Современные подходы к диагностике и лечению миастении

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ МИАСТЕНИИ

П.С. Ветшев, А.Н. Кузнецов, В.А. Животов

Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова

В основу работы положены современные взгляды и личный опыт авторов на диагностику и лечение миастении. При достаточной осведомленности и просвещенной настороженности врачей диагностика миастении не представляет значительных трудностей. Вместе с тем, от первого обращения к врачу до установления диагноза «миастения» проходит в среднем 7 месяцев (иногда до 4 лет), что, безусловно, недопустимо. Причины запоздалой диагностики мы видим в недостаточной информированности врачей, особенно смежных специальностей (терапевты, окулисты, акушеры, педиатры, реаниматологи), так как именно врачи этих специальностей, как правило, первыми сталкиваются с больным миастенией. В то же время у неврологов, работающих вне крупных медицинских центров, возникают трудности с диагностикой и подбором комплексной терапии, а также определением показаний к операции.

В течение последних лет, в связи с многочисленными публикациями [3-6, 12, 14, 19], сведения о миастении стали более доступны практическим врачам разного профиля - неврологам, окулистам, акушерам, реаниматологам, так как именно врачам этих специальностей приходится сталкиваться с различными проявлениями миастении. Однако, информации о современном патогенетически обоснованном лечении недостаточно.

Миастения (myasthenia gravis) является классическим органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся нарушением нервно-мышечной передачи, приводящим к слабости и патологической утомляемости различных групп поперечно-полосатой мускулатуры. Распространенность миастении составляет 0,5-5 на 100000 населения [9, 20], при этом у 5-20% больных выявляются тимомы. Соотношение мужчин и женщин 1:3. Развитие миастении может произойти в любое время от первых дней жизни до пожилого возраста, чаще в возрасте от 15 до 30 лет. Заболевание имеет прогрессирующее течение и часто приводит к инвалидизации пациентов.

Тимомы (органоспецифические опухоли вилочковой железы) относятся к наиболее частым новообразованиям переднего средостения, причем, примерно в 40% наблюдений они сопровождаются развитием симптомокомплекса миастении [4, 5, 11].

При достаточной осведомленности и адекватной настороженности врачей диагностика миастении не представляет значительных трудностей. В то же время анализ наших данных показывает, что между первым обращением к врачу и установлением диагноза миастения проходит в среднем 7 месяцев (иногда до 4 лет), что, безусловно, недопустимо, так как результаты лечения зависят от своевременности его начала [10].

Некоторые исторические факты

Первое описание болезни относится к 1672 г (Th. Willis). В период с 1877 по 1900 гг. миастения была выде-

лена в самостоятельную нозологическую форму (W. Wi-llks, W. Erb, S. Goldflam, F. Jolly, J. Campbell и P. Bromwell). Предпосылкой для хирургического лечения миастении послужило предположение C. Weigert (1901) о взаимосвязи этого заболевания с патологическими изменениями вилочковой железы (ВЖ). В 1911 г. F.Sauerbruch впервые произвел успешную тимэктомию, а удаление тимомы впервые выполнил A. Blalock в 1939 г. Первая тимэктомия в нашей стране была выполнена А. М. Дыхно в 1940 г., а первая успешная операция при тимоме - Б.В. Петровским в 1954 г. В 1959 г А.С. Чечулин сообщил о первых 43 операциях на ВЖ, а в 1962 г. М. И. Кузин - о 50 операциях при генерализованной миастении (ГМ). Открытие A. Walker (1934) и K. Reman (1932) факта улучшения состояния больных миастенией при введении им анти-холинэстеразных (АХЭ) препаратов послужило основанием для быстрого прогресса в диагностике и лечении этого заболевания. Активное изучение роли иммунной системы в развитии миастении началось после выявления J. Strauss с соавт. (1960) антител к поперечно-полосатым мышцам и установления факта аутоиммунной природы миастении (K. Osserman, 1960; G. Simpson, 1960; W. Nastuk, 1960). Большая заслуга в разработке методов лечения миастении принадлежит целой плеяде отечественных ученых - Б.М. Гехту, М.И. Кузину, И.Х. Ипполитову, А. А. Вишневскому, О.С. Шкробу, С.А. Гаджиеву, В.С. Лоб-зину и др., и зарубежным исследователям K.E. Osserman, R.P. Lisak, R. Barchi, M. Dalakas и др.

