Готовые к применению лекарственные формы для инъекций
READY-TO-USE DOSAGE FORMS FOR INJECTION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение предоставляет новую готовую к применению ветеринарную композицию для инъекций, содержащую класс лекарственных средств, известных как цефалоспорины. Предпочтительным цефалоспориновым лекарственным средством является цефалоспорин третьего поколения, цефовецин натрия (Conveni). В частности, данное изобретение предоставляет новую готовую к применению композицию для инъекций цефовецина натрия, которая представляет собой суспензию с улучшенными свойствами, например, ресуспендированием, пригодностью для шприцевания и простотой применения продукта.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Суспензии для инъекций представляют собой гетерогенные системы, состоящие из твердой фазы, диспергированной в жидкой фазе. Они должны быть изотоническими, стерильными, апирогенными и сохранять подходящую физическую и химическую стабильность в течение предполагаемого срока хранения. Они ограничены подкожным и внутримышечным путями введения. Некоторые преимущества суспензий для инъекций включают, например, терапевтическое применение лекарств, нерастворимых в обычных смешивающихся с водой растворителях, стабильность, депонирование и устранение эффектов первичного прохождения через печень. Недостатки суспензий для инъекций включают, например, сложность приготовления и производства, пригодностью для шприцевания, однородность дозы, физическая стабильность и возможность ресуспендирования. Пригодность для шприцеванию и ресуспендирование зависит от вязкости и характеристик частиц активного агента. Согласно Higuchi, et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е издание. 1985, стр. 313; гласит, что основной проблемой при разработке хорошей суспензии является достижение физической стабильности: три основные проблемные области, связанные с суспензиями: (1) достаточное диспергирование частиц в носителе, (2) осаждение диспергированных частиц и (3) слежание этих частиц в осадке для противостояния повторному диспергированию. Как общеизвестно в данной области техники, контролируемое взаимодействие между частицами представляет собой способ получения физически стабильных суспензий. Взаимодействие частиц должно приводить к неплотной агрегации частиц, чтобы при встряхивании суспензии частицы могли до некоторой степени разделиться для получения однородной суспензии для введения дозы. Притяжение частиц должно быть достаточно сильным, чтобы происходила агрегация частиц, однако агрегация частиц не должна быть слишком сильной, чтобы частицы никогда не разделялись. Согласно закону Стокса, скорость осаждения частиц снижается с уменьшением размера и плотности частиц, а также с увеличением плотности и вязкости среды (разбавителя). Правильный размер/плотность частиц, а также средняя плотность и вязкость позволяют частицам оседать с большими объемами осаждения для не плотной упаковки на дне флакона или контейнера для хранения, то есть в слежавшийся осадок. Со временем взвешенные частицы постепенно оседают и могут слеживаться, что затрудняет повторное диспергирование перед применением. Кроме того, транспортировка продукта вызывает вибрационную упаковку частиц и/или слежавшегося осадка, что еще больше затрудняет повторное суспендирование перед применением. Ресуспензия лекарственного средства должна происходить легко при легком встряхивании или взбалтывании (т.е. силой сдвига) и приводить к получению гомогенной суспензии для инъекций. Ввиду недостатков суспензии для инъекций являются одной из самых сложных для разработки лекарственной формой с точки зрения их стабильности, производства и применения.
В одном исследовании (Jain, et. al., Intl. J. of Pharmaceutics, 514, (2016) 308-313) показано, что флокуляция и слежание суспензии пенетамата в масляных носителях сильно варьировались и зависели от стеклянных и пластиковых флаконов, количества флокулирующего агента, зависящего от концентрации, масла, времени хранения и вибрации при транспортировке. Более ранние лабораторные исследования пригодности для шприцевания и стабильности показали, что этилолеат является лучшим растворителем по результату растворимости пенетамата. Добавление 0,15% Твина 80 в качестве флокулирующего агента показало хорошую ресуспендируемость, тогда как приготовленная суспензия без Твина 80 требовала энергичного встряхивания и вортексирования для диспергирования слежавшегося осадка. Неожиданно добавление 0,5% Твина привело к образованию твердого слежавшегося осадка. Добавление 0,5% полиэтиленгликоль-12-олеата предотвращало слеживание, тогда как добавление гидрофильного полимера PVP K30 в дополнение к 0,5% Tween 80 не решало проблему слеживания, а добавление 0,5% Span решало. Добавление увеличивающихся концентраций фосфолипидов (Lipoid S100) к суспензиям, содержащим PEG-12-олеат, приводило к менее диспергируемым осадкам. Лекарственные формы 0,15% Твина и этилолеата готовили в стеклянных флаконах и отправляли в клинику. На удивление исследователей, предполагаемая стабильная/редиспергируемая лекарственная форма образовала «каменный» слежавшийся осадок после транспортировки по дороге и по воздуху, что составило всего около 2 часов и около 1 часа, соответственно, до места проведения испытаний.
