Генетические аспекты гипертрофии левого желудочка

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Ж.Д. КОБАЛАВА, Ю.Л. КАРАУЛОВА, Ю.В. КОТОВСКАЯ, Е.А. КОРОВИНА,

И.В. ЦУПКО, В.С. МОИСЕЕВ

Кафедра факультетской терапии РУДН. 117292 Москва, улица Вавилова 61,

Городская клиническая больница № 64

Изучение генетических детерминант гипертрофии левого желудочка показало более высокую распространенность неблагоприятных аллелей D (полиморфизм гена АПФ), М (полиморфизм гена ангиотензиногена) и а (полиморфизм гена NO-синтетазы) у больных артериальной гипертонией. Неудовлетворительая эффективность длительной антигипертензивной терапии ассоциировалась с присутствием аллеля D и генотипом DD (полиморфизм гена АПФ), аллелем а и генотипом аа (полиморфизм гена NO-синтетазы).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска развития ИБС, аритмий, сердечной недостаточности. То, что она далеко не всегда развивается параллельно степени повышения АД, подтверждает многофакторность этого процесса. В настоящее время уже не вызывает сомнений роль демографических (возраст, пол, расовая принадлежность и конституциональные особенности), нейроэндокринных (активность РААС, симпатической системы, инсулинорезистентность/ гиперинсулинемия), гемодинамических и генетических факторов. Кроме того, степень ГЛЖ немало зависит от трофических влияний.

Гипертрофия миокарда - физиологический процесс, развивающийся в ответ на меняющиеся условия функционирования сердечно-сосудистой системы и организма в целом. Увеличение количества и массы функционирующих структур миокарда на определенном этапе способно компенсировать возрастающие требования к сердцу, но когда масса миокарда начинает превышать способности других систем обеспечить ее деятельность, тогда приспособительный механизм становится отягчающим фактором. Наиболее частыми причинами развития ГЛЖ являются артериальная гипертония (АГ) или аортальный стеноз. Гипертрофическая кардиомиопатия - особая форма ГЛЖ, наблюдающаяся у лиц с определенными генетическими нарушениями, в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу.

На сегодняшний день установлено, что генетические факторы являются ведущими в развитии гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП). Маггоп В. считает, что ГКМП -наиболее распространенное из наследственно обусловленных ССЗ [28]. Отмечена высокая генетическая гетерогенность этого заболевания. В настоящее время четко определены клинические и морфофункциональные критерии ГКМП как заболевания, имеющего в своей основе мутации в девяти генах, относящихся к группе сократительных протеинов саркомера. Наиболее часто встречаются мутации генов тяжелой цепи р-миозина, сердечного тропонина Т, тропонина I, а-тропомиозина, миозин-связывающего протеина-С [8,12,17].

Выявлены отчетливые корреляции между характером мутационного повреждения сократительных белков миокарда и их фенотипическими проявлениями, такими как степень гипертрофии, частота развития сердечной недостаточности и внезапной смерти. Однако даже внутри одной семьи, члены которой несут идентичные молекулярные повреждения сократительных белков, клиническая картина и течение заболевания могут сильно отличаться. Это позволило предположить, что кроме мутаций в генах сократительных белков на течение заболевания могут оказывать влияние продукты других генов, функционально значимых для миокарда [4].

В этой связи несомненный интерес представляет анализ возможного влияния структурных полиморфизмов генов РАС на клиническую картину и тяжесть течения ГКМП. И.О.Киселевым с соавт. (1999) получены данные, подтверждающие вклад полиморфизма гена АПФ в развитие ГКМП: в группе больных с тяжелым течением кардиомиопатии, обусловленным развитием сердечной недостаточности, желудочковыми нарушениями ритма, частота встречаемости аллеля D и генотипа DD была достоверно выше, чем в

группе больных с латентным течением ГКМП. Аналогичные данные получены A.Marian с соавт., 1993 [27].

