Комбинированная терапия как важный элемент достижения целевого уровня АД у больных АГ

т

Комбинированная терапия как важный элемент достижения целевого уровня АД у больных АГ

Ю.А. Карпов

ФГУ РКНПК Росмедтехнологий, Москва

Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных независимых факторов риска развития инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также сердечно-сосудистых осложнений - инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности. Результаты современных клинических исследований подчеркивают важность достижения целевых уровней артериального давления (АД) у больных АГ. Необходимость назначения нескольких гипотензивных препаратов для достижения целевых уровней АД основывается на данных крупных многоцентровых клинических исследований [1]. Например, в исследовании SHEP потребность в назначении комбинированной гипотензивной терапии возникла у 45 % пациентов, в исследовании ALLHAT - у 62 %, INVEST - у 80 %; а в исследовании LIFE лишь 11 % пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали только один препарат. В исследовании ASCOT у 9 из 10 пациентов, достигших целевых значений АД 140/90 мм рт. ст. и ниже, потребовалось назначение двух и более гипотензивных препаратов. В исследовании НОТ комбинированная терапия потребовалась у 63 % пациентов, достигших целевого уровня диастолического АД 90 мм рт. ст., и у 74 % больных, достигших значений 80 мм рт. ст. и ниже. Использование комбинации гипотензивных препаратов становится основным подходом в терапии АГ, особенно при лечении АГ высокого риска, у больных с поражением почек, у страдающих сахарным диабетом, для которых целевые значения АД ниже.

В недавно опубликованных рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. [2] назначение комбинации двух гипотензивных препаратов рассматривается как

Рис. 1. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД

Определить степень сердечно-сосудистого риска

Высокое нормальное АД АГ 1 степени Низкий/средний рис!

АГ 2-3 степени Высокий/очень высокий риск

Этот же препарат в полной дозе

Комбинация из 2 препаратов в низкой дозе

Переход к другому Эта же комбинация Комбинация препарату препаратов из 3 препаратов

в низкой дозе в полной дозе в низкой дозе

Комбинация из 2-3 препаратов в полной дозе *-

Полнрдозовая монотерапия

Комбинация из 2-3 препаратов в полной дозе

альтернатива монотерапии уже в начале лечения (рис. 1). Начало лечения с комбинации препаратов наиболее предпочтительно у больных с более низкими целевыми значениями АД, при АГ высокого и очень высокого риска, а также при выраженном повышении АД (160/100 мм рт. ст. и выше). В последнем случае необходимость назначения комбинации препаратов «в большинстве случаев» поддерживается и американскими рекомендациями [3]. У больных с выраженным повышением АД (160/100 мм рт. ст. и выше), а также у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом, субклиническим поражением органов-мишеней даже при более низких значениях АД необходимое снижение АД до целевого уровня труднодостижимо в условиях монотерапии. Имеются несомненные достоинства комбинированной терапии:

• взаимное потенцирование действия препаратов, входящих в состав комбинации, позволяет назначать их в низких дозах, что снижает вероятность побочных эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе;

• по сравнению с монотерапией, быстрее достигаются целевые значения АД, что особенно важно для больных высокого риска;

• комбинированная терапия позволяет добиться более стабильного контроля АД на протяжении суток;

• использование фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, в т. ч. низкодозовых, упрощает режим приёма терапии, что улучшает приверженность лечению.

Важность быстрого достижения целевых значений АД у больных высокого риска демонстрируют данные исследования VALUE [4]. В первые 6 мес. исследования, когда разница средних уровней АД между группами была наибольшей (в группе амлодипина на 3,8/2,2 мм рт. ст. ниже, чем в группе валсартана), регистрировались наиболее значимые различия в частоте конечных точек. Иная ситуация при лечении пожилых больных, у которых снижения АД следует добиваться постепенно.

В крупных рандомизированных испытаниях успешно применялись следующие комбинации гипотензивных препаратов, которые в рекомендациях ЕОГ/ЕОК 2007 г. признаны в качестве предпочтительных (рис. 2).

