ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОСТИ
PREVENTIVE AND THERAPEUTIC AGENT FOR ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится к профилактическому и терапевтическому средству против синдрома дефицита внимания и гиперактивности, которое включает 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве действующего вещества.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (в дальнейшем называемый "СДВГ" в некоторых случаях) является нарушением, связанным с развитием нервной системы, которое характеризуется такими основными симптомами, как неспособность к концентрации внимания и/или гиперактивность и импульсивность. В Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), American Psychiatric Association) описано, что предполагаемая распространенность данного заболевания составляет 3-7% среди детей школьного возраста и 2-4% среди взрослых, при этом соотношение больных мужчин и женщин составляет от 2:1 до 9:1. Согласно эпидемиологическому исследованию, основанному на DSM-IV, распространенность симптомов СДВГ у детей школьного возраста в Японии, как сообщают, составляет 5,6%. Кроме того, при СДВГ наблюдаются сопутствующие нарушения, такие как нарушение способности к обучению, депрессия, синдром Аспергера и оппозиционно-вызывающее расстройство. Что касается нейробиологических основ, сообщали, что у больных СДВГ имеются различия в объеме таких отделов головного мозга, как мозжечок, валик мозолистого тела, кора головного мозга, полосатое тело и т.д. (морфологические нарушения), или нарушение моноаминергического баланса (функциональное нарушение), однако точные причины болезни неизвестны.
[0003]
Сообщали, что в патогенезе СДВГ присутствует связь между нейромедиатором дофамином и СДВГ (Непатентный документ 1). В исследованиях генетических факторов СДВГ были вовлечены связанные с дофамином гены, такие как переносчик дофамина.
Также сообщали о приобретенных факторах, таких как перинатальные факторы или семейное окружение, и об участии различных генов помимо связанных с дофамином генов. Поэтому в настоящее время считается, что различные нейрохимические факторы и факторы окружающей среды, в дополнение к множеству типов генетической предрасположенности, комплексно включены в патогенез СДВГ (Непатентные документы 2 и 3).
[0004]
Для лечения СДВГ использовали поведенческую терапию (стимуляцию социального развития) и лекарственную терапию (контроль симптомов). В настоящее время лекарственные средства, применяемые для лекарственной терапии, преимущественно относятся к группам психостимуляторов амфетаминового ряда, включающих амфетамин, декстроамфетамин и лисдексамфетамин, а также метилфенидата и не относящихся к психостимуляторам атомоксетина, гуанфацина и клонидина (в Японии метилфенидат и атомоксетин одобрены Правительством в 2013 году). Переносчики моноаминов плазматической мембраны в головном мозге являются молекулярными мишенями амфетаминов, метилфенидата и атомоксетина.
[0005]
В настоящее время среди одобренных лекарств для СДВГ метилфенидат обладает наиболее сильным действием и применяется как лекарственное средство первого выбора. Метилфенидат имеет высокое сродство к переносчикам норэпинефрина (NET) и дофамина (DAT) и быстро оказывает свое действие на основные симптомы.
[0006]
Однако даже метилфенидат как лекарственное средство первого выбора имеет много случаев, когда он не эффективен или плохо переносится: как сообщают, он не эффективен у приблизительно трех из десяти больных СДВГ. Кроме того, наблюдается сильная стимуляция центральной нервной системы и побочные эффекты, включающие потерю аппетита, головную боль и бессонницу. Поскольку многие больные СДВГ являются детьми школьного возраста, существует обеспокоенность относительно таких нежелательных действий, как риск лекарственной зависимости и злоупотребления в результате длительного приема. Кроме того, так как метилфенидат имеет только два типа доступных таблеток для перорального применения, а именно немедленного высвобождения и замедленного высвобождения, его нельзя применять, чтобы сделать терапию синдрома заторможенного поведения (BID) эффективной в основной части периода бодрствования пациента (Патентный документ 2). Амфетамины, такие как амфетамин, декстроамфетамин и лисдексамфетамин, которые являются стимуляторами, как метилфенидат, применяются для терапии СДВГ. Однако эти амфетамины с высоким потенциалом развития зависимости являются препаратами, находящимися под строгим регулирующим контролем как стимуляторы, и таким образом сложны в обращении.
[0007]
Атомоксетин применяется в тех случаях, когда стимуляторы неэффективны, или у пациентов, которые подвергаются рискам развития зависимости и злоупотребления, имеют сопутствующее нарушение и испытывают побочное действие. Атомоксетин оказывает высокоизбирательное действие при NET, имеет меньший потенциал развития злоупотребления и сравнительно низкую частоту тяжелых нежелательных явлений. Однако атомоксетин мог бы давать максимальный ответ при введении дозы раз или два раза в день в течение нескольких недель. Кроме того, клинические испытания указывали, что эффективность атомоксетина [величина эффекта в выражении показателя выздоровления на основе общего балла по шкале оценки СДВГ = (среднее значение группы, получавшей лекарственное средство – среднее значение контрольной группы)/среднеквадратическое отклонение контрольной группы] является более низкой по сравнению с эффективностью метилфенидата. Поэтому атомоксетин выбирают в случаях неэффективного лечения стимуляторами, в случаях, когда имеется беспокойство по поводу риска развития зависимости/злоупотребления, и в случаях, когда имеется беспокойство по поводу побочного эффекта, сопутствующего нарушения и т.д.
