Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека

УДК 614.878:616-092.9

РОЛЬ БИОМОДЕЛИРОВАНИЯ В СИСТЕМЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

© 2017 г. 1,2Л. М. Соседова , 2Т. М. Филиппова

Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований, 2Ангарский государственный технический университет, г. Ангарск

Целью выполненных исследований явилось выяснение роли экспериментального моделирования и разработка методологических подходов в решении вопросов, связанных с химической безопасностью человека в условиях возрастающего экологического прессинга населения. В статье рассматриваются вопросы, связанные с экспериментальным изучением биологических эффектов действия на организм лабораторных животных наноструктурированных веществ, промышленных нейротоксикантов, сочетанного воздействия биологического и химического факторов. При введении в организм белых крыс наносеребра, инкапсулированного в полимерную матрицу арабиногалактан, установлено формирование в нервной ткани головного мозга процесса апоптоза нейронов, несмотря на отсутствие общей токсичности при введении вещества белым крысам внутрижелудочно (4 класс - вещество малоопасное). Обоснована потребность в разработке новых подходов к оценке общебиологического риска воздействия нанопрепаратов, обладающих высокой специфичностью к биомишеням, на клеточном и внутриклеточном уровнях. Научно обоснована методология изучения и оценки характера сочетанного действия биологических и химических факторов в эксперименте, базирующаяся на интергальном подходе к ответной реакции организма, учете донозологического состояния организма. При воздействии нейротоксикантов в экспериментальных условиях выявлены основные точки реализации патологического процесса и факторы, обусловливающие формирование и прогрессирование токсической энцефалопатии, разработан и адаптирован комплекс высокочувствительных методов, позволяющий оценить различные звенья патологического процесса в центральном и периферическом отделах нервной системы. В целом экспериментальные исследования дают возможность управлять рисками и механизмами формирования патологических процессов при воздействии экологических факторов на организм человека и существенно повышают эффективность разработанных способов диагностики, лечения, профилактики и реабилитации.

Ключевые слова: эксперимент, лабораторные животные, нанокомпозиты серебра, нейротоксиканты, биологический и химический фактор

THE ROLE OF BIOSIMULATION IN HUMAN CHEMICAL SAFETY SYSTEM

1,2L. M. Sosedova, 2T. M. Filippova

Bast-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk 2Angarsk State Technical University, Angarsk, Russia

The aim of the investigation was to clarify the role of experimental simulation and development of methodological approaches in solving issues related to human's chemical security in the conditions of increasing environmental pressing of population. The article deals with issues related to the experimental study of the biological effects on the organism of laboratory animals of nanostructured materials, industrial neurotoxicants, combined effects of biological and chemical factors. When nanosilver was administered to albino rats, encapsulated in a polymer matrix arabinogalactan, the formation of the process of neurons apoptosis in nervous brain tissue was stated, despite the absence of general toxicity in the course of intragastric administration of substance to the white rats (Class 4-in-gredient low hazard). It substantiates the need to develop new approaches to assessing the risk of the general biological effects of nanopreparations with high specificity for biological targets, at cellular and subcellular levels. Scientifically grounded methodology for studying and assessing the nature of the combined action of biological and chemical factors in the experiment, based on integrated approach to the response of the organism, taking into account donozological body state. Ander the influence of neurotoxicants in experimental conditions the main points of the implementation of pathological process and factors were revealed which contribute to the formation and progression of toxic encephalopathy. A set of highly sensitive methods for assessing the various links of pathological process in central and peripheral nervous system has been developed and adapted. In general, experimental studies make it possible to manage risks and mechanisms of pathological processes formation under the influence of environmental factors on the human body and significantly increase the efficiency of developed methods of diagnostics, treatment, prevention and rehabilitation.

Keywords: experiment, laboratory animals, silver nanocomposites, neurotoxicants, biological and chemical factors

Библиографическая ссылка:

Соседова Л. М., Филиппова Т. М. Биомоделирование как предиктор в системе химической безопасности человека // Экология человека. 2017. № 7. С. 46-52.

Sosedova L. M., Filippova T. M. The Role of Biosimulation in Human Chemical Safety System. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2017, 7, pp. 46-52.

