КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СРЕДСТВО ПРОТИВ ДЕМЕНЦИИ
COMPOSITION CONTAINING DEMENTIA DRUG

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей средство против деменции. Конкретнее, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции.
Уровень техники
В последние годы лечение по поводу деменции, такой как старческая деменция и деменция Альцгеймера, стала социальной проблемой, и разрабатывается множество терапевтических средств для лечения деменции. Среди них донепезил, который поставлялся в виде гидрохлорида в форме таблеток или гранул (торговое название арисепт, изготавливаемый Eisai Co., Ltd.), рассматривается как очень полезный в качестве лечебного средства, применяемого по поводу деменции типа Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, ввиду наличия действия, ингибирующего ацетилхолинэстеразу. Кроме того, в качестве лечебного средства по поводу деменции типа Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени был разработан мемантин гидрохлорид, который проявляет антагонизм в отношении N-метил-D-аспартата (NMDA), и он поставлялся в виде покрытых пленкой таблеток и в жидкой форме (торговое название «аксура», изготавливаемый Merz Pharmaceuticals, торговое название «наменда», изготавливаемый Forest Pharmaceuticals, Inc.).
Недавно были проведены испытания с применением этих двух средств вместе. Сообщалось, что при использовании двойного слепого метода испытания, при дополнительном введении мемантина гидрохлорида или плацебо пациентам с деменцией типа Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени, которым уже вводили донепезил гидрохлорид, у группы, которой вводили и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид, познавательная способность и активность повседневной жизни улучшились, по сравнению с группой, получавшей плацебо (см. непатентный документ 1). Кроме того, была также раскрыта идея получения средства, содержащего ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецепторов NMDA (см. патентный документ 1 и патентный документ 2).
Между тем у большинства пациентов с деменций типа Альцгеймера не только имеется сниженная познавательная способность, но также затруднение глотания, и поэтому необходимо уделять внимание тому, чтобы сами пациенты выполняли предписанное лечение, а также снижению нагрузки лиц, обеспечивающих лечение и уход за этими пациентами. Однако в случае способа лечения, при котором имеющиеся в продаже продукты применяются вместе, необходимо, например, вводить одну таблетку донепезила гидрохлорида 1 раз в день, и, кроме того, вводить одну таблетку мемантина гидрохлорида 2 раза в день; таким образом, частота введения и принимаемые количества являются высокими, и, следовательно, возникли проблемы в отношении соблюдения предписанной схемы лечения. Кроме того, в случае композиции, содержащей 2 или более видов лекарственных средств, эти средства имеют различную растворимость и величины рКа относительно друг друга. Таким образом, трудно одновременно контролировать высвобождение двух или более средств против деменции в одной лекарственной форме, и положение дел в настоящее время таково, что в общедоступной литературе не были раскрыты специфические способы контроля высвобождения для средств против деменции, и, кроме того, не было предположений относительно необходимости повышения соблюдения пациентами предписанной схемы лечения или методик получения средства, обеспечивающего комбинированный эффект двух или более лекарственных средств против деменции, применяемых вместе.
Патентный документ 1: Международный патент №03/101458
Патентный документ 2: Заявка на патент США №2004/0087658
Непатентный документ 1: Pierre N. Tariot et al., “Memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil - a Randomized Controlled Trial”, JAMA, Vol.291, No.3, p.317-324.
Раскрытие изобретения
Проблемы, подлежащие решению посредством данного изобретения
Как описано выше, в случае проведения лечения, при котором, по меньшей мере, 2 вида лекарственных средств против деменции применяются вместе, существует потребность в композиции, которая оказывает хорошее терапевтическое действие на деменцию и которая также обеспечивает точное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения. Конкретнее, существует потребность в композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, в которой высвобождение средств против деменции является контролируемым, посредством чего можно успешно достичь комбинированного эффекта средств против деменции. Кроме того, существует потребность в разработке композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, при применении которой снижается частота введения и принимаемое количество, и, следовательно, может улучшаться соблюдение пациентами предписанной схемы лечения.
Более того, с точки зрения производительности и затрат существует потребность в разработке композиции, которую можно легко изготовить и которая обеспечивает возможность регулирования высвобождения, по меньшей мере, двух видов лекарственных средств, что является задачей настоящего изобретения.
Кроме того, существует потребность в композиции, при применении которой профили концентрации донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в крови эквивалентны друг другу, или в фармацевтическом препарате, в котором для каждого средства имеется эквивалентное соотношение между растворением в кислотном растворе и растворением в нейтральном растворе, так что на профиль концентрации лекарственного средства в крови не воздействует время опорожнения желудка.
Средства для решения проблемы
В связи с указанными выше обстоятельствами авторы провели интенсивные исследования в поисках композиции, которая содержит, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции и которая эффективна для лечения деменции, и, кроме того, может вводиться с низкой частотой, достигающей одного раза в день, и, следовательно, обеспечивает превосходное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения. В результате авторы обнаружили, что желаемые задачи могут быть решены посредством следующей конструкции, достигнув таким образом осуществления настоящего изобретения.
Другими словами, настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции, и, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции.
Настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, в которой средства против деменции включают комбинацию ингибитора холинэстеразы и соединения, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия ингибитора холинэстеразы. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой средства против деменции включают, по меньшей мере, один ингибитор холинэстеразы и, по меньшей мере, один антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой средства против деменции включают донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в части с быстрым высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, содержащая 2 вида частей с длительным высвобождением, в которой средство против деменции, содержащееся в одной части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в другой части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в части с быстрым высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид.
Настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой часть с длительным высвобождением содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из полимерных веществ, независимых от рН и зависимых от рН. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество, а рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество. В еще одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой часть с длительным высвобождением включает гранулы или формованный прессованием продукт.
2
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой растворение средств против деменции можно регулировать в соответствии с задачей изобретения. Например, в соответствии с настоящим изобретением предоставляется композиция, в которой можно регулировать растворение донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида. В частности, композицию по настоящему изобретению можно определить посредством профиля растворения или изменением процентной доли растворения в зависимости от времени растворения в тесте растворения in vitro, или величиной функции f или им подобными показателями. В этом случае для такой композиции, по меньшей мере, 2 вида средств могут высвобождаться из носителя, имеющего такую же композицию.
В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлена композиция, в которой двум видам средств против деменции придано свойство длительного высвобождения, при этом композиция определяется определенными профилями растворения в нейтральном растворе теста растворения. Она может быть получена так, что, по меньшей мере, 80% каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции высвобождается в определенное время растворения от 3 до 10 ч. В этом случае величины времени растворения средств против деменции можно сделать одинаковыми или отличающимися друг от друга.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой одно средство против деменции высвобождается на ранней стадии в кислотной области, а другое средство против деменции высвобождается на поздней стадии в нейтральной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой, по меньшей мере, 80% одного средства против деменции высвобождается в пределах времени растворения 3 ч, а, по меньшей мере, 80% другого средства против деменции высвобождается в определенное время растворения от 3 до 10 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой каждый, по меньшей мере, из двух средств против деменции высвобождается на ранней стадии в кислотной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой процентная доля растворения каждого, по меньшей мере, из двух средств против деменции в кислотном растворе теста растворения составляет, по меньшей мере, 60% при времени растворения 1 ч.
2
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения, по меньшей мере, аналогичны или одинаковы у двух средств против деменции. Например, композицию можно определить соотношением процентных долей растворения для двух видов средств против деменции через определенное время растворения, в которое сравниваются процентные доли растворения, или величина функции f.
2
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профиль растворения в кислотном растворе теста растворения и профиль растворения в нейтральном растворе теста растворения, по меньшей мере, двух видов средств против деменции являются почти аналогичными или эквивалентными. В этом случае аналогичность или эквивалентность профилей растворения можно определить отношением процентной доли растворения в кислотном растворе теста растворения к процентной доле растворения в нейтральном растворе теста растворения, или величиной функции f.
Преимущественный эффект изобретения
При использовании композиции по настоящему изобретению можно не только достичь эффектов каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции, но, кроме того, может быть предоставлен новый способ лечения вследствие синергического эффекта этих средств против деменции. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, содержащая средства против деменции, в которой растворение можно регулировать в соответствии с симптомами и состоянием пациента и способом лечения. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, может быть предоставлен лекарственный препарат, который обеспечивает превосходное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения и имеет превосходное качество, и пациент, проявляющий симптомы деменции, может принимать его без тревоги; или который обеспечивает снижение груза ответственности, лежащего на проводящем лечение лице, которое обеспечивает введение лекарственного средства. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением можно легко обеспечить получение фармацевтического средства, соответствующего предназначенным целям, в отношении регуляции высвобождения средств против деменции без использования специального устройства для изготовления, и, кроме того, может быть предоставлен простой, удобный способ изготовления фармацевтической композиции, при котором средства против деменции стабилизированы.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой таблицу, показывающую количественные отношения смешивания компонентов для композиций в примерах соответствующих настоящему изобретению;
Фиг.2 иллюстрирует таблицы, показывающие результаты оценки теста растворения для примеров 1 и 2;
Фиг.3 иллюстрирует таблицы, показывающие результаты оценки теста растворения для примеров 5-8;
2
Фиг.4 иллюстрирует таблицу, показывающую величины функции f для профилей растворения двух видов средств против деменции; и
2
Фиг.5 иллюстрирует таблицу, показывающую величины функции f для профилей растворения в кислотном и нейтральном растворах теста растворения.
Лучший способ осуществления изобретения
Ниже следует описание вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако следующие варианты осуществления являются просто иллюстративными для объяснения сущности настоящего изобретения, и они не предназначены для ограничения изобретения только этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными путями, если при этом не происходит отклонение от сущности и объема изобретения.
