ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СИРОП И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ
MEDICINAL SYRUP AND METHOD OF ITS PREPARATION

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологическим средствам, а именно к лекарственным сиропам.
Сиропы (Sirupi) представляют собой концентрированные растворы сахара в воде и перебродивших ягодных соках, а также смеси их с растворами лекарственных веществ (ЛВ), настойками и экстрактами. Сиропы являются незаменимыми составными компонентами лекарств для детей, основное назначение которых - корригирование неприятного вкуса некоторых ЛВ. [Грядунова Г.П. Сиропы: методические указания / Г.П.Грядунова, В.Я.Лебеденко, Н.С.Сорокина; под ред. А.И.Тенцовой. - М. - 1994. - 20 с.].
К лекарственным относятся сиропы, содержащие те или иные ЛВ, например, алтейный сироп, ревенный, солодковый, пертуссин, Доктор Мом и т.д. [Грядунова Г.П. Сиропы: методические указания / Г.П.Грядунова, В.Я.Лебеденко, Н.С.Сорокина; под ред. А.И.Тенцовой. - М. -1994. - 20 с.].
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому сиропу является амброксол, включающий подсластитель (сорбит пищевой), корригент вкуса и запаха (эссенцию ароматическую пищевую), лекарственное средство (амброксола гидрохлорид), натрия бензоат, пропиленгликоль, кислоту лимонную, натрий цитрат трехзамещенный 5,5-водный, спирт этиловый, воду очищенную при следующем соотношении компонентов: сорбит - 56%, эссенция ароматическая пищевая - 0,23%, амброксола гидрохлорид - 0,3%, натрия бензоат - 0,5%, пропиленгликоль - 9,5%, кислота лимонная - 0.92%, натрий цитрат трехзамещенный 5,5-водный - 0,18%, спирт этиловый 90% - 8,4%, вода очищенная - остальное [Патент РФ №2169557 от 27.06.2001].
Сироп сорбита готовится по следующей технологии: отвешивают в котел 0,56 кг сорбита и заливают водой очищенной. Смесь оставляют на 30 минут, за это время сорбит становится рыхлым и легче растворяется. Затем в котел подают пар и нагревают смесь до 60-70°С. Сорбит можно добавлять частями в подогретую воду при непрерывном помешивании. После полного растворения сорбита сироп должен вскипеть 2 раза, образующуюся при этом пену (белковые и слизистые вещества) удаляют шумовкой. Варка сиропа должна быть непродолжительной: нагревание смеси для растворения сахара - 35-40 минут и двукратное кипячение смеси - 20-25 минут. Это исключает карамелизацию сахара. Признаком готовности сиропа является отсутствие образования пены. Готовый сироп процеживают и в горячем состоянии фильтруют [Патент РФ №2169557 от 27.06.2001; Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств: учебник для учащихся фармац. вузов / В.И.Чуешов //Х.: МТК-Книга, 2002. - Т.2. - С. 66-67].
По данным Государственного реестра лекарственных средств РФ лекарственные сиропы с антиоксидантами и антигипоксантами не зарегистрированы.
Создание лекарственных веществ, защищающих биомакромолекулы от повреждающего действия свободных радикалов и недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), является одной из актуальных проблем современной фармакологии.
Задачей изобретения является расширение ассортимента лекарственных сиропов за счет создания сиропа с антигипоксантными и антиоксидантными веществами для комплексного лечения и профилактики хронических заболеваний.
Сущность изобретения состоит в том, что предложен сироп с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты (гипоксеном) на основе ксилита при следующем соотношении компонентов: ксилит - 70%, натриевая соль полидигидроксифенилентиосульфокислоты - 5%, концентрат мультифруктовый - 7%, вода очищенная - остальное.
Способ получения лекарственного сиропа включает в себя набухание ксилита в воде в течение 30 минут, нагревание смеси до 60-70°С, кипячение в течение 10 минут с удалением образующейся пены, охлаждение смеси до 95-97°С, добавление натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты и концентрата мультифруктового, повторное кипячение сиропа в течение 15 минут со снятием пены, доведение сиропа по массе до 100% водой очищенной, обработку смеси ультразвуком на частоте 25 кГц в течение 30 секунд волноводом-концентратором, обеспечивающим амплитуду колебаний частичек облучаемой среды до 7 мкм, дальнейшее процеживание и фильтрование готового сиропа.
Включение натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты в состав сиропа придает ему свойства антигипоксанта и повышает устойчивость организма к кислородной недостаточности.
Предложенная концентрация натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты (гипоксена) в сиропе обусловлена необходимостью достижения наиболее приемлемой кратности применения лекарственного препарата для обеспечения нужной терапевтической дозировки натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты (по 0,25 г 3 раза в день).
Лекарственный сироп данного состава представляет собой однородную вязкую жидкость черного цвета, сладкого вкуса и обладает выраженным антигипоксантным эффектом, что обусловлено присутствием натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты и ксилитом, который обеспечивает наиболее выраженный фармакологический эффект лекарственной формы (ЛФ), а введение концентрата мультифруктового придает приятный кисловато-сладкий вкус и фруктовый аромат, заглушающий специфический запах натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты.
