ПРИМЕНЕНИЕ 4-АМИНОПИРИДИНА ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ПРИ НЕЙРОКОГНИТИВНОМ И/ИЛИ НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКОМ НАРУШЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИМИ И ДРУГИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
APPLICATION OF 4-AMINOPYRIDINE FOR IMPROVING CONDITION IN CASE OF NEUROCOGNITIVE AND/OR NEUROPSYCHIATRIC DISORDER IN PATIENTS WITH DEMYELINATING AND OTHER DISEASES OF NERVOUS SYSTEM

Настоящая заявка испрашивает приоритет одновременно рассматриваемой предварительной заявки на патент США 61/233069, поданной 11 августа 2009 года; предварительной заявки на патент США 61/233077, поданной 11 августа 2009 года; и предварительной заявки на патент США 61/239877, поданной 4 сентября 2009 года, все содержание которых настоящим включено путем отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к заболеваниям, которые нарушают функцию мозга. В конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению 4-аминопиридина с замедленным высвобождением для улучшения или стабилизации состояния при нейрокогнитивном и/или нейропсихиатрическом нарушении у пациентов с рассеянным склерозом (РС).
Уровень техники
РС, как считают, является аутоиммунным заболеванием и характеризуется областями демиелинизации (очагами разрушения миелина) в ЦНС. Указанная особенность демиелинизации и сопутствующий воспалительный ответ приводит к нарушению проводимости нервного импульса или блокаде проводимости в нервных волокнах, пересекающих очаговые поражения. Очаговые поражения могут присутствовать во всей ЦНС, но особенно чувствительными представляются некоторые участки, такие как зрительный нерв, ствол головного мозга, спинной мозг и перивентрикулярная область. Нарушение проводимости потенциала действия, вероятно, является основным фактором в наиболее часто описываемых симптомах (например, паралич, нарушения зрения, слабость мышц, нистагм, нарушения чувствительности и нарушения речи).
С прогрессом в понимании заболеваний, когнитивная дисфункция стала рассматриваться как существенная проблема для пациентов с РС. Контролируемые нейропсихологические исследования показали, что существенная доля пациентов с рассеянным склерозом имеет когнитивное нарушение. Кратковременная память, длительное внимание, концептуально-абстрактное мышление и скорость обработки информации нарушены приблизительно у 50% пациентов, тогда как языковые функции в целом сохранены (Rao S.M., Reingold S.C., Ron M.A., Lyon-Caen O., Comi G. Conference report: workshop on neurobehavioral disorders in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 1993; 50:658-662). Рао с сотр. продемонстрировал, что подгруппа пациентов с РС, имеющих когнитивную дисфункцию, с меньшей вероятностью будет приниматься на работу, с меньшей вероятностью будет участвовать в культурных и развлекательных мероприятиях, и в большей степени нуждается в личной помощи, чем подгруппа пациентов с РС с нормальной когнитивной функцией, несмотря на то, что обе подгруппы имеют равную степень физической недееспособности (Rao S.M., Leo G.J., Ellington L., Nauertz T., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. 11. Impact on employment and social functioning. Neurology 1991; 41:692-696).
Были проведены исследования фампридина (4-аминопиридина) с использованием внутривенного (в/в) введения и лекарственных форм в виде пероральных капсул с немедленным высвобождением (НВ) в дополнение к лекарственным формам с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением. Введение капсул НВ приводило к быстрым и кратковременным пикам фампридина в плазме. Первые фармакокинетические исследования проводили с использованием лекарственных форм с немедленным высвобождением (НВ) для перорального введения, которые состояли из порошка фампридина в капсуле на желатиновой основе или перорального раствора. Введение приводило к быстрому изменению уровней фампридина в плазме, что плохо переносилось. Тогда разработали матричные таблетки с замедленным высвобождением (Фампридин-SR). Матричные таблетки Фампридин-SR показали повышенную стабильность и фармакокинетический профиль, подходящий для приема два раза в день.
Исследования на людях с рассеянным склерозом (РС), включающие клинические испытания фазы 1, 2 и 3, показывают, что лекарственное средство фампридин улучшает различные неврологические функции, которые нарушены при данном заболевании.
Действующая терминология характеризует симптоматический РС либо рецидивирующим течением, либо более тяжелым прогрессирующим течением. В следующей таблице 1 представлены четыре клинических подтипа и их преобладание/частота возникновения. Следует отметить, что частота первых трех подтипов отражает начало заболевания. Клиническому течению вторично-прогрессирующего РС всегда предшествует ремиттирующе-рецидивирующая болезнь.
Таблица 1Клинические подтипы РС
Подтип РС
Преобладание/частота возникновения
Ремиттирующий-рецидивирующий(РР) РС
85%
Первично-прогрессирующий (ПП) РС
10%
Прогрессирующий-рецидивирующий (ПР) РС
5%
Вторично-прогрессирующий (ВП) РС
30% всех пациентов с РС; до 80% рецидивирующего РС без лечения
В уровне техники сохраняется потребность в способах устранения проблемы мозговых эффектов, таких как когнитивное нарушение при РС, а также в других группах пациентов, страдающих демиелинизирующими и травматическими заболеваниями.
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение относится к применению аминопиридина, такого как фампридин или Фампридин-SR, в схеме дозирования, которая служит для улучшения или стабилизации параметра психического состояния у пациента. Пациент может иметь демиелинизирующее заболевание, травматическое повреждение головного мозга, церебральный паралич или постлучевую энцефалопатию. В одном варианте осуществления демиелинизирующим заболеванием является РС. В частности, раскрыта схема дозирования, которая, как установили, вызывает улучшение(я) одного или более параметров функции мозга, таких как депрессия, либидо, эйфория, ослабление умственного процесса, утомляемость или когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления композиции или способы по изобретению применяют, предписывают, вводят в комбинации с другим терапевтическим средством, направленным на нейрокогнитивное или нейропсихиатрическое нарушение; другое терапевтическое средство, направленное на нейрокогнитивное или нейропсихиатрическое нарушение, может включать другие лекарственные средства, схемы лечения, протоколы и/или психологические или психиатрические воздействия, известные специалистам в данной области техники. В одном варианте осуществления способ по изобретению включает введение, где пациент имеет РС; способ включает введение в комбинации с другим терапевтическим средством, направленным на РС.
Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться при каждом из 4 клинических подтипов РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться при ремиттирующем-рецидивирующем (РР) РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться при первично-прогрессирующем (ПП) РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться при прогрессирующем-рецидивирующем (ПР) РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться при вторично-прогрессирующем (ВП) РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться при прогрессирующей и непрогрессирующей болезни, настоящие способы могут применяться у пациентов, чувствительных к температуре, и пациентов, которые не имеют чувствительного к температуре заболевания. Способы, предложенные в настоящей заявке, эффективны независимо от продолжительности болезни РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, эффективны независимо от тяжести РС. Способы, предложенные в настоящей заявке, могут применяться, когда другие симптомы РС не затрагиваются клинически значимым путем при какой-либо терапии аминопиридином.
В описании, фигурах и таблицах в настоящей заявке используется множество терминов. Чтобы обеспечить четкое и согласованное понимание описания и формулы, приводятся следующие определения:
Определения:
Используемый в настоящей заявке термин "приблизительно" означает плюс или минус 15, 14, 13, 12, 11, 10% или менее 10% от значения, с которым он используется. "Приблизительно" является включающим. Таким образом, в одном примере, где приблизительно означает 10%, "приблизительно 50%" означают в пределах 45%-55% включительно. В рамках настоящего изобретения значение "приблизительно" для любого из значений нг/мл, приведенных в настоящей заявке, включено в объем изобретения; следует понимать, что, без ограничения, значение "приблизительно", в частности для нг/мл, включает плюс или минус 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 нг/мл.
При использовании в сочетании со словом "включающий" или другим открытым выражением в формуле, формы единственного числа в тексте заявки обозначают "один или более".
"Введение", при использовании в сочетании с терапевтическим средством, означает введение терапевтического средства непосредственно в или на целевую ткань, или введение терапевтического средства пациенту, где терапевтическое средство положительно действует или воздействует, или влияет на ткань, для которой предназначено средство. Таким образом, используемый в настоящей заявке термин "введение", при использовании в сочетании с соединением, может включать, помимо прочего, доставку соединения в или на целевую ткань; системную доставку соединения пациенту, например, внутривенную инъекцию (например, парентеральную) или пероральное введение (например, энтеральное), или местное (например, трансдермальное, чрескожное, пластырь, суппозиторий), или ингаляционное (например, трансмукозальное) введение, при котором терапевтическое средство достигает целевой ткани. "Введение" композиции может быть выполнено различными способами, как описано в настоящей заявке. Кроме того, "введение" относится к акту назначения или предоставления композиции или соединения пациенту самим пациентом непосредственно, или лицом, осуществляющим уход за пациентом, таким как медицинский работник; включая акт приема или применения пациентом и т.п., где композиция или соединение могут проявлять свои эффекты.
Термин "животное", используемый в настоящей заявке, включает, помимо прочего, людей и не относящихся к человеку позвоночных, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В большинстве случаев сольватированные формы в рамках настоящего изобретения приравниваются к несольватированным формам.
Термин "улучшение" обозначает изменение параметра в требуемом направлении. Используемое в настоящей заявке "улучшение" также включает стабилизацию параметра, который в ином случае мог бы ухудшиться или измениться в нежелательном направлении.
Термин "ингибирование" включает введение соединения по настоящему изобретению с целью предотвращения развития симптомов, облегчения симптомов или устранения заболевания, патологического состояния или нарушения.
"Местное введение" означает прямое введение несистемным путем на участок повреждения, нарушения или ощущаемой боли, или вблизи него.
Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должны быть совместимыми с другими компонентами лекарственной формы и не вызывать нежелательных эффектов у ее реципиента.
in vivo
Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые подвергаются быстрому превращению  с образованием исходных соединений вышеуказанной формулы, например, при гидролизе в крови. Подробное описание приведено в T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, а также в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые включены в настоящую заявку путем отсылки.
Термины "пациент" и "субъект" означают животных, включая млекопитающих, а также, в одном варианте осуществления, людей. Примеры пациентов или субъектов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец и свиней.
Используемый в настоящей заявке термин "респондер" в целом является статистическим термином и не предназначен для отражения существования или отсутствия применимости или обеспечения результата изобретения. Таким образом, индивид может демонстрировать полезную реакцию на способ изобретения, но в то же время не удовлетворять специфическому набору статистических критериев в качестве "респондера".
in situ
Термин "соли" относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Указанные соли могут быть получены  в ходе окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и последующего выделения образующейся в результате соли. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, гидросульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобионат и лаурилсульфат и т.п. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как катионы натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п., а также нетоксичный аммоний, тетраметиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. (см., например, S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, включенный в настоящую заявку путем отсылки).
Используемый в настоящей заявке термин "стационарное состояние" обозначает систему, которая имеет одно или более свойств, которые остаются неизменными с течением времени, или "стационарное состояние" обозначает систему, которая имеет одно или более свойств, которые изменяются в пределах ограниченного диапазона с течением времени. Как правило, стационарное состояние является более распространенной ситуацией, чем динамическое равновесие. Если система находится в стационарном состоянии, то недавно наблюдаемые характеристики системы будут, как правило, сохраняться в будущем. Во многих системах стационарное состояние не достигается, пока не проходит некоторый период времени после задействования или инициации системы. Указанную начальную ситуацию часто называют переходным состоянием, периодом титрования, начальным периодом или периодом разогрева.
Используемый в настоящей заявке термин "замедленное высвобождение", относящийся к композициям аминопиридина, включает высвобождение аминопиридина из дозированной лекарственной формы с замедленной скоростью, в результате чего терапевтически эффективный уровень в крови сохраняется в течение, по меньшей мере, приблизительно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 часов, или более чем 18 часов, или более чем 24 часов, или более чем 30 часов. Предпочтительно, количество аминопиридина в дозированных лекарственных формах для перорального применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в плазме или ЦНС при введении фармацевтической композиции три раза в день, два раза в день или один раз в день. Термины "замедленное высвобождение" и "длительное высвобождение" в целом являются синонимичными, если из контекста прямо не следует иное.
Используемый в настоящей заявке термин "терапевтическое средство" означает средство, применяемое для лечения, борьбы, уменьшения интенсивности, облегчения, предотвращения или улучшения нежелательного состояния или заболевания у пациента. Частично варианты осуществления настоящего изобретения направлены на лечение рассеянного склероза и/или любого его симптома. Частично варианты осуществления настоящего изобретения направлены на способ достижения терапевтического результата при рассеянном склерозе и/или любом его симптоме.
"Терапевтически эффективное количество" является количеством, достаточным для достижения лечебного или терапевтического результата. В одном варианте осуществления "терапевтически эффективное" количество соединения необязательно включает физиологически переносимый эксципиент(ы). В одном варианте осуществления "терапевтически эффективное" количество достаточно для достижения эффективной системной концентрации или локальной концентрации в ткани. В одном варианте осуществления "терапевтически эффективное" количество достаточно для достижения улучшения одного или более симптомов, которые, как известно, ассоциируются с рассеянным склерозом; такие симптомы включают без ограничения: вегетативные нарушения, дисфункцию мочевого пузыря, дисфункцию кишечника, половую дисфункцию, силу, энергию, боль, слабость и утомляемость (снижение выносливости), мышечную слабость, симптомы, связанные с чувствительностью и движением, парестезию, тремор, расстройства речи, изменение диапазона перемещения, зрения, зрительные нарушения и нарушения движения глаз, симптомы, связанные с координацией и равновесием, атаксию, точную координацию движений рук, функцию верхних конечностей, ходьбу, спастичность, когнитивные и психические расстройства, настроение, когнитивные функции и/или психиатрические/психологические факторы.
Используемое в настоящей заявке "лечение" включает любое из следующего: продолжающийся процесс или результат, который уменьшает интенсивность, облегчает, уменьшает или предотвращает симптомы, связанные с заболеванием или недомоганием; продолжающийся процесс или результат, нормализующий функции организма при заболевании или расстройствах, которые приводят к нарушению определенных физиологических функций; или продолжающийся процесс или результат, который вызывает улучшение одного или более клинически измеряемых параметров заболевания. В одном варианте осуществления цель лечения состоит в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического состояния, нарушения или заболевания, или в получении выгодного или желаемого результата. Результатом может быть, например, медицинская, физиологическая, клиническая, физическая терапия, профессиональная терапия, производимая медицинским работником или пациентом; или параметр, известный в уровне техники как "качество жизни" или "активность повседневной жизни". В рамках настоящего изобретения выгодные или желаемые клинические результаты включают, помимо прочего, облегчение симптомов; уменьшение степени тяжести состояния, нарушения или заболевания; стабилизацию (то есть, не ухудшение) состояния, нарушения или заболевания; задержку развития или замедление прогрессии состояния, нарушения или заболевания; уменьшение интенсивности или облегчение состояния, нарушения или заболевания; и ремиссию (частичную или полную), выявляемую или невыявляемую; или улучшение состояния, нарушения или заболевания. В одном варианте осуществления лечение включает индукцию клинически значимого ответа без превышения уровней побочных эффектов. В одном варианте осуществления лечение также включает увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без получения лечения. В одном варианте осуществления лечение относится к введению лекарственного средства или предоставлению медицинских процедур пациенту. Используемое в настоящей заявке лечение может служить для профилактики (предотвращения), для лечения недомогания или болезни, либо улучшения клинического состояния пациента, включая уменьшение продолжительности заболевания или тяжести заболевания, либо для субъективного улучшения качества жизни пациента или увеличения продолжительности жизни пациента.
Кроме того, термины "лечить", "подвергаемый лечению", "лечение" или "терапия", как правило, являются синонимами, если из контекста не следует иное; используемые в настоящем описании, они в общем относятся к любой из терапевтических, профилактических или превентивных, или лечебных мер. Необходимо понимать, что один или более вариантов осуществления "лечить", "подвергаемый лечению", "лечение", "терапевтический" или "терапевтически эффективный" могут существовать вместе.
В сущности говоря, термин "ткань" относится к любому скоплению клеток аналогичной специализации, которые объединены при выполнении конкретной функции.
Сокращение или специализированный термин
Объяснение
ADME
Абсорбция, распределение, метаболизм и выделение
Ae
Количество выделенного лекарственного средства
APD<sub>30</sub>, APD<sub>50</sub>, APD<sub>90</sub>
Потенциальная продолжительность действия 30%, 50%, 90%
AUC
Площадь под кривой динамической концентрации
AUC<sub>(0-t)</sub>, AUC<sub>(0-∞)</sub> или AUC<sub>(0-inf)</sub>
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, до последнего измеримого уровня, и экстраполируемая до бесконечности
AUC<sub>(0-12)</sub>, AUC<sub>(0-24)</sub>
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, 0-12 часов, 0-24 часа
b.i.d. (bid)
Два раза в день
<sup>14</sup>C
Радиоактивный углерод 14
CHO
Яичник китайского хомячка
CI
Доверительный интервал
CL/F
Кажущийся общий клиренс после введения
Cl<sub>R</sub>
Почечный клиренс
см
Сантиметр
C<sub>max</sub>
Максимальная измеренная концентрация в плазме
ЦНС
Центральная нервная система
CR
Контролируемое высвобождение
CrCl
Клиренс креатинина
CumA<sub>e</sub>
Выделенное кумулятивное количество лекарственного средства
CYP, CYP 450
Изофермент цитохром p450
ЭКГ
Электрокардиограмма
ЭЭГ
Электроэнцефалограмма
F
Женщина
FOB
Серия функциональных тестов
4AP
4-аминопиридин
г, кг, мг, мкг, нг
Грамм, килограмм, миллиграмм, микрограмм, нанограмм
GABA
Гамма-аминомасляная кислота
GLP
Надлежащая лабораторная практика
ч
Час
HDPE
Полиэтилен низкого давления
hERG
Ген специфических калиевых каналов сердца человека
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография
IC<sub>50</sub>
50%-ая ингибирующая концентрация
I<sub>Kr</sub>
Калиевый ионный канал, активность которого измеряют в анализе hERG
Улучшение
Обозначает изменение параметра в нужном направлении. Используемое в настоящем описании "улучшение" также включает стабилизацию параметра, который в ином случае ухудшался или изменялся в нежелательном направлении.
IND
Заявка на регистрацию нового лекарственного средства
IR
Немедленное высвобождение
в/в (iv)
Внутривенный
K<sup>+</sup>
Калий
K<sub>el</sub>
Константа выведения
л, мл
Литр, миллилитр
ЖХМС, ЖХ/МС/МС
Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
LD<sub>50</sub>
Средняя летальная доза
Ln
Натуральный логарифм
LOQ
Предел измерения
М
Мужчина
мин
Минута
мМ, мкМ
Миллимолярный, микромолярный
MRT
Среднее время пребывания
РС
Рассеянный склероз
MTD
Максимальная переносимая доза
NA
Не применимо
ND
Не обнаружено
NDA
Применение нового лекарственного средства
NE
Не поддающийся оценке
NF
Национальный формуляр
NOAEL
Уровень отсутствия заметных нежелательных эффектов
NOEL
Уровень отсутствия заметных эффектов
norm
Нормализованный
NZ
Новая Зеландия
P<sub>app</sub>
Кажущийся коэффициент проницаемости
p.o.
