ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
AMINO ACID DERIVATIVES AND USE THEREOF

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка истребует приоритет предварительной заявки за регистрационным № 62/078,187, поданной 11 ноября 2014 года.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данной области известны различные производные аминокислот, используемые для различных целей. Например, в патентах США № 5,874,068, WO2003/013454 и US2010/0330136 описано применение этилового эфира лаурил аргинина («LAE») и некоторых родственных соединений для использования в композициях, предназначенных для ухода за полостью рта. Кроме того, LAE в настоящее время используется в водно-спиртовых средствах для полоскания ротовой полости для защиты от бактерий. Однако заявители признали, что LAE, как правило, не обладает достаточной стабильностью для использования его в средствах для полоскания ротовой полости с низким содержанием спирта или без содержания спирта.
Кроме того, в других документах, таких как WO2008/137758A2 и WO2000/011022, раскрыты широкие классы соединений, которые могут включать определенные производные аминокислот, предназначенные для использования, например, для доставки лекарственного средства или для обеспечения конечной эффективности при терапии опухолей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1 представляет собой хроматограмму ВЭЖХ и график масс-спектрометрии [амино({[4-додеканамидо-4-(этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммония.
Фигура 2 представляет собой химическую структуру и график масс-спектрометрии [амино({[4-додеканамидо-4- (этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммония.
1
Фигура 3 представляет собой график H-ЯМР [амино({[4-додеканамидо-4-(этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммония.
ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к разработанным заявителями новым производным аминокислот, которые описываются формулой I:
(I)
где:
1
R представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, имеющую от 5 до 22 атомов углерода;
2
R выбирают из группы, состоящей из свободного основания и соответствующих солевых форм функциональных групп:
2;
-NH
-,
указанные солевые формы содержат анион X предпочтительно выбранный из группы, состоящей из ацетата, бензоата, безилата, бромида, хлорида, хлортеофиллината, цитрата, этансульфоната, фумарата, глюконата, гиппурата, йодида, фторида, лактата, лаурилсульфата, малата, лайата, мезилата, метилсульфата, напсилата, нитрата, октадеканоата, оксалата, памоата, фосфата, полигалактуроната, сукцината, сульфата, тартрата и тозилата;
n представляет собой число от 0 до 4; и
3
R представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.
1
5
22
5
22
Композиции по Формуле I могут иметь любую подходящую линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, имеющую от 5 до 22 атомов углерода в отношении R. Примеры подходящих линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных алифатических групп, имеющих от 5 до 22 атомов углерода, включают линейные или разветвленные C-C-алкильные группы, такие как пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил вплоть до докозанила и им подобные; а также линейные или разветвленные алкиленовые группы С-С, такие как от миристолила вплоть до доксангексаил и им подобные.
1
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 5 до 22 атомов углерода, включая, например, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил вплоть до доказонила. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 7 до 18 атомов углерода, включая, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил. В некоторых других вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 9 до 14 атомов углерода, включая, например, децил, ундецил, додецил вплоть до тетрадецила. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой ундецильную группу. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гептильную группу. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гептадецильную группу.
1
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 5 до 22 атомов углерода, включая, например, 9-гексадеценил, 9-октадеценил, 11-деценил, 9,12-октадекандиенил, 9,12,15-октадекатриенил, 6,9,12-октадекатриенил, 9-эйкозенил, 5,8,11,14-эйкозатетраенил, 13-докозенил и 4,7,10,13,16,19-докозаенил. В некоторых других вариантах R обозначает линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 16 до 20 атомов углерода, включая, например, 9-гексадеценил, 9-октадеценил, 11-деценил, 9,12-октадекандиенил, 9,12, 15-октадекатриенил и 6,9,12-октадекатриенил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой разветвленную алкильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 5 до 22 атомов углерода, включая, например, 2-децилдодеканил, 2-нонилтридеканил, 2-октилтетрадеканил, 2-гептилпентадеканил, 2-гексилгексадеканил, 2-пентилгептадеканил, 21-метикозанил, 18-этиликозанил, 16-пропилнадецил и 14-бутилоктадецил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Композиции по Формуле I могут содержать группу R, которая является аминогруппой в форме свободного основания (-NH) или ее солью, либо гуанидиниловой функциональной группой в форме свободного основания (-NH(CNH)NH) или ее солью. Примеры подходящих аминовых и гуанидиниловых солей включают такие соли, содержащие анион (X-), выбранный из группы, состоящей из ацетата, бензоата, безилата, бромида, хлорида, хлортеофиллината, цитрата, этансульфоната, фумарата, глюконата, гиппурата, йодида, фторида, лактата, лаурилсульфата, малата, лайата, мезилата, метилсульфата, напситата, нитрата, октадеканоата, оксалата, памоата, фосфата, полигалактуроната, сукцината, сульфата, тартрата и тозилата. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет группу R, которая представляет собой аминогруппу в форме свободного основания (-NH). В некоторых других вариантах осуществления композиция настоящего изобретения имеет группу R, которая представляет собой гуанидинильную группу в форме свободного основания (-NH(CNH)NH). В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет группу R, которая представляет собой соль амина, имеющую анион, выбранный из группы, состоящей из ацетата, бензоата, безилата, бромида, хлорида, хлортеофиллината, цитрата, этансульфоната, фумарата, глюконата, гиппурата, йодида, фторида, лактата, лаурилсульфата, малата, лайата, мезилата, метилсульфата, напситата, нитрата, октадеканоата, оксалата, памоата, фосфата, полигалактуроната, сукцината, сульфата, тартрата и тозилата. В некоторых других вариантах соль амина R имеет анион, выбранный из группы, состоящей из ацетата, бензоата, бромида, хлорида, цитрата, фумарата, глюконата, йодида, фторида, лактата, малата, нитрата, оксалата, фосфата, сульфата, и в некоторых других вариантах осуществления - анион, выбранный из группы, состоящей из бромида, хлорида, иодида, фторида, оксалата и фосфата. Также в некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет группу R, которая представляет собой соль гуанидинила, имеющую анион, выбранный из группы, состоящей из ацетата, бензоата, безилата, бромида, хлорида, хлортеофиллината, цитрата, этансульфоната, фумарата, глюконата, гиппурата, йодида, фторида, лактата, лаурилсульфата, малата, лайата, мезилата, метилсульфата, напситата, нитрата, октадеканоата, оксалата, памоата, фосфата, полигалактуроната, сукцината, сульфата, тартрата и тозилата. В некоторых других вариантах соль гуанадинила R имеет анион, выбранный из группы, состоящей из ацетата, бензоата, бромида, хлорида, цитрата, фумарата, глюконата, йодида, фторида, лактата, малата, нитрата, оксалата, фосфата, сульфата, а в некоторых других вариантах осуществления - анион, выбранный из группы, состоящей из бромида, хлорида, иодида, фторида, оксалата и фосфата.
3
1
6
2
6
3
3
3
Композиции по Формуле I могут иметь любую подходящую линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода в отношении R. Примеры подходящих линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных алифатических групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, включают линейные или разветвленные алкильные группы с C по C, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил, неогексил; а также линейные или разветвленные алкенильные группы С-С, такие как винил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и им подобные. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых других вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил и изопропил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой этильную группу.
3
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, включая, например, винил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п., а также их смесь. В некоторых других вариантах осуществления R представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую углеродную цепь, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, включая, например, винил, аллил, пропенил и бутенил.
В соединениях по Формуле I n может представлять собой число от нуля до четырех. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой число от 1 до 4, в некоторых вариантах осуществления - от 2 до 4, в некоторых вариантах осуществления - от 3 до 4. В некоторых отдельных вариантах осуществления n равно 0. В некоторых других вариантах осуществления n равно 1, в других вариантах осуществления n равно 2, в других вариантах n равно 3, а в других вариантах n равно 4.
2
2
3
1
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединения по Формуле I являются соединениями, в которых R представляет собой гуанидинильную функциональную группу в форме свободного основания (-NH(CNH)NH) или ее соли; n равно 3 или 4, предпочтительно 3; R представляет собой алифатическую группу, имеющую углеродную цепь с приблизительно 2 атомами углерода, например, этильную группу; и R представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую от 9 до 16 атомов углерода, включая от приблизительно 10 до приблизительно 16 атомов углерода, от приблизительно 10 до приблизительно 15 атомов углерода, от приблизительно 10 до приблизительно 14 атомов углерода, от приблизительно 10 до приблизительно 13 атомов углерода, от приблизительно 11 до приблизительно 14 атомов углерода, от приблизительно 11 до приблизительно 15 атомов углерода, от приблизительно 11 до приблизительно 16 атомов углерода и приблизительно 11 и/или приблизительно 13 атомов углерода.
2
2
1
3
В некоторых других вариантах осуществления соединения по Формуле I являются соединениями, в которых R представляет собой гуанидинильную функциональную группу в форме свободного основания (-NH(CNH)NH) или его соли; n равно 3; R представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую приблизительно 11 атомов углерода; и R представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую длину углеродной цепи приблизительно от 1 до 11 атомов углерода, включая от приблизительно 2 до приблизительно 10 атомов углерода, от приблизительно 2 до приблизительно 9 атомов углерода, от приблизительно 2 до приблизительно 8 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 11 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 10 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 9 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 8 атомов углерода и приблизительно 2, приблизительно 6 и/или приблизительно 8 атомов углерода.
2
2
1
3
В некоторых других вариантах осуществления соединения по Формуле I являются соединениями, в которых R представляет собой гуанидинильную функциональную группу в форме свободного основания (-NH(CNH)NH) или его соли; n равно 3; R представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую приблизительно 7 атомов углерода; и R представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую длину углеродной цепи приблизительно от 7 до 16 атомов углерода, в том числе от приблизительно 7 до приблизительно 15 атомов углерода, от приблизительно 7 до приблизительно 14 атомов углерода, от около 7 до около 13 атомов углерода, от около 7 до около 12 атомов углерода, от около 7 до около 11 атомов углерода и около 7 и/или около 11 атомов углерода.
