ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ORGANIC COMPOUNDS

Родственные заявки
Данная заявка притязает на приоритет РСТ/US2011/041866, поданной 24 июня 2011, и предварительной заявки на патент Соединенных Штатов 61/501207, поданной 25 июня 2011, каждая из которых включена в данное описание путем ссылки.
Область техники
Сфера действия вообще относится к органическим соединениям, которые действуют как антагонисты никотиновых рецепторов. Сфера действия также относится к применению антагонистов никотиновых рецепторов для профилактики и/или лечения как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легких, ВИЧ, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, при отказе от курения, шизофрении и воздействии на млекопитающих различных неврологических токсинов.
Предпосылки создания изобретения
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) принадлежат к подсемейству пентамерных регулируемых лигандами ионных каналов с Cys-петлей и могут быть подразделены на мышечного типа и нейронных подтипов. Нейронные nAChR включают двенадцать субъединиц (α2-α10 и β2-β4) с различной расстановкой, в то время как мышечный тип состоит из четырех субъединиц с единственной расстановкой α1γ1β1δ (у взрослых c заменяется e) (Lukas R.J., et al., Pharmacol. Rev. 1999, 51, 397). Два основных нейронных рецептора a4b2 и α7 идентифицированы в центральной нервной системе (Flores C. et al., Mol. Pharmacol. 1992, 41, 31; Lindstorm J. et al., Prog. Brain Res. 1996, 109, 125). Нейронный nAChR α7 предложен в качестве возможной терапевтической мишени в случае широкого ряда нейродегенеративных и психических заболеваний, в том числе, болезни Альцгеймера, шизофрении, тревоги и эпилепсии. Разработан ряд селективных частичных и полных агонистов для nAChR α7 как потенциальных терапевтических средств (Jensen A. et al., Prog. Brain Res. 1996). Некоторые селективные агонисты nAChR α7 (например, TC-5619 и MEM-3454) продвинулись до клинических испытаний при болезни Альцгеймера и шизофрении (Arneric S.P. et al., Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1092; Mazurov A. et al., Curr. Med. Chem. 2006, 13, 1567; Olincy A., Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 630). Хотя значительные усилия приложены для идентификации селективных агонистов nAChR α7, разработка селективных антагонистов α7 является относительно ограниченной. В некоторых исследованиях сообщается, что к селективным антагонистам α7 могут быть отнесены некоторые соединения природного происхождения. Например, пептидный токсин а-бунгаротоксин, полученный от крайта Bungarus multicinctus (α-BTX), и выделенный из семян дельфиниума непептидный токсин метилликаконитин (MLA) являются двумя широко используемыми антагонистами α7 (Chang C.C. et al., J. Biomed. Sci. 1999, 6, 368; Davies A.R. et al., Neuropharmacology 1999, 38, 679).
К сожалению, α-BTX является сильным антагонистом также для nAChR мышечного типа, и оба соединения также ингибируют подтипы nAChR α9 и α9а10 (Jensen A. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4705). Тем не менее, подтип-селективные антагонисты могут представлять подлинную ценность как инструменты для определения ролей, которые играют nAChR α7 в физиологических и патофизиологических процессах.
Действительно, и вместе с тем, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы вовлекаются, как возможные мишени, при несметном числе различных болезненных состояний и для использования как возможной меры для контртерростических целей.
Например, в отношении различных болезненных состояний, nAChR уже некоторое время исследуются в попытке обнаружить возможную связь между нацеливанием рецептора и лечением мелкоклеточной карциномы легких (SCLC) (Sciamanna, J. Neurochem. 69, 2302-2311, 1997). Хотя SCLC является нейроэндокринной неоплазмой, которая ответственна за меньшую часть вновь диагностируемых случаев рака легких - примерно четверть, она безусловно смертельна, и пациенты, как правило, умирают в пределах всего лишь года, когда устанавливается такой диагноз. Таким образом, имеется реальная необходимость в разработке способов лечения или средств профилактики, которые можно назначать пациенту для того, чтобы облегчить или добиться полного удаления болезненного состояния SCLC.
Несмотря на имеющуюся потребность, для лечения SCLC доступно мало, если таковые имеются, способов лечения. Однако наиболее современные данные, доступные в данной области, показывают, что два типа nAChR могут регулировать приток NA и СА. Такая регуляция притока кальция и натрия имеет биологические и терапевтические последствия при лечении нейроэндокринных новообразований. Таким образом, в связи с нехваткой доступных соединений, которые могут эффективно и специфически попадать в такие каналы, все еще остается очевидная потребность в разумно обоснованных соединениях, которые обладают способностью иметь мишенью такие рецепторы.
Кроме разработки более эффективных способов лечения SCLC также существует насущная потребность в соединениях, которые можно использовать для лечения немелкоклеточного рака легких (NSCLC) как более распространенной дилеммы. В этом отношении наблюдается, что мезотелиома и немелкоклеточный рак легких экспрессируют функциональный nAChR (Paleari et al., Int. J. Cancer, 125, 199-211, 2009). Таким образом, существует предположение, что никотин может играть некоторую, до сих пор неизвестную роль во внесении вклада в патогенез рака легких через активацию таких путей клеточной пролиферации, как передача сигнала Akt, или путем ингибирования другого естественного механизма клеточного апоптоза (там же). Однако некоторые исследования показали, что никотин действует на nAChR, экспрессированные в опухолевых клетках NSCLC, путем активации пролиферативной реакции в таких клетках (там же).
Далее, несмотря на различную патологию заболеваний, обнаружено, что болезненные состояния, такие как рак и СПИД, имеют связь через nAChR. Однако кроме необходимости разрабатывать способы лечения как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легких, также существует потребность в соединениях или механизмах лечения, которые обладают способностью эффективно бороться с ВИЧ и СПИДом - болезненными состояниями, которые также представляют весьма серьезную угрозу здоровью людей во всем мире. В действительности, более 40 миллионов человек в мире инфицированы ВИЧ-1, и по оценке 14000 новых заражений происходит ежедневно. Поскольку первые случаи СПИДа выявлены в 1981, смерть более 25 миллионов человек связана с ВИЧ/СПИДом.
Как указывалось, nAChR альфа-7 обнаружен в клетках рака легких, где активация любыми природными факторами или соединениями при курении табака, как показано, промотирует развитие рака. Обнаружено, что те же самые nAChR альфа-7 при СПИДе положительно регулируются в иммунных клетках. Это предполагает, что сверхактивация рецепторов альфа-7 в макрофагах белком вируса СПИДа может вызвать гибель недозрелых клеток. Таким образом, и как минимум, антагонисты к nAChR необходимы для продолжения использования взаимосвязи между раком, СПИДом и активностью nAChR и, таким образом, обеспечения способов лечения таких болезненных состояний.
Кроме того, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы также привлекаются для исполнения некоторой роли при нейродегенеративных заболеваниях и когнитивных заболеваниях или расстройствах. Например, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы вовлекаются в такое заболевание, как болезнь Альцгеймера (Buckingham et al., Pharmacological Reviews, March 2009, vol.61, no.1, 39-61). Более того, nAChR α7 специфически идентифицированы как играющие некоторую роль в этиологии и/или патологии болезни Альцгеймера (Jones JW. et al., J. Mol. Neurosci., 2006, 30(1-2):83-4).
