ДВУХЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ
TWO-SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS FOR DISEASE TREATMENT

ДЕКЛАРАЦИЯ ГОСУДАРСТВЕННЫХ ПРАВ
[0001] Данное изобретение сделано при поддержке Правительства по контракту 5R44HL112484-2, заключенному с Национальным институтом здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на данное изобретение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] В настоящем изобретении рассматриваются соединения, фармацевтические композиции, входящие в состав соединений, и методы использования соединений и композиций при лечении состояния, болезни или расстройства, связанного с аномальной активацией пути, связывающего стерол-регулирующие элементы (SREBP), включая метаболические расстройства, такие как ожирение, рак, сердечнососудистые заболевания и неалкогольный стеатогепатит (NAFLD).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ
[0003] Метаболический синдром включает в себя множество сердечнососудистых факторов риска, которые, возникая одновременно, повышают риск развития у человека таких заболеваний, как заболевание сердца, инсульт и диабет типа 2. Эти факторы риска включают в себя гипертензию, дислипидемию, ожирение, высокое содержание сахара в крови, панкреатическую дисфункцию β-клеток и атеросклероз. Кроме того, появляется все больше подтверждений существования связи между метаболическим синдромом и рядом раковых заболеваний, в том числе - раком груди, печени и простаты (Gabitova et al. Clin Cancer Res. 2014, 20(1), 28). Нарушение баланса между затратами энергии и потреблением пищи, наряду с факторами генетической предрасположенности, может привести к патологическим состояниям, болезням или расстройствам, таким как ожирение, диабет и сердечнососудистое заболевание. Для разработки лекарственных средств для этих заболеваний использовалась ориентация на метаболические пути, особенно на те, которые связаны с липоидным и жировым метаболизмом (Padwal et al. Lancet 2007, 369(9555), 71). Хотя фармакологическое всешательство в случае отдельных аномалий, связанных с метаболическим синдромом, возможна, нацеливание на несколько метаболических путей за счет снижения липидов (триглицеридов и холестерина) в сочетании с контролем уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом дает огромные преимущества.
[0004] Одним из основных последствий метаболического синдрома и ожирения, в частности, является развитие неалкогольного стеатогепатита (NAFLD). NAFLD - это состояние, вызванное избытком накопления жира в печени пациентов, не злоупотребляющих алкоголем. NAFLD - печеночное проявление метаболического синдрома, которое все шире распространяется по всему миру по мере эпидемического роста заболеваемости ожирением, диабетом типа 2 и дислипидемией (Takahashi Y, Fukusato Т. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2014 Nov 14;20(42): 15539-48). NAFLD может представлять собой простой стеатоз (накопление триглицерида в печени), вызванный переходом во вновь возникшем метаболизме жирных кислот от липолиза к чистому липогенезу, или к более серьезному неалкогольному стеатогепатиту (NASH). NASH считается значительным заболеванием печени, без серьезного нарушения работы печени, такого как междольковой воспаление, гепатоцеллюлярное баллонирование и фиброз, и оно может привести к циррозу печени и печеночно-клеточной карциноме (Schreuder et al. World J Gastroenterol 2008, 14(16), 2474). Согласно оценкам, у 15% взрослого населения США есть NAFLD, и примерно, 3-4% страдает от NASH (Ekstedt et al. Hepatology 2006, 44(4), 865). В настоящее время, лечение NASH ограничено значительной потерей веса такими методами, как бариатрическая хирургия, инсулин-сенсибилизирующих агентов и добавок витамина Е, а также изменение образа жизни за счет диеты и физических упражнений.
[0005] Еще одним фактором риска, связанным с метаболическим синдромом, является развитие сахарного диабета, при котором дислипидемия, включая высокий уровень холестерина ЛПНП, у таких пациентов очень распространена. Эти пациенты подвергаются очень высокому риску развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные исследования, в том числе - генетические, подтверждают предположение о том, что высокий уровень ЛПНП может случайно повлечь заболевание коронарной артерии, а снижение уровня холестерина ЛПНП снижает риск сердечнососудистых заболеваний (Ajufo et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 May;4(5):436-46). На генетическом уровне, семейная гиперхолестеринемия,- менделевыский фактор, вызванный мутациями в рецепторе ЛПНП (ЛПНПР) и других генов в путях ЛПНП-рецептора, - связана с высокими уровнями ЛПНП и повышением риска сердечнососудистых заболеваний (Kolansky et al. Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11): 1438-43). Одним из известных генов, связанных с семейной гиперхолестеринемией, является пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK 9), секретируемая гепатоцитами (Urban et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2013 Oct 15;62(16): 1401-8). Было показано, что мутация приобретения функции в PCSK 9 вызвала высокий уровень ЛПНП и увеличение количества сердечно-сосудистых заболеваний (Abifadel M et al. Nat Genet. 2003 Jun;34(2): 154-6). С другой стороны, у пациентов с мутациями этого гена был очень низкий уровень ЛПНП, свидетельствующий о том, что PCSK9 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для снижения уровня холестерина ЛПНП (Cohen et al. Nat Genet. 2005 Feb;37(2): 161-5).
2
14
18
20
26
[0006] Животные, в том числе - люди, используют жиры и углеводы в качестве основных источников энергии, необходимых для поддержания жизнедеятельности. Диета с широким разнообразием жиров или углеводов способствует энергетическому метаболизму животных, включая человека. Длинноцепочные жирные кислоты являются основными источниками энергии и важными компонентами липидов, входящих в состав клеточных мембран. Они вырабатываются из продуктов питания и синтезируются de novo из ацетил-коэнзима А. Следовательно, ацетил-коэнзим А представляет собой промежуточный продукт, устанавливающий взаимосвязь между глюкозой и метаболизмом жирных кислот, и преобразующийся в малонил-коэнзим А в степепи, ограничивающей фермент ацетил-СоА карбоксил азу (АСС). Синтез жирных кислот синтазой жирных кислот (FAS) требует ацетил-коэнзима А, малонил-коэнзима А и никотинамидадениндинуклеотидфосфата в Н форме (NADPH). Малонил-коэнзим является донором C в новообразованиях длинноцепочных жирных кислот (C-С) и жирных кислот с очень жирной цепью (С-С).
[0007] Холестерин вырабатываается из продуктов питания и синтезируется из ацетила-СоА. Преобразование углеводородов в ацилглицериды через вновь образованную жирную кислоту, а синтез холестерина включает в себя не менее 12 и 23 ферментативных реакций, соответственно. Уровень экспрессии генов, кодирующих эти ферменты, контролируется гремя факторами транскрипции, именуемыми «белками, регулирующими стеролрегулирующими элементами» (SREBP); SREBP-1a, -1с, и SREBP-2. SREBP - это мембранно-связанные белки, входящие в класс факторов транскрипции базового семейства пейциновой «молнии» типа спираль-петля-спираль. В отличие от других членов семейства пейциновой молнии, SREBP синтезируются как ЭР-мембранносвязанные прекурсоры, которые необходимо протеолитически высвободить двумя протеазами, связанными с мембраной Гольджи, протеазами Сайта-1 и Сайта-2, для генерирования активных форм, nSREBP, которые активируют транскрипцию гена-мишени в ядре (DeBose-Boyd et al. Cell 1999, 99 (7), 703; Sakai et al. Cell 1996, 85, 1037). Протеолитическая активация SREBP строго регулируется стеролами, которые, как известно, вызывают взаимодействие белка, активирующего дробление SREBP (SCAP) с ЭР-мембранносвязанным инсулин-индуцированным геном (INSIG), блокируя, таким образом, выход комплекса SREBP/SCAP из ЭР (Yabe et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99(20), 12753; Yang et al., Cell 2002, 110, 489-500). Когда стеролы накапливаются в ЭР-мембранах, комплекс SCAP/SREBP не может выйти из ЭР в аппарат Гольджи, и протеолитический процессинг SREBP подавляется. Таким образом, SREBP являются основными факторами липогенной транскрипции, которые управляют гомеостазом жирового обмена. Интересно то, что изоформы SREBP 1a и 1с имеют некоторое перекрытие в целевых генах, и, тем не менее, они имеют четкие роли в липидном обмене (Eberle et al. Biochimie 2004, 86 (11), 839).
[0008] В последнее время многочисленные обследования показали, что SREBP интегрируют сигналы нескольких клеток для регулирования липогенеза и других путей, важных для таких заболеваний, как диабет типа II, дислипидемия, рак и иммунная реакция (Shao W и Espenshade PJ. Cell Metab. 2012, 16, 414). Кроме того, исследования на модельных животных и людях показывают сильную корреляцию между повышающей регуляцией SREBP и SREBP-1c, в частности, и патогенезом этих болезней, и снижение активности SREBP может оказать благоприятное воздействие на лечение этих болезней и смягчение этих осложнений (Zhao et al. Diabetes 2014, (63) 2464). Помимо изменения образа жизни, для лечения этих болезней, которые связаны с метаболическим синдромом, были разработаны отдельные лекарства. Центральная роль SREBP в регулировании липидов и их потенциальной роли как основного фактора нескольких заболеваний, увеличила возможность применения новых подходов к лечению нескольких факторов риска при помощи одного лекарства (Soyal et al. Trends Pharmacol Sciences 2015, 36, 406).
[0009] В последнее время несколькими исследованиями экспериментально доказана эффективность малых молекул, нацеленных на транскрипционную активность SREBP для лечения нескольких компонентов метаболического синдрома. Бетулин, пентациклический тритерпен, который в естественных условиях встречается в коре берез, снизил уровень зрелой активной формы, как SREBP-1, так и 2, в клеточной линии печени человека Huh-7, что привело к понижающему регулированию генов, задействованных в синтезе холестрерина и жирных кислот (Tang et al. Cell Metabol. 2011, 13, 44). Эти авторы представили подтверждение того, что бетулин напрямую взаимодействует со SCAP. Мыши, которых кормили по западной диете, которая вызывает ожирение, жировую инфильтрацию печени и дислипидемию, и лечили бетулином, отмечали меньшее увеличение веса и накапливали меньше жира, независимо от потребления пищи (Tang et al. Cell Metabol. 2011, 13, 44). Кроме того, у мышей, получавших лечение отмечен более низкий уровень триглицеридов, глюкозы плазмы холестерина и повышенную чувствительность к инсулину. Эти улучшения метаболизма нашли свое отражение в пониженном уровне печеночного SREBP и его целевых генов.
[0010] Основными признаками клеток печени являются сверхэкспрессия и повышенная метаболическая активность, например, потребление глюкозы, синтез белков и нуклеиновых кислот, а также повышенный синтез жирных кислот de novo (Menendez, J. А., и Lupu, R. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 763). Исследования продемонстрировали, что, в отличие от нормальных клеток, различные клетки опухоли очень активны в биосинтезе жирных кислот de novo, независимо от внеклеточных липидов, а также то, что жирные кислоты de novo являются причиной эстерификации всех жирных кислот в клетках опухоли (Medes et al. Cancer Research 1953, 13, 27.) Имеются данные о фармакологическом подходе и подходе, связанном с выключением гена РНК-интерференции при АСС и FAS (Brusselmans et al. Cancer Research 2005, 65, 6719-6725; Kuhajda et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000, 97, 3450-3454; Menendez, et al. Int J Cancer 2005, 115, 19-35). Эти исследования показали, что подавление этих ферментов вызывает подавление роста и апоптотический эффект против клеток рака груди и престательной железы. В этом отношении, SREBP-1 и 2, как основной регулятор биосинтеза липидов играют основную роль в росте опухоли. В поддержку этой роли SREBP в раке, несколько исследований показали, что подавление активации SREBP при помощи РНК-интерференции и малых молекул привели к значительному подавлению роста. С другой стороны, недавно появились данные о том, что опосредованное глюкозой N-гликосилирование SCAP привело к ее стабилизации и активации SREBP-1 для стимулирования роста опухоли в глиобластоме (Cheng et al. 2015). Эти результаты показывают, что нацеливание на комплекс SCAP/SREBP - перспективный подход к лечению рака и заболеваний, связанных с обменом веществ.
[0011] Фатостатин представляет собой малую молекулу диарилтриазола и является первой нехолестериновой молекулой, которая воздействует на транслокацию SREBP из ЭР в комплекс Гольджи, влияя, таким образом, на понижающую регуляцию основных факторов метаболизма липидов, включая триглицерид (ТГ) и холестерин (Kamisuki et al. Chem. Biol. 2009, 16, 882-92; Kamisuki et al. J. Med. Chem. 2011 54, 4923). Производные фатостатина, например, FGH10019 специфически связываются со SCAP в активном центре, отличном от стерол-связывающей области. В результате воздействия FGH10019, SREBP удерживаются в ЭР, блокируя их транспортировку в аппарат Гольджи, в котором они обрабатываются протеазами с образованием ядерно-активной формы bHLH. В последнее время, некоторые исследования показали, что производные фатостатина подавляют рост клеток в клетках и животных моделях для лечения рака груди и предстательной железы, что подтверждает потенциальную возможность использования этих соединений для лечения рака (Li et al. Mol. Cancer. Ther. 2014, 13(4), 855; Li et al. Oncotarget. 2015, 6(38), 41018).
[0012] Однако, хотя фатостатин может стать важной отправной точкой при создании новых малых молекул для новых фармакологических воздействий при борьбе с метаболическими заболеваниями, он обладает недостатками, которые могут препятствовать его использованию в качестве лекарственного средства. Таким образом, необходимы малые молекулы с улучшенными, напоминающими лекарственные, качествами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] В настоящем изобретении рассматриваются соединения, фармацевтические композиции, входящие в состав соединений, и методы использования соединений и композиций для лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP, включая метаболические расстройства, такие как, ожирение, рак, сердечнососудистые заболевания и NAFLD.
[0014] В одном аспекте рассматривается Соединение, имеющее формулу (I):
где
1
1a
1b
1a
R представляет собой фенил, пиридинонил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, или пиразинила могут не обязательно замещаться 1, 2, или 3 R, и в котором пиридинонил в присутствии азота замещается R и не обязательно замещается 1, 2 или 3 R;
1a
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкенил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил;
1b
R представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил;
2
1
4
R представляет собой  где 0, 1, или 2 из Х-Х представляет собой азот, и
оставшиеся представляют собой углерод;
2a
5a
5b
6a
6b
2
R это -NRS(O)R или -NRR;
2b
2
Каждый R представляет собой независимый галоген, алкил, галогеналкил, -NO, или циано;
3
R представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
4
R представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
5a
6a
R и R независимо представляют собой водород или алкил; и
5b
6b
R и R независимо представляют собой алкил; галогеналкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкилалкил; и
в которых каждый циклоалкил, самостоятельно или в составе другой группы, независимо не обязательно замещается одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена и галогеналкила; или их фармацевтически приемлемую соль;
при условии, что соединение не представляет собой N-метил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-этил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-пропил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин.
[0015] В другом аспекте рассматривается Соединение, имеющее формулу (II)
где
1
1
1a
1a
1a
1b
1a
R представляет собой фенил, пиридинонил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; где R представляет собой кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, и пиразинила, замещенные одним R и дополнительно не обязательно замещенные еще одним R и дополнительно не обязательно замещенные третьим R, и где пиридинонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается 1, 2, или 3 R;
1a
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкенил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил;
1b
R представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил;
20
1
4
R представляет собой   где 0, 1, или 2 из Х-Х представляет собой азот, а остальные представляют собой углерод;
2b
2
Каждый R представляет собой независимый галоген, алкил, галоген, алкил, галогеналкил, -NO, или циано;
2c
2
2
R представляет собой - NO или NH;
3
R представляет собой водород или алкил;
4
R представляет собой водород или алкил;
5a
6a
R и R представляет собой независимо представляют собой водород или алкил; и
5b
6b
R и R представляет собой независимо представляют собой алкил; галогеналкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкилалкил; и
в которых каждый циклоалкил, самостоятельно или в составе другой группы, независимо не обязательно замещается одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена и галогеналкила; или
их фармацевтически приемлемую соль;
при условии, что соединение не представляет собой 4-(1-(3-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин; 4-(1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин; или 4-(1-(3-хлорпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин.
[0016] В другом аспекте рассматривается Соединение, имеющее формулу (III)
где
1
PG представляет собой азотзащитную группу;
2
1
4
R представляет собой  где 0, 1, или 2 из Х-Х представляет собой азот,
а остальные представляют собой углерод;
2a
5a
5b
6a
6b
2
R представляет собой -NRS(O)R, или -NRR;
2b
2
Каждый R представляет собой независимый галоген, алкил, галогеналкил, -NO, или циано;
3
R представляет собой водород, алкил или галоалкил;
4
R представляет собой водород, алкил или галоалкил;
5a
6a
R и R независимо представляют собой водород или алкил;
5b
6b
R и R независимо представляют собой алкил; галогеналкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероциклоалкил; или гетероциклоалкилалкил; и
в которых каждый циклоалкил, самостоятельно или в составе другой группы, независимо не обязательно замещается одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена и галогеналкила; или
их фармацевтически приемлемую соль.
[0017] В другом аспекте рассматривается Соединение, имеющее формулу (IV)
10a
10
10d
10b
10c
10d
10b
10e
10c
10e
10e
1-3
1-3
1-3
1-3
1
3
1
3
2
1
3
2
В котором R это этил, n-пропил, изопропил, -O-C алкил, -O-C алкокси, пирролидин, или морфолин; R это Н, галоген, -ОН, -O-C алкил, -O-C алкокси, -OC(O)R, или -NRR; R это C-С алкил или арил; R это Н, C-С алкил, -алкил-циклопропан, циклогексил, бензил, или -SO-R; R это Н, C-С алкил, или -SO-R; и R это алкил или циклоалкил.
[0018] В другом аспекте рассматриваются фармацевтические композиции, единичные стандартные лекарственные формы и комплекты, пригодные для лечения расстройств, связанных с аномальной активацией пути SREBP, которые составляют терапевтически эффективное количество соединения, представленного в настоящем пункте, например, некоторые или все из воплощений Формулы (I)-(Im), (100), (200), и (Ia-1)-(Im-1) и конкретные соединения 1-130, и фармацевтически приемлемый их носитель.
[0019] В другом аспекте представлен метод лечения состояния, болезни или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP, включающей в себя: а) введение терапевтически эффективного количества соединения, рассматриваемого в настоящем изобретении, например, некоторые или все из воплощений Формулы (I)-(Im), (100), (200), и (Ia-1)-(Im-1) и конкретные соединения 1-130, или их фармацевтически приемлемую соль, или b) введение терапевтически эффективного количества композиции, составляющей соединение, рассматриваемое в настоящем изобретении, например, некоторые или все из воплощений Формулы (I)-(Im), (100), (200), и (Ia-1)-(Im-1) и конкретные соединения 1-130, или их фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый их носитель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0020] На ФИГ. 1А и ФИГ. 1В изображены результаты нескольких линий клеток печени, протестированных с точки зрения подавления роста испытуемым соединением, входящим в число перечисленных по Формуле I, после обработки в течение 48 и 72 часов, соответственно.
[0021] На ФИГ. 2А и ФИГ. 2В изображены результаты линий клеток рака предстательной железы, протестированных с точки зрения подавления роста испытуемым соединением, входящим в число перечисленных по Формуле I, после обработки в течение 48 и 72 часов, соответственно.
[0022] На ФИГ. 3А и ФИГ. 3В изображены результаты линий клеток лейкемии, протестированных с точки зрения подавления роста испытуемым соединением, входящим в число перечисленных по Формуле I, после обработки в течение 48 и 72 часов, соответственно.
[0023] На ФИГ. 4А, 4В и 4С изображены результаты по массе тела, нежирным компонентам и содержанию жира, соответственно, после десяти недель лечения испытуемым соединением, входящим в число перечисленных по Формуле I.
[0024] На ФИГ. 5 изображены результаты по уровню глюкозы в крови мышей, которых лечили 0,25 и 2,5 мг/кг испытуемого соединения, входящего в число перечисленных по Формуле I.
[0025] На ФИГ. 6А, 6В, 6С и 6D изображены результаты по уровням триглицерида, уровням общего холестерина, уровням ЛПВП, уровням ЛПНП, соответственно, у мышей после лечения испытуемым соединением, входящим в число перечисленных по Формуле I.
[0026] На ФИГ. 7А и 7В изображены результаты уровней аспартат-аминотрансферазы (AST) и аланин-аминотрансферазы (ALT), соответственно, в сыворотке мышей после девяти недель лечения испытуемым соединением, входящим в число перечисленных по Формуле I.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Определения
[0027] При описании соединений, представленных в настоящем документе, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, какое обычно понимается обычными специалистами по данной теме. При наличии множества определений термина, используемого в настоящем документе, приоритетом обладают те, которые приведены в настоящем разделе, при отсутствии указаний об ином. Если не указано иное, в тех случаях, когда терм определяется как незамещенный или замещенный, группы, входящие в список заместителей, сами являются незамещенными. Например, замещенную алкильную группу можно заместить, например, циклоалкильной группой, а циклоалкильную группу далее заместить нельзя, если не указано иное.
1
3
1
3
1
3
[0028] "-O-C- Алкокси" означает -OR-группу, где R - C- алкил, замещенный C- алкокси, как определено в настоящем документе.
[0029] "Алкенил" означает нарезветвленный или разветвленный радикал углеводородов, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и, как минимум, одну двойную связь, и в некоторых видах осуществления включает в себя этенил, пропенил, 1-бут-3-энил, 1-пент-3-энил, 1-гекс-5-энил, и тому подобное. "Низший алкенил" означает группу алкенилов, имеющую от одного до шести атомов углерода.
0
0
6
6
[0030] "Алкил" означает линейную или разветвленную группу углеводородов, имеющую от одного до восьми атомов углерода. "Низший алкил" означает группу алкилов, имеющую от одного до шести атомов углерода. В некоторых видах осуществления низший алкил включает в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, s-бутил, t-бутил, изобутил, пентил, гексил и томк подобное. Алкил "С" (как в "С-С-алкил") представляет собой ковалентную связь. "Алкил С" означает, например, n-гексил, iso-гексил, и тому подобное.
[0031] "Алкиламино" означает радикал -NHR, где R это алкил, как это определено в настоящем документе, или его N-оксид-производное. В некоторых видах осуществления алкиламино включает в себя метиламино, этиламино, n- или iso-пропиламино, n-, изо-, или трет-бутиламино, и метиламино-N-оксид и тому подобное.
2
[0032] "Амино" означает -NH.
[0033] "Арил" означает моновалентное моно- или бикарциклическое кольцо, состоящее из шести-четырнадцати членов, в котором моноциклическое кольцо является ароматическим, и, как минимум, одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. В некоторых видах осуществления арил представляет собой фенил, нафтил или инданил, и тому подобное.
[0034] "Циклоалкил" означает моноциклический или полициклический углеводородный радикал, имеющий от трех до тринадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть насыщенным или частично ненасыщенным, но он не может содержать ароматическое кольцо. В некоторых видах осуществления циклоалкил включает в себя конденсированные, мостиковые и спиро-кольцевые системы. В некоторых видах осуществления циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
[0035] "Циклоалкилалкил" алкильную группу, замещенную одной или двумя циклоалкильными группами, как определено в настоящем документе. В некоторых видах осуществления циклоалкилалкил включает в себя циклопропилметил, 2-циклобутил-этил и тому подобное.
[0036] "Диалкиламино" означает -NRR'-радикал, где R и R' являются независимо алкилом, как определено в настоящем документе, и их N-оксид. В некоторых видах осуществления диалкиламино включает в себя диметиламино, диэтиламино, N,N-метилпропиламино и N,N-метилэтиламино и тому подобное.
[0037] "Галогеналкил" означает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена. В некоторых видах воплощения галогеналкил включает в себя 2,2-дифторэтил, трифторметил, 2-хлоро-1-фтороэтил и тому подобгное.
[0038] "Гетероарил" означает моноциклический, моновалентный ароматический радикал из 5 или 6 кольцевыми атомами, содержащий один или более гетероатомов, например, один, два или три кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. При отсутствии указаний об ином, точка присоединения может располагаться на любом атоме любого кольца гетероарильной группы, на котором это разрешено правилами валентности. В некоторых видах осуществления термин «гетероарил» включает в себя, без ограничения, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиэнил, фуранил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил и их N-оксид.
n
y
y
y
y
y
[0039] "Гетероциклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную моноциклическую группу и 3-9 кольцевых атомов или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную конденсированную бициклическую группу из 5-12 кольцевых атомов, в к которой имеется один или несколько гетероатомов, например, один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из -О-, -S(O)- (n - 0, 1, или 2), -N=, -N(R)- (где R - водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод. Один или два кольцевых атома углерода могут замещаться группой -С(О)-, -C(S)-, или -C(=NH)-. Конденсированный бициклический радикал включает в себя мостиковые кольцевые системы. При отсутствии указаний об ином точка присоединения группы может располагаться на любом атоме любого кольца, на котором это разрешено правилами валентности. В частности, когда точка присоединения располагается на атоме азота, R отсутствует. В некоторых видах воплощения термин «гетероциклоалкил» включает в себя, без ограничения, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, 4- пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, типморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, квинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизоквинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, и его N-оксид. В некоторых видах осуществления гетеро циклоалкил замещается в присутствии азота на R, где R - алкил.
[0040] "Гетероциклоалкилалкил" означает группу алкилов, как это определено в настоящем документе, замещенную одной или двумя гетероциклоалкиловыми группами, как определено в настоящем документе.
[0041] "Пациент" или "субъект" включаяет в себя людей и других животных, в частности, - млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, методы применимы к лечению, как людей, так и животных. В некоторых видах осуществления пациент является млекопитающим, а в других видах осуществления пациент является человеком.
th
[0042] "Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, приемлемую в фармацевтическом отношении, которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Понимается, что фармацевтически приемлемые соли не токсичны. Дополнительную информацию о фармацевтически приемлемых солях можно найти в издании Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, которая включена в настоящий документ путем отсылки, или в S. М. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977; 66, 1-19, которое также включено в настоящий документ путем отсылки. Также понимается, что соединение может иметь одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, связанных с ним.
[0043] Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают в себя соли, образованные с участием неорганических кислот, например, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислтоы и тому подобное; а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолиевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксилбензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидрокисэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-эне-1-карбоксиловая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное.
[0044] Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают в себя соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, заменяется ионом металла, например, натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия, в виде солей, и тому подобное. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, циклических аминов и основных ионов обменных смол. Примеры органических оснований включают в себя изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин, полиаминные смолы и тому подобное. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
[0045] Термин "в значительной степени свободный от" или "в значительной степени в отсутствии" стереоизомеров в части композиции означает композицию, которая включает в себя не менее 85 или 90% масс., в определенных видах осуществления -95%, 98%, 99% или 100% масс., указанного стереоизомера соединения, входящего в состав композиции. В определенных видах воплощения, в методах и соединениях, описанных в настоящем документе, соединения в значительной степени свободны от стереоизмеров.
[0046] Аналогично, термин "изолированный" в отношении композиции, означает композицию, которая включает в себя не менее 85, 90%, 95%, 98%, 99% до 100% масс., заданного соединения, а оставшуюся часть составляют другие виды химических веществ, или стереоизомеры.
[0047] Термин "сольват", как он использован в настоящем документе, и при отсутствии указаний об ином, означает соединение, описанное в настоящем документе, или его соль, которая, кроме того, включает в себя стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В одном из видов осуществления, в котором растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат.
[0048] Термин "изотопный состав", как он использован в настоящем документе, и при отсутствии указаний об ином, означает количество каждого присутствующего изотопа для данного атома, а "природный изотопный состав" означает изотопный состав, встречающийся в природных условиях или изобилие для данного атома. Атомы, содержащие природный изотопный состав, также в настоящем документе могут именоваться "необогащенными" атомами. При отсутствии иных обозначений, имеется в виду, что атомы соединений, упоминаемых в настоящем документе, представляют собой любой стабильный изотоп этого атома. Например, при отсутствии указаний об ином, если позиция конкретно обозначена как "Н" или "водород", считается, что позиция содержит водород в его природном изотопном составе.
[0049] Термин "изотопное обогащение", как он использован в настоящем документе, и при отсутствии указаний об ином, означает процент включения определенного количества указанного изотопа в данный атом, входящий в состав молекулы, в месте природного изотопного изобилия данного атома. В определенных видах осуществления, обогащение дейтерия 1% при данной позиции означает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в заданной позиции. Ввиду того, что в естественных условиях распределение дейтерия составляет около 0,0156%, обогащение дейтерия в любой позиции в соединении, синтезированном с использованием необогащенных исходных материалов, составляет около 0,0156%. Изотопное обогащение соединений, описанных в настоящем документе, можно определить при помощи традиционных аналитических методов, известных специалистам в одной из отраслей знания, включая масс-спектрометрию и спектроскопию методом ядерго-магнитного резонанса.