Средства против деменции
Нет конкретных ограничений относительно средств против деменции, применяемых в настоящем изобретении, пока это средство можно применять в качестве лекарственного средства для борьбы с деменцией. Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, 2 вида таких средств против деменции. Примеры средств против деменции, которые можно применять в настоящем изобретении, включают без ограничения ингибиторы холинэстеразы, антагонисты NMDA рецепторов (например мемантин или ему подобные), усилители захвата холина (например, МКС-231 или ему подобные), усилители высвобождения соматостатина (например, FK960 или ему подобные), регуляторы нейропередачи (например, нефирацетам или ему подобные), агонисты мускариновых М1 рецепторов (например, талсаклидин или ему подобные), частичные обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов (например, S-8510 или ему подобные), и усилители высвобождения ацетилхолина/норадреналина (например, Т-588, Т-817МА или им подобные). Примеры ингибиторов холинэстеразы включают без ограничения такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, физостигмин, пиридостигмин, неостигмин, цитиколин, велнакрин, гуперзин (например, гуперзин А), метрифонат, гептастигмин, эдрофоний, фенсерин, толсерин, фенетилнорцимсерин, ганстигмин, эпастигмин, фумарат 3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-8-ил)-1-пропана (далее именуемый «ТАК-147»), малеат 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]этил]-6H-пиррол[4,5-f]-1,2-бензизоксазол-6-она (далее именуемый «СР118954»), Т-82, упреазин и их фармакологически приемлемые соли. Другие примеры средств против деменции включают без ограничения витамин Е, экстракт листьев гинкго, убидекаренон и фосфатидилсерин. Следует отметить, что каждое средство против деменции можно применять или в свободной форме, или в виде соли органической кислоты или соли неорганической кислоты, причем соль органической кислоты или соль неорганической кислоты являются предпочтительными, а соль неорганической кислоты является особенно предпочтительной.
Средства против деменции, предпочтительно применяемые в настоящем изобретении, представляют собой такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, и их фармакологически приемлемые соли, а также ТАК-147 и СР118954. Особенно предпочтительными средствами против деменции являются такрин, ривастигмин гидротартрат, галантамин гидробромид, донепезил гидрохлорид (химическое название (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он моногидрохлорид), ТАК-147, СР118954 и мемантин гидрохлорид.
Нет определенных ограничений комбинации средств против деменции, которая может представлять собой комбинацию средств против деменции, имеющих одинаковый механизм действия, или комбинацию средств против деменции, имеющих механизмы действия, отличающиеся друг от друга. Примером является комбинация ингибитора холинэстеразы и соединения, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия ингибитора холинэстеразы, причем комбинация ингибитора холинэстеразы и антагониста NMDA рецепторов является предпочтительной, а комбинация донепезила или его фармакологически приемлемой соли и мемантина или его фармакологически приемлемой соли является более предпочтительной. Комбинация донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида является особенно предпочтительной. Следует отметить, что композиция в соответствии с изобретением может также содержать терапевтические средства, отличные от средств против деменции.
Дозы лекарственных средств
Нет определенных ограничений дозы каждого из средств против деменции для применения в композиции по настоящему изобретению, но эта доза составляет, например, от 0,1 до 500 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 100 мг в день, предпочтительнее, от 1 до 50 мг в день.
В случае ингибитора ацетилхолинэстеразы доза предпочтительно составляет от 0,5 до 50 мг в день, предпочтительнее, составляет от 1 до 25 мг в день. Конкретными примерами являются от 5 до 50 мг в день для такрина или его фармакологически приемлемой соли, от 1 до 20 мг в день для донепезила или его фармакологически приемлемой соли, от 1 до 15 мг в день для ривастигмина или его фармакологически приемлемой соли, и от 2 до 25 мг в день для галантамина или его фармакологически приемлемой соли.
Более того, в случае антагониста NMDA рецепторов доза составляет от 0,1 до 500 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 100 мг в день, предпочтительнее, от 1 до 50 мг в день. Конкретный пример составляет от 1 до 40 мг в день для мемантина или его фармакологически приемлемой соли. Дозу средства против деменции можно разделить при введении композиции множество раз в день, но композиция предпочтительно вводится не более одного раза в день. Таким образом, композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит, по меньшей мере, дневную дозу каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции.
Регулирование высвобождения
Композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает возможность легкого достижения контролируемого высвобождения из композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции; например, способ и форма введения, в которой проводится введение 1 раз в день или реже, чем это может быть реализовано. Термин «контролируемое высвобождение», используемый в настоящем изобретении, означает, что высвобождение средств из композиции контролируется в соответствии с задачей настоящего изобретения. При осуществлении такого контролируемого высвобождения в настоящем изобретении высвобождение, по меньшей мере, двух видов средств против деменции можно контролировать из одной композиции средства посредством или функции длительного высвобождения, или функции быстрого высвобождения, в отдельности или при помощи их комбинации. Термин «длительное высвобождение» не только указывает здесь на высвобождение средства против деменции более постепенно в течение времени, чем при быстром высвобождении, но также включает продолжительное высвобождение или пульсирующее высвобождение, при котором высвобождение средства начинается после определенного периода времени, и продолжительное высвобождение, при котором концентрация средства поддерживается в течение времени. Более того, при «быстром высвобождении» задачей является быстрое высвобождение средства после введения, например, для возможного высвобождения, по меньшей мере, 85% средства против деменции в пределах 1-3 ч после начала растворения при тесте растворения.
Для композиции в соответствии с настоящим изобретением нет определенных ограничений по комбинации видов и количеств средств против деменции или по типам контролируемого высвобождения. Например, в случае, когда имеются 2 средства против деменции, одно средство против деменции может быть изготовлено для быстрого высвобождения, а другое - для длительного высвобождения. То есть, 2 средства против деменции, которые ранее вводились с различной частотой, например, средство против деменции, ранее вводившееся 2 раза в день, и средство против деменции, ранее вводившееся 1 раз в день, могут объединяться в композицию или лекарственную форму, которая вводится 1 раз в день. Примером является композиция, содержащая, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, полученных изготовлением эффективной дозы средства против деменции, которая обычно вводится 2 раза в день, такого как такрин, мемантин, галантамин или ривастигмин, имеющей длительное высвобождение, и, кроме того, добавлением донепезила, который обычно вводится 1 раз в день.
В качестве другого примера, одно средство против деменции может регулироваться для быстрого высвобождения и длительного высвобождения, в то время как другое может быть изготовлено для длительного высвобождения или быстрого высвобождения. Примером является композиция, в которой 10 мг мемантина гидрохлорида и 10 мг донепезила гидрохлорида изготовлены для быстрого высвобождения, а другие 10 мг мемантина гидрохлорида - для контролируемого высвобождения с тем, чтобы высвобождаться через 6-8 ч после введения.
В качестве еще одного примера, 2 средства против деменции, которые обычно применяются в различных схемах дозировки, могут быть оба изготовлены для длительного высвобождения, или оба изготовлены для быстрого высвобождения. В этом случае в способах изготовления средств против деменции для длительного высвобождения или быстрого высвобождения может быть реализован один и тот же тип регулирования высвобождения или различные его типы. Например, для одной композиции контроль может осуществляться так, что и 10 мг донепезила гидрохлорида, и 20 мг мемантина гидрохлорида высвобождаются постепенно через 6-12 ч после введения. Альтернативно, контроль высвобождения двух средств может осуществляться так, что донепезил гидрохлорид высвобождается через 6-12 ч после введения, а мемантин гидрохлорид подвержен пульсирующему высвобождению сразу после введения и через 6-8 ч после введения.
Еще один пример представляет собой композицию, в которой 2 средства против деменции оба контролируются для обеспечения быстрого высвобождения. Примером является композиция, содержащая 10 мг мемантина гидрохлорида и 10 мг донепезила гидрохлорида, причем композиция обеспечивает возможность достижения хороших эффектов против деменции после введения лишь 1 раз в день и при сниженной дозе средств, по сравнению с случаем применения вместе имеющегося в продаже препарата 10 мг мемантина гидрохлорида, вводимого 2 раза в день, и имеющегося в продаже препарата 10 мг донепезила гидрохлорида, вводимого 1 раз в день. Еще одним примером композиции в соответствии с настоящим изобретением является композиция, включающая часть с быстрым высвобождением, которая может представлять собой композицию, содержащую 10 мг мемантина гидрохлорида и 5 мг донепезила гидрохлорида, которая вводится 2 раза в день. Следует отметить, что в случае изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей мемантин гидрохлорид и донепезил гидрохлорид, нет определенных ограничений количеств мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида.
Имеются конкретные ограничения по каждому из средств против деменции, содержащемуся в композиции в соответствии с настоящим изобретением, но с точки зрения регулирования высвобождения эффективно лекарственное средство или его соль в виде основания, которое менее растворимо в щелочном водном растворе, чем в кислотном водном растворе, и у которого растворимость с изменением рН водного раствора изменяется около нейтрального рН. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, регулирование высвобождения может осуществляться одновременно для средства против деменции, у которого изменение растворимости при изменение рН водного раствора около нейтрального рН относительно мало, и для средства против деменции, у которого это изменение относительно велико. Каждое средство против деменции, применяемое в настоящем изобретении, представляет собой, например, лекарственное средство в виде основания или его соль, для которого величина рКа основной функциональной группы средства против деменции составляет от 7 до 12, предпочтительно, от 7,5 до 11, предпочтительнее, от 8 до 10,5, наиболее предпочтительно, от 8,5 до 10,5. Например, донепезил гидрохлорид представляет собой лекарственное средство в виде основания с величиной рКа=8,90, а мемантин гидрохлорид представляет собой лекарственное средство в виде основания препарат с рКа=10,27.
