АМИНОМЕТИЛХИНОЛОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ JNK-ОПОСРЕДОВАННОГО РАССТРОЙСТВА
AMINOMETHYL QUINOLONES USEFUL IFOR TREATMENT OF JNK-MEDIATED DISORDER

c-Jun-N-концевые киназы (JNK) являются членами семейства митоген-активируемых протеинкиназ вместе с р38 и регулируемыми внеклеточными сигналами киназами (ERK). Было идентифицировано три разных гена (JNK1, JNK2 и JNK3), кодирующих 10 сплайс-вариантов. JNK1 и JNK2 экспрессируются в целом ряде тканей, тогда как JNK3 экспрессируется главным образом в нейронах и в меньшей степени в сердце и семенниках. Члены JNK-семейства активируются провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли а (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β), a также экзогенными стрессовыми факторами. Активация JNK опосредуется расположенными выше них в каскаде киназами, МКК4 и МКК7, посредством фосфорилирования двух остатков Thr-183 и Tyr-185. Показано, что MKK4 и MKK7 могут активироваться различными расположенными выше киназами, включая MEKK1 и MEKK4, в зависимости от внешних стимулов и клеточного окружения. Специфичность JNK-опосредованной передачи сигнала достигается в результате образования JNK-специфичного передающего сигнал комплекса, содержащего многочисленные компоненты киназного каскада посредством применения каркасных белков, называемых JNK-взаимодействующими белками. Показано, что JNK играют важную роль в воспалении, Т-клеточных функциях, апоптозе и клеточной выживаемости, фосфорилируя специфические субстраты, включая транскрипционные факторы, такие как c-Jun, компонент семейства активаторных белков-1 (АР1), и ATF2, а также нетранскрипционные факторы, такие как IRS-1 и Bcl-2. Считается, что сверхактивация JNK представляет собой важный механизм при аутоиммунных, воспалительных, метаболических, неврологических заболеваниях, а также при раке.
Ревматоидный артрит (RA) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением суставов. Помимо опухания суставов и боли, которые вызваны воспалительным процессом, у большей части пациентов с RA в конечном итоге развивается инвалидизирующее поражение суставов и деформация. Несколько линий убедительных фармакологических и генетических данных, полученных на клеточных и животных моделях, дают веские основания предполагать необходимость и важность участия активированной JNK в патогенезе RA. Во-первых, аномальная активация JNK была зарегистрирована как в пораженных артритом суставах человека на пациентах с RA, так и в пораженных артритом суставах грызунов в животных моделях артрита. Кроме этого, ингибирование активации JNK селективными ингибиторами JNK блокировало продуцирование провоспалительных цитокинов и ММР в синовиоцитах, макрофагах и лимфоцитах человека. Важно, что введение селективных ингибиторов JNK крысам с адъювантным артритом или мышам с индуцируемым коллагеном артритом эффективно защищало суставы от разрушения и значительно уменьшало степень опухания лап в результате ингибирования экспрессии цитокина и коллагеназы.
Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся наличием клеточного воспалительного процесса и бронхиальной гиперчувствительностью, ассоциированной со структурными изменениями дыхательных путей. Показано, что в это расстройство вовлечены многие типы клеток в дыхательных путях, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы и эпителиальные клетки. На основании последних исследований в отношении доказательства правильности концепции выяснено, что JNK являются перспективными терапевтическими мишенями в лечении астмы: показано, что ингибиторы JNK значительно блокировали продуцирование RANTES в активированных гладкомышечных клетках дыхательных путей человека. Более важно, что ингибиторы JNK демонстрировали хорошую эффективность в крысиных и мышиных моделях этого хронического состояния благодаря своей способности снижать клеточную инфильтрацию, воспаление, гиперчувствительность, пролиферацию гладкомышечных клеток и продуцирование 1дЕ. Эти наблюдения позволяют высказать предположение относительно важной роли JNK в аллергическом воспалении и процессе ремоделирования дыхательных путей, ассоциированном с гиперчувствительностью. Таким образом, ожидается, что блокирование активности JNK будет полезно для лечения астмы.
307
-/-
-/-
-/-
Диабет 2 типа представляет собой наиболее серьезное и распространенное метаболическое заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью и нарушением секреции инсулина, являющимися результатом хронического низкоуровневого воспаления, и аномальным метаболизмом липидов, ассоциированным с окислительным стрессом. Сообщалось, что при заболеваниях ожирением и диабетом активность JNK в различных тканях, являющихся мишенями для диабета, аномально повышена. Активация JNK-пути под действием провоспалительных цитокинов и окислительных стрессов регулирует передачу инсулинового сигнала по типу отрицательной обратной связи посредством фосфорилирования субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) по остатку Ser, вследствие чего вносит вклад в инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Убедительные генетические данные были получены в изящных исследованиях на животных моделях с использованием jnk мышей, скрещенных либо с генетически модифицированными (ob/ob) тучными мышами, либо мышами с индуцированным диетой ожирением. Утрата функции JNK1 (JNK1), но не функции JNK2 (jnk2), защищала тучных мышей от прироста массы тела, повышения стационарных уровней глюкозы в крови и снижения уровней инсулина в плазме. Эти исследования продемонстрировали потенциальную применимость ингибитора JNK в лечении ожирения/диабета 2 типа.
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), Паркинсона (PD) и инсульт, представляют собой заболевания ЦНС, характеризующиеся потерей синапсов, атрофией и смертью нейронов. Показано, что JNK-путь, приводящий к активации c-Jun, играет причинную роль в апоптозе изолированных первичных нейронов эмбрионов и многочисленных линий нервных клеток после индукции различных стимулов. Наблюдали сверхактивацию JNK в образцах человеческого головного мозга пациентов с AD или отделах головного мозга грызунов, полученных из животных моделей нейродегенеративных заболеваний. Например, повышение уровней фосфо-JNK детектировали в посмертных образцах головного мозга пациентов с AD. Введение JNK-ингибирующего пептида (пептида JIP-1) в модели AD, индуцированного у грызунов посредством введения р-амилоидного пептида, предотвращало нарушение синаптической пластичности. В животных моделях PD (в МРТР-модели) параллельно с гибелью нервных клеток наблюдали повышенные уровни фосфо-MKK4 и фосфо-JNK. Аденовирус-опосредованный перенос гена JNK-ингибирующего пептида (пептида JIP-1) в полосатое тело мышей ослаблял поведенческое нарушение путем ингибирования МРТР-опосредованной активации JNK, c-Jun и каспазы, тем самым блокируя гибель нейронов в черной субстанции. Помимо этого, в животной модели ишемического инсульта, индуцированного глутаматной эксайтотоксичностью, мыши, дефицитные по JNK3, но не по JNK1 или JNK2, были резистентны к опосредуемой каиновой кислотой (агонистом глутаматного рецептора) конвульсии или к гибели нейронов. Эти данные позволяют предположить, что JNK3 была ответственна главным образом за глутаматную эксайтотоксичность, важный компонент в ишемических состояниях. На основании этих данных, собранных вместе, высказано предложение использовать JNK в качестве привлекательной мишени при многочисленных заболеваниях ЦНС, ассоциированных с гибелью нервных клеток.
Неконтролируемые клеточный рост, пролиферация и миграция наряду с разрегулированным ангиогенезом вызывают образование злокачественных опухолей. Путь передачи сигнала через JNK может функционировать не только лишь при апоптозе; недавно было сделано заключение, что устойчивая активация JNK, приводящая к активации АР1, вносит вклад в выживаемость клеток конкретных типов раковых опухолей, таких как глиальные опухоли, и BCL/ABL-трансформированных В-лимфобластов. В случае глиальных опухолей повышенную активность JNK/AP1 наблюдали в большинстве образцов первичных опухолей головного мозга. Что касается трансформированных В-лимфобластов, то было показано, что BCL-ABL активирует JNK-путь, что в свою очередь активировало экспрессию антиапоптотического гена bcl-2. Интересно, что множественная лекарственная устойчивость и гиперпролиферация, наблюдаемые у пациентов с трудноподдающимся лечению AML (острым миелоидным лейкозом), принципиально связаны с устойчивой активностью JNK, обнаруженной в этих AML-образцах. Активация JNK в лейкозных клетках приводила к индуцированной экспрессии эффлюксных насосов, таких как mdr1 и MRP1, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость. Кроме того, гены, несущие преимущество в плане выживаемости в ответ на окислительный стресс, включая гены глутатион-3-трансферазы π и γ-глутамил-цистеинсинтазы, также активировались под действием активированного JNK-пути.
Заболевания почек характеризуются потерей функции нефронов, вызванной прогрессирующим гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом. Почечное заболевание может развиться вследствие многих состояний, включая воспаление, гипертензию, диабет или острое поражение ткани, вызванное антибиотиками, контрастирующими агентами или другими нефротоксичными веществами. Показано, что JNK-опосредованная передача сигнала активирована в патологических образцах многих почечных заболеваний человека, включая опосредуемый и не опосредуемый через иммунную систему гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, гипертензию, острое повреждение и, по-видимому, играет роль в передаче сигнала при поликистозном заболевании почек.
Убедительные данные в отношении центральной роли JNK и терапевтического потенциала ингибиторов JNK подкреплены исследованиями на животных моделях повреждения почек. Уровень JNK возрастал в крысиной модели гломерулонефрита, индуцированного антителом против клубочковой базальной мембраны, и улучшение почечной функции наблюдали при использовании специфического ингибитора в примерах как острого, так и хронического заболевания. Уровень JNK также возрастал у соль-чувствительной гипертензивной крысы линии Dahl, модели гипертензивного почечного заболевания, а также в моделях ишемического/реперфузионного повреждения почек. Клеточные механизмы, посредством которых JNK может участвовать в повреждении почек, действуют, в некоторой степени, путем активации провоспалительных медиаторов в макрофагах, а также путем активации профибротического и проапоптотического путей непосредственно в клетках почечного клубочка и эпителия канальцев. На основании способности к улучшению почечной функции путем ингибирования JNK, обнаруженному в многочисленных моделях заболевания, предлагается использовать JNK в качестве привлекательных мишеней для терапии почечных заболеваний различной этиологии.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I,
где:
R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или А;
1
А представляет собой низший алкил, фенил, циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А;
1
2
3
каждый А независимо представляет собой А или А;
2
каждый А независимо представляет собой гидрокси, галогено или оксо;
3
каждый А независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, гетероарил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, амидо, группу низшего алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной или более чем одной группой галогено, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, mpem-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, сульфонил, (низший алкил)-сульфонил-гетероциклоалкил или гидрокси-(низший алкил);
R' представляет собой Н или метил;
X представляет собой СХ';
X' представляет собой Н или галогено;
1
X представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу низшего алкилового сложного эфира;
Y представляет собой СН или N; и
1
Y представляет собой Н, галогено, низший алкокси или галогено-(низший алкил);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложен способ лечения JNK-опосредованного расстройства у субъекта, имеющего JNK-опосредованное расстройство, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из приведенных выше соединений.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является заболевание почек.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеупомянутых воплощений в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Определения
Если не указано иное, следующие термины, использованные в этой заявке, в том числе в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают объекты в форме множественного числа, если контекст ясно не предусматривает иное. Таким образом, фраза "какой-либо объект", использованная в данном описании, относится к одному или более чем одному такому объекту; например, соединение относится к одному или более соединениям или по меньшей мере к одному соединению. Как таковые, термины "один или более" и "по меньшей мере один/одна/одно" могут использоваться в данном описании взаимозаменяемо.
Использованные в этом описании термины "содержат(ит)" и "содержащий", независимо от того, применяются ли они в переходной фразе или в описании изобретения, следует интерпретировать как имеющие неограничивающее значение. То есть, эти термины следует интерпретировать как синомимы фразам "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин "включающий" означает, что данный способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин "содержащий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также может включать дополнительные признаки или компоненты.
Как использовано в данном описании, если конкретно не указано иное, слово "или" используется во "включающем" смысле термина "и/или", а не в "исключающем" смысле термина "или/или".
Термин "независимо" используется в данном описании для указания на то, что переменная величина в каждом случае применяется безотносительно присутствия или отсутствия переменной величины, имеющей то же самое или другое определение для одного и того же соединения. Таким образом, в том соединении, в котором R" появляется дважды и определяется как "независимо атом углерода или азота", оба R" могут представлять собой атом углерода, оба R" могут представлять собой атом азота или один R" может представлять собой атом углерода, а другой представлять собой атом азота.
1
1
2
Если какая-либо переменная величина (например, R, X, X, Y и Y) присутствует более чем один раз в какой-либо группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, примененные или заявленные в настоящем изобретении, ее определение для каждого случая не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие соединения являются стабильными соединениями.
Символ "*" на конце связи или символ, "------" проведенный поперек связи, каждый означает место присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например:
4
4
MeC(=O)OR, где R= или .
Символ "" использованный в данном описании, относится к связи, которая может быть либо в цис-, либо транс-конфигурации.
Связь, проведенная к кольцевой системе (в отличие от присоединения в отдельной вершине), указывает на то, что это может быть связь с любым из подходящих атомов в кольце.
Термин "возможный" или "возможно", использованный в данном описании, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь место, но происходит не обязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так. Например, "возможно замещенный" означает, что возможно замещенная группировка может содержать атом водорода или заместитель.
Термин "примерно" используется в данном описании для обозначения таких понятий, как приблизительно, в области, ориентировочно или около. В том случае, когда термин "примерно" используется вместе с численным диапазоном, этот диапазон может изменяться путем расширения границ выше и ниже указанных численных значений.
Некоторые соединения по изобретению могут демонстрировать таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращаемых разновидностей. Прототропные таутомеры являются результатом миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Как правило, таутомеры существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей строения молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, при этом у фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают таутомерную пару кето/енол (-С(=O)-СН--С(-ОН)=СН-), таутомерию амид/имидокислота (-C(=O)-NH--С(-ОН)=N-) и таутомеры амидина (-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-). Двое последних, в частности, обычно встречаются в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.
th
Технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой настоящее изобретение относится, если не указано иное. В этом описании дается ссылка на различные методологии и вещества, известные специалистам в данной области. Стандартные справочники, в которых изложены основные принципы фармакологии, включают Goodman and Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). При осуществлении настоящего изобретения могут быть использованы любые подходящие вещества и/или способы, известные специалистам. Однако описываются предпочтительные вещества и способы. Вещества, реагенты и тому подобное, на которые дается ссылка в следующих далее описании и примерах, получают из коммерческих источников, если не указано иное.
Определения, изложенные в данном описании, могут быть дополнены с образованием химически-релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеноалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и им подобное. В том случае, когда термин "алкил" используется в качестве окончания после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", подразумевается, что он относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним-двумя заместителями, выбранными из другой, конкретно обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до двух фенильных заместителей, и поэтому включает бензил, фенилэтил и дифенилметил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух заместителей алкиламино. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, использованный в данном описании термин "гидроксиалкил", применяется для определения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин "-(ар)алкил" относится или к незамещенному алкилу, или к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится или к арильной, или гетероарильной группе.
1-6
Термин "ацил", использованный в данном описании, означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой атом водорода или низший алкил, определенный в данном описании. Термин "алкилкарбонил", использованный в данном описании, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании. Термин Сацил относится к группе -C(=O)R, где R содержит 1-6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", использованный в данном описании, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", использованный в данном описании, означает "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.
1-10
Термин "алкил", использованный в данном описании, означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный моновалентный углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода. Термин "Салкил", использованный в данном описании, относится к алкилу, состоящему из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, низшие алкильные группы, которые включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
В том случае, когда термин "алкил" используется в качестве окончания после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", подразумевается, что он относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним-двумя заместителями, выбранными из другой, конкретно обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" означает радикал R'Rʺ-, где R' представляет собой фенильный радикал, а Rʺ представляет собой алкиленовый радикал, определенный в данном описании, при этом понимается, что местом присоединения фенилалкильной группировки будет алкиленовый радикал. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются аналогично за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются аналогично за исключением того, что R' возможно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.
2
n
2
2
Термин "алкилен", использованный в данном описании, означает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (СН)) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СНСН(i-Pr)СН-), если не указано иное. За исключением случая метилена, свободные валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.
1-10
Термин "алкокси", использованный в данном описании, означает группу -O-алкил, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", использованный в данном описании, означает алкоксигруппу с группой "низший алкил", которая определена ранее. "Споалкокси", использованный в данном описании, относится к -O-алкилу, где алкил представляет собой Cалкил.
Термин "амидо", использованный в данном описании, означает группу амино, алкиламино или диалкиламино, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу (группу -С(=O)-). Репрезентативные примеры амидо включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.
2
Термин "амино", использованный в данном описании, означает группу -NH.
"Арил" означает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа возможно может быть замещена, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобное, в том числе их частично гидрированные производные.
Термин "основание" включает в себя, но не ограничивается этим, NaOH, KOH, LiOH и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, карбонат цезия и им подобное.
"Циклоалкил" или "карбоциклическое кольцо" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклических, бициклических или трициклических колец. Циклоалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобное, в том числе их частично ненасыщенные производные.
a
b
a
b
"Гетероциклоалкил-(низший алкил)" означает группировку формулы -R-R, где R представляет собой низший алкилен, a R представляет собой гетероциклоалкил, определенный в данном описании.
Термин "гетероарил" или "гетероароматический", использованный в данном описании, означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на одно кольцо, включая один или более чем один гетероатом N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, при этом понимается, что местом присоединения гетероарильного радикала будет ароматическое кольцо. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца проявляют ароматический характер в меньшей степени, чем их состоящие полностью из атомов углерода аналоги. Так, для задач данного изобретения необходимо, чтобы гетероарильная группа проявляла ароматический характер только в некоторой степени. Примеры гетероарильных группировок включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие 5-6 кольцевых атомов и 1-3 гетероатома, в том числе, но не ограничиваясь этим, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, который возможно может быть замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкила, алкокси, тио, низшего галогеноалкокси, алкилтио, галогено, галогеноалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитро, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических группировок включают, но не ограничиваются этим, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группировки возможно могут быть замещены по одному кольцу из двух; однако место присоединения находится на кольце, содержащем гетероатом.
0-2
Термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклоалкил", использованный в данном описании, означает моновалентный насыщенный ациклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного-двух колец, содержащих три-восемь атомов на одно кольцо, включая один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)), и который возможно может быть независимо замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, алкилтио, галогено, галогеноалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.
Термин "гидроксиалкил", использованный в данном описании, означает алкильный радикал, определенный в данном описании, где от одного до трех атомов водорода у разных атомов углерода заменены на гидроксильные группы.
2
2
3
2
6
4
2
Обычно используемые сокращения включают следующее: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм.), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), mpem-бутоксикарбонил (Вое), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС20), бензил (Вп), бутил (Ви), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N.N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), диизобутилалюминийгидрид (DIBAL или DIBAL-H), диизопропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), 2-этокси-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (EEDQ), диэтиловый эфир (Et20), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), уксусная кислота (HOAc), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), жидкостная хроматография высокого давления (HPLC), изопропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), точка плавления (т.пл.), MeSO- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (МеСМ), м-хлорпероксибензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (MS), простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), хлорхромат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), фунты на квадратный дюйм (ф/кв. дюйм), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMeSi- (TBDMS), триэтиламин (TEA или EtaN), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO), трифлат или CFSO- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (TLC), тетрагидрофуран (THF), триметилсилил или MesSi- (TMS), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Ме-CHSO- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Традиционная номенклатура, включающая префиксы нормальный (н-), изо (i-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео-, имеют свое общепринятое значение при использовании вместе с алкильной группировкой. (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford.).
3
b
c
d
3
b
c
d
d
d
n
"Гетероалкил" означает алкильную группировку, определенную в данном описании, включая разветвленный С4-С7алкил, где один, два или три атома водорода заменены на заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из -OR, -NRR и -S(O)R (где n представляет собой целое число от 0 до 2), при этом понимается, что присоединение гетероалкильного радикала осуществляется через атом углерода, где R представляет собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и где n равно 0, R представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; когда n равно 1, R представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и когда n равно 2, R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и им подобное.
"Гетероарил" означает моноциклическую или бициклическую группировку из 5-12 кольцевых атомов, имеющую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, при этом понимается, что место присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, пирролил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и им подобное, в том числе их частично гидрированные производные.
Термины "галогено", "галоген" и "галогенид" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к фторо, хлоро, бромо и иодо.
2
2
3
2
3
2
3
3
"Галогеноалкил" означает алкил, определенный в данном описании, в котором один или более атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогена. Термин "низший галогеноалкил" означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода, замещенный одним или более чем одним атомом галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CHCl, -CHCF, -CHCCl, -CFCF, -CF и им подобное.
"Гетероциклил" или "гетероциклоалкил" означает моновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного-двух колец, включающих в себя один, два или три либо четыре гетероатома (выбранных из атома азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо возможно может быть конденсировано с гетероарильной группой, определенной в данном описании. Гетероциклильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинил-сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, октагидро-пирроло[1,2-а]пиразин, октагидро-пиридо[1,2-а]пиразин, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин, 5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиразин и им подобное.
"Возможно замещенный" означает наличие заместителя, который замещен независимо заместителями в количестве от нуля до трех, выбранными из низшего алкила, галогено, ОН, циано, амино, нитро, низшего алкокси или группы галогено-(низший алкил).
"Уходящая группа" означает группу, имеющую значение, традиционно ассоциируемое с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и им подобное.
Термин "возможный" или "возможно" означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь место, но происходит не обязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так.
"Агонист" относится к соединению, которое повышает активность другого соединения или рецепторного участка.
"Антагонист" относится к соединению, которое ослабляет или предотвращает действие другого соединения или рецепторного участка.
Термин "лекарственное средство-кандидат" относится к соединению или препарату, которые подлежат тестированию на предмет возможного эффекта в лечении болезненного состояния у животного, независимо от того, обладает ли указанное лекарственное средство-кандидат какой-либо известной биологической активностью.
Термин "гомологичный", использованный в данном описании, относится к вариантам белка, которые осуществляют по существу одну ту же функцию в объектах другого вида и имеют значительную идентичность последовательности, в той мере, в которой они признаны в данной области техники как представляющие собой варианты того же самого белка, отличающиеся главным образом в тех видах, в которых они обнаружены. Так, например, ERG человека, ERG мыши и ERG крысы все считаются гомологичными друг другу.
"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Во взаимодействия включены, но не ограничиваются этим, агонист, антагонист и им подобное, определенные в данном описании.
"Заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.
Термин "клеточная линия" относится к клону иммортализованных клеток млекопитающих. "Стабильная" клеточная линия представляет собой клеточную линию, которая демонстрирует по существу неизменные характеристики в течение некоторого периода времени (например, при каждом удвоении). Стабильная клеточная линия в рамках данного изобретения обеспечивает значительную долю клеток, которые способны давать сопротивление утечки более чем примерно 50 МОм, амплитуду тока более чем примерно 200 пА, и обеспечивает амплитуду тока, которая не меняется в течение одного часа в контрольных условиях более чем на приблизительно 20%.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
(1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и им подобное; или
(2) соли, образованные в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменен на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; либо образует координационную связь с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли в случае одной и той же соли присоединения кислоты включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), которые определены в данном описании.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.
2
Термин "сольваты" означает формы присоединения растворителя, которые содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении с образованием таким образом сольвата. Если растворителем является вода, то образованный сольват представляет собой гидрат, в том случае, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в результате объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, в комбинации с которым вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде HO, при этом такая комбинация способна образовывать один или более чем один гидрат.
Термин "субъект" включает в себя млекопитающих и птиц. Термин "млекопитающие" означает любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; не являющихся людьми приматов, таких как шимпанзе и другие обезьяны и виды макак; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобное. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным для осуществления такого лечения данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, проницательности лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термин "фармакологическое действие", использованный в данном описании, охватывает действия, производимые в организме субъекта, которые достигают намеченной цели терапии. Например, фармакологическое действие будет представлять собой действие, которое выражается в предупреждении, облегчении или уменьшении недержания мочи у подвергаемого лечению субъекта.
"Подвергание лечению" или "лечение" болезненного состояния включает (1) предупреждение болезненного состояния, т.е. выполнение мероприятий, не позволяющих клиническим симптомам болезненного состояния развиться у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к этому болезненному состоянию, но все еще не испытывает или проявляет симптомы болезненного состояния; (2) подавление болезненного состояния, т.е. приостановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или (3) облегчение болезненного состояния, т.е. вызывание временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.
Все патенты и публикации, указанные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Ингибиторы JNK
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I,
где:
R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -С(=N-С≡N)МНА или А;
1
А представляет собой низший алкил, фенил, циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А;
1
2
3
каждый А независимо представляет собой А или А;
2
каждый А независимо представляет собой гидрокси, галогено или оксо;
3
каждый А независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, гетероарил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, амидо, группу низшего алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной или более чем одной группой галогено, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, тре/тэ-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, сульфонил, (низший алкил)-сульфонил-гетероциклоалкил или гидрокси-(низший алкил);
R' представляет собой Н или метил;
X представляет собой СХ';
X' представляет собой Н или галогено;
1
X представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу низшего алкилового сложного эфира;
Y представляет собой СН или N; и
1
Y представляет собой Н, галогено, низший алкокси или галогено-(низший алкил);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R' представляет собой Н.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где Х представляет собой СН.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где Y представляет собой СН.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где Y представляет собой CI.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R представляет собой -С(=O)А.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где А представляет собой фенил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А.
1
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где А представляет собой фенил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А, R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой 2-оксазолил.
1
1
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой 2-оксазолил, А представляет собой фенил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А, R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой диметиламидо.
1
1
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой диметиламидо, А представляет собой фенил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А, R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой Н.
1
1
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой Н, А представляет собой фенил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А, R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой группу сложного метилового эфира.
1
1
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где X представляет собой группу сложного метилового эфира, А представляет собой фенил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более A, R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
1
3
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R' представляет собой Н, Х представляет собой СН, Y представляет собой N, Y представляет собой Н или CF, и X представляет собой 2-оксазолил.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R представляет собой -C(=O)NHA.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где R представляет собой -С(=O)МНА, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где А представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более А.