Также предполагается, что никотиновые ацетилхолиновые рецепторы играют роль в некоторых нейродегенеративных и когнитивных расстройствах. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR) альфа-7 рассматривается как мишень в случае лечения когнитивной дисфункции, связанной с болезнью Альцгеймера и шизофрении (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, May, 329(2): 459-68. Epub. 2009, Feb. 17).
Однако несмотря на такие предполагаемые связи с рядом в корне различающихся заболеваний и расстройств, существуют проблемы, сопровождающие никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Например, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой комплексный и разнообразный набор подтипов рецепторов. Кроме того, длительное применение может привести к десенсибилизации рецептора (Papke et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, May, 2009, vol.329, no. 2, 791-807).
Указанные последние факторы затрудняют работу с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и разработку соединений, которые эффективны как в течение короткого, так и длительного времени.
Сущность изобретения
Одной из сторон настоящего изобретения является то, что новые антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, раскрываемых в данном описании, могут использоваться в широком наборе клинических, медицинских или фармацевтических аспектов.
По настоящему изобретению предполагается, что соединения и формулы, раскрываемые в данном описании, могут действовать как новые антагонисты никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7 (α7).
Целью настоящего изобретения являются антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, обладающие свойствами обратимого связывания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются селективными в отношении nAChR α7. Например, не предполагается, что соединения по настоящему изобретению связываются с нервно-мышечными рецепторами nAChR α4 β2.
В одном аспекте настоящего изобретения новые никотиновые рецепторы, раскрываемые в данном описании, являются менее липофильными и более полярными, чем антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, которые раскрыты ранее или известны на существующем уровне технике. По сравнению с другими антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, известными в технике, и без связи с какой-либо теорией, полярные заместители антагонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, раскрываемых в данном описании, делают менее вероятным прохождение такими соединениями гематоэнцефалического барьера, и таким образом, менее вероятным вредное побочное действие на центральную нервную систему.
Также предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению будут активны в периферической нервной системе как сильные антагонисты никотиновых рецепторов. Одним из многих преимуществ новых антагонистов никотиновых рецепторов, раскрываемых в данном описании, является то, что указанные антагонисты сохраняют свою сильную активность в периферической нервной системе, причем в то же время отсутствует токсичность для центральной нервной системы.
Например, предполагается, что антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования цикла роста клеток немелкоклеточного рака.
Также предполагается, что антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению будут использоваться как контрмера для лечения воздействия или возможного воздействия обширного набора возможных нейротоксинов. AСhR активируются ацетилхолином (ACh), который гидролизуется до холина ацетилхолинэстеразой (AChЕ). Когда AChE необратимо ингибируется фосфорорганическими веществами нервнопаралитического действия, подобными DFP и зарину, нерегулируемое накопление ACh в периферических и центральных мускариновых AChR (mAChR) и nAChR вызывает холинергический синдром. Такой синдром характеризуется потоотделением, сужением зрачков, судорогами, тахикардией и, в конечном счете, приводит к смерти.
Известным в настоящее время лечебным средством в случае интоксикации веществами нервнопаралитического действия является антагонист mAChR атропин, используемый совместно с оксимовым реактиватором AChE (например, пралидоксимом). Однако хотя такая схема лечения не нацелена непосредственно на никотиновые рецепторы, как mAСhR, так и nAChR вовлекаются в токсичность веществ нервнопаралитического действия.
Предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению могут обеспечить нейрозащиту против подобного припадкам поведения, вызванного DFP и, следовательно, могут быть использованы для лечения интоксикации фосфорорганическими веществами нервнопаралитического действия. Кроме того, также предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, предоставляют способ установления различия между физиологическими ролями нейронного nAChR α7 в нормальном и болезненном состояниях и могут быть использованы в качестве диагностических инструментов, применяемых для поиска возможных методов терапии в случае интоксикации фосфорорганическими веществами нервнопаралитического действия.
Однако без связи с какой-либо теорией также полагают, что хотя соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами nAChR α7, это не означает также, что активность соединений является вообще антихолинергической. Действительно, и снова без связи с какой-либо теорией, можно предположить, что селективные антагонисты возможно улучшают познавательную способность, в частности, при более низких дозах. Без связи с какой-либо теорией предполагается, что при более низких дозах или в течение длительного периода соединения, раскрытые в данном описании, могут уменьшить десенсибилизацию в ответ на ацетилхолин, что тем самым возможно повышает эффект эндогенного ацетилхолина.
В еще одном аспекте настоящего изобретения новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, могут быть использованы или индивидуально или в комбинации с другим фармацевтическим средством для лечения болезни Альцгеймера. Предполагается, что по настоящему изобретению также можно лечить симптомы болезни Альцгеймера. В одном аспекте предполагается, что настоящее изобретение можно использовать для лечения по меньшей мере одного симптома болезни Альцгеймера.
Предполагается по настоящему изобретению, что соединения, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и/или симптомов болезни Паркинсона. Предполагается, что сниженная или ослабленная познавательная способность может быть симптомом болезни Паркинсона или может быть симптомом лекарственного лечения, назначенного для облегчения симптомов или лечения болезни Паркинсона.
Предполагается по настоящему изобретению, что антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, также могут лечить по меньшей мере один симптом болезни Альцгеймера, причем симптом болезни Альцгеймера относится к когнитивному ухудшению.
В другом аспекте настоящего изобретения предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения или предупреждения рецидива применения опиоидов, кокаина, никотина и метамфетамина. Например, предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения, направленного на отказ от курения.
В еще одном аспекте предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения и/или улучшения познавательной способности и/или лечения заболеваний или расстройств, связанных с познавательной способностью.
Также предполагается, что соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения деменции. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения психоза, например при шизофрении, шизоаффективном расстройстве, расстройстве шизофренической формы, психотическом расстройстве, бредовом расстройстве, мании или биполярном расстройстве.
Также предполагается, что соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения когнитивного ухудшения, где когнитивное ухудшение является результатом и/или симптомом психоза, например при шизофрении, шизоаффективном расстройстве, расстройстве шизофренической формы, психотическом расстройстве, бредовом расстройстве, мании или биполярном расстройстве.
В еще одном аспекте настоящего изобретения новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для того, чтобы создать защитный эффект у пациентов с целью предотвращения сепсиса.
Также предполагается, что антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению можно использовать как средства профилактики или лечения ВИЧ и/или СПИДа. В предпочтительном аспекте новые селективные антагонисты nAСhR α7 вводят в эффективной терапевтической дозе, вызывающей некоторое уменьшение симптоматологии или общее облегчение болезненного состояния.
В другом аспекте настоящего изобретения также предполагается, что новые селективные антагонисты nAChR α7 можно использовать в качестве исследовательских или диагностических инструментов. Также предполагается, что новые селективные антагонисты nAChR α7 можно использовать в качестве исследовательского инструмента при выяснении сигнальной трансдукции в нейронной ткани. Также предполагается, что новые селективные антагонисты nAChR α7 можно использовать в качестве исследовательского инструмента при выяснении пути сигнальной трансдукции также в не нейронной ткани.
