Гормон роста и старение

ОБЗОР

Гормон роста и старение

Автор: К.Раскина, Ю. Потешкин

Abstract:

Growth hormone (GH) affects linear growth and metabolism, as well as aging and longevity. Evolutional selection in favor of big and strong individuals capable of early breeding may have negative consequences for these individuals in postreproductive period. Increased life expectancy of various animals on the background of GH-deficiency or resistance was proven in a variety of experiments. The effects of increased GH-secretion are partly reminiscent of aging: hypersecretion of GH by the pituitary gland is associated with an increased risk of various diseases and reduction in life expectancy. This review presents current information on the relationship of growth hormone activity and the rate of aging in mammals.

Введение

• Гормон роста (ГР) влияет на линейный рост, метаболизм, а также старение и продолжительность жизни.

• Мыши с недостатком ГР или рецепторов к нему стареют медленнее благодаря лучшей работе сигнальной цепи инсулина и повышенной устойчивости к стрессу.

• Эволюционный отбор в пользу крупных сильных особей, способных к раннему размножению может обернуться негативными последствиями для этих особей в пострепродуктивном периоде.

• В данном обзоре представлены современные сведения о взаимосвязи активности гормона роста и скорости старения у млекопитающих.

Функции гормона роста

• Гормон роста - белковый гормон, секретируемый передней долей гипофиза.

• Гормон роста получил свое название в честь своей наиболее «заметной» функции -влияния на длину тела. Однако ГР обладает целым рядом важных функций и влияет

на метаболизм во всех тканях организма как напрямую, так и через посредников, которыми являются факторы роста.

о У млекопитающих главным посредником ГР является инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1).

• Исследования, проведенные в последние 15 лет, показали: гормон роста влияет на процесс старения и продолжительность жизни. И, что самое удивительное, негативно.

о Мутантные мыши с ГР-дефицитом или резистентностью живут дольше своих

«нормальных» сородичей на 50% и более. о Нарушение передачи сигнала от ИФР-1 также увеличивает продолжительность жизни грызунов, в то время как трансгенные мыши с избытком ГР и ИФР-1 живут значительно меньше. о Аналогичный эффект наблюдается у всех млекопитающих.

• Таким образом, можно прийти к заключению, что физиологические эффекты ГР «дорого обходятся» с точки зрения продолжительности жизни.

о Теория антагонистической плейотопии предполагает, что гены и фенотипические признаки, негативно влияющие на выживаемость в пострепродуктивном периоде, не уничтожаются при естественном отборе, если они дают эволюционное преимущество на более ранних этапах жизни.

ГР и ИФР-1: мутации, делающие жизнь длиннее

• За последние 4 года был выявлен широкий спектр мутаций, связанных с ГР, которые увеличивают продолжительность жизни мышей:

о снижение количества свободного ИФР-1 и его посредников, о снижение числа субстратов инсулинового рецептора - 1 и 2 (СИР-1,2) и

посредников инсулина, о дефицит соматолиберина,

о прекращение производства S6-киназы, приводящее к уменьшению количества белков mTOR (ранее было показано, что применение рапамицина, ингибитора mTOR, увеличивает продолжительность жизни у мышей).

• Мутации, затрагивающие «нижние звенья» оси влияния ГР (ИФР-1, рецептор ИФР-1, посредники ИФР-1 и инсулина и т.д.) слабее влияли на продолжительность жизни, чем нарушения, напрямую касавшиеся синтеза и функций самого ГР.

• Некоторые мутации ИФР-1 увеличивали продолжительность жизни только у самок. Это было подтверждено в опытах на мышах и собаках.

• Выработка ИФР-1 в некоторых органах не зависит от ГР, поэтому исключение влияния ГР не препятствует работе ИФР-1 в мозге и сердце, но снижает его концентрацию в циркулирующей крови, таким образом защищая животных от рака.

о Генетическая супрессия ИФР-1 или рецептора к ИФР-1 препятствует осуществлению функции ИФР-1 во всем организме.

