СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (ФДТ) ДЛЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
METHOD OF PHOTODYNAMIC THERAPY (PDT) OF BLADDER CANCER

Данное изобретение относится к способу фотодинамической терапии (ФДТ) рака мочевого пузыря и его применению в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии при лечении рака мочевого пузыря.
Рак мочевого пузыря - девятый по распространенности диагноз рака во всем мире, с более чем 330000 новых случаев в год и более чем 130000 смертей в год. По состоянию на любой момент времени, 2,7 миллиона человек имеют в истории болезни рак мочевого пузыря.
Диагноз рак мочевого пузыря, в конечном счете, зависит от цистоскопического исследования мочевого пузыря (цистоскопия) и гистологической оценки резецированной ткани. Обычно цистоскопия выполняется в больнице с использованием гибких инструментов. При первоначальном диагнозе рак мочевого пузыря, 70% случаев диагностированы как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) и примерно 30% как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).
Если во время цистоскопии была обнаружена опухоль мочевого пузыря, пациент будет проходить трансуретральную резекцию (ТУР), то есть процедуру, в которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. В случае NMIBC такая резекция заключается в полном удалении опухоли. В случае MIBC такая резекция имеет паллиативный характер. Помимо резекции опухоли, ТУР также проводится для обеспечения правильного гистологического диагноза рака мочевого пузыря патологом, основанного на исследованиях резецированных опухолей/опухолевых биопсий.
В качестве стандартной процедуры, цистоскопия и ТУР выполняются с использованием белого света. Однако, поскольку использование белого света может привести к пропущенным повреждениям, которые присутствуют, но не видны, в таких процедурах часто используется фотодинамическая диагностика (ФДД). В общем, ФДД включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника (то есть «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник проникает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом подходящей длины волны, фотосенсибилизатор возбуждается и после релаксации в основное состояние происходит флуоресценция, которая и обнаруживается.
Гексиловый 5-ALA-эфир (гексаминолевулинат, HAL) и его соли являются такими фотосенсибилизирующими агентами. HAL предпочтительно проникает в быстро пролиферирующие клетки, например опухолевые клетки, где он превращается в порфирины, такие как протопорфирин IX (PpIX), которые являются фотосенсибилизаторами и флуоресцентными соединениями. При последующем освещении синим светом порфирины излучают красный свет и, таким образом, обеспечивают специфическую и точную визуализацию опухоли. Hexvix, в США и Канаде Cysview (Photocure ASA/Photocure Inc/ipsen SA) является коммерчески доступным сертифицированным диагностическим агентом, который содержит HAL. В качестве дополнения к белому свету, Hexvix используется вместе с синим светом при фотодинамическом обнаружении рака мочевого пузыря во время цистоскопии и процедур ТУР, (см., например, Cysview, Highlights of Prescribing Information, 2011). Такое фотодинамическое обнаружение стало важной частью общего лечения рака мочевого пузыря, то есть диагностики и лечения этого состояния (см., например, Thomas et al., Urology 68, Supplement, 2006, 206).
У пациентов с NMIBC HAL-контролируемая цистоскопия и ТУР увеличили случаи обнаружения, как очаговых поражений папиллярных опухолей, так и плоских карцином in-situ (CIS), последние из которых трудно обнаружить только с помощью белого света. HAL-контролируемая ТУР рака мочевого пузыря у пациентов с NMIBC еще больше снизила размер остаточной опухоли после таких процедур и привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с белым светом (см. Ri nk et al., Eur Urol 15 4 (64), 2013, 624). Считается, что более высокие показатели RFS у пациентов, которым проводили HAR-контролируемую ТУР рака мочевого пузыря, обусловлены улучшенными показателями обнаружения и резекцией других необнаруженных опухолей (Burger et al., Eur Urol 5 (64), 2013, 846-854).
Существующие европейские руководящие принципы для NMIBC и консенсусные заявления нескольких групп экспертов рекомендуют использовать HAL-контролируемую ТУР в различных условиях лечения NMIBC, а некоторые даже рекомендуют использовать ее у всех пациентов с NMIBC при первоначальной ТУР (Witjes et al., Eur Urol 1 (66), 2014, 863).
Обнаружение всех опухолевых поражений во время ТУР и объем остаточной опухоли в мочевом пузыре у пациентов с MIBC не являются проблемой, так как мочевой пузырь полностью удаляется. Следовательно, ТУР у пациентов с MIBC обычно выполняется только с белым светом, и нет рекомендаций по использованию HAL-ориентиров при таких ТУР. Однако HAL-контролируемая ТУР, по-видимому, влияет на безрецидивную выживаемость также у пациентов, которые подвергаются цистэктомии: 268 пациентов, прошедших цистэктомию из-за рака мочевого пузыря, ретроспективно исследовали, проходили ли пациенты до цистэктомии HAL-контролируемую ТУР или ТУР проводили только с белым светом. Анализ Каплана-Мейера использовался для оценки безрецидивной выживаемости (RFS) и общей выживаемости (OS). 3-летняя RFS составляла 69,8% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 58,2% у пациентов с ТУР только с белым светом. 3-летняя OS составила 65,0% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 56,6%. Эти результаты указывают на то, что HAL- контролируемая ТУР связана с улучшением RFS после цистэктомии у пациентов с MIBC (Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, 2013, Unmoderated Posters, UP.046).
ФДТ - как ФДД - включает в себя введение фотосенсибилизатора или его предшественника (т.е. «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Терапевтический эффект ФДТ основан на фототоксической реакции: фотосенсибилизатор или его предшественник поглощается клетками, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом с подходящей длиной волны, фотосенсибилизатор возбуждается из основного синглетного состояния до возбужденного синглетного состояния. Затем он подвергается межсистемному пересечению в более долгоживущее возбужденное триплетное состояние. Одним из немногих химических веществ, присутствующих в ткани с триплетным состоянием, является молекулярный кислород. Когда фотосенсибилизатор и молекула кислорода находятся в непосредственной близости, может произойти перенос энергии, который позволяет фотосенсибилизатору релаксировать до его основного синглетного состояния и создать возбужденную синглетную кислородную молекулу. Синглетный кислород является очень агрессивным химическим веществом и быстро реагирует с любыми соседними биомолекулами. В конечном счете, эти реакции будут убивать клетки, то есть раковые клетки.
Ранее была предложена ФДТ для лечения рака мочевого пузыря, и были проведены клинические исследования для исследования эффективности и безопасности такого лечения.