Рис. 2. Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов

Диуретики

(3-блокаторы

а-блокаторы

Блокаторы АТ1 рецепторов

Антагонисты кальция

Ингибиторы АПФ

J Hypertens 2007; 6: 1105-1187

Примечание. Наиболее рациональные комбинации указаны сплошными линиями. В рамках указаны классы препаратов, положительный эффект которых подтвержден результатами контролируемых исследований. а-блокаторы, а также агонисты центральных а-адренорецепторов и модуляторы 11-имидазолиновых рецепторов рекомендованы к применению при необходимости назначения комбинированной терапии.

оо о о

OJ

ю

го

т

Ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики

Данная комбинация является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой гипотензивной эффективности, защите органов-мишеней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Препараты потенцируют действие друг друга за счёт взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуля-торных мезанизмов. Снижение объёма циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков приводит к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), чему противодействует ингибитор АПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы ингибиторы АПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление тиазидного диуретика (ТД), приводящего к повышению активности РААС, позволяет ингибитору АПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80 % пациентов. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Данная комбинация хорошо зарекомендовала себя в многочисленных клинических испытаниях и одобрена международными и отечественными рекомендациями. Существует большое число фиксированных комбинированных лекарственных форм (фозикард Н), что упрощает режим приёма препаратов, позволяя принимать их 1 раз в день.

Эффективность и безопасность фозиноприла и его комбинации с гидрохлортиазидом были оценены в плацебо-контролируемом исследовании. После 4-5 недель приёма плацебо 67 пациентов с мягкой или умеренной АГ (ДАД колебалось в пределах 95-110 мм рт. ст.) были рандомизированы в 4 параллельные группы: 20 мг фозиноприла + 12,5 мг гид-рохлортиазида, 20 мг фозиноприла, 12,5 мг гидро-хлортиазида, плацебо-контроль. Оценка результатов была произведена через 8 недель приёма. Комбинация фозиноприла и гидрохлортиазида оказалась наиболее эффективной по сравнению с монотерапией этими препаратами (р < 0,05) или плацебо (р < 0,01). Среднее снижение АД (САД/ДАД) составило -18,8/13,7; -12,9/-11,8; -8,5/-9,3; -2,7/-6,9мм рт. ст. соответственно для групп, получавших фозиноприл + гид-рохлортиазид, фозиноприл, гидрохлортиазид, плацебо. Во всех группах была выявлена плацебо-подобная переносимость препаратов [16].

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и тиазидные диуретики

Учитывая схожий механизм действия, данная комбинация обладает теми же преимуществами, что и сочетание ингибиторов АПФ с ТД. Однако при применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР), в отличие от ингибиторов АПФ, не наблюдается «эффекта ускользания», достигается более полная блокада «тканевых» эффектов РААС; кроме того, БАР имеют практически идеальную переносимость, и, в отличие от ингибиторов АПФ, не вызывают сухой кашель и ангионевротический отёк.

Результаты исследования LIFE [5], в котором большинство пациентов в группе лозартана к моменту завершения исследования дополнительно получали гипотиазид, свидетельствуют о превосходстве данной комбинации в отношении контроля АД и способности предотвращать сердечно-сосудистые события. Комбинация валсартана и гипотиазида, по данным исследования VAST, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект и более надежный контроль АД в течение суток по сравнению с монотерапией амлодипином при меньшей частоте побочных эффектов [6]. Для получения такого же гипотензивного эффекта, который даёт применение фиксированной комбинации валсартана 160 мг и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) 12,5 мг, требовалась суточная доза амлодипина 10 мг, что приводило к частому появлению отёков ног и вынуждало отменять препарат почти в 20 % случаев. Эффективность фиксированных комбинаций БАР и ТД продемонстрирована в ряде недавно завершившихся клинических испытаний. Так, у больных с тяжёлой АГ комбинация лозартана 50 мг и ГХТЗ 12,5 мг при приёме 1 раз в день позволяет добиться удовлетворительного контроля АД на протяжении суток вдвое чаще, чем монотерапия лозартаном в возрастающей дозе, с меньшей частотой побочных эффектов [7].