Профилактическая медицина призвана обеспечить сохранение состояния здоровья как работающего человека, так и всего населения, управляя компенсаторно-приспособительными механизмами для достижения максимально возможной адаптации

организма к постоянно изменяющимся условиям окружающей среды [1, 3, 4, 10, 13]. В методологии изучения влияния химического загрязнения объектов окружающей среды на состояние здоровья человека одна из основных составляющих — эксперимен-

тальные исследования на лабораторных животных, позволяющие изучить патогенетическую структуру и механизмы формирования исследуемых процессов.

Современная доказательная медицина базируется на совокупности объективных данных, отражающих закономерности инициации и развития патологического процесса, этиопатогенетические факторы и механизмы при характерных для человека заболеваниях, в том числе возникающих при воздействии неблагоприятных экологических и производственных, прежде всего химических, вредных факторов.

При этом результаты биомоделирования должны соответствовать основным принципам и постулатам доказательной медицины, в числе которых адекватность создаваемой модели патологии человека задачам исследований, допустимость переноса экспериментальных данных с модели на человека, корректный выбор информативных и доступных биомаркеров, критериев и методов оценки патологического процесса в организме лабораторных животных [6]. Конечным итогом биомоделирования должны являться лечебно-профилактические рекомендации, направленные на выявленные при экспериментальных исследованиях точки приложения патологического процесса.

Целью наших исследований явилось выяснение роли биомоделирования и разработка методологических подходов в решении вопросов, связанных с химической безопасностью человека в условиях возрастающего экологического прессинга населения

Методы

Модельные эксперименты проведены на 360 беспородных белых крысах и 120 морских свинках. Экспериментальных животных содержали в специальном помещении с 12-часовым светлым/тёмным циклом, регулируемой температурой и влажностью, со свободным доступом к чистой водопроводной воде и пище, включающей в себя все необходимые витамины и микроэлементы в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных целей (Страсбург, 1986), а также «Правил лабораторной практики» (приказ Минздравсоцраз-вития от 23 августа 2010 г. № 708н). Во всех сериях моделирования использовали половозрелых лабораторных животных, кроме отдельных экспериментов, в которых обследовали новорожденных крыс, при этом в каждой экспериментальной группе было по 8—10 животных. Умерщвление животных проводилось методом декапитации в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденными приказом МЗ СССР от 12.08.1977 г.

Экспериментальное моделирование биологических эффектов действия нового перспективного антимикробного нанобиокомпозита на основе трансмембранного биополимера арабиногалактана (АГ) и инкапсулированных в него наночастиц серебра — аргентумарабиногалактана (нАГ), разработанного

в Институте химии им. А. Н. Фаворского [2], выполняли на беспородных белых крысах в подострых опытах путем внутрижелудочного введения (в течение 9 дней) нанобиокомпозита наносеребра (размер на-ночастиц 10—12 нм, содержание серебра — 16,73 %) в дозе 100 мкг/кг массы. Наночастицы серебра в биокомпозите инкапсулированы в полимерную матрицу —АГ, выделенную из лиственницы сибирской. Группа сравнения получала в эквивалентных дозах чистый АГ. Оценку воздействия нанобиокомпозита проводили интегрально, изучая состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокси-дантной системы (АОС), и на субклеточном уровне при помощи иммуногистохимического метода определения экспрессии белка bcl-2 и caspase 3 в нервных клетках в соответствии с протоколом, предложенным производителем (Menzel, Германия).

Экспериментальное моделирование нейроинток-сикаций включало воздействие на лабораторных животных винилхлоридом, парами металлической ртути, сулемой, комплексом токсических веществ, образующихся при горении, при различных путях (ингаляционный, внутрижелудочный) и сроках (от двух до восьми недель) введения их в организм белых крыс. Обследование осуществляли сразу после окончания воздействия (ранний период) и через 6 месяцев после окончания воздействия (отдаленный период).

Сочетанное воздействие биологического и химического факторов проводили путем сенсибилизации морских свинок белоксодержащей пылью (БСП) микробиологического производства и диоксидом серы в разных сочетаниях и последовательностях. Белоксодержащую пыль вводили морским свинкам по 500 мкг в смеси с неполным адъювантом Фрейнда под апоневроз задней лапки. Обязательным условием являлось создание у морских свинок низкодозной (НДТ) или высокодозной (ВДТ) толерантностей, индукцию которых вызывали по методике, предложенной Л. А. Дуевой, О. Г. Алексеевой, Т. И. Гришиной [5]. Ингаляционную затравку диоксидом серы осуществляли, помещая морских свинок в затравочные камеры на 4 часа в течение 10 дней. Концентрации диоксида серы (2—4 мг/м3), температура и влажность поддерживались на одном уровне. Ингаляционную экспозицию диоксидом серы проводили за 14 дней, или через 14 дней, или одновременно с сенсибилизирующими инъекциями БСП.

