БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА, ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И КОНЪЮГАТЫ ГЕТЕРОАРИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ОКСИМОРФОНА, ИХ ПРОЛЕКАРСТВА, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
BENZOIC ACID, BENZOIC ACID DERIVATIVES AND CONJUGATES OF HETEROARYL CARBOXYLIC ACID AND OXYMORPHONE, PRODRUGS, METHODS FOR OBTAINING AND USE THEREOF

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на Патент США с номером 62/086326, поданной 2 декабря 2014 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Исследования или разработки, финансируемые из федерального бюджета
[0002] [Данные отсутствуют]
Предпосылки создания изобретения
[0003] Опиоиды являются высокоэффективными в качестве анальгетиков, и их обычно назначают для лечения острой и хронической боли. Их также обычно используют в качестве противокашлевых средств. Опиоиды, однако, также вызывают эйфорию и могут вызывать сильное привыкание. В результате, ими часто злоупотребляли с далеко идущими социальными и связанными со здоровьем последствиями.
[0004] Из-за присущей им тенденции к вызыванию зависимости, желательно, чтобы любые фармацевтические композиции, содержащие опиоидный агонист, были настолько резистентными к зависимости или сдерживающими зависимость, насколько это возможно на практике. Незаконные пользователи часто будут пытаться, например, обойти длительное высвобождение, свойственное обычным опиоидным лекарственным формам/продуктам, вводя их путем инъекции или иным неподходящим путем или самовольно изменяя такие лекарственные формы/продукты для достижения немедленного высвобождения опиоидного агониста.
[0005] Несмотря на то, что они могут вызывать привыкание и потенциальную зависимость, морфиноподобные лекарственные средства, в частности, кодеин, гидрокодон, оксикодон и оксиморфон, в последние десятилетия обычно прописывают для лечения тяжелой острой и хронической боли. Это происходит, в частности, потому что в настоящее время нет альтернативных методов лечения, которые используют для лечения сильной боли и не вызывают психотропного эффекта, помимо, например, менее мощных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС) или центральных анальгетиков, таких как ацетаминофен, которые, как правило, недостаточно эффективны для лечения сильной боли. Как следствие, возникает необходимость в уменьшении потенциальных злоупотреблений. Предпринимаемые до сих пор традиционные подходы, к сожалению, не решали проблему сдерживания злоупотребления.
[0006] Оксиморфон представляет собой полусинтетический опиоид, синтезированный из тебаина, выделяемого из опийного мака. Это наркотический анальгетик, как правило, предназначенный для оказания помощи при острой или хронической боли от умеренной до умеренно тяжелой. Однако пациенты, принимающие опиоидные анальгетики, такие как оксиморфон, для облегчения боли могут непреднамеренно стать зависимыми, например, физически. По мере развития толерантности к опиоиду, требуется больше лекарства для облегчения боли и достижения хорошего самочувствия, изначально достигаемого с предписанной дозой. Это приводит к повышению дозы, что при отсутствии контроля может быстро привести к зависимости. В некоторых случаях пациенты становятся сильно зависимыми уже через примерно тридцать дней. Таким образом, существует постоянная потребность и желание в области медицины, связанной с лечением боли, в опиоидном продукте, устойчивом к привыканию или сдерживающем привыкание, таком как устойчивые к привыканию или сдерживающие привыкание лекарственная форма и/или продукт оксиморфона, которые продолжают оказывать обезболивание при болевом синдроме от высокой интенсивности до средней тяжести.
Сущность изобретения
in vivo
[0007] Заявляемая в настоящей заявке технология использует, по меньшей мере, ковалентную конъюгацию опиоида оксиморфона с некоторыми арилкарбоновыми кислотами для снижения потенциальной возможности вызывать передозировку или зависимость, для этого требуется, чтобы активный оксиморфон высвобождался через ферментное или метаболическое расщепление конъюгата . Арилкарбоновые кислоты включают карбоновые кислоты, которые содержат ароматическую кольцевую структуру. Данная технология также обеспечивает один или несколько способов доставки оксиморфона в виде конъюгатов, которые высвобождают оксиморфон после перорального введения, противодействуя при этом неправильному употреблению обходными путями, такими как внутривенная инъекция ("вкалывание") и интраназальное введение ("вдыхание").
[0008] Описанная в настоящей заявке технология, по меньшей мере в одном аспекте, обеспечивает композицию медленного/длительного/контролируемого/пролонгированного высвобождения конъюгированного оксиморфона, которая обеспечивает возможность медленной/длительной/контролируемой/пролонгированной доставки оксиморфона и/или любых активных метаболитов в кровеносную систему человека или животного в пределах терапевтического окна при, например, пероральном введении. По меньшей мере некоторые композиции/составы заявленной и описанной в настоящей заявке методики могут снизить потенциальное привыкание/зависимость и/или другие распространенные побочные эффекты, связанные с оксиморфоном и аналогичными опиоидными соединениями.
[0009] Описанная и заявленная в настоящей заявке технология охватывает одну или несколько композиций, содержащих оксиморфон, ковалентно связанный с по меньшей мере одной арилкарбоновой кислотой, ее производным, ее солью или их комбинацией. По меньшей мере одна арилкарбоновая кислота ковалентно связана с либо C-3 гидроксильной группой оксиморфона, либо С-6 енольным таутомером оксиморфона, либо С-14 гидроксильной группой оксиморфона, или независимо выбранные арилкарбоновые кислоты могут быть связаны с комбинацией С-3 гидроксильной группы оксиморфона, С-6 енольного таутомера и/или С-14 гидроксильных групп оксиморфона. По меньшей мере одна арилкарбоновая кислота может быть ковалентно связана либо с С-3 гидроксильной группой оксиморфона, либо с С-6 енольным таутомером оксиморфона, либо С-14 гидроксильной группой оксиморфона. Альтернативно, по меньшей мере две независимо выбранных арилкарбоновых кислоты могут быть связаны как с С-3 гидроксильной группой, так и с С-6 енольным таутомером оксиморфона, или с С-6 енольным таутомером и C-14 гидроксильной группой оксиморфона, или с С-3 гидроксильной группой и C-14 гидроксильной группой оксиморфона. Альтернативно, по меньшей мере три независимо выбранных арилкарбоновых кислоты могут быть связаны с С-3 гидроксильной группой, C-6 енольным таутомером и C-14 гидроксильной группой оксиморфона.
[0010] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, арилкарбоновая кислота представляет собой бензоат, имеющий следующую структуру:
(I)
2
x
1
2
3
где X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей по существу из H, O, S, NH и -(CH)-; R, R и R независимо выбраны из группы, включающей H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из значений около 0 или около 1; и x представляет собой целое число в диапазоне от около 1 до около 10, такое как около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 и около 10.
[0011] В другом аспекте настоящего раскрытия, арилкарбоновая кислота может представлять собой аминобензоат, аналог антраниловой кислоты, фенамат, гидроксибензоат, аминогидроксибензоат, аналог салициловой кислоты или их производное.
[0012] В других аспектах технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота представляет собой, например, бензойную кислоту, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 3-гидроксибензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 6-метилсалициловую кислоту, орто-,мета-,пара-крезотиновую кислоту, анакардиновые кислоты, 4,5-диметилсалициловую кислоту, орто-,мета-,пара-тимолкарбоновую кислоту, дифлузинал, орто-,мета-,пара-анисовую кислоту, 2,3-дигидроксибензойную кислоту (2,3-DHB), α,β,γ-резорциловую кислоту, протокатеховую кислоту, гентизиновую кислоту, пиперониловую кислоту, 3-метоксисалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту, 5-метоксисалициловую кислоту, 6-метоксисалициловую кислоту, 3-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 4-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 5-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, 5-гидрокси-3-метоксибензойную кислоту, 2,3-диметоксибензойную кислоту, 2,4-диметоксибензойную кислоту, 2,5-диметоксибензойную кислоту, 2,6-диметоксибензойную кислоту, вератровую кислоту (3,4-диметоксибензойную кислоту), 3,5-диметоксибензойную кислоту, галловую кислоту, 2,3,4-тригидроксибензойную кислоту, 2,3,6-тригидроксибензойную кислоту, 2,4,5-тригидроксибензойную кислоту, 3-O-метилгалловую кислоту (3-OMGA), 4-O-метилгалловую кислоту (4-OMGA), 3,4-O-диметилгалловую кислоту, сиреневую кислоту, 3,4,5-триметоксибензойную кислоту или их производные.
[0013] В еще одном аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота может представлять собой аминогидроксибензоат, выбранный из группы, по существу включающей 4-аминосалициловую кислоту, 3-гидроксиантраниловую кислоту, 3-метоксиантраниловую кислоту или их производные.
[0014] В другом аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота представляет собой аминобензоат, который может быть выбран из группы, содержащей, например, антраниловую кислоту, 3-аминобензойную кислоту, 4,5-диметилантраниловую кислоту, N-метилантраниловую кислоту, N-ацетилантраниловую кислоту, фенамовые кислоты (например, толфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту), 2,4-диаминобензойную кислоту (2,4-DABA), 2-ацетиламино-4-аминобензойную кислоту, 4-ацетиламино-2-аминобензойную кислоту, 2,4-диацетиламинобензойную кислоту или их производные.
[0015] Еще в одном аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота представляет собой гидроксибензоат. Например, арилкарбоновая кислота может представлять собой салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 3-гидроксибензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 6-метилсалициловую кислоту, орто-,мета-,пара-крезотиновую кислоту, анакардиновые кислоты, 4,5-диметилсалициловую кислоту, орто-,мета-,пара-тимолкарбоновую кислоту, дифлузинал, орто-,мета-,пара-анисовую кислоту, 2,3-дигидроксибензойную кислоту (2,3-DHB), α,β,γ-резорциловую кислоту, протокатеховую кислоту, гентизиновую кислоту, пиперониловую кислоту, 3-метоксисалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту, 5-метоксисалициловую кислоту, 6-метоксисалициловую кислоту, 3-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 4-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 5-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, 5-гидрокси-3-метоксибензойную кислоту, 2,3-диметоксибензойную кислоту, 2,4-диметоксибензойную кислоту, 2,5-диметоксибензойную кислоту, 2,6-диметоксибензойную кислоту, вератровую кислоту (3,4-диметоксибензойную кислоту), 3,5-диметоксибензойную кислоту, галловую кислоту, 2,3,4-тригидроксибензойную кислоту, 2,3,6-тригидроксибензойную кислоту, 2,4,5-тригидроксибензойную кислоту, 3-O-метилгалловую кислоту (3-OMGA), 4-O-метилгалловую кислоту (4-OMGA), 3,4-O-диметилгалловую кислоту, сиреневую кислоту, 3,4,5-триметоксибензойную кислоту или их производные.
[0016] В следующем аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота представлять собой гетероарилкарбоновую кислоту, имеющую одну из следующих структур:
2
x
1
2
3
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-. R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; o, p, q могут независимо иметь значение либо около 0, либо около 1; и x представляет собой целое число в диапазоне от около 1 до около 10, такое как около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 и около 10.
