АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА АПЕЛИНА (APJ) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
APELIN RECEPTOR AGONISTS (APJ) AND USE THEREOF

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно заявке США 62/008688, поданной 6 июня 2014, Runyon et al., под названием ʺАгонисты рецептора апелина (APJ) и их применениеʺ, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники
Настоящее изобретение в основном относится к агонистам рецептора апелина (APJ) и к применению таких агонистов.
Уровень техники
Введение: Апелин и рецептор апелина (APJ)
Рецептор апелина (APJ) был клонирован в 1993 году в качестве рецептора-сироты, сопряженного с G-белком (GPCR). Ген APJ человека локализован на длинном плече хромосомы 11 и кодирует G-белок 377 аминокислоты, сопряженный с данным рецептором. Ген APJ обозначается как рецептор ангиотензина 1 (AGTRL1) из-за сходства последовательности между двумя рецепторами. Carpene et al., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373. Однако, ни один из известных пептидергических лигандов для ангиотензиновых рецепторов, включая ангиотензин, не активируют APJ. APJ оставался GPCR-сиротой до 1998 года, когда пептидный апелин был идентифицирован в качестве эндогенного лиганда. Lee et al., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata et al., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35.
За годы апелин и APJ стали важным регулятором различных физиологических процессов. Апелин и APJ экспрессированы в центральной нервной системе (ЦНС) и периферически в ряде тканей. Экспрессия APJ была отмечена в сосудах некоторых органов и является мощным регулятором соответствующих процессов, включая ангиогенез и вазоконстрикцию. Cobellis с соавторами сообщают об увеличении уровней экспрессии как апелина, так и APJ рецепторов при осложненной преэклампсией беременности. Cobellis et al., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8. APJ также экспрессируется в аваскулярных типах клеток в сердце, печени и ЦНС, где его основная роль в настоящее время находится в стадии исследования. Medhurst et al., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172. Апелин и APJ часто совместно локализуются в одном и том же органе, из чего можно заключить, что аутокринное регулирование рецептора происходит с помощью его лиганда. Однако апелин, с тех пор как был обнаружен в крови, дает основание предположить, что сочетанная паракринная регуляция рецептора также возможна. Система апелин-APJ вовлечена в качестве регулятора различных физиологических функций, и полагают, что играет важную роль в терморегуляции, иммунитете, метаболизме глюкозы, ангиогенезе, гомеостазе жидкости, сердечной функции, функции печени и функции почек. Ladeiras-Lopes et al., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349. APJ также действует в качестве ко-рецептора при ВИЧ-инфекции. OʹDonnell et al., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou et al., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18.
Экспрессия апелина и APJ являются либо вверх или вниз регулируемой в различных патофизиологических условиях. В частности, APJ, как представляется, является новой мишенью для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, фиброза печени, рака, ангиопатий, панкреатита и в качестве профилактического средства против ВИЧ-инфекции. В 2011 году Andersen с соавторами рассмотрел апелин и APJ как возможность для терапевтического применения при легочной гипертензии и легочной артериальной гипертензии (PAH). Andersen et al. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346.
К сожалению, малые молекулы лиганда APJ, обладающие подходящими фармакологическими свойствами, отсутствуют. До настоящего времени сообщалось о нескольких системах непептидных лигандов. Iturrioz с соавторами сообщают о соединениях, содержащих полициклические фторофоры, такие как лиссамин, которые делают их неподходящими для фармацевтического применения. Iturrioz et al., FASEB J. 2010; 24:1506-1517; EP 1903052 (Llorens-Cortes et al.). В публикации патентной заявки США 2014/0094450 (Hachtel et al.) раскрыты производные амида бензоимидазолкарбоновой кислоты в качестве модуляторов рецептора APJ.
Таким образом, существует потребность в низкомолекулярных агонистах APJ.
Сущность изобретения
В особенных, неограничивающих вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет в варианте осуществления 1 соединение, представленное формулой I:
,
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или соль пролекарства,
где
1
R представлен формулой:
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3
2
x
7
8
7
8
7
2
2
x
7
8
2
7
3
7
2
1-8
2
1-8
2
7
8
2
x
7
8
2
x
2
7
1-8
2
x
7
8
(1-3)
7
7
каждый А независимо представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкокси, Cалкоксиарил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, -CF, -(CH)NRR, -CN, -CONRR, -COR, -CO(CH)NRR, -COR, галоген, гидроксил, -N, -NHCOR, -NHSOCалкил, -NHCOCалкил, -NO, -NRR, -O(CH)NRR, -O(CH)COR, -OCOCалкил, -OCO(CH)NRR, -SOR или -SR;
7
8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
2
x
9
2
x
9
2
x
2
9
7
8
R и R независимо представляют собой арил, Cалкил, Cалканол, Cалкиламино, Cалкиламидо, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cалкилгуанидил, Cалкилгетероарил, Cалкилимидазолил, Cалкилиндолил, Cалкилтиоэфир, Cалкилтиол, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, -(CH)CONHR, -(CH)COR, -(CH)COR или H; или R и R, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами;
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый x независимо равен 0-8;
2
1-8
1-8
1-8
3-8
3-8
R присутствует или отсутствует, и если присутствует, представляет собой арил, Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cциклоалкил;
3
2
1-8
1-8
1-8
3-8
3-8
R присутствует или отсутствует, при этом отсутствует, если R присутствует, и если присутствует, представляет собой арил, Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cциклоалкил;
4
5
6
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
3-8
2
7
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3-8
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
7
8
2
9
2
9
4
5
6
R, R и R независимо представляют собой адамантанил, арил, Cалкил, Cалканол, Cалкиламино, Cалкиламидо, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cалкил(Cциклоалкил)-COR, Cалкилгуанидил, Cалкилгетероарил, Cалкилимидазолил, Cалкилиндолил, Cалкилтиоэфир, Cалкилтиол, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cциклоалкил-COR, -(CH)NRR, -(CH)OR, -(CH)NHCOR, -(CH)NHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR, -CONRCHRCOR, -COR или H; или R и R, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами или выбрано из групп, содержащих R;
9
1-8
1-8
1-8
3-8
R представляет собой арил, Cалкокси, Cалкил, Cалкил(арил), Cциклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый y независимо равен 1-8;
2
и Z представляет собой H или =O.
Краткое описание фигур
a
b
c
d
e
f
2
3
3
На фиг.1 показана общая схема для синтеза соединений настоящего изобретения. Реагенты и условия для схемы 1 являются следующими: () диэтилоксалат, NaOEt, EtOH, кипячение с обратным холодильником, 3,5 ч; () трифторацетат изобутилгидразина, ледяная уксусная кислота, концентрированная HCl, кипячение с обратным холодильником, 3,5 ч; () LiOH, MeOH/ТГФ/HO, к.т., 18 ч; () (S)-трет-бутил 3-амино-5-метилгексаноат, BOP, EtN, ТГФ, к.т., 1,5 ч; () TFA, DCM, к.т., 1,5 ч; () 1-пропиламин, BOP, EtN, ТГФ, к.т., 2 часа.
Подробное описание изобретения
В неограничивающем варианте осуществления 1 настоящее изобретение предоставляет соединение, представленное формулой I:
,
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или соль пролекарства,
где
1
R представлен формулой:
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3
2
x
7
8
7
8
7
2
2
x
7
8
2
7
3
7
2
1-8
2
1-8
2
7
8
2
x
7
8
2
x
2
7
1-8
2
x
7
8
(1-3)
7
7
каждый А независимо представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкокси, Cалкоксиарил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, -CF, -(CH)NRR, -CN, -CONRR, -COR, -CO(CH)NRR, -COR, галоген, гидроксил, -N, -NHCOR, -NHSOCалкил, -NHCOCалкил, -NO, -NRR, -O(CH)NRR, -O(CH)COR, -OCOCалкил, -OCO(CH)NRR, -SOR или -SR;
7
8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
2
x
9
2
x
9
2
x
2
9
7
8
R и R независимо представляют собой арил, Cалкил, Cалканол, Cалкиламино, Cалкиламидо, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cалкилгуанидил, Cалкилгетероарил, Cалкилимидазолил, Cалкилиндолил, Cалкилтиоэфир, Cалкилтиол, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, -(CH)CONHR, -(CH)COR, -(CH)COR или H; или R и R, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами;
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый x независимо равен 0-8;
2
1-8
1-8
1-8
3-8
3-8
R присутствует или отсутствует, и если присутствует, представляет собой арил, Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cциклоалкил;
3
2
1-8
1-8
1-8
3-8
3-8
R присутствует или отсутствует, при этом отсутствует, если R присутствует, и если присутствует, представляет собой арил, Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cциклоалкил;
4
5
6
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
3-8
2
7
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3-8
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
7
8
2
9
2
9
4
5
6
R, R и R независимо представляют собой адамантанил, арил, Cалкил, Cалканол, Cалкиламино, Cалкиламидо, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил), Cалкил(Cциклоалкил)-COR, Cалкилгуанидил, Cалкилгетероарил, Cалкилимидазолил, Cалкилиндолил, Cалкилтиоэфир, Cалкилтиол, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cциклоалкил-COR, -(CH)NRR, -(CH)OR, -(CH)NHCOR, -(CH)NHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR, -CONRCHRCOR, -COR или H; или R и R, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами или выбрано из групп, содержащих R;
9
1-8
1-8
1-8
3-8
R представляет собой арил, Cалкокси, Cалкил, Cалкил(арил), Cциклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый y независимо равен 1-8;
2
и Z представляет собой H или =O.
1-4
1-4
2
1-8
3-8
4
1-8
1-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
9
1-8
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой Cалкокси, Cалкоксиарил или галоген; R представляет собой арил, Cалкил или Cциклоалкил; R представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR,-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой Cалкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
6
4
1-4
1-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
8
1-4
9
1-8
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой Cалкокси, Cалкоксиарил или галоген; R представляет собой арил, Cалкил или Cциклоалкил; R представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой Cалкил или H; R представляет собой Cалкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
1
1
2
1-4
1-8
1-8
3-8
6
4
1-4
1-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
8
1-4
9
1-8
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой Cалкокси, Cалкоксиарил или фтор; R представляет собой арил, Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или Cциклоалкил; R представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR, -CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой Cалкил или H; R представляет собой Cалкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; и y равен 1-3.
1
1
2
4
6
4
1-4
1-4
1-4
5-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
8
9
1-8
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой Cалкокси, Cалкоксиарил или фтор; R представляет собой арил, Cалкил или Cциклоалкил; R представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cалкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; и y равен 1-3.
1-4
1-4
2
1-8
3-8
4
1-8
1-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
8
1-4
9
1-8
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 2; каждый А независимо представляет собой Cалкокси, Cалкоксиарил; R представляет собой арил, Cалкил или Cциклоалкил; R представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой Cалкил или H; R представляет собой Cалкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
6
4
1-8
1-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
8
1-4
9
1-8
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 2; каждый А независимо представляет собой Cалкокси, Cалкоксиарил; R представляет собой арил, Cалкил или Cциклоалкил; R представляет собой Cалкил, Cалкил(арил), Cалкил(Cциклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой Cалкил или H; R представляет собой Cалкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
4
5
6
1-8
1-8
1-8
1
2
R, R или R представляют собой Cалкилгетероарил, и Cалкилгетероарил представляет собой Cалкилтетразол, такой как Cалкилтетразол или Cалкилтетразол.
