ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION POSSESSING ANTIMICROBIAL ACTION, AND METHOD FOR PREPARING IT

1. Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, обладающей противомикробным действием и содержащей в качестве действующего вещества (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрат (левофлоксацин).
2. Уровень техники
Инфекции дыхательных путей по частоте возникновения занимают первое место среди инфекционных заболеваний человека. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов разных классов, в последние годы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во всех развитых странах мира. Причина может быть связана, прежде всего, с ростом резистентности основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей ко многим антибактериальным препаратам. Этим объясняется интерес клиницистов к новым антибактериальным средствам, к которым отмечается меньший уровень резистентности бактерий.
Streptococcus pneumoniae - самый частый возбудитель внебольничной пневмонии у лиц всех возрастных групп (30-50%). Наиболее остро в настоящее время стоит проблема распространения среди пневмококков пенициллинрезистентных штаммов. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью - около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией β-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке - пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибитор - защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, котримоксазолу. Наименьшая степень резистентности установлена для препаратов группы фторхинолонов.
Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Первым препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Налидиксовая кислота и последующие хинолоны имеют ограниченную область применения и показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия), к ним быстро развивается резистентность бактерий. Для лечения генерализованных форм инфекционных процессов и инфекционно-воспалительных заболеваний разной локализации эти препараты не применяются.
Принципиально новые соединения были получены при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона. Наличие атома фтора (одного или нескольких) в молекуле и различных заместителей в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств отдельных препаратов. В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофторированные, дифторированные и трифторированные соединения.
Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978-1980 гг. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест среди антимикробных средств для лечения различных инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов в неинфекционной клинике. Интенсивное развитие группы фторхинолонов (в клиническую практику внедрено более 15 препаратов) обусловлено их особенностями: широким спектром действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе и атипичные, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, необычным механизмом антимикробного действия, оптимальными фармакокинетическими свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении. Все это определяет высокую эффективность фторхинолонов при лечении тяжелых форм инфекции различной локализации. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия.
Совокупность изложенных фактов делает актуальным создание твердой дозированной лекарственной формы левофлоксацина - фармацевтической композиции, обеспечивающей эффективность противомикробного действия за счет обеспечения высокой степени биологической доступности и скорости всасывания, быстро приводящих к возникновению терапевтически эффективных концентраций лекарственного вещества в системном кровотоке.
Известна лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетки, содержащие два или более слоя, в составе которых в качестве активного вещества левофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ в различных комбинациях магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон, целлюлозу микрокристаллическую и другие агенты и оболочку, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (см. RU 2234915, опуб. 27.08.2004).
Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешивание части левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, последующее увлажнение полученной смеси водой и грануляцию полученной увлажненной смеси. Другую часть левофлоксацина смешивают с лактозой, увлажняют и гранулируют. Гранулят сушат и прессуют в двухслойные таблетки, после чего из суспензии, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, наносят оболочку.
К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что из-за недостаточно быстрого освобождения активного вещества препарат обладает низким антибактериальным воздействием на патогенные штаммы микроорганизмов. Из-за меньшей биодоступности необходимо увеличивать терапевтическую дозу, что негативно сказывается на микрофлоре организма человека, раздражающе действует на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Наиболее близким техническим решением (прототипом) является лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетированную лекарственную форму, состоящую из ядра, содержащего в качестве активного вещества левофлоксацин, в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон и микрокристаллическую целлюлозу, и оболочки, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, которая содержит в ядре дополнительно кросповидон (см. RU 2281773, опуб. 03.06.2005).
Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешение левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, увлажнение полученной смеси водным раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание смесью кросповидона, магния стеарата и натрия лаурилсульфата и таблетирование.
Затем из водной суспензии диоксида титана в водном растворе оксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с полиэтиленгликолем, железа окисью желтой и железа окисью красной на таблетку наносят оболочку.
Известная лекарственная форма обладает высокой скоростью распадания, но таблетки при хранении имеют склонность к появлению на их поверхности многочисленных вздутий и неровностей.
Таким образом, задачей данного изобретения является создание фармацевтической композиции с противомикробным действием на основе левофлоксацина, удовлетворяющей всем требованиям действующей в РФ Государственной фармакопеи XII издания, в том числе по внешнему виду таблетированной лекарственной формы, и обладающей высокой биодоступностью.
3. Раскрытие изобретения
Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции, обладающей антимикробным действием, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество левофлоксацина, специально подобранные целевые добавки (разрыхлители, связующие). Композиция может включать компоненты оболочки, которой покрыты ядра таблеток.
В качестве вспомогательных веществ композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Левофлоксацин
30,0-85,0
Микрокристаллическая целлюлоза
1,0-10,0
Кальция карбонат
1,0-10,0
Гидроксипропилцеллюлоза
0,1-5,0
Крахмал натрия гликолят
1,0-15,0
Кроскармеллоза натрия
1,0-15,0
Стеариновая кислота и/или ее соли
0,5-1,3
Противомикробная фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, предпочтительно покрытой оболочкой. В качестве оболочки может быть выбрана любая водорастворимая оболочка.
По всем показателям полученные таблетки левофлоксацина соответствуют фармакопейным требованиям (Таблицы 3 и 4).