[0017] В некоторых аспектах описанной и заявленной в настоящей заявке технологии, гетероарилкарбоновая кислота может представлять собой, например, никотиновую кислоту (ниацин), изоникотиновую кислоту, пиколиновую кислоту, 3-гидроксипиколиновую кислоту, 6-гидроксиникотиновую кислоту, диоксипиридинкарбоновую кислоту, 2,6-дигидроксиникотиновую кислоту, кинуреновую кислоту, ксантуреновую кислоту, 6-гидроксикинуреновую кислоту, 8-метоксикинуреновую кислоту, 7,8-дигидроксикинуреновую кислоту, 7,8-дигидро-7,8-дигидроксикинуреновую кислоту или их производные.
[0018] В дополнительных аспектах настоящего раскрытия, арилкарбоновая кислота может представлять собой производное фенилацетата, имеющего следующую общую структуру:
2
x
2
n
1
2
3
6
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-. R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; o, p, q могут независимо иметь значение либо около 0, либо около 1; Alk представляет собой алкильную цепь -(CH)-, где n имеет значение либо около 0, либо около 1; и R может представлять собой H, OH или карбонил.
[0019] В некоторых аспектах описанной и заявленной в настоящей заявке технологии, арилкарбоновая кислота может представлять собой 2-метил-2-фенилуксусную кислоту, по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, профен, метаболит тирозина или их производные. Помимо этого, в следующих аспектах технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота может представлять собой фенилуксусную кислоту (гидратроповую кислоту), 2-гидроксифенилуксусную кислоту, 3-гидроксифенилуксусную кислоту, 4-гидроксифенилуксусную кислоту, гомопротокатеховую кислоту, гомогентизиновую кислоту, 2,6-дигидроксифенилуксусную кислоту, гомованилиновую кислоту, гомоизованилиновую кислоту, гомовератровую кислоту, атроповую кислоту, d,l-троповую кислоту, диклофенак, d,l-миндальную кислоту, 3,4-дигидрокси-d,l-миндальную кислоту, ванилил-d,l-миндальную кислоту, изованилил-d,l-миндальную кислоту, ибупрофен, фенопрофен, карпрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен или их производные.
[0020] В других аспектах технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота может представлять собой аналог коричной кислоты или фенилпропионовой кислоты одной из следующих формул:
2
x
1
2
3
4
5
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-; R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; o, p, q могут независимо иметь значение либо около 0, либо около 1; R представляет собой Н или OH; и R представляет собой Н и OH или карбонил.
[0021] В этом отдельном аспекте описанной и заявленной в настоящей заявке технологии, арилкарбоновая кислота может представлять собой коричную кислоту, орто-,мета-,пара-коричную кислоту, 2,3-дигидроксикоричную кислоту, 2,6-дигидроксикоричную кислоту, кофейную кислоту, феруловую кислоту, изоферуловую кислоту, 5-гидроксиферуловую кислоту, синаповую кислоту, 2-гидрокси-3-фенилпропеноевую кислоту или их производные.
[0022] В следующих аспектах технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота также может представлять собой фенилпропионовую кислоту или ее замещенное производное. В этом аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота может представлять собой, например, фенилпропионовую кислоту, мелилотовую (ортогидрокумаровую) кислоту, 3-гидроксифенилпропановую кислоту, 4-гидроксифенилпропановую кислоту, 2,3-дигидроксифенилпропановую кислоту, d,l-фенилмолочную кислоту, орто-,мета-,пара-гидрокси-d,l-фенилмолочную кислоту, фенилпировиноградную кислоту или их производные.
d
l
d
l
d
l
d
l
[0023] В другом аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота может представлять собой фенилацетат или его замещенное производное. В этом аспекте технологии по настоящему изобретению, арилкарбоновая кислота может представлять собой, например, фенилуксусную кислоту (гидратроповую кислоту), 2-гидроксифенилуксусную кислоту, 3-гидроксифенилуксусную кислоту, 4-гидроксифенилуксусную кислоту, гомопротокатеховую кислоту, гомогентизиновую кислоту, 2,6-дигидроксифенилуксусную кислоту, гомованилиновую кислоту, гомоизованилиновую кислоту, гомовератровую кислоту, атроповую кислоту, d,l-троповую кислоту, диклофенак, ,-миндальную кислоту, 3,4-дигидрокси-,-миндальную кислоту, ванилил-,-миндальную кислоту, изованилил-,-миндальную кислоту, ибупрофен, фенопрофен, карпрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен или их производные.
[0024] Описанная в настоящей заявке технология дополнительно охватывает по меньшей мере одну композицию, содержащую оксиморфон, ковалентно связанный с по меньшей мере одним нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (НСПВЛС), его производным, его солью или их комбинацией. По меньшей мере одно НСПВЛС ковалентно связано с либо С-3 гидроксильной группой оксиморфона, либо С-6 енольным таутомером оксиморфона, либо С-14 гидроксильной группой оксиморфона, или независимо выбранные НСПВЛС могут быть связаны с комбинацией С-3 гидроксильной группы оксиморфона, С-6 енольного таутомера и/или С-14 гидроксильных групп оксиморфона. По меньшей мере одно НСПВЛС может быть ковалентно связано с либо С-3 гидроксильной группой оксиморфона, либо С-6 енольным таутомером оксиморфона, либо С-14 гидроксильной группой оксиморфона. Альтернативно, по меньшей мере два независимо выбранных НСПВЛС могут быть связаны с обоими С-3 гидроксильной группой и С-6 енольным таутомером оксиморфона, или с С-6 енольным таутомером и C-14 гидроксильной группе оксиморфона, или с С-3 гидроксильной группой и C-14 гидроксильной группой оксиморфона. Альтернативно, по меньшей мере три независимо выбранных НСПВЛС могут быть связаны с С-3 гидроксильной группой, C-6 енольным таутомером и C-14 гидроксильной группой оксиморфона. НСПВЛС этого и других аспектов настоящего раскрытия может представлять собой, например, салицилат, такой как аспирин, дифлузинал или Салицилат. НСПВЛС также может представлять собой, например, пропионат, такой как ибупрофен, дексибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин или локсопрофен. НСПВЛС также может представлять собой ацетат, такой как, например, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак или диклофенак. НСПВЛС также может представлять собой оксикам, такой как, например, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам или изоксикам. НСПВЛС также может представлять собой фенамат, такой как, например, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота или толфенамовая кислота. НСПВЛС также может представлять собой ингибитор COX-2, такой как, например, целекоксиб, валдекоксиб или люмиракоксиб.
[0025] В еще одном аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает один или несколько конъюгатов оксиморфона для применения в лечении боли, предпочтительно от умеренной до острой боли, или для применения для снижения или предотвращения злоупотребления перорально, интраназально или внутривенно вводимыми лекарственными средствами. В некоторых аспектах, конъюгаты обеспечивают сопротивление или удерживание от злоупотребления лекарственными средствами, вводимыми перорально, интраназально или внутривенно.
[0026] В следующем аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает по меньшей мере один конъюгат оксиморфона, который демонстрирует более низкую скорость высвобождения в течение продолжительного периода времени и большую или равную AUC (площадь под кривой) по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного оксиморфона в течение такого же периода времени. В других аспектах, конъюгат оксиморфона демонстрирует меньшую вариабельность в фармакокинетическом профиле при пероральном введении по сравнению с неконъюгированным оксиморфоном.
[0027] В еще одном аспекте, по меньшей мере один конъюгат имеет уменьшенные побочные эффекты по сравнению с неконъюгированным оксиморфоном или препятствует самовольному изменению лекарственного средства путем физических или химических манипуляций.
max
max
max
max
[0028] Еще в одном аспекте, по меньшей мере один конъюгат описанной и заявленной в настоящем изобретении технологии обеспечивается в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эквивалентной AUC, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного оксиморфона. В дополнительных аспектах, по меньшей мере один конъюгат в соответствии с технологией по настоящему изобретению обеспечивается в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эквивалентной AUC, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного оксиморфона, но не обеспечивает пик C, или, альтернативно, имеет меньшее значение C,чем терапевтически эквивалентное количество неконъюгированного оксиморфона. В другом аспекте, по меньшей мере один конъюгат обеспечивается в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эквивалентной AUC, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного оксиморфона, но не обеспечивает эквивалентный пик C. В некоторых дополнительных аспектах, по меньшей мере один конъюгат в соответствии с технологией по настоящему изобретению обеспечивает эквивалентный пик Cпо сравнению с неконъюгированным оксиморфоном.
[0029] В дополнительном аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает по меньшей мере один способ для лечения пациента (человека или животного), имеющего заболевание, расстройство или состояние, требующее или опосредованное связыванием опиоида с опиоидными рецепторами у пациента, включающий пероральное введение пациенту фармацевтически или терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата оксиморфона, раскрытого и/или заявленного в настоящем изобретении.
[0030] В другом аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает композицию, которую используют для лечения наркотической или опиоидной зависимости; для предотвращения синдрома отмены наркотических веществ или опиоидов; для лечения боли от умеренной до острой; для снижения или предотвращения злоупотребления перорально, интраназально или внутривенно вводимыми лекарственными средствами; или для обеспечения стойкости к злоупотреблению перорально, интраназально или внутривенно вводимыми лекарственными средствами.
[0031] В следующем далее аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает по меньшей мере один способ для лечения пациента (человека или животного), имеющего заболевание, расстройство или состояние (такое как боль), которое можно лечить путем связывания по меньшей мере одного опиоида с опиоидными рецепторами пациента, при этом способ включает пероральное введение пациенту терапевтически или фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата оксиморфона, его соли, его производного или их комбинации.
[0032] В дополнительном аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает по меньшей мере один способ для лечения пациента (человека или животного), имеющего заболевание, расстройство или состояние (такое как зависимость), которое можно лечить путем ингибирования связывания по меньшей мере одного опиоида с опиоидными рецепторами пациента, включающий стадию перорального введения пациенту терапевтически или фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата оксиморфона, раскрытого и/или заявленного в настоящем изобретении.
[0033] В еще одном аспекте, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает по меньшей мере один фармацевтический набор, содержащий определенное количество отдельных доз в упаковке, содержащих терапевтически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата оксиморфона, описанного и/или заявленного в настоящем изобретении. В некоторых аспектах, наборы в соответствии с описанной в настоящей заявке технологией дополнительно могут включать одну или несколько инструкций, касающихся использования набора в способе или процедуре лечения или предотвращения симптомов отмены лекарственного средства или боли у пациента человека или животного.
Краткое описание чертежей
[0034] Фиг. 1 представляет химические структуры гидроксибензойных кислот и производных бензойной кислоты для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0035] Фиг. 2 представляет химические структуры аминобензойных кислот для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0036] Фиг. 3 представляет химические структуры аминогидроксибензойных кислот для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0037] Фиг. 4 представляет химические структуры гетероарилкарбоновых кислот для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0038] Фиг. 5 представляет химические структуры фенилацетатов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0039] Фиг. 6 представляет химические структуры фенилпропионатов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0040] Фиг. 7 представляет химические структуры циннаматов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0041] Фиг. 8 представляет химические структуры НСПВЛС салицилатов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0042] Фиг. 9 представляет химические структуры НСПВЛС пропионатов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0043] Фиг. 10 представляет химические структуры НСПВЛС ацетатов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0044] Фиг. 11 представляет химические структуры НСПВЛС оксикамов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0045] Фиг. 12 представляет химические структуры НСПВЛС фенаматов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0046] Фиг. 13 представляет химические структуры НСПВЛС селективных COX-2 ингибиторов для использования в получении конъюгатов в соответствии с технологией, раскрываемой в настоящем изобретении.
