Гепарининдуцированная тромбоцитопения

© ЕНИСЕЕВА Е.С. — 2013 УДК 616.1

ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Елена Сергеевна Енисеева

Резюме. В 2012 г. Американская коллегия врачей специалистов по заболеваниям органов грудной клетки опубликовала рекомендации IX Конференции по антитромботической терапии и профилактике тромбозов. Представлена глава по лечению и профилактике гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Ключевые слова: тромбоцитопения, гепарин, тромбозы.

HEPARIN-INDUCED THROMBOCYTOPENIA

Elena Eniseeva

Summary. In 2012, the American College of Chest Physicians published the 9 Edition of Practice Guidelines for Antithrombotic therapy. There is a chapter on Treatment and Prevention of Heparin-induced Thrombocytopenia

Key words: Thrombocytopenia, Heparin, Thrombosis.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммуноопосредованная рекция на лекарственный препарат, ассоциированная с высоким риском венозных и артериальных тромбозов. Применение гепарина ведет к образованию антител класса ^С к комплексу гепарин/ тромбоцитарный фактор 4 и формированию иммунных комплексов, которые прикрепляются к Беу 11а рецепторов тромбоцитов, активации и освобождению из тромбоцитов прокоагулянтов. Результатом является образование тромбина и развитие венозных и артериальных тромбозов, которыми осложняется ГИТ.

Факторами риска ГИТ являются продолжительность применения и тип гепарина, популяция пациентов, тяжесть травмы, пол. Вероятность ГИТ у пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ) в 10 раз выше, чем на фоне низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или фондапаринукса [3]. У пациентов, подвергающихся кардиологическим и ортопедическим операциям, получающих НФГ риск ГИТ выше (1-5%), чем у терапевтических и акушерских больных (0,1-1%) [8]. У женщин риск в 2 раза выше, чем у мужчин [20].

Тромбоцитопения (менее 150 х 109) — наиболее частое проявление ГИТ [16]. Снижение тромбоцитов происходит на 5-10 день от начала терапии. Возможно раннее снижение тромбоцитов (в первые 24 часа), если уже имеются циркулирующие антитела в связи с предшествующим применением гепарина (обычно в течение последнего месяца, иногда в течение 100 дней) [7]. Иногда тромбоцитопения может быть отсроченной, через 3 недели после прекращения применения гепарина [1, 15].

У 17-55% больных с нелеченной тромбоцитопени-ей развиваются венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Артериальные тромбозы встречаются реже (3-10%), включая артериальные тромбозы конечностей, ишемические инсульты и инфаркты миокарда [6, 14]. После кардиохирургических операций большинство тромбозов являются артериальными. Около 5-10% больных с ГИТ и тромбозами умирают [14]. Менее частыми манифестациями являются кожные некрозы в местах инъекций гепарина, геморрагические некрозы надпочечников вследствие тромбоза вен надпочечников, острые системные реакции в течение 30 минут после внутривенного введения гепарина (лихорадка, кардиореспираторный синдром в виде артериальной гипертензии, тахикардии, одышки, боли в грудной клетке, остановки сердца) [17]. ГИТ может осложниться развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Несмотря на тяжелую тромбоцитопению петехии или другие признаки кровотечения наблюдаются редко [19]. Диагноз ГИТ основан на комбинации клинических признаков и обнаружении анти-РБ-4 антител [13, 16].

Для диагностики ГИТ применяются лабораторные методы 2 типов: 1) определение антител и 2) функциональные методы, определяющие активацию тромбоцитов антителами в присутствии гепарина [2].

Не у всех больных, у которых выявляются антитела, развивается ГИТ и у малой части из них развиваются тромбозы. Иммуноферментный анализ (ИФА) является чувствительным, но специфичность метода умеренна. Чувствительность и специфичность функциональных методов высока (проба с освобождением серотонина (8ЯА) и гепарининдуцированная активация тромбоцитов (Н1РА), так как определяют антитела, способные активировать тромбоциты [18]. Однако данные методы малодоступны [6].

Американская коллегия врачей специалистов по заболеваниям органов грудной клетки (АССР) в 2012 году опубликовала Рекомендации по лечению и профилактике ГИТ [6].

Рекомендации ACCP (2012) по мониторированию тромбоцитов:

— Для пациентов, получающих гепарин, у которых риск развития ГИТ больше 1%, контроль тромбоцитов каждые 2-3 дня с 4 до 14 дня применения гепарина

— Для пациентов, получающих гепарин, у которых риск ГИТ менее 1%, мониторирование количества тромбоцитов не рекомендовано.

— Мониторирование тромбоцитов у больных, ранее леченных гепарином (в течение 30-100 предшествующих дней), отличается от вышеприведенных рекомендаций, так как развитие ГИТ у них может произойти в первые 24 часа. Необходимо определение исходного количества тромбоцитов до начала применения гепарина и повторное определение тромбоцитов через 24 часа.

