Фмрт-картирование алиментарных функциональных зон головного мозга

фМРТ-картирование алиментарных функциональных зон головного мозга

Е.И. Кремнева, А.С. Суслин, А.Н. Говорин, М.В. Кротенкова, М.М. Танашян, М.А. Пирадов

ФГБНУ«Научный центр неврологии»

Понимание нейрональных механизмов регуляции приема пищи является первостепенной задачей в оценке пищевого поведения человека, как в норме, так и при ожирении. Пролить свет на нейробиологические основы различий в пищевом поведении могут помочь современные методы нейровизуализации, один из которых - функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ). В работе описывается разработанная на базе ФГБНУ НЦН простая в использовании и воспроизводимая зрительная фМРТ-парадигма для оценки системы контроля пищевого поведения у здоровых добровольцев. При помощи описанной парадигмы у данной группы исследуемых выявлены компоненты всех трех звеньев пищевой регуляторной системы и выделена зона интереса - дорсолатеральная префронтальная кора (ДЛПФК).

Ключевые слова: фМРТ парадигма, головной мозг, пищевая регуляция, ожирение, дорсолатеральная префронтальная кора.

Введение

Функциональная магнитно-резонансная томография в последнее время широко применяется для исследования деятельности функциональных систем головного мозга, как в норме, так и при различных патологических процессах [1—3]. Относительная простота проведения исследований и неинвазивность - отражение локальных изменений нейрональной активности происходит опосредованно через изменения парамагнитных свойств гемоглобина крови, локально притекающей к функционально активным участкам головного мозга - обеспечивают масштабное применение метода фМРТ. Креативным направлением прикладных аспектов фМРТ является использование различных методик воздействия на зоны-мишени исследовательского интереса (стимуляции, торможения, активации и др.). В частности, подобное сочетание исследования активности мозга и транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) может быть использовано для модулирования патологического процесса. Одной из перспективных областей совместного использования фМРТ и ТМС является комплексное лечение ожирения. В последнее время проблема ожирения достигла масштабов эпидемии: по данным Всемирной организации здравоохранения, более 1 миллиарда людей во всем мире имеют избыточный вес и 300 миллионов страдают ожирением [7, 12]. Данная проблема сводится не только к внешним проявлениям, но, что гораздо важнее, имеет ряд очень тяжелых последствий для здоровья населения (сахарный диабет 2 типа, сердечнососудистые заболевания). Существующие методы лечения ожирения, к сожалению, в большинстве случаев приводят лишь к кратковременной потере веса, поскольку после прекращения лечения пациенты часто возвращаются к своим пищевым привычкам и пристрастиям [9, 13]. Следовательно, лечение должно быть комплексным, с обязательной коррекцией пищевого поведения. В этом свете, помимо работы диетологов, нутрициологов, психологов и др., представляется интересным использование различных методов стимуляции головного мозга, таких как ТМС.

Но следует помнить, что данные методы требуют четкого понимания нейрональных механизмов регуляции приема пищи.

Головной мозг играет главную роль в модуляции голода и регуляции мотивированного поведения, такого как поглощение пищи. Однако механизмы формирования определенных пищевых привычек еще до конца не ясны. В настоящее время пролить свет на нейробиологические основы различий в пищевом поведении могут современные методы нейровизуализации, один из которых - фМРТ. Активация алиментарных зон коры достигается путем предъявления различных стимулов - зрительных, обонятельных или вкусовых [6]. Уникальный вариант ответа головного мозга на пищу и связанные с ней стимулы может помочь объяснить возбуждение аппетита в той или иной ситуации, а персонифицированный подход с индивидуальным картированием функционально значимых зон коры является первым этапом при применении ТМС. Однако прежде чем оценивать нейрональные модели регуляции пищевого поведения у пациентов с избыточной массой тела, необходимо исследовать эту регуляцию в норме, у людей с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Поэтому целью нашей работы стала разработка воспроизводимой пищевой фМРТ-парадигмы, исследование с ее помощью зон активации головного мозга у здоровых добровольцев (с ИМТ в пределах нормальных значений - 18,5-25 кг/м2) и последующее выделение зон(ы), к которой в дальнейшей работе с пациентами с избыточной массой тела возможно применение стимуляци-онных методик.

Материалы и методы_

В исследование, одобренное локальным этическим комитетом, были включены 23 здоровых добровольца (11 мужчин, 12 женщин); средний возраст составил 31,6 лет (минимальный - 23 года, максимальный - 47 лет), средний ИМТ -22,14, средняя окружность талии - 74 см. Все пациенты подписали информированное согласие.

технологии

фМрт пищевого поведения

фМРТ-парадигма

Исследование проводилось натощак утром. Исследуемых, помещенных в МР-томограф, просили расслабиться и не совершать движений. Задание было представлено зрительной парадигмой с чередованием 9 блоков (по 30 сек. каждый) - крупные изображения преимущественно высококалорийной пищи (торт, свиная отбивная, блины и проч.) чередовались с изображениями умиротворяющих пейзажей. Учитывая, что у испытуемых существуют индивидуальные предпочтения в пище, мы старались представить различные категории еды (сладкое, мясное, молочное), а также исключили людей с ограничениями в пищевом рационе (вегетарианцы).

