Возможности патогенетической терапии гриппа

В.В. ЦВЕТКОВ, Научно-исследовательский институт гриппа Минздрава России, Санкт-Петербург

ВОЗМОЖНОСТИ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГРИППА

Заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными инфекциями в РФ сохраняется на достаточно высоком уровне. В свою очередь, экономический ущерб от сезонного гриппа достигает 100 млрд руб. в год, что составляет около 85% экономических потерь от всех инфекционных болезней. В большинстве случаев грипп протекает доброкачественно в течение 2-5 дней, исход благоприятный. К наиболее опасным осложнениям, угрожающим жизни больного, стоит отнести прежде всего различные респираторные нарушения, а также синдром системной воспалительной реакции. Лечение больных гриппом необходимо осуществлять с учетом вероятной динамики нарастания симптомов, развития осложнений и тяжелых нарушений со стороны жизненно важных органов. Главными задачами патогенетической терапии гриппа на ранних стадиях заболевания являются: 1) нормализация ферментативной активности белков и, как следствие, всех физиологических процессов, нарушенных вследствие чрезмерного повышения температуры; 2) ограничение местной воспалительной реакции за счет своевременного применения противовоспалительных препаратов; 3) антиоксидантная защита от активных форм кислорода, продуцируемых в большом количестве

в очаге воспаления.

Ключевые слова: грипп, Л(И1Ы1)рйт09, патогенетическая терапия, противовоспалительная терапия, антиоксидантная терапия

Заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными инфекциями (ОРИ) в РФ в последние годы сохраняется на достаточно высоком уровне. Так, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека РФ, в 2012 г. заболеваемость гриппом и ОРИ составила 19 913,55 на 100 тыс. населения (в 2011 г. - 21 654,4 на 100 тыс. населения), в т. ч. гриппом - 17,25 на 100 тыс. населения (в 2011 г. - 217,6 на 100 тыс. населения).

В отличие от эпидемий гриппа, практически ежегодно поражающих население, пандемии случаются гораздо реже, но имеют более тяжелые медицинские и социальные последствия. Последняя пандемия гриппа А(НШ1) 2009 г. была вызвана вирусом смешанного (тройного) происхождения, содержащим в геноме гены вирусов свиней, птиц и человека [1]. Вирусные изоляты, полученные от первых пациентов, принадлежали к подтипу А(НШ1), однако антигенные различия сезонного вируса с мексиканскими и калифорнийскими вирусами А(НШ1^ были просто поразительны. Контагиозность нового вируса и степень его патогенности свидетельствовали о высоком пандемическом потенциале. С марта 2009 г. по январь 2010 г. вирус распространился более чем в 210 странах мира. В России первые три случая заболеваний были выявлены в Москве с 21 по 10 июня 2009 г. у россиян, прибывших из США и Италии [2]. Высокий риск тяжелого течения заболевания и возникновения осложнений был отмечен в трех группах риска: 1) беременные женщины, особенно в 3-м триместре беременности; 2) дети до 2 лет; 3) пациенты, имеющие хронические заболевания дыхательной

системы [3]. В свою очередь, анализ летальности выявил, что наиболее часто отягчающими обстоятельствами являлись: 1) заболевания эндокринной системы; 2) ожирение; 3) иммуно-дефицитные состояния, включая ВИЧ, злокачественные болезни крови и новообразования; 4) заболевания сердечнососудистой системы; 5) беременность [3].

В настоящее время в мире циркулируют в основном два подтипа вируса гриппа типа А: Н3Ш - сезонный грипп и пандемический вирус 2009 г. и НШ1, который по-прежнему уверенно сохраняет свой эпидемический потенциал. Кроме того, события последних десятилетий доказали, что заболевание может быть вызвано несвойственным человеку вирусом птиц и различных млекопитающих. Птичий грипп в отношении человека является зоонозной инфекцией, источник инфекции - больные дикие и домашние птицы. Свой эпидемический потенциал может иметь любой из регистрируемых субтипов птичьего гриппа, однако в последнее время наибольший интерес представляют вирусы Н5Ш и Н7ОД. Именно с этими субтипами ассоциируется тяжелое течение заболевания и возможная передача от человека к человеку. Однако в ряде стран продолжают регистрировать новые случаи заболевания человека совершенно новыми субтипами птичьего гриппа. Только в 2013 г. было зарегистрировано три новых вируса, способных вызывать заболевание у человека (Н7Щ Н6Ш, Н10Щ [4].

