Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем замедления процессов раннего сосудистого старения

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем замедления процессов раннего сосудистого старения

Павлова Т.В.1, Меркулова Е.Г.2

^ГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России ? ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»

На сегодняшний день определен целый ряд факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В статье описана высокоэффективная, безопасная 3-компонентная фиксированная комбинированная терапия, назначаемая при артериальной гипертензии (АГ) и высоком риске развития острых сердечнососудистых событий. Кроме всего прочего, описываемый вид лечения оказывает значительное положительное влияние на сосудистый возраст больных и повышает приверженность пациентов лечению. В итоге наблюдается статистически значимое снижение риска развития сердечно-сосудистых событий и улучшение прогноза у пациентов с АГ и сопутствующей дислипидемией.

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 4. С. 42-50.

сЫ: 10.24411/2309-1908-2018-14006.

Статья поступила в редакцию: 03.10.2018. Принята в печать: 30.11.2018.

Ключевые слова:

сердечно-сосудистые заболевания, раннее сосудистое старение, артериальная гипертензия, дислипидемия, комбинированная терапия

Cardiovascular disease risk reduction by slowing the processes of early vascular ageing

Pavlova T.V.1, Merkulova E.G.2

1 Samara State Medical University

2 Samara Regional Clinical Cardiological Dispensary

Currently a number of risk factors contributing to development of cardiovascular diseases have been identified. The article describes highly effective safe triple fixed combination drug therapy which is prescribed in case of arterial hypertension and high risk of acute cardiovascular events development. Additionally the described form of treatment has a significant positive effect on the vascular age and increases patient adherence to treatment. As a result, statistically significant cardiovascular events risk reduction and improved prognosis in patients with arterial hypertension and co-exist dyslipidemia was observed.

Cardiology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (4): 42-50.

doi: 10.24411/2309-1908-2018-14006.

Received: 03.10.2018. Accepted: 30.11.2018.

Keywords:

cardiovascular diseases, early vascular ageing, arterial hypertension, dyslipidemia, combination therapy

СПИСОК СОКРА

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АК - антагонист кальция

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ЛЖ - левый желудочек

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система РКИ - рандомизированное клиническое исследование РСС - раннее сосудистое старение

СД - сахарный диабет

СПВ - скорость пульсовой волны

СПВкф - скорость каротидно-феморальной пульсовой волны

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТИМ - толщина комплекса «интима-медиа»

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФР - фактор риска

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ESC - Европейское общество кардиологов

Наиболее актуальными проблемами современной медицины являются широкая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и высокая частота смертности вследствие развития острых сосудистых катастроф. К настоящему моменту определен целый

ряд факторов риска (ФР), способствующих развитию ССЗ. В России наиболее распространенные модифицируемые ФР - артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия и курение. Кроме того, установленным немодифицируе-мым ФР возникновения и прогрессирования ССЗ является

возраст и процесс старения в целом, особенно - процесс старения сосудов. Известно, что с возрастом повышается жесткость стенок крупных артерий эластического типа, расширяется их просвет, развиваются диффузное утолщение интимы и дисфункция эндотелия, прогрессируют атеросклеротические изменения [1]. Одним из последствий сосудистого старения является поражение органов-мишеней, в первую очередь сердца, почек, головного мозга [гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), микроальбуминурия, ретинопатия, когнитивные нарушения].

Однако далеко не всегда реальное состояние артерий человека соответствует его паспортному возрасту. Еще в XVII в. английский врач Томас Сиденгам сказал, что человек настолько стар, насколько стары его артерии. Некоторое время назад была сформулирована концепция, получившая название «раннее сосудистое старение» (РСС) - это синдром, который включает артериосклероз, дисфункцию эндотелия, атеросклероз, нарушение метаболизма углеводов и воспаление [2]. Типичным клиническим примером РСС может служить развитие гипертонической болезни у пациентов сравнительно молодого возраста. С этой точки зрения интересной представляется работа по сопоставлению биологического и паспортного возраста у 1441 пациента с АГ в рамках открытого многоцентрового регистра ГИПЕРИОН [3]. Авторы установили, что паспортный возраст большинства пациентов (65,3%) находился в диапазоне 50-69 лет, в то время как биологический возраст 83,7% больных, определенный с использованием шкалы QRISK-2, превышал 70 лет. У мужчин, страдающих АГ, биологический возраст в среднем превосходил паспортный на 17,6 года, у женщин - на 13,4 года. По мере увеличения уровня систолического артериального давления (АД) возрастал и разрыв между паспортным и биологическим возрастом. Известно, что больший биологический возраст соответствует и большей жесткости сосудистой стенки, и это приводит не только к увеличению скорости распространения пульсовой волны (СПВ) от центра к периферии, но и к изменению скоростных и временных характеристик возвращения отраженной от бифуркации аорты пульсовой волны в восходящую часть аорты. Время ее возврата смещается в конец систолы, в то время как физиологической нормой является начало диастолы. Гемодинамически это проявляется увеличением систолического давления, снижением диастолического давления в аорте и изменением характера кровотока с постоянного на пульсирующий, что приводит к повышению постнагрузки и развитию гипертрофии ЛЖ [4].

