Нейропсихиатрические биомаркеры шизофрении

Circ. Physiol. - 2001. - Vol.281, №4. - P. 14761480.

32. Regrigny, O. Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats / O. Regriny, P. De-lagrange, E. Scalbert [et al.] // Am. J.Physol. -1998. - Vol. 275. - P. 139-144.

33. Reiter, R.J. The circadian melatonin rhythm and its modulation: possible impact on hypertension / R.J. Reiter, D.X. Tan, A. Korkmaz // J. Hy-pertens. - 2009. - Vol.27, №6. - P. 17-20.

34. Rodella, L.F. Beneficial effects of melatonin on nicotine-induced vasculopathy / L.F. Rodella, F. Filippini, F. Bonomini F. [et al.] // J. Pineal Res. -2010. -Vol.48, №2. - P. 126-132.

35. Scalbert, E. Melatonin and regulation of the cardiovascular system / E. Scalbert, B. Guardiola-Lemaitre, P. Delagrange // Therapie. - 1998. -Vol. 53, №5. - P. 459-465.

36. Sewerynek, E. Melatonin and the cardiovascular system / E. Sewerynek // Neuro Endocrinol. Lett. - 2002. - Suppl. 1. - P. 79-83.

37. Shibata, S. Vasorelaxing action of melatonin rabbit basilar artery / S. Shibata, N. Satake, T. Takagi // Gen Pharmacol. - 1986. - Vol. 17. -P. 677-680.

38. Simko, F. Potential roles of melatonin and chro-notherapy among the new trends in hypertension treatment / F. Simko, O. Pechanova // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 47, №2. - P.127-133.

39. Summy Long, Y.Y. Effects of pinealectomy on neurohypophyseal hormones in the SFO and plasma of rats exposed to 24h of light / Y.Y. Summy Long, L.C. Keil, S. Emmert // Brain Res. -1983. - Vol. 11. - P. 505-513.

40. Takeda, N. Circadian clock and vascular disease / N. Takeda, K. Maemura // Hypertens Res. - 2010. - Vol.33, №7. - P. 645-651.

41. Tatlidede, E. Melatonin improves cardiovascular function and ameliorates renal, cardiac and cerebral damage in rats with renovascular hypertension / E. Tatlidede, B.C. Yegen, G. Sener // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 47, №1. - P. 97-106.

42. Vacas, M.J. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Correlation with plasma melatonin levels / M.J. Vacas, M.M. Del Zar, M. Martinuzzo // J. Pineal Res. - 1991. - Vol. 11. - P. 135-139.

43. Vaughan, G.M. Elevated blood pressure after pinealectomy in the rat / G.M. Vaughan G.M., R.A. Becker, J.P. Allen [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1979. - Vol. 2. - P. 221-224.

44. Viswanathan, M. Melatonin receptors mediate contraction of the rat cerebral artery / M. Viswa-nathan, E. Scalbert, P. Delagrange // Neuroreport. - 1997. - Vol. 8. - P. 3847-3849.

45. Vondeputte, C. Melatonin potentiates NE-induced vasoconstriction without augmenting cytosole calcium concentration / C. Vondeputte, P. Giummely, J. Atkinson [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 420-425.

46. Weekley, L.B. Pharmacological studes on the mechanism of melatonin induced vasorelaxation in rat aota / L.B. Weekley // J. Pineal Res. -1995. - Vol. 19. - P. 133-138.

47. Xia, C.M. Effects of melatonin on blood pressure in stress-induced hypertension in rats / C.M. Xia,

C.H. Shao, L. Xin [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35, №10. - P. 12.

© Коллектив авторов, 2011 УДК 616.89-02-07 : 616.895.8

НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ ШИЗОФРЕНИИ

С.А. Ягода, К.В. Бакуменко, В.В. Иванченко Ставропольская государственная медицинская академия

Шизофрения - комплексное расстройство психики и головного мозга, характеризующееся спектром психотических симптомов в виде бреда и галлюцинаций, специфическими нарушениями мышления и постепенным формированием эмоционально-волевого и когнитивного дефицита. Шизофренический процесс затрагивает уникальные человеческие функции - мышление, речь, социальную активность. В 2001 году Всемирная организация здравоохранения внесла шизофрению в список десяти ведущих причин инвалидности [67]. Активные шизофренические

Ягода Сергей Александрович, аспирант кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии ИПДО СтГМА, тел.: (8652)212123; e-mail: sergey.yagoda@gmail.com.

Бакуменко Константин Владимирович, главный врач Новочеркасского филиала Ростовского областного психоневрологического диспансера, соискатель кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии ИПДО СтгМа, тел.: 89034011895.

Иванченко Виолетта Викторовна, соискатель кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии ИПДО СтгМа, тел.: 89034011895.

психозы занимают 3-е место в структуре инвали-дизирующих заболеваний, опережая слепоту и параплегию [70].

