СПОСОБ СНИЖЕНИЯ КРОВОПОТЕРИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ
METHOD OF RELIEVING BLOOD LOSS IN MANAGING NON-DEVELOPING PREGNANCY

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть, в частности, использовано для снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности.
Из практики медицины известны способы профилактики и лечения уже развившегося маточного кровотечения после выскабливания полости матки, в родах и послеродовом периоде в зависимости от причин, приводящих к ним (Бакшеев И.С. Маточные кровотечения. Киев, 1978; Бодяжина В.И. Акушерская помощь в женской консультации. М., 1983; Репина Г.А. Кровотечения в акушерской практике. М., 1986).
Для остановки маточного кровотечения в послеродовом периоде Бакшеевым Н.С. (1966) был предложен способ клеммирования маточных артерий, что вызывает рефлекторное сокращение матки и уменьшает кровотечение (Чернуха Е.А. Родовой блок. М.: Триада-Х. 2005. С.583-595).
Существует и другой метод остановки кровотечения, такой как введение внутриматочного гемостатического баллона (Кровотечения в послеродовом периоде. Методическое письмо 1812-ВС МЗ и CP РФ от 13 марта 2008 года).
К недостаткам данных способов относятся трудность выполнения манипуляций и выжидательная тактика лечения уже возникших осложнений, где не исключается даже возможность применения таких радикальных операций как удаление матки.
Золотухиной Т.В., Подзолковой Н.М., Шиловой Н.В. с целью снижения риска активации фибринолиза за 3 дня до удаления плодного яйца из полости матки предлагается предварительно внутривенно вводить антипротеолитические препараты (Контрикал, Трасисол или Гордокс). Как указывают авторы, при хирургическом опорожнении полости матки у женщин с неразвивающейся беременностью может возникнуть кровотечение, в связи с чем заранее заготавливаются соответствующие растворы для вливаний и медикаментозные средства (свежезамороженная плазма, фибриноген, полиглюкин), а также препараты факторов свертывания крови (Ново-Севен). Во время и непосредственно после окончания операции (необходимо) ввести больной средства, повышающие сократительную способность матки: окситоцин, метилэргометрин и др. Ряд исследователей также отмечают, что причиной неразвивающейся беременности являются вирусно-бактериальные ассоциации, поэтому необходима и адекватная противовоспалительная терапия (Золотухина Т.В., Подзолкова Н М., Шилова Н.В. и соавт. Алгоритм клинико-генетического обследования при неразвивающихся беременностях. Методические рекомендации (№36). - Москва 2002, с.10-11).
Однако эти способы материально затратны (ввиду высокой стоимости препаратов), и для большинства лечебных учреждений нашей страны не вполне доступны для практического применения.
Кроме того, имеющиеся на сегодняшний день методы снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности не учитывают некоторые параметры свертывающейся системы крови, которые помогут в последующем предупредить развитие кровотечения во избежание радикальных инвалидизирующих операций. Наряду с этим при лечении неразвивающейся беременности необходимо учитывать показатели некоторых провоспалительных цитокинов для профилактики инфекционно-воспалительных постабортных осложнений.
Одной из главных причин материнской смертности в большинстве странах мира являются маточные кровотечения, развившиеся на фоне беременности. У пациенток с замершей беременностью риск развития коагулопатических кровотечений возрастает, так как гибель плодного яйца и нахождение его в полости матки запускает механизмы нарушения в свертывающейся системе крови. По данным Радзинского В.Е. нарушение свертывающей системы крови по типу гиперкоагуляции проявляется в 57% клинических случаях (Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность. М., 2008).
Таким образом, изменения в свертывающей системе крови у пациенток с неразвивающейся беременностью и активация воспалительных процессов как на местном, так и на системном уровне в большинстве случаев требует комплексное применение противотромботической и антифибринолитической, заместительной и гемостатической, а также антибактериальной терапий.
Наиболее близким к предлагаемому нами способу является метод профилактики коагулопатического кровотечения при лечении замершей беременности, представленный в материалах на сайте http://isavefile.com/user_uploads/anatoly63f3/pregloss.pdf (http://isavefile.com/user_uploads/anatoly63f3/pregloss.pdf, Самопроизвольные и искусственные аборты, с.19). Накануне операции предлагается проводить инфузию реополиглюкина до 400 мл и Пентоксифиллина 2% 5 мл в/в на физрастворе 200 мл; перед операцией - проводить инфузию 0,9% физраствора в объеме 1000 мл; необходимо иметь запас одногруппной свежезамороженной плазмы; контрикала 20000 ЕД; желательно иметь запас препарата Ново-Севен; инструментальное удаление плодного яйца проводят при развернутой операционной; для профилактики гипотонии матки после опорожнения полости в/в струйно вводится Окситоцин 1 мл и раствор 10% хлористого кальция 10 мл; при возникновении гипотонии - Энзапрост 1 мл в/в капельно. Однако недостатками этого способа являются:
- применение большого количества препаратов;
- выжидательная тактика;
- не предупреждение, а лечение развившихся осложнений при их клиническом проявлении;
- кроме того, использование свежезамороженной плазмы с ингибиторами протеолиза имеет кратковременный эффект и может в дальнейшем привести к активации фибринолиза;
- указанный способ также материально затратный - с учетом стоимости препаратов и длительностью пребывания пациентки в стационаре.
