Солевые формы и полиморфы (R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)-2- фторбутил) -N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

1. Соединение
или его соль, сольват или полиморф.
2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой сольват.
3. Соединение по п. 1, где сольват представляет собой сольват с DMSO.
4. Соединение по п. 1, где DMSO связан с соединением в соотношении 1:1.
5. Соль по п. 1 структурной формулы I:
или ее полиморф, где:
-
-
-
-
-
2-
-
-
-
-
-
4
4
3
3
3
3
3
3
R выбран из Cl, Br, I, HSO, SO, NO, CHSO, PhSO, 4-MePhSO и нафталин-SO;
n представляет собой целое число от 0 до 2, и
Y представляет собой необязательный сольват.
6. Соль по п. 5, где сольват представляет собой сольват с DMSO.
7. Соль по п. 5, где DMSO связан с соединением в соотношении 1:1.
-
-
-
-
-
4
3
3
3
8. Соль по п. 5, где R выбран из Cl, HSO, CHSO и 4-MePhSO.
9. Соль по п. 8, где n равняется 1.
10. Соль по п. 8, где Y отсутствует.
-
-
3
3
11. Соль по п. 10, где R представляет собой CHSO.
12. Соль по п. 11, характеризующаяся одним или несколькими пиками порошковой рентгеновской дифракции при углах 2-тета, выбранных из приблизительно 9,2, приблизительно 10,8, приблизительно 13,8, приблизительно 16,7, приблизительно 17,3, приблизительно 18,4, приблизительно 18,7, приблизительно 19,9, приблизительно 20,6, приблизительно 21,4, приблизительно 22,1, приблизительно 22,3, приблизительно 22,6, приблизительно 22,9, приблизительно 24,1 и приблизительно 32,1 градуса.
13. Соль по п. 12, которая характеризуется тремя или более пиками.
14. Соль по п. 12, которая характеризуется пятью или более пиками.
15. Соль по п. 11, где указанная соль характеризуется эндотермическим пиком на термограмме DSC с началом при 180°С±1°С.
16. Соль по п. 11, где указанная соль характеризуется потерей веса менее 1,0% на термограмме DSC от 30°С до 200°С.
17. Соль по п. 11, где указанная соль является безводной.
-
18. Соль по п. 10, где R представляет собой СГ.
19. Соль по п. 18, характеризующаяся одним или несколькими пиками порошковой рентгеновской дифракции при углах 2-тета, выбранных из приблизительно 4,6, приблизительно 9,26, приблизительно 11,0, приблизительно 12,6, приблизительно 13,2, приблизительно 13,8, приблизительно 16,5, приблизительно 19,0, приблизительно 20,8, приблизительно 22,0, приблизительно 22,4, приблизительно 22,7, приблизительно 24,2, приблизительно 25,0 и приблизительно 33,4 градуса.
20. Соль по п. 19, которая характеризуется тремя или более пиками.
21. Соль по п. 19, которая характеризуется пятью или более пиками.
-
-
3
22. Соль по п. 10, где R представляет собой 4-MePhSO.
23. Соль по п. 22, характеризующаяся одним или несколькими пиками порошковой рентгеновской дифракции при углах 2-тета, выбранных из приблизительно 4,5, приблизительно 9,0, приблизительно 10,3, приблизительно 10,5, приблизительно 10,7, приблизительно 11,1, приблизительно 11,7, приблизительно 13,6, приблизительно 14,3, приблизительно 17,1, приблизительно 17,3, приблизительно 17,6, приблизительно 18,5, приблизительно 18,9, приблизительно 19,0, приблизительно 19,2, приблизительно 19,8, приблизительно 20,1, приблизительно 20,4, приблизительно 20,8, приблизительно 21,4, приблизительно 21,8, приблизительно 22,4, приблизительно 22,6, приблизительно 23,4, приблизительно 24,3, приблизительно 25,1, приблизительно 26,0, приблизительно 26,3, приблизительно 27,2, приблизительно 27,4 и приблизительно 28,2 градуса.
24. Соль по п. 23, которая характеризуется тремя или более пиками.
25. Соль по п. 23, которая характеризуется пятью или более пиками.
26. Соль по п. 22, где указанная соль характеризуется эндотермическим пиком на термограмме DSC с началом при 185°С±1°С.
27. Соль по п. 22, где указанная соль характеризуется потерей веса менее 1,0% на термограмме DSC от 30°С до 200°С.
28. Соль по п. 22, где указанная соль является безводной.
-
-
4
29. Соль по п. 10, где R представляет собой HSO.
30. Твердое соединение
или его полиморф.
31. Твердое соединение по п. 30, которое является кристаллическим.
32. Полиморф А твердого соединения по п. 30.
33. Полиморф В твердого соединения по п. 30.
34. Полиморф С твердого соединения по п. 30.
