Влияние паразитарных инфекций на иммунный статус в период беременности

Сибирский медицинский журнал, 2008, № 7 © КУРОПАТЕНКО М.В., АЗАМОВА З.Ш., ШПИЛЕВАЯ Т.И. — 2008

ВЛИЯНИЕ ПАРАЗИТАРНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ИММУННЫЙ СТАТУС В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

М.В. Куропатенко, З.Ш. Азамова, Т.И. Шпилевая (ГУ НИИ экспериментальной медицины, Санкт-Петербург;

ГУЗ ГП № 44 Женская консультация № 19, Санкт-Петербург)

Резюме. В статье представлены результаты сравнения содержания основных цитокинов Th1 и Th2 типов в крови 107 беременных женщин, в зависимости от наличия или отсутствия у них гельминтно-протозойных инфекций. В группу вошли 33 женщины, страдающие одним из распространенных пара-зитозов: энтеробиозом, акскаридозом, токсокарозом и/или лямблиозом. 20 женщин были лямблионоси-тельницами, 54 женщины не имели рассматриваемых паразитарных инфекций. Для уточнения особенностей иммунного статуса беременных женщин при инвазии была взята контрольная группа из 15 небеременных женщин с аналогичными видами паразитарной инфекции. Показано, что распространенные нематодозы и лямблиоз активируют в период беременности одновременно и клеточный, и гуморальный иммунитет, причем в значительно большей степени, чем у небеременных женщин.

Ключевые слова: паразитарные заболевания, иммунитет, беременность.

PARASITES INFLUENCE ON THE IMMUNE STATUS DURING PREGNANCY

M.V. Kuropatenko, Z.S. Azamova, T.I. Shpilevaya

Summary. Paper demonstrates the results of comparing of the main cytokines maintenance in blood samples of 107 pregnant women in accordance with helminthes and protozoan infections: 33 women were suffered with enterobiasis, askariasis, toxokariasis or/and Giardiasis. 20 women were carrying with giardiasis. 54 women were without any parasite infection. In the control group there were 15 non-pregnant women. Activation of the Th1 and Th2 types of immune respouse was shown in inferted pregnant women. This activation was stronger then in non-pregnant inferted women.

Key words: parasite infections, immunity, pregnancy.

Возбудители гельминтно-протозойных инфекций являются непременным фактором среды обитания человека. Распространенность энтеробиоза, аскаридоза и лямблиоза высока во всех регионах мира. В последние 10 лет возросла также выяв-ляемость токсокароза. Несмотря на широкую распространенность среди населения паразитарных инфекций, целенаправленное паразитологическое обследование беременных женщин на современном этапе не проводится.

При изучении гельминтозов большинство работ посвящено оценке влияния на здоровье женщин и их иммунитет тканевых гельминтов. Найдены единичные публикации, в которых представлены сведения о влиянии просветных нематодозов на иммунный статус беременных женщин. Основное внимание исследователей, рассматривающих изменения в иммунной системе в период беременности, протекающей на фоне протозоонозов, касается таких возбудителей, как токсоплазмоз, амебиаз, малярийный плазмодий. Роль Giardia intestinalis в возникновении патологического течения беременности показана во многих исследованиях, однако в работах преобладает оценка клинических симптомов. Влияние на течение беременности токсокаро-за в последние годы стало изучаться достаточно активно. Однако нами не найдено работ, отражающих влияние токсокарозной инфекции на численность различных иммунокомпетентных клеток у беременных женщин.

В связи с тем, что основную роль в возникновении патологического течения беременности играет не столько сама инфекция матери, сколько характер спровоцированных ею иммунологических сдвигов, а также с учетом того, что все

гельминтно-протозойные инфекции сопровождаются изменениями в иммунной системе хозяина, развивающимися в ходе антипаразитарного ответа, целью данного исследования явилось изучение роли распространенных нематодозов (аскаридоза, энтеробиоза, токсокароза) и лямблиоза в формировании иммунологических сдвигов в организме беременных женщин.

