Синтез сульфамидов, содержащих структурный фрагмент 5- винилизоксазола

5. Рейтинг и тесты в системе оценки знаний студентов [Текст]: метод. руководство для преподавателей // сост. Г.А.Урванцева, А.Н.Щапов. - Ярославль: Яросл. гос. ун-т., 2001. - 43 с.

6. Рейтинговая технология обучения [Текст]: метод. указания для слушателей ФПК и преподавателей многоуровневой системы образования / сост. Г.Н.Афанасьева и др. - СПб., 1995. - 27 с.

Ю.В. Новожилов, М.В. Карабанова, О.А. Ясинский

СИНТЕЗ СУЛЬФАМИДОВ, СОДЕРЖАЩИХ СТРУКТУРНЫЙ ФРАГМЕНТ 5-

ВИНИЛИЗОКСАЗОЛА

В статье рассматриваются методы получения новых сульфамидных производных, содержащих структурный фрагмент 5-винилизоксазола, обладающие потенциальной биологической активностью.

This article reviews methods of preparation of novel sulfamide derivatives, which contain 5-vynilizoxasole structure fragment and possess potential biological activity.

Разработка методов синтеза гетероциклических сульфамидов является одной из наиболее актуальных прикладных задач медицинской органической химии в связи с их высокой востребованностью в исследованиях по поиску новых антиинфекционных лекарственных препаратов [1,2]. В рамках такого рода исследований нами была изучена сульфамидная функ-ционализация молекулярной системы 5-винилизоксазола.

В качестве исходного соединения в данном исследовании был использован 4-нитро-3,5-диметилизоксазол 1 (Схема 1). Благодаря сильно выраженным электроноакцепторным свойствам нитрогруппа в этом соединении активирует 5-метильную группу в реакциях конденсации с ароматическими альдегидами 2. В условиях основного катализа образование 5-винил замещенных изоксазолов 3 протекает по данным 1 Н ЯМР-спектроскопии региоселек-тивно и стереоселективно.

,0

N.

HC N=0

0

1

+

R1

2

пирролидин, этанол

H

N

H3C N=0 O

3а-г

2, 3 : R1 = Ph (a); 4-MePh (б); 4-OMePh (в); 2-тиофенил (г).

Схема 1

Восстановление нитрогруппы в соединениях 3 было осуществленно несколькими методами (Схема 2). При действии хлорида олова в соляной кислоте синтезированы соответствующие амины 4, которые активно реагировали с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот, образуя соответствующие карбоксами-ды 5. Интересный результат получен при использовании системы востановления цинк -карбоновая кислота - ангидрид соответствующей карбоновой кислоты - one pot образование карбоксамидов 5.

Неожиданные результаты были получены при взаимодействии аминов 4 с арилсульфо-хлоридами в условиях реакции Шоттена-Баумана. Так, в случае использования в качестве основания пиридина при комнатной температуре в течение нескольких минут образуются ожидаемые сульфамиды 6. В случае же использовании триэтиламина реакция приводила к селективному образованию продуктов бис-присоединения 7.

Другой вариант сульфамидной функцио-нализации был осуществлен путем сульфохло-рирования соединений 3 и 5 и последущего

3

сульфамидирования по Шоттену-Бауману ряда спектроскопии. Установленно, что 5-

первичных и вторичных аминов (Схемы 3,4). Реакцию сульфохлорирования проводили в десятикратном избытке хлорсульфоновой кислоты и пятихлористого фосфора. Положение замещения протона при сульфохлорировании было определено с помощью 1 Н ЯМР-

винилизоксазольный фрагмент ориентирует сульфогруппу в свободное пара-положение бензольного кольца относительно себя (соединения 8, схема 3) или в свободное а-положение тиофенового цикла (соединения 10, схема 4).

.О

N.

Ь //

Н3С

N=0

О 3а-г

Zn, Я2С00Н,

\пС12, НС1

.0

N.

//

Я3800С1 пиридин, ацетонитрил

Н3С

4а-г

Я2С0С1,

триэтиламин,

ацетонитрил

Я3800С1

триэтиламин,

ацетонитрил

.0

N.