[0008]
Хотя атомоксетин может уменьшать симптомы СДВГ, имеет низкую вероятность развития зависимости и частоту нежелательных явлений, основанных на стимуляции центральной нервной системы, которые характерны для метилфенидата, низкая эффективность и медленное действие лекарственного средства формируют ограничивающий клинический параметр. Кроме того, хотя считают, что атомоксетин характеризуется более низкой частотой нежелательных явлений, чем метилфенидат, нежелательные явления все же проявляются с высокой частотой: нежелательные явления подтверждены у 209 субъектов из 278 субъектов, проходивших оценку безопасности (75,2%) в клиническом испытании у детей в Японии, где распространенные нежелательные явления включают головную боль (22,3%), пониженный аппетит (18,3%), сонливость (14,0%), боль в животе (12,2%) и тошноту (9,7%), и у 315 субъектов из 392 субъектов, проходивших оценку безопасности (включавших 278 пациентов в Японии) (80,4%) в клиническом испытании у взрослых в Японии и Азии, где главные симптомы включают тошноту (46,9%), пониженный аппетит (20,9%), сонливость (16,6%), сухость во рту (13,8%) и головные боли (10,5%) (инструкции по применению лекарственного препарата, отпускаемого по рецепту). Кроме того, тогда как в модели СДВГ на крысах или у здоровых крыс метилфенидат показывает дозозависимые увеличения двигательных активностей, атомоксетин не показывает увеличения двигательных активностей независимо от увеличения дозы, и показывает уменьшения двигательных активностей в течение исследования.
[0009]
2
Гуанфацин и клонидин, которые обладают другими фармакологическими действиями по сравнению с лекарственными средствами, обладающими сродством к переносчикам моноаминов, как описанные выше, проявляют действие посредством агонистического воздействия на пресинаптические и постсинаптические α адренорецепторы, однако было показано, что их эффективность в форме замедленного действия эквивалентна эффективности атомоксетина. В случае, когда действие существующих лекарственных средств против СДВГ недостаточно, в зависимости от симптома назначают стабилизаторы настроения, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и т.д. Впрочем, так как никакого терапевтического алгоритма, соответствующего клиническому состоянию СДВГ, не было создано, их воздействие на основные симптомы является лишь частичным.
[0010]
Бупропион является одним из антидепрессантов, действующим как ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (NDRI), и назначается в качестве необязательной терапии больному СДВГ, у которого не эффективны ни метилфенидат, ни атомоксетин, или больному, состояние которого скорее ухудшается в случае применения метилфенидата или атомоксетина. Однако в данном случае эффективность уменьшения основных симптомов СДВГ все еще также недостаточна.
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
[0011]
Патентный документ 1: японская патентная публикация 2003-89643
Патентный Документ 2: японская патентная публикация 2013-56944
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
[0012]
Непатентный документ 1: Swanson JM et al., Neuropsychology Review 17:39-59 (2007)
Непатентный документ 2: Franke B et al., Human Genetics 126:13-50 (2009)
Непатентный документ 3: Diagnosis/Therapy Guideline of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), ed. by Kazuhiko Saito et al., Jiho, Inc., 3rd ed., 2008
Непатентный документ 4: Shimazu S et al., Life Science, 72:2785-92 (2003)
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
[0013]
Существующие лекарственные средства против СДВГ имеют такие недостатки, как возникновение побочных эффектов, таких как развитие лекарственной зависимости, недостаточное действие во время бодрствования и недостаточная эффективность.
РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ
[0014]
Авторы настоящего изобретения активно провели поведенческие и фармакологические исследования действия многих препаратов на СДВГ-подобные симптомы, используя сублинию предрасположенных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией (SHRSP), SHRSP/Ezo (Japanese Journal of Pharmacology 82 (Suppl. 1): 230P (2000), Japanese Journal of Pharmacology 85 (Suppl. 1): 249P (2001)), в качестве модели, которая лучше отражает клинические симптомы неспособности к концентрации внимания, гиперактивности и импульсивности у модельных животных СДВГ. В результате авторы изобретения обнаружили, что 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан (в дальнейшем называемый "соединением для применения в изобретении" в некоторых случаях) оказывает превосходное действие в качестве профилактического или терапевтического средства против СДВГ, и успешно осуществили изобретение.
[0015]
Существующее изобретение включает:
(1) профилактическое или терапевтическое средство против синдрома дефицита внимания и гиперактивности, которое включает 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве действующего вещества,
(2) профилактическое или терапевтическое средство против синдрома дефицита внимания и гиперактивности, описанное в (1), где 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан представляет собой (-)-1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан,
(3) профилактическое или терапевтическое средство против синдрома дефицита внимания и гиперактивности, описанное в (1) или (2), где профилактическое или терапевтическое средство применяются в комбинации с одним или более типами лекарственных средств, выбранных из других профилактических или терапевтических средств против синдрома дефицита внимания и гиперактивности,
(4) профилактическое или терапевтическое средство против синдрома дефицита внимания и гиперактивности, описанное в (3), где другие профилактические или терапевтические средства против синдрома дефицита внимания и гиперактивности, применяемые в комбинации, включают метилфенидат, атомоксетин, амфетамин, декстроамфетамин, лисдексамфетамин, гуанфацин, клонидин и бупропион,
(5) применение 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентана или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли для профилактики или терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности, и
(6) способ терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективной дозы 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентана или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, страдающему синдромом дефицита внимания и гиперактивности.
