Ожирение как модифицируемый фактор формирования колоректального рака

Ожирение как модифицируемый фактор формирования колоректального рака

Рудой А.С., Бова А.А., Черныш О.В.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Rudoy A.S., Bova A.A., Chernysh O.V.

Belarusian State Medical University, Minsk

Obesity as a modified factor for formation of colorectal cancer

Резюме. Ожирение является одним из наиболее быстро растущих заболеваний во всем мире, а связанные с ним расстройства, включая колоректальный рак, имеют высокую заболеваемость и смертность. В статье представлен обзор современной литературы, обобщающий экспериментальные и клинические данные о механизмах, посредством которых гормонально-метаболические нарушения, возникающие при ожирении, приводят к развитию хронического«стерильного»(дисметаболического) воспаления, окислительного стресса, метаболических нарушений, которые связаны с повышенным риском развития колоректальных аденом. Акцентировано внимание на участии кишечной микробиоты в формировании метаболического синдрома и колоректального рака..

Ключевые слова: ожирение, микробиота кишечника, метаболическая эндотоксемия, инсулинорезистентность, колоректальный рак.

Медицинские новости. — 2018. — №6. — С. 29—34. Summary. Obesity is one of the fastest growing diseases in the world, and the related disorders, including colorectal cancer, have a high incidence and mortality. The article presents an overview of modern literature, summarizing experimental and clinical data on the mechanisms by which hormone-metabolic disorders that occur in obesity lead to the development of chronic slow inflammation, oxidative stress, metabolic disorders that are associated with an increased risk of developing colorectal adenomas. Attention is focused on the involvement of intestinal microbiota in the formation of metabolic syndrome and colorectal cancer.

Keywords: obesity intestinal microbiota, metabolic endotoxemia, insuiin resistance, colorectal cancer. Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 29-34.

Ожирение является одной из наиболее важных медико-социальных проблем современного общества в связи с его высокой распространенностью и существенными затратами на преодоление его последствий. Количество пациентов с ожирением в мире превышает 700 млн человек, и эта цифра с каждым годом растет: с 1980 года частота случаев ожирения в мире увеличилась в 2 раза, а к 2025 году от ожирения в мире будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин [20].

Сегодня ожирение рассматривается не только как важнейший фактор риска кардиоваскулярной патологии и сахарного диабета 2-го типа, но и повышенного риска развития онкологических заболеваний, в том числе колоректального рака (КРР) [2, 20]. Приблизительно одна пятая случаев в общей онкологической заболеваемости взаимосвязаны с ожирением, к примеру, риск рака толстого кишечника увеличивается более чем на 25-30% [14]. По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние пять лет КРР является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака в мире, занимая 3-е место по частоте встречаемости у мужчин (после рака легких и рака простаты) и 2-е - у женщин (после рака молочной железы) [35]. Одним из доказа-

тельств актуального значения проблемы являются данные высокого темпа роста заболеваемости КРР - 1 млн случаев в год, а также смертности - 500 тыс. случаев в год, при этом самые высокие показатели регистрируются в экономически развитых государствах, таких как США, Канада, страны Западной Европы [7, 28]. По данным канцер-регистра Республики Беларусь, за последние десять лет заболеваемость раком толстого кишечника увеличилась в 1,5 раза [4].

Несмотря на то, что для КРР известны факторы риска и предраковые состояния, которые можно определить и корректировать, пятилетняя выживаемость пациентов составляет около 6095% на начальных стадиях и выраженно уменьшается до 35% на поздних [28, 35]. В большинстве случаев рак толстого кишечника диагностируется слишком поздно, что обусловлено разнообразием клинических форм заболевания, скудностью их проявлений на ранних стадиях и низкой эффективностью методов диагностики. Одна из причин этого - несвоевременная диагностика аденом толстой кишки (преимущественно ворсинчатый тип), при наличии которых происходит почти неизбежная (облигатная) их трансформация в КРР причем малигнизация возникает симультанно и метахронно

