Эффективность комплексной терапии при разных формах митохондриальных заболеваний у детей

Эффективность комплексной терапии при разных формах

^ и и

митохондриальных заболеваний у детей

Е.А. Николаева, М.И. Яблонская, М.Н. Харабадзе, М.Б. Курбатов, И.М. Новикова, П.В. Новиков

Efficiency of complex therapy for different forms of mitochondrial diseases in infants

E.A. Nikolaeva, M.I. Yablonskaya, M.N. Kharabadze, M.B. Kurbatov, I.M. Novikova, P.V. Novikov

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Представлены результаты патогенетического лечения 57 детей, страдающих митохондриальными заболеваниями — классическими митохондриальными синдромами (Кернса—Сейра, MELAS, MERRF), митохондриальными энцефаломиопатиями, подострой некротизирующей энцефаломиопатией Лея. Комплекс лекарственных средств включал переносчики электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, сукцинаты), витамины-кофакторы биоэнергетического обмена (никотинамид, рибофлавин), левокарнитин (элькар), антиоксиданты. Наибольшая эффективность лечения наблюдалась у детей с митохондриаль-ными энцефаломиопатиями, наименьшая — при болезни Лея.

Ключевые слова: дети, митохондриальные болезни, лечение, коэнзим Q10, янтарная кислота, никотинамид, рибофлавин, элькар.

The paper presents the results of pathogenetic treatment in 57 patients with mitochondrial diseases: classical mitochondrial syndromes (Kearns—Sayre syndrome, MELAS, MERRF), mitochondrial encephalomyopathies, and Leigh's subacute necrotizing encephalopathy). The complex of drugs included electron carriers of the respiratory chain (coenzyme Q10, succinates), vitamin cofac-tors of bioenergy metabolism (nicotinamide, riboflavin), levocarnitine (elcar), and antioxidants. The highest therapeutic efficiency was observed in children with mitochondrial encephalomyopathies and the least was seen in Leigh's disease.

Key words: infants, mitochondrial diseases, treatment, coenzyme Q10, infancy, succinic acid, nicotinamide, riboflavin, elcar.

Митохондриальные болезни у детей отличаются прогрессирующим характером течения и тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными поражением нервной, мышечной систем, а также других органов. Частота заболеваний оценивается как 1:5000—1:8000 новорожденных [1, 2].

В основе митохондриальных болезней лежат генетически детерминированные дефекты ферментных комплексов дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, дефекты структурных митохонд-риальных белков, нарушения транспорта протеинов через мембрану митохондрий. Следствием указанных дефектов является недостаточное образование макроэргических соединений, расстройства тка-

© Коллектив авторов, 2009

Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 6:26-30

Адрес для корреспонденции: Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., гл.научн.сотр. отделения наследственных и врожденных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Яблонская Мария Игоревна — к.м.н., ст.научн.сотр. Харабадзе Мальвина Нодариевна — к.м.н., врач Курбатов Михаил Борисович — к.м.н., врач Новикова Ирина Михайловна — к.м.н., врач

Новиков Петр Васильевич — проф., д.м.н., рук. отделения наследственных и врожденных заболеваний 125412 Москва, ул. Талдомская, 2

невого дыхания. Основные обменные нарушения, свойственные митохондриальным болезням: ацидоз с повышенным уровнем в крови молочной и пирови-ноградной кислот, кетонемия (особенно после еды), снижение содержания общего и свободного карни-тина, увеличение почечной экскреции органических кислот (в частности, метаболитов цикла Кребса), повышение показателей перекисного окисления липи-дов [3—6].

Заболевания отличаются выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью в связи с тем, что белки митохондрий и субъединицы комплексов дыхательной цепи находятся под контролем и ядерной, и митохондриальной ДНК. Предполагается, что в раннем детском возрасте чаще встречаются митохондриальные болезни, обусловленные ядерными мутациями и подчиняющиеся законам менделевского наследования. У детей старшего возраста и у взрослых более распространены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, которые наследуются по материнской линии или встречаются в родословных в виде спорадических случаев [4, 5].

Для лечения больных используются лекарственные средства, способствующие повышению про-

дуктивности тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Сведения об эффективности лечения противоречивы [7—11]. Наши наблюдения показали положительное влияние лечения на состояние детей [12].

Целью настоящей работы служил анализ эффективности терапии у больных с разными формами митохондриальных заболеваний, в том числе при длительном катамнезе.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением в отделении врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии получили лечение 57 детей с митохондриальной патологией, в том числе 30 мальчиков и 27 девочек в возрасте от 1 года до 16 лет. При оценке результатов лечения дети были разделены на три группы в соответствии с клиническими формами. Возраст больных 3 групп достоверно различался (р<0,05).