В другом аспекте настоящего изобретения предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для улучшения заживления ран у пациентов. Настоящее изобретение предполагает, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для улучшения заживления ран у больных диабетом.
Соединения по изобретению могут существовать в свободной или солевой форме, например, в виде солей присоединения кислот. В описании, если не указано иное, слова, такие как соединения или формулы или соединения по изобретению, должны пониматься как охватывающие соединения в любой форме, например, свободной форме или форме соли присоединения кислоты, или, когда соединения содержат кислотные заместители, в форме соли присоединения основания; или, когда соединения содержат основные заместители, в форме соли присоединения кислоты. Соединения, раскрываемые в данном описании, предназначены для использования в качестве фармацевтических средств, следовательно, предпочтительны фармацевтически приемлемые соли. Соли, которые не подходят для фармацевтических применений, могут быть применимы, например, для выделения или очистки свободных соединений, формул или соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей и поэтому также включены в изобретение.
Предполагается, что соединения, раскрываемые в данном описании, можно использовать для улучшения познавательной способности у пациентов, где уменьшенная или сниженная познавательная способность является результатом побочного действия при лечении лекарственными средствами, используемыми для лечения первичного заболевания (т.е. лекарственными средствами, используемыми для лечения шизофрении).
Подробное описание изобретения
Примеры, предлагаемые в подробном описании, являются только примерами, которые не следует использовать для ограничения объема формулы изобретения при истолковании или интерпретации какого-либо пункта.
Настоящее изобретение относится к антагонистам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов формулы I
Формула I
1
2
2
2
где R и R представляют собой независимо галоген (например, Cl), -SONH или -СООН, например, в пара-(4-) положении, или Н (т.е. фенил является незамещенным);
2
Y и Z представляют собой независимо связь или -СН-;
6
Х представляет собой N или CR;
3
5
6
1-4
R, R и R представляют собой независимо Н, арил или низший (например, С) алкил, например, метил, этил или пропил;
4
4
R представляет собой низший алкил, например, метил, или R отсутствует;
в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
4
при условии, что когда R представляет собой низший алкил, соединение образует соль четвертичного аммония, и присутствует ассоциированный фармацевтически приемлемый анион, например, галоген-ион, например, ион хлора, брома или йода.
Например, изобретение относится к соединениям формулы I, указанным далее.
1
1.1. Соединение формулы I, где R представляет собой Н.
1
2
2
1.2. Соединение формулы I, где R представляет собой -SONH.
1
1.3. Соединение формулы I, где R представляет собой -СООН.
2
2
2
1.4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой -SONH.
2
1.5. Соединение формулы I или по 1.1, 1.2 или 1.3, где R представляет собой Н.
2
1.6. Соединение формулы I или по 1.1, 1.2 или 1.3, где R представляет собой -СООН.
1.7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х представляет собой N и Y присоединен к 2-азоту 1,2,3-триазольного кольца.
1.8. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.6, где Х представляет собой N и Y присоединен к 1-азоту 1,2,3-триазольного кольца.
1.9. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.6, где Х представляет собой C и Y присоединен к 2-азоту 1,2,3-триазольного кольца.
1.10. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.6, где Х представляет собой C и Y присоединен к 1-азоту 1,2,3-триазольного кольца.
3
1.11. Соединение формулы I или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой Н.
3
1.12. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, где R представляет собой арил.
3
1.13. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, 1-12, где R представляет собой фенил или толил.
3
1.14. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, 1-12-1.13, где R представляет собой фенил.
3
1.15. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10 или 1-12-1.13, где R представляет собой толил.
3
1-4
1.16. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
3
1.17. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, 1.16, где R представляет собой метил, этил или пропил.
4
1.18. Соединение формулы I или по любому из предшествующих пунктов, где R отсутствует.
4
1.19. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.17, где R представляет собой низший алкил.
4
1.20. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.17 или 1.19, где R представляет собой метил.
5
1.21. Соединение формулы I или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой Н.
5
1.22. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R представляет собой арил.
5
1.23. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.22, где R представляет собой фенил или толил.
5
1.24. Соединение формулы I или по 1.1-1.20 или 1.22-1.23, где R представляет собой фенил.
5
1.25. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R представляет собой толил.
5
1-4
1.26. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
5
1.27. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R представляет собой метил, этил или пропил.
5
1.28. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.27, где R представляет собой метил.
5
1.29. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.27, где R представляет собой этил.
5
1.30. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.27, где R представляет собой пропил.
6
1.31. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30, где R представляет собой Н.
6
1.32. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30, где R представляет собой арил.
6
1.33. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30 или 1.32, где R представляет собой фенил или толил.
6
1.34. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30 или 1.32-1.33, где R представляет собой фенил.
6
1.35. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30 или 1.32-1.33, где R представляет собой толил.
6
1-4
1.36. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.35, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
6
1.37. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.36, где R представляет собой метил, этил или пропил.
6
1.38. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.37, где R представляет собой метил.
6
1.39. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.37, где R представляет собой этил.
6
1.40. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.37, где R представляет собой пропил.
1.41. Любой из предшествующих пунктов, где Y представляет собой метилен.
1.42. Любой из предшествующих пунктов, где Z представляет собой метилен.
1
Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42, где R представляет собой галоген.
1
Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42, где R представляет собой хлор.
1
Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42, где R представляет собой фтор.
2
Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42 или любого со с.14, строка 17, по с.17, строка 23 ([0030]-[0032] оригинала), где R представляет собой галоген.
2
Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42 или любого со с.14, строка 17, по с.17, строка 23 ([0030]-[0032] оригинала), где R представляет собой хлор.
2
Например, изобретение относится к соединению формулы I или по 1.1-1.42 или любого со с.14, строка 17, по с.17, строка 23 ([0030]-[0032] оригинала), где R представляет собой фтор.
Например, соединения формулы I включают диазольные соединения, например, соединения 1-6.
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 4
Соединение 5
Соединение 6
Соединения формулы I также включают триазольные соединения, например, соединения 7-18.
Соединение 7
Соединение 8
Соединение 9
Соединение 10
Соединение 11
Соединение 12
Соединение 13
Соединение 14
Соединение 15
Соединение 16
Соединение 17 и
Соединение 18
Например, соединения формулы I включают соединения формулы II
Формула II
2
2
2
где R представляет собой галоген (например, Cl или F), -SONH или -СООН,
в свободной форме или форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований,
включая форму соли четвертичного аммония, например, метилгалогенид.
Например, изобретение относится к соединениям формулы II, указанным далее.
2
1.43. Формула II, где R представляет собой галоген.
2
1.44. Формула II по 1.34, где R представляет собой Cl.
2
1.45. Формула II или 1.34, где R представляет собой Cl.
2
2
2
1.46. Формула II, где R представляет собой -SONH.
2
1.47. Формула II, где R представляет собой -СООН.
Настоящее изобретение относится к антагонистам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов формулы III
Формула III
1
4
1-4
2
2
где R и R представляют собой независимо алкил (например, С), арилалкил (например, бензил), гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном (например, Cl), -SONH или -СООН;
2
3
5
1-4
где R, R и R представляют собой независимо Н, низший (например, С) алкил или арил (например, фенил), в свободной форме или форме соли.
