Возможности применения нейротрофического фактора головного мозга в качестве маркера эффективности терапии при дегенеративном, травматическом и ишемическом поражении головного мозга

НЕЙРОНАУКИ И КЛИНИЧЕСКАЯ НЕВРОЛОГИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.831-08-036.8

возможности применения нейротрофического фактора

ГОЛОВНОГО МОЗГА В КАЧЕСТВЕ МАРКЕРА ЭффЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПРИ ДЕГЕНЕРАТИВНОМ, ТРАВМАТИЧЕСКОМ И ИшЕМИЧЕСКОМ

поражении головного мозга

Рославцева В.В.1, Салмина А.Б.1, Прокопенко С.В.1, Кобаненко И.В. 2, Резвицкая Г.Г.2

ТОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации, 660000, Красноярск; 2КГБУЗ Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 им. И. С. Берзона, 660014, Красноярск

Нейротрофический фактор головного мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor - BDNF) - это наиболее широко распространенный нейротрофин в центральной нервной системе (ЦНС). BDNF играет важную роль в онтогенезе и является одним из центральных звеньев в функционировании головного мозга взрослого человека, включая такие аспекты, как обеспечение жизнеспособности и метаболизма нейронов, процесс нейрогенеза, модуляция разветвления дендритов и морфология дендритов спинного мозга, защитная роль в процессах нейрональной дегенерации и при воспалении, предотвращение апоптоза нейронов. Низкие уровни циркулирующего BDNF были ассоциированы с широким спектром патологических состояний нервной системы. В настоящем обзоре обсуждаются возможности применения BDNF в качестве маркера эффективности терапии при дегенеративном, травматическом и ишемическом поражении головного мозга.

Ключевые слова: BDNF; нейродегенеративные заболевания; ишемический инсульт; пластичность головного мозга; нейрогенез.

Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (2): 38-46.

THE OPPORTUNITY OF BRAIN NEUROTROPHIC FACTOR USE AS A MARKER OF EFFECTIVE TREATMENT IN DEGENERATIVE, TRAUMATIC AND ISCHEMIC DAMAGE OF BRAIN

Roslavtseva V.V.1, SalminaA.B.1, Prokopenko S.V.1, Kobanenko I.V.2, Rezvitskaya G.G.2

'State Educational Institution of Higher Professional Education V. F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation, 660000, Krasnoyarsk; 2Krai government-owned budgetary health care institution "I.S. Berzon Krasnoyarsk interregional clinic №20", 660014, Krasnoyarsk

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is the most wide-spread neurotrophin in the central nervous system (CNS). BDNF plays an important role in ontogenesis and has been reported to be central factor in many aspects of adult brain function including neuronal survival and metabolism, neurogenesis, modulating of dendrite divergence and dendrite spine morphology, protection from neuronal degeneration and neuroinflammation and prevention of neuronal apoptosis. Low BDNF levels have been associated with a wide range of neurological disorders. The opportunity of brain-derived neurotrophic factor use as a marker of effective therapy in degenerative, traumatic and ischemic brain injury is discussed.

Key words: BDNF; neurodegenerative diseases; ischemic stroke; brain plasticity; neurogenesis.

For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (2): 38-46.

Введение. Нейротрофический фактор головного мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor - BDNF) - это наиболее широко распространенный нейротрофин в центральной нервной системе (ЦНС) [1]. BDNF принадлежит к семье нейротро-финов, включающей также фактор роста нервов (NGF), нейротрофин (NT) 3 и NT4. Эти 4 нейро-трофина имеют схожую структуру и осуществляют свои функции посредством активации рецепторов двух типов: семейство рецепторов из группы тиро-зинкиназ (Trk) и рецептор р75NT (p75NTR), который является одним из рецепторов фактора некроза опухоли. Функционирование p75NTR осуществляется двумя основными путями. Во-первых, p75NTR является ко-рецептором Trk и способен стимулировать или подавлять опосредованную нейротро-

финами активность этих рецепторов. Во-вторых, р75КТЯ автономно активирует сигнальные каскады, в результате чего происходит индукция апоптоза или выживание клетки. ВБКР обладает низкой аффинностью к р75КТЯ [2].

ВБКР широко экспрессируется в головном мозге грызунов, в частности он наиболее распространен в гиппокампе, коре больших полушарий, мозжечке, полосатом теле и миндалевидном ядре. Также сообщается об экспрессии ВБКР в различных отделах головного мозга человека, включая гиппокамп, ограду, миндалевидное ядро, опорное ядро краевой полоски, перегородку и ядро солитарного тракта [3]. ВБКР играет важнейшую роль в регуляции роста аксонов и дендритов и высвобождении нейротранс-миттеров [1]. В процессе онтогенеза человека раз-

витие и выживание нейронов целого ряда областей головного мозга напрямую зависит от активации ВБ^-рецепторов из группы тирозинкиназ - ТгкВ. Эти рецепторы экспрессируются в ганглии тройничного нерва, эмбриональном вестибулокохлеарном ганглии, вестибулярном ганглии и спиральном органе у взрослых, спинномозговом узле, ядре соли-тарного тракта, каменистом ганглии, мотонейронах ядра лицевого нерва, мотонейронах передних рогов спинного мозга, гранулярных клетках мозжечка, до-фаминергических нейронах среднего мозга, клетках ретинального ганглия, гиппокампе, пирамидных нейронах коры больших полушарий, тормозных ГАМКергических нейронах, соматосенсорной и зрительной коре больших полушарий. Также рецепторы ТгкВ были обнаружены в ряде клеток-прекурсоров, в частности в прекурсорах гиппокампальных нейронов. Вне нервной системы рецепторы ТгкВ локализованы в сосудах, кровоснабжающих сердечную мышцу. В экспериментах на ТгкВ-нокаутных лабораторных животных наблюдалась частичная или полная дегенерация нейронов в вышеперечисленных областях (15-100%) [1].

Помимо участия в процессах выживания и диф-ференцировки во время онтогенетического развития нервной системы млекопитающих, ВБКР также является одним из центральных звеньев в функционировании головного мозга взрослого человека, включая такие аспекты, как обеспечение жизнеспособности и метаболизма нейронов [4], процесс нейрогене-за, модуляция разветвления дендритов и морфология дендритов спинного мозга [5, 6]. Вероятна защитная роль ВБ^ в процессах нейрональной дегенерации и при воспалении, сообщается о его способности предотвращать апоптоз нейронов [7].

ВБКР является важным фактором индукции долговременной потенциации синаптической передачи с последующей высокочастотной стимуляцией афферентных волокон, что признано основой процессов запоминания и хранения информации [8], включая обучение и поведение, синаптическую пластичность, синаптическую эффективность и эффективность работы нейронных цепей [9].