Пероральный
SAE
Серьезное нежелательное явление
SCI
Повреждение спинного мозга
SD
Стандартное отклонение
сек
Секунда
SEM
Стандартная ошибка среднего
SPF
Несодержащий специфических патогенов
SR
Замедленное высвобождение
SS
Стационарное состояние
t<sub>½</sub>
Кажущийся конечный элиминационный период полувыведения
t.i.d. (tid)
Три раза в день
TK
Токсикокинетика
ТСХ
Тонкослойная хроматография
T<sub>max</sub>
Период достижения максимальной измеряемой концентрации в плазме
USP
Фармакопея США
UTI
Инфекция мочевыводящих путей
V<sub>d</sub>
Объем распределения
V<sub>dss</sub>
Объем распределения в стационарном состоянии
Краткое описание чертежей
Следующие фигуры являются частью настоящего описания и включены с целью более подробной демонстрации некоторых аспектов настоящего описания. Изобретение может быть лучше понято при обращении к одной из представленных фигур, в сочетании с подробным описанием определенных вариантов осуществления, представленных в настоящей заявке.
На фиг. 1 показана информация, касающаяся фампридина.
На фиг. 2 показана информация, касающаяся примерных тестируемых параметров Протокола оценки когнитивной функции при РС.
На фиг. 3. Данные для десяти пациентов. Для указанных пациентов среднее улучшение=-0,183±0,137; P=0,05 (двусторонний t-критерий). EDSS=Расширенная шкала оценки статуса инвалидности; РР=ремиттирующий-рецидивирующий; ВП=вторично-прогрессирующий.
Подробное описание изобретения
+
5
6
2
Фампридин является общим наименованием для соединения 4-аминопиридин (4 AP). Фампридин представляет собой блокатор калиевых (K) каналов, который был успешно идентифицирован в качестве терапии для улучшения неврологической и мускульной функции у пациентов с рассеянным склерозом (РС). Фампридин известен как далфампридин в США, поскольку далфампридин является официальным наименованием в США (USAN) для химического соединения 4-аминопиридин (4 AP), которое имеет молекулярную формулу CHN и молекулярную массу 94,1. Термины "далфампридин", "фампридин" и "4-аминопиридин" используются или могут использоваться по всему тексту настоящего описания для обозначения активного вещества лекарственного средства. Фампридин приготавливали в виде матричной таблетки с замедленным высвобождением (SR) при различных дозировках, например, от 5 до 40 мг.

Фампридин-SR (доступный в США под торговым наименованием Ampyra, Acorda Therapeutics, Hawthorne NY) доступен в таблетках с дозировкой 10 мг. В одном варианте осуществления в каждую таблетку обычно включены следующие наполнители: гидроксипропилметилцеллюлоза, USP; микрокристаллическая целлюлоза, USP; коллоидный диоксид кремния, NF; стеарат магния, USP; и опадрай белый.
+
+
+
+
Фармакологически, блокирующие свойства 4-аминопиридина в отношении K-каналов и его эффекты в отношении передачи потенциала действия в препаратах демиелинизированных нервных волокон были широко описаны. При низких концентрациях, которые согласуются с клиническим опытом, в диапазоне 0,2-2 мкМ (18-180 нг/мл), 4-аминопиридин способен блокировать некоторые потенциалозависимые К-каналы в нейронах. Именно эта особенность, вероятно, объясняет способность указанного лекарственного средства восстанавливать передачу потенциалов действия в демиелинизированных нервных волокнах. При более высоких (миллимолярных) концентрациях фампридин действует на другие типы K-каналов, как в нервных тканях, так и в других типах тканей. Блокада реполяризационных K-токов может усиливать синаптическую передачу по всей нервной системе, увеличивая продолжительность пресинаптического потенциала действия. Диапазон неврологических эффектов, согласуемых с увеличенной возбудимостью пресинаптических нервных окончаний, наблюдается при клинически релевантных дозах фампридина.
Эффекты в отношении блокады аксональной проводимости
+
K-каналы, блокируемые 4-аминопиридином при низких концентрациях, частично ответственны за реполяризацию нейронных потенциалов действия. Они, вероятно, включают каналы, обнаруженные под миелиновыми оболочками в миелинизированных нервных волокнах зрелых особей млекопитающих. Указанные каналы расположены, прежде всего, в паранодальной и интернодальной мембране аксона (Waxman and Ritchie, 1993), где они не активируются в значительной степени при передаче потенциала действия, поскольку миелиновые оболочки действуют как электрический экран. Поэтому потенциал действия нормальных зрелых миелинизированных аксонов демонстрирует низкую чувствительность или отсутствие чувствительности к 4-аминопиридину при концентрациях ниже 100 мкМ (9,4 мкг/мл) (Shi and Blight, 1997). Концентрации выше 1 мМ (94,1 мкг/мл) склонны вызывать постепенную деполяризацию потенциала покоя аксона, возможно, при взаимодействии с каналами утечки (Shi and Blight, 1997).
+
Когда аксон демиелинизирован, интернодальная мембрана и ее ионные каналы подвергаются более высоким кратковременным электрическим токам во время потенциала действия. Утечка ионного тока через K-канал, при описанных условиях, может вносить свой вклад в явление блокады передачи потенциала действия (Waxman and Ritchie, 1993). 4-Аминопиридин может увеличивать продолжительность потенциалов действия нерва, блокируя указанные открытые каналы и ингибируя реполяризацию (Sherratt et al., 1980). Это согласуется со способностью указанного лекарственного средства снимать блокаду проводимости и повышать защищенность проводимости в некоторых аксонах с критической демиелинизацией (Bostock et al., 1981; Targ and Kocsis, 1985), включая аксоны в поврежденном в течение длительного периода и частично ремиелинизированном спинном мозге млекопитающих (Blight, 1989; Shi and Blight, 1997). Дополнительное исследование (Shi et al., 1997) показало, что данный эффект 4-аминопиридина в поврежденном в течение длительного периода спинном мозге морских свинок наблюдался при пороговой концентрации 0,2-1 мкМ (19,1-94,1 нг/мл), хотя в данной ткани он наиболее эффективен при концентрации приблизительно 10 мкМ (941 нг/мл).
in vitro
Повторная импульсная активность, спонтанная или в ответ на единичные стимулы, наблюдается в некоторых демиелинизированных аксонах, подвергнутых действию 4-аминопиридина при более высоких уровнях [0,1-1 мМ (9,4-94,1 мкг/мл)]  (Blight, 1989; Bowe et al., 1987; Targ and Kocsis, 1985). Подобный эффект при более низких концентрациях в чувствительных нейронах или нервных окончаниях может объяснять парестезию и боль в области внутривенной инфузии, о которых сообщали, как о побочных эффектах при клиническом воздействии 4-аминопиридина на пациентов. Впрочем, нет никаких опубликованных данных, указывающих, что повторная спонтанная активность наблюдается в таких нервных волокнах при более низких, клинически релевантных концентрациях в диапазоне 0,25-1 мкМ (23,5-94,1 нг/мл).
+
in vitro
Необходимо понимать, что блокада K-токов усиливает синаптическую передачу по всему головному и спинному мозгу. Целый ряд нейрологических эффектов наблюдается при повышении концентраций 4-аминопиридина в центральной нервной системе (ЦНС), вплоть до возникновения судорог. Различные эксперименты  на срезах мозга показали эпилептиформные разряды в миндалине (Gean, 1990) и гиппокампе (Rutecki et al., 1987) крыс при нанесении на ткань растворов, содержащих 5-500 мкМ (0,47-47 мкг/мл) 4-аминопиридина. Судорожную активность у животных наблюдали после больших доз 4-аминопиридина, при этом судорожная активность является частью токсикологического профиля данного лекарственного средства. Синхронную разрывную активность в спинном мозге децеребрированных кошек регистрировали после введения очень высоких доз 4-аминопиридина (5-20 мг/кг), которые предположительно дают уровни в плазме в области нескольких сотен нг/мл (Dubuc et al., 1986). Впервые в настоящей заявке указанные неврологические эффекты раскрыты в качестве аспекта в лечении нейрокогнитивного нарушения (и сопутствующих психоневрологических проблем) и устранены с помощью способов в соответствии с изобретением.
Абсорбция
in situ
in vitro
app
-6
4-Аминопиридин быстро абсорбируется после приема внутрь. В исследовании  4-аминопиридин быстрее абсорбировался из тонкой кишки, чем из желудка. Полупериод абсорбции составил 108,8 минуты и 40,2 минуты для желудка и тонкой кишки, соответственно. В исследовании  с васкулярно перфузированными сегментами кишечника крысы, коэффициент регионарной кажущейся проницаемости (p×10 см/сек) 4-аминопиридина был высоким в верхнем отделе тонкой кишки (22,7 см/сек) и уменьшался дистально в направлении толстой кишки (2,9 см/сек) по сравнению с плохо проникающим маркером (атенолол; 1,9 см/сек в верхнем отделе тонкой кишки и 0 см/сек в толстой кишке) (Raoof et al., 1997).
(0-∞)
(0-∞)
После перорального введения (немедленное высвобождение) 4-аминопиридина у животных, пиковые концентрации в плазме наблюдаются в течение 1 часа после дозирования. На основе сравнений площадей под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) после в/в и перорального введения 4-аминопиридина (2 мг/кг), биодоступность 4-аминопиридина, как сообщали, составляла приблизительно 66,5% у самцов крыс и 55% у самок крыс (M 2001-03). После перорального введения пиковые концентрации в плазме у самок были на 38% ниже, чем у самцов, хотя (AUC) и масса тела были аналогичны; значения AUC у самцов и самок после в/в введения не отличались.
