Способ региоселективного синтеза сложных полиэфиров из асимметричных диолов
METHOD FOR REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF POLYESTERS FROM ASYMMETRIC DIOLS

Настоящее изобретение относится к области синтеза полимеров.
В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза региорегулярных сложных полиэфиров, полимерная упорядоченная структура которых придает им преимущественные физико-химические свойства, исходя из асимметричных диолов, содержащих по меньшей мере первичную гидроксильную группу и по меньшей мере вторичную гидроксильную группу.
Более конкретно, с помощью способа по настоящему изобретению можно получать региорегулярные сложные полиэфиры, имеющие высокие температуры стеклования Тс и обладающие кристаллическими свойствами.
В случае, когда ассиметричные диолы используют в чистой энантиомерной форме в отношении хиральной углеродной связи с вторичной гидроксильной группой, посредством вышеупомянутого способа можно получать региорегулярные и стереорегулярные сложные полиэфиры, характеризующиеся тепловыми и кристаллическими свойствами, дополнительно улучшенными по сравнению с нехиральными региорегулярными полимерами.
Способы синтеза сложных полиэфиров, в которых используют асимметричные диолы, по отдельности или в смеси с симметричными диолами, где температура стеклования Тс и возможное присутствие кристаллической фазы зависят от степени упорядочивания полимерной структуры, описаны в патентной и научно-технической литературе.
Например, в патентной заявке WO 2004/016426 А1 описана сложнополиэфирная смола, используемая для рулонного покрытия, полученная путем поликонденсации по меньшей мере одной ароматической дикарбоновой кислоты (например, изофталевой кислоты) и смеси симметричных и асимметричных диолов, где доля симметричных диолов является преобладающей. Вышеупомянутая смола, характеризующаяся температурой стеклования Тс примерно 35-40°С, что согласуется с ее аморфной структурой, составляет основу долговечного покрытия и, однако, легко обрабатывается. Однако описанная реакция поликонденсации, катализируемая оловоорганическим соединением (например, оксидом дибутиолова), не является региоселективной, и только точный подбор симметричных и асимметричных диолов в правильной пропорции позволяет получить полимеры, имеющие свойства стойкости к УФ излучению и долговечности, подходящие для областей и применений WO 2004/016426 А1.
Напротив, в US 3321437 описаны линейные сложные полиэфиры, получаемые по реакции конденсации асимметричных диолов с симметричными карбоновыми кислотами, характеризующиеся определенной степенью кристалличности, определяемой с помощью рентгеновской дифракции, двойным лучепреломлением в твердом состоянии, и они могут подвергаться фазовому переходу первого порядка. Кристаллические линейные сложные полиэфиры, описанные в US 3321437, выносят высокие комнатные температуры или агрессивное воздействие органических растворителей лучше соответствующих аморфных полимеров относительно сохранения размеров.
Реакции синтеза сложных полиэфиров по US 3321437 являются статистическими поликондесациями, которые проводят при высокой температуре (всегда выше 140°С), возможно в присутствии металлоорганических катализаторов (например, бутоксида титана).
В этом случае также реакция не является региоселективной, и структура конечных сложных полиэфиров является статистической, региохимически нерегулярной. Поэтому, не связывая себя какой-либо теорией полагают, что кристалличность, проявляемая этими сложными полиэфирами, возможно обусловлена тем фактом, что как дикарбоновые кислоты, так и асимметричные диолы, где последние исключительно содержат первичные спиртовые функциональные группы, имеют ароматическую природу.
Поэтому очевидно, что для того, чтобы получить сложные полиэфиры, имеющие упорядоченную структуру, в особенности в отсутствие ароматических колец в цепи, необходимо регулировать региоселективность реакции поликонденсации.
В связи с этим, в WO 2011/116275 описаны асимметрично замещенные производные бисангидрогекситола (например, изосорбида), используемые для получения гомополимеров или сложных полиэфиров, которые демонстрируют полукристаллические свойства.
Для сохранения региорегулярности продукта конденсации способ получения этих промежуточных продуктов включает стадию защиты одной из двух спиртовых функциональных групп, присутствующих в молекуле производного бисангидрогекситола, так чтобы единовременно направить реакцию образования сложного эфира на одну из гидроксильных групп.
Следуя альтернативному подходу, Ishihara et al. (в Ishihara K., Kurihara, Н., Yamamoto, Н., "An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols" (1993), J. Org. Chem., vol. 58, pages 3791-3793) описывает селективный способ ацилирования первичной спиртовой функциональной группы, который не затрагивает возможную вторичную спиртовую функциональную группу, присутствующую в той же молекуле или по отдельности в двух разных молекулах. Фактически, с помощью такой реакции можно селективно ацилировать первичную гидроксильную группу асимметричных диолов, также содержащих в своей молекуле вторичную гидроксильную группу. Недостатками этой реакции являются необходимость работать при очень низких температурах (от -40°С до -78°С) и в присутствии аминов с высоким стерическим затруднением.
В последнее время ферментные катализаторы с высокой каталитической способностью использовали для образования или гидролиза сложноэфирных связей в мягких условиях реакции.
Например, А. М. Klibanov (в "Asymmetric Transformation Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents" (1990), Acc. Chem. Res., vol. 23, pages 114-120) описывает несколько реакций, таких как, например, асимметричная этерификация и переэтерификация, рацемическое обратное растворение спирта, региоселективное ацилирование гликолей, с помощью гидролазных ферментов, таких как липазы. Кроме того, P. Cesti et al. (в P. Cesti, A. Zaks, A.M. Klibanov, "Preparative Regioselective Acylation of Glycols by Enzymatic Transesterification in Organic Solvents" (1985) Appl. Biochem. Biotechnol., vol. 11, pages 401-407) показали способность свиной панкреатической липазы катализировать региоселективное моноацилирование некоторых гликолей с образованием этилкарбоксилатов, используемых как в качестве растворителей, так и в качестве ацилирующих реагентов. В частности, можно было показать, что липазный фермент чрезвычайно эффективен при использовании в реакции переэтерификации. Например, через 23 часа контакта этилацетата и 1,2-бутандиола диол ацетилируется на 97%, и получаемый продукт исключительно представляет собой только сложный моноэфир. Даже более неожиданно, свиная панкреатическая липаза исключительно ацетилирует только первичную гидроксильную группу, присутствующую в молекуле диола.
Липазы различного происхождения, по-видимому, сохраняют эту преимущественную характеристику. Например, в US 5962624 описан способ получения линейных сложных полиэфиров из многоатомных спиртов, содержащих по меньшей мере две первичные спиртовые группы и по меньшей мере одну вторичную спиртовую группу, и из дикарбоновых кислот или сложных эфиров в присутствии липазы из организмов из рода Candida spp., Rhizopus spp., Penicillium spp.и других. В этом случае использование фермента позволяет избежать функционализации вторичных гидроксильных групп: получаемый линейный сложный полиэфир можно использовать в качестве загустителя или мягчителя в составе косметики и т.п..
Теперь заявитель обнаружил включающий две стадии способ получения региорегулярных сложных полиэфиров или даже стереорегулярных региорегулярных сложных полиэфиров, имеющих упорядоченную структуру, из асимметричных диолов, содержащих первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, и бифункциональных ацилирующих соединений.
Синтез региорегулярного стабильного промежуточного продукта, состоящего из двух звеньев указанного асимметричного диола и одного звена симметричной дикарбоновой кислоты, осуществляют на первой стадии с использованием ферментного катализатора.
На второй стадии указанный региорегулярный стабильный промежуточный продукт используют в реакции поликонденсации с бифункциональным, преимущественно симметричным, ацилирующим соединением.
Полученный таким образом региорегулярный сложный полиэфир, при равной молекулярной массе, показывает физико-химические свойства, отличные от гомологичных сложных полиэфиров, имеющих неупорядоченную структуру, синтезированных путем одной стадии поликонденсации, обладая более высоким значением температуры стеклования и частичной кристалличностью.
