СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С Х-СЦЕПЛЕННОЙ АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЕЙ
METHOD OF TREATING PATIENTS WITH X-LINKED AGAMMAGLOBULINEMIA

Изобретение относится к области медицины, конкретно клинической иммунологии, и может найти применение для лечения больных с X-сцепленной агаммаглобулинемией.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Х-АГГ) является первичным иммунодефицитом с нарушениями в гуморальном звене, в соответствии с МКБ-10 классифицируется как D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия. В результате генетического дефекта бета-тирозинкиназы (Btk) в костном мозге сыновей носительниц дефектного гена не происходит трансформация незрелых пре-В-лимфоцитов в В-лимфоциты и таким образом отсутствует возможность формирования плазматических клеток и синтеза иммуноглобулинов, то есть развивается Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Следствием ее является повышенная склонность к инфекциям: тяжелые рецидивирующие отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии, другие инфекционные процессы (Кондратенко И.В., Болгов А.А. Первичные иммунодефициты - М.: МЕДПРАКТИКА - М, 2005. - С.35).
Основным направлением в лечении больных с Х-АГГ является заместительная терапия аллогенными иммуноглобулинами (Аллергология и иммунология. Национальное руководство. Под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - С. 314-315). Однако заместительная терапия не приводит к значимому снижению частоты и тяжести инфекционных процессов, то есть лечение Х-АГГ только иммуноглобулинами недостаточно эффективно (Лунцов А.В., Скороходкина О.В., Нурхаметова Д.Ф. Инфекционный синдром у больных с первичными иммунодефицитами и возможности его коррекции / Практическая медицина.- 2015. - Т.2, №4(89). - С. 72-75). Таким образом, разработка новых высокоэффективных способов лечения больных с Х-АГГ является актуальной задачей современной клинической иммунологии.
Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе найдены различные способы лечения больных с X-сцепленной агаммаглобулинемией.
Так, существует способ лечения Х-АГГ, заключающийся во внутривенном введении донорской плазмы (К. Лолор-младший, Т. Фишер, Д. Адельман (ред.)). Клиническая иммунология и аллергология. - М.: «Практика» - 2000. - Глава 18). Свежезамороженную плазму больному вводят в дозе 15-20 мл/кг массы каждые 3-4 недели в течение всей жизни. Недостатком этого способа является риск инфицирования гемоконтактными инфекциями в условиях возможной неэффективности тестирования донорской крови. Так, известно, что в группе пациентов с Х-АГТ, получавших в качестве заместительной терапии плазму, достоверно чаще диагностируются гепатиты В и С (Калинина Н.М. Два случая агаммаглобулинемии Брутона (врожденный иммунодефицит) / Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, №3. - С. 48-51). Кроме того, проведение данной терапии снижает, но не исключает возможности развития эпизодов обострения очагов хронической инфекции, что влечет необходимость использования антибиотиков.
Известен способ лечения больных с Х-АГГ иммуноглобулинами для внутримышечного введения (ИГВМ) (Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность / Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2009. - №10. - С. 27-29). ИГВМ вводят в суммарной дозе 1 мл на кг массы каждый месяц, пожизненно. Недостатком этого способа является невозможность обеспечения поступления в системный кровоток адекватной дозы, поскольку внутримышечные иммуноглобулины характеризуются высоким уровнем их разрушения в месте введения, из-за чего склонность к развитию инфекционных заболеваний снижается незначительно, что предусматривает использование антибиотиков в их лечении.
Также использование данного способа лечения сопровождается побочными эффектами, развитием нежелательных состояний, начиная от местных реакций в виде гиперемии, повышения температуры до 37,5°С, заканчивая аллергическими процессами различного типа в связи с мощной стимуляцией системы комплемента (Латышева Т.В. Принципы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами / Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, №3. - С. 58-62).