ВБКР, как и другие белки семейства нейротро-

Сведения об авторах:

Рославцева Валерия Владимировна - врач-невролог КГБУЗ КМКБ № 20 им. И.С. Берзона, заочный аспирант каф. биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, e-mail: roslavceva.valeriya@mail.ru Салмина Алла Борисовна- д-р мед.наук, проф., зав. каф. биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, проректор по инновационному развитию и международной деятельности ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Прокопенко Семен Владимирович - д-р мед.наук, проф., зав. каф. нервных болезней с курсом медицинской реабилитации ПО ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Кобаненко Ирина Владимировна - зав. клинико-диагностической лабораторией КГБУЗ КМКБ № 20 им. И.С. Берзона; Резвицкая Галина Геннадьевна - врач-лаборант КГБУЗ КМКБ № 20 им. И.С. Берзона

финов, продуцируется в виде «незрелой» формы (про-BDNF), которая вне- или внутриклеточно превращается в «зрелую» форму BDNF. Так, про-BDNF может быть расщеплена фурином в эндоплазмати-ческом ретикулуме или в секреторных везикулах протеин-конвертазой 1, в то время как во внеклеточном пространстве расщепление осуществляется плазмином и некоторыми металлопротеиназами. Зрелая форма BDNF активирует вышеупомянутые рецепторы TrkB [6], что в свою очередь активирует внутриклеточные сигнальные каскады с вовлечением PI3, Akt, и MAP киназ, а также фактор транскрипции - белок, связывающий цАМФ-ответный элемент ( англ. cyclic AMP response element-binding protein - CREB) [10]. Эти процессы оказывают позитивное влияние на функционирование головного мозга [6, 11].

Помимо нервной системы, BDNF также представлен в периферической кровеносной системе человека и других млекопитающих [12, 13]. Поскольку этот белок может пересекать гематоэнцефалический барьер в обоих направлениях, можно утверждать, что уровни циркулирующего BDNF коррелируют с концентрацией BdNF в ЦНС. В настоящее время достоверно неизвестно, насколько выражена данная корреляция [13]. Тем не менее использование концентрации BDNF в сыворотке и плазме крови в качестве потенциального маркера состояния головного мозга валидировано большим количеством исследований [14].

Низкие уровни циркулирующего BDNF были ассоциированы с широким спектром патологических состояний нервной системы, включая депрессию [15-19], шизофрению [20- 23], нейродегенератив-ные заболевания [24-35], восстановительный период ишемического [6, 36] и травматического поражения головного мозга [37] (табл.1).

BDNF продуцируется нейронами головного мозга млекопитающих в зависимости от уровня активности. Экспрессия BDNF также индуцируется окислительным и метаболическим стрессом и такими факторами окружающей среды, как физическая активность, нехватка энергии, условия обогащенной среды [10]. Исследования, проводившиеся на протяжении последнего десятилетия, были посвящены изучению факторов, которые одномоментно или на протяжении длительного времени повышают уровень BDNF в головном мозге животных и уровень циркулирующего BDNF у людей, основываясь на гипотезе о том, что повышенный уровень BDNF может улучшить состояние головного мозга [9, 17, 19, 32, 35, 38-43] (табл. 2).

BDNF и нейродегенеративные заболевания

Большое количество исследований было посвящено изучению роли BDNF в патогенезе нейроде-генеративных заболеваний. Уровни BDNF снижены в областях головного мозга, поражаемых при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона. Накопившиеся результаты исследований человека и животных моделей позволяют выделить дезорга-

Таблица 1

Изменение уровня BDNF при различных заболеваниях нервной системы

Изучаемая Объект Изменение Источник

патология исследования уровня BDNF

Болезнь Альцгеймера

Ранние стадии

Поздние стадии

Сосудистая деменция

Умеренные

когнитивные

нарушения

Болезнь Паркинсона

Ранние стадии

Поздние стадии

Хронический

стресс/

депрессия

Депрессия

Большое депрессивное расстройство Депрессия у пожилых

Нарушение сна

шизофрения

Ранние стадии

Поздние стадии

Ишемический инсульт

Острейший период Восстановительный период

Рассеянный склероз

Вторично-прогрессирующий вариант течения

Эпилепсия

Длительное течение

Черепно-мозговая травма

Острый период Восстановительный период

Люди Люди

Люди

Люди Люди

Люди

Люди

Люди Люди Люди

Люди Крысы

Люди

Люди Люди

Люди Люди

Крысы Крысы

Люди

Люди

Крысы Люди

Peng и соавт., 2005; Yasutake и соавт., 2006; I Yu и соавт., 2008

Laske и соавт., 2006; Angelucci и соавт., 2010

I Durany и соавт., 2000;

Laske и соавт., 2006

Angelucci и соавт., 2010

I Yasutake и соавт., 2006;

Gunstad и соавт., 2008

Angelucci и соавт., 2010; Casoli и соавт., 2014

I Gunstad и соавт., 2008;

Komulainen и соавт., 2008

Scalzo и соавт., 2010; Ziebell и соавт., 2010; I Frazzitta и соавт., 2014

- Kawamoto и соавт., 1999

I Parain и соавт., 1999;

Mogi и соавт., 1999

Scalzo и соавт., 2010

I Taliaz и соавт., 2010;

First и соавт., 2013; Giese и соавт., 2013

I Yoshida и соавт., 2012;

Haghighi и соавт., 2013

I Diniz и соавт., 2010

I Giese и соавт., 2013

I Buckley и соавт., 2007;

Pillai и соавт., 2010

I Weickert и соавт., 2003;

Xiu и соавт., 2009

Madinier и соавт., 2009, 2013; Clarkson и соавт., 2011; Цыган и Трашков, 2013

I Nygren и соавт., 2006;

Madinier и соавт., 2013

Sarchielli и соавт., 2002; Castellano and White, 2008

Binder, 2004

t Gill и соавт., 2014

I Green и соавт., 2013

низацию активности нейронных сетей и снижение функции нейротрофического сигнального каскада в качестве звеньев патогенеза болезней Альцгеймера [24-28], Паркинсона [29-32, 44] и Гентингтона [10]. Оксидативное повреждение ДНК нейронов - ключевое событие в развитии этих нейродегенеративных заболеваний, однако механизм, который бы логично связал дезорганизацию активности нейронных сетей и повреждение ДНК, до сих пор не установлен. На основании результатов J. Yang и соавт. [10] предположено, что нарушенная синаптическая активность и ассоциированное снижение сигнальной активности BDNF могут негативно влиять на процесс эксцизионной репарации и приводить к оксидативному повреждению ДНК. Налаживая процесс репарации ДНК в нейронах путем повышения уровня BDNF, например в процессе физической активности или при приеме антидепрессантов, можно защитить нейроны от развития нейродегенеративных процессов.

Секреция BDNF широко исследуется у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Измененные уровни BDNF были обнаружены как в образцах головного мозга, так и в крови пациентов с БА и умеренными когнитивными расстройствами (УКР) [13, 24-28, 45, 46]. УКР рассматриваются как промежуточная стадия между нормальным старением и деменцией, и терапевтические меры, предпринятые на этом этапе, доказали свою эффективность в отсрочивании дебюта БА [13]. Исследования концентрации BDNF в сыворотке крови пациентов с УКР и на ранних стадиях БА, проводимые различными группами ученых, дали противоречивые результаты. В то время как некоторые исследования докладывают о сниженных уровнях BDNF [25, 26, 33, 46], другие получили значимо повышенные концентрации BDNF в сыворотке крови [13, 28, 45] по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Последние данные согласуются с гипотезой о том, что возможно на стадиях УКР и ранних стадиях БА имеет место компенсаторное увеличение уровня BDNF. Т. Casoli и соавт. [13], изучавшие роль когнитивного тренинга (КТ) в регуляции метаболизма BDNF, докладывают о том, что КТ приводит к снижению экспрессии мРНК BDNF в лимфоцитах пациентов с УКР. Возможным объяснением данного феномена может быть то, что КТ восстанавливает уровень BDNF, имевший место до дебюта заболевания. Таким образом, был сделан вывод о том, что экспрессия BDNF может регулироваться КТ, что доказывает связь между умственной активностью и концентрацией BDNF в головном мозге человека.