ПАТОГЕНЕЗ ГРИППА

Входными воротами для вируса гриппа являются клетки мерцательного эпителия верхних дыхательных путей (носа, трахеи, бронхов), что объясняется наличием на поверхности этих клеток большого количества сиаловых рецепторов (6" сиалилактозамин). Тропность вирусов гриппа преимущественно к мерцательному эпителию дыхательных путей обуславливает локализацию первичного очага инфекции и клиническую

картину заболевания. Проведенный анализ функциональных доменов белков вируса гриппа A(H1N1)pdm09 показал, что современные пандемические вирусы гриппа имеют ряд принципиальных генетических дефектов, совокупность которых позволяет отнести их к умеренно патогенным вирусам [5].

Клиническая картина гриппа может существенно варьировать в зависимости от возраста больных, состояния иммунной системы, сопутствующих заболеваний, а также от серотипа вируса. Большинство клинических симптомов гриппозной инфекции являются проявлениями трех основных синдромов: интоксикационного, катарального и геморрагического [6]. Для интоксикационного синдрома при гриппе, согласно современным представлениям, характерно развитие эндогенной интоксикации. Так, известно, что далеко не всегда тяжесть течения гриппа коррелирует с наличием виремии или количеством вируса или его белков в крови больного. Часто при тяжелом течении гриппозной инфекции, прежде всего вызванной вирусами гриппа птиц, наоборот, возникают сложности с выявлением вируса не только в крови, но и в аспиратах из трахеи. Назначение только противовирусных средств, особенно в поздние сроки заболевания, в таких случаях, как правило, не способно изменить исход заболевания. В развитии катаральных проявлений, напротив, большое значение имеют экзогенные факторы как результат прямого поражения эпителиальных клеток дыхательных путей вирусом. В развитии геморрагического синдрома значение экзогенных и эндогенных факторов одинаково значимо. Поражение эндотелия сосудов вызвано как непосредственным токсическим действием белков вируса гриппа, так и действием эндогенных факторов, например медиаторами воспаления, повышающими проницаемость сосудистой стенки.

В большинстве случаев грипп протекает доброкачественно в течение 2-5 дней, исход благоприятный. Однако, по данным ВОЗ, у 10-30% госпитализированных больных возможно развитие осложненных форм гриппа, что значительно уменьшает шансы больного на благоприятный исход заболевания. Подобные осложненные формы течения заболевания характеризуются рядом неотложных состояний, как правило, являющихся результатом крайне тяжелого, гипертоксического течения инфекции, а также рядом вторичных осложнений. К наиболее опасным осложнениям, угрожающим жизни больного, стоит отнести прежде всего различные респираторные нарушения, а также синдром системной воспалительной реакции (SIRS). Основными причинами смерти больных с тяжелым/осложненным течением гриппа являются острая дыхательная недостаточность (ОДН), а также синдром системной воспалительной реакции с последующим развитием полиорганной недостаточности.

Причины развития ОДН как одного из наиболее часто встречающихся при гриппе неотложных состояний весьма разнообразны. С одной стороны, ОДН может быть обусловлена тем или иным респираторным поражением, с другой стороны, причиной развития ОДН у больного гриппом может стать поражение центральной нервной системы. Патология респираторного тракта может возникать вследствие первичного вирусного поражения легких с последующим развитием

вирусной пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и токсического отека легких. Причиной ОДН также может стать вирус-опосредованное развитие ложного крупа за счет отека голосовых связок и рефлекторного спазма мышц гортани. К патологиям центральной нервной системы, способным привести к развитию ОДН, можно отнести отек и набухание головного мозга, а также развитие очаговых нарушений мозгового кровообращения. Основными клиническими признаками ОДН является одышка, акроцианоз, потливость, тахикардия, нарушение ритма дыхания и нервно-психического статуса, которые зависят от степени гипоксемии и гиперкапнии, метаболического или смешанного ацидоза.

ОРДС представляет собой один из ведущих патологических механизмов, определяющих риск неблагоприятного течения гриппа у беременных. Развитие ОРДС реализуется за счет вирус-опосредованного цитолиза эпителиоцитов дыхательных путей, в особенности бронхиол и альвеолоцитов. Вследствие этого возникает массивная экссудация богатой белками жидкости из микрососудов в интерстиций, затем - в альвеолы и бронхиолы, нарушается продукция сурфактанта, формируются микроателектазы и внутрилегочные шунты, что в конечном итоге приводит к развитию прогрессирующей гипоксемии с последующим повреждением головного мозга и других органов.

