НОВЫЕ ЭФИРЫ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
NEW ESTERS OF HYDROXIMIC ACIDS AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается новых производных эфиров гидроксамовых кислот, промежуточных соединений и способов их получения, указанных соединений для использования в терапии, фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, способов лечения заболеваний, включающих введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества указанного соединения и применения указанных соединений в производстве лекарственных средств.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается новых соединений, которые могут ингибировать ангиогенез, то есть которые могут ингибировать образование или развитие новых кровеносных сосудов. Полагают, что указанные соединения могут быть полезны при лечении разных заболеваний, таких как опухолевые заболевания и, в частности, рак.
В настоящее время общепринято, что блокирующий ангиогенез вокруг опухолей может быть продуктивным способом лечения рака, возможно, как вспомогательное лечение. Это также отражено в большом количестве исследовательских проектов и клинических испытаний ингибиторов ангиогенеза с различными ингибирующими подходами. Определено, что в настоящее время более 300 лекарств-кандидатов находятся на различных стадиях исследования [Matter, DDT, 6, 1005-1024, 2001]. Образование новых кровеносных сосудов представляет собой очень сложный процесс, который можно планировать рядом различных способов. Поэтому лекарства-кандидаты включают ингибиторы металлопротеазы, ингибиторы образования сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторы рецепторов VEGF, антагонист интегрина, антитела фактора роста и др.
Особый интерес для настоящего изобретения представляют ингибиторы рецепторов VEGF, наиболее интересны ингибиторы рецепторов VEGFR-2 (KDR). Наиболее клинически отработанным ингибитором рецепторов VEGF является семаксаниб от Sugen, который недавно снят с производства на III фазе исследования. Однако продолжаются разработки аналогов семаксаниба. Другим ингибитором рецепторов VEGF, находящимся на клиническом испытании, является PTK-787 от Novartis, который недавно поступил на III фазу исследования. Билодо рассматривает такие ингибиторы, находящиеся на клинических испытаниях, в работе Expert Opin. Investig. Drugs., 11, 737-745, 2002.
WO 01/29009 и WO 01/58899 описывают производные пиридина как ингибиторы тирозинкиназы рецепторов VEGF и VEGF-зависимой пролифирации клеток.
WO 02/090346 описывает производные фталазина как ингибиторы тирозинкиназы рецепторов VEGF с ангиогенез-ингибирующей активностью.
WO 04/056806 описывает соединения 2-(1-H-индазол-6-иламино)бензамида как ингибиторы протеинкиназ, которые могут быть полезны для лечения глазных заболеваний.
PCT-публикации WO 00/27819, WO 00/27820, WO 01/55114, WO 01/81311, WO 01/85671, WO 01/85691, WO 01/85715, WO 02/055501, WO 02/066470, WO 02/090349, WO 02/090352, WO 03/000678, WO 02/068406, WO 03/040101 и WO 03/040102 описывают производные амида антраниловой кислоты, которые включают соединения общей структуры A, их получение и использование в качестве ингибиторов тирозинкиназы рецепторов VEGF для лечения заболеваний связанных с VEGF-зависимой пролифирацией клеток.
Использование производных амида антраниловой кислоты для других терапевтических целей раскрыто ранее, например, в патенте США 3409668 (аналгетик, противовоспалительный агент, противоязвенный агент) и в EP 564356 (антагонист ангиотензина II).
PCT-публикации WO 02/06213 и WO 99/01426 описывают производные замещенной фениламинобензгидроксамовой кислоты, которые включают соединения общей структуры B в качестве MEK-ингибиторов, их фармацевтические композиции и способы их применения.
Патент США 5155110 описывает производные гидроксамовой кислоты, обладающие свойствами ингибирования циклооксигеназы и 5-липоксигеназы и фармацевтические композиции для лечения состояний, на которые благоприятным образом влияет ингибирование. Ссылка не раскрывает тирозинкиназную ингибирующую активность описанных производных эфиров гидроксамовых кислот.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявители настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новый класс эфиров гидроксамовых кислот демонстрирует высокую рецепторную тирозинкиназную ингибирующую активность на конкретном рецепторе VEGF, а именно VEGFR-2, часто обозначаемом как рецептор KDR. Новые эфиры гидроксамовых кислот по настоящему изобретению могут иметь ряд преимуществ по сравнению с известными структурно родственными амидами антраниловой кислоты. Соединения по настоящему изобретению могут обладать улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, например улучшенной растворимостью, абсорбцией и метаболической стабильностью по сравнению с известными структурно родственными амидами антраниловой кислоты.
Таким образом, изобретение касается соединений общей формулы I
1
где R обозначает водород или линейный, разветвленный и/или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро и циано;
2
D обозначает атом азота или C-R;
3
E обозначает атом азота или C-R;
4
F обозначает атом азота или C-R;
5
G обозначает атом азота или C-R;
2
3
4
5
2
3
3
4
4
5
R, R, R и R являются одинаковыми или разными и индивидуально представляют водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, формил, аминокарбонил, алкилкарбониламино линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, формил, аминокарбонил и алкилкарбониламино, или R и R, или R и R, или R и R вместе с атомами С, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
2
6
6
W обозначает атом кислорода, серы, два атома водорода, =CH, =N-O-R или группу =N(R);
6
R обозначает водород, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкенил, арил, гетероарил, алкенил, алкинил или алкил;
2
i
2
j
2
k
2
m
2
n
2
p
2
q
2
r
2
s
2
t
2
u
2
w
2
z
7
X и Y независимо обозначают радикал формулы -(CH)-NH-C(O)-(CH)-, -(CH)-C(O)-(CH)-, -(CH)-, -(CH)-CH=CH-(CH)-, -(CH)-O-(CH)-, -(CH)-NH-(CH)-, -(CH)-C(O)-NH-(CH)-, где i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, w и z равны целым числам от 0 до 6, причем указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R;
7
R обозначает водород, оксо, тиоксо, галоген, гидроксил, амино, имино, нитро, карбокси, карбамоил, циано, циклоалкил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил-гетероарил, гетероциклоалкилкарбониламино, циклоалкенил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиимино, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, формил, аминокарбонил и алкилкарбониламино, причем указанные амино, имино, циклоалкил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил-гетероарил, гетероциклоалкилкарбониламино, циклоалкенил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиимино, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминокарбонил и алкилкарбониламино необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, галоген, оксо, тиоксо, гидроксил, амино, имино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминокарбонилокси, гетероарилсульфониламино, формил, аминокарбонил, трифторметил, алкилкарбониламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, гетероарил, циклоалкил, алкил, циклоалкенил, алкенил, алкинил и алкиламинокарбонил;
8
B обозначает арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил или циклоалкенил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R;
8
7
R обозначает водород, галоген, гидроксил, амино, имино, оксо, тиоксо, нитро, карбокси, циано, алкокси, фенокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкоксикарбамоил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, формил, аминокарбонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, аминокарбонилокси, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, алкиламинокарбонил и линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, причем указанные амино, алкокси, фенокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкоксикарбамоил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, аминокарбонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, аминокарбонилокси, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, алкиламинокарбонил и линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R;
9
A обозначает линейный, разветвленный и/или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R;
9
7
R обозначает водород, оксо, галоген, трифторметил, гидроксил, амино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкилсульфонил, формил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, причем указанные амино, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R;
и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов;
при условии, что соединение не является
2-[(2-хлор-4-иодфенил)амино]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамидом,
2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]-N-метокси)-N-метилбензамидом,
2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-N-гидрокси-N-метилбензамидом,
N-метокси-2-[3-((E)-2-пиридин-2-илвинил)-1H-индазол-6-иламино]бензамидом,
N-изопропокси-2-[3-((E)-2-пиридин-2-илвинил)-1H-индазол-6-иламино]бензамидом или
N-аллилокси-2-[3-((E)-2-пиридин-2-илвинил)-1H-индазол-6-иламино]бензамидом.
В другом аспекте изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Еще в одном аспекте изобретение касается способа профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний, связанных с нерегулируемым ангиогенезом, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту.
Еще в одном аспекте изобретение касается применения соединений формулы I для производства лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний, связанных с нерегулируемым ангиогенезом, например рака.
Еще в одном аспекте изобретение касается промежуточных соединений, пригодных для синтеза соединений формулы I, способов получения соединений формулы I и указанных промежуточных продуктов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На чертеже показана структура слитого белка GST-KDR-cyt и GST-PLCy.
A. Слитый белок, содержащий внутриклеточный домен (аминокислоты с 793 по 1357) KDR и N-терминально присоединенный к GST, сконструирован для экспрессии в клетках насекомых Sf9.
B. Слитый белок, содержащий два домена SH2 и два сайта фосфорилирования (аминокислоты с 541 по 797) и N-терминально присоединенный к GST, сконструирован и экспрессирован в E. coli.
TM: трансмембранный домен; GST: глутатион-S-трансфераза; SH2: домен Src-гомология 2; SH3: домен Src-гомология 3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Подразумевается, что выражение "углеводородный радикал" обозначает радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, который может включать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей и содержать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-20 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-12, например 1-6, например 1-4, например 1-3, например 1-2 атомов углерода. Данное выражение включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, которые указаны ниже.
В данном контексте подразумевается, что термин "алкил" обозначает радикал, полученный, если от углеводорода удален один атом водорода. Указанный алкил содержит 1-20, предпочтительно 1-12, например 2-6, например 3-4 атома углерода. Данный термин включает подклассы нормальных алкилов (н-алкилов), вторичных и третичных алкилов, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
Подразумевается, что термин "циклоалкил" обозначает насыщенный циклоалкановый радикал, включая полициклические радикалы, например бициклические или трициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности 3-8 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантил.
Подразумевается, что термин "циклоалкенил" обозначает моно-, ди-, три- или тетраненасыщенные неароматические циклические углеводородные радикалы, включая полициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, обычно 3-10 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептенил или бицикло[4.1.0]гептенил.
Подразумевается, что термин "алкенил" обозначает моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этенил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, ноненил или гексенил.
Подразумевается, что термин "алкинил" обозначает углеводородный радикал, содержащий 1-5 тройных C-C связей и 2-20 атомов углерода, алкановую цепь, обычно содержащую 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.
Подразумевается, что термин "гетероарил" включает радикалы, состоящие из гетероциклических ароматических колец, необязательно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащими 1-6 гетероатомов (выбранных из O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец с 1-4 гетероатомами или 1-2 гетероатомами, выбранными из O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец с 1-4 гетероатомами, в которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, таким как, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, пирролидинил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, [1,2,3]триазолил, изотиазолил, тетрагидрофуранил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, 2H-хроменил или бензофуранил.
Подразумевается, что термин "гетероциклоалкил" обозначает циклоалкильный радикал, который определен выше, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранные из O, N или S, например тетрагидропиранил, морфолин, имидазолидинил, бензо[1,3]диоксолил или пиперидинил.
Подразумевается, что термин "гетероциклоалкенил" обозначает циклоалкенильный радикал, который определен выше, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранные из О, N или S, например 1,6- дигидропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 4,5-дигидро-1H-[1,2,4]-триазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 1H-индазолил, 1H-пиразолил или 4,5-дигидроизоксазолил.
Подразумевается, что термин "арил" обозначает радикал, состоящий из ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-20 атомов углерода, например 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных карбоциклических колец, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом, таким как фенил, нафтил, антраценил, инденил или инданил.
Термин "карбоциклический" включает арил, циклоалканил и циклоалкенил, которые определены выше.
Термин "гетероциклический" включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, которые определены выше.
Подразумевается, что термин "галоген" обозначает заместитель из 7-й основной группы Периодической системы, предпочтительно фтор, хлор и бром.
Подразумевается, что термин "алкенилкарбонилокси" обозначает радикал формулы -O-C(O)-R, где R обозначает алкенил, который определен выше, например акрилоилокси.
2
2
Подразумевается, что термин "амино" обозначает радикал формулы -NR, где каждый R независимо обозначает водород, алкил, алкенил, циклоалкил или арил, которые определены выше, например -NH, аминофенил, метиламино, диэтиламино, циклогексиламино, -NH-фенил, трет-бутиламино или этиламино.
Подразумевается, что термин "имино" обозначает радикал формулы =N-R, где R обозначает водород или алкил, который определен выше.
Подразумевается, что термин "алкокси" обозначает радикал формулы -OR, где R обозначает алкил или алкенил, которые определены выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и др.
Подразумевается, что термин "алкилтио" обозначает радикал формулы -S-R, где R обозначает алкил, который определен выше.
Подразумевается, что термин "алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и др.
Подразумевается, что термин "алкилкарбонилокси" обозначает радикал формулы -O-C(O)-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.
Подразумевается, что термин "алкоксикарбонилокси" обозначает радикал формулы -O-C(O)-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше.
Подразумевается, что термин "алкилкарбонил" обозначает радикал формулы "-C(O)-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например ацетил.
2
Подразумевается, что термин "алкилуреидо" обозначает радикал формулы "-NR'-C(O)-NH-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает водород, алкил или циклоалкил, которые определены выше, например -NH-C(O)-NH, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо или н-пропилуреидо.
2
Подразумевается, что термин "алкилтиоуреидо" обозначает радикал формулы "-NR'-C(S)-NH-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает водород, алкил или циклоалкил, которые определены выше, например -NH-C(S)-NH.
2
Подразумевается, что термин "алкоксисульфонилокси" представляет радикал формулы -O-S(O)-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше.
Подразумевается, что термин "аминосульфонил" обозначает радикал формулы
2
2
-S(O)-NR, где каждый R независимо обозначает водород, алкил или арил, которые определены выше.
Подразумевается, что термин "аминокарбонилокси" обозначает радикал формулы -NR'-C(O)-O-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает алкил, который определен выше, например аминокарбонил-трет-бутокси.
2
Подразумевается, что термин "алкилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)-R, где R обозначает алкил, который определен выше, и R' обозначает водород или алкил, который определен выше, например метилсульфониламино.
2
Подразумевается, что термин "арилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)-R, где R обозначает арил, который определен выше, и R' обозначает водород или алкил, который определен выше, например фенилсульфониламино.
2
Подразумевается, что термин "гетероарилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)-R, где R обозначает гетероарил, который определен выше, и R' обозначает водород или алкил, который определен выше, например тиазолсульфониламино.
Подразумевается, что термин "алкоксиимино" обозначает радикал формулы =N-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метоксиимино.
Подразумевается, что термин "алкоксикарбамоил" обозначает радикал формулы -C(O)NR'-O-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает алкил, который определен выше.
2
Подразумевается, что термин "аминокарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)-NR', где каждый R' независимо обозначает водород, алкил, алкенил или арил, которые определены выше, например карбамоил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил или бутиламинокарбонил.
Подразумевается, что термин "алкилкарбониламино" обозначает радикал формулы -NR'-C(O)-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает алкил, который определен выше, например ацетиламино.
Подразумевается, что термин "гетероциклоалкилкарбониламино" обозначает радикал формулы -NR'-C(O)-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает гетероциклоалкил, который определен выше, например пирролидинилкарбониламино.
2
Подразумевается, что термин "арилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает арил, который определен выше.
2
Подразумевается, что термин "арилсульфонил" обозначает радикал формулы -S(O)-R, где R обозначает арил, который определен выше.
Подразумевается, что термин "алкилсульфонил" обозначает радикал формулы
2
-S(O)-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метилсульфонил.
Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соли, полученные взаимодействием соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно также получить взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак или подобные.
Подразумевается, что термин "сольват" обозначает класс, полученный взаимодействием соединения, например соединения формулы I, и растворителя, например спирта, глицерина или воды, где указанный класс находится в твердом виде. Если растворителем является вода, то указанный класс обозначается как гидрат.
Предпочтительные варианты соединений формулы I
В предпочтительном в настоящем варианте изобретения W обозначает кислород.
1
В другом предпочтительном варианте изобретения R обозначает водород.
2
3
4
5
Еще в одном предпочтительном варианте изобретения D обозначает C-R, E обозначает C-R, F обозначает C-R и G обозначает C-R.
2
3
4
5
Еще в одном предпочтительном варианте изобретения R, R, R и R обозначают водород, хлор, бром, фтор, метокси или метил.
3
4
5
Еще в одном предпочтительном варианте изобретения D обозначает азот, E обозначает C-R, F обозначает C-R и G обозначает C-R.
3
4
5
Еще в одном предпочтительном варианте изобретения R, R и R обозначают водород.
2
4
5
Еще в одном предпочтительном варианте изобретения D обозначает C-R, E обозначает азот, F обозначает C-R и G обозначает C-R.
2
4
5
Еще в одном предпочтительном варианте изобретения R, R и R обозначают водород.
8
Еще в одном предпочтительном варианте B обозначает фенил или пиридил, например 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
8
Еще в одном варианте B обозначает, нафтил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, 2H-хроменил, тиазолил, 4,5-дигидро-1H-[1,2,4]-триазолил, тетрагидропиранил, 1,6-дигидропиридинил, имидазолил, имидазолидинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолил, пиперидинил, пирролидинил, 4,5-дигидрооксазолил, изоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, пиримидинил, 1H-пиразолил, 1H-индазол-6-ил, хинолилинил или изохинолилинил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
8
8
Еще в одном варианте B обозначает 1H-индазол-6-ил, замещенный по 3 положению одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, причем указанный 1H-индазол-6-ил необязательно является дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
8
7
Еще в одном предпочтительном варианте R обозначает водород, галоген, алкокси, фенокси, алкоксикарбонил, карбокси, аминокарбонил, циано, алкил, оксо, гидрокси, амино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино или аминокарбонилокси, где указанный алкокси, фенокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбамоил, аминокарбонил, алкил, амино, гетероциклоалкил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино или аминокарбонилокси необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
8
2
7
Еще в одном предпочтительном варианте R обозначает водород, фтор, хлор, бром, циано, карбокси, оксо, -NH, гидрокси, метокси, фенокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбамоил, метиламинокарбонил, пирролидинилкарбониламино, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, метил, этил, пропил, морфолин, пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо, н-пропилуреидо, метиламино или этиламино, где указанный метокси, фенокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбамоил, трет-бутоксикарбонил, метиламинокарбонил, пирролидинилкарбониламино, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, метил, этил, пропил, морфолин, пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо, н-пропилуреидо, метиламино или этиламино необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
2
i
2
j
2
k
2
m
2
n
2
p
2
q
2
r
2
s
2
t
2
2
w
2
z
7
Еще в одном варианте X и Y независимо обозначает радикал формулы -(CH)NH-C(O)-(CH), -(CH)-C(O)-(CH)-, -(CH)-, -(CH)-CH=CH-(CH)-, -(CH)-O-(CH)-, -(CH)-NH-(CH)u-, -(CH)-C(O)-NH-(CH)-, где i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, w и z равны целым числам от 1 до 5, например от 2 до 4 или 3, где указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R;
2
2
2
3
2
2
2
2
Еще в одном предпочтительном варианте X обозначает связь, -CH-, -(CH)-, -CH(CH)-, -C(O)-, -C(O)-CH-, -(CH)-O-CH- или -CH=CH-.
2
i
2
j
2
n
2
p
2
q
2
r
2
S
2
t
2
u
7
Еще в одном предпочтительном варианте Y обозначает радикал формулы -(CH)NH-C(O)-(CH)-, где i равно целому числу от 1 до 4 и j равно 0; или Y обозначает радикал формулы -(CH)-, где n равно целому числу от 0 до 6; или Y обозначает радикал формулы -(CH)-C(O)-NH-(CH), где p равно целому числу от 0 до 6 и q равно 0; или Y обозначает радикал формулы -(CH)-O-(CH), где r равно целому числу от 0 до 6 и s равно целому числу от 0 до 1; или Y обозначает радикал формулы -(CH)-NH-(CH)-, где t равно целому числу от 0 до 4 и u равно целому числу от 0 до 1; где указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
4
2
2
2
2
2
2
4
2
2
2
2
2
2
2
2
3
В частности, Y обозначает связь, -CH-, -CH-CH-, -CH(CH)-, -CH-CH-O-, -(CH)-O-CH-, -(CH)-O-CH-, -(CH)-NH-C(O)-, -(CH)-NH-C(O)-, -CH-CH(OH)-CH-O-, -(CH)-NH-CH-, -(CH)-NH-CH-, -CH-CH-CH-, -CH-C(O)-, -CH-C(O)-NH- или -CH(CHNHSOCH)-.
6
10
3
10
3
10
3
6
2
5
1
6
2
10
9
Еще в одном предпочтительном варианте A обозначает (C-C)арил, (C-С)гетероциклоалкил, (C-С)циклоалкил, (C-C)циклоалкенил, (C-C)алкенил, (C-C)алкил, (C-C)гетероарил, гетероциклоалкенил или толуил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
6
9
10
14
3
4
5
2
3
4
5
3
4
5
6
7
8
10
6
3
4
5
6
7
9
4
5
3
4
5
9
В другом предпочтительном варианте A обозначает метил, этил, (C)арил, (C)арил, (C)арил, (C)арил, (C)алкил, (C)алкил, (C)алкил, (C)алкенил, (C)алкенил, (C)алкенил, (C)алкенил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкил, (C)циклоалкенил, (C)гетероарил, (C)гетероарил, (C)гетероарил, (C)гетероарил, (C)гетероарил, (C)гетероарил, (C)гетероциклоалкил, (C)гетероциклоалкил, (C)гетероциклоалкенил, (C)гетероциклоалкенил, (C)гетероциклоалкенил или толуил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
9
В частности, A обозначает метил, этил, аллил, бутенил, фенил, тиазолил, пиридил, трет-бутил, пропил, пентил, изобутил, бензо[1,3]диоксолил, инданил, нафтил, антраценил, тиазолил, тиофенил, оксадиазолил, изоксазолил, циклопропил, циклобутил, [1,2,3]триазолил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, адамантил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[4.1.0]гептенил, циклогептил, циклооктил, хинолинил, тетрагидрофуранил, 4,5-дигидрооксазолил или тетрагидропиранил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
9
7
Еще в одном предпочтительном варианте R обозначает водород, нитро, галоген, оксо, циано, трифторметил, карбокси, алкокси, алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, амино, арилсульфониламино, алкилтиоуреидо, алкилуреидо, гетероарилсульфониламино, алкилсульфониламино, аминокарбонил, аминокарбонилокси, арил, где указанный алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, гетероциклоалкил, гетероарил, амино, арилсульфониламино, алкилтиоуреидо, алкилуреидо, гетероарилсульфониламино, алкилсульфониламино, аминокарбонил, аминокарбонилокси или арил, необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
9
2
2
2
2
7
В частности, R обозначает водород, нитро, фтор, хлор, бром, йод, оксо, циано, карбокси, этенил, этинил, пропинил, бутинил, метокси, аминометил, аминоэтил, аминофенил, морфолин, карбометокси, циано, трифторметил, метил, трет-бутокси, этил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, ноненил, метилсульфанил, аминокарбонил-трет-бутокси, метилсульфониламино, тиазолсульфониламино, фенилсульфониламино, -NH-C(S)-NH, -NH-C(O)-NH, морфолинил, этиламинокарбонил, тиофен, амино или фенил, где указанный этенил, этинил, пропинил, бутинил, метокси, этокси, аминометил, аминоэтил, морфолин, карбометокси, циано, трифторметил, метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, ноненил, метилсульфанил, метилсульфониламино, тиазолсульфониламино, фенилсульфониламино, -NH-C(S)-NH, -NH-C(O)-NH, морфолинил, этиламинокарбонил, тиофен, амино или фенил необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
8
Еще в одном варианте B-R обозначает 4-пиридил, 4-фторфенил или 4-метоксифенил.
9
Еще в одном варианте A-R обозначает 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,6-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 6-фтор-2-хлорфенил, 4-фтор-2-хлорфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 4-карбометоксифенил, 4-цианофенил, хинолин-2-ил, фенил, 2-метилтиазол-4-ил или 4-метоксифенил.
7
Еще в одном предпочтительном варианте R обозначает водород, галоген, гидрокси, карбокси, карбамоил, циано, оксо, тиоксо, арил, алкил, алкокси, арилсульфонил, аминокарбонил, гетероциклоалкилгетероарил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкенил, алкоксикарбонил, алкокси, имино, алкоксиимино, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, циклоалкил или амино, где указанный арил, алкил, алкокси, алкоксиимино, арилсульфонил, аминокарбонил, гетероциклоалкилгетероарил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкенил, алкоксикарбонил, алкокси, имино, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, циклоалкил или амино необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкенилокси, гидрокси, циано, амино, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, алкил, алкокси, арил или оксо.
7
2
В частности, R обозначает водород, гидрокси, амино, -NH, диэтиламино, циклогексиламино, трет-бутиламино, оксо, тиоксо, фенил, пиридил, ацетиламино, фтор, метил, этил, пропил, бутил, морфолин, метокси, трет-бутокси, циклопропил, гидроксиэтил, метоксиимино, -NH-фенил, трифторацетил, ацетил, этокси, 2-ацетиламино-4-метилтиазол, трет-бутил, метилпиперазин, 2-гидроксиэтилпиперазинил, метилтиазол, гидроксипирролидин, диметиламино, толуил, трифторметил, метиламино, пирролидин, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбокси, карбамоил, циано, метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, акрилоилокси, циклопропил или 2,5-диоксоимазолидинил.
9
Еще в одном варианте A-R обозначает 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,6-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 6-фтор-2-хлорфенил, 4-фтор-2-хлорфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 4-карбометоксифенил, 4-цианофенил, хинолин-2-ил, фенил, 2-метилтиазол-4-ил или 4-метоксифенил.
8
8
Еще в одном предпочтительном варианте B обозначает 4-пиридил, необязательно замещенный по положению 2 радикалом R, или B обозначает фенил, необязательно имеющий до двух заместителей R, одинаковых или разных.
9
Еще в одном предпочтительном варианте A обозначает 1-фенил, замещенный по положению 4 бромом, фтором, метилом или хлором, необязательно дополнительно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
9
Еще в одном предпочтительном варианте A обозначает углеводородный радикал, содержащий 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, где указанный углеводородный радикал необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
9
Еще в одном предпочтительном варианте A обозначает фенил, замещенный, по меньшей мере, одним фтором, необязательно дополнительно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R.
Еще в одном предпочтительном на сегодняшний день варианте соединения общей формулы I имеют молекулярную массу ниже 1300 Дальтон, например ниже 900 Дальтон, например ниже 800 Дальтон, например ниже 700 Дальтон, например ниже 600 Дальтон, например ниже 500 Дальтон.
9
Еще в одном предпочтительном на сегодняшний день варианте A имеет не более двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R, отличных от водорода.
8
Еще в одном предпочтительном на сегодняшний день варианте B имеет не более двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R, отличных от водорода.
В частности, соединения формулы I можно выбрать из списка, включающего:
N-бензилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 1),
N-(4-нитробензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 2),
N-(2-нитробензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 3),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-трифторметилбензилокси)бензамид (соединение 4),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-трифторметилбензилокси)бензамид (соединение 5),
N2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(4-трифторметилбензилокси)бензамид (соединение 6),
N-(4-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 7),
N-(3-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 8),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(3,4,5-триметоксибензилокси)бензамид (соединение 9),
N-(4-хлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 10),
N-(3-хлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 11),
N-(2-хлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 12),
N-(2-бромбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 13),
N-(2,4-дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 14),
N-(3,4-дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение
15),
N-(2,6-дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 16),
N-(3,5-дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 17),
N-(2,3-дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 18),
N-(2,5-дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 19),
N-(2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 20),
N-(3-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 21),
N-(4-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 22),
N-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 23),
N-(2-хлор-4-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 24),
N-(3-хлор-2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 25),
метиловый эфир 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты (соединение 26),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 27),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(хинолин-2-илметокси)бензамид (соединение 28),
н-фенокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 29),
N-(2-феноксиэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 30),
N-(3-фенилпропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 31),
N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 32),
N-бензилокси-2-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 33),
2-(4-фторбензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 34),
2-(4-метоксибензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 35),
N-(4-цианофенокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 36),
N-(4-бромфенокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 37),
N-(4-фтор-2,6-диметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 38),
N-(4-фтор-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 39),
N-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 40),
N-(3-фтор-4-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 41),
N-(5-фтор-2-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 42),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензилокси)бензамид (соединение 43),
N-(4-бромбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 44),
N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 45),
N-(3-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 46),
N-(4-Метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 47)
N-[2-(3,3-Диметилбут-1-енил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 48),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-стирилбензилокси)бензамид (соединение 49),
N-[3-(3-гидроксипроп-1-инил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 50),
N-[3-(5-цианопент-1-инил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 51),
N-[2-(3-гидроксипроп-1-инил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 52),
2-[3-(2-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}фенил)проп-2-инилокси]
этиловый эфир уксусной кислоты (соединение 53),
N-[2-(3-метил-3H-имидазол-4-илэтинил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 54),
N-[3-(3-метил-3H-имидазол-4-илэтинил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 55),
N-(2-цианометилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 56),
N-(2-бензолсульфонилметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 57),
N-(4-гидроксиметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 58),
N-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 59),
N-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 60),
N-(4-фтор-3-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 61),
N-(4-метил-3-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 62),
N-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 63),
N-(2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 64),
N-(4-пентилоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 65),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-трифторметоксибензилокси)бензамид (соединение 66),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-трифторметоксибензилокси)бензамид (соединение 67),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(4-трифторметоксибензилокси)бензамид (соединение 68),
N-(2-дифторметоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 69),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-трифторметилсульфанилбензилокси)бензамид (соединение 70),
N-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 71),
N-(бензо[1,3]диоксол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 72),
N-(индан-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 73),
N-(3-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 74),
N-(2-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 75),
N-(4-циано-2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 76),
N-(3-бром-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 77),
N-(2-хлор-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 78),
N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 79),
N-(4-циано-2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 80),
N-(2-бром-5-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 81),
N-(4-цианонафталин-1-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 82),
N-(4-морфолин-4-илбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 83),
N-(2-морфолин-4-ил-бензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 84),
N-(2-аминобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 85),
N-(2-бензолсульфониламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 86),
метиловый эфир 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты
(соединение 87),
3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (соединение 88),
4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (соединение 89),
N-[4-(морфолин-4-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 90),
N-{3-[4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензилокси}-2-[(пиридин-4-
илметил)амино]бензамид (соединение 91),
N-[3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 92),
N-[3-(морфолин-4-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 93),
N-[3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 94),
N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 95),
N-[3-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 96),
N-[3-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 97),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-тиофен-2-илбензилокси)бензамид (соединение 98),
N-(4'-метоксибифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 99),
N-(нафталин-1-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 100),
N-(1-фенилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 101),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]бензамид (соединение 102),
N-(пиридин-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 103),
N-(2,6-дихлорпиридин-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 104),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(тиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 105),
N-(2-хлортиазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 106),
N-(2-фенилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 107),
N-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 108),
N-(3,5-диметилизоксазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 109),
N-(3-пропилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 110),
N-(5-хлортиофен-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 111),
N-[2-(4-цианофенил)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 112),
N-циклопентилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 113),
N-циклопропилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 114),
N-метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 115),
N-(2,2-диметилпропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 116),
N-(2-этилбутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 117),
N-(3-метилбутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 118),
N-циклобутилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 119),
N-циклогексилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 120),
N-циклогептилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 121),
N-циклооктилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 122),
N-(1-циклопентилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 123),
N-циклогексилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 124),
N-(2-циклопропилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 125),
N-(2-циклопентилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 126),
N-(3-циклопентилпропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 127),
N-(циклогекс-3-енилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 128),
N-(6-метилциклогекс-3-енилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 129),
N-(транс-4-гидроксиметилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 130),
N-(3-метоксициклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 131),
N-(адамантан-1-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 132)
N-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 133),
N-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 134),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидрофуран-2-илметокси)бензамид (соединение 135),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидрофуран-3-илметокси)бензамид (соединение 136),
N-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 137),
N-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 138),
N-(3-бутил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 139),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-2-илокси)бензамид (соединение 140),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид (соединение 141),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-2-илметокси)бензамид (соединение 142),
4-фтор-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 143),
2-фтор-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 144),
5-фтор-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 145),
3-метокси-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 146),
N-(4-хлорбензилокси)-3-метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 147),
4,5-диметокси-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 148),
N-бензилокси-4,5-диметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 149),
2-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 150),
N-бензилокси-2-метил-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 151),
5-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 152),
N-бензилокси-5-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 153),
5-бром-N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 154),
N-бензилокси-5-бром-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 155),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 156),
N-(2-хлор-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид
(соединение 157),
N-(4-циано-2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 158),
N-(3-бром-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 159),
N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 160),
N-(2-бромбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 161),
N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 162),
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 163),
N-циклопентилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 164),
N-бензилокси-2-(4-фторбензиламино)никотинамид (соединение 165),
N-бензилокси-2-(4-хлорбензиламино)никотинамид (соединение 166),
N-бензилокси-2-(4-метоксибензиламино)никотинамид (соединение 167),
N-бензилокси-2-(изохинолин-5-иламино)никотинамид (соединение 168),
N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотинамид (соединение 169),
N-бензилокси-3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотинамид (соединение 170),
N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотинамид (соединение 171),
N-бензилокси-2-(4-фторбензиламино)бензамид (соединение 172),
N-(4-цианобензилокси)-2-(4-фторбензиламино)бензамид (соединение 173),
2-(4-фторбензиламино)-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 174),
N-Бензилокси-2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензамид (соединение 175),
N-(2-бромбензилокси)-2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензамид (соединение 176),
метиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (соединение 177),
метиловый эфир 5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (соединение 178),
метиловый эфир 2-фтор-5-{[2-(4-фторбензилоксикарбамоил)фениламино]метил}бензойной кислоты (соединение 179),
метиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-2-фторбензойной кислоты (соединение 180),
5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойная кислота (соединение 181).