Например, изобретение относится к соединениям формулы III, указанным далее.
1
1.48. Соединение формулы III, где R представляет собой арилалкил.
1
1.49. Соединение формулы III, где R представляет собой бензил.
4
1.50. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой арилалкил.
4
1.51. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой бензил.
2
1.52. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой Н.
2
1.53. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51, где R представляет собой арил.
2
1.54. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.53, где R представляет собой фенил или толил.
2
1.55. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.53, где R представляет собой фенил.
2
1.56. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.53, где R представляет собой толил.
2
1-4
1.57. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
2
1.58. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R представляет собой метил, этил или пропил.
2
1.59. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R представляет собой метил.
2
1.60. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R представляет собой этил.
2
1.61. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R представляет собой пропил.
3
1.62. Соединение формулы III или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой Н.
3
1.63. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.61, где R представляет собой арил.
3
1.64. Соединение формулы III или по 1.48-1.61 или 1.63, где R представляет собой фенил или толил.
3
1.65. Соединение формулы III или по 1.48-1.61 или 1.63, где R представляет собой фенил.
3
1.66. Соединение формулы III или по 1.48-1.61 или 1.63, где R представляет собой толил.
3
1-4
1.67. Соединение формулы III или по 1.48-1.61, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
3
1.68. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.67, где R представляет собой метил, этил или пропил.
3
1.69. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.68, где R представляет собой метил.
3
1.70. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.68, где R представляет собой этил.
3
1.71. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.68, где R представляет собой пропил.
5
1.72. Соединение формулы III или по предшествующим пунктам, где R представляет собой Н.
5
1.73. Соединение формулы III или по 1.48-1.71, где R представляет собой арил.
5
1.74. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R представляет собой фенил или толил.
5
1.75. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R представляет собой фенил.
5
1.76. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R представляет собой толил.
5
1-4
1.77. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
5
1.78. Соединение формулы III или по 1.48-1.71, где R представляет собой метил, этил или пропил.
5
1.79. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.78, где R представляет собой метил.
5
1.80. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.78, где R представляет собой этил.
5
1.81. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.78, где R представляет собой пропил.
1
1.82. Соединение формулы III или по 1.48-1.81, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный галогеном.
1
1.83. Соединение формулы III или по 1.48-1.82, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный хлором.
1
1.84. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.82, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный фтором.
1
1.85. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.
1
1.86. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный хлором.
1
1.87. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный фтором.
1
2
2
1.88. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -SONH.
1
2
2
1.89. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.88, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный -SONH.
1
1.90. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -СООН.
1
1.91. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.90, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный -СООН.
4
1.92. Соединение формулы III или по 1.48-1.81, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный галогеном.
4
1.93. Соединение формулы III или по 1.48-1.82, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный хлором.
4
1.94. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.82, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный фтором.
4
1.95. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.
4
1.96. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный хлором.
4
1.97. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный фтором.
4
2
2
1.98. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -SONH.
4
2
2
1.99. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.88, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный -SONH.
4
1.100. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -СООН.
4
1.101. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.90, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный -СООН.
Например, соединения формулы III включают соединения формулы IV
Формула IV
6
7
1-4
2
2
8
8
8
8
9
8
8
2
8
где R и R представляют собой независимо Н (т.е. фенил является незамещенным), галоген (например, Cl), алкил (например, С), SONH, COOR (например, СООН), COR, CONR, CONRR, SR, SOR, SOR;
8
9
1-4
где R и R представляют собой независимо Н, алкил (например, С), циклоалкил, арил или гетероарил;
2
5
1-4
где R и R представляют собой независимо Н, низший (например, С) алкил или арил (например, фенил),
в свободной форме или форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований, включая форму соли четвертичного аммония, например, метилгалогенид.
Например, изобретение относится к соединениям формулы IV, указанным далее.
6
1.102. Соединение формулы IV, где R представляет собой Н.
6
2
2
1.103. Соединение формулы IV, где R представляет собой -SONH.
6
1.104. Соединение формулы IV, где R представляет собой -СООН.
6
1.105. Соединение формулы IV, где R представляет собой галоген.
6
1.106. Соединение формулы IV, где R представляет собой Cl.
6
1.107. Соединение формулы IV, где R представляет собой F.
7
1.108. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R представляет собой Н.
7
2
2
1.109. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R представляет собой -SONH.
7
1.110. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R представляет собой -СООН.
6
1.111. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R представляет собой галоген.
6
1.112. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R представляет собой Cl.
6
1.113. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R представляет собой F.
6
1-4
1.114. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой алкил (например, С).
6
1.115. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой метил.
7
1-4
1.116. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой алкил (например, С).
7
1.117. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой метил.
2
1.118. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, где R представляет собой Н.
2
1.119. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, где R представляет собой арил.
2
1.120. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117 или 1.119, где R представляет собой фенил или толил.
2
1.121. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, 1.119 или 1.120, где R представляет собой фенил.
2
1.122. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, 1.119 или 1.120, где R представляет собой толил.
2
1.123. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, где R представляет собой метил, этил или пропил.
2
1.124. Соединение формулы IV или по любому из 1.102-1.117 или 1.123, где R представляет собой метил.
2
1.125. Соединение формулы IV или по любому из 1.102-1.117 или 1.123, где R представляет собой этил.
2
1.126. Соединение формулы IV или по любому из 1.102-1.117 или 1.123, где R представляет собой пропил.
5
1.127. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126, где R представляет собой Н.
5
1.128. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126, где R представляет собой арил.
5
1.129. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.128, где R представляет собой фенил или толил.
5
1.130. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.128, где R представляет собой фенил.
5
1.131. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.128, где R представляет собой толил.
5
1-4
1.132. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126, где R представляет собой низший (например, С) алкил.
5
1.133. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.132, где R представляет собой метил, этил или пропил.
5
1.134. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.132, где R представляет собой метил.
5
1.135. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.132, где R представляет собой этил.
5
1.136. Соединение формулы IV или по 1.102-1.126 или 1.132, где R представляет собой пропил.
D
Соединения формул I, II, III и IV предпочтительно связываются с никотиновым ацетилхолиновым рецептором с высокой аффинностью, например, с K аффинности связывания менее 10 нМ, предпочтительно менее 1 нМ.
D
Например, соединения 1-18 имеют K аффинности связывания 0,7 нМ или меньше.
4
4
3
2
3
В одном аспекте настоящего изобретения общий синтез соединения формулы I, где R представляет собой низший алкил, примерно отображается на схеме 1. Растворяют одиннадцать мг соединения, в котором R отсутствует, и 6 мкл метилйодида (CHI) в 1,0 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании добавляют 8,0 мг КСО и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Белое твердое вещество отфильтровывают, раствор концентрируют, и остается остаток в виде бесцветного масла. В описанном примере остаток очищают ВЭЖХ с получением 9,0 мг продукта в виде бесцветного масла с чистотой >98% и выходом примерно 79%.