Для определения реального сосудистого возраста рекомендуется, как правило, оценивать следующие критерии, характеризующие структуру и функциональное состояние артерий [5]: толщину комплекса «интима-медиа» (ТИМ), измеренную на протяжении дистального сегмента общей сонной артерии при ультразвуковом исследовании (УЗИ); вязкоэластические свойства артерий (определение жесткости сосудистой стенки и основных характеристик пульсовой волны); лодыжечно-плечевой индекс систолического артериального давления, кото-

рый рассчитывается как соотношение систолического артериального давления на уровне лодыжки и на уровне плеча, определяемого с помощью УЗИ; эндотелиальную дисфункцию, подтвержденную на основании определения поток-опосредованного расширения плечевой артерии при выполнении окклюзионной пробы. Патологическое изменение каждого критерия является независимым предиктором ССЗ, при этом их комбинированное применение позволяет комплексно оценить риск развития ССЗ [6]. Учитывая, что биологический возраст, помимо степени конкретных морфологических изменений в сосудистой стенке и сердце, отражает и прогноз пациента, необходимость его комплексной коррекции не вызывает сомнения.

Влияние различных терапевтических подходов на сосудистый возраст широко не изучалось. Однако перспективными в этом отношении можно считать методы, направленные на лечение или замедление прогресси-рования артериальной ригидности и сосудистого старения [7]. Одним из ключевых факторов повышения артериальной ригидности является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поэтому ее блокада представляется одним из реальных способов воздействия на сосудистое старение. Причем с этой точки зрения основное значение имеют в первую очередь ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), которые блокируют превращение ангиотензи-на I в ангиотензин II, а также препятствуют деградации брадикинина, что сохраняет его вазопротективные эффекты. Эти механизмы позволяют реализовать долговременные органопротективные эффекты препаратов данного лекарственного класса.

Однако группа иАПФ достаточно разнородна, ее представители различаются по химической структуре, особенностям метаболизма и выведения из организма, тканевой специфичности и продолжительности действия. Кроме того, доказательства эффективности и безопасности, полученные для одного препарата, нельзя автоматически переносить на весь класс. И к настоящему моменту лишь несколько иАПФ можно считать препаратами с доказанной эффективностью. К ним относятся каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и тран-долаприл, и в клинической практике следует отдавать предпочтение именно этим представителям иАПФ [8].

Учитывая вышесказанное, особое внимание следует обратить на лизиноприл, который стал использоваться в клинической медицине с 1980 г., практически одновременно с эналаприлом. Лизиноприл - единственный гидрофильный иАПФ, являющийся активным препаратом, а не пролекарством, как большинство других иАПФ. Соответственно лизиноприл не метаболизируется в печени после поступления в организм, что обеспечивает предсказуемое действие даже у пациентов с нарушенной печеночной функцией и отсутствие конкуренции с другими лекарственными средствами за микросо-мальные ферменты печени. Действие лизиноприла начинается через 1 ч после приема внутрь; пик эффекта развивается через 4-6 ч, а продолжительность действия

достигает 24 ч, что обеспечивает удобный однократный режим приема данного препарата.

С позиций доказательной медицины лизиноприл является одним из самых исследованных в клинических испытаниях иАПФ наряду с каптоприлом и эналаприлом. Однако фармакокинетические параметры каптоприла и эналаприла, приводящие к необходимости их 2-кратного назначения, снижают приверженность пациентов к длительному лечению. Следовательно, лизиноприл, назначаемый один раз в сутки, является фактически самым исследованным из иАПФ длительного действия. Целый ряд масштабных грамотно спланированных рандомизированных клинических исследований (РКИ) (ALLHAT, TROPHY, STOP-2, HOT) продемонстрировал, что лизиноприл не уступает по антигипертензивной активности другим иАПФ (в том числе эналаприлу), тиазидным диуретикам (гидрохлоротиазид), p-адреноблокаторам (метопролол, небиволол), антагонистам кальция (амло-дипин, верапамил ретард, нифедипин ретард, фелоди-пин ретард), блокаторам рецепторов к ангиотензину II (телмисартан, валсартан, кандесартан).