I

t

Изменение уровня BDNF при терапевтических вмешательствах

Изучаемая Объект Терапия/ Изменение Источник

патология исследования реабилитация уровня BDNF

Умеренные Люди Мультимодальный 4 Casoli и соавт., 2014

когнитивные когнитивный тре-

нарушения нинг

Ишемиче- Крысы Беговая дорожка - Cechetti и соавт., 2008

ский инсульт Крысы Беговая дорожка Т Ploughman и соавт., 2009; Kim G., Kim Е., 2013

Крысы Обогащенная среда - Hirata и соавт., 2011

Крысы Обогащенная среда Т Ploughman и соавт., 2009; MacLellan и соавт., 2011

Люди Аэробные упражнения Т Mang и соавт., 2013

Депрессия Люди Антидепрессанты Т Dwivedi и соавт., 2006

Крысы Антидепрессанты Т First и соавт., 2013

Люди Электроимпульсная терапия Т Haghighi и соавт., 2013

Крысы Стимуляция блуждающего нерва (У^-терапия) Т Carreno, Frazer, 2014

Люди Стимуляция блуждающего нерва (У^-терапия) Lang и соавт., 2006

Стресс Крысы Бег в колесе Т Gomez-Pinilla и соавт., 2002

Рассеянный Люди Велотренажер Т Castellano, White, 2008

склероз

Болезнь Люди Аэробные упраж- Т Frazzitta и соавт., 2014

Паркинсона нения

BDNF и травматическое поражение ЦНС

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) приводит к физическому повреждению аксонов и разрыву синапсов нейронных сетей. Когда происходит разрыв этих связей, то ответной реакцией аксонов может стать ветвление его с образованием коллатералей. Этот процесс зачастую является аберрантным и может приводить к нарушению функционирования существующей нейронной сети. Например, существует большое количество данных о «моховидном» ветвлении клеток зубчатого ядра гиппокампа, с последующим эксайтотоксическим повреждением каиновой кислотой, а также о повреждении существующих отростков и повреждении коры головного мозга. Тем не менее процессы, происходящие на уровне клетки и вызывающие рост аксонов, на настоящий момент изучены не до конца [47].

Как уже было упомянуто, нейротрофические факторы, в частности ВБОТ и его рецептор ТгкВ, играют важную роль в процессе роста аксонов во время онтогенеза [1]. А. Davies и соавт. [48] впервые показали, что под воздействием ВБПР происходит диффузное ветвление аксонов диссоциированных сенсорных нейронов цыплят. Недавние исследования продемонстрировали, что ВБПР может способствовать удлинению и ветвлению отростков

Таблица 2 нейронов посредством определенных сигнальных каскадов, которые зависимы от концентрации ВБПР во внеклеточном пространстве [49]. Более того, под воздействием внеклеточного ВБПР происходит стимуляция дифферен-цировки аксонов, а также ВБПР необходим для формирования аксонов в культурах гиппокампальных нейронов [47]. G.Schwyzeг и соавт. [50] сообщают, что экзогенные ли-ганды ТгкВ могут индуцировать ветвление аксонов в неповрежденных культурах гиппо-кампальных нейронов путем повышения активности нейронов САЗ. Этими же авторами предоставляются прямые доказательства того, что ВБПР играет ключевую роль в развитии новых аксонов и в то же время приводит к избыточной возбуждающей стимуляции аксонов пирамидных клеток после ЧМТ. Более того, при ингибировании ВБПР нивелировались такие процессы, как избыточное возбуждение нейронов гиппокампа и реорганизация нейронных сетей, которые возникают при ЧМТ. Избыточное ветвление аксонов наблюдается у пациентов с посттравматической эпилепсией. Таким образом, можно предположить, что блокирование сигнального каскада ВБОТ-ТгкВ сразу после ЧМТ может выступать в качестве потенциальной терапевтической мишени в лечении посттравматической эпилепсии. Тем не менее, поскольку ВБПР играет ключевую роль в процессах обучения и запоминания, необходимо более точное изучение сигнальных каскадов ВБПР с целью определения подходящих мишеней для лечения эпилепсии [47].

BDNF и ишемическое поражение ЦНС

Инсульт - это острое заболевание нервной системы, ставшее одной из главных причин смерти и инвалидизации населения. Ишемический инсульт возникает в результате транзиторной или перманентной окклюзии церебрального артериального кровотока эмболом или локальным тромбом с последующим формированием стойкого инфаркта ткани головного мозга. Основными патобиологическими механизмами ишемического повреждения головного мозга являются внутриклеточная эксайтотоксич-ность, окислительный стресс, апоптоз и воспаление. Церебральная ишемия запускает ряд биохимических и молекулярных механизмов, приводящих к наруше-

нию функциональной активности нейронов посредством разрывов межклеточных связей. Медиаторами этих патологических процессов выступают механизмы эксайтотоксичности, глутаматергические сигнальные каскады, свободнорадикальные реакции, ионный дисбаланс и др. [9, 51].

Современные исследования подтверждают тот факт, что уровень BDNF повышается в тканях, окружающих зону инфаркта, в течение первой недели после инсульта (острейший период) [52, 53]. Основываясь на уровнях мРНК в выживших и погибающих нейронах, принято считать, что нейроны являются основным источником BDNF при инсульте. Тем не менее астроциты, микроглия и эндотелиальные клетки также способны к экспрессии и секреции BDNF в условиях ишемии in vitro и in vivo [52]. Эффекты BDNF в различных моделях инсульта активно исследуются на протяжении последнего десятилетия [6, 36, 53, 54]. В целом отмечается положительное влияние BDNF на процесс постинсультной реабилитации и выделяется ряд возможных механизмов: защита при остром ишемическом повреждении [55], стимуляция ангиогенеза [52] и нейрогенеза [56], улучшение механизмов репарации в ткани головного мозга [52] и повышение синаптической пластичности [54]. Вышеперечисленные данные позволяют сделать вывод, что BDNF может выступать в качестве эндогенного фактора в постинсультном восстановлении ткани головного мозга. Однако повышение уровня BDNF после инсульта может оказаться недостаточным для полноценной функциональной реабилитации. По этой причине широко исследуются методы реабилитации и фармакологической терапии, которые повышают уровень BDNF. С. MacLellan и соавт. [39] выявили критический уровень BDNF, необходимый для успешной реабилитации. У животных с концентрацией BDNF ниже данного уровня не удалось достичь желаемого восстановления [39].

