Клинико-экономический анализ применения препарата пембролизумаб при нерезектабельной и метастатической меланоме по сравнению с таргетной терапией

Клинико-экономический анализ применения препарата пембролизумаб

при нерезектабельной и метастатической меланоме по сравнению с таргетной терапией

Косолапов Е.Г.1, Коченков Ф.С.1, Зырянов С.К.2, Гладков О.А.3

1 — Независимая исследовательская компания «Разумный выбор», г. Москва

2 — ФГАУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва

3 — Медицинский центр «Эвимед», г. Челябинск

Резюме. Введение. К современным методам терапии нерезектабельной и метастатической меланомы можно отнести применение таргетных препаратов для пациентов с BRAF-мутациями. В настоящее время в России стал доступен препарат из нового перспективного класса иммуноонкологических препаратов — пембролизумаб. Цель. Оценка клинико-экономической эффективности применения препарата пембролизумаб при лечении нерезектабельной и метастатической меланомы по сравнению с таргетными препаратами в условиях российского здравоохранения. Материалы и методы. Разработана Марковская модель, включающая состояния «без про-грессирования», «после прогрессирования» и «смерть», продолжительность одного марковского цикла — 1 месяц, горизонт моделирования — 5 лет. Вероятности переходов между состояниями описывали математическими формулами, полученными в результате оцифровки и аппроксимации кривых выживаемости Каплана—Майера (ККМ), которые были получены в рандомизированных клинических исследованиях KEYNOTE-006, COMBI-v и COMBI-d. Анализировали прямые медицинские затраты, включая затраты на лекарственные препараты, лечение нежелательных явлений, терапию второй линии после прогрессирования заболевания и паллиативную помощь. Не учитывали затраты, связанные с лабораторно-диагностическими процедурами и посещением врача. Источниками информации служили средневзвешенные цены лекарственных препаратов, указанные при проведении государственных закупок за 2016 г. (цена препарата пембролизумаб предоставлена компанией-производителем), программа государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи гражданам РФ на 2016 год, федеральные коэффициенты относительной затратоёмкости по клинико-статистическим группам. Критерием эффективности для анализа «затраты—эффективность» являлось среднее количество сохранённых месяцев жизни пациента. Результаты. Рассчитанное с помощью разработанной модели среднее количество сохраненных месяцев жизни пациента составило 30, 23, 24 и 30 месяцев при применении пембролизумаба, вемурафениба, дабрафениба и комбинации дабрафениб + траметиниб соответственно. Таким образом, пембролизумаб так же эффективен, как комбинация дабрафениб+траметиниб и более эффективен, чем монотерапия таргетными препаратами (дабрафениб или вемурафениб). Сумма прямых медицинских затрат в среднем на одного пациента за 5 лет составила примерно 4,06, 5,53, 5,91 и 15,72 млн руб. при применении пембролизумаба, дабрафениба, вемурафениба и комбинации дабрафениб+траметиниб соответственно. Экономия бюджета системы здравоохранения при применении пембролизумаба вместо дабрафениба, вемурафениба и комбинации дабрафениб+тра-метиниб может составить 26, 31 и 74% соответственно. Заключение. Пембролизумаб является рациональным и экономически обоснованным выбором терапии нерезектабельной и метастатической меланомы, так как приводит к экономии затрат при увеличении общей выживаемости (ОВ).

Ключевые слова: пембролизумаб, клинико-экономический анализ, фармакоэкономическое исследование, вемурафениб, дабрафениб, онкоиммунология, таргетная терапия, метастатическая меланома

Cost-effectiveness analysis of pembrolizumab versus targeted therapies in advanced melanoma.

Kosolapov. E.G.1, Kochenkov F.S.1, Ziryanov S.K.2, Gladkov O.A.3 1 —Independent research company "Smart choice", Moscow 2 — Russian University of Nations' Friendship, Moscow 3 —Medical center "Evimed", Chelyabinsk Abstract. Background. The modern therapies of advanced melanoma include targeted medicines for patients with BRAF mutations. Nowadays, a new perspective on immuno-oncologic medicine pembrolizumab became available in Russia. Objective. Assessment of the clinical and economic effectiveness of the use of pembrolizumab in the treatment of unresectable and metastatic melanoma in comparison with targeted medicines in the context of Russian public health. Materials and methods. The Markov model was developed, including the states «without progression», «after progression» and «death», the duration of one Markov cycle is 1 month, the modeling time horizon is 5 years. The probabilities of transitions between states were described using mathematical formulas obtained as a result of digitization and approximation of Kaplan-Mayer survival curves, which were derived from randomized clinical trials KEYNOTE-006, COMBI-v and COMBI-d. Direct medical costs (including drug costs, treatment of adverse events, second-line therapy after disease progression, and palliative care) were analyzed. We did not take into account the costs associated with laboratory-diagnostic procedures and visits to the doctor. The sources of information were: weighted average prices of medicines indicated during public procurement for 2016 (the price of the drug pembrolizumab provided by the manufacturer), a program of state guarantees for providing free medical care to Russian citizens for 2016, federal coefficients of relative costs for clinical and statistical groups. The effectiveness criterion for cost-effectiveness analysis was the average number of saved months of a patient's life. Results. The average number of months saved was 30, 23, 24 and 30 months with pembrolizumab, vemurafenib, dabrafenib and dabrafenib plus trametinib, respectively (calculated using the developed model). Thus, pembrolizumab has the same effectiveness as a combination of dabrafenib + trametinib and is more effective than monotherapy with targeted drugs (dabrafenib or vemurafenib). Direct medical costs per patient over 5 years were approximately 4.06, 5.53, 5.91 and 15.72 million rubles when using pembrolizumab, dabrafenib, vemurafenib and a combination of dabrafenib + trametinib, respectively. The health budget saving with pembrolizumab instead of dabrafenib, vemurafenib and dabrafenib + trametinib combination may be 26%, 31% and 74%, respectively. Conclusion. Pembrolizumab is a rational and economically justified choice for the treatment of unresectable and metastatic melanoma since it leads to cost savings when overall survival is increased.

