Физиология и клиническое значение натрийуретических пептидов в кардиологической практике

УДК 616.12-008.464

ФИЗИОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Манасова З.Ш., Мальцева А.С.

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация.

Аннотация: Поиск эффективного инструмента для оценки степени тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН) и стратификации риска является актуальной проблемой современной кардиологии. Наиболее распространенными в клинической практике лабораторными маркерами ХСН являются натрийуретические пептиды (НУП), синтезирующиеся кардиомио-цитами в ответ на перегрузку сердца объемом. Настоящая статья посвящена физиологии НУП, их диагностической значимости в определении степени тяжести ХСН, возможности их использования в стратификации риска и мониторинга эффективности терапии в ведении кардиологических больных. В статье также приводятся некоторые особенности, ограничивающие применение НУП в кардиологической практике.

Ключевые слова: натрийуретические пептиды, мозговой натрийуретический пептид, хроническая сердечная недостаточность, биомаркеры, стратификация риска.

На настоящий момент смерть от сердечнососудистых заболеваний находится на первом месте в общей структуре смертности на территории Российской Федерации. Среди всех болезней сердечнососудистой системы хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных. В настоящее время на роль лабораторных маркеров ХСН претендуют, в первую очередь, натрийуретические пептиды (НУП), а оценка эффективности их использования для скрининга ХСН, мониторинга терапии и прогнозирования риска развития осложнений является целью множества современных исследований.

Семейство НУП включает в себя предсердный НУП (atrial natriuretic peptide - ANP), НУП В-типа (brain natriuretic peptide - BNP), С-типа (C-type natriuretic peptide - CNP) и НУП D-типа (dendroaspis natriuretic peptide - DNP).Установлено, что ANP синтезируется кардиомиоцитами предсердий, BNP -клетками желудочков, преимущественно левого, а также зрелыми фибробластами миокарда, С№ синтезируется в эндотелиоцитах.

Структурную основу всех ПУН составляет кольцевой аминокислотный остов, образующийся за счет ди-сульфидных связей между молекулами цистеина. Важно отметить, что А- и В- типы пептидов синтезируются в виде прогормонов, а их активация происходит путем расщепления трипсиноподобными проте-азами на активную С-концевую часть (непосредственно ANP, BNP) и неактивную N-концевую ( NT-

proANP, NT-proBNP) [1]. При этом период полужизни этих частиц неодинаков и составляет около 20 мин для BNP и около 120 мин для NT-proBNP [21].

НУП синтезируются в кардиомиоцитах в ответ на перегрузку сердца объемом, увеличение систолического напряжения его стенок. Имеются данные, демонстрирующие, что активация синтеза BNP происходит и при локальной ишемии миокарда вследствие активации экспрессии гена, ответственного за синтез пептида

[7].

В литературе отмечена важная роль активной части НУП в регуляции сердечнососудистой деятельности. Эффекты НУП реализуются посредством взаимодействия со специфическими цГМФ-зависимыми рецепторами в эндотелии сосудов, легких, мозге, почках, надпочечниках, гладких мышечных клеток, жировой и костной ткани. Вследствие того, что у НУП отсутствует строгая специфичность взаимодействия с рецепторами, действие пептидов скорее зависит от локализации рецептора, чем от их типа. Повышенная концентрация НУП может способствовать сенситизации рецепторов и снижению их функциональной активности [14].

Доказано, что НУП способны вызывать периферическую вазодилатацию посредством взаимодействия с рецепторами эндотелия и активации синтеза эндоте-лина. Среди ренальных эффектов НУП выделяют способность усиливать сал- и диурез путем непосредственного взаимодействия с рецепторами канальцев

—--—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

почек, а также снижения секреции ренина. НУП инги-бируют вазопрессин и его V2-рецепторы, активируют процессы фильтрации и реабсорбции. Отмечено также, что одним из эффектов НУП является перераспределение жидкости в организме, реализуемое за счет усиления сосудистой проницаемости. НУП понижают тонус симпатической нервной системы, способствуя снижению тонуса периферических сосудов и сердечного выброса [22]. Таким образом, нейропептиды препятствуют повышению артериального давления, приводя к уменьшению гемодинамической перегрузки миокарда. Это объясняет компенсаторную активацию их синтеза при ХСН, что позволяет использовать их в качестве диагностического и прогностического маркера.

