СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
METHOD OF PREDICTING DISTANT RESULTS OF URINARY BLADDER CANCER TREATMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря.
Наиболее близким способом к заявляемому является прогнозирование результатов лечения рака мочевого пузыря по TNMG классификации.
Технический результат - определение возможного исхода лечения рака мочевого пузыря.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря с использованием корреляционно-регрессионного анализа проводится прогнозирование результатов органосохраняющего лечения, которое строится на основании определения влияния комплекса эпидемиологических, клинических, морфологических и терапевтических факторов при лечении рака мочевого пузыря, с проведением корреляционного анализа, по результатам которого исключаются факторы, не влияющие на исход заболевания, а также факторы, коррелированные между собой. При этом корреляционный анализ с исключением факторов, не влияющих на исход заболевания, а также факторов, коррелированных между собой, производят с помощью метода наименьших квадратов коэффициенты модели линейной регрессии.
j
Изучив влияние на исход органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря отдельных факторов, весьма целесообразным является создание математической модели прогноза рака мочевого пузыря, учитывающей совместное влияние наиболее значимых и весомых факторов. Для решения поставленной задачи использована выборка, состоящая из данных 1248 больных. В качестве входящих (независимых) переменных x использованы клинико-морфологические информативные признаки: своевременность начала лечения, размер опухоли, ее локализация, характер роста рака мочевого пузыря, количество опухолей, функциональное состояние почек, степень распространенности рака, объем проведенного лечения и его сроки, объем оперативного пособия, чувствительность рака мочевого пузыря к проводимой системной полихимиотерапии, гистологическая структура опухоли и ее гистопатологическая градация, инвазия рака в стенку мочевого пузыря и в лимфатические и венозные сосуды, пол и возраст пациента, рецидивный характер опухоли, наличие сопутствующих обструктивных заболеваний мочеполовой системы. Всего 19 входящих переменных. В качестве выходящей (зависимой) переменной y примем уровень состояния здоровья пациента.
Каждой из входящих и выходящей переменных было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления переменной для каждого пациента. Выходящая переменная - исход заболевания принимала числовые значения натурального ряда от 1 до 3: 1 - пациент живет без рецидива более 5 лет; 2 - больной жив, но у него в течение 5 лет возник рецидив рака мочевого пузыря; 3 - летальный исход вследствие генерализации ракового процесса. Числовое значение входящих переменных представлено в табл.1.
На первом этапе для оценки влияния факторов на исход заболевания рассчитаны коэффициенты парной и множественной корреляции R, характеризующие степень тесноты связи между величинами. Для оценки значимости коэффициентов корреляции привлечены процедуры проверки статистических гипотез.
На первом этапе исследования были вычислены парные коэффициенты корреляции по формуле
j
для всех информационных признаков x и выходящей переменной y.
Доверительный интервал для коэффициента корреляции строится с использованием Z-преобразования Фишера (Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983).
n - объем выборки, R - коэффициент корреляции.
Далее разработана математическая модель прогноза рака мочевого пузыря, учитывающая совместное влияние наиболее значимых и весомых факторов. Из модели исключались информативные признаки, коррелированные между собой, и признаки, не связанные с исходом заболевания. Всего было использовано 7 признаков (m=7).
На следующем этапе исследования был рассмотрен вопрос мультиколлинеарности. Явление мультиколлинеарности состоит в существовании линейной связи между объясняющими переменными. Наличие мультиколлинеарности вызывает технические трудности, связанные с уменьшением точности оценивания тех или иных параметров или даже с невозможностью оценивания вообще. Для определения наличия мультиколлинеарности были вычислены парные коэффициенты корреляции между всеми объясняющими переменными по формуле (1), в которой выходящая переменная заменена на объясняющую переменную.
0
0
1
По абсолютному значению коэффициента корреляции проблематично судить о тесноте связей с количественной точки зрения. Поэтому в данном случае были привлечены процедуры проверки статистических гипотез (Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983). Процедура проверки значимости начинается с формулировки проверяемой гипотезы или нулевой гипотезы H. Например, в рассматриваемом случае H:R=1. (Корреляция имеет место). Тогда альтернативная гипотеза запишется как H:R=0. (Корреляция отсутствует). Оценка значимости коэффициента множественной корреляции производится с помощью статистики:
1
2
набл
f1;f2;α
набл
f1;f2;α
0
1
0
1
0
которая имеет F - распределение с f=m и f=n-m-1 степенями свободы для уровня значимости α. Значение статистики F сравнивается с табличным значением F. Если F>F, то нулевая гипотеза H принимается, а альтернативная H отвергается, при этом вероятность отвергнуть правильную гипотезу H равна уровню значимости α. В противном случае H принимается, а H отвергается.
yx
Наименее информативными признаками (R<0,09) оказались следующие: пол пациента, объем проведенного оперативного вмешательства. Данные факторы из исследования были удалены.
