Способ диагностики хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии у детей
DIAGNOSTIC TECHNIQUE OF CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональным методам диагностики и может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах, неврологических отделениях для диагностики хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии у детей.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) - это гетерогенное многофакторное заболевание периферической нервной системы аутоиммунного генеза, характеризующееся, как правило, постепенным началом и прогрессирующим течением на протяжении 8 недель и более. Частота встречаемости по данным разных источников у взрослых колеблется от 0,7 до 10,3 случаев на 100 000 населения, однако у 20% пациентов с установленным диагнозом ХВДП во взрослом возрасте, дебют заболевания отмечался до 20 лет. У детей заболеваемость ХВДП несколько ниже - 0,48 на 100 тысяч, дебют возможен в любом возрасте (от 1 года до 18 лет), пик заболеваемости приходится на 7-8 лет. В основе заболевания лежит процесс демиелинизации волокон периферических нервов, по мере прогрессирования заболевания присоединяются процессы вторичного аксонального поражения.
В клинической картине у детей наиболее распространены жалобы на нарушение походки и частые падения, что связано с нарушением преимущественно двигательной иннервации проксимальных и дистальных мышц нижних конечностей, мышцы верхних конечностей также вовлечены, но в меньшей степени. У 1/3 детей отмечаются нарушения как поверхностной чувствительности по типу пара- и дизестезий, так и глубокой. Также в 20-40% случаев в дебюте заболевания при его нетипичном течении могут быть признаки вовлечения черепных нервов. В 16% случаев, как и у взрослых, заболевание может характеризоваться острым началом, что требует проведения дифференциальной диагностики с синдромом Гийена-Барре. Точное начало ХВДП бывает трудно установить, особенно у детей, поскольку начальное проявление симптомов минимально и, как правило, нарастает достаточно медленно.
Диагноз ХВДП у детей устанавливают в соответствии с диагностическими критериями Европейской Федерации неврологических сообществ и Общества по изучению заболеваний периферических нервов (EFNS/PNS) от 2010 г, учитывающими клинико-лабораторные данные и результаты инструментальных исследований.
Относительно недавно широкое распространение в диагностике ХВДП получило ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических нервов. Методы дополнительной диагностики особенно актуальны при подозрении на атипичную форму ХВДП, а также при проведении дифференциальной диагностики с наследственными формами полиневропатий. УЗИ периферических нервов как вспомогательный метод диагностики ХВДП позволяет оценить состояние нервных волокон, при этом является быстрым и доступным методом диагностики.
Известен способ диагностики ХВДП (Ультразвуковая визуализация периферических нервов при мультифокальной моторной нейропатии и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. Дружинин Д.С., Наумова Е.С., Никитин С.С. Нервно-мышечные болезни. 2016. Т. 6. №6. С. 63-73), по которому пациентам с установленным согласно критериям EFNS/PNS от 2010 г. диагнозом ХВДП выполняют УЗИ периферических нервов с использованием линейного датчика 9-14 МГц. Проводилась качественная и количественная оценка срединного, локтевого нервов, плечевого сплетения и спинномозговых нервов. Было выявлено неспецифическое увеличение площади поперечного сечения (ППС) нервов при ХВДП, диффузное и симметричное. Выделено 3 типа эхоструктуры периферических нервов при УЗИ, при ХВДП чаще (85,8%) встречается 3-ий тип, представленный веретеновидными разнокалиберными утолщениями/сужениями участков нерва разной протяженности. Авторами определено, что при ХВДП возрастание ППС происходит преимущественно за счет одиночных фасцикул, которые чередуются с увеличением с другими на протяжении всего нерва. Недостатками метода является то, что исследование выполнено на малой выборке взрослых пациентов (7 человек с ХВДП), использовался линейный датчик 9-14 МГц; не определены пороговые значения ППС нервов при ХВДП, а также то, что основной упор в дифференциальной диагностике ХВДП и множественной моторной невропатии - качественная оценка эхоструктуры нервов, что является субъективным методом, требующим значительного опыта исследователя и времени обследования, что затрудняет использование метода у детей.
