Роль препаратов инкретинового ряда в лечении диабетической болезни почек

РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОМ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

© Paola Fioretto*, Andrea Frascati

Department of Medicine, University of Padova, Падуя, Италия

Диабетическая болезнь почек (ДБП) - серьезное микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), также являющееся основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности и ассоциированное с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Несмотря на достижения в поддержании оптимальных показателей гликемии и артериального давления, приблизительно у 20-40% пациентов с СД развивается ДБП. Тщательный контроль гликемии и АД замедляет снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, что позволяет отсрочить дебют и развитие диабетической нефропатии. Препараты инкретинового ряда, такие как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), широко используются в качестве сахароснижающей терапии и демонстрируют улучшение почечных исходов при ДБП. В данном обзоре обсуждаются негликемические свойства препаратов инкретинового ряда и их нефропротектив-ное действие на компоненты метаболического синдрома: ожирение, артериальную гипертензию и дислипидемию; уменьшение оксидативного стресса и воспаление; увеличение натрийуреза.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; диабетическая болезнь почек; диабетическая нефропатия; инкретины; ингибиторы ДПП-4; агонисты рецептора ГПП-1

ROLE OF INCRETIN BASED THERAPIES IN THE TREATMENT OF DIABETIC KIDNEY DISEASE

© Paola Fioretto*, Andrea Frascati

Department of Medicine, University of Padova, Italy

Diabetic kidney disease (DKD), a serious microvascular complication of diabetes mellitus is a leading cause of end-stage renal disease and is associated with an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. Despite advancements in blood glucose and blood pressure (BP) control, ~20% to 40% of patients with diabetes mellitus develop DKD. Intensive gly-caemic and BP control positively influence decline in estimated glomerular filtration rate and albuminuria, thereby delaying the onset and progression of diabetic nephropathy. Incretin based therapies namely glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are widely used glucose lowering agents and have shown favorable renal outcomes in DKD. This article discusses the extra-glycaemic properties of incretin based therapies and their renoprotective effects on components of the metabolic syndrome, including obesity, hypertension and dyslipidaemia; reduction in oxidative stress and inflammation; and increase in natriuresis.

KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; diabetic kidney disease; diabetic nephropathy; incretins; DPP-4 inhibitors; GLP-1 receptor agonists

Диабетическая болезнь почек (ДБП) - серьезное микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), являющееся ведущей причиной терминальной стадии хронической болезни почек (тХБП). Данное состояние характеризуется прогрессирующим снижением функции почек, что приводит к увеличению альбуминурии (>300 мг/сут или >200 нг/мин), снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), повышению артериального давления (АД), повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по причине сердечно-сосудистых осложнений [1].

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

НЕФРОПАТИИ

Патофизиология ДБП - сложный и многофакторный процесс, в котором задействованы как генетические факторы, так и факторы окружающей среды [2]. На момент постановки диагноза приблизительно у 70% пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и у 50% пациентов с са-

харным диабетом 2 типа (СД2) наблюдается повышение СКФ на 25-50%, сопровождающееся тубулярной гиперплазией, гипертрофией и увеличением размеров почек. Хотя вышеуказанные признаки клубочковой гиперфильтрации ясно манифестируют при СД1, у пациентов с СД2 симптомы зависят от возраста, длительности диабета, компенсации углеводного обмена и контроля АД [2, 3].

Несмотря на осведомленность о факторах риска и успехи в медикаментозной компенсации повышения АД, углеводного и липидного обменов, приблизительно у 20-40% пациентов с СД развивается ДБП [1, 2]. Около 3% пациентов с впервые выявленным СД2 имеют явную ДБП [3]. При СД2, помимо хронической гипергликемии, развитию ДБП предшествуют долгосрочные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как ожирение, артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия [2, 4]. На протяжении десятилетий отмечается снижение распространенности диабет-ассоциированных осложнений, таких как инсульт, острый инфаркт миокарда, ампутации и летальность, связанная с гипергликемическими комами. Однако вместе

© Russian Association of Endocrinologists, 2018

Received: 19.09.2018. Accepted: 12.10.2018.

