Экспериментальное обоснование применения бемитила в сочетании с трекрезаном и полиоксидонием при бронхолегочном воспалении

ИММУНОЛОГИЯ

Резюме

Острое бронхолегочное воспаление у крыс, моделируемое введением в бронхи живичного скипидара, сопровождалось подавлением иммунной системы. Антигипоксант бемитил, а также его комбинация с иммуномодуляторами полиоксидонием и трекрезаном восстанавливали иммунологические показатели вплоть до значений интактных животных. При монотерапии исследуемые препараты можно расположить в ряду по возрастанию их иммунотропных свойств: бемитил, трекрезан, полиоксидоний. Применение комбинированной терапии сопровождалось более выраженным иммуномодулирующим действием. При этом эффекты комбинации бемитила с полиоксидонием или трекрезаном были сопоставимы.

Болехан А.В., Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Экспериментальное обоснование применения бемитила в сочетании с трекрезаном и полиоксидонием при бронхолегочном воспалении // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, № 2. — С. 1555-1562.

Ключевые слова

бронхолегочное воспаление; бемитил; трекрезан; полиоксидоний; иммунная система; крысы

© А.В. БОЛЕХАН, И.В. ЗАРУБИНА, П.Д. ШАБАНОВ; 2007

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ; акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044, Россия

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ БЕМИТИЛА В СОЧЕТАНИИ С ТРЕКРЕЗАНОМ И ПОЛИОКСИДОНИЕМ ПРИ БРОНХОЛЕГОЧНОМ ВОСПАЛЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

В формировании, течении и исходах легочного воспалительного процесса важную роль играют совокупность факторов неспецифической резистентности организма, а также состояние метаболического и иммунного статуса. Современные фармакологические средства, предназначенные для коррекции данных нарушений, обладают, как правило, парциальной активностью в отношении некоторых из них, что делает актуальным поиск более универсальных средств патогенетической терапии острых бронхолегочных заболеваний [11].

Разработка средств этиотропной терапии острых бронхолегочных заболеваний по-прежнему сохраняет приоритетное значение. Однако традиционные антибактериальные средства становятся все менее эффективными вследствие возрастающей резистентности патогенных микроорганизмов к ним и наличию у ряда препаратов иммуносуп-рессивных свойств, что в целом приводит к увеличению частоты затяжного характера течения заболевания и его хронизации. Эти обстоятельства делают актуальным поиск путей патогенетической фармакологической коррекции воспалительного процесса в легких [3].

Учитывая характер возникающих при бронхолегочных заболеваниях нарушений, связь их с механизмами неспецифической резистентности и иммунологической защиты, системой снабжения организма кислородом и метаболизмом, в комплексной терапии целесообразно использовать средства с широким спектром фармакологической активности, способные корригировать нарушения метаболизма, иммунитета и стимулировать адаптационные возможности организма. В значительной мере этим требованиям отвечает беми-тил, механизм действия которого состоит в быстро развивающейся активации синтеза РНК, ферментных и структурных белков в клетке. Бемитил обладает антигипоксическими и энергостабилизирующими свойствами, что важно в условиях развивающейся при бронхолегочных заболеваниях гипоксии [1].

Иммунопатогенетические механизмы развития острых бронхолегочных заболеваний обусловливают необходимость применения эффективных иммуномодуляторов полиоксидония и трекрезана [4, 8].

В то же время данных о применении полиоксидония и трекрезана при остром бронхолегочном воспалении недостаточно, а сведения об их энергостабилизирующих свойствах в тканях легких и иммуноком-петентных клетках при бронхолегочном воспалении отсутствуют. Также нет данных о возможности комбинированного применения полиоксидония и трек-резана с бемитилом.

Это послужило основанием для изучения влияния иммуномодуляторов полиоксидония, трекрезана и их комбинации с антигипоксантом бемитилом на показатели иммунитета, энергетического обмена и структурные изменения легких при экспериментальном остром бронхолегочном воспалении у животных.

МЕТОДИКА

Эксперименты выполнены на 126 крысах самцах Вистар массой 200—250 г, полученных из питомника Рапполово РАМН (Ленинградская обл.). Исследования осуществлялись в соответствии с «Руководящими методическими материалами по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств» [10].