Шизофрения является хроническим комплексным полигенно наследуемым заболеванием, манифестирующим в результате неблагоприятного взаимосоче-тания предрасполагающих факторов наследственности и среды (психогенных, социогенных, экзогенных) и проявляется дезорганизацией и диссоциацией психических функций с развитием: а) продуктивной психотической симптоматики; б) негативной психопатологической симптоматики; в) когнитивного дефицита [5, 6, 27, 66].

Диагностика шизофрении, во-первых, складывается исключительно из вербального отчета пациента и его родственников, клинической интерпретации данных опроса и поведенческих паттернов, выявляемых в ходе наблюдения за пациентом. Объективных инструментальных, лабораторных и скрининговых методов для выявления данного расстройства не найдено, а все попытки диагностики шизофрении на основе рутинной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии и магнитоэн-цефалографии, лабораторных анализов и психологических опросников не способны верифицировать

диагноз. Во-вторых, существующий психопатологический подход к диагностике шизофрении требует квалификации клинициста как в области психиатрии, так и в ряде смежных дисциплин в силу того, что основные клинические феномены болезни встречаются при различных нейропсихиатрических заболеваниях: психотических депрессиях и мании, делирии, инфекционных и травматических поражениях мозга, эпилепсии, интоксикации психоактивными веществами и пр. [39].

Перечисленные особенности обусловливают активные поиски валидного стандартизованного высокоспецифичного диагностического инструмента, который смог бы выступить в роли биомаркера шизофрении (ген, последовательность генов, белок, другая макромолекула, морфологические, метаболические, функциональные или лабораторные характеристики) [66].

ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ

Участие наследственных факторов в патогенезе шизофрении не вызывает сомнения [48]. Риск развития заболевания возрастает при сближении родства и составляет 0,4-1,4% в общей популяции, 3-10% - у родственников первой линии, 8-10 % - при наличии больного сиблинга, 12% - при наличии больного родителя, до 50% - если больны оба родителя, 15% - у дизиготного и 40-50% - у монозиготного близнеца больного [3, 40, 53, 55, 66]. За весь период генетических исследований шизофрении, расстройств шизофренического спектра и эндогенных аффективных психических расстройств было проанализировано 1008 генов и 8785 генетических полиморфизмов. Данные получены в 1726 точечных, семейных и мета-анализах и публикуются в базе данных Schizophrenia Gene Database [8]. Высокая частота выявляемых взаимосвязей поддерживает теорию комплексного полигенного наследования шизофрении, однако однозначного гена-маркера шизофрении до настоящего времени не выявлено [58].

Активно развивающаяся молекулярная психиатрия позволила выделить ряд генов-кандидатов. К наиболее перспективным из них относятся: neuregulin 1 (NRG1), neuregulin 3 (NRG3), catechol-O-methyltransferase

(COMT), disrupted in schizophrenia 1 (DISC1), regulator of G-protein signaling 4 (RGS4), D-amino acid oxidase activator (DAOA), Dysbindin (DTNBP1). Рассмотрим некоторые из них.

Catechol-O-methyltransferase (COMT), локализованный на длинном плече 22 хромосомы (22q11), отвечает за выработку фермента катехол-О-метилтрансферазы. Физиологическая роль фермента заключается в элиминации катехоламинов из синаптической щели путем реакции метилирования. Распространенный функциональный полиморфизм Val 158-Met (в зависимости от наличия валина или метионина в 158 позиции фермента) играет существенную роль в его метаболической активности, влияет на деградацию дофамина в префронтальной коре и отражается на когнитивных свойства индивида (рабочая память, исполнительские функции). Носительство валино-вого аллеля повышает ферментативную активность катехол-О-метилтрансферазы на 40%, обусловливает низкий уровень дофамина в синаптической щели префронтальной коры, отражается на дофаминовой активности в передних отделах мозга [14, 23, 38, 49, 79]. Носители Val полиморфизма обладают более низкими показателями рабочей памяти [24], активности фронтальной коры и чаще заболевают шизофренией [18]. Последнее предположение, однако, не находит однозначного подтверждения [15, 20, 22]. Изучение корреляций полиморфизма гена COMT и изменчиво-

сти нейрокогнитивных характеристик при шизофрении является важной частью развития дофаминерги-ческой гипотезы шизофрении.

Neuregulin 1 (NRG1) относится к одним из часто цитируемых генов-кандидатов шизофрении [41]. Расположенный на коротком плече 8 хромосомы (8p12), связанной с повышенной встречаемостью генов, ассоциированных с шизофренией [10, 37, 50, 51, 65], он кодирует производство одноименного белка, представителя семейства нейрегулинов, участвующих в процессах дифференцировки нервной, сосудистой ткани, пролиферации нейроглии (олигодендроцитов и Шванновских клеток). Во взрослой ЦНС нейрегулин 1 участвует в глутаматэргической нейротрансмиссии. Конкордантность полиморфизма NRG1 и шизофрении показана на примере исландской [65], шотландской [64], китайской [68] и некоторых других популяций [25].