В исследовании ALLHAT [9] лизиноприл продемонстрировал преимущества в отношении профилактики развития сердечной недостаточности в сравнении с ам-лодипином. Следует особо подчеркнуть, что лизиноприл эффективно предотвращал возникновение новых случаев сахарного диабета (СД) типа 2 - их частота через 2 года терапии оказалась практически в 2 раза ниже, чем в группе хлорталидона. Способность лизиноприла уменьшать гипертрофию ЛЖ продемонстрирована в РКИ SAMPLE [10] и ELVERA [11]; положительное влияние на систолическую и диастолическую функции ЛЖ установлено в исследовании D. Rizzoni и соавт. [12]. Ряд работ доказал снижение риска прогрессирования нефропатии и ретинопатии, в том числе и диабетического генеза [13, 14]. Эффективность лизиноприла при хронической сердечной недостаточности (ХСН) была доказана в РКИ ATLAS [15], которое установило, что даже при назначении в небольших дозах препарат позволяет добиться улучшения прогноза у пациентов данного профиля. По результатам всех исследований были отмечены высокая безопасность и хорошая переносимость препарата.

Лизиноприл стал одним из первых иАПФ, доказавших способность улучшать краткосрочный и долгосрочный прогноз жизни у больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) при начале терапии в первые сутки, когда происходят необратимые изменения в сердечной мышце [16]. Кроме того, на фоне приема лизиноприла зафиксировано снижение риска развития тяжелой дисфункции ЛЖ и уменьшение его ремоделирования. В итоге GISSI-3 стало одним из исследований, которые послужили основой для утверждения общепринятого сейчас мнения о целесообразности применения иАПФ при остром ИМ.

Таким образом, лизиноприл - один из наиболее изученных в клинических испытаниях представитель класса иАПФ, который продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у пациентов с АГ, ХСН, СД, нефропа-тией, ишемической болезнью сердца (ИБС). Кроме того,

как следует из изложенного выше, препарат оказывает положительное влияние на показатели, характеризующие структурное и функциональное состояние артерий и отражающие сосудистый возраст больных.

В 2018 г. была представлена новая версия Рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов с АГ [17], в которой особо подчеркивается необходимость использования у большинства больных с повышенным уровнем АД комбинированной терапии в качестве начальной стратегии. Такой подход имеет целый ряд преимуществ: повышение эффективности и, соответственно, возможность достижения целевых уровней АД у подавляющего большинства больных, нивелирование возможных побочных эффектов, в целом хорошая переносимость из-за применения препаратов в меньшей дозе и, в случае использования фиксированных комбинаций, повышение приверженности назначенной терапии благодаря максимально упрощенному режиму приема [18]. К настоящему моменту установлено, что монотерапия эффективна не более чем у 30% больных АГ и может быть использована в качестве стартового подхода только у больных низкого риска АГ I степени (систолическое АД <150 мм рт.ст.) и очень пожилых пациентов (старше 80 лет), а также у пациентов со старческой астенией, независимо от хронологического возраста.

Одной из рекомендованных рациональных комбинаций (класс рекомендаций I, уровень доказательности A) при лечении пациентов с АГ является сочетание иАПФ и антагониста кальция (АК), в первую очередь амло-дипина, так как это один из наиболее эффективных и хорошо изученных представителей данного класса лекарственных препаратов. При этом амлодипин выделяется своими фармакологическими свойствами: высокой биодоступностью (64-90%), длительным периодом полувыведения (35-50 ч), плавным нарастанием и снижением концентрации в плазме, большой продолжительностью действия (72 ч), что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Амлодипин характеризуется высокой антигипертензивной эффективностью и уже много лет используется в лечении АГ. Кроме того, он обладает также и выраженным антиангинальным эффектом и широко применяется при лечении стабильной и вазоспастической стенокардии [19-21], при этом эффективность препарата в данной популяции больных не уступает p-адреноблокаторам и другим АК [22, 23]. Однако, в отличие от недигидропиридиновых АК (верапамил, дилтиазем), препарат можно комбинировать с p-адреноблокаторами, что позволяет значительно усилить эффект антиангинальной терапии. При приеме 1 раз в сутки амлодипин сохраняет антиангинальное действие на протяжении более 24 ч, а длительная терапия характеризуется хорошей переносимостью.

Еще одно важное свойство препарата - способность оказывать антиатеросклеротический эффект, что было доказано в целом ряде РКИ. Так, в РКИ PREVENT амлодипин назначали больным с ИБС в течение 3 лет и изучали его влияние на течение атеросклеротического процесса [24]. Было показано, что амлодипин, в отличие от пла-

цебо, достоверно уменьшает ТИМ сонных артерий. При этом у больных, получавших амлодипин, регистрировали существенное уменьшение частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях. В РКИ CAMELOT [25] был включен 1991 больной с ангио-графически подтвержденными стенозами коронарных артерий. Все пациенты исходно принимали ацетилсалициловую кислоту, p-адреноблокатор и статин, а затем были рандомизированы на 3 группы: к исходной терапии добавляли либо амлодипин (5-10 мг/сут), либо иАПФ эналаприл (10-20 мг/сут), либо плацебо. Длительность наблюдения составляла 2 года. Согласно данным внутри-сосудистого УЗИ, в группе плацебо выявлено прогресси-рование атеросклероза, в группе эналаприла - тенденция к его прогрессированию, а в группе амлодипина - отсутствие прогрессирования. В РКИ ASCOT-BPLA [26], включавшем пациентов с АГ и >3 факторов риска ССЗ, в группе терапии амлодипином в сравнении с группой атенолола было установлено снижение следующих событий: частоты развития нефатального ИМ (на 13%), общих сердечнососудистых исходов и процедур реваскуляризации (на 16%), общей смертности (на 11%), смертности вследствие ССЗ (на 24%), фатальных и нефатальных инсультов (на 23%). Различия в общей смертности были обусловлены значимым снижением смертности от ССЗ при отсутствии различий в летальности вследствие других причин.