Генетическая гетерогенность гипертрофии миокарда подтверждается и сочетанием ГКМП с различными наследственными синдромами, такими как нейрофиброматоз, болезнь Фабри, атаксия Фридрейха, болезнь Помпе, митохондриальная кардиомиопатия и другие. Так, Nakao S. с соавт.(1995) обследовали 230 мужчин с ГЛЖ на предмет снижения уровня фермента а-галактозидазы, уровень которого снижен у больных с болезнью Фабри [31]. 3% мужчин без клинических признаков заболевания имели сниженный уровень фермента, при проведении генотипирования на наличие мутаций в гене диагностировано гетерозиготное носительство причинных мутаций. Таким образом, нарушение структуры гена, ответственного за синтез а-галактозидазы, может рассматриваться как одна из причин необъясненной ГЛЖ.

lsnard R. С соавт. (1998) оценили количество тринуклеотидных повторов GAA в гене, кодирующем фратаксин, у 44 больных с атаксией Фридрейха [21]. Была обнаружена корреляция количества тринуклеотидных повторов со степенью выраженности и частотой ГЛЖ. Предполагается, что мутации в гене, кодирующем фратаксин, высоко экспрессивны в сердце и могут играть большую роль в формировании сердечной гипертрофии. Лица с полиморфизмом тринуклеотидных повторов в пределах верхней границы нормы и не превышающем патологический уровень могут иметь ГЛЖ, необъясненную традиционными причинами.В настоящее время накапливается все больше данных о том, что не только АГ, но и ее осложнения, в частности ГЛЖ, имеют генетическую предрасположенность.

Клинические исследования показали, что изменения в морфологии сердца у лиц с генетическим риском развития АГ могут предшествовать ее развитию. Степень гипертрофических изменений со стороны миокарда не всегда соответствует тяжести АГ, уровню АД и длительности гипертензии. Кроме того, топография ГЛЖ у части больных АГ сходна с таковой при ГКМП [25].

В становлении ГЛЖ может участвовать целый ряд генов. К числу генов-кандидатов ГЛЖ относят гены, регулирующие гемодинамику и Na-чувствительность АД (гены ад-ренорецепторов и РАС), гены, регулирующие структуру миокарда (гены белков сарко-меров-миозина, тропонина, гены белков матрикса-коллагена), гены, регулирующие синтез гормонов и факторов роста (гены РАС, Na-уретических пептидов, фактора роста фибробластов и трансформирующего фактора роста), гены, регулирующие транспорт кальция (гены кальмодуллина, фосфоламбана, кальцийнейрина).

Естественно, что первыми изучаемыми генами-кандидатами явились гены белков РАС, роль которой в формировании и прогрессировании ГЛЖ чрезвычайно велика. Литературные данные по генетическим исследованиям последних лет по выявлению связи полиморфизма генов компонентов РАС с формированием и течением АГ, развитием ее осложнений все еще малочисленны, нередко противоречивы и существенно различаются в отдельных популяциях. Этим объясняется сохраняющийся интерес и актуальность изучения роли структурного полиморфизма генов белков РАС и гипертрофии миокарда при артериальной гипертонии.

Одним из первых был описан полиморфизм гена АПФ типа “вставка/делеция” (I/D). Известно, что полиморфизм гена АПФ определяет до 50% индивидуальных различий в активности этого фермента, а увеличение содержания тканевого АПФ при наличии D аллеля явилось теоретической предпосылкой для объяснения выявляемой во многих исследованиях взаимосвязи данного полиморфизма с ГЛЖ. Это подтверждается рядом исследований, в которых было показано, что у здоровых лиц с DD-генотипом уровень АПФ почти в 2 раза превышает уровень АПФ у гомозигот по I аллелю.

В настоящее время накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с ИМ, ГКМП, риском развития раннего атеросклероза, рестеноза после коронар-

ной баллонной ангиопластики, заболеваниями почек и сосудистыми осложнениями сахарного диабета (СД).

Большое внимание в литературе уделяется возможной роли генотипа АПФ в развитии ГЛЖ. Целый ряд исследований свидетельствует о большей предрасположенности к развитию ГЛЖ у больных АГ при наличии у них генотипа ПО [4, 5, 33].

При проведении сравнительного анализа полиморфизма гена АПФ среди больных АГ Н-Ш ст. московской популяции с наличием или отсутствием ГЛЖ обнаружено значительное увеличение распространенности аллеля Б (в 1,35 раза) у больных с ГЛЖ. Однако изменения в частотах обнаружения аллелей не были статистически достоверными. Более существенный характер носили различия в распределении аллелей. Генотип Ш встречался у больных АГ с ГЛЖ в 1,57 раза реже, а распространенность генотипа ББ, наоборот, резко возрастала (в 5,28 раза) по сравнению с группой пациентов с АГ без ГЛЖ. Последнее отличие было статистически достоверным и свидетельствовало об ассоциации генотипа ОБ и ГЛЖ на фоне АГ [7]. Обнаружена связь между частотой ГЛЖ и Б Б генотипом среди родственников нормотензивных пробандов, имеющих ГЛЖ, не-объясненную традиционными факторами, в новосибирской популяции [2].