1-6
1-4
1-3
1-6
1-4
0
0
0
0
0
1-6
1-6
1-6
0-6
Термин «алкил» включает как линейные, так и разветвленные алкильные группы. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как «пропил», характерны только для версии с неразветвленной цепью, и ссылки на отдельные разветвленные алкильные группы, такие как «изопропил», характерны только для версии с разветвленной цепью. Например, «С-алкил» включает С-алкил, С-алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Подобное правило применимо к другим радикалам, например, «фенил-С-алкил» включает фенил-С-алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. «С-Алкил» относится к водороду на конце, когда С-алкил является концевой группой, и относится к прямой связи, когда С-алкил является соединяющей группой. Термин «С-алкил», например, относится к добавлению «С-алкила» в объем определения «С-алкила». Таким образом, следует понимать, что заместители, предусмотренные для «С-алкила», соответственно, будут допустимыми для «С-алкила» в объеме «С-алкил».
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Когда необязательные заместители выбраны из, например, «1-5 независимых» заместителей из списка заместителей, следует иметь в виду, что такое определение включает все заместители, выбираемые из одной из указанных групп, или заместители, выбираемые из двух или большего числа групп, указанных в списке. Когда заместитель называют с использованием названия молекулы (исходное соединение), это означает, что заместитель представляет собой радикал, образованный от молекулы такого исходного соединения.
Согласно другому аспекту изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV, например, любое соединение по 1.1-1.136, в свободной форме или форме его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (в том числе, внутривенной, подкожной, внутримышечной или инфузии) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Как правило, вышеуказанные композиции можно получить обычным способом с использованием обычных эксципиентов.
Схема 1
В другом аспекте настоящего изобретения общий синтез производного триазола формулы I отображен на схеме 2. В данном примере соединение 1 на схеме 2 подвергают реакции сочетания с соединением 2 на схеме 2 в присутствии активирующего агента ВОР, получая продукт реакции 3 на схеме 2, который затем алкилируют замещенным бензилбромидом 4 на схеме 2 с получением желательного продукта 6 на схеме 2 и побочного продукта 5 на схеме 2. Соединение 6 на схеме 2 очищают на колонке с силикагелем и затем подвергают взаимодействию с ТФУК для отщепления группы Вос. Соединение 7 на схеме 2 алкилируют бензилбромидом и реакционную смесь очищают ВЭЖХ с получением конечного продукта соединения формулы I, которое по схеме, приведенной в качестве примера, представляет собой белое твердое вещество с чистотой >98%, с общим выходом примерно 32%.
Схема 2
4
2
2
2
В другом аспекте настоящего изобретения общий синтез производного триазола формулы I отображен на схеме 3. На стадии 1 можно использовать реагент сочетания, такой как ВОР, РуВОР, HBTU, HBPyU, DCC и EDC. На стадии 2 в качестве основного продукта получают N2-замещенное промежуточное производное триазола. N1-Замещенный изомер можно удалить во время очистки. После удаления защитной группы Вос с помощью ТФУК (стадия 3) полученное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с RX в щелочной среде, получая N2-замещенный конечный продукт. R также можно ввести алкилированием Int2 (R=Н) с помощью RX в присутствии основания.
Схема 3
Другие соединения формул I и III получают аналогично.
Настоящее изобретение также относится к способу I лечения или профилактики заболевания или расстройства, характеризующегося активацией пути ацетилхолинового рецептора, включающему введение пациенту эффективного количества антагонистов никотинового ацетилхолинового рецептора α7 согласно формуле I, формуле II, формуле III или формуле IV (например, 1.1-1.137, c.14, строка 17, по с.17, строка 27 ([0030]-[0034] оригинала) в свободной форме или форме их фармацевтически приемлемых солей, например, указанному далее.
1.1. Способ I, где указанное заболевание или расстройство представляет собой мелкоклеточный рак легких.
1.2. Способ I, где указанное заболевание или расстройство представляет собой немелкоклеточный рак легких.
1.3. Способ I, где указанное заболевание или расстройство представляет собой интоксикацию фосфорорганическим веществом нервнопаралитического действия.
1.4. Способ I, где указанное заболевание или расстройство представляет собой инфекционное заболевание через посредство вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
1.5. Способ I, где указанное заболевание или расстройство является результатом синдрома приобретенного иммунодефицита (аутоиммунного дефицита) (СПИДа).
1.6. Способ I или любой из способов 1.1-1.5, где пациентом является человек.
1.7. Способ I или любой из способов 1.1-1.6, где заболевание или расстройство характеризуется метастазирующими раковыми клетками.
1.8. Способ I или любой из способов 1.1-1.7, где заболевание или расстройство характеризуется доброкачественными раковыми клетками.
1.9. Способ I или любой из способов 1.1-1.8, где указанное заболевание или расстройство, характеризующееся присутствием раковых клеток, может быть выбрано из следующей группы заболеваний или расстройств: плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома и плевральная мезотелиома.
1.10. Способ I или любой из способов 1.1-1.9, где указанное заболевание или расстройство представляет собой солидную опухоль карциному.
1.11. Способ I или любой из способов 1.1-1.10, где пациент страдает от опасности развития рака.
1.12. Способ I или любой из способов 1.1-1.11, где пациенту вводят эффективное количество нового антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 формулы I, II, III или IV в фармацевтически приемлемом носителе.
1.13. Способ I или любой из способов 1.1-1.12, где новый антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора α7 формулы I вводят одновременно со вторым лечебным средством от рака, выбранным из группы, состоящей из капецитабина, трастузумаба, пертузумаба, цисплатина и иринотекана.
1.14. Способ I или 1.12, где заболевание или расстройство представляет собой когнитивное ухудшение и/или заболевание или расстройство, родственное когнитивному ухудшению.
1.15. Способ I или 1.12, 1.14, где заболевание или расстройство, родственное когнитивному, представляет собой умеренное когнитивное ухудшение.
1.16. Способ I или 1.12, 1.14-1.15, где антагонисты никотинового ацетилхолинового рецептора α7 формулы I или формулы II используют для лечения по меньшей мере одного из симптомов когнитивного ухудшения, например, ухудшенного слухового восприятия и внимания, ухудшенной пространственной организации, ухудшенного вербального обучения, ухудшенной семантической и вербальной памяти, ухудшенных исполнительных функций.
1.17. Способ I или любой из 1.12, 1.13-1.16, где заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
1.18. Способ I или любой из 1.12, 1.13-1.17, где эффективное количество антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 используют для лечения по меньшей мере одного симптома болезни Альцгеймера.
1.19. Способ I или 1.12 или 1.18, где симптом болезни Альцгеймера представляет собой когнитивное ухудшение, например, ухудшенное слуховое восприятие и внимание, ухудшенную пространственную организацию, ухудшенное вербальное обучение, ухудшенную семантическую и вербальную память, ухудшенные исполнительные функции.
1.20. Способ I или любой из предшествующих способов, где лечение направлено на отказ пациента от курения.
1.21. Способ I или любой из способов 1.12, 1.13-1.16, где антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора α7 используют для лечения психоза, например, при шизофрении, шизоаффективном расстройстве, расстройстве шизофренической формы, психотическом расстройстве, бредовом расстройстве, мании или биполярном расстройстве.