[0047] Фиг. 14 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 6-Bz-OMа и 3-индометацин-OMа.
[0048] Фиг. 15 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона и 3-циннамат-OMа.
2
[0049] Фиг. 16 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона и 3,6-(циннамат)-OMа.
[0050] Фиг. 17 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 3-(4-MeO-Bz)-OMа и 3-(2-OH-Bz)-OMа.
[0051] Фиг. 18 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 6-(2-OH-Bz)-OMа и 6-(4-OH-Bz)-OMа.
[0052] Фиг. 19 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона и 3-(4-OH-Bz)-OMа.
[0053] Фиг. 20 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 3-ваниллат-OMа и 6-ваниллат-OMа.
2
[0054] Фиг. 21 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 6-(4-OH-Bz)-OMа и 3,6-(4-MeO-Bz)-OMа.
[0055] Фиг. 22 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 6-(3-ABz)-OMа и 6-(Циннамат)-OMа.
[0056] Фиг. 23 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 3-(2-OAc-Bz)-OMа и 3-кетопрофен-OMа.
[0057] Фиг. 24 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона и 3-фенопрофен-OMа.
[0058] Фиг. 25 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 3-дифлунизал-OMа и 6-кетопрофен-OMа.
[0059] Фиг. 26 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования интраназального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 6-Bz-OMа и 3-(4-MeO-Bz)-OMа.
[0060] Фиг. 27 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования интраназального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 3-(2-OH-Bz)-OMа и 4-OH-Bz-OMа.
[0061] Фиг. 28 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования интраназального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона, 3-дифлунизал-OMа и 6-дифлунизал-OMа.
2
[0062] Фиг. 29 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования интраназального введения крысам, сравнивающего концентрации оксиморфона в плазме, полученные при введении оксиморфона и 3,6-(4-MeO-Bz)-OMа.
[0063] Фиг. 30 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении Bz-HC, 3-Bz-OM, 3,6-ди-Bz-OM и 3,6,14-три-Bz-OM.
[0064] Фиг. 31 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 4-MeO-Bz-HC, 3-(4-MeO-Bz)-OM и 3,6,14-три-(4-MeO-Bz)-OM.
[0065] Фиг. 32 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении циннамат-HC, 3,6-ди-циннамат-OM и 3,6,14-три-циннамат-OM.
[0066] Фиг. 33 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 3,6-ди-(4-MeO-Bz)-HM и 3,6-ди-(4-MeO-Bz)-OM.
[0067] Фиг. 34 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 6-(4-MeO-Bz)-HM и 6-(4-MeO-Bz)-OM.
[0068] Фиг. 35 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 14-Bz-OC и 6-Bz-OM.
[0069] Фиг. 36 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 6,14-ди-(4-MeO-Bz)-OC и 3,6-ди-(4-MeO-Bz)-OM.
[0070] Фиг. 37 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 6,14-ди-циннамат-OC и 3,6-ди-циннамат-OM.
[0071] Фиг. 38 представляет график, иллюстрирующий фармакокинетический профиль, для исследования перорального введения крысам, сравнивающего концентрации в плазме, полученные при введении 6-ибупрофен-OC и 6-ибупрофен-OM.
Подробное описание изобретения
[0072] Технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает одну или несколько композиций, включающих арилкарбоновые кислоты, химически конъюгированные с оксиморфоном (4,5-α-эпокси-3,14-дигидрокси-17-метилморфинан-6-он), с образованием новых конъюгатов и/или пролекарств и/или композиций оксиморфона. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, химическая связь между этими двумя группами может быть установлена взаимодействием функциональной карбоновокислотной группы арилкарбоновой кислоты с одной из следующих функциональных групп оксиморфона: C-3 гидроксильной группой оксиморфона, C-6 енольным таутомером оксиморфона; C-14 гидроксилом оксиморфона; или комбинацией С-3 гидроксильной группы оксиморфона, С-14 гидроксила и/или С-6 енольного таутомера оксиморфона.

[0073] Использование "оксиморфона" включает, например, полусинтетический наркотический анальгетик и противокашлевое средство, полученное из кодеина, которое обладает множественным действием, качественно подобным действию кодеина. Обычно его используют для облегчения от умеренной до умеренно тяжелой боли. Торговые марки включают, например, Opana, Opana ER, Numorphone и Numorphan. Солевые формы оксиморфона, такие как оксиморфон гидрохлорид, охватываются и предусматриваются в рамках практики и объема описанной и заявленной в настоящей заявке технологии.
[0074] Арилкарбоновые кислоты можно сгруппировать в различные категории и подкатегории. Карбоксильная группа в соответствии с технологией по настоящему изобретению может быть присоединена непосредственно к ароматическому кольцу или отделена алкильной или алкенильной цепью. Длина цепи алкильной или алкенильной группы в соответствии с технологией по настоящему изобретению, как правило, не должна превышать два неразветвленных углерода, но не ограничивается количеством атомов потенциальных боковых цепей или дополнительных функциональных групп. Технология в соответствии с настоящим изобретением включает только углеродные арильные группы и арильные группы с гетероатомами (гетероарил). Арильная или гетероарильная группа в соответствии с технологией по настоящему изобретению, которая связана непосредственно или через алкильную или алкенильную группу с карбоксильной функциональной группой, может представлять собой 6-членное кольцо и может не содержать гетероатомов или содержать один гетероатом. Специалист в соответствующей области техники сможет оценить, что дополнительные замещенные или незамещенные ароматические или алифатические кольца могут быть конденсированы с этим 6-членным арилом или гетероарилом. Арилкарбоновые кислоты в соответствии с технологией по настоящему изобретению предпочтительно содержат только одну группу свободной карбоновой кислоты, и общее количество фенильных заместителей на 6-членном кольце может быть четыре или менее.
[0075] Арилкарбоновые кислоты в соответствии с описанной в настоящей заявке и заявленной технологией можно объединить, без ограничения, в одну из трех основных категорий соединений: (1) соединения, в которых группа карбоновой кислоты присоединена непосредственно к арильной группе; (2) соединения, в которых группа карбоновой кислоты отделена посредством одного углерода от арильной группы; и (3) соединения, в которых группа карбоновой кислоты отделена посредством двух углеродов от арильной группы.
[0076] Некоторые варианты осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают карбоновые кислоты, конъюгированные с оксиморфоном, где группа карбоновой кислоты присоединена непосредственно к арильной группе. Карбоновые кислоты, присоединенные напрямую к арильной группе, включают, например, бензоаты и гетероарилкарбоновые кислоты.
[0077] Некоторые варианты осуществления технологии по настоящему изобретению обеспечивают по меньшей мере один конъюгат оксиморфона и по меньшей мере одной бензойной кислоты или производного бензойной кислоты, ее соли или их комбинации. Бензоаты широко распространены в природе и включают, например, но не ограничиваются этим, аминобензоаты (например, аналоги антраниловой кислоты, такие как фенаматы), аминогидроксибензоаты и гидроксибензоаты (например, аналоги салициловой кислоты).
[0078] Общая структура бензоатов в соответствии с технологией по настоящему изобретению представляет собой:
2
x
1
2
3
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-; R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; o, p, q могут независимо иметь значение либо около 0, либо около 1; и x представляет собой целое число в диапазоне от около 1 до около 10, такое как около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 и около 10.
[0079] В дополнительных вариантах осуществления, технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает по меньшей мере одно пролекарство или композицию, включающую по меньшей мере один конъюгат оксиморфона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, ее производного или их комбинации. Гетероарилкарбоновая кислота выбрана из формулы II, формулы III или формулы IV, где формула II, формула III и формула IV представляют собой следующие:
2
x
1
2
3
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-. R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил. o, p, q могут независимо иметь значение либо около 0, либо около 1. x представляет собой целое число в диапазоне от около 1 до около 10, такое как около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 и около 10.
[0080] Арилкарбоновые кислоты с одним атомом углерода между ароматическим кольцом и карбоксильной группой в соответствии с технологией по настоящему изобретению в некоторых вариантах осуществления имеют следующую общую структуру:
2
x
2
n
1
2
3
6
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-. R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил. o, p, q могут независимо иметь значение либо 0, либо 1. Alk представляет собой алкильную цепь -(CH)-, где n имеет значение либо 0, либо 1. R может представлять собой H, OH или карбонил.
[0081] Арилкарбоновые кислоты с карбоксильной группой, отделенной двумя атомами углерода от арильной группы, в соответствии с технологией по настоящему изобретению имеют следующую общую формулу:
2
x
1
2
3
4
5
где X, Y и Z могут представлять собой независимо любую комбинацию из H, O, S, NH или -(CH)-. R, R и R независимо могут иметь любое из следующих значений: H, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил. o, p, q могут независимо иметь значение либо 0, либо 1. R представляет собой Н или OH; и R представляет собой Н, OH или карбонил.
орто-,мета-,пара-
орто-,мета-,пара-
орто-,мета-,пара-
O
O
O
[0082] Подходящие гидроксибензойные кислоты (гидроксибензоаты) можно найти на Фиг. 1, и они включают, но не ограничиваются этим, бензойную кислоту, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 3-гидроксибензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 6-метилсалициловую кислоту, крезотиновую кислоту, анакардиновые кислоты, 4,5-диметилсалициловую кислоту, тимолкарбоновую кислоту, дифлузинал, анисовую кислоту, 2,3-дигидроксибензойную кислоту (2,3-DHB), α,β,γ-резорциловую кислоту, протокатеховую кислоту, гентизиновую кислоту, пиперониловую кислоту, 3-метоксисалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту, 5-метоксисалициловую кислоту, 6-метоксисалициловую кислоту, 3-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 4-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 5-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, 5-гидрокси-3-метоксибензойную кислоту, 2,3-диметоксибензойную кислоту, 2,4-диметоксибензойную кислоту, 2,5-диметоксибензойную кислоту, 2,6-диметоксибензойную кислоту, вератровую кислоту (3,4-диметоксибензойную кислоту), 3,5-диметоксибензойную кислоту, галловую кислоту, 2,3,4-тригидроксибензойную кислоту, 2,3,6-тригидроксибензойную кислоту, 2,4,5-тригидроксибензойную кислоту, 3--метилгалловую кислоту (3-OMGA), 4--метилгалловую кислоту (4-OMGA), 3,4--диметилгалловую кислоту, сиреневую кислоту, 3,4,5-триметоксибензойную кислоту или их производные.
N
N
[0083] Подходящие аминобензойные кислоты (аминобензоаты) показаны на Фиг. 2, и они включают, но не ограничиваются этим, антраниловую кислоту, 3-аминобензойную кислоту, 4,5-диметилантраниловую кислоту, -метилантраниловую кислоту, -ацетилантраниловую кислоту, фенамовые кислоты (например, толфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту), 2,4-диаминобензойную кислоту (2,4-DABA), 2-ацетиламино-4-аминобензойную кислоту, 4-ацетиламино-2-аминобензойную кислоту, 2,4-диацетиламинобензойную кислоту или их производные.
[0084] Примеры подходящих аминогидроксибензойных кислот, которые можно использовать при осуществлении на практике технологии в соответствии с настоящим изобретением, показаны на Фиг. 3. Эти кислоты включают, но не ограничиваются этим, 4-аминосалициловую кислоту, 3-гидроксиантраниловую кислоту или 3-метоксиантраниловую кислоту.