2
2
1
3
1
3
В некоторых других вариантах осуществления соединения по Формуле I являются соединениями, в которых R представляет собой аминогруппу в форме свободного основания (-NH) или его соли; и n равно 1, 3 или 4. Примеры таких соединений включают соединения, в которых n равно 3; R представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую приблизительно 7 атомов углерода; и R представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую длину углеродной цепи приблизительно от 1 до 11 атомов углерода, включая от приблизительно 2 до приблизительно 10 атомов углерода, от приблизительно 2 до приблизительно 9 атомов углерода, от приблизительно 2 до приблизительно 8 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 11 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 10 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 9 атомов углерода, от приблизительно 3 до приблизительно 8 атомов углерода и приблизительно 8 и/или приблизительно 11 атомов углерода. Другие примеры включают соединения, в которых n равно 3; R представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую приблизительно 11 атомов углерода; и R представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, включая, например, алкильную группу, имеющую длину углеродной цепи приблизительно от 1 до 11 атомов углерода, в том числе от приблизительно 1 до приблизительно 10 атомов углерода, от приблизительно 1 до приблизительно 9 атомов углерода, от около 1 до около 8 атомов углерода, от около 1 до около 7 атомов углерода, от около 1 до около 6 атомов углерода, от около 2 до около 11 атомов углерода, от около 2 до около 10 атомов углерода, от около 2 до около 9 атомов углерода, от около 2 до около 8 атомов углерода, от около 2 до около 7 атомов углерода, от около 2 до около 6 атомов углерода и около 2 и/или около 6 атомов углерода.
Одним примером соединения по Формуле I по настоящему изобретению является [амино ({[4-додеканамидо-4-(этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммоний (соединение 9), как показано ниже.
1
2
3
Как показано в приведенной выше формуле, соединение 9 представляет собой соединение по Формуле I, где R является ундецильной группой, R представляет собой гуанидинильную группу в форме свободного основания, R представляет собой этильную группу и n равно 3.
Другие примеры соединений по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь ими, соединения, описываемые формулами:
Соединение 5
Соединение 8
Соединение 11
Соединение 6
Соединение 12
Соединение 7
Соединение 10
Соединение 13
Соединение 4
Соединение 3
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 14
Соединение 15
Соединение 16
Соединение 17
Соединение 18
Соединение 19
Соединение 20
Соединение 21
Соединение 22
Соединение 23
Соединение 24
Соединение 25
Соединение 26
1
2
3
Можно использовать любой из множества подходящих способов синтеза соединений по настоящему изобретению. Например, в Примере 1 описан конкретный способ синтеза [амино ({[4-додеканамидо-4- (этилкарбамоил) бутил] амино}) метилиден] аммония. Как будет понятно специалистам в данной области, другие аналогичные соединения по Формуле I могут быть синтезированы аналогичным образом с использованием подходящих исходных материалов для достижения подходящей замены R, R, R и n в молекуле без чрезмерного экспериментирования.
Заявители признали, что соединения по настоящему изобретению обеспечивают широкий спектр преимуществ, включая, например, преимущества для композиций, применяемых в медицинских целях. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к медицинским композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение по Формуле I. Такие композиции для ухода за кожей могут изготавливаться в любой подходящей форме для использования в качестве продуктов косметического и фармацевтического применения и продуктов личной гигиены, составляющих частей данных продуктов или совместно с такими продуктами, для использования в качестве продуктов для медицинских устройств, составляющих частей таких продуктов или совместно с такими продуктами, а также другого подобного использования. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению представляют собой композиции для ухода за полостью рта, включая, например, композиции для ухода за полостью рта в форме раствора, жидкости для полоскания рта, средства для полоскания рта, спрея для ротовой полости, зубной пасты, зубного геля, геля для нанесения под десну, мусса, пенки, средства для ухода за зубными протезами, средства для чистки зубов, пастилки для рассасывания, жевательной таблетки, растворимой таблетки, сухого порошка, а также в виде иных подобных форм. Композиция для ухода за полостью рта также может быть включена в или нанесена на зубную нить, растворяющиеся полоски или пленки, или же интегрирована в устройство или аппликатор для перорального использования или нанесена на него.
В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат по меньшей мере одну композицию по Формуле I и наполнитель. В композициях по настоящему изобретению можно использовать любой подходящий носитель. Предпочтительно носитель выбирают из группы, состоящей из косметически приемлемых и фармацевтически приемлемых носителей. Используемые здесь термины «косметически приемлемые» и «фармацевтически приемлемые» носители представляют собой жидкие, твердые или другие ингредиенты, подходящие для использования в качестве носителей в продуктах для млекопитающих, включая людей, не характеризующиеся чрезмерной токсичностью, несовместимостью, нестабильностью, не вызывающие раздражения, аллергического ответа и тому подобных реакций.
Для жидких композиций носителем может быть любой подходящий водный или неводный жидкий носитель. В некоторых вариантах жидкий носитель содержит воду. Например, во многих композициях, что будет понятно специалистам в данной области техники, вода добавляется в количестве, обозначенном q.s. (Quantum Sufficit, на латинском языке данное словосочетание означает «в достаточном количестве по мере необходимости»), к композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от приблизительно 60 до приблизительно 99,99% воды, включая от приблизительно 70% до приблизительно 95% воды, от приблизительно 80 до приблизительно 95% воды, от приблизительно 60 до приблизительно 90% воды, от приблизительно 60% до приблизительно 80% воды или от приблизительно 60% до приблизительно 75% воды.
4
4
4
В некоторых вариантах осуществления к композиции может быть добавлен спирт. В настоящем изобретении может быть использован любой из ряда спиртов, представленных формулой R-OH, где R представляет собой алкильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры подходящих спиртов формулы R-OH включают этанол; n-пропанол, изопропанол; бутанолы; пентанолы; и комбинации из двух или более из них и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой этанол или содержит его.
В некоторых вариантах осуществления спирт может присутствовать в композиции в количестве по меньшей мере приблизительно 10,0 об.% от общей композиции или от приблизительно 10 об.% до приблизительно 35 об.% от общей композиции или от приблизительно 15 об.% до приблизительно 30 об.% от всей композиции и может составлять от приблизительно 20 об.% до приблизительно 25 об.% от всей композиции.
4
4
Заявители обнаружили, что соединения по настоящему изобретению проявляют повышенную стабильность в композициях с низким содержанием спирта или без содержания спирта, сохраняя при этом другие преимущества для ухода за полостью рта по сравнению с ранее известными соединениями аминокислотных производных. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления композиция может содержать пониженный уровень спирта. Фраза «пониженный уровень» спирта означает содержащееся количество спирта R-OH приблизительно 10 об.% или меньше, при необходимости приблизительно 5 об.% или меньше, при необходимости, приблизительно 1 об.% или меньше, возможно приблизительно 0,1 об.% или менее от общего объема композиции. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению спирт R-OH отсутствует.
Как вариант композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены в форме растворимой таблетки, сухого порошка, жевательной резинки, полужидкого, твердого или жидкого концентрата. В таких вариантах осуществления, например, вода добавляется в достаточном количестве по мере необходимости (в случае жидких растворимых таблеток, концентратов или композиций в форме порошка), или же вода удаляется с применением стандартных технологий выпаривания, известных в соответствующей области, для получения композиции в форме сухого порошка. Высушенные выпариванием или сублимацией композиции более удобны для хранения и транспортировки.
В композициях по настоящему изобретению можно использовать любые соответствующие количества одного или более соединений по Формуле I. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат общее количество соединений по Формуле I (независимо от того, содержит ли композиция только одно соединение по Формуле I или комбинацию двух или более из них), причем общее количество соединений по Формуле I составляет от приблизительно 0,0001 масс.% до приблизительно 50 масс.% активного/твердого вещества относительно общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание общего соединения (соединений) по Формуле I составляет от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 10 масс.% или от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 1 масс.% или от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 0,5 масс.% активного/твердого вещества соединений по Формуле I относительно общей массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления, которые будут понятны специалистами в данной области техники, соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть очищены и/или могут содержать смесь двух или более соединений по Формуле I. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают комбинацию, по меньшей мере, двух соединений по Формуле I. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают комбинацию, по меньшей мере, трех соединений по Формуле I.
Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать любой из множества дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь, следующими: масляные компоненты, активные ингредиенты, дополнительные поверхностно-активные вещества, увлажнители, растворители, вкусоароматические вещества, подсластители, красители, консерванты, регуляторы рН, буферы рН и им подобные.
В настоящих композициях может быть использован любой из множества маслянистых компонентов. В некоторых вариантах осуществления, неанионный биоактивный агент является нерастворимым в воде или по существу нерастворимыми в воде, что означает, что его растворимость меньше, чем приблизительно 1% по весу в воде при 25 °С или, возможно, менее чем приблизительно 0,1%. В некоторых вариантах масляный компонент настоящего изобретения содержит, по существу состоит из или состоит из, по меньшей мере, одного эфирного масла, то есть, природного или синтетического (или их сочетания) концентрированного гидрофобного материала растительного происхождения, обычно содержащего летучие соединения, по меньшей мере, одного вкусоароматического масла, или комбинации двух или более из них. Примеры подходящих эфирных масел, вкусоароматических масел и их количества описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит общее количество маслянистого компонента приблизительно 0,05 масс.% или более, приблизительно 0,1 масс.%, более или приблизительно 0,2 масс.% или более маслянистого компонента.
В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению включают также эфирные масла. Эфирные масла представляют собой летучие ароматические масла, которые могут быть синтетическими или могут быть получены из растений путем дистилляции, экспрессии или экстракции и которые обычно обладают запахом или запахом и вкусом растения, из которого они получены. Полезные эфирные масла могут обеспечить антисептическую активность. Некоторые из эфирных масел действуют также в качестве вкусоароматических добавок. Полезные эфирные масла включают в себя, но не ограничиваются, следующими: цитрус, тимол, ментол, метилсалицилат (винтергреновое масло), эвкалиптол, карвакрол, камфара, анетол, карвон, эвгенол, изоэугенол, лимонен, озимен, н-дециловый спирт, цитронель, а-салпинеол, метилацетат, цитронеллил ацетат, метилэвгенол, цинеол, линалоол, этиллиналаол, сафрол, ванилин, масло курчавой мяты, масло перечной мяты, лимонное масло, апельсиновое масло, шалфейное масло, розмариновое масло, корица масло, масло пинтуло, лавровое масло, масло кедровых листьев, гераниол, вербенон, анисовое масло, лавровое масло, бензальдегид, масло бергамота, горький миндаль, хлоротимол, коричный альдегид, цитронелловое масло, гвоздичное масло, каменноугольная смола, эвкалиптовое масло, гваякол, производные трополона, такие как хинокитиол, лавандовое масло, горчичное масло, фенол, фенилсалицилат, сосновое масло, масло из сосновой иглы, сассафрасовое масло, спиковое лавандовое масло, стиракс, масло тимьяна, масло толуанского бальзама, скипидарное масло, масло гвоздики и их комбинации.