Роль BDNF в постинсультной реабилитации изучалась посредством стратегий, которые изменяют его продукцию. Так, снижение уровня BDNF или блокирование его активности после инсульта тормозит нейропластические изменения и функциональное восстановление в процессе постинсультной реабилитации [38], в то время как вмешательства, которые повышают продукцию BDNF, часто ассоциируются с лучшим восстановлением моторных и когнитивных функций после инсульта [9, 38-40, 55, 56].

Группой исследователей W. Schabitz и соавт. [55, 56] представлены интересные данные о возможностях терапевтического применения BDNF при ише-мическом инсульте. BDNF вводился в желудочки головного мозга крыс до транзиторной окклюзии средней мозговой артерии, а также в виде внутри-паренхимальной инфузии после ишемии, что привело к значительному уменьшению объема очага ишемии (на 50%) в коре головного мозга. Эффект уменьшения объема очага ишемии был достоверно показан именно в коре головного мозга, в подкорковых структурах аналогичного эффекта получено не было. В другом исследовании [55] было показано,

что внутривенное применение ВБПР значительно снижало экспрессию проапоптотического белка Вах в нейронах коры головного мозга в зоне пенумбры, в то время как экспрессия антиапаптотического белка Вс1-2 в той области возрастала.

В настоящее время в реальной клинической практике, несомненно, наиболее применимы методы физической реабилитации для восстановления функциональной активности больных с инсультом. Физические упражнения способны в течение относительно короткого периода времени (недели-месяцы) повышать экспрессию ряда нейротрофических генов. Среди большого количества различных комплексов упражнений на экспериментальных животных наиболее часто изучаются добровольный бег в колесе, форсированный бег на беговой дорожке и непроизвольные мышечные сокращения под воздействием электрической стимуляции. Кроме положительного влияния на моторные функции, данные методы также продемонстрировали свою эффективность в когнитивной реабилитации в процессе восстановления после инсульта [9].

При исследовании эффективности занятий на беговой дорожке группы пациентов, перенесших инсульт, было показано, что данные упражнения приводят к лучшему восстановлению моторных функций и большей амбулаторной самостоятельности по сравнению с группой контроля [57]. Эти данные согласуются с результатами другого исследования на крысах, где сообщалось о корреляции восстановления моторных функций после курса физической реабилитации и повышенным уровнем экспрессии ВБОТ и ТгкВ [9]. Ряд исследований предоставляют доказательства того, что экспрессия ВБПР в головном мозге крыс повышается при физической активности, беге и плавании [9, 39].

Кроме физической активности, условия обогащенной среды также оказали положительное влияние на пластичность головного мозга крыс. В частности, помещение животных в обогащенную среду стимулирует секрецию ВБПР и способствует лучшему функциональному восстановлению после фокальной ишемии головного мозга. Таким образом, процессы пластичности головного мозга, вероятно, осуществляются под влиянием ВБПР и ТгкВ, что предполагает ключевую роль этих веществ в реабилитации после инсульта [38, 39, 52].

ББОТ и стресс

Помимо известной нейротрофической функции ВБПР, ряд исследований на человеке и животных также представляют предварительные данные о роли ВБПР в стрессовых и эмоциональных расстройствах [15, 17, 18]. Интересные данные имеются о взаимосвязи острого и хронического стресса и метаболизма ВБПР: 1) в исследованиях на экспериментальных животных уровень ВБПР снижался при хроническом стрессе [18, 19, 58], 2) уровень ВБПР в сыворотке крови пациентов снижен при стресс-ассоциированном большом депрессивном расстройстве [16, 17]. Основная система, осуществляющая

адаптацию организма к стрессу, представлена ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. Хронический стресс приводит к дисрегуляции в этой биологической системе, что влияет на уровень BDNF в лимбических структурах головного мозга экспериментальных животных, в сыворотке и плазме крови человека [15-19, 58]. В исследовании на крысах было показано, что острый и хронический стресс снижает уровень BDNF в зубчатом ядре и гиппокампе. Частично это снижение было опосредовано стресс-индуцированными глюкокортикоидами [58].

Интересно, что интенсивность упражнений влияет на гиппокампальный нейрогенез и экспрессию мPНК рецепторов BDNF и NMDA у здоровых крыс, указывая, что синаптическая пластичность может зависеть от интенсивности упражнений [59]. Гиперэкспрессия кортикостероидов, возникающая у крыс при стрессе, нарушала транскрипцию мPНК BDNF в гиппокампе, указывая, что повышенный уровень стресса, например при слишком высокой интенсивности физической реабилитации, может негативно влиять на функцию гиппокампа [60]. Mеханизмы влияния кортикостероидов на экспрессию BDNF, предположительно, связаны с глюкокортикоидными рецепторами ^P) в гиппокампе. TP взаимодействует с рецептором TrkB и влияет на высвобождение глута-мата, стимулируемого сигнальным каскадом BDNF. Aктивация взаимодействия TrkB-ГP может активировать сигнальный каскад BDNF-фосфолипаза С гамма и потенциировать высвобождение нейро-трансмиттеров, в то время как кортикостероиды негативно влияют на взаимодействие TrkB-ГP. В результате действия кортикостероидов нарушается функциональная активность BDNF и снижается BDNF-опосредованное высвобождение глутамата [8]. Более того, хроническое воздействие кортикостероидов может нарушать взаимодействие TrkB-ГP и транскрипцию мPНК BDNF, снижая, таким образом, уровень белка BDNF [60].

Заключение

Mожно сделать вывод о том, что при лечении различных заболеваний нервной системы важно учитывать влияние той или иной терапевтической тактики на уровень BDNF - основной фактор, ответственный за восстановление моторных и когнитивных функций после травматического, ишемического или дегенеративного повреждения головного мозга. Дальнейшие исследования необходимы для ответа на вопрос, является ли повышение уровня BDNF критерием эффективности и целью терапевтических и реабилитационных программ.

ЛИTЕPATУPA

1. Huang E.J., Reichardt L.F. Neurotrophins: roles in neuronal

development and function. Annu. Rev. Neurosci. 2001; 24:

677-736.

2. Roux P.P., Barker P.A. Neurotrophin signaling through the p75

neurotrophin receptor. Progr. Neurobiol. 2002; 67 (3): 203-33.

3. Murer M.G., Boissiere F., Yan Q., Hunot S., Villares J., Faucheux

В. et al. An immunohistochemical study of the distribution of brain derived neurotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimer's disease. Neuroscience. 1999; 88: 1015-32.

4. Ведунова М.В., Сахарнова Т.А., Митрошина Е.В., Мухина И.В. Антигипоксические свойства нейротрофического фактора головного мозга при моделировании гипоксии в диссоциированных культурах гиппокампа. Современные технологии в медицине. 2012; 4: 17-23.

5. Tanaka J., Horiike Y., Matsuzaki M., Miyazaki Т., Ellis-Davies

G.C., Kasai H. Protein synthesis and neurotrophin-dependent structural plasticity of single dendritic spines. Science. 2008; 319 (5870): 1683-7.

6. Madinier A., Bertrand N., Rodier M., Quirie A., Mossiat C., Pri-gent-Tessier A. et al. Ipsilateral versus contralateral spontaneous post-stroke neuroplastic changes: involvement of BDNF? Neuroscience. 2013; 231: 169-81.

