Особенности методики клинических испытаний таргетных препаратов

УДК 615.277.3.015.44

Н.И. Переводчикова*, А.А. Феденко

ОСОБЕННОСТИ МЕТОДИКИ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ТАРГЕТНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478 Москва, Каширское ш., 24

Резюме

Особенности механизма действия таргетных препаратов определяют необходимость усовершенствования традиционной методики клинических испытаний новых препаратов. На ранних этапах клинических испытаний и разработки новых подходов к проведению клинических испытаний I, II, III фазы особое значение имеет сопоставление ответа на применение нового препарата с молекулярно-биологической характеристикой опухоли, т.е. определение маркера-классификатора, имеющего предсказательное значение и используемого для отбора потенциально чувствительных больных для более поздних фаз клинических испытаний. Обсуждается возможность использования так называемой «0» фазы клинических испытаний, когда еще до проведения I фазы оценивается биологическая активность нового препарата.

Ключевые слова: «0» фаза, клинические испытания, таргетная терапия.

N.I. Perevodchikova, A.A. Fedenko

NEW APPROACH TOWARD CLINICAL TRIAL DESIGN OF TARGETED AGENTS

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow

Abstract

The molecular mechanisms of targeted antitumor agents action requires a new approach for the design of their clinical trials and a reevaluation of the traditional recommendations for phase I, II and III trials. During the early stages of clinical development, the identification of a biomarker with a predictive value which can be used as potential responders is of crucial importance. The possibility of early (before phase I) evaluation of biological activity of new investigational drugs in humans (phase 0) is discussed.

Key words: phase «0», clinical trials, target agents.

Введение

Успехи молекулярной биологии конца XX-начала XXI вв., позволившие установить механизмы регуляции деления и гибели клеток, открыли перспективы создания противоопухолевых препаратов молекулярно-нацеленного действия, получивших название таргетных препаратов (англ. target - мишень).

За 10 лет, прошедших с момента сообщения об эффективности первого препарата этой группы тра-стузумаба (Герцептин™), в клиническую практику вошел ряд таргетных препаратов, принципиально изменивших подходы к терапии больных гемобласто-зами и существенно расширивших возможности лечения больных с солидными опухолями.

В табл. 1 приводятся данные о мишенях и спектре противоопухолевой активности основных групп таргетных препаратов, реально используемых сегодня в клинике.

Это, в частности, моноклональные антитела к экстрацеллюлярному домену эпидермального фактора роста (EGFR) и ингибиторы рецепторных тирозин-киназ рецепторов EGFR, антиангиогенные препараты, включая ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), мультитаргетные ингибиторы киназ, нерецепторные моноклональные антитела и их конъюгаты, а также ингибиторы протеосом.

После изучения первых таргетных препаратов в клинической практике были интенсифицированы работы по развитию этого направления.

В результате появилось множество проходящих в настоящее время клинических испытаний противоопухолевых препаратов из числа таргетных, то есть молекулярно нацеленных.

Таргетные препараты принципиально отличаются от классических противоопухолевых тем, что действуют только на те опухолевые клетки, которые

экпрессируют большое число соответствующих мишеней. При этом реализуется не цитотоксическое, а, в основном, цитостатическое действие.

Соответственно возникла необходимость в усовершенствовании традиционных подходов к клиническим испытаниям новых противоопухолевых препаратов.

Современные клинические испытания новых противоопухолевых препаратов начинаются с I фазы, во время которой определяется переносимость нового препарата, определяется величина максимально переносимой дозы (МПД), а также, по возможности, отрабатывается терапевтический режим.

Во время II фазы клинических испытаний у относительно небольших групп больных с различными типами опухолей уточняется терапевтическая схема применения нового препарата, оценивается эффективность лечения по шкалам RECIST либо WHO и спектр противоопухолевого действия препарата.

Результаты II фазы клинических испытаний позволяют судить о клинической ценности нового препарата для определенной популяции больных и о целесообразности проведения III фазы клинических испытаний, позволяющей оценить эффективность нового препарата в монорежиме или в комбинированной химиотерапии в сравнении с лучшими существующими схемами (стандартами лечения).

С появлением таргетных препаратов, которые действуют только при многократном применении и не проявляют цитотоксичности, потребовались абсолютно новые подходы.

Соответственно этому задачей I фазы клинических испытаний таргетных препаратов стало не только определение дозы, которая могла бы использоваться повторное, но и, прежде всего, подтверждение ингибирования адресной мишени при применении этой конкретной дозы.

