ПАТОГЕНЕЗ ДИСФУНКЦИИ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Патогенез дисфункции слюнных желез у пациентов с COVID-19

Шаковец Н.В.1, Бекжанова О.Е.2, Каюмова В.Р.2

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 2Ташкентский государственный стоматологический институт, Узбекистан

Shakavets N.V.1, Bekjanova O.E.2, Kayumova V.R.2

Belarusian State Medical University, Minsk 2Tashkent State Dental Institute, Uzbekistan

Pathogenesis of salivary glands dysfunction in patients with COVID-19

Резюме. Полость рта - арена взаимодействия SARS-CoV-2 с клетками-мишенями и иммунной системой слизистых оболочек. Слюнные железы и эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), являющийся рецептором инвазии SARS-CoV-2 в клетки. Слюна является источником инфекции SARS-CoV-2. Вирус SARS-CoV-2 способен инфицировать и реплицироваться в тканях полости рта и слюнных желез. Слизистая оболочка рта и клетки слюнных желез являются прямыми мишенями прямой репликации коронавируса 2 (SARS-CoV-2), а присутствие вируса в слюне - источник передачи инфекции. Помимо прямого воздействия вируса на полость рта, отрицательное воздействие оказывает системный воспалительный ответ как реакция на вирусную инфекцию, возникающие на этом фоне аутоиммунные и иммунодефицитные процессы усугубляют и инициируют патологию полости рта.

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, ACE2, ангионтензинпревращающий фермент, слюнные железы, слизистая оболочка полости рта.

Медицинские новости. — 2022. — №8. — С. 13—17. Summary. The oral cavity is an arena of SARS-CoV-2 interaction with target cells and with the mucosal immune system. Salivary glands and epithelial cells of the oral mucosa express angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which is a receptor for SARS-CoV-2 invasion into cells. Saliva is the source of SARS-CoV-2 infection. The SARS-CoV-2 virus is able to infect and replicate in the tissues of the oral cavity and salivary glands. The oral mucosa and salivary gland cells are direct targets for direct replication of coronavirus 2 (SARS-CoV-2), and the presence of the virus in saliva is a source of transmission. In addition to the direct effect of the virus on the oral cavity, a systemic inflammatory response as a reaction to a viral infection has a negative effect; the autoimmune and immunodeficient processes that occur against this background exacerbate and initiate the pathology of the oral cavity.

Keywords: coronavirus infection, COVID-19, SARS-CoV-2, ACE2, angiotensin-converting enzyme, salivary glands, oral mucosa. Meditsinskie novosti. - 2022. - N8. - P. 13-17.

Коронавирусное заболевание (COVID-19) возникло в Ухане, Китай, в декабре 2019 года, а затем быстро распространилось по всему миру. Это пандемическое заболевание вызывается коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), который представляет собой оболочечный вирус с геномом одноцепочечной РНК.

Клиническая картина коронавирус-ной болезни 2019 (COVID-19) в различных органах-мишенях широко изучена и описана. При этом характеристикам поражения полости рта уделяется относительно мало внимания.

Однако слюнные железы и эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта экспрессируют ангиотен-зинпревращающий фермент 2 (АСЕ2), являющийся рецептором инвазии SARS-0о^2 в клетки [39]. Более того, сам вирус обнаруживается в слюне большинства пациентов с 00^-19 [54].

Таким образом, слизистая оболочка рта и клетки слюнных желез являются

прямыми мишенями прямой репликации коронавируса 2 (SARS-CoV-2), а присутствие вируса в слюне - источник передачи инфекции. Полость рта является ареной взаимодействия SARS-CoV-2 с клетками-мишенями и иммунной системой слизистых оболочек [5]. Помимо прямого воздействия вируса на полость рта, отрицательное действие оказывает системный воспалительный ответ как реакция на вирусную инфекцию, возникающие на этом фоне аутоиммунные и иммунодефицитные процессы усугубляют и инициируют патологию полости рта [13, 56].

