ПРОИЗВОДНОЕ ИМИДАЗОПИРИМИДИНА И ИМИДАЗОТРИАЗИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЭТО ПРОИЗВОДНОЕ
IMIDAZOPYRIMIDINE AND IMIDAZOTRIAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAID DERIVATIVE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится, в целом, к соединению, регулирующему активность рецептора, к фармацевтическим композициям, включающим это соединение, и к способам, применяемым для лечения заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединению, применяемому в качестве позитивного аллостерического модулятора (PAM) метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5), или к его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и MGluR5, которая содержит терапевтически эффективное количество этого соединения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Глутамат является самым распространенным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих. Глутамат играет важную роль в осуществлении многочисленных физиологических функций, таких как кардиоваскулярная регуляция, восприятие и распознавание и синаптогенез, а также обучение и память. В результате возникновения дисбаланса при передачи глутаматом нервных импульсов могут возникать различные нервные и психические заболевания, такие как шизофрения, вследствие чего глутамат играет важную роль в физиологии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через ионотропные глутаматные рецепторы (iGluR), то есть, активацию NMDA рецепторов, AMPA рецепторов и каинатных рецепторов, участвующих в быстрой передаче возбуждения (Nakanishi S. et al., Brain Res. Rev., (1998) 26: 230-235). Кроме того, глутамат играет определенную роль в тонкой регуляции синаптической передачи нервных импульсов через активацию метаботропного рецептора глутамата (mGluR).
Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) состоят из восьми (8) подтипов и подразделяются на три группы (группы I, II и III) в зависимости от их структуры, гомологии и фармакологических свойств. MGluR5 относится к группе I, и известно, что mGluR5 взаимодействует с NMDA рецепторами через различные белки и пути нейротрансмиссии. Поэтому, поскольку баланс дефицита или гиперактивности физиологической функции может регулироваться NMDA рецепторами посредством модуляции mGluR5, возможность осуществления модуляции mGluR5 является очень важной.
Считается, что различные патофизиологические процессы и болезненные состояния, оказывающие негативное воздействие на центральную нервную систему, связаны с аномальной глутаматной нейротрансмиссией и нарушением функции NMDA рецептора, поэтому применение модуляторов рецепторов mGluR5 может давать положительный терапевтический эффект при лечении различных заболеваний центральной нервной системы. Более того, так как модуляторы рецептора mGluR5, которые действуют через аллостерический сайт связывания, обладают рядом преимуществ, таких как селективность подтипа, проникновение в головной мозг и высокая безопасность, во многих исследованиях было обнаружено, что положительные аллостерические модуляторы mGluR5 могут применяться для лечения шизофрении и заболеваний центральной нервной системы.
В патентных документах WO 2008/151184 и WO 2011/035324 раскрыты производные бензамида и O-бензилникотинамида в качестве положительного аллостерического модулятора mGluR5, соответственно. В патентном документе № WO 2010/124055 описаны производные 2-алкилпиперидина в качестве аллостерического модулятора mGluR5, а в патентном документе № WO 2011/082010 раскрыты производные тетрагидротриазолопиридина. В патентных документах № WO 2012/078817 и WO 2012/083224 описаны соединения бициклических пиразолов и бициклических триазолов в качестве положительного аллостерического модулятора mGluR5, соответственно.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
В одном варианте осуществления, предлагается соединение имидазопиримидина и имидазотриазина или его фармацевтически приемлемая соль в качестве позитивного аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 (mGluR5).
В другом варианте осуществления, предлагается фармацевтическая композиция, включающая указанное выше соединение производного имидазопиримидина и имидазотриазина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
СПОСОБ РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения синтезировали соединения производных имидазопиримидина и имидазотриазина формулы (1) и доказали, что указанные соединения являются эффективными и селективными в качестве позитивных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 (mGluR5), вследствие чего они могут применяться при лечении расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и mGluR5, таких как шизофрения.
Следующее далее описание является, по сути своей, только иллюстрацией и, предполагается, что оно не ограничивает настоящего изобретения или его применение.
В настоящем изобретении предлагается соединение химической формулы (1) и его фармацевтически приемлемая соль:
где
X представляет собой CH или N;
Z представляет собой O или S;
1
R представляет собой арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, алкилтио, амино, диалкиламино, циано, формила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбамоилоксиалкила, алкил-C(O)O-алкила, диалкиламиноалкила и 5- или 6-членного гетероциклоалкила, в котором гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 5-12-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O и S, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси и галогеналкила; и
2
R представляет собой арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, дейтерия, гидрокси и алкила; или 5-12-членный, ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и алкила.
1
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
2
1
5
1
5
В конкретном варианте осуществления, R представляет собой арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, ди(C-C алкил)амино, циано, формила, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила, C-Cалкокси-C-Cалкила, карбамоилокси-C-Cалкила, C-Cалкил-C(O)O-C-Cалкила, ди(C-Cалкил)амино-C-Cалкила и 5- или 6-членного гетероциклоалкил-C-Cалкила, где гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 5-12-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O и S, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и галоген-C-Cалкила; и R представляет собой арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, дейтерия, гидрокси и C-C алкила; или 5-12-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
Если не указано иначе, то используемый в изобретении термин "алкил", или только один или в комбинации с дополнительными терминами (например, галогеналкил), обозначает радикал насыщенной алифатической гидрокарбильной группы, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры типичных алкильных групп включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, третпентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1-этилпропил и 1,2-диметилпропил.
Если не указано иначе, то используемый в изобретении термин "галоген", или только один или в комбинации с дополнительными терминами (например, галогеналкил), обозначает радикал F, Cl, Br или I.
Если не указано иначе, то используемый в изобретении термин "гетероциклоалкил" обозначает 5- или 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и, предпочтительно, 5- или 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O. Конкретные примеры гетероциклоалкила включают, но этим не ограничивая, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и морфолинил.
Если не указано иначе, то используемый в изобретении термин "арил" обозначает ароматический радикал, имеющий от 6 до 12 углеродных атомов. Конкретные примеры арила включают, но этим не ограничивая, фенил и нафтил.
Если не указано иначе, то используемый в изобретении термин "ненасыщенный гетероциклил" обозначает 5- или 12-членное ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Конкретные примеры ненасыщенного гетероциклила включают, но этим не ограничивая, 1,3-бензодиоксолил или гетероарил, такой как пиридил, пиримидинил, тиенил, пиразинил, хинолинил и изохинолинил.
1
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, R выбирают из группы, состоящей из
3
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
4
1
5
1
5
1
5
где n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; каждый R выбирают из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, ди(C-C алкил)амино, циано, формила, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила, C-Cалкокси-C-Cалкила, карбамоилокси-C-Cалкила, C-Cалкил-C(O)O-C-Cалкила, ди(C-Cалкил)амино-C-Cалкила и 5- или 6-членного гетероциклоалкил-C-Cалкила; и каждый R выбирают из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и галоген-C-Cалкила; и
[1]
2
R выбирают из группы, состоящей из
5
1
5
5
1
5
где m представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; R выбирают из галогена, дейтерия, гидрокси и C-C алкила; и R выбирают из галогена и C-C алкила.
1
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, в химической формуле (1), R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, ди(C-C алкил)амино, циано, формила, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила, C-Cалкокси-C-Cалкила, карбамоилокси-C-Cалкила и C-Cалкил-C(O)O-C-Cалкила; или 5-10-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных N, O и S, который является незамещенным или замещен с помощью од 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и галоген-C-Cалкила.
2
1
5
1
5
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, в химической формуле (1), R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, дейтерия, гидрокси и C-C алкила; или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и C-C алкила.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, в химической формуле (1)
X представляет собой CH или N;
Z представляет собой O;
1
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, ди(C-C алкил)амино, циано, формила, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила, C-Cалкокси-C-Cалкила, карбамоилокси-C-Cалкила и C-Cалкил-C(O)O-C-Cалкила; или 5-9-членный, ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, который является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и галоген-C-Cалкила; и
2
1
5
1
5
R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, дейтерия, гидрокси и C-C алкила; или 6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 атомов азота, который является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из галогена и C-C алкила.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, в химической формуле (1)
1
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, ди(C-C алкил)амино, циано, формила, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила, C-Cалкокси-C-Cалкила, карбамоилокси-C-Cалкила и C-Cалкил-C(O)O-C-Cалкила; 1,3-бензодиоксолил, который является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 галогенов; или пиридил или пиримидинил, который является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и галоген-C-Cалкила; и
2
1
5
1
5
Rпредставляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, дейтерия, гидрокси и C-C алкила; или пиридил, который является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из галогена и C-C алкила.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, в химической формуле (1)
X представляет собой CH;
Z представляет собой O;
1
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила и C-Cалкокси-C-Cалкила; и
2
1
5
Rпредставляет собой пиридил, который является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из галогена и C-C алкила.
