СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
METHOD FOR PREPARING NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY DRUGS AND THEIR INTERMEDIATE COMPOUNDS

По данной заявке испрашивается приоритет по поданным ранее заявкам на Европейский патент ЕР 07090075.8 (поданной 18 апреля 2007 г.) и ЕР 07008931.3 (поданной 3 мая 2007 г.), а также все преимущества заявки на патент США 60/912,596 (поданной 18 апреля 2007 г.).
Предпосылки создания изобретения
Соединения общей формулы VIII
1
2
3
1
2
3
в которой по меньшей мере одна из групп X, Х, Х выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х, Х, Х представляют собой атом водорода,
1
2
3
3
в которой по меньшей мере одна из групп Z, Z, Z выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН)-,
1
2
3
3
тогда как другие группы Z, Z, Z представляют собой -СН- группу,
и в которой Ar представляет собой ароматическую группу,
описаны в качестве эффективных противовоспалительных средств (например, WO 98/54159, WO 00/32584, WO 02/10143, WO 03/082827, WO 03/082280, WO 2004/063163 и WO 2006/050998).
Однако способы приготовления соединений общей формулы VIII включают много стадий, что приводит к низким выходам общей цепи реакций и они не пригодны для получения в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
Следовательно, задачей настоящего изобретения является предоставление нового способа, который характеризуется повышенным общим выходом, достигаемым с помощью такого же или меньшего количества стадий, который является пригодным для фармацевтического получения. Задача изобретения решается с помощью способов и промежуточных соединений, описанных в данной заявке.
Общее описание изобретения и предпочтительных вариантов осуществления
Существенным элементом пути синтеза, описанного в данной заявке, является соединение общей формулы I:
1
2
3
1
2
3
в которой по меньшей мере одна из групп X, X, X выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х, Х, Х представляют собой атом водорода,
1
2
3
3
и в которой по меньшей мере одна из групп Z, Z, Z выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН)-,
1
2
3
2
тогда как другие группы Z, Z, Z представляют собой -СН- группу.
Другим аспектом изобретения является способ приготовления, в соответствии с которым соединения общей формулы VIII могут быть получены в энантиомерно чистой форме (энантиомерный избыток эи > 80%). Для специалиста в данной области техники очевидно, что соединения известного уровня техники, когда используются в качестве лекарственных средств, обычно находятся в энантиомерно чистой форме. Таким образом, важно разработать путь приготовления, который предоставляет возможность получать соединения общей формулы VIII в энантиомерно чистой форме. Эта задача также решается с помощью настоящего изобретения. Исходные вещества способа, описанного в данной заявке (2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота), могут использоваться в описанных способах в энантиомерно чистой форме, получая впоследствии конечное соединение в энантиомерно чистой форме.
Соединение - 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота - может быть получено согласно способу, описанному Mikami (Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 3885-3889). Также представляется возможным использовать рацемический алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат или его свободную кислоту и разделять энантиомеры с помощью ферментативного гидролиза.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, в котором желательную энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту отделяют от нежелательного энантиомера с помощью ферментативного гидролиза.
Использование энантиомерно чистой или обогащенной (эи > 80%) 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты в качестве исходных веществ приводит к получению энантиомерно чистого соединения общей формулы VIII. Преимущество описанной реакции с использованием в качестве исходного вещества энантиомерно чистой или обогащенной 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты состоит в том, что удается избежать синтеза нежелательного энантиомера и это позволяет избежать его реакций на последующих стадиях, таким образом удается избежать разделения энантиомеров на поздней стадии (или даже в конечном продукте) и, следовательно, она является существенно более эффективной.
Общий способ получения соединений общей формулы VIII посредством соединения общей формулы I более подробно описан ниже. Для специалиста в данной области техники является очевидным, что возможны различные варианты реакционного пути без отклонения от сущности настоящего изобретения. Например, представляется возможным не выделять все промежуточные соединения пути синтеза.
В способе получения исходным веществом является соединение общей формулы IV:
1
2
3
1
2
3
в которой Х, Х, Х, Z, Z, Z имеют значения, описанные выше.