Патофизиология

Согласно современным представлениям, на ранних этапах болезни происходит презентация антигенпред-ставляющими клетками антигенных пептидов Н-холи-норецептора (Н-ХР) на молекулах главного комплекса гистосовместимости II класса. В дальнейшем происходит активация Т-лимфоцитов и выработка комплиментфик-сирующих антител к Н-ХР, способных блокировать, повреждать или ускорять деградацию Н-ХР, что нарушает нервно-мышечную передачу, обусловливая клинические проявления заболевания [8, 15, 16].

Клиника

Клиническими проявлениями миастении являются слабость и патологическая утомляемость глазодвигательной, жевательной, мимической и бульбарной мускулатуры, а также слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей [1, 2].

Функция глазодвигательных мышц страдает у 70-80% больных - отмечается птоз, ограничение движе-

ний глазных яблок, двоение. Часто наблюдается слабость мимических мышц (60-70%). Результатом этого является гипо- или амимия, лагофтальм. Поражение жевательных мышц (30-40%) проявляется утомлением при жевании. У 70-80% больных отмечают утомляемость и слабость мышц рук и ног, преимущественно проксимальных групп мышц. Слабость мышц шеи наблюдают у 30-40% пациентов. Мышцы туловища поражаются значительно реже. При повышенной утомляемости мышц тазового пояса появляется феномен «утиной походки» [2, 6, 7].

Крайне опасными являются бульбарные расстройства (40-50%) - нарушения глотания (поперхивание, попадание жидкой пищи в нос), носовой оттенок голоса, ограничение высовывания языка изо рта. Еще более опасны дыхательные расстройства (15-20% больных). Для последних характерны затруднение вдоха, ослабление кашлевого толчка, скопление густой, вязкой слюны, которую невозможно отплюнуть или проглотить.

Наиболее грозным проявлением миастении является развитие криза (миастенического, холинэргического или смешанного).

Миастенический криз характеризуется внезапным усугублением двигательных, дыхательных и бульбарных расстройств, сопровождающимся нарушением жизненно важных функций, в первую очередь дыхания. При этом сохраняется адекватная реакция на АХЭ препараты.

Холинэргический криз возникает вследствие передозировки АХЭ препаратов или приема прежней дозы в период регресса симптомов миастении. Клинически он проявляется: миозом, усилением саливации и перистальтики кишечника, диареей, брадикардией, гипотонией, фасцикуляциями, эмоционально-психическим возбуждением, спутанностью сознания, сопором и комой.

Смешанный криз встречается наиболее часто. В клиническом течении смешанных кризов выделяют две фазы: миастеническая (усугубление неврологических расстройств и адекватная реакция на АХЭ препараты) и холинэргическая (клиника холинэргического криза, АХЭ препараты усугубляют состояние пациента).

В связи с риском развития кризовых состояний у больных миастенией всегда приходится иметь в виду возможность внезапной остановки дыхания и необходимости реанимационных мероприятий, включая искусственную вентиляцию легких.

Классификация

В работе медицинских центров различных стран наибольшее распространение получила классификация К. Osserman, G. Genkins (1971): Миастения взрослых (стадии): 0 - асимптоматическая, I - глазная миастения, 11А - легкая степень ГМ, 11В - средняя степень тяжести ГМ, III - тяжелая быстро прогрессирующая ГМ. IV - поздняя тяжелая ГМ.

Большинство специалистов России используют классификацию миастении, предложенную Б.М. Гехтом

и Н.А. Ильиной в 1982г [1, 3, 7]. По характеру течения различают стационарную и прогрессирующую формы. По степени генерализации: локальную, как правило, глазную и генерализованную. Кроме того, с учетом степени нарушения функции мышц выделяют легкую, средней тяжести и тяжелую формы миастении. Компенсацию двигательных расстройств подразделяют на полную, достаточную и плохую.

Диагностика

Диагноз миастении ставится на основании клинических, фармакологических, электромиографических и иммунологических критериев. Квалифицированное неврологическое обследование играет основную роль в диагностике миастении.

Специфическим для миастении тестом является про-зериновая проба. Достоверной для диагноза миастении является резко положительная (полная компенсация во всех группах мышц) или положительная (полная компенсация в некоторых группах мышц) прозериновая проба [7, 10].

При проведении стимуляционной электромиографии уменьшение ответа мышцы при ритмичной стимуляции между первым и пятым стимулом более чем на 10% (при стимуляции током частоты 3 имп./с) считается достоверным для миастении.

