Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ

зацией и повышением сердечно-сосудистых катастроф. А полученные данные о тесной взаимосвязи МС с течением суставного синдрома при ОА диктует дальнейшее пристальное изучение данных проблем и разработку комплексных методов лечения, оказывающих воздействие как на течение МС и его компонентов, так и на проявления ОА.

Литература

1. Аршавский, В.В. Регуляция энергетического обмена и физиологического состояния / В.В. Аршавский, О.А. Нотова, М.П. Шерстенев // Материалы-Пущино.- 1978.- С. 145-147.

2. Беленький, А.Г. Индивидуализация лечение остеоартроза / А.Г. Беленький // Русский медицинский журнал.- 2006.- Т.14.-№8.- С. 588-592.

3. Кратнов, А.Е. Связь первичного остеоартроза и метаболического синдрома / А.Е. Кратнов, К.В. Курылева, А.А. Кратнов // Клин. медицина.- 2006.- №6.- С. 42^6.

4. Мкртумян, А.М. Метформин: новые грани, новые перспективы / А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Сердце.- 2007.-Т.6.- №4.- С. 195-198.

5. Насонов, Е.Л. Современные направления фармакотерапии остеоартроза / Е.Л. Насонов // Consilium medicum.- 2001.-Т.3, №9.- С. 409-414.

6. Недосугова, Л.В. Место метформина в лечении сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома / Л.В. Недосугова // Русский медицинский журнал.- 2005.- Т.13, №28.- С. 1966-1968.

7. Плаксина, Т.В. Медикаментозная терапия первичного (идиопатического) остеоартроза / Т. В. Плаксина // Ревматология.- 2005, апрель.- С. 59-61.

8. Поворознюк, В.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза: данные литературы и результаты собственных исследований / В.В. Поворознюк // Русский медицинский журнал.-2006.- Т.14.- №4.- С. 290-294.

9. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова.- М., 2003.- 507 с.

10. Савельева, Л.В. Современная концепция лечения ожирения: клинические рекомендации для практикующих врачей / Л.В. Савельева // Фарматека.- 2007.- Т.12.- №»146.- С. 33-38.

11. Смирнов, А. В. Рентгенологическая диагностика первичного идиопатического остеоартроза / А.В. Смирнов // Русский медицинский журнал.- 2001.- Т. 9.- №126-127.- С. 294-297.

12. Цурко, В.В. Остеоартроз: гериатрическая проблема /

B.В. Цурко // Русский медицинский журнал.- 2005.- Т.13.- №24.-

C. 1627-1631.

13. Цыганова, Е.В. Метаболический синдром при сахарном диабете / Е.В. Цыганова // Вестник новых мед. технологий.-2000.- Т.7.- №1.- С. 141-145.

14. Alberti, K.G. Definition, diagnoses, and classification of diabetes mellitus and its components, part. I: diagnoses and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation / K.G. Alberti, P.Z. Zimmer // Diabet. Med.- 1998.- Vol. 15.- P. 539-553.

15. Bobinac, D. Changes in articular cartilage and subchondral bone histomorphometry in osteoarthritic knee joints in humans /

D. Bobinac, J. Spanjol, S. Zoricis // Bone.- 2003.- Vol. 32.- №3.-P. 284-290.

16. Cicuttini, F. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study / F. Cicuttini, J. Baker, T. Spector // J. Rheumatol.- 1996.- Vol. 23.- P. 1221-1226.

17. De Aquiar, L.G. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patients with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. / L.G. De Aquiar, L.R. Bahia, N. Villela // Diabetes Care.- 2006.- Vol. 29.- №5.- P. 10831089.

18. De Fronzo, R.A. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia, and atherosclerosis cardiovascular disease. / R.A. De Fronzo, E. Fer-rannini // Diabet. Care.- 1991.- Vol. 14.- №3.- P. 173-194.

19. Gottdiener, J.S. Importance of obesity, race and age to the cardiac structural and functional effects of hypertension / J.S. Gottdiener, D.J. Reda, B.J. Materson // J. Am. Coll. Card.- 1994.-Vol. 24.- P. 1492-1498.

20. Juhan-Vague, I. Improlvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome / I. Juhan-Vague, S.G. Thompson, J. Jespersen //Artrioscler. Tromb.- 1993.- Vol. 13.- №12.- P. 1865-1873.

21. Kurygin, A.G. Oxidative stress experiment with sinovitic and periostal acupuncture influence / A.G. Kurygin, A.E. Kratnov // Ann. Rheum. Dis.- 2001.- P. 326-329.

22. Perrot, S. Nonpharmacological approaches to pain in osteoarthritis / S. Perrot, C.J. Menkes // Available Options. Drugs.-1996.- Vol. 52.- P. 21-26.

23. Reaven, G.V. Role of insulin resistance in human disease / G.V. Reaven // Diabetes.- 1988.- Vol. 37.- P. 1595-1607.

24. The report of the National Cholesterol Education program (NCEP) expert panel on detection, evalution, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Teatment Panel III) // NIH Publication.- 2001.- Vol. 5.- №1.- P. 3670.