Таким образом, эффективность и безопасность амлодипина с позиций доказательной медицины сомнений не вызывает. Кроме того, по результатам выполненных РКИ были не только определены клинические ситуации, в которых целесообразно использование АК для лечения пациентов с АГ и ИБС, но и установлены приоритеты в выборе рациональных комбинаций антигипертензивных средств. Так, исследования ASCOT и ACCOMPLISH [27, 28] не только подтвердили антигипертензивную эффективность комбинации амлодипина с иАПФ, но и установили ее положительное влияние на частоту сердечнососудистых осложнений у больных АГ, причем у многих из них были выявлены такие сопутствующие заболевания, как ИБС, СД, ожирение, что автоматически означало высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В итоге по результатам РКИ ASCOT и ACCOMPLISH был сделан вывод о высокой эффективности одновременного назначения иАПФ с дигидропиридиновым АК, что позднее привело к созданию фиксированных комбинаций данных лекарственных средств.

Примером такой высокоэффективной комбинации является препарат Экватор (производитель - компания «Гедеон Рихтер»), в состав которого входят лизиноприл и амлодипин. Как было указано ранее, они имеют однократный режим дозирования вследствие сходного фар-макокинетического профиля и, следовательно, могут сочетаться в одном комплексном лекарственном средстве. Несколько крупных клинических исследований с участием более 15 000 пациентов с АГ доказали высокую антигипертензивную активность и благоприятный профиль безопасности препарата Экватор [29-32].

Масштабные популяционные исследования установили, что пациенты с АГ нередко имеют и сопутствующие нарушения липидного обмена, требующие назначения гиполипидемической терапии. В действующей версии рекомендаций по ведению пациентов с АГ [17] отдельно подчеркивается роль статинов в снижении сердечнососудистого риска у больных, достигших целевых значений АД. В настоящее время именно многофакторная профилактика является наиболее обоснованным подходом к длительному ведению пациентов данного профиля. Кроме того, согласно мнению Р. МЪэоп и соавт. (2015), применение комбинации ингибитора РААС, АК и статина обеспечивает возможность комплексной коррекции артериальной ригидности как основного компонента сосудистого старения [7]. Существуют также доказательства того, что добавление статина к проводимой антигипертензивной терапии усиливает эффективность последней [33].

Однако пациенты с АГ, как правило, не осознают необходимости приема гиполипидемического препарата, так как не ощущают непосредственного негативного влияния высокого уровня липидов на самочувствие, не понимают реальности угрожающих им сердечно-сосудистых катастроф, а также зачастую напуганы негативной информацией о мифической токсичности статинов. Именно поэтому большим достижением в лечении пациентов с АГ следует считать создание тройной фиксированной комбинации - препарата Эквамер (компания «Гедеон Рихтер»), содержащего амлодипин, лизиноприл и ро-зувастатин. Данный статин характеризуется высокой эффективностью и позволяет достичь целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) почти у 80% больных, а также увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в большей степени, чем любой другой статин [34]. Розувастатин не только замедляет прогрессирование атеросклероза, но и приводит к его регрессу [35, 36]. Следовательно, появление фиксированной комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин обеспечивает предупреждение развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, несколько вариантов дозировок препарата Эквамер (5 + 10 + 10 мг, 5 + 10 + 20 мг, 10 + 20 + 10 мг, 10 + 20 + 20 мг) и возможность принимать 1 капсулу 1 раз в день позволяет учитывать индивидуальные потребности каждого пациента, что также повышает приверженность терапии. Кроме того, важным условием совместного применения розувастатина с ли-зиноприлом и амлодипином является отсутствие отрицательного взаимодействия компонентов [37].

Несколько исследований изучали эффективность и безопасность сочетанного применения компонентов, входящих в состав препарата Эквамер, - препаратов Экватор и Мертенил [38, 39]. Результаты показали, что такое комбинированное лечение достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, уровни ХС ЛПНП, триглицеридов, а также повышает содержание ХС ЛПВП. Переносимость терапии у подавляющего большинства больных была отличной и хорошей, также отмечено улучшение качества жизни. Достоверных изменений

CDkbamep

АМЛОДИПИНIЛИЗИНОПРИЛIРОЗУВАСТАТИН

1 капсула 1 раз в день УВЕРЕННОСТЬ ВРАЧА, УДОБСТВО ПАЦИЕНТА!