Таблица 1

Таргетные препараты, получившие клиническое применение____________________________________________

Препарат Мишень Противоопухолевое действие

Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста

а) моноклональные антитела к рецепторам БвРЯ

Трастузумаб (Герцептин) Her2/neu Нег2/пеи-позитивный РМЖ

Цетуксимаб (Эрбитукс) EGFR1 КРР, плоскоклеточный рак головы И шеи, НМРЛ

Панитумумаб (Вектибикс) EGFR КРР

б) ингибиторы тирозинкиназ EGFR

Эрлотиниб (Тарцева) EGFR1 НМРЛ, рак поджедудочной железы

Гефитиниб (Пресса) EGFR1 НМРЛ

Лапатиниб (Тайкерб) EGFR1, EGFR2 (Her2/neu) Her2/neu-no3HTHBHbm РМЖ

Ингибиторы ангиогенеза

а) моноклональные антитела к рецепторам УБвБ

Бевацизумаб (Авастин) VEGF КРР, НМРЛ, рак почки, РМЖ

б) ингибиторы тирозинкиназ

Сунитиниб(Сутент) VEGFR, PDGFR, C-kit, FLT3, CSF1, ret, EGFR1 Почечно-клеточный рак, GIST

Сорафениб (Нексавар) C-RAF, EGFR2/3, PDGFR Почечно-клеточный рак, гепатоцеллюлярный рак

Мультитаргетные ингибиторы киназ ингибиторы внутриклеточной передачи сигнала

Иматиниб (Гливек) TK, Bcr-Abl, PDGF, SCT, C-kit ХМЛ, ОЛЛ, GIST

Дасатиниб (Sprycel) Bcr-Abl, C-kit, PDGF ХМЛ, ph+ОЛЛ

Нерецепторные моноклональные антитела МКА против мембранных нерецепторных антигенов

Ритуксимаб (Мабтера) CD20 B-кл. лимфоцитов В-клеточная НХЛ и ХЛЛ, экспрессирующий В-маркер

Алемтузумаб (Кэмпас) CD52 ХЛЛ, В-клеточная НХЛ

Ингибиторы протеосом

Бортезомиб (Велкейд) Протеосома 26S Миеломная болезнь

При наличии достоверного теста для определения мишени in vivo эскалация дозы таргетного препарата может проводиться под контролем наиболее значимых показателей этого теста. Однако, как правило, такие данные на этом этапе отсутствуют.

I фаза клинических испытаний

I фаза клинических испытаний таргетного препарата в классическом режиме проводится с эскалацией дозы для определения МПД и затем дозы для повторного введения, которая обычно ниже. Затем набирается новая группа больных, которая получает эту разовую дозу с целью определить, насколько эффективно она ингибирует терапевтическую мишень.

У следующей группы больных, получающих окончательно выбранную дозу, после завершение терапии при возможности проводится биопсия опухоли для детального изучения биологических тестов. Это исследование направлено на уточнение биомаркеров, с помощью которых можно выявить дополнительные мишени для исследований II фазы клинических испытаний [5; 6].

II фаза клинических испытаний

Вторая фаза клинических испытаний таргетных препаратов обычно включает оценку непосредственного эффекта применения противоопухолевого препарата при определенном типе опухоли в относительно небольшой группе больных. Если в результате лечения у 20 и более % больных опухоль уменьшилась не менее, чем на 3050 %, делается положительное заключение о наличии противоопухолевой активности у исследованного препарата при данном виде опухолей, после чего решается вопрос о его дальнейшем изучении.

Для таргетных препаратов, которые оказывают в основном цитостатическое действие, критерий уменьшения опухоли малопригоден. В принципе таргетные препараты могут вызывать уменьшение опухоли, однако степень уменьшения опухоли либо замедления ее роста под влиянием таргетного препарата определяется пропорцией клеток опухоли, рост которых зависит от стимулирующего влияния мишени. Если использовать критерий непосредственно уменьшения опухоли в процессе

II фазы, многие таргетные препараты были бы оценены как неэффективные. В табл. 2 представлены данные E. Eisenhauer et К. Gelmon [3] о результатах клинического изучения II фазы некоторых успешно применяемых в клинической практике таргетных препаратов

Если пользоваться классическим критерием уменьшения опухоли, только трастузумаб и иматиниб имели бы шансы на дальнейшее углубленное изучение. Парадоксально, но бевацизумаб, в настоящее время один из важных компонентов комбинированной химиотерапии колоректального рака, вообще не изучали по II фазе при этом виде опухоли.

