ПРЕПАРАТ-ЭЛЮИРУЮЩИЕ БАЛЛОНЫ С АНТИРЕСТЕНОЗНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПОКРЫТИЕМ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ВАЛЬВУЛОПЛАСТИКИ СТЕНОЗА АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА, ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РЕСТЕНОЗА
PREPARATION-ELUATING CYLINDERS WITH ANTI-RESTENOSIS MEDICINAL COATING APPLICABLE FOR VALVULOPLASTY OF AORTIC VALVE STENOSIS, FOR PREVENTION OF RESTENOSIS

Уровень техники аортальной вальвулопластики
Несмотря на то что операции на аортальном клапане - "золотой стандарт" жизненно важного лечения при симптоматическом стенозе аорты, многим пациентам операции не проводятся. Согласно Euro Heart Survey за 2003 год (Iung B и др., Euro Heart J 2003; 24:1231-43) одной трети пациентов в возрастной группе старше 75 лет с симптоматическим тяжелым стенозом аорты операции не проводятся. Наиболее очевидная причина этого - высокая смертность при замене аортального клапана (AVR) в этой группе населения. По данным Medicare, в 2003 году среди 145000 пациентов в возрасте 65 лет и старше смертность в больницах при AVR-операциях составила 8,8%. Существуют и другие данные, по которым средняя смертность при AVR-операциях среди тех, кто достиг восьмидесятилетнего возраста, доходит до 20%.
Среди населения США в 2006 году аортальный стеноз, причем в тяжелой форме, наблюдался в 318000 случаях, а число прошедших AVR-операцию составило лишь 74000 (по данным Nkomo и др., Lancet 2006). По другим оценкам США за 2006 год, из 161107 случаев ECHO-диагностированных тяжелых аортальных стенозов за десятилетний период AVR-операции прошли лишь 61658 пациентов. При неутешительных прогнозах, касающихся симптоматического аортального стеноза в тяжелой форме, сохраняется насущная потребность в иной дополнительной/альтернативной терапии.
В последнее время методический подход к баллонной аортальной вальвулопластике (BAV) претерпел существенные изменения благодаря прогрессу в области перкутанной имплантации аортального клапана, в ретроспективе начиная с использования бедренной артерии, а также усовершенствованию аппаратного обеспечения при оперативном вмешательстве. Отмечалось уменьшение количества осложнений при BAV-процедуре за последние 15 лет, а это играет важную роль в снижении смертности при использовании технологии по перкутанной замене аортального клапана. В серии из 104 BAV-процедур, проведенных в последнее время, летальные исходы в ходе вмешательства не наблюдались, а васкулярные осложнения наблюдались в 9% случаев. Смертность в больнице, а также через один, два и три года составила соответственно 6%, 44%, 62% и 71%. По данным NHLBI Balloon Valvuloplasty Registry за 1980-е годы, смертность в ходе вмешательства составила 3%, а смертность в период пребывания в больнице 11%.
2
Были ясно показаны возможности BAV-процедуры по умеренному увеличению площади аортального клапана в среднем на 0,3-0,4 см, а также снижению среднего клапанного градиента примерно на 50%. Это было достигнуто несмотря на то, что использовались баллоны с диаметром 18-24 мм, что ненамного меньше диаметра кольца аортального клапана. "Временная" створка клапана и кольцевое растяжение несомненно содействуют быстрой отдаче. Значительное большинство пациентов немедленно ощущают симптоматическое улучшение состояния.
Однако процент рестенозов на уровне 42-83% за 5-9 месяцев и неизменно более 80% за год остается ахиллесовой пятой этого способа лечения и служит причиной удручающе низкого уровня долгосрочной бессобытийной и актуриальной выживаемости после проведения баллонной аортальной вальвулопластики, что напоминает течение болезни при аортальном стенозе в отсутствие лечения.
Ныне признано, что кальцинозный аортальный стеноз представляет собой сложный процесс на клеточном уровне с характерными чертами атеросклероза и биоминерализации подобно остеогенезу, что должно иметь свои конкретные пути целенаправленного ингибирования. Таким же образом, регулируемые процессы могут играть роль при рестенозе, сопровождающем BAV-процедуру. Хотя механизмы рестеноза изучены мало, считается, что центральную роль в нем играют образование рубцов и гетеротопное окостенение. Если специфическое целенаправленное ингибирование этих процессов станет полностью или хотя бы частично успешным, то долгосрочные результаты BAV-процедуры будут улучшены, и она может стать приемлемой методикой лечения стеноза клапана аорты у пожилых людей.