[0050] Термин "изотопно обогащенный", как он использован в настоящем документе, и при отсутствии указаний об ином, означает атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. "Изотопно обогащенный" также может означать соединение, содержащее, как минимум, один атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава данного атома.
[0051] В том виде, как они использованы в настоящем документе, "алкильная", "циклоалкильная", "арильная", "алкокси", "гетероциклоалкильная", "гетероциклическая" и "гетероарильная" группы дополнительно включают в себя дейтерий в одной или нескольких позициях, в которых присутствуют атомы водорода, и в которых дейтериевый состав атома или атомов отличается от естественного изотопного состава.
[0052] Также, в том виде, как они использованы в настоящем документе, "алкильная", "циклоалкильная", "арильная", "алкокси", "гетероциклоалкильная", "гетероциклическая" и "гетероарильная" группы дополнительно включают в себя углерод-13 в количестве, отличном от естественного изотопного состава.
[0053] В том виде, как они использованы в настоящем документе, термины "субъект" и "пациент" используются как взаимозаменяемые. Термины "субъект" и "пациент" означают животное, например, млекопитающее, включая не приматов (например, корову, свинью, лошадь, кошку, собаку, крысу и мышь) и приматов (например, обезьяну, такую как яванского макака, шимпанзе и человека), а в некоторых видах осуществления - человека. В некоторых видах осуществления субъектом является сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья и т.д.) или домашнее животное (например, собака или кошка). В некоторых видах осуществления субъектом является человек.
[0054] "Введение" и его варианты (например, в некоторых видах осуществления, - "введение" соединения) в отношении соединения, рассматриваемого в изобретении, означает ввод вещества или его пролекарство в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда рассматриваемое в изобретении соединение или его пролекарство рассматривается в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами (например, в некоторых видах осуществления, при хирургическом вмешательстве, радиации и химиотерапии и т.д.), "введение" и его варианты, каждый, понимаются как включающие в себя одновременный и последовательный ввод соединения или его пролекарства и других агентов.
[0055] "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или композиции, которое, при введении пациенту, является достаточным для осуществления такого лечения состояния, болезни или расстройства, например, для снятия симптома болезни. Количество соединения, рассматриваемого в изобретении, которое составляет "терапевтически эффективное количество", варьируется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее тяжести, возраста подвергаемого лечению пациента и тому подобного. Терапевтически эффективное количество можно определить, как правило, обычными методами, принятыми в отрасли, имеющими отношение к их знаниям и к настоящему раскрытию сущности изобретения.
[0056] В том виде, как это использовано в настоящем документе, термины "лекарственное средство" и "лекарственные средства" означают любые средства, которые можно использовать при лечении или предотвращении расстройства или одного или нескольких их симптомов. В некоторых видах осуществления термин "лекарственное средство" включает в себя соединение, рассматриваемое в настоящем документе. В некоторых видах осуществления лекарственное средство представляет собой средство, которое известно как полезное при, или которое в настоящее время используется для лечения или предотвращения расстройства или одного или нескольких его симптомов.
[0057] "Лечение" или "излечение" заболевания, расстройства или синдрома, в том виде, как оно используется в настоящем документе, включает в себя (i) предотвращение возникновения заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е., приводящее к отсутствию развития клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвергнуто или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не испытывает или у которого не проявляются симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ii) подавление заболевания, расстройства или синдрома, т.е., сдерживание его развития; и (iii) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, например, снятие или ослабление или снижение его симптома и/или вызывающее ремиссию заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области, могут потребоваться корректировки с учетом системного или локализованного введения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения и степени тяжести состояния, заболевания или расстройства, что можно проверить путем обычных экспериментов, принятых в данной области знаний. "Лечение" или "излечение" какого-либо состояния, заболевания или расстройства означает, в определенных видах осуществления, ослабление состояния, заболевания или расстройства, которое существует у субъекта. В некоторых видах осуществления "лечение" или "излечение" включает в себя, как минимум, один физический параметр, который может быть неразличимым для субъекта. Еще в одном виде осуществления "лечение" или "излечение" включает в себя модуляцию состояния, заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация неразличимого состояния), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и того, и другого. Еще в одном виде осуществления "лечение" или "излечение" включает в себя задержку наступления состояния, заболевания или расстройства.
[0058] В том виде, как это использовано в настоящем документе, термины "профилактическое средство" и "профилактические средства" означают любые средства, которые можно использовать для предотвращения состояния, заболевания или расстройства, либо один или несколько их симптомов. В определенных видах осуществления термин "профилактическое средство" включает в себя соединение, описанное в настоящем документе. В некоторых других видах осуществления термин "профилактическое средство" не означает соединения, описанного в настоящем документе. В определенных видах осуществления профилактическое средство может быть средством, которое известно, как полезное или в настоящее время используемое для предотвращения или воспрепятствования наступлению, развитию, прогрессу и/или степени тяжести состояния, заболевания или расстройства.
[0059] В том виде, как это использовано в настоящем документе, фраза "профилактически эффективное количество" означает количество средств лечения (например, профилактического средства), достаточное для того, чтобы привести к предотвращению или сокращению развития, повторного возникновения или наступления одного или нескольких симптомов, связанных с состоянием, заболеванием или расстройством, или чтобы усилить или улучшить профилактические последствия другого лечения (например, другого профилактического средства).
Соединения
[0060] Виды осуществления, описанные в настоящем документе, включают в себя упомянутые соединения, а также фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
[0061] В некоторых видах осуществления Соединение (например, имеющее Формулу (I), (100), (Ia), (Ib), и (Ih), и все их осуществления) не является N-метил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-этил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; или N-пропил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин.
[0062] В одном аспекте представлено соединение, имеющее Формулу (100):
где
1
1a
1b
1a
R представляет собой фенил, пиридинонил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; где кольца финила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила дополнительно замещаются 1 или 2 R и где пиридинонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается на 1 R;
1a
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкенил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил;
1b
R представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкил алкил;
2
1
4
R представляет собой  где 0, 1, или 2 из Х-Х представляет собой азот, а оставшиеся представляют собой углерод;
2a
5a
5b
6a
6b
2
R это -NRS(O)R или -NRR;
2b
2
Каждый R представляет собой независимый галоген, алкил, галогеналкил, -NO, или циано;
3
R представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
4
R представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
5a
6a
R и R независимо представляют собой водород или алкил; и
5b
6b
R и R независимо представляют собой алкил; галогеналкил; циклоалкил, где циклоалкил не обязательно замещаются 1 или 2 группами алкилов; циклоалкилалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкилалкил; или
Является их фармацевтически приемлемой солью;
при условии, что соединение не представляет собой N-метил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-этил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин или N-пропил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин.
[0063] В другом аспекте представлено Соединение, соответствующее Формуле (200)
где
1
1a
1a
1b
1a
R представляет собой фенил, пиридинонил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; где кольца финила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила дополнительно замещаются одним R и дополнительно не обязательно замещается в присутствии азота на второй R, и где пиридонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается на 1 R;
1a
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкенил, галоидалкил или гетероциклоалкил;
1b
R представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкил;
20
1
4
R представляет собой  где 0, 1, или 2 Х-Х представляют собой азот, а оставшиеся представляют собой углерод;
2b
2
каждый R представляет собой независимый галоген, алкил, галогеналкил, -NO, или циано;
2c
2
2
R это -NO или NH;
3
R представляет собой водород или алкил;
4
R представляет собой водород или алкил;
5a
6a
R и R представляют собой независимо водород или алкил; и
5b
6b
R и R представляют собой независимо алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил; или их фармацевтически приемлемую соль;
При условии, что соединение не является 4-(1-(3-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилином; 4-(1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилином; или 4-(1-(3-хлорпиридином-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилином.
[0064] В другом аспекте представлено Соединение, соответствующее Формуле (300)
где
1
PG представляет собой азотзащитную группу;
2
1
4
R представляет собой  где 0,1, или 2 из Х-Х представляют собой азот, а остальные представляют собой углерод;
2a
5a
5b
6a
6b
2
R представляет собой -NRS(O)R, или -NRR;
2b
2
каждый R является независимо галогеном, алкилом, галогеналкилом, -NO, или циано;
3
R представляет собой водород или алкил;
4
R представляет собой водород или алкил;
5a
6a
R и R являются независимо водородом или алкилом;
5b
6b
R и R являются независимо алкилом; галогеналкилом; циклоалкилом;
циклоалкилалкилом, где циклоалкил не обязательно замещается 1 или 2 группами алкилов; гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом; или их фармацевтически приемлемой солью.
[0065] В одном из видов осуществления представлено Соединение, имеющее Формулу (I):
где
1
1a
1b
R представляет собой фенил, пиридинонил, или пиридинил; где кольца фенила, пиридинонила и пиридинила не обязательно замещаются 1 R, и в которых пиридинонил замещается в присутствии азота на R;
1a
R представляет собой алкил, галогеналкил, или гетероциклоалкил;
1b
R представляет собой алкил, галогеналкил, или циклoалкилалкил;
2
R представляет собой  или
2a
5a
5b
6a
6b
2
R представляет собой -NRS(O)R или -NRR;
2b
R представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, или циано;
3
R представляет собой водород или алкил;
4
R представляет собой водород или алкил;
5a
6a
R и R представляет собой водород; и
5b
6b
R и R независимо представляют собой алкил; галогеналкил; циклоалкил, где циклоалкил не обязательно замещается 1 или 2 группами алкилов; циклоалкилалкил; или гетероциклоалкил; или
их фармацевтически приемлемую соль.
[0066] В одном из видов осуществления представлено Соединение, имеющее Формулу (I):
где
1
1a
1b
R представляет собой фенил, пиридинонил, или пиридинил; где кольца фенила, пиридинонила, и пиридинила не обязательно замещаются 1 R и где пиридинонил в присутствии азота замещается на R;
1a
R представляет собой алкил, галогеналкил, или гетероциклоалкил;
1b
R представляет собой алкил;
2
R представляет собой
2a
5a
5b
6a
6b
2
R представляет собой -NRS(O)R или -NRR;
2b
R представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, или циано;
3
R представляет собой водород или алкил;
4
R представляет собой водород или алкил;
5a
6a
R и R представляет собой водород; и
5b
6b
R и R представляют собой независимо алкил; галогеналкил; циклоалкил;
циклоалкилалкил; или гетероциклоалкил; или их фармацевтически приемлемую соль.
[0067] В некоторых видах осуществления Соединение (например, имеющее Формулу (I), (100), (Ia), (Ic), (Ie), (If), (Ia-1), (Ic-1), и (Ie-1), и все его воплощения не являются
В некоторых или всех видах воплощения Соединение (например, имеющее Формулу (I), (100), (Ia), (Ic), (Ie), (If), (Ia-1), (Ic-1), и (Ie-1), и всех его воплощений) не является фармацевтически приемлемой солью одного из конкретных соединений, указанных в данном параграфе.
[0068] В некоторых или всех видах воплощения Соединение (например, имеющее Формулу (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ih), (Ia-1), (Ic-1), и (Ie-1), и всех его воплощений) не является N-метил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-этил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амином; или N-пропил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амином; и не является
В некоторых или всех видах воплощения Соединение (например, имеющее Формулу (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ih), (Ia-1), (Ic-1), и (Ie-1), и всех его воплощений) не является фармацевтически приемлемой солью одного из конкретных соединений, указанных в данном параграфе.
[0069] Соединение, имеющее Формулу (Ia):
1
2
3
4
2
3
4
где R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют указанным в разделе «Сущность изобретения» в отношении Соединения, имеющего Формулу (I) и во всех воплощениях, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых или во всех воплощениях Соединение, имеющее Формулу (Ia), таково, что R это  или  а все прочие группы соответствуют определенным в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом воплощении, описанном в настоящем документе. В некоторых или во всех видах осуществления Соединение, имеющее Формулу (Ia), таково, что R и R это водород.
[0070] В некоторых видах осуществления Соединение, имеющее Формулу (Ib):
1a
2
3
4
2
3
4
Где R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют указанным в разделе «Сущность изобретения» в отношении Соединения, имеющего Формулу (I) и во всех воплощениях, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых или во всех воплощениях Соединение, имеющее Формулу (Ib) таково, что R представляет собой  а все прочие группы соответствуют определенным в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом воплощении, описанном в настоящем документе. В некоторых или во всех видах осуществления Соединение, имеющее Формулу (Ib), таково, что R и R это водород.
[0071] В некоторых видах осуществления Соединение, имеющее Формулу (Ic):
1a
2
3
4
2
3
4
Где R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют указанным в разделе «Сущность изобретения» в отношении Соединения, имеющего Формулу (I) и во всех воплощениях, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых или во всех воплощениях Соединение, имеющее Формулу (Ic) таково, что R представляет собой  а все прочие группы соответствуют определенным в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом воплощении, описанном в настоящем документе. В некоторых или во всех видах осуществления Соединение, имеющее Формулу (Ic), таково, что R и R это водород.
[0072] В некоторых видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Id):
1a
1b
2
3
4
2
2
2
2
2
3
4
где R, R, R, R, R, и все другие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из воплощений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  а все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  а все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  а все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  или  а все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  а все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id), представляет собой соединение, в котором R и R представляют собой водород.
[0073] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ie):
1
2a
2b
3
4
1
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляет собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie), в котором R представляет собой  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie), в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie), в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie), в котором присутствует одна R.
[0074] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (If):
1
2a
2b
3
4
1
1
3
4
2b
в котором R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If), представляет собой соединение, в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If), представляет собой соединение, в котором присутствует одна R.
[0075] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ig):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
в котором R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ig), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ig), является соединение, в котором R и R представляет собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ig), представляет собой соединение, в котором присутствует одна R.
[0076] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ih):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ih), представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I), или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ih) представляет собой соединение, в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ih), представляет собой соединение, в котором присутствует одна R.
[0077] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ij):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ij) представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ij), представляет собой соединение, в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ij), представляет собой соединение, в котором присутствует одна R.
[0078] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ik):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ik) представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ik), является соединением, в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ik), в котором присутствует одна R.
[0079] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Im):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im) представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im), является соединением, в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im) в котором присутствует одна R. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im), является соединением, в котором не присутствует R.
[0080] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (100), (Ia), (Ib), или (Ih) не представляет собой N-метил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-этил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; или N-пропил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин.
[0081] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), или (Ih) не представляет собой N-метил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; N-этил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; или N-пропил-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин; и не представляет собой
В некоторых или во всех осуществлениях Соединение (например, соответствующее Формуле (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), или (Ih), любому из его осуществлений) не представляет собой фармацевтически приемлемую соль одного из конкретных соединений, описанных в настоящем параграфе.
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
[0082] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1), является соединением, в котором R и R представляют собой водород; R и R - алкил; или одна из R и R - водород, а другая - алкил; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1), является соединением, в котором R и R представляют собой; R и R - метил; R - водород, a R - метил; или R - метил, a R - водород; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1), является соединением, в котором R и R представляют собой водород; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
1b
1a
[0083] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - фенил, пиридинонил, или пиридинил; где кольца фенила и пиридинила не обязательно замещаются 1 или 2 R и где пиридинонил замещается в присутствии азота группой R и дополнительно не обязательно замещается 1 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1b
1a
[0084] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R является пиридинонилом, замещаемым в присутствии азота группой R и дополнительно не обязательно замещается 1 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
[0085] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (In), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - фенил, не обязательно замещаемый 1 или 2 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
[0086] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - пиридинил, не обязательно замещаемый 1 или 2 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
[0087] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - пиримидинил, не обязательно замещаемый 1 или 2 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
[0088] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - пиридазинил не обязательно замещаемый 1 или 2 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
[0089] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - пиразинил, не обязательно замещаемый 1 или 2 R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
1
4
2
1
3
4
2
2
3
4
[0090] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  где 0, 1, или 2 из Х-Х представляют собой азот, а оставшиеся - углерод; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых из осуществлений Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  где 0, 1, или 2 из X, X, и X представляют собой азот, а оставшиеся - углерод; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых осуществлениях Соединение, имеющее Формулу (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  где 0, 1, или 2 из X, X, и X - азот, а оставшиеся - углерод; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
2
2
2
[0091] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1), представляет собой соединение, в котором R представляет собой   и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
2
2
2
2
[0092] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
2
2
[0093] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
2
2
2
[0094] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
2
2
2
[0095] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2
2
2
2
[0096] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), или (Id-1) является соединением, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2a
5a
5b
2a
5b
2
2
[0097] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1) является соединением, в котором R представляет собой - NRS(O)R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1) является соединением, в котором R представляет собой -NHS(O)R; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
2a
6a
6b
2a
6b
[0098] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1) является соединением, в котором R представляет собой -NRR; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I)-(Im), (100), или (Ia-1)-(Im-1) является соединением, в котором R представляет собой -NHR; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
1b
1a
3
4
[0099] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - фенил, пиридинонил, или пиридинил; где кольца фенила и пиридинила не обязательно замещаются 1 или 2 R и где пиридинонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается 1 R; R и R - водород; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
1b
1a
3
4
[00100] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - фенил, пиридинонил, или пиридинил; где кольца фенила и пиридинила замещаются 1 или 2 R и где пиридинонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается на 1 R; R и R - водород; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1b
1a
1b
y
y
[00101] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1) является соединением, в котором R - пиридинонил, замещаемый в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещаемый на 1 R; a R - алкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, или гетероциклоалкилалкил, в котором гетероциклоалкил замещается на R, где R - водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил, или алкилсульфонил; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1b
1a
1b
y
y
1b
1a
1b
[00102] В некоторых видах осуществления представлено Соединение, имеющее Формулу (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1), где R и дополнительно не обязательно замещенный на 1 R; и R - алкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, или гетероциклоалкилалкил, в котором гетероциклоалкил замещается на R, где R - водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил, или алкилсульфонил; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления представлено соединение, имеющее Формулу (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ihi), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), или (Im-1), где R и дополнительно не обязательно замещенный на 1 R; и R - алкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, или гетероциклоалкилалкил, где гетероциклоалкил замещается алкилом; и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
1b
1a
3
4
2
[00103] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (100), (Ia), или (Ia-1) представляет собой соединение, в котором R - фенил, пиридинонил, или пиридинил; в котором кольца фенила и пиридинил не обязательно замещаются 1 или 2 R и в котором пиридинонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается на 1 R; R и R - водород; R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
1
1a
1b
1a
3
4
2
[00104] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (I), (100), (Ia), или (Ia-1) представляет собой соединение, в котором R - фенил, пиридинонил, или пиридинил; в котором кольца фенила и пиридинил дополнительно замещаются на 1 или 2 R и в котором пиридинонил замещается в присутствии азота на R и дополнительно не обязательно замещается на 1 R; R и R - водород; R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
[00105] Соединение, соответствующее Формуле (Ia-1):
1
2
3
4
2
3
4
2
где R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ia-1) представляет собой соединение, в котором R -  все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ia-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ia-1) представляет собой соединение, в котором R и R - водород.
[00106] В некоторых или во всех видах осуществления Соединения соответствует Формуле (Ib-1):
1a
2
3
4
2
2
3
4
где R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ib-1) представляет собой соединение, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ib-1) представляет собой соединение, в котором R -  или  все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ib-1) представляет собой соединение, в котором R и R - водород.
[00107] В некоторых или во всех видах осуществления Соединения соответствует Формуле (Ic-1):
1a
2
3
4
2
2
3
4
где R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ic-1) представляет собой соединение, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ic-1) представляет собой соединение, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Iс-1), представляет собой соединение, в котором R и R - водород.
[00108] В некоторых или во всех видах осуществления Соединения соответствует Формуле (Id-1):
1a
1b
2
3
4
2
2
2
2
2
2
3
4
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1), представляет собой соединение, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1) представляет собой соединение, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1), представляет собой соединение, в котором R -  или  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1), представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Id-1), представляет собой соединение, в котором R и R - водород.
[00109] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ie-1):
1
2a
2b
3
4
1
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie-1) представляет собой соединение, в котором R представляет собой  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie-1) является соединением, в котором R и R - водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ie-1) в котором присутствует одна R.
[00110] В некоторых или во всех видах осуществления Соединения соответствует Формуле (If-1):
1
2a
2b
3
4
1
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If-1), представляет собой соединение, в котором R и R - водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (If-1) в котором присутствует одна R.
[00111] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ig-1):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ig-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ig-1), представляет собой соединение, в котором R и R - водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ig-1) в котором присутствует одна группа R.
[00112] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ih-1):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ih-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ih-1), представляет собой соединение, в котором R и R - водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ih-1) в котором присутствует одна группа R.
[00113] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Ij-1):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ij-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ij-1) представляет собой соединение, в котором R и R - водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ij-1) в котором присутствует одна группа R.
[00114] В некоторых или во всех видах осуществления Соединения соответствует Формуле (Ik-1):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ik-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ik-1), представляет собой соединение, в котором R и R - водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Ik-1) в котором присутствует одна группа R.
[00115] В некоторых или во всех видах осуществления Соединение соответствует Формуле (Im-1):
1
2a
2b
3
4
1
3
4
2b
2b
где R, R, R, R, R, и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im-1) представляет собой соединение, в котором R -  и все прочие группы соответствуют определению, приведенному в разделе «Сущность изобретения» для Соединения, имеющего Формулу (I) или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im-1), представляет собой соединение, в котором R и R представляют собой водород. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im-1), в котором присутствует одна группа R. В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (Im-1), представляет собой соединение, в котором не присутствует R.
[00116] В некоторых видах осуществления Соединение, соответствующее Формуле (II) или (200) не является
В некоторых или во всех видах осуществления Соединение (например, имеющее Формулу (II) и (200), и любые его осуществления) не представляет собой фармацевтически приемлемую соль конкретных соединений, описанных в этом параграфе.
[00117] В некоторых или во всех видах осуществления Соединения соответствующее любой из следующих формул:
[00118] В некоторых видах осуществления в настоящем документе представлены:
(a) Соединения, описанные в настоящем документе, например, соответствующие Формуле (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примеры 1-130 и Осуществление А, и их фармацевтически приемлемые соли и композиции;
(b) Соединения, описанные в настоящем документе, например, соответствующие Формуле (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примеры 1-130 и Осуществление А, и их фармацевтически приемлемые соли и композиции, предназначенные для использования лечении состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP;
(c) Процессы для подготовки соединений, описанных в настоящем документе, например, соответствующих Формуле (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примерам 1-130 и Осуществлению А, подробнее описанные в других разделах настоящего документа;
(d) Фармацевтические составы, состоящие из соединения, описанного в настоящем документе, например, соответствующие Формуле (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примерам 1-130 и Осуществлению А, или представляющие собой их фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем;
(e) Метод лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP у субъекта, включающий в себя введение эффективного лечебного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, имеющего Формулу (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примерам 1-130 и Осуществлению А, его фармацевтически приемлемой соли или композиции;
(f) Фармацевтические составы, включающие в себя соединение, описанное в настоящем документе, например, имеющее Формулу (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примеры 1-130 и Осуществление А, или их фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или несколькими эффективными агентами для лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией путе SREBP, не обязательно, в составе фармацевтически приемлемого носителя; или
(g) Метод лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP у субъекта, включающий в себя введение эффективного лечебного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, имеющего Формулу (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и Примеры 1-130 и Осуществление А, его фармацевтически приемлемой соли или композиции и/или изменения при помощи одного или нескольких агентов для лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP.
Оптически активные соединения
[00119] Предполагается, что соединения, представленные в настоящем документе, могут иметь один или несколько хиральных центров, и могут существовать в виде и быть изолированными в оптически активных и рацемичеких формах. Следует понимать, что все рацемические, оптически активные, диастереоизомерные, татомерные или стереоизомерные формы или их смеси, соединения представленного в настоящем документе, которые обладают полезными свойствами, входят в область настоящего изобретения. В рассматриваемой области хорошо известно, как приготовить оптически активные формы (например, в некоторых видах осуществления путем расщепления рацемической формы при помощи методов рекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза, или путем хроматографического разделения с использованием хиральной постоянной фазы).
[00120] В некоторых видах осуществления методы для получения оптически активных материалов известны в данной области знания, и включают в себя, как минимум, следующие.
i) физическое разделение кристаллов - метод, в соответствии с которым макроскопические кристаллы отдельных стереоизомеров разделяются вручную. Данный метод можно использовать, если существуют кристаллы отдельных стереоизомеров, т.е., материал представляет собой конгломерат, а кристаллы визуально легко отличаются друг от друга;
ii) одновременная кристаллизация - метод, в соответствии с которым отдельные стереоизомеры отдельно кристаллизуются из раствора рацемата, возможный только, если последний является конгломератом в твердом состоянии;
iii) энзиматическое разложение - метод, в соответствии с которым производится частичное или полное разделение рацемата за счет различия скоростей реакции для стереоизомеров с ферментом;
iv) энзиматический асимметричный синтез - метод синтеза, в соответствии с которым, как минимум, на одном этапе синтеза используется энзиматическая реакция, предназначенная для получения чистого в стереоизомерном отношении или обогащенного синтетического прекурсора необходимого стереоизомера;
v) химический асимметричный синтез - метод синтеза, в соответствии с которым необходимый стереоизомер синтезируется из ахирального прекурсора при условиях, которые создают асимметрию (т.е., хиральность) продукта, которая может быть достигнута за счет использования хиральных катализаторов или хиральных вспомогательных материалов;
vi) разделения диастереомеров - метод, в соответствии с которым рацемическое соединение вступает в реакцию с энантиомерно чистым реагентом (хиральный вспомогательный материал), при которой отдельные энантиомеры превращаются в диастереомеры. Полученные в результате диастереомеры затем отделяются при помощи хроматографических методов или путем кристаллизации за счет их теперь более четко выраженных структурных различий, и хиральный вспомогательный материал затем удаляется с целью получения необходимого энантиомера;
vii) асимметрические трансформации первого и второго порядка - методика, в соответствии с которой диастереомеры из рацемата уравновешиваются с целью получения перевеса в растворе диастереомера из необходимого энантиомера, или в соответствии с которой необходимая кристаллизация диастереомера из необходимого энантиомера нарушает равновесие так, чтобы, в конечном итоге, в принципе весь материал превратился в кристаллический диастереомер из необходимого энантиомера. Необходимый энантиомер затем высвобождается из диастереомера;
viii) кинетические разложения - данная методика касается достижения частичного или полного разложения рацемата (или дальнейшего разложения частично разложившегося соединения) за счет неравенства скоростей реакции стереоизомеров с хиральным, нерацемическим реагентом или катализатором при кинетических условиях;
ix) стереоспецифический синтез из нерацемических прекурсоров - метод синтеза, при котором необходимый стереоизомер получают из нехиральных исходных материалов, и при котором стереохимическая целостность в ходе синтеза не страдает вовсе или страдает в минимальной степени;
x) хиральная жидкостная хроматография - метод, при котором стереоизомеры рацемата разделяются в жидкой подвижной фазе за счет различий взаимодействий со стационарной фазой. Стационарная фаза может выполняться из хирального материала, или подвижная фаза может содержать дополнительный хиральный материал, стимулирующий различия взаимодействия;
xi) хиральная жидкостная хроматография - метод, при котором рацемат испаряется, а стереоизомеры разделяются за счет различий их взаимодействий в газообразной подвижной фазе, при этом в колонне содержится стационарная нерацемическая хиральная адсорбирующая фаза;
xii) экстракция хиральными растворителями - метод, в соответствии с которым стереоизомеры разделяются за счет избирательного растворения одного стереоизомера до конкретного хирального растворителя;
xiii) Перенос через хиральные мембраны - метод, в соответствии с которым рацемат вступает в контакт с барьером, представляющим собой тонкую мембрану. Барьер обычно разделяет две смешиваемых жидкости, одна из которых содержит рацемат, а движущая сила, например, концентрация или перепад давления обеспечивает возможность избирательной транспортировки через мембранный барьер. Разделение осуществляется за счет нерацемического хирального характера мембраны, который позволяет пропускать только один стереоизомер рацемата.
Изотопно обогащенные соединения
[00121] В настоящем изобретении также рассматриваются изотопно обогащенные соединения, в том числе, без ограничения, - изотопно обогащенные двухзамещенные пиразолы.
[00122] Изотопное обогащение (в некоторых видах осуществления, - дейтерирование) фармацевтических средств с целью улучшения профилей фармакокинетики ("РK"), фармакодинамики ("PD") и токсичности, было продемонстрировано ранее для некоторых классов лекарственных средств. См., например, Lijinsky et al. Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al. J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al. Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al. Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al. Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al. J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
[00123] Изотопное обогащение лекарственного средства можно использовать, в некоторых видах осуществления, в следующих целях: (1) снижение количества или устранение нежелательных метаболитов, (2) увеличение периода полураспада иходного лекарственного средства, (3) уменьшение количества доз, необходимого для достижения необходимого эффекта, (4) уменьшение объема дозы, необходимого для достижения необходимого эффекта, (5) увеличение образования активных метаболитов, в случае их образования, и/или (6) уменьшение образования вредных метаболитов в специфических тканях и/или создание более эффективного лекарственного средства, и/или более безопасного лекарственного средства для комбинированной терапии, вне зависимости от того, является терапия целенаправленной или нет.