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
1-4
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
3
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cалкокси; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cалкокси; и Z представляет собой =O.
1
2
5
3
4
1-4
6
5
2
7
8
6
7
8
4-6
2
5
3
4
12
6
5
2
7
8
6
7
8
4
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cциклоалкил; R отсутствует; R представляет собой CалкилCгетероциклоалкил; R представляет собой -CHCONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cциклоалкил; и Z представляет собой =O; альтернативно, n равен 2; R представляет собой Cциклоалкил; R отсутствует; R представляет собой CалкилCгетероциклоалкил; R представляет собой -CHCONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cциклоалкил; и Z представляет собой =O.
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
1-4
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
4
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cгидроксиалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cалкил; Rотсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cгидроксиалкил; и Z представляет собой =O.
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
2
1-4
2
9
9
1-4
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
2
1-2
2
9
9
1-2
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой -(CH)COR; R представляет собой Cалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, каждый А представляет собой Cалкокси; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой -(CH)COR; R представляет собой Cалкил; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
1-4
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
3
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cалкокси; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cалкокси; и Z представляет собой =O.
1
1
2
5
3
4
1-4
6
5
2
7
8
6
7
8
4-6
1
1
2
5
3
4
12
6
5
2
7
8
6
7
8
4
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cциклоалкил; R отсутствует; R представляет собой CалкилCгетероциклоалкил; R представляет собой -CHCONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cциклоалкил; и Z представляет собой =O; альтернативно, n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cциклоалкил; R отсутствует; R представляет собой CалкилCгетероциклоалкил; R представляет собой -CHCONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cциклоалкил; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
1-4
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
4
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cгидроксиалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cгидроксиалкил; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
2
1-4
2
9
9
1-4
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
2
1-2
2
9
9
1-2
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой -(CH)COR; R представляет собой Cалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкиларил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой -(CH)COR; R представляет собой Cалкил; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
1-4
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
3
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cалкокси; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cалкокси; и Z представляет собой =O.
1
1
2
5
3
4
1-4
6
5
2
7
8
6
7
8
4-6
1
1
2
5
3
4
12
6
5
2
7
8
6
7
8
4
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cциклоалкил; R отсутствует; R представляет собой CалкилCгетероциклоалкил; R представляет собой -CHCONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cциклоалкил; и Z представляет собой =O; альтернативно, n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cциклоалкил; R отсутствует; R представляет собой CалкилCгетероциклоалкил; R представляет собой -CHCONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой Cциклоалкил; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
1-4
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
4
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cгидроксиалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой Cгидроксиалкил; и Z представляет собой =O.
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
2
1-4
2
9
9
1-4
1
1
2
4
3
4
2
5
7
8
6
7
8
2
1-2
2
9
9
1-2
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(арил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой H; R представляет собой -(CH)COR; R представляет собой Cалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой Cалкокси, и один A представляет собой Cалкилфенил; R представляет собой Cалкил; R отсутствует; R представляет собой Cалкил(фенил); R представляет собой -CONRR; R представляет собой H; R представляет собой метил; R представляет собой -(CH)COR; R представляет собой Cалкил; и Z представляет собой =O.
В дополнительных, неограничивающих вариантах осуществления данное соединение может иметь одну из следующих структур:
В другом, неограничивающем варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру любого из соединений 34, 56, 65, 67, 70, 71, 77, 79, 81, 82, 86, 93, 95, 103, 118, 126, 127, 129, 130, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 198, 204, 205, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 247, 249, 251, 252, 253, 256, 257, 258, 259, 263 м 265, как представлено в таблице 1.
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
Как используется в данном описании, заместители R, R, R, R или R могут независимо представлять собой α, β, γ, δ аминокислоты или их соответствующие боковые цепи, такие как двадцать существующих в природе аминокислот, например, аланин (Ala/A); аргинин (Arg/R); аспарагин (Asn/N); аспарагиновая кислота (Asp/D); цистеин (Cys/C); глутаминовая кислота (Glu/E); глутамин (Gln/Q); глицин (Gly/G); глистидин (His/H); изолейцин (Ile/I); лейцин (Leu/L); лизин (Lys/K); метионин (Met/M); фенилаланин (Phe/F); пролин (Pro/P); серин (Ser/S); треонин (Thr/T); триптофан (Trp/W); тирозин (Tyr/Y) и валин (Val/V). Индивидуальные аминокислоты могут быть R или S хиральности. Альтернативно, R, R, R, R или R независимо могут являться двумя или тремя аминокислотами, связанными пептидной связью. R, R, R, R или R независимо могут представлять собой дипептидные или трипептидные (Hobbs et al., Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913); патент США 6075121 (Bartlett et al.) пептоиды; или винилогические полипептиды (Hagihara et al., J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568), содержания приведенных ссылок включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. R, R, R, R или R независимо могут являться частью распространенных неприродных аминокислот, например, как у Xie and Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82 или Wang et al., Chem Biol. 2009, 16(3):323-36, содержания которых включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по варианту осуществления 1. В фармацевтической композиции данное соединение может присутствовать в количестве, эффективном для лечения астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, гипертензии, воспаления, заболеваний печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения, преэклампсии или заболеваний печени. В частности, гипертензией может являться легочная артериальная гипертензия. Заболеванием печени может являться вызванная алкоголем болезнь печени, индуцированное токсическим веществом заболевание печени или индуцированное вирусом заболевание печени, и почечной дисфункцией может быть поликистозная болезнь почек. Альтернативно, данное соединение может присутствовать в количестве, эффективном для предупреждения ВИЧ нейродегенерации.
Определения
"Алкенил" относится к ненасыщенной с прямой или разветвленной цепью или циклической алкильной группе, имеющей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, образованную удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкена. Данная группа может присутствовать в Z- и E-формах (или цис или транс конформации) около двойной связи(ей). Конкретные алкенильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-l-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бетенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил; и тому подобное. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 20 атомов углерода и в других вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода.
"Алкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, как определено в данном описании выше. Иллюстративные примеры включают, но, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное.
"Алкил" относится к насыщенной, с разветвленной или прямой цепью одновалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкана. Конкретные алкильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил и циклопропан-1-ил, бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, трет-бутил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, например галогеном. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Альтернативно, алкильная группа может содержать от 1 до 8 атомов углерода.
3
6-20
1-10
5-10
"Алкил(арил)" относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, конкретно с концевым или sp атомом углерода, заменен арильной группой. Конкретные алкил(арильные) группы включают, но, не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления алкил(арильной) группой может быть (C)алкил(арил), например, алкильная группа может представлять (C), и арильный фрагмент может представлять (C).
"Алкинил" относится к ненасыщенной с разветвленной или прямой цепью группе, имеющей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, образованную удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкина. Конкретные алкинильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 3 до 20 атомов углерода, и в других вариантах осуществления от 3 до 8 атомов углерода.
"Арил" относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол или циклопентадиен; бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан; или двойные ароматические кольцевые системы, например, бензилфенил, бифенил, дифенилэтан, дифенилметан. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, галогеном.
3-10
6
"Циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной циклической алкильной группе. Когда конкретный уровень насыщения предопределен, используется номенклатура "циклоалканил" или "циклоалкенил". Конкретные циклоалкильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, группы производные циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильной группой может быть Cциклоалкил, такой как, например, Cциклоалкил.
,
"Заболевание" относится к любой болезни, расстройству, состоянию симптому или показанию к применению.
"Галоген" относится к группе фтора, хлора, брома или йода.
"Гетероарил" относится к одновалентной гетероароматической группе, образованной удалением одного атома водорода от отдельного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Гетероарил включает: 5-7-членные ароматические, моноциклические кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, с оставшимися атомами углерода в кольце; и полициклические гетероциклоалкильные кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, с оставшимися атомами углерода в кольце, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом, и 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом. При такой конденсации, бициклические гетероарильные кольцевые системы, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может быть в гетероароматическом кольце или циклоалкильном кольце. Когда общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1. Конкретные гетероарильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, группы, производные акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пиримидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, пиперидина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррол, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа может представлять 5-20-членный гетероарил, такой как, например, 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут быть производными тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
"Фармацевтически приемлемый" относится в целом применительно к животным и особенно к людям.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которое является фармацевтически приемлемым и которое обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин и тому подобное.
"Фармацевтически приемлемый эксципиент", "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый адъювант" соответственно относится к эксципиенту, носителю или адъюванту, с которым вводится по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к любому разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводится по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения.
"Стереоизомер" относится к изомеру, который отличается расположением составных атомов в пространстве. Стереоизомеры, которые являются зеркальным изображением друг друга и оптически активными, называются "энантиомерами", и стереоизомеры, которые не являются зеркальным изображением друг друга и являются оптически активными, называются "диастереоизомерами".
"Субъект" включает млекопитающих и человека. Термины "человек" и "пациент" в данном описании используются взаимозаменяемо.
2
3
2
(1-3)
"Замещенный" относится к группе, в которой один или более атомов водорода, каждый независимо, заменен одинаковыми или различными заместителями(ем). Конкретные заместители включают, но, не ограничиваясь ими, COH, галоген, гидроксил, -N, -NH, -SOH или -SH.
"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, достаточно эффективно при лечении такого заболевания, расстройства или симптома. "Терапевтически эффективное количество" можно варьировать в зависимости от данного соединения, заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, уровня серьезности заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, возраста пациента, подвергаемого лечению, и/или массы тела пациента, подвергаемого лечению. Подходящее количество в любой момент будет очевидно специалисту в данной области техники или может быть определено рутинным экспериментированием.
"Лечить" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится к предотвращению или уменьшению интенсивности заболевания, расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, снижению риска приобретения заболевания, расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, снижению развития заболевания, расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, или снижению риска развития заболевания или расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства. "Лечить" или "лечение" также относится к ингибированию заболевания или расстройства, либо физически, (например, стабилизация заметных симптомов), физиологически, (например, стабилизация физических параметров) или и того и другого, или ингибированию по меньшей мере одного из физических параметров, которые не могут быть различимы у пациента. Кроме того, "лечить" или "лечение" относится к задержке начала заболевания или расстройства или по меньшей мере их симптомов у субъекта, который может быть подвергнут или который предрасположен к заболеванию или расстройству, даже несмотря на то, что данный субъект еще не переживает или у него не проявляются симптомы заболевания или расстройства.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы I (например, любой из формул и/или структур, приведенных в данном описании) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения; и фармацевтически приемлемые носитель.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферирующие вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. При необходимости, растворимость и биодоступность соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях могут быть усилены способами, хорошо известными в данной области техники. Один из способов включает использование липидных эксципиентов при составлении композиций. См. "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
Другим известным способом усиления биодоступности является использование аморфной формы соединения настоящего изобретения, необязательно при формулировании с полоксамером, таким как LUTROL™ и PLURONIC™ (BASF Corporation), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида. См. патент США 7014866 (Infeld et al.); и патентную публикацию США 20060094744 (Maryanoff et al.) и 20060079502 (Lang).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), легочного, вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. В некоторых вариантах осуществления соединение формул, приведенных в данном описании, вводят трансдермально (например, с использованием трансдермального пластыря или ионофоретических методов). Другие составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме, например, в виде таблеток, капсул длительного высвобождения и в виде липосом, и могут быть получены способами, хорошо известными в области фармации. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).