IQ--0.

396 | Сахарный диабет / Diabetes Mellitus

ОБЗОР

Факторы риска развития диабетической болезни почек

Эффекты терапии препаратами инкретинового ряда

Пациенты с диабетической болезнью почек

Гипергликемия

i Гликемии

Системная гипертензия i Кровяного давления

Клубочковая гипертензия

Ожирение i Массы тела

Оксидативный стресс

f Антиоксидантов

Воспаление 4 Противовоспалитель-

ных факторов

Рис. 1. Нефропротективное действие препаратов инкретинового ряда.

с этим снижение распространенности ДБП за это же время невелико [5]. Поэтому, с учетом тяжести ДБП, существует необходимость в эффективной тактике ведения, сосредоточенной на многоплановом подходе, для предотвращения и замедления прогрессии заболевания. В дополнение к показателям используемым в настоящее время - расчетная СКФ, соотношение альбумин/креатинин, - существует необходимость в других надежных биомаркерах плазмы крови и мочи, которые позволят определить группы риска прогрессирующей ДБП и улучшат клинические исходы за счет индивидуализированного подхода к лечению [6].

ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Строгий контроль гликемии и АД замедляет снижение СКФ и положительно влияет на альбуминурию, таким образом позволяя отсрочить дебют и прогрессирование ДБП [7]. Долгосрочные исследования среди пациентов с СД2, такие как UKPDS и ADVANCE, показали, что тщательный контроль гликемии приводит к устойчивому снижению почечных осложнений [8, 9].

Результаты исследования UKPDS показали, что тщательный контроль гликемии и АД у пациентов с СД2 приводил к снижению относительного риска развития микроальбуминурии (на 33%) и микрососудистых исходов (на 25%) через 12 лет [8, 10]. Польза интенсивного контроля гликемии в течение 5 лет была показана в результатах исследования ADVANCE: снижение риска развития терминальной ХБП на 65% [9]. Кроме того, по результатам длительного (22 года) исследования DCCT-EDIC в группе интенсивного лечения пациентов с СД1 риск снижения СКФ уменьшился на 50% [11].

Влияние препаратов инкретинового ряда на почечные

факторы риска

Хроническая гипергликемия, артериальная гипер-тензия и дислипидемия приводят к гемодинамическим

изменениям, которые воздействуют на внутриклеточные сигнальные пути, транскрипционные факторы, цитокины, хемокины и ростовые факторы, приводящие к развитию и прогрессированию ДБП [12]. Препараты инкретинового ряда - агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) показали положительный эффект на почечные исходы при ДБП. В дополнение к контролю гликемии, аГПП-1 и иДПП-4 имеют расширенный нефропротективный эффект, так как они влияют на компоненты метаболического синдрома: ожирение, АГ и дислипидемию, снижают оксидативный стресс и воспаление, увеличивают натрийурез (рис. 1) [2].

Нефропротективное действие агонистов

глюкагоноподобного пептида-1

У здоровых людей инфузия ГПП-1 заметно повышала экскрецию натрия с мочой, хотя достоверных изменений в концентрациях предсердного натрийуретического пептида или натрийуретического пептида типа В не отмечалось [13]. Подобным образом, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 с избыточной массой тела и нормальной почечной функцией (СКФ >60 мл/мин/1,73 м2) лечение эк-сенатидом увеличивало экскрецию натрия в проксимальных канальцах, однако не воздействовало на СКФ, почечный кровоток и клубочковое давление [14].

Исследование с малым периодом наблюдения продемонстрировало, что лираглутид снижал реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах без изменения почечной гемодинамики [15]. Помимо этого, после лечения лираглутидом пациентов с СД2, персистирующей альбуминурией (альбумин/креатинин мочи >30 мг/г) и СКФ >30 мл/мин/1,73 м2 в течение 12 нед отмечалось клинически значимое снижение экскреции альбумина с мочой на 32% (р=0,017). Также отмечалось снижение активности ренина плазмы (35%, р=0,060), средней концентрации ренина плазмы (37%, р=0,030) и ангиотензина II

(43%, p=0,022), что указывает на роль лираглутида в инги-бировании ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [16].