В клинических рекомендациях по диагностике и лечению первичных иммунодефицитов (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных первичными иммунодефицитами с нарушением гуморального звена. - М.: РААКИ, 2014. С. 17-19) описан способ лечения Х-АГГ, который заключается в использовании иммуноглобулинов для внутривенного введения, имеющих единое международное непатентованное название - иммуноглобулин человека нормальный (ИЧН). Больным вводят ИЧН в дозе насыщения: 0,1-0,2 г/кг массы до курсовой дозы 1-1,5 г/кг массы тела больного в течение 3-4 недель за 3-4 приема с интервалами 5-7 дней, до достижения уровня IgG не ниже 6-8 г/л. После этого больных переводят на режим поддерживающей терапии: 1 раз в 3-4 недели в дозе 0,4-0,6 г/кг массы больного. Недостатком данного способа является тот факт, что даже достаточный уровень иммуноглобулинов незначительно снижает частоту инфекционных заболеваний и не приводит к полному их исключению. В этих случаях больным требуется дополнительная антибактериальная терапия. При этом сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят по продолжительности стандартные схемы назначения антибактериальных препаратов и применяются дозы, рекомендованные для лечения инфекций тяжелого и среднетяжелого течения. Применение антибиотиков ведет к сенсибилизации больных и возрастает риск формирования аллергии и псевдоаллергических реакций, формируется нарушение микробного биоценоза. Также нельзя не учитывать существенные финансовые потери пациентов, связанные с необходимостью длительного применения и возможной частой сменой антибиотиков.
Между тем, у большинства больных Х-АГГ к началу заместительной терапии формируются очаги хронических инфекций. Общим недостатком, который отличает все описанные выше подходы к терапии X-АГГ, является недооценка нарушения других, кроме продукции иммуноглобулинов, звеньев иммунной системы. Поскольку повторные инфекционные процессы у больных Х-АГГ приводят к истощению адаптационных возможностей фагоцитирующих клеток, устранение этого дефекта в дополнение к стандартным подходам может существенно улучшить клиническое состояние больных с Х-АГГ.
Наиболее близким по своей сущности техническим решением, принятым за прототип, является способ лечения больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, описанный в работе «Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. Под редакцией: акад. РАН P.M. Хаитова, проф. Н.И. Ильиной. - М.: «Фармус Принт Медиа», 2015. - С. 18-21».
Способ предусматривает проведение заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Заместительная терапия включает введение внутривенных иммуноглобулинов 1 раз в 3-4 недели в дозе 0,4-0,6 г/кг веса больного пожизненно. При этом среднее количество эпизодов инфекционных заболеваний у больных, находящихся на заместительной терапии, составляет 2,5±0,5 в год (Кондратенко И.В., Болгов А.А. Первичные иммунодефициты. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М. - 2005. - С. 41).
Недостатком прототипа является недостаточная эффективность лечения больных Х-АГГ, обусловленная высокой частотой эпизодов инфекционных заболеваний за счет истощения адаптационных возможностей
фагоцитирующих клеток (Сизякина Л.П., Андреева И.И. Дискордантность параметров адаптивного и врожденного иммунного ответа при заместительной терапии у больных Х-сцепленной агаммаглобулинемей / Иммунология. - 2014. - Т. 35, №2. - С. 89-91), что требует длительного и частого применения антибиотиков, приводящего к формированию резистентных штаммов, нарушению микробного биоценоза желудочно-кишечного тракта.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка высокоэффективного способа лечения больных Х-АГГ.
Техническим результатом, проявляющимся при реализации предлагаемого способа лечения больных с Х-АГГ, является снижение количества эпизодов инфекционных заболеваний в год за счет восстановления адаптационных возможностей фагоцитирующих клеток.
Адаптационные возможности фагоцитирующих клеток характеризуются коэффициентом стимуляции (Кст.) теста с нитросиним тетразолием (НСТ-теста), рассчитываемым по методике Маянский А.Н., Виксман М.Е., Котельников П.Н. Характеристика функциональной активности нейтрофилов крови человека с помощью реакции восстановления нитросинего тетразолия / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1977, №6. - С. 108-111. При этом снижение величины К ст. НСТ-теста относительно нормы свидетельствует об истощении адаптационных возможностей фагоцитирующих клеток.