В частности, в случае использования чистых энантиомеров асимметричных диолов на стадии (а) реакции, можно получить еще более упорядоченные стереорегулярные региорегулярные сложные полиэфиры, характеризующиеся температурой стеклования Тс и температурами плавления возможной кристаллической фазы, которые выше температур соответствующих нехиральных региорегулярных сложных полиэфиров.
Важно отметить, что использование двух стадий реакции дополнительно позволяет регулировать последовательность звеньев дикарбоновой кислоты в случае, когда производные дикарбоновых кислот, используемые на двух стадиях синтеза сложного полиэфира, являются различными: фактически, в этом случае способ по изобретению обеспечивает превосходное чередование мономерных звеньев, характеризующихся двумя разными карбоксильными группами, вдоль цепи, увеличивая общую степень упорядочивания полученного полимера, по сравнению со случаем, когда статистический сложный полиэфир имел бы случайную последовательность таких звеньев.
Поэтому вышеуказанный способ позволяет получить, путем применения простого и надежного процесса, упорядоченные сложные полиэфиры с регулируемой региорегулярностью, при этом возможно регулировать и модифицировать физико-химические свойства конечного продукта.
Дополнительные характеристики и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего подробного описания.
Для лучшего понимания характеристик способа, являющегося предметом настоящего изобретения, сделаны ссылки на приложенные чертежи, которые приведены только в иллюстративных и неограничивающих целях.
1
В частности, на Фиг. 1 представлен Н ЯМР спектр региорегулярного сложного полиэфира, полученного из 1,3-бутандиола и терефталевой кислоты в качестве мономерных звеньев с помощью двухстадийного синтеза, заявленного в настоящем изобретении, как описано в примере 14: в частности, на Фиг. 1а показан полный спектр, тогда как на Фиг. 1b показано увеличенное изображение в зоне ароматических сигналов, используемое при оценке региорегулярности сложного полиэфира.
1
На Фиг. 2 представлен Н ЯМР спектр статистического сложного полиэфира, полученного из 1,3-бутандиола и терефталевой кислоты в качестве мономерных звеньев с помощью одностадийной поликонденсации, как описано в сравнительном примере 15: в частности, на Фиг. 2а показан полный спектр, тогда как на Фиг. 2b показано увеличенное изображение в зоне ароматических сигналов, используемое при оценке региорегулярности сложного полиэфира.
На Фиг. 3 представлены профили ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) образцов сложного полиэфира, полученного как описано в сравнительном примере 15 (профиль а), примере 14 (профили b и с) и примере 16 (профили d и е).
Для целей настоящего описания и нижеследующей формулы изобретения определения численных интервалов всегда содержат конечные точки, если не указано иное.
В описании воплощений настоящего изобретения использование терминов «включающий» и «содержащий» указывает, что описываемые варианты, например, относящиеся к стадиям способа или к компонентам продукта или деталям устройства, не обязательно являются исчерпывающими. Однако, важно отметить, что также объектами настоящего изобретения являются воплощения, в которых термин «включающий», относящийся к описанным вариантам, например, относящийся к стадиям способа или к компонентам продукта или деталям устройства, следует интерпретировать как «состоящий по существу из» или «который состоит из», даже если это не заявлено в явном виде.
Для целей настоящего описания и нижеследующей формулы изобретения процентные доли всегда являются массовыми процентными долями, за исключением случаев, когда указано иное.
Для целей настоящего изобретения термин «мономерное звено» означает повторяющееся структурное звено, образующее полимер. В частности, мономерные звенья дикарбоновой кислоты и мономерные звенья асимметричного диола, повторяющиеся в сложных полиэфирах по настоящему изобретению, характеризуются присутствием чередующихся двух карбоксильных функциональных групп, свободных или в этерифицированной форме, или двух спиртовых функциональных групп, из которых одна является первичной и одна является вторичной.
Для целей настоящего изобретения термин «региорегулярность», относящийся в данном документе к сложному полиэфиру или стабильному промежуточному продукту, означает избыток молярного процентного содержания мономерных звеньев дикарбоновой кислоты в сложном полиэфире или в стабильном промежуточном продукте (по отношению к общему количеству связанных мономерных звеньев дикарбоновой кислоты), которые связаны как с карбоксильными группами, так и либо с первичной спиртовой функциональной группой, либо с вторичной спиртовой функциональной группой мономерных звеньев асимметричного диола, содержащих первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу в одном и том же звене.
Для целей настоящего изобретения термин «статистический сложный полиэфир» означает полимер, в котором последовательность мономерных звеньев в цепи следует законам статистики (Jenkins, A.D., Kratochvil, P., Stepto, R.F.T., Suter, U.W. "Glossary of basic terms in polymer science (IUPAC Recommendations 1996)" (1996), Pure & Appl. Chem., vol. 68, pages 2287-2311).
Для целей настоящего изобретения термин «региорегулярный сложный полиэфир» означает упорядоченную полимерную структуру, полученную путем поликонденсации региорегулярного стабильного промежуточного диола с бифункциональным ацилирующим реагентом, отличающуюся тем, что она обладает региорегулярностью (определенной ранее) более 50%, т.е. более 75% ее мономерных звеньев дикарбоновой кислоты связаны с двумя мономерными звеньями асимметричного диола сложноэфирными связями регулярным и упорядоченным способом, так что обе карбоксильные группы мономерного звена дикарбоновой кислоты связаны исключительно с первичной спиртовой функциональной группой или исключительно с вторичной спиртовой функциональной группой. Предпочтительно региорегулярные сложные полиэфиры по настоящему изобретению имеют региорегулярность по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, еще более предпочтительно от 97% до 100%.
Для целей настоящего изобретения термин «стереорегулярный сложный полиэфир» означает упорядоченную полимерную структуру, в которой все асимметричные атомы углерода, присутствующие в мономерных звеньях диола, находятся в одинаковой конфигурации.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза региорегулярного сложного полиэфира, включающему следующие стадии:
a) проведение при перемешивании реакции асимметричного диола, содержащего первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, с симметричной дикарбоновой кислотой или со сложным эфиром симметричной дикарбоновой кислоты в присутствии ферментного катализатора, принадлежащего к классу липаз, с получением таким образом региорегулярного стабильного промежуточного продукта,
b) проведение реакции региорегулярного стабильного промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с бифункциональным ацилирующим реагентом с получением таким образом региорегулярного сложного полиэфира.
Согласно данной заявке, указанный региорегулярный стабильный промежуточный продукт, полученный на указанной стадии (а) настоящего изобретения, является продуктом реакции симметричной дикарбоновой кислоты или сложного эфира симметричной дикарбоновой кислоты с асимметричным диолом, как определено ранее, где карбоксильная функциональная группа в присутствии липазного фермента преимущественно или в основном реагирует с первичной спиртовой функциональной группой диола так, чтобы получить региорегулярность по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, еще более предпочтительно от 97% до 100%. Указанный региорегулярный стабильный промежуточный продукт обычно содержит одно мономерное звено дикарбоновой кислоты, связанное со спиртовой функциональной группой двух мономерных звеньев асимметричного диола. В зависимости от региорегулярности промежуточного продукта связанная спиртовая функциональная группа пропорциональна первичному типу. Когда региорегулярность стабильного промежуточного продукта составляет 100%, каждая карбоксильная функциональная группа указанной симметричной дикарбоновой кислоты или указанного сложного эфира симметричной дикарбоновой кислоты связана сложноэфирными связями с первичной спиртовой функциональной группой асимметричного диола.
Асимметричный диол, содержащий первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, используемый на стадии (а) способа по настоящему изобретению, может содержать хиральный центр. Для целей данного способа указанный диол можно равным образом использовать в виде чистого энантиомера или в рацемической форме. В предпочтительном аспекте, когда асимметричный диол, содержащий первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, используемый на стадии (а) способа, содержит хиральный центр, указанный асимметричный диол может находиться в энантиомерно чистой форме. В дополнительном предпочтительном аспекте указанный асимметричный диол может представлять собой смесь, в которой одна энантиомерная форма (равным образом правовращающая или левовращающая) преобладает над другой, или может находиться в виде рацемической смеси двух оптических изомеров.