[00124] Замена атома на один из его изотопов часто приводит к изменению скорости химической реакции. Данное явление известно как кинетический изотопный эффект ("KIE"). Например, в случае разрыва С-Н связи на этапе, определяющем скорость химической реакции (т.е., на этапе с максимальной энергией переходного состояния), замена дейтерия на водород вызовет снижение скорости реакции, и процесс замедлится. Данное явление известно как дейтериевый кинетический изотопный эффект ("DKIE") - См., например, Foster et al. Adv. Drag Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al. Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999).
[00125] Величину DKIE можно выразить как соотношение между скоростью заданной реакции, при которой разрывается С-Н связь, и скоростью той же реакции, в которой дейтерий заменяется водородом. DKIE может варьироваться от около 1 (изотопный эффект отсутствует) до очень больших значений, например, 50 и более, что означает, что реакция может протекать в пятьдесят и более раз медленнее, если дейтерий заменяется водородом. Высокие значения DKIE могут отчасти объясняться явлением, известным как туннелирование, которое является следствием принципа неопределенности. Туннелирование относится на счет малой массы атома водорода и происходит, потому что иногда в отсутствие необходимой энергии активации могут создаваться переходные состояния, в которых задействуется протон. Ввиду того, что масса дейтерия больше, чем у водорода, статистически вероятность того, что дейтерий испытает на себе это явление, намного ниже.
2
13
14
33
34
36
15
17
18
[00126] Тритий ("Т") является радиоактивным изотопом водорода, используемым при проведении исследований, в термоядерных реакторах, нейтронных генераторах и радиоактивных медицинских препаратах. Тритий - это атом водорода, имеющий 2 нейтрона в ядре, с атомным весом близким к 3. Он встречается в естественных условиях в очень низких концентрациях и чаще всего присутствует в виде ТО. Тритий разлагается медленно (период полураспада составляет = 12,3 года) и выделяет обладающие низкой энергией бета-частицы, которые не могут пройти через наружный слой кожи человека. Основным фактором риска, связанным с этим изотопом, является внутреннее облучение, тем не менее, для создания значительного риска здоровью его необходимо поглощать в больших количествах. По сравнению с дейтерием, для достижения опасного уровня необходимо поглотить меньшее количество трития. Замещение трития ("Т") водородом обеспечивает еще более сильную связь, чем дейтерий, и дает более крупные в количественном отншении изотопные эффекты. Аналогично, замещение изотопов на другие элементы, включая, среди прочих, С или С углеродом, S, S, или S серой, N азотом, и О или O кислородом, может привести к аналогичному кинетическому изотопному эффекту.
[00127] Например, для снижения гепатотоксичности галотана за счет предположительного ограничения выработки реактивных видов, например, хлорангидрида трифторуксусной кислоты, использовался DKIE. Однако, этот метод нельзя использовать со всеми классами лекарственных средств. Например, включение дейтерия может привести к метаболическому переключению. Концепция метаболического переключения позволяет утверждать, что ксеногены, при их секвестрировании энзимами Фазы I, перед химической реакцией (например, окислоением) могут образовывать временные связи и повторно связываться в различные структуры. Эту гипотезу поддерживает относительно большой размер связывающих карманов во многих ферментах Фазы I, а также беспорядочный характер многих метаболических реакций. Метаболическое переключение может потенциально привести к образованию различных пропорций известных метаболитов, а также к совершенно новым метаболитам. Этот новый профиль метаболизма может сопровождаться большей или меньшей токсичностью.
[00128] Организм животного выделяет большое количество ферментов для устранения посторонних веществ, например, терапевтических веществ, из своей системы циркуляции. В некоторых видах осуществления такие ферменты включают в себя ферменты цитохром Р450 ("CYP"), эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы, и моноаминоксидазы, которые вступают в реакцию и превращают эти инородные вещества в более полярные промежуточные вещества или метаболиты для почечной экскреции. Некоторые из наиболее распространенных метаболических реакций фармацевтических соединений предполагают окисление углерод-водородной (С-Н) связи либо в угдеродно-кислородную (С-О) или углерод-углеродную (С-С) пи-связь. Образующиеся в результате метаболиты могут быть стабильными или нестабильными пр физиологических условиях, и могут иметь в значительной степени разные фармакокинетические, фармакодинамические профили, а также профили острой и хронической токсичности по сравнению с исходным соединением. В случае многих лекарственных средств такие окисления протекают быстро. Таким образом, эти лекарственные средства часто требуют введения множественных или высоких суточных доз.
[00129] Таким образом, изотопное обогащение при определенных положениях соединения, описанного в настоящем соединении, создает поддающийся обнаружению KIE, который влияет на фармакокинетический, фармакологический и/или токсикологический профили соединения, рассматриваемого в настоящем документе, по сравнению с аналогичным соединением, имеющим естественный изотопный состав.
Приготовление соединений
[00130] Соединения, рассматриваемые в настоящем документе, можно приготовить, выделить или получить любым способом, известным специалистам в данной отрасли. Соединения, рассматриваемые в настоящем документе, можно приготовить в соответствии с Примерными схемами приготовления, приведенными ниже. Условия реакции, этапы и реактанты, не предусмотренные в Примерных схемах приготовления, очевидны и известны специалистам в данной отрасли.
[00131] Дополнительные шаги и реагенты, не предусмотренные Примерными схемами приготовления, известны специалистам в данной отрасли. Примерные методы подготовки подробно описаны в приведенных в настоящем документе Примерах.
Фармацевтические композиции и методы введения
[00132] Из соединений, рассматриваемых в настоящем документе, при помощи методов, имеющихся в данной отрасли и раскрываемых в настоящем документе, можно составить фармацевтические композиции. Любые из соединений, раскрываемых в настоящем документе, могут присутствовать в соответствующей фармацевтической композиции, и их введение может осуществляться любым подходящим путем введения.
[00133] Методы, рассматриваемые в настоящем документе, включают в себя введение фармацевтических композиций, содержащих, как минимум, одно соединение, описываемое в настоящем документе, включая соединение, имеющее Формулу (I)-(Im) (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и 1-130 и Осуществление А, при необходимости в виде соли, используемое либо отдельно, либо в форме комбинации с одним или несколькими совместимыми и фармацевтически приемлемыми носителями, например, разбавителями или вспомогательными лекарственными средствами, или с другим средством для лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP.
[00134] В некоторых видах осуществления второй агент может входить в состав или поставляться в пакете с соединением, рассматриваемым в настоящем документе. Безусловно, второй агент входит в состав соединения, рассматриваемого в настоящем документе, в соответствии с суждением специалистов в данной отрасли, такое совместное составление рецептуры не должно препятствовать активности агента или метода введения. В некоторых видах осуществления соединение, рассматриваемое в настоящем документе и второй агент входят в состав рецептуры отдельно. Их можно упаковать совместно или по отдельности для удобства специалистов-практиков в данной отрасли.
[00135] В клинической практике активные агенты, рассматриваемые в настоящем соединении, могут вводиться любым традиционным путем, в частности, - перорально, ректально или путем ингаляции (например, в форме аэрозолей). В некоторых видах осуществления, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится перорально.
[00136] Возможно использование в виде твердых композиций для перорального введения, таблеток, пилюль, твердых желатиновых капсул, порошков или гранул. В этих композициях активный продукт смешивается с одним или несколькими инертными разбавителями или вспомогательными лекарственными средствами, например, сахарозой, лактозой или крахмалом.
[00137] Эти композиции могут включать в себя вещества, отличные от разбавителей, например, смазочный материал, такой как стеарат магния или покрытие, предназначенное для контролируемого высвобождения.
[00138] Возможно использование в виде жидких композиций для перорального введения, растворов, являющихся фармацевтически приемлемыми, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров, содержащих инертные разбавители, например, воду или жидкий парафин. Эти композиции также могут включать в себя вещества, отличные от разбавителей, в некоторых видах осуществления, - смачивающие средства, подсластители или ароматизаторы.
[00139] Композиции для парентарального введения могут быть эмульсиями или стерильными растворами. Возможно использование в качестве растворителя или наполнителя, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, растительных масел, в частности - оливкового масла или инъецируемых органических эфиров, в некоторых видах осуществления, - этилолеата. Эти композиции также могут содержать вспомогательные лекарственные средства, в частности, - смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие средства. Стерилизация может производиться несколькими способами, в некоторых видах осуществления, - при помощи бактериологического фильтра, путем облучения или нагрева. Их также можно приготовить в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в момент использования в стерильной воде или в любой другой инъецируемой стерильной среде.
[00140] Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, помимо активного основного вещества, связующие вещества, такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
[00141] Композиции также могут представлять собой аэрозоли. Доя использования в форме жидких аэрозолей композиции могут быть стабильными стерильными расттворами или твердыми композициями, растворяемыми на момент использования в апирогенной стерильной воде, в солевом растворе или другом фармацевтически приемлемом носителе. Для использования в форме сухих аэрозолей, предназначенных для прямой ингаляции, активное основное вещество измельчается и соединяется с растворимым в воде твердым разбавителем или носителем, в некоторых видах осуществления, - декстраном, маннитолом или лактозой.
[00142] В некоторых видах осуществления, композиция, рассматриваемая в настоящем документе, представляет собой фармацевтическую композицию или единичную стандартную лекарственную форму. Фармацевтические композиции или единичные стандартные лекарственные формы, рассматриваемые в настоящем документе, составляют профилактически или терапевтически эффективное количество одного или нескольких профилактических или терапевтичеких агентов, (например, соединения, рассматриваемого в настоящем документе, или другого профилактического или терапевтического агента), и, обычно одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. В одном из конкретных видов осуществления и в данном контексте термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулирующим органом Федерального правительства или правительства штата, или включенный в список Фармакопеи США, или другую общепризнанную фармакопею для использования на животных или, более конкретно, - на человеке. Термин "носитель" включает в себя разбавитель, вспомогательное лекарственное средство (например, адъювант Фрейнда (полный или неполный)), связующее вещество или носитель, при помощи которого вводится терапевтическое средство. Любое осуществление описывается для "носителя". Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкими веществами, например, вода и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. При внутривенном введении фармацевтической композиции в качестве носителя может использоваться вода. В качестве жидких носителей, особенно, для инъецируемых растворов, могут использоваться солевые растворы и водные растворы декстроза и глицерина. Примеры соответствующих фармацевтических носителей описаны в публикации Remington: The Science и Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00143] Типичные фармацевтические композиции и формы дозировки включают в себя одно или несколько связующих веществ. Соответствующие связующие вещества хорошо известны специалистам в области фармации, а в некоторых видах осуществления, соответствующие связующие вещества включают в себя крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и тому подобное. Пригодность конкретного связующего веществя для включения в фармацевтическую композицию или форму дозировки зависит от широкого ряда факторов, известных в отрасли, включая, среди прочего, способ, которым форма дозирования вводится субъекту, и конкретные активные ингредиенты формы дозировки. Композиция или единичная стандартная лекарственная форма, при необходимости, также могут содержать незначительные колиества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН-буферных агентов.
[00144] В состав не содержащих лактозу композиций, рассматриваемых в настоящем документе, могут включать в себя связующие вещества, хорошо известных в отрасли, и указанные, в некоторых видах осуществления, в Фармакопее США (USP 36-NF 31 S2). В целом, не содержащие лактозы композиции включают в себя активный ингредиент, связующее вещество/ заполнитель и смазочное вещество в фармацевтически приемлемых количествах. Примеры не содержащих лактозы форм дозировки включают в себя активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, и стеарат магния.
[00145] Кроме того, настоящий документ охватывает фармацевтические композиции и формы дозировки, включающие в себя активные ингредиенты, т.к. вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко используется в фармацевтике в качестве средства моделирования длительного хранения с целью определения характеристик, например, срока хранения или стабильности составов в течение длительного времени. См., например, Jens Т. Carstensen, Drag Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80. По сути, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, влияние воды на состав может иметь большое значение, т.к. влага и/или сырость обычно имеют место во время изготовления, погрузо-разгрузочных работ, упаковки, хранения, отгрузки и использования составов.
[00146] Обезвоженные фармацевтические композиции и формы дозировки, представленные в настоящем документе, можно приготовить при помощи обезвоженных или имеющих низкую влажность ингредиентов и в условиях низкой влажности или низкого содержания воды. Фармацевтические композиции и формы дозировки, которые включают в себя лактозу и, как минимум, один активный ингредиент, который включает в себя первичный или вторичный амин, могут быть обезвоженными, если ожидается существенный контакт с влагой и/или влажностью во время производства, упаковывания и/или хранения.
[00147] Обезвоженную фармацевтическую композицию следует готовить и хранить так, чтобы сохранялся его обезвоженный характер. Соответственно, обезвоженные композиции можно упаковывать с использованием материалов, о которых известно, что они предотвращают воздействие влаги, чтобы их можно было включить в соответствующие формулярные списки. В некоторых видах осуществления, соответствующая упаковка включает в себя, среди прочего, герметически упакованные пленки, пластмассы, контейнеры для единичных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
[00148] Кроме того, рассматриваются фармацевтические композиции и формы дозировки, которые включают в себя одно или несколько соединений, которые снижают скорость, с которой разлагается активный ингредиент. Такие соединения, которые в настоящем документе именуются "стабилизаторами", включают в себя, среди прочего, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту, рН-буферы или солевые буферы.
[00149] Фармацевтические композиции и единичные стандартные лекарственные формы могут принимать формы растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с замедленным высвобождением и т.п. Состав для перорального введения может включать в себя стандартные носители, например, маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. фармацевтического класса. Такие композиции и формы дозировки содержат профилактически или терапевтически эффективное количество профилактического или терапевтического агента, в некоторых видах осуществления, в очищенной форме, совместно с соответствующим количеством носителя, чтобы обеспечить получение формы для ее надлежащего введения объекту. Состав должен соответствовать виду введения. В некоторых видах осуществления фармацевтические композиции или единичные стандартные лекарственные формы стерильны и имеют форму, пригодную для введения субъекту, в некоторых видах осуществления, - животному, например, млекопитающему, в некоторых видах осуществления, - человеку.
[00150] Фармацевтическая композиция составляется таким образом, чтобы она была совместимой с тем путем введения, для которого она предназначена. В некоторых видах осуществления, пути введения включают в себя, среди прочего, парэнтеральное, например, внутривенное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, подкожное, пероральное, трансбуккальное, сублингвальное, ингаляционное, интраназальное, чрескожное, топическое, трансмукозальное, внутриопухолевое, внутрисуставное и ректальное введение. В одном из специфических видов осуществления, композиция составляется в соответствии с обычными процедурами, как фармацевтическая композиция, адаптированная для внутривенного, подкожного, перорального, интраназального или местного введения человеку. В одном из видов осуществления фармацевтическая композиция составляется в соответствии с обычными процедурами для подкожного введения человеку. Обычно, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы для стерильного изотонического водного буфера. При необходимости композиция также может включать в себя солюбилизирующий компонент и локальный анестетик, например, лигнокаин, предназначенный для облегчения боли в месте инъекции.
[00151] В некоторых видах осуществления, формы дозировки включают в себя, среди прочего: таблетки; таблетки в форме капсулы; капсулы, например, капсулы из мягкого эластичного желатина; крахмальные капсулы; лепешки; пастилки; дисперсии; суппозитории; мази; припарки (компрессы); пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; горчичники; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального введения или введения через слизистую оболочку субъекту, включая суспензии (например, водную или не водную жидкую суспензии, эмульсии типа «масло в воде»), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, пригодные для парэнтерального введения субъекту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые можно преобразовать таким образом, чтобы получить жидкие лекарственные формы, пригодные для парэнтерального введения субъекту.
[00152] Композиция, форма и тип лекарственных форм, рассматриваемых в настоящем документе, обычно варьируются в зависимости от вида их применения. В некоторых видах осуществления, лекарственная форма, используемая на начальном этапе лечения вирусной инфекции, может содержать бОльшие количества одного или нескольких активных ингредиентов, входящих в ее состав, чем лекарственная форма, используемая при поддерживающей терапии той же инфекции. Аналогично, парэнтеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов, входящих в ее состав, чем лекарственная форма для перорального введения, используемая для лечения той же болезни или расстройства. Эти и другие пути, по которым конкретные лекарственные формы, рассматриваемые в настоящем документе, отличаются друг от друга, очевидны для специалистов в данной отрасле. См., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00153] В общем случае, ингредиенты композиций поставляются либо отдельно, либо в виде смеси в единичной лекарственной форме, в некоторых видах осуществления, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или не содержащего воды концентрата в герметичном контейнере, например, в ампуле или саше с указанием количества активного агента. Если предполагается введение композиции путем инфузии, ее можно подавать при помощи инфузионной емкости, содержащей стерильную воду или солевой раствор для фармацевтического применения. Если предполагается введение композиции путем инъекции, возможна поставка ампулы стерильной воды для инъекций или солевого раствора, чтобы перед введением ингредиенты можно было смешать.
[00154] Типичные лекарственные формы включают в себя соединение, рассматриваемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, составляют от ок. 0,1 мг до ок. 1000 мг в сутки, которые вводятся в виде однократной дозы утром или в виде дробных доз, принимаемых в течение суток с пищей. Конкретные лекарственные формы могут содержать около 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 1,0; 2,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 100; 200; 250; 500 или 1000 мг активного соединения.
Лекарственные формы для пероральнго применения
[00155] Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть представлены, как отдельные лекарственные формы, например, без ограничения, таблетки (например, жевательные таблетки), таблетки в форме капсулы; капсулы и жидкие вещества (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат предварительно определенные количества активных ингредиентов, и могут приготавливаться фармацевтическими методами, известными специалистам в отрасли. См., в общем случае, Remington: The Science и Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00156] В некоторых видах осуществления, лекарственные формы для перорального применения, представляют собой твердые вещества и вещества, приготовленные в безводных условиях при помощи обезвоженных ингредиентов, как это подробно описано в настоящем документе. Однако, область композиций, рассматриваемых в настоящем документе, распространяется не только на обезвоженные, твердые лекарственные формы для перорального введения. По этой причине, в настоящем документе описаны дополнительные формы.
[00157] Типичные лекарственные формы приготавливаются путем комбинирования активных ингредиентов в однородную смесь, как минимум, с одним вспомогательным лекарственным веществом, в соответствии с традиционными методиками фармацевтического компаундирования. Вспомогательные лекарственные вещества могут принимать очень разнообразные формы, в зависимости от формы приготовления, необходимой для вида введения. В некоторых видах осуществления, вспомогательные лекарственные средства, пригодные для использования в жидких или аэрозольных лекарственных формах для перорального введения, включают в себя, без ограничения, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители. В некоторых видах осуществления, вспомогательные лекарственные средства, пригодные для использования в твердых лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и таблетках в виде капсул) включают в себя, без ограничения, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазочные вещества, связующие вещества и расщепляющие вещества.
[00158] Ввиду легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее удобными лекарственными формами для перорального введения, в которых используются твердые вспомогательные лекарственные средства. При необходимости, на таблетки может наноситься покрытие при помощи стандартные водных или не водных способов. Такие лекарственные формы можно приготовить любым из фармацевтических методов. В общем случае, фармацевтические композиции и лекарственные формы приготавливаются путем однородного и тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, измельченными твердыми носителями, или обоими носителями, с последующим формованием продукта в необходимую форму представления, при необходимости.
[00159] В некоторых видах осуществления, таблетка может приготавливаться путем прессования или формования. Прессованные таблетки могут приготавливаться путем прессования активных ингредиентов в соответствующих машинах в свободной форме, например, в виде порошка или гранул, дополнительно смешанных с вспомогательным лекарственным веществом. Формованные таблетки могут приготавливаться путем формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
[00160] В некоторых видах осуществления, вспомогательные лекарственные средства, которые можно использовать в лекарственных формах для перорального введения, включают в себя, без ограничения, связующие вещества, заполнители, дезинтегрирующие вещества и смазывающие вещества. Связующие вещества, пригодные для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают в себя, без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, или другие крахмалы, желатин, натуральные и синтетические смолы, например, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкообразный трагант, гуаровую смолу, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, поливинил пирролидон, метилцеллюлозу, пептизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, (например, №№2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
[00161] В некоторых видах осуществления, заполнители, пригодные для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, раскрываемых в настоящем документе, включают в себя, без ограничения, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порощок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, калин, маннитол, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или заполнитель в фармацевтических композициях обычно присутствует в 50-99% масс, фармацевтической композиции и лекарственной формы.
[00162] В некоторых видах осуществления, соответствующие формы микрокристаллической целлюлозы включают в себя, без ограничения, материалы, реализуемые как AVICEL РН 101, AVICEL РН 103 AVICEL RC 581, AVICEL РН 105 (поставляются компанией FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), и их смеси. Специфическое связующее вещество представляет собой смесь микрокристаллической целлюлюзы и натриевой карбоксиметилцеллюлозы, реализуемое как AVICEL RC 581. Соответствующие обезвоженные или с низким содержанием влаги вспомогательные лекарственные средства или добавки включают в себя AVICEL РН 103™ и Starch 1500 LM.
[00163] Дезинтегрирующие средства используются в композициях с целью получения таблеток, разлагающихся под воздействием водной среды. Таблетки, которые содержат слишком большое количество дезинтегрирующего средства, могут дезинтегрироваться при хранении, а содержащие слишком малое количество дезинтегрирующего средства могут не дезинтегрироваться с необходимой скоростью или при необходимых условиях. Таким образом, для формования лекарственных форм для перорального введения необходимо использовать достаточное количество дезинтегрирующего средства, которое не является слишком большим или слишком малым для того, чтобы неблагоприятным образом изменить высвобождение активных ингредиентов. Количество используемого дезинтегрирующего средства варьируется в зависимости от типа рецептуры, и является очевидным для специалистов в отрасли. В типичные фармацевтические композиции входит от ок. 0,5 до ок. 15% масс. дезинтегрирующего средства, конкретнее - от ок. 1 до ок. 5% масс. дезинтегрирующего средства.
[00164] Дезинтегрирующие средства, которые можно использовать в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают в себя, без ограничения, агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полиакрилин калия, натрия крахмала гликолят, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, смолы и их смеси.
[00165] Смазочные вещества, которые можно использовать в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают в себя, без ограничения, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннитол, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные смазочные вещества включают в себя, в некоторых видах осуществления, силоидный силикагель (AEROSIL 200, производимый компанией W.R. Grace Co., г. Балтимор, штат Мэриленд), коагулированный аэрозоль синтеического диоксида кремния (выпускаемый компанией Degussa Со. г. Плано, штат Техас), CAB О SIL (пирогенный диоксид кремния, реализуемый компанией Cabot Со. г. Бостон, штат Массачусетс), и их смеси. В случае их использования, смазочные средства обычно используются в количествах менее ок. 1% масс. фармацевтической композиции или лекарственной формы, в состав которой они входят.
Лекарственные формы с замедленным высвобождением
[00166] Активные ингредиенты, например, соединения, рассматриваемые в настоящем документе, могут вводиться средствами контролируемого высвобождения или при помощи средств доставки, хорошо известных специалистам в отрасли. В некоторых видах осуществления, без ограничения, - вещества, описываемые в Патентах США №№: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; и 6,699,500; каждое из которых включено в настоящий документ путем отсылки во всей его полноте. Такие лекарственные формы могут использоваться для осуществления медленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных компонентов при помощи, в некоторых видах осуществления, гидропропилметиловую целлюлозу, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые оболочки, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы, или их сочетание, предназначенные для обеспечения необходимого профиля высвобождения в различных пропорциях. Соответствующие составы с контролируемым высвобождением, известные специалистам отрасли, включая описанные в настоящем документе, можно легко подобрать с учетом активных ингредиентов, рассматриваемых в настоящем документе. Таким образом, настоящий документ охватывает единичные стандартные лекарственные формы, пригодные для перорального введения, например, без ограничения, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки, адаптированные для контролируемого высвобождения.
[00167] Все фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением имеют общую цель улучшения лечебных свойств лекарственного средства по сравнению с лечебными свойствами, достигаемыми при использовании аналогичных средств с неконтролиремым высвобождением. В идеале, использование оптимально составленных препаратов с контролируемым высвобождением при медицинской терапии характеризуется минимумом лекарственного вещества, используемого для лечения или управления состоянием, заболеванием или расстройством за минимальное количество времени. Преимущества составов с контролируемым высвобождением включают в себя расширение активности лекарственного средства, снижение кратности приема, и повышение степени соблюдения режима терапии. Кроме того, составы с контролируемым высвобождением можно использовать для оказания влияния на время наступления действия или другие характеристики, например, уровень содержания лекарственного средства в крови, и могут, таким образом, повлиять на возникновения побочных (например, неблагоприятных) эффектов.
[00168] Большинство составов с контролируемым высвобождением предназначено для первоначального высвобождения того количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое оперативно создает необходимый терапевтический эффект, и постепенного и постоянного высвобождения других количеств лекарственного средства, необходимых для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течени длительного промежутка времени. С целью поддержания этого постоянного уровня содержания лекарственного средства в организме, лекарственное вещество должно высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая позволит замещать подвергающееся метаболизму и выводимое из организма количество лекарственного средства. Контролируемое высвобождение активного компонента может стимулироваться различными условиями, включая, среди прочего, рН, температуру, содержание ферментов, влажность или другие физиологические условия или соединения.
[00169] В некоторых видах осуществления лекарственное средство может вводиться путем внутривенной инфузии, при помощи имплантируеммого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом, или других способов введения. В некоторых видах осуществления, может использоваться помпа (см., Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). В другом виде осуществления могут использоваться полимерные материалы. Еще в одном виде осуществления систему контролируемого высвобождения можно поместить в субъект в соответствующем месте, определяемом специалистом-практиком в данной отрасли, т.е., требующем лишь небольшой доли системной дозы (см., например, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Другие системы с контролируемым высвобождением рассматриваются в обзоре Лангера (Langer) (Science 249:1527-1533 (1990)). Активный ингредиент можно диспергировать в твердую внутреннюю матрицу, например, полиметилметакрилат, плибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинил хлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефтлат, натуральный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этиленвинилацетата, силиконовые каучуки, полиметилсилоксаны, сополимеры силиконкарбоната, гидрофильные полимеры, например, гидрогели эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагена, поперечно-сшитый поливинилалкоголь и поперечно-сшитый частично гидролизированный поливинилацетат, окруженный наружной полимерной мембраной, например, полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилен/этилакрилата, сополимеры этилен/винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономерный полиэтилентерефталат, бутиловый каучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилен/винилового спирта, терполимер этилен/винил ацетата/винилового спирта, и сополимер этилен/винилоксиэтанол, нерастворимый в жидкостях организма. Затем активный ингредиент диффундирует через наружную полимерную мембрану на этапе контролируемого высвобождения. Процент активного ингредиента в таких парэнтеральных композициях в значительной степени зависит от их специфического характера, а также от потребностей субъекта.
Парэнтеральные лекарственные формы
[00170] В некоторых видах осуществления, представлены парэнтеральные лекарственные формы. Парэнтеральные лекарственные формы могут вводиться субъектам различными путями, включая, среди прочего, подкожное, внутривенное (включая, внутривенное струйное введение), внутримышечное, и внутриартериальное. Ввиду того, что их введение обычно обходит обычные пути защиты субъектов против загрязняющих веществ, парэнтеральные лекарственные формы, обычно стерильные или могут стерилизовываться перед введением субъекту. В некоторых видах осуществления, парэнтеральные лекарственные формы включают в себя, среди прочего, растворы, готовые для инъекций, сухие продукты, готовые к растворению или суспендированию в фармацевтически приемлемом носителе для инъекций, суспензии, готовые для инъекций и эмульсий.
[00171] Соответствующие носители, которые можно использовать для получения парэнтеральных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в отрасли. В некоторых видах осуществления, соответствующие носители включают в себя, среди прочего: воду для инъекций USP; водные носители, например, без ограничения, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, декстрозу и физиологический раствор для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешиваемые с водой носители, например, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и неводные носители, например, среди прочего, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
[00172] Соединения, повышающие растворимость одного или нескольких активных ингредиентов, рассматриваемые в настоящем документе, также можно включить в состав парэнтеральных лекарственных форм.
