Новое поколение биопротезов для сердечно-сосудистой хирургии: 10-летний опыт и перспективы

Л.С. Барбараш, И.Ю. Журавлева

Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН

НОВОЕ ПОКОЛЕНИЕ БИОПРОТЕЗОВ ДЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ: 10-ЛЕТНИЙ ОПЫТ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Представлены основные результаты экспериментальных и клинических исследований, посвященных созданию нового поколения биопротезов для сердечно-сосудистой хирургии. Доказано, что консервация диэпоксидным соединением придает биоматериалу повышенную биосовместимость и улучшенные биомеханические свойства. 10-летний клинический опыт применения биопротезов нового поколения в различных позициях сердечно-сосудистой системы демонстрирует удовлетворительные результаты. Намечены пути дальнейшего совершенствования биопротезов.

Ключевые слова: клапаны сердца, кровеносные сосуды, биологические протезы.

The main experimental and clinical results with the cardiovascular bioprostheses of new generation are presented. It is proven that the diepoxy compound preservation provides biomaterial with high biocompatibility and improved biomechanical features. 10-year clinical experience with new bioprostheses implanted in different positions of circulation system is successful in general. The ways to improve bioprostheses are shown.

Key words: heart valves, blood vessels, biological prostheses.

Проблема создания биологических заменителей для сердечно-сосудистой хирургии имеет вековую историю. Уже почти 50 лет идет разработка биопротезов клапанов сердца.

Использование биопротезов клапанов сердца постулировано недостатками существующих моделей механических клапанов. Основные из них: высокий риск тромбоэмболических осложнений, что требует пожизненного назначения антикоагулянтов, фатальное течение протезного эндокардита и острых дисфункций протезов. В то же время, биологические клапаны обладают низкой тромбоген-ностью, у большинства больных позволяют избежать антикоагулянтной терапии, а постепенное развитие дисфункций дает возможность выполнить повторную операцию в плановом порядке. Основным недостатком биопротезов является их ограниченная долговечность — в 20-30 % случаев у больных старше 30 лет дисфункции биопротеза развиваются через 10-12 лет после операции. Главной причиной дисфункций является кальцифика-ция биоматериала. Причем была выявлена закономерность — чем моложе больной, тем выше риск кальцификации. У детей до 15 лет практически в 100 % случаев через 3-4 года после операции развивается кальцификация биопротеза.

Тем не менее, в прошедшем году фирма St. Jude оценивала мировой рынок клапанных протезов в 700 млн. долларов в год. Доля биопротезов составляет в общем объеме около 40 %, или, в абсолютном исчислении, 60 тысяч штук в год. В мире существует около полутора-двух десятков коммерческих моделей. Наиболее известные производители биопротезов — фирмы Medtronic, Edwards, St. Jude, Cryolife.

В России, по официальным данным, биологические протезы составляют пока лишь 7 % от общего количества имплантируемых протезов клапанов сердца, однако ежегодно потребление биопротезов возрастает на 30 %. Это связано, в первую очередь, с тем, что на российском рынке преобладают биопротезы нового поколения, консервированные диэпоксидным соединением. Данная технология, имеющая мировой приоритет, была разработана и внедрена в Кемеровском кардиологическом центре [3]. Остальные производители биопротезов во всем мире продолжают использовать в качестве основного сшивающего агента глутаровый альдегид, являющийся причиной кальцификации биоматериала [1].

Ранее нами было доказано, что для подавления кальцификации необходимо заблокировать ком-плексообразующие атомы кислорода, появляющие-

ся в коллагене при обработке глутаровым альдегидом. Именно они являются центрами нуклеации кальция. В последующем в комплексообразование вовлекаются ионы фосфата, присутствующие в крови реципиента. Таким образом, формируются центры кристаллизации гидроксиапатита, и дальнейший процесс кальцификации характеризуется лишь количественным нарастанием массы кристалла [11, 12].

