ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ СОЗДАНИЯ УСЛОВИЙ РЕМИССИИ У ПОЖИЛОГО ПАЦИЕНТА С СОЛИДНЫМ РАКОМ
USING PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR CREATING REMISSION CONDITIONS IN ELDERLY PATIENT WITH SOLID CANCER

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или создания условий ремиссии у пожилых пациентов с раком и пациентов на терминальной стадии рака, содержащей в качестве активного ингредиента (2S)-2-[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутаноиламино]-4-метилпентановую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.
Уровень техники
[0002]
В последние годы доказана связь обострения рака с воспалительными клетками и иммунными клетками.
[0003]
Сообщается об участии этого механизма при метастазировании раковых клеток, циркулирующих в крови (циркулирующие опухолевые клетки: CTC) (Непатентная литература 1). В соответствии с литературой, CTC естественным образом восприимчивы к воздействию природных клеток-киллеров (NK-клеток), но могут предотвращать воздействие NK-клеток посредством присоединения большого количества тромбоцитов к CTC с этой целью. В дополнение к этому, CTC при таком состоянии легко адгезируются на эндотелий сосудов, который затем активируется, когда нейтрофилы рекрутируются вблизи адгезировавшихся CTC, при этом CTC экстраваскулярно мигрируют и размножаются, вызывая в конце метастазы рака.
[0004]
Также сообщается, что имеется значительная корреляция между отношением количества нейтрофилов (N) к количествулимфоцитов (L) (NLR) в периферической крови пациентов и раком, и прогнозом для пациентов с раком, и что, когда NLR высокое, прогноз является плохим (Непатентная литература 2).
[0005]
Бестатин (зарегистрированное торговое наименование Bestatin), как известно, содержит в качестве активного ингредиента (2S)-2-[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутаноиламино]-4-метилпентановую кислоту (непатентованное наименование: убенимекс), которая связывается с аминопептидазой, присутствующей на поверхности иммунокомпетентных клеток, с демонстрацией воздействий укрепления иммунитета на пациентах с раком, и он одобрен Японскими директивными органами для применения в целях продления времени жизни посредством сочетанного использования вместе с агентом для поддерживающей и консолидационной терапии после создания условий ремиссии при острой нелимфатической лейкемии у взрослых и применяется в клинике (Непатентная литература 3). Кроме того, сообщается, что пытаются осуществить сочетанную терапию, и это не является применимым, хотя каждое введение и каждая доза находятся в диапазоне одобренном и разрешенном, высокая доза Бестатина (30 мг/день) и высокая доза UFT (400 мг/день (раздельное введение, два раза в день)) вводятся каждый день после хирургической операции у пациентов с раком мочевого пузыря, и что сочетанная терапия является полезной по сравнению с группами с введением только лишь UFT (Непатентная литература 4). Кроме того, говорится, что Бестатин является полезным в качестве терапевтического агента против раковых заболеваний, с которыми связываются раковые стволовые клетки, поскольку аминопептидаза N, с которой связывается Бестатин, является такой же, как рецептор (CD13), связанный с ростом раковых стволовых клеток, и противоопухолевое воздействие подтверждается, когда исключительно высокая доза (20 мг/кг) Бестатина и высокая доза (30 мг/кг) 5-FU вводятся многократно мышам, которым трансплантируют раковые стволовые клетки (Патентная литература 1 и Непатентная литература 5).
Литература предшествующего уровня техники
Патентная литература
[0006]
Патентная литература 1: WO2011/105551
Непатентная литература
[0007]
Непатентная литература 1: Cancer Discovery, 19: 1091-1099, 2012
Непатентная литература 2: Journal of National Cancer Institute Review, 106(6): 124-135, 2014
Непатентная литература 3: Drug Interview Form "Prescription drug anti-malignant-tumor agent Bestatin Capsule 10 mg Bestatin Capsule 30 mg" (NIPPON KAYAKU CO., LTD., June 2012 (Revised 5th Edition))
Непатентная литература 4: International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 33(8): 465-468, August 1995
Непатентная литература 5: The Journal of Clinical Investigation, 120(9): 3326-3339, 2010
Сущность изобретения
Задача, которая должна решаться с помощью изобретения
[0008]
Сегодня разработано и клинически применяется множество противораковых агентов, но многие из них вызывают серьезные побочные воздействия, и такая терапия с использованием агентов вызывает непереносимые серьезные побочные воздействия у пожилых пациентов с раком и у пациентов на терминальной стадии рака в большинстве случаев. Однако противораковые агенты, вызывающие серьезные побочные воздействия, уже не являются пригодными для использования для пожилых пациентов с раком и пациентов на терминальной стадии рака, но скорее имеется потребность в способах лечения с меньшим количеством побочных воздействий для целей улучшения и поддержания QOL (качества жизни) и продления жизни.
[0009]
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание нового способа лечения, пригодного для использования для пожилых пациентов с раком и пациентов на терминальной стадии рака.
Средства решения проблемы
[0010]
,
Авторы настоящего изобретения осуществили обширные исследования для решения указанных выше проблем, и в настоящее время они обнаружили, что Бестатин, который клинически применялся исключительно для продления времени жизни посредством объединения с агентом для поддерживающей и консолидационной терапии после создания условий ремиссии острой нелимфатической лейкемии у взрослых, является полезным для лечения пожилых пациентов с раком или пациентов на терминальной стадии рака или для создания условий ремиссии у пожилых пациентов с раком или у пациентов на терминальной стадии рака когда вводят только его один в дозе гораздо меньшей, чем обычная доза (30-60 мг/организм/день) этим пациентам с раком. Кроме того, авторы в настоящее время обнаружили, что, когда вводят дозу противоракового агента или молекулярно-нацеленного лекарственного средства гораздо меньшую, чем обычная доза, вместе с дозой Бестатина гораздо меньшей, чем обычная доза (30-60 мг/организм/день), что не считается эффективным с точки зрения обычного здравого смысла, это является эффективным для лечения таких пациентов с раком или для создания у них условий ремиссии. Настоящее изобретение основывается на этих данных.