Тип масла также влиял на слеживаемость пенетамата. Например, суспензии, приготовленные из двух среднецепочечных масел, Miglyol 840 (пропиленгликольдикаприлат/дикапрат) и Miglyol 812 (каприловый/каприновый триглицерид), трудно диспергировались после вибрации, тогда как суспензия, приготовленная из смеси длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (66% линолевая кислота, 21% олеиновая кислота, 6,4% пальмитиновая кислота, 4,0% арахиновая кислота, 1,3% стеариновая кислота и 0,8% бегеновая кислота) легко диспергировалась. Добавление фосфолипида к описанной последней лекарственной форме также приводило к слеживанию при вибрации. По сути, редиспергируемость суспензионной лекарственной формы крайне непредсказуема. Bauer, et al., (GB1527638) описали масляную суспензию глистогонного средства никлозамида, которая предположительно обеспечивала меньшую кристаллизацию никлозамида и рост размера частиц с улучшенными концентрациями в плазме. Описанные масла представляли собой растительное масло, среднецепочечные и длинноцепочечные насыщенные масла с поверхностно-активными агентами (эмульгаторами и смачивающими агентами, в частности, лецитином или полиоксиэтилированным монолауратом сорбитана для рассасывания). Примеры включали микронизированный никлозамид с жидким парафином или кунжутным маслом и лецитин или полиэтилированный монолаурат сорбитана. Суспензии никлозамида были приготовлены путем смешивания никлозамида с частью жидкого парафина или кунжутного масла, добавления стеклянных шариков и перемешивания на высокой скорости с помощью шаровой мельницы для уменьшения по крайней мере 50% частиц до менее 1 мкм в качестве средства предотвращения кристаллизации и агломерации частиц. Однако перед применением композиции стеклянные шарики должны быть удалены.
Помимо размера частиц и площади поверхности частиц, было показано, что суспензионные лекарственные формы широко варьируются и что на седиментацию, слеживание, редиспергируемость и пригодность для шприцевания влияют многочисленные факторы, включая смачиваемость растворителем, флокуляцию, агент(ы) флокуляции, суммарный заряд, растворимость и стабильность действующего агента, характеристики растворителя, характеристики масла и др. Для обеспечения общей стабильности, пригодность для шприцевания и ресуспендирования активного ингредиента (цефовецина, натриевой соли) в готовой к применению суспензии для инъекций было обнаружено, что применение бензилбензоата в биосовместимом масле, предпочтительно дикаприлате/дикапрате пропиленгликоля, обеспечивает высокую вязкость и низкое осаждение частиц при низких силах сдвига; и после ресуспендирования при высокой силе сдвига имел более низкую вязкость для улучшения пригодности для шприцевания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение описывает готовую к применению суспензионную композицию для инъекций, содержащую цефалоспорин в биосовместимом масле и неводном растворителе, который имеет более высокую вязкость при низких силах сдвига, тем самым сводя к минимуму осаждение частиц и слеживание суспендированного цефалоспорина и имеющий более низкую вязкость при высокой силе сдвига для максимального увеличения суспендируемости и пригодности для шприцевания.
В одном аспекте представлена готовая к применению композиция, для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, при этом композиция представляет собой суспензию. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензил бензоат. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат, а биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин, неводный растворитель представляет собой бензилбензоат, а биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, неводный растворитель представляет собой бензилбензоат, а биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, неводный растворитель представляет собой бензилбензоат, а биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, неводный растворитель представляет собой бензилбензоат, а биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля. В другом аспекте готовая к применению композиция суспензии для инъекций представляет собой стерильную композицию, которую вводят путем подкожной инъекции.
В другом аспекте изобретения представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 58% мас./мас. до около 68% мас./мас. от общей массы композиции. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 58% мас./мас. до около 68% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 58% мас./мас. до около 68% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 58% мас./мас. до около 68% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 58% мас./мас. до около 68% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте готовая к применению композиция суспензии для инъекций представляет собой стерильную композицию, которую вводят путем подкожной инъекции.
В другом аспекте изобретения представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, при этом композиция представляет собой суспензию для инъекций. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас.от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 160 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 160 мг/мл. В другом аспекте готовая к применению композиция суспензии для инъекций представляет собой стерильную композицию, которую вводят путем подкожной инъекции.
В другом аспекте изобретения представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 61% мас./мас. до около 64% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 160 мг/мл. В другом аспекте изобретения представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 61% мас./мас. до около 64% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 160 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 62% мас./мас. до около 63% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 160 мг/мл. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая цефалоспорин, биосовместимое масло и неводный растворитель, причем неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас. от общей массы композиции, и биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 62% мас./мас. до около 63% мас./мас. от общей массы композиции, и цефалоспорин представляет собой цефовецин натрия, причем цефовецин представлен в количестве от около 160 мг/мл. В другом аспекте готовая к применению композиция суспензии для инъекций представляет собой стерильную композицию, которую вводят путем подкожной инъекции.
В другом аспекте изобретения представлен способ лечения бактериальной инфекции у животного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества цефалоспорина в композиции суспензии для инъекций путем подкожной инъекции, содержащей биосовместимое масло и неводный растворитель. В другом аспекте представлен способ лечения бактериальной инфекции у животного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества цефалоспорина в композиции суспензии для инъекций путем подкожной инъекции, содержащей биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин, биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, а неводный растворитель представляет собой бензилбензоат. В другом аспекте представлен способ лечения бактериальной инфекции у животного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества цефалоспорина в композиции суспензии для инъекций путем подкожной инъекции, содержащей биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве около 150-180 мг/мл, биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве около 58-68% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции. В другом аспекте представлен способ лечения бактериальной инфекции у животного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества цефалоспорина в композиции суспензии для инъекций путем подкожной инъекции, содержащей биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве от около 150 мг/мл до около 180 мг/мл, биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 60% до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции. В другом аспекте представлен способ лечения бактериальной инфекции у животного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества цефалоспорина в композиции суспензии для инъекций путем подкожной инъекции, содержащей биосовместимое масло и неводный растворитель, причем цефалоспорин представляет собой цефовецин в количестве от около 160 мг/мл, биосовместимое масло представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве от около 62% мас./мас. до около 63% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас. от общей массы композиции, при этом композиция представляет собой стерильную композицию, которую вводят путем подкожной инъекцией. В другом аспекте животное является домашним животным. В другом аспекте предпочтительное животное является собакой и кошкой.