В варианте осуществления, предлагается соединение химической формулы (2) или его фармацевтически приемлемая соль:
где n представляет собой 0, 1, 2 или 3;
3
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
каждый R независимо выбирают из галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси, C-Cалкилтио, амино, ди(C-C алкил)амино, циано, формила, галоген-C-Cалкила, гидрокси-C-Cалкила, C-Cалкокси-C-Cалкила, карбамоилокси-C-Cалкила, C-Cалкил-C(O)O-C-Cалкила, ди(C-Cалкил)амино-C-Cалкила и 5- или 6-членного гетероциклоалкил-C-Cалкила, где гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
6
1
5
каждый R независимо выбирают из галогена и C-C алкила.
3
1
5
1
5
1
5
6
3
6
В различных вариантах осуществления, n представляет собой 0, 1 или 2; каждый R выбирают из галогена, галоген-C-C алкила, C-C алкила и гидрокси-C-C алкила; m представляет собой 0 или 1; и R представляет собой галоген. В конкретном варианте осуществления, n представляет собой 1 или 2; каждый R выбирают из фтора, фторметила, трифторметила, метила и гидроксиметила; m представляет собой 0 или 1; и R представляет собой фтор.
Соединения химической формулы (1) по настоящему изобретению включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
6-(2-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
2-феноксиметил-6-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-аминофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-аминофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-амино-6-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-амино-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-хлор-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-диметиламинофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-гидроксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-гидроксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3,4-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метокси-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-циано-2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(7-фторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилтиофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-амино-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,4-дифтор-5-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-фторпиридин-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-хлорфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(6-фтор-4-метил-3-пиридил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(5-фтор-2-пиридил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2-аминофенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,6-диметилфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]метокси]-фенол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-фенил-имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
6-(4-фторфенил)-2-[(2,3,4,5,6-пентадейтериофенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-фенол;
6-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-анилин;
6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрил;
6-(4-хлор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
6-(2,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метиланилин;
4,5-дифтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-метиланилин;
5-хлор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метиланилин;
5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метокси-анилин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-2-пиридил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-3-пиридил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-пиридин-2-ол;
6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрил;
[5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
[5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
6-(4-фтор-2-метилсульфанил-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-метокси-4-пиридил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метиланилин;
5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(7-фтор-2H-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-(пиридин-2-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-этилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-(o-толил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-хлор-2-метил-фенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-диметилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-(2-пиридилоксиметил)-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-пиридил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
2-фтор-5-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
3-метокси-4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензонитрил;
4-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метокси-бензонитрил;
6-(4-фтор-2-метилсульфанил-фенил)-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
[5-фтор-2-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-бензонитрил;
6-[4-фтор-2-(метоксиметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
[2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-(трифторметил)фенил]метанол;
6-(2-изопропилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-(трифторметил)бензальдегид;
6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(2-хлор-4-пиридил)оксиметил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
5-фтор-2-[2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
[5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
2-(2,4-дифторфенил)-6-(феноксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-2-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазин;
2-(2-метилфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо-[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(3-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
[5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилацетат;
6-[2-(хлорметил)-4-фтор-фенил]-2-[(4-фторфенокси)метил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин; и
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин.
1
2
В различных вариантах осуществления, R и R представляют собой необязательно замещенный фенил, и такие соединения включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
6-(2-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
феноксиметил-6-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-аминофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-аминофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-амино-6-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-амино-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-хлор-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-диметиламинофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-гидроксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-гидроксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3,4-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метокси-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-циано-2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(7-фторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилтиофенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-амино-4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,4-дифтор-5-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-хлорфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2-аминофенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,6-диметилфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
4-[[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]метокси]-фенол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин;
5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
6-(4-фторфенил)-2-[(2,3,4,5,6-пентадейтериофенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-фенол;
6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-анилин;
6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
4-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метокси-бензонитрил;
6-(4-хлор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метиланилин;
4,5-дифтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-метиланилин;
5-хлор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метиланилин;
5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метоксианилин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метокси-бензонитрил;
[5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
[5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
6-(4-фтор-2-метилсульфанил-фенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метил-анилин;
5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-(феноксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазин;
[5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-фенил]метилкарбамат
6-[2-(хлорметил)-4-фтор-фенил]-2-[(4-фторфенокси)метил)-имидазо[1,2-a]пиримидин; и
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин.
1
2
В различных вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенный пиридинил, и R представляет собой необязательно замещенный фенил, и такие соединения включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-фторпиридин-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-фтор-4-метил-3-пиридил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(5-фтор-2-пиридил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо [1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-2-пиридил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-3-пиридил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-пиридин-2-ол;
6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин; и
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-метокси-4-пиридил)имидазо-[1,2-a]пиримидин.
1
2
В различных вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенный фенил и, R представляет собой необязательно замещенный пиридинил, и такие соединения включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(7-фтор-2H-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-(пиридин-2-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метил-фенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-этилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-(o-толил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-хлор-2-метил-фенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-диметилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
2-фтор-5-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
3-метокси-4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензонитрил;
4-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метокси-бензонитрил;
6-(4-фтор-2-метилсульфанил-фенил)-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
[5-фтор-2-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-бензонитрил;
6-[4-фтор-2-(метоксиметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
[2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-(трифторметил)фенил]метанол;
6-(2-изопропилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-(трифторметил)бензальдегид;
6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(2-хлор-4-пиридил)оксиметил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
5-фтор-2-[2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]анилин;
[5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-2-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2-метилфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо-[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(3-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метил карбамат;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метил ацетат; и
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин.
1
2
В различных вариантах осуществления, оба R и R представляют собой необязательно замещенный пиридинил, и такие compounds включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
2-(2-пиридилоксиметил)-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидин; и
6-(5-фтор-2-пиридил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин.
Как описано в изобретении, подтверждены факты того, что соединения химической формулы (1) по настоящему изобретению являются эффективными позитивным аллостерическим модулятором метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5 PAM). Кроме того, в качестве позитивного аллостерического модулятора mGluR5 PAM, они обладают селективным действием. Такие терапевтические эффекты соединений химической формулы (1) могут проявляться и в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Поэтому, в еще одном аспекте настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения расстройства, опосредованного дисфункцией глутамата и метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5), которая включает терапевтически эффективное количество соединения химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемый носителем или вспомогательным веществом. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя и вспомогательного вещества.
Конкретно, фармацевтическая композиция может представлять собой композицию позитивного аллостерического модулятора mGluR5.
Кроме того, фармацевтическая композиция может представлять собой композицию для предотвращения и/или лечения расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и mGluR5. Расстройства, опосредованные дисфункцией глутамата и mGluR5, могут представлять собой, например, шизофрению, и включать любые расстройства, по поводу которых известно, что они связаны с дисфункцией глутамата и mGluR5. В этой связи, в статье N. Matosin et al., Schizophrenia Research, 2013, Vol. 146, pp. 170-176) сообщалось о возможности применения позитивного аллостерического модулятора mGluR5 для лечения шизофрении.
