ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА Р2Х7
TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS

{Область техники, к которой относится изобретение}
{0001}
Настоящее изобретение относится к производным тетрагидрохинолина, которые выступают в качестве модуляторов рецептора P2X7. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и к их применению для лечения широкого спектра заболеваний, синдромов и расстройств, которые связаны с активностью рецептора Р2Х7, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания, заболевания нервной и нейроиммунной системы, заболевания, связанные с нейровоспалением центральной нервной системы (ЦНС), или заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем.
{Уровень техники}
{0002}
Рецепторы P2X7 (P2RX7) относятся к семейству ионотропных рецепторов P2X, которые активируются внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ). Рецептор P2X7 отличается от других представителей семейства рецепторов P2X высокими концентрациями (мМ) АТФ, необходимыми для его активации, и способностью образовывать большие поры при длительной или повторной стимуляции (непатентная литература 1-3: North, RA, Physiol. Rev 2002, 82 (4), 1013-67; Surprenant A., Rassendren F. et al., Science 1996, 272 (5262), 735-8; Virginio C., MacKenzie A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). Рецептор Р2Х7 представляет собой лиганд-управляемый ионный канал и присутствует в клетках различных типов, в основном в тех, которые, как известно, вовлечены в воспалительный и/или иммунный процесс, в частности в макрофагах и моноцитах на периферии и, преимущественно, в глиальных клетках (микроглия и астроциты) ЦНС. (непатентная литература 4-6: Duan и Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et al., FASEB J. 2009, 24, 337-345; Surprenant и North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359).
{0003}
P2X7 рецепторы расположены на клетках многих типов, особенно на тех, которые, как известно, вовлечены в воспалительные и иммунные процессы. Активация рецептора Р2Х7 внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1 бета и IL-18 (непатентная литература 7: Muller, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011,44, 456-464), образованию гигантских клеток (макрофаги/клетки микроглии), дегрануляции (тучные клетки) и выделению L-селектина (лимфоциты) (непатентная литература 8-9: Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883; Surprenant и North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359). Рецепторы Р2Х7 также расположены на антиген-презентирующих клетках (кератиноцитах, слюнно-ацинарных клетках (околоушные клетки)), гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкемических клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и мезангиальных клетках почек.
{0004}
Важное значение Р2Х7 для нервной системы показывают, главным, образом эксперименты с использованием P2X7 нокаутных мышей. Эти мыши демонстрируют роль Р2Х7 в развитии и поддержании боли, поскольку они защищены как от развития воспалительной боли, вызванной адъювантом, так и от нейропатической боли, вызванной частичной лигатурой нерва (непатентный документ 10: Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Кроме того, нокаутные Р2Х7 мыши проявляют антидепрессантный фенотип, основанный на сниженной иммобильности в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост (непатентный документ 11: Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90). Кроме того, путь метаболизма P2X7 связан с высвобождением провоспалительного цитокина IL-1 бета, который связан с преципитацией расстройств настроения у людей (непатентные документы 12-13: Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264; Capuron и Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238). Далее, в мышиных моделях болезни Альцгеймера Р2Х7 был активирован вокруг амилоидных бляшек, что также указывает на роль этой мишени в такой патологии (непатентный документ 14: Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317).
{0005}
Существует терапевтическое обоснование использования блокаторов ионных каналов P2X7 в лечении различных болезненных состояний. Они включают, но без ограничения, заболевания, связанные с центральной нервной системой, такие как инсульт или травма, и заболевания, связанные с нейродегенерацией и нейровоспалением, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, эпилепсия, боковой амиотрофический склероз, острое повреждение спинного мозга в дополнение к менингиту, расстройства сна, расстройства настроения и тревожное расстройство, а также хроническая и невропатическая и воспалительная боль. Кроме того, периферические воспалительные расстройства и аутоиммунные заболевания, включая, но без ограничения, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, бронхит, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, повреждение кожи, эмфизема легкого, конечностно-поясная дистрофия типа 2B, фиброз, синдром синовита, акнэ и пустулезных высыпаний, атеросклероз, ожоги, травмы спинного мозга, гиперостоз, остеит, болезнь Крона, язвенный колит, рост и метастазы злокачественных клеток, миобластный лейкоз, диабет, травма, менингит, остеопороз, ожоги, ишемическая болезнь сердца, варикозное расширение вен и травмы - все это примеры заболеваний, в которые вовлечены каналы P2X7. Кроме того, в недавно опубликованном сообщении высказывается предположение о связи между рецептором P2X7 и хронической воспалительной и невропатической болью (непатентный документ 15: Chessell, I.P., Hatcher, J.P. et al., Pain, 2005, 114 (3), 386-96). В целом, эти результаты указывают на роль рецептора P2X7 в процессе нейрональной синаптической передачи и, следовательно, на потенциальную роль антагонистов P2X7 в качестве новых терапевтических средств для лечения нейропатической боли.
{0006}
С учетом вышеприведенных наблюдений, существует значительная потребность в антагонистах P2X7, которые могут эффективно использоваться при лечении широкого спектра заболеваний, синдромов и расстройств, которые связаны с активностью рецептора Ρ2Х7, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания, заболевания нервной и нейроиммунной системы, заболевания, связанные с нейровоспалением ЦНС, или заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем.
{0007}
Опубликовано несколько обзоров, посвященных низкомолекулярным ингибиторам Р2Х7: непатентный документ 16: Guile, S.D., et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 3123-3141; и непатентный документ 17: Gunosewoyo, Η. и Kassiou,M., Exp Expin, 2010, 20, 625-646.
{0008}
В Международной заявке на патент (патентный документ 1: WO2013/108227) описываются азабициклические производные пиридина в качестве предположительного антагониста рецептора P2X7. Химические структуры представляют собой производные гидрофуропиридина и производные дигидропиранопиридина, которые отличаются от производных тетрагидрохинолина по настоящему изобретению. Они не раскрывают и не предполагают производных тетрагидрохинолина.
{0009}
В недавно опубликованных патентном документе 2 (WO 2016/039983) и патентном документе 3 (WO 2016/019228) также раскрыты азабициклические соединения с антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7. Каждая химическая структура представляет собой производное триазолопиразина и производное индолизина, соответственно, и значительно отличается от производного тетрагидрохинолина по настоящему изобретению.
{Список цитированной литературы}
{Патентная литература}
{0010}
{Патентный документ 1} WO 2013/108227
{Патентный документ 2} WO 2016/039983
{Патентный документ 3} WO 2016/019228
{Непатентная литература}
{0011}
{Непатентный документ 1} North, R.A., Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013-67
{Непатентный документ 2} Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272 (5262), 735-8
{Непатентный документ 3} Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46.
{Непатентный документ 4} Duan и Neary, Glia 2006, 54, 738-746
{Непатентный документ 5} Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345
{Непатентный документ 6} Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359
{Непатентный документ 7} Muller, et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011,44, 456-464
{Непатентный документ 8} Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883
{Непатентный документ 9} Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359
{Непатентный документ 10} Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396
{Непатентный документ 11} Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90
{Непатентный документ 12} Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264
{Непатентный документ 13} Capuron и Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238
{Непатентный документ 14} Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317
{Непатентный документ 15} Chessell, I.P., Hatcher, J.P. et al., Pain, 2005, 114 (3), 386-96.
{Непатентный документ 16} Guile, S.D. и др., J. Med. Chem., 2009, 52, 3123-3141
{Непатентный документ 17} Gunosewoyo, Η. and Kassiou, Μ., Exp Opin, 2010, 20, 625-646
{Сущность изобретения}
{Техническая проблема}
{0012}
Существует потребность в антагонистах P2X7, которые можно использовать для лечения заболевания, синдрома или состояния у млекопитающего, включая человека, где заболевание, синдром или состояние модулируется рецептором P2X7, такого как аутоиммунные и воспалительные заболевания; заболевания нервной и нервно-иммунной системы; заболевания, связанные или не связанные с нейровоспалением ЦНС; заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем; заболевания костной системы, заболевания, в которые вовлечена секреторная функция экзокринных желез и глаукома, гломерулонефрит, болезнь Шагаса, хламидиоз, нейробластома, туберкулез, поликистоз почек, рак и акнэ.
{0013}
Целью настоящего изобретения является получение новых антагонистов рецепторов P2X7, которые являются хорошими кандидатами для применения в качестве лекарственных средств. Антагонисты P2X7 должны хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта, должны быть метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными. Кроме того, идеальный кандидат для применения в качестве лекарственного средства должен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и может быть легко приготовлена. В частности, было бы желательно, чтобы соединения могли эффективно связываться с рецептором P2X7 и проявлять функциональную активность в качестве антагонистов. Также желательно, чтобы соединения обладали благоприятными фармакокинетическими свойствами.
{Решение проблемы}
{0014}
Что касается других соединений, раскрытых в данной области техники, соединения по настоящему изобретению могут проявлять меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белками плазмы, меньшее взаимодействие «лекарственное средство-лекарственное средство», хорошую метаболическую стабильность. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые обладают превосходной антагонистической активностью в отношении P2X7, а также превосходными фармакокинетическими свойствами.
{0015}
Кроме того, производные тетрагидрохинолина по настоящему изобретению показывают превосходную селективность в отношении канала P2X7 по сравнению с другими семействами P2X, особенно каналом P2X1. Вовлеченность P2X1 в противодействии ауторегуляции в почках сообщалось при описании антагониста P2X1 (NF 279) (Purinergic Signaling (2012) 8: 375-417). Таким образом, соединения по настоящему изобретению, проявляющие селективную активность в отношении P2X7, приводят к улучшению профиля побочных эффектов.
{0016}
Настоящее изобретение обеспечивает следующие предметы.
{0017}
[1] Соединение, представленное приведенной далее формулой (I):
{Хим. формула 1}
или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где
Х представляет собой N или N-оксид;
n равно 0 или 1, предпочтительно n равно 1;
1
R выбран из группы, состоящей из
2
1-6
1-6
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксильной группы, (4) -NH, (5) -NH-Cалкила и (6) -S(O)m-Cалкила;
где m независимо равно 0, 1 или 2;
2
9a
10a
9a
9a
10a
9a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) Cалкила и (4) -O-Cалкила; где Cалкил или -O-Cалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-Cалкила, -CN, -NRR, -(C=O)-R, -(C=O)-NRR и -S(O)m-R;
где m независимо равно 0, 1 или 2;
1
2
2
R может образовывать =CH или =O с R; или
1
2
1-6
R может образовывать с R 3-7-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода, атома серы и карбонильной группы; где 3-7-членное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими Cалкилами;
3
1-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) Cалкила и (4) -O-Cалкила;
3
Предпочтительно, R представляет собой водород в положении 4 относительно X;
р равно 0, 1, 2 или 3; предпочтительно р равно 0 или 1;
3
когда p равно 2 или 3, R являются одинаковыми или разными;
4
R выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена и (3) гидроксильной группы;
5
1-6
R представляет собой водород или Cалкил;
6
R выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(1) водорода, (2) Cалкила, (3) гидрокси-Cалкила, (4) Cалкокси-Cалкила и (5) гетероциклил-Cалкила;
6
1-6
Предпочтительно, R выбран из группы, состоящей из (1) водорода и (2) Cалкила;
5
6
5
6
1-6
R может образовывать с R насыщенное 3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь; или насыщенное или ненасыщенное 9-10-членное бициклическое кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода или атом серы; где насыщенное 3-7-членное кольцо или насыщенное или ненасыщенное бициклическое 9-10-членное кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена, (3) -O-арила и (4) -O-C-алкиларила; предпочтительно R может образовывать с Rнасыщенное или ненасыщенное 9-10-членное бициклическое кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода или атом серы; где насыщенное или ненасыщенное 9-10-членное бициклическое кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена и (3) -О-арила;
7a
7b
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
1-6
9b
10b
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксильной группы, (4) Cалкила и (5) -NRR;
7a
7b
9b
10b
1-6
предпочтительно R и R независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (4) Cалкила и (5) -NRR;
7a
5
R может образовывать с R 3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота или атом кислорода; или
7a
7b
R может образовывать с R3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота или атом кислорода;
q равно 0 или 1; предпочтительно q равно 0;
8
R выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
2-6
3-10
1-6
1-6
2-6
3-10
1-6
9b
10b
9b
10b
(1) водорода, (2) Cалкила, (3) -O-Cалкила, (4) C алкенила, (5) C циклоалкила, (6) -NRR, где Cалкил, -O-Cалкил, C алкенила, Cциклоалкила или -NRR является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксильной группы; (7) гетероциклила, (8) арила, (9) -O-Cалкиларила, (10) -O-арила, (11) гетероарила и (12) арил-замещенного гетероарила,
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
m
m
m
1-6
1-6
9b
10b
9b
9b
10b
9b
10b
11
9b
10b
9b
10b
9b
10b
11
9b
10b
9b
9b
10b
где гетероциклил, арил, -O-C-алкиларил, -O-арил, гетероарил или арил-замещенный гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-C алкила, -O-C галогеналкила, -C циклоалкила, -O-C циклоалкила, гидроксил-C алкокси, -CN, -NRR, -(C=O)-R, -(C=O)-NRR, -NR-(C=O)-R, -NR-(C=O)-NRR, -NR-(C=O)-OR, -NR-S(O)-R, -NR-S(O)-NRR, -S(O)-R и C алкила, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, гидроксильными группами, -O-C алкилами или NRR; где m независимо равно 0, 1 или 2;
8
9b
10b
1-6
3-10
1-6
3-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
предпочтительно R выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) Cалкила, (5) C циклоалкила, где Cалкил или C циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксильной группы; (7) гетероциклила, (8) арила, (9) -O-C-алкиларила, (10) -O-арила, (11) гетероарила и (12) арил-замещенного гетероарила, где гетероциклил, арил, -O-C-алкиларил, -O-арил, гетероарил или арил-замещенный гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-Cалкила, -O-C галогеналкила, -CN и Cалкила, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными группами, -O-C-алкилами или -NRR;
8
более предпочтительно, R выбран из группы, состоящей из
2,4-дихлор-3-фторфенила, 2-хлор-3,4-дифторфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2,4-дихлорфенила, 4-хлор-2,6- дифторфенила, 2-хлор-4,6-дифторфенила, 2,4-дихлор-6-фторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)фенила и 2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)фенила;
9a
9b
10a
10b
11
R, R, R, R или R независимо выбраны из группы, состоящей из
1-6
1-6
(1) водорода, (2) гидроксильной группы, (3) Cалкила и (4) гидрокси-Cалкила;
9a
10a
1-6
1-6
R может образовывать с R 4-7-членное кольцо, которое может содержать один или несколько атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода, атома серы и двойной связи, где 4-7-членное кольцо является необязательно замещенным от 1 до 6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена, (3) C алкила и (4) -O-C алкила;
9b
10b
1-6
R может образовывать с R 4-7-членное кольцо, которое может содержать один или несколько атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода, атома серы и двойной связи, где 4-7-членное кольцо является необязательно замещенным от 1 до 6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена и (3) Cалкила.
{0018}
[2] Соединение по пункту [1]:
или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где
Х представляет собой N;
5
1-6
R представляет собой водород или Cалкил;
6
R выбран из группы, состоящей из
1-6
(1) водорода и (2) Cалкила;
5
6
R может образовывать с Rнасыщенное или ненасыщенное 9-10-членное бициклическое кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода или атом серы; где насыщенное или ненасыщенное 9-10-членное бициклическое кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена и (3) -О-арила;
7a
7b
9b
10b
1-6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (4) Cалкила и (5) -NRR;
7a
5
R может образовывать с R3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота или атом кислорода; или
7a
7b
R может образовывать с R3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота или атом кислорода;
8
R выбран из группы, состоящей из
1-6
3-10
1-6
3-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
9b
10b
(1) водорода, (2) Cалкила, (5) C циклоалкила, где Cалкил или C циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксильной группы; (7) гетероциклила, (8) арила, (9) -O-Cалкиларила, (10) -O-арила, (11) гетероарила и (12) арил-замещенного гетероарила, где гетероциклил, арил, -O-O-Cалкиларил, -O-арил, гетероарил или арил-замещенный гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-Cалкила, -O-C галогеналкила, -CN и Cалкила, который может быть замещенным одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными группами, -O-Cалкилами или -NRR.
{0019}
[3] Соединение, представленное приведенной далее формулой (M):
{Хим. формула 2}
или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где
n равно 0 или 1; предпочтительно n равно 1;
1
R выбран из группы, состоящей из
2
1-6
m
1-6
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксильной группы, (4) -NH, (5) -NH-C-алкила и (6) -S(O)-C-алкила;
где m независимо равно 0, 1 или 2;
2
R выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
m
9a
10a
9a
9a
10a
9a
(1) водорода, (2) галогена, (3) C алкила и (4) -O-C алкила; где C алкил или -O-C алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-C алкила, -CN, -NRR, -(C=O)-R, -(C=O)-NRR и -S(O)-R;
где m независимо равно 0, 1 или 2;
1
2
2
R может образовывать с R =CH или =O; или
1
2
1-6
R может образовывать с R 3-7-членное кольцо, которое может содержать один или несколько атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода, атома серы и карбонильной группы; где 3-7-членное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими C алкилами;
3
R независимо выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
(1) водорода, (2) галогена, (3) C алкила и (4) -O-C алкила;
3
предпочтительно R представляет собой водород в положении 4 относительно X;
р равно 0, 1, 2 или 3; предпочтительно р равно 0 или 1;
3
когда p равно 2 или 3, R являются одинаковыми или разными;
4
R выбран из группы, состоящей из
(1) водорода, (2) галогена и (3) гидроксильной группы;
5
1-6
R представляет собой водород или C алкил;
6
R выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(1) водорода, (2) C алкила, (3) гидрокси-C алкила, (4) C алкокси-C алкила и (5) гетероциклил-C алкила;
6
1-6
предпочтительно R выбран из группы, состоящей из (1) водорода и (2) C алкила;
5
6
1-6
R может образовывать с R насыщенное 3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где насыщенное 3-7-членное кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена, (3) -O-арила и (4) -O-C-алкиларила;
5
6
предпочтительно R может образовывать с R насыщенное 3-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где насыщенное 3-7-членное кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена и (3) -О-арила;
9a
9b
10a
10b
R, R, R или R независимо выбраны из группы, состоящей из
1-6
1-6
(1) водорода, (2) гидроксильной группы, (3) C алкила и (4) гидрокси-C алкила;
9a
10a
1-6
1-6
R может образовывать с R 4-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота или атом кислорода; где 4-7-членное кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена, (3) C алкила и (4) -O-C алкила;
9b
10a
1-6
R может образовывать с R 4-7-членное кольцо, которое может содержать атом азота или атом кислорода; где 4-7-членное кольцо является необязательно замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксильной группы, (2) галогена и (3) C алкила;
12
13
14
15
9b
10b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R, R, Rи R независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) гидроксильной группы, (3) галогена, (4) C алкила, (5) -O-C алкила и (6) CN; где C алкил или -O-C алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-C алкила и NRR или
12
5
R может образовывать с R 5-7-членное кольцо, которое может содержать один или несколько атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода.
{0020}
[4] Соединение по пункту [3]:
или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль,
где
n равно 1;
1
R представляет собой водород или гидроксильную группу;
2
9a
10a
1-6
R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, -O-C алкила, -CN и -NRR;
р равно 0;
4
R представляет собой водород или фтор;
5
6
1-6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода и (2) C алкила;
12
13
14
1-3
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (3) галогена и (4) C алкила, который может быть замещенным одной или несколькими гидроксильными группами;
15
R представляет собой водород.
{0021}
[5] Соединение, которое выбрано из группы соединений, представленных далее, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(циклогептилметил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(метоксиметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-7-метилен-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-гидрокси-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-7-оксо-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-7-оксо-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(метоксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5,8-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5,8-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
2-(5-((2,4-дихлор-6-метилбензил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)уксусная кислота;
2-(5-((2-хлор-3-(трифторметил)бензил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)уксусная кислота;
(2-амино-2-oxoэтил)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-7-гидрокси-7-(гидроксиметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8S*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8S*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
8-(аминометил)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-8-((метиламино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
8-(аминометил)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метиламино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-((диметиламино)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
8-(аминометил)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метиламино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-8-((диметиламино)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-8-амино-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8S*)-8-амино-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(3R*,5'S*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-3,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(3S*,5'S*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-3,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-8-гидрокси-N-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-бром-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(4-бром-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,7S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,7R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
(5S,7R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(дифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-(дифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,6-трихлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,6-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,6-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-6-фтор-3-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-5-фтор-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(дифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-хлор-2-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,6-трихлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,6-трихлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((S)-1-(2,3,4-трихлорфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-метокси-бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,5-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(3-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-6-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(5-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-бром-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорфенэтил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((1-морфолиноциклогексил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-6-метокси-бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-циано-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-5-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
(5S,8S)-N-(2-хлор-5-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-5-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(4-метокси-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,5-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-(морфолинометил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-(3-(трифторметил)фенокси)этил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-((1-(4-фторфенил)циклопропил-)метил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-метокси-бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((1S,2S)-2-(бензилокси)циклопентил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,3-диметилбутил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(5,7-дихлорхроман-4-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(1-(адаман-1-ил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-(4-хлорфенил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(хроман-3-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-(4-хлорфенил)пропил-)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-морфолино-2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклопропил-)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((S)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((4-(2,4-дихлорфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-3,5-дифтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-3,5-дифтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-((2,4-дихлорбензил)карбамоил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 1-оксид;
(R)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2-хлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-5-фтор-8-оксо-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(S)-N-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((S)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклопропил-)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-N-((1-морфолиноциклогексил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-N-((1-морфолиноциклогексил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-3,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-8-(цианометил)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-(цианометил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-(цианометил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-8-(цианометил)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-8-(цианометил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(фторметил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-(фторметил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилтио)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилтио)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)тио)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(2R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-4-метил-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5S,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-2-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[оксазолидин-5,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-2-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[оксазолидин-5,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(2S,5'R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(2S,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(2R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилтио)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)сульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)сульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,3-дихлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-((R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорфенэтил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклопропил-)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((4-(2,4-дихлорфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-метокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-метокси-N-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-(2,3-дигидроксипропокси)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8rac)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8rac)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-((2-гидроксиэтил)сульфинил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид и
(5R,8S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид.
{0022}
[6] Соединение по пункту [5], которое выбрано из группы представленных далее соединений, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:
N-(2,3-дихлорбензил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-7-оксо-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
2-(5-((2,4-дихлор-6-метилбензил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)уксусная кислота;
2-(5-((2-хлор-3-(трифторметил)бензил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)уксусная кислота;
N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-7-гидрокси-7-(гидроксиметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-карбоксамид;
(5S*,8S*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-((диметиламино)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S*,8R*)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(3R*,5'S*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-3,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(3S*,5'S*)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-3,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-8-гидрокси-N-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-бром-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(4-бром-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,6-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-5-фтор-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(дифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(4-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-бром-2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-6-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,3,6-трихлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2-хлор-4-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-метилбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-метокси-бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(3-фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-бром-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-циано-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-5-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-5-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(2-фтор-4-(трифторметокси-)бензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,5-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-(3-(трифторметил)фенокси)этил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,5-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-N-(2-фторбензил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3-метокси-бензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3,3-диметилбутил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(хроман-3-ил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-N-(2-морфолино-2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклопропил-)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-((2,4-дихлорбензил)карбамоил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 1-оксид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((S)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклопропил-)-5-фтор-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-8-(цианометил)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-(цианометил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-8-(цианометил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-8-(цианометил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(фторметил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-(фторметил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(2R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-4-метил-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5S,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-2-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[оксазолидин-5,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-2-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[оксазолидин-5,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(2S,5'R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(2S,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(2R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-5-оксо-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-((метилсульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)сульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(((2-гидроксиэтил)сульфинил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5R,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-N-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2,4-дихлор-6-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(2-хлор-3,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дихлор-3-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,3-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8R)-N-((R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-((транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклопропил-)-5-фтор-8-гидрокси-8-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;(5S,8S)-5-фтор-8-метокси-N-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид;
(5S,8S)-N-(4-хлор-2-фторбензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид и
(5S,8S)-N-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид.
{0023}
[7] Соединение, представленное приведенной далее формулой (L-a) или его фармацевтически приемлемая соль:
{Хим. формула 3}
где
3
R независимо выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
(1) водорода, (2) галогена, (3) C алкила и (4) -O-C алкила;
3
предпочтительно R представляет собой (1) водород;
р равно 0, 1, 2 или 3;
3
когда p равно 2 или 3, R являются одинаковыми или разными;
16
R выбран из группы, состоящей из
2
18
(1) CN и (2) -COR;
17
R выбран из группы, состоящей из
(1) фтора и (2) гидроксильной группы; или
16
17
R может образовывать с Rгруппу =O;
18
R выбран из группы, состоящей из
1-6
(1) водорода и (2) C алкила.
16
17
[7-1] Соединение по п. [7] или его соль, где R образует с R группу =O.
17
[7-2] Соединение по п. [7] или его соль, где R представляет собой фтор.
16
[7-3] Соединение по п. [7-2] или его соль, где R представляет собой -CN.
16
18
2
[7-4] Соединение по п. [7-2] или его соль, где R представляет собой -COR.
16
18
17
2
[7-5] Соединение по п. [7] или его соль, где R представляет собой -COR; R представляет собой гидроксильную группу.
{0024}
[8] Соединение, представленное приведенной далее формулой (L-b) или его фармацевтически приемлемая соль:
{Хим. формула 4}
где
3
R независимо выбран из группы, состоящей из
1-6
1-6
(1) водорода, (2) галогена, (3) C алкила и (4) -O-C алкила;
3
предпочтительно, R представляет собой (1) водород;
р равно 0, 1, 2 или 3;
3
когда p равно 2 или 3, R являются одинаковыми или разными;
4
R выбран из группы, состоящей из
(1) водорода, (2) галогена и (3) гидроксильной группы.
{0025}
[9] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [6], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для производства лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, опосредуемого антагонистической активностью рецептора P2X7.
{0026}
[10] Применение по пункту [9], где состояние или расстройство выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных и воспалительных заболеваний; заболеваний нервной и нервно-иммунной системы; заболеваний, связанных и не связанных с нейровоспалением ЦНС; заболеваний сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем; заболеваний костной системы, заболеваний, в которые вовлечена секреторная функция экзокринных желез и глаукома, гломерулонефрита, болезни Шагаса, хламидиоза, нейробластомы, туберкулеза, поликистоза почек, рака, акнэ и их комбинации.
{0027}
[11] Способ лечения состояния или расстройства, опосредуемого антагонистической активностью рецептора P2X7, у субъекта-млекопитающего, в том числе человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов с [1] по [6] или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
{0028}
[12] Способ по пункту [11], в котором состояние или расстройство выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных и воспалительных заболеваний; заболеваний нервной и нервно-иммунной системы; заболеваний, связанных и не связанных с нейровоспалением центральной нервной системы (ЦНС); заболеваний сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем; заболеваний костной системы, заболеваний, в которые вовлечена секреторная функция экзокринных желез и глаукома, гломерулонефрита, болезни Шагаса, хламидиоза, нейробластомы, туберкулеза, поликистоза почек, рака и акнэ и их комбинации.
{0029}
[13] Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство по любому из пунктов [1] - [6] и фармацевтически приемлемый носитель.
{0030}
[14] Фармацевтическая композиция по пункту [13], дополнительно включающая другой фармакологически активный агент.
{0031}
[15] Соединение по любому из пунктов [1] - [6] или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство для применения в лечении состояния или расстройства, опосредуемого антагонистической активностью рецептора P2X7.
{0032}
[16] Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения по любому из пунктов [1] - [6] или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.
{0033}
Примеры состояний или расстройств, опосредуемых активностью рецептора P2X7, включают, но без ограничения, заболевания, связанные с P2X7.
{Полезные эффекты изобретения}
{0034}
Производные тетрагидрохинолина по настоящему изобретению действуют как модуляторы рецептора P2X7 и обладают рядом терапевтических применений, в частности в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, заболеваний нервной и нервно-иммунной системы, заболеваний, связанных с нейровоспалением ЦНС, или заболеваний сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем. Точнее, производные тетрагидрохинолина по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора P2X7. В последующем обсуждении изобретение иллюстрируется ссылкой на ингибирование канала P2X7 как пуринергического рецептора.
{0035}
Соединения по настоящему изобретению проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора P2X7. Соединения по настоящему изобретению могут проявлять меньшую токсичность, хорошую абсорбцию, распределение, хорошую растворимость, меньшую аффинность связывания с белком, отличным от рецептора P2X7, меньшее взаимодействие «лекарственное средство-лекарственное средство» и хорошую метаболическую стабильность.
{0036}
В частности, соединения по настоящему изобретению показывают превосходные антагонистические активности в отношении P2X7, а также превосходные фармакокинетические свойства. Кроме того, они показывают селективность в отношении канала P2X7 по сравнению с другими семействами P2X, в особенности каналом P2X1.
{Описание вариантов осуществления}
{0037}
1-
6
Термин «алкил», когда используется в настоящем описании в отношении группы или части группы, например алкокси или гидроксиалкила, относится к прямой или разветвленной алкильной группе во всех ее изомерных формах. Термин «CС алкил» относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, пентан-2-ил, пентан-3-ил, 2- метилбутил, 3-метилбутан-2-ил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, гекс-2-ил, гекс-3-ил, 2-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилпентан-3-ил, 4-метилпентан-2-ил, 2-этилбутил, 3-метилпентил, 3-метилпент-2-ил, 3-метилпент-3-ил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилбут-2-ил, 3,3-диметилбутил, 3,3-диметилбут-2-ил и 2,2-диметилбутил. Примеры таких алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, пент-2-окси, пент-3-окси, 2-метилбутокси, 3-метилбут-2-окси, изопентокси, трет-пентокси, неопентокси, н-гексокси, гекс-2-окси, гекс-3-окси, 2-метилпентокси, 4-метилпентокси, 2-метилпент-3-окси, 4-метилпент-2-окси, 2-этилбутокси, 3-метилпентокси, 3-метилпент-2-окси, 3-метилпент-3-окси, 2,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбут-2-окси, 3,3- диметилбутокси, 3,3-диметилбут-2-окси и 2,2-диметилбутокси.
{0038}
Термин «циклоалкил», когда используется в настоящем описании, означает моно-, би- или трициклическое кольцо, например, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п.
{0039}
Термин «алкенил», когда используется в настоящем описание, означает углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, которая может находиться в E- или Z-положении, включая, но без ограничения, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.
{0040}
Термин «галоген» относится к фтору (-F), хлору (-Cl), брому (-Br) и йоду (-I).
{0041}
Термин «галогеналкил», используемый в настоящем описании, означает алкильный радикал, замещенный атомом(ами) галогена, который определен выше, включая, но без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, хлорметил, трихлорметил, йодометил, бромметил и т.п.
{0042}
Термин «гетероциклил», когда используется в настоящем описании, означает насыщенное 3-16-членное кольцо, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Для настоящего изобретения гетероциклил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы. Примеры таких гетероциклильных групп включают азетидинил, 1,4-диоксанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, хинуклидинил, азабицикло[3.2.1]октил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил и их N-оксиды и S-оксиды.
{0043}
1-6
Термин «арил», когда используется в настоящем описании, означает ненасыщенное или частично насыщенное моно- или бициклическое 6-15-членное кольцо, которое состоит из атомов углерода. Примеры такого арила включают, но без ограничения, фенил, нафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2-дигидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, циклогексенил, циклопентенил, (1S,4S)-бицикло[2.2.2]окт-2-енил и (1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-енил. Примеры -O-C алкиларила включают бензилокси.