7. Binder D.K., Scharfman H.E. Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004; 22: 123-31.

8. Shih P.C., Yang Y.R., Wang R.Y. Effects of exercise intensity on spatial memory performance and hippocampal syn-aptic plasticity in transient brain ischemic rats. PLoS One. 2013; 8(10). Available at: http://www.plosone.org/article/ info%3Adoi%2F 10.1371%2Fjournal.pone.0078163

9. Kim G., Kim E. the effects of antecedent exercise on motor function recovery and brain-derived neurotrophic factor expression after focal cerebral ischemia in rats. J. Phys. Ther. Sci. 2013; 25 (5): 553-6.

10. Yang J.L., Lin Y.T., Chuang P.C., Bohr V.A., Mattson M.P. BDNF and exercise enhance neuronal DNA repair by stimulating CREB-mediated production of apurinic/apyrimidinic endonucle-ase 1. Neuromol. Med. 2014; 16 (1): 161-74.

11. Ведунова М.В., Сахарнова Т.А., Митрошина Е.В., Мухина И.В. Изучение роли тирозинкиназного рецептора (TrkB) в реализации нейропротективного и антигипоксического действия нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) при моделировании нормобарической гипоксии in vitro. Биомедицинская радиоэлектроника. 2014; 4: 13-4.

12. Fujimura H., Altar C.A., Chen R.Y, Nakamura Т., Nakahashi Т., Kambayashi J. et al. Brain-derived neurotrophic factor is stored in human platelets and released by agonist stimulation. Thromb. Haemosts. 2002; 87: 728-34.

13. Casoli T., Giuli C., Balietti M., Giorgetti B., Solazzi M., Fattoretti P. Effect of cognitive training on the expression of brain-derived neurotrophic factor in lymphocytes of mild cognitive impairment patients. Rejuvenat. Res. 2014; 17 (2): 235-8.

14. Sartorius A., Hellweg R., Litzke J., Vogt M., Dormann C., Voll-mayr B. et al. Correlations and discrepancies between serum and brain tissue levels of neurotrophins after electroconvulsive treatment in rats. Pharmacopsychiatry. 2009; 42: 270-6.

15. Diniz B.S., Teixeira A.L., Talib L.L., Mendon^a V.A., Gattaz W.F., Forlenza O.V. Serum brain-derived neurotrophic factor level is reduced in antidepressant-free patients with late-life depression. World J. Biol. Psychiatry. 2010; 11 (3): 550-5.

16. Yoshida T., Ishikawa M., Niitsu T., Nakazato M., Watanabe

H., Shiraishi T. et al. Decreased serum levels of mature brain-derived neurotrophic factor (BDNF), but not its precursor proBDNF, in patients with major depressive disorder. PLoS One. 2012; 7(8). Available at: http://www.plosone.org/article/ info%3Adoi%2F 10.1371%2Fjournal.pone.0042676

17. Haghighi M., Salehi I., Erfani P., Jahangard L., Bajoghli H., Holsboer-Trachsler E. et al. Additional ECT increases BDNF-levels in patients suffering from major depressive disorders compared to patients treated with citalopram only. J. Psychiat. Res. 2013; 47 (7): 908-15.

18. Taliaz D., Nagaraj V., Haramati S., Chen A., Zangen A. Altered brain-derived neurotrophic factor expression in the ventral teg-mental area, but not in the hippocampus, is essential for antide-pressant-like effects of electroconvulsive therapy. Biol. Psychiatry. 2013; 74 (4): 305-12.

19. First M., Gil-Ad I., Taler M., Tarasenko I., Novak N., Weizman A. The effects of reboxetine treatment on depression-like behavior, brain neurotrophins, and ERK expression in rats exposed to chronic mild stress. J. Mol. Neurosci. 2013; 50 (1): 88-97.

20. Weickert C.S., Hyde T.M., Lipska B.K., Herman M.M., Weinberger D.R., Kleinman J.E. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2003; 8(6): 592-610.

21. Xiu M.H., Hui L., Dang Y.F., Hou T.D., Zhang C.X., Zheng Y.L. et al. Decreased serum BDNF levels in chronic institutionalized schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychotics. Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2009; 33 (8): 1508-12.

22. Buckley P.F., Pillai A., Evans D., Stirewalt E., Mahadik S. Brain derived neurotropic factor in first-episode psychosis. Schizophr. Res. 2007; 91 (1-3): 1-5.

23. Pillai A., Kale A., Joshi S., Naphade N., Raju M.S., Nasrallah H. et al. Decreased BDNF levels in CSF of drug-naive first-episode psychotic subjects: correlation with plasma BDNF and psycho-pathology. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010; 13 (4): 535-9.

24. Peng S., Wuu J., Mufson E.J., Fahnestock M. Precursor form of brain-derived neurotrophic factor and mature brain-derived neu-rotrophic factor are decreased in the pre-clinical stages of Alzheimer's disease. J. Neurochem. 2005; 93 (6): 1412-21.

25. Yasutake C., Kuroda K., Yanagawa T., Okamura T., Yoneda H. Serum BDNF, TNF-alpha and IL-1beta levels in dementia patients: comparison between Alzheimer's disease and vascular dementia. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2006; 256 (7): 402-6.

26. Yu H., Zhang Z., Shi Y., Bai F., Xie C., Qian Y. et al. Association study of the decreased serum BDNF concentrations in amnestic mild cognitive impairment and the Val66Met polymorphism in Chinese Han. J. Clin. Psychiatry. 2008; 69 (7): 1104-11.

27. Durany N., Michel T., Kurt J., Cruz-Sánchez F.F., Cervás-Navar-ro J., Riederer P. Brain-derived neurotrophic factor and neuro-trophin-3 levels in Alzheimer's disease brains. Int. J. Dev. Neurosci. 2000; 18 (8): 807-13.

28. Laske C., Stransky E., Leyhe T., Eschweiler G.W., Wittorf A., Richartz E. Stage-dependent BDNF serum concentrations in Alzheimer's disease. J. Neural Transm. 2006; 113 (9): 1217-24.

29. Parain K., Murer M.G., Yan Q., Faucheux B., Agid Y., Hirsch E. et al. Reduced expression of brain-derived neurotrophic factor protein in Parkinson's disease substantia nigra. Neuroreport. 1999; 10 (3): 557-61.

30. Scalzo P., Kümmer A., Bretas T.L., Cardoso F., Teixeira A.L. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with motor impairment in Parkinson's disease. J. Neurol. 2010; 257: 540-5.

31. Ziebell M., Khalid U., Klein A.B., Aznar S., Thomsen G., Jensen P. et al. Striatal dopamine transporter binding correlates with serum BDNF levels in patients with striatal dopaminergic neurodegeneration. Neurobiol. Aging. 2012; 33(2). Available at: http:// www.neurobiologyofaging.org/article/S0197-4580(10)00491-4/ abstract

32. Frazzitta G., Maestri R., Ghilardi M.F., Riboldazzi G., Perini M., Bertotti G. et al. Intensive rehabilitation increases BDNF serum levels in parkinsonian patients: a randomized study. Neuroreha-bil. Neural Repair. 2014; 28(2): 163-8.

33. Gunstad J., Benitez A., Smith J., Glickman E., Spitznagel M.B., Alexander T. et al. Serum brain-derived neurotrophic factor is associated with cognitive function in healthy older adults. J. Geriat. Psychiatry Neurol. 2008; 21 (3): 166-70.

