ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ С ПОКРЫТИЕМ ИЗ САХАРА
SUGAR-COATED DRUG

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату (лекарственной форме) с покрытием из сахара.
Уровень техники
Среди фармацевтически эффективных соединений имеются соединения, неустойчивые к действию кислорода (то есть соединения, которые легко окислятся). Так как с помощью традиционных технологий трудно получить стабильный лекарственный препарат, содержащий в качестве активного ингредиента такое соединение, то его часто в первую очередь исключают из группы перспективных фармацевтических соединений. При разработке лекарственного препарата такого соединения требуются некоторые приемы для удаления кислорода из контейнера, такие как хранение в контейнере, изготовленном из материалов, имеющих низкую проницаемость для кислорода, дополнительная продувка внутреннего пространства контейнера газом, но не кислородом, и в качестве варианта добавление в контейнер абсорбента кислорода или вещества для удаления кислорода из контейнера. В качестве подхода для решения такой задачи в патентной заявке WO 03-051355 описана стабилизированная путем покрытия слоя пленки таблетка, содержащая в качестве активного ингредиента азотсодержащее конденсированное гетероциклическое соединение, неустойчивое к действию кислорода. Кроме того, для предотвращения окисления соединения в лекарственный препарат вводят вещества, которые обладают еще меньшей устойчивостью, чем активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода (например, перорально вводимый антиоксидант).
Среди этих подходов способ, использующий продувку газом, и добавление абсорбента кислорода или вещества, удаляющего кислород, накладывают ограничения на использование лекарственного препарата в условиях медицинского учреждения, так как трудно обеспечить его стабильность после того, как контейнер открыт для введения медикамента, например, после вскрытия контейнера лекарственный препарат необходимо хранить в местах с низкой температурой, например холодильниках, для того чтобы замедлить окисление лекарственного препарата. Кроме того, вследствие ограничения количества лекарственного препарата, которое может быть загружено в контейнер, для лекарственных препаратов требуются большие площади для хранения. Таким образом, они неудобны при использовании. С другой стороны, введение в лекарственный препарат веществ с более низкой стабильностью, чем активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, способствует стабилизации технологии изготовления лекарственного препарата. Если эффекты стабилизации значительны, то нет необходимости в использовании вышеупомянутых специальных форм упаковки, но возможность введения веществ в лекарственный препарат зависит от физико-химических свойств целевого соединения. Кроме того, существует немного безопасных с точки зрения применения перорально вводимых антиоксидантов. Например, так как в Европе существует ограничение на использование бутилгидрокситолуола (BHT), бутилгидроксианузола (BHA), аскорбиновой кислоты и так далее, вероятность разработки таких фармацевтических способов является обычно невысокой.
Учитывая вышесказанное, требуется многообразие форм лекарственного препарата, в котором активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, является стабилизированным, и разработка лекарственных препаратов с улучшенными характеристиками, так как можно ожидать, что если мог бы быть получен лекарственный препарат, в котором такой активный ингредиент является стабилизированным, то появился бы большой выбор перспективных фармацевтических соединений, и в результате могли бы быть получены превосходные лекарственные средства.
Патентная заявка 1: WO 03-051355
Описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата, в котором предотвращается окисление активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что окисление активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода, может быть предотвращено путем введения связующего в покровный слой из сахара, предотвращая, таким образом, проникновение кислорода. В результате дальнейших исследований на основе этого вывода авторы создали настоящее изобретения.
А именно настоящее изобретение предлагает:
[1] Лекарственный препарат, который включает часть, содержащую активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, и покровный слой из сахара, содержащий (1) сахарный спирт в качестве основного вещества сахарного покрытия и (2) связующее; в котором часть покрыта покровным слоем из сахара;
[2] Лекарственный препарат по п. [1], в котором сахарным спиртом является один или более сахарных спиртов, выбираемых из эритрита, маннита, ксилита и сорбита;
[3] Лекарственный препарат по п. [1], в котором сахарным спиртом является эритрит;
[4] Лекарственный препарат по п. [1], который дополнительно содержит сахар в качестве основного вещества сахарного покрытия;
[5] Лекарственный препарат по п. [1], в котором связующим является гуммиарабик;
[6] Лекарственный препарат по п. [1], который дополнительно включает покровный слой пленки, в котором покровный слой из сахара покрыт покровным слоем пленки;
[7] Лекарственный препарат по п. [1], который дополнительно включает антиоксидант;
[8] Лекарственный препарат по п. [1], в котором активным ингредиентом, неустойчивым к действию кислорода, является (R)-5,6-диметокси-2-[2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил]изоиндолин;
[9] Лекарственный препарат по п. [1], в котором масса покровного слоя из сахара составляет приблизительно от 20% до 40% от суммарной массы лекарственного препарата;
[10] Лекарственный препарат по п. [1], в котором покровный слой из сахара содержит связующее в количестве приблизительно от 1 до 50% (мас./мас.);
[11] Лекарственный препарат по п. [1], который является таблеткой;
[12] Способ предотвращения окисления активного ингредиента в лекарственном препарате, содержащем активный ингредиент, способный окисляться кислородом, который включает покрытие части, содержащей активный ингредиент, слоем из сахара, содержащим (1) сахар и/или сахарный спирт в качестве основного вещества сахарного покрытия и (2) связующее;
[13] Способ предотвращения проникновения кислорода через покровный слой из сахара в лекарственном препарате, который включает часть, содержащую активный ингредиент, способный окисляться кислородом, и покровный слой из сахара; который включает введение связующего в покровный слой из сахара; и
[14] Способ получения лекарственный препарат с покрытием из сахара, в котором предотвращается окисление активного ингредиента, который включает покрытие части, содержащей активный ингредиент, способный окисляться кислородом, слоем из сахара, содержащим (1) сахар и/или сахарный спирт в качестве основного вещества сахарного покрытия, и (2) связующее.
Осуществление изобретения
Согласно этому изобретению может быть предложен лекарственный препарат, в котором предотвращается окисление активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода.
Краткое описание чертежей
На чертеже графически изображен профиль элюирования.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение может быть применено к активному ингредиенту, подверженному окислению кислородом, и, в частности, может быть применено к активному ингредиенту, неустойчивому к действию кислорода, так как лекарственный препарат (лекарственная форма) настоящего изобретения обладает особенно высоким предотвращающим окисление действием. Используемый здесь термин "неустойчивый к действию кислорода", означает, что активный ингредиент окисляется при некоторых условиях легче, чем аскорбат натрия.
