КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Соединение, способное модулировать активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), где соединение содержит фрагмент в соответствии с формулой 1 или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
Формула 1:  [X1-X2-X3-X4-X3-X4-X3-],
где X1 представляет собой пептидный фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где X2 может отсутствовать или присутствовать; когда X2 присутствует, X2 выбирают из Val или Ser;
где одно из X3 и X4 выбирают из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другое из X3 и X4 выбирают из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Hca-Hca и Ar3-Ar4; и
где
Hca представляет собой аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет собой аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
каждое из Ar1, Ar2, Ar3 и Ar4 представляет собой аминокислотный остаток, имеющий арильную боковую цепь, где арильные боковые цепи независимо выбирают из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательной замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы; и
Aza представляет собой аминокислотный остаток азидогомоаланина.
2. Соединение по п. 1, содержащее по меньшей мере один метящий фрагмент.
3. Соединение по п. 1 или 2, где X1 выбирают из SEQ ID NO: 21 (формула 2), SEQ ID NO: 22 (формула 3), SEQ ID NO: 23 (формула 4) и SEQ ID NO: 24 (формула 5):
SEQ ID NO: 21. (формула 2):  -Pro-X5-X6-Pro-X7-Pro-,
где как X5, так и X7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие кислые боковые цепи, или где как X5, так и X7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие основные боковые цепи;
где каждый из аминокислотных остатков, несущих кислые боковые цепи выбирают независимо из Glu, Aza и Hca; и
2
3
где X6 выбирают из Gly, Ala, MeGly и (CH);
SEQ ID NO: 22. (формула 3):  -Pro-X8-Gly-Pro-X9-Pro-,
где каждое из X8 и X9 выбирают независимо из Asp и Glu;
SEQ ID NO: 23 (формула 4):   -Pro-Arg-Lys-Pro-Arg-Pro-;
SEQ ID NO: 24. (формула 5): -Gly-X11-Glu-Val-X12-X13-,
где X11 выбирают из Asp и Glu;
где X12 выбирают из Asp, остатка N-алкиласпарагиновой кислоты, остатка N-ариласпарагиновой кислоты, Glu, остатка N-алкилглутаминовой кислоты и остатка N-арилглутаминовой кислоты;
где X13 выбирают из Gly, остатка N-алкилглицина и остатка N-арилглицина;
при условии, что, если X12 представляет собой Asp, то X13 представляет собой остаток N-алкилглутаминовой кислоты или остаток N-арилглутаминовой кислоты.
4. Соединение по п. 3, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 21 (формула 2).
5. Соединение по п. 4, где X5 представляет собой Glu или Hca и/или X7 представляет собой Glu или Hca.
6. Соединение по п. 4, где X1 выбирают из:
i. SEQ ID NO: 2   -Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-;
ii. SEQ ID NO: 4   -Pro-Glu-Gly-Pro-Glu-Pro-;
iii. SEQ ID NO: 25 -Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-;
iv. SEQ ID NO: 26  -Pro-Hca-MeGly-Pro-Hca-Pro-;
v. SEQ ID NO: 27  -Pro-Aza-MeGly-Pro-Aza-Pro-;
vi. SEQ ID NO: 28 -Pro-Hca-Gly-Pro-Aza-Pro-;
vii. SEQ ID NO: 41 -Pro-Aza-Gly-Pro-Hca-Pro-; и
viii. SEQ ID NO: 42 -Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro.
7. Соединение по п. 6, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 22 (формула 3), X8 представляет собой Asp и X9 представляет собой Asp; или где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5).
8. Соединение по п. 3, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5), X11 представляет собой Asp и X12 представляет собой Asp или остаток N-алкиласпарагиновой кислоты.
9. Соединение по п. 8, где X1 представляет собой –Gly-Asp-Glu-Val-NMeAsp-MeGly-Val (SEQ ID NO: 29), где NMeAsp представляет собой остаток N-метиласпарагиновой кислоты.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где X2 присутствует и где X2 представляет собой Val.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где X3 выбирают из Trp-Trp и Ar1-Ar2 и где X4 выбирают из Arg-Arg, Gpa-Gpa и Hca-Hca.