Важным, но мало доступным в России, является определение в крови уровня антител против Н-ХР. Достоверно повышение более 0.25 нмоль/л. Другой иммунологический критерий - уровень антител против белка титина, эффективен в дифференциальной диагностике тимомы (уровень более 1,0 условной единицы) от гиперплазии тимуса [3].

Для исключения тимомы, и для определения изменений ВЖ применяют КТ переднего средостения (специфичность - 91,0%, чувствительность - 93,3%) и МРТ (соответственно, 98% и 96,7%) [5, 6, 19]. Безотлагательное исследование ВЖ после установления диагноза миастении создает условия для оперативного вмешательства до развития нерезектабельной опухоли и некоррегируемых неврологических расстройств, в связи с чем, проведение КТ или МРТ в максимально короткие сроки после установления диагноза показано всем больным миастенией.

Лечение

В основу комплексного лечения этой тяжелой категории больных положены следующие принципы: во-первых, этапность лечебных мероприятий; во-вторых, сочетание компенсирующей, патогенетической и неспецифической терапии; в-третьих, лечение хронической и острой фаз течения заболевания. В лечении больных миастенией применяют по показаниям АХЭ препараты, глюкокортикоиды, иммуносупрессоры, цитостатики, плазмаферез, нормальный человеческий иммуноглобулин, тимэктомию (тимомтимэктомию).

Антихолинэстеразные препараты

Терапия АХЭ препаратами является основой симптоматической терапии миастении. Прозерин применяют в виде подкожных инъекций (реже - в таблетированной форме). При парентеральном введении действие начинается через 15-20 мин. и сохраняется на протяжении 3,5-4 часов. Препарат используют при нестабильном состоянии пациентов и в экстренных случаях. Прозерин вводят вместе с 0.2-0.5 мл 0.1% раствора атропина. Пиридостигмина бромид (калимин) не вызывает возбуждения мускари-новых рецепторов, однако при длительном применении может кумулировать. Действие калимина наступает не ранее, чем через 40 мин., длится 5-6 часов. АХЭ препараты применяют через определенные временные интервалы: не чаще, чем через 3-4 часа для прозерина и 5-6 часов для калимина.

Глюкокортикоидные препараты

Глюкокортикоиды (ГК) - преднизолон, метилпред-низолон занимают ведущее место в консервативной патогенетической терапии. Эффективность ГК составляет до 80%. Терапия ГК показана при поражении бульбарной и дыхательной мускулатуры, средней и тяжелой степени тяжести заболевания, миастенических кризах в анамнезе. Доза подбирается из расчета 1-1,5 мг препарата на 1 кг массы тела, однако, не менее 50 мг. Всю дозу принимают утром по схеме через день. В тяжелых случаях ежедневно, но с неравными дозами: в 1-й день - максимальная и во 2-й день - 50-70% от максимальной дозы. По достижению стабильных положительных результатов доза ГК снижается по гА - 1 таблетки (1,25-5 мг) на прием этапами по 10-20 мг с периодами наблюдения 1-1,5 мес. После снижения до 50% от максимальной дозы прием преднизолона уменьшают по 5-10 мг в месяц до 20-30 мг через день. Дальнейшее уменьшение его дозы или отказ от приема возможно при длительном стабильном улучшение состояния. При необходимости включения ГК в комплексную терапию до операции ее проводят в течение 1,5-2 месяцев.

При тяжелом состоянии больных с бульбарными и дыхательными расстройствами используют так называемую «пульс-терапию» метилпреднизолоном - внутривенное введение больших доз препарата (1000-1500 мг однократно) в течение 3-4 дней.

Препараты, синергичные прозерину и калимину

Целесообразность использования соединений калия и препаратов, влияющих на обмен калия, подтверждается его участием в синтезе ацетихолина и улучшением в его присутствии процесса нервно-мышечной передачи.

Хлорид калия назначают в порошке по 1,0 г 3 раза в сутки. При кризовых состояниях хлорид калия (30 мл 10% раствора) вводят с 400 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно медленно.

Верошпирон принимают внутрь в дозе 0,025-0,05 г 3-4 раза в день.

Иммуносупрессоры, цитостатики, антиметаболиты

Показанием к назначению этих препаратов являются: пожилой возраст пациентов, недостаточная эффективность ГК терапии, противопоказания к приему ГК.

