Исследование “протокол”: предварительные результаты в рамках проекта

ИССЛЕДОВАНИЕ "ПРОТОКОЛ": ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ В РАМКАХ ПРОЕКТА

Зеленская Е. М.1, Субботовская А. И.1, Ганюков В. И.2, Кочергин Н. А.2, Барбарич В. Б.3, Сараева Н. О.4, Выбиванцева А. В.4,5, Апарцин К. А. , , Лифшиц Г. И. ,

Цель. Выявление ассоциации между наличием полиморфизма гена CYP2С19*2 и повторным ранним тромбозом коронарного стента, а также парадоксальным лабораторным ответом на прием клопидогреля у пациентов — жителей Сибирского региона — после острого коронарного синдрома. Материал и методы. Обследовано 105 человек, госпитализированных для проведения стентирования коронарных сосудов по поводу острого коронарного синдрома, не получавших ранее клопидогрель. Проводилась оценка полиморфизмов гена СУР2С19: *2, *3, *17 аллелей, оценка агрегации тромбоцитов с АДФ до и после приема клопидогреля, конечных точек безопасности и эффективности в течение 30 дней (тромботические осложнения, кровотечения). Результаты. На исследованной выборке достоверной ассоциации между носи-тельством хотя бы одного аллеля CYP2С19*2 и/или CYP2С19*3 и лабораторной парадоксальной реакцией не обнаружено. Была обнаружена достоверная ассоциация между носительством аллеля CYP2C19*17 и наличием кровотечений. При сравнении групп пациентов, имеющих и не имеющих осложнения, связанные с приемом клопидогреля (как тромботических, так и кровотечений), обнаружено достоверное различие по показателю остаточной агрегации тромбоцитов. Заключение. Полученные результаты могут быть крайне важны для принятия решений о стратегии двойной антиагрегантной терапии и тактике выбора лекарственных препаратов.

Российский кардиологический журнал 2015, 10 (126): 75-80

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-10-75-80

Ключевые слова: СУР2С19, клопидогрель, тромбоз стента, парадоксальная лабораторная реакция, остаточная агрегация тромбоцитов.

1ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск; 2ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных

проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово; Региональный сосудистый центр городской клинической больницы №1, Новосибирск; 4ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск; 5ФГБНУ Иркутский научный центр хирургии и травматологии, Иркутск; 6ФГБНУ Иркутский научный центр СО РАН, Иркутск, Россия.

Зеленская Е. М. — м.н.с., лаборатории персонализированной медицины, Субботовская А. И. — к.м.н., зав. лабораторией генной диагностики, Ганюков В. И. — д.м.н., профессор, зав. лабораторией интервенционных методов диагностики и лечения атеросклероза, Кочергин Н.А. — н.с. лаборатории интервенционных методов диагностики и лечения атеросклероза, Барба-рич В. Б . — зав. отделением неотложной кардиологии, Сараева Н. О. — д.м.н., заместитель главного врача по терапевтической помощи, Выбиванцева А. В. — м.н.с., лаборатории клинических исследований, Апарцин К. А. — д.м.н., профессор, зав. лабораторией клинических исследований, заместитель директора ФГБУН ИНЦХТ по научно-лечебной работе, руководитель отдела медико-биологических исследований и технологий, Лифшиц Г. И.* — д.м.н., зав. лабораторией персонализированной медицины.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): gl62@mail.ru

АТ — антитромбоцитарная терапия, ДАТ — двойная антитромбоцитарная терапия, ОКС — острый коронарный синдром, СКС — стентирование коронарных сосудов, HRM — High Resolution Melt analysis, ПР — показатель резистентности.

Рукопись получена 30.07.2015 Рецензия получена 03.08.2015 Принята к публикации 10.08.2015

THE "PROTOCOL" STUDY: PRELIMINARY RESULTS

Zelenskaya E. M.1, Subbotovskaya A. I.1, Ganyukov V. I.2, Kochergin N. A.2, Barbarich V. B.3, Saraeva N. O.4, Vybivantseva A. V.4,5, Apartsin K. A.5,6, Lifshitz G. I.1,6

Aim. To reveal the association of gene polymorphism CYP2C19*2 and recurrent early stent thrombosis in coronary vessels, and paradoxal response to clopidogrel intake in patients — the inhabitants of Siberian Region — after acute coronary syndrome.