Обработка ЛФ ультразвуком на частоте 25 кГц в течение 30 секунд волноводом-концентратором с амплитудой колебания частичек облучаемой среды до 7 мкм обеспечивает гомогенизацию смеси (так как натриевая соль полидигидроксифенилентиосульфокислоты трудно растворима в воде очищенной) с сохранением количественного и качественного состава натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты в сиропе и микробиологическую чистоту сиропа. В обычной ультразвуковой волне амплитуда колебаний составляет сотые доли мкм.
Сироп предложенного состава готовят следующим образом.
Пример. Для изготовления 1 кг сиропа отвешивают в котел 0,7 кг ксилита, что составляет 70% от общей массы, и заливают водой очищенной, оставляя на 30 минут до набухания, затем в котел подают пар и нагревают смесь до 60-70°С. После полного растворения ксилита смесь кипятят в течение 10 минут, удаляя образующуюся пену, далее сироп охлаждают до 95-97°С, добавляют в него 0,05 кг (5% от общей массы) натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты и 0,07 кг концентрата мультифруктового (ананас - 30%, манго - 20%, апельсин - 20%, яблоко - 5%, лимон - 5%, груша - 5%, мандарин - 5%, банан - 5%, маракуйя - 5% (Израиль), затем смесь кипятят еще раз в течение 15 минут, снимая образующуюся пену, доводят по массе водой очищенной до 100%, обрабатывают сироп ультразвуком в течение 30 секунд на частоте 25 кГц при помощи установки медицинской типа УРСК-7н с волноводом-концентратором, обеспечивающим амплитуду колебаний частичек облучаемой среды на кончике волновода до 7 мкм. Далее сироп процеживают через металлическую сетку, фильтруют с помощью нутч-фильтра (либо друк-фильтра, фильтра ХНИХФИ и др.) и расфасовывают сироп по 100 мл в сухие чистые без запаха флаконы из оранжевого стекла с навинчивающейся крышкой.
Готовый сироп предложенного состава оценивался по следующим показателям: описание, плотность, рН, микробиологическая чистота, количественное содержание натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты (гипоксена) в сиропе, время высвобождения натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты из ЛФ (биофармацевтические исследования). Далее сироп откладывался на хранение в плотно укупоренной таре из темного стекла в течение двух лет и проверялся по истечении 3-х, 6-ти, 9-ти, 12-ти, 18-ти и 24-х месяцев по следующим показателям: описание, плотность, рН, микробиологическая чистота, количественное содержание натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты в сиропе. В табл. 1 представлены результаты исследования стабильности сиропа с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты в процессе долгосрочного хранения.
Плотность определяли при помощи пикнометра согласно методике ГФ XI, рН определяли на рН-метре Seven Multi Mettler Toledo. [Государственная фармакопея СССР, одиннадцатое издание // Вып. 1 Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987].
При исследовании ЛФ на микробиологическую чистоту определяли общее микробное число (ОМЧ) в 1,0 г сиропа путём посева разведения ЛФ 1:10 на накопительные среды по методике ГФ XI. Обнаружение грибов, S. aureus, E. coil, P. aeroginosa проводили путём пересева на накопительные среды Сабуро, Эндо, желточно-солевой агар, пептонный агар. [Государственная фармакопея СССР, одиннадцатое издание // Вып. 1 Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987].
Сироп также проверяли на микробиологическую чистоту при хранении в открытом виде. Для этого сироп с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты откладывали на хранение во флаконе из темного стекла с открытой крышкой, флаконы периодически закрывали и через некоторое время снова открывали. Делали забор проб для посева на питательные среды через 5, 10, 15, 20 и 30 дней. При исследовании ЛФ на микробиологическую чистоту определяли общее микробное число (ОМЧ) в 1,0 г сиропа путём посева разведения ЛФ 1:10 на накопительные среды по методике ГФ XI. Обнаружение грибов, S. aureus, E. coli, P. aeroginosa проводили путём пересева на накопительные среды Сабуро, Эндо, желточно-солевой агар, пептонный агар. [Государственная фармакопея СССР, одиннадцатое издание // Вып. 1 Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987]. Результаты испытания приведены в таблице 2.
Биофармацевтические исследования проводились методом диализа in vitro с применением в качестве полупроницаемой мембраны диализной плёнки, использовалась УФ-спектрофотометрия в диапазоне волн 200-380 нм (плечо 303-306 нм).
Навеску сиропа в количестве 1,0 г наносили на диализную плёнку и помещали в 50,0 мл диализной среды. Диализная среда - 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной (50,0 мл), так как ЛФ предназначена для всасывания в желудке. Диализ проводили в термостате при температуре 37°С±0,5°С. Отбор проб по 3,0 мл осуществляли через 15 минут; 30 минут; 1; 2; 2,5 и 3 часа. Отобранную пробу помещали в колбу на 50,0 мл и доводили водой очищенной до метки.