34. Sarchielli P., Greco L., Stipa A., Floridi A., Gallai V. Brain-derived neurotrophic factor in patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2002; 132 (1-2): 180-8.

35. Castellano V., White L.J. Serum brain-derived neurotrophic factor response to aerobic exercise in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2008; 269(1-2): 85-91.

36. Nygren J., Kokaia M., Wieloch T. Decreased expression of brain-derived neurotrophic factor in BDNF(+/-) mice is associated with

enhanced recovery of motor performance and increased neuroblast number following experimental stroke. J. Neurosci. Res. 2006; 84(3): 626-31.

37. Green C.R., Corsi-Travali S., Neumeister A. The role of BDNF-TrkB signaling in the pathogenesis of PTSD. J. Depress. Anxiety. 2013; 2013(S4). Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4161201/

38. Ploughman M., Windle V., MacLellan C.L., White N., Doré J.J., corbett D. Brain-derived neurotrophic factor contributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats. Stroke. 2009; 40 (4): 1490-5.

39. MacLellan C.L., Keough M.B., Granter-Button S., Chernenko G.A., Butt S., Corbett D. A critical threshold of rehabilitation involving brain-derived neurotrophic factor is required for post-stroke recovery. Neurorehabil. Neural Repair. 2011; 25(5): 47783.

40. Mang C.S., Campbell K.L., Ross C.J., Boyd L.A. Promoting neu-roplasticity for motor rehabilitation after stroke: considering the effects of aerobic exercise and genetic variation on brain-derived neurotrophic factor. Phys. Ther. 2013; 93(12): 1707-16.

41. Dwivedi Y., Rizavi H.S., Pandey G.N. Antidepressants reverse corticosterone-mediated decrease in brain-derived neurotrophic factor expression: differential regulation of specific exons by antidepressants and corticosterone. Neuroscience. 2006; 139(3): 1017-29.

42. Carreno F.R., Frazer A. Activation of signaling pathways downstream of the brain-derived neurotrophic factor receptor, TrkB, in the rat brain by vagal nerve stimulation and antidepressant drugs. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014; 17(2): 247-58.

43. Gómez-Pinilla F., Ying Z., Roy R.R., Molteni R., Edgerton V.R. Voluntary exercise induces a BDNF-mediated mechanism that promotes neuroplasticity. J. Neurophysiol. 2002; 88(5): 218795.

44. Kawamoto Y., Nakamura S., Akiguchi I., Kimura J. Increased brain-derived neurotrophic factor-containing axons in the basal ganglia of patients with multiple system atrophy. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999; 58(7): 765-72.

45. Angelucci F., Spalletta G., di Iulio F., Ciaramella A., Salani F., Colantoni L. et al. Alzheimer's disease (AD) and Mild Cognitive Impairment (MCI) patients are characterized by increased BDNF serum levels. Curr. Alzheimer Res. 2010; 7(1): 15-20.

46. Komulainen P., Pedersen M., Hanninen T., Bruunsgaard H., Lak-ka T.A., Kivipelto M. et al. BDNF is a novel marker of cognitive function in ageing women: the DR's EXTRA Study. Neurobiol. Learn. Mem. 2008; 90(4): 596-603.

47. Gill R., Chang P.K., Prenosil G.A., Deane E.C., McKinney R.A. Blocking brain-derived neurotrophic factor inhibits injury-induced hyperexcitability of hippocampal CA3 neurons. Eur. J. Neurosci. 2013; 38(11): 3554-66.

48. Davies A.M., Thoenen H., Barde Y.A. The response of chick sensory neurons to brain-derived neurotrophic factor. J. Neurosci. 1986; 6(7): 1897-904.

49. Ji Y., Lu Y., Yang F., Shen W., Tang T.T., Feng L. et al. Acute and gradual increases in BDNF concentration elicit distinct signaling and functions in neurons. Nature Neurosci. 2010; 13: 302-9.

50. Schwyzer L., Mateos J.M., Abegg M., Rietschin L., Heeb L., Thompson S.M. et al. Physiological and morphological plasticity induced by chronic treatment with NT-3 or NT-4/5 in hippocam-pal slice cultures. Eur. J. Neurosci. 2002; 16(10): 1939-48.

51. Скворцова В.И., Евзельман М.А. Ишемический инсульт. Орел: Национальная ассоциация борьбы с инсультом. 2006.

52. Berretta A., Tzeng Y.C., Clarkson A.N. Post-stroke recovery: the role of activity-dependent release of brain-derived neurotrophic factor. Expert. Rev. Neurother. 2014; 14(11): 1335-44.

53. Цыган Н.В., Трашков А.П. Повреждение головного мозга и нейротрофические механизмы его защиты на модели острой церебральной гипоксии. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2013; 43 (3): 102-10.

54. Clarkson A.N., Overman J.J., Zhong S., Mueller R., Lynch G., Carmichael S.T. AMPA receptor-induced local brain-derived

neurotrophic factor signaling mediates motor recovery after stroke. J. Neurosci. 2011; 31(10): 3766-75.

55. Schabitz W.R., Sommer C., Zoder W., Kiessling M., Schwaninger M., Schwab S. Intravenous brain-derived neurotrophic factor reduces infarct size and counterregulates Bax and Bcl-2 expression after temporary focal cerebral ischemia. Stroke. 2000; 31(9): 2212-7.

56. Schabitz W.R., Steigleder T., Cooper-Kuhn C.M., Schwab S., Sommer C., Schneider A. et al. Intravenous brain-derived neu-rotrophic factor enhances poststroke sensorimotor recovery and stimulates neurogenesis. Stroke. 2007; 38(7): 2165-72.

57. Ada L., Dean C.M., Hall J.M., Bampton J., Crompton S. A treadmill and overground walking program improves walking in persons residing in the community after stroke: a placebo-controlled, randomized trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2003; 84(10): 1486-91.

58. Giese M., Unternaehrer E., Brand S., Calabrese P., Holsboer-Trachsler E., Eckert A. The interplay of stress and sleep impacts BDNF level. PLoS One. 2013; 8 (10). Available at: http:// www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal. pone.0076050

59. Soya H., Nakamura T., Deocaris C.C., Kimpara A., Iimura M., Fujikawa T. et al. BDNF induction with mild exercise in the rat hippocampus. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 358(4): 961-7.

60. Jacobsen J.P., Mork A. Chronic corticosterone decreases brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA and protein in the hippocampus, but not in the frontal cortex, of the rat. Brain Res. 2006; 1110: 221-5.

REFERENCES

1. Huang E.J., Reichardt L.F. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu. Rev. Neurosci. 2001; 24: 677736.

2. Roux P.P., Barker P.A. Neurotrophin signaling through the p75 neurotrophin receptor. Progr. Neurobiol. 2002; 67 (3): 203-33.

3. Murer M.G., Boissiere F., Yan Q., Hunot S., Villares J., Faucheux B. et al. An immunohistochemical study of the distribution of brain derived neurotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimer's disease. Neuroscience. 1999; 88: 1015-32.