Материалы и методы

Было обследовано 107 беременных женщин, в том числе у 33 из них имелись гельминтно-протозойные инфекции, 20 женщин были отнесены в группу сомнительных по лямблиозу и 54 не имели никаких из рассматриваемых видов инвазий. У всех женщин определялось в крови содержание основных цитокинов Th2 (интерлейкины (ИЛ) 4, ИЛ5, ИЛ10) и Th1 типов (ИЛ2, интерферон гамма (ИФН-у), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а)) методом BDTM Cytometric Bead Array (CBA) с использованием набора Human Th1/Th2 Cytokine Kit при помощи цитофлуориме-тра FACScan и программного обеспечения BDTM CellQuest и BDTM CBA Software. (производство «BD Biosciences» США).

Результаты и обсуждение

Исследования последних лет показали, что многие паразиты, как гельминты, так и простейшие, активно вмешиваются в функционирование иммунной системы хозяина. Факторы, выделяемые паразитами, могут вызывать сдвиг соотношения Th1/Th2 клеток в направлении, благоприятном для

их выживания [1]. На развитие антипаразитарно-го ответа хозяина влияют активность его иммунной системы, его генетические особенности, перенесенные и сопутствующие заболевания, а также появление различных антигенных вариантов популяций паразита. Последнее имеет особое значение, так как при многих паразитарных болезнях в организме хозяина происходит смена цикла развития паразита и меняется его морфологическая и антигенная структура. Основное иммунизирующее действие оказывают личинки гельминтов. Антигенной активностью обладают также ткани и секреты паразитов. Наиболее важными особенностями паразитозов являются приобретенная иммуносупрессия и дефектность иммунного ответа хозяина, которые оказывают отрицательное влияние на течение, эффективность лечения и исходы разных соматических и инфекционных заболеваний [3]. Иммунологический статус при паразитозах отражает совокупность свойств иммунной системы хозяина и совершенство приспособительных реакций инвазионного агента, при этом нет однозначных данных для каждого вида гельминтно-протозойных инфекций, а представленные в литературе сведения разнородны и зачастую противоречивы.

У беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов, причем, у женщин с более выраженной иммуносупрессией чаще отмечается осложненное течение заболевания и более длительный период выздоровления. Угнетение иммунной системы проявляется общей лимфопе-нией, снижением абсолютного и относительного количества Т-клеток. При изучении субпопуляций Т-лимфоцитов установлено достоверное снижение содержания Т-хелперов, Т-супрессоров при высоком значении соотношения Т-супрессоров к Т-хелперам [1]. В спектре изменений в иммунной системе у беременных с гестозом так же, как и при внедрении инфекционного агента, выявляется перераспределение субпопуляции Т— и В-лимфоцитов за счет снижения Т— и увеличения числа В-клеток, при этом наблюдается высокая степень сенсибилизации беременных тканевыми антигенами [2].

Учитывая описываемые в литературе изменения соотношений популяций Т-лимфоцитов, как при беременности, особенно, сопровождающейся гестозом, так и при гельминтно-протозойных инфекциях, была предпринята попытка прояснить, каково соотношение основных цитокинов ^1 и ^2 типов у беременных женщин, страдающих распространенными нематодозами и/или лямбли-озои.

Уровень значений цитокинов ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10 у всех беременных женщин превышал пороговые значения тестовой системы. Были рассчитаны средние значения в группах инвазированных, сомнительных по лямблиозу и неинвазированных женщин. Уровень средних значений ИЛ4 у инва-зированных (2,24±0,13 МЕ/мл) и сомнительных по лямблиозу беременных (1,32±0,14 МЕ/мл) был статистически значимо выше, чем у неинвазиро-ванных беременных (0,88±0,03; р<0,01). При сравнении содержания ИЛ5 у инвазированных беременных (1,13±0,07 МЕ/мл) его уровень был достоверно выше, чем у беременных, сомнительных по

лямблиозу (0,89±0,09 Ме/мл, p<0,05) и у неинвази-рованных беременных (0,73±0,03 МЕ/мл, p<0,01). Содержание ИЛ10 у инвазированных беременных (2,20±0,14 МЕ/мл) было статистически значимо выше, чем у неинвазированных женщин (1,54±0,07 МЕ/мл, p<0,001), при этом не было существенных различий с группой женщин, сомнительных по лямблиозу (1,86±0,48 МЕ/мл).