[0085] Примеры подходящих гетероарилкарбоновых кислот включают, без ограничения, производные пиридина, некоторые из которых играют важную роль в метаболизме никотината и триптофана. В этих соединениях по меньшей мере один атом углерода фенильного кольца замещен атомом азота. Помимо карбоксильной группы, данный ряд соединений может содержать до трех дополнительных заместителей, предпочтительно, но не ограничиваясь этим, гидроксильные группы.
[0086] Примеры подходящих гетероарилкарбоновых кислот показаны на Фиг. 4, и они включают, но не ограничиваются этим, никотиновую кислоту (ниацин), изоникотиновую кислоту, пиколиновую кислоту, 3-гидроксипиколиновую кислоту, 6-гидроксиникотиновую кислоту, диоксипиридинкарбоновую кислоту, 2,6-дигидроксиникотиновую кислоту, кинуреновую кислоту, ксантуреновую кислоту, 6-гидроксикинуреновую кислоту, 8-метоксикинуреновую кислоту, 7,8-дигидроксикинуреновую кислоту, 7,8-дигидро-7,8-дигидроксикинуреновую кислоту или их производные.
[0087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, композиции в соответствии с описанной в настоящей заявке и заявленной технологией могут включать бензоатный конъюгат, включающий по меньшей мере один оксиморфон, конъюгированный с по меньшей мере одной бензойной кислотой или производным бензойной кислоты, его солью или их комбинацией.
[0088] В следующих вариантах осуществления, бензоаты могут включать различные аналоги бензойной кислоты, бензоатные производные с гидроксильными или амино группами или комбинацию обоих вариантов. Гидроксильные и амино функциональные группы могут присутствовать в их свободной форме или могут быть ограничены на конце другой химической группой, предпочтительно, но не ограничиваясь этим, метильными или ацетильными группами. Фенильное кольцо может содержать дополнительные заместители, но общее число заместителей может быть четыре или менее, три или менее или два или менее.
[0089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, карбокси группа арилкарбоновых кислот может быть присоединена непосредственно к ароматическому кольцу. Технология в соответствии с настоящим изобретением включает как только углеродные арильные группы, так и арильные группы с гетероатомами (гетероарил). Арильная или гетероарильная группа, которая соединена непосредственно с карбоксильной функциональной группой, может представлять собой 6-членное кольцо и не содержать ни одного или содержать один гетероатом. В различных вариантах осуществления, дополнительные замещенные или незамещенные ароматические или алифатические кольца могут быть конденсированы с этой 6-членной арильной или гетероарильньной группой. В других вариантах осуществления, арилкарбоновые кислоты могут содержать только одну свободную группу карбоновой кислоты, и общее количество фенильных заместителей на 6-членном кольце должно быть четыре или менее, например, около 4, около 3, около 2 или около 1.
[0090] Еще в некоторых вариантах осуществления технологии по настоящему изобретению, в зависимости от конкретной арилкарбоновой кислоты, которая связана с оксиморфоном, конъюгат оксиморфона может быть в нейтральной форме, в форме свободной кислоты, свободного основания или в различных фармацевтически приемлемых анионных или катионные солевых формах или в виде смеси солей с любым соотношением положительных и отрицательных компонентов. Эти формы солей включают, но не ограничиваются этим: ацетат, l-аспартат, безилат, бикарбонат, карбонат, d-камзилат, l-камзилат, цитрат, эдизилат, формиат, фумарат, глюконат, гидробромид/бромид, гидрохлорид/хлорид, d-лактат, l-лактат, d,l-лактат, d,l-малат, l-малат, d-малат, мезилат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, бисульфат, d-тартрат, l-тартрат, d,l-тартрат, мезо-тартрат, бензоат, глуцептат, d-глюкуронат, гибензат, изетионат, малонат, метилсульфат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, стеарат, тозилат, тиоцианат, ацефиллинат, ацетурат, аминосалицилат, аскорбат, борат, бутират, камфорат, камфокарбонат, деканоат, гексаноат, холат, ципионат, дихлорацетат, эдентат, этилсульфат, фурат, фузидат, галактарат (муцинат), галактуронат, галлат, гентизат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гептаноат (энантат), гидроксибензоат, гиппурат, фенилпропионат, йодид, ксинафоат, лактобионат, лаурат, малеат, миндалят, метансульфонат, миристат, нападизилат, олеат, оксалат, пальмитат, пикрат, пивалат, пропионат, пирофосфат, салицилат, салицилсульфат, сульфосалицилат, таннат, терефталат, тиосалицилат, триброфенат, валерат, вальпроат, адипат, 4-ацетамидобензоат, камзилат, октаноат, эстолат, эзилат, гликолят, тиоцианат, ундециленат, соли натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холината, лизиния, аммония и трометамина или их производные.
[0091] Некоторые варианты осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают арилкарбоновые кислоты, конъюгированные с оксиморфоном, где группа карбоновой кислоты отделена одним атомом углерода от арильной группы. Арилкарбоновые кислоты этой категории могут включать, без ограничения, фенилпропионовые кислоты с разветвленной цепью (то есть, 2-метил-2-фенилацетаты) или другие производные фенилацетата. Примерами этих соединений являются некоторые типы НСПВЛС (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), такие как профены, или метаболиты тирозина.
[0092] Примеры фенилацетатов для использования на практике в соответствии с технологией по настоящему изобретению показаны на Фиг. 5, и они включают, без ограничения, фенилуксусную кислоту (гидратроповую кислоту), 2-гидроксифенилуксусную кислоту, 3-гидроксифенилуксусную кислоту, 4-гидроксифенилуксусную кислоту, гомопротокатеховую кислоту, гомогентизиновую кислоту, 2,6-дигидроксифенилуксусную кислоту, гомованилиновую кислоту, гомоизованилиновую кислоту, гомовератровую кислоту, атроповую кислоту, d,l-троповую кислоту, диклофенак, d,l-миндальную кислоту, 3,4-дигидрокси-d,l-миндальную кислоту, ванилил-d,l-миндальную кислоту, изованилил-d,l-миндальную кислоту, ибупрофен, фенопрофен, карпрофен, флурбипрофен, кетопрофен или напроксен.
[0093] Некоторые варианты осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают арилкарбоновые кислоты, конъюгированные с оксиморфоном, где группа карбоновой кислоты отделена двумя атомами углерода от арильной группы. Эта категория арилкарбоновых кислот включает, без ограничения, фенилпропионовые кислоты и их замещенные производные и аналоги коричной кислоты. Эти соединения широко распространены в природе в форме природных продуктов или метаболитов (например, метаболизм фенилаланина).
[0094] Фенилпропионовые кислоты содержат этиленовую группу между карбоксильной функциональной группой и фенильным кольцом. Как алкильная цепь, так и арильньная группа могут содержать заместители, такие как, например, гидроксильные группы. Некоторые соединения этого класса можно обнаружить в метаболизме фенилаланина.
[0095] Примеры фенилпропионовых кислот, которые можно использовать при осуществлении на практике технологии в соответствии с настоящим изобретением, показаны на Фиг. 6, и они включают, без ограничения, фенилпропионовую кислоту, мелилотовую (ортогидрокумаровую) кислоту, 3-гидроксифенилпропановую кислоту, 4-гидроксифенилпропановую кислоту, 2,3-дигидроксифенилпропановую кислоту, d,l-фенилмолочную кислоту, орто-,мета-,пара-гидрокси-d,l-фенилмолочную кислоту, фенилпировиноградную кислоту или их производные.
[0096] Коричные кислоты (3-фенилакриловые кислоты) представляют собой ненасыщенные аналоги фенилпропионовых кислот. Циннаматы существуют в двух изомерных формах: цис (Z) и транс (E). Изомеры по настоящему изобретению предпочтительно имеют, но не ограничиваются ей, транс конфигурацию. По аналогии с фенилпропионовыми кислотами, производные коричной кислоты могут быть замещены на алкенильной или арильной группе молекулы. Предпочтительные заместители представляют собой гидроксильные и метокси группы. Некоторые циннаматы играют ключевую роль в метаболизме фенилаланина.
орто-,мета-,пара-
[0097] Примеры циннаматов, которые можно использовать при осуществлении на практике технологии в соответствии с настоящим изобретением, показаны на Фиг. 7, и они включают, без ограничения, коричную кислоту, коричную кислоту, 2,3-дигидроксикоричную кислоту, 2,6-дигидроксикоричную кислоту, кофейную кислоту, феруловую кислоту, изоферуловую кислоту, 5-гидроксиферуловую кислоту, синаповую кислоту, 2-гидрокси-3-фенилпропеноевую кислоту или их производные.
см., например,
см., например,
см., например,
см., например,
см., например,
см., например,
[0098] Некоторые варианты осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают по меньшей мере одну композицию, содержащую оксиморфон, ковалентно связанный с по меньшей мере одним нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (НСПВЛС), его производным, его солью или их комбинацией. По меньшей мере одно НСПВЛС ковалентно связано либо с С-3 гидроксильной группой оксиморфона, С-6 енольным таутомером оксиморфона, либо С-14 гидроксильной группой оксиморфона. Альтернативно, независимо выбранные арилкарбоновые кислоты связаны со всеми из, или с комбинацией, С-3 гидроксильной группы оксиморфона, С-6 и/или С-14 гидроксильной группы оксиморфона. НСПВЛС может представлять собой, например, салицилат, такой как аспирин, дифлузинал или салицилат ( Фиг. 8). НСПВЛС также может представлять собой, например, пропионат, такой как ибупрофен, дексибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, локсопрофен или их производные ( Фиг. 9). НСПВЛС также может представлять собой ацетат, такой как, например, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак, диклофенак или их производные ( Фиг. 10). НСПВЛС может представлять собой оксикам, такой как, например, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам, изоксикам или их производные ( Фиг. 11). НСПВЛС также может представлять собой фенамат, такой как, например, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота или флуфенамовая кислота, толфенамовая кислота или их производные ( Фиг. 12). НСПВЛС также может представлять собой ингибитор COX-2, такой как, например, целекоксиб, валдекоксиб, люмиракоксиб или их производные ( Фиг. 13).
in vivo
[0099] Некоторые варианты осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают по меньшей мере один конъюгат оксиморфона, который разлагается  либо ферментативно, либо химически при введении предполагаемым путем, высвобождая активный оксиморфон и соответствующую арилкарбоновую кислоту или их метаболиты. Арилкарбоновые кислоты, используемые в конъюгатах в соответствии с технологией по настоящему изобретению, предпочтительно являются нетоксичными при данных уровнях доз и предпочтительно представляют собой известные лекарственные средства, натуральные продукты, метаболиты или GRAS (в целом признанные безопасными) соединения (например, консерванты, красители, ароматизаторы и прочее) или их нетоксичные миметики, включая природные, синтетические или и те и другие.