1.22. Способ I или любой из предшествующих способов, где когнитивное ухудшение представляет собой любое ухудшение из следующих, например, ухудшенное слуховое восприятие и внимание, ухудшенную пространственную организацию, ухудшенное вербальное обучение, ухудшенную семантическую и вербальную память, ухудшенные исполнительные функции.
1.23. Способ I или любой из предшествующих способов, где когнитивное ухудшение является симптомом психоза, например шизофрении, шизоаффективного расстройства, расстройства шизофренической формы, психотического расстройства, бредового расстройства, мании или биполярного расстройства.
1.24. Способ I или любой из предшествующих способов, где пациенту вводят эффективное количество антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 согласно формуле I.
1.25. Способ I или любой из предшествующих способов, где пациенту вводят эффективное количество антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 согласно формуле II.
1.26. Способ I или любой из предшествующих способов, где пациенту вводят эффективное количество нового антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 согласно формуле I в фармацевтически приемлемом носителе.
1.27. Способ I или любой из предшествующих способов, где пациенту вводят эффективное количество антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 согласно формуле I, например, выбранного из соединений 1-18.
1.28. Способ I или любой из предшествующих способов, где введенное эффективное количество любого из соединений формул I, II, III или IV (например, 1.1-1.36) улучшает познавательную способность.
Кроме того, предполагается, что любое из раскрываемых в данном описании соединений формул I, II, III или IV (например, 1.1-1.36, с.17, строка 21, по с.18, строка 6 ([0031]-[0036] оригинала) можно использовать с любым из способов, раскрываемых в данном описании (например, способом I или 1.1-1.28).
Селективность указанных соединений измеряют на нейронных α4β2 и nAChR мышечного типа с использованием способов, известных в данной области. При 10 мкМ все испытуемые соединения показывают селективность в отношении nAChR α7 выше, чем в отношении других двух никотиновых рецепторов. Соединение 16, например, показывает 92% связывание с рецептором α7 и не показывает обнаруживаемого связывания с нейронным α4β2 и nAChR мышечного типа.
макс
Фармакокинетические (PK) исследования соединений выполняют на самцах мышей С57В1/6 (n=3 на момент времени) после перорального введения в количестве 10 мг/кг для оценки способности проникать в головной мозг. Концентрации характерного соединения 16 в головном мозге и плазме на момент времени t=2 часа составляют 0,15 мкМ и 0,2 мкМ, соответственно. Время t соединения Q вероятно более 2 часов.
Трехмерные структурные модели nAChR α7 человека разрабатывают с использованием моделирования по гомологии на основе известных кристаллических структур AchBP, связанного с антагонистом А. Проводят исследования стыковки для того, чтобы предсказать позиции связывания таких новых антагонистов никотиновых рецепторов.
В данном подробном описании применяются указанные далее аббревиатуры и определения. Необходимо отметить, что используемые в данном описании формы единственного числа включают соответствующие множественные формы, если контекст ясно не указывает иное. Так, например, упоминание «одного соединения» включает множество таких соединений, и упоминание «дозировки» включает ссылку на одну или несколько дозировок и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и так далее.
Термины «лечение», «обработка» и подобные, используемые в данном описании, как правило, обозначают получение желательного фармакологического и физиологического эффекта. Новые … nAChR α7, описанные в данном документе, которые используют для лечения субъекта, болеющего раком, как правило, предоставляются в терапевтически эффективном количестве для достижения любого одного или нескольких действий из следующих: ингибирование роста опухоли, уменьшение массы опухоли, утрата метастатических повреждений, ингибирование развития новых метастатических повреждений после начала лечения или такое уменьшение опухоли, что заболевание не обнаруживается (по оценке, например, по рентгеновскому снимку, анализу биологических жидкостей, цитогенетике, флуоресценции гибридизации in situ, иммуноцитохимией, анализом колоний, мультипараметрической проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией). Термин «лечение», используемый в данном описании, охватывает лечение заболевания у любого млекопитающего, в частности, человека, известного специалистам в данной области техники.
Термин «субъект» или «пациент», используемый в данном описании, относится к млекопитающему. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения млекопитающее представляет собой человека. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения млекопитающее представляет собой домашнее животное.
Термин «фармацевтически эффективный», используемый в данном описании, относится к эффективности определенной схемы лечения. Фармацевтическую эффективность можно определить на основании таких характеристик, как, например, ингибирование роста опухоли, уменьшение массы опухоли или скорости роста, утрата детектируемых антигенов, связанных с опухолью, и с помощью любого другого диагностического измерительного инструмента, который известен в данной области. Фармацевтическую эффективность также можно определить на основании таких характеристик, как, например, подавление вируса ВИЧ и/или ослабление и/или ликвидация симптомов, связанных со СПИДом. Кроме того, фармацевтическую эффективность также можно определить на основании уменьшения числа случаев появления симптомов, которые связаны с индукцией интоксикации фосфорорганическим веществом нервнопаралитического действия.
Термин «фармацевтически эффективное количество», используемый в данном описании, относится к количеству средства, реагента, соединения, композиции или комбинации реагентов, раскрываемых в данном описании, которое, когда вводится млекопитающему, определяют как являющееся достаточно эффективным против рака, который является целью лечения, или ВИЧ/СПИДа. Фармацевтически эффективное количество будет известно специалистам в данной области техники.
Термином «опухоль» обозначаются как доброкачественные, так и злокачественные новообразования или рак. Термин «рак» охватывает, если не указано иное, как доброкачественные, так и злокачественные новообразования. В предпочтительных аспектах изобретения опухоль является злокачественной. Опухоль может представлять собой опухоль плотной ткани, такую как меланома, или опухоль мягкой ткани, такую как лимфома, лейкоз или рак мозга. Термином «первичная опухоль» обозначают исходную неоплазму, а не метастатическое повреждение, локализованное в другой ткани или органе в организме пациента. Терминами «метастазирующая опухоль», «метастазы» и «метастатическое повреждение» обозначают группу клеток, которые мигрировали в область, удаленную относительно первичной опухоли.
«СПИДом» обозначают ВИЧ-инфекцию: СПИД, ARC (комплекс, связанный со СПИДом) как симптоматический, так и бессимптомный, и фактическое или возможное воздействие ВИЧ. Соответственно, лечение СПИДа относится к ингибированию вируса ВИЧ, профилактике или лечению заражения ВИЧ и профилактике, лечению или отсрочке начала последующих патологических состояний, таких как СПИД. Профилактику СПИДа, лечение СПИДа, отсрочку начала СПИДа, профилактику заражения ВИЧ или лечение ВИЧ-инфекции определяют как включающие, но не ограничивающие, лечение широкого ряда состояний ВИЧ-инфекции: СПИДа, ARC (комплекса, связанного со СПИДом), как симптоматического, так и бессимптомного, и фактического или возможного воздействия ВИЧ.
Термин «никотиновый ацетилхолиновый рецептор» относится к эндогенному ацетилхолиновому рецептору, имеющему сайты связывания для ацетилхолина, которые также связываются с никотином. Термин «никотиновый ацетилхолиновый рецептор» включает термин «нейронный никотиновый ацетилхолиновый рецептор».
