Анализ эффективности применения антимикробных препаратов при лечении сальмонеллезов у детей в Дальневосточном регионе

Анализ эффективности применения антимикробных препаратов при лечении сальмонеллезов у детей в Дальневосточном регионе

Е. В. Горбачева

ГБОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск

В статье представлены результаты проведенного ретроспективного анализа 229 историй болезни детей в возрасте от 2-х месяцев до 14 лет, находившихся на стационарном лечении в 2007—2010 гг. по поводу сальмонеллеза с легкими (5,7%), сред-нетяжелыми (89,1%) и тяжелыми (5,2%) формами заболевания, с целью оценки клинической эффективности стартовой антибактериальной терапии. Установлено, что ведущим возбудителем сальмонеллеза в регионе является S. enteritidis, сохраняющая высокую чувствительность к меропенему (100%), цефтриаксону (97,8%), ципрофлоксацину (95,5%), амикацину (95,5%), амоксициллину (93,1%), цефотаксиму (90,9%), и при использовании этих АБ препаратов в лечении сальмонеллеза имеет место и высокая их клиническая эффективность. Практически все штаммы сальмонелл (94,1%) устойчивы к рифампицину. Низкая клиническая эффективность имеет место при использовании в лечении сальмонеллеза у детей фуразолидона, цефазоли-на, хлорамфеникола и рифампицина в связи с широкой циркуляцией в регионе резистентных к этим АБ препаратам штаммов сальмонелл.

Ключевые слова: сальмонеллез, дети, антимикробные препараты

Analysis of the Effectiveness of Application of Antimicrobial Preparations in Treatment of Salmonellosis in Children in the Far East Region

E. V. Gorbacheva

Far Eastern State Medical University, Khabarovsk

The paper presents the results of a retrospective analysis of 229 medical histories of children aged from 2 months to 14 years who received in-patient treatment of salmonellosis in years 2007—2010. 5,7% of the children with mild, 89,1% with moderate and 5,2% with severe forms of the disease. These data were collected to assess clinical efficacy of initial antibiotic therapy. It was found that the leading causative agent of salmonellosis in the region is S enteritidis retaining high sensitivity to meropenem (100%), ceftriaxone (97,8%), ciprofloxacin (95,5%), amikacin (95,5%), amoxicillin (93,1 %), cefotaxime (90,9%). Application of these preparations in the treatment of salmonellosis proved high clinical efficacy. Almost all strains of Salmonella (94,1%) are resistant to rifampin. Furazolidone, cefazo-lin and chloramphenicol also have low clinical efficacy in the treatment of salmonellosis in children due to wide circulation in the region of Salmonella strains that are resistant to these drugs.

Key words: Salmonella, children, anti-microbial preparations

Контактная информация: Горбачева Елена Валентиновна — к.м.н., доц. каф. фармакологии и клинической фармакологии ДГМУ; 680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35; doktor_elena@mail.ru

УДК 616.9:579.842.14-08

В настоящее время, несмотря на увеличение роли вирусов в этиологической структуре острых кишечных инфекций (ОКИ), кишечные инфекции бактериальной этиологии не потеряли своей актуальности и, среди них одно из ведущих мест, особенно у детей раннего и дошкольного возраста, занимает сальмонеллез, который нередко протекает в тяжелой форме и характеризуется развитием осложнений [1—3]. Поэтому проблема выбора оптимального «стартового» антибактериального (АБ) препарата для осуществления адекватной этиотропной терапии остается первостепенной задачей врача-инфекциониста. Между тем, в литературе существуют противоречивые данные о выборе и эффективности применения различных АБ при лечении сальмонеллеза у детей [3, 4]. В связи с этим, особенно актуальным становится определение чувствительности выделенных штаммов сальмонелл к антибиотикам и оценка эффективности их применения в конкретном регионе РФ для решения вопроса адекватной стартовой этиотропной терапии.

Целью данного исследования было сравнительное изучение клинической эффективности и чувствительности выделенных штаммов сальмонелл к АБ препаратам, широко используемым для лечения сальмонеллезов у детей в Дальневосточном регионе.