В другом аспекте изобретения представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая эффективное количество цефалоспорина, биосовместимого масла и неводного растворителя для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у животного. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая эффективное количество цефовецина в количестве от около 150 мг/мл до около 180 мг/мл, биосовместимое масло, которое является дикаприлатом/дикапратом пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель, который представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у животного. В другом аспекте изобретения представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая эффективное количество цефалоспорина, биосовместимого масла и неводного растворителя для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у животного. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая эффективное количество цефовецина в количестве от около 150 мг/мл до около 180 мг/мл, биосовместимое масло, которое является дикаприлатом/дикапратом пропиленгликоля в количестве от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель, который представляет собой бензилбензоат в количестве от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас. от общей массы композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у животного. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая эффективное количество цефовецина в количестве от около 160 мг/мл, биосовместимое масло, которое является дикаприлатом/дикапратом пропиленгликоля в количестве от около 62% мас./мас. до около 63% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель, который представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас.от общей массы композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у животного. В другом аспекте представлена готовая к применению композиция для инъекций, содержащая эффективное количество цефовецина в количестве от около 160 мг/мл, биосовместимое масло, которое является дикаприлатом/дикапратом пропиленгликоля в количестве от около 62% мас./мас. до около 63% мас./мас. от общей массы композиции, и неводный растворитель, который представляет собой бензилбензоат в количестве от около 20% мас./мас. от общей массы композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у животного, при этом композиция представляет собой стерильную композицию, которую вводят путем подкожной инъекцией. В другом аспекте животное является домашним животным. В другом аспекте предпочтительное животное является собакой и кошкой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 Вязкость в зависимости от уровня сдвига
Фиг. 2 Вязкость в зависимости от уровня сдвига при различных количествах растворителя и поверхностно-активного вещества
Фиг. 3 Вязкость в зависимости от уровня сдвига при различных количествах растворителя
Фиг. 4 Сила шприцевания для Miglyol 812 и Miglyol 840
Фиг. 5 Время ресуспендирования
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
«Животное(ые)» в данном контексте, если не указано иное, относится к отдельному животному, которое является млекопитающим. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, которое является человеком и не является человеком, которые являются членами таксономического класса Mammalia. Предпочтительными животными являются млекопитающие, которые не являются человеком. Неограничивающие примеры млекопитающих не являющихся человеком, включают домашних животных и домашний скот. Неограничивающие примеры домашнего животного включают: собаку (собачьи), кошку (кошачьи) и лошадь (лошадиные). Предпочтительное домашнее животное является собакой и кошкой. Неограничивающие примеры домашнего скота включает свиных (свиней), крупный рогатый скот (корова), бараньих (овец) и козлиных (коз).
i
tot
i
tot
i
tot
tot
Используемый в этом документе процент компонентов композиции для жидких компонентов (например, бензилбензоат и дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (Miglyol 840)) относится к процентам от общей массы композиции и обозначается как «% мас./мас.» или «мас./мас. %», которая определяет массовую долю компонента композиции, выраженную в процентах, определяемую в соответствии с формулой m/m × 100, где m -масса вещества, представляющего интерес, присутствующего в композиции, а m - общая масса композиции. Кроме того, как используется в этом документе, процент компонентов композиции для твердых компонентов (например, цефовецин натрия) относится к процентам от общей массы твердого компонента в процентах от общего объема композиции и обозначается как «% мас./об.» или «мас./об.%», которая определяет массовую долю компонента композиции, выраженную в процентах, определяемую в соответствии с формулой m/m × 100, где mi масса твердого вещества, присутствующего в композиции, a m - общий объем композиции. Плотность композиции по изобретению составляет около 1 г/мл; поэтому значения % мас./мас. и % мас./об. почти эквивалентны.
Используемый в этом документе термин «около» относится к указанному значению переменной и ко всем значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной погрешности указанного значения (например, в пределах 95% доверительного интервала для среднего) или в пределах 10 процентов от указанного значения, в зависимости от того, что больше.
Типичные эксципиенты, используемые в суспензиях для инъекций, включают, например, флокулирующие и/или суспендирующие агенты, смачивающие агенты, растворители, консерванты, антиоксиданты, буферные и тонизирующие агенты. Смачивающие агенты (например, глицерин, спирты, лецитин, полисорбаты, триолеат сорбитана и пропиленгликоль) обычно используются для суспендирования активного ингредиента в разбавителе. Смачивающие агенты имеют тенденцию уменьшать угол контакта между поверхностью частицы и смачивающим агентом, тем самым достигая максимальной эффективности смачивания; однако чрезмерное количество смачивающего агента может вызвать вспенивание и/или слеживание композиции.
