Препараты рекомбинантного интерферона альфа-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей

Препараты рекомбинантного интерферона а-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей

Е. В. Образцова, Л. В. Осидак, О. И. Афанасьева, Е. Г. Головачева, К. К. Милькинт, С. Ф. Протасова, В. П. Дриневский

Научно-исследовательский институт гриппа РАМН, Санкт-Петербург

Изучена лечебная эффективность новых препаратов рекомбинантного интерферона а-2-«Гриппферон — капли в нос» и «Интерген» (мазь) при гриппе и ОРИ у детей. Установлено, что применение этих препаратов способствует сокращению продолжительности всех клинических проявлений инфекционного прогресса. Доказана их интерферониндуцирую-щая и иммуномодулирующая активность. Более эффективно одновременное введение этих препаратов с этиотропным химиопрепаратом.

Ключевые слова: интерферон, дети, острые респираторные инфекции

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении острых респираторных инфекций (ОРИ), доминирующих в структуре детской инфекционной патологии, в настоящее время отсутствует тенденция к снижению их частоты. Решение этой проблемы во многом осложняется полиэтиологичностью ОРИ и узким спектром противовирусной активности существующих химиопрепаратов. В последние годы все больше внимания уделяется препаратам, способным активизировать неспецифическую резистентность детского организма [1, 2].

Ведущая роль в противовирусной защите на первых этапах заболевания принадлежит системе интерферо-нов (ИфН) — естественных цитокинов, обладающих способностью подавления репликации множества РНК и ДНК-содержащих вирусов благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц [3]. Интерфероны формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических иммунных механизмов, стимулируя клеточную резистентность.

Так как входными воротами при ОРИ является носо-и ротоглотка, то в первую очередь необходимо активизировать факторы защиты, формирующиеся в этих отделах респираторного тракта. Учитывая это, были разработаны препараты ИфН для местного применения. Предполагается, что интраназальное их использование позволит создать барьер непосредственно на месте внедрения и репродукции респираторных вирусов.

Целью работы было изучение лечебной эффективности препаратов рекомбинантного генноинженерного ИфН а-2: «Гриппферон — капли в нос» и мазевой формы — «Интерген».

Материалы и методы исследования

«Гриппферон — капли в нос» — это новая лекарственная форма рекомбинантного ИфН а-2, выпускается ЗАО «фИРН-М» (Москва) во флаконах с капельницей по 10 мл (в 1 мл препарата содержится не менее 104 МЕ ИфН). В состав наполнителя входят по-ливинилпирролидон, обладающий иммуномодулирую-щими свойствами, полиэтиленоксид и трилон В.

Экспериментальными исследованиями на клеточных культурах была доказана противовирусная активность этого препарата в отношении вирусов гриппа А(Н1Ы1) и А(Н5Ы2)-птичьего, адено- и корона- вирусов, а также отсутствие эмбриотоксических и тератогенных свойств [4, 5].

«Интерген» — рекомбинантный ИфН а-2 на мазевой основе (сплав ланолина с вазелином и стабилизатор) производства ГУ НИИ гриппа РАМН, с содержанием ИфН в 1,0 г мази не ниже 2 X 104 МЕ. Препарат успешно применялся при лечении герпетической инфекции и дифтерии [6, 7].

Гриппферон вводился интраназально по 2 капли, а интерген наносился на слизистую носа 3—4 раза и на миндалины — 2 раза в день (согласно инструкции). Курс лечения составлял 5—7 (до 10) дней в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Наблюдения по изучению лечебной эффективности препаратов проводились в соответствии с директивами МЗ Рф и его фармакологического комитета у детей, госпитализированных по поводу гриппа или других ОРИ в первые два дня заболевания в базовые отделения клиники НИИ гриппа РАМН. Группы детей формировались методом случайной выборки — по очередности поступления в стационар.

При апробации препарата «Гриппферон» под наблюдением находилось 183 ребенка в возрасте > 2 месяцев. Из них 108 детей получали препарат, а 75 человек, получавших только симптоматическую (базисную) терапию, (назначаемую и больным 1-й группы) составили группу контроля.