Keywords: pembrolizumab, cost-effectiveness, health economics, vemurafenib, dabrafenib, oncoimmunology, targeted therapy, advanced melanoma

Автор, ответственный за переписку:

Косолапов Евгений Генадьевич — НИК «Разумный выбор», Москва; e-mail: ooonik77@bk.ru

Введение

Наряду с плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи меланома относится к злокачественным новообразованиям (ЗНО) кожи. Меланома развивается из пигментных клеток, продуцирующих меланин (меланоцитов) и является одной из наиболее опасных ЗНО человека, часто рецидивирующей, с активным лимфогенным и гематогенным метастазированием.

По темпу роста заболеваемости меланома занимает первое место среди всех ЗНО, уступая лишь раку лёгкого среди женщин. По прогнозу ВОЗ в течение ближайших 10 лет заболеваемость меланомой увеличится на 25% [1].

Лечение меланомы на ранних стадиях характеризуется благоприятным прогнозом. Вместе с тем на поздних этапах меланома бурно метастазирует, поражая костную ткань, лимфатические узлы, а также внутренние органы (наиболее часто печень, лёгкое, головной мозг). Метастатическая меланома — это наиболее агрессивная опухоль из всех ЗНО кожи. До последнего времени продолжительность жизни пациента после постановки диагноза метастатическая меланома в большинстве случаев не превышала 6—9 мес [2]. Современные исследования инноваци-

онных подходов к лечению метастатической мела-номы продемонстрировали, что медиана общей выживаемости при этом заболевании может достигать более 20—30 мес, а у части пациентов может быть преодолен порог 5-летней ОВ.

По мнению ведущих учёных — онкологов, большинство классических цитостатических и таргетных препаратов, применяемых в настоящее время, характеризуются узким спектром противоопухолевого действия и быстрым развитием резистентности. В отличие от них современные иммунотерапевти-ческие препараты позволяют добиться длительного клинического ответа при широком спектре ЗНО, включая меланому. Опухолевые клетки характеризуются нестабильностью генома и высокой скоростью образования мутаций. Под действием цитостатиче-ских или таргетных препаратов зачастую происходит селекция клонов, резистентных к проводимой терапии. Важным преимуществом иммунотерапии является то, что препараты этого класса не оказывают прямого воздействия на опухолевые клетки, но восстанавливают активность собственной иммунной системы организма. Отсутствие непосредственного влияния на опухолевые клетки должно снижать риск развития резистентности [3].

Современным представителем иммунотерапевти-ческих препаратов, доказавшим свою высокую эффективность и безопасность, является пембролизумаб.

Клинико-экономический анализ (КЭА) применения пембролизумаба для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы в условиях российского здравоохранения ранее не проводился.

КЭА таргетных препаратов (вемурафениб, дабра-фениб), ранее проведённые в России, выявили, что:

• применение вемурафениба по сравнению с дакарбазином является более эффективным и затратным методом терапии, инкрементальный показатель «затраты—эффективность» составлял 542 777 руб. за дополнительный месяц жизни [4];

• анализ «влияния на бюджет» показал, что да-брафениб демонстрирует снижение прямых затрат на 31% в сравнении с терапией вемура-фенибом [5].

В анализе «влияния на бюджет» применения лекарственного препарата ипилимумаб у пациентов с метастатической меланомой кожи авторы пришли к заключению, что денежные средства, высвободившиеся в результате замещения оригинальных онкологических препаратов за счёт выхода воспроизведённых аналогов, позволят не только покрыть расходы на ипилимумаб у пациентов с метастатической меланомой кожи, но и оставят дополнительные финансовые резервы для других инновационных препаратов, которые станут доступными для закупок в период 2016—2018 гг. [6].

Цель

Оценка клинико-экономической эффективности применения препарата пембролизумаб по сравнению с использованием таргетных препаратов при лечении нерезектабельной и метастатической мела-номы в условиях российского здравоохранения.

На момент проведения КЭА (январь 2017 г.) на территории РФ имелся опыт применения следующих таргетных препаратов для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы: вемурафениба, дабра-фениба, траметиниба, а также комбинации дабрафе-ниб + траметиниб. На основании опыта применения проведены исследования по изучению затратной эффективности указанных препаратов.

Материалы и методы Описание модели

Для проведения КЭА была использована марковская модель для оценки исходов терапии злокачественных новообразований, которая включала три состояния: 1) до прогрессирования, 2) после про-грессирования и 3) смерть (рис. 1).

Рис. 1. Схема марковского моделирования

Вероятности марковских переходов между состояниями (обозначены стрелками на рис. 1) изменялись со временем от начала моделирования. Исходные сведения о вероятностях марковских переходов в каждом марковском цикле были получены на основании представленных в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) кривых выживаемости Каплана—Майера.

Следует отметить, что переход из состояния «без прогрессирования» в состояние «после прогресси-рования» определяется таким критерием эффективности как ВБП, а вероятность смерти можно определить на основании данных об ОВ. ВБП и ОВ являются основными критериями эффективности в большинстве современных клинических исследованиях ЛП, применяемых для лечения ЗНО.

Продолжительность марковского цикла принимали равной одному месяцу. Временной горизонт моделирования ограничивали пятью годами.

КЭА выполнен с использованием следующих методов: анализ затрат, эффективности,«затраты— эффективность», чувствительности.

Методика моделирования клинических исходов

Анализ эффективности и моделирование клниче-ских исходов терапии начинали с поиска, отбора и описания опубликованных результатов проведённых РКИ, которые также использовали для оценки нежелательных явлений (НЯ) и определения подходов к терапии заболевания после прогрес-сирования [7—14]. Представленные в РКИ кривые выживаемости Каплана—Майера подвергали оцифровке, аппроксимации и экстраполяции.