Соединение общей формулы IV подвергают реакции с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой:
(2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота) получая соединение общей формулы II:
1
2
3
1
2
3
в которой Х, Х, Х, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше.
3
Реакцию, описанную выше, осуществляют в органическом растворителе в присутствии кислоты Льюиса. Подходящими растворителями являются, например, полярные растворители или галогенированные растворители, предпочтительными растворителями являются дихлорметан и дихлорэтан. Кислота Льиюса может представлять собой хлорид алюминия, BF, HF или фосфорную кислоту.
2
2
3
3
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение в соответствии с формулой IV растворяют в галогенированном растворителе (например, CHCl), добавляют AlCl и в завершение к перемешиваемому раствору добавляют 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту. В еще более предпочтительном варианте осуществления добавление AlCl и 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты осуществляют при 0-5°С, смеси позволяют возвратиться до комнатной температуры и смесь продолжают перемешивать в течение в течение 4-120 часов при комнатной температуре.
3
Кроме того, предпочтительным является использование 1,5 эквивалента соединения в соответствии с формулой IV, 2 эквивалентов AlCl и 1,0 эквивалент 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты.
Вышеописанную реакцию можно осуществлять с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой. Энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту можно синтезировать с помощью асимметричного катализа, как описано Mikami (см. выше), или рацемическую форму можно подвергать ферментативному гидролизу.
Асимметричный гидролиз можно осуществлять в воде. При необходимости, для повышения растворимости субстрата можно добавлять полярные органические растворители (например, ДМСО, низшие спирты). Реакционную смесь можно забуферивать (фосфатным или сходными подходящими буферами) для подержания значения рН реакционной смеси на постоянном уровне, необходимом для конкретного фермента.
Для ферментативного гидролиза можно использовать различные ферменты. Они включают гидролазы (ЕС3.гидролазы) подклассов ЕС3.1. (карбоксильные сложноэфирные гидролазы в особенности).
Такие гидролазы коммерчески доступны из различных источников, например:
1. Alphamerics Limited, UK
Липаза C1, Липаза C2, Липаза А, Липаза AS1, Липаза AN, Липаза PC, Липаза PF, Липаза В (CALB).
2. Amano Enzyme Inc., Japan
Липаза АН, Липаза AK, Липаза AYS, Липаза PS, Протеаза К, Протеаза N, Протеаза Р.
3. Biocatalytics Incorporated., USA
ICR-101, ICR-102, ICR-103, ICR-104, ICR-105, ICR-106, ICR-107, ICR-108, ICR-109, ICR-110, ICR-111, ICR-112, ICR-113, ICR-114, ICR-115, ICR-116, ICR-117, ICR-118, ICR-119, ICR-120, IMW-102, IMW-105.
4. Julich Chiral Solutions, Germany.
Эстераза BS1, Эстераза BS2, Эстераза BS3, Эстераза PF2, Эстераза PL.
5. NovoNordisk / Novozyme (Denmark).
Дурамил, Новозим 868, Новозим 525L, Новозим 388, Нейтраза 0, Лиопоаза.
6. Sigma, Germany.
Липаза из поджелудочной железы свиньи II типа, Эстераза из печени свиньи, Липаза candida rugosa.
Специалист в данной области может выбрать другие ферменты, которые обеспечат получение аналогичного результата.
1
5
Ферментативный гидролиз осуществляют следующим образом: В качестве исходного вещества используют рацемический алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат. Алкильная группа может представлять собой C-C алкильную группу, которая может иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Предпочтительно, алкильная группа представляет собой этильную группу. Его эмульгируют в воде, устанавливают значение рН, добавляют фермент при температуре от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С.Температура, значение рН и время реакции может изменяться в зависимости от конкретного фермента. Время реакции может составлять вплоть до 300 часов. Условия реакции тестировали под контролем (например, ГХ-контролем) для выявления оптимальных условий.
Благоприятной особенностью способа в соответствии с изобретением является отсутствие необходимости осуществления стадии омыления. Омыление необходимо в способе, в котором алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат подвергают реакции с соединением формулы IV, получая сложный алкиловый эфир соединения II.
