Патогенетическое лечение рассеянного склероза

Т.Е.ШМИДТ, к.м.н., доцент, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Патогенетическое лечение рассеянного склероза

Самым распространенным заболеванием ЦНС среди лиц молодого возраста является рассеянный склероз (РС). До недавнего времени лечение таких пациентов ограничивалось купированием обострений и проведением симптоматической терапии. Начиная с 90-х годов ХХ в. для лечения этого тяжелого заболевания появились новые препараты, способные влиять на его течение.

Нейровизуализационные методы исследования доказали, что патологические изменения в ткани мозга при рассеянном склерозе (РС) продолжают нарастать даже в период полной клинической ремиссии, что приводит не только к разрушению миелина проводников ЦНС, но и к повреждению самих аксонов, а затем и нейронов.

Ключевые слова: нервная система, иммунитет, рассеянный склероз, интерфероны, иммуносупрессоры, моноклональные антитела

В большинстве случаев для дебюта РС характерно ремиттирующее течение, когда очередное обострение сменяется фазой полной или неполной ремиссии. Однако нейровизуализационные методы исследования доказали, что патологические изменения в ткани мозга продолжают нарастать даже в период полной клинической ремиссии, что приводит не только к разрушению миелина проводников ЦНС, но и к повреждению самих аксонов, а затем и нейронов. Аксональное повреждение наблюдается уже при первом проявлении симптомов РС. К сожалению, даже применение современных препаратов не приводит к полному излечению. Однако они заметно сокращают число экзацербаций и замедляют развитие данного заболевания, улучшая качество жизни больных.

В настоящее время доказана эффективность следующих инъекционных препаратов, воздействующих на аутоиммунные процессы при РС и относящихся к 4 различным классам: ин-терфероны-бета (интерфероны-в), глатирамера ацетат, иммуносупрессоры и моноклональные антитела. Интерфероны-в и глатирамера ацетат являются препаратами первого ряда.

Первыми препаратами, оказавшими тормозящее влияние на развитие патологического процесса при РС, были интерфероны-р. Противовоспалительные интерфероны-в обладают антивирусным, антипро-лиферативным и иммуномодулирующим эффектами. Они также оказывают полифакторное действие

на клеточный иммунитет. В частности, на периферии интерфероны-ß снижают экспрессию главного комплекса гистосовместимости II класса на анти-генпредставляющих клетках, подавляют молекулы костимуляции, необходимые для активации ауторе-активных ТЫ-лимфоцитов, участвуют в инициации их апоптоза, увеличивают секрецию противовоспалительных цитокинов. Наиболее значимым при лечении РС является воздействие, оказываемое ими на молекулы адгезии и матриксные металлопротеазы, что уменьшает проникновение активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ, как бы «закрывая» его для проникнования аутоагрессивных клеток. Подтверждением этого является быстрое исчезновение очагов, накапливающих контраст, на МР-томограммах. Кроме того, интерфероны-ß влияют на продукцию цитокинов, снижая уровень провоспалительного интерферона гамма, ФНО-альфа и увеличивая уровень противовоспалительных цитокинов. Нейро-протективный эффект интерферонов-ß, возможно, реализуется через непрямые механизмы. Они замедляют пролиферацию астроцитов и подавляют астро-цитоз, оказывая опосредованное нейропротектив-ное действие [18].

Первым в клиническую практику был внедрен Бетаферон (Schering AG, Bayer Schering Pharma) — интерферон ß-1b. Интерферон ß-1b представляет собой очищенный белковый продукт, получаемый методом рекомбинации ДНК человека с использованием штамма E. coli. В 1993 г. препарат был утвержден FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) для лечения ремиттирую-щего РС. К настоящему времени компании Bayer Schering и Novartis заключили между собой лицензионное соглашение, согласно которому они имеют равные права на интерферон ß-1b на территории Европейского союза, США, Швейцарии и ряда других стран, включая Россию. Для регистрации интерферона ß-1b обе компании используют единую клиническую и доклиническую базу. В 2008 г.

