Обзор современных данных о возможности ранней выписки пациентов из стационара с диагнозом тромбоэмболии легочной артерии: что нам известно?

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обзор современных данных о возможности ранней выписки пациентов из стационара с диагнозом «тромбоэмболия легочной артерии»: что нам известно?

Барра С.Н.1, Пайва Л.1, Провиденциа Р.1, 2, Фернандес А.1, Маркес А.Л.1

1 Отделение кардиологии, клиника и университетский центр г. Коимбры, Португалия

2 Медицинский факультет университета г. Коимбры, Португалия

Актуальность. Часть пациентов с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), получающих начальную терапию в условиях стационара, могут частично или полностью находиться на амбулаторном лечении, что позволяет существенно снизить затраты системы здравоохранения.

Гипотеза. В данной статье рассмотрены современные данные о выявлении пациентов очень низкого риска летальности тромбоэмболии легочной артерии, лечение которых возможно в амбулаторных условиях, наряду с оценкой безопасности, организации и затратности такого рода стратегии ведения. На основании собранных данных авторы предлагают алгоритм, который может с успехом использоваться в практической деятельности для выявления пациентов, которых можно выписывать из стационара на ранних этапах госпитализации.

Методы. Обзор научных публикаций, отобранных в базах данных MEDLINE и Кохрановской библиотеки. Отбор исследований для данной публикации проводили на основании научного интереса для исследования. Авторы выявили сведения о возможности, безопасности и рентабельности амбулаторного ведения и лечения пациентов после выписки из стационара, а также отбора пациентов с низким риском летальности.

Результаты. Ранняя выписка из стационара пациентов с низким риском летальности оправдана, безопасна и экономически выгодна. Были изучены несколько шкал оценки риска ТЭЛА для выявления пациентов с низкой степенью риска, в том числе индекс тяжести ТЭЛА (индекс PESI), упрощенный индекс PESI, критерии Hestia, шкала Geneva, правило принятия решения о низком риске тромбоэмболии легочной артерии (LR-PED) и международный реестр острых сердечных осложнений (шкала GRACE). Индекс PESI - оптимально валидизиро-ванная модель, особенно при сочетанном использовании с такими дополнительными показателями, как уровни тропонина I, NT-proBNP, а также эхокардиографические показатели дисфункции правого желудочка.

Заключение. Выявление пациентов с низким риском летальности, которым могут быть рекомендованы ранняя выписка из стационара и амбулаторное лечение, возможно с использованием существующих схем стратификации риска в комплексе с отдельными прогностическими показателями, оно может оказать значимое влияние на снижение затрат системы здравоохранения.

A review on state-of-the-art data regarding safe early discharge following admission for pulmonary embolism: what do we know?

Barra S.N.1, Paiva L.1, ProvidSncia R.1, Fernandes A.1, Marques A.L.1

1 Cardiology Department, Coimbra Hospital and University Centre, Coimbra, Portugal

2 Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

Background. Although most patients with acute pulmonary embolism (PE) remain hospitalized during initial therapy, some may be suitable for partial or complete outpatient management, which may have a significant impact on healthcare costs.

Hypothesis. This article renews the state-of-the-art data regarding recognition of very-low-risk PE patients who are potentially eligible for outpatient treatment, along with the safety, management, and cost-effectiveness of this strategy. We propose an algorithm based on collected data that may be useful/practical for identifying patients truly eligible for early discharge.

Methods. Comprehensive review of scientific data collected from the MEDLINE and Cochrane databases. Studies selected based on potential scientific interest. Qualitative information extracted regarding feasibility, safety, and cost-effectiveness of outpatient treatment, postdischarge management, and selection of truly low-risk patients.

Results. Early discharge of low-risk patients seems feasible, safe, and particularly cost-effective. Several risk scores have been developed and/or tested as prediction tools for the recognition of low-risk individuals: the Pulmonary Embolism Severity Index (PESI), simplified PESI, Hestia criteria, Geneva score, the Low-Risk Pulmonary Embolism Decision rule, and the Global Registry of Acute Cardiac Events, among others. PESI is the most well-validated model, offering the safest approach at the current time, especially when combined with additional parameters such as troponin I, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, and echocardiography markers of right-ventricular dysfunction.

Conclusions. Recognition of truly low-risk patients entitled to early hospital discharge and outpatient treatment is possible with current risk-stratification schemes along with selected prognostic parameters, and it may have a colossal impact on healthcare costs.

Clin Cardiol. 2013; 36 (9): 507-15. doi: 10.1002/clc.22144.

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - распространенное патологическое состояние с высоким риском летального исхода. Несмотря на успехи в диагностике, достигнутые на протяжении последних двух десятилетий, случаи несвоевременной диагностики ТЭЛА не являются редкостью и могут сопровождаться повышенной частотой развития осложнений и смерти. Массивная ТЭЛА - одна из наиболее частых причин внезапной смерти, при этом данный клинический вариант зачастую служит первым проявлением этой патологии [1]. Тем не менее наиболее частое ее проявление - немассивная ТЭЛА, характеризуемая значительно более низким уровнем смертности при раннем начале терапии (<5% в первые 3-6 мес) [2].

У некоторых пациентов с ТЭЛА, у которых первоначально был выявлен низкий риск (на основании данных осмотра, эхокардиографического исследования), в зависимости от сопутствующей патологии может отмечаться прогрессирующее ухудшение клинического состояния, что свидетельствует о недостатках традиционных методов стратификации риска. Большинство пациентов с острой ТЭЛА получают начальную терапию в условиях стационара, но некоторые из них могут частично или полностью находиться на амбулаторном лечении, что позволяет существенно снизить затраты системы здравоохранения. При этом, поскольку у таких пациентов может сохраняться потенциальный риск развития геморрагических или повторных тромбоэмболических осложнений в течение нескольких последующих месяцев, необходима надежная стратификация риска, которая может рассматриваться как краеугольный камень ведения пациентов с ТЭЛА.

Цель данной статьи - обзор современных данных о выявлении пациентов с ТЭЛА с очень низким риском, в отношении которых возможно амбулаторное лечение. Также авторами предложен прогностический алгоритм, основанный на данных последнего клинического исследования, который с успехом может быть использован на практике для выявления пациентов, в отношении которых возможна ранняя выписка из стационара.

БЕЗОПАСНОСТЬ И ВОЗМОЖНОСТЬ РАННЕЙ ВЫПИСКИ ИЗ СТАЦИОНАРА

В одном исследовании была проверена гипотеза о том, что отдельные пациенты с острой ТЭЛА и низким риском могут проходить амбулаторное лечение на протяжении всего периода терапии либо после ранней выписки из стационара. Несмотря на противоречивость и сложность данной темы, результаты систематического обзора, опубликованного Лащ'иа и соавт. в 2008 г. [3], свидетельствуют, что тщательно отобранные, соблюдающие все предписания пациенты с низким риском и тромбоэмболией ветвей легочной артерии малого или среднего калибра могут безопасно лечиться амбула-торно при условии их быстрой госпитализации в случае необходимости. При отборе статей ранняя выписка из стационара была определена как менее чем 3-дневная средняя продолжительность пребывания в больнице.

В число отобранных статей вошли 6 исследований, в которых пациенты лечились только амбулаторно, и 2 исследования, в которых пациенты были выписаны в ранние сроки заболевания. В ранней группе исследований повторная ТЭЛА развилась у 0-6,2% пациентов, о серьезных кровотечениях сообщалось в 0-2,8% случаев, был отмечен 1 летальный исход (как результат внутримозгового кровотечения). В более поздней группе исследований эпизодов повторной ТЭЛА не отмечено, а серьезные кровотечения наблюдали у 0-3,7% пациентов (в одном из случаев закончилось летальным исходом).