В эксперименте на модели подкожной имплантации было показано, что содержание кальция в эпоксиобработанных створках остается на метаболическом уровне на протяжении 3-х месяцев. В те же сроки при обработке глутаральдегидом происходит прогрессивное накопление кальция, соответствующее по количеству клиническим образцам, удаленным у больных через 10-12 лет после операции (рис. 1).

Рисунок 1

Динамика кальцификации створок биопротезов, имплантированных под кожу крысам, в зависимости от способа консервации

300

Рн

к

"ч 250

« и 200

я

д

- Я 150

к

О

X т 100

о

ф

^ и — 50

о

0

Консервация диглицидиловым эфиром этиленгликоля -И- Консервация глутаровым альдегидом

-К-*->

30

60

90

Сутки

При консервации диэпоксидом биоматериал, помимо резистентности к кальцификации, приобретает ряд дополнительных преимуществ, по сравнению с глутаральдегид-обработанным. Плотность поперечной сшивки коллагена на 35 % выше, так как диэпоксид реагирует с пятью аминокислотами, а глутаральдегид — только с двумя. За счет этого прочность увеличивается на 20 %. Высокая гидро-фильность эпоксиобработанного материала обеспечивает увеличение эластичности на 10 %, поэтому биомеханика створок максимально приближена к характеристикам нативного материала [6, 10]. Эти свойства, в свою очередь, улучшают гидродинамические показатели клапана — транспротезный градиент на эпоксиобработанных биопротезах на 14 % ниже, а эффективная площадь — на 25 % больше.

На основании этих результатов нами были разработаны модели клапанных биопротезов. В 1991 г. было начато клиническое применение биопротезов «КемКор», фиксированных на опорном каркасе, для митральной, трикуспидальной и аортальной позиций. Однако в последние годы для имплантации в аортальную позицию мы не исполь-

зуем каркасные биопротезы, так как здесь они дают высокий систолический градиент.

В конце 90-х годов для этой позиции были разработаны две модели бескаркасных биопротезов. Модель «АБ-Моно» представляет собой цельный ксеноаортальный комплекс. Клапан «АБ-Компо-зит» сформирован из двух или трех аортальных комплексов. Обе они не содержат синтетической ткани; обшивка и мини-манжеты сформированы из ксеноперикарда.

Наибольший опыт по применению наших клапанов накоплен в НИИ трансплантологии и искусственных органов и в Институте имени Е.Н. Ме-шалкина. Самым длительным, 11-летним опытом, располагает наша клиника [8]. Общее количество клапанов, имплантированных в этих трех клиниках, составляет около 900.

В настоящее время биопротезы считают абсолютно показанными:

1. Для имплантации в трикуспи-дальную позицию.

2. При непереносимости антикоагулянтов или невозможности контроля антикоагулянтной терапии.

3. При высоком риске осложнений антикоагулянтной терапии, в частности, при геморрагическом синдроме. Кроме того, биопротезам отдают предпочтение при инфекционном эндокардите, а также при высоком риске тромбоэмболических осложнений. Необходимость сохранения подклапанных структур при протезировании митрального клапана также является показанием для имплантации биопротеза.

Следующая группа показаний связана с качеством жизни. Имплантация биопротезов целесообразна женщинам фертильного возраста, желающим иметь детей после операции. Считаем оправданной имплантацию биопротеза молодым больным, ведущим активный образ жизни, у которых прием антикоагулянтов ограничивает возможности социальной и трудовой реабилитации. Ранее мы доказали, что эпоксиобработанный биоматериал устойчив к кальцификации, поэтому не лимитируем показания к биопротезированию возрастом. «Кемеровская» группа больных, наверное, самая «молодая» в мировой практике — средний возраст больных составляет 38 лет.

К абсолютным противопоказаниям для имплантации аортальных бескаркасных биопротезов относят массивный кальциноз корня аорты, а также аневризмы и дилатации, обусловленные соединительнотканными дисплазиями. Относительные противопоказания — сопутствующие заболевания, связанные с нарушениями обмена кальция.