{0044}
Термин «гетероарил», когда используется в настоящем описании, означает ненасыщенно и частично насыщенное моно- или бициклическое 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-10-членное кольцо, которое может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из атомов О, N и S. Примеры такого гетероарила включают, но без ограничения, тиофенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, тетразолил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотриазолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, пирролопиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, фуропиридил, бензоизоксазолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил и их N-оксиды и S-оксиды.
{0045}
5
6
R может образовывать с R насыщенное или ненасыщенное 9-10-членное бициклическое кольцо, которое может содержать атом азота, атом кислорода или атом серы. Примеры такого бициклического 9-10-членного кольца включают 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, индолинил, тиохроманил и 2,3-дигидробензо[b]тиофенил.
{0046}
Заместители в кольце соединения по настоящему изобретению могут находиться на любых атомах, если это химически допустимо.
{0047}
Термин «защитная группа», когда используется в настоящем описании, означает защитную группу гидроксильной или аминогруппы, которая выбрана из типичных защитных групп гидроксильной или аминогруппы, описанных в монографии Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006).
{0048}
Термины «лечащий» и «лечение», когда используются в настоящем описании, относятся к лечебному, паллиативному и профилактическому лечению, включая изменение, облегчение, ингибирование развития или предотвращение появление расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.
{0049}
Артикль «а» или «an», когда используется в настоящем описании, относится к форме единственного и множественного числа объекта, к которому он относится, если не указано иное.
{0050}
В некоторых случаях в настоящем описании греческие буквы записаны соответствующими английскими словами. Например, буквы α, β и δ записаны как альфа, бета и дельта, соответственно.
{0051}
Термин «соединения по настоящему изобретению» включает все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, радиоактивно-меченые производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений по настоящему изобретению.
{0052}
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Следует отметить, что для применения в медицине соли соединений по настоящему изобретению должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной кислотами, п-толуолсульфокислотой, метансульфокислотой или нафталинсульфокислотой. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает все такие возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функцию, такую как карбоксильная группа, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из иона натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.
{0053}
В объем настоящего изобретения также входят так называемые «пролекарства» соединений по настоящему изобретению. Таким образом, некоторые производные соединений по настоящему изобретению, которые сами по себе могут иметь небольшую фармакологическую активность или вообще не проявлять ее, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения по настоящему изобретению, обладающие желаемой активностью, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella), и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
{0054}
Пролекарства по настоящему изобретению, например, могут быть получены заменой соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, на некоторые фрагменты, известные специалистам в данной области техники как «профрагменты», как описано, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств по настоящему изобретению включают следующие типы пролекарств:
{0055}
(i) соединение по настоящему изобретению, содержащее спиртовую функциональность (-ОН), которая замещена фрагментом, способным превращаться in vivo в гидроксигруппу. Указанный фрагмент, способный превращаться in vivo в гидроксигруппу, означает группу, способную превращаться in vivo в гидроксильную группу, например, под действием гидролиза и/или фермента, например эстеразы. Примеры указанного фрагмента включают, но без ограничения, сложноэфирные и эфирные группы, которые могут легко подвергаться гидролизу in vivo. Предпочтительными являются фрагменты, в которых водород гидроксигруппы замещен на ацилоксиалкил, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, фталидил и ацилоксиалкилоксикарбонил, такой как пивалоилоксиметилоксикарбонил; и
2
2
3
2
3
(ii) амидное производное соединения по настоящему изобретению, содержащего аминогруппу, которое получено взаимодействием с подходящим галогенангидридом кислоты или подходящим ангидридом кислоты, является примером пролекарства. Особенно предпочтительным амидным производным в качестве пролекарства является -NHCO(CH)OCH, -NHCOCH(NH)CH или т.п.
{0056}
Дополнительные примеры замещения групп согласно указанным выше примерам и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.
{0057}
Соединения по настоящему изобретению, их соли и пролекарства могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и если они являются кристаллическими, они необязательно могут быть гидратированными или сольватированными. В объем настоящего изобретения входят стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие различные количества воды и/или растворителя.
{0058}
Соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей.
{0059}
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде пролекарств. Термин «пролекарство» в отношении соединения по настоящему изобретению, когда используется в настоящем описании, относится к функциональному производному соединения, которое при введении пациенту в конечном итоге высвобождает соединение по настоящему изобретению in vivo. Введение соединения по настоящему изобретению в качестве пролекарства может позволить специалисту в данной области выполнить одно или несколько из следующих действий: (а) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) изменить продолжительность действия соединения in vivo; (c) модифицировать транспортировку или распределение соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo; и (e) подавить побочный эффект или другие проблемы применения соединения. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
{0060}
В некоторых соединениях по настоящему изобретению могут присутствовать определенные хиральные атомы углерода. В таких случаях соединения по настоящему изобретению существуют в виде стереоизомеров. Изобретение включает все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть выделены или разделены обычными методами, или любой данный изомер может быть получен обычным стереоселективным или асимметричным синтезом.
{0061}
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и следует понимать, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
{0062}
3
11
14
18
123
125
3
14C
3
14
11
18
125
2
Изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям по настоящему изобретения, но с тем отличием, что один или несколько атомов заменены атомами с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как H, C, C, F, I и I. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как H, , могут применяться в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Тритированные изотопы, то есть изотопы Н, и изотопы углерода 14, то есть изотопы С, являются особенно предпочтительными вследствие простоты их получения и обнаружения. Изотопы C и F в частности применимы в ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), а изотопы I применимы в ОФЭКТ-КТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), и все они могут применяться в картировании головного мозга. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полувыведения in vivo или снижением необходимой дозировки, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению обычно можно получить в соответствии с методиками, раскрытыми на схемах и/или в приведенных ниже примерах получения соединений/промежуточных соединений, заменив легкодоступным изотопно-меченым реагентом изотопно-немеченый.
{0063}
Потенциальные возможности и эффективности соединений по настоящему изобретению в отношении P2X7 могут быть определены с помощью анализа притока кальция, проводимого на клонированном рецепторе человека, как описано в настоящем документе. Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали антагонистическую активность в отношении рецептора P2X7 с использованием функционального анализа, описанного в настоящем документе.
{0064}
Таким образом, соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли применимы для лечения состояний или расстройств, которые опосредуются рецептором P2X7. В частности, соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения широкого спектра заболеваний, синдромов и расстройств, в частности для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний; заболеваний нервной и нервно-иммунной системы; заболеваний, связанных и не связанных с нейровоспалением ЦНС; заболеваний сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем; заболеваний костной системы, заболеваний, связанных с секреторной функцией экзокринных желез, и таких заболеваний, как глаукома, гломерулонефрит, болезнь Шагаса, хламидиоз, нейробластома, туберкулез, поликистоз почек, рак и акнэ.
{0065}
Примеры аутоиммунных и воспалительных заболеваний включают ревматоидный артрит, остеоартрит, интерстициальный цистит, псориаз, септический шок, сепсис, аллергический дерматит, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, гиперчувствительность дыхательных путей и астму. Примеры астмы включают аллергическую астму, астму от легкой до тяжелой степени и астму, устойчивую к стероидам.
{0066}
Примеры заболеваний нервной и нервно-иммунной системы включают острую и хроническую боль. Примеры острой и хронической боли включают невропатическую боль, воспалительную боль, мигрень, спонтанную боль. Примеры спонтанной боли включают боль, вызванную опиоидом, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, боль в пояснице, невропатическую боль, вызванную химиотерапией, фибромиалгию.
{0067}
Примеры заболеваний, связанных и не связанных с нейровоспалением ЦНС, включают нарушения когнитивной функции, нарушения сна, рассеянный склероз, эпилептические припадки, болезнь Паркинсона, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, аутизм, повреждение спинного мозга и церебральную ишемию/травматическое повреждение головного мозга, расстройства, связанные со стрессом, и аффективные расстройства. Примеры аффективного расстройства включают большую депрессию, большое депрессивное расстройство, терапевтически резистентную депрессию, биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство, послеродовую депрессию, маниакальную депрессию, биполярную депрессию, тревожную депрессию и тревожность. Примеры тревожности включают социальную тревогу, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социальную фобию, особые фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, сепарационное тревожное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.
{0068}
Примеры заболеваний сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем включают диабет, сахарный диабет, тромбоз, болезнь раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, сердечно-сосудистые заболевания (такие как гипертония, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемия), обструкцию мочеточников, синдром нижних мочевыводящих путей, дисфункцию нижних мочевыводящих путей, например недержание мочи, и заболевание после трансплантации сердца.
{0069}
Примеры нейропатической боли включают боль, вызванную заболеванием, синдромом, состоянием, расстройством или болевым состоянием, включая рак, неврологические расстройства, операции на позвоночнике и периферических нервах, опухоль головного мозга, черепно-мозговую травму (traumatic brain injury - TBI), травму спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгию, синдром хронической усталости, невралгии (невралгию тройничного нерва, невралгию языкоглоточного нерва, постгерпетическую невралгию и каузалгию), волчанку, саркоидоз, периферическую невропатию, двустороннюю периферическую невропатия, диабетическую невропатию, центральную боль, невропатии, связанные с травмой позвоночника, инсульт, боковой амиотрофический склероз (amyotrophic lateral sclerosis - ALS), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, неврит седалищного нерва, невралгию нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль культи, фантомную боль в ампутированных конечностях, переломы костей, невропатическую боль полости рта, боль Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (complex regional pain syndrome I and II - CRPS I/II), радикулопатию, синдром Гийена-Барре, парестетическую мералгию, синдром жжения рта, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо (Gombault's), нейронит, цервикобрахиальную невралгию, невралгию, при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальную невралгию, мигренозную невралгию, идиопатическую невралгию, межреберную невралгию, невралгию молочной железы, невралгию Мортона, синдром носового нерва, затылочную невралгию, эритромелалгию, невралгию Слудера, невралгию крылонебного узла, невралгию надглазничного нерва, вульводинию или невралгию крыловидного канала.
{0070}
2+
Антагонистическая активность соединений по настоящему изобретению в отношении P2X7 и других семейств P2X может быть подтверждена подходящими способами, известными специалистам в данной области. Например, антагонистическая активность соединений по настоящему изобретению подтверждена в анализе притока Ca и электрофизиологическом анализе.
{0071}
Активности соединений по настоящему изобретению в отношении каждого заболевания, синдрома и расстройства, описанного выше, могут быть подтверждены в подходящей модели, известной специалисту в данной области. Например, активность соединений по настоящему изобретению в отношении боли подтверждена на моделях боли грызунов.
{0072}
Следует понимать, что термин «лечение», когда используется в настоящем описании, включает профилактику, а также облегчение установленных симптомов, которые описаны выше.
{0073}
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая может быть получена смешиванием подходящим образом при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть представлена в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального применения, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов для инъекций или инфузий или суспензий или суппозиторий. Предпочтительными обычно являются композиции для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); и приемлемые смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
{0074}
Жидкие препараты для перорального введения могут быть представлены в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в форме сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или акацию), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту) и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители, буферные соли и подсластители. Препараты для перорального введения могут быть получены соответствующим образом для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
{0075}
Жидкие лекарственные формы стандартной дозы для парентерального введения получают с использованием соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя. Препараты для инъекций могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы, например в ампулах, или в форме, содержащей несколько доз, с использованием соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя, необязательно с добавленным консервантом. Композиции могут принимать форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для смешивания перед применением с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. При получении растворов для инъекций соединение может быть растворено и стерилизовано фильтрованием перед введением в подходящий флакон или ампулу и герметизацией. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, растворяются в носителе. Для повышения стабильности композиция может замораживаться после введения во флакон и вода удаляться в вакууме. Суспензии для парентерального введения получают по существу таким же образом, но с тем отличием, что соединение не растворяют, а суспендируют в носителе, и стерилизация не может выполняться фильтрацией. Соединение можно стерилизовать с помощью этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно, в композицию может быть введено поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для облегчения равномерного распределения соединения.
{0076}
Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и обычно также содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Капли могут быть получены с водной или неводной основой, содержащей также один или несколько диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.
{0077}
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть представлены в форме композиций для ректального введения, таких как суппозитории или микроклизмы с удержанием, которые содержат, например, обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
{0078}
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть представлены в виде депо-препаратов. Такие препараты длительного действия могут вводиться посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в препарат с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле), ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.
{0079}
Для назального введения соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме растворов для введения с помощью подходящего устройства с отмеренной или однократной дозой или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем для введения с использованием подходящего устройства для доставки. Таким образом, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме для перорального, буккального, парентерального, местного (в том числе офтальмологического и назального) введения, депо-препарата, препарата для ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией (через рот или нос). Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены для местного введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных капель или капель в нос). Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Мази для введения в глаза могут быть получены стерильным способом с использованием стерилизованных компонентов.
{0080}
Антагонист P2X7 может использоваться в сочетании с другим фармакологически активным соединением или двумя или более другими фармакологически активными соединениями, особенно при лечении воспалительных, болевых и урологических заболеваний или расстройств. Например, антагонист P2X7, в частности соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которые определены выше, можно вводить одновременно, последовательно или отдельно с одним или несколькими агентами.
{0081}
Такие комбинации обеспечивают значительные преимущества в терапии, в том числе синергическую активность.
{0082}
Композиция может содержать от 0,1 до 99% масс., предпочтительно от 10 до 60% масс., активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого для лечения вышеупомянутых расстройств, может изменяться обычным образом в зависимости от тяжести расстройств, массы тела пациента и других подобных факторов.
{0083}
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции включает дозу в интервале от примерно 0,05 до примерно 3000 мг, в частности от примерно 1 до примерно 1000 мг, точнее от примерно 10 до примерно 500 мг, активного ингредиента по схеме примерно один раз в день или более одного раза в день, например два, три или четыре раза в день, для пациента со средней массой тела (70 кг); хотя для специалиста в данной области техники очевидно, что терапевтически эффективное количество активных соединений по настоящему изобретению может изменяться, также как и заболевания, синдромы, состояния и расстройства, которые подлежат лечению.
{0084}
Фармацевтическая композиция для перорального введения предпочтительно предоставляет форму таблеток, содержащих примерно 0,01, примерно 0,1, примерно 1, примерно 10, примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250 и примерно 500 миллиграммов соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.
{0085}
Преимущественно, соединение по настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе или общую суточную дозу можно вводить в разделенных дозах два, три и четыре раза в день.
{0086}
Оптимальные дозы соединения по настоящему изобретению для введения могут быть легко определены и могут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, подлежащим лечению, включая возраст субъекта, массу тела, режим питания и время введения, приведут к необходимости корректировки дозы для достижения подходящего терапевтического действия.
{0087}
Таким образом, приведенные выше дозы являются типичными для среднего случая. Могут быть отдельные случаи, когда заслуживают внимания более высокие или более низкие интервалы дозы, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.
{0088}
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в любой из вышеперечисленных композиций и схемах дозировки или с помощью композиций и схем дозировки, которые приняты в данной области, всякий раз, когда требуется применение соединения по настоящему изобретению для пациента, нуждающегося в этом.
{0089}
Общий синтез
В настоящей заявке используются представленные ниже сокращения со следующими значениями:
{0090}
AcOH:AIBN:BINAP:BzATP:DAST:d.e.:
уксусная кислота2,2'-азобис(изобутиронитрил)2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил2'(3')-О-(4-бензоилбензоил)аденозин-5'-трифосфаттрифторид N,N-диэтиламиносерыдиастереомерный избыток
Deoxo-Fluor (торговая марка):
трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры
Периодинан Десса-Мартина:
1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он
ДМФА:ДМСО:
N,N-диметилформамиддиметилсульфоксид
DMT-MM:
хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина
е.e.:
энантиомерный избыток
EtOAc:
этилацетат
EtOH:
этанол
ESI:
электрораспылительная ионизация
Пример:
пример(ы)
Ч.:
час
HBTU:
гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония
ВЭЖХ:
высокоэффективная жидкостная хроматография
(М)Гц:
(мега)герцы
IM:
промежуточное(е) соединение(я)
LHMDS:
гексаметилдисилазид лития
mCPBA:MeCN:
м-хлорпербензойная кислотаацетонитрил
MeOH:
метанол
Мин.
минута(ы)
МС:
масс-спектрометрия
n-Bu<sub>3</sub>P:
три-н-бутилфосфин
NIS:
N-йодсукцинимид
NMP:
N-метил-2-пирролидинон
ЯМР:
ядерный магнитный резонанс
NaBH<sub>4</sub>:
тетрагидроборат натрия
NaH:
гидрид натрия
NaHMDS:
NaHMDS: гексаметилдисилазид натрия
NBS:
N-бромсукцинимид
NFSI
N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид
NMO:
N-метилморфолиноксид
NH-гель:
аминосвязанный силикагель
Pd-C:
палладий на угле
RuCl(п-цимол)[(S,S)-TS-DPEN]:
[(S,S)-N-(2-амино-1,2-дифенилэтил)-п-толуолсульфонамида]хлор(п-цимол) рутения(II)
RuCl(п-цимол)[(R,R)-Ts-DPEN]:
[(R,R)-N-(2-амино-1,2-дифенилэтил)-п-толуолсульфонамид]хлор(п-цимол) рутения(II)
SCX:
супер-катионообменная смола
TBAF:
фторид тетрабутиламмония
T<sub>3</sub>P (торговая марка):
пропилфосфоновый ангидрид
TBS:
трет-бутилдиметилсилил
TBSCl:
трет-бутилдиметилсилилхлорид
TEMPO:
2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксид
ТФУК:
трифторуксусная кислота
ТГФ:
тетрагидрофуран
ТСХ:
тонкослойная хроматография
TMAD:
1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)
TMSCl:
триметилсилилхлорид
Реагент Тогни:
1-трифторметил-3,3-диметил-1,2-бензиодоксол
tR:
время удерживания
УФ:
ультрафиолет
Xantphos:
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
{0091}
Соединения, описанные в настоящем изобретении, получают с использованием методик, известных специалисту в данной области, с помощью последовательностей реакций, представленных на схемах 1-18, а также с помощью других методов. Кроме того, подразумевается, что в приведенных далее схемах, где упоминаются конкретные кислоты, основания, реагенты, связующие вещества, растворители и т.д., могут использоваться и другие подходящие кислоты, основания, реагенты, связующие вещества, растворители и т.д., и они включены в объем настоящего изобретения.
{0092}
Использование «защитных групп» (protecting groups-PG) хорошо известно в данной области (см., например, "Protective Groups in Organic SynthesisForth Edition edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006)"). Для целей этого обсуждения предполагается, что такие защитные группы являются необходимыми.
{0093}
Все исходные материалы в представленных далее общих схемах синтеза могут быть коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области.
{0094}
Все производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина и 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридина формулы I могут быть получены с помощью методик, описанных в общих методах синтера, представленных ниже, или с помощью конкретных методов, описанных в разделе «Примеры» и разделе «Препараты» или с применением обычных модификаций. Настоящее изобретение также охватывает любой один или несколько из этих способов получения соединений формулы I, в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в них.
{Хим. формула 5}
{0095}
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
В следующих общих методах X, R, R, R, R, R, R, R, R, R, n, p и q принимают значения, определенные ранее для 5,6,7,8-тетрагидрохинолина и производных 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридина формулы I, если не указано иное.
3
Синтезы, подробно описывающие получение соединений формулы I последовательным образом, представлены на приведенных ниже схемах реакций. Фраза «амидирование», когда используется в настоящем описании, означает связывание карбоновой кислоты с амином с использованием связующего агента, такого как HBTU, DMT-MM и TP (торговая марка), в инертном растворителе, таком как ДМФА и дихлорметан, в присутствии основания, такого как триалкиламин, при температуре от 0 до 50°C.
{0096}
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
Далее иллюстрируется получение соединений формулы I (схема 1). X представляет собой N (II и Ia), X представляет собой N-оксид (Ib), PG представляет собой защитную группу карбоксильной группы, R, R, R, R, R, R, R, R, R, n, p и q как определено выше.
{Хим. формула 6}
{0097}
Соединения формулы I-a могут быть получены удалением защитной группы карбоксильной группы соединений формулы II и затем амидированием с использованием соединений формулы III. Типичные PG включают, но без ограничения, метил, этил, трет-бутил. Типичные способы удаления защитной группы описаны в приведенной выше ссылке [Protective Groups in Organic SynthesisForth Edition]. Следующий далее способ амидирования описан выше. Соединения формулы II могут быть получены как описано в экспериментальной части ниже. Соединения формулы I-b могут быть получены окислением соединений формулы I-a окислителем, таким как mCPBA, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, при температуре от -10 до 40°C.
{0098}
3
4
Соединения формулы II, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, получают как описано на схемах 2, 3 и 4. R, R, p, n и PG принимают значения, которые определены выше. Соединения формулы II могут быть получены из соединений формулы IV посредством следующих стадий: алкенилалкилирование (стадия 1), внутримолекулярная реакция Гека (стадия 2), алкоголиз (стадия 3), нуклеофильное присоединение (стадия 4), окислительное расщепление (стадия 5) и восстановление (стадия 6).
{0099}
{Хим. формула 7}
{0100}
2
4
4
Соединения формулы V могут быть получены алкилированием соединений формулы IV реагентом алкилирования, таким как алкенилалкилгалогениды, в присутствии основания, такого как NaHMDS, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -100 до -60°С (стадия 1). Соединения формулы VI могут быть получены из соединений формулы V с помощью внутримолекулярной реакции Гека, которая проводится с палладиевым катализатором и основанием, такими как Pd(Ac) и триэтиламин, в присутствии фосфинового лиганда, такого как BINAP, Xantphos, в подходящем растворителе, таком как MeCN, при температуре от 50 до 150°C (стадия 2). Соединения формулы II-е-1 могут быть получены алкоголизом соединений формулы VI с помощью кислот, таких как TMSCl и HCl, в подходящих (водных) спиртах, таких как MeOH, при температуре от 50 до 100°C (стадия 3). Соединения формулы II-е-2 могут быть получены реакцией нуклеофильного присоединения соединений формулы II-е-1 с электрофилом, таким как NFSI или реагент Тогни (Togni), в присутствии основания, такого как NaHMDS, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -100 до -60°С (стадия 4). Соединения формулы II-c могут быть получены реакцией окислительного расщепления соединений формулы II-e-2 с окислителем, таким как озон, и последующей обработкой восстановителем, таким как диметилсульфид или трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как спирт и/или галогенированные углеводороды, при температуре от -80 до -40°С (стадия 5). Соединения формулы II-d могут быть получены восстановлением соединений формулы II-c восстанавителем, таким как NaBH, в подходящем растворителе, таком как MeOH и ТГФ, при температуре от -10 до 70°C. Альтернативным способом получения соединений формулы II-d из II-с является трансферная гидрогенизация с донором водорода, таким как муравьиная кислота, в присутствии металлического катализатора, такого как RuCl(п-цимол)[Ts-DPEN], и основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре в интервале от -10 до 70°С (стадия 6). Диастереоизомеры могут быть разделены колоночной хроматографией на силикагеле или препаративной ТСХ. На схеме 2 реакция стадии 4 может быть пропущена для получения соединений формул II-c и II-d, в которых R представляет собой водород.
{0101}
Далее иллюстрируется получение соединений формулы II-v (схема 3). Соединения формулы II-v могут быть получены из соединений формулы II-c в соответствии со следующими стадиями: реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса (HWE) (стадия 1) и гидрирование (стадия 2).
{Хим. формула 8}
{0102}
Реакцию HWE проводят для получения соединений формулы VII, соединения формулы II-c подвергают обработке триалкилфосфоноацетатом, таким как трет-бутилдиметилфосфоноацетат, в присутствии основания в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в интервале от -40 до 50°С (стадия 1). Соединения формулы II-v могут быть получены гидрированием соединений формулы VII водородом в присутствии металлического катализатора, такого как оксид платины и палладий, в подходящем растворителе, таком как спирты, при температуре в интервале 0 до 40°С.
{0103}
Далее иллюстрируется получение соединений формул II-s и II-y (схема 4).
{Хим. формула 9}
{0104}
Соединения формулы II-s могут быть получены алкилированием соединений формулы II-d алкилирующим агентом, таким как алкилгалогениды и алкенилалкилгалогениды, в присутствии основания и/или добавок, таких как оксид серебра (I), в подходящем растворителе, таком как ТГФ и NMP, при температуре от -10 до 100°C (стадия 1а). Соединения формулы II-y могут быть получены дезоксигенирующим фторированием соединений формулы II-d с помощью дезоксигенирующего фторирующего реагента, такого как DAST и Deoxo-Fluor (торговая марка), в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды и простые эфиры, при температуре от 50 до 20°С (стадия 1b).
{0105}
5
6
8
Соединения формулы III, если они не являются коммерчески доступными, могут быть получены известными способами или в соответствии с методиками, представленными на схеме 5. R и R представляют собой водород, q равно 0, R представляет собой арил. Соединения формулы III-a могут быть получены из соединений формулы VIII посредством следующих стадий: бромирование (стадия 1), фторирование (стадия 2) и восстановление (стадия 3). Соединения формулы III-b могут быть получены из соединений формулы VIII посредством следующих стадий; бромирование (стадия 1), нуклеофильное замещение (стадия 4) и восстановление (стадия 3).
{0106}
{Хим. формула 10}
{0107}
Бромирование соединений формулы VIII проводят с использованием источника брома, такого как NBS, в присутствии инициатора радикальной реакции, такого как AIBN, в подходящем растворителе, таком как четыреххлористый углерод, при температуре от 50 до 100°C, с получением соединения формул IX и X (стадия 1). Фторирование до соединений формулы IX проводят с источником фтора, таким как тетрафторборат серебра, с получением соединений формулы XI (стадия 2). Соединения формулы XII могут быть получены нуклеофильным замещением соединений формулы X подходящим нуклеофилом, таким как ацетат натрия, в подходящем растворителе, таком как AcOH, при температуре от 80 до 120°C. Соединения формул III-a и III-b могут быть получены восстановлением соединений формул XI и XII подходящим восстановителем, таким как комплекс боран-ТГФ, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -10 до 80°С.
{0108}
1
2
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
Далее представлена иллюстрация получения соединений формул I-c и I-d (схема 6). R и R образуют кетон (I-c), R представляет собой водород, R представляет собой гидроксильную группу (I-d), R, R, R, R, R, R, R, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{0109}
{Хим. формула 11}
{0110}
Соединения формулы I-d можно получить в соответствии с методикой, которая описана на стадии 6 схемы 2. Диастереоизомеры соединений формулы I-d могут быть разделены колоночной хроматографией на силикагеле или препаративной ТСХ. Соединения формулы Ic могут быть получены окислением соединений формулы Id окислителем, таким как периодинан Десса-Мартина, TEMPO и N-трет-бутилфенилсульфинимидоилхлорид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан и толуол, при температуре от -10 до 70°С.
{0111}
1
2
1
2
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
Далее представлено получение соединений формул I-c и I-f (схема 7). R и R образуют метилен (Ie), R и R образуют кетон (Ic), R представляет собой гидроксильную группу, R представляет собой гидроксиметил (If), R, R, R, R, R, R, R, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{0112}
{Хим. формула 12}
{0113}
Соединения формулы Ic могут быть получены в соответствии с методикой, которая описана на стадии 5 схемы 2. Соединения формулы If могут быть получены дигидроксилированием соединений формулы Ie окислителем, таким как тетроксид осмия, в присутствии или отсутствие сооксидантов, таких как NMO, в подходящем растворителе, таком как спирты и вода, при температуре от -10 до 60°C.
{0114}
1
2
1
2
1
2
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
Далее представлено получение соединений формул I-g и I-h (схема 8). R и R образуют кетон (Ic), R и R образуют метилен (Ie), R и R образуют эпоксид (Ig), R представляет собой гидроксильную группу, R представляет собой нуклеофильную группу (Nu), такую как ацилоксигруппа, гидроксиды, алкоксиды, фторид, циано, амины, азиды, сульфиды (Ih), R, R, R, R, R, R, R, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{0115}
{Хим. формула 13}
{0116}
Соединения формулы Ig могут быть получены эпоксидированием соединений формулы Ie с помощью NBS в подходящем растворителе, таком как водный трет-бутанол, при температуре от 30 до 80°C и последующей обработкой основанием, таким как NaOH, при температуре -10 до 10°С. Соединения формулы I-g могут быть получены эпоксидированием соединений формулы I-с реагентом илида серы, таким как метилид диметилоксосульфония, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, при температуре от -10 до 50°С. Диастереоизомеры могут быть разделены колоночной хроматографией на силикагеле или препаративной ТСХ. Нуклеофильное присоединение соединений формулы Ig для синтеза соединений формулы Ih проводят с использованием таких нуклеофилов, как гидроксид щелочного металла, алкоксид щелочного металла, ацилоксигруппы, цианид щелочного металла, фторид щелочного металла, замещенный или незамещенный алкилсульфид, амин или соответствующая аммониевая соль нуклеофилов, в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, простые эфиры, ароматические углеводороды, амиды, инертные амины и сульфоксиды, при температуре от -80 до 100°C в присутствии или в отсутствие катализатора, такого как соли меди или соли цинка.
{0117}
10a
1
2
10a
3
4
5
6
7a
7b
9a
1
2
Ниже представлено получение соединений формул I-i, I-j и I-k (схема 9). LvG и LvG1 представляют собой удаляемые группы, такие как галоген, гидроксильная группа, сульфонатная группа, азидная группа, имидазольная группа. В случае, когда R представляет собой LvG1, замещенный C-Cалкил, Y и Y представляют собой водород (Ih-1 и Ij), или R представляет собой водород, и Y1 и Y2 образуют карбонил (Ih-1, Ii и Ik), R, R, R, R, R, R, R8, R, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{0118}
{Хим. формула 14}
{0119}
10a
°
10a
1
2
Соединения формулы Ii могут быть получены амидированием соединений формулы Ih-1 (R представляет собой водород) с карбоновой кислотой XIII (LvG представляет собой гидроксильную группу) в условиях амидирования, которые описаны выше, или с активированной карбоновой кислотой XIII, такой как галогенангидрид кислоты (LvG представляет собой галоген), с подходящим основанием, таким как триалкиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -30 до 20С. В случае, когда n равно 0, циклизованные соединения формулы I-k могут быть получены на этой стадии без последующей стадии циклизации. В случае, когда LvG1 не является гидроксилом, соединения формул Ij и Ik могут быть получены циклизацией соединений формулы Ii или Ih-1 (R представляет собой замещенный LvG1 C-Cалкил) в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как спирт и/или галогенированные углеводороды, при температуре от -20 до 50°С. В случае, когда LvG1 представляет собой гидроксильную группу, соединения формул Ij и Ik могут быть получены с помощью внутримолекулярной реакции Митсунобу соединений формулы Ih-1 или Ii с реагентами Митсунобу, такими как N,N,N',N'-тетраалкилазодикарбоксамид или диалкилазодикарбоксилат, в присутствии триалкилфосфина или триарилфосфина в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -40 до 80°С.
{0120}
1
2
9a
3
4
5
6
7a
7b
8
9a
1-6
Ниже представлено получение соединений формулы I-1 (схема 10). R представляет собой гидроксильную группу, R представляет собой C-алкилтио-R, m равно 0 (Ih-2) или m равно 1 или 2 (Il), R, R, R, R, R, R, R, R, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{Хим. формула 15}
{0121}
Соединения формулы I-1 могут быть получены окислением соединений формулы I-h-2 окислителем, таким как mCPBA, в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, при температуре от -20 до 50°C.
{0122}
1
2
1
2
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
9a
1
1
Далее представлено получение соединений формул I-m и I-n (схема 11). R представляет собой гидроксильную группу, R представляет собой C-алкилазид (Ih-3), или R и R образуют азиридин (Im), или R представляет собой аминогруппу, R представляет собой гидрокси-Салкил (In), R, R, R, R, R, R, R, R n, p, q и PG принимают значения, определенные выше.