Материалы и методы исследования

Был проведен ретроспективный анализ 229 историй болезни детей в возрасте от 2-х месяцев до 14 лет,

находившихся на лечении по поводу сальмонеллеза. Исследования проводились на базе инфекционных стационаров г. Хабаровска, г. Благовещенска, г. Биробиджана, г. Комсомольска-на-Амуре и инфекционного отделения МУ «Детская городская клиническая больница № 2» г. Якутска за 2007-2010 годы.

Детей грудного возраста было 27 (11,8%), раннего — 84 (36,7%), дошкольного — 55 (24,0%) и младшего школьного возраста — 41 (17,9%), подростков — 22 (9,6%). Средний возраст составил 4,9 ± 0,3 года. В подавляющем большинстве случаев (204—89,1%) имела место среднетя-желая форма заболевания и, лишь у 13 (5,7%) больных — легкая, у 12 (5,2%) — тяжелая форма сальмонеллеза. У всех детей с высевом сальмонелл проводилось изучение чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным препаратам диско-диффузионным методом.

Оценку эффективности антибактериальной терапии проводили по клиническим (нормализация температуры тела, купирование интоксикационного и диарейного синдромов, исчезновение патологических примесей в стуле) и лабораторным критериям (нормализация показателей гемограммы и копрограммы, отрицательные результаты бактериологических посевов кала на кишечную группу бактерий). За единицу критерия эффективности был взят процент выздоровевших больных после проведенного первого курса этиотропной терапии. Если количество больных

с клиническим выздоровлением и санацией организма от возбудителя было 70% и выше, то лечение антибактериальным препаратом расценивалось «высокоэффективным», менее 70% — «низкоэффективным».

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью стандартной статистической компьютерной системы «Microsoft Excel» с использованием критерия Стьюдента (t). Разницу считали достоверной при значениях p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Клинический диагноз сальмонеллеза был верифицирован бактериологически у 204 (89,1%) детей и у — 25 (10,9%) на основании положительных результатов серологических исследований сыворотки крови методом РНГА. При бактериологическом исследовании в 98,5% случаев выделена S. enteritidis и только у 3-х больных (1,5%) — S. typhimurium.

При исследовании чувствительности выделенных штаммов S. enteritidis к АБ препаратам установлено (табл. 1 ), что они обладают высокой чувствительностью к меропене-му (100%), цефтриаксону (97,8%), ципрофлоксацину (95,5%), амикацину (95,5%), амоксициллину (93,1%) и це-фотаксиму (90,9%), в меньшей степени — к гентамицину (87,9%), фуразолидону (75,6%), цефазолину (71,9%), большинство штаммов устойчивы к рифампицину (94,1%).

При поступлении в стационар в большинстве случаев (96,1% — 220 больных) назначалась антибактериальная монотерапия, и лишь 9 (3,9%) больным с тяжелыми (3) и среднетяжелыми (6) формами была применена комбинированная этиотропная терапия. При комбинированной стартовой этиотропной терапии чаще всего назначались препараты для парентерального применения (цефотаксим или амикацин) одновременно с препаратами для приема внутрь (фуразолидон или нифуроксазид). Однако более чем в половине случаев (55,6%) такая схема лечения оказалась неэффективной, что потребовало назначения второго курса антибиотикотерапии с использованием таких АБ препаратов, как ципрофлоксацин, цефтриаксон, цефо-перазон, цефтазидим или меропенем.

Анализируя частоту назначения АБ препаратов в лечении сальмонеллеза у детей в качестве стартовых установлено, что эти препараты назначались всем больным, в том числе и при легких формах заболевания и, наиболее часто использовались: амикацин (24,5%), цефотаксим (18,6%), хлорамфеникол (14,1%) и фуразолидон (14,1%), реже —

Таблица 1. Чувствительность штаммов S. enteritidis к антибактериальным препаратам

Антибактериальный препарат n Доля штаммов, %

чувствительных резистентных

Меропенем 29 100 0

Цефтриаксон 45 97,8 2,2

Ципрофлоксацин 22 95,5 4,5

Амикацин 89 95,5 4,5

Амоксициллин 43 93,1 6,9

Цефотаксим 132 90,9 9,1

Гентамицин 99 87,9 12,1

Фуразолидон 82 75,6 24,4

Цефазолин 114 71,9 28,1

Хлорамфеникол 204 63,7 36,3

Рифампицин 17 5,9 94,1

п — количество изолятов, подвергшихся исследованиям чувствительности и резистентности к антибактериальным препаратам

рифампицин (9,1%), ципрофлоксацин (5,5%), гентамицин (4,5%), цефазолин (3,2%), цефтриаксон (2,7%), нифуроксазид (2,3%), цефоперазон (0,9%) и цефиксим (0,5%). То есть, основными препаратами стартовой этиотропной терапии были парентеральные аминогликозиды (29%) или цефалоспорины (25,9%).

