Клинико-анамнестические и молекулярногенетические факторы при различных формах артериальной гипертензии и их взаимосвязь с течением и исходами беременности

22

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын, В.Ф. Долгушина

Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Российская Федерация

Клинико-анамнестические и молекулярногенетические факторы при различных формах артериальной гипертензии и их взаимосвязь с течением и исходами беременности

Цель исследования: провести оценку взаимосвязи клинических и молекулярно-генетических факторов с течением и исходами беременности при различных формах артериальной гипертензии у беременных. Пациенты и методы: обследовано 125 беременных, которые были разделены на следующие группы — с хронической артериальной гипертензией (n =45), с гестационной артериальной гипертензией (n =20), с преэклампсией (n =10), с преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии (n =15); в группу контроля вошли 35 женщин без артериальной гипертензии. Результаты: у беременных с хронической артериальной гипертензией и преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии отмечалась большая частота избыточной массы тела и ожирения, курения до беременности и отягощенной наследственности по артериальной гипертензии и тромбозам, течение и исходы беременности характеризовались большей частотой акушерских осложнений, с большей частотой выявлялись полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы, фолатного цикла и эндотелиальной функции. Выводы: молекулярно-генетические факторы в сочетании с факторами сердечно-сосудистого риска могут вносить определенный вклад в фенотипическую реализацию осложнений беременности и неблагоприятных исходов беременности у беременных с различными формами артериальной гипертензии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, беременность, факторы риска, преэклампсия, молекулярно-генетические полиморфизмы.

#

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из распространенных форм патологии у беременных и остается ведущей причиной в структуре материнской смертности и перинатальных потерь [1, 2]. В соответствии с современной классификацией в структуре АГ у беременных выделяют 4 клинико-патогенетические формы: хроническую, гестационную, преэклампсию и преэклампсию на фоне хронической АГ, отличающиеся по патофизиологическим механизмам их развития

и прогностическому значению для матери и плода. Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах АГ, выделена группа генов, нарушение структуры и функционирования которых может вносить вклад в развитие АГ. Наиболее часто изучаемые из них — полиморфизмы, кодирующие гены ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС): ангиотензиноген, ренин, ангиотензинпревращающий фермент, рецепторы типа 1 к ангиотензину II. В Российской Федерации научные работы по изучению молекулярно-генетических аспектов изменений сердечно-сосудистой системы при

V.S. Chulkov, N.K. Vereina, S.P. Sinitsin, V.F. Dolgushina

South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation

Clinical-Anamnestic а^ Molecular-Genetic Factors in Different Forms of Hypertension and its Relationship to Course and Pregnancy Outcomes

Aim: to assess of the relationship of clinical and molecular genetic factors in the course and outcome of pregnancy in different forms of hypertension in pregnant women. Patients and methods: a total of 125 pregnant women who were divided into the following groups: with chronic hypertension (n =45), with gestational hypertension (n =20), with pre-eclampsia (n =10), superimposed preeclampsia upon chronic hypertension (n =15) and 35 women without hypertension in control group. Results: in pregnant women with chronic hypertension and superimposed preeclampsia upon chronic hypertension were observed higher incidence of overweight and obesity, smoking before pregnancy and family history of hypertension and thrombosis, the course and outcomes of pregnancy characterized by higher frequency of obstetric complications, higher frequency of polymorphisms of genes identified the renin-angiotensin system, folate cycle and endothelial function. Conclusions: molecular-genetic factors, combined with the factors of cardiovascular risk may make some contribution to the phenotypic realization of pregnancy complications and adverse pregnancy outcomes in pregnant women with different forms of hypertension.

Key words: hypertension, pregnancy, risk factors, pre-eclampsia, molecular-genetic polymorphisms.

#

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

беременности проведены лишь в отдельных популяциях, они достаточно фрагментарны и посвящены в основном рассмотрению роли генетических полиморфизмов РААС в развитии АГ при преэклампсии [3, 4]. Представляется актуальным изучение ассоциации различных молекулярно-генетических и клинических (приобретенных) факторов с различными формами АГ у беременных.

Цель исследования: изучить взаимосвязь клинических и молекулярно-генетических факторов с течением и исходами беременности при различных формах АГ у беременных.

Пациенты и методы Участники исследования

Тип исследования: когортное, с проспективной когортой.