1
1
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, где А представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более А, R представляет собой -С(=O)А, Y представляет собой Cl, Y представляет собой СН, R' представляет собой Н, и Х представляет собой СН.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
В одном из аспектов согласно данной заявке предложен способ лечения JNK-опосредованного расстройства у субъекта, имеющего JNK-опосредованное расстройство, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из приведенных выше соединений.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства такое JNK-опосредованное расстройство характеризуется клеточной пролиферацией.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является артрит.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является ревматоидный артрит.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является астма.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является диабет.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является болезнь Альцгеймера.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является болезнь Паркинсона.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является ишемический инсульт.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является рак.
В некоторых воплощениях способа для лечения JNK-опосредованного расстройства, где JNK-опосредованным расстройством является рак, этот рак представляет собой рак головного мозга.
В некоторых воплощениях способа для лечения JNK-опосредованного расстройства, где JNK-опосредованным расстройством является рак, этот рак представляет собой лейкоз.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является заболевание почек.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеупомянутых воплощений в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Согласно данной заявке предложено применение соединения формулы 1 в изготовлении лекарственного средства для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, ассоциированных с модулированием JNK.
Соединение, способ или применение, как изложено в данном описании.
Все публикации, цитируемые в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Соединения
Соединения, описанные ниже, представляют собой ингибиторы JNK, полезные для ингибирования JNK и лечения JNK-опосредованных расстройств и тому подобного. Примеры репрезентативных соединений, охваченных настоящим изобретением и включенных в объем изобретения, приведены в Таблице 1 как соединения (см. в конце описания).
В общем случае, использованная в этой заявке номенклатура основывается на компьютеризированной системе института Бейльштейна AUTONOM™, v.4.0, для создания систематической номенклатуры IUPAC. Если есть несоответствие между изображенной структурой и названием, приданным этой структуре, то изображенную структуру следует считать более весомой. К тому же, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирными или пунктирными линиями, то эту структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры.
Синтез. Общие реакционные схемы
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из имеющихся в продаже исходных веществ или в результате применения общих методов и методик синтеза, которые известны специалистам в данной области. Ниже приведены реакционные схемы, подходящие для получения таких соединений. Дополнительное разъяснение можно найти в конкретных примерах, подробно описанных ниже.
Соединение формулы II, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, и соединение формулы III, где R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, легко доступны из коммерческих источников.
Соединение формулы IV, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, и R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, может быть получено из соединения формулы II, где Х может представлять собой атом азота или углерода, и R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, путем обработки соединением формулы III, где R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, в стандартных условиях катализируемой металлами реакции сочетания (см., например, РСТ WO 2008/138920) или в щелочных условиях (см., например, PCT WO 2005/051301).
Соединение формулы V, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, и R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, может быть получено из соединения формулы IV, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, и R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида в стандартных условиях амидного сочетания (см., например, PCT WO 2008/138920).
Соединение формулы VI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, и R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, может быть получено из соединения формулы V, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, и R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, с участием этил-содержащего реагента Гриньяра (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Соединение формулы VII, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, легко доступно из коммерческих источников.
Соединение формулы VIII, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, может быть получено из соединения формулы VII, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида в стандартных условиях амидного сочетания (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Соединение формулы IX, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, может быть получено из соединения формулы VIII, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, с участием этил-содержащего реагента Гриньяра (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Соединение формулы VI, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, может быть получено из соединения формулы IX, где Х может представлять собой атом азота, и R1 может представлять собой атом водорода или трифторметил, и соединения формулы III, где R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, в результате замещения анилином III в условиях кислотного катализа (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Соединение формулы X, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, может быть получено из соединения формулы VI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и 2-оксазолкарбонилхлорида в щелочных условиях (см., например, PCT WO 2008/138920).
Соединение формулы X, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой группу сложного метилового эфира, может быть получено из соединения формулы VI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и метилоксалилхлорида в условиях кипячения с обратным холодильником с последующей опосредуемой основанием циклизацией (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Соединение формулы X, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой атом водорода, может быть получено из соединения формулы VI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, с использованием реагента Вильсмейера (см., например, Mendelson W.L, Hayden S. Syn. Comm. 1996, 26, 603).
Соединение формулы X, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой группу N,N-диметиламида, может быть получено в результате гидролиза в присутствии основания соединения формулы X, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 представляет собой группу сложного метилового эфира (см., например, Cairns Н., Сох D., Gould K.J., Ingall A.H., Suschitzky J.L. J. Med. Chem. 1985, 28, 1832), с последующим образованием амида при использовании диметиламина.
Соединение формулы XI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметил амида, может быть получено из соединения формулы X, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, в стандартных условиях радикального бромирования (см., например, Gauuan P.J.F., Trova M.P., Gregor-Boros L, Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013).
Соединение формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, может быть получено из соединения формулы XI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, сначала путем обработки азидом натрия (см., например, Liu J.M., Young J.J., Li Y.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120), затем путем восстановления в атмосфере водорода в присутствии катализатора (см., например, GueretS.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Соединение формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, альтернативно может быть получено из соединения формулы XI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, сначала путем обработки ди-трет-бутил-иминодикарбоксилатом (см., например, Grehn L., Ragnarsson U. Synthesis, 1987, 275), затем путем удаления защиты в кислотных условиях (см., например, Connell R.D., Rein Т., Aakermark В., Helquist P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845).
Соединение формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, альтернативно может быть получено из соединения формулы XI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, сначала путем обработки фталимидом калия, затем путем удаления защиты в присутствии гидразина (см., например, Sasaki Т., Minamoto K., Itoh H. J. Огд. Chem. 1978, 43, 2320).
Представляющие интерес соединения типа I-а (схема 2), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, и R5 может представлять собой атом водорода или метил, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с амидом формулы XIII, где R5 может представлять собой атом водорода или метил, в присутствии основания (см., например, Padwa А., Карре С.О., Cochran J.E., SnyderJ.P. J. Org. Chem. 1997, 62, 2786).
Представляющие интерес соединения типа I-b (схема 2), где X может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с карбоновой кислотой формулы XIV в стандартных условиях амидного сочетания (см., например, Fréot E., Coste J., PantaloniA., Dufour M.N., Jouin P. Tetrahedron, 1991, 47, 259-270).
Альтернативно, представляющие интерес соединения типа l-b (схема 2), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с хлорангидридом кислоты формулы XV
Представляющие интерес соединения типа I-е (схема 2), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с соединением формулы XVI, где Y представляет собой атом хлора или гидроксил, с получением промежуточного соединения формулы XVIII (см., например, Fréot E., Coste J., PantaloniA., Dufour M.N., Jouin P. Tetrahedron, 1991, 47, 259-270). В результате взаимодействия соединения XVIII с аминами формулы XX можно получить представляющие интерес соединения I-c (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwarz D., Fan J., Heise C.E., Zhang M., Goodfellow V.S., Markison S., Gogas K.R., Chen Т., Wang X-C., Zhu Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701).
Альтернативно, представляющие интерес соединения типа I-d, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с карбоновой кислотой формулы XVII с получением промежуточного соединения формулы XIX. В результате взаимодействия соединения XIX с аминами формулы XX можно получить представляющие интерес соединения I-c (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwarz D., Fan J., Heise C.E., Zhang M., Goodfellow V.S., Markison S., Gogas K.R., Chen Т., Wang X-C., Zhu Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701).
Представляющие интерес соединения типа I-е (схема 3), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с хлорформамидом формулы XXI (см., например, Barrett D.G., Catalano J.G., Deaton D.N., HassellA.M., Long S.T., Miller A.B., Miller L.R., Shewchuk L.M., Wells-Knecht K.J., Willard D.H., Jr., Wright L.L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897).
Представляющие интерес соединения типа I-f (схема 3), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с изоцианатом формулы XXII (см., например, TamaruY., Hojo M., Higashimura H., Yoshida Z.J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994).
Представляющие интерес соединения типа I-g (схема 3), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с 4-нитрофенилхлорформиатом (XXIII) с получением промежуточного соединения формулы XXIV (см., например, MallakpourS., Rafiee Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927). В результате взаимодействия соединений формулы XXIV с аминами формулы XXV можно получить представляющие интерес соединения типа I-g (см., например, Liu Q., Luedtke N.W., TorY. Tet. Lett. 2001, 42, 1445).
Представляющие интерес соединения типа I-h (схема 3), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с хлорформиатом формулы XXVI (см., например, Mallakpour S., Rafiee Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927).
В результате взаимодействия соединений формулы XXIV, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с boc-защищенным 4-амино-пиперидином (XXVII) можно получить, после опосредуемого кислотой удаления защиты, промежуточное соединение формулы XXVIII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида.
Представляющие интерес соединения I-i (схема 3), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений формулы XXVIII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с хлорангидридом кислоты формулы XXIX.
Представляющие интерес соединения I-j (схема 3), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений формулы XXVIII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с сульфонилхлоридом формулы XXX.
Представляющие интерес соединения I-k (схема 4), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, и Z может представлять собой атом азота или углерода, могут быть получены в результате опосредуемого основанием взаимодействия соединений формулы XI, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с амином формулы XXXI, где Z может представлять собой атом азота или углерода (см., например, GueiffierA., Viols H., Chapat J.P., Chavignon O., Teulade J.C., Dauphin G.J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421).
Представляющие интерес соединения I-I (схема 4), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, и Q может представлять собой атом серы или азота, могут быть получены в результате опосредуемого основанием взаимодействия соединений формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с соединениями формулы XXXII, где Q может представлять собой атом серы или азота (см., например, Ganellin C.R., Hosseini S.K., Khalaf Y.S., Tertiuk W., Arrang J-M., Garbarg M., Ligneau X., Schwartz J-C. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342).
Представляющие интерес соединения I-m (схема 4), где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с дихлорпиримидином формулы XXXIII и амином формулы XXXIV (см., например, Luo G., Chen L., Poindexter G.S. Tett. Lett. 2002, 43, 5739).
Представляющие интерес соединения l-n (схема 4), где X может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений формулы XII, где Х может представлять собой атом азота или углерода, R1 может представлять собой атом водорода, фтора, хлора или трифторметил, R3 может представлять собой атом водорода, фтора или хлора, и R2 может представлять собой 2-оксазолил, атом водорода, группу сложного метилового эфира или N,N-диметиламида, с дифенил-N-цианокарбоксимидатом (XXXV) и амином формулы XXXVI (см., например, Fotsch С., Sonnenberg J.D., Chen N., Hale С., Karbon W., Norman M.H. J. Med. Chem. 2001, 44, 2344).
Синтез соединения 7 (промежуточного соединения А) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 5. Имеющуюся в продаже 2-бром-4-хлорбензойную кислоту можно обработать анилином в стандартных условиях катализируемого металлами замещения в арилгалогенидах с получением соединения 1 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 1 можно обработать N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в стандартных условиях сочетания с образованием амида Вайнреба, соединения 2 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 2 можно обработать бромидом этилмагния в стандартных условиях реакции Гриньяра с получением соединения 3 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 3 можно обработать 2-оксазолкарбонилхлоридом и гексаметилдисилазаном натрия с получением соединения 4 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 4 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 5 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., CrapoJ.D. and Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 5 можно обработать ди-трет-бутил-иминодикарбоксилатом и гидридом натрия с получением соединения 6 (см., например, Grehn L., Ragnarsson U. Synthesis, 1987, 275). Затем с соединения 6 можно удалить защиту в кислотных условиях (например, с использованием трифторуксусной кислоты), получая промежуточное соединение А, соединение 7 (см., например, Connell R.D., Rein Т., Aakermark В., Helquist P.J. Org. Chem. 1988, 53, 3845).
Синтез соединения 14 (промежуточного соединения В) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 6. Имеющуюся в продаже 2-хлор-никотиновую кислоту можно обработать N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в стандартных условиях сочетания с образованием амида Вайнреба, соединения 8 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 8 можно обработать бромидом этилмагния в стандартных условиях реакции Гриньяра с получением соединения 9 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 9 можно обработать анилином в стандартных условиях реакции замещения с получением соединения 10 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 10 можно обработать 2-оксазолкарбонилхлоридом и гексаметилдисилазаном натрия с получением соединения 11 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 11 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 12 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 12 можно обработать ди-трет-бутил-иминодикарбоксилатом и гидридом натрия с получением соединения 13 (см., например, Grehn L., Ragnarsson U. Synthesis, 1987, 275). Затем с соединения 13 можно удалить защиту в кислотных условиях (например, с использованием трифторуксусной кислоты), получая промежуточное соединение В, соединение 14 (см., например, Connell R.D., Rein Т., Aakermark В., Helquist P. J. Org. Chem. 1988, 53,3845).
Синтез соединения 21 (промежуточного соединения С) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 7. Соединение 3 можно обработать метилоксалилхлоридом с получением соединения 15 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Метилоксалилат, соединение 15, можно подвергнуть циклизации, используя карбонат калия, с получением соединения 16 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Сложный метиловый эфир соединения 16 можно обработать в условиях гидролиза в присутствии основания с образованием соответствующей карбоновой кислоты, соединения 17 (см., например, Cairns Н., Сох D., Gould K.J., Ingall A.H., SuschitzkyJ.L. J. Med. Chem. 1985, 28, 1832). Соединение 17 в присутствии диметиламина можно обработать в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием РуВrОР), получая соединение 18 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 18 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 19 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 19 можно обработать азидом натрия с получением соединения 20 (см., например, LiuJ.M., Young J.J., Li Y.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 20 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины (IV)), получая промежуточное соединение С, соединение 21 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 25 (промежуточного соединения D) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 8. Соединение 3 можно обработать реагентом Вильсмейера с получением соединения 22 (см., например, Mendelson W.L, Hayden S. Syn. Comm., 1996, 26, 603). Соединение 22 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 23 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 23 можно обработать азидом натрия с получением соединения 24 (см., например, LiuJ.M., Young J.J., Li Y.J-, Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 24 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение D, соединение 25 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 32 (промежуточного соединения G) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 9. Имеющуюся в продаже 2-бром-4-хлорбензойную кислоту можно обработать 2-хлоранилином в стандартных условиях катализируемого металлами замещения в арилгалогенидах с получением соединения 26 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 26 можно обработать N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в стандартных условиях сочетания с образованием амида Вайнреба, соединения 27 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 27 можно обработать бромидом этилмагния в стандартных условиях реакции Гриньяра с получением соединения 28 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 28 можно обработать реагентом Вильсмейера с получением соединения 29 (см., например, Mendelson W.L, Hayden S. Syn. Comm., 1996, 26, 603). Соединение 29 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 30 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., DayB.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 30 можно обработать азидом натрия с получением соединения 31 (см., например, Liu J.M., Young J.J., Li Y.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 31 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение G, соединение 32 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 39 (промежуточного соединения Н) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 10. Имеющуюся в продаже 2-бром-4-фторбензойную кислоту можно обработать 2-фторанилином в стандартных условиях катализируемого металлами замещения в арилгалогенидах с получением соединения 33 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 33 можно обработать N,О-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в стандартных условиях сочетания с образованием амида Вайнреба, соединения 34 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 34 можно обработать бромидом этилмагния в стандартных условиях реакции Гриньяра с получением соединения 35 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 35 можно обработать реагентом Вильсмейера с получением соединения 36 (см., например, Mendelson W.L, Hayden S. Syn. Comm., 1996, 26, 603). Соединение 36 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 37 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L, Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 37 можно обработать азидом натрия с получением соединения 38 (см., например, Liu J.M., Young J.J., Li Y.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 38 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение Н, соединение 39 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 42 (промежуточного соединения I) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 11. Соединение 16 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 40 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 40 можно обработать азидом натрия с получением соединения 41 (см., например, Liu J.M., Young J.J., Li Y.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 41 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение I, соединение 42 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 50 (промежуточного соединения J) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 12. Имеющуюся в продаже 2-хлор-6-(трифторметил)-никотиновую кислоту можно обработать анилином в стандартных в щелочных условиях с получением соединения 43 (см., например, РСТ WO 2005/051301). Соединение 43 можно обработать N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в стандартных условиях сочетания с образованием амида Вайнреба, соединения 44 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 44 можно обработать бромидом этилмагния в стандартных условиях реакции Гриньяра с получением соединения 45 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 45 можно обработать метилоксалилхлоридом с получением соединения 46 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Метилоксалилат, соединение 46, можно подвергнуть циклизации, используя карбонат калия, с получением соединения 47 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 47 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 48 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., CrapoJ.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 48 можно обработать азидом натрия с получением соединения 49 (см., например, LiuJ.M., Young J.J., LiY.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 49 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение J, соединение 50 (см., например, GueretS.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 58 (промежуточного соединения К) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 13. Имеющуюся в продаже 2-бром-4-фторбензойную кислоту можно обработать анилином в стандартных условиях катализируемого металлами замещения в арилгалогенидах с получением соединения 51 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 51 можно обработать N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в стандартных условиях сочетания с образованием амида Вайнреба, соединения 52 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 52 можно обработать бромидом этилмагния в стандартных условиях реакции Гриньяра с получением соединения 53 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 53 можно обработать метилоксалилхлоридом с получением соединения 54 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Метилоксалилат, соединение 54, можно подвергнуть циклизации, используя карбонат калия в метаноле, с получением соединения 55 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 55 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 56 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 56 можно обработать азидом натрия с получением соединения 57 (см., например, Liu J.M., Young J.J., LiY.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 57 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение К, соединение 58 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 62 (промежуточного соединения L) можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 14. Метилоксалилат, соединение 54, можно подвергнуть циклизации, используя карбонат калия в метаноле, с получением соединения 59 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 59 можно обработать в стандартных условиях радикального бромирования с получением соединения 60 (см., например, Gauuan P.J.F, Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013). Соединение 60 можно обработать азидом натрия с получением соединения 61 (см., например, Liu J.M., Young J.J., LiY.J., Sha C.K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120). Соединение 61 затем можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая промежуточное соединение L, соединение 62 (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963).
Синтез соединения 63 (промежуточного соединения Е) можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 15. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать 6-хлорникотиновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР), получая промежуточное соединение Е, соединение 63 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединения 64 (промежуточного соединения F) можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 16. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать 2-бромтиазол-5-карбоновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР), получая промежуточное соединение F, соединение 64 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединения 65 (промежуточного соединения М) можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 17. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать 4-нитрофенил-хлорформиатом, получая промежуточное соединение М, соединение 65 (см., например, MallakpourS., RafieeZ. Syn. Commun. 2007, 37, 1927).
Синтез соединения 67 (промежуточного соединения N) можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 18. Соединение 65 (промежуточное соединение М) можно обработать 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловым эфиром, получая соединение 66 (см., например, Liu Q., Luedtke N.W., TorY. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1445). Соединение 66 затем можно обработать хлористым водородом, получая промежуточное соединение N, соединение 67 (см., например, PCTWO 2008/138920).
Синтез соединений из примеров от I-1 до I-8 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 19. Соединение 7 (промежуточное соединение А) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, PyBrOP), получая соединения из примеров от I-1 до I-5 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 7 (промежуточное соединение А) также можно обработать хлорангидридом кислоты в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение из примера I-8 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 5 можно обработать анионом 6-хлор-никотинамида, получая соединение из примера I-6 (см., например, Kasuga J., Hashimoto Y., Miyachi H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 771). Соединение из примера I-6 затем можно обработать амином, получая соединение из примера I-7 (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwarz D., Fan J., Heise C.E., Zhang M., GoodfellowV.S., Markison S., Gogas K.R., Chen Т., Wang X-C., Zhu Y-F. Bioorg. Meet. Chem. Lett. 2005, 15, 3701).
Синтез соединений из примеров от I-9 до I-12 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 20. Соединение 14 (промежуточное соединение В) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, РуВЮР), получая соединения из примеров от I-9 до I-11 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 14 (промежуточное соединение В) также можно обработать 6-хлорникотиновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение 68 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 68 затем можно обработать пиперидин-4-илметанолом, получая соединение из примера I-12 (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwa rz D., Fan J., Heise C.E., Zhang M., GoodfellowV.S., Markison S., Gogas K.R., Chen Т., WangX-C., Zhu Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701).
Синтез соединений из примеров от I-13 до I-28 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 21. Соединение 21 (промежуточное соединение С) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, PyBrOP) или хлорангидридами кислот, получая соединения из примеров от I-13 до I-23 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 21 (промежуточное соединение С) также можно обработать 6-хлорникотиноилхлоридом в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение 69 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 69 можно обработать разными аминами, получая соединения из примеров от I-24 и I-25 (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwarz D., Fan J., Heise C.E., Zhang M., Goodfellow V.S., Markison S., Gogas K.R., Chen T., Wang X-C., Zhu Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701). Альтернативно, соединение 21 (промежуточное соединение С) можно обработать 6-хлорникотиноилхлоридом с последующим добавлением пиперидина в тот же сосуд, получая соединение из примера 1-28. Соединение 21 (промежуточное соединение С) также можно обработать 2-бромтиазол-5-карбоновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение 70 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 70 можно обработать разными аминами, получая соединения из примеров от 1-26 и 1-27 (см., например, Baker LA., Williams C.M. J. Hetero. Chem. 2003, 40, 353).
Синтез соединений из примеров от I-29 до I-56 и от I-98 до I-99 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 22. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, PyBrOP), получая соединения из примеров от I-29 до I-56 и I-61 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать разными хлорангидридами кислот в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединения из примеров от I-57 до I-60 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать метил-4-(хлоркарбонил)бензоатом, получая соединение 71 (см., например, Kiggen W., Voegtie F., Franken S., Puff H. Tetrahedron 1986, 42, 1859). Соединение 71 можно подвергнуть гидролизу в щелочных условиях, получая соединение 72 (см., например, Vivier M., Jarrousse A-S., Bouchon В., Galmier M-J., Auzeloux P., Sauzieres J., Madelmont J-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 6731). Соединение 72 можно обработать разными аминами в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединения из примеров от I-98 и I-99 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединений из примеров от I-62 до I-97 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 23. Соединение 51 (промежуточное соединение Е) можно обработать разными аминами, получая соединения из примеров от I-62 до I-90 (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwarz D., FanJ., Heise C.E., Zhang M., Goodfellow V.S., Markison S., Gogas K.R., Chen T., Wang X-C., Zhu Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701). Соединение 64 (промежуточное соединение F) можно обработать разными аминами, получая соединения из примеров от I-91 до I-97 (см., например, Baker LA., Williams C.M. J. Hetero. Chem. 2003, 40, 353).
Синтез соединений из примеров от I-100 до I-102 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 24. Соединение 32 (промежуточное соединение G) можно обработать 6-морфолиноникотиновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение из примера I-100 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 32 (промежуточное соединение G) также можно обработать 6-бромникотиновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение из примера I-101 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение из примера I-101 затем можно обработать 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, получая соединение из примера I-102 (см., например, Buckley G.M., Gowers L, Higueruelo A.P., Jenkins K., Mack S.R., Morgan Т., Parry D.M., Pitt W.R., Rausch O., Richard M.D., Sabin V., Fraser J.L. Bioorg. Med. Chem.Lett.2008, 18, 3211).
Синтез соединений из примеров от I-103 до I-108 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 25. Соединение 39 (промежуточное соединение Н) можно подвергнуть реакции сочетания с разными кислотами в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединения из примеров I-103 и I-104 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 39 (промежуточное соединение Н) также можно обработать 6-хлорникотиноил-хлоридом в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение из примера I-105 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 105 затем можно обработать разными аминами, получая соединения из примеров от I-06 до I-108 (см., например, Huang C.Q., Baker Т., Schwarz D., Fan J., Heise C.E., Zhang M., Goodfellow V.S., Markison S., Gogas K.R., Chen T., Wang X-C., Zhu Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701).
Синтез соединений из примеров от I-109 до I-150 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 26. Соединение 42 (промежуточное соединение I) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, РуВrОР), получая соединения из примеров от I-109 до I-131 (см., например, РСТ WO 2008/138920). Соединение 42 (промежуточное соединение I) можно обработать разными хлорангидридами кислот в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединения из примеров от I-32 до I-150 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединения из примера I-151 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 27. Соединение 41 можно подвергнуть восстановлению в атмосфере водорода в присутствии катализатора (например, оксида платины(IV)), получая соединение 73 в качестве побочного продукта (см., например, Gueret S.M., O'Connor P.D., Brimble M.A. Org. Lett. 2009, 11, 963). Соединение 73 можно обработать бензоилхлоридом в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение из примера I-151 (см., например, PCT WO 2008/138920).
Синтез соединений из примеров от I-152 до I-159 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 28. Соединение 50 (промежуточное соединение J) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, PyBrOP), получая соединение из примеров от I-152 до I-159 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединений из примеров от I-160 до I-168 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 29. Соединение 58 (промежуточное соединение K) можно обработать разными хлорангидридами кислот в стандартных условиях образования амидной связи, получая соединение из примеров от I-160 до I-168 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединений из примеров I-169 и I-170 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 30. Соединение 62 (промежуточное соединение L) можно обработать разными карбоновыми кислотами в стандартных условиях образования амидной связи (например, с использованием ВОР, PyBrOP), получая соединение из примеров I-169 и I-168 (см., например, РСТ WO 2008/138920).
Синтез соединений из примеров от I-171 до I-176 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 31. Соединение 23 можно обработать разными хиназолин-4-аминами, получая соединения из примеров I-171 и I-172 (см., например, Gueiffier A., Viols H., Chapat J.P., Chavignon O., Teulade J.C., Dauphin G.J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421). Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать 4,6-дихлорпиримидином или 2,4-дихлорпиримидином, после чего провести замещение в галогенидах с использованием пиперидина, получая соединения из примеров I-173 или I-174 (см., например, Luo G., Chen L, Poindexter G.S. Tett. Lett. 2002, 43, 5739). Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать 2-хлорбензотиазолом или 2-хлорбензимидазолом, получая соединения из примеров I-175 или I-176 (см., например, Ganellin C.R., Hosseini S.K., Khalaf Y.S., Tertiuk W., Arrang J-M., Garbarg M., Ligneau X., Schwartz J-C. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342).
Синтез соединений из примеров I-177 и I-178 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 32. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать дифенилцианокарбоксимидатом с последующим замещением разными аминами, получая соединения из примеров I-177 и I-178 (см., например, Fotsch С., Sonnenberg J.D., Chen N., Hale С., Karbon W., Norman M.H. J. Med. Chem. 2001, 44, 2344).
