СПОСОБ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ
METHOD OF ORGAN-PRESERVING TREATMENT OF INTRAOCULAR TUMOURS

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.
Среди опухолей органа зрения внутриглазные опухоли занимают второе место, уступая по частоте лишь новообразованиям век. Среди внутриглазных опухолей выделяют опухоли сетчатки и новообразования сосудистого тракта глаза. Они встречаются практически в любом возрасте. В детском возрасте превалируют опухоли сетчатки. В основном они представлены ретинобластомами. Львиную долю опухолей взрослого населения составляют новообразования сосудистого тракта нейроэктодермального происхождения (пигментные и беспигментные невусы и меланомы). Меньшая их часть имеет мезодермальное происхождение (гемангиомы) [Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. - Москва. - Медицина. - 1980 - стр.23].
Уровень техники.
Лечение внутриглазных опухолей подразделяется на два основных вида: органосохранное и ликвидационное.
На протяжении почти 4-х веков единственным и безальтернативным методом лечения всех внутриглазных опухолей оставалась энуклеация. Однако за последние полвека, благодаря достижениям лучевой медицины в арсенале офтальмологов появились новые технологии, позволяющие не только разрушить опухоль, но и сохранить глаз как орган. Сегодня среди этих технологий предпочтение отдается тем органосохраняющим методам, которые обладают избирательностью воздействия, а следовательно, менее травматичны для функционально значимых структур глаза, не вовлеченных в неопластический процесс. Именно эти методы являются более перспективными для зрительных функций.
Сегодня наибольшей популярностью среди органосохраняющих видов лечения пользуются лучевые способы лечения: брахитерапия, лазерная фотодеструкция, термотерапия, фотодинамическая терапия с применением фотосенсибилизаторов.
Каждый из приведенных методов лечения имеет свои достоинства и недостатки, как, впрочем, свои показания и противопоказания к их применению.
Лазерная фотодеструкция (синоним: лазеркоагуляция) как самостоятельный метод лечения имеет очень ограниченные показания. Она производится при постэкваториальных опухолях маленького размера, когда их толщина не превышает 1,5 мм, а диаметр не выходит за пределы 12 мм [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина. - 2002. - стр.116-118]. Обязательным условием для ее проведения является абсолютная прозрачность оптических сред и максимальный мидриаз, что позволяет осуществлять полный контроль в ходе процедуры лазурной фотодеструкции.
Для лазерной фотодеструкции внутриглазных опухолей используется аргоновый (диапазон излучения 488 нм), криптоновый (диапазон излучения 568-647 нм). При воздействии указанного спектра излучения происходит поглощение световой энергии тканевыми структурами глаза - пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей с последующим ее превращением в тепловую энергию. Такой тип воздействия вызывает денатурацию белков, составляющих основу жизнедеятельности опухолевых клеток с последующей их гибелью [там же]. Механизм гибели опухолевых клеток: коагуляционный некроз с последующим бесклеточным склерозом.
Недостатками способа являются его ограниченные возможности: он не показан при опухолях толще 1,5 мм. Проникающая способность излучения в указанном спектральном диапазоне волн не высока. Кроме того, воздействие в указанном режиме сопровождается формированием плотной коагуляционной пленки, которая препятствует дальнейшему проникновению лазерных лучей. [Jalkh АЕ, Trempe CL, Nasrallah, et al Treatment of small choroidal melanomas with photocoagulation. // Ophthalmic Surg. - 1988. - vol.19 - pp.738-742. Lanzetta P; Virgili G; Ferrari E; Menchini U. Diode laser photocoagulation of choroidal hemangioma // Int Ophthalmol. - 1995. - vol.96. - №4. - pp.239-247].
Трансклеральная брахитерапия - один из распространенных способов лечения внутриглазных опухолей. Он широко применяется при опухолях экваториальной и постэкваториальной локализации. Способ основан на коротко дистантном (контактном) воздействии на основание опухоли со стороны склеры различных радиоактивных источников излучения. Радионуклеиды помещены на матрице, расположенной в специальном герметичном контейнере из нержавеющей стали, имеющем форму сферического сегмента толщиной 1 мм. Эта конструкция носит название офтальмоаппликатора. Офтальмоаппликатор помещают на склеру (на место проекции основания опухоли на склеру), фиксируя его за специальные дужки узловыми швами.