Достоверное увеличение частоты обнаружения генотипа ББ наблюдали Т.151^агш с соавт. у японцев с ГЛЖ (41,2%) по сравнению с контрольной группой (6,7%) [19], прямую связь ОБ генотипа с риском развития ГЛЖ выявили также N.!\\'а1 [22],

Н.Мо^отегу [30], КРгаваё [34], Р.РегНсопе с соавт. [32], последние исследователи в последующем выявили ассоциацию ББ генотипа АПФ с эксцентрической ГЛЖ [33].

В ряде работ не обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена АПФ и развитием ГЛЖ у больных АГ. Алмазов В.А. с соавт. при обследовании 135 больных АГ (1-3 ст. по ВОЗ, 1999) не выявили существенных различий ни в выраженности ГЛЖ, ни в частоте ее встречаемости среди лиц с различным генотипом АПФ [1]. Г1о данным Фра-мингемского исследования, полученным на 2500 больных, также не было выявлено ассоциации полиморфизма гена АПФ ни с массой миокарда левого желудочка, ни с наличием ГЛЖ [26].

Для гена ангиотензиногена (АТГ), который локализуется в хромосоме Ц42^43, в настоящее время описано более 10 полиморфных состояний. С АГ связывают два полиморфных варианта гена АТГ: Т174М (замена треонина на метионин в положении 174) и М235Т (замена метионина на треонин в 235 положении). По данным литературы, отмечается низкая частота аллеля М и генотипа ММ Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена в популяции. Вариант М235Т (метионин вместо треонина в положении 235 -миссенс мутация) чаще встречается у европейцев с АГ, причем у гетерозигот и Т-гомозигот отмечено значительное увеличение уровня ангиотензиногена в плазме - на 10% и 20% соответственно по сравнению с ММ гомозиготными пациентами [23]. Эти результаты были подтверждены на группе больных с неотягощенным по АГ семейным анамнезом [24].

Носиков В.В. с соавт. изучали распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров Т174М гена АТГ, вклад данного полиморфизма в предрасположенность к АГ в московской популяции. При обследовании 72 больных АГ и 149 здоровых лиц было выявлено, что в группе больных частота аллеля М и генотипа ММ была достоверно выше по сравнению с группой контроля [9]. Влияние полиморфизма гена ангиотензиногена на уровень давления был также изучен у генетически изолированной популяции в Северной Америке. Была выявлена значительная связь САД и Т174М полиморфизма у мужчин [18].

Имеются противоречивые сведения о связи полиморфизма гена ангиотензиногена с ГЛЖ. По одним данным Т аллель М235Т полиморфизма ассоциирован с гипертрофией миокарда, по другим - ни Т174М, ни М235Т полиморфизм гена АТГ не оказывает влияния на ММЛЖ. Р.С.Карпов с соавт. в ходе исследования, посвященного выявлению генетических маркеров ГЛЖ, не выявили ассоциации Т174М полиморфизма гена АТГ с

ГЛЖ при АГ и ГКМП [4]. Эти же авторы показали вклад 174М аллеля в развитие коронарного атеросклероза. P.Femandes-Llama с соавт. показали, что ни Т174М, ни М235Т полиморфизм гена АТГ не связаны с риском развитием АГ или поражения органов -мишеней в испанской популяции [15].

Описано 16 полиморфных состояний гена ATI-рецептора, из них наиболее клинически значимой является мутация в положении 1166, приводящая к замене аденина (А) на цитозин (С). По данным литературы, аллель А и генотип АА заметно преобладают в белой европейской популяции (частота аллеля А составляет 70-80%) [11].

С целью изучения частоты встречаемости аллелей и генотипов А1166С полиморфизма в московской популяции было обследовано 178 пациентов с АГ II-III ст., 32 человека, перенесших ИМ, и 98 здоровых лиц без отягощенной наследственности по ССЗ [11]. У больных АГ показаны достоверное снижение доли аллеля А и генотипа АА и возрастание доли аллеля С по сравнению с контрольной группой. У пациентов с ГЛЖ, ИМ наблюдались те же тенденции в перераспределении аллелей и генотипов гена рецептора.