В нашей клинике на протяжении последних лет биопротезы занимают лидирующее место в протези-

№ 2 2003 Медицина

28 № 2 2003 в Куз6ассе

ровании клапанов: 100 % для трикуспидальной позиции, 85 % — для митральной и 36 % — для аортальной.

Всего в митральную позицию было имплантировано 144 биопротеза. Средний возраст больных составил 44 года. Средний функциональный класс — 3,7. Максимальные сроки наблюдения — 11 лет, средние — 3,5 года.

Стратификация по группам риска отчетливо демонстрирует, что подавляющее большинство пациентов имели повышенный риск тромбоэмболичес-ких осложнений: 85 % — мерцательную аритмию, 81 % — увеличенное левое предсердие, 15 % — тромбоз левого предсердия, каждый десятый больной — тромбоэмболии в анамнезе. Тем не менее, актуарные показатели отсутствия тромбоэмболий к 10-му году составили 95 % (рис. 2). В отношении тромбоэмболий наша тактика такова: в течение 6-ти месяцев после операции (срок эндотелизации каркаса) все больные получают антикоагулянты. Пожизненную антикоагулянтную терапию применяли у 46 % пациентов, имеющих сочетание факторов риска: выраженную атриомегалию, мерцательную аритмию и тромбоэмболии в анамнезе. Именно у этих больных мы и наблюдали два случая тромбо-эмболий — оба на 2-м году после операции.

Рисунок 2

Актуарные показатели отсутствия осложнений при имплантации биопротеза "КемКор" в митральную позицию

100 80

60

%

40 20 0

0 2 4 6 8 10 Годы

К группе риска по инфекционному эндокардиту относились 17,5 % больных. Все они были оперированы по поводу первичного или вторичного эндокардита. Инфекционное поражение биопротеза КемКор не отмечено ни в одном случае. Лишь у одного пациента, оперированного по поводу не-осложненного ревматического порока, наблюдался поздний протезный эндокардит с последующим развитием дисфункции. Отсутствие эндокардита к 10 годам - 98 %.

Риск ускоренной кальцификации биопротеза имели 20 % больных анализируемой группы, так как на момент операции они были моложе 40 лет. Однако первичной дисфункции с кальцификацией мы не наблюдали. Проводившиеся повторные операции (рис. 2) не были связаны со спонтанной дегенерацией биопротеза.

Средний возраст 18 больных, перенесших биопротезирование трикуспидального клапана — 21 год.

Причиной порока в 80 % случаев явился инфекционный эндокардит наркоманов.

Лишь в одном случае, у больного, продолжавшего после операции внутривенное употребление наркотиков, через год после операции вновь развился инфекционный эндокардит с дисфункцией биопротеза. Возбудители первичного и протезного эндокардита были идентифицированы в гемокуль-турах, они различны.

Тромбоэмболических осложнений и кальцифи-кации у больных с трикуспидальными биопротезами мы не наблюдали.

Опыт российских клиник насчитывает около 200 имплантаций бескаркасных клапанов «АБ-Ке-мерово» (обеих моделей). Наш опыт использования аортальных бескаркасных биопротезов насчитывает 25 случаев и позволяет нам говорить о гемодинамических преимуществах этих протезов. Хотя непосредственно после операции средне-систолический градиент составляет около 16 мм, но уже к моменту выписки он уменьшается до 14 мм, а через год — до 6 мм. Этот феномен обычно связывают с процессами ремоделирования левого желудочка в условиях нормализованной гемодинамики.

В целом по России за 11 лет имплантировано 1350 эпоксиобработанных биопротезов клапанов сердца (таблица). Это позволяет сделать определенные выводы и классифицировать осложнения, возможные при использовании биопротезов нового поколения. Нам известно о 10 случаях дисфункций, связанных с протезным эндокардитом, что составляет 0,7 % от общего количества. При этом, три пациента — инъекционные наркоманы. Еще трое были оперированы на фоне активного эндокардита и дисфункции у них были связаны с повторным абсцедированием фиброзного кольца и формированием фистулы; сами биопротезы оставались интактными, что подтверждено гистологически. Известно о 4-х случаях тромбоэмболий — 0,3 % на всю группу. У трех пациентов развилась первичная дегенерация (0,2 %), в течение первых 3-х лет после имплантации, при этом возраст 2-х больных — свыше 50 лет. Столь ранние сроки кальци-фикации у немолодых больных заставляют подозревать атипичность процесса. Мы связываем его с возможными исходными нарушениями структуры ткани клапана.

