ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОКАТЕХИНА, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING NITRO CATECHINE DERIVATIVES, AND METHODS FOR PREPARING THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям и фармацевтическим препаратам, содержащим, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент, выбираемый из производных нитрокатехина и его солей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Леводопу (L-DOPA) использовали в лечебной практике в течение нескольких десятилетий при симптоматическом лечении разнообразных состояний, включая болезнь Паркинсона. L-DOPA может проникать через гематоэнцефалический барьер, где затем преобразуется в допамин, увеличивая его уровни. Однако, превращение L-DOPA в допамин может также происходить в периферической ткани, возможно, вызывая при введении L-DOPA неблагоприятный побочный эффект. Поэтому, обычной лечебной практикой стало совместное введение ингибитора периферической декарбоксилазы аминокислот (AADC), такого как карбидопа или бенсеразид, которые препятствуют превращению в периферической ткани в допамин.
Это привело к заинтересованности в разработке ингибиторов фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT) (КОМТ), основываясь на гипотезе, что ингибирование фермента может обеспечить клиническую положительную динамику заболевания для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, принимающих лечение препаратом L-DOPA, так как COMT катализирует деградацию L-DOPA.
Как изложено в International Publication Nos. WO 2007/013830 и WO 2007/117165, было обнаружено, что соединения формулы 1, описанные здесь, которые представляют собой производные нитрокатехина, являются сильными ингибиторами COMT длительного действия. Эти соединения являются и биоактивными, и биодоступными. Таким образом, соединения формулы I обладают потенциально ценными фармацевтическими свойствами для лечения некоторых расстройств центральной и периферической нервной системы. При этих расстройствах ингибирование O-метилирования катехоламинов может иметь терапевтический эффект, например, при таких расстройствах, как расстройства настроения; такое нарушение движений, как болезнь Паркинсона, паркинсонизм и синдром усталых ног; желудочно-кишечные нарушения; состояния при образовании отеков и артериальная гипертензия. Более того, эти соединения также могут обладать активностью при лечении других заболеваний и расстройств, не связанных с ингибированием O-метилирования катехоламинов.
Однако было обнаружено также, что соединения формулы I могут демонстрировать чрезвычайно низкую объемную плотность, низкую растворимость и/или низкую сыпучесть, что увеличивает трудности при формировании или производстве лекарственных форм препарата, содержащего активное соединение.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Здесь авторами изобретения раскрыты композиции и препараты на их основе, содержащие, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент (“API”), выбираемый из производных нитрокатехина формулы 1, определенных здесь, и их солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных. Предпочтительно, когда, по меньшей мере, одно производное нитрокатехина представляет собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид или 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол. По меньшей мере, одно производное нитрокатехина может также представлять собой смесь 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола. По меньшей мере, в одном варианте осуществления изобретения, API может присутствовать в гранулированной форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции и/или препараты могут содержать дополнительный API. Например, композиции и/или препараты могут содержать, в дополнение, по меньшей мере, к одному API, выбираемому из производных нитрокатехина формулы 1, дополнительные активные фармацевтические ингредиенты (APIs), такие как L-DOPA, ингибитор декарбоксилазы периферических аминокислот (AADC), такой как карбидопа или бенсеразид. В следующих вариантах осуществления изобретения, композиции и/или препараты могут также содержать, по меньшей мере, одно фосфатное производное и, по меньшей мере, одно производное поливинилпирролидона (PVP). В разных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, когда API является гранулированным, по меньшей мере, одно фосфатное производное и по меньшей мере, одно соединение производного PVP, независимо могут быть интрагранулированными (то есть, гранулированными с API и/или содержащимися внутри одних и тех же гранул, что и API, экстрагранулированными (то есть находящимися вне гранул API), или частично интрагранулированными и частично экстрагранулированными. Композиции могут демонстрировать объемную плотность, которая превышает объемную плотность одного API и может быть существенно увеличена. Композиции могут демонстрировать хорошую сыпучесть, которая в некоторых вариантах осуществления изобретения может быть существенно улучшена, по сравнению с API самим по себе. Композиции также могут демонстрировать улучшения других характеристик, таких как прессуемость и однородность содержимого (то есть API равномерно распределен по всей композиции, например, по всей грануле). Использование способов, описанных здесь, может также привести к улучшению свойств гранул композиций, таких как усовершенствованный размер гранул и однородность размера гранул и/или массы гранул.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и нижеследующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными, и не ограничивают изобретения, представляемого в формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к композициям и препаратам на их основе, содержащим, по меньшей мере, один API, выбираемый из производных нитрокатехина формулы I, описываемых здесь, и их солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных, по меньшей мере, одно фосфатное производное, и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP. По меньшей мере, в одном варианте осуществления изобретения, API может присутствовать в гранулированной форме.
Используемые здесь термины “гранулы”, “гранулированная форма”, “гранулы API” и их варианты относятся к частицам, получаемым путем влажного или сухого гранулирования API, выбираемого из производных нитрокатехина формулы I, описанных здесь, и их солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных. Гранулы могут дополнительно содержать, по меньшей мере, одно фосфатное производное и/или, по меньшей мере, одно соединение производного PVP.