Циклофосфамид применяют как в виде монотерапии, так и в сочетании с азатиоприном. Его назначают в дозе 200 мг внутримышечно ежедневно или 400 мг - через день в курсовой дозе 12-14 г. Терапию циклофосф амидом целесообразно начинать в условиях стационара.

Азатиоприн используют в качестве монотерапии, а также в сочетании с ГК, когда необходимо снижение дозы последних. Эффекта достигают через 2-3 месяца. Применяют азатиоприн в дозе 150 мг в сутки (по 50 мг 3 раза в день) в течение 3-12 месяцев.

Сандимун (циклоспорин) назначают перорально в дозе 3 мг на 1 кг массы тела, затем дозу можно увеличить до 5 мг на 1кг массы тела 2 раза в день. Эффект развивается через 1-2 месяца и достигает максимального через 3-4 месяца. Достигнув терапевтического эффекта дозу снижают до минимальной [3, 7].

К числу перспективных методов лечения миастении следует отнести применение нормального человеческого иммуноглобулина. Однако, опыт лечения пациентов этим препаратом еще недостаточен [3, 17, 18].

Плазмаферез

Показанием к применению плазмафереза (ПФ) является тяжелое состояние больных (на фоне неэффективности комплексной консервативной терапии), предкризовое состояние, развитие миастенического либо холинергического криза [10, 12, 13]. Эффект от ПФ наступает, как правило, к 3-4-му сеансу и сохраняется от 3 недель до 3 месяцев.

Гамма (лучевая) терапия области переднего средостения

Показаниями к лучевой терапии (общая доза 40-60 Гр) считают: состояние после удаления опухолей ВЖ (особенно при инвазивной тимоме), нерезектабель-ные опухоли ВЖ, тяжелое состояние больного, когда оперативное лечение оказывается невозможным, либо непоказанным [4, 6].

Тимэктомия

Оперативное лечение рассматривают как патогенетически обоснованный метод терапии, занимающий одно из ведущих мест в комплексном лечении миастении [6, 7, 10, 12, 14]. Тимэктомия - экстракапсулярное удаление всей ткани ВЖ c окружающей жировой клетчаткой (перитимической), при наличии тимомы - удаление вместе с опухолью самой ВЖ и жировой клетчатки переднего средостения (тимомтимэктомия).

Показанием к тимэктомии являются: генерализованная форма миастении средней тяжести и тяжелого течения; наличие бульбарных расстройств при любой форме; прогрессирующее течение заболевания; миа-стенические кризы в анамнезе. При опухолевом по-

ражении ВЖ показания к операции приближаются к абсолютным.

Противопоказаниями к тимэктомии являются: изолированная глазная форма миастении; легкое стационарное течение, тяжелое состояние пациента, когда полностью не использованы возможности консервативной терапии; миастенический криз; возраст старше 60 лет при отсутствии тимомы; невозможность радикального удаления тимомы.

Главной задачей предоперационной подготовки является максимально возможная компенсация неврологических расстройств при минимальных дозах АХЭ препаратов.

Оптимальным доступом при выполнении тимэк-томии считаем частичную (не полную) срединную стер-нотомию (в. т.ч. мини-стернотомию до уровня прикрепления 3 ребра). Применение видеоторакоскопической тимэктомии целесообразно у хорошо компенсированных пациентов со средней степенью тяжести миастении, при хорошем оснащении и высокой квалификации хирургов, имеющих опыт традиционных («открытых») операций.

Эффект хирургического лечения традиционно оценивают по модифицированной схеме Keynes [11] с отнесением больных к группам «А», «В», «С», «Д» и «Е»: «А» - полное восстановление утраченных функций и трудоспособности, без какой-либо терапии миастении.; «В» - состояние значительно улучшилось на фоне приема АХЭ препаратов, дозировки которых были в 2 раза ниже дооперационных, или при лечении поддерживающими дозами ГК (50% и меньше от максимальной у конкретного пациента); «С» - незначительное улучшение самочувствия при некотором уменьшении дооперационных дозировок АХЭ препаратов или с любой степенью улучшения на фоне высоких доз ГК; «D» - ухудшение состояния на фоне прогрессирования миастении. Группа «Е» - летальные исходы в различные сроки после операции.

По сводной статистике отличные и хорошие результаты хирургического лечения больных миастенией (эффект «А» и «В») составляют 70-80%, улучшение же различной степени выраженности («А» + «В» + «С») - 85-95% [5, 10, 12, 19].