Обследование животных осуществляли классическими методами, принятыми в токсико-гигиенических исследованиях, включающими биохимический, поведенческий, аллергологический, электронейрографиче-ский, гистологический, морфометрический анализ [7]. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (Statsoft, США). Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по методу Манна — Уитни. Достигнутый уровень значимости признаков — при p < 0,05.

Результаты

На протяжении многих десятилетий нормирование факторов окружающей и производственной среды, включающее изучение зависимостей «доза — время — эффект» при изолированном, комбинированном, комплексном или сочетанном действиях, оставалось ведущим экспериментальным исследованием в гигиене и медицине труда. Именно на основании данного рода экспериментов основано законодательно утверждаемое регламентирование воздействия основных неблагоприятных факторов. Вместе с тем в последние годы стали появляться факты изучения биологических эффектов действия веществ, свидетельствующие о неполном соответствие основным принципам и подходам классической токсикологии. В большой степени это относится к наноструктурированным веществам и материалам.

При экспериментальном изучении интегральной ответной реакции организма лабораторных животных на введение нанобиокомпозита нАГ с позиций классической токсикологии нами установлено повышение активности процессов АОС (SH-глутатиона, каталазы), отсутствие изменений в системе ПОЛ. При изучении среднесмертельной дозы нАГ при внутрижелудочном его введении белым крысам на-нокомпозит отнесен по параметрам токсикометрии к 4 малоопасному классу веществ, имеющих DL50 при внутрижелудочном введении более 5 000 мг на кг массы животного. Однако результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о неблагоприятных эффектах наночастиц серебра даже при заключении их в матрицу природного полимера АГ, уникальные свойства которого позволяют с легкостью преодолевать биологические мембраны организма, что дает возможность доставлять на-ночастицы к клеткам организма. Анализ активности регуляторных белков в нейронах при воздействии изучаемого нанобиокомпозита свидетельствовал об увеличении экспрессии в нейронах анти/про-апоптотических белков Ьс1-2 и caspase3 (табл. 1).

Таблица 1

Экспрессия bcl-2 и caspase-3 при воздействии арабинога-лактана (АГ), аргентумарабиногалактана (нАГ), % от общего количества клеток в 0,2 мм2 Med (Q25—Q75), n = 10

Группа Bcl-2 Caspase-3

Погибшие клетки с экспрессией белка Живые клетки с экспрессией белка Погибшие клетки с экспрессией белка Живые клетки с экспрессией белка

Контроль

АГ 0,57

нАГ 0,93 (0,531,68> 5,04 (4,3-5,35)4 1,1 (0,491,4> 4,9 (2,3412,8>

Примечания:* — различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой при р < 0,01; ♦ — различия статистически значимы по сравнению с группой АГ при р < 0,01. Статистическая значимость рассчитывалась по критерию Манна — Уитни.

Иммуногистохимическое исследование экспрессии белкового фактора Ьс1-2, одной из функций которого, как известно, является предотвращение запуска процесса апоптоза, показало значимое возрастание количества нейронов, экспрессирующих Ьс1-2, однако протективное действие данного белка в полной мере не реализуется.

Исследование при воздействии нАГ экспрессии эффекторного белка сазразе-З, который активирует процесс апоптоза, выявило значимое повышение количества клеток, экспрессирующих сазразе-З. Полученные результаты свидетельствуют об активации апоптотических процессов уже на 10-й день от начала введения нанобиокомпозита. Это сочетается с данными экспрессии ингибитора апоптоза Ьс1-2, который в ответ на активацию апоптотического процесса при воздействии изучаемого нанобиокомпозита начинает в эти же сроки оказывать протективное действие [8, 12].