Используемый здесь термин “композиция” и его варианты, предназначен для обозначения композиционного материала, содержащего, по меньшей мере, один API, по меньшей мере, одно фосфатное производное и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать два или более производных нитрокатехина формулы I (т.е. APIs). Например, композиция может содержать 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол, по меньшей мере, одно фосфатное производное, и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP. По меньшей мере, в одном варианте осуществления изобретения, композиция может содержать гранулы, по меньшей мере, одного API; и, по меньшей мере, одно фосфатное производное и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP могут в разных вариантах осуществления изобретения независимо быть интрагранулированными (то есть, гранулированными вместе с API и/или содержаться в одной и той же грануле, что и API), экстрагранулированными (то есть, присутствовать вне гранул API), или частично интрагранулированными и частично экстрагранулированными. Например, фосфатное производное может составлять от 10% масс. до 90% масс., от 20% масс. до 80% масс., от 30% масс. до 70% масс., от 40% масс. до 60% масс., или около 50% масс. являются интрагранулированными, при том что остающаяся часть является экстрагранулированной. Соединение производного PVP, может составлять от 10% масс. до 90% масс., от 20% масс. до 80% масс., от 30% масс. до 70% масс., от 40% масс. до 60% масс., или приблизительно 50% масс. являются интрагранулированными, при том, что остающаяся часть является экстрагранулированной. Композиция может дополнительно содержать, по меньшей мере, один эксципиент; в следующем варианте осуществления изобретения, композиция может быть пригодной для заполнения капсул, получения таблеток, и/или для непосредственного введения пациентам, например, быть заключенной в саше.
Используемые здесь термины “препарат”, “фармацевтический препарат” и их варианты, предназначены для включения в себя композиций, описанных здесь, которые дополнительно обработаны и сформированы таким образом, чтобы представлять собой лекарственную форму. Препараты могут содержать описанную здесь композицию, обычно в виде гранул, в лекарственной форме, пригодной для введения больному, такой как капсула или в прессованной форме, такой как таблетка. Препараты могут содержать описанную здесь композицию, обычно в виде гранул, смешанную, по меньшей мере, с одним эксципиентом в лекарственной форме, пригодной для введения пациенту, такой как капсула или в прессованной форме, такой как таблетка.
Используемые здесь производные нитрокатехина формулы I обозначают следующим образом:
где:
1
2
R и R независимо выбирают из водорода или группы, гидролизуемой в физиологических условиях, необязательно замещенной низшим алканоилом или ароилом;
X представляет собой метиленовую группу;
Y является атомом кислорода, азота или серы,
n выбирают из 0, 1, 2 и 3;
m принимает значения 0 или 1;
3
R представляет собой пиридиновую группу, выбираемую из формул А, В, C, D, E и F, которые присоединяются по связи, ничем не обозначенной:
где:
4
5
6
7
1
6
1
6
1
6
6
12
6
12
1
6
7
13
1
6
1
6
3
12
3
12
1
6
6
12
1
6
4
5
6
7
R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C-C-алкила, C-C-тиоалкила, C-C-алкокси, C-C-арилокси или C-C-тиоарильной группы, C-C-алканоила или C-C-ароильной группы, амино, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, C-C-циклоалкиламино, C-C-гетероциклоалкиламино, C-C-алкилсульфонила, C-C-арилсульфонила, галогена, C-C-галогеналкила, например, трифторметила, циано, нитро или гетероарильной группы; или два или более остатков R, R, R и R, вместе, представляют алифатические или гетероалифатические циклы или ароматические или гетероароматические циклы; и
P представляет собой центральный блок, например, планарный блок, такой как выбираемый из таких региоизомеров, как 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил; 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диил; 1,3,5-триазин-2,4-диил; 1,2,4-триазин-3,5-диил; 2H-тетразол-2,5-диил; 1,2,3-тиадиазол-4,5-диил; 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, этилом, н-пропилом и н-бутилом; и где алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси; 1-алкил-1H-пиррол-2,5-диил, где алкил представляет собой метил, этил, н-пропил и н-бутил; тиазол-2,4-диил; 1-H-пиразол-1,5-диил; пиримидин-2,4-диил; оксазол-2,4-диил; карбонил; 1H-имидазол-1,5-диил; изоксазол-3,5-диил; фуран-2,4-диил; 3-алкоксикарбонилфуран-2,4-диил, где алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, и изопропокси; бензол-1,3-диил; и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диил. Пригодные группы, которые являются гидролизуемыми в физиологических условиях, хорошо известны в данной области техники и включают в себя группы, которые образуют с атомом О, простым эфиром, сложным эфиром, или угольной кислотой сложноэфирную связь.
Предпочтительно, когда P выбирают из 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила и 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила.