[0011]
Настоящее изобретение представляет собой следующее.
[1] Фармацевтическая композиция для лечения пожилого пациента с раком или пациента на терминальной стадии рака или для создания условий ремиссии у пожилого пациента с раком или у пациента на терминальной стадии рака, содержащая в качестве активного ингредиента (2S)-2-[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутаноиламино]-4-метилпентановую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.
[2] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1], где пациент с раком имеет высокое отношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов в периферической крови.
[3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1] или [2], где пациент с раком имеет высокое отношение количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов в периферической крови.
[4] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1] - [3], где пациент с раком имеет нормальный диапазон количеств нейтрофилов в периферической крови.
[5] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1] - [4], где пациент с раком имеет нормальный диапазон количеств тромбоцитов в периферической крови.
[6] Сочетанное лекарственное средство для лечения пожилого пациента с раком или пациента на терминальной стадии рака или для создания условий ремиссии у пожилого пациента с раком или у пациента на терминальной стадии рака, содержащее фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов [1]-[5] и противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство.
[7] Набор препаратов для лечения пожилого пациента с раком или пациента на терминальной стадии рака или для создания условий ремиссии у пожилого пациента с раком или у пациента на терминальной стадии рака, содержащий фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство.
[0012]
Настоящее изобретение включает содержание, описанное в заявке на патент Японии № 2014-255403, приоритет которой испрашивает настоящая заявка.
Результат изобретения
[0013]
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается новый способ лечения для пожилых пациентов с раком и пациентов на терминальной стадии рака с меньшим количеством побочных воздействий.
Краткое описание чертежей
[0014]
[Фиг.1] Эта фигура 1 представляет собой график, показывающий изменения уровня CEA (онкоэмбрионального антигена), количества тромбоцитов и уровня CA19-9 (специфического антигена) в периферической крови, когда вводят один только Бестатин, или когда его не вводят, для случая 61-летнего пациента с метастазами в печени после хирургической операции рака толстой и прямой кишки.
[Фиг.2] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня CEA в периферической крови при однократном введении Бестатина для случая 61-летнего пациента с рецидивом немелкоклеточного рака легких после хирургической операции.
[Фиг.3] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня NLR в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и противоракового агента (UFT) для случая 82-летнего пациента с немелкоклеточным раком легких.
TM
[Фиг.4] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения отношения количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов (PLR) в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Inlyta) для случая 77-летнего пациента с саркомой почек.
TM
[Фиг.5] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня NLR и CRP в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Iressa) для случая 57-летнего пациента с множественными метастазами немелкоклеточного рака легких в костях.
TM
[Фиг.6] Эта фигура представляет собой фотоизображения (диагностические изображения PET (позитронно-эмиссионной томографии)), показывающие очаги до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Iressa) для случая 57-летнего пациента с множественными метастазами немелкоклеточного рака легких в костях.
TM
[Фиг.7] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня CEA в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 49-летнего пациента с множественными метастазами аденокарциномы легких в костях.
TM
[Фиг.8] Эта фигура представляет собой фотоизображения (диагностические изображения PET), показывающие очаги до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 49-летнего пациента с множественными метастазами аденокарциномы легких в костях.
TM
[Фиг.9] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня CA19-9 и CRP в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 71-летнего пациента с множественными метастазами рака дуоденального соска в печени.
TM
[Фиг.10] Эта фигура представляет собой фотоизображения (диагностические изображения CT(компьютерной томографии)), показывающие очаг до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 71-летнего пациента с множественными метастазами дуоденального соска в печени рака. Квадрат показывает область, где четко подтверждаются воздействия лечения.
TM
[Фиг.11] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня CEA в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Xalkori) для случая 30-летнего пациента с карциноматозным плевритом и карциноматозным перикардитом, вызванным раком легких.
TM
[Фиг.12] Эта фигура представляет собой фотоизображения (рентгеновские изображения грудной клетки), показывающие очаг до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Xalkori) для случая 30-летнего пациента с карциноматозным плевритом и карциноматозным перикардитом, вызванным раком легких.
TM
[Фиг.13] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и NLR в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Iressa) для случая 73-летнего пациента с аденокарциномой легких.
TM
[Фиг.14] Эта фигура представляет собой фотоизображения (рентгеновские изображения грудной клетки), показывающие очаг до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Iressa) для случая 73-летнего пациента с аденокарциномой легких. Квадрат показывает область, где четко подтверждаются воздействия лечения.
TM
[Фиг.15] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня CEA и SLX (сиалированного антигена Lex) в периферической крови и изменения pH мочи при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 71-летнего пациента с рецидивом аденокарциномы легких после хирургической операции.
TM
[Фиг.16] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения уровня CA19-9 и CEA в периферической крови при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 66-летнего пациента с множественными метастазами аденокарциномы легких в головном мозге.
TM
[Фиг.17] Эта фигура представляет собой фотоизображения (диагностические изображения MRI (полученные с помощью магнитного резонанса) головного мозга), показывающие очаг до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 66-летнего пациента с множественными метастазами аденокарциномы легких в головном мозге. Квадрат показывает область, где четко подтверждаются воздействия лечения.
