Варфарин: место в современной антикоагулянтной терапии

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ВАРФАРИН: МЕСТО В СОВРЕМЕННОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ

Н.А. НОВИКОВА, д.м.н., профессор, А.Н. ВОЛОВЧЕНКО

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Фибрилляция предсердий является наиболее частым кардиальным источником системной эмболии и кардиоэмболического инсульта. Антикоагулянты рекомендованы для предотвращения инсульта у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Варфарин уменьшает риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий приблизительно на две трети. В течение последних лет все большее распространение получают новые пероральные антикоагулянты. Но, несмотря на это, остается ряд клинических ситуаций, когда единственно возможным антикоагулянтом является варфарин.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фибрилляция предсердий, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан,

шкала SAMe-TT2R2

С внедрением в клиническую практику новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) (дабигатрана этексилата, рива-роксабана и апиксабана) позиции варфарина в качестве, по сути, единственного перораль-ного антикоагулянта значительно изменились.

Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий от 2012 г., рекомендациям Канадского общества кардиологов (Canadian Cardiovascular Society) от 2012 г., рекомендациям Американской ассоциации сердца и Американского общества кардиологов (American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, AHA/ACC/HRS) от 2014 г., дабигатрана этекси-лат, ривароксабан и апиксабан являются препаратами выбора для профилактики тромбо-эмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), и в большинстве случаев целесообразно приме-

нение именно новых пероральных антикоагулянтов, нежели прием традиционных антагонистов витамина K [1—3]. Аналогичные данные приведены и в российских национальных рекомендациях по диагностике и лечению ФП [4]. За годы после выхода рекомендаций опубликовано множество работ, в т. ч. субанализов исследований RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, по результатам которых продолжают расширяться возможные показания для использования новых пероральных антикоагулянтов.

Однако остается ряд ситуаций, когда терапия варфарином является предпочтительной. В первую очередь нужно отметить, что НОАК зарегистрированы к применению при фибрилляции предсердий неклапанной этиологии. При клапанной ФП, под которой в последних рекомендациях ESC подразумевается ФП при выраженных митральных пороках (преимущественно при митральном стенозе) и протезированных клапанах сердца [5], по-прежнему показан прием варфарина под кон-

тролем международного нормализованного отношения (МНО). Другим показанием к приему варфарина являются собственно протезированные клапаны сердца. Применение НОАК у таких пациентов может быть небезопасным. В частности, исследование дабигатрана у пациентов с механическими протезами клапанов сердца (исследование RE-ALIGN) было приостановлено досрочно в связи с более высокой частотой тромбоэмболических осложнений и больших кровотечений, чем при терапии варфарином, в обеих группах пациентов (начало терапии сразу после имплантации клапана и через 3 мес. после операции) [6]. Приводятся сообщения о развитии тромбов на протезированном клапане сразу после перехода с варфарина на дабигатран. Это небольшое исследование, хотя не является окончательным, предполагает, что дабигатран не является эффективным для пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Терапия вар-фарином показана в течение 3 мес. после установки биопротеза аортального, митрального и трехстворчатого клапанов и на протяжении всей жизни после установки механических протезов [37]. Целевое МНО в последнем случае определяется тромбогенностью протеза и факторами риска у конкретного пациента (замена митрального или трикуспидального клапана, тромбоэмболии в анамнезе, митральный стеноз любой степени, ФП и фракция выброса левого желудочка <35%) [7].

У четверти больных с ФП имеют место другие пороки клапанов сердца: недостаточность митрального, трикуспидального, аортального клапанов, аортальный стеноз. В исследовании ROCKET-AF 14% пациентов имели клинически значимые поражения клапанов сердца, а в исследовании ARISTOTLE - 26% [8, 9].