35. Полиморф D твердого соединения по п. 30.
36. Полиморф D по п. 35, характеризующийся одним или несколькими пиками порошковой рентгеновской дифракции при углах 2-тета, выбранных из приблизительно 4,0, приблизительно 8,0, приблизительно 11,6, приблизительно 11,9, приблизительно 14,9, приблизительно 15,9, приблизительно 17,6, приблизительно 19,9, приблизительно 20,2, приблизительно 22,4, приблизительно 23,7 и приблизительно 23,9 градуса.
37. Полиморф D по п. 36, который характеризуется тремя или более пиками.
38. Полиморф D по п. 36, который характеризуется пятью или более пиками.
39. Полиморф D по п. 35, где указанный полиморф характеризуется эндотермическим пиком на термограмме DSC с началом при 197°С±1°С.
40. Полиморф D по п. 35, где указанный полиморф является безводным.
41. Полиморф D по п. 35, где указанный полиморф характеризуется потерей веса менее 1% на термограмме DSC от 30°С до 200°С.
42. Композиция, содержащая соединение, соль, сольват или полиморф по любому из пп. 1-41 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или среду-носитель.
43. Способ ингибирования активности GLS1 в биологическом образце, включающий приведение в контакт биологического образца с соединением, солью, сольватом или полиморфом по любому из пп. 1-41.
44. Способ лечения опосредованного GLS1 нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения субъекту соединения, соли, сольвата или полиморфа по любому из пп. 1-41.
45. Способ по п. 44, где субъект представляет собой человека.
46. Способ по п. 44, где опосредованное GLS1 нарушение выбрано из рака, иммунологических нарушений и неврологических нарушений.
47. Способ по п. 46, где опосредованное GLS1 нарушение представляет собой рак.
48. Способ по п. 47, где рак выбран из острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), адренокортикальной карциномы, СПИД-ассоциированных видов рака (саркомы Капоши и лимфомы), рака анального канала, рака аппендикса, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли, базальноклеточной карциномы, рака желчных протоков (в том числе рака внепеченочных желчных протоков), рака мочевого пузыря, рака костей (в том числе остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитоксантомы), опухоли головного мозга (такой как виды астроцитомы, опухоли головного и спинного мозга, глиома ствола головного мозга, атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль центральной нервной системы, эмбриональные опухоли центральной нервной системы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, опухоли паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома), рака молочной железы, опухолей бронхов, лимфомы Беркитта, базальноклеточной карциномы, рака желчных протоков (в том числе рака внепеченочных желчных протоков), рака мочевого пузыря, рака костей (в том числе остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитоксантомы), карциноидной опухоли, карциномы неизвестного происхождения, опухоли центральной нервной системы (такой как атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль, эмбриональные опухоли и лимфома), рака шейки матки, видов детского рака, хордомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелоидного лейкоза (CML), хронических миелопролиферативных нарушений, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидного микоза и синдрома Сезари), рака желчных протоков (рака внепеченочных желчных протоков), протоковой карциномы In Situ (DCIS), эмбриональных опухолей (центральной нервной системы), рака эндометрия, эпендимобластомы, эпендимомы, рака пищевода, эстезиобластомы, опухолей семейства саркомы Юинга, экстракраниальной герминогенной опухоли, внегонадной герминогенной опухоли, рака внепеченочных желчных протоков, рака глаза (такого как внутриглазная меланома, ретинобластома), фиброзной гистиоцитомы костей (в том числе злокачественной гистиоцитомы и остеосаркомы), рака желчного пузыря, рака желудочно-кишечного тракта (желудка), карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), герминогенной опухоли (экстракраниальной, внегонадной, опухоли яичников), гестационной трофобластической опухоли, глиомы, лейкоза ворсистых клеток, рака головы и шеи, рака сердца, печеночноклеточного рака (рака печени), гистиоцитоза из клеток Лангерганса, ходжкинской лимфомы, гипофарингиального рака, внутриглазной меланомы, опухолей островков поджелудочной железы (панкреатических эндокринных опухолей), саркомы Капоши, рака почек (в том числе почечно-клеточного рака), гистиоцитоза из клеток Лангерганса, рака гортани, лейкоза (в том числе острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелобластного лейкоза (CML), лейкоза ворсистых клеток), рака губ и полости рта, рака печени (первичного), лобулярной карциномы In Situ (LCIS), рака легкого (немелкоклеточного и мелкоклеточного), лимфомы (СПИД-ассоциированной, Беркитта, кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидного микоза и синдрома Сезари), ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы (CNS), макроглобулинемии Вальденстрема, рака молочной железы у мужчин, злокачественной фиброзной гистиоцитоксантомы костей и остеосаркомы, медуллобластомы, медуллоэпителиомы, меланомы (в том числе внутриглазной меланомы (меланомы глаза)), карциномы из клеток Меркеля, мезотелиомы (злокачественной), метастатического