Material and methods. Totally 105 patients studied, hospitalized for stenting of coronary arteries in acute coronary syndrome, never received clopidogrel previously. The polymorphism of studied CYP2C19: *2, *3, *17 alleles, as assessment of platelet aggregation with ADP before and after clopidogrel intake, as of endpoints on safety and efficacy during 30 days (thrombotic complications, bleeding). Results. Within the selected patients there was no any significant association of any CYP2C19*2 and/or CYP2C19*3 alleles and paradoxic laboratory reaction. There was significant association of the CYP2C19*17 gene carriage and bleedings. When comparing the groups of patients having or not having complications related to clopidogrel (thrombotic or bleedings), there was significant difference in residual platelet aggregation.

Conclusion. The results of the study might be strongly significant for the decisions making on double antiplatelet therapy and on the tactics of drugs preference.

Russ J Cardiol 2015, 10 (126): 75-80

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-10-75-80

Key words: CYP2C19, clopidogrel, stent thrombosis, paradoxal laboratory reaction, residual platelet aggregation.

1FSBSI Institute of chemical biology and fundamental medicine of SD RAS, Novosibirsk; 2FSBSI Scientific-Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo; 3Regional Vascular Center of the City Clinical Hospital №1, Novosibirsk; 4SBHI Irkutsk of the "Honor Award" Sign Regional Clinical Hospital, Irkutsk; 5FSBSI Irkutsk Scientific Center for Surgery and Traumatology, Irkutsk; 6FSBSI Irkutsk Scientific Center of SD RAS, Irkutsk, Russia.

Одним из основных препаратов для антитромбо-цитарной терапии (АТ) в кардиологии является клопидогрель, использование которого позволяет снизить частоту тромботических осложнений. Клопидогрель применяется у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), включая тех, которым было про-

ведено стентирование коронарных сосудов (СКС). Часто используется двойная АТ (ДАТ), подразумевающая совместный прием клопидогреля и препаратов ацетилсалициловой кислоты [1]. Изменение активности белков, участвующих в транспорте и метаболизме клопидогреля, в частности белков системы

цитохрома Р450, особенно CYP2C19, является одной из причин неэффективности АТ, манифестирующей тромбозом стента после стентирования коронарных сосудов [2]. Существуют так называемые "медленные" и "быстрые" аллели гена CYP2C19, влияющие на метаболизм клопидогреля. Наибольшее влияние на метаболическую активность оказывают варианты СУР2С19*2 и СУР2С19*3 (замены Gly681Ala и Gly636Ala, соответственно), более чем в 90% случаев связанные со сниженной активностью цитохрома. Носительство же полиморфизма СУР2С19*17 (замена Cys806Thr) связывают с усиленным метаболизмом субстратов [3].

Показано, что пациенты — носители хотя бы одного "медленного" аллеля СУР2С19*2 имеют более высокую остаточную реактивность тромбоцитов после приема клопидогреля, что ассоциируется с плохим клиническим исходом после установки коронарного стента и повышением вероятности его тромбоза [2, 4, 5]. Так, встречаемость носителей двух полиморфных аллелей CYP2C19, определяющих измененный метаболизм, составляет у европеоидов и негроидов 1-8% и 13-23% — у азиатов [6], что является существенным для гетерогенной популяции Сибири [7]. В пилотном исследовании, проведенном в Новосибирске в 2013г, было показано, что среди пациентов, получающих клопидогрель, у 12,5% наблюдалось повышение остаточной реакции тромбоцитов в сравнении с начальной, что значительно больше, чем описано в литературе [8]. Этот феномен получил название парадоксального ответа на клопидогрель.