[0016]
Соединение для применения в изобретении является существующим соединением, представленным следующей химической структурной формулой (см. международную публикацию WO 1999/007667).
[0017]
[0018]
Данное соединение для применения в изобретении усиливает моноаминергическую активность (является усилителем катехоламинергической и серотонинэргической активности (CAE/SAE)), что опосредовано повышением зависимого от потенциала мембраны экзоцитоза и отличается от эффекта высвобождения субстратного типа стимуляторов, таких как амфетамин, в отношении катехоламина, ингибиторов моноаминоксидазы, ингибиторов обратного захвата катехоламина и т.д., которые применялись еще до того, как данное соединение стало известным. Соединение, таким образом, не вызывает чрезмерного высвобождения катехоламина и истощения аминов в катехоламиновом нервном окончании. Соединение почти не вызывает такие проблемы, как необычное увеличение двигательной активности (возбуждающее действие), побочных эффектов, таких как невральная токсичность в отношении центральных нервов и нарушенная чувствительность пациентов, и, как известно, демонстрирует превосходное действие в качестве безопасного и полезного антидепрессанта, психотропного средства, противопаркинсоническое средство и лекарственное средство против болезни Альцгеймера. Однако совершенно не известно, что соединение для применения в настоящем изобретении эффективно для профилактики и терапии СДВГ.
[0019]
Стало очевидно, что (-) вещество в R-конфигурации соединения для применения в изобретении обладает превосходной фармакологической активностью по сравнению с (+) веществом в S-конфигурации или рацемической модификации (международная публикация WO 2000/026204), также может применяться в качестве терапевтического средства против лекарственной зависимости (международная публикация WO 2006/057211), обладает нейропротективным и антиапоптозным действием или подавляет апоптоз (Патентный документ 1), и активирует сигнал нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и т.д. (Непатентный документ 4).
[0020]
В качестве способа получения соединения для применения в изобретении известен способ получения рацемической модификации (международная публикация WO 1999/007667) и способ получения (-) вещества в R-конфигурации и (+) вещества в S-конфигурации (международная публикация WO 2000/026204, международная публикация WO 2001/007704 и международная публикация WO 2007/001015).
[0021]
В отношении сродства к переносчикам моноаминов человека соединение для применения в изобретении и метилфенидат имеют сродство, возрастающее в порядке DAT>NET>переносчик серотонина (SERT): они имеют по существу равное сродство к NET/DAT, но соединение для применения в изобретении имеет более высокое сродство к SERT (SERT/DAT). Атомоксетин имеет сродство, возрастающее в порядке NET>SERT>DAT (Neuropsychopharmacology 27: 699-711 (2002)). Исходя из различия в относительном отношении сродства к переносчикам моноаминов, предполагается, что соединение для применения в изобретении имеет фармакологический спектр или свойства, отличные от существующих терапевтических средств против СДВГ.
[0022]
Из экспериментов с использованием крыс SHRSP/Ezo, проведенных авторами настоящего изобретения, соединение для применения в изобретении продемонстрировало уменьшение СДВГ-подобных симптомов, показав применимость в качестве терапевтического средства против СДВГ. Кроме того, тогда как метилфенидат неэффективен в отношении импульсивности в этой модели, соединение для применения в изобретении, как было показано, обладает потенциальным ингибирующим действием в отношении импульсивности по результатам в тесте в приподнятом крестообразном лабиринте и времени, проведенному во внутренней зоне, в тесте открытого поля. Эффективность соединения для применения в изобретении в отношении импульсивности также подтверждается тем, что сродство соединения для применения в изобретении к SERT, предполагать вклад которого в импульсивность имеются веские основания, является относительно высоким по сравнению со сродством к SERT метилфенидата. Кроме того, тогда как BDNF гетерозиготные мыши показали рост импульсивности, соединение для применения в изобретении, активирующее сигнал BDNF, показало возможность механизма контроля импульсивности через моноамин-независимый механизм.
[0023]
Исходя из того, что большая доза соединения для применения в изобретении увеличивает спонтанную двигательную активность у интактных крыс и что относительное соотношение сродства к DAT и NET подобно данному показателю метилфенидата, соединение для применения в изобретении демонстрирует спектр эффективности и быстрое начало действия, отличающиеся от таковых показателей атомоксетина. Из этого результата стало очевидно, что соединение для применения в изобретении демонстрирует степень эффективности, равную или более высокую, чем существующие препараты для лечения гиперактивности, импульсивности и невнимательного поведения у животных в модели СДВГ, крыс SHRSP/Ezo.
[0024]
Оптически активные вещества, (-) вещество в R-конфигурации и (+) вещество в S-конфигурации, присутствуют в 1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентане в качестве соединения для применения в изобретении. В настоящем изобретении могут применяться оптически активные вещества, рацемические модификации или их смеси, однако чистое (-) вещество в R-конфигурации более предпочтительно.