25. Wachtel, E. Age related changes in collagen packing of human articular cartilage / E. Wachtel, A. Maroudas, R. Schneiderman // Biochim. Biophy. Acta.- 1995.- Vol. 1243.- P. 239-243.

OSTEOARTHRITIS AND THE METABOLIC SYNDROME - MODERN VISION OF THE PROBLEM

L.V. VASILYEVA, D.I. LAKHIN

The Voronezh state Medical Academy, chair of internal illnesses of Institute of additional postdegree formation The Central city Clinical Hospital of Lipetsk, rheumatologic branch.

Osteoarthritis represents the most widespread rheumatic disease leading to long invalidity. Thus numerous researches concerning pathogenetic changes at disease allow on new to look at risk factors and principles of development of illness. The problem of a metabolic syndrome last decade involves the steadfast listens doctors and scientists of all world in connection with close interrelation of the given pathology with cardiovascular diseases. In turn pathogenetic interrelations between osteoarthritis and a metabolic syndrome open new horizons in early diagnostics and preventive maintenance of data diseases. Keywords: osteoarthritis, a metabolic syndrome.

УДК 615.2:615.12.002

ТЕХНОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К.В. АЛЕКСЕЕВ*, Н.В. ТИХОНОВА*, Е.В. БЛЫНСКАЯ*,

Е.Ю. КАРБУШЕВА*, К.Г. ТУРЧИНСКАЯ*, А.С. МИХЕЕВА*,

В.К. АЛЕКСЕЕВ*, Н.А. УВАРОВ**

Большое количество лекарственых веществ (до 40%) имеют низкую биологичекую и фармацевтическую доступность. Это связано с физикохимическими свойствами лекарственного вещества. Существует большое количество методов, позволяющих преодолеть низкую растворимость и проницаемость лекарственного вещества через биологические мембраны. Среди этих методов выделяют: физические, химические, физико-химические, и технологичекие приемы.

Ключевые слова: биодоступность, растворимость, проницаемость.

Примерно, 40% новых химических соединений, показавших при скрининге фармакологическую активность, имеют низкую растворимость в воде. Такие соединения относятся ко II и IV классам по биофармацевтической классификационной системе (БКС) [1]. Затруднение перехода лекарственного вещества (ЛВ) в раствор вызывает отсутствие корреляции дозы и фармакологического эффекта, низкую биодоступность, и, как следствие, снижение или извращение фармакологического эффекта. Увеличение доли ЛВ, переходящего в раствор, вызывает существенное повышение биодоступности ЛВ II класса БКС. Если ЛВ, относящиеся ко II классу сохранить в растворенном состоянии в кишечнике, то можно будет достичь профиля абсорбции близкого к профилю соединений из I класса БКС. Данное правило не распространяется на III и IV классы, так как там затруднена проницаемость через биологические мембраны, следовательно, увеличение растворимости приведет к несущественному повышению биодоступности. Повысить биодоступность данных веществ можно, увеличив проницаемость через биологические мембраны.

Для получения лекарственных форм (ЛФ) с высокой биологической и фармацевтической доступностью, применяется ряд подходов (табл. 1), среди которых выделяют: физические, химические и физико-химические методы, а также некоторые техно-

* ФГБУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» РАМН, ул. Балтийская д.8, Москва, 125315

ЗАО «Ф-синтез», Большой Сухаревский переулок, дом 26, строение 1, г. Москва, 127051

логические приемы. Улучшить биологическую и фармацевтическую доступность лекарственных веществ позволяет введение вспомогательных веществ (ВВ) [12].

Таблица 1

Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ

Методы повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ Вспомогательные вещества

Химический метод

Химическая модификация структуры ЛВ (получение эфиров ЛВ, ионизация ЛВ) Химические реагенты, аминокислоты - носители радикалов; вещества кислотного, щелочного характера, буферные растворы

Физические методы

Получение твердых дисперсных систем (методом отгонки растворителя, экструзии и совместной микрони-зации) полимерная матрица: поливинилпирролидон и его производные, полиэтиленгликоль, производные акриловой кислоты, эфиры целлюлозы

Физико-химические методы

Изменение рН (ионизация структуры) вещества кислого или основного характера, буферные растворы, разрешенные к применению в фармации

Использование (со)растворителей, смешивающихся с водой полиэтиленгликоли, этанол, пропиленгликоль, глицерин, Ы-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, диметилсуль-фоксид, диметилформамид

Солюбилизация - введение в рецептуру поверхностно-активны веществ (ПАВ) Полиэтоксилированное касторовое масло (Cremophor, BASF, Германия), d-a-токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат, полисорбаты, полиэтиленгликоля гидроксистеа-рат (Solutol, BASF, Германия), сорбитана моноолеат, полоксамеры, полиоксиэтиленированные глицериды жирных кислот (Labrafil, Gattefosse, Франция), насыщенные полигликолированные глицериды, полученные алкоголизом и состоящие из глицеридов и полиэтиленгли-колевого эфира (Labrasol, Gattefosse, Франция), глицериды (Gellucire 44/14, Softigen 767, Gattefosse, Франция) и эфиры PEG 300, 400 или 1750 и одной или двух остатков жирных кислот

