Обновленные результаты клинико-экономической оценки применения трастузумаба эмтазина у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы и метастатическим поражением головного мозга

Обновленные результаты клинико-экономической оценки применения трастузумаба эмтазина у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы и метастатическим поражением головного мозга

Колбин А.С.1'2, Курылев А.А.2, Балыкина Ю.Е.2, Проскурин М.А.2

1 — ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург

2 — Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург

Резюме. Введение. Несмотря на то, что клинико-экономическая оценка трастузумаба эмтанзина при раке молочной железы проводится не впервые, новые данные об эффективности этого препарата и затратах, связанных с его применением, требуют проведения обновленного клинико-экономического анализа. Цель: провести обновленную оценку кли-нико-экономической целесообразности применения трастузумаба эмтазина у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга. Материалы и методы. Клинико-экономическая оценка была проведена с помощью анализа «затраты—эффективность», проверки результатов которого осуществляли с помощью анализа чувствительности, и анализа «влияния на бюджет». Учитывали прямые медицинские затраты и непрямые затраты (недополученный ВВП). Результаты. При горизонте моделирования 5 лет общие затраты при применении стратегии трастузумаб эмтазин были выше затрат на лапатиниб+капецитабин, что обсуловлено большей ОВ при использовании трастузумаба эмтанзина. CER для стратегий трастузумаба эмтазин на 21 % ниже в сравнении с лапатиниб+капецитабин (2 099 940 руб./пац./год и 2 541 879 руб./пац./год, соответственно). Выводы. В группе пациентов с HER2-положительным раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга трастузумаб эмтанзин является экономически обоснованной стратегией.

Ключевые слова: рак молочной железы; трастузумаб эмтазин; анализ затраты—эффективность; фармакоэкономика; анализ влияния на бюджет Для цитирования:

Колбин А.С., Курылев А.А., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Обновленные результаты клинико-экономической оценки применения трастузумаба эмтазина у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы и метастатическим поражением головного мозга // Качественная клиническая практика. — 2018. — №4. — С.25—32. DOI: 10.24411/2588-0519-2018-10056.

An update of pharmacoeconomic analysis of trastuzumab emtanzine in patients with HER2+ breast cancer

and central nervous system metastases

Kolbin A.S.1-2, Kurylev A.A.1, Balykina Y.E.2, Poskurin M.A.2 1 — FSBEI HE I.P. Pavlov SPbSMU MOH Russia, Saint-Petersburg 2 — St. Petersburg State University, Saint-Petersburg

Abstract. Introduction. Regardless the pharmacoeconomic evaluation of trastuzumab emtanzine (T-DM-1) has been done before new data concerning T-DM1 effectiveness and also costs data require an update of pharmacoeconomic evaluation. Aim. To update pharmacoeconomic evaluation of T-DM1 in patients with HER2+ breast cancer (BC) and CNS metastases. Materials and methods. Cost-effectiveness analysis along with sensitivity analysis were performed. Direct medical costs and indirect costs (GDP loss) were accounted. Results. At 5 years modeling horizon total cost of trastuzumab emtanzine were higher comparing to lapatinib+capecitabine due to significantly higher overall survival (OS) observed in T-DM1 group. CER OS for T-DM1 was by 21% lower comparing to CER lapatinib+capecitabine (2 099 940 RUR/patient/year and 2 541 879 RUR/patient/year, consequently). Conclusions. The study showed T-DM1 is a cost-effective strategy in patient with HER2+ metastatic BC and CNS metastases.

Keywords: breast cancer; trastuzumab emtanzine; cost-effectiveness analysis; pharmacoeconomics; budget impact analysis For citations:

Kolbin AS, Kurylev AA, Balykina YE, Poskurin MA. An update of pharmacoeconomic analysis of trastuzumab emtanzine in patients with HER2+ breast cancer and central nervous system metastases. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2018;4: 25—32. (In Russ). DOI:10.24411/2588-0519-2018-10056.