2
2
2
Berger et al., Urol 2003,61 (2), 338-341, использовали ФДТ в качестве лечения первой линии у пациентов с раком мочевого пузыря. Предшественник 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) вводили в растворе в мочевой пузырь. ФДТ проводили красным светом (633 нм) с лазерной системой и зондом, расположенным в центре мочевого пузыря, чтобы гарантировать, что вся внутренняя часть мочевого пузыря получает одинаковую дозу света. Дозы света 30 Дж/см и 50 Дж/см были обеспечены в течение периода от 16 до 32 минут (среднее время облучения 21 мин). При вышеупомянутых дозах света средняя плотность потока (рассчитанная как доза света, деленная на время [с]) составила, таким образом, 23,8 и 39,7 мВт/см. Побочные эффекты в виде симптомов раздражения мочевого пузыря наблюдались у всех пациентов и у 13% пациентов эти симптомы не разрешались до 2 недель.
2
2
Waidelich et al., Urol 2003, 61 (2), 332-337 также использовали 5-ALA, но выбрали облучение белым светом из ксеноновой лампы. Свет передавался в мочевой пузырь через стекловолокно, которое было вставлено в рабочий канал цистоскопа. Центрирование наконечника волокна осуществляли с помощью баллонного катетера, который был специально разработан для процедуры на основе трансуретрального ирригационного катетера. Положение кончика волокна контролировалось ультразвуком. ФДТ проводили при общей анестезии и давали дозу света 100 Дж/см в течение периода от 60 до 150 минут (т.е. при плотности потока 11,1-27,7 мВт/см). Из 12 пациентов, которые лечились, все пациенты жаловались на частоту и неотложные позывы к мочеиспусканию, которые были вылечены. У 7 пациентов симптомы спадали в течение недели, в то время как у 5 пациентов они сохранялись в течение 3 недель.
2
2
2
Skyrme и др., BJU Int 2005, 95 (5), 1206-1210, использовали ФДТ в качестве адъювантной терапии рака мочевого пузыря до внутрипузырной химиотерапии митомицином. После обработки митомицином, 5-ALA ФДТ проводили под общей или спинальной анестезией с помощью облучения красным лазерным излучением (635 нм), которое передавалось внутрь мочевого пузыря через лазерное волокно с диффузором, которое было вставлено в рабочий канал цистоскопа. Однако центрирование оказалось сложным, визуализация ультразвуком оказалась сложной, и лечение необходимо было прервать через 5 минут, чтобы убедиться, что не было ни декомпрессии, ни контакта между кончиком волокна и стенкой мочевого пузыря. Для этого лечения были предусмотрены дозы света 10, 15 и 25 Дж/см при плотности потока 18 мВт/см. Доза света 25 Дж/см считалась верхним пределом переносимости для этой терапии с точки зрения побочных эффектов.
2
2
2
2
2
2
2
2
Также HAL был использован в ФДТ рака мочевого пузыря. Bader et al., Urol. Oncol. Seminars and Original Investigations 31,2013,1178-1183, использовали растворы HAL (8 мМ и 16 мМ), и облучение проводилось с белым светом ксеноновой лампы, передаваемой в мочевой пузырь через стекловолокно, которое было вставлено в рабочий канал цистоскопа. Пациенты получали 3 HAL ФДТ каждые шесть недель, которые были выполнены под общей анестезией. Была предусмотрена доза света 100 Дж/см, но подмножество пациентов получало 25 Дж/см при первом лечении, 50 Дж/см при втором лечении и 100 Дж/см при третьем лечении. У этих пациентов также была местная анестезия вместо общей анестезии. Облучение проводилось в течение 52-100 минут, то есть диапазон плотности потока, рассчитанный на основе дозы света и времени облучения, составлял от 4 мВт/см (25 Дж/см в течение 100 мин) до 32 мВт/см (100 Дж/см в течение 52 мин). Стандартную HAL ТУР проводили перед каждой процедурой ФДТ и любой папиллярной опухолью, наблюдаемой в этот момент, была иссечена до ФДТ. После ФДТ мочевой пузырь снова был осмотрен под синим светом. 128 побочных эффектов были зарегистрированы у 17 пациентов (около 88%) и 7 тяжелых побочных эффектов у 4 пациентов (23,5%), 2 из которых считались связанными с ФДТ. Из 17 включенных пациентов, 9 были без опухолей через 6 месяцев (52,9%), 4 были без опухолей через 9 месяцев (23,5%) и 2 были без опухолей через 21 месяц (11,8%).
Недостатком описанных выше способов является то, что для проведения ФДТ требуется специально разработанное оборудование, которое не является коммерчески доступным. Кроме того, использование световых волокон и размещение наконечника указанных световых волокон в центре мочевого пузыря является сложным и громоздким, местоположение наконечника волокна должно быть подтверждено ультразвуком, или необходимо, чтобы процедура ФДТ прерывалась, чтобы убедится, что наконечник волокна все еще находится в центре и не касается стенки мочевого пузыря, что может привести к травмам. Кроме того, побочные эффекты часты и, в зависимости от используемых параметров ФДТ, могут занять много времени, прежде чем они будут разрешены.
Следовательно, существует потребность в новых и улучшенных методах фотодинамической терапии рака мочевого пузыря.
2
2
2
В первом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В первом предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см.
2
2
2
В альтернативном первом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность указанного мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном альтернативном первом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем синий свет предоставляется при дозе света от 0,2 до 15 Дж/см.
Не желая быть связанными этой теорией, фотодинамическая терапия согласно изобретению, по-видимому, влияет на рак мочевого пузыря на разных уровнях: если способ по изобретению проводится вместе с ТУР, из-за фототоксической реакции, как описано выше, клетки остаточной опухоли, т.е. опухолевые клетки, которые не были удалены во время ТУР, и/или повторно присоединенные опухолевые клетки, то есть опухолевые клетки, которые были отсоединены во время ТУР, но которые остаются в мочевом пузыре из-за недостаточной промывки, погибают. С другой стороны, фотодинамическая терапия согласно изобретению, по-видимому, стимулирует иммунную систему пациента для борьбы с раком мочевого пузыря, см. Пример 3 в этой заявке. Фотодинамическую терапию согласно изобретению можно проводить с помощью имеющегося в продаже оборудования, см. ниже, и она очень хорошо переносится, и проявляются только незначительные и временные нежелательные явления (см. Fradet et al., J. Urol. 2007, 178, 68-73).
Рак мочевого пузыря в контексте изобретения представляет собой либо мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC), либо не мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC). В контексте первого варианта осуществления изобретения выше, рак мочевого пузыря предпочтительно представляет собой NMIBC, который появляется как папиллярные опухоли и плоские повреждения (карцинома in situ, CIS).