3
2
6
3
3
10
18
3
6
9
3
7
6
4
3
В некоторых вариантах осуществления эфирные масла выбирают из группы, состоящей из тимола ((CH)CHCH(CH)OH, также известного как изопропил-м-крезол), эвкалиптола (CHO, также известного как цинеол), ментола ((CHCH(CH)OH), также известного как гексагидротимол), метилсалицилата (CHOHCOOCH, также известного как винтергреновое масло), изомеров каждого из этих соединений и комбинации двух или более из них. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат тимол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат ментол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат все четыре указанных эфирных масла.
В некоторых вариантах осуществления тимол используется в количествах от приблизительно 0,0001% масс./об. до приблизительно 0,6% масс./об. либо в некоторых случаях от приблизительно 0,005% масс./об. до приблизительно 0,07% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления эвкалиптол может быть использован в количествах от примерно 0,0001% масс./об. до примерно 0,51% масс./об. или от примерно 0,0085% масс./об. до примерно 0,10% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления ментол используется в количествах от примерно 0,0001% масс./об. до примерно 0,25% масс./об. или от примерно 0,0035% масс./об. до примерно 0,05% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления метилсалицилат используется в количествах от примерно 0,0001% масс./об. до примерно 0,28% масс./об. или от примерно 0,004% масс./об. до примерно 0,07% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления общее количество всех таких эфирных масел, присутствующих в раскрытых композициях, может составлять от около 0,0004% масс./об. до около 1,64% масс./об. или от примерно 0,0165% масс./об. до примерно 0,49% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции для полоскания полости рта, составляющие предмет настоящего изобретения, могут содержать соединения - источники фторид-ионов. Эти соединения могут обладать незначительной растворимостью в воде либо полностью растворяться в воде и характеризуются способностью выделять в воде фторид-ионы или фторид-содержащие ионы. Типичными соединениями - источниками фторид-ионов являются неорганические фториды, такие как растворимые фториды щелочных металлов, щелочноземельных металлов и тяжелых металлов, например, фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид меди, фторид цинка, фторид четырехвалентного олова, фторид двухвалентного олова, фторид бария, гексафторсиликат натрия, гексафторсиликат аммония, фторцирконат натрия, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия и фторированный пирофосфат натрия-кальция. Также могут использоваться фториды аминов, например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид и 9-октадецениламингидрофторид. В некоторых вариантах осуществления соединение, обеспечивающее наличие фторида, обычно присутствует в количестве, достаточном для высвобождения до приблизительно 5% или от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% или от приблизительно 0,005% до приблизительно 1,5% фторида по массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления в состав композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, могут вводиться добавки для снижения чувствительности зубов, а именно соли калия - нитрат и оксалат калия - в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 масс./об. композиции. Также могут использоваться и другие выделяющие ионы калия соединения (например, KCl). Фосфаты кальция в высоких концентрациях также могут обеспечить некоторое снижение чувствительности зубов. Считается, что действие данных добавок обусловлено либо образованием на поверхности зубов непроницаемого заграждающего минерального слоя, либо доставкой калия к зубным нервам и деполяризацией нервов. Более подробное описание соответствующих добавок для снижения чувствительности зубов приведено в патенте США № 2006/0013778, Hodosh и патенте США № 6,416,745, Markowitz et al. Оба эти патента полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В некоторых вариантах осуществления в состав композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, могут вводиться соединения, препятствующие образованию зубного камня (например, различные карбоксилаты, полиаспарагиновая кислота и т. д.). В качестве препятствующих образованию зубного камня добавок также могут использоваться анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие вещества хорошо известны специалистам в данной области и применяются либо в виде свободных кислот, либо в виде частично или предпочтительно полностью нейтрализованных растворимых в воде солей щелочных металлов (например, калия, а предпочтительно - натрия) или аммониевых солей. Предпочтительными являются сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленоненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), с весовым соотношением компонентов от 1:4 до 4:1 и молекулярным весом (МВ) от приблизительно 30 000 до приблизительно 1 000 000. Подобные сополимеры выпускаются в продажу, например, под торговой маркой Gantrez 25 AN 139 (МВ 500 000), AN 119 (МВ 250 000), предпочтительно - S-97 фармацевтической категории (МВ 70 000) производства компании GAF Chemicals Corporation.
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Дополнительные вещества, препятствующие образованию зубного камня, могут быть выбраны из группы, состоящей из полифосфатов (включая пирофосфаты) и их солей, полиаминопропансульфоновой кислоты (AMPS) и ее солей; полиолефинсульфонатов и их солей; поливинил фосфатов и их солей; полиолефин фосфатов и их солей; дифосфонатов и их солей; фосфоноалкановых производных карбоновой кислоты и их солей; полифосфонатов и их солей; поливинил фосфонатов и их солей; полиолефин фосфонатов и их солей; полипептидов; и их смесей; карбоксил-замещенных полимеров; и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения соли представляют собой соли щелочных металлов или аммониевые соли. Полифосфаты обычно используют в виде полностью или частично нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов, таких как соли калия, натрия, аммония и их смеси. Неорганические полифосфатные соли включают триполифосфат щелочного металла (например, натрия), тетраполифосфат, дикислотные соединения комплексов диалкил-металл (например, динатрия), монокислотные соединения комплексов триалкил-металл (например, тринатрия), гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия и гексаметафосфат щелочного металла (например, натрия) и их смеси. Полифосфаты, большие чем тетраполифосфат, обычно встречаются в виде аморфных стеклообразных материалов. В одном варианте осуществления используются полифосфаты, изготавливаемые корпорацией FMC Corporation, которые коммерчески известны под торговыми названиями Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) и Glass H (n≈21, гексаметафосфат натрия), а также их смеси. Пирофосфатные соли, используемые в настоящем изобретении, включают пирофосфаты щелочных металлов, одно-, дву- и трехзамещенные калиевые или натриевые пирофосфаты, двузамещенные пирофосфаты щелочных металлов, 4-замещенные пирофосфаты щелочных металлов и их смеси. В одном из вариантов осуществления пирофосфатная соль выбрана из группы, состоящей из ортофосфата натрия, дигидродифосфата натрия (NaHPO), дикалийпирофосфата, пирофосфата натрия (NaPO), пирофосфата калия (KPO) и их смесей. Полиолефинсульфонаты включают те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода, а также их соли. Полиолефин фосфонаты включают те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода. Поливинилфосфонаты включают поливинилфосфоновую кислоту. Дифосфонаты и их соли включают азолоциклоалкан-2,2-дифосфоновые кислоты и их соли, ионы азолоциклоалкан-2,2-дифосфоновых кислот и их солей, азациклогексан-2,2-дифосфоновую кислоту, азациклопентан-2,2-дифосфоновую кислоту, N -метил-азациклопентан-2,3-дифосфоновую кислота, EHDP (этан-1-гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту), AHP (азациклогептан-2,2-дифосфоновую кислоту), этан-1-амино-1,1-дифосфонат, дихлорметандифосфонат и т. д. Фосфоноалканкарбоновая кислота или ее соли щелочных металлов включают РРТА (фосфонопропантрикарбоновую кислоту), РВТА (фосфонобутан-1,2,4-трикарбоновую кислота), каждую в виде кислоты или солей щелочных металлов. Соли щелочных металлов. Полиолефиновые фосфаты включают те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода. Полипептиды включают полиаспарагиновую и полиглутаминовую кислоты.
В некоторых вариантах осуществления в состав описываемой композиции могут добавляться соли цинка, например, хлорид цинка, ацетат цинка или цитрат цинка, в качестве вяжущего средства для создания ощущения «антисептической очистки», для усиления эффекта освежения дыхания или в качестве добавки против образования зубного камня, в количестве от приблизительно 0,0025% масс./об. до приблизительно 0,75% масс./об. композиции.
В настоящем изобретении можно использовать любое приемлемое поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества могут включать анионные, неионные, катионные, амфотерные, цвиттерионные поверхностно-активные вещества и комбинации двух или более из них. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ раскрыты, например, в патентах США №№ № 7,417,020 Fevola, et al, который включен в настоящий документ в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат неионное ПАВ. Специалисты в данной области техники поймут, что любое из одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ без ограничений включает в себя соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (имеющих гидрофильную природу) с гидрофобным органическим соединением (алифатическим или алкилированным ароматическим соединением). Примеры подходящих неионных ПАВ включают, но не ограничены ими, следующие: алкилполиглюкозилы; алкилглюкозамины, блок-сополимеры, такие как этиленоксид и сополимеры пропиленоксида, например, полоксамеры; этоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, представленные на рынке, например, под торговым названием CRODURET (Croda Inc., Эдисон, Нью-Джерси), и/или; алкилполиэтиленоксид, например, полисорбаты и/или; этоксилаты жирных спиртов; полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов; продукты, полученные в результате конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина; этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов; длинноцепочечные оксиды третичных аминов; длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов; длинноцепочечные диалкилсульфоксиды; и их смесями.
Типичные неионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, известной как блок-сополимеры поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен). Такие сополимеры известны в продаже как полоксамеры и выпускаются в широком диапазоне структур и молекулярных масс с различным содержанием оксида этилена. Неионные полоксамеры являются нетоксичными и приемлемыми в качестве прямых пищевых добавок. Они стабильны, легко диспергируются в водных системах и совместимы с широким спектром технологий изготовления и прочих ингредиентов пероральных препаратов. Такие поверхностно-активные вещества должны иметь HLB (гидрофильно-липофильный баланс) в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 30, а предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25. В качестве примера неионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают полоксамеры, идентифицированные как полоксамеры 105, 108, 124, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 333, 334, 335, 338, 407, а также комбинации двух или более из них. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит полоксамер 407.