Лекарственные формы для подкожного, местного введения и введения через слизистую оболочку
[00173] В настоящем документе также рассматриваются лекарственные формы, для подкожного и местного введения, и введения через слизистую оболочку. Лекарственные формы, для подкожного и местного введения, и введения через слизистую оболочку включают в себя, среди прочего, офтальмологические растворы, спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалистам в отрасли. См., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, пригодные для лечения тканей слизистой оболочки в ротовой полости, могут представлять собой средства для полоскания рта или пероральные гели. Кроме того, лекарственные формы для подкожного введения включают в себя пластыри "резервуарного типа" или "матричного типа", которые можно наносить на кожу и носить в течение определенного периода времени, чтобы обеспечить проникновение необходимого количества активных ингредиентов.
[00174] Соответствующие вспомогательные лекарственные средства (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые можно использовать для полученрия лекарственных форм для подкожного, местного введения и введения через слизистую оболочку, рассматриваемые в настоящем документе, хорошо известны специалистам в отрасли и зависят от конкретной ткани, в которую вводится фармацевтическая композиция или лекарственная форма. Учитывая этот факт, типичные вспомогательные лекарственные средства включают в себя, среди прочего, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, и их смеси, образующие лосьоны, настойки, кремы, эмульсии, гели или мази, которые не токсичны и фармацевтически приемлемы. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в отрасли. См., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00175] В зависимости от конкретной ткани, предназначенной для лечения, дополнительные компоненты могут использоваться до, совместно, или после лечения, с рассматриваемыми активными ингредиентами. В некоторых видах осуществления, для содействия доставка активных ингредиентов в ткань можно использовать усилители проникновения. Соответствующие усилители проникновения включают в себя, среди прочего: ацетон; различные спирты, например, этанол, олеил, и тетрагидрофурил; алкил сульфоксиды, например, диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, например, поливинилпирролидон; коллидоны (повидон, поливидон); мочевину и различные воднорастворимые или нерастворимые сложные эфиры сахаров, например, Tween 80 (полисорбат 80) и Span 60 (сорбитанмоностеарат).
[00176] рН фармацевтической композиции или лекарственной формы, или ткани, в которую вводится фармацевтическая композиция или лекарственное средство, также могут корректироваться с целью улучшения доставки одного или нескольких активных ингредиентов. Аналогично, полярность носителя растворителя, его ионная сила, или тоничность, можно скорректировать с целью улучшения доставки. Соединения, например, стеараты, также можно добавить в фармацевтические композиции или лекарственные формы с целью достижения преимущества за счет изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных ингредиентов, что улучшает доставку. В этом отношении стеараты могут служить липосомой для состава, эмульгирующим средством или поверхностно-активным веществом, а также в качестве средства улучшения доставки или проникновения. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов можно использовать для дополнительной регулировки свойств полученной композиции.
Лекарственные и стандартные лекарственные формы
[00177] При лечении людей врач определяет позологию, которую он считает наиболее приемлемой в соответствии с превентивным или радикальным лечением в соответствии с возрастом, массой тела, состоянием инфекции и другими факторами, специфичными для субъекта, подлежащего лечению. В некоторых видах осуществления дозы составляют от ок. 1 до 1000 мг в сутки для взрослого, или от ок. 5 до ок. 250 мг в сутки или от ок. 10 до 50 мг в сутки для взрослого. В некоторых видах осуществления дозы составляют от ок. 5 до ок. 400 мг в сутки или 25 - 200 мг в сутки для взрослого. В некоторых видах осуществления также рассматриваются дозы от ок. 50 до 500 мг в сутки.
[00178] В других аспектах рассматриваются методы лечения состояния, заболевания или расстройства, связанные с аномальной активацией пути SREBP у субъекта при введении субъекту, нуждающемуся в этом, эффективное количество соединения, рассматриваемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Количество соединения или композиции, которое будет эффективным при лечении расстройства или одного или нескольких его симптомов, которое будет варьироваться в зависимости от характера и степени тяжести состояния, заболевания или расстройства, а также пути введения активного ингредиента. Периодичность и дозировка также варьируется в соответствии с факторами, специфическими для каждого субъекта, в зависимости от используемой специфической терапии {например, терапевтических или профилактических агентов), степени тяжести расстройства, заболевания или состояния, пути введения, а также - возраста, массы тела, реакции и анамнеза субъекта. Эффективные дозы можно экстраполировать по кривым соотношения дозы и отклика, полученными из испытательных систем in vitro или животных моделей.
[00179] В некоторых видах осуществления, композиции включают в себя примерные дозы, выражаемые в миллиграммах или микрограммах количества активного соединения на килограмм массы субъекта или образца (например, около 10 микрограмм на килограмм до около 50 миллиграммов на килограмм, около 100 микрограмм на килограмм до около 25 миллиграммов на килограмм, или около 100 миллиграммов на килограмм до около 10 миллиграммов на килограмм). Для композиций, рассматриваемых в настоящем документе, в некоторых видах осуществления, дозировка, вводимая субъекту, составляет от 0,140 мг/кг до 3 мг/кг массы тела субъекта, в пересчете на массу активного соединения. В некоторых видах осуществления дозировка, вводимая субъекту, составляет от 0,20 мг/кг до 2,00 мг/кг, или от 0,30 мг/кг до 1,50 мг/кг массы тела субъекта.
[00180] В некоторых видах осуществления рекомендуемый диапазон суточной дозы композиции, рассматриваемой в настоящем документе для состояния, заболевания или расстройства, описываемого в настоящем документе, варьируется в диапазоне от около 0,1 мг до около 1000 мг в сутки, вводимой в виде однократной суточной дозы или дробных доз в течение суток. В некоторых видах осуществления суточная доза вводится два раза в сутки в равных долях. В некоторых видах осуществления диапазон суточной дозы должен составлять от ок. 10 мг до ок. 200 мг в сутки, в других видах осуществления, - от ок. 10 мг до ок. 150 мг в сутки, в других видах осуществления - от ок. 25 до ок. 100 мг в сутки. В некоторых случаях, очевидных для специалистов в отрасли, может возникнуть необходимость в использовании дозировок активного ингредиента, выходящих за пределы диапазонов, рассматриваемых в настоящем документе. Кроме того, отмечаем, что клиницист или терапевт знает, как и когда прервать, отрегулировать или прекратить терапию в связи с реакцией субъекта.
[00181] При лечении различных состояний, заболеваний или расстройств, которые хорошо известны специалистам отрасли, могут использоваться различные терапевтически эффективные количества. Аналогично, дозировки, описанные в настоящем документе и графики приема доз, включают в себя количества, достаточные для предотвращения, управления, лечений или облегчения таких расстройств, но не достаточные для того, чтобы вызвать, или достаточные для того, чтобы снизить неблагоприятные последствия, связанные с композицией, рассматриваемой в настоящем документе. Кроме того, когда субъекту вводятся множественные дозы композиции, рассматриваемой в настоящем документе, не все дозировки должны быть одинаковыми. В некоторых видах осуществления, дозировка, вводимая субъекту может быть увеличена с целью улучшения профилактического или терапевтического эффекта композиции, или она может быть снижена с целью снижения одного или нескольких побочных эффектов, воздействующих на данного конкретного субъекта.
[00182] В некоторых видах осуществления суточная доза композиции, рассматриваемой в настоящем документе, в пересчете на массу активного соединения, вводимого для предотвращения, лечения, управления или облегчения состояния, расстройства, заболевания, или их одного или нескольких симптомов, у субъекта составляет около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 15 мг/кг, около 20 мг/кг, около 25 мг/кг, около 30 мг/кг, около 35 мг/кг, около 40 мг/кг, около 45 мг/кг, около 50 мг/кг, около 60 мг/кг, около 70 мг/кг, около 80 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг, около 125 мг/кг, около 150 мг/кг, около 175 мг/кг, около 200 мг/кг, около 225 мг/кг, около 250 мг/кг, около 275 мг/кг, около 300 мг/кг, около 325 мг/кг, bout 350 мг/кг, около 375 мг/кг, около 400 мг/кг, около 425 мг/кг, около 450 мг/кг, около 475 мг/кг, около 500 мг/кг, или около 600 мг/кг. В некоторых видах осуществления, суточная доза композиции, рассматриваемой в настоящем документе, в пересчете на массу активного соединения, вводимого для предотвращения, лечения, управления или облегчения состояния, расстройства, заболевания, или их одного или нескольких симптомов, у субъекта составляет в пределах (включительно) около 1-10 мг/кг, около 10 мг/кг, около 25-50 мг/кг, около 50-100 мг/кг, около 50-150 мг/кг, около 100-150 мг/кг, около 100-200 мг/кг, около 150-200 мг/кг, около 150-250 мг/кг, около 250-300 мг/кг, около 300-350 мг/кг, около 300-400 мг/кг, около 200-400 мг/кг, около 100-300 мг/кг, или около 400-500 мг/кг.
[00183] В одном из видов осуществления двойная суточная доза композиции, рассматриваемой в настоящем документе, в пересчете на массу активного соединения, вводимого для предотвращения, лечения, управления или облегчения состояния, расстройства, заболевания, или их одного или нескольких симптомов, у субъекта составляет около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 15 мг/кг, около 20 мг/кг, около 25 мг/кг, около 30 мг/кг, около 35 мг/кг, около 40 мг/кг, около 45 мг/кг, около 50 мг/кг, около 60 мг/кг, около 70 мг/кг, около 80 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг, около 125 мг/кг, около 150 мг/кг, около 175 мг/кг, около 200 мг/кг, около 225 мг/кг, около 250 мг/кг, около 275 мг/кг, или около 300 мг/кг. В некоторых видах осуществления, двойная суточная доза композиции, рассматриваемой в настоящем документе, в пересчете на массу активного соединения, вводимого для предотвращения, лечения, управления или облегчения состояния, расстройства, заболевания, или их одного или нескольких симптомов, у субъекта составляет в пределах (включительно) около 1-10 мг/кг, около 10 мг/кг, около 25-50 мг/кг, около 50-100 мг/кг, около 50-150 мг/кг, около 100-150 мг/кг, около 100-200 мг/кг, около 150-200 мг/кг, или около 150-250 мг/кг.
[00184] В некоторых видах осуществления, введение той же композиции можно повторить, а введения могут быть разделены интервалами не менее 1 суток, 2 суток, 3 суток, 5 суток, 10 суток, 15 суток, 30 суток, 45 суток, 2 месяцев, 75 суток, 3 месяцев, или 6 месяцев. В других видах осуществления введение того же профилактического или терапевтического агента можно повторить, а введения могут быть разделены интервалами не менее 1 суток, 2 суток, 3 суток, 5 суток, 10 суток, 15 суток, 30 суток, 45 суток, 2 месяцев, 75 суток, 3 месяцев, или 6 месяцев.
[00185] В некоторых аспектах в настоящем документе рассматриваются единичные дозировки, включающие в себя соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в форме пригодной для введения. Такие формы детально описываются в настоящем документе. В некоторых видах осуществления единичная дозировка составляет от 1 до 1000 мг, от 5 до 250 мг или от 10 до 50 мг активного ингредиента. В конкретных видах осуществления единичные дозировки включают в себя около 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 или 1000 мг активного ингредиента. Такие единичные дозировки можно подготовить в соответствии с методиками, известными специалистам в отрасли.
th
th
[00186] В некоторых видах осуществления в настоящем документе рассматриваются дозировки вторых агентов, предназначенных для использования в комбинированной терапии. В некоторых видах осуществления при комбинированной терапии в настоящем документе рассматриваются дозировки ниже тех, которые использовались или используются в настоящее время для лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP. Рекомендуемые дозировки вторых агентов можно получить из сведений, известных специалистам в отрасли. Для этих вторых агентов, одобренных для клинического применения, рекомендуемые дозировки описаны, например, в Hardman et al, eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9 Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57 Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ; которые включены в настоящий документ во всей полноте путем отсылки.
[00187] В различных видах осуществления терапевтические средства (например, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, и второй агент) вводятся с интервалом менее 5 минут, менее 30 минут, 1 часа, около 1 часа, от около 1 - до около 2 часов, от около 2 часов до около 3 часов, от около 3 часов до около 4 часов, от около 4 часов до около 5 часов, от около 5 часов до около 6 часов, от около 6 часов до около 7 часов, от около 7 часов до около 8 часов, от около 8 часов до около 9 часов, от около 9 часов до около 10 часов, от около 10 часов до около 11 часов, от около 11 часов до около 12 часов, от около 12 hours to 18 часов, от 18 часов до 24 часов, от 24 часов до 36 часов, от 36 часов до 48 часов, от 48 часов до 52 часов, от 52 часов до 60 часов, от 60 часов до 72 часов, от 72 часов до 84 часов, от 84 часов до 96 часов, или от 96 часов до 120 часов. В различных видах осуществления терапевтические средства вводятся не более 24 часов или не более 48 часов. В некоторых видах осуществления за один визит пациента вводится два или три терапевтических средства. В других видах осуществления соединение, рассматриваемое в настоящем документе, и второй агент вводятся одновременно.
[00188] В других видах осуществления соединение, рассматриваемое в настоящем документе, и второй агент вводятся с интервалом от около 2 до 4 суток, от около 4 до 6 суток, около 1 недели, от около 1 до 2 недель, или более 2 недель.
[00189] В некоторых видах осуществления, введение того же агента можно повторить, а введения могут осуществляться с интервалом не менее 1 суток, 2 суток, 3 суток, 5 суток, 10 суток, 15 суток, 30 суток, 45 суток, 2 месяцев, 75 суток, 3 месяцев, или 6 месяцев. В других видах осуществления, введение того же агента можно повторить, а введения могут осуществляться с интервалом не менее 1 суток, 2 суток, 3 суток, 5 суток, 10 суток, 15 суток, 30 суток, 45 суток, 2 месяцев, 75 суток, 3 месяцев, или 6 месяцев.
[00190] В некоторых видах осуществления пациенту вводится соединение, рассматриваемое в настоящем документе, и второй агент, в некоторых видах осуществления, млекопитающему, например, человеку, последовательно и в пределах промежутка времени такого, чтобы соединение, рассматриваемое в настоящем документе, могло действовать совместно с другим агентом, что дает дополнительные преимущества по сравнению с их введением другими способами. В некоторых видах осуществления второй активный агент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в различные моменты времени; однако, если их не вводить одновременно, их следует вводить достаточно близко друг к другу по времени, чтобы добиться нужного терапевтического или профилактического эффекта. В некоторых видах осуществления, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, и второй активный агент оказывают свое воздействие в периоды времени, которые накладываются друг на друга. Каждый второй активный агент можно вводить отдельно, в любой приемлемой форме и любым подходящим путем. В других видах осуществления соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится одновременно или после введения второго активного агента.
[00191] В некоторых видах осуществления пациенту циклически вводятся соединение, рассматриваемое в настоящем документе и второй агент. Циклическая терапия предполагает введение первого агента (например, первого профилактического или терапевтического агента) в течение периода времени, следующего за введением второго агента и/или третьего агента (например, второго и/или третьего профилактического или терапевтического агента) в течение определенного периода времени и повторение этого последовательного введения. Циклическая терапия может сократить развитие сопротивления одному или нескольким терапевтическим средствам, предотвратить или сократить побочные эффекты одного из терапевтических средств, и/или улучшить эффективность лечения.
[00192] В некоторых видах осуществления, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, и второй активный агент вводятся в течение цикла, составляющего менее ок. 3 недель, ок. двух недель, ок. 10 дней или ок. недели. Один цикл может составлять введение соединения, представленного в настоящем документе, и второго агента путем инфузии в течение примерное 90 минут каждый цикл, примерно 1 час каждый цикл, примерно 45 минут каждый цикл. Каждый цикл может включать в себя не менее 1 недели отдыха, не менее 2 недель отдыха, не менее 3 недель отдыха. Количество вводимых циклов составляет от ок. 1 до ок. 12 циклов, более типично - от ок. 2 до ок. 10 циклов, и более типично - от ок. 2 до ок. 8 циклов.
[00193] В других видах осуществления курсы лечения вводятся пациенту одновременно, т.е., отдельные дозы второго агента вводятся отдельно, но в течение промежутка времени такого, чтобы соединение, рассматриваемое в настоящем документе, могло работать совместно со вторым активным агентом. В некоторых видах осуществления, один компонент можно вводить раз в неделю в комбинации с другими компонентами, которые можно вводить раз в две недели или раз в три недели. Другими словами, режим дозирования выполняется одновременно, даже если терапевтические средства не вводятся одновременно или в течение того же дня.
[00194] Второй агент может действовать в качестве дополнения или синергетически с соединением, рассматриваемым в настоящем документе. В некоторых видах осуществления, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится одновременно с одним или несколькими вторыми агентами в той же фармацевтической композиции. В другом виде осуществления, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится одновременно с одним или несколькими вторыми агентами в отдельных фармацевтических композициях. Еще в одном осуществлении, соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится до или после введения второго агента. Также рассматривается введение соединения, рассматриваемого в настоящем документе, и второго агента тем же или другим путями введения, например, пероральным или парэнтеральным. В некоторых видах осуществления, когда соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится одновременно со вторым агентом, что потенциально создает неблагоприятные побочные эффекты, включая, без ограничения, токсичность, второй активный агент можно успешно ввести в виде дозы, составляющей ниже порогового значения, при котором могут возникнуть неблагоприятные побочные эффекты.
Комплекты
[00195] Также предусмотрены комплекты, предназначенные для использования в составе методов лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP. Комплекты могут включать в себя соединение или композицию, рассматриваемые в настоящем документе, второй агент или композицию, а также инструкции, включающие в себя информацию для организации здравоохранения, касающуюся лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP. Инструкции могут быть представлены в печатной форме или на электронном носителе, например, на дискете, CD, или DVD, или в форме Интернет-адреса, по которому можно получить такие инструкции. Единичная доза соединения или композиции, представленной в настоящем документе, или второго агента или композиции, может включать в себя дозировку такую, которая при введении субъекту позволит поддерживать терапевтичеки или профилактически эффективный уровень плазмы соединения или композиции у субъекта в течение не менее 1 дня. В некоторых видах осуществления соединение или композиция могут быть включены в виде стерильной водной фармацевтической композиции или сухой порошковой (например, лиофилизированной) композиции.
[00196] В некоторых видах осуществления предусмотрена соответствующая упаковка. В том виде, как это слово используется в настоящем документе, "упаковка" включает в себя твердую матрицу или материал, обычно используемый в системе и способный к удержанию в фиксированных пределах соединения, рассматриваемого в настоящем документе, и/или второго агента, пригодного для введения субъекту. Такие материалы включают в себя бутылки, склянки из стекла и пластмассы (например, полиэтилена, полипропилена и поликарбоната), бумажные, пластмассовые и покрытые пластиковой пленкой оболочки и тому подобное. В случае использования методов стерилизации при помощи электронного луча упаковка должна иметь достаточно низкую плотность, обеспечивающую возможность стерилизации содержимого.
Методы использования
[00197] В настоящем документе рассматривается метод лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP у субъекта, который включает в себя контакт субъекта с терапевтически эффективным количеством ди-замещенного пиразола, рассматриваемого в настоящем документе, например, дизамещенного пиразола, имеющего Формулу (I)-(Im) (100), (200), (I)-(Im), и (Ia-1)-(Im-1) и 1-130 и Осуществления А, включая один энантиомер, смесь анантиомерной пары, отдельный диастереомер, смесь диастереомеров, отдельный стереоизомер, смесь стереоизомеров или их таутомерную форму, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство или их активный метаболит.
[00198] В некоторых видах осуществления, рассматриваемых в настоящем документе, приведены методы лечения состояния, заболевания или и расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP у субъекта. В некоторых видах осуществления эти методы включают в себя этап введения нуждающемуся в этом субъекту количества соединения, эффективного для лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP в сочетании со вторым агентом. Соединение может представлять собой любое соединение, описанное в настоящем документе, а второй агент может быть любым вторым агентом, описанным в отрасли или в настоящем документе. В некоторых видах осуществления соединение представлено в форме фармацевтической композиции или в форме дозировки, описанной в других частях настоящего документа.
[00199] Заболевания, которые можно лечить при помощи Соединения, имеющего любую Формулу, описанную в настоящем документе, включая Соединения 1-130 и Осуществлении А, включая метаболический синдром, гипертензию, диабет 2 типа, дислипидемию, ожирение, дисфункцию панкреатических В-клеток, атеросклероз, клеточное пролиферативное заболевание, сокращение массы тела, повышение термогенеза, метаболические заболевания, гиперлипидемию, заболевание, связанное с липопротеинами, комбинированную гиперлипидемию (повышенный холестерин и триглицериды), болезнь Фредриксона типа IIb, семейную комбинированную гиперлипидемию (наследственную форму комбинированной гиперлипидемии), семейную гипертриглицеридемию, болезнь Фредриксона типа IV, гиперлипопротеинемию типа V, смешанную гиперлипидемию, приобретенную гиперлипидемию, жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, синдромы накопления нейтрального жира, синдром Чанарина-Дорфмана, воспаление тканей, например, псориаз кожи (связанный с метаболическим синдромом), заболевание коронарной артерии (атеросклероз), лечение состояния после инфаркта миокарда, болезнь периферийных сосудов, болезнь мозгового кровообращения - тромбоз, сахарный диабет типа II, диабетическую нефропатию, рак, гепатоцеллюлярную карциному - не поддающуюся хирургическому или местно-регионарному лечению, мультиформную глиобластому, рак простаты, рак груди, постменопаузальную карциному груди, панкреатическую аденокарциному, рак яичников, и В-клеточную лимфому.
[00200] Заболевания, которые можно лечить при помощи Соединения, имеющего любую из Формул, описанных в настоящем документе, включая Соединения 1-130 и Осуществление А, включают в себя гиперлипидемию, заболевания, связанные с липопротеинами, комбинированную гиперлипидемию (повышенный уровень холестерина и триглицеридов), болезнь Фредриксона типа IIb, семейную комбинированную гиперлипидемию (наследственную форму комбинированной гиперлипидемии), семейную гипертриглицеридемию, болезнь Фредриксона типа IV, гиперлипопротеинемию типа V, смешанную гиперлипидемию, приобретенную гиперлипидемию, жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, синдромы накопления нейтрального жира, синдром Чанарина-Дорфмана, воспаление тканей, например, псориаз кожи (связанный с метаболическим синдромом), заболевание коронарной артерии (атеросклероз), лечение состояния после инфаркта миокарда, болезнь периферийных сосудов, болезнь мозгового кровообращения - тромбоз, сахарный диабет типа II, диабетическую нефропатию, рак, гепатоцеллюлярную карциному - не поддающуюся хирургическому или местно-регионарному лечению, мультиформную глиобластому, рак простаты, рак груди, постменопаузальную карциному груди, панкреатическую аденокарциному, рак яичников, и В-клеточную лимфому.
[00201] Дополнительные виды рака, которые можно лечить при помощи Соединения, имеющего любую из Формул, описанных в настоящем документе, включая Соединения 1-130 и Осуществление А, включая рак, выбранный из группы, состоящей из рака легких, рака пищевода и желудочно-кишечного тракта, стромальной опухоли ЖКТ, карциноидную опухоль ЖКТ, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, рак желчного протока, рак тонкой кишки, рак желудка, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак печени, рак поджелудочной железы, рак аппендикса, рак груди, рак яичников, рак почки, рак центральной нервной системы, рак кожи, лимфому, хориокарциному, рак головы и шеи, остеобластическую саркому и рак крови.
Методы определения количественного состава
[00202] Соединения можно подвергнуть количественному анализу с целью определения их эффективности при лечении состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP в соответствии с количественным составом, известным специалистам в отрасли. Примерные методы количественного анализа рассматриваются в других разделах настоящего документа.
Вторые терапевтические агенты
[00203] В некоторых видах осуществления соединения и композиции, рассматриваемые в настоящем документе, полезны для методов лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP, которые включают в себя дополнительное введение второго агента. Второй агент может быть любым агентом, известным специалистам в отрасли, как эффективное средство лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP, включая агенты, в настоящее время одобренные Управлением США по контролю за продуктами питания и лекарственных средств, или иным аналогичным образом в стране, отличной от США.
[00204] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак, а второй агент предназначен для лечения рака. В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак, а второй агент является химиотерапевтическим агентом. В некоторых видах осуществления химиотерапевтический агент выбирается из числа алкилирующих агентов (например, циклофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан, дакарбазин (диметилтриазеноимидазолкарбоксамид (DTIC)), нитрозомочевины, темозоломид (дакарбазин для перорального введения); один из антрациклинов (например, даунорубицин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон и валрубицин); один из цитоскелетных прерывателей (таксан, например, паклитаксел, албуминосвязанный паклитаксел и доцетаксел); эпотилон; один из ингибиторов гистондеацетилазы (например, вориностат и ромидепсин); ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан и топотекан); ингибитор топоизомеразы II (например,этопозид, тенипозид и тафлупозид); ингибитор киназы (например, сорафениб, кобиметиниб, кабозантаниб, лапатиниб, бортезомиб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, вемурафениб и висмодегиб); аналог нуклеотида и аналог прекурсора (например, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, цитарабин, доксифлуридин, флуорацил, гемцитабин, оксимочевина, меркаптопурин, метотрексат); пептидный антибиотик (например, блеомицин и актиномицин); платиновое вещество (например, карбоплатин, цисплатин и оксатиплатин); ретиноид (например, третиноин, алитретиноин и бексаротен); алкалоид барвинка или его производное (например, капецитабин, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин); эрибулин; иксабепилон; радиация; бевацизумаб; олапариб; ингибитр ароматазы (например, летрозол, анастрозол и экземестан); ритуксимаб; ибритумомаб; преднизон; и энзалутамид.
[00205] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак, а второй агент - ингибитор киназы, например, сорафениб, кобиметиниб, кабозантаниб, лапатиниб, бортезомиб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, вемурафениб и висмодегиб. В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак, а второй агент - ингибитор киназы, например, сорафениб или эрлотиниб.
[00206] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак груди (например, постменопаузальную карциному груди), а второй агент - радиацию, доцетаксель, паклитаксель, платиновые вещества (цикплатин, карбоплатин), винорелбин, капецитабин, липосомный доксорубицин, гемцитабин, митоксантрон, иксабепилон, альбумин-связанный паклитаксель, эрибулин, трастузамаб, пертузимаб, адотрастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб, олапариб, радиацию, ингибитор ароматазы (например, летрозол, анастрозол и экземестан), или тамоксифен.
[00207] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак печени (например, печеночно-клеточную карциному, не благоприятную для хирургического или местно-регионарного лечения), а второй агент представляет собой сорафениб.
[00208] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак простаты, а второй агент - радиацию, абиратерон или энзалутамид.
[00209] В некоторых видах осуществления заболевание представляет аденокарциному поджелудочной железы, а второй агент - радиацию.
[00210] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой рак яичников, а второй агент - бевацизумаб, олапариб, радиацию, ингибитор ароматазы (например, летрозол, анастрозол и экземестан), или тамоксифен.
[00211] В некоторых видах осуществления заболевание представляет собой В-клеточную лимфому, а второй агент - ритуксимаб, радиацию, ибритумомаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин или преднизон.
[00212] В некоторых видах осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, вводится в сочетании с одним вторым агентом. В других видах осуществления соединение, рассматриваемое в настоящем документе, вводится с двумя вторыми агентами. В других видах осуществления соединение, представленное в настоящем документе, вводится в сочетании с двумя или более вторыми агентами.
[00213] В том виде, как он используется в настоящем документе, термин "в сочетании" включает в себя использование более одного терапевтического средства (например, одного или нескольких профилактических и/или терапевтических агентов). Использование термина "в сочетании" не ограничивает порядок, в котором терапевтические средства (например, профилактические и/или терапевтические агенты) вводятся субъекту с расстройством. Первое терапевтическое средство (например, профилактический или терапевтический агент, например, соединение, представленное в настоящем документе) может вводиться перед (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, или 12 недель), одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, или 12 недель после) введения второго терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического агента) субъекту с расстройством.
[00214] В том виде, как он используется в настоящем документе, термин "синергестический" включает в себя комбинацию соединения, представленного в настоящем документе, и другого терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического агента), которое ранее использовалось ли в настоящее время используется для предотвращения, управления или лечения расстройства, и которое более эффективно, чем суммарные эффекты терапевтических средств. Синергические эффект комбинации терапевтических средств (например, комбинации профилактических или терапевтических агентов) позволяет использование более низких дозировок одного или нескольких терапевтических средств и/или менее частое введение указанных терапевтических средств субъекту с расстройством. Возможность использования более низких дозировок терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического агента) и/или введения указанного терапевтического средства менее часто, снижает токсичность, связанную с введением указанного терапевтического средства субъекту, не снижая при этом эффективность указанного терапевтического средства для предотвращения или лечения расстройства). Кроме того, синергический эффект может привести к повышению эффективности агентов для предотвращения или лечения расстройства. Наконец, синергический эффект комбинации терапевтических средств (например, комбинации профилактических или терапевтических агентов) может предотвратить или снизить неблагоприятные или нежелательные побочные эффекты, связанные с использованием любого из терапевтических средств по отдельности.