Синтез соединений из примера I-179 можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 33. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать фенилхлорформиатом, получая соединение из примера I-179 (см., например, Barlow J.J., Main B.G., Snow H.M. J. Med. Chem. 1981, 24, 315).
Синтез соединений из примеров от I-180 до I-199 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 34. Соединение 65 (промежуточное соединение М) можно обработать разными аминами, получая соединения из примеров от I-180 до I-191 (см., например, Liu Q., Luedtke N.W., TorY. Tet. Lett. 2001, 42, 1445). Соединение из примера I-192 (соединение 66) может быть получено, как описано ранее на схеме 14. Соединение 66 можно обработать хлористым водородом для удаления Вое, после чего ввести блокирующие группы с использованием разных хлорформиатов, хлорангидридов кислоты или сульфонилхлоридов, получая соединения из примеров от I-193 до I-198. Соединение 67 (промежуточное соединение N) можно обработать 4-нитрофенилхлорформиатом (см., например, MallakpourS., Rafiee Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927), после чего провести замещение по аминогруппе, получая соединение из примера I-199 (см., например, Liu Q., Luedtke N.W., Tor Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445).
Синтез соединений из примеров от I-200 до I-206 можно осуществить, следуя реакциям, приведенным на схеме 35. Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать морфолин-4-карбонилхлоридом, получая соединение из примера I-200 (см., например, BarrettD.G., Catalano J.G., Deaton D.N., Hassell A.M., Long S.T., Miller A.B., Miller L.R., Shewchuk L.M., Wells-Knecht K.J., Willard D.H.Jr., Wright L.L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897). Соединение 25 (промежуточное соединение D) можно обработать разными изоцианатами, получая соединения из примеров от I-201 до I-206 (см., например, Tamaru Y., Hojo M., Higashimura H., Yoshida Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994).
Синтез соединений из примеров I-207 и I-208 можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 36. Соединение 40 можно обработать 1-амино-изохинолином или хиназолин-4-иламином, получая соединения из примеров I-207 и I-208 (см., например, Gueiffier A., Viols H., Chapat J.P., Chavignon O., Teulade J.C., Dauphin G.J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421).
Синтез соединения из примера I-209 можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 37. Соединение 42 (промежуточное соединение I) можно обработать морфолин-4-карбонилхлоридом, получая соединение из примера I-209 (см., например, Barrett D.G., Catalano J.G., Deaton D.N., Hassell A.M., Long S.T., Miller A.B., Miller L.R., Shewchuk L.M., Wells-Knecht K.J., Willard D.H.Jr, Wright L.L Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897).
Синтез соединения из примера I-210 можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 38. Соединение 42 (промежуточное соединение I) можно обработать фенилхлорформиатом, получая соединение из примера I-210 (см., например, MallakpourS., Rafiee Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927).
Синтез соединения из примера 1-211 можно осуществить, следуя реакции, приведенной на схеме 39. Соединение 42 (промежуточное соединение I) можно обработать N-метил-4-(метилсульфонил)бензамидом и основанием (например, гидридом натрия), получая соединение из примера I-211 (см., например, PadwaA., Карре С.О., Cochran J.E-, Snyder J.P. J. Org. Chem. 1997, 62, 2786).
Фармацевтические композиции и введение
Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или один индивидуальный изомер, одну рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или их фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
В общем случае соединения по изобретению будут введены в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, приемлемых для средств, используемых при аналогичных состояниях. Подходящие диапазоны дозировок обычно составляют 1-500 мг один раз в сутки, предпочтительно 1-100 мг один раз в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг один раз в сутки в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть подлежащего лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность используемого соединения, путь и форма введения, показание, в отношении которого направлено такое введение, а также предпочтения и опыт лечащего врача. Средний специалист в области лечения таких заболеваний будет способен, без излишнего экспериментирования и руководствуясь личным опытом и описанием этой заявки, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания.
Соединения по изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций, включая композиции, подходящие для перорального (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, интраартериального, интратекального, подкожного и внутривенного) введения, или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный с использованием удобного режима введения один раз в сутки, который можно регулировать в соответствии с тяжестью заболевания.
Соединение или соединения по изобретению вместе с одним или более чем одним традиционным адъювантом, носителем или разбавителем могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих начал, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с предполагаемым диапазоном суточных дозировок, который будет использован. Фармацевтические композиции могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, композиций с непрерывным высвобождением или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения.
Соответственно, композиции, содержащие примерно один (1) мг активного ингредиента или, в более широком диапазоне, от примерно 0,01 до примерно ста (100) мг на одну таблетку, представляют собой подходящие репрезентативные стандартные лекарственные формы.
Соединения по изобретению могут быть введены в состав широкого ряда лекарственных форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и лекарственные формы в качестве активного компонента могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут быть или в твердой, или в жидкой форме. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригенов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. Носитель в порошках обычно является тонкоизмельченным твердым веществом, которое представляет собой смесь вместе с тонкоизмельченным активным компонентом. Активный компонент в таблетках обычно смешан в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и скомпактизован до желаемых формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и им подобное. Подразумевается, что термин "препарат" включает в себя композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим получение капсулы, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который оказывается ассоциированным с ним. Аналогичным образом включены облатки и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки для рассасывания могут быть в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или препараты в твердой форме, предназначенные для преобразования их в препараты в жидкой форме незадолго до применения. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водно-пропиленгликолиевых растворах, или могут содержать такие эмульгирующие агенты, как например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать помимо активного компонента красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобное.
Соединения по изобретению могут быть введены в состав композиций для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюс-инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, капельницах небольшого объема или в контейнерах для многократного введения с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат) и могут содержать такие входящие в состав композиции агенты, как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме, полученной в результате выделения стерильного твердого вещества в асептических условиях или в результате лиофилизации из раствора, для повторного разведения подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Соединения по изобретению могут быть введены в состав композиций для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть изготовлены, например, с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящих загущающих и/или желатинизирующих агентов. Лосьоны могут быть изготовлены с использованием водной или масляной основы и в общем случае также будут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают пастилки для рассасывания, содержащие активные агенты в корригентной основе, обычно сахарозе и аравийской или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения по изобретению могут быть введены в состав композиций для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, оставляют охладиться и отвердеть.
Соединения по изобретению могут быть введены в состав композиций для вагинального введения. Пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи содержат помимо активного ингредиента такие носители, которые известны в данной области как приемлемые.
Соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть введены в состав композиций для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость традиционными способами, например, с использованием капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в лекарственной форме для однократного или многократного приема. В последнем случае с использованием капельницы или пипетки этого можно достичь путем введения пациентом соответствующего, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея этого можно достичь, например, посредством дозирующего мелкодисперсно распыляющего насоса.
Соединения по изобретению могут быть введены в состав композиций для аэрозольного способа введения, в частности в респираторный тракт, и в том числе для интраназального введения. Как правило, частицы, содержащие данное соединение будут иметь размер, соответствующий мелким частицам, например порядка пяти (5) микронов или меньше. Такого размера частиц можно добиться средствами, известными в данной области техники, например путем микронизации. Активный ингредиент представлен в находящейся под давлением упаковке вместе с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, либо диоксид углерода или другой подходящий газ. Удобно, если аэрозоль также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать посредством дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, как например, в гидроксипропилметилцеллюлозе и поливинилпирролидине (PVP). Порошковый носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах из, например желатина, или блистерных упаковках, из которых находящийся там порошок может быть введен посредством ингалятора.
При желании композиции могут быть изготовлены с энтеросолюбильными покрытиями, адаптированными к введению активного ингредиента с непрерывным или регулируемым высвобождением. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав устройств для трансдермальной или подкожной доставки лекарственных средств. Такие системы доставки, имеющие преимущество в случае непрерывного высвобождения соединения, необходимы и тогда, когда соблюдение больным режима и схемы лечения является принципиальным. Соединения в трансдермальных системах доставки часто нанесены на приклеиваемую к коже твердую подложку. Представляющее интерес соединение также может быть в комбинации с усилителем проницаемости, например, азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с непрерывным высвобождением вводят подкожно в субдермальный слой путем хирургической манипуляции или инъекции. В подкожных имплантатах соединение заключено в липидорастворимую оболочку, например, из силиконового каучука или биоразлагаемого полимера, например, полимолочной кислоты.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. Препарат в такой форме подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, при этом такая упаковка содержит дискретные количества препарата, как например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой только одну капсулу, таблетку, облатку или пастилку, или это может быть соответствующее количество любой из них в упакованной форме.
Другие подходящие фармацевтические носители и их составы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под редакцией E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19-е издание (Easton, Pennsylvania). Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны ниже.
Фармацевтические композиции на основе соединений, являющихся предметом изобретения для введения различными путями готовят, как описано в этом примере.
Композиция для перорального введения(А)
Ингредиент
% масс./масс.
Активный ингредиент
20,0%
Лактоза
79,5%
Стеарат магния
0,5%
Ингредиенты смешивают и распределяют по капсулам, содержащим примерно по 100 мг каждая; одна капсула приблизительно будет соответствовать общей суточной дозировке.
Композиция для перорального введения (В)
Ингредиент
% масс./масс.
Активный ингредиент
20,0%
Стеарат магния
0,5%
Кроскармелозы
2,0%
натриевая соль
Лактоза
76,5%
PVP (поливинилпирролидин)
1,0%
Ингредиенты объединяют и подвергают грануляции, используя такой растворитель, как метанол. Затем композицию сушат и формируют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) с помощью соответствующей таблеточной машины.
Композиция для перорального введения (С)
Ингредиент
Количество
Активное соединение
1,0 г
Фумаровая кислота
0,5 г
Хлорид натрия
2,0 г
Метилпарабен
0,15 г
Пропилпарабен
0,05 г
Гранулированный сахар
25,5 г
Сорбит (70%-ный раствор)
12,85 г
Вигум К (Vanderbilt Co.)
1,0 г
Корригент
0,035 мл
Красители
0,5 мг
Дистиллированная вода
сколько необх. до 100 мл
Ингредиенты смешивают с образованием суспензии для перорального введения.
Парентеральная композиция (D)
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
0,25 г
Хлорид натрия
сколько необходимо для придания изотоничности
Вода для инъекций до
100 мл
Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекций. Затем при перемешивании добавляют достаточное количество хлорида натрия, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор подводят до нужного веса, используя остальную часть воды для инъекций, фильтруют через мембранный фильтр (0,2 микрона) и упаковывают в стерильных условиях.
Дополнительные задачи, преимущества и новые признаки этого изобретения станут очевидны специалистам в данной области после изучения следующих далее примеров, которые не предназначены для ограничения.
Показания и способы лечения
Соединения по данному изобретению представляют собой ингибиторы JNK, и в силу этого ожидается, что они будут эффективны в лечении большого разнообразия JNK-опосредованных расстройств. Типичные JNK-опосредованные расстройства включают, но не ограничиваются этим, заболевание почек, аутоиммунные расстройства, воспалительные нарушения, метаболические расстройства, неврологическое заболевание и рак. Соответственно, соединения по изобретению могут быть применены для лечения одного или более чем одного из таких расстройств. В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут быть применены для лечения JNK-опосредованного расстройства, такого как ревматоидный артрит, астма, диабет II типа, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или инсульт.
В одном из аспектов согласно данной заявке предложен способ лечения JNK-опосредованного расстройства у субъекта, имеющего JNK-опосредованное расстройство, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из приведенных выше соединений.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства такое JNK-опосредованное расстройство характеризуется клеточной пролиферацией.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является артрит.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства, артрит представляет собой ревматоидный артрит.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является астма.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является диабет.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является болезнь Альцгеймера.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является болезнь Паркинсона.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является ишемический инсульт.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является рак.
В некоторых воплощениях способа для лечения JNK-опосредованного расстройства, где JNK-опосредованным расстройством является рак, этот рак представляет собой рак головного мозга.
В некоторых воплощениях способа для лечения JNK-опосредованного расстройства, где JNK-опосредованным расстройством является рак, этот рак представляет собой лейкоз.
В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является заболевание почек.
Комбинированная терапия (не только для воспаления)
В одном из аспектов согласно данной заявке предложен способ лечения JNK-опосредованного расстройства, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в комбинации с соединением по любому из вышеупомянутых воплощений, вариантов или аспектов.
ПРИМЕРЫ
Далее приведены подготовительные примеры и примеры, которые дают возможность специалистам в данной области более четко понимать и применять на практике настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения, а только как иллюстрирующие и характеризующие его.
Сокращения
Ac<sub>2</sub>O
уксусный ангидрид;
АсОН
уксусная кислота;
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
DCE
1,2-дихлорэтан;
DCM
дихлорметан/метиленхлорид;
DIPEA
диизопропилэтиламин;
DMF
N,N-диметилформамид;
DMSO
диметилсульфоксид;
EDCl
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
Et<sub>2</sub>O
диэтиловый эфир;
EtOH
этанол/этиловый спирт;
EtOAc
этилацетат;
HOBt
1-гидроксибензотриазол;
LDA
диизопропиламид лития;
LiHMDS
бис(триметилсилил)амид лития;
м-CPBA
3-хлорпероксибензойная кислота;
MeOH
метанол/метиловый спирт;
MW
микроволновое излучение;
NMP
1-метил-2-пирролидинон;
PMB
4-метоксибензил;
KT
комнатная температура;
TBME
трет-бутил-метиловый эфир;
TFA
трифторуксусная кислота;
Tf<sub>2</sub>O
трифторметансульфоновый ангидрид;
THF
тетрагидрофуран;
TLC
Тонкослойная хроматография.
Общие положения
Соединения по изобретению могут быть получены разными способами, представленными в иллюстративных реакциях синтеза, описанных ниже в разделе Примеры.
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, обычно либо приобретают у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получают способами, известными специалистам в данной области, следуя методикам, изложенным в таких ссылках, как Fieser L.F. and Fieser M. Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd (ed.) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Должно быть очевидно, что приведенные в разделе Примеры схемы реакций синтеза являются лишь иллюстрацией некоторых способов, согласно которым могут быть синтезированы соединения по изобретению и могут быть выполнены различные модификации этих схем реакций синтеза, и они будут предложены специалисту в данной области со ссылкой на описание, содержащееся в этой заявке.
Исходные вещества и промежуточные соединения на схемах реакций синтеза при желании могут быть выделены и очищены с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и им подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных средств, включая данные о физических константах и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, изложенные в данном описании, в типичном случае проводят в атмосфере инертного газа при атмосферном давлении в диапазоне температур реакции от примерно -78°С до примерно 150°С, обычно от примерно 0°С до примерно 125°С и наиболее часто и в целях удобства примерно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, примерно 20°С.
Препаративную обращенно-фазовую жидкостную хроматографию высокого давления (RP HPLC) проводили с использованием одной из следующих систем: (А) насос/контроллер Delta Prep 4000 от Waters, детектор 486 с установкой при 215 нм и коллектор фракций Ultrorac от LKB; или (В) LC/MS-система Sciex с квадрупольным масс-спектрометром 150 EX с одиночной фокусировкой, LC-система от Shimadzu, устройство для автоматического ввода проб LEAP и коллектор фракций от Gilson. Образец растворяли в смеси ацетонитрил/20 мМ водный ацетат аммония или ацетонитрил/вода/TFA, наносили на колонку Pursuit С-18 (20×100 мм) и элюировали при скорости потока 20 мл/мин линейным градиентом 10%-90% В, где (А): 20 мМ водный ацетат аммония (рН 7,0) и (В): ацетонитрил, или (А): вода с 0,05% TFA и (В): ацетонитрил с 0,05% TFA.
Подготовительные примеры
ЧАСТЬ I. ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Получение 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она трифторацетатной соли (промежуточное соединение А)
Стадия 1. Получение 4-хлор-2-фениламино-бензойной кислоты
f
13
10
2
+
К раствору 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (25,0 г; 106,0 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (40 мл) добавляли порошок меди (0,74 г; 11,6 ммоль), оксид меди(1) (0,76 г; 5,3 ммоль), карбонат калия (15,8 г; 114,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 5 мин в реакционную смесь добавляли анилин (11,2 мл; 124 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 135°С в течение 48 ч. Завершение реакции подтверждали по TLC на диоксиде кремния (подвижная фаза: гексан: этил ацетат=1:1; R=0,6). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (30 мл) с непрерывным встряхиванием и подкисляли водным 1 н. HCl с образованием осадка. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла. Твердые вещества промывали водой (2×100 мл). Полученные твердые вещества сушили под высоким вакуумом, получая 4-хлор-2-фениламино-бензойную кислоту (19,0 г; выход неочищенного продукта 72,3%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 247; обнаружено 248.
Стадия 2. Получение 4-хлор-N-метокси-N-метил-2-фениламино-бензамида
f
2
4
6
15
15
2
2
2
6
1
-1
+
+
К раствору 4-хлор-2-фениламино-бензойной кислоты (10,1 г; 41,0 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония гексафторфосфат (HBTU, 31,2 г; 82,0 ммоль), N,O-диметил-гидроксиламина гидрохлорид (7,94 г; 82,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (45,0 г; 350,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали по TLC на диоксиде кремния (подвижная фаза: гексан:этилацетат=7:3; R=0,5). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и органический слой промывали водой (4×200 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой сушили над безводным NaSO и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с применением градиента полярности подвижной фазы (этилацетат: гексан=1:9→-1:4), получая 4-хлор-N-метокси-N-метил-2-фениламино-бензамид (6,62 г; выход 56,4%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 7.93 (s, 1Н), 7.20-7.39 (m, 3H), 7.02-7.17 (m, 3H), 6.88-6.99 (m, 2H), 3.50 (s, 3Н), 3.20 (s, 3Н). MS: рассчит. для CHClNO: [(M+H)] 291,0; обнаружено 291,0; [(M-CHNO)] 230,0; обнаружено 230,0.
Стадия 3. Получение 1-(4-хлор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-она
f
2
4
6
1
-1
К раствору 4-хлор-N-метокси-N-метил-2-фениламино-бензамида (5,0 г; 17,2 ммоль) в THF (60 мл) по каплям добавляли бромид этилмагния (1 М раствор в THF, 70 мл; 70 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Завершение реакции регистрировали по TLC на диоксиде кремния (подвижная фаза: гексан: этил ацетат=4:1; R=0,5). Реакцию гасили водным раствором 1 н. HCl (50 мл) при 0°С и проводили экстрагирование этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с применением градиента полярности подвижной фазы (этилацетат: гексан=1:9→1:4), получая 1-(4-хлор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-он (4,15 г; выход 92,9%) в виде желтого масла. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 10.53 (s, 1Н), 8.00 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.34-7.51 (m, 2H), 7.28 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7.13-7.23 (m, 1Н), 7.07 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=8,6; 1,9 Гц, 1Н), 3.07 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1.09 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Стадия 4. Получение оксазол-2-карбонилхлорида
В круглодонной колбе емкостью 10 мл объединяли оксазол-2-карбоновую кислоту (300 мг; 2,65 ммоль) и DMF (10,3 мкл; 0,133 ммоль) с дихлорметаном (2 мл), получая белую суспензию. Медленно в течение 15 мин добавляли оксалилхлорид (381 мг; 254 мкл; 3,00 ммоль), и реакционная смесь превращалась в прозрачный раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По окончании этого времени растворитель удаляли, получая неочищенный оксазол-2-карбонилхлорид в виде желтого масла, которое отвердевало в течение некоторого периода времени. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение 7-хлор-3-метил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она
4
19
13
2
2
+
В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли 1-(4-хлор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-он (522 мг; 2,01 ммоль) с THF (4 мл), получая желтый раствор. Медленно по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1,0 М в THF) (5,02 мл; 5,02 ммоль), получая темно-красный раствор. В реакционную смесь добавляли смесь оксазол-2-карбонилхлорида (344 мг; 2,61 ммоль) в THF (8 мл) и 8 капель DMF. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали, затем концентрировали, получая желтое масло. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 80 г; 25-65% этилацетата в гексанах), получая 7-хлор-3-метил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (160 мг; 23,6%) в виде желтоватого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 337; обнаружено 337.
Стадия 6. Получение 3-бромметил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли 7-хлор-3-метил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (0,50 г; 1,48 ммоль), N-бромсукцинимид (291 мг; 1,63 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (AIBN, 36,6 мг; 0,223 ммоль) с четыреххлористым углеродом (20 мл). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества отфильтровывали. Маточную жидкость концентрировали и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 3:2 гексан-этилацетат, получая 3-бромметил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (300 мг; выход 49%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она бис(трет-бутилкарбамата)
29
30
3
6
+
В круглодонную колбу емкостью 10 мл к безводному DMF (3 мл) последовательно добавляли ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (52,3 мг; 0,24 ммоль) и 60%-ный гидрид натрия (20 мг; 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая светло-желтый раствор. Затем добавляли 3-бромметил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (0,10 г; 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию гасили несколькими каплями воды и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством HPLC с использованием 25%-ного этилацетата в гексане, получая 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она бис(трет-бутил-карбамат) (50 мг; выход 38%). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 553; обнаружено 553.
Стадия 8. Получение 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она трифторацетатной соли
19
14
3
2
+
В круглодонную колбу емкостью 10 мл добавляли к безводному дихлорметану (1 мл) 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она бис(трет-бутил-карбамат) (50 мг; 0,09 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха, получая 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она трифторацетатную соль. Это промежуточное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 352; обнаружено 352.
Получение 3-аминометил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она трифторацетатной соли (промежуточное соединение В)
Стадия 1. Получение 1-(2-фениламино-пиридин-3-ил)-пропан-1-она
Раствор 1-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пропан-1-она (6,0 г; 35,4 ммоль) в 1,4-диоксане (59,0 мл) в пробирке для проведения реакций под высоким давлением обрабатывали (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой (20,5 г; 88,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70°С до тех пор, пока все твердые вещества не переходили в раствор. Пробирку с реакционной смесью вынимали из нагревательной бани, открывали и смесь обрабатывали анилином (4,94 г; 4,84 мл; 53,1 ммоль). Затем сосуд снова герметично закрывали и нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (75 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл). Затем органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и сушили под высоким вакуумом. Далее остаток перекристаллизовывали из метанола. После сбора посредством фильтрации (с промывкой 10 мл метанола и 30 мл гексанов) получали 1-(2-фениламино-пиридин-3-ил)-пропан-1-он (5,64 г желаемого продукта) в виде желтого кристаллического твердого вещества. Маточную жидкость загружали на сухой силикагель. После флэш-хроматографии (40 г; 10-25% этилацетат-гексаны) получали дополнительное количество (1,28 г; общий выход 86%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 3-метил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она
Раствор 1-(2-фениламино-пиридин-3-ил)-пропан-1-она (2,0 г; 8,84 ммоль) в THF (17,7 мл) при 25°С обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (1,0 М в THF) (22,1 мл; 22,1 ммоль). Полученный красный раствор затем обрабатывали смесью оксазол-2-карбонилхлорида (1,51 г; 11,5 ммоль) в THF (8 мл) и 10 капель DMF. Далее реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали в этилацетат (3×50 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток абсорбировали на диоксид кремния и сушили под высоким вакуумом. После флэш-хроматографии (25 г; 25%-75% этилацетат-гексаны) получали 3-метил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-он (540 мг; 20,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 3-бромметил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она
Смесь 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (AIBN, 43,4 мг; 0,265 ммоль), N-бромсукцинимида (345 мг; 1,94 ммоль) и 3-метил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она (535 мг; 1,76 ммоль) в четыреххлористом углероде (22,0 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и отставляли на ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали в метиленхлорид (2×50 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде и метаноле, обрабатывали силикагелем, снова концентрировали и сушили в вакууме. После флэш-хроматографии (40 г; 15%-40% этилацетат-гексаны) получали 3-бромметил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-он (321,7 мг; 47,7%).
Стадия 4. Получение 3-аминометил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она бис(трет-бутилкарбамата)
К смеси 3-бромметил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она (320 мг; 0,837 ммоль), THF (2,79 мл) и DMF (2,79 мл) добавляли ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (182 мг; 0,837 ммоль) и гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле; 33,5 мг; 0,837 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение ночи, после чего она превращалась в прозрачный желтый раствор. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали в метиленхлорид (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После флэш-хроматографии (30%-50% этилацетат-гексаны) получали 3-аминометил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она бис(трет-бутилкарбамат) (298,7 мг; 68,8%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 3-аминометил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она трифторацетатной соли
Раствор 3-аминометил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она бис(трет-бутилкарбамата) (26 мг; 50,1 мкмоль) в метиленхлориде (167 мкл) при 25°С обрабатывали TFA (83,6 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растирали с диэтиловым эфиром и затем сушили под высоким вакуумом, получая 3-аминометил-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она трифторацетатную соль. Продукт использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Получение 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлоридной соли (промежуточное соединение С)
Стадия 1. Получение N-(5-хлор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира
f
К раствору 1-(4-хлор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-она (13,0 г; 50,2 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли метилхлороксоацетат (42,86 г; 350,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации (110°С) в течение 16 ч. Завершение реакции регистрировали по TLC на диоксиде кремния (подвижная фаза:гексан:этилацетат=1:1; R=0,5). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая 15,2 г (выход неочищенного продукта 87,6%) N-(5-хлор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
f
2
4
6
18
14
3
1
+
К перемешиваемой суспензии N-(5-хлор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира (15,0 г; 43,5 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли карбонат калия (35,0 г; 253 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Завершение реакции регистрировали по TLC на диоксиде кремния (подвижная фаза: гексан:этилацетат=7:3; R=0,6). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла и твердые вещества промывали МеОН (2×50 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в этилацетат (500 мл), промывали водой (2×200 мл), сушили над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем промывки смесью гексан-эфир, получая 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (10,5 г; выход 73,4%). H ЯМР (DMSO-d) δ 8.24 (d, J=8,7 Гц, 1 Н), 7.28-7.78 (m, 6H), 6.69 (d, J=1,7 Гц, 1 Н), 3.49 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 328,0; обнаружено 327,9.