По меньшей мере, одно производное нитрокатехина формулы I предпочтительно представляет собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид или 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол. По меньшей мере, одно производное нитрокатехина формулы I может также представлять собой смесь 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола. В вариантах осуществления изобретения, где, по меньшей мере, одно производное нитрокатехина формулы I является смесью двух производных нитрокатехина, таких как 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол, соотношение двух ингредиентов может составлять, приблизительно, 50:50 или любую его вариацию, такую как, приблизительно, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 97:3 или 99:1. Или же относительное количество, в котором одно из производных нитрокатехина может присутствовать, составляет до 5% включительно, до 3% включительно или до 1% включительно от количества другого нитрокатехина, например, 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола; может присутствовать в количестве до 5% включительно, до 3% включительно или до 1% включительно от количества 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида.
По меньшей мере, один API, выбираемый из производных нитрокатехина формулы I и его солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных, описанных здесь, может демонстрировать низкую объемную плотность, тем самым делая затруднительным формирование и производство лекарственной формы. Например, 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 4,6-диметилпиридин-1-оксид перед гранулированием и/или формированием лекарственного средства демонстрирует объемную плотность, составляющую менее чем 0,1 г/мл; и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол перед гранулированием и/или формированием лекарственного средства может демонстрировать объемную плотность, составляющую около 0,2 г/мл, определяемую способом, описанным ниже в данном описании.
Формирование APIs с низкой объемной плотностью часто может вызвать множество проблем, например, плохую однородность содержимого, расслоение частиц, малую сыпучесть или отсутствие сыпучести, высокую изменчивость средней массы, разрушение прессованной заготовки и/или расслаивание таблеток и высокую ломкость (крошковатость) таблеток.
По меньшей мере, в одном иллюстративном варианте осуществления изобретения, количество (или дозировка), по меньшей мере, одного API, присутствующего в композициях и/или в препаратах по настоящему изобретению, предпочтительно является терапевтически эффективным количеством. Используемый здесь термин, “терапевтически эффективное количество” означает количество терапевтического агента, достаточное для лечения, облегчения, и/или предотвращения любого состояния, в любой степени излечиваемого или предотвращаемого путем введения композиции по настоящему изобретению. Это количество может, например, представлять собой количество, достаточное для проявления обнаруживаемого терапевтического или превентивного или улучшающего эффекта. Эффект может включать в себя, например, лечение, облегчение, и/или предотвращение состояний, перечисленных здесь. Фактическое количество терапевтического агента, требуемое, например, для лечения любого конкретного больного, будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, предотвращаемое и/или подвергаемое лечению, его тяжесть; используемую конкретную фармацевтическую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; способ введения; время введения; путь введения и скорость выведения терапевтического агента; продолжительность лечения; любые лекарственные средства, используемые в комбинации с терапевтическим агентом или совпадающие с ним, и другие подобные факторы, хорошо известные специалистам в данной области техники. В различных вариантах осуществления изобретения, например, препарат, то есть, капсулированная или таблетированная лекарственная форма, может содержать 1 мг API или более, например, 2,5 мг или более, 5 мг или более, 10 мг или более, 20 мг или более, 40 мг или более, 50 мг или более или 100 мг API или более. Содержание API в композиции и/или препарате может, поэтому, меняться от 0,02% масс. до 90% масс., например, от 0,1% масс. до 70% масс., от 0,2% масс. до 50% масс., или от 0,3% масс. до 45% масс.
По меньшей мере, одно фосфатное производное по настоящему изобретению представляет собой любое вещество, содержащее фосфат кальция, включая, кроме прочих, безводный двухосновный фосфат кальция, (например, A-TAB™, Di-Cafos™ A-N, Emcompress™ Anhydrous, и Fujicalin™); дигидрат двухосновного фосфата кальция, (например, Cafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™); и трехосновный фосфат кальция (например, Tri-Cafos™, TRI-CAL™ WG, TRI-TAB™).
В разных вариантах осуществления изобретения, количество, по меньшей мере, одного фосфатного производного, присутствующего в композиции и/или препарате по настоящему изобретению, может составлять от 0,5% масс. до 99,5% масс. композиции и/или препарата, например, от 10% масс. до 80% масс., от 20% масс. до 60% масс., или от 25% масс. до 40% масс., такое как, например, 35% масс. от общей массы композиции и/или препарата. По меньшей мере, одно фосфатное производное может быть интрагранулированным, экстрагранулированным, частично интрагранулированным или частично экстрагранулированным. Количество, по меньшей мере, одного фосфатного производного может варьировать, частично в зависимости от, требуемой дозировки и объемной плотности.
По меньшей мере, одно соединение производного PVP по настоящему изобретению представляет собой любое вещество, содержащее поливинилпирролидон (PVP), или его замещенный вариант, включая, кроме прочих повидон (например, plasdone™ и kollidon™); коповидон (например, plasdone S-630™ и kollidon VA-64™); и поперечно-сшитый PVP (известный также как кросповидон).
В разных вариантах осуществления изобретения, количество, по меньшей мере, одного соединения производного PVP, присутствующего в композиции и/или препарате по настоящему изобретению, может составлять от 0,1% масс. до 40% масс. композиции и/или препарата, например, от 1% масс. до 30% масс., от 2% масс. до 20% масс., от 3% масс. до 10% масс., или от 6% масс. до 8% масс., а именно, например, 7% масс. от общей массы композиции и/или препарата. Соединение производного PVP может быть интрагранулированным, экстрагранулированным или частично интрагранулированным и частично экстрагранулированным. Количество, по меньшей мере, одного соединения производного PVP будет варьировать отчасти в зависимости от требуемой дозировки и объемной плотности.