— Для пациентов с острыми системными реакциями в течение 30 минут после в/в введения гепарина необходимо определение количества тромбоцитов.

Ведение ГИТ, осложненной тромбозом

Прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы Х фактора

Первым шагом лечения ГИТ, осложненной тромбозом, является отмена всех видов гепарина (включая гепариновые пробки и гепарин-покрытые катетеры) [13]. Подавление образования тромбина при тромбозах при ГИТ может быть достигнуто прямыми ингибиторами тромбина, такими как лепирудин (рекомбинантный гирудин), десирудин (рекомбинантный гирудин), арга-тробан или бивалирудин, или непрямыми ингибиторами Х фактора, такими как данапароид или фондапари-нукс [11, 13]. Прямые ингибиторы тромбина лепирудин и аргатрабан более эффективны в профилактике новых тромбозов, чем простая отмена гепарина или замена гепарина антагонистами витамина К (лепирудин — относительный риск 0,28; аргатрабан — относительный

риск 0,45) [5, 6]. Нет исследований, сравнивающих применение данапароида с отменой гепарина или заменой его антагонистами витамина К. Однако так как он эффективен в лечении ГИТ, осложненной тромбозом, он включен в рекомендации по лечению [6]. Фондапари-нукс не является безопасным препаратом при ГИТ, так как в литературе имеются описания случаев тромбоци-топении, индуцированной фондапаринуксом [10]. Ле-пирудин и данапароид выводятся почками, ретроспективные обсервационные данные показали, что применение лепирудина при почечной недостаточности увеличивает риск больших кровотечений [11]. Аргатробан не выводится почками, вторичный анализ контролируемых исследований с аргатробаном не показал связи с кровотечениями [11]. Нет данных о применении новых антикоагулянтов (ривароксабана и дабигатрана) при лечении тромбозов, связанных с ГИТ [6].

Рекомендации ACCP (2012):

— У пациентов с ГИТ, осложненной тромбозом, использование негепариновых антикоагулянтов лепирудина, аргатробана и данапароида лучше, чем просто отмена гепарина или замена его антагонистами витамина К.

— У пациентов с тромбозами при ГИТ с нормальной почечной функцией применение аргатробана или лепи-рудина или данапароида лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов.

— У больных с тромбозом при ГИТ и почечной недостаточностью применение аргатробана лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов.

Инфузии тромбоцитов

Несмотря на глубокую тромбоцитопению, при ГИТ спонтанные кровотечения не возникают, поэтому рутинное применение трансфузий тромбоцитов не рекомендуется [13]. Однако пациентам могут потребоваться инвазивные процедуры, при которых необходима профилактическая трансфузия тромбоцитов для уменьшения риска кровотечения. Имеется сообщение о 37 пациентах с ГИТ, подтвержденной ИФА, которым проводились трансфузии тромбоцитов. Ни одного тромботического осложнения после трансфузии не возникло. У 8 пациентов ГИТ осложнилась тромбозами, которые возникли до трансфузии, 6 получили трансфузии во время тромбэктомии и ни у кого в последующем не возникло тромботических осложнений (все получали арга-тробан) [9]. Таким образом, нет прямых доказательств увеличения риска тромбозов после трансфузии тромбоцитов при ГИТ, но данные о безопасности трансфузии также ограничены [6, 13].

Рекомендации ACCP(2012):

— У пациентов с ГИТ и тяжелой тромбоцитопенией применение трансфузий тромбоцитов показано только при кровотечении или при инвазивных процедурах с высоким риском кровотечения [6].

— Антагонисты витамина К

После лечения ингибиторами тромбина или Х фактора перевод на антагонисты витамина К необходим для длительной антикоагулянтной терапии (при тромбозах, связанных с ГИТ и спровоцированными преходящими факторами риска, антикоагулянтная терапия должна проводиться минимум 3 месяца). Быстрое начало лечения варфарином пациентов с ГИТ может провоцировать протромботическое состояние, так как уровень протеина С падает быстрее, чем уровень протромбина. Это может приводить к варфариновым некрозам кожи и венозной гангрене конечностей (дистальные ишемические некрозы в отсутствии артериальной окклюзии).

Рекомендации ACCP(2012):

— У больных с подозрением или подтвержденной ГИТ не рекомендовано начало терапии антагонистами витамина К до тех пор, пока тромбоциты не восстановятся по крайней мере до 150 х 109 и начальная доза должна быть низкой (максимум 5 мг для варфарина) [6].

— Если антагонист витамина К уже был начат до того, как была диагностирована ГИТ, терапия должна быть продолжена [6].