• Один из предположительных механизмов влияния ГР на продолжительность жизни - это регуляция чувствительности к инсулину.

о ГР является контринсулярным гормоном и увеличивает инсулинорезистентность

о ИФР-1 повышает чувствительность тканей к инсулину.

• Ожидаемая положительная корреляция между количеством циркулирующего ИФР-1 и размером тела взрослой особи наблюдалась - однако, только внутри вида. При сравнительном анализе 36 различных видов животных, от мышей до полярных медведей, было установлено, что уровень ИФР-1 у более крупных видов ниже, чем у мелких.

о Эти сведения могут иметь большую значимость для объяснения того факта, что продолжительность жизни увеличивается обратно пропорционально размеру тела животных внутри одного вида, но более крупные виды животных обычно живут дольше.

Механизмы, связывающие нарушения в сигнальной цепи гормона роста и высокую продолжительность жизни

• Увеличение чувствительности к инсулину

о У мышей без рецептора к ГР (рГР) при инсулиновой нагрузке увеличивалось количество рецепторов к инсулину в печени.

Аналогичный эффект наблюдался на фоне ограниченного питания у здоровых мышей.

o У мышей без рГР количество рецепторов к инсулину в скелетных мышцах было выше, чем у здоровых.

o Фосфорилирование СИР-1 увеличивает инсулинорезистентность. У мышей без рГР процент фосфорилирования СИР-1 оказался существенно меньше.

Ограничение питания никак не влияло на фосфорилирование СИР-1.

o Многие исследования указывают на отличия секреторного профиля жировой

ткани здоровых мышей и мышей с генетически обусловленной резистентностью к ГР.

У последних вырабатывается больше адипонектина, что обуславливает разницу уровней гликемии и активности окисления липидов у названных групп.

• Увеличение устойчивости к стрессу

o In vitro была выявлена повышенная устойчивость фибробластов из дермы ГР-резистентных мышей к цитотоксическим воздействиям по сравнению со здоровыми.

После того, как в течение 2 недель нокаутным мышам вводили ГР, их фибробласты потеряли устойчивость к токсинам.

o In vivo мыши с изолированным дефицитом ГР оказались более устойчивы в отношении гепатотоксических воздействий.

Ученые объяснили данный феномен активацией печеночных ферментов у мышей с ГР-дефицитом.

o Ряд тестов выявил у мышей с гипопитуитаризмом и резистентностью к ГР значительную устойчивость к потере когнитивных функций с возрастом.

Установлено, что гиппокамп нокаутных мышей защищен от токсического воздействия бета-амилоида и оксидативного стресса.

В недавнем исследовании было продемонстрировано увеличение теломеразной активности и средней продолжительности жизни у мышей при введении антагониста соматолиберина.

• Другие механизмы:

o Снижение количества мутаций

o Изменение спектра производимых мРНК и генов, связанных с пуриновым обменом

о Снижение количества внеклеточного коллагена в сердце и размера кардиомиоцитов

о Улучшение защиты надкостницы от разрушения

Роль ГР в условиях ограниченного питания

• Неоднократно подтверждалось, что ограничение питания увеличивает продолжительность жизни.

о Уменьшение потребления пищи снижает

уровень ГР

чувствительность печени к сигналам ГР.

• У людей кратковременное ограничение питания никак не отражалось на уровне ГР и ИФР-1 за исключением случаев, когда уменьшалось потребление белка.

о У мышей кратковременное ограничение питания вызывало снижение концентрации, а долговременное приводило к формированию пульсирующего характера выработки ГР.

• У мышей с гипопитуитаризмом сокращение потребляемой пищи на 30% в течение 2 месяцев привело к увеличению продолжительности жизни.

• Ученые предположили, что ограничение питания ухудшает работу соматотропной оси посредством подавления выработки Б1г1-1, белка из семейства сиртуинов.