Более конкретно активный ингредиент, для которого остаточный коэффициент, измеренный после того, как его оставляли при 40°C и 75% относительной влажности на воздухе в течение 1 месяца, составляет меньшую величину, чем остаточный коэффициент для аскорбата натрия, взятого в качестве стандарта для сравнения, является активным ингредиентом, неустойчивым к действию кислорода. Предпочтительно, чтобы остаточный коэффициент "активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода" при некоторых условиях, используемых в изобретении, составлял 98% (мас./мас.) или меньше, более предпочтительно - 95% (мас./мас.) или меньше и даже более предпочтительно - 92% (мас./мас.) или меньше. Из активных ингредиентов, неустойчивых к действию кислорода, предпочтительным является азотсодержащее гетероциклическое соединение, неустойчивое к действию кислорода (например, соединение изоиндолина и соединение дигидропиридина).
Примеры такого соединения включают (R)-5,6-диметокси-2-[2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил]изоиндолин (далее иногда обозначаемое как соединение A). Соединение A является известным соединением, описанным в патентной заявке WO 00-34262, и оно может быть получено описанным в ней способом. Здесь активный ингредиент, окисляющийся кислородом, может быть использован в виде единственного соединения или в комбинации двух или более соединений.
Далее настоящее изобретение дополнительно подробно разъясняется для случая, когда в качестве активного ингредиента используют "активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода", но это аналогично случаю, когда в качестве активного ингредиента используют "активный ингредиент, окисляющийся кислородом", что очевидно для специалиста в этой области.
Лекарственный препарат (лекарственная форма) настоящего изобретения имеет "часть, содержащую активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода". Эта "часть" покрыта покровным слоем из сахара, который будет подробно описан ниже. Здесь "часть" должна только присутствовать во внутреннем пространстве покровного слоя из сахара и ее форма не ограничивается. Кроме того, специально не ограничивается то, каким образом будет присутствовать активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, в этой "части".
Содержание "активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода" в этой "части" специально не ограничивают, но обычно оно составляет приблизительно от 0,1% (мас./мас.) до 95% (мас./мас.), предпочтительно - от 1,0% (мас./мас.) до 80% (мас./мас.) и более предпочтительно - от 1,5% (мас./мас.) до 70% (масс/масс).
Как очевидно из вышеприведенного описания, лекарственный препарат, который имеет промежуточный слой, изолирующий активный ингредиент от покровного слоя из сахара, также входит в объем настоящего изобретения. В этом случае, промежуточный слой является составляющим "части, содержащей активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода". Примеры промежуточного слоя включают, но этим не ограничивая, водонепроницаемую пленку, энтеросолюбильную пленку, пленку с замедленным высвобождением и адгезионное покрытие для предотвращения контакта с покровным слоем из сахара. Более конкретно промежуточный слой может необязательно быть пленкой из подобного полимеру вещества, а, например, может быть слоем, содержащим съедобные вещества, например, по меньшей мере, один наполнитель, используемый в перорально вводимом лекарственном препарате, и может также содержать связующее и так далее. Хотя это и очевидно, съедобные вещества могут содержаться в водонепроницаемой пленке, энтеросолюбильной пленке, пленке с замедленным высвобождением и адгезионном покрытии для предотвращения контакта с покровным слоем из сахара, описанным выше. Кроме того, промежуточный слой необязательно должен использоваться в качестве единственного, лекарственный препарат настоящего изобретения может включать множество промежуточных слоев.
Примеры формы "части, содержащей активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода" включает таблетку, полученную таблетированием порошков, содержащих активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода. Здесь, как очевидно из вышеприведенного описания, активный ингредиент необязательно должен присутствовать гомогенно, а может быть локализован во внутренней части покровного слоя из сахара. По существу, примеры "внутренней части", в которой локализован активный ингредиент в случае, когда таблетку используют в качестве внутренней части покровного слоя из сахара, включают (1) таблетки, полученные таблетированием смеси порошков, содержащих упомянутый выше активный ингредиент, и порошков, состоящих из веществ, отличных от вышеупомянутого активного ингредиента, (2) так называемые многослойные таблетки, в которых активный ингредиент содержится, по меньшей мере, в одном из множества слоев, и (3) так называемые таблетки с покровным сухим покрытием, в которых любое одно из внутреннего ядра и внешнего ядра содержит активный ингредиент.
Кроме того, примеры формы части, содержащей активный ингредиент, в настоящем изобретении в дополнение к таблеткам включает гранулы. Примеры гранул включают, но этим не ограничены, форму, в которой на ядро, изготовленное из съедобного вещества, наносят слой наполнителя или активного ингредиента. Ядро необязательно должно быть покрыто гомогенно, и оно может быть покрыто многослойной структурой. Кроме того, активный ингредиент может гетерогенно или гомогенно содержаться, по меньшей мере, в одном слое из них.
Кроме того, другие примеры формы части, содержащей активный ингредиент в настоящем изобретении, включают так называемые капсулы, в которых, по меньшей мере, активный ингредиент содержится в капсулах, изготовленных из съедобных веществ, таких как желатиновые капсулы, капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и капсулы из пуллулана.
Кроме того, в настоящем изобретении, как описано выше, активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, необязательно должен использоваться в качестве единственного, и он может также использоваться в комбинации с одним или более других активных ингредиентов, которые не относятся к вышеупомянутому активному ингредиенту (то есть активные ингредиенты, отличные от активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода). В этом случае активный ингредиент, который не относится к вышеупомянутому активному ингредиенту, может быть введен внутрь той же самой части в которой содержится активный ингредиент, или может быть введен в части помимо той же самой части. Например, в вышеупомянутых многослойных таблетках активный ингредиент, который не относится к вышеупомянутому активному ингредиенту, может быть введен в слой, в котором содержится активный ингредиент, или может быть введен в другие слои. То же самое применимо к другим вариантам осуществления, отличным от многослойных таблеток.
Внутренняя часть покровного слоя из сахара может содержать фармацевтически приемлемые добавки.
Примеры фармацевтически приемлемых добавок включают наполнители, дезинтеграторы, антиоксиданты, флюидизаторы, связующие, скользящие вещества, окрашивающие вещества и ароматизаторы. Антиоксидант может содержаться в лекарственном препарате настоящего изобретения для предотвращения окисления в процессе производства лекарственного препарата. Эти добавки могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более из них. С целью повышения производительности в лекарственном препарате могут также содержаться гранулированные маннит и диоксид кремния. Соответственно, в результате повышения производительности достигаются также миниатюризация лекарственного препарата и снижение времени его изготовления.
Примеры наполнителей включают лактозу, сахарный песок, маннит, крахмал, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и мелкодисперсную безводную кремневую кислоту.
Примеры дезинтеграторов включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, карбоксиметил-крахмал натрия и гидроксипропилцеллюлозу.
Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту или ее соль (например, натриевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, калиевую соль, соль неорганического основного вещества, основную соль аминокислоты, соль меглумина и другие подобные соли), нитрит натрия, эфир L-аскорбиновой и стеариновой кислот, кислый сульфит натрия, сульфит натрия, соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (например, натриевую соль, калиевую соль и кальциевую соль), изоаскорбиновую кислоту, цистеингидрохлорид, лимонную кислоту, ацетат токоферола, цистеин, дихлоризоцианурат калия, дибутилгидрокситолуол (BHT), соевый лецитин, тиогликолат натрия, тиоглицерин, токоферол (витамин E), d-δ-токоферол, формальдегид-сульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол (BHA), 1,3-бутиленгликоль, бензотриазол, пентаэритритила тетракис[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат], пропилгаллат и 2-меркаптобензимидазол. Среди них предпочтительными являются аскорбат натрия, аскорбиновая кислота, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция, и антиоксиданты могут быть использованы в комбинации в виде смеси нескольких из них. Антиоксиданты могут быть введены в состоянии, в котором они гомогенно смешиваются с активным ингредиентом, но могут быть и гетерогенно смешаны с ним. Кроме того, антиоксиданты могут быть введены в часть, отличную от части, в которой содержится активный ингредиент. Например, в форме многослойной таблетки антиоксиданты могут быть введены в слой, отличный от слоя, в котором содержится активный ингредиент, промежуточный слой или покровный слой из сахара. Антиоксиданты могут быть введены в любую часть лекарственного препарата, предлагаемого настоящим изобретением.
Примеры флюидизаторов включают мелкодисперсную безводную кремневую кислоту, силикат кальция и силикат алюминия.
Примеры скользящих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния.
Примеры связующих включают микрокристаллическую целлюлозу, сахарный песок, маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и пуллулан.
Лекарственный препарат настоящего изобретения имеет покровный слой из сахара. При этом "слой из сахара" здесь означает без ограничения слой, использующий только сахар в качестве основного вещества сахарного покрытия, и сахар и/или сахарный спирт используют в качестве основного вещества сахарного покрытия покровного слоя из сахара. Содержание "основного вещества сахарного покрытия" в "покровном слое из сахара" специально не ограничивается, но обычно составляет от 10% (мас./мас.) до 99% (мас./мас.), предпочтительно - от 25% (мас./мас.) до 90% (мас./мас.).
Масса покровного слоя из сахара в лекарственном препарате настоящего изобретения меньше, чем масса покровного слоя из сахара в обычном лекарственном препарате, и она изменяется в зависимости от форм лекарственного препарата. Например, в случае таблетки предпочтительно, чтобы масса составляла от 20% до 50%, более предпочтительно - от 20% до 40% от суммарной массы лекарственного препарата.
Примеры сахара включают сахарозу и трегалозу. Примеры сахарного спирта включают эритрит, маннит, ксилит и сорбит.
В качестве основного вещества сахарного покрытия предпочтительным является сахарный спирт, и эритрит является особенно предпочтительным с точки зрения предотвращения окисления активного ингредиента, повышения производительности, снижения толщины покровного слоя из сахара и вымываемости водонерастворимого активного ингредиента. Здесь основное вещество сахарного покрытия может быть использовано путем объединения сахарного спирта с сахаром.
Покровный слой из сахара, составляющий лекарственный препарат настоящего изобретения, содержит связующее. Содержание "связующего" в "основном веществе сахарного покрытия" специально не ограничивается, но обычно составляет от 1% (мас./мас.) до 50% (мас./мас.), предпочтительно - от 5% (мас./мас.) до 15% (мас./мас.).
Примеры связующего включают гуммиарабик, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 (HPMC 2208), гидроксипропилметилцеллюлозу 2906 (HPMC 2906), гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (HPMC 2910), метилцеллюлозу (MC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал, частично пептизированный крахмал, гидроксипропилкрахмал, поливинилпирролидон (PVP), карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт (PVA), микрокристаллическую целлюлозу-кармелозу натрия, желатин, ксантановую смолу, трагакантовая камедь, порошковый трагакант, макрогол 200, макрогол 300, макрогол 400, макрогол 600, макрогол 1000, макрогол 1500, макрогол 1540, макрогол 4000, макрогол 6000, макрогол 20000 и полиоксиэтилен [105] - полиоксипропилен [5] гликоль.
В качестве связующего особенно предпочтительным является гуммиарабик.
Особенно предпочтительным является покровный слой из сахара, содержащий эритрит в качестве основного вещества сахарного покрытия и гуммиарабик в качестве связующего.
Покровный слой из сахара лекарственного препарата настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемые добавки в дополнение к основному веществу сахарного покрытия и связующему. Примеры добавок включают маскирующий агент, потенцирующее средство, флюидизатор, окрашивающее вещество и ароматизатор. Примеры маскирующего агента включают диоксид титана, тальк, карбонат кальция, карбонат магния и сульфат бария. Примеры потенцирующего средства включают микрокристаллическую целлюлозу. Примеры флюидизатора включают тальк.
Примеры "окрашивающего вещества" включают желтую окись железа, окись железа, диоксид титана и рибофлавин.
"Ароматизатором" может быть любой из синтетических материалов и природных материалов, и их примеры включают лимонный ароматизатор, лаймовый ароматизатор, апельсиновый ароматизатор, земляничный ароматизатор и ментол.
Если необходимо, то лекарственный препарат настоящего изобретения может дополнительно включать покровный слой пленки, покрывающий покровный слой из сахара. Покровный слой пленки может быть непосредственно покровным слоем из сахара или промежуточным слоем или может присутствовать другой подобный слой между покровным слоем из сахара и покровным слоем пленки.
Примеры основного материала пленки покровного слоя пленки включают гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
Покровный слой пленки может содержать фармацевтически приемлемые добавки в дополнение к основному материалу пленочного покрытия. Примеры добавок включают пластификатор, маскирующий агент, флюидизатор и окрашивающее вещество.
Примеры пластификатора включают полиэтиленгликоль.
Примеры маскирующего агента включает диоксид титана, тальк, карбонат кальция, карбонат магния и сульфат бария.
Примеры флюидизатора включают тальк.
Примеры окрашивающего вещества включают желтую окись железа, окись железа, диоксид титана и рибофлавин.
Кроме того, форму лекарственного препарата настоящего изобретения специально не ограничивают при условии, что часть, содержащая активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, покрыта покровным слоем из сахара, содержащим сахар или сахарный спирт в качестве основного вещества сахарного покрытия и связующее, но формой обычно является таблетка или гранула, предпочтительно - таблетка.