2-фтор-5-{[2-(4-фторбензилоксикарбамоил)фениламино]метил}бензойная кислота (соединение 182),
5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойная кислота (соединение 183),
5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 184),
5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)бензамид (соединение 185),
5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(4-гидроксибутил)бензамид (соединение 186),
5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-N-(3-диметиламинопропил)-2-фторбензамид (соединение 187),
5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)бензамид (соединение 188),
N-циклопентилметокси-2-[4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензиламино]бензамид (соединение 189),
N-циклопентилметокси-2-[4-фтор-3-(морфолин-4-карбонил)бензиламино]бензамид (соединение 190),
N-бензилокси-2-(4-метоксибензиламино)бензамид (соединение 191),
2-(4-метоксибензиламино)-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 192),
N-бензилокси-2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензамид (соединение 193),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензамид (соединение 194),
2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-(4-фторбензилокси)бензамид (соединение 195),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензамид (соединение 196),
2-[(бензофуран-5-илметил)амино]-N-(4-цианобензилокси)бензамид (соединение 197),
2-[(бензофуран-5-илметил)амино]-N-бензилоксибензамид (соединение 198),
2-[(бензофуран-5-илметил)амино]-N-(4-фторбензилокси)бензамид (соединение 199),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(2-оксо-2H-хромен-6-илметил)амино]бензамид (соединение 200),
N-(4-хлорбензилокси)-2-(4-цианобензиламино)бензамид (соединение 201),
2-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 202),
N-бензилокси-2-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 203),
2-[(2-бромпиридин-4-илметил)амино]-N-(4-фторбензилокси)бензамид (соединение 204),
N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(2-гидроксипиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 205),
2-[(2-аминопиридин-4-илметил)амино]-N-(4-цианобензилокси)бензамид (соединение 206),
N-(4-фторбензилокси)-2-[(2-морфолин-4-ил-пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 207),
N-циклопентилметокси-2-[(2-метансульфониламинопиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 208),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(2-метансульфониламинопиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 209),
N-(4-цианобензилокси)-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 210),
N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 211),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 212),
N-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 213),
этиловый эфир [3-(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)уреидо]уксусной кислоты (соединение 214),
этиловый эфир (3-{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 215),
[3-(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)уреидо]уксусная кислота (соединение 216),
(3-{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино) метил]пиридин-2-ил}уреидо)уксусная кислота (соединение 217),
2-[3-(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-ил)уреидо]этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 218),
2-(3-{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 219),
N-(4-цианобензилокси)-2-({2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]пиридин-4-илметил}амино)бензамид (соединение 220),
N-циклопентилметокси-2-({2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]пиридин-4-илметил}амино)бензамид (соединение 221),
(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты (соединение 222),
{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты (соединение 223),
N-(4-цианобензилокси)-2-{[2-(2-гидроксиацетиламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 224),
этиловый эфир 4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (соединение 225),
N-(4-цианобензилокси)-2-{[2-(циклопропанкарбониламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 226),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(циклопропанкарбониламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 227),
N-циклопентилметокси-2-({2-[2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетиламино]пиридин-4-
илметил}амино)бензамид (соединение 228),
2-[(2-аминопиридин-4-илметил)амино]-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 229),
N-бензилокси-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 230),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 231),
N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 232),
N-циклопентилметокси-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 233),
2-[(хинолин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид (соединение 234),
N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 235),
N-бензилокси-2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 236),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 237),
N-бензилокси-2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 238),
N-(2,4-дихлорбензилокси)-2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 239),
N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)амино]бензамид (соединение 240),
N-бензилокси-2-[(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)амино]бензамид (соединение 241),
N-бензилокси-2-(2-имидазол-1-илэтиламино)бензамид (соединение 242),
N-циклопентилметокси-2-(2-имидазол-1-илэтиламино)бензамид (соединение 243),
N-(4-цианобензилокси)-2-(1-пиридин-4-илэтиламино)бензамид (соединение 244),
2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}-N-(тетрагидропиран-2-илметокси)бензамид (соединение 245),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(2-метоксиацетиламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 246),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 247),
N-циклопентилметокси-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензамид (соединение 248),
N-(3-йод-4-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 250),
N-(4-этилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 251),
N-(4-изопропилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 252),
N-(4-трет-бутилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 253),
N-(2-этилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 254),
N-(2-нон-1-енилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 255),
N-(4-фениламинометилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 256),
N-(4-диэтиламинометилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 257),
N-(2-карбамоилметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 258),
N-[4-циано-2-(2-метоксиэтокси)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 259),
N-(4-цианометил-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 260),
N-(5-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 261),
трет-бутиловый эфир 2-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение 262),
N-(2-ацетиламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 263),
N-(2-бензоиламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 264),
N-(2-метансульфониламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 265),
N-(4-ацетиламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 266),
N-(бифенил-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 267),
N-(бифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 268),
N-(3'-метоксибифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 269),
N-(2'-метоксибифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 270),
N-(3'-гидроксиметилбифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 271),
N-(3-феноксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 272),
N-(антрацен-9-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 273),
N-[4-(2-метилтиазол-4-ил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 274),
N-(2-метансульфониламино-1-фенилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 275),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметокси]бензамид (соединение 276),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-пара-толилизоксазол-5-илметокси)бензамид (соединение 277),
N-(3-метилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 278),
N-(3-этилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 279),
N-(3-бутилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 280),
N-(3-пентилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 281),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]бензамид (соединение 282),
N-(1-бензил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 283),
N-(1-циклопентил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 284),
N-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 285),
N-(3-феноксипропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 286),
N-(3-бензилоксипропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 287),
N-(2-бензилоксиэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 288),
N-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 289),
N-(3-бензоиламинопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 290),
N-(4-бензоиламинобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 291),
N-(2-метансульфониламиноэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 292),
N-(4-бензолсульфониламинобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 293),
N-(3-бензолсульфониламинопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 294),
N-[2-(4-цианобензолсульфониламино)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 295),
N-[3-(4-цианобензолсульфониламино)пропокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 296),
N-(3-фенилметансульфониламинопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 297),
N-(2-фенилметансульфониламиноэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 298),
N-[3-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфониламино)пропокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 299),
N-[2-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфониламино)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 300),
N-(2-бензиламиноэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 301),
N-(4-бензиламинобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 302),
трет-бутиловый эфир (2-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламиноокси}этил)карбаминовой кислоты (соединение 303),
трет-бутиловый эфир (3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламиноокси}пропил)карбаминовой кислоты (соединение 304),
трет-бутиловый эфир (4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламиноокси}бутил)карбаминовой кислоты (соединение 305),
N-[2-(3-фенилтиоуреидо)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 306),
N-[4-(3-фенилтиоуреидо)бутокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 307),
N-[2-(3-фенилуреидо)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 308),
N-[3-(3-фенилуреидо)пропокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 309),
N-[4-(3-фенилуреидо)бутокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 310),
N-(2-аминоэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 311),
N-(3-аминопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 312),
N-(4-аминобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 313),
N-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 314),
N-[(2-метоксифенилкарбамоил)метокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 315),
N-трет-бутокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 316),
N-изобутокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 317),
N-(2-метилаллилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 318),
N-(3-метилбут-2-енилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 319),
N-(4-гидроксипент-2-енилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 320),
N-циклопентилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 321),
N-циклооктилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 322),
N-(2-циклогексилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 323),
N-(2-метилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 324),
N-(4-метилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 325),
N-(4-метоксициклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 326),
N-(3-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 327),
N-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 328),
трет-бутиловый эфир бензил-(2-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}циклогексил)карбаминовой кислоты (соединение 329),
N-(2-бензиламиноциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 330),
N-(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 331),
N-(3-пентил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 332),
4-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 333),
N-(5-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 334),
2-бензиламино-N-бензилокси-никотинамид (соединение 335),
2-бензиламино-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 336),
N-бензилокси-2-(2-хлорбензиламино)никотинамид (соединение 337),
2-(2-хлорбензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 338),
N-бензилокси-2-(2,4-дихлорбензиламино)никотинамид (соединение 339),
2-(3,5-дихлорбензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 340),
N-бензилокси-2-(2-метоксибензиламино)никотинамид (соединение 341),
2-(2-метоксибензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 342),
N-бензилокси-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)никотинамид (соединение 343),
N-(2-бромбензилокси)-2-([1,2,4]триазол-4-иламино)никотинамид (соединение 344),
трет-бутиловый эфир 4-{[3-(4-метоксибензилоксикарбамоил)пиридин-2-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение 345),
N-бензилокси-5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензамид (соединение 346),
N-(2-бромбензилокси)-2-(3-циано-4-метоксибензиламино)бензамид (соединение 347),
N-(2-бромбензилокси)-2-(4-метансульфонилбензиламино)бензамид (соединение 348),
2-[4-(метоксииминометил)бензиламино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 349),
N-(2-бромбензилокси)-2-[(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 350),
N-бензилокси-2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 351),
N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 352),
N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 353),
N-бензилокси-2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 354),
N-бензилокси-2-[(3-бромпиридин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 355),
2-[(3-бромпиридин-2-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 356),
N-(2,4-дихлорбензилокси)-2-[(2,6-диметоксипиримидин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 357),
N-бензилокси-2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 358),
N-(2,4-дихлорбензил)-2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 359),
N-бензилокси-2-[(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)амино]бензамид (соединение 360),
2-[(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 361),
N-бензилокси-2-[(3-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 362),
2-[(3-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 363),
N-бензилокси-2-[(5-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 364),
2-[(5-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 365),
2-[(2-этил-3H-имидазол-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 366),
N-бензилокси-2-[(2-этил-3H-имидазол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 367),
N-(2,5-дихлорбензилокси)-2-[(5-оксопирролидин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 368),
N-бензилокси-2-[(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 369),
N-бензилокси-2-[(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 370),
этиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 371),
этиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 372),
этиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 373),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 374),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 375),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 376),
этиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 377),
этиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 378),
этиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 379),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-метилизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 380),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-этилизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 381),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-пропилизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 382),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 383),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(3-этил-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 384),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(5-метил-3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 385),
N-бензилокси-2-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 386),
N-(4-цианобензилокси)-2-[2-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 387),
N-циклопентилметокси-2-[2-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 388),
N-(4-цианобензилокси)-2-[2-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 389),
N-циклопентилметокси-2-[2-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 390),
N-(4-цианобензилокси)-2-[2-(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 391),
N-циклопентилметокси-2-[2-(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 392),
N-бензилокси-2-[2-(2,4-диоксо-имидазолидин-1-ил)этиламино]бензамид (соединение 393),
N-бензилокси-2-[(6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 395),
N-бензилокси-2-[(2-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 396),
N-бензилокси-2-(2-бензилоксиэтиламино)бензамид (соединение 397),
N-(2-бензилоксикарбамоилфенил)изоникотинамид (соединение 398),
N-бензилокси-2-(2-пиридин-4-ил-ацетиламино)бензамид (соединение 399),
N-бензилокси-N-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 400),
N-(5-оксопирролидин-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 402),
трет-бутиловый эфир 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение 403),
N-циклопентилметокси-2-{[6-(циклопропанкарбониламино)пиридин-3-илметил]амино}бензамид (соединение 404),
N-циклопентилметокси-2-[(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 405),
2-[(6-аминопиридин-3-илметил)амино]-N-(4-цианобензилокси)бензамид (соединение 406),
N-(4-цианобензилокси)-2-[(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 407),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(циклопропанкарбониламино)-4-метилтиазол-5-илметил]амино}бензамид (соединение 408),
2-[(6-аминопиридин-3-илметил)амино]-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 409),
N-[3-(2,2-дибромвинил)циклопентилметокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 410),
N-(3-гидроксиметилциклопентилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 411),
N-(2-гидроксиметилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 412),
N-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 413),
N-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 414),
N-(4-цианобензилокси)-2-{[2-(3-изопропилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 415),
N-(4-цианобензилокси)-2-{[2-(3-этилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 416),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(3-изопропилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 417),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(3-пропилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 418),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(3-этилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 419),
N-(3-гидроксициклопентилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 420),
N-циклопентилметокси-2-{[2-(3-метилтиоуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 421),
2-{[2-(3-трет-бутилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 422),
N-(4-цианобензилокси)-2-{[2-(3-циклогексилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 423),
2-{[2-(3-циклогексилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 424),
N-{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}изоникотинамид (соединение 425),
1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты {4-[(2-
циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}амид (соединение 426),
(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-ил)амид 1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 427),
{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 428),
(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-ил)амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 429),
N-циклопентилметокси-2-[(2,4-дигидрокси-пиримидин-5-илметил)амино]бензамид (соединение 430),
(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 431),
{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 432) и 2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(4-винилбензилокси)бензамид (соединение 433).
Соединения формулы I можно получить в кристаллическом виде непосредственно концентрированием из органического растворителя или кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, например водой. Кристаллы можно выделять в виде формы, по существу не содержащей растворителя или в виде сольвата, например гидрата. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
Соединения формулы I могут содержать асимметрически замещенные (хиральные) атомы углерода и углерод-углеродные двойные связи, благодаря которым могут существовать изомерные формы, например энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры. Настоящее изобретение касается всех таких изомеров в чистом виде или в виде их смесей. Изобретение также касается всех возможных таутомеров соединений формулы I.
Соединения, пригодные в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I, в частности, могут быть выбраны из списка, включающего:
O-(3,4,5-триметоксибензил)гидроксиламин (получение 8),
O-(4-хлорбензил)гидроксиламин (получение 9),
4-аминооксиметилбензонитрил (получение 10),
O-хинолин-2-илметилгидроксиламин (получение 11),
O-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламин (получение 12),
O-(4-фтор-2,6-диметилбензил)гидроксиламин (получение 13),
O-(4-фтор-2-метоксибензил)гидроксиламин (получение 14),
O-(2,3-дифтор-4-метилбензил)гидроксиламин (получение 15),
О-(3-фтор-4-метилбензил)гидроксиламин (получение 16),
O-(5-фтор-2-метилбензил)гидроксиламин (получение 17),
О-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензил)гидроксиламин (получение 18),
O-(4-бромбензил)гидроксиламин (получение 19),
O-(2-йодбензил)гидроксиламин (получение 20),
O-(3-йодбензил)гидроксиламин (получение 21),
(2-аминооксиметилфенил)ацетонитрил (получение 22),
О-(2-бензолсульфонилметилбензил)гидроксиламин (получение 23),
(4-аминооксиметилфенил)метанол (получение 24),
O-(4-фтор-2-трифторметилбензил)гидроксиламин (получение 25),
O-(2-фтор-6-трифторметилбензил)гидроксиламин (получение 26),
O-(4-фтор-3-трифторметилбензил)гидроксиламин (получение 27),
O-(4-метил-3-трифторметилбензил)гидроксиламин (получение 28),
O-(4-метокси-3-трифторметилбензил)гидроксиламин (получение 29),
O-(2-метоксибензил)гидроксиламин (получение 30),
O-(4-пентилоксибензил)гидроксиламин (получение 31),
О-(2-трифторметоксибензил)гидроксиламин (получение 32),
O-(3-трифторметоксибензил)гидроксиламин (получение 33),
O-(4-трифторметоксибензил)гидроксиламин (получение 34),
O-(2-дифторметоксибензил)гидроксиламин (получение 35),
O-(2-трифторметилсульфанилбензил)гидроксиламин (получение 36),
О-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметил)гидроксиламин (получение 37),
O-бензо[1,3]диоксол-5-илметилгидроксиламин (получение 38),
O-индан-5-илметилгидроксиламин (получение 39),
3-аминооксиметилбензонитрил (получение 40),
2-аминооксиметилбензонитрил (получение 41),
4-аминооксиметил-3-фторбензонитрил (получение 42),
4-аминооксиметил-2-бромбензонитрил (получение 43),
4-аминооксиметил-3-хлорбензонитрил (получение 44),
4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрил (получение 45),
4-аминооксиметил-3-йодбензонитрил (получение 46),
3-аминооксиметил-4-бромбензонитрил (получение 47),
4-аминооксиметил-нафталине-1-карбонитрил (получение 48),
O-(4-морфолин-4-илбензил)гидроксиламин (получение 49),
O-(2-морфолин-4-илбензил)гидроксиламин (получение 50),
O-(2-аминобензил)гидроксиламин (получение 51),
метиловый эфир 3-аминооксиметилбензойной кислоты (получение 52),
O-нафталин-1-илметилгидроксиламин (получение 53),
O-(1-фенилэтил)гидроксиламин (получение 54),
O-[1-(2-трифторметилфенил)этил]гидроксиламин (получение 55),
O-пиридин-2-илметилгидроксиламин (получение 56),
O-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)гидроксиламин (получение 57),
O-тиазол-4-илметилгидроксиламин (получение 58),
O-(2-хлортиазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 59),
О-(2-фенилтиазол-4-илметил)гидроксиламин (получение 60),
O-(5-Метилизоксазол-3-илметил)гидроксиламин (получение 61),
O-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)гидроксиламин (получение 62),
O-(3-пропилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 63),
O-(5-хлортиофен-2-илметил)гидроксиламин (получение 64),
4-(2-аминооксиэтил)бензонитрил (получение 65),
O-циклопентилметилгидроксиламин (получение 66),
O-циклопропилметилгидроксиламин (получение 67),
O-(2,2-диметилпропил)гидроксиламин (получение 68),
O-(2-этилбутил)гидроксиламин (получение 69),
O-изобутилгидроксиламин (получение 70),
O-циклобутилметилгидроксиламин (получение 71),
O-циклогексилметилгидроксиламин (получение 72),
O-циклогептилметилгидроксиламин (получение 73),
O-циклооктилметилгидроксиламин (получение 74),
O-(1-циклопентилэтил)гидроксиламин (получение 75),
O-циклогексилгидроксиламин (получение 76),
O-(2-циклопропилэтил)гидроксиламин (получение 77),
O-(2-циклопентилэтил)гидроксиламин (получение 78),
O-(3-циклопентилпропил)гидроксиламин (получение 79),
O-циклогекс-3-енилметилгидроксиламин (получение 80),
O-(6-метилциклогекс-3-енилметил)гидроксиламин (получение 81),
(4-аминооксиметилциклогексил)метанол (получение 82),
O-(3-метоксициклогексилметил)гидроксиламин (получение 83),
O-адамантан-1-илметилгидроксиламин (получение 84),
O-бицикло[2.2.1]гепт-2-илметилгидроксиламин (получение 85),
О-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-илметил)гидроксиламин (получение 86),
O-(тетрагидрофуран-2-илметил)гидроксиламин (получение 87),
O-(тетрагидрофуран-3-илметил)гидроксиламин (получение 88),
О-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 89),
O-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 90),
O-(3-бутил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 91),
O-(тетрагидропиран-4-илметил)гидроксиламин (получение 92),
O-(тетрагидропиран-2-илметил)гидроксиламин (получение 93),
O-(3-йод-4-метилбензил)гидроксиламин (получение 94),
O-(4-этилбензил)гидроксиламин (получение 95),
O-(4-изопропилбензил)гидроксиламин (получение 96),
O-(4-трет-бутилбензил)гидроксиламин(получение 97),
O-(2-этилбензил)гидроксиламин (получение 98),
O-(2-нон-1-енилбензил)гидроксиламин (получение 99),
O-(4-фениламинометилбензил)гидроксиламин (получение 100),
O-(4-диэтиламинометилбензил)гидроксиламин (получение 101),
2-(2-аминооксиметилфенил)ацетамид (получение 102),
4-аминооксиметил-3-(2-метоксиэтокси)бензонитрил (получение 103),
(4-аминооксиметил-3-метоксифенил)ацетонитрил (получение 104),
3-аминооксиметил-4-метоксибензонитрил (получение 105),
трет-бутиловый эфир (2-аминооксиметилфенил)карбаминовой кислоты (получение 106),
N-(2-аминооксиметилфенил)ацетамид (получение 107),
N-(2-аминооксиметилфенил)бензамид (получение 108),
N-(2-аминооксиметилфенил)метансульфонамид (получение 109),
N-(2-аминооксиметилфенил)ацетамид (получение 110),
O-бифенил-4-илметилгидроксиламин (получение 111),
O-бифенил-2-илметилгидроксиламин (получение 112),
O-(3'-метоксибифенил-2-илметил)гидроксиламин (получение 113),
О-(2'-метоксибифенил-2-илметил)гидроксиламин (получение 114),
(2'-аминооксиметилбифенил-3-ил)метанол (получение 115),
O-(3-феноксибензил)гидроксиламин (получение 116),
O-антрацен-9-илметилгидроксиламин (получение 117),
O-[4-(2-метилтиазол-4-ил)бензил]гидроксиламин (получение 118),
N-(2-аминоокси-2-фенилэтил)метансульфонамид (получение 119),
O-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметил]гидроксиламин (получение 120),
O-(3-пара-толилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 121),
O-(3-метилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 122),
O-(3-этилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 123),
O-(3-бутилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 124),
O-(3-пентилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 125),
0-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]гидроксиламин (получение 126),
О-(1-бензил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил)гидроксиламин (получение 127),
O-(1-циклопентил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил)гидроксиламин (получение 128),
5-аминооксиметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (получение 129),
O-(3-феноксипропил)гидроксиламин (получение 130),
O-(3-бензилоксипропил)гидроксиламин (получение 131),
O-(2-бензилоксиэтил)гидроксиламин (получение 132),
N-(3-аминооксипропил)бензамид (получение 133),
N-(4-аминооксибутил)бензамид (получение 134),
N-(2-аминооксиэтил)метансульфонамид (получение 135),
N-(4-аминооксибутил)бензолсульфонамид (получение 136),
N-(3-аминооксипропил)бензолсульфонамид (получение 137),
N-(2-аминооксиэтил)-4-цианобензолсульфонамид (получение 138),
N-(3-аминооксипропил)-4-цианобензолсульфонамид (получение 139),
N-(3-аминооксипропил)-C-фенилметансульфонамид (получение 140),
N-(2-аминооксиэтил)-C-фенилметансульфонамид (получение 141),
N-[5-(3-аминооксипропилсульфамоил)-4-метилтиазол-2-ил]ацетамид (получение 142),
N-[5-(2-аминооксиэтилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]ацетамид (получение 143),
О-(2-бензиламиноэтил)гидроксиламин (получение 144),
О-(4-бензиламинобутил)гидроксиламин (получение 145),
трет-бутиловый эфир (2-аминооксиэтил)карбаминовой кислоты (получение 146),
трет-бутиловый эфир (3-аминооксипропил)карбаминовой кислоты (получение 147),
трет-бутиловый эфир (4-аминооксибутил)карбаминовой кислоты (получение 148),
O-изобутилгидроксиламин (получение 149),
O-(2-метилаллил)гидроксиламин (получение 150),
5-аминооксипент-3-ен-2-ол (получение 151),
O-циклопентилгидроксиламин (получение 152),
O-циклооктилгидроксиламин (получение 153),
O-(2-циклогексилэтил)гидроксиламин (получение 154),
O-(2-метилциклогексилметил)гидроксиламин (получение 155),
O-(4-метилциклогексилметил)гидроксиламин (получение 156),
O-(4-метоксициклогексилметил)гидроксиламин (получение 157),
O-(3-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)гидроксиламин (получение 158),
O-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметилгидроксиламин (получение 159),
трет-бутиловый эфир (2-аминооксиметилциклогексил)бензилкарбаминовой кислоты (получение 160),
О-(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 161),
O-(3-пентил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (получение 162),
5-аминооксиметил-пирролидин-2-он (получение 163),
трет-бутиловый эфир 4-аминооксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (получение 164),
O-[3-(2,2-дибромвинил)циклопентилметил]гидроксиламин (получение 165),
(3-аминооксиметилциклопентил)метанол (получение 166),
(2-аминооксиметилциклогексил)метанол (получение 167),
O-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензил]гидроксиламин (получение 168),
2-[4-(4-аминооксиметилбензил)пиперазин-1-ил]этанол (получение 169) и 3-аминооксиметилциклопентанол (получение 170); и их соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой или серной кислотой.
Еще другие соединения, пригодные в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I, могут, в частности, быть выбраны из списка, включающего:
4-фтор-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1A),
2-фтор-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1B),
5-фтор-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1C),
3-Метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1D),
4,5-диметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1E),
2-метил-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1F),
5-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1G),
5-бром-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1H),
3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотиновую кислоту (получение 1I),
2-(4-фторбензиламино)бензойную кислоту (получение 1J),
2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензойную кислоту (получение 1K),
метиловый эфир 5-[(2-карбоксифениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (получение 1L),
2-(4-метоксибензиламино)бензойную кислоту (получение 1M),
2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1N),
2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 10),
2-[(бензофуран-5-илметил)амино]бензойную кислоту (получение IP),
2-[(2-оксо-2H-хромен-6-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1Q),
2-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1R),
2-[(2-бромпиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1S),
2-[(2-гидроксипиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1T),
2-[(2-морфолин-4-ил-пиридин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1U),
2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1V),
2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1W),
2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1X),
2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензойную кислоту (получение 1Y),
2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновую кислоту (получение 2),
2-(4-фторбензиламино)никотиновую кислоту (получение 3),
2-(4-хлорбензиламино)никотиновую кислоту (получение 3A),
2-(изохинолин-5-иламино)никотиновую кислоту (получение 3B),
2-(4-метоксибензиламино)никотиновую кислоту (получение 4),
2-[(пиридин-4-илметиламино]никотинонитрил (получение 5),
2-(4-фторбензиламино)никотинонитрил (получение 6),
2-(4-метоксибензиламино)никотинонитрил (получение 7),
2-(изохинолин-5-иламино)никотинонитрил (получение 3B),
1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7A),
1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7B),
пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C),
4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)бензонитрил (получение 7D),
l-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7E),
1-(2-имидазол-1-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7F),
1-(1-пиридин-4-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7G),
1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7H) и
1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-дион (получение 7I).
Образование новых кровеносных сосудов происходит при равновесии факторов, работающих за и против этого образования, то есть при равновесии между про-ангиогенными и анти-ангиогенными соединениями. Вначале развития пролиферирующие и дифференцирующиеся эндотелиальные клетки образуют сосуды в ранее аваскулярной ткани. Эта первая стадия представляет подвижную сетку, которая трансформируется, достигая сформировавшегося сосуда. Данный процесс обозначают как васкулогенез. Образование нового кровеносного сосуда может также происходить из уже существующего кровеносного сосуда в процессе, называемом ангиогенный спрутинг. Здесь "старый" сосуд сначала дестабилизируется в конкретном месте, и из него образуется и затем формируется новый сосуд.
Описанный выше способ обычно включает сосудистый эндотелий, который представляет собой особый тип эндотелия, состоящий из одного слоя гладких клеток, которые покрывают просвет кровеносных сосудов. Идентифицирован ряд специфических факторов роста, действующих на указанный эндотелий, и они включают пять членов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF), четыре члена семейства ангиопоэтина и один член большого семейства эфрина. Однако VEGF занимает позицию наиболее решающего генератора образования сосудов, так как он необходим для начала образования незрелых сосудов путем васкулогенеза и ангиогенного спрутинга [Yancopoulos, Nature, 407, 242-248, 2000]. VEGF, первоначально называемый "фактором сосудистой проницаемости" (VPF), является ангиогенным фактором, который находится в центре сети, регулирующей рост и дифференцировку сосудистой системы и ее компонентов при эмбриональном развитии, нормальном росте и при большом количестве патологических аномалий наряду с клеточными рецепторами [G. Breier и др., Trends in Cell Biology 6, 454-6, 1996].
in vivo
VEGF представляет собой димерный, дисульфидно-связанный 46 кДа гликопротеин, относящийся к "факторам роста, полученным из тромбоцитов" (PDGF); он продуцируется нормальными клеточными линиями и опухолевыми клеточными линиями; он является митогеном, специфическим относительно эндотелиальных клеток; демонстрирует ангиогенную активность в  исследовательских системах (например, в роговице кролика); является хемотактическим для эндотелиальных клеток и моноцитов и индуцирует плазминогенные активаторы в эндотелиальных клетках, которые включены в протеолитическое разложение внеклеточного матрикса при образовании капилляров. Известен ряд изоформ VEGF, которые демонстрируют сравнимую биологическую активность, но отличаются типом клеток, которые их выделяют, и своей способностью связывать гепарин. Кроме того, имеются другие члены VEGF-семейства, например "фактор роста плаценты" (PIGF) и VEGF-C.
VEGF уникальны в том, что они являются единственными ангиогенными факторами роста, которые, как известно, способствуют гиперпроницаемости сосудов и образованию отека. Действительно, гиперпроницаемость сосудов и отек, который связан с экспрессией или введением многих других факторов роста, по-видимому, опосредован производством VEGF. Воспалительные цитокины стимулируют производство VEGF. В результате гипоксии происходит заметная позитивная регуляция VEGF во многих тканях, поэтому ситуации, включающие инфаркт, закупорку, ишемию, анемию или нарушение кровообращения, обычно вызывают VEGF/VPF-опосредованными реакциями. В результате гиперпроницаемости сосудов, сопутствующего отека, измененного трансэндотелиального обмена и макромолекулярной экстравазации, которая часто сопровождается диапедезом, может происходить избыточное отложение матрикса, аберрантная пролиферация стромы, фиброз и др. Поэтому VEGF-опосредованная гиперпроницаемость может существенно способствовать нарушениям с данными этиологическими признаками. По сути регуляторы ангиогенеза стали важными терапевтическими агентами.
Известны три VEGF-рецептора: VEGFR-1 (или рецептор fms-подобной тирозинкиназы (Flt-1)), VEGFR-2 и VEGFR-3, и их экспрессия осуществляется почти исключительно на эндотелиальных клетках. VEGFR-2 обозначался ранее как KDR (рецептор, содержащий домен с вставкой киназы), и, по-видимому, данный рецептор играет ключевую роль в индуцировании клеточной пролиферации посредством VEGF [Ellis, Seminars in Oncology, 28, 94-104, 2001]. VEGF-рецепторы принадлежат к группе тирозинкиназных рецепторов и состоят из семи внеклеточных Ig-подобных доменов, скрывающих место VEGF-связывания, и внутриклеточного тирозинкиназного домена. Внутри- и внеклеточные домены связаны коротким трансмембранным сегментом [Shawver, DDT, 2, 50-63, 1997]. Подобно другим рецепторам тирозинкиназные VEGFR-2 димеризуются после связывания с VEGF, и тирозинкиназный домен становится автофосфорилированным. Данная активированная форма, в свою очередь, связывает другие молекулы, которые являются активированными, например, посредством другого фосфорилирования. Данный каскад, в конечном счете, инициирует пролиферацию эндотелиальных клеток и, таким образом, образование новых кровеносных сосудов.
2
in vivo
in vivo
Опухолевым клеткам требуется кислород для роста и образования метастазов. Кислород имеет очень ограниченный диапазон диффузии, поэтому для роста опухоли очень ограниченного размера они не могут полагаться на пассивный транспорт кислорода, а скорее устанавливают активный транспорт кислорода, то есть они должны привлекать кровеносные сосуды носителя. Питательные вещества, необходимые для опухоли, также подаются по кровеносным сосудам. Опухоль образуется в аваскулярной области или, в конечном счете, в нее распространяется, давая в результате низкие значения pO и pH, и эти факторы инициируют позитивную регуляцию, например, VEGF в опухолевых клетках. Без достаточной подачи кислорода и питательных веществ опухолевые клетки претерпевают некроз или апоптоз и опухоль перестает расти и даже может уменьшаться. Ангиогенез считается безусловным предварительным условием для опухолей, которые растут свыше диаметра примерно 1-2 мм; до такого размера кислород и питательные вещества могут подаваться к опухолевым клеткам посредством диффузии. Таким образом, рост каждой опухоли независимо от ее природы и причины после достижения определенного размера зависит от ангиогенеза. Большое количество опухолей у людей, в особенности глиом и карцином, экспрессируют высокие уровни VEGF. Это привело к гипотезе, что VEGF, высвобождаемый опухолевыми клетками, стимулирует рост кровеносных капилляров и пролиферацию опухолевого эндотелия паракринным способом и посредством улучшенной подачи крови ускоряет рост опухоли. Повышенная экспрессия VEGF может объяснить наличие церебрального отека у пациентов с глиомой. Прямое доказательство роли VEGF как фактора ангиогенеза опухоли  показано в исследованиях, где ингибируют экспрессию VEGF или активность VEGF. Этого добиваются при помощи анти-VEGF антител, доминант-негативных мутантов VEGFR-2, которые ингибируют сигнальную трансдукцию, и методик с использованием антисмысловых VEGF-РНК. Все подходы ведут к снижению  роста клеточных линий глиом или других опухолевых клеточных линий в результате ингибированного ангиогенеза опухоли. Уже в 1971 Folkman предположил, что ингибирование ангиогенеза может быть стратегией для лечения раковых заболеваний, которые проявляются солидными опухолями [Folkman, in Cancer Medicine, (Eds Holland и др.), 132-152, Decker Ontario, Canada, 2000]. Данное представление основано на еще более ранних наблюдениях, что ангиогенез происходит вокруг опухолей, и на гипотезе, что опухоли продуцируют "ангиогенный" фактор.
Три принципиальных механизма играют важную роль в активности ингибиторов ангиогенеза против опухолей: 1) ингибирование прорастания сосудов, особенно капилляров, в сосудисто-спокойные опухоли, в результате чего не происходит роста опухоли благодаря равновесию, достигаемому между апоптозом и пролиферацией; 2) предотвращение миграции опухолевых клеток благодаря отсутствию тока крови в опухоль и из нее; и 3) ингибирование эндотелиальной пролиферации клеток, избегая, таким образом, паракринного стимулирующего рост эффекта на окружающие ткани, вызванного эндотелиальными клетками, которые обычно покрывают сосуды [R. Connell и др., Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114, 2001]. Как упоминается выше, соединения по настоящему изобретению ингибируют VEGFR-2 (KDR) и, следовательно, предотвращают ангиогенез, то есть образование новых кровеносных сосудов, и, таким образом, они приостанавливают рост опухоли и, возможно, даже ее уменьшают.
Соединения изобретения должны быть пригодны для профилактики, лечения или облегчения заболевания или состояния, связанного с нерегулируемым ангиогенезом, например профилактики, лечения или облегчения опухолей или опухолевых заболеваний, включая рак и метастазы, включая (но не ограничиваясь этим) карциному, например рак мочевого пузыря, мочевыводящих путей, молочной железы, кишечника, ободочной кишки, почек, печени, мелкоклеточная или немелкоклеточную карциному легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки, щитовидной железы, предстательной железы, головы, головного мозга, шеи, матки и кожи (включая плоскоклеточную карциному); гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения (включая лейкоз, острый лимфоцитный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому болезни Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, лимфому ворсистых клеток и лимфому Беркитта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения (включая острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоидный лейкоз); опухоли мезенхимальной природы (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например, мягкой ткани и кости); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментозную ксенодерому, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши).
Предпочтительно соединения могут быть пригодны для лечения неоплазии, выбранной из рака легких, рака ободочной кишки, рака почек и рака молочной железы.
Кровеносные сосуды также представляют большую важность, если происходит образование метастазов опухолей, так как метастазы переносятся в потоке крови. Уменьшенное количество кровеносных сосудов в опухоли или вокруг нее снижает метастатический потенциал опухоли. Таким образом, изобретение также касается способа снижения метастатического потенциала опухоли.
Очень маленькие опухоли могут выживать даже в отсутствие соответствующей системы сосудов, и такие опухоли могут начать расти и индуцировать ангиогенез, если прекратить антиангиогенное лечение. Поэтому полагают, что лечение соединениями настоящего изобретения может с пользой включать совместное введение или комбинационную терапию другими терапевтически активными соединениями, обычно используемыми при лечении опухолей или рака, такими как химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и противораковые агенты. Другие терапевтически активные соединения также включают другие ингибиторы протеинкиназ, таких как тирозинкиназы, полезные при лечении опухолей или рака. Другие терапевтически активные соединения можно вводить совместно или последовательно, и решение о схеме приема, которая наилучшим образом соответствует потребностям пациента, находится в пределах возможностей квалифицированного врача или ветеринара. Терапевтические агенты можно также давать в виде единой композиции, например отдельной капсулы или таблетки, имеющей фиксированное соотношение активных агентов. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединения изобретения можно вводить до, одновременно или после введения известного химиотерапевтического, цитотоксического или противоракового агента. Терапевтически активные соединения, обычно используемые при лечении опухолей или рака, включают производные S-триазина, например алтретамин; ферменты, например, аспарагиназу; антибиотики, например, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин, эпирубицин и пликамицин; алкилирующие агенты, например бусулфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, меклоретамин, мелфалан, прокарбазин и тиотепан; антиметаболиты, например кладрибин, цитарабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, пентостатин и тиогуанин; антимитотические агенты, например этопозид, паклитаксел, тенипозид, винбластин, винорелбин и винкристин; гормональные агенты, например ингибиторы ароматазы, такие как аминоглутетимид, кортикостероиды, например дексаметазон и преднизон, и гормон, высвобождающий лутеинизирующий гормон (LH-RH); антиэстрогены, например тамоксифен, форместан и летрозол; антиандрогены, например флутамид; модификаторы биологических реакций, например лимфокины, такие как альдеслейкин и другие интерлейкины; интерферон, например интерферон-α; факторы роста, такие как эритропоэтин, филграстим и саграмостим; дифференцирующие агенты, такие как производные витамина D и полностью транс ретиноевая кислота; иммунорегуляторы, например левамизол; и моноклональные антитела, фактор некроза опухолей α и ингибиторы ангиогенеза. В заключение, при лечении опухолей часто используют ионизирующее облучение (радиационную терапию), с трудом определяемое как соединение, и его можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения. Из-за тяжелых побочных эффектов, часто испытываемых пациентами, принимающими противоопухолевое лечение, часто желательно также вводить терапевтические агенты, которые сами не лечат опухоль, а скорее помогают снять побочные эффекты. Такие соединения включают амифостин, лейковорин и месна.
Патологический или нерегулируемый ангиогенез связан не только с опухолями, но также вовлечен в ряд других патологических состояний или заболеваний (смотри работы P. Carmeliet & R.K. Jain, Nature, Vol. 407, 2000, pp. 249-257; A.H. Vagnucci & W.W. Li, The Lancet, Vol. 361, 2003, 605-608; B. Xuan и др., J. Ocular Pharmacology & Therapeutics, Vol. 15(2), 1999, pp. 143-152), связанных с нерегулируемым ангиогенезом. Соединения настоящего изобретения были бы пригодны для предотвращения, профилактики, лечения или облегчения заболевания или состояния, связанного или имеющего отношение к нерегулируемому ангиогенезу, но не ограничены этим. Данные состояния или заболевания включают состояния или заболевания, характеризующиеся аномальным ангиогенезом или сосудистой дисфункцией, розовые угри, атеросклероз, гемангиому, гемангиоэндотелиому, бородавки, пиогенные гранулемы, рост волос, келоидные рубцы, аллергический отек, дисфункциональное маточное кровотечение, фолликулярные кисты, гиперстимуляцию яичников, эндометриоз, ожирение, артрит, ревматоидный артрит, синовит, деструкцию костей и хрящей, остеомиелит, рост паннуса, образование остеофита, воспалительные и инфекционные заболевания (гепатит, пневмония, гломерулонефрит), астму, носовые полипы, трансплантацию, регенерацию печени, ретинопатию, диабетическую ретинопатию, неоваскулярную глаукому, эндометриоз, псориаз, лимфопролиферативные нарушения, тироидит, увеличение щитовидной железы, обструктивную болезнь легких или реперфузионное повреждение при церебральной ишемии, болезнь Альцгеймера и глазные заболевания, такие как острая дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна, хороидальная реваскуляризация (неоваскуляризация), ретинит, цитомегаловирусный ретинит, макулярный отек и ишемическая ретинопатия.
Кроме того, что соединения настоящего изобретения пригодны для лечения людей, они также могут быть пригодны для применения в ветеринарии для лечения животных, например, лошадей, крупного рогатого скота, овец, свиней, собак и кошек.
Для использования в терапии соединения настоящего изобретения обычно находятся в виде фармацевтической композиции или фармацевтического препарата. Таким образом, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями, такими как химиотерапевтические агенты, противораковые агенты, цитотоксические агенты, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. Примеры таких других терапевтически активных соединений включают соединения, обычно используемые при лечении опухолей или раковых заболеваний, перечисленных выше. Наполнитель должен быть "приемлем" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и неопасным для его реципиента.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется обратиться к работам Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, по поводу применимых дозировок указанных соединений.
Удобно, если активный ингредиент содержит 0,1-99,9 мас.% композиции.
Термин "единица дозы" обозначает единичную, то есть отдельную дозу, которую можно вводить пациенту и с которой можно легко обращаться и паковать, остающуюся физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей активное вещество само по себе или его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями. В виде единицы дозы соединение можно вводить один или более раз в день с подходящими интервалами, однако всегда в зависимости от состояния пациента и в соответствии со сделанным врачом предписанием. Предполагается также, что при определенных схемах лечения может быть полезно введение с большими интервалами, например ежедневно, раз в неделю или даже с большими интервалами.
Удобно, если единица дозы препарата содержит от 0,01 мг до 10000 мг, предпочтительно от 100 мг до 3000 мг, например от 200 мг до 1000 мг соединения формулы I. Препараты включают, например, препараты в виде форм, подходящих для перорального приема (включая препараты длительного или замедленного действия), ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное введение), трансдермальное, глазное, локальное, носовое или трансбуккальное введение.
Препараты можно удобно представить в виде единичных доз и можно приготовить любым из способов, хорошо известных в области аптечного дела, например, как раскрыто в работе Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Вообще, готовят препараты, однородно и тщательно смешивая активный ингредиент с жидким носителем, или мелко перемолотым твердым носителем, или обоими и затем, если необходимо, формуя продукт в виде требуемого препарата.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть в виде дискретных единиц, например, капсул, саше, таблеток или лепешек, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в виде эмульсии «масло в воде» или эмульсии «вода в масле». Такие масла могут представлять собой годные в пищу масла, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие для водных суспензий диспергирующие или суспендирующие агенты включают синтетические или природные смолы, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры и поливинилпирролидон. Активные ингредиенты можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно получить прессованием или формованием активного ингредиента, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием на подходящей машине активного ингредиента (ингредиентов) в свободно текущем виде, например в виде порошка или гранул, необязательно в смеси со связующим, таким как, например лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, аравийская камедь, трагакантовая смола, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски или подобные; лубрикантом, таким как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или подобные; разрыхлителем, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, кроскармелозанатрий, натрийкрахмалгликолат, кросповидон или подобные, или диспергирующим агентом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки можно получить формованием на подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненной инертным жидким разбавителем.
Препараты для ректального введения могут быть в виде суппозиториев, в которых соединение настоящего изобретения смешано с низкоплавкими водорастворимыми или нерастворимыми твердыми веществами, такими как масло какао, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль или эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, тогда как эликсиры можно приготовить, используя миристилпальмитат.
Препараты, подходящие для парентерального введения, удобно содержат стерильные масляные или водные формы активных ингредиентов, которые предпочтительно изотоничны крови реципиента, например изотонический физиологический раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Данные препараты можно удобно стерилизовать, например, фильтруя через фильтр, удерживающий бактерии, добавляя к препарату стерилизующий агент, облучая препарат или нагревая препарат. Подходящими для парентерального введения являются также липосомные препараты, которые раскрыты, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994.
Альтернативно, соединение формулы I можно представить в виде стерильного твердого препарата, например высушенного замораживанием порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед использованием.
Трансдермальные препараты могут быть в виде пластыря или повязки.
Препараты, подходящие для глазного введения, могут быть в виде стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут находиться в микрокристаллическом виде, например в виде водной микрокристаллической суспензии. Для глазного введения активного ингредиента можно также использовать липосомные препараты или биоразрушаемые полимерные системы, которые раскрыты, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989.
Препараты, подходящие для локального или глазного введения, включают жидкие или полужидкие формы, такие как жидкие мази, лосьоны, гели, аппликаторы, эмульсии «масло в воде» или «вода в масле», такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензиии, например, капли.
Препараты, подходящие для назального или буккального введения включают порошки, самодвижущиеся и распылительные формы, такие как аэрозоли и распылители. Такие препараты подробнее раскрыты, например, в Modern Pharmaceutics. 2nd ed., G.S. Banker и C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker и C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 и 718-721, Marcel Dekker, New York и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10. J Swarbrick и J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к упоминаемым выше ингредиентам препараты соединения формулы I могут включать один или более ингредиентов, таких как разбавители, буферы, вкусовые агенты, красители, ПАВ, загустители, консерванты, например метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и подобные.
Если активный ингредиент вводят в виде солей с фармацевтически приемлемыми нетоксическими кислотами или основаниями, предпочтительными солями являются, например, легко растворимые в воде или слабо растворимые в воде соли для получения специфической и подходящей скорости абсорбции.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения можно получить рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Соединения настоящего изобретения можно синтезировать, используя способы, изложенные ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариации, в которых разбирается специалист в данной области. Предпочтительные способы включают (но не ограничены этим) способы, описанные ниже.
