ПОЛУЧЕНИЕ ТВЕРДОЙ ФОРМЫ ГАДОБЕНАТА ДИМЕГЛЮМИНА
PREPARATION OF SOLID FORM OF GADOBENATE DIMEGLUMINE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы гадобената димеглюмина. Конкретнее, изобретение относится к способу, использующему подходящие растворители для растворения и осаждения, позволяющие отделить комплексную соль гадобената димеглюмина в виде фильтруемого порошка, который может быть использован, например, для приготовления инъекционных контрастных препаратов для применения в области диагностической визуализации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Магнитно-резонансная визуализация (МРВ) представляет собой признанную технологию диагностической визуализации, все более используемую в клинической диагностике для возрастающего числа показаний.
Неоспоримый успех данной технологии определяется предлагаемыми ею преимуществами, включая превосходное временное и пространственное разрешение, выдающуюся способность по дифференцировке мягких тканей и ее безопасность благодаря ее неинвазивности и отсутствию какого-либо ионизирующего излучения в отличие, например, от рентгенографии, ПЭТ и ОФЭКТ.
Значительному распространению медицинской МРВ дополнительно способствовала разработка класса соединений, контрастных агентов для МРВ, которые приводят к весьма сильному изменению скоростей релаксации протонов воды в тканях/органах/жидкостях, в которых они распределяются, тем самым обеспечивая получение информации о физиологии в дополнение к повышению анатомического разрешения, обычно получаемого на неконтрастированных изображениях МРВ.
Контрастные агенты для применения в технологии визуализации МРВ обычно включают в себя ион парамагнитного металла, чаще всего ион гадолиния, который образует комплекс с аминополикарбоксильным хелатирующим лигандом или его подходящим производным.

Подходящие примеры парамагнитных комплексных соединений, которые в настоящее время используются в клинической практике в качестве контрастных агентов для МРВ, включают в себя, например: Gd-DTPA (гадолиниевый комплекс N-метилглюкаминовой соли диэтилентриаминпентауксусной кислоты, доступный на рынке как Магневист (Magnevist)), Gd-DOTA (гадолиниевый комплекс N-метилглюкаминовой соли 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты, доступный на рынке как Дотарем (DOTAREM)) и Gd-HPDO3A (гадолиниевый комплекс 10-(2-гидроксипропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, доступный на рынке как Проханс (ProHance)). Помимо данных агентов, которые разработаны для исключительно общего использования, GD-BOPTA представляет собой другой агент, который, как оказалось, представляет особый интерес, являясь подходящим как для общего использования, так и для визуализации ЦНС и печеночной ткани.

Димеглюминовая соль Gd-BOPTA (гадолиниевый комплекс 4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты, имеющий приведенную здесь ниже формулу и также известный как гадобенат димеглюмина, см. справочник Merck Index, XIII издание, 2001, № 4344), является активным ингредиентом широко используемого контрастного агента для МРВ, коммерчески известного как Мультиханс (MultiHance), который представляет собой 0,5 M водный раствор данного соединения.
Поскольку контрастные агенты обычно вводятся пациентам-людям внутривенно, в форме инъекционных водных препаратов, главными факторами при их получении являются степень чистоты, с которой их выделяют, и их растворимость в воде. Действительно, стандарты качества, закрепленные международными органами для соединений фармацевтического назначения, являются особенно строгими, в особенности для лекарственных средств, предназначенных для инъекций. Следовательно, получение контрастного агента в чистой, стабильной и удобной для применения физической форме представляет собой в большинстве случаев наиболее сложный и важный момент, который должен быть учтен любым производителем.
in vivo
В этом отношении подходящая физическая форма должна представлять собой, например, форму, обеспечивающую возможность надежного и практичного получения целевого соединения в конечной форме, готовой для применения  без необходимости в стадиях дополнительной очистки или составления рецептур, которую также можно безопасно хранить в течение продолжительного времени. Однако, по возможности, обычно предпочтительной является растворимая в воде твердая форма химического продукта, которую легче всего очищать и хранить.

2
3
Получение активного ингредиента препарата MultiHance описано, например, в документах EP0230893 и EP2503990. Если подробнее, то комплекс гадобената димеглюмина получают в водном растворе реакцией лиганда BOPTA с солью гадолиния, например, галогенидом или ацетатом, или с оксидом металла GdO в присутствии N-метил-D-глюкамина (также известного как меглюмин).
Попытки выделения данного контрастного агента в виде фильтруемого порошка посредством традиционных технологий, таких как кристаллизация, испарение растворителя или лиофилизация, не были успешными, приводя, скорее, к образованию маслянистых продуктов, клейких или липких, либо стеклообразных твердых веществ, которые помимо того, что не подходят для промышленного применения, часто не обладают необходимой растворимостью в воде.
Известный способ получения данного контрастного агента для МРВ в водорастворимой твердой форме представляет собой способ, в котором используется технология распылительной сушки, как раскрыто в документе EP2503990. Твердый гадобенат димеглюмина, полученный распылительной сушкой, демонстрирует хорошую растворимость в воде и смачиваемость, и, в общем, хорошие манипуляционные свойства, такие как, например, хорошая сыпучесть, стабильность, низкая гигроскопичность и низкая электростатичность.
В сравнительном примере, раскрытом в документе EP2503990 (воспроизведен в примере 12 приведенной здесь экспериментальной части), описана неудачная попытка выделения соединения путем осаждения, а именно путем прибавления водного раствора гадобената димеглюмина (43% масс./масс.) к пропанолу в качестве растворителя.
Crystallization of organic compounds
Технологии кристаллизации с использованием ʺантирастворителейʺ описаны, например, в публикации Tung, H.; Paul, L. E.; Midler, M.; Mc Cauley, J.A.; , Глава 9, John Wiley & Sons, 2009.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь авторы изобретения неожиданно обнаружили, что гадобенат димеглюмина можно получить в твердой и удобно фильтруемой физической форме, применяя подходящие растворители для растворения и осаждения и походящие рабочие условия.
В частности, авторы изобретения наблюдали, что когда раствор гадобената димеглюмина в высокополярном растворителе прибавляют к органическому растворителю, выступающему в качестве антирастворителя, наблюдается образование твердых частиц комплекса, которые могут быть отфильтрованы и высушены с получением соединения гадобената димеглюмина в желаемой твердой форме с высокими выходами и надежным образом.