препарат интерферон в-1Ь от компании Novartis под торговым названием Экставиа был одобрен к применению при РС в Европе, в 2009 г. — в США и в том же году зарегистрирован в России. Активная субстанция для производства Бетаферона и Экста-виа поступает от одного производителя, препараты имеют абсолютно одинаковый состав и идентичны по качеству. Для применения при ремиттирующем РС (РРС) зарегистрирован и первый российский биоаналог интерферона в-1Ь — Ронбетал. Препараты интерферона в-1Ь вводят подкожно через день в дозе 250 мкг (8 млн МЕ) и назначают пациентам как с РРС, так и с вторично-прогрессирующим (ВПРС) течением РС, протекающим с обострениями и неврологическим дефицитом от 0 до 6,5 балла по шкале EDSS. В пилотных исследованиях Бетаферона было показано достоверное (на 34%) снижение частоты обострений при РРС, причем частота тяжелых и среднетяжелых обострений уменьшалась примерно в 2 раза. Количество пациентов без обострений на фоне 2-летней терапии Бетафероном увеличивалось примерно в 2 раза. Препарат также замедляет наступление инвалидизации, на 43% сокращает число госпитализаций и продляет эффект от проведения курсов гормональной терапии. При длительном лечении отмечено уменьшение частоты обострений уже в первый год терапии. В настоящее время в открытом мультицентровом исследовании, в котором участвовали 11 центров, показано эффективное и безопасное применение Бетаферона 1Ь при РРС в течение 16 лет. На всем протяжении наблюдения за пациентами обострения возникали редко, а прогрессирование заболевания замедлялось. Эффективность Бетаферона была подтверждена данными МРТ, которые показали как уменьшение образования новых активных очагов, так и снижение общего объема очагов демиелинизации. Бе-таферон был также высокоэффективен при раннем начале лечения у пациентов с активным течением заболевания и небольшой степенью инвалидиза-ции. Через 2 года его применения после дебюта заболевания достоверный РС развился у 23% больных, тогда как в группе плацебо — у 45%, через 5 лет достоверный РС отмечался у 37% пациентов, получавших Бетаферон, и у 52% больных, в течение первых 2 лет заболевания получавших плацебо. В настоящее время интерферон в-1Ь рекомендован к назначению после развития первого эпизода заболевания.

Следует отметить, что для сохранения терапевтического эффекта пациентам, получающим интерферон р-1Ь, даже со «стабильным» течением при отсутствии обострений в течение длительного времени, следует продолжать его введение в адекватной дозе через день. Попытка уменьшения дозы или уре-жения частоты введения препарата приводит к воз-

растанию активности заболевания (как клинической, так и по данным МРТ) [1, 3, 18, 22].

С появлением группы интерфернов ß-Ц синтезированных из ДНК яичниковых клеток китайского хомячка и аналогичных по структуре натуральному человеческому интерферну-ß, возможности лечения РС расширились, т.к. они представлены в различных дозировках. Это позволяет выбрать определенный препарат для конкретного пациента.

В Европе наибольшее распространение среди интерферонов-ß получил Ребиф (Merck Serono).

Ребиф (интерферон ß-k) вводят подкожно 3 раза в неделю. Преимуществом препарата является возможность его применения в двух дозировках — 6 млн МЕ (22 мкг) и 12 млн МЕ (44 мкг). Эффективность Ребифа продемонстрирована при применении его в обеих дозировках, однако частота обострений РС значительно снижается при использовании большей дозы (32% по сравнению с 29%). Начало лечения на раннем этапе заболевания с большей дозы значительно эффективнее замедляет прогрес-сирование РС по сравнению с отсроченной терапией и терапией низкой дозой. Статистически значимая разница при применении различных доз препарата была получена и при оценке данных МРТ: лечение Ре-бифом в дозе 44 мкг приводит к более выраженному замедлению образования новых очагов демие-линизации. Продолжение в открытой фазе наблюдения за пациентами, входившими в это исследование в течение 8 лет, показало, что применение 44 мкг Ребифа приводит к значительному замедлению прогрессирования РС (80% пациентов без ВПРС после 8 лет терапии Ребифом), меньшей частоте обострений, что сопровождается меньшей площадью очагов поражения головного мозга, определяемых при проведении МРТ в Т2 режиме.