В некоторых вариантах осуществления композиции по заявленному изобретению содержат менее чем приблизительно 9% неионного поверхностно-активного вещества, менее 5% или менее 1,5% или менее 1% или менее 0,8, менее 0,5%, менее 0,4% или менее 0,3% неионных поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат неионных ПАВ.
8
18
10
16
8
18
10
16
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению также содержат по меньшей мере одно алкилсульфатное ПАВ. В некоторых вариантах осуществления соответствующие целям настоящего изобретения алкилсульфатные ПАВ без ограничений включают в себя сульфатированные C-C, при необходимости сульфатированные C-C спирты с четным числом атомов углерода в алкильной цепи, нейтрализованные соответствующей основной солью, такой как карбонат натрия или гидроксид натрия, а также их смеси таким образом, чтобы получаемое алкилсульфатное ПАВ имело алкильную цепь с четным числом атомов углерода, C-C или, при необходимости, C-C. В некоторых вариантах осуществления упомянутый алкилсульфат выбирается из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия и их смесей. В некоторых вариантах осуществления используются коммерчески доступные смеси алкилсульфатов. Ниже представлено типичное распределение процентного содержания алкилсульфатов с различной длиной алкильной цепи в коммерчески доступном лаурилсульфате натрия (ЛСН):
Алкильная цепь
КомпонентПроцентная доля
Длина
в ЛСН
C<sub>12</sub>
>60%
C<sub>14</sub>
20%-35%
C<sub>16</sub>
<10%
C<sub>10</sub>
<1%
C<sub>18</sub>
<1%
В некоторых вариантах осуществления используемое алкилсульфатное ПАВ может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 0,001% масс./об. до приблизительно 6,0% масс./об., или, при необходимости, от приблизительно 0,1% масс./об. до приблизительно 0,5% масс./об. композиции.
Другим подходящим поверхностно-активным веществом является вещество, выбранное из группы, состоящей из ПАВ, содержащих саркозинат, изетионат и таурат. Предпочтительными для использования в настоящем изобретении являются соли щелочных металлов или аммония этих поверхностно-активных веществ, такие как соли натрия и калия следующих соединений: лауроилсаркозинат, миристоилсаркозинат, пальмитоил саркозинат, стеароилсаркозинат и олеоилсаркозинат. Саркозиновое поверхностно-активное вещество может присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,1% до примерно 2,5% или от примерно 0,5% до примерно 2% от общей массы композиции.
Цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, включают производные соединений алифатического четвертичного аммония, фосфония и третичного сульфония, в которых алифатический радикал может иметь линейную или разветвленную цепь, и где один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до 18 атомов углерода, и один содержит анионную водорастворимую группу, например, карбоксильную группу, сульфонат, сульфат фосфат или фосфонат.
Соответствующие целям настоящего изобретения амфотерные ПАВ без ограничений включают производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь линейную цепь или быть разветвленным и в которых один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, и один из них содержит анионную группу для обеспечения растворимости в воде, например, карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примеры соответствующих целям настоящего изобретения амфотерных ПАВ без ограничений включают алкилиминодипропионаты, алкиламфоглицинаты (моно- или ди-), алкиламфопропионаты (моно- или ди-), алкиламфоацетаты (моно- или ди-), N-алкил β-аминопропионовые кислоты, алкилполиаминокарбоксилаты, фосфорилированные имидазолины, алкилбетаины, алкиламидобетаины, алкиламидопропилбетаины, алкилсултаины, алкиламидосултаины, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления используемый амфотерный ПАВ выбирают из группы, состоящей из алкиламидопропилбетаинов, амфоацетатов, таких как лауроамфоацетат натрия, а также их смесей. Также могут применяться смеси любых из вышеупомянутых ПАВ. Более подробное обсуждение анионных, неионных и амфотерных поверхностно-активных веществ можно найти в патентах США № 7,087,650 Lennon; патенте США № 7,084,104, Martin et al.; патенте США № 5,190,747, Sekiguchi et al.; и патенте США № 4,051,234, Gieske, et al., каждый из патентов полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления композиции по заявленному изобретению содержат менее чем приблизительно 9% амфотерного поверхностно-активного вещества, менее 5% или менее 1,5% или менее 1% или менее 0,8, менее 0,5%, менее 0,4% или менее 0,3% амфотерных поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат амфотерных ПАВ.
Для улучшения растворимости эфирных масел помимо алкилсульфатного ПАВ в состав можно добавить дополнительные ПАВ - при условии, что они не влияют на биодоступность эфирных масел. Соответствующие примеры включают дополнительные анионные ПАВ, неионогенные ПАВ, амфотерные ПАВ, а также их смеси. Однако в некоторых вариантах осуществления общая концентрация поверхностно-активного вещества (включая алкилсульфатное поверхностно-активное вещество отдельно или в комбинации с другими поверхностно-активными веществами) для полосканий полости рта по настоящему изобретению не должна превышать или должна составлять приблизительно 9% или менее, при необходимости, общая концентрация поверхностно-активного вещества должна составлять приблизительно 5% или менее, при необходимости приблизительно 1% или менее, при необходимости приблизительно 0,5% или менее масс.% активного поверхностно-активного вещества относительно общей массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления жидкие композиции для полости рта, составляющие предмет настоящего изобретения, дополнительно содержат сахароспирт (влагоудерживающее вещество). Вводимый в состав композиции растворитель(-и) из класса сахароспиртов может быть выбран из тех соединений с несколькими гидроксигруппами, которые традиционно применяются при производстве продукции для ухода за полостью рта и допустимых к проглатыванию продуктов. В некоторых вариантах осуществления используемый сахароспирт(-ы) должен (должны) представлять собой не метаболизируемый(-ые) и не поддающийся(-иеся) ферментации сахароспирт(-ы). В конкретных вариантах осуществления используемый сахароспирт выбирают из группы, состоящей из сорбита, глицерина, ксилита, маннита, мальтита, инозита, аллита, альтрита, дульцита, галактита, глюцита, гексита, идита, пентита, рибита, эритрита, а также их смесей. В некоторых случаях используемый сахароспирт выбирают из группы, состоящей из сорбита и ксилита или их смесей. В некоторых вариантах осуществления используемый сахароспирт представляет собой сорбит. В некоторых вариантах осуществления общее количество сахароспирта(-ов), добавляемого(-ых) для эффективного содействия диспергированию или растворению активных или иных компонентов композиции, не должно превышать 50% вес/об композиции. Либо общее количество сахароспирта не должно превышать 30% масс./об. композиции. В некоторых случаях общее количество сахароспирта не должно превышать 25% масс./об. композиции. Используемый сахароспирт может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 1,0% масс./об. до приблизительно 24% масс./об. или от приблизительно 1,5% масс./об. до приблизительно 22% масс./об., или от приблизительно 2,5% масс./об. до приблизительно 20% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления в состав композиции добавляется растворитель, содержащий полиол. Растворитель, содержащий полиол, включает полиол или многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из многоатомных алканов (таких как пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, 1,3-пропандиол); многоатомные эфиры алканов (дипропиленгликоль, этоксидигликоль); полиалкеновые гликоли (такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль) и их смеси. В некоторых вариантах осуществления растворитель, содержащий полиол, может присутствовать в количестве от 0% масс./об. до около 40% масс./об. или от примерно 0,5% масс./об. до примерно 20% масс./об. или от примерно 1,0% масс./об. до примерно 10% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют показатель pH приблизительно 11 или меньше. В некоторых вариантах осуществления pH композиции варьируется от приблизительно 3 до приблизительно 7, от 3,5 до приблизительно 6,5 или от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0.
Как будет понятно специалистам в данной области, pH композиции может регулироваться или поддерживаться с использованием буфера в количестве, эффективном для обеспечения показателя рН композиции 11 или ниже. Композиция может, при необходимости, содержать по меньшей мере одно вещество, модифицирующее рН из применимых в данном случае, включая подкисляющие агенты для снижения рН, подщелачивающие агенты для повышения рН и буферные агенты для поддержания рН в необходимом диапазоне. Например, одно или несколько соединений, выбранных из подкисляющих, подщелачивающих и буферных агентов, могут быть включены для обеспечения показателя рН от приблизительно 2 до приблизительно 7 или, в различных вариантах осуществления, от приблизительно 3 до приблизительно 6 или от приблизительно 4 до приблизительно 5. Может использоваться любой приемлемый для использования в ротовой полости рН-модифицирующий агент, включая, без ограничения, соляную, карбоновую и сульфоновую кислоты, кислые соли (например, одно- и двузамещенный цитрат натрия, однозамещенный малат натрия и т. д.), гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, бораты, силикаты, имидазол и их смеси. Одно или более из веществ, модифицирующих рН, при необходимости присутствуют в общем количестве, эффективном для поддержания композиции в приемлемом для перорального введения диапазоне рН. В некоторых вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы неорганические кислоты.
В некоторых вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы органические кислоты. Органические кислоты, которые могут использоваться в составе композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, без ограничений содержат следующие кислоты: аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и уксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, фенолсульфоновую кислоту и их смеси, при необходимости используемую органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, лимонной кислоты и их смесей, или при необходимости используемая органическая кислота представляет собой бензойную кислоту.