Рассматриваемые интерлейкины ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ 10 являются проаллергическими цитокинами. ИЛ4 повышает уровень продукции IgE, тем самым способствуя развитию аллергических реакций. ИЛ5 — ростовой и дифференцировочный фактор эозинофилов, способствует вовлечению их в воспалительные реакции и в антипаразитарную защиту. ИЛ10 участвует в развитии гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма [1]. Учитывая функциональную направленность рассматриваемых цитокинов, их повышенный уровень именно у инвазирован-ных беременных можно рассматривать как проявление антипаразитарной активности.

В качестве цитокинов преимущественно Th1 типа рассматривались интерлейкин 2 (ИЛ2), ИФу и ФНОа. Содержание ИЛ2 максимальным было в группе женщин, сомнительных по лямблиозу (1,07±0,12 МЕ/мл). Этот цитокин играет центральную роль в регуляции клеточного иммунитета. Он вызывает антигенную пролиферацию всех субпопуляций Т-клеток, позволяет усилить защиту организма от инфекционных заболеваний путем запуска только тех клеток, которые активны в отношении микроорганизмов и вирусов. ИЛ2 усиливает проницаемость кишечной стенки, способствуя тем самым вовлечению кишечной микрофлоры в воспалительный процесс [1]. Учитывая функции этого цитокина, максимальное увеличение его уровня именно у женщин лямблионосительниц вполне оправданно, так как свидетельствует об активации защитных механизмов, препятствующих развитию инфекции. У инвазированных беременных женщин уровень содержания ИЛ2 (0,89±0,05 МЕ/ мл) был статистически значимо выше, чем у неин-вазированных женщин (0,63±0,02 МЕ/мл, р<0,01).

Содержание ИФН-у максимально высоким было в группе инвазированных беременных женщин (28,32±1,76 МЕ/мл), значимо превышая аналогичный показатель среди сомнительных по лямблиозу (19,31±2,06 МЕ/мл, р<0,01) и неинвази-рованных беременных (7,07±0,24 МЕ/мл, p<0,01). Интерферон гамма — важнейший противовоспалительный цитокин. Он активирует моноциты, макрофаги, дифференцировку их предшественников, активизирует продукцию провоспалительных цитокинов. Будучи продуктом Th1 ИФН-у, ингибирует пролиферацию Th2 и индуцированное ИЛ4 переключение синтеза иммуноглобулинов на ^Е. Цитокины ИЛ2 и ИФН-у обычно находятся в оппозиционном соотношении. Среди обследуемых женщин наблюдалось следующее соотношение частоты выявления значений ИЛ2 и ИФН-у, превышающих разрешающий порог тестовой системы: у инвазированных беременных 30% и 87%, у женщин, сомнительных по лямблиозу — 50% и 58%, у неинвазированных — 25% и 25%, соответственно. При этом, у женщин с высоким ИЛ2 было нулевое или незначимо низкое значение уровня ИФН-у.

Содержание ФНО-а максимальным было в группе инвазированных беременных (1,88±0,11 МЕ/мл) и статистически значимо превышало его уровень у неинвазированных беременных (0,99±0,04; р<0,01) и у женщин, сомнительных по лямблиозу (0,62±0,08; р<0,01). ФНОа обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и провоспалительным эффектом, участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете, стимулирует макрофаги. ФНО-а в высокой концентрации способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать ми-кроваскулярную проницаемость, активировать системы гемостаза и комплемента. Для повышения эффективности борьбы с паразитарными агентами требуется некоторое ослабление общей иммунологической толерантности в материнском организме, чем, вероятно, и может быть обусловлено преобладание уровня ФНО-а у беременных с инвазиями.

Таким образом, было показано, что у инвази-рованных беременных женщин по сравнению с неинвазированными была более интенсивной выработка как цитокинов ^1-типа, так и ^2 -типа. Для ответа на вопрос, имеются ли особенности реагирования на паразитарную инфекцию в период беременности, было проведено сравнение уровня рассматриваемых цитокинов у 33 беременных и 15 небеременных женщин, инвазированных одним из рассматриваемых возбудителей гельминтно-протозойных инфекций.