В настоящее время доказано, что полость рта является одним из возможных путей проникновения SARS-CoV-2. Клетки орального эпителия, вкусовых рецепторов, а также малых и больших слюнных желез экспрес-сируют факторы, способствующие их инфицированию SARS-CoV-2, к ним относятся ACE2, трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) и фурин [21, 30, 47, 51, 55].

Исследованиями международной мультидисциплинарной группы доказано, что SARS-CoV-2 способен инфицировать клетки ротовой полости и слюнных желез и что инфицированные клетки несут в себе реплицирующиеся вирусы [24]. Зараженные клетки могут быть источником патогенов для распространения на другие органы. Нарушение вкуса и обонятельная недостаточность являются ранними частыми симптомами у пациентов с ^Ю-19 [5, 36, 37, 41]. В систематическом обзоре сообщается, что потеря вкуса произошла у 41,47% лиц с ^Ю-19 (20 исследований, 8001 больной ^Ю-19).

Ксеростомия - широко распространенный симптом, наблюдаемый почти у половины пациентов [7, 10, 14, 17, 48].

В ходе опроса, проведенного через 6 месяцев после COVID-19, было выявлено, что потеря обоняния или вкуса является вторым по распространенности стойким симптомом после утомляемости. Некоторые люди также страдают длительной ксеростомией

[20, 23, 32, 41, 42]. Понимание патогенеза данных нарушений позволит по-новому взглянуть на лечение пациентов с этими симптомами.

Слюна является источником инфекции SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 способен инфицировать и реплицироваться в тканях полости рта и слюнных желез [54]. Экспрессия АСЕ2 в слюнных железах обнаружена в 88,0% случаев и протоках - в 96,3% [21, 30, 46, 51]. Экспрессия АСЕ2 происходит в большинстве серозных клеток [47].

Инфицированные слюнные железы SARS-CoV-2 могут продуцировать большое количество вирусов в тканях слюнных желез и выделять их в секреты [44]. Исследования, проведенные на макаках-резусах, показали, что в эпителиальных клетках слюнных желез происходит быстрое инфицирование SARS-CoV-2. Это позволяет предположить, что слюнные железы являются очень ранними участками пролиферации коронавирусов [31]. Следовательно, повышенная экспрессия АСЕ2 в малых слюнных железах по сравнению с легкими указывает на то, что слюнные железы - ранний орган-мишень и слюна может быть жизненно важным источником при ранней диагностике заболевания до появления респираторных симптомов [31, 52, 54]. При ^Ю-19 нарушение секреции слюнных желез часто связано с ксеростомией и потерей вкуса [48]. Ксеростомия - это субъективная жалоба на сухость во рту, в то время как гипофункция слюнных желез - объективная причина, характеризующаяся пониженным слюноотделением [35].

В патогенезе развития ксеростомии при COVID-19 важную роль имеет инфицирование SARS-CoV-2. Установлено, что экспрессия АСЕ2 в малых слюнных железах выше, чем в легких [24]. В эксперименте на макаках обнаружено, что АСЕ2 экспрессируется в эпителиальных клетках, выстилающих протоки слюнных желез, которые способны инфицироваться вирусом [31]. Образцы слюнных желез при аутопсии пациентов с COVID-19 были изучены с помощью спайковой гибридизации АСЕ2 и SARS-Со^2 (^Н) и иммуногистохимии [24]. Показано, что хронический сиаладенит, включая очаговый лимфоцитарный сиаладенит, был наиболее частым признаком. РНК SARS-CoV-2 обнаружена

в протоках, экспрессирующих ACE2, а также ацинусах малых и околоушных слюнных желез. Важно, что у остро инфицированного пациента была подтверждена репликация SARS-CoV-2. Сиаладенит коррелировал с уровнем Т-клеточного ответа, а сиаладенит от легкой до умеренной степени тяжести ассоциирован с очаговым лимфоци-тарным воспалением и повреждением эпителия. Эти результаты могут объяснить причину ксеростомии. РНК SARS-CoV-2 может быть обнаружена в слюне до того, как появятся связанные с заболеванием поражения легких [54]. Инфекция слюнных желез, вызванная SARS-CoV-2, может начаться на ранней стадии заболевания и связана с ксеростомией у пациентов с COVID-19. Уменьшение слюноотделения может частично повлиять на нарушение вкуса.