Такой информативный признак, как размер опухоли и характер ее роста, функциональное состояние почек, инвазия в венозные и лимфатические сосуды, время, прошедшее с момента заболевания до начала лечения, достоверно коррелируют с глубиной инвазии рака мочевого пузыря. Рецидивный характер опухоли коррелирует с гистопатологической градацией. Количество опухолей достоверно связано с локализацией. Характер предоперационного и постоперационного лечения коррелирует с объемом проведенного лечения. Достоверная корреляция отмечена между возрастом пациента и наличием инфравезикальной обструкции.
Поэтому признаки, практически не оказывающие влияния на зависимую переменную y, а также факторы, коррелированные между собой, из исследования были исключены и всего было использовано 7 признаков (m=7).
В основе исследования было использовано уравнение множественной линейной регрессии. Для решения уравнения по имеющимся данным (n=1248, m=7), найдены значения коэффициентов множественной линейной регрессии методом наименьших квадратов.
При исследовании влияния информативных факторов на выживаемость онкологических больных было использовано уравнение множественной линейной регрессии.
j
На практике в каждом конкретном случае следует предварительно убедиться, является ли зависимость между рассматриваемыми величинами (x, , y) линейной. Очевидно, что сумма некоторого числа линейных зависимостей есть зависимость линейная. Однако следует признать и возможность ситуации, когда сумма некоторого числа нелинейных зависимостей есть зависимость линейная (в случае, например, когда сокращаются все слагаемые степени выше одного).
j
j
При исследовании связи между двумя величинами x, y известна процедура (проверка статистической гипотезы), использование которой позволяет ответить на вопрос, является ли зависимость между этими величинами линейной y=ax+b (Ферстер Э., 1983). Для всех независимых признаков x, j=1,7 и зависимой переменной y для уровня значимости α=0,01 была проверена статистическая гипотеза о том, является ли зависимость между величинами x, y линейной. Оказалось, что связь является нелинейной для следующих независимых признаков: локализация опухоли, объем лечения, гистопатологическая градация и степень инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря.
В случае, когда связь между величинами x, y не является линейной, можно воспользоваться квазилинейной зависимостью
i
т.к. известно, что при увеличении степени полинома точность аппроксимации увеличивается (Ферстер Э., 1983). Для всех перечисленных выше признаков, вплоть до k=15, были вычислены коэффициенты соотношения (4) по методу наименьших квадратов (МНК) (Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983), дисперсии остатков  точность  (Мацкевич И.П. с соавт., 1996), где y - исходные данные,  - результаты расчетов. Отметим, что дисперсию остатков  можно рассматривать как относительную характеристику, тогда как величину L - как абсолютную. Вычисленные значения для некоторых признаков приведены в табл. 2.
Таблица 2
Дисперсии остатков и величина ошибки в зависимости от степени, в которую возводится независимая переменная.
Глубина инвазии опухоли
Гистопатологическая градация
K=1
Su2=0,4319431
L, %=13,11024
k=1
Su2=0,8701608
L, %=24,07504
K=2
Su2=0,4103538
L, %=11,67544
k=2
Su2=0,8675915
L, %=23,7342
K=3
Su2=0,4014881
L, %=11,13785
k=3
Su2=0,8624043
L, %=23,39204
K=4
Su2=0,4003371
L, %=11,03056
k=4
Su2=0,8259581
L, %=23,18447
K=5
Su2=0,4002574
L, %=11,02352
k=5
Su2=0,8259577
L, %=23,18445
K=6
Su2=0,4003121
L, %=11,02166
k=6
Su2=0,8259585
L, %=23,18439
K=7
Su2=0,4008229
L, %=11,05327
k=7
Su2=0,8259575
L, %=23,18434
K=8
Su2=0,4002176
L, %=11,00041
k=8
Su2=0,8259578
L, %=23,18446
K=9
Su2=0,4002187
L, %=11,00248
k=9
Su2=0,825958
L, %=23,18443
K=10
Su2=0,4002178
L, %=10,99883
k=10
Su2=0,8259577
L, %=23,18447
K=11
Su2=0,4002179
L, %=10,9999
k=11
Su2=0,8259567
L, %=23,18447
K=12
Su2=0,4002183
L, %=10,9999
k=12
Su2=0,8259581
L, %=23,18448
K=13
Su2=0,4002185
L, %=10,99938
k=13
Su2=0,8259577
L, %=23,18433
K=14
Su2=0,4002182
L, %=10,99889
k=14
Su2=0,8259575
L, %=23,1851
K=15
Su2=0,4002178
L, %=11,00029
k=15
Su2=0,8259566
L, %=23,18443
Для остальных признаков характер изменения дисперсии остатков и величин ошибок аналогичен. Как следует из данных табл.2, увеличение порядка полинома k практически не приводит к уменьшению дисперсии остатков и величин ошибок. Поэтому можно воспользоваться уравнением множественной линейной регрессии
В дальнейшем использованием некоторых косвенных статистических оценок попытаемся оправдать этот выбор.