TM
[Фиг.18] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения pH мочи при сочетанном введении Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Giotrif) для случая 66-летнего пациента с рецидивированием после хирургической операции и с множественными метастазами аденокарциномы легких в костях.
TM
[Фиг.19] Эта фигура представляет собой фотоизображения (диагностические изображения PET), показывающие очаги до (A) и после (B) сочетанного введения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Giotrif) для случая 66-летнего пациента с рецидивом после хирургической операции и множественными метастазами аденокарциномы легких в костях.
3
[Фиг.20] Эта фигура представляет собой график, показывающий изменения объема опухоли (мм) для мышей каждой группы, леченой гефитинибом и/или Бестатином.
Способ осуществления изобретения
[0015]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения пожилых пациентов с раком или пациентов на терминальной стадии рака или для создания условий ремиссии у пожилых пациентов с раком или у пациентов на терминальной стадии рака, содержащей в качестве активного ингредиента (2S)-2-[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутаноиламино]-4-метилпентановую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.
[0016]
(2S)-2-[(2S,3R)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутаноиламино]-4-метилпентановая кислота известна под непатентованным наименованием убенимекс и, как известно, является пригодной для использования в качестве активного ингредиента для агентов против злокачественных опухолей. Далее, в настоящем документе (2S)-2-[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутаноиламино]-4-метилпентановая кислот описывается в настоящем документе как "убенимекс".
[0017]
В настоящем изобретении, убенимекс может быть получен с помощью повсеместно известной типичной процедуры, и могут использоваться, например, не только соединения, синтезированные химически, но также соединения, полученные в качестве продуктов ферментации культур с использованием микроорганизмов. Альтернативно, можно использовать коммерческие продукты, такие как "Бестатин (зарегистрированное торговое наименование)".
[0018]
Убенимекс не содержит солей, но может образовывать соль, такую как фармакологически приемлемая соль, например, с хлористоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой.
[0019]
В настоящем изобретении, термин "пожилые пациенты с раком" означает пациентов с раком в возрасте 70 или больше, 75 или больше, 80 или больше, или старше этого.
[0020]
Кроме того, в настоящем изобретении, термин "пациенты на терминальной стадии рака" означает пациентов с раком, которые диагностируются врачами как хирургически неоперабельные и/или которые не могут быть излечены с помощью любой другой эффективной стандартной химиотерапии рака.
[0021]
Кроме того, примеры пожилых пациентов с раком или пациентов на терминальной стадии рака включают пациентов, соответствующих одному или нескольким из следующих условий (i) - (iv).
(i) Отношение количества нейтрофилов (N) к количеству лимфоцитов (L) (NLR) в периферической крови является высоким. "NLR является высоким", как используется в настоящем документе, означает, что это отношение составляет 4 или больше, больше чем 4, 5 или больше, больше чем 5, 6 или больше, больше чем 6, или больше этого.
(ii) Отношение количества тромбоцитов (P) к количеству лимфоцитов (L) (PLR) является высоким. "PLR является высоким", как используется в настоящем документе, означает, что это отношение составляет больше чем 1, 1,5 или больше, больше чем 1,5, 2 или больше, больше чем 2, или больше этого.
(iii) Количество тромбоцитов в периферической крови находится в диапазоне типичных нормальных значений или в диапазоне стандартных значений. Такой диапазон в настоящем документе может составлять примерно от 130000/мкл до 350000/мкл. Более предпочтительно, количество тромбоцитов в периферической крови в течение последних нескольких месяцев (например, 0,5-3 месяцев, предпочтительно, 1-2 месяцев) находится в указанном выше диапазоне и остается на плато или уменьшается. "Плато", как используется в настоящем документе, означает, что количество тромбоцитов в периферической крови находится в диапазоне увеличения или уменьшения от 0 до 10%. "Уменьшается" означает постепенное уменьшение таким образом, что количество тромбоцитов в периферической крови уменьшается в диапазоне примерно от 10 до 30%.
3
3
(iv) Количество нейтрофилов в периферической крови находится в пределах типичных значений или нормальных значений, или в диапазоне стандартных значений. Такой диапазон в настоящем документе может составлять примерно от 2000/ммдо 6800/мм. Более предпочтительно, количество нейтрофилов в периферической крови в течение последних нескольких месяцев (например, 0,5-3 месяцев, предпочтительно, 1-2 месяцев) находится в указанном выше диапазоне и остается на плато или уменьшается. "Плато", как используется в настоящем документе, означает, что количество нейтрофилов в периферической крови находится в диапазоне увеличения или уменьшения от 0 до 10%. "Уменьшается" означает постепенное уменьшение таким образом, что количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается в диапазоне примерно от 10 до 30%.
[0022]
По настоящему изобретению, "рак" обозначает солидный рак. Солидный рак включает любые раковые заболевания, за исключением гематологических раковых заболеваний, таких как лейкемия, и не является как-либо ограниченным, но предпочтительно представляет собой одно или несколько раковых заболеваний, выбранных из раковых заболеваний легких, раковых заболеваний толстой кишки или раковых заболеваний толстой и прямой кишки, гастрических раковых заболеваний или раковых заболеваний желудка, раковых заболеваний молочной железы, гепатом, раковых заболеваний поджелудочной железы, раковых заболеваний желчного пузыря/желчных протоков, раковых заболеваний почек, раковых заболеваний простаты, раковых заболеваний мочевого пузыря, раковых заболеваний матки, раковых заболеваний щитовидной железы, раковых заболеваний двенадцатиперстной кишки и их метастатических раковых заболеваний.