Измеряли оптическую плотность проб, используя в качестве раствора сравнения воду очищенную. Параллельно измеряли оптическую плотность контрольного образца (сироп без гипоксена). Содержание натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты в диализате рассчитывали с учётом разведения РСО по следующей формуле:
где Х - содержание натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты
(гипоксена) в 50,0 мл диализата;
сиропа
D - среднее значение оптической плотности разведения сиропа;
основы
D - среднее значение оптической плотности разведения основы;
PCO
D - среднее значение оптической плотности разведения рабочего стандартного образца.
Далее рассчитывали процентное содержание натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты в 50,0 мл диализата, что показывает степень высвобождения вещества из лекарственной формы. В табл. 3 представлены результаты проведения биофармацевтических исследований свежеприготовленного сиропа с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты; на фиг. 1 - график зависимости степени высвобождения натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты из сиропа от времени.
Кроме того, сироп проверяли по стабильности степени высвобождения натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты из ЛФ по истечении 3-х, 6-ти, 9-ти, 12-ти, 18-ти и 24-х месяцев хранения (табл. 4). На фиг. 2 дан график зависимости степени высвобождения натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты из сиропа от времени в процессе хранения.
Проверяли антигипоксическую активность сиропа с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты. Моделировали острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией на лабораторных животных путем помещения их в гермообъем. Исследования осуществляли следующим образом: за 1 час двум крысам со средней массой 200 г (контрольной и опытной) вводили профилактически перорально основу сиропа (без натриевой соли полидигидроксифенилентиосульфокислоты) и сироп с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты соответственно. Сироп с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты вводили в количестве, соответствующем дозировке 50 мг/кг, в таком же количестве вводили и основу сиропа. Через 1 час после введения крыс помещали в аптечные штангласы из прозрачного стекла с притертой стеклянной пробкой объемом 2500 мл, регистрировали продолжительность жизни животных в минутах [Тенцова А.И. Современные направления фармацевтических исследований // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм. - Сб. всесоюз. науч.-конф. - Баку, 1984. - С.3-9; Фисенко В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: «Ремедиум», 2000].
Для каждого исследования проводили по 10 испытаний, результаты обрабатывали статистически. В табл. 5 представлены результаты фармакологических исследований сиропа с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты.
Из табл. 5 видно, что среднее время продолжительности жизни опытных крыс больше контрольных значений в 1,5 раза.
Таким образом, натриевая соль полидигидроксифенилентиосульфокислоты в сиропе предложенного состава проявляет антигипоксическую активность в дозе 50 мг/кг при однократном профилактическом введении на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией.
Предложенная технологическая схема производства лекарственного сиропа с натриевой солью полидигидроксифенилентиосульфокислоты представлена на фиг. 3.
Предложенный способ изготовления сиропа подобран экспериментальным путем и является оптимальным для получения лекарственного сиропа на основе гипоксена с наилучшими антигипоксантными свойствами.
Как видно из описания, предложенный лекарственный сироп обладает антигипоксантными свойствами и может найти применение в комплексном лечении и профилактике хронических заболеваний, сопровождающихся гипоксией, в том числе в педиатрии.
Таблица 2
Лекарственный сироп
Временные промежутки забора проб
Микробиологическая чистота
5 дней
Категория 1
10 дней
Категория 1
15 дней
Категория 3
20 дней
Категория 3
30 дней
Категория 3
Таблица 3
Периоды наблюдения
Степень высвобождения гипоксена из сиропа (%)
15 минут
12,98±0,33
30 минут
22,82±0,85
1 час
38,35±0,89
2 часа
86,20±0,61
2,5 часа
94,45±0,30
3 часа
99,95±0,14
Таблица 4
Лекарственный сироп
Временные промежутки забора проб
Степень высвобождения гипоксена из сиропа (%)
через 3 месяца хранения
через 6 месяцев хранения
через 9 месяцев хранения
через 12 месяцев хранения
через 18 месяцев хранения
через 24 месяца хранения
15 минут
15,15±0,52
22,49±0,44
25,09±0,69
18,45±0,72
20,17±0,49
24,48±0,36
30 минут
28,12±0,39
32,28±1,17
41,52±1,14
32,66±0,86
35,24±0,58
38,59±0,33
1 час
44,90±0,55
58,79±0,75
56,95±1,19
57,21±0,48
56,88±0,21
57,00±0,25
2 часа
76,14±0,33
81,75±0,80
76,25±0,27
77,15±1,28
79,18±0,35
74,66±0,41
2,5 часа
93,00±0,44
91,22±0,49
92,14±0,55
90,15±0,48
93,16±0,27
90,89±0,57
3 часа
99,77±0,42
99,98±0,38
99,40±0,74
99,80±0,30
99,85±0,39
99,82±0,35
Таблица 5
Лекарственный сироп
№ опыта
Продолжительность жизни животных, мин
Контрольная крыса
Опытная крыса
1
79
115
2
77
119
3
77
118
4
79
120
5
76
118
6
79
120
7
78
118
8
75
121
9
74
119
10
76
121
Среднее время по результатам 10 опытов
77,0±1,0
119,0±1,0
Примечание: значения продолжительности жизни контрольных крыс и опытных крыс достоверно отличаются друг от друга (p<0,05).