Подходящие асимметричные диолы согласно стадии (а) способа по настоящему изобретению содержат от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода. В молекуле диола помимо кислорода также могут присутствовать другие гетероатомы.
В предпочтительном аспекте используемый на стадии (а) асимметричный диол, содержащий первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, имеет общую формулу (I):
1
4
1
1
4
1
4
1
2
1
1
4
где R может представлять собой C-С алкилен, a R может представлять собой C-С алкил. Предпочтительно R является C-С линейным алкиленом, еще более предпочтительно C-С линейным алкиленом, a R является C-С линейным алкилом.
Конкретными примерами асимметричных диолов, содержащих первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, особенно подходящих для цели настоящего изобретения, являются: 1,2-пропандиол, 1,3-бутандиол, 1,2-пентандиол, 1,3-пентандиол, 1,4-пентандиол, 1,2-гександиол, 1,3-гександиол, 1,4-гександиол, 1,5-гександиол, 1,3-гептандиол, 1,4-гептандиол, 1,5-гептандиол, 1,4-октандиол, 1,5-октандиол, 1,5-нонандиол. 1,3-бутандиол является особенно предпочтительным.
Симметричная дикарбоновая кислота или сложный эфир симметричной дикарбоновой кислоты на стадии (а) представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере две карбоксильные функциональные группы (кислоту или сложный эфир) и содержащее предпочтительно от 2 до 15 атомов углерода, более предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода. Термин «симметричный», используемый в данном документе в отношении любого органического соединения, означает, что такое соединение содержит по меньшей мере ось или плоскость симметрии.
В предпочтительном аспекте симметричная дикарбоновая кислота или сложный эфир симметричной дикарбоновой кислоты на стадии (а) имеет общую формулу (II):
2
3
1
4
где R может представлять собой алкилен, предпочтительно линейный, или циклоалкилен, или арилен, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, a R может представлять собой Н или линейный или разветвленный C-С алкил.
2
В частности, когда R представляет собой циклоалкилен или арилен, сложный полиэфир, полученный способом по настоящему изобретению, может иметь особую структурную жесткость, которая может приводить к увеличению температуры стеклования Тс.
Конкретными примерами симметричных дикарбоновых кислот, особенно подходящих для цели настоящего изобретения, являются малоновая кислота (пропандиовая кислота), янтарная кислота (бутандиовая кислота), глутаровая кислота (пентандиовая кислота), адипиновая кислота (гександновая кислота), 1,4-циклогександиовая кислота (выбранная из группы, состоящей из транс-1,4-циклогександиовой кислоты, цис-1,4-циклогександиовой кислоты и их смесей), терефталевая кислота. Янтарная кислота и терефталевая кислота являются особенно предпочтительными.
В особенно предпочтительном аспекте симметричная дикарбоновая кислота является терефталевой кислотой.
Конкретными примерами сложных эфиров симметричных дикарбоновых кислот, особенно подходящих для цели настоящего изобретения, являются диметилмалонат, диэтилмалонат, дипропилмалонат, диизопропилмалонат, дибутилмалонат, диизобутилмалонат, дитретбутилмалонат, диметилсукцинат, диэтилсукцинат, дипропилсукцинат, диизопропилсукцинат, дибутилсукцинат, диизобутилсукцинат, дитретбутилсукцинат, диметилглутарат, диэтилглутарат, дипропилглутарат, диизопропилглутарат, дибутилглутарат, диизобутилглутарат, дитретбутилглутарат, диметиладипат, диэтиладипат, дипропиладипат, диизопропиладипат, дибутиладипат, диизобутиладипат, дитретбутиладипат, диметил-1,4-циклогександиоат, диэтил-1,4-циклогександиоат, дипропил-1,4-циклогександиоат, диизопропил-1,4-циклогександиоат, дибутил-1,4-циклогександиоат, диизобутил-1,4-циклогександиоат, дитретбутил-1,4-циклогександиоат, диметилтерефталат, диэтилтерефталат, дипропилтерефталат, диизопропилтерефталат, дибутилтерефталат, диизобутилтерефталат, дитретбутилтерефталат.Диметилсукцинат и диэтилтерефталат являются особенно предпочтительными.
В предпочтительном аспекте изобретения на стадии (а) способа асимметричный диол, содержащий первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, является диолом общей формулы (I), а симметричная дикарбоновая кислота или сложный эфир симметричной дикарбоновой кислоты является симметричной дикарбоновой кислотой или сложным эфиром симметричной дикарбоновой кислоты общей формулы (II).
На стадии (а) способа асимметричный диол и симметричная дикарбоновая кислота или сложный эфир симметричной дикарбоновой кислоты могут реагировать в молярном отношении от 2/1 до 3/1 и предпочтительно в молярном отношении от 2/1 до 2,5/1.
В предпочтительном аспекте изобретения стадия (а) способа по настоящему изобретению может включать две подстадии:
a1) приведение при перемешивании асимметричного диола, содержащего первичную спиртовую функциональную группу и вторичную спиртовую функциональную группу, в контакт с симметричной дикарбоновой кислотой или сложным эфиром симметричной дикарбоновой кислоты в молярном отношении (диол)/(дикарбоновая кислота или сложный эфир) от 1/1 до 1,5/1,1 в реакционной смеси, содержащей ферментный катализатор, принадлежащий к классу липаз, и затем
а2) добавление при перемешивании в указанную реакционную смесь дополнительного количества указанного асимметричного диола до тех пор, пока не достигнут молярного отношения (диол)/(дикарбоновая кислота или сложный эфир), составляющего от 2/1 до 3/1 и предпочтительно от 2/1 до 2,5/1, с получением таким образом региорегулярного стабильного промежуточного продукта.
Указанное добавление до достижения по меньшей мере молярного отношения (диол)/(дикарбоновая кислота или сложный эфир), составляющего от 2/1 до 3/1, а именно молярного отношения, равного стехиометрическому количеству или превышающего его, можно проводить в виде одного раствора или в виде разных порций, одинаковых или отличных друг от друга, предпочтительно через регулярные промежутки времени.
Стадию (а) способа можно выполнять в воздушной или в инертной атмосфере и предпочтительно ее проводят в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота, аргона, гелия или их смеси.
Указанную стадию (а) способа можно удобно выполнять при давлении от 1 кПа до 150 кПа и предпочтительно ее проводят при давлении от 2,5 кПа и 100 кПа.
Для целей настоящего изобретения атмосферное давление означает давление примерно 101 кПа.
Стадию (а) способа можно проводить при температуре от 20°С до 75°С, предпочтительно от 40°С до 70°С, еще более предпочтительно от 55°С до 65°С.
Стадию (а) способа можно выполнять в течение периода времени от 1 часа до 72 часов, предпочтительно от 2 до 48 часов.
В воплощении, в котором стадия (а) способа включает две подстадии (a1) и (а2), указанную подстадию (а2) выполняют в течение периода времени, соответствующего процентной доли от 50% до 99% от времени, за которое выполняют стадию (а) указанного способа.
Указанную стадию (а) способа можно выполнять «в массе», а именно в отсутствие растворителей, или по меньшей мере в одном органическом растворителе, полярном или неполярном, ароматическом или неароматическом, таком как, например, алифатические насыщенные углеводороды, такие как, например, пентан, гексан, гептан или их смеси; циклоалифатические углеводороды, такие как, например, циклопентан, циклогексан или их смеси; ароматические углеводороды, такие как, например, бензол, толуол, ксилол или их смеси; алифатические хлорированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен, перхлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или их смеси; ароматические хлорированные углеводороды, такие как, например, хлорбензол, бромбензол, хлортолуол или их смеси; алифатические или ароматические простые эфиры, такие как, например, диэтилэфир, дифенилэфир или их смеси; алифатические или ароматические кетоны, такие как, например, ацетон, метилэтилкетон, диизопропилкетон, дифенилкетон и их смеси; этилацетат, ацетонитрил.
