Ингибиторы протеазы в схемах медикаментозной профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку

^АУЧНЫЁОБЗОР^

Ингибиторы протеазы в схемах медикаментозной профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку

И. Б. Латышева, И. М. Улюкин, Е. Е. Воронин

ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России, Санкт-Петербург, п. Усть-Ижора

Значительная часть женщин - носителей ВИЧ находится в репродуктивном возрасте, что повышает актуальность введения мер эффективной профилактики вертикальной передачи инфекции. Согласно современным рекомендациям, наиболее успешной является 3-этапная профилактика: во время беременности, в родах и новорожденному. Препараты для профила-тики вертикальной передачи должны отвечать стро-

гим требованиям по эффективности и безопасности, в частности не влиять на риски преждевременных родов и формирование пороков развития. Основой схем профилактики, которые соответствуют современным требованиями, являются ингибиторы протеазы. В статье представлен обзор актуальной научной информации о некоторых препаратах из этого класса и их роли в профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку.

Ключевые слова:

ингибиторы протеазы,

беременность, ВИЧ, профилактика

Protease inhibitors for prophylaxis mother-to-child HIV transmission

I.B. Latysheva, I.M. Ulyukin, E. E. Voronin

Republican Clinical Hospital for Infectious Diseases, Saint-Petersburg, Ust-Izhora Settlement

A substantial part of HIV-infected women are of child-bearing age. This enhances the need for prophylaxis of mother-to-child transmission. According to modern guidelines the most the three-stage approach (during pregnancy, during labor and to the newborn) is most effective. Medications for prophylaxis of vertical HIV transmission have to match the

strict criteria for safety and efficacy. In particular they should not affect the risk of preterm labor or malformations. Treatment schemes, which meet these criteria are based on protease inhibitors. This paper reviews relevant scientific data considering these drugs and theirs role in mother-to-child HIV transmission prophylaxis.

Key words:

protease inhibitors, pregnancy, HIV, prophylaxis

Известно, что в настоящее время в мире около половины носителей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - это женщины [5]. В России на них приходится 36,3% всех зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции [3], при этом большинство женщин находится в репродуктивном возрасте [4]. Поэтому по мере увеличения продолжительности жизни женщин с ВИЧ возрастает актуальность эффективной профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку.

Вместе с тем показано, что в 2012 г. на ВИЧ обследовано 5,1 млн образцов крови беременных россиянок. При этом на 100 тыс. протестированных образцов крови беременных обнаруживалось 126,4 впервые выявленных

76

ВИЧ-позитивных, в 25 регионах страны выявлено более 100 новых случаев ВИЧ на 100 тыс. протестированных образцов крови беременных. Наиболее часто поражение встречается в Кемеровской (489,7), Свердловской (392,8), Иркутской (318,7), Самарской (315,9), Ленинградской (294,4), Тверской (288,3), Новосибирской (265,5), Тюменской (260,4), Ульяновской (256,7) и Ивановской (255,7) областях, в Пермском крае (240,2), в Челябинской (222,2) и Новгородской (211,6) областях [3].

В результате проводимых организационных мероприятий, в частности реализации Национального проекта «Здоровье», были достигнуты успехи в расширении охвата химиопрофилактикой (ХП) ВИЧ, что нашло свое

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2014

отражение в совершенствовании схем медикаментозной профилактики. В нашей стране, как и в других развитых странах, рекомендуется применение 3-компонентной схемы, наиболее эффективной при клинически выраженных стадиях заболевания [1, 2].

Однако вопрос использования тех или иных препаратов в схемах медикаментозной профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку пока не нашел своего окончательного решения, что и послужило причиной настоящего исследования. Нами был проведен анализ научной литературы по наиболее эффективным схемам ХП заболевания.

В настоящее время проведение ХП передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку требует назначения антиретровирусных препаратов (АРВП) во время беременности, в родах и новорожденному [2]. Наиболее эффективен прием АРВП на всех 3 этапах (3-этапная профилактика). Ее осуществление - сложная организационная задача, которая требует тесного взаимодействия разных звеньев медицинской помощи. При этом, по данным ретроспективного анализа ХП у женщин, родивших детей, которым впоследствии был установлен диагноз ВИЧ-инфекции, установлено, что охват полной (3-этапной) ХП пар «мать-ребенок» составил лишь 22,0%, только в родах - 29,0%, только новорожденному - 14,0%, и 35,0% пар «мать - ребенок» профилактику не получили [4].

Согласно современным рекомендациям, препаратами выбора для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции являются зидовудин, ламивудин и комбинированный препарат лопинавир/ритонавир [2]. Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ, а ритонавир инги-бирует метаболизм лопинавира в печени, что обеспечивает стабильно высокую концентрацию лекарства в крови. Остается открытым вопрос о применении ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП) при грудном вскармливании. Ряд исследований показывает, что в отличие от других препаратов этой группы лопинавир/ритонавир не передается через грудное молоко [11]. По мнению экспертной группы исследования BAN, такая особенность фармакокинетики этих веществ связана с афинностью к транспортным белкам [8].