Введение

Одной из важнейших характеристик, определяющих прогноз клинических исходов рака молочной железы является HER2-статус (мембранный белок семейства рецептора эпидермаль-ного фактора роста EGFR/ErbB) пациентки [1]. HER2-позитивный рак молочной железы (РМЖ) представляет собой молекулярный подтип, характеризующийся агрессивным биологическим течением и плохим прогнозом. В Российской Федерации (РФ) в 2017 г. впервые было выявлено 70 293 случаев РМЖ, из которых в 7,9 % случаев заболевание было диагностировано на последней стадии, характеризующейся наличием отдаленных метастазов [2]. Количество больных РМЖ с метастазами в головной мозг ежегодно увеличивается из-за улучшения системной терапии экстракраниального поражения. Частота выявления метастатического поражения головного мозга зависит от биологического подтипа РМЖ. При этом наиболее часто метастатическое поражение головного мозга регистрируют у больных с HER-2+ подтипом. По некоторым данным частота вовлечения головного мозга в метастатический процесс может достигать 49 % [3]. Для пациенток с мРМЖ и метастазами в головной мозг, предлеченных трастузумабом и лекарственными средствами (ЛС) из группы такса-нов, показана лекарственная терапия, лидером в которой считают трастузумаб эмтазин [4—7].

В РФ ранее было выполнено несколько кли-нико-экономических исследований тастузумаба эмтанзина [8—10], последнее из которых выполнено в 2017 г. [10].

Цель

В связи с необходимостью представления лицам, принимающим решения, актуальных данных о фармакоэкономической целесообразности использования ЛС, целью настоящего исследования стало обновление расчётов с использованием актуальных данных.

Методы

Методология клинико-экономического анализа описана ранее [10], были использованы российские и международные рекомендации и стандарты [11-13] c расчетом следующих показателей: CER (cost-effectiveness ratio — коэффициент эффективности затрат); ICERs (incremental cost-effectiveness ratios — инрементальный коэффициент эффективности затрат).

Характеристика затрат и показателей эффективности. Стоимость лечения. Был составлен перечень затрат:

1) Прямые медицинские затраты: стоимость лекарственной терапии второй линии — затраты на ЛС: трастузумаб эмтазин и лапатиниб+капеци-табин; стоимость курса лекарственной терапии, направленного на коррекцию нежелательных явлений (НЯ), вызванных применением ЛС второй линии; стоимость терапии пациентов при про-грессировании после второй линии; стоимость проведения лабораторных и инструментальных методов диагностики.

2) Непрямые затраты: недополученный внутренний валовый продукт (ВВП) ввиду смерти пациента до момента прекращения трудовой деятельности. Затраты на ЛС и медицинские услуги были оценены на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен [14] и других источников [15, 16].

Эффективность лечения. В качестве критерия эффективности была взята действенность (efficacy), оцениваемая по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) и мета-анализов. В связи с этим был проведён шстематический анализ литературных данных по применению трастузумаба эмтазина в качестве средств второй линии терапии мРМЖ с поражением головного мозга. Применяли критерии включения/исключения. Критерии включения в анализ: в анализ вошли рандомизированные многоцентровые клинические исследования по применению трастузумаба эмтазина и лапатиниб+ капецитабин в качестве средств второй линии терапии мРМЖ с поражением головного мозга. Критерии исключения: в анализ не вошли исследования групп пациентов с мРМЖ и отсутствием метастазов в головном мозге. Согласно российским и международным рекомендациям у описанной группы пациентов в качестве лекарственных препаратов второй линии терапии применяются: трастузумаб эмтазин, тра-стузумаб+пертузумаб, комбинированная терапия лалпатиниб+капецитабин [4—7]. В итоге удалось обнаружить одно прямое сравнительное исследование трастузумаба эмтазина и лапатиниб+капецитабин в группе пациенток, страдающих раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга [17]. В результате критерием эффективности было количество лет общей выживаемости (ОВ, годы).

Структура моделей. Фармакоэкономическая модель анализа решений построена таким образом, что в каждой из ветвей модели проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. Затем для каждой из групп рассчитана стоимость лечения одного пациента. Модель начинали с выбора ЛС второй линии терапии, таких как тра-стузумаб эмтазин (Кадсила, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд) в дозе 3,6 мг/кг массы тела 1 раз в течение 21 дня; лапатиниб (Тайверб, Новартис Фарма АГ) в дозе 1 250 мг/сут + капецитабин в дозе 1 000 мг/м2 два раза в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-го

цикла. Терапию продолжают до момента наступления смерти или прогрессирования заболевания (рис. 1). Далее пациенты входили в цикл Маркова, при прогрессировании заболевания терапию трастузумабом эмтазином и лапатиниб+капеци-табин прекращали. Конечным состоянием цикла

Маркова считали летальный исход. Длительность цикла — 21 день, горизонт моделирования — 5 лет или до момента смерти всех пациентов моделируемой когорты. Схематическое представление модели 1 и цикла Маркова для модели 1 приведено на рис. 1 и 2.