Фармацевтически приемлемая соль включает любые соли присоединения кислоты или основания и любые их стереохимические изомеры. На эти соли не накладывают конкретных ограничений, и они могут представлять собой любую соль, которая способна сохранять активность исходного соединения в субъекте-мишени и не вызывать какого-либо нежелательного воздействия. Примерами этих солей являются как неорганические, так и органические соли, такие как соли уксусной кислоты, азотной кислоты, аспарагиновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, глутаминовой кислоты, муравьиной кислоты, янтарной кислоты, фосфорной кислоты, фталевой кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты, бромистоводородной кислоты, пропионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, стеариновой кислоты, крезиловой кислоты, молочной кислоты, диугольной кислоты, дисерной кислоты, дивинной кислоты, щавелевой кислоты, бутиловой кислоты, эдетата кальция, камсиловой кислоты, угольной кислоты, хлорбензойной кислоты, лимонной кислоты, эдетовой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, эдицилиновой кислота, эцилиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюцептиновой кислоты, памовой кислоты, глюконовой кислоты, глюколларсаниловой кислоты, метилнитрата, полигалактроновой кислоты, гексиллизорциноновой кислоты, малоновой кислоты, гидробамовой кислоты, гидрохлориновой кислоты, йодистоводородной кислоты, гидроксинафтоловой кислоты, изетионовой кислоты, лактобионовой кислоты, миндальной кислоты, эстолиновой кислоты, слизевой кислоты, муконовой кислоты, п-нитрометансульфоновой кислоты, гексамовой кислоты, фантотеновой кислоты, моногидрофосфорной кислоты, дигидрофосфорной кислоты, салициловой кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, метансульфоновой кислоты и теокликовой кислоты. Кроме того, примерами солей присоединения оснований являются соль аммония, соль щелочного или щелочноземельного металла, такого как литий, натрий, калий, магний или кальций, соль, содержащая органическое основание, такое как бензатин, N-метил-D-глюкамин или гидрабамин, и соль, содержащая аминокислоту, такую как аргинин или лизин. Эти соли могут быть превращены в свободную форму соединения путем обработки соответствующей кислотой или основанием. Термин "соль присоединения" может включать в себя сольваты, полученные из любого из соединений химической формулы (1) и их солей. Примерами этих сольватов являются гидраты и алкоголяты.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде различных лекарственных форм для перорального или парентерального введения. Например, она может быть приготовлена в виде любой лекарственной формы для перорального введения, такой как таблетки, пилюли, мягкие/твердые капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы и эликсиры. Помимо действующего ингредиента, такая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно включать любые фармацевтически приемлемые носители, в зависимости от типичного процесса приготовления каждой формы, например, разбавители, такие как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин, или смазывающие вещества, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли с магнием или кальцием и/или полиэтиленгликоль.
Кроме того, в случае, когда лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку, она может также включать связывающие вещества, такие как алюмосиликат магния, крахмальный клей, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или поливинилпирролидон, и, если желательно, она может также включать вещества для улучшения распада таблеток, такие как крахмал, агар или альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучую смесь и/или абсорбент, окрашивающее вещество, ароматизатор или подсластитель.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде лекарственной формы для парентерального введения. В этом случае, она может быть введена с помощью способов парентерального введения, таких как подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или интраторакальная инъекция. При приготовлении из фармацевтической композиции по настоящему изобретению лекарственной формы для парентерального введения, действующий ингредиент (то есть, соединение химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль) может быть смешан со стабилизатором или буферным веществом в воде для получения раствора или суспензии, и из этого раствора или суспензии может быть получена лекарственная форма с однократной дозировкой, такая как ампула или флакон.
Кроме того, фармацевтическая композиция может быть подвергнута стерилизации или может дополнительно включать вспомогательное вещество, такое как консервант, стабилизатор, гидратирующее средство, эмульгатор или соль для регулирования осмотического давления и/или буферное вещество, и она может дополнительно включать другие положительно влияющие с терапевтической точки зрения вещества и приготовлена традиционными методами смешения, грануляции или нанесения покрытия.
Фармацевтическая композиция может включать действующий ингредиент, то есть, соединение химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве от 0,1 до 500 мг/кг (массы тела), предпочтительно, от 0,5 до 100 мг/кг (массы тела) в сутки в случае млекопитающих, в том числе человека, и такая фармацевтическая композиция может быть разделена на одну или две или более доз для приема в сутки и введена перорально или парентерально.
В еще одном аспекте, в настоящем изобретении также предлагается способ позитивной аллостерической модуляции метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5), включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. Способ модуляции может дополнительно включать стадию выявления пациента, для которого необходима позитивная аллостерическая модуляция mGluR5, до стадии введения.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ предотвращения и/или лечения расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и mGluR5, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. Способ предотвращения и/или лечения может дополнительно включать стадию выявления пациента, для которого необходимо предотвращение и/или лечение расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и mGluR5, до стадии введения.
Расстройства, опосредованные дисфункцией глутамата и mGluR5, могут представлять собой, например, шизофрению, и включать любые расстройства, по поводу которых известно, что они связаны с дисфункцией глутамата и модуляций mGluR5. Пациентом может являться млекопитающее, предпочтительно, человек.
Кроме того, любой специалист в этой области может легко выбрать, без особых ограничений, конкретный способ введения и терапевтически эффективное количество соединения химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, принимая во внимание тип млекопитающих, которым осуществляют введение, и расстройство, и конкретный тип соединения химической формулы (1) и его активность в качестве позитивного аллостерического модулятора mGluR5.
В соответствии с еще одним аспектом, в настоящем изобретении предлагается способ получения соединения химической формулы (1). Получение соединения химической формулы (1) может быть осуществлено путем использования известного соединения или соединения, которое может быть легко синтезировано из него специалистом в области органического синтеза. Поэтому, в качестве последующих разъяснений относительно осуществления методов получения соединения химической формулы (1) приводятся просто примеры методов и, при необходимости, порядок проведения стадий в этих методах может быть выборочно изменен, и эти примеры методов получения не ограничивают объем изобретения.
[Схема реакции 1]
В общем методе синтеза, из соединения (2) в качестве исходного материала в результате его взаимодействия с дихлорацетоном получают производное имидазопиримидина или имидазотриазина (3). Это соединение подвергают реакции нуклеофильного замещения с получением соединения (4), и затем конечное соединение (1) может быть получено реакцией сочетания Сузуки.
[Схема реакции 2]
В другом методе синтеза, из соединения (2) в качестве исходного материала в результате проведения реакции сочетания Сузуки получают соединение (5), в котором арил или гетероарил замещен. Затем проводят реакцию синтеза гетероцикла между полученным соединением и дихлорацетоном с получением производного имидазопиримидина или имидазотриазина (6). Это соединение подвергают реакции нуклеофильного замещения с получением конечного соединения (1).
[Схема реакции 3]
Проводят реакцию синтеза гетероцикла между соединением (5), полученным в схеме реакции 2, и 1-ацетокси-3-хлорацетоном с получением соединения (7), и полученное соединение затем подвергают гидролизу с получением соединения (8). Проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения соединения (8) с получением конечного соединения (9).
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается новое производное имидазопиримидина и имидазотриазина и его фармацевтически приемлемая соль, характеризующиеся высокой активностью в отношении позитивной аллостерической модуляции метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5). Поэтому, такое производное имидазопиримидина и имидазотриазина и его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективно использованы для предотвращения или лечения расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и mGluR5, таких как шизофрения.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, предлагаются способ получения нового производного имидазопиримидина и имидазотриазина, фармацевтическая композиция, включающая это производное, и способ позитивной аллостерической модуляции mGluR5 путем применения этого нового производного и способ лечения расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата и mGluR5.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее, настоящее изобретение описывается более подробно с помощью приведенных ниже примеров. Однако следует иметь в виду, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1. Синтез 6-(2-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина
Пример 1-1. Синтез 6-бром-2-хлорметилимидазо[1,2-a]-пиримидина
5-Бромпиримидин-2-амин (2 г, 11,5 ммоль) и 1,3-дихлорпропан-2-он (2,9 г, 23 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 2 часов. После подтверждения окончания реакции методом жидкостной хроматографии, реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали три раза водой. Затем, раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали. Это осуществлялось при пониженном давлении, и полученные твердые вещества промывали этилацетатом с получением названного соединения (количество: 0,85 г, выход: 30%).
Пример 1-2. Синтез 6-бром-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]-пиримидина
6-Бром-2-хлорметилимидазо[1,2-a]пиримидин (2 г, 8,11 ммоль) и фенол (1,5 г, 16,23 ммоль) растворяли в DMF (40 мл) и добавляли карбонат калия (3,4 г, 24,34 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 15 часов. После подтверждения окончания реакции методом жидкостной хроматографии, реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали три раза водой. Затем раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали. Это осуществлялось при пониженном давлении, и полученные твердые вещества промывали этилацетатом с получением названного соединения (количество: 0,9 г, выход: 38%).