После лечения пациентов с СД2 и микроальбуминурией эксенатидом отмечалось значительное снижение экскреции альбумина, трансформирующего фактора роста-pi и коллагена IV типа, а также снижение массы тела и систолического АД, что свидетельствует о нефропротективных свойствах препарата, помимо непосредственного влияния на контроль гликемии [17]. По результатам 52-недельного исследования DURATION-2 у пациентов с СД2, получавших эксенатид во время исследования, отмечалось снижение гликированного гемоглобина (HbA1c), массы тела, АД, а также значительное снижение кардиоваскулярных маркеров, таких как соотношение альбумин/креатинин (34%, p<0,05), в сравнении с пациентами, которых перевели на ситаглиптин (18%, p<0,05) и пиоглитазон (23%, p<0,05) [18].

У пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском встречаемость почечных микрососудистых событий (включая макроальбуминурию, удвоение сывороточного креатинина, тХБП и почечную смерть) была ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (отношение рисков [ОР] 0,78; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67-0,92; p=0,003) по данным исследования LEADER [19]. У меньшего количества пациентов группы лираглутида отмечался дебют персистирующей альбуминурии (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60-0,91; p=0,004) [20]. Сходные результаты по почечным исходам наблюдались в исследовании EMPA-REG OUTCOME, где применялся препарат из группы ингибиторов натрийглюкозного котранспортера-2 для лечения пациентов с СД2 и СКФ >30 мл/мин/1,73 м2. У пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином, отмечались более медленное прогрессирование болезни почек (ОР 0,61; 95% ДИ 0,53-0,70; p<0,001) и более низкая встречаемость почечных событий по сравнению с пациентами из группы плацебо [21].

Другие нефропротективные свойства агонистов рецептора ГПП-1, такие как снижение оксидативного стресса и противовоспалительный эффект, были показаны на животных моделях [22, 23]. Лечение лираглутидом уменьшало прогрессию нефропатии у мышей линии KK/Ta-Akita путем уменьшения альбуминурии и мезангиальной экспансии, снижения уровней гломерулярного супероксида и почечной оксидазы никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и повышения активности почечного циклического аденозинмонофосфата АМФ (цАМФ) и протеинкиназы А (PKA). В присутствии ингибиторов аденилатциклазы и PKA данных явлений не наблюдалось. Эти данные свидетельствуют о том, что ГПП-1 играет ключевую роль в защите от повышенного почечного оксидативного стресса при гипергликемии за счет ингибирования NADPH-оксидазы и активации сигнального пути цАМФ-PKA [22]. В исследованиях на мышах со стрептозотоцин-индуцированным СД1 эксендин-4 оказывает противовоспалительное действие, непосредственно воздействуя на рецепторы ГПП-1 и подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и молекулы межклеточной адгезии-1 [23].

Нефропротективное действие ингибиторов ДПП-4

У пациентов с СД2 при кратковременном (1 мес) лечении ситаглиптином ингибирование ДПП-4 приводит к увеличению натрийуреза: блокируется реабсорбция натрия в дистальных извитых канальцах без воздействия на меха-

низмы почечной гемодинамики [24]. В отличие от иДПП-4, аГПП-1 и ингибиторы БС1.Т-2 действуют на уровне проксимальных канальцев.

Исследования показали, что фермент ДПП-4 имеет множество субстратов, помимо ГПП-1 и гастроингибирующего пептида (ГИП). Фактор стромальных клеток-1а (SDF-1а), хе-мокин, широко экспрессирующийся в клетках дистальных канальцев, является физиологическим субстратом ДПП-4. Лечение ситаглиптином приводит к увеличению концентрации интактного SDF-1a в плазме, данный хемокин в доклинических исследованиях показал натрийуретическую активность [24].