Такие способы получения включают стадию приведения в ассоциацию с молекулами для введения ингредиентов, такими как носитель, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем равномерного и тщательного приведения в соприкосновение активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонко измельченными твердыми носителями или и теми и другими, и затем, при необходимости, формируют продукт. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая содержащая предопределенное количество активного ингредиента; порошок или гранулы; раствор или суспензия в водной жидкости или неводной жидкости; жидкая эмульсия масло-в-воде; жидкая эмульсия вода-в-масле; упакованные в липосомы; или в виде болюса, и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть полезны для содержания таких суспензий, которые преимущественно могут увеличивать скорость всасывания соединения.
В случае таблеток для перорального применения, обычно используют носители, которые включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, полезные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии вводят перорально, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. Если требуется, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или красящие агенты.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают пастилки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, как правило, в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и осмолиты, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть предоставлены в контейнерах с единичной дозой или множественными дозами, например, в запаянных ампулах и флаконах и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Такие инъекционные растворы могут быть в форме, например, инъецируемой стерильной водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть сформулирована по методикам, известным в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, такой как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели, любое мягкое жирное масло может быть использовано, включая синтетические моно или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны при получении инъекционных препаратов, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Такие композиции могут быть получены смешиванием соединения настоящего изобретения с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие вещества включают, но, не ограничиваясь ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены назальным аэрозолем или ингаляцией. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области составления фармацевтических композиций, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники. См., например, патент США 6803031 (Rabinowitz & Zaffaroni).
Местное введение фармацевтических композиций настоящего изобретения особенно полезно, когда нужное лечение включает области или органы, легко поддающиеся местному нанесению. Для местного применения наносимая на кожу фармацевтическая композиция должна быть сформулирована в подходящую мазь, содержащую активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, минеральное масло, жидкие углеводороды, вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен или полиоксипропиленовые соединения, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть сформулирована в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но, не ограничиваясь ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут применяться местно в нижнем кишечном тракте при помощи ректальных суппозиториев или подходящих клизм. Местные трансдермальные пластыри и ионофоретическое введение также включено в настоящее изобретение.
Применение терапии может быть локальным, с тем, чтобы введение осуществлялось в представляющем интерес месте. Могут быть использованы различные методы для предоставления композиций в представляющем интерес месте, такие как инъекции, использование катетеров, трокаров, снарядов, плюрониевых гелей, стентов, обеспечивающих длительное высвобождение лекарственного средства полимеров или других устройств, которые обеспечивают внутренний доступ. Таким образом, согласно еще одному варианту осуществления, соединения настоящего изобретения могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты или катетеры. Подходящие покрытия и общие препараты для покрытия имплантируемых устройств известны в данной области техники, и их примеры описаны в патентах США 6099562 (Ding & Helmus); 5886026 (Hunter et al.) и 5304121 (Sahatjian). Данные покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Данные покрытия могут быть необязательно дополнительно покрыты подходящим верхним покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания характеристики контролируемого высвобождения композициям. Покрытия для инвазивных устройств должны быть включены в определения фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта или наполнителя, как эти термины используются в данном описании.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет способ покрытия имплантируемого медицинского устройства, включающий стадию приведения в контакт указанного устройства с покрывающей композицией, описанной выше. Специалистку в данной области техники будет очевидно, что покрытие устройства осуществляется до имплантации млекопитающему.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет способ пропитывания имплантируемого устройства для высвобождения лекарственного средства, включающий стадию приведения в контакт указанного устройства для высвобождения лекарственного средства с соединением или композицией настоящего изобретения. Имплантируемые устройства для высвобождения лекарственного средства включают, но, не ограничиваясь ими, биоразлагаемые полимерные капсулы или пилюли, неразлагаемые, дифундируемые полимерные капсулы и биоразлагаемые полимерные пластины.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет имплантируемое медицинское устройство, покрытое соединением или композицией, содержащей соединение настоящего изобретения, таким образом, чтобы указанное соединение было терапевтически активным.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет имплантируемое устройство для высвобождения лекарственного средства, импрегнированное с или содержащее соединение или композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, таким образом, чтобы указанное соединение высвобождалось из указанного устройства и было терапевтически активным. Когда орган или ткань доступна благодаря извлечению из субъекта, такой орган или ткань можно окунуть в среду, содержащую композицию настоящего изобретения, при этом композиция настоящего изобретения может окрасить орган, или композиция настоящего изобретения может быть нанесена любым другим удобным способом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение формулы I, или более конкретно, соединения, описанные в данном описании, для лечения или профилактики астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, нейродегенерации, вызванной ВИЧ, гипертензии, воспаления, заболеваний печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения или преэклампсии. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение формулы I, или более конкретно, соединения, описанные в данном описании, для лечения или профилактики рака, клеточной пролиферации, диабета, жидкостного гомеостаза, заболеваний сердца (например, гипертензии и сердечной недостаточности, такой как застойная недостаточность кровообращения), ВИЧ инфекции, иммунной функции, ожирения, миграции стволовых клеток, метастатического рака или связанного с венами заболевания, такого как ангиома, венозная недостаточность, застой или тромбоз.
В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения дополнительно содержит второе терапевтическое средство. В одном из вариантов осуществления вторым терапевтическим средством является одно или более дополнительных соединений настоящего изобретения. В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство может быть выбрано из любого соединения или терапевтического средства, известного как имеющее или которое обладает преимущественными свойствами при введении с соединением, имеющим такой же механизм действия, как соединение формулы I на рецептор APJ.
В особенном варианте осуществления второе терапевтическое средство является средством, полезным при лечении или профилактике заболевания или состояния, выбранного из астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, нейродегенерации, вызванной ВИЧ, гипертонической болезни, воспаления, заболевания печени, метаболического расстройства, нейродегенеративных заболеваний, ожирения или преэклампсии. В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство является средством, полезным при лечении или профилактике заболевания или состояния выбранного из рака, пролиферации клеток, жидкостного гомеостаза, заболеваний сердца (например, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, такой как застойная недостаточность кровообращения), ВИЧ-инфекции, иммунной функции, ожирения, миграции стволовых клеток или метастатического рака.
Например, когда заболеванием или состоянием является застойная недостаточность кровообращения, второе терапевтическое средство может быть выбрано из: ACE ингибиторов, бета-блокаторов, сосудорасширяющих, блокаторов кальциевых каналов, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона и блокаторов рецепторов ангиотензина.
Когда заболеванием или состоянием, подвергаем лечению, является гипертензия, второе терапевтическое средство может быть выбрано: α-блокаторов, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, натрийуретиков, салуретиков, централизованно действующих антигипертензивных средств, ингибиторов ангиотензин преобразующих ферментов (ACE), ингибиторов двойной ACE и нейтральной эндопептидазы (NEP), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB), ингибиторов альдостеронсинтетазы, антагонистов рецепторов альдостерона или антагонистов рецепторов эндотелина.
α-Блокаторы включают доксазозин, празозин, тамсулозин и теразозин.
β-Блокаторы для комбинированной терапии выбраны из ацебутолола, ацетутолола, атенолола, бизопрола, бупранолола, картеолола, карведилола, целипролола, эсмолола, мепиндолола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропанолола, талипролола ацебутолола, ацетутолола, атенолола, бизопрола, бупранолола, картеолола, карведилола, целипролола, эсмолола, мепиндолола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропанолола, талипролола и их фармацевтически приемлемых солей.
Блокаторы кальциевых каналов включают дигидропиридины (DHP) и не-DHP. Предпочтительные DHP выбраны из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулпидина, нилудипина, нимодифина, низолдипина, нитрендипина, нивалдипина, риозидина и их фармацевтически приемлемых солей. Не-DHP выбраны из анипамила, дилтиазема, фендилина, флунаризина, галлопамила, мибефрадила, прениламина, тиапамила и верампимила и их фармацевтически приемлемых солей.
Диуретиками являются, например, производные тиазида, выбранные из амилорида, хлорталидона, хлортиазида, гидрохлортиазида и метилхлортиазида.
Централизованно действующие антифипертензивы включают клонидин, гуанабенз, гуанфацин и метилдопа.
Ингибиторы ACE включают алацеприл, беназеприл, беназаприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, моексипирил, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл. Предпочтительными ингибиторами ACE являются беназеприл, эналприл, лизиноприл и рамиприл.
Ингибиторами двойной ACE/NEP являются, например, омапатрилат, фазидотрил и фазидотрилат.
Предпочтительные ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан и валсартан.
Предпочтительными ингибиторами альдостерон-синтетазы являются анастрозол, фадрозол и экземестан.
Предпочтительными антагонистами рецепторов альдостерона являются спиронолактон и эплеренон.
Предпочтительными антагонистами эндотелина являются, например, бозентан, энразентан, атразентан, дарузентан, ситаксентан и тезозентан и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет отделенные дозированные формы соединения настоящего изобретения и одного или более любых других, описанных выше вторых терапевтических средств, где соединение и второе терапевтическое средство связаны друг с другом. Термин "связанный друг с другом", как используется в данном описании, означает, что отдельные дозированные формы упакованы вместе или, в противном случае, соединены друг с другом таким образом, чтобы было легко видно, что отдельные дозированные формы предназначены для совместной продажи и введения (менее чем за 24 часа друг от друга, последовательно или одновременно).
В фармацевтических композициях настоящего изобретения соединение настоящего изобретения присутствует в эффективном количестве. Как используется в данном описании, термин "эффективное количество" относится к количеству, которое при введении в надлежащем режиме дозирования является достаточным для лечения (терапевтически или профилактически) целевого расстройства. Например, эффективное количество является достаточным для того, чтобы снизить или повысить качество уровня серьезности, продолжительности или прогрессирования расстройства, подвергаемого лечению, предотвращения развития расстройства, подвергаемого лечению, вызываемой регрессии при расстройстве, подвергаемом лечению, или усиления или улучшения профилактических или терапевтических эффектов другой терапии. Предпочтительно соединение присутствует в композиции в количестве от 0,1 до 50% масс., более предпочтительно от 1 до 30% масс., наиболее предпочтительно от 5 до 20% масс.
Взаимосвязь дозировки для животных и людей (на основе миллиграммов на квадратный метр поверхности тела) описано в Freireich et al, (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена в зависимости от роста и массы субъекта. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.
Для фармацевтических композиций, которые содержат второе терапевтическое средство, эффективное количество второго терапевтического средства составляет примерно от 20% до 100% дозы, обычно используемой в режиме монотерапии, применяющей только указанное средство. Предпочтительно, эффективное количество данного средства составляет примерно от 70% до 100% от нормальной дозы, применяемой при монотерапии. Нормальные дозы таких вторых терапевтических средств, применяемых при монотерапии, хорошо известны в данной области техники. См., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Соединения для применения в способе настоящего изобретения могут быть сформулированы в единичную дозированную форму. Термин "единичная дозированная форма" относится к физическим дискретным единицам, подходящим в качестве унитарной дозировки для субъектов, проходящих лечение, каждая единица которой содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, необязательно в ассоциации с подходящим фармацевтическим носителем. Единичная дозированная форма может быть предоставлена для одноразового ежедневного лечебного дозирования или многоразового ежедневного лечебного дозирования (например, 1-4 или более раз в день). При использовании нескольких ежедневных доз лечебная единичная дозированная форма может быть одной и той же или отличаться для каждой дозы.