Новые соединения формулы (I) можно получить, используя реакции и методики, описанные в данном разделе. Взаимодействия проводят в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящих для осуществляемых превращений. Также в синтетических способах, описанных ниже, имеется в виду, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, длительность эксперимента и методику обработки, выбирают таким образом, чтобы они были стандартными для данного взаимодействия, которые легко поймет специалист в данной области. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональная группа, присутствующая в различных частях исходной молекулы, при взаимодействии должна быть совместима с предложенными реагентами и взаимодействиями. Не все соединения формулы (I), подпадающие под данный класс, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакций, необходимыми в некоторых из описанных способов. Специалист в данной области легко поймет такие ограничения по заместителям, которые совместимы с условиями реакций, и может использовать альтернативные способы.
Соединения формулы (I) можно получить, используя методики и способы, легко доступные специалисту в данной области, например методики, указанные на следующих схемах. Данные схемы никоим образом не предназначены для ограничения области изобретения. Все заместители, пока не указано иное, определяют предварительно. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалистам в данной области.
9
Соединения формулы (I) обычно получают конденсацией кислот общей формулы (II) и O-замещенных (Y-A-R) гидроксиламинов общей формулы (III) при действии агента сочетания, такого как агент пептидного сочетания, необязательно в присутствии основания в подходящем растворителе, как показано на схеме 1. Предпочтительные агенты сочетания включают N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфинхлорид (DPP-CI), бензотриазолилокси-трипиролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBOP), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (BOP), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDCI). Предпочтительные основания включают диизопропилэтиламин, триэтиламин, 4-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), или пиридин, или замещенный пиридин, например, 4-диметиламинопиридин или 2,6-диметилпиридин. Предпочтительными растворителями являются полярные апротонные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон или диметилформамид. Реакции обычно проводят при температуре примерно от -78°C до 60°C и обычно завершают примерно за период примерно от 2 час до 5 дней. Полученные эфиры гидроксамовых кислот общей структуры (I) можно выделить экстракцией подходящим органическим растворителем, предпочтительно растворителем, не смешивающимся с водой, таким как этилацетат, после разбавления реакционной смеси водой. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает продукты, которые можно дополнительно очистить, если требуется, стандартными способами, такими как хроматография, кристаллизация или перегонка. Альтернативно продукты можно выделить, удаляя использованный для проведения взаимодействия растворитель, например, выпариванием при пониженном давлении, и дополнительно очистить, как упоминалось выше.
Схема 1: Общий способ получения бензамидов общей формулы (I) из кислот общей формулы (II)
9
Раскрытые соединения обычно также можно получить, как показано на схеме 2, взаимодействием O-замещенных (Y-A-R) гидроксиламинов общей формулы (III) с "активированными" кислотами общей формулы IV, где "LG" обозначает уходящую группу. Соединения общей структуры IV включают, но не ограничены этим, галоидангидриды кислот, ангидриды, смешанные ангидриды или активированные сложные эфиры, например пентафторфениловые эфиры, нитрофениловые эфиры или тиоэфиры. Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 4-метилморфолин, пиридин или замещенный пиридин, например, 4-диметиламинопиридин или 2,6-диметилпиридин. Предпочтительные растворители включают полярные апротонные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон или диметилформамид. Синтез эфиров гидроксамовых кислот из производных пентафторфениловых эфиров бензойной кислоты описан ранее в WO 02/06213.
Схема 2: Общий способ получения бензамидов общей формулы (I) из "активированных" кислот общей формулы (IV).
9
Кроме того, раскрытые соединения обычно можно получить, как показано на схеме 2a, взаимодействием O-замещенных (Y-A-R) гидроксиламинов общей формулы (III) с ангидридами общей формулы (XV). Взаимодействие обычно проводят в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон, диметилформамид или пиридин. Как правило, проводят взаимодействия при температуре примерно от 20°C до 100°C и обычно завершают за период примерно от 2 час до 5 дней. Полученные эфиры гидроксамовых кислот общей структуры (I) можно выделить экстракцией подходящим органическим растворителем, предпочтительно растворителем, не смешивающимся с водой, таким как этилацетат, после разбавления реакционной смеси водой. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает продукты, которые можно дополнительно очистить, если требуется, стандартными способами, такими как хроматография, кристаллизация или перегонка. Альтернативно продукты можно выделить, удаляя использованный для проведения реакции растворитель, например, выпариванием при пониженном давлении, и дополнительно очистить, как указано выше.
Схема 2a: Общий способ получения бензамидов общей формулы (I) из ангидридов общей формулы (XV).
8
8
Азот-замещенные ангидриды общей формулы XV можно получить из ангидридов общей формулы XI, как показано на схеме 2b, посредством обработки ангидридов общей формулы XIII спиртами (LG-X-B-R, LG=OH) по реакции, подобной реакции Мицунобу (Mitsunobu), например взаимодействием с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилатом в подходящем растворителе, без ограничений, но, например, в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире. Альтернативно N-алкилированные ангидриды общей формулы XV можно получить обработкой XIIII подходящим основанием, таким как карбонат натрия или гидрид натрия, с последующим алкилированием подходящим алкилгалогенидом (LG-X-B-R, LG=Cl, Br, I). Неограничивающие примеры таких получений описаны, например, в работе G.M. Coppola: Synthetic Communications (2002), 32, 1009-1013 и ссылках в ней и в WO 00/27819.
Ангидриды общей формулы XIIII либо являются коммерчески доступными, либо их можно легко получить, используя методики, хорошо известные специалистам в данной области. Неограничивающие примеры таких получений описаны в работе G.M. Coppola: Synthesis (1980), 505-536; S. Jonsson и др.: J. Med. Chem. (2004), 47, 2075-2088; J. Clews и др.: Tetrahedron (2000), 56, 8735-8746 и патенте США 3887550.
Схема 2b: Общий способ получения замещенных по азоту ангидридов общей формулы XV из ангидридов общей формулы XIIII.
9
9
9
9
9
9
9
Исходные вещества O-замещенные (Y-A-R) гидроксиламины общей формулы (III) либо являются коммерчески доступными, либо их легко получить, используя методики, хорошо известные специалисту в данной области. Неограничивающие примеры таких получений описаны, например, в работах J.N. Kim и др.: Synthetic Communications, (1992) 22, 1427-1432; M. Arimoto и др.: The Journal of Antibiotics (1988) XLI, 12, 1795-1811, H.M.; Petrassi и др.: Organic Letters (2001), 3, 139-142; E. Grochowski, J. Jurczak: Synthesis (1976), 682-684 и WO 02/06213. Типичные, но неограничивающие синтетические способы получения O-замещенных (Y-A-R) гидроксиламинов общей формулы (III) проиллюстрированы на схеме 3: взаимодействие N-гидроксифталимида или трет-бутил-N-гидроксикарбамата с алкилирующим агентом, например алкилгалогенидом (LG-Y-A-R), в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен (DBU), карбонат калия или карбонат цезия, дает промежуточные продукты общей формулы V или VI, соответственно. Альтернативно можно провести взаимодействие спирта (LG в LG-Y-A-R=OH) с N-гидроксифталимидом в реакции, подобной реакции Мицунобу, в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилата в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, получая соединения общей формулы V. Взаимодействие V с гидразином дает требуемые O-замещенные (Y-A-R) гидроксиламины общей формулы (III). Обработка VI кислотой, например трифторуксусной кислотой или соляной кислотой, также дает требуемые O-замещенные (Y-A-R) гидроксиламины общей формулы (III). O-замещенные (Y-A-R) гидроксиламины общей формулы (III) можно выделить и использовать в виде свободных аминов или соответствующих солей, например солей соляной кислоты, солей бромистоводородной кислоты или солей серной кислоты.
Схема 3: Способы получения O-замещенных (Y-A) гидроксиламинов общей формулы(III) (R
= H).
1
Кислоты формулы (II) (в которых W обозначает кислород) можно получить из сложных эфиров общей формулы (VII) (в которых Q обозначает, например, алкил или замещенный алкил) гидролизом, например гидролизом, катализируемым основанием, катализируемым кислотой, или фермент-опосредованным гидролизом, как показано на схеме 4. Неограничивающими примерами оснований, которые можно использовать, являются гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Схема 4: Общий способ получения кислот общей формулы II из сложных эфиров общей формулы (VII)
Альтернативно кислоты общей формулы (II) (в которых W обозначает кислород) можно получить гидролизом нитрилов общей формулы (VIII), как показано на схеме 5, например основным, кислотным или ферментативным гидролизом.
Схема 5: Общий способ получения кислот общей формулы II из нитрилов общей формулы (VIII)
Сложные эфиры общей формулы (VII) можно получить из соответствующих аминов общей формулы (IX) и альдегидов общей формулы (X) (доступных из коммерческих источников или полученных, как, например, описано в WO 02/090352), например восстановительным аминированием (смотри, например: A.F. Abdel-Magid и др.: J. Org. Chem. (1996), 61, 3849-3862, WO 10 00/27819 и WO 02/090352), как показано на схеме 6. Подходящими восстановителями являются, например, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Амины общей формулы IX может легко получить специалист в данной области, или они доступны коммерчески.
Схема 6: Общий способ получения сложных эфиров общей формулы (VII) из аминов общей формулы (IX)
Нитрилы формулы (VIII) (например, в которых D обозначает атом азота) можно получить, например, взаимодействием соединений общей формулы (XI) (в которых LG" обозначает подходящую уходящую группу, такую как галоген, например, фтор или хлор) с аминами общей формулы (XII) (смотри, например, R. Kwok. J. Heterocyclic Chem. (1978) 15, 877-880; S. Brunei и др. J. Heterocyclic Chem. (1980) 17, 235-240), как показано на схеме 7. Соединения общей формулы XI может легко получить специалист в данной области, или они доступны коммерчески.
Схема 7: Общий способ получения нитрилов общей формулы (VIII) из нитрилов общей формулы (XI)
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ, ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕРЫ
1
13
6
6
Приведенные в качестве примеров соединения общей формулы (I) перечислены в таблице 1. Для спектров H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц) и C ЯМР (75,6 МГц) величины химических сдвигов (δ) (в м.д.) приведены для растворов в диметилсульфоксиде-d (ДМСО-d) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0). Значения для мультиплетов, которые определены (дублет (д), триплет (т), квартет (кв)) или не определены (м), даны примерно в средней точке, если не указан диапазон, (ушир.с) обозначает широкий синглет. Используемые органические растворители являются безводными, пока не указано иное. Взаимодействия предпочтительно проводят в инертной атмосфере, такой как азот или аргон. Хроматографию проводят на силикагеле (от Merck, 0,040-0,063 мм). Выбранные соединения или промежуточные продукты коммерчески доступны, например, от Aldrich, SPECS, Bionet research intermediates, Matrix или Lancaster. В описании использованы следующие сокращения:
Насыщенный раствор соли
Насыщенный водный раствор хлорида натрия
Boc
трет-бутоксикарбонил
ДМФА
N,N'-диметилформамид
EtOAc
этилацетат
экв.
эквивалент
M
молярный (моль/л)
NMP
1-метил-2-пирролидинон
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
ТГФ
тетрагидрофуран
Таблица 1:
1
1
Соединения общей формулы (I) (W=кислород: соединение 1-399 и 402-432 R= водород, соединение 400 R= метил)
Таблица 2:
Приведенные в качестве примеров промежуточные продукты
общей формулы II
Таблица 3:
Приведенные в качестве примеров промежуточные продукты
общей формулы VIII
Таблица 4:
Приведенные в качестве примеров замещенные по азоту
ангидриды общей формулы XV
Таблица 5:
Приведенные в качестве примеров О-замещенные (Y-A) гидроксиламины общей формулы III
Общая методика 1:
Синтез эфиров гидроксамовых кислот общей формулы (I) из карбоновых кислот общей формулы (II).
Способ 1:
4
карбоновые кислоты общей формулы (II) (1,0 экв.) растворяют в безводном ДМФА или безводном NMP в атмосфере аргона, получая 0,2M раствор или суспензию. N,N'-Карбонилдиимидазол (1,0 экв.) добавляют одной порцией и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45-60 мин. Добавляют O-замещенный гидроксиламин (III) или соответствующий гидрохлорид (1,0 экв.) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 20 час. Добавляют воду и, если продукт выпадает в осадок, его отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают (обычно из этанола). Если неочищенный продукт не осаждается в виде твердого вещества, смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают либо кристаллизацией, либо хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир), получая эфиры гидроксамовых кислот общей формулы (I).
Способ 2:
4
2
4
карбоновую кислоту общей формулы (II) (1,0 экв.) растворяют в безводном ДМФА или безводном NMP в атмосфере аргона, получая 0,1-0,2M раствор или суспензию. O-Замещенный гидроксиламин (III) или соответствующий гидрохлорид (1,0-1,05 экв.), 1-гидроксибензотриазол гидрат (1,0-1,05 экв.), N-метилморфолин (2,0 экв.) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,0-1,3 экв.) добавляют в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15-20 час. Добавляют к смеси воду и продукт экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO или NaSO) и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают либо хроматографией на силикагеле (обычно используя смесь EtOAc/петролейный эфир в качестве элюента), или кристаллизацией и перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого как этанол или EtOAc, получая эфиры гидроксамовых кислот общей формулы (I).
Общая методика 1A:
Синтез сложных эфиров гидроксамовых кислот общей формулы (I) из N-алкилированных ангидридов общей формулы (XV).
4
2
4
Смесь ангидрида общей формулы (XV) (1,0 экв.) и O-замещенного гидроксиламина (III) или соответствующего гидрохлорида амина (1,1 экв.) в пиридине (1-2 мл/ммоль ангидрида) перемешивают при комнатной температуре в течение 1-20 час или до тех пор, когда ЖХ/МС или ТСХ покажет полную конверсию исходного вещества. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и растворяют остаток в EtOAc. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO или NaSO) и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают либо хроматографией на силикагеле (обычно используя EtOAc/петролейный эфир в качестве растворителя), либо кристаллизацией и перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого как этанол или EtOAc, получая эфиры гидроксамовых кислот общей формулы (I).
Общая методика 2:
Синтез карбоновых кислот общей формулы (II) из соответствующих сложных эфиров общей формулы (VII).
К перемешиваемому 0,25M раствору сложного эфира общей формулы (VII) (1,0 экв.) в смеси ТГФ/вода (3:1, об./об.) добавляют гидроксид лития (6-8 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, затем нагревают до 60°C и продолжают перемешивание при данной температуре в течение 20 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают большую часть растворителя ТГФ при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и pH смеси доводят до 5-6, добавляя 4M соляную кислоту. Полученное осажденное вещество отделяют фильтрованием и промывают водой. Кристаллизация из этанола дает карбоновую кислоту общей формулы (II).
Общая методика 3:
Синтез карбоновых кислот общей формулы (II) из соответствующих нитрилов общей формулы (VIII).
Суспензию нитрила общей формулы (VIII) в 27,65% гидроксиде натрия (2,5 мл/ммоль нитрила) и метаноле (1 мл/ммоль нитрила) нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при данной температуре в течение 3 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. pH смеси доводят до 5-6, добавляя 4M соляную кислоту. Если образуется осадок, его отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая карбоновую кислоту общей формулы (II). Если полученная кислота не выпадает в осадок, нейтрализованную водную смесь концентрируют при пониженном давлении и тщательно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат
4
(MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола или метанола и получают карбоновую кислоту общей формулы (II).
Получение 1:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты
13
6
Общая методика 2 (альтернативное получение описано в WO 00/27819). Исходное вещество: метиловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (Manley P.W. и др. J. Med. Chem. (2002), 45, 5687-5693). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,69, 150,05, 149,35, 148,64, 134,03, 131,47, 121,70, 114,54, 111,30, 110,45, 44,41.
Получение 1A:
4-Фтор-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
К перемешиваемой смеси 2-амино-4-фторбензойной кислоты (Aldrich, 2,0 г) и пиридин-4-карбальдегида (1,21 мл) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (4,1 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Добавляют силикагель и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (элюирование смесью EtOAc/метанол 19/1, об./об.) и получают указанное в заголовке соединение (1,04 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,1, 166,2, 152,5, 149,6, 148,2, 134,6, 121,9, 107,6, 102,1, 97,7, 44,6.
Получение 1B:
2-Фтор-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из 2-амино-6-фторбензойной кислоты (Aldrich) и пиридин-4-карбальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,7, 162,7, 150,6, 149,5, 148,6, 133,8, 121,9, 107,3, 102,6, 101,9, 45,0.
Получение 1C:
5-Фтор-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из 2-амино-5-фторбензойной кислоты (Aldrich) и пиридин-4-карбальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,9, 152,4, 149,6, 148,8, 147,2, 121,9, 121,6, 116,6, 113,0, 110,7, 44,9.
Получение 1D:
3-Метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
4
6
13
Стадия 1: К перемешиваемому раствору 3-метокси-2-нитробензойной кислоты (11,50 г) в ДМФА (100 мл) добавляют N,N'-карбонилдиимидазол (11,35 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют метанол (18,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь выливают в воду (800 мл), содержащую лед, и осажденное вещество выделяют фильтрованием, кристаллизуют из горячего этанола и получают метиловый эфир 3-метокси-2-нитробензойной кислоты. Стадия 2: Полученный выше метиловый эфир (11,81 г) суспендируют в воде (45 мл) и этаноле (60 мл). Добавляют хлорид аммония (12,26 г), а затем порошок железа (11,86 г). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 1 час. Смесь охлаждают на бане со льдом и затем фильтруют через слой целита. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в минимальном количестве EtOAc и фильтруют через слой силикагеля, промывая EtOAc. Объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют EtOAc (40 мл) и добавляют гексан до образования осадка. Твердое вещество отделяют фильтрованием, сушат в высоком вакууме и получают метиловый эфир 2-амино-3-метоксибензойной кислоты. Стадия 3: Полученный выше амин (7,5 г) растворяют в 1,2-дихлорэтане (125 мл) и добавляют пиридин-4-карбальдегид (6,65 г), а затем триацетоксиборгидрид натрия (17,5 г). Реакционную смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 2,5 час. Добавляют еще пиридин-4-карбальдегид (1,5 мл) и триацетоксиборгидрид натрия 15 (5,0 г) и перемешивание продолжают при 50°C в течение 15 час. Осторожно добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (элюирование от 0 до 50% EtOAc в дихлорметане) и получают метиловый эфир 3-метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты в виде светло-желтого масла. Стадия 4: Соединение, полученное на стадии 3 (8 г), растворяют в метаноле (100 мл) и добавляют 2M гидроксид натрия (50 мл). Реакционную смесь нагревают до 45°C и перемешивают в течение 1 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 18 час. Смесь концентрируют примерно до 50 мл при пониженном давлении. Добавляют воду (200 мл) и pH смеси доводят до 6 4M HCl. Осажденное вещество отделяют фильтрованием, сушат в вакууме и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,1, 150,3, 149,8, 149,3, 141,8, 123,4, 122,0, 117,0, 116,4, 114,8, 55,6, 48,4.
Получение 1E:
4,5-Диметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из 2-амино-4,5-диметоксибензойной кислоты (Aldrich) и пиридин-4-карбальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,4, 154,8, 149,6, 149,0, 147,5, 138,9, 122,1, 114,6, 101,4, 95,5, 56,1, 55,2, 45,0.
Получение IF:
2-Метил-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из 2-амино-6-метилбензойной кислоты (Fluka) и пиридин-4-карбальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,4, 149,5, 149,3, 147,8, 138,5, 131,2, 121,9, 118,7, 115,8, 109,1, 45,1, 22,1.
Получение 1G:
5-Метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из 2-амино-5-метилбензойной кислоты (Aldrich) и пиридин-4-карбальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 149,5, 149,1, 148,3, 135,1, 131,5, 123,2, 121,9, 111,7, 110,5, 44,7, 19,6.
Получение 1H:
5-Бром-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из 2-амино-5-бромбензойной кислоты (Aldrich) и пиридин-4-карбальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,4, 149,4, 149,4, 148,7, 133,9, 132,3, 123,2, 122,0, 112,2, 104,9, 44,9.
Получение 1I:
3-[(Пиридин-4-илметил)амино]изоникотиновая кислота
2
4
6
1
Стадия 1: к перемешиваемому раствору трет-бутилата калия (29,8 г) в ДМСО (100 мл) добавляют 3-аминопиридин (10,0 г). Темно-красную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (30,14 г) в ДМСО (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливают в ледяную воду и pH смеси доводят до 6-7, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло пропускают через слой силикагеля, сначала промывая дихлорметаном, затем смесью EtOAc/дихлорметан 1/1. Фракции, содержащие соединение, выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в диэтиловом эфире (10 мл) и после добавления гексана (100-150 мл) получают твердое вещество, которое отделяют фильтрованием, и получают трет-бутиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты. Стадия 2: карбамат, полученный на стадии 1 (6,71 г), растворяют в ТГФ (70 мл) и смесь охлаждают до -77°C. Добавляют по капле трет-бутиллитий (45 мл 1,7M раствора в пентане) и продолжают перемешивание при -75°C в течение 2,5 час. Сухой газообразный CO барботируют через смесь при -75°C в течение 30 мин. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют EtOAc и pH водного слоя доводят до 7-8 и выполняют вторую экстракцию EtOAc. Затем доводят pH водного слоя до 5-6 ледяной уксусной кислотой и полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и сушат в высоком вакууме, получая 3-трет-бутоксикарбониламиноизоникотиновую кислоту (4,96 г). Стадия 3: кислоту (4,96 г), полученную на стадии 2, растворяют в ДМФА (70 мл) и добавляют N,N'-карбонилдиимидазол (4,04 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и добавляют метанол (9,5 мл) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют воду и осадившееся вещество отделяют фильтрованием, получают метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламиноизоникотиновой кислоты (5,1 г). Стадия 4: метиловый эфир (5,1 г), полученный на стадии 3, нагревают до 185°C в течение 5 мин. Полученное коричневое вещество суспендируют в EtOAc и фильтруют через слой силикагеля, промывая EtOAc. Добавляют к объединенным фильтратам силикагель и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Соединение, содержащее диоксид кремния, нагревают до 160°С в течение 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем повторно нагревают до 160°С еще 10 мин. Затем промывают диоксид кремния 5% метанолом в EtOAc. Объединенные промывные фракции выпаривают при пониженном давлении и полученное масло обрабатывают диэтиловым эфиром (10 мл) и гексаном (70 мл) и получают метиловый эфир 3-аминоизоникотиновой кислоты в виде твердого вещества. Стадия 5: амин (2,27 г), полученный на стадии 4, растворяют в 1,2-дихлорэтане (100 5 мл) и добавляют пиридин-4-карбальдегид (1,92 г) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (6,32 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час и добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном и органический слой сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (элюирование 5% метанолом в EtOAc) и получают метиловый эфир 3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотиновой кислоты. Стадия 6: соединение (577 мг), полученное на стадии 5, растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют 2M гидроксид натрия (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, pH смеси доводят до 6 и отделяют осадившееся вещество центрифугированием и удалением растворителя в вакууме. После сушки в высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение в виде белого мелкого порошка. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 8,54 (д, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 4,68 (с, 2H).
Получение 1J:
2-(4-Фторбензиламино)бензойная кислота
2
4
6
13
К перемешиваемой смеси метилового эфира антраниловой кислоты (5,0 г) и 4-фторбензальдегида (3,55 мл) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (10,5 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 1,2-дихлорэтаном. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (элюирование смесью EtOAc/петролейный эфир 1/9) и получают метиловый эфир 2-(4-фторбензиламино)бензойной кислоты (6,22 г). Полученный эфир превращают в указанное в заголовке соединение, используя общую методику 2. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 161,1, 150,4, 135,5, 134,3, 131,6, 128,9, 115,2, 114,5, 111,6, 110,4, 45,0.
Получение 1K:
2-(3-Циано-4-фторбензиламино)бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 2-фтор-5-формилбензонитрила (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 172,1, 161,3, 149,5, 138,7, 134,6, 131,9, 130,2, 121,4, 116,6, 114,2, 114,0, 110,0, 99,8, 44,8.
Получение 1L:
Метиловый эфир 5-[(2-карбоксифениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты
2-Фтор-5-формилбензойную кислоту (ABCR, 1,0 г) растворяют в бензоле (10 мл) и метаноле (5 мл) и охлаждают до 0-5°C.
13
6
Добавляют по капле (триметилсилил)диазометан (6,0 мл 2M раствора в гексане) за 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 5°C и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-фтор-5-формилбензойной кислоты, который используют без дополнительной очистки. Полученный неочищенный сложный эфир превращают в указанное в заголовке соединение, используя методику, аналогичную описанной для получения 1A, восстановительным аминированием антраниловой кислотой. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 163,9, 159,8, 150,3, 136,1, 134,3, 133,5, 131,7, 129,9, 117,9, 117,1, 114,7, 111,6, 110,5, 52,3, 44,6.
Получение 1M:
2-(4-Метоксибензиламино)бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1J, исходя из метилового эфира антраниловой кислоты и 4-метоксибензальдегида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 158,2, 150,6, 134,2, 131,6, 131,0, 128,3, 114,3, 113,9, 111,6, 110,2, 54,9, 45,3.
Получение 1N:
2-[(4-Метоксинафталин-1-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 4-метокси-1-нафтальдегида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 154,4, 150,7, 134,4, 131,8, 131,6, 126,7, 125,8, 125,7, 125,2, 125,1, 123,3, 122,0, 114,4, 111,6, 110,1, 103,7, 55,4, 43,9.
Получение 1О:
2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-карбоксальдегида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 158,7, 150,6, 134,3, 131,6, 130,9, 127,5, 126,8, 124,0, 114,3, 111,5, 110,1, 108,6, 70,8, 45,6, 29,0.
Получение 1P:
2-[(Бензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 1-бензофуран-5-карбальдегида (Maybridge). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 153,5, 150,6, 146,3, 134,3, 133,9, 131,6, 127,3, 123,6, 119,5, 114,4, 111,6, 111,2, 110,2, 106,6, 45,8.
Получение 1Q:
2-[(2-Оксо-2Н-хромен-6-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1А, исходя из антраниловой кислоты и кумарин-6-карбоальдегида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 159,9, 152,5, 150,4, 144,1, 135,8, 134,3, 131,7, 130,7, 126,4, 118,6, 116,4, 116,3, 114,6, 111,6, 110,5, 45,0.
Получение 1R:
2-[(3,5-Дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1J, исходя из метилового эфира антраниловой кислоты и 3,5-дихлор-4-пиридинкарбоксальдегида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,1, 149,7, 147,9, 142,6, 133,5, 132,2, 131,7, 115,1, 113,2, 110,9, 41,4.
Получение 1S:
2-[(2-Бромпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 2-бромпиридин-4-карбальдегида (полученного, как описано в WO 2004/013102 A1). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,8 153,3, 150,4, 149,9, 141,5, 134,3, 131,7, 125,8, 121,6, 115,0, 111,5, 110,8, 44,1.
Получение 1T:
2-[(2-Гидроксипиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 2-гидрокси-4-пиридинкарбоксальдегида (Tyger). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,8, 162,4, 153,6, 150,2, 135,0, 134,2, 131,6, 115,8, 114,7, 111,5, 110,5, 104,0, 44,7.
Получение 1U:
2-[(2-Морфолин-4-илпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота
2
4
6
13
Стадия 1: ацетат палладия(II) (324 мг) и рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафталин (899 мг) суспендируют в толуоле (100 мл) и из смеси удаляют кислород. Добавляют морфолин (3,77 мл) и трет-бутилат натрия (4,85 г) и смесь нагревают до 50°C. Добавляют порциями 2-хлоризоникотинонитрил (5,0 г) за 15 мин и полученную реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через тонкий слой целита, промывая избытком EtOAc. Объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают 2-морфолин-4-илизоникотинонитрил в виде желтого кристаллического вещества (3,91 г). Стадия 2: соединение, полученное на стадии 1 (379 мг), растворяют в толуоле и охлаждают до -30°C. Добавляют по капле диизобутилалюминийгидрид (1,7 мл 1,2M раствора в толуоле) и реакционной смеси дают медленно нагреться до -15°C и перемешивают при данной температуре 60 мин. Добавляют ледяную уксусную кислоту (1,0 мл) и удаляют охлаждающую баню. Добавляют воду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час. Смесь разбавляют EtOAc и подщелачивают, добавляя 2M гидроксид натрия. Добавляют раствор тартрата натрия/калия и разделяют слои. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении и получают 2-морфолин-4-илпиридин-4-карбальдегид который используют без дополнительной очистки. Стадия 3: неочищенный альдегид, полученный на стадии 2, превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с антраниловой кислотой, используя методику, аналогичную описанной для получения 1A. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 159,3, 150,5, 150,3, 147,5, 134,3, 131,6, 114,7, 112,0, 111,6, 110,4, 104,9, 65,8, 45,3, 45,1.
Получение 1V:
2-[(Хинолин-4-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Раствор антраниловой кислоты (5,46 г) в метаноле добавляют к расплаву хинолин-4-карбальдегида (6,26 г) и смесь нагревают на водяной бане в течение 6 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают метанолом, получая 2-[(хинолин-4-илметилен)амино]бензойную кислоту (10,33 г). Данный промежуточный продукт (10,3 г) растворяют в ТГФ и этаноле и добавляют порциями боргидрид натрия (1,41 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляют еще боргидрид натрия (1,41 г) и небольшое количество метанола и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 4 час. Смесь выпаривают при пониженном давлении и переносят в делительную воронку при помощи EtOAc и воды. Слои разделяют и водный слой нейтрализуют, добавляя 4M соляную кислоту. Полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7,1 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,4, 150,3, 150,3, 147,6, 144,8, 133,4, 131,7, 129,6, 129,2, 126,5, 126,1, 123,5, 118,5, 114,6, 112,9, 111,2, 42,7.
Получение 1W:
2-[(6-Метоксипиридин-3-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1A, исходя из антраниловой кислоты и 2-метоксипиридин-5-карбоксальдегида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 162,9, 150,4, 145,7, 138,6, 134,4, 131,7, 127,7, 114,7, 111,7, 110,5, 110,5, 53,1, 42,8.
Получение 1X:
2-[(Тиазол-5-илметил)амино]бензойная кислота
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 1J, исходя из метилового эфира антраниловой кислоты и тиазол-5-карбоксальдегида (Combi-Blocks). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,8, 153,6, 149,9, 140,8, 137,9, 134,3, 131,6, 115,0, 111,6, 110,7, 38,3.
Получение 1Y:
2-[(Тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензойная кислота
2
4
6
13
К перемешиваемой смеси изатоевого ангидрида (2,5 г) и трифенилфосфина (4,0 г) в ТГФ (100 мл) при 0°C добавляют по капле диизопропилазодикарбоксилат (3,0 мл), а затем (тетрагидропиран-4-ил)метанол (1,78 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 9/1), получая загрязненный 1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион. Данное вещество обрабатывают 27% гидроксидом натрия (20 мл) при 50°С в течение 48 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 37% соляную кислоту (15 мл). Смесь экстрагируют несколько раз EtOAc и объединенные органические слои промывают водой, сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc/петролейный эфир, 2/8) и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,0, 151,0, 134,4, 131,6, 113,9, 111,2, 109,7, 66,7, 47,8, 34,1, 30,4.
Получение 2:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота
13
6
Общая методика 3. Исходное вещество: 2-[(пиридин-4-илметиламино]бензойная кислота (смотри получение 5). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,75, 157,91, 153,01, 149,64, 149,27, 140,13, 121,94, 111,67, 106,50, 42,69.
Получение 3:
2-(4-Фторбензиламино)никотиновая кислота
1
6
Общая методика 3. Исходное вещество: 2-(4-фторбензиламино)никотинонитрил (смотри получение 6). H-ЯМР (ДМСО-d) δ 13,07 (ушир.с, 1H), 8,47 (ушир.с, 1H), 8,25 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,10-7,16 (м, 2H), 6,63 (дд, 1H), 4,67 (д, 2H).
Получение 3A:
2-(4-Хлорбензиламино)никотиновая кислота
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 3, исходя из 2-(4-хлорбензиламино)никотинонитрила (полученного из 2-хлорникотинонитрила и 4-хлорбензиламина, используя методику, аналогичную описанной для получения 6). Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 13,09 (ушир., 1H), 8,51 (ушир., 1H), 8,23 (дд, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,40-7,30 (м,4H), 6,63 (дд, 1H), 4,68 (д, 2H).
Получение 3B:
2-(Изохинолин-5-иламино)никотиновая кислота
2
4
6
13
К перемешиваемому раствору 5-аминоизохинолина (526 мг) в ДМФА (20 мл) при 0-5°C добавляют гидрид натрия (400 мг 55-65% дисперсии в минеральном масле). Охлаждающую баню убирают и перемешивают темно-зеленую реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют 2-хлорникотинонитрил (506 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и продукты экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и 3M CaCl, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся красно-коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают 2-(изохинолин-5-иламино)никотинонитрил (306 мг): C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,6, 152,4, 152,4, 143,1, 142,5, 135,0, 132,1, 129,0, 127,2, 126,9, 125,1, 116,5, 116,3, 114,3, 92,5.
Полученное выше соединение нитрил превращают в указанное в заголовке соединение, используя общую методику 3.
Получение 4:
2-(4-Метоксибензиламино)никотиновая кислота
13
6
Общая методика 3. Исходное вещество: 2-(4-метоксибензиламино)никотинонитрил (смотри получение 7). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,83, 158,11, 157,96, 153,19, 140,06, 131,74, 128,55, 113,69, 111,21, 105,95, 54,92, 43,16.
Получение 5:
2-[(Пиридин-4-илметиламино]никотинонитрил
3
2
4
6
13
К перемешиваемому раствору 2-хлорникотинонитрила (Aldrich, 10,4 г, 75,06 ммоль) в безводном NMP (40 мл) добавляют 4-(аминометил)пиридин (15,2 мл, 150,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 130°C и перемешивают при данной температуре в течение 20 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (500 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся красно-коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола, получая указанное в заголовке соединение (7,73 г) в виде грязно-белого твердого вещества. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, повторно растворяют в смеси 2% метанол/EtOAc (об./об.) и фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола и получают дополнительное количество указанного в заголовке соединения (2,44 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,80, 152,65, 149,30, 149,10, 142,49, 121,94, 116,65, 112,09, 90,62, 43,00.
Получение 6:
2-(4-Фторбензиламино)никотинонитрил
1
6
К перемешиваемой суспензии 2-хлорникотинонитрила (Aldrich, 3,30 г, 23,82 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) добавляют 4-фторбензиламин (3,00 мл, 26,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,30 мл, 47,65 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 24 час. Добавляют еще 4-фторбензиламин (0,55 мл, 4,81 ммоль) и продолжают перемешивание при 80°С еще в течение 24 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадившееся вещество отделяют фильтрованием и промывают 2-пропанолом. Остатки 2-пропанола удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,04 г) в виде белого кристаллического вещества. Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 8,23-8,25 (м, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,08-7,14 (м, 2H), 6,63-6,67 (м, 1H), 4,57 (д, 2H).
Получение 7:
2-(4-Метоксибензиламино)никотинонитрил
13
6
К перемешиваемой смеси 2-хлорникотинонитрила (Aldrich, 2,20 г, 15,88 ммоль) и 4-метоксибензиламина (2,27 мл, 17,49 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (5,53 мл, 31,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают при данной температуре в течение 24 час. Добавляют еще 4-метоксибензиламин (0,50 мл, 3,85 ммоль) и продолжают перемешивание при 70°С в течение 48 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и полученное твердое вещество (4-метоксибензиламингидрохлорид) удаляют фильтрованием. При стоянии в фильтрате образуется кристаллический продукт, который отделяют фильтрованием, промывают 2-пропанолом и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтых кристаллов (1,27 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 8,21-8,30 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,25 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 6,59-6,68 (м, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,75 (с, 3H).
Получение 7A:
1-Пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион
13
6
К перемешиваемой смеси изатоевого ангидрида (72,60 г, 445,0 ммоль) и трифенилфосфина (116,74 г, 445,1 ммоль) в ТГФ (1 л) при 0°C добавляют по капле диизопропилазодикарбоксилат примерно за 50 мин. Полученную светло-желтую реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин перед добавлением по капле раствора 4-гидроксиметилпиридина (48,57 г, 445,1 ммоль) в ТГФ (250 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Полученный красный раствор фильтруют через слой силикагеля и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают EtOAc и полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из EtOAc, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37,5 г). Фильтрат из данной кристаллизации экстрагируют 0,1M водной HCl. pH водного слоя доводят до 7-8 насыщенным водным бикарбонатом натрия. Осадившееся вещество отделяют фильтрованием и промывают водой, получая еще указанное в заголовке соединение (9,8 г). Объединенные водные фильтраты экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (20,3 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 158,7, 149,7, 148,2, 144,5, 141,1, 136,9, 129,5, 123,8, 121,5, 114,8, 112,1, 46,7.
Получение 7B:
1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион
13
6
К перемешиваемой смеси 2-аминопиридин-4-метанола (коммерчески доступного от CB Research, 25,05 г, 201,79 ммоль) изатоевого ангидрида (32,91 г/201,74 ммоль) и трифенилфосфина (52,92 г, 201,76 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 20°C добавляют по капле диизопропилазодикарбоксилат (40,8 г, 201,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь охлаждают до 0°C и осадившееся вещество отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством ТГФ, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18,93 г). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К остатку масла добавляют дихлорметан. Полученный осадок отделяют фильтрованием, получая еще продукт (1,21 г). Фильтрат экстрагируют 0,1M водной HCl и pH водного слоя доводят примерно до 7-8 водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагируют EtOAc. Органический слой выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендируют в ТГФ (100 мл). Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая еще продукт (9,10 г). Фильтрат концентрируют примерно до 45 мл, получая еще осадок и дополнительное количество указанного в заголовке соединения (1,77г) после фильтрования и сушки в вакууме. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 160,0, 158,7, 148,1, 148,0, 145,0, 141,2, 137,1, 129,5, 123,8, 115,0, 111,7, 109,9, 104,5, 46,8.
Получение 7C:
Пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты
13
6
К перемешиваемой суспензии 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 1, 300 мг) в EtOAc (10 мл) добавляют 2,3,4,5,6-пентафторфенол (413 мг), а затем по капле раствор N,N-дициклогексилкарбодиимида (461 мг) в EtOAc (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся вещество хроматографируют на колонке на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc в качестве элюента) и получают указанное в заголовке соединение (352 мг). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 163,2, 151,4, 149,7, 148,1, 140,9, 138,9, 137,6, 136,9, 131,9, 124,7, 121,9, 115,6, 112,5, 105,5, 44,7.
Получение 7D:
4-(2,4-Диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)бензонитрил
13
6
К перемешиваемой смеси изатоевого ангидрида (2,0 г) и 4-цианобензилбромида (2,40 г) в ДМФА (20 мл) добавляют по капле 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2.20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час, охлаждают на бане со льдом и добавляют воду (75 мл). Полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием, перекристаллизовывают из горячего толуола и получают указанное в заголовке соединение (1,65 г) в виде грязно-белого твердого вещества. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 158,7, 148,2, 141,2, 141,1, 136,9, 132,4, 129,5, 128,8, 128,1, 127,5, 123,7, 118,6, 114,8, 112,2, 110,2, 47,3.
Получение 7E:
1-(5-Оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4lтриазол-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион
13
6
К перемешиваемой суспензии семикарбазидгидрохлорида (5,69 г) в метаноле (100 мл) добавляют 2-хлор-1,1,l-триметоксиэтан (13,75 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученный почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле и неописанное вещество отделяют фильтрованием и промывают толуолом, получая 5-хлорметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (6,1 г). Данное соединение превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с изатоевым ангидридом, используя такую же методику, как описанная для получения 7D. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 158,7, 156,0, 147,9, 142,5, 141,1, 137,4, 129,6, 124,2, 114,7, 111,8, 40,6.