Оцифровку ККМ осуществляли с помощью компьютерной программы Graph2Digit 0.7.1b. Эта программа предназначена для оцифровки графиков и рисунков, представленных файлами в форматах bmp, jpg, tiff, pcx и др., и позволяет отобразить последовательности числовых значений, визуально представленные на графиках с заданным шагом, а также при необходимости отредактировать полученные результаты. Построенные по точкам в программе MS Excel графики ККМ аппроксимировали с при-

менением следующих вариантов функциональных зависимостей (k — константа): экспоненциальной (y=e-kx), логарифмической (y=-k-ln(x)), степенной (y=-x-k) и линейной (y=-kx). Выбор формулы, которая наиболее точно отражает рассматриваемые ККМ, осуществляли на основании коэффициента корреляции (R2), а также методом визуального контроля. Выбранная математическая формула была основой для прогностической экстраполяции на выбранный временной горизонт, где x — это номер месяца от начала моделирования. Следует отметить, что экстраполяция имеющихся данных РКИ с применением полученных в ходе аппроксимации формул имеет значимую долю неопределённости. В частности, последние данные продолжающегося наблюдения за пациентами, которые были включены в РКИ, описывают ситуацию изменения закономерности динамики ВБП и ОВ — выход на горизонтальное плато. Таким образом, результаты экстраполяции, вероятно, будут иметь склонность к занижению реальной ВБП и ОВ для всех сравниваемых ЛП. Для оценки влияния метода экстраполяции на результаты КЭА в ходе оценки чувствительности результатов КЭА к изменению исходных данных рассматривали альтернативный сценарий «достраивания ККМ посредством горизонтального плато». В этом сценарии было сделано допущение о том, что ОВ и ВБП не будут уменьшаться после окончания периода наблюдения, ограниченного результатами РКИ.

Описание методики анализа затрат и допущений анализа

На первом этапе анализ прямых медицинских затрат начинали с расчёта средней стоимости терапии в месяц в единицах действующего вещества (мг), согласно информации о средневзвешенных ценах препаратов, которые были определены на основании извещений о состоявшихся электронных аукционах на территории РФ в 2016 году по данным мониторинга IMS (для всех применяемых в клинической практике препаратов на момент проведения КЭА), исключение составила цена на пембролизумаб, предоставленная компанией-производителем как цена, которая будет зарегистрирована при условии включения пембролизумаба в перечень ЖНВЛП, а также на основании данных о режимах применения, указанных в официальных медицинских инструкциях по препаратам. Следует отметить, что при расчёте стоимости терапии исходили из средней массы тела пациентов 75 кг. Сценарий расчёта средней стоимости терапии в месяц на основании данных о ценах в упаковках

рассмотрен отдельно в ходе оценки чувствительности результатов анализа к изменению исходных данных. Полученные значения средней стоимости терапии в месяц умножали на количество месяцев терапии (до её прекращения), которое было получено в ходе анализа результатов РКИ. Не учитывали затраты, связанные с назначением терапии лечащим врачом, а также связанные с введением лекарственных препаратов в условиях дневного стационара.

На втором этапе анализа затрат определяли суммы прямых медицинских затрат, которые были связаны с развитием нежелательных явлений (НЯ). Для этого на основании опубликованных результатов РКИ определяли частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ) тяжёлой (3-й степени и более) при применении рассматриваемых лекарственных препаратов. НЯ 2-й степени тяжести и менее, а также НЯ, которые развивались менее чем у 1% пациентов, не рассматривали. Делали допущение, что НЯ тяжёлой степени требуют лечения в условиях стационара. Стоимость лечения тяжёлых НЯ рассчитывали методом умножения частоты НЯ на тариф за законченный случай госпитализации, который был получен на основании норматива финансовых затрат в рамках Программы Госгарантий на 2016 г. (22 815 руб.) [7] и коэффициентов относительной затратоёмкости по клинико-статистиче-ским группам (КСГ) [8].

На третьем этапе анализа затрат была рассчитана стоимость терапии после прогрессирования заболевания. Для этого на основании опубликованных результатов РКИ были определены подходы к терапии после прогрессирования заболевания, а также проведена оценка количества пациентов, которые, перейдя в состояние после прогрессирования, оставались на терапии второй линии. Для оценки количества пациентов, которым инициирована и продолжена терапия второй линии, использовали сведения о пациентах, перешедших в состояние «после прогрессирования» в текущем марковском цикле. Делали допущение о том, что стоимость терапии после прогрессирования не будет различаться в зависимости от терапии до прогрессиро-вания, а также о том, что после прогрессирования заболевания пациенты получали только одну линию терапии, то есть последующие линии терапии не учитывали в анализе. Так как в опубликованных данных клинического исследования КЕУЫ0ТЕ-006 отсутствовали сведения о назначаемой после про-грессирования заболевания терапии, то средняя стоимость терапии после прогрессирования была получена на основании данных клинических исследований СОМВ1-У и СОМВ1-ё (табл. 1).

Таблица 1

Сведения о назначенной терапии после прогрессирования пациентам из РКИ COMBI-d

Препарат Дабрафениб+ траметиниб Дабрафениб

Ипилимумаб 18% 28%

Дакарбазин 8% 11%

Вемурафениб 8% 11%

Паклитаксел 4% 6%

PD1 ингибиторы 3% 7%

Фотемустин 4% 4%

Карбоплатин 4% 3%

Темозоламид 5% 2%

Дабрафениб 2% 4%

Цисплатин 2% 3%

Ломустин 1% 2%

COMBI-v

На четвёртом этапе анализа затрат были оценены затраты, связанные с паллиативной помощью в терминальной стадии заболевания перед смертью. Стоимость паллиативной помощи была рассчитана на основании норматива финансовых затрат ПГГ на 1 койко-день в медицинских учреждениях, оказывающих паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях, которая составила 1785,1 руб. по аналогии с такими расчётами в фармакоэкономических исследованиях, проведённых ранее [9].

Полученные на предыдущих этапах анализа прямых медицинских затрат результаты суммировали, анализировали их структуру и динамику, а также определяли экономию затрат на одного пациента и когорту пациентов в абсолютном и относительном выражении.

Методика оценки чувствительности результатов анализа к изменению исходных данных с описанием альтернативных сценариев КЭА

В заключение проводили односторонний анализ чувствительности результатов КЭА к изменению исходных данных методом сценариев. Были рассмотрены следующие отклонения от базового сценария оценки (альтернативные сценарии): (1) повышение цены пембролизумаба. Определяли максимальную цену пембролизумаба, при которой его применение приводит к экономии суммы прямых медицинских затрат; (2) сценарий расхода пембролизумаба по две упаковки на приём (с утилизацией остатков препарата во флаконе); (3) достраивание ККМ посредством горизонтального плато.