НУП также оказывают замедляющее действие на рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток, фиб-робластов. Некоторые авторы приписывают нейропеп-тидам способность препятствовать фиброзу миокарда желудочков, ссылаясь на их возможный антагонизм с трансформирующим фактором роста-ß (TGF- ß) [9,16]. Некоторые современные исследования нацелены на предотвращение формирования и прогрессирования гипертрофии миокарда посредством ингибирования стимулирующих молекулярно-клеточных механизмов, одним из которых является ANP/BNP каскад [15].

Большинство исследователей акцентируют внимание именно на BNP и его предшественнике, что связано с его большей прогностической ценностью по сравнению с другими НУП. Известно, что уровень BNP варьирует у здоровых людей в зависимости от возраста и пола. Тем не менее, в 2012 году были определены нормальные значения концентрации BNP и его неактивной части: <100 нГ/л, NT-proBNP <300 нГ\л [17].

Показано, что определение уровня BNP у больных с заболеваниями сердечнососудистой системы имеет большое значение в диагностике ХСН и оценке степени тяжести. В многочисленных работах подчеркивается, что уровень BNP повышается с прогрессирова-нием ХСН и находится в прямой взаимосвязи с функциональным классом (ФК) ХСН [3,5]. Диагностическая значимость НУП в качестве маркера ХСН у пациентов с острой одышкой была оценена в исследовании Breathing Not Properly. Чувствительность теста составила 90%, специфичность - 76%, положительное и отрицательное прогностическое значение - 79 и 89% соответственно, диагностическая точность - 83% [6,19].

Некоторые литературные источники указывают на возможность использования BNP в качестве маркера при стратификации риска осложнений после сердечнососудистых событий, что было продемонстрировано L. Daniels, A.S. Maisel. Исследователи отметили, что повышение уровня NT-proBNP > 300 пг/мл в сочетании с умеренной- или тяжелой- ДД ЛЖ, либо изолированное

повышение уровня NT-proBNP > 600 пг/мл, либо повышение уровня BNP более 100 пг/мл статистически значимо ухудшало прогноз пациентов [6].

Нельзя не отметить, что концентрация BNP и NT-proBNP взаимосвязана не только со степенью тяжести ХСН, но и с рядом других факторов, таких как митральная регургитация и диастолическая дисфункция. Показано наличие обратной корреляции НУП с индексом массы тела (ИМТ), показателями дислипидемии и гиперинсулинемии [20]. Установлено, что концентрация нейропептида повышается при артериальной ги-пертензии, коррелируя при этом с толщиной стенок и массой миокарда [1]. L. Gan et all отмечают повышенный уровень NT-proBNP у больных с нестабильной стенокардией [8]. Результаты недавних исследований доказывают, что уровень BNP в крови достоверно выше у пациентов, страдающих атеросклерозом коронарных сосудов [23]. В литературе также отмечено повышение их уровня при почечной недостаточности [2]. Некоторые авторы отмечают, что отсутствие взаимосвязи между снижением фракции выброса и повышенным уровнем биомаркеров [4]. В недавнем исследовании, проведенном Kim H.L. с соавт. было установлено, что повышение в крови BNP может спровоцировать проведение тредмил-теста даже у здоровых молодых людей [13]. Приведенные данные существенно ограничивает применение BNP и NT-proBNP в диагностике ХСН. Кроме того, при определении концентрации НУП могут иметь средние значения, вследствие чего трактовка результатов тестов может быть неоднозначной [2].

Множество авторов обращает особое внимание на прогностическое значение НУП. В недавно опубликованном исследовании, проведенном P. Karlstrom с соавт. было установлено, что снижение уровня BNP более чем на 40% или <300 нГ/л по сравнению с уровнем в начале исследования значительно снижает риск госпитализации и сердечнососудистой смерти [12]. Результаты множества известных исследований, демонстрируют доказательства в пользу значительной прогностической роли BNP в качестве предиктора выживаемости при инфаркте миокарда в ближайший и отдаленный периоды. Ряд авторов рассматривает нейро-пептид в качестве сильного и независимого предиктора внезапной сердечной смерти (ВСС). Доказательствами в пользу прогностической значимости BNP являются результаты недавнего исследования Cardiovascular Health Study, в котором повышенный уровень NT-proBNP статистически значимо коррелировал с риском ВСС. Medina A. с соавт. приводят данные, демонстрирующие прогностическую ценность BNP в качестве независимого предиктора злокачественных желудочковых аритмий [18].