Эквамер - единственная тройная фиксированная комбинация для комплексной терапии пациентов с артериальной гипертонией и диспипидемией1-2

I

ЭКВАМЕР"

5 мг + 10 мг + 10 мг

амлодипин + лизиноприл + розувостатин

30 калсул

ВЕСОМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА

• Суточный контроль артериального давления и холестерина2-4

• Благоприятный профиль безопасности4

• Увеличение приверженности к терапии благодаря однократному приему5

5 мг + 10 мг + 10 мг 5 мг+ 10 мг+ 20 мг

2

га

I 10мг + 20мг+10мг

х m га а.

í 10 мг + 20 мг+ 20 мг

1. http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS

2. См. инструкцию по медицинскому применению препарата Эквамер.

3. Карпов Ю.А. Кардиология. 2015; 55(9): 10-15.

4. Карпов Ю.А. РМЖ. 2015; 27: 1581-83.

5. Manda G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2013; 34:2194.

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, 8. Тел.: +7 (495) 987 1555, факс: +7 (495) 987 1556. www.g-richter.ru

Для медицинских и фармацевтических работников.

Гедеон Рихтер

уровней трансаминаз, креатинфосфокиназы, глюкозы не зарегистрировано. Авторы исследований делают вывод, что сочетанное применение препаратов Экватор и Мертенил у пациентов с АГ и ИБС оказывает выраженный гипотензивный и гиполипидемический эффекты без развития нежелательных явлений. В российском исследовании ТРИУМВИРАТ участвовали 1165 пациентов с неконтролируемой АГ, которым назначалась фиксированная комбинация амлодипина и лизи-ноприла (препарат Экватор) и розувастатин (препарат Мертенил) [40]. Через 3 мес лечения удалось не только снизить АД и липидные показатели до целевых значений, но и уменьшить степень риска развития сердечнососудистых осложнений.

В исследовании СТРЕЛА [41] пациентам с АГ и высоким риском ССЗ в дополнение к антигипертензивной терапии препаратами Экватор или Диротон назначали один из статинов - аторвастатин или розувастатин (Мертенил). Через 5 нед все больные достигли целевых уровней АД (<140/90 мм рт.ст.) и липидов крови (общий ХС<4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л). Однако сравнительная оценка влияния аторвастатина и розувастатина на жесткость сосудистой стенки и микроциркуляцию показала, что в группе розувастатина положительная динамика этих показателей была более выражена. Следовательно, препараты, объединенные в данную фиксированную комбинацию, имеют серьезную доказательную базу и в отношении органопротекции, что также позволяет значимо снизить сердечно-сосудистый риск.

Таким образом, итоги вышеперечисленных работ позволили прогнозировать успех 3-компонентной фиксированной комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин (препарат Эквамер) и после ее появления на российском фармацевтическом рынке спланировать более продолжительные исследования для изучения ее эффективности в отношении дополнительных ангио- и ор-ганопротективных свойств у разных категорий больных.

С.В. Недогода и соавт. (2018) оценивали возможности данной фиксированной комбинации в достижении дополнительной ангиопротекции у 60 пациентов с АГ и высокой СПВ (>10 м/с), которая сохранялась, несмотря на предшествующую длительную комбинированную антигипертензивную терапию [42]. Именно поэтому все пациенты были переведены на препарат Эквамер. Длительность наблюдения составила 24 нед. Авторы оценивали динамику показателей, характеризующих эластичность сосудов различного калибра (СПВ, индекс отраженной волны, центральное АД, ТИМ общей сонной артерии, поток-зависимая вазодилатация), инсулино-резистентность и воспаление. Всем пациентам проводили суточное мониторирование АД, аппланационную тонометрию (определение индекса аугментации и центрального АД), измерение скорости распространения пульсовой волны, лабораторные тесты [липидный состав крови, глюкоза натощак, индекс инсулинорезистентно-сти, лептин, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ)] до и после перевода на фиксированную комбинацию Эквамер. Результаты показали, что при

замене двойных комбинаций на препарат, содержащий амлодипин + лизиноприл + розувастатин, наблюдалось дополнительное снижение показателей офисного уровня систолического АД на 14,3% и диастолического АД на 18,5%. По данным суточного мониторирования АД снижение систолического АД составило 16,1%, а диастолического - 21,8%. Применение комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин привело к снижению СПВ на 14,4%, индекса аугментации - на 14,5%, центрального систолического АД - на 8,1% (р<0,01 для всех сравнений с исходным значением). На фоне приема препарата Эквамер было зафиксировано уменьшение уровня ХС ЛПНП на 44%, триглицеридов - на 36,1% и повышение ХС ЛПВП на 10,3% (р<0,01 для всех сравнений с исходным значением). Также было получено статистически значимое уменьшение показателей инсулинорезистетности, уровня вчСРБ и лептина. Авторы исследования делают вывод, что фиксированная комбинация амлодипин + лизиноприл + розувастатин не только обеспечивает оптимальный контроль АД и нормализацию показателей липидного и углеводного обменов, но и способствует улучшению эластичности сосудов и уменьшению выраженности воспаления и инсулинорезистетности у больных с АГ, исходно получавших двойную комбинированную антигипертензивную терапию.