У детей с легкими формами заболевания (13) в основном использовались препараты для приема внутрь — фуразолидон (у 5), хлорамфеникол (у 3), ципрофлоксацин (у 2) и в единичных случаях — гентамицин, цефтриаксон или рифампицин. Во всех случаях стартовая этиотропная терапия у этих больных была высокоэффективной. У больных тяжелой формой сальмонеллеза (12) в качестве этиотропной монотерапии (у 9) использовался амикацин (у 3) и цефотаксим (у 3) и в единичных случаях ципрофлоксацин, хлорамфеникол или гентамицин. Клиническое выздоровление после проведенного курса стартовой этиотропной монотерапии имело место при тяжелых формах только при использовании цефотакси-ма, амикацина и ципрофлоксацина.

При среднетяжелых формах сальмонеллеза наиболее часто в качестве стартовой этиотропной терапии назнача-

Таблица 2. Средняя продолжительность клинических симптомов в зависимости от применяемого АБ препарата у больных средне-тяжелой формой сальмонеллеза

Антибактериальный препарат n Средняя продолжительность клинических симптомов

Симптомы интоксикации Лихорадка Диарейный синдром

Ципрофлоксацин 10 4,7 ± 0,3* 2,9 ± 0,3 5,1 ± 0,6 *

Цефотаксим 38 5,2 ± 0,5 3,1 ± 0,3 5,5 ± 0,6

Амикацин 51 5,5 ± 0,3 3,0 ± 0,2 5,5 ± 0,3

Хлорамфеникол 27 5,3 ± 0,4 3,6 ± 0,6 5,8 ± 0,4

Фуразолидон 26 5,4 ± 0,6 3,4 ± 0,4 6,0 ± 0,9

Рифампицин 19 5,9 ± 0,3 * 3,5 ± 0,5 6,4 ± 0,5 *

*— р < 0,05 — отличия статистически достоверны между средней продолжительностью симптомов интоксикации и диарейного синдрома при лечении рифампицином и ципрофлоксацином

Таблица 3. Длительность нормализации лабораторных показателей в зависимости от применяемого АБ препарата у больных среднетяжелой формой сальмонеллеза

Антибактериальный препарат n Средняя продолжительность

Гемограмма Копрограмма

Ципрофлоксацин 10 5,1 ± 0,1 * 7,1 ± 0,8 *

Цефотаксим 38 5,6 ± 0,6 ** 6,3 ± 0,8 ***

Амикацин 51 6,2 ± 0,9 7,0 ± 0,4

Хлорамфеникол 27 6,6 ± 0,4 7,5 ± 0,1

Фуразолидон 26 7,0 ± 0,5 ** 7,3 ± 0,5

Рифампицин 19 7,8 ± 0,4 * 8,5 ± 0,6 *, ***

*— р < 0,05 — отличия статистически достоверны между длительностью нормализации показателей гемограммы и копрограммы при лечении рифампицином и ципрофлоксацином; ** — р < 0,05 — отличия статистически достоверны между длительностью нормализации показателей гемограммы при лечении фуразолидоном и цефотаксимом; ***— р < 0,05 — отличия статистически достоверны между длительностью нормализации показателей копрограммы при лечении рифампицином и цефотаксимом

лись: амикацин — у 51 (25%) больного, цефотаксим — у 38 (19,1%), фуразолидон — у 26 (13,1%), хлорамфеникол — у 27 (13,6%), рифампицин — у 19 (9,5%) и ципрофлокса-цин — у 10 (5,5%), реже — гентамицин — у 8 (4,0%), цефа-золин — у 7 (3,5%), цефтриаксон — у 5 (2,5%), нифурокса-зид — у 5 (2,5%), цефоперазон — у 2 (1,0%) и цефиксим — у 1 (0,5%). Высокая клиническая эффективность наблюдалась при использовании ципрофлоксацина — 100%, цефо-таксима — 94% и амикацина — 86%. Низкая эффективность зарегистрирована при назначении гентамицина — 67%, хлорамфеникола — 59%, цефазолина — 57%, фура-золидона — 50% и рифампицина — 42%.