[0025]
Примеры фармакологически приемлемых солей присоединения кислот соединения для применения в изобретении включают соли присоединения: неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота и метансульфоновая кислота; и органических кислот, таких как глюконовая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота и миндальная кислота.
[0026]
Что касается соединения для применения в изобретении, может применяться свободное основание или фармакологически приемлемая соль. Кроме того, соль может поддерживаться в состоянии свободного основания, или свободное основание может поддерживаться в состоянии соли, во вводимом средстве при использовании стандартного неорганического или органического регулятора pH. Также может применяться смесь соли и свободного основания.
Например, в случае, когда соль соединения для применения в изобретении применяется в качестве активного фармацевтического ингредиента, она может быть включена во вводимое средство в виде свободного основания при добавлении основного соединения, включающего неорганические основания, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния, фосфат тринатрия и фосфат трикальция, и органические основания, такие как диэтаноламин, триэтаноламин, диизопропаноламин и метилэтаноламин, в качестве регулятора pH, до или после изготовления лекарственной формы. В случае, когда органическое основание используется в качестве активного фармацевтического ингредиента соединения для применения в изобретении, оно может быть включено во вводимое средство в виде соли при добавлении кислотного соединения, включающего минеральные кислоты, такие как соляную кислоту, серную кислоту, бромоводородную кислоту, азотную кислоту и метансульфоновую кислоту, и органические кислоты, такие как глюконовую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту и миндальную кислоту, в качестве регулятора pH, до или после изготовления лекарственной формы.
[0027]
В случае, когда соединение для применения в изобретении применяется в качестве профилактического или терапевтического средства против СДВГ, его приготавливают вместе с носителем, вспомогательным веществом и любой другой фармакологически приемлемой добавкой при необходимости. Для профилактического или терапевтического средства против СДВГ согласно изобретению можно использовать добавку, обычно используемую в области фармацевтической технологии, такой как вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, пигмент, регулятор pH, регулятор тоничности, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, вкусо-ароматическое вещество, ароматизатор, подсластитель, солюбилизатор и флюидизатор, например. Такая добавка может использоваться в количестве, стандартном в области фармацевтической технологии, причем два или более типов таких добавок могут быть смешаны в соответствующих случаях.
Профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению может применяться перорально или парентерально в форме таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, жидкости, инъекции, мази, глазных капель, суспензии, эмульсии, сиропа, лосьона, суппозитория, компресса, пластыря и ленты, при используя стандартной методики изготовления лекарственной формы.
[0028]
В случае, когда профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению применяется в качестве средства для перорального применения, вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество или смазывающее вещество, например, могут быть добавлены к/смешаны со средством и, при необходимости, прессование в форме и нанесение оболочки, такой как сахарная оболочка и кишечнорастворимая оболочка, может быть выполнено в соответствии с известным способом, с получением таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков и т.д. Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, крахмал, кристаллическую целлюлозу и т.д. Примеры разрыхлителя включают крахмал, гидрокарбонат натрия, карбоксилметилцеллюлозу и т.д. Примеры связующего вещества включают крахмал, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, натрий карбоксилметилцеллюлозу и т.д. Примеры смазывающего вещества включают стеариновую кислоту и ее магниевую или кальциевую соль, тальк и т.д.
[0029]
В случае, когда профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению применяется в виде средства, вводимого в полость рта, его форма специально не ограничена, при условии, что его можно применять в полости рта. Вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхлитель или любая другая подходящая добавка могут быть добавлены к средству с получением подъязычных таблеток, буккальных таблеток, мазей масляного типа, эмульсионного типа, водорастворимого типа и т.д., пастилок и т.д. Примеры вспомогательного вещества включают диоксид кремния, маннит, сорбит, безводный фосфат кальция и т.д. Примеры связующего вещества включают трагакант, альгинат натрия и т.д. Примеры смазывающего вещества включают стеариновую кислоту и ее магниевую или кальциевую соль, тальк и т.д.
[0030]
В случае, когда соединение для применения в изобретении сформировано в виде суппозитория, используемая основа может быть любой основой, которая обычно используется для суппозиториев. Примеры такой основы включают масляные основы и водные основы. Масляные основы включают триглицеридный сложный эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, масло какао, лауриновое масло, говяжий жир, твердый жир и т.д., и водные основы включают макрогол, полипропиленгликоль, глицерин и т.д.
[0031]
В случае, когда профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению применяется в форме трансдермального пластыря, такого как лента, используемый адгезив предпочтительно является таким, который обладает адгезией при нормальной температуре и не оказывает сильного раздражающего воздействия при контакте с кожей, таким как (мет)акриловые адгезивы, каучуковые адгезивы и силиконовые адгезивы. Трансдермальный пластырь, такой как лента, практически не вызывает резкого изменения концентрации в крови и, таким образом, особенно предпочтителен в случае, когда эффективную дозу стабильно непрерывно вводят в течение длительного времени.
