ПРОДУКТЫ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ ЧЕТЫРЕХОСНОВНЫЙ ХЛОРИД ЦИНКА И ТРИМЕТИЛГЛИЦИН
ORAL CARE PRODUCTS CONTAINING TETRABASIC ZINC CHLORIDE AND TRIMETHYL GLYCIN

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эрозия зубов включает деминерализацию и повреждение структуры зуба в результате воздействия кислоты из небактериальных источников. Первоначально эрозия формируется в эмали зубов и, если этот процесс не остановить, может достигнуть нижележащего дентина. Эрозия зубов может быть вызвана или усиливаться содержащими кислоту продуктами и напитками, воздействием хлорированной воды из бассейна и регургитацией желудочного сока. Эмаль зуба является отрицательно заряженной поверхностью, которая, естественно, имеет тенденцию притягивать положительно заряженные ионы, например, ионы водорода и кальция, при этом отталкивая отрицательно заряженные ионы, такие как ионы фтора. В зависимости от относительного рН окружающей слюны, зубная эмаль будет терять или приобретать положительно заряженные ионы, такие как ионы кальция. Обычно слюна имеет рН от 7,2 до 7,4. Когда рН снижается, и концентрация ионов водорода становится относительно высокой, ионы водорода заменяют ионы кальция в эмали, образуя гидрофосфат (фосфорная кислота), который повреждает эмаль и создает пористую, губчатую, шероховатую поверхность. Если слюна остается кислой в течение длительного периода, то реминерализации может не произойти, и зуб будет продолжать терять минералы, что вызывает ослабление и, в конечном счете, разрушение структуры зуба.
Повышенную чувствительность дентина определяют как острую, локализованную зубную боль в ответ на физическую стимуляцию поверхности дентина, такую как термическая (горячая или холодная), осмотическая, тактильная комбинация термической, осмотической и тактильной стимуляции подвергающегося воздействию дентина. Воздействие на дентин, которое обычно происходит из-за смещения десен или потери эмали, часто приводит к повышенной чувствительности. Дентинные канальцы открываются на поверхности и имеют высокую корреляцию с повышенной чувствительностью дентина. Дентинные канальцы ведут из пульпы в цемент зуба. Когда поверхностный цемент корня зуба разрушается, дентинные канальцы подвергаются воздействию внешней окружающей среды. Открытые дентинные канальцы обеспечивают путь для передачи потока жидкости к нервам пульпы, передача индуцируется изменениями температуры, давления и ионных градиентов.
2+
Ионы тяжелых металлов, таких как цинк, устойчивы к воздействию кислот. В электрохимическом ряду цинк стоит значительно левее, чем водород, и таким образом металлический цинк в кислотном растворе будет взаимодействовать с высвобождением газа водорода, тогда как цинк переходит в раствор с образованием дикатионов, Zn. Цинк, как было показано в исследованиях зубного налета и кариеса, обладает антибактериальными свойствами.
Растворимые соли цинка, такие как цитрат цинка, были использованы в композициях средств для ухода за зубами, см., например, патент США 6121315, но они обладают рядом недостатков. Ионы цинка в растворе придают неприятное вяжущее ощущение во рту, и, соответственно, было трудно получить композиции, которые обеспечивают эффективные уровни цинка, а также обладают приемлемыми органолептическими свойствами. Наконец, ионы цинка взаимодействуют с анионными поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия, тем самым препятствуя вспениванию и чистке зубов.
5
8
2
2
Четырехосновный хлорид цинка (TBZC) представляет собой гидроксисоединение цинка с химической формулой Zn(OH)Cl·HO. Его также называют моногидрат гидроксида хлорида цинка, основной хлорид цинка, гидроксихлорид цинка или оксихлорид цинка. Он встречается в природе как минерал симонколлеит. В отличие от хлорида цинка, TBZC нерастворим в воде. TBZC был предложен для использования в композициях для ухода за полостью рта, см., например, GB2243775A, но такие составы не обеспечивают эффективную доставку цинка к зубам из-за нерастворимости TBZC.
N,N,N-триметилглицин (TMG или глицин-бетаин) представляет собой четвертичную аминокислоту. При нейтральном рН соединение находится в виде цвиттер-иона, образуя внутреннюю соль между четвертичным аммонием и карбоксильными группами молекулы. В присутствии сильных кислот она будет образовывать кислотно-аддитивные соли, например, гидрохлорид. Соединение первоначально было выделено из сахарной свеклы, и его использовали в качестве пищевой добавки в корм для животных и в качестве лабораторного реагента-стабилизатора, например, в полимеразной цепной реакции. Есть сообщения о его использования в продуктах для ухода за полостью рта для лечения сухости полости рта, например, США 6156293, и в антиперспирантных продуктах, например, США 6969510.
В то время как в предшествующем уровне техники описано применение различных пероральных композиций для лечения повышенной чувствительности дентина, кариеса зубов, эрозии эмали и деминерализации, до сих пор существует потребность в дополнительных композициях и способах, которые обеспечивают более высокую эффективность такого лечения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В то время как TBZC является по существу нерастворимым в составах предшествующего уровня в данной области, в настоящее время было обнаружено, что четырехосновный хлорид цинка может образовывать растворимый комплекс с TMG и в свободной форме и в окисленной форме. При объединении в состав этот комплекс обеспечивает эффективную концентрацию ионов цинка для эмали, тем самым защищая от эрозии, снижая бактериальную колонизацию и развитие биопленки, и обеспечивает повышенный блеск зубам. Кроме того, при разбавлении в процессе использовании состав обеспечивает осадок, который может закрыть дентинные канальцы, тем самым уменьшая чувствительность зубов. Это стало неожиданностью, по меньшей мере частично, так как лучшая солюбилизация, как правило, ожидается, с разбавлением. В то же время, обеспечивая эффективную доставку цинка, по сравнению с традиционными составами с нерастворимыми TBZC, составы, содержащие комплекс TBZC и TMG, не демонстрируют плохое вкусовое ощущение и ощущение во рту, плохую доставку фторида и плохое пенообразование и чистку, ассоциированные с обычными продуктами для ухода за полостью рта на основе цинка с использованием растворимых солей цинка.
Формирование этого растворимого комплекса особенно неожиданно, так как подобные комплексы не образуются между цинком и, например, креатином (аминокислота с основным фрагментом гуанидина вместо фрагмента аммония) или цетилпиридиния хлоридом или окисленных форм обоих. Когда TMG присутствует в своей окисленной форме (например, в форме гидрохлорида TMG), растворимый комплекс составляет основной компонент ионных форм. Когда TMG используется в его свободной форме, этот растворимый комплекс может все еще сформироваться, но это незначительные количества и довольно незначительные в количестве относительно мономеров TMG мономеров и олигомеров. Не желая быть связанными теорией, полагают, после объединения TBZC и триметилглицин гидрохлорида в водном растворе, образуются два хорошо растворимых вида - комплекс, содержащий цинк, TMG и хлорид, и второй комплекс, содержащий цинк и хлорид. При дальнейшем разбавлении раствора эти комплексы разрушаются, и осадок в основном состоит из цинксодержащих соединений (таких как TBZC, гидроксид цинка).
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к комплексу, содержащему TBZC и TMG, в их свободной форме или в окисленной форме, например, комплекс цинка-TMG-HCl, например, образованный путем объединения TBZC и триметилглицин гидрохлорида в водном растворе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, например, к композициям для полоскания полости рта, гелю для ухода за полостью рта или средству для ухода за зубами, которые содержат TBZC в комбинации с TMG, в их свободной или окисленной форме, например, содержат комплекс, как описано выше. Композиции могут дополнительно необязательно содержать источник фторида и/или дополнительный источник фосфата. Композиции могут быть объединены с подходящим составом для ухода за полостью рта, например, обычным средством для чистки зубов, гелем для ухода за полостью рта или жидкостью для полоскания рта, например, содержащей одно или несколько абразивных веществ, поверхностно-активных веществ, вспенивающих агентов, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, ароматизаторов и/или красителей.
Настоящее изобретение также относится к способам применения композиций согласно изобретению для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали, чистки зубов, уменьшения биопленки, образуемой бактериями, и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей и уменьшения повышенной чувствительности дентина, включающим нанесение композиции по настоящему изобретению на зубы. Настоящее изобретение также относится к способам применения композиций по настоящему изобретению для отбеливания зубов, путем нанесения покрытия на зубы, где покрытие белее коренных зубов.
Дополнительные области применения настоящего изобретения станут очевидными из подробного описания изобретения, следующего далее. Следует понимать, что подробное описание изобретения и конкретные примеры, описывающие предпочтительный вариант осуществления изобретения, представлены только с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующее описание предпочтительного(ых) варианта(ов) осуществления носит всего лишь иллюстративный характер и никоим образом не предназначено для ограничения изобретения, его применений или использования.
Как используется в настоящем описании «триметилглицин» относится к N,N,N-триметилглицину; и термины могут быть использованы взаимозаменяемо в настоящем документе.
Таким образом, настоящее изобретение в первом варианте осуществления относится к композиции для ухода за полостью рта (композиция 1), содержащей или полученной из смеси четырехосновного хлорида цинка (TBZC) и N,N,N-триметилглицина (TMG) в свободной форме или в форме перорально приемлемой кислотно-аддитивной соли; например:
1.1. Композиция 1, в которой уровень цинка в составе по массе на элементной основе составляет 0,25-4%, например, 1-2%, например, 0,5-1,5%, например, приблизительно 1%.
1.2. Композиция 1 или 1.1, в которой TMG предоставляется в форме перорально приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, в форме гидрохлоридной соли, или когда TMG образуется in situ, обеспечивая TMG и кислоту (например, HCl) как отдельные группы в молярных отношениях от 1:5 до 5:1 (моли TMG против молей протонов, высвобожденных из кислоты).