Все большее число людей достигает возраста восьмидесяти лет и старше. Хотя многие из этих пациентов, у которых может наблюдаться симптоматический стеноз, приемлемые кандидаты на хирургическое лечение, многие таковыми не являются. При всеобщем желании пожилых людей улучшить их качество жизни, в этой группе населения приветствуется всякий прогресс в BAV-процедурах, который приведет к ограничению рестенозов и улучшению долгосрочных результатов.
Первая попытка предотвратить рестеноз, сопровождающий BAV-процедуру, была связана с облучением. Результаты пилотного исследования RADAR были опубликованы в Cathet Cardiovacs Intervent 2006; 68:183-92. Это была группа из 20 пациентов в возрасте старше 80 лет, риск послеоперационной летальности у которых по оценкам превышал 15%. Они прошли профилактическую наружную дистанционную лучевую терапию (EBRT), которая была начата на следующий день после BAV-процедуры и длилась три дня. Общая доза полученного облучения составила 1200 сГр и 1500-1800 сГр для групп с низкой и высокой дозой поглощенной радиации. Рестеноз определялся как поздняя потеря свыше 50% резкого увеличения площади аортального клапана. Через один год процент проявлений рестеноза в группе с низкой дозой облучения составил 30%, а в группе с высокой дозой облучения 11%, что представляет собой существенно лучшие результаты, чем в группе "исторического контроля".
Описание изобретения
Рестеноз коронарных артерий и аортального клапана, который следует за дилатацией баллона, имеет патофизиологические аспекты. Гипотеза автора заключается в том, что локальная доставка антипролиферативного лекарственного вещества в стенозированный аортальный клапан с помощью баллона представляет собой простой и эффективный способ предотвращения рестеноза. Если проблема рестеноза будет решена или просто станет менее острой, принятие/использование данной терапии будет полностью возрождено.
Автор описывает разработку баллона с лекарственным покрытием для BAV-процедур, который выделяет загруженное лекарственное вещество в ткани аортального клапана при достижении контакта с ними. Существует масса возможностей обеспечения лекарственного покрытия для такого баллона, начиная с лекарственных веществ, ингибирующих образование рубцов, и заканчивая лекарственными веществами, ингибирующими гетеротопное окостенение.
Поскольку механизм рестеноза клапана, сопровождающего BAV-процедуру, имеет некоторые черты рестеноза после коронарного стентирования, лекарственные вещества, используемые для предотвращения последнего, могут быть испытаны на эффективность для предотвращения первого. Паклитаксел, например, известен как препарат для ингибирования миграции фибробластов in vitro и in vivo и может стать первым в использовании для покрытия BAV-баллона.
Недавно в пилотном исследовании по применению наружной дистанционной лучевой терапии (EBRT), проведенной вслед за BAV-процедурой на 20 пациентах, было отмечено устойчивое и значительное улучшение показателей площади аортального клапана и среднего градиента на отрезке времени до одного года после этой процедуры (в действительности было всего два особых случая). Однако такая превентивная стратегия, даже если полностью обоснована, имеет определенные присущие ей недостатки, такие как необходимость в привлечении других медицинских специальностей и дополнительного медицинского оборудования, в высокой точности наведения, а также более долгое пребывание в больнице. Попытка предотвратить рестеноз с помощью облучения напоминает использование брахитерапии при рестенозе после стентирования коронарных артерий, предшествующее появлению препарат-элюирующих стентов.
В случае, если антипролиферативные лекарственные вещества, такие как паклитаксел, не окажутся достаточно эффективными, с составляющей рестеноза клапана, связанной с гетеротопным окостенением, можно бороться путем включения в состав покрытия ингибиторов минерализации/кальцификации, таких как MGP, фетуин, остеопонтин и других, либо пероральным приемом ингибиторов, таких как препараты, связывающие фосфаты (принимаемые всеми пациентами с почечной недостаточностью), и NSAA (т.е. селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX-2) рофекоксиб).
Баллон с эффективным лекарственным покрытием, предназначенный для BAV-процедур, позволит предотвратить рестеноз путем локальной доставки лекарственного вещества в створки аортального клапана во время раздувания баллона. Очевидно, что такой способ предпочтительнее EBRT-терапии, которая требует продолжительного пребывания в больнице и значительных материальных и внутренних ресурсов человека.
Если подобный баллон сможет предотвратить рестеноз и обеспечит долгосрочное симптоматическое улучшение, то его использование несомненно станет альтернативным способом лечения пожилых людей. Процедура станет значительно более простой, безопасной и малозатратной в сравнении с имплантацией искусственного клапана при перкутанном вмешательстве.