Способы лечения
Настоящее изобретение также включает способы лечения заболеваний, расстройств или патологических состояний, которые оказывают благоприятное воздействие на модуляцию рецептора APJ, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения субъекту, нуждающемуся в этом. Заболевания и состояния, которым может принести пользу модуляция (ингибирование или активация) рецептора APJ, включают, но, не ограничиваясь ими, астму, атеросклероз, рак, кардиомиопатию, диабет, дислипидемию, гипертензию, воспаление, заболевания печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение, преэклампсию или заболевания почек. В частности, гипертензия может представлять собой легочную артериальную гипертензию. Заболеванием печени может быть заболевания печени, вызванные алкоголем, заболевания печени, индуцированные токсическим веществом, или заболевания печени, индуцированные вирусом, и дисфункцией почек может быть поликистозная болезнь почек. Рецепторная система апелина участвует в связанных с венами расстройствами. См., например, Lathen et al., ʺERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Заболеванияʺ 2014 Circulation 130: 1179-1191. Рецепторная система апелина также вовлечена в сердечную недостаточность. См., например, Sheikh et al., ʺIn vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failureʺ 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98. Содержание обоих статей Lathen et al. и Sheikh et al., таким образом, включено в данное описание посредством ссылок во всей их полноте.
В одном неограничивающем варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения связанного с рецептором апелина (APJ) расстройства у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения варианта осуществления 1. Связанным с рецептором апелина (APJ) расстройством может быть астма, атеросклероз, рак, кардиомиопатия, диабет, дислипидемия, гипертензия, воспаление, заболевания печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение или преэклампсия. Настоящее изобретение предоставляет способы, дополнительно включающие лечение субъекта α-блокатором, ингибитором ферментов преобразования ангиотензина (ACE), блокатором рецептора ангиотензина (ARB), β-блокатором, блокатором кальциевых каналов или диуретиком.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ предупреждения нейродегенеративности, вызванной ВИЧ, у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения варианта осуществления 1.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество соединения настоящего изобретения может составлять интервал примерно от 0,005 мг до примерно 5000 мг на терапию. В более конкретных вариантах осуществления интервал составляет примерно от 0,05 мг до примерно 1000 мг или примерно от 0,5 мг до примерно 500 мг, или примерно от 5 мг до примерно 50 мг. Лечение можно проводить один или более раз в день (например, один раз в день, дважды в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, и т.д.). При применении множественной терапии, количество может быть одинаковым или отличаться. Следует понимать, что лечение можно проводить каждый день, через день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня, каждые 5 дней, и т.д. Например, при введении через день, лечебную дозу можно начинать вводить с понедельника с первым последующим введением в среду, вторым последующим введением в пятницу, и т.д. Лечебный препарат обычно вводят от одного до двух раз в день. Эффективные дозы также будут меняться, как будет понятно специалисту в данной области техники, в зависимости от заболеваний, подвергаемых лечению, уровня серьезности заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, используемого эксципиента, возможности совместного использования с другими терапевтическими процедурами, такими как применение других средств, и решения лечащего врача.
Альтернативно, эффективное количество соединения настоящего изобретения составляет примерно от 0,01 мг/кг/день до примерно 1000 мг/кг/день, примерно от 0,1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день, примерно от 0,5 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день или примерно от 1 мг/кг/день до 10 мг/кг/день.
В другом варианте осуществления любой из указанных выше способов лечения дополнительно включает дополнительную стадию совместного введения указанному субъекту одного или более вторых терапевтических средств. Выбор второго терапевтического средства может быть осуществлен из любого второго терапевтического средства, известного, как полезного для совместного введения с соединением, которое модулирует рецептор APJ. Выбор второго терапевтического средства также зависит от конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Примерами вторых терапевтических средств, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения, являются такие средства, которые описаны выше для применения в комбинации с композициями, содержащими соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство.
Термин "совместное введение", как используется в данном описании, означает, что второе терапевтическое средство может быть введено вместе с соединением настоящего изобретения как часть единой лекарственной формы (такой как композиция настоящего изобретения, содержащая соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство, как описано выше) или как разделенные, множественные дозированные формы. Альтернативно, дополнительное средство может быть введено перед, последовательно с или после введения соединения настоящего изобретения. При такой комбинированной терапии лечение как соединениями настоящего изобретения, так и вторым терапевтическим средством(ами) проводят общепринятыми способами. Введение композиций настоящего изобретения, содержащих как соединение настоящего изобретения, так и второе терапевтическое средство, субъекту не исключает раздельного введения того же терапевтического средства, любого другого второго терапевтического средства или любого соединения настоящего изобретения указанному субъекту в другое время в ходе курса лечения.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, в котором второе терапевтическое средство вводят субъекту, эффективное количество соединения настоящего изобретения меньше, чем его эффективное количество в случае, когда второе терапевтическое средство не вводится. В другом варианте осуществления эффективное количество второго терапевтического средства меньше, чем его эффективное количество в случае, когда соединение настоящего изобретения не вводится. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами обоих средств, могут быть сведены к минимуму. Другие потенциальные преимущества (включая, но без ограничения, улучшение схемы дозирования и/или сокращение стоимости препарата) будет очевидным для специалистов в данной области техники.
Наборы
Настоящее изобретение также предоставляет наборы для применения в лечении целевых заболеваний, расстройств или состояний. Такие наборы включают (a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его соль, где указанная фармацевтическая композиция находится в контейнере; и (b) инструкции, описывающие способ применения фармацевтической композиции при лечении целевого заболевания, расстройства или состояния.
Контейнер может представлять собой любой сосуд или другое герметизированное или герметизируемое устройство, в котором может храниться указанная фармацевтическая композиция. Примеры включают пузырьки, ампулы, раздельные или многокамерные пузырьки для хранения, где каждый отдел или камера содержит одну дозу указанной композиции, разделенный пакет из фольги, где каждый отдел содержит одну дозу указанной композиции, или раздаточную упаковку, посредством которой распределяются однократные дозы указанной композиции. Контейнер может быть в любой обычной или иной форме, известной в данной области техники, которая произведена из фармацевтически приемлемого материала, например бумаги или картонной коробки, стекла или пластиковой бутылки или сосуда, закрывающегося мешка (например, для «заполнения» таблетками при размещении в другой контейнер) или блистерной упаковки с отдельными дозами для выдавливания из пакета по терапевтическому расписанию. Использование контейнера может зависеть от точно включенной дозированной формы, например обычные картонные коробки обычно не будут использоваться для хранения жидких суспензий. Вполне возможно, что более чем один контейнер может использоваться вместе в одной упаковке при продаже на рынке единичной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в бутылке, которая в свою очередь, содержится в коробке. В одном из вариантов осуществления контейнер представляет собой блистерную упаковку.
Наборы настоящего изобретения также могут содержать устройство для введения или отмеривания единичной дозы фармацевтической композиции. Такое устройство может включать ингалятор, если указанная композиция представляет собой вдыхаемую композицию; шприц и иглу, если указанная композиция представляет собой инъецируемую композицию; шприц, ложку, насос или сосуд с или без маркировки объема, если указанная композиция представляет собой жидкую пероральную композицию; или любое другое устройство для измерения или доставки, подходящее для дозирования лекарственной формы, присутствующей в наборе композиции.
В некоторых вариантах осуществления наборы настоящего изобретения могут содержать в отдельном сосуде контейнера фармацевтическую композицию, содержащую второе терапевтическое средство, такое как одно из перечисленных выше для применения при совместном введении с соединением настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют такие же значения, которые обычно понятны специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Единственное число, используемое в данном описании, относится к одному или больше чем одному (например, к по меньшей мере одному) грамматическому объекту(ам). В качестве примера, ʺэлементʺ означает один или несколько элементов.
По всему описанию слово «содержащий» или его вариации, такие как «включает» или «содержит», будет пониматься, как подразумевающее включение указанного элемента, целого числа или стадии или группы элементов, целых чисел или стадий, но не исключение любого другого элемента, целого числа или стадии или группы элементов, целых чисел или стадий. Настоящее изобретение может надлежащим образом «включать», «состоять из» или «состоять по существу из» стадий, элементов и/или реагентов, описанных в прилагаемой формуле изобретения.
Далее следует отметить, что пункты формулы изобретения могут быть составлены при исключении каких-либо необязательных элементов. Таким образом, это заявление предназначено для служения в качестве ранее упомянутой основы для использования такой эксклюзивной терминологии, как «исключительно», «только» и тому подобное, в связи с раскрытием заявленных элементов или использованием «негативных» ограничений.
Если предоставлен диапазон значений, следует понимать, что каждое вставленное значение до десятой единицы нижнего предела, за исключением случаев, когда в контексте явно указано иное, указанный диапазон между верхним и нижним пределами также считается конкретно раскрытым. Каждый меньший диапазон между любым указанным значением или вставленным значением в указанный диапазон и любое другое указанное или вставленное значение в такой указанный диапазон охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены или исключены из диапазона, и каждый диапазон, где одно из или оба предела включены в малые диапазоны, также охватываются настоящим изобретением, подвергнуты любому конкретному исключению предела в указанном диапазоне. В тех случаях, когда указанный диапазон включает одно из или оба предела, диапазоны, исключающие одно из или оба эти включенные пределы, также включены в настоящее изобретение.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В частности, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными вариантами осуществления, и как таковое, конечно, может варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном описании, предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет определен только прилагаемой формулой изобретения.
Примеры
Методика и получение иллюстративного соединения
157: (S)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-(пропиламино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (также см. фиг.1/схема 1)
Подробности эксперимента
Стадия 1: Получение этил 4-(2,6-диметоксифенил)-2,4-диоксобутаноата: К раствору этоксида натрия (21% в EtOH) (5,4 мл, 14,37 ммоль) по каплям добавляли смесь диэтилоксалата (1,85 мл, 13,690 ммоль) и 2,6-диметоксиацетофенона (2,45 г, 13,690 ммоль) в безводном этаноле (15 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, до образования желтой суспензии. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Этанол выпаривали в вакууме. Полученный в результате остаток растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) и фильтровали, с получением натриевой соли этил 4-(2,6-диметоксифенил)-2,4-диоксобутаноата в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 97%).
14
16
6
+
+
-
МС m/z: Вычислено для CHO 280,09 [M], найдено 279,3 [MH].
2
2
3,
2
4,
Стадия 2: Получение трифторацетата изобутилгидразина Получение трет-бутил 2-изобутилгидразинкарбоксилата: Изобутиральдегид (1,0 г, 13,867 ммоль) и трет-бутилкарбазат (1,8 г, 13,867 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, и образовавшееся в результате твердое вещество сушили в вакууме, с получением белого твердого вещества (E)-трет-бутил 2-(2-метилпропилиден)гидразинкарбоксилата с количественным выходом. Цианоборогидрид натрия (1,2 г, 20,134 ммоль) порциями добавляли к смеси (E)-трет-бутил 2-(2-метилпропилиден)гидразинкарбоксилата (2,5 г, 13,423 ммоль) в 75% водной уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1Н NaOH, экстрагировали CHCl (3×25 мл), промывали насыщенным NaHCO сушили над NaSO фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (2,4 г, 95%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,93 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,64-1,82 (м, 1H), 2,43 (ушир.с, 1H), 2,67 (д, J=6,78 Гц, 2H).
9
20
2
2
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 188,15 [M], найдено 189,3 [M+H].