[0023]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, вместе с активным ингредиентом убенимексом или его фармакологически приемлемой солью, может содержать наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, разбавитель, солюбилизирующий вспомогательный агент, суспендирующий агент, изотонический агент, агент, регулирующий pH, буферный агент, стабилизатор, окрашивающий агент, ароматизатор и/или агент, улучшающий запах, все они обычно используются в фармацевтической промышленности, и она может содержаться в дозированной форме, пригодной для перорального введения или парентерального введения (например, внутривенного введения, внутриартериального введения, местного введения с помощью инъекции, внутрибрюшинного или интраторакального введения, транспульмонарного введения, подкожного введения, внутримышечного введения, сублингвального введения, впитывания через кожу или ректального введения). Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может приготавливаться в виде растворов, эмульсий, липосомальных препаратов, препаратов для инъекций, суспензий, мазей, кремов, агентов для поглощения через кожу, агентов для поглощения через слизистые, таблеток, пилюль, капсул, мелкодисперсных порошков, порошков, гранул, мелкодисперсных гранул или сиропов (не ограничиваясь этим). Эти формы могут смешиваться, измельчаться или приготавливаться в соответствии с рутинными способами, осуществляемыми в соответствующей области. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может лиофилизироваться и приготавливаться в сохраняемой форме, и впоследствии, при использовании, она может растворяться в буферном растворе, содержащем воду, физиологическом солевом растворе или в чем-либо подобном и доводиться до концентрации, пригодной для использования.
[0024]
Результаты фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно оценивать с использованием одного или нескольких из следующих показателей (i)-(vii) в качестве показателя для пациентов, которым вводят фармацевтическую композицию, по сравнению с пациентами, которым фармацевтическую композицию не вводят, или с пациентами до ее введения.
(i) Опухоль регрессирует или исчезает, или не увеличивается.
(ii) Подтверждается продление времени жизни (воздействие продления жизни).
(iii) Подтверждается улучшение симптомов, связанных с раком (например, отека, и тому подобное).
(iv) Падает уровень (уровни) маркера (маркеров) в опухоли в периферической крови.
(v) NLR в периферической крови уменьшается.
(vi) PLR в периферической крови уменьшается.
(vii) pH мочи изменяется от кислотных pH до щелочных pH.
[0025]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также использоваться вместе с существующим противораковым агентом или молекулярно-нацеленным лекарственным средством при низкой дозе, которая едва ли вызывает критические побочные воздействия. Противораковые агенты представляют собой цитотоксичные противораковые агенты, и их примеры включают, но, не ограничиваясь этим, антиметаболиты (Tegafur, Tegafur/урацил (торговое наименование: UFT), сочетанный агент Tegafur/гимерацил/отерацил калий, флуороурацил, гемцитабин, эноцитабин, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, цитарабин окфосфат, меркаптопурин, флударабин, капецитабин, метотрексат, кладрибин, пеметрексед, гидроксикарбамид, и тому подобное), алкилирующие лекарственные средства (циклофосфамид, тиотепа, ифосфамид, бусульфан, дакарбазин, сарколизин, ранимустин, нимустин, темозоломид, и тому подобное), соединения платины (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, недаплатин, и тому подобное), противораковые антибиотики (доксорубицин, акларубицин, идарубицин, актиномицин D, даунорубицин, зиностатин стималамер, блеомицин, митомицин C, пирарубицин, эпирубицин, пепломицин, амурубицин, и тому подобное), противораковые агенты, действующие на микротрубочки (алкалоид винка, таксан, и тому подобное) и ингибиторы топоизомеразы. Кроме того, примеры молекулярно-нацеленного лекарственного средства включают, но, не ограничиваются этим, сорафениб, эрлотиниб (торговое наименование: Tarceva), акситиниб (торговое наименование: Inlyta), эверолимус, сунитиниб, иматиниб, лапатиниб, ритуксимаб, дазатиниб, бортезомиб, тамибаротен, гефитиниб (торговое наименование: Iressa), ибритумомаб, нилотинибу, темсиролимус, трастузумаб, панитумумаб, третиноин, гемтузумаб озогамицин, кризотиниб (торговое наименование: Xalkori) и афатиеиб (торговое наименование: Giotrif). Одно или несколько лекарственных средств, выбранных из описанных выше лекарственных средств, можно использовать в качестве существующих противораковых агентов и молекулярно-нацеленных лекарственных средств.
[0026]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и указанные выше существующие противораковые агенты и/или молекулярно-нацеленные лекарственные средства для сочетанного введения могут приготавливаться в виде комбинированного продукта.
[0027]
"Комбинированный продукт" может представлять собой сочетанное лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и указанные выше существующие противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство, или он может представлять собой их же, приготовленные, упакованные и предназначенные для розничной продажи, в форме единой упаковки (набор препаратов), пригодной для сочетанного введения противоопухолевого агента по настоящему изобретению и указанного выше существующего агента для химиотерапии рака. Комбинированный продукт может содержать фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и указанный выше существующий противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство при фиксированном отношении фармацевтической композиции по настоящему изобретению к указанному выше существующему противораковому агенту и/или молекулярно-нацеленному лекарственному средству, например, в терминах массового отношения, от 1:0,01 до 1:100, например, примерно от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно, примерно от 1:0,3 до 1:3 (фармацевтическая композиция по настоящему изобретению: указанный выше существующий противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство).
[0028]
"Сочетанное введение" включает не только случай, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и указанный выше существующий противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство вводятся одновременно, но также и случай, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и указанный выше существующий противораковый агент и/или молекулярно-нацеленное лекарственное средство вводят через некоторый интервал (интервалы) в пределах, в котором каждый из активных ингредиентов может функционировать одновременно с другим (с другими). Способы введения и средства для введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению и указанного выше существующего противоракового агента и/или молекулярно-нацеленного лекарственного средства могут быть идентичными или различными.