Все животные были разделены на группы: 1 — интактные; 2 — с острым бронхолегочным воспалением без терапии; 3 — с острым бронхолегочным воспалением, получавшие бемитил; 4 — с острым бронхолегочным воспалением, получавшие полиок-сидоний; 5 — с острым бронхолегочным воспалением, получавшие трекрезан; 6 — с острым бронхолегочным воспалением, получавшие бемитил в сочетании с полиоксидонием; 7 — с острым бронхолегочным воспалением, получавшие бемитил в сочетании с трекрезаном. Все препараты вводили животным внутрибрюшинно ежедневно на протяжении пяти дней в оптимальной эффективной дозе: поли-оксидоний — 0,75 мг/кг, трекрезан — 25 мг/кг, бемитил — 25 мг/кг массы тела. Контрольные группы животных получали в эквивалентном объеме физиологический раствор.

Острое бронхолегочное воспаление моделировали введением в трахею 0,1 мл скипидара [5]. Сразу после операции и далее на протяжении пяти дней животным опытной группы внутрибрюшинно вводили изучаемые фармакологические препараты. На 5-е сутки эксперимента у животных забирали материал для гистологических, биохимических и иммунологических исследований. Выживаемость крыс оценивали на 7-е сутки.

Для гистологической обработки и исследования ткань легких размером 1 х 1 см и толщиной 0,2 см

фиксировали в растворе 10 %-го нейтрального формалина, после чего проводили через автоматический универсальный аппарат для гистологической обработки и окраски тканей (АТ-4). Заливка осуществлялась в парафин, срезы делали на микротоме толщиной 5 мкм. Окраску осуществляли гематоксилин-эозином.

Иммунологические исследования проводили, руководствуясь «Методическими материалами по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств» [6]. Состояние механизмов неспецифической защиты организма оценивалось по уровню нейтрофильного фагоцитоза по отношению к микробной тест-культуре после их совместной инкубации. Степень активности кисло-роднезависимых микробицидных систем фагоцита оценивали с помощью лизосомально-катионного теста (ЛКТ). Кислородзависимые антиинфекционные системы фагоцитов определяли в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [9].

Лимфоциты выделяли из цельной крови крыс в градиенте плотности фикол-уротраст. В работе использовалась взвесь лимфоцитов, содержащая 2 х 106 клеток в 1 мл при контроле на их жизнеспособность. Содержание молочной и пировиноград-ной кислот определяли энзиматическим методом по E. Marbach и M. Weil [12]. Свободные адениннук-леотиды определяли с помощью восходящей тонкослойной хроматографии на пластинах «силуфол» и последующим сканированием на спектрофлуори-метре MPF-4 «Hitachi» [2]. Величину энергетического заряда адениловой системы рассчитывали по формуле: АТФ + 0,5 АДФ/ АТФ + АДФ + АМФ.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica for Windows стандартными методами с оценкой статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Введение в течение пяти дней крысам с острым бронхолегочным воспалением бемитила, полиоксидония, трекрезана и их комбинации с бемитилом увеличивало выживаемость животных с бронхолегочным воспалением (рис. 1).

При введении животным с бронхолегочным воспалением бемитила, полиоксидония, трекрезана и их комбинации с бемитилом изменялась микроскопическая картина ткани легких. При монотерапии изме-

Рис. 1

Влияние бемитила, трекрезана, полиоксидония и их комбинаций на выживаемость крыс при остром бронхолегочном воспалении (1 — бронхолегочное воспаление, 2 — воспаление + бемитил, 3 — воспаление + полиоксидоний, 4 — воспаление +

+ трекрезан, 5 — воспаление + бемитил + полиоксидоний, 6 — воспаление + бемитил + трекрезан)

нения были сходны и заключались в уменьшении утолщения межальвеолярных перегородок и их полнокровия. Просветы альвеол содержали эозинофильную жидкость. Большинство альвеол были заполнены воздухом. Отсутствовали некротические участки ткани. В просветах альвеол отмечалось незначительное количество серозно-фибринозного экссудата. При применении комбинации бемитила с полиоксидонием и трекрезаном микроскопическая картина ткани легких приближалась к нормальной.

Введение крысам с острым бронхолегочным воспалением бемитила достоверно снижало в лимфо-

цитах крови содержание лактата на 50 % по сравнению с нелеченными животными (табл. 1). Количество пирувата в лимфоцитах крови крыс возрастало в 4,4 раза, что свидетельствуют об уменьшении проявления лактатного ацидоза на фоне действия бемитила. При этом в лимфоцитах крови увеличивалось содержание АТФ — на 91 %, снижалось содержание АДФ — на 32 % и АМФ — на 20 % (р< 0,05).