В недавно проведенном Zondag и соавт. метаанализе [4] сравнивались результаты амбулаторного лечения в стационаре в группе пациентов с острой ТЭЛА низкого риска. В число оцениваемых конечных точек входили: повторная (в течение 3 мес) венозная тромбоэмболия (ВТЭ), тяжелые кровотечения и смертность по всем причинам. Объединенная частота повторной ВТЭ составила 1,7% у амбулаторных пациентов (1657 пациентов, выписанных менее чем через сутки после поступления), 1,1% у пациентов с ранней выпиской из стационара (256 пациентов, выписанных в течение 72 ч) и 1,2% у пациентов, находившихся на стационарном лечении (383 пациента). Серьезные кровотечения возникли у 0,97% амбулаторных пациентов, у 0,78% пациентов с ранней выпиской из стационара и у 1,0% пациентов, находившихся на стационарном лечении, тогда как объединенный уровень смертности составил 1,9% у амбулаторных пациентов, 2,3% у пациентов с ранней выпиской из стационара и 0,74% у пациентов, находившихся на стационарном лечении. Авторы сообщили, что частота регистрации повторной ВТЭ, серьезных кровотечений и уровень смертности (после внесения поправки на злокачественные заболевания) были статистически сопоставимыми у амбулаторных пациентов, у пациентов с ранней выпиской из стационара и у пациентов, находившихся на стационарном лечении. А потому они сделали вывод о том, что лечение на дому или ранняя выписка из стационара пациентов с ТЭЛА низкого риска столь же безопасны, как и лечение в стационаре.

Результаты данных метаанализов свидетельствуют о том, что тщательно отобранные пациенты с низким риском могут быть выписаны из стационара на ранних этапах лечения и получать его амбулаторно при доступности экстренной медицинской помощи. Тем не менее к этим сведениям по-прежнему следует относиться с осторожностью, поскольку в большинстве исследований не учитывались некоторые более редкие осложнения острой ТЭЛА, такие как хроническая легочная ги-пертензия, посттромботический синдром, предсердные и желудочковые аритмии, внезапная необходимость в применении вазопрессорных или тромболитических средств, выпот в плевральную полость, парадоксальная эмболия, а также другие побочные эффекты (в их число не входят кровотечения), связанные с проведением антикоагулянтной терапии, профилактику и лечение которых, несмотря на низкую вероятность появления их у пациентов с низким риском, предпочтительнее проводить в условиях стационара.

На протяжении последнего десятилетия низкомолекулярные гепарины (НМГ) для подкожного введения вытеснили нефракционированный гепарин (НФГ) для внутривенного введения и облегчили амбулаторное лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ). Тем не менее недавно появились новые пероральные антикоагулянты (НОАК): дабигатран [5] и ривароксабан [6], позволяющие амбулаторно лечить пациентов с ВТЭ. Фундаментальное значение имели проект EINSTEIN и исследование RE-COVER, результаты которых свидетельствовали в пользу монотерапии НОАК без необходимости проведения лабораторного мониторинга и коррекции дозы у пациентов с ВТЭ. Действие апиксабана в настоящее время все еще изучается в ходе проведения рандомизированного двойного слепого исследования по профилактике повторной ВТЭ или смерти у пациентов с ТГВ или ТЭЛА (исследование эффективности и безопасности апиксабана в лечении ТГВ или ТЭЛА). Предполагается, что в дальнейших исследованиях может быть изучена возможность ранней выписки из стационара пациентов, получающих лечение одним из НОАК, и обеспечения более безопасного амбулаторного лечения последними.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАННЕЙ ВЫПИСКИ ИЗ СТАЦИОНАРА

Общие экономические затраты системы здравоохранения США на лечение ТЭЛА, по некоторым оценкам, составляют более 1,5 млрд долл. США в год. По оценкам Бюро Великобритании, по оценке экономического состояния здравоохранения, текущие затраты на лечение пациентов, у которых развились ТГВ и ТЭЛА после хирургических вмешательств, составляют приблизительно 640 млн фунтов стерлингов в год [7].

Некоторые исследователи изучили экономические затраты на стратегии диагностики и лечения пациентов с ВТЭ (хотя большинство исследований было посвящено ТГВ). Van den Belt и соавт., проведя экономическую оценку эффективности затрат на стратегию амбулаторного лечения с использованием НМГ, пришли к выводу, что данный вариант лечения позволяет снизить уровень затрачиваемых ресурсов здравоохранения, непосредственно связанных с лечением ТГВ, и составляет 64% [95% доверительный интервал (ДИ): 56-72%] [8]. Rodger и соавт. подтвердили эти результаты в ходе проведения анализа эффективности затрат на стратегии лечения ТГВ. Авторы установили, что затраты на лечение одного стационарного пациента составили 2993 долл. США при использовании НМГ и 3048 долл. США при использовании НФГ, однако экономия средств может быть еще большей в случае введения НМГ в амбулаторных условиях (затраты на лечение одного пациента в этом случае составят 1641 долл. США). Анализ эффективности затрат, проведенный этими авторами, продемонстрировал, что НМГ могут быть экономически более эффективными, чем НФГ, в любых условиях лечения [9]. Gould и соавт. продемонстрировали, что лечение острого ТГВ НМГ позволяет снизить затра-

ты в том случае, если их цена в аптеке будет снижена на >31%, в этом случае предполагается снижение ежегодной частоты развития поздних осложнений на >7%, при условии, если >8% пациентов получают лечение полностью в амбулаторных условиях либо >13% пациентов будут подвержены ранней выписке из стационара [10]. В других исследованиях было установлено, что стратегия использования НМГ может обеспечить снижение затрат по сравнению со стратегией использования НФГ, если доля пациентов, получающих лечение на дому, превышает 14% [11]. Также в исследовании, проведенном канадскими учеными, было выявлено сокращение затрат на 3045 долл. США на каждого амбулаторного пациента, использующего НМГ, при отсутствии серьезных отличий в качестве жизни между двумя группами (НМГ по сравнению с НФГ) [12]. Ранее также сообщалось о суммарном сокращении затрат на 1 108 587 долл. США при амбулаторном лечении острого ТГВ в рамках 2-летнего исследования, в котором принял участие 391 пациент [13]. Аналогично ряд более поздних исследований и систематический обзор убедительно продемонстрировали, что общие затраты на стратегию амбулаторного лечения ТГВ гораздо ниже, чем на стратегию стационарного лечения без существенного негативного влияния на здоровье пациентов [14-17].

В то же время GuaneLLa и соавт. высказали мнение о том, что сопутствующая ТЭЛА, неспровоцированный ТГВ, развитие посттромботического синдрома во время последующего наблюдения, а также лечение ТГВ в условиях стационара - независимые прогностические факторы повышенных экономических расходов в отношении пациентов с ТГВ. Следовательно, амбулаторное лечение пациентов с ТГВ с низким риском способно снизить расходы на лечение [18]. Раннее выявление и надлежащее лечение пациентов с максимальным риском рецидивов ТГВ, ТЭЛА или посттромботического синдрома также способно обеспечить клиническое и экономическое преимущество. И хотя больших исследований экономических преимуществ амбулаторного лечения пациентов с ТЭЛА низкого риска не проводилось (в отличие от ТГВ), Ащ'еэку и соавт. выяснили, что лечение ТЭЛА с помощью НМГ способно обеспечить сокращение затрат в том случае, если ранняя выписка из стационара будет возможна в отношении более чем 8% пациентов либо если лечение по амбулаторной схеме смогут получать более 5% пациентов [19].