[0029]
Доза и количество введений фармацевтической композиции по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от таких факторов как возраст и масса тела пациента и тяжесть заболевания, но она может вводиться, в терминах количества активного ингредиента убенимекса или его фармакологически приемлемой соли, в количестве, выбранном соответствующим образом из диапазона от 1 мкг до 100 мг/организм/день, предпочтительно, в количестве, выбранным соответствующим образом из диапазона от 1 до 20 мг/организм/день, более предпочтительно, от 1 до 10 мг/организм/день, 1-3 раз в день, каждый день или каждые 1-21 день.
[0030]
Дозы указанного выше существующего противоракового агента и/или молекулярно-нацеленного лекарственного средства могут изменяться в зависимости от таких факторов как вид активных ингредиентов, возраст и масса тела пациента и тяжесть заболевания, но они могут вводиться в количестве, выбранном соответствующим образом из диапазона от 0,0001 мг до 1000 мг/организм/день 1-3 раз в день, каждый день или каждые 1-14 дней. Например, Tegafur/урацил (торговое наименование: UFT), которые содержат существующие противораковые агенты, вводятся в количестве, выбранном соответствующим образом как 50-200 мг/организм/день, предпочтительно, 70-150 мг/организм/день, раз в день каждый день. Например, эрлотиниб (торговое наименование: Tarceva) в качестве существующего молекулярно-нацеленного лекарственного средства вводят в количестве, выбранном соответствующим образом как 10-100 мг/организм/день, предпочтительно, 20-60 мг/организм/день, раз в день каждый день. Например, акситиниб (торговое наименование: Inlyta) в качестве существующего молекулярно-нацеленного лекарственного средства вводится в количестве, выбранном соответствующим образом, как 0,1-5 мг/организм/день, предпочтительно, 0,5-3 мг/организм/день, раз в день каждый день. Указанные выше существующие противораковые агенты и/или молекулярно-нацеленные лекарственные средства могут вводиться при более низкой дозе и чаще, чем при использовании по отдельности. Такое введение может предотвратить или замедлить развитие возможных побочных воздействий, вызываемых введением указанных выше существующих противораковых агентов и/или молекулярно-нацеленных лекарственных средств (например, миелосупрессии, гемолитической анемии, синдрома рассеянной внутримышечной коагуляции, фульминантного гепатита, обезвоживания, энтерита, интерстициальной пневмонии, стоматита, желудочно-кишечной язвы, желудочно-кишечного кровотечения, гастроинтестинальной перфорации, острой почечной недостаточности, кожнослизистого глазного синдрома, токсического эпидермального некролиза, психоневрологического расстройства, острого панкреатита, рабдомиолиза и потери обоняния, но, не ограничиваясь этим).
[0031]
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пожилых пациентов с раком или пациентов на терминальной стадии рака или для создания условий ремиссии у пожилых пациентов с раком или у пациентов на терминальной стадии рака с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Пациенты с раком, которых лечат или у которых создается ремиссия с помощью этого способа, включают пожилых пациентов с раком и пациентов на терминальной стадии рака, как определено выше. Введение и дозы фармацевтической композиции по настоящему изобретению и существующих противораковых агентов и/или молекулярно-нацеленных лекарственных средств в этом способе, являются такими, как описано выше.
Примеры
[0032]
Настоящее изобретение описывается более подробно со ссылками на следующие далее Примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими Примерам.
Пример 1: Введение одного только Бестатина для случая 61-летнего пациента с метастазами рака толстой и прямой кишки в печени после хирургической операции
TM
TM
Метастазы в печени после хирургической операции подтверждаются для 61-летнего пациента на терминальной стадии рака толстой и прямой кишки. Таким образом, вводят высокую дозу перорального противоракового агента 5-FU Xeloda и антитело EGFR Vectibix в сочетании, при этом уровень маркера опухоли CEA не уменьшается, но продолжается повышаться.
[0033]
Начиная с марта 2014 года (Mar-14), вводят один только Бестатин (10 мг/день) каждый день.
[0034]
В результате количество тромбоцитов начинает уменьшаться, и в мае 2014 года (May-14), через два месяца после начала введения одного только Бестатина уровни маркеров опухоли, как CEA, так и CA19-9 начинают понижаться, при этом подтверждаются воздействия лечения и воздействия улучшения состояния пациентов.
[0035]
Однако в июле 2014 года (Jul-14), когда введение Бестатина прекращают из-за финансового состояния пациента, количество тромбоцитов и уровень CEA опять быстро повышаются и состояние пациента, соответственно, начинает опять ухудшаться.
[0036]
Фиг.1 показывает измеренные значения уровня CEA пациента, количество тромбоцитов и уровень CA19-9 в периферической крови.
Пример 2: Введение одного только Бестатина для случая 78-летнего пациента с множественными метастазами рака щитовидной железы в легких после хирургической операции
Множественные метастазы в легких подтверждаются для 78-летнего пациента с раком щитовидной железы, и увеличиваются как количество тромбоцитов, так и количество нейтрофилов в периферической крови. В декабре 2013 года (Dec-13), отношение количества тромбоцитов к количеству нейтрофилов (NLR) в периферической крови составляет больше чем 5, указывая на плохой прогноз.
[0037]
Начиная с марта 2014 года (Mar-14), один только Бестатин (10 мг/день) вводят каждый день.
[0038]
В результате подтверждаются уменьшение количества тромбоцитов и количества нейтрофилов в периферической крови, и уменьшение и улучшение значения NLR.