Термин «гексиловый 5-ALA эфир» (HAL) обозначает н-гексиламинолевулинат, то есть n-гексил 5-амино-4-оксо-пентаноат.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль, подходящую для, и выполняющую требования, касающиеся, например, безопасности, биодоступности и переносимости (см., например, РН Stahl et al. (Eds.)) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).
Синтез гексилового 5-ALA эфира известен в данной области техники. Его можно, например, получить, как описано в WO 96/28412, полное содержание которой включено в данный документ с помощью ссылок. Вкратце, гексиловый 5-ALA эфир может быть получен реакцией 5-ALA с гексанолом в присутствии катализатора, например кислоты. Далее, гидрохлорид гексилового 5-AFA эфира является коммерчески доступным, например, в форме Hexvix (например, Photocure ASA) или Cysview (например, Photocure Inc.).
Гексиловый 5-ALA эфир для использования в изобретении предпочтительно находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты, соли ALA-сложных эфиров, и последние кислоты описаны в WO 2005/092838, полное содержание которых включено в данном документе с помощью ссылки. Предпочтительной кислотой является соляная кислота, HCl. Синтетические процедуры для образования соли являются общепринятыми в данной области техники и, например, описаны в WO 2005/092838.
Концентрация HAL в композиции для использования в изобретении обычно находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL, предпочтительно от 0,15 до 3,5%, и наиболее предпочтительно 0,17%, что соответствует, например, 0,2% HAL гидрохлорид (8 мМ).
Композиция для использования в изобретении может содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы. Композиция для использования в изобретении предпочтительно представляет собой жидкую композицию, более предпочтительно суспензию или еще более предпочтительно раствор HAL в жидком носителе. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительными жидкими носителями являются водные буферы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в изобретении представляет собой водный раствор HAL и наиболее предпочтительно раствор HAL в водном буфере, предпочтительно фосфатном буфере. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в изобретении содержит в качестве жидкого носителя водный фосфатный буфер, содержащий дегидрат динатрий фосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, HAL или его фармацевтически приемлемая соль предоставляются в лиофилизированной форме, и воссоздаются в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере до использования.
Если композиция для использования в изобретении представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, рН указанной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, более предпочтительно рН в диапазоне от 5,7 до 7,2.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композицией для использования изобретения является Hexvix, то есть раствор гидрохлорида HAL (2 мг/мл, 8 мМ) в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Количество композиции, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема и размера мочевого пузыря. Как правило, и, как было отмечено при использовании Hexvix, подходящий и достаточный объем составляет около 50 мл композиции, содержащей 0,2% гидрохлорида HAL (8 мМ).
Композицию для использования в изобретении предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно от около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее чем около 1 час. Перед тем, как облучать внутреннюю часть мочевого пузыря, содержимое мочевого пузыря эвакуируется. Если пациент не может удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа следует перейти от инсталляции композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, Hexvix вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре в течение около 1 часа. Затем содержимое мочевого пузыря эвакуируется, прежде чем внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию света. Если пациент не может удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа, разрешается переходить от инсталляции Hexvix к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
2
2
2
2
2
В способе по изобретению внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см.
2
2
2
2
2
В предпочтительном способе изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, и указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, и синий свет предоставляется в дозе от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5,7,0 или 7,5 Дж/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, или синего света, имеющего плотность потока от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, или синего света, имеющего скорость потока от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока 2,5-7,0 мВт/см, например 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, или синего света, имеющего плотность потока от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света 0,3-8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
2
2
2
2
2
2
2
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см , а указанный синий свет предоставляется в дозе света 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2,0 Дж/см.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, облучение внутренней
2
2
части указанного пузыря белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, облучение внутренней части указанного пузыря
2
2
2
2
белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см.
2
2
2
2
2
2
В альтернативном варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с плотностью потока от 3,0 до 22,0 мВт/см и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, и причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см.
2
2
2
2
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока 2,5-7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем синий свет предоставляется в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см, и указанный белый свет в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например 10,0, 11,5 или 13,0 Дж/см.
Как правило, облучение, т.е. облучение внутренней части мочевого пузыря синим или белым и синим светом, проводят в течение периода 2-20 минут.
Для того, чтобы облучить внутреннюю часть мочевого пузыря, используется синий свет, т.е. длины волн от около 360 нм до около 450 нм. В другом варианте осуществления изобретения, используется белый свет, то есть видимый свет с длиной волны от около 350 до около 700 нм и синий свет, то есть длины волн от около 360 нм до около 450 нм. При экспонировании как синим, так и белым светом внутренней части мочевого пузыря, он может сначала подвергаться воздействию белого света, а затем синего или наоборот. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, затем синего света.
Источником света может быть лампа или лазер. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, коммерчески доступный, жесткий или гибкий цистоскоп с синим светом (например, от Karl Storz, Olympus, Richard Wolf) используется в способе фотодинамической терапии изобретения в качестве источника света. Такие цистоскопы с синим светом обеспечивают как облучение белым, так и синим светом, и для использования таких цистоскопов в способе по изобретению не требуется никаких модификаций, таких как световые волокна или диффузные наконечники. Коммерчески доступные цистоскопы оснащены лампой, например, ксеноновой дуговой лампой, излучающей белый свет, и средством обеспечения синего света, например, системой фильтров, блокирующих все другие длины волн, кроме синего света.
2
2
2
2
2
2
2
2
Во втором варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном втором варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном втором варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном втором варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
Во втором варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных вторых вариантах осуществления изобретения, раствор содержит 2 мг/мл гидрохлорида HAL. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом втором варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом втором варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом втором варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В третьем варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющем плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см. В предпочтительном третьем варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см или от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5,7,0 или 7,5 Дж/см. В другом предпочтительном третьем варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока 2,5-7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном третьем варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
В третьем варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных третьих вариантах осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом третьем варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом третьем варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом третьем варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2
2
2
2
2
В четвертом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии для рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном четвертом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном четвертом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном четвертом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см и указанном синем свете в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
В четвертом варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных четвертых вариантах осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом четвертом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом четвертом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом четвертом варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В пятом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии для рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см. В предпочтительном пятом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см или от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, от 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см. В другом предпочтительном пятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0,9,0 или 11,0 мВт/см и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном пятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см, и синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например, 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
В пятом варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных пятых вариантах осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом пятом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом пятом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом пятом варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2
2
2
В шестом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющем плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В предпочтительном шестом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
В шестом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном шестом варианте осуществления изобретения, раствор содержит 2 мг/мл гидрохлорида HAL. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом шестом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом шестом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом шестом варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2,
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
8 седьмом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющем плотность потока от 2,5 до 7,0 9 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см причем указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см или от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см. В предпочтительном седьмом варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0,9,0 или 11,0 мВт/см и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
В седьмом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном седьмом варианте осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом седьмом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света раскрыты до и предпочтительно используются в этом седьмом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом седьмом варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2
2
2
В восьмом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ фотодинамической терапии для рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В предпочтительном восьмом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
В восьмом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном восьмом варианте осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом восьмом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом восьмом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом восьмом варианте осуществления изобретения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В девятом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучая внутреннюю часть указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0,6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см, причем указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см или от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см. В предпочтительном девятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например, 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см и, синего света имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например, 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см , например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
В девятом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном девятом варианте осуществления изобретения, раствор содержит 2 мг/мл гидрохлорида HAL. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом девятом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом девятом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом девятом варианте осуществления изобретения.
