СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СУГАММАДЕКСА

1. Способ получения сугаммадекса:
сугаммадекс
включающий:
растворение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина в растворителе;
добавление 3-меркаптопропионовой кислоты с получением первого раствора;
добавление водного раствора основания к первому раствору со скоростью, достаточной для поддержания температуры получаемого раствора в пределах приблизительно от 5°C до 40°C;
перемешивание полученного раствора при нагревании;
доведение pH полученной смеси до 7-13; и
выделение сугаммадекса в качестве продукта.
2. Способ по п.1, где растворителем, используемым для получения первого раствора, является 1-метил-2-пирролидинон, N,N-диметилформамид; N,N-диэтилформамид; 1,3-диметил-2-имидазолидинон; 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон; пиридин; 1,2-диметоксиэтан; 1,1,3,3-тетраметилмочевина; триэтиленгликоль; ДМСО; вода; диэтилкарбонат; метанол; N, N-дибутилформамид; N,N-диметилацетамид; N,N-диэтилацетамид; 1-этил-2-пирролидон; 1-октил-2-пирролидон; или 1-циклогексил-2-пирролидон; или их смесь.
3. Способ по п.2, где растворителем является 1-метил-2-пирролидинон.
4. Способ по п.3, где основанием в водном растворе основания является гидроксид натрия, карбонат натрия, фосфат натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат натрия или трет-пентилат натрия, или их смесь.
5. Способ по п.4, где концентрация основания в водном растворе основания изменяется в пределах от 6% до 24%.
6. Способ по п.5, где концентрация основания в водном растворе основания изменяется в пределах от 13% до 14%.
7. Способ по п.6, где водный раствор основания добавляется к первому раствору в течение по меньшей мере 1 часа.
8. Способ по п.7, где полученный раствор нагревают до температуры от 20°C до 100°C и затем перемешивают в течение от 1 часа до 30 часов.
9. Способ по п.8, где сугаммадекс выделяют при добавлении антирастворителя или смеси антирастворителя и воды.
10. Способ получения сугаммадекса
сугаммадекс
включающий:
растворение повышающего растворимость реагента в смеси растворителей с получением первого раствора;
добавление 3-меркаптопропионата динатрия к первому раствору с получением второго раствора;
добавление 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина ко второму раствору с получением третьего раствора;
перемешивание третьего раствора при нагревании; и
выделение сугаммадекса в качестве продукта.
11. Способ по п.10, где повышающий растворимость реагент выбран из 4-тозилата натрия, 3-тозилата натрия, 2-тозилата натрия, 2,4-диметилбензолсульфоната натрия, 3,5-диметилбензолсульфоната натрия, 4-изопропилбензолсульфоната натрия, 4-этилбензолсульфоната натрия, 3-этилбензолсульфоната натрия, 2-этилбензолсульфоната натрия, 4-монобромбензолсульфоната натрия, 3-монобромбензолсульфоната натрия, 2-монобромбензолсульфоната натрия, 4-хлорбензолсульфоната натрия, 3-хлорбензолсульфоната натрия, 2-хлорбензолсульфоната натрия, 4-фторбензолсульфоната натрия, 3-фторбензолсульфоната натрия, 2-фторбензолсульфоната натрия, 4-метоксибензолсульфоната натрия, 3-метоксибензолсульфоната натрия, 2-метоксибензолсульфоната натрия, бензолсульфоната натрия, 1-гексансульфоната натрий, 1-гептансульфоната натрия, N-лауроилсаркозина, додецилсульфата натрия, таурохолата натрия и бензоата натрия.
12. Способ по п.11, где повышающим растворимость реагентом является 4-тозилат натрия.
13. Способ по п.11, где растворитель первого раствора выбран из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, диэтилового эфира, анизола, циклопентилметилового эфира, трет-амилового спирта, диэтилового эфира этиленгликоля, диметилового эфира этиленгликоля или смеси двух или более из любых из указанных выше, необязательно в дополнительной смеси с водой.
14. Способ по п.13, где третий раствор нагревают до температуры от 20 до 100°C.
15. Способ по п.14, где третий раствор перемешивают в течение по меньшей мере 2 часов.
16. Способ по п.15, где сугаммадекс выделяют при осаждении антирастворителем или смесью антирастворителя и воды.
17. Способ по п.15, где антирастворитель выбран из метанола, этанола, изопропанола и тетрагидрофурана.