Источниковой популяцией явились беременные, наблюдавшиеся в городском отделе патологии гемостаза на базе МБУЗ «Городская клиническая больница № 11» г. Челябинска в период 2009—2012 гг.

Метод выборки: сплошной, по мере обращаемости.

Критерии включения: беременность на момент включения до 20 нед; возраст женщины от 18 до 45 лет; наличие артериальной гипертензии; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: симптоматические артериальные гипертензии (почечные, эндокринные); тяжелая сопутствующая патология печени и желудочно-кишечного тракта в фазе обострения и декомпенсации; системные заболевания соединительной ткани; ментальные расстройства и психические заболевания; хронический алкоголизм, наркомания.

Ход исследования. Начальная точка включения в исследование — регистрация артериальной гипертензии при первом визите в женскую консультацию.

Диагноз артериальной гипертензии устанавливали на основании Национальных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (2010) и Клинического протокола ведения беременных с АГ (2012): повышение систолического артериального давления (САД) >140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) >90 мм рт.ст., зарегистрированное при 2 и более последовательных измерениях с интервалом >4 ч [1, 2].

Точкой окончания наблюдения являлся период как минимум 12 нед после завершения беременности независимо от ее исхода.

В соответствии с критериями включения / исключения в исследование вошли 125 беременных, которые были разделены на следующие группы: группа 1 — 45 женщин с хронической АГ (ХАГ), группа 2 — 20 женщин с гестационной АГ (ГАГ), группа 3 — 10 женщин с преэклампсией, группа 4 — 15 женщин с преэклампсией на фоне ХАГ; в группу контроля вошли 35 женщин без артериальной гипертензии, не имевшие отягощенного акушерско-гинекологического и/или тромботического анамнеза.

Методы исследования

Проводили клиническое обследование и наблюдение, анализ медицинской документации, стандартное лабораторно-инструментальное обследование, осуществляли оценку маркеров генетической тромбофилии, предрасположенности к АГ и эндотелиальной дисфункции. При помощи метода полимеразной цепной реакции с использованием реактивов НПО «Литех» (Россия) были изучены полиморфизмы генов факторов свертывания

(FV Leiden 1691G/A, F II 20210G/A, Fgb 455G/A), фолатного цикла (MTHFR 677С/Т), тромбоцитарного звена (GPIIIa 1565T/G), фибринолиза (PAI-1 6754G/5G), а также генов, ассоциированных с артериальной гипертензией (полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента — ACE I/D, ангиотензиногена II — AGT 174 T/M, рецептора ангиотензиногена II типа 1 — ATR1 1166 A/C), и с эндотелиальной дисфункцией (полиморфизм гена NO-синтетазы — NOS3 786 C/T).

Статистическая обработка данных

Статистический анализ результатов исследования выполняли при помощи пакета статистических программ MedCalc v. 11.5.0. Данные представлены в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (M ± а). Применяли критерии Манна—Уитни, Краскел-ла—Уоллиса, х2. Для оценки ассоциации генотипов и аллелей с событиями рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Распределение генотипов проверяли на соответствие равновесию Харди— Вайнберга с помощью критерия х2. Различия для всех видов анализа считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Возраст беременных составил 31,5±5,0 лет — у женщин с ХАГ, 25±3,9 лет — у женщин с ГАГ, 25±3,6 лет — у женщин с преэклампсией, 31±5,3 года — у женщин с преэклампсией на фоне ХАГ и 24±3,0 лет — в контрольной группе (р1 4_2 з к <0,001).

У беременных с ХАГ и преэклампсией на фоне ХАГ чаще встречались такие факторы, как избыточная масса тела и ожирение (индекс Кетле >25 кг/м2) (75,5; 73 и 2,9%, соответственно; р1 4к <0,001), курение до беременности (28,9; 20% и отсутствие в контроле, соответственно; р1к =0,036, р4к =0,002), отягощенная наследственность по АГ (73,3; 93,3 и 8,6%, соответственно; р1 4_к <0,001) и венозным и артериальным тромбозам (20; 46,7 и 2,9%, соответственно; р1к=0,05, р4 к <0,001) по сравнению с контролем.