Лечение линаглиптином в комбинации с ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводило к значительному снижению альбуминурии (32%; 95% ДИ 42-21; р<0,05) у пациентов с СД2 с почечными нарушениями (соотношение альбумин/креатинин в моче 30-3000 мг/г) после 24 нед лечения. Эти данные свидетельствуют о взаимодополняющем влиянии на снижение микроальбуминурии при сочетании ингибиторов РААС и ДПП-4 [25]. В исследовании SAVOR-TIMI саксаглиптин также уменьшал соотношение альбумин-креатинин в большой гетерогенной популяции пациентов с СД2 с нормо-, микро-и макроальбуминурией, независимо от исходной СКФ [26].

Другие субстраты фермента ДПП-4, такие как предсерд-ный натрийуретический пептид, субстанция Р, субъединица в меприна А и нейропептид Y также обладают противовоспалительными, натрийуретическими и вазоактивными свойствами, что указывает на независимость вышеописанного действия ДПП-4 от ГПП-1 [2].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение ДБП - сложная задача, так как заболевание имеет прогрессирующую природу и вовлекает множество патофизиологических механизмов. Многофакторный подход, включающий поддержание оптимальных показателей гликемии, АД и липидного профиля, а также блокирование РАС, является эффективным для улучшения почечных и сердечно-сосудистых исходов. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования патофизиологических механизмов, связанных с прогрессированием ДБП, чтобы определить новые цели для лечения. Согласно исследованиям на животных моделях, препараты инкретинового ряда, такие как аГПП-1 и иДПП-4, обеспечивают нефропротекцию и замедление прогрессии ДБП за счет ингибирования воспаления и оксидативного стресса. аГПП-1, в дополнение к снижению НЬА1с, снижают АД и массу тела, увеличивают натрийурез. Кроме того, иДПП-4 имеют положительное влияние на альбуминурию. Однако большинство исследований по почечной функции и клиническим почечным исходам, скорее представляют собой данные по безопасности, нежели конечные точки эффективности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований с конечными точками, сосредоточенными на почечных аспектах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Публикация статьи на русском и английском языках поддержана компанией «Новартис». Спонсор не принимал участие в проведении поисково-аналитической работы, анализе и интерпретации данных.

398 I Cаxарный диабет I Diabetes Mellitus

ОБЗОР

Конфликт интересов. P. Fioretto получала гонорары за лекции и оплату за консультации от Astra Zeneca, Boerhinger Ingelheim, Eli Lilly, Novartis. A. Frascati не имеет явных и потенциальных конфликтов интереса, связанных с публикацией данной статьи. Эта статья является резюме лекции Paola Fioretto, представленной на научной конференции Novartis 11 июля 2017 года в Москве.

Участие авторов. Авторы соответствуют критериям International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) авторства данной статьи,

отвечают за целостность работы и утвердили итоговую версию статьи к публикации.

Благодарности. Авторы выражают благодарность д.м.н. Ni-hal Ganesh Maremanda и д.м.н. Lakshmi Deepa G., сотрудникам Novartis Healthcare Private Limited (Индия) за помощь в подготовке рукописи, в соответствии с рекомендациями по надлежащей публикационной практике (good publication practice (GPP3), http://www.ismpp.org/gpp3).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Rossing P, Persson F, Frimodt-Moller M. Prognosis and treatment of diabetic nephropathy: Recent advances and perspectives. Nephrol Ther. 2018;14 Suppl 1:S31-S37. doi: 10.1016/j.nephro.2018.02.007

2. Muskiet MH, Smits MM, Morsink LM, Diamant M. The gut-renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? Nat Rev Nephrol. 2014;10(2):88-103. doi: 10.1038/nrneph.2013.272

3. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. Diabetic kidney disease: world wide difference of prevalence and risk factors. J Nephropharmacol. 2016;5(1):49-56.

4. United States Renal Data System. 2014 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. Bethesda: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2014.

5. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370(16):1514-1523. doi: 10.1056/NEJMoa1310799

6. Hanssen NM, Russell N, Cooper ME. Recent advances in glucose-lowering treatment to reduce diabetic kidney disease. Expert Opin Phar-macother. 2015;16(9):1325-1333. doi: 10.1517/14656566.2015.1041502

7. Kim Y, Park CW. New therapeutic agents in diabetic nephropathy. Korean J Intern Med. 2017;32(1):11-25. doi: 10.3904/kjim.2016.174

8. Bilous R. Microvascular disease: what does the UKPDS tell us about diabetic nephropathy? DiabetMed. 2008;25 Suppl 2:25-29. doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02496.x

9. Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J, et al. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int. 2013;83(3):517-523. doi: 10.1038/ki.2012.401

10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589. doi: 10.1056/NEJMoa0806470

11. The DCCT/EDIC Research Group, de Boer IH, Sun W, et al. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2011;365(25):2366-2376. doi: 10.1056/NEJMoa1111732

12. Badal SS, Danesh FR. New insights into molecular mechanisms of diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2014;63(2 Suppl 2):S63-83. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.10.047

13. Skov J, Holst JJ, Gotze JP, et al. Glucagon-like peptide-1: effect on pro-atrial natriuretic peptide in healthy males. Endocr Connect. 2014;3(1):11-16. doi: 10.1530/EC-13-0087

14. Tonneijck L, Smits MM, Muskiet MHA, et al. Acute renal effects of the GLP-1 receptor agonist exenatide in overweight type 2 diabetes patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Diabe-tologia. 2016;59(7):1412-1421. doi: 10.1007/s00125-016-3938-z

15. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Short-term effects of liraglutide on kidney function and vasoactive hormones in type 2 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2016;18(6):581-589. doi: 10.1111/dom.12651

16. von Scholten BJ, Persson F, Rosenlund S, et al. The effect of liraglutide on renal function: A randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):239-247. doi: 10.1111/dom.12808

17. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide reduces urinary transforming growth factor-beta! and type IV collagen excretion in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Kidney Blood Press Res. 2012;35(6):483-488. doi: 10.1159/000337929

18. Wysham C, Bergenstal R, Malloy J, et al. DURATION-2: efficacy and safety of switching from maximum daily sitagliptin or pioglitazone to once-weekly exenatide. Diabet Med. 2011;28(6):705-714. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03301.x

19. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827

20. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(9):839-848. doi: 10.1056/NEJMoa1616011

21. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-334. doi: 10.1056/NEJMoa1515920

22. Fujita H, Morii T, Fujishima H, et al. The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy: possible mechanism and therapeutic potential. Kidney Int. 2014;85(3):579-589. doi: 10.1038/ki.2013.427

23. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its antiinflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia. 2011;54(4):965-978. doi: 10.1007/s00125-010-2028-x

24. Lovshin JA, Rajasekeran H, Lytvyn Y, et al. Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition Stimulates Distal Tubular Natriuresis and Increases in Circulating SDF-1alpha(1-67) in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2017;40(8):1073-1081. doi: 10.2337/dc17-0061

25. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care. 2013;36(11):3460-3468. doi: 10.2337/dc13-0323

26. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL, et al. Effect of Saxagliptin on Renal Outcomes in the SAVOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care. 2017;40(1):69-76. doi: 10.2337/dc16-0621

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Paola Fioretto, MD, PhD, Department of Medicine; address: Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italy; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3445-0387; e-mail: paola.fioretto@unipd.it

Andrea Frascati, MD, Department of Medicine; e-mail: andrea.frascati@unipd.it ЦИТИРОВАТЬ:

Fioretto P, Frascati A. Роль препаратов инкретинового ряда в лечении диабетической нефропатии // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №5. — С. 395-398. doi: 10.14341/DM9845

TO CITE THIS ARTICLE:

Fioretto P, Frascati A. Role of incretin based therapies in the treatment of diabetic kidney disease. Diabetes Mellitus. 2018;21(5):395-398. doi: 10.14341/DM9845