14
14
max
Исследования проводили на крысах и собаках, используя C-меченный 4-аминопиридин (1 мг/кг), который давали через зонд в виде разовой пероральной дозы в растворе. У обоих видов C 4-аминопиридин быстро абсорбировался. Пиковые уровни в плазме достигались в пределах 0,5-1 часа у обоих видов. Пиковые уровни в плазме (C) и степень абсорбции, как отражено AUC, у собаки были приблизительно в четыре раза выше, чем у крысы, после введения равных доз, на основании мг/кг. В данных исследованиях в обоих видах не было никаких очевидных половых различий. Полученные результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1Итоговые данные по абсорбции для крыс и собак после разового перорального введения 1 мг/кг <sup>14</sup>C-4-аминопиридина (Исследования HWI 6379-101 и HWI 6379-102)
Параметр
Крысы(Исследование HWI 6379-101)
Собаки(Исследование HWI 6379-102)
Самцы (N=3<sup>1</sup>)
Самки (N=3<sup>1</sup>)
Самцы (N=3)
Самки (N=3)
C<sub>max</sub> (мкг/г)
0,189±0,0202
0,168±0,0157
0,574±0,1230
0,635±0,1028
T<sub>max</sub> (ч)
1,0
0,5
1,0±0
0,8±0,3
AUC (мкг·ч/мл)
0,498±0,0176
0,506±0,0633
2,03±0,406
1,92±0,150
t<sub>½</sub> (ч)
1,1±0,04
1,4±0,17
2,1±0,14
1,8±0,04
1. На момент времени
max
max
При пероральном введении 4-аминопиридин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность IR таблеток двух составов, как сообщали, составила 95% (Uges et al., 1982). Абсолютную биодоступность таблеток Фампридина-SR не оценивали, однако относительная биодоступность (по сравнению с водным раствором для перорального введения) составила 95%. Абсорбция проходит быстро, кроме введения в модифицированной матрице. При введении одной таблетки Фампридина-SR с дозой 10 мг здоровым добровольцам натощак средние пиковые концентрации, варьирующие в различных исследованиях от 17,3 нг/мл до 21,6 нг/мл, наблюдали через 3-4 часа после введения (T). В сравнении, C, достигнутая при такой же дозе 10 мг раствора фампридина для перорального введения, составила 42,7 нг/мл и наблюдалась через приблизительно 1,1 часа после введения дозы. Воздействие возрастало пропорционально с дозой, при этом максимальные концентрации в стационарном состоянии были приблизительно на 29-37% выше, чем для разовых доз.
В таблице 2 показана пропорциональность дозы 10 мг и 25 мг разовых доз и относительная биоэквивалентность твердой пероральной дозированной лекарственной формы и перорального раствора.
Таблица 2Итоговые результаты исследования биодоступности/биоэквивалентности, проведенного на здоровых взрослых добровольцах (N=26 с данными)
Параметр
Доза
10 мг в сравнении с раствором
10 мг в сравнении с 25 мг
Доза Фампридина SR в таблетке
Буфер-ный раствор (0,83 мг/мл)
Отношение геометрич. средних
90% CI
Отношение геометрич. средних
90% CI
10 мг
25 мг
10 мг
ln-C<sub>max</sub>
2,91
3,77
3,73
43,6
41,07-46,35
104,3
98,07-110,88
ln-AUC<sub>(0-t)</sub>
5,21
6,09
5,35
86,7
80,60-93,26
102,1
94,96-109,99
ln-AUC<sub>(0-inf)</sub>
5,37
6,17
5,42
94,7
88,23-101,55
110,9
103,20-119,25
Пропорциональность дозы воздействия после разовых доз Фампридина-SR представлена в таблице 3. Фармакокинетическое распределение после нескольких доз 4-аминопиридина-SR показано в Таблице 4.
Таблица 3Нормализованные по дозе значения фармакокинетических параметров (среднее±SEM) после разового перорального приема таблеток Фампридина-SR пациентами с РС
Параметр
Доза (мг)
5 (n=24)
10 (n=24)
15 (n=24)
20 (n=23)
C<sub>max</sub>-норм*
13,1±0,6
12,6±0,7
12,3±0,7
12,3±0,8
(нг/мл)
T<sub>max</sub> (ч)
3,9±0,2
3,9±0,3
3,6±0,3
3,6±0,3
AUC-норм* (нг·ч/мл)
122,1±9,4
122,1±9,4
131,5±7,4
127,8±6,9
t<sub>½</sub> (часы)
5,8±0,5
5,6±0,4
5,5±0,4
5,1±0,3
Cl/F (мл/мин)
619,8±36,2
641,4±39,1
632,4±39,0
653,9±37,1
* Значение нормализовано по дозе 5 мг.
Таблица 4Значения фармакокинетических параметров (среднее и 95% CI) после нескольких пероральных доз таблеток Фампридина-SR (40 мг/день, 20 мг два раза в день) у 20 пациентов с РС
День
Параметр
C<sub>max</sub> (нг/мл)
T<sub>max</sub> (часы)
AUC<sub>(0-12)</sub> (нг·ч/мл)
t<sub>½</sub> (часы)
Cl/F (мл/мин)
День 1
48,6(42,0, 55,3)
3,8(3,2, 4,3)
NE
NE
NE
День 7/8
66,7(57,5, 76,0)
3,3(2,8, 3,9)
531(452, 610)
NE
700(557, 844)
День 14/15
62,6(55,7, 69,4)
3,3(2,6, 3,9)
499(446, 552)
5,8(5,0, 6,6)
703(621, 789)
NE = Не оценивали
Распределение
dss
dss
Объем распределения в стационарном состоянии (V) у крыс, как сообщали, приблизительно соответствовал полному объему тела (без коррекции по биодоступности). После введения разовой p.o. дозы 4-аминопиридина (2 мг/кг) самцам и самкам крыс V был на 13% ниже у самок, чем у самцов (1094,4 мл у самцов против 947,5 мл у самок); впрочем, различие не было статистически значимым. Кроме того, при коррекции с учетом различий по массе тела между самцами и самками различия также не было (2%).
14
В исследовании с разовой дозой крысам вводили C-меченный 4-аминопиридин (1 мг/кг) p.o. Трех животных на каждый момент времени, 1, 3, 8 и 24 часов после введения дозы, умерщвляли. Кровь забирали и вырезали ткани для определения радиоактивности. Через час после введения дозы, в момент, приблизительно соответствующий пиковой концентрации в плазме, радиоактивность регистрировали во всех взятых тканях. Количества соответствовали малым процентам от дозы; впрочем, в целом насчитали только 58,3% дозы. Наиболее высокие концентрации присутствовали в печени (2,6%), почке (1,6%) и крови (0,7%); 51% радиоактивности обнаружили в теле (прежде всего в желудочно-кишечном тракте и скелетно-мышечной системе). Период полувыведения из тканей варьировал от 1,1 до 2,0 часов. Через 3 часа после введения дозы количество радиоактивности, обнаруженной во всех тканях, было незначительным (за исключением тела, которое содержало 15,4% радиоактивной дозы).
In vitro
исследование проводили с целью оценки связывания с белками плазмы в плазме крысы и собаки. Использовали концентрации 4-аминопиридина 5, 50 или 500 нг/мл. 4-Аминопиридин в значительной степени был свободен от белков и во всех трех протестированных концентрациях содержал большую фракцию свободного лекарственного средства. После 4-часового диализа средний процент свободного лекарственного средства варьировал от 73 до 94% в плазме крысы и от 88 до 97% в плазме собаки.
14
Целевые исследования, описывающие распределение 4-аминопиридина через гематоэнцефалический барьер, через плаценту или в молоко, не были идентифицированы. Однако у крысы C-меченный 4-аминопиридин был обнаружен в головном мозге и мозжечке при отношениях ткани к крови 3,07 и 1,48, соответственно, указывая на то, что 4-аминопиридин проникал через гематоэнцефалический барьер после введения пероральной дозы. 4-Аминопиридин выводился из мозга с такой же скоростью, как и из крови. В частности, периоды полувыведения 4-аминопиридина из тканей мозга (мозжечок и головной мозг) и крови аналогичны (1,24, 1,63 и 1,21 часа, соответственно).
d
Фампридин в значительной степени свободен от белков плазмы (97-99%). При введении разовой внутривенной дозы 20 мг средний V составляет 2,6 л/кг, что значительно превышает общий объем воды в теле (Uges et al., 1982), аналогично значениям, вычисленным у здоровых добровольцев и пациентов с SCI, которые получали таблетки Фампридина-SR. Динамический профиль концентрации в плазме состоит из двух или трех компартментов с быстрой начальной фазой распределения. Измеримые уровни присутствуют в слюне.
Токсикология
В исследованиях токсичности с введением разовой дозы и повторных доз режим дозирования сильно влиял на уровень смертности и частоту проявления клинических симптомов у всех исследуемых видов (с возможным исключением мыши). Как правило, более высокие уровни смертности и большая частота проявления неблагоприятных клинических симптомов были отмечены при введении 4-аминопиридина в разовой высокой дозе по сравнению с тем, когда ту же полную дозу давали в виде двух, трех или четырех равно разделенных субдоз. Токсические реакции на перорально вводимый 4-аминопиридин быстро развивались и чаще всего наблюдались в пределах первых 2 часов после введения дозы.
Клинические симптомы, наблюдаемые после введения высоких разовых доз или повторных более низких доз, были аналогичными у всех исследуемых видов и включали тремор, судороги, атаксию, затрудненное дыхание, расширенные зрачки, прострацию, нарушение звукообразования, учащенное дыхание, избыточное слюноотделение, нарушения походки, а также гипер- и гиповозбудимость. Перечисленные клинические симптомы не были неожиданными и соответствуют фармакологии 4-аминопиридина при превышении дозы.