Имеются разноречивые данные о влиянии полиморфизма гена AT1R на развитие ГЛЖ. В японской популяции выявлена строгая ассоциация полиморфизма гена AT1R и ГЛЖ (включая связь с семейной историей ГКМП), что соответствует данным по московской популяции [10]. S.Takami с соавт. показали прямую связь С аллеля с ИММЛЖ у нормотещивных японцев, но не выявили ассоциации данного полиморфизма с риском развития АГ [35]. P.P.van Geel с соавт. показали, что, хотя А1166С полиморфизм напрямую не влияет на развитие ССЗ, но связан с ними через другие факторы, одним из которых может быть активация и увеличение содержания ренина в плазме, что ведет к локальной активации РАС [16].

Не выявлено ассоциации полиморфизма гена AT1R с ГЛЖ в работах Алмазова В.А. с соавт. [1], M.Castellano [14], T.Ishigami [20],.

В литературе описан синергизм взаимодействия между генами РАС. Так, в исследовании ECTIM выявлен синергизм взаимодействия аллеля 1166С и аллеля D гена АПФ как генетических факторов риска развития ИМ [13]. Подобная ассоциация была выявлена и в исследовании REGRESS, частота развития ИМ оказалась достоверно выше среди больных с генотипом DD гена АПФ и у пациентов, гомозигот одновременно по аллелю D и С. При исследовании московской популяции также выявлено, что носители генотипа СС гена AT1R с ГЛЖ характеризуются достоверно более высоким ИММЛЖ и максимальным риском развития ГКМП, если они еще являются гомозиготами по аллелю D гена АПФ (в сравнении с другими генотипами гена сосудистого рецептора) [11].

Оксид азота (N0) - основной эндотелиальный фактор релаксации, вызывающий расслабление гладкомышечной мускулатуры сосудов и, таким образом, участвующий в поддержании тонуса сосудистой стенки.

Описаны и изучаются 4 полиморфных маркера гена NO-синтетазы 3 типа, участвующей в синтезе N0 эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и АД: интрон 18 локус А27С, интрон 23 локус G10T, интрон 4 eNOS4a/b полиморфизм и аксон 7 Glu298Asp-полиморфизм (структурный).

Полиморфизм по интрону 4 представлен 2 аллелями: Ь, в котором имеются 5 повторяющихся фрагментов 27Ьр, и а, в котором только 4 таких повтора. В европейской белой популяции более распростаненным является аллель Ь. Было показано, что генотипу аа соответствует максимальный уровень базального N0, у людей с bb генотипом уровень N0 приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение. При анализе частот аллелей в группах больных АГ и у здоровых людей достоверных различий обнаружено не было [29]. Выявлена ассоциация а аллеля с ГЛЖ у больных АГ.

Вопрос о взаимосвязи генов РАС и функционального состояния миокарда изучен значительно хуже. Имеются единичные работы, свидетельствующие о том, что генотип гена АПФ оказывает влияние на диастолическую функцию, отражающую степень фиброза, независимо от возраста, ЧСС и массы миокарда - важнейших детерминант диасто-

лической функции. Это может объясняться тем, что повышение концентрации ангиотензина II при DD генотипе АПФ приводит к выраженной стимуляции роста миокардиальных фибробластов, развитию более значимого фиброза миокарда и соответсвенно к увеличению жесткости стенок ЛЖ и появлению диастолической дисфункции [6].

На нашей кафедре проводилось изучение ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с ГЛЖ у больных с АГ и больных с ГКМП. При изучении частот аллелей и генотипов I/D полиморфизма гена АПФ у больных с АГ (п=104) было выявлено отчетливое преобладание D аллеля и DD генотипа у больных с признаками ГЛЖ (п=58) по сравнению с группой пациентов-гипертоников без ГЛЖ (п=46), в которой отмечено преобладание аллеля I (табл.1). При сравнении показателей в группе пациентов с АГ и в группе больных с ГКМП различия в частоте распределения аллелей и генотипов практически отсутствовали: частота аллеля I составила 35%, D 65%, генотипов II - 15,5%, DD -46%, ID - 38,5% [5].