Соответственно, настоящее изобретение в общем относится к способу получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина, который по существу включает в себя:
a) получение раствора указанного соединения в подходящем растворителе A,
b) прибавление полученного раствора к органическому растворителю B, выступающему в качестве антирастворителя, вызывая, таким образом, образование твердой формы соответствующего соединения гадобената димеглюмина, которая осаждается,
c) отделение полученного твердого осадка.
Согласно другому аспекту изобретение относится к гадобенату димеглюмина в твердой форме, полученной способом осаждения настоящего изобретения. Твердая форма гадобената димеглюмина, полученная в способе изобретения, представляет собой фильтруемый, растворимый в воде, белый порошок, имеющий средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 мкм до примерно 300 мкм, предпочтительнее от примерно 5 до 100 мкм.
Способ настоящего изобретения приводит к выделению гадобенатного соединения, которое предпочтительно отвечает стандартам качества, закрепленным международными органами для соединений фармацевтического назначения.

Кроме того, предпочтительно, твердая форма димеглюмина Gd-BOPTA, выделенная с помощью способа настоящего изобретения, обладает оптимальной растворимостью в воде, и после отделения ее можно удобным образом хранить наготове для использования в получении препарата MultiHance путем простого растворения отделенного твердого соединения в подходящем количестве фармацевтически приемлемого водного раствора, включая, например, стерильную воду для инъекций (воду д/и), тем самым обеспечивая удобное упрощение стадии получения поставляемого на рынок препарата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Подходящие растворители A для применения в изобретении, а именно для получения раствора гадобената димеглюмина согласно стадии a) предложенного способа, включают в себя высокополярные растворители, предпочтительно выбираемые из воды, водных растворителей, включая солевые растворы, высокополярных органических растворителей и их подходящих смесей. В этой связи роль, которую играет количество воды или водного растворителя, которые могут присутствовать в растворе гадобената димеглюмина, является особенно существенной. Действительно, водосодержащие растворы гадобената димеглюмина по изобретению, а именно обеспечивающие возможность осаждения твердой формы комплексного соединения, включают в себя количество по массе гадобенатного соединения, которое по меньшей мере равно количеству (по массе) воды, необязательно присутствующей в растворе, либо предпочтительно превышает такое количество. Другими словами, количество по массе воды, необязательно присутствующей в растворе, не более чем равно количеству по массе гадобената димеглюмина в растворе, либо предпочтительно меньше такого количества.
С другой стороны, подходящие антирастворители по настоящему изобретению, обозначенные здесь как антирастворители B или как растворитель B, выступающий в качестве антирастворителя, выбраны, например, из органических растворителей умеренной полярности, которые смешиваются с соответствующими растворителями A.
Crystallization of organic compounds
2009
В этом отношении и если не оговорено иное с помощью выражения ʺантирастворительʺ (или растворитель для осаждения, либо сорастворитель, как здесь взаимозаменяемо использованы эти термины) в контексте настоящего изобретения и в частности применительно к растворителю B, также упоминаемому как ʺрастворитель B, выступающий в качестве антирастворителяʺ или ʺантирастворитель Bʺ, авторы изобретения указывают на жидкость или растворитель, смешивающиеся с растворителем (либо смесью растворителей) A, в котором(ой) гадобенат димеглюмина надлежащим образом растворяется, функция которого состоит в уменьшении растворимости данного соединения в получаемой в результате смеси (то есть смеси, полученной прибавлением раствора гадобената димеглюмина в растворителе A к растворителю B), вызывая, таким образом, образование твердого осадка данного соединения, который может быть выделен фильтрованием (смотри, например, ранее цитированную публикацию Tung, H.; Paul, L. E.; Midler, M.; Mc Cauley, J.A. , John Wiley & Sons, ).
Таким образом, с одной стороны антирастворитель B должен обладать способностью к смешению (по существу без фазового разделения) с растворителем A при том, что с другой стороны он также должен обладать способностью - после смешения с раствором гадобената димеглюмина в растворителе A - вызывать по существу количественное осаждение гадобената димеглюмина в виде фильтруемого твердого вещества, предпочтительно в количестве более 70%, предпочтительнее более 80% и наиболее предпочтительно более 90% от количества гадобената, присутствующего в растворе.
Подходящий выбор органических растворителей A и антирастворителей B для применения в настоящем изобретении может быть основан на их коэффициенте распределения в октаноле-воде (или константе распределения, либо соотношении распределения, где данные термины альтернативно использованы в соответствующей области техники и используются здесь взаимозаменяемо), обычно выражаемом как logP.
2001-2002
Коэффициент распределения P в октаноле-воде представляет собой хорошо известный параметр, который широко используется в соответствующей области химии, например, для оценки того, насколько гидрофильным или гидрофобным является химическое вещество. Значение коэффициента распределения в октаноле/воде, выраженное как logP, широкого ряда органических веществ, включая большинство обычно используемых органических растворителей, уже было определено, и таблицы с измеренными значениями logP доступны, например, в обычных справочниках по химии и физике. (Подробности касательно коэффициента распределения P, его смысла и его определения, а также таблицы с коэффициентами распределения в октаноле-воде для широкого ряда органических растворителей, включая органические растворители, смотри, например, в справочнике CRC Handbook of Chemistry and Physic, 82 издание, , страницы 16-43 по 16-47, и цитированную там литературу).
Органический растворитель A для применения в настоящем изобретении может быть выбран среди растворителей, имеющих значение logP равное, либо меньшее -0,5, предпочтительнее в диапазоне от -1,5 до -0,50 и наиболее предпочтительно от примерно -1,10 до -0,5, либо среди их подходящих смесей.
Неограничивающие примеры данных растворителей включают в себя, например, метанол (logP= -0,74), диметилацетамид ДМАЦ (logP= -0,77), ДМФ (logP= -1,01), ДМСО (logP= -1,35), гликоли, такие как, например, этиленгликоль (logP= -1,36) и диэтиленгликоль (logP= -1,47), и их подходящие смеси или водные смеси. Сред них особенно предпочтительным для применения в изобретении является метанол или его водные смеси. (Что касается значений logP, приведенных выше или в любом другом месте данного описания, смотри, например, таблицы с коэффициентами распределения в октаноле/воде, представленные в ранее цитированном справочнике CRC Handbook, либо представленные Национальной медицинской библиотекой США, например, доступные на веб-сайте http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus).