Доказать торможение роста опухоли на этапе II фазы невозможно без рандомизированного сравнительного исследования эффективности влияния изучаемого таргетного препарата на результаты стандартной терапии.

Одним из критериев эффективности является, например, время до прогрессирования. Как было предложено в исследовании II фазы группой R. Simon, такая фаза является по сути «2,5-ной» фазой, но авторы отмечают, что она не может быть альтернативой III фазы клинических испытаний [5].

Еще одна возможность оценить объективно степень торможения роста опухоли под действием таргетного препарата - это рандомизированное прекращение терапии [1]. Если применение нового таргетного препарата в монорежиме либо в сочетании с другим агентом ведет к стабилизации процесса, больные рандомизируются на 2 подгруппы: в одной терапия продолжается, в другой - прекращается. Оценивается и сравнивается время до прогрессирования в этих двух подгруппах. Такой дизайн был с успехом использован при изучении сорафениба у больных диссеминированным почечноклеточным раком.

Важнейшей задачей II фазы клинического изучения таргетного препарата является разработка маркера-классификатора, который позволил бы включать в исследования III фазы больных, опухоли которых потенциально имели бы мишень для реализации чувствительности к данному препарату. При изучении таргетного препарата по III фазе в группе т.н. «случайных» больных без сведений о маркере, способном предсказать его эффективность, высок риск получения отрицательных результатов. Так, например, при использовании ингибиторов TK EGFRI гефитиниба и эрлотиниба у больных НМРЛ экспрессия рецептором EGFR в опухоли ещё не позволяет прогнозировать вероятность ответа.

Исследования показали, что предсказательным фактором, указывающим на потенциальную чувствительность НМРЛ к ингибиторам тирозинкиназ EGFR, являются специфические мутации гена тирозинкиназно-го внутриклеточного домена EGFR. Так, эрлотиниб в режиме монохимиотерапии НМРЛ контролирует болезнь при мутированном EGFR у 75 % больных, при отсутствии мутации - у 7 %.

Мутации гена в экзонах 18-24, кодирующих ти-розинкиназный домен EGFR, чаще всего обнаруживаются при аденокарциноме и бронхиолоальвеолярном раке легкого у женщин азиатского происхождения, никогда не куривших. В клинической практике эти характеристики больных нередко используются как суррогатные предсказательные факторы при решении вопроса о назначении ингибиторов тирозинкиназы EGFR.

Для разработки во время проведения II фазы биомаркера-классификатора необходимо располагать качественными блоками опухолей всех включенных в исследование больных.

Таблица 2

Результаты II фазы клинического изучения таргетных препаратов_____________________________________

Препарат Диагноз Эффективность, %

Гефитиниб НМРЛ, РАК ГОЛОВЫ/ШЕИ 10 - 15

Эрлотиниб НМРЛ, Рак головы/шеи; Рак эндометрия; Рак яичников 10 - 15 12 / 9

Цетуксимаб Рак головы/шеи 17

Трастузумаб РМЖ 0 - 2 О

Иматиниб GIST ~ 50

Бевацизумаб РМЖ Рак почки Рак яичников Колоректальный рак 5 - 10 5 18 Не исследовалась

78 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ОСОБЕННОСТИ ШИНИЧЕСКИХИСПЫТАНИЙ...

При включении достаточно большого количества пациентов после проведенного лечения должны быть сопоставлены его результаты и результаты исследования опухоли (иммуногистохимическое, FISH-амплификация и изучение профиля экспрессии генов, исследование ДНК). При обнаружении достоверной корреляции между показателями биологического маркера и ответа опухоли на воздействие таргетного препарата, т. е., при получении данных о предсказательной ценности маркера-классификатора, проводится новая II фаза исследований.

Это необходимо, чтобы достоверно оценить классификатор, который в дальнейшем будет использован в III фазе клинических испытаний нового таргетного препарата. Дизайн такого рода исследования II фазы, имеющего целью разработку маркера-классификатора, предсказывающего потенциальный ответ на таргетный препарат, представлен на рисунке. [5].

III фаза клинических испытаний

III фаза клинических испытаний играет решающую роль в судьбе каждого нового препарата. Именно в процессе рандомизированных крупных мультицентровых исследований апробируются новые терапевтические режимы, реально улучшающие результаты лечения больных. Особое значение такие исследования имеют именно для оценки таргетных препаратов, которые, как правило, используются в сочетании с традиционными цитотокси-ческими противоопухолевыми препаратами. Поэтому особое значение имеет включение в исследование достаточно репрезентативных и тщательно отобранных групп больных. Для этих исследований наиболее ценно использование маркера-классификатора. Успех исследований с включением трастузумаба в значительной степени объясняется тем, что имелись четкие критерии отбора больных в масштабные исследования этого препарата.