Для специалиста в данной области техники будет являться неожиданным тот факт, что при взаимодействии соединения формулы IV с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой в присутствии кислоты Льюиса получают соединение общей формулы II.
Еще более неожиданным является то обстоятельство, что взаимодействие соединения формулы IV с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой в присутствии кислоты Льюиса (то есть в условии Фриделя-Крафта) осуществляется вплоть до 10 быстрее и с более высокими выходами по сравнению со сложными алкиловыми эфирами.
Соединение общей формулы II может быть восстановлено с получением ключевого соединения общей формулы I:
с помощью, например, литийалюминий гидрида или борогидрида лития.
Энантиомерно чистые соединения общей формулы I являются ключевыми соединениями способа и, следовательно, составляют дальнейший объект изобретения. Предпочтительными вариантами осуществления соединений формулы I являются те соединения, которые имеют одну из следующих структур замещения:
Z<sup>1</sup>
Z<sup>2</sup>
Z<sup>3</sup>
X<sup>1</sup>
X<sup>2</sup>
X<sup>3</sup>
энантиомер
а)
O
F
R
b)
O
F
R
с)
O
F
R
d)
NH
F
R
е)
O
F
R
f)
S
F
R
g)
NH
Cl
R
h)
NH
Cl
R
i)
S
Cl
R
j)
s
CF<sub>3</sub>
R
k)
S
CF<sub>3</sub>
R
l)
O
CF<sub>3</sub>
R
m)
O
O-СН<sub>3</sub>
R
n)
O
O-СН<sub>3</sub>
R
o)
O
O
O-СН<sub>3</sub>
R
p)
O
F
R
q)
NH
F
R
r)
NH
NH<sub>2</sub>
R
s)
NH
NH<sub>2</sub>
R
t)
O
Br
R
u)
O
F
S
v)
O
F
S
w)
O
F
S
x)
NH
F
S
y)
O
F
S
z)
S
F
S
aa)
NH
Cl
S
bb)
NH
Cl
S
cc)
S
Cl
S
dd)
S
CF<sub>3</sub>
S
ее)
S
CF<sub>3</sub>
S
ff)
O
CF<sub>3</sub>
S
gg)
O
O-СН<sub>3</sub>
S
hh)
O
O-СН<sub>3</sub>
S
ii)
O
O
O-СН<sub>3</sub>
S
jj)
O
F
S
kk)
NH
F
S
ll)
NH
NH<sub>2</sub>
S
mm)
NH
NH<sub>2</sub>
S
nn)
O
Br
S
«Энантиомерно чистый» в контексте настоящего изобретения обозначает энантиомерный избыток (эи) > 80%. Подразумевается, что в соответствии с настоящим изобретением представляется возможным синтезировать соединения с эи > 90%, эи > 95%, эи > 97% и даже эи > 99%.
После этого соединение общей формулы I окисляют, получая альдегид общей формулы V:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше.
3
Окисление можно осуществлять с помощью комплекса SO/пиридин или с оксалилхлоридом/ДМСО (окисление Сверна). Для специалиста в данной области техники являются очевидными другие возможности окисления спирта формулы I до альдегида формулы V.
Затем альдегид общей формулы V подвергают реакции с ароматическим амином общей формулы VI:
в которой Ar представляет собой ароматическую группу.
Соединение в соответствии с общей формулой VI может представлять собой любой ароматический амин. Предпочтительные варианты осуществления соединений общей формулы VI выбирают из следующего перечня:
1-амино-2-метил-бензол
1-амино-4-метил-бензол
2-амино-4-метилпиридин
2-амино-пиридин
2-амино-пиримидин
3-амино-хинолин
4-амино-пиридин
4-амино-пиримидин
5-амино-изохинолин
5-амино-1-метил-изохинолин
5-амино-2,6-ди-метилхинолин
5-амино-2-метил-индол
5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-он
5-амино-2-метилхинолин
5-амино-6-хлор-2-метилхинолин
5-амино-6-фтор-2-метилхинолин
5-амино-изохинол-2(1Н)-он
5-амино-хинолин
амино-бензол
N-(4-аминофенил)-пиперидин.