Завершен цикл экспериментально-гигиенических исследований, включающих теоретические и прикладные вопросы оценки воздействия биотехнологических продуктов на организм человека. Биомоделирование позволило выстроить логическую схему проведения экспериментов, подчиненных основной цели — выявлению закономерностей биологических процессов, протекающих в организме животных [9]. При этом экспериментальное моделирование упрощает рассуждения, а принцип интегральной оценки ответной реакции облегчает понимание сущности получаемых явлений. Научно обоснована методология изучения и оценки характера сочетанного действия биологических и химических факторов в эксперименте, включающая несколько принципиально значимых моментов:

• обязательным условием при постановке эксперимента является создание трех исходных базовых моделей (сенсибилизация, НДТ, ВДТ), формирующихся при воздействии биологического фактора любой природы;

• введение химического вещества необходимо проводить соответственно при каждом состоянии в трех последовательностях: до, после и одновременно с введением БСП, что позволит выявить наиболее неблагоприятную последовательность сочетания биологического и химического факторов;

• для понимания сущности ответных реакций организма предлагаем сжать полученную информацию посредством обобщенных показателей, облегчающих оценку состояния организма животных сравниваемых групп, и не анализировать изменения гомеостаза по отдельным параметрам или системам, а использовать принцип «доза — статус организма», позволяющий всю сумму развившихся эффектов оценивать как единое целое (рис. 1).

По результатам нашего экспериментального исследования, в половине случаев сочетанного действия отмечался сенсибилизирующий эффект, интенсивность которого была в одних случаях выше, чем

Рис. 1. Схема постановки эксперимента при моделировании сочетанного действия биологического (БФ) и химического (ХФ) факторов

при изолированном действии, в других — на том же уровне. Эффект, характерный для симптомокомплек-са «аллергопатии», получен в 25 % случаев, как и количество реакций, отнесенных нами к токсико-аллергопатическому типу (рис. 2).

Рис. 2. Долевое распределение ответной реакции организма белых крыс при сочетанном воздействии биологического и химического факторов

Проведенными многолетними экспериментальными исследованиями по моделированию на лабораторных животных (белых крысах) токсической энцефалопатии при воздействии различных химических токсикантов установлено, что формирование нейротоксического процесса у белых крыс при воздействии различных нейротоксикантов имело как общие закономерности, так и свои отличительные особенности, обусловленные специфическими свойствами изучаемых токсикантов. Во всех случаях у экспериментальных животных наблюдали значительное изменение видоспецифического поведения, характерного для грызунов, стойкое нарушение нормального соотношения между процессами возбуждения и торможения в коре головного мозга. При интоксикации парами металлической ртути, сулемы и комплекса токсических веществ первоначально

Сравнительная характеристика патоморфологических нарушений в ткани головного мозга при воздействии неорганических соединений ртути в динамике эксперимента

Таблица 2

Морфологический признак Пары металлической ртути Сулема

Обследование в ранний период Обследование в отдаленный период Обследование в ранний период Обследование в отдаленный период

Периваскулярный отек ткани головного мозга Ярко выраженный Сохраняется Выраженный Сохраняется

Перицеллюлярный отек Отмечается Сохраняется Отмечается Сохраняется

Число дистрофически измененных нейронов в коре головного мозга, шт/0,2 мм2 14,2

Численная плотность нормальных нейронов на единицу площади (по сравнению с контролем) 4 на 50,0% 4 на 51,0% 4 на 26,8% 4 на 42,0%

Площадь митохондрий 4 на 62,1% 4 на 37,6% 4 на 38,5% Достигла контрольных значений

Площадь ядер нейронов Т на 66,0% Т на 50,0% Т на 25,0% Т на 31,9%

Число глиальных клеток коры головного мозга на единицу площади (по сравнению с контролем) 4 на 43,6% 4 на 10,3% Т на 55,0% Т на 7,0%

Экспрессия кислого глиального белка-GFAP 44 4 4 4

Экспрессия белка S-100 44 4 4 4

Толщина гранулярного слоя мозжечка, мкм 13,8

Дистрофия клеток Пуркинье, шт/0,2 мм2 3,6

Примечание. 4 — значение показателя снижается; Т — значение показателя повышается.