Кроме того, многие авторы рассматривают возможность использования НУП в качестве инструмента для

мониторинга эффективности проводимой терапии, однако единого мнения об их значимости в данной роли не существует. Ряд исследований демонстрирует снижение концентраций BNP и NT-proBNP в ответ на терапию иАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, Р-адреноблокаторами, что связано с улучшением гемо-динамических показателей [2]. В проспективном исследовании PROTECT, включавшем наблюдение за 151 пациентом со сниженной функцией ЛЖ, было установлено, что терапия, направленная на достижение целевого уровня NT-proBNP, приводит к более выраженному улучшению качества жизни пациентов, а также их гемодинамических показателей [10]. Однако согласно результатам исследования UPSTEP study оценка эффективности фармакотерапии с помощью определения BNP статистически незначимо улучшала прогноз и показатели смертности [11].

Таким образом, НУП представляют собой надежный маркер, позволяющий диагностировать различные ФК ХСН и оценивать степень риска развития осложнений. Определение уровня НУП в динамике может использоваться в мониторинге эффективности терапии, что приводит к достоверному снижению смертности и госпитализации у кардиологических больных.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Алиева А. М. и др. Диагностическая и прогностическая значимость натрийуретических пептидов у кардиологических больных //Лечебное дело. - 2016. - №. 3. - С. 78-84.

[2] Гямджян К. А., Максимов М. Л., Павлова Л. И. Клиническая ценность определения галектина-3 у больных с хронической сердечной недостаточностью-сравнение с мозговым натрийуретическим пептидом //Атмосфера. Новости кардиологии. - 2015. - №. 2. - С. 31-36.

[3] Прибылова Н. Н., Осипова О. А., Коновалова Л. В. Оценка нейрогормональных систем у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной постинфарктным кардиосклерозом //Курский научно-практический вестник" Человек и его здоровье". - 2010. - №. 1. - С. 4548.

[4] Ребров А. П. и др. Диагностическое значение N-терми-нального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза //Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3. - №. 4. - С. 65-69.

[5] Фирстов Д. А. и др. Прогнозирование неблагоприятных исходов у больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне нарушения углеводного обмена //Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - №. 7. - С. 145-150.

[6] Daniels L. B. et al. How obesity affects the cut-points for B-type natriuretic peptide in the diagnosis of acute heart failure: results from the Breathing Not Properly Multinational Study //American heart journal. - 2006. - Т. 151. - №. 5. - С. 9991005.

[7] Foote R. S. et al. Detection of exercise-induced ischemia by changes in B-type natriuretic peptides //Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - Т. 44. - №. 10. - С. 19801987.

[8] Gan L. et al. Association between serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels and characteristics of coronary atherosclerotic plaque detected by coronary computed tomography angiography //Experimental and Therapeutic Medicine. -

2016. - T. 12. - №. 2. - C. 667-675.

[9] Holtwick R. et al. Pressure-independent cardiac hypertrophy in mice with cardiomyocyte-restricted inactivation of the atrial natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A //The Journal of clinical investigation. - 2003. - T. 111. - №. 9. - C. 13991407.

[10] Januzzi J. L. et al. Use of amino-terminal pro-B-type natriu-retic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic left ventricular systolic dysfunction //Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - T. 58. - №. 18. -C. 1881-1889.

[11] Karlstrom P. et al. Brain natriuretic peptide-guided treatment does not improve morbidity and mortality in extensively treated patients with chronic heart failure: responders to treatment have a significantly better outcome //European journal of heart failure. - 2011. - T. 13. - №. 10. - C. 1096-1103.