12. Соединение по п. 11, где Ar1 и/или Ar2 содержит необязательно замещенную нафтильную группу.
13. Соединение по п. 12, где Ar1 и/или Ar2 представляет собой остаток гамма-[2-(1-сульфонил-5-нафтил)-аминоэтиламида («Eda») глутаминовой кислоты.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, где X4 представляет собой Arg-Arg, Gpa-Gpa или Hca-Hca.
15. Соединение по любому из пп. 1-10, где X3 представляет собой Ar1-Ar2 и X4 представляет собой Ar3-Ar4.
16. Соединение по п. 15, где каждое из Ar1 и Ar2 представляет собой Eda, где каждое из Ar3 и Ar4 представляет собой Nap, где «Nap» представляет собой аминокислотный остаток 3-амино-3-(-2-нафтил)-пропионовой кислоты.
17. Соединение для применения при модулировании активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), где соединение содержит фрагмент в соответствии с формулой 6.
Формула 6: -Pro-X14-X15-Pro-X16-Pro-,
где каждое из X14 и X16 выбирают независимо из аминокислотного остатка, несущего боковую цепь, нафтильной группы, несущей заместитель, 1,2-дигидронафтильной группы, несущей заместитель, 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы, несущей заместитель, и пропильной группы, несущей заместитель, где каждая боковая цепь или заместитель содержит кислотную функциональную группу; и
2
3
где X15 выбирают из Gly, Ala, MeGly и (CH).
18. Соединение по п. 17, где каждое из X14 и X16 представляет собой аминокислотный остаток.
19. Соединение по п. 18, где по меньшей мере одно из X14 и X16 представляет собой Asp.
20. Соединение по п. 19, где X14 и/или X16 содержит сульфогруппу.
21. Соединение по любому из пп. 17-20, где соединение представляет собой пептидное соединение, содержащее в общей сложности от 16 до 18 единиц, где каждая единица представляет собой аминокислотный остаток, необязательно замещенную нафтильную группу, необязательно замещенную 1,2-дигидронафтильную группу и необязательно замещенную 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу или необязательно замещенную пропильную группу.
22. Соединение по любому из пп. 17-21, содержащее структуру в соответствии с формулой 8.
Формула 8: [X17-X2-X3-X4-X3-X4-X3],
где X17 представляет собой фрагмент в соответствии с формулой 6; и
где X2, X3 и X4 представляют собой таковые, как определено в п. 1, и необязательно где X3 и X4 представляют собой таковые, как определено в п. 11.
23. Соединение по любому из пп. 17-22, содержащее метящий фрагмент.
24. Соединение, содержащее анионный фрагмент, способный модулировать активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA) фактически, как описано выше в настоящее документе.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, по любому из пп. 1-24, и фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, содержащая дополнительное терапевтическое средство.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу.
29. Соединение по любому из пп. 1-24 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 25-28 для применения в медицине.
30. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 29, где соединение или композиция предусмотрена для применения в лечении злокачественной опухоли.
31. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 30, где соединение или композиция предусмотрена для введения с дополнительным терапевтическим средством.
32. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 31, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
33. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 30-32, где соединение или композиция предусмотрена для применения в режиме лечения, дополнительно предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
34. Применение соединения по любому из пп. 1-24 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
35. Применение соединения по любому из пп. 1-24 для модулирования активности поли(АДФ-рибоза)-полимеразы и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA) in vitro.
36. Способ лечения злокачественной опухоли, где способ предусматривает введение пациенту соединения по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 25-28.
37. Способ по п. 36, дополнительно предусматривающий введение пациенту ингибитора аэробного гликолиза.
38. Способ по п. 36 или 37, дополнительно предусматривающий применение одного или нескольких из химиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства.
39. Способ по любому из пп. 36-38, где соединение содержит метящий фрагмент, и где способ предусматривает стадию выявления соединения.
40. Способ анализа, где способ предусматривает:
i. приведение клеток в контакт с соединением по любому из пп. 1-23; и
ii. выявление соединения.
41. Способ по п. 40, где клетки содержат по меньшей мере одну клетку злокачественной опухоли.