Нет прямых доказательств оптимальной продолжительности лечения ингибиторами тромбина или Х фактора при переводе на антагонисты витамина К пациентов с тромбозами, осложнившими ГИТ. Однако имеются данные, подтверждающие, что преждевременное прерывание терапии ингибиторами тромбина или Х фактора увеличивает риск рецидива тромбоза. Hursting с соавторами обнаружили, что 7 из 16 новых эпизодов тромбозов произошли через день после отмены агра-тробана в группе больных, получавших агратробан и варфарин. 70% больных получали агратробан менее 5 дней (5 дней — минимальный период, необходимый для снижения уровня протромбина варфарином) [4]. Основной причиной для преждевременной отмены агратробана была неправильная интерпретация высокого уровня МНО (вторичного из-за влияния агратро-бана). 21% больных с МНО более 3,0 на фоне одновременного применения агратробана и варфарина имеют субтерапевтический уровень МНО через 4 часа после отмены агратробана. МНО не должно интерпретироваться как индикатор эффективности варфарина, если одновременно больной получает агратробан [6]. Среди преимуществ данапароида над прямыми ингибиторами тромбина при лечении тромбозов при ГИТ является малое влияние на МНО и АПТВ. Влияние на МНО осложняет перевод с прямых ингибиторов тромбина на варфарин, влияние на АПТВ затрудняет мониторирова-ние у пациентов с ДВС синдромом, осложнившим ГИТ [6]. Фондапаринукс имеет такие же преимущества, но без такого же уровня доказанности по лечению тромбозов при ГИТ

Рекомендации ACCP(2012):

— У пациентов с подтвержденной ГИТ рекомендовано одновременное применение антагонистов витамина К с негепариновыми антикоагулянтами минимум 5 дней и до тех пор пока МНО не достигнет терапевтического уровня c повторным определением МНО, когда действие негепариновых антикоагулянтов прекратится.

Продолжительность терапии антагонистами витамина К при тромбозах вследствие ГИТ и при ГИТ без тромбозов

Исследований, оценивающих продолжительность терапии тромбозов при ГИТ антагонистами витамина К, нет. Так как ГИТ является обратимым фактором риска венозных тромбозов, в соответствие с рекомендациями по лечению венозных тромбозов необходимая длительность антикоагулянтной терапии тромбозов, осложнивших ГИТ, составляет 3 месяца, Исследователи ГИТ считают, что риск тромбозов сохраняется до 2-4 недели после того, как лечение ГИТ начато, анти-коагулянтная терапия альтернативными агентами или варфарином при изолированной ГИТ должна продолжаться до 4 недель [6].

Ведение больных с изолированной ГИТ

Первым шагом лечения ГИТ является отмена всех форм гепарина.

После проведенного анализа исследований сделано заключение, что лепирудин и аргатробан более эффективны для профилактики новых тромбозов, чем просто отмена гепарина или замена гепарина на антагонисты витамина К [6].

Высокий риск тромбозов у больных с изолированной ГИТ подтверждается в 3 ретроспективных исследованиях. T.E. Warkentin с соавт. шобщают, что у 55% из 62 больных с ГИТ у которых гепарин был отменен и у 47,6% больных, у которых гепарин заменен на антагонист витамина К, развились тромбозы [14]. D.E. Wallis с соавт. отмечают тромбозы у 18,6% из 113 больных с лабораторно подтвержденной ГИТ, у которых отменен гепарин, 12 из них умерли. [12]. J.I. Zwicker обнаружил, что 17% из 48 больных с ИФА подтвержденной ГИТ имели тромбозы [21]. В целом, риск тромбозов у больных с изолированной ГИТ, не леченных негепариновыми антикоагулянтами, составляет 17-55%. Риск тромбо-

зов у таких больных в 5 раз выше, чем у больных, получавших лепирудин или аргатробан [6].

Нет исследований, сравнивающих данапароид с простой отменой гепарина или заменой гепарина на антагонисты витамина К. Однако, учитывая эффективность его в лечении ГИТ, он включен в рекомендации.

Рекомендации ACCP(2012):

— У пациентов с изолированной ГИТ использование лепирудина или аргатробана лучше, чем просто отмена гепарина или замена его антагонистами витамина К.

— У пациентов с изолированной ГИТ с нормальной почечной функцией аргатробан или лепирудин или да-напороид лучше, чем другие негепариновые антикоагулянты.

Ведение пациентов с острой или подострой ГИТ

в специальных ситуациях

Рекомендации ACCP(2012):

— У пациентов с острой или подострой ГИТ, нуждающихся в ургентной кардиохирургической операции, применение бивалирудина лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов и лучше, чем комбинация гепарина с антитромбоцитарными препаратами.

— У пациентов с острой ГИТ, нуждающихся в не-ургентной кардиохирургической операции, рекомендуется отложить операцию (если возможно) пока не разрешится ГИТ и не исчезнут антитела.