Таким образом, миастения является достаточно распространенным заболеванием, чаще встречающимся среди пациентов, наблюдаемых неврологами, ЛОР-врачами, окулистами, акушерами и реаниматологами. Для дифференциальной диагностики необходимо квалифицированное неврологическое обследование, проведение прозериновой пробы и электромиографии. При установлении диагноза миастении необходима КТ переднего средостения для исключения опухоли ВЖ.

В связи с возможностью развития кризов, расстройств дыхания, вариабельностью клинической картины, а также существованием группы больных с сомнительной прозериновой пробой, подтверждение диагноза, индивидуальный подбор комплексной терапии, назначение цитостатиков и хирургическое лечение

целесообразно проводить в специализированных стационарах, обладающих достаточным опытом лечения этой

категории больных.

Литература

1. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. - М., 1982. - 325с.

2. Гехт Б.М. Лечение миастении // Неврологический журнал. - 2000.

- №1. - С.4-9.

3. Гехт Б.М., Кузин М.И., Санадзе А.Г. и др. Диагностика и лечение миастении // Информационное письмо МЗ РФ 2003, - 27 с.

4. Ветшев П.С., Зайратьянц О.В., Ипполитов И.Х., Животов В.А. Тимомы у больных генерализованной миастенией.// Материалы 2-ой международной конференции, посв. 40-летию профильных отделений РНЦХ РАМН. - М., 2003.

- С. 27-36.

5. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Меркулова Д.М., Животов В.А., Пономарев А.Б. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией. // Хирургия - 2003. - №10. - С.15-20

6. Ветшев П.С., Зайратьянц О.В., Животов В.А. Вилочковая железа/руководство по хирургической эндокринологии. - СПб.:Питер, 2004. - С. 347-462

7. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М.:Медицина, 1996. 224 с.

8. Лавров А.Ю. Достижения в изучении патогенеза, в диагностике и лечении миастении. По материалам журнала Neurology, 1997, Vol. 48, suppl. 5 // Неврологический журн. - 1998. - №6. - C. 24.

9. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С. и др. Болезни вилочковой железы. М.:Триада-Х, 1998. - 232 с.

10. Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Ипполитов Л.И. и др. Сорокалетний опыт хирургического лечения генерализованной миастении.// Хирургия. - 2004. - № 5.- С. 32-38

11. Шкроб О.С., Ветшев П.С, Ипполитов И.Х. и др. Отдаленные результаты хирургического лечения больных миастенией при опухолевом поражении ви-лочковой железы // Хирургия. - 1987. - №11. - С.121-125

12. Abt P.L., Patel H.J., Marsh A., Schwartz S.I. Analysis of thymectomy for myasthenia gravis in older patients: a 20-year single institution experience // J. Am. Coll. Surg. - 2001. - Vol.192, N4. - P.459-464.

13. Batocchi A.P., Evoli A., Di Schino C., Tonali P. Therapeutic apheresis in myasthenia gravis// Ther. Apher. - 2000. - Vol.4,N4. - P. 275-279.

14. Budde J.M., Morris C.D., Gal A.A. et al. Predictors of outcome in thymectomy for myasthenia gravis// Ann. Thorac. Surg. - 2001. - Vol.72. -P. 197-202.

15. Conti-Fine B.M., Protti M.P., Bellone M., Howard J.F.Myasthenia gravis: The immunology of an autoimmune disease. - Austin,1997.

16. De Baets M., Stassen M.H. The role of antibodies in myasthenia gravis// J. Neurol. Sci. - 2002. - Vol.15,suppl.202,N1-2. - P. 5-11.

17. Drachman D.B., Mcintosh K.R., Reim J., Balcer L. Strategies for treatment of myasthenia gravis// Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1993. - Vol.21,N.681, - P. 515-528.

18. Ferrero B., Durelli L. High-dose intravenous immunoglobulin G treatment of myasthenia gravis// J. Neurol. Sci. - 2002. - Vol.23,N1. - P. 9-24.

19. Jaretzki A. III, Barohn R. J., Ernstoff R. M. et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards// Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol.70. - P. 327-334.

20. Kalb B., Matell G., Pirskanen R., Lambe M. Epidemiology of Myasthenia gravis: A Population-Based Study in Stockholm, Sweden// Neuroepidemiology. - 2002.

- Vol.21,N5. - P. 221-225.