2
2
Получение трифторацетата изобутилгидразина: Трифторуксусную кислоту (12 мл) по каплям добавляли к раствору трет-бутил 2-изобутилгидразинкарбоксилата (2,4 г, 12,747 ммоль) в CHCl(12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали, с получением трифторацетатной соли указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла с количественным выходом.
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 1,04 (дд, J=9,04, 6,78 Гц, 6H), 2,04-2,25 (м, 1H), 3,02 (дд, J=6,97, 3,96 Гц, 2H).
4
12
2
+
+
МС m/z: Вычислено для CHN 88,10 [M], найдено 89,4 [M+H].
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 3: Получение этил 5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксилата: Натриевую соль этил 4-(2,6-диметоксифенил)-2,4-диоксобутаноата (1,2 г, 3,965 ммоль) и трифторацетат изобутилгидразина (0,962 г, 4,758 ммоль) смешивали с ледяной уксусной кислотой (25 мл) и концентрированной HCl (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения, реакционную смесь выливали в воду (25 мл). Водный слой экстрагировали CHCl (3×30 мл), и объединенный CHClслой промывали насыщенным водным NaHCO. Органический слой затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, затем фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:Hex), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,535 г, 40%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,72 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,39 (т, J=7,15 Гц, 3H), 2,10-2,24 (м, 1H), 3,72 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,41 (кв, J=7,16 Гц, 2H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,73 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
18
24
2
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 332,17 [M], найдено 333,4 [M+H].
2
2
2
4
Стадия 4: Получение 5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Моногидрат гидроксида лития (189 мг, 4,513 ммоль) в 1 мл воды добавляли к раствору этил 5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксилата (500 мг, 1,504 ммоль) в MeOH (11 мл) и ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали до примерно половины объема и затем экстрагировали эфиром (2×15 мл). Водный слой подкисляли 1Н HCl и экстрагировали CHCl (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над NaSO. Растворитель выпаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединенияв виде белого твердого вещества (440 мг, 96%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,40 Гц, 6H), 2,10-2,24 (м, 1H), 3,72 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 6,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,40 (т, J=8,48 Гц, 1H).
16
20
2
4
+
+
-
МС m/z: Вычислено для CHNO 304,14 [M], найдено 303,3 [MH].
2
2
2
4
Стадия 5: Получение (S)-трет-бутил 3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексаноата: 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,164 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл). К полученному раствору добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония (BOP) (72 мг, 0,164 ммоль) и триэтиламин (0,050 мл, 0,493 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. По каплям добавляли (S)-трет-бутил 3-амино-5-метилгексаноат (36 мг, 0,180 ммоль) в 0,3 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. ТГФ выпаривали в вакууме, к остатку добавляли воду и водный слой экстрагировали CHCl (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над NaSO, затем фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:Hex), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (61 мг, 76%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,40 Гц, 3H), 0,73 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,97 (д, J=7,91 Гц, 6H), 1,35-1,44 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,56-1,80 (м, 2H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,54 (д, J=5,65 Гц, 2H), 3,63 (д, J=6,15 Гц, 2H), 3,72(с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,45-4,57 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,42 Гц, 1H),7,37 (т, J=8,29 Гц, 1H).
27
41
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 487,30 [M], найдено 488,7 [M+H].
2
2
Стадия 6: Получение (S)-3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановой кислоты: Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) по каплям добавляли к раствору (S)-трет-бутил 3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексаноата (40 мг, 0,820 ммоль) в CHCl(1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часов. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли смесь этиловый эфир/гексан (1:2), растирали и фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (36 мг, 86%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,22 Гц, 6H), 1,42-1,57 (м, 1H), 1,64-1,84 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 1H), 2,71 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,65 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,41-4,53 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,29-7,42 (м, 2H).
23
33
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 431,24 [M], найдено 430,5 [M-H].
2
2
2
4,
Стадия 7: Получение (S)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-(пропиламино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановую кислоту (30 мг, 0,069 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл). К полученному раствору добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония (BOP) (31 мг, 0,069 ммоль) и триэтиламин (0,029 мл, 0,208 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. По каплям добавляли 1-пропиламин (4,5 мг, 0,0759 ммоль) в 0,2 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТГФ выпаривали в вакууме, к остатку добавляли воду, и водный слой экстрагировали CHCl (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над NaSOзатем фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:Hex), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 76%). 76% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,73 (дд, J=6,78, 1,88 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,40-1,56 (м, 3H), 1,61-1,82 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 1H), 2,54 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,14-3,26 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,34-4,46 (м, 1H), 6,48-6,57 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
26
40
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 472,62 [M], найдено 473,9 [M+H].
Характеризация выбранных соединений
71: (S)-2-Циклогексил-2-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота: 94% выход;
1
4
H ЯМР (MeOH-d, 300 МГц) δ 1,11-1,41 (м, 5H), 1,60-1,86 (м, 5H), 1,89-2,04 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 6H), 4,57 (д, J=6,03 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 2H), 7,25-7,38 (м, 4H).
26
28
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHFNO 481,20 [M], найдено 482,5 [M+H].
56: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 81% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,96 (т, J=6,78 Гц, 6H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,62-1,82 (м, 2H), 2,70 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,59 (м, 3H), 4,47-4,60 (м, 1H), 6,50 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,93-7,02 (м, 2H), 7,22-7,35 (м, 5H).
25
28
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHFNO 469,20 [M], найдено 470,6 [M+H].
62: (S)-Метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)гексаноат: 57% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 1,42 (с, 9H), 1,44-1,58 (м, 4H), 1,70-1,87 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 1H), 3,03-3,19 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,57 (ушир.с, 1H), 4,81-4,88 (м, 1H), 6,51 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,93-7,01 (м, 2H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,41 (д, J=8,29 Гц, 1H).
30
37
4
7
+
+
МС m/z: Вычислено для CHFNO 584,26 [M], найдено 585,8 [M+H].
77: (S)-2-(3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)уксусная кислота: 64% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,93 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,13-1,35 (м, 1H), 1,46-1,59 (м, 1H), 1,62-1,81 (м, 1H), 2,49 (дд, J=13,94, 7,54 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=14,32, 6,03 Гц, 1H), 3,58 (с, 6H), 4,01-4,19 (м, 2H), 4,51 (ушир.с, 1H), 6,50 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,91 (с, 1H), 6,97 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,18-7,40 (м, 5H).
27
31
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHFNO 526,22 [M], найдено 525,6 [M-H].
79: (S)-3-(1-Циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 92% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,11-1,32 (м, 4H), 1,43-1,57 (м, 1H), 1,60-1,98 (м, 8H), 2,65-2,79 (м, 2H), 3,59-3,70 (м, 1H), 3,74 (с, 6H), 4,36-4,51 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,66 (д, J=7,54 Гц, 2H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
25
35
3
5
+
+
-
МС m/z: Вычислено для CHNO 457,26 [M], найдено 456,3 [MH].
80: (S)-3-(5-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 77% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,97 (дд, J=8,10, 6,59 Гц, 6H), 1,41-1,53 (м, 1H), 1,63-1,82 (м, 2H), 2,72 (д, J=5,65 Гц, 2H), 4,51-4,62 (м, 1H), 6,96-7,05 (м, 3H), 7,24-7,37 (м, 6H).
23
22
2
3
3
+
+
МС m/z: Вычислено для CHClFNO 477,10 [M], найдено 476,5 [M-H].
81: (S)-2-(3-(1-Циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)уксусная кислота: 80% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,95 (т, J=6,40 Гц, 6H), 1,09-1,35 (м, 3H), 1,49-1,76 (м, 5H), 1,77-1,95 (м, 5H), 2,48 (дд, J=14,13, 7,35 Гц, 1H), 2,86 (дд, J=13,75, 6,22 Гц, 1H), 3,61-3,70 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,99-4,19 (м, 2H), 4,38-4,52 (м, 1H), 6,63 (д, J=3,01 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H), 7,51 (т, J=4,52 Гц, 1H).
27
38
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 514,28 [M], найдено 513,5 [M-H].
82: (3S)-3-(5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 85% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,97 (т, J=6,40 Гц, 6H), 1,39-1,55 (м, 1H), 1,61-1,82 (м, 2H), 2,71 (д, J=2,64 Гц, 2H), 3,61 (д, J=6,78 Гц, 3H), 4,46-4,62 (м, 1H), 4,86 (дд, J=12,62, 8,10 Гц, 1H), 4,98 (дд, J=12,62, 6,22 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,92 (т, J=9,0, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,07 (ушир.с, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,15-7,34 (м, 7H).
31
32
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHFNO 545,23 [M], найдено 544,7 [M-H].
93: (S)-2-Циклогексил-2-(1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота: 87% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 1,08-1,39 (м, 8H), 1,59-1,73 (м, 2H), 1,74-1,98 (м, 10H), 2,01-2,16 (м, 1H), 3,62-3,70 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,50-4,59 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,91 Гц, 1H).
26
35
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 469,26 [M], найдено 468,5 [M-H].
94: (S)-3-(1-Бензил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 93% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,96 (дд, J=6,40, 3,01 Гц, 6H), 1,39-1,58 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 2H), 2,63-2,76 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 4,39-4,51 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 6,53 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 7,16-7,24 (м, 3H), 7,33 (т, J=8,48 Гц, 2H).
26
31
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 465,23 [M], найдено 464,6 [M-H].
95: (S)-3-(1-(Циклогексилметил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 82% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,64-0,80 (м, 2H), 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,02-1,18 (м, 3H), 1,42-1,64 (м, 7H), 1,65-1,83 (м, 3H), 2,65-2,78 (м, 2H), 3,68 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,39-4,53 (м, 1H), 6,61-6,65 (м, 1H), 6,62 (т, J=8,48 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,38 (т, J=9,0 Гц, 1H).
26
37
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 471,27 [M], найдено 470,6[M-H].
96: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-(нафталин-2-илметил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 93% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,96 (д, J=4,90 Гц, 3H), 0,94 (д, J=4,90 Гц, 3H), 1,37-1,50 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 2H), 2,62-2,75 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 4,39-4,53 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,50 (д, J=6,10 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,15 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1H), 7,25-7,37 (м, 4H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,63-7,75 (м, 3H).
30
33
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 515,24 [M], найдено 514,6 [M-H].
103: (S)-Метил 2-(3-(1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 90% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,09-1,35 (м, 4H), 1,34-1,54 (м, 1H), 1,56-1,69 (м, 2H), 1,71-1,98 (м, 7H), 2,61 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,74 (с, 6H), 4,04 (д, J=5,27 Гц, 2H), 4,43-4,55 (м, 1H), 6,59-6,69 (м, 3H), 7,08 (т, J=5,27 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
28
40
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 528,64 [M], найдено 529,8 [M+H].
125: (S)-3-(1-Циклооктил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 94% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,23-1,45 (м, 6H), 1,48-1,63 (м, 4H), 1,66-1,86 (м, 5H), 2,03-2,19 (м, 2H), 2,72 (т, J=5,46 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 3,94-4,05 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
27
39
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 485,29[M], найдено 484,5 [M-H].
126: (3S)-3-(5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 98% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,98 (дд, J=6,40, 1,51 Гц, 6H), 1,10-1,31 (м, 4H), 1,45-1,58 (м, 2H), 1,58-1,70 (м, 2H), 1,71-1,95 (м, 8H), 2,70-2,76 (м, 2H), 3,64-3,72 (м, 1H), 4,36-4,49 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,63 (дд, J=8,48, 2,45 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,16-7,35 (м, 7H).
