Пути улучшения результатов лечения больных раком желудка IV стадии

Клинические исследования

ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА IV СТАДИИ

В.И. Чиссов, Л.А. Вашакмадзе, А.В. Бутенко, А.С. Мамонтов, Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, О.В. Пикин

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения 200 больных резектабельным раком желудка IV стадии, из них у 62 больных (31 %) диагностирован местнораспространенный процесс - T4N2M0, у 13 8 (69 %) имелись отдаленные лимфогенные и/или гематогенные метастазы. Послеоперационные осложнения развились у 78 (39 %) больных, умерло 20 пациентов (10%). Хирургическое лечение проведено 68 (34 %) больным, в сочетании с химиотерапией-132 (66 %). В целом показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составили 52,14,6 и 11,1%. Наиболее благоприятные результаты получены при местнораспространённом раке, при R0 резекции 5летняя выживаемость составила 18,3 %. Неблагоприятными прогностическими факторами оказались метастатическое поражение печени и перитонеальная диссеминация.

WAYS OF IMPROVING THE TREATMENT RESULTS FOR PATIENTS WITH STAGE IV STOMACH CANCER V.I. Chissov, L.A. Vashakmadze, A.V. Butenko, A.S. Mamontov, D.V. Sidorov, M.V. Lozhkin, O.V. Pikin P.A. Gertsen Moscow Cancer Research Institute, Moscow

The analysis of short-and long-term treatment results of 200 patients with Stage IV respectable stomach cancer was carried out. Locally-advanced cancer (T4N2M ) was diagnosed in 62 patients (31%), distant lymphogenous and hematogenous metastases were detected in 138 patients (69 %). Postoperative complications were observed in 78 patients (39 %), 20 patients (10 %) died. Surgical treatment was performed to 68 patients (34 %) and surgery in combination with chemotherapy was performed to 132 patients (66%). One- three- and five-year survival rates were 52%, 14.6% and 11.1%, respectively. The most favourable results were obtained for patients with locally-advanced cancer. Five-year survival rate was 18.3 % in patients after R0 resection. Liver metastases and peritoneal dissemination were unfaurable prognostic factors.

Несмотря на стойкое снижение заболеваемости, рак желудка в структуре онкологической заболеваемости прочно занимает второе место [4]. Анализ данных о смертности в 24 экономически развитых странах мира показал, что на долю рака желудка приходится 50 % опухолей желудочно-кишечного тракта. По данным ВОЗ и американских статистиков, в мире ежегодно диагностируют 900 тысяч новых случаев рака желудка, чаще регистрируется только рак легкого [12]. У 60-90 % больных заболевание впервые выявляется в III—IV стадии, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 50-60 %. Прогноз в отношении распространённого рака желудка до сих пор остаётся неудовлетворительным [1,3,9]. Если при 1-П стадиях 5-летняя и даже 10-летняя выживаемость составляет 80-95 %, то при

Ш стадии она снижается до 15-50 %, а при IV - 5-летняя выживаемость не превышает 4 % [2,13]. Таким образом, лечение больных раком желудка IV стадии представляет еще далекую от решения проблему в клинической онкологии. Это во многом объясняет обилие различных подходов и программ лечения.

Несмотря на очевидные успехи противоопухолевой терапии, хирургический метод является доминирующим в лечении больных раком желудка. Вопрос о целесообразности хирургического лечения больных раком желудка IV стадии остаётся открытым. Если при местнораспространённом процессе (Т№М0) большинство хирургов придерживаются активной тактики, то наличие отдалённых метастазов в печень, перитонеальной диссеминации или метастазов в парааор-тальные лимфатические узлы нередко заставляет от-

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2005. №2

казаться от попытки выполнения резекции желудка или гастрэктомии. Окончательно не решен вопрос о выполнении комбинированных операций. Одни авторы считают нецелесообразным выполнение комбинированных вмешательств, поскольку они сопровождаются высокими показателями осложнений и летальности. Другие убедительно показывают отсутствие различий в структуре осложнений и послеоперационной летальности. В пользу комбинированных операций при распространенном раке желудка свидетельствует тот факт, что удается добиться 5-летней выживаемости в 8,5-15 % случаев [5,7,14].

Неизученным остается вопрос о расширенных лимфаденэктомиях в объеме D2-D4 при местнораспространенном и диссеминированном раке желудка. В исследованиях Н. Baba et al. [7] показано, что расширенная лимфаденэктомия в объёме D2/D3 при отсутствии метастазов в печень и обширной диссеми-нации по брюшине достоверно увеличивает продолжительность жизни больных в среднем до 23,6 мес по сравнению с 11,0 мес после лимфаденэктомии D1 в случае, если при плановом гистологическом исследовании операция классифицирована как нерадикальная. В случае резектабельного рака желудка с метастазами в печень и диссеминацией по брюшине расширенная лимфаденэктомия не увеличивает продолжительность жизни [9,14].