На фоне действия трекрезана в лимфоцитах крови крыс с острым бронхолегочным воспалением уменьшалось содержание лактата на 40 %, АДФ — на19 % и АМФ — на 13 % (р < 0,05). Содержание пирувата достоверно возрастало в три раза и АТФ — на 62 %.

Введение животным полиоксидония приводило к достоверному снижению уровня лактата на 28 %, АДФ — на 16 % и АМФ — на 12 %; увеличению в лимфоцитах крови содержания пирувата на 140 % и АТФ — на 41 %. Изменение содержания адениннук-леотидов сопровождалось достоверным увеличением энергетического заряда адениловой системы.

Применение бемитила, полиоксидония и трекрезана оказывало энергостабилизирующее действие и в ткани легких. Так, при действии бемитила достоверно снижался уровень лактата на 54 %, содержание АДФ — на 45 % и АМФ — на 29 %. При этом увеличивалось содержание пирувата в 6,5 раз, АТФ — на 129 % и энергетического заряда аденин-нуклеотидов — на 37 % (табл. 2).

На фоне действия трекрезана уровень лактата в ткани легких достоверно снижался на 49 %,

Таблица I

Влияние бемитила, полиоксидония и трекрезана на показатели энергетического обмена в лимфоцитах крови крыс при остром бронхолегочном воспалении

Показатели Группы животных

Бронхолегочное воспаление (контроль) Бронхолегочное воспаление + + бемитил Бронхолегочное воспаление + + трекрезан Бронхолегочное воспаление + + полиоксидоний

Лактат, мкмоль/мл 7,S0 ± 0,11 3,77 ± 0,07* 4,S1 ± 0,14* S,43 ± 0,10*

Пируват, мкмоль/мл 0,0S ± 0,01 0,22 ± 0,01* 0,1S ± 0,01* 0,12 ± 0,01*

АТФ, мкмоль/мл 1,30 ± 0,06 2,49 ±0,09* 2,11 ±0,04* 1,83 ± 0,03*

АДФ, мкмоль/мл 1,20 ± 0,04 0,81 ±0,02* 0,97 ±0,06* 1,01 ± 0,0S*

АМФ, мкмоль/мл 0,82 ± 0,03 0,66 ±0,01* 0,71 ± 0,02* 0,72 ± 0,02*

Энергетический заряд, усл. ед. 0,S72 ± 0,006 0,731 ± 0,00S* 0,68S ± 0,008* 0,6S6 ± 0,009*

Примечание: * — p < 0,05 в сравнении с контролем.

Таблица 2

Влияние бемитила, полиоксидония и трекрезана на показатели энергетического обмена в легких крыс при остром бронхолегочном воспалении

Показатели Группы животных

Бронхолегочное воспаление (контроль) Бронхолегочное воспаление + + бемитил Бронхолегочное воспаление + + трекрезан Бронхолегочное воспаление + +полиоксидоний

Лактат, мкмоль/г 8,SS ± 0,11 3,91 ± 0,04* 4,3S ± 0,02* S,23 ± 0,09*

Пируват, мкмоль/г 0,03 ± 0,01 0,20 ± 0,01* 0,16 ± 0,01* 0,12 ± 0,01*

АТФ, мкмоль/г 1,08 ± 0,03 2,47 ±0,02* 2,14 ±0,04* 1,83 ±0,01*

АДФ, мкмоль/г 1,19 ± 0,02 0,6S ± 0,01* 0,71 ± 0,04* 0,81 ± 0,01*

АМФ, мкмоль/г 0,68 ± 0,0S 0,48 ± 0,02* 0,S3 ± 0,01* 0,S3 ± 0,01*

Энергетический заряд, усл. ед. 0,S68 ± 0,009 0,776 ± 0,00S* 0,738 ± 0,008* 0,683 ± 0,006*

Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с контролем.

АДФ — на 40 % и АМФ — на 22 % на фоне увеличения содержания пирувата в пять раз и АТФ — на 98 % (р < 0,05). При этом величина энергетического заряда адениннуклеотидов достоверно возрастала на 30 %.

При введении полиоксидония в легких снижалось содержание лактата на 39 %, АДФ — на 32 % и АМФ — на 22 % (р < 0,05). Наряду с этим достоверно увеличивалось содержание пирувата в четыре раза и АТФ — на 69 %, а также значение энергетического заряда адениннуклеотидов — на 20 %.