В 1-ю группу вошел 21 пациент (средний возраст 12,7±0,6 года) с митохондриальными синдромами Кернса—Сейра (и=11), MELAS (п=7) и МЕКЯР (и=3). Во 2-ю группу были включены 28 больных (средний возраст 9,7±1,09 года) с диагнозом митохон-дриальной энцефаломиопатии (энцефаломиопатия в сочетании с кардиомиопатией, включая синдром Барта, и неклассифицированная форма заболевания). 3-ю группу составили 8 детей (средний возраст 2,6±0,56 года) с подострой некротизирующей энце-фаломиопатией Лея — наиболее распространенной митохондриальной патологией раннего возраста.

Диагноз больным был установлен на основании комплексного клинического и лабораторного обследования, включающего морфологический и гистохимический анализ биоптата мышечной ткани (лаборатория общей патологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии), молекулярно-генети-ческие исследования (Медико-генетический научный

центр РАМН). Уровень молочной и пировиноградной кислот в крови пациентов определяли с помощью эн-зиматического метода натощак и на фоне стандартного глюкозотолерантного теста. Для анализа содержания общего карнитина в сыворотке крови использовали энзиматический тест (Roche, Germany). Состав органических кислот в моче определяли методом газовой хроматографии — хромато-масс-спектрометрии (хро-мато-масс-спектрометр HP-5995 фирмы Хьюлет Паккард). Для количественного определения выраженности клинических признаков и их динамики в процессе лечения была использована балльная оценка, при которой максимальная тяжесть отдельных проявлений оценивалась в 4 балла [12].

Дети получали комплекс лекарственных средств, в том числе переносчики электронов в дыхательной цепи, витамины-кофакторы биоэнергетического обмена, левокарнитин (20% элькар), анти оксид анты. Дозировки и продолжительность курса приема отдельных препаратов указаны в таблице. Курс повторяли через 1—2 мес. Медикаментозное лечение сочеталось с диетотерапией: больным рекомендовалось диетическое питание с уменьшенным содержанием легкоусвояемых углеводов до 10 г/кг.

Основными клиническими критериями эффективности терапии служили: улучшение переносимости физической нагрузки; снижение выраженности миопатического синдрома и координаторных расстройств; исчезновение приступов головной боли, тошноты и рвоты; улучшение психического развития, настроения, памяти; снижение тяжести или исчезновение судорог; улучшение состояния сердечно-сосудистой системы и параметров физического развития. Лабораторные критерии эффективности терапии: снижение уровня молочной кислоты в крови, увеличение содержания общего карнитина в крови, исчезновение органической ацидурии.

Для обработки количественных результатов были применены методы математической статистики с вычислением средней и ошибки средней (M±m). Достоверным считался уровень значимости p<0,05.

Таблица. Комплекс лечения детей с митохондриальными заболеваниями

Препарат Суточная доза Курс

Коэнзим Q10 90—200 мг 6—8 мес

Янтавит 5 мг/кг 3—4 дня, 3—4 дня перерыв

Цитохром С 4,0 мл внутримышечно или внутривенно 10 дней

Никотинамид 60—100 мг 3—4 мес

Рибофлавин 20—40 мг 3—4 мес

Левокарнитин (элькар) 25—50 мг/кг 3—4 мес

Димефосфон 30 мг/кг 1 мес

Витамин С 300—500 мг 1 мес

Витамин Е 100—200 мг 1 мес

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ показал различие клинических фенотипов у детей разных групп. Так, в 1-й группе у детей с митохондриальными синдромами в клиническом статусе превалировали выраженные миопатические проявления (2,9+0,17 балла), низкая переносимость физической нагрузки (2,6+0,24 балла), нарушение физического развития (дефицит роста 2,3+0,35 балла) и поражение других систем (рис. 1, а).

При митохондриальной энцефаломиопатии (2-я группа) доминировали мышечная гипотония и слабость (2,8+0,19 балла), а также признаки вовлечения в патологический процесс центральной нервной системы (рис. 1, б). Полиорганность поражения была менее выраженной, чем у детей 1-й группы. Особенно отличались клинические проявления у детей с болезнью Лея: превалировала тяжелая энцефалопатия (3,5+0,19 балла) с нарушением зрения (2,8+0,18 балла), координаторными расстройствами (2,7+0,27 балла), судорогами (2,3+0,67 балла), задержкой фи-

зического развития и приступами рвоты (рис.1, в). Сравнение тяжести клинических признаков у детей 3 групп показало, что при болезни Лея были достоверно более выражены дефицит массы тела, тяжесть энцефалопатии и координаторных расстройств. Более тяжелое поражение сердца наблюдалось у детей 1-й группы, а пациенты 2-й группы отличались от других менее тяжелым нарушением физического развития.