Полученный имин формулы VII:
1
2
3
1
2
3
2
в которой X, X, X, Z, Z, Z и Ar имеют значения, указанные выше, впоследствии восстанавливают для получения соединения в соответствии с общей формулой VIII. Реакцию можно осуществлять с помощью борогидрида натрия в спиртовом растворе (или в ТГФ), также ее можно осуществлять с помощью H/Ni.
Ключевым преимуществом настоящего изобретения по сравнению с синтезом, известным из уровня техники, является то обстоятельно, что удается избежать очистки сложного алкилового эфира соединения II. Такой сложный алкиловый эфир соединения II (который представляет собой продукт взаимодействия алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата с соединением формулы IV) необходимо отделить от исходного соединения IV путем кристаллизации. В соответствии с настоящим изобретением необходимое разделение соединения IV можно осуществить на стадии соединения II (то есть посредством применения свободной кислоты 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты в качестве исходного вещества). На стадии соединения II отделение от соединения IV можно осуществить путем кислотно-основной экстракции (которая является более эффективной по сравнению с кристаллизацией сложного алкилового эфира соединения II).
Как указано выше, специалист в данной области техники знает различные разновидности и отклонения от стадий способа, раскрытого в настоящей заявке. Таким образом, является понятным, что изобретение, описанное в пунктах формулы изобретения, охватывает дополнительные разновидности и отклонения, которые являются очевидными для специалиста в данной области техники или легко могут быть идентифицированы специалистом в данной области техники без дополнительных усилий.
Следовательно, следующие пункты (i1-i19) являются объектами изобретения:
i1. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой VIII:
1
2
3
1
2
3
в которой по меньшей мере одна из групп X, X, X выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы X, X, X представляют собой атом водорода,
1
2
3
3
и в которой по меньшей мере одна из групп Z, Z, Z выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН)-,
1
2
3
2
тогда как другие группы Z, Z, Z представляют собой -СН- группу и в которой Ar представляет собой ароматическую группу,
который характеризуется тем, что соединение в соответствии с общей формулой IV:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноатом, получая соединение общей формулы II:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше,
и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше, которое затем окисляют с образованием альдегида формулы V:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше,
который затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы VI
в которой Ar представляет собой ароматическую группу,
получая имин формулы VII:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z и Ar имеют значения, указанные выше, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII.
i2. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой I:
1
2
3
в которой по меньшей мере одна из групп X, X, X выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино,
1
2
3
тогда как другие группы X, X, X представляют собой атом водорода,
1
2
3
3
и в которой по меньшей мере одна из групп Z, Z, Z выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН)-,
1
2
3
2
тогда как другие группы Z, Z, Z представляют собой -CH- группу, который характеризуется тем, что соединение в соответствии с общей формулой IV:
1
2
3
1
2
3
в которой Х, Х, Х, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше,
подвергают реакции с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноатом, получая соединение общей формулы II:
1
2
3
1
2
3
в которой Х, Х, Х, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I.
3
i3. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором взаимодействие соединения в соответствии с формулой IV с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой осуществляют в полярном растворителе в присутствии AlCl.
3
i4. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором соединение в соответствии с формулой IV растворяют в галогенированном растворителе, добавляют AlCl и в завершение к перемешиваемому раствору добавляют 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту.
3
i5. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором соединение в соответствии с формулой IV растворяют в дихлорметане, добавляют AlCl при 0-5°С и к перемешиваемому раствору добавляют 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту и продолжают перемешивать в течение 4-120 часов при комнатной температуре.