В предпочтительном аспекте указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, трихлорметана, дифенилового эфира и их смесей.
В предпочтительном аспекте ферментный катализатор, относящийся к классу липаз, может представлять собой липазу, полученную из вида микроорганизмов, принадлежащих к роду Candida, и еще более предпочтительно, он представляет собой липазу В вида Candida antarctica.
Предпочтительно ферментный катализатор, относящийся к классу липаз, может быть иммобилизован на твердом носителе, содержащем, например, полимерные матрицы, акриловые смолы, микросферы сополимеров метакрилата, изготовленном из стекла или керамического материала, представляющем собой микрокапсулы альгината натрия и т.п. Таким образом, указанный ферментный катализатор можно извлечь в конце реакции этерификации стадии (а) данного способа, например, путем фильтрации, и повторно использовать в последующих циклах этерификации.
Иммобилизацию на твердом носителе можно выполнять с помощью адсорбции, захвата, сшивания ковалентными связями или нековалентными связями, где используют преимущество сродства ферментного катализатора с особыми функциональными группами, присутствующими на указанном твердом носителе.
Выбор ферментного катализатора, относящегося к классу липаз, и типа иммобилизации на твердом носителе самого ферментного катализатора, который обеспечивает для нескольких возможных реакционных субстратов, используемых на стадии (а) способа по изобретению, наилучшие выходы этерификации, находится в компетенции специалиста.
В предпочтительном аспекте ферментный катализатор, используемый на стадии (а) вышеуказанного способа, представляет собой липазу, полученную из вида Candida antarctica, иммобилизованную на твердом носителе, выбранном из акриловой смолы и микросфер метакрилатных сополимеров.
Полученный на стадии (а) региорегулярный стабильный промежуточный продукт является региорегулярным сложным диэфиром диола, в котором симметричная дикарбоновая кислота или сложный эфир подвергнуты этерификации или переэтерификации с двумя молекулами указанного асимметричного диола с помощью первичных спиртовых функциональных групп, и он содержит две свободные вторичные гидроксильные группы.
В предпочтительном аспекте изобретения, когда на стадии (а) асимметричный диол общей формулы (I) реагирует с симметричной дикарбоновой кислотой или сложным эфиром симметричной дикарбоновой кислоты общей формулы (II), региорегулярный стабильный промежуточный продукт, полученный в конце стадии (а), преимущественно содержит диолы общей формулы (III):
1
2
где R, R и R имеют ранее описанные значения.
1
1
Высокая региоселективность реакции стадии (а) способа по изобретению была подтверждена путем анализа спектра Н ЯМР полученного на указанной стадии (а) региорегулярного стабильного промежуточного продукта, полученного с помощью спектрометра ядерного магнитного резонанса модели Bruker АС-400 Topspin с резонансной частотой 400,13 МГц для Н при температуре 300К на растворе региоспецифичного стабильного промежуточного продукта в дейтерированном хлороформе или дейтерированном ДМСО (диметилсульфоксид), имеющем концентрацию, равную 1% (масс.) относительно общей массы раствора, и с использованием сигнала тетраметилсилана (ТМС) в качестве сигнала отсчета.
1
Параметры прибора, используемые для получения спектров Н ЯМР, приведены ниже:
TD (временная область объема данных) (число точек FID, спада свободной индукции): 16384,
SW (ширина спектра): 5,99995 млн долей,
AQ (время экспозиции): 3,412 с,
D1 (время релаксации): 3,0 с,
NS (число сканирований): 64,
O1P (центр спектрального окна): 3,0 млн долей,
Р1 (продолжительность импульса): 9,0 мкс,
PLW1 (мощность импульса): 20,9 Вт.
1
Анализ проводили в соответствии со способами, известными специалисту. В частности, интенсивности протонных сигналов в ближайшем положении по отношению к сложноэфирным группам в мономерном звене дикарбоновой кислоты (например, β-положении для звеньев ароматической дикарбоновой кислоты, как в мономерных звеньях сложного эфира терефталевой кислоты, α-положении для звеньев ароматической дикарбоновой кислоты, как в мономерных звеньях сложного эфира янтарной кислоты) измеряют с помощью Н ЯМР анализа и вычисляют относительное отношение интенсивностей таких сигналов, которые можно отнести к магнитно неэквивалентным протонам возможных различных изомеров положения.
Такое отношение (определенное как «региорегулярность» согласно ранее данному определению) можно рассчитать следующим образом:
omo
mix
где ΣI является суммой интенсивности сигналов, относящихся к протонам мономерного звена дикарбоновой кислоты в ближайшем положении по отношению к сложноэфирным группам, относящимся к структурам, в которых дикарбоновое соединение этерифицировано двумя гомологичными спиртовыми функциональными группами (а именно, 2-мя первичными гидроксильными группами или 2-мя вторичными гидроксильными группами), в то время как ΣI является суммой интенсивности сигналов, относящихся к протонам мономерного звена дикарбоновой кислоты в ближайшем положении по отношению к сложноэфирным группам, относящимся к структурам, в которых дикарбоновое соединение этерифицировано двумя разными спиртовыми функциональными группами (а именно, 1-ой первичной гидроксильной группой и 1-ой вторичной гидроксильной группой).
1
Основанные на ЯМР Н способы определения региорегулярности сложных полиэфиров также раскрыты в уровне техники (см., например, S. Munoz-Guerra et Al., Macromolecules, 2012, 45, p. 8261-8262).
Предпочтительно региорегулярный стабильный промежуточный продукт, полученный в конце стадии (а) способа по настоящему изобретению, характеризуется региорегулярностью, которая может быть выше или равна 80% и предпочтительно указанная региорегулярность может быть выше или равна 95%. В особенно предпочтительном аспекте указанная региорегулярность выше или равна 97% и меньше или равна 100%. В этом последнем случае региорегулярность также определяют как «полную».
Когда стадию (а) данного способа выполняют с использованием асимметричного диола, содержащего хиральный центр, исходя из степени оптической чистоты указанного диола, полученный региорегулярный промежуточный продукт может представлять собой энантиомерно чистую форму, а именно, он может быть стереорегулярным, или находиться в виде смеси, в которой одна энантиомерная форма (безразлично правовращающая или левовращающая) преобладает над другой, или в виде рацемической смеси двух оптических изомеров.
Региорегулярный стабильный промежуточный продукт, полученный на стадии (а) способа по настоящему изобретению, можно использовать как таковой для реакции поликонденсации стадии (b) указанного способа, или его можно предварительно очистить с помощью любой технологии разделения, известной специалисту, например, путем осаждения растворителем, колоночной или тонкослойной хроматографии, упаривания растворителя, фильтрации и т.п., или с помощью любого сочетания указанных технологий отделения для повышения региорегулярности перед его взаимодействием согласно стадии (b) способа по настоящему изобретению.