Подходящие антирастворители B для применения в настоящем изобретении включают в себя органические растворители, смешивающиеся с выбранным растворителем A, обычно имеющие значение logP более -0,5, предпочтительно заключенное в диапазоне от -0,5 до примерно 2,0, предпочтительнее от -0,5 до 1,5 и наиболее предпочтительно от -0,5 до 1,0. В частности, когда выбранный растворитель A для применения в изобретении представляет собой водный растворитель, антирастворители B предпочтительно выбирают из таковых, имеющих меньшие значения logP, например, находящиеся в диапазоне от -0,5 до 1,0 и предпочтительно от -0,5 до 0,5.
С другой стороны, когда растворитель A представляет собой органический растворитель или их смесь, как указано выше (включая смесь с водой), подходящий антирастворитель B для применения в изобретении предпочтительно выбирают из таковых, имеющих значения logP, превышающие таковое использованного органического растворителя A (либо таковое присутствующего в смеси растворителя, имеющего более высокое значение logP), составляющие по меньшей мере 0,25 и предпочтительно по меньшей мере 0,5. Однако чтобы не ставить под угрозу смешиваемость растворителя и антирастворителя, требующуюся в способе настоящего изобретения, предпочтительной является разница между двумя значениями logP, не превышающая примерно 3,5. Другими словами, когда как растворитель A, так и антирастворитель B по изобретению содержат органические растворители, разница (или дельта, как здесь использовано взаимозаменяемо) между соответствующими значениями logP (в случае смесей - между наибольшим значением для смеси растворителя A и наименьшим значением для смеси растворителя B) представляет собой число в диапазоне, например, от 0,25 до примерно 3,5, предпочтительно от 0,5 до 3 и более предпочтительно от 0,5 до 2.
2
5
Исходя из всего вышеупомянутого, неограничивающие примеры антирастворителей B по изобретению включают в себя, например, кетоны, такие как ацетон (logP= -0,24), метилизобутилкетон (МИБК) (logP=0,56), 2-бутанон (logP=0,29) и циклогексанон (logP=0,81); C-C-спирты, такие как 2-пропанол (logP=0,05), 2-бутанол (logP=0,65), этанол (logP= 0,30), н-бутанол (logP=0,84), 2-метил-1-пропанол (logP=0,76), 1-метокси-2-пропанол (logP= -0,437) и трет-бутиловый спирт (logP=0,35); простые эфиры, такие как диэтиловый простой эфир (logP=0,89), метил-трет-бутиловый простой эфир (logP=0,94), диметиловый простой эфир диэтиленгликоля (диглим) (logP= -0,36), тетрагидрофуран (ТГФ) (logP=0,46) и 2-MeТГФ (logP=1,85); сложные эфиры, такие как этилацетат (EtOAc) (logP=0,73), а также органические растворители, такие как ацетонитрил (logP= -0,34) и нитрометан (logP= -0,33).
Среди них предпочтительными являются МИБК, этилацетат, 2-бутанол, диглим, ацетон и 2-пропанол, причем последние два являются особенно предпочтительными, когда исходный раствор гадобената димеглюмина получают в водном растворителе A.
Таблица 1 в экспериментальной части содержит некоторые репрезентативные, неограничивающие примеры органических растворителей A (вертикальный столбец, слева в таблице) и антирастворителей B (верхняя строка в таблице) согласно изобретению и соответствующие значения logP. На пересечении (между строкой растворителя и столбцом антирастворителя) в таблице показано значение параметра дельта между двумя значениями logP, рассчитанное для соответствующей пары органический растворитель A: антирастворитель B.
Предмет настоящего изобретения относится, следовательно, к способу получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина вышеупомянутой формулы (II), который включает в себя основные стадии:
a) получения раствора гадобената димеглюмина в растворителе A, выбранном из воды, водных растворителей, органических растворителей, имеющих значение logP равное, либо меньшее -0,5, и их подходящих смесей или водной смеси, где количество по массе воды, необязательно присутствующей в растворе, не более чем равно или меньше, чем количество по массе гадобенатного соединения, содержащегося в растворе;
b) прибавления полученного раствора к подходящему органическому растворителю B, выступающему в качестве антирастворителя, для того, чтобы добиться образования твердой формы гадобената димеглюмина;
c) отделения полученной твердой формы гадобената димеглюмина.
Согласно предложенному способу раствор соединения гадобената димеглюмина сначала получают в растворителе A, описанном выше.
В этом отношении концентрация гадобената в полученном растворе может подходящим образом изменяться от 1% до верхнего предела, определяемого на основе растворимости гадобената димеглюмина в выбранном растворителе или смеси растворителей, и достигает значения вплоть до примерно 70%, например, когда растворитель A представляет собой воду или водный растворитель, такой как, например, солевой раствор, в котором гадобенатное соединение имеет более высокую растворимость. Однако более высокие концентрации (гадобенатного соединения в растворителе A), например, составляющие по меньшей мере 10% или предпочтительно равные, либо превышающие 20%, предпочтительны для применения по изобретению, что удобно в плане уменьшения отходов, обусловленных органическими растворителями.
В этом отношении исходный раствор соединения гадобената димеглюмина в растворителе A может быть получен подходящим образом при температуре менее 100°C и, например, в диапазоне от 20°C до 100°C, где использование более высоких температур, например, предпочтительно в диапазоне от 35°C вплоть до примерно 85°C, обеспечивает возможность использования более концентрированных исходных растворов.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления способ изобретения включает в себя получение подходящего раствора гадобената димеглюмина в воде или водном растворителе A. В этом отношении и как обсуждено ранее концентрация указанного раствора составляет по меньшей мере 50% масс./масс., то есть речь идет о растворе, в котором количество по массе гадобената димеглюмина по меньшей мере равно таковому воды в растворе, посредством чего компенсируется высокая растворимость и гигроскопичность данного соединения в водной среде, которые могли бы отрицательно влиять на осаждение твердой формы комплексного соединения.