При изучении лечебной эффективности интергена препарат вводился изолированно или в комплексе с ремантадином (у детей < 6 лет — с альгиремом). Под наблюдением находилось 118 детей в возрасте < 1 года: 27 детей (I группа) получали интерген + хи-миопрепарат, 39 детей (II группа) — интерген. В состав контрольных групп вошли 20 детей (III группа), получавшие химиопрепарат без интергена, и 32 ребенка (IV группа), получавшие плацебо (мазевую основу интергена). Ремантадин (альгирем) применяли согласно инструкции.

Этиологию заболевания устанавливали с помощью прямого иммунофлуоресцентного (Иф+) экспресс-метода обнаружения антигенов возбудителей в эпителиальных клетках слизистой носовых ходов и подтверждали серологически в РСК, РТГА, РНГА, ИфА [8, 9].

Оценку лечебной эффективности препаратов осуществляли путем сравнительного анализа данных кли-нико-лабораторного обследования пациентов, получавших препараты и вошедших в состав контрольных групп. Обращали внимание на выраженность и продолжительность всех симптомов заболевания: темпе-

* — получили интерген и интерген + ремантадин; ** — получили ремантадин без интергена и плацебо; *** — в числителе — абсолютные числа, в знаменателе —%

Таблица 1. Характеристика наблюдаемых групп детей с ОРИ

Признак Наблюдаемые группы детей

Гриппферон, п = 108 Контроль, п = 75 Интерген*, п = 66 Контроль**, п = 52

Возраст до 1 года 39/36,1*** 27/36,0 — —

1—2 года 45/41,7 36/48,0 32/48,5 24/46,2

> 3 лет 24/22,2 12/16,0 34/51,5 28/53,8

Диагноз ОРИ 39/36,1 21/28,0 24/36,4 20/38,5

ОСЛТ 48/44,4 32/42,6 19/28,8 20/38,5

Бронхит 13/12,1 18/25,3 18/27,3 9/17,3

Пневмония 8/7,4 4/5,3 5/7,6 3/5,7

Фоновое состояние ЧБД 50/46,3 33/44,0 28/42,4 20/38,5

Аллергопатология 31/28,7 23/30,6 12/18,2 13/25,0

Анемия, рахит, дистрофия 25/23,2 20/26,7 20/30,3 18/34,6

Без патологии 22/20,4 17/22,7 12/18,2 9/17,3

ратурной реакции, других признаков интоксикации, катаральных явлений в носоглотке и физикальных изменений в легких.

Дополнительным методом оценки лечебной эффективности препаратов являлось изучение их влияния на динамику лабораторных показателей: клинического анализа крови, мочи, иммунологических (содержания IgE в сыворотке крови и slgA в носовых смывах детей, определяемых методом ИфА с использованием стандартных наборов производства ООО «Полигност», Санкт-Петербург [3] и интерферонового статуса. Последний оценивали биологическим методом по динамике содержания суммарной активности ИфН в сыворотке крови, спонтанной продукции ИфН лейкоцитами периферической крови, а также индуцированной продукции а- и у- ИфН фракций in vitro [ВО].

Изучалось также влияние препаратов на продолжительность обнаружения ИфЛ методом вирусных антигенов в эпителиальных клетках носовых ходов детей и частоту возникновения случаев внутрибольничной респираторной инфекции.

Результаты и их обсуждение

По доминирующим признакам: полу, возрасту, срокам развития болезни, нозологическому диагнозу, формам тяжести и клиническим проявлениям за-

болевания, а также характеру сопутствующей патологии наблюдаемые группы детей были сопоставимы (таблица B). В преобладающем большинстве случаев во всех наблюдаемых группах были дети первых трех лет жизни, мальчики, а при апробации препарата «Гриппферон» каждый третий ребенок был в возрасте до B года.

В основном дети переносили неосложненные формы ОРИ или острые стенозирующие ларинготрахеиты (ОСЛТ). Вовлечение в процесс нижних отделов дыхательного тракта во всех наблюдаемых группах детей имело место примерно в 20—30% случаев. При апробации обоих препаратов в преобладающем большинстве случаев были дети с неблагополучным премор-бидным фоном, таким, как частая заболеваемость в анамнезе (ЧБД), аллергопатология и др.