Протокол МРТ исследований

Все исследования были проведены на МР-томографе Siemens Magnetom Verio 3,0 T Протокол включал в себя следующие режимы (параметры сканирования представлены в табл. 1):

1) T2 - взвешенные изображения (Т2-ВИ) для исключения патологических изменений головного мозга.

2) Исследование в режиме MPRAGE для получения подробных анатомических данных с целью последующего наложения на них функциональных данных; выполнялось с получением набора из 160 сагиттальных срезов, покрывающих весь объем вещества мозга, с возможностью последующей реконструкции изображений в любых проекциях, объемной реконструкции вещества головного мозга.

3) Т2*- градиентное эхо в аксиальной проекции для получения данных функциональной активации.

Анализ фМРТ-данных

Оценка полученных данных проводилась при помощи пакета для статистической обработки SPM5 (Welcome Trust Centre of Neuroimaging, London, UK). Все объемы функциональных данных были выровнены относительно первого для коррекции движения испытуемого, после чего средний функциональный файл линейно корегистрировался с соот-

таблица 1: параметры режимов Мр-исследования.

Параметры Режимы

Т2-ВИ MPRAGE T2*GRE

время сканирования (мин:сек) 2:02 9:14 4:38

TR (мс) 4000 2300 3000

TE (мс) 118 2,98 30

FOV (мм) 220 256 192

Flip angle (градусы) 134 9 90

толщина среза (мм) 5 1,2 3

разрешение матрицы (мм) 320х320 240*256 64*64

ветствующим анатомическим файлом с последующей пространственной нормализацией первого (3*3*3 мм) и второго (1x1x1 мм) относительно стандартного пространства координат Монреальского Неврологического Института (Montreal Neurological Institute - MNI). Непосредственно перед статистическим анализом преобразованные функциональные данные размывались при помощи гауссовой функции с размером кернеля 6*6*6 мм для увеличения соотношения сигнал-шум (за счет ослабления высокочастотного шума) и компенсации вариабельности строения извилин между субъектами. Статистические параметрические карты генерировались на основании повоксельного сравнения при помощи общей линейной модели (general linear model) [8]. Для снижения артефактов от движения испытуемого параметры ригидной трансформации при выравнивании вводились в качестве регрессоров при статистической обработке первого уровня (для каждого испытуемого).

Предварительный статистический анализ данных, в результате которого были получены сведения о зонах активации в виде цветных карт, наложенных на анатомические данные, и те же самые результаты представлены в цифровом формате с указанием уровня статистической значимости зоны активации, ее объема и координаты в стереотаксическом пространстве MNI. Данный анализ проводился для каждого испытуемого отдельно (порог статистической значимости - p<0,001 uncorrected) с последующим анализом группы (модель со случайными уровнями факторов (random effects model) с установленным порогом статистической значимости pFWEcorr <0,05 и p<0,001 uncorrected).

Для выделения и анализа зон интереса использовались следующие программы на базе SPM5:

- WFU PickAtlas 2.4 (Functional MRI Laboratory, Wake Forest University School of Medicine) для создания масок зон интереса с последующим их наложением на полученные данные;

- xjView 8.4 (Human Neuroimaging Lab, Baylor College of Medicine) для локализации зон интереса по полям Брод-манна (ПБ), просмотра и представления полученных данных.

Результаты_

В результате групповой обработки фМРТ-данных здоровых добровольцев с использованием пищевой парадигмы обнаружена заинтересованность следующих зон: в обоих полушариях большого мозга - зрительная кора, верхняя теменная долька (7 ПБ), ДЛПФК (9 и 46 ПБ); в левом полушарии - нижняя теменная долька (40 ПБ) и островковая долька, задние отделы таламуса (рис. 1). Объем зон активации, координаты центров кластеров и уровень статистической значимости указаны в табл. 2.

Для дальнейшего анализа нами была выделена зона ДЛПФК как наиболее значимая в когнитивном контроле пищевого поведения и используемая для воздействия на нее стимуляционных методик (см. ниже). Проведен анализ объема активированной ДЛПФК в левом и правом полушариях большого мозга, а также определена латерали-зация активации указанной зоны в зависимости от уровня статистического порога (полушарием с преобладанием активации ДЛПФК считалось полушарие с более высоким статистическим порогом активации) (рис. 2, табл. 3).

рис. 1: Зоны активации для группы здоровых добровольцев (групповой анализ) при выполнении парадигмы, наложенные на объемное изображение головного мозга (вверху) и срезы в аксиальной проекции (внизу).

Примечание: цветную версию рис. см. на обложке.