В 2013г было запланировано и в настоящий момент реализуется проспективное многоцентровое наблюдательное исследование "ПРОТОКОЛ: Персонализированная теРапия клОпидогрелем при сТен-тировании по поводу Острого Коронарного синдрОма с учетом генетических поЛиморфизмов" с привлечением сосудистых центров Новосибирска (Региональный сосудистый центр городской клини-

Таблица 1

Характеристика пациентов

Показатель Есть Нет

ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе 16

Повышение АД в анамнезе 76

ФВЛЖ менее 45% 5

Почечная недостаточность 1

СД 15

Наследственная заболеваемость 13

Курение 55

Прием лекарственных препаратов на момент включения в исследование

Аспирин 17

Прием ИПП 0 105

Прием варфарина 0 106

ческой больницы №1), Иркутска (Региональный сосудистый центр Иркутской областной клинической больницы), Кемерово (Региональный сосудистый центр НИИ комплексных проблем ССЗ), Сургута (Окружной кардиологический диспансер "Центра диагностики и сердечно-сосудистой хирургии"), куда поступают пациенты — жители Сибирского региона для проведения стентирования коронарных сосудов по поводу острого коронарного синдрома. Протокол и дизайн исследования изложен в публикации в журнале "Качественная клиническая практика" [9]. Исследование одобрено локальными этическими комитетами учреждений-участников проекта, все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Целью исследования явилась проверка гипотезы о том, что высокая частота встречаемости полиморфного варианта цитохрома СУР2С19*2 ассоциирована с тромбозом коронарного стента, а также с парадоксальным лабораторным ответом на прием клопидо-греля у жителей Сибири, получивших стентирование коронарных сосудов по поводу острого коронарного синдрома.

Материал и методы

На данный момент исследована выборка из 105 пациентов с ОКС, поступивших по экстренным показаниям для проведения коронарографии и стентиро-вания коронарных сосудов и получивших нагрузочную дозу клопидогреля не ранее 2 часов до включения в исследование (табл. 1), и далее принимающих клопидогрель в поддерживающей дозе в течение 30 суток после СКС. Дополнительная характеристика пациентов представлена в таблице 2. Пациенты проходили 4 визита (включение в исследование в момент госпитализации, 48±6 ч после стентирования, день выписки из стационара и 30±3 суток после стентиро-вания) для оценки конечных точек эффективности и безопасности (табл. 3). Сбор данных на визитах 1-3 проведен в форме осмотра и анализа медицинской карты стационарного больного, на визите 4 — в форме телефонного контакта.

Для сравнительного анализа конечных точек эффективности и безопасности пациенты были стратифицированы по носительству аллеля CYP2С19*2 и выявлению парадоксального лабораторного ответа на прием клопидогреля. Дополнительно для получения пилотных результатов исследовали носительство аллелей СYP2C19*3 и СУР2С19*17, так как эти полиморфные варианты гена СУР2С19 также влияют на агрегацию тромбоцитов и частоту осложнений: аллель СУР2С19*3 связан с повышением риска тромботических осложнений, в то время как аллель СУР2С19*17 ассоциирован с высоким риском кровотечений.

В качестве конечной точки эффективности регистрировали определенный или вероятный тромбоз

Таблица 2

Ассоциация клинических показателей с достижением конечных точек эффективности/безопасности

Показатель Достигнута конечная точка Достигнута конечная точка Выявлены любые

эффективности (тромбоз стента) безопасности (кровотечение) конечные точки

да нет да нет да нет

Мужской пол 3 75 2 76 5 72

Артериальная гипертензия 7 70 3 74 10 67

Гиперхолестеринемия анамнестически 3 9 1 11 4 8

Сахарный диабет 4 11 1 14 5 10

Наследственная заболеваемость 1 12 1 12 2 11

Курение 3 52 0 55 3 52

Фракция изгнания левого желудочка менее 45% 1 4 0 5 1 4

Инфаркт миокарда в анамнезе 2 14 1 15 3 13

Почечная недостаточность 0 1 0 1 0 1

Прием аспирина 0 17 2 15 2 15

1 стент 7 81 3 85 10 78

2 стента 0 16 1 15 1 15

>2 стентов 1 1 0 2 1 1

Бифуркационное поражение коронарного сосуда 0 9 0 9 0 9

Применение стента с лекарственным покрытием 0 9 0 9 0 9

Стентирование ПМЖА 3 20 1 22 4 19

Парадоксальный лабораторный ответ 4 19 0 23 4 19

CYP2C19*2 1 17 1 17 2 16

CYP2C19*3 0 3 0 3 0 3

CYP2C19*17 5 47 3 49 8 44

Дизайн исследования [9] Таблица 3

Процедуры исследования Визиты

1 госпитализация/ включение 2 48±6 ч после СКС 3 День выписки 4 30±3 сут. после СКС