Конкретными примерами региорегулярных стабильных промежуточных продуктов, получаемых на стадии (а) способа по настоящему изобретению, являются: ди-2-гидроксипропилмалонат, ди-3-гидроксибутилмалонат, ди-2-гидроксипентилмалонат, ди-3-гидроксипентилмалонат, ди-4-гидроксипентилмалонат, ди-2-гидроксигексилмалонат, ди-3-гидроксигексилмалонат, ди-4-гидроксигексилмалонат, ди-5-гидроксигексилмалонат, ди-3-гидроксигептилмалонат, ди-4-гидроксигептилмалонат, ди-5-гидроксигептилмалонат, ди-4-гидроксиоктилмалонат, ди-5-гидроксиоктилмалонат, ди-5-гидроксинонилмалонат, ди-2-гидроксипропилсукцинат, ди-3-гидроксибутилсукцинат, ди-2-гидроксипентилсукцинат, ди-3-гидроксипентилсукцинат, ди-4-гидроксипентилсукцинат, ди-2-гидроксигексилсукцинат, ди-3-гидроксигексилсукцинат, ди-4-гидроксигексилсукцинат, ди-5-гидроксигексилсукцинат, ди-3-гидроксигептилсукцинат, ди-4-гидроксигептилсукцинат, ди-5-гидроксигептилсукцинат, ди-4-гидроксиоктилсукцинат, ди-5-гидроксиоктилсукцинат, ди-5-гидроксинонилсукцинат, ди-2-гидроксипропилглутарат, ди-3-гидроксибутилглутарат, ди-2-гидроксипентилглутарат, ди-3-гидроксипентилглутарат, ди-4-гидроксипентилглутарат, ди-2-гидроксигексилглутарат, ди-3-гидроксигексилглутарат, ди-4-гидроксигексилглутарат, ди-5-гидроксигексилглутарат, ди-3-гидроксигептилглутарат, ди-4-гидроксигептилглутарат, ди-5-гидроксигептилглутарат, ди-4-гидроксиоктилглутарат, ди-5-гидроксиоктилглутарат, ди-5-гидроксинонилглутарат, ди-2-гидроксипропиладипат, ди-3-гидроксибутиладипат, ди-2-гидроксипентиладипат, ди-3-гидроксипентиладипат, ди-4-гидроксипентиладипат, ди-2-гидроксигексиладипат, ди-3-гидроксигексиладипат, ди-4-гидроксигексиладипат, ди-5-гидроксигексиладипат, ди-3-гидроксигептиладипат, ди-4-гидроксигептиладипат, ди-5-гидроксигептиладипат, ди-4-гидроксиоктиладипат, ди-5-гидроксиоктиладипат, ди-5-гидроксинониладипат, ди-2-гидроксипропил-1,4-циклогександиоат, ди-3-гидроксибутил-1,4-циклогександиоат, ди-2-гидроксипентил-1,4-циклогександиоат, ди-3-гидроксипентил-1,4-циклогександиоат, ди-4-гидроксипентил-1,4-циклогександиоат, ди-2-гидроксигексил-1,4-циклогександиоат, ди-3-гидроксигексил-1,4-циклогександиоат, ди-4-гидроксигексил-1,4-циклогександиоат, ди-5-гидроксигексил-1,4-циклогександиоат, ди-3-гидроксигептил-1,4-циклогександиоат, ди-4-гидроксигептил-1,4-циклогександиоат, ди-5-гидроксигептил-1,4-циклогександиоат, ди-4-гидроксиоктсил-1,4-циклогександиоат, ди-5-гидроксиоктил-1,4-циклогександиоат, ди-5-гидроксинонил-1,4-циклогександиоат, ди-2-гидроксипропилтерефталат, ди-3-гидроксибутилтерефталат, ди-2-гидроксипентилтерефталат, ди-3-гидроксипентилтерефталат, ди-4-гидроксипентилтерефталат, ди-2-гидроксигексилтерефталат, ди-3-гидроксигексилтерефталат, ди-4-гидроксигексилтерефталат, ди-5-гидроксигексилтерефталат, ди-3-гидроксигептилтерефталат, ди-4-гидроксигептилтерефталат, ди-5-гидроксигептилтерефталат, ди-4-гидроксиоктилтерефталат, ди-5-гидроксиоктилтерефталат, ди-5-гидроксинонилтерефталат. Ди-3-гидроксибутилсукцинат и ди-3-гидроксибутилтерефталат являются особенно предпочтительными.
Стадия (b) способа по настоящему изобретению представляет собой необратимое ацилирование региорегулярного стабильного промежуточного продукта, полученного на стадии (а) вышеуказанного способа.
На стадии (b) указанный региорегулярный стабильный промежуточный продукт реагирует с бифункциональным, преимущественно симметричным, ацилирующим реагентом.
В предпочтительном аспекте изобретения, в вышеуказанном бифункциональном ацилирующем реагенте две ацилирующие функциональные группы имеют по существу одинаковую реакционную способность. Предпочтительно реакционная способность двух ацилирующих функциональных групп является такой, чтобы способствовать ацилированию спиртовых функциональных групп за очень короткие промежутки времени, так чтобы избежать возможных стерических перегруппировок в полученной молекуле региорегулярного сложного полиэфира, которые могут уменьшить упорядоченность структуры этого сложного полиэфира.
В предпочтительном аспекте вышеуказанный предпочтительно симметричный бифункциональный ацилирующий реагент может представлять собой диацилдигалогенид, а именно, дигалогенид дикарбоновой кислоты.
В особенно предпочтительном аспекте указанный бифункциональный ацилирующий реагент является дихлоридом дикарбоновой кислоты, а именно диацилдихлоридом.
В предпочтительном аспекте изобретения указанный предпочтительно симметричный ацилирующий реагент имеет общую формулу (IV):
4
где X может представлять собой галоген, предпочтительно выбранный из F, Cl и Br, и предпочтительно X является Cl, a R может представлять собой алкилен, предпочтительно линейный, или циклоалкилен, или арилен с количеством атомов углерода от 1 до 6.
Конкретными примерами бифункционального ацилирующего реагента, особенно подходящими для цели настоящего изобретения, могут быть: малонилдихлорид, сукцинилдихлорид, глутарилдихлорид, адипоилдихлорид и терефталоилдихлорид, 2-метилтерефталоилдихлорид. Сукцинилдихлорид и терефталоилдихлорид являются особенно предпочтительными.
В предпочтительном аспекте, на стадии (b) молярное отношение региорегулярного стабильного промежуточного продукта к бифункциональному ацилирующему реагенту может составлять от 0,5/1 до 2/1, более предпочтительно указанное молярное отношение составляет от 0,75/1 до 1,5/1, еще более предпочтительно от 0,9/1 до 1,1/1. В особенно предпочтительном воплощении указанное молярное отношение по существу равно 1.
В предпочтительном аспекте, на стадии (b) вышеупомянутого способа, в соответствии с широко известной в уровне техники методике, реакцию между региорегулярным стабильным промежуточным продуктом и бифункциональным ацилирующим реагентом можно проводить в присутствии азотного органического основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин или триметиламин.
В частности, когда бифункциональный ацилирующий реагент является диацилдигалогенидом, функция указанного азотного органического основания состоит в захвате кислотного продукта конденсации.
В особенно предпочтительном аспекте указанное азотное органическое основание является триэтиламином.
Стадию (b) способа можно выполнять при перемешивании в присутствии воздуха или в инертной атмосфере, и предпочтительно ее выполняют в инертной атмосфере, например, атмосфере азота, аргона, гелия или их смесей.
Указанную стадию (b) способа можно выполнять при давлении от 1 кПа до 150 кПа, и предпочтительно ее выполняют при давлении от 2,5 кПа до 100 кПа.
В предпочтительном аспекте стадию (b) способа можно выполнять при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 10°С до 75°С, еще более предпочтительно от 25°С до 70°С.
В другом предпочтительном аспекте стадия (b) способа может включать две подстадии:
b1) приведение стабильного промежуточного продукта, полученного на стадии (а), в контакт с симметричным бифункциональным ацилирующим реагентом при температуре от 0°С до 20°С и предпочтительно от 5°С до 10°С с получением таким образом смеси,
b2) доведение указанной смеси до температуры от 20°С до 80°С и предпочтительно от 25°С до 70°С и поддерживание указанной смеси при этой температуре. При разделении стадии (b) на две подстадии (b1) и (b2) можно преимущественно избежать или ограничить возможные затруднения необратимой реакции ацилирования, такие как избыточная экзотермичность реакции, неконтролируемая выработка газообразной галогенводородной кислоты в случае, когда бифункциональный ацилирующий реагент является диацилдигалогенидом, развитие побочных реакций и/или вторичных реакций, которые могут быть ответственны за уменьшение селективности или уменьшение молекулярных масс конечного полимера.