В российское исследование АлРОЗА были включены 113 больных с АГ и нестенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий (<50%), которые исходно принимали гипотензивные препараты (блокаторы РААС, АК, диуретики) и частично - статины [43]. Целью работы была оценка эффективности перевода данных пациентов с принимаемой ими терапии на фиксированную комбинацию амлодипин + лизиноприл + розувастатин (препарат Эквамер) в отношении динамики уровня АД, параметров липидного спектра (общий холестерин, ХС ЛПНП) и эластических свойств артерий [скорость каротидно-феморальной пульсовой волны (СПВкф)], а также маркеров фиброза. Все показатели оценивались исходно и через 12 мес лечения препаратом Эквамер. Результаты работы установили, что через 1 год после перевода с исходной терапии на прием исследуемой фиксированной комбинации число больных, достигших целевых уровней АД <140/90 мм рт.ст., увеличилось с 68 до 100%, значений ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л - с 7 до 88,5%, уровня СПВкф <10 м/с - с 33 до 67%. Независимо от характера исходной гипотензивной терапии перевод на изучаемый препарат приводил к снижению как центрального, так и периферического АД, а также СПВкф. Кроме того, динамика СПВкф была взаимосвязана с динамикой содержания маркера синтеза коллагена РШР. Авторы делают вывод, что оптимизация лечения больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений путем назначения фиксированной комбинации препарата Эквамер является эффективным и безопасным способом коррекции степени риска коронарных событий, позволяет достоверно улучшить состояние органа-мишени при артериальной гипертензии - артериальной сосудистой стенки.

Таким образом, 3-компонентная фиксированная комбинация Эквамер (амлодипин + лизиноприл + ро-зувастатин) доказала свою высокую эффективность и безопасность в лечении пациентов с АГ и высоким риском развития острых сердечно-сосудистых событий. Препарат не только позволяет одновременно достичь целевых показателей уровня АД и липидов, но и оказывает значимое положительное влияние на показатели, характеризующие сосудистый возраст больных. Кроме того, многокомпонентный препарат Эквамер является

реальной возможностью повысить приверженность пациентов к лечению за счет уменьшения количества принимаемых таблеток. Широкое использование данного лекарственного средства позволяет ожидать ощутимого снижения риска развития сердечно-сосудистых событий и улучшения прогноза у пациентов с АГ и сопутствующей дислипидемией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Павлова Татьяна Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального развития ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: ptvsam63@mail.ru

Меркулова Елена Геннадьевна - врач клинический фармаколог ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер» E-mail: 6021@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Najjar S.S., Scuteri A., Lakatta E.G. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? // Hypertension. 2005. Vol. 46, N 3. P. 454-462.

2. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome // J. Hypertens. 2008. Vol. 26, N 6. P. 1049-1057.

3. Арутюнов А.Г., Ноздрин А.В., Шавгулидзе К.Б., Томкин Д.С. и др. Различия паспортного и биологического (фактического) возраста в популяции российских пациентов, страдающих артериальной гипертензией (анализ регистра ГИПЕРИОН) // Тер. арх. 2018. № 4. С. 21-28.

4. Finegold J.A., Asaria P., Francis D.P. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organisation and United Nations // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 934-945.

5. Boutouyrie P., Fliser D., Goldsmith D. et al. Assessment of arterial stiffness for clinical and epidemiological studies: methodological considerations for validation and entry into the European Renal and Cardiovascular Medicine registry // Nephrol. Dial. Transplant. 2013. Vol. 29, N 2. P. 1-9.

6. Драпкина О.М., Фадеева М.В. Сосудистый возраст как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Артериал. гипертензия. 2014. № 4. С. 224-231.

7. Nilsson P. Vascular age: how can it be determined? What are it's clinical applications? // Medicographia. 2015. Vol. 37. P. 454-460.

8. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Лизиноприл в кардиологической практике: данные доказательной медицины // Ра-ционал. фармакотер. в кардиологии. 2007. № 5. С. 79-82.

9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calciumchannel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 2981-2997.

10. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation // Circulation. 1997. Vol. 95, N 6. P. 1464-1470.

11. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial // J. Hypertens. 2001. Vol. 19, N 2. P. 303-309.

12. Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E. et al. Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // J. Hypertens. 1997. Vol. 15, N 2. P. 197-204.

13. EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 28-31.

14. Parving H.H. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy // J. Diabetes Complications. 1996. Vol. 10, N 3. P. 133-135.

15. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, onmorbidity andmortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 2312-2318.

16. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-weekmortality and ventricular function after acutemyocardial infarction // Lancet. 1994. Vol. 343. P. 1115-1122.

17. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39. P. 3021-3104.

18. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertension. 2010. Vol. 55, N 2. P. 399-407.

19. Watanabe K., Izumi T., Miyakita Y. et al. Efficacy of amlodipine besilate therapy for variant angina: evaluation by 24-hour Holter monitoring // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. P. 923-928.

20. Deanfield J., Detry J., Lichtlen P. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary heart disease: double-blind Circadian Anti-ischemia Program in Europe (CAPE trial) // JACC. 1994. Vol. 26, N 4. P. 1460-1467.

21. Jorgensen B., Thaulow E. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneuos transluminal coronary angioplasty: secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) study // Am. Heart J. 2003. Vol. 145. P. 1030-1035.

22. Davis R.F., Habibi H., KLinke W.P. et a I. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring // JACC. 1995. Vol. 25. P. 619-625.

23. Deanfield J., Detry J., Sellier P. et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary heart disease: effect of drug regimen and irregular dosing in CAPE II trial // JACC. 2002. Vol. 40, N 5. P. 917-925.

24. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators // Circulation. 2000. Vol. 102, N 13. P. 1503-1510.

25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 292. P. 2217-2226.

26. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9489. P. 895-906.

27. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N., Wedel H. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 1149-1158.

28. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 23. P. 2417-2428.

29. Pall D., Katona E., Juhasz M., Paragh G. Prevention of target organ damage with modern antihypertensive agents // Orv. Hetil. 2006. Vol. 147, N 32. P. 1505-1511.

30. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertension. 2010. Vol. 55, N 2. P. 399-407.

31. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Сравнительная эффективность фиксированных комбинаций лизиноприла с ам-лодипином и эналаприла с гидрохлортиазидом // Кардиоваску-ляр. тер. и профилактика. 2013. Т. 12, № 2. С. 25-29.

32. Остроумова О.Д., Первичко Е.И. Влияние фиксированной комбинации Экватор на уровень артериального давления и когнитивные функции у пожилых больных с артериальной гипертонией // Системные гипертензии. 2013. Т. 10, № 1. С. 76-79.

33. Morgado M., Rolo S., Macedo A.F., Castelo-Branco M.J. Association of statin therapy with blood pressure control in hypertensive

REFERENCES

1. Najjar S.S., Scuteri A., Lakatta E.G. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? Hypertension. 2005; 46 (3): 454-62.

2. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome. J Hypertens. 2008; 26 (6): 1049-57.

3. Arutyunov A.G., Nozdrin A.V., Shavgulidze K.B., Tokmin D.S., et al. Differences between passport and biological

4. Finegold J.A., Asaria P., Francis D.P. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organisation and United Nations. Int J Cardiol. 2013; 168: 934-45.

5. Boutouyrie P., Fliser D., Goldsmith D., et al. Assessment of arterial stiffness for clinical and epidemiological studies:

hypercholesterolemic outpatients in clinical practice // Cardiovasc. Dis. Res. 2011. Vol. 2, N 1. P. 44-49.

34. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 92. P. 152-160.

35. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al.; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 1071-1080.

36. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1556-1565.

37. Wiggins B.S., Saseen J.J., Page R.L., Reed B.N. et al. Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. 2016. Vol. 134. P. 468-495.

38. Effectiveness and safety of combined antihypertensive and cholesterol-reducing therapy (lisinopril-amlodipine and rosuvastatin) in high and very high risk patient populations // Cardiologia Hungarica. 2015. Vol. 45. P. 71.

39. Галеева З.М., Галявич А.С. Фиксированная комбинация лизиноприла с амлодипином в сочетании с розувастатином у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца // Тер. арх. 2014. № 9. С. 71-76.

40. Карпов Ю.А. Исследование ТРИУМВИРАТ: снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с помощью трехкомпонентной комбинации антигипертензив-ных и липидснижающих препаратов // Кардиология. 2015. Т. 55. № 9. С. 10-15.

41. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Зятенкова Е.В. с др. Розува-статин у пациентов с артериальной, гипертензией и дисли-пидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны // Леч. врач. 2013. № 3. С. 1-4.

42. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А., Цома В.В. и др. Оптимизация контроля артериального давления, органопротекции и метаболических нарушений с помощью фиксированной комбинации лизиноприл+амлодипин+розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией // Рос. кардиол. журн. 2018. № 4 (156): URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4.

43. Агеев Ф.Т., Бланкова З.Н., Самсонова Н.С. Эффект перевода пациентов с Артериальной гипертензией и высоким сердечно-сосудистым риском с обычной гипотензивной терапии на терапию тройной фиксированной комбинацией с РОЗувАстатином: исследование «АлРОЗА» // Кардиология. 2018. Т. 58. № S3. С. 46-54.

methodological considerations for validation and entry into the European Renal and Cardiovascular Medicine registry. Nephrol Dial Transplant. 2013; 29 (2): 1-9.