Стадия 3. Получение 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты
2
4
17
12
3
+
В герметично закрываемую пробирку кдиоксану (150 мл) добавляли 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (3,84 г; 11,7 ммоль) и 1 н. гидроксид натрия (70 мл; 70 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 500 мл этилацетата и экстрагировали 1 н. HCI (1×400 мл) и рассолом (1×100 мл). Органические слои сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром (1×100 мл), получая 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновую кислоту (3,40 г; выход 92,5%) в виде белого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 314; обнаружено 314.
Стадия 4. Получение 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида
19
17
2
2
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл к безводному DMF (5,0 мл) добавляли 7-хлор-3-метил-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновую кислоту (0,5 г; 1,60 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (PyBrOP; 1,11 г; 2,39 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,11 мл; 6,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли диметиламин (2 М в THF; 1,6 мл; 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрировали досуха и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 3:2 гексан-этилацетат, получая 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид (600 мг; выход>100%). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 341, обнаружено 341.
Стадия 5. Получение 3-азидометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида
В круглодонную колбу емкостью 50 мл к дихлорэтану (6,0 мл) добавляли 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид (0,54 г; 1,58 ммоль), N-бромсукцинимид (0,367 г; 2,06 ммоль) и AIBN (78 мг; 0,475 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Смесь концентрировали досуха и неочищенный продукт (содержащий 3-бромметил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид) перерастворяли в DMF (6,0 мл). К реакционной смеси добавляли азид натрия (0,515 г; 7,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили, упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией с использованием 40%-ного этилацетата в гексане, получая 3-азидометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид (260 мг; выход 43%).
Стадия 6. Получение 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлоридной соли
2
2
2
19
18
3
2
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл к смеси 1:1 CHCl/этилацетат (10 мл) добавляли 3-азидометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид (0,40 г; 1,05 ммоль), оксид платины(IV) (0,05 г; 0,204 ммоль) и 4 н. HCl (0,1 мл). Реакционную смесь загружали при давлении Н 1 ат., используя баллон, и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат упаривали, получая 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлоридную соль (0,303 г; выход 74%). Промежуточное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 356, обнаружено 356.
Получение 3-аминометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она (промежуточное соединение D)
Стадия 1. Получение 7-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-хинолин-4-она
1
-1
+
6
16
12
К смеси THF (60 мл) и DMF (7,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли оксалилхлорид (6,5 мл; 76,8 ммоль), за это время образовывался белый осадок. Температура медленно поднималась до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. THF отгоняли из реакционной смеси при пониженном давлении и в атмосфере азота. Смолообразный остаток далее разбавляли, используя DMF (100 мл). В реакционную смесь добавляли раствор 1-(4-хлор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-она (5,0 г; 19,30 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 2 ч. Температура реакционной смеси снижалась до комнатной температуры, затем смесь разбавляли водой (750 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×750 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили и концентрировали при пониженном давлении, получая 7-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (4,25 г; 81,6%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.24 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.52-7.80 (m, 5H), 7.40 (dd, J=8,8; 1,8 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1,8 Гц, 1H), 2.01 (s, 3H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 270,0; обнаружено 269,8.
Стадия 2. Получение 3-бромметил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли 7-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (0,142 г; 0,526 ммоль), NBS (103 мг; 0,579 моль) и AIBN (13,0 мг;
0,079 ммоль) с четыреххлористым углеродом (3,5 мл), получая бесцветный раствор. Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали до 0°С. Смесь фильтровали для удаления сукцинимида и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 3-азидометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она
В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли неочищенный 3-бромметил-7-хлор-1-фенил-1 Н-хинолин-4-он (0,184 г; 0,528 ммоль) и азид натрия (34,3 мг; 0,528 ммоль) с DMF (3,5 мл), получая желтый раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед и полученную белую суспензию экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали, получая неочищенный продукт в виде слегка желтого масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 15%-45% этила цетат/гексаны, получая 3-азидометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (75 мг; выход 46%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение 3-аминометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она
2
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли 3-азидометил-7-хлор-Ч-фенил-1 Н-хинолин-4-он (2,00 г; 6,44 ммоль), этилацетат (120 мл) затем оксид платины(1У) (152 мг; 0,671 ммоль). Сосуд с реакционной смесью вакуумировали и заполняли газообразным водородом, используя аппарат для гидрирования при атмосферном давлении. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода (1 ат.) при комнатной температуре в течение 5 ч. Данные TLC (40%-ный этилацетат в гексанах) и LCMS указывали на отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через целит в атмосфере N, затем слой целлита промывали этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывки концентрировали, получая 3-аминометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (1,77 г; выход неочищенного продукта 96,6%) в виде светло-бежевого/сероватого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 6-хлор-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамида (промежуточное соединение Е)
2
2
К перемешиваемому раствору 6-хлорникотиновой кислоты (183 мг; 1,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (409 мг; 552 мкл; 3,16 ммоль) в метиленхлориде добавляли (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфонат (ВОР) (559 мг; 1,26 ммоль). Через 15 мин добавляли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1 Н)-он (промежуточное соединение D) (300 мг; 1,05 ммоль). Через 1,5 ч суспензию разбавляли CHCl и промывали водой, затем раствором лимонной кислоты (5%-ным) и в конце раствором карбоната калия. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали, получая 6-хлор-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид (340 мг; 76%). Продукт использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Получение 2-бром-тиазол-6-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида (промежуточное соединение F)
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору 2-бромтиазол-6-карбоновой кислоты (241 мг; 1,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (409 мг; 552 мкл; 3,16 ммоль) в метиленхлориде добавляли (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат (ВОР) (559 мг; 1,26 ммоль). Через 15 мин добавляли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение D) (300 мг; 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Смесь разбавляли CHCl и промывали водой, затем 1 н. водным HCl и в конце насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Продукт 2-бром-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид (464 мг; 93%) получали без дополнительной очистки.
Получение 3-аминометил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-она (промежуточное соединение G)
Стадия 1. Получение 4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-бензойной кислоты
13
9
2
3
2
-1
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли 2-бром-4-хлор-бензойную кислоту (Юг; 42,5 ммоль), 2-хлоранилин (8,49 г; 7,0 мл; 66,6 ммоль), карбонат калия (9,39 г; 68,0 ммоль), медь (0,092 г; 1,44 ммоль) и оксид меди(1) (0,126 г; 0,88 ммоль) с 2-этоксиэтанолом (20 мл). Смесь нагревали до 130°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 150 мл воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Суспензию фильтровали и промывали 2-этоксиэтанолом. Величину рН фильтрата подводили до 7, используя 4 н. HCl, и твердое вещество отфильтровывали. Зеленое твердое вещество затем сушили на воздухе в течение 4 ч, получая 4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-бензойную кислоту (3,5 г; выход 29%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: рассчит. для CHClNO [(M-Н)] 280,0; обнаружено 280,0.
Стадия 2. Получение 4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-N-метокси-N-метил-бензамида
1
-1
+
+
6
15
14
2
2
2
2
6
2
В круглодонную колбу емкостью 500 мл к дихлорметану (60,0 мл) добавляли 4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-бензойную кислоту (1,15 г; 4,08 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (PyBrOP; 2,28 г; 4,89 ммоль), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,80 г; 8,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (7,5 мл; 42,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученные на следующий день данные LCMS указывали на присутствие смеси исходного вещества и продукта. В реакционную смесь загужали дополнительное количество N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,61 г; 16,5 ммоль) и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU; 1,86 г; 4,89 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученные на следующий день данные LCMS показывали полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь выливали в этилацетат.Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 0-15% этилацетат-гексаны, получая 4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-N-метокси-N-метил-бензамид в виде оранжевого масла. H ЯМР (DMSO-d) 5 млн 8.03 (s, 1Н), 7.39-7.58 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H), 6.92-7.17 (m, 3Н), 3.52 (s, 3Н), 3.24 (s, 3H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 326,0; обнаружено 324,9; [(M-CHNO)] 265,0; обнаружено 264,0.
Стадия 3. Получение 1-[4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-фенил]-пропан-1-она
1
-1
+
6
15
13
2
В круглодонную колбу емкостью 500 мл к THF (60 мл) добавляли 4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-N-метокси-N-метил-бензамид (1,0 г; 3,08 ммоль), получая бесцветный раствор. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане с ледяной водой и медленно по каплям добавляли бромид этилмагния (3,0 М в THF; 3,59 мл; 10,8 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Данные TLC и HPLC указывали на присутствие исходного вещества. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученные на следующий день данные TLC все еще показывали присутствие исходного вещества. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С и добавляли дополнительное количество бромида этилмагния (3,59 мл; 10,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2,5 ч. Данные TLC указывали на полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь гасили холодной водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с использованием 0-20% дихлорметан-гексаны, получая 1-[4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-фенил]-пропан-1-он (584 мг; выход 65%) в виде желтого масла. Н ЯМР (DMSO-d) δ млн 10.67 (s, 1Н), 8.05 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.58 (ddd, J=12,8; 8,1; 1,1 Гц, 2H), 7.32-7.48 (m, 1Н), 7.12-7.27 (m, 1Н), 7.02 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6.91 (dd, J=8,6; 1,9 Гц, 1 H), 3.10 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1.09 (t, J=7,2 Гц, 3Н). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 295,0; обнаружено 294,1.
Стадия 4. Получение 7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-3-метил-1Н-хинолин-4-она
1
-1
+
6
16
11
2
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли DMF (26 мл), который затем охлаждали до -4°С. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли оксалилхлорид (2,8 г; 1,93 мл; 22,1 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. К указанной выше смеси добавляли 1-[4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-фенил]-пропан-1-он (1,3 г; 4,42 ммоль) в DMF (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°С. Через 2 ч данные HPLC показывали соотношение продукта и SM, составляющее 35:65. Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 130°С. Полученные на следующий день данные HPLC показывали наличие смеси 1:1 продукта и SM. Реакционную смесь выливали на лед. После того, как происходило таяние льда, твердые вещества отфильтровывали. Степень извлечения твердых веществ оказалась низкой, поэтому фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (-900 мг) очищали флэш-хроматографией (силикагель, 80 г; 0-40% этилацетата в гексанах). Исходное вещество 1-[4-хлор-2-(2-хлор-фениламино)-фенил]-пропан-1-он (694 мг; 53,4%) извлекали в виде желтого масла. Желаемый продукт 7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-3-метил-1Н-хинолин-4-он (200 мг; 14,9%) получали в виде красного твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d) 6 млн (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 7.82 (dd, J=7,8; 1,7 Гц, 1 Н), 7.76 (dd, J=7,5; 2,0 Гц, 1 Н), 7.56-7.73 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8,6; 1,9 Гц, 1Н), 6.63 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 1.98 (s, 3H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 305,0; обнаружено 304,0.
Стадия 5. Получение 3-бромметил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-она
В круглодонную колбу емкостью 25 мл добавляли 7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-3-метил-1Н-хинолин-4-он (324 мг; 1,07 ммоль), N-бромсукцинимид (219 мг; 1,23 ммоль), AIBN (33,0 мг; 201 мкмоль) и четыреххлористый углерод (9 мл). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем помещали в баню с ледяной водой. Растворитель декантировали и остаток далее промывали очень небольшим количеством дихлорметана. Супернатант концентрировали и неочищенный 3-бромметил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-он использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение 3-азидометил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-она
1
-1
+
6
16
10
2
4
В круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержащую неочищенный 3-бромметил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-он (410 мг; 1,07 ммоль), добавляли азид натрия (83,5 мг; 1,28 ммоль) и DMF (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали рассолом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продую-очищали флэш-хроматографией (силикагель, 24 г; 0-50% этилацетата в гексанах), получая 3-азидометил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1 Н-хинолин-4-он (215 мг; 58%) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.17-8.36 (m, 2Н), 7.83 (add, J=9,8; 7,9; 1,7 Гц, 2Н), 7.68 (ddd, J=9,8; 7,8; 1,6 Гц, 2Н), 7.48 (dd, J=8,7; 1,8 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 4.09-4.44 (m, 2Н). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 346,0; обнаружено 345,0.
Стадия 7. Получение 3-аминометил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-она
2
6
16
12
2
2
1
-1
+
2
+
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли 3-азидометил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-он (215 мг; 0,623 ммоль), этилацетат (20 мл), затем оксид платины(IV) (18,0 мг; 0,079 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали и заполняли газообразным водородом, используя баллон. Почти сразу же красноватая окраска PtO изменялась на черную. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода с использованием баллона при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный 3-аминометил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1 Н-хинолин-4-он (152 мг; 76,4%; чистота по данным HPLC 81%). H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.23 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.80-7.92 (m, 2H), 7.59-7.79 (m, 3Н), 7.41 (dd, J=8,7; 1,8 Гц, 1Н), 6.66 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 3.58 (s, 2H), 1.69 (br. s., 2H). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 320,0; обнаружено 318,9; [(M-NH)] 303,0; обнаружено 301,9.
Получение 3-аминометил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-она гидрохлоридной соли (промежуточное соединение Н)
Стадия 1. Получение 4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-бензойной кислоты
В круглодонную колбу емкостью 50 мл к 2-этоксиэтанолу (50 мл) добавляли 2-бром-4-фторбензойную кислоту (12,78 г; 58,4 ммоль), 2-фторанилин (7,33 мл; 75,9 ммоль), карбонат калия (9,68 г; 70,0 ммоль), медь (0,371 г; 5,84 ммоль) и иодид меди(1) (0,556 г; 2,92 ммоль). Смесь нагревали до 135°С в течение ночи. Смесь охлаждали и добавляли 100 мл воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали через набивку целита и промывали 2-этоксиэтанолом. Величину рН фильтрата подводили до 2, используя 4 н. HCl, и твердое вещество отфильтровывали. Затем твердое вещество сушили в высоком вакууме, получая 4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-бензойную кислоту (16,5 г; выход>100).
Стадия 2. Получение 4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-N-метокси-N-метил-бензамида
В круглодонную колбу емкостью 500 мл к DMF (80,0 мл) добавляли 4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-бензойную кислоту (6,0 г; 24,1 ммоль), O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония гексафторфосфат (HBTU) (18,5 г; 48 ммоль) и триэтиламин (20 мл; 144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (4,7 г; 48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 300 мл этилацетата и промывали насыщенным хлоридом аммония (2×150 мл), водой (2×200 мл) и рассолом (1×200 мл). Органический слой упаривали и очищали флэш-хроматографией с использованием 30%-ного этилацетата в гексанах, получая 4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-N-метокси-N-метил-бензамид (6,0 г; 85,3%).
Стадия 3. Получение 1-[4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-фенил]-пропан-1-она
В круглодонную колбу емкостью 500 мл к THF (60 мл) добавляли 4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-N-метокси-N-метил-бензамид (6,0 г; 20,5 ммоль), получая бесцветный раствор. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане с ледяной водой и медленно в течение периода времени 15 мин добавляли бромид этилмагния (3,0 М в THF; 27,4 мл; 82,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат (250 мл) и промывали 1 н. HCl (1×150 мл), водой (2×150 мл) и рассолом (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с использованием 20%-ного этилацетата в гексанах, получая 1-[4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-фенил]-пропан-1-он (3,0 г; 56%).
Стадия 4. Получение 7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-3-метил-1Н-хинолин-4-она
В круглодонную колбу емкостью 250 мл к DMF (4,3 мл) добавляли 1-[4-фтор-2-(2-фтор-фениламино)-фенил]-пропан-1-он (3,05 г; 11,7 ммоль) при 0°С. Медленно добавляли оксалилхлорид (8,18 мл; 96,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали досуха и неочищенный продукт перерастворяли в толуоле (80 мл). Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали досуха и растирали из метанола, получая 7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-3-метил-1Н-хинолин-4-он (1,20 г; 37,8%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 3-азидометил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-она
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли 7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-3-метил-1Н-хинолин-4-он (1,20 г; 4,42 ммоль), N-бромсукцинимид (0,787 г; 4,42 ммоль) и V65 [2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил)] (0,33 г; 1,33 ммоль) с четыреххлористым углеродом (35,0 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и неочищенный продукт (содержащий 3-бромметил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-он) перерастворяли в DMF (10,0 мл). К этой реакционной смеси добавляли азид натрия (1,44 г; 22,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией с использованием 40%-ного этилацетата в гексанах, получая 3-азидометил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-он (740 мг; 53,6%).
Стадия 6. Получение 3-аминометил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-она гидрохлоридной соли
2
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли 3-азидометил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-он (0,290 г; 0,929 ммоль), оксид платины(IV) (0,040 г; 0,176 ммоль) и 4 н. HCl (2 мл) в смеси 1:1 дихлорэтан-этилацетат (15 мл). Реакционную колбу заполняли H (1 ат.), используя баллон, и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха, получая 3-аминометил-7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-1Н-хинолин-4-она гидрохлоридную соль (200 мг; выход 67%). Неочищенный продукт использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Получение 3-аминометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она (промежуточное соединение I)
Стадия 1. Получение N-(5-хлор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира
Раствор 1-(4-хлор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-она (13,0 г; 50,2 ммоль) в толуоле (150 мл) при 25°С обрабатывали метилхлороксоацетатом (42,86 г; 350 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая N-(5-хлор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метиловый эфир (15,2 г; 87,6%). Данное вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
1
-1
+
6
18
14
3
Перемешиваемую суспензию N-(5-хлор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира (15,0 г; 43,5 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали карбонатом калия (35,0 г; 253 ммоль) при 25°С. Затем смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 25°С. Полученные твердые вещества собирали фильтрацией через воронку с фильтром из пористого стекла и затем промывали метанолом (2×50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате (500 мл) и промывали водой (2×200 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные твердые вещества растирали с гексанами и диэтиловым эфиром, получая 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (10,5 г; 73,4%). Н ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.24 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.28-7.78 (m, 6H), 6.69 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 3.49 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 328,0; обнаружено 327,9.
Стадия 3. Получение 3-бромметил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
Раствор 7-хлор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1,6 г; 4,88 ммоль), N-бромсукцинимида (869 мг; 4,88 ммоль) и перекиси бензоила (118 мг; 0,488 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 25°С. Полученные твердые вещества собирали фильтрацией, получая 3-бромметил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1,7 г; 85,6%) в виде белого твердого вещества. Данное вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 3-азидометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли метил-3-(бромметил)-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксилат (2,7 г; 6,64 ммоль) и азид натрия (1,25 г; 19,2 ммоль) с DMF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее концентрировали и растирали в этилацетате. Продукт 3-азидометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (2,3 г; 94%) получали в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорида
2
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли 3-азидометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (2,00 г; 5,42 ммоль), оксид платины(IV) (0,200 г; 0,881 ммоль) и 4,0 н. водный HCl со смесью 1:1 дихлорметан/этилацетат (30 мл). Реакционную колбу заполняли H (1 атмосфера) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтровальную набивку промывали метанолом. Объединенные фильтраты упаривали, получая 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид (1,70 г; 82,5%).
3-Аминометил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлоридная соль (промежуточное соединение J)
Стадия 1. 2-Фениламино-6-трифторметил-никотиновая кислота
3
4
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли 2-хлор-6-(трифторметил)-никотиновую кислоту (5 г; 22,2 ммоль) с THF (20 мл), получая темно-красный раствор. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли гексаметилдисилазан лития (LiHMDS; 1,OM в THF) (66,5 мл; 66,5 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор анилина (19,6 г; 19,2 мл; 210 ммоль) в THF (20 мл) и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным МаНСО (2×150 мл), HgO (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл). Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Соединение растирали в эфире, получая 2-фениламино-6-трифторметил-никотиновую кислоту (6,19 г; 98,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Это вещество далее не очищали.
Стадия 2. N-Метокси-N-метил-2-фениламино-6-трифторметил-никотинамид
4
3
2
4
6
15
14
3
3
2
1
-1
+
В колбе грушевидной формы емкостью 1 л объединяли 2-фениламино-6-трифторметил-никотиновую кислоту (6,2 г; 22,0 ммоль) с DMF (120 мл), получая темно-коричневый раствор. Добавляли N,O-диметилгидроксил-амина гидрохлорид (2,79 г; 28,6 ммоль) и HBTU (13,3 г; 35,2 ммоль). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,88 г; 12 мл; 68,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (400 мл), промывали насыщенным NHCl (1×300 мл), насыщенным NaHCO (1×300 мл) и рассолом (1×200 мл). Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали в вакууме, получая 20,5 г неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 250 г; 10%-35% этилацетат-гексаны). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали, обрабатывали эфиром и снова концентрировали, получая N-метокси-N-метил-2-фениламино-6-трифторметил-никотинамид (6,86 г; 96%) в виде коричневого масла, которое отвердевало при стоянии в течение ночи при комнатной температуре. H ЯМР (DMSO-d) δ млн8.85 (s, 1H), 7.93 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7.14-7.48 (m, 3H), 6.78-7.14 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). MS: рассчит. для CHFNO [(M+H)] 326,0; обнаружено 326,0.
Стадия 3. 1-(2-Фениламино-6-трифторметил-пиридин-3-ил)-пропан-1-он
4
6
15
13
3
2
1
-1
+
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли N-метокси-N-метил-2-фениламино-6-трифторметил-никотинамид (1,73 г; 5,32 ммоль) с THF (20 мл), получая коричневый раствор, и этот раствор охлаждали до 0°С. По каплям в течение 5 мин добавляли бромид этилмагния (1,0 М в THF) (16 мл; 16,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в бане с ледяной водой в течение 2,5 ч и 1 ч при комнатной температуре. В течение 3 мин вводили дополнительное количество бромида этилмагния (1,ОМ в THF) (6 мл; 6,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (1×50 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме, получая 1,56 г неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 150 г; 15%-ный этилацетат в гексанах), получая 1-(2-фениламино-6-трифторметил-пиридин-3-ил)-пропан-1-он (1,35 г; выход 86,3%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 11.13 (s, 7H), 8.67 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7.20-7.54 (m, 3Н), 6.81-7.19 (m, 1H), 3.19 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1.12 (t, J=7,1 Гц, 3Н). MS: рассчит. для CHFNO [(M+H)] 295,0; обнаружено 295,0.
Стадия 4. N-Фенил-N-(3-пропионил-6-трифторметил-пиридин-2-ил)-оксаминовой кислоты метиловый эфир
В колбе грушевидной формы емкостью 250 мл объединяли 1-(2-(фениламино-6-трифторметил-пиридин-3-ил)-пропан-1-он (1,35 г; 4,59 ммоль) с толуолом (40 мл), получая желтый раствор. Добавляли метилоксалилхлорид (3,99 г; 3 мл; 32,5 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме, получая 1,86 г (выход неочищенного продукта 107%) неочищенного метилового эфира N-фенил-N-(3-пропионил-6-трифторметил-пиридин-2-ил)-оксаминовой кислоты в виде темно-желтого твердого вещества. Это вещество далее не очищали.
Стадия 5. 3-Метил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
4
6
18
13
3
2
3
1
-1
+
В колбе грушевидной формы емкостью 250 мл объединяли N-фенил-N-(3-пропионил-6-трифторметил-пиридин-2-ил)-оксаминовой кислоты метиловый эфир (1,74 г; 4,58 ммоль) с метанолом (25 мл), получая желтый раствор. Добавляли карбонат калия (3,8 г; 27,5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли HO (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (1×50 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме, получая 1,7 г неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 120 г; 20%-50% этилацетата в гексанах), получая 3-метил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0,89 г; 3,7%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d) 5 млн 8.84 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.32-7.70 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 363,0; обнаружено 363,0.
Стадия 6. 3-Бромметил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
3
4
6
18
12
3
2
3
1
-1
+
В колбе грушевидной формы емкостью 50 мл объединяли 3-метил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0,45 г; 1,24 ммоль), NBS (221 мг; 1,24 ммоль) и перекись бензоила (60,2 мг; 0,248 ммоль) с четыреххлористым углеродом (12 мл), получая светло-желтую суспензию. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли метиленхлоридом (50 мл), промывали насыщенным водным NaHCO (1×20 мл) и рассолом (1×20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 3-бромметил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (536,6 мг; 97,9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это вещество далее не очищали. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.89 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.44-7.62 (m, 5Н), 4.53 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). MS: рассчит. ля CHBrFNO [(М+Н)] 442,0; обнаружено 443,0.
Стадия 7. 3-Азидометил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
4
6
18
12
3
5
3
2
1
-1
+
+
В колбе грушевидной формы емкостью 25 мл объединяли 3-бромметил-4-оксо-1 -фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (150,6 мг; 0,341 ммоль) и азид натрия (66,6 мг; 1,02 ммоль) с DMF (2 мл), получая светло-желтый раствор. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли HO (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (2×25 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме, получая 3-азидометил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (134,7 мг; 97,8%) в виде желтого масла, которое содержало DMF в качестве примеси. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.89 (d, J=8,2 Гц, 1Н),7.78-8.27 (m, 1Н), 7.26-7.76 (m, 5Н), 4.30 (s, 2H), 3.52 (s, 2H). MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 404,0; обнаружено 404,0; [(М+Н-N)] 376,0; обнаружено 376,0.
Стадия 8. 3-Аминометил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид
1
-1
+
+
+
6
18
14
3
3
3
3
3
3
В колбе грушевидной формы емкостью 100 мл объединяли 3-азидометил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (490 мг; 1,21 ммоль), оксид платины(IV) (100 мг; 0,440 ммоль) и 4 н. HCl в 1,4-диоксане (2,4 г; 2 мл) с этилацетатом (12 мл), получая коричневую суспензию, которую подвергали гидрированию при атмосферном давлении при 25°С в течение 11 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (200 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали через небольшую набивку целлита и концентрировали под вакуумом, получая 3-аминометил-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид (0,54 г; выход неочищенного продукта 107%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Вещество использовали без какой-либо дополнительной очистки. H ЯМР (DMSO-d) δ млн8.93 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8.21 (br. s., 2H), 8.04 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.80-7.72 (m, 4H), 3.88 (br. s., 2H), 3.54 (s, 3H). MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 378,0; обнаружено 378,0; [(М+Н-NH)] 361,0; обнаружено 361,0; [(М+Н-NH+CHCN)] 402,0; обнаружено 402,0.