ПП - правое полушарие большого мозга, ЛП - левое полушарие. Зеленым цветом обозначена ДЛПФК (9 и 46 ПБ), желтым - верхняя теменная долька (7 ПБ), синим - нижняя теменная долька (40 ПБ). Т>6,32, рП№отг <0,05.

таблица 2: Зоны активации для группы здоровых добровольцев при выполнении парадигмы (групповой анализ).

№ Зона активации Координаты центра кластера Объем Т ПБ

x У z

1 Затылочные доли (ПП+ЛП) -30 -79 -5 2650 14,23

2 Верхняя теменная долька (ЛП) -30 -58 58 124 10,15 7

3 Верхняя теменная долька (ПП) 33 -58 52 119 9,35 7

4 Нижняя теменная долька (ЛП) -45 -37 55 60 9,42 40

5 Средняя, верхняя лобные извилины (ЛП) -6 14 52 11 8,43 8

6 Островковая долька (ЛП) -36 -4 13 24 8,3

7 Нижняя лобная извилина (ЛП) -48 8 31 57 7,82 9

8 -45 35 13 21 7,71 46

9 Нижняя, средняя лобная извилина (ПП) 54 14 34 14 7,25 9

10 Средняя лобная извилина (ПП) 48 47 13 6 7,82 10

11 Задние отделы таламуса (ЛП) -9 -31 -2 9 7,69

Примечание: ПП - правое полушарие, ЛП - левое полушарие. Объем зон активации указан в количестве активных вокселов. Т - уровень статистической значимости. ПБ - поле Брод-манна. Координаты центра кластера указаны в стереотаксическом пространстве ММ. Т>6.32.

< 1 ТУ 11 й Hii- п - iU * ч fi\ Ж V- У Ь *

2 А ifi У 1 у /Г- т И 1 14 Шш - i Н" Т 'Р Ж 1 II i < 17 /

1 К V Ч^Р 5 i £ 2 1" « i г ' ш \ На * п

рис. 2: Кластеры активации ДЛПФК (маска по 9 и 46 ПБ), наложенные на коронарные прозрачные проекции головного мозга (glass brain) каждого из добровольцев (1-23) и группы в целом (T>3,5, p<0,001 uncorrected). Стрелками обозначен кластер с более высоким статистическим порогом активации.

таблица 3: Данные активации ДЛПФК по группе (T>3,5, p<0,001 uncorrected).

№ испытуемого Пол ДЛПФК, объем max пик активации

ЛП ПП

1 м 94 80 ЛП

2 ж 19 18 ПП

3 ж 6 3 ЛП

4 ж 0 10 ПП

5 ж 36 42 ПП

6 м 1 7 ПП

7 м 0 0 -

8 м 25 9 ЛП

9 ж 17 1 ЛП

10 ж 0 1 ПП

11 ж 40 71 ЛП

12 ж 39 37 ЛП

13 ж 12 16 ПП

14 ж 33 37 ПП

15 м 81 140 ПП

16 м 2 0 ЛП

17 ж 18 13 ЛП

18 м 0 2 ПП

19 ж 41 102 ЛП

20 м 87 74 ЛП

21 м 15 0 ЛП

22 м 117 107 ПП

23 м 116 17 ЛП

группа 116 107 ЛП

Примечание: ЛП - левое полушарие большого мозга, ПП - правое полушарие большого мозга. Объем активации указан в количестве активных вокселов.

ТЕХНОЛОГИИ

фМРТ пищевого поведения

Как видно из представленных данных, при групповом анализе зоны интереса отмечается преобладание активации слева (как количественное, так и качественное). Однако при индивидуальной оценке данных (табл. 3) видно, что разница в объеме активации слева и справа минимальна, а количество лиц с преобладанием активации слева лишь немного превосходит количество оных с преобладанием активации справа как по объему (12 в ЛП против 10 в ПП, у одного добровольца активация не определялась), так и по локализации кластера с максимальным статистическим уровнем (также 12 в ЛП против 10 в ПП) и статистически не значима (р>0,05). При этом статистически значимых различий в латерализации активации в зависимости от пола не выявлено (р>0,05). Также следует отметить, что у одного добровольца из 23-х (4,3%) активация ДЛПФК не определялась, а у пятерых (21,7%) активация отсутствовала в одном из полушарий.

Обсуждение_

Вследствие биологической важности прием пищи контролируется сложной регуляторной системой, которая включает в себя множество резервных звеньев и потому обладает высокой надежностью (рис. 3). Главным элементом этой системы является головной мозг, работа которого осуществляется по принципу «сенсорный вход - интеграция - ответ» [5]. Входящая информация может быть представлена не только вкусовым и механическим пищевым раздражителем в ротовой полости, но и обонятельной, зрительной и даже слуховой и соматосенсорной стимуляцией. В нашей работе сенсорный вход осуществлялся за счет зрительной стимуляции (фотографии пищи), воздействие которой усиливало выраженное чувство голода (исследование проводилось натощак). В условиях МР-томографа этот вид стимуляции является самым распространенным и воспроизводимым вариантом исследования пищевого поведения [6]. Полученная обширная активация зрительной коры (рис. 1) при просмотре изображений еды по сравнению с изображениями пейзажей может быть объяснена большей заинтересованностью в изучении и оценке даже фотографий с едой на фоне чувства голода. Такая активация свидетельствует о важности визуального входа в регуляции пищевого поведения и распознании потенциальной пищи, особенно в условиях отсутствия запаха и вкуса, как в нашем задании.