[0032]
В случае, когда профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению применяется в форме раствора для инъекций, регулятор тоничности, регулятор pH, буферное вещество, хелатообразующее вещество, консервант и т.д. могут быть добавлены к растворителю, при необходимости, с получением раствора для внутривенной, внутриартериальной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции стандартным способом.
Примеры растворителя включают растворитель для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.д. Примеры регулятора тоничности включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры регулятора pH включают щелочное или подкисляющее вещество и буферное вещество. Примеры буферного вещества включают ацетатную соль, цитратную соль, фосфатную соль и т.д. Примеры хелатообразующего вещества включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и т.д. Примеры консерванта включают бензиловый спирт, метилпарабен и т.д. Такой раствор для инъекций может быть необязательно помещен в ампулу, инъектор или стеклянный или пластмассовый флакон, например.
[0033]
Доза может меняться в зависимости от состояния, возраста, веса и т.д. пациента, но обычно 0,1-1000 мг, предпочтительно 1-500 мг, в сутки для взрослых могут вводить в один прием или несколько, или вводить один раз в несколько дней.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0034]
Профилактическое и терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению имеет отличающийся спектр эффективности по сравнению с существующими терапевтическими средствами против СДВГ, такими как метилфенидат и атомоксетин, и, как ожидают, увеличит возможности выбора лекарственной терапии при СДВГ в случае отдельного применения или в комбинации с другими терапевтическими средствами против СДВГ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0035]
На Фиг. 1 показано действие соединения для применения в изобретении на чередование рукавов (слева) и общее количество входов в рукава (справа) у крыс SHRSP/Ezo в тесте с Y-лабиринтом.
Средние±стандартная ошибка (n=10-18), *(p<0,05), **(p<0,01) в сравнении с разбавителем (чередование рукавов) или общее количество входов в рукава в исследовании Y1. Пунктирными линиями (----) обозначены средние показатели чередования рукавов и количество входов у крыс Wistar-Kyoto (WKY) в качестве животных генетического контроля, тесты с которыми проводили отдельно.
На Фиг. 2 показано действие соединения для применения в изобретении на гиперактивность у крыс SHRSP/Ezo в 60-минутном тесте открытого поля.
Средние±стандартная ошибка (n=7), *(p<0,05), **(p<0,01) в сравнении с разбавителем. Пунктирными линиями (----) обозначены средние значения общего числа пересечений за указанный промежуток времени у крыс WKY, тесты с которыми проводили отдельно.
На Фиг. 3 показано действие соединения для применения в изобретении на увеличение времени пребывания во внутренней зоне у крыс SHRSP/Ezo в тесте открытого поля на верхней панели и время пребывания во внутренней зоне на общее число пересечений на нижней панели.
Средние±стандартная ошибка (n=6-7), *(p<0,05), **(p<0,01) в сравнении с разбавителем. Пунктирными линиями (----) обозначены средние значения времени пребывания во внутренней зоне и время пребывания во внутренней зоне на общее число пересечений за указанный промежуток времени у крыс WKY, тесты с которыми проводили отдельно.
На Фиг. 4 показано действие соединения для применения в изобретении на общее количество входов в рукава (наверху слева), процент входа в открытые рукава (наверху справа), время пребывания в открытом рукаве (внизу слева) и время, проведенное в открытых рукавах/общее количество входов в рукава (внизу справа) в 10-минутном тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом, в котором использовали крыс SHRSP/Ezo.
Средние±стандартная ошибка (n=8-9), *(p<0,05) в сравнении с разбавителем. Пунктирными линиями (----) обозначены средние значения общего количества входов в рукава, частоты входа в открытые рукава, время пребывания в открытом рукаве и время пребывания в открытых рукавах/общее количество входов в рукава у крыс WKY, тесты с которыми проводили отдельно.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0036]
Изобретение будет дополнительно описано ниже при помощи экспериментов и т.д. Однако следует отметить, что изобретение не ограничивается следующими экспериментальными примерами.
ПРИМЕР 1
[0037]
1. Экспериментальный способ
Крыс со спонтанной гипертензией (SHR) широко использовали в качестве модели СДВГ на животных. Стало очевидно, что SHR, используемая в качестве основной модели гипертензии с 1963 года, демонстрирует поведенческие сходства с симптомами СДВГ, такими как гиперактивность, импульсивность и неспособность к концентрации внимания в ювенильном периоде. Однако SHR не соответствует поведенческому и фармакологическому профилям модели СДВГ на животных. Например, СДВГ-подобное поведение не показывает преобладания у самцов в SHR, и эффективная доза метилфенидата является высокой. Хотя ген и хромосомный домен, связанный с СДВГ-подобным поведением, наблюдаемым в SHR, еще не были полностью определены, на основе анализа фенотипа сублиний и конгенных крыс было сделано предположение, что между патологическим поведением и артериальной гипертензией нет никакой корреляции. В качестве других моделей СДВГ сообщали о некоторых моделях, включающих новорожденных крыс, которым вводили 6-гидроксидофамин в мозг, DAT-нокаутных мышей, неапольских высоковозбудимых (NHE) крыс. Однако нельзя сказать, что какая-либо из этих моделей на животных обладает достаточной достоверностью в качестве модели СДВГ, если исходить из проявления симптомов и реакции на терапевтические средства и т.д.