Вопрос о методике клинических испытаний таргетных препаратов, начиная с 2003 г., активно дебатируется на проводимых ежегодно международных симпозиумах по таргетной противоопухолевой терапии (International Symposium on Targeted Anticancer Therapy), организованных исследовательским фондом NDDO, ESMO и NCI при участии представителей FDA и EMEA. В частности, неоднократно обсуждалась проблема так называемой «0» фазы клинических испытаний - первого применения у человека нового исследовательского препарата с целью подтверждения его биологической активности ещё до I фазы клинических испытаний [2; 5].

В США в 2006 г. FDA выпустило документ рекомендательного характера, посвященный проведению поисковых исследований новых исследовательских препаратов в самом начале I фазы клинических испытаний [4]: короткое (не более 7 дней) исследование препарата в суб-терапевтических дозах у небольшого числа пациентов, которое имеет целью подтвердить у человека выявленный в экспериментальных системах механизм действия препарата. В рамках этого исследования можно также получить первые данные о фармакокинетике и биораспределении препарата. Стандартные же задачи традиционной I фазы клинических испытаний (определение переносимости и отработка дозового режима) на этом этапе не решаются. Поисковое исследование нового исследовательского препарата менее рискованно, чем традиционное исследование I фазы, в котором обязательно достигается дозолимитирующая токсичность. Соответственно, проведение поискового исследования IND может быть начато при меньшем доклиническом обеспечении [4].

Заключение

Особенности таргетных препаратов определяют важность разработки специализированной методики их клинических испытаний.

Особое значение при этом имеет сопоставление на первых этапах клинических испытаний ответа на терапию с молекулярно-биологической характеристикой опухоли и разработка биомаркеров-классификаторов, имеющих предсказательное значение.

Эти биомаркеры могут быть использованы не только в более поздних стадиях клинических испытаний для отбора соответствующих контингентов больных, но и в дальнейшем при практическом применении препарата для индивидуализации терапии.

Оценка цитостатического действия таргетных препаратов требует использования рандомизации не только в процессе III фазы, но и при проведении II фазы клинических испытаний для объективной оценки торможения роста опухоли.

То обстоятельство, что большинство современных таргетных препаратов оказывают наиболее выраженный противоопухолевый эффект в составе лекарственных комбинаций с классическими противоопухолевыми препаратами, определяет особое значение крупных многоцентровых рандомизированных исследований III фазы, позволяющих объективно оценить новые терапевтические режимы. Поступила 15.04.2008.

Критерии отбора больных: наличие блока опухоли + измеряемые очаги поражения + минимум предшествующего лечения ^ 100 - 200 больных (по 25 на каждый тип опухоли) Оценка клинического эффекта

Исследование биомаркера в биоптатах всех больных (ответивших и не ответивших на лечение) ^ Разработка маркера-классификатора, предсказывающего ответ ^ Оценка маркера-классификатора в новой II фазе

Рис. Новый дизайн II фазы клинического изучения таргетных препаратов [6]

Литература

1. Buyse M.E. Role of Stratification and Randomization in Early Trials of Targeted Agents // ASCO. - Educational Book. -2006. - P. 119-21.

2. Doroshow. J. Phase “0” Trials // 5th International Symposium on Targeted Anticancer Therapies. - 2007. - 0802.

3. Eisenhauer EA., Gelmon K. Phase II Clinical Design in 2006: Endpoints for Screening Trials // ASCO. - Educational Book. - 2006. - P. 122-5.

4. Guidance for Industry, Investigators and Reviewers, Exploratory IND Studies, US Department of Health and Human Service, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), January 2006. - 26 p.

5. Palmer S., Pignatti F, Jonsson B. Role of Biomarkers in the Regulatory Process // 5th International Symposium on Targeted Anticancer Therapies. - 2007. - 0801.

6. Simon R. Re-Examination of the Design of Early Clinical Development trials for Molecularly Targeted Drugs // ASCO. -Educational Book. - 2006. - P. 126-9.

7. Simon R. Transforming Correlative Science to Predictive Personalized Medicine // The Role of Biomarkers in Therapeutics Development. - ASCO. - Educational Book. - 2006. - P. 113-8.