В упомянутом втором-девятом варианте осуществления источник света предпочтительно представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом, который позволяет облучать синим светом или для облучения синим и белым светом.
В упомянутом втором-девятом варианте осуществления изобретения, указанный раствор HAL гидрохлорида вводят в мочевой пузырь через катетер и предпочтительно оставляют в мочевом пузыре в течение около 1 часа. В предпочтительном втором-девятом варианте осуществления изобретения, содержимое мочевого пузыря эвакуируется перед тем, как облучать внутреннюю часть мочевого пузыря светом. Если пациент не может удерживать указанный раствор в течение около 1 часа, по меньшей мере около 1 час, разрешается переходить от инсталляции раствора к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
Способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря в соответствии с изобретением может быть использован в качестве самостоятельного лечения рака мочевого пузыря. Альтернативно, его можно использовать в качестве адъювантной терапии при лечении рака мочевого пузыря, то есть в дополнение к первичной/основной терапии рака мочевого пузыря.
2
2
2
2
2
2
2
Следовательно, в десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака мочевого пузыря в котором в качестве адъювантной терапии используют способ фотодинамической терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном десятом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одиннадцатом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака мочевого пузыря в котором способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемой соли, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см. В предпочтительном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см или от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см. В другом предпочтительном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см, а синий свет имеет плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см , например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
В альтернативном десятом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения рака мочевого пузыря в котором в качестве адъювантной терапии используют способ фотодинамической терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает инсталляцию композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом с плотностью потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном альтернативном десятом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном альтернативном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном альтернативном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию содержащую гексиловый S-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способе лечения рака мочевого пузыря в котором способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает инстилляция композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см или от 5,5 до 8,5 мВт/см, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см. В предпочтительном альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см или от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см. В другом предпочтительном альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например, 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см.
В предпочтительном десятом или одиннадцатом варианте осуществления изобретения, или в предпочтительном альтернативном десятом или одиннадцатом варианте осуществлении изобретения, композиция для использования в способе представляет собой водный раствор HAL и наиболее предпочтительно раствор HAL в водном буфере, предпочтительно фосфатном буфере. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в способе содержит в качестве жидкого носителя водный фосфатный буфер, содержащий дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Рак мочевого пузыря в указанном десятом или одиннадцатом варианте осуществления изобретения, или в упомянутом предпочтительном альтернативном десятом или одиннадцатом варианте осуществления может быть NMIBC или MIBC.
Обычно для NMIBC основным лечением является ТУР, то есть процедура, при которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. ТУР обычно сопровождается иммуно- и/или химиотерапией.
Способ фотодинамической терапии по изобретению предпочтительно проводят в качестве адъювантной терапии для ТУР у пациентов, которые нуждаются в таком лечении, то есть у пациентов, у которых был диагностирован NMIBC, или у пациентов, у которых, как предполагается, есть NMIBC.
Адъювантная терапия по изобретению может быть проведена одновременно с ТУР или после ТУР.
2
2
2
2
При одновременном осуществлении способ лечения NMIBC, таким образом, может начинаться с инсталляции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучения внутренней части мочевого пузыря белым светом для визуального осмотра, а затем переключения на синий свет для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений. Указанные повреждения затем подвергают резекции, например, при белом свете. Полнота резекции может контролироваться с помощью синего света. В указанном способе внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутый выше белый свет имеет плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутый выше синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутый выше белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см. Облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
Таким образом, в двенадцатом варианте осуществления изобретения, изобретение обеспечивает способ лечения NMIBC путем одновременного проведения адъювантной терапии и трансуретральной резекции NMIBC, причем указанный способ включает: а) инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) облучение внутренней части мочевого пузыря белым светом для визуального осмотра, с последующим облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений; с) резекцию указанных повреждений; и d) возможность контроля за полнотой резекции путем облучения указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
В предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
2
В еще одном предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения NMIBC путем одновременного проведения адъювантной терапии и трансуретральной резекции NMIBC, причем указанный способ включает: а) инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) облучение внутренней части мочевого пузыря белым светом для визуального осмотра, с последующим облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений; с) резекцию указанных повреждений; и d) возможность контроля за полнотой резекции путем облучения указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем белый свет имеет плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, а синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
В еще одном предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно облучение/экспозицию светом проводят в течение периода времени от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления способа лечения NMIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом двенадцатом варианте осуществления изобретения.
2
В альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения NMIBC путем одновременного проведения адъювантной терапии и трансуретральной резекции NMIBC, причем а) указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) внутреннюю часть указанного мочевого пузыря подвергают воздействию белого света для визуального осмотра с последующим облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений; с) указанные повреждения подвергаются резекции; и d) при необходимости полнота резекции контролируется облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
В предпочтительном альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
2
В еще одном предпочтительном альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения NMIBC, способе лечения NMIBC одновременно с проведением адъювантной терапии и трансуретральной резекцией NMIBC, причем а) указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) внутреннюю часть указанного мочевого пузыря подвергают воздействию белого света для визуального осмотра, а затем облучают указанную внутреннюю часть синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения поражений; с) указанные повреждения подвергаются резекции; и d) при необходимости полноту резекции контролируют путем облучения указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем белый свет имеет плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, а синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
В еще одном предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно облучение/экспозицию светом проводят в течение периода времени от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения NMIBC, т.е. варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше, и могут быть использованы в этом альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретения.