Получение 7F:
1-(2-Имидазол-1-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 7B, исходя из изатоевого ангидрида и 1-(2-гидроксиэтил)имидазола (Fluorchem). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 158,7, 147,5, 141,3, 137,6, 136,9, 129,4, 128,5, 123,6, 119,7, 114,0, 111,3, 45,1, 43,3.
Получение 7G:
1-(1-Пиридин-4-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 7A, исходя из изатоевого ангидрида и (+/-)-1-(4-пиридил)этанола (Fluka). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,0, 149,8, 148,6, 140,6, 136,5, 129,8, 123,6, 121,2, 115,7, 112,9, 53,1, 15,4.
Получение 7H:
6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 7B, исходя из изатоевого ангидрида и 5-гидроксиметил-1H-пиридин-2-она (полученного, как описано в WO 01/77078 Al). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 162,0, 158,9, 148,4, 141,2, 140,9, 137,0, 134,1, 129,5, 123,7, 120,1, 115,0, 112,3, 112,0, 44,3.
Получение 7I:
1-(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-дион
Можно получить по методике, аналогичной описанной для получения 7B, исходя из 1H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-диона (можно получить, как описано Beckwith и Hickman в работе J. Chem. Soc. (C), 1968 pp 2756-2759) и 5-гидроксиметил-1H-пиридин-2-она (полученного, как описано в WO 01/77078 Al).
Получение 8:
Гидрохлорид O-(3,4,5-триметоксибензил)гидроксиламина
2
3
4
6
1
К перемешиваемому раствору 3,4,5-триметоксибензилхлорида (1,00 г, 4,6 ммоль) и трет-бутил-N-гидроксикарбамата (0,62 г, 4,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют CsCO (4,51 г, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Добавляют воду и продукты экстрагируют дважды EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgS0) и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, используя градиент EtOAc в петролейном эфире (0-40%, об./об.) и получая 411 мг Boc-защищенного O-(3,4,5-триметоксибензил)гидроксиламина. Данный промежуточный продукт (383 мг, 1,22 ммоль) обрабатывают 37% соляной кислотой (2,5 мл) в EtOAc (7,5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют диэтиловый эфир. Полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (211 мг) в виде белых блестящих кристаллов.Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,10 (ушир.с, 3H), 6,76 (с, 2H), 4,98 (с, 2H), 3,79 (с, 6H), 3,67 (с, 3H).
Получение 9:
Гидрохлорид O-(4-хлорбензил)гидроксиламина
1
6
Методика аналогична методике, описанной для получения 8. Исходные вещества: 4-хлорбензилбромид и трет-бутил-N-гидроксикарбамат. Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,18 (ушир.с, 3H), 7,44-7,51 (м, 4H), 5,06 (с, 2H).
Получение 10:
Гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина
3
4
6
1
N-Гидроксифталимид (3,30 г, 20,2ммоль) растворяют в NMP (50 мл) и добавляют 4-цианобензилбромид (4,35 г, 22,2 ммоль), а затем по капле 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (3,0 мл, 20,1 ммоль). По завершении добавления DBU (примерно 15 мин) реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 65 мин. Смесь выливают на лед, охлажденный 1M водной соляной кислотой (500 мл) и осадившееся вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в высоком вакууме. Данное фталимидное производное (5,31 г, 19,1 ммоль) суспендируют в этаноле (40 мл) и добавляют по капле раствор моногидрат гидразина (0,93 мл, 19,1 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 2,5 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении. Остаток повторно суспендируют в EtOAc и нерастворенное вещество удаляют фильтрованием. EtOAc-фильтрат промывают насыщенным водным NHCO и водой, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире (150 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл) и полученную пасту перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадившийся продукт отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,24 г) в виде белого порошка. Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,26 (ушир.с, 3H), 7,90 (д, 2H), 7,63 (д, 2H), 5,17 (с, 2H).
Получение 11:
О-Хинолин-2-илметилгидроксиламин
4
6
2
2
3
4
13
Трет-Бутил-N-гидроксикарбамат (1,00 г, 7,51 ммоль) растворяют в ДМФА (25 мл) и смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют гидрид натрия (655 мг 55-65% дисперсии в минеральном масле) и через 20 мин добавляют порциями 2-хлорметилхинолингидрохлорид (1,6 г, 7,50 ммоль). Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и продукт экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное желтое масло декантируют петролейным эфиром и продукт кристаллизуют из смеси EtOAc/петролейный эфир, получая N-Boc-защищенный O-хинолин-2-илметилгидроксиламин (881 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,12, 156,19, 146,78, 136,44, 129,60, 128,53, 127,78, 127,18, 126,48, 120,31, 79,81, 78,38, 27,89. Данное вещество (860 мг, 3,14 ммоль) растворяют в CHCl (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (4,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным водным NaHCO, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Это дает указанное в заголовке соединение (376 мг) в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Получение 12:
Гидрохлорид O-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина
13
6
N-Гидроксифталимид (15,2 г) растворяют в ДМФА (120 мл) и добавляют 4-хлорметил-2-метилтиазол (18,4 г). Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют по капле раствор триэтиламина (28,6 мл) в ДМФА (30 мл). Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь выливают в воду (600 мл) и осадившееся вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Данный промежуточный фталимид (21,4 г) кипятят с обратным холодильником в этаноле (150 мл), содержащем н-бутиламин (7,7 мл), в течение 2,5 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4M соляную кислоту в диэтиловом эфире (25 мл). Смесь оставляют при 0-5°C на ночь и полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и промывают холодным этанолом и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (11,2 г) в виде белого кристаллического вещества. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,85, 147,15, 121,35, 70,03, 18,37.
Получение 13:
Гидрохлорид O-(4-фтор-2,6-диметилбензил)гидроксиламина
13
6
К перемешиваемому раствору 2,6-диметил-4-фторбензилбромида (4,89 г, 22,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют N-гидроксифталимид (3,67 г, 22,5 ммоль), а затем по капле триэтиламин (3,5 мл, 25,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Смесь выливают в 1M водную HCl и полученный белый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Данный промежуточный фталимид (6,51 г, 21,9 ммоль) обрабатывают моногидрат гидразином (1,06 мл, 21,8 ммоль) в этаноле (60 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют эфир. Осадившееся вещество удаляют фильтрованием и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток суспендируют в EtOAc и фильтруют. Добавляют к фильтрату 4M HCl в диоксане (22 ммоль) и полученный осадок отделяют фильтрованием, сушат в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (3,92 г) в виде белого порошка. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 161,9, 141,8, 126,5, 114,3, 69,3, 19,2. Альтернативно, промежуточный фталимид можно обработать моногидратом гидразина (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20-24 час, удалить образовавшиеся твердые вещества фильтрованием и выпарить фильтрат, получив свободный гидроксиламин.
Получение 14:
Гидрохлорид О-(4-Фтор-2-метоксибензил)гидроксиламина
13
6
Фтор-2-метоксибензальдегид (Fluorochem, 4,5г) растворяют в метаноле (40 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют боргидрид натрия (1,1 г) и смесь перемешивают в течение 1 час. Добавляют воду (200 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении (примерно 100 мл). Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, сушат в вакууме и получают 4-фтор-2-метоксифенил)метанол (3,76 г). Данный спирт (3,76 г) растворяют в ТГФ (100 мл) и добавляют N-гидроксифталимид (3,93 г) и трифенилфосфин (6,32 г), а затем по капле диизопропилазодикарбоксилат (4,87 г). Полученную мутную красную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтруют через слой силикагеля и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Добавляют к остатку этанол (70 мл), и он растворяется при нагревании. При охлаждении образуется кристаллическое вещество, которое отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Данный промежуточный фталимид (6,15 г) суспендируют в этаноле (50 мл) и добавляют моногидрат гидразина (1,0 мл), растворенный в этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и перемешивают в течение примерно 3 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют фильтрованием твердое вещество. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают EtOAc и фильтруют. Добавляют к фильтрату 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и получают указанное в заголовке соединение (3,26 г) в виде белого твердого вещества. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 163,7, 159,2, 132,6, 117,8, 106,6, 99,7, 70,2, 56,0.
Получение 15:
O-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)гидроксиламин и гидрохлорид
3
3
6
6
13
13
К перемешиваемому раствору 2,3-дифтор-4-метилбензилбромида (Matrix, 10,47 г) и N-гидроксифталимид (7,73 г) в ДМФА (100 мл) добавляют по капле триэтиламин (EtN) (7,3 мл) (как альтернативу EtN можно использовать DBU). Красную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После добавления 1M водной HCl образуется белый осадок, который отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая промежуточный фталимид (12,55 г, белое блестящее вещество). Данное соединение (6,07 г) растворяют в дихлорметане и добавляют по капле метилгидразин (1,16 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле (смесь EtOAc/петролейный эфир в качестве элюента), получают указанный в заголовке амин в виде прозрачного бесцветного масла (3,34 г). Альтернативно, промежуточный фталимид можно обработать моногидратом гидразина (1,0 экв.) в кипящем с обратным холодильником этаноле в течение 2-3 час и получить указанное в заголовке соединение в виде соли гидрохлорида при обработке 4M HCl в диоксане, как описано выше для получения 14. HCl-соль:C-ЯМР (ДМСО-d) δ 150,0, 146,8, 128,4, 126,2, 126,1, 120,3, 68,9, 13,9. Свободный амин: C-ЯМР (ДМСО-d) δ 149,2, 149,3, 127,0, 125,4, 124,5, 124,0, 70,9, 14,3.
Получение 16:
Гидрохлорид O-(3-фтор-4-метилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают аналогично методике, описанной в получении 13, исходя из 3-фтор-4-метилбензилбромида (Fluorochem) и N-гидроксифталимида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 160,4, 133,5, 131,7, 124,9, 115,5, 74,6, 13,9.
Получение 17:
Гидрохлорид O-(5-фтор-2-метилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают аналогично методике, описанной в получении 13, исходя из 5-фтор-2-метилбензилбромида (Apollo) и N-гидроксифталимида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 160,1, 133,8, 133,7, 131,9, 116,6, 115,7, 73,2, 17,6.
Получение 18:
Гидрохлорид O-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензил)гидроксиламина
13
6
К перемешиваемому раствору N-гидроксифталимида (2,15 г) и 2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензилбромида (Apollo, 3,96 г) в NMP (30 мл) добавляют по капле 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен (1,97 мл). Полученную прозрачную светло-желтую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Примерно через 1,5 час наблюдают выпадение осадка. Смесь выливают в 1M водную HCl (300 мл) и белое твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой (200 мл) и сушат в высоком вакууме. Данный промежуточный фталимид (4,40 г) суспендируют в этаноле и добавляют моногидрат гидразина (0,62 г). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют фильтрованием твердое вещество. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток повторно суспендируют в диэтиловом эфире (200 мл). Добавляют 4M HCl в диоксане (3,075 мл) и осадившееся вещество отделяют фильтрованием, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 145,7, 140,1, 139,2, 105,5, 62,7, 62,2.
Получение 19:
Гидрохлорид О-(4-бромбензил)гидроксиламина
13
6
Синтезируют, как описано для получения 18, исходя из 4-бромбензилбромида и N-гидроксифталимида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 133,1, 131,5, 131,3, 122,3, 74,7.
Получение 20:
Гидрохлорид O-(2-йод-бензил)гидроксиламина
Синтезируют согласно методике, описанной в получении 18, исходя из 2-йодбензилхлорида (Aldrich) и N-гидроксифталимида. Время взаимодействия 2-йодбензилхлорида и N-гидроксифталимида с получением промежуточного фталимида составляет 20 час.
Получение 21:
Гидрохлорид O-(3-йодбензил)гидроксиламина
13
6
Синтезируют согласно методике, описанной в получении 18, исходя из 3-йодбензилбромида (Lancaster) и N-гидроксифталимида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 137,5, 137,4, 136,2, 130,7, 128,4, 94,8, 74,5.
Получение 22:
(2-Аминооксиметилфенил)ацетонитрил
4
6
13
К перемешиваемому раствору 2-метилбензилцианида (3,11 мл) в CCl (100 мл) добавляют N-бромсукцинимид (4,89 г) и каталитическое количество перекиси бензоила. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и перемешивают в течение 1,5 час. Охлаждают смесь до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в минимальном количестве EtOAc и добавляют петролейный эфир. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают петролейным эфиром, получают (2-бромметилфенил)ацетонитрил (926 мг). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью петролейный эфир/EtOAc 10/1, об./об.), получая дополнительное количество (2-бромметилфенил)ацетонитрила (1,45 г). Данный бензилбромид (2,27 г) растворяют в NMP и добавляют N-гидроксифталимид (1,53 г), а затем по капле 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Добавляют 1M водную HCl (173 мл) и полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получают [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илоксиметил)фенил]ацетонитрил (2,25 г). Данный промежуточный фталимид (2,23 г) растворяют в дихлорметане и добавляют метилгидразин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и образовавшееся твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (смесь петролейный эфир/EtOAc 3/1, об./об.), получают указанное в заголовке соединение.C-ЯМР (ДМСО-d) δ 135,0, 130,9, 129,7, 129,2, 129,2, 128,3, 118,0, 75,8, 21,1.
Получение 23:
О-(2-Бензолсульфонилметилбензил)гидроксиламин
13
6
Получают аналогично методике, описанной для получения 15, исходя из N-гидроксифталимида и 1-(бромметил)-2-[(фенилсульфонил)метил]бензола (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 138,6, 137,5, 133,8, 132,3, 130,8, 129,0, 128,6, 128,4, 127,4, 75,6, 59,3.
Получение 24:
(4-Аминооксиметилфенил)метанолгидрохлорид
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18, исходя из N-гидроксифталимида и 4-(хлорметил)бензилового спирта (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 143,6, 131,8, 129,0, 126,4, 75,5, 62,4.
Получение 25:
Гидрохлорид O-(4-фтор-2-трифторметилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 4-фтор-2-(трифторметил)бензилбромида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 161,8, 135,0, 128,0, 122,9, 119,8, 114,0, 71,0.
Получение 26:
Гидрохлорид О-(2-фтор-6-трифторметилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 2-фтор-6-(трифторметил)бензилбромида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 161,9, 132,8, 130,3, 123,1, 122,4, 120,4, 118,6, 65,2.
Получение 27:
Гидрохлорид O-(4-фтор-3-трифторметилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 4-фтор-3-(трифторметил)бензилбромида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,1, 136,3, 131,2, 128,2, 122,4, 117,5, 116,7, 73,9.
Получение 28:
О-(4-Метил-3-трифторметилбензил)гидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15, исходя из N-гидроксифталимида и 4-метил-3-(трифторметил)бензилбромида (JRD Fluorochemicals). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 136,4, 135,5, 132,1, 131,5, 129,0, 125,8, 124,5, 77,0, 19,1.
Получение 29:
Гидрохлорид O-(4-метокси-3-трифторметилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 4-метокси-3-(трифторметил)бензилбромида (Fluorochem). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,5, 135,6, 128,0, 125,7, 123,4, 116,8, 113,0, 74,5, 56,3.
Получение 30:
Гидрохлорид O-(2-Метоксибензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18, исходя из N-гидроксифталимида и 2-метоксибензилхлорида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,5, 130,8, 130,7, 121,5, 120,3, 111,1, 70,8, 55,4.
Получение 31:
О-(4-Пентилоксибензил)гидроксиламин
13
6
К перемешиваемому раствору N-гидроксифталимида (2,45 г), 4-пентилоксибензилового спирта (Aldrich, 2,92 г) и трифенилфосфина (4,72 г) в ТГФ добавляют по капле диэтилазодикарбоксилат (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc, 1/2, об./об.) и получают 2-(4-пентилоксибензилокси)изоиндол-1,3-дион. Данный промежуточный фталимид (4,35 г) растворяют в дихлорметане и добавляют метилгидразин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин и образовавшееся твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc, 5/1, об./об.), получают указанное в заголовке соединение (2,55 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,1, 130,1, 129,2, 114,5, 77,7, 68,0, 29,0, 28,2, 22,5, 14,0.
Получение 32:
Гидрохлорид О-(2-трифторметоксибензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 2-(трифторметокси)бензилбромида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 146,9, 132,0, 131,3, 127,7, 126,3, 120,7, 120,0, 69,7.
Получение 33:
Гидрохлорид O-(3-трифторметоксибензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18, исходя из N-гидроксифталимида и 3-(трифторметокси)бензилбромида (Yarsley). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 148,3, 136,5, 130,6, 128,0, 121,4, 121,3, 120,0, 74,5.
Получение 34:
Гидрохлорид O-(4-трифторметоксибензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18, исходя из N-гидроксифталимида и 4-(трифторметокси)бензилбромида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 148,7, 133,2, 131,2, 121,1, 120,0, 74,5.
Получение 35:
Гидрохлорид О-(2-дифторметоксибензил)гидроксиламина
13
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 2-(дифторметокси)бензилбромида (Matrix). C-ЯМР
6
(ДМСО-d) δ 149,4, 131,5, 130,9, 125,4, 124,7, 118,3, 116,4, 70,1.
Получение 36:
Гидрохлорид O-(2-трифторметилсульфанилбензил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и 2-(трифторметилтио)бензилбромида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 138,6, 137,9, 132,1, 131,4, 130,5, 123,3, 73,1.
Получение 37:
Гидрохлорид O-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18, исходя из N-гидроксифталимида и 6-хлорпиперонилхлорида (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 148,9, 146,5, 126,2, 124,2, 111,1, 109,8, 102,3, 72,7.
Получение 38:
O-Бензо[1,3]диоксол-5-илметилгидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15, исходя из N-гидроксифталимида и 3,4-метилендиоксибензилхлорида (Fluorochem). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 147,5, 147,2, 131,0, 121,9, 108,7, 107,9, 100,8, 77,5.
Получение 39:
Гидрохлорид O-индан-5-илметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31, исходя из N-гидроксифталимида и 5-гидроксиметилиндана (Tyger). Соль гидрохлорид получают, добавляя 4M HCl в диоксане (1,0 экв.) к первоначально полученному гидроксиламину. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 144,8, 144,1, 131,3, 127,4, 125,3, 124,2, 75,8, 32,0, 24,9.
Получение 40:
3-Аминооксиметилбензонитрил
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15, исходя из N-гидроксифталимида и 3-бромметилбензонитрила. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 139,5, 132,5, 131,7, 131,5, 129,2, 118,7, 112,6, 76,5.
Получение 41:
2-Аминооксиметилбензонитрил
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15, исходя из N-гидроксифталимида и 2-бромметилбензонитрила. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 141,3, 132,9, 132,8, 129,5, 128,4, 117,5, 112,4, 75,3.
Получение 42:
Гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-фторбензонитрила
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 3-фтор-4-метилбензонитрила (Apollo). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 160,0, 132,6, 128,9, 126,9, 119,5, 117,3, 113,5, 68,7.
Получение 43:
Гидрохлорид 4-аминооксиметил-2-бромбензонитрила
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 2-бром-4-метилбензонитрила (Chemie Brunschwig). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 141,5, 135,0, 132,8, 128,3, 124,4, 116,9, 114,4, 73,7.
Получение 44:
Гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-хлорбензонитрила
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 3-хлор-4-метилбензонитрила (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 137,3, 133,7, 132,8, 131,4, 131,4, 117,2, 113,1, 72,0.
Получение 45:
Гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 3-метокси-4-метилбензонитрила (Apin). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,2, 130,7, 127,5, 124,5, 118,4, 114,4, 112,7, 69,9, 56,2.
Получение 46:
Гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-йодбензонитрила
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 3-йод-4-метилбензонитрила. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 141,9, 132,1, 129,9, 116,9, 113,0, 99,3, 78,1.
Получение 47:
3-Аминооксиметил-4-бромбензонитрил
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 4-бром-3-метилбензонитрила (Lancaster).
Получение 48:
Гидрохлорид 4-аминооксиметилнафталин-1-карбонитрила
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 22, исходя из 1-циано-4-метилнафталина (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 135,6, 132,8, 131,6, 131,1, 129,1, 128,3, 128,0, 125,3, 124,8, 117,2, 110,5, 73,0.
Получение 49:
Гидрохлорид О-(4-Морфолин-4-илбензил)гидроксиламина
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31, исходя из (4-морфолинофенил)метанола (Maybridge) и N-гидроксифталимида. Образующийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), получая соответствующую соль гидрохлорида.
Получение 50:
Гидрохлорид O-(2-Морфолин-4-илбензил)гидроксиламина
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31, исходя из (2-морфолинофенил)метанола (Maybridge) и N-гидроксифталимида. Образующийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), получая соответствующую соль гидрохлорида. Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,3 (с, 3H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,25-7,1 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,79 (м, 4H); 2,88 (м, 4H).
Получение 51:
O-(2-Аминобензил)гидроксиламин
13
3
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31, исходя из 2-аминобензилового спирта и N-гидроксифталимида. C-ЯМР (CDCl) δ 146,4, 131,2, 129,7, 121,4, 118,1, 115,9, 76,6.
Получение 52:
Гидрохлорид метилового эфира 3-аминооксиметилбензойной кислоты
4
Метил 3-(бромметил)бензоат (Lancaster, 5,0 г), трет-бутил-н-гидроксикарбамат (4,35 г) растворяют в ацетонитриле (40 мл). Добавляют карбонат калия (3,77 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO) и смесь фильтруют через слой силикагеля, промывая EtOAc (100 мл). Объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в EtOAc (40 мл) и добавляют 4M HCl в диоксане (5,5 мл), а затем воду (0,4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 134,5, 133,8, 129,9, 129,6, 129,1, 74,9, 52,2.
Получение 53:
O-Нафталин-1-илметилгидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 1-хлорметилнафталин. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 133,5, 133,2, 131,4, 128,2, 126,8, 126,7, 126,0, 125,6, 125,2, 124,1, 75,4. 5
Получение 54:
Гидрохлорид O-(1-фенилэтил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 1-фенилэтилбромид (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 138,9, 128,7, 128,6, 126,8, 81,4, 20,6.
Получение 55:
Гидрохлорид O-[1-(2-трифторметилфенил)этил]гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13, исходя из N-гидроксифталимида и альфа-метил-2-(трифторметил)бензилбромида (Matrix). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 138,5, 133,3, 129,0, 127,5, 126,1, 125,6, 124,0, 77,1, 21,9.
Получение 56:
Гидрохлорид О-пиридин-2-илметилгидроксиламина
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 12, исходя из N-гидроксифталимид 2-хлорметилпиридина.
Получение 57:
Гидрохлорид O-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)гидроксиламина
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 4-бромметил-2,6-дихлорпиридин (Maybridge). H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,2 (ушир.,3H), 7,62 (с, 2H), 5,18 (с, 2H).
Получение 58:
Гидрохлорид O-тиазол-4-илметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 4-(хлорметил)тиазолгидрохлорид (TCl). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 155,1, 149,2, 121,4, 70,3.
Получение 59:
О-(2-Хлортиазол-5-илметил)гидроксиламин
13
6
2-[(2-Хлор-1,3-тиазол-5-ил)метокси]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (Bionet, 5,0 г), суспендируют в этаноле (120 мл) и добавляют моногидрат гидразина (0,83 мл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при данной температуре в течение 4 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют фильтрованием твердое вещество. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток повторно суспендируют в диэтиловом эфире (400 мл) и добавляют 4M HCl в диоксане (4,25 мл). Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получают указанное в заголовке соединение (3,3 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 152,5, 143,3, 133,5, 66,9.
Получение 60:
Гидрохлорид O-(2-фенилтиазол-4-илметил)гидроксиламина
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 12, исходя из N-гидроксифталимида и 4-хлорметил-2-фенилтиазолгидрохлорида.
Получение 61:
О-(5-Метилизоксазол-3-илметил)гидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 3-хлорметил-5-метилизоксазол (Maybridge). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,1, 161,5, 101,4, 68,0, 11,7.
Получение 62:
Гидрохлорид О-(3,5-Диметилизоксазол-4-илметил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 4-(хлорметил)-3,5-диметилизоксазол (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,7, 159,6, 108,2, 64,4, 10,8, 9,5.
Получение 63:
O-(3-Пропилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин
13
6
Стадия 1: к перемешиваемому раствору N-гидроксифталимида (50,5 г) и пропаргилбромида (37,0 г) в ДМФА (250 мл) при 0°C добавляют по капле триэтиламин (50 мл). Убирают охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Смесь выливают в воду со льдом и отделяют осадившееся вещество фильтрованием. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 2-проп-2-инилокси-изоиндол-1,3-дион (47,5 г). Стадия 2: полученный выше промежуточный фталимид (1 ммоль) смешивают с пара-толилизоцианатом (2,8 ммоль), триэтиламином (0,05 ммоль) и 1-нитробутаном (1,44 ммоль) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час, фильтруют и хроматографируют на колонке на диоксиде кремния, получая 2-(3-пропилизоксазол-5-илметокси)изоиндол-1,3-дион. Стадия 3: указанный выше продукт циклоприсоединения растворяют в смеси метанол + дихлорметан и добавляют моногидрат гидразина (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час и оставляют при 5°С на 3 час. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,0, 163,2, 103,0, 67,4, 27,2, 21,0, 13,5.
Получение 64:
О-(5-хлортиофен-2-илметил)гидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 2-хлор-5-(хлорметил)тиофен (Aidrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 140,2, 127,9, 126,3, 126,0, 71,1.
Получение 65:
4-(2-Аминооксиэтил)бензонитрил
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрил (Maybridge). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 145,6, 131,9, 129,9, 118,9, 108,7, 74,6, 34,3.
Получение 66:
Гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и (гидроксиметил)циклопентан (Aidrich). Вместо диэтилазодикарбоксилата используют диизопропилазодикарбоксилат и образующийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), получая соответствующую соль гидрохлорида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 77,9, 37,1, 28,8, 24,9.
Получение 67:
Гидрохлорид O-циклопропилметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и бромметилциклопропан. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 78,4, 8,5, 3,0.
Получение 68:
Гидрохлорид O-(2,2-диметилпропил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 66. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 2,2-диметил-1-пропанол. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 82,9, 31,2, 26,1.
Получение 69:
Гидрохлорид O-(2-этилбутил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 1-бром-2-этилбутан. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 66,3, 39,2, 22,6, 10,7.
Получение 70:
Гидрохлорид O-(3-метилбутил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и изоамилбромид. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 72,5, 35,8, 24,4, 22,3.
Получение 71:
Гидрохлорид O-циклобутилметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и циклобутилметилбромид (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 77,6, 32,3, 24,1, 18,0.
Получение 72:
Гидрохлорид O-циклогексилметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 13. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и циклогексилметилбромид. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 78,8, 35,7, 28,8, 25,7, 24,9.
Получение 73:
Гидрохлорид O-циклогептилметилгидроксиламина
2
4
2
4
6
13
Метанол (20 мл) охлаждают до 0°C и добавляют ацетилхлорид (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют циклогептанкарбоновую кислоту (2,0 мл). Охлаждающую баню убирают и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 8 час. Охлаждают смесь до комнатной температуры и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении, получая метиловый эфир циклогептанкарбоновой кислоты (1,82 г) в виде светло-желтой жидкости. Данный промежуточный метиловый эфир (1,8 г) растворяют в ТГФ (25 мл) и охлаждают до -40°C. Добавляют по капле литийалюминийгидрид (11,5 мл 1,0M раствора в ТГФ). Реакционной смеси дают медленно нагреться до 0°C и продолжают перемешивание при данной температуре в течение 3 час. Добавляют водный гидроксид натрия (5 мл 1M раствора) и смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и повторно растворяют в EtOAc (20 мл), сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении, получают циклогептилметанол (1,37 г) в виде прозрачного бесцветного масла. Данный промежуточный спирт превращают в указанное в заголовке соединение, как описано для получения 66, используя N-гидроксифталимид. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 78,8, 37,1, 30,0, 27,9, 25,6.
Получение 74:
O-Циклооктилметилгидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и циклооктанметанол (Acros). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 82,3, 36,4, 29,4, 27,0, 26,5, 25,5.
Получение 75:
Гидрохлорид O-(1-циклопентилэтил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 66. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 1-циклопентилэтанол (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 83,8, 43,4, 28,3, 28,1, 25,0, 25,0, 16,9.
Получение 76:
Гидрохлорид О-циклогексилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 15. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и циклогексилбромид (Fluka). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 81,2, 29,8, 24,6, 22,7.
Получение 77:
Гидрохлорид O-(2-циклопропилэтил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 2-циклопропилэтанол (Lancaster). Образовавшийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.). получая соответствующую соль гидрохлорид. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 74,2, 31,9, 7,2, 4,0.
Получение 78:
O-(2-Циклопентилэтил)гидроксиламин
13
3
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 2-циклопентилэтанол (Lancaster). C-ЯМР (CDCl) δ 75,7, 37,0, 34,6, 32,8, 25,1.
Получение 79:
О-(3-Циклопентилпропил)гидроксиламин
13
3
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 3-циклопентил-1-пропанол (Aldrich). C-ЯМР (CDCl) δ 76,5, 40,0, 32,7, 32,4, 27,7, 25,2.
Получение 80:
Гидрохлорид O-циклогекс-3-енилметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 66. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 1,2,3,6-тетрагидробензиловый спирт (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 126,9, 125,4, 78,1, 31,8, 27,4, 24,5, 23,7.
Получение 81:
Гидрохлорид О-(6-метилциклогекс-3-енилметил)гидроксиламина
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 66. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 6-метил-3-циклогексен-1-метанол (Aldrich). Конечный продукт содержит немного примесей, но используется без дополнительной очистки.
Получение 82:
(транс-4-аминооксиметилциклогексил)метанол
13
3
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и транс-1,4-циклогександиметанол (Acros). C-ЯМР (CDCl) δ 81,6, 68,2, 40,3, 36,8, 29,0, 28,7.
Получение 83:
Гидрохлорид O-(3-метоксициклогексилметил)гидроксиламина
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 73, исходя из 3-метоксициклогексанкарбоновой кислоты (Aldrich). Указанное в заголовке соединение не получают в чистом виде, но используют без дополнительной очистки.
Получение 84:
Гидрохлорид O-адамантан-1-илметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 1-ададамантанметанол (Aldrich). Образующийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), получая соответствующую соль гидрохлорида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 83,2, 38,5, 36,3, 25 33,2, 27,2.
Получение 85:
Гидрохлорид O-бицикло[2.1.1]гепт-2-илметилгидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 2-гидроксиметилбицикло[2.2.1]гептан (Aldrich). Образующийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), получая соответствующую соль гидрохлорида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 77,1, 75,7, 39,1, 37,7, 37,5, 37,2, 35,8, 35,4, 34,9, 33,3, 32,9, 29,1, 28,9, 28,2, 22,2.
Получение 86:
Гидрохлорид O-(6,6-диметилбицикло[3,1,1]гепт-2-илметил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 31. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и (1S,2R)-10-пинанол (Fluka). Образующийся сначала свободный гидроксиламин обрабатывают 4M HCl в диоксане (1,0 экв.), получая соответствующую соль гидрохлорида. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 78,3, 42,4, 40,5, 38,6, 37,9, 32,0, 27,5, 25,3, 22,8, 17,9.
Получение 87:
Гидрохлорид O-(тетрагидрофуран-2-илметил)гидроксиламина
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и тетрагидрофурфурил бромид. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,08 (с,3H), 4,1-3,9 (м,3H), 3,8 - 3,6 (м, 2H), 2,0 - 1,7 (м,3H), 1,6 -1,45 (м, 1H).
Получение 88:
Гидрохлорид O-(тетрагидрофуран-3-илметил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 66. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и (тетрагидрофуран-3-ил)метанол (Aldrich),C-ЯМР (ДМСО-d) δ 75,6, 69,3, 66,7, 36,7, 28,1.
Получение 89:
O-(3-Метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин
4
6
13
N-Гидроксифталимид (48,9 г) растворяют в ДМФА (200 мл) и добавляют триэтиламин (43,9 мл), а затем аллилбромид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и полученное осадившееся вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, 4M водной HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся вещество кристаллизуют из смеси гексан/EtOAc, получая 2-аллилоксиизоиндол-1,3-дион (43,6 г). Данный промежуточный аллил (2,03 г) растворяют в толуоле (5 мл) и добавляют нитроэтан (825 мг), фенилизоцианат (2,4 мл) и триэтиламин (0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час и осадившееся вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают на силикагель и хроматографируют (от 0 до 50% EtOAc/гептан), получают 2-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)изоиндол-1,3-дион (2,4 г). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 162,9, 155,4, 134,7, 128,5, 123,2, 78,0, 76,9, 40,3, 12,4. Данный промежуточный фталимид (260 мг) растворяют в метаноле (1 мл) и добавляют дихлорметан (1 мл) и моногидрат гидразина (1,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Образовавшееся твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки.
Получение 90:
O-(3-Этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 89, используя 1-нитропропан вместо нитроэтана. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,5, 76,9, 76,3, 38,7, 20,5, 10,6.
Получение 91:
O-(3-Бутил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 89, используя 1-нитропентан вместо нитроэтана. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 158,5, 76,8, 76,3, 38,8, 27,8, 26,5, 21,6, 13,5.
Получение 92:
Гидрохлорид O-(тетрагидропиран-4-илметил)гидроксиламина
13
6
Метил тетрагидропиран-4-карбоксилат (Fluka) восстанавливают до соответствующего спирта литийалюминийгидридом и превращают в указанное в заголовке соединение, как описано для получения 73. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 78,1, 66,3, 33,0, 28,7.
Получение 93:
Гидрохлорид O-(тетрагидропиран-2-илметил)гидроксиламина
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 18. Исходные вещества: N-гидроксифталимид и 2-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 76,6, 74,5, 67,1, 26,9, 25,2, 22,3.
Получение 94-170:
13
Данные соединения получают по методике, аналогичной описанной выше для получений 8-93. Определено, что C-ЯМР данные полностью соответствуют их структурам.
Пример 1:
N-Бензилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 1)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,7, 149,1, 148,3, 136,1, 132,5, 129,0, 128,4, 128,3, 128,2, 122,1, 114,9, 113,6, 111,6, 76,9, 44,9.
Пример 2:
N-(4-Нитробензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 2)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(4-нитробензил)гидроксиламина (Aldrich).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,69 (ушир.с, 1H), 8,49 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 7,89 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,20 (т, 1H), 6,55 (т, 1H), 6,51 (д, 1H), 5,1O (с, 2H), 4,46 (д, 1H).
Пример 3:
N-(2-Нитробензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 3)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(2-нитробензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,5, 148,9, 148,3, 147,8, 133,7, 132,6, 131,6, 130,4, 129,3, 128,1, 124,6, 122,0, 114,8, 113,0, 111,5, 73,2, 44,8.
Пример 4:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-трифторметилбензилокси)бензамид (соединение 4}
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-трифторметилбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 149,0, 148,3, 137,5, 132,7, 132,6, 129,3, 129,0, 128,0, 125,1, 124,8, 124,1, 122,0, 114,8, 113,3, 111,5, 76,0, 44,8.
Пример 5:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-трифторметилбензилокси)бензамид (соединение 5)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(2-трифторметилбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,5, 149,0, 148,3, 134,3, 132,6, 132,5, 131,1, 128,7, 128,1, 126,9, 125,6, 124,2, 122,0, 114,8, 113,1, 111,5, 72,7, 44,8.
Пример 6:
N2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(4-трифторметилбензилокси)бензамид (соединение 6)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(4-трифторметилбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,6, 149,0, 148,3, 140,9, 132,6, 129,2, 128,6, 128,1, 125,1, 124,2, 122,0, 114,8, 113,2, 111,5, 76,0, 44,8.
Пример 7:
N-(4-Метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 7)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-метоксибензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 159,3, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 130,6, 128,0, 127,8, 122,0, 114,8, 113,6, 113,5, 111,4, 76,6, 55,0, 44,8.
Пример 8:
N-(3-Метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 8)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(3-метоксибензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 159,1, 149,5, 149,0, 148,3, 137,5, 132,4, 129,3, 128,0, 122,0, 120,8, 114,8, 114,0, 113,7, 113,4, 111,4, 76,7, 54,9, 44,8.
Пример 9:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3,4,5-триметоксибензилокси)бензамид (соединение 9)
Общая методика 1, способ 1.
13
6
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(3,4,5-триметоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 8). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 152,7, 149,5, 149,0, 148,2, 137,3, 132,5, 131,6, 128,1, 121,9, 114,8, 113,5, 111,4, 105,9, 76,9, 59,9, 55,8, 44,8
Пример 10:
N-(4-Хлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил1-амино]бензамид (соединение 10)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(4-хлорбензил)гидроксиламина (смотри получение 9).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 149,0, 148,3, 135,0, 132,8, 132,5, 130,7, 128,2, 128,0, 122,0, 114,8, 113,3, 111,5, 76,0, 44,8.
Пример 11:
N-(3-Хлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 11)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(3-хлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,8, 149,5, 149,0, 148,3, 138,6, 132,9, 132,5, 130,1, 128,4, 128,1, 127,2, 122,0, 114,8, 113,3, 111,5, 76,0, 44,8.
Пример 12:
N-(2-Хлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 12)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(2-хлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 149,0, 148,3, 133,5, 133,1, 132,5, 131,3, 130,0, 129,2, 128,1, 127,1, 122,0, 114,8, 113,3, 111,4, 73,7, 44,8.
Пример 13:
N-(2-Бромбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 13)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-бромбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 149,0, 148,3, 135,3, 132,5, 132,4, 131,1, 130,2, 128,2, 127,7, 123,2, 122,0, 114,8, 113,2, 111,4, 75,9, 44,8.
Пример 14:
N-(2,4-Дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 14)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2,4-дихлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,3, 134,2, 133,7, 132,8, 132,6, 128,7, 128,1, 127,3, 121,9, 114,8, 113,2, 111,4, 73,0, 44,8.
Пример 15:
N-(3,4-Дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 15)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3,4-дихлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 148,9, 148,3, 137,4, 132,6, 130,9, 130,7, 130,5, 130,4, 128,9, 128,1, 121,9, 114,8, 113,2, 111,5, 75,3, 44,8.
Пример 16:
N-(2,6-Дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 16)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2,6-дихлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 149,0, 148,3, 136,7, 132,4, 131,5, 131,3, 128,5, 128,3, 121,9, 114,7, 113,4, 111,3, 70,7, 44,8.
Пример 17:
N-(3,5-Дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 17)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3,5-дихлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9,148,3, 140,6, 133,8, 132,6, 128,0, 127,6, 127,1, 121,9, 114,8, 113,2, 111,5, 75,3, 44,8.
Пример 18:
N-(2,3-Дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 18)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2,3-дихлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 148,9, 148,3, 136,3, 132,6, 131,7, 131,1, 130,3, 129,7, 128,1, 128,0, 121,9, 114,8, 113,2, 111,4, 74,1, 44,8.
Пример 19:
N-(2,5-Дихлорбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 19)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2,5-дихлорбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,3, 135,9, 132,5, 131,7, 131,5, 130,8, 130,4, 129,6, 128,1, 121,9, 114,8, 113,1, 111,5, 73,1, 44,8.
Пример 20:
N-(2-Фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 20)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-фторбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 160,8, 149,5, 149,0, 148,3, 132,0, 130,7, 128,1, 124,3, 122,8, 122,0, 115,4, 115,1, 114,8, 113,3, 111,4, 70,2, 44,8.