Приветствуется даже частичный успех при уменьшении, отсрочке, но не полном исключении рестеноза, поскольку при необходимости может быть выполнена повторная BAV-процедура. Известно, что повторная BAV-процедура осуществима, допустима и позволяет дополнительно облегчить состояние, но не может рассматриваться как решение проблемы, если процент рестенозов через один год близок к 100. Однако если использование баллонов с лекарственным покрытием ослабит проявление рестеноза и приведет к сокращению рестенозов до приемлемого процентного уровня, то BAV-процедуры с использованием баллонов с лекарственным покрытием будут с готовностью приняты.
2
DIOR (Eurocor, Германия) представляет собой баллонный катетер с покрытием из паклитаксела (3 мкг/мм площади поверхности баллона), предназначенный для использования в коронарных артериях. Он высвобождает 35% лекарственного вещества каждые 20 секунд контакта со стенкой сосуда (т.е. при двух таких дилатациях высвобождается почти 70% загруженного лекарственного вещества). Было показано, что это существенно снижает позднее уменьшение просвета и рестеноз после коронарного стентирования в сравнении с баллоном без покрытия.
Баллон для аортальной вальвулопластики был впервые представлен в конце 70-х годов, и сегодня существует много производителей простых баллонов для вальвулопластики, предназначенных для использования в клапанах сердца. Предложение автора, которое он представляет в заявке на патент, заключается в использовании баллона для аортальной вальвулопластики, который имеет покрытие из антирестенозного вещества (лекарственного вещества) и выделяет это вещество в ткани аортального клапана при контакте с ними в процессе его раздувания (пункт 1). Лекарственное вещество высвобождается в ткани аортального клапана и оказывает свое антирестенозное действие. Та же самая технология, используемая в вышеупомянутом баллонном катетере (DIOR), или любая другая технология по обеспечению лекарственного покрытия (механическое или химическое связывание лекарственного вещества с поверхностью баллона) может применяться при изготовлении такого баллона.
Вся наружная поверхность баллона или ее часть будут покрыты антирестенозным лекарственным веществом [пункт 2: вся поверхность баллона покрыта лекарственным веществом (фиг.2). Пункт 3: лекарственное вещество покрывает серединную область баллона, которая непосредственно контактирует с аортальным клапаном, а края остаются непокрытыми (фиг.3)].
Время раздувания баллона при BAV-процедурах не может превышать 10-15 секунд, но можно использовать многократное раздувание баллона для достижения общего времени контакта баллона с клапаном, равного почти одной минуте. Это позволяет практически полностью высвободить загруженное лекарственное вещество в сокращенную ткань. При необходимости количество лекарственного вещества, вводимого в ткани клапана посредством баллона, может быть увеличено путем аккумулирования большей дозы лекарственного вещества на поверхности баллона с использованием соответствующей технологии (т.е. при большем количестве микропор и/или более глубоких, и/или более крупных микропорах).
Составлен план пилотного исследования на животных для подтверждения концепции локальной доставки лекарственного вещества в аортальные створки, за которым последуют исследования с использованием экспериментальных моделей стеноза аортального клапана у животных и в конечном итоге исследования на людях, страдающих стенозом аортального клапана.
Данный баллон осуществляет контакт и высвобождает лекарственное вещество на нижние/наружные поверхности аортального клапана, площадь которых существенно больше, чем у верхней/внутренней поверхности, что вытекает из геометрических соображений.
Будет проведена оценка надежности доставки лекарственного вещества на другие окрестные участки эндотелиальных клеток (т.е. корень аорты и выводной тракт левого желудочка-LVOT). На случай, если опытные данные, полученные на животных, или первые опытные данные, полученные на людях, дадут основания для беспокойства по поводу возможных побочных эффектов при нанесении паклитаксела или иных лекарственных веществ на эндотелий корня аорты/LVOT, разработан баллон в форме песочных часов, где лекарственное вещество загружается только в серединную утонченную часть ("талию") баллона (пункт 4). При такой конструкции лекарственное вещество будет поступать целенаправленно лишь в ткань аортального клапана, а контакт с другими структурами будет исключен. Кроме того, такая форма будет способствовать защите от преждевременного высвобождения лекарственного вещества в кровоток. В пункте 5 описан баллон, на котором при раздувании образуется кольцевая бороздка в его средней части, поверхность которой покрыта лекарственным веществом (фиг.4). При BAV-процедуре патологически измененный аортальный клапан соприкасается с этим баллоном на уровне бороздки с лекарственным покрытием. В пункте 6 описан баллон, схожий с тем, что описан в пункте 5, единственное отличие которого заключается в том, что вместо бороздки на нем образуется расположенная по периметру кольцевая вогнутая поверхность (фиг.5).