31
39
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 533,29 [M], найдено 532,6 [M-H].
127: Метил 2-((3S)-3-(5-(2-(бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 34% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,97 (дд, J=6,22, 2,07 Гц, 6H), 1,09-1,31 (м, 4H), 1,42-1,57 (м, 3H), 1,68-1,94 (м, 6H), 2,62 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,66-3,72 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 4,03 (т, J=5,27 Гц, 2H), 4,42-4,55 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,63 (дд, J=8,29, 3,01 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=6,03 Гц, 1H), 7,13-7,23(м, 3H), 7,25-7,39 (м, 4H).
34
44
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 604,74 [M], найдено 605,8 [M+H].
128: (S)-Метил 2-(3-(1-циклооктил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 87% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,96 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,22-1,46 (м, 6H), 1,48-1,56 (м, 4H), 1,65-1,84 (м, 5H), 2,06-2,18 (м, 2H), 2,58-2,64 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,93-4,02 (м, 1H), 4,04 (д, J=5,65 Гц, 2H), 4,42-4,51 (м, 1H), 6,60-6,67 (м, 3H), 7,06-7,16 (м, 2H), 7,32-7,42 (м, 1H).
30
44
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 556,33 [M], найдено 557,9 [M+H].
129: 2-((3S)-3-(5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)уксусная кислота: 82% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,90-1,04 (м, 6H), 1,09-1,38 (м, 4H), 1,52-1,91 (м, 9H), 2,50 (ддд, J=14,32, 6,97, 2,83 Гц, 1H), 2,78-2,88 (м, 1H), 2,89 (с, 1H), 3,74 (д, J=1,51 Гц, 4H), 3,98-4,24 (м, 2H), 4,46 (ушир.с, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,41-6,71 (м, 3H), 7,05-7,38 (м, 7H), 7,47 (д, J=3,01 Гц, 1H).
33
42
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 590,31 [M], найдено 589,7 [M-H].
130: (S)-Метил 2-(3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 69% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 1,88 Гц, 6H), 0,95 (дд, J=6,40, 1,51 Гц, 6H), 1,37-1,51 (м, 1H), 1,61-1,83 (м, 2H), 2,05-2,16 (м, 1H), 2,61 (д, J=5,65 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,04 (д, J=5,65 Гц, 2H), 4,42-4,54 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,99 (т, J=5,09 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
26
38
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 502,28 [M], найдено 503,9 [M+H].
133: 5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-N-((S)-1-(бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 66% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,85 (т, J=6,35 Гц, 3H), 0,96 (дд, J=6,40, 1,88 Гц, 6H), 1,08-1,33 (м, 5H), 1,38-1,53 (м, 4H), 1,63-1,96 (м, 5H), 2,55 (д, J=6,10 Гц, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,62-3,72 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,34-4,49 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,55-6,66 (м, 3H), 6,68 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,42 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, 4H).
35
48
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 588,37 [M], найдено 589,5 [M+H].
134: 5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-N-((S)-5-метил-1-((оксазол-2-илметил)амино)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 72% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,93-0,99 (м, 6H), 1,12-1,23 (м, 3H), 1,45-1,56 (м, 1H), 1,62-1,72 (м, 2H), 1,73-1,80 (м, 4H), 1,81-1,92 (м, 4H), 2,65-2,72 (м, 2H), 3, 74 (с, 3H), 4,43-4,53 (м, 1H), 4,53-4,64 (м, 2H), 5,06 (д, J=3,91 Гц, 2H), 6,61-6,69 (м, 3H), 6,93 (с, 1H), 7,16-7,23 (м, 3H), 7,25-7,36 (м, 5H), 7,45 (с, 1H).
35
43
5
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 613,33 [M], найдено 614,7 [M+H].
136: 5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-N-((S)-1-((2-(диметиламино)-2-оксоэтил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 46% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 0,93-0,96 (м, 3H), 0,97 (дд, J=7,32, 2,44 Гц, 3H), 1,12-1,30 (м, 3H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 1H), 1,72-1,82 (м, 3H), 1,83-1,97 (м, 4H), 2,58-2,63 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,97 (д, J=8,10, 3H), 3,66-3,71 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,05-4,12 (м, 2H), 4,50-4,58 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,61 (д, J=5,10, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,82 (ушир.с, 1H), 7,17-7,26 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 4H), 7,38-7,45 (м, 1H).
35
47
5
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 617,36 [M], найдено 616,7 [M-H].
138: Этил 3-((3S)-3-(5-(2-(бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)пропаноат: 65% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,10-1,33 (м, 4H), 1,08-1,18 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,16 Гц, 3H), 1,39-1,53 (м, 1H), 1,62-1,81 (м, 4H), 1,82-1,97 (м, 2H), 2,46-2,58 (м, 3H), 3,44-3,61 (м, 3H), 3,63-3,75 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,05-4,16 (м, 2H), 4,34-4,49 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,63 (дд, J=8,48, 1,32 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,76 (д, J=6,03 Гц, 1H), 7,10-7,24 (м, 3H), 7,24-7,42 (м, 5H).
36
48
4
6
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 632,36 [M], найдено 631,6 [M-H].
140: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-((оксазол-2-илметил)амино)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 36% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,73 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,40-1,53 (м, 1H), 1,61-1,84 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 1H), 2,64 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,62 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,41-4,50 (м, 1H), 4,55-4,63 (м, 2H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,91 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H).
27
37
5
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 511,28 [M], найдено 512,3 [M+H].
141: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-(метиламино)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 61% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,37-1,51 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 1H), 2,54 (д, J=6,03 Гц, 2H), 2,80 (д, J=4,90 Гц, 3H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,34-4,49 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,42 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
24
36
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 444,27 [M], найдено 445,5 [M+H].
142: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-((2-гидроксиэтил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 61% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,75 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,60-1,83 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 1H), 2,45-2,68 (м, 3H), 3,21-3,31 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 2H), 3,64 (дд, J=7,16, 1,51 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,43-4,57 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,88-7,11 (м, 2H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
25
38
4
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 474,38 [M], найдено 475,7 [M+H].
143: (S)-N-(1-(Бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 71% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 2,26 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,16 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,22-1,36 (м, 2H), 1,41-1,53 (м, 3H), 1,60-1,81 (м, 2H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,54 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,19-3,28 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,34-4,46 (м, 1H), 6,51 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
27
42
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 486,65 [M], найдено 487,6 [M+H].
150: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 67% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,72 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,46-1,55 (м, 1H), 1,62-1,84 (м, 2H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,64-2,79 (м, 2H), 3,61 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 4,33-4,49 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,48 Гц, 1H).
24
35
3
5
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 445,26 [M], найдено 444,7 [M-H].
151: (S)-N-(1-(Бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 80% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,72 (дд, J=6,78, 3,39 Гц, 6H), 0,86 (т, J=7,16 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,24-1,36 (м, 3H), 1,40-1,52 (м, 2H), 1,60-1,69 (м, 1H), 1,69-1,83 (м, 1H), 1,98-2,12 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,54 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,15-3,33 (м, 2H), 3,59 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,35-4,47 (м, 1H), 6,62-6,74 (м, 3H), 7,04 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,29 Гц, 1H).
28
44
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 500,34 [M], найдено 501,8 [M+H].
154: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-(гексиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 64% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,40 Гц, 6H), 0,85 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,21-1,34 (м, 6H), 1,40-1,54 (м, 3H), 1,61-1,82 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 1H), 2,53 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,35-4,45 (м, 1H), 6,54 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,09 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
29
46
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 514,35 [M], найдено 515,6 [M+H].
155: (S)-N-(1-((Циклогексилметил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 71% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,75 (д, J=3,77 Гц, 3H), 0,72 (д, J=3,39 Гц, 3H), 0,80-0,92 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,05-1,27 (м, 4H), 1,38-1,54 (м, 3H), 1,62-1,79 (м, 5H), 2,06-2,19 (м, 1H), 2,55 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,01-3,16 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,37-4,47 (м, 1H), 6,53-6,73 (м, 4H), 7,07 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,29 Гц, 1H).
30
46
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 526,35 [M], найдено 527,5 [M+H].
156: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-(пентиламино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 83% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 1,13 Гц, 6H), 0,86 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,21-1,35 (м, 4H), 1,39-1,53 (м, 3H), 1,62-1,83 (м, 2H), 2,04-2,20 (м, 1H), 2,53 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,34-4,48 (м, 1H), 6,55 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
28
44
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 500,67 [M], найдено 501,8 [M+H].
158: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 72% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,95 (дд, J=6,40, 1,51 Гц, 6H), 1,46-1,57 (м, 1H), 1,67-1,82 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,32-2,55 (м, 4H), 2,89 (дд, J=14,51, 3,96 Гц, 1H), 3,45-3,60 (м, 3H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,73 (с, 6H), 3,68-3,80 (м, 2H), 4,32-4,44 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,29 Гц, 1H).
28
43
5
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 513,33 [M], найдено 514,5 [M+H].
159: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-((3-фенилпропил)амино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 68% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,73 (дд, J=6,78, 1,13 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,61-1,75 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 3H), 2,05-2,18 (м, 1H), 2,52 (д, J=6,03 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,15 Гц, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,62 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,35-4,48 (м, 1H), 6,61 (дд, J=8,29, 1,51 Гц, 2H), 6,65-6,71 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 3H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
32
44
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 548,34 [M], найдено 549,6 [M+H].
160: (S)-N-(1-(Бензиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 66% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,37-1,52 (м, 1H), 1,63-1,80 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 1H), 2,60 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,64 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,37-4,51 (м, 3H), 6,62 (с, 1H), 6,65 (д, J=6,40 Гц, 2H), 7,11 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,17-7,25 (м, 6H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
30
40
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 520,30 [M], найдено 521,6 [M+H].
161: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-(этиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 69% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,10 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 2H), 2,08-2,19 (м, 1H), 2,53 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,23-3,32 (quin, J=6,78 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,34-4,46 (м, 1H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
25
38
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 458,29 [M], найдено 459,5 [M+H].
163: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-((4-фторфенил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 10% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 1,88 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,46-1,55 (м, 1H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,73-1,84 (м, 1H), 2,06-2,18 (м, 1H), 2,72 (д, J=5,65 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,43-4,59 (м, 1H), 6,62 (дд, J=8,29, 1,51 Гц, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,97 (т, J=8,85 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,04, 4,90 Гц, 2H), 9,11 (с, 1H).
29
37
4
4
+
+
МС m/z: Вычислено для CHFNO 524,28 [M], найдено 525,6 [M+H].
165: (S)-3-(5-(2,6-Дихлорфенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 71% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,81 (д, J=6,40 Гц, 6H), 0,98 (дд, J=6,22, 3,20 Гц, 6H), 1,45-1,56 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 2H), 2,08-2,22 (м, 1H), 2,73 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,67 (д, J=7,54 Гц, 2H), 4,45-4,56 (м, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,45 (д, J=1,88 Гц, 1H).
21
27
2
3
3
+
+
МС m/z: Вычислено для CHClNO 439,14 [M], найдено 440,3[M+H].