Таблица 1

Частота встречаемости аллелей и генотипов I/D полиморфизма гена АПФ у больных гипертонической болезнью II-III стадии в зависимости от наличия/отсутствия ГЛЖ по данным ЭХОКГ-исследования

Показатель ГБ II-III стадия с ГЛЖ

I аллель 37,5% 53,6% 0.223

D аллель 62,5% 46,4% 0.167

II генотип 12,5% 14,2% 0.975

ID генотип 37,5% 7,0% 0.0467

DD генотип 50,0% 79,0% 0.0164

В последующих исследованиях нами была сформирована группа больных АГ с ГЛЖ, верифицированной при ЭХО-КГ, у которых изучалась связь ГЛЖ и ее регресса на фоне антигипертензивной терапии с полиморфизмом генов РАС и МО-синтетазы.

В нее были включены 68 больных (28 мужчин и 40 женщин), средний возраст 54,03±1,5 лет с верифицированной ГЛЖ по данным Эхо-КГ (индекс массы миокарда левого желудочка для женщин > 100г/м2, для мужчин > 120г/м2). Все пациенты имели уровень САД от 140 до 200 мм рт.ст. и/или уровень ДАД от 90 до 115 мм рт.ст. после 4 недель периода плацебо.

При анализе 1/0 полиморфизма гена АПФ частота встречаемости О-аллеля оказалась почти в два раза выше, чем аллеля I, и составила 66,2%, чаще повреждающий аллель О встречался у мужчин. В группе наблюдения преобладало гетерозиготное состояние (частота генотипа ГО составила 47,1%). У мужчин в два раза чаще, чем у женщин, встречался генотип II и в 1,5 раза чаще - генотип ОО, в то время как у женщин преобладал генотип ГО.

Отмеченные в нашем наблюдении частоты аллелей гена ангиотензиногена согласуются с литературными данными о низкой частоте аллеля М и генотипа ММ в общей популяции. При этом частота аллеля М (26,5%) и генотипа ММ (10,3%) в группе наблюдения была выше, чем у больных с АГ без ГЛЖ (21,45% и 5,1% соответственно) (рис.2). Более половины больных имели генотип ТТ (57,4%), частота которого была выше по сравнению с другими независимо от возраста.

При изучении А1166С полиморфизма гена АТ1 рецептора к ангиотензину II как у мужчин, так и у женщин отмечено преобладание аллеля А (73,2% и 72,2%) во всех возрастных группах.

Выявлена большая распространенность генотипа СС у мужчин по сравнению с женщинами. Частоты аллеля С (27,2%) и генотипа СС (8,8%) в группе наблюдения достоверно не отличались от частот у больных АГ без ГЛЖ (в московской популяции) - 30,1%

и 10,1% соответственно. Это дает возможность предположить отсутствие отчетливой связи полиморфизма гена рецептора к ангиотензину II с развитием ГЛЖ у больных АГ, несмотря на продемонстрированную ранее его роль в развитии АГ.

При изучении полиморфизма гена ЫО-синтетазы частота аллеля а составила 52,3%, генотипа аа - 27,3%, межполовых различий в распределении аллелей не было. Полученные нами данные совпадают с литературными об увеличении частоты встречаемости а аллеля у больных артериальной гипертонией с ГЛЖ по сравнению со здоровыми лицами.

В группе наблюдения чаще отмечалось гетерозиготное состояние (частота генотипа аЬ составила 50,0%), преобладание данного генотипа выявлено во всех возрастных категориях.

При анализе распределения генотипов в зависимости от возраста было установлено повышение частот неблагоприятных аллелей полиморфизма гена АПФ, гена ангиотен-зиногена и еЖ)8 с увеличением возраста. Так, в группе больных старше 60 лет отмечались максимальные частоты генотипа ОБ, аллеля М и генотипа ММ, аллеля а и генотипа аа. Частота повреждающего аллеля С и генотипа СС полиморфизма гена АТ 1-рецептора к ангиотензину II была максимальной в младшей возрастной группе (моложе 50 лет), у пациентов старше 60 ле г генотип СС не встречался.

При анализе клинических и лабораторных показателей в зависимости от полиморфизма генов РАС и е!чЮ8 выявлены более высокие уровни лейкоцитов и мочевой кислоты у гомозигот по аллелю Б, что, вероятно, может усугублять течение ГЛЖ у больных с генотипом ББ.