Предпочтительно стадию (b) способа проводят в течение периода времени от 1 часа до 8 часов, более предпочтительно от 3 до 6 часов.
В воплощении, в котором стадия (b) способа включает две подстадии (b1) и (b2), указанную подстадию (b2) проводят в течение периода времени, соответствующего от 50% до 99% от времени, за которое выполняют стадию (b) указанного способа.
Стадию (b) способа можно предпочтительно проводить в полярном или неполярном органическом растворителе, ароматическом или неароматическом, таком как, например, алифатические насыщенные углеводороды, такие как, например, пентан, гексан, гептан или их смеси; циклоалифатические углеводороды, такие как, например, циклопентан, циклогексан или их смеси; ароматические углеводороды, такие как, например, бензол, толуол, ксилол или их смеси; алифатические хлорированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен, перхлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или их смеси; ароматические хлорированные углеводороды, такие как, например, хлорбензол, бромбензол, хлортолуол или их смеси; алифатические или ароматические простые эфиры, такие как, например, диэтилэфир, дифенилэфир или их смеси; алифатические или ароматические кетоны, такие как, например, ацетон, метилэтилкетон, диизопропилкетон, дифенилкетон и их смеси; этилацетат, ацетонитрил.
В предпочтительном аспекте стадию (b) можно проводить в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, трихлорметана, дифенилэфира и их смесей.
Региорегулярный сложный полиэфир, полученный в конце стадии (b) способа по изобретению, можно выделить и очистить с помощью методов разделения, известных специалисту, например, путем осаждения растворителем, колоночной или тонкослойной хроматографии, упаривания растворителя, фильтрации и т.п., или с помощью любого сочетания указанных методов разделения.
Поэтому вторым предметом настоящего изобретения является региорегулярный сложный полиэфир, получаемый способом по настоящему изобретению.
Когда региорегулярный стабильный промежуточный продут получают из асимметричного диола, содержащего хиральный центр, в зависимости от степени оптической чистоты указанного диола, полученный региорегулярный сложный полиэфир также может представлять собой энантиомерно чистую форму (а именно, он может быть стереорегулярным) или находиться в виде смеси, в которой одна энантиомерная форма (безразлично, правовращающая или левовращающая) преобладает над другой, или в виде рацемической смеси двух оптических изомеров. В особенно предпочтительном аспекте региорегулярный сложный полиэфир, полученный способом по настоящему изобретению, представляет собой энантиомерно чистую форму.
В предпочтительном аспекте указанный региорегулярный сложный полиэфир имеет общую формулу (V):
1
2
4
где R, R, R и R имеют описанные выше значения.
2
4
В предпочтительном аспекте R и R равны друг другу.
1
Региорегулярный сложный полиэфир, полученный способом по настоящему изобретению, характеризуют с помощью Н ЯМР анализа, как описано выше, в соответствии со способами, известными специалисту.
Как описано ранее, с помощью этого метода анализа можно определить региорегулярность полученного сложного полиэфира, выраженную как относительное отношение сигналов, относящихся к протонам мономерного звена дикарбоновой кислоты в α-положении по отношению к сложноэфирным группам, относимым к различным положениям изомеров, посредством которых сложноэфирные связи могут следовать друг за другом в полимерной цепи.
Указанное отношение больше 80% и предпочтительно больше или равно 95%. В особенно предпочтительном аспекте указанное отношение больше или равно 97% и меньше или равно 100%. В этом последнем случае региорегулярность сложного полиэфира также определяют как «полную».
Для региорегулярного сложного полиэфира, полученного способом по настоящему изобретению, также определяли температуру стеклования Тс с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) путем анализа 5-10 мг региорегулярного сложного полиэфира с помощью проточного сканирующего дифференциального калориметра Perkin-Elmer DSC6 с током азота, при скорости нагрева 10°С/мин вплоть до 250°С и скорости охлаждения 20°С/мин вплоть до -100°С. Используемый способ анализа находится в соответствии с нормативами стандартов ISO 11357- 1:1997 и ISO 11357-2:1999, известными специалисту.
n
w
6
5
4
3
Наконец, для определения молекулярно-массового распределения полученных региорегулярных сложных полиэфиров и показателя полидисперсности (согласно рекомендации IUPAC "Dispersity in polymer science" (2009), Pure Appl. Chem. vol. 81 pp.351-353) измеряли значения среднечисленной молекулярной массы (M) и значения среднемассовой молекулярной массы (M), полученные с помощью анализа методом гельпроникающей хроматографии (ГПХ), выполненного с помощью хроматографической системы Waters Alliance 2695, оборудованной датчиком показателя преломления (ДНИ) Waters 410, используя батарею колонок Phenogel™ (300×7,6 мм) 5 мкм, имеющих пористость 10, 10, 10, 10, согласно способам, известным специалисту.
В течение анализа использовали следующие экспериментальные условия:
3
элюент: CHCl
поток: 1 мл/мин
температура: колонки при 27°C, ДПП при 38°С
объем пробы: 200 мкл
3
концентрация образца: 25 масс. % в CHCl
внутренний стандарт: толуол
n
w
Значения M и M и показателя полидисперсности получают из калибровочной кривой молекулярной массы на основе элюирующих объемов стандартных образцов монодисперсного полистирола (ПС) (Varian Inc.), имеющих молекулярную массу от 1200 до 260800 Да.
3
4
Региорегулярный сложный полиэфир, полученный способом по настоящему изобретению, имеет среднемассовую молекулярную массу от 5⋅10 до 5⋅10 Да.
Для демонстрации реализации настоящего изобретения и лучшей его иллюстрации ниже приведены некоторые неограничивающие примеры.
Реагенты и основные материалы
Ацетонитрил Sigma-Aldrich 99,8%
Соляная кислота Sigma-Aldrich 37%
Янтарная кислота Sigma-Aldrich ≥99%
Терефталевая кислота Sigma-Aldrich 98%
(±)-1,3-бутандиол Sigma-Aldrich ≥99%
Хлороформ Sigma-Aldrich ≥99%
Чистый оксид дибутилолова (DBTO) Merck Millipore
Дихлорметан Sigma-Aldrich ≥99,8%
Диэтилтерефталат Sigma-Aldrich 98%
Дифенилэфир Sigma-Aldrich ≥99%
Диметилсукцинат Sigma-Aldrich 98%
Диметилтерефталат Acros Organics ≥99%
Этилацетат Sigma-Aldrich 99,8%
Липаза В Candida antarctica (CALB), иммобилизованная на "Immobead 150" микросферах Sigma-Aldrich
Липаза В Candida antarctica (CALB), иммобилизованная на акриловой смоле Novozyme 435 Aldrich
Метанол Sigma-Aldrich 99,8%
Чистый оксид монобутилолова (МВТО) Merck Millipore
(R)-1,3-бутандиол Sigma-Aldrich ≥98%
Неполный хлорангидрид янтарной кислоты Sigma-Aldrich 95%
Терефталоилхлорид Sigma-Aldrich ≥99%
Триэтиламин Sigma-Aldrich ≥99%
Безводный толуол Sigma-Aldrich 99,8%
В некоторых случаях вышеупомянутые реагенты и растворители были дополнительно очищены для повышения степени их чистоты, для этой цели использовали традиционные экспериментальные способы, такие как, например, дистилляция или обезвоживание на молекулярных ситах.
Пример 1 по изобретению. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического дикарбонового соединения в растворителе в присутствии липазы В Candida antarctica
100 ммоль диметилсукцината и 300 ммоль 1,3-бутандиола с 50 мл толуола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии липазы В Candida antarctica, иммобилизованной на Immobead 150 (1 масс. % по отношению к диметилсукцинату). Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 60°С в течение 48 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, определили степень превращения диметилсукцината, которая составила 97,8%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 95,8% (региорегулярность 91,6%).