Таким образом, при монотерапии острого бронхолегочного воспаления метаболические нарушения в легких и лимфоцитах крови крыс в большей степени корригировал бемитил. Это обусловлено его механизмом действия, основу которого составляет его оптимизирующее влияние на митохондриальные функции. Энергостабилизирующее действие полиоксидония было более выражено в ткани легких и по направленности эффектов сопоставимо с действием трекрезана, но уступало ему по силе действия. Очевидно, полиоксидоний обладает большей биодоступностью в ткани легких по сравнению с лимфоцитами. Известно, что полиоксидоний взаимодействует с мембраной лимфоцитов, но в цитоплазме лимфоцитов обнаруживается в малых количествах [8].

Механизмы энергостабилизирующего действия полиоксидония и трекрезана до настоящего времени неясны. В то же время с учетом тесной связи между нарушениями энергетического обмена и активацией перекисного окисления липидов, можно предположить, что стабилизация энергетики клетки на фоне действия трекрезана и полиоксидония

может быть обусловлена их известными антиокси-дантными свойствами.

Использование бемитила в сочетании с полиок-сидонием или трекрезаном сопровождалось более выраженным энергостабилизирующим действием в лимфоцитах крови и ткани легких крыс с острым бронхолегочным воспалением, чем при монотерапии.

При комбинации бемитила с трекрезаном в лимфоцитах крови снижалось содержание лактата на 6i %, АДФ — на 35 % и АМФ — на 42 % (p < 0,05). Содержание пирувата в лимфоцитах возрастало в 4,4 раза и АТФ — в 2 раза. Величина энергетического заряда адениловой системы достоверно возрастала по сравнению с не леченными животными на 38 % (табл. 3).

При сочетанном применении бемитила с полиок-сидонием в лимфоцитах крови крыс снижалось содержание лактата на 57 %, АДФ — на 51 % и АМФ — на 49 % (p < 0,05). Содержание пирувата достоверно увеличивалось в 4 раза, а содержание АТФ — в 2 раза. Значение энергетического заряда адениннуклеотидов увеличивалась на 42 % по сравнению с не леченными животными (p < 0,05).

В ткани легких при сочетанном введении бемити-ла и трекрезана уровень лактата достоверно снижался на 66 %, АДФ — на 55 % и АМФ — на 52 % на фоне увеличения содержания пирувата в 9,6 раз и АТФ — на i77 % (p < 0,05). Изменение содержания адениннуклеотидов сопровождалось увеличением на 49 % их энергетического заряда (табл. 4).

Применение бемитила в сочетании с полиоксидо-нием сопровождалось снижением в ткани легких содержания лактата на 62 %, АДФ — на 28 % и АМФ — на 18 %. При этом увеличивалось содер-

Таблица З

Влияние комбинаций бемитила с трекрезаном и полиоксидонием на показатели энергетического обмена в лимфоцитах крови крыс при остром бронхолегочном воспалении

Показатели Группы животных

Бронхолегочное воспаление (контроль) Бронхолегочное воспаление + + бемитил + трекрезан Бронхолегочное воспаление + + бемитил + полиоксидоний

Лактат, мкмоль/мл 7,S0 ±0,11 2,91 ± 0,12* 3,21 ± 0,06 *

Пируват, мкмоль/мл 0,0S ±0,01 0,22 ± 0,01* 0,23 ± 0,01*

АТФ, мкмоль/мл 1,30 ± 0,06 2,82 ± 0,04* 2,72 ± 0,07*

АДФ, мкмоль/мл 1,20 ±0,04 0,78 ± 0,03* 0,S9 ± 0,02*

АМФ, мкмоль/мл 0,82 ±0,03 0,49 ± 0,02* 0,42 ± 0,02*

Энергетический заряд, усл. ед. 0,S72 ± 0,006 0,78S ± 0,009* 0,808 ± 0,006 *

Примечание: * — p < 0,05 в сравнении с контролем.

жание пирувата в 6,6 раза и АТФ — на 146 % (р < 0,05). Эти изменения сопровождались достоверным увеличением величины энергетического заряда адениловой системы.