При изучении акушерско-гинекологических факторов установлено, что по паритету беременные в группах сравнения были сопоставимы. У женщин с ХАГ и преэклампсией на фоне ХАГ чаще отмечались самопроизвольные выкидыши на сроке до 10 нед (28,9; 20% и отсутствие в контроле, соответственно; р1к =0,002), преждевременные роды (13,3; 26,7% и отсутствие в контроле, соответственно; р4к =0,009) и АГ без протеинурии (20; 13,3% и отсутствие в контроле, соответственно; р1к =0,014).

При анализе особенностей течения беременности установлено, что нарушения маточно-плацентарного кровотока различной степени во II триместре (20—22 нед) одинаково часто регистрировали во всех группах с АГ (в 24,4% случаев — у беременных с ХАГ и в 20% — у беременных с ГАГ, преэклампсией и преэклампсией на фоне ХАГ при отсутствии в контроле; р1к =0,005, р2 к =0,03, р4 к =0,04). Нарушения маточно-плацентарного кровотока в III триместре (32—34 нед) чаще имели место у беременных с ХАГ и преэклампсией на фоне ХАГ (26,7 и 33,3%, соответственно) в сравнении с контролем (р1к =0,003, р4 к =0,002). Синдром задержки развития плода (менее 10-го центиля) чаще отмечался в группах с преэклампсией и преэклампсией на фоне ХАГ при отсутствии такового у беременных без АГ (р4к =0,009). По частоте таких осложнений, как ранний токсикоз, ист-мико-цервикальная недостаточность, угроза прерывания

#

23

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

беременности в I и II триместре, угрожающие преждевременные роды во II и III триместре беременности, значимых различий не выявлено.

В группах с ХАГ, преэклампсией и преэклампсией на фоне ХАГ беременность чаще заканчивалась преждевременными родами (15,6; 40; 60%, соответственно) при отсутствии таковых в группе с ГАГ и в контроле (р1-к=0,04, р3-к=0,001, р4к<0,001). Уженщин с преэклампсией чаще регистрировали антенатальную гибель плода (20%) по сравнению с контролем (р3-к =0,06). В группах с преэклампсией и преэклампсией на фоне ХАГ чаще встречалось рождение маловесных детей (менее 2500 г) по сравнению с контролем (в 40% случаев в обеих группах, 2,9% — в контроле; р3-к =0,006, р4-к =0,002).

Структура генетических полиморфизмов у беременных с различными формами АГ представлена в табл. У женщин с ХАГ и преэклампсией на фоне ХАГ отмечена более высокая частота встречаемости аллеля D и генотипа DD гена ангиотензинпревращающего фермента, аллеля C гена рецептора ангиотензиногена II типа 1, аллеля Т и генотипа СТ гена MTHFR, а также аллеля Т и генотипа TC гена NO-синтетазы по сравнению с контролем. У беременных с преэклампсией (без предшествующей АГ) имела место более высокая частота встречаемости М-аллеля и ММ-генотипа гена T174M ангиотензиногена 24 в сравнении с другими группами с АГ и контролем.

Наиболее значимыми генетическими факторами, ассоциированными с синдромом задержки развития плода, явились TC-генотип гена эндотелиальной NO-синтетазы (ОШ =13,36, 95% ДИ 6,79-26,31; p <0,001), TM-генотип гена ангиотензиногена II (ОШ =5,55, 95% ДИ 2,82-10,93; p <0,001) и CT-генотип гена метилентетрагидрофолатредуктазы (ОШ =3,25, 95% ДИ 1,09-9,69; p =0,03).

Наиболее значимыми генетическими полиморфизмами, ассоциированными с преэклампсией, в нашем исследовании оказались MM-генотип гена ангиотензиногена II (ОШ =10,17, 95% ДИ 2,98-34,66; p <0,001), CT-генотип гена метилентетрагидрофолатредуктазы (ОШ =6,25, 95% ДИ 2,24-17,44; p <0,001), СС-генотип гена рецептора ангиотензиногена II типа 1 (ОШ =4,96, 95% ДИ 1,96-12,57; p <0,001), GA-генотип мутации Лейдена (ОШ =2,87, 95% ДИ 1,32-6,28; p =0,008), GA-генотип мутации в гене протромбина (ОШ =3,22, 95% ДИ 1,44-7,23; p =0,005).