1.3. Любая из вышеуказанных композиций, в которой мольное отношение TBZC к TMG составляет от 1:1 до 1:10, например, приблизительно 1:5.
1.4. Любая из вышеуказанных композиций, в которой молярное отношение цинка к TMG составляет от 5:1 до 1:2, например, приблизительно 1:1.
1.5. Любая из вышеуказанных композиций, в которой значение рН составляет от рН 5 до рН 6.
1.6. Любая из вышеуказанных композиций, в которой состав включает стадию объединения TBZC и триметилглицин гидрохлорида в водном растворе.
1.7. Любая из вышеуказанных композиций, в которой TMG предоставляется в форме гидрогалогенидной соли и TBZC и TMG в форме растворимых комплексов, выбранных из комплексов цинк-TMG-галогенид, комплексов цинк-галогенид и их смесей, например, где галогенид выбран из фторида, хлорида, бромида и их смесей.
2
8
6
2
2
8
5
2
1.8. Любая из вышеуказанных композиций, в которой TMG предоставляется в форме гидрогалогенидной соли и TBZC и TMG - в форме двух растворимых комплексов, один имеет химический состав ZnOHX, а другой имеет химический состав ZnOHX-TMG, где Х выбран из Cl, F, Br и их смесей.
1.9. Любая из вышеуказанных композиций, в которой TMG предоставляет в форме хлористоводородной соли и TBZC и TMG - в форме растворимых комплексов, выбранных из комплекса цинк-TMG-хлорид, комплексов цинк-хлорид и их смесей.
2
8
6
2
2
8
5
2
1.10. Любая из вышеуказанных композиций, в которой TMG предоставляется в форме хлористоводородной соли и TBZC и TMG - в форме двух растворимых комплексов, один имеет химический состав ZnOHCl, а другой имеет химический состав ZnOHCl-TMG.
1.11. Любая из вышеуказанных композиций, в которой комплекс, содержащий TBZC и TMG, образуется, в целом или частично, in situ после нанесения композиции.
1.12. Любая из вышеуказанных композиций, в которой комплекс, содержащий TBZC и TMG, образуется, в целом или частично, in situ после получения композиции.
1.13. Любая из вышеуказанных композиций, содержащая кислоту, например, соляную кислоту, например, такую, что значение рН композиции составляет от 5 до 6.
1.14. Любая из вышеуказанных композиций, дополнительно содержащая основную аминокислоту, например лизин или аргинин.
1.15. Любая из вышеуказанных композиций, по существу безводный носитель, например, носитель, содержащий менее 10% воды.
1.16. Любая из предшествующих композиций в виде пасты, геля, жидкости для полоскания рта, порошка, крема, полоски или жевательной резинки.
1.17. Любая из предшествующих композиций в перорально приемлемой основе, например, основе жидкости для полоскания рта, геля или средства для ухода за зубами.
1.18. Любая из предшествующих композиций в виде средства для ухода за зубами, например, в которой TBZC и TMG присутствует в эффективном количестве, например, в количестве 0,05-4% масс. цинка, например, приблизительно 0,5-3%, например, приблизительно 1% масс. цинка в основе средства для ухода за зубами.
1.19. Композиция 1.1, в которой основа средства для ухода за зубами содержит абразивное вещество, например, эффективное количество абразивного вещества на основе диоксида кремния, например, 10-30%, например, приблизительно 20%.
1.20. Композиция 1 в виде жидкости для полоскания рта, например, в которой TBZC присутствует в эффективном количестве, например, в количестве 0,05-4% масс. цинка, например, приблизительно 1% масс. цинка.
1.21. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая эффективное количество источника фторид-ионов, например, обеспечивающего от 500 до 3000 частей на миллион фторида.
1.22. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая эффективное количество фторида, например, где фторид представляет собой соль, выбранную из фторида олова, фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторида амина (например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид), фторида аммония, фторида титана, гексафторсульфата, а также их комбинаций.
1.23. Любая из предшествующих композиций, содержащая эффективное количество одной или нескольких фосфатных солей щелочного металла, например, солей натрия, калия или кальция, например, выбранных из двухосновного фосфата щелочного металла и пирофосфатных солей щелочных металлов, например, фосфатных солей щелочных металлов, выбранных из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дикальций фосфат дигидрата, пирофосфата кальция, тетранатрийпирофосфата, тетракалийпирофосфата, триполифосфата натрия, а также смеси любых двух или более этих соединениц, например, в количестве, составляющем 1-20%, например, 2-8%, например, приблизительно 5% масс. композиции.
1.24. Любая из предшествующих композиций, содержащая буферные вещества, например, натрий-фосфатный буфер (например, одноосновной фосфат натрия и динатрий фосфат).
1.25. Любая из предшествующих композиций, содержащая увлажнитель, например, выбранный из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, ксилитола, а также их смеси, например, содержащих по меньшей мере 20%, например, 20-40%, например, 25-35% глицерина.
1.26. Любая из предшествующих композиций, содержащая одно или несколько поверхностно-активных веществ, например, выбранных из анионных, катионных, цвиттер-ионных и неионных поверхностно-активных веществ и их смесей, например, содержащих анионное поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, выбранное из лаурилсульфата натрия, натрия лаурилсульфат эфира и их смеси, например, в количестве от примерно 0,3% до примерно 4,5% масс., например, 1-2% лаурилсульфата натрия (SLS); и/или цвиттерионное поверхностно-активное вещество, например, бетаин ПАВ, например кокамидопропилбетаин, например, в количестве приблизительно от 0,1% приблизительно до 4,5% масс., например, 0,5-2% кокамидопропилбетаина.
1.27. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая модифицирующее вязкость количество одной или более из полисахаридных смол, например, ксантановой смолы или каррагенана, кремнеземного загустителя, а также их комбинации.
1.28. Любая из предшествующих композиций, содержащая полоски или фрагменты из смолы.
1.29. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая вкусовое вещество, ароматизирующее вещество и/или окрашивающее средство.
1.30. Любая из предшествующих композиций, содержащая эффективное количество одного или более антибактериальных средств, например, содержащая антибактериальное средство, выбранное из галогенированного дифенилового эфира (например, триклозана), экстрактов лекарственных трав и эфирных масел (например, экстракта розмарина, экстракта чая, экстракта магнолии, тимола, ментола, эвкалипта, гераниола, карвакрола, цитраля, хинокитола, катехола, метилсалицилата, эпигаллокатехингаллата, эпигаллокатехина, галлиевой кислоты, экстракта мисвака, экстракта облепихи), бис-гуанидных антисептиков (например, хлоргексидина, алексидина или октенидина), соединений четвертичного аммония (например, цетилпиридинийхлорида (CPC), бензалконийхлорида, тетрадецилпиридинийхлорида (TPC), N-тетрадецил-4-этилпиридинийхлорида (TDEPC)), феноловых антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, йодповидона, делмопинола, салифлуора, ионов металлов (например, солей цинка, например, цитрата цинка, солей олова, солей меди, солей железа), сангвинарина, прополиса и окисляющих агентов (например, пероксида водорода, забуференного пероксибората натрия или пероксикарбоната), фталевой кислоты и ее солей, моноперфталевой кислоты и ее солей и сложных эфиров, аскорбилстеарата, олеоилсаркозина, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифенбромида, делмопинола, октапинола и других пиперидиновых производных, препаратов ницина, хлоритных солей; и смесей любых из вышеупомянутых веществ, например, содержащих триклозан или цетилпиридинхлорид.
1.31. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальное эффективное количество триклозана, например, 0,1-0,5%, например, приблизительно 0,3%.
1.32. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая отбеливающее средство, например, выбранное из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, гипохлоритов и их комбинаций.
1.33. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащих перекись водорода или источник перекиси водорода, например, пероксид мочевины или пероксидную соль или комплекс (например, такую как пероксифосфатная, пероксикарбонатная, перборатная, пероксисиликатная или персульфатная соль; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксид карбоната натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия).
1.34. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая средство, которое препятствует или предотвращает присоединение бактерий, например, солброл или хитозан.
1.35. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая источник кальция и фосфата, выбранный из (i) кальциево-силикатных комплексов, например, фосфосиликатов кальция натрия, и (ii) комплексов кальция с белком, например, казеин фосфопептид-аморфный фосфат кальция.
1.36. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая растворимую соль кальция, например, выбранную из сульфата кальция, хлорида кальция, нитрата кальция, ацетата кальция, лактата кальция, а также их комбинаций.
1.37. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая физиологически или перорально приемлемую соль калия, например, нитрат калия или хлорид калия в количестве, эффективном для снижения дентинной чувствительности.
1.38. Любая из вышеуказанных композиций, дополнительно содержащая анионный полимер, например, синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, например, где анионный полимер выбран из сополимеров малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью в соотношении от 1:4 до 4:1; например, где анионный полимер представляет собой сополимер метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид (PVM/MA), имеющий среднюю молекулярную массу (ММ) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000, например, от приблизительно 300000 до приблизительно 800000, например, где анионный полимер составляет приблизительно 1-5%, например, приблизительно 2% масс. композиции.
1.39. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая освежитель для полости рта, вкусовое вещество или ароматизирующее вещество.
1.40. Любая из предшествующих композиций для использования для уменьшения и ослабления кислотной эрозии на эмали зубов, для чистки зубов, для уменьшения биопленки, образованной бактериями, и зубного налета, для уменьшения гингивита, для подавления развития кариеса зубов и образования полостей, а также для уменьшения повышенной чувствительности дентина.
1.41. Любая из вышеуказанных композиций, полученных способом, включающим стадию смешивания TBZC и триметилглицин гидрохлорида в водной среде.