Реакционную смесь фильтруют для удаления ферментного катализатора на носителе и промывают двумя порциями воды (50 мл) для удаления избытка диола. Органическую фазу обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют на воронке Бюхнера и подвергают упариванию растворителя с помощью ротационного испарителя для выделения региорегулярного стабильного промежуточного продукта.
Пример 2 по изобретению. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического дикарбонового соединения в присутствии липазы В Candida antarctica
100 ммоль диметилсукцината и 200 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии липазы В Candida antarctica, иммобилизованной на Immobead 150 (1 масс. % по отношению к диметилсукцинату). Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 60°С в течение 20 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, определили степень превращения диметилсукцината, которая составила 96%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 80% (региорегулярность 60%).
Неочищенный реакционный продукт разбавляют дихлорметаном в соотношении 1:2, фильтруют для удаления ферментного катализатора на носителе и промывают двумя порциями воды (50 мл) для удаления избытка диола. Органическую фазу обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют на воронке Бюхнера и доводят до сухого состояния с помощью ротационного испарителя для выделения региорегулярного стабильного промежуточного продукта.
Пример 3 по изобретению. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического дикарбонового соединения в присутствии липазы В Candida antarctica и в условиях пониженного давления
100 ммоль диметилсукцината и 300 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии липазы В Candida antarctica, иммобилизованной на Immobead 150 (1 масс. % по отношению к диметилсукцинату). Реакцию выполняют при пониженном давлении (4,5 кПа) в инертной атмосфере при 60°С в течение 7 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, определили степень превращения диметилсукцината, которая составила 80%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 91% (региорегулярность 82%).
Неочищенный реакционный продукт разбавляют дихлорметаном в соотношении 1:2, фильтруют для удаления ферментного катализатора на носителе и промывают двумя порциями воды (50 мл) для удаления избытка диола. Органическую фазу обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют на воронке Бюхнера и доводят до сухого состояния с помощью ротационного испарителя для выделения региорегулярного стабильного промежуточного продукта.
Сравнительный пример 4. Пробный синтез региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического дикарбонового соединения в отсутствии ферментного катализатора
10 ммоль диметилсукцината и 100 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл. Никакого ферментного катализатора не добавляют в указанную смесь. Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 120°С в течение 2 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, не обнаружено никакого превращения диметилсукцината.
Сравнительный пример 5. Пробный синтез региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического дикарбонового соединения в присутствии катализатора МБОО
10 ммоль диметилсукцината и 100 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии оксида монобутилолова (МБОО, 0,1 ммоль). Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 120°С в течение 2 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, не обнаружено никакого превращения диметилсукцината.
Сравнительный пример 6. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического дикарбонового соединения в присутствии катализатора ДБОО
10 ммоль диметилсукцината и 100 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии оксида дибутилолова (ДБОО, 0,1 ммоль). Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 120°С в течение 2 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, определили степень превращения диметилсукцината, которая составила 78%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 70% (региорегулярность 40%). Такое значение региоселективности считают неподходящим для целей способа по настоящему изобретению.
Сравнительный пример 7. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного алифатического ацилдихлорида при низкой температуре
100 ммоль 1,3-бутандиола в 50 мл хлороформа и 100 ммоль триэтиламина помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой. Смесь охлаждают и поддерживают при -40°С в ванне с ацетоном и жидким азотом, затем, используя капельную воронку, добавляют по капле раствор, состоящий из 50 ммоль неполного хлорангидрида янтарной кислоты, в 50 мл хлороформа в течение 10 минут. Реакцию выполняют в инертной атмосфере при -40°С в течение 40 минут, затем доводят до комнатной температуры в течение следующих 4 часов при перемешивании. Полученную смесь промывают раствором HCl 1М (50 мл), затем двумя порциями воды (50 мл) для удаления амина и возможно непрореагировавшего диола. Органическую фазу обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют на воронке Бюхнера и доводят до сухого состояния с помощью ротационного испарителя.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на органической фазе, определили степень превращения неполного хлорангидрида янтарной кислоты, которая составила 100%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 91% (региорегулярность 82%).
Хотя промежуточный продукт обладает подходящей региорегулярностью, важно отметить, что необходимо было действовать в условиях особенно низкой температуры.
Пример 8 по изобретению. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола, добавляемого за несколько стадий, и симметричного ароматического дикарбонового соединения в присутствии липазы В Candida antarctica и в условиях пониженного давления
50 ммоль диэтилтерефталата и 50 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии липазы В Candida antarctica, иммобилизованной на акриловой смоле (1 г), и после одного часа реакции добавляют дополнительные 50 ммоль 1,3-бутандиола. Реакцию выполняют при пониженном давлении (4,5 кПа) при 60°С в течение 8 часов при перемешивании. В конце реакционную смесь разбавляют хлороформом в соотношении 1:4, полученную органическую фазу затем фильтруют для удаления ферментного катализатора на носителе и подвергают промывке водой (три раза) для удаления остаточного диола.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенной реакционной смеси, определили степень превращения диэтилтерефталата, которая составила 97,3%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 100% (региорегулярность 100%).
Региорегулярный стабильный промежуточный продукт выделяют с помощью тонкослойной хроматографии, используя препаративные пластинки из силикагеля и путем элюации в градиенте полярности хлороформом и этилацетатом, смешанными в отношении от 90:10 до 80:20.
Пример 9 по изобретению. Синтез и выделение региорегулярного и стереорегулярного стабильного промежуточного продукта из энантиомерно чистого асимметричного диола, добавляемого за несколько стадий, и симметричного ароматического дикарбонового соединения в присутствии липазы В Candida antarctica и в условиях пониженного давления
Следуя такому же способу, как и в примере 8, получали региорегулярный и стереорегулярный стабильный промежуточный продукт из энантиомерно чистого (R)-1,3-бутандиола.
50 ммоль диэтилтерефталата и 50 ммоль (R)-1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии липазы В Candida antarctica, иммобилизованной на акриловой смоле (1 г), и после одного часа реакции добавляют дополнительные 50 ммоль (R)-1,3-бутандиола. Реакцию выполняют при пониженном давлении (4,5 кПа) при 60°С в течение 8 часов при перемешивании. В конце реакционную смесь разбавляют хлороформом в отношении 1:4, полученную органическую фазу затем фильтруют для удаления ферментного катализатора на носителе и подвергают промывке водой (три раза) для удаления остаточного диола.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенной реакционной смеси, определили степень превращения диэтилтерефталата, которая составила 97,3%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 100% (региорегулярность 100%).
Региорегулярный стереорегулярный стабильный промежуточный продукт выделяют с помощью тонкослойной хроматографии, используя препаративные пластинки из силикагеля и путем элюации в градиенте полярности хлороформом и этилацетатом, смешанными в отношении от 90:10 до 80:20.
Пример 10 по изобретению. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола, добавляемого за несколько стадий, и симметричного ароматического дикарбонового соединения в присутствии липазы В Candida antarctica
50 ммоль диэтилтерефталата и 50 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии липазы В Candida antarctica, иммобилизованной на акриловой смоле (1 г), и после одного часа реакции добавляют дополнительные 50 ммоль 1,3-бутандиола. Реакцию выполняют при атмосферном давлении при 80°С в течение 11 часов при перемешивании. В конце реакционную смесь разбавляют хлороформом в соотношении 1:4, полученную органическую фазу затем фильтруют для удаления ферментного катализатора на носителе и подвергают промывке водой (три раза) для удаления остаточного диола.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенной реакционной смеси, определили степень превращения диэтилтерефталата, которая составила 49%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 100% (региорегулярность 100%).
Региорегулярный стабильный промежуточный продукт выделяют с помощью тонкослойной хроматографии, используя препаративные пластинки из силикагеля и путем элюации в градиенте полярности хлороформом и этилацетатом, смешанными в отношении от 90:10 до 80:20.