Наибольшая ассоциация с преждевременными родами выявлена у MM-генотипа гена ангиотензиногена II (ОШ =8,21, 95% ДИ 2,38-28,3; p <0,001), CT-генотипа гена метилентетрагидрофолатредуктазы (ОШ =5,25, 95% ДИ 1,86-14,85; p =0,002), СС-генотипа гена рецептора ангиотензиногена II типа 1 (ОШ =4,00, 95% ДИ 1,56-10,3; p =0,004), GA-генотипа мутации Лейдена (ОШ =2,37, 95% ДИ 1,05-5,16; p =0,04), GA-генотипа мутации в гене протромбина (ОШ =2,6, 95% ДИ 1,14-5,94; p =0,02).

Обсуждение

АГ у беременных является неоднородным понятием, включающим различные клинико-патогенетические формы. В нашем исследовании в структуре АГ примерно в 50% случаев встречались беременные с ХАГ (группы 1 и 4), что в целом согласуется с результатами российских исследований, выполненных в последние годы [5-7]. При анализе факторов сердечно-сосудистого и тромботического риска у беременных с ХАГ и преэклампсией на фоне ХАГ чаще встречались избыточная масса тела и ожирение, которые могут рассматриваться в рамках

#

Таблица. Частота аллелей и генотипов разных полиморфизмов у беременных с различными формами артериальной гипертензии

Гены Аллели, генотипы ХАГ

n % n % n % n % n %

C677T MTHFR T 37 82,2 * 16 69,6 7 70 13 86,7 15 42,9

C 44 97,8 18 90 10 100 15 100 34 97,1

TT 1 2,2 2 10 0 0 0 0 1 2,9

CT 36 80 * 14 70 7 70 13 86,7 * 18 51,4

CC 8 17,8 4 20 3 30 2 13,3 16 45,7 #

I/D ACE D 35 77,8 * 11 55 8 80 10 66,7 18 51,4

I 25 55,6 16 80 9 90 10 66,7 33 94,3 #

DD 20 44,4 * 4 20 1 10 5 33,3 * 1 2,9

ID 15 33,3 7 35 7 70 5 33,3 17 49,6

II 10 22,2 9 45 2 20 5 33,3 16 45,7

A1166C ATR1 С 26 57,8*# 0 0 1 10 5 33,3 # 10 28,6

A 40 88,8 20 100 9 90 15 100 35 100,0

CC 5 11,1 0 0 1 10 0 0 0 0

AC 21 46,7 5 25 6 60 5 33,3 10 28,6

AA 19 42,2 15 75 3 30 10 66,7 25 71,4 #

T174M AGT M 21 46,7 10 50 7 70 * 4 26,7 8 22,9

T 45 100,0 19 95 8 80 15 100 35 100,0

MM 0 0 1 5 2 20 # 0 0 0 0

TM 21 46,7 9 45 5 50 4 26,7 8 22,9

TT 24 53,3 10 50 3 30 11 73,3 27 77,1 #

T786C NOS3 С 44 97,8 * 18 90 10 100 15 100 * 22 62,9

Т 33 73,3 15 75 6 60 11 73,3 28 80,0

СС 12 26,7 5 25 4 40 4 26,7 13 37,1

TC 32 71,1* 13 65 6 60 11 73,3 15 42,9

TT 1 2,2 2 10 0 0 0 0 7 20,0 #

Примечание. *р <0,05 — при сравнении с контролем, #р <0,05 — при сравнении с другими подгруппами с артериальной гипертензией.

#

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

метаболического синдрома в сочетании с АГ [8]. Наряду с этим отмечена высокая частота отягощенной наследственности по АГ и тромбозам по сравнению с контролем, что позволяет думать о наличии генетической детерминанты в генезе различных форм АГ у беременных.

При оценке акушерско-гинекологических факторов у беременных с ХАГ и преэклампсией на фоне ХАГ чаще встречались самопроизвольные выкидыши на сроке до 10 нед, преждевременные роды и АГ без протеинурии, что также может послужить дополнительным фактором, указывающим на наличие возможных связей с генетической составляющей.

Более высокая частота осложнений и неблагоприятных исходов беременности (хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, преждевременные роды), особенно при различных формах преэклампсии, показана во многих исследованиях, однако оценка их ассоциаций с генетическими полиморфизмами в настоящее время остается предметом обсуждений

[9-11].