1.42. Любая из вышеуказанных композиций, в которой при разбавлении водой, например, при уровне 1% менее цинка по отношению к воде, образуется осадок цинка, например, осадок TBZC.
Изобретение также относится к способам снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, чистки зубов, уменьшения биопленки, образуемой бактериями, и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей, отбеливания зубов и уменьшения повышенной чувствительности дентина, включающим нанесение эффективного количества композиции по настоящему изобретению, например любой композиции 1 и последующих, на зубы.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения композиции, содержащей TBZC и TMG, например, любой композиции 1 и последующих, включающему стадию объединения TBZC и перорально приемлемой кислотно-аддитивной соли TMG, например, TMG-HCl, в водной среде.
Например, в различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам (i) снижения повышенной чувствительности зубов, (ii) снижения накопления зубного налета, (iii) снижения или подавления деминерализации и содействия реминерализации зубов, (iv) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (v) снижения или подавления воспаления десен, (vi) содействия заживлению язв или ран в полости рта, (vii) снижения уровней вырабатывающих кислоту бактерий, (viii) повышения относительных уровней некариесогенных и/или не образующих зубной налет бактерий, (ix) снижения или подавления образования кариеса, (х) уменьшения, восстановления или ингибирования предкариозных поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электрического мониторинга кариеса (ЕСМ), (xi) лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xii) чистки зубов и полости рта, (xiii) уменьшения эрозии, (xiv) отбеливания зубов, (xv) уменьшения образования зубного камня и/или (xvi) содействия оздоровлению организма в целом, включая лечение сердечно-сосудистых заболеваний, например, путем снижения потенциала системного инфицирования через ткани полости рта, включающим применение любой из композиций 1 и последующих, как описано выше, к полости рта человека, нуждающегося в таком лечении, например, один или несколько раз в день. Кроме того, изобретение относится к композициям 1 и последующим для использования в любом из этих способов.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение TBZC и TMG в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли, например триметилглицин гидрохлорида, для получения композиции для ухода за полостью рта, например, любой композиции 1 и последующих.
Кроме того, изобретение относится к применению TBZC вместе с TMG в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли для уменьшения и подавления кислотной эрозии на эмали, чистки зубов, уменьшения образования микробной биопленки и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей и уменьшения повышенной чувствительности дентина; (ii) использование предшественников комплекса цинк-аминокислота-галогенид, выбранных из (а) четырехосновного хлорида цинка и галогенида аминокислоты, и/или (b) четырехосновного хлорида цинка, аминокислоты и необязательно галогенной кислоты для получения композиции для уменьшения и подавления кислотной эрозии на эмали, чистки зубов, уменьшения образования микробной биопленки и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей, а также для уменьшения повышенной чувствительности дентина.
Обнаружено, что взаимодействие цинка и TMG преобразует нерастворимый TBZC в высокорастворимый комплекс. Предпочтительно TMG представлен в форме кислотно-аддитивной соли, например, в форме гидрохлорида. Комплекс обладает высокой растворимостью при концентрациях в воде, например, уровни соответствуют приблизительно 1% или более цинка. Но с увеличением разбавления в воде, например, при концентрации от 0,1 до 1%, например, приблизительно 0,5% цинка в воде, комплекс диссоциирует, и ион цинка в комплексе превращается в нерастворимые формы, отличные от оксида цинка (например, TBZC и гидроксид цинка). В экспериментах, где в комплексах, полученных с использованием TBZC и аминокислоты, такой как лизин или аргинин, также наблюдается осаждение при разбавлении, хотя и при более высоких уровнях разбавления, но осадок представляет собой оксид цинка, формирование осадка TBZC стало неожиданным.
Эта динамика - уменьшение растворимости при более сильном разведении - является необычной и неожиданной. Разбавление при чистке зубов, или при полоскании, или при объединении со слюной облегчает осаждение осадка цинка на зубах при применении, которое действует для закупоривания дентинных канальцев, тем самым снижая повышенную чувствительность, а также доставляет цинк к эмали, что уменьшает кислотную эрозию, биопленку и образование зубного налета.
Следует понимать, что хотя цинк и TMG могут первоначально быть в виде материалов-предшественников (например, TBZC и TMG-HCl) или в виде комплекса, может быть некоторая степень равновесия для того, чтобы количество вещества, которое фактически находится в комплексе, в отличие от количества в форме предшественника, могло варьироваться в зависимости от конкретных условий состава, концентрации веществ, рН, присутствия или отсутствия воды, наличия или отсутствия других заряженных молекул и так далее.
Активные вещества могут быть доставлены в виде любого состава для ухода за полостью рта, например, зубной пасты, геля, жидкости для полоскания рта, порошка, крема полоски, жевательной резинки или любого другого средства, известного в данной области.
Если активные вещества доставляются в виде жидкости для полоскания полости рта, человек, желая получить положительные эффекты, полощет концентрированным раствором, а естественное разведение концентрированного раствора слюной будет инициировать осаждение цинка. Кроме того, человек может смешивать концентрированный раствор с соответствующим количеством водного разбавителя (например, для обеспечения концентрации цинка по отношению к воде приблизительно 0,1-1%) и прополаскивать смесью.
В другом варианте осуществления смесь получают и без промедления переносят в удерживающую каппу, например, которую заполняют отбеливающими гелями, и человек может носить каппу в течение эффективного периода времени. Зубы, которые находятся в контакте со смесью, будут подвергаться обработке. Для использования с каппой смесь может быть в форме жидкости с низкой вязкостью или геля.
В другом варианте осуществления концентрированный раствор или смесь концентрированного раствора с водой наносится на зубы в виде гелевого состава, например, при использовании которой, для эффективной обработки, гель может оставаться на зубах в течение длительного периода времени.
В другом варианте осуществления активное вещество доставляется в зубной пасте. В процессе чистки активное вещество разбавляется слюной и водой, что приводит к осаждению и образованию осаждений и окклюдированных частиц.
Скорость осаждения из состава можно модулировать путем регулирования концентрации комплекса в концентрированном растворе и изменения соотношения концентрированного раствора к воде. Более разбавленная формула приводит к более быстрому осаждению и, таким образом, является предпочтительной в случае, когда требуется быстрая обработка.
Положительные эффекты композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению являются многочисленными. Обеспечивая ионы цинка и цинксодержащие соединения, которые могут высвобождать ионы цинка в полости рта, композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению обеспечивают антимикробные, препятствующие образованию зубного налета, препятствующие воспалению десен, подавляющие неприятный запах, противокариозные и препятствующие образованию зубного камня эффекты. Окклюдированные частицы и поверхностные осаждения являются соединениями, содержащими цинк, которые могут высвобождать ионы цинка в полости рта и обеспечивать различные, описанные выше положительные эффекты. Покрытие, сформированное на поверхности зубов вследствие отложения, может повысить белизну зубной поверхности, обеспечивая тем самым преимущества отбеливания. Другие положительные эффекты включают, но ими не ограничиваются, препятствующее прикреплению, подавляющее воспаление периодонта и препятствующее потере костной массы действие, а также способствующее заживлению ран действие.
Вторым положительным эффектом являются противоэрозионные свойства ионов цинка, которые образуют противоэрозионные осаждения на поверхностях зубов путем окисления и гидролиза. Поверхностные осаждения, а также окклюдированные частицы могут вступать во взаимодействие и нейтрализовать кислоты, тем самым защищая поверхность зубов от эрозионного действия кислот. Также отмечается, что, когда поверхностные осаждения и окклюдированные частицы нейтрализуют кислоты, полезные ионы цинка могут высвобождаться, обеспечивая иные, чем противоэрозионный, положительные эффекты ухода за полостью рта.
Третий положительный эффект представляет собой противочувствительный эффект в результате окклюзии. Окклюзия канальцев дентина приводит к снижению чувствительности.
Четвертый положительный эффект представляет собой положительный эффект, связанный с TMG. TMG, из-за его цвиттерионного характера, обеспечивает буферное действие, противодействуя кислоте, которая может повредить зубы и таким образом может обеспечить положительные эффекты против кариеса. Кроме того, TMG является общепризнанным в обеспечении облегчения сухости во рту.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ионному комплексу, содержащему TBZC, TMG и анионные частицы, например, галогенид, например, хлорид. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комплексу, образованному путем объединения TBZC и TMG HCl в водной среде с образованием комплекса, удобно называемого комплексом TBZC-TMG HCl.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составам для ухода за полостью рта, содержащим комплекс TBZC-TMG HCl, например, композициям в соответствии с композицией 1 и последующим, содержащим комплекс TBZC-TMG HCl, например, в виде ополаскивателя для полости рта, геля, зубной пасты, крема, порошка, полоски или жевательной резинки.
В одном из вариантов осуществления, если желаемый состав находится в форме ополаскивателя для полости рта, предполагается двухкомпонентная система доставки. Первый компонент представляет собой концентрированный раствор комплекса TBZC-TMG HCl, и второй компонент представляет собой по существу воду. Два компонента исполнитель/пользователь смешивают непосредственно перед обработкой. Кроме того, предполагается однокомпонентная система доставки в виде ополаскивателя для полости рта, где система содержит концентрированный раствор комплекса TBZC-TMG HCl и разбавителем является вода, полученная в процессе обработки полости рта исполнителем/пользователем, и/или слюна потребителя.
В других вариантах осуществления изобретение также относится к системе с контролируемым высвобождением и к способу доставки ионов цинка и TMG в течение длительного периода времени в полость рта, включающему введение композиции согласно композиции 1 и последующих.
В конкретных вариантах осуществления композиции 1 и последующие, обеспечивают комплексы с TBZC и TMG, например, комплексы цинк-TMG-хлорид, и/или TBZC и TMG в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, например, TMG-HCl, как комплексы предшественников, которые могут взаимодействовать in situ с водой с образованием комплексов. Образование in situ обеспечивает простоту получения состава. В другом варианте осуществления образование, допускающее использование воды, комплекса из предшественника происходит при контакте слюны и/или воды для полоскания с композицией после применения.