{0123}
{Хим. формула 16}
{0124}
Соединения формулы I-m могут быть получены посредством образования азиридина соединений формулы I-h-3 с трифенилпосфином в подходящем растворителе, таком как водный MeCN, при температуре от 20 до 100°С (стадия 1). Соединения формулы I-n могут быть получены с помощью следующей последовательности реакций: введение защиты азиридина (стадия 2), раскрытие нуклеофильного кольца и гидролиз (стадия 3) и удаление защитной группы (стадия 4). Введение подходящих PG, таких как 2-нитрофенилсульфонильная группа, и удаление защиты могут быть выполнены обычным способом. Соединения формулы XV могут быть получены нуклеофильным присоединением с последующим гидролизом соединений формулы XIV с помощью карбоксида металла, такого как ацетоксид щелочного металла, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 60 до 120°С с последующим гидролизом с помощью гидроксида щелочного металла, такого как NaOH, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при комнатной температуре. Соединения формулы I-n могут быть получены удалением защитной группы соединений формулы XV обычным способом, например с помощью 4-меркаптобензойной кислоты, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 70 до 120°°С.
{0125}
1
2
3
4
5
6
7a
7b
8
9a
1-6
Далее представлено получение соединений формулы I-o (схема 12). R представляет собой аминогруппу, R представляет собой гидрокси-Салкил (I-n), R, R, R, R, R, R, R, R, LvG, LvG1, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{0126}
{Хим. формула 17}
{0127}
Соединения формулы I-o могут быть получены в соответствии с методикой, которая описана на схеме 9, из соединений формулы I-n через соединения формулы XVI.
{0128}
1
2
2
2
2
3
4
6
7a
7b
8
9a
Далее представлено получение соединений формул I-p, I-q и I-r (схема 13). R представляет собой водород, R представляет собой гидроксильную группу (Id), R представляет собой метил или фенил, R представляет собой тиоэфир (Ip), R представляет собой сульфид (Iq), R представляет собой сульфоксид или сульфон (Ir), R, R, R5, R, R, R, R, R, m, n, p и q принимают значения, определенные выше.
{0129}
{Хим. формула 18}
{0130}
Соединения формулы I-p могут быть получены реакцией Митсунобу соединений формулы I-d с тиокарбоновой кислотой, такой как тиоуксусная кислота и тиобензойная кислота, в условиях реакции Митсунобу, которые описаны выше. Соединения формулы Iq могут быть получены S-алкилированием соединений формулы Ip с помощью алкилирующего агента, такого как диметилсульфонат и алкилгалогениды, в присутствии гидроксида щелочного металла в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, простые эфиры и спирты, при температуре от -20 до 50°С. Соединения формулы I-r могут быть получены в соответствии с методиками, описанными на схеме 10.
{0131}
1
2
2
2
4
5
6
7a
7b
8
Далее представлено получение соединений формул I-s, I-t и I-u (схема 14). R представляет собой водород, R представляет собой алкенилалкоксид (I-s), R представляет собой гидроксиалкоксид (I-t), R представляет собой гидроксизамещенный гидроксиалкоксид (I-u), R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше.
{0132}
{Хим. формула 19}
{0133}
Соединения формулы I могут быть получены окислением соединений формулы I с использованием окислителя, такого как озон, при температуре от -100 до -60°С с последующей обработкой тетрагидроборатом натрия в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды и/или спирты. Соединения формулы I-u могут быть получены в соответствии с методикой дигидроксилирования, представленной на схеме 7.
{0134}
1
2
2
2
4
5
6
7a
7b
8
9a
10a
Далее иллюстрируется получение соединений формул I-w и I-x (схема 15). R представляет собой водород, и R представляет собой группу карбоксиалкила с защищенной группой карбоновой кислоты (Iv), R представляет собой группу алкилкарбоновой кислоты (Iw), R представляет собой аминокарбоксилалкил (Ix), R, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше.
{0135}
{Хим. формула 20}
{0136}
Соединения формулы I-w могут быть получены удалением защитной группы PG из соединений формулы I-v. Соединения формулы I-x могут быть получены амидированием соединений формулы I-w с помощью связующего агента и аминов. Общие условия амидирования описаны выше.
{0137}
4
3
Далее представлено получение соединений формулы II-е-2 (схема 16). R представляет собой гидроксильную группу или фтор, R, p, n и PG принимают значения, определенные выше. Соединения формулы II-е-2 также могут быть получены из соединений формулы XVII посредством следующих стадий: алкенилацилирование (стадия 1), внутримолекулярная реакция Хека (стадия 2), цианогидрирование и дезоксигенативное фторирование (стадия 3) и алкоголиз (стадия 4).
{0138}
{Хим. формула 21}
{0139}
Соединения формулы XVIII могут быть получены алкенилацилированием соединений формулы XVII в соответствии с описанной далее методикой. Получение реактивов Гриньяра из соединений формулы XVII проводят обработкой соединений формулы XVII реактивом Гриньяром (Turbo-Grignard), таким как комплекс 2-пропилмагнийхлорида и хлорида лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -20 до 10°С. Соединения формулы XVIII могут быть получены последующим добавлением алкенилалкилацилгалогенидов в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -50 до 0°С (стадия 1). Соединения формулы XIX могут быть получены из соединений формулы XVIII в соответствии с методикой, которая описана на стадии 2 схемы 2. Соединения формулы XX могут быть получены цианогидрированием с последующим дезоксигенативным фторированием соединений формулы XIX. Цианогидрирование соединений формулы XIX проводят с источником цианида, таким как триметилсилилцианид, в присутствии катализатора, такого как NМО, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -10 до 30°С. Затем проводят дезоксигенативное фторирование в соответствии с методикой, описанной на стадии 1b схемы 4 (стадия 3). Соединения формулы II-е-2 могут быть получены из соединений формулы XX в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 схемы 2 (стадия 4).
{0140}
3
4
4
Далее представлено получение соединений формулы II-е-2 (схема 17). R, R, p, n и PG принимают значения, определенные выше. Соединения формулы II-е-2 (R представляет собой фтор) также могут быть получены из соединений формулы XVII последовательностью следующих стадий: алкенилалкилирование (стадия 1), внутримолекулярная реакция Хека (стадия 2) и дезоксигенативные фторирование (стадия 3).
{0141}
{Хим. формула 22}
{0142}
4
4
Соединения формулы XXII, II-е-2 (R представляет собой гидроксил) и II-е-2 (R представляет собой фтор) могут быть получены в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 схемы 16, с алкилирующим реагентом XXI (стадия 1), на стадии 2 схемы 2 (стадия 2) и стадии 1b схемы 4 (стадия 3).
{0143}
3
4
5
6
7a
7b
8
Далее представлено получение соединений формулы I-g (схема 18). R, R, R, R, R, R, R, p, n, q и PG принимают значения, определенные выше. Соединения формулы I-g также могут быть получены из соединений формулы II-е-2 в соответствии со следующей последовательностью стадий: гидролиз (стадия 1), йодлактонизация (стадия 2) и нуклеофильное амидирование (стадия 3).
{0144}
{Хим. формула 23}
{0145}
2
3
2
3
Соединения формулы XXIII могут быть получены из соединений формулы II-е-2 гидролизом с основанием, таким как NaOH, в подходящем растворителе, таком как MeOH и ТГФ, при температуре от 0 до 40°С. Соединения формулы XXIII также могут быть получены гидролизом с ферментом, таким как липаза, в подходящем растворителе, таком как фосфатный буфер, при температуре от 20 до 40°С (стадия 1). Соединения формулы XXIV могут быть получены из соединений формулы XXIII йодлактонизацией, которую проводят в присутствии йода или NIS и основания, такого как KCO, в подходящем растворителе, таком как MeCN, ДМФА и ДМСО, при температуре от 0 до 40°C. (стадия 2). Стадию 1 и стадию 2 можно проводить в одном реакторе. Соединения формулы Ig могут быть получены нуклеофильным амидированием соединений формулы XXIV амином III в присутствии основания, такого как KCO, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ДМСО и MeCN, при температуре от 0 до 40°C (стадия 3).
{0146}
4
3
4
Далее иллюстрируется получение соединений формулы II-е-2 (схема 19). R представляет собой фтор, R, p, n и PG принимают значения, определенные выше. Соединения формулы II-е-2 (R представляет собой фтор) также могут быть получены из соединений формулы V посредством следующих стадий: восстановление (стадия 1), органокаталитическое фторирование (стадия 2), окисление (стадия 3), защита (стадия 4) и внутримолекулярная реакция Гека (стадия 5).
{0147}
{Хим. формула 24}
4
4
2
Соединения формулы XXV могут быть получены восстановлением соединений формулы V восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия, в подходящем растворителе, таком как толуол и ТГФ, при температуре от -78 до 0°С (стадия 1). Соединения формулы XXVI могут быть получены органокаталитическим фторированием соединений формулы XXV, которое проводят с помощью органокатализатора и фторирующего реагента, такого как пролин, имидазолидиноновые органокатализаторы и NFSI, Selectfluor (зарегистрированный товарный знак), в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, толуол и эфир, при температуре от -20 до 50°C (стадия 2). Соединения формулы XXVII могут быть получены окислением соединений формулы XXVI окислителем, таким как хлорит натрия, в подходящем растворителе, таком как трет-BuOH, при температуре от -10 до 40°С (стадия 3). Соединение формулы XXVIII может быть получено введением защиты в соединение формулы XXVII (стадия 4). Соединение формулы II-е-2 (R представляет собой фтор) может быть получено из соединений формулы XXVIII циклизацией с палладиевым катализатором и основанием, таким как Pd(OAc) и N,N-диизопропилэтиламин, в присутствии фосфинового лиганда, такого как BINAP и Xantphos, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 50 до 150°C, как описано на стадии 5. Соединение формулы II-e-2 (R представляет собой фтор) также может быть получено из соединений формулы V в соответствии с методикой, описанной на стадии 2, стадии 3 и стадии 4 схемы 2.
{0148}
2
Далее изобретение иллюстрируется примерами, в которых, если не указано иное, все реагенты являются коммерчески доступными, все операции проводятся при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в интервале примерно от 18 до 25°С; выпаривание растворителя проводят с использованием роторного испарителя при пониженном давлении с температурой бани не выше примерно 60°C; ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и продолжительность реакции дана только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений проверяют с использованием по меньшей мере одного из следующих методов: ТСХ (ТСХ пластины Merck, покрытые силикагелем Merck 60 F254, или ВЭТСХ пластины Merck NH, покрытые силикагелем F2548), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выходы даны только в иллюстративных целях. Колоночную флэш-хроматографию проводят с использованием силикагеля Merck 60 (230-400 меш ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (товарный знак) DU3050 (AMINO Type, 30-50 мкм), диоксида кремния Biotage (32-63 мм, KP-Sil) или амино-связанного силикагеля Biotage (35-75 мм, КП-NH). Колоночную хроматографию с SCX картриджем проводят с использованием SPE колонки Biotage ISOLUTE (торговая марка) SCX-2 (1 г, 6 мл). Очистку соединений с использованием ВЭЖХ проводят с помощью следующих аппаратов и условий; устройства: система колонок Waters MS-trigger AutoPurification (товарный знак), Waters XTerra C18, 19×50 мм, частицы 5 мм; системы растворителей: метанол или ацетонитрил/0,05% (об./об.) водный раствор муравьиной кислоты; или метанол или ацетонитрил/0,01% (об./об.) водный раствор аммиака. Данные масс-спектра низкого разрешения (ESI) получают с помощью следующих устройств и условий: аппарат: ВЭЖХ система Waters Alliance на ZQ или ZMD масс-спектрометре с УФ-детектором. Данные ЯМР определяют при 270 МГц (спектрометр JEOL JNM-LA 270), 300 МГц (JEOL JNM-LA300), 400 МГц (JEOL ECZ 400S), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) в качестве растворителя, если на указано иное, и тетраметилсилан (TMS) в качестве внутреннего стандарта - в частях на миллион (м.д.); используются стандартные сокращения: с=синглет, l=дублет, т=триплет, кв=квартет, квинт=квинтет, м=мультиплет, уш.=уширенный и т. д. Химические символы имеют свои обычные значения; мкл (микролитр(ы)), мкг (микрограмм(ы)), M (моль(ей) на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моль), ммоль (миллимоль).
{0149}
Условия определения времени удерживания ВЭЖХ:
Метод А:
Аппарат: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY PDA Detector/ZQ 2000
Колонка: Waters ACQUITY BEH C18, 2,1 × 100 мм
Температура колонки: 60°С
Детектирование с фотодиодной матрицей (диапазон сканирования): 200-400 нм
МС детектирование: ESI, режим положительного/отрицательного ионообразования
Растворители:
A1: 10 мМ мМ водный раствор ацетата аммония
B1: ацетонитрил
{0150}
{0151}
Метод B:
Аппарат: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY PDA Detector/ZQ 2000
Колонка: YMC Meteoric core C18, 2.1×100 мм
o
Температура колонки: 60C
PDA-детектирование (диапазон сканирования): 200-400 нм
МС детектирование: ESI, режим положительного/отрицательного ионообразования
Растворители:
A1: 10 мМ водный раствор ацетата аммония
B1: ацетонитрил
{0152}
{0153}
Метод C:
Аппарат: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY PDA Detector/ZQ 2000
Колонка: Waters ACQUITY BEH C18, 2,1×100 мм
o
Температура колонки: 60C
PDA-детектирование (диапазон сканирования): 200-400 нм
МС детектирование: ESI, режим положительного/отрицательного ионообразования
Растворители:
A1: 10 мМ водный раствор ацетата аммония
B1: ацетонитрил
{0154}
{0155}
Метод D:
Аппарат: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY PDA Detector/ZQ 2000
Колонка: YMC Triart C18, 2,1×100 мм, частица 1,9 микрон
Температура колонки: 60°C
PDA-детектирование (диапазон сканирования): 200-400 нм
МС детектирование: ESI, режим положительного/отрицательного ионообразования
Растворители:
A1: 10 мМ водный раствор ацетата аммония
B1: ацетонитрил
{0156}
{0157}
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ-H, 4,6 мм x 250 мм
Температура колонки: 40°C
УФ-детектирование: 270 нм
Растворители: н-гексан/2-пропанол/диэтиламин=95/5/0,1
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 40 мин.
{0158}
Метод F
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALPAK IC-3, 4,6 мм x 250 мм
Температура колонки: 40°C
УФ-детектирование: 265 нм
Растворители:
A2: 0,1% диэтиламин в н-гексане
B2: 0,1% диэтиламин в 2-пропаноле
{0159}
{0160}
Метод G
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-H 4,6 мм x 250 мм
Температура колонки: 40°C
УФ-детектирование: 265 нм
Растворители: н-гексан/этанол/диэтиламин=94/6/0,1
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 30 мин.
{0161}
Метод H
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм x 250 мм
Температура колонки: 40°C
УФ-детектирование: 270 нм
Растворители: н-гексан/2-пропанол/диэтиламин=95/5/0,1
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 20 мин.
{0162}
Метод I
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 4,6×250 мм
Температура колонки: 40°C
УФ-детектирование: 265 нм
Растворители: н-гексан/этанол/диэтиламин=88/12/0.1
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 30 мин.
{0163}
Метод J
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм x 250 мм
o
Температура колонки: 40C
УФ-детектирование: 265 нм
Растворители: н-гексан/2-пропанол/диэтиламин=85/15/0.1
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 50 мин.
{0164}
Метод K
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ-H, 4,6 мм x 250 мм
o
Температура колонки: 40C
УФ-детектирование: 265 нм
Растворители: н-гексан/этанол/диэтиламин=90/10/0,1
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 45 мин.
{0165}
Метод L
Аппарат: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Колонка: Daicel CHIRALPAK IC
o
Температура колонки: 40C
УФ-детектирование: 245 нм
Растворители: н-гексан/2-пропанол=90/10
Объемная скорость потока: 1 мл/мин.
Время работы: 35 мин.
{0166}
Получение промежуточных соединений II
Общая методика: Схема 2, стадия 1
2
3
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в ТГФ по каплям добавляют 1,1 М раствор NaHMDS в ТГФ (1,2 экв.) при -78°С в атмосфере N. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 часов. К смеси при -78°С по каплям добавляют раствор алкенилалкилгалогенида в ТГФ и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. Смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре до завершения реакции смесь гасят водой. Смесь дважды экстрагируют EtOAc и последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO и насыщенным раствором соли. Экстракты объединяют, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением следующих промежуточных соединений (таблица 1).
{0167}
{Таблица 1}
{0168}
IM V-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,40 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,92 (1 H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=7,3, 4,9 Гц), 5,80 (1 H, ддт, J=17,1, 10,4, 7,3 Гц), 5,16 (1 H, уш. д, J=17,1 Гц), 5,11 (1 H, уш. д, J=10,4 Гц), 4,27 (1 H, дд, J=9,2, 4,9 Гц), 2,42-2,27 (2 H, м), 2,04-1,90 (2 H, м).
+
МС(ESI) m/z: 207,1 (M+H).
{0169}
IM V-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,40 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,89 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 5,83 (1 H, ддт, J=17,1, 9,8, 7,3 Гц), 5,24 (1 H, уш. д, J=9,8 Гц), 5,21 (1 H, уш.д, J=17,1 Гц), 4,35 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 2,73 (1 H, м), 2,61 (1 H, м).
+
МС(ESI) m/z: 193,2 (M+H).
{0170}
IM V-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,28 (1 H, дд, J=15,3, 3,1 Гц), 7,69 (1 H, дд, J=7,9, 3,1 Гц), 5,79 (1 H, ддт, J=17,1, 10,4, 6,1 Гц), 5,18 (1 H, уш. дд, J=17,1, 1,2 Гц), 5,12 (1 H, уш. дд, J=10,4, 1,2 Гц), 4,24 (1 H, дд, J=9,8, 5,5 Гц), 2,44-2,28 (2 H, м), 2,08-1,92 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 225,0 (M+H).
{0171}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,19 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,71 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,80 (1 H, ддт, J=17,1, 10,4, 6,1 Гц), 5,16 (1 H, уш. д, J=17,1 Гц), 5,10 (1 H, уш. д, J=10,4 Гц), 4,23 (1 H, м), 2,41-2,25 (2 H, м), 2,37 (3 H, c), 2,06-1,90 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 221,2 (M+H).
{0172}
Общая методика: схема 2, стадия 2
2
2
4
Смесь субстрата (1,0 экв.), триэтиламина (3,0 экв.), (+/-)-BINAP (0,135 экв.) и Pd(OAc) (0,135 экв.) в MeCN кипятят с обратным холодильником до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют NH-гель и смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют EtOAc и нерастворимое вещество удаляют фильтрацией. К фильтрату добавляют воду, смесь дважды экстрагируют EtOAc. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 2).
{0173}
{Таблица 2}
{0174}
IM VI-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, дд, J=4,2, 1,8 Гц), 7,73 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,2 Гц), 6,38 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,25 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,07 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 2,92 (1 H, м), 2,70 (1 H, м), 2,32-2,15 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 171,1 (M+H).
{0175}
IM VI-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. д, J=5,3 Гц), 7,81 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 5,3 Гц), 6,11 (1 H, уш. т, J=2,0 Гц), 5,51 (1 H, уш. т, J=2,0 Гц), 4,22 (1 H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 3,34 (1 H, м), 3,17 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 157,2 (M+H).
{0176}
IM VI-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,44 (1 H, д, J=15,9, 3,1 Гц), 7,47 (1 H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 6,28 (1 H, д, J=1,2 Гц), 5,24 (1 H, д, 1,2 Гц), 4,07 (1 H, дд, J=8,6, 4,9 Гц), 2,94-2,87 (1 H, м), 2,73-2,64 (1 H, м), 2,34-2,27 (1 H, м), 2,23-2,15 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 189,1 (M+H).
{0177}
IM VI-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,38 (1 H, д, J=1,2 Гц), 7,52 (1 H, д, J=1,2 Гц), 6,29 (1 H, д, J=1,2 Гц), 5,18 (1 H, д, J=1,2 Гц), 4,02 (1 H, м), 2,88 (1 H, м), 2,66 (1 H, м), 2,36 (3 H, c), 2,31 (1 H, м), 2,17 (1H, м).
+
МС (ESI) m/z: 185,2 (M+H).
{0178}
Общая методика: схема 2, стадия 3
3
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в MeOH (0,2 М) при температуре окружающей среды добавляют TMSCl (30 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником до завершения реакции и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают водн. NaHCO и концентрируют в вакууме для удаления летучих веществ. Полученный остаток дважды экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракты объединяют, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 3).
{0179}
{Таблица 3}
{0180}
IM II-e-1-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,52 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,14 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 6,29 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,18 (1 H, д, J=1,8 Гц), 3,88 (1 H, дд, J=5,5, 5,5 Гц), 3,73 (3 H, c), 2,81 (1 H, м), 2,65 (1 H, м), 2,30 (1 H, м), 2,07 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 204,1 (M+H).
{0181}
IM II-e-1-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,79 (1 H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,3, 4,9 Гц), 6,04 (1 H, уш. т, J=2,4 Гц), 5,25 (1 H, уш. т, J=2,4 Гц), 4,13 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 3,76 (3 H, c), 3,27 (1 H, м), 3,09 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 190,2 (M+H).
{0182}
IM II-e-1-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,35 (1 H, дд, J=15,3, 3,1 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 3,1 Гц), 6,19 (1 H, c), 5,15 (1 H, д, J=1,8 Гц), 3,87 (1 H, дд, J=5,5, 5,5 Гц), 3,73 (3 H, c), 2,77 (1 H, м), 2,63 (1 H, м), 2,28 (1 H, м), 2,06 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 222,1 (M+H).
{0183}
IM II-e-1-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,32 (1 H, уш. c), 7,29 (1 H, уш. c), 6,21 (1 H, уш. c), 5,10 (1 H, уш. c), 3,83 (1 H, м), 3,71 (3 H, c), 2,78 (1 H, м), 2,60 (1 H, м), 2,30 (3 H, c), 2,24 (1 H, м), 2,03 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 218,1 (M+H).
{0184}
Общая методика: схема 2, стадия 4-A
2
2
4
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С в атмосфере Nдобавляют 1,1 М раствор NaHMDS (1,3 экв.) в ТГФ. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин. к смеси добавляют NFSI (1,3 экв.). Смесь перемешивают при -78°С до завершения реакции и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 4).
{0185}
Общая методика: схема 2, стадия 4-B
2
2
4
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.) в ТГФ при 0°С в атмосфере Nдобавляют 1,1 М раствор NaHMDS (1,2 экв.) в ТГФ. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин. к смеси добавляют реагент Тогни (1,2 экв.) в ТГФ. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 4).
{0186}
{Таблица 4}
{0187}
IM II-e-2-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,68 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,24 (1 H, ддд, J=7,9, 4,3, 1,8 Гц), 6,37 (1 H, уш. c), 5,31 (1 H, д, J=1,2 Гц), 3,81 (3 H, c), 2,89-2,73 (2 H, м), 2,48 (1 H, м), 2,32 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 222,1 (M+H).
{0188}
IM II-e-2-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,70 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,83 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,27 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,20 (1 H, уш. т, J=2,4 Гц), 5,36 (1 H, дд, J=1,8, 1,2 Гц), 3,83 (3 H, c), 3,58 (1 H, м), 3,20 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 208,2 (M+H).
{0189}
IM II-e-2-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,48 (1 H, м), 7,42 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 6,27 (1 H, c), 5,28 (1 H, c), 3,83 (3 H, c), 2,82 (2 H, м), 2,45 (1 H, м), 2,29 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 240,0 (M+H).
{0190}
IM II-e-2-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,37 (1 H, уш. c), 7,36 (1 H, уш. c), 6,23 (1 H, уш. c), 5,19 (1 H, уш. c), 3,76 (3 H, c), 3,73 (1 H, м), 2,40-2,24 (2 H, м), 2,30 (3 H, c), 2,08 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 236,2 (M+H).
{0191}
IM II-e-2-5
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,55 (1 H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,31 (1 H, уш. c), 5,26 (1 H, д, J=2,0 Гц), 3,93 (1 H, уш.), 3,77 (3 H, c), 2,92-2,73 (2 H, м), 2,30 (1 H, ддд, J=13,2, 8,6, 4,3 Гц), 2,10 (1 H, ддд, J=13,2, 7,9, 4,6 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 220,2 (M+H).
{0192}
Общая методика: схема 2, стадия 5
3
2
2
2
3
2
O барботируют через раствор субстрата (1,0 экв.) в 50% CHCl-MeOH при -78°С до расходования исходного материала. N барботируют через смесь для удаления избытка O при -78°С. Смесь гасят MeS (2,0 экв.) и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (Таблица 5).
{0193}
{Таблица 5}
{0194}
IM II-c-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,79 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,78 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,46 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,05 (1 H, дд, J=5,2, 4,6 Гц), 3,76 (3 H, c), 3,04 (1 H, м), 2,82 (1 H, м), 2,59 (1 H, м), 2,43 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 206,1 (M+H).
{0195}
IM II-c-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,91 (1 H, дд, J=4,3, 1,2 Гц), 7,96 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,57 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 3,85 (3 H, c), 3,06-3,03 (2 H, м), 2,85 (1 H, м), 2,63 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 224,1 (M+H).
{0196}
IM II-c-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,73 (1 H, дд, J=14,6, 2,4 Гц), 7,66 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 3,86 (3 H, c), 3,06-2,99 (2 H, м), 2,85 (1 H, м), 2,62 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 242,0 (M+H).
{0197}
IM II-c-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,72 (1 H, д, J=1,4 Гц), 7,73 (1 H, д, J=1,4 Гц), 3,86 (3 H, c), 3,03-2,99 (2 H, м), 2,82 (1 H, м), 2,61 (1H, м), 2,48 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 238,2 (M+H).
{0198}
Общая методика: схема 2, стадия 6
4
2
4
NaBH (1,5 экв.) добавляют к раствору субстрата (1,0 экв.) в МеОН и перемешивают смесь при комнатной температуре до завершения реакции. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 6).
{0199}
{Таблица 6}
{0200}
IM II-d-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,61 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,57 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (1 H, дд, J=7,9, 5,3 Гц), 4,75 (0,5 H, дд, J=8,6, 5,3 Гц), 4,67 (0,5 H, дд, J=9,3, 5,3 Гц), 4,10 (1 H, уш.), 3,91 (0,5 H, дд, J=7,9, 6,6 Гц), 3,82 (0,5 H, уш.), 3,75 (1,5 H, c), 3,72 (1,5 H, c), 2,44-1,99 (3,5 H, м), 1,81 (0,5 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 208,2 (M+H).
{0201}
IM II-d-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,80 (0,5 H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (0,5 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,80-4,71 (1 H, м), 4,31 (0,5 H, уш.), 3,84 (2 H, c), 3,80 (1,5 H, c), 2,75-2,63 (0,5 H, м), 2,53-2,00 (3,5 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 226,2 (M+H).
{0202}
Общая методика: схема 3, стадия 1
2
4
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (1,0 экв.) в ТГФ при 0°С добавляют NaH (60% масляная дисперсия, 1,0 экв.). После перемешивания при указанной температуре в течение 1 часа к смеси добавляют раствор субстрата (1,0 экв.) в ТГФ. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 7).
{0203}
{Таблица 7}
{0204}
IM VII-1; изомер A
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,54 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,15 (1 H, c), 3,87 (1 H, т, J=5,3 Гц), 3,72 (3 H, c), 3,39 (1 H, м), 3,19 (1 H, м), 2,29 (1 H, м), 2,05 (1 H, м), 1,51 (9 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 304,2 (M+H).
{0205}
IM VII-1; изомер B
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,42 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,54 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,15 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,86 (1 H, c), 3,86 (1 H, т, J=5,3 Гц), 3,70 (3 H, c), 2,80 (1 H, м), 2,56 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,13 (1 H, м), 1,56 (9 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 304,2 (M+H).
{0206}
IM VII-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,65 (0,25 H, уш. д, J=3,3 Гц), 8,54 (0,75 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,77 (0,25 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,69 (0,75 H, уш. д, J=7,3 Гц), 7,33 (0,25 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,24 (0,75 H, уш. д, J=4,6 Гц), 5,98 (0,75 H, c), 5,30 (0,25 H, c), 3,81 (0,75 H, c), 3,80 (2,25 H, c), 3,42 (0,5 H, м), 2,78 (1,5 H, м), 2,30-2,10 (2 H, м), 1,58 (6,75 H, c), 1,52 (2,25 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 322,1 (M+H).
{0207}
Общая методика: схема 3, стадия 2
2
10% Pd-C (0,2 экв.) добавляют к раствору субстрата (1,0 экв.) в MeOH и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере H до завершения реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой церита и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 8).
{0208}
{Таблица 8}
{0209}
IM II-v-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,45 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,50 (1 H, уш. д, J=7,3 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 3,81 (1 H, т, J=5,3 Гц), 3,72 (3 H, c), 3,34 (1 H, м), 3,13 (1 H, дд, J=10,5, 4,6 Гц), 2,41 (1 H, дд, J=15,8, 9,9 Гц), 2,31-1,72 (4 H, м), 1,46 (9 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 306,1 (M+H).
{0210}
IM II-v-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (0,5 H, д, J=4,6 Гц), 8,49 (0,5 H, д, J=4,6 Гц), 7,70 (0,5 H, д, J=7,3 Гц), 7,53 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (0,5 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,13 (0,5 H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 3,83 (1 H, т, J=5,3 Гц), 3,74 (1,5 H, c), 3,72 (1,5 H, c), 3,55-3,30 (1 H, м), 3,15-2,94 (1 H, м), 2,57-2,41 (1 H, м), 2,4-1,7 (3 H, м), 1,47 (4,5 H, c), 1,45 (4,5 H,c).
+
МС (ESI) m/z: 324,1 (M+H).
{0211}
Получение промежуточных соединений III
Общая методика: схема 5, стадия 1
4
2
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в CCl при 50°C в атмосфере N добавляют NBS (1,2 экв.) и AIBN (0,1 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов и добавляют к смеси еще одну порцию AIBN (0,1 экв.). После кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение дополнительных 16 часов смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме и к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают 2 N cоляной кислотой и насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток разделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением представленных ниже промежуточных соединений, дибромида IX и монобромида X (Таблица 9).
{0212}
{Таблица 9}
{0213}
IM IX1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,93 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,52 (1 H, д, J=2,0 Гц), 6,90 (1 H, c).
{0214}
IM X-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,49 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,47 (1 H, д, J=2,0 Гц), 4,57 (2 H, c).
{0215}
IM IX-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,69 (1 H, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 6,93 (1 H, д, J=1,2 Гц).
{0216}
IM X-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 4,59 (2 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 250,9 (M+H).
{0217}
Методика: схема 5, стадия 2
Промежуточное соединение (IM) XI-1, 2,4-дихлор-6-(дифторметил)бензонитрил
{Хим. формула 25}
2
2
К раствору 2,4-дихлор-6-(дибромометил)бензонитрила (350 мг, 1,018 ммоль, IM IX-1) в CHCl (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляют тетрафторборат серебра (495 мг, 2,54 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 204 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,68 (2 H, уш. c), 6,89 (1 H, дд, J=54,7, 54,0 Гц).
{0218}
Методика: схема 5, стадия 4
Промежуточное соединение (IM) XII-1, 3-хлор-2-циано-5-фторбензилацетат
{Хим. формула 26}
3
2
4
К раствору 2-(бромметил)-4,6-дихлорбензонитрила (609 мг, 2,41 ммоль, 1М X-2) в АсОН (6,0 мл) добавляют NaOAc (1,0 г, 12,25 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуры в течение 6 часов. Смесь концентрируют в вакууме и к полученному остатку добавляют водн. NaHCO. Смесь экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракты сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% EtOAc/н-гексан) с получением 505 мг (91%) указанного в заголовке соединения.
3
+
МС (ESI) m/z: 245,0 (M+HO).