Результаты

Моделирование клинических исходов терапии

На первом этапе КЭА был проведён анализ эффективности сравниваемых ЛП.

В результате целенаправленного контентного и контекстного информационного поиска в базах данных MedLine/PubMed и clinicaltrials.gov, дополненного поиском в открытых источниках в Интернет, выделены опубликованные РКИ пембролизумаба и таргетных препаратов для лечения метастатической и нерезектабельной меланомы кожи, обладающие такими критериями, как достаточная длительность наблюдения, фиксирование данных по ОВ и ВБП в виде ККМ, а также достаточная статистическая мощность.

В качестве исходных данных для марковского моделирования использовали результаты следующих РКИ: для пембролизумаба — KEYNOTE-006 [10]; для таргетных препаратов — COMBI-d (Robert 2015, [11]) и COMBI-v (Long 2015 [12]). Основные клинико-демографические характеристики пациентов были сопоставимы (табл. 2). Различия составляли: BRAF-мутация и предшествующая терапия. В РКИ таргетных препаратов включали только пациентов с BRAF-мутациями. При этом в РКИ пем-бролизумаба были включены пациенты, которые могли получать предшествующую терапию ингибиторами BRAF. Эти различия учитывали при интерпретации результатов КЭА.

В РКИ фазы 3 KEYN0TE-006 были включены 834 пациента с поздними стадиями меланомы, которые получали пембролизумаб (в дозе 10 мг/кг) каждые 2 нед или через каждые 3 нед или четыре дозы ипилимумаба (в дозе 3 мг/кг) каждые 3 нед в соотношении 1:1:1. BRAF мутации V600 наблюдались у 36,2% пациентов, из них примерно 50% получи-

Препарат Дабрафениб+ траметиниб Вемурафениб

Ипилимумаб 12% 22%

Вемурафениб 5% 7%

Дакарбазин 3% 8%

Дабрафениб 3% 8%

Темозоламид <1% 3%

Пембр олизумаб 1% 3%

Карбоплатин 2% 2%

Фотемустин 1% 2%

Цисплатин <1% 2%

Траметиниб <1% 2%

Ломустин 0 % 2%

Таблица 2

Некоторые исходные клинико-демографические характеристики когорт пациентов, включённых в РКИ

РКИ KEYNOTE-006 COMBI-d COMBI-v

Параметр Пембролизумаб 1 раз в 2 нед.

Медиана возраста

ECOG статус — абс.

0 196

1 83

Стадия — абс.

M0 9

M1a 21

M1b 64

M1c 179

ли предшествующее лечение ингибиторами BRAF; 80,5% пациентов имели экспрессию PD-L1. 65,8% пациентов получали предшествующую системную терапию по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы. ВБП в горизонте 6 мес составила 47,3%, 46,4% и 26,5% для режима приёма пембролиз-умаба каждые 2 нед, для режима приёма пембролиз-умаба каждые 3 нед и для ипилимумаба (отношение риска прогрессирования заболевания — 0,58; р<0,001 для обоих режимов пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом; 95% ДИ 0,46—0,72 и 0,47—0,72 соответственно). Общая выживаемость в горизонте 12 мес составила 74,1%, 68,4%, и 58,2% соответственно (отношение риска смерти для режима приёма пембролизумаба каждые 2 нед — 0,63; 95% ДИ 0,47—0,83; p = 0,0005; для режима приёма пембролизумаба каждые 3 нед — 0,69; 95% ДИ 0,52—0,90; p = 0,0036). Показатели, связанные с НЯ 3—5-й степени, были ниже в группе пембролизу-маба (13,3% и 10,1%), чем в группе ипилимумаба (19,9%). Нежелательные явления 3—4-й степени встречались у ~ 10% пациентов. Наиболее частыми НЯ 3—4-й степени были: диарея — 1,1%, колит — 2,5% и гепатит — 1,8%. Результаты субанализа результатов KEYN0TE-006 в подгруппах пациентов выявили, что тенденция к увеличению ОВ наблюдалась среди пациентов с экспрессией PD-L1 (ОР для режима приёма пембролизумаба каждые 3 нед — 0,58: 95% ДИ 0,42—0,79), а также без мутации BRAF (ОР = 0,66; 95% ДИ 0,47—0,82).

В двойное слепое РКИ COMBI-d [Long, 2015] были включены 423 пациента с неоперабельной ме-ланомой IIIC или IV стадий и подтверждёнными BRAFVal600Glu(V600E) или Val600Lys (V600K) мутациями. Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы (1) комбинированной терапии дабрафениб

(150 мг перорально два раза в день) + траметиниб (2 мг перорально один раз в день) — 211 пациентов, или (2) дабрафениб + плацебо — 212 пациентов. Медиана ОВ составила 25,1 мес в группе дабрафе-ниб+траметиниб по сравнению с 18,7 мес в группе дабрафениба (0Р=0,71, 95% ДИ 0,55—0,92; р=0,0107). ОВ составила 74% в течение 1 года и 51% в течение 2 лет в комбинации дабрафениб+траметиниб, по сравнению с 68 и 42% соответственно в группе да-брафениба. Медиана ВБП составила 11,0 мес (95% ДИ 8,0—13,9) в группе дабрафениб+траметиниб и 8,8 мес (5,9—9,3) в группе дабрафениба (ОР=0,67, 95% ДИ 0,53—0,84; р=0,0004). НЯ, связанные с лечением, отмечены у 181 (87%) из 209 пациентов в группе дабрафениб+траметиниб и у 189 (90%) из 211 пациентов в группе дабрафениба; наиболее распространёнными были пирексия (108 пациентов, 52%) в группе дабрафениб+траметиниб и гиперкератоз (70 больных, 33%) в группе дабрафениба. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени выявлены у 67 (32%) больных в группе дабрафениб+траметиниб и у 66 (31%) пациентов в группе дабрафениба.