Введение в рецептуру веществ липидной природы касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, мятное масло, сафло-ровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогени-зированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло, среднецепочечные триглецириды кокосового масла и пальмового масла, пчелиный воск, d-a-токоферол, олеиновая кислота, среднецепочечные моно- и диглицириды; гидрогенизированный соевый фосфати-дилглицерин, дистеароилфосфатидилглицерин, L-a-димиростоилфосфатидилхолин, L-a-димиростоилфосфа-тидилглицерин

Комплексообразование циклодекстрины

Технологические приемы

Эмульгирование (получение нано-, микроэмульсий и самоэмуль-гирующихся систем) ПАВ (ионогенной и неионогенной природы), вещества липидной структуры, (со)растворители

Получение гастроретен-тивных систем мукоадгезивные ВВ: производные акриловой кислоты

Получение ЛФ с модифицированным высвобождением матрицеобразующие полимеры: производные целлюлозы и акриловой кислоты; пленочные покрытия

Получение липосом фосфолипиды различного строения

Получение нано- и микрочастиц биоразлагаемые полимерные материалы: полимеры и сополимеры молочной кислоты, полицианоакрилаты

Использование суперде-зинтегрантов и веществ, способствующих повышению распадаемости ЛФ натрия крахмала гликолят; натрия кросскармелоза; крос-повидон; модифицированные крахмалы; полисахариды сои; полимеры метакриловой кислоты; микрокристаллическая целлюлоза; лактоза; ПАВ

Сорбция самоэмульги-рующихся систем на твердом носителе Твердые носители: алюмометосиликат магния, силикогель

Биологическая доступность лекарственных средств (ЛС) определяется количеством ЛВ, содержащегося во вводимом препарате, которое попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Ее величину измеряют отношением количества ЛВ в крови к введенной дозе и выражают в процентах. Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства ЛВ, ЛФ, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства ЛФ и др. [13].

Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны. Освобождение ЛВ определяется скоростью дезинтеграции ЛФ и временем растворения вещества в биологических жидкостях [8]. Как правило, между скоростью растворения в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Всасывание ЛВ через биологические мембраны зависит от многих факторов: размера

частиц лекарственной формы (нано- и микрочастицы); ЛФ (введением ЛВ в эмульсию) и т.д. (табл.2).

Таблица 2

Технология повышения проницаемости лекарственных веществ через биологические мембраны

Методы Исполнение

Химический метод - модификация структуры ЛВ

Физические методы - получение твердых дисперсных систем

Физико-химические методы - использование (со)растворителей; - введение в рецептуру веществ, липидной природы

Технологические приемы - эмульгирование (нано-, микроэмульсии и самоэмульгирующиеся системы); - введение мукоадгезивных ВВ; - получение нано- и микрочастиц; - получение липосом

Растворение твердых тел, гетерогенное физико-химическое взаимодействие твердого тела и жидкости, сопровождающееся переходом твердой фазы в раствор. Растворимость связана со свободной энергией твердого тела и свободной энергией молекул в растворе. Подходы к повышению растворимости представлены в табл. 3.

Таблица 3

Технология повышения растворимости лекарственных веществ

Методы Исполнение

Химический метод - получение солевой формы ЛВ

Физические метод - микронизация (ЛВ); - получение твердых дисперсных систем

Физико-химические метод - изменение рН; - солюбилизация; -использование

Технологические приемы - эмульгирование; - использование дезинтегрантов; - введение мукоадгезивных полимеров в ЛФ

Повышение растворимости при постоянных температуре и давлении может произойти при увеличении свободной энергии твердого вещества. Это достигается как химическими методами (получение солевой формы), так и физическими, (получение твердых дисперсных систем, наночастиц или микронизация).

Химические методы. Модификация структуры ЛВ способна вызвать повышение растворимости и проницаемости через биологические мембраны. К модификации структуры можно отнести получение эфиров ЛВ и его солевых форм. Примером служит получение валинового эфира ацикловира (Валтрекс), биодоступность которого увеличилась, по сравнению с исходной ЛФ ацикловира, в несколько раз.

Протонированные ЛВ имеют большую растворимость в воде, и следовательно, больший его процент переходит в среду организма.

Физические методы. Уменьшение размеров частиц ЛВ (аморфизация), также приводит к повышению его доступности. Достичь аморфизации можно механическим измельчением, перекристаллизацией ЛВ из различных растворителей и получением твердых дисперсных систем.

Получение твердых дисперсных систем (ТДС) направлено на улучшение растворимости малорастворимых ЛВ и оптимизации их высвобождения из лекарственной формы. Твердые дисперсные системы представляют собой ЛВ, часто в аморфном состоянии, физически иммобилизированные в твердой матрице.

Достоинства твердых дисперсных систем: 1) повышение растворимости плохорастворимых ЛВ; 2) более быстрое начало терапевтического действия; 3) снижение доз ЛВ при сохранении интенсивности лечебного эффекта; 4) уменьшение возможности возникновения побочных нежелательных явлений; 5) пролонгация действия легкорастворимых ЛВ засчет сочетания их с полимерами, ограниченно растворимыми в биологических жидкостях организма.