2
3
Конкретнее, согласно одному практическому варианту воплощения стадия a) способа по изобретению включает в себя получение водного раствора гадобената димеглюмина реакцией хелатирующего лиганда BOPTA с оксидом гадолиния (GdO) в воде и в присутствии меглюмина при температуре реакции, например, от 40°C до 100°C и предпочтительно примерно 80°C, а затем, необязательно, подходящим образом концентрирования полученного раствора. Альтернативно, водный раствор гадобената димеглюмина, полученный сначала согласно стадии a) предложенного способа, имеет источником промышленный способ получения данного комплексного соединения. В этом отношении концентрацию указанного промышленно полученного раствора гадобената димеглюмина впоследствии регулируют до желаемого значения, предпочтительно частичным упариванием воды, которое может быть осуществлено в соответствии с общепринятыми способами, вплоть до конечной концентрации по меньшей мере 50% масс./масс., как указано, предпочтительно в диапазон от 53% до 65% и предпочтительнее от 60% до 65% масс./масс.
Согласно альтернативному варианту осуществления стадия a) способа изобретения включает в себя получение раствора гадобената димеглюмина в органическом растворителе A.
В этом отношении водный раствор гадобената димеглюмина, например, полученный в промышленном способе получения комплексного соединения гадобената димеглюмина, обрабатывают для удаления водного растворителя, обычно концентрированием в вакууме или дистилляцией до конечной концентрации, например, более 65% (масс./масс.) и вплоть до маслообразного остатка или, альтернативно, лиофилизацией промышленного раствора, а затем полученный остаток разводят или растворяют в зависимости от ситуации с использованием подходящего количества органического растворителя A, что дает органический раствор гадобената димеглюмина желаемой концентрации. Указанная концентрация составляет по меньшей мере примерно 5% масс./масс. и предпочтительно превышает 10%, предпочтительнее превышает 15% и наиболее предпочтительно превышает 20% вплоть до верхнего предела, который зависит от растворимости гадобената димеглюмина в выбранном растворителе A, и достигает, например, значения примерно 50% (масс./масс.) в предпочтительных органических растворителях, где гадобенат показывает повышенную растворимость.
Например, когда метанол использую в качестве растворителя A согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, исходный раствор гадобенатного соединения получают в данном растворителе с концентрацией в диапазоне от 25% до примерно 50% и предпочтительнее от 35% до примерно 50%, где последняя концентрация представляет собой верхний предел растворимости гадобенатного комплекса в данном растворителе. Когда вместо этого применяют органические растворители A, в которых гадобенат димеглюмина растворим меньше, как, например, в случае ДМФ, тогда с выгодой можно также использовать менее концентрированные растворы гадобената с концентрацией, например, в диапазоне от примерно 5% до примерно 15% (масс./масс.), что не влечет за собой нежелательных снижений выхода при осаждении.
Органический раствор гадобенатного соединения, полученный согласно стадии a) способа изобретения, необязательно может включать в себя количество воды, например, остаток водного растворителя. В этом отношении количество (по массе) воды или остаточного водного растворителя в органическом растворе наглядно выражается в данном описании относительно количества (по массе) гадобената в растворе в виде процента количества по массе соединения гадобената димеглюмина согласно нижеследующему уравнению
количество воды, %=100 ×
количество воды (г)⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯количество гадобената димеглюмина (г)
Согласно вышеописанному количество воды в органическом растворителе по изобретению составляет менее примерно 55% и предпочтительно менее 35% количества по массе гадобената димеглюмина в растворе; предпочтительнее, количество воды в водном растворе составляет от 5% до 20% и особенно предпочтительно от 8% до 15% количества по массе гадобенатного комплекса в растворе.
В другом альтернативном варианте осуществления изобретения стадия a) способа включает в себя получение подходящего исходного раствора гадобената димеглюмина растворением твердого гадобенатного соединения, полученного, например, распылительной сушкой или, альтернативно, лиофилизацией водного раствора продукта, в подходящем количестве выбранного растворителя A, что ведет к раствору гадобената желаемой концентрации.
После приготовления полученный раствор гадобената димеглюмина в растворителе A прибавляют к подходящему антирастворителю B.
В частности, согласно стадии b) способа настоящего изобретения раствор гадобената димеглюмина, происходящий со стадии a), медленно прибавляют к подходящему антирастворителю B, поддерживаемому на протяжении всего времени прибавления в условиях подходящего перемешивания и подходящей температуры, вызывая, таким образом, прогрессивное осаждение фильтруемой твердой формы указанного соответствующего контрастного агента.
В связи с этим количество по массе антирастворителя B, который используют согласно способу изобретения, предпочтительно превышает количество соединения гадобената димеглюмина в растворе (данного контрастного агента), происходящем со стадии a) способа. В частности, количество по массе антирастворителя B предпочтительно по меньшей мере в 4 раза выше, например, выше в 4-100 раз, предпочтительно в 4-50 раз и предпочтительнее в 4-20 раз количества (по массе) гадобената димеглюмина в растворе.
Согласно способу настоящего изобретения прибавление раствора гадобената к подходящему антирастворителю предпочтительно проводят постепенно во времени, например, частями, или предпочтительно по каплям, либо с постоянной скоростью потока, применяя в работе общепринятые средства, в течение времен вплоть до 10 часов, предпочтительно от 1 до 8 часов и предпочтительнее в диапазоне от 2 до 6 часов. На всем протяжении указанного периода прибавления антирастворитель B надлежащим образом поддерживают в состоянии интенсивного перемешивания и при подходящей температуре, например ниже 50°C.
Конкретнее, согласно одному предпочтительному варианту осуществления стадия b) способа настоящего изобретения включает в себя прибавление на протяжении подходящего периода времени, как определено выше, раствора гадобената димеглюмина (в растворителе A) к подходящему антирастворителю B. Антирастворитель B предпочтительно поддерживают (в течение всего времени прибавления) в состоянии интенсивного перемешивания. Образующуюся при прибавлении смесь (включающую в себя антирастворитель B и прибавленный раствор гадобената димеглюмина) также предпочтительно поддерживают при температуре в контролируемом диапазоне, например, от 0 до 50°C, предпочтительно от 0 до 25°C, предпочтительнее от 0 до 10°C и еще предпочтительнее от 0 до 5°C, хотя температуры ниже 0°C, например, предпочтительно в диапазоне от 0 до -10°C, могут быть с выгодой использованы, когда растворитель A представляет собой органический растворитель.