Известен способ диагностики ХВДП (Сравнительная электромиографическая характеристика хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и наследственной моторносенсорной нейропатии 1 типа. Оржешковский В.В. Национальный журнал неврологии. 2018. Т. 1. №13. С. 22-28). У пациентов с ХВДП установлена высокая вариабельность и асимметрия поражения с наличием блоков проведения и высокая корреляционная связь амплитудных показателей при стимуляции n.tibialis в дистальных и проксимальных отделах. Выявлено, что ЭМГ характеристики ХВДП и НМСН 1 типа имеют сходные черты. Отличительной характеристикой является равномерность распространения демиелинизации при НМСН 1 типа в виде равномерного снижения скорости распространения возбуждения по моторным волокнам (СРВм) и амплитуды М-ответа в большинстве пораженных периферических нервов конечностей и высокая корреляционная зависимость показателей СРВм по n.tibialis по длиннику и с СРВм по n.medialis и амплитудных показателей при стимуляции n.medialis у пациентов с НМСН 1 типа. Недостатками данного метода является: в исследование не были включены дети с ХВДП и НМСН 1 типа, не представлена чувствительность и специфичность выявленных изменений при ХВДП, полученные данные не могут использоваться для точности диагностики ХВДП.
Известен способ диагностики ХВДП (The Ultrasound pattern sum score - UPSS. A new method to differentiate acute and subacute neuropathies using ultrasound of the peripheral nerves. Grimm A., Decard B.F., Axer H., Fuhr P. Clin Neurophysiol. 2015. V. 126. №11. p. 2216-2225.), где авторы разработали ультразвуковую шкалу Ultrasound Pattern Sum Score (UPSS, UPSS-A, UPSS-B, UPSS-C), пациентам проводится УЗИ периферических нервов в 12 точках измерения: срединный нерв на уровне предплечья, локтя, плеча; локтевой нерв на уровне предплечья, плеча; большеберцовый нерв в подколенной ямке и на уровне лодыжки; малоберцовый нерв в подколенной ямке; блуждающий нерв; в продольном сканировании спинномозговые корешки С5, С6; икроножный нерв между головками икроножной мышцы, и по результатам подсчета при UPSS более или равным 10 баллам с чувствительностью 78,5% и специфичностью 97,3% диагностируют ХВДП. При UPSS-A более или равным 7 - с чувствительностью 80% и специфичностью 95,9% диагностируют ХВДП.
Недостаток данного способа: исследование проведено только на взрослых пациентах, использование данной шкалы с подсчетом баллов трудоемко, увеличивает время проведения исследования, что затрудняет использование данного метода у детей.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ «Ультразвуковая нейровизуализация при хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии» (Н.Б. Вуйцик, Н.А. и др. Анналы неврологии. 2014. Т. 8. №3. С. 9-13), в котором у взрослых пациентов с ХВДП проводилось клинико-электрофизиологическое обследование, УЗИ периферических нервов с использованием линейных датчиков 11 и 15 МГц. ЭНМГ изменения соответствовали электрофизиологическим критериям ХВДП (EFNS/PNS, 2010). Проводилась оценка размеров (выявлено симметричное пролонгированное утолщение всех нервов за исключением седалищного нерва) и качественная оценка (сохранность кабельности строения, гипо- и гиперэхогенность структуры; смешанное изменение), по результатам которой при ХВДП отмечается смешанная эхогенность. Недостатками метода являются: исследование проводилось только взрослым пациентам (21 пациент); использовался датчик меньшей частоты (11-15 МГц); не приводятся пороговые значения ППС периферических нервов при ХВДП; качественная оценка изменений периферических нервов при ХВДП - субъективна, требует значительного опыта исследователя и времени для проведения исследования, что затруднительно использовать у детей, наибольшие структурные изменения при ХВДП выявлены в большеберцовом нерве, однако не приведено данных о специфичности и чувствительности этих изменений для ХВДП.
С целью устранения выше указанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ диагностики ХВДП у детей, технический результат, достигаемый в данном способе, заключается в обеспечении точности диагноза ХВДП у детей за счет дополнительного к ЭНМГ проведения УЗИ надключичной части плечевого сплетения с последующим измерением его ППС.