Изобретение направлено на уменьшение кровопотери и предупреждение развития коагулопатического кровотечения при лечении неразвивающейся беременности в первом триместре гестационного периода путем введения лекарственных средств.
Указанный технический результат достигается тем, что в первом триместре гестационного периода за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки пациентке внутривенно капельно вводят 0,75 г транексамовой кислоты (среднесуточная доза) в разведении в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут. С учетом фармакокинетики препарат разводится в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия (по рекомендации выпускающей фармкомпании «МИРФАРМ»). Для удобства проведения инструментального удаления плодного яйца из полости матки, с учетом достижения максимальной концентрации в крови и пика действия транексамовой кислоты, препарат вводится за 30-60 мин. Для предупреждения развития таких нежелательных эффектов, как тошнота и диарея, транексамовая кислота вводится внутривенно капельно в течение 20-30 минут.
Механизм действия транексамовой кислоты заключается в специфическом ингибировании активации и превращении профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин). Транексамовая кислота обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии, хирургических вмешательствах), а также противовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным и противоопухолевым действиями за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. Транексамовая кислота также обладает собственной болеутоляющей активностью, а также потенцирующим эффектом в отношении анальгетической активности опиатов.
Известно, что транексамовая кислота, являясь эффективным гемостатическим средством, оказывает кровесберегающее действие, сокращает объем кровопотери на 40-50%, снижает потребность в трансфузии донорских эритроцитов на 30%, а также крайне низок риск тромботических осложнений (Пырегов А.В., Гурьянов В.А., Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К. / Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом // Проблемы репродукции №6/2006, с.108-110).
По данным патентного поиска предлагаемый способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности в первом триместре гестационного периода обладает новизной и изобретательским уровнем.
Способ осуществляется следующим образом: за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки пациенткам с неразвивающейся беременностью внутривенно капельно вводится 0,75 г препарата транексамовой кислоты в разведении в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут.
Под нашим наблюдением находились 140 женщин с неразвивающейся беременностью, которым проводилось лечение данной патологии. Они были разделены на основную группу и группу сравнения по 70 пациенток в каждой. В основной группе за 30-60 мин до проведения инструментального удаления плодного яйца пациенткам однократно в течение 20-30 минут внутривенно капельно вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия (по рекомендации фирмы-производителя препарат лучше разводить в изотоническом растворе). Пациентки группы сравнения препарат транексамовой кислоты не получали. Все пациентки после операции получали стандартную антибактериальную терапию.
Наблюдаемые нами женщины были сопоставимы по возрасту (33,1±2,5 и 32,8±2,2 лет по группам соответственно), соматической патологии и данных акушерско-гинекологического анамнеза.
Для оценки эффективности данного способа нами проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациенток до и после хирургического удаления плодного яйца.
Помимо общепринятых показателей гемостазиограммы (протромбинового индекса, фибриногенов A и B, этанолового теста и др.) нами изучались и другие показатели свертывающейся системы крови (XII-зависимого фибринолизина, антитромбина-III). Кроме этого проводилось изучение уровня некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF).
С помощью гравиметрического метода определялся общий объем кровопотери при инструментальном удалении погибшего плодного яйца. Общий объем кровопотери в период проведения хирургического вмешательства в среднем у пациенток основной группы составил 50,00±20,50 мл, наблюдаемых в группе сравнения - 100,10±20,50 мл.
Наряду с указанным, используя предлагаемый нами способ, также было установлено, что кровянистые выделения из половых путей у женщин основной группы чаще прекращались уже через 4-5 часов после оперативной манипуляции, тогда как у пациенток группы сравнения скудные кровянистые выделения продолжались до конца вторых суток.