В конкретном варианте осуществления TMG представлен в форме кислотно-аддитивной соли, например, гидрогалогенид, например, триметилглицин гидрохлорид, которая образует комплекс комплексов в водной среде с TBZC.
Поскольку число молей или массовых процентов различных солей цинка и комплексов в настоящем документе может изменяться в зависимости от конкретной соли или формы комплекса, авторы изобретения часто ссылаются в настоящем документе на общее количество цинка в составе по массе или по молярному количеству, независимо от его соли или формы комплекса. В некоторых вариантах осуществления общее количество цинка в композиции составляет от 0,05 до 8% масс. композиции. В других вариантах осуществления общее количество цинка составляет по меньшей мере 0,1, по меньшей мере 0,2, по меньшей мере 0,3, по меньшей мере 0,4, по меньшей мере 0,5 или по меньшей мере 1 до 8% масс. композиции. В других вариантах осуществления общее количество цинка в композиции составляет менее 5, менее 4, менее 3, менее 2 или менее 1 до 0,05% масс. композиции. Например, в некоторых вариантах осуществления общее количество цинка в композиции может составлять приблизительно 1%.
Активные вещества: Композиции по настоящему изобретению могут содержать различные средства, которые эффективны для защиты и повышения прочности и целостности эмали и структуры зубов и/или для уменьшения количества бактерий и связанных с кариесом и/или пародонтитом заболеваний, включая или в дополнение к комплексам цинк-аминокислота-галогенид. Эффективная концентрация активных ингредиентов, используемых в настоящем документе, будет зависеть от конкретного используемого средства и системы доставки. Понятно, что, например, зубную пасту при использовании обычно разбавляют водой, тогда как ополаскиватель для полости рта обычно нет. Таким образом, эффективная концентрация активного компонента в зубной пасте обычно будет в 5-15x выше, чем требуется для жидкости для полоскания полости рта. Концентрация будет также зависеть от конкретной выбранной соли или полимера. Например, когда активное средство представлено в форме соли, противоион будет оказывать влияние на массу соли таким образом, что если противоион тяжелее, то требуется больше соли (по массе) для обеспечения той же концентрации активного иона в конечном продукте. Аргинин, где присутствует, может присутствовать в количестве, например, приблизительно от 0,1 до приблизительно 20% масс. (выраженных как масса свободного основания), например, примерно от 1 до примерно 10% масс. для зубной пасты для обычного потребления или приблизительно от 7 до приблизительно 20% масс. для профессионального продукта или для предписанного лечебного средства. Фторид, если присутствует, может присутствовать в количестве, например, от приблизительно 25 до приблизительно 25000 частей на миллион, например, от приблизительно 750 до приблизительно 2000 частей на миллион для зубной пасты для обычного потребления или от приблизительно 2000 до приблизительно 25000 частей на миллион для профессионального продукта или для предписанного лечебного средства. Уровни антибактериальных средств будут меняться аналогичным образом с уровнями, используемыми в зубной пасте для обычного потребления, например, от приблизительно 5 до приблизительно 15 раз больше, чем используется в жидкости для полоскания полости рта. Например, содержание триклозана в зубной пасте может составлять приблизительно 0,3% масс. триклозана.
Источник фторид-ионов: Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно содержать один или более источников фторид-ионов, например, растворимые фторидные соли. Широкое разнообразие веществ, обеспечивающих фторид-ионы, может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в композициях по настоящему изобретению. Примеры подходящих веществ, обеспечивающих фторид-ионы, можно найти в патенте США №3535421, Briner et al., патенте США №4885155, Parran, Jr. et al., и патенте США №3678154, Widder et al., включенных в настоящую заявку в качестве ссылки. Типичные источники фторид-ионов включают, но ими не ограничиваются, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликата натрия, фторосиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может также содержать источник фторид-ионов или компонент, обеспечивающий фтор, в количествах, достаточных для обеспечения от приблизительно 25 частей на миллион до приблизительно 25000 частей на миллион фторид-ионов, как правило, по меньшей мере приблизительно 500 частей на миллион, например, от приблизительно 500 до примерно 2000 частей на миллион, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 1600 частей на миллион, например, приблизительно 1450 частей на миллион. Соответствующий уровень фторида будет зависеть от конкретного применения. Зубная паста для обычного бытового использования, как правило, имеет приблизительно 1000 до приблизительно 1500 частей на миллион, в случае детской зубной пасты - несколько меньше. Средство для ухода за зубами или покрытие для профессионального применения может иметь приблизительно 5000 или даже приблизительно 25000 частей на миллион фторида. Источники фторид-ионов могут быть добавлены в композиции по настоящему изобретению на уровне приблизительно от 0,01% масс. до приблизительно 10% масс. в одном варианте осуществления и приблизительно от 0,03% масс. до приблизительно 5% масс. и в другом варианте от приблизительно 0,1% масс. до приблизительно 1% масс. композиции в другом варианте осуществления. Массы фторидных солей, для обеспечения соответствующих уровней фторид-ионов, очевидно, будут зависеть от массы противоиона в соли.
В различных вариантах осуществления аминокислота присутствует в количестве от приблизительно 0,5% масс. до приблизительно 20% масс. от общей массы композиции, от приблизительно 0,5% масс. до приблизительно 10% масс. от общей массы композиции, например, приблизительно 1,5% масс., приблизительно 3,75% масс., приблизительно 5% масс. или приблизительно 7,5% масс. от общей массы композиции в случае средства для ухода за зубами или, например, приблизительно 0,5-2% масс., например, приблизительно 1% в случае жидкости для полоскания рта.
3
4
2
10
4
6
2
4
2
Абразивные материалы: Композиции по изобретению, например композиция 1 и последующие, содержат абразивные материалы на основе диоксида кремния и могут содержать другие абразивные материалы, например, абразивные вещества на основе фосфата кальция, например, трикальцийфосфат (Ca(PO)), гидроксиапатит (Ca(PO)(OH)) или дигидрат дикальцийфосфат ((CaHPO⋅2HO, также иногда упоминается в настоящем описании как DiCal) или пирофосфат кальция; абразивный материал на основе карбоната кальция; или абразивные материалы, такие как метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный оксид алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие вещества или их комбинации.
3
3
3
3
Другие абразивные полирующие материалы на основе диоксида кремния, используемые в настоящем описании, а также другие абразивные материалы обычно имеют средний размер частиц в интервале от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, приблизительно от 5 до 15 микрон. Абразивы на основе диоксида кремния могут представлять собой осажденный диоксид кремния или силикагели, такие как ксерогели диоксида кремния, описанные в патенте США 3538230, Pader et al., и патенте США 3862307, Digiulio. Конкретные ксерогели, содержащие диоксид кремния, продаются под торговым названием Syloid от WR Grace & Co., Davison Chemical Division. Материалы на основе осажденного диоксида кремния включают реализуемые на рынке J. M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent, в том числе диоксид кремния, имеющий обозначение Zeodent 115 и 119. Эти абразивные материалы на основе диоксида кремния описаны в патенте США 4340583, Wason. В конкретных вариантах осуществления абразивные материалы, используемые в практике композиций для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, имеющий коэффициент маслоемкости, составляющий приблизительно менее чем 100 см/100 г диоксида кремния и приблизительно 45 см/100 г до приблизительно 70 см/100 г диоксида кремния. Коэффициенты маслоемкости измерены с использованием метода ASTA Rub-Out D281. В конкретных вариантах осуществления диоксиды кремния представляют собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц от приблизительно 3 микрон до приблизительно 12 микрон и приблизительно 5 до приблизительно 10 микрон. Абразивные материалы на основе диоксида кремния с низким коэффициентом маслоемкости, используемые, в частности, в практике настоящего изобретения, продаются фирмой Davison Chemical Division of W. R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203 под торговым обозначением Sylodent XWA. Sylodent 650 XWA, гидрогель, содержащий диоксид кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, имеющего содержание воды, составляющее приблизительно 29% масс., со средним диаметром, составляющим от приблизительно 7 до приблизительно 10 микрон в диаметре, и с коэффициентом маслоемкости, составляющим менее чем приблизительно 70 см/100 г диоксида кремния, являются примером абразивного материала на основе диоксида кремния с низким коэффициентом маслоемкости, используемым в практике настоящего изобретения.
Средства для увеличения количества пены: Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению также могут включать средство, увеличивающее количество пены, которая образуется, когда производится чистка полости рта щеткой. Иллюстративные примеры средств, увеличивающих количество пены, включают, но ими не ограничиваются, полиоксиэтилен и определенные полимеры, включая, но ими не ограничиваясь, полимеры альгината. Полиоксиэтилен может увеличить количество пены и густоту пены, генерируемой компонентом-носителем для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также широко известен как полиэтиленгликоль ("PEG") или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для настоящего изобретения, имеют молекулярную массу от приблизительно 200000 до приблизительно 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса будет составлять от приблизительно 600000 до приблизительно 2000000 и в другом варианте осуществления от приблизительно 800000 до приблизительно 1000000. Polyox является торговым названием для полиоксиэтилена с высокой молекулярной массой, выпускаемого Union Carbide. Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве, составляющем от приблизительно 1% до приблизительно 90%, в одном варианте осуществления от приблизительно 5% до приблизительно 50%, а в другом варианте осуществления от приблизительно 10% до приблизительно 20% масс. компонента-носителя для ухода за полостью рта композиций для ухода за полостью по настоящему изобретению. В случае, если присутствует, количество пенообразующего средства в композиции для ухода за полостью рта (т. е. однократная доза) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,9% масс., от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5% масс. и в другом варианте осуществления от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2% масс.