лапатиниб в дозе 1250 мг/сут + капецитабин в дозе 1000 мг/м2 два раза в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-го цикла

трастузумаб эмтазин в дозе 3,6 мг/кг массы тела 1 раз течение 21 дня

Рис.1. Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки применения трастузумаба эмтанзина в сравнении с лапатиниб+капецитабин

Примечание: мРМЖ — метастатический рак молочной железы; М — цикл Маркова.

*по данным МатСотиН [18]

Рис. 2. Схематическое представление последовательностей переходов в цикле Маркова Примечание: мРМЖ — метастатический рак молочной железы.

Источники данных для математического моделирования

Оценка эффективности. Основываясь на данных анализов выживаемости по методу Каплан-Мей-ера, была построена таблица частот переходов в цикле Маркова. В результате ОВ, годы, для трастузумаб эмтазин и лапатиниб+капецитабин составила 26,8 и 12,9 соответственно. Стоимость лечения сравниваемыми ЛС приведены в табл. 1.

Терапия пациентов в период после прогресси-рования. По данным экспертных оценок [18] у пациенток с мРМЖ и метастатическим поражением головного мозга при прогрессировании после второй линии терапии в третьей линии применяли: 44 % трастузумаб — 44 % случаев, лапатиниб — 28 % случаев, капецитабин — 27 % случаев. Частота применения гормональной терапии, а также ЛС группы таксанов, антрациклинов и винорелбина в настоящем исследовании не учитывали. В итоге стоимость 21-дневного цикла терапии пациентов после про-грессирования с учётом частоты применения различных ЛС составила: 69 738,00*0,44 + 88 927,29*0,28 + 9 880,04*0,27 = 58 251,97.

Нежелательные явления. При расчёте стоимости НЯ использовали следующие источники: количество случаев развития НЯ при наличии и отсутствии метастазов в головной мозг — из исследования EMILIA [17], исходя из которого было сделано допущение о том, что частота НЯ >3-й степени у пациентов с наличием метастатического поражения головного мозга в группе лапатиниб+капецитабин составляет 63,3 %, а в группе трастузумаб эмтазин — 48,8 %. При расчётах стоимостей коррекции НЯ учитывали степени выраженности >3, стоимость купирования НЯ была взята в соответствии с тарифами Генерального тарифного соглашения ОМС [16] по сходным клини-ко-статистическим группам (КСГ).

Стоимость лабораторных и инструментальных методов исследований. В исследованиях тра-

стузумаба эмтазина оценку прогрессирования опухолевого процесса проводили в соответствии с критериями ИЕСКТ. Согласно этим критериям лабораторные и инструментальные исследования с целью оценки эффективности химиотерапевтиче-ского лечения проводят один раз в три месяца [19]. Таким образом, общая стоимость лабораторных и инструментальных методов обследования, проводимых модельному пациенту 1 раз в три месяца, составляет 5441,50 руб.

Непрямые затраты. Расчёт потерь ВВП страны в виду смерти до момента прекращения трудовой деятельности проводили исходя из данных о том, что доля работающих пенсионеров в РФ составляет 22,3 % от общего числа пенсионеров [20], а средняя продолжительность трудовой деятельности (трудового стажа) после назначения пенсии составляет 6,4 года, и подушевого ВВП в 2017 г. равного 627 331,30 руб. [20], по формуле:

S = (60 — А + 0,223 х 6,4) х 627 331,30

где: Б — недополученный подушевой ВВП за год;

А — возраст (годы), в котором произошла смерть.

Средний возраст модельного пациента при этом принимали 57 лет. При расчёте непрямых затрат было сделано допущение о том, что только пациенты с ECOG — 0 не имеют ограничения трудоспособности, доля таких пациентов по данным Кгор 1Е, et а1. составила 60 % [17].

Анализ чувствительности. Многократные односторонние исследования чувствительности проводили, чтобы проверить устойчивость полученных результатов основного сценария к изменениям в таких ключевых параметрах, как эффективность ЛС и затраты. Осуществлен вероятностный и детерминистский анализы чувствительности, путём изменения параметров по одному от 75 до 125 % их ценностей от полученного результата, вычисляя рентабельность.