[12] Karlstrom P. et al. Responder to BNP-guided treatment in heart failure. The process of defining a responder: Results from the Use of PeptideS in Tailoring hEart failure Project or UPSTEP study //Scandinavian Cardiovascular Journal. - 2015. - T. 49. - №. 6. - C. 316-324.

[13] Kim H. L. et al. The impact of acute bout of exercise on circulating cardiac natriuretic peptide and left ventricular function in untrained healthy young subjects //The Journal of sports medicine and physical fitness. - 2016.- T. 56. -№12. - C. 15741582

[14] Koller K. J., Goeddel D. V. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors //Circulation. - 1992. - T. 86. - №. 4. - C. 1081-1088.

[15] Li X. et al. Telmisartan suppresses cardiac hypertrophy by inhibiting cardiomyocyte apoptosis via the NFAT/ANP/BNP signaling pathway //Molecular Medicine Reports. - 2017. - T. 15. - №. 5. - C. 2574-2582.

[16] Maack T. The broad homeostatic role of natriuretic peptides //Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. -2006. - T. 50. - №. 2. - C. 198-207.

[17] McMurray J. J. V. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 //European journal of heart failure. - 2012. - T. 14. - №. 8. - C. 803-869.

[18] Medina A. et al. Brain natriuretic peptide and the risk of ventricular tachyarrhythmias in mildly symptomatic heart failure patients enrolled in MADIT-CRT //Heart Rhythm. - 2016. - T. 13. - №. 4. - C. 852-859.

[19] Mueller C. et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea //New England Journal of Medicine. - 2004. - T. 350. - №. 7. - C. 647-654.

[20] Shah Z. et al. Inverse Correlation of Venous Brain Natriuretic Peptide Levels with Body Mass Index Is due to Decreased Production //Cardiology. - 2017. - T. 137. - №. 3. - C. 159-166.

[21] Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects //European journal of heart failure. - 2004. - T. 6. - №. 3. - C. 261-268.

[22] Wong P. C. Y., Guo J., Zhang A. The renal and cardiovascular effects of natriuretic peptides //Advances in Physiology Education. - 2017. - T. 41. - №. 2. - C. 179-185.

[23] Yang Y., Li C., Zhao L. Association of B-type natriuretic pep-tide with coronary plaque subtypes detected by coronary computed tomography angiography in patients with stable chest pain //The International Journal of Cardiovascular Imaging. -

2017. - C. 1-8.

PHYSIOLOGY AND CLINICAL VALUE OF NATRIURETIC PEPTIDES IN CARDIOLOGY PRACTICE

Manasova Z. SH., A.S. Maltseva

First named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation.

Annotation: Searching for an efficient method for estimating the functional class of chronic heart failure (CHF) and risk assessment is an actual problem nowadays. Natriuretic peptides have been found to be useful labor markers of CHF. This article describes the physiology of natriuretic peptides, its benefit in risk stratification and management of chronic heart failure, value in diagnosing the stages of this disease. There are also presented some properties of natriuretic peptides which may limit their advantages. Key words: natriuretic peptides, brain natriuretic peptides, chronic heart failure, biomarkers, risk stratification.

REFERENCES

[1] A.M. Alieva et all Diagnostic and Prognostic Value of Natriuretic Peptides in Cardiac Patients//Lechebnoe delo. - 2016. -№. 3. - S. 78-84.

[2] Gjamdzhjan K. A., Maksimov M. L., Pavlova L. I. Klinich-eskaja cennost' opredelenija galektina-3 u bol'nyh s hronich-eskoj serdechnoj nedostatochnost'ju-sravnenie s mozgovym natrijureticheskim peptidom //Atmosfera. Novosti kardiologii.

- 2015. - №. 2. - S. 31-36.

[3] Pribylova N. N., Osipova O. A., Konovalova L. V. Evaluation of the neuroharmonal system in patients with chronic heart failure characterized by postinfarction cardiosclerosis//Kurskij nauchno-prakticheskij vestnik" Chelovek i ego zdorov'e". -2010. - №. 1. - S. 45-48.

[4] Rebrov A. P. et all. Diagnosticheskoe znachenie N-termi-nal'nogo fragmenta mozgovogo natrijureticheskogo peptida u bol'nyh hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'ju ishem-icheskogo geneza //Vestnik sovremennoj klinicheskoj mediciny. - 2010. - T. 3. - №. 4. - S. 65-69.