Через 6—12 мес после начала лечения у большей части больных отмечалось улучшение состояния. Так, у детей с митохондриальными синдромами (1-я группа) наблюдалось достоверное снижение утомляемости, выраженности миопатических проявлений, ко-ординаторных расстройств, частоты эпилептических приступов и др. У детей с митохондриальными энце-фаломиопатиями (2-я группа) динамика состояния была сходной. У детей с болезнью Лея (3-я группа) также удалось наблюдать достоверную небольшую положительную динамику в разных сферах: снижение тяжести судорожного синдрома, частоты приступов рвоты, улучшение показателей физического и психомоторного развития.

На рис. 2 представлено в процентах снижение выраженности отдельных проявлений у пациентов трех групп. При сравнении заметно, что при митохондри-альных синдромах и болезни Лея благоприятная ди-

** Миопатический синдром Низкая переносимость физической нагрузки Энцефалопатия Задержка роста Поражение сердца Нарушение зрения Нарушение слуха Эндокринные нарушения Птоз

Дефицит массы Координационные нарушения

Миопатический синдром Энцефалопатия

Низкая переносимость физической нагрузки

Нарушение зрения Судороги

Координационные нарушения Приступы рвоты Поражение сердца

Энцефалопатия Нарушение зрения

Координационные нарушения Дефицит массы Миопатический синдром Приступы рвоты Задержка роста Судороги

Низкая переносимость физической нагрузки

1 1,5

Баллы

1,5 2 Баллы

а Приступы рвоты

Миопатический синдром

Судороги

Эндокринные нарушения

Низкая переносимость физической нагрузки

Координационные нарушения Энцефалопатия Поражение сердца Низкорослость

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 %

0,5

2

2,5

в

0

0,5

2,5

3,5

Рис. 1. Клиническая характеристика больных 1-й (а), 2-й (б) и 3-й (в) групп.

Объяснения в тексте.

Рис. 2. Снижение выраженности клинических признаков через 6—12 мес у детей 1-й (а), 2-й (б) и 3-й (в) групп.

намика была менее выражена. Так, у детей 1-й группы произошло существенное снижение частоты и тяжести приступов тошноты и рвоты. Но тяжесть миопатических проявлений, эпилептических приступов, утомляемости, координаторных расстройств уменьшилась лишь приблизительно на 20%. У детей с болезнью Лея примерно на 40% снизилась тяжесть приступов судорог и рвоты. На 25—30% улучшилось состояние мышечной системы, отмечена прибавка массы тела, умеренно улучшилось психомоторное развитие. Тогда как у детей 2-й группы с неклассифицированными энцефаломиопатиями выраженность приступов рвоты снизилась почти на 80%, судорог — более чем вполовину, тяжесть остальной симптоматики — на 40—30%.

Лабораторное обследование больных показало улучшение метаболических признаков митохондри-альной недостаточности — достоверное снижение

Рис. 3. Динамика уровня общего карнитина в крови у детей с митохондриальными синдромами (и=6) на фоне комплексной терапии с включением элькара в дозе 30 мг/кг в течение 2 мес.

Рис. 4. Отдаленные (через 2—3 года) результаты лечения детей с митохондриальными заболеваниями.

уровня лактата в крови, повышение уровня общего карнитина (рис. 3), существенное уменьшение почечной экскреции метаболитов цикла Кребса. Значимых различий между группами не установлено.

На рис. 4 представлены отдаленные результаты лечения детей с митохондриальной патологией — после

2—3 лет наблюдения. В анализ вошли все дети 1-й и

3-й групп и большинство (23) больных 2-й группы. В 1-й группе почти у 1/5 пациентов (4 детей) отмечена стабилизация состояния, у такого же количества больных произошло отчетливое прогрессирование заболевания с ухудшением состояния. У большинства (13) детей наблюдалось медленное прогрессирование патологии.

Во 2-й группе более чем у половины детей отмечалась стабилизация или даже улучшение состояния. У остальных пациентов наблюдалось медленное прогрессирование болезни. В 3-й группе отдаленные результаты показали дальнейшее прогрессирование заболевания с ухудшением состояния у всех детей.

Таким образом, установлена разная эффективность лечения у детей с различными формами ми-тохондриальной патологии. Наилучшие результаты получены у больных с митохондриальными энцефа-ломиопатиями. Эти дети исходно демонстрировали несколько меньшую тяжесть заболевания, у них отмечены лучшие результаты терапии через 6—12 мес наблюдения и в более отдаленные сроки. Наименьший терапевтический эффект установлен у детей с болезнью Лея, что связано с тяжестью этой нейро-дегенеративной патологии. Тем не менее важно, что при болезни Лея у всех детей в начале лечения был отмечен относительно кратковременный, но четкий положительный эффект [13].