Neuregulin 3 (NRG3). В популяции больных шизофренией с клинической картиной бредовых расстройств и продуктивными нарушениями мышления обнаружены полиморфизмы другого представителя нейрегулинов - гена NRG3 (rs6584400 и rs10883866), что выдвигает его в ранг генов-кандидатов [46]. Данное направление, вероятно, поможет сблизить психопатологические и патофизиологические звенья болезни.

Regulator of G-protein signaling 4 (RGS4), локализованный на коротком плече 1 хромосомы (1 q21 -22), представляет из себя внутриклеточный белок-активатор ГТФ-гидралазы, запускающей превращение гуанинтрифосфата (ГТФ) на Ga-субьединице G-белка в гуаниндифосфат и инактивацию комплекса. Таким образом, целевым эффектом RGS4 является сокращение длительности действия лиганда (нейромедиатора) на мембрану постсинаптической клетки путем инактивации G-белка и завершения каскада внутриклеточной сигнализации. Получены сведения о специфичном для шизофрении снижении экспрессии гена в префронтальной и супратемпоральной коре [11, 45, 72], что не только делает RGS4 перспективным геном-кандидатом, но и открывает новые перспективы понимания клеточной патофизиологии шизофрении.

Disrupted in schizophrenia (DISC1). В 1990 г St Clair с соавт. [63] обнаружили в кариотипе обследованных шотландских пациентов с медицинской историей шизофрении, шизоаффективного расстройства и рекуррентной депрессии, а также у их родственников, наличие сбалансированной транслокации 1-й и 11-й хромосом (1; 11 )(q42.1 ;q14.3). Позднее в области транслокации идентифицированы гены с поврежденной структурой - DISC1 и DISC2 [44]. Кодируемый DISC1 белок участвует в процессах развития нервной ткани - как в эмбриогенезе при формировании предшественников нервных клеток [42], так и в онтогенезе, обеспечивая аксональный рост, транспорт, синапто-генез [32]. Генетические исследования подтверждают связь некоторых полиморфизмов DISC1 с развитием шизофрении и биполярного расстройства [31]. Полиморфизм rs3738401 ассоциирован с высокой пси-хофармакотерапевтической резистентностью при шизофрении [47].

Dysbindin, или dystrobrevin-binding protein 1 (DT-NBP1) - дисбиндин, или дистробревин-связывающий белок-1, расположен на коротком плече 6 хромосомы (6p22.3). «Выключение» данного гена в исследованиях на мышах привело к повышению количества D2-дофаминовых рецепторов (DRD2) и избыточной DRD2-связанной активности. В посмертных исследованиях пациентов с шизофренией выявлено снижение уровня DTNBP1 в префронтальной коре, среднем моз-

ге [76] и в гиппокампе [77]. Полиморфизмы rs2619522 и rs1018381 в значительной степени влияют на когнитивные способности индивида в норме и ассоциируются с рядом психических заболеваний (шизофрения, биполярное аффективное расстройство, униполярная и психотическая депрессия) [16, 80]. Указывается на вовлеченность гена и его вариаций в процессы памяти в норме и при шизофрении [1].

Изучение генов-кандидатов представляет важнейшее направление в исследовании шизофрении, проливая свет на молекулярные основы патологии психической деятельности.

Нейропсихиатрические биомаркеры менее частного порядка складываются из комбинаций генетических аномалий и представляются стойкими нейрокогнитив-ными, нейроанатомическими, нейрофизиологическими феноменами, выделяющими индивида - носителя аномального генотипа. Для характеристики фенотипических паттернов мультифакторных генетических заболеваний Gottesman и Shields (1967) предложили понятие «эндофенотип», обозначив его как простой, стабильный, наследуемый, имеющий доказанную связь с заболеванием и не зависящий от клинической стадии признак, выявляемый у больного и у его здоровых родственников, сохраняющийся в поколении параллельно с заболеванием [26].

Выделяют анатомо-морфологические, нейроана-томические, нейрофизиологические, нейропсихоло-гические эндофенотипы, аномалии сенсорной фильтрации и аномалии вызванных ЭЭГ-потенциалов [4, 7, 27, 69].

Анатомо-морфологические эндофенотипы - морфогенез, раннее развитие и малые аномалии строения.

Попытки систематизации данных о телесном облике больного шизофренией начались в эпоху становления научной психиатрии. Обобщенные результаты

о физиогномике и конституциологии представил Jaspers (1913), существенный описательный материал и первая заметная систематизация накоплены в классических трудах Kretchmer (1921).