Использованное здесь выражение ʺинтенсивное перемешиваниеʺ, если не указано иное, означает перемешивание со скоростью по меньшей мере 200 об/мин (обороты в минуту) и предпочтительно от 250 до 450 об/мин при работе в предпромышленном или полупромышленном масштабе, либо соответствующее интенсивное перемешивание, получаемое с помощью промышленного оборудования при работе в промышленном масштабе.
В практическом плане согласно одному предпочтительному практическому варианту воплощения предлагаемого способа исходный водный раствор гадобенатного соединения, например полученный подходящим концентрированием водного раствора, происходящего из промышленного способа получения комплексного соединения гадобената димеглюмина, прибавляют в течение периода времени по меньшей мере примерно 4 часа и предпочтительно от 4 до 8 часов к подходящему антирастворителю, надлежащим образом перемешиваемому и охлаждаемому (на протяжении всего времени прибавления) при температуре от 0 до 10°C и предпочтительно от 0 до 5°C.
Когда вместо этого раствор гадобената димеглюмина получают в органическом растворителе A, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления способа изобретения почти количественное осаждение твердого гадобената предпочтительно получают в течение периода времени в диапазоне предпочтительно от 2 до 6 часов и предпочтительнее за менее чем 4 часа, если во время прибавления раствора гадобената в антирастворитель B последний перемешивают, поддерживая значения температуры вблизи или ниже комнатной температуры, например, в диапазон от 10°C до 25°C.
Из всего вышеупомянутого следует, что применяя рабочие условия, задаваемые способом настоящего изобретения, добиваются прогрессивного осаждения твердой формы гадобената димеглюмина, который, таким образом, может быть отделен фильтрованием согласно стадии c) способа изобретения.
В этом отношении, например, полученный твердый гадобенат может быть удобным образом отделен немедленно, то есть по завершении прибавления, либо, альтернативно, осадок можно выдерживать при перемешивании, например, в течение нескольких часов, при той же, либо даже меньшей температуре, например, от 0 до 10°C, как подробнее описано ниже в экспериментальной части, а затем отфильтрован, что дает желаемую твердую форму контрастного агента с хорошим выходом и надежным образом.
Конкретнее, стадия c) способа по изобретению включает в себя отделение фильтрованием гадобената димеглюмина в твердой форме, полученной осаждением на стадии b) способа; отделенный осадок предпочтительно промывают антирастворителем B, а затем сушат, например, при пониженном давлении, получая белый твердый порошкообразный остаток.
Альтернативно, влажный фильтрат может быть надлежащим образом промыт или дополнительно промыт более летучим растворителем, обычно низкокипящим растворителем, таким как ацетон или подходящий простой эфир, как подробнее описано в нижеследующей экспериментальной части, благодаря чему путем фильтрования и стадии надлежащей сушки получают твердую форму гадобената димеглюмина с минимальным количеством остаточной воды или органического растворителя.
Согласно одному варианту осуществления изобретения стадию c) настоящего способа проводят в атмосфере обычного воздуха или же согласно альтернативному варианту осуществления данная стадия может быть удобным образом осуществлена в инертной атмосфере.
В этом отношении рабочие условия с использованием инертной атмосферы являются особенно предпочтительными, когда растворитель A представляет собой воду или водный растворитель, такой как, например, растворитель, в котором растворен гадобенат димеглюмина, непосредственно полученный промышленным способом получения комплексного соединения Gd-BOPTA. В данном случае фактически может быть получено гигроскопичное влажное твердое вещество, которое предпочтительно фильтруют, промывают и сушат в инертной атмосфере, обычно в атмосфере азота или аргона.
Из всего вышеупомянутого следует, что способ настоящего изобретения обеспечивает возможность удобного выделения и отделения меглюминовой соли гадобенатного комплекса с высокими выходами и в по существу чистой твердой форме, то есть с пренебрежимыми количествами побочных продуктов или непрореагировавших материалов, таких как свободный хелатирующий агент или свободный металл.
Более того, предпочтительно, способ настоящего изобретения обеспечивает возможность получения гадобената димеглюмина в технологичной, водорастворимой твердой форме, подходящей для получения фармацевтических инъекционных композиций гадобенатного комплексного соединения, по существу из любой производственной партии продукта. Например, гадобенат меглюмина может быть получен из производственных партий, которые по случайным причинам или из-за технических, либо процедурных проблем могут быть получены в нежелательной стекловидной или резиноподобной форме, либо в любом случае в форме, которая не является высокорастворимой в воде и, таким образом, не подходит для получения инъекционной композиции контрастного агента.
В этом отношении примеры 11, 12 и 13 нижеприведенной экспериментальной части показывают, что растворимая в воде и удобным образом технологичная твердая форма димеглюмина GD-BOPTA может быть удобным образом получена, применяя способ изобретения, из клейкого твердого вещества, получаемого согласно сравнительному примеру 2C патента EP2503990, либо из стекловидной или нетехнологичной твердой формы комплекса, например, образовавшейся при видоизмененном варианте получения контрастного агента.
Следовательно, в дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения гадобената димеглюмина в водорастворимой и удобным образом технологичной твердой форме, который включает в себя получение раствора гадобената димеглюмина согласно стадии a) способа растворением нерастворимой в воде или нетехнологичной формы указанного комплексного соединения в подходящем растворителе A.
Изобретение дополнительно относится к твердой форме гадобената димеглюмина, непосредственно получаемой способом изобретения, как подробно описано выше.
В этом отношении твердая форма гадобената димеглюмина, полученная согласно изобретению, представляет собой стабильное, растворимое в воде порошкообразное вещество, имеющее размер частиц от 1 мкм до 300 мкм и предпочтительно в диапазон от 5 мкм до 100 мкм.
Как обсуждено ранее, комплексному соединению, отделенному с помощью предложенного способа, сообщена хорошая стабильность, выгодная технологичность и, в особенности, оптимальная водорастворимость. Действительно, оказалось, что оно обладает оптимальными характеристиками растворения в воде, требуя менее 1 мл воды на 1 г продукта при 25-30°C для того, чтобы добиться полного растворения за менее чем пять минут.

Более того, после выделения отделенный твердый продукт можно с удобством хранить в течение длительных периодов времени, например, вплоть до 2 лет, при надлежащих условиях хранения (то есть под инертной атмосферой) в форме, которая готова для использования в получении препарата Мультиханс (MultiHance) путем простого растворения твердого соединения в надлежащем количестве фармацевтически приемлемого водного раствора, такого как, например, стерильная вода для инъекций (вода д/и), или любой другой надлежащей водной среды согласно методикам, обычно используемым в данной области.