2
Когда проводится после ТУР, адъювантная терапия для лечения NMIBC может начинаться с инсталляции в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучения внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
Таким образом, в тринадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC, включающую инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
В предпочтительном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
2
В еще одном предпочтительном тринадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC, включающую введение композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
В еще одном предпочтительном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления способа лечения NMIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом тринадцатом варианте осуществления изобретения.
2
В альтернативном тринадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый S-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC, причем указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, который подвергся ТУР, и внутреннюю часть указанного мочевого пузыря облучают синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
В предпочтительном альтернативном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
2
В другом предпочтительном альтернативном тринадцатом варианте осуществления, изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC, причем указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, и внутреннюю часть указанного мочевого пузыря облучают белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
В еще одном предпочтительном альтернативном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в этой адъювантной терапии для NMIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом альтернативном тринадцатом осуществлении изобретения.
Способ лечения NMIBC согласно изобретению может быть осуществлен один или несколько раз, например два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между обработками, например, от 4 дней до 4 недель, например 1, 2 или 3 недели.
Адъювантную терапию NMIBC согласно изобретению можно проводить один или несколько раз, например два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между обработками, например, от 4 дней до 4 недель, например 1, 2 или 3 недели, либо вместе с ТУР, например, после ТУР, либо отдельно.
Адъювантная терапия для лечения NMIBC по изобретению может быть использована в сочетании с химиотерапией, например, системном или внутрипузырном введении подходящих химиотерапевтических агентов для NMIBC, таких как цисплатин, метотрексат, винбластин, адреналин или митомицин С и/или в сочетании с подходящими иммунотерапевтическими агентами для NMIBC, такими как системное введение противораковых вакцин или внутрипузырное введение бациллы Кальметта-Герена (BCG).
Альтернативно, адъювантная терапия для лечения NMIBC в соответствии с изобретением может заменить или частично заменить другие адъювантные терапии, такие как химиотерапия и/или иммунотерапия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, адъювантная терапия по изобретению заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии, которые вводятся внутрипузырно, например митомицин и/или BCG. В особенно предпочтительном варианте осуществления, адъювантная терапия для лечения NMIBC в соответствии с изобретением частично или полностью заменяет BCG. Лечение BCG обычно начинается через несколько недель после трансуретральной резекции NMIBC и проводили один раз в неделю в течение 6 недель. Адъювантная терапия согласно изобретению может заменить 1, 2, 3, 4, 5 или все 6 таких процедур BCG.
До 40% пациентов с NMIBC испытывают неблагоприятный исход от внутрипузырной терапии BCG. Подавляющее большинство низкодифференцированных NMIBC подвержены повторению, но очень редко прогрессируют.В случае неблагоприятного исхода NMIBC после внутрипузырной BCG у этих пациентов, он обычно поверхностный и низкодифференцированный, и таких пациентов можно лечить с помощью внутрипузырных режимов, включая повторные BCG, BCG плюс цитокины, внутрипузырную химиотерапию, термохимиотерапию или новые иммунотерапевтические методы. На другом конце спектра неспособность реагировать на BCG при раке мочевого пузыря с высоким риском Т1 и/или карциномой in situ является более проблематичной, поскольку эти опухоли часто имеют потенциал для прогресса в мышечной инвазии. В этих случаях радикальная цистэктомия остается основой после неспособности реагировать на BCG. Следовательно, существует потребность в поиске новых терапевтических альтернатив для пациентов с BCG рефрактерным раком мочевого пузыря, и адъювантная терапия для лечения NMIBC в соответствии с изобретением удовлетворяет этой потребности.
Полная замена BCG адъювантной терапией в соответствии с изобретением предпочтительно используется у пациентов с BCG-рефрактерным NMIBC, то есть пациентов, у которых BCG терапия не приводит к желаемому результату лечения.
2
Следовательно, в четырнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, включающую инстилляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь BCG рефрактерного пациента, и облучений внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
В предпочтительном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
2
В еще одном предпочтительном четырнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC у BCG-рефрактерных пациентов, включающую инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь BCG-рефрактерного пациента, и облучение внутренней части указанного пузыря белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
В еще одном предпочтительном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом четырнадцатом варианте осуществления изобретения.
2
В альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь BCG рефрактерного пациента и внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
В предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
2
2
В еще одном предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь BCG рефрактерного пациента, и внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
В еще одном предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, а указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в этой адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения.
Для пациентов с MIBC основным лечением является радикальная цистэктомия, то есть удаление мочевого пузыря и смежных органов, т.е. предстательной железы и семенных пузырьков у мужчин, а также матки и придатков у женщин, включая иссечение региональных лимфатических узлов. Цистэктомия также пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, то есть пациенты, имеющие множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS). Кроме того, цистэктомия пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые получили иммунотерапию BCG, но там, где такое лечение не было не успешным.
Способ фотодинамической терапии по изобретению предпочтительно проводят как неоадъювантную терапию к цистэктомии, т.е. до такой цистэктомии, пациентам, которые нуждаются в таком лечении, т.е. пациентам, у которых был диагностирован MIBC.
2
Таким образом, в пятнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ неоадъювантной терапии для лечения MIBC до цистэктомии, причем указанный способ включает: а) введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанном лечении, композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль; и b) облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
2
2
2
2
2
В предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления этого способа неоадъювантной терапии для лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом пятнадцатом варианте осуществления изобретения.
2
В альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе неоадъювантной терапии для лечения MIBC, причем указанный способ включает: а) введение композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанной терапии; и b) облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим скорость потока от 1,5 до 12,5 мВт/см;
2
2
2
2
2
В предпочтительном альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе неоадъювантной терапии для лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения.
2
В шестнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ лечения MIBC, причем указанный способ включает а) неоадъювантную терапию и b) последующую цистэктомию, способ лечения MIBC, включающий а) введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанном лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см; и б) проведение цистэктомии.
2
2
2
2
2
2
2
В предпочтительном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления этого способа лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом шестнадцатом варианте осуществления изобретения.
2
В альтернативном шестнадцатом варианте осуществления, изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использование в способе лечения MIBC, причем указанный способ включает а) неоадъювантную терапию и b) последующую цистэктомию, способ лечения MIBC, включает а) введение композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанном лечении, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см; и b) проведение цистэктомии.
2
2
2
2
2
2
2
В предпочтительном альтернативном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в этом способе лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения описаны выше и могут быть использованы в этом альтернативном шестнадцатом варианте осуществления изобретения.
Период времени между неоадъювантной терапией по изобретению описанной выше, и цистэктомией может изменяться, но предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например от нуля до 4, 3, 2 или 1 недели. «Ноль» означает, что цистэктомия выполняется непосредственно после неоадъювантной терапии, т.е. после завершения облучения светом/экспозиции света внутренней части мочевого пузыря.
