Современный взгдяд на патогенез и прогнозирование гестоза и плацентарной недостаточности

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГДЯД НА ПАТОГЕНЕЗ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ГЕСТОЗА И ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Т.В. Кузенкова, А.И. Сащенко, Е.В. Карпова, К.С. Подтетенев

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198, Москва, Россия

В статье изложены современные взгляды на вопросы патогенеза таких осложнений беременности, как гестоз и плацентарная недостаточность с позиции эндотелиальной дисфункции, возможности и эффективность ранней диагностики и прогнозирования течения гестоза с помощью биохимического и ультразвукового скрининга в различные сроки гестации. Предложены комплексные, патогенетически обоснованные терапевтические подходы к коррекции вышеописанных состояний.

Несмотря на снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, структура основных причин материнской смертности в РФ остается неизменной в течение многих лет. В тройку «лидеров» печальной статистики входит гестоз [10, 15]. Медико-социальное значение данной проблемы связано не только с развитием гестоза, но и его повреждающим действием на фето-плацентарную систему, а также риском и отдаленных осложнений как для матери, так и для плода [13, 22].

Высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности связаны с гестозом, его осложнениями и плацентарной недостаточностью (ПН), формирующейся на фоне гестоза. Доказано, что риск перинатальных потерь существенно возрастает при среднетяжелом и тяжелом гестозе на фоне суб- и декомпенсированной ПН [9]. В дальнейшем, дети от матерей с гестозом и ПН составляют группу риска по формированию неврологической и соматической патологии.

Несмотря на пристальное внимание к этой проблеме, частота ПН у пациенток с гестозами остается на высоком уровне и, по данным различных авторов, достигает 66,3% [15]. С позиций современной перинатологии ПН является наиболее частой причиной нарушений состояния плода во время беременности [2].

Хотя до настоящего времени остается открытым вопрос о том, что первично - гестоз или ПН, взаимосвязь данных процессов хорошо известна. При гестозах возрастает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и показатели периферической резистентности церебрального, почечного, маточно-плацентарного, плодового и внутриплацентарного кровотока, что, в свою очередь, формирует неблагоприятный фон для развития ПН [9].

Вероятно, все разногласия в тактике ведения беременных с гестозом и ПН связаны прежде всего с отсутствием четкости понимания этиологии патологических состояний. Патогенез гестоза и ПН также нуждаются в дальнейшем изучении.

Механизм нарушений плацентарного кровообращения совпадает со сроком формирования плаценты, когда под действием различных неблагоприятных факторов (генетических, аутоиммунных, гемостатических, инфекционных, эндокринных и др.) последовательно нарушается эндоваскулярная миграция трофобласта, имеет место недостаточность инвазии вневорсинчатого хориона, нарушается дифференцировка ворсин плаценты [1].

Общность патогенеза гестоза и ПН, обусловленная нарушениями формирования на ранних этапах фетоплацентарной системы, приводит к значимым нарушениям компенсации состояния матери и плода [1,4,9].

Патологическая инвазия цитотрофобласта в спиральной артерии при гестозе и ПН приводит к нарушению маточно-плацентарного кровообращения, подобному феномену перемежающейся ишемии-реперфузии. Данные изменения индуцируют плацентарный оксидативный стресс и приводят к генерализованной эндотелиальной дисфункции [14].

Многочисленные исследования свидетельствуют о необходимости рассматривать основные патогенетические звенья гестоза и ПН с позиций эндотелиальной дисфункции (эндотелиоза) [1, 3]. Дисфункцию эндотелия связывают с нарушением продукции N0, который осуществляет контроль за базальным тонусом сосудов и вазодилатацией. Продукция N0 осуществляется под влиянием эндотелиальной N0-синтетазы. Повреждение механизмов синтеза N0 является звеном эндотелиальной дисфункции и частью генерализованной внутрисосудистой реакции [14, 20].