Получение информированного согласия (консилиум при необходимости) х

Подтверждение диагноза / показаний к ЧКВ / сбор анамнеза и обследование* х

Забор крови на лабораторное обследование, включая агрегацию тромбоцитов* + Кровь на генетическое исследование (2 мл с ЭДТА, 2-8оС) х х*

Регистрация времени от нагрузочной пробы (клопи 300 мг) до забора крови на АгрТ (2ч) х

ЧКВ: Регистрация количества и типа стентов; баллонная ангиопластика — выбытие (ок. 15%) х

Оценка критериев включения и невключения х

Включение пациента х

Регистрация переменных (вариант) для сравнительного анализа х

Оценка сопутствующей терапии* х х х х

Определение конечной точки эффективности: определенный или вероятный тромбоз стента согласно Academic Research Consortium (2006) х х х

Определение конечной точки безопасности (кровотечения) по TIMI х х х

Оценка комплайенса по клопидогрелю х х х

Регистрация НЯ/СНЯ х х х

Примечание: * — локальная практика.

коронарного стента (по критериям Academic Research Consortium), конечными точками безопасности являлись большие и умеренные клинически значимые кровотечения (по критериям группы TIMI).

Молекулярно-генетические исследования. Выделение ДНК из образцов цельной крови проводили фенол-хлороформным методом, определение поли-

морфизмов проводили методом HRM (High Resolution Melt analysis).

Оценка лабораторного ответа на клопидогрель.

Для оценки лабораторной эффективности клопи-догреля проводили определение агрегационной способности с забором крови не позже 2 часов после получения препарата в нагрузочной дозе

Ассоциация между наличием хотя бы одного аллеля СУР2С19*2 и/или СУР2С19*3 и лабораторной парадоксальной реакцией

Таблица 4

Аллель CYP2C19 Наличие парадоксальной реакции Отсутствие парадоксальной реакции

CYP2C19*2+ CYP2C19*3 4

CYP2C19*1

С =0,125 р=0,723

С

Таблица 5

Ассоциация между наличием хотя бы одного аллеля СУР2С19*2 и/или СУР2С19*3 и значением агрегации тромбоцитов

CYP2C19*1 (дикий тип) CYP2C19*2+ CYP2C19*3 Р

Агрегация 1 49,0 (30,9: 72,3) 49,6 (26,8: 75,0) 0,832

М

Агрегация 2 26,0 (16,4: 47,7) 25,75 (14,05: 46,8) 0,755

М

Показатель резистентности 41,0 (12,0: 63,0) 46,25 (13,38: 54,95) 0,957

М

Ассоциация между наличием хотя бы одного аллеля СУР2С19*2 и/или СУР2С19*3 и конечными точками эффективности и безопасности

Конечные точки эффективности и безопасности CYP2C19*1 (дикий тип) CYP2C19*2+CYP2C19*3

Нет 58

Есть 26

Таблица 6

c

С2=0,045, р=0,832

600 мг (Агрегация 1), повторное определение проводили через 48±6 часов после завершения процедуры стентирования (Агрегация 2). Метод оценки — оптическая трансмиссионная агрегометрия с использованием АДФ в концентрации 5 мкмоль/л в качестве агониста агрегации.

По результатам показателей агрегации 1(А^ и агрегации 2 (А2) вычисляли показатель резистентности (ПР) тромбоцитов по формуле:

ПР (%) = (А1-А2)*100/А1 [8].

Парадоксальным лабораторным ответом считали любое отрицательное значение ПР.

Статистический анализ. Результаты исследования обрабатывали с использованием пакета программ SPSS v.20.0 и Statistica for Windows 8.0 методами непараметрической статистики. Определяли медиану (М), 25-ю и 75-ю процентили (верхнюю и нижнюю квартили; Q25:Q75). Для оценки статистической значимости различий выборок использовали критерии Манна-Уитни (парные сравнения) или Крускела-Уоллиса (множественные сравнения) для независимых выборок. Проводили разведочный анализ корреляций Спирмена и регрессионный анализ. Значимость различий качественных данных оценивали с использованием двустороннего точного теста Фишера. Различия считались значимыми при уровне значимости p<0,05.