Большинство клинических симптомов

гриппозной инфекции являются проявлениями трех основных синдромов: интоксикационного, катарального и геморрагического

Механизм формирования отека легких у больных тяжелыми формами гриппа, как правило, мембраногенный. Первичное нарушение проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран легких возникает при развитии и прогрессировании как ОРДС, так и вторичной пневмонии. Однако при наличии сопутствующей хронической патологии сердечно-сосудистой системы на фоне тяжелого течения гриппа возможно развитие и гидростатического (кардиогенного) отека легких.

Интоксикация при гриппе напрямую связана с развитием сначала местной, а затем системной воспалительной реакции. Первым рубежом защиты организма от вируса являются факторы врожденного неспецифического иммунного ответа. Клетки способны детектировать т. н. патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РЛМР8) за счет ряда рецепторов. В первую очередь это ТоП-Нке-рецепторы (ПИ) 3, 7, 9, детектирующие одно- и двухцепочечные молекулы вирусной РНК, ИЮ-Нке-рецепторы (ИИ) и №об-Нке-рецепторы (ЖКб). Их активация запускает каскад биохимических реакций, который в конечном счете реализуется в активации №-кВ и различных интерфе-рон-регулирующих факторов (ШБ), включающих транскрипцию генов про- и противовоспалительных цитокинов и хемо-кинов (Т№-а, ПЛ, 1Ь-6, И-8, И-Щ Щ ССИ2). Именно эти события предшествуют развитию местной воспалительной реакции и привлечению в очаг воспаления иммунокомпетент-

ных клеток (нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток и лимфоцитов). Кроме того, проникновение вируса в клетку, как правило, отражается на ключевых биохимических процессах: усиливается перекисное окисление липидов, изменяется про-теинкиназная активность и митохондриальное дыхание, активируется апоптоз. Стоит отметить, что вирусы гриппа человека обладают целым набором механизмов регуляции этих биохимических процессов и способны защитить зараженную клетку от разрушающего воздействия факторов иммунной системы. Подобная регуляция осуществляется сугубо в интересах вируса, и наибольший ущерб может достигаться в близлежащих здоровых тканях. В структуре HA и NA - наиболее патогенных вирусов гриппа обнаружены домены, обладающие протеолитиче-ской активностью [7]. С одной стороны, это способствует активации мембранных металлопротеаз и плазминогена, которые ускоряют отщепление секретируемых клеткой цитокинов, а с другой - снижает активность ферментов антиоксидантной защиты клетки, что приводит к дополнительной активации перекисного окисления липидов. Продуктами перекисного окисления липидов являются высокореакционноспособные органические пероксиды и гидропероксиды, а также проста-гландины, лейкотриены и тромбоксан, которые также являются медиаторами воспаления. Все эти механизмы способствуют развитию выраженной провоспалительной реакции, опосредованной медиаторами воспаления. При неспособности иммунной системы больного к локализации очага инфекции в процесс вовлекаются все новые и новые близлежащие клетки, а их деструкция уже может быть не связана непосредственно с фактом заражения вирусом.

Системная воспалительная реакция, часто именуемая в литературе как «цитокиновый шторм», проявляется резким повышением температуры (более 38 °C), «сбоем» механизмов иммунного контроля, нарастанием симптомов интоксикации с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности. Следствием системной воспалительной реакции являются инфекционно-токсический шок (ИТШ), инфекционно-токсическая энцефалопатия (ИТЭ), отек и набухание головного мозга с развитием или усугублением ОДН. Существенный вклад в развитие SIRS на ранних стадиях заболевания может внести активация системы интерферона. Известно, что вирусы гриппа являются эффективными индукторами как интерферона-а, так и интерферона-р. Локальная продукция интерферонов, с одной стороны, выполняет защитную функцию и способствует ограничению очага инфекции, а с другой - усугубляет местную воспалительную реакцию и усиливает апоптоз. При развитии инфекции действие интерферо-нов выходит за пределы очага воспаления и носит уже системный характер, поддерживая SIRS.

ВОЗМОЖНОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Лечение больных гриппом необходимо осуществлять с учетом вероятной динамики нарастания симптомов, развития осложнений и тяжелых нарушений со стороны жизненно важных органов. В этой связи одной из главных причин

невысокой эффективности лечения гриппа и развития у пациентов тяжелых/осложненных форм заболевания является неверное стартовое лечение и отсутствие принципов комплексной поэтапной терапии.

Главными задачами стартовой терапии гриппа являются:

1. Блокада репликации вируса до начала генерализации инфекционного процесса и развития устойчивой виремии, снижение вероятности диссеминации вирусной инфекции.

2. Подавление развития «цитокинового шторма», остановка провоспалительного ответа, ограничение очага инфекции.

3. Уменьшение продукции активных радикалов кислорода, способствующих изменчивости вируса и проявлению его патогенности.

Согласно принципу поэтапного лечения любая гриппозная инфекция должна рассматриваться как потенциально тяжелое заболевание, угрожающее больному серьезными осложнениями. Пациенты с гриппом требуют особого внимания в первые 4-6 дней заболевания. Даже при наличии обычных симптомов гриппа в этот период необходимо одновременное назначение как противовирусной, так и патогенетической терапии. Сочетание противовирусной, противовоспалительной и антиоксидантной терапии на начальном этапе в большинстве случаев позволяет ограничить развитие тяжелых форм заболевания и тем более предупредить смертельные исходы. Главными задачами патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания являются:

1. Нормализация ферментативной активности белков и, как следствие, всех физиологических процессов, протекающих в организме, которые нарушены вследствие чрезмерного повышения температуры.

2. Ограничение местной воспалительной реакции за счет своевременного применения противовоспалительных препаратов.

3. Антиоксидантная защита от активных форм кислорода, продуцируемых в большом количестве в очаге воспаления. Активные формы кислорода, помимо прямого деструктивного действия, также могут выступать в качестве медиаторов воспаления, рецептором в данном случае могут являться ИК-4.

Очевидно, что на ранней стадии развития воспалительной реакции весьма эффективным было бы уменьшение проницаемости капилляров для иммунокомпетентных клеток. В то же время стабилизация лизосом позволила бы избежать чрезмерного разрушения клеток с выделением деструктивных компонентов, а торможение синтеза макроэргических фосфатов (АТФ) позволило бы снизить уровень метаболизма и синтеза медиаторов. Несомненно, следует отметить все возрастающий интерес к применению ингибиторов протеолиза в терапии различных вирусных инфекций. Этот класс препаратов в РФ представлен апротинином. Блокадой протеолиза достигается несколько важных патогенетических эффектов [8]:

1. Нарушение процессов созревания НА.

2. Нарушение селективного протеолиза вирус-специфических белков с образованием сигнальных пептидов.

3. Блокада активации клеточных металлопротеаз и эластазы нейтрофилов и макрофагов как важнейших деструктив-

ных компонентов инфекции в легких. Продукты протео-лиза эластина легких являются индукторами терминальных стадий «цитокинового шторма». Но все же наиболее простой и реалистичный механизм противовоспалительного и антиоксидантного действия заключается в прямом торможении синтеза/секреции или инактивации медиаторов воспаления и активных форм кислорода. Для реализации этого механизма существует широкий выбор лекарственных средств, прежде всего среди нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), анти-гистаминных и антиоксидантных препаратов. Из группы нестероидных противовоспалительных препаратов целесообразно назначение лекарственных форм, обладающих как выраженным жаропонижающим, так и выраженным противовоспалительным действием. Противовоспалительную терапию необходимо начинать в сочетании с этиотропной терапией с первых дней заболевания. Эффективность НПВП в отношении гриппоподобных симптомов и снижения температуры тела у больных с ОРИ показана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [9].

Особый интерес представляют комбинированные симптоматические препараты, обладающие как выраженным противовоспалительным и жаропонижающим, так и антиокси-дантным действием. Эффективность сочетания парацетамола, хлорфенамина и фенилэфрина в отношении гриппопо-добных симптомов была подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [10]. Показаниями для использования дополнительных жаропонижающих средств могут являться абсолютные цифры термометрии (выше 38-38,5 °С), выраженные мозговые и сердечно-сосудистые нарушения. В этой связи более удобной формой комбинированного препарата является форма, в которой парацетамол может быть принят больным отдельно от всех остальных составляющих. Примером такого комбинированного симптоматического средства является препарат АнвиМакс, в состав которого, кроме парацетамола, входит аскорбиновая