{0219}
Общая методика: схема 5, стадия 3
3
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в AcOH добавляют NaOAc (5,0 экв.) при температуре окружающей среды. Полученную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуры до завершения реакции. Смесь концентрируют в вакууме и водн. К полученному остатку добавляют NaHCO. Смесь экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракты сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 10).
{0220}
{Таблица 10}
{221}
IM III-a-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,53 (1 H, уш. c), 7,48 (1 H, уш. c), 6,91 (1 H, дд, J=82,0, 81,0 Гц), 4,02 (2 H, c), 1,48 (2 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 226,0 (M+H).
{0222}
IM III-b-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 7,09 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,03 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 4,64 (2 H, c), 4,16 (2 H, c), 2,35 (3 H, уш.).
+
МС (ESI) m/z: 190,1 (M+H).
{0223}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой A (таблицы 11 и 13).
{0224}
Общая методика A
2
2
Смесь субстрата (1,0 экв.) и 2 N вод. NaOH (2,0 экв.) в MeOH перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего к смеси добавляют 2 N соляную кислоту (2,2 экв.). Смесь концентрируют в вакууме с получением стеклообразного остатка. К смеси добавляют толуол и MeCN и концентрируют раствор в вакууме. Эту методику повторяют 3 раза для удаления оставшейся воды. Порошкообразный остаток растворяют в ДМФА и к раствору добавляют амин (1,5 экв.), триэтиламина (3,0 экв.) и HBTU (1,3 экв.) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение ночи смесь выливают в воду и экстрагируют CHCl. Экстракт концентрируют в вакууме и очищают полученный остаток колоночной хроматографией на селикагеле и/или с картриджем SCX, препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0225}
{Таблица 11-1}
{Таблица 11-2}
{0226}
{Таблица 12}
{0227}
Пример 2
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,00 (1 H, уш.), 8,67 (1 H, м), 7,79 (2 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,68 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,68-7,54 (2 H, м), 4,48 (2 H, м), 4,12 (1 H, дд, J=5,9, 5,2 Гц), 2,84 (1 H, м), 2,66 (1 H, м), 2,38-2,32 (2 H, м).
{0228}
Пример 6
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,42 (1 H, д, J=4,6 Гц), 8,37 (1 H, уш.), 7,50 (1 H, c), 7,40-7,36 (2 H, м), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,18 (0,7 H, д, J=4,0 Гц), 5,13 (0,3 H, д, J=4,0 Гц), 4,51 (1 H, уш.), 4,44 (0,7 H, c), 4,42 (0,7 H, c), 4,39 (0,3 H, c), 4,37 (0,3 H, c), 3,74 (0,3 H, уш.), 3,65 (0,7 H, уш.), 2,40 (2,1 H, c), 2,37 (0,9 H, c), 2,20-1,90 (2 H, м), 1,82-1,76 (2 H, м).
{0229}
Пример 7
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,79 (1 H, уш.), 8,43 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,80 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,68 (1 H, дд, J=8,6, 6,6 Гц), 7,58 (1 H, дд, J=7,9, 7,3 Гц), 7,46 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,6, 5,3 Гц), 5,18 (1 H, уш.), 4,54 (1 H, уш.), 4,47 (2 H, м), 3,75 (1 H, м), 2,22-1,80 (4 H, м).
{0230}
{Таблица 13-1}
{Таблица 13-2}
{Таблица 13-3}
{Таблица 13-4}
{Таблица 13-5}
{0231}
IM I-e-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,40 (1 H, д, J=9,2 Гц), 7,21 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,15 (1 H, дд, J=9,2, 4,6 Гц), 7,09 (1 H, д, J=2,0 Гц), 6,31 (1 H, c), 5,66 (1 H, уш.), 5,19 (1 H, c), 4,56 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 4,44 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 3,71 (1 H, уш. т, J=5,3 Гц), 2,63 (2 H, м), 2,45 (3 H, c), 2,35 (1 H, м), 2,04 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 361,7 (M+H).
{0232}
IM I-e-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,56 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,55 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,42 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,35 (1 H, уш. т, J=7,3 Гц), 7,17 (1 H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 6,34 (1 H, c), 5,86 (1 H, уш.), 5,22 (1 H, c), 4,59 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 4,51 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 3,77 (1 H, уш. т, J=5,3 Гц), 2,66 (2 H, м), 2,18 (1 H, м), 2,06 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 381,7 (M+H).
{0233}
IM I-e-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,70 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,65 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,47 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=7,9, 7,3 Гц), 7,30 (1 H, уш.), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,35 (1 H, уш. c), 5,31 (1 H, д, J=2,6 Гц), 4,73 (2 H, д, J=5,9 Гц), 2,88-2,83 (2 H, м), 2,60-2,20 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 399,0 (M+H).
{0234}
IM I-e-4
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,48 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 8,12 (1 H, уш. т, J=5,3 Гц), 7,53 (1 H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,47 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,32 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,26 (1 H, c), 6,18 (1 H, c), 5,15 (1 H, уш.), 4,44 (2 H, д, J=5,3 Гц), 2,74 (2 H, м), 2,40 (3 H, c), 2,15 (1 H, м), 1,86 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 377,3 (M+H).
{0235}
IM I-e-5
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,90 (1 H, уш. т, J=6,6 Гц), 8,49 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,78 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,67-7,54 (3 H, м), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,43 (1 H, c), 6,18 (1 H, уш. c), 5,17 (1 H, уш. c), 4,47 (2 H, д, J=6,6 Гц), 2,78 (2 H, м), 2,23 (1 H, м), 1,96 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 397,3 (M+H).
{0236}
IM I-e-6
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,43 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,36 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,30-7,26 (1 H, м), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1 H, дд, J=8,0, 4,9 Гц), 6,33 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,77 (1 H, уш.), 5,21 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,41 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,75 (1 H, т, J=4,9 Гц), 3,75 (2 H, уш. т, J=4,9 Гц), 2,34 (1 H, м), 2,05 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 346,7 (M+H).
{0237}
IM I-e-7
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,43 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 6,94 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 6,33 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,76 (1 H, уш.), 5,21 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,41 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,75 (1 H, т, J=4,9 Гц), 2,66-2,62 (2 H, м), 2,34 (1 H, м), 2,05 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 330,8 (M+H).
{0238}
IM I-e-8
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,20 (1 H, м), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,03 (1 H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 6,32 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,64 (1 H, уш.), 5,20 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,58 (1 H, ддд, J=14,7, 5,5, 1,2 Гц), 4,49 (1 H, дд, J=14,7, 5,5, 1,8 Гц), 3,74 (1 H, м), 2,65-2,61 (2 H, м), 2,31 (1 H, м), 2,03 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 364,7 (M+H).
{0239}
IM I-e-9
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,46 (1 H, дд, J=4,8, 1,2 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,13 (1 H, дд, J=7,9, 4,8 Гц), 6,99 (1 H, м), 6,89 (1 H, м), 6,27 (1 H, д, J=1,8 Гц), 6,13 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 5,18 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,41 (2 H, уш. д, J=6,1 Гц), 3,73 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,65-2,61 (2 H, м), 2,26 (1 H, м), 2,03 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 333,2 (M+H).
{0240}
IM I-e-10
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, дд, J=4,3, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 6,64 (2 H, м), 6,31 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,56 (1 H, уш,), 5,19 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,49 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,43 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,73 (1 H, уш, т, J=5,5 Гц), 2,65-2,61 (2 H, м), 2,31 (1 H, м), 2,04 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 333,1 (M+H).
{0241}
IM I-e-11
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,29-7,22 (1 H, м), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,85-6,74 (2 H, м), 6,32 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,66 (1 H, уш.), 5,20 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,42 (2 H, уш. д, J=5,5 Гц), 3,75 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,66-2,63 (2 H, м), 2,33 (1 H, м), 2,06 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 315,2 (M+H).
{0242}
IM I-e-12
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,48 (1 H, дд, J=4,2, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,17 (1 H, дт, J=8,6, 2,4 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=7,9, 4,2 Гц), 6,27 (1 H, д, J=1,2 Гц), 6,07 (1 H, уш. т, J=6,1 Гц), 5,16 (1 H, д, J=1,2 Гц), 4,51 (2 H, уш. д, J=6,1 Гц), 3,72 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,72-2,60 (2 H, м), 2,27 (1 H, м), 2,02 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 365,1 (M+H).
{0243}
IM I-e-13
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,44 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,18 (1 H, т, J=7,9 Гц), 7,11 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,08-7,00 (2 H, м), 6,25 (1 H, д, J=1,2 Гц), 6,17 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 5,16 (1 H, д, J=1,2 Гц), 4,38 (2 H, уш. д, J=6,1 Гц), 3,71 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,69-2,55 (2 H, м), 2,24 (1 H, м), 2,02 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 331,1 (M+H).
{0244}
IM I-e-14
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,46 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,22-7,10 (4 H, м), 6,26 (1 H, д, J=1,2 Гц), 6,16 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 5,17 (1 H, д, J=1,2 Гц), 4,37 (2 H, уш. д, J=5,5 Гц), 3,71 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,69-2,55 (2 H, м), 2,24 (1 H, м), 2,02 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 375,0 (M+H).
{0245}
IM I-e-15
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,09-7,01 (2 H, м), 6,31 (1 H, д, J=1,8 Гц), 5,92 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 5,20 (1 H, д, J=1,8 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,41 (1 H, дд, J=15,5, 6,1 Гц), 3,75 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,64 (2 H, м), 2,31 (1 H, м), 2,05 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 349,0 (M+H).
{0246}
IM I-e-16
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,47 (1 H, ддд, J=7,9, 2,0, 1,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,04 (1 H, уш. д, J=5,3 Гц), 6,34 (1 H, c), 5,31 (1 H, c), 4,72 (1 H, дд, J=13,8, 5,3 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=13,8, 5,3 Гц), 2,84 (2 H, м), 2,45 (1 H, м), 2,48 (3 H, c), 2,25 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 379,0 (M+H).
{0247}
IM I-e-17
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,62 (1 H, уш. д, J=5,3 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1 H, ддд, J=7,9, 2,0, 1,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,33 (1 H, c), 5,30 (1 H, c), 4,81-4,65 (4 H, м), 3,96 (1 H, уш.), 2,80 (2 H, м), 2,86-2,14 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 394,9 (M+H).
{0248}
IM I-e-18
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,51-7,45 (2 H, м), 7,35 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,26-7,20 (2 H, м), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,35 (1 H, c), 5,31 (1 H, c), 4,69 (1 H, д, J=5,9 Гц), 2,88-2,83 (2 H, м), 2,61-2,20 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 364,9 (M+H).
{0249}
IM I-e-19
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,37 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,19 (1 H, уш.), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,35 (1 H, c), 5,31 (1 H, c), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 2,86-2,83 (2 H, м), 2,46 (1 H, м), 2,26 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 365,0 (M+H).
{0250}
IM I-e-20
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,8 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,24-7,13 (3 H, м), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 3,1, 3,1 Гц), 6,35 (1 H, c), 5,31 (1 H, c), 4,65 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 2,90-2,79 (2 H, м), 2,48 (1 H, м), 2,25 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 348,9 (M+H).
{0251}
IM I-e-21
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,48 (1 H, дд, J=7,3, 2,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29 (1 H, м), 7,18 (1 H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 6,34 (1 H, c), 5,30 (1 H, c), 4,79 (1 H, дд, J=14,5, 6,6 Гц), 4,60 (1 H, м), 4,58 (1 H, д, J=11,2 Гц), 4,55 (1 H, д, J=11,2 Гц), 3,44 (3 H, c), 2,83 (2 H, м), 2,59-2,15 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 408,9 (M+H).
{0252}
IM I-e-22
+
МС (ESI) m/z: 367,0 (M+H).
{0253}
IM I-e-23
+
МС (ESI) m/z: 333,1 (M+H).
{0254}
IM I-e-24
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,68 (1 H, ддд, J=4,9, 4,0, 1,8 Гц), 7,61 (1 H, уш. дт, J=7,9, 1,8 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,40-7,35 (1 H, м), 7,29-7,15 (3 H, м), 6,19 (1 H, уш. д, J=1,8 Гц), 5,35 (1 H, уш. д, J=1,8 Гц), 4,67 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,58 (1 H, м), 3,12 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 351,1 (M+H).
{0255}
IM I-v-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,44 (1 H, м), 7,36 (1 H, м), 7,28-7,02 (3 H, м), 6,34 (0,5 H, уш.), 5,73 (0,5 H, уш.), 4,59-4,39 (2 H, м), 3,75 (0,5 H, уш.), 3,66 (0,5 H, уш. т, J=6,6 Гц), 3,40 (0,5 H, м), 3,15 (0,5 H, м), 3,10-2,91 (1,5 H, м), 2,73-2,65 (0,5 H, м), 2,50-2,20 (2 H, м), 2,55 (1,5 H, c), 2,37 (1,5 H, c), 2,07-1,95 (2 H, м), 1,44 (4,5 H, c), 1,26 (4,5H, c).
+
МС (ESI) m/z: 463,1 (M+H).
{0256}
IM I-v-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,47 (1 H, м), 7,62 (0,5 H, д, J=8,6 Гц), 7,58 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,46-7,24 (3 H, м), 7,09 (1 H, м), 6,88 (0,5 H, уш.), 5,90 (0,5 H, уш.), 4,68 (0,5 H, дд, J=15,2, 6,6 Гц), 4,59-4,51 (1 H, м), 4,39 (0,5 H, дд, J=15,8, 5,2 Гц), 3,75 (0,5 H, уш. д, J=2,6 Гц), 3,72 (0,5 H, уш. т, J=7,3 Гц), 3,40 (0,5 H, уш.), 3,28 (0,5 H, дд, J =16,4, 6,0 Гц), 3,19 (0,5 H, уш.), 2,94 (0,5 H, м), 2,68 (0,5 H, дд, J=16,4, 2,6 Гц), 2,46 (0,5 H, дд, J=15,8, 9,2 Гц), 2,37-2,30 (0,5 H, м), 2,16-1,97 (3 H, м), 1,80-1,67 (0,5 H, м), 1,44 (4,5 H, c), 1,28 (4,5 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 483,0 (M+H).
{0257}
IM I-v-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, м), 7,47 (1 H, д, J =7,9 Гц), 7,30 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,14 (2 H, м), 7,02 (1 H, уш.), 4,69 (1 H, дд, J=13,8, 5,3 Гц), 4,61 (1 H, дд, J=14,5, 5,3 Гц), 3,45 (1 H, уш.), 2,92 (1 H, дд, J=16,5, 4,6 Гц), 2,61-2,48 (1,5 H, м), 2,45 (3 H, c), 2,26-2,05 (2,5 H, м), 1,45 (9 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 481,0 (M+H).
{0258}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой B (таблицы 14 и 16).
{0259}
Общая методика B
Общую методику В осуществляют соответствии с общей методикой схемы 2 (стадия 5) с последующей очисткой или без очистки колонкой с картриджем SCX или препаративной ВЭЖХ для получения представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0260}
{Таблица 14}
{0261}
{Таблица 15}
{0262}
Пример 12
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,87 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,73 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,33 (1 H, д, J=1,3 Гц), 7,16 (1 H, д, J=1,3 Гц), 7,05 (1 H, уш. д, J=5,9 Гц), 4,71 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 3,17 (1 H, м), 3,00 (1 H, м), 2,79 (1 H, м), 2,52 (1 H, м), 2,46 (3 H, c).
{0263}
Пример 13
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,88 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,74 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,71 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,63 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,51 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,33 (1 H, уш. д, J=5,9 Гц), 4,72 (2 H, д, J=5,9 Гц), 3,17 (1 H, м), 3,01 (1 H, м), 2,59 (1 H, м).
{0264}
Пример 14
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,88 (1 H, уш. дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,69 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,59 (1 H, уш.), 7,50 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,45 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (1 H, д, J=2,0 Гц), 4,85-4,64 (4 H, м), 3,60 (1 H, уш.), 3,18-2,92 (2 H, м), 2,76 (1 H, м), 2,54 (1 H, м).
{0265}
Пример 15
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,70 (1 H, уш. дд, J=4,6, 2,0 Гц), 8,23 (1 H, уш.), 7,86 (1 H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,60 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,46 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1 H, д, J=2,0 Гц), 6,64 (1 H, c), 4,42 (2 H, м), 2,89-2,69 (2 H, м), 2,43 (1 H, м), 2,37 (3 H, c), 2,22 (1 H, м).
{0266}
Пример 16
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,82 (1 H, уш.), 8,77 (1 H, д, J=4,6 Гц), 8,00 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,63 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,50 (1 H, уш. c), 7,36 (1 H, уш. c), 4,39 (2 H, уш. д J=4,6 Гц), 4,29 (1 H, м), 2,80 (2 H, м), 2,37 (3 H, c).
{0267}
{Таблица 16-1}
{Таблица 16-2}
{0268}
IM I-c-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,67 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,34 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,29 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 6,94 (1 H, т, J=5,5 Гц), 4,53 (1 H, дд, J=14,6, 5,5 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=14,6, 5,5 Гц), 3,96 (1 H, т, J=5,5 Гц), 2,96 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц), 2,70 (1 H, ддд, J=17,7, 7,3, 4,9 Гц), 2,53 (1 H, м), 2,40 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 349,0 (M+H).
{0269}
IM I-c-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, дд, J=4,3, 1,2 Гц), 7,69 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,55 (1 H, уш.), 7,37 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=8,5, 6,1 Гц), 7,06 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 6,89 (1 H, дт, J=8,5, 2,4 Гц), 4,48 (1 H, дд, J=9,8, 5,5 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=9,8, 5,5 Гц), 4,03 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,99 (1 H, ддд, J=17,7, 9,8, 4,9 Гц), 2,67 (1 H, м), 2,48 (1 H, м), 2,36 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 333,1 (M+H).
{0270}
IM I-c-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, м), 7,69 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,26 (1 H, уш.), 7,16 (1 H, д, J=1,8 Гц), 6,97 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=15,9, 4,9 Гц), 4,55 (1 H, дд, J=15,9, 4,9 Гц), 3,98 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 3,19 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц), 2,66 (1 H, м), 2,48 (1 H, м), 2,36 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 367,0 (M+H).
{0271}
IM I-c-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,99 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 7,70 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,06 (1 H, м), 6,89 (1 H, м), 4,45 (2 H, м), 4,04 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 3,03 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц), 2,65 (1 H, м), 2,50-2,34 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 335,1 (M+H).
{0272}
IM I-c-5
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,3, 1,2 Гц), 8,07 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 7,69 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 6,62 (2 H, м), 4,46 (2 H, м), 4,01 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,99 (1 H, м), 2,64 (1 H, м), 2,42-2,28 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 335,1 (M+H).
{0273}
IM I-c-6
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,50 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,68 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,60 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 7,36 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц) 7,26, (1 H, ддд, J=15,3, 8,6, 6,7 Гц), 6,80-6,70 (2 H, м), 4,45 (1 H, дд, J=15,9, 5,5 Гц), 4,41 (1 H, дд, J=15,9, 5,5 Гц), 4,02 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,99 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц), 2,66 (1 H, ддд, J=17,7, 7,3, 4,9 Гц), 2,50-2,32 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 317,1 (M+H).
{0274}
IM I-c-7
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,66 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,51 (1 H, дд, J=8,5, 5,5 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,18 (1 H, ддд, J=8,5, 7,9, 2,4 Гц), 7,12 (1 H, уш. т, J=6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=15,9, 6,1 Гц), 4,55 (1 H, дд, J=15,9, 6,1 Гц), 3,99 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,97 (1 H, ддд, J=17,7, 9,8, 4,9 Гц), 2,68 (1 H, ддд, J=17,7, 6,7, 4,9 Гц), 2,53-2,34 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 367,1 (M+H).
{0275}
IM I-c-8
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,67 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,63 (1 H, уш. т, J=6,1 Гц), 7,36 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=8,5, 7,3 Гц), 7,02 (1 H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 6,99 (1 H, дд, J=7,3, 2,4 Гц), 4,43 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,38 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,00 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,99 (1 H, ддд, J=17,7, 9,8, 4,9 Гц), 2,65 (1 H, ддд, J=17,7, 6,7, 5,5 Гц), 2,46-2,31 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 333,1 (M+H).
{0276}
IM I-c-9
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,50 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,68 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,60 (1 H, уш. т, J=6,1 Гц), 7,37 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,22-7,14 (3 H, м), 4,42 (2 H, м), 4,00 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,99 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц), 2,66 (1 H, ддд, J=17,7, 7,3, 4,9 Гц), 2,49-2,31 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 377,0 (M+H).
{0277}
IM I-c-10
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,69 (1 H, д, J=4,3 Гц), 7,65 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,44 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,15 (1 H, м), 7,07 (1 H, дд, J=8,6, 7,3 Гц), 6,35 (1 H, уш.), 4,57 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,49 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 3,91 (1 H, уш. т, J=5,5 Гц), 2,94 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц), 2,75 (1 H, ддд, J=17,7, 6,1, 4,9 Гц), 2,56 (1 H, ддд, J=17,7, 11,7, 6,1 Гц), 2,42 (1 H, ддд, J=17,7, 10,4, 4,9 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 351,0 (M+H).
{0278}
IM I-c-11
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,97 (1 H, уш. т, J=5,9 Гц), 8,71 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,98 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,77 (1 H, дд, J=5,9, 2,6 Гц), 7,64 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,66-7,50 (2 H, м), 6,81 (1 H, c), 4,45 (2 H, уш. д J=5,9 Гц), 2,88-2,70 (2 H, м), 2,50 (1 H, м), 2,34 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 399,3 (M+H).
{0279}
IM I-c-12
+
МС (ESI) m/z: 335,5 (M+H).
{0280}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой C, D, или E (таблицы 17 и 19).
{0281}
Общая методика C
3
2
2
2
3
4
2
2
2
4
O барботируют через раствор субстрата (1,0 экв.) в 50% CHCl-MeOH при -78°С до расходования исходного материала. N барботируют через смесь для удаления избытка O при -78°С. Смесь гасят NaBH (10,0 экв.) и постепенно нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к смеси добавляют 10% водн. лимонную кислоту. Смесь экстрагируют CHCl 3 раза и экстракты промывают водой. Экстракты объединяют, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией NH-геле и/или картриджной колонке SCX или препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0282}
Общая методика D
2
4
Боргидрид натрия (1,5 экв.) Добавляют к раствору субстрата (1,0 экв.) в МеОН и смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. К смеси добавляют воду и летучие вещества удаляют выпариванием. Остаток экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на NH-геле и/или с использованием колонки с картриджем SCX или препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0283}
Общая методика E
2
2
2
2
2
4
К раствору субстрата в CHCl (0,065 М) при комнатной температуре добавляют ТФУК (0,065 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, после чего смесь выливают в воду. Смесь экстрагируют CHCl. Экстракт промывают водой, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме, получая представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения.
{0284}
{Таблица 17-1}
{Таблица 17-2}
{Таблица 17-3}
{0285}
{Таблица 18}
{0286}
Пример 18
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,74 (1 H, м), 8,60 (1 H, уш. c), 7,58 (0,4 H, д, J=7,9 Гц), 7,55 (0,6 H, д, J=7,9 Гц), 7,46 (1 H, уш. c), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,35 (1 H, уш. c), 5,41 (1 H, уш. c), 4,61 (1 H, м), 4,48 (0,8 H, д, J=4,6 Гц), 4,43 (1,2 H, д, J=4,6 Гц), 2,80-1,75 (4 H, м), 2,42 (1,2 H, c), 2,38 (1,8 H, c).
{0287}
Пример 19
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш.), 7,71-7,62 (2 H, м), 7,51 (1 H, м), 7,39 (1 H, м), 7,30 (1 H, уш.), 7,30-7,20 (1 H, м), 4,78-4,69 (3 H, м), 4,33 (0,5 H, уш. c), 3,75 (0,5 H, уш. c), 2,76-1,80 (4 H, м).
{0288}
Пример 20
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,69 (1 H, уш.), 8,62 (1 H, уш.), 7,58 (1 H, м), 7,56 (1 H, д, J=2,6 Гц), 7,48 (1 H, д, J=2,6 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,53 (1 H, уш.), 5,43 (1 H, м), 4,71-4,55 (3 H, м), 4,52-4,40 (2 H, м), 2,40-1,72 (4 H, м).
{0289}
Пример 24
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,48 (1 H, уш. дд, J=4,6, 2,0 Гц), 8,07 (1 H, м), 7,52-7,45 (2 H, м), 7,32 (1 H, J=2,6 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,23 (0,5 H, c), 6,11 (0,5 H, c), 5,16 (1 H, м), 4,54-4,42 (3 H, м), 2,41 (1,5 H, c), 2,39 (1,5 H, c), 2,30-1,64 (4 H, м).
{0290}
Пример 25
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,86 (1 H, т, J=6,6 Гц), 8,49 (1 H, уш. д, J=4,6 Гц), 7,78 (1 H, м), 7,66-7,57 (3 H, м), 7,30 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 6,39 (0,5 H, уш.), 6,27 (0,5 H, уш.), 5,20 (0,5 H, д, J=2,6 Гц), 5,16 (0,5 H, д, J=3,3 Гц), 4,56-4,44 (3 H, м), 2,33-1,75 (4 H, м).
{0291}
Пример 26
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,53 (1 H, уш.), 8,44 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,52 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,36 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,48 (1 H, д, J=6,6 Гц), 4,90 (1 H, м), 4,44 (1 H, д, J=4,6 Гц), 4,42 (1 H, д, J=4,6 Гц), 3,82 (1 H, м), 2,54 (1 H, м), 2,39 (3 H, c), 2,02 (1 H, м).
{0292}
Пример 29
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,69 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,62 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,44 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,35-7,16 (4 H, м), 5,33 (1 H, дд, J=6,1, 2,4 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,94 (1 H, д, J=5,5 Гц), 2,83-2,66 (2 H, м).
{0293}
{Таблица 19}
{0294}
IM I-w-1
+
МС (ESI) m/z: 425,0 (M+H).
{0295}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой A (таблица 20).
{00296}
{Таблица 20}
{0297}
Пример 32
+
ЖХМС (ESI) m/z: 426,2 (M+H), tR 1,39 мин. (метод A).
{0298}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой F (Таблица 21).
{0299}
Общая методика F
4
2
2
3
2
4
Смесь субстрата (1,0 экв.), 4% вод. OsO (1,0 экв.) и NMO (15,0 экв.) в 50% вод. ТГФ перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. К смеси добавляют водный NaSO и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь дважды экстрагируют EtOAc. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и/или с SCX картриджем или препаративной ВЭЖХ с получением представленных ниже соединений примеров.
{0300}
{Таблица 21}
{0301}
{Таблица 22}
{0302}
Представленные далее промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой G или H (Таблица 23).
{0303}
Общая методика G
2
4
Субстрат (1,0 экв.) и йодид триметилсульфоксония (1,2 экв.) растворяют в ДМСО. К полученной смеси при температуре окружающей среды добавляют раствор KOBut (1,2 экв.) в ДМСО. После перемешивания при комнатной температуре до завершения реакции смесь выливают в ледяную воду. Смесь дважды экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракты объединяют, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и/или с SCX картриджем с получением представленных ниже промежуточных соединений. Каждый диастереоизомер может быть выделен колоночной хроматографией на силикагеле.
{0304}
Общая методика H
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в смеси вода-tert-BuOH-THF (2:1:1) порциями при температуре окружающей среды добавляют NBS (2,0 экв.), затем смесь нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре до полного расходования исходного материала. После охлаждения до 0°C реакционную смесь подщелачивают 5 М водным раствором NaOH и перемешивают смесь при 0°C до завершения реакции. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют EtOAc. Экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Объединенные экстракты упаривают и очищают полученный остаток колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений. Каждый диастереоизомер может быть выделен колоночной хроматографией на силикагеле.
{0305}
{Таблица 23}
{0306}
IM I-g-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,45 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,42 (0,5 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,24 (0,5 H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (0,5 H, д, J=2,0 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,11 (0,5 H, д, J=2,0 Гц), 7,10 (0,5 H, д, J=2,0 Гц), 5,94 (0,5 H, уш. т, J=5,9 Гц), 5,79 (0,5 H, уш. т, J=5,9 Гц), 4,63-4,41 (2 H, м), 3,75 (1 H, м), 3,73 (0,5 H, д, J=5,9 Гц), 3,62 (0,5 H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (0,5 H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (0,5 H, д, J=5,9 Гц), 2,47 (1,5 H, c), 2,46 (1,5 H, c), 2,50-1,80 (4 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 377,0 (M+H).
{0307}
IM I-g-2
+
МС (ESI) m/z: 395,0 (M+H).
{0308}
IM I-g-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,67 (2 H, м), 7,44 (2 H, м), 7,30-7,04 (2 H, м), 4,75 (2 H, д, J=5,9 Гц), 3,86 (1 H, д, J=5,9 Гц), 3,03 (1 H, д, J=5,9 Гц), 2,99-2,00 (4 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 414,9 (M+H).
{0309}
IM I-g-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,50 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,46 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,39 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19 (1 H, уш.), 4,67 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,86 (1 H, д, J =6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J =6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,14 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 380,9 (M+H).
{0310}
IM I-g-5
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,51 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,46 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,37 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,24 (1 H, уш.), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,51 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,06 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,65 (1 H, м), 2,50-2,39 (2 H, м), 2,19 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 380,9 (M+H).
{0311}
IM I-g-6
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,44 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,17 (1 H, уш.), 7,01 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 4,67 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,77 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,13 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 365,1 (M+H).
{0312}
IM I-g-7
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,51 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=8,5, 6,1 Гц), 7,23-7,18 (3 H, м), 7,00 (1 H, м), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,51 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,06 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,66 (1 H, м), 2,51-2,39 (2 H, м), 2,19 (1 H, м).
МС (ESI) m/z: 364,7 (M+H).
{0313}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой I, J или K (таблица 24).
{0314}
Общая методика I
2
4
Раствор 1,0 М NaOMe в МеОН (1,3 экв.) добавляют небольшими порциями при температуре окружающей среды к субстрату (1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре до завершения реакции смесь концентрируют в вакууме с получение стеклообразного остатка. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колонки с SCX картриджем и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0315}
Общая методика J
2
4
Раствор субстрата (1,0 экв.) в МеОН обрабатывают амином (45 экв.) при комнатной температуре до завершения реакции. Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между EtOAc и водой. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и/или с SCX картриджем и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0316}
Общая методика K
4
3
2
4
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.) в EtOH при температуре окружающей среды добавляют NaBH (6,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, после чего к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc и промывают водн. NaHCO. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колонки с картриджем SCX и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0317}
{Таблица 24-1}
{Таблица 24-2}
{Таблица 24-3}
{Таблица 24-4}
{Таблица 24-5}
{0318}
{Таблица 25}
{0319}
Пример 41
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,27 (1 H, уш. c), 8,74 (1 H, д, J=4,5 Гц), 7,75-7,80 (2 H, м), 7,62 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,53 (1 H, дд, J=8,0, 4,7 Гц), 7,45 (1 H, дд, J=8,4, 2,1 Гц), 7,36 (1 H, д, J=8,3 Гц), 4,40 (2 H, т, J=5,3 Гц), 3,88 (1 H, д, J=8,6 Гц), 3,53 (1 H, д, J=8,4 Гц) 2,29-2,48 (5 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 413,2 (M+H).
{0320}
Пример 42
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, дт, J=4,7, 1,6 Гц), 7,51 (1 H, дт, J=7,8, 1,5 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=8,5, 6,1 Гц), 7,14-7,25 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,51-4,68 (2 H, м), 3,76 (2 H, дд, J=9,5, 8,4 Гц), 3,34-3,37 (4 H, м), 2,57-2,72 (1 H, м), 2,38-2,49 (1 H, м) 2,18-2,32 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 397,2 (M+H).