Пациентки, получавшие препарат транексамовой кислоты, в отличие от группы сравнения, отмечали значительное улучшение общего состояния уже через 5-6 часов после инструментального удаления плодного яйца из полости матки. Это связано не только с прекращением кровянистых выделений из половых путей, но и за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, которые воздействуют на лимбическую систему головного мозга. Кроме того, транексамовая кислота также обладает собственной и потенцирующей анальгетической активностью в отношении опиатов, что способствует более быстрому восстановлению пациентки после медикаментозного наркоза.
Результаты исследования некоторых показателей свертывающей системы крови представлены в таблице 1.
Анализируя данные таблицы, следует, что у всех пациенток основной группы и группы сравнения имелись такие изменения показателей свертывающей системы крови, которые свидетельствовали о «готовности» организма к развитию коагулопатического кровотечения. Вместе с тем, у пациенток основной группы после применения препарата транексамовой кислоты показатели ХII-зависимого фибринолизина, антитромбина-III значительно достоверно (p<0,05) изменялись в положительную сторону и находились в интервале нормальных значений. Следовательно, применение препарата транексамовой кислоты, блокируя активацию и превращение профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин), предупреждает дальнейшее развитие патологического кровотечения и способствует тем самым уменьшению кровопотери.
Результаты исследования некоторых показателей провоспалительных цитокинов, определенные иммуноферментным методом, представлены в таблице 2.
Из таблицы видно, что у пациенток с неразвивающейся беременностью в показателях провоспалительных цитокинов отмечался сдвиг в сторону повышения их концентрации, свидетельствующий о скрытых воспалительных процессах в организме, которые могут в последующем привести к серьезным инфекционно-токсическим реакциям. Вместе с тем, у пациенток основной группы при применении препарата транексамовой кислоты в динамике отмечалась достоверная (p<0,05) нормализация показателей IL-1β, IL-6 и FNO-α, свидетельствующая о снижении риска развития серьезных инфекционно-воспалительных осложнениях.
Каких-либо аллергических и других нежелательных эффектов на применения препарата транексамовой кислоты при вышеуказанном способе мы не наблюдали.
Несмотря на дополнительное применение транексамовой кислоты, лечение пациенток основной группы оказалось экономически более выгодным ввиду предупреждения интраоперационных и постабортных осложнений, а также сокращения койкодней стационарного пребывания (3,7±0,2 и 5,6±1,2 по группам соответственно (p<0,05)).
Отличительной особенностью предлагаемого способа является применение препарата транексамовой кислоты до хирургического вмешательства, что позволяет контролировать и предупредить уже на ранней стадии повышенную кровопотерю и коагулопатическое кровотечение, а также снизить риск инфекционно-воспалительных осложнений, которые могут быть после инструментального удаления плодного яйца из полости матки.
Особенностью указанного способа является однократное применение транексама в дозе, позволяющей оптимально изменять показатели свертывающей системы крови и уровень провоспалительных цитокин. Кроме того, при внутривенном введении препарата в течение 20-30 минут не наблюдаются какие-либо нежелательные эффекты на действие препарата транексамовой кислоты.
Практическая значимость предложенного способа заключается в фармакоэкономической выгоде, которая достигается применением наименьшего количества препаратов и достижением при этом хорошего эффекта от лечения, а также уменьшением количества дней пребывания пациентки в стационаре.
Предлагаемый способ был успешно апробирован на базе гинекологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №3» г.Астрахани, МУЗ «Городская клиническая больница №5» г.Астрахани и ГУЗ АМОКБ «Областной перинатальный центр» за период 2009-2010 гг. Проводилось исследование 140 женщин с неразвивающейся беременностью, которые лечились по поводу данной патологии. Они были разделены на основную группу (на которых применялся предлагаемый нами способ) и группу сравнения по 70 пациенток в каждой.
Ниже приводятся результаты апробации.
Пример 1. Беременная А. 25 лет. Из анамнеза выяснено, что I беременность (6 лет назад) закончилась срочными родами, в послеродовой период протекал без особенностей. II, III беременности закончились мини-абортами (обе беременности были 4 года назад). После прерывания III беременности был эндометрит, в связи с чем проводился кюретаж полости матки. IV беременность настоящая неразвивающаяся в сроке 10-11 нед.
Женщина своевременно была госпитализирована, обследована и подготовлена к лечению. До начала лечения проведено стандартное лабораторное исследование показателей гемостаза, что позволило выявить тенденцию к гиперкоагуляции и замедлению фибринолиза. Также проводилось исследование нестандартных показателей свертывающейся системы крови, таких как ХII-зависимый фибринолизин, антитромбин-III, и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF), в которых были выявлены сдвиги в сторону их повышения, что свидетельствовало о высоком риске кровотечения.