Пример 1-3. Синтез 6-(2-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
6-Бром-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин (0,3 г, 0,99 ммоль), полученный в примере 1-2, и 2-фторфенилбороновую кислоту (0,2 г, 1,43 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (8 мл) и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,2 г, 0,24 ммоль) и 2N водный раствор карбоната натрия (1,8 мл, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. Затем, реакционный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником при 90°C в течение 6 часов. После подтверждения окончания реакции методом жидкостной хроматографии, реакционный раствор разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Раствор промывали два раза водой и затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Это осуществлялось при пониженном давлении, и очищали колоночной хроматографией (метиленхлорид: метанол=50: 1) с получением названного соединения (количество: 0,1 г, выход: 32%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,74 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 5,39 (с, 2H)
Пример 2. Синтез 2-феноксиметил-6-фенилимидазо[1,2-a]-пиримидина
В качестве исходного материала использовали фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,80 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 5,38 (с, 2H)
Пример 3. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2,4-дифтор-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,20 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 5,27 (с, 2H)
Пример 4. Синтез 6-(2-метоксифенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-метокси-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,74 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,87 (с, 3H)
Пример 5. Синтез 6-(2-метилфенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-метилфенил-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,58 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,25 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,00 (м, 1H), 5,42 (с, 2H), 2,33 (с, 3H)
Пример 6. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фтор-2-метил-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,52 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,99 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 2,31 (с, 3H)
Пример 7. Синтез 6-(2,3-дифторфенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2,3-дифтор-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,73 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 5,40 (с, 2H)
Пример 8. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенил-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,75 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,26 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 5,38 (с, 2H)
Пример 9. Синтез 6-(3-аминофенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-аминофенил-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,15 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,25 (с, 2H)
Пример 10. Синтез 6-(2-аминофенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-аминофенил-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,67 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 5,40 (с, 2H)
Пример 11. Синтез 6-(3-амино-6-метилфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-амино-6-метилфенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,93 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 2,10 (с, 3H)
Пример 12. Синтез 6-(3-амино-4-фторфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидин
В качестве исходного материала использовали 3-амино-4-фторфенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,14 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 5,24 (с, 2H)
Пример 13. Синтез 6-(3-хлор-4-фторфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,73 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 7,00 (м, 1H), 5,40 (с, 2H)
Пример 14. Синтез 6-(2-диметиламинофенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-диметиламино-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,04 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,21 (м, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,96 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 2,51 (с, 6H)
Пример 15. Синтез 6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-хлор-4-фтор-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,08 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,25 (с, 2H)
Пример 16. Синтез 6-(2-гидроксифенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-гидрокси-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,64 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,05 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,92 (м, 3H), 5,21 (с, 2H)
Пример 17. Синтез 6-(3-гидроксифенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-гидрокси-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,77 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 5,35 (с, 2H)
Пример 18. Синтез 6-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фтор-2-три-фторметилфенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,05 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,28 (с, 2H)
Пример 19. Синтез 6-(3,4-дифторфенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3,4-дифтор-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,33 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,96 (м, 1H), 5,26 (с, 2H)
Пример 20. Синтез 6-(2-метокси-4-фторфенил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-метокси-4-фторфенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,06 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 3,84 (с, 3H)
Пример 21. Синтез 6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,30 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,94 (с, 3H)
Пример 22. Синтез 6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,66 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,29 (м, 3H), 7,05 (м, 5H), 5,37 (с, 2H), 3,86 (с, 3H)
Пример 23. Синтез 6-(4-циано-2-метоксифенил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-циано-2-метоксифенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,70 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,06 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,93 (с, 3H)
Пример 24. Синтез 6-(7-фторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 7-фторбензо-[1,3]диоксол-4-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,29 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,06 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,26 (с, 2H), 5,25 (с, 2H)
Пример 25. Синтез 6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-феноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фтор-2-гидроксиметилфенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,47 (с, 2H)
Пример 26. Синтез 6-(4-фтор-2-метилтиофенил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фтор-2-метил-тиофенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,01 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,15 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 2,47 (с, 3H)
Пример 27. Синтез 6-(2-амино-4-фторфенил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-амино-4-фтор-фенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,59 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,55 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 3,89 (с, 2H)
Пример 28. Синтез 6-(2,4-дифтор-5-метоксифенил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2,4-дифтор-5-метоксифенилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,14 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,06 (м, 2H), 6,96 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,81 (с, 3H)
Пример 29. Синтез 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,75 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 5,41 (с, 2H)
Пример 30. Синтез 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 6-метокси-пиридин-3-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,27 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,96 (т, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,90 (с, 3H)
Пример 31. Синтез 6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 6-фторпиридин-3-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,36 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,95 (т, 1H), 5,27 (с, 2H)
Пример 32. Синтез 6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-метилпиридин-3-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDOD, 500 МГц) δ 9,47 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,95 (м, 1H), 8,88 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 5,48 (с, 2H), 2,69 (с, 3H)
Пример 33. Синтез 6-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2,6-дифтор-пиридин-3-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,28 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,49 (кв, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,30 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 5,27 (с, 2H)
Пример 34. Синтез 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 6-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
H-ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 9,58 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 5,46 (с, 2H)
Пример 35. Синтез 6-(2-фторпиридин-4-ил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,57 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,38 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 5,28 (с, 2H)
Пример 36. Синтез 6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-хлорпиридин-4-илбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,42 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 5,35 (с, 2H)
Пример 37. Синтез 6-(4-хлорфенил)-2-феноксиметилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-хлорфенил-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,33 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,31 (т, 2H), 7,09 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 5,27 (с, 2H)
Пример 38. Синтез 6-(6-фтор-4-метил-3-пиридил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 6-фтор-4-метил-3-пиридилбороновую кислоту, синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,49 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 2,36 (с, 3H)
Пример 39. Синтез 6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-фенокси-метилимидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 6-фтор-5-метил-3-пиридилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,35 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 2,35 (с, 3H)
Пример 40. Синтез 6-(5-фтор-2-пиридил)-2-феноксиметил-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 5-фтор-2-пиридилбороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,60 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,94 (т, 1H), 7,28 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (т, 1H), 5,24 (с, 2H)
Пример 41. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(3-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,20 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,33 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,76 (м, 1H) 5,28 (с, 2H)
Пример 42. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(3-фтор-феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,68 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,76 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,85 (с, 3H)
Пример 43. Синтез 6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(3-фтор-феноксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-3-гидроксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,20 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,18 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 5,28 (с, 2H)
Пример 44. Синтез 6-(2-аминофенил)-2-(3-фторфеноксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2-аминофенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,93 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,79 (м, 2H), 6,63 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,14 (с, 2H)
Пример 45. Синтез 6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(3-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин и 3-хлорпиридин-4-илбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,27 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 5,30 (с, 2H)
Пример 46. Синтез 6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-(3-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-метилпиридин-3-илбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9,34 (с, 1H), 9,00 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 5,42 (с, 2H)
Пример 47. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,70 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 6,99 (м, 6H), 5,35 (с, 2H)
Пример 48. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,53 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,99 (м, 4H), 5,36 (с, 2H), 2,32 (с, 3H)
Пример 49. Синтез 6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(4-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 3-хлорпиридин-4-илбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,79 (с, 1H), 8,68 (м, 2H), 8,62 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,38 (м, 1H), 6,99 (м, 4H), 5,37 (с, 2H)
Пример 50. Синтез 6-(2,6-диметилфенил)-2-(4-фторфенокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,6-диметилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,88 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,10 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 2,07 (с, 6H)
Пример 51. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (6-фтор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,74 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,98 (м, 4H), 5,35 (с, 2H)
Пример 52. Синтез 4-[[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]-пиримидин-2-ил]метокси]фенол
В качестве исходного материала использовали бензол-1,4-диол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-гидроксифеноксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-гидроксифеноксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,27 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,38 (т, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,68 (д, 2H), 5,14 (с, 2H)
Пример 53. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,28 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,12 (м, 4H), 5,25 (с, 2H)
Пример 54. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 6,84 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 5,37 (с, 2H)
Пример 55. Синтез 2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенола
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-3-гидроксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 10,21 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,11 (м, 5H), 5,24 (с, 2H)
Пример 56. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-фенилимидазо-[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и фенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,30 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,55 (т, 2H), 7,46 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,25 (с, 2H)
Пример 57. Синтез 5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенола
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-гидроксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 10,5 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 5,28 (с, 2H)
Пример 58. Синтез 5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенола
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-гидроксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 10,5 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,08 (м, 4H), 6,78 (м, 2H), 5,22 (с, 2H)
Пример 59. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-[(2,3,4,5,6-пента-дейтериофенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 2,3,4,5,6-пентадейтериофенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2,3,4,5,6-пентадейтерио-феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2,3,4,5,6-пентадейтериофеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,29 (д, 1H), 8,89 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,82 (т, 2H), 7,39 (т, 2H), 5,27 (с, 2H)