Головной мозг

Память/Поощрение

Зрительная, обонятельная, слуховая стимуляция

Мобилизация

Хранение е

рис. 3: Общая схема, отображающая основные факторы и механизмы, определяющие контроль за пищевым поведением и энергетическим балансом (по H.-R.Berthoud и C. Morrison).

Полученная сенсорная информация далее запускает работу второго звена регуляторной нервной системы - интегра-тивного, главенствующую роль в работе которого играет гипоталамус (arcuate nucleus), а также лимбическая система, кора полушарий, средний мозг и ствол мозга [5]. При групповой обработке полученных в нашей работе данных отмечалась активация элементов интегративного звена -таламуса слева, верхних теменных долек (7 ПБ) - зон, как указано выше, включенных в дальнейшую обработку информации, поступающей от затылочных долей (зрительной коры), и передачу ее во фронтальную кору [11].

Для нашего исследования наибольший интерес представляет третье звено системы - ответ головного мозга. Он выражается в форме воздействия на вегетативную и эндокринную системы и опорно-двигательный аппарат (формирование поведения) [5]. И, пожалуй, наиболее интересным и не до конца изученным аспектом организации ответа является то, как пищевая мотивация транслируется в действие. Основными принципами, направляющими поведение, являются награда и наказание. И первый шаг, определяющий отношение к еде в предложенных обстоятельствах, - решить, опасно или безопасно ее употребление, что достигается, главным образом, через процесс обучения. К участкам головного мозга, ответственным за опыт употребления той или иной пищи в контексте окружающей среды и социума, относятся: ор-битофронтальная, префронтальная кора, передние отделы поясной извилины, островковая кора (активация которой также была нами получена - табл. 2) и гиппокамп.

Особое внимание мы решили уделить исследованию активации префронтальной коры, а именно ДЛПФК - 9, 46 ПБ, под контролем которой осуществляются кортиколим-бические механизмы достижения награды/удовлетворения. ДЛПФК получает сенсорную информацию как о самом организме, так и об окружающей среде, а также эмоциональную и когнитивную информацию от лимбической системы, и тесно связана с зонами, ответственными за планирование движения и его выполнение. Поэтому эта область идеально подходит для трансляции всей имеющейся информации о гомеостазе и окружающей среде в адаптивные поведенческие ответы, т.е. принятие решений и проблема выбора [4, 10] -принятие пищи. Именно благодаря этим характеристикам, а также своему поверхностному расположению, эта область стала основной мишенью нейростимуляционных методик.

В различных исследованиях было показано различное изменение объема активации (как уменьшение, так и увеличение) ДЛПФК в левом и/или правом полушариях у пациентов с ожирением [5, 6]. Поэтому в своей работе мы уделили этой области особое внимание, оценив ее не только по группе, но и индивидуально, - ведь знание распределения активации в норме поможет правильно оценивать результаты при патологии. Достоверные различия в объеме активации между полушариями нами не были получены, что свидетельствует об отсутствии преобладания регуля-торной активности одним из полушарий у испытуемых с нормальными показателями ИМТ (в отличие от пациентов с ожирением). Также при разработке фМРТ-парадигмы нам было важно получить воспроизводимую активацию в зоне ДЛПФК. Отсутствие активации в обоих полушариях большого мозга встретилось только у одного испытуемого из 23, что свидетельствует о хорошей воспроизводимости, поскольку в дальнейшем основное внимание будет уделяться именно индивидуальному анализу.

Выводы:

1. В результате проделанной работы удалось создать простую в использовании и воспроизводимую зрительную фМРТ-парадигму для оценки системы контроля пищевого поведения у здоровых добровольцев.

2. При помощи описанной парадигмы выявлены компоненты всех трех звеньев пищевой регуляторной системы и выделена зона интереса - ДЛПФК, воздействие на которую предполагает дальнейший этап работы.

Список литературы

1. Кремнева Е.И., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В. Функциональная магнитно-резонансная томография. Анн. клинич. и экспе-рим. неврол. 2011; 1: 30-39.

2. Куликова С.Н. Куликова С.Н., Переседова А.В. и др. Динамическое исследование реорганизация коры и структуры проводящих путей при ремиттирующем рассеянном склерозе с парезом кисти. Анн. клинич. и эксперим. неврол. 2014; 1: 22-29.

3. Селиверстова Е.В., Селиверстов Ю.А., Коновалов Р.Н., Иллари-ошкин С.Н. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: возможности метода и первый опыт применения в России. Анн. клинич. и эксперим. неврол. 2013; 4: 39-44.