Поверхностно-активные вещества: Композиции, используемые в настоящем изобретении, могут содержать анионные поверхностно-активные вещества, например:
i. водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моносульфатированного моноглицерида жирной кислоты гидрированного кокосового масла, такая как N-метил-N-кокоил таурат натрия, натрия кокомоглицеридсульфат,
ii. высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия,
3
2
m
2
2
2
n
3
3
2
10
2
2
2
2
3
iii. высшие алкиловые эфиры сульфатов, например, формулы CH(CH)CH(OCHCH)OSOX, где m равен 6-16, например, 10, n равен 1-6, например, 2, 3 или 4, а X обозначает Na или K, например, натрия лаурет-2 сульфат (CH(CH)CH(OCHCH)OSONa).
iv. высшие алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия).
v. высшие алкилсульфонаты, такие как лаурилсульфоацетат натрия (додецилсульфоацетат натрия), эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (N-2-этиллаурат сульфацетамида калия) и лаурилсаркозинат натрия.
6-30
Под "высшим алкилом" подразумевается, например, C алкил. В конкретных вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества выбраны из лаурилсульфата натрия и простого эфира лаурилсульфата натрия. Анионные поверхностно-активные вещества могут присутствовать в количестве, которое является эффективным, например, >0,01% масс. состава, но не в концентрации, которая будет оказывать раздражающее действие на ткань полости рта, например, <10%, и оптимальные концентрации зависят от конкретного состава и конкретного поверхностно-активного вещества. Например, концентрации, используемые в жидкости для полоскания рта, обычно составляют порядка одной десятой концентрации, используемой для зубной пасты. В одном из вариантов осуществления анионное поверхностно-активное вещество присутствует в зубной пасте в количестве от приблизительно 0,3% до приблизительно 4,5% масс., например, приблизительно 1,5%. Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать смеси поверхностно-активных веществ, например, содержащих анионные поверхностно-активные вещества и другие поверхностно-активные вещества, которые могут быть анионными, катионными, цвиттерионными или неионными. Как правило, поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, которые являются достаточно стабильными в широком интервале величин pH. Поверхностно-активные вещества описаны более подробно, например, в патенте США №3959458, Agricola et al., патенте США №3937807, Haefele, и патенте США №4051234, Gieske et al. В некоторых вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем описании, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, имеющие от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих примерно от 10 до 18 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия и натриевые соли сульфонатов моноглицеридов кокосового масла представляют собой примеры анионных поверхностно-активных веществ этого типа. В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению, например, композиция 1 и последующие, содержит лаурилсульфат натрия.
Поверхностно-активные вещества или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве, составляющем от приблизительно 0,1% до приблизительно 5,0%, в другом варианте осуществления от приблизительно 0,3% до приблизительно 3,0% и в другом варианте осуществления от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,0% масс. от всей композиции.
1-6
4
2
7
2
2
7
2
4
5
3
10
Вещества, предупреждающие появление зубного камня: В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат антикалькулезное средство (для предупреждения появления зубного камня). Подходящие антикалькулезные средства включают, но ими не ограничиваются, фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), соли гексаметафосфата, тригидрат цитрата цинка, полипептиды, полиолефиновые сульфонаты, полиолефиновые фосфонаты, дифосфонаты. Таким образом, настоящее изобретение может включать фосфатные соли. В конкретных вариантах осуществления эти соли представляют собой фосфатные соли щелочных металлов, то есть соли гидроксидов щелочных металлов или гидроксидов щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия или кальция. Термин "фосфат", как используется в настоящем описании, включает перорально приемлемые моно- и полифосфаты, например, P фосфаты, например, мономерные фосфаты, такие как одноосновные, двухосновные и трехосновные фосфаты; димерные фосфаты, такие как пирофосфаты; и мультимерные фосфаты, например, гексаметафосфат натрия. В конкретных примерах выбранный фосфат выбран из двухосновного фосфата щелочных металлов и пирофосфатных солей щелочного металла, например, выбранного из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дикальций фосфат дигидрата, пирофосфата кальция, тетранатрийпирофосфата, тетракалийпирофосфата, триполифосфата натрия, а также смеси любых из двух или более из них. В конкретном варианте осуществления, например, композиции содержат смесь тетранатрийпирофосфата (NaPO), пирофосфата кальция (CaPO) и двухосновного фосфата натрия (NaHPO), например, в количестве приблизительно 3-4% от двухосновного фосфата натрия и приблизительно 0,2-1% каждого пирофосфата. В другом варианте осуществления композиции содержат смесь тетранатрийпирофосфата (TSPP) и триполифосфата натрия (STPP) (NaPO), например, в количестве TSPP приблизительно 1-2% и STPP от приблизительно 7% до приблизительно 10%. Такие фосфаты находятся в количестве, эффективном для уменьшения эрозии эмали, для облегчения в чистке зубов и/или для уменьшения накопления зубного камня на зубах, например, в количестве 2-20%, например, приблизительно 5-15% масс. композиции.
Ароматизирующее вещество: Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также содержать ароматизирующее вещество. Ароматизирующие вещества, используемые при осуществлении настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные им материалы. Примеры эфирных масел включают масла мяты кудрявой, мяты перечной, винтергрена, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также можно использовать такие химические вещества, как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах осуществления используют масла мяты перечной и мяты кудрявой. Ароматизирующее средство входит в композицию для ухода за полостью рта в концентрации, составляющей от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% масс., например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5% масс.
Полимеры: Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также содержать дополнительные полимеры для регулирования вязкости состава или повышения растворимости других ингредиентов. Такие дополнительные полимеры включают полиэтиленгликоли, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, или полисахаридные смолы, например, ксантановую смолу или каррагенановую смолу). Кислые полимеры, например, полиакрилатные гели могут быть представлены в форме их свободных кислот или в форме частично или полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или аммония.
Могут присутствовать загустители на основе диоксида кремния, которые образуют полимерные структуры или гели в водной среде. Следует обратить внимание, что эти загустители на основе диоксида кремния физически и функционально отличаются от материалов на основе диоксида кремния в форме частиц, также присутствующих в композициях, поскольку загустители на основе диоксида кремния очень тонко измельчены и обеспечивают незначительное или вообще не обеспечивают абразивное воздействие. Другие загустители представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Природные смолы, такие как карайя, гуммиарабик и трагакантовая смола, могут быть также включены. Коллоидный алюмосиликат магния может быть также использован в качестве компонента композиции загустителя для дополнительного улучшения текстуры композиции. В конкретных вариантах осуществления загустители используются в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 5,0% масс. от общей массы композиции.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать анионный полимер, например, в количестве, составляющем от приблизительно 0,05 до приблизительно 5%. Такие средства обычно хорошо известны для использования в средстве для ухода за зубами, хотя и не для этого конкретного применения, используемом в настоящем изобретении, описаны в патенте 5188821 и 5192531 и включают синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты, такие как сополимеры 1:4-4:1 малеинового ангидрида или малеиновой кислоты и другого полимеризуемого этиленненасыщенного мономера, предпочтительно метилвинилового эфира/малеинового ангидрида, имеющего молекулярную массу (М. W.) приблизительно от 30000 до 1000000, наиболее предпочтительно, от приблизительно 300000 до приблизительно 800000. Такие сополимеры доступны, например, как Gantrez, например, AN 139 (M.M. 500000), AN 119 (М. W. 250000) и предпочтительно S-97 Pharmaceutical Grade (М. W. 700000), доступные от ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N. J. 08805. Усиливающий агент, когда имеется, присутствует в количестве, изменяющемся от 0,05 до приблизительно 3% масс. Другие рабочие полимеры включают такие сополимеры 1:1 малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последний выпускается, например, в виде продукта компании Monsanto EMA № 1103, M. W. 10000, и EMA Grade 61, и сополимеры 1:1 акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, простым изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пиролидоном. Соответствующими обычно являются полимеризованные олефин- или этиленненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и по меньшей мере одну карбоновую группу, то есть кислоту, содержащую олефиновую двойную связь, которая легко функционирует при полимеризации ввиду ее присутствия в молекуле мономера или в альфа-бета-положении относительно карбоновой группы или в виде части концевой метиленовой группы. Примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, умбелловая, фумаровая, малеиновая кислоты и их ангидриды. Другие олефиновые мономеры, способные образовывать сополимеры с такими карбоксильными мономерами, включают в себя винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Сополимеры содержат достаточное количество карбоновых солевых групп для растворимости в воде. Еще один класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их соли, в частности, где полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, имеющая молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 2000000, описанная в патенте США №4842847, выданном 27 июня 1989 г. Zahid. Другой используемый класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, содержащие части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, как описано в патенте США №4866161, Sikes et al.
Вода: Композиции для ухода за полостью рта могут содержать значительное количество воды. Вода, используемая в получении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, должна быть деионизированной и свободной от органических примесей. Количество воды в композиции включает свободную воду, которую добавляют, плюс то количество, которое введено с другими веществами.
Увлажнители: В конкретных вариантах осуществления в композиции для ухода за полостью рта желательно также включать увлажнитель, чтобы предотвратить затвердевание композиции при воздействии воздуха. Некоторые увлажнители могут также придавать желаемую сладость или аромат композиции средству для ухода за зубами. Подходящие увлажнители включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих увлажнителей. В одном из вариантов осуществления изобретения, основным увлажнителем является глицерин, который может присутствовать в количестве более чем 25%, например, 25-35% приблизительно 30%, 5% или менее от количества других увлажнителей.