В некоторых случаях к суспензии добавляют флокулируещие агенты для уменьшения межфазных сил между частицами, вызывая образование рыхлых быстро осаждающихся агрегатов частиц (хлопьев), которые не связаны прочно и легко повторно диспергируются. Флокулируищие агенты, включая соли (например, NaCl, KСl, соли кальция, цитраты, фосфаты и сульфаты), поверхностно-активные вещества (например, полиоксиэтиленовые эфиры смешанных неполных эфиров жирных кислот и ангидридов сорбита (твинов), те же соединения без гидрофильных оксиэтиленовых групп (SPANS (например, SPAN20)), полиэтиленгликоли с более высокой молекулярной массой (Carbowaxes) и молекулярные комбинации полиоксиэтиле на и полиоксипропилена (Pluronics)); и гидрофильные коллоиды/полимеры (например, желатин, трагакантовая и ксантановая камеди, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза)) обычно добавляют к суспензии для получения хлопьев и для способствования ресуспендирования. Применение бензилбензоата не обсуждается и обычно не используется для уменьшения отталкивания частиц при составлении фармацевтической суспензии, и он не является флокулирующим агентом. В дополнение к флокулянтам можно использовать диспергирующие агенты, например стеариновую кислоту, которые уменьшают взаимодействие между частицами, которые могут влиять на электростатические заряды между частицами и дальнейшую агрегацию и слеживание.
Данное изобретение обеспечивает суспензионную лекарственную форму, содержащую биосовместимое масло (предпочтительно дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (Miglyol 840)), цефалоспорин и неводный растворитель. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает включение бензилбензоата в качестве выбранного неводного растворителя с цефалоспорином, цефовецином натрия.
Полученная(ые) суспензия(и) обладает улучшенной пригодностью к шприцеванию, стабильна, легко ресуспендируется после длительного хранения и транспортировки и ее легче использовать для конечного пользователя. Улучшенная способность к ресуспендированию приводит к получению улучшенного продукта, поскольку перед дозированием требуется меньшее встряхивание суспензии, и позволяет хранить продукт дольше (т.е. более длительный срок хранения) без слеживания для получения однородной и надлежащей дозы. Было показано, что включение бензилбензоата в биосовместимое масло снижает вязкость суспензии при высоких силах сдвига, которые необходимы для пригодности для шприцевания, обеспечивая при этом более высокую вязкость, то есть меньшее осаждение частиц и слеживание при низкой силе сдвига для предотвращения слеживания.
В реологии разжижение при сдвиге является не ньютоновским поведением жидкостей, вязкость которых уменьшается при деформации сдвига, является синоним псевдопластического поведения и обычно определяется в виде исключающих эффектов, зависящих от времени, такие как тиксотропия. Разжижение при сдвиге обычно не наблюдается в чистых жидкостях с низкой молекулярной массой (физиологический раствор), но часто наблюдается в растворах полимеров, сложных жидкостях и суспензиях. Когда восстановление вязкости после воздействия происходит очень быстро, наблюдается классическое уменьшение вязкости при сдвиге, поскольку как только сдвиг устраняется, вязкость возвращается к норме. Когда для восстановления вязкости требуется измеримое время, наблюдается тиксотропное поведение. Суспензия частиц может иметь сильно неньютоновскую реологию, которая оказывает фундаментальное влияние на их текучесть. Для обеспечения возможности ресуспендирования и пригодность для шприцевания суспензия изобретения должна быть ньютоновской, т.е. такой, чтобы 1) для предотвращения слеживания суспензия имела высокую вязкость при низком сдвиге и 2) суспензия при высоком сдвиге имела низкую вязкость для шприцевания. Реологические свойства суспензии для инъекций могут создавать серьезные проблемы при их введении и доставке.
Вязкость описывает сопротивление потоку с приложенным напряжением для конкретной системы; более вязкая система требует большей силы или напряжения, чтобы заставить ее течь с той же скоростью, что и менее вязкая система. Идеальная суспензия должна иметь высокую вязкость при низком сдвиге. Жидкая система будет демонстрировать либо ньютоновский, либо неньютоновский поток, основанный на линейном или нелинейном увеличении скорости сдвига с напряжением сдвига. Вязкость суспензии может изменяться в зависимости от концентрации активного ингредиента(ов), формы, размера и распределения частиц. Кроме того, фактический производственный процесс, оборудование, продолжительность и тип воздействия сдвига при перемешивании и/или гомогенизации могут иметь сильное влияние на конечную суспензию.
u
0
Объем осаждения это качественный термин, используемый для описания количества осаждения, которое произошло в суспензии. Объем седиментации определяется как отношение конечного объема V к исходному объему V суспензии. Чем больше фракция, тем лучше суспендируемость. Объем осаждения используется для оценки изменений характеристик суспензии с течением времени, а также для сравнения различных составов суспензионных лекарственных форм, когда соотношения строятся в зависимости от времени, чем более горизонтальными являются наклоны, тем более флокулированная суспензия. Обычно объем осаждения прямо пропорционален размеру хлопьев и/или частиц, а скорость осаждения обратно пропорциональна количеству дефлокуляции и/или взаимодействий между частицами в разбавителе (среде). Объем осаждения - это высота осадка по сравнению с высотой при полном ресуспендировании суспензия. Большие объемы осаждения обычно соответствуют суспензии, которая лучше ресуспендируется. Меньшее упаковывание осадка облегчает его ресуспендирование (т.е. меньше энергии необходимо вводить в систему через встряхивание). Во-вторых, более высокая скорость осаждения указывает на взаимодействие частиц с образованием флокулированной системы. Флокулированная суспензия обычно ресуспендируется лучше, чем нефлокулированная суспензия. Образующиеся хлопья будут больше, чем исходные частицы, поэтому они быстрее оседают. Но из-за того, что они взаимодействуют с собой и другими хлопьями, они не будут осаждаться до таких низких объемов осаждения. Таким образом, их, как правило, легче ресуспендировать. Лекарственная форма данного изобретения представляет собой нефлокулированную суспензию.