Изобретение также относится к способу получения композиции или препарата по изобретению, включающему в себя стадии:
стадию гранулирования, по меньшей мере, одного активного фармацевтического ингредиента, выбираемого из производных нитрокатехина формулы I его солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных, для формирования гранул;
стадию смешения, по меньшей мере, одного фосфатного производного, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом до, во время или после гранулирования; и
стадию смешения, по меньшей мере, одного соединения производного поливинилпирролидона, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом до, во время или после гранулирования.
По меньшей мере, один API, по меньшей мере, одно фосфатное производное, и по меньшей мере, одно соединение производного PVP могут быть объединены путем смешения (обозначаемого здесь также как составление смеси). Соответствующая аппаратура и время смешения, и скорость могут быть определены специалистами в данной области техники, основываясь, например, на количестве присутствующего вещества, используемом типе способа смешения, и других параметрах, известных специалистам в данной области техники. Например, в разных вариантах осуществления изобретения, ингредиенты можно смешивать вручную, используя смеситель V-типа, смеситель с высоким усилием сдвига или любой другой аппарат для смешения и/или способ, известный специалистам в данной области техники. В качестве следующего примера в разных вариантах осуществления изобретения, ингредиенты могут смешиваться в течение любого подходящего периода времени, такого как от 1 до 30 минут или от 2 до 10 минут.
Гранулы могут быть сформированы посредством сухого или влажного гранулирования. Предпочтительно, когда гранулы получают влажным гранулированием при использовании, по меньшей мере, одной гранулирующей жидкости. В качестве примера, по меньшей мере, одна гранулирующая жидкость может быть выбрана из воды, этанола, изопропанола, и/или ацетона. Предпочтительно, когда гранулирующей жидкостью является вода. Соответствующая аппаратура, время смешения и скорость гранулирования могут определяться специалистами в данной области техники на основе, например, количества вещества и количества гранулирующей жидкость, в случае ее присутствия. В разных вариантах осуществления изобретения ингредиенты можно гранулировать вручную, используя смеситель с высоким усилием сдвига, планетарный смеситель или любой другой аппарат для гранулирования и/или способ, известный специалистами в данной области техники. В качестве следующего примера разных вариантов осуществления изобретения, ингредиенты можно подвергать гранулированию в течение подходящего периода времени, такого как от 1 до 60 минут или от 2 до 30 минут. Определение момента окончания гранулирования находится в компетенции специалиста в данной области техники. Но он может быть установлен по наблюдению стабилизации размера гранул и когезии частиц, приводящей к уменьшению количества захваченного воздуха внутри гранулы; или же по достижению стабильности реологических или корреляционных определений напряжения, момента проводимости, расхода мощности или показаний ИК прибора в ближней ИК области. В качестве следующего примера, скорости гранулирования могут варьировать от 5 до 100% от скоростей смешения в грануляторе, а именно от 25 до 100%.
o
f
Затем после завершения процесса влажного гранулирования гранулы можно высушивать. Гранулы следует сушить до величины потерь при сушке (LOD) (loss on drying), составляющей менее 6%, предпочтительно менее 5%, более предпочтительно, находящейся между 1-3%. Пригодным методом определения величин LOD является тест, описанный в USP 31, vol. 1, test <731>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Тест включает в себя точное взвешивание вещества, подвергаемого тестированию, (m), (например, используя количество образца, составляющее от I до 10 г). Затем тестируемый образец высушивают при 105°C до достижения постоянной массы (m). Влагу можно рассчитывать, используя нижеследующее выражение:
0
f
o
*
LOD (%) = [(m-m)/m]100
Соответствующая аппаратура для высушивания, время сушки и температура могут быть определены специалистами в данной области техники, исходя, например, из количества присутствующего вещества, содержания влаги в веществе и гранулирующей жидкости. В качестве примеров, не вносящих дополнительных ограничений, для высушивания гранул может быть использован осушитель с псевдоожиженным слоем или лотковый осушитель, например при температуре 25°C или выше, 40°C или выше, или 70°C или выше. Например, высушивать гранулы можно при температуре 66°C.
Способ, кроме того, может включать стадию просеивания гранул. Просеивание гранул приводит к гранулам с однородным размером частиц, и может быть использовано для отбора частиц предпочтительного размера для формирования или производства лекарственной формы. В разных вариантах осуществления изобретения, гранулы могут быть просеяны через сито, с размером отверстий в 0,5 мм или более, например, 0,6 мм, 0,8 мм, 1,0 мм и 1,6 мм.