{0321}
Пример 51
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. д, J=4,7 Гц), 7,54 (1 H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,34 (1 H, д, J=7,7 Гц), 7,27-7,30 (1 H, м), 7,19-7,25 (1 H, м), 4,48-4,65 (3 H, м), 3,99-4,13 (4 H, м), 3,89 (2 H, уш. c), 3,56 (1 H, уш. д, J=13,0 Гц), 3,18 (1 H, уш. д, J=13,1 Гц), 2,67-2,82 (1 H, м), 2,16-2,28 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 454,2 (M+H).
{0322}
Пример 52
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, дт, J=4,7, 1,6 Гц), 7,49 (1 H, дт, J=7,8, 1,5 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,5, 6,1 Гц), 7,09-7,25 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,53-4,67 (2 H, м), 4,41 (1 H, квин, J=5,78 Гц), 3,74-3,82 (1 H, м), 3,57 (1 H, уш. c), 3,07-3,16 (2 H, м), 3,00 (1 H, уш. т, J=6,4 Гц), 2,85 (1 H, д, J=12,8 Гц), 2,56-2,77 (1 H, м), 2,13-2,37 (4 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 438,3 (M+H).
{0323}
Пример 53
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61-8,64 (1 H, м), 7,49 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,0 Гц), 7,09-7,25 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,54-4,66 (2 H, м), 4,03 (1 H, уш. т, J=5,8 Гц), 3,66-3,84 (1 H, м), 3,58 (1 H, уш. c), 3,15-3,24 (4 H, м), 2,95-3,10 (1 H, м), 2,85 (1 H, уш. д, J=12,8 Гц), 2,58-2,72 (1 H, м), 2,08-2,35 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 452,0 (M+H).
{0324}
Пример 54
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, д, J=5,0 Гц), 7,50 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,0 Гц), 7,10-7,25 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,54-4,67 (2 H, м), 3,46 (1 H, д, J=8,0 Гц), 3,22-3,39 (4 H, м), 2,90 (1 H, д, J=12,8 Гц), 2,59-2,74 (1 H, м), 2,14-2,27 (3 H, м), 1,45 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 452,3 (M+H).
{0325}
Пример 55
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, дт, J=4,7, 1,6 Гц), 7,48 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,41 (1 H, т, J=7,0 Гц), 7,08-7,24 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,53-4,67 (2 H, м), 3,14-3,41 (6 H, м), 3,10 (2 H, уш. c), 2,83 (1 H, уш. д, J=12,6 Гц), 2,49-2,76 (1 H, м), 2,13-2,37 (3 H, м), 1,43 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 466,3 (M+H).
{0326}
Пример 56
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, дт, J=4,7, 1,7 Гц), 7,50 (1 H, дт, J=7,9, 1,5 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,4, 6,0 Гц), 7,13-7,25 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,55-4,67 (2 H, м), 3,64 (2 H, т, J=5,2 Гц), 3,12 (1 H, д, J=12,0 Гц), 2,92 (1 H, д, J=12,0 Гц), 2,68-2,83 (2 H, м), 2,28-2,36 (1 H, м), 2,13-2,25 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 426,3 (M+H).
{0327}
Пример 57
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, дт, J=4,7, 1,7 Гц), 7,51 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,5, 6,1 Гц), 7,10-7,25 (3 H, м), 6,99 (1 H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 4,54-4,67 (2 H, м), 3,43-3,66 (3 H, м), 3,03 (1 H, д, J=14,1 Гц), 2,87 (1 H, уш. д, J=14,2 Гц), 2,57-2,73 (3 H, м), 2,14-2,41 (6 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 440,0 (M+H).
Представленные далее промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой L (таблица 26).
{0328}
Общая методика L
3
4
3
3
NaN (3,0 экв.) и NHCl (3,0 экв.) добавляют к раствору субстрата (1,0 экв.) в МеOH и перемешивают смесь при 60°C до завершения реакции. Реакцию гасят водным раствором NaHCO и экстрагируют полученную смесь CHCl. Экстракт концентрируют при пониженном давлении с получением представленных далее промежуточных соединений.
{0329}
{Таблица 26}
{0330}
IM I-h-3-1
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,65 (1 H, дт, J=4,7, 1,71 Гц), 7,53 (1 H, дт, J=7,9, 1,5 Гц), 7,45 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,36 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,27-7,31 (2 H, м), 7,16 (1 H, уш. д, J=5,3 Гц), 4,54-4,67 (2 H, м), 3,70 (2 H,д, J=1,1 Гц), 3,20 (c, 1 H), 2,59-2,74 (1 H, м), 2,36-2,46 (1 H, м), 2,13-2,33 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 424,2 (M+H).
{0331}
IM I-h-3-2
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,60-8,66 (1 H, м), 7,52 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,46 (1 H, c), 7,17-7,39 (6 H, м), 4,54-4,68 (2 H, м), 3,53-3,60 (1 H, м), 3,41 (1 H, д, J=13,0 Гц), 2,41-2,55 (2 H, м), 2,26-2,39 (1 H, м), 2,01-2,21 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 424,2 (M+H).
{0332}
Общая методика: схема 11, стадия 1
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.) в МеCN и воде (100 экв.) при 60°С добавляют порцию трифенилфосфина (2,0 экв.). Смесь перемешивают при указанной температуре до завершения реакции. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 27).
{0333}
{Таблица 27}
{0334}
IM I-m-1
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,46 (1 H, дт, J=4,7, 1,9 Гц), 7,21-7,48 (6 H, м), 7,13 (1 H, ддд, J=7,8, 4,8, 0,9 Гц), 4,57-4,72 (2 H, м), 2,57-2,78 (1 H, м), 2,45-2,55 (1 H, м), 2,34 (1 H, тдд, J=14,1, 14,1, 4,3, 2,9 Гц), 2,16 (1 H, c) 1,91 (1 H, c), 1,71 (1 H, дт, J=13,6, 3,7 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 380,1 (M+H).
{0335}
IM I-m-2
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,47 (1 H, дт, J=4,7, 1,7 Гц), 7,63-7,70 (1 H, м), 7,32-7,49 (4 H, м), 7,19-7,29 (2 H, м), 7,13 (1 H, ддд, J=7,9, 4,7, 0,7 Гц), 4,54-4,68 (2 H, м), 2,49-2,70 (3 H, м), 2,23-2,36 (2 H, м), 2,09-2,20 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 380,1 (M+H).
{0336}
Общая методика: схема 11, стадия 2
4
3
2
4
Триэтиламин (1,5 экв.) и 2-нитрофенилсульфинилхлорид (1,2 экв.) при 0°С последовательно добавляют к раствору субстрата в дихлорметане (1,0 экв.). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до завершения реакции, после чего реакцию гасят водным раствором NHCl. Смесь экстрагируют CHCl, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении с получением представленных далее промежуточных соединений (таблица 28).
{0337}
{Таблица 28}
{0338}
IM XIV-1
+
МС (ESI) m/z: 565,0 (M+H)
{0339}
IM XIV-2
+
МС (ESI) m/z: 565,0 (M+H).
{0340}
Общая методика: схема 11, стадия 3
4
3
К раствору субстрата (1,0 экв.) в ДМФА добавляют NaOAc (10 экв.) и перемешивают смесь при 100°C до расходования исходного материала. К смеси добавляют водн. раствор NaOH (5 N, 5 экв.) и перемешивают смесь при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакцию гасят водн. NHCl и экстрагируют смесь CHCl. Экстракт концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений (таблица 29).
{0341}
{Таблица 29}
{0342}
IM XVI-1
+
МС (ESI) m/z: 583,1 (M+H).
{0343}
IM XV-2
+
МС (ESI) m/z: 583,1 (M+H).
{0344}
Общая методика: схема 11, стадия 4
2
3
Смесь субстрата (1,0 экв.), 4-меркаптобензойной кислоты (2,0 экв.) и KCO (4,0 экв.) в ДМФА перемешивают при 80°С до завершения реакции. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колонки с картриджем SCX с получением представленных далее соединений примеров (таблица 30).
{0345}
{Таблица 30}
{0346}
Пример 59
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,56-8,65 (1 H, м), 7,50 (1 H, уш. д, J=8,1 Гц), 7,45 (1 H, д, J=2,2 Гц), 7,30-7,39 (1 H, м), 7,13-7,29 (3 H, м), 4,60 (2 H, дд, J=10,0, 5,9 Гц), 2,90-3,09 (2 H, м), 2,29-2,45 (2 H, м), 2,05-2,17 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 398,2 (M+H).
{0347}
Пример 60
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, дд, J=2,7, 1,3 Гц), 7,52 (1 H, д, J=7,3 Гц) 7,40-7,44 (1 H, м), 7,27-7,36 (2 H, м), 7,12-7,25 (3 H, м), 4,51-4,65 (2 H, м), 3,14-3,31 (2 H, м), 2,67-3,00 (2 H, м), 2,17-2,31 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 398,2 (M+H).
{0348}
Общая методика: схема 12, стадия 1
2
4
Хлорацетилхлорид (1,1 экв.) по каплям добавляют к двухфазному раствору субстрата (1,0 экв.) в дихлорметане (0,3 М) и 0,5 N NaOH (2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при указанной температуре до завершения реакции. Смесь экстрагируют дихлорметаном 3 раза, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении с получением представленных далее промежуточных соединений (таблица 31).
{0349}
{Таблица 31}
{0350}
IM XVI-1
+
МС (ESI) m/z: 474,1 (M+H).
{0351}
IM XVI-2
+
МС (ESI) m/z: 474,1 (M+H).
{0352}
Общая методика: схема 12, стадия 2
К раствору субстрата (1,0 экв.) в 50% дихлорметан/2-пропанол порциями добавляют tert-BuOK (4,0 экв.) при 0°С. Раствор оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают до завершения реакции. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный сырой остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров (таблица 32).
{0353}
{Таблица 32}
{0354}
Пример 61
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,61-8,69 (1 H, м), 7,54 (1 H, д, J=7,7 Гц), 7,46 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,16-7,40 (6 H, м), 6,18 (1 H, уш. c), 4,56-4,69 (2 H, м), 4,34 (1 H, дд, J=12,2, 2,2 Гц), 4,17 (2 H, дд, J=17,5, 16,6 Гц), 3,37 (1 H, дд, J=12,2, 2,9 Гц), 2,77-2,95 (1 H, м), 2,40-2,50 (1 H, м), 2,12-2,32 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 438,1 (M+H).
{0355}
Пример 62
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 8,70 (1 H, д, J=4,7 Гц), 7,57 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,46 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,27-7,35 (3 H, м), 7,14-7,22 (1 H, м), 5,95 (1 H, уш. c), 4,53-4,65 (2 H, м), 4,25-4,42 (2 H, м), 4,20 (1 H, д, J=11,4 Гц), 3,43 (1 H, дд, J=12,4, 4,0 Гц), 2,54-2,64 (1 H, м) 2,29-2,53(3 H, м), 1,25 (1 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 438,1 (M+H).
{0356}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой M (таблицы 33 и 35).
{0357}
Общая методика M
3
2
4
К смеси субстрата (1,0 экв.), хирального рутениевого катализатора (5% мол.) и триэтиламина (2,0 экв.) в ДМФА при 0°С добавляют муравьиную кислоту (5,0 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин. и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, после чего к смеси добавляют водн. NaHCO. Смесь дважды экстрагируют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Экстракты объединяют, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и каждый диастереоизомер выделяют колоночной хроматографией на силикагеле и/или препаративной ТСХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0358}
{Таблица 33-1}
{Таблица 33-2}
{Таблица 33-3}
{Таблица 33-4}
{Таблица 33-5}
{Таблица 33-6}
{Таблица 33-7}
{Таблица 33-8}
{0359}
{Таблица 34}
{0360}
Пример 63
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,42 (1 H, д, J=4,6 Гц), 8,37 (1 H, уш.), 7,49 (1 H, уш. c), 7,37 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1 H, уш. c), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,18 (1 H, д, J=4,0 Гц), 4,52 (1 H, д, J=4,0 Гц), 4,43 (2 H, д, J=4,0 Гц), 3,66 (1 H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 2,40 (3 H, c), 2,18-1,99 (2 H, м), 1,84-1,79 (2 H, м).
Хиральная ВЭЖХ: tR=28,1 мин. (метод E), >99% e.e., d.e.
{0361}
Пример 64
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,42 (1 H, д, J=4,6 Гц), 8,34 (1 H, уш.), 7,48 (1 H, уш. c), 7,39 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1 H, уш. c), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,11 (1 H, д, J=3,3 Гц), 4,55 (1 H, уш.), 4,37 (2 H, д, J=4,6 Гц), 3,73 (1 H, дд, J=5,9, 5,9 Гц), 2,36 (3 H, c), 2,22 (1 H, м), 2,05 (1 H, м), 1,84 (1 H, м), 1,65 (1 H, м).
Хиральная ВЭЖХ: tR=15,0 мин. (метод E), >99% e.e., d.e.
{0362}
Пример 65
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,39 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,31 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,03 (1 H, уш.), 4,74 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,51 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,46 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,72 (1 H, дд, J=9,2, 6,1 Гц), 2,38-2,26 (2 H, м), 2,06 (1 H, м), 1,78 (1 H, м). Сигнал ОН не визуализируется.
{0363}
Пример 66
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,47 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,36 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,26 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1 H, м), 7,20 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 5,84 (1 H, уш.), 4,70 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,49 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,39 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,72 (1 H, дд, J=6,1, 4,3 Гц), 2,37 (1 H, м), 2,21 (1 H, м), 2,10 (1 H, м), 1,90 (1 H, м). Сигнал ОН не визуализируется.
{0364}
Пример 67
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,42 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,37 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,13 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 6,96 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 6,00 (1 H, уш.), 4,74 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,51 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 4,12 (1 H, уш.), 3,73 (1 H, дд, J=9,2, 6,1 Гц), 2,38-2,23 (2 H, м), 2,07 (1 H, м), 1,80 (1 H, м).
{0365}
Пример 68
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 6,94 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 5,87 (1 H, уш.), 4,70 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,49 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,39 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,10 (1 H, уш.), 3,71 (1 H, дд, J=6,1, 4,9 Гц), 2,36 (1 H, м), 2,20 (1 H, м), 2,10 (1 H, м), 1,90 (1 H, м).
{0366}
Пример 69
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,43 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,24 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,3, 4,9 Гц), 7,06 (1 H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 5,90 (1 H, уш.), 4,73 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,63-4,54 (2 H, м), 4,12 (1 H, уш.), 3,70 (1 H, дд, J=7,9, 7,3 Гц), 2,37-2,21 (2 H, м), 2,06 (1 H, м), 1,77 (1 H, м).
{0367}
Пример 70
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,47 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,22 -7,19 (2 H, м), 7,03 (1 H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 5,74 (1 H, уш.), 4,68 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,60 (1 H, ддд, J=14,7, 6,1, 1,2 Гц), 4,46 (1 H, ддд, J=14,7, 5,5, 1,2 Гц), 4,03 (1 H, уш.), 3,69 (1 H, дд, J=6,1, 4,3 Гц), 2,35 (1 H, м), 2,19 (1 H, м), 2,08 (1 H, м), 1,89 (1 H, м).
{0368}
Пример 71
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,50 (1 H, д, J=4,9 Гц), 7,41 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,07 (1 H, м), 6,94 (1 H, ддд, J=9,2, 6,7, 1,8 Гц), 5,94 (1 H, уш.), 4,74 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,50 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,46 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,09 (1 H, уш.), 3,73 (1 H, дд, J=9,2, 6,1 Гц), 2,39-2,23 (2 H, м), 2,06 (1 H, м), 1,79 (1 H, м).
{0369}
Пример 72
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,3, 4,9 Гц), 7,01 (1 H, м), 6,93 (1 H, м), 5,97 (1 H, уш.), 4,71 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,46 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,40 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,12 (1 H, уш.), 3,73 (1 H, дд, J=6,1, 4,9 Гц), 2,34 (1 H, м), 2,22-2,04 (2 H, м), 1,93 (1 H, м).
{0370}
Пример 73
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, д, J=4,9 Гц), 7,47 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,66 (2 H, дд, J=8,6, 7,9 Гц), 5,75 (1 H, уш.), 4,69 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,52 (1 H, ддд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,42 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,10 (1 H, уш. c), 3,70 (1 H, дд, J=5,5, 5,5 Гц), 2,34 (1 H, м), 2,22 (1 H, м), 2,09 (1 H, м), 1,91 (1 H, м).
{0371}
Пример 74
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,46 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,46 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1 H, м), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,84-6,74 (2 H, м), 6,02 (1 H, дд, J=5,5, 5,5 Гц), 4,69 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,43 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,37 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,16 (1 H, уш.), 3,70 (1 H, дд, J=5,5, 5,5 Гц), 2,33 (1 H, м), 2,17-2,04 (2 H, м), 1,94 (1 H, м).
{0372}
Пример 75
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,50 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,57 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,37 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,23 (1 H, ддд, J=8,6, 8,6, 2,4 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,03 (1 H, уш.), 4,74 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=15,3, 6,7 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,03 (1 H, уш.), 3,72 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 2,35 (1 H, м), 2,26 (1 H, м), 2,07 (1 H, м), 1,79 (1 H, м).
{0373}
Пример 76
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,51 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,45 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,23-7,19 (2 H, м), 5,74 (1 H, уш.), 4,70 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,52 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,71 (1 H, дд, J=6,1, 4,3 Гц), 2,37 (1 H, м), 2,21 (1 H, м), 2,10 (1 H, м), 1,89 (1 H, м). Сигнал ОН не визуализируется.
{0374}
Пример 77
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,47 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 6,7 Гц), 7,17 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,10 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,08 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 6,14 (1 H, дд, J=6,1, 5,3 Гц), 4,73 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,46 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,43 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,26 (1 H, уш.), 3,71 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 2,37-2,21 (2 H, м), 2,05 (1 H, м), 1,76 (1 H, м).
{0375}
Пример 78
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 5,5 Гц), 7,20 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,10-7,04 (2 H, м), 5,80 (1 H, уш.), 4,70 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,45 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,38 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,11 (1 H, уш.), 3,71 (1 H, дд, J=5,5, 4,9 Гц), 2,35 (1 H, м), 2,19 (1 H, м), 2,09 (1 H, м), 1,91 (1 H, м).
{0376}
Пример 79
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,42 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,27-7,18 (3 H, м), 7,18 (1 H, дд, J=7,3, 4,9 Гц), 6,01 (1 H, уш.), 4,74 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,43 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,15 (1 H, c), 3,72 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 2,38-2,22 (2 H, м), 2,06 (1 H, м), 1,77 (1 H, м).
{0377}
Пример 80
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,50 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,46 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,26-7,13 (4 H, м), 5,83 (1 H, уш.), 4,69 (1 H, дд, J=8,6, 7,9 Гц), 4,43 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,36 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,14 (1 H, c), 3,71 (1 H, дд, J=5,5, 4,9 Гц), 2,35 (1 H, м), 2,24-2,04 (2 H, м), 1,90 (1 H, м).
{0378}
Пример 81
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, д, J=4,9 Гц), 7,44 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16 (1 H, м), 7,09 (1 H, м), 5,95 (1 H, уш.), 4,76 (1 H, дд, J=8,6, 4,9 Гц), 4,54 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,50 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,75 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 3,49 (1 H, c), 2,39-2,25 (2 H, м), 2,07 (1 H, м), 1,81 (1 H, м).
{0379}
Пример 82
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,48 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,12-7,02 (2 H, м), 5,86 (1 H, уш.), 4,72 (1 H, дд, J=9,2, 5,5 Гц), 4,45 (1 H, дд, J=15,3, 6,7 Гц), 4,40 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,73 (1 H, дд, J=6,1, 4,2 Гц), 2,90 (1 H, уш.), 2,36 (1 H, м), 2,28-2,09 (2 H, м), 1,92 (1 H, м).
{0380}
Пример 83
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,44 (1 H, уш.), 8,43 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,56 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,49 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,35 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 5,41 (1 H, д, J=5,3 Гц), 5,09 (1 H, дд, J=11,9, 5,3 Гц), 4,38 (2 H, д, J=4,6 Гц), 4,08 (1 H, дд, J=7,9, 5,3 Гц), 2,47 (1 H, м), 2,36 (3 H, c), 1,97 (1 H, м).
{0381}
Пример 84
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 63.
Хиральная ВЭЖХ: tR=25,1 мин. (метод E), >99% e.e., d.e.
{0382}
Пример 85
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 64.
Хиральная ВЭЖХ: tR=17,9 мин. (метод E), >99% e.e., d.e.
{0383}
Пример 86
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,73 (1 H, уш.), 8,45 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,79 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,66 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,57 (1 H, дд, J=7,9, 7,3 Гц), 7,49 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,14 (1 H, д, J=4,0 Гц), 4,56 (1 H, уш.), 4,52-4,43 (2 H, м), 3,85 (1 H, дд, J=5,9, 5,3 Гц), 2,25-2,18 (2 H, м), 1,92 (1 H, м), 1,69 (1 H, м).
{0384}
Пример 87
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 65.
{0385}
Пример 88
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 66.
{0386}
Пример 89
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 67.
{0387}
Пример 90
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 68.
{0388}
Пример 91
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 69.
{0389}
Пример 92
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 70.
{0390}
Пример 93
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 71.
{0391}
Пример 94
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 72.
{0392}
Пример 95
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 77.
{0393}
Пример 96
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 78.
{0394}
Пример 97
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 83.
{0395}
Пример 98
1
6
H ЯМР (ДМСО d) δ 8,53 (1 H, уш.), 8,44 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,52 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,36 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,48 (1 H, д, J=7,33 Гц), 4,90 (1 H, дд, J=13,8, 6,6 Гц), 4,47 (1 H, дд, J=14,5, 4,6 Гц), 4,40 (1 H, дд, J=14,5, 4,6 Гц), 3,82 (1 H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 2,57 (1 H, м), 2,39 (3 H, c), 2,02 (1 H, м).
{0396}
{Таблица 35-1}
{Таблица 35-2}
{0397}
IM II-d-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,69 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,74 (1 H, м), 4,32 (1 H, уш.), 3,83, (3 H, c), 2,53-2,34 (3 H, м), 2,08-1,98 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 226,1 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=16,7 мин. (метод F), >99% e.e., d.e.
{0398}
IM II-d-4
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,79 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 4,80 (1 H, м), 4,06 (1 H, уш.), 3,81, (3 H, c), 2,74-2,65 (1 H, м), 2,45-2,39 (1 H, м), 2,27-2,13 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 226,1 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=34,6 мин. (метод F), >99% e.e., d.e.
{0399}
IM II-d-5
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения II-d-3.
Хиральная ВЭЖХ: tR=12,2 мин. (метод F), >99% e.e., d.e.
{0400}
IM II-d-6
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения II-d-4.
Хиральная ВЭЖХ: tR=13,9 мин. (метод F), >99% e.e., d.e.
{0401}
IM II-d-7
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,50 (1 H, м), 7,43 (1 H, дд, J=7,3, 2,4 Гц), 4,72 (1 H, м), 3,97 (1 H, уш.), 3,85 (3 H, c), 2,52-2,33 (3 H, м), 2,03 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 244,0 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=7,3 мин. (метод H), 98,8% e.e., >99% д.e
{0402}
IM II-d-8
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, м), 7,52 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 4,78 (1 H, м), 3,83 (3 H, c), 3,69 (1 H, c), 2,54 (1 H, м), 2,41 (1 H, м), 2,26-2,11 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 244,0 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=9,6 мин. (метод H), 97,5% e.e., 97,1% d.e.
{0403}
IM II-d-9
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,44 (1 H, c), 7,49 (1 H, c), 4,73 (1 H, м), 4,34 (1 H, уш.), 3,83 (3 H, c), 2,48-2,32 (3 H, м), 2,35 (3 H, c), 2,02 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 238,2 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=15,4 мин. (метод G), 98,6% e.e., 97,0% d.e.
{0404}
IM II-d-10
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,43 (1 H, c), 7,56 (1 H, c), 4,79 (1 H, м), 3,82 (3 H, c), 2,68 (1 H, м), 2,37 (1 H, м), 2,35 (3 H, c), 2,24-2,11 (2 H, м), 1,86 (1 H, уш.).
+
МС (ESI) m/z: 238,2 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=10,4 мин. (метод G), >99% e.e., 96,4% d.e.
{0405}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой A (таблица 36).
{0406}
{Таблица 36-1}
{Таблица 36-2}
{Таблица 36-3}
{Таблица 36-4}
{Таблица 36-5}
{0407}
{Таблица 37}
{0408}
Пример 99
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,6, 2,0, 1,3 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 2,0, 1,3 Гц), 7,33 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,16 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,08 (1 H, уш.), 4,76 (1 H, дд, J=5,3, 5,3 Гц), 4,73 (1 H, дд, J=13,8, 5,3 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=13,8, 5,3 Гц), 4,35 (1 H, c), 2,66-2,23 (3 H, м), 2,48 (3 H, c), 2,00 (1 H, м).
Хиральная ВЭЖХ: tR=11,5 мин. (метод I), >99% e.e., d.e.
{0409}
Пример 100
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным соединения примера 99.
Хиральная ВЭЖХ: tR=15,2 мин. (метод I), >99% e.e., d.e.
{0410}
Пример 101
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. д, J=4,6 Гц), 7,71 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,65 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 2,0, 1,3 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=7,9, 7,3 Гц), 7,32 (1 H, уш.), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,79-4,71 (3 H, м), 4,35 (1 H, c), 2,57 (1 H, м), 2,44-2,27 (2 H, м), 2,03 (1 H, м).
Хиральная ВЭЖХ: tR=20,7 мин. (метод K), >99% e.e., d.e.
{0411}
Пример 102
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 101.
Хиральная ВЭЖХ: tR=29,8 мин. (метод K), >99% e.e., d.e.
{0412}
Пример 103
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. д, J=4,6 Гц), 7,65 (1 H, уш.), 7,45 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,42 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,83-4,65 (5 H, м), 4,32 (1 H, c), 3,82 (1 H, уш.), 2,52 (1 H, м), 2,42-2,21 (2 H, м), 2,00 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 399,0 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=12,2 мин. (метод J), >99% e.e., d.e.
{0413}
Пример 104
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным соединения примера 103.
Хиральная ВЭЖХ: tR=16,4 мин. (метод J), >99% e.e., d.e.
{0414}
Пример 107
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,25-7,22 (1 H, уш.), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 4,74 (1 H, м), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,46 (1 H, уш. c), 2,61-2,28 (3 H, м), 2,02 (1 H, м).
{0415}
Пример 108
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,48 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,23 (1 H, уш.), 7,12 (1 H, м), 6,98 (1 H, м), 4,75 (1 H, м), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,40 (1 H, уш. c), 2,61-2,28 (3 H, м), 2,02 (1 H, м).
{0416}
Пример 109
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,48 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,36 (1 H, м), 7,26-7,23 (1 H, уш.), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 6,91-6,84 (2 H, м), 4,75 (1 H, м), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,53 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,49 (1 H, уш. c), 2,61-2,27 (3 H, м), 2,02 (1 H, м).
{0417}
Пример 111
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,48 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,21 (1 H, уш.), 7,16-7,14 (2 H, м), 4,74 (1 H, м), 4,62 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,54 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 4,43 (1 H, уш. c), 2,61-2,27 (3 H, м), 2,01 (1 H, м).
{0418}
Пример 116
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,52 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=1,8, 1,8 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,14-7,08 (1 H, уш.), 7,11 (1 H, ддд, J=9,2, 1,8, 1,8 Гц), 4,79-4,63 (3 H, м), 4,46 (1 H, уш.), 2,61-2,26 (3 H, м), 2,02 (1 H, м).
{0419}
Пример 117
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 116.
{0420}
Пример 119
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,44 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,43 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,37 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,20 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1 H, уш.), 5,45 (1 H, м), 4,73 (1 H, м), 4,38 (1 H, уш.), 2,62-2,30 (3 H, м), 2,02 (1 H, м), 1,59 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0421}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой N (таблицы 38 и 40).
{0422}
Общая методика N
Смесь субстрата (1,0 экв.) и 2 N вод. NaOH (2,0 экв.) в МеOH перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего к смеси добавляют 2 N соляную кислоту (2,2 экв.). Смесь концентрируют в вакууме. К полученной смеси добавляют толуол и MeCN и концентрируют смесь в вакууме. Эту процедуру повторяют 3 раза для удаления оставшейся воды. Порошкообразный остаток растворяют в ТГФ и к полученному раствору при температуре окружающей среды добавляют амин (1,1 экв.), триэтиламин (1,3 экв.) и DMT-MM (1,8 экв.). Смесь перемешивают до завершения реакции, после чего нерастворимый материал удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и/или с SCX картриджем и затем препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0423}
{Таблица 38-1}
{Таблица 38-2}
{Таблица 38-3}
{Таблица 38-4}
{Таблица 38-5}
{Таблица 38-6}
{Таблица 38-7}
{Таблица 38-8}
{Таблица 38-9}
{Таблица 38-10}
{Таблица 38-11}
{Таблица 38-12}
{Таблица 38-13}
{Таблица 38-14}
{Таблица 38-15}
{Таблица 38-16}
{Таблица 38-17}
{Таблица 38-18}
{Таблица 38-19}
{Таблица 38-20}
{Таблица 38-21}
{Таблица 38-22}
{Таблица 38-23}
{0424}
{Таблица 39-1}
{Таблица 39-2}
{0425}
Пример 126
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,53 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1 H, уш. c), 7,25 (1 H, м), 7,14 (1 H, уш. c), 6,98 (1 H, уш. д, J=5,3 Гц), 4,80 (1 H, дд, J=5,3, 5,3 Гц), 4,70 (1 H, дд, J=13,8, 5,9 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=13,8, 5,9 Гц), 3,79 (1 H, уш. c), 2,65 (1 H, м), 2,46 (3 H, c), 2,40-2,28 (2 H, м), 2,16 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 382,9 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=13,6 мин. (метод I), 99,0% e.e., >99% d.e.
{0426}
Пример 127
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 126.
Хиральная ВЭЖХ: tR=17,0 мин. (метод I), 98,2% e.e., >99% d.e.
{0427}
Пример 128
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, ддд, J=4,6, 2,0, 1,3 Гц), 7,70 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,2 Гц), 7,54 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 7,2 Гц), 7,24 (1 H, уш.), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,81 (1 H, дд, J=5,3, 4,6 Гц), 4,71 (2 H, д, J=5,9 Гц), 3,87 (1 H, уш.), 2,68 (1 H, м), 2,42-2,08 (3 H, м).
Хиральная ВЭЖХ: tR=35,1 мин. (метод K), >99% e.e., d.e.
{0428}
Пример 129
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 128.
Хиральная ВЭЖХ: tR=23,9 мин. (метод K), >99% e.e., d.e.
{0429}
Пример 130
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 8,69 (1 H, уш.), 8,61 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,56 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,55 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,48 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 5,54 (1 H, т, J=5,3 Гц), 5,43 (1 H, д, J=4,0 Гц), 4,70 (2 H, д, J=5,3 Гц), 4,63 (1 H, д, J=4,0 Гц), 4,50 (2 H, м), 2,76-2,55 (1 H, м), 2,14-1,90 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 398,9 (M+H).
Хиральная ВЭЖХ: tR=14,1 мин. (метод J), 98,2% e.e., >99% d.e.
{0430}
Пример 131
1
H ЯМРand MS were identified with the Example 130.
Хиральная ВЭЖХ: tR=39,1 мин. (метод J), >99% e.e., d.e.
{0431}
Пример 132
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,54 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,36 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,23 (2 H, м), 7,18 (1 H, уш.), 4,80 (1 H, ддд, J=6,7, 6,0, 1,2 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,79 (1 H, уш. c), 2,67 (1 H, м), 2,41-2,25 (2 H, м), 2,15 (1 H, м).
{0432}
Пример 133
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 132.