Неоадъювантную терапию можно проводить многократно до цистэктомии, например два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между обработками, например, 4 дней до 4 недель, например 1, 2 или 3 недель.
Неоадъювантную терапию можно проводить в сочетании с неоадъювантной лучевой терапией и/или неоадъювантной химиотерапией.
Несмотря на то, что она является золотым стандартом для лечения MIBC и пропагандируется у пациентов с определенными типами NMIBC, радикальная цистэктомия обеспечивает только 5-летнюю выживаемость у около 50% пациентов. Чтобы улучшить эти неудовлетворительные результаты, использование неоадъювантной терапии было изучено с 1980-х годов.
Неоадъювантная лучевая терапия была использована, после постановки диагноза рака после лучевой терапии занимающей около 4-6 недель. Тем не менее, задержка операции у пациентов с локальным запущенным раком мочевого пузыря больше чем на 90 дней показала, что происходит значительное увеличение внепузырного заболевания (81 против 52%). Неоадъювантная лучевая терапия не рекомендуется в соответствии с действующими европейскими рекомендациями по MIBC, поскольку нет данных для поддержки того, что неоадъювантная лучевая терапия для операбельного MIBC увеличивает выживаемость.
Неоадъювантная химиотерапия имеет много преимуществ, в том числе, то что химиотерапия получается в самый ранний момент времени, когда ожидается, что бремя микрометастатических заболеваний будет низким; то что переносимость химиотерапии должна быть лучше перед цистэктомией, а не после; и что гипотетически пациенты с микрометастатическим заболеванием могут реагировать на неоадъювантную терапию и проявлять благоприятный патологический статус, определяемый главным образом отрицательным статусом лимфатических узлов и отрицательными хирургическими полями. Показано, что неоадъювантная цисплатинсодержащая химиотерапия значительно улучшает выживаемость (5% абсолютное улучшение выживаемости через 5 лет). Однако, как указано выше, отсроченная цистэктомия может поставить под угрозу результат у пациентов, которые не чувствительны к химиотерапии, и обычно дооперационная анемия и невропатия чаще встречаются у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию до цистэктомии. В текущих европейских рекомендациях по MIBC говорится, что «…неоадъювантная химиотерапия имеет свои ограничения в отношении выбора пациента, текущего развития хирургической техники и современных комбинаций химиотерапии». Следовательно, есть место для улучшения неоадъювантных терапий для пациентов с раком мочевого пузыря, которым необходимо пройти цистэктомию.
Адъювантная или неоадъювантная терапия согласно способу по изобретению имеет несколько преимуществ по сравнению с неоадъювантной лучевой терапией, (нео)адъювантной химиотерапией и (нео)адъювантной иммунотерапией, где тошнота, рвота, усталость, анемия, повреждение эпителиальных поверхностей, дискомфорт в кишечнике/стресс желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, нейротоксичность, отек, депрессия иммунной системы и бесплодие являются хорошо известными и распространенными побочными эффектами. В противоположность этому, наиболее сообщаемые побочные реакции на HAL (в виде Hexvix/Cysview) были временными и от легкой до умеренной интенсивности. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями клинических исследований с Hexvix/Cysview были спазмы мочевого пузыря, у 2,4% пациентов, дизурия у 1,8%, боль в мочевом пузыре у 1,7% и гематурия у 1,7% пациентов.
Кроме того, HAL имеет очень благоприятный метаболический профиль по сравнению с химиотерапевтическими средствами, например цисплатином. HAL вмешивается в биосинтетический путь гема тела и приводит к накоплению фотоактивных порфиринов, особенно протопорфирина IX (PpIX), который является последним промежуточным продуктом синтеза гема. Так как такие фотоактивные порфирины представляют собой соединения, которые естественным образом происходят в организме, в организме существует «естественный процесс» для деградации (метаболизма) и выведения деградированного гема.
Примеры
Пример 1
Ортотопическая модель опухоли мочевого пузыря крысы
В этих экспериментах использовали клеточную линию карциномы мочевого пузыря крысы, чтобы получить поверхностные опухоли мочевого пузыря у крыс самки Fischer весом 150-175 г, как описано у  et al., J. Urol. 190(2), 2013, 731-736. Животных использовали в экспериментах через 5 дней после инокуляции опухолевых клеток.
ФДТ в мочевых пузырях крысы
2
2
2
2
2
Лиофилизированный HAL (в виде порошка Hexvix) растворяли в PBS до конечной концентрации 2 мг/мл (8 мМ). 0,5 мл раствора вводили в мочевой пузырь крысы и оставляли в мочевом пузыре в течение около 1 часа. После эвакуации раствора HAL, 0,5 мл PBS вводили в мочевой пузырь, а облучение всего мочевого пузыря синим светом при скорости потока 3,5 или 7,0 мВт/см проводили с использованием 170 мВт модели лазера Modulight ML 6500-405, обеспечивающей свет при длине волны 401 нм, соединенной с волокном с цилиндрическим диффузором (1×5 мм) модель RD05/500/800 (Medlight, Экубленс, Швейцария), расположенным в центральном положении в мочевом пузыре. Крысы получали синий свет в дозе 4,0 Дж/см (плотность потока 3,5 мВт/см) или 7,5 Дж/см (плотность потока 7,0 мВт/см)
Для контроля, не было введено Hexvix и проводилось только облучение синим светом при вышеупомянутых плотностях потока/дозах света.
Пост-ФДТ протокол
Крыс умерщвляли через 48 часов после облучения передозировкой пентобарбитала. Мочевые пузыри заполняли формальдегидом (4%), удаляли из животных и переносили во флаконы с формальдегидом (4%) на как минимум 4 часа. Затем мочевой пузырь макроскопически разрезали на 4 части и фиксировали в течение 48 часов. После различных циклов обезвоживания в градиентах этанола и ксилола ткань мочевого пузыря была заключена в парафин. Делали 5 мкм залитые в парафин срезы и использовали для гистологии после окрашивания гематоксилином/эозином.
Результаты
В мочевых пузырях животных в контрольной группе (n=2 для каждой плотности потока/дозы света) не наблюдалось воспаления (признак эффекта ФДТ), но были стойкие и хорионные инфильтрирующие опухоли для обеих плотностей потока/доз света.
2
2
Мочевые пузыри 1 животного (50%) в группе 3,5 мВт/см / 4 Дж/см (n=2) не имели воспаления, стойких и хорионных инфильтрационных опухолей, в то время как опухоль в мочевом пузыре другого животного (50%) выглядела менее компактной, а поверхностный слой указанной опухоли был разрушен.