в течение 13-15 лет. Следовательно, существует высокая потребность в принятии мер для скрининга КРР и более подробном изучении факторов риска развития заболевания [2, 26]. Как известно, одним из таких факторов (а самое главное - модифицируемых) является ожирение (рисунок). По результатам исследований, доложенных на конференции по КРР American Association of Cancer Research (AACR) в 2014 году, увеличение ИМТ на каждые 5 единиц приводит к повышению риска смерти пациентов на 7% в одинаковой степени для мужчин и женщин [10]. Кроме того, были определены худшие исходы КРР при ожирении: раннее метастазирование, снижение чувствительности к противоопухолевому лечению, склонность к раневой инфекции, отрицательное влияние на хирургическое лечение, что обусловливает более высокую смертность таких пациентов. Несмотря на актуальность подробного рассмотрения проблемы ожирения и рака толстого кишечника, в литературе лишь в последние годы появились отдельные сообщения о возможности прогнозирования возникновения и течения КРР в зависимости от степени, варианта распределения жировой ткани, изменений гормонально-метаболических показателей и кишечной микробиоты

Рисунок

Механизм развития колоректального рака при ожирении

Ожирение

XL

<=

Высококалорийная диета

TFurmicutes 4 Bacteroides

\Лептин

4Адипонектин

ХГрелин

t Инсулинорезистентность

t Холестерин

Дислипидемия

ÍТриглицериды

Т'Цитокины

ÍIGF-I

Метаболическая эндотоксемия

Хроническое

субклиническое воспаление

при ожирении [23]. Однако такие работы немногочисленны, а результаты разноречивы, поэтому проведение исследований в этом направлении имеет важное научное и практическое значение.

Невозможно охарактеризовать участие жировой ткани в патогенезе развития КРР каким-то одним механизмом. Скорее это комплекс взаимосвязанных компонентов сложной системы [18, 23]. Считается, что возможным этиологическим звеном является хроническое «стерильное» (дисметаболическое) воспаление, приводящее к метаболическим нарушениям - нарушению обмена липопротеидов, углеводов, развитию инсулинорезистентности, повышению риска развития злокачественных новообразований, а также оказывает благоприятное воздействие на микроокружение опухолевых клеток, способствуя повышению их выживаемости и пролиферации [16, 24]. Воспалительный ответ при ожирении начинается непосредственно в адипо-цитах, что сопровождается повышением в плазме воспалительных цитокинов (ин-терлейкины 1ß, -6, -17, фактор некроза опухоли а (TNF -а) и др.), с хронической активацией системы иммунитета и дисбалансом адипокинов (увеличение синтеза лептина и снижение производства адипонектина) [30, 32].

Кроме того, жировая ткань помимо участия в формировании хронического

«стерильного» воспаления в организме обладает также другими иммунологическими и эндокринными свойствами [7, 24]. Одними из наиболее важных механизмов патогенеза КРР являются инсулинорезистентность и гиперинсули-немия, характерные для абдоминального ожирения. Инсулинорезистентность и развивающаяся гипергликемия увеличивают доступность питательных веществ преимущественно для опухолевых клеток, которые усваивают глюкозу посредством анаэробного гликолиза. Высокие уровни инсулина также участвуют в формировании колоректального канцерогенеза [19, 30]. Инсулин помимо своих краткосрочных эффектов (обеспечение энергетического обмена клетки) обладает длительными митоген-ными эффектами. В ответ на гиперин-сулинемию в печени усиливается синтез инсулиноподобного фактора роста I (IGF -I), который способен индуцировать митоз и ингибировать апоптоз в опухолевых клетках [19]. Высокие уровни инсулина также ингибируют синтез IGF -связывающего белка, тем самым повышая концентрацию активного свободного IGF -I. Повышенные уровни IGF -I, низкие уровни IGF-связывающих белков и гиперэкспрессия IGF -I рецепторов ассоциировались с увеличением риска развития КРР [12]. Также повышенные уровни инсулина и свободного IGF -I улучшают выживаемость трансформи-

рованных клеток, имеющих большую плотность рецепторов к инсулину, чем в нормальном эпителии, за счет ингибирования апоптоза [12, 19]. При связывании рецепторов на поверхностях клеток запускаются механизмы внутриклеточных киназоопосредованных сигнализаций: митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), фосфатидил инозитол 3 киназы (PI3K), каскад Ras белков. Клетка в условиях ИР гиперин-сулинемии и гипергликемии, стремясь к выживанию, усиливает экспрессию на своей мембране рецепторов к инсулину и IGF -I и, соответственно, происходит беспрерывная активация сигнальных путей с последующей индукцией экспрессии генов, участвующих в стимуляции воспаления, ангиогенезе и пролиферации. Эти процессы приводят к ингибированию апоптоза и синтезу факторов роста, необходимых для выживания (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), эндотелиальный (EGF) и трансформирующий факторы роста (TGF)) [1, 12, 19]. Хроническое системное воспаление оказывает также влияние на регуляцию генов, кодирующих факторы канцерогенеза КРР: мутации онкогена KRAS и ряда генов супрессоров опухолей (киназа Р53 и др.) [3].