В сравниваемых группах детей доминировали заболевания адено-, РС-вирусной (РСВ) и гриппозной этиологии, протекавшие в виде моно- и микстинфекций.

При исследовании лечебной эффективности препарата «Гриппферон-капли в нос» преобладали ОРИ аденовирусной (в 27,B и 25,7% случаев соответственно) и РСВ (25,0 и 22,9% случаев соответственно) этиологии, а препарата «Интерген» — как в наблюдаемых группах, так и в группах контроля, так же преобладали случаи ОРИ аденовирусной этиологии (27,3 и

Таблица 2. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Гриппферон» при ОРИ у детей

Препарат Возраст Продолжительность клинических симптомов в днях,

Температурной реакции Интоксикации Катарального синдрома в носоглотке Всего заболевания

ринита кашля проявлений ОСЛТ

Гриппферон 0—11 мес., п = 39 1,33 ± 0,2* 2,12 ± 0,3* 2,7 ± 0,4* 2,8 ± 0,4* 1,8 ± 0,6 7,2 ± 0,2*

Всего, п = 108 1,39 ± 0,1* 2,16 ± 0,1* 2,63 ± 0,2* 3,14 ± 0,1* 2,18 ± 0,2* 7,36 ± 0,2*

Контроль 0—11 мес., п = 27 2,67 ± 0,4 3,28 ± 0,2 4,24 ± 0,4 5,27 ± 0,3 2,7 ± 0,4 10,4 ± 0,5

Всего, п = 75 2,89 ± 0,2 3,68 ± 0,2 4,05 ± 0,3 5,35 ± 0,3 3,12 ± 0,3 10,0 ± 0,5

* — различия показателей достоверны по отношению к контролю

Таблица 3. Динамика температурной реакции у детей с ОРИ при изучении лечебной эффективности препарата «Гриппферон»

Время от начала лечения (в днях) Наблюдаемые группы детей

Гриппферон, п = 108 Контроль, п = 75

всего с повышенной t* в том числе: всего с повышенной t* в том числе:

37,0—37,9* 38,0—38,9* > 39* 37,0—37,9* 38,0—38,9* > 39*

До 108/100,0* 20/18,5 53/49,1 35/32,4 75/100,0 14/18,7 36/48,0 25/33,3

1 77/71,3** 31/28,7 38/35,2 8/7,4 68/90,7 24/22,2 33/44,0 11/14,7

2 45/41,7** 29/26,9 15/13,9 1/0,9 53/70,6 26/34,7 19/25,3 8/10,7

3 20/18,5** 13/12,0 7/35,0 0 31/41,4 23/30,7 8/10,7 0

4 5/4,6** 5/4,6 0 0 22/29,3 18/24,0 4/5,3 0

5 1/0,9** 1/0,9 0 0 13/17,3 11/14,7 2,7 0

6 0 0 0 0 6/8,0 5/6,7 1/1,3 0

7 0 0 0 0 2/2,7 1/1,3 1/1,3 0

* — в числителе — абсолютные числа, в знаменателе —%; ** — различия достоверны по отношению к группе контроля

25,5% соответственно), чуть реже встречалась гриппозная инфекция (25,8 и 29,8%).

Показано, что применение препарата «Гриппферон» в первые 2 дня заболевания у детей раннего возраста с гриппом и другими ОРИ, в том числе и у детей первого года жизни, спосо6ствовало достоверному сокращению продолжительности и выраженности лихорадочной реакции и симптомов интоксикации, катаральных явлений в носоглотке и всего заболевания в целом (таблица 2).

Особенно четко было показано положительное влияние препарата на динамику температурной реакции (таблица 3).

Если до начала лечения структура температурной реакции у детей в сравниваемых группах была практически одинакова с преобладанием случаев заболеваний с повышением температуры > 38 °С, то уже на следующий день после начала применения гриппферона число случаев ОРИ с повышенной температурой достоверно сократилось, особенно за счет уменьшения частоты указанной лихорадочной реакции. Подобная закономерность отмечалось и среди детей первого года жизни.