Аналогичный результат получен в работе, где исследовалось влияние комбинации олмесартана 20 мг и ГХТЗ 12,5-25 мг, по сравнению с монотерапией, на показатели СМАД у больных с умеренной АГ [8]. Для быстрого снижения АД до целевых значений при тяжёлой или плохо контролируемой АГ хорошо себя зарекомендовали фиксированные комбинации ирбесартана 150-300 мг и кандесарта-на 16 мг с ГХТЗ 12,5-25 мг. В двух сравнительных исследованиях удалось показать, что в составе фиксированных комбинаций с ГХТЗ валсартан превосходит по эффективности олмесартан, но уступает

оо о о

OJ

ю

J

го

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ингибитор АПФ. Относится к пролекарствам. В организме из фозиноприла образуется активный метаболит - фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, это приводит к вазодилатации и снижению секреции альдостерона. Оказывает гипотензивное, вазодилатирую-щее, диуретическое и калийсберегающее действие. Снижает общее периферическое сопротивление и системное артериальное давление. Препарат подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ. Гипотензивный эффект обусловлен также подавлением метаболизма брадикинина, который обладает выраженным сосудорасширяющим эффектом. Снижение артериального давления (АД) не сопровождается изменением объёма циркулирующей крови, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда. Гипотензивный эффект препарат сохраняется при длительном лечении, толерантность к препарату не развивается. Не проникает через гематоэнцефаличе-ский барьер. Фозиноприлат выводится с желчью и мочой. Гидрохлор-отиазид действует на механизм реабсорбции электролитов, ионов ка-

ФОЗИКАРД Н (ООО «Актавис») Фозиноприл + гидрохлортиазид Таблетки 20 мг + 12,5 мг в упаковке по 28 шт.

лия и гидрокарбоната. Повышает активность альдостерона и уменьшает концентрацию ионов калия в сыворотке. Фозиноприл и гидро-хлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приёмом гидрохлоротиазида.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертензия. РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Внутрь. Дозировка должна подбираться индивидуально. Обычная доза для взрослых - 1 табл. в сутки. При клиренсе креатинина < 30 мл/мин препарат применять не рекомендуется. Больным с тяжёлыми нарушениями функции почек назначают петлевые диуретики. При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. Пожилые люди могут быть более чувствительны к действию препарата.

Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.

телмисартану. С другой стороны, у пожилых больных с изолированной систолической АГ, по данным исследования ATHOS [9], комбинация телмисарта-на 20-40 мг с ГХТЗ, по сравнению с комбинацией амлодипина 5-10 мг и ГХТЗ, обладает достоверно более выраженным гипотензивным эффектом (-19,3 и -17,2 мм рт. ст. соотвественно) и обеспечивает более стабильный контроль АД на протяжении суток (65,9 и 58,3 %), при этом нежелательные явления, требовавшие отмены препарата, встречались заметно реже (5,0 и 11,3 %).

Антагонисты кальция и ингибиторы АПФ или БАР

Данная комбинация в последние годы приобретает всё большую популярность, о чём свидетельствует растущее число клинических испытаний и появление новых комбинированных лекарственных форм. Данная комбинация сочетает высокую антигипертензивную эффективность и органопро-тективные свойства. В исследовании НОТ [10] комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ позволила достичь целевых значений АД у 90 % больных. В исследовании INVEST [11] применение фиксированной комбинации трандолап-рила и верапамила вызывало такой же гипотензивный эффект, как и комбинация атенолола и ГХТЗ, при одинаковой частоте конечных точек, однако риск развития сахарного диабета снижался на 14-23 % (в зависимости от дозы) и достоверно уменьшалась экскреция альбумина с мочой, а в группе БАБ и ГХТЗ регистрировалось увеличение риска диабета на 11-28 %.