Пример 60. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]6-(o-толил)-имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и o-толилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,00 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,12 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 2,30 (с, 3H)
Пример 61. Синтез 6-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-фтор-2-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,04 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 2,27 (с, 3H)
Пример 62. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-фтор-4-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,57 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,25 (с, 2H)
Пример 63. Синтез 2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенола
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-гидроксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,97 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,11 (м, 4H), 7,00 (м, 2H), 5,23 (с, 2H)
Пример 64. Синтез 6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-фтор-4-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,27 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,15 (м, 6H), 5,24 (с, 2H), 2,32 (с, 3H)
Пример 65. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифтор-метил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [6-(трифторметил)-3-пиридил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,48 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,10 (м, 4H), 5,25 (с, 2H)
Пример 66. Синтез 2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-аминофенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,92 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,08 (м, 6H), 6,76 (д, 1H), 6,65 (т, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,13 (с, 1H), 3,15 (с, 1H)
Пример 67. Синтез 6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-[(4-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-хлор-4-фтор-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,09 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,24 (с, 2H)
Пример 68. Синтез 4-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрила
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина и (4-циано-2-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,18 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,10 (м, 4H), 5,25 (с, 2H)
Пример 69. Синтез 6-(4-хлор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-хлор-2-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,08 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,14 (м, 5H), 5,23 (с, 2H), 3,83 (с, 3H)
Пример 70. Синтез 2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-амино-4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в качестве исходных материалов в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,15 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,09 (м, 6H), 6,85 (м, 1H), 5,36 (м, 2H), 5,23 (с, 2H)
Пример 71. Синтез 6-(2,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(3-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2,6-дифтор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,69 (м, 2H), 8,09 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,75 (м, 2H), 5,37 (с, 2H)
Пример 72. Синтез 5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метиланилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-амино-4-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,12 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,08 (м, 5H), 6,90 (с, 1H), 6,80 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,03 (м, 2H), 2,08 (с, 3H)
Пример 73. Синтез 4,5-дифтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4,5-дифторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (м, 4H), 6,74 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 5,24 (с, 2H)
Пример 74. Синтез 2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-метиланилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,88 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,10 (м, 4H), 6,95 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,47 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 2,19 (с, 3H)
Пример 75. Синтез 5-хлор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4-хлор-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,93 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,10 (м, 5H), 6,80 (с, 1H), 6,64 (д, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,24 (с, 2H)
Пример 76. Синтез 2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метиланилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-5-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,92 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,11 (м, 4H), 6,92 (м, 2H), 6,67 (д, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 2,17 (с, 3H)
Пример 77. Синтез 5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,90 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,10 (м, 5H), 6,53 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,23 (с, 2H)
Пример 78. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-метил-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,07 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,50 (т, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,09 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 2,33 (с, 3H)
Пример 79. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-фтор-4-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,84 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,76 (м, 2H), 5,39 (с, 2H)
Пример 80. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифтор-метил)-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [6-(трифторметил)-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,98 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,72 (м, 2H), 5,41 (с, 2H)
Пример 81. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (6-фтор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,74 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,71 (м, 1H), 5,37 (с, 2H)
Пример 82. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-фтор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,75 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,98 (т, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,39 (т, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,69 (м, 1H), 5,37 (с, 2H)
Пример 83. Синтез 6-(5,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(4-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5,6-дифтор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,40 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,09 (м, 4H), 5,25 (с, 2H)
Пример 84. Синтез 5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метоксианилина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-амино-4-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,08 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,10 (м, 4H), 6,91 (м, 3H), 5,21 (с, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,79 (с, 3H)
Пример 85. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-фтор-2-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 9,07 (м, 2H), 8,56 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,59 (м, 1H), 6,98 (м, 4H), 5,35 (с, 2H)
Пример 86. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-метокси-2-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,54 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,10 (м, 4H), 5,22 (с, 2H), 3,88 (с, 3H)
Пример 87. Синтез 6-(4-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)-метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-хлор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,22 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,28 (с, 2H)
Пример 88. Синтез 6-(5-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)-метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-хлор-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,46 (с, 1H), 8,99 (д, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,11 (м, 4H), 5,26 (с, 2H)
Пример 89. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-метокси-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,38 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,09 (м, 4H), 5,24 (с, 2H), 3,90 (с, 3H)
Пример 90. Синтез 5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ола
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (6-гидрокси-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,35 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,39 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,11 (м, 4H), 5,22 (с, 2H)
Пример 91. Синтез 6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-[(4-фтор-фенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (6-фтор-5-метил-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,34 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,10 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 2,32 (с, 3H)
Пример 92. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (6-метил-3-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,34 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,10 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 2,32 (с, 3H)
Пример 93. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-фтор-2-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,61 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,12 (т, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,92 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 5,24 (с, 2H)
Пример 94. Синтез 2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,27 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,89 (т, 1H), 7,76 (т, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 5,38 (с, 2H)
Пример 95. Синтез 4-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрила
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-циано-2-метокси-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,18 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,88 (с, 3H)
Пример 96. Синтез [5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанола
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,98 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,28 (с, 2H) 4,45 (д, 2H)
Пример 97. Синтез [5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанола
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,97 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,10 (м, 4H), 5,74 (с, 1H), 5,23 (с, 2H) 4,45 (д, 2H)
Пример 98. Синтез 6-(4-фтор-2-метилсульфанилфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-метилсульфанил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,01 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,12 (м, 5H), 5,26 (с, 2H), 2,48 (с, 3H)
Пример 99. Синтез 2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-метокси-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали 4-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-метокси-4-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,80 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,98 (м, 6H), 5,34 (с, 2H), 4,01 (с, 3H)
Пример 100. Синтез 2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метиланилина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-5-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,95 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,33 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,93 (м, 3H), 6,79 (т, 1H), 6,68 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 2,21 (с, 3H)
Пример 101. Синтез 5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
В качестве исходного материала использовали 3-фторфенол, и синтез проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4-фтор-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,91 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,08 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,52 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,27 (с, 2H)
Пример 102. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-2-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,77 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,63 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 5,67 (с, 2H)
Пример 103. Синтез 6-(2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин и 2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,58 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,37 (м, 3H), 7,11 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 2,34 (с, 3H)
Пример 104. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,65 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,31 (т, 1H), 6,91 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,77 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 3,84 (с, 3H)
Пример 105. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифтор-фенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,59 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,59 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 5,65 (с, 2H)
Пример 106. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,53 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 2,32 (с, 3H)
Пример 107. Синтез 6-(2,3-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,3-дифтор-фенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,69 (д, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,28 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 5,65 (с, 2H)
Пример 108. Синтез 6-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 5-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,55 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,87 (м, 1H), 5,68 (с, 2H), 2,29 (с, 3H)
Пример 109. Синтез 6-(3-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 3-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,53 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,08 (т, 1H), 6,91 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,67 (с, 2H), 2,23 (с, 3H)
Пример 110. Синтез 6-(7-фтор-2H-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2-(7-фтор-2H-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,84 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,16 (с, 2H), 5,65 (с, 2H)
Пример 111. Синтез 6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,64 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 5,62 (с, 2H), 3,84 (с, 3H)
Пример 112. Синтез 6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,73 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,22 (т, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,19 (м, 3H), 6,94 (т, 1H), 6,88 (м, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,85 (с, 3H)
Пример 113. Синтез 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,47 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 6,93 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 5,67 (с, 2H)
Пример 114. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,51 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,22 (т, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,83 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 2,31 (с, 3H)
Пример 115. Синтез 6-(2-этилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-этилфенил)-бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,55 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,67 (с, 2H), 2,63 (кв, 2H), 1,15 (т, 3H)
Пример 116. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,64 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,48 (т, 2H), 7,40 (м, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 2,47 (с, 3H)
Пример 117. Синтез 6-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-фтор-4-метилфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,64 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,48 (т, 2H), 7,40 (м, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 2,47 (с, 3H)
Пример 118. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,67 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 6,78 (м, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,55 (д, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,85 (с, 3H)