Установлено, что вирусная нагрузка SARS-CoV-2 в образцах мазков из носоглотки коррелирует с тяжестью COVID-19 [16]. Вирусная нагрузка достоверно коррелировала с уровнями IFN-a, IFN-y, TNF интерферонов и лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли (TRAIL), у пациентов с COVID-19 [33]. Таким образом, вирусная нагрузка может влиять на тяжесть и динамику нарушения функции слюнных желез. Цитотропная инфекция SARS-CoV-2 в значительной степени зависит от экспрессии ACE2 и других факторов проникновения. Диабет 2-го типа является одним из основных рисков более тяжелого COVID-19. Примечательно, что экспрессия ACE2 повышена у пациентов с диабетом 2-го типа в связи с метаболической адаптацией [6]. Этот аспект подразумевает, что количество экспрессии ACE2 в слюнных железах может влиять на тяжесть их поражения. В целом клеточная инвазия и репликация SARS-CoV-2 вызывают пироптоз, который запускает секрецию провос-палительных цитокинов и хемокинов, включая IL-6 и IP-10, воспалительные белки макрофагов из соседних эпителиальных клеток, фибробластов, эндо-телиальных клеток и макрофагов [49, 50]. Эти белки привлекают моноциты, макрофаги и Т-клетки к месту инфекции и способствуют дальнейшему воспалению. Клеточный иммунитет на основе Т-клеток важен на ранней стадии инфекции SARS-CoV-2, как средство подавле-

ния от вируса и купирования патологии, в том числе и за счет выработки IFN-y [26]. При исследовании аутопсийных и амбулаторных образцов слюнных желез с c0vlD-19 установлено, что при очаговом лимфоцитарном сиаладените преобладало Т-лимфоцитарное воспаление ^3) с повышенным содержанием В-лимфоцитов ^20) и инфильтрация [24]. Эти воспалительные и иммунные ответы на SARS-CoV-2 в тканях слюнных желез могут различаться у разных людей, в том числе в зависимости от пола, возраста и генетической изменчивости [38].

Клиническая характеристика патологии слюнных желез у пациентов с ШШ-19

В настоящее время особенно важна оценка COVID-19 как фактора риска развития патологии слюнных желез, что поможет в дифференциальной диагностике паротита и других синдромов, связанных с вирусами. Крайне важно, чтобы врачи-стоматологи были в курсе растущего спектра стоматологических проявлений COVID-19 для обеспечения надлежащей клинической помощи и использования средств индивидуальной защиты для минимизации передачи заболевания.

В целом ретроспективное обследование пациентов, выживших после COVID-19, показало, что остаточные поражения органов и тканей полости рта сохраняется у подавляющего большинства больных в течение 3 месяцев после клинического выздоровления. При контрольном осмотре сухость полости рта обнаружена у 30% пациентов, а сочетание сухости с эктазией слюнных желез - у 10,65%. Показано, что сахарный диабет и хроническая обструктивная болезнь легких являются независимыми предикторами сухости полости рта у лиц, перенесших ^Ю-19 [20].

Среди пациентов, имеющих поражения полости рта, инициированные COVID-19, высок удельный вес выживших. SARS-CoV-2 изначально инфицирует эпителиальные клетки верхних дыхательных путей, репликация вируса в которых происходит как следствие взаимодействия S-шипа белка с рецепторами АСЕ2 с последующим расщеплением трансмембранной про-теазы, TMPRSS2. Это приводит к вы-

сокой местной вирусной нагрузке [34]. ACE2 и TMPRSS2 экспрессируются в слюнных железах и эпителиальных клетках органов и тканей полости рта [9], что способствует продуктивному инфицированнию слюнных желез [49]. Подтверждением этого является регистрируемое у пациентов с COVID-19 поражение слюнных желез. Помимо этого, SARS-CoV-2 обнаруживается в слюне больных COVID-19 в концентрациях, соответствующих клинической тяжести заболевания [10, 22, 46]. Поражение слюнных желез регистрируется также после эффективной терапии [15].