Было показано, что уровень ИЛ4 у беременных (2,24±0,13 МЕ/мл) был значимо выше, чем у небеременных инвазированных женщин (0,93±0,19 мЕ/мл; р<0,01). При сравнении содержания ИЛ5 у инвазированных беременных (1,13±0,07 МЕ/мл) и небеременных (1,07±0,21 МЕ/мл) значимых различий выявлено не было. Не было различий и в содержании ИЛ10 у инвазированных беременных

(2,20±0,14 МЕ/мл) и небеременных (2,23±0,45 МЕ/ мл) женщин.

Сравнение содержания ИЛ2, ИФН-у и ФНО-а у женщин изучаемых групп показало, что их содержание имело зависимость, как от наличия гельминтно-протозойных инвазий, так и от наличия беременности. Так, у инвазированных беременных женщин уровень содержания ИЛ2 (0,89±0,05 МЕ/мл) был статистически значимо выше, чем у инвазированных небеременных (0,23±0,05 МЕ/мл; р<0,001). Содержание ИФН-у максимально высоким было в группе инвазированных беременных женщин (28,32±1,76 МЕ/мл), почти в 10 раз превышая аналогичный показатель среди небеременных женщин с гельминтно-протозойными инфекциями (2,57±0,51 МЕ/мл, р<0,001). Содержание ФНО-а в группе инвазированных беременных составило 1,88±0,11 МЕ/мл и было статистически значимо выше, чем у инвазированных небеременных женщин (0,65±0,13 МЕ/мл; р<0,01).

Распространенные просветные нематодозы и лямблиоз сопровождаются у беременных женщин повышенной выработкой цитокинов ^1 и ^2 типов, при этом в период беременности уровень интерлейкинов ИЛ4, ИЛ2, интерферона гамма и фактора некроза опухоли альфа существенно выше, чем у небеременных женщин с аналогичными инвазиями. Полученные результаты позволяют считать, что распространенные просветные нематодозы и лямблиоз являются фактором акушерского риска, так как наличие их у женщины в период беременности сопровождается одновременной активацией клеточного и гуморального иммунитета. Возникающие при гельминтно-протозойных инфекциях отклонения в иммунном статусе беременной женщины могут стать причиной нарушений физиологического течения беременности и нарушить формирование иммунной системы плода.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей // Под ред. РМ. Хаитова. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 624 с.

2. Сухих Г. Т. Ванько Л.В. Иммунология беременности. — М.: Издательство РАМН, 2003. — 398 с.

3. Arruda L.K., Santos A.B. Immunologic responses to common antigens in helminthic infections and allergic disease // Curr Opin Allergy Clin Immunol. — 2005. — Vol. 5 (5). — P. 399-402.

© ПАВЕЛКИНА В.Ф., ЩИПАКИНА С.В. — 2008

ИНТОКСИКАЦИОННЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ПОВТОРНЫМИ АНГИНАМИ И ПУТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ

В.Ф. Павелкина, С.В. Щипакина

Резюме. Обследовано 70 больных повторными ангинами (ПА) средней степени тяжести. Изучены показатели эндогенной интоксикации (ЭИ). Выявлено повышение молекул средней массы (МСМ), малонового диальдегида (МДА), ЦИК, сорбционной способности эритроцитов (ССЭ), снижение детоксика-ционных свойств альбумина (ДСА) и антиоксидантной защиты. Эти изменения сохраняются к периоду клинического выздоровления, что обосновывает назначение антиоксидантных и мембранопротекторных лекарственных средств. Изучено влияние мексидола на показатели ЭИ. Мексидол приводил к нормализации МСМ, ССЭ, уменьшению МДА, ЦИК, повышению каталазы плазмы (КП) и эритроцитов (КЭ), ДСА. Этот препарат следует рекомендовать к применению в инфектологии для лечения больных ПА.

Ключевые слова: эндогенная интоксикация, повторные ангины, мексидол.