НОАК способны оптимизировать стратегию амбулаторного лечения в отношении пациентов с низким риском летального исхода. Однако анализ их эффективности в отношении затрат на лечение еще не проводился. Кроме того, данные лекарственные препараты обходятся пациенту значительно дороже, чем варфарин, что свидетельствует о необходимости проведения экономического анализа для определения истинных затрат на выполнение антикоагуляционной терапии варфарином по сравнению, например, с ривароксабаном или дабигатраном, с учетом издержек на лабораторный мониторинг, рабочее время медицинского персонала для коррекции дозы, медицинских затрат на устранение непредвиденной чрезмерной

или недостаточной антикоагуляции, а также затрат на поездки в медицинское учреждение. Интересно, что результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ривароксабан способен обеспечить снижение затрат на профилактику ВТЭ у пациентов, которым проводится тотальное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, по сравнению с НМГ [20-22].

С учетом растущего количества доказательств того, что ранняя выписка из стационара или амбулаторное лечение являются безопасными и осуществимы в отдельной подгруппе пациентов с немассивной ТЭЛА низкого риска, Британское торакальное общество рекомендует рассматривать возможность амбулаторного лечения у клинически стабильных пациентов с ТЭЛА [23], так как подобный подход может существенно снизить издержки системы здравоохранения.

Снижение затрат, связанных с лечением пациентов с ТЭЛА со статистически низким операционным риском, позволяет сэкономить средства на лечение пациентов со статистически высоким риском неблагоприятного исхода и перенаправить средства на разработку более надежных схем стратификации риска или новых видов лечения, позволяющих сохранить их жизни. Кроме того, амбулаторное лечение пациентов с ТЭЛА с низким операционным риском может улучшить качество и эффективность оказания помощи посредством снижения затрачиваемых ресурсов здравоохранения и повышения уровня удовлетворенности пациентов результатами лечения.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ РАННЕЙ ВЫПИСКИ ИЗ СТАЦИОНАРА

Общепринято, что пациенты с клиническими или эхо-кардиографическими признаками дисфункции правого желудочка сердца или перегрузки давлением не могут быть кандидатами на амбулаторную терапию, независимо от симптоматики или гемодинамической стабильности. Кроме того, на основании высоких уровней традиционных прогностических биомаркеров, таких как тропонин (Тп) и ^концевой пропептид мозгового натрийуретиче-ского гормона ^Т-ргс^Р), выделяется когорта пациентов высокого риска, в отношении которых необходимо более тщательное клиническое наблюдение, а в отдельных случаях усиление терапии.

Исследования, нацеленные на выявление пациентов с истинно низким риском, в первую очередь должны исключить из выборки пациентов с симптоматикой, свидетельствующей в пользу гемодинамической нестабильности, и/или наличия клинических или эхокар-диографических признаков острой перегрузки правого желудочка давлением. В отличие от опубликованных результатов других исследований со схожими целями [2426] исследовательская группа LR-PED (исследование о принятии решения по поводу пациентов с ТЭЛА низкого риска) исключила эти подгруппы пациентов, сфокусировавшись на пациентах с очевидным очень низким риском летальности [27]. Парадоксально, но уровень смертности, отмеченный в деривационной когорте LR-PED, оказал-

ся неожиданно высоким, что, по всей видимости, стало следствием высоких цифр среднего возраста пациентов и высокого уровня распространенности сопутствующих заболеваний по сравнению с выборками, сформированными с использованием индекса тяжести тромбоэмболии легочной артерии - PESI и Женевской шкалы.

Следовательно, при оценке возможности ранней выписки из стационара лечащие врачи должны учитывать не только симптоматический статус или гемодинамическую стабильность пациента, но и степень сопутствующей патологии.

ВЫЯВЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ НИЗКОГО РИСКА ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА

Выявление пациентов низкого риска, в отношении которых возможно амбулаторное лечение, не менее важная задача, чем выявление пациентов высокого риска, которым возможно назначение тромболитической терапии. Фактически, несмотря на то что последний вопрос очень важен и его решение может спасти множество жизней, огромное экономическое влияние ранней выписки из стационара пациентов с низким риском позволяет более рентабельно распределять ресурсы здравоохранения в сферах профилактики сердечно-сосудистой патологии и лечения когорт пациентов высокого риска. Следовательно, существует необходимость в создании надежных моделей стратификации риска для всех врачей, занимающихся лечением пациентов с ТЭЛА.

Erkens и соавт. полагают, что индекс PESI и упрощенный PESI позволяют c высокой степенью вероятности выявлять пациентов с острой ТЭЛА, с низким и высоким риском развития нежелательных явлений в ближайшей перспективе [28]. В общей сложности 118 (48,6%) и 81 (33,3%) пациентов были отнесены к группе низкого риска при использовании оригинальной и упрощенной прогностических моделей PESI, соответственно при этом ни один пациент с низким риском не умер на протяжении 3-месячного периода последующего клинического контрольного наблюдения. У 30-47% пациентов со значением индекса PESI, свидетельствующим о высоком риске, амбулаторное лечение было безопасным, что указывает на недостаточную чувствительность и прогностическую значимость отрицательного результата для данной шкалы. Venetz и соавт. изучили данные 15 531 пациента с ТЭЛА, сравнив долю больных, отнесенных к группе низкого риска, с долей больных, попавших в группу высокого риска при использовании оригинального и упрощенного индекса PESI, и оценив уровень смертности за 30-дневный период в каждой из групп риска [29]. Авторы пришли к выводу, что, хотя упрощенный индекс PESI позволяет с высокой степенью вероятности выявлять пациентов с низким риском неблагоприятных исходов, оригинальный индекс PESI выявляет больший процент пациентов с низким риском и обладает большей различающей способностью, чем упрощенный PESI.

Jimenez и соавт. сравнили различающую прогностическую способность индекса PESI и Женевской шкалы и сде-

лали вывод о том, что первый метод оценки риска обеспечивал более точное прогнозирование в группе пациентов с ТЭЛА, чем Женевская шкала, позволяя выявлять пациентов с очень низкой частотой нежелательных явлений на протяжении первых дней лечения острой ТЭЛА [30].

Ранее в одном исследовании было продемонстрировано, что пересчет значений индекса PESI или упрощенного PESI для 48-часового периода применительно к данным пациентов, поступивших с острой ТЭЛА, позволяет повысить вероятность выявления пациентов с низким риском, в отношении которых возможны ранняя выписка из стационара и амбулаторное лечение [31]. Последовательное вычисление значений PESI или упрощенного PESI и принятие решения о возможности выписки из стационара к 24 или к 48 ч от момента поступления может быть исчерпывающей стратегией стратификации риска с большей уверенностью в дальнейшей безопасности пациентов.

Moores и соавт. предположили, что учет значений уровня тропонина I (TnI) не обеспечивает дополнительной прогностической ценности индекса PESI в выявлении пациентов с низким риском [26], однако Lenkeit и соавт. не подтвердили эту идею [32]. К тому же последнее исследование позволило сделать вывод, что определение уровня тропонина Т (TnT) высокочувствительным методом (hs-TnT) способно повысить прогностическую ценность индекса PESI. В когорте нормотензивных пациентов с острой ТЭЛА значения hs-TnT >14 пг/мл и упрощенного индекса PESI больше одного пункта оказались независимыми прогностическими факторами ранней смерти и осложнений (помимо почечной недостаточности). 24% пациентов из исследуемой когорты были отнесены к группе низкого риска на основании данных упрощенного индекса PESI = 0 и hs-TnT <14 пг/мл, при этом на протяжении 30-дневного периода ни у одного из них не отмечен неблагоприятный исход.

