СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ]
METHOD OF PRODUCING 3',4',5,6-TETRAHYDRO-1H-SPIRO[PYRIDINE-4,5'-THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE] DERIVATIVES

Изобретение относится к способу получения нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:
2
1 R-Me X=COMe Ar=Ph
2
2 R=Et X=COMe Ar=Ph
2
6
4
3 R=Et X=COMe Ar=СН-p-Cl
2
6
4
4 R=Et Х=COMe Ar=СН-о-ОМе
Синтез 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] в литературе не описан.
Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов], которые могут представлять интерес в качестве антагонистов человеческих рецепторов, ответственных за связывание с вирусом СПИДа, т.е. в качестве анти-ВИЧ-агентов (C.P.Dorn, P.E.Finke, B.Oates, R.J.Budhu and autres. Antagonist of the Human CCR5 Receptor as Anti-HIV-1 Agents. Part 1: Discovery and Initiale Structure-Activity Relationships for 1-Amino-2-phenyl-4-(piperidin-1-yl)butanes. Bioorganic and Medical Chemistry. 2001, №11, 259-264).
Технический результат достигается тем, что способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:
2
1 R=Me Х=COMe Ar=Ph
2
2 R=Et X=COMe Ar=Ph
2
6
4
3 R=Et X=COMe Ar=СН-р-Cl
2
6
4
4 R=Et Х=COMe Ar=СН-о-ОМе
заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:
выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.
Таким образом предложенный способ позволяет в один этап из 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3:4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она и 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить производные 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов].
Способ осуществляется следующим образом. К раствору 1 ммоля 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила добавляют 3,0 ммоля диметил ацетилендикарбоксилата. Реакционную массу выдерживают при кипении растворителя. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Время реакции составляет от 2-х до 5 дней. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] 1-4 в виде белых кристаллических веществ.
Таким образом, 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] получают из тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов при взаимодействии с избытком диметил ацетилендикарбоксилата в один этап в кипящем ацетонитриле:
2
1 R=Me X=COMe Ar=Ph
2
2 R=Et X=COMe Ar=Ph
2
6
4
3 R=Et X=COMe Ar=CH-p-Cl
2
6
4
4 R=Et X=COMe Ar=CH-o-OMe
Выходы 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] 1-4 колеблются от 11 до 46% и зависят от строения заместителей у атома азота в тетрагидропиридиновом и арильном фрагментах в исходных тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онах.
Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.
Пример №1
К раствору 0,30 г (1,0 ммоль) 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,11 г соединения 1 в виде белого кристаллического вещества.
f
3
3
3
3
2
2
6
5
6
5
6
5
22
21
3
5
-1
1
+
Диметил 1-метил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (1): выход 25%, белые кристаллы с т.пл. 216-218°C, R 0.65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1671, 1696, 1624 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=1.89 (дт, 1H, J=3.6, J=13.3 Гц, 5-H), 2.35 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.7, J=13.3 Гц, 5-H), 2.91 (с, 3H, N-СН), 3.16 (дт, 1H, J=4.2, J=12.6 Гц, 6-H), 3.46 (ддд, 1H, J=3.6, J=11.7, J=12.6 Гц, 6-H), 3.51 (с, 3H, ОСН), 3.85 (с, 3H, ОСН), 5.24 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH), 5.30 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH), 7.32 (д, 2H, J=8.2 Гц, CH), 7.43 (т, 1H, J=8.2 Гц, CH), 7.48 (т, 2H, J=8.2 Гц, CH), 8.02 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 439 (М). CHNOS. Вычислено: N 9.56%, найдено: N 9.54%.
Пример №2
К раствору 0,31 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,08 г соединения 2 в виде белого кристаллического вещества.
f
3
2
3
2
3
3
3
2
2
6
5
6
5
23
23
3
5
-1
1
+
CH
CH
Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат(2): выход 18%, белые кристаллы с т.пл. 163-164°C, R 0.56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1747, 1678 см. H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-CH), 1.89 (тд, 1H, J=3.3, J=13.1 Гц, 5-H), 2.32 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.6, J=13.1 Гц, 5-H), 3.10-3.22 (м, 3H, N-CH, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, OCH), 3.79 (с, 3H, ОСН), 5.16 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH), 5.24 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH), 7.31 (д, 2H, J=8.1 Гц, CH), 7.40-7.49 (м, 3H, CH), 8.01 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 453 (М). CHNOS. Вычислено: N 9.27%, найдено: N 9.25%.
Пример №3
К раствору 0,35 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 3 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,21 г соединения 3 в виде белого кристаллического вещества.
f
3
2
3
2
3
3
3
2
2
6
4
6
4
23
22
3
5
-1
1
+
СН
CH
Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(4-хлорфенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (3): выход 43%, белые кристаллы с т.пл. 172-174°C, R 0.44 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1745, 1679, 1572 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=1.19 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-СН), 1.88 (тд, 1H, J=3.5, J=13.2 Гц, 5-H), 2.29 (ддд, 1H, J=4.4, J=11.9, J=13.2 Гц, 5-H), 3.12-3.23 (м, 3H, N-CH, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, ОСН), 3.86 (с, 3H, ОСН), 5.23 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН), 5.31 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН), 7.27 (д, 2H, J=8.7 Гц, CH-Cl), 7.45 (д, 2H, J=8.7 Гц, СН-Cl), 7.98 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 487 (M). CHClNOS. Вычислено: N 8.61%, найдено: N 8.59%.
Пример №4
К раствору 0,34 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 5 дней. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,22 г соединения 4 в виде белого кристаллического вещества.
f
3
2
3
2
3
3
6
4
3
3
2
2
6
4
3
6
4
3
6
4
3
24
25
3
6
-1
1
+
CH
CH
СН
C
H
С
Н
C
H
Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(2-метоксифенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (4): выход 46%, белые кристаллы с т.пл. 177-179°C, R 0.67 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1737, 1685, 1678 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=6.9 Гц, N-CH), 1.88 (тд, 1H, J=3.1, J=13.1 Гц, 5-H), 2.30 (ддд, 1H, J=4.3, J=12.5, J=13.1 Гц, 5-H), 3.11-3.19 (м, 3H, N-CH, 6-H), 3.48-3.54 (м, 4H, 6-H, ОСН), 3.78 (с, 3H, СН-О), 3.85 (с, 3H, ОСН), 5.22 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН), 5.31 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН), 7.00-7.04 (м, 2H, -ОСН), 7.21-7.26 (м, 1H, -ОСН), 7.40 (дт, 1H, J=2.1, J=8.3 Гц, -ОСН), 7.88 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 483 (М). CHNOS. Вычислено: N 8.69%, найдено: N 8.65%.