4. Vedunova M.V., Sakharnova T.A., Mitroshina E.V., Mukhina I.V. Antihypoxic properties of the brain-derived neurotrophic factor in a model of hypoxia in dissociated hippocampus cultures. Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2012; 4: 17-23.

5. Tanaka J., Horiike Y., Matsuzaki M., Miyazaki T., Ellis-Davies G.C., Kasai H. Protein synthesis and neurotrophin-dependent structural plasticity of single dendritic spines. Science. 2008; 319 (5870): 1683-7.

6. Madinier A., Bertrand N., Rodier M., Quirie A., Mossiat C., Pri-gent-Tessier A. et al. Ipsilateral versus contralateral spontaneous post-stroke neuroplastic changes: involvement of BDNF? Neuroscience. 2013; 231: 169-81.

7. Binder D.K., Scharfman H.E. Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004; 22: 123-31.

8. Shih P.C., Yang Y.R., Wang R.Y. Effects of exercise intensity on spatial memory performance and hippocampal syn-aptic plasticity in transient brain ischemic rats. PLoS One. 2013; 8(10). Available at: http://www.plosone.org/article/ info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0078163

9. Kim G., Kim E. the effects of antecedent exercise on motor function recovery and brain-derived neurotrophic factor expression after focal cerebral ischemia in rats. J Phys. Ther. Sci. 2013; 25 (5): 553-6.

10. Yang J.L., Lin Y.T., Chuang P.C., Bohr V.A., Mattson M.P. BDNF and exercise enhance neuronal DNA repair by stimulating CREB-mediated production of apurinic/apyrimidinic endonucle-ase 1. Neuromol. Med. 2014; 16 (1): 161-74.

11. Vedunova M.V., Sakharnova T.A., Mitroshina E.V., Mukhina I.V. A study of the tyrosine kinase receptor

12. Fujimura H., Altar C.A., Chen R.Y, Nakamura T., Nakahashi T., Kambayashi J. et al. Brain-derived neurotrophic factor is stored in human platelets and released by agonist stimulation. Thromb. Haemosts. 2002; 87: 728-34.

13. Casoli T., Giuli C., Balietti M., Giorgetti B., Solazzi M., Fattoretti P. Effect of cognitive training on the expression of brain-derived neurotrophic factor in lymphocytes of mild cognitive impairment patients. Rejuvenat. Res. 2014; 17 (2): 235-8.

14. Sartorius A., Hellweg R., Litzke J., Vogt M., Dormann C., Voll-mayr B. et al. Correlations and discrepancies between serum and brain tissue levels of neurotrophins after electroconvulsive treatment in rats. Pharmacopsychiatry. 2009; 42: 270-6.

15. Diniz B.S., Teixeira A.L., Talib L.L., Mendon^a V.A., Gattaz W.F., Forlenza O.V. Serum brain-derived neurotrophic factor level is reduced in antidepressant-free patients with late-life depression. World J. Biol. Psychiatry. 2010; 11 (3): 550-5.

16. Yoshida T., Ishikawa M., Niitsu T., Nakazato M., Watanabe H., Shiraishi T. et al. Decreased serum levels of mature brain-derived neurotrophic factor (BDNF), but not its precursor proBDNF, in patients with major depressive disorder. PLoS One. 2012; 7(8). Available at: http://www.plosone.org/article/ info%3Adoi%2F 10.1371%2Fjournal.pone.0042676

17. Haghighi M., Salehi I., Erfani P., Jahangard L., Bajoghli H., Holsboer-Trachsler E. et al. Additional ECT increases BDNF-levels in patients suffering from major depressive disorders compared to patients treated with citalopram only. J. Psychiat. Res. 2013; 47 (7): 908-15.

18. Taliaz D., Nagaraj V., Haramati S., Chen A., Zangen A. Altered brain-derived neurotrophic factor expression in the ventral teg-mental area, but not in the hippocampus, is essential for antide-pressant-like effects of electroconvulsive therapy. Biol. Psychiatry. 2013; 74 (4): 305-12.

19. First M., Gil-Ad I., Taler M., Tarasenko I., Novak N., Weizman A. The effects of reboxetine treatment on depression-like behavior, brain neurotrophins, and ERK expression in rats exposed to chronic mild stress. J. Mol. Neurosci. 2013; 50 (1): 88-97.

20. Weickert C.S., Hyde T.M., Lipska B.K., Herman M.M., Weinberger D.R., Kleinman J.E. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2003; 8(6): 592-610.

21. Xiu M.H., Hui L., Dang Y.F., Hou T.D., Zhang C.X., Zheng Y.L. et al. Decreased serum BDNF levels in chronic institutionalized schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychotics. Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2009; 33 (8): 1508-12.

22. Buckley P.F., Pillai A., Evans D., Stirewalt E., Mahadik S. Brain derived neurotropic factor in first-episode psychosis. Schizophr. Res. 2007; 91 (1-3): 1-5.

23. Pillai A., Kale A., Joshi S., Naphade N., Raju M.S., Nasrallah H. et al. Decreased BDNF levels in CSF of drug-naive firstepisode psychotic subjects: correlation with plasma BDNF and psychopathology. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010; 13 (4): 535-9.

24. Peng S., Wuu J., Mufson E.J., Fahnestock M. Precursor form of brain-derived neurotrophic factor and mature brain-derived neu-rotrophic factor are decreased in the pre-clinical stages of Alzheimer's disease. J. Neurochem. 2005; 93 (6): 1412-21.

25. Yasutake C., Kuroda K., Yanagawa T., Okamura T., Yoneda H. Serum BDNF, TNF-alpha and IL-1beta levels in dementia patients: comparison between Alzheimer's disease and vascular dementia. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2006; 256 (7): 402-6.

26. Yu H., Zhang Z., Shi Y., Bai F., Xie C., Qian Y. et al. Association study of the decreased serum BDNF concentrations in amnestic

mild cognitive impairment and the Val66Met polymorphism in Chinese Han. J. Clin. Psychiatry. 2008; 69 (7): 1104-11.

27. Durany N., Michel Т., Kurt J., Cruz-Sánchez F.F., Cervás-Navar-ro J., Riederer P. Brain-derived neurotrophic factor and neuro-trophin-3 levels in Alzheimer's disease brains. Int. J. Dev. Neurosci. 2000; 18 (8): 807-13.

28. Laske C., Stransky E., Leyhe Т., Eschweiler G.W., Wittorf A., Richartz E. Stage-dependent BDNF serum concentrations in Alzheimer's disease. J. Neural Transm. 2006; 113 (9): 121724.

29. Parain K., Murer M.G., Yan Q., Faucheux B., Agid Y., Hirsch E. et al. Reduced expression of brain-derived neurotrophic factor protein in Parkinson's disease substantia nigra. Neuroreport. 1999; 10 (3): 557-61.

30. Scalzo P., Kümmer A., Bretas T.L., Cardoso F., Teixeira A.L. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with motor impairment in Parkinson's disease. J. Neurol. 2010; 257: 540-5.