Примерами малых аномалий строения являются: гипертелоризм (широко расставленные глаза), низко посаженные уши, широкая зубная щель, раздвоенный кончик языка, низкий рост волос и пр. В настоящее время валидным методом оценки малых аномалий строения признается шкала Вальдропа (Waldrop and Halverson, 1971), в которой аномалии сгруппированы по региону происхождения - голова (волосы, уши, язык, небо), пальцы рук, ног, руки. Большинство исследований последнего десятилетия на статистически достоверном уровне подтверждают повышение общего числа аномалий строения у пациентов в сравнении с контролем [19, 78]. Региональная специфичность аномалий строения не подтверждается [78].

Имеются данные о гендерспецифических аномальных дерматоглифических характеристиках больных шизофренией, свидетельствующие о пренатальном формировании дизэмбриогенетических черт строения (дерматоглифичекий рисунок формируется с 10 по 22 неделю эмбриогенеза) [60].

Известны различия в эмоциональной и двигательной сфере детей, впоследствии заболевших шизофренией. Walker и Lewine [73], проанализировав детские видеозаписи больных шизофренией, обнаружили отличия от их здоровых сверстников. На основе крупных ко-гортных исследований систематизированы данные об отличии детского периода: отставание навыков самостоятельной ходьбы и поддержания вертикальной позы в годовалом возрасте [34], задержка речевого развития

(отсутствие речи до 2х лет), снижение способности к самоограничению, плохая координация и бедность воображения в 7-летнем возрасте, проблемы со спортом и ручным трудом в школьном возрасте [3].

НЕЙРОАНАТОМИЧЕСКИЕ И НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИ-ОННЫЕ ЭНДОФЕНОТИПЫ

Период нейровизуализации в нейропсихиатрии начался в 1919 году после открытия Dandy нового рентгенологического метода - пневмоэнцефалографии. Ранние исследования выявили отклонения в контурах и объемных характеристиках мозга при деменциях и органических психозах. В 1935 г Moore с соавт. выявили наличие корковой атрофии у большинства обследованных больных шизофренией. В 1963 г. Haug подтвердил наличие дилатации желудочков и расширения субарахноидальных пространств, косвенно свидетельствующее о корковой атрофии, у 58% обследованных больных [52]. Развитие компьютерной томографии, а затем - магнитно-резонансной томографии форсировало исследование нейроанатомии. Методы томографии позволили достичь визуализации на уровне клетки, синаптических соединений, нейромедиаторных систем [43].

В настоящее время получены результаты, свидетельствующие о расширении желудочковой системы и субарахноидальных пространств за счет снижения объема серого вещества в таламусе и в префронталь-ной (лобной) коре больных шизофренией, причем эти данные слабо коррелируют с получаемой антипсихотической терапией [52, 59].

Аномалии мозолистого тела в виде достоверного снижения общего объема, более выраженного в переднем субрегионе (передний валик мозолистого тела), и нарушение возрастных закономерностей формирования (отсутствие возрастного увеличения объема переднего и заднего валика мозолистого тела) описаны у пациентов с шизофренией и у непораженных ближайших родственников - носителей данного шизофренического эндофенотипа. Данные получены в магнитно-резонансных и посмертных исследованиях. Структурные изменения свидетельствуют о нарушении меж- и интрагемисферных аксональных связей, особенно во фронто-париетальных областях головного мозга [21, 74].

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ

Вызванные ЭЭГ потенциалы. Потенциал Р300.

Вызванный потенциал (ВП, Evoked potential) — электрический аналог реакции нейронов в виде изменения вольтажа электроэнцефалограммы в ответ на внешний (зрительный, слуховой, тактильный) или внутренний (выполнение когнитивной задачи) стимул, позволяющий отслеживать реакцию нервных клеток в единстве временного и пространственного(топического)аспекта [29].

У пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством (БАР) в систематических исследованиях показаны аномалии потенциала Р300 (снижение амплитуды и увеличение латентности волны) [62], что приравнивается к электрофизиологиче-скому критерию дефицита внимания и рабочей памяти [12, 17, 35] и встраивает P300 в ранг потенциальных биомаркеров эндогенных психических заболеваний (рис.) [2].

Сравнительный анализ потенциала P300 в норме (в подростковом и зрелом возрасте) у категории лиц с высоким риском психоза, у больных с ранним началом острой шизофрении, при хронической её форме [71] показал, что группы здоровых отличались сходными

(с характерными возрастными различиями) потенциалами Р300. В группах больных шизофренией и лиц с высоким риском психоза обнаружилась задержка возникновения, снижение продолжительности и амплитуды потенциала Р300. Худшие характеристики волны Р300 зарегистрированы в группе пациентов, страдающих хронической шизофренией.

Генетическая наследуемость аномалий Р300 [56], наличие аномалий Р300 у ближайших родственников больных эндогенными психическими заболеваниями [9] и пациентов «шизофренического спектра» (шизоаф-фективное расстройство, шизотипическое расстройство и др.) [57] позволяют отнести аномалии Р300 к эндофенотипам и биомаркерам шизофрении и БАР.