[0039]
Таблица 1, ниже, показывает измеренные значения количества лейкоцитов, количества нейтрофилов и количества лимфоцитов в периферической крови пациента и NLR до и после введения одного только Бестатина.
[0040]
[Таблица 1]
2014/1/10(до введения)
2014/7/15(после введения)
Лейкоциты
9500
4900
Нейтрофилы
83%
55%
Лимфоциты
8%
22%
NLR
10,0
2,5
[0041]
Пример 3: Введение одного только Бестатина для случая 61-летнего пациента с рецидивом немелкоклеточного рака легких после хирургической операции
61-летний пациент с немелкоклеточным раком легких получает удаление верхней доли правого легкого, затем иммунотерапию, но увеличение правого шейного лимфатического узла подтверждается (сентябрь 2012 года (Sep-12)). Впоследствии подтверждается повышение уровней CEA в периферической крови.
[0042]
Начиная с января 2014 года (Jan-14), вводят один только Бестатин (10 мг/день) каждый день.
[0043]
В результате подтверждается уменьшение уровня CEA в периферической крови.
[0044]
Фиг.2 показывает измеренные значения уровней CEA пациента в периферической крови.
Пример 4: Сочетанное введение Бестатина и противоракового агента (торговое наименование, UFT) для случая 82-летнего пациента с немелкоклеточным раком легких
Бестатин (10 мг/день) и UFT (100 мг/день) вводят раз в день каждый день в течение 2 месяцев 82-летнему пациенту с немелкоклеточным раком легких (выздоровевшему после рака двенадцатиперстной кишки за 5 лет до этого). Доза UFT, используемая в настоящем документе, представляет собой исключительно малую дозу, от одной трети до одной шестой от обычно используемой дозы.
[0045]
В результате подтверждаются падение и улучшение значения NLR после начала введения (оно падает примерно от 5 до 2), при этом ожидается улучшение прогноза для пациента.
[0046]
Фиг.3 показывает измеренные значения NLR пациента.
TM
Пример 5: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 71-летнего пациента с множественными метастазами рака дуоденального соска в печени
TM
Бестатин (20 мг/день) и Tarceva (25 мг/день) вводятся раз в день каждый день в течение 1 месяца 71-летнему пациенту с раком дуоденального соска и с метастазами в печени. Доза Tarceva, используемая в настоящем документе, представляет собой исключительно низкую дозу, одну шестую от обычно используемой дозы.
[0047]
В результате относительно маркеров опухоли в периферической крови, после начала введения, CEA остается неизменным, но подтверждается уменьшение CA72-4 и NCC-ST-439, тем самым подтверждаются воздействия лечения и воздействия улучшения на состояние пациентов.
[0048]
TM
Таблица 2, ниже, показывает измеренные значения уровней CEA, CA72-4 и NCC-ST-439 в периферической крови пациента до и после сочетанного введения Бестатина и Tarceva.
[0049]
[Таблица 2]
2014/6/19(до введения)
2014/9/25(после введения)
CEA
14,0
13,9
CA72-4
33,3
20,8
NCC-ST-439
89,0
64,0
[0050]
TM
Кроме того, Фиг.9, ниже, показывает измеренные значения уровней CA19-9 и CRP в периферической крови пациента до и после сочетанного введения Бестатина и Tarceva. После начала введения, подтверждается падение значений как маркеров опухоли CA19-9, так и CRP. Кроме того, размер и количество метастатических раковых опухолей в печени, как обнаружено, уменьшается (Фиг.10), тем самым подтверждаются воздействия лечения и воздействия улучшения на состояние пациента.
TM
Пример 6: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Inlyta) для случая 77-летнего пациента с саркомой почек
TM
TM
TM
Бестатин (10 мг/день) и Inlyta (2 мг/день) начинают вводить раз в день каждый день (25 июля 2014 года) 77-летнему пациенту с саркомой почек. Доза Inlyta, используемая в настоящем документе, представляет собой исключительно низкую дозу, одну пятую от обычно используемой дозы. Впоследствии (18 августа 2014 года), поскольку подтверждается стоматит, доза Inlyta изменяется до 1 мг/день и доза Бестатина изменяется до 20 мг/день.
[0051]
В результате подтверждается падение и улучшение значения отношения количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов (PLR) (падает примерно от 2 до 1), с начала введения, тем самым подтверждается улучшение прогноза для пациентов. В дополнение к этому, отек обоих ног начинает уменьшаться (23 августа 2014 года) и в конце исчезает.
[0052]
Фиг.4 показывает измеренные значения PLR пациента.
TM
Пример 7: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 50-летнего пациента с немелкоклеточным раком легких
TM
TM
Бестатин (10 мг/день) и Tarceva (50 мг/день) вводят раз в день каждый день 50-летнему пациенту с некупируемым немелкоклеточным раком легких в терминальной стадии (имеющего изменения рецептора эпидермального фактора роста; EGFR). Доза Tarceva, используемая при этом, представляет собой исключительно низкую дозу, примерно одну треть от обычно используемой дозы.
[0053]
В результате подтверждаются сильные падения уровней маркеров опухоли (CEA и SLX) пациента с немелкоклеточным раком легких, имеющего изменения EGFR, для которого едва ли могли достигаться/ожидаться воздействия.
[0054]
TM
Таблица 3, ниже, показывает измеренные значения уровней CEA и SLX для пациента до и после сочетанного введения Бестатина и Tarceva.