Как правило, количество буферного соединения составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 20,0% композиции. В некоторых вариантах осуществления используемая в качестве буфера органическая кислота присутствует в композиции в количестве от 0,001% масс./об. до приблизительно 10% масс./об. или от приблизительно 0,01% масс./об. до 1% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления в композицию добавляются дополнительные традиционные компоненты, обычно входящие в состав известных в данной области ополаскивателей для полости рта и зубных эликсиров. Тогда как спиртосодержащие ополаскиватели для полости рта имеют показатель pH приблизительно 7,0, снижение дозировки спирта требует добавления кислотных консервантов, таких как сорбиновая кислота или бензойная кислота, которые снижают значения pH. При этом для поддержания pH композиции на оптимальных уровнях требуются буферные системы. Это, как правило, достигается путем добавления слабой кислоты и ее соли либо слабого основания и его соли. В некоторых вариантах осуществления полезными системами оказались бензоат натрия и бензойная кислота в количествах от 0,01% масс./об. (или около 0,01% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) композиции, цитрат натрия и лимонная кислота в количествах от 0,001% масс./об. (или около 0,001% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) композиции, а также фосфорная кислота и фосфат натрия (калия) в количествах от 0,01% масс./об. (или около 0,01% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления буферы вводятся в состав композиции в количествах, обеспечивающих поддержание pH на уровне от 3,0 (или около 3,0) до 8,0 (или около 8,0), в некоторых случаях от 3,5 (или около 3,5) до 6,5 (или около 6,5), в некоторых случаях от 3,5 (или около 3,5) до 5,0 (или около 5,0).
Дополнительные буферные вещества включают гидроксиды щелочных металлов, гидроксид аммония, органические соединения аммония, карбонаты, сесквикарбонаты, бораты, силикаты, фосфаты, имидазол и их смеси. Конкретные буферные вещества включают однозамещенный натрийфосфат, тризамещенный натрийфосфат, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонаты щелочного металла, карбонат натрия, имидазол, пирофосфатные соли, глюконат натрия, лактат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия.
Для улучшения вкуса могут быть добавлены подсластители, такие как аспартам, сахарин натрия (сахарин), сукралоза, стевия, ацесульфам К и им подобные, в количествах от приблизительно 0,0001% масс./об до приблизительно 1,0% масс./об. В определенных более предпочтительных вариантах осуществления подсластитель содержит сукралозу.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит вкусоароматические добавки или ароматизаторы для корректировки или усиления вкуса композиции или для ослабления или маскировки резкого жгучего или покалывающего эффекта таких компонентов как тимол. Примеры соответствующих вкусоароматических веществ без ограничений включают в себя вкусоароматические масла, такие как масло аниса, анетол, бензиловый спирт, масло мяты кудрявой, масла цитрусовых, ванилин и так далее. Другие вкусоароматическое вещества, такие как цитрусовые масла, ванилин и им подобные, могут быть включены для обеспечения дополнительных вариаций вкуса. В подобных вариантах осуществления количество вводимого в состав композиции вкусоароматического масла может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001% масс./об. до приблизительно 5% масс./об. или от приблизительно 0,01% масс./об. до приблизительно 0,3% масс./об. всей композиции. Конкретные вкусоароматические добавки или ароматизаторы и другие компоненты для улучшения вкуса, применяемые в том или ином случае, варьируются в зависимости от желаемого ощущения и вкуса композиции. Для достижения желаемых результатов специалисты в данной области могут подобрать указанные типы компонентов и адаптировать их с учетом конкретных требований к композиции.
В некоторых вариантах осуществления для обеспечения приятного цвета композиций по изобретению могут быть использованы приемлемые одобренные пищевые красители. Последние могут быть без ограничений выбраны из обширного списка разрешенных к применению пищевых красителей. Соответствующие целям настоящего изобретения красители включают в себя FD&C желтый № 5, FD&C желтый № 10, FD&C синий № 1 и FD&C зеленый № 3. Их добавляют в стандартных количествах, как правило, количество каждого вводимого красителя варьируется в пределах от приблизительно 0,00001% масс./об. до примерно 0,0008% масс./об. или от примерно 0,000035% масс./об. до примерно 0,0005% масс./об. композиции.
et al
В состав жидких композиций или ополаскивателей для полости рта, составляющих предмет настоящего изобретения, могут вводиться и другие традиционные компоненты, включая известные и применяемые в данной области компоненты. К примерам таких ингредиентов относятся загустители, суспендирующие агенты и умягчители. Соответствующие целям настоящего изобретения загустители и суспендирующие вещества описаны в патенте США № 5328682, Pullen ., который полностью включен в настоящий документ путем ссылки. В некоторых вариантах осуществления последние вводятся в количествах от приблизительно 0,1% масс./об. до приблизительно 0,6% масс./об., при необходимости приблизительно 0,5% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления к композиции могут быть добавлены антимикробные консерванты. Некоторые антимикробные консерванты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются, следующими: катионные антибактериальные средства, такие как бензоат натрия, поликватерниевые поликатионные полимеры (то есть поликватерний-42: поли[оксиэтилен(диметилимино)этилен (диметилимино)этилендихлорид]), соли четвертичного аммония или соединения четвертичного аммония, парабены (т.е. парагидроксибензоаты или сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты), гидроксиацетофенон, 1,2-гександиол, каприлилгликоль, хлоргексидин, алексидин, гексетидин, хлорид бензалкония, домифен бромид, хлорид цетилпиридиния (CPC), хлорид тетрадецилпиридиния (TPC), хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC), октененидин, бисбигуаниды, цинк или ионные оловосодержащие вещества, экстракт грейпфрута и их смеси. Другие антибактериальные и антимикробные вещества включают, но не ограничиваются, следующими: 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-фенол, обычно называемый триклозаном; 8-гидроксихинолин и его соли, соединения меди II, включая, но не ограничиваясь, следующими: хлорид меди (II), сульфат меди (II), ацетат меди (II), фторид меди (II) и гидроксид меди (II); фталевая кислота и ее соли, включая, но не ограничиваясь, соединениями, описанными в патенте США № 4,994,262, включая фталат монокалия магния; сангвинарин; салициланилид; йод; сульфаниламиды; фенолы; делмопинол, октапинол и другие производные пиперидина; препараты ниацина; нистатин; экстракт яблока; масло тимьяна; тимол антибиотики, такие как аугментины, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, метронидазол, неомицин, канамицин, хлорид цетилпиридиния и клиндамицин; их аналоги и соли; метилсалицилат; пероксид водорода; хлориты металлов; пирролидон этилкокоиларгинат; лаурилэтиларгинат монохлоргидрат; А также смеси всех вышеуказанных веществ. В другом варианте осуществления композиция включает в себя фенольные противомикробные соединения и их смеси. Антимикробные компоненты могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% по весу композиции. В другом варианте осуществления противомикробные средства обычно составляют от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению.
Другими антибактериальными агентами могут быть основные аминокислоты и соли. Другие варианты осуществления могут включать аргинин.
Данные об иных соответствующих целям настоящего изобретения активных и/или неактивных компонентов для ухода за полостью рта, а также их дополнительные примеры приведены в патентах США № 6,682,722, Majeti et al. и № 6,121,315, Nair et al., каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.
Композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в соответствии с любым из множества способов, раскрытых здесь и известных в данной области. В частности, заявители обнаружили, что для некоторых композиций для ухода за полостью рта включение в композицию для ухода за полостью рта настоящих соединений может привести к получению композиций, которые имеют тенденцию быть относительно более стабильными, чем предшествующие композиции, включая, например, аналогичные композиции, содержащие LAE.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими способами.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут использоваться во множестве способов лечения тела млекопитающего. Такие способы обычно включают нанесение соединения или композиции по настоящему изобретению или на тело млекопитающего, подлежащее лечению, или введение композиция по настоящему изобретению в тело млекопитающего. Например, некоторые способы по настоящему изобретению включают лечение состояния или заболевания кожи, слизистой оболочки, волос, глаз или другой части тела млекопитающего путем нанесения на кожу, слизистую оболочку, волосы, глаза или другую часть тела соответственно, или введения в тело млекопитающего соединения или композиции по заявленному изобретению. Некоторые способы по настоящему изобретению включают лечение состояния или заболевания полости рта, включая зубы, слизистые оболочки/десны и т. п. путем нанесения на полость рта или введения в полость рта или иным образом в тело млекопитающего соединения или композиции по заявленному изобретению.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы во множестве способов лечения тела млекопитающих, в частности, для разрушения биопленки на поверхности полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение включает в себя разрушение биопленки на поверхности путем контакта поверхности, содержащей биопленку, с композицией по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя удаление биопленки с поверхности путем контакта поверхности, содержащей биопленку, с композицией по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя снижение возможности прикрепления бактерий к поверхности путем контакта поверхности с композицией по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящий способ включает в себя замедление появления зубного налета посредством контакта поверхности полости рта с соединением или композицией по настоящему изобретению.
В соответствии со способами по настоящему изобретению в контакт может входить любая поверхность полости рта, включая одну или более поверхностей, выбранных из группы, состоящей из поверхностей одного или нескольких зубов, поверхностей десен, комбинаций двух или более из них и им подобных.
В каждом из вышеуказанных способов композиция по заявленному способу может быть нанесена на поверхность, подлежащую контактированию, любым из множества способов. В некоторых вариантах осуществления композицию пользователь вводит в полость рта и наносит на поверхность композицию в виде жидкости для полоскания или промывания ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления композицию пользователь вводит в полость рта и наносит на поверхность в виде зубной пасты на изделии для чистки зубов, например, на зубной щетке. Композиции по настоящему изобретению могут быть дополнительно введены через рот и нанесены на поверхность в виде жевательной резинки, пастилки для рассасывания, растворяемой пластинки или им подобных.
Кроме того, стадия контакта любого из способов по настоящему изобретению может включать контактирование поверхности с композицией в течение любого подходящего промежутка времени. В некоторых вариантах осуществления стадия контакта включает контактирование поверхности в течение менее тридцати секунд. В некоторых вариантах осуществления стадия контакта включает контактирование поверхности с композицией в течение тридцати секунд или более, например, в течение приблизительно тридцати секунд, в течение приблизительно 40 секунд, в течение приблизительно одной минуты или в течение более одной минуты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез [амино({[4-додеканамидо-4-(этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммония (соединение 9)
Схема реакции, использованная для синтеза соединения 9
[амино({[4-додеканамидо-4-(этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммоний был синтезирован в соответствии со следующей процедурой:
Конденсация защищенного аргинина с этиламином
2
H
b
. Взятые 19,72 г N-α-(9-флуоренилметоксикарбонил)-N-ω',N-ωʺ-бис-трет-бутилоксикарбонил-L-аргинина (Fmoc-Arg(Boc)-OH; 0,033050; 1,0 эквивалент) и 12,80 г 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазол[4,5-]пиридин 3-оксид гексафторфосфат (HATU; 0,033663 моля; 1,0 эквивалент) растворили в 120 мл дихлорметана (ДХМ). К реакционной смеси добавили 19,0 мл (0,038000 моль; 1,1 экв.) 2,0 М этиламина в тетрагидрофуране (ТГФ). Для стимуляции реакции конденсации к реакционной смеси добавили 18,0 мл диизопропилэтиламина (DIEA; 0,10334 моль; 3,0 эквивалента) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона (Ar (г)). После окончания реакции провели тонкослойную хроматографию, контролируя расход реагентов и выработку продукта 1. После завершения реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт 1 очищали на диоксиде кремния с использованием градиента метанола (MeOH) с ДХМ. Очищенная масса продукта 1 составляла 16,5 г, выход 80%.