^ 1 sec

Топе

Рис. Амплитуда и время возникновения потенциала P300 различаются в норме и при шизофрении [33].

Преимпульсное ингибирование (престимульное торможение, prepulse inhibition, PPI) - неврологический феномен, подсознательный акт, обеспечивающий снижение ответной реакции мозга на внезапный сильный стимул, если этому стимулу предшествует предупредительный импульс. Данный феномен отражает способность нервной системы адаптироваться к сильным и сверхсильным сенсорным раздражителям. PPI неспецифичен для человека и выявляется у многих видов, позволяя проводить исследования на животных моделях [36].

Пациенты с шизофренией, расстройствами шизофренического спектра и их ближайшие родственники обнаруживают дефицит фильтрации сенсорной информации, что позволяет рассматривать аномалии PPI как потенциальный биомаркер шизофрении. Экспериментальные наблюдения согласуются с клинической характеристикой. Еще на ранних стадиях изучения шизофрении отмечен дефицит пропускной способности в виде неспособности пациентов «отфильтровывать» второстепенные, незначимые стимулы.

В условиях клинических исследований и на моделях зарегистрировано корригирующее влияние антипсихотической терапии (в большей степени в случае применения атипичных антипсихотиков) на выраженность PPI [28]. Обратный эффект на животных достигнут на фоне применения агонистов d2-дофаминовых рецеп-

торов [75]. Полученные результаты подтверждают участие дофаминовой системы в регуляции сенсорной фильтрации и косвенно свидетельствуют в пользу до-фаминергической концепции шизофрении.

Следящие движения глазных яблок. У пациентов с шизофренией выявлены аномалии плавных (следящих) движений глазных яблок. 40-80% больных шизофренией и 25-40% родственников первой линии родства обнаруживают нарушения плавности взора при слежении за объектом с появлением корректурных саккад. В норме подобный эффект наблюдается у 10% популяции. Генетический базис данного феномена связывают с ролью полиморфизма рассмотренного выше гена нейрегулина-1 [61], однако эти предположения однозначно не подтверждаются [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обзор не освещает ряда важных исследований в области нейропсихиатрических биомаркеров, в том числе аномалии кожной электропроводности у пациентов с шизофренией, биполярными и шизоаффек-тивными расстройствами, феномена ниацинового теста, спектра нейропсихологических эндофенотипов, некоторых других нейроанатомических и генетических коррелятов. Авторы убеждены в существенной значимости данного направления изучения шизофрении и нейропсихиатрических болезней и намерены продолжить анализ современных исследований на эту тему.

Литература

1. Алфимова, М.В. Полиморфизм генов серотонино-вого рецептора (5-HTR2A) и дисбиндина (DTNBP1) и отдельные компоненты процессов кратковременной слухоречевой памяти при шизофрении / М.В. Алфимова, М.В. Монахов, Л.И. Абрамова, и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009.

- Т. 7. - С. 70-75.

2. Голимбет, В.Е. Связь полиморфизма генов серотони-нергической и дофаминергической систем с вызванными потенциалами (компонент Р300) у больных шизофренией и их родственников / В.Е. Голимбет, И.С. Лебедева, И.К. Гриценко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2005. - Т. 105, №10. - С. 35-41.

3. Джонс, П. Б. / Шизофрения : Клин. Руководство. Пер. с англ. / П. Б. Джонс, П. Ф. Бакли, под общ. ред. С. Н. Мосолова // М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 192 с.

4. Клюшник, Т.П. Связь иммунологических и нейрофизиологических показателей при активации шизофренического процесса / Т.П. Клюшник, И.С. Лебедева, И.В. Щербакова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 10, №105. - С. 42-45.

5. Мосолов, С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов / Мосолов С.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 6. - С. 4-11.

6. Руководство по психиатрии / под ред. А. С. Тиганова // М.: Медицина. - 1999. - Т. 1.

7. Allen, A. J. Endophenotypes in schizophrenia: a selective review / A.J. Allen [et al.] // Schizophr Res. - 2009. - Vol. 109, №1-3. - P. 24-37.

8. Allen, N. C. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the Sz-Gene database / N.C. Allen [et al.] // Nat Genet. - 2008.

- Vol. 40, №7. - P. 827-834.

9. Blackwood, D. H. Auditory P300 and eye tracking dysfunction in schizophrenic pedigrees / D. H. Blackwood [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 1991. - Vol. 48, №10. - P. 899-909.

10. Blouin, J. L. Schizophrenia susceptibility loci on chromosomes 13q32 and 8p21 / J. L. Blouin [et al.] // Nat Genet.

- 1998. - Vol. 20, №1. - P. 70-73.