Лекарственный препарат настоящего изобретения может быть получен обычным способом в зависимости от формы лекарственного препарата.
В случае таблетки, в котором обыкновенная таблетка, содержащая активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, покрыта покровным слоем из сахара, таблетка, например, может быть получена на основе традиционного способа, как описана ниже.
Активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, смешивают с подходящим наполнителем и добавляемым связующим, если необходимо, и полученную смесь подвергают гранулированию и затем таблетированию с получением таблеток. Кроме того, согласно традиционному способу обычная таблетка, если необходимо, может быть покрыта водонепроницаемой пленкой. Основное вещество сахарного покрытия, связующее и добавляемые маскирующий агент и потенцирующее средство, если необходимо, растворяют или суспендируют в очищенной воде в соответствующей пропорции с получением раствора сахарного покрытия. Затем на обычную таблетку наносят покрытие из сахара путем распыления раствора сахарного покрытия вручную и/или распыления капель жидкости размером от 0,1 до 1000 мкм.
Кроме того, при нанесении пленки, если необходимо, вышеупомянутый основной материал пленочного покрытия и, если необходимо, добавляемые добавки, растворяют или суспендируют в очищенной воде в соответствующей пропорции с получением раствора пленочного покрытия. Затем поверхность покровного слоя из сахара опрыскивают раствором пленочного покрытия с использованием выпускаемой промышленностью установки для нанесения покрытий.
Кроме того, для специалиста в этой области очевидно, что способ настоящего изобретения осуществляют в результате введения связующего в покровный слой из сахара лекарственного препарата.
Полученный таким образом лекарственный препарат настоящего изобретения может быть введен пациенту традиционным способом.
Кроме того, как описано выше, масса покровного слоя из сахара в лекарственном препарате настоящего изобретения может быть меньше, чем масса покровного слоя из сахара в обычном лекарственном препарате, так как лекарственный препарат настоящего изобретения позволяет в значительной степени стабилизировать активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода.
Например, предпочтительные варианты осуществления формы лекарственного препарата включают таблетку, которая включает часть, содержащую активный ингредиент, неустойчивый к действию кислорода, и покровный слой из сахара, содержащий (1) сахарный спирт в качестве основного вещества сахарного покрытия и (2) связующее, в которой часть покрыта покровным слоем из сахара, масса покровного слоя из сахара составляет 20% до 40% от суммарной массы лекарственного препарата, и остаточный коэффициент активного ингредиента, измеренный при хранении каждого лекарственного препарата в заполненном кислородом контейнере (концентрация газообразного кислорода 95% или более) при 40°C в течение 4 недель, составляет около 93% или более (и предпочтительно около 95% или более).
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров, но предполагается, что они не ограничивают настоящее изобретение
Кроме того, условие хранения в следующих оценочных примерах означает хранение в атмосфере, если в описании не указано иначе, такой как "газообразный кислород с концентрацией 95% или более". Кроме того, для условия хранения в следующих оценочных примерах корректировку влажности не проводили, если не описано иное по поводу корректировки влажности.
Справочный пример 1
Нерасфасованный порошок соединения A и аскорбат натрия, соответственно, выдерживали в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75% на воздухе, и затем измеряли их остаточные коэффициенты. В результате остаточный коэффициент соединения A составлял 89,7% (мас./мас.), а остаточный коэффициент аскорбата натрия составлял 99,0% (мас./мас.).
Количественное определение соединения А проводили методом ВЭЖХ при следующих условиях.
Растворитель: ацетонитрил
Длина волны при измерении: 287 нм
Колонка: CHIRALCEL OJ-R 4,6 мм × 150 мм (фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Подвижная фаза: смешанный раствор ацетонитрил/10 мМ водный раствор ацетата аммония (16:9)
Температура в термостате: около 25°C
Количественное определение аскорбата натрия проводили методом титрования йодом (растворитель: раствор метафосфорной кислоты (1→50), индикатор: эталонный раствор крахмала).
Контрольный пример 1
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 1. То есть для получения 100 мг таблетки соединение А (19700 г), D-маннит (34480 г), аскорбат натрия (1970 г) и натрия кроскармелоза (Ac-Di-Sol) (2955 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (WSG-60, фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 5% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (39400 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А (58590 г) измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. Грануляцию и измельчение гранул проводили дважды, и к полученному измельченному порошку соединения А (114100 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (6146 г) и стеарат магния (1214 г) с получением смешанных гранул. Смешанные гранулы прессовали в таблетирующей машине (AQUARIUS 36K, фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (9,5 мм) с получением таблеток, каждая из которых весила 330 мг. На полученные таблетки (110900 г) напыляли раствор пленочного покрытия, состоящий из гидроксипропилметилцеллюлозы (3468 г), полиэтиленгликоля 6000 (756 г), диоксида титана (756 г), красной окиси железа (30,24 г) и желтой окиси железа (30,24 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Dria coater 1200, фирмы Powrex Corporation) для достижения 15 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую пленкой таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 40°C до 50°C. Аналогично получали 25 мг таблетку путем регулирования содержания соединения А и D-маннита в гранулах соединения А.
Таблица 1
25 мг таблетка
100 мг таблетка
Соединение А
25,0 мг
100,0 мг
D-маннит
250,0 мг
175,0 мг
Аскорбат натрия
10,0 мг
10,0 мг
HPC-L
10,0 мг
10,0 мг
Ac-Di-Sol
31,7 мг
31,7 мг
Стеарат магния
3,3 мг
3,3 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
10,32 мг
10,32 мг
Полиэтиленгликоль 6000
2,25 мг
2,25 мг
Диоксид титана
2,25 мг
2,25 мг
Желтая окись железа
0,09 мг
0,09 мг
Красная окись железа
0,09 мг
0,09 мг
Итого
345,0 мг
345,0 мг
Контрольный пример 2
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 2. То есть соединение А (50 г), D-маннит (400 г), микрокристаллическую целлюлозу (100 г), натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (30 г) и аскорбат натрия (20 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (LAB-1 фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 6% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (333 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. Грануляцию и измельчение гранул проводили дважды, и к полученному измельченному порошку соединения А (1085 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (58,5 г) и стеарат магния (11,5 г) с получением смешанного порошка. Смешанный порошок прессовали в таблетирующей машине (Correct 19K, фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (9,5 мм, форма поверхности: две стадии R (3,8-11)) с получением таблеток, каждая из которых весила 330 мг.