[00215] Активные соединения, представленные в настоящем документе, могут вводиться в сочетании или попеременно с другими терапевтическими агентами, в частности, - с агентом, эффективным при лечении состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP. При комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более агентов вводятся совместно, а при попеременной или последовательной терапии эффективная дозировка каждого агента вводится поочередно или последовательно. Приводимые дозировки зависят от скорости поглощения, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в отрасли. Следует отметить, что значения дозировок также варьируются в зависимости от степени тяжести подлежащего лечению состояния, заболевания или расстройства, связанного с аномальной активацией пути SREBP. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта специфические режимы дозирования и графики следует корректировать с течением времени, в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, осуществляющего или контролирующего введение композиций.
Общая схема 1
Общая схема реакции для сульфонилировния или восстановительного аминирования ароматических и гетероароматических аминов
1
1a
[00216] Общая схема 1 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, или пиразинила могут не обязательно замещаться 1 или 2 R; каждый X независимо представляет собой замещаемую группу, например, галоген (в некоторых видах осуществления - бром-); каждый R представляет собой водород, каждый R представляет собой линейный алкил, или два R представляют собой алкил и вместе с атомами, к которым они крепятся, образуют циклическую бориновую кислоту или эфир; а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
Общая схема 2
Общие схемы реакции для ароматических и гетероароматических аминных промежуточных продуктов
1
1a
6b
2b
[00217] Общая схема 2 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, или пиразинила не обязательно замещаются 1 или 2 R; R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил), и дополнительно не обязательно замещаются 1 или 2 R; R'' представляет собой Н или алкил; а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
Общая схема 3
1
1a
2
[00218] Общая схема 3 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, и пиразинила не обязательно замещаются 1 или 2 R; X представляет собой замещаемую группу, например, галогеновую (в некоторых видах осуществления - бромная); каждый R представляет собой водород, каждый R представляет собой линейный алкил, или два R представляют собой алкил, и вместе с атомами, к которым они крепятся, образуют циклическую бориновую кислоту или эфир; а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; где -NH далее дериватизируется в соответствии с Шагом D Общей схемы 1 или с Общей схемой 2.
Общая схема 4
1
1a
2
[00219] Общая схема 4 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила не обязательно замещаются 1 или 2 R; каждый X независимо представляет собой замещаемую группу, например, галоген- (в некоторых видах осуществления - бром-); а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; где -NH далее дериватизируется в соответствии с Шагом D Общей схемы 1 или с Общей схемой 2.
Общая схема 5
1
1a
2
[00220] Общая схема 5 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, и пиразинила не обязательно замещаются 1 или 2 R; X представляет собой замещаемая группа, например, галогеновая (в некоторых видах осуществления - бромная); каждый R представляет собой водород, каждый R представляет собой линейный алкил, или два R - алкил, и вместе с атомами, к которым они крепятся, образуют циклическую бориновую кислоту или эфир; а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; где -NH далее дериватизируется в соответствии с Шагом D Общей схемы 1 или с Общей схемой 2.
Общая схема 6
1
1a
2
[00221] Общая схема 6 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, или пиразинил; в котором кольца фенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, и пиразинила не обязательно замещаются 1 или 2 R; X представляет собой замещаемую группу, например, галогеновую (в некоторых видах осуществления - бромная); каждый R представляет собой водород, каждый R представляет собой линейный алкил, или два R - алкил и вместе с атомами, к которым они крепятся, образуют циклическую бориновую кислоту или эфир; а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе; где -NH далее дериватизируется в соответствии с Шагом D Общей схемы 1 или с Общей схемой 2.
Общая схема 7
6b
2
[00222] Общая схема 7 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкилалкил; R'' представляет собой Н или алкил; R' представляет собой ; и все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
Общая схема 8
5b
2
[00223] Общая схема 8 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил ал кил, или гетероциклоалкил алкил; R' представляет собой ; а все прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
Общая схема 9
1
1b
1a
[00224] Общая схема 9 описывает препарат Соединения, имеющего Формулу (I), где R -пиридинонил, замещаемый одним R и не обязательно замещаемый одним R; прочие группы соответствуют определениям, приведенным в разделе «Сущность изобретения», или в любом из осуществлений, описанных в настоящем документе.
ПРИМЕРЫ
3
6
2
2
t
[00225] В том виде, как они используются в настоящем документе, символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, вне зависимости наличия особой дефиниции конкретной аббревиатуры, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества (Journal of the American Chemical Society) или в Журнале биологической химии (Journal of Biological Chemistry). Конкретно, но без ограничения, в примерах и во всей спецификации могут использоваться следующие аббревиатуры: г (грамм); мг (миллиграмм); мл (миллилитр); мкл (микролитров); мМ (миллимолярный); мкМ (микромолярный); Гц (Герц); МГц (мегагерц); ммоль (миллимоль); ч или час (часы); мин (минуты); МС (масс-спектрометрия); ESI (электрораспылительная ионизация); TLC (тонкослойная хроматография); HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография); THF (тетрагидрофуран); CDCl (дейтерированный хлороформ); АсОН (уксусная кислота); DCM (дихлорметан); DMSO (диметилсульфоксид); DMSO-d (дейтерированный диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); МеОН (метанол); Tces (2,2,2-трихлорэтоксисульфонил); -Si(tert-Bu)(Ph) и -SrUBuPh (третбутилдифенилсилил); и ВОС (t-бутилоксикарбонил).
[00226] Для всех последующих примеров можно использовать стандартные методы исследований и очистки, известные специалистам в отрасли. При отсутствии иных указаний, все температуры выражаются в °С (градусах Цельсия). Все реакции протекают при комнатной температуре, при отсутствии указаний об ином. Методики синтеза, иллюстрируемые в настоящем документе, предназначены для использования в качестве примера применимой химической реакции за счет использования конкретных примеров и не характеризуют область раскрываемого изобретения.
Пример 1: N-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
Шаг 1: 4-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
4
3
+
1
[00227] К перемешанному раствору 4-бромо-2-(н-пропил)пиридина (4,00 г, 20,0 ммоль), 3-бромопиразола (3,526 г, 24,0 ммоль), карбоната калия (5,526 г, 40,0 ммоль) в обезвоженном толуоле (40 мл) в присутствии аргона был добавлен трасн-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (0,63 мл, 4,0 ммоль) и иодид меди (I) (0,190 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивалась в течение всей ночи при 100°С. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат и воду. Было проведено разделение слоев, и водный слой был дважды экстрагирован этилацетатом. Промывка комбинации органических веществ была проведена солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был растворен в DCM и загружен в колонку с силикагелем (80 г, 0-40% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой густое масло (2,89 г, 54,3%). LC/MS: 268,1 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,59 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7.49 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=5,7; 2,4 Гц, 1Н), 2,84 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,85-1,78 (m, 2Н), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Шаг 2: 4-(4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
2
4
3
1
[00228] Раствор 4-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (2,370 г, 8,9 ммоль), 4-Нитрофенилбороновой кислоты (1,858 г, 11,1 ммоль), карбоната калия (13,36 мл 2,0 молярного водного раствора, 26,7 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивался при комнатной температуре в течение 5 минут, затем был добавлен диацетат палладия (300 мг), и содержимое колбы было промыто аргоном и перемешано при 90°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат (100 мл) и воду. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии NaSO и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен в силикагелевой колонке (0-45% этилацетат/гексаны) с целью получения необходимого продукта, представляющего собой желтое твердое вещество (1,2 г, 43,7%). H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,62 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,39-8,36 (m, 2Н), 8,28-8,25 (m, 2Н), 8,13 (s, 1Н), 7,81-7,71 (m, 3Н), 2,88 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 1,88-1,81 (m, 2Н), 1,03 (t, J=7,8 Гц, 3Н).
Шаг 3: 4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
1
3
[00229] К суспензии 4-(4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (1,2 г, 3,9 ммоль) в этаноле (70 мл), был добавлен хлорид олова (П) (2,435 г, 12,8 ммоль), после чего -хлорид водорода (5 мл), и реакционная смесь нагревалась до 80°С в течение 5 часов до получения желтой суспензии. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды ее вылили в охлажденный до температуры замерзания раствор 10,0 г гидроксида калия в 100 мл воды и разбавили 75 мл этилацетата, было проведено разделение слоев, и водный слой был экстрагирован этилацетатом (3x 30 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии сульфата натрия и подверглась концентрированию. Остаток был очищен в силикагелевой колонке (0-100% этилацетат/гексаны) с целью получения необходимого продукта, представляющего собой твердое вещество желтого цвета (0,64 г, 59,1%). H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (dd, J=5,4, 1,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,75 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 3,75 (bs, 2Н), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,87-1,79 (m, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Шаг 4: N-(4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид.
2
4
3
+
1
[00230] Раствор 4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,09 г, 0,3 ммоль) и пиридина (78 мкл, 1,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем добавили хлорид циклопропансульфонила (99 мкл, 1,0 ммоль), и реакционную смесь подогрели до комнатной температуры в течение ночи, чтобы получить прозрачный красноватый коричневый раствор. Реакционную смесь охладили вновь до 0°С, и резко остудили насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были отделены друг от друга, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат / гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,056 г, 43,8%). LC/MS: [М+1], 383,0; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8.60 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,25 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,58-7,47 (m, 4Н), 7,34 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 6,38 (brs, 1Н), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2Н), 1,26-1,19 (m, 3Н), 1,05-0,99 (m, 4Н).
Пример 2: 1-циклопропил-N-(4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
2
4
3
+
1
[00231] Раствор 4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,090 г, 0,3 ммоль) и пиридина (78 мкл, 1,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем был добавлен хлорид циклопропилметансульфонила (150 мг, 1,0 ммоль), и реакционную смесь подогрели до комнатной температуры в течение ночи, чтобы получить прозрачный красноватый коричневый раствор. Реакционную смесь охладили вновь до 0°С, и резко остудили насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были отделены друг от друга, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат /гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,089 г, 67,9%). LC/MS: [М+1], 397,1; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57-7,46 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,78 (brs, 1H), 3,08 (d, J=7,5 Гц, 2H), 2,86 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 1H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H), 0,74-0,68 (m, 2H), 0,35-0,30 (m, 2H)
Пример 3: N-изобутил-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
+
1
3
[00232] К раствору 4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,10 г, 0,4 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) добавили изобутиральдегид (0,039 мл, 0,4 ммоль), уксусную кислоту (0,031 мл, 0,5 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,152 г, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметана. Органический слой был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат /гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое масло (0,097 г, 79,5%). LC-MS: 335,2 [M+1]; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,44 (dd, J=5,4, 1,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,66 (d, J=8,7 Гц, 2H), 3,84 (brs, 1H), 2,98 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,97-1,77 (m, 3H), 1,04-0,99 (m, 9H).
Пример 4: N-(4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид
2
4
3
+
1
[00233] Раствор 4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,080 г, 0.3 ммоль) и Пиридина (70 мкл, 0,9 ммоль) в Дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем добавили хлорид пропан-2-сульфонила (97 мкл, 0,9 ммоль), и реакционную смесь подогрели до комнатной температуры в течение ночи, чтобы получить прозрачный красноватый коричневый раствор. Реакционную смесь охладили вновь до 0°С, и подвергли захолаживанию насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были отделены друг от друга и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат /гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,038 г, 33,4%). LC/MS: 385,1 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 4H), 7,31 (s, 2H), 6,40 (brs, 1H), 3,37-3,30 (m, 1H), 2,86 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 5: N-(5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид
Шаг 1: 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
1
3
[00234] Раствор 4-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (0,510 г, 1,9 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,485 г, 2,2 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (2,9 мл, 5,7 ммоль) в DMF (10 мл) перемешали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем был добавлен тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (50 мг), и колбу промыли аргоном и ее содержимое перемешали при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь разделили на этилацетат (100 мл) и воду. Слой органики промыли солевым раствором, высушили в присутствии сульфата натрия и подвергли концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (25 г, 0-30% этилацетат/гексаны) с целью получения необходимого продукта, представляющего собой светло-желтое твердое вещество (0,35 г, 65,4%). H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,58 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,31 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,57 (brs, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Шаг 2: N-(5-(1-(2-пропилпиридин--4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид
2
4
3
+
1
[00235] Раствор 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,080 г, 0,3 ммоль) и Пиридина (69 мкл, 0,9 ммоль) в Дихлорметане (6 мл) был охлажден до 0°С. Затем был добавлен хлорид циклопропансульфонила (88 мкл, 0,9 ммоль), и реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры в течение ночи, после чего был получен прозрачный красноватый коричневый раствор. Реакционную смесь вновь охладили до 0°С, и резко охладили насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,019 г, 16,9%). LC/MS: [М+1], 384,1; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8.62 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,88-7,86 (m, 1Н), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 2Н), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,74-2,62 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2Н), 1,29-1,26 (m, 3Н), 1,05-1,00 (m, 4Н).
Пример 6: N-изопропил-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
4
3
+
1
[00236] К раствору 4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен ацетон (106 мкл, 1,4 ммоль), уксусная кислота (25 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,182 г, 0,9 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, и водный слой был дважды подвергнут экстрагированию дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,074 г, 79,1%). LC/MS: 321,2 [М+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,44 (dd, J=5,7; 2,1 Гц, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,72-3,58 (m, 1H), 2,85 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,25 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 7: N-изопропил-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
4
3
+
1
[00237] К раствору 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,47 г, 1,7 ммоль) в дихлорэтане (40 мл) был добавлен ацетон (618 мкл, 8,4 ммоль), уксусная кислота (144 мкл, 2,5 ммоль) и Триацетоксиборогидрид натрия (1,065 г, 5,0 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, и водный слой был дважды подвергнут экстрагированию дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат /гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (87 мг, 16,0%). LC/MS: 322,1 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,58 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,32 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,60 (dd, J=6,0; 2.4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1Н), 7,45 (dd, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 6,44 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,47 (brs, 1Н), 3,96-3,89 (m, 1H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,87-1,79 (m, 2Н), 1,27 (d, J=6,3 Гц, 6Н), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 8: N-изобутил-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
3
[00238] К раствору 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,200 г; 0,7 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) был добавлен изобутиральдегид (79 мкл, 0,9 ммоль), уксусная кислота (61 мкл, 1,1 ммоль) и Триацетоксиборогидрид натрия (0,302 g, 1,4 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (77 мг, 32,5%). LC/MS: 336,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (dd, J=8,7; 2,1 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 6,46 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,72 (brs, 1H), 3,13 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,97-1,77 (m, 3H), 1,04-0,99 (m, 9H).
Пример 9: N-(3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
Шаг 1: 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин
2
4
+
[00239] К перемешанному раствору 4-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (2,100 г, 7,9 ммоль) в DMSO (35 мл) был добавлен 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,006 г, 11,8 ммоль) и ацетат калия (2,323 г, 23,7 ммоль), после чего был добавлен 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлор-палладиево- (II) дихлорметановый (190 мг), и содержимое колбы было промыто аргоном и перемешано при 70°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этил ацетат (100 мл) и насыщена бикарбонатом натрия. Слой органики был помыт солевым раствором, высушен в присутствии NaSO и подвергнут концентрированию. Был получен продукт, представляющий собой желтое масло (3,0 г). Неочищенное вещество было напрямую использовано в последующих реакциях без дальнейшей очистки. LC/MS: [М+1]; 314,2.
Шаг 2: 4-(4-(2-хлоро-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
2
4
3
+
1
[00240] Смесь неочищенного 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (3,0 г; 6,7 ммоль), 1-бромо-2-хлоро-4-нитробензола (2,378 г, 10,1 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (10,06 мл, 20,1 ммоль) в DMF (30 мл) была перемешана при комнатной температуре в течение 5 минут, затем был добавлен тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (160 мг), и колбу промыли аргоном, а ее содержимое было перемешано при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат (200 мл) и воду. Слой органики был помыт солевым раствором, высушен в присутствии NaSO и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-30% этилацетат/гексаны), что позволило получить необходимый продукт - твердое вещество светло-желтого цвета (1,14 г, 49%). LC/MS: [М+1], 343,2; H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,62 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,21-8,16 (m, 2H), 7,72 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 2,88 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,8 Гц, 3H).
Шаг 3: 3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
+
1
3
[00241] К суспензии 4-(4-(2-хлоро-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (1,100 г, 3,2 ммоль) в этаноле (70 мл), был добавлен хлорид олова (II) (2,008 г, 10.6 ммоль), после чего был добавлен концентрированный хлорид водорода (5 мл), и температура реакции была повышена до 80°С на 8 часов, что позволило получить желтую суспензию. После этого температура реакции была понижена до температуры окружающей среды, реакционную смесь вылили в охлажденный до температуры замерзания раствор 10,0 г гидроксида калия in 100 мл воды и разбавили 75 мл этилацетата, слои были разделены, и водный слой был экстрагирован этилацетатом (3x 30 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии сульфата натрия и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-100% этилацетат/гексаны) с целью получения необходимого продукта - твердого вещества желтого цвета (0,84 г, 84%). LC/MS: [М+1], 313,1; H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,58 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (dd, J=5,7; 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=8,4; 2,4 Гц, 1H), 3,82 (s, 2Н), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,87-1,79 (m, 2Н), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Шаг 4: N-(3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
+
1
[00242] В кругло донную колбу был загружен 3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин (0,08 г, 0,26 ммоль), дихлорметан (5 мл) и Пиридин (0,0310 мл, 0,38 ммоль), и реакционная смесь была охлаждена до 0°С. Медленно добавлялся хлорид метансульфонила (0,03 мл, 0,38 ммоль) в присутствии азота, и реакционная смесь перемешивалась при 0°С в течение 30 минут. Затем смеси дали нагреться до комнатной температуры, и перемешали ее 3 часа. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (0,049 г, 47%). LC/MS: [М+1], 391,0; HNMR (300 МГц, CDCl3), δ 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,40 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,58 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=8,7; 2,4 Гц, 1H), 6,76 (brs, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,7 Гц, 3H).
Пример 10: N-(3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
2
4
3
+
1
[00243] Раствор 3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,076 г, 0,2 ммоль) и Пиридин (58 мкл, 0,7 ммоль) в Дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем, был добавлен хлорид циклопропансульфонила (73 мкл, 0,7 ммоль), и реакционной смеси дали прогреться до комнатной температуры в течение ночи, после чего был получен прозрачный красновато-коричневый раствор. Реакционную смесь остудили вновь до 0°С, и ее резко охладили насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (0,072 г, 72%). LC/MS: [М+1], 417,0; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,61 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,05 (s, 1Н), 7,58 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,51-7,48 (m, 2Н), 7,42 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,26-7,22(m, 1Н), 6,60 (brs, 1H), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,58 - 2,54 (m, 1Н), 1,87-1,80 (m, 2Н), 1,32 - 1,23 (m, 2Н), 1,08-0,99 (m, 5Н).
Пример 11: N(3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид
+
1
[00244] Пиридин (0,078 мл, 1,0 ммоль) по каплям добавляли к раствору трифлатного ангидрида (0,11 мл, 0,6 ммоль) при 0°С в присутствии азота в дихлорметане (5 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор 3-хлоро-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,100 г, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в течение 20 минут. Затем реакцию проводили при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. После завершения была добавлена остывшая до температуры замерзания вода, и был отделен слой дихлорметана. Водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 50 мл). Экстракты дихлорметана были объединены и высушены в присутствии безводного сульфата натрия и подвергнуты концентрации в условиях понижения давления. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-70% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,036 г, 24,9%). LC/MS: [М+1], 445,0; HNMR (300 МГц, CDCl3), δ 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1Н), 7,60-7,47 (m, 4Н), 7,31-7,30 (m, 1Н), 2,86 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,86-1,79 (m, 2Н), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 12: 1,1,1-трифтор-N(5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид
+
1
[00245] К раствору трифлатного ангидрида (0,108 мл, 0,6 ммоль) по каплям добавляли пиридин (0,078 мл, 1,0 ммоль) при 0°С в присутствии азота в дихлорметане (5 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В течение 20 минут по каплям добавляли раствор 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин (0,090 г, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Затем реакция протекала при комнатной температуре в условиях перемешивания в течение 1 часа. После завершения была добавлена вода, охлажденная до температуры застывания, и слой дихлорметана был отделен. Водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 50 мл). Экстракты дихлорметана были объединены и высушены в присутствии обезвоженного сульфата натрия и подвергнуты концентрированию при пониженной температуре. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (4 г, 0-70% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (0,015 g, 11,3%). LC/MS: [M+1], 412,0; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,65 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1Н), 8,18-7,96 (m, 3Н), 7,60 (s, 1Н), 7,53 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 2,89 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,89-1,81 (m, 2Н), 1,03 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 13: 3-хлор-N-изопропил-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
4
3
+
1
[00246] К раствору 3-хлор-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин (0,150 г, 0,5 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен ацетон (176 мкл; 2,4 ммоль), уксусная кислота (41 мкл; 0,7 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,303 г; 1,4 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены и водный слой был дважды экстрагирован дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-30% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой масло желтого цвета (91 мг, 53%). LC/MS: 355,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=5,4; 2,1 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,69 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,25 (d, J=5,7 Гц, 6H), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 14: 3-хлор-N-изобутил-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)анилин
+
1
3
[00247] К раствору 3-хлор-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,075 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен изобутиральдегид (26 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (21 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,101 г, 0,5 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой масло желтого цвета (0,076 г, 83,2%). LC/MS: 369,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,7; 1,8 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,70 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=9,0; 2,4 Гц, 1H), 3,90 (brs, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,94-1,79 (m, 3H), 1,03-0,99 (m, 9H).
Пример 15: N-изобутил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
Шаг 1: 4-(4-(5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
2
4
3
1
[00248] Раствор неочищенного 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (3,00 г, 5,3 ммоль), 2-бром-5-нитропиридин (2,182 г, 10,5 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (7,902 мл; 15,8 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем был добавлен тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (130 мг), и колба была промыта аргоном, а ее содержимое перемешивалось при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат (200 мл) и воду. Слой органических веществ промыли солевым раствором, высушили в присутствии NaSO и подвергли концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны), что позволило получить необходимый продукт - твердое вещество светло-желтого цвета (1,38g). H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 9,44 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,52 (dd, J=9,0; 2,4 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=5,1 и 2,1 Гц, 1H), 2,88 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,8 Гц, 3H).
Шаг 2: 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
1
3
[00249] К суспензии 4-(4-(5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (1,380 г, 4,5 ммоль) в этаноле (100 мл), был добавлен хлорид олова (II) (2,791 г, 14,7 ммоль), после чего - концентрированный хлорид водорода (6 мл), и температура реакции была повышена до 80°С на 6 часов, что позволило получить раствор желтого цвета. После того, как реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, ее вылили в охлажденный до температуры замерзания раствор 10,0 г гидроксида калия в 100 мл воды и разбавили 75 мл этилацетата, слои были разделены, и водный слой был экстранирован этилацетатом (3x 30 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии сульфата натрия и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-15% метанол/дихлорметан), что позволило получить необходимый продукт - твердое вещество желтого цвета. H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (dd, J=5,4 и 1,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,75 (d, J=8,1 Гц, 2H), 3,75 (bs, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Шаг 3: 4-(4-(5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
+
1
3
[00250] К раствору 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен изобутиральдегид (31 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (25 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,181 г, 0,9 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (59 мг, 61,4%). LC/MS: 336,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (dd, J=6,0 и 1,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=9,0 и 3,0 Гц, 1H), 3,86 (brs, 1H), 3,00 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,96 - 1,79 (m, 3H), 1,04-0,98 (m, 9H).
Пример 16: N-(циклоопропилметил)-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
+
1
3
[00251] К раствору 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен 95,0% циклопропанкарбальдегид (27 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (25 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,181 г, 0,9 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и DCM. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество светло-желтого цвета (39 мг, 40,8%). LC/MS: 334,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1H), 8,12 (s, 1Н), 8,05 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=9,0 и 3,0 Гц, 1H), 3,86 (brs, 1H), 3,02 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,64 - 0,58 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 2H).
Пример 17: 3-хлор-N-(циклопропилметил)-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
+
1
3
[00252] К раствору 3-хлор-4-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин (0,088 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен 95,0% циклопропанкарбальдегид (26 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (24 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,178 г, 0,8 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - белое твердое вещество (40 мг, 38,5%). LC/MS: 367.2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,98 (brs, 1H), 2,99 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,12-1,08 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,62 - 0,57 (m, 2H), 0,30-0,25 (m, 2H).
Пример 18: N-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)циклопропансульфонамид
2
4
3
+
1
[00253] Раствор 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,075 г, 0,3 ммоль) и пиридина (65 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем был добавлен хлорид циклопропансульфонила (82 мкл, 0,8 ммоль), и реакционная смесь была подогрета до комнатной температуры в течение ночи, в результате чего была получена желтая суспензия. Реакционная смесь была резко охлаждена насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/ гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество светло-желтого цвета (51 мг, 49,5%). LC/MS: [М+1], 384,1; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,77 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 - 7,48 (m, 3Н), 6,38 (brs, 1Н), 2,85 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,53-2,49 (m, 1Н), 1,86-1,79 (m, 2Н), 1,22-1,18 (m, 2Н), 1,04-0,98 (m, 5Н).
Пример 19: 1-циклопропил-N-(6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
2
4
3
+
1
[00254] Раствор 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,075 г, 0,3 ммоль) и пиридина (65 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем хлорид циклопропилметансульфонила (91 мг, 0,6 ммоль) был добавлен, и реакционная смесь была подогрета до комнатной температуры в течение ночи, в результате чего была получена красновато-коричневая суспензия. Реакционная смесь была резко охлаждена насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (29 мг, 27,1%). LC/MS: [М+1], 398.1; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,61 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,78 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,60-7,49 (m, 3H), 6,51 (brs, 1H), 3,09 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,20-1,18 (m, 1H), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,75-0,72 (m, 2H), 0,37-0,35 (m, 2H).
Пример 20: N-(6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
+
1
[00255] Круглодонная колба была загружена 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амином (0,100 г, 0,4 ммоль), дихлорметаном (5 мл) и пиридином (0,087 мл, 1,1 ммоль), и реакционная смесь была охлаждена до 0°С. В присутствии азота медленно добавляли хлорид метансульфонила (0,083 мл; 1,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешали еще в течение 3 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-70% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (56 мг, 43,8%). LC/MS: [М+1], 358,1; HNMR (300 МГц, CDCl3), δ 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=9,0 и 3,0 Гц, 1H), 7,61-7,50 (m, 3Н), 6,46 (brs, 1Н), 3,09 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,87-1,80 (m, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 21: N-зопропил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
4
3
+
1
[00256] К раствору 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) был добавлен ацетон (105 мкл, 1.4 ммоль), уксусная кислота (25 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,181 г, 0.9 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь была разделена на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены и водный слой был экстрагирован дважды дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (30 мг, 32,1%). LC/MS: 322,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8.57 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,48 (d, J=6,0, 1Н), 7,39 (d, J=8,1, 1H), 6,94-6,91(m, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 2,84 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,27 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 22: 1,1,1-трифторо-N-(6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
+
1
[00257] Пиридин (0,087 мл, 1,1 ммоль) по каплям добавляли к раствору трифлатного ангидрида (0,181 мл, 1,1 ммоль) при 0°С в присутствии азота в дихлорметане (5 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин (0,100 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в течение 20 минут. Затем реакция проводилась при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения была добавлена охлажденная до температуры замерзания вода, и был отделен слой дихлорметана. Водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 50 мл). Экстракты дихлорметана были объединены и высушены в присутствии безводного сульфата натрия и подвергнуты концентрированию при пониженном давлении. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-70% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество коричневого цвета (55 мг, 36,3%). LC/MS: [М+1], 412,0; HNMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1Н), 8,67 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,4 Гц, 2H), 1,81-1,73 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 23: N-циклопентил-6-(1-(2-пропнлпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
+
1
[00258] К раствору 6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин (0,075 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклопентанон (0,112 мл, 1,3 ммоль), уксусная кислота (0,022 мл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,160 г, 0,8 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (40 мг, 42,9%). LC/MS: [М+1], 348,2; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,12(s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,58 (s, 1Н), 7,47 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,38 (d,J=8,1 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 2Н), 2,84 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,08 - 2,04 (m, 2Н), 1,86-1,50 (m, 8Н), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 24: 5-хлоро-N-изопропил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
2
4
3
+
1
Шаг 1: 3-хлоро-5-нитро-2-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин [00259] Раствор неочищенного 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (1,400 г, 2,5 ммоль), 2-бромо-3-хлоро-5-нитропиридина (1,191 г, 4,9 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (3,7 мл, 7,4 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем был добавлен тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (60 мг), и колба была промыта аргоном, и ее содержимое было перемешано при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат (200 мл) и воду. Слой органических веществ промыли солевым раствором, высушили в присутствии NaSO и подвергли концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-40% этилацетат/гексаны) с целью получения необходимого продукта - твердого вещества желтого цвета (0,63 г). LC/MS: [М+1], 344,1; H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 9,35 (s, 1Н), 8,97 (s, 1H), 8,67-8,59 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J=5,4 Гц, 1H), 2,89 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,8 Гц, 3Н).
