КОМПОЗИЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫХ АНТИТЕЛ ПРОТИВ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА

1. Композиция антител для применения в способе лечения рака у субъекта, который проходил предшествующий курс лечения, включающий применение антитела против человеческого EGFR, при этом указанная композиция антител содержит по меньшей мере 2 различных молекулы антитела против человеческого EGFR,
a. где первая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 992, антитела, содержащего последовательности VL (аминокислоты 3-109 из SEQ ID No: 72) и VH (аминокислоты 3-124 из SEQ ID No: 40) антитела 992, антитела, имеющего CDR3 антитела 992 (SEQ ID No: 116 и 111), антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 992, и антитела, способного ингибировать связывание антитела 992 с человеческим EGFR; и
b. где вторая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 1024, антитела, содержащего последовательности VL (аминокислоты 3-114 из SEQ ID No: 73) и VH (аминокислоты 3-120 из SEQ ID No: 41) антитела 1024, антитела, имеющего CDR3 антитела 1024 (SEQ ID No: 120 и 114), антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 1024, и антитела, способного ингибировать связывание антитела 1024 с человеческим EGFR.
2. Композиция по п.1, где указанный предшествующий курс лечения включал применение композиции антител, идентичной указанной композиции антител.
3. Композиция по п.1, где указанный предшествующий курс лечения включал применение антитела против человеческого EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител.
4. Композиция по п.3, где указанное антитело против человеческого EGFR выбрано из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба и залутумумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител.
5. Композиция по п.3, где указанное антитело против человеческого EGFR выбрано из группы, состоящей из цетуксимаба и панитумумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител.
6. Композиция по п.3, где указанное антитело против человеческого EGFR представляет собой цетуксимаб или антитело, способное связывать тот же эпитоп, что и цетуксимаб.
7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака груди, рака почки, рака легких, рака яичников, рака простаты, глиомы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, немелкоклеточной карциномы легких (NSCLC), рака желудка, рака шейки матки, гепатоцеллюлярного рака, желудочно-пищеводного рака, колоректального рака, рака прямой кишки, эпителиоидной карциномы, RCC, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN), рака пищевода, мультиформной глиобластомы, плоскоклеточной карциномы, рака почек, саркомы и меланомы.
8. Композиция по п.1, где лечение является вспомогательной терапией, следующей за хирургическим вмешательством и/или радиационной терапией.
9. Композиция по п.1, где указанное лечение представляет собой комбинационную терапию, включающую лечение химиотерапией и/или по меньшей мере одним ингибитором тирозинкиназы и/или по меньшей мере одним ингибитором ангиогенеза (таким как бевацизумаб) и/или по меньшей мере одним гормоном и/или по меньшей мере одним индуцирующим дифференциацию агентом.
10. Композиция по п.1, где указанный предшествующий курс лечения являлся терапией первой линии.
11. Композиция по п.1, где указанный предшествующий курс лечения являлся терапией второй линии.
12. Композиция по п.11, где терапия первой линии включала курс лечения химиотерапией и/или по меньшей мере одним ингибитором тирозинкиназы и/или по меньшей мере одним ингибитором ангиогенеза и/или по меньшей мере одним гормоном и/или по меньшей мере одним индуцирующим дифференциацию агентом и/или по меньшей мере одним ингибитором ангиогенеза, таким как бевацизумаб.
13. Композиция по п.9 или 12, где химиотерапевтический препарат выбран из группы, состоящей из адриамицина, цисплатина, таксола, доксорубицина, топотекана, фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.
14. Композиция по п.1, где указанный субъект прогрессировал во время или после предшествующего курса лечения.
15. Композиция по п.1, где указанный субъект прогрессировал после вышеупомянутого предшествующего курса лечения.
16. Композиция по п.1, где указанный рак являлся устойчивым или частично устойчивым к предшествующему курсу лечения.
17. Композиция по п.1, в которой
a. указанная первая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 992, антитела, содержащего последовательности VL и VH антитела 992, антитела, имеющего CDR3 антитела 992, и антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 992; и
b. указанная вторая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 1024, антитела, содержащего последовательности VL и VH антитела 1024, антитела, имеющего CDR3 антитела 1024, и антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 1024.
18. Композиция по п.1, в которой
a. указанная первая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 992, антитела, содержащего последовательности VL и VH антитела 992, и антитела, имеющего CDR3 антитела 992; и
b. указанная вторая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 1024, антитела, содержащего последовательности VL и VH антитела 1024, и антитела, имеющего CDR3 антитела 1024.
19. Композиция по п.1, в которой
a. указанная первая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 992, и антитела, содержащего последовательности VL и VH антитела 992; и
b. указанная вторая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 1024, и антитела, содержащего последовательности VL и VH антитела 1024.
20. Композиция по п.1, где указанная композиция содержит антитела 992 и 1024.
21. Композиция по п.1, где первое и второе антитела против EGFR из вышеупомянутой композиции не ингибируют связывание друг друга с человеческим EGFR.
22. Композиция по п.1, где по меньшей мере одно из антител вышеупомянутой композиции способно повышать максимальную связывающую способности другого антитела в отношении человеческого EGFR.
23. Композиция по п.1, в которой пропорция первого антитела относительно второго антитела в композиции находится между 5 и 95%, например, между 10 и 90%, предпочтительно, между 20 и 80%, более предпочтительно, между 30 и 70, более предпочтительно, между 40 и 60, например, между 45 и 55, например, составляет около 50%.
24. Композиция по п.1, в которой первое и второе антитела композиции принадлежат к изотипу IgG1 или IgG2.
25. Композиция по п.1, в которой антитело, связывающее тот же эпитоп, что и антитело 992, выбрано из кластера антител, содержащего клоны 1209, 1204, 992, 996, 1033 и 1220.
26. Композиция по п.1, в которой антитело, связывающее тот же эпитоп, что и антитело 1024, выбрано из кластера антител, содержащего клоны 1031, 1036, 1042, 984, 1024, 1210, 1217, 1221 и 1218.
27. Композиция по п.1, в которой антитело, содержащее CDR3 антитела 992, дополнительно содержит CDR1 и CDR2 из VH и VL антитела 992.
28. Композиция по п.1, в которой антитело, содержащее CDR3 антитела 1024, дополнительно содержит CDR1 и CDR2 из VH и VL антитела 1024.
29. Композиция по п.1, в которой антитело, конкурирующее с антителом 992, выбрано из группы, состоящей из антител 1208, 1254 и 1277.
30. Композиция по п.1, в которой антитело, конкурирующее с антителом 1024, выбрано из группы, состоящей из антител 1042 и 1320.
31. Композиция по п.1, где композиция не содержит других антител против EGFR в дополнение к указанным первому и второму антителам.
32. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит третье отличающееся антитело против EGFR, при этом молекула указанного третьего отличающегося антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 1030, антитела, содержащего последовательности VL (аминокислоты 3-113 из SEQ ID No: 74) и VH (аминокислоты 3-120 из SEQ ID No: 42) антитела 1030, антитела, имеющего CDR3 антитела 1030 (SEQ ID No: 112 и 119), антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 1030, и антитела, способного ингибировать связывание антитела 1030 с человеческим EGFR.
33. Композиция по п.32, в которой указанное третье антитело приводит к повышению связывания с человеческим EGFR вышеупомянутых первого и/или второго антител.
34. Композиция по п.32, в которой антитело, связывающее тот же эпитоп, что и антитело 1030, выбрано из кластера антител, состоящего из клонов 1195, 1030, 1034, 1194, 980, 981, 1246 и 1223.
35. Композиция по п.32, в которой антитело, содержащее CDR3 антитела 1030, дополнительно содержит CDR1 и CDR2 из VH и VL антитела 1030.
36. Композиция по п.32, где композиция не содержит дополнительных антител против EGFR в дополнение к вышеупомянутым первому, второму и третьему антителам.
37. Композиция по п.1, где отличающиеся антитела композиции подготовлены для одновременного, последовательного или отдельного введения.
38. Композиция по п.1, где композиция приводит к интернализации рецепторов.
39. Композиция по п.1, где композиция приводит к регрессии опухолей A431 NS in vivo.
40. Композиция по п.1, где композиция способна индуцировать конечную дифференцировку клеток A431 NS in vivo.
41. Композиция по п.1, где композиция способна повышать регуляцию экспрессию инволюкрина опухоли in vivo.
42. Композиция по п.1, в которой первое и второе отличающиеся антитела против EGFR формируют части биспецифичной связывающей молекулы.
43. Композиция по п.42, в которой биспецифичная связывающая молекула содержит CDR антител 992 и 1024.
44. Композиция по п.42, в которой биспецифичная связывающая молекула представляет собой антитело с двумя вариабельными доменами.
45. Композиция по п.42, в которой биспецифичная связывающая молекула представляет собой биспецифичный Fab-фрагмент или биспецифичное scFV.
46. Композиция антител для применения в способе лечения рака, где указанный рак является устойчивым или частично устойчивым к лечению по меньшей мере одним другим антителом против EGFR, выбранным из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба, и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител; при этом указанная композиция антител содержит по меньшей мере 2 отдельных молекулы антител против человеческого EGFR,
a. где первая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 992, антитела, содержащего последовательности VL (аминокислоты 3-109 из SEQ ID No: 72) и VH (аминокислоты 3-124 из SEQ ID No: 40) антитела 992, антитела, имеющего CDR3 антитела 992 (SEQ ID No: 116 и 111), антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 992, и антитела, способного ингибировать связывание антитела 992 с человеческим EGFR; и
b. где вторая отдельная молекула антитела против EGFR выбрана из группы, состоящей из антитела 1024, антитела, содержащего последовательности VL (аминокислоты 3-114 из SEQ ID No: 73) и VH (аминокислоты 3-120 из SEQ ID No: 41) антитела 1024, антитела, имеющего CDR3 антитела 1024 (SEQ ID No: 120 и 114), антитела, связывающего тот же эпитоп, что и антитело 1024, и антитела, способного ингибировать связывание антитела 1024 с человеческим EGFR.
47. Композиция по п.46, где указанная композиция представляет собой композицию по любому из пп.17-45.
48. Композиция по п.46, где указанная композиция применяется для терапии первой линии.
49. Композиция по п.46, где указанная композиция применяется для терапии второй линии после курса лечения, включавшего химиотерапию и/или лечение по меньшей мере одним ингибитором тирозинкиназы и/или по меньшей мере одним ингибитором ангиогенеза, таким как бевацизумаб, и/или по меньшей мере одним гормоном и/или по меньшей мере одним индуцирующим дифференциацию агентом.
50. Композиция по п.46, где указанная композиция применяется для терапии третьей линии.
51. Композиция по п.46, где указанная композиция применяется для комбинационной терапии вместе с химиотерапией и/или лечением по меньшей мере одним ингибитором тирозинкиназы и/или по меньшей мере одним ингибитором ангиогенеза, таким как бевацизумаб, и/или по меньшей мере одним гормоном и/или по меньшей мере одним индуцирующим дифференциацию агентом.
52. Композиция по п.46, где указанная композиция применяется для вспомогательной терапии, следующей за хирургическим вмешательством и/или радиационной терапией.
53. Композиция по п.46, где полная или частичная устойчивость была определена посредством анализа образца раковых клеток, выделенного из вышеупомянутого субъекта.
54. Способ снижения передачи сигналов EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки ранее подвергались воздействию антитела против EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1-45, посредством чего снижается передача сигналов EGFR.
55. Способ киллинга клеток, экспрессирующих EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки ранее подвергались воздействию антитела против EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, и уничтожение экспрессирующих EGFR клеток.
56. Способ индуцирования апоптоза в клетках, экспрессирующих EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки ранее подвергались воздействию антитела против EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего индуцируется апоптоз.
57. Способ подавления пролиферации клеток, экспрессирующих EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки ранее подвергались воздействию антитела против EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего подавляется пролиферация.
58. Способ индуцирования дифференциации клеток опухоли in vivo, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, при этом указанные клетки ранее подвергались воздействию антитела против EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего индуцируется дифференциация клеток опухоли.
59. Способ по п.58, где указанная дифференциация является конечной.
60. Способ по п.58, где указанная дифференциация сопровождается повышением экспрессии инволюкрина.
61. Способ индуцирования интернализации EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки ранее подвергались воздействию антитела против EGFR, выбранного из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего индуцируется интернализация EGFR.
62. Способ снижения передачи сигналов EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки являются устойчивыми или частично устойчивыми к антителу против EGFR, выбранному из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего снижается передача сигналов EGFR.
63. Способ уничтожения клеток, экспрессирующих EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки являются устойчивыми или частично устойчивыми к антителу против EGFR, выбранному из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, и уничтожение экспрессирующих EGFR клеток.
64. Способ индуцирования апоптоза в клетках, экспрессирующих EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки являются устойчивыми или частично устойчивыми к антителу против EGFR, выбранному из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего индуцируется апоптоз.
65. Способ подавления пролиферации клеток, экспрессирующих EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки являются устойчивыми или частично устойчивыми к антителу против EGFR, выбранному из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего подавляется пролиферация.
66. Способ индуцирования дифференциации клеток опухоли in vivo, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки являются устойчивыми или частично устойчивыми к антителу против EGFR, выбранному из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего индуцируется дифференциация клеток опухоли.
67. Способ по п.66, где указанная дифференциация является конечной.
68. Способ по п.66, где указанная дифференциация сопровождается повышением экспрессии инволюкрина.
69. Способ индуцирования интернализации EGFR, включающий введение композиции антител в композицию экспрессирующих EGFR клеток, где указанные клетки являются устойчивыми или частично устойчивыми к антителу против EGFR, выбранному из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, ICR62, mAb806, матузумаба и антител, способных связывать тот же эпитоп, что и любое из перечисленных антител, и где указанная композиция антител представляет собой композицию по любому из пп.1 и 17-45, посредством чего индуцируется интернализация EGFR.