В обоих исследованиях эффект применения НОАК был сходен с эффектом терапии варфа-рином, но терапия ривароксабаном приводила

к более высокому риску кровотечения, чем терапия варфарином [8]. В исследовании ARISTOTLE на фоне терапии апиксабаном частота кровотечения была ниже [9]. Пациенты в приведенных исследованиях отличались по возрасту, риску тромбоэмболических осложнений, наличию инсульта или системных эмболий в анамнезе. Таким образом, пациентам с клапанной ФП в настоящее время показано назначение только антагонистов витамина К. Термин «клапанная фибрилляция» предсердий должен применяться при умеренном или тяжелом митральным стенозе или механических протезах клапанов [37].

У пациентов с неклапанной ФП применение варфарина оправданно при высокой степени приверженности лечению и хорошем контроле МНО, переход на НОАК таким больным не рекомендуется. К сожалению, адекватный лабораторный контроль МНО в нашей стране представляет собой проблему, однако в последнее время все большее распространение получают устройства для самостоятельного контроля свертываемости крови на фоне терапии варфарином, в частности, портативный коагулометр Coaguchek.

Пациенты с хорошо контролируемой интенсивностью антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К (время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне > 70%) имеют низкий риск тромбоэмболии и кровотечения [10—12]. Европейским обществом кардиологов рекомендовано нахождение МНО в терапевтическом диапазоне > 70% времени для полноценной антикоагулянтной терапии [13]. В рандомизированных исследованиях эффект НОАК по сравнению с таковым варфари-на для профилактики инсульта и риска кровотечения сохранялся независимо от времени нахождения пациентов в терапевтическом диапазоне, и явное снижение относительного риска внутричерепных кровоизлияний при

ТАБЛИЦА 1. Сравнение НОАК и варфарина в зависимости от TTR в профилактике инсульта и системных эмболий

TTR < 66% TTR » 66%

Дабигатран 150 мг х 2 р/сут 0,54

Дабигатран 110 мг х 2 р/сут 0,91

Ривароксабан 20 мг х 1 р/сут 0,81

Апиксабан 5 мг х 2 р/сут 0,79

применении НОАК по сравнению с таковым антагонистов витамина К сохранялось, хотя достоверность различий нивелировалась (табл. 1, 2). Мета-анализ исследований НОАК показал выраженное снижение частоты больших кровотечений на фоне терапии НОАК в сравнении с таковой на фоне приема варфарина при неадекватном контроле МНО (время нахождения пациентов в терапевтическом диапазоне < 66%) (ОР 0,69, 95% ДИ 0,59-0,81 против 0,93, 0,76— 1,13; р = 0,022) [14].

Для оценки вероятности достижения оптимальной антикоагуляции при терапии антагонистами витамина К была разработана шкала SAMe-TT2R2: женский пол, возраст < 60 лет, наличие в анамнезе сопутствующих заболеваний (наличие как минимум 2-х из сопутствующих заболеваний: артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), атеросклероз периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инсульт, заболевания легких, болезни почек или печени), терапия препаратами, взаимодействующими с варфарином (например, амиодарон), курение > 2 лет, раса (не европеоидная раса). При наличии < 2 баллов вероят-

ность поддержания МНО в терапевтическом диапазоне >65-70% достаточно велика и терапия антагонистом витамина К окажется безопасной и эффективной (рис. 1) [15-17].

Эффективность применения антагонистов витамина К у пациентов со стабильной ИБС бесспорно доказана, в то время

как применение НОАК менее изучено у данной группы больных. Субанализ основных исследований НОАК показал, что в группах пациентов, получавших монотерапию антагонистом витамина К и монотерапию НОАК, частота острых коронарных событий была очень небольшой (около 1,5% в год). Естественно, что субанализ представляет собой слабые доказательства, и требуются большие рандомизированные исследования для выбора оптимальной терапии у пациентов со стабильной ИБС и неклапанной ФП. В настоящее время допускается назначение НОАК как при стабильной ИБС, так и при острых коронарных синдромах (ОКС), стентировании коронарных артерий.