Следовательно, необходимо оценивать и контролировать такие свойства текучести, как пригодность для шприцевания и инъекции. Пригодность для шприцевания описывает способность суспензии легко проходить через иглу для подкожных инъекций при переносе из флакона перед инъекцией. Это включает такие характеристики, как легкость извлечения, склонность к закупорке и пенообразованию, а также точность измерения дозы. Увеличение вязкости, плотности, размера частиц и концентрации твердых веществ в суспензии затрудняет шприцевание суспензии.
Пригодность к инъекции относится к характеристикам суспензии во время инъекции и включает такие факторы, как давление или сила, необходимая для инъекции. Равномерность потока, характеристики аспирации и отсутствие закупорки. Пригодность для шприцевания и инъекции суспензии тесно связаны с вязкостью и характеристиками частиц суспензии. Простой выброс суспензии в открытое пространство, если он выполняется очень медленно с периодическим приложением давления к поршню, может дать определенную информацию о суспензии. Большинство методов, используемых для инъекций, носят качественный характер. Устройство контроля силы, такое как Instron, может использоваться для определения давления выброса и нагнетания, а результаты испытаний могут быть записаны на самописец X-Y. Другой инструмент для оценки пригодности для инъекции измеряет время, необходимое для плавного введения раствора или суспензии в плоть под определенным давлением из шприца через иглу. Когда тестовый раствор вводится через стеклянные и пластиковые шприцы различных размеров, получают уравнения регрессии для заданного типа и диаметра шприца с применением игл разного калибра. Эти уравнения позволяют рассчитать ожидаемое время инъекции для данной системы иглы шприца и для данного носителя определенной вязкости.
Закупорка или непроходимость игл шприца при введении суспензии может происходить из-за единственной крупной частицы или агрегата, который блокирует просвет иглы, или из-за эффекта объединения частиц. Рекомендуется избегать попадания частиц размером более одной трети внутреннего диаметра иглы, чтобы предотвратить закупорку. Если закупорка наблюдается на конце иглы или рядом с ним, это обычно вызвано ограничениями потока из суспензии и может включать сочетание таких факторов, как наполнитель, смачивание частиц, размер частиц, форма и распределение частиц, вязкость и характеристики текучести суспензии.
Ресуспендируемость описывает способность суспензии равномерно диспергироваться с минимальным встряхиванием после того, как она постояла в течение некоторого времени. Качественно, коэффициент пропускания света через верхний раствор в цилиндре после того, как он вращался в течение около 2 минут при 75 об/мин, можно использовать для определения свойств редиспергирования системы. Ресуспендируемость становится проблемой для суспензии, которая при стоянии образует слежавшийся осадок из-за дефлокулированных частиц. Слеживание описывает процесс роста и объединения частиц с образованием недиспергируемой массы материала.
Переменное распределение частиц по размерам в суспензиях является результатом различных факторов, включая приготовление суспензии методами осаждения, при которых степень насыщения и скорость нуклеации являются наибольшими в начале процесса, что приводит к сначала крупным частицам, а затем к более мелким частицам; изменения рН, вызванными разложением лекарства; перепады температуры; и изменения во время обработки в нескольких типах оборудования и этапах передачи. Измерения размера частиц полезны в том смысле, что они позволяют оценить агрегацию или рост кристаллов. Для анализа размера частиц используется ряд методов; микроскопическое определение предпочтительнее пипетки Андерсена или просеивающего измерителя и турбидиметрии. Для определения размера частиц менее 1 мкм может использоваться фотонная корреляционная спектроскопия с применением анализатора размера частиц Malvern.
Структурированные носители, используемые в суспензиях, демонстрируют неньютоновский поток и являются пластичными, псевдопластичными или разжижающимися при сдвиге с некоторой тиксотропией. Например, карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC) и метицеллюлоза (МС) метоцел, наиболее часто используемые в суспензиях для инъекций, обладают псевдопластическими свойствами. Некоторые классы CMC в высоких концентрациях действуют как псевдопластические тиксотропы. Вязкость систем CMC зависит от температуры, и хранение при повышенной температуре может необратимо разрушить CMC, что делает их менее пригодными для суспензий.
Цефалоспорины представляют собой класс β-лактамных антибиотиков, первоначально полученных из гриба Acremonium, который ранее был известен как «цефалоспориум». Вместе с цефамицинами они составляют подгруппу β-лактамных антибиотиков, называемых цефемами, и имеют общую формулу:
1
2
В общем, изменения в R влияют на спектр активности микробов, который часто влияет на устойчивость соединения к ферментативному разрушению β-лактамазами или на сродство соединения к мишени для лекарственного средства. Модификация R может повлиять на способность соединения достигать определенных участков инфекции, таких как центральная нервная система, или может просто продлить период полувыведения лекарства.
Цефалоспорины имеют три различных механизма действия и включают: связывание со специфическими пенициллин-связывающими белками, ингибирование синтеза клеточной стенки и активацию автолитических (саморазрушающих) ферментов в бактериальной клеточной стенке. Цефалоспорины делятся на пять поколений. Однако разные цефалоспорины одного поколения иногда химически не связаны и имеют разные спектры активности. Обобщение, которое преподают многим специалистам в области здравоохранения, состоит в том, что с последующими поколениями цефалоспоринов охват грамположительных уменьшается, а охват грамотрицательных увеличивается.