Получение 3-аминометил-7-метокси-1-фенил-1Н-хинолин-4-она гидрохлоридной соли (промежуточное соединение K)
Стадия 1. Получение 4-фтор-2-фениламино-бензойной кислоты
Смесь 4-фтор-2-бром-бензойной кислоты (25 г; 114 ммоль), анилина (12,5 мл; 137 ммоль), карбоната калия (17,4 г; 126 ммоль), порошка меди (725 мг; 11,4 ммоль) и иодида меди(1) (1,09 г; 5,71 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (70 мл) перемешивали при 138°С в течение 70 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (60 мл). Смесь фильтровали через целит. Величину рН фильтрата подводили до значения <2 и добавляли дополнительно 200 мл воды. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали посредством фильтрования. Твердые вещества переносили в 5%-ный раствор карбоната натрия, затем отфильтровывали. Продукт сушили под вакуумом в течение ночи при 85°С.
Стадия 2. Получение 4-фтор-N-метокси-N-метил-2-фениламино-бензамида
2
4
К раствору 4-фтор-2-фениламино-бензойной кислоты (10 г; 43,2 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония гексафторфосфат (HBTU) (32,8 г; 86,5 ммоль), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (5,3 г; 86,5 ммоль) и триэтиламин (26,0 г; 36,2 мл; 259 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным NaSO и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (от 100%-ных гексанов с линейным изменением до 30%-ного этилацетата в гексанах). Дальнейшую очистку осуществляли путем перекристаллизации из 10%-ного этилацетата в петролейном эфире. Продукт 4-фтор-N-метокси-N-метил-2-фениламино-бензамид (9,35 г; 79%) получали в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 1-(4-фтор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-она
2
4
К раствору 4-фтор-N-метокси-N-метил-2-фениламино-бензамида (9,35 г; 34,1 ммоль) в THF (170 мл) добавляли бромид этилмагния (1 М раствор в THF) (136 мл; 136 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. К этому моменту времени было израсходовано только 50% исходного вещества. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. Для завершения реакции к охлажденной реакционной смеси медленно добавляли 3 М раствор бромида этилмагния в диэтиловом эфире (50 мл; 150 ммоль). Реакцию гасили водным раствором 1 н. HCl при 0°С и проводили экстрагирование этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (от 100%-ных гексанов с линейным изменением до 6%-ного этилацетата в гексанах), получая 1-(4-фтор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-он.
Стадия 4. Получение N-(5-фтор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира
К раствору 1-(4-фтор-2-фениламино-фенил)-пропан-1-она (6,0 г; 24,7 ммоль) в толуоле (75 мл) добавляли метилхлороксоацетат (14,2 мл; 148 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая N-(5-фтор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метиловый эфир. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение 7-метокси-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
Смесь N-(5-фтор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира (8 г; 24,3 ммоль) и карбоната калия (20,1 г; 146 ммоль) в метаноле (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая смесь 7-фтор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира и 7-метокси-3-метил-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира в виде приблизительно 5 г белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 3-азидометил-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
Смесь полученного на приведенной выше стадии 5 продукта (7-фтор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира и 7-метокси-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира), N-бромсукцинимида (3,6 г; 20 ммоль) и V65 (2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрила)) (118 мг; 0,488 ммоль) в дихлорметане (75 мл) нагревали при 45°С в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл DMF и добавляли азид натрия (4 г; 60 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали, используя колонку 200 г силикагеля (от 100%-ных гексанов с линейным изменением до 50%-ного этилацетата в гексанах). Выделяли два продукта: 3-азидометил-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (290 мг) и 3-азидометил-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (570 мг).
Стадия 7. Получение 3-аминометил-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлоридной соли
Смесь 3-азидометил-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-1-карбоновой кислоты метилового эфира (570 мг; 1,56 ммоль), оксида платины(IV) (50 мг; 0,220 ммоль) и 4,0 М HCl в диоксане (2 мл) объединяли со смесью 1:1:1 дихлорметан/этилацетат/метанол (20 мл). Реакционную колбу заполняли На (1 атмосфера) и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор тщательно отфильтровывали и фильтровальную набивку промывали метанолом. Объединенные фильтраты упаривали, получая 3-аминометил-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид.
Получение 3-аминометил-7-фтор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она гидрохлоридной соли (промежуточное соединение L)
Стадия 1. Получение 7-фтор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
Смесь N-(5-фтор-2-пропионил-фенил)-N-фенил-оксаминовой кислоты метилового эфира (8 г; 24,3 ммоль) и карбоната калия (20,1 г; 146 ммоль) в метаноле (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая смесь 7-фтор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира и 7-метокси-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира в виде приблизительно 5 г белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 3-азидометил-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
Смесь полученного на приведенной выше стадии 1 продукта (7-фтор-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира и 7-метокси-3-метил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира), N-бромсукцинимида (3,6 г; 20 ммоль) и V65 (2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрила)) (118 мг; 0,488 ммоль) в дихлорметане (75 мл) нагревали при 45°С в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл DMF и добавляли азид натрия (4 г; 60 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали, используя колонку с 200 г силикагеля (от 100%-ных гексанов с линейным изменением до 50%-ного этилацетата в гексанах). Выделяли два продукта: 3-азидометил-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (290 мг) и 3-азидометил-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (570 мг).
Стадия 3. Получение 3-аминометил-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлоридной соли
2
2
Смесь 3-азидометил-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-1-карбоновой кислоты метилового эфира (290 мг; 823 мкмоль), оксида платины(IV) (40 мг; 0,176 ммоль) и 4,0 М HCl в диоксане (2 мл) объединяли со смесью 1:1 дихлорметан/этилацетат (15 мл). Реакционную колбу заполняли Н (1 атмосфера) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании этого времени все еще оставалось исходное вещество. В реакционную колбу загружали дополнительную порцию оксида платины(IV). По окончании дополнительного перемешивания при комнатной температуре под давлением H 1 атмосфера катализатор тщательно отфильтровывали и фильтровальную набивку промывали метанолом. Объединенные фильтраты упаривали, получая 3-аминометил-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид (200 мг; 75%).
Получение (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбаминовой кислоты 4-нитро-фенилового эфира (промежуточное соединение М)
2
2
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение D) (1 г; 3,51 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (708 мг; 3,51 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,36 г; 1,84 мл; 10,5 ммоль) с CHCl (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали досуха, получая (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбаминовой кислоты 4-нитро-фениловый эфир (1,6 г; 100%).
Получение 1-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-пиперидин-4-ил-мочевины гидрохлоридной соли (промежуточное соединение N)
Стадия 1. Получение 4-[3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира
2
2
В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли 4-нитрофенил-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метилкарбамат (промежуточное соединение М) (1,6 г; 3,56 ммоль), 4-boc-аминопиперидин (712 мг; 3,56 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,38 г; 1,86 мл; 10,7 ммоль) с метиленхлоридом (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Смесь распределяли между CHCl и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-[3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,7 г; 94%).
Стадия 2. Получение 1-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-пиперидин-4-ил-мочевины гидрохлоридной соли
В колбе емкостью 250 мл объединяли трел?-бутил-4-(3-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)уреидо)пиперидин-1 -карбоксилат (1,6 г; 3,13 ммоль) и HCl (газ.) с диоксаном (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени данные LC/MS показывали, что реакция завершена. Продукт 1-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-пиперидин-4-ил-мочевины гидрохлоридную соль (1,4 г; 100%) использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
ЧАСТЬ II. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
Пример I-1
1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
32
24
4
4
+
В круглодонной колбе емкостью 10 мл объединяли 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновую кислоту (32,6 мг; 0,142 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (PyBrOP) (66,3 мг; 0,142 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (73,5 мг; 0,099 мл; 0,569 ммоль) с DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании этого времени добавляли 3-аминометил-7-хлор-2-оксазол-2-ил-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (промежуточное соединение А) (0,050 г; 0,142 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (от 40% этилацетат/гексан с линейным изменением до 100% этилацетат/гексаны). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 563,1; обнаружено 563,3.
Примеры от I-2 до I-5
Соединения из следующих далее примеров от I-2 до I-5 получали аналогично способу примера I-1, исходя из промежуточного соединения А, соответствующей имеющейся в продаже карбоновой кислоты и соответствующего имеющегося в продаже реагента амидного сочетания (например, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (PyBrOP) или 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ).
Пример I-2
N-(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамид
29
25
5
4
+
N-(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамид получали, исходя из промежуточного соединения А и 2-морфолиноизоникотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 542,2; обнаружено 542,2.
Пример I-3
N-(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-морфолин-4-ил-никотинамид
1
-1
+
6
29
24
5
4
N-(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-морфолин-4-ил-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения А и 6-морфолиноникотиновой кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.47 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 8.33 (d, J=8,28 Гц, 1Н), 8.12 (t, J=4,50 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=0,75 Гц, 1H), 7.85 (dd, J=9,03; 2,51 Гц, 1Н), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.17 (s, 1Н), 6.79 (d, J=9,03 Гц, 1Н), 6.73 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 4.24 (d, J=4,52 Гц, 2H) 3.63-3.71 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 4H). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 542,2; обнаружено 542,0.
Пример I-4
N-(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-терефталамид
1
-1
+
6
27
19
4
4
N-(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-терефталамид получали, исходя из промежуточного соединения А и 4-(аминокарбонил)бензойной кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.40 (t, J=4,50 Гц, 1 Н), 8.31 (d, J=8,59 Гц, 1 Н), 8.02 (br. s, 1 H), 7.97 (d, J=0,78 Гц, 1 Н), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 7H), 7.16 (d, J=0,78 Гц, 1Н), 6.72 (d, J=1,56 Гц, 1Н), 4.25 (d, J=4,30 Гц, 2H). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 499,1; обнаружено 499.
Пример I-5
5-[(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
20
4
5
+
5-[(7-Хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения А и 6-(метоксикарбонил)никотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 515,1; обнаружено 515,0.
Пример I-6
6-Хлор-N-(7-хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид
4
25
16
12
4
3
1
-1
+
В круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали 6-хлорникотинамид (14 мг; 0,091 ммоль), гидрид натрия (60%-ную суспензию в минеральном масле; 5,0 мг; 0,013 ммоль) и DMF (1 мл), получая почти белую суспензию. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 15 мин. За это время реакционная смесь становилась более мутной, и ее перемешивание затруднялось. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси, находящейся при комнатной температуре, по каплям добавляли раствор 3-(бромметил)-7-хлор-2-(оксазол-2-ил)-1-фенилхинолин-4(1Н)-она (38 мг; 0,091 ммоль) в DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Полученные на этот момент времени данные LC/MS подтвердили образование желаемого продукта. Реакционную смесь оставляли постепенно охлаждаться до комнатной температуры, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили медленным добавлением 1 мл воды. Погашенную реакционную смесь затем распределяли между 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали, затем концентрировали на силикагеле. Силикагель, содержащий неочищенный продукт, загружали на колонку с 40 граммами силикагеля. Чтобы частично очистить желаемый продукт 6-хлор-N-(7-хлор-2-(оксазол-2-ил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид от побочного продукта, 6-хлор-N,N-бис((7-хлор-2-(оксазол-2-ил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)никотин-амида, применяли флэш-хроматографию (от 75%-ного этилацетата в гексанах с линейным изменением до 100%-ного этилацетата). Гомогенные фракции концентрировали, получая 6-хлор-N-(7-хлор-2-(оксазол-2-ил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)никотин-амид (1 мг, выход 2%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (хлороформ-d) δ млн 8.75 (d, J=2,4 Гц, 1 Н), 8.42 (d, J=8,6 Гц, 1 Н), 7.99 (dd, J=8,2; 2,7 Гц, 1 Н), 7.68 (bs, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.39 (dd, J=8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.28 (m,2H), 7.13 (s, 1H),6.85 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4.47 (d, J=5,5 Гц, 2Н). MS: рассчит. для CHCNO [(М+Н)] 490,1; обнаружено 490,9.
Пример I-7
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-сренил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
1
-1
+
6
30
26
5
3
В колбе емкостью 20 мл объединяли 6-хлор-N-((7-хлор-2-(оксазол-2-ил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)никотинамид (Пример I-6) (6 мг; 0,012 ммоль) и пиперидин (10,4 мг; 0,012 мл; 0,122 ммоль) с NMP (0,500 мл), получая светло-желтый раствор. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. По окончании этого времени данные LC/MS показывали, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя препаративную обращенно-фазовую HPLC. Продукт 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.39 (d, J=2,30 Гц, 1Н), 8.31 (d, J=8,59 Гц, 1 Н), 8.08 (br. s, 1H), 7.96 (d, J=0,80 Гц, 1 Н), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.38 (d, J=8,20 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=0,80 Гц, 1Н), 6.78-6.85 (m, 1Н), 6.71 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 4.21 (d, J=4,69 Гц, 2Н), 3.54-3.61 (m, 4H), 1.45-1.63 (m, 6 H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 540,2; обнаружено 540,1.
Пример I-8
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
2
4
27
18
3
5
1
-1
+
Во флаконе емкостью 20 мл объединяли 3-(аминометил)-7-хлор-2-(оксазол-2-ил)-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение А) (20 мг; 0,057 ммоль), бензо[d][1,3]диоксол-5-карбонилхлорид (12 мг; 0,065 ммоль) и N,N-(диметиламино)пиридин (DMAP) (1,0 мг; 0,085 ммоль) с метиленхлоридом (1,5 мл), получая коричневый раствор. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (37 мг; 0,050 мл; 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученные утром данные LC/MS указывали на полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли 10 мл метиленхлорида, затем органический раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали, затем концентрировали на силикагеле. Силикагель, содержащий неочищенный продукт, загружали на колонку SiliCycle (25 граммов). После флэш-хроматографии (от 50%-ного этилацетата в гексанах с линейным изменением до 75%-ного этилацетата в гексанах) получали бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид в виде коричневого масла. Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ млн 8.36 (d, J=8,67 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=0,94 Гц, 1Н), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.30 (dd, J=8,67; 1,88 Гц, 1Н), 7.15-7.26 (m, 6H), 7.05 (d, J=0,94 Гц, 1Н), 6.77 (d, J=1,88 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 5.91 (s, 2H), 4.37 (s, 2H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 499,9; обнаружено 500,0.
ПРИМЕР I-9
1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-амид
50
31
24
5
4
+
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновую кислоту (21 мг; 0,93 ммоль), 1-(3-диметиламино-пропил-3-этилкарбодиимид (23,0 мг; 0,148 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (20,0 мг; 0,148 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин с метиленхлоридом (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании этого времени добавляли 3-(аминометил)-2-(оксазол-2-ил)-1-Фенил-1,8-нафтиридин-4(1Н)-он (промежуточное соединение В). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (Is, от 0% этилацетат-гексаны с линейным изменением до 70% этилацетат-гексаны), получая 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-амид в виде светло-коричневого порошка (12 мг). MS: рассчит. для CHNO [(М+Н) 530,2; обнаружено 530,3.
Примеры от I-10 до I-11
Соединения из следующих далее примеров от I-10 до I-11 получали аналогично способу примера 1-9, исходя из промежуточного соединения В, соответствующей имеющейся в продаже карбоновой кислоты и соответствующего имеющегося в продаже реагента амидного сочетания (например, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (PyBrOP) или 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ).
Пример I-10
6-Морфолин-4-ил-N-(2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-никотинамид
1
-1
6
6-Морфолин-4-ил-N-(2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил-метил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения В и 6-морфолин-4-ил-никотиновой кислоты. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ млн 8.65-8.67 (m, 2Н), 8.48 (d, J=2,90 Гц, 1Н), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.98 (d, J=0,75 Гц, 1 Н), 7.85 (dd, J=8,70; 2,90 Гц, 1 Н), 7.55 (dd, J=8,20; 4,40 Гц, 1 Н), 7.23-7.45 (m, 5H), 7.18 (d, J=0,75 Гц, 1H), 6.79 (d, J=8,30 Гц, 1H), 4.25 (d, J=4,20 Гц, 2Н), 3.62-3.73 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H).
Пример I-11
1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-амид
23
19
6
3
+
Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения В и 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHNO [(М+Н)] 427,1; обнаружено 427,2.
Пример I-12
4-Гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-амид
2
2
2
2
4
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли 6-хлорникотиновую кислоту (18,2 мг; 0,116 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (28,7 мг; 0,185 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (15,6 мг; 0,116 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,200 мл; 1,16 ммоль) с CHCl (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании этого времени добавляли 3-(аминометил)-2-(оксазол-2-ил)-1-фенил-1,8-нафтиридин-4(1Н)-он (промежуточное соединение В) (50 мг; 0,116 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь распределяли между CHCl и водой. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Промежуточный 6-хлор-N-(2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-никотинамид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
30
29
6
4
+
Полученный выше продукт объединяли с пиперидин-4-илметанолом (25 мг; 0,218 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (0,095 мл; 0,546 ммоль) и NMP (5,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (Isco, от 0% этилацетат-гексаны с линейным изменением до 100% этилацетат-гексаны), получая 4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (2-оксазол-2-ил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-илметил)-амид. MS: рассчит. для CHNO [(M+H)] 537,2; обнаружено 537,3.
Пример I-13
7-Хлор-3-{[(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
29
28
5
4
+
6-Морфолиноникотиновую кислоту (32,6 мг; 0,142 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (PyBrOP) (120 мг; 0,374 ммоль) и триэтиламин (100 мг; 0,137 мл; 0,988 ммоль) объединяли с DMF (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании этого времени добавляли 3-(аминометил)-7-хлор-N,N-диметил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксамид (промежуточное соединение С) (0,052 г; 0,156 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (от 10% этилацетат-гексаны с линейным изменением до 100%-ного этилацетата). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 546,2; обнаружено 546,0.
Примеры от I-14 до I-21
Соединения из следующих далее примеров от I-14 до I-21 получали аналогично способу примера I-13, исходя из промежуточного соединения С, соответствующей имеющейся в продаже карбоновой кислоты и соответствующего имеющегося в продаже реагента амидного сочетания (например, бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфата (PyBrOP), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) или O-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU).
Пример I-14
7-Хлор-3-{[(2-морфолин-4-ил-тиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
27
26
5
4
+
7-Хлор-3-{[(2-морфолин-4-ил-тиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 2-морфолин-4-ил-тиазол-5-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 552,1; обнаружено 552,0.
Пример I-15
7-Хлор-3-[(4-метокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-Дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
27
24
3
4
+
7-Хлор-3-[(4-метокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 4-метоксибензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 490,2; обнаружено 490,0.
Пример I-16
3-{[(Бензотиазол-6-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
27
21
4
3
+
3-{[(Бензотиазол-6-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и бензотиазол-6-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(M+H)] 517,1; обнаружено 516,9.
Пример I-17
7-Хлор-3-[(4-морфолин-4-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
30
29
4
4
+
7-Хлор-3-[(4-морфолин-4-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 4-морфолин-4-ил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 545,2; обнаружено 545,2.
Пример I-18
7-Хлор-3-[(4-оксазол-5-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
29
23
4
4
+
7-Хлор-3-[(4-оксазол-5-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 4-(оксазол-4-ил)бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 527,1; обнаружено 527,0.
Пример I-19
7-Хлор-3-[(4-метансульфонил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
27
24
3
5
+
7-Хлор-3-[(4-метансульфонил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 4-(метилсульфонил)бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 538,1; обнаружено 538,2.
Пример I-20
7-Хлор-3-[(4-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
26
21
3
3
+
7-Хлор-3-[(4-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 4-фтор-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClFNO [(М+Н)] 478,1; обнаружено 477,9.
Пример I-21
7-Хлор-3-{[(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
28
24
3
5
+
7-Хлор-3-{[(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 518; обнаружено 518.
Пример I-22
3-{[(1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
32
28
4
4
+
3-{[(1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения С и 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 567,2; обнаружено 567,1.
Пример I-23
7-Хлор-3-{[(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
24
23
5
3
+
7-Хлор-3-{[(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 464,1; обнаружено 464,2.
Пример I-24
4-Гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
Стадия 1. Получение 7-хлор-3-{[(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида
Смесь 3-(аминометил)-7-хлор-N,N-диметил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксамида (промежуточное соединение С, 200 мг; 0,562 ммоль), 6-хлорникотиноилхлорида (109 мг; 0,618 ммоль), триэтиламина (0,157 мл; 1,13 ммоль) и метиленхлорида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (от 10% этилацетата в гексанах с линейным изменением до 70% этилацетата в гексанах), получая 7-хлор-3-{[(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид.
Стадия 2. Получение 4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида
31
32
5
4
+
Промежуточный 7-хлор-3-{[(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид (70 мг; 0,141 ммоль) объединяли с пиперидин-4-илметанолом (40 мг; 0,346 ммоль) и NMP (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 2 ч. По окончании этого времени неочищенный продукт подвергали очистке препаративной обращенно-фазовой HPLC. Продукт 4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали в виде 30 мг (37%) белого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO, [(М+Н)] 574,2; обнаружено 574,3.
Пример I-25
4-(2-Гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
32
34
5
4
+
4-(2-Гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали в соответствии с методикой, описанной для примера 3-11, исходя из промежуточного 7-хлор-3-{[(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида и 2-(пиперидин-4-ил)этанола. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 588,2; обнаружено 588,3.
Пример I-26
N-[7-хлор-2-(диметилкарбамоил)-4-оксо-1-фенил-3-хинолин]метил]-2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]тиазол-5-карбоксамид
Стадия 1. Получение 3-{[(2-бром-тиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли 2-бромтиазол-5-карбоновую кислоту (182 мг; 0,877 ммоль), бром-трис-пирролидинофосфоний (PyBrOP) (352 мг; 1,1 ммоль) и триэтиламин (222 мг; 2,19 ммоль) с DMF (6 мл), получая желтый раствор. Добавляли промежуточное соединение С (3-(аминометил)-7-хлор-N,N-диметил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксамид) (260 мг; 0,731 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Стадия 2. Получение N-[7-хлор-2-(диметилкарбамоил)-4-оксо-1-фенил-3-хинолин]метил]-2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]тиазол-5-карбоксамида
29
30
5
4
+
Промежуточный 3-{[(2-бром-тиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид (70 мг; 0,128 ммоль) объединяли с пиперидин-4-илметанолом (65 мг; 0,564 ммоль) и NMP (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 2 ч. По окончании этого времени неочищенный продукт подвергали очистке препаративной SFC (PYR-AMIDE; модификатор: 25%-ный этанол; скорость потока: 70 мл/мин). Продукт N-[7-хлор-2-(диметилкарбамоил)-4-оксо-1-фенил-3-хинолин]метил]-2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]тиазол-5-карбоксамид (53 мг; 57%) получали в виде беловатого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNOS, [(М+Н)] 580,2; обнаружено 580,3.
Пример I-27
7-Хлор-3-[({2-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-тиазол-5-карбонил}-амино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид
30
32
5
4
+
7-Хлор-3-[({2-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-тиазол-5-карбонил}-амино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламид получали в соответствии с методикой, описанной для примера 3-13, исходя из промежуточного соединения 3-{[(2-бром-тиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты диметиламида и 2-(пиперидин-4-ил)этанола. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 594,2; обнаружено 594,1.
Пример I-28
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида трифторацетатная соль
Смесь 6-хлорникотиноилхлорида (40 мг; 0,227 ммоль), пиперидина (50 мг; 0,587 ммоль), 3-(аминометил)-7-хлор-N,N-диметил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксамида (промежуточное соединение С) (50 мг; 0,141 ммоль),
30
30
5
3
+
триэтиламина (100 мг; 0,998 ммоль) и THF нагревали при 140°С в течение 30 мин, используя микроволновой реактор. Желаемый продукт 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида трифторацетат (20 мг; 26%) получали, используя препаративную обращенно-фазовую HPLC. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 544,2; обнаружено 544,3. Также получали продукт дехлорирования, 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (2-диметилкарбамоил-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид (15 мг; 21%).
Пример I-29
1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
2
2
9
23
3
3
+
В круглодонной колбе емкостью 20 мл объединяли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение D) (50 мг; 0,176 ммоль), 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновую кислоту (40,3 мг; 0,176 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (PyBrOP) (81,8 мг; 176 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,092 мл; 0,527 ммоль) с CHCl (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC. MS: рассчит. для C2HClNO [(М+Н)] 496,1; обнаружено 496,0.
Примеры от I-30 до I-56
Соединения из следующих далее примеров от I-30 до I-56 получали аналогично способу примера I-29, исходя из промежуточного соединения D, соответствующей карбоновой кислоты и имеющегося в продаже реагента амидного сочетания (например, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (PyBrOP), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) или O-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU)).
Пример I-30
1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
21
18
4
2
+
Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-метил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 393,1; обнаружено 393,0.
Пример I-31
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамид
26
24
4
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 2-морфолиноизоникотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 475,2; обнаружено 475,0.
Пример I-32
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-пирролидин-1-ил-изоникотинамид
26
24
4
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-пирролидин-1-ил-изоникотинамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 2-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 459,2; обнаружено 459,0.
Пример I-33
3Н-Бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
24
18
4
2
+
3Н-Бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 429,1; обнаружено 429,0.
Пример I-34
1-(4-Хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
29
21
2
3
+
1-(4-Хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-(4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClO [(М+Н)] 530,1; обнаружено 530,0.
Пример I-35
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-метокси-никотинамид
23
18
3
3
+
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-метокси-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 6-метокси-никотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 419,1; обнаружено 420 [(М+Н)].
Пример I-36
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-4-сульфамоил-бензамид
23
18
3
4
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-4-сульфамоил-бензамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-карбоксибензол-сульфонамида. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 467,9; обнаружено 468,0.
Пример I-37
1-Фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
26
20
4
2
+
Фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 455,1; обнаружено 455,0.
Пример I-38
1-(3-Метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
30
25
3
4
+
1-(3-Метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-(3-метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 526,2; обнаружено 526,0.
Пример I-39
1-(2-Хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
9
22
2
3
3
+
1-(2-Хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-(2-хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для C2HClNO [(М+Н)] 530,1; обнаружено 530,0.
Пример I-40
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-морфолин-4-ил-никотинамид
26
23
4
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-морфолин-4-ил-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 6-морфолин-4-ил-никотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 474,9; обнаружено 474,9.
Пример I-41
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-диметиламино-изоникотинамид
24
22
4
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2-диметиламино-изоникотинамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 2-диметиламино-изоникотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 433,1; обнаружено 432,9.