Преимущество высокой дозы и частоты введения Ребифа (44 мкг 3 р/нед) по сравнению с введением низкой дозы интерферона ß-k (30 мкг 1 р/нед) было продемонстрировано в прямом сравнительном исследовании EVIDENCE. Частота обострений была достоверно меньше, а количество пациентов без обострений и время до развития первого обострения были достоверно больше в группе пациентов, получавших Ребиф 44 мкг. Клинические преимущества Ре-бифа были подтверждены данными МРТ. При последующем переводе пациентов с низкой дозы интерферона ß-k на Ребиф 44 мкг 3 раза в неделю, ежегодная частота обострений снизилась в 2 раза.

В настоящее время доказана эффективность следующих инъекционных препаратов, воздействующих на аутоиммунные процессы при РС и относящихся к 4 различным классам: интерфероны-бета (интерфероны-в), глати-рамера ацетат, иммуносуп-рессоры и моноклональные антитела. Интерфероны-в и глатирамера ацетат являются препаратами первого ряда.

Назначение меньшей дозы Ребифа вполне оправдывает себя в дебюте заболевания или при плохой переносимости высокой дозы. Так, в исследовании ETOMS показано, что назначение 22 мкг Ребифа больным после первой моно- или полисимптомной атаки болезни, сопровождавшейся изменениями на МРТ, достоверно замедляет наступление «клинически достоверного» РС. Таким образом, Ребиф можно рекомендовать к применению при дебюте заболевания. В настоящее время проводится исследование по сравнению эффективности Ребифа в дозе 44 мкг при назначении его после дебюта РС (при клинически изолированном синдроме) в стандартном режиме введения (3 раза в неделю) и при введении его 1 раз в неделю.

В 2010 г. в России зарегистрирован улучшенный Ребиф, который не содержит человеческого сывороточного альбумина. Улучшение состава позволяет снизить иммуногенность и улучшить переносимость препарата. Следует отметить, что начиная с 2010 г. в Россию будет поставляться только Ребиф нового состава.

Назначение Ребифа показано пациентам с РРС и ВПРС, протекающими с обострениями, и инвалиди-зацией до 6,0 баллов. Ребиф в дозе 22 мкг — единственный препарат для патогенетического лечения РС, разрешенный в РФ для применения у детей (начиная с 12 лет) [2, 18, 21, 22].

Низкодозным интерфероном в-1а для лечения РРС является препарат Авонекс («Биоген»).

Преимуществом препарата Авонекс является то, что он вводится 1 раз в неделю внутримышечно в дозе 6 млн МЕ (30 мкг). Проведенные 2-летние клинические испытания эффективности Авонекса у больных с РРС показали, что частота обострений статистически достоверно снижается. При этом уменьшение частоты обострений после 1 года терапии было менее выражено, чем в подгруппе больных, завершивших полный 2-летний курс лечения: частота обострений у них сократилась на 32%. Это может быть обусловлено накоплением эффекта препарата со временем. Время до наступления подтвержденного прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо увеличилось на 37%. Вероятность начала устойчивого прогрессирования болезни в течение 1 года снизилось на 43%. Результаты исследования CHAMPS показали, что назначение Авонекса в дебютной стадии РС с множественными очагами демиели-низации на МРТ увеличивает продолжительность периода до развития достоверного РС.

В открытом исследовании, проходившем в течение 8 лет, было показано, что Авонекс в течение всего этого времени эффективно снижает частоту обострений, не вызывая нежелательных эффектов.

Показано, что применение Авонекса положительно влияет на различные показатели когнитив-

ных функций (память, внимание и скорость обработки информации), нарушения которых часто наблюдаются у больных даже на ранней стадии РС. За 2 года применения Авонекс уменьшает риск развития когнитивных нарушений на 47%.