Таблица 1

Стоимость лечения трастузумабом эмтазином и лапатиниб+капецитабин

Режим терапии МНН Торговое наименование, форма выпуска Цена

Трастузумаб эмтазин Трастузумаб эмтазин Кадсила, лиоф. 160 мг фл. 1 169 173,01 252 мг 274 898,64

Кадсила, лиоф. 100 мг фл. 1 105 725,63

Лапатиниб+ капецитабин Лапатиниб+ капецитабин Тайверб, таб. 250 мг №140 118 569,72 26 250 мг 88 927,29

Кселода***, таб., 500 мг, 120 шт. 12 098,01 48 720 мг 9 880,04

Примечания: * — без учёта торговой надбавки и НДС; ** — из расчёта массы тела 70 кг, площади поверхности тела 1,74 м2; *** — в течение первых 14 дней 21-дневного цикла; МНН — международное непатентованное наименование.

Результаты

В основном сценарии была оценена стоимость каждой стратегии лечения пациента целевой группы. Для всех стратегий сравнения временной горизонт моделирования составил 3 года или до момента смерти всех пациентов моделируемой когорты. На рис. 4 представлены полученные результаты.

Как видно из данных, представленных на рис. 3, при горизонте моделирования 5 лет наибольшие затраты были при применении стратегии трастузумаб эмта-зин — 4 689 866,39 руб. Суммарные затраты при использовании комбинации лапатиниб+капецитабин были в 1,7 раза меньше и составили 2 732 519,99 руб. в расчёте на одного пациента. При этом наибольшая разница возникла вследствие различной стоимости

5000 000,00

4500 000,00

4000 000,00

3500 000,00

а 3000 000,00

3 1- 2500 000,00

1-- 2000 000,00

го

1500 000,00

1000 000,00

500 000,00

Трастузумаб эмтанзин Лапатиниб + капецитаб

Недополученный ВВП 1124130,94 1270 957,40

Диагностика 36 022,73 27 044,26

Затраты на НЯ 19 603,00 22 061,23

а Затраты после прогрессирования 904 070,61 562 714,05

: : л;!Т[};1Т:>1 Н,: ПС 2-й линии 2606 039,11 849 743,05

Рис. 3. Суммарные затраты на лечение стратегиями сравнения в расчёте на одного пациента при горизонте моделирования 3 года

Примечания: ВВП — валовый внутренний продукт; ЛС — лекарственное средство; НЯ — нежелательные явления.

10034 90% 30% 70% | 60%

30% 20% 10% 0%

100%

90% 30% 7094 | 60% | 50%

I 4054

30% 20% 10% 0%

Рис. 4. Динамика состояний цикла Маркова на протяжении пяти лет в группах сравнения

Трастузумаб эмганзин

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Лапатиниб+капецигабин

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

21-дневный цикл

курса ЛС 2-й линии терапии, а также затрат, возникших вследствие прогрессирования заболевания. В группе лечения препаратом трастузумаб эмтазин затраты на ЛС второй линии терапии составили 2 606 039,11 руб. в расчёте на одного пациента, при этом соответствующая сумма в группе использования комбинации лапатиниб+капецитабин была 849 743,05 руб. Следует отметить, что затраты в случае прогрессирования заболевания при использовании стратегии лапатиниб+капецитабин составили 562 714,05 руб., что в 1,6 раза ниже соответствующих затрат при стратегии трастузумаба эмтазин (904 070,61 руб.).

У пациентов с метастазами в ЦНС в группе T-DM1 реже отмечали НЯ 3-й степени и выше (48,8 и 63,3 %), серьёзные нежелательные явления (СНЯ) (18,6 и 26,5 %), нежелательные явления (НЯ), приведшие к отмене терапии (2,3 и 12,2 %), диарея любой степени (18,6 и 79,6 %) и ладонно-подошвенный синдром любой степени (2,3 и 46,9 %). Однако в группе T-DM1 отмечали более высокую частоту печёночной токсичности любой степени (25,6 и 14,3 %), тромбо-цитопении любой степени (32,6 и 4,1 %) и кровотечений любой степени (27,9 и 12,2 %) [17].