i0
i1
i2
im
i
i0
Остановимся коротко на МНК. Дано n штук строк наблюдений x, x, x, …, x, y, где x=1 - фиктивная переменная. Тогда, если положить что
то уравнение (6) в матричной форме запишем как y=Xa.
Необходимо найти значения коэффициентов уравнения множественной линейной регрессии, для которых сумма квадратов отклонений опытных и теоретических значений зависимой переменной
0
1
m
0
1
m
-1
где n - объем выборки, минимальна. Соотношение (8) есть функция от m+1 переменной (a, a, …, a). Известно, что функция от m+1 переменной может достигать свой локальный экстремум, когда все ее частные производные обращаются в нуль одновременно. Выполняя последнее, получим систему линейных алгебраических уравнений, называемую нормальной системой, с m+1 неизвестной в матричной форме X'Xa=X'y, решение которой a=(X'X)X'y и позволит найти неизвестные значения a, a, …, a, при которых (7) достигает свой минимум (Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983). Где X - матрица отдельных значений информативных признаков, символ "верхний штрих" означает операцию транспонирования матрицы, символ "-1" означает операцию вычисления обратной матрицы.
Получены следующие коэффициенты соотношения (a): свободный член (a0)=-1,35, глубина инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря (a1)=0,26, гистологический тип рака мочевого пузыря (a2)=0,13, гистопатологическая градация рака мочевого пузыря (a3)=0,22, чувствительность опухоли к ПХТ (a4)=0,47, объем проведенного лечения (a5)=0,37, заболевания мочеполовой системы, приводящие к инфравезикальной обструкции (a6)=0,15, локализация опухоли (a7)=0,06.
По имеющимся данным (n=1248, m=7), найдены МНК-оценок коэффициентов соотношения (5) и доверительные интервалы (Л.Г. - левая граница, П.Г. - правая граница).
yx
Коэффициент линейной корреляции R характеризует степень тесноты связи между величинами x, y (Закс Л., 1976).
1
2
m
Коэффициент множественной корреляции используется для характеристики тесноты связи между зависимой величиной y и несколькими независимыми величинами x, x, …, x и вычисляется по уравнению (Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983):
i
где y - исходные данные,  - результаты расчетов по формуле (5),
- среднее значение зависимой переменной.
(Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983).
1
2
m
y.12…m
1
2
m
Для характеристики же тесноты связи между зависимой величиной y и несколькими независимыми величинами x, x, …, x вычислен коэффициент множественной корреляции, который оказался равным R=0,73 (F наблюдаемая=156,1; F критическая=2,0), что указывает на высокую тесноту связи между величинами y и x, x, …, x, и может служить косвенным оправданием выбора функции в виде уравнения множественной линейной регрессии.
y.12…m
1
2
m
y.12…m
Для рассматриваемых данных коэффициент множественной корреляции оказался равным R=0,73 (F наблюдаемая=156,1; F критическая=2,0), что практически не отличается от единицы и указывает на высокую тесноту связи между величинами y и x, x, …, x, и в связи с этим может служить косвенным оправданием выбора функции в виде уравнения множественной линейной регрессии (6). Заметим, что для 17 признаков (включая возраст и пол пациента, объем проведенного оперативного вмешательства, ультразвуковую структуру рака мочевого пузыря, размер опухоли, характер ее роста и стадию рака по TNM) коэффициент множественной корреляции оказался равным R=0,73, практически не отличается от указанного выше, что косвенно подтверждает исключение 10 признаков из рассмотрения.