В рандомизированное клиническое исследование оптимальной антитромботической и антикоагулянтной терапии у пациентов, которым проводится стентирование коронарных артерий (The What is the Optimal Antiplatelet

ТАБЛИЦА 2. Частота кровотечения на фоне терапии НОАК и варфарина в зависимости от TTR

TTR < 66% TTR » 66%

Дабигатран 150 мгх 2 р/сут 0,76

Дабигатран 110 мг х 2 р/сут 0,74

Ривароксабан 20 мг х 1 р/сут 0,92

Апиксабан 5 мгх 2 р/сут 0,57

and Anticoagulant Therapy in Patients With Oral Anticoagulation and Coronary Stenting (WOEST) trial), было включено 573 больных со стабильной ИБС. Применение клопидогрела в сочетании с пероральными антикоагулянтами не приводило к повышению частоты тромбозов и тромбоэмболий (ИМ, инсульт, процедура рева-скуляризации и тромбоз стента) (ОР 0,60, ДИ 0,38—0,94, p = 0,025), по сравнению с таковой на фоне тройной антитромботической терапии. При этом при одновременном применении аспирина, клопидогрела и варфарина частота кровотечений была закономерно больше, чем при двойной антитромботической терапии [18]. Исследование ISAR-TRIPLE было пер-

вым, в ходе выполнения которого пытались определить оптимальную продолжительность приема клопидогрела после имплантации стентов с лекарственным покрытием больным, имеющим показания к применению перораль-ных антикоагулянтов. Результатом исследования является получение данных об отсутствии преимуществ применения трехкомпонентной терапии в течение 6 нед. по сравнению с ее использованием в течение 6 мес. по влиянию на основной комбинированный показатель общей смертности, частоты развития ИМ, системных тромбоэмболий, инсульта или тяжелого кровотечения по классификации Т1М1 [19]. По данным метаанализа 10 исследований с

РИСУНОК 1. Выбор антикоагулянтной терапии с учетом шкалы SAMe-TT2R2

По GD Gregory, GYH Lip, DA Lane. JAMA. 2015; 313(19): 1950-1962.

участием 1 349 пациентов, риск больших кровотечений возрастает с 2,2% в течение 1-го мес. тройной антитромботической терапии до 4—12% в течение 1 года такого лечения, т. е. частота кровотечений тем больше, чем больше продолжительность антитромботической терапии [20]. Следовательно, одним из ключевых моментов в снижении риска кровотечений является сокращение сроков тройной антитромбо-тической терапии во всех возможных случаях. В целом считается, что у пациентов, которым показана длительная антикоагулянтная терапия, при выполнении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) применение стентов с лекарственным покрытием в большинстве случаев неоправданно, т. к. пользу от снижения риска рестеноза перевешивает увеличение риска кровотечений. В связи с этим у таких больных более рациональна имплантация стентов без лекарственного покрытия либо стентов нового поколения, что позволяет отказаться от длительной тройной антитромботической терапии [21, 22]. В настоящее время продолжаются исследования, благодаря которым мы получим новые данные о применении варфари-на и НОАК в сочетании с аспирином и клопи-догрелом (REDUAL-PCI для дабигатрана, PIO-NEER-AF-PCI для ривароксабана, AUGUSTUS для апиксабана). В 2014 г. опубликован европейский консенсус по лечению пациентов, нуждающихся в тройной антитромботической терапии [23].

Также необходимо помнить и о показаниях к приему варфарина при остром ИМ, а именно при высоком риске тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, внутрисердечном тромбозе, эпизодах тромбо-эмболий в большом и малом кругах кровообращения.

Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск как тромбоэмболических осложнений, так и кровотечений. Назначение

высоких доз НОАК пациентам со сниженным клиренсом креатинина (КК) может значительно повышать риск кровотечений. Дабигатран имеет самый высокий почечный клиренс — около 80% [24]. Почечный клиренс апиксабана и ривароксабана составляет, соответственно, 27% и 36% [25, 26]. Пациенты с КК < 30 мл/мин исключались из исследований RE-LY и ROCK-ET-AF, из исследования ARISTOTLE исключались пациенты с КК < 25 мл/мин или креати-нином плазмы > 2,5 мг/дл. Доза дабигатрана в исследовании RE-LY составляла 150 мг и 110 мг 2 р/сут без учета скорости клубочковой фильтрации (СКФ). FDA на основе фармакоки-нетического моделирования одобрило дозу дабигатрана 75 мг 2 р/сут для пациентов с КК от 15 до 30 мл/мин [27, 28], однако в исследованиях данную дозу не оценивали, и в настоящее время ни в Европе, ни в России данная доза не зарегистрирована. Таким образом, больным с тяжелой почечной недостаточностью, СКФ < 30 мл/мин в связи с отсутствием клинических данных в этой популяции пациентов терапия НОАК противопоказана [29]. В случае проведения процедуры или операции с высоким риском кровотечения пациенты с выраженной почечной недостаточностью, принимающие НОАК, так же как и принимающие варфарин, требуют более долгого срока отмены терапии [18]. Еще одним недостатком НО-АК может являться отсутствие количественного анализа, который позволяет подобрать необходимую дозу препарата и оценить степень и эффективность антикоагуляции, а также оценить приверженность пациентов терапии [30, 31]. Вследствие короткого периода полураспада НОАК происходит быстрое снижение антикоагулянтной активности, в отличие от варфарина, что может значительно повышать риск развития инсульта и других тромбоэмбо-лических осложнений при нарушении больным режима приема, пропуске следующей до-

www.warfarin.ru

BAROAPMH НИКОМЕД

Варфарин i,5 мг ЖУ^ •

Сокращённая информация по применению

Тарщик название: ВАРФАРИН НИКОМЕД ИНН: Ваэфадкк Лекарственная форма: iабпшкл 2.5 vi Показания к применению: лечение и профилактика тромбозов и эм&шшй кровеносных сосудов: острою и рецидивирукицего венозного тро'/зда. эмбслж лёгочной артерии: вюричная профилактика инфаркта миокарда и профилактика "ромбоэмбопических осложнении после инфаркта миокарда; профилактика тромбозибопических осложнений у пациентов г фибрилляцией предсердии поражениями сердечных клапанов ипи с гротезированнымн «палачами сердца; лечение и профи-г аника греходв.1,ихи1иемическиха1ак и инсультов профилактика послеоперационных тромбозов. Способ применения и дозы: Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно водной тоже время Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Противопоказания установленнап или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам преларата, острое ярезотечениг беременность, •яжёпые зайопеаанив лвчвни ипи почек, острый ДВС-синдаом. дефицит белков С и S громбоцигопениа пациенты с высоким риском кровотечений, включав пациентов с геморрагическими расстройствами варикозным расширанивм вен пищевода ачевризмой артерии, пюмбальной пункцией, язвенной бапезньк: хвпудка и 12-перстнри кишки, с тяжёлыми ранами, бактериальны* эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием. Наиболее частые побочные аффекты: очень часто: кровоточивость sacio: гилерчувствительность. повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения, рвота, тошнота, диарея Полный перечень побочных аффектов содержится в инструкции по медицинскому применению. Особые увазанис лигарадиа. гипергирею, декомпвнсировагная сердечная недостаточность алкоголизм с сопутствующими поражениями печени могут усиливать действие варфарина Гри гипотиреозе эффект варфарин: макет быть снижен. В случае почечной недостаточности ипи нефротическогс синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме краен, которая в зависимости от сопутствуюлих заболевании может приводить как к усилению, гак и к снижению эффекта. В случая умеренной печёночной недостаточности аффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное монигорирование уровня MHQ. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы. синдромом -пикозо-гапактозиой нальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы Печение пациентов пожилого яозрас-а должно проводиться с особыми предосторожностями т к синтез факторов свёртьвания и Гйчанс-чныи метабвпизи у таких пациентов г.н/жзйтср. «егадлтмв чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина Полна* информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.