кислота, кальция глюконат, блокатор ионного канала белка M2 римантадин, а также рутозид и лоратадин. В отношении производного адамантана в составе препарата АнвиМакс необходимо подчеркнуть, что многие современные вирусы гриппа резистентны к ремантадину и римантадин-содержа-щим препаратам [11]. Однако известно, что мутации лекарственной резистентности могут быть обратимы. В качестве антиоксидантного средства комбинированные симптоматические препараты могут содержать флавоноид (рутозид, дигидрокверцетин), витамины (витамин E, витамин С) и янтарную кислоту. Примером такого комбинированного лекарственного средства с выраженным антиоксидантным действием является отечественный препарат Инфлюнет. Сочетание жаропонижающих, антигистаминных и антиокси-дантных средств позволяет достичь максимального противовоспалительного эффекта, ограничить очаг воспаления и предупредить развитие грозных осложнений гриппа, таких как ОРДС и SIRS. Установлено, что применение препарата АнвиМакс в лечении больных гриппом и ОРИ позволяет не только уменьшить длительность течения заболевания и степень выраженности гриппоподобных симптомов, но и снизить частоту развития осложнений [12].

Если на ранних стадиях гриппа терапия должна быть направлена на ограничение распространения вируса и уничтожение инфицированных клеток, то в более поздние периоды использование препаратов, способствующих активации апоптоза клеток, нецелесообразно и, более того, может только усугубить течение заболевания. Период от 6 до 12 сут. является критическим. Именно в это время возможен переход к тяжелой/осложненной форме гриппа. В таких случаях лечение больных, как правило, проводится в условиях ПИТ и даже на поздних сроках заболевания включает в себя все составляющие комплексной терапии гриппа с применением внутривенных форм противовирусных препаратов, антибактериальной терапии, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и трансмембранной оксигенации крови (ТМОК).

ЛИТЕРАТУРА

1. Garten RJ, Davis CT, Russell CA et al. Antigenic and henetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans.

Science, 2009, 325 (5937): 197-201.

2. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г и др. Изоляция 24.05.2009 года и депонирование в Государственную коллекцию вирусов первого штамма A/Moscow/01/2009(H1N1)swl, подобного свиному вирусу A(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 года больного в г. Москве. Вопросы вирусологии, 2009, 5: 10-14.

3. Van Kerkhove MD, Vandemaele KA, Shinde V, Jaramillo-Gutierrez G, Koukounari A et al. Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis. PLoS Med, 2011, 8(7): e100105.

4. Kelvin KW To, Alan KL Tsang, Jasper FW Chan, Vincent CC Cheng, Honglin Chen, Kwok-Yung Yuen. Emergence in China of human disease due to avian influenza A(H10N8) e Cause for concern? Journal of Infection, 2014, 1, 11: 3.

5. Покровский В.И., Киселев О.И. Пандемический грипп H1N1. СПб.: Росток, 2010.

6. Denholm JT, Gordon CL, Johnson PD et al. Hospitalised adult patients with pandemic (H1N1) 2009 influenza in Melbourne, Australia. MJA, 2010, 192 (2): 84-86.

7. Fernandez-Sesma A, Marukian S, Ebersole BJ et al. Influenza Virus Evades Innate and Adaptive Immunity via the NS1 Protein.J. Virol, 2006, 80: 6295-6304.

8. Киселев О.И., Цыбалова Л.М., Покровский В.И. Грипп. Эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. М.: МИА, 2012: 491.

9. Grebe W, Ionescu E, Gold MS, Liu JM, Frank WO. A multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled, parallel-group comparison of diclofenac-K and ibuprofen for the treatment of adults with influenza-like symptoms. Clin Ther, 2003, 25 (2): 444-58.

10. Paulo Dornelles Picon et al. Symptomatic treatment of the common cold with a fixed-dose combination of paracetamol, chlorphenamine and phenylephrine: a randomized, placebo-controlled trial. BMC Infectious Diseases, 2013, 13: 556.

11. De Clercq E. Antiviral agents active against influenza A viruses. Nat. Rev. Drug. Disc, 2006, 5: 1015-1021.

12. Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Барсук А.Л. Исследование клинической эффективности и переносимости препарата АнвиМакс при лечении ОРВИ (гриппа). Справочник поликлинического врача, 2010, 1: 3-7.