4. Balleine B.W. The neural basis of choice and decision making. J. Neurosci., 2007, 27: 8159-8160.

5. BerthoudH.-R., Morrison C. The Brain, Appetite, and Obesity. Annu. Rev. Psychol., 2008, 59: 55-92.

6. Carnell S., Gibson C., Benson L. et al. Neuroimaging and obesity: current knowledge and future directions. Obesity Reviews. 2011. doi: 10.1111/j.1467-789X.2011.00927.x.

7. Ford E.S., Mokdad A.H. Epidemiology of obesity in Western Hemisphere. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: S1-S8.

8. Friston K.J., Holmes A.P., Worsley K.J. et al. Statistical parametric maps in functional imaging: A general linear approach. Human Brain Mapping. 1995; 2 (4): 189-210.

9. MarkA.L. Dietary therapy for obesity is failure and pharmacotherapy is the future: a point of view. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006; 33: 857-862.

10. Murray E.A., O'Doherty J.P., Schoenbaum G. What we know and do not know about the functions of orbitofrontal cortex after 20 years of cross-species studies. J. Neurosci. 2007; 27: 8166-8169.

11. Verhagen J.V. The neurocognitive bases of human multimodal food perception: consciousness. Brain Res. Rev. 2007; 53: 271-286.

12. Waxman A., Norum K.R. Why a global strategy on diet, physical activity and health? The growing burden of non-communicable diseases. Public Health Nutr. 2004; 7: 381-383.

13. Wing R.R., Papandonatos G., Fava J.L. et al. Maintaining large weight losses: the role of behavioral and psychological factors. J. Consult. Psychol. 2008; 76: 1015-1021.

Mapping of the brain regions responsible for eating behavior regulation with functional MRI

E.I. Kremneva, A.S. Suslin, A.N. Govorin, M.V. Krotenkova, M.M. Tanashyan, M.A. Piradov

Research Center of Neurology (Moscow) Keywords: fMRI, paradigm, brain, perception offood, obesity, dorsolateral prefrontal cortex.

Understanding the neural mechanisms underlying the regulation of eating behavior plays the leading role in assessment of food intake in normal individuals and in patients with obesity. Modern neuroimaging methods, such as functional MRI (fMRI), may shed the light on these mechanisms. A simple and reproducible

visual fMRI-paradigm was developed for the assessment of top-down executive control of eating behavior. Using this paradigm, three main components of the regulatory neural system were revealed, and the region of interest, dorsolateral prefrontal cortex, was identified.

Контактный адрес: Кремнева Елена Игоревна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. лучевой диагностики ФГБНУ «Научный центр неврологии». 125367, Москва, Волоколамское ш., д. 80. Тел.: +7 (495) 490-22-05, факс: +7 (495) 490-22-10. Е-mail: moomin10j@ mail.ru;

А.С. Суслин - науч. сотруд. отд. лучевой диагностики ФГБНУ НЦН; А.Н. Говорин - врач-невролог 1-го неврол. отд. ФГБНУ НЦН; М.В. Кротенкова - рук. отд. лучевой диагностики ФГБНУ НЦН;

М.М. Танашян - зам. дир. по научной и лечебной работе, рук. 1-го неврол. отд. ФГБНУ НЦН; М.А. Пирадов - директор ФГБНУ НЦН.

КЛИНИЧЕСКИМ РАЗБОР

Склероз Бало и Бало-подобные синдромы: диагностика и лечение

А.А. Воробьева, Р.Н. Коновалов, М.В. Кротенкова, А.В. Переседова, М.Н. Захарова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Под склерозом Бало принято понимать монофазное демиелинизирующее заболевание, характеризующееся формированием в белом веществе головного мозга концентрических очагов. В настоящее время склероз Бало обсуждается как диагноз при выявлении на МРТ двух и более концентрических участков демиелинизации, накапливающие контрастное вещество по одному и более кольцу или его части. За вековой период изучения склероза Бало в литературе изложены основные четыре теории патогенеза концентрического склероза: теория концентрической ремиелинизации, теория дисталь-ной олигодендроцитопатии, коллоидная теория и теория астроцитопатии. Однако ни одна из теорий не дает полного объяснения всех особенностей заболевания. Одной из таких особенностей является возможность формирования концентрических очагов как при монофазном склерозе Бало, так и при Бало-подобных синдромах в рамках очередного обострением хронического демиелинизирующего заболеваия. Как в случае склероза Бало, так и Бало-подобных синдромов, высока вероятность устойчивости к иммуносупрессивной терапии, в связи с чем лечение необходимо начинать сразу после выявления концентрических очагов демиелинизации. При неэффективности глюкокортикостероидной терапии возможно применение плазмафереза и цитостатической терапии.

Ключевые слова: склероз Бало, концентрические очаги, демиелинизирующие заболевания.