2
Результат достигается тем, что после клинико-неврологического осмотра и выявления демиелинизирующей полиневропатии верхних и нижних конечностей по данным ЭНМГ пациенту проводится УЗИ плечевого сплетения с измерением ППС всех пучков, и при ППС > 15,3 мм диагностируют ХВДП.
Занимаясь профессионально в течение нескольких лет диагностикой полиневропатий, мы обнаружили, что дополнительное к стимуляционной ЭНМГ проведение УЗИ периферических нервов верхних и нижних конечностей является необходимым для повышения точности дифференциальной диагностики хронических демиелинизирующих полиневропатий воспалительного и наследственного характера. Проанализировав эхоструктуру периферических нервов у детей с ХВДП, авторы пришли к выводу, что наиболее значимому утолщению подвергается именно плечевое сплетение. Также для определения утолщения нервов при ХВДП авторами разработана собственная дифференцированная по полу и возрасту нормативная база ППС у детей, так как определено, что у детей толщина нервов меньше, чем у взрослых, отмечается их постепенное утолщение к 12-14 годам, соответственно использование нормативных данных, разработанных при проведении УЗИ у взрослых в педиатрической практике нецелесообразно.
Впервые авторами установлено, что скорость распространения импульсов по моторным волокнам (СПИм), являющаяся одним из основных ЭНМГ показателей, изменяющихся при хронических демиелинизирующих полиневропатиях воспалительного и наследственного характера (а именно при наследственной моторно-сенсорной полиневропатии (НМСН) 1А типа), у детей с ХВДП (16 детей) И НМСН 1А типа (10 детей) достоверно не различается: так среднее значение СПИм при стимуляции п. Medianus в группе ХВДП составило 34,5±16,8 м/с, в группе НМСН 1А 35,8±12,6 м/с, (р=0,87); при стимуляции п. Ulnaris 31,4±18,5 м/с в группе ХВДП, 41,3±3,2 м/с, в группе НМСН 1А (р=0,39); при стимуляции n. Peroneus в группе ХВДП 28,1±15,9 м/с, в группе НМСН 1А 27,0±13,4 м/с (р=0,89); при стимуляции п. Tibialis 25,8±14,5 м/с в группе ХВДП, 28,3±7,4 м/с в группе НМСН 1 А (р=0,62). Соответственно, в диагностике ХВДП у детей опираться только на результаты стимуляционной ЭНМГ недопустимо.
2
Авторами впервые проведен статистический анализ (ROC анализ), было получено пороговое значение ППС плечевого сплетения - 15,3 мм, которое с чувствительностью 75% и специфичностью 100% (AUROC 0,871) позволяет установить ребенку диагноз ХВДП. Использование высокочастотного ультразвукового линейного датчика и метода ручной трассировки с огибанием стволов плечевого сплетения повышает точность измерения ППС плечевого сечения и точность дифференцировки с окружающими тканями.
2
Способ осуществляется следующим образом: при поступлении ребенка в отделение проводится клинический осмотр неврологом, при выявлении полиневропатического синдрома проводится стимуляционная ЭНМГ, по результатам которой у пациента подтверждается наличие полиневропатии верхних и нижних конечностей демиелинизирующего характера. Дополнительно пациенту проводится УЗИ плечевого сплетения в надключичной области между передней и средней лестничной мышцей с использованием линейного датчика 18 МГц, при поперечном сканировании определяется площадь поперечного сечения всех пучков плечевого сплетения с помощью программного измерения методом ручной трассировки с огибанием гиперэхогенных контуров пучков плечевого сплетения. При площади поперечного сечения > 15,3 мм у ребенка диагностируют хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию.
Нами обследовано 16 детей с ХВДП, из них 6 (38%) мальчиков и 10 (62%) девочек (средний возраст 10,3±5,6 лет), и 30 здоровых детей контрольной группы, сопоставимой по полу и возрасту (12 (40%) мальчиков и 18 (60%) девочек, средний возраст 10,8±5,3 лет). У детей контрольной группы при клиническом осмотре и при сборе анамнеза не наблюдалось признаков неврологической патологии, в том числе полиневропатического синдрома.