Таким образом, при монотерапии острого бронхолегочного воспаления у крыс изученные препараты располагались по возрастанию энергостабилизирующего действия в ряду: полиоксидоний < < трекрезан < бемитил. Применение комбинаций иммуномодулятора с антигипоксантом при бронхолегочном воспалении у крыс оказывало более выраженный эффект в лимфоцитах и ткани легких, чем монотерапия. Энергостабилизирующее действие

комбинации бемитила с полиоксидонием или трекрезаном были сопоставимы.

Внутрибрюшинное введение бемитила крысам с острым бронхолегочным воспалением приводило к достоверному повышению лимфокинпродуцирующей функции лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с КонА на 19%, с ФГА — на 10 % (табл. 5). Фагоцитарная активность нейтрофилов увеличивалась на 7 %, при этом фагоцитарное число, равное среднему числу микробов, поглощенных одним активным нейтрофилом, и показатель завершенности фагоцитоза снижались на i0 и 8 % соответственно. Применение препаратов сопровождалось

Таблица 4

Влияние комбинации бемитила с трекрезаном или полиоксидонием на показатели энергетического обмена в легких крыс при остром бронхолегочном воспалении

Показатели Группы животных

Бронхолегочное воспаление (контроль) Бронхолегочное воспаление + + бемитил + трекрезан Бронхолегочное воспаление + + бемитил+ полиоксидоний

Лактат, мкмоль/г 8,SS ± 0,11 2,92 ± 0,10* 3,22 ± 0,10*

Пируват, мкмоль/г 0,03 ± 0,01 0,29 ± 0,01* 0,20 ± 0,01*

АТФ, мкмоль/г 1,08 ±0,03 3,00 ±0,03* 2,66 ± 0,03*

АДФ, мкмоль/г 1,19 ± 0,02 0,S3 ±0,02* 0,86 ± 0,02*

АМФ, мкмоль/г 0,68 ± 0,0S 0,33 ± 0,03* 0,S6 ± 0,02*

Энергетический заряд, усл. ед. 0,S68 ± 0,009 0,846 ± 0,00S* 0,7S7 ± 0,007*

Примечание: * — p < 0,05 в сравнении с контролем.

изменением кислородзависимых антиинфекционных систем лимфоцитов, характеризующих степень активации гексозомонофосфатного шунта и связанное с этим образование свободных радикалов.

При введении бемитила показатели спонтанного НСТ-теста снижались по сравнению с бронхолегочным воспалением на 17 %, а стимулированного НСТ-теста — на 6 % (р < 0,05). Наряду с этим, происходило увеличение активности кислороднеза-висимых микробицидных систем фагоцитов на 4 %. Применение трекрезана у крыс с бронхолегочным воспалением сопровождалось повышением показателя РТМЛ с КонА на 26 % и с ФГА — на 18 %. Фагоцитарная активность увеличивалась на 12 % на фоне снижения фагоцитарного числа на 16 % и показателя завершенности фагоцитоза — на 17 % (р< 0,05).

Наряду с этим, снижались показатели спонтанного НСТ-теста на 25 % и стимулированного — на

10 %, при этом активность кислороднезависимых микробицидных систем фагоцитов увеличивалась на 7 %. По сравнению с нелеченными крысами, введение животным полиоксидония приводило к достоверному повышению лимфокинпродуцирующей функции лимфоцитов в РТМЛ с КонА на 30 %, а в РТМЛ с ФГА — на 22 %. Наблюдалось увеличение фагоцитарной активности на 14 %, при снижении фаго-

цитарного числа на 19 % и показателя завершенности фагоцитоза — на 22 % (р < 0,05).

Активность кислород-независимых микробицидных систем фагоцитов увеличивалась на 9 % (р < 0,05). Показатели кислородзависимых антиин-фекционных систем лимфоцитов, характеризующие степень активации гексозомонофосфатного шунта и связанное с этим образование свободных радикалов, в спонтанном НСТ-тесте снижались на 27 %, а стимулированном — на 13 % (р < 0,05).

Несмотря на то, что по иммуномодулирующим свойствам бемитил уступал полиоксидонию и трек-резану, его применение при острых бронхолегочных заболеваниях весьма перспективно в силу его выраженных энергостабилизирующих свойств. Иммуномодулирующее действие бемитила в настоящее время используется при часто повторяющихся острых респираторных вирусных инфекциях, рецидивирующей роже, затяжных пиодермиях, при гепатите А [7]. При этих заболеваниях препарат вызывал заметный лечебный и/или профилактический проти-ворецидивный эффект путем активации специфических и неспецифических иммунных реакций.