Пример 21:
N-(3-Фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 21)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-фторбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,0, 149,5, 148,9, 148,3, 138,9, 132,5, 130,2, 128,0, 124,5, 122,0, 115,3, 114,9, 114,7, 113,3, 111,5, 76,0, 44,8.
Пример 22:
N-(4-Фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 22)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-фторбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 162,0, 149,5, 149,0, 148,3, 132,5, 132,2, 131,1, 128,0, 122,0, 115,2, 114,8, 113,3, 111,5, 76,1, 44,8.
Пример 23:
N-(2-Хлор-6-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 23)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-хлор-6-фторбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,0, 149,5, 149,0, 148,3, 135,9, 132,4, 131,7, 128,1, 125,4, 121,9, 121,7, 114,7, 114,5, 113,3, 111,4, 66,9, 44,7.
Пример 24:
N-(2-Хлор-4-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 24)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-хлор-4-фторбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 161,8, 149,5, 149,0, 148,3, 134,3, 133,1, 132,5, 130,1, 128,1, 122,0, 116,5, 114,8, 114,3, 113,2, 111,5, 73,0, 44,8.
Пример 25:
N-(3-Хлор-2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 25)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-хлор-2-фторбензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 156,0, 149,5, 148,9, 148,3, 132,5, 130,9, 130,8, 128,0, 125,2, 124,9, 121,9, 119,5, 114,8, 113,2, 111,4, 70,2, 44,7.
Пример 26:
Метиловый эфир 4-{2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты (соединение 26)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид метилового эфира 4-аминооксиметилбензойной кислоты (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 166,0, 149,5, 148,9, 148,3, 141,5, 132,5, 129,3, 129,1, 128,7, 128,1, 122,0, 114,8, 113,2, 111,5, 76,2, 52,1, 44,8.
Пример 27:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 27)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,6, 148,9, 148,3, 141,8, 132,6, 132,2, 129,1, 128,1, 122,0, 118,7, 114,8, 113,1, 111,5, 110,8, 75,9, 44,8.
Пример 28:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(хинолин-2-илметокси)бензамид (соединение 28)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-хинолин-2-илметилгидроксиламин (смотри получение 11).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 156,9, 149,5, 148,9, 148,2, 146,8, 136,6, 132,5, 129,6, 128,6, 128,1, 127,8, 127,3, 126,6, 121,9, 120,6, 114,8, 113,2, 111,4, 78,3, 44,8.
Пример 29:
N-Фенокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 29)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-фенилгидроксиламина (Fluka).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,7, 149,6, 148,8, 148,6, 133,1, 129,4, 128,3, 122,2, 122,0, 114,9, 112,9, 112,1, 111,7, 44,8.
Пример 30:
N-(2-Феноксиэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 30)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-феноксиэтил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 158,5, 149,8, 149,2, 148,6, 132,8, 129,6, 128,3, 122,2, 120,8, 115,0, 114,6, 113,4, 111,7, 74,0, 65,7, 45,0.
Пример 31:
N-(3-Фенилпропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 31)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-фенилпропил)гидроксиламина (SPECS).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,3, 141,6, 132,4, 128,3, 128,2, 128,0, 125,7, 122,0, 114,8, 113,5, 111,5, 74,5, 44,8, 31,4, 29,6.
Пример 32:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 32)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 165,3, 150,5, 149,5, 148,9, 148,3, 132,5, 128,1, 122,0, 119,0, 114,8, 113,4, 111,4, 71,9, 55,9, 44,8, 18,6.
Пример 33:
N-бензилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 33)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 156,7, 151,2, 149,7, 149,4, 136,2, 136,0, 129,0, 128,3, 122,1, 111,2, 108,4, 77,0, 42,8.
Пример 34:
2-(4-Фторбензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 34)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-фторбензиламино)никотиновая кислота (смотри получение 3) и гидрохлорид О-(4-метоксибензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,7, 161,0, 159,3, 156,7, 151,2, 136,4, 136,0, 130,6, 129,1, 127,8, 114,9, 113,6, 113,5, 110,8, 108,0, 76,6, 55,0, 43,0.
Пример 35:
2-(4-Метоксибензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 35)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-метоксибензиламино)никотиновая кислота (смотри получение 4) и гидрохлорид О-(4-метоксибензил)гидроксиламина (Bionet research intermediates).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 159,3, 158,1, 156,8, 151,2, 135,9, 131,9, 130,6, 128,6, 127,7, 113,7, 113,6, 110,6, 107,7, 76,6, 55,0, 54,9, 43,3.
Пример 351:
N-(4-Цианофенокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 36)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и 4-аминооксибензонитрил (полученный с использованием методики, описанной в работе Petrassi, H.M. и др. Organic Letters, 2001, 3, 139-142)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,5, 154,0, 150,8, 149,6, 148,4, 135,8, 133,9, 131,8, 123,6, 121,9, 118,3, 115,2, 112,1, 108,6, 108,1, 44,6.
Пример 352:
N-(4-Бромфенокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 37)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-бромфенил)гидроксиламина (полученный с использованием методики, описанной в работе Petrassi, H.M. и др. Organic Letters, 2001, 3, 139-142).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,9, 150,7, 149,7, 149,6, 148,4, 135,6, 132,2, 131,8, 124,5, 121,9, 118,0, 115,2, 112,0, 108,4, 44,6.
Пример 353:
N-(4-Фтор-2,6-диметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 38)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид О-(4-фтор-2,6-диметилбензил)гидроксиламина (смотри получение 13)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 161,6 (д), 149,5, 149,0, 148,4, 141,6 (д), 132,5, 128,3(д), 128,0, 121,9, 114,8, 114,0(д), 113,3, 111,5, 70,4, 44,7, 19,2.
Пример 354:
N-(4-Фтор-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 39)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид О-(4-фтор-2-метоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 14).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 163,2 (д), 158,9 (д), 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 132,0(д), 128,1, 122,0, 120,1, 114,8, 113,5, 111,4, 106,2 (д), 99,3 (д), 71,0, 55,9, 44,8.
Пример 355:
N-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 40)
Общая методика 1, способ 2.
13
3
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(2,3-дифтор-4-метилбензил)гидроксиламин (смотри получение 15). C-ЯМР (CDCl) δ 169,2, 149,7, 149,6 (дд), 149,1 (дд), 149,1, 148,7, 133,5, 128,1 (д), 127,6, 125,7 (м), 121,9, 115,7, 112,7, 112,0, 71,3, 46,0, 14,4.
Пример 356:
N-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 41)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-фтор-4-метилбензил)гидроксиламина (смотри получение 16)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 160,5 (д), 149,5, 149,3, 148,4, 136,1 (д), 132,6, 131,5 (д), 128,2, 124,6 (д), 124,1 (д), 122,1, 115,1 (д), 114,9, 113,5, 111,6, 76,1, 44,9, 14,0.
Пример 357:
N-(5-Фтор-2-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 42)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(5-фтор-2-метилбензил)гидроксиламина (смотри получение 17).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 160,2 (д), 149,5, 149,0, 148,3, 136,2 (д), 133,2 (д), 132,5, 131,5 (д), 128,1, 121,9, 116,1 (д), 114,8, 114,7 (д), 113,3, 111,5, 74,5, 44,8, 17,7.
Пример 358:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензилокси)бензамид (соединение 43)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензил)гидроксиламин (смотри получение 18).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 149,0, 148,3, 145,8 (м), 139,9 (м), 138,4 (м), 132,6, 128,0, 121,9, 114,8, 113,1, 111,5, 107,8 (т), 63,4, 62,2 (т), 44,7.
Пример 359:
N-(4-Бромбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 44)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-бромбензил)гидроксиламина (смотри получение 19).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 148,9, 148,3, 135,4, 132,5, 131,1, 130,9, 128,0, 121,9, 121,4, 114,8, 113,3, 111,5, 76,0, 44,7.
Пример 360:
N-(2-Йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 45)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-йодбензил)гидроксиламина (смотри получение 20)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,3, 138,9, 138,4, 132,5, 130,2, 130,1, 128,2, 128,2, 121,9, 114,8, 113,2, 111,4, 99,3, 80,2, 44,7.
Пример 361:
N-(3-Йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 46)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-йодбензил)гидроксиламина (смотри получение 21)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 148,9, 148,1, 138,7, 137,1, 136,8, 132,4, 130,4, 128,0, 121,9, 114,8, 113,2, 111,4, 94,6, 75,8, 44,7
Пример 362:
N-(4-Метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 47)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-метилбензил)гидроксиламина (Bionet)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,3, 137,5, 132,9, 132,4, 128,9, 128,8, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 76,7, 44,8, 20,7.
Пример 363:
N-[2-(3,3-Диметилбут-1-енил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 48)
4
3
13
Через смесь N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамида (пример 360, 151 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (20 мл) барботируют аргон в течение 10-15 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (19 мг) и смесь перемешивают в течение 10 мин перед добавлением 3,3-диметил-1-бутенилбороновой кислоты (Aldrich, 50 мг) и дегазированного раствора 2M карбоната натрия (0,329 мл). Реакционную колбу (с винтовой пробкой) закупоривают и реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 3 час. Добавляют еще тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,05 экв.), 2M карбонат натрия (0,329 мл) и 3,3-диметил-1-бутенилбороновую кислоту (50 мг) и продолжают перемешивание при 120°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 25% ацетат аммония и продолжают перемешивание в течение 10 мин. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование 1% метанолом в дихлорметане об./об.) и получают указанное в заголовке соединение (130 мг). C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 149,8, 149,1, 148,7, 145,1, 138,8, 133,4, 131,1, 129,2, 127,4, 126,8, 126.2, 122,0, 121,5, 115,7, 112,8, 112,0, 76,2, 46,1, 33,8, 29,6.
Пример 364:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-стирилбензилокси)бензамид (соединение 49)
Методика аналогична описанной для получения примера 363.
Исходные вещества: N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (пример 360) и транс-2-фенилвинилбороновая кислота (Aldrich).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 151,2, 148,7, 148,0, 138,1, 137,3, 133,4, 132,5, 131,5, 129,5, 128,6, 127,9, 127,7, 127,6, 126,9, 125,9, 125,5, 122,4, 116,0, 112,7, 111,9, 76,4, 46,1.
Пример 365:
N-[3-(3-Гидроксипроп-1-инил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 50)
2
3
2
4
N-(3-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (пример 361, 300 мг), пропаргиловый спирт (69 мг), CuI (19 мг), PdCl(PPh) (22 мг) и тетрабутиламмонийиодид (241 мг) растворяют в ДМФА (4 мл) и добавляют по капле триэтиламин (0,5 мл) (экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и распределяют между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc в качестве элюента) и получают указанное в заголовке соединение.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 148,9, 148,3, 136,6, 132,5, 131,5, 130,9, 128,7, 128,6, 128,0, 122,3, 114,8, 113,3, 111,5, 90,0, 83,3, 76,3, 49,3, 44,8.
Пример 366:
N-[3-(5-Цианопент-1-инил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 51)
Используют методику, аналогичную описанной для получения примера 365, но без добавления тетрабутиламмонийиодида. Исходные вещества: N-(3-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 361) и 5-циано-1-пентин (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 148,9, 148,3, 136,4, 132,5, 131,6, 131,0, 128,6, 128,5, 128,0, 122,8, 120,1, 114,8, 113,3, 111,5, 88,7, 81,2, 76,3, 44,8, 24,0, 17,8, 15,5
Пример 367:
N-[2-(3-Гидрокси-проп-1-инил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 52)
Используют методику, аналогичную описанной для получения примера 365, но без добавления тетрабутиламмонийиодида. Исходные вещества: N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 360) и пропаргиловый спирт.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 149,0, 148,3, 137,4, 132,5, 131,7, 129,0, 128,4, 128,2, 122,0, 121,8, 114,8, 113,2, 111,4, 94,2, 81,0, 74,6, 49,4, 44,7.
Пример 368:
2-[3-(2-{2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}фенил)проп-2-инилокси]
этиловый эфир уксусной кислоты (соединение 53)
Используют методику, аналогичную описанной для получения примера 365, но без добавления тетрабутиламмонийиодида. Исходные вещества: N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 360) и 2-(проп-2-инилокси)этилацетат (Maybridge).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,2, 167,3, 149,5, 148,9, 148,3, 137,6, 132,5, 131,9, 129,4, 128,7, 128,3, 128,1, 121,9, 121,5, 114,8, 113,3, 111,4, 90,0, 83,4, 74,6, 67,1, 62,9, 58,0, 44,8, 20,5.
Пример 369:
N-[2-(3-Метил-3H-имидазол-4-илэтинил)бензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 54)
Используют методику, аналогичную описанной для получения примера 365, но без добавления тетрабутиламмонийиодида. Указанное в заголовке соединение очищают кристаллизацией из этанола.
Исходные вещества: N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 360) и 5-этинил-1-метил-1-H-имидазол (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 148,9, 148,2, 139,5, 137,0, 134,0, 132,5, 131,5, 129,8, 128,8, 128,5, 128,1, 121,9, 121,8, 115,0, 114,8, 113,4, 111,4, 93,5, 81,8, 74,7, 44,8, 31,7.
Пример 370:
N-[3-(3-Метил-3H-имидазол-4-илэтинил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 55)
Используют методику, аналогичную описанной для получения примера 365, но без добавления тетрабутиламмонийиодида. Указанное в заголовке соединение очищают кристаллизацией из этанола.
Исходные вещества: N-(3-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 361) и 5-этинил-1-метил-1-H-имидазол (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 148,9, 148,2, 139,5, 136,8, 133,9, 132,5, 131,2, 130,7, 129,2, 128,7, 128,0, 121,9, 121,8, 114,8, 113,3, 111,5, 95,5, 77,8, 76,2, 44,8, 31,6.
Пример 371:
N-(2-Цианометилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 56)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и (2-аминооксиметилфенил)ацетонитрил (смотри получение 22).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,5, 149,8, 149,2, 148,8, 133,7, 132,9, 131,7, 131,0, 130,1, 129,4, 128,3, 127,5, 122,0, 118,3, 115,7, 112,3, 112,2, 76,5, 46,0, 21,2.
Пример 372:
N-(2-Бензолсульфонилметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид 10 (соединение 57)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(2-бензолсульфонилметилбензил)гидроксиламин (смотри получение 23)
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,6, 149,5, 148,9, 148,5, 138,7, 135,2, 133,6, 133,1, 132,3, 131,6, 129,1, 128,8, 128,2, 127,7, 127,3, 121,7, 115,5, 112,3, 111,7, 76,1, 58,8, 45,7.
Пример 373:
N-(4-Гидроксиметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 58)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и (4-аминооксиметилфенил)метанол гидрохлорид (смотри получение 24)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,3, 142,6, 134,1, 132,4, 128,7, 128,0, 126,2, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 76,8, 62,6, 44,8.
Пример 374:
N-(4-Фтор-2-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 59)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-(4-фтор-2-трифторметилбензил)гидроксиламина (смотри получение 25).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 161,3 (д), 149,5, 148,9, 148,3, 134,2 (д), 132,6, 130,7, 129,1 (м), 128,1, 123,2 (м), 121,9, 119,4 (д), 114,8, 113,4 (м), 113,0, 111,5, 72,1, 44,8.
Пример 375:
N-(2-Фтор-6-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 60)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-фтор-6-трифторметилбензил)гидроксиламина (смотри получение 26).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 162,2 (д), 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 131,7 (д), 130,3 25 (м), 128,1, 123,4 (м), 121,9, 121,4, 120,1 (д), 114,7, 113,1, 111,4, 66,1, 44,7.
Пример 376:
N-(4-Фтор-3-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 61)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-фтор-3-трифторметилбензил)гидроксиламина (смотри получение 27).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 158,7 (д), 149,6, 149,0, 148,4, 135,7 (д), 133,5 (д), 132,7, 128,1, 127,6, 122,6 (кв), 122,0, 117,2 (д), 116,5 (м), 114,9, 113,3, 111,6, 75,4, 44,9.
Пример 377:
N-(4-Метил-3-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 62)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-метил-3-трифторметилбензил)гидроксиламина (смотри получение 28)
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,3, 149,6, 149,1, 148,8, 137,2, 133,5, 132,4, 132,2, 129,1 (кв), 127,6, 126,6 (кв), 124,4 (кв), 122,0, 115,6, 112,7, 112,0, 77,5, 46,0, 19,1.
Пример 378:
N-(4-Метокси-3-трифторметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 63)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(4-метокси-3-трифторметилбензил)гидроксиламин (смотри получение 29).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 157,0, 149,5, 149,0, 148,2, 135,0, 132,5, 128,0, 127,5 (кв), 123,6 (кв), 121,9, 116,6 (кв), 114,8, 113,4, 112,6, 111,4, 75,7, 56,1, 44,8.
Пример 379:
N-(2-Метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 64)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-метоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 30)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 157,2, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 130,4, 129,7, 128,1, 123,8, 121,9, 120,0, 114,8, 113,5, 111,4, 110,8, 71,5, 55,3, 44,8.
Пример 380:
N-(4-Пентилоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 65)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(4-пентилоксибензил)гидроксиламин (смотри получение 31).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,8, 159,7, 149,7, 149,0, 148,8, 133,3, 131,0, 127,5, 127,3, 122,0, 115,7, 114,6, 113,0, 112,0, 78,1, 68,1, 46,0, 28,9, 28,2, 22,5, 14,0.
Пример 381:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-трифторметоксибензилокси)бензамид (соединение 66)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-трифторметоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 32)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,6, 149,0, 148,5, 146,8, 132,7, 131,8, 130,4, 128,7, 128,2, 127,5, 122,0, 120,6, 120,2 (кв), 114,9, 113,3, 111,6, 70,8, 44,9.
Пример 382:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-трифторметоксибензилокси)-бензамид (соединение 67)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-трифторметоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 33).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 148,9, 148,3, 138,9, 132,6, 130,2, 128,0, 127,6, 121,9, 120,8, 120,6, 120,0 (кв), 114,8, 113,2, 111,5, 75,9, 44,8.
Пример 383:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(4-трифторметоксибензилокси)бензамид (соединение 68)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-трифторметоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 34).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,6, 149,0, 148,3, 148,2, 135,6, 132,5, 130,7, 128,1, 122,0, 120,8, 120,0 (кв), 114,8, 113,3, 111,5, 75,9, 44,8.
Пример 384:
N-(2-Дифторметоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 69)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-дифторметоксибензил)гидроксиламина (смотри получение 35).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,6, 149,1, 148,4, 132,6, 131,6, 130,2, 128,2, 127,4, 125,4, 122,0, 119,1, 116,9 (т), 114,9, 113,4, 111,5, 71,4, 44,9.
Пример 385:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-трифторметилсульфанилбензилокси)бензамид (соединение 70)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-трифторметилсульфанилбензил)гидроксиламина (смотри получение 36).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 148,9, 148,3, 140,8, 137,4, 132,6, 131,6, 131,3, 129,7, 129,5 (кв), 128,1, 123,2, 121,9, 114,8, 113,2, 111,5, 74,5, 44,8.
Пример 386:
N-(6-Хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 71)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметил)гидроксиламина (смотри получение 37)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 149,0, 148,2, 148,1, 146,4, 132,4, 128,1, 126,8, 125,3, 121,9, 114,8, 113,3, 111,4, 110,6, 109,4, 102,1, 73,5, 44,8.
Пример 387:
N-(Бензо[1,31диоксол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 72)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-бензо[1,3]диоксол-5-илметилгидроксиламин (смотри получение 38)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 149,7, 149,6, 149,1, 148,3, 147,3, 147,2, 132,5, 129,9, 128,1, 122,9, 122,1, 122,0, 114,9, 113,6, 111,5, 109,4, 108,0, 101,0, 76,7, 44,9.
Пример 388:
N-(Индан-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 73)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-индан-5-илметилгидроксиламина (смотри получение 39).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 150,1, 149,0, 148,3, 143,9, 143,8, 133,7, 132,5, 128,2, 127,1, 125,1, 124,0, 122,3, 115,0, 113,7, 111,5, 77,2, 44,9, 32,2, 32,1, 25,1.
Пример 389:
N-(3-Цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 74)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и 3-аминооксиметилбензонитрил (смотри получение 40).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,6, 150,3, 149,7, 149,2, 148,8, 137,2, 133,8, 133,3, 132,4, 132,3, 129,5, 127,4, 122,7, 122,0, 118,5, 115,8, 112,8, 112,2, 46,0.
Пример 390:
N-(2-Цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 75)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и 2-аминооксиметилбензонитрил (смотри получение 41).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 148,9, 148,2, 139,3, 133,1, 132,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,1, 121,9, 117,2, 114,7, 113,1, 111,9, 111,4, 74,2, 44,7.
Пример 391:
N-(4-Циано-2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 76)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-фторбензонитрила (смотри получение 42).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 160,1 (д), 149,5, 148,9, 148,2, 132,7, 132,6 (д), 129,2 (д), 128,6 (д), 128,1, 121,9, 119,2 (д), 117,5 (д), 114,8, 113,0, 112,7 (д), 111,4, 69,7, 44,7.
Пример 392:
N-(3-Бром-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 77)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-2-бромбензонитрила (смотри получение 43)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 149,5, 148,9, 148,2, 144,2, 134,7, 132,6, 132,3, 128,0, 127,9, 15 124,2, 121,9, 117,1, 114,8, 113,7, 113,0, 111,5, 75,2, 44,7.
Пример 393:
N-(2-хлор-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 78)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-хлорбензонитрила (смотри получение 44).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,2, 139,6, 133,5, 132,5, 131,3, 131,0, 128,1, 121,9, 117,3, 114,8, 112,9, 112,4, 111,5, 73,1, 44,7.
Пример 394:
N-(4-Циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 79)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 157,1, 154,5, 148,0, 145,9, 132,6, 130,3, 130,0, 128,2, 124,4, 123,2, 118,6, 115,1, 114,1, 113,4, 111,7, 111,4, 71,0, 56,0, 45,0.
Пример 395:
N-(4-Циано-2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 80)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-йодбензонитрила (смотри получение 46).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,3, 144,3, 141,7, 132,6, 131,9, 129,7, 128,2, 121,9, 117,0, 114,8, 112,9, 112,3, 111,5, 98,8, 79,7, 44,8.
Пример 396:
N-(2-Бром-5-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 81)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и 3-аминооксиметил-4-бромбензонитрил (смотри получение 47).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,5, 148,9, 148,3, 137,4, 133,8, 133,2, 132,7, 128,7, 128,1, 121,9, 118,0, 114,8, 113,0, 111,5, 110,7, 75,2, 44,8.
Пример 397:
N-(4-Цианонафталин-1-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 82)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметилнафталин-1-карбонитрила (смотри получение 48).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 149,0, 148,3, 138,0, 132,7, 132,6, 131,6, 131,3, 15 128,9, 128,1, 128,0, 127,1, 125,9, 124,6, 121,9, 117,4, 114,8, 113,1, 111,5, 109,7, 74,4, 44,8.
Пример 398:
N-(4-Морфолин-4-илбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]бензамид (соединение 83)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(4-морфолин-4-илбензил)гидроксиламина (смотри получение 49).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 151,0, 149,5, 149,0, 148,2, 132,4, 130,2, 128,0, 126,1, 122,0, 114,8, 114,5, 113,6, 111,4, 76,7, 66,0, 48,1, 44,8.
Пример 399:
N-(2-Морфолин-4-илбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 84)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-морфолин-4-илбензил)гидроксиламина (смотри получение 50).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 151,9, 149,5, 148,9, 148,3, 132,5, 131,4, 129,7, 129,3, 128,1, 123,0, 121,9, 119,1, 114,8, 113,4, 111,5, 72,9, 66,6, 53,0, 44,8.
Пример 400:
N-(2-Аминобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 85)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(2-аминобензил)гидроксиламин (смотри получение 51).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,7, 149,8, 149,1, 148,8, 147,8, 133,7, 131,3, 130,7, 127,5, 121,9, 118,4, 117,3, 115,8, 112,3, 112,2, 77,5, 46,0.
Пример 401:
N-(2-Бензолсульфониламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 86)
4
6
13
К перемешиваемому раствору N-(2-аминобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамида (смотри пример 400) в дихлорметане при 0-5°C добавляют триэтиламин (1,2 экв.), а затем бензолсульфонилхлорид (1,1 экв.). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc, 2/1, об./об.) и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,7, 149,6, 149,4, 149,1, 140,7, 138,3, 134,2, 132,5, 131,0, 130,7, 128,8, 127,4, 126,9, 125,3, 124,5, 123,0, 122,2, 115,7, 112,4, 111,1, 76,6, 46,0.
Пример 402:
Метиловый эфир 3-{2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты (соединение 87)
Общая методика 1, способ 1.
13
6
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид метилового эфира 3-аминооксиметилбензойной кислоты (смотри получение 52). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 166,0, 149,5, 148,9, 148,3, 136,7, 133,6, 132,5, 129,6, 129,4, 128,9, 128,7, 128,0, 121,9, 114,8, 113,3, 111,5, 76,2, 52,1, 44,8.
Пример 403:
3-{2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (соединение 88)
13
6
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты (смотри пример 402, 89 мг) в метаноле (3 мл) добавляют 2M гидроксид натрия (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 час. Смесь разбавляют водой (12 мл) и подкисляют 4M водной HCl. Полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 167,1, 149,5, 149,0, 148,3, 136,4, 133,1, 132,5, 130,8, 129,7, 129,1, 128,5, 128,0, 121,9, 114,8, 113,3, 111,4, 76,3, 44,7.
Пример 404:
4-{2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (соединение 89)
13
6
Получают способом, аналогичным описанному для получения примера 403. Исходное вещество: метиловый эфир 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты (смотри пример 26). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 167,0, 149,5, 149,0, 148,3, 140,9, 132,5, 130,4, 129,2, 128,6, 128,0, 122,0, 114,8, 113,2, 111,5, 76,2, 44,7.
Пример 405:
N-[4-(Морфолин-4-карбонил)бензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 90)
2
4
6
13
К перемешиваемой смеси 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойной кислоты (смотри пример 404, 220 мг) в ДМФА (3 мл) добавляют N,N'-карбонилдиимидазол (99 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и добавляют гидрохлорид морфолина (79 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и выливают в воду. Продукт экстрагируют несколько раз EtOAc и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в качестве элюента) и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,7, 167,2, 149,5, 149,0, 148,3, 137,4, 135,3, 132,5, 128,8, 128,1, 127,0, 122,0, 114,8, 113,3, 111,5, 76,4, 66,0, 44,7.
Пример 406:
N-(3-(4-(3-Цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензилокси}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 91)
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 403) и 2(1-пиперазинил)никотинонитрил (Emka-chemie). H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,5 (ушир.с, 1H), 8,48 (м, 2H), 8,43 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,89 (ушир.с, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,44 (дт, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (ушир.д, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,46 (д, 2H), 4,00-3,36 (м, 8H).
Пример 407:
N-[3-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 92)
1
3
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 403) и 1-метилпиперазин. Н-ЯМР (CDCl) δ 11,6 (ушир.с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,55 (ушир.д, 1H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,19 (ушир.с, 1H), 6,60-6,47 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 4,46 (д, 2H), 3,80-3,10 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 2,44-2,00 (м, 4H).
Пример 408:
N-[3-(Морфолин-4-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 93)
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 403) и гидрохлорид морфолина. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,6 (ушир.с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,89 (ушир.с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,42-7,34 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 6,58-6,49 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 4,47 (д, 2H), 3,80-3,10 (м, 8H).
Пример 409:
N-[3-(3-Гидроксипирролидин-1-карбонил]бензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 94)
1
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 403) и 3-пирролидинол (Aldrich). H-ЯМР (ДМСО-d) δ (2 ротамера) 11,64 и 11,62 (ушир.с, 1H), 8,49 (м, 2H), 8,00-7,80 (м, 1H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,56 (дт, 1H), 7,53-7,42 (м, 2H), 7,38 (ушир.д, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,19 (ушир.с, 1H), 6,60-6,47 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 4,47 (д, 2H), 4,32 и 4,21 (м, 1H), 3,68-3,14 (м, 5H), 2,02-1,62 (м, 2H).
Пример 410:
N-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 95)
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 404) и 1-метилпиперазин. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из толуола. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,6, 167,2, 149,5, 148,9, 148,2, 137,3, 135,7, 132,4, 128,7, 128,0, 126,8, 121,9, 114,8, 113,3, 111,4, 76,4, 54,4, 46,8, 45,5, 44,8.
Пример 411:
N-[3-(2-Диметиламиноэтилкарбамоил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 96)
13
6
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 403) и 2-диметиламиноэтиламин. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 149,5, 148,9, 148,2, 136,1, 134,6, 132,4, 131,4, 128,2, 128,0, 127,7, 126,8, 121,9, 114,8, 113,3, 111,4, 76,5, 58,1, 45,2, 44,8, 37,3.
Пример 412:
N-[3-(2-Пирролидин-1-илэтилкарбамоил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 97)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 405. Исходные вещества: 3-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}бензойная кислота (смотри пример 403) и N-(2-аминоэтил)пирролидин (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 165,8, 149,5, 148,9, 148,2, 136,1, 134,5, 132,4, 131,4, 128,2, 128,0, 127,7, 126,9, 121,9, 114,8, 113,3, 111,4, 76,5, 54,8, 53,6, 44,8, 38,5, 23,0.
Пример 413:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(2-тиофен-2-илбензилокси)бензамид (соединение 98)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 363. Исходные вещества: N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 360) и тиофен-2-бороновая кислота (Aldrich).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,60 (ушир.с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,90 (ушир.с, 1H), 7,71-7,62 (м, 2H), 7,52-7,37 (м, 5H), 7,31 (м, 2H), 7,23-7,15 (м, 2H), 6,60-6,47 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,46 (ушир.с, 2H).
Пример 414:
N-(4'-Метоксибифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 99)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 363. Исходные вещества: N-(2-йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (смотри пример 360) и 4-метоксифенилбороновая кислота (Aldrich).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,8, 159,0, 149,7, 149,1, 148,8, 142,8, 133,5, 132,8, 132,6, 131,0, 130,5, 130,4, 128,8, 127,3, 127,3, 122,0, 115,6, 113,7, 112,7, 112,1, 76,5, 55,3, 46,0.
Пример 415:
N-(Нафталин-1-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 100)
4
6
13
Пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C, 150 мг) и O-нафталин-1-илметилгидроксиламин (получение 53, 1,05 экв.) растворяют в ДМФА и перемешиваемую смесь нагревают до 50°C. Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 15 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc) и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,5, 149,1, 148,4, 133,2, 132,5, 131,9, 131,4, 129,3, 128,4, 128,2, 126,3, 126,1, 125,9, 125,2, 124,8, 121,9, 114,8, 113,4, 111,5, 75,3, 44,8.
Пример 416:
N-(1-Фенилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 101)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(1-фенилэтил)гидроксиламина (смотри получение 54).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,0, 141,5, 132,3, 128,1, 127,8, 126,7, 122,0, 114,7, 113,8, 111,3, 81,6, 44,7, 20,8.
Пример 417:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]бензамид (соединение 102)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-[1-(2-трифторметилфенил)этил]гидроксиламина (смотри получение 55).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,6, 149,0, 148,2, 141,4, 132,9, 132,5, 128,3, 128,2, 128,1, 126,1, 125,0, 124,2, 122,1, 114,8, 113,5, 111,4, 77,1, 44,8, 22,0.
Пример 418:
N-(Пиридин-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 103)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-пиридин-2-илметилгидроксиламина (смотри получение 56)
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 155,8, 149,5, 148,9, 148,3, 136,6, 132,5, 128,1, 123,1, 122,7, 121,9, 114,8, 113,3, 111,5, 77,8, 44,8.
Пример 419:
N-(2,6-Дихлорпиридин-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 104)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 57).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,6, 153,2, 149,5, 149,1, 148,9, 148,3, 132,8, 128,1, 122,1, 121,9, 114,8, 112,8, 111,6, 74,1, 44,7.
Пример 420:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(тиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 105)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-тиазол-4-илметилгидроксиламина (смотри получение 58).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 154.2, 151,8, 149,5, 148,9, 148,2, 132,5, 128,1, 122,0, 119,4, 114,8, 113,4, 111,4, 71,8, 44,8.
Пример 421:
N-(2-Хлортиазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 106)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-хлортиазол-5-илметил)гидроксиламина (смотри получение 59).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,6, 151,4, 149,5, 149,0, 148,3, 142,0, 135,9, 132,7, 128,1, 122,0, 114,8, 113,0, 111,5, 68,2, 44,7.
Пример 422:
N-(2-Фенилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 107)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-фенилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 60).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 152,1, 149,5, 148,9, 148,3, 132,9, 132,5, 130,2, 129,2, 128,2, 126,0, 121,9, 119,9, 114,8, 113,3, 111,4, 71,9, 44,8
Пример 423:
N-(5-Метилизоксазол-3-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 108)
Получают способом, аналогичным описанному для примера 415. Исходные вещества: пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C) и O-(5-метилизоксазол-3-илметил)гидроксиламин (смотри получение 61).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,8, 167,5, 159,7, 149,7, 149,0, 148,5, 132,8, 128,3, 122,1, 114,9, 113,2, 111,6, 102,0, 67,9, 44,9, 11,8.
Пример 424:
N-(3,5-Диметилизоксазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 109)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 62).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,6, 159,8, 149,5, 149,0, 148,3, 132,5, 128,0, 121,9, 114,8, 113,2, 111,5, 109,7, 65,0, 44,7, 10,5, 9,5.
Пример 425:
N-(3-Пропилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 110)
13
6
Получают способом, аналогичным описанному для примера 415. Исходные вещества: пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C) и O-(3-пропилизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (смотри получение 63). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 166,6, 163,4, 149,5, 148,9, 148,4, 132,7, 128,1, 121,9, 114,8, 113,0, 111,5, 104,8, 66,7, 44,8, 27,1, 20,9, 13,4.
Пример 426:
N-(5-Хлортиофен-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 111)
Получают способом, аналогичным описанному для примера 415. Исходные вещества: пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C) и O-(5-хлортиофен-2-илметил)гидроксиламин (смотри получение 64).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,4, 137,4, 132,6, 129,3, 128,5, 128,1, 126,4, 122,0, 114,8, 113,2, 111,5, 70,8, 44,8.
Пример 427:
N-[2-(4-Цианофенил)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 112)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и 4-(2-аминооксиэтил)бензонитрил (смотри получение 65).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,5, 148,9, 148,3, 144,8, 132,5, 132,0, 129,9, 128,1, 121,9, 118,9, 114,8, 113,3, 111,5, 109,0, 74,8, 44,8, 34,0.
Пример 428:
N-Циклопентилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 113)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 79,4, 44,8, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 429:
N-Циклопропилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 114)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-циклопропилметилгидроксиламина (смотри получение 67).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,3, 128,0, 122,0, 114,8, 113,6, 111,4, 79,6, 44,8, 9,2, 2,9.
Пример 430:
N-Метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 115)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-метилгидроксиламина.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,7, 149,5, 148,9, 148,3, 132,5, 128,0, 121,9, 114,8, 113,2, 20 111,5, 63,1, 44,8.
Пример 431:
N-(2,2-Диметилпропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 116)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид О-(2,2-диметилпропил)гидроксиламина (смотри получение 68).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,3, 128,0, 121,9, 114,8, 113,5, 5 111,4, 84,9, 44,7, 31,4, 26,5.
Пример 432:
N-(2-Этилбутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 117)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-этилбутил)гидроксиламина (смотри получение 69).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,6, 149,1, 148,4, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 113,7, 111,5, 77,5, 44,9, 39,7, 22,9, 11,0.
Пример 433:
N-(3-Метилбутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 118)
Общая методика 1, способ 2.
13
6
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(3-метилбутил)гидроксиламина (смотри получение 70). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,6, 149,1, 148,4, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 113,6, 111,6, 73,7, 44,9, 36,6, 24,6, 22,5.
Пример 434:
N-Циклобутилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 119)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-циклобутилметилгидроксиламина (смотри получение 71).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 79,2, 44,8, 33,3, 24,5, 18,2.
Пример 435:
N-Циклогексилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 120)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-циклогексилметилгидроксиламина (смотри получение 72).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,3, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 15 111,4, 80,6, 44,8, 36,2, 29,2, 26,0, 25,2.
Пример 436:
N-Циклогептилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 121)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид O-циклогептилметилгидроксиламина (смотри получение 73).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,7, 149,5, 149,0, 132,3, 128,0, 122,7, 122,0, 114,8, 111,4, 80,5, 44,9, 37,7, 30,4, 28,0, 25,9.
Пример 437:
N-Циклооктилметокси-2-[(пиридин-4-илметиламино]бензамид (соединение 122)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-циклооктилметилгидроксиламин (смотри получение 74).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,0, 149,7, 149,1, 148,8, 133,4, 127,3, 122,0, 115,6, 112,8, 112,1, 82,9, 46,0, 36,5, 29,3, 26,9, 26,4, 25,4.
Пример 438:
N-(l-Циклопентилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 123)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид О-(1-циклопентилэтил)гидроксиламина (смотри получение 75).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,1, 148,2, 132,2, 128,2, 122,0, 114,8, 114,0, 111,4, 84,0, 44,8, 43,9, 28,5, 28,4, 25,2, 17,3.
Пример 439:
N-Циклогексилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 124)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид O-циклогексилгидроксиламина (смотри получение 76).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,2, 132,3, 128,1, 122,0, 114,8, 113,8, 111,4, 81,4, 44,8, 30,3, 25,1, 23,0.
Пример 440:
N-(2-Циклопропилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 125)
Общая методика 1, способ 2.
13
6
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(2-циклопропилэтил)гидроксиламина (смотри получение 77). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,6, 149,1, 148,4, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 113,6, 111,5, 75,3, 44,9, 32,7, 7,7, 4,2.
Пример 441:
N-(2-Циклопентилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 126)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(2-циклопентилэтил)гидроксиламин (смотри получение 78).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,1, 149,8, 149,1, 148,7, 133,4, 127,3, 122,0, 115,7, 112,8, 112,1, 46,0, 36,8, 34,3, 32,7, 25,1.
Пример 442:
N-(3-Циклопентилпропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 127)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и О-(3-циклопентилпропил)гидроксиламин (смотри получение 79).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,8, 149,4, 148,7, 133,0, 127,3, 121,8, 115,4, 112,7, 111,7, 77,0, 45,8, 39,7, 32,4, 31,9, 27,2, 24,9.
Пример 443:
N-(Циклогекс-3-енилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 128)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-циклогекс-3-енилметилгидроксиламина (смотри получение 80).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,4, 149,1, 148,3, 132,4, 128,0, 126,7, 125,7, 122,0, 114,8, 113,5, 111,5, 79,7, 44,8, 32,1, 27,7, 24,8, 23,8.
Пример 444:
N-(6-Метилциклогекс-3-енилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 129)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(6-метилциклогекс-3-енилметил)гидроксиламина (смотри получение 81).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 125,8, 125,7, 122,0, 114,8, 113,5, 111,5, 77,8, 44,8, 38,0, 32,6, 29,2, 27,4, 19,2.
Пример 445:
N-(Транс-4-гидроксиметилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 130)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и (транс-4-аминооксиметилциклогексил)метанол (смотри получение 82).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,1, 149,7, 149,7, 148,9, 133,4, 127,6, 122,1, 115,6, 112,9, 112,0, 82,3, 68,4, 46,0, 40,5, 37,1, 29,2, 28,8.