Другие исследователи занялись разработкой нового метода оценки риска, и им стало правило LR-PED [27]. Эта новая предварительная оценка количественных показателей была первоначально разработана для выявления пациентов, для которых потенциально возможны ранняя выписка из стационара и амбулаторное лечение. Данный метод был успешно сопоставлен с действующим «золотым стандартом» прогностических шкал стратификации риска при ТЭЛА - с упрощенным индексом PESI и Женевской шкалой, продемонстрировав более высокую чувствительность и прогностическую ценность отрицательного результата для выявления пациентов с наиболее низким риском и нулевой частотой ложнонегативных прогнозов в исследуемой когорте пациентов. Остаточный индекс уточнения результатов при реклассификации субъектов по новой модели указал на статистически значимый прогресс в отношении успешной реклассификации пациентов, в отношении которых был достигнут первичный или вторичный исход (45% пациентов, у которых была достигнута первичная конечная точка, были правильно реклассифицированы с использованием LR-PED в группы более высокого риска с высокой степенью достовер-

ности). Малый объем выборки и отсутствие валидизации метода в независимой выборке пациентов на данный момент снижают его применимость в клинической практике. Правило LR-PED указывает на важность комбинированного использования аналитических параметров (уровни Тп1, креатинина, С-реактивного белка и степень гликемии) и учета правильности сердечного ритма наряду с частотой сердечных сокращений при отборе пациентов для амбулаторного лечения. Результаты недавно опубликованной работы свидетельствуют в пользу независимой прогностической значимости мерцательной аритмии у пациентов с ТЭЛА [33].

Исследование НеэЬ'а - проспективное когортное исследование пациентов с подтвержденной ТЭЛА, отобранных согласно предварительно установленным критериям, в отношении которых возможно назначение амбулаторного лечения надропарином с последующим приемом антагонистов витамина К (АВК) [34]. Отбор пациентов, в отношении которых возможно амбулаторное лечение ТЭЛА, проводился с использованием 11-пун-ктового опросника (в том числе вопросы, касающиеся симптомов, гемодинамической стабильности, риска развития кровотечений, уровня насыщения крови кислородом, функции почек и печени, наличия беременности, указаний на гепарин-индуцированную тромбоци-топению в анамнезе, уровня социального обеспечения и предшествующую антикоагулянтную терапию в анамнезе). Пациенты, в отношении которых возможна терапия на дому, на все вопросы опросника должны были дать ответ «нет». Все 297 пациентов, ответивших так, были отправлены домой сразу же или в течение 24 ч после объективной диагностики ТЭЛА. Уровень амбулаторного лечения оценивали по частоте развития рецидивов ВТЭ (2,0%), включая ТЭЛА (1,7%), или ТГВ (0,3%), серьезное кровотечение (0,6%) и уровень общей смертности (1,0%) на протяжении 3 мес последующего клинического наблюдения. Авторы пришли к выводу, что пациенты с ТЭЛА, отобранные для амбулаторного лечения с помощью данных критериев, могут получать лечение антикоагулянтами амбулаторно.

Zondag и соавт. сравнили эффективность критериев НеэЬ'а и упрощенного индекса PESI [35] и пришли к выводу, что обе шкалы обеспечивают отбор пациентов с низким риском, высокочувствительны и прогностически значимы в отношении получения отрицательных результатов по уровню 30-дневной летальности. И хотя обе эти системы со сходным уровнем точности классифицируют пациентов, в отношении которых возможно проведение амбулаторного лечения, последняя потенциально способна выявить часть пациентов с высоким риском по упрощенному индексу PESI, которые могут быть успешно пролечены в домашних условиях. Для авторов стало неожиданностью, что критерии НеэЬ'а оказались полезны в отборе пациентов (включая лиц с дисфункцией правого желудочка) с очень низким риском развития неблагоприятного исхода, потенциальных кандидатов на амбулаторное лечение [36]. Фактически 35% из пациентов, пролеченных на дому, согласно критериям

Hestia были нормотензивными, но при этом у них была диагностирована дисфункция правого желудочка, и все они были из группы умеренного риска (согласно критериям Европейского кардиологического общества). Тем не менее никаких нежелательных явлений у этих пациентов при лечении на дому не выявлено.

Клиническая универсальность международного реестра острых сердечных осложнений (шкала GRACE) была продемонстрирована Paiva и соавт. в ходе проведения ретроспективного обсервационного когортного исследования, в котором приняли участие 206 пациентов, последовательно поступивших с ТЭЛА [37]. Несмотря на то что данная шкала широко используется для оценки риска смерти у пациентов с острым коронарным синдромом, авторы оценили уровень ее эффективности в отношении ТЭЛА, продемонстрировав ее способность улучшать прогностическую стратификацию риска по сравнению с Женевской шкалой, шоковым индексом, шкалой Европейского кардиологического общества и упрощенным индексом PESI. Важно отметить, что не отмечено никаких неблагоприятных исходов у пациентов с оценкой по GRACE <113, что свидетельствует о ее потенциальной полезности в отношении отбора пациентов с действительно низким риском, которым может быть назначено амбулаторное лечение.

Результаты другого исследования свидетельствуют о том, что амбулаторное лечение безопасно для гемоди-намически стабильных пациентов с ТЭЛА и низкими уровнями NT-proBNP (<500 пг/мл), так как в их отношении не было отмечено случаев смерти, развития серьезных геморрагических осложнений или повторной ВТЭ на протяжении первых 10 дней лечения или 3-месячного периода последующего клинического наблюдения 152 пациентов (из 351), соответствовавших перечисленным критериям включения.

Некоторые наиболее часто используемые показатели продемонстрировали перспективные результаты в качестве предикторов осложненного исхода при целом ряде сердечно-сосудистых заболеваний, включая острую ТЭЛА. В частности было продемонстрировано, что фактор диффе-ренцировки роста 15 (GDF-15), отвечающий на стрессовые воздействия, - представитель суперсемейства трансформирующего ростового фактора - (TGF-P), независимо прогнозирует осложненный клинический исход в 30-дневный период клинического наблюдения за пациентами с ТЭЛА, повышая прогностическую значимость TnT, NT-proBNP и эхокардиографических данных в отношении дисфункции правого желудочка [38]. Его роль в выявлении пациентов с низким риском, которым можно назначать амбулаторное лечение, в настоящее время точно не известна. Такого рода модель прогнозирования, вероятно, справедлива и при оценке деформации и скорости деформации миокарда правого желудочка сердца.

Результаты нескольких исследований свидетельствуют о потенциальной роли визуализации деформации миокарда в прогнозировании пациентов с острой ТЭЛА [39-41], однако ни в одном из них не предпринято попытки продемонстрировать его эффективность при выявлении пациентов с низким риском, в отношении которых

возможно амбулаторное лечение. Тем не менее, поскольку дисфункция правого желудочка определенно связана с повышенным уровнем смертности, вполне обоснованно считать, что выявление даже субклинической дисфункции посредством анализа деформации миокарда правого желудочка должно исключать возможность ранней выписки из стационара.

Несмотря на то что роль мультиспиральной компьютерной томографии с контрастным усилением в качестве прогностического фактора при ТЭЛА анализировалась в ходе проведения не одного исследования на протяжении последних нескольких лет (среди параметров, изучавшихся в качестве потенциальных прогностических факторов смерти, были отношение диаметров правого/левого желудочков сердца, диаметр верхней полой вены в проксимальном отделе, индекс обструкции легочной артерии, кривизна межжелудочковой перегородки, а также тяжесть эмболии) [42-49], однако к настоящему времени ученые не пришли к единому мнению о том, какие радиологические признаки способны прогнозировать летальный исход с максимальной различающей способностью. Более важно, что ни в одном из исследований не выяснено, позволяет ли добавление радиологических признаков к таким стандартным калькуляторам риска, как индекс PESI или критерии Неэйа, повысить стратификацию риска при ТЭЛА.

НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ

Ряд вопросов, оставшихся нерешенными, требуют проведения дальнейших исследований. Уровень безопасности и возможность ранней выписки из стационара пациентов, получающих лечение одним из НОАК, к настоящему времени не до конца установлены. Кроме того, частота выявления более редких нежелательных явлений, таких как посттромботический синдром, хроническая легочная гипертензия, выпот в плевральную полость, парадоксальная эмболия, небольшие кровотечения, и последующих осложнений у пациентов, получающих лечение на дому, в настоящее время неизвестна. Потенциальная значимость показателя деформации миокарда, по данным визуализирующего исследования при выявлении пациентов с низким риском, которых можно лечить амбулаторно, заслуживает определенного внимания, поскольку этот показатель может быть полезен для определения того, является ли субклиническая дисфункция правого желудочка (определяемая по показателю деформации при визуализирующем исследовании) фактором, исключающим безопасную раннюю выписку из стационара. Кроме того, ранее не было установлено, может ли введение рутинной переоценки 24-48-часового периода клинического наблюдения по схемам стратификации риска положительно повлиять на клинические исходы. Также неразрешенными остаются вопросы выявления оптимальных прогностических пороговых значений Тп1/ТпТ и NT-proBNP для определения уровня безопасности ранней выписки из стационара в кратко- и долгосрочной перспективе. Авторы выражают надежду, что будущие исследования позволят найти ответы на эти вопросы.

АЛГОРИТМ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ СО СТАТИСТИЧЕСКИ НИЗКИМ ОПЕРАЦИОННЫМ РИСКОМ

В таблице представлены используемые или предлагаемые шкалы стратификации риска, применимые для отбора пациентов с ТЭЛА с низким риском, в отношении которых возможна ранняя выписка из стационара и/или амбулаторное лечение.

На рисунке предложен алгоритм принятия решения об отборе пациентов с действительно низким риском, в отношении которых возможно проведение амбулаторного лечения (разработан на основании результатов предыдущих исследований). Данный алгоритм требует валиди-зации в проспективных многоцентровых исследованиях и призван дополнять, но не заменять клиническую оценку состояния пациента.

ЛЕЧЕНИЕ ПОСЛЕ ВЫПИСКИ ИЗ СТАЦИОНАРА

Осложнения и смертность, связанные с ТЭЛА, выходят за пределы острого периода заболевания, поскольку данная патология может сопровождаться такими отдаленными осложнениями, как повторная ТЭЛА и хроническая пост-тромбоэмболическая легочная гипертензия. Почти у 40% пациентов развивается повторная ВТЭ в течение 10 лет после первого эпизода [50], тогда как хроническая посттром-боэмболическая легочная гипертензия диагностируется у 4% пациентов в течение 2 лет после рассматриваемого события [51].

Оптимальное лечение пациентов с низким риском после ранней выписки из стационара на данный момент не определено ввиду отсутствия рекомендаций или клинических руководств, посвященных данному вопросу. И хотя пациенты, в отношении которых возможны ранняя выписка из стационара и амбулаторное лечение, относятся к группе низкого кратко- и среднесрочного риска, к настоящему времени отсутствуют исследования по оценке долгосрочного риска развития осложнений у этих больных, поэтому они должны находиться под столь же тщательным медицинским наблюдением, как и пациенты на стационарном лечении.

После лечения ТЭЛА в остром периоде последующее лечение должно быть направлено на профилактику повторной тромбоэмболии. Большинству пациентов рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии на протяжении >3 мес [52]. Доказательная база в отношении обоснования длительности проведения антикоагулянтной терапии отсутствует, поэтому врачи должны опираться на свою клиническую оценку, принимая во внимание риск развития повторной ВТЭ и риск развития кровотечений, связанных с применением антикоагулянтов. Принятие терапевтических решений может осложняться наложением факторов риска развития кровотечений и повторного тромбоза. Риск развития повторной тромбоэмболии наиболее высок на протяжении первых 6 мес после первичного явления и впоследствии снижается, никогда не достигая нулевого уровня [53].

У разных пациентов риск сильно варьирует и зависит от множества причин, включая наличие/отсутствие идентифицируемых провоцирующих факторов риска (например, травм, тромбофилий), характеристики инициального события (наличие и локализация тромбоза дистальных вен, количество предшествующих эпизодов рассматриваемой патологии), а также демографические и клинические характеристики пациента (возраст, индекс массы тела и мужской пол) [53, 54]. После отмены антикоагулянтов аномальные уровни D-димера в плазме крови могут быть наиболее четким аналитическим предиктором повторной ВТЭ. Для помощи в стратификации риска был разработан ряд шкал его прогнозирования, в число которых входят Венская модель прогнозирования риска [55], суммарная шкала DASH, учитывающий уровень D-димера в крови, возраст, пол и анамнез гормонотерапии [56]. Тем не менее они не были проспективно валидизированы и поэтому пока не могут быть внедрены в клиническую практику.

Традиционные препараты для долгосрочной терапии ТЭЛА включают АВК и НМГ. Варфарин - наиболее широко используемый пероральный АВК, однако присущие ему медленное начало действия, узкий терапевтический диапазон и множественные взаимодействия с пищей и другими лекарственными средствами требуют частого медицинского контроля и коррекции дозы. Кроме того, его применение может сопровождаться эпизодами кровотечений, особенно у пациентов со злокачественными опухолями вне стадии ремиссии [57]. НМГ (например, эноксапарин и далтепарин) имеют ряд преимуществ перед АВК, поскольку в отношении их можно говорить о быстром начале действия, быстром снижении и предсказуемости эффекта при изменении дозировки, более низкой вероятностью межлекарственных взаимодействий и потенциальным преимуществом в отношении онкологических пациентов вне стадии ремиссии. Кроме того, их назначение, как правило, не требует рутинного мониторинга антикоагулянтного эффекта. Тем не менее использование этих препаратов обычно ограничивается необходимостью их парентерального введения, что несколько неудобно для пациентов и вносит дополнительный дискомфорт от лечения.

Недавно была определена роль НОАК (например, да-бигатрана и ривароксабана) в долгосрочном лечении ВТЭ [5, 6]. Данные средства оказались столь же эффективными в отношении снижения риска повторной ВТЭ, как и АВК. При этом их использование может быть сопряжено с более низким риском развития кровотечений. По сравнению с варфарином НОАК обладают более быстрым началом антикоагулянтного эффекта (1-4 ч по сравнению с 72-96 ч) и позволяют отказаться от переходной парентеральной антикоагулянтной терапии при ВТЭ, реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами и пищевыми продуктами, обладают более предсказуемым терапевтическим эффектом и не требуют проведения рутинного мониторинга антикоагулянтного действия. Вследствие этого данные лекарственные препараты позволяют повысить эффективность ранней выписки пациентов с низким операционным риском.

Тем не менее, как было указано ранее, клиницисты должны отдавать себе отчет о возможном риске кровотечений у рассматриваемой группы пациентов. И хотя НОАК, по-видимому, присущ более низкий риск развития серьезных кровотечений по сравнению с традиционными терапевтическими средствами, в ходе проведения контролируемых клинических исследований, результаты которых свидетельствовали в пользу использования НОАК в клинической практике, исследуемые когорты пациентов не включали подгруппы с повышенным риском развития кровотечений: нуждающихся в одновременном приеме антиагрегантных препаратов на фоне выраженного нарушения функции печени и почек; принимающих препараты, влияющие на гомеостаз (например, нестероидные противовоспалительные средства); пациентов пожилого возраста с множественной сопутствующей патологией (рак, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, злоупотребление алкоголем). Таким образом, фактическое клиническое преимущество применения данного нового вида препаратов лицами, получающими лечение антикоагулянтами в реальной жизни, до сих пор не выяснено. На основании данных компьютеризированного

регистра пациентов с ВТЭ (RIETE) [58] была разработана и валидизирована в отношении пациентов с острой ВТЭ шкала оценки риска кровотечения, предназначенная для прогнозирования серьезных кровотечений на протяжении 3 мес антикоагулянтной терапии, использующая 6 параметров: возраст старше 75 лет, недавно перенесенное большое кровотечение, наличие онкологии, функциональное состояние почек, анемия и ТЭЛА. Данная модель может помочь клиницистам в количественном определении степени риска кровотечений у своих пациентов. Было продемонстрировано, что у пациентов, в отношении которых возможно назначение амбулаторного лечения, низкий риск развития повторной ТЭЛА и смерти, поэтому авторы предположили, что риск развития кровотечений у них также ниже ввиду меньшей общей тяжести сопутствующей патологии. Тем не менее риск развития геморрагических осложнений в данной подгруппе пациентов не был всесторонне оценен, и не следует забывать, что амбулаторный режим лечения таких больных может исключить раннее выявление эпизодов кровотечений. Предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам с более высоким профилем безопасности в отношении кровотечений.