Введение крысам с острым бронхолегочным воспалением комбинации бемитила и трекрезана сопровождалось повышением показателей РТМЛ с КонА на 37 % и с ФГА — на 26 % (табл. 6). Фагоцитар-

Таблица 5

Влияние бемитила, полиоксидония и трекрезана на иммунологические показатели у крыс при остром бронхолегочном воспалении

Группы животных

Показатели Бронхолегочное Бронхолегочное Бронхолегочное Бронхолегочное

воспаление воспаление + воспаление + воспаление +

(контроль) + бемитил + трекрезан + полиоксидоний

РТМЛ с КонА, % 59,00 ±1,10 70,25 ±2,20 74,25 ± 2,00* 76,80 ±1,89*

РТМЛ с ФГА, % 41,40 ±2,40 45,50 ±2,50 48,90 ± 3,00* 50,40 ± 3,25*

ФП, % 80,30 ±1,30 86,20 ±0,85 89,75 ± 0,70* 91,30 ± 0,90*

ФЧ 18,90 ±0,50 17,10 ±0,41 15,96 ± 0,73* 15,40 ±0,40*

ПЗФ, % 30,75 ± 0,79 28,30 ± 0,9 25,38 ± 0,96* 24,00 ± 0,80*

ЛКТ, усл.ед. 1,32 ± 0,01 1,38 ± 0,01 1,41 ±0,03* 1,44 ± 0,01*

НСТ спонтанный, усл.ед. 0,48 ± 0,02 0,40 ± 0,03 0,36 ± 0,02* 0,35 ± 0,03*

НСТ стимулированный, усл. ед. 0,70 ± 0,02 0,66 ± 0,02 0,63 ± 0,03* 0,61 ± 0,03*

Примечания: здесь и в табл. 6: РТМЛ — реакция торможения миграции лейкоцитов; КонА — конканавалин А; ФГА — фитогемагглютинин; ПЗФ — показатель завершенности фагоцитоза; ФП — фагоцитарный показатель; ФЧ — фагоцитарное число; ЛКТ — лизосомально-катионный тест; НСТ — тест восстановления нитросинего тетразолия,

* — р < 0,05 в сравнении с контролем.

Таблица 6

Влияние комбинации бемитила с трекрезаном и полиоксидонием на иммунологические показатели у крыс при остром бронхолегочном воспалении

Группы животных

Показатели Бронхолегочное Бронхолегочное Бронхолегочное

воспаление воспаление воспаление +

(контроль) + бемитил + трекрезан + бемитил + полиоксидоний

РТМЛ с КонА, % 59,00 ±1,10 80,87 ±2,39 81,13 ±1,67

РТМЛ с ФГА, % 41,40 ±2,40 52,40 ±3,30 51,50 ±3,70

ФП, % 80,30 ±1,30 93,75 ±1,06 94,20 ±0,85

ФЧ 18,90 ± 0,50 12,50 ±0,36 12,70 ±0,48

ПЗФ, % 30,75 ± 0,79 23,00 ±0,60 22,75 ±0,86

ЛКТ, усл. ед. 1,32 ± 0,01 1,48 ± 0,01 1,47 ± 0,02

НСТ спонтанный, усл. ед. 0,48 ± 0,02 0,29 ± 0,01 0,28 ± 0,02

НСТ стимулированный, усл. ед. 0,70 ± 0,02 0,57 ± 0,03 0,58 ± 0,04

Примечание: обозначения как в табл. 5.

ная активность возрастала на 17 % на фоне снижения фагоцитарного числа — на 29 % и показателя завершенности фагоцитоза — на 25 % (р < 0,05). Снижались показатели спонтанного НСТ-теста на 40 % и стимулированного — на 19 %, при этом увеличивалась активность лизосомально-катионного теста на 12 %.

Сочетанное применение бемитила и полиокси-дония приводило к достоверному повышению лим-фокинпродуцирующей функции лимфоцитов в РТМЛ с КонА на 38 % и с ФГА — на 24 %. Наблюдалось увеличение фагоцитарной активности на 17 %, при снижении фагоцитарного числа на 30 % и показателя завершенности фагоцитоза — на 26 % (р < 0,05). Активность кислороднезависимых мик-робицидных систем фагоцитов увеличивалась на

11 % (р < 0,05). Показатели спонтанного НСТ-теста достоверно снижались на 42 % и стимулированного — на 17 %.