Наиболее убедительно преимущества комбинации антагониста кальция и ингибитора АПФ были продемонстрированы в исследовании ASCOT [12], в котором приняли участие 19 342 больных АГ с АД > 160/100 мм рт. ст. без лечения или > 140/90 мм рт. ст. на фоне лечения одним или большим количеством препаратов с высоким риском сердечно-сосудистых событий (дислипидемия, сахарный диабет, курение, периферический атеросклероз, микроальбуминурия и др). Одна половина (9639 человек) в дальнейшем получали комбинацию амлодипина с периндоприлом, а вторая половина (9618 человек) -комбинацию атенолола с диуретиком бендрофлуме-тиазидом. В обеих группах больных произошло существенное снижение как САД, так и ДАД. Среднее значение АД в группе антагониста кальция/ингибитора АПФ составило 136,1/77,4 мм рт. ст. а в группе сравнения - 137,7/79,2 мм рт. ст. В среднем в процессе исследования разница в уровне АД между группами составила 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу группы больных амлодипин/периндоприл.

Исследование было завершено досрочно в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии в отношении предупреждения не только ОНМК, но и основных сердечно-сосудистых событий. Частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11 %, нефатального инфаркта миокарда (только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ИБС - на 13 %, всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам - на 24 %, фатальных и нефатальных инсультов - на 23 %, нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка») - на 13 %, всех сердечно-сосудистых событий и процедур ревас-куляризации - на 16 %. Кроме того, чрезвычайно важным оказалось то, что безопасность терапии АГ при использовании комбинации «новых» анти-гипертензивных средств была достоверно выше -вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30 % в группе больных, получавших ам-лодипин и периндоприл.

Фозикард Н

фозиноприл + гидрохлортиазид

V Оптимальная комбинация гипотензивных препаратов

У Выраженный

антигипертензивный эффект

V Высокая безопасность

У Удобный прием: 1 таблетка в сутки

V Европейское качество

ООО «Акгавис» т ш

127018, г.Москва, | т. (495) 644-44-14 | @ marketing@actavis.ru V dctdvj5

ул.Сущевский вал, д.18 | ф. (495) 644-44-24 | wwww.actavis.ru твы^ы^тж**,

Y

oo о о

OJ

ю

J

го

Другие комбинации

Антагонисты кальция и ТД. Препараты этих классов потенцируют гипотензивный эффект друг друга, но их побочные эффекты при этом суммируются; кроме того, возможна избыточная стимуляция симпатоадреналовой системы (САС) и РААС, что нежелательно с точки зрения защиты органов-мишеней. Вместе с тем, эта комбинация является одной из наиболее эффективных, и у пациентов без поражения органов-мишеней её применение может ограничиваться только индивидуальной переносимостью лечения. В китайском исследовании FEVER у 9800 больных АГ с 1-2 ФР, не достигших целевых значений АД на терапии ГХТЗ 12,5 мг/сут, добавление низких доз фелодипина улучшало контроль АД (по сравнению с плацебо) и снижало частоту инсультов на 27 % [13]. Вместе с тем, в хорошо известном крупном когортном исследовании Women's Health Initiative Observational Study лечение АГ комбинацией антагонист кальция и ТД ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистой смертности на 85 % по сравнению с терапией бе-та-блокаторами и ТД [14]. При исключении из анализа случаев СД относительный риск смерти от ССО возрастал до 2,16 раз.