Затяжное течение патологии полости рта частично обусловлено прямым цитопатическим действием вируса на инфицированные клетки тканей полости рта, а также происходит в результате воспалительного ответа организма хозяина. При оценке роли врожденного иммунного ответа обнаружена сильная связь между эктазией слюнных желез и уровнем С-реактивного белка и маркера системного воспаления и системного некроза - лактатдегидрогеназы [57].

Таким образом, возможно, что в патологии слюной железы наиболее высока роль тяжести клинического течения COVID-19. Важно отметить, что антитела против SARS-CoV-2 обнаруживаются в слюне пациентов в течение как минимум 3 месяцев после появления первых симптомов, указывая на вовлеченность иммунных механизмов полости рта [25].

На тяжесть поражения полости рта влияли продолжительность госпитализации, нахождение на искусственной вентиляции легких. Комбинированная лекарственная терапия ассоциировалась с поражениями полости рта, потерей резцов из-за интубации и уменьшение секреции слюны [53]. Нарушение микробиоценоза после приема антибиотиков также способствует поражению слюнных желез, хотя причинно-следственная связь должна быть еще доказана. В то время как прием стериодных и антицито-киновых препаратов не усугубляет течение патологии в полости рта. Одни исследователи показали связь эктазии слюнных желез с нахождением на искусственной вентиляции легких

[8]. Другие подразумевают участие в развитии патологии системного воспаления, неадекватного иммунного реагирования, дисфункции кровообращения и нервной системы [4, 11, 19, 20].

При воспалительной патологии околоушных желез этиологическим агентом могут быть различные микроорганизмы [28, 29].

Классической причиной вирусного паротита является парамиксовирус, при этом благодаря вакцинации заболеваемость в США снизилась на 99% [28, 29]. Воспаление слюнных желез способны инициировать также аденовирусы, энтеровирусы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барр, вирус простого герпеса, вирусы герпеса человека 6 и парвовирус B-19, вирусы гриппа, парагриппа, Коксаки [12, 28].

Течение вирусного паротита и паротита у пациентов с коронавирус-ной инфекцией имеет существенные клинические различия. Как правило, первый характеризуется продромальным периодом с гриппоподобными симптомами, за которыми через 2-4 дня следует постепенное двухстороннее набухание околоушных слюнных желез, хотя одностороннее поражение наблюдается в 25% случаев [28]. Паротит, ассоциированный с COVID-19, наблюдается во время пандемии COVID-19; в настоящее время описано 24 случая, чаще заболевание поражает женщин со средним возрастом 28,5 года. Несмотря на то, что эпидемическим паротитом в основном болеют дети в возрасте 5-9 лет, паротитом, ассоциированным с COVID-19, страдают взрослые. Это может быть связано с тем, что дети, как правило, переносят COVID-19 в легкой форме. Эпидемический паротит - патология детского возраста, и его проявления у детей связаны только с вирусом паротита без подтверждающих серологических тестов или ПЦР [18, 45, 58].

Другим важным отличием является то, что большинство зарегистрированных случаев паротита, связанного с COVID-19, имеет односторонний, а не двусторонний паротит. Обнаруживается диффузно увеличенная околоушная железа, возможно также наличие жидкости вдоль мышц шеи [16]. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) возможно обнаружение внутри-

пазушного лимфаденита в хорошо сохранившейся железе [30]. Воспаление околоушной лимфоидной ткани может быть и при вирусе эпидемического паротита, который реплицируется в тканях околоушных желез и способен приводить к отеку и некрозу клеток ацинарных и эпителиальных протоков [43]. Однако на животной модели показано, что высоко родственный вирус SARS-CoV способен инфицировать эпителиальные клетки слюнной железы через рецепторы ACE2 [52]. Кроме того, присутствие SARS-CoV-2 в слюне и результаты некоторых исследований, согласно которым до 56% пациентов с COVID-19 сообщают о ксеростомии, косвенно предполагают, что проникновение SARS-CoV-2 в железу является наиболее вероятным патогенезом паротита, связанного с COVID-19 [1, 7, 40].