Пример 446:
N-(3-Метоксициклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 131)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид О-(3-метоксициклогексилметил)гидроксиламина (смотри получение 83).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 80,1, 78,1, 54,8, 44,8, 35,1, 34,9, 31,7, 28,5, 23,0.
Пример 447:
N-(Адамантан-1-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 132)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-адамантан-1-илметилгидроксиламина (смотри получение 84).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 149,5, 149,0, 148,3, 132,3, 128,0, 122,0, 114,8, 113,6, 111,4, 85,4, 44,7, 36,5, 33,4, 27,4, 27,3.
Пример 448:
N-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 133)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид O-бицикло[2.2.1]гепт-2-илметилгидроксиламина (смотри получение 85).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,4, 148,4, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 113,7, 111,6, 79,1, 77,3, 44,9, 39,4, 38,1, 38,0, 37,9, 36,1, 35,6, 35,0, 33,8, 33,5, 29,4, 28,5, 22,5.
Пример 449:
N-(6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид) (соединение 134)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-илметил)гидроксиламина (смотри получение 86).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 25 111,5, 80,1, 44,8, 42,7, 39,3, 38,0, 32,3, 27,6, 25,5, 23,0, 18,3.
Пример 450:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидрофуран-2-илметокси)бензамид (соединение 135)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(тетрагидрофуран-2-илметил)гидроксиламина (смотри получение 87).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,58 (с, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,92 (т, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,19 (дт, 1H), 6,53 (м, 2H), 4,46 (д, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,88 (д, 2H), 3,8-3,6 (м, 2H), 2,0-1,6 (м, 4H).
Пример 451:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидрофуран-3-илметокси)бензамид (соединение 136)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-пиридин-4-илметил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7A) и гидрохлорид О-(тетрагидрофуран-3-илметил)гидроксиламина (смотри получение 88).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,3, 132,5, 128,0, 121,9, 114,8, 113,3, 111,5, 77,2, 69,9, 66,7, 44,7, 37,3, 28,4.
Пример 452:
N-(3-Метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 137)
Получают способом, аналогичным описанному для примера 415. Исходные вещества: пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C) и O-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (смотри получение 89).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 155,4, 149,6, 149,1, 148,4, 132,6, 128,2, 122,1, 114,9, 113,3, 111,6, 76,9, 76,6, 44,9, 40,5, 12,6.
Пример 453:
N-(3-Этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 138)
13
6
Получают способом, аналогичным описанному для примера 415. Исходные вещества: пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C) и O-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (смотри получение 90). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 159,7, 149,5, 148,9, 148,3, 132,5, 128,1, 122,0, 114,8, 113,2, 111,5, 76,6, 76,4, 44,8, 38,7, 20,4, 10,6.
Пример 454:
N-(3-Бутил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 139)
Получают способом, аналогичным описанному для примера 415. Исходные вещества: пентафторфениловый эфир 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойной кислоты (получение 7C) и О-(3-бутил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)гидроксиламин (смотри получение 91).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 158,5, 149,4, 148,8, 148,2, 132,4, 128,0, 121,8, 114,7, 113,0, 111,4, 76,4, 76,3, 44,7, 38,5, 27,6, 26,3, 21,5, 13,4.
Пример 455:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-2-илокси)бензамид (соединение 140)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 149,5, 148,9, 148,2, 132,4, 128,3, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 100,8, 61,2, 44,8, 27,8, 24,6, 18,2.
Пример 456:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид (соединение 141)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(тетрагидропиран-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 92).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,5, 79,9, 66,6, 44,8, 33,6, 29,2.
Пример 457:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-2-илметокси)бензамид (соединение 142)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1) и гидрохлорид О-(тетрагидропиран-2-илметил)гидроксиламина (смотри получение 93).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 148,9, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,4, 111,4, 78,5, 74,7, 67,1, 44,8, 27,7, 25,4, 22,5.
Пример 458:
4-Фтор-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 143)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 4-фтор-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1A) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,3, 165,0, 150,8, 150,6, 149,6, 148,3, 130,6, 122,0, 118,9, 109,9, 101,5, 97,8, 71,8, 44,7, 18,6.
Пример 459:
2-Фтор-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 144)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-фтор-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1B) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,4, 160,9, 160,0, 150,4, 149,4, 148,8, 147,9, 131,8, 121,9, 119,0, 106,8, 106,3, 102,4, 71,9, 45,0, 18,6.
Пример 460:
5-Фтор-N-(2-метил-тиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 145)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 5-фтор-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1C) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,4, 154,1, 151,1, 150,5, 149,6, 148,8, 145,0, 122,0, 119,1, 114,2, 113,5, 112,6, 71,8, 45,1, 38,6, 18,6.
Пример 461:
3-Метокси-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 146)
4
3-Метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислоту (200 мг, смотри получение 1D) растворяют в ДМФА (20 мл) и триэтиламине (0,65 мл) 50-60°C. Добавляют N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)уронийтетрафторборат (250 мг) и через 5 мин добавляют гидрохлорид O-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (209 мг, смотри получение 12). Реакционную смесь нагревают до 90°C и перемешивают при данной температуре в течение 2 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют несколько раз EtOAc и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование от 1 до 4% метанола в EtOAc) и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,3, 150,4, 150,0, 149,8, 149,3, 137,8, 122,2, 120,5, 118,8, 117,9, 114,0, 71,8, 55,7, 48,3, 18,6.
Пример 462:
N-(4-Хлорбензилокси1)-3-метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 147)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 3-метокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1D) и гидрохлорид О-(4-хлорбензил)гидроксиламина (смотри получение 9).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,6, 150,0, 149,8, 149,2, 137,8, 132,8, 131,3, 130,5, 128,3, 128,2, 122,2, 120,4, 117,9, 114,1, 75,8, 55,7, 48,3.
Пример 463:
4,5-Диметокси-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 148)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 4,5-диметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1E) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,3, 153,3, 150,6, 149,6, 149,1, 145,7, 138,7, 122,2, 118,9, 112,5, 103,0, 96,2, 72,0, 56,4, 55,2, 45,3, 18,6.
Пример 464:
N-Бензилокси-4,5-диметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 149)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 4,5-диметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1E) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 153,3, 149,6, 149,2, 145,7, 138,7, 136,0, 128,8, 128,2, 128,1, 122,2, 112,5, 103,0, 96,2, 77,0, 56,4, 55,2, 45,2.
Пример 465:
2-Метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 150)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-метил-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1F) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,4, 164,7, 150,7, 149,5, 149,3, 145,0, 135,4, 129,6, 121,9, 120,3, 118,9, 117,8, 108,2, 71,7, 45,0, 19,1, 18,6.
Пример 466:
N-Бензилокси-2-метил-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 151)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-метил-6-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1F) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 164,7, 149,4, 149,3, 145,0, 136,1, 135,3, 129,6, 128,7, 128,2, 121,9, 120,2, 117,8, 108,2, 76,7, 45,0, 19,1.
Пример 467:
5-Метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 152)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 5-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1G) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,3, 150,6, 149,5, 149,2, 146,1, 133,0, 128,3, 123,3, 122,0, 118,8, 113,4, 111,6, 71,9, 45,0, 19,7, 18,6.
Пример 468:
N-Бензилокси-5-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 153)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 5-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1G) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,2, 146,1, 136,0, 133,0, 128,8, 128,2, 128,2, 123,2, 122,0, 113,4, 111,6, 76,9, 44,9, 19,7.
Пример 469:
5-Бром-N-(4-циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 154)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 5-бром-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1H) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,7, 157,2, 149,6, 148,5, 147,4, 134,8, 130,5, 130,2, 129,9, 124,4, 121,9, 118,6, 115,0, 114,1, 113,7, 111,9, 105,5, 71,0, 56,1, 44,7.
Пример 470:
N-Бензилокси-5-бром-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 155)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 5-бром-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1H) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,6, 149,6, 148,5, 147,3, 135,8, 134,7, 130,2, 128,8, 128,2, 121,9, 115,2, 113,7, 105,5, 77,0, 44,7.
Пример 471:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 156)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,9, 156,5, 151,2, 149,6, 149,3, 141,7, 136,1, 132,2, 129,2, 121,9, 118,6, 111,1, 110,8, 108,0, 76,0, 42,7.
Пример 472:
N-(2-Хлор-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 157)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-хлорбензонитрила (смотри получение 44).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 156,4, 151,2, 149,6, 149,3, 139,4, 136,2, 133,6, 132,6, 131,4, 131,0, 121,9, 117,3, 112,5, 111,1, 107,9, 73,2, 42,7.
Пример 473:
N-(4-Циано-2-фторбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 158)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-фторбензонитрила (смотри получение 42).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 160,1, 151,2, 149,6, 149,3, 136,1, 132,7, 128,6, 121,9, 119,3, 117,4, 112,8, 111,1, 107,9, 69,8, 42,7.
Пример 474:
N-(3-Бром-4-цианобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 159)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-2-бромбензонитрила (смотри получение 43).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,9, 156,5, 151,2, 149,6, 149,3, 136,1, 134,7, 132,4, 128,0, 124,3, 121,9, 117,1, 113,7, 111,1, 107,9, 75,2, 42,7.
Пример 475:
N-(2-Йодбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 160)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид О-(2-йодбензил)гидроксиламина (смотри получение 20).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 156,5, 151,1, 149,6, 149,3, 139,0, 138,3, 136,2, 130,4, 130,2, 128,3, 121,9, 111,1, 108,1, 99,5, 80,2, 42,7.
Пример 476:
N-(2-Бромбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 161)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид О-(2-бромбензил)гидроксиламина (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 156,6, 151,2, 149,7, 149,4, 136,3, 135,3, 132,6, 131,3, 130,4, 127,8, 123,4, 122,0, 111,2, 108,2, 76,0, 42,8.
Пример 477:
N-(4-Циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 162)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,7, 157,1, 156,5, 151,1, 149,6, 149,3, 136,1, 130,4, 129,9, 124,4, 121,9, 118,6, 114,1, 111,8, 111,1, 108,1, 71,0, 56,0, 42,7.
Пример 478:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 163)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,4, 156,5, 151,0, 150,4, 149,6, 149,3, 136,1, 121,9, 119,1, 111,1, 108,3, 71,8, 42,7, 18,6.
Пример 479:
N-Циклопентилметокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 164)
Общая методика 1, способ 1.
13
6
Исходные вещества: 2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотиновая кислота (смотри получение 2) и гидрохлорид О-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,5, 156,7, 151,0, 149,6, 149,3, 136,0, 122,0, 111,1, 108,3, 79,5, 42,7, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 480:
N-Бензилокси-2-(4-фторбензиламино)никотинамид (соединение 165)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-фторбензиламино)никотиновая кислота (смотри получение 3) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 156,8, 151,2, 140,1, 136,0, 135,8, 128,8, 128,2, 127,1, 126,6, 110,7, 107,7, 76,9, 43,7.
Пример 481:
N-Бензилокси-2-(4-хлорбензиламино)никотинамид (соединение 166)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-хлорбензиламино)никотиновая кислота (смотри получение 3A) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 156,6, 151,2, 139,4, 136,0, 135,8, 131,0, 128,9, 128,8, 128,2, 128,1, 110,9, 107,9, 76,9, 43,0.
Пример 482:
N-Бензилокси-2-(4-метоксибензиламино)никотинамид (соединение 167)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-метоксибензиламино)никотиновая кислота (смотри получение 4) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 158,1, 156,7, 151,3, 135,9, 135,8, 131,8, 128,8, 128,6, 128,2, 113,7, 110,6, 107,6, 76,9, 54,9, 43,3.
Пример 483:
N-Бензилокси-2-(изохинолин-5-иламино)никотинамид (соединение 168)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(изохинолин-5-иламино)никотиновая кислота (смотри получение 3B) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 154,4, 152,8, 150,9, 142,9, 136,7, 135,7, 134,4, 128,9, 128,8, 128,3, 127,5, 121,4, 119,9, 114,1, 113,9, 109,5, 77,1.
Пример 484:
N-(4-Циано-2-метоксибензилокси)-3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотинамид (соединение 169)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотиновая кислота (смотри получение 1I) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 157,2, 149,6, 148,4, 142,1, 136,3, 135,0, 130,4, 129,9, 124,4, 121,9, 120,6, 118,6, 114,1, 111,9, 71,0, 56,1, 44,5.
Пример 485:
N-Бензилокси-3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотинамид (соединение 170)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотиновая кислота (смотри получение 1I) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 149,6, 148,5, 142,1, 136,3, 135,8, 135,0, 128,9, 128,2, 122,0, 120,5, 118,9, 76,9, 44,5.
Пример 486:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотинамид (соединение 171)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 3-[(пиридин-4-илметил)амино]изоникотиновая кислота (смотри получение 1I) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,4, 150,4, 149,6, 148,5, 142,0, 136,3, 134,9, 122,0, 120,6, 119,2, 118,9, 71,7, 44,5, 18,6.
Пример 487:
N-Бензилокси-2-(4-фторбензиламино)бензамид (соединение 172)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-фторбензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1J) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 161,1, 148,6, 135,9, 135,6, 132,5, 128,9, 128,8, 128,2, 128,0, 115,1, 114,5, 113,1, 111,5, 76,9, 45,2.
Пример 488:
N-(4-Цианобензилокси)-2-(4-фторбензиламино)бензамид (соединение 173)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-(4-фторбензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1J) и гидрохлорид O-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 161,1, 148,6, 141,8, 135,5, 132,6, 132,1, 129,1, 128,9, 128,0, 118,7, 115,1, 114,5, 112,8, 111,5, 110,7, 75,9, 45,1.
Пример 489:
2-(4-Фторбензиламино)-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 174)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-фторбензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1J) и гидрохлорид O-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 165,3, 161,1, 150,5, 148,5, 135,5, 132,5, 128,9, 128,0, 25 118,9, 115,1, 114,5, 113,1, 111,5, 71,9, 45,2, 18,6.
Пример 490:
N-Бензилокси-2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензамид (соединение 175)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1K) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 161,3, 148,0, 137,6, 135,9, 134,6, 132,5, 132,0, 128,8, 128,2, 128,1, 116,6, 114,9, 114,0, 113,6, 111,4, 99,9, 99,7, 76,9, 44,4.
Пример 491:
N-(2-Бромбензилокси)-2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензамид (соединение 176)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-(3-циано-4-фторбензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1K) и хлорид 1-[(аммониоокси)метил]-2-бромбензола (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 161,4, 148,1, 137,7, 135,4, 134,7, 132,6, 132,5, 132,1, 131,2, 130,3, 128,3, 127,8, 123,2, 116,7, 115,0, 114,1, 113,5, 111,5, 100,0, 99,8, 75,9, 44,5.
Пример 492:
Метиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (соединение 177)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: метиловый эфир 5-[(2-карбоксифениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (смотри получение 1L) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 164,0, 159,9, 148,4, 136,2, 135,9, 133,6, 132,5, 130,0, 5 128,8, 128,7, 128,2, 128,0, 117,9, 117,1, 114,7, 113,3, 111,5, 76,9, 52,3, 44,8.
Пример 493:
Метиловый эфир 5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)-метил]-2-фторбензойной кислоты (соединение 178)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: метиловый эфир 5-[(2-карбоксифениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (смотри получение 1L) и гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,45 (с, 1H), 7,87 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,21 (т, 1H), 6,55 (м, 2H), 4,44 (д, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,77 (д, 2H), 2,20 (м, 1H), 1,8-1,2 (м, 8H).
Пример 494:
Метиловый эфир 2-фтор-5-{[2-(4-фторбензилоксикарбамоил)фениламино]метил}бензойной кислоты (соединение 179)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: метиловый эфир 5-[(2-карбоксифениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (смотри получение 1L) и 1-[(аммониоокси)метил]-4-фторбензолхлорид (Bionet).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,57 (с, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,27-7,17 (м, 4H), 6,58 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 4,45 (д, 2H), 3,84 (с, 3H).
Пример 495:
Метиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил]-2-фторбензойная кислоты (соединение 180)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: метиловый эфир 5-[(2-карбоксифениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (смотри получение 1L) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 164,0, 159,8, 148,4, 141,9, 136,2, 133,5, 132,6, 132,2, 130,0, 129,1, 128,1, 118,7, 117,9, 117,1, 114,7, 113,0, 111,5, 110,8, 75,9, 52,3, 44,8.
Пример 496:
5-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойная кислота (соединение 181)
13
6
Метиловый эфир 5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 493, 511 мг) растворяют в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл). Добавляют гидроксид лития (122 мг) и смесь нагревают до 60°C. Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 15 час, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и добавляют 1M соляную кислоту до образования осадка. Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой, сушат в высоком вакууме и получают указанное в заголовке соединение (380 мг) в виде белого порошка. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 165,0, 160,0, 148,4, 135,9, 133,0, 132,4, 130,1, 128,0, 119,1, 116,9, 114,6, 113,4, 111,5, 79,4, 44,8, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 497:
2-Фтор-5-{[2-(4-фторбензилоксикарбамоил)фениламино]метил}бензойная кислота (соединение 182)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 496, исходя из метилового эфира 2-фтор-5-{[2-(4-фторбензилоксикарбамоил)фениламино]метил}бензойной кислоты (пример 494).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 165,0, 162,0, 160,0, 148,5, 135,9, 133,0, 132,6, 132,3, 131,2, 130,1, 128,1, 119,2, 116,9, 115,1, 114,7, 113,2, 111,5, 76,1, 44,8, 25,1.
Пример 498:
5-[(2-Бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойная кислота (соединение 183)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 496, исходя из метилового эфира 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 492).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 165,0, 160,0, 148,4, 135,9, 133,0, 132,5, 130,1, 128,8, 128,2, 128,0, 119,1, 116,9, 114,7, 113,2, 111,5, 76,9, 44,8.
Пример 499:
5-[(2-Бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 184)
13
6
5-[(2-Бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойную кислоту (пример 498, 96,5 мг) и 1-гидроксибензотриазолгидрат (36 мг) растворяют в ДМФА (1,0 мл). Добавляют 2-аминоэтанол (15 мкл), N-метилморфолин (28 мкл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (50,1 мг) в указанном порядке. Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 15 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане и выпаривают на силикагель. Очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 50-100% EtOAc в петролейном эфире) дает указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 163,5, 158,1, 148,5, 135,9, 132,5, 130,7, 129,1, 128,8, 128,6, 128,2, 128,0, 123,7, 116,0, 114,6, 113,2, 111,5, 76,9, 59,5, 45,0, 42,0.
Пример 500:
5-[(2-Бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)бензамид (соединение 185)
Получают по методике, аналогичной описанной для примера 499, исходя из 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 498) и 3-аминопропан-1-ола.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 163,4, 158,0, 148,5, 135,8, 132,5, 130,5, 128,8, 128,5, 128,2, 128,0, 124,0, 116,0, 114,6, 113,2, 111,5, 76,9, 58,5, 45,0, 36,6, 32,1.
Пример 501:
5-[(2-Бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(4-гидроксибутил)бензамид (соединение 186)
Получают по методике, аналогичной описанной для примера 499, исходя из 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 498) и 4-аминобутан-1-ола.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 163,4, 157,9, 148,5, 135,9, 135,8, 132,5, 130,4, 128,8, 128,4, 128,2, 128,0, 124,2, 116,0, 114,6, 113,2, 111,5, 76,9, 60,3, 45,0, 39,0, 29,8, 25,6.
Пример 502:
5-[(2-Бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-N-(3-диметиламинопропил)-2-фторбензамид (соединение 187)
Получают по методике, аналогичной описанной для примера 499, исходя из 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 498) и 3-(N,N-диметиламино)-1-пропиламина.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 163,5, 158,0, 148,4, 136,0, 135,9, 132,4, 130,7, 128,8, 128,5, 128,2, 128,0, 123,8, 116,0, 114,6, 113,1, 111,4, 76,8, 55,5, 45,0, 43,4, 37,0, 25,2.
Пример 503:
5-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)бензамид (соединение 188)
Получают по методике, аналогичной описанной для примера 499, исходя из 5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 496) и 3-аминопропан-1-ола.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 163,4, 157,9, 148,4, 135,8, 132,4, 130,5, 128,4, 127,9, 124,0, 116,0, 114,6, 113,3, 111,5, 79,4, 58,5, 44,9, 37,6, 36,6, 32,1, 28,9, 24,9.
Пример 504:
N-Циклопентилметокси-2-[4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензиламино]бензамид (соединение 189)
Получают по методике, аналогичной описанной для примера 499, исходя из 5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 496) и 1-метилпиперазина.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 163,8, 156,4, 148,3, 136,3, 132,3, 129,8, 127,9, 126,9, 123,7, 115,8, 114,6, 113,3, 111,5, 79,4, 54,5, 54,1, 46,3, 45,4, 44,8, 41,1, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 505:
N-Циклопентилметокси-2-[4-фтор-3-(морфолин-4-карбонил)бензиламино]бензамид (соединение 190)
Получают по методике, аналогичной описанной для примера 499, исходя из 5-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензойной кислоты (пример 496) и морфолина.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 163,9, 156,5, 148,4, 136,4, 132,3, 129,9, 128,0, 127,1, 123,4, 115,8, 114,6, 113,4, 111,5, 79,4, 66,1, 65,9, 46,9, 44,8, 41,7, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 506:
N-Бензилокси-2-(4-метоксибензиламино)бензамид (соединение 191)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-метоксибензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1M) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 158,2, 148,7, 135,9, 132,5, 131,1, 128,8, 128,4, 128,2, 127,9, 114,3, 113,8, 112,8, 111,5, 76,8, 54,9, 45,5.
Пример 507:
2-(4-Метоксибензиламино)-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 192)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-(4-метоксибензиламино)бензойная кислота (смотри получение 1M) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 165,3, 158,2, 150,5, 148,7, 132,5, 131,1, 128,4, 128,0, 118,8, 114,3, 113,8, 112,8, 111,4, 71,8, 54,9, 45,5, 18,6.
Пример 508:
N-Бензилокси-2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензамид (соединение 193)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1N) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 154,4, 148,9, 135,8, 132,7, 131,8, 128,7, 128,1, 127,9, 126,7, 125,8, 125,2, 125,1, 123,4, 122,0, 114,4, 112,7, 111,5, 103,7, 76,8, 55,5, 44,0.
Пример 509:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензамид (соединение 194)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(4-метоксинафталин-1-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1N) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 154,4, 148,9, 141,7, 132,8, 132,1, 131,8, 129,1, 127,9, 126,7, 125,9, 125,8, 125,2, 125,1, 123,4, 122,0, 118,6, 114,4, 112,4, 111,6, 110,7, 103,6, 75,8, 55,5, 44,0.
Пример 510:
2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-(4-фторбензилокси)бензамид (соединение 195)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 10) и 1-[(аммониоокси)метил]-4-фторбензол хлорид (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,0, 158,7, 148,7, 132,5, 132,3, 131,1, 131,0, 127,7, 125,4, 115,0, 114,3, 112,7, 111,5, 108,6, 76,0, 70,8, 45,8, 29,0.
Пример 511:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензамид (соединение 196)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 10) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 158,7, 148,8, 141,8, 132,7, 132,1, 131,0, 129,1, 127,9, 127,4, 126,8, 124,0, 118,6, 114,3, 112,5, 111,5, 110,7, 108,6, 75,9, 70,8, 45,8, 29,0.
Пример 512:
2-[(Бензофуран-5-илметил)амино]-N-(4-цианобензилокси)бензамид (соединение 197)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(бензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1P) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 153,4, 148,7, 146,2, 133,9, 132,1, 132,0, 129,2, 129,1, 127,9, 127,3, 123,6, 119,5, 118,6, 114,4, 111,6, 111,1, 110,7, 106,6, 75,9, 46,0.
Пример 513:
2-[(Бензофуран-5-илметил)амино]-N-бензилоксибензамид (соединение 198)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(бензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1P) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 153,4, 148,7, 146,2, 135,9, 134,0, 132,5, 128,8, 128,2, 127,9, 127,3, 123,7, 119,5, 114,4, 112,9, 111,5, 111,1, 106,6, 76,9, 46,0.
Пример 514:
2-[(Бензофуран-5-илметил)амино]-N-(4-фторбензилокси)бензамид (соединение 199)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(бензофуран-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1P) и 1-[(аммониоокси)метил]-4-фторбензол хлорид (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,0, 153,4, 148,7, 146,2, 134,0, 132,5, 132,3, 131,1, 131,0, 127,6, 123,7, 119,5, 115,0, 114,4, 112,9, 111,6, 111,1, 106,6, 76,1, 46,0.
Пример 515:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(2-оксо-2H-хромен-6-илметил)амино]бензамид (соединение 200)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(2-оксо-2H-хромен-6-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1Q) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,9, 152,5, 148,5, 144,1, 141,8, 135,9, 132,6, 132,1, 130,7, 129,1, 128,0, 126,5, 118,6, 118,6, 116,4, 116,3, 114,7, 112,8, 111,5, 110,7, 75,9, 45,2
Пример 516:
N-(4-Хлорбензилокси)-2-(4-цианобензиламино)бензамид (соединение 201)
13
6
К перемешиваемой смеси 4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)бензонитрила (получение 7D, 319 мг) и гидрохлорид О-(4-хлорбензил)гидроксиламина (получение 9, 267 мг) в ДМФА (10 мл) добавляют N-этилдиизопропиламин (0,4 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 17 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Осадившееся светло-коричневое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 148,2, 145,9, 135,1, 132,8, 132,5, 132,3, 130,6, 128,2, 128,0, 127,7, 118,8, 114,8, 113,2, 111,4, 109,5, 75,9, 45,4.
Пример 517:
2-[(3,5-Дихлорпиридин-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 202)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1R) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 167,1, 150,8, 148,6, 148,0, 142,5, 133,5, 133,1, 127,6, 118,1, 115,9, 113,0, 112,0, 72,9, 41,9, 19,1.
Пример 518:
N-Бензилокси-2-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 203)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1R) и O-бензилгидроксиламингидрохлорид (Aldrich).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 148,5, 148,0, 142,5, 135,5, 133,5, 133,1, 129,2, 128,8, 128,7, 127,4, 115,9, 112,0, 78,3, 41,9.
Пример 519:
2-[(2-Бромпиридин-4-илметил)амино]-N-(4-фторбензилокси)бензамид (соединение 204)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(2-бромпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1S) и хлорид 1-[(аммониоокси)метил]-4-фторбензол (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 162,0, 153,5, 150,3, 147,8, 141,5, 132,5, 132,2, 131,1, 128,1, 125,8, 121,7, 115,0, 115,0, 113,6, 111,4, 76,0, 44,3.
Пример 520:
N-(4-Циано-2-метоксибензилокси)-2-[(2-гидроксипиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 205)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(2-гидроксипиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1T) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,4, 157,1, 153,7, 148,2, 135,0, 132,5, 130,3, 130,0, 128,0, 124,4, 118,7, 115,9, 114,7, 114,0, 113,1, 111,7, 111,4, 104,1, 70,9, 56,0, 44,8.
Пример 521:
2-[(2-Аминопиридин-4-илметил)амино]-N-(4-цианобензилокси)бензамид (соединение 206)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7B) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,9, 149,4, 148,6, 147,7, 141,9, 132,6, 132,2, 129,1, 127,9, 118,6, 114,5, 112,5, 111,5, 110,7, 110,5, 105.2, 75,9, 45,2.
Пример 522:
N-(4-Фторбензилокси)-2-[(2-морфолин-4-илпиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 207)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(2-морфолин-4-илпиридин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1U) и 1-[(аммониоокси)метил]-4-фторбензолхлорид (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 162,0, 159,4, 150,3, 148,6, 147,6, 132,5, 132,2, 131,1, 128,0, 115,0, 114,7, 113,2, 112,1, 111,6, 104,9, 76,1, 65,8, 45,5, 45,1.
Пример 523:
N-Циклопентилметокси-2-[(2-метансульфониламинопиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 208)
4
6
13
Стадия 1: к перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (600 мг, смотри получение 7b) в пиридине (7 мл) добавляют метансульфонилхлорид (280 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся твердое желтое вещество растворяют в смеси горячего EtOAc (50 мл) и ДМФА (4 мл). При охлаждении образуется твердое вещество, которое отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая N-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]метансульфонамид. Стадия 2: данный промежуточный ангидрид превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с гидрохлоридом O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66), используя общую методику 1A. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 152,9, 152,6, 148,3, 132,4, 127,9, 115,2, 114,8, 113,3, 111,4, 110,1, 79,4, 45,0, 41,5, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 524:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(2-метансульфониламинопиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 209)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: N-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]метансульфонамид (смотри пример 523, стадию 1) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 152,9, 152,5, 148,3, 145,6, 141,8, 132,6, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 115,1, 114,9, 112,9, 111,5, 110,7, 110,2, 75,9, 45,0, 41,6.
Пример 525:
N-(4-Цианобензилокси)-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 210)
13
6
Стадия 1: к перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (7,0 г, смотри получение 7b) в пиридине (70 мл) добавляют метилизоцианат (5 экв.) за 45 мин. Через некоторое время добавляют еще метилизоцианат (всего 20 экв.) до израсходования всего исходного вещества. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество промывают EtOAc (50 мл) и после сушки в вакууме получают 1-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-3-метилмочевину. Стадия 2: данный промежуточный ангидрид превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с гидрохлоридом О-(4-цианобензил))гидроксиламином (смотри получение 10), применяя общую методику 1A. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 155,3, 153,7, 151,2, 148,5, 146,6, 141,8, 132,6, 132,2, 129,2, 128,0, 118,7, 115,1, 114,7, 112,9, 111,5, 110,8, 109,1, 76,0, 45,2, 25,8.
Пример 526:
N-(4-Циано-2-метоксибензилокси)-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 211)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-3-метилмочевина (смотри пример 525, стадию 1) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 157,1, 155,3, 153,7, 151,2, 148,5, 146,6, 132,6, 130,3, 130,0, 128,0, 124,4, 118,7, 115,0, 114,7, 114,0, 112,9, 111,7, 111,5, 109,1, 70,9, 56,0, 45,3, 25,8.
Пример 527:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 212)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-3-метилмочевина (смотри пример 525, стадию 1) и гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 155,3, 153,7, 151,3, 148,5, 146,5, 132,4, 127,9, 115,1, 114,7, 113,3, 111,4, 109,1, 79,4, 45,3, 37,6, 28,9, 25,8, 24,9.
Пример 528:
N-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-2-{[2-(3-метилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 213)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-3-метилмочевина (смотри пример 525, стадия 1) и гидрохлорид О-(2,3-дифтор-4-метилбензил)гидроксиламина (смотри получение 15).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 155,3, 153,8, 151,2, 148,5, 146,6, 132,5, 128,0, 127,2, 126,1, 125,8, 122,6, 115,1, 114,8, 113,1, 111,5, 109,2, 69,8, 45,3, 25,8, 13,8.
Пример 529:
Этиловый эфир [3-(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)уреидо]уксусной кислоты (соединение 214)
4
6
13
Стадия 1: к перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (600 мг, смотри получение 7b) в пиридине (7 мл) добавляют этиловый эфир изоцианатоуксусной кислоты (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывают EtOAc (3 мл) и получают осадок, который отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая этиловый эфир {3-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]уреидо}уксусной кислоты (0,53 г). Стадия 2: данный промежуточный ангидрид превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с гидрохлоридом О-(4-цианобензил))гидроксиламином (смотри получение 10), используя общую методику 1A. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,3, 167,4, 154,8, 153,5, 151,4, 148,5, 146,7, 141,8, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,6, 115,4, 114,8, 112,9, 111,5, 110,7, 109,3, 76,0, 60,3, 45,2, 41,2, 14,0.
Пример 530:
Этиловый эфир (3-(4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 215)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: этиловый эфир {3-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]уреидо}уксусной кислоты (смотри пример 529, стадия 1) и гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,3, 166,9, 154,8, 153,5, 151,5, 148,5, 146,6, 132,4, 127,9, 115,4, 114,7, 113,3, 111,4, 109,2, 79,4, 60,3, 45,2, 41,2, 37,6, 28,9, 24,9, 14,0.
Пример 531:
[3-(4-{[2-(4-Цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)уреидо]уксусная кислота (соединение 216)
13
6
К перемешиваемой суспензии этилового эфира [3-(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-ил)уреидо]уксусной кислоты (пример 529, 188 мг) в метаноле (4 мл) добавляют 2M водный гидроксид натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют воду (6 мл) и доводят pH смеси до 5, добавляя 4M соляную кислоту. Полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 171,7, 167,5, 154,7, 153,5, 151,3, 148,4, 146,7, 141,9, 132,6, 132,1, 129,1, 128,0, 118,7, 115,3, 114,8, 112,8, 111,5, 110,7, 109,2, 75,9, 45,3, 41,4
Пример 532:
(3-{4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)уксусная кислота (соединение 217)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 531, исходя из этилового эфира (3-{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)уксусной кислоты (пример 530).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 171,6, 166,9, 154,8, 153,6, 151,4, 148,5, 146,7, 132,4, 128,0, 115,3, 114,8, 113,4, 111,5, 109,3, 79,5, 45,3, 41,2, 37,6, 29,0, 24,9.
Пример 533:
2-[3-(4-{[2-(4-Цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)уреидо]этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 218)
13
6
Стадия 1: к перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (1,2 г, смотри получение 7b) в пиридине добавляют изоцианатоэтил метакрилат (0,76 мл). Реакционную смесь нагревают до 40°C и перемешивают в течение 2 час. Добавляют еще изоцианатоэтилметакрилат (0,1 мл) и продолжают перемешивание в течение 2 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют к остатку EtOAc (10 мл). Удалив со стенок образовавшееся твердое вещество, его отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая 2-{3-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]уреидо}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (1,78 г). Стадия 2: данный промежуточный ангидрид превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с гидрохлоридом О-(4-цианобензил))гидроксиламина (смотри получение 10), используя общую методику 1A. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 166,5, 154,8, 153,7, 151,4, 148,6, 146,6, 141,9, 135,8, 132,8, 132,3, 129,2, 128,1, 125,9, 118,8, 115,4, 114,9, 113,0, 111,6, 110,9, 109,4, 76,1, 63,7, 45,4, 38,0, 18,0.
Пример 534:
2-(3-(4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 219)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 2-{3-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]уреидо}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (пример 533, стадия 1) и гидрохлорид O-циклопентил-5 метилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 166,3, 154,7, 153,6, 151,4, 148,5, 146,5, 135,7, 132,4, 127,9, 125,8, 115,3, 114,7, 113,3, 111,4, 109,2, 79,4, 63,6, 45,3, 37,9, 37,6, 28,9, 24,9, 17,8.
Пример 535:
N-(4-Цианобензилокси)-2-({2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]пиридин-4-илметил}амино)бензамид (соединение 220)
13
6
К перемешиваемой суспензии 2-[3-(4-{[2-(4-цианобензилокси-карбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)уреидо]этилового эфира 2-метилакриловой кислоты (пример 533, 500 мг) в метаноле (10 мл) добавляют 2M водный гидроксид натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, pH смеси доводят до 5, добавляя 4M соляную кислоту, и добавляют воду (15 мл). Полученное осадившееся вещество отделяют фильтрованием, сушат в вакууме и получают указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 154,8, 153,8, 151,1, 148,6, 146,7, 141,8, 132,6, 132,1, 129,1, 128,0, 118,6, 115,1, 114,8, 113,0, 111,6, 110,8, 109,3, 76,0, 60,2, 45,3, 41,8.
Пример 536:
N-Циклопентилметокси-2-({2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]пиридин-4-илметил}амино)бензамид (соединение 221)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 535, исходя из 2-(3-{4-[(2-циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}уреидо)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты (пример 534).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 154,8, 153,8, 151,2, 148,5, 146,7, 132,4, 127,9, 115,1, 114,7, 113,4, 111,4, 109,3, 79,5, 60,2, 45,4, 41,8, 37,6, 29,0, 24,9.
Пример 537:
(4-{[2-(4-Цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты (соединение 222)
13
6
Стадия 1: к перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (600 мг, смотри получение 7b) в пиридине (5 мл) добавляют ацетоксиацетилхлорид (0,29 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют примерно до 10 мл при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая [4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-илкарбамоил]метиловый эфир уксусной кислоты. Стадия 2: полученный промежуточный ангидрид превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с гидрохлоридом О-(4-цианобензил))гидроксиламина (смотри получение 10), используя общую методику 1A. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 167,4, 166,1, 151,7, 151,5, 148,5, 147,9, 141,8, 132,6, 132,2, 129,2, 128,0, 118,7, 117,8, 114,8, 113,0, 111,4, 110,7, 75,9, 62,3, 45,3, 20,3.
Пример 538:
{4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты (соединение 223)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: [4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-илкарбамоил]метиловый эфир уксусной кислоты (смотри пример 537, стадия 1) и гидрохлорид O-циклопентил-5 метилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 169,9, 166,9, 166,1, 151,7, 151,6, 148,4, 147,9, 132,4, 128,0, 117,8, 114,7, 113,4, 111,4, 79,4, 62,3, 45,3, 37,6, 28,9, 24,9, 20,3
Пример 539:
N-(4-Цианобензилокси)-2-{[2-(2-гидроксиацетиламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 224)
13
6
(4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил)пиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты (пример 537, 52 мг) суспендируют в метаноле (2 мл) и добавляют 2M водный гидроксид натрия (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Доводят pH смеси до 7, добавляя 2M соляную кислоту. Полученный осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 171,2, 167,5, 151,7, 151,3, 148,6, 148,1, 141,9, 132,8, 132,3, 129,3, 128,1, 118,8, 118,1, 114,9, 113,0, 111,6, 111,0, 110,9, 76,1, 61,6, 45,4.
Пример 540:
Этиловый эфир 4-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (соединение 225)
К перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (200 мг, смотри получение 7b) в пиридине (5 мл) добавляют этилхлорформиат (71 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляют еще этилхлорформиат (60 мкл) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Добавляют гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (1 экв., смотри получение 10) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат
4
6
1
(MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло обрабатывают этанолом (2 мл) и полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,67 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,93 (т, 1H), 7,9 - 7,8 (м, 3H), 7,69 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,21 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,55 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,44 (д, 2H), 4,11 (кв, 2H), 1,21 (т, 3H).
Пример 541:
N-(4-Цианобензилокси)-2-{[2-(циклопропанкарбониламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 226)
К перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (200 мг, смотри получение 7b) в пиридине (5 мл) добавляют циклопропанкарбонилхлорид (80 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют еще циклопропанкарбонилхлорид (20 мкл) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Добавляют гидрохлорид цианобензилгидроксиламина (1 экв., смотри получение 10) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат
4
6
13
(MgSO) и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование от 0 до 100% EtOAc в гептане) и получают указанное в заголовке соединение в виде пены. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 172,4, 167,4, 152,3, 151,2, 148,5, 147,8, 141,8, 132,7, 132,1, 129,2, 128,0, 118,7, 117,3, 114,8, 112,9, 111,5, 111,3, 110,8, 76,0, 45,4, 14,0, 7,5.
Пример 542:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(циклопропанкарбониламино)-пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 227)
13
6
Стадия 1: к перемешиваемому раствору 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (1,1 г, смотри получение 7b) в пиридине (15 мл) добавляют циклопропанкарбонилхлорид (512 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая [4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты. Стадия 2: полученный выше промежуточный ангидрид превращают в указанное в заголовке соединение взаимодействием с O-циклопентил-метилгидроксиламингидрохлоридом (смотри получение 66), используя общую методику 1A.C-ЯМР (ДМСО-d) δ 172,4, 166,9, 152,3, 151,3, 148,5, 147,8, 132,4, 127,9, 117,3, 114,7, 113,3, 111,4, 111,3, 79,4, 45,4, 37,6, 28,9, 24,9, 14,1, 7,4.