преобладали процессы возбуждения с последующим динамическим развитием процессов торможения [8], в то время как длительное воздействие винилхлоридом вызывало нарушение тормозного компонента с преобладанием патологически выраженного возбуждающего компонента. При воздействии как препаратов ртути, так и винилхлорида в показателях биоэлектрической активности головного мозга преобладала патологическая медленноволновая активность, выявлялись нарушения корково-подкорковых взаимосвязей, проявляющиеся в изменении коркового зрительного ответа в виде отставания по времени реакции коры, увеличении латентности Р200 и длительности всего ответа. Во всех случаях по данным электро-нейромиографического исследования выявлялись значимые изменения состояния нервного ствола, соответствующие аксональному типу поражения. Па-томорфологическая верификация поражения нервной ткани изучаемыми нейротоксическими соединениями не имела существенных качественных различий и характеризовалась однотипными структурно-морфологическими повреждениями. В табл. 2 представлена сравнительная характеристика морфофункциональ-ного состояния нервной ткани при воздействии неорганических соединений ртути. Периваскулярный и перицеллюлярный отек, дистрофия нейронов коры головного мозга и клеток Пуркинье; структурное нарушение слоев сенсомоторной коры и гиппокам-па, нарушение метаболической активности нервных клеток имели неспецифический характер и были обусловлены гипоксией, нарушениями церебральной гемодинамики, внутриклеточного метаболизма и др. Обращало на себя внимание наличие выраженного спонгиоза при воздействии винилхлорида, нарушение миелиновой оболочки аксонов и гибели клеток в отдельных случаях по апоптозному типу при воздействии препаратами неорганической ртути и комплексом токсических веществ. Морфометрический анализ показал снижение площади митохондрий и возрастание площади ядер нейронов коры; сокращение плотности расположения нейронов коры, клеток Пуркинье на единице площади; пролиферацию глиальных элементов. Высокоинформативная иммуногистохимическая идентификация изменений ткани головного мозга выявила снижение экспрессии кислого глиального белка, 3-100 и повышение нейронспецифической енолазы.

Обсуждение результатов

Экспериментальные исследования дают возможность объективно оценивать воздействие различных факторов окружающей среды на организм, выявлять точки приложения и механизмы их неблагоприятного действия. Визуализация патологического процесса при экспериментальном моделировании с позиций доказательной медицины направлена на прицельные, патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия: первоначально, в экспериментальных условиях, а в дальнейшем и при реабилитации больных или пострадавших.

Проведенные нами исследования по оценке особенностей биологического действия наноструктурирован-ных препаратов позволяют высказать утверждение, что нельзя их токсичность рассматривать, используя только методы классической токсикологии. К сожалению, традиционные подходы для оценки токсичности химических веществ недостаточны для веществ в на-нофазе, так как методология изучения биологических свойств наночастиц, основанная на принципах классической токсикологии с определением стандартных параметров токсикометрии, не всегда обеспечивает безопасность наноструктурированных препаратов. Развивающаяся при этом ответная реакция основных регулирующих систем чаще всего не укладывается в прямолинейную классическую зависимость «доза — эффект». Возникающее при внутрижелудочном поступлении нанобиокомпозита нАГ нарушение клеточной и внутриклеточной организации нейронов следует рассматривать как патогенетический фактор, играющий определенную роль в формировании соматической патологии. В связи с вышеизложенным относить нанобиокомпозит нАГ к малоопасным веществам представляется по меньшей мере необоснованным и преждевременным. Существует потребность в разработке новых подходов к оценке общебиологического риска воздействия нанопрепаратов, обладающих высокой специфичностью к биомишеням, на клеточном и внутриклеточном уровнях на основании результатов электронно-микроскопических исследований клеток-мишеней с изучением внутриклеточной протеомики и наблюдением в течение длительного периода.

Экспериментальное изучение сочетанного действия факторов биологической и химической природы дает основание утверждать как минимум следующее:

• конечный ответ организма при сочетанном воздействии биологического и химического факторов определяется его исходным донозологическим состоянием;

• последовательность воздействия биологического и химического факторов является определяющей в формировании качественной и количественной ответной реакции организма;

• для оценки ответной реакции организма на со-четанное действие биологического и химического факторов следует учитывать как специфические, так и неспецифические показатели функционирования основных физиологических систем организма при определяющей роли изменений иммунного статуса.

Основными проявлениями реализации ответных реакций организма при моделировании различных вариантов и уровней сочетанного воздействия биологического и химического факторов являются формирование в одних случаях сенсибилизации или аллергопатии, в других — токсико-аллер-гопатических реакций. Учитывая возрастающее биологическое загрязнение атмосферного воздуха населенных мест, считаем, что предложенные методические подходы будут являться актуальными и лежать в основе биомоделирования при изучении

Рис. 3. Критерии достоверности формирования экспериментальной токсической энцефалопатии

сочетанного действия различных биологических и химических факторов.