Таблица 2
25 мг таблетка
Соединение А
25,0 мг
D-маннит
200,0 мг
Аскорбат натрия
10,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
50,0 мг
HPC-L
10,0 мг
Ac-Di-Sol
31,7 мг
Стеарат магния
3,3 мг
Итого
330,0 мг
Пример 1
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 3. На таблетку (330 г), полученную в контрольном примере 2, напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (221 г), тальк (68 г), гуммиарабик (34 г) и микрокристаллическую целлюлозу (17 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Hicoater 20 фирмы Freund Industrial Co., Ltd.) для достижения 170 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую сахаром таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C.
Таблица 3
25 мг таблетка
Соединение А
25,0 мг
D-маннит
205,0 мг
Аскорбат натрия
5,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
50,0 мг
HPC-L
10,0 мг
Ac-Di-Sol
31,7 мг
Стеарат магния
3,3 мг
Эритрит
110,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
8,5 мг
Гуммиарабик
17,0 мг
Стерилизованный тальк
34,0 мг
Итого
500,0 мг
Пример 2
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 4. То есть соединение А (125 г), D-маннит (1025 г), микрокристаллическую целлюлозу (250 г), натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (75 г) и аскорбат натрия (25 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (MP-10 фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 6% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (885 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. К полученному измельченному порошку соединения А (1240 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (66,8 г) и стеарат магния (13,2 г) с получением смешанного порошка. Смешанный порошок прессовали в таблетирующей машине (Correct 19K фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (9,5 мм, форма поверхности: две стадии R (3,8-11)) с получением таблеток, каждая из которых весила 330 мг. На полученную таблетку (330 г) напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (221 г), тальк (68 г), гуммиарабик (34 г) и микрокристаллическую целлюлозу (17 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Hicoater 20 фирмы Freund Industrial Co., Ltd.) для достижения 170 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую сахаром таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C.
Таблица 4
25 мг таблетка
Соединение А
25,0 мг
D-маннит
200,0 мг
Аскорбат натрия
10,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
50,0 мг
HPC-L
10,0 мг
Ac-Di-Sol
31,7 мг
Стеарат магния
3,3 мг
Эритрит
110,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
8,5 мг
Гуммиарабик
17,0 мг
Стерилизованный тальк
34,0 мг
Итого
500,0 мг
Пример 3
Соединение А (500 г), D-маннит (241,5 г), микрокристаллическую целлюлозу (95 г), мелкодисперсную безводную кремневую кислоту (3 г) и аскорбат натрия (25 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (MP-10 фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 6% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (475 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. К полученному измельченному порошку соединения А (803,7 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (42,8 г) и стеарат магния (8,6 г) с получением смешанного порошка. Смешанный порошок прессовали в таблетирующей машине (Correct 19K фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (8,5 мм, форма поверхности: поверхность нанесенного сахара (6,5 R)) с получением таблеток, каждая из которых весила 190 мг.
Пример 4
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 5. На таблетку (190 г), полученную в примере 3, напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (1105 г), тальк (340 г), гуммиарабик (170 г) и микрокристаллическую целлюлозу (85 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Hicoater 20 фирмы Freund Industrial Co., Ltd.) для достижения 100 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую сахаром таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C.
Пример 5
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 5. На таблетку (190 г), полученную в примере 3, напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (1105 г), тальк (340 г), гуммиарабик (170 г) и микрокристаллическую целлюлозу (85 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Hicoater 20 фирмы Freund Industrial Co., Ltd.) для достижения 170 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую сахаром таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C.
Таблица 5
Количество покрытия из сахара 100 мг
Количество покрытия из сахара 170 мг
Соединение А
100,0 мг
100,0 мг
D-маннит
48,3 мг
48,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
19,0 мг
19,0 мг
Мелкодисперсная безводная кремневая кислота
0,6 мг
0,6 мг
Аскорбат натрия
5,0 мг
5,0 мг
HPC-L
5,7 мг
5,7 мг
Ac-Di-Sol
9,5 мг
9,5 мг
Стеарат магния
1,9 мг
1,9 мг
Эритрит
65,0 мг
110,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
5,0 мг
8,5 мг
Гуммиарабик
10,0 мг
17,0 мг
Стерилизованный тальк
20,0 мг
34,0 мг
Итого
290,0 мг
360,0 мг
Пример 6
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 6. Соединение А (40000 г), D-маннит (19320 г), микрокристаллическую целлюлозу (7600 г), мелкодисперсную безводную кремневую кислоту (240 г) и аскорбат натрия (2000 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (WSG-60 фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 6% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (38000 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. К полученному измельченному порошку соединения А (65900 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (3506 г) и стеарат магния (701,1 г) с получением смешанного порошка. Смешанный порошок прессовали в таблетирующей машине (AQUARIUS 36K фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (8,5 мм) с получением таблеток, каждая из которых весила 190 мг. На полученную таблетку (63650 г) напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (21780 г), тальк (6700 г), гуммиарабик (3350 г) и микрокристаллическую целлюлозу (1675 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Dria coater 1200 фирмы Powrex Corporation). Когда достигалась величина покрытия 80 мг, 90 мг и 100 мг на таблетку, отбирали образец с получением покрытой сахаром таблетки. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C.
Таблица 6
Количество покрытия из сахара 100 мг
Количество покрытия из сахара 90 мг
Количество покрытия из сахара 80 мг
Соединение А
100,0 мг
100,0 мг
100,0 мг
D-маннит
48,3 мг
48,3 мг
48,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
19,0 мг
19,0 мг
19,0 мг
Мелкодисперсная безводная кремневая кислота
0,6 мг
0,6 мг
0,6 мг
Аскорбат натрия
5,0 мг
5,0 мг
5,0 мг
HPC-L
5,7 мг
5,7 мг
5,7 мг
Ac-Di-Sol
9,5 мг
9,5 мг
9,5 мг
Стеарат магния
1,9 мг
1,9 мг
1,9 мг
Эритрит
65,0 мг
58,5 мг
52,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
5,0 мг
4,5 мг
4,0 мг
Гуммиарабик
10,0 мг
9,0 мг
8,0 мг
Стерилизованный тальк
20,0 мг
18,0 мг
16,0 мг
Итого
290,0 мг
280,0 мг
270,0 мг
Пример 7
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 7. То есть для 100 мг таблетки соединение А (2000 г), D-маннит (966 г), микрокристаллическую целлюлозу (380 г), мелкодисперсную безводную кремневую кислоту (12 г) и аскорбат натрия (100 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (FD-5S фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 6% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (1900 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. К полученному измельченному порошку соединения А (3214,8 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (166,3 г) и стеарат магния (33,3 г) с получением смешанного порошка. Смешанные гранулы прессовали в таблетирующей машине (AQUARIUS 19K фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (8,5 мм) с получением таблеток, каждая из которых весила 190 мг. На полученную таблетку (2850 г) напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (1462,5 г), тальк (450 г), гуммиарабик (225 г) и микрокристаллическую целлюлозу (112,5 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Dria coater 500 фирмы Powrex Corporation) для достижения покрытия 100 мг на таблетку, в результате получая покрытую сахаром таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C. На полученную покрытую сахаром таблетку (1160 г) напыляли раствор пленочного покрытия, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу (111,7 г), полиэтиленгликоль 6000 (32 г), диоксид титана (16 г) и желтую окись железа (0,32 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Hicoater 30 фирмы Freund Industrial Co., Ltd.) для достижения 8 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую слоем пленки таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 40°C до 50°C. Аналогично получали 25 мг таблетку путем регулирования содержаний соединение А и D-маннита в гранулах соединения А.