Технический результат достигается путем проведения заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Дополнительно с первого дня лечения и каждые последующие полгода после его начала в течение первых 10 дней каждого полугодия больному 2 раза в день утром и вечером с интервалом 12 часов перорально вводят Полиоксидоний в дозе 12 мг.
Полиоксидоний. Регистрационный номер Р N002935/04. Международное непатентованное название: Азоксимера бромид. Лекарственная форма: таблетки. Активное вещество: Полиоксидоний (Азоксимера бромид) - 12 мг в смеси со вспомогательными веществами: маннитол, повидон, бетакаротен - до 18 мг; вспомогательные вещества: Лактоза моногидрат 185 мг, крахмал картофельный 45 мг, стеариновая кислота 2 мг. Фармакотерапевтическая группа: иммуномодулирующее средство. В основе иммуномодулирующего действия полиоксидония лежит повышение способности лейкоцитов фагоцитировать микробы. Иммуномодулирующие свойства Полиоксидония способствуют активации фагоцитирующих клеток, восстановлению их адаптационных возможностей.
Включение Полиоксидония в указанных выше режимах и дозах в заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами для лечения больных с Х-АГГ восстанавливает истощенные адаптационные возможности фагоцитирующих клеток и, тем самым, снижает количество эпизодов инфекционных заболеваний в год.
Практическая реализуемость заявленного способа иллюстрируется примерами из клинической практики.
Пример 1: больной Г., 14 лет, обратился на амбулаторный прием к аллергологу-иммунологу в консультативно-диагностическую поликлинику Ростовского государственного медицинского университета (РостГМУ) с жалобами на частые инфекции - только в течение последнего года он перенес 3 бронхита, потребовавших проведения курсов антибактериальной терапии цефалоспаринами: Цедекс по 200 мг 2 раза в сутки в течение 14-20 дней.
Больному Г. в возрасте 9 лет был поставлен диагноз Х-АГГ. С этого периода он регулярно получал заместительную терапию: 1 раз каждые 4 недели ему внутривенно вводили препарат иммуноглобулин человека нормальный (ИЧН) из расчета 0,4 г/кг массы тела.
Больному Г. было выполнено иммунологическое исследование крови. Результаты исследования периферической венозной крови выявили: содержание иммуноглобулинов G=8,4 г/л (при норме от 8,3 до 11,3 г/л); относительное количество В-лимфоцитов = 0% (при норме от 5 до 15%); относительное количество Т-лимфоцитов = 79,9% (при норме от 66% до 80%) (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 121-124, 152-153). Рассчитанная по методике (Маянский А.Н., Виксман М.Е., Котельников П.Н. Характеристика функциональной активности нейтрофилов крови человека с помощью реакции восстановления нитросинего тетразолия / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1977, №6. - С. 108-111) величина коэффициента стимуляции (К ст.) НСТ-теста составила 1,2 (при норме 1,9-2,2) (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 64-65).
Отсутствие В-лимфоцитов соответствовало диагнозу Х-АГГ, нормальное содержание иммуноглобулинов G послужило подтверждением достаточности уровня насыщения внутривенными иммуноглобулинами.
Снижение величины К ст. НСТ-теста относительно нормы свидетельствовало об истощении адаптационных возможностей фагоцитирующих клеток.
Больному Г. было проведено лечение согласно заявляемому способу. Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами включала введение ИЧН в дозе 0,4 г/кг массы тела. Расчетную дозу ИЧН вводили внутривенно капельно со скоростью инфузии 30-40 капель в минуту один раз каждые 4 недели. Дополнительно с первого дня лечения и каждые последующие полгода после его начала в течение первых 10 дней каждого полугодия 2 раза в день утром и вечером с интервалом 12 часов больному Г. перорально вводили Полиоксидоний в дозе 12 мг. Наблюдение за больным Г. в течение первого года от начала лечения согласно заявляемому способу показало отсутствие инфекционных заболеваний. Таким образом, необходимости применения антибиотиков не было. Величина К ст. НСТ-теста при контроле через первые полгода после начала лечения составила 1,8; через вторые полгода, то есть, через год после начала лечения, величина К ст. НСТ-теста составила 2,0, что свидетельствовало о восстановлении адаптационных возможностей фагоцитирующих клеток. Дальнейшее наблюдение за больным Г. также показало отсутствие эпизодов инфекционных заболеваний.