Еще одна патология слюнных желез - острый гнойный паротит - характеризуется внезапным появлением односторонней боли и опуханием околоушных слюнных желез [28]. Считается, что застой слюнной жидкости, развившийся вследствие обезвоживания, способствует ретроградному инфицированию протока и паренхимы околоушной слюнной железы флорой полости рта. При физикальном обследовании гнойного паротита выявляются уплотнение и болезненность околоушной слюнной железы, а после массирования железы обнаруживаются гнойные выделения из устья протока [28, 30].

У пациентов после перенесенного COVID-19 наблюдается иная клиническая картина поражения слюнных желез, включающая одностороннее поражение, отсутствие эритемы или уплотнения, а также лейкопению, а не лейкоцитоз. Опубликованные недавно сведения о других случаях паротита при COVID-19 и интрапаротидного лимфаденита существенно расширяют представления о случаях нетипичного течения COVID-19 [1, 2].

По данным J. Fisher, D.L. Monette, паротит у переболевших COVID-19 может развиваться после улучшения респираторных симптомов (купирования лихорадки) и проявляется прогрессирующим односторонним отеком лица и шеи, вызывая нарушения прикуса и тризм.

При этом регистрируются нормальные показатели жизнедеятельности и умеренный отек левой щеки, предаурику-лярного и подчелюстного суставов без эритемы, уплотнения или флюктуации. При компьютерной томографии (КТ) шеи обнаруживается диффузное асимметричное увеличение и припухлость околоушной железы без закупоривающего камня, образования или абсцесс; перипаротидное воспалительное жировое скручивание и свободная жидкость, распространяющаяся в под-нижнечелюстное, подподбородочное и парафарингеальное пространства, а также вдоль грудино-ключично-сос-цевидной мышцы, что соответствует неосложненному острому инфекционному паротиту. Возникающее при этом ощущение неправильного прикуса связано с воспалением, окружающих жевательных мышц [16].

У людей, переболевших корона-вирусной инфекцией, часто регистрируется состояние, определяемое как эктазия слюнных желез, для которого характерна припухлость с открытыми слюнными протоками без гнойного отделяемого [20]. При обследовании пациентов через 100 дней после госпитализации обнаружено, что у 83,9% перенесших коронавирусную инфекцию развилась патология полости рта, в том числе у 43% обнаружена эктазия слюнных желез. Многовариантный анализ показал, что эктазия слюнных желез ассоциирована с гипервоспалительной реакцией на SARS-CoV-2, что подтверждается корреляцией с уровнями С-реактивного белка и лак-татдегидрогеназы при госпитализации, а также с использованием антибиотиков в острый период заболевания. Часто наблюдались аномалии височ-но-нижнечелюстного сустава, лицевая боль и слабость жевательных мышц.

В диагностике COVID-ассоциированной патологии слюнных желез важное значение имеют инструментальные методы обследования, позволяющие диагностировать особенности патологии. При УЗИ и МРТ обнаруживается диффузное асимметричное увеличение и отек, перипаротидное воспалительное жировое скручивание, свободная жидкость, распространяющаяся в левую поднижнечелюстную, подподбородочное и парафаринге-

альное пространство, а также вдоль левой грудино-ключично-сосцевидной мышцы: интрапаротидный лимфаденит, множественные односторонние или двусторонние внутрижелезистые лимфатические узлы в глубоком и поверхностном слоях в железе относительно нормального размера [16, 30]. При УЗИ: увеличенная и диффузная структура гипоэхогенной околоушной железы с повышенной васкуляризацией на цветном допплеровском исследовании; увеличения слюнных протоков или камней не обнаружено. При КТ увеличенная правая околоушная железа с неоднородным увеличением, окружающая жировая прослойка и фасциальное утолщение, увеличенные околоушные железы с участками неоднородного увеличения, окружающие жировые прослойки и фасциальные утолщения; отсутствие отека или закупорки сиалолита; ретрофарингеальный отек без увеличения ободка, а также увеличение и неоднородное увеличение подчелюстных желез [30, 54].