Одним из основных пусковых механизмов развития гестоза, ПН и задержки роста плода (ЗРП) считается диффузионно-перфузионная недостаточность маточно-плацентарного, внутриплацентарного и плодового кровообращения [11]. Развивающиеся в плацентарной ткани морфологические изменения приводят к гипоксии, что активизирует факторы, нарушающие структуру и функцию эндотелия. В условиях гипоксии индуцируются процессы перекисного окисления липидов. Свободные радикалы кислорода (супероксидный радикал, пероксид водорода, гидроксильный радикал и синглетный кислород), высвобождаемые при агрегации нейтрофилов, инактивируют действие эндотелиальных факторов релаксации на плацентарный кровоток [2]. При нормальном течении беременности тонус плацентарных сосудов зависит от адекватности внутриклеточных систем, регулирующих

концентрацию ионов Са в гладкомышечных клетках (цАМФ, цГМФ, система фосфоинозитидов). Активация этих систем вазоактивными медиаторами (серотонин, ангиотензин-П, АДФ), циркулирующими в плацентарном кровотоке, приводит к высвобождению эндотелиальных факторов релаксации (простациклина и оксида азота) и констрикции (эндотелина).

Формированию эндотелиальной дисфункции способствуют: активация перекисного окисления липидов, повышение активности фосфолипаз, циркулирующих нейромедиаторов (эндотелин, ацетилхолин, катехоламины), тромбоксана, снижение активности ингибитора протеаз б2-макроглобулина, наличие врожденных дефектов гемостаза, гипергомоцистеинемия и др [1].

Предполагается, что помимо незавершенного ремоделирования спиральных артерий в развитии гестоза и ПН играет роль неадекватный иммунный ответ организма матери с усилением цитотоксических, аутоиммунных и гуморальных реакций, гиперактивацей лимфоцитов, дисбалансом синтеза про- и антивоспалительных цитокинов [1, 3, 10].

Установлена прямая связь между повышением уровней маркеров активации эндотелия ^САМ) и уровнями нейроспецифических белков: нейроспецифической енолазы (№Е) и глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) в сыворотке крови матери при гестозе, что свидетельствует о наличии прямых причинно-следственных связей иммунного повреждения эндотелиоцитов матери в период интенсивного развития ЦНС плода (вторая половина гестации) [3]. Состояние иммунонекомпетентности при гестозе и ПН, по данным многих авторов, не вызывает сомнений [8, 15, 29].

По многочисленным данным зарубежных и отечественных исследователей важную роль в развитии и гестоза и ПН играют тромбофилические состояния, как врожденные, так и приобретенные [4, 6, 7, 15]. Тромбофилия выявляется у 77,38% беременных с тяжелыми и среднетяжелыми гестозами. При тяжелых гестозах, суб- и декомпенсированной ПН отмечается высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) (70,24%), а в группе беременных с неосложненным течением гестации - только 3,3%.

Аутоантитела к фосфолипидам поверхности сосудов (кардиолипину, фосфатидилсерину и др.), выявляемые у женщин с тяжелыми формами гестоза, стимулируют выработку антител, непосредственно вызывающих тромбообразование (антитела к протромбину, протеину С, тромбомодулину).

В развитии гестоза и ПН значимую роль играют генетически обусловленные и приобретенные нарушения гемостаза, мутации и полиморфизм генов, предрасполагающих к тромбофилии [15, 18].

Несмотря на многочисленность исследований, посвященных гестозу и ПН, до настоящего времени легкодоступных достоверных методов, позволяющих прогнозировать ранние этапы повреждения эндотелия, не выявлено. В связи с этим в преобладающем большинстве случаев терапию гестоза начинают при появлении известных акушерам симптомов «триады Цангемейстера». Возможность выявления патологических изменений на доклинической стадии развития гестоза является ключевым моментом в тактике ведения при данном осложнении беременности.