Шаг 2: 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
+
1
3
[00260] К желтой суспензии 3-хлоро-5-нитро-2-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (0,630 г, 1,8 ммоль) в этаноле (50 мл), был добавлен Хлорид олова (II) (1,147 г, 6,0 ммоль), после чего был добавлен концентрированный хлорид водорода (3 мл), и температура реакции была увеличена до 80°С в течение 6 часов, что позволило получить желтый раствор. После охлаждения температуры реакции до температуры окружающей среды, раствор перелили в охлажденный до температуры замерзания раствор 10,0 г гидроксида калия в 100 мл воды и разбавили 75 мл этилацетата, слои были разделены, водный слой был экстрагирован этилацетатом (3x 30 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии сульфата натрия и подвергнута концентрированию с целью получения необходимого продукта - твердого вещества желтого цвета (0,53 г, 92%). LC/MS: [М+1], 314,2; H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,64 (s, 1Н), 8,58 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,85 (bs, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,01 (t, J=7.4 Гц, 3H).
Шаг 3: 5-хлоро-N-изопропил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
4
3
+
1
[00261] К раствору 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,065 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) был добавлен ацетон (76 мкл, 1,0 ммоль), уксусная кислота (24 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,144 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, водный слой был экстрагирован дважды дихлорметаном. Слои комбинированной органики были высушены в присутствии MgSO. Растврорители были удалены, и остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (49 мг, 66,5%). LC/MS: 356,2 [М+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,4 и 1,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=3,0 Гц, 1H), 3,74-3,62 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 25: 5-хлоро-N-циклопентил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
+
1
[00262] К раствору 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин (0,065 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен Циклопентанон (0,092 мл, 1.0 ммоль), уксусная кислота (0,024 мл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,144 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (22 мг, 27,8%). LC/MS: [М+1], 382,2; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,61 (s, 1Н), 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,40 (s, 1Н), 7,96 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,59 (s, 1Н), 7,49 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3,89-3,80 (m, 2Н), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,09-2,05 (m, 2Н), 1,87-1,50 (m, 8Н), 1,02 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 26: 5-хлоро-N-изобутил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
+
1
3
[00263] К раствору 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,065 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен изобутиральдегид (23 мкл, 0,2 ммоль), уксусная кислота (24 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,144 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-40% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (41 мг, 53,3%). LC/MS: 370,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,7 и 1,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,98 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,98-1,79 (m, 3Н), 1,04-0,99 (m, 9Н).
Пример 27: 5-хлоро-N(циклопропилметил)-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин
+
1
3
[00264] К раствору 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,065 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен 95,0% циклопропанкарбальдегид (20 мкл, 0,2 ммоль), уксусная кислота (24 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,144 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-40% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (62 мг, 81%). LC/MS: 368,2 [M+1]; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,62 (s, 1Н), 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,1 и 1,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,05 (brs, 1H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,15-1,11 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,33-0,29 (m, 2H).
Пример 28: N-(5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)циклопропансульфонамид
2
4
3
+
1
[00265] Раствор 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,065 г, 0,2 ммоль) и пиридина (50 мкл, 0,6 ммоль) в Дихлорметане (7 мл) был охлажден до 0°С. Затем был добавлен хлорид циклопропансульфонила (63 мкл, 0,6 ммоль), и реакционная смесь была подогрета до комнатной температуры в течение ночи с получением суспензии желтого цвета. Реакционная смесь была резко охлаждена насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (38 мг, 42,7%). LC/MS: [М+1], 418,1; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,78 (s, 1Н), 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,50 (brs, 1H), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,58-2,55 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,29-1,25 (m, 2H), 1,10-0,99 (m, 5H).
Пример 29: N-(5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропилметансульфонамид
2
4
3
+
1
[00266] Раствор 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,065 г, 0,2 ммоль) и пиридина (50 мкл, 0,6 ммоль) в дихлорметане (7 мл) был охлажден до 0°С. Затем был добавлен хлорид циклопропилметансульфонила (67 мг, 0,4 ммоль), и реакционную смесь подогрели до комнатной температуры в течение ночи, что позволило получить красновато-коричневую суспензию. Реакционная смесь была резко охлаждена насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии NaSO и подвергнута концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (35 мг, 38,2%). LC/MS: [М+1], 431,9; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,76 (s, 1Н), 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (dd, J=5,4 и 1,8 Гц, 1H), 6,71 (brs, 1H), 3,13(d, J=6,9 Гц, 2H), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 1H), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,79-0,73 (m, 2H), 0,40-0,35 (m, 2H).
Пример 30: N-(5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
+
1
[00267] В круглодонную колбу загрузили 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин (0,080 г, 0,3 ммоль), дихлорметан (7 мл) и пиридин (0,062 мл, 0,8 ммоль), и реакционную смесь охладили до 0°С. Медленно добавили хлорид метансульфонила (0,059 мл, 0,8 ммоль) в присутствии азота, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 3 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-70% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (75 мг, 75,1%). LC/MS: [М+1], 392,0; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H), 8,62 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J=5,7 и 2,1 Гц, 1Н), 6,60 (brs, 1H), 3,13 (s, 3Н), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,88-1,80 (m, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 31: N-(5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторометансульфонамид
+
1
[00268] К раствору трифлатного ангидрида (0,113 мл, 0,7 ммоль) при 0°С в присутствии азота в дихлорметане (5 мл) в течение 10 минут по каплям добавляли пиридин (0,054 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В течение 20 минут по каплям добавляли раствор 5-хлоро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,070 г, 0,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Затем реакция проводилась при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После окончания была добавлена вода, охлажденная до температуры застывания, и был отделен слой дихлорметана. Водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 50 мл). Экстракты дихлорметана были объединены и высушены безводным сульфатом натрия и подвергнуты концентрированию при пониженном давлении. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-15% метанол/дихлорметан). Было получено титульное соединение - твердое вещество коричневого цвета (17 мг, 16,9%). LC/MS: [М+1], 445,9; HNMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,80 (s, 1Н), 8,62 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J=5,1 Гц, 1H), 2,87 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 32: N-циклопентил-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
[00269] К раствору 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклопентанон (0,152 мл, 1,7 ммоль), уксусная кислота (0,033 мл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,181 г, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - масло светло-желтого цвета (12 мг, 11,5%). LC/MS: [М+1], 348,1; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64-7,45 (m, 3Н), 6,47 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 4,78 (brs, 1Н), 4,02-4,01 (m, 1Н), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,09-2,05 (m, 2Н), 1,87-1,50 (m, 8Н), 1,01 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 33: N-циклобутил-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
[00270] К раствору 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклобутанон (0,111 мл, 1,7 ммоль), уксусная кислота (0,033 мл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,181 г, 0,9 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество светло-желтого цвета (26 мг, 26,9%). LC/MS: [М+1], 334,1; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,62-7,56 (m, 2Н), 7,45 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 6,39 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,87 (brs, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,48-2,45 (m, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 6H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 34: 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпнридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-нзобутилпиридин-2-амин
Шаг 1: 4-(4-бромо-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
4
+
1
[00271] В колбу для микроволновой печи был загружен 4-бромо-2-(n-пропил)пиридин (2,030 г, 10,1 ммоль), 4-бромо-3,5-диметилпиразол (1,776 г, 10,1 ммоль), иодид меди (I) (0,386 г, 2,0 ммоль), карбонат цезия (9,917 г, 30,4 ммоль) и DMA (5 мл), и реакционную смесь нагрели до 140°С в течение 16 часов. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и разбавлена водой и экстрагирована этилацетатом (2 X 100 мл). Органические растворители были промыты водой, солевым раствором и высушены в присутствии MgSO. Растворители были подвергнуты испарению до сухого состояния, и полученный остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в гексане). Полученные фракции были высушены до испарения, что позволило получить продукт - бесцветное масло (1,25 г, 42%)). LC/MS: [М+2], 296,0; Н NMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,59 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1H), 7,22 (dd, J=5,4 и 1,8 Гц, 1Н), 2,82 (t, 7,5 Гц, 2Н), 2,43 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,83-1,75 (m, 2Н), 0,99 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Шаг 2: 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
4
+
1
[00272] Раствор 4-(4-бромо-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (0,400 г, 1,4 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,299 г, 1,4 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (2,039 мл, 4,1 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, был добавлен тетракис(трифенилрфосфин)палладий (0) (0,032 г, 0,03 ммоль), из колбы были отведены газы, и колба была промыта аргоном. Данный процесс был повторен три раза, и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавили водой и экстрагирована этилацетатом (3X50 мл). Комбинированный слой органических веществ был промыт солевым раствором, высушен в присутствии с MgSO и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-20% дихлорметана в метаноле), что позволило получить необходимый продукт (0,38 г, 73%). LC/MS: [М+1], 308,1; Н NMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,71-7,31 (m, 4H), 6,62 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,53 (bs, 2H), 2,85 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J=6,3 Гц, 3Н).
Шаг 3: 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-изобутилпиридин-2-амин
+
1
3
[00273] К раствору 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,095 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен изобутиральдегид (27 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (21 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,156 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - белое масло (29 мг, 31,6%). LC/MS: 364,0 [М+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,59 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69-7,40 (m, 3H), 6,48 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,76 (bs, 1H), 3,14 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 3H), 1,04-0,98 (m, 9H).
Пример 35: N-(циклопропилметил)-5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
3
[00274] К раствору 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,095 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклопропанкарбальдегид (23 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (21 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,156 g, 0,7 ммоль, эквивалент 3,0). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-40% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество белого цвета (54 мг, 59,2%). LC/MS: 362,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,59 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,03 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,71-7,36 (m, 3Н), 6,49 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 4,74 (bs, 1Н), 3,19 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,86-1,78 (m, 2Н), 1,15-1,10 (m, 1Н), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,60-0,56 (m, 2H), 0,32-0,29 (m, 2H).
Пример 36: 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-изопропилпиридин-2-амин
4
3
+
1
[00275] К раствору 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (степень очистки 80% по методу ЯМР, 0,095 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) был добавлен ацетон (91 мкл, 1,2 ммоль), уксусная кислота (21 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,156 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь была разделена на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, водный слой был дважды экстрагирован дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - масло белого цвета (26 мг, 28,9%). LC/MS: 350,2 [M+1]; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,59 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,71-7,29 (m, 3H), 6,46 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,50 (bs, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 37: N-(5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид
+
1
[00276] В круглодонную колбу был загружен 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин (0,060 г, 0,2 ммоль), дихлорметан (7 мл) и пиридин (0,047 мл, 0,6 ммоль), и реакционную смесь охладили до 0°С. Медленно добавили хлорид метансульфонила (0,045 мл, 0,6 ммоль) в присутствии азота, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 3 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-70% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой грязно-белое твердое вещество (14 мг, 17,7%). LC/MS: [М+1], 386,1; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,63 (d, 7=5,1 Гц, 1H), 8,25 (s, 1Н), 7,67 (dd, J=8,4; 2,1 Гц, 1H), 7,36-7,30 (m, 3Н), 3,26 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,42 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,86-1,78 (m, 2Н), 1,01 (t, 7=7,4 Гц, 3Н).
Пример 38: №циклобутил-5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
[00277] К раствору 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин (0,070 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклобутанон (0,172 мл, 2,3 ммоль), уксусная кислота (0,039 мл, 0,7 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,288 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество светло-желтого цвета (35 мг, 41%). LC/MS: [М+1], 362,3; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,59 (d, 7=5,7 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,40-7,37(m, 3Н), 6,42 (d, 7=9,0 Гц, 1Н), 4,19 - 4,16 (m, 1Н), 2,84 (t, 7=7,7 Гц, 2Н), 2,48-2,45 (m, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,94-1,78 (m, 6Н), 1,01 (t, 7=7,2 Гц, 3Н).
Пример 39: N-(5-(3,5-днметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1,1,1-трифторометансульфонамид
+
1
[00278] К раствору трифлатного ангидрида (0,129 мл, 0.8 ммоль) при 0°C в присутствии азота в дихлорметане (5 мл) в течение 10 минут по каплям добавляли пиридин (0,062 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В течение 20 минут по каплям добавляли раствор 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Затем реакция протекала при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После окончания была добавлена вода, охлажденная до температуры замерзания, и был отделен слой дихлорметана. Водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2x 50 мл). Экстракты дихлорметана были объединены и высушены в присутствии обезвоженного сульфата натрия и подвергнуты концентрированию при пониженном давлении. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-15% метанол/дихлорметан). Было получено титульное соединение - твердое вещество коричневого цвета (53 мг, 44,1%). LC/MS: [М+1], 440,2; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 2Н), 7,37-7,30 (m, 2Н), 2,88 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 1,87-1,80 (m, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 40: N-циклопентил-5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
[00279] К раствору 5-(3,5-диметил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,080 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклопентанон (0,184 мл, 2,1 ммоль), уксусная кислота (0,036 мл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,264 г, 1,2 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - светлое масло (17 мг, 21,2%). LC/MS: [М+1], 376,3; HNMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,59 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3Н), 6,50 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 4,82 (s, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,10-2,07 (m, 2Н), 1,86 - 1,65 (m, 8Н), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 41: N-(третбутил)-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин
4
3
+
1
[00280] Раствор 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (степень очистки 80% по данным жидкостной хроматографии/ масс-спектрометрии (LC/MS), 0,100 г, 0,3 ммоль), 5-бромо-N-(третбутил)пиримидин-2-амина (0,090 г, 0,4 ммоль) и карбоната натрия (0,383 мл, 0,8 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавили тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (10 мг), и колбу промыли аргоном, и ее содержимое перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционная смесь была разделена на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, водный слой был дважды экстрагирован дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был дважды очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-30% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (16 мг, 18,5%). LC/MS: 337,3 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,47 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=5,4 и 1,8 Гц, 1H), 5,24 (brs, 1H), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,02 (1,J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 42: N-изопропил-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин
4
3
+
1
[00281] Раствор 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (степень очистки 80% по данным жидкостной хроматографии/ масс-спектрометрии (LC/MS), 0,100 г, 0,3 ммоль), 5-бромо-N-изопропилпиримидин-2- амина (0,084 г, 0,4 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (0,383 мл, 0,8 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавили тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (10 мг), и колбу промыли аргоном, и ее содержимое перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь разделили на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, водный слой был дважды экстрагирован дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был дважды очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-30% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (32 мг, 38,1%). LC/MS: 323,3 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,48 (s, 2Н), 8,16 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,71-7,45 (m, 2Н), 5,05 (bs, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,87-1,77 (m, 2Н), 1,28 (d, J=6,3 Гц, 6Н), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 43: N-циклопентил-5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин
4
3
+
1
[00282] Раствор 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (степень очистки 80% по данным жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS), 0,100 г, 0,3 ммоль), 5-бромо-N-циклопентилпиримидин-2-амина (0,090 г, 0,4 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (0,383 мл, 0,8 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавили тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (10 мг), и колбу промыли аргоном, и ее содержание перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционная смесь была разделена на дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слои были разделены, водный слой был дважды экстрагирован дихлорметаном. Комбинированная органика была высушена в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был дважды очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение, представляющее собой желтое твердое вещество (73 мг, 79,6%). LC/MS: 349,3 [M+1]; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71-7,46 (m, 2H), 5,19 (bs, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 2,86 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,87-1,68 (m, 6H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 44: 5-(4-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
Шаг 1: 5-бромо-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
4
+
+
1
[00283] В колбу с круглым днищем загрузили 2-гидрокси-5-бромопиридин (1,000 г, 5,7 ммоль), 1-иодопропан (2,81 мл, 28,7), карбонат калия (3,972 г, 28,7 ммоль) и tween 80 (2% масс./масс. в воде, 10 мл), и реакционная смесь нагревалась до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители подверглись выпариванию с целью обеспечения сухости, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетата в гексанах). Необходимые фракции подерглись выпариванию с целью обеспечения сухости, что позволило получить соединение, представляющее собой бесцветное масло. LC/MS: [М] и [М+2] 216,1 и 218,1; Н NMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,00 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,49 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 6,34 (d, J=10,2 Гц, 1H), 3,79 (t, J=6,9 Гц, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
4
3
+
1
[00284] В перемешанный раствор 5-бромо-1-пропилпиридин-2(1Н)-она (1,029 г, 4,8 ммоль), карбоната цезия (4,655 г, 14,3 ммоль), 3-бромопиразола (0,700 г, 4,8 ммоль), в обезвоженном DMA (3 мл) в присутствии аргона был добавлен иодид меди (I) (0,181 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Комбинированная органика была промыта солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах). Были собраны и высушены чистые фракции, что позволило получить продукт в жидкой форме (320 мг, 24%). LC/MS: [М+1] 282,1; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,25 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,66 (dd, J=9,9 и 2,4 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H) 6,68 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,55 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,96 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 3: 5-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
2
3
4
3
+
1
[00285] В колбу для микроволновой печи загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,300 г, 1,1 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (0,278 г, 1,3 ммоль), карбонат калия (0,525 г, 3,8 ммоль), диоксан (12 мл) и вода (3 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,104 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в течение 45 минут в микроволновой печи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, резко захоложена насыщенным NaHCO и экстрагирована этилацетатом (3×40 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетаты в гексанах), что позволило получить продукт - масло коричневого цвета (220 мг, 70%). LC/MS: [М+1] 296,2; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,26 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,83 (d, J=5,1 Гц, 2H), 7,76 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 7,57 (8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,97 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,00 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 4: 5-(4-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
3
4
3
+
1
[00286] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,140 г, 0,5 ммоль), ацетон (0,171 мл, 2,4 ммоль.), уксусная кислота (0,040 мл, 0,7 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,500 г, 2,4 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в присутствии аргона в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили и подвергли захолаживанию насыщенным NaHCO (10 мл), а также экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором, а затем - высушили в присутствии MgSO. Растворители подвергли выпариванию при пониженном давлении до состояния высыхания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% метанола в дихлорметане), что позволило получить продукт - твердое веществ коричневатого цвета (19 мг, 12%). LC/MS: 338,2 [М+1].; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,26 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,83-7,75 (m, 3H), 7,66 (dd, J=9,9 & 3,0 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,7 и 3,0 Гц, 1H), 6,68 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,41 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,44 (d, J-8,1 Гц, 1H), 3,99-3,87 (m, 3H), 1,88-1,62 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,00 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 45: N-(4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
Шаг 1: 5-(4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
2
4
3
+
1
[00287] В колбу для микроволновой печи загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,300 г, 1,1 ммоль), 4-Нитрофенилбороновая кислота (0,177 г, 1,1 ммоль,), карбонат калия (0,441 г, 3,2 ммоль), диоксан (12 мл) и воду (3 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,104 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в течение 45 минут в микроволновой печи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и резко захоложена насыщенным NaHCO3, после чего она была экстргирована этилацетатом (3×20 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетатов в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество (320 мг, 93%). LC/MS: [М+1] 325,1; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,28-8,25 (m, 2Н), 8,03 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,81 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (m, 3H), 6,70 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,980 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Step 2: 5-(4-(4-аминофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
4
3
+
1
[00288] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,345 г, 1,2 ммоль), этанол (20 мл), был добавлен хлорид олова (II) (0,666 г, 3,5 ммоль), и реакционная смесь была нагрета до 85°С на 45 минут. Реакционную смесь охладили и влили в 50 мл 2М KOH. Ее экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были выпарены, что позволило получить продукт - твердое вещество бледно-коричневого цвета, которое использовалось при следующей реакции без дальнейшей очистки (290 мг, 93%). LC/MS: 295,2 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,84 (s, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 6,74-6,66 (m, 3H), 3,96 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 0,99 9t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 3: N-(4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
3
4
3
+
1
[00289] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-аминофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,120 г, 0,4 ммоль), дихлорметан (4 мл) и были добавлены пиридин (0,148 мл, 1,8 ммоль) и хлорид метансульфонила (0,142 мл, 1,8 ммоль) при 0°С в присутствии аргона. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Реакционная смесь была резко захоложена насыщенным NaHCO и экстрагирована дихлорметаном (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители подвергли выпариванию до состояния сухости, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество коричневатого цвета (26 мг, 19%). LC/MS: 373,1 [M+1].; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,91 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,27 (1H), 6,71 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,98 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,02 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 46: N-(4-(1-(3-(трифторометил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
Шаг 1: 4-бромо-1-(3-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол
4
3
1
[00290] К перемешанной смеси м-бромобензотрифторида (0,500 г, 2,2 ммоль), 3-бромопиразол (0,327 г, 2,2 ммоль), карбонат калия (0,921 г, 6,7 ммоль) в обезвоженном толуоле (3 мл) в присутствии аргона были добавлены транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (0,035 мл, 0,2 ммоль) и иодид меди (I) (0,021 г, 0,1 ммоль,). Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и резко захоложена водой, и экстрагирована этилацетатом (3×25 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат в гексане), что позволило получить продукт - бесцветное масло (0,13 г, 20%). Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,99 (s, 1Н), 7,94 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H).
Шаг 2: N-(4-(1-(3-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
2
3
4
3
+
1
[00291] В колбу для микроволновой печи загрузили 4-бромо-1-(3-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол (0,130 г, 0,4 ммоль), N-4-метансульфонамидфенилбороновая кислота (0,096 г, 0,4 ммоль), диоксан (8 мл) и воду (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,037 г, 0,04 ммоль.) и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена насыщенным NaHCO, а также экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат в гексане), что позволило получить продукт - твердое вещество белого цвета (125 мг, 73%). LC/MS: [М+1] 382,0; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,18 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J-8,1 Гц, 1H), 7,65-7,55 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,40 (s, 1H)m 3,04 (s, 3H).
[00292] Используя процедуру, описанную в Примере 46, и имеющиеся на рынке арилбромиды вместо м-бромобензотрифторида для Шага 1 в Примере 46, были подготовлены следующие Примеры.
Пример 52: 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
[00293] К раствору 5-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,080 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,159 мл, 1,7 ммоль), уксусная кислота (0,033 мл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,181 г, 0,9 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-60% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - твердое вещество светло-желтого цвета (15 мг, 14,3%). LC/MS: [М+1], 364,3; H NMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,58 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,33 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,61-7,56 (m, 2Н), 7,45 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,46 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 4,48 (brs, 1Н), 4,05-3,93 (m, 3H), 3,57 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,10-2,06 (m, 2Н), 1,87-1,80 (m, 2Н), 1,60-1,50 (m, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 53: N-изобутил-5-(3-метил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
Шаг 1: 4-(4-бромо-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин
+
1
[00294] В колбу для микроволновой печи загрузили 4-бромо-2-(n-пропил)пиридин (2,030 г, 10,1 ммоль,), 4-бромо-3-метил-1Н-пиразол (1,776 г, 11,0 ммоль,), иодид меди (I) (0,386 г, 2,0 ммоль,), карбонат цезия (9,917 г, 30,4 ммоль,) и DMA (5 мл) и находящаяся в герметиченой емкости реакционная смесь была нагрета до 140°С в течение 16 часов. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и разбавлена водой и экстрагирована этилацетатом (2×100 мл). Органические растворители были промыты водой, солевым раствором и высушены в присутствии MgSO4. Растворители были выпарены до полного высушивания, и полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетата в гексане). Собранные фракции были высушены до выпаривания, что позволило получить продукт, который содержал приблизительно 20% по ЯМР 1Н его региоизомера, 4-(4-бромо-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин, представляющего собой бесцветное масло (1,4 г, 49%). LC/MS: [М+2] 282.1; H NMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,53 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=5,7 и 2,1 Гц, 1Н), 2,81 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3H), 1,85-1,74 (m, 2Н), 0,97 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(3-метил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин
+
1
[00295] Раствор 4-(4-бромо-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (0,600 г, 2,1 ммоль,), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,471 г, 2,1 ммоль), и 2,0 М карбоната натрия (3,212 мл, 6,4 ммоль) в DMF (10 мл) был перемешан при комнатной температуре в течение 5 минут, и был добавлен тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,050 г, 0,04 ммоль). Из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Этот процесс был повторен три раза, и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Комбинированный органический слой промыли солевым раствором, высушили в присутствии MgSO4 и подвергнуты концентрированию. Остаток был очищен в колонке с силикагелем (0-20% метанол/дихлорметан), что позволило получить необходимый продукт (210 мг, 33%). LC/MS: [М+1] 294,1; Н NMR (300 МГц, CDCl3): δ 8,55 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 6,60 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,52 (bs, 2H), 2,83 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,01 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 3
+
1
3
[00296] К раствору 5-(3-метил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,070 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен изобутиральдегид (26 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (20 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,148 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Остаток был очищен методом хроматографии с использованием силикагеля (0-50% этилацетат/гексаны). Было получено титульное соединение - светло-желтое масло (30 мг, 36,7%). LC/MS: 350,3 [M+1]; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,54 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,47 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,76 (brs, 1H), 3,14 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,83 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 3H), 1,03-0,98 (m, 9H).
[00297] Используя процедуру, описанную в Примере 53, и имеющиеся на рынке альдегиды и кетоны вместо м-изобутиральдегида для Шага 3 Примера 53, были подготовлены следующие Примеры:
Пример 58: 1,1,1-трифторо-N-(5-(3-метил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид
+
1
[00298] К раствору трифлатного ангидрида (0,097 мл, 0,6 ммоль) при 0°С в присутствии азота в дихлорметане (5 мл) в течение 10 минут по каплям добавляли пиридин (0,046 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В течение 20 минут по каплям добавляли раствор 5-(3-метил-1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,060 г, 0,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Затем реакция протекала при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали по 1 часу. После завершения была добавлена вода, охлажденная до температуры застывания, и был отделен слой дихлорметана. Водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2×50 мл). Экстракты дихлорметана были объединены и высушены в присутствии обезвоженного сульфата натрия, после чего они были подвергнуты концентрированию при пониженном давлении. Полученный остаток был очищен методом HPLC с обращенной фазой. Было получено титульное соединение - твердое вещество светло-желтого цвета (15 мг, 17,2%). LC/MS: [М+1], 426,1; H NMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,60 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (dd, J=6,0 и 1,8 Гц, 1H), 2,87 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,7 Гц, 3H).
Пример 59: N-(3-хлоро-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
Шаг 1: 5-(4-(2-хлоро-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
2
3
4
3
+
1
[00299] В колбу для микроволновой печи загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,250 г, 0,9 ммоль,), (2-хлоро-4-нитрофенил)бороновую кислоту (0,196 г, 1,0 ммоль), и диоксан (8 мл) и воду (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,073 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, резко захоложена насыщенным NaHCO, и экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетатов в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (170 мг, 54%). LC/MS: [М+1], 359,1; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,37 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8.24 (s, 1H), 8,18-8,14 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,69-7.65 (m, 2H), 6,70 (d, J=9,3 Гц, 1 1H), 3,98 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(4-(4-амино-2-хлорофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
+,
1
[00300] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(2-хлоро-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,170 г, 0,5 ммоль,), этанол (20 мл), был добавлен хлорид олова (II) (0,328 г, 1,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охладили и вылили в 50 мл 2М KOH. Он был экстрагирован IPA/CHCl3 (1:3, 3×50 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушини в присутствии MgSO4. Растворители были выпарены, что позволило получить продукт - твердое вещество бледно-желтого цвета, которое было использовано при последующей реакции без дальнейшей очистки (110 мг, 70%). LC/MS: [М+1] 329,2; Н NMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1Н), 8,26 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=7,2 и 3,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,68 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=8,1 и 2,4 Гц, 1H), 6,51 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,8 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 0,87 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 3: N-(3-хлоро-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
4
3
+
1
[00301] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-амино-2-хлорофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,110 г, 0,3 ммоль,), дихлорметан (20 мл), и колба была охлаждена до 0°С и пиридин (81 мкл, 1,0 ммоль), затем в присутствии аргона был добавлен хлорид циклопропансульфонила (102 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем была добавлена еще одна часть хлорида циклопропансульфонила (102 мкл, 1,0 ммоль), далее - DMAP (20 мг). Реакционную смесь перемешивали еще 24 часа. Реакционную смесь разко охладили водой и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были подвергнуты концентрированию до высыхания и очищены методом HPLC c обращенной фазой, что позволило получить продукт - твердое вещество белого цвета (35 мг, 24%). LC/MS: [М+1]: 433,1; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,07 (s, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (dd, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 6,70 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,47 (bs, 1H), 3,98 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,57-2,49 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 5H).