Показания к брахитерапии определяются размерами опухоли [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина. - 2002. - стр.124-134]. Они ограничиваются в высоту 5 мм и максимальным диаметром - 14 мм. Юкстапапиллярные опухоли не должны проминировать более чем на 3 мм, их радиальный размер не должен превышать 9,5 мм, а меридиональный - не более 1/3 (120°) окружности ДЗН. Ограничения в размерах при планировании брахитерапии обусловлены двумя моментами: во-первых, размерами и формой современных аппликаторов, максимально подогнанных к размерам глазного яблока, во-вторых, максимально допустимой площадью облучения тканей глаза, превышение которой сопряжено с осложнениями, влекущими за собой гибель глаза. Тип аппликатора также зависит от толщины опухоли.
При неполной регрессии опухоли возможны рецидивы роста или рост опухоли из-под рубца [Karlsson UL, Augsburger JJ, Shields JA, et al. Reccurence of posterior uveal melanoma after 60Co episcleral plaque therapy. // Ophthalmology. - 1989. - vol.96. - pp.382-388].
При этом в случае рецидива роста, или при неполной регрессии, по истечении года или несколько ранее (но не ранее 6 месяцев с момента первой брахитерапии), возможна повторная брахитерапия. Однако при этом ресурсы и переносимость склеры к повторному облучению весьма ограничены. При суммарной дозе облучения на склеру, приближающейся к 300 Гр, развивается склеромаляция, при которой возможности органосохраняющего лечения практически устраняются [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. - Москва. - 1982 г. - Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук. - 343 стр.].
К недостаткам относятся: строгое ограничение по размерам опухоли, ограничение по кратности использования способа, большая продолжительность реабилитации и широкий спектр перечисленных осложнений с высокой вероятностью их развития.
Термотерапия представляет собой другой лучевой способ лечения внутриглазных опухолей, где в качестве источника излучения используют инфракрасное излучение диодного лазера на длине волны 810 нм. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов - транспупиллярная и транссклеральная.
К достоинствам ТТТ следует отнести: неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.
Недостатками можно считать: неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.
За последнее время отмечается тенденция к комбинированию нескольких способов. Так, транссклеральная термотерапия может быть скомбинирована с ТТТ.
Многие авторы применяют комбинацию ТТТ с брахитерапией (так называемый сэндвич-метод) [Seregard S., Landau I. Transpupillary Thermotherapy as an adjunct to rutenium plaque radiotherapy for choroidal melanoma. // Acta Ophthalmol. Scand. - 2001. - vol.79. - №1. - pp.19-22; Keunen J.E., Journee de Korver. J.G. Transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma with or without brachytherapy: a dilemma. // Br J Ophthalmology - 199 - vol.83 - №8 - pp.987-988].
Попытки офтальмоонкологов найти более эффективные комбинации среди органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.
На рубеже XX-XXI веков в их арсенале появился и начал активно внедряться новый способ, получивший название фотодинамической терапии (ФДТ) внутриглазных опухолей. Суть способа заключается в том, что пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), который в определенные сроки (они для каждого ФС различны) избирательно накапливается в опухоли, при этом создается некий коэффициент контрастности между концентрацией препарата в патологическом очаге и окружающими здоровыми тканями глаза. Разница в концентрации препарата в патологическом очаге и окружающей нормальной ткани позволяет сфокусировать воздействие исключительно в опухоли. Облучают транспупиллярно лазерным воздействием на длине волны, находящейся в максимуме спектра поглощения используемого фотосенсибилизатора. Развивается каскад фотодинамических реакций, основным биологическим эффектом которых является деструкция опухоли. При этом в качестве фотосенсибилизаторов могут быть использованы различные природные и синтетические красители. Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть через максимально расширенный зрачок.
Способ апробирован и нашел применение за рубежом в лечении внутриглазных опухолей. Лучшие результаты ассоциируются с мало пигментированными опухолями, к которым относятся беспигментные меланомы, остеомы и гемангиомы хориоидеи [B Jurklies, G Anastassiou, S Ortmans, et al. «Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma.» // Br J of Ophthalmology. - 2003 - Vol.87 - P.84-89; Madreperla SA. «Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin» // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119 - N 11 - P.1606-1610; Porrini G, Giovannini A, et al // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680; Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. - 2001. - Vol.21. - P.660-711].
Способ обладает рядом бесспорных достоинств:
Во-первых, он неинвазивен.
Во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться.
В третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.