Удаление защитной группы Fmoc из Продукта 1
. Взятые 16,5 г продукта 1 (0,026453 моль; 1,0 эквивалента) растворили в 80 мл ДХМ. После чего к реакционной смеси добавили 20 мл пиперидина (0,23488 моль; 8,9 эквивалента) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона (Ar (г)). За протеканием реакции до ее завершения следили с помощью ТСХ. Продукт 2 концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле. Масса неочищенного продукта 2 составляла 10,83 г.
Конденсация продукта 2 с лауриновой кислотой
. Взятые 10,83 г продукта 2 (0,026973 моль; 1,0 эквивалента) и 11,29 г HATU (0,029692 моль; 1,1 эквивалента) растворили в 120 мл ДХМ. Для этого 5,95 г лауриновой кислоты (0,029702 моль; 1,1 эквивалента) добавили к реакционной смеси. Для стимулирования реакции конденсации 14,0 мл DIEA (0,080377 моль; 3,0 эквивалента) добавили к реакционной смеси и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. После окончания реакции провели тонкослойную хроматографию, контролируя расход реагентов и выработку продукта 3. После завершения реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт 3 очищали на силикагеле, используя градиент этилацетата (EtOAc) с гептаном. Очищенная масса продукта 3 составляла 7,0 г, выход 44%.
Удаление защитной группы
Boc из Продукта 3
1
. Взятые 7,0 г продукта 3 (0,011990 молей; 1,0 эквивалента) растворили в диоксане. К реакционной смеси добавили 50 мл концентрированной соляной кислоты с концентрацией 12,1 М (HCl; 0,60500 моль; 50,1 эквивалента). Реагирующие компоненты перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. По окончании реакции оставалось значительное количество продукта 3 по отношению к количеству продукта 4. Поэтому реакционную смесь концентрировали и реакцию повторяли в течение 30 минут для обеспечения полной конверсии продукта 3 в продукт 4. После наблюдаемого почти полного превращения, реакцию концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле, используя градиент MeOH с ДХМ. Конечная масса очищенного продукта 4, желаемого продукта, составляла 2,77 г, выход 60%. Для подтверждения идентичности продукта выполняли полный анализ Н-ЯМР, ЖХ/МС и ESI-MS с электрораспылением в положительном режиме.
Общая схема реакции, которая может быть использована, показана ниже. В данном случае аминокислота, защищенная группой Fmoc, может быть соединена с любым первичным или вторичным амином с любым из различных связывающих агентов для амидирования карбоновой кислоты. После снятия защитной Fmoc-группы с использованием пиперидина, амин аминокислоты моет быть ацетилирован любой карбоновой кислотой с использованием любого из множества связующих агентов. Наконец, снятие любых защитных групп с боковой цепи может быть выполнено с использованием сильной кислоты.
Общая схема реакций ПАВ на основе аминокислот
2
2
+
+
1
Как дополнительно показано на фиг. 1-3, полученный очищенный продукт измеряли с помощью контроля абсорбции с использованием ВЭЖХ при длине волны 220 нм, масс-спектрометрии и протонного ЯМР в DO с использованием прибора Bruker 400 МГц с проведением 16 сканирований, по результатам чего продукт был идентифицирован как [амино({[4-додеканамидо-4-(этилкарбамоил)бутил]амино})метилиден]аммоний. На фиг. 1 изображены данные ЖХ/МС очищенного соединения 9. (А) хроматограмма ВЭЖХ, контролирующая абсорбцию при длине волны 220 нм; (B) соответствующая положительная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением в положительном режиме первичного пика (выделено красной пунктирной линией). Расчетное m/z для [M+H] соединения 9 согласно расчетам составило 384,58727. На фиг. 2 показано следующее: (A) химическая структура и соответствующие [M+H] m/z соединения 9; (B) ESI-MS с электрораспылением в положительном режиме конечного продукта соединения 9. На фиг. 3 показано следующее: H-ЯМР соединения 9 в DO на приборе Bruker 400 МГц с проведением 16 сканирований.
Пример 2. Дозовая зависимость предотвращения прикрепления бактерий для соединения 9
Композиции A-F, содержащие различные концентрации соединения 9 в воде, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рецептуры композиций, используемых в примере 2
Композиция
A
B
C
D
E
F
Соединение 9 (масс.%)
0,4
0,3
0,15
0,1
0,05
0,01
Очищенная вода (масс.%)
99,6
99,7
99,85
99,9
99,95
99,99
Первоначальные исследования оценивали концентрационный эффект соединения 9 в простом водном растворе (композиции в табл. 1) по предотвращению прикрепления бактерий к гидроксиапатитным штырям, покрытым налетом. Соединение 9 в воде продемонстрировало дозозависимый ответ, а наиболее эффективной концентрацией была признана концентрация 0,3 масс.% (таблица 2). Однако, соединение 9 с концентрацией 0,15 масс.% также продемонстрировало эффективность в предотвращении прикрепления бактерий, после чего была проведена дальнейшая оценка воздействия соединения с данной концентрацией на предмет соответствия концентрации LAE в текущем коммерческом продукте Listerine Advanced Gum Treatment (положительный контроль).
Таблица 2. Результаты анализа эффективности предотвращения для композиций в таблице 1
Композиция
A
B
C
D
E
F
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Среднее значение log RLU
3,44
3,25
4,86
5,59
5,52
5,95
4,09
6,20
Среднеквадратичное отклонение
-
-
-
-
-
-
0,14
0,15
Пример 3. Соединение
9: препятствие прикреплению бактерий относительно LAE
Оптимальную концентрацию соединения 9 (0,15 масс.%) сравнивали с той же концентрацией LAE для оценки предотвращения прикрепления бактерий при приготовлении в виде простого раствора в воде или спирте (таблица 3).
Таблица 3. Рецептуры композиций, используемых в примере 3
Композиции
G
H
I
J
Соединение 9 (масс.%)
0,00
0,15
0,00
0,15
LAE (масс.%)
0,15
0,00
0,15
0,00
Спирт, крепость 190 пруф (масс.%)
18,2
18,2
0
0
Очищенная вода (масс.%)
81,65
81,65
99,85
99,85
В таблице 4 показано, что соединение 9 (0,15 масс.%) столь же эффективно, как и LAE (0,15 масс.%) при предотвращении прикрепления бактерий в как в растворе спирта 21,6%, так и в водном растворе. Средство Listerine Advanced Gum Treatment (LAGDT) с концентрацией LAE 0,15 масс.% являлось положительным контролем, вода использовалась в качестве негативного контроля.
Таблица 4. Сравнение между LAE и соединения 9 относительно предотвращении прикрепления бактерий
Композиции
G
H
I
J
Контрольный раствор в спирте 21,6%
(Положительный контроль)
(Отрицательный контроль)
Среднее значение log RLU
4,35
4,75
4,85
4,59
5,96
4,09
6,20
Среднеквадратичное отклонение
-
-
0,26
0,47
-
0,14
0,15
Пример 4. Соединение 9: препятствие прикреплению бактерий полной формулы
После подтверждения того, что LAE предотвращает прикрепление бактерий в той же степени, что и LAE с помощью того же механизма действия, были оптимизированы полные формулы с соединением 9. Композиции соединения 9 K-R включают растворы соединения 9 в не содержащем спирта основании в концентрации 0,15 масс.% (таблица 5).
Таблица 5. Композиции препаратов, использованные в примере 3.
Композиция
K
L
M,
Кол-во
О,
P
Q
R
Соединение 9 (масс.%)
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
L-ментол, ФСША (масс.%)
0,0039
0,0000
0,0039
0,0000
0,0039
0,0000
0,0039
0,0000
Тимол НФ (масс.%)
0,0062
0,0000
0,0062
0,0000
0,0062
0,0000
0,0062
0,0000
Метилсалицилат НФ (масс.%)
0,0064
0,0000
0,0064
0,0000
0,0064
0,0000
0,0064
0,0000
Эвкалиптол ФСША (масс.%)
0,0090
0,0000
0,0090
0,0000
0,0090
0,0000
0,0090
0,0000
Pluracare F-127 NF Prill (масс.%), сополимер полиэтиленоксида и пропиленоксида
0,20
0,20
0,20
0,20
0,00
0,00
0,00
0,00
Mackam (масс.%) (31% ЛАУРАМИДОПРОПИЛ БЕТАИН, 62,7% воды, 5,4% хлорида натрия)
0,00
0,00
0,65
0,65
0,65
0,65
0,00
0,00
Бензойная кислота (масс.%)
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Бензоат натрия, НФ/КПХ, плотная форма (масс.%)
0,11
0,11
0,11
0,11
0,11
0,11
0,11
0,11
Сукралоза (масс.%), 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-деокси-α-D-галактопиранозид
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
Сорбит 70%, ФСША (масс.%), (2S,3R,4R,5R)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
Пропиленгликоль, ФСША (масс.%)
7,00
7,00
7,00
7,00
7,00
7,00
7,00
7,00
Intensate Sweet Mint II, SF MOD (масс.%)
0,02
0,00
0,02
0,00
0,02
0,00
0,02
0,00
Очищенная вода (масс.%)
82,43
82,48
81,79
81,83
81,99
82,03
82,63
82,68
pH конечной композиции
4,20
4,20
4,20
4,20
4,20
4,20
4,20
4,20
Результаты, приведенные в таблице 6, показывают, что присутствие эфирных масел (ЭМ) не влияет на эффект предотвращения прикрепления бактерий соединения 9 (0,15 масс.%). Однако было обнаружено большое влияние ПАВ при добавлении Mackam 0,645 масс.% и не наблюдалось ПАВ, обеспечивающего наилучшее предотвращение присоединения. Средство Listerine Advanced Gum Treatment (LAGDT) с концентрацией LAE 0,15 масс.% являлось положительным контролем, вода использовалась в качестве негативного контроля.