0
1
2
3
4
5
6
7
1
7
0
1
m
f,α
Для определения прогноза отдаленных результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря, зная значения a, достаточно подставить в формулу y=a+ax+ax+ax+ax+ax+ax+ax, где x - числовое значение, которое берется для конкретного пациента и выбирается из таблицы 1 в зависимости от вида и степени параметров прогностических факторов (a-a). Изложенная методика может быть использована для прогнозирования исхода органосохраняющего лечения у отдельно взятого пациента. Для нахождения прогноза, если коэффициенты a, a, …, a найдены по МНК, достаточно в соотношение (6) подставить отдельные значения признаков пациента в виде вектора x, и вычислить . Для вычисленного прогноза  может быть построен доверительный интервал для уровня значимости α=0,01 с использованием неравенств , где t - квантиль t-распределения при заданном уровне значимости α и числе степеней свободы f=n-m-1, , где X - матрица отдельных значений информативных признаков, символ "верхний штрих" означает операцию транспонирования, символ "-1" означает операцию вычисления обратной матрицы (Закс Л., 1976, Ферстер Э., 1983). Тогда с вероятностью P=0,99 (1-α) можно утверждать, что истинное значение  при фиксированных значениях признаков x отдельного пациента находится в этом интервале.
Способ позволяет рассчитывать величину прогноза рака мочевого пузыря и доверительный интервал. Прогноз считается хорошим (безрецидивная выживаемость 10 и более лет), если у находится в интервале 0-2,5; прогноз считается удовлетворительным (безрецидивная выживаемость от 5 до 10 лет), если число находится в интервале 2,6-3,5; прогноз считается сомнительным (выживаемость больного более 5 лет, но возник рецидив заболевания), если значение y находится в интервале 3,6-4,5; прогноз считается неудовлетворительным (летальный исход в течение 5 лет), если величина y превышает 4,6.
Так как значения информативных признаков состоят из значений натурального ряда (от 0 до 6), а величина прогноза, в общем случае, не будет принимать целые значения, то можно говорить лишь о попадании в интервал, границы которого равноотстоят от целочисленных значений. Прогноз считается хорошим (безрецидивная выживаемость 5 и более лет), если число находится в интервале 0-1,5; прогноз считается сомнительным (выживаемость больного более 5 лет, но возник рецидив заболевания), если число находится в интервале 1,6-2,5; прогноз считается неудовлетворительным (летальный исход в течение 5 лет), если число превышает 2,6.
Использование данной методики позволяет рассчитать индивидуальный прогноз возможности применения органосохраняющего лечения для каждого пациента перспективно. Используя программу, можно разработать комплекс мер по третичной профилактике заболевания, подобрать необходимый объем терапии, учитывающий индивидуальные особенности.
0
1
2
3
4
5
6
7
Пример. Больной С., 72 года. Жалобы при поступлении на макрогематурию. Считает себя больным в течение 3 месяцев, когда впервые появилась примесь крови в моче. Пациенту проведено клинико-лабораторное обследование. Выявлена опухоль мочевого пузыря 32×25 мм на левой боковой стенке ((a7)=0,06×1=0,06) с инвазией в мышечный слой (по данным УЗИ и КТ) ((a1)=0,26×3=0,78). Взята биопсия опухоли - умереннодифференцированный ((a3)=0,22×2=0,44) переходноклеточный рак ((a2)=0,13×1=0,13). Из сопутствующих заболеваний мочеполовой системы у пациента - доброкачественная гиперплазия предстательной железы ((a6)=0,15×2=0,30). Больному поставлен диагноз: рак мочевого пузыря T2aN0M0G2. Пациенту проведена неоадъювантная полихимиотерапия препаратами 5-фторурацил, циклофосфан, винбластин, метарексат, доксорубицин, цисплатин с эффектом частичной регрессии опухоли ((a4)=0,47×2=0,94). Рассчитан прогноз заболевания по формуле y=a+ax+ax+ax+ax+ax+ax+ax. Получены следующие данные y=(a0)-1,35+(a7)0,06+(a1)0,78+(a3)0,44+(a2)0,13+(a6)0,30+(a4)0,94+(a5)=1,30+(a5). Подобран способ лечения данного пациента - комплексное органосохраняющее с применением трансуретральной резекции опухоли ((a5)=0,37×2=0,74). Т.о. прогноз (y)=1,30+0,74=2,04, что считается хорошим (безрецидивная выживаемость 10 и более лет), т.к. y находится в интервале 0-2,5. Пациент находился на диспансерном наблюдении в течение 10 лет, пациент жив, рецидива опухоли не выявлено.
Разработанный способ прогноза может быть использован для оценки течения и прогноза рака мочевого пузыря в клинической практике для каждого отдельного пациента проспективно. Способ лежит в основе комплекса мер по третичной профилактике рака мочевого пузыря, позволяющих пациентам с высоким риском рецидива и летального исхода подобрать необходимый объем лечения, рекомендации по послеопрационному мониторингу и образу жизни.