Все ранее описанные баллоны выполняют раскрытие стенозированного аортального клапана, а также осуществляют контакт и доставляют покрывающее их лекарственное вещество на нижние/наружные поверхности аортального клапана, площадь которых существенно больше, чем у верхней/внутренней поверхности, что вытекает из геометрических соображений. В том случае, если желательна доставка антирестенозного лекарственного вещества на верхние/внутренние поверхности аортального клапана, для выполнения этой задачи разработаны два дополнительных BAV-баллона. Такие баллоны не могут эффективно осуществить дилатацию стенозированного аортального клапана самостоятельно, и они разработаны исключительно для доставки лекарственного вещества с целью предотвращения рестеноза. Первой должна проводиться BAV-процедура с простым баллоном или одним из баллонов, описанных в пунктах 1-6.
В пункте 7 описан первый из вышеупомянутых баллонов по изобретению, который специально разработан для осуществления доставки антирестенозного лекарственного вещества на верхние/внутренние поверхности аортального клапана (фиг.6). Этот баллон раздувается в пределах корня аорты, и его дистальная поверхность, которая покрыта лекарственным веществом, имеет форму, повторяющую рельеф верхних поверхностей аортальных створок. Далее он мягко прижимается к верхним поверхностям створок и точно им соответствует, доставляя в условиях контакта лекарственное вещество.
В пункте 8 описан баллон, который является модификацией баллона, представленного в пункте 7. Он имеет ту же самую форму, но, кроме того, располагает микроотверстиями/порами на своей дистальной краевой поверхности, которая непосредственно соприкасается с верхними поверхностями аортальных створок, что позволяет жидкости, используемой для его раздувания, выйти из баллона и оросить или пропитать эти поверхности (фиг.8). Жидкость для раздувания представляет собой разбавленный раствор антирестенозного лекарственного вещества, а размер микроотверстий подобран так, чтобы позволить полностью раздуть баллон при низком уровне давления прежде, чем жидкость, содержащая лекарственное вещество, начнет через них выходить.
В пункте 9 описан второй из вышеупомянутых баллонов по изобретению. Этот баллон был разработан для одновременной доставки антирестенозного лекарственного вещества как на верхние, так и на нижние поверхности аортального клапана. При раздувании он образует форму песочных часов с весьма глубокой и узкой "талией", которая создает огибающую поверхность, "захватывающую" створки аортального клапана (фиг.8). Поверхности баллона, которые образуют эту "огибающую", покрыты антирестенозным лекарственным веществом и выполняют его целенаправленную доставку как на верхние, так и на нижние поверхности аортальных створок. Кроме того, такая форма способствует защите в отношении любого преждевременного высвобождения лекарственного вещества в кровоток. Отличие конструкции этого баллона в сравнении с описанными по пунктам 4-6 заключается в том, что "талия" песочных часов является столь узкой, что при раздувании баллона его боковые поверхности приходят в соприкосновение и проходят так глубоко, что практически достигают центральной продольной оси баллона. В силу своей конструкции этот баллон не рассчитан на начальное раскрытие стенозированного аортального клапана (которое можно осуществить, используя простой баллон или один из баллонов, описанных в пунктах 4-6), но используется после его дилатации совместно с другим баллоном для выполнения целенаправленной доставки лекарственного вещества на обе поверхности створок.
В пункте 10 описан баллон, который является модификацией баллона, представленного в пункте 9. Он имеет ту же самую форму, но, кроме того, располагает микроотверстиями/порами на своей поверхности, которая образует "талию" песочных часов и непосредственно соприкасается со створками аортального клапана. Эти микроотверстия/поры позволяют жидкости, используемой для раздувания баллона, выйти из баллона и оросить или пропитать эти поверхности (фиг.9). Жидкость для раздувания представляет собой разбавленный раствор антирестенозного лекарственного вещества, а размер микроотверстий подобран так, чтобы позволить полностью раздуть баллон при низком уровне давления прежде, чем жидкость, содержащая лекарственное вещество, начнет через них выходить.
Баллоны, описанные в пунктах 9 и 10, по существу представляют собой двухполостные баллоны, причем эти две полости сообщаются в "шейке" песочных часов, которую они совместно образуют, и раздуваются через один просвет. Таким образом, одновременное раздувание двух полостей этих баллонов (единственный просвет для раздувания, обеспеченный на катетере, заканчивается в проксимальной полости баллона, вследствие чего она раздувается незначительно ранее дистальной полости) предполагает, что чрезвычайно важно их точно расположить на уровне аортального клапана, если требуется захватить створки клапана в огибающую поверхность, которую образуют две полости баллона при его раздувании. Поверхности этой "огибающей" покрыты антирестенозным лекарственным веществом (и/или имеют микроотверстия/поры), которое доставляется на обе поверхности аортальных створок.