Всем детям с клинически подтвержденным синдромом полиневропатии проводили ЭНМГ верхних и нижних конечностей. ЭНМГ выполнялось на многофункциональном комплексе для проведения нейрофизиологических исследований «Нейрон-Спектр-5» производства фирмы «Нейрософт» (Россия, г. Иваново). Исследования пациентам проводилось в положении лежа на кровати, при комнатной температуре. Проводилась стандартная стимуляционная ЭНМГ (оценка СПИ, амплитуды М-ответов при стимуляции срединного, локтевого, большеберцового, малоберцового нервов, а также оценка поздних ответов - f волны и Н-рефлекса), по результатам которой была выделена группа детей с ЭНМГ-признаками демиелинизирующей полиневропатии согласно критериям ХВДП по EFNS/PNS от 2010 г.
2
Всем детям с ЭНМГ-признаками демиелинизирующей полиневропатии было выполнено УЗИ периферических нервов верхних и нижних конечностей, включающее визуализацию нервных стволов плечевого сплетения, лучевого, срединного, локтевого нервов на верхней конечности, седалищного, большеберцового и малоберцового нервов на нижней конечности. Исследование проводилось в режиме реального времени с использованием ультразвуковой системы экспертного класса Philips EPIQ 5 и линейного датчика с частотой 18 МГц. на всем протяжении конечности с двух сторон. Для измерения ППС нервов использовался метод ручной трассировки с огибанием гипоэхогенных контуров ствола нерва и последующей программным подсчетом, измерение проводилось на проксимальных и дистальных уровнях сканирования (табл. 1). Результаты измерений были округлены до 0,1 мм.
Статистическая обработка данных осуществлена с использованием пакета программ по статистической обработке данных Statistica, 10 версия, Microsoft Excel. Нормальность распределения оценивалась с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка, асимметрии и эксцесса. Оценка значимости различия признаков между двумя независимыми выборками проводилась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента, уровень значимости р=0,05. Анализ прогностической значимости полученных показателей осуществлялся с использованием ROC-анализа пакета программ MedCalc 15.2.2 (MedCalc Software, Бельгия). Оценивались величина площади под ROC-кривыми (AUROC), значения чувствительности и специфичности. Учитывались модели с хорошей (при AUROC 0,7-0,8) и очень хорошей (при AUROC > 0,8) предсказательной способностью при оптимальных уровнях чувствительности и специфичности.
Нами показано, что при ХВДП у детей значимо увеличивается ППС надключичной части плечевого сплетения, лучевого нерва в спиральном канале, локтевого нерва на всех уровнях сканирования, срединного нерва на уровне средней трети плеча и верхней трети предплечья, бедренного нерва на уровне паховой связки, малоберцового нерва на уровне подколенной ямки и головки малоберцовой кости (табл. 2).
2
Однако при проведении ROC-анализа наилучшей чувствительностью, специфичностью и хорошей предсказательной способностью в отношении диагноза ХВДП у детей обладала модель с использованием ППС надключичной части плечевого сплетения, согласно которой ППС надключичной части плечевого сплетения > 15,3 мм с чувствительностью 75% и специфичностью 100% позволяет диагностировать ХВДП у детей (AUROC=0,871 - очень хорошая предсказательная способность модели) (рис. 1). Результаты ROC-анализа, полученные при анализе ППС плечевого сплетения в прогнозе диагноза ХВДП у детей.
В доступной нам литературе подобных способов повышения точности диагностики ХВДП у детей мы не обнаружили, а совокупность предложенных признаков, таких как новизна, неочевидность, изобретательский уровень, эффективность, позволяет нам представить способ, как заявочный материал на изобретение.
Эффективность предлагаемого способа подтверждается следующими примерами.