В качестве носителя ЛВ используются различные полимеры или их комбинации (например, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), р-циклодекстрин, производные целлюлозы: этилцеллюлоза (ЭЦ), метилцелюлоза (МЦ), гидро-ксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза

(ГПМЦ) и т.д., в том числе и полиэтиленликоль (ПЭГ) с различной молекулярной массой) [14]. Наиболее перспективными носителями для получения ТДС являются ПЭГ. ПЭГ служат эффективными стерическими стабилизаторами для различных дисперсий, вызывая физико-химическую трансформацию нативной молекулы («пегилирование»). Характерная особенность ПЭГ - хорошая растворимость в воде. Это связано с тем, что структура водородных связей в воде не изменяется от введения ПЭГ, вследствие геометрического подобия.

Существует несколько подходов к получению систем ЛВ -носитель. Одним из распространенных способов получения таких систем является совместное диспергирование (микронизация) ЛВ с веществом носителем. Диспергирование производят в мельницах различного типа, в том числе коллоидных. Нередко измельчение проводят в среде жидкого азота, так как только в таких условиях ВВ (чаще всего - полимеры) приобретают хрупкость и способность к истиранию.

Другой способ получения систем ЛВ - носитель - смешивание ЛВ с носителем в среде растворителя с последующим ее удалением (метод выпаривания растворителя). Растворителями могут служить: этиловый спирт, метиловый спирт, хлороформ. Недостатками метода являются - работа с органическими растворителями (что может быть связано со взрывоопасностью, высокой токсичностью растворителей) и наличие остаточных количеств растворителя в лекарственной форме.

Метод совместного плавления ЛВ с ВВ (преимущественно, полимерами), основное требование для которого - температура сплавления не должна вызывать их деструкцию. В промышленности этот метод реализуется в процессе экструзии. Термин «экструзия» означает «продавливание». В фармацевтической технологии экструзия проводится в экструдерах различного типа.

Выбор полимеров для экструзии расплавов зависит от смешиваемости лекарственного вещества и полимера, стабильности полимера и фармакологической активности ЛВ. Для экструзии используются различные носители, такие как: ПВП или его сополимеры - поливинилпирролидона винилацетат, поли(этилен - со - винилацетат), различные марки ПЭГ, эфиры целлюлозы, поли-этилоксиды (ПЭО) с различными молекулярными массами, производные полиметакрилата и полоксамеров (188 и 407). Среди биодеградируемых полимеров, пригодных для этого метода получения ТДС, выделяют - термопластические алифитические полиэфиры, такие как полилактид (PLA), полигликолид (PGA) и их сополимер - полилактидгликолид (PLGA). Крахмалы и производные крахмала использовались совместно со ВВ с низкой молекулярной массой, таким как сахара, углеводы со спиртовыми гидроксилами и воски [11].

Характер взаимодействия ЛВ и носителя в ТДС, полученных методом совместного плавления, можно разделить на три типа: системы с высокодисперсной кристаллической фазой ЛВ в матрице носителя; твердые растворы; системы, в которых в результате взаимодействия систем ЛВ - носитель образуются химические связи, межмолекулярные комплексы переменного состава, соединения - включения и др.

Для исследования продуктов взаимодействия ЛВ со ВВ используют целый ряд физико-химических методов: термоаналитических (дериватография, дифференциальная сканирующая калориметрия), спектральных (ИК-спектроскопия, УФ-спектроско-пия), хроматографический (ТСХ), микроскопический, рентгенографический методы (анализ дифракции Х-лучей на порошке) и методы растворимости и растворения.

Улучшение биофармацевтических свойств малорастворимых ЛВ и ТДС происходит благодаря межмолекулярному взаимодействию ЛВ и носителя, которые могут образовывать эвтектические смеси, твердые растворы, межмолекулярные комплексы. При образовании таких систем происходит микрониза-ция ЛВ, в ряде случаев ЛВ переходит в более высокоэнергетическое аморфное состояние, свой вклад и улучшение растворимости ЛВ вносит солюбилизирующее влияние носителя.

Изменение растворимости путем манипуляции со свойствами твердой фазы трудно достигается и контролируется (с достаточной степенью воспроизводимости).

Физико-химические методы. Более контролируемым средством повышения растворимости является снижение химического потенциала молекулы в растворе. Химический потенциал является отношением производной свободной энергии к производной числа молекул в растворе. Это достигается солибилизацией ЛВ.

Тонкий водный слой, покрывающий поверхность слизистой оболочки, известный как «неперемешивающийся водный слой», влияет на лекарственную абсорбцию. Этот слой не включен в процесс перемешивания и переваривания содержимого ЖКТ. Он проницаем для гидрофильных ЛВ, а также является серьезным барьером для гидрофобных ЛВ. Солюбилизация плохорастворимых ЛВ позволяет преодолеть этот естественный барьер организма.

Солюбилизация - коллоидное растворение, самопроизвольное и обратимое проникание какого-либо низкомолекулярного вещества (ЛВ), слабо растворимого в данной жидкой среде, внутрь находящихся в ней мицелл поверхностно-активного вещества или молекулярных клубков (глобул) высокомолекулярного соединения.