Пример 8
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 7. То есть для 100 мг таблетки соединение А (40000 г), D-маннит (19320 г), микрокристаллическую целлюлозу (7600 г), мелкодисперсную безводную кремневую кислоту (240 г) и аскорбат натрия (2000 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (WSG-60 фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 6% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (38000 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А (67330 г) измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. К полученному измельченному порошку соединения А (66080 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (3515 г) и стеарат магния (703 г) с получением смешанного порошка. Смешанный порошок прессовали в таблетирующей машине (AQUARIUS 36K фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (8,5 мм) с получением таблеток, каждая из которых весила 190 мг. На полученную таблетку (66500 г) напыляли раствор покрытия из сахара, включающий эритрит (22750 г), тальк (7000 г), гуммиарабик (3500 г) и микрокристаллическую целлюлозу (1750 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Dria coater 1200 фирмы Powrex Corporation) для достижения покрытия 100 мг на таблетку, в результате получая покрытую сахаром таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 35°C до 55°C. На полученную покрытую сахаром таблетку (100600 г) напыляли раствор пленочного покрытия, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу (1938 г), полиэтиленгликоль 6000 (555,2 г), диоксид титана (277,6 г) и желтую окись железа (5,552 г), с использованием оборудования для нанесения покрытий барабанного типа (Dria coater 1200 фирмы Powrex Corporation) для достижения 8 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую слоем пленки таблетку. В течение этого времени температуру продукта поддерживали в интервале от 40°C до 50°C. Аналогично получали 25 мг таблетку путем регулирования содержаний соединения А и D-маннита в гранулах соединения А.
Таблица 7
25 мг таблетка
100 мг таблетка
Соединение А
25,0 мг
100,0 мг
D-маннит
123,3 мг
48,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
19,0 мг
19,0 мг
Мелкодисперсная безводная кремневая кислота
0,6 мг
0,6 мг
Аскорбат натрия
5,0 мг
5,0 мг
HPC-L
5,7 мг
5,7 мг
Ac-Di-Sol
9,5 мг
9,5 мг
Стеарат магния
1,9 мг
1,9 мг
Эритрит
65,0 мг
65,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
5,0 мг
5,0 мг
Гуммиарабик
10,0 мг
10,0 мг
Стерилизованный тальк
20,0 мг
20,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
5,584 мг
5,584 мг
Полиэтиленгликоль 6000
1,6 мг
1,6 мг
Диоксид титана
0,8 мг
0,8 мг
Желтая окись железа
0,016 мг
0,016 мг
Итого
298,0 мг
298,0 мг
Пример 9
Лекарственный препарат (лекарственную форму) получали согласно составу, представленному в таблице 8. То есть для 25 мг таблетки соединение А (250 г), D-маннит (2500 г), аскорбат натрия (100 г) и натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (150 г) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (FD-3S фирмы Powrex Corporation), подогревали и смешивали. Распыляли 5% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) (2000 г) для получения гранул соединения А. Полученные гранулы соединения А измельчали с использованием электрической мельницы (фирмы Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) с получением измельченного порошка. Гранулирование и измельчение гранул проводили дважды, и к полученному измельченному порошку соединения А (2945 г) добавляли натрия кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (158,65 г) и стеарат магния (31,35 г) с получением смешанных гранул. Смешанные гранулы прессовали в таблетирующей машине (AQUARIUS 36K, фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием штампа круглой формы (9,5 мм) с получением таблеток, каждая из которых весила 330 мг. На полученные таблетки (1700 г) наносили покрытие из сахара традиционным способом с помощью трехвалковой установки для нанесения сахарного покрытия (16-дюймовый барабан фирмы Kikusui Seisakusho Ltd.) с использованием перемешанного раствора, включающего тальк (1026 г), сахарный песок (1820 г), диоксид титана (112 г), гуммиарабик (172,2 г) и очищенную воду (910 г), опудривающее средство, включающее тальк (2631 г) и гуммиарабик (53,7 г), и раствор сиропа, включающий сахарный песок (1620 г) и очищенную воду (809,7 г), для достижения 300 мг покрытия на таблетку, в результате получая покрытую слоем сахара таблетку.
Таблица 8
25 мг таблетка
Соединение А
25,0 мг
D-маннит
250,0 мг
Аскорбат натрия
10,0 мг
HPC-L
10,0 мг
Ac-Di-Sol
16,7 мг
Стеарат магния
3,3 мг
Сахарный песок
145,0 мг
Диоксид титана
5,6 мг
Гуммиарабик
10,4 мг
Стерилизованный тальк
139,0 мг
Итого
630,0 мг
Оценочный пример 1
Оценку стабильности лекарственного препарата, приготовленного в контрольном примере 2 и примере 1, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата на стеклянную чашку Петри, выдерживания помещенных лекарственных препаратов в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 33% при 40°C, в течение 4 недель, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения). В таблице 9 приведен результат оценки стабильности 25 мг таблетки соединения А. Содержания соединения А и связанных с ним веществ определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях, приведенных ниже.
Содержание: использовали десять лекарственных препаратов, добавляли к ним точное количество 25 мл раствора внутреннего эталона A, 75 мл ацетонитрила и 25 мл 10 мМ раствора ацетата аммония дополнительно добавляли к ним. Затем смесь перемешивали с помощью встряхивания и подвергали обработке ультразвуком. После обработки ультразвуком реакционную смесь интенсивно встряхивали, добавляли к ней 125 мл ацетонитрила, и смесь интенсивно встряхивали. Брали 5 мл этой суспензии и добавляли к ней экстракционный растворитель с получением 100 мл раствора. Анализ приготовленного раствора проводили при следующем условии измерения.