Другие необязательные ингредиенты: Помимо описанных выше компонентов, варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать различные необязательные ингредиенты для ухода за зубами, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но ими не ограничиваются, адгезивы, вспенивающие агенты, ароматизаторы, подсластители, дополнительные агенты, препятствующие образованию зубного налета, абразивные вещества и красители. Эти и другие необязательные компоненты дополнительно описаны в патенте США №5004597, Majeti, патенте США №3959458 Agricola et al. и патенте США №3937807, Haefele, которые все включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Если не указано иное, все процентные содержания компонентов композиции, указанные в настоящем описании, приведены по массе от всей композиции или от массы композиции, принятой за 100%.
Если иное не указано, ингредиенты для применения в композициях и композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются косметически приемлемыми ингредиентами. Под "косметически приемлемым" подразумевается подходящий для использования в композиции для местного нанесения на кожу человека. Косметически приемлемый наполнитель, например, может быть наполнителем, который подходит для наружного применения в количествах и концентрациях, предусмотренных в композиции по настоящему изобретению, и включает, например, наполнители, которые "в целом признаны безопасными" (GRAS) Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США.
Представленные в настоящем документе составы и композиции описаны и заявлены со ссылкой на свои ингредиенты, как это обычно принято в данной области. Как будет очевидно специалисту в данной области, ингредиенты, в некоторых случаях, могут взаимодействовать друг с другом, так что истинный состав конечной композиции может не соответствовать в точности перечисленным ингредиентам. Таким образом, следует принять во внимание, что изобретение включает продукт в сочетании с перечисленными ингредиентами.
Как используется по всему документу, диапазоны используется как сокращение для описания всех значений, которые находятся в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве границы диапазона. Кроме того, все ссылки, приведенные в настоящем документе, включены в настоящее описание путем отсылок к ним в полном объеме. В случае противоречия определения в настоящем описании и определения в приведенной ссылке преимущество имеет настоящее описание.
Если не указано иное, все проценты и количества, приведенные здесь и где-либо еще в настоящем описании, следует понимать как относящиеся к процентам по массе. Установленные количества основаны на активной массе вещества.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Показано, что TBZC может реагировать с TMG⋅HCl и продуцировать растворимые формы частиц цинка, обычно называемые TBZC-TMG HCl. Неожиданно обнаружили, что TBZC-TMG HCl продуцирует твердый материал при разбавлении соответствующим количеством воды. Твердый материал присутствует в виде осадка или хлопьев и прикрепляется к поверхности зубов, если зубная поверхность подвергается воздействию реакционной смеси. Как ожидается, твердое вещество также будет прикрепляться к мягким тканям в полости при уходе за полостью рта. Способность TBZC-TMG HCl в образовании хлопьев/осаждения является уникальной и неожиданной.
TBZC-TMG, без окисления, растворяет, но не генерирует осаждение/флокуляцию при разбавлении. Поэтому там, где осаждение при разбавлении желательно, предпочтительно, чтобы присутствовала кислота, либо путем добавления или путем предоставления TMG в форме кислотно-аддитивной соли. Другие комплексы с родственными структурами были проверены и не образовывали осаждения/хлопья с или без окисления. Среди них представлены TBZC-цетилпиридиния хлорида (СРС), TBZC-СРС HCl (с частичным HCl, что означает молярное отношение HCl против СРС составляет меньше 1), TBZC-Креатин, TBZC-Креатин HCl (оба с частичным HCl и равные молям HCl).
Стабильные растворы комплексов получали и охарактеризовывали. Эти комплексы включают TBZC-TMG, TBZC-TMG HCl, TBZC-СРС, TBZC-СРС HCl (частичный HCl), TBZC-креатин и TBZC креатин HCl (2 типа):
Образец 1, TBZC-TMG, получают следующим образом. При комнатной температуре 5,5178 г (0,01 моль) порошкообразного TBZC медленно добавляли в 50 мл раствора TMG (5,8577 г, 0,05 моль TMG в 50 мл деионизированной воды). Смесь перемешивали в течение ночи в течение приблизительно 20 часов. Непрореагировавший TBZC удаляли центрифугированием с последующей фильтрацией через мембрану 0,45 микрон. Конечный продукт представляет собой прозрачный раствор. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 1
Образец 1
TBZC
TMG
Добавленное количество
5,5178 г, 0,01 моль
5,8577 г, 0,05 моль
pH конечного раствора
6,84
Содержание Zn в растворе(% масс./масс.)
0,13% масс.
Образец 2, TBZC-TMG, получают следующим образом. При комнатной температуре 5,5193 г (0,01 моль) порошкообразного TBZC медленно добавляли в 50 мл раствора TMG (5,8573 г, 0,05 моль TMG в 50 мл деионизированной воды). Смесь перемешивали в течение ночи в течение приблизительно 20 часов. Непрореагировавший TBZC удаляли центрифугированием с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 мкм. Конечный продукт представляет собой прозрачный раствор. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 2
Образец 2
TBZC
TMG
Добавленное количество
5,5193 г, 0,01 моль
5,8573 г, 0,05 моль
pH конечного раствора
6,83
Содержание Zn в растворе (% масс./масс.)
0,13% масс.
Образец 3, TBZC-TMG HCl, получают следующим образом. При комнатной температуре 5,5188 г (0,01 моль) порошкообразного TBZC медленно добавляли в 50 мл раствора TMG (7,68 г, 0,05 моль TMG HCl в 50 мл деионизированной воды). Смесь перемешивали в течение ночи в течение приблизительно 20 часов. Непрореагировавший TBZC удаляли центрифугированием с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 микрон.
Конечный продукт представляет собой прозрачный раствор. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 3
Образец 3
TBZC
TMG HCl
Добавленное количество
5,5188 г, 0,01 моль
7,68 г, 0,05 моль
pH конечного раствора
5,43
Содержание Zn в растворе
3,42% масс.
Образец 4, TBZC-TMG HCl, получали следующим образом. При комнатной температуре 5,5207 г (0,01 моль) порошкообразного TBZC медленно добавляли в 50 мл раствора TMG (7,6804 г, 0,05 моль TMG HCl в 50 мл деионизированной воды). Смесь перемешивали в течение ночи в течение приблизительно 20 часов. Непрореагировавший TBZC удаляли центрифугированием с последующим фильтрованием через 0,45 мкм мембрану. Конечный продукт представляет собой прозрачный раствор. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 4
Образец 4
TBZC
TMG HCl
Добавленное количество
5,5207 г, 0,01 моль
7,6804 г, 0,05 моль
pH конечного раствора
5,79
Содержание Zn в растворе
3,77% масс.
Образец 5, TBZC-Креатин, получали следующим образом. При комнатной температуре 5,5183 г (0,01 моль) порошкообразного TBZC медленно добавляли в 50 мл раствора креатина моногидрата (7,4595 г, 0,05 моль креатина моногидрата в 50 мл дистиллированной воды). Обработку ультразвуком использовали для облегчения растворения. Смесь перемешивали в течение ночи в течение приблизительно 20 часов. Непрореагировавший TBZC удаляли центрифугированием с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 мкм. Конечный продукт представляет собой прозрачный раствор. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 5
Образец 5
TBZC
Креатин моногидрат
Добавленное количество
5,5183 г, 0,01 моль
7,4595 г, 0,05 моль
pH конечного раствора
6,89
Содержание Zn в растворе
0,04% масс.
Образец 6, TBZC-Креатин 1/3 HCl, получали следующим образом. Креатин моногидрат добавляли в водный раствор HCl при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли TBZC примерно через 15 минут. Суспензию центрифугировали при 7200 оборотов в минуту в течение 30 минут с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 мкм. Прозрачный раствор собирали и непрореагировавшее твердое вещество белого цвета удаляли. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 6
Образец 6
TBZC
Креатин моногидрат
HCl (раствора 33% масс.)
Добавленное количество
5,5201 г, 0,01 моль
7,4648 г, 0,05 моль
1,839 г, 0,0166 ммоль
pH конечного раствора
5,91
Содержание Zn в растворе
1,26% масс.
Образец 7, TBZC-CPC, получали следующим образом. При комнатной температуре 5,5183 г (0,01 моль) порошкообразного TBZC медленно добавляли в 50 мл раствора цетилпиридиний хлорида (17,8998 г, 0,05 моль цетилпиридиний хлорида в 50 мл деионизированной воды). Обработку ультразвуком использовали для облегчения растворения. Смесь перемешивали в течение ночи в течение приблизительно 20 часов. Непрореагировавший TBZC удаляли центрифугированием с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 мкм. Конечный продукт представляет собой прозрачный раствор. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 7
Образец 7
TBZC
Цетилпиридиний хлорид
Добавленное количество
5,5183 г, 0,01 моль
17,8998 г, 0,05 моль
pH конечного раствора
7,48
Содержание Zn в растворе
0,03% масс.
Образец 8, TBZC-CPC 1/3 HCl, получали следующим образом. Цетилпиридиний хлорид добавляли в водный раствор HCl при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли TBZC примерно через 15 минут. Суспензию центрифугировали при 7200 оборотов в минуту в течение 30 минут с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 микрон. Прозрачный раствор собирали и непрореагировавшее твердое вещество белого цвета удаляли. Концентрацию цинка определяли атомно-абсорбционной спектроскопией после кислотного разложения.
Таблица 8
Образец 8
TBZC
Цетилпиридиний хлорид
HCl (раствор 33% масс.)
Добавленное количество
5,5199 г, 0,01 моль
17,913 г, 0,05 моль
1,820 г, 0,0164 ммоль
pH конечного раствора
6,91
Содержание Zn в растворе
0,04% масс.