В контролируемых клинических исследованиях, включающих применение фампридина, наиболее частые неблагоприятные явления в организме происходили в нервной системе, в организме в целом и в пищеварительной системе. Головокружение, бессонница, парестезия, боль, головная боль и астения являются наиболее распространенными неблагоприятными явлениями в нервной системе, а о тошноте наиболее часто сообщают в категории пищеварительной системы.
Наиболее частые, связанные с терапией неблагоприятные явления, о которых сообщали при приеме Фампридина-SR у пациентов с РС, а также в других группах, включающих поражение спинного мозга, могут быть отнесены к широкой категории как возбуждающие эффекты в нервной системе, что согласуется с блокирующей активностью данного соединения в отношении калиевых каналов. Указанные неблагоприятные явления включают головокружение, парестезии, бессонницу, нарушение равновесия, тревогу, спутанность сознания и судороги. Хотя увеличение частоты таких явлений, вероятно, в относительной степени является дозозависимым, восприимчивость людей существенно различается. Потенциал к снижению судорожного порога у лиц с РС, вероятно, более существенный, чем у лиц с поражением спинного мозга, что может объясняться взаимодействием канал-блокирующих свойств лекарственного средства с патологией мозга при РС у некоторых лиц.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам применения 4-аминопиридина для лечения рассеянного склероза и одного или более его симптомов; связанные с РС симптомы, подвергаемые лечению в соответствии с изобретением, включают нейрокогнитивные и/или нейропсихиатрические нарушения. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:
Способ эффективного лечения рассеянного склероза у пациента в течение кратковременного, начального или непродолжительного периода времени, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту; в некоторых вариантах осуществления период составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 дней; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 недель; 1, 2, 3 или 4 месяца. Следует понимать, что период может продолжаться дольше указанных периодов и все же будет включен в объем изобретения.
Способ эффективного лечения рассеянного склероза у пациента в течение продолжительного периода времени: включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления способ долговременного лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления способ, в котором продолжительность длительного периода, по меньшей мере, равна или превышает: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 недели; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 месяцев; или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более 5 лет.
В другом варианте осуществления способ поддержания улучшения симптома рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту после предварительного достижения улучшения симптома рассеянного склероза у указанного пациента во время введения 4-аминопиридина.
В другом варианте осуществления способ поддержания улучшений одного или более из нейрокогнитивных, нейропсихиатрических, когнитивных и психических расстройств, настроения, когнитивной функции и/или психиатрических/психологических факторов, у пациента с рассеянным склерозом, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени.
В другом варианте осуществления способ достижения у пациента с рассеянным склерозом устойчивого улучшения параметра, выбранного, например, из любого из следующего: нейрокогнитивных, нейропсихиатрических, когнитивных и психических расстройств, настроения, когнитивной функции и/или психиатрических/психологических факторов; включающий продолжительное введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени.
В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина находится в диапазоне приблизительно 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина находится в диапазоне приблизительно 20 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением ежедневно.
minss
minss
minss
minss
maxss
avss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C, по меньшей мере, равной или превышающей: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина достигает средней C, по меньшей мере, равной или превышающей: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В одном варианте осуществления некоторое количество лекарственного средства дается индивидуальному пациенту (например, величина дозы), в котором величина дозы соответствует такому количеству, которое, при введении в нормальной или референсной популяции, обеспечивает среднюю C, по меньшей мере, равную или превышающую: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. Уровни в жидкостях или тканях (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться как стандартные значения. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает C в диапазоне приблизительно от 13 до 15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает C в диапазоне 20 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления C в диапазоне 20 нг/мл обеспечивает C приблизительно 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл; в некоторых вариантах осуществления C, равная приблизительно 20 нг/мл, включает нижнее предельное значение 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл и верхнее предельное значение 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27 нг/мл.
maxss
maxss
maxss
minss
maxss
avss
maxss
maxss
maxss
maxss
maxss
В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C любого из следующего, или меньше любого из следующего: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение средней C любого из следующего, или меньше любого из следующего: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 или 20 нг/мл. В одном варианте осуществления количество препарата дается индивидуальному пациенту (например, величина дозы), где величина дозы соответствует количеству, которое при введении в нормальной популяции или референсной популяции обеспечивает среднюю C следующего значения, или меньше следующего: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 или 20 нг/мл. Уровни в жидкости или ткани (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться, как нормальные значения. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в диапазоне приблизительно 25-35 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в диапазоне 30 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления C в диапазоне 30 нг/мл достигает C приблизительно 30 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в диапазоне, который включает нижнее предельное значение от 25, 26, 27, 28, 29, 30 нг/мл и верхнее предельное значение 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 нг/мл.
В другом варианте осуществления композиция, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ, как, по существу, описано в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления способ лечения одного или более симптомов рассеянного склероза, как, по существу, описано в настоящей заявке; указанные симптомы могут включать одно или более из нейрокогнитивных, нейропсихиатрических, когнитивных и психических расстройств, настроения, когнитивной функции и/или психиатрических/психологических факторов.
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
В альтернативных вариантах осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего достигается C в диапазоне от 12 нг/мл до 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в диапазоне 20 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления C в диапазоне 20 нг/мл обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл; в некоторых вариантах осуществления C, равная приблизительно 20 нг/мл, включает нижнее предельное значение 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл и верхнее предельное значение 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27 нг/мл. В другом варианте осуществления способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего достигается C, по меньшей мере, равная или превышающая 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего достигается C в диапазоне, по меньшей мере, от 12 нг/мл до 15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего достигается C в диапазоне, по меньшей мере, от 13 нг/мл до 15 нг/мл.
В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением включает терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина, вводимое еженедельно, раз в три дня, через день, раз в день, два раза в день или три раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет приблизительно 5 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет приблизительно 7 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет приблизительно 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет приблизительно 12,5 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет приблизительно 15 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет приблизительно 17,5 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день.
В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением включает терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина, которое составляет приблизительно 20 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением раз в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет любое из 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением раз в день.
В другом варианте осуществления способ в соответствии с изобретением включает терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина в общем дневном количестве приблизительно 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением. Другой пример осуществления включает введение два раза в день, где 15 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением вводят утром и 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением вводят вечером. Другой пример осуществления включает введение два раза в день, где 12,5 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением вводят утром и 7,5 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением вводят вечером.
minss
minss
minss
maxss
avss
В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение средней C, по меньшей мере, равной или больше, чем любое из: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В одном варианте осуществления количество лекарственного средства дают индивидуальному пациенту (например, величину дозы), где величина дозы соответствует такой дозе, которая при введении в нормальной популяции или референсной популяции обеспечивает достижение средней C, по меньшей мере, равной или больше, чем любое из: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл; уровни в плазме (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться как нормальные значения.
maxss
maxss
minss
maxss
avss
В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение средней C, равной или меньше, чем любое из: 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 или 20 нг/мл. В одном варианте осуществления количество лекарственного средства дают индивидуальному пациенту (например, величину дозы), где величина дозы соответствует такой дозе, которая при введении в нормальной популяции или референсной популяции обеспечивает достижение средней C, равной или меньше, чем любое из: 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 или 20 нг/мл; уровни в плазме (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться как нормальные значения.
В другом варианте осуществления композиция, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ лечения одного или более симптомов рассеянного склероза, как по существу описано в настоящей заявке; указанные симптомы могут включать одно или более из нейрокогнитивных, нейропсихиатрических, когнитивных и психических расстройств, настроения, когнитивной функции и/или психиатрических/психологических факторов.
minss
minss
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина является стабильным или постоянным, или единообразным, или неизменяющимся, или неколеблющимся, или неизменным режимом дозирования, который включает терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина, которое вводят по единообразной схеме (например, количество миллиграммов или конкретное количество миллиграммов, в определенное время дня, например, более высокая доза может быть введена утром, а более низкая доза - вечером, или наоборот) и в единообразном режиме (например, два раза в день), где не происходит изменений количества дозы или режима в течение стабильного или постоянного, или единообразного, или неизменяющегося, или неколеблющегося, или неизменного режима дозирования. Используемые в настоящей заявке термины "стабильный" или "постоянный", или "единообразный", или "неизменяющийся", или "неколеблющийся", или "неизменный" являются синонимами, если из контекста прямо не следует иное. Необходимо понимать, что, например, случайное несоблюдение или отклонение пациента от стабильного, постоянного, единообразного, неизменяющегося, неколеблющегося или неизменного в иных случаях курса терапии находится в рамках определения такой терапии. В некоторых вариантах осуществления в течение полного стабильного режима дозирования не происходит титрования (увеличения или уменьшения) дозы (например, количества миллиграммов) 4-аминопиридина. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективным количеством 4-аминопиридина является 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления композицию с замедленным высвобождением можно вводить два раза в день. В некоторых вариантах осуществления композицию с замедленным высвобождением можно вводить один раз в день. Указанные способы также могут включать введение 4-аминопиридина при терапевтическом уровне или до терапевтического уровня (такого как C) или диапазона (такого как диапазон C) в соответствии с настоящим изобретением.
Способы в соответствии с изобретением позволяют сохранять улучшение симптома, параметра, характеристики, значения, показателя или проявления рассеянного склероза у пациента, где такой симптом, параметр, характеристика, значение, показатель или проявление ранее подвергались эффективному воздействию 4-аминопиридина при введении терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту (после предварительного достижения улучшения такого симптома, параметра, характеристики, значения, показателя или проявления). В одном варианте осуществления параметром, который сохраняется, является нейрокогнитивная и/или нейропсихиатрическая способность(и). Предыдущий период эффективности может составлять 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 недель; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 месяцев; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 лет.