При метастатическом поражении печени средняя продолжительность жизни больных обычно составляет 1,8-6,1 мес [6,8]. Если после гастрэктомии с удалением солитарных метастазов в печень удаётся достигнуть 5-летней выживаемости у 3-9 % больных, то при множественных метастазах лишь немногие пациенты переживают 10 мес [8,11,15]. Однако в ряде клиник даже множественные метастазы в печень расцениваются как резектабельные, включая и метастатическое поражение обеих долей печени [6,15].

Сложным представляется лечение больных раком желудка с диссеминацией по брюшине. Как правило, больные с перитонеальными метастазами имеют самую короткую продолжительность жизни, в среднем 1,2-4,5 мес [2,17]. Наиболее агрессивным подходом в лечении перитонеальной диссеминации при раке желудка отличаются Y. Yonemura et al., P.H. Sugaibaker et al. [16], которые после удаления опухоли и брюшины с диссеминатами проводят вутрибрюшинную химиотерапию в условиях гипертермии. Авторам удалось добиться 5-летней выживаемости даже у больных с обширной перитонеальной диссеминацией.

Несмотря на выполнение обширных расширенных и расширенно-комбинированных операций, хирургическое лечение, расцениваемое в процессе операции как радикальное, по существу носит сугубо

паллиативный характер. В этом аспекте становится актуальной разработка методик комбинированного лечения больных с местнораспространенным и диссеминированным раком желудка, поиск новых эффективных противоопухолевых препаратов и их комбинаций. Весьма перспективна иммунотерапия метастазов рака желудка с использованием интерлейкинов в комбинации с химиотерапией, моноклональных антител, комплексной терапии цитокинами [2].

В основу нашего исследования положены результаты лечения 200 больных резектабельным раком желудка IV стадии, находившихся в клинике абдоминальной онкологии МНИОИ им. П. А. Герцена с 1982 по 2000 г. Согласно "Г лавным правилам по изучению рака желудка..." все операции классифицированы как относительно (99) или абсолютно нерадикальные (паллиативные -101)[10]. Паллиативными считали операции, после выполнения которых определялась мак-ро- или микроскопическая резидуальная опухоль. Возраст больных колебался от 20 до 78 лет (средний -56,2 года). Для стадирования опухолевого процесса использовано 4-е издание классификации ТОМ (1987). Перестадирование согласно новой классификации 1997 г. не производили из-за объективной трудности определения индекса N поскольку расширенная лимфаденэктомия систематически выполняется лишь с 1991 г. Местнораспространённый рак желудка (Т^Мз) диагностирован у 62 больных, отдаленные метастазы (М1) выявлены у 138, причём отдалённые лимфогенные - у 57 (39 %), гематогенные в печень -у 21 (10,5 %) и перитонеальная диссеминация -у 50 (25 %). У10 больных имелось сочетание различных отдалённых метастазов. Для определения степени метастатического поражения печени (Н) и перитонеаль-

Таблица 1 Классификация перитонеальной диссеминации

Символ Р Характеристика

Р1 Ограниченная диссеминация выше

Р2 мезоколон Разрозненные диссеминаты в различных областях брюшной полости (сюда же

РЗ относятся и случаи изолированных овариальных метастазов) Обширная диссеминация по брюшине

Таблица 2

Классификация метастазов в печень [10]

Символ Н Характеристика

HI Метастаз локализован в одной доле печени

Н2 Редкие разрозненные метастазы в двух долях

печени

НЗ Множественные метастазы в двух долях печени

ной диссеминации (Р) мы в своей работе используем классификацию японского общества по изучению рака желудка (табл. 1 и 2). Распределение больных по категориям Н и Р представлено в табл. 3. Характеристика гистологических форм рака желудка представлена в табл. 4. Следует отметить, что при диссеминированном раке желудка подавляющее большинство составили больные с низкодифференцированным и перстневидноклеточной формами рака либо их сочетанием, в то время как при раке желудка с метастазами в печень преобладали высоко- и умеренно дифференцированные аденокарциномы.

Таблица 3 Распределение больных по категории Н н Р

Метастазы в печень

НІ

Лбе. %

Н2

Абс. %

13 62 б 28,5 2 9,5 30

Всего... 21

НЗ

Абс. %

Диссеминашя по брюшине

РІ

Абс. %

60

Р2

Абс. %

16 32

50

РЗ

Абс. %

8

Таблица Гистологические формы рака желудка

Гистологическое строение опухоли

Количество больных

Абс.

%

15 7,5

29 14,5

40 20,5

6 3

9 4,5

2 1

2 1

5 5

91 45,5

200 100

Высокодифференцированная аденокарцинома

Умеренно дифференцированная аденокарцинома Низкодифференцированная аденокарцинома Муцинозная аденокарцинома Перстневидноклеточный рак Аденосквамозный рак Карциноид

Недифференцированный рак Рак сложного строения Всего...