Описаны случаи двустороннего острого паротита с симметрично увеличенными околоушными железами с однородным увеличением окружающего жирового слоя, без обструктивного сиалолита. Также наблюдалось легкое утолщение платизмы справа с отеком грудино-ключично-сосцевидной мышцы и слегка увеличенными лимфатическими узлами [21].

Ретроспективное и проспективное когортное исследование выживших после COVID-19 показало, что остаточные повреждения полости рта сохраняются у подавляющего большинства пациентов далеко за пределами клинического выздоровления, и позволяет предположить, что полость рта представляет собой предпочтительную мишень для SARS-CoV-2. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить связь между инфекцией SARS-CoV-2 и заболеваниями полости рта [20].

Заключение

Ксеростомия и дисфункция слюнных желез - симптомы, наиболее часто встречающиеся у пациентов с COVID-19. У некоторых больных они сохраняются долгое время после исчезновения инфекции и приводят к ухудшению их качества жизни. Дискомфорт может быть серьезной проблемой для таких

пациентов. Для решения данных проблем важно понимать патогенез заболевания. Из обзора достижений последних лет ясно, что проведены значительные исследования, направленные на установление отдельных механизмов патогенеза COVID-19 и разработки методов лечения: последние исследования включают иммуногистохимические исследования, количественную ПЦР электронно-микроскопические исследования, анализ секвенирования одноклеточной РНК, исследования нейтрализации, культивирование клеток, исследования органотипических культур тканей, эксперименты на лабораторных и трансгенных животных и т.д. Сообщается о важных достижениях в области нарушения вкуса и патофизиологии и физико-химических свойств слюны. Несмотря на достигнутый прогресс, все еще требуются значительные усилия для глубокого выяснения патогенеза.

В исследованиях, посвященных патологии слюнных желез у пациентов с COVID-19, отсутствуют сведения о функциональных или клинических исследованиях слюнных желез, не оценено возможное влияние нарушений их функциональной активности на клиническое состояние полости рта.

Как правило, излагаются результаты первичной клинической оценки состояния полости рта. Однако никакое, даже самое точное клиническое, обследование не может заменить инструментальных обследований, призванных подтвердить клинические данных и скорректировать терапию.

Во-вторых, данные о поражении полости рта зачастую были получены ретроспективно при собеседовании с пациентом, что существенно снижает их точность и ценность. Отсутствует информация о состоянии полости рта при поступлении в стационар и во время пребывания в нем. С тех пор как SARS-CoV-2 был обнаружен у 3 из 12 выздоровевших при отрицательных результатах в мазке из носоглотки (Са-канаши и соавт., 2020), стало ясно, что последствия коронавирусной инфекции связанны с местной персистенцией вируса и системными процессами в организме.

Наконец, ассоциация приема антибиотиков с эктазией слюнной железой может быть показателем роли микро-

флоры ротовой полости. В целом данные литературы ясно указывают на то, что ткани и органы полости рта вовлечены в патологию COVID-19, а возникшие изменения у подавляющего большинства переболевших сохраняются после клинического выздоровления.

Пациентам с острым паротитом на фоне COVID-19 назначается курс антибиотикотерапии (амоксициллина/ клавуланата для лечения возможного сопутствующего бактериального паротита), рекомендуются теплые компрессы, массаж железы, использование слюнных агентов для стимулирования слюноотделения и оставаться гидра-тированным.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Бекжанова О., Каюмова В. // Stomatologiya. -2021. - Т.1, №1 (82). - С.60-64.

2. Бекжанова О., Каюмова В., Ризаев Э. // Журнал стоматологии и краниофациальных исследований. - 2021. - Т.2, №3. - С.24-31.

3. Бекжанова О.Е., Алимова Д.М., Каюмова В.Р. // Клин. стоматология. - 2020. -№2 (94). - С.56-60.