Пример I-42
Бензотиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
24
17
3
2
+
Бензотиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и бензотиазол-5-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 446,1; обнаружено 445,9.
Пример I-43
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-4-(2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензамид
25
18
5
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-4-(2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-(2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 455,9; обнаружено 456,0.
Пример I-44
1-(3-Хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
9
22
2
3
3
+
1-(3-Хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-(3-хлор-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для C2HClNO [(М+Н)] 530,1; обнаружено 530,0.
Пример I-45
3-Метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
24
19
5
2
+
3-Метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 444,1; обнаружено 444,0.
Пример I-46
1H-Индол-6-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
25
19
3
2
+
1Н-Индол-6-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1Н-индол-6-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 428,1; обнаружено 427,9.
Пример I-47
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-4-оксазол-5-ил-бензамид
26
18
3
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-4-оксазол-5-ил-бензамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-оксазол-5-ил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 455,9; обнаружено 456,0.
Пример I-48
1-(2-Метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-сренил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
30
25
3
4
+
1-(2-Метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-(2-метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 526,2; обнаружено 526,0.
Пример I-49
1Н-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
23
17
5
2
+
1-(2-Метокси-бензил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 430,1; обнаружено 429,9.
Пример I-50
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-терефталамид
24
18
3
3
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-терефталамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-(аминокарбонил)бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)+] 431,9; обнаружено 432,0.
Пример I-51
3-[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
26
29
3
4
+
3-[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-(трет-бутоксикарбонил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 481,3; обнаружено 482,0.
Пример I-52
1-Бензил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
9
23
3
3
+
Бензил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-бензил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для C2HClNO [(М+Н)] 496,1; обнаружено 496,1.
Пример I-53
1-Метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
20
17
5
2
+
Метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 394,1; обнаружено 394,0.
Пример I-54
1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
23
19
3
3
+
Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 420,1; обнаружено 420,0.
Пример I-55
1-Бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
26
21
5
2
+
Бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 470,1; обнаружено 469,9.
Пример I-56
2-Морфолин-4-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
1
-1
6
2-Морфолин-4-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения D и 2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.67 (s, 2H), 8.55 (t, J=5,50 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=8,78 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8,66; 1,88 Гц, 1Н), 6.84 (d, J=2,01 Гц, 1 Н), 4.29 (d, J=5,52 Гц, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 3H).
Пример I-57
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3,4-диметокси-бензамид
25
21
2
4
+
В круглодонной колбе емкостью 200 мл объединяли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение D) (25 мг; 0,088 ммоль) и 3,4-диметоксибензоилхлорид (17,6 мг; 0,088 ммоль) с метиленхлоридом (3 мл), получая желтую суспензию. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Через 15 мин перемешивания при пониженной температуре добавляли N,N-диизопропил-этиламин (56,7 мг; 76,6 мкл; 0,439 ммоль). Реакционная смесь быстро превращалась в желтый раствор, затем ее перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По окончании этого времени данные LC/MS указывали на то, что реакция завершилась. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи. Утром реакционную смесь концентрировали на силикагеле. Для очистки продукта использовали флэш-хроматографию (колонка Analogix (25 граммов), от 20%-ного этилацетата в гексанах с линейным изменением до 100%-ного этилацетата). Получали N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3,4-диметокси-бензамид (26 мг; 59%) в виде белого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 448,9; обнаружено 449,1.
Пример I-58
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-Дигидро-хинолин-3-илметил)-3,5-дифтор-бензамид
2
2
6
1
-1
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали 3,5-дифторбензоилхлорид (78,0 мг; 0,442 ммоль) и безводный метиленхлорид (5 мл) и проводили обработку 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-оном (промежуточное соединение D) (49,8 мг; 0,175 ммоль), триэтиламином (87,1 мг; 0,12 мл; 0,861 ммоль) и каталитическим количеством N,N-(диметиламино)пиридина (DMAP) (один раз на кончике шпателя). Колбу закрывали стеклянной пробкой и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь распределяли между метиленхлоридом (25 мл) и водой (25 мл). Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и промывали метиленхлоридом, концентрировали на роторном испарителе и в течение короткого периода времени сушили с использованием вакуумного насоса. Это вещество затем очищали хроматографией на системе Analogix Intelliflash 280 с использованием колонки силикагеля (12 г) и градиентного элюирования (1%-5% MeOH/CHCl). Для отделения желаемого продукта от побочного продукта бис-ацилирования потребовались две колонки. Фракции, содержащие эти два продукта, объединяли по отдельности и концентрировали. Продукт, элюирующийся вторым, представлял собой желаемый продукт N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3,5-дифтор-бензамид, который получали в виде беловатого твердого вещества (44 мг; 60%). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн8.91 (t, J=5,14 Гц, 1Н), 8.27 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8.03 (s, 1H), 7.38-7.73 (m, 9H), 6.90 (d, J=1,81 Гц, 1 Н), 4.37 (d, J=5,24 Гц, 2Н).
Примеры от I-59 до I-61
Соединения из следующих далее примеров от I-59 до I-61 получали аналогично способу примера I-58, исходя из промежуточного соединения D и соответствующего имеющегося в продаже бензоилхлорида.
Пример I-59
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-Дигидро-хинолин-3-илметил)-2,3-дифтор-бензамид
1
-1
6
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2,3-дифтор-бензамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 2,3-дифтор-бензоилхлорида. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.75 (s, 1Н), 8.28 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.15-7.80 (m, 9H), 6.92 (d, J=1,81 Гц, 1Н), 4.39 (d, J=5,64 Гц, 2Н).
Пример I-60
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2,5-дифтор-бензамид
1
-1
6
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-2,5-дифтор-бензамид получали, исходя из промежуточного соединения D и 2,5-дифтор-бензоилхлорида. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.70 (br. s., 1Н), 8.28 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1H), 7.53-7.79 (m, 5H), 7.21-7.52 (m, 4H), 6.92 (d, J=1,81 Гц, 1 Н), 4.39 (d, J=5,64 Гц, 2Н).
Пример I-61
6-Хлор-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид
22
15
12
3
2
+
6-Хлор-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид (промежуточное соединение Е) получали, как описано выше в разделе Промежуточные соединения. MS: рассчит. для CHCNO [(М+Н)] 424,0; обнаружено 424.
Пример I-62
5-{5-[(7-Хлор-4-оксо-1-сренил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пиридин-2-ил}-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
3
32
32
5
4
+
Смесь 6-хлор-N-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)-никотинамида (промежуточное соединение Е) (30 мг; 0,071 ммоль), (1S,4S)-mpem-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (43 мг; 0,212 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (59,2 мг; 80,0 мкл; 0,456 ммоль) в NMP (500 мкл) перемешивали при 115°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Реакционную смесь переносили во флакон с CHCN, затем концентрировали в токе азота. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC. Продукт 5-{5-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пиридин-2-ил}-2,5-диаза-бицикло-[2.2.1]-гептан-2-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир (28 мг; 68%) получали в виде белого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 586,2; обнаружено 586,0.
Примеры от I-63 до I-88
Соединения из следующих далее примеров от I-63 до I-88 получали аналогично способу примера I-62, исходя из промежуточного соединения Е и соответствующего амина.
Пример I-63
4-(2-Гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
6
-1
4-(2-Гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-(гидроксиэтил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.50 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8.43 (t, J=5,65 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=9,04 Гц, 1Н), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8,66; 1,88 Гц, 1 Н), 6.84 (d, J=2,00 Гц, 1 Н), 6.72 (d, J=8,78 Гц, 1 Н), 4.25-4.33 (m, 5H), 3.38 (q, J=6,10 Гц, 2H), 2.75 (t, J=12,50 Гц, 2H), 1.58-1.67 (m, 3H), 1.28 (q, J=6,53 Гц, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H).
Пример I-64
6-[Бис-(2-гидрокси-этил)-амино]-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид
26
25
4
4
+
6-[Бис-(2-гидрокси-этил)-амино]-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и диэтаноламина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 493; обнаружено 493.
Пример I-65
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
27
25
4
2
+
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и пиперидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 473,2; обнаружено 473.
Пример I-66
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-никотинамид
25
25
4
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и N-(метиламино)этанола. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 463,2; обнаружено 463,0.
Пример I-67
4-Гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
26
27
4
3
+
4-Гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-пиперидинметанола. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 503,2; обнаружено 503.
Пример I-68
б-Азепан-1-ил-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-ни котикамид
28
27
4
2
+
Азепан-1-ил-N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и гексаметиленимина. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 487,2; обнаружено 487.
Пример I-69
4-Метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
28
27
5
4
+
4-Метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-метансульфонилпиперидина гидрохлорида. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 551,1; обнаружено 551.
Пример I-70
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-никотинамид
26
23
4
3
+
N-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 3-пирролидинола. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 475,2; обнаружено 475,0.
Пример I-71
4-Метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
23
27
4
3
+
4-Метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-метоксипиперидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 503,2; обнаружено 503,0.
Пример I-72
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4,5'-дикарбоновой кислоты 5'-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида] 4-метиламид
29
28
5
3
+
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4,5'-дикарбоновой кислоты 5'-[(7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида] 4-метиламид получали, исходя из промежуточного соединения Е и пиперидин-4-карбоновой кислоты метиламида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 530,2; обнаружено 530,0.
Пример I-73
4-{5-[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пиридин-2-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты амид
27
25
6
3
+
4-{5-[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-пиридин-2-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и пиперазин-1-карбоновой кислоты амида. MS: рассчит.для CHClNO [(М+Н)] 517,2; обнаружено 517,0.
Пример I-74
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(2-метокси-этиламино)-никотинамид
26
23
4
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(2-метокси-этил-амино)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 2-метоксиэтиламина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 463,2; обнаружено 463,0.
Пример I-75
4-Диметиламино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
29
30
5
2
+
4-Диметиламино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и диметил-пиперидин-4-ил-амина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 516,2, обнаружено 516,0.
Пример I-76
4-Гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
27
25
4
3
+
4-Гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-гидроксипиперидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 489,2; обнаружено 489.
Пример I-77
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(2-гидрокси-этиламино)-никотинамид
24
21
4
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(2-гидрокси-этил-амино)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и этаноламина. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 449,1; обнаружено 449,0.
Пример I-78
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-никотинамид
27
26
4
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил-амино)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-аминотетрагидропирана. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 489,2;
обнаружено 489,0.
Пример I-79
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-Дигидро-хинолин-3-илметил)-6-диметиламино-никотинамид
24
21
4
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-диметиламино-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и диметиламина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 433,1; обнаружено 432.
Пример I-80
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-никотинамид
26
23
4
4
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и тиоморфолин-1,1-диоксида. MS: рассчит. для CHClNOS [(M+H)] 523,1; обнаружено 523,0.
Пример I-81
{5'-[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир
32
34
5
4
+
{5'-[(7-Хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-3,4,5,6-тетра-гидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-boc-аминопиперидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 588,2; обнаружено 588,0.
Пример I-82
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-никотинамид
28
28
5
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(4-метил-[1,4]-диазепан-1-ил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и N-метилгомопиперазина. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 502,2; обнаружено 502,0.
Пример I-83
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-никотинамид
28
28
5
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и N-(2-гидроксиэтил)пиперазина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 518,2; обнаружено 518,0.
Пример I-84
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-пирролидин-1-ил-никотинамид
26
23
4
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-пирролидин-1-ил-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и пирролидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 459; обнаружено 459. Пример I-85
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-пиперазин-1-ил-никотинамид
26
24
5
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-пиперазин-1-ил-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и пиперазина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 474,2; обнаружено 474.
Пример I-86
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4,5'-дикарбоновая кислота 4-амид-5'-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид]
28
26
5
3
+
3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4,5'-дикарбоновой кислоты 4-амида 5'-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид] получали, исходя из промежуточного соединения Е и пиперидин-4-карбоксамида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 516,2; обнаружено 516,1.
Пример I-87
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-((8)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-никотинамид
26
23
4
3
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-((3)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и (З)-3-гидроксипирролидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 475,2; обнаружено 475,0.
Пример I-88
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-никотинамид
27
26
5
2
+
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-никотинамид получали, исходя из промежуточного соединения Е и 4-метилпиперазина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 488,2; обнаружено 488.
Пример I-89
N-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-3-хинолин)-метил]-6-[(1S,4S)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-пиридин-3-карбоксамида трифторацетат
27
24
5
2
+
К раствору (1S,4S)-трет-бутил-5-(5-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метилкарбамоил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (23 мг; 0,039 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,48 г; 1 мл; 13,0 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч в закрытом резьбовой крышкой флаконе. Реакционную смесь концентрировали, затем растирали с эфиром, получая трифторацетатную соль N-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-3-хинолин)-метил]-6-[(1S,4S)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-пиридин-3-карбоксамида (23 мг; 98%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 486,2; обнаружено 486,0.
Пример I-90
4-Амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида трифторацетат
27
26
5
2
+
Трифторацетатную соль 4-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амида получали аналогично способу примера 4-61, исходя из {5'-[(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбамоил]-3,4,5,6-тетра-гидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 488,2, обнаружено 488,1.
Пример I-91
2-Пиперидин-1-ил-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
25
23
4
2
+
Смесь 2-бром-N-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)-тиазол-5-карбоксамида (промежуточное соединение F) (30 мг; 0,063 ммоль) и пиперидина (10,8 мг; 0,126 ммоль) в NMP нагревали до 120°С в герметично закрытой пробирке для микроволнового реактора. После нагревания в течение 2 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая 2-пиперидин-1-ил-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 479,1; обнаружено 478.
Примеры от I-92 до I-97
Соединения из следующих далее примеров от I-92 до I-97 получали аналогично способу примера I-91, исходя из промежуточного соединения F и соответствующего амина.
Пример I-92
2-(4-Метансульфонил-пиперидин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
26
26
4
4
2
+
2-(4-Метансульфонил-пиперидин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения F и 4-метансульфонилпиперидина гидрохлорида. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 557,1; обнаружено 557.
Пример I-93
2-(4-Гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
26
25
4
3
+
2-(4-Гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения F и 4-гидроксиметилпиперидина. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 509,1; обнаружено 509.
Пример I-94
2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
1
-1
6
2-(4-Гидроксипиперидин-1 -ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения F и 4-гидроксипиперидина. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.48 (t, J=5,54 Гц, 1 Н), 8.25 (d, J=8,66 Гц, 1 Н), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.59-7.71 (m, 3Н), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.43 (dd, J=8,66; 2,01 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1,81 Гц, 1Н), 4.79 (d, J=4,03 Гц, 1Н), 4.26 (d, J=5,44 Гц, 2Н), 3.69 (dd, J=12,59; 4,53 Гц, 3Н), 3.20 (ddd, J=13,09; 9,37; 3,53 Гц, 2Н), 1.70-1.81 (m, 2Н), 1.39 (td, J=8,66; 4,23 Гц, 2Н).
Пример I-95
2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
25
24
5
2
+
2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения F и 4-метилпиперазина. MS: рассчит.для CHClNOS [(М+Н)] 494,1;
обнаружено 494.
Пример I-96
2-Морсролин-4-ил-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
24
21
4
3
+
2-Морфолин-4-ил-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения F и морфолина. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 481,1; обнаружено 481.
Пример I-97
2-(1,1-Диоксо-тиоморфолин-4-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
24
21
4
4
2
+
2-(1,1-Диоксо-тиоморфолин-4-ил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения F и тиоморфолин-1,1-диоксида. MS: рассчит. для CHClNOS [(M+H)] 529,1; обнаружено 529.
Пример I-98
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-N'-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-терефталамид
Стадия 1
Смесь 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-она (100 мг; 0,351 ммоль) и метил-4-(хлоркарбонил)бензоата (73,2 мг; 0,369 ммоль) в метиленхлориде (3,51 мл) обрабатывали триэтиламином (178 мг; 247 мкл; 1,76 ммоль) и N,N-(диметиламино)пиридином (DMAP) (один раз на кончике шпателя). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. На этот момент времени данные LCMS указывали на полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля (12 дюймов (30,5 см)). После элюирования смесью от 2% метанол/метиленхлорид с линейным изменением до 4% метанол/метиленхлорид получали промежуточное соединение метил-4-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метилкарбамоил)-бензоат (128 мг; 77%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2
Раствор метил-4-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)-метилкарбамоил)бензоата (128 мг; 0,286 ммоль) в тетрагидрофуране (2,3 мл) при 25°С обрабатывали раствором гидроксида лития моногидрата (24,0 мг; 0,573 ммоль) в воде (573 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. На этот момент времени данные LC/MS указывали на полное превращение в желаемую кислоту. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (1×50 мл). Затем водный слой подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты и далее экстрагировали смесью 90:10 метиленхлорид-метанол (3×40 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточную 4-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метилкарбамоил)бензойную кислоту (55,1 мг; 44%).
Стадия 3
1
-1
6
Раствор 4-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил-карбамоил)бензойной кислоты (25,3 мг; 0,058 ммоль), 1-амино-2-метилпропан-2-ола (5,21 мг; 0,058 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (12,9 мг; 0,094 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC) (18,1 мг; 0,094 ммоль) в метиленхлориде при 25°С обрабатывали N,N-диизопропил-этиламином (76,3 мг; 103 мкл; 0,584 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (1×50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1×50 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После флэш-хроматографии (от 2% метанол/метиленхлорид с линейным изменением до 6% метанол/метиленхлорид) получали N-(7-хлор-4-оксо-1-Фенил-1, 4-дигидро-хинолин-3-илметил)-N'-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-терефталамид (14,3 мг; 49%) Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ млн 8.85 (t, J=5,27 Гц, 1Н), 8.33 (t, J=6,12 Гц, 1Н), 8.28 (d, J=8,67 Гц, 1Н), 7.91 (s, 4H), 7.99 (s, 1Н), 7.54-7.74 (m, 5H), 7.46 (dd, J=8,67; 1,88 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1,70 Гц, 1Н), 4.54 (s, 1Н), 4.40 (d, J=5,46 Гц, 2Н), 3.25 (d, J=6,03 Гц, 2Н), 1.08-1.14 (m, 6H).
Пример I-99
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-N'-(5-гидрокси-адамантан-2-ил)-терефталамид
N-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-N'-(5-гидрокси-адамантан-2-ил)-терефталамид получали с применением способа, аналогичного методике, описанной выше для примера 1-98, используя 4-((7-хлор-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метилкарбамоил)бензойную кислоту и транс-4-аминоадамантан-1-ол.
1
-1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.89 (t, J=5,47 Гц, 1Н), 8.29 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 7.95-8.08 (m, 2H), 7.81-7.95 (m, 4H), 7.62-7.76 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8,59; 1,95 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 4.44 (s, 1Н), 4.41 (d, J=5,47 Гц, 2H), 3.94 (br. s., 1Н), 1.90-2.19 (m, 5H), 1.55-1.83 (m, 6H), 1.34 (d, J=11,33 Гц, 2Н).
Пример I-100
N-[7-Хлор-1-(2-хлор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-4-морфолин-4-ил-бензамид
4
6
26
22
2
4
3
1
-1
+
При одновременном продувании аргоном в круглодонную колбу емкостью 25 мл загружали 3-амино-метил-7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-1Н-хинолин-4-он (промежуточное соединение G) (50 мг; 0,157 ммоль), 6-морфолиноникотиновую кислоту (39,1 мг; 0,188 ммоль) и 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфонат (HBTU) (71,3 мг; 0,188 ммоль). Добавляли метиленхлорид (5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (202 мг; 274 мкл; 1,57 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (колонка с 12 г силикагеля, элюировали, начиная от 100%-ного метиленхлорида с линейным изменением до 4%-ного метанола в метиленхлориде). Вследствие плохого разделения проводили вторую очистку, используя колонку с 23 г сферических частиц диоксида кремния (от 100%-ного метиленхлорида с линейным изменением до 4%-ного метанола в метиленхлориде). Получали N-[7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-4-морфолин-4-ил-бензамид (46,8 мг; 57%) в виде белого твердого вещества с чистотой 97% по данным обращенно-фазовой HPLC. Согласно данным аналитической SFC присутствовали два пика, предположительно возможные атропизомеры. Продукт подвергали препаративной SFC (WHELK-O1 R,R 3×25; модификатор: этанол; скорость потока: 70 мл/мин); однако, эти два продукта были разделены только частично. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.45-8.69 (m, 2H), 8.26 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.56-8.07 (m, 6H), 7.45 (dd, J=8,7; 1,8 Гц, 1 Н), 6.81 (d, J=9,1 Гц, 1 Н), 6.67 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 4.34 (qd, J=15,0; 5,6 Гц, 2Н), 3.58-3.78 (m, 4H), 3.38-3.58 (m, 4H). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 510,0; обнаружено 508,9.
Пример I-101
6-Бром-N-[7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-никотинамид
1
-1
+
6
22
14
2
e
2
6-Бром-N-[7-хлор-1-(2-хлор-сренил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-никотинамид получали с использованием методики, аналогичной примеру 5-1, исходя из промежуточного соединения G и 6-бромникотиновой кислоты. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 9.02 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8.27 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.11 (dd, J=8,5; 2,4 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.55-7.90 (m, 5H), 7.46 (dd, J=8,8; 1,8 Гц, 1Н), 6.68 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 4.15-4.62 (m, 2Н). MS: рассчит. для CHBrClNO [(М+Н)] 504,0; обнаружено 504,0.
Пример I-102
N-[7-Хлор-1-(2-хлор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-никотинамид
3
4
2
2
2
2
3
25
17
2
5
2
+
При одновременном продувании аргоном в небольшую пробирку для микроволнового реактора загружали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (30,0 мг; 0,155 ммоль), KPO⋅HO (53 мг; 0,230 ммоль) и PdCl(dppf) (9,3 мг; 0,013 ммоль). Добавляли 6-бром-N-[7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамид (пример 1-101) (50 мг; 0,099 ммоль) в DMF (0,50 мл), затем воду (0,05 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С путем облучения микроволнами в течение 15 мин. Данные HPLC показывали образование одного или двух новых пиков; данные LC/MS показывали, что один из новых пиков имеет массу, соответствующую продукту. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение еще 40 мин. По окончании этого времени большая часть исходного вещества была израсходована, что наблюдали по данным HPLC. Реакционную смесь разбавляли НО, затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали рассолом. Органическую фазу сушили над NaCO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (колонка с 12 г силикагеля с элюированием от 100% метанола в метиленхлориде с линейным изменением до 0% метанола в метиленхлориде). Получали N-[7-хлор-1-(2-хлор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-никотин-амид (3,7 мг; 7%) в виде светло-коричневого твердого вещества с чистотой 90% по данным обращенно-фазовой HPLC. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 491,0; обнаружено 489,9.
Пример I-103
1-Фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-амид
2
14
2
3
2
+
Смесь 3-(аминометил)-7-фтор-1-(2-фторфенил)хинолин-4(1Н)-она (промежуточное соединение Н) (50 мг; 0,175 ммоль), 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (66 мг; 0,349 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (PyBrOP) (112 мг; 0,24 ммоль), триэтиламина (53 мг; 0,524 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (12 г силикагеля с элюированием от 100%-ных гексанов с линейным изменением до 70%-ого этилацетата в гексанах). Продукт 1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-амид (46 мг; 58%) получали в виде беловатого твердого вещества. MS: рассчит. для C2HClFNO [(М+Н)] 426,1; обнаружено 426,1.
Пример I-104
1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-амид
21
16
2
4
2
+
Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-амид получали с использованием методики, аналогичной методике для примера 6-1, исходя из промежуточного соединения Н и 1-метил-1Н-пиразол-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 395,1; обнаружено 395,1.
Пример I-105
6-Хлор-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамид
2
2
22
14
2
3
2
+
К смеси 3-(аминометил)-7-фтор-1-(2-фторфенил)хинолин-4(1Н)-она (промежуточное соединение Н) (470 мг; 1,64 ммоль), триэтиламина (0,229 мл; 1,64 ммоль) и 35 мл смеси CHCl-DMF добавляли 6-хлорникотиноилхлорид (298 мг; 1,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого времени реакция завершалась с получением 6-хлор-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамида (500 мг; 72%). MS: рассчит. для CHClFNO [(М+Н)] 426,1; обнаружено 426,1.
Пример I-106
4-Гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты [7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-амид
28
26
2
4
3
+
Смесь 6-хлор-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамида (55 мг; 0,129 ммоль), пиперидин-4-илметанола (22,3 мг; 0,194 ммоль), триэтиламина (0,036 мл; 258 ммоль) и DMF (2 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 140°С в течение 5 ч. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (от 10%-ного ацетонитрила в воде с линейным изменением до 60%-ного ацетонитрила в воде). Продукт 4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты [7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-амид (25 мг; 38%) выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 505,2; обнаружено 505,1.
Примеры от I-107 до I-108
Соединения из следующих далее примеров от I-107 до I-108 получали аналогично способу из примера 1-106, исходя из 6-хлор-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамида (пример 1-105) и соответствующего амина.
Пример I-107
6-(1,1-Диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-никотинамид
26
22
2
4
4
+
6-(1,1-Диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-никотинамид получали, исходя из 6-хлор-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамида (пример 1-105) и тиоморфолин-1,1-диоксида. MS: рассчит. для CHFNOS [(М+Н)] 525,1; обнаружено 525,2.
Пример I-108
N-[7-Фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-6-морфолин-4-ил-никотинамид
1
+
26
22
2
4
3
N-[7-Фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил]-6-морфолин-4-ил-никотинамид получали, исходя из 6-хлор-N-[7-фтор-1-(2-фтор-фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил]-никотинамида (пример I-105) и морфолина. Н MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 477,2; обнаружено 477,0.
Пример I-109
Метил 7-хлор-3-[[(4-метилсульфонил-бензоил)амино]-метил]-4-оксо-1-фенил-хинолин-2-карбоксилат
2
2
26
22
2
6
+
Смесь 4-(метансульфонил)бензойной кислоты (50,2 мг; 0,251 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (PyBrOP) (140 мг; 0,301 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина (162 мг; 1,25 ммоль) и CHCl (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. По окончании этого времени добавляли 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение I) (95 мг; 0,251 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая метил 7-хлор-3-[[(4-метилсульфонил-бензоил)амино]-метил]-4-оксо-1-фенил-хинолин-2-карбоксилат. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 525,1; обнаружено 525,0.