Вспомогательные вещества - солюбилизаторы (поверхностно-активные вещества - ПАВ), обеспечивают окружение в растворе, при котором химический потенциал молекулы уменьшается, тем самым требуется более высокая концентрация ЛВ в растворе (т. е., растворимость) для достижения равенства свободных энергий раствора и твердого тела (ЛВ). По полярным группам ПАВ делятся на: анионные (додецилсульфат натрия); катионные (поливинилацетат); неионные (ПВП, производные акриловой кислоты); цвиттер-ионые (К-алкилпроизвоные простых аминокислот, производные бетаина, имидазолины).

ПАВ - характеризуются ярко выраженной способностью адсорбироваться на поверхностях и межфазных границах, а также способностью к мицеллообразованию (механизм, альтернативный адсорбции на межфазных границах, приводящий к устранению контакта гидрофобных групп с водой, в результате чего свободная энергия понижается). В фармацевтической технологии, как правило, применяют водорастворимые полимеры.

Механизм солюбилизации может включать комплексообра-зование (засчет нековалентных связей, в результате чего снижается химический потенциал молекулы в растворе). ВВ, которые способны образовывать комплексы включения с плохо растворимыми ЛВ - циклодекстрины. Данная группа веществ разрешена к применению в фармацевтической технологии и используется для повышения растворимости ЛВ в твердых и жидких лекарственных формах.

Циклодекстрины представляют собой замкнутые кольца, у которых варьирует размер внутренней полости. Полярная гидрофильная наружная поверхность. Полость связана атомами водорода и углерода и простыми эфирными связями. Образование соединений-включений происходит при внедрении гидрофобных молекул лекарственного вещества или их гидрофобных радикалов (ароматических колец, алкильных, трифторметильных и других групп) во внутреннюю полярную полость р-циклодекстрина [5].

Способность циклодекстринов образовывать комплекс включения с молекулой-гостем обусловлена двумя ключевыми факторами: стерический фактор - относительный размер циклодекстрина соответствует размеру молекулы-гостя или некоторых ключевых функциональных групп в составе молекулы-гостя; термодинамические взаимодействия между компонентами системы (циклодекстрины, растворитель, лекарственное вещество). Соединения включения с р-циклодекстрином получают различными методами: получением физической смеси, высаживания, при использовании высоких давлений и лиофильной сушки. В связи с высокой стоимостью циклодекстринов для принятия решения об их введении в рецептуру необходимо сначала проверить как влияет микронизация субстанции на растворимость, затем попытаться получить твердые дисперсные системы. В случае получения неудачных результатов при проведении этих исследований, можно принять решение о использование в рецептуре циклодекстринов.

Циклодекстрины находят применение в фармации. На фармацевтическом рынке России имеется ЛФ, в состав которой входят циклодекстрины: таблетки корвалола (Фарма Старт ООО, Украина).

Сорастворители - это смесь растворителей, что часто используется для солюбилизации нерастворимых в воде лекарственных веществ. Молекулы, у которых нет групп, способных к ионизации, не могут солюбилизироваться путем подбора pH (примером могут служить пептидные препараты), поэтому в этом случае используются сорастворители [10]. Растворимость, как правило, растет логарифмически с линейным ростом доли органического растворителя (растворителей).

Органические сорастворители обычно используются для того, чтобы довести плохо растворимые в воде лекарственные

вещества до необходимой концентрации. В ЛФ для перорального применения часто использутся: ПЭГ 400, этиловый спирт, пропи-ленгликоль и глицерин, водорастворимые неионогенные ПАВ. ПЭГ 400 используется как растворитель при изготовлении мягких желатиновых капсул [9].

Используя твердые носители, обладающие повышенными сорбционными свойствами, можно получить твердые ЛФ, содержащие раствор ЛВ. ВВ, имеющие подобные свойства - соединения кремния - алюмометасиликат магния (Neusilin, Fuji, Япония) и силикагель (Syloid, Grace Davison, США). Примером может служить получения таблеток циклоспорина А: спиртовой раствор сорбируется на плацебо, основным компонентом которого является Neusilin.

Большинство растворов для перорального применения, отпускаемых без рецепта содержат ПЭГ, пропиленгликоль и/или глицерин, в то время как некоторые препараты содержат поли-сорбат 20 и/или полоксамер 407 (жидкая лекарственная форма антигистаминного средства Good Sense, детский Behadryl, средство от боли в горле Cepacol, детский Sudafed).

Ритонавир, ингибитор протеазы ВИЧ пептидоподобной структуры, обладает приведенной растворимостью 1,0 мкг/мл и двумя слабо основными тиазольными группами с p^s 1,8 и 2,6 (слишком низкие для подбора pH значения). Ритонавир солюбилизируется смесью сорастворителей, в которую входят пропи-ленгликоль, этанол, вода, поверхностно-активное вещество Cre-mophor EL, масло мяты перечной, концентрация ритонавира составляет 80 мг/мл в растворе для перорального применения Nor-vir. Аналогичная смесь сорастворителей, включающая в себя пропиленгликоль, 42% этанол, воду, глицерин, ПАВ Cremophor RH 40 и масло мяты перечной, используется для совместного растворения ритонавира до концентрации 20 мг/мл и лопинавира, неоинизируемого нерастворимого в воде ингибитора протеазы ВИЧ, до концентрации 80 мг/мл. Эти вещества входят в состав раствора для перорального применения Kaletra.