Образец 9, TBZC-Креатин HCl, с равными молями HCl и креатина, получали следующим образом. Креатин моногидрат добавляли в водный раствор HCl при перемешивании при комнатной температуре. После достижения полного растворения добавляли TBZC и в результате получали суспензию. Суспензию центрифугировали при 7200 оборотов в минуту в течение 30 минут с последующим фильтрованием через мембрану 0,45 микрон. Прозрачный раствор собирали и непрореагировавшее твердое вещества белого цвета удаляли. Концентрацию цинка определяли с помощью атомно-абсорбционной спектроскопии после кислотного разложения.
Таблица 9
Образец 9
TBZC
Креатин моногидрат
HCl (раствор 33% масс.)
Добавленное количество
5,5201 г, 0,01 моль
7,4587 г, 0,05 моль
5,57 г, 0,0504 ммоль
pH конечного раствора
5,55
Содержание Zn в растворе
TBD
Предпринимались попытки получить TBZC-CPC HCl, с равными молями HCl и СРС. Цетилпиридиний добавляли в водный раствор HCl при перемешивании при температуре, и образовалась суспензия белого цвета (не полностью растворяются после перемешивания в течение 15 минут). Тогда добавляется TBZC. После перемешивания какое-то время смесь стала "мягкой твердой", в таком состоянии перемешивание стало невозможным. От эксперимента затем отказались.
Таблица 10
Образец 10
TBZC
Цетилпиридиний хлорид
HCl (раствор 33% масс.)
Добавленное количество
5,5174 г, 0,01 моль
17,913 г, 0,05 моль
5,66 г, 0,0511 ммоль
pH конечного раствора
Неприменимо
Содержание Zn
Неприменимо
Для препарата с использованием CPC HCl (TBZC-CPC 1/3 HCl, образец 8) добавляют HCl в молярных отношениях 1:3 (HCl:CPC). Когда HCl добавляют в равном количестве молей с СРС, реакционная смесь представляет густую суспензию, и жидкость не может быть извлечена.
Для препаратов с использованием креатин HCl получают два типа. Первый тип предусматривает использование HCl в молярных отношениях с креатином 1:3, и образец обозначается TBZC-креатин 1/3 HCl, т.е. образец 6. Второй тип предусматривает использование HCl в 1:1 молярном отношении с креатином, и образец обозначается TBZC-креатин HCl, т.е. образец 9.
Каждый комплекс оценивают по его способности и скорости образования осаждения или флокуляции при разбавлении. Для этого анализа образцы с различными соотношениями разбавления (например, 2x по 32x) получают и выдерживают при температуре 37°C. Периодически осуществляют контроль образцов, и их эффективность образования осаждения/флокуляции записывают.
Эксперименты с разведениями показывают, что TBZC-TMG HCl только один способен генерировать осаждение/флокуляцию и, таким образом, является предпочтительным для отложения твердых частиц на поверхность дентина. Скорость флокуляции/осаждения зависит от степени разбавления, которая связана с исходной концентрацией цинка во время смешивания воды с основными растворами в желаемых пропорциях.
Первый эксперимент с разбавлением осуществляли с помощью партии образцов TBZC-TMG HCl с концентрацией цинка 3,77% масс. Растворы получали с начальными концентрациями цинка (до осаждения) 0,118% масс., 0,236% масс., 0,471% масс., 0,628% масс., 0,942% масс. и 1,88% масс. Разведенные образцы оставляли при 37°C и осуществляли контроль скоростей, при которых произошла флокуляция/осаждение. Растворы с исходных концентраций цинка при 0,471% масс., 0,628% масс. и 0,942% масс. способны генерировать некоторое количество видимой флокуляции в течение нескольких минут от момента времени, когда основной раствор смешивали с водой. При одночасовом перемешивании видимую флокуляцию наблюдают в разведении с начальными концентрациями цинка в 0,236% масс., 0,471% масс., 0,628% масс. и 0,942% масс. После 20 часов флокуляцию и осаждение можно наблюдать во всех образцах.
Второй эксперимент с разбавлением осуществляется с помощью партии образцов TBZC-TMG HCl с концентрацией цинка 3,42% масс. Растворы получали с исходной концентраций цинка 0,107% масс., 0,214% масс., 0,428% масс., 0,855% масс. и 1,71% масс. Разбавленные образцы выдерживали при температуре 37°С в течение приблизительно 24 часов и затем проверяли. Образцы с начальными концентрациями цинка 0,428% масс., 0,855% масс. и 1,71% масс. способны генерировать флокуляцию/осаждение. Образцы с исходными концентрациями цинка 0,107% масс. и 0,214% масс. не создают никаких видимых количеств флокуляции/осаждения, даже после 24 часов инкубации.
Препараты, которые генерируют флокуляцию/осаждение, могут быть использованы для нанесения активных агентов на поверхности полости рта, включая поверхность зуба и слизистые поверхности. В связи с этим растворы с начальными концентрациями цинка между приблизительно 0,118% масс. и приблизительно 1,88% масс. по отношению к воде могут быть использованы. В фактическом составе, конечно, концентрация цинка в составе будет ниже, чем концентрация разведения по отношению к воде, так как общий состав должен содержать компоненты в дополнение к воде. Препараты при низких и высоких уровнях спектра концентрации, как правило, требуют большего количества часов обработки и не относятся к числу самых надежных в продуцировании осаждения/флокуляции. Растворы с начальными концентрациями цинка между приблизительно 0,236% масс. и приблизительно 0,942% масс. по отношению к воде являются предпочтительными из-за их способности генерировать осаждение/флокуляцию в течение одного часа. Растворы с начальной концентрацией цинка между приблизительно 0,471% масс. и приблизительно 0,942% масс. по отношению к воде более предпочтительны из-за их способности генерировать флокуляцию в течение нескольких минут от начала разбавления.
Препараты, которые не генерировали флокуляцию/осаждение, видимые невооруженным глазом, также могут быть использованы для нанесения активных агентов на поверхности полости рта. Неспособность создавать заметную флокуляцию/осаждение может быть связана с низкой степенью разбавления или недостаточной продолжительностью обработки. Тем не менее, эти препараты могут по-прежнему иметь возможность генерировать частицы, такие как коллоидные частицы. В то время как эти частицы не образуют осаждение в течение обработки, они могут образовывать поверхностные отложения на поверхностях полости рта. В этом отношении действующие диапазоны отношений растворения и/или продолжительностей лечения более широки, чем то, что может быть непосредственно выведено из вышеупомянутых экспериментов растворения.
TBZC-TMG-HCl обеспечивает относительно высокие уровни растворенного цинка, как видно из данных для образцов 3 и 4 выше, и кроме того обеспечивает осаждение/флокуляцию при разбавлении.
Другие образцы растворяли, и они не давали осаждение/образование комочков с или без окисления. Способность TBZC-TMG HCl в образовании флокуляции/осаждения, уникального среди тестированных составов, является неожиданной. Наличие аниона, например, TMG в форме кислотно-аддитивной соли, или предоставляется отдельно в качестве кислоты, повышает производительность в этом отношении. Образцы TBZC-СРС и TBZC-CPC 1/3 HCl не проявляют осаждение при разбавлении, что свидетельствует о том, что способность к образованию флокуляции/осаждения не является общей для каждой структуры, содержащей фрагмент четвертичного амина. Образцы TBZC-креатин, TBZC-креатин 1/3 HCl и TBZC-креатин HCl также не проявляют осаждения при разбавлении, предполагают, что способность образовывать хлопья/осаждение не является общей для всех структур с сильными основными фрагментами. Неудача с TBZC-креатин HCl 1/3, который имеет существенную нагрузку цинка, и значение pH по существу то же самое, как TBZC-TMG-HCl, далее свидетельствует об уникальности TBZC-TMG-HCl. Удивительно также, что TBZC-TMG (без окисления) не работает в продуцировании осадков. Без подкисления можно видеть, что TMG имеет очень ограниченную способность солюбилизировать TBZC. Кроме того, TMG прежде всего присутствует в TBZC-TMG как его мономер и олигомеры, вместо того, чтобы находиться в комплексе с содержащими цинк ионами, как замечено с TBZC-TMG-HCl.
Пример 2
Растворы TBZC-TMG-HCl, как описано в предыдущем примере, продемонстрировали эффективность в окклюзии дентинных канальцев при нанесении на зубы и при растворении, чтобы вызвать осаждение. Эти осаждения и окклюзия канальцев должны уменьшить чувствительность и обеспечить источник цинка, чтобы помочь защитить эмаль от эрозии и бактериальной колонизации.
Тонкие срезы частей дентина человека получали, выполнив установленные процедуры из целых зубов человека. Срезы дентина подготавливали резкой зуба человека на тонкие дентиновые срезы толщиной приблизительно 800 мкм, выбирая сторону для исследования, шлифованием указанной стороны для проведения анализа, используя абразивную бумагу с зернистостью приблизительно 600, полировкой указанной стороны для проведения анализа, используя ткань для полировки фирмы Buehler и оксид алюминия 5 мкм фирмы Buehler, травлением указанного дентинового среза в 1% (масс.) растворе лимонной кислоты в течение приблизительно 20 секунд, обработкой ультразвуком указанного дентинового среза в течение 10 минут и хранением указанного дентинового среза в фосфатном буферном солевом растворе (PBS, pH 7,4, Gibco Cat. No. 10010).
Сначала получали изображение на конфокальном микроскопе тонких частей срезов дентина человека для базовой характеристики. Вид сверху изображений взят в плоскости XYZ, и вид сбоку изображений взят в плоскости XZY. Типичные изображения взяты с 50x объективом и x4 увеличением (цифровым увеличением). Если желательно более глобальное представление при меньшем увеличении, изображения взяты в x1 или x1,6 для верхних изображений и х1,6 увеличении для изображений сбоку.