11. Bowden, N. A. Altered expression of regulator of G-pro-tein signalling 4 (RGS4) mRNA in the superior temporal gyrus in schizophrenia / N. A. Bowden, R. J. Scott, P. A. Tooney // Schizophr Res. - 2007. - Vol. 89, №1-3. - P. 165-168.

12. Bramon, E. Meta-analysis of the P300 and P50 waveforms in schizophrenia / E. Bramon [et al.] // Schizophr Res. - 2004. - Vol. 70, №2-3. - P. 315-329.

13. Cannon, T D. Dorsolateral prefrontal cortex activity during maintenance and manipulation of information in working memory in patients with schizophrenia / T D. Cannon [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 2005. - Vol. 62, №10. - P. 1071-1080.

14. Chen, J. Functional analysis of genetic variation in cat-echol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain / J. Chen [et al.] // Am J Hum Genet. - 2004. - Vol. 75, №5. - P. 807-821.

15. Costas, J. Heterozygosity at catechol-O-methyltrans-ferase Val158Met and schizophrenia: New data and metaanalysis / J. Costas [et al.] // J. Psychiatr Res. - 2010.

16. Domschke, K. Dysbindin (DTNBP1) - A role in psychotic depression? / K. Domschke [et al.] // J Psychiatr Res. -

2010.

17. Donchin, E. Is the P300 component a manifestation of context updating? / E. Donchin, M. G. H. Coles // Behavioral and Brain Sciences. - 1988. - Vol. 11. - P. 357427.

18. Egan, M. F. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia / M. F. Egan [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98, №12. - P. 6917-6922.

19. Euler, M. The impact of developmental instability on Voxel-Based Morphometry analyses of neuroanatomical abnormalities in schizophrenia / M. Euler [et al.] // Schizophr Res. - 2009. - Vol. 115, №1. - P. 1-7.

20. Fan, J. B. Catechol-O-methyltransferase gene Val/Met functional polymorphism and risk of schizophrenia: a large-scale association study plus meta-analysis / J. B. Fan [et al.] // Biol Psychiatry. - 2005. - Vol. 57, №2. - P. 139-144.

21. Francis, A. N. Abnormalities of the corpus callosum in non-psychotic high-risk offspring of schizophrenia patients / A. N. Francis [et al.] // Psychiatry Res. - 2011.

- Vol. 191, №1. - P. 9-15.

22. Glatt, S. J. Association between a functional catechol

O-methyltransferase gene polymorphism and schizophrenia: meta-analysis of case-control and family-based studies / S. J. Glatt, S. V. Faraone, M. T. Tsuang // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160, №3. - P. 469-476.

23. Gogos, J. A. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior / J. A. Gogos [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 1998. - Vol. 95, №17. - P. 9991-9996.

24. Goldberg, T. E. Executive subprocesses in working memory: relationship to catechol-O-methyltransferase Val158Met genotype and schizophrenia / T E. Goldberg [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60, №9. -P. 889-896.

25. Gong, Y. G. A two-method meta-analysis of Neuregulin 1(NRG1) association and heterogeneity in schizophrenia / Y G. Gong [et al.] // Schizophrenia research. - 2009. -Vol. 111, №1. - P. 109-114.

26. Gottesman, I.I. A polygenic theory of schizophrenia / I.I. Gottesman, J. Shields // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. -1967. - Vol. 58, №1. - P. 199-205.

27. Gottesman, I.I. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions / I.I. Gottesman, T. D.

Gould // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160, №4. - P. 636-645.

28. Hamm, A.O. The effect of neuroleptic medication on prepulse inhibition in schizophrenia patients: current status and future issues / A. O. Hamm, A. I. Weike, H. T. Schupp // Psychopharmacology (Berl). - 2001. - Vol. 156, №2-3. - P. 259-265.

29. Handy, T.C. / Event-related potentials : a methods handbook. - Cambridge, Mass.: MIT Press, 2005. - P. 3-17.

30. Haraldsson, H. M. Neuregulin-1 genotypes and eye movements in schizophrenia / H. M. Haraldsson [et al.] // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2010. - Vol. 260, №1. - P. 77-85.

31. Hennah, W. DISC1 association, heterogeneity and interplay in schizophrenia and bipolar disorder / W. Hennah [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 14, №9.

- P. 865-873.

32. Hennah, W. The DISC1 pathway modulates expression of neurodevelopmental, synaptogenic and sensory perception genes / W. Hennah, D. Porteous // PLoS One.

- 2009. - Vol. 4, №3. - P. e4906.

33. Higashima, M. Auditory P300 amplitude as a state marker for positive symptoms in schizophrenia: cross-sectional and retrospective longitudinal studies / M. Higashima [et al.] // Schizophr Res. - 2003. - Vol. 59, №2-3. - P 147-157.