Таким образом, применение при остром бронхолегочном воспалении у крыс комбинации антиги-поксанта с иммуномодулятором оказывает более выраженное иммунотропное действие, вследствие чего изучаемые иммунологические показатели восстанавливаются до значений, характерных для интак-тных животных. Исходя из полученных данных, при монотерапии исследуемые препараты можно расположить в ряду по возрастанию их иммунотроп-ных свойств: бемитил,трекрезан, полиоксидоний. Применение комбинированной терапии сопровож-

далось более выраженным иммуномодулирующим действием. При этом эффекты комбинации бемитила с полиоксидонием или трекрезаном были сопоставимы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования обосновывают новые возможности метаболической защиты организма при бронхолегочных воспалениях с помощью полиоксидония, трекрезана и их комбинации с бемитилом и могут служить предпосылкой для дальнейшего целенаправленного поиска новых иммуномодуляторов с выраженными энергостабилизирующими свойствами. При монотерапии препараты располагаются в ряду по возрастанию их энергостабилизирующего действия: полиоксидоний < трекрезан < бемитил, а по возрастанию иммунотропных свойств: бемитил < трекрезан < полиоксидоний. Комбинации трекрезана или полиоксидония с беми-тилом наиболее предпочтительны в лечении бронхолегочных заболеваний как средства выбора для коррекции проявлений вторичного иммунодефицита и нарушений энергетического обмена. Оптимизация указанных процессов обеспечивает полноценность лечения при бронхолегочном воспалении.

ЛИТЕРАТУРА________

1. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фар-

1562

макология антигипоксантов. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. — 368 с.

2. Зарубина И.В., Криворучко Б.И. Разделение и прямое количественное определение адениннуклеоти-дов на силуфоле // Укр. биохим. журн. — 1982. — Т. 54, № 4. — С. 437-439.

3. Клочко Р.В. Клинико-фармакологическое обоснование применения противовоспалительной терапии при внебольничной пневмонии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2006. — 22 с.

4. Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г. и соавт. Трекрезан как модулятор гемо- и иммунопо-эза // ДАН. — 2003. — Т. 391, № 3. — С. 306-308.

5. Кулик А.М. Регуляция дыхания и легочного кровообращения при экспериментальной пневмонии // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1986. — № 2. — C. 144-146.

6. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств. — М., 1984. — 37 с.

7. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Зарубина И.В. и соавт. Исследование гепатопротекторного эффекта бемитила на модели длительного токсического поражения печени // Эксперим. и клин. фармакол. — 2006. — Т. 69, № 2. — С. 52-57.

8. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 41-47.

9. Потемкина Е.Е., Позднякова Р.З., Манукян Л.М. Пособие по лабораторной клинической иммунологии. — М.: Изд-во РУДН, 2003. — 287 с.

10. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. — М., 1984. — 192 с.

11. Andes D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 14. — P. 165-172.

12. Marbach E.P., Weil M. Rapid enzymatic measurement of blood lactate and pyruvate// J. Clin. Chem. — 1967. — Vol. 13. — P. 314-325.

13. Зарубина И.В., Болехан А.В., Рылеев А.Ю., Жу-машева А.Б., Шабанов П.Д. Эффективны ли иммуномодуляторы при бронхолегочном воспалении у крыс? // Психофармакол. биол. наркол. — Т. 5, № 3. — C. 1017-1022.

Bolechan A.V., Zarubina I.V., Shabanov P.D. Experimental proof for using bemithyl in combination with trekrezan and polyoxidonium in bronchopulmonary inflammation // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7, N 2. — P. 1555-1562.

Military Medical Academy; 6 acad. Lebedev str., Saint-Petersburg, 194044, Russia.

Summary: An acute bronchopulmonary inflammation in rats modeling by means of administration of turpentine into animal’s bronchi was accompanied with suppression of immune system. Antihypoxic drug bemithyl as well as its combination with immune modulators polyoxidonium or trekrezan recovered the reduced immunological indexes up to ones of intact animals. In monotherapy the drugs were in the following range: bemithyl > trekrezan > polyoxidonium (Ше range of reducing activity). The combined therapy was more effective in immune modulating properties than monotherapy. The combinations of bemithyl with polyoxidonium or with trekrezan were equal.

Key words: bronchopulmonary inflammation; bemithyl; trekrezan; polyoxidonium; immune system; rats

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив