СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПОКАЛЬЦИЕМИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ДВУХ ЛЕТ ЖИЗНИ С СУДОРОЖНЫМ СИНДРОМОМ
METHOD FOR HYPOCALCEMIA CORRECTION IN CHILDREN UNDER AGE OF TWO YEARS OLD SUFFERING CONVULSIVE DISORDER

Изобретение относится к области медицины, в частности к педиатрии, а именно к лечению судорожного синдрома у детей и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях, стационарах и поликлиниках.
Актуальность и значимость проблемы метаболических судорог, т.е., судорог, связанных с нарушениями клеточного обмена и не вызванные органическими причинами ЦНС или гипертермическим синдромом определяет их высокая распространенность (от 1 до 7% всего детского населения первых двух лет жизни). Высокая частота судорожных состояний у детей раннего возраста, особенно новорожденных и грудных, связана с морфо-функциональной незрелостью головного мозга, преимущественно коры полушарий, повышенной возбудимостью подкорковых структур, лабильностью и быстрой генерализацией возбуждения, слабостью тормозных процессов в коре, недостаточной миелинизацией проводников, неустойчивостью обменных процессов в организме ребенка, повышенной проницаемостью сосудов и гемато-ликворного барьера, гидрофильностью тканей мозга, причем чем меньше возраст ребенка, тем ниже порог судорожной готовности.
В то же время в значительном числе случаев причиной развития судорожного синдрома у детей является гипокальциемия, то есть снижение уровня ионизированного кальция (Са) в сыворотке крови ниже 0,9 ммоль/л.
Современное лечение судорожного синдрома у детей раннего возраста обязательно включает в себя общие мероприятия (обеспечение проходимости дыхательных путей, ингаляция кислорода, предотвращение аспирации рвотных масс, профилактика травм головы, конечностей, языка, по показаниям - ИВЛ) и медикаментозную терапию, включающую парентеральное введение антиконвульсантов, мочегонных и жаропонижающих средств, а также средств коррекции гипокальциемии.
Известен способ лечения судорожного синдрома внутривенным медленным введением 10% глюконата кальция в разовой дозе 0,2 мл/кг (20 мг/кг), двукратно разведенного 20% раствором глюкозы [Шайдор В.М., Мельникова И.Ю. «Неотложная педиатрия», краткое руководство. - 2007. - М. - Издательская группа ГЭОТАР-Медиа. - с.91-92]. Недостатком указанного способа является то, что данный способ не предотвращает повторных судорог, в связи с чем судороги при таком лечении могут продолжаться в течение нескольких дней, а иногда и недель, а после прекращения лечения возникают повторно.
Известен также способ лечения, когда для купирования гипокальциемии и стабилизации нормокальциемии у детей с поражением нервной системы, при сопутствующем рахите, длительно получающих антиконвульсанты, предлагают периодическое назначение витамина Д в суточной дозе 10000 ME на всем протяжении противосудорожной терапии, с общими длительностями курсов приема витамина Д, равными 2-5 мес [Бакаева А.К. Изменения в системе ионизированный кальций-кальцийрегулирующие гормоны при генерализованных пароксизмах у детей. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - М. - 1995. - с.23;]. Недостатками указанного способа являются: 1. Данный метод не применим для детей не получающих длительную антиконвульсантную терапию, в связи с высокой разовой дозой и повреждающей курсовой (более 1000000 ME) дозой витамина Д, потенциально опасной для развития гипервитаминоза Д. 2. Витамин Д назначают без подтверждения гиповитаминоза Д прямым исследованием 25 (ОН) Д и без контроля уровня этого метаболита в период лечения. 3.Отсутствие коррекции гипомагниемии, часто сопутстствующей гипокальциемии. 4. Суточная доза витамина Д, предлагаемая для неврологических больных с сопутствующим рахитом, на длительной антиконвульсантной терапии развивающих гипокальциемию, не достигающую судорожного порога, потенциально более опасна, чем предлагаемая нами доза. Курсовая доза, рекомендованная больным, длительно получающим противосудорожные препараты, является токсичной для больных, не имеющих такого постоянного фактора риска развития гипокальциемии.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому способу является способ, при котором, в ходе проведения при гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе любой этиологии в качестве основной, постоянной терапии, поддерживающей нормокальциемию, рекомендуют препараты гидроксилированного витамина Д (альфакальцидиол, кальцитриол) и длительный прием препаратов кальция. При гиповитаминозе Д, как причины гипокальциемии, - препараты эргокальциферола или холекальциферола в дозе 3000 МЕ/сут (для детей до 6 месяцев) и 6000 МЕ/сут (для детей старше 6 месяцев) в течение 6 недель. При гипомагнезиемии, как редкой причины гипокальциемии, - пероральный прием магния глицерофосфата по 0,2 ммоль/кг 3 раза в сутки, а при недостаточном эффекте - в/м инъекции 50% раствора сульфата магния [Дедов И.И., Петеркова В.А. «Справочник детского эндокринолога». - М. - «Литтерра». - 2011 г. - с.260-261].
Недостатки указанного способа: 1.Рекомендуемые разовая и курсовые дозы (300000 ME) витаминов Д адекватны для лечения нормокальциемического рахита 1 степени и недостаточны для детей с гипокальциемическими судорогами, вызванными низким адаптивным ответом паращитовидных на гиповитаминоз Д. 2. Постоянное применение активных метаболитов витамина Д (альфакальцидиола, кальцитриола), рекомендуемое при всех видах гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза любой этиологии, не оправдано при транзиторном гипопаратиреозе и при транзиторном гипогиперпаратиреозе на фоне гиповитаминоза Д, «как повышающее риск развития острой и хронической гиперкальциемии, а также как оказывающее прямо угнетающее действие на пролиферацию клеток паращитовидных желез (ПЩЖ), синтез и секрецию паратгормона (ПТГ), через подавление транскрипции его генов, что замедляет функциональное созревание паращитовидных желез» [П.В. Новиков. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. М. - 2006. - Триада-Х. - с.41]. Рекомендованная при гиповитаминозе Д доза эргокальциферола или холекальциферола, равная 3000 МЕ/сут., как показали наши исследования, недостаточна для быстрой и безрецидивной коррекции гипокальциемии, даже в сочетании с препаратами кальция, и недостаточна для лечения рахита в периоде разгара, сопровождающегося недостаточным адаптивным ответом паращитовидных желез. 3. Способ не позволяет провести своевременную коррекцию гипомагниемии, необходимую для повышения чувствительности тканевых рецепторов к паратгормону (ПТГ) и значительно уменьшить судорожную готовность пациентов с гипокальциемией. Поэтому включение в комплекс лечения гипокальциемии (в случае выявления сопутствующей гипомагниемии) «перорального приема магния глицерофосфата в дозе 0,2 ммоль/кг 3 раза в день» не целесообразно в связи с тем, что при гипокальциемических судорогах у детей с рахитом наблюдается тенденция к повышению уровня фосфора в сыворотке крови, как проявлении транзиторного гипопаратиреоза или гипогиперпаратиреоза.
ТЕХНИЧЕСКИМ РЕЗУЛЬТАТОМ предлагаемого способа является быстрая ликвидация гипокальциемии и связанных с ней судорог, восстановление в крови нормального содержание 25(ОН)Д, что сокращает сроки пребывания больных в стационаре, предупреждает появление повторных судорог, а следовательно и повторных госпитализаций, а также - уменьшить гипоксию мозга и поражение центральной нервной системы у детей.
2
2
2
2
2
Указанный технический результат достигается тем, что: При гипокальциемии, сопровождающейся судорожным синдромом у детей первых двух лет жизни, и подтверждающейся снижением уровня ионизированного кальция сыворотки крови ниже 0,9 ммоль/л и соотношением ионизированного Са/фосфор неорганический равным или большим 0,3, осуществляют медленное внутривенное введение кальция глюконата в дозировке 1,0 мл 7-10 раз в сутки, с пероральным введением 10% кальция хлорида в дозе 5,0 мл 7-10 раз в сутки и 0,5% спиртового раствора витамина Д в дозировке 8000 ME в сутки; при сопутствующей гипомагнезиемии, подтверждающейся снижением уровня магния в сыворотке крови ниже 0,66 ммоль/л - вводят внутримышечно 25% раствор сульфата магния в дозировке 1 мл 1 раз в сутки; при уровне ионизированного кальция ионизированного меньше 0,9 ммоль/л и соотношении ионизированный кальций/фосфор неорганический меньше 0,3 вместо перорального введения 0,5% спиртового раствора витамина Да назначают паратиреоидин для иньекций, внутримышечно, в дозировке 0,25-0,5 мл, соответствующих 5-10 ЕД активности, 3 раза в сутки с интервалом 8 часов; указанное введение препаратов кальция, магния, витамина Д или паратиреоидного гормона осуществляют до нормализации уровней кальция и магния в сыворотке крови и купирования судорожного синдрома у детей; далее, при уровнях ионизированного кальция сыворотки крови больше 1,1 ммоль/л и магния больше 0,66 ммоль/л, введенное применение 10% кальция глюконата и 25% магния сульфата прекращают, но, с целью профилактики рецидивов судорожного синдрома, продолжают пероральное введение 10% кальция хлорида в дозировке 5,0 мл × 7-10 раз в сутки, а также витамина Д в суточной дозировке 8000 ME или заменяющего его паратиреодина в дозе 0,25-05 мл × 3 раза в сутки, внутримышечно; после стойкой нормализации уровней кальция и магния сыворотки крови дозировки паратиреоидина постепенно уменьшают до полной отмены препарата, замещая его на 0,5% спиртовый раствор витамина Д по схеме, предполагающей, что уменьшение дозировки паратиреоидина на каждые 0,25 мл, соответствующего 5 Ед. активности, сопровождается увеличением дозировки витамина Д на 4000 ME, соответственно; при этом лечение витамином Д в суточной дозе 8000 ME продолжается до полной клинико-биохимической реконвалесценции рахита (нормализация уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, уменьшении выраженности клинических проявлений заболевания), при этом длительность курса витамина Д не должна превышать 3,5 месяцев, а курсовая доза - на должна быть более 800000 ME; с целью профилактики развития рецидива гипокальциемии и гиперкальциемии поддерживающая терапия проводится под контролем анализа мочи по Сулковичу и ЭКГ, осуществляемых не менее 1 раза в неделю и определением уровней кальциемии и фосфотемии не реже 1 раза в три дня (Схема 1).
При осуществлении способа коррекции гипокальциемии у детей первых двух лет жизни использовались следующие лекарственные средства:
I. Препараты кальция (Са): глюконат Са и хлористый Са - для восполнения дефицита Са, необходимого для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови.
4
2+
II. 25% раствор сернокислого магния (MgSO) оказывающий на организм человека противосудорожное, антиаритмическое, вазодилатирующее, гипотензивное, спазмолитическое, седативное, слабительное, желчегонное, токолитическое действия. Магний является физиологическим антагонистом кальция и способен вытеснять его из мест связывания. Регулирует обменные процессы, нейрохимическую передачу и мышечную возбудимость, препятствует поступлению ионов Са через пресинаптическую мембрану, снижает количество ацетилхолина в периферической нервной системе и ЦНС.
2
2
III. Витамин Д. Эргокалыгаферол - Ergocalciferolum. Синтетический препарат. Витамин D регулирует обмен фосфора и кальция в организме, способствует всасыванию их в кишечнике, своевременному отложению в растущих костях. Витамин Д назначают для профилактики и лечения рахита и заболеваний костей, вызванных нарушениями обмена кальция (остеомаляция и некоторые формы остеопороза), для лечения скрытого рахита, сопровождающегося изменениями обмена кальция, раздражительностью, двигательным беспокойством; при недостаточности околощитовидных желез, сопровождающейся тетаническими судорогами; при туберкулезной волчанке.
IV. Паратиреоидин (Parathyreoidinum). Фармакологическое действие: Повышает содержание кальция в крови и устраняет синдром тетании (судороги), вызванный недостаточной функцией паращитовидных желез.
Показания к применению: Гипопаратиреоз (недостаточность функции паращитовидных желез), различные формы тетании, спазмофилия, аллергические заболевания (бронхиальная астма, крапивница и др.).
Дозировки препаратов приведены в таблице.
ОПИСАНИЕ СПОСОБА КОРРЕКЦИИ.
Способ коррекции гипокальциемии у детей первых двух лет жизни с судорожным синдром осуществлялся в три этапа (Схема 1).
2
На первом этапе - этапе восстановления нормокальциемии и нормомагниемии - ребенку первых двух лет жизни с гипокальциемией, сопровождающейся судорожным синдромом, назначают (при уровнях ионизированного кальция ниже 0,9 ммоль/л и соотношении Са ионизированный / фосфор неорганический больше или равно 0,3) внутривенное введение Са глюконата 1,0 мл 7-10 раз в сутки, пероральное введение 10% кальция хлорида в дозе 5 мл 7-10 раз в сутки и 0,5% спиртовый раствор витамина Д в дозе 8000 ME в сутки. При сопутствующей гипомагнезимии (ниже 0,66 ммоль/л) - внутримышечно вводят также 25% раствор сульфата магния в дозировке 1 мл 1 раз в сутки.
2
При уровне Са ионизированного меньше 0,9 ммоль/л и соотношении Са ионизированный/фосфор неорганический меньше 0,3, то есть в случае особенно упорного и резистентного к терапии судорожного синдрома, назначается не 0,5% раствор спиртового витамина Д, а паратиреоидин в дозе 0,25-0,5 мл (5-10 Ед.) 3 раза в сутки с интервалом 8 часов, внутримышечно (вместо витамина Д2).
Указанная терапия проводится под контролем биохимических показателей крови ежедневно и ЭКГ - еженедельно до нормализации уровней ионизированного кальция и магния и прекращения судорог.
На втором этапе - этапе подборе терапии поддерживающей нормокальциемию - после нормализации уровней ионизированного кальция и магния (Са++>1,1 ммоль/л, Mg>0,66 ммоль/л) внутривенное введение Са и внутримышечное введение Mg прекращается. Продолжается лишь пероральное применение Са хлорида в дозировке 5,0 мл × 7-10 раз в сут и витамина Д2 в per os в суточной дозировке 8000 Ед. (или паратиреоидина в дозировке 0,25-05 мл, × 3 раза в сутки, внутримышечно).
2
2
2
По нормализации уровней Са и Mg дозу паратиреоидина постепенно уменьшают до полной отмены с замещением на 0,5% спиртовый раствор витамина Д по схеме, предполагающей что 8000 ME витамина Д соответствуют по эффективности 0,5 мл (10 Ед) паратиреоидина. Поэтому снижение дозировки паратиреоидина на каждые 0,25 мл сопровождается увеличением дозы витамина Д на 4000 ME, соответственно.
Доза и кратность препаратов Са вводимых per os также постепенно уменьшается под постоянным контролем кальциемии (1 раз в 3 дня) и ЭКГ (1 раз в неделю) вплоть до полной отмены.
2
На третьем этапе - этапе поддерживающей терапии - лечение витамином Д в суточной дозе 8000 ME продолжается до полной клинико-биохимической реконвалесценции рахита (нормализация Са, фосфора, щелочной фосфатазы, уменьшении выраженности клинических проявлений заболевания). На данном этапе коррекции применяют пероральное введение витамина Д2, однако длительность курса витамина Д ограничена (не более 3,5 месяцев), равно как и его курсовая доза (не более 800000 ME). На этом этапе, с целью профилактики развития рецидива гипокальциемии и гиперкальциемии, поддерживающая терапия проводится под контролем анализа мочи по Сулковичу и ЭКГ (1 раз в неделю).
Длительность и доза лечения витамином Д и Са per os на этапе поддерживающей терапии проводится в индивидуально подобранных дозировках под контролем уровней кальция и кальциемии сыворотки крови и ЭКГ (по 1 раз в неделю) и анализом мочи по Сулковичу (1 раз в неделю).
В дальнейшем данный контингент нуждается в постоянном наблюдении участкового педиатра, эндокринолога и генетическом консультировании.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА.
Пример 1.
Больной М., 7 месяцев, и/б №18749.
Госпитализирован в связи с внезапным развитием приступа клонических судорог. Ребенок от молодых, здоровых родителей. От 1-й беременности, протекавшей с токсикозом в первой и нефропатией во второй половинах, от срочных быстрых родов со стимуляцией. Оценка по шкале Апгар - 8/9 баллов. Масса при рождении - 2800, длина тела - 49 см. Период новорожденности протекал гладко. До двух месяцев находился на естественном вскармливании, далее - на смешанном, прикорм вводился своевременно и рационально. Родился в августе. Рекомендованную сезонную профилактику рахита не получал. Невропатологом осматривался по графику наблюдения за здоровыми детьми. Судороги развились внезапно, в апреле. При госпитализации состояние средней тяжести, в сознании. В день госпитализации наблюдалось три приступа тонических судорог с поворотом головы и глазных яблок влево, с цианозом лица и отключением сознания.
2
2
2
2
2
Приступы купировались внутривенным медленным введением 10% раствора глюконата кальция, по 1,0 мл (3 раза), внутримышечным введением седуксена и лазикса. При осмотре - паратрофия, симптомы рахита подострого течения, 2 степени тяжести в периоде разгара (лобные и теменные бугры, рахитические четки, легко выраженная Гариссонова борозда. Наблюдался карпо-педальный спазм, усиление сухожильных рефлексов. Очаговой симптоматики не было. На ЭЭГ патологических изменений не было выявлено. НСГ - без особенностей. Результаты биохимического исследования крови в день госпитализации соответствовали гиповитаминозу Д и синдрому гипопаратиреоза: ионизированный кальций (Са++) - 0,6 ммоль/л, фосфор неорганический (Р неорг.) - 1,57 ммоль/л, соотношение Са++/Рнеорг. - 0,38, Магний (Mg) общий - 0,85 ммоль/л, активность щелочной фосфотазы (ЩФ) - 320 ЕД/л, паратгормон (ПТГ) - 0,59 нг/мл, 25(ОН)Д - 9 нг/мл, тиреокальцитонин (ТКТ) - 6,68 пг/мл. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) до 0,06''. Ребенку в течение 3-х дней проводилось внутривенное введение 10% раствора кальция глюконата по 1,0 мл × 7 раза в сутки, перорально применялся 10% раствор кальция хлорида по 5,0 мл × 7 раз в день и 0,5% спиртовой раствор витамина Д в суточной дозе 8000 ME. Ребенок также в течение 7 дней получал сибазон. Седуксен и лазикс вводились только в первые сутки госпитализации, при судорогах. Через 5 дней лечения концентрация Са++ в сыворотке крови повысилась до 1,22 ммоль/л, незначительно уменьшилась концентрация Рнеорг. - до 1,52 ммоль/л, соотношение Са++ / Рнеорг. составило 0,80, активность ЩФ была 210 ЕД/л. Нормализовались показатели ЭКГ. Ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии, рекомендовалось продолжить прием 0,5% спиртового раствора витамина Д, по 8000 ME в сутки. Длительность курса лечения витамином Д определялась индивидуально, в зависимости от результатов еженедельных контрольных исследований электролитов крови или ЭКГ, чередующихся с исследованием мочи по Сулковичу. Не рекомендовалось применять витамин Д в курсовой дозе более 800000 ME. При выписке назначался дальнейший прием 10% раствора кальция хлорида по 5,0 мл × 5 раз в сутки с постепенной его отменой под контролем уровней кальциемии.
Пример 2.
Больной К., 2 мес. 11 дней, и/б №10183.
2
Доставлен в инфекционное отделение с подозрением на менингит. Ребенок от четвертой беременности, третьих родов. Матери было 38 лет. Мама пациента - низкорослая с короткой шеей и относительно короткими конечностями, страдает калькулезным холециститом, гипертонической болезнью, хроническим обструктивным бронхитом, распространенным и выраженным кариесом зубов, постоянно ощущает подергивание мышц в области спины (при осмотре наблюдалась фибрилляция), жаловалась на «онемение» рук и болезненные «сведения» икроножных мышцах, особенно частые во время третьих триместров беременностей. Старшей сестре больного ребенка на момент госпитализации наблюдаемого нами пациента было 1,5 года. На первом году жизни у нее наблюдались эпизоды тонического напряжения мышц конечностей («вытягивание») и эпизод тонических судорог, с 8-ми месяцев появились частые подергивания век обоих глаз. Настоящая беременность протекала с угрозой выкидыша, анемией. Роды срочные, путем кесарева сечения. Ребенок родился с массой 2700 г и длиной тела 49 см, оценка по Апгар - 7/8 баллов. В раннем адаптационном периоде наблюдалось нарушение мозгового кровообращения 1-2 степени тяжести. Вскармливание естественное. Мальчик родился в конце октября, профилактика рахита ребенку не проводилась. В январе заболел ОРВИ, ринитом. На 4-й день болезни развился субфебрилитет, появились пронзительный крик, шумное дыхание, одышка, резкая гиперемия кожи, гиперсаливация, однократная рвота, генерализованные тонико-клонические судороги. Состояние ребенка при госпитализации было очень тяжелым. Масса тела - 4500 г, рост 53 см. Температура тела - 38,2 С. Мальчик был в сознании, но заторможен, стонал. Кожа была влажной, бледной, с легким акроцианозом, с мелкоточечной розеолезной сыпью и единичными петехиями. Облысение в области затылка. Краниотабес в области теменных костей, выраженная податливость краев сагиттального шва и большого родничка. Выявлялись симптомы назофарингита. Дыхание было стридорозным, учащенным. Хрипов в легких не было. Тоны сердца были приглушены. Живот умеренно вздут. Печень +2,5 см. Стул разжиженный, до 6 раз в сутки. Дизурии не было. Симптом Грефе положительный. Гиперестезия кожи. Выявлялись гипертонус мышц, двигательная скованность, перекрещивание ног. Тремор подбородка, рук, клонус ног. Сухожильные рефлексы усилены. Повторялся ларингоспазм. Симптомы Хвостека и Труссо были положительными. Взгляд фиксировал кратковременно, плохо прослеживал. Менингеальные симптомы не вызывались. У ребенка были диагностированы грипп А1 (выделение вируса из носоглотки и четырехкратное нарастание титров антител), гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, рахит 1 ст., острого течения, периода разгара, синдром гипопаратиреоза, анемия 1 степени, регенераторная. Менингит был исключен по результатам исследования ликвора. Результаты биохимического исследования крови в первый день госпитализации: Са++ - 0,5 ммоль/л, Рнеорг. - 4,36 ммоль/л, соотношение Са+/+Рнеорг. - 0,11, Mg общ. - 0,60 ммоль/мл, активность ЩФ - 93 Ед/л, 25(ОН)Д - 9 нг/мл, ПТГ - 0,58 нг/мл, ТКТ - 74,57 пг/мл. Умеренное удлинение интервала QT. Ребенку проводилась антибиотикотерапия и симптоматическая терапия, соответствующая диагнозу и тяжести состояния, в том числе седуксен в/м в течение 10 дней и люминал в течение 15 дней, натрия бромид в течение 18 дней. Коррекция гипокальциемии и гипомагниемии была начата с внутривенного дробного введения 10% раствора глюконата кальция по 1,0 мл × 7 раз в сутки, перорального введения 10% кальция хлорида по 5,0 мл × 7 раз с сутки, внутримышечного введения паратиреоидина по 0,5 мл × 3 раза в сутки, и внутримышечного введения 25% раствора магния сульфата по 1,0 мл × 1 раз в сутки. Контрольные исследования электролитов первую неделю лечения проводились ежедневно. На 3-й день коррекции электролитных нарушений концентрация Са++ в сыворотке крови больного повысилась до 0,85 ммоль/л, концентрация Рнеорг. уменьшилась до 2,5 ммоль/л, соотношение Са++ / Рнеорг. увеличилось до 0,34, активность ЩФ выросла до 156 ЕД/л, концентрация Mg общего нормализовалась, составляя - 0,8 ммоль/л.
2
2
2
2
С 4-го дня корректирующей терапии начата постепенная замена паратиреоидина на 0,5% спиртовой раствор витамина Д, причем 0,25 мл паратиреоидина соответствовали 4000 ME витамина Д. Было отменено внутривенное введение кальция глюконата и отменен магния сульфат. Продолжен прием 10% раствора кальция хлорида, по 5,0 мл × 7 раз в сутки. Контроль уровня кальциемии проводился каждые 3 дня. Концентрация Са++ колебалась в пределах 0,9-1,2 ммоль/л, Рнеорг. - 1,43-1,86 ммоль/л, соотношение Са++/Р неорг. - 0,62-0,66, активность ЩФ была от 150 до 112 ЕД/л. Гипомагниемия не рецидивировала. На 14-й день лечения ребенку вводился внутримышечно паратиреоидин, 2 раза в сутки, в суточной дозе 0,5 мл и 0,5% спиртовой раствор витамина Д2 в суточной дозе 16000 ME. Результаты контрольного биохимического исследования крови на 14-й день лечения были следующими: Са++1,12 ммоль/л, Рнеорг. - 1,8 ммоль/л, соотношение Са++/Р неорг. - 0,62, ЩФ - 150 ЕД/л. Интервал ОТ нормализовался. В течение следующих трех дней была предпринята попытка быстрого уменьшения суточной дозы паратгормона, до 0,2 мл, увеличения суточной дозы витамина Д2 до 32000 ME и уменьшения суточной дозы 10% кальция хлорида, вводимого перорально, до 20 мл. Это привело к развитию гипокальциемии (0,7 ммоль/л), повторному нарастанию фосфатемии (2,4 ммоль/л), уменьшению соотношения Са++/Рнеорг. до 0,29 и рецидиву латентной тетании (положительному симптому Хвастека). Это вынудило вновь увеличить дозы паратиреоидина (до 0,6 мл в сутки), 10% кальция хлорида (до 35 мл в сутки), суточную дозу витамина Д2 (до 40000 МЕ). Контрольные биохимические исследования, проводившиеся каждые три дня следующей недели, дали следующие результаты: концентрация Са++ постепенно нарастала и к концу данной недели составила 1,22 ммоль/л, концентрация Рнеорг. уменьшилась до 1,9 ммоль/л, соотношение Са++/Рнеорг. увеличилось до 0,64, ЩФ повысилась до 150 Ед/л. Симптомы скрытой тетании более не выявлялись. В течение следующей недели было возобновлено постепенное снижение суточной дозы паратиреоидина, до полной его отмены и уменьшение суточной дозы витамина Д до 20000 ME, с продолжением перорального приема 10% раствора кальция хлорида в суточной дозе 35 мл. Последнюю неделю госпитализации, на 3-й день после отмены паратиреоидина наблюдалось нерезкое снижение концентрации Са++ сыворотки крови - до 0,95 ммоль/л и нарастание фосфатемии до 2,1 ммоль/л, что дало основание вновь увеличить суточную дозу витамина Д до 32000 ME, не возобновляя лечение паратиреоидином.
2
2
2
2
В общей сложности ребенок находился в стационаре 47 дней, получив за этот срок 608000 ME витамина Д. Больной был выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение педиатра, эндокринолога, невропатолога. Рахитических деформаций скелета, краниотабеса к моменту выписки не было. Симптомы скрытой тетании не определялись. Облысение затылка значительно уменьшилось. Результаты биохимического исследования сыворотки крови при выписке: Са++ - 1,22 ммоль/л, Рнеорг. - 2,63 ммоль/л, соотношение Са++/Р неорг. - 0,46, Mg общ. - 0,69 ммоль/л, ЩФ - 56 ЕД/л, концентрация ПТГ - 1,64 нг/мл, 25(ОН)Д - 140 нг/мл, ТКТ - 72,39 пг/мл. Удлинение интервала QT отсутствовало. Анализ мочи по Сулковичу - +. Клинический анализ мочи - без патологических изменений. Выписан с рекомендацией приема 0,5% спиртового раствора витамина Д2 в суточной дозе 20000 ME в течение недели с последующей постепенным снижением дозы и отменой препарата. Рекомендована постепенная отмена кальция хлорида. Назначались контрольные исследования концентраций электролитов, ЩФ, ПТГ, 25(ОН)Д в сыворотке крови - 1 раз в неделю, чередуя с контрольными исследованиями ЭКГ - 1 раз в неделю, а также с исследованием мочи по Сулковичу - 1 раз в неделю. Результаты контрольных исследований через 1 неделю при дозе 10% раствора кальция хлорида, равной 15 мл в сутки: Са++ в сыворотке крови - 1,14 ммоль/л, Рнеорг. - 1,76 ммоль/л, соотношение Са++/Р неорг. - 0,65, ЩФ - 150 ЕД/л, Mg - 0,77 ммоль/л, ПТГ - 2,0 нг/мл, 25(ОН)Д - 120 нг/мл, ТКТ - 123,26 пг/мл, удлинения интервала QT нет. Результаты контрольных исследований через 2 недели после отмены лечения: Са++- 1,25 ммоль/л, Рнеорг. - 2,0 ммоль/л, соотношение Са++/Рнеорг. - 0,63, ЩФ - 100 ЕД/л, 25(ОН)Д - 80 нг/мл.
Предлагаемый способ был с успехом применен у 60 детей первых двух лет жизни с гипокальциемической тетанией. Работа проводилась на базе отделения патологии грудного возраста Морозовской детской городской клинической больницы.
3
Наши исследования электролитного обмена с определением концентраций 25(ОН)Д, паратиреоидного, гормона и тиреокальциотонина выявили низкий адаптивный ответ паращитовидных желез на гиповитаминоз Д (транзиторный вторичный гипогиперпаратиреоз или транзиторный гипопаратиреоз), как основную причину гипокальциемических судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Гипомагниемия была выявлена у 68% детей с гипокальциемическими судорогами. Длительную терапию антиконвульсантами обследованные нами больные не получали.
Предложенный способ был включен в комплекс традиционного лечения, включающего в себя обеспечение проходимости дыхательных путей, ингаляции кислорода, предотвращение аспирации рвотных масс, профилактика травм головы, конечностей, языка, по показаниям -искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и медикаментозную терапию, включающую парентеральное введение антиконвульсантов, мочегонных и жаропонижающих средств.
В результате применения предлагаемого способа был купирован судорожный синдром, связанный с гипокальциемией, нормализовались клинические и биохимические показатели, что привело к сокращению сроков пребывания больных, повышению качества их жизни. Повторных приступов гипокальциемической тетании не наблюдалось.
Все пациенты хорошо переносили лечение предлагаемым способом. Осложнений, побочных эффектов не зарегистрировано.
Преимущества предложенного способа.
Преимуществами предлагаемого нами способа коррекции гипокальциемии у детей первых двух лет жизни с судорожным синдромом являются то, что:
2
3
1. При его осуществлении используются достаточные для лечения рахита и безрецидивной коррекции гипокальциемии дозировки препаратов Са, а также - суточные и курсовые дозы витамина Д, не превышающие потенциально опасных для развития гипервитаминоза Д доз (менее 10000 ME в сутки, менее 1000000 ME за 3-3,5 месяца). Эффективность и безопасность предложенного способа подтверждена динамическим контролем уровнями в сыворотке крови Са++, 25(ОН)Д, уровнями кальциурии, данными ЭКГ и УЗИ. Суточная доза витамина Д, предлагаемая для неврологических больных с сопутствующим рахитом, на длительной антиконвульсантной терапии развивающих гипокальциемию, не достигающую судорожного порога [Бакаева А.К. Изменения в системе ионизированный кальций-кальцийрегулирующие гормоны при генерализованных пароксизмах у детей. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - М. - 1995. - с.23;], потенциально более опасна, чем предлагаемая нами доза в 8000 МЕ/сутки. Курсовая доза, рекомендованная больным, длительно получающим противосудорожные препараты, является токсичной для больных, не имеющих такого постоянного фактора риска развития гипокальциемии.
Постоянное применение активных метаболитов витамина Д (альфакальцидиола, кальцитриола), рекомендуемое эндокринологами [Дедов И.И., Петеркова В.А. «Справочник детского эндокринолога». - М. - «Литтерра». - 2011 г. - с.260-261] при всех видах гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза любой этиологии, не оправдано при транзиторном гипопаратиреозе и при транзиторном гипогиперпаратиреозе на фоне гиповитаминоза Д, «как повышающее риск развития острой и хронической гиперкальциемии, а также как оказывающее прямо угнетающее действие на пролиферацию клеток ПЩЖ, синтез и секрецию ПТГ, через подавление транскрипции его генов, что замедляет функциональное созревание ПЩЖ» [П.В.Новиков. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. М. - 2006. - Триада-Х. - с.41]. Рекомендованная при гиповитаминозе Д доза эргокальциферола или холекальциферола, равная 3000 МЕ/сут., как показали наши исследования, недостаточна для быстрой и безрецидивной коррекции гипокальциемии, даже в сочетании с препаратами кальция, и недостаточна для лечения рахита в периоде разгара, сопровождающегося недостаточным адаптивным ответом ПЩЖ.
2. Предлагаемый нами способ коррекции гипокальциемии у детей раннего возраста с судорожным синдромом максимально персонифицирует терапию, позволяя оценить эффективность адаптивного ответа ПЩЖ по соотношению Са++/Рнеорг. и по исходному его значению определить наличие показаний к кратковременному назначению паратиреоидина, еще до получения концентрации ПТГ в сыворотке крови. Динамическое исследование Са++ крови, соотношения Са++/Рнеорг., ЭКГ, контроль кальциурии позволяют определиться с длительностью заместительной гормонотерапии и постепенно заменить паратиреоидин на витамин Д в индивидуальной дозе на индивидуально длительное время без рецидива гипокальциемии и без эпизодов гиперкальциемии.
3. Предложенный способ позволяет провести своевременную коррекцию гипомагниемии, необходимую для повышения чувствительности тканевых рецепторов к ПТГ и значительно уменьшить судорожную готовность пациентов с гипокальциемией. Мы считаем нецелесообразным включение в комплекс лечения гипокальциемии (в случае выявления сопутствующей гипомагниемии) «пероральный прием магния глицерофосфата в дозе 0,2 ммоль/кг 3 раза в день» [И.И. Дедов, В.А. Петеркова. Справочник детского эндокринолога. - 2011. - М., изд-во Литтерра, с.260-261] в связи с тем, что при гипокальциемических судорогах у детей с рахитом наблюдается тенденция к повышению уровня фосфора в сыворотке крови, как проявлении транзиторного гипопаратиреоза или гипогиперпаратиреоза.
4. Предложенный способ позволяет в процессе коррекции гипокальциемии выявить пациентов, нуждающихся в постоянной поддерживающей терапии большими дозами витамина Д или его метаболитами, т.е. пациентов с различными формами первичного гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза, нуждающимихся в постоянном лечении и наблюдении эндокринолога, а также в генетическом обследовании.
2
5. Предлагаемый способ коррекции гипокальциемии у детей раннего возраста с судорогами, осуществляемый при посредстве глюконата Са, хлористого Са, витамина Д, магния и паратиреоидина позволяет значительно быстрее ликвидировать гипокальциемию, восстановить в крови нормальное содержание 25(ОН)Д, что сокращает сроки пребывания больных в стационаре, предупреждает появление повторных судорог, а следовательно и повторных госпитализаций, а также уменьшить гипоксию мозга и поражение центральной нервной системы у детей.
6. Предлагаемый метод лечения прост, апробирован на большом количестве больных и может применяться в любом детском лечебном учреждении.
Таблица 1.
Лекарственные средства, необходимые для осуществления способа коррекции гипокальциемии у детей первых двух лет жизни с судорожным синдромом.
Препараты
Концентрация
Путь введения
Дозировка
Кратность
Продолжительность курсового воздействия
Примечание
1.
Глюконат кальция
10%
в/в
1,0 мл
каждые 2-3 часа
До нормализации уровня Са++.
2.
CaCl<sub>2</sub>
10%
per os
5,0 мл
каждые 2-3 часа
До нормализации уровня Са++.
3.
MgSO<sub>4</sub>
25%
в/м
0,5-1,0 мл
1 раз в сутки
До повышения уровня Mg выше 0,66 ммоль/л
4.
Вит. Д<sub>2</sub>, спирт, р-р
0,5%
per os
8000 МЕ/сут
1 раз в сутки
До исчезновения симптомов активного рахита. Макс. курс, доза не более 800000 МЕ
5.
Паратире-оидин для иньекций(ПТГ)
1 мл = 20 ед.
в/м
0,25-0,5 мл
3 раза в сутки, затем - 1 раз в сутки
Длительно, с постепенным замещением вит. Д<sub>2</sub> (каждые 0,25 мл ПТГ замещаются 4000 ME вит. Д<sub>2</sub>)