о Этот механизм обусловливает изменение стратегии организма с роста и размножения на самоподдержание и устранение ошибок, т. е. включается программа выживания.

• Было замечено, что в условиях ограниченного питания дикие животные выживают успешнее домашних и лабораторных.

о Этот факт поддерживает предположение о том, что одомашнивание и селекция приводят к большему генетическому разнообразию, которое благоприятствует росту и развитию животных в условиях неограниченного питания, но может снизить шансы выжить в более суровых условиях.

Гормон роста и старение человека

• Влияние ГР-дефицита или резистентности на продолжительность жизни хорошо изучено у мышей, но у человека эти механизмы слабо изучены.

о В одном долговременном исследовании принимали участие 99 граждан

Эквадора с дефицитом рецепторов к ГР: о Наблюдалось уменьшение концентрации циркулирующего ИФР-1,

карликовость и сниженный уровень инсулина. о Чувствительность к инсулину оказалась повышенной, несмотря на высокую

частоту встречаемости ожирения. о Никто из участников не имел сахарного диабета.

У одного была обнаружена злокачественная опухоль.

о Проведенный анализ показал: в данной группе уровень ранней смертности был выше, чем в популяции, однако причины смерти отличались.

Люди с дефицитом рецепторов к ГР реже умирали от острого нарушения мозгового кровообращения

Чаще - в результате несчастных случаев и алкоголизма.

• Таким образом, ГР-резистентность не приводила к увеличению продолжительности жизни людей, но была связана с защитой от определенных возрастных заболеваний.

Заключение

• Увеличение продолжительности жизни различных животных на фоне ГР-дефицита или резистентности доказано во множестве экспериментов.

• У мутантных мышей с дефицитом или резистентностью к ГР наблюдается увеличение чувствительности тканей к инсулину. Локальное, не зависящее от ГР, увеличение экспрессии ИФР-1 в мозгу, улучшает когнитивные способности мышей по сравнению со здоровыми сородичами.

• ГР и ограничение питания влияют на продолжительность жизни разными, хотя и пересекающимися путями.

• Эффекты усиленной секреции ГР отчасти напоминают старение: гиперсекреция ГР гипофизом связана с повышением риска развития различных заболеваний и снижением ожидаемой продолжительности жизни.

o Возможно, патологические эффекты акромегалии и гигантизма следует рассматривать как ускоренное старение.

Список литературы

References

1. Bartke A. Pleiotropic effects of growth hormone signaling in aging. Trends Endocrinol Metab. 2011;22( 11):437-442. doi:10.1016/j.tem.2011.07.004.

2. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the ageing process. Nature. 1996;384(6604):33. doi: 10.1038/384033a0.

3. Flurkey K, Papaconstantinou J, Miller RA, Harrison DE. Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(12):6736-6741. doi:10.1073/pnas.111158898.

4. Bartke A. Growth hormone and aging: a challenging controversy. Clin Interv Aging. 2008;3(4):659-665.

5. Conover CA, Bale LK. Loss of pregnancy-associated plasma protein A extends lifespan in mice. Aging Cell. 2007;6(5):727-729. doi: 10.1111/j. 1474-9726.2007.00328.x.

6. Selman C, Tullet JMA, Wieser D, et al. Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science. 2009;326(5949):140-144. doi:10.1126/science.1177221.

7. Taguchi A, Wartschow LM, White MF. Brain IRS2 signaling coordinates life span and nutrient homeostasis. Science. 2007;317(5836):369-372. doi:10.1126/science.1142179.

8. Lupu F, Terwilliger JD, Lee K, Segre G V, Efstratiadis A. Roles of growth hormone and insulinlike growth factor 1 in mouse postnatal growth. Dev Biol. 2001;229(1): 141-162. doi:10.1006/dbio.2000.9975.

9. Stuart JA, Page MM. Plasma IGF-1 is negatively correlated with body mass in a comparison of 36 mammalian species. Mech Ageing Dev. 2010;131(9):591-598. doi:10.1016/j.mad.2010.08.005.