Выявлению генетических и иммуннологических нарушений в патогенезе гестоза посвящены многочисленные исследования последних лет [29]. Исходя из современных представлений о патогенезе гестоза, высока вероятность его ассоциации с полиморфизмом отдельных генов [29]. Предполагается, что в реализации гестоза имеет значение мутация генов, расположенных на 1-й, 9-й и 18-й хромосомах. Для оксида азота подобный ген располагается на 7-й хромосоме, его полиморфизм ассоциируется с гестозом [25]. Наличие в генотипе аллеля PLA2 гена GPIIIA является генетическим маркером развития патологии сосудистой системы. Исследования отечественных авторов [4-6] указывают на то, что при возникновении гестоза адгезия молекул, в которой принимает участие и продукт аллеля PLA2, может быть нарушена. Особенно ярко это проявляется при формировании сочетанного гестоза, развивающегося на фоне нейроциркуляторной дистонии и пиелонефрита. Нарушение адгезии, по мнению автора, приводит к неправильной инвазии цитотрофобласта, которая ограничивается поверхностной плацентарной оболочкой и не распространяется до материнских кровеносных сосудов. По предположению W.A. Liston и соавт. (1991), предрасположенность к гестозу определяется генотипом матери, генотипом плода (а значит, и генотипом отца), их взаимодействием или комбинацией.

На современном этапе совершенствование «тонких» лабораторных диагностических методов позволило продолжить исследования этиопатогенеза гестоза и ПН в ранние сроки беременности [5]. Рядом авторов предложено определение сывороточного маркера преэклампсии дезинтегрина А и металлопротеазы (ADAM 12) [26, 28]. В 64 случаях преэклампсии маркер определялся в I триместре беременности, при этом в 27% случаев маркер идентифицировался как предиктор гестоза, и в 47% - в случаях раннего развития данного осложнения беременности. При определении совместно с ассоциированным с беременностью протеином (PAPP-A) результат улучшился до 66%. Таким образом белок ADAM 12, раннее использовавшийся как потенциальный маркер анэуплоидии, может трактоваться как патогенетическое звено гестоза и использоваться в практическом акушерстве в качестве раннего прогностического критерия гестоза. Выявлена связь инсулиноподобного фактора роста (ИФР) с белком ADAM 12, которая обусловлена механизмом действия ADAM12: он расщепляет белок, ингибирующий инсулиноподобные факторы роста 3 и 5 (IGFBP-3, IGFBP-5) [21]. Многочисленные исследования по определению плацентарного фактора роста (ПФР), а также растворимой тирозин-киназы указывают значимость увеличения уровня данных предикторов с повышенным риском развития гестоза, ЗРП, ПН, преждевременных родов, мертворождения [25]. Прогностическая значимость биохимического скрининга существенно возрастает при использовании маркеров в сочетании с данными допплерометрии маточно-плацентарного комплекса.

По данным американских авторов [19], концентрация ПФР<280 пг/мл в сроке 22-26 нед. беременности в сочетании с гемодинамическими нарушениями той или иной степени ассоциирована с высоким риском развития гестоза. В исследованиях Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, Tal J, Meiri H [26] в 44 случаях

преэклампсии проводилось определение плацентарного белка-13 (PP-13) в сроках 11-13 недель беременности, а также оценивалась его комбинация с допплерометрической оценкой пульсационного индекса (ПИ) в сроке 22-24 недели беременности. Результаты исследования позволяют рекомендовать PP-13 в I триместре беременности для использования в качестве значимого маркера преэклампсии, в то же время его прогностическая ценность увеличивается в комбинации с данными допплерометрии. Тем не менее определение PP-13 в сочетании с любым из предложенных маркеров (активин, ингибин, свободный в-ХГЧ, PAPP-A) не увеличивает прогностическую ценность [27]. В качестве предикторов преэклампсии могут быть использованы антиангиогенный и проангиогенный белки, растворимый эндоглин. В ходе рандомизированного исследования 480 беременных у 120 из них за 2-3 месяца до развития преэклампсии был отмечен значимый подъем уровня растворимого эндоглина 46.4 нг/мл, в сравнении с 9,8 в группе контроля [23]. В ряде исследований [18] в качестве маркеров преэклампсии проводилось определение Т-активина, П-селектина, сосудистого эндотелиального фактора роста в сроках 11-15 недель гестации. Определение Т-активина, П-селектина было расценено как достоверно чувствительный метод ранней диагностики риска развития преэклампсии. В то же время сведения о значимости различных маркеров гестоза и ПН разноречивы. Так, например, Jenkins N, Lyall F, Cameron AD и др. указывают, что уровень сосудистого эндотелиального фактора роста в данных сроках не отличается от группы контроля. Группой авторов было обследовано 122 беременных с нормальным показателями артериального давления в сроках 21-26 недель беременности. Определялся уровень активина А, фибронектина, ПФР в сочетании с ПИ пульсационным индексом маточной артерии. Наибольшую прогностическую ценность, по данным этих исследователей, имело определение ПФР и активина А [24].