Таблица

Результаты применения нового поколения биопротезов клапанов сердца в России

Всего имплантировано 1350

Дисфункции:

1. Инфекционный эндокардит: 10

- эндокардит инъекционных наркоманов 3

- парапротезные фистулы 3

- протезный ИЭ 4

2. Тромбоэмболии 4

3. Первичная дегенерация 3

-- —........................

........Тромбоэмболии -Реоперации ----Инфекционный эндокардит

Т-1-1-г

Таким образом, 10-летний опыт клинического применения нового поколения биопротезов клапанов сердца в России можно считать удовлетворительным.

Однако, клапанными биопротезами мы изначально не ограничивали область внедрения новой технологии консервации, стремясь создать на ее основе максимально возможную гамму продукции, в том числе, и для сосудистой хирургии [2, 7, 9, 14, 15]. Наша клиника располагает наиболее обширным в России опытом применения эпоксиобрабо-танных артериальных биопротезов в инфраингви-нальной позиции.

Всего за 9 лет нами имплантировано 370 артериальных биопротезов: 292 — в бедренно-прокси-мально-подколенную позицию, 54 — в бедренно-дистально-подко ленную, 24 — в бедренно-берцо-вую. Максимальные сроки наблюдения составляют 9 лет, средние — 4 года.

У 44 % наблюдаемых нами больных в отдаленном периоде не отмечено никаких осложнений; у 49 % — зарегистрированы тромбозы, у 3 % — гнойно-воспалительные осложнения, у 1,5 % — кровотечения (рис. 3). У 6 пациентов (1,8 %), страдающих злокачественной артериальной гипертензией, наблюдали структурную дегенерацию биопротезов, проявившуюся аневризмой. Необходимо подчеркнуть, что в целом по группе артериальной гипер-тензией страдали 84 пациента, но у остальных структура биопротеза оставалась нормальной.

Рисунок 3

Структура осложнений в отдаленном периоде при использовании инфраингвинальных шунтов "КемАнгиопротез'

44

0 Без осложнений  Нагноения В Аневризмы  Кровотечения И Тромбозы

1,51,8 3.3

Семилетняя актуарная проходимость в значительной мере зависела от путей оттока на голени. При непораженных путях оттока этот показатель составил 62 % в бедренно-надколенной позиции и 50 % — в бедренно-подколенно-берцовой, что сопоставимо с результатами аутовенозного шунтирования. Безусловно, при окклюзии одной, а тем более, двух артерий голени отдаленная проходимость значительно ниже.

Нами также доказано, что отдаленные результаты в значительной мере зависят и от особенностей наложения анастомозов. Так, при инфраингвиналь-ных реконструкциях с точкой дистального анастомоза ниже щели коленного сустава, проходимость биопротезов к 6-му году на 20 % выше при формировании центрального анастомоза «конец-в-конец», чем при анастомозировании «конец-в-бок». Техника «конец-в-конец» достоверно эффективнее и для дистальных анастомозов: проходимость таких шун-

тов к 6-му году составляет 28 %, тогда как методика «конец-в-бок» дает лишь 14 %.

В целом мы расцениваем полученные результаты как удовлетворительные, и достаточно широко используем КемАнгиопротез для первичных бед-ренно-проксимально-подколенных шунтов. Целесообразно использование нового биопротеза и для реконструкций ниже щели коленного сустава в тех ситуациях, когда аутовена отсутствует или необходимо сохранить ее для аорто-коронарного шунтирования.