Психическое состояние и когнитивная способность
Нейрокогнитивная дисфункция является существенной проблемой при многих неврологических заболеваниях, таких как демиелинизирующие заболевания, травматическое повреждение головного мозга, церебральный паралич или постлучевая энцефалопатия. Ранее исследовали эффекты аминопиридинов в отношении когнитивной функции у пациентов с неврологическими заболеваниями. В частности, аминопиридины оценивали при таких заболеваниях, как РС, который вовлекает демиелинизирующие невропатологические процессы, и болезнь Альцгеймера, которая вовлекает различные невропатологические механизмы. Результаты исследования до настоящего времени не были окончательно положительными или отрицательными.
Когнитивная дисфункция, например, является одной из наиболее частых причин недееспособности при РС (см., например, Rao S.M., et al., Neurology. 1991; 41:692-696). Результаты fMRI исследований когнитивной функции показали существенную задержку обработки информации вследствие наличия областей демиелинизации (объем поражения T2), прерывающих передачу информации из одной области мозга в другую (Bobholz J.A., et al. Neurology. 2006; 67:1640-1645). Однако предыдущее исследование с 4-аминопиридином не выявило благоприятного эффекта в отношении когнитивной функции у пациентов с РС (Smits R.C., et al. Neurology. 1994; 44:1701-1705).
В настоящей заявке раскрыта схема, которая способствует улучшению и/или стабилизации одной или более функций мозга с применением аминопиридина, например, 4AP, фампридина или Фампридина-SR, при таком состоянии, как демиелинизирующее заболевание, травматическое повреждение головного мозга, церебральный паралич или постлучевая энцефалопатия. В одном варианте осуществления демиелинизирующим заболеванием является РС. В частности, раскрыта схема дозирования, которая, как установили, вызывает одно или более улучшений нейрокогнитивной функции или уменьшение связанных нейропсихиатрических осложнений, обычно наблюдаемых у пациентов; связанные нейропсихиатрические состояния включают такие состояния, как депрессии, измененное либидо, эйфорию или утомляемость.
Идентификация или отбор пациентов
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве пациентов включают, идентифицируют или диагностируют лиц, которые имеют по меньшей мере одно из следующего: демиелинизирующее заболевание, травматическое повреждение головного мозга, церебральный паралич или постлучевую энцефалопатию; при этом указанный пациент(ы) также имеет ухудшение или изменение функции мозга, например, пониженную нейрокогнитивную способность(и). Потребность в улучшении нейрокогнитивной (и связанных нейропсихиатрических проблем) функции является областью, представляющей определенный интерес, в особенности для пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, такими как РС. Изменение функции мозга также может включать связанное с болезнью нейропсихиатрическое состояние(я), такое как депрессия, измененное либидо, эйфория или утомляемость. Затем таким пациентам назначают композицию и схему дозирования в соответствии с настоящим изобретением.
Схемы дозирования
В упрощенном описании нейромышечные соединения включают: кортикальный моторный нейрон, спинальной моторный нейрон и мышцу. В отличие от этого, такой простой анатомической структуры, вовлеченной в нейрокогнитивные функции и их различные аспекты, нет. Нейрокогнитивные функции и связанные нейропсихиатрические состояния являются более неопределенными и комплексными явлениями. Следовательно, схемы, применяемые ранее, например, для нейромышечной терапии, не могут служить основой для терапевтического дозирования в отношении нейрокогнитивных функций или связанных нейропсихиатрических состояний.
Ввиду сложной комплексной природы нейрокогнитивных и связанных нейропсихиатрических явлений, в настоящей заявке описано, что существует особое преимущество и ценность, состоящие в управлении диапазоном значений концентраций аминопиридина в стационарном состоянии, например, в плазме и в особенности за гематоэнцефалическим барьером, в ткани ЦНС и/или в спинномозговой жидкости. В предпочтительном варианте осуществления необходимый контроль достигается посредством назначения, дозирования, введения, приема и/или применения композиции, например, аминопиридина, фампридина или Фампридина-SR. В одном варианте осуществления дозу Фампридина-SR вводят в схеме дозирования два раза в день или каждые 12 часов. В определенных вариантах осуществления дозы 15, 12,5, 10, 7,5, 5 или 2,5 мг Фампридина-SR два раза в день являются вариантами осуществления изобретения.
В настоящей заявке впервые раскрыто, что некоторые побочные эффекты, которые проявляются при введении аминопиридинов, таких как фампридин, являются особенно проблематичными, когда основным эффектом, требуемым от лекарственного средства, является улучшение или стабилизация нейрокогнитивного или связанного нейропсихиатрического параметра. Например, аминопиридины вызывают некоторые неврологические побочные эффекты, такие как тремор, тревогу, спутанность сознания, пароксизм, судороги, атаксию, повышенную возбудимость, гиповозбудимость, бессоницу, головную боль, астению, головокружение, нарушение равновесия и/или парестезии; частота возникновения указанных побочных эффектов обычно возрастает при повышении дозы. Такие эффекты, хотя они являются нежелательными, не обязательно прямо противоположны, например, требуемому нейромышечному эффекту. Впрочем, когда желаемым эффектом является нейрокогнитивный или нейропсихиатрический эффект, теперь стало понятно, что устранение нежелательных эффектов особенно важно для получения эффективного результата. Побочные эффекты оказывают негативное влияние в отношении требуемых нейрокогнитивных/нейропсихиатрических эффектов, обеспечиваемых при введении доз аминопиридинов, таких как фампридин. Многие из побочных эффектов при введении аминопиридинов являются искажающими факторами при оценке эффективности данных лекарственных средств в контексте нейрокогнитивных и связанных нейропсихиатрических нарушений. Способы изобретения особенно важны для ограничения таких побочных эффектов при лечении нейрокогнитивных/психиатрических проблем у пациентов согласно изобретению; искажающий фактор(ы) при достижении эффективности устраняется в соответствии с настоящим изобретением.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пациенту, испытывающему потребность в лечении, где такую потребность оценивает средний специалист в данной области техники, предоставляют Фампридин-SR. Пациенту дают предписание принимать лекарственное средство два раза в день. Как правило, пациенту дают предписание принимать лекарственное средство в дозе в пределах 2,0-13,0 мг Фампридина-SR два раза в день. Часто дозу выбирают из 2,5, 5,0, 7,5, 10 или 12,5 мг Фампридина-SR два раза в день. В предпочтительном варианте осуществления количество Фампридина-SR составляет 10 мг два раза в день. В другом варианте осуществления лекарственную форму, включающую 4AP, предоставляют пациенту в количестве, которое, как установили, обеспечивает достижение концентрации в плазме при стационарном введении 4AP в нормальной популяции.
maxss
minss
В альтернативном варианте осуществления дозирования предоставляют достаточное количество аминопиридина, такого как фампридин, что это вызывает достижение стационарных уровней, которые находятся в пределах диапазона, достигаемого с применением Фампридина-SR в соответствии с изобретением. В одном варианте осуществления указанные стационарные значения ограничены максимальной концентрацией в стационарном состоянии (C) и минимальной концентрацией в стационарном состоянии (C). Значения в стационарном состоянии могут быть уровнями в плазме, уровнями в мозге за гематоэнцефалическим барьером или уровнями в ткани мозга или в спинномозговой жидкости. Предпочтительно, они являются уровнями в плазме.
maxss
minss
В другом варианте осуществления предоставляют достаточное количество аминопиридина, такого как 4-аминопиридин, которое вызывает достижение уровней в стационарном состоянии, которые отличаются не более чем приблизительно на 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5 или 1% от (C) и (C), получаемых с применением Фампридина-SR в соответствии с изобретением. Значения в стационарном состоянии могут быть уровнями в плазме, уровнями в мозге за гематоэнцефалическим барьером или уровнями в спинномозговой жидкости. В определенном варианте осуществления они являются уровнями в плазме.
avss
В другом варианте осуществления предоставляют достаточное количество аминопиридина, такого как 4-аминопиридин, которое вызывает достижение уровней в стационарном состоянии, которые отличаются не более чем приблизительно на 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1% от среднего уровня в стационарном состоянии (C), получаемого с применением Фампридина-SR. Значения в стационарном состоянии могут быть уровнями в плазме, уровнями в мозге за гематоэнцефалическим барьером или уровнями в спинномозговой жидкости. Предпочтительно, они являются уровнями в плазме.
Кроме того, ввиду сложной комплексной природы нейрокогнитивных и связанных нейропсихиатрических явлений, в настоящей заявке раскрыто, что для некоторых пациентов особое преимущество и ценность представляет лечение в соответствии с изобретением в течение достаточного времени, чтобы могли быть скорректированы изменения в психическом состоянии. В настоящий момент установлено, что указанный временной интервал является побочным продуктом комплексной природы высокоуровневой функции мозга, и при введении таких терапевтических средств, как аминопиридины, в различных компонентах соответствующих анатомических структур происходят сложные изменения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления лечение в соответствии с изобретением происходит в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более 12 недель. В некоторых вариантах осуществления лечение в соответствии с изобретением происходит в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или более 18 месяцев.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам применения 4-аминопиридина для лечения рассеянного склероза и в частности его нейрокогнитивных/нейропсихиатрических эффектов/симптомов. Такие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:
Способ эффективного лечения рассеянного склероза (например, нейрокогнитивных/нейропсихиатрических эффектов/симптомов) у пациента в течение продолжительного периода времени, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления способ долговременного лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления способ, в котором продолжительность длительного периода, по меньшей мере, равна или превышает: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 недели; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 месяцев; или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более 5 лет.
minss
minss
minss
minss
maxss
avss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
В другом варианте осуществления способ поддержания улучшения симптома рассеянного склероза у пациента (такого как нейрокогнитивное/нейропсихиатрическое улучшение), включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту после предварительного достижения улучшения симптома рассеянного склероза у указанного пациента во время введения 4-аминопиридина. В другом варианте осуществления способ поддержания улучшенной нейрокогнитивной/нейропсихиатрической способности у пациента с рассеянным склерозом, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления способ достижения долговременного нейрокогнитивного/нейропсихиатрического улучшения у пациента с рассеянным склерозом, включающий продолжительное введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C, равной, по меньшей мере, или превышающей 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина, обеспечивает достижение средней C, равной, по меньшей мере, или превышающей 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В одном варианте осуществления некоторое количество лекарственного средства дают индивидуальному пациенту (например, величину дозы), где величина дозы соответствует такому количеству, которое при введении в нормальной или референсной популяции обеспечивает достижение средней C, равной, по меньшей мере, или превышающей 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. Уровни в жидкостях или тканях (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться как нормальные значения. В другом варианте осуществления способ, в котором указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах приблизительно 13-15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах приблизительно 10-17 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах приблизительно 12-16 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах приблизительно 12-22 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах 20 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления C в пределах 20 нг/мл обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл; в некоторых вариантах осуществления C приблизительно 20 нг/мл включает нижнее предельное значение 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл и верхнее предельное значение 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 или 30 нг/мл. Другим вариантом осуществления изобретения является композиция, как по существу описано в настоящей заявке. Другим вариантом осуществления изобретения является способ, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ увеличения нейрокогнитивной способности, нейропсихиатрической способности, способности психического состояния или когнитивной способности, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ лечения симптомов рассеянного склероза, как по существу описано в настоящей заявке.