Таким образом, современное представление о гестозе и ПН свидетельствуют об их патогенетической общности. Гестоз и ПН являются полиэтиологичными, мультифакториальными, генетически обусловленными процессами с извращенным иммунным ответом и генерализованным повреждением эндотелия. Дальнейшее изучение этиопатогенеза, появление новых возможностей прогнозирования данной патологии позволит открыть перспективы для предотвращения, раннего распознавания и терапии этих патологических состояний.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Акушерство: национальное руководство / Под ред Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. Серия «Национальные руководства».

[2] Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Громыко Г.Л.. Ковалева Т.Г. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности. /Под ред. Айламазяна Э.К., С-Пб. - 2004.

[3] Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России (доклады О.Р. Баева, З.М. Му-саева, Л.Е. Мурашко, Н.М. Пасмана, С.М. Кустова).

[4] Радзинский В.Е., Галина Т.В. Проблемы гестоза и подходы к их решению // Казанский медицинский журнал - 2007. - Т. 88, №2, - С. 114-117

[5] Радзинский В.Е., Галина Т.В., Гагаев Ч.Г., Хахва Н.Т., Морозов С.Г. Определение сывороточного содержания эмбриотропных аутоантител в ранние сроки беременности с целью прогнозирования гестоза. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина». Акушерство и гинекология. - 2003.- № 1. - С. 11-14.

[6] Радзинский В.Е., Галина Т.В., Виноградская Ю.Б., Шмельков А.В. Прогностические критерии развития гестоза в ранние сроки беременности. // «Медицина в Кузбассе», -г. Новокузнецк 27.03.08, спецвыпуск №1, 2008, - С. 42 - 43

[7] Радзинский В.Е., Галина Т.В., Хахва Н.Т. Прогнозирование гестоза в ранние сроки беременности. Мат. V Российского форума «Мать и дитя» Москва, 6 - 10 октября 2003г, С. 80.

[8] Радзинский В.Е., Златовратская Т.В., Галина Т.В., Гагаев Ч.Г., Хахва Н.Т., Голикова Т.П. и др. Иммунологические и генетические предикторы развития гестоза и ЗРП. 36 ежегодный Международный конгресс международного общества по изучению патофизиологии беременности, организация гестоза. М., 24 - 28 мая 2004 г., - С. 187 -188.

[9] Рыбин М.В. Автореф. дис. «Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика», - М 2007.

[10] Серов В.Н., // Диагностика и терапия плацентарной недостаточности - 2002, Т 10, № 7, с 340-344.

[11] Серов В.Н., Синдром задержки развития плода. // Русский Медицинский Журнал -2005, 13, (1); - С. 31-34.

[12] Серов В.Н., Плацентарная недостаточность. // «Трудный пациент» - №2, - 2005.

[13] Сидельникова В.М. Преждевременные роды и недоношенный ребенок. - М., 2006.

[14] Сухих Г.Т, Вихляева Е.М., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Шуршалина А.В., Холин А.М. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии. // Акушерство и гинекология, - 2008; - 5; - С.3-7;

[15] Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В., Бицадзе В.О., Рыбин М.В., Налбандян С.П.Особенности системы гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2007; - 6(3): - С.5-12;

[16] Шаповаленко С.А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, - 2001, - № 2, - С.43-7.