Примеры от I-110 до I-123
Соединения из следующих далее примеров от I-110 до I-123 получали аналогично способу примера I-109, исходя из промежуточного соединения I и соответствующей карбоновой кислоты.
Пример I-110
7-Хлор-3-[(4-оксазол-5-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
21
3
5
+
7-Хлор-3-[(4-оксазол-5-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и 4-оксазол-5-ил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 514,1; обнаружено 514,0.
Пример I-111
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[4-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
21
5
4
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[4-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и 4-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 514,1; обнаружено 514,0.
Пример I-112
7-Хлор-3-{[(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
26
4
5
+
7-Хлор-3-{[(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 533,2; обнаружено 533,0.
Пример I-113
3-{[(Бензотиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
19
3
4
+
3-{[(Бензотиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и бензотиазол-5-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 504,1; обнаружено 503,9.
Пример I-114
7-Хлор-3-{[4-(1Н-имидазол-2-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
22
4
4
+
7-Хлор-3-{[4-(1Н-имидазол-2-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(1Н-имидазол-2-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 513,1; обнаружено 513,0.
Пример I-115
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-[(4-сульфамоил-бензоиламино)-метил]-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
21
3
6
+
Хлор-4-оксо-1-фенил-3-[(4-сульфамоил-бензоиламино)-метил]-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-сульфамоил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 526,1; обнаружено 526,0.
Пример I-116
Метил 7-хлор-3-{[(2-морфолинотиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-хинолин-2-карбоксилат
1
-1
+
6
26
23
4
5
Метил 7-хлор-3-{[(2-морфолинотиазол-5-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-хинолин-2-карбоксилат получали, исходя из промежуточного соединения I и 2-морфолин-4-ил-тиазол-5-карбоновой кислоты. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.36 (t, J=4,94 Гц, 1Н), 8.28 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.62-7.70 (m, 3Н), 7.51 (dd, J=6,04; 2,42 Гц, 3Н), 6.72 (d, J=1,81 Гц, 1Н), 4.35 (d, J=4,83 Гц, 2Н), 3.64-3.71 (m, 4Н), 3.39-3.44 (m, 4Н), 3.37 (s, 3Н). MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 539,1; обнаружено 539,1
Пример I-117
3-[(4-Карбамоил-бензоиламино)-метил]-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
21
3
5
+
3-[(4-Карбамоил-бензоиламино)-метил]-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(аминокарбонил)бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 490,1; обнаружено 490,0.
Пример I-118
7-Хлор-3-[(4-метилкарбамоил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
23
3
5
+
7-Хлор-3-[(4-метилкарбамоил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-метилкарбамоил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 504,1; обнаружено 504,0.
Пример I-119
3-{[(1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
6
29
23
4
4
3-{[(1 -Бензил-1 Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.28 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1H), 8.14 (t, J=4,94 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 3Н), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J=6,65 Гц, 2Н), 6.71 (d, J=1,81 Гц, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (d, J=5,04 Гц, 2Н), 3.34 (s, 3H). MS: рассчит.для CHClNO [(М+Н)+] 527,1; обнаружено 527,0.
Пример I-120
7-Хлор-3-{[(1Н-индол-6-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
21
3
4
+
7-Хлор-3-{[(1Н-индол-6-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 1Н-индол-6-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 486,1; обнаружено 485,9.
Пример I-121
7-Хлор-3-{[(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
23
19
4
4
7-Хлор-3-{[(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.29 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8.10 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61-7.69 (m, 3Н), 7.51 (dt, J=6,50; 1,79 Гц, 3Н), 6.72 (d, J=1,81 Гц, 1Н), 4.35 (d, J=5,04 Гц, 2H), 3.81 (s, 3Н), 3.36 (s, 3Н). MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 451,1; обнаружено 451,0.
Пример I-122
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[4-(1Н-пиразол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
22
4
4
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[4-(1Н-пиразол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(1Н-пиразол-3-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 513,1; обнаружено 513,0.
Пример I-123
7-Хлор-3-[(4-морфолин-4-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
29
27
3
5
+
7-Хлор-3-[(4-морфолин-4-ил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-морфолин-4-ил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 532,2; обнаружено 532,0.
Пример I-124
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-[(4-[1,2,3]тиадиазол-5-ил-бензоиламино)-метил]-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
20
4
4
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-[(4-[1,2,3]тиадиазол-5-ил-бензоиламино)-метил]-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-[1,2,3]тиадиазол-5-ил-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 531,1; обнаружено 530,9.
Пример I-125
7-Хлор-3-{[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
22
4
5
+
7-Хлор-3-{[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 529,1; обнаружено 529,0.
Пример I-126
7-Хлор-3-{[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
22
4
5
+
7-Хлор-3-{[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и 4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 529,1; обнаружено 529,0.
Пример I-127
7-Хлор-3-{[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
29
23
3
4
+
7-Хлор-3-{[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-Фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(2-метил-тиазол-4-ил)-бензойной кислоты. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 544,1; обнаружено 544,0.
Пример I-128
3-{[(1-трет-Бутоксикарбонил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
29
33
3
6
+
3-{[(1-трет-Бутоксикарбонил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 554,2; обнаружено 554,1.
Пример I-129
7-Хлор-3-{[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
27
21
6
4
7-Хлор-3-{[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-бензойной кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.69 (t, J=4,90 Гц, 1Н), 8.30 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8,66 Гц, 2Н), 7.98 (d, J=8,66 Гц, 2Н), 7.63-7.68 (m, 3Н), 7.46-7.55 (m, 3Н), 6.73 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 4.45 (d, J=4,90 Гц, 2Н), 4.44 (s, 3Н), 3.37 (s, 3Н). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 529,1; обнаружено 529,1.
Пример I-130
3-{[(1-Ацетил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
27
3
5
+
3-{[(1-Ацетил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-метил}-7-хлор-4-оксо-1-Фенил-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 496,2; обнаружено 496,0.
Пример I-131
7-Хлор-3-{[(1-метансульфонил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
27
3
6
+
7-Хлор-3-{[(1-метансульфонил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 1-метансульфонил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS: рассчит.для CHClNOS [(М+Н)] 532,1; обнаружено 532,0.
Пример I-132
7-Хлор-3-[(4-хлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
В круглодонную колбу емкостью 50 мл к 15 мл CHCl добавляли 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение I) (0,30 г; 0,791 ммоль) и 4-хлорбензоилхлорид (138 мг; 0,791 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (511 мг; 3.96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и затем очищали флэш-хроматографией с использованием 40%-ного этилацетата в гексанах. Желаемый продукт 7-хлор-3-[(4-хлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (171 мг; 45%) получали в виде белого твердого вещества.
Примеры от I-133 до I-150
Соединения из следующих далее примеров от I-133 до I-150 получали аналогично способу из примера I-132, исходя из промежуточного соединения 1 и соответствующего хлорангидрида кислоты.
Пример I-133
7-Хлор-3-[(4-метоксикарбонил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
22
2
6
+
7-Хлор-3-[(4-метоксикарбонил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(метокси)бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 505,1; обнаружено 504,9.
Пример I-134
7-Хлор-3-[(4-метоксибензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
22
2
5
+
7-Хлор-3-[4-(метоксибензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 4-(метокси)бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 477,1; обнаружено 477,0.
Пример I-135
7-Хлор-3-[(3-метоксибензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
22
2
5
+
7-Хлор-3-[3-(метоксибензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 3-(метокси)бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 477,1; обнаружено 477,0.
Пример I-136
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-4-карбонил)-амино]-метил}-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
24
19
3
4
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-4-карбонил)-амино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и изоникотиноилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 448,1; обнаружено 447,9.
Пример I-137
7-Хлор-3-[(3,4-дифтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
18
2
2
4
+
7-Хлор-3-[(3,4-дифтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 3,4-дифторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClFNO [(M+H)] 483,1; обнаружено 482,9.
Пример I-138
7-Хлор-3-[(3-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
19
2
4
+
7-Хлор-3-[(3-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и 3-фторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClFNO [(M+H)] 465,1; обнаружено 464,9.
Пример I-139
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
34
19
3
4
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и никотиноилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 448,1; обнаружено 447,9.
Пример I-140
7-Хлор-3-[(4-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
19
2
4
+
7-Хлор-3-[(4-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и 4-фторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClFNO [(M+H)] 465,1; обнаружено 464,9.
Пример I-141
7-Хлор-3-[(3-хлор-4-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
18
2
2
4
+
7-Хлор-3-[(3-хлор-4-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 3-хлор-4-фторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClFNO [(М+Н)] 499,1; обнаружено 498,9.
Пример I-142
7-Хлор-3-[(3-хлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
19
2
2
4
+
7-Хлор-3-[(3-хлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 3-хлор-бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 481,1; обнаружено 481,0.
Пример I-143
7-Хлор-3-[(3,4-диметокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
24
2
6
+
7-Хлор-3-[(3,4-диметокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и 3,4-диметоксибензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 507,1; обнаружено 507,0.
Пример I-144
7-Хлор-3-[(3,4-дихлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
18
3
2
4
+
7-Хлор-3-[(3,4-дихлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 3,4-дихлорбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 515,0; обнаружено 515,0.
Пример I-145
7-Хлор-3-[(2-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
19
2
4
+
7-Хлор-3-[(2-фтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 2-фторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClFNO [(М+Н)] 465,1; обнаружено 464,9.
Пример I-146
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-2-карбонил)-амино]-метил}-1,4-Дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
24
19
3
4
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-2-карбонил)-амино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 2-пиридинкарбоновой кислоты хлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 448,1; обнаружено 447,9.
Пример I-147
7-Хлор-3-(изобутириламино-метил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
22
22
2
4
+
7-Хлор-3-(изобутириламино-метил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения 1 и изобутирилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 413,1;
обнаружено 413,0.
Пример I-148
7-Хлор-3-[(2-хлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
19
2
2
4
+
7-Хлор-3-[(2-хлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 2-хлорбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 481,1; обнаружено 481,0.
Пример I-149
7-Хлор-3-[(2-метокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
22
2
5
+
7-Хлор-3-[(2-метокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и 2-метоксибензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 477,1; обнаружено 477,0.
Пример I-150
7-Хлор-3-[(бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
20
2
4
+
7-Хлор-3-[(бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения I и бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 447,1; обнаружено 446,9.
Пример I-151
3-(Бензоиламино-метил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
21
2
4
+
3-(Бензоиламино-метил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из партии сверхвосстановленного промежуточного соединения I и бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHNO [(М+Н)] 413,1; обнаружено 412,9.
Пример I-152
3-{[(6-Морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
3
4
6
28
24
3
5
5
1
-1
+
Смесь 6-морфолинникотиновой кислоты (20,1 мг; 0,097 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (PyBrOP) (54,2 мг; 0,116 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (74,0 мг; 100 мкл; 0,573 ммоль) объединяли с DMF (2 мл), получая светло-желтый раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, охлаждали до 0°С и добавляли в течение 1 мин метил-3-(аминометил)-4-оксо-1-фенил-7-(трифторметил)-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение J) (40 мг; 0,097 ммоль) в DMF (1 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным водным NaHCO (1×10 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой HPLC. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.89 (d, J=8,26 Гц, 1Н), 8.55 (d, J=2,22 Гц, 1Н), 8.33-8.42 (m, 1Н), 7.89-8.02 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 1Н), 4.43 (d, J=4,83 Гц, 2H), 3.63-3.73 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 4H), 3.37 (s, 3H). MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 568,1; обнаружено 568,1.
Примеры от I-153 до I-59
Соединения из следующих далее примеров от 1-153 до 1-159 получали аналогично способу примера 1-152, исходя из промежуточного соединения J и соответствующей карбоновой кислоты.
Пример I-153
3-{[4-(1Н-Имидазол-2-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
6
28
20
3
5
4
3-{[4-(1Н-Имидазол-2-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и 4-(1Н-имидазол-2-ил)-бензойной кислоты. H ЯМР (DMSO-d) δ млн 8.90 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8.77 (t, J=4,6 Гц, 1Н), 7.91-8.00 (m, 3H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.43 (dd, J=6,7; 2,7 Гц, 2H), 4.46 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3.40 (s, 3H). MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)^ 548,1; обнаружено 548,1.
Пример I-154
4-Оксо-1-фенил-3-[(4-сульфамоил-бензоиламино)-метил]-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
25
19
3
4
6
4-0ксо-1-фенил-3-[(4-сульфамоил-бензоиламино)-метил]-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и 4-сульфамоил-бензойной кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.90 (d, J=8,06 Гц, 1 Н), 8.77 (t, J=4,63 Гц, 1 Н), 7.91-8.00 (m, 3Н), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.43 (dd, J=6,75; 2,72 Гц, 2H), 4.46 (d, J=4,83 Гц, 2H), 3.40 (s, 3 Н). MS: рассчит. для CHFNOS [(М+Н)] 561,1; обнаружено 561,1.
Пример I-155
3-[(4-Карбамоил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
26
19
3
4
5
3-[(4-Карбамоил-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и 4-(аминокарбонил)бензойной кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.90 (d, J=8,06 Гц, 1Н), 8.66 (t, J=4,73 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.97 (d, J=8,26 Гц, 1Н), 7.83-7.93 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 3Н), 7.49 (br. s., 1Н), 7.40-7.45 (m, 2H), 4.46 (d, J=4,63 Гц, 2H), 3.40 (br. s., ЗН). MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 525,1; обнаружено 525,1.
Пример I-156
4-Оксо-1-фенил-3-{[4-(2Н-пиразол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
28
20
3
5
4
4-Оксо-1-фенил-3-{[4-(2Н-пиразол-3-ил)-бензоиламино]-метил}-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и 4-(2Н-пиразол-3-ил)-бензойной кислоты. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ млн 12.99 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=7,85 Гц, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=8,15 Гц, 1H), 7.77-7.90 (m, 5H), 7.51-7.60 (m, 3Н), 7.43 (dd, J=6,79; 2,87 Гц, 2Н), 6.79 (s, 1H), 4.46 (d, J=4,53 Гц, 2Н), 3.38 (s, 3Н), LCMS: рассчит. для CHFNO [(М+Н] 547,1; обнаружено 548,1.
Пример I-157
3-{[4-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]-нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
27
20
3
7
4
3-{[4-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензоиламино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифтор-метил-1,4-дигидро-[1,8]-нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и 4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензойной кислоты. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ млн 8.91 (d, J=8,15 Гц, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.07-8.17 (m, 2Н), 7.90-8.03 (m, 3Н), 7.52-7.62 (m, 3Н), 7.39-7.50 (m, 2Н), 4.48 (d, J=4,83 Гц, 2Н), 4.44 (s, 3Н), 3.41 (s, 3Н). LCMS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 563,1; обнаружено 564,1.
Пример I-158
3-{[(1Н-Индол-6-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
27
19
3
4
4
3-{[(1Н-Индол-6-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-ди-гидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и ЧН-индол-6-карбоновой кислоты. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ млн 11.35 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=8,15 Гц, 1Н), 8.36 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8,15 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37-7.59 (m, 8H), 6.46 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=4,83 Гц, 2Н), 3.37 (s, 3H), MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 521,1;
обнаружено 521,0.
Пример I-159
3-[(3,4-Дихлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1
-1
+
6
25
16
2
3
3
4
3-[(3,4-Дихлор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]-нафтиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения J и 3,4-дихлорбензойной кислоты. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 8.90 (d, J=8,06 Гц, 1H), 8.80 (t, J=4,63 Гц, 1H), 8.04 (d, J=1,81 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8,06 Гц, 1H), 7.67-7.83 (m, 2Н), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 2Н), 4.44 (d, J=4,83 Гц, 2Н), 3.39 (s, 3H). MS: рассчит. для CHClFNO [(M+H)] 549,0; обнаружено 549,9.
Пример I-160
3-[(3-Хлор-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
21
2
5
+
Смесь метил-3-(аминометил)-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксилата (промежуточное соединение K) (30 мг; 0,089 ммоль), 3-хлорбензоилхлорида (35 мг; 0,200 ммоль) и триэтиламина (40 мг; 0,305 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром. Продукт 3-[(3-хлор-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали без дополнительной очистки. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 477,1; обнаружено 476,9.
Примеры от I-161 до I-168
Соединения из следующих далее примеров от I-161 до I-168 получали аналогично способу примера I-160, исходя из промежуточного соединения K и соответствующего хлорангидрида кислоты.
Пример I-161
7-Метокси-3-[(3-метокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
24
2
6
+
7-Метокси-3-[(3-метокси-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 3-метоксибензоилхлорида. MS: рассчит. для CHNO [(M+H)] 473,2; обнаружено 473,0.
Пример I-162
7-Метокси-3-[(3,4-дифторбензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
20
2
2
5
+
7-Метокси-3-[(3,4-дифтор-бензоиламино)-метил]-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 3,4-дифторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHFNO [(М+Н)] 479,1; обнаружено 479,1.
Пример I-163
3-[(4-трет-Бутил-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
30
30
2
5
+
3-[(4-трет-Бутил-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 4-трет-бутил-бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHNO [(М+Н)] 499,2; обнаружено 499,2.
Пример I-164
3-[(4-Метокси-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
27
24
2
6
+
3-[(4-Метокси-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 4-метоксибензоилхлорида. MS: рассчит. для CHNO [(М+Н)] 473,2; обнаружено 473,2.
Пример I-165
7-Метокси-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
25
21
3
5
+
7-Метокси-4-оксо-1-фенил-3-{[(пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и пиридин-3-карбонилхлорида. MS: рассчит. для CHNO [(М+Н)] 444,2; обнаружено 444,0.
Пример I-166
3-[(4-Фтор-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
21
2
5
+
3-[(4-Фтор-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 4-фторбензоилхлорида. MS: рассчит. для CHFNO [(M+H)] 461,1; обнаружено 460,9.
Пример I-167
3-[(4-Диметиламино-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
27
3
5
+
3-[(4-Диметиламино-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 4-(диметиламино)бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHNO [(М+Н)] 486,2; обнаружено 486,2.
Пример I-168
3-[(4-Хлор-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
26
21
2
5
+
3-[(4-Диметиламино-бензоиламино)-метил]-7-метокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 4-хлор-бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 477,1; обнаружено 477,1.
Пример I-169
7-Фтор-3-{[(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
28
25
4
5
+
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли метил-3-(аминометил)-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксилата гидрохлоридную соль (промежуточное соединение L) (50 мг; 0,153 ммоль), 6-морфолиноникотиновую кислоту (63,8 мг; 0,306 ммоль), бромтрипирролидин-1-илфосфоний (148 мг; 0,460 ммоль) и триэтиламин (62,0 мг; 0,613 ммоль) с DMF (4 мл), получая белую суспензию, при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой хроматография, получая 7-фтор-3-{[(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (6 мг; 7,6%). MS: рассчит.для CHFNO [(M+H)] 517,2; обнаружено 517,2.
Пример I-170
3-{[(6-Хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
24
17
3O
4
+
3-{[(6-Хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-метил}-7-фтор-4-оксо-1-фенил-1,4-ди-гидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения K и 6-хлорникотиновой кислоты. MS: рассчит. для CHClFNO [(М+Н)] 466,1; обнаружено 466,1.
Пример I-171
7-Хлор-3-[(6,7-Диметокси-хиназолин-4-иламино)-метил]-1-фенил-1Н-хинолин-4-он
2
4
26
21
4
3
+
В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли 6,7-диметоксихиназолин-4-амин (69,3 мг; 0,338 ммоль) с DMF (2,0 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли гидрид натрия (60%-ую суспензию в масле) (23,0 мг; 0,575 ммоль) в виде трех порций. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. По окончании этого времени реакционная смесь представляла собой желтый раствор. Затем по каплям через шприц добавляли раствор неочищенного 3-бромметил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она в DMF. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. По окончании этого времени картина TLC оказалась довольно нечеткой, однако данные LC/MS показывали интенсивный пик, соответствующий желаемому продукту (приблизительно 44%). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали, затем концентрировали с получением коричневого масла. Этот неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде, затем этот раствор концентрировали на силикагеле. Силикагель, содержащий неочищенный продукт, загружали на колонку SiliCycle (80 граммов). После флэш-хроматографии (от 2,5% метанол-метиленхлорид с линейным изменением до 6% метанол-метиленхлорид) получали 7-хлор-3-[(6,7-диметокси-хиназолин-4-иламино)-метил]-1-фенил-1Н-хинолин-4-он. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 472,9; обнаружено 473,0.
Пример I-172 7-Хлор-3-[(7-фтор-хиназолин-4-иламино)-метил]-1-фенил-1Н-хинолин-4-он
24
16
4
+
7-Хлор-3-[(7-фтор-хиназолин-4-иламино)-метил]-1-фенил-1Н-хинолин-4-он получали в соответствии с методикой, описанной выше для примера 12-1, исходя из промежуточного соединения М и 7-фтор-хиназолин-4-амина. MS: рассчит. для CHClFNO [(M+H)] 430,9; обнаружено 431,3.
Пример I-173
7-Хлор-1-фенил-3-[(6-пиперидин-1-ил-пиримидин-4-иламино)-метил]-1Н-хинолин-4-он
25
24
5
+
К перемешиваемому раствору 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-она (промежуточное соединение D) (30 мг; 0,105 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (40,9 мг; 55,2 мкл; 0,316 ммоль) в NMP (500 мкл) добавляли 4,6-дихлорпиримидин (15,7 мг; 0,105 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в герметично закрытой пробирке для микроволнового реактора. Через 1,5 ч добавляли пиперидин (35,9 мг; 41,7 мкл; 0,421 ммоль) и нагревание при 120°С продолжали в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая 7-хлор-1-фенил-3-[(6-пиперидин-1-ил-пиримидин-4-иламино)-метил]-1Н-хинолин-4-он (25 мг; 53%) в виде беловатого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 446; обнаружено 446.
Пример I-174
7-Хлор-1-фенил-3-[(2-пиперидин-1-ил-пиримидин-4-иламино)-метил]-1Н-хинолин-4-она трифторацетатная соль
1
-1
6
7-Хлор-1-фенил-3-[(2-пиперидин-1-ил-пиримидин-4-иламино)-метил]-1Н-хинолин-4-она трифторацетатную соль получали в соответствии с методикой, описанной выше для примера 12-4, исходя из промежуточного соединения D, 2,4-дихлорпиримидина и пиперидина. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ млн 11.81 (br. s., 1Н), 9.09 (t, J=5,50 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8,30 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52-7.79 (m, 4H), 7.46 (dd,J=8,86; 2,01 Гц, 1H), 6.91 (d,J=1,81 Гц, 1H), 6.12 (d, J=7,25 Гц, 1H), 4.42 (d, J=5,44 Гц, 2H), 1.28-1.66 (m, 5H).
Пример I-175
3-(Бензотиазол-2-иламинометил)-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-он
23
16
3
+
Смесь 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-она (промежуточное соединение D) (40 мг; 0,140 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (74,0 мг; 100 мкл; 0,567 ммоль) и 2-хлорбензотиазола (31 мг; 0,181 ммоль) в NMP (0,5 мл) нагревали при 115°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч данные LCMS показывали присутствие вместе с желаемым продуктом некоторого оставшегося количества исходного вещества и незначительного количества примесей. Нагревание продолжали в течение ночи. Утром еще раз добавляли 2-хлорбензотиазол (12 мг; 0,070 ммоль). Нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в токе азота и неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой HPLC. Желаемый продукт 3-(бензотиазол-2-иламинометил)-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (13 мг; 22%) получали в виде беловатого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNOS [(M+H)] 418,1; обнаружено 418.
Пример I-176
3-[(1Н-Бензоимидазол-2-иламино)-метил]-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-он
23
17
4
+
Смесь 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1 Н)-она (промежуточное соединение D) (40 мг; 0,140 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (74,0 мг; 100 мкл; 0,570 ммоль) и 2-хлорбензимидазола (29 мг; 0,186 ммоль) в NMP (500 мкл) нагревали при 115°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. По окончании этого времени посредством LC/MS наблюдали образование очень небольшого количества желаемого продукта. Добавляли дополнительное количество 2-хлорбензимидазола (30 мг; 0,196 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (74,0 мг; 100 мкл; 0,570 ммоль) и NMP (0,2 мл) и реакционную смесь переносили небольшую пробирку для микроволнового реактора. Смесь нагревали путем облучения микроволнами при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в токе азота и неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой HPLC. Продукт 3-[(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-метил]-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-он (4 мг; 6,8%) получали в виде беловатого твердого вещества. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 401,1; обнаружено 401.
Пример I-177
[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амино]-морфолин-4-ил-метилен-цианамид
1
-1
6
К перемешиваемому раствору 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-она (промежуточное соединение D) (30 мг; 0,105 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (40,9 мг; 55,2 мкл; 0,316 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли дифенил-цианокарбоксимидат (25,1 мг; 0,105 ммоль). Через 1 ч добавляли морфолин (11,9 мг; 12,0 мкл; 0,137 ммоль) и смесь нагревали до 120°С в герметично закрытой пробирке для микроволнового реактора. Через 1 ч данные LCMS показывали полное превращение в продукт. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC. Продукт [(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амино]-морфолин-4-ил-метилен-цианамид (25 мг; 56%) получали в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-c) δ млн 8.26 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.61-7.76 (m, 3H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1Н), 7.46 (dd, J=8,8; 1,9 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 4.36 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 4H).
Пример I-178
[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амино]-фениламино-метилен-цианамид
24
18
5
+
[(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амино]-фениламино-метилен-цианамид получали в соответствии с методикой, описанной выше для примера 13-1, используя промежуточное соединение D и анилин. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 428,1, обнаружено 428.
Пример I-179
(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбаминовой кислоты фениловый эфир
2
2
24
18
5
+
В круглодонной колбе емкостью 10 мл объединяли промежуточное соединение D 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (0,05 г; 0,176 ммоль), фенилхлорформиат (27,5 мг; 0,176 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (68,1 мг; 92,0 мкл; 0,527 ммоль) с CHCl (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-карбаминовой кислоты фениловый эфир. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 405,1; обнаружено 404,9.