[0038]
С учетом вышеизложенного, авторы настоящего изобретения исследовали достоверность модели СДВГ с использованием предрасположенных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией (SHRSP) в качестве сублинии SHR. Среди других линий, крысы SHRSP/Ezo, в качестве сублинии SHRSP, выделенной из SHR в 1974 году, как полагают, являются моделью СДВГ, в большей степени отражающей клинические особенности СДВГ на основе того, что известны поведенческие фармакологические особенности, такие как гиперактивность, импульсивность и неспособность к концентрации внимания во время ювенильного периода, преобладание у мужских особей симптома, и что эффективная доза метилфенидата близка к клиническому диапазону дозы. В данном эксперименте, таким образом, действие соединения для применения в изобретении на СДВГ-подобных симптомы оценивали по поведенческим-фармакологическим параметрам при использовании крыс SHRSP/Ezo.
Во всех тестах, описанных в настоящей заявке, гидрохлоридная соль R-конфигурации (-) вещества соединения для применения в изобретении (в дальнейшем называемого "BPAP" в некоторых случаях) в качестве тестируемого материала и метилфенидата гидрохлорид (SIGMA Aldrich) в качестве сравнительного лекарственного средства растворяли в солевом растворе, разбавляли до объема 2 мл/кг перед введением и вводили системно шестинедельным крысам SHRSP/Ezo самцам за 30 минут до начала поведенческих тестов. Следует отметить, что BPAP вводили подкожно (п/к), а метилфенидат вводили подкожно (п/к) или внутрибрюшинно (в/б) после подтверждения, что не было никакого различия между этими двумя путями, то есть между п/к и в/б введением.
[0039]
1) Оценка поведения с дефицитом внимания в тесте с Y-лабиринтом
Кратковременную рабочую память оценивали по поведению спонтанного чередования рукава при использовании Y-лабиринта (45 (длина) ×10 (ширина) ×35 см (высота)). Спонтанное чередование является поведением, которое основано на привычке грызуна, предпочитающего исследовать новый рукав лабиринта вместо того, чтобы возвращаться в рукав, который посещался ранее в Y-лабиринте. Чтобы выбирать три различных рукава постоянно, необходимо помнить рукав, посещенный ранее. Таким образом, для достижения этого кратковременная рабочая память считается необходимой. Поскольку процессы кратковременной рабочей памяти тесно связаны с требуемым количеством внимания для выполнения задачи, кратковременная рабочая память включает аспекты внимания. Таким образом, тест с Y-лабиринтом проводят для оценки невнимательного поведения у крыс SHRSP/Ezo.
Спонтанное чередование плеча измеряли согласно методу Сартера с сотр. (Sarter et al., Psychopharmacology (Berl), 94:491-5 (1988)) с использованием следующей методики. В условиях освещенности 200 люкс каждую крысу помещали в центр точки пересечения трех рукавов и позволяли свободно пройти в рукав лабиринта для восьмиминутного сеанса тестирования, при этом регистрировали последовательность прохода в рукава. Поведение чередования рукавов определяли как последовательный проход в три рукава, то есть комбинацию трех различных рукавов, с поэтапными комбинациями в последовательности. Процент, полученный при делении поведения спонтанного чередования на общее число проходов в рукава (общее количество проходов в рукава) минус 2, определяли как процент поведения спонтанного чередования (процент чередования). Например, при условии, что крыса прошла в рукава A, B и C Y-лабиринта в порядке ACBABACBAB, поведение спонтанного чередования равно пяти (ACB, CBA, BAC, ACB и CBA), общее количество проходов в рукава равно десяти, и процент поведения спонтанного чередования составляет 62,5%. Чтобы рассмотреть влияние изменений процента поведения спонтанного чередования в группах во время начального (до получения лекарственного средства) периода на оценку эффективности лекарственного средства, первый тест с Y-лабиринтом проводили за три дня до оценки эффективности лекарственного средства, и распределение по группам выполняли по результату процентных показателей поведения спонтанного чередования в 1-ом тесте с Y-лабиринтом.
[0040]
2) Оценка гиперактивности в тесте открытого поля
Непосредственную двигательную активность в новом окружении оценивали при использовании установки с открытым полем (90 (ширина) ×90 (глубина) ×40 см (высота), 81 квадрат). Так как животное, подвергнутое влиянию нового окружения, демонстрирует поведение исследования и активность при подъеме на задние лапы, тест открытого поля обычно используется для оценки двигательной активности, эмоциональности и общего поведения животных.
В данном эксперименте, в условиях освещенности 200 люкс, крыс помещали в центр открытого поля и позволяли свободно двигаться на поле в течение 60-минутного сеанса тестирования, при этом во время исследования анализировали горизонтальную активность (пересечения: количество пересеченных квадратов) с помощью системы видео-слежения для поведенческих экспериментов (LimeLight Actimetrics, USA).