Осложнённое течение опухолевого процесса отмечено у 170 (85 %) больных. Наиболее часто наблюдали стеноз кардии - у 68 (34 %), пилоростеноз - у 46 (23%), кровотечение из опухоли-у 29 (14,5 %) больных.

Полное удаление опухоли, регионарных и отдалённых метастазов удалось осуществить у 99 больных (Я0 резекция), микроскопически резидуальная опухоль (установленная при плановом морфологическом исследовании) обнаруженау 14 пациентов (Я1 резекция), макроскопическая опухолевая ткань оставлена у 87 больных (Я2 резекция).

Дистальная субтотальная резекция желудка (ДСРЖ) выполнена 78 (39 %) больным, гастрэктомия (ГЭ)-109 (54,5 %), проксимальная субтотальная ре-

зекция желудка (ПСРЖ) -13 (6,5 %). Операции носили комбинированный характер у 32 % больных. Чаще выполняли спленэктомию, резекцию поджелудочной железы, печени, брыжейки поперечной ободочной кишки, диафрагмы. При выявлении отдалённых метастазов в брюшной полости стремились к максимально полному их удалению за счёт расширения вмешательства на путях лимфооттока, резекции смежных органов и иссечения перитонеальных диссеминатов.

Послеоперационные осложнения констатированы у 78 (39 %) больных. Наиболее грозными из них явились: несостоятельность швов пищеводно-кишечного анастомоза - у 9 (7,4 %) из 122 больных, перенесших ГЭ и ПСРЖ, панкреатит - у 16 (8 %), формирование внутрибрюшных абсцессов - у 15 (7,5 %), острая кишечная непроходимость - у 8 (4 %). Существенных различий в частоте послеоперационных осложнений после стандартных, расширенных и комбинированных вмешательств не отмечено. В послеоперационном периоде умерло 20 больных. Таким образом, летальность составила 10%.

Хирургическое лечение в самостоятельном виде проведено 68 (34 %) больным, различные варианты химиотерапии использованы у 132 (66 %).

Отдалённые результаты лечения прослежены у 165 (91,7 %) из 180 больных, выписанных из клиники. В целом по группе показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составили 52,14,6 и 11,1 %. При сравнении результатов лечения больных раком желудка IV стадии выявились определённые закономерности. Так, в группе больных, которым была проведена химиотерапия как этап комбинированного лечения, показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составили 58,4, 24,6 и 18,1 %, в то время как после хирургического лечения-лишь 42,3,9,2 иЗ % соответственно (рис. 1).

Поскольку больные с IV стадией заболевания представляют собой разнородную группу, то мы проана-

1

К • -М-Р1

VА -Ж-Р2

\ ^

\ у4*—*—к РЗ

1 1— 1 1 1 1 (1 —1

0 1 2 3 4 5

Годы

Рис. 2. Выживаемость больных в зависимости от категории перитонеальной диссеминации

70

О -I------------------,------------------1------------------,-----------------,----------

1 2 3 4 5

Годы

-+~ метастазы а печень диссе милаши

мсстнораспространенный процесс

Рис. 3. Показатели выживаемости в зависимости от локализации отдаленных метастазов

лизировали результаты лечения при местнораспространённом процессе, а также при наличии отдалённых метастазов (рис. 2). Как и ожидалось, наиболее благоприятные результаты получены в группе больных с местнораспространённым раком желудка. При условии выполнения Я0 резекции 5-летняя выживаемость составила 18,3 %. Значительно ухудшается прогноз при отдалённых лимфогенных метастазах (в па-рааортальных лимфоузлах, лимфоузлах гепато дуоденальной связки, корня брыжейки). 5-летний срок наблюдения пережили лишь 6,6 % больных. Крайне неблагоприятными оказались результаты лечения больных с метастатическим поражением печени и перитонеальной диссеминацией.

Большинство больных с метастазами в печень погибло в течение 1 года после операции (60 %). Из 9

больных, выписанных из стационара, перенесших резекцию печени, прослежены 7, из них 1 потерян, 6 умерли в сроки от 2 до 16 мес, 1 жив 85 мес без признаков прогрессирования. Средняя продолжительность жизни 9,6 мес. Из 10 больных, выписанных из стационара без резекции печени, прослежены 9, из них 1 потерян, 7 умерли в сроки от 1 до 26 мес, 1 умер через 54 мес с момента операции. Средняя продолжительность жизни-11,4 мес.