Пример I-180
4-Фенил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
27
26
4
2
-
В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли 4-нитрофенил-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метилкарбамат (промежуточное соединение М) (0,05 г; 0,111 ммоль), 1-фенилпиперазин (18,0 мг; 0,111 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (43,1 мг; 58,2 мкл; 333 мкмоль) с метиленхлоридом (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая 4-фенил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 473,2; обнаружено 473,0.
Примеры от I-181 до I-191
Соединения из следующих далее примеров от I-181 до I-191 получали аналогично способу примера I-180, исходя из промежуточного соединения М и соответствующего амина.
Пример I-181
{4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексил}-карбаминовой кислоты тре/эт-бутиловый эфир
28
34
4
4
+
{4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения М и цис-(4-амино-циклогексил)-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 525,2; обнаружено 525,1.
Пример I-182
{4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
28
34
4
4
+
{4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения М и транс-(4-амино-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 525,2; обнаружено 525,1.
Пример I-183
3-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пирролидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир
26
30
4
4
+
3-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пирролидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения М и 3-амино-пирролидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 497,2; обнаружено 497,2.
Пример I-184
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-циклопентил-мочевина
22
23
3
2
+
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-циклопентил-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения М и циклопентиламина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 396,1; обнаружено 396,0.
Пример I-185
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир
25
27
3
4
+
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексан-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения М и цис-4-амино-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 468,2; обнаружено 468,0.
Пример I-186
Пирролидин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
21
21
3
2
+
Пирролидин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения М и пирролидина. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 382,1; обнаружено 381,9.
Пример I-187
4-Метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
22
24
4
2
+
4-Метил-пиперазин-1 -карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения М и 4-метил-пиперазина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 411,2; обнаружено 411,0.
Пример I-188
Пиперидин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-амид
22
23
3
2
+
Пиперидин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения М и пиперидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 396,1; обнаружено 395,9.
Пример I-189
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир
25
27
3
4
+
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-циклогексан-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения М и транс-4-амино-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 468,2; обнаружено 468,1.
Пример I-190
4-Фенил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
28
27
3
2
+
4-Фенил-пиперидин-1 -карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид получали, исходя из промежуточного соединения М и 4-фенил-пиперидина. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 472,2; обнаружено 472,2.
Пример I-191
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(5-гидрокси-адамантан-2-ил)-мочевина
27
29
3
3
+
1 -(7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(5-гидрокси-адамантан-2-ил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения М и транс-4-аминоадамантан-1-ола. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 478,2;
обнаружено 478,0.
Пример I-192
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
27
32
4
4
+
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получали, как описано выше в разделе Промежуточные соединения, исходя из 4-boc-аминопиперидина и промежуточного соединения М. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 511,2; обнаружено 511,1.
Пример I-193
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты фениловый эфир
2
2
29
28
4
4
+
В круглодонной колбе емкостью 20 мл объединяли 1-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)-3-(пиперидин-4-ил)мочевину (промежуточное соединение N) (0,100 г; 0,243 ммоль), фенилхлорформиат (38,1 мг; 30,6 мкл; 0,243 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (157 мг; 213 мкл; 1,22 ммоль) с CHCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая 4-[3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты фениловый эфир. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 531,2; обнаружено 531,0.
Примеры от I-194 до I-198
Соединения из следующих далее примеров от I-194 до I-198 получали аналогично способу примера I-193, исходя из промежуточного соединения N и соответствующего хлорформиата, хлорангидрида кислоты или сульфонилхлорида.
Пример I-194
1-(1-Бензоил-пиперидин-4-ил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-мочевина
29
28
4
3
+
1-(1-Бензоил-пиперидин-4-ил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения N и бензоилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 515,2; обнаружено 515,2.
Пример I-195
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир
30
30
4
4
+
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения N и бензилхлорформиата. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 545,2; обнаружено 545,0.
Пример I-196
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(1-фенилсульфонил-пиперидин-4-ил)-мочевина
28
28
4
4
+
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(1-фенилсульфонил-пиперидин-4-ил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения N и бензолсульфонилхлорида. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 551,1; обнаружено 551,1.
Пример I-197
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-мочевина
23
26
4
4
+
1 -(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения N и метансульфонилхлорида. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 489,1; обнаружено 489,1.
Пример I-198
1-(1-Ацетил-пиперидин-4-ил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-мочевина
24
26
4
3
+
1-(1-Ацетил-пиперидин-4-ил)-3-(7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения N и ацетилхлорида. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 453,2; обнаружено 453,1.
Пример I-199
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-[1-(4-метансульфонил-пиперидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Стадия 1
2
2
В круглодонной колбе емкостью 250 мл объединяли 1-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)-3-(пиперидин-4-ил)мочевину (промежуточное соединение N) (2,0 г; 4,9 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (981 мг; 4,87 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,52 г; 3,4 мл; 19,5 ммоль) с CHCl (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт, 4-[3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты 4-нитрофениловый эфир, использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Стадия 2
29
35
5
5
+
В круглодонной колбе емкостью 20 мл объединяли 4-нитрофенил-4-(3-((7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)метил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат (0,100 г; 0,174 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (112 мг; 152 мкл; 0,868 ммоль) и 4-(метилсульфонил)-пиперидин (28,3 мг; 0,174 ммоль) с DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение выходных. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая продукт 1-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-[1-(4-метансульфонил-пиперидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевину. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 600,2; обнаружено 600,0.
Пример I-200
Морфолин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид
2
2
21
21
3
3
+
В круг-поденной колбе емкостью 10 мл объединяли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение D) (0,05 г; 0,176 ммоль), морфолин-4-карбонилхлорид (26,3 мг; 0,176 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (68,1 мг; 92,0 мкл; 0,527 ммоль) с CHCl (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и мониторинг реакции проводили посредством LC/MS. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая желаемый продукт морфолин-4-карбоновой кислоты (7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-амид. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 398,1; обнаружено 398,0.
Пример I-201
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-фенил-мочевина
2
2
23
19
3
2
+
В круглодонной колбе емкостью 10 мл объединяли 3-(аминометил)-7-хлор-1-фенилхинолин-4(1Н)-он (промежуточное соединение D) (0,05 г; 0,176 ммоль), фенилизоцианат (20,9 мг; 19,2 мкл; 0,176 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (68,1 мг; 92,0 мкл; 0,527 ммоль) с CHCl (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая 1-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-фенил-мочевину. MS: рассчит. для CHClNO [(M+H)] 404,1 обнаружено 403,9.
Примеры от
I-202 до I-206
Соединения из следующих далее примеров от I-202 до I-206 получали аналогично способу примера I-201, исходя из промежуточного соединения D и соответствующего изоцианата.
Пример I-202
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(4-диметиламино-фенил)-мочевина
25
24
4
2
+
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(4-диметиламино-фенил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-(диметиламино)-фенилизоцианата. MS: рассчит.для CHClNO [(М+Н)] 447,2; обнаружено 447,2.
Пример I-203
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(4-метокси-фенил)-мочевина
4
21
3
3
+
1-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-3-(4-метокси-фенил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-(метокси)-фенилизоцианата. MS: рассчит. для C2HClNO [(M+H)] 434,1; обнаружено 434,0.
Пример I-204
1-(4-Хлор-3-фтор-фенил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-мочевина
23
17
2
3
2
+
1-(4-Хлор-3-фтор-фенил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-хлор-3-фтор-фенилизоцианата. MS: рассчит. для CHClFNO [(M+H)] 456,1; обнаружено 455,9.
Пример I-205
1-(4-Трифторметокси-фенил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-мочевина
24
18
3
3
3
+
1-(4-Трифторметокси-фенил)-3-(7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-ил-метил)-мочевину получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-трифторметокси-фенилизоцианата. MS: рассчит. для CHClFNO [(М+Н)] 488,1; обнаружено 488,0.
Пример I-206
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-бензойной кислоты метиловый эфир
6
21
3
4
+
4-[3-(7-Хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-3-илметил)-уреидо]-бензойной кислоты метиловый эфир получали, исходя из промежуточного соединения D и 4-изоцианато-бензойной кислоты метилового эфира. MS: рассчит. для C2HClNO [(М+Н)] 462,1; обнаружено 462,0.
Пример I-207
7-Хлор-3-(изохинолин-1-иламинометил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
3
2
2
4
27
20
3
3
+
В кругл од он но и колбе емкостью 10 мл объединяли метил-3-(бромметил)-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксилат (50 мг; 0,123 ммоль) с метиленхлоридом (5 мл), получая бесцветный раствор. К этому раствору добавляли N,N-диизопропилэтиламин и 1-аминоизохинолин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 25 мл H0O и экстрагировали этилацетатом (1×25 мл). Органический слой промывали 1 М HCl (1×10 мл), насыщенным водным NaHCO (1×10 мл) и HO (1×10 мл). Органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 4 г; 5%-40% этилацетата в гексанах), получая 7-хлор-3-(изохинолин-1-иламинометил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (4 мг; 7%). MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 470,1;
обнаружено 470,9.
Пример I-208
7-Хлор-4-оксо-1-фенил-3-(хиназолин-4-иламинометил)-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
3
2
2
4
26
19
4
3
+
В круглодонной колбе емкостью 10 мл объединяли метил-3-(бромметил)-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксилат (50 мг; 0,123 ммоль) с дихлорметаном (5 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли хиназолин-4-иламин (17,8 мг; 0,123 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (19,1 мг; 0,148 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным TLC по окончании этого времени было обнаружено присутствие только исходного вещества. Добавляли гидрид натрия (60%-ную суспензию) (9,8 мг; 0,264 ммоль) и 2 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 25 мл NO и экстрагировали этилацетатом (1×25 мл). Органический слой промывали 1М HCl (1×10 мл), насыщ. водным NaHCO (1×10 мл) и NO (1×10 мл). Органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 4 г; 30%-100% этилацетата в гексанах), получая 7-хлор-4-оксо-1-фенил-3-(хиназолин-4-иламинометил)-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 471,1; обнаружено 471,1.
Пример I-209
7-Хлор-3-{[(морфолин-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
23
23
3
5
+
В колбе емкостью 50 мл объединяли 3-аминометил-7-хлор-1-фенил-1Н-хинолин-4-она гидрохлоридную соль (промежуточное соединение I) (50 мг; 0,132 ммоль) и морфолин-4-карбонилхлорид (21,7 мг; 0,145 ммоль) с СНСl (5 мл) и перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая продукт 7-хлор-3-{[(морфолин-4-карбонил)-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 456,1; обнаружено 455,9.
Пример I-210
7-Хлор-4-оксо-3-(феноксикарбониламино-метил)-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
25
20
2
5
+
Смесь 3-аминометил-7-хлор-4-оксо-1 -фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорида (промежуточное соединение I) (0,050 г; 0,130 ммоль), фенилхлорформиата (0,020 мл; 0,59 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,10 мл; 0,574 ммоль) в CHCl (10 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой HPLC, получая 7-хлор-4-оксо-3-(феноксикарбониламино-метил)-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир. MS: рассчит. для CHClNO [(М+Н)] 463,1; обнаружено 462,9.
Пример I-211
7-Хлор-3-{[(4-метансульфонил-бензоил)-метил-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
2
4
27
23
2
6
+
К перемешиваемому раствору N-метил-4-(метилсульфонил)бензамида (25,2 мг; 0,118 ммоль) в NMP добавляли гидрид натрия (60%-ную суспензию) (3,54 мг; 0,148 ммоль). Через 5 мин добавляли метил-3-(бромметил)-7-хлор-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоксилат (40 мг; 0,098 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь гасили водой и подкисляли 1 н. водным HCl. Далее смесь экстрагировали CHCl. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. После препаративной обращенно-фазовой HPLC получали 7-хлор-3-{[(4-метансульфонил-бензоил)-метил-амино]-метил}-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (11 мг; 20%) в виде беловатой пены. MS: рассчит. для CHClNOS [(М+Н)] 539; обнаружено 539.
Биологические примеры
Анализ JNK1 in vitro
2
3
4
50
Активность JNK1 измеряли по фосфорилированию белка GST-c-Jun (аминокислотные остатки 1-79). Киназная реакционная смесь содержала активную киназу JNK1 (0,2 нМ) и GST-c-Jun (26,7 нМ) в присутствии 2 мкМ АТФ. Реакционный буфер содержал 50 мМ HEPES, рН 7,0; 10 мМ MgCl; 1 мМ DTT; 0,1 мМ NaVO и BSA (0,2 мг/мл). После инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя буфер, содержащий 8 мМ EDTA и поликлональное антитело против фосфо-c-Jun (Cell Signaling; №92611-), затем инкубировали в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Далее добавляли смесь детектирующих реагентов, содержащую 2 нМ меченное европием козье антикроличье антитело и 20 нМ меченное аллофикоцианином антитело против GST (Columbia Biosciences; №D3-1310). Через 1 ч измеряли сигналы, связанные с резонансным переносом энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET), на ридере EnVision (Perkin Elmer). Эффективность соединений оценивали для 10 концентраций, приготовленных посредством серийных разведений. Чтобы получить значение IC для каждого соединения, определяли процент ингибирования для каждой концентрации.
Таблица 2
Значения IC<sub>50</sub> в отношении JNK1 для репрезентативных соединений
Соединение
JNK1, IC<sub>50</sub> (мкМ)
НК-2, EC<sub>50 </sub>(мкМ)
I-32
0,038
29
I-33
0,041
100
I-34
0,044
12
I-1
0,001
0,5
I-35
0,054
100
I-2
0,007
2,7
I-36
0,055
100
I-3
0,009
3,1
I-37
0,072
25
I-4
0,014
3,0
I-38
0,072
16
I-5
0,025
не опред.
I-39
0,076
10
I-6
0,029
не опред.
I-40
0,084
100
I-7
0,014
4,5
I-41
0,088
28
I-8
0,025
4,2
I-42
0,089
25
I-9
0,004
1,2
I-43
0,10
100
I-10
0,029
5,2
I-44
0,11
не опред.
I-11
0,047
15
I-45
0,11
не опред.
I-12
0,007
2,5
I-46
0,14
не опред.
I-13
0,035
37
I-47
0,17
не опред.
I-14
0,036
25
I-48
0,18
не опред.
I-15
0,064
54
I-49
0,23
не опред.
I-16
0,066
35
I-50
0,30
не опред.
I-17
0,14
не опред.
I-51
0,33
не опред.
I-18
0,15
не опред.
I-52
0,38
не опред.
I-19
0,18
30
I-53
0,56
не опред.
I-20
0,24
не опред.
I-54
0,67
не опред.
I-21
0,46
не опред.
I-55
0,70
не опред.
I-22
0,33
25
I-56
0,19
не опред.
I-23
0,78
87
I-57
0,08
26
I-24
0,14
11
I-58
0,63
не опред.
I-25
0,051
9,6
I-59
1,7
не опред.
I-26
0,098
14
I-60
1,9
не опред.
I-27
0,082
8,0
I-61
0,43
не опред.
I-28
0,091
9,7
I-62
0,011
13
I-29
0,013
5,0
I-63
0,017
3,8
I-30
0,018
42
I-64
0,018
100
I-31
0,031
30
I-65
0,019
40
I-66
0,019
29
I-100
0,090
29
I-67
0,020
6,3
I-101
0,60
не опред.
I-68
0,021
17
I-102
0,74
не опред.
I-69
0,024
39
I-103
0,040
12
I-70
0,024
33
I-104
0,12
100
I-71
0,026
17
I-105
0,15
не опред.
I-72
0,027
100
I-106
0,052
50
I-73
0,029
100
I-107
0,10
не опред.
I-74
0,030
27
I-108
0,12
47
I-75
0,031
14
I-109
0,004
5,7
I-76
0,034
48
I-110
0,004
4,0
I-77
0,047
63
I-111
0,005
1,3
I-78
0,049
22
I-112
0,006
1,2
I-79
0,055
46
I-113
0,007
2,0
I-80
0,056
12
I-114
0,007
4,1
I-81
0,065
100
I-115
0,008
2,4
I-82
0,071
19
I-116
0,008
2,2
I-83
0,081
12
I-117
0,010
3,8
I-84
0,10
52
I-118
0,011
3,7
I-85
0,11
72
I-119
0,013
6,3
I-86
0,11
не опред.
I-120
0,015
3,0
I-87
0,12
не опред.
I-121
0,015
1,8
I-88
0,25
не опред.
I-122
0,015
3,3
I-89
0,24
31
I-123
0,016
2,2
I-90
0,13
не опред.
I-124
0,017
7,8
I-91
0,016
19
I-125
0,022
18
I-92
0,021
26
I-126
0,029
14
I-93
0,033
100
I-127
0,031
38
I-94
0,036
14
I-128
0,035
100
I-95
0,040
22
I-129
0,050
11
I-96
0,055
100
I-130
0,22
100
I-97
0,069
39
I-131
0,64
не опред.
I-98
0,22
не опред.
I-132
0,015
9,2
I-99
0,052
6,2
I-133
0,006
13
I-134
0,007
1,9
I-168
0,10
32
I-135
0,008
4,8
I-169
0,004
2,4
I-136
0,012
7,9
I-170
0,01
44
I-137
0,012
10
I-171
0,023
88
I-138
0,013
10
I-172
0,079
100
I-139
0,013
9,8
I-173
0,14
не опред.
I-140
0,014
10
I-174
0,35
не опред.
I-141
0,015
7,0
I-175
0,70
не опред.
I-142
0,017
9,7
I-176
0,85
не опред.
I-143
0,039
1,0
I-177
1,2
не опред.
I-144
0,048
8,8
I-178
2,7
не опред.
I-145
0,065
100
I-179
2,0
не опред.
I-146
0,10
N.D.
I-180
0,12
не опред.
I-147
0,20
N.D.
I-181
0,20
не опред.
I-148
0,43
N.D.
I-182
0,70
не опред.
I-149
0,67
N.D.
I-183
0,91
не опред.
I-150
0,012
7,7
I-184
0,92
не опред.
I-151
0,039
14
I-185
1,1
не опред.
I-152
0,018
7,8
I-186
1,2
не опред.
I-153
0,023
4,6
I-187
1,4
не опред.
I-154
0,026
9,9
I-188
1,7
не опред.
I-155
0,027
14
I-189
2,0
не опред.
I-156
0,030
8,7
I-190
2,1
не опред.
I-157
0,038
16
I-191
0,24
не опред.
I-158
0,079
10
I-192
0,06
не опред.
I-159
0,17
43
I-193
0,18
не опред.
I-160
0,026
22
I-194
0,19
не опред.
I-161
0,032
18
I-195
0,58
не опред.
I-162
0,039
38
I-196
1,1
не опред.
I-163
0,047
14
I-197
2,1
не опред.
I-164
0,054
8,9
I-198
2,2
не опред.
I-165
0,065
100
I-199
1,6
не опред.
I-166
0,073
100
I-200
0,85
не опред.
I-167
0,18
не опред.
I-201
0,55
не опред.
I-202
0,63
не опред.
I-203
0,65
не опред.
I-204
1,1
не опред.
I-205
1,8
не опред.
I-206
2,7
не опред.
I-207
0,11
не опред.
I-208
0,06
8,4
I-209
0,15
не опред.
I-210
1,1
не опред.
I-211
0,92
не опред.
Анализ ингибиторов JNK, основанный на применении клеток
В анализе, основанном на применении клеток, использовали метод ELISA в клетке для определения способности соединений предупреждать образование фосфо(Ser63)-с-jun в клетках HK-2 (клетках проксимальных канальцев человека) в ответ на стимуляцию фактором некроза опухоли a (TNFα). Кратко, для количественного определения фосфо(Ser63)-с-jun проводили фиксацию и пермеабилизацию клеток (в 96-луночном формате), затем их инкубировали последовательно с "первым" антителом - кроличьим антителом против фосфо-с-jun, специфичным к присутствию эпитопа фосфо-Ser63, и вторичным антителом -ослиным антителом против IgG кролика, связанным с пероксидазой хрена (HRP), для колориметрического количественного определения связывания. Для определения неспецифического связывания первого антитела содержимое лунок для холостой пробы предварительно инкубировали с мышиным блокирующим антителом против фосфо(Ser63)-с-jun, которое предотвращало специфическое связывание "первого" антитела с эпитопом фосфо-Ser63, но которое не распознавалось вторичным антителом - ослиным антителом против IgG кролика. Таким образом, остаточный сигнал относился только к неспецифическому связыванию, и его использовали в качестве величины 100% ингибирования (величина для холостой пробы). В лунки для холостой пробы не вносили ни TNFα для стимуляции, ни тестируемого соединения. В дополнительные контрольные лунки вносили TNFα для стимуляции, но не вносили соединение. В этом случае получаемый сигнал принимали за величину 0% ингибирования (контрольная величина).
2
Исходные культуры клеток НК-2 (АТСС, Manassas, VA) выращивали в атмосфере 5% CO/95% 02 при 37°С в среде Keratinocyte-SFM (KSFM, Invitrogen, Grand Island, NY), содержащей эпидермальный фактор роста (5 мкг/л) и экстракт гипофиза быка (5 мг/л) (оба поставляются вместе со средой), помимо этого дополненной 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки (FCS; Invitrogen, Grand Island, NY) и 1% (об./об.) антибиотического-противогрибкового средства (АВАМ:
50
Sigma, St. Louis, МО). Для проведения анализов клетки рассевали в покрытые коллагеном 96-луночные полистироловые планшеты (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) при плотности 40000 клеток/лунка и культивировали в течение 24 ч в этой же среде (100 мкл/лунка), затем в течение еще 16-24 ч в 100 мкл аналогичной среды, но без FCS. Эту среду далее заменяли на среду для анализа (100 мкл/лунка) (KSFM, дополненную только АВАМ, как и выше, и 0,2% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина с низким содержанием эндотоксинов (BSA, Sigma, St. Louis, МО). Концентрированные растворы тестируемых соединений в диметилсульфоксиде (DMSO) разбавляли в среде для анализа до желаемых концентраций таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO во всех случаях составляла 1% (об./об.). Для определения ЕС использовали соединение в шести концентрациях (4-кратные разведения). Готовили 1%-ную по DMSO, но без соединения, среду для анализа для лунок с холостой пробой и контрольных лунок. Чтобы инициировать анализ, эту среду заменяли на среду для анализа, содержащую соединение, и культивирование продолжали в течение 60 минут, после чего добавляли 5 мкл раствора TNFα (Sigma, St. Louis, МО) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS; Invitrogen, Grand Island, NY), получая конечную концентрацию TNFα 10 нг/мл (за исключением лунок для холостой пробы и контрольных лунок с PBS, в которые добавляли только PBS). Клетки инкубировали в течение еще 30 минут, затем среду отсасывали и лунки промывали PBS (100 мкл/лунка), после чего добавляли 100 мкл 3,7%-ного (об./об.) формальдегида (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) в PBS. Затем планшеты оставляли стоять при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего промывали PBS из расчета 200 мкл/лунка. (Дальнейшие стадии осуществляли незамедлительно или хранили планшеты при 4°С и анализ завершали на следующий день.) В каждую лунку добавляли по 100 мкл 1%-ного (об./об.) раствора тритона Х-100 (Sigma, St. Louis, МО) в PBS, затем отставляли на 20 минут при комнатной температуре, промывали PBS (200 мкл/лунка), в каждую лунку добавляли по 100 мкл буфера для гашения (1%-ная (об./об.) перекись водорода (Sigma, St. Louis, МО) и 0,1%-ный (масс./об.) азид натрия (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)) в PBS и отставляли еще на 20 минут при комнатной температуре. Затем планшеты дважды, из расчета 200 мкл/лунка, промывали 0,1%-ным (об./об.) раствором твина-20 (Teknova, Hollister, CA) в PBS, после чего добавляли смесь 2% BSA/0,1% твина-20 в PBS (200 мкл/лунка) и отставляли еще на 1 час при комнатной температуре. На этом этапе буфер удаляли из лунок с холостой пробой и заменяли, из расчета 90 мкл/лунка, на мышиное антитело против фосфо-с-jun-Ser63 (BD Bioscience, 558036), разведенное 1:4000 в PBS, содержащем 1% BSA/0,1% твина-20 (буфер для разведения антител). Во всех других лунках производили замену, из расчета 90 мкл/лунка, на кроличье антитело против фосфо-с-jun-Ser63 (Cell Signaling, 9261), разведенное 1:250 в буфере для разведения антител. Еще через один час непосредственно в раствор в лунках для холостой пробы добавляли кроличье антитело против фосфо-с-jun-Ser63, в результате разведение данного антитела будет 1:250. Затем планшеты помещали на ночь на медленно вращающуюся платформу при температуре 4°С. Далее лунки трижды промывали смесью PBS/0,1% твина-20 (200 мкл/лунка). По окончании третьей промывки планшеты помещали на медленно вращающуюся платформу на 15 минут при комнатной температуре. После заключительной промывки смесью РВЗ/твин-20 ее заменяли на раствор (100 мкл/лунка) вторичного антитела - ослиного антикроличьего HRP-меченного антитела (Jackson ImmunoResearch Laboratory, West Grove, PA), разбавленного 1:10000 в буфере для разведения антител, и планшеты помещали на медленно вращающуюся платформу на 1 час при комнатной температуре. Далее лунки промывали, из расчета 200 мкл/лунка, четыре раза смесью PBS/0,1% твина-20 с медленным вращением в течение 30 минут во время третьей промывки и в течение 10 минут во время заключительной промывки. Затем лунки промывали один раз 200 мкл PBS без твина-20. После этого в каждую лунку добавляли по 100 мкл раствора ТМВ (Sigma, St. Louis, МО), далее инкубировали при комнатной температуре в течение 8 минут и затем добавляли 3%-ную (об./об.) фосфорную кислоту (Sigma, St. Louis, МО) из расчета 100 мкл/лунка. Поглощение определяли при длине волны 450 нм, используя спектрофотометр (Molecular Devices SpectraMax 250).
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные его воплощения, специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть внесены различные изменения и могут быть сделаны замены на эквиваленты без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. Помимо этого могут быть сделаны многочисленные модификации с целью адаптации конкретной ситуации, вещества, композиции объекта (изобретения), способа, стадии или стадий способа к объективной сущности и действительному объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все модификации включены в объем формулы изобретения, прилагаемой к заявке.