Пример 543:
N-Циклопентилметокси-2-({2-[2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетиламино]пиридин-4-илметил}амино)бензамид (соединение 228)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 541. Исходные вещества: 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7b), гидантоин-5-ацетилхлорид (Lancaster) и гидрохлорид O-циклопентил-метилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 175,6, 168,2, 166,9, 157,5, 152,0, 151,5, 148,5, 147,8, 132,4, 128,0, 124,2, 117,6, 114,8, 113,3, 111,5, 79,4, 54,3, 45,5, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 544:
2-[(2-Аминопиридин-4-илметил)амино]-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 229)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7B) и гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 159,9, 149,5, 148,7, 147,7, 132,4, 127,9, 114,5, 113,0, 111,4, 110,5, 105,2, 79,4, 45,2, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 545:
N-Бензилокси-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 230)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение IV) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 150,4, 148,5, 147,7, 144,8, 136,0, 132,6, 129,7, 129,3, 128,9, 128,3, 128,1, 126,6, 126,2, 123,6, 118,7, 114,9, 113,4, 111,6, 76,9, 42,9.
Пример 546:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 231)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение IV) и O-(4-цианобензил)гидроксиламин (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 150,2, 148,4, 147,6, 144,7, 141,9, 132,6, 132,1, 129,6, 129,2, 129,1, 128,1, 126,5, 126,1, 123,5, 118,6, 118,6, 114,8, 113,1, 111,5, 110,7, 75,8, 42,8.
Пример 547:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 232)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение IV) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 167,0, 150,9, 150,4, 149,4, 148,0, 144,1, 133,6, 130,3, 129,3, 127,4, 126,8, 126,5, 122,5, 118,8, 118,2, 115,7, 112,7, 112,1, 73,1, 43,8, 19,2.
Пример 548:
N-Циклопентилметокси-2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 233)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение IV) и гидрохлорид O-циклопентил-метилгидроксиламина (смотри получение 66).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,48 (ушир., 1H), 8,81 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,98 (т, 1H), 7,79 (т, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,19 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,59 (т, 1H), 4,97 (д, 2H), 3,76 (д, 2H), 2,19 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,54 (м, 4H), 1,30 (м, 2H)
Пример 549:
2-[(Хинолин-4-илметил)амино]-N-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид (соединение 234)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(хинолин-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение IV) и гидрохлорид О-(тетрагидропиран-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 92).
+
ES+: (M+H)+ = 392, (M+Na) = 414.
Пример 550:
N-(4-Циано-2-метоксибензилокси)-2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 235)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1W) и гидрохлорид 4-аминооксиметил-3-метоксибензонитрила (смотри получение 45).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,7, 157,0, 148,4, 145,6, 138,5, 132,6, 130,2, 130,0, 128,0, 127,7, 124,4, 118,7, 114,6, 114,0, 113,0, 111,7, 111,5, 110,3, 70,9, 56,0, 53,0, 42,9.
Пример 551:
N-Бензилокси-2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 236)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1W) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 162,7, 148,4, 145,6, 138,5, 135,9, 132,5, 128,8, 128,2, 128,0, 127,7, 114,6, 113,2, 111,5, 110,3, 76,9, 53,0, 42,9.
Пример 552:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 237)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(6-Метоксипиридин-3-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1W) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 162,8, 148,5, 145,7, 141,9, 138,6, 132,7, 132,2, 129,2, 128,1, 127,8, 118,8, 114,7, 113,0, 111,7, 110,8, 110,4, 76,0, 56,0, 42,9, 18,6.
Пример 553:
N-Бензилокси-2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 238)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение IX) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 153,5, 148,0, 140,9, 138,0, 135,9, 132,4, 128,8, 128,2, 128,0, 115,1, 113,5, 111,6, 76,8, 38,5.
Пример 554:
N-(2,4-Дихлорбензилокси)-2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 239)
Общая методика 1, способ 1.
Исходные вещества: 2-[(тиазол-5-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1X) и хлорид 1-[(аммониоокси)метил]-2,4-дихлорбензола (Bionet).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 153,5, 147,9, 140,9, 138,0, 134,1, 133,7, 132,8, 132,6, 132,5, 128,7, 128,1, 127,3, 115,1, 113,3, 111,6, 72,9, 38,5.
Пример 555:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)амино]бензамид (соединение 240)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 516.
Исходные вещества: 1-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7E) и гидрохлорид О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламина (смотри получение 12).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,3, 156,0, 150,5, 148,0, 145,3, 132,5, 128,0, 118,9, 117,1, 25 115,2, 113,5, 111,3, 71,9, 18,6.
Пример 556:
N-Бензилокси-2-[(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)амино]бензамид (соединение 241)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения примера 516.
Исходные вещества: 1-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7E) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 11,56 (ушир., 1H), 11,35 (ушир., 1H), 11,25 (с, 1H), 7,71 (т, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,74 (д, 1H), 6,60 (т, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,17 (д, 2H)
Пример 557:
N-Бензилокси-2-(2-имидазол-1-илэтиламино)бензамид (соединение 242)
Общая методика 1A.
13
6
Исходные вещества: 1-(2-имидазол-1-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7F) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (Aldrich). C-ЯМР (ДМСО-d) δ 148,5, 137,4, 136,0, 132,7, 129,5, 128,9, 128,4, 128,3, 128,3, 128,1, 119,5, 114,7, 113,0, 111,2, 76,9, 45,3, 43,2.
Пример 558:
N-Циклопентилметокси-2-(2-имидазол-1-илэтиламино)бензамид (соединение 243)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-(2-имидазол-1-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7F) и гидрохлорид O-циклопентилметилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 148,4, 137,3, 132,5, 128,3, 127,9, 119,4, 114,6, 113,1, 111,0, 79,4, 45,1, 43,1, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 559:
N-(4-Цианобензилокси)-2-(1-пиридин-4-илэтиламино)бензамид (соединение 244)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-(1-пиридин-4-илэтил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7G) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 154,0, 149,7, 147,6, 141,8, 132,5, 132,2, 129,1, 128,0, 121,0, 118,7, 114,9, 112,7, 112,3, 110,7, 75,9, 50,6, 23,8.
Пример 560:
2-{[2-(3-Метилуреидо)пиридин-4-илметил)амино}-N-(тетрагидропиран-2-илметокси)бензамид (соединение 245)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-[4-(2,4-диоксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-3-метилмочевина (смотри пример 525, стадия 1) и гидрохлорид О-(тетрагидропиран-2-илметил)гидроксиламина (смотри получение 93).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 155,3, 153,7, 151,2, 148,5, 146,6, 132,4, 128,0, 115,1, 114,7, 113,1, 111,4, 109,1, 78,5, 74,7, 67,1, 45,3, 27,7, 25,8, 25,4, 22,5.
Пример 561:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(2-метоксиацетиламино)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 246)
Получают по методике, аналогичной описанной для получения 541.
Исходные вещества: 1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7b) и метоксиацетил хлорид, затем гидрохлорид O-циклопентил-метилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,4, 166,9, 151,6, 151,4, 148,4, 148,0, 132,4, 128,0, 117,9, 114,7, 113,4, 111,4, 111,3, 79,4, 71,1, 58,5, 45,3, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 562:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 247)
Общая методика 1A.
Исходные вещества: 1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (смотри получение 7H) и гидрохлорид О-(4-цианобензил)гидроксиламина (смотри получение 10).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 161,9, 149,5, 148,3, 141,8, 141,2, 133,1, 132,6, 132,1, 129,1, 128,0, 123,8, 120,0, 118,6, 115,6, 114,6, 112,8, 111,5, 110,7, 75,8, 42,2.
Пример 563:
N-Циклопентилметокси-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензамид (соединение 248)
Общая методика 1, способ 2.
Исходные вещества: 2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензойная кислота (смотри получение 1Y) и гидрохлорид O-циклопентил-метилгидроксиламина (смотри получение 66).
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,2, 132,6, 127,9, 113,9, 112,5, 111,1, 79,4, 66,7, 48,1, 37,6, 34,0, 30,5, 29,0, 24,9.
Пример 564:
N-(3-Йод-4-метилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 250)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,2, 140,6, 138,7, 135,6, 132,5, 129,6, 128,8, 128,0, 121,9, 114,8, 113,4, 111,4, 100,9, 75,5, 44,8, 27,1.
Пример 565:
N-(4-Этилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 251)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,8, 149,2, 148,4, 143,9, 133,3, 132,5, 129,1, 128,2, 127,7, 122,2, 114,9, 113,6, 111,5, 76,9, 44,9, 28,0, 15,6.
Пример 566:
N-(4-Изопропилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 252)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,5, 149,0, 148,5, 148,3, 133,3, 132,4, 129,0, 128,0, 126,1, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 76,8, 44,8, 33,1, 23,8.
Пример 567:
N-(4-трет-Бутилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 253)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 150,7, 149,5, 149,0, 148,3, 132,9, 132,4, 128,7, 128,0, 125,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 76,7, 44,8, 34,2, 31,0.
Пример 568:
N-(2-Этилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 254).
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 151,7, 148,3, 148,0, 143,7, 133,1, 132,6, 130,7, 128,9, 128,5, 128,3, 125,7, 122,6, 115,0, 113,7, 111,6, 74,9, 45,0, 24,8, 15,7.
Пример 569:
N-(2-Нон-1-енилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 255)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 149,7, 149,1, 148,8, 138,6, 134,5, 133,5, 131,7, 131,1, 129,3, 127,3, 126,8, 126,4, 126.2, 122,0, 115,7, 112,8, 112,1, 76,3, 46,1, 33,4, 31,9, 29,4, 29,2, 29,2, 22,7, 14,1.
Пример 570:
N-(4-Фениламинометилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 256)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 149,5, 149,0, 148,5, 148,2, 140,4, 134,2, 132,4, 128,9, 128,7, 128,0, 126,9, 121,9, 115,6, 114,8, 113,4, 112,2, 111,4, 76,7, 46,1, 44,8.
Пример 571:
N-(4-Диэтиламинометилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 257)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,7, 149,5, 149,0, 148,2, 140,1, 134,2, 132,3, 128,7, 128,3, 128,0, 121,9, 114,8, 113,4, 111,4, 76,7, 56,6, 46,1, 44,8, 11,6.
Пример 572:
N-(2-Карбамоилметилбензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 258)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
1
3
Н-ЯМР (CDOD) δ 8,79 (м, 2H), 8,10 (м, 2H), 7,53 -7,21 (м, 6H), 6,70 (м, 1H), 6,53 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,93 (с, 2H).
Пример 573:
N-[4-Циано-2-(2-метоксиэтокси)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 259)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 156,3, 149,7, 149,1, 148,5, 132,7, 130,6, 130,1, 128,2, 35 124,7, 122,1, 118,8, 115,2, 114,9, 113,2, 111,6, 71,0, 70,2, 68,2, 58,3, 44,9.
Пример 574:
N-(4-Цианометил-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 260)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 157,5, 149,5, 149,0, 148,2, 132,9, 132,4, 130,9, 128,1, 123,3, 121,9, 119,7, 119,0, 114,7, 113,4, 111,4, 110,8, 71,1, 55,4, 44,7, 22,4.
Пример 575:
N-(5-Циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 261)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 160,6, 149,5, 148,9, 148,3, 134,3, 133,4, 132,5, 128,0, 125,8, 121,9, 119,0, 114,8, 113,3, 111,9, 111,4, 102,4, 70,7, 56,0, 44,8.
Пример 576:
2-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}фенил)карбаминовой кислоту трет-бутиловый эфир (соединение 262)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,4, 153,9, 149,8, 149,5, 148,9, 139,7, 133,9, 130,9, 130,4, 127,5, 122,9, 122,4, 121,8, 120,9, 115,7, 112,3, 111,6, 79,7, 76,8, 45,9, 28,4.
Пример 577:
N-(2-Ацетиламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 263)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,3, 170,0, 149,9, 149,4, 148,3, 139,1, 134,2, 130,7, 130,4, 127,5, 123,6, 123,3, 122,7, 122,1, 116,0, 112,3, 111,5, 77,2, 46,2, 24,3.
Пример 578:
N-(2-Бензоиламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 264)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,1, 166,4, 149,6, 148,9, 148,7, 138,0, 135,0, 133,1, 131,5, 130,6, 129,2, 128,1, 128,0, 127,2, 124,6, 124,1, 121,9, 115,0, 112,1, 111,8, 74,7, 44,7.
Пример 579:
N-(2-Метансульфониламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 265)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,7, 149,7, 149,5, 148,6, 138,7, 134,1, 131,3, 130,8, 127,5, 124,5, 124,2, 122,1, 121,5, 115,7, 112,3, 111,2, 76,8, 46,0, 40,1.
Пример 580:
N-(4-Ацетиламинобензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 266)
13
6
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,2, 167,0, 149,5, 149,0, 148,2, 139,3, 132,4, 130,2, 129,6, 10 128,0, 121,9, 118,5, 114,8, 113,5, 111,4, 76,5, 44,7, 23,9.
Пример 581:
N-(Бифенил-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 267)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,6, 149,0, 148,4, 140,0, 139,7, 135,1, 132,5, 129,5, 128,9, 128,1, 127,5, 126,6, 126,5, 122,0, 114,8, 113,5, 111,5, 76,6, 44,8.
Пример 582:
N-[Бифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 268)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,7, 149,5, 148,8, 148,5, 142,8, 140,2, 133,1, 132,4, 130,7, 130,1, 129,2, 128,5, 128,0, 127,3, 127,2, 127,1, 121,7, 115,4, 112,6, 111,8, 76,0, 45,8.
Пример 583:
N-(3'-Метоксибифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 269)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,8, 159,4, 149,3, 149,0, 142,9, 141,8, 133,4, 132,7, 130,9, 130,1, 129,2, 128,7, 127,6, 127,4, 122,1, 121,9, 118,9, 115,7, 115,1, 112,9, 112,7, 112,0, 76,3, 55,3, 46,0.
Пример 584:
N-(2'-Метоксибифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 270)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,4, 156,5, 149,6, 148,9, 138,9, 134,2, 133,3, 131,0, 130,7, 129,6, 129,4, 129,1, 128,4, 127,7, 127,3, 122,0, 120,7, 115,6, 113,0, 111,9, 110,9, 76,3, 55,5, 46,0.
Пример 585:
N-[3'-Гидроксиметилбифенил-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 271)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 149,6, 149,0, 143,3, 140,9, 140,6, 133,3, 132,3, 131,7, 10 130,1, 129,0, 128,4, 128,4, 128,3, 127,7, 127,6, 126,0, 122,0, 115,7, 112,8, 112,0, 76,8, 65,0, 46,0.
Пример 586:
N-(3-Феноксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 272)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,0, 157,4, 156,9, 149,6, 148,9, 137,7, 133,3, 129,9, 129,8, 127,8, 123,9, 123,4, 122,0, 119,4, 118,9, 115,6, 112,9, 111,9, 77,8, 46,0.
Пример 587:
N-(Антрацен-9-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 273)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,5, 149,1, 148,4, 132,5, 131,0, 130,8, 128,8, 128,7, 128,2, 126,5, 126,2, 125,2, 124,5, 121,9, 114,8, 113,4, 111,5, 68,9, 44,8.
Пример 588:
N-[4-(2-Метилтиазол-4-ил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 274)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 165,5, 153,4, 149,5, 148,9, 148,3, 135,4, 134,0, 132,5, 129,3, 128,0, 125,7, 121,9, 114,8, 113,9, 113,4, 111,4, 76,6, 44,8, 18,8.
Пример 589:
N-(2-Метансульфониламино-1-фенилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 275)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,5, 148,9, 148,1, 137,8, 132,5, 128,3, 128,1, 127,4, 121,9, 114,8, 113,2, 111,4, 85,3, 46,4, 44,7, 39,6.
Пример 590:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметокси]бензамид (соединение 276)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 165.2, 152,7, 149,6, 149,0, 148,4, 136,4, 132,6, 130,0, 128,2, 126,8, 126.2, 123,9, 122,0, 121,4, 114,9, 113,4, 111,5, 71,9, 44,9.
Пример 591:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-пара-толилизоксазол-5-илметокси)бензамид (соединение 277)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,8, 167,5, 161,7, 149,5, 148,9, 148,3, 139,9, 132,7, 129,6, 128,2, 126,4, 125,5, 121,9, 114,8, 112,9, 111,5, 103,2, 66,6, 44,8, 20,9.
Пример 592:
N-(3-Метилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 278)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 166,8, 159,6, 149,6, 149,0, 148,5, 132,8, 128,2, 122,0, 114,9, 113,1, 111,6, 105,8, 66,7, 44,9, 10,9.
Пример 593:
N-(3-Этилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 279)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 166,7, 164,7, 149,5, 148,9, 148,4, 132,7, 128,1, 121,9, 114,8, 113,0, 111,5, 104,5, 66,7, 44,8, 18,8, 12,4.
Пример 594:
N-(3-Бутилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 280)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 166,6, 163,5, 149,5, 148,9, 148,3, 132,7, 128,1, 121,9, 35 114,8, 113,0, 111,5, 104,8, 66,6, 44,8, 29,6, 24,8, 21,5, 13,4.
Пример 595:
N-(3-Пентилизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 281)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 166,6, 163,6, 149,5, 148,9, 148,4, 132,7, 128,1, 121,9, 114,8, 113,0, 111,5, 104,8, 66,6, 44,8, 30,6, 27,2, 25,1, 21,6, 13,7.
Пример 596:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]бензамид (соединение 282)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 174,1, 167,4, 166,7, 149,8, 149,5, 148,9, 148,4, 132,7, 131,8, 131,1, 129,8, 128,2, 124,2, 124,2, 123,4, 121,9, 114,8, 113,0, 111,5, 66,8, 44,8.
Пример 597:
N-(1-Бензил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 283)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,6, 149,0, 148,4, 142,1, 136,1, 132,6, 128,7, 128,2, 128,1, 127,8, 125,4, 122,1, 114,9, 113,5, 111,5, 67,8, 52,8, 44,9.
Пример 598:
N-(1-Циклопентил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 284)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 149,6, 149,0, 148,4, 141,7, 132,6, 128,2, 123,8, 122,1, 114,9, 113,6, 111,5, 67,9, 61,0, 44,9, 32,9, 23,6.
Пример 599:
N-(5-Оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 285)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,5, 148,9, 148,4, 137,4, 132,6, 129,3, 128,5, 128,1, 126,4, 122,0, 114,8, 113,2, 111,5, 70,8, 44,8.
Пример 600:
N-(3-Феноксипропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 286)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,2, 158,8, 149,7, 149,1, 148,8, 133,4, 129,5, 127,5, 122,0, 120,8, 115,6, 114,5, 112,7, 112,0, 73,6, 64,5, 46,0, 28,3.
Пример 601:
N-(3-Бензилокси-пропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 287)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,8, 149,8, 149,1, 148,8, 138,2, 133,3, 128,5, 127,8, 127,8, 127,4, 122,0, 115,6, 112,8, 112,0, 74,2, 73,2, 67,4, 46,0, 28,7.
Пример 602:
N-(2-Бензилоксиэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 288)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,5, 149,8, 149,2, 148,7, 137,7, 133,4, 128,6, 127,9, 127,3, 122,0, 115,7, 112,5, 112,0, 75,3, 73,6, 69,3, 46,0.
Пример 603:
N-[2-Гидрокси-3-(4-метокси-фенокси)пропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 289)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 153,3, 152,5, 149,5, 148,9, 148,3, 132,5, 128,1, 121,9, 115,4, 114,8, 114,5, 113,1, 111,5, 77,1, 69,9, 66,8, 55,2, 44,8
Пример 604:
N-(3-Бензоиламинопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 290)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,3, 168,0, 149,8, 149,2, 148,8, 134,8, 133,5, 131,2, 128,2, 127,8, 127,4, 121,9, 115,7, 112,2, 112,1, 75,3, 45,9, 37,4, 27,5.
Пример 605:
N-(4-Бензоиламинобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 291)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,2, 168,0, 149,7, 149,1, 148,9, 134,6, 133,3, 131,4, 128,5, 127,8, 127,0, 122,0, 115,7, 112,7, 111,9, 46,0, 39,6, 26,7, 25,3.
Пример 606:
N-[2-Метансульфониламиноэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 292)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,6, 149,8, 149,3, 148,8, 134,0, 127,5, 122,0, 115,8, 112,3, 5 111,6, 75,9, 46,0, 41,6, 40,5.
Пример 607:
N-(4-Бензолсульфониламинобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 293)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,2, 149,6, 149,1, 140,1, 133,4, 132,4, 129,0, 127,7, 127,0, 122,1, 115,6, 112,6, 112,0, 76,3, 46,0, 42,9, 26,1, 25,6.
Пример 608:
N-(3-Бензолсульфониламинопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 294)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,6, 149,7, 149,2, 148,8, 140,5, 133,7, 132,3, 129,0, 127,6, 127,0, 122,0, 115,7, 112,1, 112,0, 74,7, 46,0, 40,8, 27,6.
Пример 609:
N-[2-(4-Цианобензолсульфониламино)этокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 295)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,9, 149,8, 149,3, 148,7, 144,6, 134,2, 132,8, 127,7, 127,5, 122,0, 117,4, 116,1, 115,8, 112,4, 111,3, 75,5, 45,9, 41,6.
Пример 610:
N-[3-(4-Цианобензолсульфониламино)пропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] бензамид (соединение 296)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,9, 149,8, 149,2, 148,7, 145,1, 133,9, 132,8, 127,7, 127,6, 122,1, 117,5, 115,8, 112,2, 111,8, 75,0, 46,0, 41,1, 27,4.
Пример 611:
N-(3-Фенилметансульфониламинопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 297)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,2, 149,6, 149,0, 148,5, 133,5, 130,5, 129,4, 128,4, 128,3, 127,3, 121,7, 115,5, 111,9, 111,8, 74,2, 58,9, 45,8, 40,8, 28,3.
Пример 612:
N-(2-Фенилметансульфониламиноэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 298)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,3, 149,9, 149,3, 148,6, 133,9, 130,8, 129,3, 128,7, 128,7, 127,4, 121,9, 115,8, 112,3, 111,7, 76,2, 59,7, 46,0, 42,0.
Пример 613:
N-[3-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфониламино)пропокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 299)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
1
3
Н-ЯМР (CDOD) δ 8,45 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7.22 (дт, 1H), 6,60 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,01 (т, 2H), 3.20 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,89 (м, 2H).
Пример 614:
N-(2-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфониламино)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 300)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 12,48 (с, 1H), 11,57 (с, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,87 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (дт, 1H), 6,55 (т, 1H), 6,51 (д, 1H), 4,47 (д, 2H), 3,92 (т, 2H), 25 3,15 (кв, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
Пример 615:
N-(2-Бензиламиноэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 301)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,4, 150,0, 149,0, 148,6, 138,9, 133,2, 128,6, 128,4, 127,7, 127,4, 122,0, 115,6, 112,7, 111,9, 74,6, 53,6, 47,9, 46,1.
Пример 616:
N-(4-Бензиламинобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил1-амино]бензамид (соединение 302)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,2, 150,0, 149,0, 148,6, 139,5, 133,1, 128,5, 128,2, 127,5, 127,2, 122,0, 115,6, 112,9, 111,9, 76,3, 53,8, 48,8, 46,1, 26,3, 25,3.
Пример 617:
трет-Бутиловый эфир (2-(2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламиноокси}этил)карбаминовой кислоты (соединение 303)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,0, 157,1, 149,8, 149,3, 148,8, 133,5, 127,4, 122,0, 115,8, 112,4, 112,1, 80,0, 75,3, 46,1, 38,5, 28,4.
Пример 618:
трет-Бутиловый эфир (3-(2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламиноокси}пропил)карбаминовой кислоты (соединение 304)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 156,6, 149,8, 149,3, 148,8, 133,4, 127,5, 122,0, 115,6, 112,5, 112,1, 79,4, 74,4, 46,0, 37,2, 28,7, 28,4.
Пример 619:
трет-Бутиловый эфир (4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламиноокси}бутил)карбаминовой кислоты (соединение 305)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,0, 156,4, 149,8, 149,2, 148,8, 133,3, 127,7, 122,0, 115,6, 112,8, 111,9, 79,3, 76,9, 46,0, 40.2, 28,4, 27,4, 25,0.
Пример 620:
N-[2-(3-Фенилтиоуреидо)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 306)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 180,8, 169,9, 149,8, 149,3, 148,7, 136,4, 133,7, 129,8, 127,6, 126,8, 125,4, 122,0, 115,8, 112,1, 111,8, 74,8, 45,9, 43,6.
Пример 621:
N-[4-(3-Фенилтиоуреидо)бутокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 307)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 180,9, 169,2, 149,7, 149,0, 148,8, 136,9, 133,6, 129,8, 127,6, 126,8, 125,0, 122,0, 115,8, 112,3, 112,1, 46,0, 45,0, 25,8.
Пример 622:
N-[2-(3-Фенилуреидо)этокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 308)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 157,4, 149,8, 149,3, 148,7, 139,0, 133,7, 129,1, 127,8, 123,1, 122,0, 119,8, 116,1, 112,2, 112,0, 75,4, 46,0, 37,8.
Пример 623:
N-[3-(3-Фенилуреидо)пропокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 309)
13
3
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. C-ЯМР (CDCI) δ 169,2, 156,8, 149,7, 149,0, 148,9, 139,3, 133,5, 128,9, 128,0, 122,6, 122,0, 119,3, 115,9, 112,3, 112,0, 75,1, 45,9, 37,3, 28,0.
Пример 624:
N-[4-(3-Фенилуреидо)бутокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 310)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 156,7, 149,6, 149,1, 149,0, 139,6, 133,5, 128,9, 128,2, 122,3, 122,1, 119,0, 116,0, 112,5, 112,0, 76,8, 46,0, 39,7, 27,2, 26,1.
Пример 625:
N-(2-Аминоэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 311)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 164,7, 149,5, 142,4, 134,9, 129,5, 126,5, 117,6, 113,9, 113,1, 73,8, 47,1, 39,2.
Пример 626:
N-(3-Аминопропокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 312)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 149,4, 149,2, 148,4, 132,7, 128,2, 122,0, 114,8, 112,8, 111,5, 73,2, 44,8, 36,8, 25,5.
Пример 627:
N-(4-Аминобутокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 312)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,6, 149,5, 149,2, 147,7, 130,9, 128,4, 122,0, 116.2, 114,6, 110,8, 73,9, 45,0, 40,5, 28,2, 25,6.
Пример 628:
N-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 314)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 165,5, 149,5, 148,9, 148,3, 132,7, 128,2, 121,9, 114,8, 12,9, 111,5, 73,5, 66,0, 65,9, 45,1, 44,7, 41,5.
Пример 629:
N-[(2-Метоксифенилкарбамоил)метокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 315)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,1, 166,5, 149,5, 149,1, 148,7, 148,6, 133,0, 128,2, 126,6, 124,5, 122,0, 120,8, 120,3, 114,9, 112,1, 111,7, 111,2, 75,3, 55,7, 44,8.
Пример 630:
N-трет-Бутокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 316)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,6, 149,5, 148,9 ,148,1, 132,2, 128,3, 122,0, 114,8, 114,3, 111,3, 80,8, 44,8, 26,5.
Пример 631:
N-Изобутокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 317)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,6, 149,1, 148,4, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 113,6, 111,5, 81,7, 44,9, 27,0, 19,2.
Пример 632:
N-(2-Метилаллилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 318)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 149,6, 149,1, 148,3, 140,8, 132,5, 128,2, 122,1, 114,9, 114,5, 113,7, 111,5, 78,9, 44,9, 19,6.
Пример 633:
N-(3-Метилбут-2-енилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 319)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,6, 149,1, 148,4, 139,3, 132,5, 128,1, 122,1, 118,9, 114,9, 113,7, 111,5, 71,2, 44,9, 25,5, 18,0.
Пример 634:
N-(4-Гидроксипент-2-енилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 320)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 149,5, 148,9, 148,3, 140,7, 132,3, 128,0, 122,2, 122,0, 114,8, 113,6, 111,4, 75,3, 65,8, 44,9, 23,5.
Пример 635:
N-Циклопентилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 321)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,0, 148,2, 132,3, 128,0, 122,0, 114,8, 113,7, 111,4, 86,2, 44,8, 30,7, 23,3.
Пример 636:
N-Циклооктилокси-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 322)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,0, 148,2, 132,3, 128,0, 122,0, 114,8, 113,8, 111,4, 84,5, 44,8, 29,6, 26,7, 24,9, 22,6.
Пример 637:
N-(2-Циклогексилэтокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 323)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,6, 149,1, 148,4, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 113,6, 111,5, 73,3, 44,9, 35,2, 34,0, 32,8, 26,1, 25,8.
Пример 638:
N-(2-Метилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 324)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,3, 128,0, 122,0, 114,8, 113,6, 111,4, 78,6, 44,8, 43,1, 35,1, 33,6, 29,7, 25,8, 25,6, 20,1.
Пример 639:
N-(4-Метилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 325)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 80,7, 44,8, 36,1, 34,1, 32,1, 29,2, 22,5.
Пример 640:
N-(4-Метоксициклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 326)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,9, 149,5, 149,0, 148,3, 132,4, 128,0, 122,0, 114,8, 113,5, 111,4, 80,0, 78,5, 54,8, 44,8, 35,7, 30,8, 27,1.
Пример 641:
N-(3-Метилбицикло[2.2.1]гепт-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 327)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 169,0, 149,8, 149,1, 148,8, 133,4, 127,3, 122,0, 115,7, 112,8, 112,1, 80,5, 78,6, 49,1, 48,3, 46,0, 43,2, 41,7, 41,2, 39,9, 39,1, 39,0, 37,5, 36,5, 30,0, 29,9, 22,0, 21,6, 16,4.
Пример 642:
N-(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 328)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 149,5, 149,3, 148,4, 137,0, 136,6, 136,3, 132,5, 128,1, 122,1, 114,9, 111,6, 79,6, 78,8, 48,9, 44,9, 43,6, 43,3, 41,6, 41,1, 37,2, 37,0, 29,2, 28,8.
Пример 643:
трет-Бутиловый эфир бензил-(2-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}циклогексил)карбаминовой кислоты (соединение 329)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 156,0, 149,6, 149,1, 149,1, 140,4, 133,5, 128,3, 127,4, 126,5, 126,2, 122,1, 115,7, 112,6, 112,1, 79,9, 75,8, 58,2, 46,1, 36,9, 28,4, 27,9, 26,4, 20,7.
Пример 644:
N-(2-Бензиламиноциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 330)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 149,6, 149,1, 148,3, 132,3, 128,4, 128,3, 128,1, 126,8, 122,0, 114,9, 113,9, 111,5, 76,1, 54,9, 50,0, 44,9, 37,1, 27,4, 25,4, 22,8, 22,2.
Пример 645:
N-(3-Пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 331)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,6, 158,9, 150,0, 149,4, 148,8, 133,0, 128,5, 122,4, 115,2, 113,6, 111,9, 77,0, 76,9, 45,2, 39,2, 29,1, 19,5, 13,9.
Пример 646:
N-(3-Пентил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 332)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 158,8, 149,6, 149,0, 148,5, 132,6, 128,2, 122,0, 114,9, 113,2, 111,6, 76,6, 76,5, 44,9, 38,8, 30,8, 26,8, 25,4, 21,8, 13,8.
Пример 647:
4-Метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 333)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 165,3, 150,6, 149,6, 149,0, 148,7, 142,5, 128,1, 122,0, 118,8, 115,9, 111,7, 110,4, 71,9, 44,8, 21,4, 18,6.
Пример 648:
N-(5-Циано-2-метоксибензилокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид (соединение 334)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 160,7, 156,6, 151,2, 149,6, 149,3, 136,1, 134,5, 133,6, 125,6, 121,9, 119,0, 112,0, 111,1, 108,1, 102,4, 70,8, 56,0, 42,7.
Пример 649:
2-Бензиламино-N-бензилоксиникотинамид (соединение 335)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 156,8, 151,2, 140,1, 136,0, 135,8, 128,8, 128,2, 127,1, 126,6, 110,7, 107,7, 76,9, 43,7.
Пример 650:
2-Бензиламино-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 336)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,7, 159,3, 156,8, 151,2, 140,1, 135,9, 130,6, 128,2, 127,7, 127,1, 126,6, 113,6, 110,7, 107,8, 76,6, 55,0, 43,7.
Пример 651:
N-Бензилокси-2-(2-хлорбензиламино)никотинамид (соединение 337)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,7, 156,6, 151,2, 137,1, 136,0, 135,8, 132,2, 129,1, 128,8, 128,7, 128,3, 128,2, 127,0, 111,0, 108,1, 76,9, 41,7.
Пример 652:
2-(2-Хлорбензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 338)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,7, 159,3, 156,6, 151,1, 137,2, 136,0, 132,2, 130,7, 129,1, 128,7, 128,3, 127,7, 127,0, 113,6, 111,0, 108,2, 76,6, 55,0, 41,8.
Пример 653:
N-Бензилокси-2-(2,4-дихлорбензиламино)никотинамид (соединение 339)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,6, 156,4, 151,1, 136,5, 136,1, 135,8, 132,9, 131,8, 129,9, 128,8, 128,5, 128,2, 127,1, 111,2, 108,2, 76,9, 41,4.
Пример 654:
2-(3,5-Дихлорбензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 340)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,6, 159,3, 156,5, 151,1, 136,5, 136,0, 132,9, 131,8, 130,7, 129,9, 128,5, 127,8, 127,1, 113,6, 111,2, 108,3, 76,6, 55,0, 41,4.
Пример 655:
N-Бензилокси-2-(2-метоксибензиламино)никотинамид (соединение 341)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 157,0, 151,3, 135,9, 135,8, 128,8, 128,2, 127,9, 127,8, 127,3, 120,0, 110,5, 107,7, 76,9, 55,2, 39,3.
Пример 656:
2-(2-Метоксибензиламино)-N-(4-метоксибензилокси)никотинамид (соединение 342)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 159,3, 157,0, 151,2, 135,9, 130,6, 129,6, 127,9, 127,8, 127,3, 120,1, 113,6, 113,5, 110,5, 107,8, 76,6, 55,2, 55,0, 39,3.
Пример 657:
N-Бензилокси-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)никотинамид (соединение 343)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 156,8, 151,3, 149,4, 148,6, 135,9, 128,8, 128,2, 124,1, 110,5, 107,7, 76,9, 40,6, 34,2.
Пример 658:
N-(2-Бромбензилокси)-2-([1,2,4]триазол-4-иламино)никотинамид (соединение 344)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 155,0, 150,6, 144,5, 136,8, 135,0, 132,5, 131,2, 130,4, 127,8, 123,3, 115,7, 110,4, 76,1.
Пример 659:
трет-Бутиловый эфир 4-{[3-(4-Метоксибензилоксикарбамоил)пиридин-2-иламино]метил}пиперидин-1- карбоновой кислоты (соединение 345)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 159,3, 157,1, 153,8, 151,2, 135,9, 130,6, 127,8, 113,6, 110,2, 107,5, 78,3, 76,5, 55,0, 45,5, 43,2, 35,3, 29,5, 28,0.
Пример 660:
N-Бензилокси-5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-2-фторбензамид (соединение 346)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 161,2, 157,9, 148,4, 136,0, 135,7, 132,5, 131,0, 128,8, 128,2, 128,0, 121,5, 116,1, 114,6, 113,2, 111,5, 77,0, 76,9, 44,9.
Пример 661:
N-(2-Бромбензилокси)-2-(3-циано-4-метоксибензиламино)бензамид (соединение 347)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 159,8, 148,3, 135,3, 133,8, 132,5, 132,4, 132,0, 131,1, 130,2, 128,1, 127,7, 123,1, 116,4, 114,7, 113,2, 112,4, 111,5, 100,0, 75,8, 56,2, 44,5.
Пример 662:
N-(2-Бромбензилокси)-2-(4-метансульфонилбензиламино)бензамид (соединение 348)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 148,4, 146,1, 139,3, 135,3, 132,6, 132,4, 131,1, 130,2, 128,2, 127,7, 127,6, 127,1, 123,2, 114,7, 113,1, 111,5, 75,9, 45,4, 43,5
Пример 663:
2-[4-(Метоксииминометил)бензиламино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 349)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 165,3, 150,6, 148,5, 148,4, 141,6, 132,4, 130,5, 128,0, 127,3, 126,9, 118,8, 114,6, 113,0, 111,5, 71,8, 61,4, 45,7, 18,6.
Пример 664:
N-(2-Бромбензилокси)-2-[(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 350)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 153,0, 149,4, 149,0, 138,7, 134,1, 132,4, 131,5, 130,6, 127,8, 127,8, 123,2, 123,0, 121,3, 116,0, 114,6, 76,0, 45,5.
Пример 665:
N-Бензилокси-2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 351)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 149,2, 148,8, 148,5, 135,4, 134,9, 134,5, 133,5, 129,3, 128,8, 128,7, 127,4, 123,7, 115,6, 112,7, 112,0, 78,5, 44,7.
Пример 666:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 352)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 166,9, 150,9, 149,2, 148,9, 148,5, 134,9, 134,5, 133,4, 127,6, 123,6, 118,3, 115,5, 112,8, 112,0, 73,0, 44,7, 19,1.
Пример 667:
N-(2-Метилтиазол-4-илметокси)-2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 353)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 166,9, 158,9, 151,0, 149,2, 136,8, 133,3, 127,7, 122,0, 121,1, 118,3, 115,3, 112,9, 112,2, 73,0, 48,8, 19,1.
Пример 668:
N-Бензилокси-2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 354)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,9, 158,8, 149,1, 136,9, 135,6, 133,3, 129,3, 128,7, 128,6, 127,5, 122,0, 121,0, 115,4, 113,0, 112,3, 78,3, 48,7.
Пример 669:
N-Бензилокси-2-[(3-бромпиридин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 355)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 161,0, 148,8, 141,6, 139,2, 135,5, 133,5, 129,3, 128,8, 128,7, 127,4, 126,4, 119,6, 115,8, 112,7, 112,3, 78,4, 48,5.
Пример 670:
2-[(3-Бромпиридин-2-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 356)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,8, 167,0, 161,1, 150,8, 149,0, 141,6, 139,2, 133,4, 127,6, 126,3, 119,6, 118,3, 115,7, 112,8, 112,1, 72,9, 48,4, 19,0.
Пример 671:
N-(2,4-Дихлорбензилокси)-2-[(2,6-диметоксипиримидин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 357)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 168,7, 167,3, 164.2, 156,9, 148,3, 134,1, 133,7, 132,8, 132,6, 128,7, 128,1, 127,3, 114,8, 113,3, 111,9, 111,4, 72,9, 54,3, 53,8, 38,3.
Пример 672:
N-Бензилокси-2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 358)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 162,2, 148,9, 144,4, 136,9, 135,8, 132,7, 128,7, 128,2, 127,8, 114,2, 112,5, 111,3, 76,8, 36,4, 35,5, 11,4, 9,0.
Пример 673:
N-(2,4-Дихлорбензил)-2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 359)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 162,2, 148,8, 144,4, 136,8, 134,0, 133,6, 132,7, 132,5, 128,6, 127,9, 127,3, 114,2, 112,4, 112,2, 111,3, 72,9, 36,4, 35,5, 11,4, 9,0.