Нами установлены различия в структуре ДНК-полиморфизмов генов, контролирующих функцию РААС, фолатного цикла и состояние эндотелия при различных

формах АГ у беременных, что позволяет говорить о генетической неоднородности у них различных форм АГ [12, 13]. Изучаемые полиморфизмы также ассоциировались с акушерскими осложнениями беременности, особенно с преэклампсией и преждевременными родами, причем обнаруженные взаимосвязи показаны не только в отношении полиморфизмов генов РААС, фолатного цикла и дисфункции эндотелия, но и в отношении мутаций генов F5 (Лейден) и F2 (протромбина).

Заключение

У беременных с хронической АГ и преэклампсией на фоне ХАГ отмечена высокая частота встречаемости факторов тромботического и сердечно-сосудистого риска; течение и исходы беременности характеризовались большей частотой акушерских осложнений; с большей частотой выявлялись полиморфизмы генов РААС, фолатного цикла и эндотелиальной функции, которые могут вносить определенный вклад в фенотипическую реализацию осложнений беременности и ее неблагоприятных исходов.

Ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия. Клинический протокол. ФГБУ «НЦ АГиП им. акад. Кулакова». Минздравсоцразвития России. Институт Здоровья семьи. Проект «Мать и дитя». М. 2012. 44 с.

2. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Национальные рекомендации. М. 2010. 40 с.

3. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. М.: МЕДпресс-информ. 2008. 272 с.

4. Глотов А.С., Вашукова Е.С., Канаева М.Д., Курилов Р.В., Бик-муллина Д.Р., Зайнулина М.С., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и риск развития сосудистой патологии у беременных женщин с гестозом. Журн. акуш. и жен. болезней. 2012; 3: 61-68.

5. Волкова Э.Г, Богданов С.В., Жаворонкова Е.Ю., Коваленко Д.Б. Распространенность различных вариантов артериальной гипертензии у беременных женщин. Артериальная гипертензия. 2008; 4 (4): 10-15.

6. Синицын С.П., Чулков В.С., Вереина Н.К. Артериальная гипертензия у беременных с факторами тромбогенного риска: особенности течения различных клинических форм, состояния органов-мишеней и показателей гемостаза. Артериальная гипертензия. 2009; 15 (5): 580-584.

7. Ткачева О.Н., Бевз А.Ю., Чухарева Н.А., Новикова И.М., Ша-рашкина Н.В. Российское многоцентровое эпидемиоло-

гическое исследование «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России ДИАЛОГ II»: анализ результатов и пути решения проблемы. Фарматека. 2010; 9: 44-51.

8. Савельева И.В. Беременность и метаболический синдром: состояние проблемы. Росс. вестн. акушера-гинеколога. 2010; 2: 28-31.

9. Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. Патогенетические аспекты артериальной гипертензии. Лечебное дело. 2011; 1: 49-55.

10. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Унанян А.Л., Рзаева А.А., Кинякин В.В. Патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к ведению беременных с артериальной гипертензией и преэклампсией. Акуш. и гин. 2013; 2: 35-40.

11. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Холин А.М. Преэклампсия в акушерском анамнезе — фактор последующего материнского сердечно-сосудистого риска. Тер. архив. 2009; 10: 5-9.

12. Nakayama T., Yamamoto T. Comparison between essential hypertension and pregnancy-induced hypertension: a genetic perspective. Endocr. J. 2009; 56 (8): 921-934.

13. Valenzuela F.J., Perez-Sepulveda A., Torres M.J., Correa P, Re-petto G.M., Illanes S.E. Pathogenesis of preeclampsia: the genetic component. J. Pregnancy. 2012; 632732: Epub 2011 Dec 1.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Чулков Василий Сергеевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Адрес: 454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64, тел.: (351) 253-65-71, e-mail: vschulkov@rambler.ru

Вереина Наталья Константиновна, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ

ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Адрес: 454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64, тел.: (351) 253-65-71, e-mail: vereinank@is74.ru

Синицын Сергей Петрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии

ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Адрес: 454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64, тел.: (351) 253-69-29, e-mail: sinitsinsp@is74.ru

Долгушина Валентина Федоровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ Адрес: 454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64, тел.: (351) 232-73-71, e-mail: kanc@chelsma.ru

#

25