АНТИТЕЛА К PD-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с белком запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1), причем антитело связывается с эпитопом, содержащим аминокислоты с 126 по 136 PD-1 человека, при этом аминокислоты с 126 по 136 пронумерованы согласно SEQ ID NO: 1, причем антитело:
a) связывается с ECD-Fc PD-1 человека с SEQ ID NO: 401 с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с вариантом PD-1 I126A ECD-Fc (SEQ ID NO: 389); и/или
b) связывается с ECD-Fc PD-1 человека с SEQ ID NO: 401 с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с вариантом PD-1 L128A ECD-Fc (SEQ ID NO: 390); и/или
c) связывается с ECD-Fc PD-1 человека с SEQ ID NO: 401 с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с вариантом PD-1 A132L ECD-Fc (SEQ ID NO: 391); и/или
d) связывается с ECD-Fc PD-1 человека с SEQ ID NO: 401 с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с вариантом PD-1 I134A ECD-Fc (SEQ ID NO: 392); и/или
e) связывается с ECD-Fc PD-1 человека с SEQ ID NO: 401 с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с вариантом PD-1 Е136А ECD-Fc (SEQ ID NO: 393).
2. Антитело по п. 1, причем антитело связывается с ECD-Fc PD-1 мыши SEQ ID NO: 403 с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с вариантом PD-1 мыши Н129Р ECD-Fc (SEQ ID NO: 394), и/или антитело связывается с ECD-Fc вариантом PD-1 крысы Р129Н (SEQ ID NO: 397) с по меньшей мере в 10 раз большей аффинностью, чем данное антитело связывается с ECD-Fc PD-1 крысы (SEQ ID NO: 405).
3. Антитело по любому из предшествующих пунктов, причем антитело связывается с PD-1 человека с аффинностью (KD) менее чем 5 нМ и связывается с PD-1 мыши с аффинностью (KD) менее 10 нМ, причем аффинность определяют с использованием биослойной интерферометрии.
4. Антитело по любому из предшествующих пунктов, причем антитело представляет собой антитело человека, химерное антитело или гуманизированное антитело.
5. Антитело по любому из предшествующих пунктов, причем антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из фрагмента Fab, Fab', Fv, scFv или (Fab')2, или антитело является полноразмерным антителом.
6. Антитело по любому из предшествующих пунктов, причем антитело ингибирует связывание PD-1 с PD-L1 и ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
7. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из предшествующих пунктов.
8. Клетка-хозяин для продуцирования антитела по любому из пп. 1-6.
9. Способ получения анти-PD-1-антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 8 в условиях, подходящих для экспрессии антитела, и необязательно выделение антитела, продуцируемого клеткой-хозяином.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая анти-PD-1-антитело по любому из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Антитело по любому из пп. 1-6 или фармацевтическая композиция по п. 10 для применения в лечении рака.
12. Антитело по п. 11, причем рак выбран из меланомы, немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), почечно-клеточного рака (ПКР), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДКВЛ), лимфомы Ходжкина, рака яичников, плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ), мезотелиомы и трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).