По мере совершенствования процедуры ХП и поступления новых данных об эффективности и безопасности лекарственных средств меняются схемы лечения. По нашим данным, с 1996 по 2012 г. наиболее часто применялась комбинация зидовудина/ламивудина и лопинавира/ ритонавира, которую в общей сложности получали 26,88% женщин, что в абсолютных цифрах составляет 12 417 пациенток. При этом частота назначения лопинавира/ри-тонавира значительно возросла за последние 5 лет. Так, в 2006 г. препарат получали всего лишь 0,09% женщин, однако уже в 2009 г. этот показатель возрос до 54,03%, а в 2012 г. составил 89,76%. Общее количество ВИЧ-инфицированных женщин, получивших лопинавир/ритонавир во время беременности с 1996 по 2013 г. составило 31 156. Таким образом, для этого препарата, обладающего доказанной эффективностью и безопасностью в профи-

лактике вертикальной передачи инфекции, в РФ накоплен значительный опыт применения.

Однако для своевременного оказания помощи важна своевременная постановка на учет в женской консультации. В Российской Федерации ежегодно увеличивается охват ВИЧ-инфицированных беременных женщин диспансерным наблюдением. Так, если в 2006 г. всего 71% женщин состояли на диспансерном учете, то к 2012 г. этот показатель вырос до 88%.

В таблице представлена динамика показателей, определяющих риск вертикальной передачи ВИЧ.

Риск вертикальной передачи ВИЧ-инфекции особенно высок в перинатальном периоде. В целом в 2008 г. частота перинатальной передачи (ЧПП) составила 6,85%, в 2009 г. - 5,37%, в 2010 - 5,10%. За указанный период наблюдения ЧПП ВИЧ-инфекции при приеме 3-этапной ХП на порядок ниже, чем ЧПП при отсутствии ХП. В 2008 г. этот показатель составил 2,78% к 30,92%, в 2009 г. - 2,26% к 28,54%, в 2010 г. - 2,02% к 35,73% соответственно.

Вопрос о том, влияет ли высокоактивная антиретрови-русная терапия (ВААРТ) на вероятность преждевременных родов, остается открытым. С момента публикации первых данных в 2000 г. было проведено лишь несколько исследований, подтвердивших взаимосвязь между приемом ИП и риском преждевременных родов. Существует гипотеза о том, что патофизиологически этот риск обусловлен особенностями иммунного фона при ВИЧ-инфекции и колебаниями уровней цитокинов, из-за которых родовая деятельность инициируется преждевременно. Эта причина более вероятна, чем патология плода или плаценты [10].

Необходимо отметить, что ИП изначально были препаратами выбора для лечения клинически выраженных форм ВИЧ-инфекции, которые сами по себе являются фактором риска преждевременных родов. Необходимо учитывать и другие моменты: анемию, гипертонию, преэклампсию и эклампсию у матери, особенности ее питания, уровень CD4-лимфоцитов. В целом, по данным разных авторов, распространенность преждевременных родов на фоне терапии ИП варьирует от 8,3 до 25,0%, что совпадает с мировой статистикой для женщин, не зараженных ВИЧ [13].

Данные о влиянии ИП на массу тела ребенка при рождении были получены в ряде обсервационных исследований, но их результаты противоречивы. Зачастую не вполне четко была проведена грань между низким весом в силу возраста гестации или недоношенности. При оценке этих данных необходимо учитывать те же дополнительные факторы, что и для преждевременных родов, в частности особенности питания матери и характер течения ВИЧ-инфекции. Кроме того, используемая в настоящее время мировая статистика датирована 2000 г., поэтому сравнение может быть не вполне адекватным [13]. С точки зрения патофизиологии, причиной возможного риска может быть, как и в случае с преждевременными родами, изменение иммунного ответа при ВААРТ [9].

Назначение ИП во время беременности закономерно поднимает вопрос о возможном риске врожденных пороков развития (ВПР) у плода. Однако в силу высокого уровня связывания с белками плазмы и других факторов

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

ИП практически не передаются через плаценту. Особенности транспорта могут быть разными для различных представителей группы. В частности лопинавир/ритонавир характеризуется достаточно низким уровнем передачи, что было показано в исследованиях ex vivo [12]. Установлено, что распространенность ВПР при использовании этого препарата в I триместре и беременности (2,67%) в целом не отличается от таковой в общей популяции [14]. С одной стороны, эти данные в силу ограниченного объема выборки не позволяют полностью исключить риск ВПР при использовании ИП. С другой стороны, данных о каких-либо общих чертах аномалии у детей, матери которых получали ИП, не обнаружено. Таким образом, размер риска и другие его характеристики остаются дискутабельными.