10. Bonkowski MS, Dominici FP, Arum O, et al. Disruption of growth hormone receptor prevents calorie restriction from improving insulin action and longevity. PLoS One. 2009;4(2):e4567. doi:10.1371/journal.pone.0004567.

11. Bonkowski MS, Rocha JS, Masternak MM, Al Regaiey KA, Bartke A. Targeted disruption of growth hormone receptor interferes with the beneficial actions of calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(20):7901-7905. doi: 10.1073/pnas.0600161103.

12. Zhou Y, Xu BC, Maheshwari HG, et al. A mammalian model for Laron syndrome produced by targeted disruption of the mouse growth hormone receptor/binding protein gene (the Laron mouse). Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(24): 13215-13220.

13. Dominici FP, Argentino DP, Munoz MC, Miquet JG, Sotelo AI, Turyn D. Influence of the crosstalk between growth hormone and insulin signalling on the modulation of insulin sensitivity. Growth Horm IGF Res. 2005;15(5):324-336. doi:10.1016/j.ghir.2005.07.001.

14. Salmon AB, Murakami S, Bartke A, Kopchick J, Yasumura K, Miller RA. Fibroblast cell lines from young adult mice of long-lived mutant strains are resistant to multiple forms of stress. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289(1):E23-E29. doi:10.1152/ajpendo.00575.2004.

15. Bokov AF, Lindsey ML, Khodr C, Sabia MR, Richardson A. Long-lived ames dwarf mice are resistant to chemical stressors. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64(8):819-827. doi:10.1093/gerona/glp052.

16. Amador-Noguez D, Zimmerman J, Venable S, Darlington G. Gender-specific alterations in gene expression and loss of liver sexual dimorphism in the long-lived Ames dwarf mice. Biochem Biophys Res Commun. 2005;332(4):1086-1100. doi:10.1016/j.bbrc.2005.05.063.

17. Sharma S, Rakoczy S, Dahlheimer K, Brown-Borg H. The hippocampus of Ames dwarf mice exhibits enhanced antioxidative defenses following kainic acid-induced oxidative stress. Exp Gerontol. 2010;45(12):936-949. doi:10.1016/j.exger.2010.08.013.

18. Garcia AM, Busuttil RA, Calder RB, et al. Effect of Ames dwarfism and caloric restriction on spontaneous DNA mutation frequency in different mouse tissues. Mech Ageing Dev. 2008;129(9):528-533. doi:10.1016/j.mad.2008.04.013.

19. Bates DJ, Li N, Liang R, et al. MicroRNA regulation in Ames dwarf mouse liver may contribute to delayed aging. Aging Cell. 2010;9(1):1-18. doi: 10.1111/j. 1474-9726.2009.00529.x.

20. Ratajczak J, Shin D-M, Wan W, et al. Higher number of stem cells in the bone marrow of circulating low Igf-1 level Laron dwarf mice--novel view on Igf-1, stem cells and aging. Leukemia. 2011;25(4):729-733. doi:10.1038/leu.2010.314.

21. Sonntag WE, Xu X, Ingram RL, D'Costa A. Moderate caloric restriction alters the subcellular distribution of somatostatin mRNA and increases growth hormone pulse amplitude in aged animals. Neuroendocrinology. 1995;61(5):601-608.

22. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681-687.

23. Cohen DE, Supinski AM, Bonkowski MS, Donmez G, Guarente LP. Neuronal SIRT1 regulates endocrine and behavioral responses to calorie restriction. Genes Dev. 2009;23(24):2812-2817. doi:10.1101/gad.1839209.

24. Dani SU, Dani MAC, Freire IL, et al. Survival of the thriftiest: restricted nurture reveals the thrifty nature of a growth gene in Bos indicus. Genet Mol Res. 2010;9(2):1032-1044. doi:10.4238/vol9-2gmr844.

25. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. doi:10.1126/scitranslmed.3001845.