В качестве критериев эффективности рассматривали ОВ (годы). Стратегия трастузумаба эмтазина обладала большей эффективностью: данная стратегия показала эффективность 2,23 года. Аналогичный показатель для стратегии комбинации лапа-тиниб+капецитабин был более чем в 2 раза ниже и составил лишь 1,08 года.

Была также рассмотрена графическая динамика состояний на протяжении периода моделирования (рис. 5).

Как видно из данных, представленных на рис. 4, на протяжении всего горизонта моделирования общая выживаемость и продолжительность терапии после прогрессирования в группе трастузумаба эмтазина были выше относительно стратегии сравнения лапатиниб+капецитабин.

Результаты анализа эффективности затраты представлены на рис. 5.

Как видно из данных, представленных на рис. 5, показатели CER (cost-effectiveness ratio), характеризующие эффективность суммарных общих затрат на терапию одного пациента для стратегий трастузумаба эмтазина, были на 21 % ниже в сравнении с комбинацией лапатиниб+капецитабин (2 541 879 руб. и 2 099 940 руб. соответственно) (рис. 5).

Анализ чувствительности. Вероятностный анализ чувствительности выполняли путём многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность, а также стоимость ЛС. В результате при одновременном многократном изменении таких параметров, как эффективность и стоимость ЛС, трастузумаб эмтазин оставался как более эффективной, так и более затратной стратегией. Анализ чувствительности подтвердил результаты, полученные в основном сценарии. Результаты анализа в наибольшей степени зависят от цен препаратов сравнения.

2,50

2,30

2,10

1,90

5 1,70 i_

ш

0

га 1,50 х га s

а

1 1.30

1,10 0,90 0,70 0,50

CER 2 099 940

'/ $ //

CER 2 541 879

• Трастузумаб эмтакзин [прямые затраты)

• Лапатиниб+капецитабин

Трэстузуммаб эмтэнзин

Лапатиниб+капецитабин

1,00

2,50

4,00

Затраты, руб.

5,50 миллионы

Рис. 5. Результаты анализа эффективности затрат

Примечания: ОВ — общая выживаемость; CER — cost-effectiveness ratio; ICER — incremental cost-effectiveness ratio

Обсуждение

Фармакоэкономический анализ ЛС трастузу-маб эмтазин в российских экономических условиях проводили не впервые. Результаты обновленных расчётов, приведённые в настоящем исследовании, сопоставимы с данными, полученными ранее [10]. Обновленные расчёты подтверждают, что суммарные затраты на один год жизни при лечении трастузумабом эмтанзином ниже в равнении с ла-патиниб+капецитабин. При этом в настоящем исследовании моделировалась когорта пациенток в возрасте 57 лет, в группе более молодых пациенток экономическая целесообразность использования трастузумаба эмтанзина возрастает. Полученные в настоящем исследовании выводы отчасти соответствуют результатам Куликова А.Ю. и соавт. [9, 10], что определяется преимущественно временем (годом) выполнения фармакоэкономического исследования.

Выводы

1. Трастузумаб эмтанзин характеризуется большей эффективностью по критерию общая выживаемость в сравнении с лапатиниб+капецитабин.

2. В группе пациентов с неоперабельным мест-но-распространённым или метастатическим ИЕК2-положительным раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга коэффициент эффективности затрат, характеризующий суммарные общие затрат на терапию одного пациента для стратегий трастузумаба эм-

тазина, был на 21 % ниже в сравнении с комбинацией лапатиниб+капецитабин. Таким образом, применение трастузумаба эмтан-зина у пациентов с мРМЖ и метастазами в головном мозге является экономически обоснованной стратегией терапии.

Ограничения исследования

Данные об эффективности терапии взяты из клинических исследований, в которых наряду с терапией трастузумабом эмтазином и лапатиниб+капецитабин пациенты получали наилучшее поддерживающее лечение, что отчасти отсутствует в стандартах терапии больных в Российской Федерации. Поддерживающая терапия в известной степени оказывает влияние на показатели общей выживаемости таких пациентов.

В отсутствие статистических данных было сделано допущение о том, что частота выявления метастазов в головном мозге составляет 27,5 %, а также допущение о том, что 60 % пациентов с ECOG — 0 сохраняют трудоспособность.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Участие авторов. Колбин А.С., Курылев А.А. — проведение исследования, написание текста публикации; Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. — построение математической модели, проведение расчётов, редактирование текста публикации.

