ТРИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ ПРОТИВ ОПУХОЛЕАССОЦИИРОВАННЫХ АНТИГЕНОВ, И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Триспецифическая связывающая молекула (TBM), содержащая:
(a) антигенсвязывающий модуль 1 (ABM1), который специфически связывается с CD2 человека;
(b) антигенсвязывающий модуль 2 (ABM2), который специфически связывается с компонентом комплекса T-клеточного рецептора (TCR) человека; и
(c) антигенсвязывающий модуль 3 (ABM3), который специфически связывается с опухолеассоциированным антигеном (TAA) человека.
2. TBM по п. 1, где каждый антигенсвязывающий модуль способен к связыванию своей соответствующей мишени одновременно с тем, как каждый из остальных антигенсвязывающих модулей связан со своей соответствующей мишенью.
3. TBM по п. 1, где ABM1 представляет собой:
(a) ABM на основе остова иммуноглобулина, который необязательно представляет собой антитело к CD2, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен или VHH-домен антитела верблюдовых; или
(b) ABM на основе остова, отличного от остова иммуноглобулина, который необязательно представляет собой домен Куница, аднексин, аффитело, DARPin, авимер, антикалин, липокалин, центирин, версатело, ноттин, аднектин, пронектин, аффитин/нанофитин, аффилин, атример/тетранектин, бициклический пептид, цистиновый узел, остов Fn3, Obody, Tn3, аффимер Aan, BD, адгирон, дуокалин, альфатело, белок с повторами Armadillo, репетело или финомер.
4. TBM по п. 3, где ABM1 представляет собой scFv или Fab.
5. TBM по п. 3, где ABM1 содержит любую из связывающих последовательностей, изложенных в таблице 9.
6. TBM по п. 1, где ABM1 содержит рецептор-связывающий домен лиганда CD2.
7. TBM по п. 1, где ABM1 представляет собой фрагмент CD58.
8. TBM по п. 7, где ABM1 содержит аминокислоты 1-94 из CD58-2.
9. TBM по п. 1, где ABM1 представляет собой фрагмент CD48.
10. TBM по п. 1, где компонентом TCR-комплекса человека является CD3.
11. TBM по п. 10, где ABM2 представляет собой:
(a) ABM на основе остова иммуноглобулина, который необязательно представляет собой антитело к CD3, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен или VHH-домен антитела верблюдовых; или
(b) ABM на основе остова, отличного от остова иммуноглобулина, который необязательно представляет собой домен Куница, аднексин, аффитело, DARPin, авимер, антикалин, липокалин, центирин, версатело, ноттин, аднектин, пронектин, аффитин/нанофитин, аффилин, атример/тетранектин, бициклический пептид, цистиновый узел, остов Fn3, Obody, Tn3, аффимер Aan, BD, адгирон, дуокалин, альфатело, белок с повторами Armadillo, репетело или финомер.
12. TBM по п. 11, где ABM2 представляет собой scFv или Fab.
13. TBM по п. 11, где ABM2 содержит любую из связывающих последовательностей, изложенных в любой из таблиц 7A-7D.
14. TBM по п. 13, где ABM2 содержит VH- и VL-последовательности CD3-21, изложенные в таблице 7A.
15. TBM по п. 1, где компонентом TCR-комплекса человека является альфа-субъединица TCR.
16. TBM по п. 15, где ABM2 представляет собой антитело к CD3, фрагмент антитела, scFv, Fv, dsFv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен, VHH-домен антитела верблюдовых, DARPin, авимер, антикалин/липокалин, центирин, версатело, дуокалин или финомер.
17. TBM по п. 1, где ABM3 содержит рецептор-связывающий домен лиганда рецептора, если TAA представляет собой рецептор, и ABM3 содержит лиганд-связывающий домен рецептора лиганда, если TAA представляет собой лиганд.
18. TBM по п. 1, где ABM3 представляет собой:
(a) ABM на основе остова иммуноглобулина, который необязательно представляет собой антитело к TAA, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен или VHH-домен антитела верблюдовых; или
(b) ABM на основе остова, отличного от остова иммуноглобулина, который необязательно представляет собой домен Куница, аднексин, аффитело, DARPin, авимер, антикалин, липокалин, центирин, версатело, ноттин, аднектин, пронектин, аффитин/нанофитин, аффилин, атример/тетранектин, бициклический пептид, цистиновый узел, остов Fn3, Obody, Tn3, аффимер Aan, BD, адгирон, дуокалин, альфатело, белок с повторами Armadillo, репетело или финомер.