Пример 674:
N-Бензилокси-2-[(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)амино]бензамид (соединение 360)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 148,6, 144,9, 135,7, 133,3, 129,3, 128,7, 128,6, 127,6, 126,7, 121,8, 116,0, 113,4, 112,5, 78,2, 40,4, 33,0.
Пример 675:
2-[(1-Метил-1H-имидазол-2-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 361)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
1
3
Н-ЯМР (CDOD) δ 7,46 (с, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,29 (дт, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,63 (т, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,69 (с, 3H).
Пример 676:
N-Бензилокси-2-[(3-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 362)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 148,4, 138,5, 135,9, 132,5, 128,8, 128,6, 128,2, 127,9, 127,5, 114,8, 113,0, 111,6, 76,8, 36,1, 30,9.
Пример 677:
2-[(3-Метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 363)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 165,3, 150,5, 148,4, 138,5, 132,5, 128,6, 128,0, 127,5, 118,9, 114,8, 113,1, 111,6, 71,8, 36,1, 30,9, 18,6.
Пример 678:
N-Бензилокси-2-[(5-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 364)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 148,7, 136,0, 133,2, 132,5, 130,4, 128,7, 128,2, 128,1, 127,8, 124,4, 114,1, 112,6, 111,3, 76,8, 38,8, 9,7.
Пример 679:
2-[(5-Метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]-N-(2-метил-тиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 365)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 168,5, 166,7, 150,8, 148,8, 133,5, 133,1, 129,2, 128,2, 126.2, 118,4, 115,2, 113,2, 111,6, 72,7, 39,0, 18,9, 10,0.
Пример 680:
2-[(2-Этил-3H-имидазол-4-илметил)амино]-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 366)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDOD) δ 170,1, 168,8, 152,0, 151,4, 150,2, 136,1, 134,2, 129,2, 120,4, 5 117,0, 116,4, 114,5, 112,9, 73,4, 40,9, 22,3, 18,7, 13,0.
Пример 681:
N-Бензилокси-2-[(2-этил-3H-имидазол-4-илметил)амино]бензамид (соединение 367)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDOD) δ 170,1, 151,5, 150,3, 137,2, 136,5, 134,1, 130,5, 129,6, 129,5, 129,1, 117,1, 116,3, 114,6, 112,9, 79,2, 41,2, 22,5, 13,2.
Пример 682:
N-(2,5-Дихлорбензилокси)-2-[(5-оксопирролидин-2-илметил)амино]бензамид (соединение 368)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 176,7, 167,6, 149,1, 134,2, 133,8, 133,0, 132,8, 128,8, 128,7, 128,2, 127,4, 114,5, 112,7, 111,2, 73,1, 52,5, 46,8, 29,6, 24,2.
Пример 683:
N-Бензилокси-2-[(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 369)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 159,9, 148,9, 135,9, 132,6, 128,8, 128,2, 128,0, 114,5, 112,9, 111,3, 77,5, 76,9, 45,8, 20,5, 10,6.
Пример 684:
N-Бензилокси-2-[(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 370)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,2, 158,7, 148,9, 135,9, 132,6, 128,8, 128,2, 128,0, 114,5, 112,9, 111,3, 77,4, 76,9, 45,7, 28,8, 19,0, 13,5.
Пример 685:
Этиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил)-3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 371)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,5, 167,1, 155,5, 148,9, 135,9, 132,5, 128,8, 128,2, 127,9, 114,9, 113,2, 111,8, 87,0, 76,8, 61,3, 47.2, 45,0, 13,8, 12,3.
Пример 686:
Этиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 372)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,5, 167,1, 159,9, 148,9, 135,9, 132,5, 128,8, 128,2, 127,9, 114,9, 113,1, 111,7, 86,8, 76,8, 61,4, 47,1, 43,3, 20,2, 13,8, 10,5.
Пример 687:
Этиловый эфир 5-[(2-бензилоксикарбамоилфениламино)метил]-3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 373)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,5, 167,1, 158,7, 148,9, 135,9, 132,5, 128,8, 128,2, 127,9, 114,9, 113,1, 111,7, 86,7, 76,8, 61,4, 46,9, 43,3, 28,4, 18,9, 13,8, 13,3.
Пример 688:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 374)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 155,6, 148,9, 141,8, 132,7, 132,1, 129,1, 127,9, 118,7, 114,5, 112,5, 111,3, 110,7, 77,7, 75,9, 45,8, 41,4, 12,6.
Пример 689:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 375)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 159,9, 148,9, 141,8, 132,8, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 114,5, 112,6, 111,3, 110,7, 77,5, 75,9, 45,8, 20,5, 10,6.
Пример 690:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 376)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 158,8, 148,9, 141,8, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 114,5, 111,3, 110,7, 77,4, 75,9, 45,7, 28,8, 19,0, 13,5.
Пример 691:
Этиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 377)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,5, 167,3, 155,6, 148,9, 141,9, 132,6, 132,2, 129,1, 127,9, 118,7, 115,0, 112,8, 111,8, 110,7, 87,0, 75,8, 61,3, 47,2, 45,0, 13,7, 12,3.
Пример 692:
Этиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 378)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,5, 167,4, 159,9, 148,9, 141,8, 132,6, 132,2, 129,1, 127,9, 118,7, 114,9, 112,8, 111,8, 110,7, 86,8, 75,9, 61,3, 47,1, 43,3, 20,2, 13,8, 10,4.
Пример 693:
Этиловый эфир 5-{[2-(4-цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}-3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 379)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,5, 167,4, 158,7, 148,9, 141,8, 132,6, 132,2, 129,1, 127,9, 118,6, 114,9, 112,8, 111,7, 110,7, 86,7, 75,9, 61,3, 46,9, 43,3, 28,4, 18,9, 13,7, 13,3.
Пример 694:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-метилизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 380)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,3, 167,3, 159,4, 148,1, 141,8, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 115,2, 113,3, 111,5, 110,8, 102,6, 75,9, 38,1, 10,8.
Пример 695:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-этилизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 381)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,3, 167,2, 164,6, 148,1, 141,8, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,6, 115,2, 113,2, 111,4, 110,8, 101,3, 75,9, 38,2, 18,8, 12,3.
Пример 696:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-пропилизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 382)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 170,2, 167,3, 163,3, 148,1, 141,8, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 115,2, 113,2, 111,5, 110,8, 101,6, 75,9, 38,2, 27,1, 20,9, 13,4.
Пример 697:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 383)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 155,5, 149,3, 141,9, 132,6, 132,2, 129,1, 127,9, 118,7, 114,4, 112,4, 111,5, 110,7, 84,9, 75,8, 49,5, 46,8, 23,4, 12,9.
Пример 698:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(3-этил-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 384)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 159,9, 149,3, 141,8, 132,7, 132,1, 129,0, 127,9, 118,6, 114,4, 112,4, 111,4, 110,7, 84,6, 75,8, 49,5, 45,0, 23,3, 20,7, 10,6.
Пример 699:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(5-метил-3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 385)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,5, 158,8, 149,4, 141,8, 132,7, 132,1, 129,1, 127,9, 118,7, 114,4, 112,4, 111,5, 110,7, 84,6, 75,9, 49,4, 45,1, 29,0, 23,4, 19,0, 13,4.
Пример 700:
N-Бензилокси-2-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 386)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 155,7, 149,0, 136,0, 132,7, 128,9, 128,3, 128,0, 114,6, 113,0, 111,4, 77,8, 77,0, 45,9, 41,5, 12,7.
Пример 701:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[2-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 387)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 155,5, 148,8, 141,9, 132,7, 132,1, 129,1, 128,0, 118,7, 114,2, 112,3, 111,0, 110,7, 77,4, 75,8, 43,3, 38,9, 34,2, 12,7.
Пример 702:
N-Циклопентилметокси-2-[2-(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 388)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 155,4, 148,9, 132,6, 127,9, 114,2, 112,8, 110,9, 79,4, 77,4, 43,3, 38,8, 37,6, 34,2, 29,0, 24,9, 12,7.
Пример 703:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[2-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 389)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 159,9, 148,8, 141,9, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 114,2, 112,3, 111,0, 110,7, 77,2, 75,8, 41,6, 38,9, 34,1, 20,6, 10,7.
Пример 704:
N-Циклопентилметокси-2-[2-(3-этил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 390)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 159,9, 148,9, 132,6, 128,0, 114,2, 112,8, 110,9, 79,4, 77,2, 41,6, 38,9, 37,6, 34,1, 29,0, 24,9, 20,6, 10,7.
Пример 705:
N-(4-Цианобензилокси)-2-[2-(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 391)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 158,7, 148,8, 142,0, 132,7, 132,2, 129,1, 128,0, 118,7, 114,2, 112,3, 111,0, 110,7, 77,1, 75,8, 41,6, 38,9, 34,2, 28,9, 19,1, 13,5.
Пример 706:
N-Циклопентилметокси-2-[2-(3-пропил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этиламино]бензамид (соединение 392)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 158,7, 149,0, 132,6, 128,0, 114,2, 112,8, 110,9, 79,4, 77,2, 41,6, 38,9, 37,7, 34,2, 29,0, 28,9, 25,0, 19,1, 13,5.
Пример 707:
N-Бензилокси-2-(2-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)этиламино]бензамид (соединение 393)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 171,9, 167,2, 157,0, 148,7, 136,0, 132,7, 128,9, 128,3, 128,2, 114,6, 113,3, 111,1, 76,9, 51,0, 40,9, 40,3.
Пример 709:
N-Бензилокси-2-[(6-хлоримидазо[2,l-b]тиазол-5-илметил)амино]бензамид (соединение 395)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 166,8, 147,5, 146,1, 135,8, 132,3, 130,3, 128,8, 128,2, 128,1, 119,1, 118,9, 115,2, 114,1, 113,5, 111,2, 76,9, 35,5.
Пример 710:
N-Бензилокси-2-[(2-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 396)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 148,7, 146,9, 146,9, 142.2, 135,8, 132,6, 132,4, 128,7, 128,2, 128,0, 115,6, 115,0, 111,7, 108,0, 76,8, 35,2, 13,4.
Пример 711:
N-Бензилокси-2-(2-бензилоксиэтиламино)бензамид (соединение 397)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,3, 149,0, 138,3, 135,9, 132,6, 128,8, 128,2, 128,1, 127,9, 127,4, 127,3, 114,2, 112,8, 111,1, 76,9, 71,8, 68,0, 42,0.
Пример 712:
N-(2-Бензилоксикарбамоилфенил)изоникотинамид (соединение 398)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 165,8, 162,9, 150,7, 141,3, 138,1, 135,6, 132,3, 128,9, 128,3, 128,2, 128,0, 123,8, 121,4, 120,8, 120,1, 77,0.
Пример 713:
N-Бензилокси-2-(2-пиридин-4-илацетиламино)бензамид (соединение 399)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 167,9, 149,7, 143,8, 139,2, 135,1, 133,1, 129,3, 129,0, 128,7, 126,8, 124,7, 123,2, 121,5, 117,8, 78,4, 44,5.
Пример 714:
N-Бензилокси-N-метил-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 400)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
3
C-ЯМР (CDCl) δ 170,5, 149,9, 148,8, 147,0, 134,3, 131,9, 129,9, 129,6, 128,9, 128,6, 122,0, 117,2, 116,1, 111,6, 76,4, 46,3, 36,0.
Пример 715:
N-(5-Оксопирролидин-2-илметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 402)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 176,7, 167,4, 149,7, 149,1, 148,4, 132,7, 128,2, 122,1, 114,9, 113,1, 111,6, 78,4, 51,7, 44,9, 29,4, 22,8.
Пример 716:
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензоиламинооксиметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение 403)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,1, 153,8, 149,5, 149,0, 148,4, 132,4, 128,1, 122,0, 114,8, 113,4, 111,5, 79,6, 78,4, 44,8, 37,5, 34,5, 28,3, 28,0.
Пример 717:
N-Циклопентилметокси-2-{[6-(циклопропанкарбониламино)пиридин-3-илметил]амино}бензамид (соединение 404)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 172,4, 166,9, 151,1, 148,4, 146,7, 137,1, 132,4, 130,0, 127,9, 114,7, 113,4, 113,1, 111,5, 79,4, 43,1, 37,6, 28,9, 24,9, 14,0, 7,5.
Пример 718:
N-Циклопентилметокси-2-[(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 405)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 156,3, 148,6, 147,1, 136,6, 132,4, 127,8, 121,1, 114,4, 113,0, 111,5, 106,1, 79,4, 46,3, 43,4, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 719:
2-[(6-Аминопиридин-3-илметил)амино]-N-(4-цианобензилокси)бензамид (соединение 406)
13
6
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 159,0, 148,6, 146,9, 141,8, 136,7, 132,6, 132,1, 129,1, 127,9, 121,8, 118,7, 114,4, 112,5, 111,5, 110,7, 107,8, 75,8, 43,4.
Пример 720;
N-(4-Цианобензилокси)-2-[(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)амино]бензамид (соединение 407)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,4, 156,3, 148,6, 147,1, 141,8, 136,6, 132,1, 132,0, 129,1, 127,9, 121,0, 118,7, 114,4, 112,6, 111,6, 110,7, 106,1, 75,8, 46,3, 43,4, 24,9.
Пример 721:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(циклопропанкарбониламино)-4-метилтиазол-5-илметил]амино}бензамид (соединение 408)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
1
Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 722:
2-[(6-Аминопиридин-3-илметил)амино]-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 409)
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249.
13
6
C-ЯМР (ДМСО-d) δ 167,0, 159,0, 148,6, 146,8, 136,7, 132,4, 127,8, 121,9, 114,4, 25 113,0, 111,5, 107,7, 79,4, 43,4, 37,6, 28,9, 24,9.
Пример 723:
N-[3-(2,2-Дибромвинил)циклопентилметокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 410)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 724:
N-(3-Гидроксиметилциклопентилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 411)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 725:
N-(2-Гидроксиметилциклогексилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 412)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 726:
N-[4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)бензилокси]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 413)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 727:
N-(4-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 414)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 728:
N-(4-Цианобензилокси)-2-{[2-(3-изопропилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 415)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 729:
N-(4-Цианобензилокси)-2-{[2-(3-этилуреидо)пиридин-4-илметил)амино}бензамид (соединение 416)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 730:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(3-изопропилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 417)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 731:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(3-пропилуреидо)пиридин-4-илметил)амино}бензамид (соединение 418)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 732:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(3-этилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 419)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 733:
N-(3-Гидроксициклопентилметокси)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензамид (соединение 420)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 734:
N-Циклопентилметокси-2-{[2-(3-метилтиоуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 421)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 735:
2-{[2-(3-трет-Бутилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 422)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 736:
N-(4-Цианобензилокси)-2-{[2-(3-циклогексилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}бензамид (соединение 423)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 737:
2-{[2-(3-Циклогексилуреидо)пиридин-4-илметил]амино}-N-циклопентилметоксибензамид (соединение 424)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 738:
N-{4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}изоникотинамид (соединение 425)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 739:
{4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}амид 1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 426)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 740:
(4-{[2-(4-Цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)амид 1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 427)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 741:
{4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 428)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 742:
(4-{[2-(4-Цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 429)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 743:
N-Циклопентилметокси-2-[(2,4-дигидроксипиримидин-5-илметил)амино]бензамид (соединение 430)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 744:
(4-{[2-(4-Цианобензилоксикарбамоил)фениламино]метил}пиридин-2-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 431)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 745:
{4-[(2-Циклопентилметоксикарбамоилфениламино)метил]пиридин-2-ил}амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 432)
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 746:
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(4-винилбензилокси)бензамид (соединение 433).
13
1
Получают по методикам, которые аналогичны описанным выше для соединений 1-249. Установленные характеристикиC- и H-ЯМР полностью соответствуют структуре.
Пример 36:
In vitro исследование KDR-киназы
В in vitro KDR-исследовании используют внутриклеточный домен рецептора KDR. Данный домен содержит тирозинкиназный домен KDR, и при экспрессии в клетках Sf9 данный домен является конститутивно активным, то есть домен киназы фосфорилируется по тирозиновым остаткам. Субстрат представляет собой два домена SH2 PLCγ, что достаточно, как показано, для физиологического взаимодействия с PDGF-R (Ji, Q.s., Chattopadhyay, A., Vecchi, M. и Carpenter, G. Mol.Cell.Biol., 19: 4961-4970, 1999) и TrkA (Angeles, T.S., Steffler, C, Bartlett, B.A., Hudkins, R.L, Stephens, R.M., Kaplan, D.R. and Dionne, C.A. Anal Biochem, 236: 49-55, 1996).
Биологические материалы:
32
Антитела против PLCyl (530) (sc-426), Flk-1/KDR (C-20) (sc-315), GST (B-14) (sc-35 138) приобретают от Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa-Cruz-Europe, Heidelberg, Germany. Анти-фосфо-тирозин (4G10) (№ по кат. 05-321) от Upstate Biotechnology. Анти-фосфо-тирозин (PY20) (№ по кат. P11120) от Transduction Laboratories, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA. Меченое европием PY20 анти-фосфотирозиновое антитело от Wallac, Finland. Глутатионсефароза 4B (№ по кат. 17-0756-01), реагент детектирования для Вестерн-блоттинга (№ по кат.2106), ECL Hyperfilm (№ по кат. RPN 3103H), белковые молекулярные радужные маркеры, 14,3-220 кДа (№ по кат. RPN 756), колонки PD-10, γ-P-АТФ (№ по кат. AA0068 250 мкКи/25мкл), вектор PGEX-4T-1 и клетки BL21 E. Coli (№ по кат. 27-1542-01) приобретают от Amersham-Pharmacia Biotech, Europe, Denmark. Pefabloc (№ по кат. 1429868), Leupeptin (№ по кат. 1017101), Aprotinin (№ по кат. 236624) от Roche Molecular Biochemical, Hvidovre, Denmark. Вторичные антитела от DAKO, Glostrup, Denmark. Биотин-маркер (№ по кат. 7726L) от Cell Signaling Technologies Inc.,Beverly, MA, USA. Обезжиренное молоко (MILEX240) от Arla (разработчик MD Foods), Viby, Denmark. Нитроцеллюлозная мембрана 0,2 мкм (№ по кат. A010A304C) от Advantec MFC. 3 мм ватмановские фильтры (№ по кат. 3030917) от Whatmann International, England. TRIzol™, набор для TA-клонирования, система GATEWAY, Entry вектор pDONR201, вектор pDEST20, система Bac-to-Bac, вектор pCR-3,1-Uni, pCR-Blunt II-TOPO, набор для клонирования Zero Blunt TOPO, клеточная линия Sf9, дополненная среда Грейса для культивирования клеток насекомых и CELLFECTIN от Invitrogen, Carlsbad, CA, USA. ДМСО (D-2650), глутатион (G-4251), лизоцим (1-6876) и 10×PBS приобретают от Sigma, Vallensbaek Str. Denmark. Химические вещества для различных буферов от Merck KGaA, Darmstadt, Germany. Черный планшет для микротитрования на 96 ячеек MaxiSorp от NUNC, Denmark.
RT-PCR клонирование KDR человека:
16
Выделяют всю РНК из эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVE), используя реагент TRIzol™ согласно инструкции производителя. Два мкг общей РНК подвергают обратной транскрипции на первой цепи кДНК, используя олиго(dT) в качестве праймера. Затем проводят PCR-амплификацию первой цепи кДНК, кодирующей полную кодирующую область KDR человека, используя олигонуклеотиды 5'-TCTAGACAGGCGCTGGGA-GAAAGA-3' и 5'-TGCTGGTGGAAAGAACAA-CACTTCA-3'. Модель олигонуклеотидов основана на ДНК-последовательности от GenBank инв. №№ X89776 и X61656. PCR-продукт клонируют до вектора экспрессии PCR-3,1-Uni, используя набор для TA-клонирования согласно инструкции производителя. Плазмиду обозначают pMWM-78.
Конструирование бакуловирусной бакмиды KDR-cyt:
GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCT
GGGGACCACTTTGTACAAGA-AAGCTGGGT
PCR-амплификация кДНК, кодирующей внутриклеточную часть KDR (KDR-cyt), включающую киназный домен (нуклеотид 2683-4455, начало транскрипции +1), происходит с использованием олигонуклеотидов 5'-CCGGAG-GGGAACTGAAGACGGGCTACT-3' и 5'-ATTTGCTGGTGGAAAGAACAACACTT-3'. Оба олигонуклеотида содержат attB рекомбинационные последовательности (подчеркнуты) для дальнейшего клонирования системой GATEWAY. PCR-продукт субклонируют до Entry вектора pDONR201, используя систему GATEWAY согласно инструкции производителя. Идентичность последовательности проверяют посредством ДНК-секвенирования. Затем переносят кДНК, кодирующую KDR-cyt, с pDORN201 на вектор pDEST20, таким образом, помещая KDR-cyt в кластер для экспрессии клетками насекомых слитого белка GST-KDR-cyt под контролем полигедринового промотора. GST-KDR-cyt переносят в бакуловирусную бакмиду, используя систему Bac-to-Bac согласно инструкции производителя. Кратко говоря, pDEST20/KDR-cyt трансформируют в E. coli DhlOBac, где он рекомбинирует с бакмидой bMON 14272. Рекомбинированную бакмиду очищают от E.coli, используя препаративную хроматографию на мини-колонке.
Клетки Sf9:
Клеточную линию Sf9, происходящую из куколочной яичниковой ткани гусенец совки Spodoptera frugiperda, выращивают в среде Грейса для культивирования клеток насекомых, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS), 100 Ед/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина, при 27°C. Клеточную линию пассируют при слиянии и обычно разбавляют 1:6. Клетки удаляют скребком.
Получение GST-KDR-cyt бакуловируса в клетках Sf9:
Бакуловирусную бакмиду, содержащую экспрессионный кластер GST-KDR-cyt, переносят в клетки насекомых Sf9, применяя опосредованную липосомами трансфекцию CELLFECTIN согласно инструкции производителя. Среду собирают три дня после трансфекции и осветляют центрифугированием (500×g, 5 мин, 4°C) и супернатант, содержащий бакуловирусные частицы, хранят при 4°С в течение короткого срока или при 80°С в течение длительного срока.
Амплификация рекомбинантного бакуловируса:
5
2
Для амплификации вируса клетки Sf9 из субконфлюэнтной культуры высевают в колбу для культивирования T-80 с плотностью 1x10 клеток/см и оставляют для адгезии на 45-60 мин при 27°C. Среду отсасывают из монослоя и добавляют 300 мкл вирусного сырья из первого получения вместе с 1700 мкл дополненной среды Грейса для культивирования клеток насекомых (без антибиотиков и без FCS). Клетки инкубируют в течение 1 час при 27°C перед добавлением 15 мл дополненной среды Грейса для культивирования клеток насекомых (100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина и 10% FCS). После инкубационного периода 72 час, супернатант, содержащий бакуловирус, собирают, как описано выше.
Получение GST-KDR-cyt слитого белка:
5
2
4
7
3
4
Для очистки GST, связанной с KDR-cyt из клеток Sf-9, две колбы для культивирования T-175 засевают клетками из субконфлюэнтной культуры с плотностью 1x10 клеток/см. Клетки оставляют для адгезии при 27°С в течение 45-60 мин. Культуральную среду удаляют и клетки инфицируют оптимальным количеством вируса в 20 мл дополненной среды Грейса для культивирования клеток насекомых (без антибиотиков и без FCS). После 60 мин периода инкубации при 27°C добавляют 17 мл дополненной среды Грейса для культивирования клеток насекомых (10% FCS, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина) и собирают клетки в оптимальный момент времени после инфицирования. Клетки соскребают в питательную среду в колбе для их культивирования, переносят клетки и среду в пробирки и центрифугируют (500×g, 5 мин, 4°C). Супернатант отсасывают и промывают осадок в охлажденном на льду физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS), 2x5 мл. Проводят лизис клеток в 4 мл следующего буфера для лизиса, который получают непосредственно перед использованием: 50 мМ HEPES pH 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ EDTA, 10 мМ NaPO, 100 мМ NaF, 500 мкМ Pefabloc, 10 мкг/мкл Aprotinin, 10 мкг/мкл Leupeptin, 2 мМ NaVO и 1% Triton X-100. Образец инкубируют на льду в течение 10 мин, затем центрифугируют (10000×g, 10 мин, 4°C) и переносят супернатант в новую пробирку для центрифугирования.
Очистка слитого белка GST-KDR-cyt:
4
7
3
4
Получают бусины глутатион-сефарозы, промывая 3 раза 400 мкл бусин HNT-буфером, содержащим 30 мМ HEPES pH 7,5, 30 мМ NaCl и 0,1% Triton X-100, а затем дважды промывая в буфере для лизиса (50 мМ HEPES pH 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ EDTA, 10 мМ NaPO, 100 мМ NaF, 500 мкМ Pefabloc, 10 мкг/мкл Aprotinin, 10 мкг/мкл Leupeptin, 2 мМ NaVO и 1% Triton X-100. Затем добавляют к бусинам глутатион-сефарозы 4000 мкл супернатанта из лизированных клеток и оставляют образец на 2 час медленно вращаться при 4°C, после чего его центрифугируют (1000×g, 30 сек, 4°C) и удаляют супернатант.
280
280
Для элюирования белков добавляют 400 мкл 50 мМ Трис/HCl pH 8,0 и 20 мМ глутатиона к образцу, который инкубируют в течение 20 мин, медленно вращая при 4°C. Образец центрифугируют (1000×g, 30 сек, 4°C) и собирают супернатант. Данную процедуру повторяют 4 раза или до тех пор, пока больше не будет элюироваться белок, определяемый посредством измерения абсорбции при 280 нм (A). GST-KDR-cyt обессоливают и буфер глутатион/Трис меняют на TBS-буфер (150 мМ NaCl, 10 мМ Трис/HCl pH 7,5), используя колонку PD10. Колонка PD10 содержит Sephadex G-25 M. Кратко говоря, добавляют GST-KDR-cyt элюат в колонку PD-10 и элюируют 2,5 мл TBS-буфера. GST-KDR-cyt элюат в TBS-буфере измеряют по A и определяют количество белка, используя BSA-стандарт. Очищенный GST-белок анализируют посредством SDS-PAGE с последующим Coomasie-окрашиванием и Вестерн-блоттингом.
RT-PCT клонирование PLCγ кДНК человека:
16
Выделяют всю РНК из человеческих эмбриональных почечных клеток HEK293, используя реагент TRIzol™. Обратная транскрипция двух мкг общей РНК на первой цепи кДНК происходит с использованием олиго(dT) в качестве праймера. Затем проводят PCR-амплификацию первой цепи кДНК, кодирующей часть PLCγ человека (нуклеотид 1593-2635, GenBank инв.№ M34667), содержащую два домена SH2 и 2 тирозиновых остатка для фосфорилирования, используя олигонуклеотиды 5'-TATCCCCACTACTTTGTTCTGACCA-3' и 5'-CACGGGGTTGACCATCTCTTC-3'. PCR-продукт клонируют до вектора pCR-Blunt II-TOPO, используя набор для клонирования Zero Blunt TOPO согласно инструкции производителя. Клонированный PLCγ проверяют ДНК-секвенированием и обозначают плазмиду pCR-Blunt II-TOPO/PLCγ.
Конструирование вектора GST-PLCγ для экспрессии E.coli:
Eco
Not
Eco
Not
Для конструирования вектора для экспрессии E. coli GST- PLCγ осуществляют PCR-амплификацию PLCγ-части от pCR-Blunt II-TOPO/PLCγ, используя олигонуклеотиды: 5'-ACGGAATTCAGCACAGAGCTGCAGTCCAATG-3' (включающий сайт  RIe) и 5'-GATGCGGCCGCTCTTTGACTGCACACTTGAAAGTTGG-3' (включающий сайт  I). Затем данный PCR-продукт лигируют до вектора pGEX-4T-1, используя сайты  RI и  I для экспрессии слитого белка GST-PLCγ (смотри фигуру 1). Конструкцию проверяют ДНК-секвенированием и обозначают pMWM-79.
Получение GST-PLCγ:
600
Клетки Escherichia coli BL21 трансформируют плазмидной pGEX-PLCγ ДНК. Культивируют бактерии до значения OD примерно 0,5 во встряхиваемом инкубаторе при 37°C и индуцируют 1 мМ изопропил-β-D-тиогалактопиранозидом (IPTG) в течение 4 час. Бактерии осаждают центрифугированием при 4000 об/мин в течение 20 мин при 4°C и осадок замораживают при -80°C в течение ночи. На следующий день осадок повторно суспендируют в NETN-буфере (20 мМ Трис-HCl pH 8,0, 10 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 500 мкМ Pefabloc, 10 мкг/мкл Leupeptin, 10 мкг/мкл Aprotinin, 0,5% Triton X-100, 10 мМ DTT) на бане со льдом. Бактерии лизируют на бане со льдом в течение 1 час, добавляя 20 мкг/мл лизозима, до центрифугирования при 10000×g в течение 30 мин при 4°C и переносят супернатант в новые пробирки.
Очистка GST-PLCγ:
Бусины глутатион-сефарозы получают, промывая 3 раза 200 мкл шариков HNT-буфером, содержащим 30мМ HEPES pH 7,5, 30мМ NaCl и 0,1% Triton X-100, а затем дважды промывая в NETN-буфере. Затем добавляют к шарикам глутатион-сефарозы супернатант из лизированных бактерий и образец оставляют на 2 час медленно вращаться при 4°C. Затем слитый белок GST-PLCγ, адсорбированный на шариках глутатион-сефарозы, промывают три раза в NETN-буфере и осветляют центрифугированием при 1000×g в течение 30 сек при 4°C, удаляя неспецифически связанные белки. Далее слитые белки GST-PLCγ отделяют от бусин посредством элюирования 200 мкл буфера для элюирования (50 мМ Трис-HCl pH 8,0, 20 мМ глутатион). Элюат исследуют способом SDS-PAGE с последующим Coomassie-окрашиванием, а также способом Вестерн-блоттинга, используя антитела анти-PLCγ (530) (sc-426) (1:1000) и анти-GST (B-14) (sc-138) (1:2000). Выход слитого белка рассчитывают из абсорбции при 280 нм.
in vitro
2
3
2
2
3
50
Подлежащие исследованию соединения растворяют в ДМСО при 10 мМ, хранят при -20°C и защите от света. Максимальная концентрация ДМСО в  исследовании составляет 0,1%. Контрольные образцы принимают такую же концентрацию растворителя, как образцы, обработанные тестовыми соединениями. Для иссследований киназы черные 96-ячеечные микротитровальные планшеты MaxiSorp при инкубации в течение ночи покрываются 100 мкл/на ячейку раствора 2,5 мкг/мл фосфолипазы Cγ в TBS-буфере (40 мМ Трис-HCl, pH 7,4, 20 мМ Mg(CHO), 0,02% NaN) при 4°C. Планшеты промывают 3 раза TBS-буфером, содержащим 0,1% Tween-20 и оставшиеся сайты связывания маскируют при инкубации с 1% BSA в TBS-буфере, содержащем 0,1% Tween-20, в течение 1 час. Планшеты снова промывают и добавляют тестовые соединения при конечных концентрациях до 10 мкМ вместе с ATP при конечной концентрации 100 мкМ в 50 мкл TBS-буфера/на ячейку. Затем добавляют 50 мкл человеческого внутриклеточного домена KDR (VEGF-рецептор-2), разбавленного, в конечном счете, в 3000-3500 раз и инкубируют 30 мин при комнатной температуре. Планшеты промывают и в каждой ячейке инкубируют 100 мкл меченного европием анти-фосфотирозин антитила PY-20 (Wallac, FIN) при концентрации примерно 114 нг/мл в течение 2 час. Затем планшеты промывают и в каждой ячейке инкубируют 100 мкл раствора энхансера (Wallac, FIN) в течение 5 мин в темноте. Планшеты считывают в счетчике для разных меток Victor 1420, используя европиевый протокол для флуорометрии с разрешением во времени (Wallac, FIN): возбуждение 340 нм, эмиссия 615 нм, импульсный цикл образца 400 мкс. Флуоресценцию определяют для 400 мксек между вспышками после задержки 400 мксек. Из всех образцов вычитают фон, измеренный в отсутствие фермента. Молярные концентрации, которые ингибируют 50% максимальной ферментативной активности (IC), рассчитывают из кривой доза-реакция, проводя прямую линию между двумя концентрациями, непосредственно выше и ниже точки 50% ингибирования (то есть решая уравнение y = a + bx).
In vitro KDR-ингибирующие активности соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению перечислены в таблице 6.
Таблица 6in vitro ингибирование KDR
Соединение №
-logIC<sub>50</sub> (KDR)
1
7,1
2
6,9
3
7,0
4
6,7
5
7,5
6
7,2
7
7,4
8
7,5
9
7,0
10
7,3
11
6,9
12
7,8
13
7,8
14
8,2
15
7,3
16
7,6
17
7,2
18
7,7
19
7,2
20
7,5
21
7,6
22
7,6
23
7,6
24
7,7
25
7,3
26
7,1
27
7,9
28
7,0
29
6,9
30
6,0
31
6,9
32
7,7
33
7,0
34
6,1
35
6,0
38
8,0
39
8,2
40
8,0
41
7,7
42
8,0
43
7,7
44
7,3
45
7,5
46
7,2
47
7,8
50
7,2
52
7,2
56
7,3
58
7,2
59
7,5
60
7,7
61
7,8
62
7,2
63
7,2
64
7,3
66
7,2
67
7,3
68
7,1
69
8,2
70
7,5
71
7,6
72
7,4
73
7,8
74
7,2
75
7,2
76
7,6
77
7,4
78
7,8
79
7,4
80
7,4
81
7,3
82
7,8
85
7,3
87
7,0
96
7,1
98
7,4
100
7,2
104
7,2
106
7,3
107
7,0
110
7,1
111
7,1
113
8,6
114
7,0
116
7,4
117
7,9
118
7,8
119
7,8
120
7,4
121
7,3
122
8,1
123
7,5
124
7,2
125
7,4
126
8,1
127
7,8
128
7,8
129
8,0
130
7,3
131
7,4
132
7,0
133
7,7
134
7,6
135
7,1
141
7,3
142
7,4
143
7,0
156
7,2
157
7,3
158
7,1
160
7,2
161
7,2
162
7,2
164
8,1
188
7,1
195
7,1
196
7,1
198
7,2
199
7,3
204
7,2
206
7,4
207
7,1
208
7,1
210
8,1
211
7,7
212
8,0
213
8,1
214
7,3
215
7,2
216
8,0
217
8,1
219
7,4
220
8,1
221
8,1
222
8,2
223
7,5
224
8,2
225
8,1
226
8,2
227
8,3
228
8,2
229
8,1
230
7,6
231
7,4
232
7,7
233
8,0
234
7,2
235
7,2
236
7,1
237
7,1
244
7,2
245
8,1
246
7,7
247
7,3
Пример 37:
Метаболическая стабильность
Синтез: сравнительные соединения 1 и 2 получают, используя способы, описанные в WO 00/27819.
Методика выделения: свежие крысиные (tac SPRD) гепатоциты выделяют по методике краевой доли. Отсекают правую боковую долю печени, помещают ее на перфузионную платформу и сначала перфузируют буфером без кальция, затем буфером, содержащим кальций и коллагеназу. Полученную клеточную суспензию центрифугируют и несколько раз промывают клетки.
6
Жизнеспособность и выход клеток: жизнеспособность и выход клеток оценивают способом исключения красителя Trypan Blue. Используют только клеточные суспензии с жизнеспособностью выше 80%. Готовят и используют для исследования суспензию 2 x 10 клеток/мл.
6
Исследование метаболической стабильности: тестовые соединения (10 мМ в ДМСО) помещают в жидкостной манипулятор. Рабочий раствор A (200 мкМ) готовят, перенося 10 мкл маточного раствора и 490 мкл 0,2% раствора бычьего сывороточного альбумина (BSA) в буфере Кребса-Хензелайта (KHB) на микротитровальный планшет. Рабочий раствор B (10 мкМ) готовят, перенося на микротитровальный планшет 25 мкл рабочего раствора A и 475 мкл KHB с 0,2% BSA. Клетки разбавляют до 2 × 10 клеток/мл в KHB с 0,2% BSA, затем 475 мкл суспензии переносят вручную в каждую ячейку на двух 24-ячеечных планшетах (Costar, № по кат. 3524). Высеянные клетки помещают в жидкостной манипулятор и предварительно инкубируют при 37°С в течение 20 мин для активации метаболической способности клеток. После предварительной инкубации добавляют к каждой ячейке 25 мкл рабочего раствора B (10 мкМ), получая конечную концентрацию 0,5 мкМ тестового соединения в клеточной суспензии. После добавления ко всем ячейкам на планшете тестового соединения планшет аккуратно перемешивают и инкубируют. Через 15, 30, 60, 90 и 120 мин отбирают образец 25 мкл и добавляют на микротитровальный планшет, содержащий 100 мкл метанола с внутренним стандартом, для прекращения метаболической реакции. Микротитровальный планшет центрифугируют (30 мин, 4500 об/мин) и анализируют супернатант методом ЖХ-МС/МС (подробнее смотри исследование). Образцы t=0 получают, добавляя вручную 190 мкл клеточной суспензии к каждой ячейке на 96-ячеечном планшете (Costar, № по кат. 3594; тот же материал, что и на 24-ячеечных планшетах). Добавляют к каждой ячейке 10 мкл рабочего раствора B. После каждых четырех соединений (4 иглы на жидкостном манипуляторе) планшет встряхивают и сразу отбирают образец 25 мкл и переносят на микротитровальный планшет, содержащий 100 мкл метанола с внутренним стандартом. Образцы анализируют, как описано ниже.
Исследование: ВЭЖХ-система состоит из насоса Agilent 1100, колоночного нагревателя и автосемплера CTC HTS-PAL. Масс-спектрометр Sciex API 3000 MS/MS. Условия хроматографирования следующие: колонка Zorbax Sb-C18, 5 мкм, 2,1 × 50 мм; вводимый объем 10 мкл; элюент A: 5% метанол в MilliQ-воде (об./об. %), 2 мМ ацетат аммония, 20 мМ муравьиная кислота; элюент B: 90% метанол в MilliQ-воде (об./об. %), 2 мМ ацетат аммония, 20 мМ муравьиная кислота; скорость потока 500 мкл/мин; программа постадийного градиента: 0-2 мин 0% B -> 100% B; 2-3 мин 100% B; 3-3,1 мин 100% B → 0% B; 3,1-5 мин 0% B.
Данные обрабатывают, используя Analyst версию 1.2. Условия для всех соединений приспосабливают и оптимизируют на масс-спектрометре при вводе.
Расчеты: начальную концентрацию тестового соединения определяют как 100% и отмечают на графике количество неизмененного соединения (%) относительно времени. Область под кривой (AUC) рассчитывают, используя линейный метод трапеций:
Линейное трапециевидное правило:
AUC-значения для каждого соединения нормируют, приводя к значениям от 0 и 100, и данное число используют как меру метаболической стабильности. Соединения со значениями AUC, близкими к 0, имеют низкую метаболическую стабильность, тогда как соединения со значениями AUC, близкими к 100, имеют высокую метаболическую стабильность.
Таблица 6Метаболическая стабильность производных амида антраниловой кислоты общей структуры A и эфиров гидроксамовой кислоты общей формулы I
Соединение
AUC (нормир.)
<img file="00000457.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />Сравнительное соединение 1: амид антраниловой кислоты согласно WO 00/27819
10
<img file="00000458.tif" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />Сравнительное соединение 21: амид антраниловой кислоты согласно WO 00/27819
12
<img file="00000459.tif" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />Соединение 1
16
<img file="00000460.tif" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />Соединение 29
65