[0041]
3) Оценка импульсивности в тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом
Связанное с тревогой поведение оценивали при использовании приподнятого крестообразного лабиринта (открытый рукав: 50 (длина) ×10 см (ширина), закрытый рукав: 50 (длина) ×10 (ширина) ×40 см (высота), высота от пола: 50 см). Устройство состояло из открытого рукава без стенок и окруженного стенками закрытого рукава, пересекающих друг друга под прямым углом на высоте 50 см от пола. Животное, остающееся в открытом рукаве, подвергается тревоге, находясь в поднятом состоянии без стенок укрытия. Поэтому нормальное животное не остается долго в открытом рукаве. Тест с приподнятым крестообразным лабиринтом отражает равновесное состояние между поведением приближения (любопытством) и поведением избегания, которое направляется тревогой у животного, и, таким образом, обычно используется для оценки уровня тревоги животного. Предполагается, что включение уровня тревоги в импульсивность больных СДВГ и, таким образом, импульсивность, как считают, охватывает аспект наличия снижения уровня тревоги как фона.
В данном эксперименте, в условиях освещенности 200 люкс, крысу помещали в центр точки пересечения двух наборов рукавов и позволяли свободно пройти в лабиринт в течение десятиминутного сеанса тестирования. Общее число входов в рукава (общее количество входов в рукава), время, проведенное в открытых рукавах, и процент входа в открытые рукава анализировали с помощью системы видео-слежения для поведенческих экспериментов (LimeLight Actimetrics).
[0042]
4) Статистический анализ
Данные были представлены как средние±стандартные ошибки. T-критерий Стьюдента использовали для статистического анализа, и значение P ниже 5% считали статистически значимым.
[0043]
2. Результат эксперимента
1) Проверка правильности дозы метилфенидата, лекарственного средства первого выбора для лечения СДВГ, в качестве сравнительного лекарственного средства
В результате оценки спонтанной двигательной активности в тесте открытого поля горизонтальное передвижение у крыс SHRSP/Ezo значительно выросло в фазах привыкания продолжительностью 15-60 минут по сравнению с крысами Wistar-Kyoto (WKY) в качестве животных генетического контроля. В отличие от этого, в фазе исследования в начальном периоде от 0 до 15 минут, горизонтальное передвижение у крыс SHRSP/Ezo и WKY не отличалось. Внутрибрюшинное введение метилфенидата (0,01-30 мг/кг) значительно уменьшало гиперактивность у крыс SHRSP/Ezo при дозе 0,01 и 0,1 мг/кг, но не вызывало уменьшения в дозе 1 мг/кг. В отличие от этого, увеличение спонтанного передвижения усиливалось при дозе 3 и 30 мг/кг метилфенидата.
При оценке импульсивности в тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом количество входов в открытые рукава и время пребывания в открытом рукаве увеличилось у крыс SHRSP/Ezo по сравнению с крысами WKY. Впрочем, что касается количества входов в закрытые рукава, никакого различия между крысами SHRSP/Ezo и WKY не наблюдали. Внутрибрюшинное введение метилфенидата (0,01-1 мг/кг) не обеспечивало статистически значимого изменения в увеличении количества входов в открытые рукава и увеличении времени пребывания в открытых рукавах у крыс SHRSP/Ezo.
В оценке поведения с дефицитом внимания в тесте с Y-лабиринтом процент поведения спонтанного чередования у крыс SHRSP/Ezo значительно уменьшился по сравнению с крысами WKY, что указывает на нарушение кратковременной памяти, включая снижение внимания. Кроме того, увеличение общего количества входов в рукава, то есть гиперактивность, наблюдали у крыс SHRSP/Ezo. Внутрибрюшинное введение метилфенидата (0,01-1 мг/кг) дозозависимо уменьшало процент поведения спонтанного чередования у крыс SHRSP/Ezo. Хотя 1 мг/кг метилфенидата уменьшал процент поведения спонтанного чередования у крыс SHRSP/Ezo, наблюдали значительное возбуждение, выражавшееся в увеличении общего количества входов в рукава. Метилфенидат в дозе 0,01 и 0,1 мг/кг не оказывал никакого влияния на увеличение общего количества входов в рукава у крыс SHRSP/Ezo.
Из приведенных выше результатов крысы SHRSP/Ezo, демонстрирующие СДВГ-подобные симптомы, такие как гиперактивность, импульсивность и дефицит внимания, как было подтверждено, показали очевидную пригодность в качестве модели СДВГ. Крысы SHRSP/Ezo также соответствовали предполагаемой пригодности, поскольку метилфенидат был эффективен в отношении таких СДВГ-подобных симптомов. В качестве дозы метилфенидата, используемого в качестве сравнительного лекарственного средства в следующей оценке действия соединения для применения в изобретении, была определена доза 1 мг/кг, при которой наблюдали улучшение поведения с дефицитом внимания в тесте с Y-лабиринтом, при этом мог быть обнаружен риск усиления гиперактивности.
[0044]
2) Оценка действия соединения для применения в изобретении на гиперактивность, импульсивность и поведение с дефицитом внимания у крыс SHRSP/Ezo
2-1) Тест с Y-лабиринтом
В результате оценки поведения с дефицитом внимания в тесте с Y-лабиринтом, метилфенидат (1 мг/кг) показал уменьшение процента поведения спонтанного чередования, наблюдаемого у крыс SHRSP/Ezo, без увеличения общего числа входов в рукава. Подкожное введение соединения для применения в изобретении (0,03-0,3 мг/кг) значительно улучшало нарушенное поведение чередования у крыс SHRSP/Ezo в дозе 0,1-0,3 мг/кг, но при этом не наблюдали никакого улучшения при дозе 0,03 мг/кг. Кроме того, соединение для применения в изобретении в дозе 0,03-0,3 мг/кг значительно уменьшало общее количество входов в рукава по сравнению с первым исследованием (Y1) (Фиг. 1).