31. Ziebell M., Khalid U., Klein A.B., Aznar S., Thomsen G., Jensen P. et al. Striatal dopamine transporter binding correlates with serum BDNF levels in patients with striatal dopaminergic neurodegeneration. Neurobiol. Aging. 2012; 33(2). Available at: http:// www.neurobiologyofaging.org/article/S0197 4580(10) 00491-4/ abstract

32. Frazzitta G., Maestri R., Ghilardi M.F., Riboldazzi G., Perini M., Bertotti G. et al. Intensive rehabilitation increases BDNF serum levels in parkinsonian patients: a randomized study. Neuroreha-bil. Neural Repair. 2014; 28(2): 163-8.

33. Gunstad J., Benitez A., Smith J., Glickman E., Spitznagel M.B., Alexander T. et al. Serum brain-derived neurotrophic factor is associated with cognitive function in healthy older adults. J. Geriat. Psychiatry Neurol. 2008; 21 (3): 166-70.

34. Sarchielli P., Greco L., Stipa A., Floridi A., Gallai V. Brain-derived neurotrophic factor in patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2002; 132 (1-2): 180-8.

35. Castellano V., White L.J. Serum brain-derived neurotrophic factor response to aerobic exercise in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2008; 269(1-2): 85-91.

36. Nygren J., Kokaia M., Wieloch T. Decreased expression of brain-derived neurotrophic factor in BDNF(+/-) mice is associated with enhanced recovery of motor performance and increased neuroblast number following experimental stroke. J. Neurosci. Res. 2006; 84(3): 626-31.

37. Green C.R., Corsi-Travali S., Neumeister A. The role of BDNF-TrkB signaling in the pathogenesis of PTSD. J. Depress. Anxiety. 2013; 2013(S4). Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4161201/

38. Ploughman M., Windle V., MacLellan C.L., White N., Doré J.J., Corbett D. Brain-derived neurotrophic factor contributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats. Stroke. 2009; 40 (4): 1490-5.

39. MacLellan C.L., Keough M.B., Granter-Button S., Chernenko G.A., Butt S., Corbett D. A critical threshold of rehabilitation involving brain-derived neurotrophic factor is required for poststroke recovery. Neurorehabil. Neural Repair. 2011; 25(5): 477-83.

40. Mang C.S., Campbell K.L., Ross C.J., Boyd L.A. Promoting neu-roplasticity for motor rehabilitation after stroke: considering the effects of aerobic exercise and genetic variation on brain-derived neurotrophic factor. Phys. Ther. 2013; 93(12): 1707-16.

41. Dwivedi Y., Rizavi H.S., Pandey G.N. Antidepressants reverse corticosterone-mediated decrease in brain-derived neurotrophic factor expression: differential regulation of specific exons by antidepressants and corticosterone. Neuroscience. 2006; 139(3): 1017-29.

42. Carreno F.R., Frazer A. Activation of signaling pathways downstream of the brain-derived neurotrophic factor receptor, TrkB, in the rat brain by vagal nerve stimulation and antide-pressant drugs. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014; 17(2): 247-58.

43. Gömez-Pinilla F., Ying Z., Roy RR., Molteni R., Edgerton V.R. Voluntary exercise induces a BDNF-mediated mechanism that promotes neuroplasticity. J. Neurophysiol. 2002; 88(5): 2187-95.

44. Kawamoto Y., Nakamura S., Akiguchi I., Kimura J. Increased brain-derived neurotrophic factor-containing axons in the basal ganglia of patients with multiple system atrophy. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999; 58(7): 765-72.

45. Angelucci F., Spalletta G., di Iulio F., Ciaramella A., Salani F., Colantoni L. et al. Alzheimer's disease (AD) and Mild Cognitive Impairment (McI) patients are characterized by increased BDNF serum levels. Curr. Alzheimer Res. 2010; 7(1): 15-20.

46. Komulainen P., Pedersen M., Hänninen T., Bruunsgaard H., Lak-ka T.A., Kivipelto M. et al. BDNF is a novel marker of cognitive function in ageing women: the DR's EXTRA Study. Neurobiol. Learn. Mem. 2008; 90(4): 596-603.

47. Gill R., Chang P.K., Prenosil G.A., Deane E.C., McKinney R.A. Blocking brain-derived neurotrophic factor inhibits injury-induced hyperexcitability of hippocampal CA3 neurons. Eur. J. Neurosci. 2013; 38(11): 3554-66.

48. Davies A.M., Thoenen H., Barde Y.A. The response of chick sensory neurons to brain-derived neurotrophic factor. J. Neurosci. 1986; 6(7): 1897-904.

49. Ji Y., Lu Y., Yang F., Shen W., Tang T.T., Feng L. et al. Acute and gradual increases in BDNF concentration elicit distinct signaling and functions in neurons. Nature Neurosci. 2010; 13: 302-9.

50. Schwyzer L., Mateos J.M., Abegg M., Rietschin L., Heeb L., Thompson S.M. et al. Physiological and morphological plasticity induced by chronic treatment with NT-3 or NT-4/5 in hippocampal slice cultures. Eur. J. Neurosci. 2002; 16(10): 1939-48.

51. Skvortsova V.I., Evzel'man M.A. Ischemic stroke. [Ishemicheskiy insult]. Orel: Nats. assotsiatsiya bor'by s insul'tom; 2006.

52. Berretta A., Tzeng Y.C., Clarkson A.N. Post-stroke recovery: the role of activity-dependent release of brain-derived neurotrophic factor. Expert. Rev. Neurother. 2014; 14(11): 1335-44.

53. Tsygan N.V., Trashkov A.P. Brain damage and neurotrophic mechanisms of its protection in a model of acute cerebral hypoxia. VestnikRossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii. 2013; 43

54. Clarkson A.N., Overman J.J., Zhong S., Mueller R., Lynch G., Carmichael S.T. AMPA receptor-induced local brain-derived neurotrophic factor signaling mediates motor recovery after stroke. J. Neurosci. 2011; 31(10): 3766-75.

55. Schäbitz W.R., Sommer C., Zoder W., Kiessling M., Schwaninger M., Schwab S. Intravenous brain-derived neurotrophic factor reduces infarct size and counterregulates Bax and Bcl-2 expression after temporary focal cerebral ischemia. Stroke. 2000; 31(9): 2212-7.

56. Schäbitz W.R., Steigleder T., Cooper-Kuhn C.M., Schwab S., Sommer C., Schneider A. et al. Intravenous brain-derived neu-rotrophic factor enhances poststroke sensorimotor recovery and stimulates neurogenesis. Stroke. 2007; 38(7): 2165-72.

57. Ada L., Dean C.M., Hall J.M., Bampton J., Crompton S. A treadmill and overground walking program improves walking in persons residing in the community after stroke: a placebo-controlled, randomized trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2003; 84(10): 1486-91.

58. Giese M., Unternaehrer E., Brand S., Calabrese P., Holsboer-Trachsler E., Eckert A. The interplay of stress and sleep impacts BDNF level. PLoS One. 2013; 8 (10). Available at: http:// www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal. pone.0076050

59. Soya H., Nakamura T., Deocaris C.C., Kimpara A., Iimura M., Fujikawa T. et al. BDNF induction with mild exercise in the rat hippocampus. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 358(4): 961-7.

60. Jacobsen J.P., Mork A. Chronic corticosterone decreases brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA and protein in the hippocampus, but not in the frontal cortex, of the rat. Brain Res. 2006; 1110: 221-5.