Получение композиции
Композиция в соответствии с изобретением содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением для выполнения функции длительного высвобождения при регулировании высвобождения, по меньшей мере, двух видов средств против деменции. Композиция, кроме того, содержит, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением для выполнения функции быстрого высвобождения. Используемый здесь термин «содержащая, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением или с длительным высвобождением» означает, что в композиции может быть одна часть с быстрым высвобождением или часть с длительным высвобождением, или множество частей с быстрым высвобождением или частей с длительным высвобождением. Предпочтительна композиция, содержащая часть с длительным высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Также предпочтительна композиция, содержащая часть с быстрым высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Предпочтительнее композиция, содержащая часть с длительным высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции, и часть с быстрым высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Здесь, каждая часть с длительным высвобождением в настоящем изобретении имеет функцию длительного высвобождения, по меньшей мере, для одного из средств против деменции. В этом случае форма композиции может быть такой, что одна часть с длительным высвобождением составляет всю композицию, или может быть такой, что композиция в качестве части композиции имеет, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением. Примеры первой из указанных композиций включают таблетки или гранулы, имеющие пленочное покрытие с длительным высвобождением, и препарат с длительным высвобождением матричного типа, имеющий воск или смолу в качестве материалы основы. Кроме того, примеры последней из указанных композиций включают таблетки, сформированные из смеси гранул с длительным высвобождением, составляющих часть с длительным высвобождением, и гранул с быстрым высвобождением, составляющих часть с быстрым высвобождением, капсульный препарат, полученный заполнением капсулы гранулами длительного высвобождения и гранулами быстрого высвобождения, и покрытые прессованием таблетки, в которых наружный слой, составляющий часть с быстрым высвобождением, сформирован на внутреннем ядре, составляющем часть с длительным высвобождением. Кроме того, композиция может быть такого типа, в котором таблетка, содержащая гранулы длительного высвобождения, составляющие часть с длительным высвобождением, кроме того, покрыта пленкой длительного высвобождения с тем, чтобы придать композиции в целом функцию длительного высвобождения. Однако нет ограничения указанными выше вариантами осуществления. Кроме того, нет конкретных ограничений по состоянию содержания каждого средства против деменции в композиции или в части с быстрым высвобождением или части с длительным высвобождением; средство против деменции может быть равномерно диспергировано в композиции, части с быстрым высвобождением, части с длительным высвобождением, или может содержаться только в одной части композиции, части с быстрым высвобождением или части с длительным высвобождением, или может содержаться так, что имеется градиент концентрации.
Определенные варианты осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением представлены ниже, но оно не ограничивается ими. Здесь представлены примеры различных типов композиции, которые можно вводить 1 раз в день и которые содержат, в качестве средств против деменции, донепезил гидрохлорид, который обычно вводится 1 раз в день, и мемантин гидрохлорид, который обычно вводится 2 раза в день.
Препарат матричного типа
Первый пример представляет собой препарат матричного типа. Водный раствор гидроксипропилцеллюлозы добавляют в смесь донепезила гидрохлорида (изготавливаемого Eisai Co. Ltd.), мемантина гидрохлорида (изготавливаемого Lachema s.r.o., Czech Republic), этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, изготавливаемого Dow Chemical Company, USA), Eudragit L100-55 (изготавливаемого Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и лактозы, и проводят влажное гранулирование, и затем полученные таким образом гранулы сушат нагреванием, используя центробежную сушилку, и затем просеивают для получения гранул желательного размера. После просеивания к полученным гранулам длительного высвобождения добавляют стеарат магния и проводит смешивание, и затем используют роторную таблетировочную машину для формирования таблетки, посредством чего можно получить таблетку, содержащую 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида. Альтернативно, можно также получить гранулы длительного высвобождения для каждого из мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида, затем добавить стеарилфумарат натрия и провести смешивание и затем использовать роторную таблетировочную машину для получения таблетки. В этом случае для каждого из типов гранул длительного высвобождения количество независимого от рН полимерного вещества или зависимого от рН полимерного вещества в соответствии с настоящим изобретением сможет варьироваться в соответствии с профилями высвобождения этих двух средств. В любом случае и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид могут быть изготовлены для длительного высвобождения, и, следовательно, такую таблетку можно применять в качестве таблеточной формы, вводимой 1 раз в день.
Препарат гелевого матричного типа
Второй пример представляет собой препарат гелеевого матричного типа. Донепезил гидрохлорид (изготавливаемый Eisai Co. Ltd.), мемантин гидрохлорид (изготавливаемый Lachema s.r.o., Czech Republic), и полиэтиленоксид (Polyox, изготавливаемый BF Goodrich), и гидроксипропилцеллюлозу, причем каждый из этих трех полимеров разбухает в воде, образуя гель в воде, смешивают вместе и проводят формовку прессованием, используя роторную таблетировочную машину, посредством чего можно получить формованный прессованием продукт в качестве части длительного высвобождения. Затем можно получить покрытую пленкой таблетку путем использования желтого красителя Opadry Yellow (Japan Colorcon) для дополнительного покрытия растворимым в воде пленочным покрытием (количество покрытия: 5 мг/таблетку), содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента. В соответствии с полученной таблеткой и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид могут быть изготовлены для длительного высвобождения, и, следовательно, такую таблетку можно применять в качестве таблеточной формы, вводимой 1 раз в день.
Многослойная таблетка
Третьим примером является таблетка, в которой множество слоев уложены друг на друга. Эти слои могут представлять собой комбинацию частей с длительным высвобождением и частей с быстрым высвобождением, имеющих различные функции в соответствии с целесообразностью, на основании профилей высвобождения средств против деменции. Примером является двухслойная таблетка, в которой первый слой, составляющий часть с быстрым высвобождением, содержит донепезил гидрохлорид, а второй слой, составляющий часть с длительным высвобождением, содержит мемантин гидрохлорид. В этом случае, Eudragit RS (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и Eudragit L100-55 (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) содержатся во втором слое. Кроме того, функция длительного высвобождения может быть придана путем использования полиэтиленоксида и карбоксивинилового полимера (изготавливаемого BF Goodrich), как для средства гелевого матричного типа. Посредством такой конструкции высвобождение мемантина гидрохлорида из второго слоя может быть сделано длительным, в то же время делая быстрым высвобождение донепезила гидрохлорида из первого слоя. Кроме того, в такой двухслойной таблетке лекарственные средства в этих двух слоях могут быть замещены друг другом, т.е. так, что мемантин гидрохлорид высвобождается быстро из первого слоя, а донепезил гидрохлорид высвобождается длительным образом из второго слоя. Альтернативно, композиция может быть в форме, которую можно вводить 1 раз в день, в которой первый слой изготовлен в качестве части с длительным высвобождением, содержащей 10 мг донепезила гидрохлорида и 10 мг мемантина гидрохлорида, и второй слой изготовлен в качестве части с длительным высвобождением, из которой 10 мг мемантина гидрохлорида высвобождаются пульсирующим образом. Другим примером является композиция, которая представляет собой двухслойную таблетку, причем оба слоя изготовлены в качестве части с быстрым высвобождением, а донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид содержатся в соответствующих слоях. В этом случае эти 2 части с быстрым высвобождением могут иметь функцию быстрого высвобождения, аналогичную друг другу, или различные функции быстрого высвобождения, причем регулирование высвобождения производится свободно в соответствии с видами средств против деменции и т.д.
Таблетка, покрытая прессованием
Четвертый пример представляет собой покрытую прессованием таблетку, имеющую внутренний слой ядра и наружный слой, покрывающий внутренний слой ядра. Примеры представлены ниже: (1) Покрытая прессованием таблетка, содержащая донепезил гидрохлорид в наружном слое, который представляет собой часть с быстрым высвобождением, и мемантин гидрохлорид во внутреннем слое ядра, который представляет собой часть с длительным высвобождением. В этом случае внутренний слой ядра может содержать этилцеллюлозу (Ethocel 10FP, изготавливаемый Dow Chemical Company, USA) и Eudragit L100-55 (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), так что высвобождение донопезила гидрохлорида из наружного слоя может быть сделано быстрым, а высвобождение мемантина гидрохлорида из внутреннего слоя ядра может быть сделано длительным. (2) Композиция, в которой и донопезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид высвобождаются быстро из наружного слоя, содержащего оба эти средства, а затем после прошествия определенного периода времени мемантин гидрохлорид высвобождается пульсирующим образом из внутреннего слоя ядра. Для обеспечения пульсирующего высвобождения внутренний слой ядра может быть окружен слоем покрытия для пульсирующего высвобождения, или разрыхлитель может содержаться во внутреннем слое ядра. (3) Композиция, имеющая в качестве внутреннего слоя ядра двухслойную таблетку, включающую часть с быстрым высвобождением, из которой быстро высвобождается мемантин гидрохлорид, и часть с длительным высвобождением, из которой мемантин гидрохлорид высвобождается длительным образом, и наружный слой, содержащий донопезил гидрохлорид.