Сравнительный пример 11. Пробный синтез региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного ароматического дикарбонового соединения в отсутствии ферментного катализатора
10 ммоль терефталевой кислоты и 100 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл. Никакого ферментного катализатора не добавляют в указанную смесь. Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 180°С в течение 3 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, не обнаружено никакого превращения терефталевой кислоты.
Сравнительный пример 12. Синтез региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного ароматического дикарбонового соединения в присутствии катализатора МБОО
10 ммоль терефталевой кислоты и 100 ммоль 1,3-бутандиола помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл в присутствии оксида монобутилолова (МБОО, 0,1 ммоль). Реакцию выполняют в инертной атмосфере при 180°С в течение 3 часов при перемешивании.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на неочищенном реакционном продукте, определили степень превращения терефталевой кислоты, которая составила 70%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 68% (региорегулярность 36%). Такое значение региоселективности считают не подходящим для цели способа по настоящему изобретению.
Сравнительный пример 13. Синтез и выделение региорегулярного стабильного промежуточного продукта из асимметричного диола и симметричного ароматического ацилдихлорида при низкой температуре
100 ммоль 1,3-бутандиола в 50 мл хлороформа и 100 ммоль триэтиламина помещают в стеклянную колбу емкостью 250 мл, оборудованную капельной воронкой. Смесь охлаждают и поддерживают при -40°С в ванне с ацетоном и жидким азотом, затем, используя капельную воронку, добавляют по капле раствор, состоящий из 50 ммоль терефталоилхлорида, в 50 мл хлороформа в течение 10 минут.Реакцию выполняют в инертной атмосфере при температуре -40°С в течение 40 минут, затем доводят до комнатной температуры в течение следующих 4 часов при перемешивании. Полученную смесь промывают раствором HCl 1М (50 мл), затем двумя частями воды (50 мл) для удаления амина и возможно непрореагировавшего диола. Органическую фазу обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют на воронке Бюхнера и доводят до сухого состояния с помощью ротационного испарителя.
1
С помощью Н ЯМР анализа, выполненного на органической фазе, определили степень превращения терефталоилхлорида, которая составила 100%, и региоселективность этерификации на первичной гидроксильной группе 1,3-бутандиола, которая составила 95%.
Хотя промежуточный продукт обладает подходящей региорегулярностью, важно отметить, что необходимо было действовать в условиях особенно низкой температуры и в течение более длительного времени реакции.
Пример 14 по изобретению. Синтез региорегулярного сложного полиэфира путем необратимой поликонденсации региорегулярного стабильного промежуточного продукта с симметричным ароматическим бифункциональным ацилирующим реагентом
10 ммоль ранее перегнанного терефталоилхлорида и 30 мл безводного толуола помещают в стеклянную колбу емкостью 100 мл. Раствор 10 ммоль региорегулярного стабильного промежуточного продукта, полученного как описано в предшествующем примере 8, в 20 мл безводного толуола, содержащий также 60 ммоль триэтиламина, добавляют по капле с помощью капельной воронки в эту реакционную смесь, которую поддерживают при 0°С при перемешивании.
Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 6 часов.
В конце реакции полученную смесь подвергают выпариванию в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и полученную органическую фазу промывают 2 раза растворами HCl 2М для удаления триэтиламина и затем еще 3 раза водой. Органическую фазу обезвоживают безводным сульфатом магния, затем добавляют метанол (примерно 10 мл на мл органической фазы) для того, чтобы обеспечить осаждение региорегулярного сложного полиэфира при комнатной температуре.
1
Региорегулярность полученного сложного полиэфира подтверждена с помощью Н ЯМР анализа, как описано ранее, и она оказывается полной (100%).
1
В спектре Н ЯМР, представленном на Фиг. 1а и 1b, получены два одиночных сигнала («синглеты») равной интенсивности, которые доказывают существование симметрии в молекуле сложного полиэфира, а именно, другими словами, они показывают, что сложноэфирные связи в каждом симметричном звене дикарбоновой кислоты относятся либо исключительно к функциональной группе первичного спирта, либо исключительно к функциональной группе вторичного спирта.
3
Среднемассовая молекулярная масса сложного полиэфира составляет 9⋅10 Да.
Полученный региорегулярный сложный полиэфир анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как описано ранее, и полученные профили представлены на Фиг. 3 (профили b и с). Температура стеклования Тс составляла 45,1°С, тот же анализ показал присутствие эндотермического пика при 92,6, зарегистрированного исключительно при первом линейном нагреве, приписываемого плавлению кристаллической фазы.
Сравнительный пример 15. Синтез статистического сложного полиэфира путем одностадийной поликонденсации асимметричного диола с симметричным ароматическим дикарбоновым соединением в присутствии катализатора ДБОО
10 ммоль диметилтерефталата, 16 ммоль 1,3-бутандиола и 300 частей на млн. оксида дибутилолова (ДБОО) помещают в стеклянную колбу емкостью 100 мл.
Реакционную смесь нагревают до 200°С при атмосферном давлении в течение 2 часов при перемешивании, затем помещают при 230°С в условия пониженного давления (4,5 кПа (0,045 бар)) на 3 часа.
В конце реакции остаток растворяют в хлороформе и в полученный раствор добавляют метанол (примерно 10 мл на мл органической фазы) для того, чтобы обеспечить осаждение сложного полиэфира при комнатной температуре.
1
Н ЯМР анализ, выполненный как описывали ранее, позволяет исключить региорегулярность полученного сложного полиэфира.
1
Фактически, в Н ЯМР спектре статистического сложного полиэфира, представленном на Фиг. 2а и 2b, можно отметить присутствие некоторого числа расщепленных сигналов («дублетов»), также включая те, которые относятся к звеньям дикарбоновой кислоты, этерифицированным функциональной группой первичного спирта и функциональной группой вторичного спирта, в подтверждение присутствия несимметричных последовательностей в полимерных цепях.
4
Среднемассовая молекулярная масса сложного полиэфира составляет 1,02⋅10 Да.
Полученный статистический сложный полиэфир анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как описано ранее, и полученные профили представлены на Фиг. 3 (профиль а). Температура стеклования Тс составляла 39,4°С, тот же анализ не указал на присутствие какого-либо эндотермического пика, приписываемого плавлению кристаллической фазы, что подтверждает полностью аморфную природу полученного статистического сложного полиэфира.
Пример 16 по изобретению. Синтез стереорегулярного региорегулярного сложного полиэфира путем необратимой поликонденсации стереорегулярного региорегулярного стабильного промежуточного продукта с симметричным ароматическим бифункциональным ацилирующим реагентом
10 ммоль ранее перегнанного терефталоилхлорида и 30 мл безводного толуола помещают в стеклянную колбу емкостью 100 мл. Раствор 10 ммоль стереорегулярного региорегулярного стабильного промежуточного продукта, полученного как описано в предшествующем примере 9, в 20 мл безводного толуола, содержащий также 60 ммоль триэтиламина, добавляют по капле с помощью капельной воронки в эту реакционную смесь, которую поддерживают при 0°С при перемешивании.
Получение сложного полиэфира выполняли согласно процедуре, описанной в предшествующем примере 14.
1
Региорегулярность полученного сложного полиэфира подтверждена с помощью Н ЯМР анализа, как описано ранее, и она оказывается полной (100%).
3
Среднемассовая молекулярная масса стереорегулярного региорегулярного сложного полиэфира составляет 8,6⋅10 Да.
Полученный стереорегулярный региорегулярный сложный полиэфир анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как описано ранее, и полученные профили представлены на Фиг. 3 (профили d и е). Температура стеклования Тс составляла 51,8°С, тот же анализ показал присутствие двух эндотермических пиков при 89,6°С и 111°С, зарегистрированных исключительно при первом линейном нагреве, приписываемых плавлению нескольких полиморфных кристаллических фаз.
В заключение следует отметить, что для описанного и проиллюстрированного в данном документе способа можно выполнить дополнительные модификации и изменения, которые попадают в область защиты приложенной формулы изобретения.