[5] Firstov D. A. et all. Prognosis of adverse outcomes in patience after myocardial infarction and disorders of the carbohydrate metabolism //Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik. - 2010.

- №. 7. - S. 145-150.

[6] Daniels L. B. et al. How obesity affects the cut-points for B-type natriuretic peptide in the diagnosis of acute heart failure: results from the Breathing Not Properly Multinational Study //American heart journal. - 2006. - T. 151. - №. 5. - C. 9991005.

[7] Foote R. S. et al. Detection of exercise-induced ischemia by changes in B-type natriuretic peptides //Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - T. 44. - №. 10. - C. 19801987.

[8] Gan L. et al. Association between serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels and characteristics of coronary atherosclerotic plaque detected by coronary computed tomography angiography //Experimental and Therapeutic Medicine. -2016. - T. 12. - №. 2. - C. 667-675.

[9] Holtwick R. et al. Pressure-independent cardiac hypertrophy in mice with cardiomyocyte-restricted inactivation of the atrial natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A //The Journal of clinical investigation. - 2003. - T. 111. - №. 9. - C. 13991407.

[10] Januzzi J. L. et al. Use of amino-terminal pro-B-type natriu-retic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic left ventricular systolic dysfunction //Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - T. 58. - №. 18. -C. 1881-1889.

[11] Karlstrom P. et al. Brain natriuretic peptide-guided treatment does not improve morbidity and mortality in extensively treated patients with chronic heart failure: responders to treatment have a significantly better outcome //European journal of heart failure. - 2011. - T. 13. - №. 10. - C. 1096-1103.

[12] Karlstrom P. et al. Responder to BNP-guided treatment in heart failure. The process of defining a responder: Results from the Use of PeptideS in Tailoring hEart failure Project or UPSTEP study //Scandinavian Cardiovascular Journal. - 2015. - T. 49. - №. 6. - C. 316-324.

[13] Kim H. L. et al. The impact of acute bout of exercise on circulating cardiac natriuretic peptide and left ventricular function in untrained healthy young subjects //The Journal of sports medicine and physical fitness. - 2016.- T. 56. -№12. - C. 15741582

[14] Koller K. J., Goeddel D. V. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors //Circulation. - 1992. - T. 86. - №. 4. - C. 1081-1088.

[15] Li X. et al. Telmisartan suppresses cardiac hypertrophy by inhibiting cardiomyocyte apoptosis via the NFAT/ANP/BNP signaling pathway //Molecular Medicine Reports. - 2017. - T. 15. - №. 5. - C. 2574-2582.

[16] Maack T. The broad homeostatic role of natriuretic peptides //Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. -2006. - T. 50. - №. 2. - C. 198-207.

[17] McMurray J. J. V. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 //European journal of heart failure. - 2012. - T. 14. - №. 8. - C. 803-869.

[18] Medina A. et al. Brain natriuretic peptide and the risk of ventricular tachyarrhythmias in mildly symptomatic heart failure patients enrolled in MADIT-CRT //Heart Rhythm. - 2016. - T. 13. - №. 4. - C. 852-859.

[19] Mueller C. et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea //New England Journal of Medicine. - 2004. - T. 350. - №. 7. - C. 647-654.

[20] Shah Z. et al. Inverse Correlation of Venous Brain Natriuretic Peptide Levels with Body Mass Index Is due to Decreased Production //Cardiology. - 2017. - T. 137. - №. 3. - C. 159-166.

[21] Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects //European journal of heart failure. - 2004. - T. 6. - №. 3. - C. 261-268.

[22] Wong P. C. Y., Guo J., Zhang A. The renal and cardiovascular effects of natriuretic peptides //Advances in Physiology Education. - 2017. - T. 41. - №. 2. - C. 179-185.

[23] Yang Y., Li C., Zhao L. Association of B-type natriuretic pep-tide with coronary plaque subtypes detected by coronary computed tomography angiography in patients with stable chest pain //The International Journal of Cardiovascular Imaging. -2017. - C. 1-8.