3
i6. Способ в соответствии с пунктом 5, в котором приблизительно 1,5 экв. соединения в соответствии с формулой IV растворяют в дихлорметане, добавляют приблизительно 2 экв. AlCl при 0-5°С и к перемешиваемому раствору добавляют приблизительно 1,0 экв. 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты и продолжают перемешивать в течение 4-120 часов дней при комнатной температуре.
i7. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту используют в энантиомерно чистой форме, получая энантиомерно чистое соединение формулы I.
i8. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором желательную энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту отделяют от нежелательного энантиомера с помощью ферментативного гидролиза алкил-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата.
i9. Способ в соответствии с пунктом 8, в котором ферментативный гидролиз осуществляют в водном растворе.
i10. Способ в соответствии с пунктами 8 или 9, в котором фермент выбирают из: Липазы С1, Липазы С2, Липазы А, Липазы AS1, Липазы AN, Липазы PC, Липазы PF, Липазы В (CALB), Липазы АН, Липазы АК, Липазы AYS, Липазы PS, Протеазы К, Протеазы N, Протеазы Р ICR-101, ICR-102, ICR-103, ICR-104, ICR-105, ICR-106, ICR-107, ICR-108, ICR-109, ICR-110, ICR-111, ICR-112, ICR-113, ICR-114, ICR-115, ICR-116, ICR-117, ICR-118, ICR-119, ICR-120, IMW-102, IMW-105 Эстеразы BS1, Эстеразы BS2, Эстеразы BS3, Эстеразы PF2, Эстеразы PL Дурамила, Новозима 868, Новозима 525L, Новозима 388, Нейтразы 0, Лиопоазы Липазы из поджелудочной железы свиньи II типа, Эстеразы из печени свиньи, Липазы Candida rugosa.
i11. Способ в соответствии с по меньшей мере одним из пунктов 1-10, в котором соединение формулы IV имеет следующую структуру замещения:
Z<sup>1</sup>
Z<sup>2</sup>
Z<sup>3</sup>
X<sup>1</sup>
X<sup>2</sup>
X<sup>3</sup>
А
O
F
В
O
F
С
O
F
D
NH
F
Е
O
F
F
S
F
G
NH
Cl
Н
NH
Cl
I
S
Cl
J
S
CF<sub>3</sub>
К
S
CF<sub>3</sub>
L
O
CF<sub>3</sub>
М
O
O-СН<sub>3</sub>
N
O
O-СН<sub>3</sub>
O
O
O
O-СН<sub>3</sub>
Р
O
F
Q
NH
F
R
NH
NH<sub>2</sub>
S
NH
NH<sub>2</sub>
Т
O
Br
i12. Соединение формулы I, которое имеет следующую структуру замещения:
Z<sup>1</sup>
Z<sup>2</sup>
Z<sup>3</sup>
X<sup>1</sup>
X<sup>2</sup>
X<sup>3</sup>
Энантиомер
а)
O
F
R
b)
O
F
R
с)
O
F
R
d)
NH
F
R
е)
O
F
R
f)
S
F
R
g)
NH
Cl
R
h)
NH
Cl
R
i)
S
Cl
R
j)
S
CF<sub>3</sub>
R
k)
S
CF<sub>3</sub>
R
l)
O
CF<sub>3</sub>
R
m)
O
O-СН<sub>3</sub>
R
n)
O
O-СН<sub>3</sub>
R
o)
O
O
O-СН<sub>3</sub>
R
p)
O
F
R
q)
NH
F
R
r)
NH
NH<sub>2</sub>
R
s)
NH
NH<sub>2</sub>
R
t)
O
Br
R
u)
O
F
S
v)
O
F
S
w)
O
F
S
x)
NH
F
S
y)
O
F
S
z)
S
F
S
aa)
NH
Cl
S
bb)
NH
Cl
S
cc)
S
Cl
S
dd)
S
CF<sub>3</sub>
S
ее)
S
CF<sub>3</sub>
S
ff)
O
CF<sub>3</sub>
S
gg)
O
O-СН<sub>3</sub>
S
hh)
O
O-СН<sub>3</sub>
S
ii)
O
O
O-СН<sub>3</sub>
S
jj)
O
F
S
kk)
NH
F
S
ll)
NH
NH<sub>2</sub>
S
mm)
NH
NH<sub>2</sub>
S
nn)
O
Br
S
i13. Соединение по пункту 12, которое характеризуется энантиомерным избытком (эи) > 80%.
i14. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой VIII:
1
2
3
1
2
3
в которой по меньшей мере одна из групп X, X, X выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы X, X, X представляют собой атом водорода,
1
2
3
3
и в которой по меньшей мере одна из групп Z, Z, Z выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН)-,
1
2
3
2
тогда как другие группы Z, Z, Z представляют собой -СН- группу и в которой Ar представляет собой ароматическую группу, который характеризуется тем, что соединение в соответствии с общей формулой I:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше,
окисляют, получая альдегид формулы V:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения, указанные выше,
который затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы VI:
в которой Ar представляет собой ароматическую группу,
получая имин формулы VII:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z и Ar имеют значения, указанные выше,
который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII.