Разрабатываемые в последнее десятилетие в институте методологические подходы к моделированию на лабораторных животных (белых крысах) токсической энцефалопатии при воздействии различных химических токсикантов позволили выявить основные точки реализации патологического процесса и факторы, обусловливающие формирование и прогрессирова-ние токсической энцефалопатии. Для объективной визуализации нейротоксического эффекта воздействия различных ксенобиотиков нами разработан и адаптирован комплекс высокочувствительных методов, позволяющий оценить различные звенья патологического процесса в центральном и периферическом отделах нервной системы: тесты «открытое поле», «крестообразный лабиринт», «чужак-резидент», длительность удержания на вращающемся стержне, выработка условного пищедобывательного рефлекса дифференцировки освещенности, электроэнцефалография (ЭЭГ) с фотостимуляцией и вызванными потенциалами, электронейромиография (ЭНМГ) периферических нервов и мышц, обзорная микроскопия, морфометрия и иммуногистохимия нервной ткани с определением антител к нейронспецифической енолазе, глиофибриллярному кислому протеину, белку 3-100, синаптофизину, электронная микроскопия. Следует сразу оговориться, что не все методы из приведенных выше были одинаково информативны, порой некоторые из них имели противоположную направленность. В связи с чем нами предложены критерии верификации токсической энцефалопатии у белых крыс (рис. 3) [11].

В целом при решении фундаментальных вопросов профилактической медицины экспериментальные исследования дают возможность управлять рисками и механизмами формирования патологических процессов при воздействии экологических факторов на организм человека и существенно повышают эффективность разработанных способов диагностики, лечения, профилактики и реабилитации.

Список литературы

1. Агаджанян Н. А. Стресс и теория адаптации. Оренбург : ИПК ГОУ ОГУ, 2005. 190 с.

2. Ганенко Т. В., Костыро Я. А., Сухов Б. Г., Трофимов Б. А., Фадеева Т. В., Верещагина С. А., Корякина Л. Б. Нанокомпозит серебра на основе сульфатиро-ванного арабиногалактана, обладающий антимикробной и антитромботической активностью, и способ его получения: пат. 2462254 Рос. Федерация, МПК A61K 31/737. 2012.

3. Гоженко А. Н. Современная теория болезни — теоретическая основа профилактической медицины // Медицина транспорта — 2015: материалы III международного конгресса Украина, Одесса 15—17 апреля 2015. С. 41-43.

4. Гудков А. Б., Попова О. Н., Никанов А. Н. Адаптивные реакции внешнего дыхания у работающих в условиях Европейского Севера // Медицина труда и промышленная экология. 2010. № 4. С. 24-27.

5. Дуева Л. А., Алексеева О. Г., Гришина Т. И. Вопросы адаптации и дезадаптации иммунной системы организма при воздействии промышленных химических аллергенов // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982. № 4. С. 8-12.

6. Каркищенко Н. Н. Основы биомоделирования. М., 2004. 607 с.

7. Курляндский Б. А., Филов В. А. Общая токсикология. М., 2002. 608 с.

8. Новиков М. А. Титов Е. А., Соседова Л. М., Остро-ухова Л. А., Трофимова Н. Н., Бабкин В. А. Реакция белых крыс при внутрижелудочном введении вновь синтезированного нанобиокомпозита на основе частиц Ag (0) и арабиногалактана // Химико-фармацевтический журнал. 2014. № 6. С. 34-39._

9. Рукавишников В. С., Соседова Л. М. Методологические аспекты оценки сочетанного действия биологического и химического факторов // Медицина труда и промышленная экология. 2006. № 9. С. 23-27.

10. Сарычев А. С., Гудков А. Б. Оценка физиологических резервов у вахтовиков в полевых условиях Заполярья // Экология человека. 2011. № 11 С. 14-18.

11. Титов Е. А., Соседова Л. М., Якимова Н. Л. Методические подходы к моделированию токсической энцефалопатии с позиции морфометрии. Сообщение 2 // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2011. № 3 (79). Ч. 2. С. 161-165._

12. Титов Е. А., Новиков М. А. Экспрессия bcl-2 как критериальный показатель воздействия нанобиокомпозитов

// Токсикологический вестник. 2014. № 4. С. 34—38.