42. Способ по п. 40 или 41, где способ предусматривает вестерн-блоттинг.
43. Способ по любому из пп. 40-42, где стадия (ii) предусматривает флуоресцентную детекцию.
44. Соединение, способное модулировать активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), где соединение содержит фрагмент в соответствии с формулой 1 или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
Формула 1:  [X1-X2-X3-X4-X3-X4-X3-],
где X1 представляет собой фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где X2 может отсутствовать или присутствовать; когда X2 присутствует, X2 выбирают из Val или Ser;
где одно из X3 и X4 выбирают из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другое из X3 и X4 выбирают из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Hca-Hca и Ar3-Ar4; и
где
Hca представляет собой аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет собой аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
каждое из Ar1, Ar2, Ar3 и Ar4 представляет собой аминокислотный остаток, имеющий арильную боковую цепь, где арильные боковые цепи независимо выбирают из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательной замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы;
Aza представляет собой аминокислотный остаток азидогомоаланина;
где X1 имеет структуру или представляет собой производное структур либо
a)
либо
b)
45. Соединение по п. 44, содержащее по меньшей мере один метящий фрагмент.
46. Соединение по п. 45, где по меньшей мере один метящий фрагмент содержит флуоресцентную метку.
47. Соединение по любому из пп. 44-46, где соединение представляет собой соединение, состоящее из:
цикло-[X1-X2-X3-X4-X3-X4-X3]
или его соли, производного, пролекарственного средства или миметика.
48. Соединение по любому из пп. 44-47, где соединение представляет собой миметик, в котором NH-группы одной или нескольких пептидных связей замещены CH2-группами.
49. Соединение по любому из пп. 44-48, где соединение представляет собой миметик, в котором один или несколько аминокислотных остатков замещены арильной группой.
50. Соединение по п. 49, где арильная группа представляет собой нафтильную группу.
51. Соединение по любому из пп. 44-50, где соединение представляет собой миметик, в котором один или несколько аминокислотных остатков замещены необязательно замещенной нафтильной группой, необязательно замещенной 1,2-дигидронафтильной группой, необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группой, несущей заместитель, или необязательно замещенной пропильной группой.
52. Соединение по любому из пп. 44-51, где соединение представляет собой соединение-миметик, содержащее заместители, выбранные из групп, которые образуют боковые цепи из любой из 23 протеиногенных аминокислот.
53. Соединение по п. 52, где соединение представляет собой соединение-миметик, имеющее 50 % аминокислотных остатков или менее, замещенных этими группами.
54. Соединение по любому из пп.43-53, дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
55. Соединение по п. 54, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
56. Соединение по любому из пп. 43-55 для применения в медицине.
57. Соединение п. 56, где композиция предусмотрена для применения в лечении злокачественной опухоли.
58. Соединение для лечения злокачественной опухоли, содержащее агонист поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и ингибитор лактатдегидрогеназы A (LDHA).
59. Соединение по п. 58, где агонист PARP-1 и ингибитор LDHA представляют собой монотерапевтическое средство.
60. Соединение по п. 58 или п. 59, где соединение способно связываться с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или защищать таковой от расщепления.
61. Соединение по любому из пп.  58-60, где соединение содержит пептид, имеющий от 16 до 18 аминокислот, или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
62. Соединение по п. 61, содержащее аминокислотную последовательность  SEQ ID NO: 15 или SEQ ID NO: 16
63. Соединение по п. 61 или п. 62, где пептид содержит последовательность из 4-6 аминокислот, которая связывается с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или ингибирует расщепление PARP.
64. Соединение по любому из пп. 58-63, где соединение представляет собой соединение, как заявлено в пп. 1-23 и пп. 44-53.
65. Соединение, как заявлено в любом из пп.58-64, содержащее или дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
66. Соединение по п. 65, где ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
67. Соединение по пп. 58-66, дополнительно содержащее фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
68. Соединение по любому из пп. 58-67, где соединение применяют в режиме лечения, дополнительно предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
69. Соединение по любому из пп. 58-68, где злокачественная опухоль представляет собой одно или несколько из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желчного пузыря, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли эндометрия, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли головы и шеи, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли пищевода, мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, злокачественной меланомы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, саркомы или глиомы.