Композиция может дополнительно содержать, по меньшей мере, один эксципиент, который можно смешивать, по меньшей мере, с одним API, по меньшей мере, с одним фосфатным производным, и, по меньшей мере, с одним соединением производного PVP. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один эксципиент смешивают с гранулами API. По меньшей мере, один эксципиент может быть выбран из общепринятых наполнителей, таких как a) наполнители, разбавители или добавки, например, карбонат кальция, фруктоза или каолин; b) связующие, например, гуммиарабик, сахароза и зиин; c) дезинтегрирующие агенты, например, агар-агар и карбонат кальция; d) смазывающие вещества, например, стеарат кальция, моностеарат глицерина, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло типа I, лаурилсульфат магния, стеарат магния, триглицериды со средней длиной цепи, полоксамер, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк, стеарат сахарозы и стеарат цинка; и e)агенты, скольжения, например, трехосновный фосфат кальция, силикат кальция, порошкообразная целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, трисиликат магния, крахмал и тальк. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция и/или препарат не содержит любых подобных дополнительных наполнителей.
По меньшей мере, один эксципиент может быть добавлен до или во время гранулирования, по меньшей мере, одного API и, таким образом может присутствовать в качестве интрагранулированного наполнителя. Альтернативно, по меньшей мере, один эксципиент может быть добавлен к препарату после гранулирования, например посредством смешения с гранулами, и, таким образом, может присутствовать в качестве экстрагранулированного наполнителя. В разных вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, один первый эксципиент может быть добавлен до или во время гранулирования и, по меньшей мере, один второй эксципиент и/или дополнительное количество, по меньшей мере, одного первого наполнителя могут быть добавлены к композиции после гранулирования. Например, в разных вариантах осуществления изобретения наполнители, связующие и дезинтегрирующие агенты могут быть добавлены до или во время гранулирования, тогда как агенты, способствующие текучести, и агенты скольжения могут быть добавлены после гранулирования.
В некоторых иллюстративных вариантах осуществления изобретения, композиция и/или препарат содержит нижеследующие ингредиенты:
API
0,2–50,0% масс.
Дериват фосфата
5,0-50,0% масс.
Дополнительный эксципиент
0,0–85,0% масс.
дериват повидона
1,0-15,0% масс.
Смазывающие вещества
1,0-15,0% масс.
Дезинтегрирующие агенты
1,0-15,0% масс.
API
0,2–30,0% масс.
Фосфатный дериват
20,0–50,0% масс.
Дополнительный эксципиент
0,0-85,0% масс.
Дериват повидона
3,0–10,0% масс.
Смазывающие вещества
1,0–10,0% масс.
Дезинтегрирующие агенты
3,0–10,0% масс.
API
20,0–50,0% масс.
Фосфатный дериват
20,0–50,0% масс.
Дополнительный эксципиент
0,0–55,0% масс.
Дериват повидона
3,0-10,0% масс.
Смазывающие вещества
1,0–10,0% масс.
Дезинтегрирующие агенты
3,0–10,0% масс.
В разных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, может быть использована композиция, содержащая гранулы, по меньшей мере, одного API, по меньшей мере, одного фосфатного производного и, по меньшей мере, одного соединения производного PVP, для получения такого препарата, который, например, может быть использован для заполнения капсул или может быть подвергнут прессованию для формирования таблеток.
Капсулы для использования в настоящем изобретении включают в себя, кроме прочих, желатиновые капсулы и капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы). Пригодные способы наполнения таких капсул композицией, согласно варианту осуществления изобретения, хорошо известны специалистам в данной области техники.
Таблетки по настоящему изобретению могут быть сформированы любым способом, известным специалистам в данной области техники, таким как прессование. По меньшей мере, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, таблетки могут быть покрыты оболочкой, например пленочными покрытиями на водной основе, пленочными покрытиями на основе растворителей и/или сахарными покрытиями.
Препараты по изобретению могут также быть окрашенными, например, путем включения красителя в композицию по изобретению, или путем нанесения покрытия на композицию или препарат.
Композиции могут демонстрировать улучшенную объемную плотность и/или реологические свойства относительно этих свойств у отдельно взятого API. Используемые здесь, термины “улучшенная объемная плотность”, “существенно улучшенная объемная плотность” и их варианты означают, что объемная плотность композиции, по меньшей мере, приблизительно в два раза превышает, по меньшей мере, в три раза превышает, по меньшей мере, в четыре раза превышает или, по меньшей мере, в пять раз превышает объемную плотность отдельно взятого API. Определение объемной плотности соединения или композиции, используя общепринятые способы в данной области техники, находится в компетенции специалистов в данной области техники. Однако пригодные способы включают, например, способы, приведенные в the European Pharmacopeia edition 6, Test 2.9.15 “apparent volume,” pages 285-286, EDQM, 2007, and USP 31, vol. 1 test<616> page 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Пригодный способ описан ниже:
Аппаратура:
- прибор для оседания, который может выполнять 250±15 легких ударов в минуту от высоты 3±0,2 мм. Опора для градуированного цилиндра с держателем с массой 450±5 г
- градуированный цилиндр объемом 250 мл (с 2 мл интервалами между метками объема) с массой 220±40 г
10
500
1250
500
1250
Способ: В сухой цилиндр помещают без уплотнения 100,0 г (мг) тестируемого вещества. Закрепляют цилиндр в держателе. Измеряют неустоявшийся объем (Vo) по ближайшему показанию метки объема (в мл). Осуществляют 10, 500 и 1250 постукиваний и фиксируют соответствующие объемы V, V, Vпо ближайшей метке объема (в миллилитрах). Если разница между V и V превышает 2 мл, еще раз осуществляют 1250 постукиваний.