В исследовании COMBI-v (Robert 2015) из 704 пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 по 352 пациента вошло в группу комбинированной терапии дабрафениб (150 мг два раза в день) + траметиниб (2 мг один раз в день) или монотерапии вемурафенибом (960 мг два раза в день ежедневно). ОВ в течение 12 мес составила 72% (95% ДИ, 67—77) в группе комбинированного лечения и 65% (95% ДИ от 59 до 70) в группе вемурафениба (ОР= 0,69; 95% ДИ 0,53—0,89; p = 0,005). Медиана ВБП составила 11,4 мес в группе комбинированной терапии и 7,3 мес в группе вемурафениба (ОР=0,56; 95% ДИ 0,46—0,69; p<0,001). Частота объективного ответа составила 64% в группе дабрафениб+траметиниб и 51% в группе вемурафени-

ба (р<0,001). Вероятности тяжёлых НЯ были сходными в обеих группах: кожный плоскоклеточный рак и кератоакантома развились у 1% пациентов в группе комбинированной терапии и у 18% в группе вемура-фениба. Кроме этого, рассматривались другие РКИ таргетных препаратов [13—16]. Полученные в этих РКИ ККМ также были оцифрованы, но ввиду ограниченной ценности дополнительных сведений результаты этих РКИ для КЭА не были использованы.

Все ККМ для ОВ и ВБП, полученные в описанных РКИ, подвергли оцифровке и дальнейшей аппроксимации оцифрованных данных. В ходе сравнения аппроксимирующих функций по критерию корреляции (И2) выявлено, что все ККМ наиболее точно аппроксимируются с использованием экспоненциальной функции. Значения констант к для аппроксимированных экспоненциальных функций представлены в табл. 3.

Таблица 3

Значение констант k для аппроксимированных экспоненциальных функций

Степенная функциональная зависимость не была характерна ни для одной ККМ. При этом следует отметить, что график степенной функции имеет наиболее выраженное горизонтальное плато, в то время как график экспоненциальной функции имеет выраженное, но плавное стремление к нулю, несмотря на плавный вогнутый изгиб с выходом на не ярко выраженное плато на минимальных значениях аргумента функции.

Полученные результаты экстраполяции каждой ККМ обобщали с применением визуально-графического метода (рис. 2).

Представленные на рис. 2 совокупности кривых, полученные в результате оцифровки методом Каплана—Майера, дополненные математической экс-

траполяцией, демонстрируют следующие тенденции: ВБП при применении пембролизумаба (синяя линия на рисунке слева) колеблется на уровне, сопоставимом с ВБП при применении монотерапии таргетны-ми препаратами (вемурафениб, дабрафениб), а ОВ — с ОВ при применении комбинированной терапии (дабрафениб+траметиниб).

Следует отметить, что по обновленным данным РКИ KEYNOTE-006, представленным на конференции ASCO в 2017 г. (рис. 3), применение пембролизумаба характеризуется более ранним и, следовательно, более высоким выходом на плато как ВБП, так и ОВ. При сопоставлении обновленных данных РКИ KEYNOTE-006 с результатами математической экстраполяции выявлено, что ОВ при применении пембролизумаба, вероятно, будет превосходить ОВ при применении комбинации дабрафениб + траметиниб. Таким образом, проведенная экстраполяция как с применением экспоненциальных функций (в базовом сценарии), так и с достраиванием ККМ методом горизонтального плато (в альтернативном сценарии), на основе имевшихся на момент проведения КЭА результатов РКИ, является допущением в пользу таргетных препаратов.

Рис. 3. Обновленные данные клинического исследования КЕУШТЕ-006 по ВБП

Результаты марковского моделирования когорты пациентов (рис. 4) легли в основу оценки интересующих прогнозных индикаторов эффективности (табл. 4), а также были использованы в ходе анализа прямых медицинских затрат.

Сравниваемый препарат ОВ ВБП

Пембролизумаб -0,025 -0,111

Вемурафениб -0,046 -0,095

Дабрафениб -0,036 -0,071

Дабрафениб +Траметиниб -0,024 -0,049

Рис. 2. Кривые ожидаемой ВБП

Рис. 4. Результаты марковского моделирования когорты пациентов: ожидаемое количество пациентов в каждом марковском состоянии

Таблица 4

Результаты марковского моделирования: сумма количества месяцев в каждом состоянии на одного пациента за весь период моделирования (60 мес; округление до целых значений), а также ожидаемые прогнозные показатели летальности/выживаемости

Препарат Без прогрессии, мес После прогрессии, мес Смерть, мес Одногодичная выживаемость Одногодичная летальность 5-летняя выживаемость 5-летняя летальность

Пембр олизумаб 9 21 30 72% 28% 19% 81%

Дабрафениб+ траметиниб 20 10 30 74% 26% 19% 81%

Дабрафениб 12 13 25 67% 33% 12% 88%

Вемурафениб 10 13 23 65% 35% 7% 93%

Пембролизумаб

Смерть

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

Вемурафениб

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

Дабрафениб+Траметиниб

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Смерть

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

Дабрафениб

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

0

0

0

0

Результаты анализа прямых медицинских затрат

Анализ прямых медицинских затрат начинали с расчёта средней стоимости терапии в месяц на основании данных о ценах ЛП и среднем потреблении ЛП в месяц в единицах действующего вещества, которое было получено на основании сведений о рекомендуемых режимах дозирования препаратов (табл. 5). Следует отметить, что для расчётов использовали дозу пембролизумаба 2 мг/кг, несмотря на то что в РКИ KEYNOTE-006 была использована доза 10 мг/кг, так как именно эта доза разрешена для медицинского применения на территории РФ в соответствии с официальной инструкцией, а также потому

что эффективность и безопасность этих доз сопоставима: отношение шансов объективного ответа на терапию распространённой меланомы, полученное в ходе систематического обзора, для дозы 2 мг/кг по сравнению с дозой 10 мг/кг каждые 3 нед составило 1,03 (95% ДИ: 0,71—1,49, р = 0,89) [14]. Данные специального клинического исследования, направленного на сравнение эффективности и безопасности доз 2 мг/кг и 10 мг/кг для терапии распространённой ме-ланомы, также подтвердили отсутствие различий в эффективности и безопасности: общий уровень ответа составил 26% для обеих доз (разница 0%, 95% ДИ от —14 до 13, р = 0,96), профиль НЯ тоже был сопоставимым [15].