Цефалоспорины первого поколения активны против Viridans streptococci, гемолитические стрептококки группы A, Staphylococcus aureus, Е. coli, Klebsiella и Proteus бактерии. Примеры цефалоспоринов первого поколения включают, но не ограничиваются ими, цефалексин, цефрадин, цефадроксил и цефазолин, и применимы для лечения бактериальных инфекций кожи и других мягких тканей, дыхательных путей и мочевыводящих путей. В целом цефалоспорины второго поколения более активны в отношении грамотрицательных организмов, что делает их более применимыми во многих клинических ситуациях. Например, цефалоспорины второго поколения активны против штаммов Proteus и Klebsiella. Цефалоспорины второго поколения также борются с Н. influenza, причиной пневмонии и сепсиса. Тем не менее цефалоспорины первого поколения в целом по-прежнему лучше при лечении грамположительных инфекций. Примеры цефалоспоринов второго поколения включают, но не ограничиваются ими, цефокситин, цефотетан, цефуроксим и цефпрозил. Цефалоспорины второго поколения обычно используются для лечения синусита, среднего отита и смешанных анаэробных инфекций, включая перитонит. Основным преимуществом цефалоспориновых антибиотиков третьего и четвертого поколений является значительно расширенный охват против грамотрицательных бактерий. Существует несколько цефалоспоринов третьего поколения, включая, например, цефтриаксон, цефтазидим, цефовецин, цефотаксим, цефиксим, цефтибутен и цефтазидим; которые применимы для лечения инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и мягких тканей, инфекций мочевыводящих путей, среднего отита, инфекций костей и суставов, и других. Цефепим является единственным доступным цефалоспорином четвертого поколения в США, тогда как цефпиром доступен в некоторых странах за пределами США. Как и цефалоспорин цефтазидим третьего поколения, цефепим активен против Pseudomonas aeruginosa и может использоваться для лечения умеренной и тяжелой пневмонии, тяжелой инфекции мочевыводящих путей, а также инфекций кожи и мягких тканей. Некоторые примеры цефалоспоринов 5-го поколения включают цефтаролин и цефтобипрол, которые обычно используются при серьезных инфекциях, тем самым сводя к минимуму риск устойчивости бактерий. В целом цефалоспорины представляют собой удивительно разнообразный класс антибиотиков с широким охватом бактерий.
Convenia (цефовецин натрия) цефалоспорин третьего поколения с широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Действие цефовецина является результатом ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий и в настоящее время продается в США и других странах как антибиотик для лечения кожных ран и абсцессов у собак и кошек. Продукт поставляется в виде лиофилизированного осадка лекарственного средства в одном флаконе со стерильной водой для инъекций во втором флаконе. Упакованный лиофилизированный осадок лекарственного средства (800 мг цефовецина) восстанавливают около 10 мл стерильной воды для инъекций, т.е. 80 мг/ мл цефовецина. Когда необходимо для применения, стерильную воду удаляют из флакона с помощью иглы для подкожных инъекций и вводят во флакон, содержащий осадок лекарственного средства, осадок лекарственного средства ресуспендируют путем перемешивания до растворения твердых веществ. Затем раствор извлекают из флакона с помощью иглы для подкожных инъекций и вводят животному путем подкожной инъекции в дозе около 8 мг/кг веса тела животного. В клинических исследованиях было показано, что однократная инъекция Convenia клинически эквивалентна 14-дневному пероральному режиму приема антибиотиков. После однократной инъекции терапевтические концентрации лекарственного средства сохраняются в течение около 7 дней при инфекции S.intermedins и около 14 дней при инфекции S.canis у собак. У кошек однократная инъекция обеспечивает терапевтическую дозу в течение около 7 дней против инфекций Pasteurella multocide. Лекарственный продукт обеспечивает эффективность против этих бактериальных штаммов при лечении ран и абсцессов кожи животных.
Цефовецин являет собой непатентованное обозначение для (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-3-[(2S)-тетрагидро-2-фуранил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, мононатриевая соль (Convenia); и имеет следующую химическую структуру:
Как описано выше, лекарственная форма за данным изобретением состоит из активного ингредиента лекарственного средства, такого как цефалоспорин и, в частности, цефовецина натрия, биосовместимого масла и неводного растворителя. В % мас./об. цефовецин присутствует в диапазоне от около 15-18% композиции. Молекулярная масса цефовецина 453,49 г/моль; и молекулярная масса цефовецина натрия составляет 475,5 г/моль. Предполагая 100% чистоту цефовецина натрия, композиция содержит около 167,8 мг/мл цефовецина натрия, что составляет около 160 мг/мл (т.е. 16% мас./об.) цефовецина. Предполагая 98% чистоту цефовецина натрия, композиция содержит около 171,36 мг/мл цефовецина натрия, что составляет около 160 мг/мл цефовецина.