При применении препарата «Интерген» также наблюдалось достоверное сокращение продолжительности лихорадочного периода, интоксикации и катаральных симптомов в носоглотке и легких, причем эффективность интергена была более выраженной при условии применения мазевой формы рекомбинантного

ИНф а-2 одновременно с этиотропным химиопрепа-ратом (таблица 4).

Следует отметить, что при применении интергена значительно быстрее ликвидировались проявления герпетической инфекции, в том числе стоматита, распространенной герпетической экзантемы, кератоконъюктивита.

Применение апробированных препаратов рекомби-нантного ИфН а-2 не сопровождалось появлением каких-либо нежелательных, в том числе и аллергических реакций, что подтверждалось результатами лабораторных исследований в течение наблюдений за детьми. Динамика гематологических показателей соответствовала фазности патологического процесса. В анализах мочи также не выявлялось патологических изменений.

Изучение иммунологических показателей (таблица 5) показало, что у большинства детей, получавших исследуемые препараты, наблюдалось либо снижение содержания общего IgE в сыворотке крови по отношению к исходному (достоверно выраженное у получавших интерген), либо сохранение его на прежнем уровне, в отличие от такового у детей контрольной группы, у которых на фоне течения инфекции величина этого показателя повышалась в 59,1% случаев.

Кроме того, введение обоих препаратов сопровождалось у большинства детей восстановлением сниженного в начале заболевания содержания sIgA в носовых секретах, в отличие от детей контрольной группы, в которой у каждого второго обследованного величина этого показателя продолжала снижаться.

Таблица 4. Результаты апробации лечебной эффективности препарата «Интерген» при ОРИ у детей

Наблюдаемые группы Число детей Продолжительность в днях,

Температурной реакции Интоксикации Катарального синдрома Всего заболевания

в носоглотке в легких

I 27 1,9 ± 0,14* **  2,3 ± 0,21* 2,6 ± 0,21*  3,1 ± 0,1* 4,3 ± 0,4*

II 39 2,6 ± 0,07* 2,1 ± 0,07* 3,0 ± 0,28*  4,0 ± 0,14 5,0 ± 0,35*

III 20 2,4 ± 0,21* 2,3 ± 0,21* 3,7 ± 0,14 3,0 ± 0,1* 4,5 ± 0,4*

IV 32 3,6 ± 0,2 4, 9 ± 0,25 4,7 ± 0,2 4,0 ± 0,36 6,6 ± 0,29

I — получали интерген + ремантадин, II — интерген без ремантадина, III — ремантадин, IV — плацебо, * — различия показателей достоверны по отношению к IV; ** — по отношению к II;  — к III

Таблица 5. Динамика показателей содержания иммуноглобулинов при изучении лечебной эффективности препаратов рекомбинантного ИфН а-2 при ОРИ у детей

Показатель Препарат Динамика показателей

Повышение Снижение Без динамики 1 2

1дЕ (КЕ/л) Интерген, п = 20 12,5** 68,8** 18,8 38,8 ± 4,4 31,9 ± 2,9**

Гриппферон, п = 37 34,8 34,8 30,4 40,9 ± 6,4 37,1 ± 8Л

Контроль / плацебо ,п = 22 59,1 22,7 18,2 47,5 ± 9,8 53,5 ± 9,1

э1дА (мкг/мл) Интерген, п = 20 80,0** 10,0** 10,0 1,0 ± 0,07 1,3 ± 0,07* **

Гриппферон, п = 37 78,3** 21,7 0** 0,8 ± 0,06 1,1 ± 0,09* **

Контроль / плацебо, п = 22 50,0 36,4 13,6 0,9 ± 0,05 0,9 ± 0,04

1 — до начала лечения, 2 — через 10—14 дней; * различия показателей достоверны по отношению к 1 исследованию; ** — по отношению к контролю/плацебо.

На фоне вводимых препаратов (особенно интергена) отмечалось в динамике наблюдения достоверное повышение содержания в сыворотке крови индуцированных ИфН а и у, что свидетельствует о способности препаратов рекомбинантного ИфН стимулировать продукцию иммуннокомпетентными клетками собственного интерферона.

