АНТИТЕЛА К РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОМУ ВИРУСУ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфично связывается с белком F (F) респираторно-синцитиального вируса (РСВ), причем по меньшей мере одна из аминокислотных последовательностей CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 и CDRL3 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента идентична по меньшей мере на 70%; по меньшей мере на 75%; на 80%; по меньшей мере на 85%; по меньшей мере на 90%; по меньшей мере на 95%; по меньшей мере на 96%; по меньшей мере на 97%; по меньшей мере на 98%; по меньшей мере на 99%; и/или на любое процентное значение идентичности, которое находится в пределах указанного диапазона; по меньшей мере одной аминокислотной последовательности CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 и/или CDRL3, представленной в таблице 6, антитела, выбранного из антител №№124-244, представленных в таблице 6; и при этом указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент также имеет одну или более из следующих характеристик:
(а). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент перекрестно конкурирует с указанным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом за связывание с PCB-F;
(b). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет лучшую аффинность связывания с формой PreF PCB-F по сравнению с формой PostF;
(c). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет профиль с отсутствующей или низкой полиреактивностью;
(d). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет нейтрализующую активность в отношении подтипа А РСВ и подтипа В РСВ в условиях in vitro;
(e). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет специфичность в отношении антигенного сайта для PCB-F в сайте 0, сайте I, сайте II, сайте III, сайте IV или сайте V;
(f). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет специфичность в отношении антигенного сайта для сайта ∅, сайта V или сайта III PCB-F по сравнению с сайтом I, сайтом II или сайтом IV PCB-F;
(g). по меньшей мере часть эпитопа, с которой взаимодействует антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит α3-спираль и β3/β4-шпильку PreF;
50
(h). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет нейтрализующую активность (ИК) в условиях in vitro от приблизительно 0,5 микрограмм/миллилитр (мкг/мл) до приблизительно 5 мкг/мл; от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 0,5 мкг/мл; или менее приблизительно 0,05 мг/мл;
(i). аффинность связывания и/или эпитопная специфичность антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении любого из вариантов PCB-F, обозначенных 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и DG на Фигуре 7А, снижена или устранена по сравнению с аффинностью связывания и/или эпитопной специфичностью указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении PCB-F или PCB-F DS-Cav1;
50
(j). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет перекрестную нейтрализующую активность (ИК) против метапневмовируса человека (HMPV);
(k). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не конкурирует с D25, МРЕ8, паливизумабом, мотавизумабом или AM-14; или
50
(l). антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляет по меньшей мере приблизительно в 2 раза; по меньшей мере приблизительно в 3 раза; по меньшей мере приблизительно в 4 раза; по меньшей мере приблизительно в 5 раз; по меньшей мере приблизительно в 6 раз; по меньшей мере приблизительно в 7 раз; по меньшей мере приблизительно в 8 раз; по меньшей мере приблизительно в 9 раз; по меньшей мере приблизительно в 10 раз; по меньшей мере приблизительно в 15 раз; по меньшей мере приблизительно в 20 раз; по меньшей мере приблизительно в 25 раз; по меньшей мере приблизительно в 30 раз; по меньшей мере приблизительно в 35 раз; по меньшей мере приблизительно в 40 раз; по меньшей мере приблизительно в 50 раз; по меньшей мере приблизительно в 55 раз; по меньшей мере приблизительно в 60 раз; по меньшей мере приблизительно в 70 раз; по меньшей мере приблизительно в 80 раз; по меньшей мере приблизительно в 90 раз; по меньшей мере приблизительно в 100 раз; более чем приблизительно в 100 раз; и в любое количество раз, которое находится в пределах указанного диапазона; более высокую нейтрализующую активность (ИК), чем D25 и/или паливизумаб.
2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, отличающиеся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: по меньшей мере два; по меньшей мере три; по меньшей мере 4; по меньшей мере 5; по меньшей мере 6; по меньшей мере 7; по меньшей мере 8; по меньшей мере 9; по меньшей мере 10; по меньшей мере 11; или по меньшей мере 12; из характеристик от а) до 1).
3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(a). аминокислотную последовательность CDRH3 любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6;
(b). аминокислотную последовательность CDRH2 любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6;
(c). аминокислотную последовательность CDRH1 любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6;
(d). аминокислотную последовательность CDRL3 любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6;
(e). аминокислотную последовательность CDRL2 любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6;
(f). аминокислотную последовательность CDRL1 любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6; или
(g). любую комбинацию двух или более из а), b), с), d), е) и f).
4. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а) аминокислотную последовательность тяжелой цепи (НС) любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6; и/или
b) аминокислотную последовательность легкой цепи (LC) любого из антител, обозначенных как антитела №№124-244, предсавленных в таблице 6.
5. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что указанное антитело выбрано из группы, состоящей из антител, которые идентичны по меньшей мере на 70%; по меньшей мере на 75%; на 80%; по меньшей мере на 85%; по меньшей мере на 90%; по меньшей мере на 95%; по меньшей мере на 96%; по меньшей мере на 97%; по меньшей мере на 98%; по меньшей мере на 99%; и/или на любое процентное значение идентичности, которое находится в пределах указанного диапазона; любому из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6.
6. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что указанное антитело выбрано из группы, состоящей из антител, обозначенных как антитела №№124-244, представленных в таблице 6.
7. Выделенная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-6.
8. Вектор экспрессии, содержащий выделенную последовательность нуклеиновой кислоты по п. 7.
9. Клетка-хозяин, трансфецированная, трансформированная или трансдуцированная указанной последовательностью нуклеиновой кислоты по п. 7 или вектором экспрессии по п. 8.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая: одно или более выделенных антител или их антигенсвязывающих фрагментов по любому из пп. 1-6; и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая: одну или более последовательностей нуклеиновых кислот по п. 7; или один или более векторов экспрессии по п. 8; и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
12. Трансгенный организм, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты по п. 7; или вектор экспрессии по п. 8.
13. Способ лечения или предотвращения инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), или по меньшей мере одного симптома, связанного с РСВ-инфекцией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом или предположительно нуждающемуся в этом:
(a). одного или более антител или их антигенсвязывающих фрагментов по любому из пп. 1-6;
(b). последовательностей нуклеиновой кислоты по п. 7;
(с). вектора экспрессии по п. 8;
(d). клетки-хозяина по п. 9; или
(е). фармацевтической композиции по п. 10 или 11;
так, что происходит лечение или предотвращение РСВ-инфекции, или леечние, облегчение или снижение степени тяжести по меньшей мере одного симптома, связанного с РСВ-инфекцией.
14. Способ лечения или предотвращения либо инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) или инфекции метапневмовирусом человека (HMPV), либо по меньшей мере одного симптома, связанного с указанной РСВ-инфекцией или указанной HMPV-инфекцией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом или предположительно нуждающемуся в этом:
(a). одного или более антител или их антигенсвязывающих фрагментов по любому из пп. 1-6;
(b). последовательностей нуклеиновой кислоты по п. 7;
(c). вектора экспрессии по п. 8;
(d). клетки-хозяина по п. 9; или
(е). фармацевтической композиции по п. 10 или 11;
так, что происходит леечние или предотвращение РСВ-инфекции, или лечение, облегчение или снижение степени тяжести по меньшей мере одного симптома, связанного с РСВ-инфекцией.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное одно или более антител или их антигенсвязывающих фрагментов из а) выбраны из группы, состоящей из антител, обозначенных как антитела №№179, 188, 211, 221 или 229, представленных в таблице 6.
16. Способ по любому из пп. 13-15, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает введение пациенту второго терапевтического агента.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: противовирусного агента; вакцины, специфичной в отношении РСВ, вакцины, специфичной в отношении вируса гриппа, или вакцины, специфичной в отношении метапневмовируса (MPV); миРНК, специфичной в отношении антигена РСВ или антигена метапневмовируса (MPV); второго антитела, специфичного в отношении антигена РСВ или антигена метапневмовируса (MPV); антитела к IL4R, антитела, специфичного в отношении антигена вируса гриппа, антитела к PCB-G и НПВП.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая любое одно или более из выделенных антител или их антигенсвязывающих фрагментов по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18 для применения при предотвращении инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) у пациента, нуждающегося в этом или предположительно нуждающегося в этом, или для лечения пациента, страдающего РСВ-инфекцией, или для улучшения по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанной инфекцией, причем в результате такого применения происходит либо предотвращение указанной инфекции, либо предотвращение, улучшение или снижение степени тяжести и/или продолжительности по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанной инфекцией.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18 для применения при лечении или предотвращении либо инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) или метапневмовирусом человека (HMPV), либо по меньшей мере одного симптома, связанного с указанной РСВ-инфекцией или указанной HMPV-инфекцией, у пациента, нуждающегося в этом или предположительно нуждающегося в этом, причем в результате такого применения происходит либо предотвращение указанной инфекции, либо предотвращение, улучшение или снижение степени тяжести и/или продолжительности по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанной инфекцией.
21. Применение фармацевтической композиции по п. 18 при изготовлении лекарственного средства для предотвращения инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) у пациента, нуждающегося в этом, или для лечения пациента, страдающего РСВ-инфекцией, или для облегчения по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанной инфекцией, причем происходит либо предотвращение указанной инфекции, либо предотвращение, улучшение или снижение степени тяжести и/или продолжительности по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанной инфекцией.
22. Применение фармацевтической композиции по п. 18 при изготовлении лекарственного средства для предотвращения либо инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) или инфекции метапневмовирусом человека (HMPV), либо по меньшей мере одного симптома, связанного с указанной РСВ-инфекцией или указанной HMPV-инфекцией, у пациента, нуждающегося в этом или предположительно нуждающегося в этом, причем в результате такого применения происходит либо предотвращение указанной инфекции, либо предотвращение, улучшение или снижение степени тяжести и/или продолжительности по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанной инфекцией.