[0055]
[Таблица 3]
2014/4/10(до введения)
2014/9/2(после введения)
CEA
2252,2
43,3
SLX
5897,5
94,3
[0056]
TM
Пример 8: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Iressa) для случая 57-летнего пациента с множественными метастазами немелкоклеточного рака легких в костях
TM
Бестатин (10 мг/день) и Iressa (250 мг/день) вводят, начиная с октября 2013 года раз в день каждый день 57-летнему пациенту с некупируемым немелкоклеточным раком легких в терминальной стадии (имеющего изменения EGFR, с плевритом/плевральной эффузией и метастазами в позвоночнике и в тазу).
[0057]
В результате подтверждается падение уровней NLR и воспалительного маркера C-реактивного белка (CRP) для пациента с немелкоклеточным раком легких, имеющего изменения EGFR, для которого едва ли могли достигаться/ожидаться воздействия.
[0058]
Фиг.5 показывает измеренные значения NLR и CRP для пациента.
[0059]
В дальнейшем все метастатические раковые опухоли в местах их локализации, включая позвоночник и таз, как обнаружено, исчезают (Фиг.6: диагностические изображения PET).
TM
Пример 9: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 49-летнего пациента с множественными метастазами аденокарциномы легких в костях
TM
49-летний пациент на терминальной стадии аденокарциномы легких (имеющий изменения EGFR, с метастазами в позвоночнике, тазу, и тому подобное) принимает терапию цисплатин/пеметрексед, и уровень CEA в периферической крови постоянно падает, но когда подтверждается его повышение (16 июня 2014 года), введение Бестатина (10 мг/день) и Tarceva (50 мг/день) начинают раз в день каждый день (16 июня 2014 года).
[0060]
В результате подтверждается, что уровень маркера опухоли CEA у пациента падает и после этого не растет. Кроме того, как обнаружено, значение pH мочи повышается с началом введения.
[0061]
Фиг.7 показывает измеренные значения CEA в периферической крови пациента.
[0062]
После этого все метастатические опухоли в местах их локализации, включая позвоночник и таз, как обнаружено, исчезают (Фиг.8: диагностические изображения PET).
TM
Пример 10: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Xalkori) для случая 30-летнего пациента с карциноматозным плевритом и карциноматозным перикардитом при раке легких
TM
Бестатин (10 мг/день) и Xalkori (250 мг/день) вводят раз в день каждый день 30-летнемупациенту с некупируемым немелкоклеточным раком легких в терминальной стадии (имеющего изменения EGFR, с карциноматозным плевритом и карциноматозным перикардитом и с метастазами в шейный лимфатический узел, селезенку и ребра). Период введения составляет 14 месяцев, от сентября 2013 года до ноября 2014 года.
[0063]
В результате подтверждается падение значения маркера опухоли CEA после начала введения. Фиг.11 показывает измеренные значения CEA пациента.
[0064]
Кроме того, через 9 месяцев от начала введения (май 2014 года), очаги карциноматозного плеврита и карциноматозного перикардита исчезают или регрессируют (Фиг.12: рентгеновские изображения грудной клетки).
TM
Пример 11: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Iressa) для случая 73-летнего пациента с аденокарциномой легких
TM
Бестатин (10 мг/день, один раз в день каждый день) и Iressa (250 мг/день, 4 дня в неделю) вводят (введение начинается в конце апреля 2014 года) 73-летнему пациенту с аденокарциномой легких (имеющего изменения EGFR, с метастазами в шейный лимфатический узел).
[0065]
В результате подтверждаются падение и улучшение значения NLR, и увеличение и улучшение количества лимфоцитов. Фиг.13 показывает измеренные значения количеств лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и NLR для пациента. Кроме того, очаг в легких, как обнаружено, исчезает/регрессирует (Фиг.14: рентгеновские изображения грудной клетки).
TM
Пример 12: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 71-летнего пациента с рецидивированием после хирургической операции аденокарциномы легких.
TM
Бестатин (10 мг/день) и Tarceva (50 мг/день) вводят раз в день каждый день, начиная с начала января 2015 года 71-летнему пациенту с аденокарциномой легких (имеющему изменения EGFR, и имеющему лобэктомию нижней доли левого легкого, затем лимфаденэктомию в августе 2009 года, и принимающему противораковый агент в течение 2 месяцев после хирургической операции. После чего, аденокарцинома легких рецидивировала в августе 2013 года, и плевральная эффузия подтверждена в мае 2014 года).
[0066]
В результате подтверждается падение значений маркеров опухоли CEA и SLX после начала введения, а также подтверждается повышение значений pH мочи.
[0067]
Фиг.15 показывает измеренные значения CEA и SLX в периферической крови пациента и pH мочи. Отметим, что pH мочи сдвигается в кислотную сторону, когда состояние пациента с раком ухудшается, но, как известно, в целом, он изменяется в нейтральную - щелочную сторону, когда состояние пациента с раком улучшается, и это используется в качестве маркера, показывающего состояние пациента с раком, как и широко используемые маркеры опухоли.
TM
Пример 13: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Tarceva) для случая 66-летнего пациента с множественными метастазами аденокарциномы легких в головном мозге
TM
Трехмерное облучение осуществляют в декабре 2014 года без краниального облучения для 66-летнего пациента на терминальной стадии аденокарциномы легких (с метастазами в головном мозге, лимфатических узлах и костях), и впоследствии пациенту вводят Бестатин (10 мг/день) и Tarceva (50 мг/день) раз в день каждый день (введение начинается в январе 2015 года).
[0068]
В результате подтверждается падение значений маркеров опухоли CA19-9 и CEA у пациента. Фиг.16 показывает измеренные значения CA19-9 и CEA в периферической крови пациента. Кроме того, размер и количество метастатических раковых опухолей в головном мозге, как обнаружено, уменьшаются (Фиг.17: диагностические изображения MRI головного мозга).
