ОСНОВАННОЕ НА СТРУКТУРЕ ПРОГНОЗНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

1. Способ проведения направленной эволюции, при этом способ включает в себя:
(a) получение множества данных, имеющего информацию физических измерений молекул, при этом множество данных содержит следующую информацию для каждой из множества вариантных биомолекул: (i) активность вариантной биомолекулы с лигандом в сайте связывания вариантной биомолекулы, (ii) последовательность вариантной биомолекулы, и (iii) один или несколько геометрических параметров, характеризующих геометрию лиганда в сайте связывания;
(b) фильтрацию множества данных для создания отфильтрованного подмножества данных путем удаления информации для одной или более вариантных биомолекул, при этом фильтрация включает в себя тестирование прогнозирующей способности моделей активности последовательности, обученных на множестве выбранных подмножеств данных, при этом каждое выбранное подмножество данных имеет информацию для определенного множества вариантных биомолекул, удаленных из множества данных (a); и
(c) обучение улучшенной модели активности последовательности с использованием отфильтрованного подмножества данных.
2. Способ по п. 1, в котором фильтрация множества данных включает в себя удаление по меньшей мере одного из геометрических параметров из множества данных.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором фильтрация множества данных выполняется с помощью генетического алгоритма.
4. Способ по п. 3, в котором генетический алгоритм изменяет пороги для удаления информации, ассоциированной с геометрическими параметрами для одной или более вариантных биомолекул.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий в себя применение улучшенной модели активности последовательности для идентификации одного или более новых вариантов биомолекулы, предсказанных улучшенной моделью активности последовательности как обладающих активностью, соответствующей одному или более критериям, при этом каждый из одного или более новых вариантов биомолекул имеет последовательность, отличающуюся от последовательностей вариантов биомолекулы, предоставляющих информацию для множества данных (a).
6. Способ по п. 5, в котором применение улучшенной модели активности последовательности для идентификации одного или более новых вариантов биомолекул включает в себя выполнение генетического алгоритма, в котором потенциальные новые варианты биомолекул оценивают с применением улучшенной модели активности последовательности в качестве функции пригодности.
7. Способ по п. 5, дополнительно включающий в себя анализ новых вариантов биомолекул в отношении активности.
8. Способ по п. 5, дополнительно включающий в себя
создание структурной модели для каждого из новых вариантов биомолекул; и
применение структурных моделей для генерации геометрических параметров для сайтов связывания новых вариантов биомолекул, при этом геометрические параметры характеризуют геометрию лиганда в сайтах связывания новых вариантов биомолекул.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий в себя измерение активности вариантных биомолекул посредством анализа in vitro.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий в себя получение структурных моделей вариантов биомолекул и определение одного или более геометрических параметров с использованием структурных моделей.
11. Способ по п. 10, в котором структурные модели представляют собой модели на основе гомологии.
12. Способ по п. 10, в котором модели на основе гомологии подготавливают с использованием деталей измерений физической структуры биомолекул.
13. Способ по п. 12, в котором детали измерений физической структуры биомолекул включают в себя трехмерные позиции атомов, полученные посредством NMR или рентгеноструктурной кристаллографии.
14. Способ по п. 10, дополнительно включающий в себя применение докера для определения одного или более геометрических параметров.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором информация для каждого множества вариантных биомолекул дополнительно содержит (iv) энергию взаимодействия, характеризующую взаимодействие лиганда в сайте связывания.
16. Способ по п. 15, дополнительно включающий в себя применение докера для определения энергии взаимодействия.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором улучшенную модель активности последовательности получают посредством машины опорных векторов, множественной линейной регрессии, регрессии главных компонент, регрессии методом дробных наименьших квадратов или нейронной сети.
18. Способ по п. 17, в котором модель активности последовательности получают посредством машины опорных векторов.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором множество вариантных биомолекул содержит множество ферментов.
20. Способ по п. 19, в котором активность вариантной биомолекулы на лиганде является активностью фермента на субстрате.
21. Способ по п. 20, в котором активность фермента на субстрате включает в себя одну или более характеристик каталитического преобразования субстрата ферментом.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий в себя применение улучшенной модели активности последовательности для идентификации одной или более биомолекул, обладающих требуемой активностью.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий в себя синтезирование биомолекул, обладающих требуемой активностью.
24. Компьютерный программный продукт, включающий в себя один или более читаемых компьютером невременных носителей информации, на которых хранятся исполнимые компьютером инструкции, которые, при их выполнении одним или более процессорами компьютерной системы, вызывают исполнение компьютерной системой способа для проведения направленной эволюции, при этом способ включает в себя:
(a) получение, посредством компьютерной системы, множества данных, имеющего информацию физических измерений молекул, при этом множество данных содержит следующую информацию для каждой из множества вариантных биомолекул: (i) активность вариантной биомолекулы с лигандом в сайте связывания вариантной биомолекулы, (ii) последовательность вариантной биомолекулы, и (iii) один или несколько геометрических параметров, характеризующих геометрию лиганда в сайте связывания;
(b) фильтрацию, посредством компьютерной системы, множества данных для создания отфильтрованного подмножества данных путем удаления информации для одной или более вариантных биомолекул, при этом фильтрация включает в себя тестирование прогнозирующей способности моделей активности последовательности, обученных на множестве выбранных подмножеств данных, при этом каждое выбранное подмножество данных имеет информацию для определенного множества вариантных биомолекул, удаленных из множества данных (a); и
(c) обучение, посредством компьютерной системы, улучшенной модели активности последовательности с использованием отфильтрованного подмножества данных
25. Компьютерная система, содержащая:
один или более процессоров;
системную память; и
один или более читаемых компьютером носителей, на которых хранятся исполнимые компьютером инструкции, которые, при их выполнении одним или более процессорами, вызывают выполнение вычислительной системой реализации способа для проведения направленной эволюции, при этом способ включает в себя:
(a) получение множества данных, имеющего информацию физических измерений молекул, при этом множество данных содержит следующую информацию для каждой из множества вариантных биомолекул: (i) активность вариантной биомолекулы с лигандом в сайте связывания вариантной биомолекулы, (ii) последовательность вариантной биомолекулы, и (iii) один или несколько геометрических параметров, характеризующих геометрию лиганда в сайте связывания;
(b) фильтрацию множества данных для создания отфильтрованного подмножества данных путем удаления информации для одной или более вариантных биомолекул, при этом фильтрация включает в себя тестирование прогнозирующей способности моделей активности последовательности, обученных на множестве выбранных подмножеств данных, при этом каждое выбранное подмножество данных имеет информацию для определенного множества вариантных биомолекул, удаленных из множества данных (a); и
(c) обучение улучшенной модели активности последовательности с использованием отфильтрованного подмножества данных.