Авонекс рекомендуют применять больным в дебюте РС и при РРС с инвалидизацией до 5,0 балла [18, 22].

Наиболее частыми нежелательными эффектами интерферонов-в являются местные кожные реакции, гриппоподобный синдром и повышение уровня печеночных ферментов. Для снижения вероятности развития местных реакций и «интерферонового гриппа» рекомендуется проводить ротацию мест введения препарата и титрование дозы в начале лечения. Каждые 3 месяца следует определять уровень печеночных ферментов. Временная отмена препарата или снижение дозы приводит к восстановлению этих показателей [23].

Препаратом первого ряда, отличающимся по механизму действия от интерферонов-в, является глати-рамера ацетат — Копаксон. На периферии Копаксон действует на самое начальное звено патогенеза РС, образуя с главным комплексом гистосовместимости II класса более прочную связь, чем основной белок миелина и, вероятно, другие аутоантигены, являясь как бы ложной мишенью для активированных аутоагрес-сивных Т-лимфоцитов. Таким образом, Копаксон является единственным средством антиген-специфической терапии РС. Взаимодействие Т-лимфоцитов с Копаксоном ведет к пролиферации копаксон-специ-фических Т-лимфоцитов, способных проникать через ГЭБ. Постоянное введение препарата вызывает сдвиг фенотипа копаксон-специфичных клеток к №2-типу. При встрече с аутоантигенами ЦНС копак-сон-специфичные №2-клетки реактивируются и выделяют противовоспалительные цитокины [10, 24]. Этот механизм обусловливает противовоспалительный эффект препарата. Копаксон также обладает ней-ропротективным действием, предохраняя аксоны от повреждения. Исследования in vitro показали, что ко-паксон-специфичные Т2-клетки выделяют несколько нейротрофических субстанций — фактор роста нерва (ФРН), нейротрофин-3 (НТ3) и в 3 раза больше мозгового нейротрофического фактора (МНТФ), чем другие линии Т-клеток. Нейропротективное действие Копаксона подтверждено данными МР-спектроско-пии в клинических исследованиях. В нормальном протонном спектре мозговой ткани доминирует сигнал от N-ацетиласпартата — аминокислоты, локализованной в телах нейронов и аксонах. При РС его количество снижается не только в очагах, но и, что особенно важно, в «нормально выглядящем» белом веществе. Уже на ранних стадиях РС количество N-ацети-ласпартата снижено более чем на 20% по сравнению с таковым у здоровых людей. Показано, что через 1

год лечения Копаксоном соотношение между ^аце-тиласпартатом и креатином больных с ремиттирую-щим РС в очагах демиелинизации достоверно увеличилось на 10,7%, тогда как в контрольной группе, напротив, снизилось на 8,6%. В нормально выглядящем белом веществе это соотношение возросло на 7,1%, а у нелеченных пациентов уменьшилось на 8,9%. Эта тенденция сохранялась и на протяжении последующих 4 лет. По данным МР-спектроскопии, применение Копаксона приводит не только к увеличению содержания ^ацетиласпартата, но и к снижению уровня мио-инозитола. Снижение уровня мио-инозитола свидетельствует об уменьшении пролиферации глии, что сохраняет аксоны и нейроны. Действие Ко-паксона осуществляется непосредственно в ЦНС. Ко-паксон-специфичные №2-клетки, проникая в мозг и реактивируясь там при встрече с аутоантигенами, выделяют противовоспалительные и нейротрофиче-ские факторы, оказывая двойное действие — подавление воспалительного процесса и нейропротекцию [4—6, 13].