Раствор внутреннего эталона A: раствор 2-нафтилбензоата в ацетонитриле (1 г→25 г)
Раствор внутреннего эталона B: взвешивали точное количество 25 мл раствора внутреннего эталона A и добавляли к нему ацетонитрил с получением точного количества 100 мл раствора
Экстракционный растворитель: смешанный раствор 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (7:3)
Длина волны при измерении: 287 нм
Колонка: CHIRALCEL OJ-R 5 мкм 4,6 мм × 150 мм (фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Подвижная фаза: смешанный раствор 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (9:16)
Температура в термостате: около 25°C
Образующееся из активного ингредиента вещество 1: использовали десять лекарственных препаратов и добавляли к ним 100 мл ацетонитрила и 25 мл 10 мМ раствора ацетата аммония. Затем смесь перемешивали с помощью встряхивания и подвергали обработке ультразвуком. После обработки ультразвуком реакционную смесь интенсивно встряхивали, добавляли к ней 125 мл ацетонитрила, и смесь интенсивно встряхивали. Брали 5 мл этой суспензии и добавляли к ней экстракционный растворитель с получением 100 мл раствора. Анализ приготовленного раствора проводили при следующем условии измерения.
Экстракционный растворитель: смешанный раствор 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (7:3)
Длина волны при измерении: 287 нм
Колонка: CHIRALCEL OJ-R 5 мкм 4,6 мм × 150 мм (фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Подвижная фаза: смешанный раствор 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (16:9)
Температура в термостате: около 25°C
Образующееся из активного ингредиента вещество 2: использовали десять лекарственных препаратов и добавляли к ним 100 мл ацетонитрила и 25 мл 10 мМ раствора ацетата аммония. Затем смесь перемешивали с помощью встряхивания и подвергали обработке ультразвуком. После обработки ультразвуком реакционную смесь интенсивно встряхивали, добавляли к ней 125 мл ацетонитрила, и смесь интенсивно встряхивали. Брали 5 мл этой суспензии и добавляли к ней экстракционный растворитель с получением 100 мл раствора. Анализ приготовленного раствора проводили при следующем условии измерения.
Экстракционный растворитель: смешанный раствор 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (3: 4)
Длина волны при измерении: 287 нм
Колонка: CAPCELL PAK C18 МГ 5 мкм 4,6 мм × 150 мм (фирмы Shiseido Co., Ltd.)
Подвижная фаза: градиент смешанного раствора 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (50:1) и смешанного раствора ацетонитрил/10 мМ раствора ацетата аммония (9:1)
Температура в термостате: около 25°C
Образующееся из активного ингредиента вещество 3: Использовали десять лекарственных препаратов и добавляли к ним 100 мл ацетонитрила и 25 мл 10 мМ раствора ацетата аммония. Затем смесь перемешивали с помощью встряхивания и подвергали обработке ультразвуком. После обработки ультразвуком реакционную смесь интенсивно встряхивали, добавляли к ней 125 мл ацетонитрила, и смесь интенсивно встряхивали. Брали 5 мл этой суспензии и добавляли к ней экстракционный растворитель с получением 100 мл раствора. Анализ приготовленного раствора проводили при следующем условии измерения.
Экстракционный растворитель: смешанный раствор 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (3:7)
Длина волны при измерении: 287 нм
Колонка: XTerra MS C18 3,5 мкм 4,6 мм × 150 мм (фирмы Shiseido Co., Ltd.)
Подвижная фаза: градиент смешанного раствора 10 мМ раствора ацетата аммония/ацетонитрил (4:3) и смешанного раствора ацетонитрил/10 мМ раствора ацетата аммония (9:1)
Температура в термостате: около 25°C
В результате, как показано в таблице 9, было идентифицировано значительное увеличение количества образующегося из активного ингредиента вещества в сердцевине таблетки контрольного примера 2. Образование веществ из активного ингредиента (продуктов разложения) заметно предотвращалось в результате получения таблетки с нанесенным покрытием из сахара, полученной в примере 1, что подтверждает повышение стабильности.
Таблица 9
Поддерживаемые условия и момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Контрольный пример 2 (сердцевина таблетки)
Начало эксперимента
100,0%
1,02%
Контрольный пример 2 (сердцевина таблетки)
40°C, 33% относительная влажность,1 месяц
98,5%
2,42%
Пример 1 (таблетка, покрытая слоем сахара)
Начало эксперимента
100,0%
1,02%
Пример 1 (таблетка, покрытая слоем сахара)
40°C, 33% относительная влажность,1 месяц
98,7%
1,16%
Оценочный пример 2
Оценку стабильности лекарственного препарата, приготовленного в примере 2, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата на стеклянной чашке Петри, выдерживания помещенных лекарственных препаратов в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 33%, при 25°C в течение 2 недель и 2 месяцев, соответственно, выдерживания их в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 33%, при 40°C в течение 1 месяца, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения). В таблице 10 приведен результат оценки стабильности лекарственного препарата 25 мг таблетки соединения А. В результате было подтверждено, что лекарственный препарат имеет стабильность, приведенную в таблице 10.
Таблица 10
Поддерживаемые условия и момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Пример 2 (таблетка, покрытая слоем сахара)
Начало эксперимента
100,0%
1,13%
Пример 2 (таблетка, покрытая слоем сахара)
25°C, 33% относительная влажность,2 недели
99,8%
1,24%
Пример 2 (таблетка, покрытая слоем сахара)
25°C, 33% относительная влажность,2 месяца
98,0%
1,31%
Пример 2 (таблетка, покрытая слоем сахара)
40°C, 33% относительная влажность,1 месяц
100,7%
1,25%
Оценочный пример 3
Оценку стабильности лекарственного препарата, приготовленного в примере 4 и примере 5, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата в контейнер, заполненный газообразным кислородом (концентрация газообразного кислорода: 95% или более), выдерживания помещенных лекарственных препаратов при 40°C в течение 2 недель, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения). В таблице 11 приведены результаты оценки стабильности лекарственного препарата с количествами покрытия из сахара 100 мг и 170 мг для 100 мг таблетки соединения А. В результате было подтверждено, что лекарственный препарат имеет стабильность, приведенную в таблице 11.
Таблица 11
Поддерживаемые условия и момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Пример 4 (Количество покрытия из сахара: 100 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,78%
Пример 4 (Количество покрытия из сахара: 100 мг)
Заполнение кислородом, 40°C, 2 недели
100,4%
1,77%
Пример 5 (Количество покрытия из сахара: 170 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,80%
Пример 5 (Количество покрытия из сахара: 170 мг)
Заполнение кислородом, 40°C, 2 недели
99,8%
1,74%
Оценочный пример 4
Оценку стабильности лекарственного препарата, который был приготовлен в примере 6 и имел различные количества покрытия из сахара (количество покрытия: 80 мг, 90 мг и 100 мг), и 100 мг лекарственного препарата, приготовленного в контрольном примере 1, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата в контейнер, заполненный газообразным кислородом (концентрация газообразного кислорода: 95% или более), выдерживания помещенных лекарственных препаратов при 40°C в течение 4 недель, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения). В таблице 12 приведен результат оценки стабильности лекарственного препарата с количествами покрытия из сахара 80 мг, 90 мг и 100 мг для 100 мг таблетки соединения А. В результате было подтверждено, что лекарственный препарат имеет стабильность, приведенную в таблице 12. В лекарственном препарате контрольного примера 1, в котором не наносили покрытие из сахара, констатировали заметное увеличение количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения).