Бета-блокаторы и антагонисты кальция. Для данной комбинации характерно потенцирование гипотензивного эффекта и уменьшение числа побочных эффектов, поскольку бета-блокаторы противодействуют компенсаторной активации САС в ответ на терапию антагонистами кальция дигидропиридиновой группы, а последние благоприятно влияют на липидный спектр крови и обладают антиатеросклеротическими свойствами. Из-за своего антиангинального действия данная комбинация особенно показана больным АГ в сочетании с ИБС. Единственная на сегодняшний день фиксированная комбинация метопролола пролонгированного действия и фелодипина (логи-макс) продемонстрировала свою эффективность в исследовании M-FACT, где изучалась эффективность различных режимов дозирования метопро-лола-ретард и фелодипина, в т. ч. при комбинированном применении у 1092 больных АГ (всего 16 групп пациентов). Комбинированная терапия метопрололом-ретард 25 мг/сут и фелодипином 2,5 мг/сут оказывала такой же гипотензивный эффект, как максимальные дозы индивидуальных препаратов (метопролол 400 мг/сут, фелодипин 20 мг/сут). Частота побочных эффектов в исследовании была низкой, среди них лидировали отёки ног (4 %), наблюдавшиеся у больных, получавших фелодипин в высоких дозах [15].

Проверенная временем комбинация бета-блока-торов и ТД, эффективность которой была доказана в многочисленных исследованиях как с плацебо-, так и с активным контролем, нежелательна для применения у больных с метаболическим синдромом, учитывая её отрицательное влияние на углеводный и липидный обмен. Терапия бета-блока-торами и ТД, особенно при использовании их комбинации, связана с более высоким риском развития СД, чем терапевтические режимы на основе других гипотензивных средств. Особенно ярко это проявилось в исследовании ASCOT, где на фоне лечения амлодипином в комбинации с периндопри-лом вероятность развития новых случаев СД была на 30 % меньше, чем в группе больных, получавших терапию атенололом и ТД бендрофлюметиа-зидом [12]. Вместе с тем, комбинации тиазидного диуретика с калийсберегающим в ряде случаев могут эффективно использоваться в лечении АГ. Предотвращение потерь калия может снижать риск внезапной смерти и уменьшать негативное влияние ТД на углеводный обмен.

Заключение

Помимо монотерапии, при лечении АГ используются комбинации из двух, трёх и более антигипер-тензивных препаратов. Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертен-зивного эффекта за счёт разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счёт меньших доз комбинируемых АГП, так и за счёт взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции, и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений Применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; препараты должны иметь близкие фармакодинамиче-ские и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.

Литература

1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии //Сердце. 2005; 4: 3.

2. Mancia G., De Backer G. etal. Guidelines for the management of arterial hypertension. // European Heart Journal. 2007; 28: 1462-1536.

3. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC VII Report // JAMA. 2002; 289: 2560-72.

4. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-2031.

5. Dahbf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

6. Ruilope L.M. et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with val-sartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study //Clin Ther. 2005; May: 27: 5: 578-87.

7. Salerno C.M. et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension //J Clin Hypertens (Greenwich). 2004; Nov: 6: 11: 614-20.

8. Sellin L. et al. Adding hydrochlorothiazide to olmesartan dose dependent-ly improves 24-h blood pressure and response rates in mild-to-moderate hypertension // J Hypertens. 2005; Nov: 23: 11: 2083-92.

9. Neldam S. et al. Telmisartan plus HCTZ vs. amlodipine plus HCTZ in older patients with systolic hypertension: results from a large ambulatory blood pressure monitoring study. // Am J Geriatr Cardiol. 2006; May-Jun: 15: 3: 151-60.

10. Zanchetti A. et al. HOT Study Group. Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J-shaped curve exist in smokers? // J Hypertens. 2003; 21: 797-804.

11. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003; 290: 2805-2816.

12. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.

13. Liu L. et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients // J Hypertens. 2005; Dec: 23: 12: 2157-72.

14. Wassertheil-Smoller S. et al. Association between cardiovascular outcomes and antihypertensive drug treatment in older women. // JAMA. 2004; Dec: 15: 292: 23: 2849-59.

15. Frishman W.H., Hainer J.W., Sugg J. M-FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release results of the Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial (M-FACT) // Am J Hypertens. 2006; Apr: 19: 4: 388-95.

16. Стуров Н.В. Использование фиксированной комбинации фозиноприла с гидрохлортиазидом при лечении артериальной гипертонии // Трудный пациент. 2007; 8: 9-11.