34. Isohanni, M. Early developmental milestones in adult schizophrenia and other psychoses. A 31-year follow-up of the Northern Finland 1966 Birth Cohort / M. Isohanni [et al.] // Schizophr Res. - 2001. - Vol. 52, №1-2. - P.

1-19.

35. Jeon, Y. W. P300 asymmetry in schizophrenia: a metaanalysis / Y.W. Jeon, J. Polich // Psychiatry Res. - 2001.

- Vol. 104, №1. - P. 61-74.

36. Joober, R. Genetics of schizophrenia: from animal models to clinical studies / R. Joober [et al.] // J. Psychiatry Neurosci. - 2002. - Vol. 27, №5. - P. 336-347.

37. Kendler, K.S. Evidence for a schizophrenia vulnerability locus on chromosome 8p in the Irish Study of High-Density Schizophrenia Families / K.S. Kendler [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 1996. - Vol. 153, №12. - P. 15341540.

38. Lachman, H.M. Human catechol-O-methyltransferase

pharmacogenetics: description of a functional

polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders / H.M. Lachman [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6, №3. - P. 243250.

39. Lakhan, S.E. Schizophrenia genomics and proteomics: are we any closer to biomarker discovery? / S.E. Lakhan, A. Kramer // Behav. Brain Funct. - 2009. - Vol. 5. - P. 2.

40. Laura, T.N. Childhood developmental abnormalities in schizophrenia: evidence from high-risk studies / T.N. Laura [et al.] // Schizophrenia research. - 2003. - Vol.

60, №2. - P. 239-258.

41. Li, D. Meta-analysis shows strong positive association of the neuregulin 1 (NRG1) gene with schizophrenia / D. Li,

D. A. Collier, L. He // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, №12. - P. 1995-2002.

42. Mao, Y. Disrupted in Schizophrenia 1 Regulates Neuronal Progenitor Proliferation via Modulation of GSK3I/I-Catenin Signaling / Y Mao [et al.] // Cell. - 2009. - Vol. 136, №6. - P. 1017-1031.

43. Micheva, K.D. Single-synapse analysis of a diverse synapse population: proteomic imaging methods and markers / K.D. Micheva [et al.] // Neuron. - 2010. - Vol.

68, №4. - P. 639-653.

44. Millar, J.K. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia / J.K. Millar [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2000. - Vol. 9, №9. - P. 1415-1423.

45. Mirnics, K. Disease-specific changes in regulator of G-protein signaling 4 (RGS4) expression in schizophrenia / K. Mirnics [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 6, №3. - P. 293-301.

46. Morar, B. Neuregulin 3 (NRG3) as a susceptibility gene in a schizophrenia subtype with florid delusions and relatively spared cognition / B. Morar [et al.] // Mol Psychiatry. -2010.

47. Mouaffak, F. Association of Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) missense variants with ultra-resistant schizophrenia / F. Mouaffak [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2010.

48. Owen, M.J. The molecular genetics of schizophrenia: new findings promise new insights / M.J. Owen, N.M. Williams, M.C. O’Donovan // Mol Psychiatry. - 2004. -Vol. 9, №1. - P. 14-27.

49. Papaleo, F. Genetic Dissection of the Role of Catechol-O-Methyltransferase in Cognition and Stress Reactivity in Mice / F. Papaleo [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, №35. - P. 8709-8723.

50. Pulver, A.E. Genetic heterogeneity in schizophrenia: stratification of genome scan data using co-segregating related phenotypes / A.E. Pulver [et al.] // Mol Psychiatry.

- 2000. - Vol. 5, №6. - P. 650-653.

51. Pulver, A.E. Schizophrenia: a genome scan targets chromosomes 3p and 8p as potential sites of susceptibility genes / A.E. Pulver [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1995.

- Vol. 60, №3. - P. 252-260.

52. Reite, M. Brain size and brain/intracranial volume ratio in major mental illness / M. Reite [et al.] // BMC Psychiatry.

- 2010. - Vol. 10. - P. 79.

53. Robins, L.N. / Psychiatric disorders in America : the epidemiologic catchment area study. - New York, Toronto: Free Press ; Collier Macmillan Canada ; Maxwell Macmillan International, 1991.

54. Rossi, A. The effect of verbalization strategy on Wisconsin Card Sorting Test performance in schizophrenic patients receiving classical or atypical antipsychotics / A. Rossi [et al.] // BMC Psychiatry. - 2006. - Vol. 6. - P. 3.

55. Sadock, B.J. Kaplan & Sadock’s synopsis of psychiatry : behavioral sciences/clinical psychiatry / B.J. Sadock, H.I. Kaplan, V.A. Sadock // Philadelphia: Wolter Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - 129 p.

56. Saitoh, O. Abnormalities in late positive components of event-related potentials may reflect a genetic predisposition to schizophrenia / O. Saitoh [et al.] // Biol. Psychiatry. - 1984. - Vol. 19, №3. - P. 293-303.