Предлагается также способ получения фармацевтической композиции, который включает влажное гранулирование смеси левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, с крахмала натрия гликолятом, с кальция карбонатом и с гидроксипропилцеллюлозой, последующую сушку гранул, их опудривание кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, и таблетирование полученной массы.
Предпочтительно, способ включает дополнительную операцию, при которой на полученную таблетированную форму дополнительно наносят оболочку.
Влажное гранулирование предпочтительно проводят в псевдоожиженном слое, а сушку гранулята проводят до остаточной влажности 3,0-4,0 мас.%.
Предпочтительным вариантом способа является проведение после сушки операции дополнительного гранулирования.
Установлено, что негативное влияние на внешний вид таблеток прототипа оказывало использование в качестве дезинтегранта - повидона, независимо от способа его введения.
Установлено, что для достижения требуемых показателей биодоступности и улучшенных физико-химических показателей таблетированной лекарственной формы левофлоксацина в качестве вспомогательного вещества (связующего) необходимо использовать клуцель (гидроксипропилцеллюлозу), способствующий быстрому проникновению воды в ее массу.
Для проявления более сильного разрыхляющего эффекта целесообразно использовать синергично действующую смесь клуцеля и дезинтегрантов эксплозоля, вызывающего разбухание частиц за счет абсорбции воды, и эксплоцеля/солютаб с высокой поглощающей способностью. Наилучшие результаты были получены сочетанием дезинтегрантов эксплозоля (крахмал натрия гликолят) и эксплоцеля/солютаб (кроскармеллоза натрия), причем эксплозоль вводится до влажного гранулирования, что усиливает дезинтеграцию гранул, а эксплоцель - после сухого гранулирования вместе с антифрикционным агентом - магния стеаратом.
4. Осуществление изобретения
Следующие примеры иллюстрируют варианты фармацевтической композиции. Пример 1. Технологические характеристики субстанции левофлоксацина даны в Таблице 1. Смешивают предварительно просеянные порошки действующего вещества 51,27 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (82,7 мас.%), 2,85 г микрокристаллической целлюлозы (4,6 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 2,91 г кальция карбоната (4,7 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%) и тщательно перемешивают в течение 30 минут. Увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 3-4%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции на основе левофлоксацина приведены в Таблице 2. Получают таблетки, с содержанием 0,5 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Таблица 1
Технологические характеристики субстанции левофлоксацина
Показатель
Значение показателя
Сыпучесть, г/с
0
Насыпная масса, г/см<sup>3</sup>
0,392±0,045
Прессуемость, Н
52,01±3,48
Плотность, г/см
1,24±0,3
Таблица 2
Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции на основе левофлоксацина
Показатель
Значение показателя
Сыпучесть, г/с
10,2±0,6
Насыпная масса, г/см<sup>3</sup>
0,531±0,07
Прессуемость, Н
28,3±1,2
Пример 2. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 48,30 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (77,9 мас.%), 2,91 г микрокристаллической целлюлозы (4,7 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 5,83 г кальция карбоната (9,4 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,48 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 3. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 27,28 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (44,0 мас.%), 6,20 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 9,30 г крахмала натрия гликолята (15,0 мас.%), 6,20 г кальция карбоната (10,0 мас.%), 3,10 г гидроксипропилцеллюлозы (5,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,30 г кроскармеллозы натрия (15,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки с содержанием 0,27 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 4. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 37,20 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (60,0 мас.%), 1,24 г микрокристаллической целлюлозы (2,0 мас.%), 9,30 г крахмала натрия гликолята (15,0 мас.%), 1,24 г кальция карбоната (2,0 мас.%), 3,10 гидроксипропилцеллюлозы (5,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,30 г кроскармеллозы натрия (15,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,37 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 5. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 43,40 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (70,0 мас.%), 6,20 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 0,62 г крахмала натрия гликолята (1 мас.%), 6,20 г кальция карбоната (10,0 мас.%), 0,31 г гидроксипропилцеллюлозы (0,5 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 4,65 г кроскармеллозы натрия (7,5 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,43 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 6. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 45,07 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (72,7 мас.%), 4,71 г микрокристаллической целлюлозы (7,6 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 2,91 г кальция карбоната (4,7 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание осуществляют 6,20 г кроскармеллозы натрия (10,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают капсулы или таблетки с содержанием 0,45 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 7. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 45,07 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина), (72,7 мас.%), 1,80 г микрокристаллической целлюлозы (2,9 мас.%), 6,20 г крахмала натрия гликолята (10,0 мас.%), 5,83 г кальция карбоната (9,4 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,48 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Получают таблетки с удовлетворительными технологическими характеристиками (Таблица 3) и отвечающие всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания (Таблица 4).
Пример 8. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 548,25 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина), (85,0 мас.%), 64,50 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 6,45 г крахмала натрия гликолята (1,0 мас.%), 6,45 г кальция карбоната (1,0 мас.%), 3,22 г гидроксипропилцеллюлозы (0,5 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,68 г кроскармеллозы натрия (1,5 мас.%) и 6,45 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,55 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Таблица 3
Характеристики готовых таблеток левофлоксацина, полученных влажным гранулированием
Показатель
Значение показателя
Распадаемость, мин
8
Прочность на сжатие, Н
27,61±1,77
Прочность на истирание, %
98,5±0,6