МУТАЦИИ СПЛАЙСИНГОСОМЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ лечения субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) детекцию отсутствия мутации в PHF5A у субъекта; и
b) введение модулятора сплайсинга субъекту, не имеющему мутации в PHF5A.
2. Способ лечения субъекта, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) детекцию мутации в PHF5A; и
b) проведение альтернативного лечения неопластического нарушения, не нацеленного на сплайсингосому, у субъекта.
3. Способ лечения субъекта, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) получение биологического образца от субъекта;
b) определение того, что субъект не имеет мутации в PHF5A в образце; и
c) введение терапевтически эффективного количества модулятора сплайсинга субъекту.
4. Способ идентификации пациента, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, устойчивое к модулятору сплайсинга, включающий:
a) получение образца от субъекта; и
b) детекцию мутации в PHF5A в образце,
где пациента идентифицируют как имеющего устойчивое к лечению неопластическое нарушение, когда мутацию в PHF5A детектируют в образце.
5. Способ идентификации пациента имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, способное отвечать на модулятор сплайсинга, включающий:
a) получение образца от субъекта; и
b) детекцию присутствия или отсутствия мутации в PHF5A в образце,
где пациента идентифицируют как имеющего способное отвечать на лечение неопластическое нарушение, когда мутацию в PHF5A не детектируют в образце.
6. Способ определения режима лечения для субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий идентификацию присутствия или отсутствия мутации в PHF5A, и определение лечения с использованием модулятора сплайсинга, когда мутация отсутствует, или с использованием альтернативного лечения, не нацеленного на сплайсингосому, когда мутация присутствует.
7. Способ идентификации субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, подходящее для лечения с использованием модулятора сплайсинга, включающий:
a) получение образца от субъекта;
b) детекцию присутствия или отсутствия мутации в PHF5A в образце; и
c) идентификацию субъекта как подходящего для лечения с использованием модулятора сплайсинга, когда мутация PHF5A отсутствует.
8. Способ мониторирования эффективности лечения модулятором сплайсинга у субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) введение модулятора сплайсинга субъекту;
b) детекцию присутствия или отсутствия мутации в PHF5A после введения модулятора сплайсинга;
c) введение следующей дозы модулятора сплайсинга, если мутация отсутствует; и
d) продолжение повторения стадий a)–c), пока мутация в PHF5A не будет детектирована.
9. Способ лечения субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) детекцию отсутствия мутации в PHF5A у субъекта;
b) введение модулятора сплайсинга субъекту, не имеющему мутации в PHF5A;
c) определение присутствия или отсутствия мутации в PHF5A после введения модулятора сплайсинга; и
d) введение следующей дозы модулятора сплайсинга, если мутация отсутствует.
10. Способ детекции мутации в PHF5A у субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение включающий:
a) получение образца опухоли от субъекта;
b) приведение образца в контакт с модулятором сплайсинга;
c) измерение роста или объема опухоли после контакта с модулятором сплайсинга; и
d) сравнение с контрольным образцом опухоли известного статуса PHF5A,
где изменение или отсутствие изменения роста или объема опухоли по сравнению с контрольным образцом указывает на присутствие мутации.
11. Способ по любому из пп. 5–7 и 10, дополнительно включающий введение модулятора сплайсинга субъекту, не имеющему мутации.
12. Способ по любому из пп. 4–6 и 10, дополнительно включающий введение альтернативного соединения, не нацеленного на сплайсингосому, субъекту, имеющему мутацию.
13. Способ по п.10, где контрольный образец опухоли имеет мутацию PHF5A.
14. Способ по п.10, где контрольный образец опухоли не имеет мутации PHF5A.
15. Способ по любому из пп. 1, 2, 6, 8 или 9, дополнительно включающий получение биологического образца от субъекта.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где модулятор сплайсинга содержит модулятор комплекса SF3b.
17. Способ по п.16, где модулятор сплайсинга содержит модулятор комплекса SF3B1.
18. Способ по п.16 или 17, где модулятор сплайсинга содержит модулятор PHF5A.
19. Способ по любому из пп. 16–18, где модулятор комплекса SF3b представляет собой пладиенолид или производное.
20. Способ по п.19, где пладиенолид или производное содержит E7107, пладиенолид B или пладиенолид D.
21. Способ по любому из пп. 16–18, где модулятор комплекса SF3b представляет собой гербоксидиен или производное.
22. Способ по п.21, где гербоксидиен или производное содержит 6–нор–гербоксидиен.
23. Способ по любому из пп. 16–18, где модулятор комплекса SF3b представляет собой сплайсостатин или производное.
24. Способ по любому из пп. 16–18, где модулятор комплекса SF3b представляет собой судемицин или производное.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мутация PHF5A локализована на или около поверхности контакта PHF5A–SF3B1.
26. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мутация PHF5A включает мутацию Y36 в PHF5A.
27. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мутация PHF5A включает мутацию Y36 в PHF5A, выбранную из мутации Y36C, или мутации Y36A,Y36C, Y36S, Y36F, Y36W, Y36E или Y36R.
28. Способ по п.27, где мутация Y36 локализована на или около поверхности контакта PHF5A–SF3B1.
29. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъекту, не имеющему мутации PHF5A, вводят гербоксидиен, пладиенолид, сплайсостатин, судемицин, их производное или комбинацию.
30. Способ по п.2, где субъекту вводят цитотоксическое средство, цитостатическое средство или ингибитор протеасомы.
31. Способ по п.27 или 28, где мутация Y36 показывает, что субъект является устойчивым к гербоксидиену, пладиенолиду, сплайсостатину или судемицину, их производному или их комбинации.
32. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий определение того, имеет ли субъект мутацию в SF3B1.
33. Способ по п.32, где субъект не имеет мутации в SF3B1 и PHF5A, и субъекту вводят пладиенолид или производное.
34. Способ по п.33, где пладиенолид или производное содержит E7107.
35. Способ по любому из пп. 32–34, дополнительно включающий определение того, имеет ли субъект неопластическое нарушение, посредством идентификации мутации SF3B1, выбранной из одной или нескольких из E622D, E622K, E622Q, E622V, Y623C, Y623H, Y623S, R625C, R625G, R625H, R625L, R625P, R625S, R1074H, N626D, N626H, N626I, N626S, N626Y, H662D, H662L, H662Q, H662R, H662Y, T663I, T663P, K666E, K666M, K666N, K666Q, K666R, K666S, K666T, K700E, V701A, V701F, V701I, I704F, I704N, I704S, I704V, G740E, G740K, G740R, G740V, K741N, K741Q, K741T, G742D, D781E, D781G и D781N.
36. Способ по п.35, где субъект дополнительно содержит мутацию SF3B1 в R1074H.
37. Способ по любому из предшествующих пунктов, где неопластическое нарушение представляет собой гематологическое злокачественное новообразование, солидную опухоль или саркому мягких тканей.
38. Способ по любому из предшествующих пунктов, где неопластическое нарушение представляет собой гематологическое злокачественное новообразование.
39. Способ по п.38, где гематологическое злокачественное новообразование представляет собой миелодиспластический синдром, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз или острый миелоидный лейкоз.
40. Способ по п.15, включающий получение образца от субъекта, выбранного из крови, фракции крови или клетки, полученной из крови или фракции крови.
41. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий детекцию присутствия или отсутствия мутации посредством сравнения с последовательностью нуклеиновой кислоты или белковой последовательностью дикого типа.
42. Способ по любому из предшествующих пунктов, где определение или идентификация мутации в PHF5A включает секвенирование гена, кодирующего PHF5A, в образце от пациента и/или определение или идентификация мутации в SF3B1 включает секвенирование гена, кодирующего SF3B1, в образце от пациента.
in situ
43. Способ по п.42, где секвенирование включает амплификацию ПЦР генов PHF5A и/или SF3B1 в образце, ПЦР  в образце, секвенирование по Сэнджеру, полноэкзомное секвенирование, анализ однонуклеотидного полиморфизма, глубокое секвенирование, направленное секвенирование генов или любую их комбинацию.
44. Способ по п.42 или 43, где секвенирование включает амплификацию ПЦР, ПЦР с детекцией в реальном времени, или направленное секвенирование генов для генов PHF5A и/или SF3B1.
45. Набор, содержащий:
a) реагент, детектирующий мутацию в PHF5A; и
b) инструкции для применения для детекции мутации.
46. Набор по п.45, где набор дополнительно содержит реагент для детекции мутации в SF3B1.
47. Набор по п.46, где мутация представляет собой мутацию Y36C в PHF5A и/или мутацию K1071, R1074 или V1078 в SF3B1.
48. Способ по п.23, где сплайсостатин включает FR901464 или сплайсостатин A.
49. Способ по п.24, где судемицин включает судемицин D6.
50. Способ по п.27, где мутация PHF5A включает мутацию Y36C.
51. Способ по п.29, где субъекту вводят сплайсостатин A.
52. Способ по п.29, где субъекту вводят судемицин D.
53. Способ по п.30, где альтернативное лекарственное средство представляет собой ингибитор протеасомы.
54. Способ по п.53, где ингибитор протеасомы представляет собой бортезомиб.
55. Способ по п.32, где субъект не имеет мутации в SF3B1 и PHF5A, и субъекту вводят гербоксидиен, пладиенолид, сплайсостатин, судемицин, их производное или комбинацию.