Пример 119. Синтез 2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,48 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39 (м, 3H), 6,83 (м, 1H), 5,60 (с, 2H)
Пример 120. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2,4-дифторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,71 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,73 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 5,69 (с, 2H)
Пример 121. Синтез 6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,72 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,17 (м, 3H), 6,70 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 3,84 (с, 3H)
Пример 122. Синтез 6-(2,3-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,77 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,74 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 5,70 (с, 2H)
Пример 123. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)-оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,81 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,29 (м, 2H), 6,74 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 5,70 (с, 2H)
Пример 124. Синтез 6-(3-фтор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-фтор-2-метил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,50 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 5,58 (с, 2H), 2,21 (с, 3H)
Пример 125. Синтез 2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,48 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 6,72 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 5,67 (с, 2H)
Пример 126. Синтез 2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и o-толил-бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,56 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 6,83 (м, 1H), 5,60 (с, 2H), 2,31 (с, 3H)
Пример 127. Синтез 6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,49 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 5,59 (с, 2H), 2,27 (с, 3H)
Пример 128. Синтез 6-(2,4-диметилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2,4-диметилфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,54 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 5,60 (с, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,28 (с, 3H)
Пример 129. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)-оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,27 (с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,74 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 5,47 (с, 2H)
Пример 130. Синтез 2-(2-пиридилоксиметил)-6-[6-(трифтор-метил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [6-(трифтор-метил)-3-пиридил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,95 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,86 (м, 2H), 5,67 (с, 2H)
Пример 131. Синтез 2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [6-(три-фторметил)-3-пиридил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 5,64 (с, 2H)
Пример 132. Синтез 6-(5-фтор-2-пиридил)-2-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (5-фтор-2-пиридил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
,
H-ЯМР (DMSO-d 500 МГц) δ 9,58 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,12 (т, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92 (т, 1H), 7,71 (т, 1H), 6,99 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,47 (с, 2H)
Пример 133. Синтез 2-фтор-5-[2-[(5-фтор-2-пиридил)-оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-амино-4-фтор-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,74 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,12 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,84 (м, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,92 (с, 2H)
Пример 134. Синтез 2-фтор-5-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо-[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (3-амино-4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,73 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 6,92 (м, 4H), 5,65 (с, 2H), 3,92 (с, 2H)
Пример 135. Синтез [5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанола
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина и [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,89 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,40 (м, 1H), 4,45 (д, 2H)
Пример 136. Синтез 3-метокси-4-[2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензонитрила
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-циано-2-метоксифенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,66 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 5,63 (с, 1H), 3,89 (с, 3H)
Пример 137. Синтез 4-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрила
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-циано-2-метокси-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,16 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,72 (м, 3H), 7,58 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 5,45 (с, 2H), 3,88 (с, 3H)
Пример 138. Синтез 6-(4-фтор-2-метилсульфанил-фенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фтор-2-метилсульфанилфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,90 (д, 1H), 5,51 (с, 2H), 2,48 (с, 3H)
Пример 139. Синтез [5-фтор-2-[2-[(5-фтор-2-пиридил)-окси-метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанола
5-Фторпиридин-2-ол в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,71 (т, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,22 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,41 (с, 1H), 4,45 (с, 2H)
Пример 140. Синтез 4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]бензонитрила
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-цианофенил)-бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,81 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,71 (т, 3H), 7,63 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 5,69 (с, 2H)
Пример 141. Синтез 6-[4-фтор-2-(метоксиметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(метоксиметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,95 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,20 (т, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,88 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,23 (с, 3H)
Пример 142. Синтез [2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-(трифторметил)фенил]метанола
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [2-(гидрокси-метил)-4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,63 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,49 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,72 (с, 2H)
Пример 143. Синтез 6-(2-изопропилфенил)-2-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-изопропил-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,92 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,28 (т, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 5,50 (с, 2H), 2,93 (м, 1H), 1,14 (д, 6H)
Пример 144. Синтез 4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]-пиримидин-6-ил]-3-(трифторметил)бензальдегида
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-формил-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 10,18 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,74 (т, 1H), 7,02 (т, 1H), 6,90 (д, 1H), 5,51 (с, 2H)
Пример 145. Синтез 6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат серебра использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,38 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,63 (с, 2H)
Пример 146. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-3-илокси-метил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,79 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,25 (м, 3H), 5,43 (с, 2H)
Пример 147. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,70 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 6,84 (м, 2H), 5,43 (с, 2H), 3,87 (с, 3H)
Пример 148. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифтор-фенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,71 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 5,43 (с, 2H)
Пример 149. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин. Полученный 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,50 (с, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 2,30 (с, 3H)
Пример 150. Синтез 6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-гидроксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,21 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 6,62 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 4,05 (м, 1H)
Пример 151. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,68 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,43 (с, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,29 (м, 1H), 6,95 (д, 2H), 6,79 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 3,84 (с, 3H)
Пример 152. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
4-Гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифтор-фенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,68 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,45 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 5,39 (с, 2H)
Пример 153. Синтез 6-(2-метилфенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,62 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 5,44 (с, 2H), 2,35 (с, 3H)
Пример 154. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,55 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,32 (с, 3H)
Пример 155. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,71 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 3,87 (с, 3H)
Пример 156. Синтез 6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(5-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-гидроксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 10,52 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 5,38 (с, 2H)
Пример 157. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
6-Фтор-3-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,73 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,90 (м, 1H), 5,40 (с, 2H)
Пример 158. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(6-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,56 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 5,41 (с, 2H), 2,33 (с, 3H)
Пример 159. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фтор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-3-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,17 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 5,50 (с, 2H), 2,34 (с, 3H)
Пример 160. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-хлор-пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
5-Хлор-3-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,56 (д, 1H), 8,35 (с, 2H), 8,24 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 2,33 (с, 3H)
Пример 161. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,4-дифторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,20 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,35 (с, 2H)
Пример 162. Синтез 6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фтор-пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,53 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,20 (т, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 2,29 (с, 3H)
Пример 163. Синтез 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(2-фтор-пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,69 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,78 (м, 2H), 6,55 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,85 (с, 3H)
Пример 164. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,80 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,43 (с, 2H)
Пример 165. Синтез 6-(2,3-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2,3-дифторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,29 (с, 3H), 6,89 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,44 (с, 2H)
Пример 166. Синтез 6-(2-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2-фторфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,79 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,43 (с, 2H)
Пример 167. Синтез 6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фтор-пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-гидроксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,53 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,86 (м, 1H), 5,59 (с, 2H)
Пример 168. Синтез 6-(2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2-метилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,61 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,39 (м, 4H), 6,88 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 2,34 (с, 3H)
Пример 169. Синтез 6-(2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 2-гидроксифенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,14 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,07 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 5,40 (с, 2H)
Пример 170. Синтез 6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и 4-фтор-2-гидроксиметилфенилбороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,03 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,97 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,48 (м, 2H), 4,11 (м, 1H)
Пример 171. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-3-пиридил)-оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,30 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,82 (т, 2H), 7,66 (д, 1H), 7,39 (т, 2H), 5,39 (с, 2H)
Пример 172. Синтез 2-[(2-хлор-4-пиридил)оксиметил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Хлор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(2-хлорпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-хлорпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,30 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,39 (т, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,15 (м, 1H), 5,42 (с, 2H)
Пример 173. Синтез 2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,08 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,32 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,65 (м, 1H), 5,40 (с, 2H)
Пример 174. Синтез 2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидина
2-Фтор-4-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,35 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,59 (с, 2H)
Пример 175. Синтез 5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)окси-метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4-фтор-фенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,92 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,08 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,43 (м, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,37 (с, 2H)
Пример 176. Синтез 5-фтор-2-[2-[(2-фтор-4-пиридил)-оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилина
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и (2-амино-4-фторфенил)бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,92 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,42 (т, 1H), 5,47 (м, 2H), 5,40 (с, 2H)
Пример 177. Синтез [5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)окси-метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанола
3-Фтор-5-гидроксипиридин в качестве исходного материала и карбонат цезия использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-2, с получением 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Полученный 6-бром-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин и [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновую кислоту использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 1-3, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,01 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,22 (т, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,46 (с, 2H)
Пример 178. Синтез 2-(2,4-дифторфенил)-6-(феноксиметил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
Пример 178-1. Синтез 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина
1,2,4-Триазин-3-амин (2 г, 20,814 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20,8 мл) и воде (31,5 мл). Затем температуру реакции понижали до 0°C, добавляли N-бромсукцинимид (3,89 г, 20,855 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали.