Отдалённые результаты лечения больных с перитонеальной диссеминацией: сведения получены о 41 из 47.выписанных из стационара пациентов. В течение 1 года после операции от прогрессирования заболевания умерли 15 больных, в сроки от 1 года до 2 лет-11, от2 до 3 лет-4. Пятилетний срок наблюдения пережили 4 пациента, причём у всех была ограниченная диссеминация Р1. Шесть больных живы в сроки до 1 года, и 1 больной наблюдается в течение 32 мес без признаков генерализации опухолевого процесса. Следует отметить, что из 4 больных с диссеминацией Р1, переживших 5-летний срок наблюдения, у 3 циторедуктивная операция была дополнена внутрибрюшинной химиотерапией. Придис-семинации Р2 и РЗ результаты лечения оказались малоутешительными. Лишь 1 больная с диссеминацией Р2 прожила 37 мес после операции. Динамика показателей выживаемости при различных категориях перитонеальной диссеминации представлена на рис. 2.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют, что выявление у больного IV стадии заболевания далеко не всегда предопределяет печальный исход. Если по итогам комплексного обследования отсутствуют данные о нерезектабельности первичной опухоли, нет абсолютных функциональных противопоказаний к оперативному вмешательству, то следует ставить вопрос о выполнении паллиативной резекции или гастрэктомии. В случае обнаружения отдалённых метастазов в брюшной полости необходимо стремиться к максимально полному их удалению за счёт расширения вмешательства на путях лимфооттока, резекции органов и иссечения перитонеальных дис-семинатов. Использование агрессивной хирургической тактики с последующей современной химиотерапией позволило добиться 5-летней выживаемости у 18,1% больных резектабельным раком желудка IV стадии.

Литература

1. Винник Ю.А. Современные тенденции лечения рака же лудка // Международный медицинский журнал. 1997. № 4. С. 67-70.

2. Кшивец ОМ. Лечение больных раком желудка IV ста дии // Вопросы онкологии. 1991. Т. 37, № 9-10. С. 907-916.

3. Попович А.Ю. Лечение местнораспространенного рака желудка // Международный медицинский журнал. 1998. № 1. С. 104-106.

4. Старинский В.В., Петрова Г.В., Чиссов В.И. и др. Заболеваемость населения России злокачественными ново образованиями в 2000 г. // Российский онкологический жур нал. 2002. № 3. С. 39-44.

5. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В. и др. Перитонеальная диссеминация при раке желудка: возможнос ти лечения // Российский онкологический журнал. 2001.

№ 2. С. 21-23.

6. Aoyagi К., Koufuji К., Yano W.I. et al. Long-term survival after gastric cancer with liver metastases: a report of two cases / / Kurume Med. J. 2001. Vol. 48, № 4. P. 335-338.

7. Baba H., Maehara Y, Inutsuka S. et al. Effectivness of extended lymphadenectomy in noncurative gastrectomy // Am. J. Surg. 1995. Vol. 169, № 2. P. 261-265.

8. Chow L.W., Lim B.H., Leung S. Y. et al. Gastric carcinoma with synchronous liver metastases: palliative gastrectomy or not? //Aust. N. Z. J. Surg. 1995. Vol. 65, № 10. P. 719-723.

9. Doglietto G., Pacelli K, Caprino P. et al. Palliative surgery

for far-advanced gastric cancer: a retrospective study on 305 consecutive patients // The American Surgeon. 1999. Vol. 65, № 4. P. 352-355.

10. Japanese Research Society for Gastric Cancer. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology // Jpn.

J. Surg. 1981. Vol. 11. P. 127-145.

11. Kajwara K., Ishikawa H., Ahama F. et al. Treatment and prognosis of patients with gastric cancer which had metastasized to the liver// J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. Vol. 30, № 2. P. 378.

12. Landis S.H., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics. 1999, Ca 1999. P. 48-49.

13. Lawrence W., Herman R., Menck I., et al. The national cancer data base report for gastric cancer // Cancer. 1995. Vol. 75, № 7. P. 1734-1744.

14. Lee J.H., Noh S.H., Lah K.H. et al. The prognosis of stage IV gastric carcinoma after curative resection // Hepatogastroenterology. 2001. Vol. 48, № 42. P. 1802-1805.

15. Rqfique M., Adachi W., Kajikawa S. et al. Management of gastric cancer patients with synchronous hepatic metastasis: a retrospective study // Hepatogastroenterology. 1995. Vol. 42, № 5. P. 666-671.

16. Sugarbaker P.H., Yonemura Y. Palliation with a glimmer of hope: management of resectable gastric cancer with peritoneal carcinomatosis // Hepatogastroenterology. 2001. Vol. 48, № 41. P.1238-1247.

17. Yonemura Y., Fujirnura Т., Fushida S. et al. A new surgical approach (peritonectomy) for the treatment of peritoneal dissemination // Hepatogastroenterology. 1999. Vol. 46. P. 601-609.

Поступила 7.02.05