Учитывая отягощенный анамнез (высокий риск развития повышенной кровопотери), за 60 мин перед началом инструментального выскабливания полости матки однократно в течение 30 минут внутривенно капельно вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Хирургическое выскабливание полости матки выполнялось по общепринятому способу: в асептических условиях, под в/в наркозом, шейка матки обнажена в зеркалах, обработана спиртом, взята на пулевые щипцы. Длина полости матки по зонду 10,5 см. Расширителями Гегара до №8 цервикальный канал расширен. Выполнено выскабливание полости матки кюреткой №5. Удалено деформированное плодное яйцо. Введено 10 ME окситоцина. С целью профилактики гнойно-септических осложнений, с учетом отягощенного анамнеза, в/маточно введено цефатоксим 2,0. Туалет спиртом. Кровопотеря составила 50 мл. Холод, груз на низ живота.
Через 5 часов после лечебной хирургической манипуляции пациентка была активирована.
После лечения проводилось повторное лабораторное исследование на 1-е и 2-е сутки. Показатели системы гемостаза были также в пределах нормы. При контрольном исследовании показателей свертывающейся системы крови (ХII-зависимый фибринолизин, антитромбин-III) и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF) отмечена их нормализация.
Женщина выписана на 3-е сутки в удовлетворительном состоянии.
Таким образом, при применении данного способа снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности предупреждается кровотечение при хирургическом выскабливании, уменьшается объем кровопотери, нормализуются показатели свертывающейся системы крови и провоспалительных цитокинов, пациентка быстро восстанавливается в постнаркозном периоде. Кроме того, выписывается из стационара раньше предполагаемых сроков.
Пример 2. Беременная Ф. 29 лет. Из анамнеза: I беременность закончилась срочными родами, в последовом периоде отмечено кровотечение, кровопотеря составила 500 мл. II беременность неразвивающаяся - при выскабливании объем общей кровопотери составил 200 мл. III беременность настоящая неразвивающаяся в сроке 6-7 недель (соответствует первому триместру гестационного периода).
Пациентка своевременно госпитализирована, обследована и подготовлена к лечению. До начала лечения проведено стандартное лабораторное исследование показателей гемостаза, что позволило выявить тенденцию к гиперкоагуляции и замедлению фибринолиза. При исследовании таких показателей свертывающейся системы крови (нестандартных), как ХII-зависимый фибринолизин, антитромбин-III, и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF) были выявлены сдвиги в сторону их повышения, что свидетельствовало о высоком риске кровотечения.
В связи с этим, учитывая отягощенный анамнез (высокий риск развития повышенной кровопотери), за 30 мин перед началом хирургического выскабливания полости матки однократно в течение 20 минут внутривенно капельно вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Хирургическое выскабливание полости матки выполнялось по общепринятому способу: в асептических условиях, под в/в наркозом, шейка матки обнажена в зеркалах, обработка спиртом, взята на пулевые щипцы. Длина полости матки по зонду 7 см. Расширителями Гегара до №7 цервикальный канал расширен. Выполнено выскабливание полости матки кюреткой №5. Удалено деформированное плодное яйцо. Введено 10 ME окситоцина. Туалет спиртом. Кровопотеря составила 50 мл. Холод, груз на низ живота.
Через 5 часов после лечебной хирургической манипуляции пациентка была активирована.
На 1-е и 2-е сутки после лечения проводилось повторное лабораторное исследование. Показатели системы гемостаза были без видимой динамики. Однако при контрольном исследовании показатели свертывающейся системы крови (ХII-зависимый фибринолизин, антитромбин-III) и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF) были в пределах нормы.
Женщина выписана на 3-е сутки в удовлетворительном состоянии.
В связи с чем можно сделать вывод, что при применении данного способа снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности уменьшается объем кровопотери, предупреждается кровотечение при хирургическом выскабливании, нормализуются показатели свертывающейся системы крови и провоспалительных цитокинов, пациентка быстро восстанавливается, в результате выписывается раньше предполагаемых сроков.
Пример 3. Беременная Я. 27 лет. В анамнезе родов - 2, абортов - 1, выкидыши - 2. Данная беременность 6 - неразвивающаяся в сроке 9-10 нед. Роды были без осложнений 8 и 5 лет назад. Второй выкидыш осложнился эндометритом, по поводу чего было выполнено выскабливание полости матки и поведена соответствующая терапия.
До начала лечения неразвивающейся беременности было проведено исследование показателей гемостаза. Это позволило выявить тенденцию к гиперкоагуляции и замедлению фибринолиза. При исследовании таких показателей свертывающейся системы крови, как ХII-зависимый фибринолизин, антитромбин-III, и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF) были выявлены сдвиги в сторону их повышения, что свидетельствовало о высоком риске кровотечения. В виду чего за 40 мин перед началом хирургического выскабливания полости матки однократно в течение 30 минут внутривенно капельно вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия.