TM
Пример 14: Сочетанное введение Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства (Giotrif) для случая 66-летнего пациента с рецидивом после хирургической операции по поводу аденокарциномы легких и с множественными метастазами в костях
TM
Бестатин (10 мг/день) и Giotrif (20 мг/день) вводят, начиная с августа 2014 года, раз в день каждый день 66-летнему пациенту на терминальной стадии аденокарциномы легких (имеющему изменения EGFR, с рецидивом после хирургической операции и метастазами в позвоночнике, и тому подобное).
[0069]
В результате значение pH мочи пациента, как обнаружено, повышается (изменяется в щелочную сторону). Фиг.18 показывает измеренные значения pH мочи пациента. Кроме того, метастатические раковые опухоли, включая метастазы в позвоночнике, как обнаружено, исчезают (Фиг.19: диагностические изображения PET).
Пример 15: Оценка противоопухолевых воздействий, получаемых посредством объединения Бестатина и молекулярно-нацеленного лекарственного средства
[1] Получение мыши, несущей раковую опухоль
6
3
in vivo
Суспензию клеток карциномы легких человека A549 (5×10 клеток/10 мкл PBS) инокулируют подкожно мышам BALB/c nu/nu (самкам). После трансплантации клеток, мышей с объемом опухоли, достигающим примерно 117 мм (в день 15 после трансплантации клеток), используют для последующих экспериментов .
[2] Оценка противоопухолевых воздействий, достигаемых посредством сочетания Бестатин и гефитиниба
Бестатин и гефитиниб вводят в соответствии со следующими дозами, способом введения и временным графиком указанным выше мышам A549, несущим раковые опухоли.
[0070]
[Таблица 4]
Группа
Количество животных
Лечение
Доза(мг/кг)*
Отношение гефитиниб/Бестатин
Способ/временной график введения лекарственного средства
G1
6
PBS (контроль)
-
-
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G2
6
гефитиниб
10
-
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G3
6
Бестатин**
30
-
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G4
6
гефитиниб
<b>Бестатин</b>
100,1
100
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G5
6
гефитинибБестатин
100,3
33
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G6
6
гефитинибБестатин
101
10
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G7
6
гефитинибБестатин
103
3,3
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G8
6
гефитинибБестатин
1010
1,0
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
G9
6
гефитинибБестатин
1030
0,33
po, qd. 6 дней/неделя × 3 недели
Примечание:
* Доза представляет собой количество, установленное по отношению к массе тела мыши (10 мкл/г).
** Количество Бестатина доводится до 3 мг/мл в PBS.
po: пероральное введение
qd: раз в день
[0071]
Противоопухолевое воздействие исследуют на основании изменений объема опухоли и изменений массы тела.
[0072]
Объем опухоли вычисляют с помощью следующей формулы.
[0073]
3
2
Объем опухоли (мм)=(длинная сторона опухоли) × (короткая сторона опухоли) × 0,5
Замедление роста опухоли (TGI) также вычисляют по объему опухоли с помощью следующей формулы.
[0074]
3
3
TGI (%)=(1-T/C) × 100% (где T представляет собой объем опухоли (мм) для леченной группы, а C представляет собой объем опухоли (мм) для контрольной группы)
Фиг.20 показывает изменения объемов опухолей в каждой группе
[0075]
Таблица 5 ниже показывает TGI (%) для каждой группы. p≤0,05 определяет, что имеется значимое различие.
[0076]
[Таблица 5]
Группа
Лечение
TGI (%)в день 40
Значение p(по сравнению с контролем (G1))
G1
PBS (контроль)
-
-
G2
гефитиниб 10 мг/кг
31
0,043
G3
Бестатин 30 мг/кг
39
0,006
G4
гефитиниб 10 мг/кгБестатин 0,1 мг/кг
39
0,007
G5
гефитиниб 10 мг/кгБестатин 0,3 мг/кг
40
0,006
G6
гефитиниб 10 мг/кгБестатин 1 мг/кг
40
0,004
G7
гефитиниб 10 мг/кгБестатин 3 мг/кг
44
0,002
G8
гефитиниб 10 мг/кгБестатин 10 мг/кг
51
<0,001
G9
гефитиниб 10 мг/кгБестатин 30 мг/кг
50
0,001
[0077]
При лечении одним только гефитинибом (10 мг/кг) (G2), TGI (%) составляет 31% (p=0,043 по сравнению с контролем). При лечении одним только Бестатином (30 мг/кг) (G3), TGI (%) составляет 39% (p=0,006 по сравнению с контролем).
[0078]
С другой стороны, когда гефитиниб (10 мг/кг) и Бестатин (3, 10 и 30 мг/кг) объединяют (G7, G8, G9), достигаются сравнительно более высокие значения TGI (%) (44%, 51% и 50%, каждое), чем для случаев лечения посредством введения одного только гефитиниба или одного только Бестатина (G2 или G3).
[0079]
Кроме того, подтверждается, что даже когда гефитиниб и Бестатин используются в сочетании, масса тела существенно не уменьшается. Это показывает, что не подтверждается никаких клинических побочных воздействий, тем самым доказывается, что сочетанное введение гефитиниба и Бестатина представляет собой щадящую терапию, не вызывающую побочных воздействий на пациентов с раком.
[0080]
Эти результаты подтверждают, что, когда Бестатин и гефитиниб вводятся в сочетании, достигается синергическое воздействие и достигается заметное воздействие замедления роста опухоли даже при использовании низкой дозы гефитиниба. Такое воздействие, как подтверждается, достигается, когда Бестатин и гефитиниб вводятся в сочетании при массовом отношении примерно от 1:0,3 до 1:3.
[0081]
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в настоящем документе, включаются в качестве ссылок во всей своей полноте.