При выздоровлении детей уровни этих показателей снижались, но были достоверно более высокими, чем у пациентов контрольной группы, что указывает на сохраняющуюся способность клеток к индукции ИфН как а, так и у (таблица 6).

Благодаря действию апробируемых препаратов удалось сократить сроки пребывания детей в стационаре, в том числе и детей младшего возраста.

Было показано, что интраназальное введение препаратов рекомбинантного а-2 интерферона способствовало сокращению (более выраженному при использовании гриппферона) периода выделения антигенов вирусных возбудителей, обнаруженных в носовых ходах больных при ИфЛ обследовании, имевшему место уже через два дня после начала лечения (таблица 7).

Данное обстоятельство и наличие у препаратов иммуностимулирующих свойств способствовало досто-

верно более редкому (в 2,5—3 раза), чем у детей контрольных групп, развитию клинически выраженных форм повторных (внутрибольничных) респираторных инфекций, возникавших как в стационаре, так и вскоре после выписки ребенка домой.

Эффективность препаратов была несколько меньшей в случаях аденовирусной инфекции, что подтверждалось более длительным обнаружением этого возбудителя в носовых ходах детей, даже на фоне применения препаратов.

Профилактическая эффективность препарата «Грипп-ферон — капли в нос» была подтверждена нашими исследованиями в детских дошкольных коллективах.

Заключение

Таким образом, было показано, что использование в терапии ОРИ у детей препаратов рекомбинантного ИфН а-2 «Гриппферон-капли в нос» и «Ин-терген» (мазь) приводило к сокращению продолжительности всех клинических проявлений инфекционного процесса. Применение гриппферона и интергена способствовало более быстрой элиминации возбудителя из носовых ходов обследованных детей и достоверному снижению частоты возникновения внутрибольничных

Таблица 6. Интерфероновый статус у детей с ОРИ при изучении лечебной эффективности препаратов рекомбинантного ИфН а-2

Препарат Сроки исследования Показатели содержания ИфН, в МЕ/мл,

Индуцированный Суммарный ИфН в сыворотке ИфН спонтанный

ИфН а ИфН у

Интерген, п = 16 1 70,0 ± 7,02 33,0 ± 3,5 26,2 ± 1,6 24,5 ± 1,7

2 919 ± 4 7* ** 44,0 ± 2,3* ** 23,3 ± 1,6 24,5 ± 1,7

3 59,0 ± 2,3* 30,4 ± 1,2* 11,6 ± 0,8* 11,0 ± 0,6*

Гриппферон, п = 23 1 42,3 ± 6,2 25,2 ± 2,7 28,0 ± 0,9 23,0 ± 0,9

2 45,1 ± 6,2 32,3 ± 0,9* ** 24.0 ± 1,9 23,0 ± 0,9

3 24,3 ± 2,7* 20,1 ± 1,3* 11,5 ± 0,5* 13,9 ± 0,5

Контроль / плацебо, п = 22 1 54,1 ± 5,5 25,5 ± 2,8 25,5 ± 0,9 20,7 ± 1,4

2 58,6 ± 5,5 25,5 ± 1,4 23,3 ± 0,9 23,3 ± 1,4

3 37,1 ± 2,8 17,1 ± 1,4 13,8 ± 0,5 16,7 ± 1,4

1 — до начала лечения, 2 — через 2—3 дня, 3 — через 10—14 дней; * — различия показателей достоверны по отношению к контролю; ** — по отношению к 1 исследованию.