Анализ отдаленных результатов терапии показал, что у пациентов с митохондриальной патологией, получающих лечение, в большинстве случаев заболевание медленно прогрессирует. В то же время обращает внимание, что у значительной части детей удается добиться стабилизации состояния. Таким образом, комплексное лечение позволяет улучшить качество жизни многих больных.

Результаты проведенных исследований показали, что несмотря на позитивные сдвиги в состоянии здоровья детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, проблема лечения таких больных сохраняет свою актуальность. Необходимы поиск и разработка новых лекарственных препаратов, их сочетаний, способных компенсировать митохонд-риальную недостаточность, улучшить клиническое состояние детей и обеспечить их медико-социальную адаптацию.

Митохондриальные Митохондриальные _ _ „

, Болезнь Лея, и=8

синдромы, и=21 энцефаломиопатии, и=23

| РБыстроепрогрессирование ИМедленноепрогрессирование  Стабилизацияилиулучшение |

100

9С

8С

/С

6С

ьи -

4С

3С

2С

1С

ЛИТЕРАТУРА

1. Skladal D, Halliday J., Thorburn R. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children // Brain. 2003. Vol. 126. P. 1905—1912.

2. Naviaux R.K. Developing a systematic approach to the diagnosis and classification of mitochondrial disease // Mitochondrion. 2004. № 4. P. 351—361.

3. Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. М.: Медицина, 1998. 496 с.

4. DiMauro S., Schon E.A. Mitochondrial respiratory-chain diseases // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 2656—2668.

5. Smeitink JA, Zeviani M, Turnbull D.M., Jacobs H.T. Mito-chondrial medicine: a metabolic perspective on the pathology of oxidative phosphorylation disorders // Cell Metabolism. 2006. № 3. P. 9—11.

6. Николаева Е.А., Сухорукое В.С. Современная диагностика митохондриальных болезней у детей // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. 2007. № 4. С. 11—21.

7. Matthews P. M, FordB, DandurandR.J. et al. Coenzyme Q10 with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease // Neurology. 1993. Vol. 43. P. 884— 890.

8. Taylor R.W., Chinnery P.F., Clark K.M. et al. Treatment of mitochondrial disease // J. Bioenerg. Biomembr. 1995. Vol. 29. P. 195—203.

9. Scaglia F., Towbin J.A., Craigan W.J. et al. Clinical spectrum, morbidity and mortality in 113 pediatric patients with mito-chondrial disease // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 925—931.

10. Garcia-Cazoria A., De Lonlay P., Nassogne M.C. et al. Long-term follow-up of neonatal mitochondrial cytopathies: a study of 57 patients // Pediatrics. 2005. Vol. 116. P. 1170—1177.

11. Debray F.G., Lambert M, Chevalier I. et al. Long-term outcome and clinical spectrum of 73 pediatric patients with mitochondrial diseases // Pediatrics. 2007. Vol. 119. № 4. P. 722— 733.

12. Николаева Е.А. Эффективность патогенетической терапии митохондриальных заболеваний у детей // Вестн. педиатр. фармакол. и нутрициол. 2004. № 1. С. 54—59.

13. Николаева Е.А., Яблонская М.И., Барсукова П.Г. и др. Болезнь Лея, обусловленная мутацией гена SURF1: диагностика и подходы к терапевтической коррекции // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. 2006. № 2. С. 27—31.

Поступила 22.09.09

III Всероссийская научно-практическая конференция «ИНФЕКЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ»

Москва, ул. Пречистенка, 16, Дом ученых 19—20 мая 2010 г.

Основные направления научной программы:

1. Трудный дифференциальный диагноз соматических и инфекционных заболеваний у детей

2. Острые и хронические болезни органов дыхания

3. Аллергия и инфекция

4. Роль инфекции в развитии онкогематологических заболеваний

5. Инфекционная патология в детской гастроэнтерологии, кардиологии и нефрологии

6. Внутриутробные инфекции: проблемы диагностики и лечения

7. Неврологические аспекты инфекционной патологии у детей

8. Этиотропная, патогенетическая терапия и профилактика соматических заболеваний, ассоциированных с инфекциями

9. Иммунодефицитные состояния при инфекционной патологии у детей

10. Применение пробиотиков и иммунных препаратов при инфекционной и неинфекционной патологии у детей

Контактные данные Организационного комитета

123995 Москва, ул. Баррикадная, д.2/1, корп.1, Кафедра детских инфекционных болезней 8 (917) 508-25-65 Чеботарева Татьяна Александровна 8 (495) 949-17-22 Мазанкова Людмила Николаевна e-mail: mazankova@list.ru или t sheina@mail.ru