[0045]
2-2) Тест открытого поля
Гиперактивность крыс SHRSP/Ezo во время фазы исследования (от 0 до 15 минут) и фазы привыкания (15-60 минут) ухудшалась при введении метилфенидата (1 мг/кг) в качестве сравнительного лекарственного средства. Подкожное введение BPAP (0,01-0,3 мг/кг) значительно ингибировало увеличение поведения в фазе привыкания без влияния на двигательную активность в фазе исследования при дозе 0,01-0,1 мг/кг. Впрочем, BPAP в дозе 0,3 мг/кг не оказывал никакого действия, направленного против двигательной активности, в фазе исследования и привыкания (Фиг. 2).
Поскольку время пребывания во внутренних зонах (девять камер в центре) (время пребывания во внутренней зоне) в тесте открытого поля используется для оценки уровня тревоги, время пребывания в течение периода (сек/15 минут) и в течение поведения (сек/раз), корректированное по двигательной активности (полные пересечения), анализировали как вторичную оценку в тесте открытого поля (Фиг. 3). Так как животные обычно демонстрируют, при тревоге, особенность поведения с перемещением в периферической зоне, сохраняя контакт с боковой стенкой устройства (тигмотаксис), они редко демонстрируют поведение исследования во внутренней зоне. Крысы SHRSP/Ezo демонстрируют увеличение времени пребывания во внутренней зоне в фазе привыкания, во время которой наблюдали гиперактивность, что указывает на уменьшение уровня тревоги в фазе привыкания. Метилфенидат (1 мг/кг) значительно увеличивал время пребывания во внутренней зоне в фазе исследования и не оказывал никакого действия в отношении уменьшения уровня тревоги в фазе привыкания. BPAP (0,01-0,1 мг/кг) значительно уменьшал время пребывания во внутренней зоне в фазе привыкания, что указывает на возможность улучшения при уменьшении уровня тревоги. Однако 0,3 мг/кг BPAP не оказал никакого эффекта на уменьшение уровня тревоги в фазе привыкания.
[0046]
2-3) Тест с приподнятым крестообразным лабиринтом
В оценке импульсивности на основе связанного с тревогой поведения в тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом, метилфенидат значительно (1 мг/кг) ухудшал увеличение общего количества входов в рукава, то есть обострял гиперактивность у крыс SHRSP/Ezo. Он не улучшал увеличение процента входов в открытые рукава и увеличение времени пребывания в открытых рукавах. Соединение для применения в изобретении (0,01-0,3 мг/кг) не оказывало никакого действия в отношении увеличения времени пребывания в открытых рукавах, но имело тенденцию уменьшать процент входов в открытые рукава в дозе 0,1 мг/кг (P=0,08). BPAP в дозе 0,1 мг/кг значительно уменьшал время пребывания в открытых рукавах на общее число входов в рукава, выполненное в качестве вторичного анализа (Фиг. 4).
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0047]
На основе представленных выше результатов тестов показана возможность того, что профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению может оказывать большее воздействие на импульсивность, чем метилфенидат, и ожидается, что терапевтический эффект может проявляться даже в отношении случая, в котором метилфенидат оказался неэффективным. Кроме того, стало очевидно, что профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению оказывает ингибирующее действие против поведения поиска метамфетамина у крыс (вследствие связанного с лекарственным средством стимулирующего действия и первичного приема метамфетамина), при этом эффективная доза соединения для применения в изобретении не вызывала поведение поиска метамфетамина. Что касается потенциала зависимости профилактического или терапевтического средства против СДВГ согласно изобретению, была показана возможность отсутствия развития сильного потенциала зависимости, по меньшей мере при терапевтической дозе. Кроме того, тогда как для того, чтобы атомоксетин давал стабильную эффективность лекарственного средства, требуется время, профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению, которое обладает стимулирующим действием в отношении центральной нервной системы, является многообещающим лекарственным средством такого типа, который достигает эффективности так же быстро или быстрее, чем метилфенидат.
На основе вышеуказанных обнаружений, профилактическое или терапевтическое средство против СДВГ согласно изобретению имеет спектр эффективности, отличающийся от существующих терапевтических препаратов против СДВГ, таких как метилфенидат и атомоксетин, и, как ожидают, расширит возможность выбора лекарственной терапии при СДВГ в случае применения отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами против СДВГ.
ОПИСАНИЕ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
[0048]
Y1 на Фиг. 1 обозначает первое исследование.
Y2 на Фиг. 1 обозначает второе исследование.
* на Фиг. 1-4 обозначает уровень значимости p<0,05, и ** обозначает уровень значимости p<0,01.
Колонки на Фиг. 1-4 обозначают следующее.
VEH и MPH на Фиг. 4 обозначают разбавитель (раствор хлорида натрия) и метилфенидат, соответственно.