3
3
Биосовместимое масло, используемое в данном изобретении, состоит в основном из триглицеридов, которые могут быть среднецепочечными или длинноцепочечными сложными эфирами глицерина, или смесями триглицеридов и жирных кислот.Среднецепочечные триглицериды представляют собой триглицериды с двумя или тремя жирными кислотами, имеющими алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Источники обогащенные среднецепочечными триглицеридами включают кокосовое масло и косточковое пальмовое масло. Длинноцепочечные триглицериды представляют собой триглицериды с двумя или тремя жирными кислотами, имеющими алифатический хвост из от 13 до 21 атомов углерода. Источники, обогащенные длинноцепочечными триглицеридами, включают кокосовое масло, косточковое пальмовое масло, арахисовое масло и другие растительные масла. Тригидрокси, дигидрокси, моногидрокси или даже полигидрокси соединения могут быть замещены глицерином. Масла могут быть растительного, животного или синтетического происхождения. К растительным маслам относятся, например, рапсовое, кукурузное, хлопковое, оливковое, арахисовое, кунжутное, соевое, сафлороловое, кокосовое, подсолнечниковое, пальмое и косточковое пальмовое. Также рассматриваются смеси растительных масел и среднецепочечных триглицеридов (С8-С12) и глицерина. Каприловая кислота представляет собой среднецепочечный триглицерид С8, а каприновая кислота представляет собой среднецепочечный триглицерид С10. Miglyol 840 представляет собой одну из этих смесей и является сложным диэфиром пропиленгликоля насыщенных растительных жирных кислот с длиной цепи С8 и С10. Miglyol 840 описанный в этом документе, как дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля и имеет молекулярную массу около 709,06 г/моль. Плотность Miglyol 840 при 20°С составляет около 0,91-0,93 г/см с вязкостью около 9-12 мПа.с. Miglyol 840 содержит около 65-80% каприловой кислоты и 20-35% каприновой кислоты. Miglyol 812 представляет собой другую смесь сложных эфиров насыщенных кокосовых и косточковых пальмовых масел, полученных из каприловой и каприновой жирных кислот триглицеридов С8 и С10 и глицерина. Плотность Miglyol 812 при 20°С составляет около 0,94-0,95 г/см с вязкостью около 27-33 мПа.с. Miglyol 812 содержит около 50-65% каприловой кислоты (С8) и 30-45% каприновой кислоты (С10); и определяется как триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Несмотря на то, что плотность Miglyol 812 и Miglyol 840 почти одинакова, вязкость каждого масла сильно различается; поэтому Miglyol 840 является предпочтительным биосовместимым маслом для готовой к применению композиции цефалоспоринов. Количество биосовместимого масла находится в диапазоне от около 58% мас./мас. до около 68% мас./мас. от общей массы композиции. Предпочтительно, количество биосовместимого масла находится в диапазоне от около 60% мас./мас. до около 65% мас./мас. от общей массы композиции. Более предпочтительное количество биосовместимого масла составляет от около 61% мас./мас. до около 64% мас./мас. от общей массы композиции. Предпочтительное количество составляет от около 62% мас./мас. до около 63% мас./мас.Miglyol 840 от общей массы таблетки. Количество Miglyol 840, добавляемого в композицию, составляет qs объем. Qs объем является аббревиатурой от «quantum satis», латинского термина, означающего достаточное количество, например, «достаточное количество»; количество, добавленное для доведения жидкости до окончательно определенного количества. По весовому значению композиция содержит около 623 мг/мл дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.
Растворители, используемые в суспензиях для инъекций, могут быть водными или неводными растворителями. Неводные растворители включают смешивающиеся с водой и не смешивающиеся с водой растворители. Смешивающийся с водой растворитель представляет собой растворитель, который при смешивании с водой образует единую водную фазу. Несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растворитель, который при смешивании с водой образует два отчетливо видимых слоя. Выбор растворителя(ей) зависит от растворимости, стабильности и желаемых характеристик высвобождения лекарственного средства. Изотонические водные растворители (например, вода/физиологический раствор) обычно используются с неводными смешивающимися с водой растворителями (например, этанолом, бензиловым спиртом, глицерином, диметилсульфоксидом, пропиленгликолем и т.п.) в качестве сорастворителей. Однако их применение может иметь нежелательные побочные эффекты в месте инъекции и/или вызывать миотоксичность и/или лизис эритроцитов (гемолиз). Водный раствор представляет собой раствор, в котором растворителем является вода. Неводные несмешивающиесяс водой растворители, используемые в суспензиях для инъекций, включают, помимо прочего: растительные масла (например, кунжутное масло, касторовое масло, масло семян хлопка, сафлоровое масло, арахисовое масло и т.п.), этилолеат, изопропиловый эфир миристата и бензилбензоат. Неводные несмешивающиеся с водой растворители не растворяются в воде, однако эти растворители могут смешиваться друг с другом, например, растительное масло и бензилбензоат.
Концентрация цефалоспорина в лекарственной форме по данному изобретению может варьироваться от около 10 мг/мл до 250 мг/мл цефовецина. Предпочтительно концентрация составляет от около 50 мг/мл до около 200 мг/мл цефовецина. Более предпочтительная концентрация цефовецина составляет от около 120 мг/мл до около 180 мг/мл. Наиболее предпочтительная концентрация цефовецина составляет около 160 мг/мл. В % мас./об. цефовецин составляет около 15-18% от общего объема композиции; и более предпочтительно около 16-17%. Если композиция подлежит облучению для обеспечения стерильности, то в композицию можно добавить еще 1-3% цефовецина, поскольку это количество может разлагаться в зависимости от источника излучения и продолжительности. Обычно верхний предел концентрации определяется, когда масляная композиция становится слишком вязкой для шприца. Композиция по данному изобретению также содержит бензилбензоат в неводном растворителе. Бензилбензоат использовался в качестве растворителя во многих инъекционных лекарственных формах цефалоспоринов и других лекарств. Неожиданно было показано, что применение бензилбензоата с Miglyol 840 дает не слеживающуюся суспензию при низкой силе сдвига и приемлемое ресуспендирование и пригодность для шприцевания цефовецина натрия при высокой силе сдвига. Количество бензилбензоата находится в диапазоне от около 5% мас./мас. до около 30% мас./мас. от общей массы композиции. Более предпочтительное количество бензилбензоата составляет от около 12% мас./мас. до около 25% мас./мас. от общей массы композиции. Наиболее предпочтительное количество бензилбензоата составляет от около 18% мас./мас. до около 22% мас./мас, или около 20% мас./мас. от общей массы композиции. По весовому значению композиция содержит около 200 мг/мл бензилбензоата.
Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно включаемые в такие суспензии, например, включают при необходимости: суспендирующие агенты, консерванты, смачивающие агенты или флокулируещие агенты. Суспендирующие агенты, такие как камеди (например, гуммиарабик, ксантан, каррагинан, альгинат натрия и агакант), целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза) и глины (например, бентонит и коллоидный магний-алюминий). Могут быть добавлены консерванты, такие как метил- и пропилпарабен, бензиловый спирт, хлорбутанол и тимеросал. Смачивающие агенты, такие как анионные (например, докузат натрия и лаурилсульфат натрия) и неионные (полисорбаты, полиоксамеры, октоксинол-9) поверхностно-активные вещества. Загустители, такие как желатин, натуральные камеди и производные целлюлозы (например, перечисленные выше в качестве суспендирующих агентов). Могут быть включены буферы, такие как цитрат и фосфат, а также осмотические агенты, такие как хлорид натрия и маннит, для контроля рН композиции. Композиция по данному изобретению может быть приготовлена любым известным в данной области способом приготовления суспензий для инъекций. Все такие методы включают присутствие активного ингредиента в подходящей твердой форме и его суспензии в жидком носителе или разбавителе.
Суспензия по данному изобретению, которая содержит цефовецин натрия в качестве активного ингредиента, пригодна в качестве антибиотика для лечения бактериальных инфекций животных, таких как домашние животные и домашний скот. Цефовецин натрия (Convenia) - цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия, активный против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу. Для собак Convenia показан для лечения кожных инфекций (вторичная поверхностная пиодермия, абсцессы и раны), вызванных восприимчивыми штаммами Staphylococcus intermedins и Streptococcus canis (Группа G). У кошек Convenia показан для лечения кожных инфекций (ран и абсцессов), вызванных чувствительными штаммами Pasteurella multocida. Эффективное количество этого антибиотика, которое следует использовать, будет варьироваться в зависимости от вида, возраста и/или веса животного, подвергаемого лечению. Собакам и кошкам вводят дозу в 8 мг/кг подкожно.
В данном изобретении добавление бензилбензоата к суспензии цефовецина натрия и биосовместимого масла дает суспензию с достаточно высокой вязкостью, чтобы предотвратить слеживание при низком сдвиге, обеспечивая улучшенную ресуспендируемость при высоком сдвиге и более низкую вязкость для шприцевания. В отличие от нынешнего лиофилизированного продукта цефовецина для инъекций, все, что требуется для готовой к применению суспензии по данному изобретению, это ресуспендирование. Готовую к применению суспензию проще и удобнее использовать без необходимости отдельно добавлять разбавитель из одного флакона к лиофилизированному осадку другого флакона и затем растворять продукт перед инъекцией. Следовательно, также сводится к минимуму риск неправильной регидратации и укола иглой.
Как описано ранее, поверхностно-активные вещества обычно добавляют в суспензионные лекарственные формы для ускорения диспергирования твердых веществ и предотвращения слеживания частиц, как правило, за счет образования хлопьев. Однако было показано, что готовая к применению композиция по данному изобретению не улучшала свойства разжижения при сдвиге лекарственной формы, как и хлопьев цефовецина натрия. Фактически, лекарственные формы с поверхностно-активным веществом не показали высокой вязкости при низкой скорости сдвига, что указывает на то, что суспензия может слеживаться в условиях хранения (Фиг. 1). Кроме того, присутствие или отсутствие поверхностно-активного вещества не изменяет свойства разжижения при сдвиге лекарственной формы, содержащей разжижающий при сдвиге разбавитель (Фиг. 2).
Также были изучены различные концентрации бензилбензоата, чтобы понять влияние концентраций на вязкость. Как показано на Фиг. 3, вязкость при низком сдвиге увеличивается с увеличением концентрации бензилбензоата, в то время как все концентрации бензилбензоата показывают непрерывное снижение вязкости при увеличении скорости сдвига. Чтобы сравнить это явление с высоковязким наполнителем, таким как Miglyol 812, профиль вязкости был изучен в лекарственной форме, содержащей API, суспендированный в 20% мас./мас. бензилбензоата. Как показано пунктирной линией на Фиг. 3, лекарственная форма, изготовленная с Miglyol 812, показала высокую вязкость при низком сдвиге, но конечная вязкость стабилизировалась на гораздо более высоком уровне вязкости по сравнению с лекарственной формой с Miglyol 840. Это также отражалось в высоком усилии шприца, необходимом для приготовления лекарственной формы с Miglyol 812 (Фиг. 4). Таким образом, добавления бензилбензоата без необходимости в поверхностно-активном веществе достаточно для создания лекарственной формы с желательным профилем вязкости. Для оценки ресуспендирования композиции были приготовлены четыре различные лекарственные формы с комбинациями двух различных поверхностно-активных веществ, SPAN 20 (S1) и стеариновой кислоты (S2), а также двух различных концентраций бензилбензоата (6% мас./мас. и 20% мас./мас). Время ресуспендирования, необходимое для полного приостановления четырех лекарственных форм при повышенной стабильности при 40°С/75% относительной влажности, показано на Фиг. 5. Как можно видеть, лекарственная форма с 20% мас./мас. бензилбензоата показала лучшее время ресуспендирования после 12 недель хранения.