0
Альтернативно, если невозможно выбрать образец с массой 100,0 г, выбирают тестируемый образец любой массы, но с объемом, находящимся в интервале между 50 мл и 250 мл; измеряют, как описано выше, кажущийся объем образца, V; взвешивают образец и задают его массу в выражении, представляющем результаты. Тогда объемная/кажущаяся плотность может быть определена в г/мл по нижеследующей формуле:
0
m/V
0
где m представляет массу, выраженную в граммах, а V -неустановившийся кажущийся объем.
Затем может быть определена кажущаяся плотность утряски (в г/мл), используя нижеследующую формулу:
1250
M/V
1250
где m представляет массу, выраженную в граммах, а V – кажущийся объем после 1250 легких ударов.
Например, как изложено выше, 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид, нитрокатехин формулы I, до гранулирования демонстрируют объемную плотность, составляющую менее чем 0,1 г/мл. Композиции по настоящему изобретению, содержащие гранулы 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида могут демонстрировать объемные плотности, составляющие 0,2 г/мл или выше, например, 0,4 г/мл или выше, или 0,5 г/мл или выше, или 0,6 г/мл или выше. Композиции по настоящему изобретению, используемые в качестве конечных смесей для заполнения капсул или таблетирования и содержащие 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид, могут демонстрировать объемные плотности или кажущиеся объемные плотности, составляющие 0,2 г/мл или выше, например 0,4 г/мл или выше, 0,5 г/мл или выше, или 0,6 г/мл или выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, прессованные препараты по изобретению, такие как таблетки, демонстрируют кажущуюся плотность, составляющую от 0,5 г/мл до 1,5 г/мл, такую как от 0,6 г/мл до 1,4 г/мл, от 0,7 г/мл до 1,3 г/мл, или от 0,8 г/мл до 1,2 г/мл.
Кажущуюся плотность прессованного препарата измеряют в единицах массы и объема препарата, и это находится вполне в возможностях специалиста в данной области техники.
t
Определение прессуемости соединения или композиции находится в возможностях специалиста в данной области техники при использовании способов, общепринятых в данной области техники. Однако пригодные способы включают в себя, например, использование ссылки USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, и измерение насыпного объема (Vo) и объема утряски (V) гранул. Затем можно рассчитать показатель прессуемости (CI), используя нижеследующую формулу.
0
t
0
CI (%) = 100×[(V-V)/V]
Определение текучести соединения или композиции при использовании общепринятых способов данной области техники находится в компетенции специалиста в данной области техники. Однако пригодные способы включают в себя, например, тестирование скорости течения через отверстие, описанное в USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. В этом случае, текучесть можно измерять как массу, протекающую за единицу времени через отверстие стеклянной воронки диаметром 10 мм.
Если не будет указано иначе, все числа, используемые в данном описании и формуле изобретения, следует понимать как снабженные во всех примерах выражением “приблизительно”, независимо от того, указано это или нет. Следует также понимать, что точные численные значения, используемые в описании изобретения и формуле изобретения, образуют дополнительные варианты осуществления изобретения. Были предприняты определенные усилия, чтобы гарантировать правильность численных значений, приведенных в примерах. Любые измеренные численные значения, однако, могут по своей природе содержать некоторые ошибки, возникающие в результате стандартных отклонений, обнаруживаемых в соответствующей измерительной технике.
Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из рассмотрения описания изобретения и практики по настоящему изобретению. Предполагается, что описание изобретения и примеры рассматриваются только как иллюстрации, при том что истинные объем и сущность изобретения обозначены в формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры не предназначены для ограничения изобретения, заявленного в формуле изобретения.
Пример 1
В лаборатории были получены четыре капсулы с высокой дозировкой посредством первоначального смешения API и фосфата дикальция и/или микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы-натрия и/или, повидона, и/или пептизированного крахмала в количествах, показанных в таблице 1, приведенной ниже, в лабораторном смесителе с высоким усилием сдвига (Stephan). API, используемый в этих примерах, представлял собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. К каждой смеси добавляли очищенную воду, и смеси гранулировали.
Затем гранулы сушили в лабораторном осушителе с псевдоожиженным слоем (Aeromat). Высушенные гранулы просеивали и затем смешивали с остающимися ингредиентами, показанными в таблице 1, в 1 л барабанном смесителе (Turbula). Капсулы заполняли полученной композицией, используя механизм для ручного заполнения.
Оценивали объемную плотность и плотность утряски гранул и конечных композиций, используя способы, описанные выше. Текучесть была также доступна для оценки посредством тестирования скорости течения через отверстие, описанной в USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Текучесть измеряли как массу, протекающую в единицу времени через отверстие в стеклянной воронке диаметром 10 мм.