Таблица 6. Профилактическая эффективность препаратов в таблице 5.
Композиции
K
L
M,
Кол-во
О,
P
Q
R
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Среднее значение log RLU
4,70
4,88
4,33
4,39
4,08
4,17
3,82
3,65
4,09
6,20
Среднеквадратичное отклонение
-
-
-
-
-
-
-
-
0,14
0,15
Пример 5. Соединение 9 сохраняет стабильность в композиции, не содержащей спирта, в отличие от LAE
Выбранные композиции (таблица 7) дополнительно оценивали на стабильность с помощью ВЭЖХ после инкубации при 50 °С в течение 4 недель.
Таблица 7. Рецептуры композиций, используемых в примере 5
Композиция
S
L
I
J
L-ментол, ФСША (масс.%)
0,0039
0,0039
0
0
Тимол НФ (масс.%)
0,0062
0,0062
0
0
Метилсалицилат НФ (масс.%)
0,0064
0,0064
0
0
Эвкалиптол ФСША (масс.%)
0,0090
0,0090
0
0
Pluracare F-127 NF Prill (масс.%), сополимер полиэтиленоксида и пропиленоксида
0,20
0,20
0
0
Бензойная кислота (масс.%)
0,05
0,05
0
0
Бензоат натрия, НФ/КПХ, плотная форма (масс.%)
0,11
0,11
0
0
Сукралоза (масс.%), 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-деокси-α-D-галактопиранозид
0,01
0,01
0
0
Сорбит 70%, ФСША (масс.%), (2S,3R,4R,5R)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол
10,00
10,00
0
0
Пропиленгликоль, ФСША (масс.%)
7,00
7,00
0
0
Intensate Sweet Mint II, SF MOD (масс.%)
0,017
0,017
0
0
LAE (масс.%)
0,15
0
0,15
0
Соединение 9 (масс.%)
0
0,15
0
0,15
Очищенная вода (масс.%)
82,43
82,43
99,85
99,85
pH конечной композиции
4,37
4,37
-
-
Таблица 9 показывает, что соединение 9, содержащее препараты, изготовленные по схеме, способно удерживать по меньшей мере 90% соединения 9 в течение 8 недель при хранении при 50 °С в отличие от LAE, которое продемонстрировало удержание только 46 и 73% молекул после той же продолжительности хранения (оценено посредством ВЭЖХ).
Таблица 9. Соединение 9 стабильно в композициях, не содержащих спирт.
% соединения, оставшийся неизменным после хранения при 50 °C
Неделя 0
Неделя 2
Неделя 4
Неделя 8
Композиция S
99
85
69
46
Композиция L
104
95
93
92
Композиция I
99
73
72
73
Композиция J
100
90
98
106
Пример 6. Соединения 1, 2, 3, 4, 6, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и 26 предотвращают прикрепление бактерий.
Более широкий набор соединений (соединения 1-26) оценивали по их способности препятствовать прикреплению бактерий к гидроксиапатитным штырям, покрытым налетом. Результаты в таблице 10 показывают, что соединения 1, 2, 3, 4, 6, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и 26обладают способностью предотвращать прикрепление бактерий, при этом соединениям 1, 2, 3, 6, 9, 12, 17, 18, 19, 21, 22 и 26 показали наилучший уровень предотвращения прикрепления бактерий. Во всех испытания были использованы простые растворы базовых формул в растворителе (таблица 11). Средство Listerine Advanced Gum Treatment (LAGDT) являлось положительным контролем, вода использовалась в качестве негативного контроля.
Таблица 10. Профилактическая эффективность препаратов в таблице 11.
Композиции
T
U
V
W
Х
Y
Z
A1
B1
C1
Среднее значение log RLU
3,88
3,96
4,00
5,61
6,29
4,41
6,47
6,68
4,98
6,55
Композиции
D1
E1
F1
G1
H1
I1
J1
K1
L1
M1
Среднее значение log RLU
5,77
4,40
6,13
5,97
5,82
5,74
3,50
3,86
3,51
5,00
Композиции
N1
O1
P1
Q1
R1
S1
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Среднее значение log RLU
3,57
4,64
5,64
5,67
5,36
3,83
4,44
6,42
Таблица 11. Рецептуры композиций, используемых в примере 6
Композиция, (масс.%)
T
U
V
W
Х
Y
Z
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 4
Соединение 5
Соединение 6
Соединение 7
Соединение
0,3
0,1
0,3
0,1
0,3
0,15
0,15
Очищенная вода
99,70
99,90
99,70
99,90
99,70
99,85
79,85
Этанол
0
0
0
0
0
0
20
Пропиленгликоль
0
0
0
0
0
0
0
Композиция, (масс.%)
A1
B1
C1
D1
E1
F1
G1
Соединение 8
Соединение 9
Соединение 10
Соединение 11
Соединение 12
Соединение 13
Соединение 14
Соединение
0,3
0,15
0,15
0,3
0,15
0,15
0,15
Очищенная вода
79,70
79,85
79,85
99,70
99,85
49,85
49,85
Этанол
20
20
0
0
0
0
0
Пропиленгликольоль
0
0
20
0
0
50
50
Композиция, (масс.%)
H1
I1
J1
K1
L1
M1
N1
Соединение 15
Соединение 16
Соединение 17
Соединение 18
Соединение 19
Соединение 20
Соединение 21
Соединение
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Очищенная вода
49,85
99,85
99,85
99,85
99,85
79,85
99,85
Этанол
0
0
0
0
0
20
0
Пропиленгликоль
50
0
0
0
0
0
0
Композиция, (масс.%)
O1
P1
Q1
R1
S1
Соединение 22
Соединение 23
Соединение 24
Соединение 25
Соединение 26
Соединение
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Очищенная вода
99,85
99,85
99,85
79,85
99,85
Этанол
0
0
0
20
0
Пропиленгликоль
0
0
0
0
0
Пример 7. Соединения 1 и 3-13 стабильны в рецептурах с простым растворением (таблица 13), а соединения 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11 и 12 не приводят к более чем одному логарифмическому уменьшению популяции
S. mutans
in vitro
S. mutans
S. mutans
Соединения 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11 и 12 оценивали  на модели биопленки с популяцией одного вида  (таблица 12, строка 2)..Все тестируемые соединения не приводят к более чем одному логарифмическому уменьшению популяции . Средство Listerine Cool Mint являлось положительным контролем, вода использовалась в качестве негативного контроля. Соединения 1-13 оценивали на структурную стабильность посредством ВЭЖХ после хранения при 50 °С в течение 4 и 8 недель (таблица 12, строки 3 и 4). Все тестируемые соединения сохраняли стабильность, только соединение 2 показало значительное уменьшение площади пика. Во всех испытания были использованы простые растворы базовых формул в растворителе (таблица 13).
Таблица 12. Эффективность препаратов на биопленке с популяцией
S. mutans
(строка 2), стабильность соединения после 4 недель хранения при 50°C (строка 3) и стабильность соединения после 8 недель хранения при 50°C (строка 4) в таблице 13. НИ=не исследовались
Композиции
T1
U1
V1
W1
X1
Y1
Z1
A2
B2
C2
Среднее значение log RLU <i>S. Mutans</i>
5,90
5,84
6,13
6,16
НИ
6,20
6,51
НИ
6,12
НИ
% стабильного компонента при хранении в течение 4 недель при 50 °C
98,80
76,30
103,08
97,35
105,21
104,56
94,20
98,74
102,35
97,65
% стабильного компонента при хранении в течение 8 недель при 50 °C
91,39
63,46
106,34
96,06
96,54
106,43
93,84
100,18
104,39
93,95
Композиции
D2
E2
F2
G2
H2
I2
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Среднее значение log RLU <i>S. Mutans</i>
5,56
6,02
НИ
НИ
НИ
НИ
3,86
6,43
% стабильного компонента при хранении в течение 4 недель при 50 °C
98,38
119,74
123,65
НИ
НИ
НИ
-
-
% стабильного компонента при хранении в течение 8 недель при 50 °C
100,69
90,48
121,83
НИ
НИ
НИ
-
-
Таблица 13. Рецептуры композиций, используемых в примере 7
Композиция, (масс.%)
T1
U1
V1
W1
X1
Y1
Z1
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 4
Соединение 5
Соединение 6
Соединение 7
Соединение
0,30
0,10
0,30
0,10
0,30
0,15
0,15
Очищенная вода
99,70
99,90
99,70
99,90
99,70
99,85
79,85
Этанол
0
0
0
0
0
0
20
Пропиленгликоль
0
0
0
0
0
0
0
Композиция, (масс.%)
A2
B2
C2
D2
E2
F2
G2
Соединение 8
Соединение 9
Соединение 10
Соединение 11
Соединение 12
Соединение 13
Соединение 14
Соединение
0,30
0,15
0,15
0,30
0,15
0,15
0,15
Очищенная вода
99,70
79,85
79,85
99,70
99,85
49,85
49,85
Этанол
0
20
0
0
0
0
0
Пропиленгликоль
0
0
20
0
0
50
50
Композиция, (масс.%)
H2
I2
Соединение 15
Соединение 16
Соединение
0,15
0,15
Очищенная вода
49,85
99,85
Этанол
0
0
Пропиленгликоль
50
0
Пример 8. Соединения 1, 2, 3, 6, 9, 11 и 12 предотвращают прикрепление бактерий согласно результатам испытаний в полных препаратах без содержания спирта(таблица 15)
Некоторые из ведущих кандидатов на предотвращение прикрепления бактерий были дополнительно оптимизированы в полных препаратах без содержания спирта с водой в качестве единственного растворителя (таблица 15) в отношении их способности препятствовать прикреплению бактерий с добавлением эфирных масел и без их добавления (таблица 14: J2-Q2 без ЭМ и Q2-W2 с ЭМ). Все тестируемые рецептуры лучше предотвращают прикрепление бактерий при добавлении в препарат ЭМ. Средство Listerine Advanced Gum Treatment (LAGDT) являлось положительным контролем, вода использовалась в качестве негативного контроля.