[00100] Соединения, конъюгаты, продукты, пролекарства, композиции и способы в соответствии с технологией по настоящему изобретению обеспечивают, например, уменьшенный потенциал передозировки, уменьшенный потенциал для злоупотребления или зависимости и/или улучшенные характеристики оксиморфона, что касается профилей побочных эффектов или профилей субоптимального высвобождения. Не желая ограничиваться представленной ниже теорией, считают, что описанная и заявленная в настоящей заявке технология обеспечивает стойкость к злоупотреблению через интраназальный и внутривенный пути, поскольку описанные и заявленные конъюгаты, соединения, композиции, пролекарства, и/или продукты подвергаются воздействию различных ферментов и/или метаболических путей при пероральном введении, где конъюгаты, соединения, композиции, продукты и/или пролекарства подвергаются воздействию ферментов в кишечнике и пресистемному метаболизму в отличие от воздействия ферментов в кровотоке или слизистых оболочках, что ограничивает способность оксиморфона высвобождаться из конъюгата. Поэтому стойкость к злоупотреблению и/или сдерживание злоупотребления обеспечиваются путем ограничения "возбуждения" или "подъема", проявляющихся после того, как активный оксиморфон высвобождается пролекарством, продуктом, композицией, соединением и/или конъюгатом в соответствии с технологией по настоящему изобретению, и ограничения эффективности альтернативных путей введения.
[00101] Композиции в соответствии с технологией по настоящему изобретению предпочтительно не обладают никакой или обладают по существу пониженной фармакологической активностью при введении через инъекцию или интраназальным путем введения. Однако они остаются перорально биодоступными. Снова, не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, биодоступность композиций в соответствии с технологией по настоящему изобретению может быть результатом гидролиза химической связи (т.е. ковалентной связи) после перорального введения. В по меньшей мере одном варианте осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением, высвобождение оксиморфона откладывается, снижается или предотвращается, когда композиция, соединение, конъюгат, продукт или пролекарство в соответствии с технологией по настоящему изобретению доставляется, например, парентеральным путем.
[00102] Например, в по меньшей мере одном варианте осуществления, композиция в соответствии с технологией по настоящему изобретению поддерживает эффективность и стойкость к и/или сдерживание злоупотребления после разрушения таблетки, капсулы или другой пероральной лекарственной формы. В отличие от этого, из не-конъюгированных (или ʺнеконъюгированныхʺ) препаратов оксиморфона оксиморфон высвобождается сразу после разрушения, что позволяет использовать содержимое разрушенной таблетки путем инъекции или вдыхания, вызывая, в свою очередь, эффект ʺвозбужденияʺ которого добиваются субъекты, страдающие такой зависимостью.
[00103] В других вариантах осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением, конъюгаты оксиморфона можно вводить перорально пациенту животному или человеку, и после введения высвобождение активного оксиморфона происходит в результате гидролиза в организме. Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что, поскольку арилкарбоновые кислоты представляют собой природные метаболиты или их миметики или фармацевтически активные соединения, эти конъюгаты могут легко распознаваться физиологическими системами, приводя к гидролизу и высвобождению оксиморфона. Конъюгаты как таковые либо не обладают вообще, либо обладают ограниченной фармакологической активностью в качестве конъюгата и поэтому могут следовать метаболическому пути, который отличается от исходного лекарственного средства.
[00104] В некоторых вариантах осуществления технологии в соответствии настоящим изобретением, выбор подходящей арилкарбоновой кислоты (ʺлигандыʺ) для конъюгации с оксиморфоном определяет высвобождение оксиморфона в системный кровоток и может контролироваться, даже когда конъюгат вводят другими путями, отличными от перорального. В одном варианте осуществления, модифицированный оксиморфон будет высвобождать оксиморфон аналогично свободному или немодифицированному оксиморфону при пероральном введении. В другом варианте осуществления, конъюгированный оксиморфон высвобождает оксиморфон контролируемым, пролонгированным или замедленным образом или путем при пероральном введении. В следующих вариантах осуществления, это контролируемое/замедленное/пролонгированное высвобождение может облегчать некоторые побочные эффекты и улучшать профиль безопасности или профиль зависимости, или оба эти профиля, исходного лекарственного средства. Эти побочные эффекты могут включать, но не ограничиваются этим, тревогу, гематомы, запор, снижение аппетита, затруднение дыхания, головокружение, дремоту, сухость в горле, сухость во рту, вялость, сонливость, зуд, диарею, головную боль, тошноту, боль в желудке, спазмы желудка, абдоминальную боль, диспепсию, гастрит, озноб, лихорадку, анорексию, судороги, аномальные сновидения, спутанность сознания, дисфорию, эйфорию, бессонницу, нервозность, нарушения мышления, одышку, икоту, высыпания, гипотензию, увеличение лимфатических узлов, шум в ушах, искажение зрительного восприятия, дисфагию, отрыжку, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства, повышенный аппетит, стоматит, абстинентный синдром, эпилептические припадки, отеки, периферические отеки, жажду, недомогание, боль в груди, отек лица, депрессию сегмента ST, обезвоживание, обморок, мигрень, нарушение походки, амнезию, гиперкинезию, гипестезию, гипотонию, парестезию, расстройства речи, ступор, тремор, головокружение, изменение вкуса, депрессию, возбужденное состояние, деперсонализацию, эмоциональную лабильность, галлюцинации, дизурию, гематурию, полиурию, задержку мочеиспускания, импотенцию, возрастающий кашель, изменение голоса, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, злоупотребление, зависимость, аменорею, холестаз, смерть, зубной кариес, повышение печеночных ферментов, гипералгезию, гипогонадизм, гипонатремию, непроходимость кишечника, мышечную гипертонию, передозировку, сердцебиение, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, крапивницу, анафилаксию или рвоту. Еще в одном варианте осуществления, конъюгированный оксиморфон может селективно обеспечивать возможность того, что оксиморфон будет метаболизирован до оксиморфона. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, эти конъюгаты можно использовать для облегчения боли, например, облегчения умеренной боли или сильной боли, при этом не вызывая зависимости сдерживая развитие зависимости, а также с постенциалом снижения или предотвращения побочных эффектов исходного лекарственного средства или его метаболита.
[00105] Оксиморфон и другие опиоиды также обладают высокой способностью вызывать привыкание и имеют тенденцию вызывать зависимость. Рекреативное свойство опиоидов, вызывающее зависимость, является типичной проблемой и обычно начинается с пероральных доз, принимаемых с целью достижения эйфории (ʺвозбужденияʺ или ʺподъемаʺ). С течением времени the субъект с лекарственной зависимостью часто увеличивает пероральные дозы для достижения более сильных ʺподъемовʺ или для компенсации повышенной опиатной толерантности. Это поведение может нарастать и привести к поиску других путей введения, таких как интраназальное (ʺвдыханиеʺ) и внутривенное (ʺвкалываниеʺ).
max
max
[00106] В некоторых вариантах осуществления технологии в соответствии настоящим изобретением, оксиморфон, который конъюгирован с подходящим арилкарбоновокислотным лигандом, не приводит к быстрым резким повышениям концентраций в плазме после перорального введения, которые будет стремиться получить потенциальный субъект с лекарственной зависимостью. В других вариантах осуществления, оксиморфон, высвобождаемый из этих конъюгатов, имеет замедленное T и возможно более низкое значение С, чем у неконъюгированного оксиморфона. Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что конъюгаты в соответствии с технологией по настоящему изобретению, при введении перорально или другими не-пероральными путями, не обеспечивают чувство ʺвозбужденияʺ, даже когда их вводят при более высоких дозах, но при этом изначально обеспечивают и/или поддерживают обезболивание.
[00107] Помимо этого, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, оксиморфон, конъюгированный с подходящими лигандами в соответствии с технологией по настоящему изобретению, не гидролизуется эффективно при введении не-пероральными путями. Как результат, эти конъюгаты не обеспечивают высокие концентрации в плазме или крови высвобождаемого оксиморфона при введении путем инъекции или вдыхания по сравнению со свободным оксиморфоном, вводиыми такими же путями.
[00108] В следующих вариантах осуществления, конъюгатами в соответствии с технологией по настоящему изобретению, поскольку они состоят из ковалентно связанного оксиморфона, нельзя физически манипулировать для высвобождения оксиморфонового опиоида из конъюгированного оксиморфона различными способами, например, путем размалывания или разрушения твердых лекарственных форм. Кроме того, конъюгаты в соответствии с технологией по настоящему изобретению демонстрируют стойкость к химическому гидролизу в условиях, которые потенциальный субъект с лекарственной зависимостью может применить для ʺэкстрагированияʺ активной части молекулы, например, путем кипячения или при помощи обработки конъюгата кислотным или щелочным раствором. Такая стойкость обеспечивает существенные преимущества по сравнению с традиционными лекарственными формами и продуктами оксиморфона.
[00109] Композиции, соединения, конъюгаты и пролекарства в соответствии с технологией по настоящему изобретению могут быть в виде пероральных лекарственных форм. Эти лекарственные формы включают, но не ограничиваются этим, таблетку, капсулу, каплету, пастилки, таблетки для рассасывания, порошок, суспензию, сироп, раствор или пероральные лекарственные формы в виде тонкослойных пленок (OTF). Предпочтительные формы для перорального введения представляют собой капсулу, таблетку, растворы и OTF лекарственные формы.
[00110] Твердые лекарственные формы могут включать, но не ограничиваются этим, следующие типы эксципиентов: антиадгезивы, связующие, покрытия, разрыхлители, наполнители, ароматизаторы, красители, пигменты, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, консерванты, сорбенты, подсластители, их производные или их комбинации.
[00111] Пероральные композиции в соответствии с технологией по настоящему изобретению также могут быть включены в раствор или суспензию в водной жидкости или не-водной жидкости. Композиция может представлять собой эмульсию, такую как жидкая эмульсия масло-в-воде или жидкая эмульсия вода-в-масле. Масла можно вводить путем добавления очищенных и стерилизованных жидкостей к полученному энтеральной композиции, которую затем помещают в зонд для искусственного кормления пациента, который не может глотать, например.
[00112] Мягкие гелевые капсулы или мягкие желатиновые капсулы можно получить, например, путем диспергирования композиции в подходящем носителе (обычно используют растительные масла) с образованием высоковязкой смеси. Эту смесь затем инкапсулируют в пленку на основе желатина с использованием технологии и оборудования, известных специалистам в данной области техники. Образованные, таким образом, отдельные единицы затем сушат до постоянной массы с получением конечного продукта для введения пациенту человеку или животному.
[00113] Жевательные таблетки, например, можно получить путем смешивания соединений, композиций, конъюгатов, пролекарств или составов в соответствии с технологией по настоящему изобретению с эксципиентами, предназначенными для образования относительно мягкой ароматизированной лекарственной формы в виде таблетки, которая предназначена для жевания, а не для проглатывания. Можно использовать традиционное оборудование и процедуры для таблетирования, например, прямое прессование и гранулирование, или агрегирование перед прессованием. Специалистам в области производства фармацевтических твердых лекарственных форм хорошо известны используемые процессы и оборудование, поскольку жевательная лекарственная форма является широко распространенной лекарственной формой в фармацевтической промышленности.
[00114] Таблетки с пленочным покрытием, например, можно получить путем нанесения покрытия на таблетки с использованием технологии, такой как нанесение покрытия с использованием вращающейся чаши или воздушно-суспензионные методы для осаждения непрерывного пленочного слоя на таблетку, содержащую соединения, конъюгаты, композиции, пролекарства или составы в соответствии с технологией по настоящему изобретению.
[00115] Прессованные таблетки, например, можно получить путем смешивания состава с эксципиентами, предназначенными для добавления связывающих свойств к свойствам дезинтеграции. Смесь либо подвергают прямому прессованию, либо гранулируют и затем прессуют с использованием способов и оборудования, известных специалистам в области составления фармацевтических препаратов. Полученные единичные дозированные формы в виде прессованных таблеток затем упаковывают в соответствии с рыночной потребностью, например, в виде стандартной дозы, роллов, бутылей, содержащих нерасфасованный продукт, блистерных упаковок и т.п.