Способ имеет некоторые ограниченные возможности. Были выявлены некоторые закономерности. Так, было установлено, что чем более пигментирована опухоль, тем хуже эффективность и меньше глубина проникновения в опухолевую ткань, а следовательно, возможна неполная деструкция опухоли [Kim RY, Hu LK, Foster BS, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. // Ophthalmology. - 1996. - Vol.103. - P.2029-2036. Gonzalez VH, Hu LK, Theodossiadis PC, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995. - Vol.36. - P.871-878]. Неполный эффект в будущем ассоциируется с рецидивами роста опухоли, а следовательно, - с повторными курсами ФДТ.
Между тем на отечественном фармакологическом рынке в арсенале онкологов появились отечественные фотосенсибилизаторы. Мы предположили, что они потенциально могут быть применены в офтальмологии вообще, и в офтальмоонкологии, в частности. Среди них фотосенс - производное фталоцианинового ряда, а также фотосенсибилизаторы растительного происхождения - хлорины. Эффективность этих препаратов доказана при ФДТ многих онкологических заболеваний [Сайт: http://www.magicray.ru/RU/lecture/L1/1.html].
Наши предварительные клинические и экспериментальные исследования раскрыли перспективность их применения при офтальмоонкологических проблемах.
Мы также установили, что одним из способов повышения эффективности ФДТ может стать транссклеральный подход для лазерного воздействия (RU 2290905, 2007). Данный способ принят за ближайший аналог. Дело в том, что опухоли, развивающиеся в хориоидее, исходно имеют выраженную подводящую или питающую сеть сосудов, расположенных в основании. Воздействие через зрачок оказывает лишь частичный эффект. Целесообразнее лишать ее питания, вызывая фототромбоз подводящих магистральных сосудов, и таким образом вызывать некроз опухоли.
Мы разработали способ органосохраняющего лечения, в основе которого лежит девитализация опухолевых клеток с помощью ФДТ, проводимой как транспупиллярным, так и транссклеральным путем, с последующей эндорезекцией нежизнеспособной опухоли со стороны полости стекловидного тела.
Использование двух доступов в режиме «сэндвич-метода» (со стороны зрачка+со стороны склеры) повышает лечебный эффект и сопровождается более полноценной деструкцией опухоли. Известно, что опухоли хориоидеи имеют двойное кровоснабжение из сосудов сетчатки и сосудов хориоидеи [Амирян А.Г., Бровкина А.Ф. Характер васкуляризации грибовидных увеальных меланом // Офтальмология. - 2005. - том 2. - №2. - С.29-32]. Если опухоль имеет высоту более 5 мм, то вероятность такого типа кровоснабжения существенно повышается. Только транспупиллярная ФДТ не даст полноценного эффекта. Пока идет регрессия верхушки, облученной транспупиллярно, основание растет и опухоль снова выходит на исходные размеры… Таким образом, только сочетание двух путей воздействия может привести к регрессии больших опухолей.
Известно также, что глубина деструкции зависит от длины лазерного излучения и режима облучения. Чем больше длина лазерного излучения, тем глубже проникновение в биологический объект. Для сравнения: глубина деструкции 3,5 мм - при использовании излучения длиной 810 нм в режиме гипертермии (1 минута экспозиции, диаметр пятна в фокальной плоскости 3-5 мм) увеличивается до 10 мм при использовании излучения длиной 1060 нм и режима фотодинамической терапии. Столь существенная разница объясняется также принципиальными различиями в механизмах биологического действия этих режимов.
Таким образом, эмпирическим путем раскрыты возможности деструкции больших массивов опухоли (высота до 11 мм, диаметр основания до 22 мм). Они достигаются благодаря последовательному использованию нескольких лазерных источников излучения и доступов к лазерному воздействию (транспупиллярно+транссклерально), а также фотосенсибилизаторов. Однако замкнутое пространство глазного яблока с его гематоофтальмическим барьером является серьезным препятствием на пути к полной регрессии таких опухолей до плоского хориоретинального рубца. Девитализированные опухолевые массивы (конгломераты нежизнеспособных опухолевых клеток с пигментными шлаками) выступают в полость стекловидного тела, являются источником дисперсии пигмента в стекловидном теле, обладающем увеитогенным потенциалом, и нуждаются в их радикальном удалении.
Ранее удаление таких опухолей осуществлялось через большие разрезы в склере над основанием опухоли, при этом содержимое глаза практически изливалось, утрачивался контроль над тургором глаза. На этапе эвакуации опухоли повышался риск экспульсивного кровотечения из магистральных сосудов глаза и его сосудистой оболочки, а также развития отслойки сетчатки и вывиха хрусталика. Это существенно снижало шансы глаза на выздоровление и ограничивало показания к таким органосохраняющим методам лечения.