Таблица 7. Продолжительность обнаружения антигенов возбудителей в носовых ходах детей и частота внутрибольничных ОРИ на фоне приема препаратов интерферона

Группы наблюдения До лечения После лечения Частота ВБИ,%

Обследовано детей Из них ИФ+, (абс/%) Через 2—3 дня Через 4—5 дней

Всего В том числе > 2 антигена Обследовано детей Из них ИФ+,

Всего В том числе > 2 антигена

А 1 96 66/68,8 21/31,8 58 30/51,7* 0* ** 30 3/10,0* ** 8,9**

2 70 46/65,7 9/19,6 37 24/64,9 10/41,7* 24 8/33,3 23,0

Б 1 39 28/74,4 11/39,2 22 12/54,5* 0* 21 0* 7,7

2 27 18/66,7 4/22,2 23 7/30,4* 0 20 0* 7* 3,

3 32 20/66,6 4/20,0 18 12/66,7 2/16,7 16 2/12,5* 18,8

А: 1 — гриппферон, 2 — контроль; Б: 1 — интерген, 2 — интерген +ремантадин, 3 — плацебо; * — различия показателей достоверны по отношению к данным до лечения; ** — по отношению к контролю / плацебо; ВБИ — внутрибольничные инфекции

инфекций. Одновременное использование интергена и этиотропного химиопрепарата было более эффективным. Введение препаратов рекомбинантного Ифн а-2 оказывает интерферониндуцирующее и иммунореабили-тирующее действия. Результаты полученных исследований позволяют рекомендовагь названные препараты для включения их в терапию гриппа и других ОРИ у детей.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей // Детский доктор. — 1999. — № 1. — С. 33.

2. Ершов ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996.

3. С. А. Кетлинский. Иммунология для врачей / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Руководство для врачей. — СПб: Гиппократ, 1998. — 156 с.

4. П. Гапонюк. Гриппферон капли в нос. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций / П. Гапонюк, С. А. Коровкин. — М., 2004. — 38 с.

5. Экспериментальное изучение ингибирующей активности гриппферона в отношении некоторых актуальных вирусов, вызывающих поражение респираторного тракта / В. М. Гусева и др. // Мат. Всеросс. НПК «Новые препараты в про-

филактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». — СПб., 2002. — С. 43.

6. Современные подходы к лечению различных форм дифтерии у детей / В. В. Иванова и др. // Современные подходы в лечении некоторых актуальных инфекций в педиатрической и акушерской практике. Сб. методических рекомендаций и пособий для врачей. — СПб., 1999. — С. 20—43.

7. Новый отечественный препарат Интерген в терапии герпетической инфекции / С. ф. Протасова и др. // Мат. Всеросс. НПК «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». — СПб., 2002. — С. 38—39.

8. Методические указания по лабораторным методам диагностики гриппа и других ОРЗ / Приложение 4 к Приказу Минздравмедпрома России, Госкомсанэпиднадзора и РАМП, № 101/46 от 19.04.95. — М., 1995. — С. 28—43.

9. Лабораторная диагностика острых респираторных и других вирусных инфекций / А. А. Соминина и др. // Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. — СПб., 2003. — С. 70—95.

10. Метод исследования интерферонового статуса по пробам цельной крови / С. С. Григорян и др. // Вопр. вирусологии — 1988. — № 4. — С. 433—436.

опыт лечения висцерального лейшманиоза у детей с применением тактивина

Джамаль Шайф Хайтам, Л. Г. Кузьменко

Российский университет дружбы народов, Радфан, Москва

У 24 детей, страдавших висцеральным лейшманиозом, у 12 из которых это заболевание сочеталось с одним или несколькими другими (малярия, пневмония, тяжелая степень белково-энергетической недостаточности, гельминтозы, кишечные инфекции, ОРЗ), проведено сравнительное исследование двух схем терапии: классического варианта с использованием препарата «Пен-тостам» в рекомендуемых дозах и в рекомендованной схеме и модифицированного лечения данным препаратом в половинной дозе в сочетании с иммуномодулирующим препаратом «Тактивин». Результаты лечения висцерального лейшманиоза в модифицированном варианте оказались не только сопоставимыми с классическим вариантом лечения данного заболевания, но и превзошли его. Побочных эффектов от проведенного лечения, как и рецидивов заболевания, не было ни у одного ребенка. Ключевые слова: висцеральный лейшманиоз, дети, тактивин

Как известно, лейшманиозы — это группа трансмиссивных протозойных болезней человека и животных, возбудители которых передаются двукрылыми

кровососущими насекомыми москитами. Москиты принадлежат к семейству Phlebotoinidae отряда Díptera. Ареал их распространения ограничен следующими кли-