Введение

Под склерозом Бало исторически принято понимать фульминантное демиелинизирующее заболевание, характеризующееся формированием в белом веществе головного мозга концентрических очагов, на срезе напоминающих спил дерева или срез луковицы. Впервые концентрические элементы в очагах демиелинизации были упомянуты Отто Мар-бургом в 1906 г., а в 1927 г. Иозеф Бало описал клинический случай и результаты патологоанатомического исследования, в ходе которого были выявлены концентрические очаги с чередованием миелинизированных и демиелинизирован-ных волокон. [1, 2]. В последующем очаги концентрической демиелинизации были названы именем Бало. С появлением компьютерной томографии появились описания прижизненного диагностирования склероза Бало по результатам биопсии. В настоящее время данный вариант демиелинизации диагностируется по специфической картине МРТ и монофазному течению заболевания, но четких критериев до сих пор не разработано. Концентрический склероз Бало входит в рубрику МКБ-10 «Другие демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы» и кодируется G37.5.

По данным МРТ, этот диагноз впервые был поставлен в 1989 г. Сейчас склероз Бало обсуждается как диагноз при выявлении на МРТ двух и более концентрических участков демиелинизации, накапливающих контрастное вещество по одному и более кольцу или его части. Максимально часто встречается локализация концентрических очагов в белом веществе лобных и теменных долей полушарий большого мозга, однако описаны случаи поражения мозжечка, ствола головного мозга и спинного мозга.

Распространение МРТ-диагностики позволило накопить данные по клинической картине заболевания. Склероз

Бало относится к редким заболеваниям нервной системы, с несколько большей распространенностью в странах Азии. Женщины и мужчины заболевают одинаково часто, большинство случаев склероза Бало приходится на возрастной период 20-50 лет. В литературе описаны различные варианты течения заболевания (от бессимптомного, спонтанно регрессирующего до фульминантного, резистентного к иммуносупрессивной терапии). Заболевание может быть как монофазным, подобно острому рассеянному энцефаломиелиту (ОРЭМ), так и очередным обострением хронического демиелинизирующего заболевания. Симптоматика чаще всего развивается подостро, в течение нескольких дней или недель. В неврологическом статусе в большинстве случаев выявляется очаговая симптоматика, часто с когнитивным дефицитом. Несмотря на изначально большую зону поражения, общемозговые симптомы, как правило, появляются на поздних стадиях заболевания.

О причине и патогенезе формирования этих загадочных колец врачи и ученые задумывались с момента их описания. За вековой период изучения склероза Бало в литературе изложены четыре теории патогенеза концентрического склероза:

1. Теория концентрической ремиелинизации.

2. Теория дистальной олигодендроцитопатии.

3. Коллоидная теория.

4. Теория астроцитопатии.

Самой ранней была теория концентрической ремиелини-зации. Предположение о неравномерно происходящей ре-миелинизации было опровергнуто в ходе динамического наблюдения за развитием очагов на МРТ и по результатам гистологических исследований.

Атипичные формы демиелинизации соответствуют одному из морфологических вариантов демиелинизации при

РС, описанных С. Luchinetti и соавт. в 2012 г. Склероз Бало соответствует третьему варианту - варианту дистальной олигодендроцитопатии, при котором выявляется апоп-тоз олигодендроцитов и снижение экспрессии миелин-ассоциированного гликопротеина, отсутствие циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы в миелине. Для очагов демиелинизации третьего типа было выдвинуто предположение о «гистотоксической» ишемии, причиной которой является поражение митохондрий, похожее на их повреждение при действии цианидов. Однако данная теория не объясняет существования нескольких вариантов течения одного морфологического варианта демиелинизации.

В 1896 г. немецкий химик Р. Лизеганг обнаружил периодическое осаждение соединений в гелевых средах, напоминающее годичные кольца на спиле дерева. Позже эти концентрические структуры были названы именем Лизеганга. Структуры Лизеганга обычно получают при диффузии одного из исходных веществ через гель, содержащий другое вещество, способное с первым образовывать нерастворимый осадок. Возможный физический механизм, объясняющий образование структур Лизеганга, был впервые предложен В. Оствальдом в 1897 г. Теория рассматривается биохимиками как возможное объяснение формирования в ткани мозга очагов Бало, однако предположения о реагентах, участвующих в данном процессе, пока носят самый общий характер. Меж тем стоит отметить, что в природе подобный процесс встречается весьма часто: годовые кольца деревьев, кольца в структуре некоторых минералов, круги грибниц - все это примеры колец Лизеганга. Вероятно, что кольца при склерозе Бало являются одним из таких примеров.

Открытие того факта, что в очагах склероза Бало не экс-прессируется один из мембранных водных каналов астро-цитов - аквапорин-4 - послужило основанием для построения теории о первоначальной роли астроцитов в развитии данной формы демиелинизации.

