СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ А БАЗЕДОКСИФЕНА АЦЕТАТА

1. Способ получения полиморфной формы А базедоксифена ацетата, включающий:
а) приведение гексаметиленимино-бензилоксииндола в контакт с водородом в растворителе, включающем этанол, и в присутствии катализатора при повышенной температуре с получением первой реакционной смеси, включающей свободное основание базедоксифена, где первая реакционная смесь по существу не содержит гексаметиленимино-бензилоксииндола;
б) обработку указанной первой реакционной смеси антиоксидантом с получением второй реакционной смеси;
в) фильтрование указанной второй реакционной смеси с получением раствора, включающего свободное основание базедоксифена, и
г) обработку указанного раствора уксусной кислотой для кристаллизации полиморфной формы А базедоксифена ацетата.
2. Способ по п.1, в котором на стадии (а) растворитель дополнительно включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из этилацетата, ацетона, циклогексана и метанола.
3. Способ по п.1 или 2, в котором стадию (а) выполняют менее примерно 10 ч, например, менее примерно 6 ч или менее примерно 4 ч.
4. Способ по п.1, в котором на стадии (а) катализатор представляет собой Pd/C катализатор.
5. Способ по п.4, в котором Pd/C катализатор используют в количестве менее примерно 10 ммоль на моль используемого гексаметиленимино-бензилоксииндола, например, менее примерно 6 ммоль на моль используемого гексаметиленимино-бензилоксииндола.
2
2
6. Способ по п.4 или 5, в котором Pd/C катализатор имеет общую площадь поверхности (БЭТ) более примерно 1100 м/г, например более примерно 1500 м/г.
7. Способ по п.4, в котором Pd/C катализатор представляет собой невосстановленный Pd на влажном углероде и где Pd/C катализатор представляет собой Engelhard 5% Pd на углеродном порошке Carbon Powder DeLink, код 5398.
8. Способ по п.4, в котором Pd/C катализатор представляет собой катализатор Engelhard 5% Pd на углеродном порошке Carbon Powder, код 5016.
9. Способ по п.1, в котором стадию (а) выполняют при температуре примерно 30°С или выше, например при температуре примерно 40°С или выше, или при температуре примерно 50°С.
10. Способ по п.1, в котором на стадии (б) указанный антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, натрия аскорбата, аскорбилпальмитата, лимонной кислоты, пропилгаллата, альфа-токоферола (витамина Е), витамина Е ТПГС, витамина Е ацетата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их смесей.
11. Способ по п.1, в котором на стадии (б) указанный антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту.
12. Способ по п.1, в котором стадии (г) способствуют путем использования затравочных кристаллов полиморфной формы А базедоксифена ацетата.
13. Способ по п.1, в котором стадию (г) выполняют при температуре примерно 40°С или ниже, например при температуре примерно 30°С или ниже, при температуре от примерно 20°С до примерно 35°С, при температуре от примерно 25°С до примерно 30°С или при температуре от примерно 28°С до примерно 30°С.
14. Способ по п.1, в котором стадии (а)-(г) выполняют в инертной атмосфере.
15. Способ по п.1, дополнительно включающий отделение полиморфной формы А базедоксифена ацетата путем фильтрования, промывки и сушки.
16. Способ по п.15, в котором указанную сушку проводят в фильтр-сушилке с мешалкой или в сушильном барабане.
17. Способ повышения стабильности полиморфной формы А базедоксифена ацетата, включающий хранение указанной полиморфной формы А базедоксифена ацетата в сухой форме и предотвращение контакта сухой формы с растворителем или парами растворителя, где указанный растворитель может полностью или частично растворять указанную полиморфную форму А базедоксифена ацетата.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий хранение указанной полиморфной формы А базедоксифена ацетата при температуре ниже 25°С или ниже, например при температуре от примерно 0°С до примерно 25°С.
19. Полиморфная форма А базедоксифена ацетата, полученная согласно способу по любому из пп.1-18.
20. Полиморфная форма А базедоксифена ацетата по п.19, имеющая чистоту более 99%.