57. Salisbury, D.F. Topographic abnormalities of P3 in schizotypal personality disorder / D.F. Salisbury [et al.] // Biol Psychiatry. - 1996. - Vol. 40, №3. - P. 165-172.

58. Sanders, A.R. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics / A.R. Sanders [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2008. - Vol. 165, №4. - P. 497-506.

59. Schuster, C. Gray Matter Volume Decreases in Elderly Patients with Schizophrenia: A Voxel-based Morphometry Study / C. Schuster [et al.] // Schizophrenia Bulletin. -

2011. - Vol. 37, №1.

60. Sivkov, S.T. Comparative dermatoglyphic study

of schizophrenic patients: evidence of the

neurodevelopmental model of schizophrenia / S.T. Sivkov, V.H. Akabaliev, N.N. Kaleva // Folia Med. (Plovdiv). -2009. - Vol. 51, №3. - P. 25-30.

61. Smyrnis, N. Schizophrenia-Related Neuregulin-1 SingleNucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of Young Men / N. Smyrnis [et al.] // Schizophr Bull. - 2009.

62. Squires, K.C. The effect of stimulus sequence on the

waveform of the cortical event-related potential / K.C. Squires [et al.] // Science. - 1976. - Vol. 193, №4258. -P. 1142-1146.

63. St Clair, D. Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness / D. St Clair [et al.] // The Lancet. - 1990. - Vol. 336, №8706. -P. 13-16.

64. Stefansson, H. Association of neuregulin 1 with schizophrenia confirmed in a Scottish population / H. Stefansson [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, №1. - P. 83-87.

65. Stefansson, H. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia / H. Stefansson [et al.] // Am J Hum Genet.

- 2002. - Vol. 71, №4. - P. 877-892.

66. Tamminga, C.A. Phenotype of schizophrenia: a review and formulation / C.A. Tamminga, H.H. Holcomb // Mol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 10, №1. - P. 27-39.

67. Tandon, R. Schizophrenia, ‘Just the Facts”: what we know in 2008 part 1: overview / R. Tandon, M.S. Keshavan, H.A. Nasrallah // Schizophr. Res. - 2008. - Vol. 100, №1-3. -P. 4-19.

68. Tang, J.X. Polymorphisms within 5’ end of the Neuregulin

1 gene are genetically associated with schizophrenia in the Chinese population / J.X. Tang [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 9, №1. - P. 11-12.

69. Thermenos, H.W. The effect of working memory performance on functional MRI in schizophrenia / H.W. Thermenos [et al.] // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 74, №2-3. - P. 179-194.

70. Ustun, T.B. Multiple-informant ranking of the disabling effects of different health conditions in 14 countries. WHO/NIH Joint Project CAR Study Group / T.B. Ustun [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol. 354, №9173. - P. 111-115.

71. van der Stelt, O. Auditory P300 in high-risk, recent-onset and chronic schizophrenia / O. van der Stelt, J.A. Lieberman, A. Belger // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 77, №2-3. - P. 309-320.

72. Volk, D.W. Alterations in metabotropic glutamate receptor 1alpha and regulator of G protein signaling 4 in the prefrontal cortex in schizophrenia / D.W. Volk, S.M. Eggan, D.A. Lewis // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 167, №12. - P. 1489-1498.

73. Walker, E. Prediction of adult-onset schizophrenia from childhood home movies of the patients / E. Walker, R.J. Lewine // Am. J. Psychiatry. - 1990. - Vol. 147, №8. - P. 1052-1056.

74. Wang, Q. Abnormalities in connectivity of white-matter tracts in patients with familial and non-familial schizophrenia / Q. Wang [et al.] // Psychol. Med. - 2010.

- P. 1-10.

75. Weber, M. The effects of the dopamine D2 agonist sumanirole on prepulse inhibition in rats / M. Weber [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2010. - Vol. 20, №6. - P. 421-425.

76. Weickert, C.S. Human dysbindin (DTNBP1) gene expression in normal brain and in schizophrenic prefrontal cortex and midbrain / C.S. Weickert [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2004. - Vol. 61, №6. - P. 544-555.

77. Weickert, C.S. Reduced DTNBP1 (dysbindin-1) mRNA in the hippocampal formation of schizophrenia patients / C.S. Weickert [et al.] // Schizophr. Res. - 2008. - Vol. 98, №1-3. - P. 105-110.

78. Weinberg, S.M. Minor physical anomalies in schizophrenia: a meta-analysis / S.M. Weinberg [et al.] // Schizophr. Res. - 2007. - Vol. 89, №1-3. - P. 72-85.

79. Weinberger, D.R. Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia / D.R. Weinberger [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 50, №11. - P. 825-844.

80. Zhang, J.P. Meta-analysis of genetic variation in DTNBP1 and general cognitive ability / J.P. Zhang [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 68, №12. - P. 1126-1133.