Для того чтобы избежать необходимости в точном позиционировании, был разработан другой баллон, и он описан в пункте 11. Этот баллон схож с тем, что описан в пункте 9, однако две полости по существу представляют собой два различных баллона, расположенных в ряд, которые не сообщаются в "шейке" песочных часов, а дистальная полость раздувается отдельно с помощью дополнительного просвета (фиг.10). Таким образом, общее число просветов в этой системе равно трем (фиг.10,а): один используется для продвижения системы по проволочному проводнику катетера, второй используется для раздувания проксимальной полости, а третий - для раздувания дистальной полости. Преимущество такой системы заключается в том, что два расположенных в ряд баллона, которые образуют глубокую и узкую "шейку" песочных часов, можно раздувать по отдельности, позволяя осуществить "динамический" захват аортального клапана между ними. Первым раздувается проксимальный баллон (фиг.10,b), и система быстро поджимается к верхним поверхностям аортальных створок, доставляя к ним лекарственное покрытие, которое она несет на своей дистальной поверхности (фиг.10,c). За этим немедленно следует раздувание дистального баллона (фиг.10,d), что приводит к образованию "огибающей", которая захватывает аортальные створки. Проксимальная поверхность дистального баллона имеет лекарственное покрытие (фиг.10,e) и приходит в соприкосновение с нижними поверхностями аортальных створок, доставляя антирестенозное лекарственное вещество.
Все ранее описанные баллоны для использования в BAV-процедурах имеют общий недостаток: они останавливают кровоток из сердца в аорту и приводят к остановке кровообращения в период их раздувания. Это допустимо на очень коротком отрезке времени, который не должен превышать 15-20 секунд. Если требуется более продолжительный контакт с баллоном, имеющим лекарственное покрытие, для эффективной доставки антирестенозного лекарственного вещества в ткани клапана, то может быть использован тот же самый или другой препарат-элюирующий баллон для многократных кратковременных раздуваний.
2
Альтернативно была разработана баллонная система, которая может оставаться в контакте с тканями аортального клапана длительное время, позволяющая в то же время осуществлять эффективный сердечный выброс, не останавливая кровоток от сердца к аорте. В пункте 12 описана такая баллонная система (фиг.11). Она представляет собой баллон, который подобен тому, что описан в пункте 9, но имеет осевое отверстие, расположенное вдоль его продольной оси, так что при раздувании баллона он расширяется и образует центральный просвет цилиндрической формы (фиг.11,а), площадь которого составляет примерно 0,5-1,2 см. На внутренней поверхности этого просвета, причем на уровне "талии" баллона, располагаются два или три искусственных гребня (фиг.11,b), которые имеют форму аортальных створок. Когда баллон сдут и сокращен, эти гребни содержатся внутри также сокращенного центрального просвета баллона, но когда баллон раздувается, стенки центрального просвета цилиндрической формы становятся противостоящими и появляется просвет, при этом "искусственные" створки западают внутрь него и функционируют как временный "искусственный" аортальный клапан. При раздувании баллона, имеющего форму песочных часов, створки аортального клапана захватываются огибающими поверхностями, образованными в сужении (как описано в пункте 9), и лекарственное покрытие с рабочих поверхностей баллона (фиг.11,с) доставляется в ткани створок. Кроме того, с раздуванием и расширением баллона центральный просвет цилиндрической формы, который проходит по его продольной оси от одного конца до другого конца, открывается, позволяя осуществлять движение крови с каждым сокращением сердца из левого желудочка в аорту через временный "искусственный" аортальный клапан, который образуется и функционирует внутри просвета. Обратный ток крови в левый желудочек через этот "искусственный" клапан невозможен. С использованием данной баллонной системы функциональное состояние сердца сохраняется на удовлетворительном уровне, причем система предусматривает раздувание на длительное время и продолжительный контакт с тканями аортального клапана, обеспечивая, таким образом, высвобождение и доставку в клапан большего количества антирестенозного лекарственного вещества.
Все описанные ранее баллоны могут быть использованы для вальвулопластики других клапанов сердца (пункт 13).
Препараты, связывающие фосфаты, могут применяться для ингибирования кальцификации клапанов/сосудов как составляющей рестенозов в этих исследованиях.
Другие лекарственные вещества для борьбы с рестенозом и кальцификацией (одиночные или в сочетании) могут быть испытаны на предмет локальной доставки с использованием баллона с покрытием.