{0433}
Пример 134
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,54 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,13 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 4,81 (1 H, дд, J=5,5, 4,9 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,74 (1 H, уш. c), 2,67 (1 H, м), 2,41-2,25 (2 H, м), 2,15 (1 H, м).
{0434}
Пример 135
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 134.
{0435}
Пример 150
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,52 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,48 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 4,79-4,73 (4 H, м), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,82 (1 H, уш.), 3,67 (1 H, уш.), 2,61 (1 H, м), 2,37-2,21 (2 H, м), 2,11 (1 H, м).
Пример 158
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,6 Гц), 7,56 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=7,6, 1,3 Гц), 7,28-7,15 (3 H, м), 4,81 (1 H, дд, J=6,3, 4,9 Гц), 4,70 (1 H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,5, 6,3 Гц), 3,62 (1 H, c), 2,66 (1 H, м), 2,44-2,08 (3 H, м).
{0436}
Пример 159
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 158.
{0437}
Пример 191
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, м), 7,42 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25-7,20 (2 H, м), 7,19 (1 H, д, J=7,9 Гц), 6,79 (1 H, уш.), 4,80 (1 H, ддд, J=6,4, 5,2, 1,2 Гц), 3,80 (1 H, уш.), 3,75-3,59 (2 H, м), 3,03 (2 H, дт, J=6,7, 1,8 Гц), 2,62 (1 H, м), 2,38-2,22 (2 H, м), 2,10 (1 H, м).
{0438}
Пример 192
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,60 (1 H, д, J =7,9 Гц), 7,28 (2 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,83 (1 H, дд, J=6,1, 5,5 Гц), 3,76 (1 H, уш.), 3,69 (4 H, дд, J=4,9, 4,3 Гц), 3,48 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 3,41 (1 H, дд, J=14,1, 5,5 Гц), 2,70 (1 H, м), 2,63 (4 H, дд, J=4,9, 4,3 Гц), 2,38 (1 H, м), 2,28 (1 H, м), 2,16 (1 H, м), 1,70-1,52 (5 H, м), 1,47-1,37 (4 H, м), 1,24 (1H, м).
{0439}
Пример 237
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,56 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,50 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 3,1 Гц), 7,08 (1 H, м), 7,02 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 3,1 Гц), 5,43 (1 H, м), 4,81 (1 H, уш. т, J=5,8 Гц), 2,90 (1 H, уш.), 2,69 (1 H, м), 2,41-2,26 (2 H, м), 2,17 (1 H, м), 1,60 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0440}
Пример 238
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, м), 7,62 (1 H, уш. д, J=7,3 Гц), 7,40 (0,5 H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (0,5 H, д, J=1,8 Гц), 7,30 (0,5 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,29 (0,5 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,180 (0,5 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,179 (0,5 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,12 (0,5 H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (0,5 H, д, J=8,6 Гц), 6,98 (1 H, уш.), 4,82 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, уш.), 3,05 (1 H, м), 2,69 (1 H, м), 2,42-2,25 (3 H, м), 2,17 (1 H, м), 1,41-1,24 (2 H, м).
{0441}
Пример 239
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,65 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,35 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,08 (1H, уш.), 7,02 (1 H, ддд, J=8,6, 6,1, 2,4 Гц), 5,41 (1 H, м), 4,80 (1 H, уш.), 3,75 (1 H, уш.), 2,60 (1 H, м), 2,37-2,07 (3 H, м), 1,60 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0442}
Пример 240
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,33 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,29 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,15 (1H, уш. д, J=7,9 Гц), 6,32 (1 H, уш.), 4,75 (1 H, уш. дд, J=5,5, 4,9 Гц), 4,18 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 3,95 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 3,92-3,83 (2H, м), 3,74-3,55 (3 H, м), 2,49 (1 H, м), 2,40-2,55 (3 H, м), 2,24-2,08 (3 H, м), 2,01 (1 H, м).
{0443}
{Таблица 40}
{0444}
IM I-d-1
+
МС (ESI) m/z: 383,2 (M+H).
{0445}
IM I-d-2
+
МС (ESI) m/z: 386,9 (M+H).
{0446}
IM I-d-3
+
МС (ESI) m/z: 386,9 (M+H).
{0447}
IM I-d-4
+
МС (ESI) m/z: 403,0 (M+H).
{0448}
IM I-d-5
+
МС (ESI) m/z: 383,2 (M+H).
{0449}
Промежуточное соединение (IM) I-d-6:
(5S,8S)-N-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-хлор-4-фторбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
{Хим. формула 27}
{0450}
2
2
2
2
2
4
К раствору (5S,8S)-N-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)бензил) -5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамида (174 мг, 0,455 ммоль, пример 150) в CHCl (1,0 мл) при 0°С добавляют имидазол (93 мг, 1,304 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин., после чего к смеси при 0°С добавляют TBSCl (82 мг, 0,545 ммоль). Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 3 часов. Смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют CHCl. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: 30-100% EtOAc/н-гексан) с получением 165 мг (73%) указанного в заголовке соединения.
{0451}
IM I-d-6
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,55 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,15 (1 H, дд, J=9,8, 3,1 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,05 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 4,89 (1 H, д, J=13,4 Гц), 4,82 (1 H, д, J=13,4 Гц), 4,80 (1 H, м), 4,70 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,1, 5,5 Гц), 3,80 (1 H, уш.), 2,66 (1 H, м), 2,39-2,25 (2 H, м), 2,12 (1 H, м), 0,94 (9 H, c), 0,12 (3 H, c), 0,11 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 496,8 (M+H).
{0452}
Пример 245:
(5S,8S)-5-((2,4-дихлорбензил)карбамоил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-1-оксид
{0453}
{Хим. формула 28}
{0454}
2
2
2
2
3
3
2
4
К перемешиваемому раствору (5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамида (30 мг, 0,081 ммоль, пример 133) в CHCl (2 мл) при 0°С добавляют mCPBA (17 мг, 0,099 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем к смеси добавляют водн. NaSO. Полученную смесь энергично перемешивают в течение 30 мин., а затем экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают водн. NaHCO, водой и насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество промывают EtOAc, получая 22 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
{0455}
Пример 245
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,27 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,46 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,38 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,25 (2 H, м), 7,16-7,14 (2 H, м), 5,23 (1 H, уш.), 5,15 (1 H, уш.), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 2,61 (1 H, м), 2,33-2,28 (2 H, м), 2,11 (1 H, м).
+
ЖХМС (ESI) m/z: 385,0 (M+H), tR 1,40 мин. (метод D).
{0456}
Промежуточное соединение (IM) II-e-2-6:
(5R)-метил-5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилат
Промежуточное соединение (IM) II-e-2-7:
(5S)-метил-5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилат
{0457}
{Хим. формула 29}
{0458}
Указанные соединения получают разделением с помощью хиральной ВЭЖХ 5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (IM II-e-2-1).
{0459}
IM II-e-2-6
Хиральная ВЭЖХ: tR=15,1 мин. (метод L), >98% e.e.
{0460}
IM II-e-2-7
Хиральная ВЭЖХ: tR=17,8 мин. (метод L), >98% e.e.
{0461}
Представленные далее промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой A (таблица 41), за исключением промежуточного соединения I-e-35.
{0462}
Промежуточное соединение I-e-35 получают в соответствии с общей методикой N (таблица 41).
{0463}
{Таблица 41-1}
{Таблица 41-2}
{0464}
IM I-e-25
1
H ЯМР и МС идентифичны данным IM I-e-3.
{0465}
IM I-e-26
1
H ЯМР и МС идентичны данным IM I-e-19.
{0466}
IM I-e-27
1
H ЯМР и МС идентичны данным IM I-e-3.
{0467}
IM I-e-28
1
H ЯМР и МС идентичны данным IM I-e-19.
{0468}
IM I-e-29
+
МС (ESI) m/z: 384,6 (M+H).
{0469}
IM I-e-30
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,48 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,24 (1 H, уш.), 7,24-7,17 (2 H, м), 7,10 (1 H, м), 6,35 (1 H, c), 5,31 (1 H, c), 4,66 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 2,88-2,82 (2 H, м), 2,47 (1 H, м), 2,27 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 367,1 (M+H).
{0470}
IM I-e-31
1
H ЯМР и МС идентичны данным IM I-e-20.
{0471}
IM I-e-32
+
МС (ESI) m/z: 348,8 (M+H).
{0472}
IM I-e-33
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,46 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,21-7,10 (3 H, м), 6,98 (1 H, м), 6,36 (1 H, c), 5,31 (1 H, c), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 2,90-2,79 (2 H, м), 2,47 (1 H, м), 2,26 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 350,8 (M+H).
{0473}
IM I-e-34
1
H ЯМР и МС идентичны данным IM I-e-18.
{0474}
IM I-e-35
1
H ЯМР и МС идентичны данным IM I-e-17.
{0475}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой B или O (таблицы 42 и 44).
{0476}
Общая методика O
2
2
2
2
3
3
2
2
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в CHCl при температуре окружающей среды добавляют периодинан Десса-Мартина (1,5 экв.). Смесь перемешивают до завершения реакции, после чего к смеси добавляют водн. NaSO и водн. NaHCO. Смесь экстрагируют CHCl и промывают водой. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0477}
{Таблица 42-1}
{Таблица 42-2}
{0478}
{Таблица 43}
{0479}
Пример 246
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 13.
{0480}
Пример 247
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 13.
{0481}
Пример 248
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,35 (1 H, уш.), 8,85 (1 H, д, J=4,9 Гц), 7,95 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,73 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,62 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,44 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,34 (1 H, д, J=7,9 Гц), 4,44 (1 H, дд, J=15,9, 6,1 Гц), 4,39 (1 H, дд, J=15,9, 5,5 Гц), 2,89-2,85 (2 H, м), 2,77-2,58 (2 H, м).
{0482}
Пример 249
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,31 (1 H, уш.), 8,85 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,95 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,73 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,45 (1 H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,23 (1 H, ддд, J=8,6, 8,6, 3,1 Гц), 4,44 (1 H, дд, J=15,9, 6,1 Гц), 4,39 (1 H, дд, J=15,9, 5,5 Гц), 2,94-2,81 (2 H, м), 2,77-2,54 (2 H, м).
{0483}
Пример 252
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,90 (1 H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,75 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,52 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 7,48 (1 H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,33 (1 H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,23-7,20 (1 H, уш.), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 4,68 (2 H, д, J=5,9 Гц), 3,17 (1 H, м), 3,02 (1 H, м), 2,81 (1 H, м), 2,58 (1 H, м).
{0484}
Пример 253
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,35 (1 H, уш.), 8,84 (1 H, д, J=4,3 Гц), 7,90 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,71 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,29 (1 H, м), 7,19 (1 H, м), 4,43 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 4,39 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 2,88-2,84 (2 H, м), 2,73-2,56 (2 H, м).
{0485}
{Таблица 44-1}
{Таблица 44-2}
{Таблица 44-3}
{Таблица 44-4}
{0486}
IM I-c-13
+
МС (ESI) m/z: 350,8 (M+H).
{0487}
IM I-c-14
+
МС (ESI) m/z: 384,8 (M+H).
{0488}
IM I-c-15
+
МС (ESI) m/z: 368,8 (M+H).
{0489}
IM I-c-16
+
МС (ESI) m/z: 384,8 (M+H).
{0490}
IM I-c-17
+
МС (ESI) m/z: 334,8 (M+H).
{0491}
IM I-c-18
+
МС (ESI) m/z: 368,8 (M+H).
{0492}
IM I-c-19
+
МС (ESI) m/z: 368,8 (M+H).
{0493}
IM I-c-20
+
МС (ESI) m/z: 368,8 (M+H).
{0494}
IM I-c-21
1
H ЯМР и МС идентичны данным соединения примера 14.
{0495}
IM I-c-22
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,88 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,74 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,50 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,14 (3 H, уш. д, J=7,9 Гц), 4,88 (1 H, д, J=13,4 Гц), 4,82 (1 H, д, J=13,4 Гц), 4,71 (1 H, дд, J=14,1, 5,5 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,1, 5,5 Гц), 3,16 (1 H, м), 2,99 (1 H, м), 2,79 (1 H, м), 2,54 (1 H, м), 0,94 (9 H, c), 0,12 (3 H, c), 0,11 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 494,8 (M+H).
{0496}
IM I-c-23
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,87 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,67 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,48 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,43 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,33 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,12 (1 H, уш.), 5,42 (1 H, м), 3,18 (1 H, м), 3,02 (1 H, м), 2,83 (1 H, м), 2,59 (1 H, м), 1,62 (3 H, д, J=6,7 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 381,4 (M+H).
{0497}
IM I-c-24
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,34 (1 H, уш, д, J=6,1 Гц), 8,85 (1 H, уш, д, J=4,3 Гц), 7,97 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,74 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,59 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,57 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,48 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 5,23 (1 H, м), 2,83 (1 H, м), 2,74-2,50 (3 H, м), 1,44 (3 H, д, J=7,3 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 381,0 (M+H).
{0498}
IM I-c-25
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,28 (1 H, уш. д, J=7,3 Гц), 8,81 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,84 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,69 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,59 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,37 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,24 (1 H, дт, J=8,6, 2,4 Гц), 5,26 (1 H, м), 2,98-2,80 (2 H, м), 2,77-2,54 (2 H, м), 1,43 (3 H, д, J=6,7 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 365,0 (M+H).
{0499}
IM I-c-26
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,32 (1 H, уш. д, J=7,3 Гц), 8,85 (1 H, д, J=4,3 Гц), 7,98 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,74 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,60 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,40 (1 H, уш. д, J=9,2 Гц), 7,28 (1 H, дт, J=8,6, 2,4 Гц), 5,26 (1 H, м), 2,83 (1 H, м), 2,76-2,51 (3 H, м), 1,44 (3 H, д, J=7,3 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 365,0 (M+H).
{0500}
IM I-c-27
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,88 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,57 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,49 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,43 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,18 (1 H, д, J=7,9 Гц), 6,85 (1 H, уш.), 3,77-3,62 (2 H, м), 3,17-2,94 (4 H, м), 2,74 (1 H, м), 2,52 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 381,0 (M+H).
{0501}
IM I-c-28
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,91 (1 H, м), 7,81 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,57-7,53 (1 H, м), 7,403 (0,5 H, д, J=2,4 Гц), 7,397 (0,5 H, д, J=2,4 Гц), 7,189 (0,5 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,185 (0,5 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,09 (0,5 H, д, J=8,6 Гц), 7,08 (0,5 H, д, J=8,6 Гц), 7,06 (1 H, уш.), 3,23-3,14 (1 H, м), 3,10-2,96 (2 H, м), 2,89-2,76 (1 H, м), 2,64-2,54 (1 H, м), 2,36-2,29 (1 H, м), 1,44-1,30 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 393,3 (M+H).
{0502}
IM I-c-29
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,90 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,77 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,53 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,46 (1 H, уш.), 3,73 (4 H, дд, J=4,9, 4,3 Гц), 3,48 (1 H, дд, J=13,8, 4,9 Гц), 3,45 (1 H, дд, J=13,8, 4,9 Гц), 3,17 (1 H, м), 3,02 (1 H, м), 2,83 (1 H, м), 2,66 (4 H, дд, J=4,9, 4,3 Гц), 2,57 (1 H, м), 1,76-1,22 (10 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 390,4 (M+H).
{0503}
IM I-c-30
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,87 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,48 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,46 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,35-7,32 (2 H, м), 7,29 (1 H, д, J=8,6 Гц), 6,40 (1 H, уш. д, J=6,1 Гц), 4,16 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 3,98 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 3,92-3,83 (2 H, м), 3,73-3,61 (2 H, м), 3,06 (1 H, м), 2,93 (1 H, м), 2,61 (1 H, м), 2,47-2,36 (3 H, м), 2,13-2,08 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 450,9 (M+H).
{0504}
IM I-c-31
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,68 (1 H, уш. c), 7,462 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,456 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,37 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,23 (1 H, уш.), 4,64 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,61 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,11 (1 H, м), 2,97 (1 H, м), 2,79 (1 H, м), 2,54 (1 H, м), 2,40 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 381,0 (M+H).
{0505}
IM I-c-32
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,69 (1 H, уш. c), 7,46 (1 H, д, J=1,2 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,20 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,20 (1 H, уш.), 7,01 (1 H, дт, J=8,6, 2,4 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,61 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,10 (1 H, м), 2,97 (1 H, м), 2,79 (1 H, м), 2,54 (1 H, м), 2,40 (3 H, c).
+
МС (ESI) m/z: 365,2 (M+H).
{0506}
Представленные далее промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой G или H (таблица 45).
При получении промежуточного соединения (IM) I-g-16 TBS группу удаляют в этих условиях реакции.
{0507}
{Таблица 45-1}
{Таблица 45-2]
{Таблица 45-3]
{Таблица 45-4}
{Таблица 45-5}
{Таблица 45-6}
{0508}
IM I-g-8
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения I-g-4.
{0509}
IM I-g-9
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения I-g-5.
{0510}
IM I-g-10
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения I-g-4.
{0511}
IM I-g-11
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения I-g-5.
{0512}
IM I-g-12
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения I-g-6.
{0513}
IM I-g-13
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным промежуточного соединения I-g-7.
{0514}
IM I-g-14
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,59 (1 H, уш.), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,43 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,36 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,80 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,78 (2 H, д, J=6,1 Гц), 4,71 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,85 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,73 (1 H, т, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,71 (1 H, м), 2,54 (1 H, м), 2,29 (1 H, м), 2,10 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 411,1 (M+H).
{0515}
IM I-g-15
1
H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,77 (1 H, уш.), 8,60 (1 H, д, J=4,9 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,55 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,48 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 5,52 (1 H, т, J=5,5 Гц), 4,68 (2 H, д, J=5,5 Гц), 4,51 (1 H, д, J=14,7 Гц), 4,46 (1 H, д, J=14,7 Гц), 3,43 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,05 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,50 (1 H, м), 2,33-2,23 (2 H, м), 2,13 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 410,7 (M+H).
{0516}
IM I-g-16
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,57 (1 H, уш. д, J=6,1 Гц), 7,43 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,20 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,10 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 4,82-4,77 (3 H, м), 4,71 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,85 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,74 (1 H, т, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,72 (1 H, м), 2,54 (1 H, м), 2,29 (1 H, м), 2,10 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 394,8 (M+H).
{0517}
IM I-g-17
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,32 (1 H, уш.), 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,80 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,61 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,35-7,16 (2 H, м), 4,45 (2 H, м), 3,72 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,60-2,41 (2 H, м), 2,27 (1 H, м), 1,90 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 367,0 (M+H).
{0518}
IM I-g-18
1
H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,31 (1 H, уш.), 8,61 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,32 (1 H, м), 7,22 (1 H, м), 4,45 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 4,41 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 3,43 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,05 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,50 (1 H, м), 2,38-2,23 (2 H, м), 2,12 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 367,0 (M+H).
{0519}
IM I-g-19
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,65 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,52 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,41 (1 H, м), 7,25 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1 H, уш. д, J=6,1 Гц), 6,96-6,87 (2 H, м), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,89 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,05 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,79 (1 H, м), 2,60 (1 H, м), 2,34 (1 H, м), 2,15 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 349,9 (M+H).
IM I-g-20
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,49 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,35 (1 H, м), 7,23 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19-7,11 (3 H, м), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,56 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,87 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,77 (1 H, м), 2,58 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,13 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 364,8 (M+H).
{0520}
IM I-g-21
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,65 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=7,9, 6,7 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,26-7,13 (3 H, м), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,52 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,08 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,67 (1 H, м), 2,53-2,40 (2 H, м), 2,19 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 364,8 (M+H).
{0521}
IM I-g-22
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,31 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,24 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,02 (1 H, уш.), 4,78 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,69 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,85 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,56 (1 H, м), 2,31 (1 H, м), 2,14 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 398,7 (M+H).
{0522}
IM I-g-23
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,50 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,34 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,26-7,18 (3 H, м), 4,69 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,33 (1 H, м), 2,14 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 398,8 (M+H).
{0523}
IM I-g-24
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,49 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,24 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,25-7,22 (1 H, уш.), 7,12 (1 H, дд, J=8,6, 7,9 Гц), 4,69 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,65 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,14 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 398,8 (M+H).
{0524}
IM I-g-25
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,54 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,24 (1 H, м), 7,06 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,01 (1 H, уш.), 6,86 (1 H, м), 4,78 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,68 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,56 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,14 (1 H, м),
+
МС (ESI) m/z: 382,8 (M+H).
{0525}
IM I-g-26
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,50 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,28-7,08 (4 H, м), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,7 Гц), 4,61 (1 H, дд, J=14,7, 6,7 Гц), 3,87 (1 H, уш. д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, уш. д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,33 (1 H, м), 2,15 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 382,8 (M+H).
{0526}
IM I-g-27
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,49 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,31 (1 H, м), 7,24 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19 (1 H, уш.), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 4,3, 1,8 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,87 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,13 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 382,8 (M+H).
{0527}
IM I-g-28
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,51 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,24 (1 H, уш. дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,06-6,99 (3 H, м), 4,71 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,61 (1 H, дд, J=14,7, 4,9 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,74 (1 H, м), 2,56 (1 H, м), 2,30 (1 H, м), 2,13 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 382,8 (M+H).
{0528}
IM I-g-29
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,44 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,37 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,13 (1 H, уш.), 5,47 (1 H, м), 3,85 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,78 (1 H, м), 2,58 (1 H, м), 2,35 (1 H, м), 2,16 (1 H, м), 1,60 (3 H, д, J=7,3 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 395,3 (M+H).
{0529}
IM I-g-30
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,61 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,42 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,31-7,26 (3 H, м), 7,17 (1 H, дд, J=6,7, 6,1 Гц), 5,45 (1 H, м), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,01 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,77-2,51 (2 H, м), 2,27 (1 H, м), 2,10 (1 H, м), 1,62 (3 H, д, J=7,3 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 395,2 (M+H).
{0530}
IM I-g-31
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,45 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=6,1, 3,1 Гц), 7,14 (1 H, уш.), 7,03 (1 H, ддд, J=8,5, 7,9, 3,1 Гц), 5,46 (1 H, м), 3,85 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,77 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,34 (1 H, м), 2,15 (1 H, м), 1,60 (3 H, д, J=6,7 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 379,2 (M+H).
{0531}
IM I-g-32
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,45 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,14 (1 H, уш.), 7,04 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 5,45 (1 H, м), 3,50 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,05 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,67 (1 H, м), 2,50-2,42 (2 H, м), 2,22 (1 H, м), 1,60 (3 H, д, J=6,7 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 379,2 (M+H).
{0532}
IM I-g-33
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,61 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,36 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,28 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,13 (1 H, уш.), 7,02 (1 H, дт, J=8,6, 3,1 Гц), 5,46 (1 H, м), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,78-2,52 (2 H, м), 2,28 (1 H, м), 2,10 (1 H, м), 1,63 (3 H, д, J=6,7 Гц).
+
МС (ESI) m/z: 378,9 (M+H).
{0533}
IM I-g-34
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,47 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,10 (1 H, уш.), 7,78 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,74 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 4,83 (1 H, дд, J=18,3, 4,9 Гц), 4,71 (1 H, дд, J=18,3, 4,9 Гц), 3,89 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,05 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,83 (1 H, м), 2,62 (1 H, м), 2,40 (1 H, м), 2,16 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 382,5 (M+H).
{0534}
IM I-g-35
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,43 (1 H, c), 7,33 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25-7,19 (2 H, м), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 6,86 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,79-3,63 (2 H, м), 3,08-3,04 (2 H, м), 3,02 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,72 (1 H, м), 2,55 (1 H, м), 2,26 (1 H, м), 2,12 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 395,0 (M+H).
{0535}
IM I-g-36
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,65 (1 H, м), 7,59 (1 H, м), 7,40 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,27 (1 H, м), 7,19 (1 H, м), 7,12 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1 H, уш.), 3,88 (0,5 H, д, J=6,1 Гц), 3,87 (0,5 H, д, J=6,1 Гц), 3,10 (1 H, м), 3,03 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,79 (1 H, м), 2,60 (1 H, м), 2,39-2,29 (2 H, м), 2,15 (1 H, м), 1,43-1,31 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 407,3 (M+H).
{0536}
IM I-g-37
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,8 Гц), 7,55 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,39 (1 H, уш.), 7,25 (1 H, м), 3,87 (0,7 H, д, J=6,1 Гц), 3,7,-3,69 (4 H, м), 3,54-3,42 (2,3 H, м), 3,06 (0,3 H, д, J=6,1 Гц), 3,03 (0,7 H, д, J=6,1 Гц), 2,85-2,38 (6 H, м), 2,31 (1 H, м), 2,15 (1 H, м), 1,76-1,46 (10 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 404,2 (M+H).
{0537}
IM I-g-38
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. д, J =4,9 Гц), 7,47 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,34-7,29 (2 H, м), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,10 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 6,40 (1 H, уш. д, J=6,7 Гц), 4,21 (1 H, дд, J=14,1, 6,7Hz), 3,99 (1 H, дд, J=14,1, 6,1 Гц), 3,93-3,84 (2 H, м), 3,81 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,74-3,62 (2 H, м), 2,99 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,60 (1 H, м), 2,50-2,34 (3 H, м), 2,19-2,04 (4 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 465,0 (M+H).
{0538}
IM I-g-39
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,44 (1 H, уш.), 7,46 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (1 H, м), 7,29-7,22 (3 H, м), 4,71-4,59 (2 H, м), 3,85 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,00 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,57 (1 H, м), 2,29 (1 H, м), 2,27 (3 H, c), 2,09 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 395,0 (M+H).
{0539}
IM I-g-40
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,44 (1 H, уш.), 7,46 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,20-7,14 (3 H, м), 7,02 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 3,1 Гц), 4,69 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,86 (1 H, д, J=6,1 Гц), 3,01 (1 H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1 H, м), 2,58 (1 H, м), 2,29 (1 H, м), 2,27 (3 H, c), 2,07 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 379,4 (M+H).
{0540}
Представленные далее соединения примеров и промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой J, K, P, Q, R или S (таблицы 46 и 48).
{0541}
Общая методика P
4
2
4
Смесь субстрата (1,0 экв.), LiClO (1,5 экв.) и KCN (1,5 экв.) в МеCN кипятят с обратным холодильником при перемешивании до завершения реакции и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду и смесь дважды экстрагируют EtOAc. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0542}
Общая методика Q
2
4
Субстрат (1,0 экв.) растворяют в 1,0 М растворе TBAF в ТГФ (12,0 экв.), смесь нагревают до 70°С и выдерживают при указанной температуре до завершения реакции. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0543}
Общая методика R
2
4
Раствор тиометоксида натрия в воде (15%, 3,0 экв.) добавляют к раствору субстрата (1,0 экв.) в ТГФ. Смесь перемешивают при 60°С до завершения реакции и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду и дважды экстрагируют EtOAc. Экстракты сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0544}
Общая методика S
2
3
2
4
К смеси субстрата (1,0 экв.) и KCO (2,0 экв.) в ацетоне добавляют меркаптоэтанол (4,4 экв.) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при 70°C до завершения реакции и затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров и промежуточных соединений.
{0545}
{Таблица 46-1}
{Таблица 46-2}
{Таблица 46-3}
{Таблица 46-4}
{Таблица 46-5}
{Таблица 46-6}
{Таблица 46-7}
{0546}
{Таблица 47}
{0547}
Пример 256
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,44 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,36 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,13 (1 H, уш. д, J=5,5,Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,26 (1 H, уш. c), 2,65 (1 H, м), 2,38 (1 H, м), 2,22-2,11 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0548}
Пример 257
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,46 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,45 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,39-7,20 (4 H, м), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,00 (1 H, уш. c), 2,60 (1 H, м), 2,36-2,23 (2 H, м), 2,16 (1 H, м), 1,56 (3 H, c).
{0549}
Пример 258
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,14-7,08 (2 H, м), 6,97 (1 H, м), 4,61 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,55 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,30 (1 H, уш. c), 2,65 (1 H, м), 2,37 (1 H, м), 2,22-2,11 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0550}
Пример 259
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,50 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,11 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 6,99 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4,Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,18 (1 H, уш. c), 2,65 (1 H, м), 2,39 (1 H, м), 2,23-2,10 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0551}
Пример 260
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,45-7,41 (2 H, м), 7,26-7,18 (3 H, м), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,03 (1 H, c), 2,59 (1 H, м), 2,36-2,23 (2 H, м), 2,14 (1 H, м), 1,56 (3 H, c).
{0552}
Пример 261
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,52 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 7,43-7,41 (2 H, м), 7,33 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,76-4,69 (3 H, м), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,99 (1 H, уш.), 3,43 (1 H, уш.), 2,60 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,17-2,04 (2 H, м), 1,61 (3 H, c).
{0553}
Пример 262
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,51 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 7,43 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 4,79-4,62 (3 H, м), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,79 (1 H, уш.), 3,21 (1 H, уш.), 2,60 (1 H, м), 2,33 (1 H, м), 2,19-2,08 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0554}
Пример 263
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,07 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 6,90-6,84 (2 H, м), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,52 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,28 (1 H, уш.), 2,66 (1 H, м), 2,38 (1 H, м), 2,22-2,11 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0555}
Пример 264
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,31 (1 H, т, J=7,9 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16-7,08 (3 H, м), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,52 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,31 (1 H, уш. c), 2,66 (1 H, м), 2,38 (1 H, м), 2,22-2,11 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0556}
Пример 265
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,51 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=1,8, 1,2 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,10 (1 H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 6,97 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 4,74 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,29 (1 H, уш. c), 2,66 (1 H, м), 2,38 (1 H, м), 2,21-2,10 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0557}
Пример 266
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,52 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,21 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,04 (1 H, уш. дд, J=7,9, 2,4 Гц), 6,96 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 6,84 (1 H, уш. дт, J=8,6, 2,4 Гц), 4,74 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,32 (1 H, уш. c), 2,67 (1 H, м), 2,32 (1 H, м), 2,21-2,10 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0558}
Пример 267
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, м), 7,49 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,25-7,08 (4 H, м), 4,62 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,56 (1 H, дд, J=15,3, 6,7 Гц), 3,30 (1 H, уш.), 2,64 (1 H, м), 2,38 (1 H, м), 2,22-2,11 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0559}
Пример 268
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,28 (1 H, м), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,11 (1 H, уш.), 6,98 (1 H, дт, J=8,6, 1,8 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,55 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,29 (1 H, уш. c), 2,65 (1 H, м), 2,38 (1 H, м), 2,25-2,11 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0560}
Пример 269
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,50 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,22 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,04-6,95 (3 H, м), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,30 (1 H, уш. c), 2,65 (1 H, м), 2,37 (1 H, м), 2,20-2,09 (2 H, м), 1,63 (3 H, c).
{0561}
Пример 270
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,45 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,17-7,14 (2 H, м), 7,06 (1 H, дд, J=6,7, 5,5 Гц), 7,02 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 5,42 (1 H, dq, J=6,7, 6,7 Гц), 3,33 (1 H, уш. c), 2,68 (1 H, м), 2,39 (1 H, м), 2,24-2,13 (2 H, м), 1,63 (3 H, c), 1,59 (3 H, д, J=6,7 Гц).
{0562}
Пример 271
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,60 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,15 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,07 (1 H, дд, J=6,7, 5,5 Гц), 7,01 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 5,41 (1 H, dq, J=7,3, 6,7 Гц), 3,28 (1 H, уш. c), 2,59 (1 H, м), 2,33 (1 H, м), 2,19-2,08 (2 H, м), 1,63 (3 H, c), 1,59 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0563}
Пример 272
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 8,48 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,77 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,72 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 4,78 (1 H, дд, J=18,3, 4,9 Гц), 4,67 (1 H, дд, J=18,3, 4,3 Гц), 3,27 (1 H, уш. c), 2,72 (1 H, м), 2,40 (1 H, м), 2,29-2,18 (2 H, м), 1,66 (3 H, c).