Препарат, содержащий множество гранул
Пятым примером является композиция, содержащая множество типов гранул. Каждый из типов гранул может быть изготовлен для обеспечения быстрого высвобождения, длительного высвобождения, пульсирующего высвобождения или им подобных, с тем, чтобы свободно установить желаемый профиль растворения. Например, (1) гранулы быстрого высвобождения, содержащие мемантин гидрохлорид, гранулы длительного высвобождения, содержащие донепезил гидрохлорид, и гранулы пульсирующего высвобождения, содержащие мемантин гидрохлорид, могут содержаться в композиции, посредством чего можно сделать, что после одного введения интервал между временем, когда концентрация мемантина гидрохлорида в плазме крови достигнет максимума, составит 8 ч или более, а донепезил гидрохлорид может высвобождаться постепенно после введения. Альтернативно, (2) форму препарата, которую можно вводить 1 раз в день, можно получить изготовлением гранул длительного высвобождения, для которых высвобождение начинается через 2 ч, 4 ч, 6 ч или 8 ч после введения, содержащих 5 мг мемантина гидрохлорида, и объединением их с гранулами, из которых 10 мг донепезила гидрохлорида высвобождаются длительным образом. Нет ограничения указанных выше профилей высвобождения. Кроме того, нет также ограничений по лекарственной форме препарата, который может представлять собой гранулированный препарат, полученный смешиванием различных типов гранул вместе, или, альтернативно, таблетку, полученную формовкой прессованием различных типов гранул, или капсульный препарат, полученный заполнением различных типов гранул в капсулу из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), или им подобные.
Многослойные гранулы
Шестой пример представляет собой гранулы, в которых слои, содержащие средства против деменции, нанесены в виде множественных слоев на частицы ядра в виде шариков (Nonpareil) или им подобные. Пример гранул, в которых множество слоев, содержащих средства против деменции, нанесены в виде множественных слоев на шариковый субстрат Nonpareil 101 чередующимся покрытием жидкостью пленочного покрытия, содержащей мемантин гидрохлорид, и жидкостью пленочного покрытия, содержащей донепезил гидрохлорид. В этом случае высвобождение средств против деменции можно регулировать изменением концентрации средства против деменции в каждом слое. Альтернативно, могут быть сформированы гранулы длительного высвобождения, в которых тонкие слои, содержащие этилцеллюлозу и пластификатор, предоставлены между слоями, содержащими средства, и нанесен самый наружный слой. Альтернативно, функцию длительного высвобождения можно придать каждому из слоев, содержащих средства, смешиванием заранее средства против деменции с этилцеллюлозой, Eudragit RS или им подобными материалами. Следует отметить, что такие гранулы можно также получить использованием гранул, содержащих, по меньшей мере, одно средство против деменции, в качестве частиц ядра, вместо Nonpareil, и множественные покрывающие слои, содержащие то же средство против деменции на этих частицах ядра. Полученные гранулы можно использовать отдельно, или множество таких гранул можно комбинировать; гранулы можно использовать в качестве композиции в соответствии с настоящим изобретением, или в качестве гранулированного препарата как такового, или в качестве капсульного средства, заполненного в капсулы из НРМС.
Таблетка, покрытая пленкой
Седьмой пример представляет собой таблетку, покрытую пленкой. Мемантин гидрохлорид, донепезил гидрохлорид, кристаллическая целлюлоза, лактоза и кукурузный крахмал смешивают вместе, к ним добавляют водный раствор гидроксипропилцеллюлозы и проводят влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушат нагреванием, используя центробежную сушилку, а затем просеивают для получения гранул желаемого размера. После просеивания стеарат магния добавляют к полученным гранулам быстрого высвобождения и проводят смешивание, а затем используют роторную таблетировочную машину для формирования таблетки, посредством чего получают формованный прессованием продукт, который представляет собой часть с быстрым высвобождением, содержащую донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид. Затем можно получить таблетку, покрытую пленкой быстрого высвобождения, используя Opadry Yellow (Japan Colorcon) для дополнительного покрытия растворимым в воде пленочным покрытием, имеющим гидроксипропилметилцуеллюлозу в качестве основного его компонента. Альтернативно, вместо растворимого в воде пленочного покрытия покрытие может проводиться смесью растворимого в воде полимера, такого как этилцеллюлоза или Eudragit RS, и растворимого в воде полимера или пластификатора с тем, чтобы получить таблетку, покрытую пленкой длительного высвобождения. Кроме того, используя сформованный прессованием продукт, составляющий часть с быстрым высвобождением, в виде мини-таблеток, можно получить множество покрытых пленкой таблеток, имеющих различную толщину, или композиции пленки длительного высвобождения, а затем заполнить ими капсулы из НРМС.
Восьмым примером является композиция, в которой сформованный прессованием продукт взят как часть с быстрым высвобождением, а гранулы длительного высвобождения диспергированы в этом сформованном прессованием продукте. Примером является таблетка, полученная смешиванием вместе мемантина гидрохлорида и этилцеллюлозы и гранулированием для получения гранул длительного высвобождения, а затем смешиванием этих гранул длительного высвобождения с донепезилом гидрохлоридом, разбавителем и т.д., и формовкой прессованием этой смеси. Гранулы длительного высвобождения могут представлять собой гранулы, имеющие один профиль растворения, или гранулы, имеющие множество профилей растворения, как в пятом примере, или многослойные гранулы, как в седьмом примере. Кроме того, в качестве части с длительным высвобождением вместо гранул длительного высвобождения может содержаться липосома или микрокапсулы, содержащие средство против деменции.
Лекарственная форма
Нет определенных ограничений лекарственной формы композиции в соответствии с настоящим изобретением, которая может представлять собой любую лекарственную форму, включая таблетки, капсулы, гранулы, порошок, таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости, мазь, раствор для инъекций, припарку, жидкость, препарат для введения через трубку, ингаляционный препарат, желе или им подобную. Лекарственная форма представляет собой предпочтительно лекарственную форму, подходящую для перорального введения, такую как таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы, таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости, жидкость, препарат для введения через трубку или желе, причем особенно предпочтительны таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы или таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости.
Добавки для регулирования высвобождения
Часть с длительным высвобождением в композиции в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, одно независимое от рН полимерное вещество или зависимое от рН полимерное вещество для регулирования высвобождения средства против деменции, и, предпочтительно, содержит такое независимое от рН полимерное вещество и такое зависимое от рН полимерное вещество.
Независимые от рН полимерные вещества
Независимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой полимерное вещество, состояние заряда которого с трудом изменяется в условиях рН, в целом обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте, в частности от рН 1 до рН 8. Это означает, например, полимерное вещество, которое не имеет функциональных групп, таких как аминогруппы, или кислотные функциональные группы, такие как группы карбоновых кислот. Следует отметить, что в настоящем изобретении независимое от рН полимерное вещество может быть включено для придания композиции в соответствии с настоящим изобретением функции длительного высвобождения, но может также быть включено с другой целью. Кроме того, независимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, может быть нерастворимым в воде, или может набухать в воде, или растворяться в воде для образования геля. Примеры нерастворимых в воде, независимых от рН полимерных веществ включают без ограничения простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и сополимеры метакриловой кислоты и акриловой кислоты (торговое название Eudragit, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany). Примеры включают без ограничения простые алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (торговое название Ethocel, изготавливаемая Dow Chemical Company, USA), этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза или изопропилцеллююлоза и бутилцеллюлоза, простые аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза, простые цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза, сложные эфиры органических кислот целлюлозы, такие как ацетатбутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы или бутират целлюлозы, и ацетатпропионат целлюлозы, сополимеры этилацетата и метилметакрилата (торговое название Eudragit NE, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), и сополимер аминоалкила и метакрилата RS (торговые названия Eudragit RL, Eudragit RS). Нет определенных ограничений среднего диаметра частиц нерастворимого в воде полимера, используемого в настоящем изобретении, но обычно, чем меньше этот средний диаметр частиц, тем легче работа, причем средний диаметр частиц составляет от 0,1 до 100 мкм, предпочтительнее, от 1 до 50 мкм, особенно предпочтительно, от 3 до 15 мкм, наиболее предпочтительно, от 5 до 15 мкм. Кроме того, примеры растворимых в воде или набухающих в воде независимых от рН полимерных веществ включают без ограничения полиэтиленоксид (торговое название Polyox, изготавливаемый Dow Chemical Company, молекулярная масса от 100000 до 7000000), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (торговое название L-HPC, изготавливаемую Shin-Etsu Chemical, Japan), гидроксипропилцеллюлозу (торговое название НРС, изготавливаемую Nippon Soda, Co., Ltd, Japan), гидроксипропилметилцеллюлозу (торговые названия Metolose 60SH, 65SH, 90SH, изготавливаемую Shin-Etsu Chemical, Japan) и метилцеллюлозу (торговое название Metolose SM, изготавливаемую Shin-Etsu Chemical, Japan).
Следует отметить, что в настоящем изобретении в композиции может содержаться одно независимое от рН полимерное вещество или может содержаться множество независимых от рН полимерных веществ. Независимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно полимерное вещество, нерастворимое в воде, предпочтительнее этилцеллюлозу, сополимер этилакрилата и метилметакрилата (торговое название Eudragit NE), или сополимер аминоалкила и метакрилата RS (торговое название Eudragit RL, Eudragit RS). Особенно предпочтительно, по меньшей мере, одно из веществ: этилцеллюлозы и сополимера аминоалкила и метакрилата RS. Наиболее предпочтительной является этилцеллюлоза. Нет конкретных ограничений количества независимого от рН полимерного вещества, содержащегося в композиции; это количество можно подобрать, как целесообразно, в соответствии с задачей, такой как контролируемое длительное высвобождение средства.
Зависимые от рН полимерные вещества
Зависимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой полимерное вещество, состояние заряда которого изменяется в условиях рН, в целом обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте, в частности от рН 1 до рН 8. Это означает, например, полимерное вещество, имеющее функциональные группы, состояние заряда которых изменяется в зависимости от рН, так что основные функциональные группы, такие как аминогруппы, или кислотные функциональные группы, такие как группы карбоновых кислот. Зависимые от рН функциональные группы зависимого от рН полимерного вещества представляют собой предпочтительно кислотные функциональные группы, причем зависимое от рН полимерное вещество наиболее предпочтительно имеет группы карбоновых кислот.
Зависимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, может быть растворимым в воде, или может набухать в воде, или растворяться в воде для образования геля. Примеры зависимых от рН полимерных веществ, используемых в настоящем изобретении, включают без ограничения энтеросолюбильные полимерные вещества. Примеры энтеросолюбильных полимерных веществ включают без ограничения сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L100, Eudragit S100, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата (Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-55, НР-50, изготавливаемый Shin-Etsu Chemical, Japan), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT, изготавливаемый Shin-Etsu Chemical, Japan), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС, изготавливаемую Freund Corporation, Japan) и ацетатфталат целлюлозы. Примеры зависимых от рН полимерных веществ, которые набухают в воде, или растворяются в воде для образования геля, включают без ограничения альгиновую кислоту, пектин, карбоксивиниловый полимер и карбоксиметилцеллюлозу. В настоящем изобретении в композиции может содержаться одно зависимое от рН полимерное вещество или может содержаться множество зависимых от рН полимерных веществ. Зависимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно энтеросолюбильное полимерное вещество, предпочтительнее сополимер метакриловой кислоты и этилацетата, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно предпочтительно, сополимер метакриловой кислоты и этилацетата.
При использовании зависимого от рН полимерного вещества в процессе изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением можно использовать имеющийся в продаже продукт типа порошка или типа гранул, или типа суспензии, в котором зависимое от рН полимерное вещество было заранее диспергировано в растворителе, или такой имеющийся в продаже продукт можно использовать диспергированным в воде или в органическом растворителе. Чем меньше диаметр частиц зависимого от рН полимерного вещества, тем лучше функция, причем зависимое от рН полимерное вещество предпочтительно имеет вид порошка. В случае сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата примером является Eudragit L100-55. Нет конкретных ограничений среднего диаметра частиц зависимого от рН полимерного вещества, используемого в настоящем изобретении, но средний диаметр частиц предпочтительно составляет от 0,05 до 100 мкм, предпочтительнее, от 0,05 до 70 мкм, наиболее предпочтительно, от 0,05 до 50 мкм. Кроме того, нет конкретных ограничений количества зависимого от рН полимерного вещества, например, в случае энтеросолюбильного полимерного вещества, количество в целом составляет от 0,1 до 90 частей по массе, предпочтительно от 1 до 70 частей по массе, предпочтительнее, от 5 до 60 частей по массе, особенно предпочтительно, от 10 до 50 частей по массе на основании 100 частей по массе композиции.
Добавки
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут, кроме того, содержать любую из разнообразных добавок, таких как любые из разнообразных фармакологически приемлемых носителей, таких как разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества и разрыхлители, а также, по необходимости, консерванты, красители, подслащивающие вещества, пластификаторы, агенты пленочного покрытия и т.д. Примеры разбавителей включают без ограничения лактозу, маннит, двухосновный фосфат кальция, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий салициловый ангидрид, синтетический силикат алюминия, алюминатметасиликат магния или им подобные. Примеры смазывающих веществ включают без ограничения стеарат магния, стеарат кальция, тальк, стеарилфумарат натрия или подобные. Примеры связующих веществ включают без ограничения гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон или им подобные. Примеры разрыхлителей включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или им подобные. Примеры консервантов включают без ограничения сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дигидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту или им подобные. Предпочтительные красители включают без ограничения нерастворимые в воде озерные пигменты, натуральные пигменты (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид двухвалентного железа), желтый оксид двухвалентного железа, черный оксид двухвалентного железа или им подобные. Предпочтительные примеры подслащивающих веществ включают без ограничений сахарин натрия, дикалийглицирризинат, аспартам, посконник крапиволистный или им подобные. Примеры пластификаторов включают без ограничения сложные эфиры жирных кислот глицерина, триэтилцитрат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или им подобные. Примеры агентов пленочного покрытия включают без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или им подобные.
Способы изготовления
Для изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать один обычный способ или комбинацию обычных способов. Например, при изготовлении гранул, содержащих средство против деменции в качестве части с длительным высвобождением или части с быстрым высвобождением согласно настоящему изобретению, гранулирование представляет собой основную операцию, но ее можно комбинировать с другими операциями, такими как смешивание, сушка, просеивание и классификация. В качестве способа гранулирования используют, например, способ влажного гранулирования, при котором связующий агент и растворитель добавляют к порошку и проводят гранулирование; способ сухого гранулирования, при котором прессуется порошок и проводится гранулирование; способ гранулирования в расплаве, при котором добавляют связующий агент, который плавится при нагревании, и проводят нагревание и гранулирование; или можно использовать аналогичные способы. Кроме того, в соответствии со способом гранулирования можно использовать такой способ манипулирования, как способ гранулирования смешиванием с использованием планетарной мешалки, винтовой мешалки или им подобных, способ высокоскоростного гранулирования с использованием мешалки Henschel, мешалки Super или им подобных, способ экструзионного гранулирования с использованием цилиндрического гранулятора, роторного гранулятора, винтового экструзионного гранулятора, гранулятора типа шаровой мельницы или им подобных, способ гранулирования воздействием высокого сдвига, способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ компрессионного гранулирования, способ гранулирования раздавливанием или способ гранулирования распылением. После гранулирования можно проводить сушку с использованием сушилки, псевдоожиженного слоя или им подобных, разламывание и просеивание для получения с задачей использования гранул или мелких гранул. Кроме того, при получении композиции в соответствии с настоящим изобретением можно использовать грануляционный растворитель. Нет конкретных ограничений такого грануляционного растворителя, который может представлять собой воду или любые из разнообразных органических растворителей, например воду, низший спирт, такой как метанол или этанол, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, метиленхлорид или их смесь.
Способ изготовления гранул
Для гранул длительного высвобождения, содержащихся в композиции в соответствии с настоящим изобретением, по меньшей мере, одно средство против деменции и, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из независимых от рН полимерных веществ и зависимых от рН полимерных веществ, смешивают вместе, при необходимости добавляют разбавитель и связующий агент и проводят гранулирование для получения гранулированного материала. Полученный гранулированный материал сушат, используя центробежную сушилку, псевдоожиженный слой или им подобные, и просеивание проводят, используя мельницу или осциллятор, посредством чего можно получить гранулы длительного высвобождения. Альтернативно, в качестве способа изготовления гранул в настоящем изобретении можно добавить, по меньшей мере, одно средство против деменции, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из независимых от рН полимерных веществ, и зависимых от рН полимерных веществ, и при необходимости разбавитель и связующий агент, используя компактор, такой как роликовый компактор, или стержневую таблетировочную машину, и проводить прессование-формовку при одновременном смешивании, и затем проводить гранулирование измельчением до подходящего размера. Гранулированный материал, полученный с использованием такого гранулятора, можно использовать в качестве гранул или мелких гранул, в соответствии с настоящим изобретением, или можно дополнительно измельчать, используя мощную мельницу, роликовый гранулятор, роторную скоростную мельницу или им подобные, и просеивать для получения гранул длительного высвобождения. Следует отметить, что гранулы быстрого высвобождения можно также изготовить как гранулы длительного высвобождения.
Способ изготовления сформованного прессованием продукта
Сформованный прессованием продукт можно изготовить в виде содержащей средство против деменции части длительного высвобождения или части быстрого высвобождения, или в виде композиции в соответствии с настоящим изобретением с использованием обычного способа или комбинации обычных способов. Например, используют, по меньшей мере, одно средство против деменции, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из независимых от рН полимерных веществ, и зависимых от рН полимерных веществ, разбавитель, такой как маннит или лактоза, связующий агент, такой как поливинилпирролидон или кристаллическая целлюлоза, разрыхлитель, такой как кармеллоза натрия или кросповидон, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тальк, и таблетирование проводят, используя обычный способ, посредством чего можно получить сформованный прессованием продукт. В этом случае таблетирование представляет собой основную операцию в способе изготовления сформованного прессованием продукта, но ее можно комбинировать с другими операциями, такими как смешивание, сушка, формирование сахарного покрытия и покрытие. Примеры способа таблетирования включают без ограничения прямую формовку прессованием, при которой, по меньшей мере, одно средство против деменции и фармакологически приемлемые добавки смешивают вместе и затем смесь подвергают прямой формовке прессованием в таблетки, используя таблетировочную машину, и прессование сухих гранул или прессование влажных гранул, при котором гранулы длительного высвобождения или гранулы быстрого высвобождения в соответствии с настоящим изобретением подвергают прессованию после добавления по необходимости смазывающего вещества или разрыхлителя. Нет конкретных ограничений по таблетировочной машине, используемой при формовке прессованием; например, можно использовать одиночно-штамповочную таблетировочную машину или таблетировочную машину с покрытием прессованием.
Способ покрытия
Препарат против деменции, содержащий гранулы длительного высвобождения или гранулы быстрого высвобождения, или сформованный прессованием продукт в соответствии с настоящим изобретением можно использовать непосредственно в форме гранул или таблетки в качестве композиции по настоящему изобретению, но его можно также подвергнуть дальнейшей переработке для изготовления композиции. Например, сформованный прессованием продукт или гранулы можно подвергнуть пленочному покрытию, используя материал пленочной основы, такой как этилцеллюлоза, казеин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер L-метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, шеллак или им подобные, или подвергнуть сахарному покрытию, используя жидкость сахарного покрытия, содержащую сахарозу, сахарный спирт, порошок гуммиарабика, тальк или им подобное вещество, продуцируя, таким образом, таблетки с пленочным покрытием или таблетки с сахарным покрытием. Предпочтительным растворителем при этой методики покрытия является очищенная вода, но можно также использовать органический растворитель, такой как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный углеводород, или их смесь. Например, в качестве органического растворителя можно использовать этанол, ацетон, метиленхлорид или им подобные соединения. Кроме того, в качестве устройства для покрытия можно использовать устройство, обычно используемое в методиках покрытия для изготовления лекарственных препаратов, причем примеры включают устройство покрытия распылением, в котором покрытие проводится распылением покрывающей жидкости или ей подобного материала, и роторный гранулятор в псевдоожиженном слое для наслаивания.