Термин «подтип никотинового ацетилхолинового рецептора» относится к различным комбинациям субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора и может относиться к определенному гомомерному или гетеромерному комплексу или нескольким гомомерным или гетеромерным комплексам.
Термин «агонист» относится к веществу, которое взаимодействует с рецептором и усиливает или пролонгирует физиологическую реакцию (т.е. активирует рецептор).
Термин «частичный агонист» относится к веществу, которое взаимодействует с рецептором и активирует его в меньшей степени, чем агонист.
Термин «антагонист» относится к веществу, которое взаимодействует с рецептором и снижает степень или длительность физиологической реакции такого рецептора.
Термины «расстройство», «заболевание» и «состояние» используются взаимозаменяемо и относятся к любому статусу, отклоняющемуся от здорового.
Термин «расстройства, ассоциированные с центральной нервной системой» включает любые когнитивные, неврологические и ментальные расстройства, вызывающие аберрантную или патологическую нейронную передачу сигналов, такие как расстройства, связанные с изменением нормального высвобождения нейротрансмиттеров в головном мозге.
ПРИМЕРЫ
Способы синтеза различных соединений по настоящему изобретению иллюстрируются ниже. Другие соединения по изобретению и их соли можно получить с использованием способов, аналогичных описанным ниже, и/или способами, подобными способам, в общем описанным в подробном описании, и способам, известным в области химии.
Пример 1
N-((1-Бензилпиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
(a) трет-Бутил-4-((1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат
+
К раствору 1Н-1,2,3-триазол-1-карбоновой кислоты (113 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (256 мг, 1,2 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ВОР (530 мг, 1,2 ммоль) и затем DIPEA (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагируют метилен(хлорид)ом и метанолом (10:1, об./об.). Объединенную органическую фазу упаривают досуха с получением неочищенного продукта реакции, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 210,1, [M-Boc+H].
(b) трет-Бутил-4-((2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат
+
Суспензию неочищенного трет-бутил-4-((1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата (350 мг), 4-(бромметил)бензолсульфонамида (340 мг, 1,4 ммоль) и карбоната калия (312 мг, 2,3 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После обычной обработки полученный неочищенный продукт реакции очищают на колонке с силикагелем, получая 222 мг продукта в виде белого твердого вещества. МС (ESI) m/z 379,1, [M-Boc+H].
(c) N-(пиперидин-4-илметил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
3
+
трет-Бутил-4-((2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат (116 мг, 0,24 ммоль) в смеси 10% ТФУК/CHCN (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и затем остаток сушат с помощью высоковакуумного насоса, получая 170 мг неочищенного продукта реакции в виде соли ТФУК, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 379,1, [M+H].
(d) N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Суспензию неочищенного N-(пиперидин-4-илметил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (45 мг), бензилбромида (22 мкл) и карбоната калия (82 мг) в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через микрофильтр и фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением 17 мг чистого продукта в виде белого твердого вещества. МС (ESI) m/z 469,2, [M+H].
Пример 2
N-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 4-фторбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 98% (выход 81%). МС (ESI) m/z 487,2, [M+H].
Пример 3
N-((1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 2,4-дихлорбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 95% (выход 62%). МС (ESI) m/z 537,2, [M+H].
Пример 4
N-((1-(2-хлорбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 2-хлорбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 98% (выход 55%). МС (ESI) m/z 503,2, [M+H].
Пример 5
N-((1-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 4-метилбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 96% (выход 73%). МС (ESI) m/z 483,2, [M+H].
Пример 6
N-((1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 4-хлорбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 97% (выход 84%). МС (ESI) m/z 503,2, [M+H].
Пример 7
N-((1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 3-хлорбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 95% (выход 70%). МС (ESI) m/z 503,2, [M+H].
Пример 8
N-((1-(3-метилбензил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4-сульфамоилбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (d) вместо бензилбромида добавляют 3-метилбензилбромид. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 97% (выход 83%). МС (ESI) m/z 483,2, [M+H].
Пример 9
((4-((1-Бензилпиперидин-4-ил)метилкарбамоил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил)бензойная кислота
+
Данное соединение получают с использованием процедуры, аналогичной примеру 1, где на стадии (b) вместо 4-(бромметил)бензолсульфонамида добавляют 4-(бромметил)бензойную кислоту. Продукт получают в виде белого твердого вещества с чистотой 98%. МС (ESI) m/z 434,2, [M+H].
Пример 10. Связывание рецептора α7
125
3
125
50
Анализы на связывание рецепторов выполняют с использованием разработанных ранее способов, известных в технике. В кратком изложении, аффинность связывания рецептора α7 определяют на мембранах головного мозга крысы с [I]-α-бунгаротоксином (α-BTX) в качестве радиоактивного лиганда. Характерные результаты можно видеть на фигуре 1. Аффинность связывания рецептора α4β2 определяют на корковых мембранах крысы с использованием [H]-эпибатидина в качестве радиоактивного лиганда. Связывание nAChR мышечного типа определяют с использованием человеческих клеток TE671 с [I]-α-BTX в качестве радиоактивного лиганда. Соединения для определения IC сначала скринируют при одной концентрации (10 мкМ) и затем при нескольких концентрациях, если они обнаруживают перспективу связывания рецептора при первичном скрининге.
Связывание nAChR α7 обсуждается в
Таблица 1Ингибирование nAChR α7 диазольными соединениями формулы I
<img file="00000035.TIF" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<img file="00000036.TIF" he="34" wi="146" img-content="undefined" img-format="TIF" /><img file="00000037.TIF" he="50" wi="140" img-content="undefined" img-format="TIF" />
Таблица 2Ингибирование nAChR α7 диазольными соединениями формулы I
<img file="00000038.TIF" he="171" wi="160" img-content="undefined" img-format="TIF" />
Селективность указанных соединений измеряют на нейронных nAChR α4β2 и nAChR мышечного типа с использованием способов, разработанных ранее и известных в технике. При 10 мкМ все испытуемые соединения показывают селективность в отношении nAChR α7 выше, чем в отношении двух других никотиновых рецепторов.
Пример 11. Функциональный анализ рецептора α7
2+
2+
При функциональных анализах рецепторов используют разработанные ранее флуоресцентные анализы, известные в технике. В кратком изложении, в таком анализе можно использовать клеточную линию нейробластомы человека, экспрессирующую эндогенные никотиновые рецепторы. Используют Са-чувствительный краситель для контроля за изменениями сигналов Са, вызванными испытуемыми соединениями. Эпибатидин и мекамиламин используют в качестве положительного контроля для агониста и в анализах на определение антагонистов, соответственно.
2+
2+
2+
2+
2+
2+
Функциональную активность характерных соединений определяют, измеряя сигналы флуоресценции кальция (Са) на клетках клеточной линии нейробластомы человека, экспрессирующих эндогенные никотиновые рецепторы. Индуцированная агонистом активация никотиновых рецепторов может привести к возрастанию уровней внутриклеточного Са, в то время как никотиновые антагонисты могут привести к снижению концентраций внутриклеточного Са. Для контроля за изменениями концентрации внутриклеточного Са, вызванными никотиновыми лигандами, и для идентификации агонизма против антагонизма широко используется Са-чувствительный краситель флуо-3. Раскрываемые соединения могут подавлять вызываемый эпибатидином флуоресцентный ответ на Са в зависимости от дозы. Это предполагает, что исследуемые соединения являются антагонистами nAChR.