//

Н3С

NH

0^

Я2

5а-з

.0

N.

\ //

НС Ж 3 0. /

/ ^0

Я3

6а-г

.0

N.

4^1 0

Н3С

3 0-^ / и ^^ 0

Я3

7а-г

3, 4 : Ю = РЬ (а); 4-МеРЬ (б); 4-0МеРЬ (в); 2-тиофенил (г);

5: Ю = РЬ, И2 = Ме (а); И2 = РЬ, И2 = Б1 (б); И2 = РЬ, И2 = 1-Рг (в); Ю = 4-МеРЬ, И2 = Ме (г); Ю = 4-0Ме, И2 = Ме (д); Ю = 2-тиофенил, И2 = Ме (е); Ю = 2-тиофенил, И2 = Б1 (ж); Ю = 2-тиофенил, И2 = 1-Рг (з); 6, 7: Ю = РЬ (а); 4-МеРЬ (б); 4-0МеРЬ (в); 2-тиофенил (г); Я3800С1 - арилсульфохлориды различного строения

Схема 2

)

Н3С X

3а, 5а-в

Н303С1, РСЬ

Н3С

X

8а-г

НЖ2Ю, 0 триэтиламин,

^ „-С1 ацетонитрил

\\

0

НС х

9а-г

0 Г

\\ И2 0

8,9 : X = N02 (а); X = N00]^ (б); X=NC0Et (в); X = N001-^- (г); НЫК2К3 - первичные и вторичные амины различного строения

Схема 3

Я1

3г, 5е-з 10а-г 11а-г

10, 11 : X = Ш2 (а); X = МСОМе (б); X = N0^ (в); X = МСОьРг (г); ИМЯ2К3 - первичные и вторичные амины различного строения

Схема 4

В случае наличия в пара-положении бензольного кольца по отношению к винилизоксазоль-ному фрагменту алкильного или алкоксильного заместителя введение сульфогруппы в мета-положение связано с ориентирующим влиянием этого заместителя (Схема 5).

ИШ2К3,

12, 13: X = Ш2, Я1 = Ме (а); X = Ш2, Я1 = ОМе (б); X = КСОМе, Я1 = Ме (в); X = КСОМе, Я1 = ОМе (г); ИЫК2К3 - первичные и вторичные амины различного строения

Схема 5

Строение всех синтезированных в работе соединений было доказано совокупностью данных 1 Н ЯМР-спектроскопии и совмещенной ЖХ-МС. 5-Винилизоксазолы, синтезируемые на основе представленного подхода, отличаются широкими возможностями структурного разнообразия за счёт варьирования заместителями и реагентами (карбоновыми кислотами, аминами, сульфохлоридами) на стадии комбинаторного синтеза при получении конечных продуктов 5-7,9,11, 13.

Экспериментальная часть

Общая методика синтеза соединений 3. К раствору 1 моль 3,5-диметил-4-нитроизокса-зола 1 и каталитического количества пирроли-дина в этаноле быстро приливали 1 моль альдегида 2. Через несколько минут смесь разогревается и выпадает желто-зеленый осадок. Осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством охлажденного этанола, водой, затем

сушили до постоянного веса. Выход 3 - 7085 %.

Общая методика синтеза соединений 4. Смесь 1 моль 3 и 4 моль двухводного хлорида олова, 250 мл концентрированной соляной кислоты в 100 мл ДМФА нагревали 1 ч при 80 °С. Реакционную массу разбавляли водой и добавляли большой избыток гидроксида натрия до выпадения желтого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой до нейтральной реакции промывных вод. Вещество перекристал-лизовывали из этанола. Выход 4 - 60 %.

Общая методика синтеза соединений 5 из 3. К раствору 1 моль 3 и 2 моль ангидрида кар-боновой кислоты в соответствующей карбоно-вой кислоте при охлаждении по порциям присыпали 6,5 моль порошка цинка. После прибавления всего количества цинка смесь нагревали при 60 °С 1 ч. Выпавший осадок отфильтровы-