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
maxss
avss
В альтернативных вариантах осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза, например, нейрокогнитивных или нейропсихиатрических нарушений при рассеянном склерозе, у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, которое обеспечивает достижение C в пределах от 11 нг/мл до 20 нг/мл, от 10 нг/мл до 18 нг/мл, от 12 нг/мл до 17 нг/мл или от 11 нг/мл до 21 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах 20 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления C в пределах 20 нг/мл обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл; в некоторых вариантах осуществления C приблизительно 20 нг/мл включает нижнее предельное значение от 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл и верхнее предельное значение 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27 нг/мл. В другом варианте осуществления способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий: введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C, равную, по меньшей мере, или превышающую 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий: введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C в пределах по меньшей мере 12 нг/мл, 13 нг/мл или 15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий: введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C в пределах, по меньшей мере, от 10 нг/мл до 18 нг/мл, от 10 нг/мл до 16 нг/мл, от 11 нг/мл до 15 нг/мл, от 12 нг/мл до 14 нг/мл или от 13 нг/мл до 15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина вводят один раз в день, два раза в день или три раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение средней C, равной, по меньшей мере, или превышающей: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В одном варианте осуществления количество лекарственного средства дают индивидуальному пациенту (например, величину дозы), где величина дозы является или соответствует такой дозе, которая при введении в нормальной популяции или референсной популяции обеспечивает достижение средней C, равной, по меньшей мере, или превышающей 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл; уровни в плазме (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться как нормальные значения.
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
minss
maxss
avss
В альтернативных вариантах осуществления представлен способ приготовления лекарственного средства в соответствии с изобретением для применения при лечении рассеянного склероза, например, нейрокогнитивного или нейропсихиатрического нарушения(ий) при рассеянном склерозе, у пациента, включающий приготовление лекарственного средства для введения в качестве терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C в пределах от 11 нг/мл до 20 нг/мл, от 10 нг/мл до 18 нг/мл, от 12 нг/мл до 17 нг/мл или от 11 нг/мл до 21 нг/мл. В другом варианте осуществления приготовление лекарственного средства для применения в способе, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C в пределах 20 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления C в пределах 20 нг/мл обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл. В другом варианте осуществления приготовление лекарственного средства для применения в способе, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение C приблизительно 20 нг/мл; в некоторых вариантах осуществления C приблизительно 20 нг/мл включает нижнее предельное значение от 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл и верхнее предельное значение 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27 нг/мл. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в лечении рассеянного склероза у пациента, включающий: введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C, равную, по меньшей мере, или превышающую 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в лечении рассеянного склероза у пациента, включающий: введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C в пределах по меньшей мере 12 нг/мл, 13 нг/мл или 15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в лечении рассеянного склероза у пациента, включающий: введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридина указанному пациенту, в результате чего получают C в пределах, по меньшей мере, от 10 нг/мл до 18 нг/мл, от 10 нг/мл до 16 нг/мл, от 11 нг/мл до 15 нг/мл, от 12 нг/мл до 14 нг/мл или от 13 нг/мл до 15 нг/мл. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в способе лечения РС, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина вводят один раз в день, два раза в день или три раза в день. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в способе, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина составляет 10 миллиграммов в композиции с замедленным высвобождением два раза в день. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в способе лечения, где указанное терапевтически эффективное количество 4-аминопиридина обеспечивает достижение средней C, равной, по меньшей мере, или превышающей 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл. В другом варианте осуществления способ приготовления лекарственного средства для применения в лечении, где некоторое количество лекарственного средства дают индивидуальному пациенту (например, величину дозы), где величина дозы является или соответствует дозе, которая при введении в нормальной популяции или референсной популяции обеспечивает достижение средней C, равной, по меньшей мере, или превышающей 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нг/мл; уровни в плазме (например, C, C, C) в референсной популяции могут упоминаться как нормальные значения.
В другом варианте осуществления композиция, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ улучшения способности передвигаться, как по существу описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления способ лечения симптомов рассеянного склероза, как по существу описано в настоящей заявке.
Лекарственные формы и введение
Наиболее предпочтительно приготавливать парентеральные композиции в виде единичных лекарственных форм для легкости введения и однородности дозировки. Единичная лекарственная форма, применяемая в настоящей заявке, относится к физически дискретным единицам, которые подходят в качестве стандартных единиц дозы субъектам, проходящим лечение; каждая единица содержит заданное количество терапевтического соединения, рассчитанное таким образом, чтобы производить желаемый терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Требования к единичным лекарственным формам изобретения продиктованы и непосредственно зависят от (a) уникальных свойств терапевтического соединения и специфического терапевтического эффекта, который требуется достичь, и (b) ограничений, известных из уровня техники, при составлении такого терапевтического соединения для лечения выбранного состояния у пациента. Единичные лекарственные формы могут представлять собой таблетки или блистерные упаковки. В некоторых протоколах введения пациент может применять больше одной единичной лекарственной формы одновременно, например, принимать две таблетки, содержащиеся в отдельных блистерах блистерной упаковки.
Активные соединения вводят в терапевтически эффективной дозировке, достаточной для лечения состояния, связанного с состоянием у пациента. "Терапевтически эффективное количество" уменьшает количество симптомов состояния у пациента, по меньшей мере, приблизительно на 20%, более предпочтительно на 40%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 60%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 80%, по сравнению с субъектами, не проходившими лечение. Например, эффективность соединения может быть оценена в модельной системе на животных, которая может позволять прогнозировать эффективность лечения заболевания у людей, такой как модельные системы, описанные в настоящей заявке.
Фактическая величина дозы соединения по настоящему описанию или композиции, включающей соединение по настоящему описанию, вводимых субъекту, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как возраст, пол, масса тела, тяжесть состояния, тип заболевания, подвергаемого лечению, предыдущие или параллельные терапевтические вмешательства, идиопатия у субъекта, а также может зависеть от пути введения. Перечисленные факторы с легкостью могут быть определены квалифицированным специалистом. Практикующий медицинский работник, ответственный за введение, обычно определяет концентрацию активного компонента(ов) в композиции и подбирает дозу (дозы) для каждого отдельного субъекта. Дозировка может быть скорректирована лечащим врачом в случае какого-либо осложнения.
Комбинированная терапия
Композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться во множестве терапевтических или профилактических областей. Для повышения эффективности лечения с применением композиций по настоящему изобретению, например, аминопиридинов, или для усиления защитного действия другой терапии (дополнительной терапии), может быть желательно объединить указанные композиции и способы с другими средствами и способами, эффективными при лечении, уменьшении интенсивности или предотвращении заболеваний и патологических состояний, например, когнитивных дисфункций или нарушений, или психиатрических дисфункций или нарушений.
Могут применяться различные комбинации; например, аминопиридин или его производное или аналог являются "A", а дополнительной терапией (например, ингибиторами холинэстеразы, такими как донепезил, ривастигмин и галантамин) является "B", при этом неограничивающие циклы комбинаций включают:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
Введение композиции по настоящему изобретению субъекту производят согласно стандартным протоколам введения, описанным в настоящей заявке, и при введении специфической дополнительной терапии также руководствуются стандартными протоколами, учитывая токсичность терапии, если таковая присутствует. Ожидается, что циклы лечения могут быть повторены при необходимости. Также предполагается, что различные стандартные терапии могут применяться в комбинации с описанными терапиями.
Лечение или дополнительные терапии для когнитивного нарушения включают антипсихотические соединения (например, Зипрасидон, Оланзапин, Клозапин, Рисперидон, Сертиндол, Кветиапин, Арипипразол, Амисуиприд, Палиперидон, Бифепрунокс); ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин и галантамин); и агонисты или антагонисты никотиновых рецепторов (например, варениклин, производные азаиндол-этиламина, описанные в патенте США 5977131).
Следующие примеры приведены в целях пояснения различных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Специалист, квалифицированный в данной области, с легкостью сумеет понять, что настоящее изобретение хорошо подходит для выполнения целей и получения указанных результатов и преимуществ, а также целей, результатов и преимуществ, подразумеваемых в настоящей заявке. Настоящие примеры, наряду со способами, описанными в настоящей заявке, являются на настоящий момент репрезентативными для предпочтительных вариантов осуществления, примерными и не должны рассматриваться, как ограничения объема изобретения. Изменения в вышеуказанном, а также другие применения, которые охвачены в сущности изобретения, определяемой объемом формулы, будут понятны специалистам в данной области техники.