В настоящее время активно изучается роль синтезируемых жировой тканью адипокинов - лептина, адипонектина, резистина и др., а также провоспали-тельных цитокинов (интерлейкин 6 (IL6), TNF -а, ингибитор активатора плазмино-гена-1 (РА1-1)) в развитии рака толстого кишечника [30, 32]. Предполагается использование этих показателей в ранней диагностике, контроле клинического наблюдения за пациентами, а также при создании новых фармакологических препаратов [34].

Адипокины влияют на ряд процессов в организме, в том числе аппетит, энергетический баланс, метаболизм глюкозы и липидов, воспаление, термогенез, репродукцию, ангиогенез, пролиферацию клеток и развитие атеросклероза [10]. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована роль гормона насыщения лептина не только в развитии ожирения, хронического «стерильного» (дисметаболического) воспаления, модуляции сигналов инсулина, но и участие в патогенезе опухолей. Повышение

уровня циркулирующего лептина было связано с увеличением риска развития опухолей различных локализаций, в том числе колоректальной области [15, 30].

Ожирение сопровождается усилением синтеза лептина в жировой ткани. Стимуляторами его синтеза являются инсулин, эстроген и провоспалительные медиаторы, такие как IL1ß, IL6 и TNF -а [30, 32]. На фоне гиперлептинемии происходит истощение лептиновых рецепторов в гипоталамусе, что вызывает блокаду чувства насыщения при потреблении пищи. Изучение участия лептина в патогенезе КРР выявило, что гормон влияет на иммунную регуляцию опухоли, а также оказывает самостоятельное действие на трансформированные клетки при связывании со своими рецепторами на поверхностной мембране, увеличивает инсулинорезистент-ность, способствует синтезу ростовых факторов, участвует в ангиогенезе, стимулирует высвобождение цитокинов из макрофагов и подавляет активность Т-лимфоцитов [30, 32]. При связывании лептина со своим рецептором происходит активация ядерной янус-кина-зы-2 (JAK2), участвующей в регуляции клеточного цикла, апоптоза и генетической нестабильности. При ожирении происходит постоянная стимуляция JAK2-сигнальной системы высокими концентрациями лептина, что приводит к нарушению клеточного функционирования и сдвигу этого баланса в сторону выживания неполноценных клеток [14]. При связывании лептина с рецепторами на поверхности опухолевых клеток помимо JAK2-сигнальной системы активируется ряд других внутриклеточных киназозависимых путей и сигнализаций (JAK-STAT МАРК-каскад и др.), приводящих к стимуляции клеточной пролиферации, ингибированию апоптоза [8]. Однако даже на фоне активного изучения роли лептина в патогенезе КРР данные многочисленных исследований остаются противоречивыми [8, 14].

Другим важным гормоном, участвующим в патогенезе ожирения и Крр но уже с протективными свойствами, является гормон, синтезируемый только адипоцитами, адипонектин, который обладает противовоспалительными, антиатерогенными, антипролифератив-ными свойствами, а также повышает чувствительность клеток к инсулину

[30, 32]. Доказано, что экспрессия, секреция и плазменные уровни ади-понектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани. Возникает парадокс -чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Эпидемиологические исследования показали связь между сниженным уровнем циркулирующего адипонектина и риском развития опухолей (КРР рак эндометрия, рак пищевода, рак предстательной железы и рак молочной железы) [30, 32]. При ожирении синтез адипонектина блокируется TNF -а, IL-6 или глюкокортикоидами, приводя к снижению противоопухолевых эффектов. Согласно результатам исследований C. Guffey и соавт., адипонектин оказывает как косвенный противоопухолевый эффект за счет увеличения чувствительности тканей к инсулину, так и прямое антипролиферативное и про-апоптотическое действие на опухолевые клетки КРР путем предотвращения взаимодействия факторов роста с их рецепторами на поверхности клеток [22]. По результатам исследований, ади-понектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы, участвует в регуляции энергетического гомеостаза, реактивности сосудов, воспалении, клеточной пролиферации и ремоделировании ткани. Также было выявлено, что уровень адипонектина обратно пропорционален количеству аденом, но не коррелирует с размером опухоли. Данная взаимосвязь позволила авторам сделать предположение, что адипонектин играет защитную роль в прогрессировании рака [32]. Вместе с тем, вопрос участия адипонектина в патогенезе КРР по-прежнему остается спорным [22, 30], так как четкая связь между концентрацией адипонектина и развитием новообразования прослеживается не всегда [30].