Среди других возможных исходов беременности в ряде исследований указано количество случаев мерт-ворождения. Всего было зарегистрировано 38 (1,8%) случаев из 2006. В разных исследованиях было отмечено от 1 (4/401) до 5% (10/202) случаев. Младенческая смертность у наблюдаемых детей в разных исследованиях варьировала от 0 до 5,8% [13]. Эти данные имеют относительную ценность, так как разные исследования отличались по длительности периода наблюдения - от 3 до 12 мес. Кроме того, статистически учитывалась смертность от определенного набора причин, в том числе от гастроэнтерита и малярии.

В России показатели перинатальной смертности в группе ВИЧ-инфицированных превышают популяци-онные в 1,8 раза [6]. Таким образом, возможные риски, сопряженные с назначением ВААРТ, заведомо ниже, чем традиционные риски, связанные с особенностями образа жизни контингента.

Охват 3-этапной профилактикой «мать-ребенок»

Показатель Год

I 2008 I 2009 I 2010 I

Всего беременных B3G1 9G14 9295

Охвачено 5561

В заключение необходимо отметить, что по мере совершенствования методов диагностики и лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа меняется отношение к ним общества. Продолжительность и качество жизни мужчин и женщин, получающих ВААРТ, растут, вместе с тем развиваются меры профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.

В настоящее время лопинавир/ритонавир является основой эффективных и безопасных для матери и ребенка схем ВААРТ. Лопинавир/ритонавир наиболее часто используется для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку, что обусловлено и тем, что препарат входит во все международные и российские рекомендации как предпочтительный для применения во время беременности, и тем, что накоплен максимальный по сравнению с другими препаратами ВААРТ пул данных по фармакокинетике, эффективности и безопасности препарата для перинатальной профилактики [2, 7]. Ключевым элементом в развитии вопросов этой профилактики в России является комплексный подход, включающий приоритетное отношение к своевременному лекарственному обеспечению, использование наиболее эффективных стратегий, быстрое внедрение в практику наиболее результативных методик по данным клинических исследований, а также всестороннее психолого-социальное сопровождение пациенток.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Латышева Инга Борисовна - врач-инфекционист высшей категории, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России»

E-maiL: inga-latysheva@rambler.ru

Воронин Евгений Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции ФГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, главный врач ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России (Санкт-Петербург, п. Усть-Ижора) E-mail: evoronin1@rambler.ru, rkibsekretar@yandex.ru

Улюкин Игорь Михайлович - кандидат медицинских наук, ординатор отделения ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России (Санкт-Петербург, п. Усть-Ижора) E-mail: igor_ulyukin@mail.ru

78

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2Ü14

ЛИТЕРАТУРА

1. АфонинаЛ.Ю., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. и др. Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. - М., 2009. - 52 с.

2. АфонинаЛ.Ю., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. и др. Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - №1. - С. 2-16.

3. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ: Информационный бюллетень №38 // Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. - М.: ФНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом, 2013. - 52 с.

4. Додонов К.Н. Организация диспансеризации и ранней диагностики перинатальной ВИЧ-инфекции с использованием современных лабораторных технологий в Российской Федерации // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2011. - №1. - С. 63-69.

5. Доклад ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДА, 2013 г. - Женева: Объединенная программа Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС), 2013. -296 с.

6. Гусева Е.В., Александрова Г.А. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. -М., 2012. - 17 с.

7. Andany N., Loutfy M.R. HIV protease inhibitors in pregnancy: pharmacology and clinical use // Drugs. -2013. - Vol. 73, N 3. - P. 229-247.

8. Corbett A.H., Kayira D., White N.R. et al. Antiretroviral pharmacokinetics in mothers and breastfeeding infants from 6 to 24 weeks postpartum: results of the BAN Study // Antivir. Ther. - 2014 Jan. 24. - URL: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/24464632

9. Fiore S., Newell M.L., Trabattoni D. et al. Antiretroviral therapy-associated modulation of Th1 and Th2 immune responses in HIV-infected pregnant women // J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 70, N 1-2. - P. 143-150.

10. Fiore S., Ferrazzi E., Newell M.L. et al. Protease inhibitor-associated increased risk of preterm delivery is an immunological complication of therapy // J. Infect. Dis. -2007. - Vol. 195, N 6. - P. 914-916.

11. Gandhi M., Mwesigwa J., Aweeka F. et al. Hair and plasma data show that lopinavir, ritonavir, and efavirenz all transfer from mother to infant in utero, but only efavirenz transfers via breastfeeding // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2013. - Vol. 63, N 5. - P. 578-584.

12. Gavard L., Gil S., Peytavin G. et al. Placental transfer of lopinavir/ritonavir in the ex vivo human cotyledon perfusion model // Am.J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195, N 1. -P. 296-301.

13. Pasley M.V., Martinez M., Hermes A. et al. Safety and efficacy of lopinavir/ritonavir during pregnancy: a systematic review // AIDS Rev. - 2013. - Vol. 15, N 1. -P. 38-48.

14. Roberts S.S., Martinez M., Covington D.L. et al. Lopinavir/ritonavir in pregnancy // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2009. - Vol. 51, N 4. - P. 456-461.