[00116] Технология в соответствии с настоящим изобретением также предусматривает использование биологически-приемлемых носителей, которые можно получить ряда различных веществ. Не ограничиваясь этим, такие вещества включают разбавители, связующие и адгезивы, смазывающие вещества, пластификаторы, разрыхлители, красители, создающие объем вещества, ароматизаторы, подсластители и другие различные вещества, такие как буферы и адсорбенты, для получения конкретной композиции лекарственного средства.
[00117] Связующие можно выбрать из широкого ряда веществ, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или другие подходящие производные целлюлозы, повидон, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, фармацевтическое глазированное покрытие, камеди, производные молока, такие как сыворотка, крахмалы и производные, а также другие традиционно используемые связующие, известные специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры растворителей включают воду, этанол, изопропиловый спирт, метиленхлорид или их смеси и комбинации. Неограничивающие примеры создающих объем веществ включают сахар, лактозу, желатин, крахмал, диоксид кремния и их производные.
[00118] Должно быть понятно, что в дополнение к ингредиентам, конкретно указанным выше, лекарственные формы в соответствии с технологией по настоящему изобретению могут включать другие подходящие вещества, такие как ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты, среди прочего. Такие антиоксиданты предпочтительно являются приемлемыми с точки зрения пищевой пригодности, и могут включать, например, витамин E, каротин, BHT или другие антиоксиданты или их производные.
[00119] Другие соединения, которые могут быть включены в композиции, соединения, конъюгаты, лекарственные формы и/или пролекарства в соответствии с технологией по настоящему изобретению, путем смешивания, представляют собой, например, инертные с медицинской точки зрения ингредиенты, например, твердые и жидкие разбавители, такие как лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, крахмал или фосфат кальция для таблеток или капсул, оливковое масло или этилолеат для мягких капсул, и вода или растительное масло для суспензий или эмульсий; смазывающие вещества, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; гелеоразующие вещества, такие как коллоидные глины; загустители, такие как камедь трагаканта или альгинат натрия, связующие, такие как крахмалы, аравийская камедь, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натрий крахмалгликолят; шипучие смеси; краситель; подсластители; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты или лаурилсульфаты; или другие терапевтически приемлемые вспомогательные ингредиенты, такие как увлажнители, консерванты, буферы и антиоксиданты, которые являются известными добавками для таких лекарственных форм.
[00120] Для перорального введения различных вариантов осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением, тонкодисперсные порошки или гранулы, содержащие размельчающие, разбавляющие, диспергирующие и/или поверхностно-активные вещества могут присутствовать в жидкости, в воде или сиропе, в капсулах или саше в сухом состоянии, в не-водной суспензии, где могут быть включены суспендирующие вещества, или в суспензии в воде или сиропе. Если желательно, ароматизаторы, консерванты, суспендирующие вещества, загустители или эмульгаторы также могут быть включены.
[00121] Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и/или сорбит. В частности, сироп для диабетических пациентов может содержать в качестве носителей только продукты, например, сорбит, который не метаболизируется до глюкозы или который метаболизируется только в очень небольшом количестве до глюкозы. Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт или их производные или комбинации.
[00122] Композиции оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению могут представлять собой, например, комбинированные терапии оксиморфона и одного или нескольких других не-наркотических активных ингредиентов, в зависимости от предполагаемого назначения или использования/применения не по утвержденным показаниям. Примеры этих активных фармацевтических средств включают, но не ограничиваются этим, ацетаминофен, фенилпропаноламин, гоматропин, ибупрофен, аспирин, фенирамин, хлорпрениламин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, пириламин, гвайфенезин и их производные и комбинации. Конъюгированный оксиморфон в соответствии с технологией по настоящему изобретению может быть сформулирован с одним или комбинацией этих или других активных веществ, среди прочего, или в виде активного ингредиента стандалона без каких-либо других активных веществ.
[00123] Конъюгаты, соединения, композиции, лекарственные формы и/или пролекарства в соответствии с технологией по настоящему изобретению можно использовать в способах лечения пациента (человека или животного), имеющего заболевание, расстройство или состояние, требующее или опосредованное связыванием или ингибированием связывания опиоида с опиоидными рецепторами пациента. Лечение включает стадию перорального введения пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата, соединения, композиции, пролекарства или лекарственной формы оксиморфона, описанного в технологии в соответствии с настоящим изобретением. Конъюгат может демонстрировать замедленную скорость высвобождения в течение продолжительного периода времени и AUC по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного оксиморфона. В других вариантах осуществления, по меньшей мере один конъюгат, соединение, композиция, пролекарство или лекарственная форма в соответствии с технологией по настоящему изобретению может демонстрировать меньшую вариабельность фармакокинетического профиля при пероральном введении по сравнению с неконъюгированным оксиморфоном.
max
max
max
[00124] В других вариантах осуществления, по меньшей мере один конъюгат, соединение, композиция, пролекарство или лекарственная форма оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению обеспечивается в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эквивалентной AUC (площадь под кривой) по сравнению с молярным эквивалентным количеством неконъюгированного оксиморфона. В других вариантах осуществления, конъюгат, композиция, соединение, лекарственная форма или пролекарство оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению обеспечивается в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эквивалентной AUC по сравнению с неконъюгированным оксиморфоном, но имеет более низкое значение С(максимальная концентрация) в плазме или не обеспечивает эквивалентное значение C в концентрациях в плазме. В некоторых аспектах, конъюгат, композиция, соединение, лекарственная форма или пролекарство в соответствии с технологией по настоящему изобретению обеспечивается в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эквивалентного значения C по сравнению с неконъюгированным оксиморфоном.
[00125] Подходящие заболевания, расстройства или состояния, которые можно лечить пролекарствами или композициями в соответствии с технологией по настоящему изобретению, представляют собой наркотическую зависимость или лекарственную зависимость и/или острую или хроническую боль, среди прочего.
[00126] Пролекарства, композиции, соединения, конъюгаты или лекарственные формы в соответствии с технологией по настоящему изобретению могут быть, без ограничения, получены в виде пероральных лекарственных форм. Эти лекарственные формы включают, но не ограничиваются этим, таблетку, капсулу, каплету, пастилку, таблетку для рассасывания, порошок, суспензию, сироп, раствор или пероральные тонкослойные пленки (OTF). Примеры форм для перорального введения включают капсулу, таблетку, раствор и OTF. Твердые лекарственные формы могут включать следующие типы эксципиентов: антиадгезивы, связующие, покрытия, разрыхлители, наполнители, ароматизаторы, красители, пигменты, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, консерванты, сорбенты и подсластители. Другие лекарственные формы оксиморфона представляют собой таблетки, капсулы, капсулы с модифицированным высвобождением, таблетки с пролонгированным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением, суппозиторий, порошок для инъекций, жидкую лекарственную форму для перорального введения, сироп от кашля и препараты для инъекций.
[00127] Дозировки для конъюгатов в соответствии с технологией по настоящему изобретению зависят от их молекулярной массы и соответствующего массового процента оксиморфона как части целого конъюгата, и поэтому могут быть выше, чем дозировки свободного оксиморфона. Пероральные дозировки, основанные на оксиморфон гидрохлориде, находятся в пределах от около 5 мг до около 10 мг для лекарственных форм с немедленным высвобождением и от около 5 мг до около 40 мг для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. Дозы должны быть оттитрованы для обеспечения подходящих анальгетических эффектов, минимизируя при этом побочные эффекты. Некоторые примеры доз включают, без ограничения, 5, 7,5, 10, 15, 20, 30, 40 мг. Дозировки для конъюгатов в соответствии с технологией по настоящему изобретению могут быть выше, в зависимости от их молекулярной массы и соответствующего массового процента оксиморфона как части целого конъюгата. Преобразование дозы оксиморфон гидрохлорида для пролекарства оксиморфона можно осуществить с использованием следующей формулы:
OM=оксиморфон
HCl=гидрохлорид
MW=молекулярная масса
BA
f=поправочный коэффициент, учитывающий разницу в биодоступности между немодифицированным оксиморфоном и пролекарствами или конъюгатами по настоящему изобретению.
[00128] Подходящие примеры дозировок конъюгированного оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, лекарственные формы, включающие от около 0,5 мг или больше, альтернативно от около 2,5 мг или больше, альтернативно от около 5,0 мг или больше, альтернативно от около 7,5 мг или больше, альтернативно от около 10 мг или больше, альтернативно от около 20 мг или больше, альтернативно от около 30 мг или больше, альтернативно от около 40 мг или больше, альтернативно от около 50 мг или больше, альтернативно от около 60 мг или больше, альтернативно от около 70 мг или больше, альтернативно от около 80 мг или больше, альтернативно от около 90 мг или больше, альтернативно от около 100 мг или больше, и включают любые их дополнительные приращения, например, около 0,1, около 0,2, около 0,25, около 0,3, около 0,4, около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,75, около 0,8, около 0,9 или около 1,0 мг и коэффициенты их умножения (например, ×2, ×2,5, ×5, ×10, ×100 и т.п.). Технология в соответствии с настоящим изобретением также включает дозированные составы, включая одобренные на сегодняшний день лекарственные формы оксиморфона, где доза может быть рассчитана с использованием представленной выше формулы в расчете на количество оксиморфона гидрохлорида. Технология в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает лекарственные формы, сформулированные в виде отдельной терапии или в виде комбинированной терапии с другими активными фармацевтическими ингредиентами.
[00129] Конъюгаты оксиморфона с производными НСПВЛС в соответствии с технологией по настоящему изобретению имеют ряд преимуществ, включая, но не ограничиваясь этим, уменьшенную вариабельность между пациентами концентраций оксиморфона в плазме по сравнению со свободным оксиморфоном, уменьшенный потенциал лекарственной зависимости, уменьшенный риск химической или физической манипуляции, приводящей к высвобождению полной дозы оксиморфона, улучшенные лекарственные формы через ковалентное связывание с арилкарбоновыми кислотами или их производными, повышенный или пониженный метаболизм оксиморфона и/или уменьшение побочных эффектов, помимо лекарственной зависимости.
[00130] Побочные эффекты опиоидных анальгетиков включают желудочно-кишечную дисфункцию, вызываемую опиоидами, связывающимися с мю (μ) рецепторами, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Побочные эффекты в желудке могут включать снижение секреции хлористоводородной кислоты, пониженную моторику желудочно-кишечного тракта, с продлением, таким образом, времени опорожнения желудка, что может привести к, например, эзофагеальному рефлюксу. Прохождение содержимого желудка через двенадцатиперстную кишку может замедляться на целых 12 часов, и абсорбция перорально вводимого лекарственного средства замедляется. В тонком кишечнике, опиоидные анальгетики снижают билиарную секрецию, секрецию поджелудочной железы и кишечную секрецию и замедляют переваривание пищи в тонком кишечнике. Продвигающие волны перистальтики в толстой кишке уменьшаются или устраняются после введения опиоидов и тонус снижается до точки спазма. Происходящая в результате этого задержка прохождения содержимого кишечника вызывает существенную десикацию каловых масс, что, в свою очередь, задерживает их продвижение через толстую кишку. Эти действия, вместе с невниманием к нормальным сенсорным стимулам для рефлекса дефекации в результате центрального действия лекарственного средства, способствуют опиоид-индуцированной констипации или ʺOICʺ.