Результаты

В рамках промежуточного анализа было принято решение оценивать смешанную группу пациентов-носителей СУР2С19*2 и СУР2С19*3, учитывая аналогичное их действие согласно данным литературы, с пациентами, не имеющими этих аллелей. На собранном массиве данных достоверной ассоциации между носительством хотя бы одного аллеля СУР2С19*2 и/или СУР2С19*3 и лабораторной парадоксальной реакцией не обнаружено

При оценке взаимосвязи между фактом носитель-ства аллеля CYP2С19*2 и/или CYP2С19*3 и фактическим значением агрегации тромбоцитов, как первой, так и второй точкой измерения, ассоциации также не обнаружено (табл. 5), как и между СУР2С19*2 и СУР2С19*3 и конечными точками эффективности (табл. 6).

Ассоциация лабораторной парадоксальной реакции с конечными точками эффективности и безопасности также не была выявлена (табл. 7).

Таким образом, не получив на данной выборке пациентов подтверждения гипотезы о взаимосвязи между носительством "медленных аллелей" гена СУР2С19, парадоксальной реакцией и развитием конечных точек эффективности и безопасности в рамках первичного промежуточного анализа, исследование в рамках проекта ПРОТОКОЛ было расши-

Таблица 7

Ассоциация парадоксальной реакции и конечных точек эффективности и безопасности

Конечные точки эффективности и безопасности Есть парадоксальная реакция Нет парадоксальной реакции 2 С

Нет 16 (69,6%) 58 (69,9%) С2=0,045, р=0,832

Таблица 8

Ассоциация между носительством аллеля CYP2C19*17 и наличием кровотечений

Кровотечения CYP2C19*1 CYP2C19*17 2 С

Нет 50 (94,3%) 3 (5,7%) С2=8,477, р=0,004

Есть 39

Таблица 9

Разведочный анализ корреляций (коэффициент Спирмена) между носительством полиморфизмов СУР2С19*17 и клинико-лабораторными признаками

Женский пол АГ в анамнезе Снижение гемоглобина Конечная точка безопасности

CYP 2C19*17 -0,28 0,23 -0,279 0,234

рено путем проведения анализа полиморфизма CYP2C19*17. Была обнаружена достоверная ассоциация между носительством аллеля CYP2C19*17 и наличием кровотечений, что соответствует литературным данным [10] (табл. 8).

Разведочный анализ корреляций

Регрессионный коэффициент (Multiple R) влияния гетеро- и гомозиготного типа CYP2C19*17 на развитие конечной точки безопасности составил 0,232; p=0,017 (табл. 10).

Обсуждение

Гипотеза о том, что носительство "медленных аллелей" CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ассоциировано с наличием лабораторной парадоксальной реакции на приём клопидогреля, а также с неблагоприятными исходами в течение 30 дней при проведении промежуточного анализа на данной выборке пациентов, жителей Сибирского региона, не подтвердилась, что противоречит данным ранее проведенного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования TRITON-TIMI [11].

В результате дополнительного анализа подтверждена ассоциация носительства полиморфизма CYP2C19*17 c повышенным риском кровотечений, что соответствует литературным данным [10].

Показана ассоциация между остаточной агрегацией тромбоцитов и неблагоприятными исходами

Таблица 10

Влияние гетеро- и гомозиготного типа СУР2С19*17 на развитие конечной точки безопасности

Регрессионный коэффициент Р

Конечная точка безопасности 0,232 0,017

в течение месяца (как с тромботическими осложнениями, так и с кровотечениями). Это говорит о высокой прогностической значимости этого параметра.

Высокая остаточная реактивность тромбоцитов на фоне приема клопидогреля может быть обусловлена следующими причинами: сопутствующие заболевания (сахарный диабет, высокий индекс массы тела и др.), генетическая предрасположенность, сопутствующая терапия (ингибиторы протонной помпы и др.); недостаточная комплаентность к проводимой терапии.

В последнее время появились данные о высокой вариабельности тромбоцитарного ответа при лечении клопидогрелем у пациентов, которым было проведено ЧКВ. В литературе накапливается все больше доказательств того, что высокие значения остаточной реактивности тромбоцитов, определенные in vitro у пациентов, получающих ДАТ, сопровождается риском таких нежелательных явлений, как тромбоз стента и смерть от сердечно-сосудистых событий [12, 13]. В исследовании RECLOSE [14] у лиц с лабораторной резистентностью к проводимой ДАТ частота тромбоза стента оказалась значительно выше, чем у больных, чувствительных к АТ.