Конфликт интересов. Исследование выполнено при финансовой поддержки компании ЗАО «Рош -Москва».

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Колбин Алексей Сергеевич Автор, ответственный за переписку

e-mail: alex.kolbin@mail.ru ORCID ID: 0000-0002-1919-2909 SPIN-код: 7966-0845

д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург; профессор кафедры фармакологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, Санкт-Петербург

Kolbin Alexey Corresponding author

e-mail: alex.kolbin@mail.ru ORCID ID: 0000-0002-1919-2909 SPIN-code: 7966-0845

MD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine, FSBEI HE I.P. Pavlov SPbSMU MOH Russia, St. Petersburg; professor of the Department of Pharmacology, Medical Faculty, St. Petersburg State University, Russia, St. Petersburg

Курылёв Алексей Александрович Kurylev Alexey

ORCID ID: 0000-0003-2143-0440 ORCID ID: 0000-0003-2143-0440

к. ф-м. н., кафедра процессов управления, факультет при- Candidate of Physico-mathematical sciences, Department

кладной математики, Санкт-Петербургский of control processes, faculty of applied mathematics, St.

государственный университет, Санкт-Петербург Petersburg State University, St. Petersburg

Балыкина Юлия Ефимовна

ORCID ID: 0000-0003-2143-0440 к. ф-м. н., кафедра процессов управления, факультет прикладной математики, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург

Проскурин Максим Александрович

ORCID ID: 0000-0002-9468-0953 SPIN-код: 7406-2352

ассистент кафедры математического моделирования энергетических систем, факультет прикладной математики-процессов управления, Санкт-Петербургского государственного университета, Санкт-Петербург

Balykina Julia

ORCID ID: 0000-0003-2143-0440

Candidate of Physico-mathematical sciences, Department of control processes, faculty of applied mathematics, St. Petersburg State University, St. Petersburg

Proskurin Maksim

ORCID ID: 0000-0002-9468-0953 SPIN-code: 7406-2352

assistant of the Department of mathematical modeling of energy systems, faculty of applied mathematics and control processes, St. Petersburg State University, Russia, St. Petersburg

Литература / References

1. Онкология: учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 560 с [Onkologiya: uchebnik s kompakt-diskom / pod red. VI CHissova, SL Dar'yalo-voj. Moscow: GEHOTAR-Media, 2007 (In Russ).].

2. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой/ Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. илл. — 236 с. [Pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, GV Petrovoj. Sostoyanie onkologi-cheskoj pomoshchi naseleniyu Rossii v 2017 godu. Moscow: MNIOI im. P.A. Gercena filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii, 2018. (In Russ).].

3. Mueller V, et al. Brain metastases in Breast Cancer Network Germany

4. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком молочной железы. [Associaciya onkologov Rossii. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu bol'nyh rakom molochnoj zhelezy. (In Russ).].]Электронный ресурс: URL: http://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/24vz-rek.pdf

5. Стенина М.Б., Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы // Злокачественные опухоли. — 2015. — № 4, спецвыпуск. — С. 99—115. [Stenina MB, Vladimirova LYu, Gladkov OA, et al. Prakticheskie reko-mendacii po lekarstvennomu lecheniyu raka molochnoj zhelezy. Zlokachestvennye opuholi. 2015;4, specvypusk:99—115 (In Russ).].

6. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. Version 2.2017 — April 26, 2017. Электронный ресурс. URL: www.nccn.org.

7. Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Breast. 2014;23(5):489—502.

8. Куликов А.Ю., Комаров И.А. Фармакоэкономический анализ лекарственного средства кадсила (трастузумаб эмтанзин) в лечении рака молочной железы у больных с HER2+ формой заболевания //Фарма-коэкономика: теория и практика. — 2015. — Т.3. — № 2. — С. 24—31. [Kulikov AYu, Komarov IA. Farmakoehkonomicheskij analiz lekarstvennogo sredstva kadsila (trastuzumab ehmtanzin) v lechenii raka molochnoj zhelezy u bol'nyh s HER2+ formoj zabolevaniya. Farmakoehkonomika: teoriya ipraktika. 2015;3(2):24—31. (In Russ).].

