ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1. Способ изготовления препаративной формы на основе соединения формулы (I)
2
3
включающий: гранулирование соединения формулы (I) в присутствии органического растворителя; в котором (а) стабильность соединения формулы (I) в органическом растворителе является такой, что растворитель не вызывает разрушения более чем 5% соединения формулы (I) за 24 ч при комнатной температуре или ниже, (b) материал, полученный влажным гранулированием, имеет собственную величину растворения менее чем приблизительно 0,15 мг/мин/см и (с) материал, полученный влажным гранулированием, имеет плотность от приблизительно 0,20 до приблизительно 0,90 г/см.
3
2. Способ по п.1, в котором плотность материала, полученного влажным гранулированием, составляет от приблизительно, 0,50 до приблизительно 0,90 г/см.
3. Способ по п.1, в котором органическим растворителем является изопропиловый спирт.
4. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I) подвергают влажному гранулированию с органическим растворителем и первым связывающим агентом, в котором первый связывающий агент растворяют как в используемом при влажном гранулировании в органическом растворителе, так и в воде.
5. Способ по п.4, в котором первый связывающий агент содержит гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
6. Способ по п.5, в котором материал, полученный влажным гранулированием, содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно, 10 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
7. Способ по п.6, в котором материал, полученный влажным гранулированием, содержит 5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
8. Способ по п.5, в котором материал, полученный влажным гранулированием, содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.% поливинилпирролидона в органическом растворителе.
9. Способ по п.1, в котором смесь для гранулирования содержит, по крайне мере, 40 мас.% соединения формулы (I).
10. Способ по п.9, в котором смесь для гранулирования содержит, по крайне мере, 85 мас.% соединения формулы (I).
11. Способ по п.1, в котором смесь для гранулирования содержит 100 мас.% соединения формулы (I).
12. Способ по п.1, дополнительно включающий составление смеси из смеси для гранулирования со вторым связующим агентом.
13. Способ по п.12, в котором второй связующий агент включает полиметакрилат или этилцеллюлозу.
14. Способ по п.1, дополнительно включающий составление смеси из смеси для гранулирования с пористым агентом.
15. Способ по п.14, в котором пористый агент включает лактозу или маннит.
16. Способ по п.1, дополнительно включающий составление смеси из смеси для гранулирования с веществом, способствующим скольжению.
17. Способ по п.16, в котором вещество, способствующее скольжению, включает тальк.
18. Способ по п.1, дополнительно включающий составление смеси из смеси для гранулирования со смазывающим веществом.
19. Способ по п.18, в котором смазывающее вещество включает натрия стеарилфумарат.
20. Способ по п.1, дополнительно включающий составление смеси из смеси для гранулирования со вторым связующим агентом, пористым агентом, веществом, способствующим скольжению и смазывающим веществом.
21. Способ по п.20, в котором второй связующий агент включает полиметакрилат или этилцеллюлозу, пористый агент включает лактозу или маннит, вещество, способствующее скольжению, включает тальк и смазочная добавка включает натрия стеарилфумарат.
22. Способ по п.21, в котором смесь для гранулирования составляют с от приблизительно 0 до приблизительно 20 мас.% второго связывающего агента; от приблизительно 0 до приблизительно 20 мас.% пористого агента; от приблизительно 0,1 до приблизительно 4 мас.% вещества, способствующего скольжению; от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% смазывающей добавки.
23. Способ по п.22, в котором смесь для гранулирования составляют с от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% второго связывающего агента; от приблизительно 10 до приблизительно 20 мас.% пористого агента; от приблизительно 1 до приблизительно 2 мас.% вещества, способствующего скольжению; от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мас.% смазывающего вещества.
24. Способ по п.1, в котором составленная смесь для гранулирования содержит приблизительно 69,8 мас.% соединения формулы (I), приблизительно 1,6 мас.% HPC EXF, приблизительно 10 мас.% Aqualon T10, приблизительно 16,5 мас.% Pearlitol 200 SD, приблизительно 1,4 мас.% талька и приблизительно 0,7 мас.% SSF.