19. TBM по п. 18, где TAA представляет собой TSHR, CD171, CS-1, CLL-1, GD3, Tn Ag, FLT3, CD38, CD44v6, B7H3, KIT, IL-13Ra2, IL-11Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, антиген Y системы Льюис, CD24, PDGFR-бета, SSEA-4, MUC1, EGFR, EGFRvIII, NCAM, CAIX, LMP2, EphA2, фукозил-GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-ацетил-GD2, GD2, рецептор фолиевой кислоты альфа, рецептор фолиевой кислоты бета, TEM1/CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, полисиаловую кислоту, PLAC1, GloboH, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TAARP, WT1, ETV6-AML, белок-17 сперматозоидов, XAGE1, Tie 2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, Fos-родственный антиген 1, мутантный p53, hTERT, антиген саркомы с точечными разрывами при транслокации, ML-IAP, ERG (продукт слитого гена TMPRSS2-ETS), NA17, PAX3, андрогеновый рецептор, циклин B1, MYCN, RhoC, CYP1B1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5, IGLL1, CD19, CD20, CD30, ERBB2, ROR1, FLT3, TAAG72, CD22, CD33, GD2, BCMA, gp100Tn, FAP, тирозиназу, EPCAM, CEA, рецептор IGF-I, кадгерин 17, CD32b, GPNMB, GPR64, HER3, LRP6, LYPD8, NKG2D, SLC34A2, SLC39A6, SLITRK6, TACSTD2 или EphB2.
20. TBM по п. 18, где TAA представляет собой BCMA.
21. TBM по п. 20, где ABM3 содержит любую из связывающих последовательностей, изложенных в любой из таблиц 12A, 12B, 12C, 12D, 12E или 12F.
22. TBM по п. 18, где TAA представляет собой CD19.
23. TBM по п. 22, где ABM3 содержит любую из связывающих последовательностей, изложенных в таблице 13.
24. TBM по п. 18, где TAA представляет собой Her2.
25. TBM по п. 18, где TAA представляет собой мезотелин.
26. TBM по п. 18, где ABM3 представляет собой scFv или Fab.
27. TBM по п. 1, которая представляет собой тривалентную TBM.
28. TBM по п. 27, где тривалентная TBM имеет любую из конфигураций, изображенных на фиг. 1B-1U и 1V-1Z.
29. TBM по п. 28, которая имеет конфигурацию, изображенную на фиг. 1I.
30. TBM по п. 29, в которой ABM имеют конфигурацию, обозначенную как T6.
31. TBM по п. 1, которая представляет собой тетравалентную TBM.
32. TBM по п. 1, которая представляет собой пентавалентную TBM.
33. TBM по п. 1, которая представляет собой гексавалентную TBM.
34. Конъюгат, содержащий TBM по любому из пп. 1-33 и цитотоксическое или цитостатическое средство.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая TBM по любому из пп. 1-33 и вспомогательное вещество.
36. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту, страдающему раком, эффективного количества TBM по любому из пп. 1-33.
37. Способ по п. 36, где рак выбран из HER2+-рака, острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), адренокортикальной карциномы, рака анального канала, рака аппендикса, астроцитомы, базальноклеточной карциномы, опухоли головного мозга, рака желчного протока, рака мочевого пузыря, рака кости, рака молочной железы, бронхиальной опухоли, лимфомы Беркитта, карциномы неизвестной первичной локализации, опухоли сердца, рака шейки матки, хордомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического миелопролиферативного новообразования, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, кожной T-клеточной лимфомы, протоковой карциномы, эмбриональной опухоли, рака эндометрия, эпендимомы, рака пищевода, эстезионейробластомы, фиброзной гистиоцитомы, саркомы Юинга, рака глаза, герминогенной опухоли, рака желчного пузыря, желудочного рака, карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, гестационной трофобластической болезни, глиомы, рака головы и шеи, волосатоклеточного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, гистиоцитоза, лимфомы Ходжкина, гипофарингеального рака, интраокулярной меланомы, опухоли из островковых клеток, саркомы Капоши, рака почки, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, рака гортани, лейкоза, рака губы и ротовой полости, рака печени, дольковой карциномы in situ, рака легкого, лимфомы, макроглобулинемии, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, меланомы, карциномы из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатического плоскоклеточного рака шеи неизвестной первичной локализации, карциномы аэродигестивного тракта с вовлечением NUT-гена, рака ротовой полости, синдрома множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы, фунгоидного микоза, миелодиспластического синдрома, миелодиспластического/миелопролиферативного новообразования, рака носовой полости и околоносовых пазух, рака носоглотки, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, рака ротоглотки, остеосаркомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, папилломатоза, параганглиомы, рака паращитовидной железы, рака полового члена, рака глотки, разновидностей феохромоцитомы, опухоли гипофиза, плевролегочной бластомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечно-клеточного рака, рака почечной лоханки и мочеточника, ретинобластомы, рабдоидной опухоли, рака слюнной железы, синдрома Сезари, рака кожи, мелкоклеточного рака легкого, рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей, опухоли спинного мозга, рака желудка, T-клеточной лимфомы, тератоидной опухоли, рака яичка, рака горла, тимомы и карциномы тимуса, рака щитовидной железы, рака уретры, рака матки, рака влагалища, рака вульвы и опухоли Вильмса.
38. Нуклеиновая кислота или совокупность нуклеиновых кислот, кодирующие TBM по любому из пп. 1-33.
39. Клетка, сконструированная для экспрессии TBM по любому из пп. 1-33.
40. Клетка, трансфицированная одним или несколькими векторами экспрессии, содержащими одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих TBM по любому из пп. 1-33, находящихся под контролем одного или нескольких промоторов.
41. Способ получения TBM, включающий:
(a) культивирование клетки по п. 40 в условиях, при которых обеспечивается экспрессия TBM; и
(b) извлечение TBM из культуры клеток.