Например, твердую форму гадобената димеглюмина, отделенную на стадии c) способа, можно хранить и транспортировать без необходимости в специальном контроле температуры, и, в частности, ее можно поставлять в больничные учреждения и врачам для приготовления на месте готового к использованию раствора для введения, не требуя от таких пользователей использования специальных складских помещений.
Предпочтительно, в таком случае гадобенат димеглюмина может поставляться в форме двухкомпонентного набора, который может включать в себя два отдельных контейнера или двухкамерный контейнер. В первом случае первый контейнер содержит твердую форму гадобената, а второй контейнер содержит физиологически приемлемый носитель. Примеры подходящих носителей включают в себя, например, воду, обычно стерильную, апирогенную воду (которая может быть также названа водой для инъекций), водный раствор, такой как солевой раствор (который предпочтительно может быть сбалансирован таким образом, что конечный продукт для инъекций не является гипотоническим), или водные растворы одного или более веществ, регулирующих тоничность, таких как соли или сахара, сахарный спирт, гликоли или другие неионогенные полиольные материалы (например, глюкоза, сахароза, глицерин, гликоли и тому подобное).
Предпочтительно, контейнер представляет собой традиционный флакон, герметично закупоренный мембранной пробкой, где флакон, содержащий твердый продукт стадии c), герметично закупорен мембранной пробкой, через которую жидкий носитель, хранящийся во втором контейнере, может быть введен, используя необязательно предварительно наполненный шприц. В таком случае шприц, которой может быть использован в качестве удобного контейнера второго компонента, затем также используют для инъекционного введения контрастного агента.
В последнем случае двухкамерный контейнер предпочтительно представляет собой двухкамерный шприц, и как только твердая форма гадобената димеглюмина разведена и затем надлежащим образом перемешана, либо осторожно встряхнута, контейнер может быть использован непосредственно для инъекционного введения контрастного агента.

Следовательно, помимо предоставления твердого чистого продукта надежным образом с хорошими выходами способ по изобретению обеспечивает возможность удобного упрощения и полной стандартизации получения доступного на рынке препарата Мультиханс (MultiHance).
Более того, интересно отметить, что предлагаемый способ позволяет достичь всех данных результатов, используя общепринятое, многоцелевое оборудование, то есть, не требуя специально предназначенных для этого инструментов или технологии, таких как, например, распылительная сушилка, тем самым, делая способ настоящего изобретения гибким и легко приспосабливаемым, что обеспечивает преимущество.

Из всего вышеописанного будет очевидно, что способ настоящего изобретения, включающий в себя получение подходящего раствора указанного соединения в растворителе A, прибавление при перемешивании в условиях подходящей температуры указанного полученного раствора в подходящий органический антирастворитель B, вызывая, таким образом, осаждение твердых частиц комплексного соединения, которые отделяют фильтрованием, промывают и сушат при пониженном давлении и, необязательно, в инертной атмосфере, позволяет выделить водорастворимую твердую форму гадобената димеглюмина, которую можно удобно хранить или упаковать в виде набора частей, готового для использования в упрощенном и надежном приготовлении доступного на рынке препарата Мультиханс (MultiHance).
Стоит отметить, что способ по изобретению можно с удобством применять даже в крупном масштабе для получения соединения гадобената димеглюмина, предназначенного для использования в качестве диагностических агентов.
Нижеследующие примеры практической реализации настоящего изобретения предназначены демонстрировать постоянство и надежность способа настоящего изобретения. Однако следует понимать, что конкретные варианты осуществления, иллюстрирующие настоящее изобретение, подразумеваются в качестве иллюстративных и никоим образом не ограничивающих объем изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1: Получение водного раствора гадобената димеглюмина.
Раствор BOPTA (209,7 г; содержание 92%, 0,375 моль) и N-метил-D-глютамина (меглюмина) (146,4 г; 0,750 моль) в воде (240 мл) прибавляли к суспензии оксида гадолиния (68,85 г; 0,190 моль) в воде (210 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение примерно 75 мин.
Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и ее pH регулировали до 6,9-7,0, прибавляя меглюмин. Полученный раствор (концентрация: 0,53 моль/л, соответствующий примерно 46% (масс./масс.)) доводили до желаемого значения концентрации, например, концентрируя его в вакууме.
Пример 2: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя водный растворитель и 2-пропанол, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
В реактор на 3 л, оборудованный механической мешалкой, прибавляли 2-пропанол (1858 г) и охлаждали его до 2°C. Водный раствор гадобената димеглюмина, полученный, как описано в примере 1, а затем дополнительно сконцентрированный (310,2 г, 62,7% масс./масс., что соответствует количеству по массе воды 59,5%, рассчитанному как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе) и выдерживаемый при комнатной температуре, прибавили по каплям в течение 6 ч к 2-пропанолу, поддерживаемому в состоянии интенсивного перемешивания (300 об/мин). Полученную суспензию перемешивали при 2°C в течение дополнительных 16 ч. Затем ее фильтровали в инертной атмосфере и отделенное твердое вещество промывали 2-пропанолом (450 мл).
Влажное твердое вещество сушили в течение 5 ч при 30 мбар и 30°C, получая белый порошок (193,8 г; выход 93,4% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 6,3%; содержание воды 3,0%).
Пример 3: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя водный растворитель и ацетон, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
В реактор на 3 л, оборудованный механической мешалкой, прибавляли ацетон (1700 г) и охлаждали его до 2°C. Затем водный раствор гадобената димеглюмина (180,0 г, 62,7% масс./масс.), выдерживаемый при комнатной температуре, прибавили по каплям в течение 6 ч, продолжая интенсивное перемешивание (300 об/мин) реактора на 3 л. Смесь перемешивали при 2°C в течение дополнительных 16 ч. Затем ее фильтровали в инертной атмосфере и промывали ацетоном (700 мл).
Влажное твердое вещество сушили в течение 5 ч при 30 мбар и 30°C, получая белый порошок (108,6 г; выход 90,1% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 6,4%; содержание воды 3,91%).