В нашей сосудистой клинике широко используются не только ксеногенные артерии, но и ксено-генный перикард — для ангиопластики. Этот опыт включает 177 случаев каротидной ангиопластики и 93 случая ангиопластики артерий нижних конечностей. Максимальные сроки наблюдения — 8 лет, средние — 4 года.

Результаты аналогичны тем, которые были получены при использовании нового биоматериала в других позициях — мы не наблюдали кальцифика-ции или структурной дегенерации заплаты, проявляющейся обычно аневризмой.

Актуарное отсутствие тромбозов после имплантации заплаты из КемПерипласа в артерии подв-здошно-бедренно-подколенно-берцового сегмента в сроки до 7 лет составило 82 %. Отсутствие рестено-зов в каротидной позиции к данному сроку — 80 % (рис. 4). Тромбозов в зоне каротидной ангиопластики не наблюдали.

Однако сфера применения эпоксиобра-ботанного ксеноперикарда значительно шире, нежели только пластика сосудов. Он является весьма перспективным материалом для сердечно-сосудистой хирургии. Эпоксиобработанный ксеноперикард очень пластичен, обладает нулевой хирургической порозностью, легко прокалывается, не прорезывается по линии швов. В зависимости от задач, толщина и размеры лоскутов могут варьировать.

Рисунок 4

Актуарные показатели отсутствия рестенозов в каротидной позиции (1) и тромбозов в инфраингвинальной позиции (2) при использовании заплаты "КемПериплас"

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 Месяцы

30

№ 2 2003

бдищж

в Кузбассе

Поэтому мы используем ксеноперикард для наружной обшивки клапанов, в качестве заплат для интракардиальной пластики, для изготовления моностворок, правосторонних кондуитов, кондуитов восходящей аорты.

В целом первый клинический опыт применения биопротезов нового поколения демонстрирует удовлетворительные результаты — риск развития большинства осложнений ниже, чем при использовании традиционных моделей, обработанных глутараль-дегидом. В частности, минимизирована проблема кальцификации, как мы полагаем. И, в то же время, новые биопротезы все-таки не являются «идеальными».

Наиболее актуальна проблема инфекционных осложнений. Наиболее рациональными нам представляются два пути решения данной проблемы:

- антибактериальная модификация биоматериала;

- исключение синтетической ткани из конструкции биопротеза.

С целью реализации первого направления была разработана адаптированная к серийному производству технология консервации биопротезов с использованием антибактериального агента — хлор-гексидина [5].

При тестировании in vitro было установлено, что биоматериал, модифицированный хлоргексиди-ном, наиболее эффективен в отношении кокковой микрофлоры — зоны лизиса культур кокковых бактерий составили 10 мм и более. Минимальную чувствительность проявили синегнойная палочка и энтеробактер.

Антибактериальная активность модифицированных биоматериалов с наибольшей очевидностью продемонстрирована на оригинальной модели суточной инкубации образцов в циркулирующей инфицированной крови в условиях предельной бактериальной нагрузки [4, 13].

Микробиологическими тестами было доказано, что на контрольных образцах, консервированных диэпоксидом, микробная обсемененность значительно выше, чем на модифицированных. Иммобилизация хлоргексидина снижает контаминацию золотистым стафилококком в 26 раз, кишечной палочкой — в 4,5, фекальным стрептококком — в 2,5. Данная технология разрешена для клинического использования МЗ РФ и может быть использована в производстве всех типов биопротезов, не имеющих в своем составе синтетической ткани.

В связи с этим конструкция бескаркасных аортальных биопротезов «АБ-Кемерово» изначально была лишена синтетического материала. Для атрио-вентрикулярных позиций был разработан новый биопротез «ПериКор», в котором наружная облицовка каркаса и пришивная манжета сформированы из ксеноперикарда. Этот биопротез успешно прошел клиническую апробацию в ведущих клиниках Рос-

сии, и в настоящее время рекомендован МЗ РФ для серийного выпуска.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Барбараш, Л.С. Биопротезы клапанов сердца: проблемы и перспективы. /Барбараш Л.С., Барбараш Н.А., Журавлева И.Ю. - Кемерово, 1995. - 399 с.