166: (S)-N-(1-(Бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-дихлорфенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 85% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,81 (д, J=6,40 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,96 (дд, J=6,40, 2,26 Гц, 6H), 1,23-1,37 (м, 2H), 1,40-1,51 (м, 3H), 1,64-1,79 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 1H), 2,48-2,62 (м, 2H), 3,24 (кв, J=6,66 Гц, 2H), 3,66 (д, J=7,54 Гц, 2H), 4,35-4,48 (м, 1H), 6,31 (ушир.с, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 2H).
25
36
2
4
2
+
+
МС m/z: Вычислено для CHClNO 494,22 [M], найдено 495,4 [M+H].
169: (S)-2-Циклогексил-2-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота: 94% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,76 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,09-1,39 (м, 6H), 1,63-1,91 (м, 5H), 1,99-2,19 (м, 2H), 3,69 (дд, J=7,16, 3,01 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,55-4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,67 Гц, 1H).
24
33
3
5
+
+
-
МС m/z: Вычислено для CHNO 443,24 [M], найдено 442,7 [MH].
170: (S)-N-(2-(Бутиламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 65% выход;
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,75 (т, J=6,78 Гц, 6H), 0,91 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,02-1,19 (м, 3H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,44-1,54 (м, 2H), 1,68-1,90 (м, 4H), 1,93-2,08 (м, 1H), 2,10-2,21 (м, 1H), 3,19-3,34 (м, 2H), 3,58-3,67 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,29-4,36 (м, 1H), 6,06-6,10 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,29-7,42 (м, 2H).
28
42
4
4
+
+
+
МС m/z: Вычислено для CHNO 498,32 [M], найдено 499,9 [MH].
50
NTRC-1 (EC=~4 мкМ)
Таблица 1
№ соединения.
Структура
М.М.
<b>26</b>
<img file="00000149.jpg" he="37" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
509,57
<b>27</b>
<img file="00000150.jpg" he="45" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
435,49
<b>28</b>
<img file="00000151.jpg" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
373,42
<b>29</b>
<img file="00000152.jpg" he="46" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
421,18
<b>30</b>
<img file="00000153.jpg" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
359,39
<b>31</b>
<img file="00000154.jpg" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
481,52
<b>32</b>
<img file="00000155.jpg" he="42" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
469,50
<b>33</b>
<img file="00000156.jpg" he="36" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
401,45
<b>34</b>
<img file="00000157.jpg" he="42" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
455,48
<b>35</b>
<img file="00000158.jpg" he="45" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
481,51
<b>36</b>
<img file="00000159.jpg" he="45" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
495,54
<b>37</b>
<img file="00000160.jpg" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
437,50
<b>38</b>
<img file="00000161.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,65
<b>39</b>
<img file="00000162.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
508,58
<b>40</b>
<img file="00000163.jpg" he="43" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
480,53
<b>41</b>
<img file="00000164.jpg" he="49" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
533,59
<b>42</b>
<img file="00000165.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
467,53
<b>43</b>
<img file="00000166.jpg" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
408,49
<b>44</b>
<img file="00000167.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
422,52
<b>45</b>
<img file="00000168.jpg" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,12
<b>46</b>
<img file="00000169.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
430,97
<b>47</b>
<img file="00000170.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
489,49
<b>48</b>
<img file="00000171.jpg" he="47" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
470,45
<b>34P</b>
<img file="00000172.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
455,48
<b>49</b>
<img file="00000173.jpg" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
439,44
<b>50</b>
<img file="00000174.jpg" he="45" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
475,47
<b>51</b>
<img file="00000175.jpg" he="52" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
584,52
<b>52</b>
<img file="00000176.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
441,45
<b>53</b>
<img file="00000177.jpg" he="51" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,60
<b>54</b>
<img file="00000178.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
525,61
<b>55</b>
<img file="00000179.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b>Смесь</b>
594,67
<b>56</b>
<img file="00000180.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
469,51
<b>57</b>
<img file="00000181.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
467,49
<b>58</b>
<img file="00000182.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
467,49
<b>59</b>
<img file="00000183.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
503,52
<b>60</b>
<img file="00000184.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
453,46
<b>61</b>
<img file="00000185.jpg" he="46" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
605,57
<b>62</b>
<img file="00000186.jpg" he="51" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
584,63
<b>63</b>
<img file="00000187.jpg" he="45" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
489,49
<b>64</b>
<img file="00000188.jpg" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
455,48
<b>65</b>
<img file="00000189.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
468,52
<b>66</b>
<img file="00000190.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
455,52
<b>67</b>
<img file="00000191.jpg" he="44" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
469,51
<b>68</b>
<img file="00000192.jpg" he="54" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
478,69
<b>69</b>
<img file="00000193.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
581,56
<b>70</b>
<img file="00000194.jpg" he="46" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
538,57
<b>71</b>
<img file="00000195.jpg" he="45" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
481,52
<b>35P</b>
<img file="00000196.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
481,52
<b>72</b>
<img file="00000197.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
453,46
<b>42P</b>
<img file="00000198.jpg" he="45" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
467,53
<b>73</b>
<img file="00000199.jpg" he="45" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
485,98
<b>74</b>
<img file="00000200.jpg" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
449,53
<b>75</b>
<img file="00000201.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
496,53
<b>76</b>
<img file="00000202.jpg" he="38" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
461,44
<b>77</b>
<img file="00000203.jpg" he="42" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
526,56
<b>78</b>
<img file="00000204.jpg" he="44" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
467,49
<b>79</b>
<img file="00000205.jpg" he="39" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
457,56
<b>80</b>
<img file="00000206.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
478,34
<b>81</b>
<img file="00000207.jpg" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
514,61
<b>82</b>
<img file="00000208.jpg" he="45" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,60
<b>83</b>
<img file="00000209.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
455,48
<b>84</b>
<img file="00000210.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
396,48
<b>85</b>
<img file="00000211.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,45
<b>86</b>
<img file="00000212.jpg" he="48" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
527,54
<b>87</b>
<img file="00000213.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
513,51
<b>88</b>
<img file="00000214.jpg" he="45" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
569,62
<b>89</b>
<img file="00000215.jpg" he="48" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
511,59
<b>90</b>
<img file="00000216.jpg" he="56" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
708,70
<b>91</b>
<img file="00000217.jpg" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
431,53
<b>92</b>
<img file="00000218.jpg" he="34" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
431,53
<b>93</b>
<img file="00000219.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
469,57
<b>94</b>
<img file="00000220.jpg" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
465,54
<b>95</b>
<img file="00000221.jpg" he="37" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
471,59
<b>96</b>
<img file="00000222.jpg" he="37" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
515,60
<b>97</b>
<img file="00000223.jpg" he="46" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
495,54
<b>98</b>
<img file="00000224.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
495,54
<b>99</b>
<img file="00000225.jpg" he="46" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
552,59
<b>100</b>
<img file="00000226.jpg" he="45" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
481,52
<b>101</b>
<img file="00000227.jpg" he="38" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
513,67
<b>102</b>
<img file="00000228.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
534,45
<b>103</b>
<img file="00000229.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,64
<b>104</b>
<img file="00000230.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
601,71
<b>105</b>
<img file="00000231.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
511,59
<b>106</b>
<img file="00000232.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
583,65
<b>107</b>
<img file="00000233.jpg" he="47" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
567,69
<b>108</b>
<img file="00000234.jpg" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
487,63
<b>109</b>
<img file="00000235.jpg" he="35" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
487,63
<b>110</b>
<img file="00000236.jpg" he="39" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
525,68
<b>111</b>
<img file="00000237.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
527,70
<b>112</b>
<img file="00000238.jpg" he="37" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
571,30
<b>113</b>
<img file="00000239.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,69
<b>114</b>
<img file="00000240.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
509,57
<b>115</b>
<img file="00000241.jpg" he="52" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
626,72
<b>116</b>
<img file="00000242.jpg" he="52" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
584,63
<b>117</b>
<img file="00000243.jpg" he="44" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
515,58
<b>118</b>
<img file="00000244.jpg" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
431,53
<b>119</b>
<img file="00000245.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
439,48
<b>120</b>
<img file="00000246.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
465,54
<b>121</b>
<img file="00000247.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
465,54
<b>122</b>
<img file="00000248.jpg" he="52" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
660,73
<b>123</b>
<img file="00000249.jpg" he="52" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
641,69
<b>124</b>
<img file="00000250.jpg" he="38" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
471,59
<b>125</b>
<img file="00000251.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
485,62
<b>126</b>
<img file="00000252.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
533,66
<b>127</b>
<img file="00000253.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,74
<b>128</b>
<img file="00000254.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
556,69
<b>129</b>
<img file="00000255.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,71
<b>130</b>
<img file="00000256.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
502,60
<b>131</b>
<img file="00000257.jpg" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
500,59
<b>132</b>
<img file="00000258.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
622,80
<b>133</b>
<img file="00000259.jpg" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
588,78
<b>134</b>
<img file="00000260.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
613,75
<b>135</b>
<img file="00000261.jpg" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
451,51
<b>136</b>
<img file="00000262.jpg" he="37" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
617,78
<b>137</b>
<img file="00000263.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
540,58
<b>138</b>
<img file="00000264.jpg" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
632,79
<b>139</b>
<img file="00000265.jpg" he="51" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
546,66
<b>140</b>
<img file="00000266.jpg" he="35" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
511,61
<b>141</b>
<img file="00000267.jpg" he="35" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
444,57
<b>142</b>
<img file="00000268.jpg" he="34" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
474,59
<b>143</b>
<img file="00000269.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
486,65
<b>144</b>
<img file="00000270.jpg" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
425,50
<b>145</b>
<img file="00000271.jpg" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
459,51
<b>146</b>
<img file="00000272.jpg" he="49" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
630,73
<b>147</b>
<img file="00000273.jpg" he="51" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,75
<b>148</b>
<img file="00000274.jpg" he="52" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
580,67
<b>149</b>
<img file="00000275.jpg" he="52" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,72
<b>150</b>
<img file="00000276.jpg" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
445,55
<b>151</b>
<img file="00000277.jpg" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
500,67
<b>152</b>
<img file="00000278.jpg" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
431,53
<b>153</b>
<img file="00000279.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
486,65
<b>154</b>
<img file="00000280.jpg" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
514,70
<b>155</b>
<img file="00000281.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
526,71
<b>156</b>
<img file="00000282.jpg" he="32" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
500,67
<b>157</b>
<img file="00000283.jpg" he="37" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
472,62
<b>158</b>
<img file="00000284.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
513,67
<b>159</b>
<img file="00000285.jpg" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
548,72
<b>160</b>
<img file="00000286.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
520,66
<b>161</b>
<img file="00000287.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
458,59
<b>162</b>