— У пациентов с острой или подострой ГИТ, нуждающихся в ургентном чрескожном вмешательстве, применение бивалирудина или аргатробана лучше, чем применение других негепариновых антикоагулянтов.

— У пациентов с острой или подострой ГИТ, нуждающихся в заместительной почечной терапии, использование аргатробана или данапароида лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Alsaleh K.A., Al-Nasser S.M., Bates S.M., et al. Delayed-onset HIT caused by low-molecular-weight heparin manifesting during fondaparinux prophylaxis // Am. J. Hematol. — 2008. — Vol.83. №11. — P. 876-878.

2. Francis J.L. A critical evaluation of assays for detecting antibodies to the heparin-PF4 complex // Semin. Thromb. Hemost. — 2004. — Vol.30. №3. — P. 359-368.

3. Greinacher A., Alban S., Omer-Adam M.A., et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a stoichiometry-based model to explain the differing immunogenicities of unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin and fondaparinux in different clinical settings // Thromb. Res. — 2008. — Vol.122. №2. — P.211-220.

4. Hursting M.J., Lewis B.E. Macfarlane D.E., et al. Transitioning from argatroban to warfarin therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2005. — Vol.11. №3. — P.279-287.

5. Kiser T.H., Jung R., MacLaren R., et al. Evaluation of diagnostic tests and argatroban or lepirudin therapy in patients with suspected heparin-induced thrombocytopenia // Pharmacotherapy. — 2005. — Vol.25. №12. — P.1736-1745.

6. Linkins L., Dans A.L., Moores L.K., et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines// Chest. — 2012. — Vol. 141(2 suppl). — P.495S-530S.

7. Lubenow N., Kempf R., Eichber A., et al. Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin// Chest. — 2002. — Vol.122. №1. — P.37-42.

8. Martel N., Lee J., Wells P.S. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis// Blood. — 2005. — Vol.106. №8. — P.2710-2715.

9. Refaai M.A., Chuang C., Menegus M., et al. Outcomes after platelet transfusion in patients with heparin-induced thrombocytopenia// J.Thromb. Haemost. — 2010. — Vol.8. №6. — P.1419-1421.

10. Salem M., Elrefai S., Shrit M.A., Warkentin T.E. Fondaparinux thromboprophylaxis-associated heparin-induced thrombocytopenia syndrome complicated by arterial thrombotic stroke//Thromb.Haemost. — 2010. — Vol.104. №5. — P.1071-1072.

11. Tardy ^ B., Lecompte T., Boelhen F., et al. GEHT-HIT Study Group. Predictive factors for thrombosis and major bleeding in an observational study in 181 patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin // Blood. — 2006. — Vol.108. №5. — P.1492-1496.

12. Wallis D.E., Workman D.L. Lewis B.E., et al. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia // Am.J.Med. — 1999. — Vol.106. №6. — P.629-635.

13. Warkentin T.E., Greinacher A., Koster A., et al. American College of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) // Chest. — 2008. — Vol.133(6 suppl). — P.340S-380S.

14. Warkentin T.E., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced-thrombocytopenia// Am.J.Med. — 1996. —Vol.101. №5. — P.502-507.

15. Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis// Ann. Intern. Med. — 2001. — Vol.135. №7. — P.502-506.

16. Warkentin T.E., Roberts R.S., Hirsh J., et al. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients// Arch.Intern.Med. — 2003. — Vol.163. №20. — P.2518-2524.

17. Warkentin T.E., Roberts T.S., Hirsch J., Kelton J.G. Heparin-induced skin lesions and other unusual sequelae of the heparin-induced-thrombocytopenia syndrome: a nested cohort study// Chest. — 2005. —Vol.127. №5. — P.1857-1861.

18. Warkentin T.E., Sheppard J.A., Moore J.C., et al. Laboratory testing for the antibodies that cause heparin-induced thrombocytopenia; how much class do we need? //J.Lab.Clin. Med. — 2005. — Vol.146. №6. — P.341-346.

19. Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsch J., Kelton J.G. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin// N.Engl.J.Med. — 1995. — Vol.332. №20. — P. 1330-1335.

20. Warkentin T.E., Sheppard J.A.,Sigouin C.S., et al. Gender imbalance and risk factor interaction in heparin-induced thrombocytopenia // Blood. — 2006.- Vol.108. №9. — P.2937-2941.

21. Zwicker J.I., Uhl L, Huang W.Y., et al. Thrombosis and ELISA optical density values in hospitalized patients with heparin-induced thrombocytopenia // J.Thromb.Hemost. — 2004. — Vol.2. №12. — P.2133-2137.

Информация об авторах: Енисеева Елена Сергеевна — доцент кафедры, к.м.н., 664003, Иркутск, Красного Восстания, 1, Иркутский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии, тел. (3952) 407926, e-mail: eniseeva-irk@yandex.ru.