[00131] Оксиморфон используют для лечения умеренной до острой боли. Пролекарства в соответствии с технологией по настоящему изобретению можно вводить для облегчения боли или для лечения любого состояния, при котором может потребоваться блокада опиоидных рецепторов. Конъюгаты в соответствии с технологией по настоящему изобретению могут обеспечивать уменьшение побочных эффектов опиоидного анальгетика, включая уменьшение или ингибирование констипационных эффектов.
[00132] Технология в соответствии с настоящим изобретением также обеспечивает способ синтеза для получения конъюгированного оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления, синтез в соответствии с технологией по настоящему изобретению включает следующие стадии: защита лиганда, если необходимо; активация карбоновокислотной группы лиганда, если она еще не в активированной форме; добавление активированного лиганда к оксиморфону, или наоборот, в присутствии основания; и удаление защитной группы лиганда, если необходимо.
п
трет
п
трет
п
[00133] Когда арилкарбоновая кислота содержит какие-либо дополнительные реакционноспособные функциональные группы, которые могут препятствовать связыванию с оксиморфоном, возможно будет необходимо сначала присоединить одну или несколько защитных группы. Можно использовать любую подходящую защитную группу в зависимости от типа функциональной группы и реакционных условий. Некоторые примеры защитных групп включают: ацетил (Ac), β-метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), метоксиметиловый эфир (MOM), -метоксибензиловый эфир (PMB), триметилсилил (TMS), -бутилдиметилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS), карбобензилокси (Cbz), -метоксибензилкарбонил (Moz), -бутилоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензил (Bn), -метоксибензил (MPM), тозил (Ts). Временное образование ацеталей или кеталей из карбонильных функциональных групп также может быть подходящим.
N
N
N
N'
N
N
O
N
N
N
N
O
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
O
N
[00134] Карбоновокислотная группа лигандов должна быть активирована для взаимодействия с оксиморфоном и для образования существенных количеств конъюгата. Эту активацию можно осуществить различными путями с использованием различных связующих веществ, известен специалистам в данной области техники. Примеры таких связующих веществ включают следующие: ,'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), -(3-диметиламинопропил)--этилкарбодиимид (EDCI), ,′-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) или другие карбодиимиды; (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (BOP), бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBroP), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBOP) или другие реагенты на основе фосфония; -(бензотриазол-1-ил)-,,′,′- тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), -(бензотриазол-1-ил)-,,′,′-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), фтор-,,′,′-тетраметилформамидиний гексафторфосфат (TFFH), ,,′,′-тетраметил--(-сукцинимидил)уроний тетрафторборат (TSTU) или другие реагенты на основе аминия. Арилкарбоновую кислоту также можно преобразовать в подходящие ацилгалогенид, ацилазид или смешанный ангидрид.
N
N
трет-
трет-
[00135] Основание может потребоваться на любой стадии в схеме синтеза конъюгата арилкарбоновой кислоты с оксиморфоном. Подходящие основания включают, но не ограничиваются этим: 4-метилморфолин (NMM), 4-(диметиламино)пиридин (DMAP), ,-диизопропилэтиламин, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития (LDA), любой бутоксид щелочного металла (например, бутоксид калия), любой гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия), любой алкоксид щелочного металла (например, метоксид натрия), триэтиламин или любой другой третичный амин.
трет-
[00136] Подходящие растворители, которые можно использовать для любой реакции в схеме синтеза конъюгата арилкарбоновой кислоты с оксиморфоном, включают, но не ограничиваются этим: ацетон, ацетонитрил, бутанол, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), диоксан, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, гептан, гексан, метанол, метил бутиловый эфир (MTBE), изопропанол, изопропилацетат, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, ксилол или вода.
[00137] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, пролекарство является гидрофобным и, таким образом, плохо растворяется в воде. Это приводит к гелеобразной консистенции или комковатой суспензии, когда соединение смешивают с водой. Не будучи связанными какой-либо теорией, считают, что эти соединения также будут свертываться или комковаться, когда субъект, такой как человек (или животное) попытается ввести их путем интраназальной ингаляции (ʺвдыханияʺ). Это свойство не только сделает неприятной попытку непредусмотренного введения интраназальным путем, но возможно также будет препятствовать прониканию пролекарства через слизистую оболочку носа. Как следствие, эти соединения будут неэффективными для этого пути введения.
см.
[00138] Технология в соответствии с настоящим изобретением также обеспечивает фармацевтические наборы для лечения или профилактики симптомов отмены лекарственного средства или боли у пациента (человека или животного). Пациент может представлять собой пациента человека или животного. Подходящие пациенты, представляющие собой людей, включают, например, педиатрических пациентов, гериатрических (пожилых) пациентов и нормативных пациентов. В по меньшей мере одном варианте осуществления, набор содержит определенное количество ( иллюстративные количества, представленные ниже, однако, специалистам в данной области должно быть понятно, что этот перечень не является исчерпывающим, и другие количества также предусматриваются, в зависимости от пациента, подлежащего лечению, или состояния, заболевания или расстройства, которое подлежит лечению) отдельных доз в упаковке, содержащей фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению. Набор может также включать инструкции по применению набора. Инструкции могут быть направлены на использование указанного конъюгата в диапазоне доз в пределах от около 0,5 мг до около 200 мг на дозу, включая около 1 мг, около 2 мг, около 3 мг, около 4 мг, около 5 мг, около 6 мг, около 7 мг, около 8 мг, около 9 мг, около 10 мг, около 11 мг, около 12 мг, около 13 мг, около 14 мг, около 15 мг, около 16 мг, около 17 мг, около 18 мг, около 19 мг, около 20 мг, около 21 мг, около 22 мг, около 23 мг, около 24 мг, около 25 мг, около 26 мг, около 27 мг, около 28 мг, около 29 мг, около 30 мг, около 31 мг, около 32 мг, около 33 мг, около 34 мг, около 35 мг, около 36 мг, около 37 мг, около 38 мг, около 39 мг, около 40 мг, около 41 мг, около 42 мг, около 43 мг, около 44 мг, около 45 мг, около 46 мг, около 47 мг, около 48 мг, около 49 мг, около 50 мг, около 51 мг, около 52 мг, около 53 мг, около 54 мг, около 55 мг, около 56 мг, около 57 мг, около 58 мг, около 59 мг, около 60 мг, около 61 мг, около 62 мг, около 63 мг, около 64 мг, около 65 мг, около 66 мг, около 67 мг, около 68 мг, около 69 мг, около 70 мг, около 71 мг, около 72 мг, около 73 мг, около 74 мг, около 75 мг, около 76 мг, около 77 мг, около 78 мг, около 79 мг, около 80 мг, около 81 мг, около 82 мг, около 83 мг, около 84 мг, около 85 мг, около 86 мг, около 87 мг, около 88 мг, около 89 мг, около 90 мг, около 91 мг, около 91 мг, около 92 мг, около 93 мг, около 94 мг, около 95 мг, около 96 мг, около 97 мг, около 98 мг, около 99 мг, около 100 мг, около 101 мг, около 102 мг, около 103 мг, около 104 мг, около 105 мг, около 106 мг, около 107 мг, около 108 мг, около 109 мг, около 110 мг, около 111 мг, около 112 мг, около 113 мг, около 114 мг, около 115 мг, около 116 мг, около 117 мг, около 118 мг, около 119 мг, около 120 мг, около 121 мг, около 122 мг, около 123 мг, около 124 мг, около 125 мг, около 126 мг, около 127 мг, около 128 мг, около 129 мг, около 130 мг, около 131 мг, около 132 мг, около 133 мг, около 134 мг, около 135 мг, около 136 мг, около 137 мг, около 138 мг, около 139 мг, около 140 мг, около 141 мг, около 142 мг, около 143 мг, около 144 мг, около 145 мг, около 146 мг, около 147 мг, около 148 мг, около 149 мг, около 150 мг, около 151 мг, около 152 мг, около 153 мг, около 154 мг, около 155 мг, около 156 мг, около 157 мг, около 158 мг, около 159 мг, около 160 мг, около 161 мг, около 162 мг, около 163 мг, около 164 мг, около 165 мг, около 166 мг, около 167 мг, около 168 мг, около 169 мг, около 170 мг, около 171 мг, около 172 мг, около 173 мг, около 174 мг, около 175 мг, около 176 мг, около 177 мг, около 178 мг, около 179 мг, около 180 мг, около 181 мг, около 182 мг, около 183 мг, около 184 мг, около 185 мг, около 186 мг, около 187 мг, около 188 мг, около 189 мг, около 190 мг, около 191 мг, около 191 мг, около 192 мг, около 193 мг, около 194 мг, около 195 мг, около 196 мг, около 197 мг, около 198 мг, около 199 мг и около 200 мг на дозу.
[00139] Определенное количество индивидуальных доз может содержать от около 1 до около 100 индивидуальных доз, альтернативно от около 1 до около 60 индивидуальных доз, альтернативно от около 10 до около 30 индивидуальных доз, включая, около 1, около 2, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 70, около 80, около 100, и включает любое их дополнительное приращение, например, 1, 2, 5, 10, и коэффициенты их умножения (например, ×2, ×2,5, ×5, ×10, ×100 и т.п.).
[00140] Описанная в настоящей заявке технология и ее преимущества будут лучше понятны при ссылке на следующие примеры. Эти примеры представлены для описания конкретных вариантов осуществления технологии в соответствии с настоящим изобретением. Представление этих конкретных примеров не предназначено для ограничения объема и сути технологии по настоящему изобретению. Специалистам в данной области должно быть понятно, что объем описанной в настоящей заявке технологии охватывает изобретение, определяемое прилагаемой далее формулой изобретения, и любые изменения, модификации или эквиваленты этой формулы изобретения.
[00141] Специалистам в данной области должно быть понятно, что полный объем описанной в настоящей заявке технологии охватывает изобретение, определяемое прилагаемой далее формулой изобретения, и любые изменения, модификации или эквиваленты этой формулы изобретения. Должно быть понятно, что представленное выше описание описывает предпочтительные варианты осуществления технологии, и что можно осуществить ее модификации без отступления от сути или объема изобретения, как оно описано в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Фармакокинетические профили, полученные при пероральном введении конъюгированного оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению
[00142] Кривые перорального PK профиля были получены для ряда пролекарственных конъюгатов в соответствии с технологией по настоящему изобретению. Крысам перорально вводили количество конъюгата, эквивалентное 2 мг/кг свободного основания оксиморфона, и концентрации в плазме высвобожденного оксиморфона измеряли в динамике по времени методом ЖХ-МС/МС. Результаты представлены в следующей Таблице 1:
Таблица 1
<b>Сравнительные PK параметры при пероральном введении</b>
<b>Конъюгат</b>
<b>C</b><sub><b>max</b></sub><b>[нг/мл]</b>
<b>AUC</b><b>[ч×нг/мл]</b>
<b>T</b><sub><b>max</b></sub><b>[h]</b>
<b>%-C</b><sub><b>max</b></sub>
<b>%-AUC</b>
<b>%-T</b><sub><b>max</b></sub>
6-Bz-OM
6,4
15,0
1,80
67
78
129
3-Циннамат-OM
19,0
36,8
1,50
236
190
136
3,6-(Циннамат)<sub>2</sub>-OM
8,7
14,5
0,75
43
38
50
3-(4-MeO-Bz)-OM
23,6
43,2
1,05
99
100
100
3-(2-OH-Bz)-OM
17,5
31,3
0,65
74
72
62
6-(2-OH-Bz)-OM
31,6
50,6
0,75
157
134
60
3-ABz-OM
17,7
25,0
0,44
nd
nd
nd
2-ABz-OM
24,2
33,7
0,45
nd
nd
nd
4-OH-Bz-OM
22,9
25,9
0,85
58
64
106
3-Ваниллат-OM
7,5
14,7
0,80
97
92
46
6-Ваниллат-OM
5,0
8,9
1,70
65
56
97
6-(4-MeO-Bz)-OM
8,6
12,2
0,25
90
69
22
3,6-(4-MeO-Bz)<sub>2</sub>-OM
10,6
26,0
0,25
121
110
35
6-(3-ABz)-OM
6,2
16,7
1,90
32
46
276
6-Циннамат-OM
11,4
28,0
1,55
59
77
225
3-(2-AcO-Bz)-OM
15,8
22,5
0,25
78
72
25
3-Кетопрофен-OM
30,3
49,7
0,30
150
159
30
3-Фенопрофен-OM
9,6
14,8
0,60
52
59
100
3-Дифлунизал-OM
13,2
17,6
0,85
52
85
340
6-Кетопрофен-OM
11,8
20,6
0,65
47
99
260
6-Дифлунизал-OM
50,6
67,2
0,25
nd
nd
nd
OM: Оксиморфон
AUC: площадь под кривой
max
C: Максимальная концентрация в плазме
max
T: Время до достижения максимальной концентрации в плазме
nd: нет данных
[00143] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 6-Bz-OM и 3-Индометацин-OM, показаны на Фиг. 14.