2
2
2
2
Пример 1. Больной Ш., 5 лет, поступил 18.09.2019 г. в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с жалобами на шаткость походки. Из анамнеза известно, что с середины июля 2019 г. появилась утомляемость при ходьбе на большие расстояния, затем при привычной нагрузке, с 20.08.2019 г. присоединилась шаткость при ходьбе. 11.09.2019 г. был госпитализирован по месту жительства, установлен диагноз: «Острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия», 18.09.2019 г. переведен в ДНКЦИБ. Анамнез жизни: без особенностей. При осмотре в неврологическом статусе: некоторое снижение мышечного тонуса, снижение силы мышц до 4-4,56., коленные рефлексы не вызываются, ахилловы низкие; нарушения чувствительности не выявлено; координаторные пробы с интенцией, в позе Ромберга неустойчив, т.о. у пациента выявлен полиневропатический синдром, назначена стимуляционная ЭНМГ. По данным ЭНМГ от 19.09.2019 г.: выявлены ЭНМГ-признаки демиелинизирующей полиневропатии моторных волокон периферических нервов конечностей - СПИ по моторным волокнам нервов ног снижена в среднем дистально до 42-44 м/с, проксимально до 15-22 м/с (норма > 44 м/с); СПИ по моторным волокнам нервов рук снижена дистально до 50-52 м/с, проксимально до 36-41 м/с (норма > 54 м/с). 20.09.2019 г. выполнено УЗИ периферических нервов, по результатам которого выявлены УЗ-признаки изолированного увеличения ППС плечевого сплетения справа до 29,8 мм, слева до 37,4 мм (рис. 2А, 2Б). У пациента диагностирована ХВДП, назначена терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) в дозировке 0,4 г/кг №5 с незначительным эффектом, затем проведена пульс-терапия Метилпреднизолоном (10 мг/кг №5) с положительной динамикой в виде более уверенной ходьбы, уменьшения выраженности координаторных нарушений. По данным повторной ЭНМГ (20.03.2020) отмечается легкая положительная динамика в виде нарастания амплитуд вызванной активности с мышц нижних конечностей (ранее М-ответ с m. Abductor halluces 3,4-3,2 мВ, в настоящее время 6,2-7,7 мВ), по верхним конечностям показатели без существенной динамики. По данным УЗИ периферических нервов в динамике отмечается уменьшение ППС плечевого сплетения справа до 25,4 мм и слева до 30,3 мм (фиг. 2В, 2Г). УЗИ плечевого сплетения при ХВДП в динамике на фоне лечения, пациент Ш., 5 лет. А, Б - ППС плечевого сплетения с двух сторон при поступлении;
В, Г - ППС плечевого сплетения после курса терапии внутривенными Иммуноглобулинами, пульс-терапии Метилпреднизолоном.
2
2
2
Пациентка Л., 12 лет, поступила в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России 12.10.2019 г. с жалобами на слабость в ногах, чувство неуверенности при ходьбе. Из анамнеза известно, что данные жалобы появились в августе 2019 г., постепенно нарастали. При клинико-неврологическом осмотре выявлен полиневропатический синдром (нижний вялый парапарез со снижением силы в проксимальных группах мышц до 3 баллов, в дистальных до 4 баллов, резкое снижение коленных и ахилловых рефлексов, пяточно-коленная проба с интенцией с двух сторон, в позе Ромберга неустойчивость, ходьба по прямой линии затруднена). Пациентке выполнена стимуляционная ЭНМГ (14.10.2019 г.): ЭНМГ-признаки демиелинизирующей полиневропатии моторных волокон нервов верхних и нижних конечностей со снижением СПИ до 27 м/с в ногах и до 34 м/с в руках. В связи с этим, пациентке дополнительно выполнено УЗИ плечевого сплетения с двух сторон с использованием высокочастотного датчика 18 МГц, по результатам которого выявлено двустороннее увеличение ППС плечевого сплетения справа до 41 мм, слева до 38 мм (>15,3 мм). Пациентке установлен диагноз ХВДП, назначена терапия ВВИГ с положительной динамикой в виде нарастания силы в ногах проксимально до 4б., улучшения ходьбы.
Благодаря применению предложенного способа возрастет точность установления диагноза ХВДП у детей, что позволит своевременно назначать адекватную терапию и, тем самым, будет способствовать минимизации неврологического дефицита и развитию инвалидизирующих осложнений заболевания. Данный способ может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах, неврологических отделениях.