С учётом средней длительности приёма ЛП, которое отражает количество месяцев в состоянии «до прогрессирования», стоимость пембролизумаба на одного пациента в среднем за весь период моделирования становится меньше стоимости таргетных препаратов: 3,392, 15,264, 5,010 и 5,257 млн руб для препарата пембролизумаб, комбинации дабрафениб+ траметиниб, препаратов дабрафениб и вемурафениб соответственно.

Следует отметить, что в клинических исследованиях таргетных препаратов пациенты могли пропускать дозы препаратов. В частности, в соответствии с протоколом исследования COMBI-v (Robert 2015), если однократная доза препарата была пропущена или были пропущены две дозы подряд в течение последующих дней, то такое событие регистрировалось как прерывание приема. Если однократная доза препарата была пропущена более чем через 2 дня подряд, то такое событие регистрировалось как редукция дозы. В результатах этого клинического исследования отмечено, что НЯ, приводящие к редукции дозы, отмечались у 33% пациентов в группе комбинированной терапии и у 39% в группе вемурафениба, а НЯ, приводящие к прерыванию приёма, наблюдались у 55% и 56% соответственно. При этом, так как прерывание приёма или редукция дозы, вероятно, носили кратковременный характер (3—5 мес), а пациенты имели возможность продолжить приём изучаемых препаратов, влияние редукции дозы на стоимость терапии в долгосрочной перспективе (3—5 лет) является незначительным и не окажет влияние на результаты.

На втором этапе анализа затрат определяли стоимость лечения НЯ. Современные препараты (как таргетные, так и иммуноонкологические) значительно более безопасны по сравнению с химиотерапев-тическими препаратами, однако НЯ при их применении также встречаются. Затраты на купирование НЯ на одного пациента в среднем составили 838 руб., 4 773 руб. и 2 291 руб. для пембролизумаба, вемурафениба и дабрафениба (табл. 6).

Стоимость терапии после прогрессирования заболевания оценивали на основе количества переходящих в состояние после прогрессирования пациентов, которое составило за весь период моделирования 60, 39, 45 и 58 из 100 пациентов, включенных в модель для пембролизумаба, комбинации дабрафениб+траметиниб, монотерапии препаратами дабрафениб и вемурафениб соответственно. С учётом отмеченных в РКИ подходах к терапии после прогрессирования заболевания, которые включали в том числе ипилимумаб, таргетные препараты и химиотерапевтические препараты (дакарбазин, паклитаксел и другие — см. табл. 1), рассчитанная стоимость терапии после прогрессирования составила в среднем от 1,24 до 1,65 млн руб. на один случай прогрессирования, до отмены терапии. На основа-

нии того, что одним из базовых допущений марковского моделирования является отсутствие памяти модели, допускали, что предшествующая прогресси-рованию терапия не оказывает влияние на исходы и длительность терапии после прогрессирования. Также принимали во внимание сопоставимость полученных значений средней стоимости терапии и то, что части пациентам не будет назначена системная терапия (принимали её равной 20%), среднее значение стоимости терапии после прогрессирования заболевания составило 1,045 млн руб. Данное значение было использовано для расчётов базового сценария. Стоимость паллиативной помощи, которую по условиям КЭА пациенты получали в течение последнего месяца жизни, составила 53 553 руб.

Динамика суммы затрат характеризуется следующими особенностями (рис. 5).

мес.

-Пембролизумаб -Дабрафениб+Траметиниб — Дабрафениб -Вемурафениб

Рис. 5. Кумулятивные

1) Нарастание разрыва между монотерапией (пембролизумаб, дабрафениб или вемурафениб) и комбинированной терапией, которое обусловлено необходимостью поддерживающего долгосрочного приёма комбинированной терапии, а также большей ВБП. Пембролизумаб приводит к экономии затрат по сравнению с комбинацией дабрафениб+траметиниб начиная с первого дня терапии, а в дальнейшем экономия пропорционально возрастает.

2) Перекрест в сумме затрат на пембролизумаб и ингибиторы BRAF-киназ связан с тем, что пациенты прерывали приём пембролизумаба раньше, чем приём анти-BRAF терапии. Пембролизумаб приводит к экономии затрат по сравнению с ве-мурафенибом уже в течение первого года после начала терапии, а по сравнению с дабрафенибом — в течение третьего года.

3) Применение пембролизумаба приводило к экономии затрат бюджета как в долгосрочном (5 лет), так и в краткосрочном (1 год) периодах. Визуальное плато на кривых динамики суммы прямых медицинских затрат при применении монотерапии вемурафенибом, дабрафенибом или пембролизу-мабом не носит абсолютного характера и связано с тем, что пациенты, перейдя в состояние «после

Таблица 5

Результаты расчёта стоимости терапии сравниваемыми препаратами в месяц

МНН Ассортиментная позиция (торговое наименование, дозировка) Цена упаковки, ру<5. Режим применения Количество упаковок в месяц Стоимость терапии в месяц, руб.

Траметиниб Мекинист, табл. 2 мг №30 361 128,00 2 мг 1 р/сут 1 361 128,00

Дабрафениб Тафинлар капс. 75 мг №120 392 329,00 150 мг 2 р/сут 1 392 329,00

Вемурафениб Зелбораф табл. 240 мг №56 126 742,00 4 таб. (960 мг) 2 р/сут 4 506 966,00

Пембр олизумаб Китруда фл. 100 мг №1 204 446,00 2 мг/кг 1 р/3 нед 2 408 892,00

Таблица 6

Результаты анализа затрат, связанных с лечением наиболее частых (встречались у 1% и более) тяжёлых (3-й степени тяжести и выше) НЯ

НЯ Частота НЯ КСГ № Название КСГ КОЗ Тариф Стоимость терапии НЯ, руб.

Пембр олизумаб

диарея 1,10% 192 Другие болезни органов пищеварения, взрослые 0,59 13 461 838, 00

колит 2,50% 192 Другие болезни органов пищеварения, взрослые 0,59 13 461

гепатит 1,80% 19 Болезни печени, невирусные (уровень 1) 0,86 19 621

Вемурафениб

сыпь 9% 28 Среднетяжёлые дерматозы 0,74 16 883 4 773,00

артралгия 4% 247 Артрозы, другие поражения суставов, болезни мягких тканей 0,76 17 339

ПКК 17% 252 Доброкачественные новообразования, новообразования in situ кожи, жировой ткани 0,66 15 058

Дабрафениб

диарея 1% 192 Другие болезни органов пищеварения, взрослые 0,59 13 461 2 291,00

ПКК 9% 252 Доброкачественные новообразования, новообразования in situ кожи, жировой ткани 0,66 15 058

некожные новообразования 2% 138 Лекарственная терапия при ЗНО других локализаций (кроме лимфоидной и кроветворной тканей) (уровень 1) 2,05 46 771

прогрессирования» и получив соответствующую терапию прогрессирующего заболевания, по условиям моделирования не получали терапию последующих линий, так как модель не предполагала наличие марковского состояния «прогрес-сирование после прогрессирования». Для учёта последующих линий терапии после прогрессиро-вания (второй, третьей линий и т.д.) необходимо разрабатывать модели следующих порядков (второго, третьего и т.д.).

Сумма прямых медицинских затрат составила ~ 4,1 млн руб., ~ 15,7 млн руб., ~ 5,5 млн руб., ~ 5,9 млн руб. в группах пембролизумаба, комбинации дабра-фениб+траметиниб, дабрафениба и вемурафениба, соответственно (табл. 7).

Как видно из представленных результатов анализа, применение пембролизумаба приводило к экономии затрат в рамках ПГГ. Сумма экономии затрат при применении пембролизумаба вместо комбинации дабрафениб+траметиниб, монотерапии препаратом дабрафениб и вемурафениб составила 11,654, 1,462 и 1,851 млн руб. соответственно в абсолютном и 74, 26 и 31% — в относительном выражении. При сопоставлении полученных значений экономии затрат с результатами оценки клинических исходов можно сделать вывод о строгом превосходстве (фармако-экономическом доминировании) пембролизумаба.

При фиксированном уровне суммы прямых медицинских затрат при применении пембролизумаба вместо комбинации дабрафениб+траметиниб можно было бы пролечить примерно в 4 раза больше па-

Таблица 7

Результаты расчёта суммы прямых медицинских затрат за весь временной горизонт моделирования (5 лет), руб.

Препарат Цена ПЭ Прогрес-сирование Паллиативная помощь Сумма затрат Разница (экономия) при замене на пембролизумаб

Абсолютная, руб. Относительная", %

Пембр олизумаб 3 392 549 838 626 414 43 533 4 063 334 - -

Дабрафениб+ траметиниб 15 264 647 4 773 404 472 43 358 15 717 250 11 653 916 74%

Дабрафениб 5 010 502 2 291 465 449 47 069 5 525 311 1 461 977 26%

Вемурафениб 5 257 651 4 773 602 285 49 596 5 914 305 1 850 971 31%

Сокращение (экономия) медицинских затрат: на сколько сократятся затраты при применении пембролизумаба вместо исходно рассматриваемой терапии.

циентов. Применение пембролизумаба вместо монотерапии дабрафенибом у трёх пациентов дало бы возможность обеспечить дополнительно ещё одного пациента с нерезектабельной и метастатической ме-ланомой при фиксированном уровне затрат. Кроме экономии затрат бюджета здравоохранения в рамках ПГГ, замена монотерапии дабрафенибом или вемура-фенибом на пембролизумаб приведёт к сокращению смертности среди рассматриваемого контингента пациентов с нерезектабельной и метастатической мела-номой; пятилетняя выживаемость может увеличиться в 1,6 или 2,7 раза при замене на пембролизумаб дабрафениба или вемурафениба соответственно.

Результаты оценки чувствительности результатов анализа к изменению исходных данных

Результат КЭА оказался достаточно устойчивым как к изменению цен сравниваемых препаратов, так и к изменению других исходных параметров моделирования.

Так, в частности, сумма прямых медицинских затрат при применении пембролизумаба продолжает оставаться меньше суммы прямых медицинских затрат при применении дабрафениба при цене пем-бролизумаба до 292 тыс руб. за упаковку, что на 43% больше, чем цена пембролизумаба, рассмотренная в настоящем КЭА. Однако, если цена упаковки пембролизумаба 100 мг будет больше 292 тыс руб., то при сохранении прочих исходных данных пембролизу-маб окажется более затратным по сравнению с дабра-фенибом и потребуется проведение оценки инкрементального показателя «затраты—эффективность» (ICER). При этом пембролизумаб будет оставаться менее затратным препаратом по сравнению с вемура-фенибом и комбинацией дабрафениб + траметиниб.

При рассмотрении варианта расчёта средней стоимости терапии в месяц при расходовании 2 флаконов пембролизумаба на один приём стоимость пембролизумаба в месяц составит 542 640 руб., а сумма прямых медицинских затрат возрастёт и составит 5,21 млн руб., однако будет оставаться меньше, чем

стоимость таргетных препаратов (на 67%, 6% и 12% по отношению к дабрафенибу+траметинибу, дабра-фенибу и вемурафенибу соответственно).

В результате проведения КЭА со сценарием моделирования «достраивание ККМ посредством горизонтального плато» (рис. 6), получены результаты, ещё более подчеркивающие строгое преимущество пембролизумаба (табл. 7).

В частности, средняя ОВ, вероятно, будет больше, чем при применении комбинации дабрафениб + траметиниб (41 мес. против 36 мес.). В основном сценарии ОВ при применении пембролизумаба и комбинации дабрафениб + траметиниб была сопоставимой и составляла 30 мес. При этом экономия по сравнению с монотерапией дабрафенибом и вемурафени-бом составит 41% и 50% соответственно (табл. 8).

По итогам проведённой оценки чувствительности результатов КЭА к изменению исходных данных можно сделать заключение о высокой устойчивости результатов. Таким образом, сформулированные выводы будут справедливы даже при значительных отклонениях базовых параметров моделирования.