После окончания реакции, полученную смесь разбавляли этилацетатом и охлаждали до 0°C. Добавляли карбонат натрия, перемешивали в течение 10 минут и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния и фильтрации, растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (количество: 2,4 г, выход: 67%).
Пример 178-2. Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина
6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин (0,5 г, 2,857 ммоль), 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (0,68 г, 4,286 ммоль), 2N карбонат натрия и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлор-палладий(II) с дихлорметаном (0,28 г, 0,343 ммоль) добавляли к 1,2-диметоксиэтану (28,6 мл) и перемешивали при 90°C в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через слой целита, и растворитель концентрировали при пониженном давлении и затем промывали этилацетатом и фильтровали с получением желтого твердого вещества, 6-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (количество: 0,82 г, выход: 46%).
Пример 178-3. Синтез 6-(хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
6-(2,4-Дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (0,2 г, 0,961 ммоль) растворяли в диметилформамиде (4,8 мл) и добавляли 1,3-дихлорацетон (0,24 г, 1,922 ммоль) и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. После окончания реакции, добавляли воду и этилацетат и экстрагировали. После сушки над безводным сульфатом магния и фильтрации, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную флэш-хроматографию с получением желтого твердого вещества, 6-(хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (количество: 80 мг, выход: 30%).
Пример 178-4. Синтез 2-(2,4-дифторфенил)-6-феноксиметил-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
6-(Хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазин (20 мг, 0,071 ммоль) растворяли в диметилформамиде (1 мл) и добавляли фенол (14 мг, 0,143 ммоль) и карбонат калия (69 мг, 0,213 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После окончания реакции, полученную смесь фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную флэш-хроматографию с получением белого твердого вещества, 2-(2,4-дифторфенил)-6-феноксиметилимидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазина (количество: 12 мг, выход: 50%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,86 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,00 (м, 1H), 5,43 (с, 2H)
Пример 179. Синтез 2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
6-(Хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазин (66 мг, 0,235 ммоль), полученный в примере 178-3, растворяли в диметилформамиде (2,35 мл) и добавляли 4-гидрокси-пиридин (27 мг, 0,282 ммоль) и карбонат цезия (0,23 г, 0,705 ммоль), и перемешивали при 40°C в течение 2 часов. После окончания реакции, полученную смесь фильтровали через слой целита, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную хроматографию с получением названного соединения (количество: 10 мг, выход: 11%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,88 (с, 1H), 8,50 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,99 (с, 2H), 5,49 (с, 2H)
Пример 180. Синтез 2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-2-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
6-(Хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазин (90 мг, 0,321 ммоль), полученный в примере 178-3, растворяли в диметилформамиде (3,2 мл) и добавляли 2-гидрокси-пиридин (37 мг, 0,385 ммоль) и карбонат серебра, и перемешивали при 40°C в течение 2 часов. После окончания реакции, полученную смесь фильтровали через слой целита, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную хроматографию с получением названного соединения (количество: 23 мг, выход: 19%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,85 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 5,72 (с, 2H)
Пример 181. Синтез 2-(4-фторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (4-фторфенил)-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3 с получением 6-(хлорметил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлор-метил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,85 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,04 (S, 1H), 7,98 (м, 2H), 7,62 (т, 1H), 7,28 (м, 2H), 6,92 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 5,69 (с, 2H)
Пример 182. Синтез 2-(2-метилфенил)-6-((пиридин-4-илокси)-метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (2-метилфенил)-бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и Пример 178-3 с получением 6-(хлорметил)-2-(2-метилфенил)имидазо[1,2,-b][1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлор-метил)-2-(2-метилфенил)имидазо[1,2,-b][1,2,4]триазин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,56 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 5,70 (с, 2H), 2,43 (с, 3H)
Пример 183. Синтез 2-(2,4-дифторфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
6-(Хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазин, полученный в примере 178-3, в качестве исходного материала и 2-фтор-4-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 179, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,89 (с, 1H), 8,07 (м, 2H), 7,91 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,46 (с, 2H)
Пример 184. Синтез 2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-((2-фтор-пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 2-фтор-4-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 179, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,59 (с, 1H), 8,09 (т, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,58 (д, 1H), 5,44 (с, 2H), 2,47 (с, 3H)
Пример 185. Синтез 2-(2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (2-метил-фенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(o-толил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлор-метил)-2-(o-толил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 2-фтор-4-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 179, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,64 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,48 (т, 2H), 7,40 (м, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 2,47 (с, 3H)
Пример 186. Синтез 2-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-[4-фтор-2-(трифтор-метил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 2-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,52 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,61 (м, 3H), 7,46 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,89 (д, 1H), 5,73 (с, 2H)
Пример 187. Синтез 2-(3-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (3-фтор-2-метил-фенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазин и 2-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,76 (т, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,91 (т, 1H), 5,55 (с, 2H), 2,30 (с, 3H)
Пример 188. Синтез 2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 2-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,77 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,91 (д, 1H), 5,55 (с, 2H), 2,43 (с, 3H)
Пример 189. Синтез 2-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-[4-хлор-2-(трифтор-метил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 2-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,51 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,53 (д, 1H), 6,94 (т, 1H), 6,88 (д, 1H), 5,72 (с, 2H)
Пример 190. Синтез 2-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (4-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-(4-хлор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b]-[1,2,4]триазин и 2-гидроксипиридин использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ 8,55 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,41 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 5,72 (с, 2H), 2,45 (с, 3H)
Пример 191. Синтез 2-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-пиридил-оксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (4-фтор-2-метил-фенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 6-фторпиридин-2-ол использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,93 (т, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 5,50 (с, 2H), 2,42 (с, 3H)
Пример 192. Синтез 2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина
В качестве исходного материала использовали (4-фтор-2-метил-фенил)бороновую кислоту, и синтез проводили таким же образом, как в примере 178-2 и примере 178-3, с получением 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазина. Полученный 6-(хлорметил)-2-(4-фтор-2-метил-фенил)-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин и 5-фторпиридин-2-ол использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 180, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,77 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 5,52 (с, 2H), 2,42 (с, 3H)
Пример 193. Синтез [5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамата
[5-Фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол (100 мг, 0,27 ммоль), полученный в примере 97, растворяли в диметилформамиде (5 мл) и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (88 мг, 0,54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому раствору добавляли водный раствор аммиака (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и экстрагировали. После сушки над безводным сульфатом магния и фильтрации, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную флэш-хроматографию с получением названного соединения (количество: 88 мг, выход: 80%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,00 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,70 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,32 (с, 3H)
Пример 194. Синтез [5-фтор-2-[2-(феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метил карбамата
[5-Фтор-2-[2-(феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-фенил]метанол, полученный в примере 25, использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 193, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,01 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,09 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,95 (с, 1H)
Пример 195. Синтез [5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамата
[5-Фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол, полученный в примере 135, использовали в синтезе, который проводили таким же образом, как в примере 193, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,57 (м, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,95 (с, 2H)
Пример 196. Синтез [5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилацетата
[5-Фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол(100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере 135, растворяли в диметилформамиде (5 мл) и добавляли триметиламин (58 мг, 0,57 ммоль) и ацетилхлорид (31 мг, 0,4 ммоль) при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и экстрагировали. После сушки этилацетатного раствора над безводным сульфатом магния и фильтрации, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную флэш-хроматографию с получением названного соединения (количество: 57 мг, выход: 50%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,20 (т, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 1.98 (с, 3H)
Пример 197. Синтез 6-[2-(хлорметил)-4-фторфенил]-2-[(4-фторфенокси)метил)имидазо[1,2-a]пиримидина
[5-Фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол (100 мг, 0,27 ммоль), полученный в примере 97, растворяли в диметилформамиде (5 мл) и добавляли триметиламин (58 мг, 0,57 ммоль) и метансульфонилхлорид (65 мг, 0,57 ммоль) при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и экстрагировали. Этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную флэш-хроматографию с получением названного соединения (количество: 73 мг, выход: 70%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 9,00 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,24 (с, 2H), 4,74 (с, 2H)
Пример 198. Синтез 6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидина
[5-Фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол(100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере 135, растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли трифторид диэтиламиносеры (70 мг, 0,44 ммоль) при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали при использовании метиленхлорида и воды. Метиленхлоридный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Проводили колоночную флэш-хроматографию с получением названного соединения (количество: 92 мг, выход: 90%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,97 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,48 (с, 1H), 5,39 (с, 1H)
Пример 199. Синтез 6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидина
В качестве исходного материала использовали [5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол, полученный в примере 97, и синтез проводили таким же образом, как в примере 198, с получением названного соединения.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 500 МГц) δ 8,98 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 5,49 (с, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,26 (с, 2H)
Пример проведения эксперимента. Исследование фармакологической активности
Эффективность полученных в примерах соединений в качестве позитивного аллостерического модулятора (PAM) mGluR5 исследовали следующим образом.