Динамика АД, ГЛЖ и диастолической функции оценивалась через 48 недель антиги-пертензивной терапии. В зависимости от степени регресса ГЛЖ были выделены две группы больных: пациенты с чувствительной к лечению (регрессировавшей) ГЛЖ, у которых ИММЛЖ уменьшился по сравнению с периодом плацебо более чем на 10%, и резистентной ГЛЖ, у которых уменьшение ИММЛЖ было менее 10% от исходного. Частота резистентной ГЛЖ составила 42,2%.

При сравнении динамики АД в зависимости от 1/Б полиморфизма гена АПФ выявлено сопоставимое снижение как САД, так и ДАД во всех группах. В группе больных с генотипом II все больные ответили на лечение (достижение целевого АД или уменьшение уровня САД на 20 мм рт.ст. от исходного и более, ДАД - на 10 мм рт.ст. и более), у гомозигот по Б аллелю не ответили на лечение 17,9% больных. При анализе динамики АД в зависимости от Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена, А1166С полиморфизма гена АТ 1-рецептора и еМОБ4а/Ь полиморфизма также во всех группах отмечалось сопоставимое снижение АД на фоне 48-недельной гипотензивной терапии. В группе больных с генотипом ТТ выявлен наибольший процент лиц, ответивших на лечение -88,9% и лиц с нормализацией АД - 58,3%. У гомозигот по аллелю А частота достижения целевого уровня АД составила 50%, не ответили на лечение 16,7% больных. У гомозигот по аллелю С все больные ответили на лечение, при этом нормализация АД отмечена у 66,7% больных. В группе больных с генотипом ЬЬ наблюдался лучший ответ на лечение - 92,8%, при этом целевой уровень АД достигнут у 57,1% пациентов, у больных с генотипом аа нормализация АД отмечалась в 52,9% случаев, не ответили на лечение 17,6% больных.

При оценке динамики ИММЛЖ и диастолической функции не получено достоверных различий в группах больных, выделенных в зависимости от Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена и е1\'054а/Ъ генотипа (рис. 1). У больных с II генотипом отмечалось достоверно меньшее снижение ИММЛЖ, несмотря на хорощую динамику АД (на 3,50± 19,78 г/м2) по сравнению с другими больными, в этой же группе наблюдалась максимальная частота резистентной ГЛЖ - 57,1%. У больных с генотипом АС было выявлено достоверно большее снижение ИММЛЖ, наименьшая динамика ГЛЖ отмечена у гомозигот по аллелю С (на 5,67± 18,32 г/м2).

У мужчин с резистентной ГЛЖ наблюдалось повышение частоты встречаемости аллелей Би а, генотипов ОБ, ММ и аа, у женщин с резистентной ГЛЖ не выявлено увеличения частоты неблагоприятных аллелей. Вероятно, полученный результат можно объяснить большим вкладом негенетических факторов в развитие резистентности у женщин.

И М М Л Ж

И М М л ж

-I о

-2 0

-30

цтпт

-40

1'М

И м м л ж

А А <п = 3 7 )

А С

С С

Рис. 1. Динамика АД, ИММЛЖ в зависимости от генотипа

Таким образом, изучение полиморфизма генов РАС и ИО-синтетазы показало более высокую распространенность аллелей О, М, а и их гомозиготных генотипов у больных АГ с ГЛЖ по сравнению с популяцией лиц без АГ, что позволяет расценивать их как значимые факторы не только собственно АГ, но и ГЛЖ. Присутствие данных неблагоприятных аллелей, по-видимому, имеет большее значение в пожилом возрасте, в то время как наличие аллеля С является более значимым фактором риска ГЛЖ у молодых. В наблюдаемой группе больных неудовлетворительная эффективность антигипертензив-ной терапии ассоциировалась с присутствием аллеля О и генотипом ОО полиморфизма гена АПФ и присутствием аллеля а и генотипом аа е1ч'084а/'Ь полиморфизма. Не выявлено параллелизма между снижением АД и регрессом ГЛЖ. Не получено достоверных данных о вкладе какого-либо повреждающего аллеля в развитие резистентной гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, противоречивость результатов исследований по выявлению возможного влияния полиморфизма генов РАС на развитие ССЗ, в том числе АГ с формированием ГЛЖ, можно объяснить несколькими факторами: различия в критериях отбора и формирования групп сравнения, в разной степени учитывающих влияние негенетических факторов; национальные особенности исследуемых популяций; многофакторность патогенеза АГ. В целом, на сегодняшний день нет достаточно убедительных данных, чтобы безоговорочно считать какой-либо один генотип маркером развития ГЛЖ. На основании проведенных исследований наиболее вероятным кажется то, что полиморфизм генов РАС становится наиболее важным в развитии и прогрессировании ремоделирования миокарда при сочетании с другими факторами риска.