В последнее время пристальное внимание обращено к данным о влиянии на формирование КРР и ожирения гормона грелина, вырабатываемого в желудке и тонком кишечнике [31]. Стимуляторами его секреции являются голод, трофологическая недостаточность, парасимпатическая нервная система (ацетилхолин), тестостерон, рилизинг-фактор гормона роста (со-

матотропина). Подавляют секрецию грелина прием пищи (глюкоза, жиры), ожирение, инсулин, гормон роста, серотонин, IL-1, лептин, соматостатин, холецистокинин, гормон из семейства панкреатического полипептида (PYY), наложение желудочного анастомоза. Помимо основной своей функции, регуляции пищевого поведения, грелин оказывает влияние на различные биологические процессы, включая размножение, ангиогенез, гемопоэз, иммунный ответ, обмен веществ. Влияние грелина на процессы онкогенеза, в том числе рака толстого кишечника, спорно, но преобладающее большинство данных все же за его участие в стимуляции пролиферации опухолевых клеток и снижении апоптоза. Предполагается, что этот эффект обусловлен воздействием гормона на ось соматотропный гормон/IGF -I (СТГ/IGF -I ось). По результатам исследования T Sato и соавт. установлено, что у пациентов с КРР уровни грелина в сыворотке крови были высокими на ранней стадии и ниже контрольных значений на поздней стадии опухоли [33]. Несмотря на активное изучение роли грелина в процессах онкогенеза, результаты остаются противоречивыми, что диктует необходимость дальнейших исследований.

Одним из возможных биологических факторов взаимосвязи ожирения и КРР рассматривают повышенные уровни холестерина и дислипидемию [14]. Указывается, что гиперхолестеринемия может повышать опухолевый ангиогенез, снижать апоптоз опухолевых клеток и даже увеличивать их пролиферацию. Одним из предполагаемых механизмов этого феномена является участие холестерина в функционировании клеточных мембран, его возможности влиять на множество сигнальных путей и на белки (протеинкиназа Akt - ключевой регулятор роста), его воздействие на пролиферацию, метаболизм, выживание и смерть клеток [16, 29]. Во Фрамингемском исследовании риск развития КРР у мужчин достоверно коррелировал с уровнями сывороточного холестерина [18]. В других исследованиях отмечается связь уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) с большей вероятностью развития аденом кишечника и, в частности, с их ворсинчатым гистологическим типом [8, 14]. Следует отметить, что среди аденоматозных по-

липов кишечника именно ворсинчатый гистологический тип связан с повышенным риском развития онкологических заболеваний по сравнению с другими типами аденомы (тубулярные и тубуло-ворсинчатые).

Отдельного рассмотрения заслуживает роль триглицеридов (ТГ) в развитии рака. Высокий уровень содержания в крови ТГ обычно наблюдается у лиц, страдающих ожирением, и является важным компонентом метаболического синдрома (МС) [10]. Кроме того, показано наличие связи между гипертри-глицеридемией и повышением риска КРР эта связь в значительной степени зависит от локализации жировой ткани, индивидуальной генетической изменчивости и наличия сопутствующих заболеваний, в том числе инсулинорезис-тентности [10, 29]. Ряд исследований показали противоопухолевые эффекты статинов, хотя данные препараты могут воздействовать как посредством холестерин-зависимых, так и холестерин-независимых механизмов. В частности, путем вовлечения различных внутриклеточных сигнальных путей, связанных с холестерином. Вместе с тем свидетельства, указывающие на взаимосвязь холестерина и ТГ с риском развития КРР также остаются противоречивыми [28].

В настоящее время накапливается все больше доказательств участия кишечной микробиоты в патогенезе многих заболеваний: аутоимунных, аллергических, заболеваний печени, воспалительных заболеваний кишечника, аутизма, а также МС и КРР. Предполагается, что именно микробиота толстой кишки оказывает инициирующую роль в возникновении рака толстой кишки и способствует его прогрессированию [25, 21].