70. Соединение по любому из пп. 58-69, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
71. Применение соединения по любому из пп. 58-70 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
72. Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли, предусматривающая первое терапевтическое средство, содержащее агонист поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или ингибитор лактатдегидрогеназы A (LDHA), и второе терапевтическое средство, содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
73. Комбинация по п. 72, где первое и второе терапевтические средства предусмотрены для совместного введения.
74. Комбинация по п. 72 или 73, где соединение способно связываться с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или защищать таковой от расщепления.
75. Комбинация по любому из пп. 72-74, где соединение содержит пептид, имеющий от 16 до 18 аминокислот, или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
76. Комбинация по п. 75, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 30.
77. Комбинация по п. 75 или 76, где пептид содержит последовательность из 4-6 аминокислот, которая связывается с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или ингибирует расщепление PARP.
78. Комбинация по любому из пп. 72-77, где комбинация содержит соединение, как заявлено в пп. 1-23 и пп. 44-53.
79. Комбинация по пп. 72-78, где ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
80. Комбинация по пп. 72-79, где первое и второе терапевтические средства дополнительно содержат фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
81. Комбинация по любому из пп. 72-80, где комбинацию применяют в режиме лечения, предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
82. Комбинация по любому из пп. 72-81, где злокачественная опухоль представляет собой одно или несколько из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желчного пузыря, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли эндометрия, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли головы и шеи, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли пищевода, мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, злокачественной меланомы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, саркомы или глиомы.
83. Комбинация по любому из пп. 72-82, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
84. Применение комбинации по любому из пп. 72-83 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
85. Соединение для лечения злокачественной опухоли, содержащее агонист поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) или конкурентный ингибитор протеазы PARP-1, при этом соединение содержит фрагмент в общей сложности из 5 или 6 аминокислотных остатков или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик, где фрагмент имеет либо
i. аминокислотные остатки во втором и пятом положениях, содержащие любые встречающиеся в природе или не встречающиеся в природе остатки основных аминокислот, имеющие боковую цепь, которая может иметь положительный заряд при физиологическом значении pH; либо
ii. аминокислотные остатки во втором и пятом положениях, содержащие любые встречающиеся в природе или не встречающиеся в природе остатки кислых аминокислот, имеющие боковую цепь, которая может иметь отрицательный заряд при физиологическом значении pH.
86. Соединение по п. 85, где во втором и/или в пятом положениях аминокислотного остатка i. содержится Arg.
87. Соединение по п. 85 или 86, где во втором и/или в пятом положениях аминокислотного остатка ii. содержится Asp.
88. Соединение по п. 85 или 86, где во втором и/или в пятом положениях аминокислотного остатка ii. содержится Glx и/или Hca.
89. Соединение по любому из пп. 85-88, где соединение способно связываться с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или защищать таковой от расщепления или имитировать участок DEVD или GDEVDG PARP-1.
90. Соединение по любому из пп. 85-89, где соединение содержит пептид, имеющий от 16 до 18 аминокислот, или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
91. Соединение по любому из пп. 85-90, где протеаза PARP-1 содержит каспазу.
92. Соединение по п. 91, где каспаза представляет собой каспазу 3.
93. Соединение по любому из пп. 85-90, где соединение представляет собой соединение, как заявлено в пп. 1-23 и пп. 44-53.
94. Соединение, как заявлено в любом из пп.85-93, содержащее или дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
95. Соединение по п. 84, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
96. Соединение по пп. 85-95, дополнительно содержащее фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
97. Соединение по любому из пп. 85-96, где соединение применяют в режиме лечения, дополнительно предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
98. Соединение по любому из пп. 85-96, где злокачественная опухоль представляет собой одно или несколько из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желчного пузыря, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли эндометрия, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли головы и шеи, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли пищевода, мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, меланомы, злокачественной меланомы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, саркомы или глиомы.
99. Соединение по любому из пп. 85-98, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
100. Применение соединения по любому из пп. 85-99 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.