<img file="00000288.jpg" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
472,62
<b>163</b>
<img file="00000289.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
524,63
<b>164</b>
<img file="00000290.jpg" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
445,55
<b>165</b>
<img file="00000291.jpg" he="35" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
440,36
<b>166</b>
<img file="00000292.jpg" he="34" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
495,48
<b>167</b>
<img file="00000293.jpg" he="36" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
467,51
<b>168</b>
<img file="00000294.jpg" he="33" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
522,63
<b>169</b>
<img file="00000295.jpg" he="37" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
443,54
<b>170</b>
<img file="00000296.jpg" he="38" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
498,66
<b>171</b>
<img file="00000297.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
486,65
<b>172</b>
<img file="00000298.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
470,60
<b>173</b>
<img file="00000299.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
484,63
<b>174</b>
<img file="00000300.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
488,58
<b>175</b>
<img file="00000301.jpg" he="32" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
487,59
<b>176</b>
<img file="00000302.jpg" he="30" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
501,62
<b>177</b>
<img file="00000303.jpg" he="41" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
507,62
<b>178</b>
<img file="00000304.jpg" he="33" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
488,62
<b>179</b>
<img file="00000305.jpg" he="37" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
578,70
<b>180</b>
<img file="00000306.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
548,72
<b>181</b>
<img file="00000307.jpg" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
429,51
<b>182</b>
<img file="00000308.jpg" he="37" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
443,54
<b>183</b>
<img file="00000309.jpg" he="32" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
500,59
<b>184</b>
<img file="00000310.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
514,61
<b>185</b>
<img file="00000311.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
498,66
<b>186</b>
<img file="00000312.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
488,58
<b>187</b>
<img file="00000313.jpg" he="34" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
516,63
<b>188</b>
<img file="00000314.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
488,58
<b>189</b>
<img file="00000315.jpg" he="39" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
514,61
<b>190</b>
<img file="00000316.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
460,52
<b>191</b>
<img file="00000317.jpg" he="32" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
516,63
<b>193</b>
<img file="00000318.jpg" he="34" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
470,60
<b>197</b>
<img file="00000319.jpg" he="28" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
474,55
<b>198</b>
<img file="00000320.jpg" he="37" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,64
<b>204</b>
<img file="00000321.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
457,56
<b>205</b>
<img file="00000322.jpg" he="38" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
522,59
<b>206</b>
<img file="00000323.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
414,54
<b>207</b>
<img file="00000324.jpg" he="38" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
470,60
<b>208</b>
<img file="00000325.jpg" he="38" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
484,63
<b>209</b>
<img file="00000326.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
514,61
<b>210</b>
<img file="00000327.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
413,55
<b>211</b>
<img file="00000328.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
460,52
<b>212</b>
<img file="00000329.jpg" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
488,58
<b>213</b>
<img file="00000330.jpg" he="42" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
536,62
<b>214</b>
<img file="00000331.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
485,62
<b>215</b>
<img file="00000332.jpg" he="41" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
556,69
<b>216</b>
<img file="00000333.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,64
<b>217</b>
<img file="00000334.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,64
<b>218</b>
<img file="00000335.jpg" he="32" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
516,63
<b>219</b>
<img file="00000336.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
502,60
<b>220</b>
<img file="00000337.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,67
<b>221</b>
<img file="00000338.jpg" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,68
<b>222</b>
<img file="00000339.jpg" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,68
<b>223</b>
<img file="00000340.jpg" he="40" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,59
<b>224</b>
<img file="00000341.jpg" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,59
<b>225</b>
<img file="00000342.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
506,64
<b>226</b>
<img file="00000343.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
518,65
<b>227</b>
<img file="00000344.jpg" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
435,56
<b>228</b>
<img file="00000345.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
550,65
<b>229</b>
<img file="00000346.jpg" he="44" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
522,64
<b>230</b>
<img file="00000347.jpg" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
435,56
<b>231</b>
<img file="00000348.jpg" he="44" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
538,72
<b>232</b>
<img file="00000349.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
484,63
<b>233</b>
<img file="00000350.jpg" he="38" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
556,74
<b>234</b>
<img file="00000351.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
536,66
<b>235</b>
<img file="00000352.jpg" he="43" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
534,65
<b>236</b>
<img file="00000353.jpg" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
554,72
<b>237</b>
<img file="00000354.jpg" he="36" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
529,63
<b>238</b>
<img file="00000355.jpg" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
516,63
<b>239</b>
<img file="00000356.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,71
<b>240</b>
<img file="00000357.jpg" he="39" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,72
<b>241</b>
<img file="00000358.jpg" he="45" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
518,65
<b>242</b>
<img file="00000359.jpg" he="40" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,72
<b>243</b>
<img file="00000360.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,14
<b>244</b>
<img file="00000361.jpg" he="41" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,17
<b>245</b>
<img file="00000362.jpg" he="39" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
594,19
<b>246</b>
<img file="00000363.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,19
<b>247</b>
<img file="00000364.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
539,71
<b>247</b><b>HCl</b>
<img file="00000365.jpg" he="44" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,17
<b>248</b>
<img file="00000366.jpg" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
401,46
<b>249</b>
<img file="00000367.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
580,16
<b>250</b>
<img file="00000368.jpg" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
385,35
<b>251</b>
<img file="00000369.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
486,60
<b>252</b>
<img file="00000370.jpg" he="41" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
612,64
<b>253</b>
<img file="00000371.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
587,32
<b>254</b>
<img file="00000372.jpg" he="42" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
536,66
<b>255</b>
<img file="00000373.jpg" he="41" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
502,65
<b>256</b>
<img file="00000374.jpg" he="41" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,71
<b>257</b>
<img file="00000375.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
495,54
<b>258</b>
<img file="00000376.jpg" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
566,62
<b>259</b>
<img file="00000377.jpg" he="41" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
556,74
<b>260</b>
<img file="00000378.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
558,71
<b>261</b>
<img file="00000379.jpg" he="44" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
552,75
<b>262</b>
<img file="00000380.jpg" he="46" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
524,69
<b>263</b>
<img file="00000381.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
466,57
<b>264</b>
<img file="00000382.jpg" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
437,49
<b>265</b>
<img file="00000383.jpg" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
509,64
<b>266</b>
<img file="00000384.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
451,51
<b>267</b>
<img file="00000385.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
481,54
<b>268</b>
<img file="00000386.jpg" he="43" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
479,57
Характеризация агонистической активности данных соединений в отношении апелина
50
Приведенные выше соединения исследовали на их in vitro активность в качестве агонистов при использовании методов, описанных Giddings с соавторами. Giddings et al., 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте. Используя методы, описанные Giddings с соавторами, и апелин-13 в качестве положительного контроля, соединения со следующими номерами проявили агонистическую активность (EC) <10 мкМ 34, 56, 65, 67, 70, 71, 77, 79, 81, 82, 86, 93, 95, 103, 118, 126, 127, 129, 130, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 198, 204, 205, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 247, 249, 251, 252, 253, 256, 257, 258, 259, 263 и 265. На основе трех опытов, соединение номер 198 имело значение активности 53 нМ.
In Vivo Влияние данных соединений на снижение артериального давления
Соединения анализировали на влияние на кровяное давление при использовании мышей C57BL/6 и методики, описанной Tatemoto с соавторами. Новый пептидный апелин снижает кровяное давление через посредство зависимого от оксида азота механизма. Regul Pept. 2001; 99: 87-92. Синтезированные соединения характеризовали с использованием in vitro анализа, описанного выше. Опубликованы исследования со ссылкой на снижение артериального давления, происходящего после введения пептидного апелина. Апелин-13 использовали в качестве положительного контроля.
Нокаутированные C57BL/6 мыши с недостатком APJ имели сердечно-сосудистую недостаточность. Последовательность апелина-13, соединение положительного контроля, идентична между грызунами и людьми. Charo et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Nov 297(5):H1904-13; Carpene et al. J Physiol Biochem. 2007 Dec; 63(4):359-73. Измерения артериального давления у этих видов мышей опубликованы в литературе. Tiemann et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Feb; 284(2):H464-74.
На первый день исследования 11 животных обрабатывали апелином-13, 11 только носителем и 11 в качестве стимулированного контроля. Две последующие группы использовали для определения воздействий (если таковые имеются) носителя или только инъекции на артериальное давление (АД). Эксперимент проводили следующим образом: Животных ограничивали в движении и измеряли изначальные данные в течение 5 мин. Животных инъецировали и сразу же мониторили в течение 15 минут. Эффект тестируемых агентов должен проявляться в течение этого времени. Tatemoto с соавторами сообщали, что эффекты апелина-13 проявлялись за минуты. Tatemoto et al. 2001. Сразу же после дозирования, артериальное давление (систолическое, диастолическое и среднее давление) и пульс для каждого животного записывали до 15 минут, используя систему для неинвазивного артериального давления Kent Scientific CODA. Апелин-13 контрольных животных дозировали ВБ инъекцией апелина-13 в качестве положительного контроля при 10 нмоль/кг (5 мл/кг объем дозы), приготовленной в воде для инъекций. На день 2-5 аналогичный протокол использовали при увеличивающихся дозах. Животных распределяли случайным образом на три группы по 11 особей, получавших одно из двух экспериментальных соединений ВБ инъекцией. 22 животных ежедневно распределяли по группам случайным образом на любую из групп, обработанную соединением, дозировали соединением 143 или 173 на 4 последовательных дня ВБ инъекцией по схеме повышения доз при уровнях доз 1, 3, 10 и 30 мг/кг ежедневно. В конце 5-дневного периода дозирования всех животных подвергали гуманной эвтаназии.
Апелин-13 при 0,4 нмоль/кг снижал кровяное давление на ~10%. В таблице 3 ниже показано, что соединения, описанные в данном описании, снижают кровяное давление зависимым от повышения доз образом. При высоких дозах соединения снижали кровяное давление в среднем на 9%.
Таблица 2Протокол дозирования
Путь введения:
ВБ (внутрибрюшинно)
Дозирование:
Концентрация(и) 0,2, 0,6, 2 и 6 мг/мл
Объем дозирования в мл/кг:
5 мл/кг
Доза(ы) в мг/кг:
1, 3, 10 и 30 мг/кг
Носитель:
20% диметилацетамид в кунжутном масле
Частота введения:
Один раз в день
Число дней периода дозирования:
1 (основной и положительный контроль)+4 (тест)
Таблица 3In Vivo Результаты кровяного давления
День 2
1 мг/кг
День 3
3 мг/кг
Носитель
#143
#173
Носитель
#143
#173
Группа
1
2
3
1
2
3
Диастолическое
Изначальное
130
127
114
120
132
127
После дозирования
123
129
118
126
127
129
%
-5
1
3
5
-4
2
Систолическое
Изначальное
163
161
151
155
163
156
После дозирования
155
160
149
156
158
159
%
-5
-1
-1
0
-3
2
Среднее
Изначальное
141
138
126
132
142
136
После дозирования
134
139
128
136
137
139
%
-5
0
1
3
-4
2
HR
Изначальное
729
706
681
685
665
661
После дозирования
718
727
716
736
763
738
%
-2
3
5
8
15
12
День 4
10 мг/кг
День 5
30 мг/кг
Носитель
#143
#173
Носитель
#143
#173
Группа
1
2
3
1
2
3
Диастолическое
Изначальное
119,5
131,3
114,9
125,4
130
122,2
После дозирования
126,3
124,2
119,3
125,4
118,8
117,5
%
6
-5
4
0
-9
-4
Систолическое
Изначальное
150
167,5
150,5
156,3
164,1
155,7
После дозирования
156,6
157,1
150
154,7
150,2
148,2
%
4
-6
0
-1
-8
-5
Среднее
Изначальное
129,3
143
126,3
135,4
141
133
После дозирования
136,1
134,8
129,2
134,8
128,9
127,4
%
5
-6
2
0
-9
-4
HR
Изначальное
740,4
669,3
682,5
686,3
733,9
701,1
После дозирования
761,6
745
749,4
735,1
722,8
721,7
%
3
11
10
7
-2
3
Следует понимать, что, хотя изобретение описано в сочетании с подробным его описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объема настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации настоящего изобретения входят в объем прилагаемой ниже формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка конкретно и индивидуально была указана, как включенная посредством ссылки.