Выделяют несколько основных механизмов, связывающих кишечную микро-биоту с развитием МС и, как вариант, с КРР:

- более эффективное поглощение энергии из питательных субстратов и отрицательная модуляция энергетического обмена в организме;

- хроническая эндотоксемия с индукцией хронического неспецифического воспаления;

- нарушение (повышение) проницаемости кишечной стенки;

- нарушение метаболизма жирных кислот в жировой ткани и печени;

- модуляция секреции ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), РYY и др.;

- изменение секреции желчных кислот;

- изменение метаболизма аминокислот.

Различные факторы, такие как инфекции, диета, стресс или воспаление, могут оказать влияние на микробный состав, что приводит к формированию дисбиотической микробиоты и к уменьшению бактериального разнообразия [36]. В ряде эпидемиологических исследований показано, что у людей, ведущих первобытнообщинный образ жизни, живущих в Австралии, индейцев Южной Америки, видовой состав микрофлоры разнообразен, следовательно, в кишечнике проживает до 2 тыс. видов кишечной микрофлоры, в то время как у современных европейцев - около 500 видов. У человека, который нарушает диету, с употреблением избыточного количества пищи, происходит угнетение состава флоры кишечника, падение видового состава до 100-140 видов с преобладанием бактерий филума Furmicutes [13, 21].

Установлено, что первоначально у пациента происходит изменение соотношения бактерий классов Furmicutes/Bacteroides с преобладанием Furmicutes, которые повышают эффективность извлечения энергии из пищи, и снижение Bacteroides, выполняющих защитную функцию (осуществляют контроль расщепления углеводов, участвуют в Т-клеточном иммунном ответе и оказывают антионкогенное действие, что и является одним из пусковых механизмов колоректального канцерогенеза). Достаточно 24 часов измененной диеты, например, употребления продуктов фастфуда, чтобы запустить нарушение флоры, а соответственно метаболические нарушения в организме [13, 36].

По результатам многих исследований унифицированный состав кишечной микробиоты при КРР еще не идентифицирован, ее гетерогенность может быть вызвана различиями в реакциях на рак как микробиоты, так и организма хозяина. N. Hyland и соавт. в проспективной серии работ изучали микро-

биоту проксимального и дистального отделов толстой кишки и экспрессию бактериальных генов, задействованных в прогрессировании КРР и в иммунной реакции на него, у 50 здоровых людей, у 50 человек после операций по поводу КРР и у 21 пациента с полипами толстого кишечника [18]. Установлено, что состав кишечной микробиоты у пациентов с КРР и у здоровых людей различается, а ее изменения при раке не ограничиваются участком опухоли. Однако выявлены различия в модуляциях состава микро-биоты кишечника при проксимальном и дистальном КРР. В целом количество таких бактерий, как Bacteroidetes cluster 1 и Firmicutes cluster 1, при КРР была снижена, тогда как Bacteroidetes cluster 2 и Firmicutes cluster 2, Pathogen cluster и Prevotella cluster определялись в изобилии.

В другом клиническом исследовании у пациентов с колоректальными аденомами >1 см, которые, как подтверждено многочисленными исследованиями, склонны к малигнизации более чем в 90% случаев (соотносят к группе истинных предраков), были идентифицированы в чрезмерном количестве штаммы Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Parvimonasmicra, Peptostreptococ-cus stomatis, C. symbiosum и снижено количество штаммов Bifidobacterium spp. и Streptococcus spp. [13, 36]. Нарушение филума микроорганизмов может быть использовано для ранней диагностики КРР или доброкачественных аденом, которые могут прогрессировать до КРР и в построении прогностической модели, позволяющей различать людей с прогрессирующими аденомами по отношению к контролю на основе состава микробиома кишечника, а также являться ключом к разработке персонализированного лечения КРР [27].

В настоящее время идентифицирован ряд механизмов, объясняющих влияние кишечной микробиоты на формирование колоректального канцерогенеза. Одним из таких важных патогенетических факторов рассматривается метаболическая эндоток-семия (увеличение в плазме уровня липополисахаридов), которая приводит к развитию хронического «стерильного» (дисметаболического) воспаления и инсулинорезистентности [13]. Получены убедительные доказательства того, что