2
[00144] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном и 3, 6-(Циннамат)-OM, показаны на Фиг. 15.
[00145] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 6-Bz-OM и 3-Индометацин-OM, показаны на Фиг. 16.
[00146] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 3-(4-MeO-Bz)-OM и 3-(2-OH-Bz)-OM, показаны на Фиг. 17.
[00147] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 6-(2-OH-Bz)-OM и 6-(4-OH-Bz)-OM, показаны на Фиг. 18.
[00148] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном и 3-(4-OH-Bz)-OM, показаны на Фиг. 19.
[00149] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 3-Ваниллат-OM и 6-Ваниллат-OM, показаны на Фиг. 20.
2
[00150] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 6-(4-OH-Bz)-OM и 3,6-(4-MeO-Bz)-OM, показаны на Фиг. 21.
[00151] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 6-(3-ABz)-OM и 6-(Циннамат)-OM, показаны на Фиг. 22.
[00152] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 3-(2-OAc-Bz)-OM и 2-Кетопрофен-OM, показаны на Фиг. 23.
[00153] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном и 3-Фенопрофен-OM, показаны на Фиг. 24.
[00154] Графики PK профилей из испытания перорального введения крысам (крысы Sprague-Dawley) для сравнения концентраций оксиморфона в плазме, обеспечиваемых оксиморфоном, 3-дифлуонизал-OM и 6-Кетопрофен-OM, показаны на Фиг. 25.
[00155] Примеры пролекарств оксиморфона показали аналогичную пероральную биодоступность (системная абсорбция) в отношении оксиморфона (OM) по сравнению с неконъюгированным OM.
[00156] Примеры, представленные в заявленном изобретении, иллюстрируют эффективное высвобождение активного ингредиента, OM, из некоторых новых химических соединений пролекарств, открытых авторами настоящего изобретения. Концентрации OM в плазме после перорального введения этих OM пролекарств крысам обеспечивали изменяемые уровни воздействия по сравнению с концентрациями в плазме, получаемыми с неконъюгированным OM. В некоторых случаях, пролекарство улучшало пероральную биодоступность активного ингредиента(OM).
max
max
max
[00157] Все PK параметры из описанных выше экспериментов были рассчитаны и выражены как % изменение от контроля (OM). Эти PK параметры включали максимальную концентрацию в плазме (C), площадь под кривой (AUC) и время, в течение которого достигалась C (T). Эти параметры показаны в Таблице 1 по сравнению с OM контролями.
Пример 2: PK профили, полученные при интраназальном введении конъюгированного оксиморфона в соответствии с технологией по настоящему изобретению
[00158] Кривые интраназального PK профиля были получены для ряда пролекарственных конъюгатов в соответствии с технологией по настоящему изобретению. Крысам интраназально вводили количество конъюгата, эквивалентное 2 мг/кг свободного основания оксиморфона, и концентрации в плазме высвобожденного оксиморфона измеряли в динамике по времени методом ЖХ-МС/МС.
max
max
max
[00159] OM часто вводят путем инсуфляции, поскольку этот путь введения обеспечивает быстрое начало действия и высокие уровни эйфории. Это можно объяснить интраназальной (IN) фармакокинетикой. Интраназальная доставка OM обеспечивает высокие концентрации в плазме (C) OM очень быстро (короткое время T). Это также приводит к наивысшим уровням воздействия OM (AUC). Альтернативно, инсуфляция предотвращающих злоупотребление OM пролекарств по настоящему изобретению обеспечивает существенно более низкие концентрации OM в плазме, задерживает Tи часто приводит к очень низкому воздействию OM. Некоторые примеры этих характеристик представлены на Фиг. 26-29.
[00160] Не-пероральные пути доставки обходят стадию активации, необходимую для пролекарства оксиморфона для высвобождения достаточных уровней оксиморфона, придавая свойства, удерживающие от неправильного употребления через, например, интраназальное и внутривенное введение.
[00161] Фармакокинетику при интраназальном введении исследовали у крыс по сравнению с OM. Значительно более низкие концентрации OM в плазме наблюдали для пролекарств, демонстрирующих хороший потенциал сдерживания от неправильного интраназального употребления.
max
max
[00162] PK параметры при интраназальном введении, которые часто ассоциируются с аддиктивным потенциалом (C и T), изменялись (уменьшались и увеличивались, соответственно) для многих OM пролекарств, так что их аддиктивный потенциал был предсказуемо намного ниже.
max
max
max
[00163] Все PK параметры из описанных выше экспериментов были рассчитаны и выражены как % изменение от контроля (OM). Эти PK параметры включали максимальную концентрацию в плазме (C), площадь под кривой (AUC) и время, в течение которого достигалась C (T). Эти параметры показаны в Таблице 1 по сравнению с OM контролями.
[00164
Таблица 2
<b>Сравнительные PK параметры при интраназальном (IN) введении</b>
<b>Конъюгат</b>
<b>C</b><sub><b>max</b></sub><b>[нг/мл]</b>
<b>AUC</b><b>[ч×нг/мл]</b>
<b>T</b><sub><b>max</b></sub><b>[h]</b>
<b>%-C</b><sub><b>max</b></sub>
<b>%-AUC</b>
<b>%-T</b><sub><b>max</b></sub>
6-Bz-OM
145,2
35,1
0,08
36
42
100
3-(4-MeO-Bz)-OM
244,9
63,1
0,08
61
76
100
3-(2-OH-Bz)-OM
276,1
65,9
0,08
55
66
100
4-OH-Bz-OM
364,4
88,1
0,08
73
88
100
3-Дифлунизал-OM
151,5
108,2
0,17
41
131
200
6-Дифлунизал-OM
39,1
20,7
0,08
11
25
100
3,6-(4-MeO-Bz)<sub>2</sub>-OM
33,5
24,6
0,14
9
30
167
[00165] Пример 3: Сравнительные испытания
[00166] Технология, заявленная в настоящем изобретении, использует ковалентную конъюгацию опиоида, оксиморфона, с различными арилкарбоновыми кислотами для уменьшения потенциала передозировки или зависимости, предусматривая, чтобы активный фармацевтический ингредиент (API), оксиморфон, высвобождался in vivo после перорального введения. Эти конъюгаты предназначаются для пролекарств известных безопасных, но высокоаддиктивных, исходных молекул. Для соответствия общепринятому определению пролекарства конъюгат не должен обладать существенной фармакологической активностью, а только становиться эффективным после высвобождения активного компонента in vivo.
[00167] Описанная в настоящей заявке технология относится к конъюгатам оксиморфона, которые могут оказаться структурно подобными примерам в ранее описанных технологиях, но их свойства существенно отличаются и не являются очевидными. Для иллюстрации этого, строят графики фармакокинетических (PK) профилей при пероральном введении некоторых заявленных в настоящем изобретении конъюгатов оксиморфона против структурно схожих конъюгатов гидрокодона, гидроморфона и оксикодона.
max
max
max
[00168] Значение концентрации в плазме каждого опиоида, высвобождаемого из конъюгата, нормализовали к соответствующей максимальной концентрации в плазме (C) его исходного опиоида при эквимолярной дозе (т.е. C исходного опиоида принимали за 100%). Полученные PK кривые показывают концентрации опиоидов, высвобождаемых из различных конъюгатов, показанные на графике как процент от максимальной концентрации в плазме (C) каждого соответствующего исходного опиоида. Это упрощает сравнение концентраций опиоидов, получаемых с использованием некоторых конъюгатов различных опиоидов, конъюгированных с той же самой карбоновой кислотой.
[00169] Например, Фиг. 30 сравнивает три конъюгата бензойной кислоты и оксиморфона с подобным конъюгатом гидрокодона. В то время как конъюгат гидрокодона показал концентрации в плазме высвобождаемого опиоида такие же, как и его исходный опиоид (гидрокодон битартрат), оба конъюгата оксиморфона продемонстрировали пониженные концентрации в плазме высвобождаемого опиоида по сравнению с их исходным опиоидом (оксиморфон гидрохлорид).
[00170] Фиг. 31 сравнивает два конъюгата пролекарства оксиморфона, конъюгированного с 4-метоксибензойной кислотой, с одним гидрокодоном, конъюгированным с той же самой кислотой. В этом примере конъюгат гидрокодона продемонстрировал большее высвобождение опиоида по сравнению с обоими конъюгатами оксиморфона, несмотря на то, что гидрокодон является ковалентно связанным с той же самой кислотой, что и конъюгаты оксиморфона. Интересно то, что конъюгаты оксиморфона также имели уникальные фармакокинетические характеристики.
[00171] Фиг. 32 показывает соответствующие PK профили конъюгатов оксиморфона и гидрокодона с коричной кислотой. Снова, профили высвобождения двух разных опиоидов были разными и неожиданными.
[00172] Фиг. 33 иллюстрирует PK профили оксиморфона и гидроморфона, конъюгированных с 4-метоксибензойной кислотой в том же самом положении на каждой молекуле опиоида. Несмотря на то, что они имели одинаковые группы лиганда, присоединенные в тех же самых положениях, конъюгат гидроморфон высвобождал больше опиоида по сравнению с конъюгатами оксиморфона. Подобным образом, Фиг. 34 сравнивает пролекарства оксиморфона с пролекарствами гидроморфона. Фиг. 35-38 сравнивают пролекарства оксиморфона с пролекарствами оксикодона с различными присоединенными лигандами, сопоставляемые при помощи графика.
[00173] Графики PK профилей описанной в настоящей заявке технологии были описаны с такой полнотой, ясностью, точностью и по существу, чтобы позволить любому специалисту в данной области техники, к которой она относится, осуществить ее на практике. Должно быть понятно, что выше представлено описание предпочтительных вариантов осуществления технологии, и возможны ее модификации без отступления от сути или объема изобретения, как оно описано в прилагаемой формуле изобретения.