Терапия_

По терапии склероза Бало имеются данные лишь IV класса доказательности. Основными методами терапии являются: пульс-терапия глюкокортикостероидными препаратами, высокообменный плазмаферез, цитостатическая терапия (митоксантрон). Нет четких показаний к применению какого-то одного из указанных методов, однако обычно придерживаются эскалирования в порядке: пульс-терапия, плазмаферез, цитостатики, прибегая сразу к плазмаферезу или цитостатической терапии в наиболее тяжелых случаях. Описание благоприятных исходов объединяет постановка диагноза и начало «агрессивной» терапии уже на самых ранних стадиях заболевания. Описан один случай склероза Бало у больного с РС на фоне терапии интерфероном-бета1а.

Клиническое наблюдение

Пациент М., мужчина 55 лет, сотрудник офиса. Семейный анамнез не отягощен. Хронические заболевания на момент обращения отрицал. В октябре 2008 г. обратился к неврологу по поводу нарушения координации движений, нечеткости речи, легкой слабости в правой руке. Была выполнена МРТ головного мозга, выявлен очаг демиелинизации в стволе головного мозга с распространением на правую ножку мозжечка (рис. 1).

рис. 1: МРТ головного мозга от октября 2008 г.

рис. 2: МРТ головного мозга от ноября 2011 г.

Проводился дифференциальный диагноз между новообразованием и демиелинизирующем процессом. Была назначена терапия дексаметазоном 8 мг/с N 10. На фоне лечения симптоматика полностью регрессировала через 3 недели. На МРТ головного мозга от января 2009 г. - положительная динамика, значительное уменьшение интенсивности очага. В последующем чувствовал себя хорошо, продолжал работать.

В октябре 2011 г. возникло нарушение речи (стало сложно произносить слова, стал переставлять буквы в словах при произношении и написании), позже присоединились снижение чувствительности на лице справа, затруднение движений в правой кисти, асимметрия лица, поперхива-ние при еде. На МРТ головного мозга от 9 ноября 2011 г. выявлен большой очаг повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2, Т2df, ДВИ, концентрической структуры в белом веществе лобной и теменной долей левого полушария большого мозга (рис. 2).

Пациент был госпитализирован в Научный центр неврологии. На момент госпитализации в неврологическом статусе: сенсомоторная афазия с преимущественным моторным компонентом. Гипестезия на лице справа по I, II ветвям тройничного нерва. Сглаженность правой носо-губной складки. Дизартрия, легкая дисфония. Язык по средней линии. Грубое нарушение суставно-мышечного чувства в правой кисти. Пальценосовая проба выполняется с дисметрией справа, пяточно-коленная проба выполняется удовлетворительно. Было проведено дообследование: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭхоКГ, общий и биохимический анализ ликвора - без значимых особенностей; маркеры аутоиммунных системных заболеваний, онкомаркеры -отрицательно. ПЦР анализ ликвора на инфекционные возбудители - отрицательно. Учитывая эпизод демиели-низирующего поражения в 2008 г., был поставлен диагноз:

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Склероз Бало и Бало-подобные синдромы

рецидивирующее демиелинизирующее заболевания ЦНС с Бало-подобными очагами. Была проведена пульс-терапия метипредом в общей дозе 7000 мг с последующим применением преднизолона per os.

На третий день приема таблетированного преднизолона у пациента развился выраженный парез правой руки. При МРТ головного мозга от 27 ноября 2011 г. выявлены изменения по периферии вышеописанной зоны в левом полушарии большого мозга, обусловленные наличием цито-токсического отека. Проведено 2 сеанса плазмафереза. В неврологическом статусе положительной динамики отмечено не было. На МРТ головного мозга дополнительно был выявлен тромбоз верхнего сагиттального синуса. Начата антикоагулянтная терапия (фраксипарин 0,3 Ед подкожно 2 раза в день) в течение 21 дня с последующим переходом на непрямые антикоагулянты. В неврологическом статусе отмечена небольшая положительная динамика: появление движений в проксимальных отделах правой руки.

В январе 2012 г. отмечено ухудшение состояния: наросла слабость в руке до плегии, появилась слабость в правой ноге. На МРТ от января 2012 г.: увеличение в размерах ранее выявленных зон в левом и правом полушариях большого мозга, обе вышеописанные зоны накапливают контрастное вещество. 30 января 2012 г. проведена цитоста-тическая терапия митоксантроном 16 мг однократно. В неврологическом статусе вновь была отмечена отрицательная динамика. В дальнейшем на фоне продолженного приема

преднизолона и повторных инфузий митоксантрона отмечалась положительная динамика в виде уменьшения двигательных нарушений.

По настоящий момент у пациента более не выявлялась отрицательная динамика в неврологическом статусе или по данным МРТ

Обсуждение_

Рассмотренный нами клинический пример отражает все сложности диагностики и лечения склероза Бало и Бало-подобных синдромов.

Одной из таких особенностей является вероятность высокой устойчивости к иммуносупрессивной терапии и необходимость начинать лечение сразу после выявления такого рода очагов и эскалацию терапии вплоть до цитостатиче-ской терапии. Необходимо помнить о рисках, сопряженных с применением глюкокортикостероидов в высоких дозах, проведением плазмафереза. Так, сочетание нескольких факторов риска гиперкоагуляции в рассмотренном нами случае привели к развитию тромбоза венозного синуса.