Таблица 14. Профилактическая эффективность препаратов в таблице 15.
Композиции
J2
K2
L2
M2
N2
O2
P2
Q2
R2
S2
Среднее значение log RLU
3,98
4,02
4,52
4,51
4,81
4,70
НИ
3,68
3,60
3,61
Композиции
T2
U2
V2
W2
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Среднее значение log RLU
3,58
3,63
3,74
3,50
4,21
5,86
Таблица 15. Рецептуры композиций, используемых в примере 8
Композиция, (масс.%)
J2
K2
L2
M2
N2
O2
P2
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 6
Соединение 9
Соединение 11
Соединение 12
Соединение
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Pluracare F-68 NF Prill (масс.%), сополимер полиэтиленоксида и пропиленоксида
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Пропиленгликоль ФСША
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
Сукралоза (масс.%), 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-деокси-α-D-галактопиранозид
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
Бензойная кислота
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,000
Бензоат натрия, НФ/КПХ, плотная форма
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,000
L-ментол, USP
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Тимол NF
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Метилсалицилат NF
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Эвкалиптол USP
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Garbanzo 8 EC MOD, UT264932/00
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Очищенная вода
97,13
97,13
97,13
97,13
97,13
97,13
97,29
Таблица 15 (продолжение) Рецептуры композиций, используемых в примере 8
Композиция, (масс.%)
Q2
R2
S2
T2
U2
V2
W2
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 6
Соединение 9
Соединение 11
Соединение 12
Соединение
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Pluracare F-68 NF Prill (масс.%), сополимер полиэтиленоксида и пропиленоксида
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Пропиленгликоль ФСША
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
Сукралоза (масс.%), 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-деокси-α-D-галактопиранозид
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
Бензойная кислота
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,000
Бензоат натрия, НФ/КПХ, плотная форма
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,000
L-ментол, USP
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
Тимол NF
0,018
0,018
0,018
0,018
0,018
0,018
0,018
Метилсалицилат NF
0,070
0,070
0,070
0,070
0,070
0,070
0,070
Эвкалиптол USP
0,017
0,017
0,017
0,017
0,017
0,017
0,017
Garbanzo 8 EC MOD, UT264932/00
0,088
0,088
0,088
0,088
0,088
0,088
0,088
Очищенная вода
96,92
96,92
96,92
96,92
96,92
96,92
97,08
Пример 9. Соединения 1, 2, 3, 6, 9, 11 и 12 предотвращают прикрепление бактерий согласно результатам испытаний в полных препаратах без содержания спирта (таблица 17)
Ведущие кандидаты на предотвращение прикрепления бактерий были дополнительно оптимизированы в полных препаратах без содержания спирта с водой и пропиленгликолем в качестве растворителей (таблица 17) в отношении их способности препятствовать прикреплению бактерий с добавлением эфирных масел и без их добавления (таблица 16: X2-D3 без ЭМ и E3-K3 с ЭМ). Все тестируемые рецептуры лучше предотвращают прикрепление бактерий при добавлении в препарат ЭМ. Средство Listerine Advanced Gum Treatment (LAGDT) являлось положительным контролем, вода использовалась в качестве негативного контроля.
Таблица 16. Профилактическая эффективность препаратов в таблице 17.
Композиции
X2
Y2
Z2
A3
B3
C3
D3
E3
F3
G3
Среднее значение log RLU
4,67
3,50
5,18
4,65
4,94
5,23
3,51
3,49
3,38
3,53
Композиции
H3
I3
J3
K3
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Среднее значение log RLU
3,67
3,60
3,99
3,30
4,31
6,12
Таблица 17. Рецептуры композиций, используемых в примере 9
Композиция, (масс.%)
X2
Y2
Z2
A3
B3
C3
D3
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 6
Соединение 9
Соединение 11
Соединение 12
Соединение
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Pluracare F-68 NF Prill (P188), сополимер полиэтиленоксида и пропиленоксида
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Пропиленгликоль ФСША
15,00
15,00
15,00
15,00
15,00
15,00
15,00
Сукралоза (масс.%), 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-деокси-α-D-галактопиранозид
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
Бензойная кислота
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,011
Бензоат натрия, НФ/КПХ, плотная форма
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,010
L-ментол, USP
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Тимол NF
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Метилсалицилат NF
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Эвкалиптол USP
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Garbanzo 8 EC MOD, UT264932/00
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Очищенная вода
83,63
83,63
83,63
83,63
83,63
83,63
83,77
Таблица 17 (продолжение) Рецептуры композиций, используемых в примере 9
Композиция, (масс.%)
E3
F3
G3
H3
I3
J3
K3
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 6
Соединение 9
Соединение 11
Соединение 12
Соединение
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Pluracare F-68 NF Prill (P188), сополимер полиэтиленоксида и пропиленоксида
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Пропиленгликоль ФСША
15,00
15,00
15,00
15,00
15,00
15,00
15,00
Сукралоза (масс.%), 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-деокси-α-D-галактопиранозид
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
0,059
Бензойная кислота
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,086
0,011
Бензоат натрия, НФ/КПХ, плотная форма
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,077
0,010
L-ментол, USP
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
Тимол NF
0,018
0,018
0,018
0,018
0,018
0,018
0,018
Метилсалицилат NF
0,070
0,070
0,070
0,070
0,070
0,070
0,070
Эвкалиптол USP
0,017
0,017
0,017
0,017
0,017
0,017
0,017
Garbanzo 8 EC MOD, UT264932/00
0,088
0,088
0,088
0,088
0,088
0,088
0,088
Очищенная вода
83,57
83,57
83,57
83,57
83,57
83,57
83,71
СПОСОБЫ
Технология изготовления препарата
Композиции из примеров 2-9 были получены с использованием традиционной технологии смешивания. Вкратце, бензойная кислота и бензоат натрия растворялись в пропиленгликоле или воде. Вкусоароматические вещества и эфирные масла растворялись в пропиленгликоле или в поверхностно-активном веществе и воде (в некоторых композициях не добавлялись ЭМ или вкусоароматические вещества). Сукралозу растворяли в воде. Поверхностно-активное вещество растворяли в воде/смешивали с водой. Бензоат натрия и раствор, содержащий бензойную кислоту, добавляли в сосуд для смешивания, после чего туда же добавляли эфирное масло и растворы вкусоароматических веществ, а затем раствор поверхностно-активного вещества и сорбит. Затем следовало добавление твердого соединения. Ультразвук или повышение температуры могут использоваться для ускорения растворения соединений либо могут не использоваться. Значение рН композиций доводили до приблизительно 4,2 с помощью гидроксида натрия или соляной кислоты, а затем добавляли воду в достаточном количестве по мере необходимости для получения композиции.
Способ анализа предотвращения
Были приготовлены препараты по примерам 2-4, 6, 8 и 9, которые были испытаны для оценки возможности предотвращения прикрепления бактерий с использованием способа анализа предотвращения. В этом анализе покрытый гидроксиапатитом полистироловый штырь (96 штырей, N=8 на группу) подвергался воздействию слюны в течение одной минуты для образования налета при температуре 35°С. Затем для каждой рецептуры восемь штифтов (N=8) предварительно обрабатывали в течение десяти минут композицией с использованием круговой качалки, установленной на частоту вращения500 об/мин при комнатной температуре. В качестве отрицательного контроля восемь штырей (N=8) были предварительно обработаны в течение десяти минут стерильной водой. Затем на полистироловых пластинах со штырями в течение 16 часов при температуре 35°C выращивали биопленку слюны.
После завершения всех процедур биопленку с каждого штыря нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием ультразвукового гомогенизатора Q-Sonica Q700 с микропланшетным гасящим зондом microplate horn 431MP4-00 и повышением обратного усиления 0,5:1 (Q-Sonica, Ньютаун, Коннектикут). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производство компании Celsis International PLC, г. Чикаго, Иллинойс) бактерии лизировали с использованием лизирующего реагента Celsis Luminex, а затем измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера Celcis Luminate и Centro LB LB960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold Technologies (Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате. Значения log RLU для анализа предотвращения показаны в таблицах 2, 4, 6, 10, 14 и 16.
S. Mutans
Анализ гибели популяции одного вида
in vitro
S. mutans
S. mutans
Рецептуры, описанные в примере 7 были приготовлены и протестированы оценивали  на модели биопленки с популяцией одного вида . 24-часовую биопленку  выращивали на полистирольной пластинке со штырями (96 штырей, N=6 на каждую испытуемую группу). Стержни последовательно обрабатывали в течение тридцати секунд каждой из композиций H и I, а также положительным и отрицательным контролем. Обработка применялась как одноразовая 30-секундная обработка. В качестве положительного контроля использовался выпускаемый в продажу ополаскиватель для полости рта с эфирными маслами. В качестве отрицательного контроля использовалась стерилизованная вода. После обработки биопленку нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием Ультразвукового жидкостного процессора Misonix (Фармингдейл, штат Нью-Йорк). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производство компании Celsis International PLC, г. Чикаго, США) бактерии лизировали агентом лизиса Celsis Luminex, а затем измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера LB960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold (Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате.
Количественная оценка соединений с помощью ВЭЖХ
Вкратце, препараты, содержащие либо LAE, либо любое из 26 соединений и стандартов, разводили в раствор 50% ацетонитрила и 50% воды. Их оценивали с использованием ВЭЖХ Agilent с использованием ионообменной колонки Zorbax. В этом способе отбирали 10 мкл образца и пропускали через ВЭЖХ с подвижной фазой, состоящей из 40% фосфата калия (молярность при рН 3,0) и 60% ацетонитрила. Время хранения образца варьируется от 4 до 12 минут, в зависимости от молекул. Пик молекулы автоматически интегрируется с использованием программного обеспечения ВЭЖХ Online Agilent. Приводятся сравнения со стандартами для идентификации процента вещества, удержанного после хранения соединения.