Пример 12. Фармакокинетика
В данном эксперименте используют 8-10-недельных самцов крыс С57/BLC. Обращение с ними и использование соответствуют протоколу Institutional Animal Care and Use Committee of Columbia University, согласно установкам NIH. Носитель включает 5% ДМСО, 5% твина-20, 15% ПЭГ-400 и 75% dН2О. Соединения совместно инъецируют животным (N≥3) в дозе 10 мг/кг путем перорального (р.о.) введения. Через различные периоды времени (0,25, 0,5, 1, 2, 4 часа) животных умерщвляют и собирают кровь и головной мозг. Целые головные мозги собирают и при -80°C замораживают в предварительно взвешенных пробирках Эппендорфа. Гомогенаты головного мозга обрабатывают ультразвуком в буфере PBS (137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 10 мМ фрсфатного буфера) при pH 7,4 с использованием 2 мл/г (об./мас.) гомогената. Образцы крови берут из ретро-орбитальной вены с использованием пипетки Пастера VWR. Образцы крови центрифугируют при 60000 об/мин в течение 40 минут при 4°C и фракции плазмы отделяют и хранят при -80°C. Гомогенаты головного мозга и плазму экстрагируют с помощью вертекса 2 объемами ацетонитрила и осветляют центрифугированием при 12000 об/мин в течение 20 мин, а затем анализируют методом ВЭЖХ/МС/МС. Система ВЭЖХ/МС/МС включает сепарационный модуль Waters Alliance 2675 и масс-спектрометр Micromass Quattro-Micro. Разделения достигают на колонке (2,1×50 мм), Synergi 4 мкм, Fusion-RP с градиентом 10 мМ ацетата аммония в метаноле при 40%~100% за 3 мин. Объем впрыска образца составляет 10 мкл, и скорость потока составляет 0,6 мл/мин. Выполняют контрольные эксперименты для определения эффективности экстракции.
Пример 13. Узнавание нового объекта/Испытание на узнавание объекта
Животных содержат в отдельных стандартных клетках с подстилкой из древесных опилок в помещении с кондиционированием воздуха (примерно 20°C). Животные содержатся при цикле чередования света и темноты 12/12 часов (свет включают с 19.00 до 07.00) и имеют свободный доступ к корму и воде. Крыс размещают и проводят испытания в одном и том же помещении. Радио, которое играет тихо, обеспечивает шумовой фон в помещении. Все испытания проводят с 09.00 до 17.00 часов.
Соединения, раскрываемые в данном описании, испытывают в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг на модели дефицита памяти в зависимости от времени, т.е. с интервалом 24 часа между опытами. Соединения можно вводить интраперитонеальной инъекцией (i.p. инъекцией) за 15 минут - 2 часа до первого испытания. Порядок обработок обдумывают для предупреждения искажения результатов из-за возможных предпочтений объекта и неглавных предпочтений животных.
Испытание на узнавание объекта проводят так, как описано ранее (например, Ennaceur and Delacour, 1988). Аппарат состоит из круглой арены примерно 83 см в диаметре. Боковая часть стенки арены высотой примерно 40 см изготовлена из серого поливинилхлорида, передняя часть состоит из прозрачного поливинилхлорида. Интенсивность освещения в различных частях аппарата одинаковая, так как люминесцентные красные лампы обеспечивают постоянное освещение примерно в 20 люкс на полу прибора. Два объекта помещают в симметричной позиции на расстоянии примерно 10 см от стенки, на диаметре арены слева направо. Каждый объект доступен при трехкратном повторе. Используют четыре различных набора объектов. Различные объекты представляют собой: 1) конус, который состоит из основания из серого поливинилхлорида (максимальный диаметр 18 см) с кольцом на верхней части, изготовленной из алюминия (общая высота примерно 16 см), 2) стандартную 1-литровую бутыль из прозрачного стекла (диаметром примерно 10 см, высотой примерно 22 см), наполненную водой, 3) массивный металлический брусок (примерно 10,0×5,0×7,5 см) с двумя отверстиями (диаметром примерно 1,9 см) и 4) твердый алюминиевый брусок с сужающейся верхней частью (13,0×8,0×8,0 см). Крысы неспособны перемещать объекты.
Испытательный сеанс состоит из двух опытов. Длительность каждого опыта 3 мин. Во время первого опыта (T1) аппарат содержит два идентичных объекта (образца). Крыс помещают в аппарат мордой к стене в середину переднего (прозрачного) сегмента. После первого периода исследования крысу помещают снова в ее «родную» клетку. Затем, после промежутка в 24 часа, крысу помещают в аппарат для второго опыта (T2). Общее время, которое животное затрачивает на изучение каждого объекта во время T1 и T2, регистрируют вручную на персональном компьютере.
Исследование определяют следующим образом: направление носа на объект на расстоянии не более 2 см и/или касание объекта носом. Сдвиг объекта на рассматривается как исследовательское поведение. Минимальная сумма взаимодействия с объектом требуется для того, чтобы достичь заслуживающего доверия различения объекта, поэтому крыс, чье исследование менее 7 в T1 и/или 9 в T2, исключают из анализа. Для того чтобы избежать наличия обонятельных сигналов, объекты всегда тщательно очищают после каждого опыта. Все комбинации объектов, а также расположение (слева или справа) нового объекта используют обдуманно во избежание возможных ошибок из-за предпочтений к определенным местоположениям или объектам.
В первые две недели с животными работают ежедневно и дают возможность привыкнуть к испытательной установке за два дня, т.е. им позволяют изучать аппарат (без каких-либо объектов) каждый день дважды по 3 мин. Крысы являются адаптированными к условиям испытания после того, как они демонстрируют устойчивую способность различать, т.е. хорошую способность различать при 1-часовом интервале и отсутствие способности различать в случае двух раз по 3 мин каждый день. Крысы адаптированы к условиям испытания до тех пор, пока они показывают устойчивую способность различать, т.е. хорошую способность различать при 1-часовом интервале и отсутствие способности различать в случае двух раз по 3 мин каждый день.
Основным показателем является время, затрачиваемое крысами при изучении объекта в течение T1 и T2. Время, затраченное на изучение двух идентичных образцов, будет представлено ‘a1’ и ‘a2’. Время, затраченное в T2 при изучении образца и нового объекта, представлено ‘a’ и ‘b’, соответственно. Вычисляют следующие переменные: e1=a1+a2, e2=a+b и d2=(b-a)/e2. E1 и e2 являются мерами общего времени изучения обоих объектов во время T1 и T2, соответственно. Показатель d2 является относительной мерой способности различать, исправленной на активность изучения в проверочном испытании (e2). Таким образом, даже если обработка влияет на исследовательское поведение, показатель d2 для различных условий можно будет сравнивать.
Обработка соединениями, раскрытыми в данном описании, существенно усиливает познавательную способность подопытных животных в зависимости от дозы до примерно 1,0 мг/кг у животных, которым соединение вводят за 15 минут перед T1. Более высокие дозы соединения могут снизить познавательную способность при введении за 1 час до T1.