СПОСОБЫ СИНТЕЗА РАДИОНУКЛИДНОГО КОМПЛЕКСА

1. Способ синтеза радионуклидного комплекса, образованного радионуклидом и пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенного с хелатирующим агентом, отличающийся тем, что указанный способ включает следующие стадии в следующем порядке:
a) внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,
b) перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,
c) внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,
d) перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,
e) перенос раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,
f) взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса, и
g) извлечение указанного радионуклидного комплекса.
2. Способ по п.1, где указанный хелатирующий агент представляет собой DOTA.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный пептид, связывающий рецептор соматостатина, выбран из октреотида и октреотата.
4. Способ по любому из пп.1-3, где пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, выбран из DOTA-TOC и DOTA-TATE, более предпочтительно, DOTA-TATE.
177
177
177
177
177
177
5. Способ по любому из пп.1-4, где указанный радионуклидный комплекс представляет собой Lu-DOTA-TOC (Lu-эдотреотид) или Lu-DOTA-TATE (Lu-оксодотреотид), предпочтительно, Lu-DOTA-TATE (Lu-оксодотреотид).
177
3
6. Способ по п.5, где указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор хлоридаLuCl, где удельная активность на стадии взаимодействия f составляет по меньшей мере 407 ГБк/мг, предпочтительно, между 407ГБк/мг и 1110 ГБк/мг.
7. Способ по любому из пп.1-6, где молярное соотношение между пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, и радионуклидом на стадии взаимодействия f составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно, между 1,5 и 3,5.
8. Способ по любому из пп.1-7, где указанный рабочий буферный раствор содержит по меньшей мере стабилизатор против радиолитического разложения, предпочтительно, выбранный из гентизиновой кислоты.
9. Способ по любому из пп.1-8, где указанный рабочий буферный раствор не содержит аскорбиновую кислоту.
10. Способ по любому из пп.1-9, где время реакции на стадии взаимодействия f составляет между 2 и 15 минутами, обычно 5 или 12 минут, и температура находится в диапазоне 80-100°C, предпочтительно, между 90-95°C.
11. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий по меньшей мере одну или несколько стадий промывки для эффективного извлечения радионуклидного комплекса.
12. Способ по любому из пп.1-11, где объем смеси на стадии реакции составляет между 4 и 12 мл и конечный объем, содержащий радионуклидный комплекс, после стадии извлечения составляет между 14 и 25 мл.
13. Способ по любому из пп.1-12, где
77
3
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор LuCl с концентрацией 74ГБк±20% в объеме 1-2 мл, обычно, 1,5 мл,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 2 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 157 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.
14. Способ по любому из пп.1-13, где
177
3
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой LuCl при 148ГБк±20% в объеме 2-3 мл, обычно 2,5 мл,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 4 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 3,5 и 4,5 мл, обычно 4 мл,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 314 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 3,5 и 5,5 мл, обычно 4 мл,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.
177
15. Способ по п.13, где радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, представляет собой водный концентрат маточного раствора, содержащий Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 45,0 ГБк и/или в концентрации между 1875 и 3400 МБк/мл.
177
16. Способ по п.14, где указанный радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, представляет собой водный концентрат маточного раствора, содержащий Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 59,0 ГБк и/или в концентрации между 1875 и 3400 МБк/мл.
17. Способ по любому из пп.1-16, который автоматизирован и реализован в модуле синтеза с одноразовым набором кассеты.
18. Способ по п.17, где указанный модуль синтеза содержит:
a) одноразовый набор кассеты, содержащий необходимые каналы прохождения жидкости, и
b) одноразовый набор, содержащий реагенты для осуществления способа синтеза.
19. Способ по любому из пп.1-18, где синтез происходит в системе с компьютерной поддержкой.
20. Способ по любому из пп.18-19, где модуль синтеза и набор кассеты содержат следующее:
(i) в первой позиции помещается игла для введения в верхнюю часть указанного первого сосуда, содержащего раствор радиоактивного прекурсора,
(ii) во второй позиции помещается игла для введения в верхнюю часть сосуда с указанным раствором, содержащим пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом,
(iii) в третьей позиции устанавливается мешок с водой для инъекций, для стадий промывки,
(iv) в четвертой позиции устанавливается рабочий буферный раствор, и,
(v) в пятой позиции устанавливается удлинительный кабель для переноса радионуклидного комплекса из модуля синтеза в дозирующий изолятор.
21. Способ по любому из пп.1-20, дополнительно включающий следующую стадию:
h разбавление радионуклидного комплекса в буферной смеси.
177
177
22. Способ по п.21, где указанный радионуклидный комплекс представляет собой Lu-DOTA-TATE или Lu-DOTA-TOC.
23. Способ по п.21 или 22, в котором раствор, полученный непосредственно после стадии h, представляет собой раствор для инфузии, предпочтительно, готовый к применению для лечения субъекта, нуждающегося в этом.
24. Способ по любому из пп.1-23, где способ не включает какую-либо стадию очистки для удаления свободного (нехелатированного) радионуклида, предпочтительно, способ не включает стадию очистки твердофазной экстракцией (ТФЭ) tC18
25. Водный фармацевтический раствор, содержащий радионуклидный комплекс, где раствор можно получить или непосредственно получен способом по любому из пп.1-24.