плоскоклеточного рака шеи неизвестного происхождения, срединной карциномы путей, вовлекающей ген NUT, рака ротовой полости, синдромов множественных эндокринных неоплазий, множественной миеломы/плазмоклеточной опухоли, грибовидного микоза, миелодиспластического синдрома, миелодиспластических/миелопролиферативных неоплазий, миелоидного лейкоза, хронического (CML), миелоидного лейкоза, острого (AML), миеломы и множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений (хронических), рака носовой полости и придаточных пазух, рака носоглотки, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, рака ротовой полости, рака полости рта, рака губы и ротоглотки, остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитоксантомы костей, рака яичников (такой как эпителиальная, герминогенная опухоль и опухоль с низким потенциалом злокачественности), рака поджелудочной железы (в том числе опухоли островков поджелудочной железы), папилломатоза, параганглиомы, рака придаточных пазух и носовой полости, рака паращитовидной железы, рака полового члена, фарингеального рака, феохромоцитомы, опухолей паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, пинеобластомы и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, опухоли гипофиза, плазмоклеточной опухоли/множественной миеломы, плевролегочной бластомы, рака молочной железы при беременности, первичной лимфомы центральной нервной системы (CNS), рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечно-клеточного рака (рака почек), рака почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточного рака, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, саркомы (такой как опухоли семейства саркомы Юинга, саркома Капоши, саркома мягких тканей, саркома матки), синдрома Сезари, рака кожи (такого как меланома, карцинома из клеток Меркеля, немеланомацитарный), мелкоклеточного рака легкого, рака тонкой кишки, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточного рака шеи неизвестного происхождения, метастатического, рака желудка (желудочно-кишечного тракта), супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, Т-клеточной лимфомы (кожной, грибовидного микоза и синдрома Сезари), рака яичка, рака гортани, тимомы и карциномы вилочковой железы, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, трофобластической опухоли (гестационной) неизвестного происхождения, особенных видов рака в детстве, рака мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточного рака, рака уретры, рака матки, рака эндометрия, саркомы матки, макроглобулинемии Вальденстрема и опухоли Вильмса или их варианта.
49. Способ лечения опосредованного GLS1 нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий последовательное или совместное введение соединения, соли, сольвата или полиморфа по любому из пп. 1-41 и другого терапевтического средства.
50. Способ по п. 49, где терапевтическое средство выбрано из таксана, ингибитора bcr-abl, ингибитора EGFR, повреждающего ДНК средства и антиметаболита.
51. Способ по п. 49, где терапевтическое средство выбрано из аминоглутетимида, амсакрина, анастрозола, аспарагиназы, beg, бикалутамида, блеомицина, бусерелина, бусульфана, камптотецина, капецитабина, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, хлорохина, цисплатина, кладрибина, клодроната, колхицина, циклофосфамида, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, деметоксивиридина, дихлорацетата, диенострола, диэтилстилбестрола, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эстрадиола, эстрамустина, этопозида, эверолимуса, экземестана, филграстима, флударабина, флудрокортизона, фторурацила, флюоксиместерона, флутамида, гемцитабина, генистеина, гозерелина, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, интерферона, иринотекана, иронотекана, летрозола, лейковорина, лейпролида, левамизола, ломустина, лонидамина, мехлорэтамина, медроксипрогестерона, мегестрола, мелфалана, меркаптопурина, месны, метформина, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, нилутамида, нокодазола, октеротида, оксалиплатина, паклитаксела, памидроната, пентостатина, перифозина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралтитрексида, ритуксимаба, сорафениба, стрептозоцина, сунитиниба, сурамина, тамоксифена, темозоломида, темсиролимуса, тенипозида, тестостерона, тиогуанина, тиотепы, дихлорида титаноцена, топотекана, трастузумаба, третиноина, винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина.
52. Способ по п. 49, где терапевтическое средство представляет собой доцетаксел.
53. Способ по п. 19 или 49, где способ дополнительно включает применение нехимических способов лечения рака.
54. Способ по п. 53, где способ дополнительно включает применение лучевой терапии.
55. Способ по п. 53, где способ дополнительно включает применение хирургического вмешательства, термоабляции, терапии фокусированным ультразвуком, криотерапии или любой их комбинации.
56. Соединение, соль, сольват или полиморф по любому из пп. 1-41 для применения в лечении людей.
57. Соединение, соль, сольват или полиморф по любому из пп. 1-41 для применения в лечении опосредованного GLS1 заболевания.
58. Применение соединения, соли, сольвата или полиморфа по любому из пп. 1-41 для изготовления лекарственного препарата для лечения опосредованного GLS1 заболевания.