Другие способы изготовления
В случае изготовления капсульных препаратов капсульные препараты можно изготовить заполнением твердых желатиновых капсул или капсул из НРМС описанными выше гранулами длительного высвобождения или гранулами быстрого высвобождения или мини-таблеток, используя автоматическую машину для заполнения капсул. Альтернативно, в случае препаратов для введения вливанием через трубку или сухого сиропа, который используется путем смешивания с водой или подобными веществами при приеме, описанные выше гранулы длительного высвобождения или гранулы быстрого высвобождения можно смешивать с загустителем или диспергирующим веществом с тем, чтобы диспергировать эти гранулы, причем затем из смеси изготавливают гранулы или таблетки. Кроме того, жидкость или желе можно получить, используя воду и вещества, выбранные из диспергирующих веществ, эмульгаторов, загустителей, консервантов, регуляторов рН, подслащивающих веществ, ароматизирующих веществ, отдушек и т.д. Однако в отношении других способов изготовления нет ограничений указанных выше веществ.
Тест растворения
При использовании композиции по настоящему изобретению можно регулировать высвобождение средств против деменции. Способ тестирования растворения, описанный в 14-ом издании Японской Фармакопеи и в Фармакопее США, или ему подобный, можно использовать для идентификации средства регулирования высвобождения средств против деменции, или для оценки состояния регулируемого высвобождения. Например, измерения можно проводить, используя первый способ тестирования растворения (способ вращающейся корзины), второй способ тестирования растворения (лопастной способ) или третий способ тестирования растворения (способ проточной ячейки) в Японской Фармакопее. Композицию с определенным профилем растворения в соответствии с настоящим изобретением можно получить, используя такой способ тестирования. Например, в соответствии с настоящим изобретением, можно получить композицию, в которой для каждого из средств против деменции, содержащегося в композиции, в тесте растворения, можно обеспечить растворение с небольшой зависимостью от рН, в течение ранней стадии растворения, а затем на поздней стадии растворения, причем количественное отношение уровня растворимости в кислотном растворе к уровню растворимости в нейтральном растворе уменьшается со временем по мере проведения теста растворения.
В качестве раствора теста растворения, предполагая характеристики желудочного сока или кишечного сока, можно использовать водный раствор с рН в диапазоне от 1 до 9. Например, можно использовать буфер, такой как фосфатный буфер (например, буфер, полученный из 50 мМ водного раствора фосфата натрия и хлористо-водородной кислоты), буфер G.L.Miller, буфер Arkins-Pantin или буфер Good, или 0,1н раствор хлористо-водородной кислоты, или им подобные. Уровень растворимости рассчитывают измерением концентрации средства через интервалы 15 мин, 30 мин, 1 ч или 2 ч. В отношении периода тестирования при тесте растворения измерение проводят до тех пор, пока уровень растворимости не достигнет, по меньшей мере, 85%, или в случае кислотного раствора теста растворения, в течение, по меньшей мере, 2 ч, или в случае нейтрального или основного раствора теста растворения, в течение, по меньшей мере, 24 ч.
Композиция контролируемого высвобождения
Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции с возможностью регулирования растворения этих средств против деменции вместе или отдельно. Например, настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой при проведении измерения с использованием второго способа тестирования растворения по Японской Фармакопее при скорости вращения лопастей 50 об/мин, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет уровень растворимости в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты, составляющий от 20 до 50% при времени растворения 1 ч, и составляющий от 85 до 100% при времени растворения 3 ч. Кроме того, композиция может быть такой, что в одинаковых условиях растворения, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет уровень растворимости в 0,1н водном растворе хлористо-водородной кислоты при рН1, составляющий от 5 до 20% при времени растворения 1 ч, и составляющий от 90 до 100% при времени растворения 8 ч. Путем комбинирования таких характеристик растворения можно, таким образом, изготовить такие средства против деменции, содержащиеся в композиции, которые являются средствами длительного высвобождения или быстрого высвобождения. Альтернативно, одно из средств против деменции может быть изготовлено в виде средства быстрого высвобождения, а остальные - в виде средств длительного высвобождения.
Профили растворения
В соответствии с настоящим изобретением, в качестве композиции, в которой 2 вида средств против деменции изготовлены для обеспечения длительного высвобождения, может представлять собой композицию, определенную профилями растворения в нейтральном (например, рН 6-8) растворе теста растворения. В частности, композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 6 до 8 составляет менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч. Для задержки растворения этих средств уровень растворимости каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида составляет предпочтительно менее чем 50%, предпочтительнее, менее чем 40%, при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, из которой донепезил гидрохлорид высвобождается на ранней стадии в кислотной области (например, рН от 1 до 3), а мемантин гидрохлорид высвобождается на поздней стадии в нейтральной области (например, рН от 6 до 8). Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости донепезила гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 1 до 2 составляет не менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч.
Для ускорения растворения донепезила гидрохлорида уровень растворимости донепезила гидрохлорида составляет предпочтительно не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, при времени растворения 1 ч. Кроме того, для задержки растворения мемантина гидрохлорида уровень растворимости мемантина гидрохлорида составляет предпочтительно не менее чем 50%, предпочтительнее, не менее чем 40%, при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой мемантин гидрохлорид высвобождается на ранней стадии в кислотной области, а донепезил гидрохлорид высвобождается на поздней стадии в нетральной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости мемантина гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 1 до 2 составляет не менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч, а уровень растворимости донепезила гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 6 до 8 составляет не менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч.
Для ускорения растворения мемантина гидрохлорида уровень растворимости мемантина гидрохлорида составляет не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, при времени растворения 1 ч. Кроме того, для задержки растворения донепезила гидрохлорида уровень растворимости донепезила гидрохлорида составляет предпочтительно менее чем 50%, предпочтительнее, не менее чем 40%, при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид высвобождаются на ранней стадии в кислотной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 1 до 2 составляет не менее чем 60%. Предпочтительно, не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, при времени растворения 1 ч.
Количественное отношение уровней растворимости
В соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида аналогичны друг другу или одинаковы друг с другом. Делая характеристики растворения одинаковыми, можно ожидать синергический эффект между двумя средствами. Например, может быть предоставлена композиция, в которой для уровней растворимости в том же растворе для теста растворения с использованием лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 не менее чем в трех точках времени растворения. Кроме того, для того чтобы сделать характеристики растворения двух средств против деменции аналогичными друг другу, это количественное отношение уровней растворимости находится предпочтительно в диапазоне 1±0,2, предпочтительнее, 1±0,15.
Следует отметить, что «такой же раствор для теста растворения» относится к растворам для тестов растворения, имеющим такую же композицию и такое же значение рН.
Кроме того, можно по желанию выбрать 3 или более точки во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости. В частности, в случае предположения растворения в желудке, и, таким образом, используя в качестве раствора тестирования водный раствор с рН от 1 до 2, можно выбрать множество точек во временном интервале растворения от 15 мин до 4 ч. Кроме того, в случае предположения растворения в кишечнике, и, таким образом, используя водный раствор с рН от 6 до 8, можно выбрать множество точек во временном интервале растворения от 6 ч до 10 ч. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек времени растворения 1 ч, 4 ч и 8 ч.
Кроме того, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения на поздней стадии растворения аналогичны или одинаковы друг с другом. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек во временном интервале растворения 6 ч, 8 ч и 10 ч.
Кроме того, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения на ранней стадии растворения аналогичны или одинаковы друг с другом. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 1 до 2 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек во временном интервале растворения 15 мин, 30 мин и 45 мин.
Кроме того, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения аналогичны друг другу до времени растворения 3 ч в кислотном растворе теста растворения и аналогичны друг другу в диапазоне времени растворения от 4 до 8 ч в нейтральном растворе теста растворения.
В качестве точек во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости, можно по желанию выбрать периоды времени, в которые уровень растворимости одного из средств против деменции достигает 30%, 50% и 80%. В частности, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек во временном интервале растворения, в которых уровень растворимости одного из средств против деменции составляет 30±5%, 50±5% и 80±5%.
Кроме того, в качестве точек во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости, время, в которое уровень растворимости достигает приблизительно 85% в тесте растворения, могут быть выбраны 1/4, 1/2 и 3/4 временного интервала растворения.
В частности, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек временного интервала растворения, в которой уровень растворимости донепезила гидрохлорида достигает 85±5%, в 1/4, 1/2 и 3/4 этого времени растворения.
Функция f
2
2
2
2
2
2
Композицию в соответствии с настоящим изобретением можно охарактеризовать величиной функции f (фактора подобия), рассчитываемой по уровням растворимости в тесте растворения in vitro. Например, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее величина функции f для профилей растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида находится в диапазоне от 42 до 100, т.е. композиция, в которой профили растворения для двух видов средств против деменции являются аналогичными друг другу. Величина функции f находится предпочтительно в диапазоне от 50 до 100, предпочтительнее, от 60 до 100. Следует отметить, что в целом, чем ближе величина функции f к 100, тем более похожи сравниваемые профили растворения, и если величина функции f не меньше чем 50, то считается, что 2 сравниваемых профиля растворения являются «эквивалентными».
2
Здесь функция f рассчитывается с использованием следующей формулы:
где Di и Ri представляют собой уровни растворимости соответствующих средств против деменции, и n представляет собой число точек времени растворения, в которых сравниваются уровни растворимости.