Эффективная антигипертензивная терапия может вызывать обратное развитие ГЛЖ у больных АГ. При регрессе гипертрофии не только улучшается функция левого желудочка, но и значительно снижается повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Знание генетических факторов развития ССЗ представляется очень актуальным для разработки наиболее эффективных способов их профилактики и лечения. Изучение ассоциации полиморфизма генов с АГ и ее осложнениями позволит оценить их относительный (популяционный) и абсолютный (индивидуальный) риск. Особую важность этот вопрос приобретает в связи с растущим использованием в медицине препаратов, влияющих на РАС, таких как ингибиторы АПФ, антагонисты сосудистого рецептора, ингибиторы вазопептидаз.

Одним из новых и перспективных подходов может стать использование методов молекулярной генетики, ориентированных на выявление и оценку генетического риска и прогнозирование различных осложнений заболевания до появления их клинических проявлений.

Литература

1 .АлмазовВ.А., Шляхта Е.В., Шварц Е.И. с соавт. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью // С.-П., Сборник научных 1рудов 100 лет кафедре факультетской терапии им. академика Г.Ф.Ланга..2000: стр. 5-11

2.Долгих М.М. Молекулярно-генетическое исследование гипертрофии левого желудочка в популяции города Новосибирска//Дисс. кан. мед. Наук, 1998, Новосибирск, 111с.

3. Карпенко М.А., Тарасова М.А., Турдиалиева С.А. с соавт. полиморфизм генов АСЕ и ATR1 при эссен-циальной гипертензии у женщин репродуктивного возраста // Артериальная гипертензия: 1999, Т. 5: С. 55

А. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Степанов В.А. с соавт. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка // Артериальная гипертензия, 1999, Т. 5, С.54

5. Кобалава Ж.Д. Клиническое и фармакологическое обоснование выбора антигипертензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией с сопутствующими факторами риска: Дис. ...докт.мед.наук. - М., 1997

6. Минушкина Л О. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония // Новости кардиологии, русский медицинский сервер. 2000

I. Моисеев B.C.. Демуров Л.М., Кобапава Ж.Д. с соавт. полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. Предварительное сообщение // Терапевтический архив. 1997, - N. 9:- С. 18-23

8. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Коровина Е.А. с соавт. Гипертрофия миокарда: Гипертрофическая кар-диомиопатия или гипертоническое сердце? Клинический разбор // Врач. 2000, - N. 2 -С. 11-14

9. Носиков В В., Чистяков Д. А., Кобалава Ж.Д. с соавт. Изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в предрасположенность к артериальной гипертонии в московской популяции // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции “Актуальные проблемы артериальной гипертонии”. 1999: - С. 130-133

10. Чистяков Д.А., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. с соавт. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции // Молекулярная биология. 1998, - Т. 32, - N. 3 - С. 410-415

II. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. с соавт. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина 11 и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив. 2000, - N. 4 - С. 27-30

12. Arbustini Е„ Fasani R„ Grasso М. el al. Coexistence of mitochondrial DNA and of P-myosin heavy chain mutations in hypertrophic cardiomyopathies with late dilating congestive evolution // XXst Congress of the European Society of Cardiology. 1998, abs. 3456

13. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994, V. 344: p. 910-913

14. Castellano M„ Muiesan M„ Beschi M. et al. Angiotensin II type I receptor A1166C polymorphism: reletionships with 24-hour blood pressure and cardiovascular structure // J. of Hypertens. 1996, Vol. 14 (Suppl. 1), S30: P88

15. Fernandez-Llama P., Poch E„ OriolaJ. et al. Angiotensinogen Gene M235T and T174M Polymorphism in Essential Hypertension // Am. J. Hypertens. 1998, V. 11: p. 439-444