• Калькулятор CHA2DS2-VASс on-line

• Калькулятор HAS-BLED on-line

• Калькулятор расчёта дозы Варфарина on-line

• Вопросы - ответы специалиста

• Рекомендации по ведению пациентов, принимающих Варфарин

• Анонсы антитромботических школ компании «Такеда»

От0-Такел8фармэсмотикэлс"-119043, Москьа.уп .ftjHÍW, г.стр 1 т +7с*95>9335&11 ф: +7(49М SOfrWÍS

mvw takeda ерп ru, www.warfarin.rii

варфарин Никомед per. уд. № П Н(1134Б9.'01 Лага выпуска рекламы апрель 301В

зы препарата [30]. До последнего времени у НОАК не существовало специфических антидотов, однако в настоящее время FDA зарегистрировало первый антидот для дабигатрана этексилата — идаруцизумаб (Праксбайнд) [31], также проходит III фазу клинических испытаний антидот ривароксабана — Аднексанет [32]. Однако в России до настоящего времени нет доступных антидотов для НОАК. Опубликованное в 2013 г. практическое руководство European Heart Rhythm Association по использованию НОАК у пациентов с опасными для жизни кровотечениями на фоне терапии НО-АК рекомендует назначение концентрата протромбинового комплекса или активированного концентрата протромбинового комплекса [33].

Одним из немаловажных преимуществ вар-фарина перед НОАК является экономическая составляющая. В настоящее время применение

НОАК приводит к большим затратам, даже несмотря на расходы на регулярный лабораторный контроль варфарина [34].

Итак, в настоящее время, несмотря на широкое внедрение в клиническую практику НОАК, таких как дабигатрана этексилат, риварокса-бан и апиксабан, сохраняются показания для применения традиционного антикоагулянта варфарина. К таким показаниям относятся наличие протезированных клапанов сердца, ФП при выраженных митральных пороках и протезированных клапанах сердца, ФП в сочетании с ИБС в виде ОКС и/или при необходимости ЧКВ, ФП у пациентов с тяжелым и терминальным поражением почек. Также применение варфарина целесообразно при хорошем контроле МНО и высокой приверженности лечению у пациентов, которые уже получают данный препарат.

ИСТОЧНИКИ

1. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European Heart Journal, 2012, 33: 2719-2747.

2. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA et al; Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol, 2012 Mar-Apr, 28(2): 125-36.

3. January CT, Wann ST, Alpert JS et al. 2014

AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society: Executive summary. JACC, 2014: DOI:10.1016/j.jacc.2014.03.021.

4. Сулимов ВА и коллектив авторов. Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012.

5. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European Heart Journal, 2012, 33: 2719-2747.

6. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. The New England Journal of Medicine, 2013, 369(13): 1206-1214.

7. Joint Task Force on the Management of Valvular Heart

Disease of the European Society of Cardiology (ESC), European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS), Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J, 2012, 33: 2451-2496.

8. Breithardt G, Baumgartner H, Berkowitz SD, Hellkamp AS, Piccini JP, Stevens SR, Lokhnygina Y, Patel MR, Halperin JL, Singer DE, Hankey GJ, Hacke W, Becker

RC, Nessel CC, Mahaffey KW, Fox KA, Califf RM, ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Clinical characteristics and outcomes with rivaroxa-ban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial. Eur HeartJ, 2014, 35: 3377-3385.

9. Avezum A, Lopes RD, Schulte PJ, Lanas F, Gersh BJ,

Hanna M, Pais P, Erol C, Diaz R, Bahit MC, Bartunek J, De Caterina R, Goto S, Ruzyllo W, Zhu J, Granger CB, Alexander JH. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: findings from the ARISTOTLE trial. Circulation, 2015, 132: 624-632.

10. Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts N, Hollowell J, Glasziou P, Bankhead C, Xu Y. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2008, 1: 84-91.

11. Gallego P, Roldan V, Marin F, Romera M, Valdes M, Vicente V, Lip GY. Cessation of oral anticoagulation in relation to mortality and the risk of thrombotic events in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost, 2013, 110: 1189-1198.