3
i15. Способ в соответствии с пунктом 14, в котором соединение общей формулы I подвергают реакции с комплексом SO/пиридин, получая альдегид формулы V.
i16. Способ в соответствии с пунктом 15, в котором соединение общей формулы V растворяют в уксусной кислоте, добавляют амин формулы VI при комнатной температуре, добавляют толуол и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5-50 часов, получая имин формулы VII.
i17. Способ в соответствии с пунктом 15 или 16, в котором амин формулы VI выбирают из:
1-амино-2-метил-бензола
1-амино-4-метил-бензола
2-амино-4-метилпиридина
2-амино-пиридина
2-амино-пиримидина
3-амино-хинолина
4-амино-пиридина
4-амино-пиримидина
5-амино-изохинолина
5-амино-1-метил-изохинолина
5-амино-2,6-ди-метилхинолина
5-амино-2-метил-индола
5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-она
5-амино-2-метилхинолина
5-амино-6-хлор-2-метилхинолина
5-амино-6-фтор-2-метилхинолина
5-амино-изохинол-2(1Н)-она
5-амино-хинолина
амино-бензола
N-(4-аминофенил)-пиперидина
i18. Способ в соответствии с пунктом 17, в котором имин формулы VII подвергают реакции с борогидридом натрия в спиртовом растворе, получая соединение в соответствии с формулой VIII.
i19. Способ в соответствии с пунктом 13, в котором соединение формулы I используют в энантиомерно чистой форме, получая энантиомерно чистое соединение формулы VIII.
Примеры
Стадии способа, описанного выше, кроме того, описываются в последующих примерах, которые никоим образом не ограничивают изобретение.
1) Синтез этил-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата
2
4
Суспензию 0,27 моль Mn и 0,01 моль ZnCl в 105 мл ТГФ нагревают до флегмы. К кипящей смеси добавляют 0,01 моль 3-бром-2-метил-1-пропена и через 30 минут раствор 0,11 ммоль этил-трифторпирувата и 0,18 моль 2-бром-2-метил-1-пропена в 90 мл ТГФ добавляют по каплям к реакционной смеси в течение 2,5 часов. Через 3 часа в колбе с обратным холодильником смесь перемешивают в течение 19 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 90 мл смеси насыщенного NHCl и льда. После интенсивного перемешивания в течение 30 минут смесь экстрагируют четыре раза каждый раз с 110 мл МТВЕ. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 30 мл соляного раствора, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают этил-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат с выходом 73%.
2) Синтез 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты
В качестве исходного вещества используют этил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат. 27,1 г (120 ммоль) этил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата эмульгируют в 60 мл воды, значение рН доводят до 8,0 с помощью раствора гидроксида натрия, раствор перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6 г фермента (Новозим 388) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 часов под ГХ-контролем.
Водный раствор экстрагируют два раза с помощью 100 мл МТВЕ. Водную фазу подкисляют до рН 1 с помощью раствора HCl, обрабатывают диатомовой землей и МТВЕ и фильтруют. Водный компонент отделяют и экстрагируют три раза с помощью МТВЕ. Органическую фазу упаривают насухо, получая светло-коричневатое твердое вещество. Неочищенная 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота кристаллизуется из н-гептана. Выход (R-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты составляет 25%.
Условия реакции адаптируются для конкретного фермента путем изменения растворителя, буфера, рН, температуры, времени реакции для обеспечения оптимальных результатов для желательной (R)- или (S)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты.