Таблица 12
Поддерживаемые условия и момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Пример 6 (Количество покрытия из сахара:80 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,01%
Пример 6 (Количество покрытия из сахара:80 мг)
Заполнение кислородом, 40°C, 4 недели
98,4%
0,98%
Пример 6 (Количество покрытия из сахара:90 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,01%
Пример 6 (Количество покрытия из сахара:90 мг)
Заполнение кислородом, 40°C, 4 недели
96,5%
0,98%
Пример 6 (Количество покрытия из сахара:100 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,01%
Пример 6 (Количество покрытия из сахара:100 мг)
Заполнение кислородом, 40°C, 4 недели
98,4%
0,98%
Контрольный пример 1 (таблетка, покрытая слоем пленки)
Начало эксперимента
100,0%
3,30%
Контрольный пример 1 (таблетка, покрытая слоем пленки)
Заполнение кислородом, 40°C, 4 недели
91,8%
10,16%
Оценочный пример 5
Оценку стабильности 25 мг лекарственного препарата и 100 мг лекарственного препарата соединения А, приготовленных в примере 7, в котором наносили пленочное покрытие на покровный слой из сахара, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата во флакон, плотного закупоривания флакона, выдерживания помещенных лекарственных препаратов в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 75%, и 40°C в течение 1 месяца, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения). В таблице 13 приведен результат оценки стабильности лекарственных препаратов 25 мг таблетки и 100 мг таблетки соединения А. В результате не было отмечено образование веществ из активного ингредиента (продуктов разложения) ни в одном лекарственном препарате, что подтверждает, что они были стабильны, как показано в таблице 13.
Таблица 13
Поддерживаемые условия и момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Пример 7 (25 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,14%
Пример 7 (25 мг)
40°C, 1 месяц
100,2%
1,11%
Пример 7 (100 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,53%
Пример 7 (100 мг)
40°C, 1 месяц
100,9%
1,41%
Оценочный пример 6
Оценку стабильности 25 мг таблетки соединения А и 100 мг таблетки соединения А, приготовленных в контрольном примере 1, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата на стеклянную чашку Петри, выдерживания помещенных лекарственных препаратов в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 33%, и 40°C, и в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 75%, и 40°C в течение 6 месяцев, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и содержания продукта окислительного разложения (после 1 месяца и после 6 месяцев). В таблице 14 приведены результаты оценки стабильности 25 мг таблетки и 100 мг таблетки соединения А. Как ясно из таблицы 14, фиксировали увеличение родственных веществ.
Таблица 14
Поддерживаемые условия и момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Контрольный пример 1(25 мг)
Начало эксперимента
100,0%
1,77%
Контрольный пример 1(25 мг)
40°C, относительная влажность 33%, 1 месяц
95,8%
4,83%
Контрольный пример 1(25 мг)
40°C, относительная влажность 33%, 6 месяцев
92,0 %
8,48%
Контрольный пример 1(25 мг)
40°C, относительная влажность 75%, 1 месяц
98,5%
2,33%
Контрольный пример 1(25 мг)
40°C, относительная влажность 33%, 6 месяцев
92,0 %
8,48%
Контрольный пример 1(100 мг)
Начало эксперимента
100,0%
3,21%
Контрольный пример 1(100 мг)
40°C, относительная влажность 33%, 1 месяц
97,0%
6,13%
Контрольный пример 1(25 мг)
40°C, относительная влажность 33%, 6 месяцев
92,0 %
8,48%
Контрольный пример 1(100 мг)
40°C, относительная влажность 75%, 1 месяц
99,5%
4,38%
Контрольный пример 1(25 мг)
40°C, относительная влажность 33%, 6 месяцев
92,0 %
8,48%
Оценочный пример 7
Оценку стабильности 25 мг таблетки лекарственного препарата и 100 мг лекарственного препарата соединения А, приготовленного в примере 7, в котором пленочное покрытие наносили на покровный слой из сахара, проводили путем помещения каждого лекарственного препарата во флакон, выдерживания помещенных лекарственных препаратов в системе, в которую помещали осушитель при 40°C, в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 44%, при 40°C и в системе с влажностью, скорректированной до относительной влажности 75%, при 40°C в открытом флаконе в течение 10 месяцев, соответственно, и измерения остаточного коэффициента и количества образующегося из активного ингредиента вещества (продукта разложения). В результате не отмечали образование родственных веществ (продукта разложения) ни в одном лекарственном препарате, что подтверждает, что они были стабильны, как показано в таблице 15.
Таблица 15
Момент времени при проведении оценки
Остаточный коэффициент
Суммарно продукты разложения
Пример 7 (25 мг)
Начало эксперимента
100,0 %
1,46 %
Пример 7 (25 мг)
40°C, осушитель,10 месяцев
101,9 %
1,44 %
Пример 7 (25 мг)
40°C, относительная влажность 44%, 10 месяцев
103,1 %
1,47 %
Пример 7 (25 мг)
40°C, относительная влажность 75%, 10 месяцев
102,7 %
1,48 %
Пример 7 (100 мг)
Начало эксперимента
100,0 %
1,41 %
Пример 7 (100 мг)
40°C, осушитель,10 месяцев
98,3 %
1,41 %
Пример 7 (100 мг)
40°C, относительная влажность 44%, 10 месяцев
98,5 %
1,38 %
Пример 7 (100 мг)
40°C, относительная влажность 75%, 10 месяцев
97,0 %
1,38 %
Оценочный пример 8
Сравнивали элюирование каждого 25 мг лекарственного препарата соединения А, приготовленного в примере 9 и примере 7. В результате лекарственный препарат примера 7 элюировали значительно быстрее, по сравнению с лекарственным препаратом контрольного примера 3, как показано на чертеже.
Условие испытания на элюирование: метод с лопастной мешалкой Фармакопеи Японии, 100 об/мин, 37°C.
Раствор для испытания на элюирование: 0,05 моль/л буфер из лимонной кислоты (pH 3,0), содержащий 0,3 моль/л лаурилсульфата натрия, 900 мл
Применение в промышленности
Согласно настоящему изобретению предлагается лекарственный препарат, в котором предотвращается окисление активного ингредиента, неустойчивого к действию кислорода.