Следует отметить, что при некоторых других сценариях КЭА монотерапия таргетными препаратами может оказаться менее затратным вариантом по сравнению с пембролизумабом, и в этом случае будет необходимо рассматривать инкрементальное соотношение «затраты—эффективность» (ICER). В частности, при сценарии с повышением цены пембролиз-умаба (на 20%; до 245 тыс руб.) при одновременном снижении цен всех рассматриваемых таргетных препаратов (на 10%) и расходовании двух упаковок пембролизумаба на приём ICER может составить 150 тыс руб. и 221 тыс руб. за один дополнительный месяц жизни при применении пембролизумаба вместо дабрафениба и вемурафениба соответственно. При этом показатели соотношения «затраты— эффективность» (CER; не инкрементальный) для рассматриваемых схем монотерапии метастатической и нерезектабельной меланомы могут оказаться сопоставимыми (205, 212 и 200 тыс руб.; табл. 9). Кроме этого, так как результаты КЭА базируются в том

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

Вемурафениб

100

80

60 50 40 30 20 10 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

Пембролизумаб

100

80

60 50 40 30 20 10 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

100

80

60 50 40 30 20 10 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

время, мес.

Дабрафениб

Рис. 6. Результаты марковского моделирования клинических исходов для сценария анализа чувствительности «достраивание ККМ посредством горизонтального плато»

Таблица 8

Основные результаты КЭА для сценария анализа чувствительности «достраивание ККМ

посредством горизонтального плато»

Препарат Среднее количество месяцев жизни Сумма прямых медицинских затрат, млн руб. Экономия при применении пембролизумаба, в %

Пембролизумаб 41 4,191

Дабрафениб+ Траметиниб 36 18,345 77%

Дабрафениб 31 7,136 41%

Вемурафениб 31 8,396 50%

Таблица 9

Результаты КЭА для комбинированного, негативного для пембролизумаба, сценария анализа чувствительности: 2 флакона пембролизумаба на приём вместо 1,5, повышение цены пембролизумаба на 20% (до 245 тыс руб. за упаковку), снижение цен таргетных препаратов на 10% (до 272 125 руб., 285 705 руб. и 96 758 руб. для препаратов траме-тиниб, дабрафениб и вемурафениб, соответственно), без «достраивания ККМ посредством горизонтального плато»

Препарат Стоимость ЛП на месяц терапии, руб. Количество месяцев жизни Дополнительное количество месяцев жизни Сумма прямых медицинских затрат, руб. Дополнительные затраты, руб. CER, руб./мес. руб./ доп. мес.

Пембролизумаб 653 333 30 Нет* 6 092 369 Нет* 203 078 Нет

Дабрафениб 392 329 26 3,8 5 526 004 566 365 212 539 149 043

Вемурафениб 387 032 23 6,4 4 671 392 1 420 977 203 104 222 027

Примечание: * — референтная технология

числе на данных разных клинических исследований, то интерпретировать полученные результаты следует с осторожностью, и в первую очередь для расстановки приоритетов в лекарственном обеспечении в пользу пембролизумаба, но не как требование об исключении из практики таргетных препаратов. Таким образом, как пембролизумаб, так и таргетные препараты важны в современной терапии нерезектабель-ной и метастатической меланомы, а в ряде случаев могут взаимно дополнять друг друга.

Литература

Заключение

Разработанная модель позволила провести КЭА и сделать следующее заключение: пембролизумаб является рациональным и экономически обоснованным выбором терапии нерезектабельной и метастатической меланомы и в базовом сценарии КЭА приводит к экономии затрат при увеличении ОВ (фармакоэкономически доминирует) по сравнению с таргетной терапией.

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology TM Melanoma V2.2013.

2. Finn L. et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. BMCMedicine 2012; 10:23.

3. Румянцев А.А., Тюляндин С.А. Эффективность ингибиторов Контрольных точек иммунного ответа в лечении солидных опухолей. Практическая онкология 2016; 17: 2: 74—89.

4. Колбин А.С., Курылев А.А., Вилюм И.А. Фармакоэкономический анализ применения вемурафениба для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у пациентов с мутацией BRAF ?600. Фармакоэкономика: теория и практика. 2015; 3: 4: 15—27.

5. Куликов А.Ю., Почуприна А.А. Фармакоэкономическая оценка применения лекарственного препарата дабрафениб у пациентов с нерезектабель-ной и метастатической меланомой кожи с мутацией гена BRAF V600. Фармакоэкономика: Теория и практика. 2016; 4: 1: 102—108.

6. Куликов А.Ю., Скрипник А.Р. Анализ «влияния на бюджет» применения лекарственного препарата ипилимумаб у пациентов с метастатической меланомой кожи. Фармакоэкономика: теория и практика. 2016; 4: 3: 69—73.

7. Программа государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2016 год (утв. постановлением Правительства РФ от 19 декабря 2015 г. №1382).

8. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования — письмо от 24.12.2015 Министерства здравоохранения Российской Федерации N 11-9/10/2-7938 и Федерального фонда обязательного медицинского страхования N 8089/21-и.

9. Колбин А.С., Вилюм И.А., Проскурин М.А, Балыкина Ю.Е. Фармакоэкономический анализприменения ибрутиниба в первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с делецией 17р. Качественная клиническая практика. 2015; 1: 32—43.

10. Robert C., Schachter J., Long G.V., et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015; 372: 2521—32.

11. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015; 372 (1): 30—39.

12. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H., et al. Dabrafenib and trametinib vs dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, doubleblind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 386 (9992): 444—451.

13. McArthur GAC, Chapman P.B., Robert C., et al. Safety and efficacy of vemurafenib inBRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. LancetOncol. 2014; 15 (3): 323—332.

14. Abdel-Rahman O. Evaluation of efficacy and safety of different pembrolizumab dose/schedules in treatment of non-small-cell lung cancer and melanoma: a systematic review. Immunotherapy. 2016 Dec; 8 (12): 1383—1391.

15. Robert C., Ribas A., Wolchok J.D. et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20; 384 (9948): 1109—17.