Технологические приемы. Эмульсии - это дисперсные системы, состоящие из двух взаимно нерастворимых или малорастворимых друг в друге жидкостей. Эмульсии защищают ЛВ от химического и ферментативного разрушения в тонком кишечнике. Улучшение лекарственной абсорбции зависит от типа эмульгатора, размера частиц дисперсной фазы, рН, растворимости ЛВ, типа используемой липидной фазы и т.д., липидная фаза микроэмульсии состоит из жирных кислот триглицеридов со средней длинно цепи повышающих биодоступность пептидных аналогов.

Получен новый тип оральных дозированных форм инсулина - эмульсия типа в/м, в которой комплекс ПАВ-инсулин диспергирован в масленой фазе. Солюбилизация инсулина в масленой фазе позволяет избежать деградации протеина, а нековалентное связывание молекул инсулина липофильным ПАВ, повышает проницаемость через слизистые оболочки кишечника. Фармакологическая оценка эмульсии проводилась по гипогликемической активности после орального применения у крыс больных диабетом. Критические недостатки данной рецептуры: физико-химическая нестабильность при длительном хранении и требование хранить при низких температурах [3]. Преодолеть эти недостатки можно, получив сухую эмульсию. Сухие эмульсии получают при распылительном высушивании, лиофилизации или выпаривании. Сухие эмульсии представляют собой порошок с липидной основой, при растворении которого в воде образуется эмульсия типа м/в. С фармацевтической точки зрения, они привлекательны благодаря физической устойчивости и легкости применения (в виде таблеток и капсул). Разработана рецептура сухих эмульсий, в которых комплекс инсулин-ПАВ находится в масленой фазе твердой ЛФ.

Получены хорошие результаты по повышению оральной биодоступности липофильных ЛВ при использовании самоэмульгирующихся систем (СЭС). СЭС - изотропная смесь натуральных или синтетических масел, твердых или жидких ПАВ, или же одного или более гидрофильных растворителей или сорастворителей/ПАВ. Возрос интерес к использованию липо-фильных ВВ в рецептуре, из-за их способность к солюбилизации плохорастворимых липофильных ЛВ и решению проблемы низкой абсорбции ЛВ и, как следствие, низкой биодоступности.

Потенциальные преимущества СЭС: улучшение оральной биодоступности, и, в связи с этим, уменьшение дозы ЛВ; более постоянный профиль лекарственной абсорбции; увеличения

сродства ЛВ к специфическим участкам абсорбции в ЖКТ; защита ЛФ от разрушения в среде пищеварительного тракта; контролируемый профиль доставки; понижение вариабельности концентрации ЛВ в крови, связанной с приемом пищи; защита чувствительных ЛВ; высокая лекарственная загрузка; возможность получить жидкой или твердой лекарственной формы.

Способность повышать биодоступность связана со свойствами липидов in vivo, и включает: образование тонкой дисперсии и мицеллярной суспензии, предотвращающих осаждение и рекристаллизацию ЛВ; способность вызывать изменения в среде ЖКТ, значительно повышающих абсорбцию ЛВ; ингибирование клеточных механизмов элиминации, которые не допускают прекращения циркуляции ЛВ. Так для липофильных ЛВ, которые имеют ограниченную абсорбцию, СЭС могут повысить уровень абсорбции, что приведет к более воспроизводимому концентрационно-временному профилю в крови [6].

Включение жидких СЭС в твердую лекарственную форму может обеспечить сочетание положительных свойств СЭС и твердых дозированных форм, и избежать нестабильности и проблем дозирования (как у жидких лекарственных форм для перорального применения). Эвтектическая основа самоорганизующейся наноэмульсии убихинона включена в таблетки, используя смесь мальтодекстрина, модифицированного повидона и МКЦ. Высвобождение липидов из этих таблеток может быть контролируемым, при условии введения в рецептуру тонко измельченного МКЦ и коллоидного кремния. Пеллеты, содержащие самоорганизующуюся эмульсию, получают экструзией/сферонизацией или влажным гранулированием в высокоскоростном миксере, с применением МКЦ и лактозы. Также возможно добиться контролируемого высвобождения из пеллет, покрыв их полимерной пленочной оболочкой.

Большое значение для биологической и фармацевтической доступности имеет время экспозиции ЛВ в желудке и/или кишечнике. Для чувствительных к кислой среде ЛВ длительное пребывание в желудке вызывают деградацию структуры, следовательно, уменьшение всасывания. В случае пептидных препаратов угрозой является ферментативный гидролиз. Для данной группы ЛВ необходимо сократить время пребывания в желудке. В случае ЛВ, которые всасываются только в желудке, введение мукоадгезивных ВВ приведет к повышению уровня ЛВ в крови [7]. Также дополнительным механизмом повышения биодоступности при длительном пребывании плохо растворимых ЛВ в желудке, является протонирование структуры ЛВ, а также возможность образования пересыщенного раствора. Удлиненное время экспозиции в желудке ЛВ, подвергающихся кишечной абсорбции молекулами-переносчиками, способствует оптимальному насыщению транспортных систем и увеличению их абсорбции.