56. Способ по п.32, где субъект имеет мутацию в SF3B1 и/или PHF5A, и субъекта подвергают лечению неопластического нарушения, не нацеленного на сплайсингосому.
57. Способ по любому из пп. 48-56, где субъект имеет злокачественную опухоль, содержащую мутацию в одном или нескольких из положений K1071, R1074 и V1078 в SF3B1.
58. Способ по любому из пп. 48-57, где субъект имеет злокачественную опухоль, содержащую одну или несколько из мутации K1071E, мутации R1074H и мутации V1078A или V1078I в SF3B1.
59. Способ по любому из пп. 48-58, где субъект имеет злокачественную опухоль, содержащую мутацию Y36C в PHF5A и одну или несколько из мутации K1071E, мутации R1074H и мутации V1078A или V1078I в SF3B1.
60. Способ по п.55, где судемицин включает судемицин D6.
61. Способ по любому из пп. 48-60, где субъект не содержит одну или несколько мутаций в SF3B1, выбранных из мутации K1071, R1074 и V1078, и субъект не содержит мутацию в PHF5A, и субъекту вводят ингибитор сплайсингосомы.
62. Способ по п.61, где мутация в PHF5A представляет собой мутацию Y36.
63. Способ по п.62, где мутация Y36 в PHF5A выбрана из мутации Y36A,Y36C, Y36S, Y36F, Y36W, Y36E или Y36R.
64. Способ по любому из пп. 61–63, где субъекту вводят гербоксидиен, пладиенолид, сплайсостатин, судемицин, их производное или комбинацию.
65. Способ по п.32, где мутация SF3B1 включает одну или несколько мутаций, выбранных из мутации K1071, R1074 и V1078 в SF3B1.
66. Способ по п.65, где субъекта подвергают лечению неоплазии, не нацеленному на сплайсингосому.
67. Способ лечения субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий введение модулятора сплайсинга субъекту, не имеющему мутации в PHF5A.
68. Способ по п.67, где субъект не имеет мутации Y36 в PHF5A.
69. Способ по п.67 или 68, где субъект не имеет мутации SF3B1.
70. Способ по любому из пп. 67–69, где субъект не имеет мутации K1071, R1074 или V1078 в SF3B1.
71. Способ по любому из пп. 67–70, где субъекту вводят гербоксидиен, пладиенолид, сплайсостатин, судемицин, их производное или комбинацию.
72. Способ лечения субъекта, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) получение биологического образца от субъекта;
b) определение присутствия или отсутствия мутации в PHF5A в образце; и
c) введение субъекту терапевтически эффективного количества модулятора сплайсинга, когда мутация PHF5A отсутствует, или альтернативного лекарственного средства против неопластического нарушения, не нацеленного на сплайсингосому, когда мутация PHF5A присутствует.
73. Способ лечения субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) детекцию отсутствия мутации в SF3B1 у субъекта; и
b) введение модулятора сплайсинга субъекту, не имеющему мутации в SF3B1.
74. Способ лечения субъекта, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) получение биологического образца от субъекта;
b) определение того, что субъект не имеет мутации в SF3B1 в образце; и
c) введение терапевтически эффективного количества модулятора сплайсинга субъекту.
75. Способ идентификации субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, подходящее для лечения с использованием модулятора сплайсинга, включающий:
a) получение образца от субъекта;
b) детекцию присутствия или отсутствия мутации в SF3B1 в образце; и
c) идентификации субъекта как подходящего для лечения с использованием модулятора сплайсинга, когда мутация SF3B1 отсутствует.
76. Способ лечения субъекта, имеющего или, как подозревают, имеющего неопластическое нарушение, включающий введение модулятора сплайсинга субъекту, не имеющему мутации в SF3B1.
77. Способ лечения субъекта, имеющего неопластическое нарушение, включающий:
a) получение биологического образца от субъекта;
b) определение присутствия или отсутствия мутации в SF3B1 в образце; и
c) введение субъекту терапевтически эффективного количества модулятора сплайсинга, когда мутация SF3B1 отсутствует, или альтернативного лекарственного средства против неопластического нарушения, не нацеленного на сплайсингосому, когда мутация SF3B1 присутствует.
78. Способ по любому из пп. 73–77, где мутация SF3B1 включает одну или несколько мутаций, выбранных из мутации K1071, R1074 и V1078 в SF3B1.
79. Способ по любому из пп. 73–78, где субъект не имеет мутации PHF5A.
80. Способ по п.79, где субъект не имеет мутации Y36 в PHF5A.
81. Способ по любому из пп. 73–80, где модулятор сплайсинга содержит гербоксидиен, пладиенолид, сплайсостатин, судемицин, их производное или комбинацию.