2. Барбараш, Л.С. Биологические протезы артерий. /Барбараш Л.С., Криковцов А.С., Журавлева И.Ю. - Кемерово, 1996. - 207 с.

3. Барбараш, Л.С. Способ консервирования биоткани для протезирования клапанов сердца и сосудов. /Барбараш Л.С., Журавлева И.Ю., Новикова С.П. и др. //Патент РФ № 2008767 - Опубл. в Б.И. -1994.- № 5.

4. Барбараш, Л.С. Новое поколение биопротезов клапанов сердца, обладающих повышенной тромборезистентностью и антибактериальной активностью. /Барбараш Л.С., Журавлева И.Ю., Борисов В.В. и др. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2002. - № 2. - С. 42-49.

5. Барбараш, Л.С. Способ обработки биоматериалов для сердечно-сосудистой хирургии. /Барбараш Л.С., Журавлева И.Ю., Борисов В.В., Климов И.А. //Патент РФ № 2196424 - 2003.

6. Barbarash, L. The new Generation of the heart valve bioprostheses. /Barbarash L., Zhouravliova I., Novikova S. //9th Annual Meeting of the EACTS. - Paris, 1995. - P. 344.

7. Barbarash, L. Application of epoxy-treated bioprostheses from bovine internal mammary artery for femoro-popliteal bypass grafting. /Barbarash L.S., Krikovtsov A.S., Ivanov S.V., Zhouravliova I.Yu. //VII Intern. symp. «Cardiac bioprostheses». - Barselona, 1997. - P. 100.

8. Barbarash, L. Epoxy-treated Bioprosthetic Valve: 9-Year Clinical Experience. /Barbarash L., Semenovsky M., Sokolov V. et al. //VIII Intern. symp. «Cardiac Bioprostheses»: Abstract. - Mexico, 2000. -P. 138.

9. Barbarash, L. Method for conserving biological prostheses. Conserved biological prostheses and conserving solution. /Barbarash L., Zhouravliva I., Novikova S. //PCT WO 02/058745 A1, 1.August 2002.

10. Zhouravliova, I.Yu. The use of diepoxy compounds and derivatives in the preservation of heart valve /Zhouravliova I.Yu., Kuznetsov P.V., Gantimurova I.L., Barbarash L.S. //Biomaterial-living system interactions. - 1994. - V. 2, N 1. - P. 11-19.

11. Zhouravliova, I.Yu. Interaction between Cu2+ and collagen xenoim-plants preserved with glutaraldehyde /Zhouravliova I.Yu, Gantimurova I.L., Romashevskaya E.I. et al. //Biomaterial-living system interactions. - 1994. - V. 2, N 4. - P. 189-197.

12. Zhouravliova, I. The collagen/metal ions interaction in bioprosthesis calcification. /Zhouravliova I., Kokorin A., Gantimurova I., Borisov V. //VII Intern. symp. «Cardiac Bioprostheses»: Abstract. - Barselona, 1997. - P. 142.

13. Zhouravliova, I. The heart valve bioprosthesis with high thromboresis-tence and antibacterial activity. /Zhouravliova I., Kudriavtseva Yu., Borisov V. //11th Annual Meeting of tre EACTS: Abstracts. - Copen-hagens, 1997. - P. 78.

14. Zhouravliova, I. A new method to treat bioprosthetic blood vessels. /Zhouravliova I., Borisov V., Klimov I., Barbarash L. //VIII Intern. symp. «Cardiac Bioprostheses»: Abstract. - Mexico, 2000. - P. 115.

15. Zhouravliova, I. Advanced principles of valve and pericardial tissue treatment. /Zhouravliva I., Borisov V., Klimov I., Barbarash L. //VIII Intern. symp. «Cardiac Bioprostheses»: Abstract. - Mexico, 2000. -P. 150.