25. Способ по п.1, в котором составленная смесь для гранулирования содержит приблизительно 69,8 мас.% соединения формулы (I), приблизительно 1,6 мас.% Klucel EXF, приблизительно 15 мас.% Eudragit RL PO, приблизительно 11,5 мас.% Pearlitol 200 SD, приблизительно 1,4 мас.% талька и приблизительно 0,7 мас.% SSF.
26. Способ по п.1, в котором составленная смесь для гранулирования содержит приблизительно 94,8 мас.% соединения формулы (I), приблизительно 2,2 мас.% Klucel EXF, приблизительно 1,9 мас.% талька и приблизительно 1,1 мас.% SSF.
27. Способ по п.1, в котором составленная смесь для гранулирования содержит приблизительно 95% соединения формулы (I) и приблизительно 5 мас.% HPC EXF.
28. Способ по п.1, в котором составленная смесь для гранулирования содержит приблизительно 97% соединения формулы (I) и приблизительно 3 мас.% HPC JXF.
29. Способ по п.1, в котором гранулированную смесь или составленную смесь для гранулирования таблетируют до твердости от приблизительно 6,5 до приблизительно 16,0 кПа.
30. Способ по п.1, дополнительно включающий образование гранул с гранулированной смесью или составленной смесью для гранулирования.
31. Способ по пп.29 и 30, в котором препаративная форма высвобождает соединение формулы (I) через приблизительно 8 ч в тесте на растворимость.
32. Способ по пп.29 и 30, в котором препаративная форма высвобождает от приблизительно 70 до приблизительно 90% соединения формулы (I) через, приблизительно, 8 ч в тесте на растворение.
33. Способ по пп.29 и 30, в котором препаративная форма высвобождает менее чем приблизительно 40% соединения формулы (I) в течение первых 100 мин в тесте на растворимость.
34. Способ по п.33, в котором препаративная форма высвобождает от приблизительно 5 до приблизительно 40% соединения формулы (I) в течение первых 100 мин в тесте на растворимость.
35. Способ по п.29 и 30, в котором препаративная форма высвобождает менее чем приблизительно 65% соединения формулы (I) в течение первых 300 мин в тестен на растворимость.
36. Способ по п.35, в котором препаративная форма высвобождает, например, от приблизительно 20 до приблизительно 60% соединения формулы (I) в течение первых 300 мин в тесте на растворимость.
37. Способ по пп.29 и 30, в котором препаративная форма высвобождает от приблизительно 60 до приблизительно 80% соединения формулы (I) в течение первых 600 мин в тесте на растворимость.
38. Способ по п.1, в котором, по крайне мере, 50% соединения формулы (I) высвобождается из гранулированной смеси или составленной смеси для гранулирования в течение первых 10 ч в тесте на растворимость.
39. Препаративная форма с контролируемым высвобождением, содержащая материал, полученный влажным гранулированием, который содержит соединение формулы (I)
2
3
в которой материал, полученный влажным гранулированием, показывает собственную величину растворения меньше чем приблизительно 0,15 мг/мин/см и плотность от приблизительно 0,20 до приблизительно 0,90 г/см.
3
40. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.39, в которой материал, полученный влажным гранулированием, показывает плотность от приблизительно 0,50 до приблизительно 0,90 г/см.
41. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.39, в которой материал, полученный влажным гранулированием, дополнительно содержит первый связующий агент, в которой первый связывающий агент растворяют как в используемом при влажном гранулировании органическом растворителе, так и в воде.
42. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.39, в которой первый связывающий агент содержит гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
43. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.42, в которой материал, полученный влажным гранулированием, содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
44. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.43, в которой материал, полученный влажным гранулированием, содержит приблизительно 5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
45. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.42, в которой материал, полученный влажным гранулированием, содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.% поливинилпирролидона.
46. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.39, в которой смесь, полученная влажным гранулированием содержит, по крайне мере, 85 мас.% соединения формулы (I).
47. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.39, дополнительно включающая второй связующий агент.
48. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.47, в которой второй связующий агент включает полиметакрилат или этилцеллюлозу.
49. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.47, дополнительно включающая пористый агент.
50. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.49, в котором пористый агент включает лактозу или маннит.
51. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.47, дополнительно включающая вещество, способствующее скольжению.
52. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.51, в которой вещество, способствующее скольжению, включает тальк.
53. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.47, дополнительно включающая смазывающее вещество.
54. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.53, в которой смазывающее вещество включает натрия стеарилфумарат.
55. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.39, дополнительно включающая второй связующий агент, пористый агент, вещество, способствующее скольжению и смазывающее вещество.
56. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.55, в которой препаративная форма содержит от приблизительно 0 до приблизительно 20 мас.% второго связывающего агента; от приблизительно 0 до приблизительно 20 мас.% пористого агента; от приблизительно 0,1 до приблизительно 4 мас.% вещества, способствующего скольжению; от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% смазывающее вещество.
57. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.56, в которой препаративная форма содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% второго связывающего агента; от приблизительно 10 до приблизительно 20 мас.% пористого агента; от приблизительно 1 до приблизительно 2 мас.% вещества, способствующего скольжению; от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мас.% смазывающей добавки.
58. Препаративная форма с контролируемым высвобождением, содержащая приблизительно 69,8 мас.% соединения формулы (I), приблизительно 1,6 мас.% HPC EXF, приблизительно 10 мас.% Aqualon T10, приблизительно 16,5 мас.% Pearlitol 200 SD, приблизительно 1,4 мас.% талька и приблизительно 0,7 мас.% SSF, в которой соединение формулы (I) и HPC EXF подвергают влажному гранулированию с изопропиловым спиртом.
59. Препаративная форма с контролируемым высвобождением, содержащая приблизительно 69,8 мас.% соединения формулы (I), приблизительно 1,6 мас.% Klucel EXF, приблизительно 15 мас.% Eudragit RL PO, приблизительно 11,5 мас.% Pearlitol 200 SD, приблизительно 1,4 мас.% талька и приблизительно 0,7 мас.% SSF, в которой соединение формулы (I) и Klucel EXF подвергают влажному гранулированию с изопропиловым спиртом.
60. Препаративная форма с контролируемым высвобождением, содержащая приблизительно 94,8 мас.% соединения формулы (I), приблизительно 2,2 мас.% Klucel EXF, приблизительно 1,9 мас.% талька и приблизительно 1,1 мас.% SSF, в которой соединение формулы (I) и Klucel EXF подвергают влажному гранулированию с изопропиловым спиртом.
61. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по пп.58, 59 или 60, в которой смесь таблетируют до твердости менее чем 16 кПа.
62. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.61, в которой смесь таблетируют до твердости от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0 кПа.
63. Препаративная форма с контролируемым высвобождением, содержащая гранулы, содержащие материал, полученный влажным гранулированием, в которых материал, полученный влажным гранулированием, содержит приблизительно 95% соединения формулы (I) и приблизительно 5% HPC EXF, гранулированные в изопропиловом спирте.
64. Препаративная форма с контролируемым высвобождением, содержащая гранулы, содержащие материал, полученный влажным гранулированием, в которых материал, полученный влажным гранулированием, содержит приблизительно 97% соединения формулы (I) и приблизительно 3% HPC JXF, гранулированные в изопропиловом спирте.
65. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по пп.39, 58, 59 или 60, в которой препаративная форма высвобождает от приблизительно 70 до приблизительно 90% соединения формулы (I) через приблизительно 8 ч в тесте на растворимость.
66. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по пп.39, 58, 59 или 60, в которой препаративная форма высвобождает менее чем приблизительно 40% соединения формулы (I) в течение первых 100 мин в тесте на растворимость.
67. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.66, в которой препаративная форма высвобождает от приблизительно 5 до приблизительно 40%, соединения формулы (I) в течение первых 100 мин в тесте на растворимость.
68. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по пп.39, 58, 59 или 60, в которой препаративная форма высвобождает менее чем приблизительно 65% соединения формулы (I) в течение первых 300 мин в тесте на растворимость.
69. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.68, в которой препаративная форма высвобождает от приблизительно 20 до приблизительно 60% соединения формулы (I) в течение первых 300 мин в тесте на растворимость.
70. Препаративная форма а с контролируемым высвобождением по п.39, 58, 59 или 60, в которой, по крайне мере, 50% соединения формулы (I) высвобождается из препаративной формы в течение первых 10 ч в тесте на растворимость.
71. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.70, в которой препаративная форма высвобождает от приблизительно 60 до приблизительно 80% соединения формулы (I) в течение первых 600 мин в тесте на растворимость.