{0564}
Пример 277
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, дт, J=4,7, 1,6 Гц), 7,51 (1 H, дт, J=8,0, 1,5 Гц), 7,44 (1 H, c), 7,35 (1 H, д, J=8,19 Гц), 7,16-7,29 (3 H, м), 4,53-4,66 (2 H, м), 3,46-3,64 (2 H, м), 3,03 (1 H, д, J=14,1 Гц), 2,85 (1 H, д, J=14,1 Гц), 2,49-2,75 (3 H, м), 2,13-2,40 (6 H, м) 1,99-2,10 (1 H, м).
+.
МС (ESI) m/z: 456,2 (M+H)
{0565}
Пример 278
1
H ЯМР и ЖХМС идентичны данным соединения примера 277.
{0566}
Пример 279
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. д, J=4,7 Гц), 7,54 (1 H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,34 (1 H, д, J=7,7 Гц), 7,27-7,30 (1 H, м), 7,19-7,25 (1 H, м), 4,48-4,65 (3 H, м), 3,96-4,16 (2 H, м), 3,89 (1 H, уш. c), 3,56 (1 H, уш. д, J=13,0 Гц), 3,18 (1 H, уш. д, J=13,1 Гц), 2,67-2,82 (1 H, м), 2,16-2,28 (3 H, м).
+.
МС (ESI) m/z: 454,2 (M+H)
{0567}
Пример 280
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,25 (1 H, уш.), 8,70 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,67 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,64 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,50-7,42 (2 H, м), 7,39 (1 H, д, J=6,7 Гц), 5,98 (1 H, c), 4,53 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,44 (1 H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 3,35 (1 H, д, J=16,5 Гц), 3,24 (1 H, д, J=16,5 Гц), 2,82-2,64 (2 H, м), 2,30-2,17 (2 H, м).
{0568}
Пример 282
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,63 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,56 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,23 (1 H, уш.), 7,20 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,01 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,29 (1 H, c), 2,98 (1 H, д, J=16,5 Гц), 2,89 (1 H, д, J=16,5 Гц), 2,82-2,27 (4 H, м).
{0569}
Пример 283
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,60 (1 H, уш.), 7,45 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,44 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,33 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,26 (1 H, м), 4,80-4,62 (4 H, м), 3,78 (1 H, дд, J=6,1, 5,5 Гц), 3,71 (1 H, уш. c), 3,20 (1 H, д, J=16,5 Гц), 3,06 (1 H, д, J=16,5 Гц), 2,71 (1 H, м), 2,40-2,37 (2 H, м), 2,19 (1 H, м).
{0570}
Пример 284
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,59 (1 H, уш. д, J=6,1 Гц), 7,45 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,26 (1 H, м), 7,18 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,08 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 4,87-4,71 (3 H, м), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,77 (1 H, уш.), 3,62 (1 H, уш.), 3,20 (1 H, д, J=17,1 Гц), 3,06 (1 H, д, J=17,1 Гц), 2,73 (1 H, м), 2,43-2,37 (2 H, м), 2,18 (1 H, м).
{0571}
Пример 287
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,49 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,37 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,18 (1 H, уш. д, J=5,5, Гц), 4,65 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,33 (1 H, уш.), 3,16 (1 H, д, J=13,5 Гц), 3,12 (1 H, д, J=13,5 Гц), 2,68 (1 H, м), 2,52 (1 H, м), 2,30 (1 H, м), 2,18 (1 H, м), 2,10 (3 H, c).
{0572}
Пример 289
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,51 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=7,9, 3,1 Гц), 7,19 (1 H, уш.), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 3,1 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,73 (2 H, т, J=6,1 Гц), 3,71 (1 H, уш.), 3,23 (1 H, д, J=13,4 Гц), 3,18 (1 H, д, J=13,4 Гц), 2,82-2,63 (3 H, м), 2,45 (1 H, м), 2,31 (1 H, м), 2,17 (1 H, м), 1,69 (1 H, уш.).
{0573}
{Таблица 48}
{0574}
IM I-h-2-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,49 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,36 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,28-7,21 (3 H, м), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,12 (1 H, c), 2,97 (2 H, c), 2,65-2,43 (2 H, м), 2,30 (1 H, м), 2,18 (3 H, c), 2,14 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 429,1 (M+H).
{0575}
IM I-h-2-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,50 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,36 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,22 (2 H, м), 7,20 (1 H, уш.), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,58 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,82 (1 H, уш.), 3,72 (2 H, т, J=5,5 Гц), 3,47 (1 H, c), 3,24 (1 H, д, J=13,5 Гц), 3,17 (1 H, д, J=13,5 Гц), 2,81-2,62 (3 H, м), 2,44 (1 H, м), 2,30 (1 H, м), 2,17 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 459,2 (M+H).
{0576}
IM I-h-1-1
+
МС (ESI) m/z: 398,1 (M+H).
{0577}
IM I-h-1-2
+
МС (ESI) m/z: 398,1 (M+H).
{0578}
IM I-h-1-3
+
МС (ESI) m/z: 398,1 (M+H).
{0579}
Пример 290
(2R,5'S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5'-фтор-4-метил-6',7'-дигидро-5'H-спиро[морфолин-2,8'-хинолин]-5'-карбоксамид
{0580}
{Хим. формула 30}
{0581}
3
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.) и TMAD (1,5 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют n-BuP (1,5 экв.). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до завершения реакции и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.
{0582}
Пример 290
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,22 (1 H, уш. c), 8,65 (1 H, дт, J=4,6, 1,6 Гц), 7,60-7,70 (2 H, м), 7,36-7,49 (3 H, м), 4,35-4,53 (2 H, м), 3,79 (1 H, тд, J=11,7, 2,5 Гц), 3,61 (1 H, дд, J=11,6, 3,1 Гц), 3,08 (1 H, д, J=11,3 Гц), 2,84 (1 H, дт, J=11,8, 2,5 Гц), 2,66 (1 H, уш. д, J=11,1 Гц), 2,52-2,58 (1 H, м), 2,32-2,47 (1 H, м), 2,21 (3 H, c), 1,90-2,16 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 438,1 (M+H).
{0583}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой T (таблица 49).
{0584}
Общая методика T
Смесь субстрата (1,0 экв.) и 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (1,1 экв.) в ТГФ перемешивают при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH/EtOAc) с получением представленных далее соединений примеров.
{0585}
{Таблица 49}
{0586}
Пример 291
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,27 (1 H, уш. c), 8,74 (1 H, д, J=4,5 Гц), 7,75-7,80 (2 H, м), 7,62 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,53 (1 H, дд, J=8,0, 4,7 Гц), 7,45 (1 H, дд, J=8,4, 2,1 Гц), 7,36 (1 H, д, J=8,3 Гц), 4,40 (2 H, т, J=5,3 Гц), 3,88 (1 H, д, J=8,6 Гц), 3,53 (1 H, д, J=8,4 Гц), 2,29-2,48 (5 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 424,1 (M+H).
{0587}
Пример 292
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,30 (1 H, уш. c), 8,76 (1 H, д, J=4,8 Гц), 7,79 (1 H, c), 7,71 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,64 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,54 (1 H, т, J=6,2 Гц), 7,47 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,40 (1 H, д, J=8,1 Гц), 4,40-4,53 (2 H, м), 4,16 (1 H, д, J=8,2 Гц), 3,45 (1 H, д, J=8,7 Гц), 2,57-2,68 (1 H, м), 2,39-2,45 (1 H, м), 2,24-2,38 (2 H, м),
+
МС (ESI) m/z: 424,1 (M+H).
{0588}
Представленные далее промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой U (таблица 50).
{0589}
Общая методика U
2
4
Хлорацетилхлорид (1,1 экв.) по каплям добавляют к двухфазному раствору субстрата (1,0 экв.) в дихлорметане и 0,5 N NaOH (2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают до завершения реакции. Смесь экстрагируют дихлорметаном 3 раза, объединенные экстракты сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении с получением представленных ниже промежуточных соединений.
{0590}
{Таблица 50}
{0591}
IM I-i-1
+
МС (ESI) m/z: 474,1 (M+H).
{0592}
IM I-i-2
+
МС (ESI) m/z: 474,1 (M+H).
{0593}
IM I-i-3
+
МС (ESI) m/z: 474,1 (M+H).
{0594}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой V (таблица 51).
{0595}
Общая методика V
К раствору субстрата (1,0 экв.) в 50% дихлорметан/2-пропанол при 0°С порциями добавляют tert-BuOK (4,0 экв.). Раствор оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают до завершения реакции. Растворитель удаляют выпариванием. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных далее соединений примеров.
{0596}
{Таблица 51}
{0597}
Пример 293
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64-8,72 (1 H, м), 7,54 (1 H, д, J=7,5 Гц), 7,27-7,47 (4 H, м), 7,09-7,25 (1 H, м), 4,56-4,70 (2 H, м), 4,34 (1 H, дд, J=12,2, 2,3 Гц), 4,11-4,23 (2 H, м), 3,37 (1 H, дд, J=12,2, 3,1 Гц), 2,77-2,99 (1 H, м), 2,40-2,51 (1 H, м), 2,09-2,28 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 438,1 (M+H).
{0598}
Пример 294
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,70 (1 H, дт, J=4,7, 1,6 Гц), 7,57 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,46 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,19-7,35 (6 H, м), 6,04 (1 H, уш. c), 4,53-4,64 (2 H, м), 4,39 (1 H, д, J=16,8 Гц), 4,28 (1 H, д, J=15,2 Гц), 4,19 (1 H, дд, J=12,5, 1,5 Гц), 3,43 (1 H, дд, J=12,5, 3,9 Гц), 2,56-2,64 (1 H, м), 2,29-2,53 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 438,1 (M+H).
{0599}
Пример 295
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,66 (1 H, дт, J=4,7, 1,8 Гц), 7,54 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,46 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,39 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,27-7,33 (2 H, м), 7,13-7,25 (1 H, м), 6,10 (1 H, уш. c), 4,58-4,69 (2 H, м), 4,34 (1 H, дд, J=12,2, 2,3 Гц), 4,17 (2 H, дд, J=16,8, 15,5 Гц), 3,37 (1 H, дд, J=12,2, 3,0 Гц) 2,77-2,95 (1 H, м), 2,41-2,49 (1 H, м), 2,08-2,30 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 438,1 (M+H).
{0600}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой W или X (таблица 52).
{0601}
Общая методика W
2
2
3
3
2
2
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в дихлорметане при 0°С добавляют mCPBA (1,05 экв.). Смесь перемешивают при 0°С до завершения реакции, после чего к смеси добавляют 1:1 смесь водн. NaSO и водн. NaHCO. Полученную смесь экстрагируют CHCl и экстракт сушат над NaSO. Экстракт концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0602}
Общая методика X
2
2
3
3
2
2
2
4
К раствору субстрата (1,0 экв.) в дихлорметане при 0°С добавляют mCPBA (2,5 экв.) Смесь перемешивают при 0°С до завершения реакции, после чего к смеси добавляют 1:1 смесь водн. NaSO и водн. NaHCO. Полученную смесь экстрагируют CHCl и экстракт сушат над NaSO. Экстракт концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0603}
{Таблица 52-1}
{Таблица 52-2}
{0604}
{Таблица 53}
{0605}
Пример 296
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,65-8,60 (1 H, м), 7,56-7,51 (1 H, м), 7,43-7,37 (1 H, м), 7,31-7,26 (1 H, м), 7,24-7,17(2 H, м), 7,02-6,97 (1 H, м), 4,68-4,54 (2 H, м), 4,08 (1 H, уш.), 3,77 (0,5 H, д, J=12,8 Гц), 3,58 (0,5 H, д, J=13,5 Гц), 3,35 (0,5 H, д, J=12,8 Гц), 3,11 (0,5 H, д, J=13,5 Гц), 2,86 (0,5 H, м), 2,74 (1,5 H, c), 2,69 (1,5 H, c), 2,69 (0,5 H, м), 2,61-2,46 (2 H, м), 2,32-2,19 (1 H, м).
{0606}
Пример 297
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,57 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,35-7,31 (2 H, м), 7,27 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,573 (1 H, c), 4,566 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,55 (1 H, д, J=16,5 Гц), 3,51 (1 H, д, J=16,5 Гц), 3,14 (3 H, c), 3,07 (1 H, м), 2,63 (1 H, м), 2,40 (1 H, м), 2,18 (1 H, м),
{0607}
Пример 298
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,55 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,35 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,21 (1 H, уш.), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,12 (1 H, д, J=15,3 Гц), 4,03 (1 H, уш.), 3,37 (1 H, д, J=15,3 Гц), 3,11 (3 H, c), 2,79-2,64 (3 H, м), 2,24 (1 H, м).
{0608}
Пример 299
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,62 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,55 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,40 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,21 (1 H, уш.), 7,19 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,00 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 1,8 Гц), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,12 (1 H, д, J=15,3 Гц), 4,02 (1 H, уш.), 3,37 (1 H, д, J=15,3 Гц), 3,11 (3 H, c), 2,79-2,64 (3 H, м), 2,24 (1 H, м).
{0609}
Пример 300
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,58 (1 H, уш. c), 7,53 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,44 (1 H, уш. c), 7,34-7,22 (4 H, м), 4,72 (1 H, уш.), 4,62 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,34 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,34 (1 H, д, J=15,3 Гц), 4,09 (2 H, уш.), 3,62 (1 H, м), 3,43 (1 H, д, J=15,3 Гц), 3,42 (1 H, уш. c), 3,25 (1 H, м), 2,77-2,66 (3 H, м), 2,21 (1 H, м).
{0610}
Пример 301
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,60 (1 H, уш. c), 7,54 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 6,1 Гц), 7,29 (1 H, м), 7,26 (1 H, уш.), 7,19 (1 H, дд, 8,6, 2,4 Гц), 7,00 (1 H, дд, J=8,6, 7,9 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,55 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,54 (1 H, уш.), 4,34 (1 H, д, J=15,3 Гц), 4,12 (2 H, уш.), 3,62 (1 H, м), 3,46 (1 H, д, J=15,3 Гц), 3,44 (1 H, уш. c), 3,29 (1 H, м), 3,03-2,71 (3 H, м), 2,22 (1 H, м).
{0611}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой Y или Z (таблица 54).
{0612}
Общая методика Y
2
2
3
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.) в смеси МеOH-трет-BuOH-вода (1:1:1) при температуре окружающей среды добавляют AD-Mix альфа и/или бета (4-кратная масса субстрата). Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, после чего к смеси добавляю водн. NaSO и затем смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь дважды экстрагируют CHCl и экстракты объединяют. Экстракты сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают и каждый диастереоизомер выделяют колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных далее соединений примеров.
{0613}
Общая методика Z
2
2
2
4
Смесь субстрата (1,0 экв.) и 2 N вод. NaOH (15,0 экв.) в 50% растворе 1,4-диоксана в воде (0,02 М) нагревают до 65°С и выдерживают при указанной температуре до завершения реакции. Смесь дважды экстрагируют CHCl и экстракты объединяют. Экстракты сушат над NaSO и концентрируют в вакууме с получением стеклообразного остатка. Стеклообразный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ с получением представленных далее соединений примеров.
{0614}
{Таблица 54-1}
{Таблица 54-2}
{Таблица 54-3}
{Таблица 54-4}
{Таблица 54-5}
{Таблица 54-6}
{0615}
{Таблица 55}
{0616}
Пример 302
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,38 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,20-7,14 (2 H, м), 5,00 (1 H, уш.), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,99 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,76-3,64 (2 H, м), 2,88 (1 H, м), 2,24-1,99 (3 H, м).
{0617}
Пример 303
1
H ЯМР (ДМСО d6) δ 9,16 (1 H, уш.), 8,64 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,66 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,62 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,36 (1 H, J=7,9 Гц), 4,93 (1 H, c), 4,75 (1 H, уш.), 4,44 (1 H, дд, J=15,9, 6,1 Гц), 4,38 (1 H, дд, J=15,9, 6,1 Гц), 3,68 (1 H, дд, J=11,0, 6,1 Гц), 3,56 (1 H, дд, J=11,0, 4,3 Гц), 2,54-2,22 (3 H, м), 1,87 (1 H, м).
{0618}
Пример 304
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 302.
{0619}
Пример 305
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 303.
{0620}
Пример 306
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,5, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,43 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,28 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,17 (1 H, уш.), 7,00 (1 H, дт, J=7,9, 2,4 Гц), 5,01 (1 H, уш. д, J=9,8 Гц), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,99 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,79-3,63 (2 H, м), 2,88 (1 H, м), 2,36-1,99 (3 H, м).
{0621}
Пример 307
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,56 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1 H, дд, J=8,5, 6,1 Гц), 7,28 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,19 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,16 (1 H, уш.), 6,99 (1 H, ддд, J=8,5, 7,9, 2,4 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,55 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,01 (1 H, уш.), 3,85 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,79 (1 H, уш.), 3,71 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,54-2,36 (3 H, м), 2,02 (1 H, м).
{0622}
Пример 308
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,5, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,20 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,13 (1 H, м), 6,98 (1 H, м), 5,02 (1 H, уш.), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,97 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,85 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,87 (1 H, м), 2,23-1,99 (3 H, м).
{0623}
Пример 309
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,56 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16 (1 H, уш.), 7,09 (1 H, м), 6,97 (1 H, м), 4,60 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,53 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,01 (1 H, уш.), 3,84 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,82 (1 H, уш.), 3,71 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,44-2,04 (3 H, м), 2,04 (1 H, м).
{0624}
Пример 310
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, м), 7,56 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,33-7,28 (2 H, м), 7,11 (1 H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 7,02 (1 H, уш.), 5,01 (1 H, уш.), 4,78 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,97 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,76 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,88 (1 H, м), 2,23-1,98 (3 H, м).
{0625}
Пример 311
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,56 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,57 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,29-7,27 (2 H, м), 7,11 (1 H, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 7,04 (1 H, уш.), 4,73 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,00 (1 H, уш. c), 3,84 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,79 (1 H, уш.), 3,70 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,52-2,37 (3 H, м), 2,02 (1 H, м).
{0626}
Пример 312
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,52 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,25-7,08 (3 H, м), 4,99 (1 H, уш. д, J=10,4 Гц), 4,67 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,99 (1 H, д, J=10,4 Гц), 3,71 (1 H, уш. c), 3,67 (1 H, д, J=10,4 Гц), 2,88 (1 H, м), 2,24-1,99 (3 H, м).
{0627}
Пример 313
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,56 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,19-7,08 (3 H, м), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,99 (1 H, c), 3,85 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,76 (1 H, уш. c), 3,72 (1 H, д, J=11,0 Гц), 2,50-2,40 (3 H, м), 2,03 (1 H, м).
{0628}
Пример 314
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,33 (1 H, т, J=7,9 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,27-7,10 (2 H, м), 7,15 (1 H, д, J=7,9 Гц), 5,02 (1 H, уш.), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,54 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,98 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,82 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,87 (1 H, м), 2,18 (1 H, м), 2,09-1,99 (2 H, м).
{0629}
Пример 315
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,56 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,55 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,35-7,27 (2 H, м), 7,18-7,09 (3 H, м), 4,57 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,50 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,06 (1 H, уш.), 3,83 (2 H, д, J=11,0 Гц), 3,70 (1 H, д, J=11,0 Гц), 2,52-2,34 (3 H, м), 2,04 (1 H, м).
{0630}
Пример 316
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,58 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 7,46 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,43 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,34 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 5,03 (1 H, уш.), 4,82-4,64 (4 H, м), 3,97 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,87 (2 H, уш.), 3,66 (1 H, д, J=11,0 Гц), 2,81 (1 H, м), 2,19-1,95 (3 H, м).
{0631}
Пример 317
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,52 (1 H, уш. д, J=4,9 Гц), 7,56 (1 H, уш.), 7,46 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,10 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 5,06 (1 H, уш.), 4,82-4,62 (4 H, м), 3,98 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,81 (1 H, уш.), 3,66 (1 H, д, J=11,0 Гц), 2,81 (1 H, м), 2,11 (1 H, м), 2,07-1,96 (2 H, м), 1,65 (1 H, уш.).
{0632}
Пример 318
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1 H, м), 7,28 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16 (1 H, уш.), 6,90-6,85 (2 H, м), 5,30 (1 H, уш.), 4,62 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,53 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,97 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,87 (1 H, уш.), 3,67 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,88 (1 H, м), 2,23-1,99 (3 H, м).
{0633}
Пример 319
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,54 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,33 (1 H, дд, J=8,6, 6,7 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,23 (1 H, уш.), 7,20 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 4,99 (1 H, уш. д, J=9,2 Гц), 4,68 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,00 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,77 (1 H, уш. c), 3,68 (1 H, уш.), 2,87 (1 H, м), 2,24-1,99 (3 H, м).
{0634}
Пример 320
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,37 (1 H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,21 (1 H, уш. д J=6,1 Гц), 7,11 (1 H, дд, J=8,6, 7,9 Гц), 5,00 (1 H, уш.), 4,68 (1 H, дд, J=15,3, 6,1 Гц), 4,63 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,99 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,74 (1 H, уш. c), 3,68 (1 H, д, J=11,0 Гц), 2,87 (1 H, м), 2,24-1,99 (3 H, м).
{0635}
Пример 321
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,57 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,05 (1 H, ддд, J=7,9, 2,4, 1,8 Гц), 6,99 (1 H, уш.), 6,85 (1 H, ддд, J=9,8, 8,6, 2,4 Гц), 4,80 (1 H, уш.), 4,77 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,98 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,74 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,88 (1 H, м), 2,23-1,99 (3 H, м).
{0636}
Пример 322
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,54 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=8,0, 5,5 Гц), 7,21-7,10 (3 H, м), 5,00 (1 H, уш.), 4,66 (1 H, дд, J=14,7, 6,9 Гц), 4,59 (1 H, дд, J=14,7, 6,9 Гц), 3,99 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,78 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,87 (1 H, м), 2,24-1,99 (3 H, м).
{0637}
Пример 323
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,53 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,34-7,28 (2 H, м), 7,16 (1 H, м), 6,99 (1 H, дт, J=8,6, 1,8 Гц), 5,01 (1 H, уш.), 4,64 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,50 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,99 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,77 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,87 (1 H, м), 2,24-1,99 (3 H, м).
{0638}
Пример 324
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,55 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,30 (1 H, дд J=7,9, 4,9 Гц), 7,02 (1 H, уш.), 7,01 (2 H, д, J=7,3 Гц), 5,00 (1 H, уш.), 4,70 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,98 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,71 (1 H, уш.), 3,68 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,87 (1 H, м), 2,22-1,98 (3 H, м).
{0639}
Пример 325
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,35 (1 H, c), 7,46 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,40 (1 H, д J=7,9 Гц), 7,28-7,25 (2 H, м), 7,19 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 5,10 (1 H, уш.), 4,67 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 4,60 (1 H, дд, J=14,7, 6,1 Гц), 3,97 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,67 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,65 (1 H, уш. c), 2,87 (1 H, м), 2,27 (3 H, c), 2,22-1,96 (3 H, м).
{0640}
Пример 326
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,3, 1,8 Гц), 7,47 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,44 (1 H, д J=1,8 Гц), 7,37 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1 H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,25 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=6,7, 6,1 Гц), 5,46 (1 H, dq, J=7,3, 6,7 Гц), 3,98 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,75 (1 H, уш.), 3,69 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,48 (1 H, д, J=1,8 Гц), 2,88 (1 H, м), 2,26-2,01 (3 H, м), 1,59 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0641}
Пример 327
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,51 (1 H, ддд, J=4,3, 1,8, 1,2 Гц), 7,48 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,3 Гц), 7,18 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,14 (1 H, уш.), 7,04 (1 H, ддд, J=8,6, 7,9, 2,4 Гц), 5,48 (1 H, dq, J=7,3, 6,7 Гц), 3,98 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,69 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,90 (1 H, м), 2,48 (2 H, уш.), 2,26-1,99 (3 H, м), 1,60 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0642}
Пример 328
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,53 (1 H, ддд, J=4,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,53 (1 H, ддд, J=7,9, 1,8, 1,2 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=8,6, 6,1 Гц), 7,24 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,10 (1 H, уш.), 7,02 (1 H, дт, J=8,6, 3,1 Гц), 5,39 (1 H, м), 4,00 (1 H, уш.), 3,83 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,69 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,56-2,38 (3 H, м), 2,03 (1 H, м), 1,66 (1 H, уш.), 1,59 (3 H, д, J=7,3 Гц).
{0643}
Пример 329
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,55 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 8,48 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1 H, уш. д, J=4,3 Гц), 7,79 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,78 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,31 (1 H, дд, J =7,9, 4,3 Гц), 4,83 (1 H, дд, J=18,3, 4,9 Гц), 4,70 (1 H, дд, J=18,3, 4,3 Гц), 4,02 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,72 (1 H, д, J=11,6 Гц), 2,94 (1 H, м), 2,32-2,02 (3 H, м). Сигнал ОН не визуализируется.
{0644}
Пример 330
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,54 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,42 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,36 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,28-7,20 (3 H, м), 6,86 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 5,00 (1 H, уш.), 3,98 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,77-3,62 (2 H, м), 3,68 (1 H, д, J=11,0 Гц), 3,48 (1 H, c), 3,07-3,03 (2 H, м), 2,83 (1 H, м), 2,18-1,98 (3 H, м).
{0645}
Пример 331
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57-8,54 (1 H, м), 7,63 (1 H, уш. д, J=7,9, 1,8 Гц), 7,39 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,33 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,20-7,11 (2 H, м), 7,03 (1 H, уш.), 4,90 (1 H, уш.), 3,99 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,74 (1 H, уш.), 3,70 (1 H, д, J=11,6 Гц), 3,08 (1 H, м), 2,90 (1 H, м), 2,3-2,01 (4 H, м), 1,42-1,29 (2 H, м).
{0646}
Представленные далее промежуточные соединения получают в соответствии с общей методикой AA (Таблица 56).
{0647}
Общая методика AA
К перемешиваемому раствору субстрата (1,0 экв.), йодметана (15 экв.) и оксида серебра (I) (10 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды в темноте добавляют одну каплю диметилсульфида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревают до 50°С. Смесь перемешивают при 50°C до завершения реакции и затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением представленных ниже промежуточных соединений.
{0648}
{Таблица 56}
{0649}
IM II-s-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,69 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,79 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,42 (1 H, м), 3,79 (3 H, c), 3,57, (3 H, c), 2,55 (1 H, м), 2,43-2,24 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 240,2 (M+H).
{0650}
IM II-s-2
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,69 (1 H, уш. дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,68 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,41 (1 H, м), 3,82 (3 H, c), 3,54 (3 H, c), 2,78 (1 H, м), 2,36-2,04 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 240,1 (M+H).
IM II-s-3
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,69 (1 H, уш. дд, J=4,6, 1,3 Гц), 7,79 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,42 (1 H, м), 3,79 (3 H, c), 3,57, (3 H, c), 2,55 (1 H, м), 2,43-2,24 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 240,1 (M+H).
{0651}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой A (таблица 57).
{0652}
{Таблица 57-1}
{Таблица 57-2}
{0653}
{Таблица 58}
{0654}
Пример 333
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,66 (1 H, уш. д, J=4,6 Гц), 7,57 (1 H, уш. д, J=5,9 Гц), 7,49 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,44 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,23 (1 H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,73-4,67 (4 H, м), 4,43 (1 H, м), 3,90 (1 H, уш.), 3,57 (3 H, c), 2,80-2,11 (4 H, м).
{0655}
Пример 334
1
H ЯМР идентичны данным соединения примера 333.
{0656}
Промежуточное соединение (IM) II-s-4:
(5S,8S)-аллил-8-(аллилокси)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилат
{0657}
{Хим. формула 31}
{0658}
2
4
Смесь (5S,8S)-метил-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (100 мг, 0,444 ммоль, IM II-d-4) и 2 N водн. NaOH в МеОН (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, полученный раствор концентрируют в вакууме. К остатку добавляют NMP (1,0 мл) и к смеси добавляют гидрид натрия (60% масл. дисп., 5 мг, 0,222 ммоль) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют аллилбромид (0,192 мл, 2,22 ммоль), смесь нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение 6 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 9 часов. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: 0-50% EtOAc/н-гексан) с получением 25 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
{0659}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,67 (1 H, уш. дд, J=4,6, 1,8 Гц), 7,68 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,31 (1 H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 5,95 (1 H, ддт, J=17,1, 10,4, 5,5 Гц), 5,88 (1 H, ддт, J=17,1, 10,4, 5,5 Гц), 5,32 (1 H, ддт, J=17,1, 4,9, 1,8 Гц), 5,30 (1 H, ддт, J=17,1, 3,1, 1,2 Гц), 5,25 (1 H, уш. д J=10,4 Гц), 5,17 (1 H, ддт, J=10,4, 3,1, 1,2 Гц), 4,76-4,66 (2 H, м), 4,56 (1 H, м), 4,30-4,21 (2 H, м), 2,89 (1 H, м), 2,33-2,15 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 291,9 (M+H).
{0660}
Промежуточное соединение (IM) I-s-1:
(5R,8R)-8-(аллилокси)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
{0661}
{Хим. формула 32}
{0662}
2
2
4
60% масл. дисп. NaH (6 мг, 0,244 ммоль) добавляют к раствору (5R,8R)-метил-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (25 мг, 0,111 ммоль, IM II-d-6) в ТГФ (1,0 мл) в атмосфере N при 0°С. После перемешивания при 0°С к смеси добавляют аллилйодид (0,025 мл, 0,278 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К смеси добавляют NaH (60% масл. дисп., 6 мг, 0,244 ммоль) и аллилйодид (0,025 мл, 0,278 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительного 1 часа. К смеси добавляют воду и подкисляют 2 N cоляной кислотой. Смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток разбавляют MeCN и толуолом и смесь концентрируют в вакууме. Эту процедуру повторяют 3 раза для удаления оставшейся воды. Остаток растворяют в 25% MeOH в ТГФ (2,0 мл) и к смеси добавляют 2,4-дихлорбензиламин (20 мг, 0,111 ммоль), триэтиламин (0,025 мл, 0,179 ммоль) и DMT-MM (40 мг, 0,167 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме с получением стеклообразного остатка. Стеклообразный остаток очищают препаративной ТСХ (70% EtOAc/н-гексан) с получением 15 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,64 (1 H, уш. дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,51 (1 H, уш. дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,44 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,37 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,27-7,22 (2 H, м), 7,16 (1 H, уш.), 5,92 (1 H, ддт, J=17,1, 10,4, 5,5 Гц), 5,29 (1 H, ддт, J=17,1, 3,7, 1,8 Гц), 5,14 (1 H, ддт, J=17,1, 3,7, 1,8 Гц), 4,71-4,51 (3 H, м), 4,27-4,17 (2 H, м), 2,92 (1 H, м), 2,33-2,06 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 408,7 (M+H).
{0663}
Представленные далее промежуточные соединения получают из IM II-s-4 в соответствии с общей методикой A (таблица 59).
{0664}
{Таблица 59}
{0665}
IM I-s-2
+
МС (ESI) m/z: 552,4 (M+H).
{0666}
IM I-s-3
+
МС (ESI) m/z: 392,7 (M+H).
{0667}
IM I-s-4
+
МС (ESI) m/z: 394,8 (M+H).
{0668}
IM I-s-5
+
МС (ESI) m/z: 392,8 (M+H).
{0669}
IM I-s-6
+
МС (ESI) m/z: 376,8 (M+H).
{0670}
IM I-s-7
+
МС (ESI) m/z: 408,7 (M+H).
{0671}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой C (таблица 60).
При получении соединения примера 343 защиту TBS группы удаляют с использованием колонки с SCX картриджем.