3) Синтез 4-(5-фтор-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты
3
Раствор 0,07 моль 5-фтор-2,3-дигидро-бензофурана в 21 мл дихлорметана охлаждают до 3°С. К этому раствору добавляют 0,1 моль AlCl в течение 30 минут. После этого добавления по каплям добавляют 0,05 моль 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты в течение 30 минут. Смесь перемешивают по меньшей мере в течение 6 часов в условиях флегмы. После завершения реакции раствор вливают в смесь льда (50 мл) и 1М HCl (10 мл) и перемешивают по меньшей мере в течение 1 часа. Водную фазу экстрагируют три раза с помощью 51 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия (соляным раствором) и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Продукт можно перекристаллизовывать из н-гептана. Поскольку указанное в заглавии соединение получают в чрезвычайно чистой форме, то перекристаллизация не является необходимой. Указанное в заглавии соединение можно использовать непосредственно для инициации последующей стадии.
Реакцию, аналогичную описанной выше, можно осуществлять с другими соединениями в соответствии с формулой IV:
1
2
3
1
2
3
в которой X, X, X, Z, Z, Z имеют значения в соответствии со следующей таблицей:
Z<sup>1</sup>
Z<sup>2</sup>
Z<sup>3</sup>
X<sup>1</sup>
X<sup>2</sup>
X<sup>3</sup>
А
O
F
В
O
F
С
O
F
D
NH
F
Е
O
F
F
S
F
G
NH
Cl
Н
NH
Cl
I
S
Cl
J
S
CF<sub>3</sub>
К
S
CF<sub>3</sub>
L
O
CF<sub>3</sub>
М
O
O-СН<sub>3</sub>
N
O
O-СН<sub>3</sub>
O
O
O
O-СН<sub>3</sub>
Р
O
F
Q
NH
F
R
NH
NH<sub>2</sub>
S
NH
NH<sub>2</sub>
Т
O
Br
4) Синтез [4-(5-фтор-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола]
3
Раствор 6,6 моль 4-(5-фтор-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты в 77 мл ТГФ охлаждают до 4°С.Порциями к раствору добавляют 12 ммоль литийалюминий гидрида. Смесь перемешивают при 4°С в течение 60 минут, и перемешивают в течение 8-9 часов в условиях флегмы. После завершения реакции (ТСХ-контроль) смесь охлаждают до 4°С и обрабатывают с помощью 1 мл насыщенного раствора NaHCO. Смесь перемешивают по меньшей мере в течение 2 часов, вследствие чего цвет смеси изменяется с серого на белый. Осажденные соли алюминия отфильтровывают и промывают с помощью 10 мл горячего ТГФ. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают путем перекристаллизации из дихлорметана и н-гептана (выход 73,7%).
Используя соединения в соответствии с таблицей в примере 3, можно получить другие производные в сопоставимых выходах.
Используя в качестве исходной последовательность реакций с R- или S- 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой в комбинации с соединениями общей формулы IV, как описано выше, можно получить соединения в соответствии с формулой I в энантиомерно чистой форме:
Z<sup>1</sup>
Z<sup>2</sup>
Z<sup>3</sup>
X<sup>1</sup>
X<sup>2</sup>
X<sup>3</sup>
энантиомер
а)
O
F
R
b)
O
F
R
с)
O
F
R
d)
NH
F
R
е)
O
F
R
f)
S
F
R
е)
NH
Cl
R
h)
NH
Cl
R
i)
S
Cl
R
j)
S
CF<sub>3</sub>
R
k)
S
CF<sub>3</sub>
R
l)
O
CF<sub>3</sub>
R
m)
O
O-СН<sub>3</sub>
R
n)
O
O-СН<sub>3</sub>
R
о)
O
O
O-СН<sub>3</sub>
R
p)
O
F
R
q)
NH
F
R
r)
NH
NH<sub>2</sub>
R
s)
NH
NH<sub>2</sub>
R
t)
O
Br
R
u)
O
F
S
v)
O
F
S
w)
O
F
S
x)
NH
F
S
y)
O
F
S
z)
S
F
S
aa)
NH
Cl
S
bb)
NH
Cl
S
cc)
S
Cl
S
dd)
S
CF<sub>3</sub>
S
ее)
S
CF<sub>3</sub>
S
ff)
O
f
CF<sub>3</sub>
S
gg)
O
O-СН<sub>3</sub>
S
hh)
O
O-СН<sub>3</sub>
S
ii)
O
O
O-СН<sub>3</sub>
S
jj)
O
F
S
kk)
NH
F
S
ll)
NH
NH<sub>2</sub>
S
mm)
NH
NH<sub>2</sub>
S
nn)
O
Br
S
5) Синтез 1,1,1 трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-{[(2-метил-5-хинолин-5-илимино]метил}пентан-2-ола)
К раствору 3,84 г 4-(фтор-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя] в 7 мл уксусной кислоты добавляют 2,28 г 5-амино-2-метил-хинолина при 25°С. К раствору добавляют 50 мл толуола и дефлегмируют в ловушке Дина-Старка по меньшей мере в течение 12 часов. После завершения реакции (ТСХ-контроль) растворитель упаривают в вакууме. Уксусную кислоту удаляют путем азеотропной перегонки с толуолом. Остаток после упаривания (выход 88,7%) растворяют в спирте и подвергают дальнейшей обработке.