Пример 4: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя MeOH и 2-пропанол, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
Раствор гадобената димеглюмина (0,5 M; 350 мл), полученный согласно методике, описанной в примере 1, концентрировали при пониженном давлении (50-70 мбар; 50°C), что давало маслообразный остаток. Остаток растворяли в 170 г MeOH при 40°C (концентрация полученного раствора гадобената димеглюмина: приблизительно 48%, содержание воды 14%, рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе). После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор прибавили в течение 5 ч в реактор на 3 л, содержащий 2-пропанол (1500 г), предварительно охлажденный до 2°C; в ходе прибавления поддерживали перемешивание (250 об/мин) реактора. Смесь перемешивали при 2°C в течение дополнительных 16 ч, а затем фильтровали в атмосфере азота; влажное твердое вещество промывали 2-пропанолом (500 мл).
Влажное твердое вещество сушили в течение 5 ч при 35 мбар и 30°C и в течение 4 ч при 8 мбар и 40°C, получая белый порошок (183,2 г; выход 95,4% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 3,60%).
Пример 5: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя MeOH и ацетон, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
Раствор гадобената димеглюмина (0,5 M; 186,5 мл), полученный согласно методике, описанной в примере 1, концентрировали при пониженном давлении (50-70 мбар; 50°C), что давало маслообразный остаток. Остаток растворяли в 140 г MeOH при 40°C (концентрация раствора гадобената димеглюмина составляла приблизительно 47%, содержание воды 11%, рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе). После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор прибавили (время прибавления: 4 ч) в реактор на 1,5 л, содержащий ацетон (800 г), выдерживаемый при 25°C и при перемешивании на протяжении всего времени прибавления. Смесь перемешивали при 25°C в течение дополнительного 1 ч, затем фильтровали, а влажное твердое вещество промывали ацетоном (500 мл).
Влажное твердое вещество сушили в течение 16 ч при 35 мбар и 40°C, получая белый порошок (109,1 г; выход 98,1% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 11,3%).
Твердое вещество дополнительно сушили при 60°C и 10 мбар в течение дополнительных 40 ч, достигая потери массы при высушивании 4,6%.
Пример 6: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя MeOH и этилацетат, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
В реактор на 1,5 л, оборудованный механической мешалкой, загружали этилацетат (800 г) и охлаждали его до 5°C. Затем раствор гадобената димеглюмина в метаноле (220 г, 45% масс./масс.; содержание воды 3,52%, рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе), выдерживаемый при комнатной температуре, прибавили по каплям в охлажденный этилацетат в течение примерно 6 ч. Полученную смесь перемешивали при 5°C в течение дополнительного 1 ч, затем фильтровали и промывали этилацетатом (400 мл).
Отделенное влажное твердое вещество сушили в течение 16 ч при 25 мбар и 40°C, получая белый порошок (103,4 г; количественный выход в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 3,83%).
Пример 7: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя MeOH и диглим, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
В реактор на 2 л, оборудованный механической мешалкой, прибавляли диглим (800 г) и охлаждали его до 10°C. Затем раствор гадобената димеглюмина в метаноле (285 г, 35% масс./масс.; содержание воды 3,42%, рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе), выдерживаемый при комнатной температуре, прибавили в течение 3 ч, поддерживая интенсивное перемешивание реактора. Смесь перемешивали при 10°C в течение дополнительных 2 ч, затем твердое вещество фильтровали, промывали диглимом (300 мл) и сушили в течение 16 ч при 25 мбар и 40°C и в течение дополнительных 25 ч при 60°C и 5 мбар, получая белый порошок (110,9 г; выход 96,4% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 12,4%).
Затем полученное твердое вещество дополнительно суспендировали в ацетоне (300 г), перемешивали в течение 4 ч, фильтровали и сушили в течение 45 ч при 10 мбар и 60°C, получая 96,8 г конечного твердого вещества (выход 98,1, потеря массы при высушивании 1,5%; содержание воды 0,92%).
Пример 8: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя ДМФ и 2-пропанол, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
Раствор гадобената димеглюмина (0,5 M; 150 мл), полученный согласно методике, описанной в примере 1, частично концентрировали при пониженном давлении (90-120 мбар; 50°C; количество отогнанной воды 50 г). Остаток разводили в ДМФ (610 г) и дистилляцию продолжали для удаления дополнительного количества воды (25 г). После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор (концентрация гадобената димеглюмина составляла 11,0%, содержание воды 36,4% (рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе)) прибавили в течение 4 ч в реактор на 3 л, содержащий 2-пропанол (1000 г), выдерживаемый при перемешивании при 5°C. Смесь перемешивали при 5°C в течение дополнительного 1 ч. Затем смесь фильтровали, а влажное твердое вещество промывали 2-пропанолом (500 мл).
Влажное твердое вещество сушили в течение 24 ч при 5 мбар и 40°C, получая белый порошок (74,3 г; выход 89,6% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 4,24%).
Пример 9: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя водный раствор гадобената, имеющий концентрацию 50% (масс./масс.), и 2-пропанол в качестве антирастворителя B.
В реактор на 1,5 л, оборудованный механической мешалкой, прибавляли 2-пропанол (850 г) и охлаждали его до 2°C.
Затем, поддерживая реактор в состоянии интенсивного перемешивания, прибавляли в течение 3 ч водный раствор гадобената димеглюмина (90,4 г, концентрация 50% масс./масс.), поддерживаемый при комнатной температуре; полученную суспензию перемешивали при 2°C в течение дополнительных 1,5 ч.
Гадобенат димеглюмина сначала осаждался в виде тонкого твердого вещества, но в конце прибавления осадок начинал становиться липким, постепенно образуя корки и комки.
Осаждение повторяли в тех же условиях с той лишь разницей, что сразу по завершении прибавления суспензию немедленно фильтровали под азотом. Таким образом получали слегка липкое твердое вещество, которое промывали ацетоном (100 г) и сушили при 35°C и при 20 мбар в течение 16 ч, получая белый крупный порошок (31,6 г; выход 69,0% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 1,2%; содержание воды 0,7%).
Пример 10: Получение твердого гадобената димеглюмина, используя водный раствор гадобената с концентрацией 53% (масс./масс.) и 2-пропанол в качестве антирастворителя B.
В реактор на 1,5 л, оборудованный механической мешалкой, прибавляли 2-пропанол (850 г) и охлаждали его до 2°C. Затем, поддерживая реактор в состоянии интенсивного перемешивания, прибавляли в течение 2,5 ч водный раствор гадобената димеглюмина, полученный как описано в примере 1 и дополнительно сконцентрированный (102 г, концентрация 53,3% масс./масс.), поддерживаемый при комнатной температуре.