6. Drapkina O.M., Fadeeva M.V. Arterial aging as a cardiovascular risk factor. Arterial'naya gipertenziya [Arterial Hypertension]. 2014;

7. Nilsson P. Vascular age: how can it be determined? What are it's clinical applications? Medicographia. 2015; 37: 454-60.

8. Kutishenko N.P., Martsevich S.J. Lisinopril usage in cardiologic practice: data of evidence based medicine. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology]. 2007;

9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting

enzyme inhibitor or calciumchannel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981-97.

10. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E., et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation. Circulation. 1997; 95 (6): 1464-70.

11. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J., et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens. 2001; 19 (2): 303-9.

12. Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E., et al. Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Hypertens. 1997; 15 (2): 197-204.

13. EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet. 1998; 351: 28-31.

14. Parving H.H. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. J Diabetes Complications. 1996; 10 (3): 133-5.

15. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W., et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, onmorbidity andmortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation. 1999; 100: 2312-8.

16. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-weekmortality and ventricular function after acutemyocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115-22.

17. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-104.

18. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010; 55 (2): 399-407.

19. Watanabe K., Izumi T., Miyakita Y., et al. Efficacy of amlodipine besilate therapy for variant angina: evaluation by 24-hour Holter monitoring. Cardiovasc Drugs Ther. 1993; 7: 923-8.

20. Deanfield J., Detry J., Lichtlen P., et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary heart disease: double-blind Circadian Anti-ischemia Program in Europe (CAPE trial). JACC. 1994; 26 (4): 1460-7.

21. Jorgensen B., Thaulow E. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneuos transluminal coronary angioplasty: secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) study. Am Heart J. 2003; 145: 1030-5.

22. Davis R.F., Habibi H., Klinke W.P. et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. JACC. 1995; 25: 619-25.

23. Deanfield J., Detry J., Sellier P., et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary heart disease: Effect of drug regimen and irregular dosing in CAPE II trial. JACC. 2002; 40 (5): 917-25.

24. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000; 102 (13): 1503-10.

25. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 292: 2217-26.

26. Dahlof B., Sever P., Poulter N., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethia-zide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9489): 895-906.

27. Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N., Wedel H., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1149-58.

28. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al.; for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008; 359 (23): 2417-28.

29. Páll D., Katona E., Juhász M., Paragh G. Prevention of target organ damage with modern antihypertensive agents. Orv Hetil. 2006; 147 (32): 1505-11.

30. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010; 55 (2): 399-407.

31. Nedogoda S.V., Chumachek E.V., Ledyaeva A.A., Tsoma A.V., et al. Comparative effectiveness of fixed-dose combinations of lisinopril/amlodipine and enalapril/hydrochlorothiazide. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2013; 12

32. Ostroumova O.D., Pervichko E.I. The effect of the fixed Equator combination on blood pressure and cognitive function in elderly patients with arterial hypertension. Sistemnye gipertenzii [Systemic Hypertension]. 2013; 10

33. Morgado M., Rolo S., Macedo A.F., Castelo-Branco M.J. Association of statin therapy with blood pressure control in hypertensive hypercholesterolemic outpatients in clinical practice. Cardiovasc Dis Res. 2011; 2 (1): 44-9.

34. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A., et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses. Am J Cardiol. 2003; 92: 152-60.

35. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al.; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1071-80.

36. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295: 1556-65.

37. Wiggins B.S., Saseen J.J., Page R.L., Reed B.N., et al. Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2016; 134: 468-95.

38. .Effectiveness and safety of combined antihypertensive and cholesterol-reducing therapy (lisinopril-amlodipine and rosuvastatin) in high and very high risk patient populations. Cardiologia Hungarica. 2015; 45: 71.

39. Galeeva Z.M., Galyavich A.S. A fixed-dose lisinopril and amlodipine combination in conjunction with rosuvastatin in patients with hypertensive disease and coronary heart disease Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2014;

40. Karpov Yu.A. TRIUMVIRAT study: reducing the risk of cardiovascular complications in hypertensive patients with a three-component combination of antihypertensive and lipid-lowering drugs. Kardiologiya

41. Drapkina O.M., Korneeva O.N., Palatkina L.O., Zyatenkova E.V., et al. Rosuvastatin in patients with arterial hypertension and dyslipidemia: effects on microcirculation and pulse wave parameters. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2013;

42. Nedogoda S.V., Chumachek E.V., Ledyaeva A.A., Tsoma V.V., et al. Optimal organoprotection, control of blood pressure and metabolic disorder with the fixed combination of lisinopril, amlodipine and rosuvastatin in systemic hypertension. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2018; 4

43. Ageev F.T., Blankova Z.N., Samsonova N.S. The effect of changing of conventional antihypertensive therapy to a triple fixed combination therapy with rosuvastatin in high cardiovascular risk patients. Kardiologiya