4. Aghagoli G., Marin B.G., Katchur N.J., et al. // Neurocrit. Care. - 2021. - Vol. 34, N3. - P.1062-1071.

5. Amorim Dos Santos, Normando A.G.C., Carvalho R.L. da Silva, et al. // J. Dent. Res. - 2021. -Vol.100. - P.141-154.

6. Batlle D., Jose Soler M., Ye M. // Diabetes. -2010. - Vol.59. - P.2994-2996.

7. Biadsee A., Biadsee A., Kassem F, et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2020. - Vol.163. -P.722-728.

8. Bortolotti M. // J. Clin. Sleep Med. - 2017. - Vol.13, N4. - P.647.

9. Brandao TB., Gueiros L.A., Melo TS., et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. - 2021. -Vol.131, N2. - e45-e51.

10. Chen L., Zhao J., Peng J., et al. // Cell Prolif. -2020. - Vol.53, N12. - e12923.

11. Ciceri IF, Beretta L., Scandroglio A.M., et al. // Crit. Care Resusc. - 2020. - Vol.22, N2. - P.95-97.

12. Descamps G., Verset L., Trelcat A., et al. // Biol. -2020. - N9. - P.235.

13. Dziedzic A., Wojtyczka R. // Oral. Dis. - 2021. -Suppl.3. - 703-706.

14. Fantozzi P.J., Pampena E., Di Vanna D., et

al. // Am. J. Otolaryngol. - 2020. - Vol.41, N6. -Art.102721.

15. Farina N., Ramirez G.A., De Lorenzo R., et al. // Pharmacol. Res. - 2020. - Vol.161. - Art.105114.

16. Fisher J., Monette D.L., Patel K.R., Kelley B.P., Kennedy M. // Am. J. Emerg. Med. - 2020. - N39. -P.254.

17. Freni F, Meduri A., Gazia F, et al. // Am. J. Otolaryngol. - 2020. - N41. - Art.102612.

18. Galazka A.M., Robertson S.E., Kraigher A. // Bull World Health Organ. - 1999. - Vol.77, N1. - P.3-14.

19. Ghannam M., Alshaer Q., Al-Chalabi M., et al. // J. Neurol. - 2020. - Vol.267, N11. - P.3135-3153.

20. Gherlone E.F, Polizzi E., Tete G., et al. // J. Dental. Res. - 2021. - Vol.100, N5. - P.464-471. https://doi. org/10.1177/0022034521997112

21. Han Q., Peng J., Xu H., Chen Q. // Preprints. -

2020. - Art.2020040424.

22. Hanege F.M., Kocoglu E., Kalcioglu M.T., et al. // Laryngoscope. - 2020. - Vol.131, N5. - e1677-e1682.

23. Horvath L., Lim J.W.J., Taylor J.W., et al. // Acta Otolaryngol. - 2021. - Vol.141. - P.299-302.

24. Huang N., Perez P., Kato T, et al. // Nat. Med. -

2021. - N27. - P.892-903.

25. Isho B., Abe KT, Zuo M., et al. // Sci. Immunol. -2020. - N5 (52). eabe5511.

26. Karlsson A.C., Humbert M., Buggert M. // Sci Immunol (2020), Article eabe8063.

27. Kayumova V.R., Bekjanova OYe. // The 9 th International scientific and practical conference «Innovations and prospects of world science» (April 28-30, 2022). - Vancouver, Canada,

2022. - 724 p. URL: https://sci-conf.com.ua/ ix-mezhdunarodnaya-nauchno-prakticheskaya-konferentsiya-innovations-and-prospects-of-world-science-28-30-aprelya-2022-goda-vankuver-kanada-arhiv/.