Предварительные результаты исследования ПРОТОКОЛ подчеркивают важность динамической

(повторной) оценки агрегации тромбоцитов как показателя эффективности АТ. Между тем, в настоящее время определение агрегации тромбоцитов с АДФ при поступлении и в динамике лечения отсутствует в национальном стандарте лечения пациентов с ОКС. Для реализации этого диагностического подхода требуется широкое дооснащение лабораторий устройствами для агрегометрии с оперативной передачей данных для анализа и коррекции АТ. Данная задача может быть решена путем внедрения отечественного портативного устройства для контроля агрегации, разработанного с учетом возможностей телемедицины.

Заключение

Дальнейшая реализация проекта ПРОТОКОЛ направлена на уточнение особенностей лаборатор-

Литература

1. Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381(9872): 1107-15.

2. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010; 304(1): 1821-30.

3. Ahmad T, Voora D, Becker RC. The pharmacogenetics of antiplatelet agents: towards personalized therapy? Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8(10): 560-71.

4. Harmsze AM, van Werkum JW, ten Berg JM, et al. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur. Heart J. 2010; 31(24): 3046-9.

5. Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur. Heart J. 2009; 30(8): 916-22.

6. Robertson D, Williams GH. Clinical and translational Science: Principles of Human Research. 1st ed. Academic Press, Elsevier; 2009: 579-81.

7. Lifshits GI, Danilkina ST, Gus'kova EV, et al. The association of genes encoding proteins of hemostasis, with the parameters of hemostasis and peripheral predisposition to atherothrombotic events in patients with cardiovascular disease. Cardiovascular Therapy and Prevention 2011; 4: 90-6. Russian (Лифшиц Г. И., Данилкина С. Т., Гуськова Е. В., и др. Ассоциация генов, кодирующих белки гемостаза, с параметрами периферического гемостаза и предрасположенностью к атеротромбозам у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 4: 90-6).

8. Knauer NJu, Lifshits GI, Voronina EN, et al. Informativeness of genetic markers for optimization of personalized treatment with clopidogrel. Kardiologiia 2013; 8: 72-5. Russian (Кнауэр Н. Ю., Лифшиц Г. И., Воронина Е. Н. и др. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелем. Кардиология 2013; 8: 72-5).

ного и клинического ответа на терапию клопидогрелем у пациентов с ОКС, жителей Сибирского региона России с учётом их генетических особенностей. Полученная информация может быть крайне важной для принятия решений о стратегии ДАТ и тактике выбора лекарственных препаратов в данной тяжёлой и прогностически неблагоприятной группе, а также для разработки стратегий первичной и вторичной профилактики [15].

Благодарности. Работа выполнена в рамках Госконтракта "Разработка портативного устройства для мультипараметрического контроля функциональных свойств систем свертывания крови человека", соглашение № 14.607.21.0066, уникальный идентификатор проекта RFMEFI60714X0025.

9. Lifshits G. I., Apartsin K. A. A prospective multicenter study "PROTOCOL: Personalized therapy by clopidogrel after coronary stenting for acute coronary syndromes, taking into account genetic polymorphisms". Good Clinical Practice 2015; 1: 78-86. Russian (Лифшиц Г. И., Апарцин К. А. Проспективное многоцентровое исследование "ПРОТОКОЛ: Персонализированная теРапия клОпидогрелем при сТентировании по поводу Острого Коронарного синдрОма с учетом генетических поЛиморфизмов". Качественная клиническая практика 2015; 1: 78-86).

10. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation 2010; 121(4): 512-18.

11. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010; 376(9749): 1312-9.

12. Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month follow-up. Circulation 2009; 119: 237-42.

13. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013; 382: 614-23.

14. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007; 24: 2312-7.

15. Nikolaeva AA, Oteva JeA, Egorova NA, et al. The Cabinet of family counseling in a major city of the clinic as the first link in the primary prevention of cardiovascular disease. Pediatria 2001; 80(2): 102-4. Russian (Николаева А. А., Отева Э. А., Егорова Н. А. и др. Кабинет семейного консультирования в крупной поликлинике города как первое звено первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Педиатрия 2001; 80(2): 102-4).