[17] Эдокова А.Б., Сидорова И.С., Макаров И.О., Стригалева З.М., Мартынова И.В., Данилова О.С. Использование актовегина в терапии хронической гипоксии плода в интранатальном периоде, Кафедра акушерства и гинекологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

[18] Banzola I, Farina A, Concu M, Sekizawa A, Purwosunu Y, Strada I, Arcelli D, Simonazzi G, Caramelli E, Rizzo N. Performance of a panel of maternal serum markers in predicting preeclampsia at 11-15 weeks' gestation. // Prenat Diagn. - 2007 Nov; - 27(11): - 1005-10

[19] Espinoza J, Romero R, Nien JK, Gomez R, Kusanovic JP, Gomalves LF, Medina L, Edwin S, Hassan S, Carstens M, Gonzalez R. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor. // Am J Obstet Gynecol. 2007 Apr;196(4):326.e1-13.

[20] Germain A.M., RomanikM.C., Guerra I. // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 90-95.

[21] Laigaard J, Sшrensen T, Placing S, Holck P, Frцhlich C, Wmjdemann KR, Sundberg K, Shalmi AC, Tabor A, Nшrgaard-Pedersen B, Ottesen B, Christiansen M, Wewer UM. Reduction of the disintegrin and metalloprotease ADAM 12 in preeclampsia. // Obstet Gynecol. 2005 Jul; 106(1): 144-9.

[22] Lampinen K.N., Ronnback M., Kaaja R.J. // Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 751-756.

[23] Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH, Romero R, Thadhani R, Karumanchi SA; CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. // N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):992-1005

[24] Madazli R, Kuseyrioglu B, Uzun H, Uludag S, Ocak V. Prediction of preeclampsia with maternal mid-trimester placental growth factor, activin A, fibronectin and uterine artery Doppler velocimetry. // Int J Gynaecol Obstet. - 2005 Jun; - 89(3): - 251-7. Epub 2005 Apr 2.

[25] Smith GC, Crossley JA, Aitken DA, Jenkins N, Lyall F, Cameron AD, Connor JM, Dobbie R. Circulating angiogenic factors in early pregnancy and the risk of preeclampsia, intrauterine growth restriction, spontaneous preterm birth, and stillbirth. // Obstet Gynecol. - 2007 Jun; -109(6): - 1316-24.

[26] Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, Tal J, Meiri H. First-trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of preeclampsia. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Feb;29(2):128-34.

[27] Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, Tal J, Kuhnreich I, Meiri H. Second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index and maternal serum PP13 as markers of pre-eclampsia. // Prenat Diagn. 2007 Mar;27(3):258-63.

[28] Spencer K, Cowans NJ, Stamatopoulou A. ADAM12s in maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia. // Prenat Diagn. - 2008 Mar; - 28(3): - 212-6.

[29] Startseva N.M., Galina T.V., Gagaev Ch.G., Prozorov V.V., Esmurzieva Z.I. Gestosis and IUGR: immune and genetic factors. The 9th World Congress on contro-versies in obstetrics gynecology and infertility, Barcelona, Spain, March 22-25, 2007- Abstracts - P. A-97.

MODERN VIEW ON GESTOSIS AND PLACENTAL INSUFFICIENCY ETHIOPATHOGENESIS AND PROGNOSIS

V.E. Radzinsky, T.V. Galina, T.V. Kuzenkova, A.I. Sashenko, E.V. Karpova, K.S. Podtetenev

Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology of Peoples' Friendship University of Russia

Mikluho-Maklaya st., 8, Medical Faculty, 117198, Moscow, Russia

This article discusses modern views on problems of gestosis and placental insufficiency pathogenesis from position of endotelial disfunction, possibility and effectivness of gestosis earl diagnostic and prediction with biochemical and ultrsound scrining. We offer complex of pathogenetical therepy to correct these gestational complications.