Предупреждения, негативные признаки, исключения
Кроме того, варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, которые включают введение приблизительно 10 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина по схеме два раза в день. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, которые включают введение приблизительно 17,5 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина по схеме два раза в день. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, которые включают введение по схеме два раза в день, b.i.d., количеств лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина в пределах приблизительно 10-17,5 мг (для ясности, это приводит к суммарной суточной дозе 10-35 мг 4-аминопиридина).
Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, которые включают введение суммарного суточного количества два раза в день лекарственной формы аминопиридина с замедленным высвобождением приблизительно 20 мг. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, которые включают введение суммарного суточного количества два раза в день лекарственной формы аминопиридина с замедленным высвобождением приблизительно 35 мг. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, которые включают введение суммарного суточного количества bid лекарственной формы аминопиридина с замедленным высвобождением в любом количестве в пределах от приблизительно 20 мг до приблизительно 35 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина.
Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, в которых улучшенным симптомом является ходьба, способность передвигаться, увеличенная скорость ходьбы, улучшенная скорость ходьбы или спастичность. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, в которых улучшенный симптом проявляется в нижних конечностях. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, в которых улучшенным симптомом является спастичность, проявляемая в нижних конечностях. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, в которых улучшенным симптомом является мышечный тонус, проявляемый в нижних конечностях. Варианты осуществления способов в соответствии с изобретением могут конкретно исключать варианты осуществления, в которых улучшенным симптомом является сила мышц, проявляемая в нижних конечностях. В некоторых вариантах осуществления улучшенный симптом не является одним или более из следующего: ходьба, способность передвигаться, скорость ходьбы, тонус мышц нижних конечностей, сила мышц нижних конечностей и/или спастичность нижних конечностей. В некоторых вариантах осуществления улучшенным симптомом не является когнитивная функция. В некоторых вариантах осуществления улучшенным симптомом не является спастичность.
Таким образом, в каждом из вариантов осуществления, представленных в настоящей заявке, дополнительные варианты осуществления могут включать негативный признак или предупреждение, или условие, которое исключает варианты осуществления, которые включают введение приблизительно 10 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина по схеме два раза в день; варианты осуществления, которые включают введение приблизительно 17,5 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина по схеме два раза в день; варианты осуществления, которые включают введение любого количества в пределах от приблизительно 10 мг до приблизительно 17,5 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина по схеме два раза в день; или не включают введение суммарного суточного количества лекарственной формы с замедленным высвобождением аминопиридина приблизительно 20 мг; или не включают введение суммарного суточного количества лекарственной формы с замедленным высвобождением аминопиридина приблизительно 35 мг; или не включают введение суммарного суточного количества bid лекарственной формы аминопиридина с замедленным высвобождением в любом количестве в пределах приблизительно 20-35 мг лекарственной формы с замедленным высвобождением 4-аминопиридина, или в которых улучшенным или подвергнутым лечению симптомом не является ходьба, не является способность передвигаться, не является увеличенная скорость ходьбы, не является улучшенная скорость ходьбы, не является когнитивная функция и/или не является спастичность; в которых улучшенный или подвергнутый лечению симптом не проявляется в нижних конечностях; в которых улучшенным или подвергнутым лечению симптомом не является спастичность, проявляемая в нижних конечностях; в которых улучшенным или подвергнутым лечению симптомом не является тонус мышц, проявляемый в нижних конечностях; в которых улучшенным или подвергнутым лечению симптомом не является сила мышц, проявляемая в нижних конечностях.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Применение Фампридина-SR для улучшения когнитивной и/или психической функции
Было показано, что фампридин улучшает способность к передвижению в крупных контролируемых исследованиях на пациентах с рассеянным склерозом (РС). Механизм действия, как предположили, состоит в блокаде калиевых каналов в демиелинизированных аксонах. В исследованиях когнитивной дисфункции у пациентов с РС и нарушением нейропсихологической функции, fMRI исследования показали, что имеется задержка проводимости через демиелинизированные сегменты.
Фампридин, при правильном подборе дозировки, улучшает нейрокогнитивную и/или нейропсихиатрическую функцию; как полагают, это происходит в результате повышения скорости проводимости в соединенных нейронах, вовлеченных в когнитивную и/или психиатрическую функцию в кортикальных и субкортикальных областях головного мозга.
Проводили продолжительное, многолетнее, нейропсихологическое (NP) исследование когнитивной функции у пациентов с РС, которых тестировали именно на наличие NP дефицитов, характерных для РС; в большинстве случаев тестирование проводили ежегодно или раз в два года. Панель NP состояла из восьми (8) тестов, которые оценивались следующим образом: Не нарушено=0 или Нарушено=0,11 (>1 SD от нормы); восемь тестов, которые составляли Протокол оценки когнитивных функций при РС, представлены на фигуре 2.
Индивида в анализе считали имеющим когнитивное нарушение, если общий балл в восьми (8) тестах составлял ≥0,44 (Wilken J.A., et al. Mult. Scler. 2003; 9:119-127). Шкалу оценки депрессии Бека II (BDI-II) использовали для исключения индивида с наличием клинически значимой депрессии.
Подгруппа пациентов в продолжительном исследовании также начала применять препарат Фампридин-SR. Соответственно, ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезни проводили у пациентов, включенных в открытое исследование Фампридина-SR, которые проходили NP тестирование с интервалом, по меньшей мере, 6 месяцев. Подгруппа обследованных пациентов принимала Фампридин-SR в течение, по меньшей мере, 3 месяцев.
Таким образом, были идентифицированы РС пациенты с когнитивным нарушением, которые участвовали в некоторых исследованиях Фампридина-SR (например, MS-F203 и MS-F204), и которые также проходили всестороннее нейропсихологическое обследование перед началом слепой части исследования, и которые проходили повторное нейропсихологическое обследование, по меньшей мере, через 3 месяца после включения в расширенные открытые исследования. Оценку нарушения назначали каждому пациенту на основании результатов каждого из восьми нейропсихологических тестов для оценки определенных когнитивных дефицитов, характерных при РС.
Результаты для десяти пациентов, которые проходили нейропсихологическое тестирование перед включением в исследования Фампридина-SR MS-F203 или MS-F204, представлены на фигуре 3. Затем указанные пациенты проходили повторное нейропсихологическое тестирование после участия в открытом исследовании Фампридина-SR 10 мг два раза в день в течение более трех месяцев. Следует отметить, что указанные 10 пациентов проходили действительный тест NP перед исследованием и последующий тест NP через три (3) месяца - один (1) год терапии с применением Фампридина-SR без изменения терапии, изменяющей течение болезни, или другой существенной сопутствующей лекарственной терапии. Из этих 10 пациентов у шести (6) пациентов регистрировали когнитивное улучшение, у двух (2) не было изменений, и у двух (2) выявили ухудшение; среднее улучшение=-0,183±0,137; P=0,05 (отрицательное значение соответствует улучшению).
Из указанных 10 пациентов, шесть (6) показали существенное улучшение когнитивной функции, у двух (2) не было изменений и (2) показали умеренное ухудшение, не противоречащее нормальному снижению когнитивной функции, наблюдаемому при прогрессии РС. В целом, оценки ухудшения этих 10 пациентов показали улучшение при приеме Фампридина-SR по сравнению с их состоянием до лечения (p=0,05). Фампридин-SR был полезен в качестве симптоматической терапии у РС пациентов с когнитивным нарушением. Пациенты и их семьи сообщали об улучшении NP функции, например, способности продолжать беседу, удерживать внимание на предмете и заканчивать мысль или задачу. Ретроспективный анализ малого количества пациентов показал улучшение в NP тестировании.
Пример 2 - Наборы
Наборы составляют примерный вариант осуществления изобретения. Набор может включать внешнюю упаковку или контейнер, выполненные с возможностью размещения в них одной или нескольких внутренних упаковок/контейнеров, принадлежностей и/или инструкций. Одна упаковка по изобретению может являться флаконом, блистерной упаковкой или коробкой, выполненной с возможностью содержания в ней, например, пилюль, капсул или таблеток по изобретению. Композиция по изобретению может содержаться в упаковке по изобретению. Упаковка по изобретению может содержать достаточное количество композиции по изобретению, которая может применяться в виде множества доз или может находиться в виде единичных или разовых лекарственных форм. Принадлежность в соответствии с изобретением может включать предмет(ы) для введения лекарственного средства, такой как пластырь, ингаляционное устройство, емкость для жидкости, колпачок, шприц или игла. Наборы по изобретению обычно включают инструкции по введению в соответствии с настоящим изобретением. Любой способ введения, описанный или поддерживаемый в настоящей заявке, может составлять некоторую часть инструкций. В одном варианте осуществления инструкции указывают, что композицию по изобретению следует принимать два раза в день. В одном варианте осуществления инструкции указывают, что композицию по изобретению нужно принимать один раз в день. В другом варианте осуществления инструкции указывают, что композиция по изобретению находится в 10-мг таблетках с замедленным высвобождением 4AP, и что пациент должен принимать одну 10 мг таблетку два раза в день. Инструкции могут быть прикреплены на любом контейнере/упаковке по изобретению. В альтернативном варианте инструкции могут быть отпечатаны, отштампованы на поверхности или сформированы в виде элемента упаковки по изобретению. Набор также может включать инструкции по применению компонентов набора, а также по применению любого другого реактива, не включенного в набор. Предполагается, что такие реактивы являются вариантами осуществления наборов по изобретению. Инструкции могут включать, например, информацию о приеме пилюль с жидкостью или пищей. Такие наборы, впрочем, не ограничиваются конкретными предметами, идентифицированными выше, и могут включать любой реактив, используемый непосредственно или опосредованно в лечении когнитивной дисфункции или когнитивного нарушения.