Следует отметить, что в случае, когда уровень растворимости одного из средств против деменции достигает величины не менее чем 85% менее чем через 30 мин, то определяют следующие точки во временном интервале растворения, в которых сравнивают следующие уровни растворимости: 15 мин, 30 мин и 45 мин (n=3). Более того, в случае, когда время растворения, за которое уровень растворимости одного из средств против деменции достигает не более чем 85%, составляет больше чем 30 мин, при взятии в качестве стандартного времени определенного времени растворения, при котором уровень растворимости достигает не менее чем 80% (далее именуемое «Т»), то определяют следующие точки во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости: 1/4 Т, 1/2 Т, 3/4 Т и Т (т=4).
В соответствии с настоящим изобретением, может также предоставляться композиция, в которой растворение в кислотном растворе теста растворения и растворение в нейтральном растворе теста растворения эквивалентны друг другу для каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции. В соответствии с такой композицией, можно снизить риск варьирования концентрации лекарственных средств в крови в зависимости от изменения времени опорожнения желудка. Например, в настоящем изобретении может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования в соответствии с Японской Фармакопеей, для величин времени растворения 2 ч и более, количественное отношение уровня растворимости в кислотном растворе теста растворения к уровню растворимости в нейтральном растворе теста растворения донепезила гидрохлорида находится диапазоне 1±0,3, а количественное отношение уровня растворимости в кислотном растворе теста растворения к уровню растворимости в нейтральном растворе теста растворения для мемантина гидрохлорида находится диапазоне 1±0,3. В этом случае количественное отношение уровня растворимости находится предпочтительно в диапазоне 1±0,2, предпочтительнее, 1±0,15.
2
2
2
2
2
Например, при определении в терминах функции f может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования в соответствии с Японской Фармакопеей величина функции f для кислотного раствора теста растворения и профилей растворения в нейтральном растворе теста растворения донепезила гидрохлорида находится в диапазоне от 42 до 100, и, кроме того, величина функции f для профилей растворения в кислотном растворе теста растворения и в нейтральном растворе теста растворения мемантина гидрохлорида находится в диапазоне от 42 до 100. В этом случае, по меньшей мере, одна из величины функции f для донепезила гидрохлорида и величины функции f для мемантина гидрохлорида находится предпочтительно в диапазоне от 50 до 100, предпочтительнее, от 60 до 100.
Следует отметить, что раствор теста растворения с рН 1-2 можно использовать в качестве кислотного раствора теста растворения, а раствор теста растворения с рН 6-8 можно использовать в качестве нейтрального раствора теста растворения.
Методики получения длительного высвобождения можно использовать, в частности, для разрешения проблем соблюдения пациентом, принимающим средства против деменции, предписанной схемы лечения. Например, настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой при проведении измерения с использованием второго способа тестирования растворения в соответствие с Японской Фармакопеей при скорости вращения лопастей 50 об/мин, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет количественное отношение уровня растворимости средства против деменции в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 к уровню растворимости средства против деменции в 50 нМ фосфатном буфере с рН 6,8 при времени растворения 3 ч - от 0,3 до 1,3. То есть, уровень растворимости снижается при нахождении в желудке, или скорость растворения делается низкой, посредством чего можно предотвратить внезапное повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови. Таким образом, можно предотвратить возникновение побочных эффектов, и вносится вклад в обеспечение длительного высвобождения лекарственного средства.
В другом примере, настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой после проведения измерения с использованием второго способа тестирования растворения в соответствии с Японской Фармакопеей при скорости вращения лопастей 50 об/мин, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет количественное отношение уровня растворимости средства против деменции в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты с рН 1 к уровню растворимости средства против деменции в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8, которое уменьшается с течением времени растворения до времени растворения, при котором уровень растворимости в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8 составляет 90%. То есть, уровень растворимости в желудке удерживается низким, и, кроме того, ингибируется снижение биологической доступности средства, по мере того как композиция проходит из желудка в тонкую кишку, и, следовательно, могут быть надежно достигнуты фармакологические эффекты.
При использовании композиции в соответствии с настоящим изобретением, в одной композиции можно одновременно регулировать высвобождение множества средств против деменции. Например, в случае композиции, содержащей 2 средства, имеющих отличающуюся друг от друга растворимость при рН 6,8, путем получения двухслойной таблетки, образованной из первого слоя, содержащего менее растворимое средство против деменции, и второго слоя, содержащего более растворимое средство против деменции, и делая общее количество независимых от рН полимерных веществ и зависимых от рН полимерных веществ, добавляемых в качестве регулирующих высвобождение веществ, выше во втором слое, чем в первом слое, можно получить желаемый препарат длительного высвобождения.
В качестве другого примера, в случае композиции, содержащей 2 средства, имеющих различные уровни растворимости в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 и в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8 (т.е., растворимость в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 растворимость в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8), путем получения двухслойной таблетки, сформированной из первого слоя, содержащего средство против деменции, имеющее более низкий уровень растворимости, и второго слоя, содержащего средство против деменции, имеющее более высокий уровень растворимости, и делая количество зависимых от рН полимерных веществ в пересчете на 1 часть по массе независимых от рН полимерных веществ выше во втором слое, чем в первом слое, можно получить желаемый препарат длительного высвобождения. Кроме того, в качестве еще одного примера, для двух средств, имеющих и (1) другую растворимость в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8, и (2) различный уровень растворимости в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 и в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8, путем соответствующей регулировки и общего количества независимых от рН полимерных веществ, и зависимых от рН полимерных веществ, добавляемых в качестве веществ, регулирующих высвобождение, и количества независимых от рН полимерных веществ относительно зависимых от рН полимерных веществ, как в представленных выше примерах, можно получить желаемый препарат длительного высвобождения.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой мемантин гидрохлорид и донепезил гидрохлорид содержатся в одной и той же части с длительным высвобождением или части с быстрым высвобождением. Это имеет преимущества с точки зрения эффективности получения и затрат, поскольку эти, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции можно контролировать с тем, чтобы они имели профили растворения, как описано выше, и, кроме того, оба находятся в одной препаративной форме. Примером является препарат матричного типа, содержащий донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид в качестве средств против деменции, также содержащий независимые от рН полимерные вещества и зависимые от рН полимерные вещества в качестве веществ, регулирующих высвобождение, и, кроме того, содержащих фармакологически приемлемые добавки. Препарат матричного типа представляет собой предпочтительно таблетку, капсульный препарат, гранулы, мелкие гранулы или таблетку, быстро разрушающуюся в ротовой полости. Кроме того, предпочтительные регулирующие высвобождение вещества представляют собой этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. Кроме того, препарат матричного типа можно изготовить, используя способ изготовления, включающий стадию смешивания вместе средств против деменции, регулирующих высвобождение веществ и фармакологически приемлемых добавок, и, при необходимости, стадию гранулирования, включающую добавление связующего вещества к смеси и гранулирование. В случае таблетки или таблетки, быстро разрушающейся в ротовой полости, они могут изготавливаться с использованием способа, включающего стадию формовки прессованием смеси, полученной на стадии смешивания, или гранулированного материала, полученного на стадии гранулирования. Кроме того, способ изготовления может содержать стадию покрытия сформованного прессованием продукта. Кроме того, гранулированный материал, полученный на стадии гранулирования, можно использовать как таковой в качестве гранул или мелких гранул, но изготовление можно также проводить, используя способ изготовления, кроме того, включающий стадию смешивания гранулированного материала с фармакологически приемлемыми добавками. Капсульный препарат можно изготовить посредством стадии заполнения капсулы гранулированным материалом, полученным на стадии гранулирования, или гранулами, или мелкими гранулами.
В настоящем изобретении, независимо от того, содержит ли композиция одну часть с длительным высвобождением, или множество частей с длительным высвобождением, содержание регулирующих высвобождение веществ (независимых от рН полимерных веществ и зависимых от рН полимерных веществ) в каждой части с длительным высвобождением в целом составляет от 1 до 99%, предпочтительно, от 5 до 90%, предпочтительнее, от 10 до 80%. Аналогичным образом, в настоящем изобретении содержание зависимых от рН полимерных веществ в пересчете на 1 часть по массе независимых от рН полимерных веществ в каждой части с длительным высвобождением составляет в целом от 0,1 до 20 частей по массе, предпочтительно, от 0,2 до 10 частей по массе, предпочтительнее, от 0,3 до 5 частей по массе.
Конечно, композиция в соответствии с настоящим изобретением не ограничена описанным выше. Композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой композицию, в которой регулировку растворения можно осуществить с тем, чтобы аддитивно или синергически достичь терапевтического действия средств против деменции, или с тем, чтобы предотвратить или подавить возникновение побочных эффектов, или с какой-либо другой задачей, причем она соответствует структурным характеристикам и физико-химическим характеристикам средств против деменции.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение более детально объясняется ниже со ссылкой на следующие примеры, но настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное ими. Добавки, использованные в фармацевтических композициях, представляли собой реагенты или добавки, соответствующие официальным документам, таким как 14-ое издание Японской Фармакопеи, Японские фармацевтические эксципиенты 2003 г (JPE) и Японский фармацевтический кодекс 1997 г (JPC).
Пример 1
6 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 12 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 28,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 45,6 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После просеивания добавляли 1 г стеарата магния на 109 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 220 мг. Использовали желтый краситель Opadry Yellow (Colorcon Japan Limited) для покрытия конечного продукта растворимым в воде пленочным покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), что приводило к получению покрытых пленкой таблеток.