Сегодня эти показания, напротив, расширяются, благодаря витреоретинальной хирургии и, в частности, комбинированной офтальмологической системы для витреоретинальной хирургии «Accurus 800 CS». Витреоретинальная хирургия - это уникальный малотравматичный метод, когда хирургический доступ выполняется через дозированные мини-разрезы в склере шириной 23-25G в проекции плоской части цилиарного тела. Достоинством технологии является:
- возможность удаления девитализированных опухолевых массивов с помощью витреотома методом фрагментирования,
- возможность контроля гемостаза с помощью эндокоагулятора, что позволяет оперировать на «сухом поле»,
- возможность соблюсти абластичность в ходе операции, что повышает шансы пациента на витальном уровне,
- постоянство контроля внутриглазного давления во время и после операции, что повышает шансы глазного яблока к его сохранению на органном уровне,
- возможность сопоставления оболочек глаза с полной адаптацией сетчатки в местах ее сохранения благодаря эндолазерной коагуляции и силиконовой или газовой тампонаде, что позволяет сохранить глаз на функциональном уровне (остаточные зрительные функции).
Задачей предлагаемого изобретения является разработка комбинированного высоко эффективного способа лечения внутриглазных опухолей.
2
Предлагаемый нами способ заключается в предварительном внутривенном введении больным с внутриглазными опухолями любого фотосенсибилизатора и последующем проведении фотодинамической терапии в оптимальные сроки, которые определяются выбранным фотосенсибилизирующим агентом. При этом ФДТ проводят на лазере с длиной волны, находящейся в максимуме поглощения, применяемого ФС с суммарной мощностью излучения от 80 до 800 мВт/см, проводимой сначала транспупиллярно, а затем через 3-20 суток - транссклерально в одинаковом диапазоне мощности с помощью специального световода и последующей эндорезекцией нежизнеспособной опухоли со стороны полости стекловидного тела через мини-порты - отверстия в склере в сроки от 3-х дней до 1 месяца, в зависимости от срока наступления девитализации опухоли.
Минимальная доза вводимого фотосенсибилизатора определяется индивидуально.
Доза вводимого ФС, как и доза облучения при этом определяется размерами и степенью пигментации внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли и больше пигментация, тем выше требуется ФС и мощности лазерного воздействия. Больший опухолевый массив требует использования больших суммарных лучевых доз.
2
2
Вместе с тем, экспериментально установлено, что высокая разовая доза, превышающая 800 мВт/см, ассоциируется с повышением риска развития катаракты, а при дозе ниже 80 мВт/см эффекты ФДТ не развиваются [М.В.Будзинская «Возможность применения отечественного препарата Фотосенс при флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии опухолевых и псевдоопухолевых заболеваний глаз». - Москва. - 2004. - стр.165. - Диссертация на соискание канд. мед. наук].
Облучение проводят транспупиллярно стандартным способом [Лихванцева В.Г. Термотерапия внутриглазных опухолей. Москва. - 2009], затем через 3-20 суток - транссклерально в одинаковом диапазоне мощности после маркировки границ опухоли на склере трансиллюминационным путем, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью специального световода. При этом световод располагают на таком расстоянии от зоны воздействия, чтобы пучок света перекрывал все основание опухоли. После девитализации опухоли через (3 суток - 1 месяц), одновременно с тотальной витрэктомией производят эндорезекцию опухоли, что обеспечивает снижение риска системного метастазирования, риск рецидива и позволяет создать условия для сохранения оставшейся невовлеченной части сетчатки. А следовательно, формируется возможность для сохранения зрительных функций. Тампонада заместителями стекловидного тела и лазерная коагуляция сетчатки обеспечивают полную адаптацию оболочек глаза.
Таким образом, предлагаемый нами способ ФДТ внутриглазных опухолей позволяет комбинировать ФДТ «сэндвич-методом» для полной девитализации и аваскуляризации с эндовитреальной резекцией опухоли.
Преимуществами предлагаемого нами способа является усиление лечебного эффекта с расширением показаний к органосохраняющему лечению.
Техническим результатом изобретения является радикальная полноценная деструкция опухоли с расширением показаний к органосохраняющему лечению и с восстановлением функциональных резервов глаза.