В нескольких клинических исследованиях было продемонстрировано достоверное и значительное снижение частоты обострений при РРС и замедление нарастания инвалидизации при применении Копак-сона подкожно в стандартной дозе 20 мг/день. Специфические иммунные изменения, вызванные Ко-паксоном, а следовательно, и его клиническая эффективность остаются постоянными на протяжении всего времени лечения. Это подтверждено данными самого длительного непрерывного (в течение 12 лет) проспективного исследования влияния иммуномоду-лирующей терапии на течение ремиттирующего РС. Уже через 1 год применения препарата частота обострений достоверно снизилась и продолжала снижаться в течение всего времени исследования. Так, к 12-му году она снизилась с 1,52 до 0,22. Таким образом, риск возникновения обострений составил 1 обострение за 5 лет [9, 12].

В исследовании РгеСВ показано, что начало применения Копаксона в дебюте заболевания привело к уменьшению риска развития достоверного РС на 44%, время до постановки этого диагноза увеличилось более чем в 2 раза (по сравнению с группой, получавшей после КИС плацебо). В связи с этим Копак-сон рекомендован к назначению на самой ранней стадии РС.

Нежелательными эффектами Копаксона являются местные кожные реакции, липоатрофия в местах инъекций и риск развития системной реакции, протекающей в виде вегетативного криза и не требующей медикаментозной коррекции.

При неэффективности препаратов первого ряда пациентам с РРС можно назначить иммуносупрессоры — митоксантрон (Новантрон, Онкотрон) или препарат моноклональных антител — натализумаб (Тисабри).

Иммуномодулирующее действие митоксантрона опосредовано несколькими механизмами, включая антипролиферативное влияние на Т-лимфоциты и подавление гуморального иммунитета. Митоксан-трон оказывает влияние только на лимфоциты, способные пролиферировать в ответ на новые антигены. Наиболее частыми побочными эффектами применения препарата являются тошнота, рвота, инфекции верхних дыхательных путей и мочевого тракта, головная боль, диарея, аменорея. Митоксантрон, хотя и обладает меньшими побочными эффектами по сравнению с другими противоопухолевыми препаратами, вызывает угнетение функций костного мозга, в связи с чем повышается риск развития инфекционных заболеваний и тромбоцитопении. Наибольшую опасность представляет кардиотоксичность митоксан-трона. Принятая на сегодняшний день схема лечения РС митоксантроном — 12 мг/м2 каждые 3 месяца — ограничена именно кардиотоксичностью, а рекомендованная суммарная доза препарата не должна превышать 140 мг/м2. Кроме того, при длительном лечении необходимо назначать мониторирование состояния сердца. До начала лечения и перед каждым очередным введением препарата необходимо проводить ультразвуковое исследование фракции выброса крови из левого желудочка. При применении подобной схемы у больных обычно отмечаются лишь незначительные побочные эффекты в виде лейкопении, легкой алопеции и вторичной аменореи. При назначении препарата молодым женщинам следует учитывать возможность развития длительной или даже постоянной аменореи [7].

При активном РРС хорошую эффективность продемонстрировал метод индукционной терапии. Краткосрочная иммуносупрессия митоксантроном в сочетании с последующим длительным применением препаратов первого ряда (в частности, с Копаксо-ном) обеспечивает надежную и эффективную долгосрочную терапию РС [7, 15].

Натализумаб — препарат, относящийся к группе рекомбинантных моноклональных антител к молекулам адгезии, был разработан специально для лечения РС. Проникновение лимфоцитов через ГЭБ начинается с прикрепления их к эндотелиальным и гли-альным клеткам. Натализумаб блокирует это взаимодействие, замедляя, таким образом, проникновение лимфоцитов через ГЭБ. Кроме того, возможными механизмами действия натализумаба являются подавление активности Т-лимфоцитов в очагах и аксональ-ного повреждения в ЦНС, а также снижение возможности возвратного воспаления в очагах. Натализумаб применяют ежемесячно в виде внутривенных инфу-

При неэффективности препаратов первого ряда пациентам с ремиттирующим РС (РРС) можно назначить иммуносупрессор митоксан-трон (Новантрон, Онкотрон) или препарат моно-клональных антител — натализумаб (Тисабри).