12. Sjogren V, Grzymala-Lubanski B, Renlund H, Friberg L, Lip GY, Svensson PJ, Sjalander A. Safety and efficacy of well managed warfarin. A report from the Swedish quality register Auricula. Thromb Haemost, 2015, 113: 1370-1377.

13. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, Baigent C, Huber K, Jespersen J, Kristensen SD, Lip GY, Morais J, Rasmussen LH, Siegbahn A, Verheugt FW, Weitz JI. Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost, 2013, 110: 1087-1107.

14. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383: 955-962.

15. Gallego P, Roldan V, Marin F, Galvez J, Valdes M, Vicente V, Lip GY. SAMe-TT2R2 score, time in therapeutic range, and outcomes in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Am J Med, 2014, 127: 1083-1088.

16. Lip GY, Haguenoer K, Saint-Etienne C, Fauchier L. Relationship of the SAMeTT(2)R(2) score to poor-

quality anticoagulation, stroke, clinically relevant bleeding, and mortality in patients with atrial fibrillation. Chest, 2014, 146: 719-726.

17. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GY. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT(2)R(2) score. Chest, 2013, 144: 15551563.

18. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381: 1107-15.

19. Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation: The ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65: 1619-1629.

20. Paikin JS, Wright DS, Crowther MA, Mehta SR, Eikelboom JW. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents. Circulation, 2010, 121: 2067-2070.

21. Lip GY, Huber K, Andreotti F, et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary — Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J, 2010, 31: 13111318.

22. Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB et al. Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting: a North American perspective: executive summary. Circ Cardiovasc Interv, 2011, 4: 522-534.

23. Lip GY, Windecker S, Huber K, Kirchhof P, Marin F, Ten Berg JM, Haeusler KG, Boriani G, Capodanno D, Gilard M, Zeymer U, Lane D, Document R, Storey RF, Bueno H, Collet JP, Fauchier L, Halvorsen S, Lettino M, Morais J, Mueller C, Potpara TS, Rasmussen LH, Rubboli A, Tamargo J, Valgimigli M, Zamorano JL. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European

Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J, 2014, 35: 3155-3179.

24. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and toler-ability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol, 2007, 64(3): 292-303.

25. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, Pinto D, Chen S, Bonacorsi S, Wong PC, Zhang D. Apixaban metabolism and phar-macokinetics after oral administration to humans. Drug metab dispos: biol fate chem., 2009, 37(1): 74-81.

26. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, Mueck W, Lang D. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab Dispos, 2009, 37(5): 1056-1064.

27. Hariharan S, Madabushi R. Clinical pharmacology basis of deriving dosing recommendations for dabiga-tran in patients with severe renal impairment. J Clin Pharmacol, 2012, 52(1 Suppl): 119S-125S.

28. Lehr T, Haertter S, Liesenfeld KH, Staab A, Clemens A, Reilly PA, Friedman J. Dabigatran etexilate in atri-al fibrillation patients with severe renal impairment: dose identification using pharmacokinetic modeling and simulation. J Clin Pharmacol., 2012, 52(9): 1373-1378.

29. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society Circulation, 2014, 130(23): 2071-104.

30. Bauer KA. Pros and cons of new oral anticoagulants. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013, 2013: 464-70.

31. Dugi K. US FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa (dabigatran etexilate) specific Investigational Antidote [Boehringer-Ingelheim press release]. Ingelheim, Germany, 2014.

32. Portola-Pharmaceuticals. Andexanet alpha: FXa inhibitor antidote: Portola Pharmaceuticals, 2014.

33. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J, 2013, 34(27): 2094-106.

34. Albert NM. Use of novel anticoagulants for patients with atrial fibrillation: systematic review and clinical implications. Heart Lung, 2014, 43: 48-59.

35. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2015, 17: 1467-1507.

58 ATEPOTPOME03 0 1-2016 0 СПЕЦHАiïHЗHРОВАННbIÏÏ MEfl^HHCKHÏÏ «yPHAÏÏ