Пример 60: N-(3-фторо-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
Шаг 1: 5-(4-(4-амино-2-фторофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
2
3
4
3
+
1
[00302] В колбу для микроволновой печи загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,200 г, 0,7 ммоль), 3-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (0,168 г, 0,7 ммоль), и диоксан (8 мл), а также воду (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl (dppf) (0,058 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 2 часов. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и резко захоложена насыщенным NaHCO, после чего - экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетатов в гексанах), что позволило получить подукт - масло бледно-желтого цвета (100 мг, 45%). LC/MS: [М+1]: 313,1; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,92-7,90 (m, 2Н), 7,75 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,7 Гц, 1H), 6,66 (d, J+9,9 Гц, 1H), 6,50-6,43 (m, 2H), 3,94 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,87 (bs, 2H), 1,86-1,78 (m., 2H), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 2: N-(3-фторо-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
4
3
+
1
[00303] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-амино-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,3 ммоль), дихлорметан (20 мл) и колба была охлаждена до 0°С, после чего в присутствии аргона был добавлен пиридин (74 мкл, 0,9 ммоль) и далее - хлорид циклопропансульфонила (93 мкл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Была добавлена еще одна порция хлорида циклопропансульфонила (93 мкл, 0,9 ммоль), после чего был добавлен DMAP (20 мг). Реакционную смесь перемешивали еще 24 часа. Реакционную смесь подвергли резкому охлаждению водой и экстрагированию DCM (3×25 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители подвергли концентрированию до состояния сухости, и остаток очистили методом HPLC с обращенной фазой, что позволило получить продукт - твердое вещество бледно-желтого цвета (35 мг, 23%). LC/MS: [М+1]: 417,1; Н NMR (300 МГц, CDOD): δ 8,43 (s, 1Н), 8,21 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 8,01 (dd, J=9,3 и 3,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,18-7,10 (m, 2Н), 6,68 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,04 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,64-2,56 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 2Н), 1,11-0,94 (m, 7Н).
Пример 61: N-(3-циано-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
Шаг 1: 1-пропил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он
2
+
1
[00304] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,800 г, 2,8 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,440 г, 5,7 ммоль), ацетат калия (0,835 г, 8,5 ммоль) и DMSO (5 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,116 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 70°С в течение ночи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена насыщенным раствором NaHCO3, после чего - экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO4. Растворители были подвергнуты концентрированию до состояния сухости, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с целью получения продукта - масла бледно-коричневого цвета (600 мг, 64,3%). LC/MS: [M+1]: 330,3; Н NMR (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1Н), 7,76 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1Н), 6,64 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,93 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 1,87-1,76 (m, 2Н), 1,32 (s, 12Н), 0,96 (t, J=7,8 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-нитро-2-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрил
2
3
4
3
+
1
[00305] В колбу для микроволновой печи загрузили 1-пропил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0.200 g, 0.6 ммоль), 2-бромо-5-нитробензонитрил (0,180 г, 0,8 ммоль), и диоксан (8 мл) с водой (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,058 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, и захоложена насыщенным NaHCO, после чего экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетаты в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (170 мг, 80%). LC/MS: [М+1], 350,2; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,60 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,47 (t, J=2,4 Гц, 1H), 8,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 6,71 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,98 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,02 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 3: 5-амино-2-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрил
+
1
3
[00306] В круглодонную колбу загрузили 5-нитро-2-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрил (0,170 г, 0,5 ммоль), этанол (20 мл), был добавлен хлорид олова (II) (0,328 г, 1,7 ммоль), и реакционная смесь была нагрета до 85°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охладили и вылили в 50 мл 2М KOH. После этого ее экстрагировали при помощи IPA/CHCl3 (1:3, 3×50 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO4. Растворители подвергли выпариванию, что позволило получить продукт - твердое вещество бледно-желтого цвета, которое было использовано при следующей реакции без дальнейшей очистки (120 мг, 77%). LC/MS: [М+1], 320,2; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,19 (s, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,76 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (m, 1Н), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,91 (dd, J=8,7 и 3,0 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,99-3,91 (m, 4Н), 1,89-1,80 (m, 2Н), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 4: N-(3-циано-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)метансульфонамид
+
1
[00307] В круглодонную колбу загрузили 5-амино-2-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрил (0,120 г, 0,4 ммоль), дихлорметан (20 мл), и колба была охлаждена до 0°С, и в нее в присутствии аргона добавили пиридин (89 мкл, 1,1 ммоль), далее - хлорид метансульфонила (112 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционная смесь была подвергнута захолаживанию водой и экстрагирована дихлорметаном (3×25 мл). Продукт был подвергнут осаждению из органического экстракта, собранного путем фильтрации, и высушен в вакууме в течение ночи, что позволило получить продукт - твердое вещество темно-коричневого цвета (53 мг, 35%). LC/MS: [М+1]: 398,2; Н NMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1Н), 8,69 (s, 1H0, 8,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (dd, J=9,6 и 3,0 Гц, 1H, 7,73 (d, J=8,7 ГЦ, 1H), 7,58 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,55 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,90 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 62: N-(4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторометил)фенил)метансульфонамид
Шаг 1: 5-(4-(4-нитро-2-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
2
3
+
1
[00308] В колбу для микроволновой печи загрузили 1-пропил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,200 г, 0,6 ммоль), 2-бромо-5-нитробензотрифторид (0,180 г, 0,8 ммоль), и диоксан (8 мл) с водой (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,050 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, и захоложена насыщенным NaHCO3, а затем экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO4. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетаты в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (170 мг, 71%). LC/MS: [М+1], 393,3; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,66 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,43 (dd, J=9,0 и 2,4 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 6,70 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,98 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,02 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(4-(4-амино-2-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
3
3
+
1
[00309] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-нитро-2-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,170 г, 0,4 ммоль), этанол (20 мл), и был добавлен хлорид олова (II) (0,328 г, 1,7 ммоль), и реакционную смесь нагрели до 85°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охладили и влили в 50 мл 2М KOH. После этого ее экстрагировали при помощи IPA/CHCl (1:3, 3×50 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO4. Растворители подвергли выпариванию, что позволило получить продукт - твердое вещество бледно-желтого цвета, которое было использовано при следующей реакции без дальнейшей очистки (120 мг, 76%). LC/MS: [М+1], 363,3; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,77 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=4,5 Гц, 2H), 7,64 (dd, J=9,3 и 3,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 6,67 (d, J=10,2 Гц, 1H), 3,96 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,92 (bs, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,0 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 3: N-(4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторометил)фенил)метансульфонамид.
+
1
[00310] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-амино-2-(трифторометил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,120 г, 0,3 ммоль), DCM (20 мл), и колба была охлаждена до 0°С, и добавили пиридин (89 мкл, 1,1 ммоль), после чего добавили хлорид метансульфонила (112 мкл, 1,3 ммоль) в присутствии аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционная смесь была захоложена водой и экстрагирована дихлорметаном (3×25 мл). Осадок из органического экстракта был собран путем фильтрации и высушен, что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (43 мг, 29%). LC/MS: [М+1]: 441,2; H NMR (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 6,53 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,89 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 0,872(t, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 63: N-(3-хлоро-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)этансульфонамид.
Шаг 1: 5-(4-(2-хлоро-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
2
3
4
3
1
[00311] В колбу для микроволновой печи загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,400 г, 1,4 ммоль), (2-хлоро-4-нитрофенил)бороноую кислоту (0,29 г, 1,4 ммоль), карбонат калия (0,59 г, 4,3 ммоль) и диоксан (12 мл) с водой (3 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,116 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, затем колба была промыта аргоном. Далее реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена насыщенным NaHCO, экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 0-60% этилацетатов в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (160 мг, 32%). Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,39 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,99 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(4-(4-амино-2-хлорофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
4
3
+
1
[00312] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(2-хлоро-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,160 г, 0,4 ммоль), этанол (20 мл), был добавлен хлорид олова (II) (0,423 г, 2,2 ммоль), и реакционная смесь была нагрета до 85°С в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена, и ее вылили в 20 мл 2 М KOH. Она была экстрагирована изопропанолом/хлороформом (1:3, 3×50 мл). Комбинированная органика была промыта солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были выпарены, что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета, которое было использовано при следующей реакции без дальнейшей очистки. LC/MS: [M+1] 329,2; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,98 (s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,2 и 3,0 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,80 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,69-6,61 (m, 2H), 3,97 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,80 (bs, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,00 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 3: N-(3-хлоро-4-(1-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этансульфонамид.
+
1
6
[00313] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(4-амино-2-хлорофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,09 г, 0,2 ммоль), дихлорметан (15 мл), и колба была охлаждена до 0°С, затем добавили пиридин (60 мкл, 0,7 ммоль,), после чего в присутствии аргона добавили хлорид этансульфонила (125 мкл, 1,2 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь была захоложена водой и экстрагирована дихлорметаном (3×25 мл). Растворители были удалены при пониженном давлении. Твердое вещество было осаждено путем фильтрации и высушено в вакуумной печи в течение ночи, что позволило получить продукт - твердое вещество темно-коричневого цвета (67 мг, 65%). LC/MS: [М+1]: 421,3; H NMR (300 МГц, DMSO-d): δ 10,09 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,31 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,97 (dd, J=9,9 и 2,7 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (s, 1Н), 7,23 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,54 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,91 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,17 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 1,72-1,69 (m, 2Н), 1,20 (t, J=6,9 Гц, 3H), 0,90 (t, J=7,5 Гц, 3H).
[00314] При помощи общей процедуры, описанной в Примере 63, были приготовлены следующие Примеры.
Пример 76: N-(3-хлоро-4-(1-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид.
Шаг 1: 5-бромо-1-этилпиридин-2(1Н)-он.
1
3
[00315] В круглодонную колбу загрузили 2-гидрокси-5-бромопиридин (3,00 г, 17,2 ммоль), иодоэтан (6,93 мл, 86,2 ммоль), карбонат калия (11,92 г, 86,2 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) в присутствии аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворители были удалены в вакууме, и остаток был перенесен в воду и экстрагирован этилацетатом. Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили сульфатом натрия. Растворители были удалены, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (40 г силикагеля, 0-100% этилацетата в гексанах), в результате чего было получено твердое вещество бежевого цвета (1,8 г). LC/MS: [М+] и [М+2] 202,2, 204,1; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,48 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,99-3,91 (m, 2 H), 1,35 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Step 2: 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-этилпиридин-2(1Н)-он
1
3
[00316] К перемешанному раствору 5-бромо-1-этилпиридин-2(1Н)-она (1,08 г, 5,3 ммоль.), 4-бромопиразола (0,78 г, 5,3 ммоль) и карбоната цезия (5,22 г, 16,0 ммоль.) в обезвоженном ацетамиде диметила (16 мл) в присутствии аргона был добавлен иодид меди (I) (0,10 г, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при 135°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь разделили на этилацетат и воду. Слой органики промыли солевым раствором и высушили в присутствии сульфата натрия. Растворители были удалены. Остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (40 г силикагеля, 0-80% этилацетата в гексанах), в результате чего было получено твердое вещество светло-желтого цвета (340 мг, 24%). LC/MS: [М+], [М+2] 268,3, 270,0; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,71 (d, J=4,2 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (m, 2Н), 6,50 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 1,27 (t, J=7,4, 3H).
Этап 3: 1-этил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он.
3
3
1
[00317] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-1-этилпиридин-2(1Н)-он (0,34 г, 1,3 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,64 г, 2,5 ммоль), ацетат калия (0,37 г, 3,8 ммоль) в DMSO (4,5 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,05 г, 0,1 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 70°С в течение ночи в присутствии аргона. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена насыщенным раствором NaHCO, а затем - экстрагирована этилацетатом. Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии сульфата натрия. Растворители были подвергнуты концентрированию, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (24 г, 0-100% этилацетатов в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество светло-желтого цвета (130 мг, 32,5%), LC/MS: [М+], [М+2] 316,1, 318,2; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,92 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,54 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 1,31-1,14 (m, 15H).
Шаг 4: N-(3-хлоро-4-(1-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид.
1
3
[00318] В колбу для микроволновой печи загрузили 1-этил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,12 г, 0,4 ммоль), N-(4-бромо-3-хлорофенил)циклопропансульфонамид (0,12 г, 0,4 ммоль.), карбонат калия (0,16 г, 1,2 ммоль) в диоксане (4 мл) с водой (0,5 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,03 г, 0,01 ммоль), и из реакционной колбы были удалены газы, и колба вновь была промыта аргоном. Реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Температура реакции была понижена до комнатной, и реакционная смесь была захоложена водой с экстрагирована этилацетатом. Органика была промыта водой, солевым раствором и высушена в присутствии сульфата натрия. Растворители были выпарены, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (24 г силикагеля, 0-10% метанола в дихлорметане), что позволило получить продукт - твердое вещество светло-коричневого цвета (42,5 мг, 26%). LC/MS: [М+1] 419,4; Н NMR (300 МГц, CDOD): δ 8,42 (s, 1H), 8,21 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,68 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 1,40 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,07 (d, J=4,8 Гц, 2H), 1,00 (d, J=8,1 Гц, 2H).
[00319] Используя общую процедуру из Примера 76, были подготовлены следующие примеры.
Пример 81: N-(3-хлоро-4-(1-(1-((1-метилазетидин-3-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид
Шаг 1: третбутил 3-((5-бромо-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат
4
3
1
[00320] В круглодонную колбу загрузили 2-гидрокси-5-бромопиридин (1,0 г, 5,7 ммоль) и 1,2-диметоксиэтан (30 мл), был добавлен третбутоксид калия (0,65 г, 5,7 ммоль), и реакионную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 минут, карбонат калия (0,56 г, 4,0 ммоль), были добавлены 1-бис-3-бромометилазетидин (2,88 г, 11,5 ммоль), и реакционная смесь была нагрета до рефлюкса в течение ночи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена водой и экстрагирована этилацетатом (3×100 мл). Комбинированная органика была промыта солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (40 г силикагеля, 0-100% этилацетата в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество белого цвета (1,65 г, 84%). LC/MS: [М+] 343,2; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,39-7,34 (m, 2Н), 6,49 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,08-3,97 (m, 4H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 1H), 1,44 (s, 9H),
Шаг 2: третбутил 3-((5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат.
4
3
+
1
[00321] К перемешанному раствору третбутила 3-((5-бромо-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата (1,65 г, 4,8 ммоль), 4-бромопиразола (1,1 г, 7,6 ммоль) и карбоната цезия (7,47 г, 22,9 ммоль) в обезвоженном ацетамиде диметила (10 мл) в присутствии аргона был добавлен иодид меди (I) (0,07 г, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат и воду. Слои были разделены, водный слой был дважды экстрагирован этилацетатом. Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был очищен методом хроматографии с использованием вспышки (0-100% этилацетата в гексанах), в результате чего был получен продукт - масло. LC/MS: [М+], [М+2] 409 и 411; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,71-7,69 (m, 2Н), 7,62-7,56 (m, 2Н), 6,67 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,18 (m, 2H), 4,03 (t, J=8,7 Гц, 2H), 3,74 (dt, J=6,0 и 3,6 Гц, 2H), 3,11-3,09 (m, 1Н), 1,43 (s, 9H).
Шаг 3: третбутил 3-((5-(4-(2-хлоро-4-(циклопропансульфонамидо)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат.
2
4
3
+
1
[00322] В круглодонную колбу загрузили третбутил 3-((5-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,20 г, 0,5 ммоль), N-(3-хлоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропансульфонамид (0,18 г, 0,5 ммоль), и диоксан (4 мл) с водой (1 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,04 г, 0,05 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена водой, затем - экстрагирована изопропанолом/дихлорметаном (1:3, 3×30 мл). Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были выпарены до сухого состояния, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 0-10% метанола в дихлорметане). Фракции были выпарены, и получен продукт - масло бледно-коричневого цвета (150 мг, 55%). LC/MS: [M+1] 560,1; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=10,2 и 3,0 Гц, 1H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,03 (bs, 1H), 6,71 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,21 (bs, 2H), 4,05 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3,8-3,75 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 11H), 1,41 (s, 9H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,05-0,99 (m, 2H).
Шаг 4: N-(4-(1-(1-(азетидин-3-илметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорофенил)циклопропансульфонамид.
+
[00323] В круглодонную колбу загрузили третбутил 3-((5-(4-(2-хлоро-4-(циклопропансульфонамидо)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,15 г, 0,3 ммоль), дихлорметан (15 мл), и была добавлена трифтороуксусная кислота (0,06 мл, 0,8 ммоль), затем реакция протекала при помешивании при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители были удалены, и соединение было использовано при следующем шаге без дальнейшей очистки. LC/MS: [М+1] 460,7
Шаг 5: N-(3-хлоро-4-(1-(1-((1-метилазетидин-3-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)циклопропансульфонамид.
4
3
+
1
[00324] В колбу для микроволновой печи загрузили N-(4-(1-(1-(азетидин-3-илметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорофенил)циклопропансульфонамид (0,10 г, 0,2 ммоль), иодометан (0,06 мл, 0,9 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,05 мл, 0,2 ммоль), DMSO (2 мл) при нагревании до 90°С в течение 3 часов. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена водой, затем - экстрагирована изопропанолом : хлороформом (1:3, 3×50 мл). Комбинированные растворители были промыты водой, солевым раствором и высушены в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (4 г, 0-20% метанол в дихлорметане), что позволило получить продукт - масло. LC/MS: [М+1] 474,5: Н NMR (300 МГц, CDOD): δ 8,62 (s, 1Н), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,34 (dd, J=9,3 и 2,4 Гц, 1H), 8,14 (s, 1Н), 7,66-7,63 (m, 2Н), 7,48 (dd, J=8,4 и 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,53-4,48 (m, 1Н), 4,30-4,23 (m, 1Н), 3,76-3,64 (m, 3H), 3,47-3,37 (m, 4Н), 2,66-2,47 (m, 2Н), 1,01-0,96 (m, 4Н).
Пример 82: 5-(4-(2-(циклопентиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
Шаг 1: 5-(4-(2-(циклопентиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
2
3
4
3
+
1
[00325] В колбу для микроволновой печи загрузили 1-пропил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,15 г, 0,5 ммоль), 5-бромо-N-циклопентилпиримидин-2-амин (0,12 г, 0,5 ммоль), карбонат калия (0,19 г, 1,4 ммоль) и диоксан (8 мл) с водой (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,04 г, 0,05 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, и захоложена насыщенным NaHCO, затем экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 0-100% этилацетата в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (52 мг, 27%). LC/MS: [М+1] 365,3; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,44 (s, 2Н), 7,82 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,77 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=9,6 и 2,7 Гц, 1H), 6,69 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5,15 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,30-4,28 (m 1H), 3,98 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,06 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 83: 5-(4-(2-(третбутиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
[00326] Титульное соединение было приготовлено аналогично тому, как описано в Примере 82.
1
3
[00327] LC/MS: [М+1]+ 353,2; HNMR (300 МГц, CDCl): δ 8,42 (s, 2Н), 7,82 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,66 (dd, J=9,6 и 2,1 Гц, 1H), 6,69 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5,21 (bs, 1H), 3,98 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 84: 5-(4-(6-(третбутиламино)пиридии-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
Шаг 1: 5-бромо-N-(третбутил)пиридин-2-амин.
4
3
1
[00328] В колбу для микроволновой печи загрузили 5-бромо-2-фторопиридин (1,0 г, 5,7 ммоль), был добавлен обезвоженный диметилацетамид (10 мл) и третбутиламин (3,00 мл, 28,7 ммоль), и реакционная смесь была нагрета при 140°С в течение 64 ч. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, и захоложена водой (200 мл), затем - экстрагирована этилацетатом (3×100 мл). Комбинированная органика была промыта солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (40 г силикагеля, 0-30% этилацетата в гексанах), что позволило получить продукт - бесцветную жидкость (400 мг, 30%). LC/MS: [М+] 229,0; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,08 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=8,7 и 3,0 Гц, 1H), 6,32 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,47 (bs, 1H), 1,40 (s, 9H).
Шаг 2: 5-(4-(6-(третбутиламино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
+
1
3
[00329] Титульное соединение было приготовлено методом, аналогичным приведенному в Примере 82. LC/MS: [М+1] 352,2; Н NMR (300 МГц, CDOD): δ 8,28 (s, 1Н), 8,23 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=9,3 и 3,0 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (dd, J=9,0 и 3,0 Гц, 1H), 6,65 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,00 9t, J=7,5 Гц, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 85: 5-(4-(6-(циклобутиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он
Шаг 1: 5-(4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
2
3
4
3
+
1
[00330] В колбу для микроволновой печи загрузили 1-пропил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,20 г, 0,6 ммоль), 2-амино-5-бромо-4-метилпиридин (0,18 г, 0,8 ммоль), и диоксан (8 мл) с водой (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,05 г, 0,05 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, захоложена насыщенным NaHCO и экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 0-10% метанола в дихлорметане), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета (160 мг, 80%). LC/MS: [М+1] 310,1; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,71-7,64 (m, 2Н), 6,68 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1H), 4,42 (bs, 2Н), 3,96 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2,29 (s, 3H), 1,89-1,78 (m, 2Н), 1,0 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(4-(6-(циклобутиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
4
3
+
1
[00331] В колбу был загружен 5-(4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,07 г, 0,2 ммоль), циклобутанон (0,07 мл, 0,9 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (5 мл), и реакционная смесь перемешивалась в течение 15 минут, был добавлен триацетоксиборогидрид натрия (0,12 г, 0,6 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась в течение 48 часов. Реакционная смесь захолаживалась водой и экстрагировалась дихлорметаном (3×25 мл). Комбинированная органика промывалась солевым раствором и высушивалась в присутствии MgSO. Растворители выпаривали до высыхания, и остаток подвергался очистке методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с обращенной фазой (нейтральной), что позволило получить продукт - твердое вещество белого цвета (10 мг, 12%). LC/MS: [М+1] 364,2; H NMR (300 МГц, CDOD): δ 8,17 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,13 (s, 1Н), 8,00 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н),6,67 (d, J=10,2 Гц, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,25-4,19 (m, 1Н), 4,03 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,42-2,37 (m, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,95-1,74 (m, 6Н), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H).
[00332] Следующие соединения получены способом, аналогичным описанным в Примере 85.
Пример 93: 5-(4-(6-(циклопентиламино)-2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилметил)пиридин-2(1Н)-он.
Шаг 1: 5-бромо-N-циклопентил-6-метилпиридин-2-амин.
4
3
+
1
[00333] В колбу был загружен 5-бромо-6-метилпиридин-2-амин (2,00 г, 10,7 ммоль), циклопентанон (4,03 мл, 53,5 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (60 мл), и реакционная смесь перемешивалась в течение 15 минут, и был добавлен триацетоксиборогидрид натрия (11,28 г, 53,5 ммоль), затем реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь захолаживалась водой и экстрагировалась дихлорметаном (3×25 мл). Комбинированная органика промывалась солевым раствором и высушивалась в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (40 г силикагеля, 0-20% этилацетата в гексанах), что позволило получить продукт - масло светло-желтого цвета. LC/MS: [М+1] 257,2; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,99-1,48 (m, 8H).
Шаг 2: 5-(4-(6-(циклопентиламино)-2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилметил)пиридин-2(1Н)-он.
1
3
[00334] В колбу для микроволновой печи был загружен 1-(циклопропилметил)-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,13 г, 0,4 ммоль.), 5-бромо-N-циклопентил-6-метилпиридин-2-амин (0,1 г, 0,4 ммоль.) и карбонат калия (0,16 г, 1,1 ммоль.) в смеси диоксана (10 мл) и воды (0,5 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,031 г, 0,01 ммоль), из реакционной колбы были отведены газы, и колба была вновь промыта аргоном. Реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 90 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и захоложена водой, а затем - экстрагирована этилацетатом. Органика была промыта водой, солевым раствором, и высушена в присутствии сульфата натрия. Растворители были выпарены. Остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (24 г силикагеля, 0-10% метанола в дихлорметане). Были собраны фракции продукта, и растворитель был удален при помощи вакуума. Остаток был вновь очищен методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с обращенной фазой (нейтральной, 30-95% ацетонитрила/воды) с целью получения масла желтого цвета (38,1 мг). LC/MS: [M+1] 390,4; Н NMR (300 МГц, CDOD): δ 8,20 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,77 (s, 1Н), 7,48 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,91 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 2,44 (s, 3H), 2,05-1,99 (m, 2Н), 1,76-1,66 (m, 4Н), 1,64-1,48 (m, 2Н), 1,35-1,33 (m, 1Н), 0,59 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 0,47 (d, J=3,9 Гц, 2Н).
[00335] Следующие соединения получены способом, аналогичным описанным в Примере 93.
Пример 106: N-(циклопропилметил)-2-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин.
Шаг 1: 4-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридин.
4
3
+
1
[00336] В перемешанный раствор  (4,0 г, 20,0 ммоль), 3-бромопиразола (3,5 г, 24,0 ммоль), карбоната калия (5,526 г, 40,0 ммоль, эквивалент 2.0) в обезвоженном толуоле (40 мл) в присутствии аргона были добавлены транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (0,6 мл, 4,0 ммоль) и иодид меди (I) (0,19 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат и воду. Слои были разделены, водный слой был дважды экстрагирован этилацетатом. Комбинированную органику промыли солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были удалены, и полученный остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (80 г, 0-40% этилацетата в гексанах). Было получено титульное соединение, представляющее собой густое масло (2,89 г, 54,3%). LC/MS: [М+1] 268,1; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,59 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=5,7 и 2,4 Гц, 1H), 2,84 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Шаг 2: 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин.
3
+
[00337] К перемешанному раствору 4-(4-бромо-1Н-пиразол-1-ил)-2-пропилпиридина (2,1 г, 7,9 ммоль) в DMSO (35 мл) был добавлен 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,0 г, 11,8 ммоль) и ацетат калия (2,3 г, 23,7 ммоль), а затем - комплекс дихлорметана 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлопалладия (II) (190 мг), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном, и ее содержимое было перемешано при 70°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат (100 мл) и насыщенный NaHCO. Слой органических веществ промыли солевым раствором, высушили в присутствии Na2SO4 и подвергли концентрированию. Был получен продукт - масло желтого цвета (3,0 г). Неочищенный продукт был использован непосредственно при последующей реакции без дальнейшей очистки. LC/MS: [М+1] 314,2.
Шаг 3: 2-метил-3-нитро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
1
3
[00338] Раствор 2-пропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (2,00 г, 5,1 ммоль), 6-бромо-2-метил-3-нитропиридина (1,70 г, 7,7 ммоль) и 2,0 М карбоната натрия (7,6 мл, 15,3 ммоль) в диметилформамиде (14 мл) перемешали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем был добавлен тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (120 мг, 0,1 ммоль), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном, и ее содержимое было перемешано при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь была разделена на этилацетат (200 мл) и воду. Слой органических веществ промыли солевым раствором, высушили в присутствии Na2SO4 и подвергли концентрированию. Остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (40 г, 0-70% этилацетат в гексанах), что позволило получить необходимый продукт - твердое вещество коричневого цвета. H-NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,70 (s, 1H), 8,64 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,37 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,8 Гц, 3H).
Шаг 4: 2-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин.
1
3
[00339] К желтой суспензии 2-метил-3-нитро-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (1,25 г, 3,9 ммоль) в этаноле (50 мл), был добавлен хлорид олова (II) (2,4 г, 12,8 ммоль), далее - хлорид водорода (0,13 мл, 3,9 ммоль), и температура реакции повышалась до 80°С в течение 6 часов. После остывания реакционной смеси до температуры окружающего воздуха, ее вылили в оставший до температуры замерзания раствор 10,0 г гидроксида калия в 100 мл воды. Основную смесь разбавили 75 мл этилацетата, слои были разделены, и водный слой был экстрагирован этилацетатом (3×30 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии сульфата натрия и подвергнута концентрированию, а затем очищена при помощи флэш-хроматографии, что позволило получить необходимый продукт - твердое вещество желтого цвета. Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,59 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=5,6 и 2,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,67 (bs, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Шаг 5: N-(циклопропилметил)-2-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амин.
+
1
3
[00340] К раствору 2-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,07 г, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) был добавлен циклопропанкарбальдегид (22 мкл, 0,3 ммоль), уксусная кислота (20 мкл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,15 г, 0,7 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь была разбавлена насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слой органики был промыт солевым раствором, высушен в присутствии обезвоженного сульфата натрия, отфильтрован и подвергнут концентрированию. Полученный остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (4 г, 0-50% этилацетатов в гексанах), что позволило получить титульное соединение - твердое веществ желтого цвета (21 мг, 26%). LC/MS: 348,2 [M+1]; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,47 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,02 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,34-0,29 (m, 2H),
[00341] Следующие соединения получены способом, аналогичным описанным в Примере 106.
