ФОСФОЛИПИДНЫЙ ДЕПО-ПРЕПАРАТ

1. Способ получения депо-препарата, включающий:
(1) образование эмульсии масло-в-воде, включающей в себя фосфолипид, масло, по меньшей мере одно гидрофильное водорастворимое фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из ванкомицина, гентамицина, их фармацевтически приемлемой соли или их смеси, и воду;
(2) гомогенизацию эмульсии для получения первичной эмульсии;
(3) обработку первичной эмульсии с помощью микрофлюидизатора для получения монофазного раствора;
(4) обеспечение того, чтобы значение pH первичной эмульсии и/или монофазного раствора находилось в интервале от около 3 до около 6, подводя значение pH по мере необходимости,
(5) лиофилизацию монофазного раствора с желаемым значением pH для получения сухой пасты,
(6) добавление модификатора вязкости в сухую пасту в количестве, составляющем около 25% масс. или более от общей массы полученного раствора с измененной вязкостью,
(7) удаление, по меньшей мере, некоторого количества модификатора вязкости для получения депо-препарата, содержащего от около 1% масс. до около 20% масс. модификатора вязкости по отношению к общей массе депо-препарата, и
(8) стерилизацию депо-препарата.
2. Способ по п.1, в котором депо-препарат является прозрачным.
3. Способ по п.1, в котором депо-препарат является сверхпрозрачным.
4. Способ по п.1, в котором указанная стадия образования эмульсии масло-в-воде включает: растворение по меньшей мере одного гидрофильного водорастворимого фармацевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из ванкомицина, гентамицина, их фармацевтически приемлемой соли и их смеси, в воде, для получения водного раствора; и смешивание данного водного раствора с фосфолипидом и маслом.
5. Способ по п.1, в котором количество модификатора вязкости в депо-препарате составляет от около 2% масс. до около 18% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
6. Способ по п.5, в котором количество модификатора вязкости составляет от около 5% масс. до около 6,5% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
7. Способ по п.1, в котором фармацевтически приемлемая соль ванкомицина и/или гентамицина выбрана из группы, состоящей из ацетата, гидрохлорида, гидробромида, цитрата, формиата, лактата, сукцината и сульфата.
8. Способ по п.1, в котором по меньшей мере одно гидрофильное водорастворимое фармацевтически активное вещество представляет собой гидрохлорид ванкомицина и сульфат гентамицина.
9. Способ по п.8, в котором начальная концентрация лекарственного препарата гидрохлорида ванкомицина в воде составляет от около 1 мг/мл до около 50 мг/мл.
10. Способ по п.9, в котором начальная концентрация лекарственного препарата гидрохлорида ванкомицина в воде составляет от около 5 мг/мл до около 20 мг/мл.
11. Способ по п.8, в котором начальная концентрация лекарственного препарата сульфата гентамицина в воде составляет от около 1 мг/мл до около 75 мг/мл.
12. Способ по п.11, в котором начальная концентрация лекарственного препарата сульфата гентамицина в воде составляет от около 5 мг/мл до около 20 мг/мл.
13. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию необязательного добавления стабилизирующего агента и/или агента, регулирующего pH, к эмульсии, первичной эмульсии и/или монофазному раствору.
14. Способ по п.13, в котором стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из динатриевой соли ЭДТА, глицина, L-гистидина, лимонной кислоты, метионина, аскорбиновой кислоты, L-цистеина, альфа-токоферола и их смесей.
15. Способ по п.1, в котором количество воды в эмульсии до создания первичной эмульсии составляет от около 60% масс. до около 80% масс. по отношению к общей массе эмульсии.
16. Способ по п.1, в котором капли монофазного раствора имеют средний диаметр, равный менее, чем около 120 нм.
17. Способ по п.1, в котором значение pH монофазного раствора устанавливается в интервале от около 3 до около 5.
18. Способ по п.1, в котором модификатор вязкости выбран из группы, состоящей из этанола, изопропанола и их смеси.
19. Способ по п.18, в котором модификатор вязкости представляет собой этанол.
20. Способ по п.19, в котором этанол представляет собой абсолютный этанол.
21. Способ по п.1, в котором количество добавленного модификатора вязкости составляет около 25% масс. или более по отношению к общей массе раствора с измененной вязкостью.
22. Способ по п.1, в котором вязкость раствора с измененной вязкостью составляет от около 10 до около 200 сантипуаз.
23. Способ по п.22, в котором вязкость раствора с измененной вязкостью составляет от около 20 до около 50 сантипуаз.
24. Способ по п.1, в котором вязкость депо-препарата составляет от около 100 сантипуаз до около 5000 сантипуаз.