Реакция может быть осуществлена в аналогичных условиях с аминами, перечисленными ниже, с сопоставимыми результатами:
1-амино-2-метил-бензол
1-амино-4-метил-бензол
2-амино-4-метилпиридин
2-амино-пиридин
2-амино-пиримидин
3-амино-хинолин
4-амино-пиридин
4-амино-пиримидин
5-амино-изохинолин
5-амино-1-метил-изохинолин
5-амино-2,6-ди-метилхинолин
5-амино-2-метил-индол
5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-он
5-амино-2-метилхинолин
5-амино-6-хлор-2-метилхинолин
5-амино-6-фтор-2-метилхинолин
5-амино-изохинол-2(1Н)-он
5-амино-хинолин
амино-бензол
N-(4-аминофенил)-пиперидин
6) Синтез 1,1,1 трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-{[(2-метил-5-хинолинил]метил}пентан-2-ола)
10 ммоль 1,1,1 трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-{[(2-метил-5-хинолин-5-илимино]метил}пентан-2-ола) растворяют в 255 мл этанола. К этому раствору добавляют 5 ммоль бикарбоната натрия. Смесь перемешивают при 25 °С в течение 20 минут. К этому раствору добавляют 34 ммоль борогидрида натрия в течение 10 минут, поддерживая температуру при 0-10°С. Смесь перемешивают в течение 6 часов и к раствору добавляют другую порцию 34 ммоль борогидрида натрия в течение 10 минут, поддерживая температуру при 25°С. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов (ТСХ-контроль). После завершения добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия в течение 10 минут, поддерживая температуру при 25°С. Смесь перемешивают в течение 60 минут и в завершение растворитель упаривают в вакууме. Остаток разводят водой и экстрагируют два раза каждый раз с помощью 150 мл этилацетата. Растворитель упаривают и полученный остаток очищают путем перекристаллизации из этанола (выход 71,2%).
Используя другие амины в реакции примера 5 (например, перечисленные в примере 5) и используя другие соединения формулы I (например, перечисленные в таблице в примере 3), можно получить различные соединения общей формулы VIII с помощью способов, раскрытых в данной заявке.
В соответствии с примерами, описанными выше, представляется возможным синтезировать соединение в соответствии с общей формулой VIII за 6 стадий, тогда как для способов из уровня техники необходимо 13 стадий. Общий выход синтеза за 6 стадий соединений общей формулы VIII согласно настоящему изобретению составляет 14,3%, тогда как для способов из уровня техники он составляет 8,7%.
Более того, весь путь синтеза можно осуществлять в энантиомерно чистой форме, то есть образуя только желательный энантиомер общей формулы VIII. Это является возможным путем использования хиральной 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты.
Важным является тот факт, что общий выход при использовании хиральной 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты остается приблизительно 14%, тогда как он подает ниже 5% согласно способам из уровня техники вследствие необходимости разделения энантиомеров соединения VIII.
Кроме того, условия реакции в соответствии с вышеописанными стадиями являются подходящими для получения в промышленном масштабе. Избыток соединений (например, соединения IV) можно повторно выделять и повторно использовать.