9. Куликов А.Ю., Петровский А.В., Рыбченко Ю.В., Скрипник А.Р. Фармакоэкономический анализ применения лекарственного препарата лапатиниб при лечении рака молочной железы с HER2+ опухолевой экспрессией // Фармакоэкономика: теория и практика. — 2016. — № 1. — С. 53—61. [Kulikov AYu, Komarov IA. Farmakoehkonomicheskij analiz lekarstvennogo sredstva kadsila (trastuzumab ehmtanzin) v lechenii raka molochnoj zhelezy u bol'nyh s HER2+ formoj zabolevaniya. Farmakoehkonomika: teoriya ipraktika. 2015;3(2):24—31 (In Russ).].

10. Колбин А.С., Курылев А.А., Балыкина Ю.Е. и соавт. Клинико-экономическая оценка применения трастузумаб эмтазина в сравнении с комбинацией лапатиниб+капецитабин у пациенток с HER2-положитель-ным раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга // Качественная клиническая практика. — 2017. — № 2. — С. 4—11. [Kolbin AS, Kurylev AA, Balykina YE, et al. Pharmacoeconomic analysis of

trastuzumab emtanzine comparing to lapatinib + capecitabine in patients with HER2+ breast cancer and central nervous system metastases. Kachestvennaya klinicheskayapraktika. 2017;2:4—11. (In Russ).].

11. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТ Р 560442014. Оценка медицинских технологий. Общие положения. Утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии Российской Федерации от 11 июня 2014 г. N 568-ст. [Nacional'nyj standart Rossijskoj Federacii. GOST R 560442014. Ocenka medicinskih tekhnologij. Obshchie polozheniya. Utverzhden i vveden v dejstvie prikazom Federal'nogo agentstva po tekhnicheskomu regulirovaniyu i metrolo-gii Rossijskoj Federacii ot 11 iyunya 2014 g. N 568-st. (In Russ).]. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://docs.cntd.ru/ document/1200111499

12. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТ Р 575252017. Клинико-экономические исследования. Общие требования. Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 6 июля 2017 г. N 655-ст. [Nacional'nyj standart Rossijskoj Federacii. GOST R 57525-2017. Kliniko-ehkonomicheskie issledovaniya. Obshchie trebovaniya. Utverzhden i vveden v dej-stvie Prikazom Federal'nogo agentstva po tekhnicheskomu regulirovaniyu i metrologii ot 6 iyulya 2017 g. N 655-st. (In Russ).]. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/1200146142

13. Основные понятия в оценке медицинских технологий: метод. пособие. Под.ред. Колбина А.С., Зырянова С.К., Белоусова Д.Ю. Москва: Издательство ОКИ, 2013. — 42 с. ил. [Osnovnye ponyatiya v ocenke medicinskih tekhnologij: metod. posobie. Pod.red. Kolbina AS, Zyryanova SK, Belousova DYu. Moscow: Izdatel'stvo OKI, 2013. (In Russ).].

14. Государственный реестр предельных отпускных цен. [Gosudarstvennyj reestr predel'nyh otpusknyh cen (In Russ).]. http://grls. rosminzdrav.ru/pricelims.aspx

15. www.zakupki.gov.ru — Официальный сайт Российской Федерации для размещения информации о размещении заказов. 2016. [Oficial'nyj sajt Rossijskoj Federacii dlya razmeshcheniya informacii o raz-meshchenii zakazov. 2016. (In Russ).].

16. Генеральное тарифное соглашение ОМС на 2018 г. г. Санкт-Петербург. Электронный ресурс. [General'noe tarifnoe soglashenie OMS na 2018 g. Sankt-Peterburg. (In Russ).]. URL: www.spboms.ru

17. Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26(1):113—9.

18. Отчет «Оценка пациентских потоков. Анализ текущей практики лечения и алгоритма назначений в сегменте HER2-положительного рака молочной железы». Выполнено MarConsult по заказу ЗАО «Рош-Мо-сква», 2015 [Otchet «Ocenka pacientskih potokov. Analiz tekushchej praktiki lecheniya i al-goritma naznachenij v segmente HER2-polozhitel'nogo raka molochnoj zhelezy». Vypolneno MarConsult po zakazu ZAO «Roche-Moscow», 2015. Russ).].

19. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205—16.

20. Федеральная служба государственной статистики. [Federal'naya sluzhba gosudarstvennoj statistiki. Russ).]. Электронный ресурс: URL: http://www.gks.ru