Таким образом, возможности современной ранней диагностики и терапии склероза Бало позволяют предотвратить летальный исход данного заболевания.

Список литературы

1. Balo J. Leukoencephalitis periaxialis concéntrica. Arch Neurol Psychiatry. 1927; 28: 108-124.

2. Barun B., Adamec I., Habek M. Balo's Concentric Sclerosis in Multiple Sclerosis Intern Med. 2012; 51: 2065-2066.

3. Casraigne P., Escourolle R., Chain F. et al. Sclkrose concentrique de Balo. Rev Neurol (Paris). 1984; 140: 479-487.

4. Chu M.L., Zamuco J., Perez M.C. et al. Balo's concentric sclerosis - a case report. Folia Psychiatr Neurol Jpn. 1982; 36: 417-420.

5. Graber J.J., Kister I., GeyerH. et al. Neuromyelitis optica and concentric rings of Baló in the brainstem. Arch Neurol. 2009; 66 (2): 274-275.

6. Hardy T.A., Miller D.H. Balo's concentric sclerosis. Lancet Neurol. 2014; 13 (7): 740-746.

7. Khonsari R.H., Calvez V. The Origins of Concentric Demyelination: Self-Organization in the Human Brain Human Brain Self-Organization PLoS ONE. 2007; 2(1): 150-155.

8. Lucchinetti C., Bruck W., Parisi J., M.D. et al. Heterogeneity of Multiple Sclerosis Lesions: Implications for the Pathogenesis of Demyelination Annals of Neurology. 2000; 47: 707-717.

9. Matsuoka T., Suzuki S.O., Iwaki T. et al. Aquaporin-4 astrocytopathy in Balo's disease Acta Neuropathol. 2010; 120 (5): 651-607.

10. Moore G.R.W., Neumann P.E., Suzuki K. et al. Balo's concentric sclerosis: new observations on lesion development Ann Neurol. 1985; 17: 604-611.

11. Murburg O. Die so-genannte 'aukute multiple sklerose' (Encephalomyelitis periaxialis scleroticans). Jahrb Psychiatr. 1906; 28: 213-312.

12. Ordinario A., Tabira T. Fifteen autopsied cases of concentric sclerosis (Balo) seen in the Philippines. Int Center Med Res Ann. 1987; 139-148.

13. Rao M-L., Lu D-S., Lin S-H. et al. Clinical and pathological studies on ten cases of Bal6's concentric sclerosis. Chin J Neurol Psychiatr. 1983; 16: 299-302.

14. SpiegelM., KruegerH., Hofmann E., Kappos L. MRI study of Ba16's concentric sclerosis before and after immunosuppressive therapy. J Neurol. 1989; 236: 487-488.

15. Stadelmann C., Brück W. Lessons from the neuropathology of atypical forms of multiple sclerosis Neurol Sci. 2004; 25: 319-322.

Balo's concentric sclerosis: is it pathogenic subtype of Multiple Sclerosis or distinct disorder?

A.A. Vorobyeva, R.N. Konovalov, M.V. Krotenkova, A.V. Peresedova, M.N. Zakharova

Research Center of Neurology (Moscow) Keywords: Balo's sclerosis, concentric lesions, demyelinating disorders

Balo's concentric sclerosis is a monophase demyelinating disease characterized by alternating rings of demyelinated and myelinated axons, and it is most frequently diagnosed by magnetic resonance imaging. At the present time Balo's sclerosis is discussed in case of MRI detection of two or more concentric areas of demyelination, one or more ring of that is enhanced by the contrast. For 100-year period of the study there are 4 main theory of pathogenesis of Balo's sclerosis: theory of concentric demy-elination, theory of distal oligodendrocytopathy, colloid theory

and theory of astrocytopathy. None of the theories includes all details of the disease. One of the details is concentric lesions in monophasic Balo sclerosis and in Balo-like syndromes in chronic demyelinating disorders. In case of Balo's sclerosis and Balo-like syndromes probability of resistant to immunosuppressive therapy is very high. So glucocorticosteroid therapy must be initiated right after concentric demyelination determination on MRI. In case of ineffectiveness of glucocorticosteroid therapy plasmapheresis and cytostatic therapy could be applied.

Контактный адрес: Воробьева Анна Александровна - мл. науч. сотр. ФГБНУ «Научный центр неврологии»; 125367, Москва Волоколамское ш., д. 80. Тел.: +7 (495) 490-24-10. E-mail: vorobyevaaa@gmail.com;

Коновалов Р.Н. - ст. науч. сотр. ФГБНУ НЦН;

Кротенкова М.В. - рук. отд. лучевой диагностики ФГБНУ НЦН;

Переседова А.В. - вед. науч. сотр. ФГБНУ НЦН;

Захарова М.Н. - вед. науч. сотр. ФГБНУ НЦН.