Смесь перемешивали при 2°C в течение дополнительного 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили при 30°C и при 30 мбар в течение 17 ч (40,7 г; выход 70,9% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 5,2%; содержание воды 1,83%).
Пример 11: Получение растворимого в воде гадобената димеглюмина из стеклообразной, нерастворимой в воде формы комплекса, используя MeOH и 2-бутанол, соответственно, в качестве растворителя A и антирастоврителя B.
Раствор гадобената димеглюмина (0,5 M; 172 мл), полученный согласно методике, описанной в примере 1, лиофилизировали. Получали стеклообразное твердое вещество, которое затем растворяли в 122 г MeOH при 45°C (концентрация гадобената димеглюмина составляла 40% масс./масс.; содержание воды 14,6% (рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе)). Полученный раствор охлаждали до 20°C, а затем прибавляли в течение примерно 3 ч в реактор на 1 л, содержащий 2-бутанол (726 г), охлаждаемый до 10-15°C и находящийся в состоянии перемешивания. Затем смесь перемешивали при 15°C в течение одного дополнительного часа, затем фильтровали и влажное твердое вещество промывали ацетоном (250 г).
Влажное твердое вещество сушили в вакууме в течение 18 ч при 40°C и в течение 5 ч при 60°C, получая белый порошок (84,3 г; выход 94,4% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 1,90%).
Пример 12: Получение растворимого в воде гадобената димеглюмина из нетехнологичной формы комплексного соединения, используя MeOH и ацетон, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B.
Используя рабочие условия, приведенные в документе EP2503990 в сравнительном примере 2C, раствор гадобената димеглюмина (0,5 M; 100 мл, примерно 43% масс./масс.) прибавляли по каплям в реактор, содержащий 2-пропанол (2 л), перемешиваемый при комнатной температуре; получали липкое клейкое твердое вещество, образующее комки и корки на мешалке и стенках реактора. Растворитель удаляли декантацией и растворяли твердое вещество в MeOH (130 г) при 45°C. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении (70-90 мбар; 35°C), получая окончательную массу 130,8 г (концентрация гадобената димеглюмина 40,4% масс./масс.; содержание воды 10,1% (рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе).
Полученный раствор охлаждали до 25°C, а затем прибавляли в течение 2 ч в реактор, содержащий ацетон (450 г), поддерживаемый в течение всего времени прибавления при 19°C и состоянии интенсивного перемешивания. Смесь выдерживали при 19°C и при перемешивании в течение дополнительных 4 ч, затем фильтровали и промывали влажное твердое вещество ацетоном (150 г).
Влажное твердое вещество сушили в вакууме в течение 17 ч при 40°C и в течение 43 ч при 60°C (43,9 г; выход 86,9% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 4,6%).
Пример 13: Получение растворимого в воде гадобената димеглюмина из нерастворимой в воде формы комплексного соединения, используя этиленгликоль и 2-пропанол, соответственно, в качестве растворителя A и антирастворителя B, и промывая отделенное влажное твердое вещество диизопропиловым простым эфиром.
Раствор гадобената димеглюмина (0,5 M; 66,3 мл), полученный согласно методике, описанной в примере 1, лиофилизировали. Получали стеклообразное твердое вещество, которое впоследствии растворяли в 61,4 г этиленгликоля при 45°C, получая 100 г раствора гадобената димеглюмина с концентрацией 35,1% масс./масс. и содержанием остаточной воды 10,1% (рассчитано как процентное отношение относительно количества по массе гадобената в растворе).
В реактор на 1 л, оборудованный механической мешалкой, прибавляли 2-пропанол (450 г) и охлаждали его до 10°C. Затем прибавляли в течение 1 ч раствор гадобената димеглюмина в этиленгликоле, поддерживаемый при комнатной температуре, при интенсивном перемешивании реактора. Полученный твердый осадок фильтровали и промывали диизопропиловым простым эфиром (100 г); затем влажную массу ресуспендировали в 300 г диизопропилового простого эфира и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали и сушили в течение 17,5 ч при 25 мбар и 40°C (30,76 г; выход 87% в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество; потеря массы при высушивании 0,7%).
Таблица 1
<b>Антирастворитель B</b>
<b>Органический растворитель</b><b>A</b>
Ацетон
<b>МИБК</b>
<b>2-пропанол</b>
<b>2-бутанол</b>
Диглим
AcOEt
1-метокси-2-пропанол
ТГФ
Диэтиловый эфир
2-Бутанон
н-Бутанол
CH<sub>3</sub>CN
<b>LogP</b>
<b> -0,24</b>
<b>0,56</b>
<b>0,05</b>
0,65
<b> -0,36*</b>
<b>0,73</b>
<b> -0,44</b>
<b>0,46</b>
<b>0,89</b>
<b>0,29</b>
<b>0,84</b>
<b> -0,33</b>
MeOH
<b> -0,74</b>
<b>0,5</b>
<b>1,3</b>
0,79
1,39
0,38
1,47
0,30
1,2
1,63
1,03
1,58
0,41
ДМФ
<b>-1,01</b>
<b>0,77</b>
1,57
1,06
1,66
0,65
1,74
0,57
1,47
1,9
1,3
1,85
0,68
ДМАЦ
<b> -0,77</b>
<b>0,53</b>
1,33
0,82
1,42
0,41
1,50
0,33
1,23
1,66
1,06
1,61
0,44
ДМСО
<b> -1,35</b>
<b>1,11</b>
1,91
1,4
2
0,99
2,08
0,91
1,81
2,24
1,64
2,19
1,02
Этиленгликоль
<b> -1,36*</b>
<b>1,12</b>
1,92
1,41
2,01
1
2,09
0,92
1,82
2,25
1,65
2,20
1,03
<b>Диэтиленгликоль</b>
<b> -1,47*</b>
<b>1,23</b>
2,03
1,52
2,12
1,11
2,2
1,03
1,93
2,36
1,76
2,31
1,14
Значения logP взяты из справочника CRC Handbook of Chemistry and Physic, 82 издание, 2001-2002, со стр. 16-43 по 16-47, либо (помечено *) из базы данных Национальной медицинской библиотекой США, Национальный институт здоровья США.