Пример 116: N-(5-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
+
1
3
[00342] Раствор 5-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-амина (0,08 г, 0,3 ммоль) и пиридина (62 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (5 мл) был охлажден до 0°С. Затем был добавлен хлорид метансульфонила (78 мкл, 0,9 ммоль), и реакционная смесь была подогрета до комнатной температуры в течение ночи, что позволило получить суспензию желтого цвета. Реакционная смесь была резко охлаждена насыщенным бикарбонатом натрия. Слои были разделены, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2×20 мл). Комбинированная органика была высушена в присутствии Na2SO4 и подвергнута концентрированию. Полученный остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (4 г, 0-80% этилацетатов в гексанах), что позволило получить титульное соединение - твердое вещество желтого цвета (54 мг, 57%). LC/MS: [M+1] 372,2; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,61 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,51 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,46 (bs, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,86 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 117: N-(2-метил-6-(1-(2-пропилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
[00343] Титульное соединение было приготовлено методом, аналогичным приведенному в Примере 116.
+
1
3
[00344] LC/MS: [М+1] 372,2; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,83 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,60 (s, 1Н), 7,53-7,44 (m, 2Н), 6,20 (bs, 1Н), 3,07 (s, 3H), 2,87 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,62 (s, 3H), 1,88-1,80 (m, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 118: 5-(4-(3-хлоро-5-(циклобутиламино)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
Шаг 1: 5-(4-(3-хлоро-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
2
4
3
+
1
[00345] В колбу для микроволновой печи был загружен 1-пропил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,55 г, 1,7 ммоль), 2-бромо-3-хлоро-5-нитропиридин (0,4 г, 1,7 ммоль), карбонат калия (0,7 г, 5,0 ммоль) и диоксан (8 мл) с водой (2 мл), из колбы были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Был добавлен PdCl(dppf) (0,14 г, 0,2 ммоль), и из реакционной колбы вновь были удалены газы, и колба была промыта аргоном. Затем реакционную смесь нагрели до 100°С в микроволновой печи в течение 90 минут. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, захоложена водой и экстрагирована этилацетатом (3×50 мл). Комбинированную органику промыли водой, солевым раствором и высушили в присутствии MgSO. Растворители были высушены до выпаривания, и остаток был очищен при помощи флэш-хроматографии (25 г силикагеля, 0-70% этилацетата в гексанах), что позволило получить продукт - твердое вещество желтого цвета. LC/MS: [М+1], 360,2; H NMR (300 МГц, CDCl): δ 9,31 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 6,72 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,00 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,03 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 2: 5-(4-(5-амино-3-хлоропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
4
3
+
1
[00346] В круглодонную колбу загрузили 5-(4-(3-хлоро-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,25 г, 0,7 ммоль), этанол (20 мл), был добавлен хлорид олова (II) (0,65 г, 3,4 ммоль), и реакционную смесь нагрели до 85°С в течение 45 минут. Затем реакционную смесь охладили и вылили в 20 мл 2М KOH. Полученная смесь была экстрагирована изопропанолом/хлороформом (1:3, 3×50 мл). Комбинированная органика была промыта солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были подвергнуты выпариванию, что позволило получить продукт - твердое вещество бледно-желтого цвета, которое было использовано в следующей реакции без дальнейшей очистки. LC/MS: [М+1] 330,2; HNMR (300 МГц, CDCl): 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=7,2 и 3,0 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,96 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,80 (bs, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,00 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Шаг 3: 5-(4-(3-хлоро-5-(циклобутиламино)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он.
4
3
+
1
[00347] В колбу загрузили 5-(4-(5-амино-3-хлоропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-пропилпиридин-2(1Н)-он (0,07 г, 0,2 ммоль), циклобутанон (0,08 мл, 1,1 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (5 мл), реакционную смесь перемешали в течение 15 минут и был добавлен триацетоксиборогидрид натрия (0,14 г, 0,6 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционная смесь была захоложена водой и экстрагирована дихлорметаном (3×25 мл). Комбинированная органика была промыта солевым раствором и высушена в присутствии MgSO. Растворители были выпарены до сухого состояния, и остаток был очищен методов высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с обращенной фазой, что позволило получить продукт - твердое вещество грязно-белого цвета (71 мг, 85%). LC/MS: [М+1] 384,5; Н NMR (300 МГц, CDCl): δ 8,27 (d, J=3,0 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=9,9 и 3,0 Гц, 1H), 6,87 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,68 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,05-3,92 (m, 3H), 2,49-2,45 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 6H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H).
[00348] Следующие соединения получены способом, аналогичным описанным в Примере 118.
[00349] Дополнительные соединения, рассматриваемые в изобретении (Таблица А), которые можно приготовить при помощи методов, рассматриваемых в настоящем документе и известных специалистам в данной отрасли, включают в себя
Биологический пример 1
Реакция торможения
Количественная полимеразная цепная реакция (qPCR)
2
[00350] Клетки HepG2 были выращены в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), содержащей 5% FBS и антибиотик-противогрибковое средство во влажной камере при 37°С в присутствии 5% СО. Все три компонента были приобретены у компании ThermoFisher Scientific (Номера по каталогу - 11995073, 26140079, и 15240062, соответственно). Лечебные процедуры проводились по два раза для каждой дозы каждого соединения. Для контрольного образца и проверки излечения каждым образцом для излечения 400000 клеток HepG2 было высеяно в 1 ячейку 24-ячеечной чашки. После одного дня пребывания в культуре клетки были обработаны испытуемым соединением (1 мкМ и/или 10 мкМ, как указано ниже, в Таблице 1) в течение 24 часов в DMEM с 5% FBS. Соединения были разбавлены при помощи DMSO из исходных растворов 20 мМ. Общие РНК были экстрагированы при помощи комплекта для экстрагирования РНК (№ по каталогу: 45001163, Fisher Scientific) или Trizol. В случае использования Trizol, РНК обрабатывали средством DNase I (№ по каталогу: 18068015, ThermoFisher Scientific) до qPCR. Для измерения концентраций РНК использовалось средство Nanodrop.Одноступенчатый qPCR проводился при помощи комплекта SYBR Green One Step qPCR Kit (№ по каталогу: B25002, Biotool). Для каждой реакции 10-ul использовалось 10 нг РНК. Для каждого образца РНК проводились трехкратные реакции. qPCR проводился на ABI StepOnePlus с использованием программы: Этап фиксации шаг 1, 50°С 3 мин., шаг 2, 95°С 5 мин.; Этап цитирования (40 циклов) шаг 1, 95°С 10 сек., шаг 2, 60°С 30 сек. Последовательность праймера такова: SCD1, 5'-cctggtatttctggggtgaa-3'/ 5'-gggggctaatgttcttgtca-3'.
[00351] Измерение всех данных проводилось в клетках HepG2. Данные по % подавления экспрессии SCD1 приведены в Таблице 1. Процент подавления при 10 мкМ таков: А≥75%; 75%>В≥50%; 50%>С≥10%. Процент подавления при 1 мкМ таков: А1≥30%; 30%>В1≥2%. NI означает отсутствие подавления в данном составе при указанной концентрации испытуемого соединения. NT означает, что анализ не проводился.
Биологический пример 2
Количественный анализ экспрессии генов
Количественная полимеразная цепная реакция (qPCR)
2
[00352] Клетки HepG2 были получены из АТСС и выращены в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), дополненной 10% FBS в камере с 5% СО при 37°С. Для данного количественного состава клетки были помещены в 96-ячеечную чашку с концентрацией 75000 клеток на ячейку в DMEM с 5% FBS. Соединения были последовательно разбавлены в DMSO с 30 до 0,1 мМ, а затем - разбавлены 1:1000 в среде роста. Среда была добавлена к клеткам два раза с интервалом 24 ч после посева. После 24 ч инкубации РНК была отделена от клеток при помощи комплекта RNAqueous-96 Total RNA Isolation Kit (Ambion). Элюированная РНК была подвергнута обратной транскрипции при помощи комплекта для обратной транскрипции Cells-to-Ct kit (Ambion). Для количественного PCR, был проведен анализ кДНК при помощи средства Power SYBR Green PCR Master Mix (компания Applied Biosystems) и ген-специфических праймеров. Реакция проводилась на термоциклере (амплификаторе) ABI7300, а для определения значений Ct использовалось программное обеспечение прибора. Кратность изменения экспрессии мРНК относительно контрольного препарата рассчитывали по методу Ливака. Последовательность праймера такова: SCD1, 5'-cctggtatttctggggtgaa-3'/ 5'-gggggctaatgttcttgtca-3'. FBS: Hyclone, lot#FRG26939.
[00353] Измерение всех данных производилось в клетках HepG2. Данные о проценте подавления экспрессии SCD1 представлены в Таблице 2. Процент подавления при 10 мкМ таковы: А≥75%; 75%>В≥50%; 50%>С>25%; и 25%>D>1%. NI означает отсутствие подавления в данном составе при указанной концентрации испытуемого соединения. NT означает, что анализ не проводился.
Биологический пример 3
Анализ жизнеспособности клеток
2
[00354] Клетки HepG2, Huh7, Нер3В2.1-7, SK-HEP-1, MDA-MB-231, T47D, MCF7, DU145 высеваются в DMEM, содержащем 5% FBS и анибиотик-противогрибковое средство. Клетки MOLT4, RPMI8226 и LNCaP высеваются в RPMI1640 (№ по каталогу: А1049101, Fisher Scientific), содержащем 5% FBS и анибиотик-противогрибковое средство. Клетки HepaRG высеваются в среде William Е (№ по каталогу: А1217601, Fisher Scientific), содержащей 5% FBS, glutaMAX (№ по каталогу: 35050061, Fisher Scientific), и анибиотик-противогрибковое средство. Все клетки выращиваются во влажную камеру при 37°С с содержанием 5% CO. Для данного анализа, клетки 2000 HepG2, MDA-MB-231, T47D, MCF7, и DU145, клетки 3000 Huh7, Нер3В2.1-7, и SK-HEP-1, и клетки 10000 клеток MOLT4, RPMI8226, и клеток LNCaP высеваются в каждую лунку 96-луночных планшетов. После пребывания в культуре в течение суток клетки обрабатываются испытуемым соединением (0, 1, 10, 32, 100, 320, 1000, 3200, 10000, и 20000 нМ) в течение 48 и 72 часов. Жизнеспособность клеток оценивается при помощи тест-системы Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide (MTT). 5 мг/мл МТТ добавляется в количество, равное 10% объема среды для культивирования после обработки испытуемым соединением в течение 48 и 72 часов. После инкубирования планшетов при 37°С в течение 3,5 часов для HepG2, Huh7, Нер3В2.1-7, SK-HEP-1, MDA-MB-231, T47D, MCF7, DU145 HepaRG среда была удалена, и кристаллы формазана были растворены в 100 мкл. Измерения поглощающей способности производились при помощи эпифлуоресцентного микроскопа Cytation 5 в интегрированной системе ВСМ Integrated Microscopy core при длине волны 550 нм, и 690 нм. Для составления графиков использовались показатели поглощающей способность при 550 нм, уменьшенные на величину поглощающей способности при 690 нм. Графики составлялись при помощи программы GraphPad Prism. При использовании MOLT4, RPMI8226, и LNCaP среду не удаляли, и равный объем 10% SDS с 0,01 HCL был добавлен и подвергнут инкубированию при 37°С в течение ночи. Для составления графиков использовались показатели поглощающей способность при 570 нм, уменьшенные на величину поглощающей способности при 690 нм. Графики составлялись при помощи программы GraphPad Prism.
Результаты
50
50
[00355] Влияние тестируемого соединения на рост клеточных линий рака печени: Были проведены анализы клеточных линий рака печени на подавление роста тестируемым соединением после обработки в течение 48 и 72 часов. После обработки в течение 48 часов тестируемое соединение подавляло рост при значениях полумаксимального ингибирования (IC) равных 0,37; 1,2; 4,4; 6,6 и 1,2 мкМ в линиях клеток печени HepG2, Huh7, Нер3В2.1-7, SK-HEP-1, и терминально дифференцированных стволовых клеток печени HepaRG, соответственно (Фиг. 1А). Когда эти клетки обрабатывались в течение 72 часов, показатели IC были значительно ниже - 0,12; 2,1; 5,4; 1,2 и 0,79 мкМ, соответственно (Фиг. 1B).
50
50
[00356] Влияние тестируемого соединения на рост клеточных линий рака предстательной железы: Человеческие клетки рака предстательной железы LNCap высевались в RPMI1640 с содержанием 5% FBS, время обработки составляло 48 и 72 часа. Жизнеспособность клеток определялась при помощи МТТ-теста; N=3). При составлении графика использовалась программа GraphPad Prism. Показатели IC определялись при условиях, описанных выше. Подавление этой клеточной линии зависело от дозы, и показатели IC составляли 0,86 и 0,25 мкМ после 48 и 72 часов, соответственно. См. Фиг. 2А и 2В.
50
[00357] Влияние тестируемого соединения на жизнеспособность клеток лейкемии: линии клеток лейкемии MOLT4 и RPMI8226 высевались в RPMI1640 с содержанием 5% FBS и подвергались обработке, либо 0,1% DMSO (контрольный образец) и различных дозах тестируемого соединения в течение 48 или 72 часов, как описано выше. Жизнеспособность клеток определялась при помощи МТТ-теста; N=3). При составлении графика использовалась программа GraphPad Prism. Как показано на Фиг. 3А, жизнеспособность клеток MOLT4 и RPMI8226 составляла 1,9 и 2,8 мкМ, соответственно, после обработки в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток была значительно ниже после обработки в течение 72 часов, и показатели IC составили 0,43 и 0,62 мкМ, соответственно (Фиг. 3В).
Биологический пример 4
Анализ методом иммуноблоттинга
5
2
[00358] Для эксперимента 3*10 клеток было посеяно в 6-луночные планшеты, культурированные в полной среде с 5% эмбриональной телячьей сыворотки при 37°С, 5% CO, 95% воздуха и относительной влажности 100% в течение 24 часов, затем они были обработаны различными дозами тестируемого соединения (0, 5, 10 или 20 мкМ) еще в течение 6, 24 или 48 ч. После обработки клетки однократно промыли охлажденным до температуры замерзания фосфатно-солевым буфером (PBS) и взяли соскоб в лизирующий буфер радиоиммунопреципитационного анализа (RIPA), с добавлением коктейля из протеазы и ингибитора фосфатазы. Экстракт был разрушен ультразвуком (3*10 сек) и подвергнут центрифугированию при 12000 об/мин. в течение 10 мин. Концентрация белка каждого полного клеточного экстракта измерялась при помощи комплекта ВСА (комплекта для анализа методом биологической радиации). Равные количества экстрактов белка разделяли при градиенте геля Bis-Tris SDS-PAGE (для биологической радиации) от 4% до 12%, и затем переносились в мембрану из ПВДФ. После блокировки в течене 1 часа в PBS, содержащем 0,1% Tween 20 и 5% обезжиренного молока, производились измерения мембраны антителами с индикаторами, а затем - вторичными антителами, конъюгированными до IRDye 800CW, а затем - при помощи системы формирования изображений ODYSSEY с целью обнаружения MVD, SCD1, SREBP1, SREBP2, и/или экспрессии протеина PCSK9.
Биологический пример 5
Модель In Vivo
[00359] Крысы Спрег-Доули (Sprague-Dawley) (100-200 г) будут получены из лаборатории компании Charles River Breeding Laboratories, г. Уилмингтон (Wilmington), штат Массачусетс. Имеющийся на рынке лабораторный корм и вода поставляются произвольно. Мыши линии ob/ob (по 10 на группу) получают нормальное питание (контрольная диета) или кормом, который содержит 100 мг/кг, 200 мг/кг, 300 мг/кг или 400 мг/кг тестируемого соединения. Тестируемое соединение вводится перорально мышам линии ob/ob ежедневно в течение 8 недель. Ежедневное потребление пищи и воды будет тщательно контролироваться. Мышей ежедневно взвешивают, и определяют жировая и безжировую массу тела методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA). Процент жира рассчитывается как масса жира/ масса жирового + безжирового компонента. Компоненты крови определяются при помощи стандартных процедур. С целью изучения способности обрабатываемых мышей освобождаться от содержащейся в крови глюкозы по сравнению с контрольными животными производилось измерение толерантности к глюкозе. Трем группам мышей (по 10 группе) не давали корма в течение ночи, и у них измеряли уровень глюкозы в крови через 0, 30, 60, и 120 минут после инъекции глюкозы (2 г/кг массы тела).
Биологический пример 6
Модель In Vivo
[00360] Для изучения ожирения человека, вызванного западной диетой (WD) (диетой с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов) использовались крысы Спрег-Доули (Sprague-Dawley). Двадцать 5- - 6-недельных самцлв крысы питались по западной диете в произвольном порядке в течение 3 недель. Измерения потребления пищи и массы тела производились каждые три дня. Ожирение и увеличение массы тела впервые наблюдались через 2 недели, и появились наиболее явно через 4-5 недель питания по такой диете. Данная диета предполагает устойчивость к воздействию инсулина примерно через 2 недели. Через 3 недели питания по Западной диете тестируемое соединение вводилось экспериментальной группе (20 крыс) через желудочный зонд ежедневно в объеме 10 мг/кг. Контрольной группе (n=20) одновременно давали только носитель лекарственного вещества. Животные получали данные вещества в течение 2 месяцев.
[00361] Потребление пищи, потребление воды и масса тела определялись и регистрировались каждые три дня на протяжении всего эксперимента. Крыс кормили по западной диете (WD) в течение 2 месяцев и 3 недель. Первые три недели животные получали только питание по западной диете (WD). После первых 3 недель экспериментальные группы ежедневно получали тестируемое соединение.
1
2
2
2
[00362] Перед началом дозированного введения тестируемого соединения определялись базовые компоненты крови. Животным не давали пищи в течение 8 часов, и стандартными методами определялись уровни содержания тиреоглобулина (TG), липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина низкой плотности (LDL), липопротеина очень низкой плотности (VLDL), холестерина, глюкозы и инсулина. При помощи стандартного метода проводился анализ на толерантность к глюкозе (GTT). Жировая и безжировая масса тела определялись стандартным методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на живых животных. Каждую неделю производили измерения массы тела и потребления пищи, затем через месяц после начала введения определяли компоненты крови с целью измерения уровня глюкозы, TG, HDL, LDL и VLDL, а также ферментов печени: аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT). С целью оценки инсулин-резистентного состояния через 4 и 8 недель после начала введения также проводился анализ на толерантность к глюкозе (GTT). Оценка жировой и безжировой массы тела проводилась методом магнитно-резонансной спектроскопии Н (Bruker BioSpin, Billerica, MA, USA/ США) до и после истечения 4 недель введения. Для оценки активности, потребления пищи и энергозатрат до и после истечения 4 недель введения использовалась комплексная система мониторинга метаболизма животных (CLAMS) компании Columbus Instruments, г. Коламбус (Columbus), штат Огайо, США). Данные по энергозатратам и потреблению пищи подвергались нормализации с учетом массы тела. Расчет энергозатрат и дыхательный коэффициент (RQ) производился по данным газообмена. Энергозатраты = (3,815+1,232*RQ)*VO. RQ - отношение VCO к VO, которое изменяется в зависимости от источника энергии, который использует животное. Если единственным окисляемым субстратом, RQ равен 1,0, а при окислении только жирных кислот он составляет 0,7. Активность измеряется по осям x и z при помощи инфракрасных лучей, путем подсчета количества прерываний лучей в течение заданного периода измерения. Питание измеряется путем регистрации разности при взвешиваниях при помощи весов Center-Feeder в разных точках.]
[00363] После 2 месяцев введения крысы были умерщвлены с целью определения биохимического и гистопатологического влияния тестируемого соединения на печень, мышцы, сердце и жировые ткани. Ткани были отобраны, взвешены и сохранены при -80°С для дальнейшего анализа следующим образом:
Гистологическое окрашивание для определения липидной, гликогенной и общей тканевой структуры.
Определение тиреоглобулина (TG) и уровня холестерина биохимическими методами.
Количественный анализ на содержание липогенных ферментов, например, синтазы жирных кислот (FAS), ацетил-СоА-карбоксилаз (АСС1 и АСС2), стеароил-СоА-десатуразы (SCD1), и ферментов синтеза холестерина, 3-гидрокси 3-метил глутарил-СоА-синтазы и редуктазы.
Уровень экспрессии генов, ранее определенный как модулируемый фатостатином, как в клеточной культуре, так и при исследованиях на мышах, включая SREBP1 и -2, проведенный по методике PCR в реальном времени для уровней РНК и при помощи вестерн-блоттинга для белков.
[00364] Статистические анализы проводились с использованием имеющегося на рынке программного обеспечения. Данные выражаются как среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Статистическое сравнение изменений между контрольными и получающими лечение животными анализируется при помощи однофакторного дисперсионного анализа. Для сравнения получающих лечение и контрольных животных используется двухвыборочный t-критерий для независимых выборок. Значения P<0,05 считаются статистически значимыми.
Биологический пример 6
Модель In Vivo
[00365] Животные: Мышей линии ob/ob (самцов) приобретали в лабораториии Jackson's Laboratory в возрасте 5-6 недель, их вес составлял 28-31 граммов. Мышей расселяли группами по 4-5 мышей на одну клетку. После получения мышей их селили в виварии в контролируемых условиях (температура), с соблюдением дневного и ночного циклов. После недельного периода адаптации к новым условиям записывали массу мышей до начала эксперимента, а также компоненты тела (жировую и безжировую) (методом Эхо-МРТ) (источник: Galgani JE, Smith SR & Ravussin E (2011) Для измерения состава организма человека производилсь оценка данных ЭхоМРТ-АН и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA). Int J Obes 35, 1241-1246.
[00366] Рецептура тестируемого соединения: соединения взвешивали и смешивали с раствором, содержащим 40% (об./об.) PEG400, 18% солютола, и 42% воды. Тестируемое соединение взвешивали и путем смешивания носителя лекарственного вещества с соединением после кратковременной обработки ультразвуком в течение 30 секунд перед каждым введением приготавливали свежий раствор, доза которого рассчитывалась в зависимости от массы тела. Помимо плацебо использовалось две дозы - 0,25 и 2,5 мг/кг.
[00367] Прием пищи: Потребление пищи и массу тела определяли ежедневно примерно в 15.00 ч. Потребление пищи измеряли путем взвешивания пищи, ежедневно добавляемой в клетки за вычетом пищи, оставшейся в клетках.
[00368] Масса тела и состав: Масса мышей определялась ежедневно в 15.00-16.00, введение и расчет доз осуществлялись в соответствии с массой тела. Масса мышей линии Ob/Ob существенно увеличивалась ежедневно. Состояние мышей подвергалось тщательному контролю, при этом обращали внимание на явные проблемы со здоровьем, например, болезненность, подвижность и крайнее снижение потребления пищи и т.д. С целью определения влияния тестируемого соединения на снижение общей массы тела каждые две недели методом Эхо-МРТ определялась жировая составляющая массы тела.
[00369] Компоненты крови: С целью определения компонентов крови мышам не давали пищи в течение шести часов, и у них производился отбор крови с целью измерения содержания глюкозы и других компонентов крови, например, тиреоглобулина (TG), липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина низкой плотности (LDL), липопротеина очень низкой плотности (VLDL) и ферментов печени.
[00370] С целью определения влияния тестируемого соединения на снижение общей массы тела каждые две недели методом Эхо-МРТ определялась жировая составляющая массы тела.
Результаты
[00371] Прием пищи: Потребление пищи и массу тела определяли ежедневно примерно в 10.00. Потребление пищи измеряли путем взвешивания пищи, ежедневно добавляемой в клетки за вычетом пищи, оставшейся в клетках. Разливов в клетках замечено не было. Потребление пищи было очень похожим во всех группах: 263, 267 и 273 граммов/мышь после 11 недель, что показывает, что тестируемые соединения в дозах 0 мг/кг, 0,25 мг/кг, и 2,5 мг/кг не влияли на потребление пищи (аппетит).
[00372] Жировая, безжировая составляющая и масса тела после десяти недель лечения тестируемым соединением. Начальная масса мышей после прибытия составляла около 28-30 граммов, и мышей разделили на 3 группы по пять мышей в каждой клетке. Массу мышей определяли ежедневно около 10.00. На Фиг. 4А приведены данные массы тела по каждой экспериментальной группе (n=7). Интересно отметить, что получающие лечение группы набирали вес с примерно одинаковой скоростью, - примерно на 15-20% меньше, чем мыши, входящие в контрольные группы (19,4±0,9; 15,7±1,6 и 16,6±0,9 граммов/мышь для контрольных животных, для групп 0,25 и 2,5 мг/кг, соответственно). Значительных изменений содержания безжировой составляющей по этим трем группам не отмечено (Фиг. 4B). Содержание жировой составляющей определялось методом Эхо-МРТ каждые 2-3 недели, количество жира в обеих группах, получающих лечение, было аналогичным (Фиг. 4С). Содержание жира было намного ниже по сравнению с контрольными животными, и после 10 недель масса жировой составляющей составляла 32,6±0,7, 29,4±1,0 и 30,1±1,1 - граммов жира на 1 мышь из контрольной группе, для доз 0,25 и 2,5 мг, соответственно. Эти результаты показывают, что снижение прироста веса в группах, получающих лечение, объясняется, главным образом, снижением накопления жира. На рисунках значения представляют собой среднее значение ± стандартная погрешность (SE) (n=7).
[00373] Анализы крови после девяти недель лечения. Влияние тестируемого соединения на содержание глюкозы в крови и уровень липидов сыворотки крови определяли после девяти недель лечения. Отбор крови у мышей производился из подчелюстной вены, перед отбором крови мышам в течение шести часов не давали пищи. Уровень глюкозы определяли при помощи глюкометра компании McKesson, а для определения уровня липидов производилось отделение сыворотки, и уровень липидов ферментов печени и содержание ферментов печени определяли при помощи установки для изучения метаболизма мышей (Медицинский колледж Бейлор (Baylor College of Medicine)). Как видно на Фиг. 5, уровни глюкозы в крови групп животных, получающих лечение дозами 0,25 и 2,5 мг/кг были на 22% и 30% ниже, чем у контрольных групп, соответственно (0,25 мг/кг: 130,9±12,2; 2,5 мг/кг: 116,9±10,1, контрольная группа: 167,9±15,5 мг/дл).
[00374] Уровень триглицеридов снизился примерно на 10 и 17% в сыворотке животных, получающих дозы 0,25 мг/кг и 2,5 мг/кг по сравнению с контрольными животными (73,91±2,37; 67,47±3,50 и 81,17±3,81 мг/дл, соответственно) (Фиг. 6А). Общий уровень холестерина у животных, получающих дозы 0,25 мг/кг и 2,5 мг/кг по сравнению с контрольными животными, был примерно на 10 и 15% ниже (235,03±6,02; 224,77±6,68 и 262,86±9,34 мг/дл, соответственно) (Фиг. 6В). По этим трем группам не отмечено значительных расхождений по уровню HDL (Фиг. 6С). Однако, уровень LDL был ниже в крови групп животных, получавших лечение данным соединением, и составил примерно на 27 и 40% ниже для групп, получавших дозировку 0,25 и 2,5 мг/кг, соответственно, по сравнению с контрольными группами (73,6±5,90; 60,14±8,39; и 99,69±3,75 мг/дл, соответственно) (Фиг. 6D). Показатели составляют среднее значение ± стандартная погрешность (SE). *Р<0,05).
[00375] Уровни аспартат-аминотрансферазы (AST) и аланин-аминотрансферазы (ALT) в сыворотке мышей определяли после девяти недель лечения испытуемым соединением. Как видно из Фиг. 7А и 7B, уровень обоих ферментов были ниже по сравнению с контрольными животными, что свидетельствует о том, что тестируемое соединение не вызвало токстчности печени и может, по сути, улучшить состояние печени, признаками чего является снижение показателей AST и ALT. Значение AST было примерно на 35% ниже у животных, получавших дозу 0,25 и 2,5 мг/кг, по сравнению с контрольными животными (158±14,92; 157±13,18 и 225±14,60 МЕ/л, соответственно). Значение ALT было ниже на 22% и 35% по сравнению с контрольными животными (78±6,63; 65±6,37; и 99±7,15 МЕ/л, соответственно). Показатели составляют среднее значение ± стандартная погрешность (SE). *Р<0,05).
[00376] Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящей спецификации, включены в нее путем отсылки, так, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была бы конкретно и отдельно указана, как включаемая путем отсылки. Хотя предмет заявляемого изобретения описан с точки зрения различных видов осуществления, опытный специалист в области понимает, что могут быть внесены различные модификации, замены, упущения и изменения без отступления от его духа. Соответственно, предполагается, что предмет заявляемого изобретения ограничивается исключительно объемом следующих заявок, включая их эквиваленты.