Современные прогностические шкалы для выявления пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого риска

Шкалы риска Преимущества Недостатки

Индекс PESI Наиболее хорошо валидизированная шкала риска в данном контексте (включая последовательную проспективную валидизацию) [61, 62] Использование исключительно бинарных переменных может излишне упростить прогностическую оценку

Большая формируемая выборка Значительное количество пациентов, отнесенных к категории высокого риска, вполне могут быть безопасно пролечены в амбулаторных условиях [28]

Превосходит Женевскую шкалу по прогностической оценке [30] Требует вычисления баллов, основанных на 11 показателях, причем каждый из них имеет разный вес

Точность в отношении выявления пациентов как с высоким, так и с низким риском [28]

Необходимость подсчета последовательных параметров и принятия решения о возможности выписки в течение 24-48 ч может стать более точной стратегией стратификации риска с более высокой уверенностью врача в безопасности пациента [31]

Упрощенный Проще в использовании, чем оригинальный индекс Несмотря на использование в отношении группы индекс РБЭ! РБЭ! пациентов с проспективно собираемыми данными, данный индекс не был валидизирован в отношении проспективной выборки

Сходная [63] или немного меньшая [29] точность по сравнению с оригинальным индексом РБЭ! в отношении прогностической оценки Исключительное использование бинарных переменных

Высокая точность выявления пациентов с низким риском нежелательных явлений [63]

Легко использовать для определения прогноза у постели больного

Критерии Нев^а Шкала для оценки, основанная на проспективных Малый объем формируемой выборки данных [34]

Окончание таблицы

Шкалы риска Преимущества Недостатки

Точно выявляет пациентов с низким риском нежелательных явлений

Позволяет выявить часть пациентов с высоким риском по упрощенному РЕЭ!, которые могут быть безопасно пролечены амбулаторно [35]

Позволяет выявить пациентов с дисфункцией правого желудочка, которые могут быть безопасно пролечены амбулаторно [36]

Легко использовать для прогнозирования исхода у постели больного

Женевская шкала Пригодна для оценки клинической вероятности Переменные имеют разный вес, что может тромбоэмболии легочной артерии [64] приводить к ошибкам в вычислении результатов в остром периоде

Легко использовать для прогнозирования исхода у постели больного Первоначально разработана для диагностических целей

По прогностической ценности уступает РЕЭ! [30, 65]

Упрощенная Женевская шкала [66] Сопоставима с оригинальной Женевской шкалой по диагностической точности, однако более проста в использовании Разработана для диагностических целей

Не требует взятия проб артериальной крови для оценки ее газового состава Вероятно, уступает РЕЭ!

Правило LR-PED [27] Единственная шкала, полученная на базе когорты пациентов с очевидным низким риском Отсутствие надлежащей валидизации

Очень высокая точность в отношении выявления пациентов с действительно низким риском Малый объем формируемой выборки

Первая шкала, демонстрирующая важность правильности сердечного ритма, наряду с частотой сердечных сокращений [33] Требует использования регрессионного уравнения и калькулятора

GRACE [37] Наиболее исчерпывающая шкала оценки риска из Отсутствие надлежащей валидизации всех доступных; применима в различных клинических (ретроспективной или проспективной) в контексте ситуациях острой ТЭЛА

Высокая точность в отношении выявления пациентов с действительно низким риском (число баллов по GRACE <113) Малый объем формируемой выборки

Первая шкала, включающая ЭКГ-параметры Требует использования калькулятора

Шоковый индекс Очень просто вычисляется Чрезвычайно редуктивный

Большинство пациентов попадает в группу низкого риска. Ограниченная точность в отборе пациентов с низким риском [67]

Agterof и соавт. [68] Очень прост в использовании (только 4 параметра) Отсутствие надлежащей валидизации (ретроспективной или проспективной).

Очень низкая частота нежелательных явлений у пациентов с низким риском за 10-дневный период Малый объем получаемой выборки

Uresandi и соавт. [69] Построена на основании проспективных данных многоцентрового регистра Отсутствие надлежащей валидизации

Высокая точность в отношении выявления пациентов Не включает гемодинамические показатели на с низким риском момент поступления в стационар

Включает риск незначительных кровотечений (осложнение, оказывающее существенное влияние на самочувствие пациентов) Легко использовать для прогнозирования исхода у постели больного

Примечание. ЭКГ - электрокардиограмма; GRACE - международный реестр острых сердечных осложнений; LR-PED -исследование о принятии решения по поводу низкого риска при ТЭЛА; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии; PESI - индекс тяжести тромбоэмболии легочной артерии; ПЖ - правый желудочек сердца.

Гемодинамически нестабильные пациенты:

- ЧСС >110 в минуту.

- Систолическое АД <100 мм рт.ст.

- Насыщ. крови O2 <90%

Признаки перегрузки правого желудочка:

- клинические;

- эхокардиографические;

- ЭКГ

Сопутствующая патология:

- хроническая болезнь почек;

- фибрилляция предсердий;

- заболевания печени;

- сердечная недостаточность;

- хроническая обструктивная болезнь легких;

- злокачественные новообразования_

Сложности доступности медицинской помощи

Шкалы стратификации риска

индекс тяжести ТЭЛА упрощенный индекс тяжести ТЭЛА

Критерии Hestia

Исследование о принятии решения по поводу низкого риска при ТЭЛА

Алгоритм принятия решения при отборе пациентов со статистически низким риском, в отношении которых возможно амбулаторное лечение, основанный на результатах предыдущих исследований. Хроническая обструктивная болезнь легких может включать и другую клинически значимую респираторную патологию.

BNP - мозговой натрийуретический пептид

Несмотря на доказательства, свидетельствующие в пользу назначения антикоагулянтной терапии при лечении повторной ТЭЛА, потенциальное значение может иметь применение антиагрегантов, в частности ацетилсалициловой кислоты. В контролируемых клинических исследованиях применения варфарина с ацетилсалициловой кислотой (WARFASA) [59], а также ацетилсалициловой кислоты для профилактики повторной ВТЭ (ASPIRE) [60] оценивалась возможность использования ацетилсалициловой кислоты в низких дозах для долгосрочной профилактики повторной симптомной ВТЭ после проведения первичной терапии пероральными антикоагулянтами. В первом клиническом исследовании сообщалось о статистически значимом 42% годовом снижении частоты возникновения повторной ВТЭ по сравнению с результатами группы плацебо (6,6% по сравнению с 11,2% в год, р=0,02) и об отсутствии различий по частоте возникновения геморрагических осложнений. И хотя в исследовании ASPIRE не продемонстрировано статистически значимого снижения частоты развития повторной ВТЭ (6,5% по сравнению с 4,8% в год, р=0,09), анализ объединенных данных обоих клинических исследований продемонстрировал, что применение ацетилсалициловой кислоты приводило к снижению частоты возникновения повторной ВТЭ на 32% (р=0,007) без статистически значимого повышения риска развития кровотечений. Тем не менее снижение риска рецидивов ВТЭ, обеспечиваемое приемом ацетилсалициловой кислоты, примерно в 2-3 раза ниже достигаемого при использовании антикоагулянтов (варфарина, а также НОАК) [6]. С учетом более низкого риска развития повторной ВТЭ в ближне- или среднесрочной перспективе у пациентов,

в отношении которых возможно назначение амбулаторного лечения, ацетилсалициловая кислота может быть рациональным препаратом выбора для пациентов с более высоким риском развития геморрагических осложнений либо пациентов, отказывающихся от любых видов антикоагулянтной терапии.