16. Geel P.P., Pinto Y.M., Buikema H. et al. Is the Al I66C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor involved in cardiovascular disease? // Eur. Heart J. 1998, V. 19 (Suppl. G): p. 13-17

17. Havndrup O., Bundgaard H„ Andersen PS. et al. Sarcomere gene mutations in 49 Danish families with

familial hypertrophic cardiomyopathy // European Heart J. 2000, V. 21, suppl., abs. 182

18. Hegele R., Brunt H„ Connely P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in

blood pressure in genetic isolate // Circulation. V. 90: p. 2207-2212

19. Ishigami T„ Umemura S., Ohno A. et al. Decreased frequency of the D allele of angiotensin-converting enzyme genotype in older hypertensive patients in Japan // J. of Hypertens. 1996, V. 14 (Suppl. 1), S33: P106

20. Ishigami T„ Umemura S., Tamura K. et al. Impact of polymorphism of gene in the renin-angiotensin system on left ventricular hypertrophy // J. of Hypertens. 1996, V. 14 (Suppl. 1), S33: P107

21. Isnard R„ Kalotka H., Durr A. et al. Correlation between left ventricular hypertrophy and GAA trinucleotide repeat length in Friedreich’s ataxia // Eur. Heart J. 1998, V. 18: p. 406

22. Iwai N.. Ohmichi N., Nakamura Y. et al. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994, V. 90: p.2622-2628

23. Johnson A.. Simons L„ Friedlander Y. et al. Polymorphism of the angiotensinogen but not the angiotensin-converting enzyme gene predicts hypertension in elderly // J. of Hypertens. 1996, V. 14 (Suppl. I), S29: P85

24. Kamitami A.. Rakugi H„ Higaki J. et al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese // Hypertens.V. 25: p. 950-953

25. Lewis J., Maron B. Diversity of patterns of hypertrophy in patients with systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 1990, 65 (13): p. 874-881

26. Lindpaintner K., Lee M„ Larson M.G. el al. Absence of association of genetic lineage between the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular mass // N. Engl. Med. 1996, 334 (16): p. 1023-1028

27. Marian A., Yu Q„ Workman R. et al. Angiotensin-converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death // Lancet. 1993, V. 342: p. 1085-1086

28. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy//Lancet. 1997, V. 350: p. 127-133

29. Miyamoto Y„ Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. 1998, 32 (1): 3-8

30. Montgomery H„ Clarkson P., Dollery C. et al. Angiotensin-1-converting enzyme gene polymorphism with essential hypertension in Japanese // J. of Hypertens. 1996, V. 14 (Suppl. 1), S29: P84

31. Nakao S.. Takenaka T„ Maeda M. et al. An atypical variant of Fabrys disease in men with left ventricular hypertrophy // N. Eng. J. Med. 1995, V. 34: p. 288-293

32. Perticone F„ Ceravolo R., Cosco C. et al. Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29 (2): p. 365-369

33. Perticone F„ Raffaele M., Carmela C. et al. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism//Cardiovascular research. 1999, V. 43: p. 192-199

34. Prasad N.. Kane K.. Johnston H et al. The relationship between blood pressure and left ventricular mass in essential hypertensives is observed only in the presence of the ACE-gene deletion allele // QJM. 1994, V. 87: p. 659-662

35. Takami S.. Katsuya 71, Rakugi H. et al. Angiotensin II Type 1 Receptor Gene Polymorphism is Associated With increase of Left Ventricular Mass But Not With Hypertension // Am. J. Hypertens. 1998, V. 11: p. 316-321

GENETIC ASPECTS OF LEFT VENTRICULAR HYPERTPOPHY

Zh.D.KOBALAVA, J.L.KARAULOVA, I.V.KOTOVSKAIA, E.A.KOROVINA,

I.V.TSUPKO, V.S.MOISEEV

Department of facultative therapy of RPFU. 117292, Moscow, 61 Vavilova st, Municipal

City Hospital 64

The study of left ventricular hypertrophy genetic determinants reveals the higher prevalence of alleles D (ACE genetic polymorphism), M (angiotensinogene genetic polymorphism) and a (NO syntase genetic polymorphism) in patients with arterial hypertension. Resistance to the long-term antihypertensive treatment was associated with presence of allele D and DD genotype (ACE genetic polymorphism), allele a and aa genotype (NO syntase genetic polymorphism).