18. Способ по любому из пп.1-17, где 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин формулы:
8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин
получают способом, включающим:
получение раствора, включающего γ-циклодекстрин формулы:
γ-циклодекстрин
органический растворитель; и
бромирующий агент;
нагревание полученного раствора; и
добавление количества воды, достаточного для остановки реакции; и
выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина.
19. Способ по п.18, где γ-циклодекстрин был высушен посредством азеотропной перегонки с ДМФА с получением значения титрования по Карлу Фишеру меньше 0,1%.
20. Способ по п.19, где органическим растворителем является N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-дибутилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, 1-этил-2-пирролидон, 1-октил-2-пирролидон или 1-циклогексил-2-пирролидон или их смеси.
21. Способ по п.20, где бромирующим агентом является бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия или бромид бромметиленморфолиния.
22. Способ по п.21, где бромирующим агентом является бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия, имеющий структурную формулу:
,
1
1
6
где каждый R независимо является (C-C) алкилом.
23. Способ по п.21, где бромирующим агентом является бромид бромметиленморфолиния, имеющий структуру:
.
24. Способ по п.21, где смесь нагревают до температуры от 40 до 80°C.
25. Способ по п.24, где смесь является смесью, которой позволяют реагировать от 4 часов до 48 часов, при этом температуру реакции поддерживают на уровне от 40 до 80°C.
26. Способ по п.25, где реакцию останавливают водой.
27. Способ по п.26, где воду добавляют, поддерживая при этом температуру в пределах от 25°C до 70°C.
28. Способ по п.27, где смесь перемешивают в течение от 1 часа до 24 часов.
29. Способ по п.28, где 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин выделяют при осаждении антирастворителем.
30. Способ по любому из пп.1-17, где 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин формулы:
8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин
получен способом, включающим:
реакцию γ-циклодекстрина формулы:
γ-циклодекстрин
с электрофильным бромирующим агентом, дезоксигенирующим агентом и кислотой в присутствии органического растворителя;
нагревание заканчивающейся смеси;
добавление к смеси раствора, включающего воду и кислоту и смешивающее полученного раствора; и
выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина.
31. Способ по п.30, где γ-циклодекстрин был высушен посредством азеотропной перегонки с ДМФА с получением значение титрования по Карлу Фишера не составляет меньше чем 0,1%.
32. Способ по п.30, где электрофильный бромирующий агент объединяют с органическим растворителем и медленно добавляют полученный раствор к раствору, включающему γ-циклодекстрин, дезоксигенирующий агент, кислоту и органический растворитель.
33. Способ по п.32, где электрофильным бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, N-бромацетамид, N-бромсукцинимидом, N-бромфталимид, N-бромсахарин, дибромизоциануровая кислота, гидрат бромизоцианурата мононатрия, бромид бромдиметилсульфония, 5,5-дибромзамещенную кислоту Мельдрума, 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенон или гексафторфосфат бис(2,4,6-триметилпиридин)-бромония.
34. Способ по п.32, где электрофильным бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
1
2
3
3
3
3
35. Способ по п.30, где дезоксигенирующим агентом является необязательно замещенное монофенильное, дифенильное и трифенильное соединение, выбранное из:  ,  ,  и  , где каждый из R, R и R независимо выбран из H, F, Cl, CH, OCH и CF;
4
R выбран из метила, этила и бензила;
5
каждый R независимо выбран из метила и этила; и
6
каждый R независимо выбран из метила, этила, н-бутила и O-фенила.
36. Способ по п.30, где дезоксигенирующим агентом является метилдифенилфосфин.
37. Способ по п.30, где кислота выбрана из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и бромоводородной кислоты.
38. Способ по п.30, где органическим растворителем является N, N-диметилформамид (ДМФА), N, N-диэтилформамид (ДЭФА), N, N-дибутилформамид, N, N-диметилацетамид (ДМА), N, N-диэтилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), 1-этил-2-пирролидон, 1-бутил-2-пирролидон, 1-октил-2-пирролидон, 1-циклогексил-2-пирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU) или их смесь.
39. Способ по п.30, где смесь нагревают по меньшей мере до приблизительно 30°C.
40. Способ по п.39, где горячей смеси позволяют реагировать от 4 до 48 часов.
41. Способ по п.40, где реакцию останавливают добавлением воды и кислоты.
42. Способ по п.41, где смесь перемешивают в течение 2-24 часов после добавления воды и кислоты.
43. Способ по п.42, где смесь перемешивают, поддерживая при этом температуру от 25°C до 70°C.
44. Способ по п.43, где 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин выделяют при осаждении антирастворителем.
45. Способ по п.44, где смеси позволяют охладиться до комнатной температуры перед выделением.