Дополнительные исследования в отношении этиологии и патогенеза при необходимости считаются целесообразными даже в отношении пациентов с низким риском, поскольку ТЭЛА может рецидивировать либо быть связана с недиагностированным заболеванием.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Быстрое и точное выявление пациентов с ТЭЛА с высоким риском, которым показано проведение тромбо-литической терапии, позволяет сохранить им жизнь. В то же время не следует недооценивать важность выявления пациентов со статистически низким риском, в отношении которых возможны ранняя выписка из стационара и амбулаторное лечение, поскольку оно способно оказать колоссальное влияние на снижение затрат системы здравоохранения и дает возможность перенаправить освободившиеся ресурсы на лечение пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов, разработку более точных схем стратификации риска или новых видов лечения, которые могут спасти жизни большего количества пациентов.

Конфликт интересов

Авторы статьи не получали субсидирования или финансовой поддержки, а также не имеют конфликта интересов, подлежащих декларированию.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Барра Серджио Нуно Кравейро (Barra Sergio Nuno Craveiro) - доктор медицины, отделение кардиологии, клиника и университетский центр Коимбры, Португалия E-mail: sergioncbarra@gmail.com

Пайва Льюис (Paiva Luis) - доктор медицины, магистр естественных наук, отделение кардиологии, клиника и университетский центр Коимбры, Португалия

Провиденция Ру (Providencia Rui) - доктор медицины, магистр естественных наук, отделение кардиологии, клиника и университетский центр Коимбры, Португалия, медицинский факультет университета Коимбры, Коимбра, Португалия. Фернандес Андрейя (Fernandes Andreia) - доктор медицины, магистр естественных наук, отделение кардиологии, клиника и университетский центр Коимбры, Португалия

Маркес Антонио Лейтао (Marques Antonio Leitao) - доктор медицины, отделение кардиологии, клиника и университетский центр Коимбры, Португалия

ЛИТЕРАТУРА

1. Lucena J., Rico A., Vázquez R. et al. Pulmonary embolism and sudden-unexpected death: prospective study on 2477 forensic autopsies performed at the Institute of Legal Medicine in Seville // J. Forensic Leg. Med. 2009. Vol. 16. P. 196-201.

2. Meyer G., Planquette B., Sanchez O. Long-term outcome of pulmonary embolism // Curr. Opin. Hematol. 2008. Vol. 15. P. 499-503.

3. Janjua M., Badshah A., Matta F. et al. Treatment of acute pulmonary embolism as outpatients or following early discharge: a systematic review // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 100. P. 756-761.

4. Zondag W., Kooiman J., Klok F. et al. Outpatient versus inpatient treatment in patients with pulmonary embolism: a meta-analysis [published online ahead of print October 25, 2012] // Eur. Respir. J. doi: 10.3410/f.717962387.793468524.

5. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 2342-2352.

6. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 2499-2510.

7. UK House of Commons, Health Committee, Second Report. The Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalised Patients. URL: http://www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/ cmselect/cmhealth/99/9902.htm. Published February 23, 2005. (Accessed February 2, 2013).

8. Van den Belt A.G., Bossuyt P.M., Prins M.H. et al.; TASMAN Study Group. Replacing inpatient care by outpatient care in the treatment of deep venous thrombosis — an economic evaluation // Thromb. Haemost. 1998. Vol. 79. P. 259-263.

9. Rodger M., Bredeson C., Wells P.S. et al. Cost-effectiveness of low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in treatment of deep vein thrombosis // CMAJ. 1998. Vol. 159. P. 931-938.

10. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis: a cost-effectiveness analysis // Ann. Intern. Med. 1999. Vol. 130. P. 789-799.

11. Estrada C.A., Mansfield C.J., Heudebert G.R. Cost-effectiveness of low-molecular-weight heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis // J. Gen. Intern. Med. 2000. Vol. 15. P. 108-115.

12. O'Brien B., Levine M., Willan A. et al. Economic evaluation of outpatient treatment with low-molecular-weight heparin for proximal vein thrombosis // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. P. 2298-2304.

13. Tillman D.J., Charland S.L., Witt D.M. Effectiveness and economic impact associated with a program for outpatient management of acute deep vein thrombosis in a group model health maintenance organization // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 2926-2932.

14. Spyropoulos A.C., Hurley J.S., Ciesla G.N. et al. Management of acute proximal deep vein thrombosis: pharmacoeconomic evaluation of outpatient treatment with enoxaparin vs inpatient treatment with unfractionated heparin // Chest. 2002. Vol. 122. P. 108-114.

15. Segal J.B., Bolger D.T., Jenckes M.W. et al. Outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism: a review of efficacy, safety, and costs // Am. J. Med. 2003. Vol. 115. P. 298-308.

16. Backman K., Carlsson P., Kentson M. et al. Deep venous thrombosis: a new task for primary health care. A randomised economic study of outpatient and inpatient treatment // Scand. J. Prim. Health Care. 2004. Vol. 22. P. 44-49.

17. Othieno R., Abu Affan M., Okpo E. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Vol. 3. CD003076.

18. Guanella R., Ducruet T., Johri M. et al. Economic burden and cost determinants of deep vein thrombosis during 2 years following diagnosis: a prospective evaluation // J. Thromb. Haemost. 2011. Vol. 9. P. 2397-2405.

19. Aujesky D., Smith K.J., Cornuz J. et al. Cost-effectiveness of low-molecular-weight heparin for treatment of pulmonary embolism // Chest. 2005. Vol. 128. P. 1601-1610.

20. Ryttberg L., Diamantopoulos A., Forster F. et al. Cost-effectiveness of rivaroxaban versus heparins for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee surgery in Sweden // Expert. Rev. Pharmacoecon. Outcomes Res. 2011. Vol. 11. P. 601-615.

21. Duran A., Sengupta N., Diamantopoulos A. et al. Cost effectiveness of rivaroxaban versus enoxaparin for prevention of post-surgical venous thromboembolism from a U.S. payer's perspective // Pharmacoeconomics. 2012. Vol. 30. P. 87-101.

22. McCullagh L., Tilson L., Walsh C. et al. A cost-effectiveness model comparing rivaroxaban and dabigatran etexilate with enoxaparin sodium as thromboprophylaxis after total hip and total knee replacement in the Irish healthcare setting // Pharmacoeconomics. 2009. Vol. 27. P. 829-846.

23. British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism // Thorax. 2003. Vol. 58. P. 470-483.

24. Wicki J., Perrier A., Perneger T.V. et al. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 84. P. 548-552.

25. Aujesky D., Obrosky D.S., Stone R.A. et al. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. P. 1041-1046.

26. Moores L., Aujesky D., Jiménez D. et al. Pulmonary Embolism Severity Index and troponin testing for the selection of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8. P. 517-522.

27. Barra S., Paiva L., Providencia R. et al. LR-PED Rule: Low-Risk Pulmonary Embolism Decision Rule — a new decision score for low-risk pulmonary embolism // Thromb. Res. 2012. Vol. 130. P. 327-333.

28. Erkens P.M., Gandara E., Wells P.S. et al. Does the Pulmonary Embolism Severity Index accurately identify low risk patients eligible for outpatient treatment? // Thromb. Res. 2012. Vol. 129. P. 710-714.

29. Venetz C., Jiménez D., Mean M. et al. A comparison of the original and simplified Pulmonary Embolism Severity Index // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 106. P. 423-428.