зий 300 мг раствора, содержащего 20 мг препарата. Препарат рекомендуется назначать только при неэффективности иммуномодулирующих препаратов первого ряда. В связи с имеющимся риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефа-лопатии лечение необходимо проводить лишь при условии регулярного проведения МРТ. Пациентам следует выдавать специальную карточку, в которой указано, что они получают данный препарат. Натали-зумаб противопоказан больным, ранее получавшим иммуносупрессивную терапию (Циклофосфан, Ми-токсантрон), имеющим злокачественные новообразования, во время лечения интерферонами-ß или Ко-паксоном, а также детям, подросткам, беременным и кормящим женщинам. Также препарат не рекомендуется назначать пациентам старше 65 лет. Безопасность препарата при длительном применении в настоящее время не изучена [8, 11, 16, 19, 20].

Все применяемые до настоящего времени препараты для лечения РС вводятся инъекционно, что, несомненно, снижает приверженность пациентов к лечению и, как следствие, эффективность терапии. Поэтому поиск новых эффективных методов лечения РС в первую очередь был направлен на создание препаратов для перорального применения. Первым подобным препаратом в России стал недавно зарегистрированный для лечения ремиттирующего РС таблети-рованный препарат с уникальным коротким курсом (8—10 дней приема в течение года) — иммунодеп-рессант Мовектро (кладрибин в таблетках, Merck Serono). Мовектро эффективно подавляет аутоиммунные вопалительные процессы, лежащие в основе развития РС, за счет избирательного снижениия количества CD-4, CD-8 и CD-19 лимфоцитов. Кладрибин достаточно быстро выводится из организма (период полувыведения — 23 ч), однако его действие имеет стойкий терапевтический эффект, что позволяет назна-

чать его короткими курсами. Изменения формулы крови, вызванные действием препарата, преходящи: со временем численность лимфоцитов восстанавливается. При этом Мовектро не оказывает значительного влияния на другие клетки крови, в т.ч. нейтрофилы, что позволяет сохранять приемлемый уровень устойчивости к инфекциям на фоне терапии. Механизм действия Мовектро высокоселективен и связан с особенностями метаболизма именно в указанных субпопуляциях Т- и В-лимфоцитов-мишеней.

Исследование CLARITY, в котором принимали участие более 300 пациентов из России, показало хороший эффект от назначения кладрибина в таблетках при ремиттирующем РС: снижение частоты обострений на 58%, отсутствие обострений у 80% пациентов, отсутствие нарастания инвалидности у 86% пациентов, значительное уменьшение числа T1 Gd+ очагов (на 86%) и активных T2 очагов (на 73%) в течение 96 недель в сравнении с плацебо.

Исследование CLARITY продолжено исследованием CLARITY EXTENSION, в котором те же параметры изучаются на протяжении 4 лет терапии.

Недавно начатое 8-летнее исследование PREMIERE предполагает длительное наблюдение за пациентами, получавшими таблетированный кладрибин в ходе клинических испытаний. В нем примут участие 2100 больных из 50 стран (400 центров), в т.ч. и в России [14, 17].

В настоящее время изучаются возможности разных методов комбинированной терапии, достаточно много препаратов для лечения РС, принадлежащих к различным классам, находятся на стадии клинических и доклинических исследований. Это позволяет надеяться на появление препаратов, которые смогут значительно облегчить течение этого тяжелого заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л. с соавт. Результаты длительного использования Копаксона и Бетаферона в Московском городском центре рассеянного склероза: оценка эффективности и приверженности к терапии / Журн. невропат. и психиатр. им. С.С.Корсакова. Рассеянный склероз, 2006,

с. 101—1102.

2. Быкова О.В., Студеникин В.М., Кузенкова Л.М. с соавт. Опыт длительного эффективного лечения препаратом ребиф 22 рассеянного склероза у детей и подростков. / Журн. Невропат. и психиатр. им. С.С.Косакова. Рассеянный склероз, 2006,

с. 116—121.

3. Amason B. Long-term experience with interferon beta-1b (Betaferon) in mnultiple sclerosis./ J.Neurol., 2005, v. 252, Suppol.3, Ш28—Ш33.