28. Kessler AT, Bhatt A.A. // J. Clin. Imaging Sci. -2018. - N8. - P.47.

29. Lau R.K., Turner M.D. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. - 2019. - Vol.128. - P.386-392.

30. Lechien J.R., Chetrit A., Chekkoury-Idrissi Y., et al. // Emerg. Infect. Dis. - 2020. - Vol.26, N9. -P.2270-2271.

31. Liu L, Wei Q, Alvarez X, et al. // J Virol. - 2011. -Vol.85. - P.4025-4030.

32. Logue J.K., Franko N.M., McCulloch D.J., et al. // JAMA Netw. Open. - 2021. - Vol.4, N2. - e210830.

33. Lucas C., Wong P., Klein J., et al. // Nature. -2020. - Vol.584. - P.463-469.

34. Morris G., Bortolasci C.C., Puri B.K., et al. // Life Sci. - 2020. - Vol.258. - P.118166.

35. Mortazavi H., Baharvand M., Movahhedian A., Mohammadi M., Khodadoustan A. // Ann. Med. Health Sci. Res. - 2014. - N4. - P.503-510.

36. Nguyen N.N., Hoang V.T., Lagier J.C., Raoult D., Gautret P. // Clin. Microbiol. Infect. - 2021. - Vol.27, N6. - P.931-932.

37. Nouchi A., Chastang J., Miyara M., et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2021. - N40. - P.691-697.

38. Okada Y, Yoshimura К., Toya S., Tsuchimochi М. // Japanese Dent. Sci. Rev. - 2021. - Vol.57. - P.111-122.

39. Pascolo L., Zupin L., Melato M., Tricarico P.M., Crovella S. // J. Dent. Res. - 2020. - Vol.99, N10. -P.1120-1121.

40. Pisanic N., Randad P.R., Kruczynski K., et al. // J. Clin. Microbiol. - 2020. - Vol.59, N1. - e02204-e02220.

41. Printza A., Katotomichelakis M., Valsamidis K., et al. // Clin. Med. - 2021. - N10. - P.966.

42. Riestra-Ayora J., Yanes-Diaz J., Esteban-Sanchez J., et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. -2021. - Vol.278, N12. - P.4831-4837.

43. Rubin S., Eckhaus M., Rennick L.J., Bamford C.G., Duprex W.P. // J. Pathol. - 2015. - Vol.235. - P.242-252. doi: 10.1002/path.4445.5.

44. Sabino-Silva R., Jardim A.C.G., Siqueira W.L. // Clin. Oral Invest. - 2020. - N24. - P.1619-1621.

45. Sakaguchi W., Kubota N., Shimizu T., et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - N21. - P.6000.

46. Sakanashi D., Asai N., Nakamura A., et al. // J. Infect. Chemother. - 2020. - Vol.27, N1. - P.126-129.

47. Sawa Y, Ibaragi S., Okui T., et al. // J. Anat. -2021. - Vol.238. - P.1341-1354.

48. Sinjari B., D'Ardes D., Santilli M., et al. // J. Clin. Med. -20202. - N9. - P.3218.

49. Song J., Li Y, Huang X., et al. // J. Med. Virol. -2020. - Vol.92, N11. - P.2556-2566.

50. Tay M.Z., Poh C.M., Renia L., MacAry P.A., Ng L.FP. // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - N20. -P.363-374.

51. Usami Y, Hirose K., Okumura M., Toyosawa S., Sakai T. // Oral Sci. Int. - 2021. - Vol.18, N2. -P.101-104.

52. Wang C., Wu H., Ding X. // Med. Hypotheses. -2020. - Vol.140. - P.109789.

53. Wu C., Chen X., Cai Y, et al. // JAMA Int. Med. -2020. - Vol.180, N7. - P.934-943.

54. Xu J., Li Y, Gan F, Du Y, Yao Y // J. Dent. Res. -2020. - Vol.99, N8. - P.989.

55. Yoshimura K., Toya S., Okada Y // J. Hard Tissue Biol. - 2021. - Vol.30, N4. - 398-398.

56. Yuen K.S., Ye Z.W., Fung SY, Chan C.P., Jin DY // Cell. Biosci. - 2020. - N10. - P.40.

57. Zangrillo A., Beretta L., Scandroglio A.M., et al. // Crit. Care Resusc. - 2020. - Vol.22, N3. - P.200-211.

58. Zimmermann P., Curtis N. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2020. - N39. - P.355-368.

Поступила 14.04.2022 г.