кишечная микробиота вносит вклад в начало воспалительного процесса, характеризующего эти метаболические расстройства через механизмы, ассоциирующиеся с дисфункциями барьера кишечника. В свою очередь, хроническое «стерильное» (дисметаболическое) воспаление является фоном, который способствует развитию связанных с ожирением заболеваний. Считается, что инициатором воспалительных процессов, связанных с началом ожирения и резистентности к инсулину, являются образующиеся в клеточной мембране грам-отрицательных бактерий микробиоты кишечника липополисахариды, которые представляют собой эндотоксины. Липо-полисахариды способны проникать через слизистую оболочку кишки (например, вместе с хиломикронами - липопротеи-нами, ответственными за перенос диетических триглицеридов и холестерола из кишечника в плазму крови). После проникновения в системный кровоток липополисахариды инфильтрируют ткани печени или жировую ткань, инициируя иммунную реакцию. У здорового человека в системном кровотоке обнаруживается низкая концентрация липополисахари-дов, но она достигает высокого уровня у индивидов с ожирением. Именно такая ситуация и получила название эндоток-семии. Установлено, что при насыщенной жирами диете кишечная микробиота модифицируется, что приводит к нарастанию проницаемости кишки и повышению системного уровня бактериальных продуктов, таких как липополисахариды, причем сразу после приема жирной пищи. У пациентов с КРР выявлено большее нарушение метаболизма ли-попротеинов, снижение катаболизма липополисахаридов и более выраженное воспаление, связанное с эндотоксемией. У людей с ожирением и КРР уровень циркулирующего эндотоксина был на 20% выше, чем у лиц с нормальным весом, а при КРР - выше на 125%. Уровень циркулирующего эндотоксина ассоциировался также с повышенной концентрацией TNF -а и IL-6 в адипоцитах.

Таким образом, повышение уровня ЛПС приводит к увеличению поглощения нутриентов из пищи, продлению времени транспортировки пищи по кишечнику, изменению обмена желчных кислот в ки-шечно-печеночном цикле, увеличению поглощения клетками циркулирующих ТГ

увеличению образования новых липидов, запуску окисления свободных жирных кислот, изменению тканевого состава биологически активных полиненасыщенных жирных кислот, а также инициирует хроническое воспаление и изменяет барьерную функцию кишечника [13]. На фоне снижения популяций нормальной микрофлоры возрастает численность условно-патогенной микрофлоры. В последующем снижение иммунологического статуса больных злокачественными опухолями вследствие основного заболевания и противоопухолевого лечения (оперативного, радио- и химиотерапев-тического) еще больше способствует усугублению дисбиотических изменений микрофлоры кишечника [21].

В ряде исследований доказано также, что в результате ферментации микроорганизмами углеводов образуются короткоживущие жирные кислоты (КЦЖК), которые участвуют в регуляции гастроинтестинальных гормонов, таких как ГПП-1 и гормон РYY отвечающих за наступление сытости [13]. Среди эффектов КЦЖК также отмечены уменьшение проницаемости кишечной стенки, воспаления, замедление кишечной моторики. Предполагается, что низкие концентрации циркулирующего гормона РYY предрасполагают к развитию и поддержанию ожирения и КРР [21]. Подробное изучение механизмов, связывающих кишечную микрофлору с синтезом и секрецией гастроинтести-нальных пептидов, поможет в разработке новых терапевтических стратегий в лечении ожирения и КРР.

Еще один механизм, связывающий кишечную микробиоту с ожирением и КРР, - нарушение обмена первичных желчных кислот. Как оказалось, первичные желчные кислоты не только играют важную роль в пищеварении, но и являются сигнальными молекулами, взаимодействующими с различными внутриклеточными (ядерные фарнезоид Х-рецепторы (FXRs), и трансмембранными (TGR5, связанные с белком G (GPCRs)) рецепторами. Продемонстрировано, что блокада FXRs может индуцировать Т3 тиреоидный гормон, активизировать метаболизм ТГ приводить к уменьшению инсулинорезистент-ности, стеатоза печени (прекращение накопления КЦЖК и ЛПНП гепатоци-тами), а также ингибировать окисление

свободных жирных кислот и всасывание в кишечнике микробных эндотоксинов [23]. В еще одном из недавних исследований было выявлено положительное влияние тауродезоксихолевой кислоты на состав кишечной микрофлоры, го-меостаз глюкозы и увеличение синтеза ГПП-1 Ьклетками кишечника. Таким образом, способность микробиоты влиять на метаболизм желчных кислот, модулировать энергетический обмен и участвовать в процессах канцерогенеза в организме хозяина может являться одним из механизмов, препятствующих развитию МС и КРР.