Таблица 1
партия
A
B
C
D
ингредиент (%)
API
35,1
35,1
35,1
35,1
фосфат дикальция
33,3
33,3
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102)
12,3
12,3
31,6
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101)
45,6
кроскармеллоза-натрий
1,8
повидон
7,0
7,0
пептизированный крахмал
8,8
8,8
очищенная вода
q.s.
q.s.
q.s.
q.s.
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102)
15,8
кроскармеллоза-натрий
3,5
3,5
3,5
3,5
коллоидный гидрат двуокиси кремния
3,5
3,5
3,5
3,5
тальк
1,8
1,8
1,8
1,8
стеарат магния
1,8
1,8
1,8
1,8
объемная плотность гранул (г/мл)
0,425
0,365
0,323
0,236
плотность утряски гранул (г/мл) после 10 постукиваний
0,462
0,388
0,359
0,248
1250 постукиваний
0,556
0,487
0,414
0,337
сыпучесть гранул
+++
++-
++-
---
плотность конечной композиции (г/мл)
0,485
0,395
0,360
0,240
плотность утряски конечной композиции (г/л) после 10 постукиваний
0,527
0,416
0,387
0,247
1250 постукиваний
0,614
0,506
0,462
0,320
сыпучесть конечной композиции
+++
++-
++-
+--
Текучесть: «+++« = очень хорошая; «---« = несыпучая
Как можно видеть из таблицы 1, хотя присутствие или повидона, или фосфата дикальция улучшает объемную плотность и свойства сыпучести (см. партии В и C), по сравнению со случаем отсутствия и того, и другого (см. партию D), улучшение объемной плотности было существенно большим, когда присутствовали оба из этих наполнителей (см. партию A). Для гранул и конечной смеси были получены аналогичные данные по сыпучести, при этом, в партии A гранулы и конечная смесь демонстрируют очень хорошую сыпучесть.
Пример 2
Чтобы получить капсулы с низкой дозировкой, в лабораторных условиях получали два варианта препарата партии A. Были получены две партии капсул с низкой дозировкой, используя композиции, представленные в таблице 2, приведенной ниже. Первоначально смешивали API, фосфат дикальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу-натрий и повидон в смесителе V-типа в количествах, указанных в таблице 3, приведенной ниже. API, используемый в этих примерах, представлял собой 2,5-дихлор-3(5(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. К смеси добавляли очищенную воду, и смесь перемешивали вручную и гранулировали.
Затем гранулы сушили на лотковом осушителе при 50°C, приблизительно, 300 минут. Высушенные гранулы просеивали, затем просеянные гранулы смешивали с остающимися кроскармеллозой-натрием и коллоидным гидратом двуокиси кремния, приведенными в таблице 3, в смесителе V-типа; затем добавляли стеарат магния и тальк, и перемешивали. Капсулы наполняли композицией, используя механизм для наполнения капсул.
0
t
Оценивали объемную плотность и плотность утряски, и сыпучесть гранулы и конечных композиций, используя способы, описанные в примере 1, приведенном выше. Оценивали показатель прессуемости, используя USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, и измеряя и насыпной объем (V), и объем утряски (V) гранул. Затем вычисляли индекс прессуемости (CI), используя нижеследующую формулу:
0
t
0
CI (%) = 100×[(V-V)/V]
Результаты представлены в таблице 2, приведенной ниже.
Таблица 2
партия
E
F
ингредиент (%)
API
1,8
1,8
дигидратированный фосфат дикальция (Emcompress)
33,3
57,9
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102)
45,6
21,0
кроскармеллоза-натрий
1,8
1,8
повидон
7,0
7,0
очищенная вода
q.s.
q.s.
кроскармеллоза-натрий
3,5
3,5
коллоидный гидрат двуокиси кремния
3,5
3,5
тальк
1,8
1,8
стеарат магния
1,8
1,8
объемная плотность гранул (г/мл)
0,53
0,63
плотность утряски гранул (г/мл) после 10 постукиваний
0,63
0,74
показатель прессуемости (%)
6,0
5,5
скорость течения (г/сек)
17,6
19,4
Как следует из таблицы 2, приведенной выше, объемная плотность гранул партии F была много выше, чем объемная плотность препаратов с высокой дозировкой, изучаемых ранее, поэтому, было невозможно заполнить капсулы гранулами соответствующей массы из партии F. Состав партии E обуславливал, однако, свойства гранул и капсул, аналогичные свойствам препаратов примера 1 с высокой дозировкой. Состав партии E также демонстрировал хорошие реологические свойства и прессуемость.
Пример 3
Получали три партии опытных капсул с варьируемой дозировкой, используя композиции, предложенные в таблице 3, приведенной ниже. Партия H представляет капсулы с низкой дозировкой, партия J представляет капсулы с промежуточной дозировкой, а партия L представляет капсулы с высокой дозировкой.
Сначала API, фосфат дикальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу-натрий и повидон смешивали в количествах, приведенных в таблице 3, показанной ниже, в грануляторе-смесителе с высоким усилием сдвига. API, используемый в этих примерах представлял собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. К смеси добавляли очищенную воду, и смесь перемешивали в грануляторе-смесителе с высоким усилием сдвига.