Исследование притока кальция методом флуоресцентного анализа
2+
2+
2
20
20
Исследование притока Ca позволяет экспериментально измерить активность позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5 при использовании клеток линии HEK293, сверхэкспрессирующих mGluR5 человека. За день до проведения исследования, получали клетки в среде для культивирования клеток (DMEM, 5% FBS) с плотностью 80000 клеток/лунка, и дозировали 100 мкл клеток в каждую лунку 96-луночного планшета с покрытием из поли-D-лизина. Клетки инкубировали в инкубаторе при 5% CO и 37°C. На следующий день, среду для культивирования клеток удаляли из планшета и добавляли в каждую лунку 100 мкл индикатора кальция 1X Fluo-4, разбавленного буфером (1X сбалансированный солевой раствор Хенкса, 20 мМ HEPES, 2,5 мМ пробенецида), и инкубировали при 37°C в течение 1 часа. Готовили исходные растворы соединений в 100% DMSO, и соединения последовательно разбавляли в 4 раза с получением 6 или 7 концентраций (конечная концентрация составляла от 10 мкМ до 10 нМ). Разбавленные растворы соединений добавляли в планшет с достижением конечной концентрации DMSO от 0,1 до 0,2%. Через 1 час после добавления в планшет индикатора кальция Fluo-4, L-глутамата (концентрация EC) и растворов испытуемых соединений, количественно определяли флуоресцентную реакцию Ca на спектрофотометре для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (FLIPR) при комнатной температуре. Активность соединений нормализовали на основе результатов максимального и минимального значения флуоресцентной реакции и рассчитывали величину активности, исходя из того, что отсутствие активности в отношении глутамата EC равна 0%, а флуоресцентная реакция для максимального значение глутамата равно 100%.
50
Таким же образом, как и в описанном выше исследовании, рассчитывали эффективность испытуемых соединений в качестве позитивного аллостерического модулятора mGluR5 человека для EC, и результаты представлены в таблице 1 (+: 500-1000 нМ, ++: 100-500 нМ, +++: 100 нМ или менее).
[Таблица 1]
<b>Пример</b>
<b>mGluR5 PAM человека EC</b><sub><b>50 </b></sub><b>(нM)</b>
<b>Пример</b>
<b>mGluR5 PAM человека EC</b><sub><b>50 </b></sub><b>(нM)</b>
<b>Пример</b>
<b>mGluR5 PAM человека EC</b><sub><b>50 </b></sub><b>(нM)</b>
1
<b>++</b>
68
<b>++</b>
135
<b>++</b>
2
<b>++</b>
69
<b>++</b>
136
<b>+</b>
3
<b>+++</b>
70
<b>++</b>
137
<b>++</b>
4
<b>++</b>
71
<b>++</b>
138
<b>++</b>
5
<b>+++</b>
72
<b>++</b>
139
<b>+</b>
6
<b>+++</b>
73
<b>+</b>
140
<b>++</b>
7
<b>++</b>
74
<b>++</b>
141
<b>++</b>
8
<b>++</b>
75
<b>++</b>
142
<b>++</b>
9
<b>+</b>
76
<b>++</b>
143
<b>+</b>
10
<b>++</b>
77
<b>++</b>
144
<b>+</b>
11
<b>++</b>
78
<b>++</b>
145
<b>++</b>
12
<b>+</b>
79
<b>++</b>
146
<b>+</b>
13
<b>+</b>
80
<b>+++</b>
147
<b>+</b>
14
<b>++</b>
81
<b>++</b>
148
<b>+</b>
15
<b>++</b>
82
<b>++</b>
149
<b>++</b>
16
<b>+</b>
83
<b>++</b>
150
<b>+</b>
17
<b>+</b>
84
<b>+</b>
151
<b>++</b>
18
<b>++</b>
85
<b>++</b>
152
<b>++</b>
19
<b>+</b>
86
<b>++</b>
153
<b>++</b>
20
<b>++</b>
87
<b>+</b>
154
<b>++</b>
21
<b>+</b>
88
<b>++</b>
155
<b>++</b>
22
<b>+</b>
89
<b>+</b>
156
<b>++</b>
23
<b>++</b>
90
<b>++</b>
157
<b>+</b>
24
<b>++</b>
91
<b>+++</b>
158
<b>++</b>
25
<b>+++</b>
92
<b>++</b>
159
<b>+</b>
26
<b>++</b>
93
<b>++</b>
160
<b>+</b>
27
<b>++</b>
94
<b>++</b>
161
<b>++</b>
28
<b>+</b>
95
<b>++</b>
162
<b>+++</b>
29
<b>++</b>
96
<b>++</b>
163
<b>++</b>
30
<b>+</b>
97
<b>++</b>
164
<b>++</b>
31
<b>++</b>
98
<b>++</b>
165
<b>++</b>
32
<b>++</b>
99
<b>+</b>
166
<b>++</b>
33
<b>++</b>
100
<b>+</b>
167
<b>++</b>
34
<b>++</b>
101
<b>++</b>
168
<b>+++</b>
35
<b>++</b>
102
<b>++</b>
169
<b>++</b>
36
<b>++</b>
103
<b>++</b>
170
<b>++</b>
37
<b>+</b>
104
<b>++</b>
171
<b>++</b>
38
<b>++</b>
105
<b>++</b>
172
<b>++</b>
39
<b>++</b>
106
<b>++</b>
173
<b>+</b>
40
<b>++</b>
107
<b>+</b>
174
<b>++</b>
41
<b>++</b>
108
<b>+</b>
175
<b>+</b>
42
<b>+</b>
109
<b>++</b>
176
<b>++</b>
43
<b>++</b>
110
<b>++</b>
177
<b>+</b>
44
<b>++</b>
111
<b>++</b>
178
<b>++</b>
45
<b>++</b>
112
<b>++</b>
179
<b>++</b>
46
<b>++</b>
113
<b>++</b>
180
<b>++</b>
47
<b>++</b>
114
<b>++</b>
181
<b>+</b>
48
<b>++</b>
115
<b>++</b>
182
<b>++</b>
49
<b>+</b>
116
<b>+++</b>
183
<b>++</b>
50
<b>+</b>
117
<b>++</b>
184
<b>++</b>
51
<b>++</b>
118
<b>++</b>
185
<b>++</b>
52
<b>++</b>
119
<b>++</b>
186
<b>++</b>
53
<b>++</b>
120
<b>++</b>
187
<b>++</b>
54
<b>++</b>
121
<b>++</b>
188
<b>+++</b>
55
<b>++</b>
122
<b>+</b>
189
<b>+</b>
56
<b>++</b>
123
<b>++</b>
190
<b>++</b>
57
<b>++</b>
124
<b>++</b>
191
<b>+</b>
58
<b>++</b>
125
<b>++</b>
192
<b>++</b>
59
<b>++</b>
126
<b>++</b>
193
<b>++</b>
60
<b>++</b>
127
<b>++</b>
194
<b>++</b>
61
<b>+</b>
128
<b>+</b>
195
<b>++</b>
62
<b>+</b>
129
<b>+</b>
196
<b>++</b>
63
<b>++</b>
130
<b>++</b>
197
<b>++</b>
64
<b>+</b>
131
<b>++</b>
198
<b>+++</b>
65
<b>++</b>
132
<b>+++</b>
199
<b>++</b>
66
<b>++</b>
133
<b>+</b>
67
<b>+++</b>
134
<b>++</b>