2
2
В мочевых пузырях животных в группе 7,0 мВт/см / 7,5 Дж/см (n=2) было показано увеличение толщины/воспаления ткани (оба признака эффекта ФДТ) и распадающейся/менее компактной опухолевой ткани.
Пример 2:
Группа HAL/синего света:
2
2
2
2
Раствор HAL (Hexvix) вводили в мочевой пузырь пациентов через катетер и оставляли в мочевом пузыре около 1 часа. Если пациент не смог удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа, разрешается переходить от инсталляции Hexvix к началу облучения внутренней части мочевого пузыря. После эвакуации Hexvix, в мочевой пузырь был введен коммерчески доступный цистоскоп с синим светом, а ТУР проводили, подвергая внутреннюю часть мочевого пузыря воздействию белого света для визуального осмотра, с последующим облучением синим светом для флуоресцентного обнаружения рака мочевого пузыря, резекции обнаруженных повреждений под белым светом и контроля полноты резекции с использованием синего света. Синий свет обеспечивался при плотности потока от 1,5 до 12,5 мВт/см и дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см, при этом свет обеспечивался при плотности потока от 3,0 до 22,0 мВт/см и дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см.
Резецированные опухоли мочевого пузыря обрабатывали в соответствии со способами, известными в данной области, и культуры первичных клеток были получены из указанной опухоли мочевого пузыря пациента в соответствующих условиях в культуральной среде. Было установлено, что первичные клеточные культуры in vitro не могут быть получены из указанных опухолей резецированного мочевого пузыря.
Группа без HAL/белого света:
Коммерчески доступный цистоскоп белого света был вставлен в мочевой пузырь пациентов, а ТУР проводили путем воздействия на внутреннюю поверхность пузыря белого света для визуального осмотра, обнаружения повреждений рака мочевого пузыря, резекции указанных повреждений и контроля за полнотой резекции.
Резекцированные опухоли мочевого пузыря обрабатывались идентично опухолям группы HAL/синий свет. В культурах первичных клеток in vitro могут быть получены опухоли мочевого пузыря.
Тот факт, что культуры первичных клеток in vitro не могут быть получены из резецированной опухоли мочевого пузыря в группе пациентов с HAL/синим светом указывают на фототоксический эффект, т.е. что опухолевые клетки были убиты в применяемой процедуре ТУР.
Пример 3:
Проспективное рандомизированное, сравнительное, контролируемое многоцентровое исследование фазы III было проведено у пациентов с немышечным инвазивным папиллярным раком мочевого пузыря (NMIBC). Исследуемая популяция включала 551 пациента, которые были рандомизированы в две группы (см. Ниже). Группы были одинаковы по возрасту, полу, расу, анамнеза рака мочевого пузыря и предшествующей внутрипузырной терапии.
Группа HAL: 271 пациент. Способ по изобретению был выполнен следующим образом: Раствор HAL (Hexvix) вводили в мочевой пузырь пациентов через катетер и оставляли в мочевом пузыре около 1 часа. Если пациент не смог удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа, разрешалось переходить от инсталляции Hexvix к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
После эвакуации Hexvix цистоскопия проводилась коммерчески доступным цистоскопом (синий и белый свет). Внутреннюю часть мочевого пузыря сначала подвергали воздействию белого света и визуально оценивали, а затем подвергали воздействию синего света, чтобы обнаружить раковые поражения в мочевом пузыре. Трансуретральная резекция (ТУР) обнаруженных повреждений проводилась с белым светом, и завершение резекции оценивали под синим светом.
Группа белого света: 280 пациентов. Цистоскопия и ТУР рака мочевого пузыря только при белом свете, без HAL.
Пациентов обеих групп с гистологически подтвержденными повреждениями Та или Т1 обследовали с помощью цистоскопии с белым светом через 3, 6 и 9 месяцев. Все опухолевые рецидивы в течение периода наблюдения в течение 9 месяцев были гистологически подтверждены.
Сравнение рецидива опухоли у пациентов в группе белого света и группе HAL в соответствии с изобретением
Рецидив опухоли наблюдался в течение 9 месяцев наблюдения у 157 из 280 пациентов в группе белого света (56,1%) и у 128 из 271 пациентов в группе HAL (42,7%). Эта разница в частоте рецидива опухоли статистически значима и объясняется улучшенным выявлением опухолей и более полной резекцией в группе HAL (Stenzl et al., J Urol 184, 2010, 1907-1914).
Сравнение рецидива опухоли у пациентов, которые получали/не получали внутрипузырное лечение BCG
50 пациентов в группе HAL (18,5%) и 55 пациентов в группе белого света (19,6%) получали BCG в течение 9 месяцев наблюдения. BCG (бацилла Кальмета-Герена) является иммунотерапевтическим средством для лечения рака мочевого пузыря. Обычно его вводят в мочевой пузырь. Определяли частоту рецидива опухоли в обеих группах пациентов, и результаты показаны в таблице 1
Как упоминалось выше, в течение 9 месяцев наблюдения у 157 из 280 пациентов в группе белого света (56,1%) и у 128 из 271 пациентов в группе HAL (42,7%) подтвердили рецидив опухоли (таблица 1, правая колонка). Это различие в основном обусловлено пациентами, которые не получали BCG (61,8% в группе белого света против 49,3% в группе HAL). Разница в рецидиве опухоли у пациентов, получавших BCG между группами, значительно менее выражена (32,7% в группе белого света против 38,0% в группе HAL)
В группе белого света разница в частоте рецидивов между пациентами, которые получали и которые не получали лечение BCG, была статистически значимой с р-значением <0,001 (32,7% против 61,8%), что демонстрирует эффективность BCG в профилактике рецидива рака мочевого пузыря.
Однако в группе HAL эффективность лечения BCG не могла быть продемонстрирована, поскольку разница в частоте рецидива между пациентами, которые получали и которые не получали BCG, не была статистически значимой (значение р=0,148, 38,0% против 49,3%). Это отсутствие значимого эффекта BCG обусловлено, главным образом, выраженной сниженной частотой рецидивов опухоли у пациентов, не получавших BCG (49,3% против 61,8%), и это снижение частоты рецидивов опухоли можно было бы объяснить терапевтическим эффектом HAL (эффект HAL ФДТ), что приводит к предотвращению рецидива рака мочевого пузыря.