Пример 2
5 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 10 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 20 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kao Co,Ltd.), 15 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Corporation) и 81,75 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 3,0 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,25 г стеарата магния на основании 134,75 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 7 мм, содержащий 5 мг донепезила гидрохлорида и 10 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 135 мг. Использовали желтый краситель Opadry Yellow (Colorcon Japan Limited) для покрытия конечного продукта растворимым в воде пленочным покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента (количество покрытия: 5 мг/таблетку), что приводило к получению покрытых пленкой таблеток.
Пример 3
12 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 28,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 39,6 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 1 г стеарата магния на основании 99 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 20 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 200 мг. С другой стороны, 3 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 19,2 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kao Co, mLtd.), 14,4 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Corporation) и 89,88 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,88 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,4 г стеарата магния на основании 215,6 г гранул и перемешивали. Посредством чего получали смесь, содержащую донепезил гидрохлорид. В последующем, используя 216 мг смеси, содержащей донепезила гидрохлорида на таблетку сформованного прессованием продукта, содержащего мемантин гидрохлорид, использовали таблетировочную машину с покрытием прессованием для формирования таблеток, посредством чего были получены покрытые прессованием таблетки, включающие наружный слой, содержащий 5 мг донепезила гидрохлорида, и внутренний слой ядра, содержащий 20 мг мемантина гидрохлорида, в таблетке массой 416 мг.
Пример 4
6 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 28,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 57,6 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 1 г стеарата магния на основании 99 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида в таблетке массой 200 мг. С другой стороны, 6 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 19,2 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kao Co, Ltd.), 14,4 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Corporation) и 86,88 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,88 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,4 г стеарата магния на основании 215,6 г гранул и перемешивали, посредством чего получали смесь, содержащую донепезил гидрохлорид. В последующем, используя 216 мг смеси, содержащей мемантин гидрохлорид, на таблетку сформованного прессованием продукта, содержащего донепезил гидрохлорид, использовали таблетировочную машину с покрытием прессованием для формирования таблеток, посредством чего были получены покрытые прессованием таблетки, включающие наружный слой, содержащий 10 мг мемантина гидрохлорида, и внутренний слой ядра, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида, в таблетке массой 416 мг.
Пример 5
6 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 12 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 30 г Ethocel 10FP (этилцеллюлозы, Dow Chemical Company), 18 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 50,04 г лактозы (торговое название Pharamatose 200M, DMV Japan) смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 3,6 г гидроксипропилцеллюлозы (торговое название HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd., Japan) в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование. Затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,36 г стеарата магния на основании 119,64 г гранул и перемешивали, и затем одиночно-штамповочную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 200 мг.
Примеры 6-9
Сформованные прессованием продукты получали, используя такой же способ, как в примере 5. Количественные отношения смешивания компонентов были, как показано на фиг.1.
Тесты растворения
Тесты растворения проводили с использованием сформованных прессованием продуктов, полученных в примерах. Каждый тест растворения проводили в соответствии с тестом растворения, описанным в 14-ом издании Японской Фармакопеи, используя указанный ниже тестирующий раствор А в качестве кислотного тестирующего раствора, и указанные ниже тестирующий раствор В в качестве нейтрального тестирующего раствора, при скорости вращения лопастей 50 об/мин.
Тестирующий раствор А: 0,1н раствор хлористо-водородной кислоты (проявляющий рН от 1 до 2)
Тестирующий раствор В: фосфатный буфер 50 мМ с рН 6,8 (буфер 50 мМ раствора фосфата натрия с рН, доведенным до 6,75-6,84, хлористо-водородной кислотой)
Измерение для определения содержания донепезила гидрохлорида
Для определения уровня растворимости донепезила гидрохлорида рассчитывали концентрацию донепезила гидрохлорида в каждом из образцов растворов, собранных за период времени, используя спектрофотометрический способ или анализ ВЭЖХ. Спектрофотометрический способ проводили в условиях измерения при длине волны измерения 315 нм и эталонной длине волны 650 нм. С другой стороны, анализ ВЭЖХ проводили в следующих условиях измерения: измерительная колонка: Capcell Pak UG120 C18 (Shiseido), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота / ацетонитрил = смесь 82/18, длина волны определения 230 нм.
Измерение для определения содержания мемантина гидрохлорида
Уровень растворимости мемантина гидрохлорида определяли расчетом концентрации мемантина гидрохлорида в каждом из образцов растворов, собранных за период времени, используя анализ ВЭЖХ, после флюоресцентной метки мемантина гидрохлорида Fluorescamine.
Условия флюоресцентной метки и анализа ВЭЖХ обычно следующие: после смешивания образцов растворов (1 мл), собранных за период времени, с боратным буфером (9 мл) при рН 9,0 (USP), добавляли раствор ацетона (5 мл), содержащий Fluorescamine (1,2 мг/мл), и тщательно перемешивали. В указанный выше раствор также добавляли воду (10 мл) и смешивали для получения тестируемого образца. Тестируемый образец анализировали ВЭЖХ. Анализ ВЭЖХ выполняли в следующих условиях измерения: измерительная колонка: CAPCELL PAK UG120 C18 (Shiseido) или эквивалентная колонка, температура колонки: 40°С, подвижная фаза: боратный буфер, рН 9,0 (USP)/ацетонитрил = смесь 60/40; и условия выявления: детектор флюоресценции (длина волн возбуждения/длина волны определения = 391 нм / 474 нм).
Оценка таблеток с пленочным покрытием
Результаты оценки таблеток с пленочным покрытием примера 1 и примера 2 показаны на фиг.2. Для примера 1, и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид проявляли профиль длительного высвобождения. Для обоих средств уровень растворимости в растворе В был меньше, чем 30% при времени растворения 1 ч, и больше, чем 85% при времени растворения 8 ч. В примере 2, уровни растворимости донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида свидетельствовали о быстром высвобождении. Для обоих средств уровень растворимости при времени растворения 1 ч было больше чем 85%.
Оценка сформованных прессованием продуктов
Тесты растворения проводили, используя сформованные прессованием продукты согласно примерам 5-8. Результаты определения уровней растворимости в зависимости от времени растворения показаны на фиг.3. Было подтверждено, что путем изменения содержания этилцеллюлозы или Eudragit можно получить композиции, имеющие различные типы профилей растворения для мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида.
Сходство профилей растворения между средствами
Количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида (показанное в таблице как «количественное отношение уровней растворимости (Mema/Done)») показано на фиг.3. Например, для примера 6, было подтверждено, что была получена композиция, в которой количественное отношение уровней растворимости в растворе А было в диапазоне 1±0,3 почти во всех временных интервалах растворения в течение теста растворения, а количественное отношение уровней растворимости в растворе В было в диапазоне 1±0,3 на поздней стадии растворения от времени растворения 6 ч и далее. Кроме того, для примера 7, количественное отношение уровней растворимости донепезила гидрохлорида в растворе В было в диапазоне 1±0,3 при времени растворения 3 ч и более, показывая, что донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид имели профили растворения, аналогичные друг другу.
2
Величины функции f для профилей растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида рассчитывали на основании данных профиля растворения, показанного на фиг.3. Здесь стандартное время принимали за время растворения 8 ч или 4 ч. Результаты показаны на фиг.4.
2
Для примера 7, величина функции f для раствора В составила 50, показывая, что профили растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида были эквивалентными. Этот препарат представляет собой композицию, для которой могут быть получены донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид длительного высвобождения с одинаковым профилем растворения в одной и той же композиции.
2
2
Для примера 8, в случае принятого стандартного времени 4 ч, величина функции f для раствора А составила 38, а величина функции f для раствора В составила 47, и, следовательно, было обнаружено, что профили растворения одинаковы, показывая, что этот препарат можно применять для высвобождения лекарственных средств в пределах 4 ч после введения.
Эквивалентность профилей растворения между растворами теста растворения
Количественное отношение уровня растворимости в растворе А к уровню растворимости в растворе В для каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида показано на фиг.3.
Для примера 5, примера 6 и примера 8, каждое из количественного отношения уровня растворимости донепезила гидрохлорида и количественного отношения уровня растворимости мемантина гидрохлорида было в диапазоне 1±0,3 при периодах времени растворения 2 ч и более. В частности, для примеров 5 и 6, количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида было в диапазоне 1±0,1 при периодах времени растворения 1 ч и более.
2
Величины функции f для профилей растворения в растворе А и растворе В рассчитывали для каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида на основании данных профиля растворения, показанного на фиг.3. Здесь стандартное время принимали за время растворения 8 ч или 4 ч. Результаты показаны на фиг.5.
2
Для примера 5 и примера 6, величина функции f была больше 50 для каждого средства, и, следовательно, было обнаружено, что на профили растворения не оказывало большого воздействия значение рН раствора теста растворения. Эти композиции можно применять в качестве средств, на которые не оказывает существенного воздействия время опорожнения желудка.
Промышленная применимость
В соответствии с композицией по настоящему изобретению, можно не только достичь действия каждого, по меньшей мере, из двух видов лекарственных средств против деменции, но, более того, может быть предоставлен новый способ лечения благодаря синергическому эффекту между этими средствами против деменции. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, содержащая лекарственные средства против деменции, в которой растворение регулируется в соответствии с симптомами, состоянием пациента и способом лечения. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, может быть предоставлен лекарственный препарат, который обеспечивает превосходное соблюдение предписанной схемы лечения и имеет превосходное качество и который пациент, проявляющий симптомы деменции, может принимать, не испытывая тревоги, или при котором снижается груз ответственности, лежащий на проводящем лечение лице, которое обеспечивает прием препарата. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, можно легко проводить конструирование средства, соответствующего предполагаемым целям, без использования специального устройства для изготовления, и, более того, может быть предоставлен простой, удобный способ изготовления фармацевтической композиции, в которой средства против деменции являются стабилизированными.