Микробиологические нарушения неминуемо ведут к дефектам противоопухолевой и противоинфекционной защиты. На фоне дисбиотических проявлений и воспалительных заболеваний кишечника у пациентов с КРР установлены изменения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, количества популяции естественных киллеров №), характеризующихся иммунофенотипом CD3"CD16+CD56+ и фагоцитарной активности нейтрофилов [18, 23]. В ряде исследований выявлена ассоциация КРР ожирения с повышенным количеством макрофагов (в частности, макрофагов CD68+ в слизистой оболочке толстой и подвздошной кишки). Трансмембранный гликопротеин CD68+ способствует устранению продуктов клеточного распада, фагоцитозу и опосредует активацию макрофагов. При КРР также отмечается повышенная экспрессия протеина Fas-лиганда (FasL) в активированых Т-клетках, который вызывает апоптоз клеток. FasL участвует в регуляции иммунных реакций, а также в Т-клеточно-опосредованной цитотоксичности. Более того, существует гипотеза, что клетки, экспрес-сирующие FasL, способны убивать Fas-экспрессирующие активированные лимфоциты и избегать отторжения системой иммуннитета, что может быть одним из маркеров КРР. В настоящее время, несмотря на значимое влияние системы иммунитета в формировании канцерогенеза, роль нарушения кишечной микробиоты и изменения иммунного статуса в развитии клинических и морфологических проявлений КРР при ожирении изучена недостаточно и является актуальной проблемой для исследования [22, 32].

В ряде работ показано, что микро-биота может также предупреждать процесс канцерогенеза, инициируемый, например, повреждением эпителия кишки. Кишечная микробиота способна обеспечивать заживление эпителия и восстановление функции кишечного барьера. Основные же механизмы, по которым бактерии подавляют канцерогенез в толстом кишечнике, включают индукцию иммунносупрессивных реакций, детоксикацию канцерогенов и выработку подавляющих раковые клетки метаболитов [34].

Сегодня имеющиеся данные изучения влияния нарушенной микробиоты в возникновении ожирения и ККР ограничены преимущественно когортными исследованиями и экспериментами на животных. Кроме того, микробиота кишечника подвергается принципиально различным экологическим факторам (рацион питания, низкая степень физической активности, гиперлипи-демия, артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена), отражая тем самым сложные взаимодействия множественных внутренних и внешнесредовых факторов [21, 29]. Наконец, точность индекса массы тела как индикатора ожирения ограничена: 25% людей с ожирением могут являться метаболически здоровыми (то есть с нормальным метаболизмом липидов и глюкозы). И напротив, у лиц с показателем ИМТ<25 кг/м2 могут отмечаться гиперинсулинемия и (или) инсулинорезистентность, а также АГ гипертриглицеридемия, так называемый синдром TOFI (thin-outside-fat-inside - «тонкий снаружи, жирный внутри») [15].

Поэтому исследования пациентов с ожирением будут оставаться сложными из-за различных факторов смешения в гетерогенной популяции и требуют сопоставления различных подгрупп пациентов с ожирением. Дальнейшие исследования микро-биоты кишечника необходимы и могут проложить путь для потенциального развития новых терапевтических вмешательств при лечении ожирения и КРР [13, 27].

В настоящее время прилагаются усилия для осуществления точной оценки роли разных патологических механизмов и факторов, связывающих

ожирение и КРР. Полученные результаты дают основания предполагать, что с помощью соответствующей диеты, изменения образа жизни можно положительно повлиять на изменения микрофлоры кишечника через расширение ее состава. Ведутся исследования по использованию молекул микробиома (полисахарид-A (BAS), полученный Bacteroides Fragiiis) или отдельных штаммов нативных и генетически модифицированных бактерий (коктейль из Clostridia и пр.), целевых антибактериальных неантительных белков (авидоцин), трансплантации фекальной микробиоты и др. [25, 29, 36].

Очевидно, что процесс развития соответствующих диагностических исследований, стратегий профилактики и фармацевтических препаратов напрямую зависит от правильного понимания базовых механизмов патогенеза.

Таким образом, ожирение можно рассматривать как расстройство, развитие которого тесно связано с количественными и качественными изменениями кишечной микробиоты, различными воспалительными, анги-огенными и ростовыми факторами, взаимодействие которых создает специфическую микросреду, способствующую развитию хронического «стерильного» (дисметаболического) воспаления и неопластических процессов. Поскольку ожирение является модифицируемым фактором риска КРР профилактика и лечение ожирения могут стать значимыми инструментами для существенного снижения заболеваемости, в том числе КРР.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Александрова А.Ю. // Биохимия. - 2014. - Т.79, №9. - С.1169-1187.