Сравнение частоты рецидивов опухоли у пациентов, которые получали/не получали внутрипузырное лечение BCG и/или митомицином
Митомицин является химиотерапевтическим средством для лечения рака мочевого пузыря. Его можно вводить после ТУР (однократное введение), например, для предотвращения посева опухолевых клеток, то есть повторного прикрепления к стенке мочевого пузыря опухолевых клеток, которые перемещены во время резекции. Митомицин вводили после ТУР 16 пациентам в группе HAL (5,9%) и 20 пациентам в группе белого света (7,1%).
Определяли частоту рецидива опухоли в обеих группах пациентов, и результаты показаны в таблице 2.
В группе белого света разница в частоте рецидивов между пациентами, которые получали и которые не получали лечение BCG и/или митомицином, была статистически значимой с р-значением <0,001 (36,5% против 63,1%), что демонстрирует эффективность BCG и/или митомицина в профилактике рецидива рака мочевого пузыря.
Однако в группе HAL эффективность этих методов лечения не могла быть продемонстрирована, поскольку разница в частоте рецидива между пациентами, которые получали и которые не получали BCG и/или митомицин, не была статистически значимой (значение р=0,291, 41,5% против 49,0%). Это отсутствие значительного эффекта лечения BCG и/или митомицином обусловлено главным образом выраженной сниженной частотой рецидивов опухоли у пациентов, не получавших BCG и/или митомицина (49,0% против 63,1%), и это снижение частоты рецидивов опухоли можно объяснить терапевтическим эффектом HAL (эффект HAL ФДТ), который приводит к предотвращению рецидива рака мочевого пузыря.
Различные варианты осуществления изобретения заключаются в следующем:
2
Вариант 1 осуществления изобретения: Композиция, содержащая гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция введена в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность указанного мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
Вариант 2 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
2
Вариант 3 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1 или 2 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см.
2
Вариант 4 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 3 осуществления изобретения, в котором синий свет обеспечивается в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см.
2
Вариант 5 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-4 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть указанного мочевого пузыря дополнительно подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см.
2
Вариант 6 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 5 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см.
2
Вариант 7 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 5 осуществления изобретения, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см.
2
Вариант 8 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 7 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см.
Вариант 9 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-8 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой водный раствор HAL, предпочтительно раствор HAL в водном буфере, более предпочтительно раствор HAL в фосфатном буфере.
Вариант 10 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 9 осуществления изобретения, в котором рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, предпочтительно в диапазоне от 5,7 до 7,2.
Вариант 11 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-10 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой раствор гидрохлорида HAL 2 мг/мл в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Вариант 12 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 5-1 осуществления изобретения, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, а затем синего света.
Вариант 13 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-12 осуществления изобретения, в котором цистоскоп с синим и белым светом используется в качестве источника света для обеспечения и синего света, или указанного синего и белого света.
Вариант 14 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 13 осуществления изобретения, в котором указанный цистоскоп с синим светом представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом.
Вариант 15 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-14 осуществления изобретения, в котором внутреннюю часть мочевого пузыря облучают синим светом, или синим и белым светом в течение периода от 2 до 20 минут.
Вариант 16 осуществления изобретения 16: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-15 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии.
Вариант 17 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 16 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря является NMIBC, и указанный способ фотодинамической терапии одновременно проводится с трансуретральной резекцией NMIBC.
Вариант 18 осуществления изобретения: Композиция для использования в согласно варианту 16 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря является NMIBC, и упомянутый способ фотодинамической терапии переносится пациентом, подвергшимся трансуретральной резекции NMIBC.
Вариант 19 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантам 16-18 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии.
Вариант 20 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 19 осуществления изобретения, в котором указанные другие адъювантные терапии представляют собой химиотерапию и/или иммунотерапию, предпочтительно лечение BCG.
Вариант 21 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 19 осуществления изобретения, в котором указанный способ фото динамической терапии проводится у BCG-рефрактерных пациентов.
Вариант 22 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-15 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве неоадъювантной терапии.
Вариант 23 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 22 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой MIBC.
Вариант 24 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 23 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводится до цистэктомии.
Вариант 25 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 24 осуществления изобретения, в котором цистэктомия проводится непосредственно после способа фотодинамической терапии.
2
Вариант 26 осуществления изобретения: Способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см.
2
Вариант 27 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 26 осуществления изобретения, в котором синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см.
2
Вариант 28 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 26 или 27 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см.
2
Вариант 29 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 28 осуществления изобретения, в котором синий свет предоставляется в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см.
2
Вариант 30 осуществления изобретения: Способ по любому из вариантов 26-29 осуществления изобретения, в котором внутреннюю часть указанного мочевого пузыря дополнительно подвергают воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см.
2
Вариант 31 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 30 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см.
2
Вариант 32 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 30 осуществления изобретения 30, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см.
2
Вариант 33 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 32 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см.
Вариант 34 осуществления изобретения: Способ по любому из вариантов 26-33 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой водный раствор HAL, предпочтительно раствор HAL в водном буфере, более предпочтительно раствор HAL в фосфатном буфере.
Вариант 35 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 34 осуществления изобретения, в котором рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, предпочтительно в диапазоне от 5,7 до 7,2.
Вариант 36 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-35 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой 2 мг/мл раствор гидрохлорида HAL в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Вариант 37 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 30-36 осуществления изобретения, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, а затем синего света.
Вариант 38 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-37 осуществления изобретения, в котором цистоскоп с синим светом используется в качестве источника света для обеспечения и синего света, или указанного синего и белого света.
Вариант 39 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 38 осуществления изобретения, в котором указанный цистоскоп с синим светом представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом.
Вариант 40 осуществления изобретения: Способ по любому из вариантов 26-39 осуществления изобретения, в котором внутреннюю часть мочевого пузыря облучают синим светом или синим и белым светом в течение периода от 2 до 20 минут.
Вариант 41 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-40 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии.
Вариант 42 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 41 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC, и указанный способ фотодинамической терапии одновременно осуществляют с трансуретральной резекцией NMIBC.
Вариант 43 осуществления изобретения: Способ в соответствии с вариантом 41 осуществления изобретения 41, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC, и упомянутый способ фотодинамической терапии переносится пациентом, подвергшимся трансуретральной резекции NMIBC.
Вариант 44 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 41-43 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии.
Вариант 45 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 44 осуществления изобретения, в котором другие указанные адъювантные терапии представляют собой химиотерапию и/или иммунотерапию, предпочтительно лечение BCG.
Вариант 46 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 44 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводят у BCG-рефрактерных пациентов.
Вариант 47 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-40 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве неоадъювантной терапии.
Вариант 48 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 47 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой MIBC.
Вариант 49 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 48 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводится до цистэктомии.
Вариант 50 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 49 осуществления изобретения, в котором цистэктомия проводится непосредственно после способа фото динамической терапии.