25. Способ по п.24, в котором вязкость депо-препарата составляет от около 200 сантипуаз до около 2000 сантипуаз.
26. Способ по п.25, в котором вязкость депо-препарата составляет от около 300 сантипуаз до около 1500 сантипуаз.
27. Способ по п.1, в котором значение pH депо-препарата составляет от около 3 до около 6.
28. Способ по п.1, в котором количество воды, присутствующей в депо-препарате, составляет не более 4% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
29. Способ по п.28, в котором данное количество составляет не более 2% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
30. Способ по п.29, в котором данное количество составляет не более 1% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
31. Способ по п.30, в котором данное количество составляет не более 0,5% по отношению к общей массе депо-препарата.
32. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию предварительной фильтрации раствора с измененной вязкостью для получения отфильтрованного раствора перед стадией удаления, по меньшей мере, некоторого количества модификатора вязкости.
33. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию асептического заполнения депо-препаратом шприца, флакона и любого другого соответствующего устройства хранения и/или доставки депо-препарата к месту лечения или к ране.
34. Способ получения депо-препарата, включающий:
(1) образование эмульсии масло-в-воде, включающей в себя фосфолипид, масло, по меньшей мере одно гидрофильное водорастворимое фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из ванкомицина, гентамицина, их фармацевтически приемлемой соли или их смеси, и воду;
(2) превращение эмульсии в монофазный раствор, имеющий значение pH от около 3 до около 6;
(3) лиофилизацию монофазного раствора для получения сухой пасты,
(4) добавление модификатора вязкости в сухую пасту в количестве, достаточном для получения раствора с измененной вязкостью,
(5) удаление, по меньшей мере, некоторого количества модификатора вязкости для получения депо-препарата, и
(6) стерилизацию депо-препарата, причем депо-препарат является прозрачным.
35. Способ по п.34, в котором модификатор вязкости представляет собой этанол.
36. Способ по п.34, в котором количество воды, присутствующей в депо-препарате, составляет не более 4% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
37. Способ по п.34, в котором количество модификатора вязкости, добавленного для получения раствора с измененной вязкостью, составляет около 25% масс. или более по отношению к общей массе раствора с измененной вязкостью.
38. Способ по п.34, в котором количество модификатора вязкости, присутствующего в депо-препарате, составляет от около 1% масс. до около 20% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
39. Депо-препарат, полученный по п.1.
40. Депо-препарат по п.39, в котором количество модификатора вязкости, присутствующего в депо-препарате, составляет от около 1% масс. до около 20% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
41. Депо-препарат по п.39, в котором вязкость депо-препарата составляет от около 100 сантипуаз до около 5000 сантипуаз.
42. Депо-препарат, содержащий по меньшей мере одно гидрофильное водорастворимое фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из ванкомицина, гентамицина, их фармацевтически приемлемой соли и их смеси, воду, фосфолипид, масло, необязательно агент, регулирующий pH, и модификатор вязкости, выбранный из группы, состоящей из этанола, изопропанола и их смеси, в котором вода, присутствующая в депо-препарате, составляет не более 4% масс. по отношению к общей массе депо-препарата, и значение pH депо-препарата составляет от около 3 до около 6.
43. Прозрачный депо-препарат, содержащий гидрохлорид ванкомицина и сульфат гентамицина, воду, фосфолипид, масло, необязательно агент, регулирующий pH, и этанол, в котором вода, присутствующая в депо-препарате, составляет не более 4% масс. по отношению к общей массе депо-препарата, и депо-препарат характеризуется значением pH в интервале от около 3 до около 6.
44. Депо-препарат по п.43, в котором количество модификатора вязкости, присутствующего в депо-препарате, составляет от около 1% масс. до около 20% масс. по отношению к общей массе депо-препарата.
45. Депо-препарат по п.43, в котором вязкость депо-препарата составляет от около 100 сантипуаз до около 5000 сантипуаз.
46. Способ введения депо-препарата по п.39 пациенту, нуждающемуся в этом, внутрикожно, через разрез, внутримышечно, подкожно, инсталляцией или местным введением, в котором депо-препарат является достаточным, чтобы высвобождать фармацевтически активное вещество в течение периода времени, составляющего около по меньшей мере одного дня, с объемом дозирования, равным от около 0,1 мл до около 100 мл.
47. Способ введения депо-препарата по п.42 пациенту, нуждающемуся в этом, внутрикожно, через разрез, внутримышечно, подкожно, инсталляцией или местным введением, в котором депо-препарат является достаточным, чтобы высвобождать фармацевтически активное вещество в течение периода времени, составляющего около по меньшей мере одного дня, с объемом дозирования, равным от около 0,1 мл до около 100 мл.