Гастроретентивные системы удерживаются в желудке в течение нескольких часов и тем самым значительно пролонгируют время пребывание ЛВ в ЖКТ. Что улучшает биологическую доступность, уменьшает расход и увеличивает растворимость ЛВ. Также они могут использоваться как носители для лекарственных веществ с так называемым окном адсорбции (противовирусные, противогрибковые лекарственные вещества, антибиотики, а также пептидные и протеиновые ЛВ: кальцитонин, эритропоэтин, вазопрессин, инсулин, низкомолекулярный гепарин, лютеинизи-рующий гормон).

Удерживание твердых ЛФ в желудке может достигаться механизмами мукоадгезии, флотации, седиментации, увеличения в объеме или одновременным введением ЛВ, замедляющего опорожнение желудка. Часто используемым подходом является получение плавающих систем [4]. Плавающие ЛФ получают с использованием систем заполненных жидкостью, они имеют плотность ниже желудочного сока. Полимерные покрытия (метакриловый полимер и фталат ацетата целлюлозы) применяются для покрытия гранул из кукурузного, рисового крахмала и полистирола, выступающих в роли носителя и имеющие плотность, меньшую чем желудочный сок. Далее их покрывают смесью лекарственное вещество-полимер. В качестве полимера можно использовать ЭЦ или ГПЦ, в зависимости от требуемого типа высвобождения.

Для получения многокомпонентных ЛФ используются микросферы с высокой степенью загрузки, либо полимеры, такие как альбумин, желатин, полиметакрилат, полиакриламин и поли-алкилцианоакрилат. Микросферы имеют внутреннюю полую структуру, что обеспечивает их плавающую способность.

Плавающие системы имеют плотность меньше, чем желу-

дочный сок и, таким образом, остаются плавать на поверхности в течение длительного времени, не завися от скорости опорожнения. Пока система плавает, ЛВ медленно высвобождается с необходимой скоростью. После высвобождения ЛВ, матрица удаляется из желудка. В результате увеличения времени пребывания в желудке, улучшается контроль колебаний концентрации ЛВ в плазме.

Основная абсорбция веществ осуществляется в верхней трети тонкого кишечника. Время пребывания в этом отделе кишечника составляет 2-3 ч, где активность панкреатических ферментов высокая при данном значении рН=6-7, и выделятся желчные кислоты, способствующие эмульгированию жиров. При создании ЛФ, содержащей мукоадгезивный полимер и липидный компонент, время пребывания в кишечнике увеличивается, и образуется тонкая эмульсия ЛВ (липидный компонент, желчные кислоты и увеличенное время пребывания). Эмульсии имеют высокую проницаемость через биологические мембраны.

Одним из методов улучшения растворимости является применение систем доставки - липосом, представляющие везикулы (пузырьки), построенные на основе природных (натуральных) или синтетических фосфолипидов. Особенности их строения (бислойность, малый размер, наличие внутренней полости) позволяют получить липосомальную лекарственную форму (ЛЛФ) как гидрофильного (включается во внутренне пространство), так и гидрофобного (встраивается в липосомальный бислой) вещества, а также препарат, содержащий обе субстанции одновременно.

Липосомы обладают меньшей стабильностью по сравнению с микрочастицами и циклодекстринами, но их способность укреплять барьерную функцию, амфифильность оболочки и биодоступность свидетельствуют о явном преимуществе как наиболее безопасного, относительно недорогого и прогрессивного в фармацевтической технологии объекта инкапсулирования. Солюбилизирующая способность липосом определяется строением фосфолипида (наличие или отсутствие заряда, длина углеродного скелета), его количественным содержанием, наличием в структуре бислоя холестерина, размером везикул и рН липосомальной дисперсии.

Развивается направление получения систем направленной доставки, к которым можно отнести наносистемы на основе полимерных носителей. Данные наносистемы, способные транспортировать ЛВ внутрь клеток [2]. При циркуляции таких носителей содержащееся в них ЛФ защищено от инактивации, а их действие пролонгируется. Кроме того, наносистемы доставки ЛВ на основе полимерных носителей имеют следующие преимущества: быстрое и воспроизводимое получение в больших количествах, возможность включения плохорастворимых в воде ЛВ, регулирование накопления препарата в различных органах и тканях организма в зависимости от размера частиц.

Выводы. Для улучшени биологической и

фармацевтической доступности ЛВ применяются следующие методы: химический (модификация структуры ЛВ), физический (получение твердых дисперсных систем), физическо-химические (ионозиция ЛВ, солюбилизация, введение ВВ липидной природы, введение в рецептуру (со)растворителей, и др.), а также технологические приемы (эмуьгирование, получение нано- и микрочастиц, липосом, введение дезинтегрантов). На разных этапах взаимодействия ЛВ с организмом, эти приемы позволяют улучшить растворимость и проницаемость через естественные барьеры ЛВ. Перечисленные подходы реализуются в фармацевтической технологии.