30. Jim nez D., Yusen R.D., Otero R. et al. Prognostic models for selecting patients with acute pulmonary embolism for initial outpatient therapy // Chest. 2007. Vol. 132. P. 24-30.

31. Moores L., Zamarro C., Gómez V. et al.; for the IRYCIS Pulmonary Embolism Study Group. Changes in PESI score predict mortality in intermediate-risk patients with acute pulmonary embolism // Eur. Respir J. 2013. Vol. 41. P. 354-359.

32. Lankeit M., Jiménez D., Kostrubiec M. et al. Predictive value of the high-sensitivity troponin T assay and the simplified Pulmonary Embolism Severity Index in hemodynamically stable patients with acute pulmonary embolism: a prospective validation study // Circulation. 2011. Vol. 124. P. 2716-2724.

33. Barra S.N., Paiva L.V., Providencia R. et al. Atrial fibrillation in acute pulmonary embolism: prognostic considerations [published online ahead of print January 24, 2013] // Emerg. Med J. doi: 10.1136/emermed-2012-202089.

34. Zondag W., Mos I.C., Creemers-Schild D. et al.; Hestia Study Investigators. Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study // J. Thromb. Haemost. 2011. Vol. 9. P. 1500-1507.

35. Zondag W., den Exter P.L., Crobach M.J. et al.; for the Hestia Study Investigators. Comparison of two methods for selection of out of hospital treatment in patients with acute pulmonary embolism // Thromb. Haemost. 2013. Vol. 109. P. 47-52.

36. Zondag W., Vingerhoets L.M., Durian M.F. et al.; Hestia Study Investigators. Hestia criteria can safely select patients with pulmonary embolism for outpatient treatment irrespective of right ventricular function // J. Thromb. Haemost. 2013. Vol. 11. P. 686-692.

37. Paiva L.V., Providencia R.C., Barra S.N. et al. Cardiovascular risk assessment of pulmonary embolism with the GRACE risk score // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 111. P. 425-431.

38. Lankeit M., Kempf T., Dellas C. et al. Growth differentiation factor-15 for prognostic assessment of patients with acute pulmonary embolism // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. Vol. 177. P. 1018-1025.

39. Stergiopoulos K., Bahrainy S., Strachan P. et al. Right ventricular strain rate predicts clinical outcomes in patients with acute pulmonary embolism // Acute Card. Care. 2011. Vol. 13. P. 181-188.

40. Platz E., Hassanein A.H., Shah A. et al. Regional right ventricular strain pattern in patients with acute pulmonary embolism // Echocardiography. 2012. Vol. 29. P. 464-470.

41. Descotes-Genon V., Chopard R., Morel M. et al. Comparison of right ventricular systolic function in patients with low risk and intermediate-to-high risk pulmonary embolism: a two-dimensional strain imaging study // Echocardiography. 2013. Vol. 30. P. 301-308.

42. Araoz P.A., Gotway M.B., Harrington J.R. et al. Pulmonary embolism: prognostic CT findings // Radiology. 2007. Vol. 242. P. 889-897.

43. Qanadli S.D., El Hajjam M., Vieillard-Baron A. et al. New CT index to quantify arterial obstruction in pulmonary embolism: comparison with angiographic index and echocardiography // AJR Am. J. Roentgenol. 2001. Vol. 176. P. 1415-1420.

44. Van der Meer R.W., Pattynama P.M., van Strijen M.J. et al. Right ventricular dysfunction and pulmonary obstruction index at helical CT: prediction of clinical outcome during 3-month follow-up in patients with acute pulmonary embolism // Radiology. 2005. Vol. 235. P. 798-803.

45. Ghuysen A., Ghaye B., Willems V. et al. Computed tomographic pulmonary angiography and prognostic significance in patients with acute pulmonary embolism // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 956-961.

46. Schoepf U.J., Kucher N., Kipfmueller F. et al. Right ventricular enlargement on chest computed tomography: a predictor of early death in acute pulmonary embolism // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 3276-3280.

47. Rodrigues B., Correia H., Figueiredo A. et al. Clot burden score in the evaluation of right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism: quantifying the cause and clarifying the consequences [article in Portuguese] // Rev. Port. Cardiol. 2012. Vol. 31. P. 687-695.

48. Ghanima W., Abdelnoor M., Holmen L.O. et al. The association between the proximal extension of the clot and the severity of pulmonary embolism (PE): a proposal for a new radiological score for PE // J. Intern. Med. 2007. Vol. 261. P. 74-81.

49. Wu A.S., Pezzullo J.A., Cronan J.J. et al. CT pulmonary angiography: quantification of pulmonary embolus as a predictor of patient outcome-initial experience // Radiology. 2004. Vol. 230. P. 831-835.

50. Prandoni P., Noventa F., Ghirarduzzi A. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a prospective cohort study in 1626 patients // Haematologica. 2007. Vol. 92. P. 199-205.

51. Pengo V., Lensing A.W.A., Prins M.H. et al.; for the Thromboembolic Pulmonary Hypertension Study Group. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 2257-2264.

52. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. et al.; Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Chest. 2012. Vol. 142. P. 1698-1704] // Chest. 2012. Vol. 141, N 2. Suppl. P. e419S-e494S.

53. Agnelli G., Becattini C. Treatment of DVT: how long is enough and how do you predict recurrence // J. Thromb. Thrombolysis. 2008. Vol. 25. P. 37-44.

54. Heit J.A. Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence // Am. J. Hematol. 2012. Vol. 87. P. S63-S67.

55. Eichinger S., Heinze G., Jandeck L.M. et al. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model // Circulation. 2010. Vol. 121. P. 1630-1636.

56. Tosetto A., Iorio A., Marcucci M. et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH) // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10. P. 1019-1025.

57. Palareti G., Legnani C., Lee A. et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 84. P. 805-810.

58. Ruíz-Giménez N., Suárez C., González R. et al.; RIETE Investigators. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 100. P. 26-31.

59. Becattini C., Agnelli G., Schenone A. et al.; for the WARFASA Investigators. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 1959-1967.

60. Brighton T.A., Eikelboom J.W., Mann K. et al.; for the ASPIRE Investigators. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. P. 1979-1987.

61. Donzé J., Le Gal G., Fine M.J. et al. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index: a clinical prognostic

model for pulmonary embolism // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 100. P. 943-948.

62. Aujesky D., Perrier A., Roy P.M. et al. Validation of a clinical prognostic model to identify low-risk patients with pulmonary embolism // J. Intern. Med. 2007. Vol. 261. P. 597-604.

63. Jiménez D., Aujesky D., Moores L. et al.; RIETE Investigators. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170. P. 1383-1389.

64. Chunilal S.D., Eikelboom J.W., Attia J. et al. Does this patient have pulmonary embolism? // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2849-2858.

65. Zwierzina D., Limacher A., Méan M. et al. Prospective comparison of clinical prognostic scores in elderly patients with pulmonary embolism // J. Thromb. Haemost. 2012. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04929.x.

66. Klok F.A., Mos I.C., Nijkeuter M. et al. Simplification of the revised Geneva score for assessing clinical probability of pulmonary embolism // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. P. 2131-2136.

67. Sam A., Sánchez D., Gómez V. et al. The shock index and the simplified PESI for identification of low-risk patients with acute pulmonary embolism // Eur. Respir. J. 2011. Vol. 37. P. 762-766.

68. Agterof M.J., Schutgens R.E. et al. A prognostic model for short term adverse events in normotensive patients with pulmonary embolism // Am. J. Hematol. 2011. Vol. 86. P. 646-649.

69. Uresandi F., Otero R., Cayuela A. et al. A clinical prediction rule for identifying short-term risk of adverse events in patients with pulmonary thromboembolism // Arch. Bronconeumol. 2007. Vol. 43. P. 617-622.