Технический результат достигается за счет комбинации транспупиллярной и транссклеральной ФДТ с эндорезекцией новообразования после витрэктомии.
Способ осуществляется следующим образом.
Внутривенно вводят фотосенсибилизатор с рекомендуемыми дозами при данной патологии.
ФДТ проводят в сроки, оптимальные для накопления взятого ФС. Используют лазерное излучение длиной волны, находящейся в максимуме поглощения ФС.
2
2
При накоплении в опухоли ФС проводят индивидуальное планирование режима лучевого воздействия. Параметры мощности излучения определяются массивом опухоли. Чем больше толщина опухоли, тем сильнее должно быть лучевое воздействие. Для опухолей высотой 2 мм достаточно излучение мощностью 80 мВт/см. Опухоли высотой 5 мм требуют больших мощностей, например, 800 мВт/см и рассчитываются, как это показано ранее, индивидуально.
Больного вводят в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, проводят транссклеральную или транспупиллярную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру.
2
2
Транссклеральное воздействие проводят согласно маркировочным границам с помощью ФДТ лазерным воздействием на лазере с длиной волны, находящейся в максимуме поглощения ФС. Транспупиллярное ФДТ воздействие осуществляют через зрачок. Мощность лучевого воздействия варьируется от 80 мВт/см до 800 мВт/см при каждом из облучений.
Через 3-20 суток, в зависимости от состояния опухоли, контролируемого с помощью различных методов исследования, после введения фотосенсибилизатора лучевое воздействие осуществляют уже транссклерально с помощью специального световода, формируя пучок света с диаметром пятна, размеры которого захватывают 1-2 мм здоровых тканей, расположенных кнаружи от маркировочных границ проекции основания опухоли на склере.
Затем в стационаре спустя 3-30 дней, то есть после девитализации опухоли в условиях масочного или интубационного наркоза и местной анестезии алкаином 0,5%, асептической обработки конъюнктивального свода препаратами фузидиновой кислоты, осуществляют эндовитреальный доступ через мини-порты в склере шириной 23-25G, выполненные в проекции плоской части цилиарного тела.
Выполняют тотальную витрэктомию. После чего девитализированную опухоль извлекают с помощью витреотома методом фрагментирования. После удаления опухоли достигается полная адаптация оболочек глаза с прилеганием сетчатки с помощью тампонады заменителями стекловидного тела и лазерной коагуляцией сетчатки. Раны в склере шириной 23 G ушиваются викриловыми швами 8-0.
Пример 1. Пациент С, 65 лет. Диагноз: меланома хориоидеи (ст.T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 6,0 мм, в диаметре 17 мм.
2
Больному ввели Радахлорин из расчета 0,7 мг/кг веса. Через 3 часа провели транспупиллярное облучение опухоли в дозе 500 мВт/см в соответствии с размерами опухоли и характером пигментации. Через 7 суток после побледнения вершины опухоли больному было решено провести транссклеральную ФДТ. Был введен Радахлорин из расчета 0,7 мг/кг веса. Через 3 часа больного в условиях операционной ввели в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, провели транссклеральную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру. Провели маркировку границ проекции опухоли на склеру. Они вывелись на 11 мм от лимба в секторе 5-7 часов.
2
ФДТ провели транссклерально, при этом доза облучения составили 500 мВт/см. При этом располагали световод так, чтобы диаметр светового пятна в фокальной плоскости лучевого воздействия составил 20,0 мм.
Спустя 2 недели имела место девитализация опухоли, что выражалось в появлении неоднородности поверхности, экссудата в пространстве между сетчаткой и вершиной опухоли и отсутствии кровотока (по УЗИ-данным допплерографии) и визуализации фототромбозов сосудов в ее строме клинически. Выполнена эндорезекция опухоли через мини-порты в склере.
Острота зрения составила 0,1 н/корр. Наблюдение в течение 3-х лет показало достижение стабилизации процесса.
Таким образом, имела место стабилизация неопластического процесса (сохранение жизни пациенту), сохранение глаза как косметического органа (улучшение качества жизни) и наличие остаточных зрительных функций (функциональный результат).
По предложенному способу пролечено 29 человек. У всех получен положительный клинический эффект в виде плоского хориоретинального рубца. Осложнений не отмечено.
Таким образом, предлагаемый нами комбинированный способ лечения внутриглазных опухолей вполне эффективен, может быть использован в практике офтальмологов. Может служить как самостоятельный органосохраняющий способ лечения, так и в комбинации с другими органосохраняющими способами.