Литература

1. Алексеев, К.В. Применение биофармацевтической классификационной системы для установления корреляции in vivo и in vitro / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Е.А. Литвин //Вестник новых медицинских технологий.- 2009.- т. XVI.- №3.- С. 136-13.

2. Основные направления в технологии получения наноносителей лекарственных веществ / К.В. Алексеев [и др.] // Вестник новых медицинских технологий.- 2009.- №2.- С. 142- 145.

3. Adessi, C. Strategies to improve stability and bioavailability of peptide drugs / C. Adessi, C. Sotto // Frontiers Med Chem.- 2004.-

1.- P. 513-27.

4. Floating drug delivery systems: A review / S. Arora [et al]// AAPS PharmSciTech.- 2005.- 6 (3).

5. Challa, R.. Cyclodextrins in Drug Delivery: An Updated

Review / R. Challa, A. Ahuja, J. Ali, R.K. Khar // AAPS PharmSciTech.- 2005.- № 6 (2) Article 43.

6. M-L, Chen. Lipid based oral dosage forms-regulatory perspective / M-L, Chen. // Am. Pharm. Rev. 5:30-35 (2002).

7. Madgulkar, A. Studies on formulation development of mu-coadhesive sustained release Itraconazole tablet using response surface methodology / A. Madgulkar, S. Kadam, V.. Pokharkar // AAPS PharmSciTech.- Vol. 9.- No. 3, September 2008.

8. Miller, D.A. Targeted intestinal delivery of supersaturated Itraconazole for improved oral absorption / D.A. Miller, J.C. DiNunzio, W. Yang // Pharmaceutical Research.- Vol. 25.- No.

6.- June 2008.

9. Organic solvents for pharmaceutical parenterals and embolic liquids: a review of toxicity data / F. Mottu [et al.]// J. Parent. Sci. Tech. 54:456-469 (2000).

10. Rick, S. Oral protein and peptide drug delivery. In: Binghe W, Teruna S, Richard S, editors. Drug delivery: Principles and applications / S. Rick// New Jersey: Wiley Interscience; 2005. p. 189.

11. Rowe, R.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, London, United Kingdom, and the American Pharmaceutical Association, Washington / R.C. Rowe, P.J. Sheskey, P.J. Weller // DC, 2003.

12. Strickley, R.G.. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations / R.G. Strickley// Pharmaceutical Research.- Vol.

21.- No. 2.- February 2004.

13. Takano, R. Oral Absorption of Poorly Water-Soluble Drugs / R. Takano, K. Sugano, A. Higashida // Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 6, June 2006.

14. Williams, III R.O. Method to recover a lipophilic drug from hydroxypropy methylcellulose matrix tablets / R.O. Williams III, M.A. Sykora, V. Mahaguna // AAPS PharmSciTech, 2001; 2 (2) article 8.

TECHNOLOGY OF RAISING THE AVALIABILITY OF BIOLOGIC AND PHARMACEUTICAL DRUGS

K.V. ALEKSEEV, N.V. TIKHONOVA, YE.V. BLINSKAYA,

YE.U. KARBUSHEVA, K.G. TURCHINSKAYA, A.C. MIKHEEVA,

V.K. ALEKSEEV, N.A. UVAROV

Research Institute of Pharmacology after V.V. Zakusov, Moscow Close corporation “F-Sintez”, Moscow

A great number of drugs (up to 40%) has low bio- and pharmaceutical avaliability. It is connected with their physicochemical properties. There are numerous methods improving low drug dissolution property and drug permeability through biomembrans. These methods include physical, chemical and physicochemical, and technologic techniques.

Key words: bioavailability, dissolution, permeability.

УДК 612.26-092.4/.9:615.72

УГНЕТЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИЙ КАК ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ ПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ

Д.В. СОСИН, А.В. ЕВСЕЕВ, В.А. ПРАВДИВЦЕВ, М.А. ЕВСЕЕВА*

В опытах на крысах обнаружено угнетающее действие нового металлокомплексного соединения пР1104 на дыхательную активность митохондрий головного мозга. Предполагается, что механизм защитного действия вещества лр1104 при угрозе формирования острого гипоксического состояния реализуется на уровне митохондриального компартмента посредством обратимого уменьшения скорости окислительных реакций в дыхательной цепи, что в условиях острой гипоксии оптимизирует расходование кислорода и окисляемых биологических субстратов.

Ключевые слова: крыса, митохондрия, окислительное фосфорили-рование, острая гипоксия, антигипоксант.

Многие авторы допускают, что перспективным способом увеличения резистентности организма к острой экзогенной гипоксии является ограничение уровня его физической активности, что гарантирует экономный расход доступного для дыхания О2 и наличного резерва субстратов биологического окисления [2,12]. Установлено, что снижение метаболических запросов организма может быть обеспечено применением антигипоксантов [1,2,3,15].

* Смоленская государственная медицинская академия, Россия, ул. Крупской, 28, г. Смоленск, 214019, e-mail: adm@sgma.info