Пример 2: больной Д., 24 года, обратился на амбулаторный прием к аллергологу-иммунологу в консультативно-диагностическую поликлинику РостГМУ с жалобами на частые инфекции - только в течение последнего года он перенес 2 эпизода инфекционных заболеваний бронхов, 1 гайморит, потребовавших проведения курсов антибактериальной терапии цефалоспаринами: Цедекс по 200 мг 2 раза в сутки в течение 14-20 дней.
Диагноз Х-АГГ больному Д. был поставлен в возрасте 8 лет. С этого периода он регулярно получал заместительную терапию: 1 раз каждые 4 недели ему внутривенно вводили препарат иммуноглобулин человека нормальный (ИЧН) из расчета 0,4 г/кг массы тела.
Больному Д. было выполнено иммунологическое исследование крови. Результаты исследования периферической венозной крови выявили: содержание иммуноглобулинов G=8,6 г/л (при норме от 8,3 до 11,3 г/л); относительное количество В-лимфоцитов = 0% (при норме от 5 до 15%); относительное количество Т-лимфоцитов = 80,0% (при норме от 66% до 80%) (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 121-124, 152-153). Рассчитанная по методике (Маянский А.Н., Виксман М.Е., Котельников П.Н. Характеристика функциональной активности нейтрофилов крови человека с помощью реакции восстановления нитросинего тетразолия / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1977, №6. - С. 108-111) величина коэффициента стимуляции (К ст.) НСТ-теста составила 1,1 (при норме 1,9-2,2) (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 64-65).
Отсутствие В-лимфоцитов соответствовало диагнозу Х-АГГ, нормальное содержание иммуноглобулинов G послужило подтверждением достаточности уровня насыщения внутривенными иммуноглобулинами.
Снижение величины К ст. НСТ-теста относительно нормы свидетельствовало об истощении адаптационных возможностей фагоцитирующих клеток.
Больному Д. было проведено лечение согласно заявляемому способу.
Дальнейшее наблюдение за больным Д. также показало отсутствие эпизодов инфекционных заболеваний.
С помощью предлагаемого способа нами было проведено лечение восьми больных в возрасте от 13 до 25 лет с диагнозом Х-АГГ. Всем этим больным ранее, до обращения в консультативную поликлинику РостГМУ, проводилась заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами. Количество эпизодов инфекционных заболеваний в год, предшествовавший обращению в поликлинику РостГМУ, составило у больного Г. - 3 бронхита; у больного Гл. -1 отит и 1 бронхит; у больного Б. - 2 бронхита; у больного Д.С. - 2 бронхита, 1 гайморит; у больного Д.Б. - 2 бронхита; у больного С. - 2 бронхита; у больного К. - 3 бронхита; у больного X. - 2 синусита, 1 бронхит. Среднее количество эпизодов инфекционных заболеваний в год в группе составило 2,5.
После проведения лечения согласно предлагаемому способу количество эпизодов инфекционных заболеваний в год составило: у больного Г. - 0; у больного Гл. - 1 бронхит; у больного Б. - 0; у больного Д.С. - 0; у больного Д.Б. - 0; у больного С. - 1 бронхит; у больного К. - 1 бронхит; у больного X. - 1 синусит. Среднее количество эпизодов инфекционных заболеваний в год в группе составило 0,5.
Таким образом, по сравнению с прототипом, предлагаемый способ лечения больных с Х-АГГ позволяет существенно сократить количество эпизодов инфекционных заболеваний.