Тонкие срезы частей дентина человека затем обрабатывают с использованием соответствующих растворов для обработки. Основные растворы TBZC-TMG HCl (с 3,42% масс. цинка) сначала смешивают в пробирке с соответствующим количеством воды в соотношении 1:3 по объему, получая 0,855% масс. исходной концентрации цинка. В течение нескольких секунд срез дентин помещали в пробирку и пробирку закрывали и хранили в термостате при температуре 37°С в течение 1 часа для обработки. После завершения обработки пробирку извлекали из термостата и жидкость и осадок, если таковой имеется, удаляли с помощью пипетки. Диск дентина промывали 4 раза, каждый раз 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) (рН 7,4). Диск дентина сушили с помощью ткани.
Обработанные тонкие срезы исследовали под конфокальным микроскопом для выявления признаков окклюзии и осаждения на поверхность. Повторные обработки выполняли на обработанных дисках, используя те же процедуры обработки, как и в предшествующей обработке. Конфокальные изображения взяты для мониторинга прогресса дополнительной окклюзии и осаждения после одной или нескольких повторных обработок.
TBZC-TMG HCl, как зафиксировано с помощью конфокальных изображений, показывает, что по существу полностью закрывают дентинные канальцы и образуют по существу полное покрытие на поверхности среза дентина, после 1-часовой обработки.
Исходные изображения показывают открытые канальцы и чистую поверхность между отверстиями. После однократной обработки наблюдается значительная окклюзия канальцев, а также существенное осаждение между отверстиями канальцев. Два пятна исследованы под конфокальным микроскопом. В первом пятне изображения и вид сбоку и вид сверху указали на присутствие отложения и окклюзии, как подтверждено на изображениях, взятых в более низком разрешении (показав более крупную область). Во втором пятне наблюдаются почти полное поверхностное осаждение и окклюзия.
После второй обработки наблюдаются более значительная окклюзия канальцев и поверхностное осаждение. Изображения вида сбоку указывают на полное покрытие поверхности, включая отверстия канальцев. Изображения вида сверху указывают на существенное полное поверхностное осаждение и окклюзию канальцев, кроме изолированных участков. Изображение вида сбоку показывает вспышку поверхностного осаждения, простирающегося вверх от основания (либо поверхности дентина или верхней поверхности отложений в смежной области), высотой приблизительно 10 микрон.
После третьей обработки наблюдается значительное осаждение на поверхности и окклюзия канальцев. На изображениях и вида сверху и вида сбоку показаны некоторые участки открытой поверхности дентина и канальцев, но покрытие является существенным, тем не менее. Стоит также отметить, что канальцы, которые казались открытыми, вероятно, заблокированы на глубине, что ускользает от конфокального изображения.
Значительное увеличение осаждения/окклюзии при повторных обработках, в частности, от первой обработки до второй обработки, предполагает, что поверхность диска дентина обусловлена предшествующим лечением и может получить больше отложений/окклюзии во время последующих обработок. Результат от третьей обработки может указывать на точки насыщения. В отличие от этого повторные процедуры с использованием TBZC-TMG не генерирует поверхностные отложения или окклюзию канальцев, видимые в конфокальных изображениях.
Продолжительность обработки может быть снижена из одного часового периода, используемого в этом анализе. Как отмечалось ранее в экспериментах с разбавлением, препарат TBZC-TMG HCl с исходными концентрациями цинка в интервале от приблизительно 0,45% масс. до приблизительно 0,95% масс. в воде продуцирует видимые количества хлопьев/осаждений в течение нескольких минут от первоначального смешивания воды и основного раствора. Кроме того, в исследовании одночасовой обработки мутность наблюдается в растворе (с 0,855% масс. начальной концентрации цинка в воде) в течение одной минуты с момента смешивания воды и исходного раствора. Поэтому эти короткие продолжительности обработки, например, 1 минута или меньше могут использоваться. Эти короткие периоды обработки позволяют использование многих форм доставки, которые не практичны с 1-часовой обработкой, такие как зубная паста и полоскания полости рта. Любое потенциальное сокращение действия в нанесении частиц компенсируется большим повторным числом обработок. Например, режим обработки может включать 3 или более процедур, каждая продолжительностью приблизительно 1-2 минута.
Обработанные диски дентина характеризуют также с помощью ESCA (электронная спектроскопия для химического анализа), чтобы установить присутствие и характер цинка, а также присутствие TMG. Кроме того, выпавшие преципитаты из растворов TBZC-TMG HCl получают и характеризуют с помощью ESCA.
Композиции преципитатов были исследованы как в виде свободных осадков и в качестве покрытия на поверхности дентина, с помощью ESCA. Эти данные свидетельствуют о том, что преципитаты содержат комбинацию цинксодержащих соединений и различные количества бетаина.
2
2
Анализ ESCA проводится на преципитате из растворов TBZC-TMG HCl и сразу после получения и после промывки деионизированной водой. Оба образца содержат значительное количество Cl (хлора). Промытый образец состоит из TBZC, Zn(OH), а также других соединений цинка, и TMG не обнаружен в промытом образце. Только что приготовленный образец содержит смесь TBZC и Zn(OH), а также другие соединения цинка. Кроме того, образец без последующей обработки содержал небольшое количество TMG. ZnO не встречается в качестве основной формы цинка или в промытых или в только полученных преципитатах, который присутствует в отличие от экспериментов с комплексами TBZC-аминокислота.
3
4
2
Результаты ESCA также указывают на наличие Zn-содержащих соединений (фосфатов, а также по меньшей мере еще одной формы Zn-содержащего соединения) на диске дентина, обработанном TBZC-TMG HCl. Zn обнаружен в значительных количествах (15,07 против 0 от исходного). Фосфор (Р) также обнаруживается на уровне значительно выше, чем для необработанных дисков (8,75 против 1,92 или 2,09 от исходного), предполагая, что по меньшей мере некоторое количество Zn присутствует в виде фосфорсодержащего соединения на поверхности. Пиковые значения Zn не согласуются с Zn в виде Zn(PO). Таким образом, данные показывают, что Zn присутствует в виде фосфата, но не ортофосфата. Относительные количества Zn и P также показывают, что по меньшей мере еще одна форма Zn присутствует на диске, в дополнение к фосфата. Данные не предполагают присутствия ZnO.
+
Анализ ESCA не показывает наличия TMG на дисках дентина, обработанных TBZC-TMG HCl. Атом азота (N) был также обнаружен на поверхности дисков на уровне ниже, чем для необработанных дисков (3,55 против 13,77 или 14,51 от исходного), что соответствует покрытию Zn на поверхности. Обнаруженный азот, вероятно, от дентина, так как он присутствует в незаряженном состоянии. Азот TMG будет обнаружен как Nна поверхности, и его присутствие не является очевидным. Анализ SIMS (масс-спектрометрия вторичного потока ионов) не показывает никакого TMG. ESCA обнаруживает химические соединения на внешней поверхности оседающих частиц, и TMG может присутствовать под внешней поверхностью, таким образом уклоняясь от обнаружения. Различия в органическом содержании между поверхностным слоем и большой частью отложения наблюдаются с препаратами TBZC-аминокислота, и такие различия можно разумно ожидать в случае TBZC-TMG. Это различие может быть связано с истощением органических содержаний из поверхностного слоя при промывке. Отсутствие TMG в промытых преципитатах и наличие TMG в полученных преципитатах без обработки поддерживают это понятие.
3
4
2
TBZC-TMG в отсутствие аниона не обеспечивает значительных осаждений на дентин вследствие разбавления, в отличие от TBZC-TMG HCl. Анализ ESCA показал присутствие только незначительного количества цинксодержащего соединения и никакой TMG на поверхности дентина, обработанной TBZC-TMG. Значения C, O и N, аналогичные для необработанных дисков, указывают на небольшое осаждение на поверхности. Zn обнаружен на низком уровне, что указывает на незначительное накопление от обработки. Р обнаруживается при слегка повышенном уровне относительно необработанных дисков, из чего можно заключить, что Zn может присутствовать на поверхности в виде фосфата. Пики Zn не согласуются с Zn, присутствующим в виде Zn(PO), однако. Пики Zn также показывают, что Zn не присутствует в виде ZnO. Анализ SIMS не обнаруживает любой TMG. Таким образом, когда осаждение цинка при разбавлении желательно, анион может быть обеспечен как кислотно-аддитивная соль или в качестве добавленной кислоты приблизительно эквимолярной TMG.
Пример 3
Тестируемый состав для ухода за зубами, содержащий TBZC-TMG HCl, 1450 частей на миллион фторида, и фосфаты, получают следующим образом:
Таблица 11
Ингредиенты
% масс.
PEG600
3
CMC-7
0,65
Ксантан
0,2
Сорбит
27
Глицерин
20
Сахарин
0,3
Пирофосфат тетранатрия
0,5
Пирофосфат кальция
0,25
Двухосновный фосфат натрия
3,5
Фторид натрия
0,32
Диоксид титана
0,5
Абразив на основе диоксида кремния
8
Загуститель на основе диоксида кремния
8
TMG-HCl
5
Лаурилсульфат натрия
1,5
Ароматизатор
1,2
TBZC
2
Вода
QS
Пример 4
Стабильный состав жидкости для полоскания рта обеспечен следующим:
Таблица 12
Ингредиенты
% масс.
Сорбит
7,5
Глицерин
7,5
Пропиленгликоль
7
Сахарин натрия
0,02
Лимонная кислота (безводная)
0,05
TBZCTMG HCl
25
Ароматизатор/краситель
0,12
Сорбат калия
0,05
Кокамидопропилбетаин
1
Вода
QS
Хотя изобретение было описано со ссылкой на конкретные примеры, включая, в настоящее время, предпочтительные способы осуществления изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что существуют многочисленные варианты и изменения вышеописанных систем и способов. Следует понимать, что могут быть использованы другие варианты осуществления, и структурные и функциональные модификации могут быть осуществлены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, объем изобретения должен толковаться широко, как изложено в прилагаемой формуле изобретения.