{0672}
{Таблица 60}
{0673}
{Таблица 61}
{0674}
Пример 349:
(5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-(2,3-дигидроксипропокси)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
{0675}
{Хим. формула 33}
{0676}
2
4
Смесь AD-Mix бета (250 мг) в 50% растворе трет-BuOH в воде (3,0 мл) перемешивают при комнатной температуре до образования двух прозрачных фаз. После охлаждения до 0°С к смеси добавляют раствор (5S,8S)-8-(аллилокси)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамида (24 мг, 0,059 ммоль, IM Ic-7) в ТГФ (1,0 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение ночи. Смесь фильтруют через слой целита, осадок на фильтре промывают ТГФ. Фильтрат упаривают в вакууме для удаления летучих веществ. Остаток разбавляют насыщенным раствором соли и дважды экстрагируют EtOAc. Экстракты объединяют и сушат над NaSO. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/н-гексан, затем 5% MeOH/EtOAc) с получением 24 мг (92%) указанного в заголовке соединения.
{0677}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,61 (1 H, м), 7,55 (1 H, м), 7,50 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,36 (1 H, уш. д, J=7,9 Гц), 7,31-7,23 (2 H, м), 7,20 (1 H, уш. д, J=5,5 Гц), 4,67-4,56 (3 H, м), 3,92-3,52 (5 H, м), 2,82 (1 H, м), 2,7 (1 H, уш.), 2,36-2,07 (3 H, м), 1,8 (1 H, уш.).
+
ЖХМС (ESI) m/z: 443,2 (M+H), tR 1,45 мин. (метод D).
{0678}
Промежуточное соединение (IM) I-p-1:
Методика: схема 13, стадия 1
S-((5S)-5-((2,4-дихлорбензил)карбамоил)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бензотиоат
{Хим. формула 34}
{0679}
2
2
4
Бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (57 мг, 0,244 ммоль) при 0°С в атмосфере N добавляют к раствору трифенилфосфина (64 мг, 0,244 ммоль) в ТГФ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем к смеси по каплям добавляют раствор (5S,8S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамида (60 мг, 0,163 ммоль, пример 133) и тиобензойной кислоты (34 мг, 0,244 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). После перемешивания при 0°С в течение 20 часов к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 20 до 35% EtOAc/н-гексан) с получением 25 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,66-8,63 (1 H, м), 8,01-7,96 (2 H, м), 7,60-7,17 (9 H, м), 5,30 (0,4 H, уш.), 5,24 (0,6 H, м), 4,75-4,56 (2 H, м), 2,87-2,14 (4 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 488,6 (M+H).
{0680}
Промежуточное соединение (IM) I-q-1:
Методика: схема 13, стадия 2
(5S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
{0681}
{Хим. формула 35}
{0682}
2
4
К раствору S-((5S)-5-((2,4-дихлорбензил)карбамоил)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бензотиоата (25 мг, 0,051 ммоль, IM Ip-1) в метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 N NaOH (0,06 мл, 0,06 ммоль) и диметилсульфат (8 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют воду и экстрагируют смесь EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с SCX картриджем с получением 18 мг (88%) указанного в заголовке соединения в стеклообразного вещества.
{0683}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,67-8,58 (1 H, м), 7,57-7,14 (6 H, м), 4,68-4,53 (2 H, м), 4,18-4,14 (1 H, м), 3,49 (3 H, c), 3,03-2,86 (0,4 H, м), 2,72-2,64 (0,6 H, м), 2,59-2,10 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 400,5 (M+H).
{0684}
Промежуточное соединение (IM) I-q-2:
Методика: схема 13, стадия 2
(5S)-N-(2,4-дихлорбензил)-5-фтор-8-((2-гидроксиэтил)тио)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксамид
{0685}
{Хим. формула 36}
{0686}
2
4
К раствору S-((5S)-5-((2,4-дихлорбензил)карбамоил)-5-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бензотиоата (24 мг, 0,049 ммоль, IM Ip-1) в метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 N NaOH (0,06 мл, 0,06 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (18 мг, 0,074 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают на колонке с SCX картриджем с получением 16 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде стеклообразного вещества.
{0687}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,57 (0,5 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 8,56 (0,5 H, дд, J=4,9, 1,8 Гц), 7,53 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,49 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,45 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (0,5 H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,14 (3 H, м), 4,68-4,53 (2 H, м), 4,47 (0,5 H, уш.), 4,29 (0,5 H, уш.), 3,95-3,86 (2 H, м), 3,48 (1 H, уш.), 3,05-2,68 (3 H, м), 2,53-2,12 (3 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 428,6 (M+H).
{0688}
Общая методика: схема 13, стадия 3
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой X (таблица 62).
{0689}
{Таблица 62}
{0690}
Пример 350
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,66-8,60 (1 H, м), 7,68 (1 H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,45 (0,5 H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (0,5 H, д, J=1,8 Гц), 7,37-7,21 (3 H, м), 7,15 (0,5 H, уш.), 7,00 (0,5 H, уш.), 4,62-4,50 (2 H, м), 4,44 (1 H, м), 3,30 (1,5 H, c), 3,16 (1,5 H, c), 3,03-2,62 (3 H, м), 2,42-2,27 (1 H, м).
+
ЖХМС (ESI) m/z: 430,5 (M+H), tR 1,58 мин. (метод C).
{0691}
Пример 351
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,72 (1 H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,45 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,41-7,22 (3 H, м), 7,14 (1 H, уш.), 4,80 (1 H, м), 4,70 (1 H, уш.), 4,62-4,49 (2 H, м), 4,24-4,17 (2 H, м), 3,95-3,89 (1 H, м), 3,42-3,36 (1 H, м), 3,07-2,66 (3 H, м), 2,43-2,30 (1 H, м).
+
ЖХМС (ESI) m/z: 460,8 (M+H), tR 1,50 мин. (метод C).
{0692}
Представленное далее промежуточное соединение получают в соответствии с общей методикой AB (таблица 63).
{0693}
Общая методика AB
2
2
2
4
Deoxo-Fluor (торговая марка) (2,0 экв.) добавляют к раствору субстрата (1,0 экв.) в CHCl (0,15 М) и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
{0694}
{Таблица 63}
{0695}
IM II-y-1
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,74 (1 H, д, J=4,6 Гц), 7,87 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1 H, м), 5,61 (1 H, уш. д, J=49,4 Гц), 3,80 (3 H, c), 2,57-2,40 (4 H, м).
МС (ESI) m/z: 228,1 (M+H).
{0696}
Представленные далее соединения примеров получают в соответствии с общей методикой A (таблица 64).
{0697}
{Таблица 64}
{0698}
{Таблица 65}
{0699}
Методика: схема 16, стадия 1
Промежуточное соединение (IM) XVIII-1, 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пент-4-ен-1-он
{0700}
{Хим. формула 37}
{0701}
4
3
2
4
К раствору 3-бром-2-хлорпиридина (4,0 г, 20,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляют 1,3 М раствор комплекса хлорида 2-пропилмагния и хлорида лития в ТГФ (18,5 мл, 25,0 ммоль) при -10°C в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин. После этого к смеси добавляют раствор пент-4-еноилхлорида (3,2 г, 27,0 ммоль) в ТГФ при -40°С. После добавления смесь перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 часов. Смесь выливают в водн. NHCl при 0°С. Смесь дважды экстрагируют EtOAc и промывают водн. NaHCO и насыщенным раствором соли. Объединенные экстракты сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и промывают EtOAc. В фильтрат добавляют активированный уголь. Смесь перемешивают при 45°C в течение 1,0 часа и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением 2,9 г (72%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,49 (1 H, дд, J=4,9, 2,0 Гц), 7,81 (1 H, дд, J=7,6, 2,0 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=7,6, 4,8 Гц), 5,77-5,91 (1 H, м), 4,99-5,13 (3 H, м), 3,11 (2 H, т, J=7,3 Гц, 2 H), 2,43-2,54 (2 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 196,3 (M+H).
{0702}
Методика: схема 16, стадия 2
Промежуточное соединение (IM) XIX-1, 8-метилен-7,8-дигидрохинолин-5(6H)-он
{0703}
{Хим. формула 38}
{0704}
2
2
4
Смесь 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пент-4-ен-1-она (300 мг, 1,53 ммоль, IM XVIII-1), триэтиламина (0,64 мл, 4,61 ммоль), ксантфоса (17,7 мг, 0,031 ммоль) и Pd(OAc) (6,9 мг, 0,031 ммоль) в MeCN (1,53 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют EtOAc/н-гексан и смесь перемешивают в течение 15 мин. при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит, фильтрат промывают водой и сушат над NaSO. Остаток перегоняют при пониженном давлении, получая 238 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
{0705}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,76 (1 H, дд, J=4,6, 1,8 Гц), 8,28 (1 H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,34 (2 H, дд, J=8,0, 4,7 Гц), 6,38 (1 H, c), 5,47 (1 H, д, J=1,3 Гц), 2,89-2,98 (2 H, м), 2,75-2,85 (2 H, м).
МС (ESI) m/z: 160,3 (M+H).
{0706}
Методика: схема 16, стадия 3
Промежуточное соединение (IM) XX-1, 5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбонитрил
{0707}
{Хим. формула 39}
{0708}
3
2
4
К раствору 8-метилен-7,8-дигидрохинолин-5(6H)-она (300 мг, 1,9 ммоль, IM XIX-1) в дихлорметане (15 мл) добавляют триметилсилилцианид (243 мкл, 2,45 ммоль) и NMO (132 мг, 1,13 ммоль) при 25°C в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 4 часов. После этого к смеси добавляют Deoxo-Fluor (торговая марка) (382 мкл 2,07 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают указанной температуре в течение 2 часов и смесь выливают в водный раствор. NaHCO при 0°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над NaSO и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc/н-гексан) с получением 256 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
{0709}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,70 (1 H, дт, J=4,6, 1,6 Гц), 8,02 (1 H, дт, J=8,0, 1,4 Гц), 7,35 (1 H, дд, J=8,0, 4,7 Гц), 6,45 (1 H, c), 5,37 (1 H, c), 2,77-2,97 (3 H, м), 2,42-2,62 (2 H, м).
МС (ESI) m/z: 189,4 (M+H).
{0710}
Методика: схема 16, стадия 4
Промежуточное соединение (IM) II-e-2-1, метил-5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилат
{0711}
{Хим. формула 40}
{0712}
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной как «Общая методика: схема 2, стадия 3», с использованием 5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбонитрила (IM XX-1).
{0713}
Методика: схема 17, стадия 1
Промежуточное соединение (IM) XXII-1, метил-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксигекс-5-еноат
{0714}
{Хим. формула 41}
{0715}
4
2
4
К раствору 3-бром-2-хлорпиридина (1,79 г, 9,30 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляют 1,3 М раствор комплекса хлорида 2-пропилмагния и хлорида лития в ТГФ (7,2 мл, 9,4 ммоль) при -15°С и перемешивают полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют раствор метил-2-оксогекс-5-еноата (1,33 г, 9,36 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -40°С. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 2 часов. Затем реакцию гасят насыщенным водн. раствором NHCl. Смесь дважды экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (25% EtOAc/н-гексан) с получением 1,78 г (74%) указанного в заголовке соединения.
{0716}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,35 (1 H, дд, J=4,7, 1,8 Гц), 7,97 (1 H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,26-7,33 (1 H, м), 5,83 (1 H, ддт, J=17,0, 10,4, 6,4, 6,4 Гц), 4,98-5,10 (2 H, м), 3,84 (1 H, c), 3,78 (3 H, c), 2,14-2,40 (3 H, м), 1,96-2,07 (1 H, м).
{0717}
Методика: схема 17, стадия 2
Промежуточное соединение (IM) II-e-2-5, метил 5-гидрокси-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилат
{0718}
{Хим. формула 42}
{0719}
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной как «Общая методика: схема 16, стадия 2», с использованием метил-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксигекс-5-еноатаe (IM XXII-1).
{0720}
Методика: схема 18, стадия 1
Промежуточное соединение (IM) XXIII-1, 5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоновая кислота
{0721}
{Хим. формула 43}
{0722}
2
4
Смесь метил-5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (3,0 г, 13,6 ммоль, IM II-e-2-1) и 2 N водн. раствора NaOH (14 мл, 28,0 ммоль) в МеОН (67 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем концентрируют в вакууме. К смеси добавляют 10% водый раствор лимонной кислоты (90 мл). Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над NaSO и концентрируют в вакууме с получением 1,57 г (56%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,73 (1 H, д, J=4,9 Гц), 8,28 (2 H, уш. c), 7,95 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,35 (1 H, дд, J=7,9, 5,0 Гц), 6,24 (1 H, c), 5,39 (1 H, c), 2,75-2,91 (2 H, м), 2,44-2,65 (1 H, м), 2,26-2,40 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 208,1 (M+H).
{0723}
Методика: схема 18, стадия 2
Промежуточное соединение (IM) XXIV, 5-фтор-8-(йодметил)-5,6,7,8-тетрагидро-8,5-(эпоксиметано)хинолин-10-он
{0724}
{Хим. формула 44}
{0725}
3
2
2
3
2
4
К раствору 5-фтор-8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,65 ммоль, IM XXIII-1) в MeCN (100 мл) при комнатной температуре добавляют NaHCO (1,7 г). (19,6 ммоль) и йод (5,0 г, 19,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 3 часов. После этого к смеси добавляют насыщ. водн. раствор NaSO. Смесь экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc/н-гексан) с получением 2,6 г (81%) указанного в заголовке соединения.
{0726}
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 8,59 (1 H, дд, J=5,1, 1,5 Гц), 7,88 (1 H, дд, J=7,6, 1,5 Гц), 7,43 (1 H, дд, J=7,7, 5,0 Гц), 4,03-4,12 (2 H, м), 2,71-2,81 (1 H, м), 2,51 (1 H, тдд, J=11,3, 11,3, 5,5, 3,4 Гц), 2,09 (1 H, тдд, J=11,7, 11,7, 4,6, 3,2 Гц), 1,91-2,00 (1 H, м).
+
МС (ESI) m/z: 333,9 (M+H).
{0727}
Фармакологические испытания
2+
Способность производных 5,6,7,8-тетрагидрохинолина и 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридина формулы (I) ингибировать канал P2X7 количественно определяют с помощью анализа притока Ca и электрофизиологического анализа, которые описаны ниже.
{0728}
Функциональный анализ в отношении P2X7 человека
2+
2+
Функциональную активность соединений определяют измерением изменений внутриклеточной концентрации кальция с использованием чувствительного к Ca флуоресцентного красителя Fluo-4 (Molecular Probes). Изменения флуоресцентного сигнала контролируют с помощью технологии визуализации клеток системы скрининга функциональных препаратов (FDSS) Hamamatsu Photonics. Увеличение внутриклеточной концентрации Ca легко обнаруживают после активации с помощью BzATP.
Стабилизирующая среда:
2
Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие P2X7 человека (инвентарный номер GenBank BC011913), несущие C-концевой FLAG-маркер, выращивают в колбах T225 в увлажненном инкубаторе с 5% CO до примерно 80% слияния. Композиция среды включает модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (с высоким содержанием глюкозы), 10% эмбриональной бычьей сыворотки (BSA), 100 единиц/мкМ пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 250 мкг/мл генетицина.
{0729}
Протокол:
День первый:
1. Клетки HEK293-человека P2X7 из планшета (40 мкл среды, содержащей 10000 клеток на лунку) переносят в 384-луночные планшеты с покрытием из поли-D-лизина (Corning) за 24 часа до анализа.
2
2. Клетки инкубируют при 37°С в 5% СО.
{0730}
День второй:
1. Каждую лунку промывают 80 мкл буфера для анализа (20 мМ HEPES, 1×HBSS, pH 7,4, скорректированная с помощью NaOH) три раза и оставляют 20 мкл с помощью устройства для отмывки планшетов ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
2. В каждую лунку добавляют 20 мкл буфера для анализа, содержащего 2,5 мМ пробенецида, 0,5 мкМ Fluo-4-AM (Molecular Probes) и 0,1% Pluronic F-127.
2
3. Планшет инкубируют при 37°C в 5% CO в течение 1 часа.
4. Каждую лунку промывают 80 мкл буфера для анализа (см. ниже) три раза и оставляют 20 мкл, используя устройство для отмывки планшетов ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Тестируемые соединения подготавливают в 100Х-кратной опытной концентрации в ДМСО серийным разбавлением с помощью автоматизированной рабочей станции дозирования жидкости Biomek-FX. 33Х-разбавленные растворы соединений в буфере для анализа готовят на промежуточном планшете с помощью автоматизированной рабочей станции дозирования жидкости Biomek-NX. Дополнительное 3-кратное разбавление проводят далее на стедиях 6 и 7.
6. 20 мкл 33X-разбавленных растворов соединений добавляют в каждую лунку и оставляют планшет на 10 минут в темноте при комнатной температуре.
7. Активность измеряют с помощью FDSS следующим образом:
- Планшет для анализа устанавливают на накопитель FDSS.
- Обнаружение интенсивности флуоресценции начинают с 540 нм с возбуждением при 480 нм.
- Через 30 секунд добавляют 20 мкл буфера для анализа, содержащего 240 мкМ BzATP (конечная концентрация 80 мкМ).
50
50
Значения IC для соединений по настоящему изобретению определяют из исследований доза-ответ по 7 значениям. Кривые получают с использованием среднего значения дублирующих лунок для каждой точки. Наконец, значения IC рассчитывают по кривой доза-ответ наилучшего приближения, построенной с помощью XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
{0731}
50
Антагонистическая активность в отношении рецептора P2X7 человека (значения IC) типичных соединений представлена в Таблице 66.
{0732}
{Таблица 66-1}
А:<50 нМ, B: от 50 до 100 нМ, С: от 101 до 300 нМ, D: от 301 до 1000 нМ, Е: от 1001 до 3000 нМ
{Таблица 66-2}
{Таблица 66-3}
{0733}
Функциональный анализ в отношении P2X7 крысы
2+
2+
Функциональную активность соединений определяют измерением изменений внутриклеточной концентрации кальция с использованием чувствительного к Ca флуоресцентного красителя Fluo-4 (Molecular Probes). Изменения флуоресцентного сигнала контролируют с помощью технологии визуализации клеток системы скрининга функциональных препаратов (FDSS) Hamamatsu Photonics. Увеличение внутриклеточной концентрации Ca легко обнаруживают после активации с помощью BzATP.
Стабилизирующая среда:
2
Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие P2X7 крысы (инвентарный номер GenBank NM_019256), выращивают в колбах для культивирования клеток Corning CellBIND в увлажненном инкубаторе с 5% CO до примерно 80% слияния. Композиция среды включает модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (с высоким содержанием глюкозы), 10% эмбриональной бычьей сыворотки (BSA), 100 единиц/мкМ пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 250 мкг/мл генетицина.
{0734}
Протокол:
День первый:
1. Клетки HEK293-человека P2X7 (40 мкл среды, содержащей 10000 клеток на лунку) переносят в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином (Corning), за 24 ч до анализа. Клетки HEK293-крысы P2X7 (40 мкл среды, содержащей 5000 клеток на лунку) переносят в 384-луночные планшеты с покрытием из поли-D-лизина (BD Falcon) за 24 часа до анализа.
2
2. Клетки инкубируют при 37°С в 5% СО.
{0735}
День второй:
1. Каждую лунку промывают 80 мкл буфера для анализа (20 мМ HEPES, 1×HBSS, pH 7,4, скорректированная с помощью NaOH) три раза и оставляют 20 мкл с помощью устройства для отмывки планшетов ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
2. В каждую лунку добавляют 20 мкл буфера для анализа, содержащего 2,5 мМ пробенецида, 0,5 мкМ Fluo-4-AM (Molecular Probes) и 0,1% Pluronic F-127..
2
3. Планшет инкубируют при 37°C в 5% CO в течение 1 часа.
4. Каждую лунку промывают 80 мкл буфера для анализа (см. ниже) три раза и оставляют 20 мкл, используя устройство для отмывки планшетов ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Тестируемые соединения подготавливают в 100Х-кратной опытной концентрации в ДМСО серийным разбавлением с помощью автоматизированной рабочей станции дозирования жидкости Biomek-FX. 33Х-разбавленные растворы соединений в буфере для анализа готовят на промежуточном планшете с помощью автоматизированной рабочей станции дозирования жидкости Biomek-NX. Дополнительное 3-кратное разбавление проводят далее на стедиях 6 и 7.
6. 20 мкл 33X-разбавленных растворов соединений добавляют в каждую лунку и оставляют планшет на 10 минут в темноте при комнатной температуре.
7. Активность измеряют с помощью FDSS следующим образом:
- Планшет для анализа устанавливают на накопитель FDSS.
- Обнаружение интенсивности флуоресценции начинают при 540 нм возбуждением при 480 нм.
- Через 30 секунд добавляют 20 мкл буфера для анализа, содержащего 240 мкМ BzATP (конечная концентрация 80 мкМ).
50
50
Значения IC для соединений по настоящему изобретению определяют из исследований доза-ответ по 7 значениям. Кривые получают с использованием среднего значения дублирующих лунок для каждой точки. Наконец, значения IC рассчитывают по кривой доза-ответ наилучшего приближения, построенной с помощью XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
{0736}
50
В таблице 67 представлены типичные соединения по настоящему изобретения, проявляющих антагонистическую активность в отношении рецептора P2X7 крысы (IC<1 мкМ).
{0737}
{Таблица 67-1}
{Таблица 67-2}
{0738}
50
50
Все тестируемые соединения по настоящему изобретению показывают более высокие значения IC в связывании дофетилида человека, чем значения IC в функциональном анализе P2X7, описанном выше.
{0739}
Анализ метаболической стабильности
{0740}
Микросомальная очистка печени человека от тестируемых соединений
in vitro
in vitro
int,u
Оценки периода полувыведения  (t1/2) и значения внутреннего клиренса  (hCL) определяют по метаболической стабильности в микросомах печени человека.
{0741}
Инкубация с микросомами печени
+
2
Получают исходные растворы тестируемых соединений (в качестве активного соединения) в ДМСО с концентрацией 10 мМ. Исходный раствор непосредственно перед использованием разбавляют до 50 мкМ, используя 50% ацетонитрил-вода (об./об.), для получения рабочего растворк. Восстанавливающий раствор NADPH готовят в день анализа, разбавляя 1 объем 80 мМ NADP (ORIENTAL YEAST) с 1 объемом 240 мМ MgCl (WAKO), 1 объемом 320 мМ глюкозо-6-фосфата (Sigma-Aldrich)), 1 объемом 32 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Sigma-Aldrich), 2 объемами 200 мМ UDP-GA (Nacalai) и 2 объемами 6,6 мМ бета-NAD (ORIENTAL YEAST), соответственно. Непосредственно перед использованием получают реакционную смесь, смешивая 1 объем NADPH-регенерирующего раствора с 6,8 объемами 125 мМ фосфатно-калиевого буфера. Микросомы печени человека (XenoTech, объединенные микросомы человека разного пола) разводят до 2,5 мг белка/мл с использованием 125 мМ фосфатно-калиевого буфера для анализа. Два микролитра рабочего раствора каждого тестируемого соединения и 78 мкл реакционной смеси добавляют в 96-луночные кластерные пробирки (Micronic) в двух повторностях.
{0742}
Перед добавлением микросом печени человека пробирки выдерживают в течение 5 минут в инкубаторе при 37°С. Аликвоты раствора микросом печени человека объемом 20 мкл (2,5 мг белка/мл) добавляют в каждую исходную лунку для инициации метаболизма. Планшет выдерживают в инкубаторе при 37°С в течение 15 минут. После этого планшет извлекают из инкубатора и в каждую лунку добавляют раствор, содержащий внутренний стандарт (200 мкл, 1 мкМ резерпина, 50 нМ буспирона и 1 мкМ толбутамида в 100% ацетонитриле). Планшет центрифугируют со скоростью 3500 об./мин. в течение 15 минут при 4°С. Надосадочную жидкость переносят из каждой лунки в 96-луночный микропланшет с неглубокими лунками и затем разбавляют 4 объемами подвижной фазы (A).
{0743}
ЖХ-МС/МС анализ
Количественный анализ тестируемого соединения в гашеной реакционной смеси проводят с использованием ЖХ-МС/МС системы, которая состоит из градиентного ВЭЖХ-насоса серии Agilent 1100 (Agilent Technologies), автоматического дозатора CTC HTS PAL (AMR) и тройного квадрупольный масс-спектрометра Sciex API 3200 (Sciex), оснащенного интерфейсом турбоионного распыления. Хроматографическое разделение осуществляют с использованием ВЭЖХ колонки с обращенной фазой Inert Sustain RP C18 50 × 2,1 мм (GL Science) или Capcell Pak RP C18 50 × 2,1 мм (Shiseido). Температура колонки 40°C, объемная скорость потока 0,4 мл/мин. Подвижная фаза состоит из 2 растворителей: (A) 0,1% муравьиная кислота в воде и (B) ацетонитрил или 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Соединения элюируют ступенчатым градиентом: от 5% до 90% B в течение 0,7 мин., 90% B в течение 1,3 мин. и затем начальные условия для уравновешивания (1,5 или 1,6 мин.). Масс-спектрометр функционирует в режиме мониторинга множественных реакций. Интеграцию тестируемого соединения и внутреннего стандартного пика проводят с использованием программного обеспечения Analyst (версия 1.6). Долю площади каждого тестируемого соединения рассчитывают сравнением площади пика соединения с площадью пика внутреннего стандарта.
{0744}
int,u
Расчет внутреннего микросомального клиренса печени человека (hCL)
0
0
0
1/2
1/2
int,u
int,u
Средние значения соотношений площадей пиков рассчитывают усреднением соотношений площадей пиков (n=2) соединения и внутреннего стандарта для каждого образца. Метаболическую стабильность определяют построением графика зависимости натурального логарифма среднего соотношения площади пика неизмененного тестируемого соединения от времени. Процент оставшегося количества рассчитывают определением отношения среднего отношения площади пика во время инкубации к среднему отношению площади пика образцов с нулевым временем. Скорость потери тестируемого соединения рассчитывают по формуле k=[Ln (C) -Ln(C)]/время инкубации, где C - начальное отношение средней площади пика тестируемого соединения, C - среднее отношение площади пика тестируемого соединения, остающегося после инкубации (C=C × остаточное соотношение), и время инкубации составляет 15 мин. t определяют в соответствии с уравнением t=0,693/k. hCL оценивают с использованием уравнения hCL=k/(концентрация микросомального белка) × (микросомальный белок на грамм печени) × (масса печени на килограмм массы тела)/(микросомальная fu человека), где концентрация микросомального белка составляет 0,5 мг/мл, с использованием физических и физиологических коэффициентов пересчета, таких как микросомальный белок на грамм печени (48,8 мг) и масса печени на килограмм массы тела (25,7 г), и микросомальную fu человека определяют экспериментально из анализа микросомального связывания печени человека.
{0745}
Соединения по настоящему изобретению показывают предпочтительную стабильность, которая показывает возможность вышеупомянутого практического применения.
{0746}
Анализ взаимодействия «лекарственное средство-лекарственное средство»
{0747}
Ингибирование тестируемых соединений цитохромом Р450
Инкубация с рекомбинантным CYP и хемилюминесцентными зондами
Анализы ингибирования CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) проводят с использованием рекомбинантного фермента CYP (BD Gentest) и наборов для анализа Promega (P450-Glo) в 384-луночном планшете (Corning). Номер каждого продукта в каталоге указан в таблице 68.
4
4
4
4
4
4
Получают исходные растворы испытуемого соединения с концентрацией 10 мМ (в качестве активного соединения) в ДМСО. NADPH-регенерирующий раствор для каждой лунки готовят в день анализа, разбавляя 0,4 мкл реагента NADPH-A (BD Gentest), 0,08 мкл реагента NADPH-B (BD Gentest) и 3,52 мкл воды, для CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6. Для CYP3A4 смешивают 1,6 мкл 1 М KPO, 0,4 мкл реагента NADPH-A, 0,08 мкл реагента NADPH-B и 1,92 мкл для каждой лунки. Ферментную смесь CYP готовили при следующем соотношении смешивания: 0,96 мкл вода, 0,8 мкл 1 М KPO4, 0,16 мкл Luciferin-ME, фермент CYP1A2 0,08 мкл/лунка для CYP1A2; 1,176 мкл воды, 0,8 мкл 1 М KPO, 0,008 мкл Luciferin-2B6, фермент CYP2B6 0,016 мкл/лунка для CYP2B6; 1,04 мкл воды, 0,4 мкл 1 М KPO, 0,24 мкл Luciferin-ME, фермент CYP2C8 0,32 мкл/лунка для CYP2C8; 1,56 мкл воды, 0,2 мкл 1 М KPO, 0,16 мкл Luciferin-Н, фермент CYP2C9 0,08 мкл/лунка для CYP2C9; 1,552 мкл воды, 0,4 мкл 1 М KPO, 0,008 мкл Luciferin-H EGE, фермент CYP2C19 0,04 мкл/лунка для CYP2C19; 1,136 мкл воды, 0,8 мкл 1 М KPO, 0,024 мкл Luciferin-ME EGE, фермент CYP2D6 0,04 мкл/лунку для CYP2D6; 1,916 мкл 100 мМ tris-HCl, 0,004 мкл Luciferin-PPXE, фермент CYP3 А4 0,08 мкл/лунка для CYP3A4. Четыре мкл NADPH-регенерирующего раствора помещают в 384-луночный планшет, а затем в каждую лунку добавляют 2 мкл исходного раствора тестируемых соединений и 2 мкл ферментной смеси CYP. Планшет центрифугируют и инкубируют условиях, показанных в таблице 69. После инкубации в каждую лунку добавляют 8 мкл реагента для выявления люциферина (Luciferin Detection Reagent) для каждого фермента CYP и перемешивают с помощью встряхивателя для планшетов (BioShake XP, WAKEN B TECH) при 1000 об/мин в течение 1 мин. Планшет инкубируют в течение 30 мин. при комнатной температуре, защищая от света. Люминесценцию измеряли люминометром (Ultra, Tecan and EnVision, PerkinElmer). Сигналы люминесценции используют для определения процента ингибирования при 10 мкМ испытуемого соединения. Отдельная контрольная инкубация для хемилюминесценции содержит тестируемое соединение (10 мкМ) и контрольные CYP.
{0748}
{Таблица 68}
{0749}
{Таблица 69}
{0750}
Соединения по настоящему изобретению показывают предпочтительные результаты, которые подтверждают возможность вышеупомянутого практического применения.
{0751}
Как показывают представленные выше анализы метаболизма, все соединения по настоящему изобретению показывают неожиданно предпочтительные результаты в HLM анализе и/или в анализе взаимодействия «лекарственное средство-лекарственное средство» по сравнению с ближайшими соединениями. Следовательно, все соединения по настоящему изобретению обладают превосходными фармакокинетическими свойствами.
{0752}
hERG анализ
Ингибирующая активность в отношении hERG (ген специфических калиевых каналов сердца человека(human ether-a-go-go-related gene ген)) и пролонгирование интервала QT соединения по настоящему изобретению могут быть подтверждены подходящими способами, известными специалистам в данной области. Например, ингибирующая активность hERG-каналов соединений по настоящему изобретению подтверждена в электрофизиологическом анализе (Chanchin, M. et al., Folia Pharmacol. Jpn., 2002, 119, 345-351).
{0753}
50
50
Все протестированные соединения по изобретению показывают более высокие значения IC в анализе hERG, чем значения IC в функциональном анализе P2X7, описанном выше.
{0754}
Все публикации, включая, но без ограничения, выданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, цитируемые в этой заявке, включены в настоящую заявку в качестве ссылок в полном объеме. Хотя изобретение было описано выше со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, специалисты в данной области легко поймут, что подробные конкретные эксперименты являются только иллюстрацией изобретения. Следует понимать, что различные модификации могут быть сделаны без отступления от существа настоящего изобретения. Соответственно, изобретение ограничено только формулой изобретения.