При статистической обработке достоверности различий средней продолжительности основных клинических симптомов, установлено, что при назначении высокоэффективных АБ препаратов отмечена тенденция к более быстрой регрессии клинических симптомов, по сравнению с использованием низкоэффективных препаратов. Однако достоверные различия (р < 0,05) имели место лишь в продолжительности симптомов интоксикации при применении ципрофлоксацина — 4,7 ± 0,3 дней в сравнении с рифампицином — 5,9 ± 0,3 дней и продолжительности диарейного синдрома этих же препаратов — 5,1 ± 0,6 и — 6,4 ± 0,5 дней соответственно (табл. 2).

Нормализация лабораторных показателей при применении низкоэффективных АБ препаратов происходила в среднем на 1—2 дня позже, чем при использовании высокоэффективных. Так, например, длительность нормализации показателей гемограммы при применении фуразолидона отмечена через 7,0 ± 0,5 дней, по сравнению с цефотаксимом — 5,6 ± 0,6 дней; при применении рифампицина — через 7,8 ± 0,4 дней, в сравнении с ципрофлоксацином — 5,1 ± 0,1 дней. Нормализация показателей копрограммы у больных, получивших рифампицин, происходила достоверно дольше (8,5 ± 0,6 дней), по сравнению с больными, получавшими в лечении ципрофлоксацин (7,1 ± 0,8 дней) или цефотаксим (6,3 ± 0,8 дней) (табл. 3).

Средняя длительность АБ терапии у детей со среднетяжелой формой сальмонеллеза составила 6,1 ± 0,1 дней. Между тем, длительность пребывания больного в стационаре была различной в зависимости от эффективности стартовой антибактериальной терапии. У детей с сальмонелле-зом при применении цефотаксима, ципрофлоксацина и амикацина длительность пребывания в стационаре соста-

вила в среднем 7,5 ± 0,5 дней. Больные, которые получали в качестве стартовой терапии фуразолидон, находились в больнице 8,0 ± 0,7 дней, хлорамфеникол — 8,4 ± 0,4 дней, рифампицин — 12,4 ± 1,2 дней, так как на фоне применения данных малоэффективных препаратов детям потребовалось больше времени для восстановления морфологических, функциональных нарушений и нормализации лабораторных показателей.

Выводы

1. Штаммы сальмонелл (S. enferifidis), циркулирующие в Дальневосточном Регионе РФ, высокочувствительны к ме-ропенему (100%), цефтриаксону (97,8%), ципрофлоксаци-ну (95,5%), амикацину (95,5%), амоксициллину (93,1%), цефотаксиму (90,9%), и при использовании этих АБ препаратов в лечении сальмонеллеза имеет место и высокая их клиническая эффективность. Практически все штаммы сальмонелл (94,1%) устойчивы к рифампицину.

2. Низкая клиническая эффективность имеет место при использовании в лечении сальмонеллеза у детей хлорам-феникола (59,0%), цефазолина (57%), фуразолидона (50%) и рифампицина (42%) в связи с широкой циркуляцией в регионе резистентных к этим АБ препаратам штаммов сальмонелл. Использование этих АБ препаратов в регионе в качестве стартовой этиотропной терапии при среднетя-желых и тяжелых формах сальмонеллеза следует считать не рациональным.

Литература:

1. Эволюция лекарственной резистентности Salmonella enferifidis, выделенных от детей / Л.Н. Милютина, О.В. Гурьева, С.Ш. Рож-нова, М.А. Головинова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 2. — С. 44—47.

2. Улуханова Л.У. Клинические особенности течения гастроинтес-тинальной формы сальмонеллеза тифимуриум у детей в зависимости от начала заболевания // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2011. — № 18. — С. 89—95.

3. Итоги и перспективы изучения проблемы острых кишечных, респираторных инфекций и гепатитов у детей / А.В. Горелов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2009. — № 2. — С. 51—57.

4. Иванов А.С. Современные представления об антибиотикоре-зистентности и антибактериальной терапии сальмонеллезов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2009. — Т. 11, № 4. — С. 305—326.