4. Arnold D., Narayanan S., Antel S. Treatment with glati-ramer acetate protects axons in patient with clinically isolated syndromes: evidence from the PreCISe trial./ Multiple Sclerosis., 2008, v. 14., S10, 17.

5. Blanchette F., Neuhaus O. Glatiramer acetate. Evidence for a dual mechanism of action./ J.Neurol., 2008, v.255, Suppl.1, p. 26—36.

6. Chen M., Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate-reactive T-cells produce brain derived neurotrophic factor./ In: Milestones in the first decade of intervention, Poster session abstract book, 2005, Prague, p.37.

7. Coyle P. Switching algorithms: from one immunomodula-tory agent to another/ J.Neurol., 2008, v. 255, Suppl.1, p. 44—50.

8. Dalton C., Miszkiel K., Barker G., et al. Effects of natal-izumab on gadolinium enhancing lesions to T1 hypointense lesions in relapsing multiple sclerosis. / J.Neurol., 2004, v. 251, p. 407—413.

9. Ford C., Johnson K., Brooks B., et al. Sustained efficacy and tolerability of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients for over 10 years. / Proceeding of 19th Annual Meeting of the ECTIMS, Milan,Italy, 2003, p.485.

10. Gran B., Tranquill L.R., Chen M., et al. Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate / Neurology, 2000, v.55, p. 1704—1714.

11. Hutchinson M., Kappos L., Calabresi P. et al. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL./ J.Neurol., 2009, v. 256, p. 405—415.

12. Khan O. Sustained long-term efficacy of glatiramer acetate: immunomodulation combined with neuropri-tection / Therapeutic strategies in MS: from neuroprotection to long-term efficacy, 2004, p. 25—32.

13. Khan O., Shen Y., Caon C., et al. Axonal metabolic recovery and potential neuroprotective effect of glati-ramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. / Multiple sclerosis, 2005, p. 646—651.

14. Miret M., Weiner J., Gedney L. et al. Evaluation of the long-term safety of cladribine tablets in multiple sclerosis: design of PREMIER, a prospective,observational 8-year safety registry/. J.Neurol., 2010, v. 257, suppl.1, S144, P444.

15. Multiple Sclerosis Consensus Group Escalating immunotherapy of MS. New aspects and practical application. / J.Neurol., 2004, v.251, p. 1329—1339.

16. Polman C., O Connor P., Hardova E., et al. A random-

ized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis/ N.EnglJ.Med., 2006, v.554, n. 9, p. 899—910.

17. Rieckmann P., Comi G., Cook S., et al. Consistent efficacy of cladribine tablets across multiple sclerosis and patient characteristics, in the double-blind, 96-week CLARITY study/J.Neurol., 2010, v. 257, suppl.1, S142, P 441.

18. Rio J., Tintore M., Nos C., et al. Interferon beta in relapsing-remitting MS/ An eight years experience in a specialist MS centre/ J/Neurol., 2005, v.252. p. 795—80.

19. Rommer P., Stuve O., Goertsches R., et al. Monoclonal antibodies in the therapy of multiple sclerosis. / J. Neurol., 2008, 255, Suppl. 6, p. 28—35.

20. Stuve O., Gold R., Chan A., et al. Alfa4-integrin antagonism with natalizumab./ J. Neurol., 2008, 255, Suppl. 6, p. 58—65.

21. Tenembaum S., Banwell B., Boiko A., et al. Treatment of childhood and adolescent MS with interferon beta-1b./ J.Neurol., 2008, v. 255, Suppl.1: 47—53.

22. Tintore M. Rational for early intervention with immunomodulatory treatment./ J.Neurol., 2008, v. 255, Suppl.1: 37—43.

23. Walther E.U.,Hohlfeld R. Side effects of interferon beta therapy and their management. Neurology, 1999, v. 53, p. 1622—1627.

24. Wolinsky J. Glatiramer acetate for the treatment of MS./ Expert Opin.Pharmacother., 2004, v. 5, n. 4, p. 875—891.