2. Гарин А.М. // Злокачественные опухоли. -

2012. - Т.2, №2. - С.46-48.

3. Мазуренко Н.Н., Гагарин И.М., Цыганова И.В. // Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59, №6. - С.751-755.

4. Смолякова Р.М., Матусевич В.А., Кур-чин В.П. и др. // Актуальные вопросы диагностики и лечения онкологических заболеваний: Материалы Респ. науч.-практич. конф. с международным участием. - Минск,

2013. - С.54.

5. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. // Практическая онкология. - 2011. - Т.12, №4. - С.166-170.

6. Станоевич У., Дехисси Е.И., Чхиквадзе В.Д. // Врач. - 2012. - №8. - С.23-28.

7. Aleksandrova K., Drogan D., Boeing H., et al. // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol.134. - Р.612-621.

8. Aleman J., Leonardo H., et.al. // Gastroenterology. - 2014. - Vol.146. - Р.357-373.

9. Anderson А., Craigie А., et al. // BMJ. - 2014. -Vol.348. - Р.1810-1823.

10. Azvolinsky A. // American Association of Cancer Research. - 2014. - Режим доступа: www. cancernetwork.com/aacr-2014/bmi-linked-risk-death-colorectalcancer

11. Bonfili L., Cuccioloni М., et al. // Apoptosis. -

2013. - Vol.18. - Р.1188-2000.

12. Clayton P., Banerjee I., Murray P. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Vol.7, N1. - Р.11-24.

13. Cho M., Carter J., Harari S. // Clin. Lab. Med. -

2014. - Vol.34. - Р.699-710.

14. Demark-Wahnefried W., Platz E.A. // Cancer epidemiology, biomarkers Prev. - 2012. - Vol.21. -Р.1244-1259.

15. Dutta D., Ghosh S., Pandit K., et.al. // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.16. - Р.596-600.

16. Esposito K., Chiodini P., Capuano A., et.al. // Endocrine. - 2013. - Vol.44. - Р.634-647.

17. Hippocrates of Kos. [cited 05.11.2014]; Available from: http://www.platos- academy.com/archives/hip-pocrates.html

18. Hyland N.P., Quigley Е.М., et.al. // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.20, N27. - P.8859-8866.

19. Gallagher E.J., LeRoith D. // Endocrinology. -

2011. - Vol.152. - Р.2546-2551.

20. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // The Lancet. - 2014. -Vol.384, N9945. - Р.766-781.

21. Goedert J.J., Gong Y, et al. // BioMedicine. -

2015. - Vol.2, N6. - Р.597-603.

22. Guffey C.R., Fan D., Singh U.P. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2013. - Vol.16, N5. - Р.595-600.

23. Kamada N., Seo S.U., et al. // Nat. Rev. Immunol. -

2013. - Vol.13. - P.321-335.

24. Keum N., Lee D.H., et al. // Annals of Oncology. -2015. - Vol.26, N6. - Р.1101-1109.

25. Lee H., Ko H., et al. // G. Appl. Environ. Microbiol. - 2014. - Vol.80. - Р.5935-5943.

26. Li R., Grimm S.A. // Cell Metab. - 2014. - Vol.4. -Vol.19. - P.702-711.

27. Marchesi J.R., Adams D.H., et al. // Gut. - 2016. -Vol.65. - Р.330-339.

28. Mogoanta S.S., Vasile I., Totolici В. // Rom. J. Mor-phol. Embryol. - 2014. - Vol.55, N1. - Р.103-110.

29. Murphy N.A., et al. // Cross PLoSMed. - 2016. -Vol.13, N4.

30. Nowakowska-Zajdel E., Wierzchowiec О., Ko-kot Т., et al. // J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.2. -Р.135-138.

31. Nikolopoulos D.A., Theocharis S., et al. // J. BUON. - 2014. - Vol.19. - Р.388-393.

32. Sarah S., Comstock К., et al. // PLoS One. -

2014. - Vol.9, N1. - e85939.

33. Sato T, Nakamura Y, et al. // J. Biochem. -

2012. - Vol.151. - Р.119-128.

34. Tarraga Lopez P.J., Albero J.S., et al. // Clinical Medicine Insights: Gastroenterology. - 2014. -Vol.7. - Р.33-46.

35. WHO. International Agency for Research on Cancer / GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. - 2014.

36. Yu J., Feng Q. // Gut. - 2017. - Vol.66, N1. -Р.70-78.

Поступила 01.11.2017 г.