Выскабливание полости матки выполнялось по общепринятому способу: в асептических условиях, под в/в наркозом, шейка матки обнажена в зеркалах, обработка спиртом, взята на пулевые щипцы. Длина полости матки по зонду 10 см. Расширителями Гегара до №6 цервикальный канал расширен. Выполнено выскабливание полости матки кюреткой №6. Удалено плодное яйцо. Введено 10 ME окситоцина. С целью профилактики гнойно-септических осложнений, с учетом отягощенного анамнеза, в/маточно введено цефатоксим 2,0. Туалет спиртом. Кровопотеря составила 60 мл. Холод, груз на низ живота.
Через 4 ч 30 мин часов после лечебной хирургической манипуляции пациентка была активирована.
На 1-е и 2-е сутки после лечения проводилось повторное лабораторное исследование. Показатели системы гемостаза нормализовались. При контрольном же исследовании показателей свертывающейся системы крови (ХII-зависимый фибринолизин, антитромбин-III) и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, α-TNF) были в пределах нормы.
Женщина выписана на 3-е сутки в удовлетворительном состоянии.
В результате при применении данного способа снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности уменьшается объем кровопотери, предупреждается кровотечение при хирургическом выскабливании, нормализуются показатели свертывающейся системы крови и провоспалительных цитокинов, пациентка быстро восстанавливается, в результате выписывается раньше предполагаемых сроков.
При использовании предлагаемого нами способа достигается:
- снижение кровопотери в период и после хирургического вмешательства;
- предупреждение развития коагулопатического кровотечения при лечении неразвивающейся беременности в первом триместре гестационного периода;
- быстрое восстановление общего состояния пациентки в постабортном периоде;
- желаемый результат при применении малого количества препаратов;
- сокращение сроков пребывания пациентки в стационаре в 2 раза.
Таблица 1
Значения некоторых показателей свертывающей системы крови (АТ-III и ХIIА-зависимого фибринолизина) у пациенток с неразвивающейся беременностью в первом триместре гестационного периода (M±m)
Показатели свертывающей системы крови
Пациентки, у которых использовался препарат транексамовой кислоты (n=70)
Пациентки, у которых не использовался препарат транексамовой кислоты (n=70)
Период наблюдения
Период наблюдения
до введения препарата
После хирургического удаления погибшего плодного яйца
до введения препарата
После хирургического удаления погибшего плодного яйца
1-е сутки
2-е сутки
1-е сутки
2-е сутки
АТ-III
148,75±4,32
114,41±1,71*
99,27±1,15*
145,52±4,05
137,71±4,60
135,57±3,79
XIIA-з
15,5+±,49
8,65±0,54*
8,32±0,43*
16,85±1,14
15,82±1,31
14,14±1,05
Примечание:* - p<0,05 - критерий достоверности значений в сравнении с показателями до введения транексама;
АТ-III - антитромбин-III;ХIIА-з-ХIIА-зависимый фибринолизин;n - число наблюдаемых;* - M±m, где М - это среднеарифметическая величина;m - это стандартная ошибка среднеарифметической величины.
Таблица 2
Значения некоторых показателей провоспалительных цитокинов крови (IL-1β, IL-6 и FNO-α) у пациенток с неразвивающейся беременностью в первом триместре гестационного периода (M±m)
Показатели провоспалительных цитокинов крови
Пациентки, у которых использовался препарат транексамовой кислоты (n=70)
Пациентки, у которых не использовался препарат транексамовой кислоты (n=70)
Период наблюдения
Период наблюдения
до введения препарата
После хирургического удаления погибшего плодного яйца
до введения препарата
После хирургического удаления погибшего плодного яйца
1-е сутки
2-е сутки
1-е сутки
2-е сутки
IL-1β
2,56±0,06
2,16±0,07*
2,43±0,14*
2,95±0,16
2,62±0,14
2,68±0,08
IL-6
9,78±1,29
6,69±0,62*
6,04±0,53*
11,87±1,24
10,22±0,95
10,33±1,10
FNO-α
11,01±1,50
3,58±0,25*
3,27±0,27*
9,53±1,20
7,99±0,64
7,27±0,52
Примечание:* - p<0,05 - критерий достоверности значений в сравнении с показателями до введения транексама;
IL-1β - интерлейкин1β;IL-6 - интерлейкин 6;FNO-α - фактор некроза опухолей α;n - число наблюдаемых;* - М±m, где M - это среднеарифметическая величина;m - это стандартная ошибка среднеарифметической величины.