Затем гранулы сушили в осушителе с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы просеивали. Затем просеянные гранулы смешивали в смесителе V - типа с остающимися ингредиентами, кроскармеллозой-натрием и коллоидным гидратом двуокиси кремния, приведенными в таблице 3. Затем добавляли стеарат магния и тальк и перемешивали. Капсулы заполняли композициями, используя механизм заполнения капсул.
Дополнительно получали две лабороторные партии, партию G (с низкой дозировкой) и партию К (с высокой дозировкой), способом, предложенным в примере 2. Составы этих партий описаны в таблице 3, приведенной ниже.
Гранулы, композиции и капсулы оценивали аналогично, описанному в примере 2. Результаты представлены в таблице 3, приведенной ниже. Дополнительно, однородность по массе оценивали по индивидуальной массе каждой из 20-и капсул и средней массе, и вычисляли стандартное отклонение. Эти результаты также представлены в таблице 3.
Таблица 3
партия
G
H
J
K
L
ингредиент (%)
API
1,8
1,8
8,8
35,1
35,1
дигидратированный фосфат дикальция (Emcompress)
33,3
33,3
33,3
33,3
33,3
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102)
45,6
45,6
38,6
12,3
12,3
кроскармеллоза-натрий
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
повидон
7,0
7,0
7,0
7,0
7,0
очищенная вода
q.s.
q.s.
q.s.
q.s.
q.s.
кроскармеллоза-натрий
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
коллоидный гидрат двуокиси кремния
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
тальк
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
стеарат магния
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
объемная плотность гранул (г/мл)
0,53
0,88
0,82
0,36
0,76
плотность утряски гранул (г/мл) после 1250 постукиваний
0,63
0,91
0,87
0,43
0,83
показатель прессуемости (%)
6,0
5,4
6,7
10,5
6,2
скорость течения (г/сек)
17,6
23,5
24,6
18
23,4
однородность по массе (RSD% = квадратичное отклонение %) капсул 0 размера
4,2
2,4
2,6
5,3
2,9
Результаты, представленные в таблице 3, приведенной выше, показывают, что большинство свойств опытных партий были улучшены в ходе постепенного увеличения масштаба процесса (то есть, по сравнению с партиями, представленными в примерах 1-2, приведенных выше). Более того, объемная плотность, плотность утряски, и скорость течения, в частности, указывают на достижение конечным продуктом свойств, удивительно превосходящих свойства API. API, используемый в партиях настоящего примера и других, представленных здесь, имеет очень низкую объемную плотность (<0,1г/мл) и не имеет текучести; тогда как, гранулы некоторых из настоящих партий обнаруживают объемные плотности, превышающие 0,8 г/мл (увеличение более 800%) и скорость течения, превышающую 20 г/сек. Даже при высоких дозах API (например, около 35%), объемная плотность была значительно улучшена: от менее чем 0,1 г/мл до 0,76 г/мл.
Сравнительный пример 1
Пять капсул с высокой дозировкой получали путем первоначального смешения API, первого количества микрокристаллической целлюлозы, первого количества этилцеллюлозы и маисового крахмала в количествах, приведенных в таблице 4 в смесителе с высоким усилием сдвига. API, используемый в этих примерах, представлял собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. Очищенную воду добавляли к каждой смеси, и смеси гранулировали.
Затем гранулы сушили в осушителе с псевдоожиженным слоем (Aeromat). Высушенные гранулы просеивали и затем смешивали с остающимися ингредиентами, приведенными в таблице 4, в 1 л барабанном смесителе (Turbula). Капсулы заполняли композициями, используя механизм ручного наполнения.
Таблица 4
партия
CA
CB
CC
CD
CE
ингредиент (%)
API
35,1
35,1
35,1
35,1
микрокристаллическая целлюлоза
17,5
17,5
15,8
этилцеллюлоза
1,8
1,8
1,8
маисовый крахмал
8,8
8,8
8,8
8,8
8,8
очищенная вода
q.s.
q.s.
q.s.
q.s.
q.s.
микрокристаллическая целлюлоза
28,1
43,9
14,0
этилцеллюлоза
28,1
43,9
14,0
кроскармеллоза-натрий
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
коллоидный гидрат двуокиси кремния
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
тальк
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
стеарат магния
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
объемная плотность гранул (г/мл)
0,175
0,120
0,150
0,100
1,114
плотность утряски гранул (г/мл) после 10 постукиваний
0,177
0,124
0,156
0,103
0,118
1250 постукиваний
0,278
0,190
0,246
0,172
0,190
сыпучесть гранул
---
---
---
---
---
объемная плотность конечной смеси (г/мл)
0,210
0,210
0,195
0,190
0,185
плотность утряски конечной смеси (г/л) после 10 постукиваний
0,217
0,217
0,203
0,200
0,197
1250 постукиваний
0,292
0,292
0,275
0,271
0,253
сыпучесть конечной смеси
+--
+--
+--
+--
+--
Гранулы и конечные композиции оценивали аналогично изложенному в примере 1, и результаты представляли в таблице 4, приведенной выше. Препараты демонстрировали улучшение объемной плотности от малого до незначительного и улучшение свойств сыпучести от слабого до неудовлетворительного.