13. Чащин В. П., Ковшов А. А., Гудков А. Б., Моргунов Б. А. Социально-экономические и поведенческие факторы риска нарушений здоровья среди коренного населения Крайнего Севера // Экология человека. 2016. № 6. С. 3-8.

References

1. Agadzhanyan N. A. Stress i teoriya adaptatsii [Stress and adaptation theory]. Orenburg, 2005, 190 p.

2. Ganenko T. V., Kostyro Ya. A., Sukhov B. G., Trofimov B. A., Fadeeva T. V., Vereshchagina S. A., Koryakina L. B. Nanokompozit serebra na osnove sul'fatirovannogo arabinogalaktana, obladayushchii antimikrobnoi i antitromboticheskoi aktivnost'yu, i sposob ego polucheniya [Nanocomposite of silver-based sulfated arabinogalactan with antimicrobial and antithrombotic activity and method for its production]. Patent RF, no. 2462254, MPK A61K 31/737. 2012.

3. Gozhenko A. N. Sovremennaya teoriya bolezni -teoreticheskaya osnova profilakticheskoi meditsiny [Modern disease theory is the theoretical the basis of preventive medicine]. In: Meditsina transporta - 2015. Materialy III mezhdunarodnogo kongressa, Ukraina, Odessa 15-17 aprelya 2015 [Medicine of transport - 2015. Proceedings of the III international Congress. Ukraine, Odessa 15-17 apr. 2015]. 2015, pp. 41-43.

4. Gudkov A. B., Popova O. N., Nikanov A. N. Adaptive reactions of external respiration in persons working in European North conditions. Medicina truda I promyshlennya ekologiya [Occupational Medicine and Industrial Ecology]. 2010, 4, pp. 24-27. [in Russian]

5. Dueva L. A., Alekseeva O. G., Grishina T. I. Adaptation and maladaptation of the immune system when exposed to industrial chemical allergens. Gigiena truda i professionalnye zabolevaniya [Occupational hygiene and occupational diseases]. 1982, 4, pp. 8-12. [in Russian]

6. Karkishchenko N. N. Osnovy biomodelirovaniya [The basis of biomodeling]. Moscow, 2004, 607 p.

7. Kurlyandskii B. A., Filov V. A. Obshchaya toksikologiya [General toxicology]. Moscow, 2002, 608 p.

8. Novikov M. A. Titov E. A., Sosedova L. M.,

Ostroukhova L. A., Trofimova N. N., Babkin V. A. Reaction of white rats after intragastric administration of the newly synthesized nanobiocomposite-based particles of Ag (0) and arabinogalactan. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal [Pharmaceutical Chemistry journal]. 2014, 6, pp. 34-39. [in Russian]

9. Rukavishnikov V. S., Sosedova L. M. Methodological aspects of assessment of the combined action of biological and chemical factors. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya [Occupational Medicine and industrial ecology]. 2006, 9, pp. 23-27. [in Russian]

10. Sarychev A. S., Gudkov A. B. Assessment of rotation workers' physiological reserves in Polar conditions. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2011, 11, pp. 14-18. [in Russian]

11. Titov E. A., Sosedova L. M., Yakimova N. L. Methodological approaches to modeling toxic encephalopathy from the perspective of morphometry. Message 2. Byulleten' VSNTs SO RAMN [Bulletin of Eastern-Siberian Scientific Center of Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences]. 201 1, 3 (79), pt. 2, pp. 161-165. [in Russian]

12. Titov E. A., Novikov M. A. The Expression of bcl-2 as the criterion measure of the impact of nanobiocomposites. Toksikologicheskii vestnik [Toxicological Bulletin]. 2014, 4, pp. 34-38. [in Russian]

13. Chashchin V. P., Kovshov A. A., Gudkov A. B., Morgunov B. A. Socioeconomic and behavioral risk factors of disabilities among the indigenous population in the Far North. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2016, 6, pp. 3-8. [in Russian]

Контактная информация:

Соседова Лариса Михайловна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ «ВосточноСибирский институт медико-экологических исследований»; профессор кафедры экологии и безопасности деятельности человека ФГБОУ ВО «Ангарский государственный технический университет»

Адрес: 665827, Иркутская обл., г. Ангарск, 12а мкр., д. 3, а/я 1170

E-mail: sosedlar@mail.ru.