ЖИДКИЕ СОСТАВЫ БЕЛКОВ, СОДЕРЖАЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ВЯЗКОСТИ

1. Жидкий фармацевтический состав для инъекции, содержащий:
(i) антитело;
(ii) одно или несколько средств для снижения вязкости; и
(iii) фармацевтически приемлемый растворитель;
где жидкий фармацевтический состав, когда находится в объеме, подходящем для инъекции, имеет абсолютную вязкость от приблизительно 1 сП до приблизительно 100 сП при 25°C, как измеряют, используя вискозиметр с конусом и плоскостью или микрожидкостный вискозиметр; и абсолютная вязкость жидкого фармацевтического состава является меньшей, чем абсолютная вязкость контрольного состава, содержащего антитело и фармацевтически приемлемый растворитель, и не содержащего одно или несколько средств для снижения вязкости;
где абсолютная вязкость является экстраполированной вязкостью при нулевой скорости сдвига.
2. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
3. Жидкий фармацевтический состав по п. 1 или 2, где одно или несколько средств для снижения вязкости содержит:
тиамин,
циметидин,
1-(3-аминопропил)-2-метил-1H-имидазол (APMI),
камфорсульфоновую кислоту-APMI (CSA-APMI),
лидокаин,
мепивакаин,
CSA-пиперазин,
4-аминопиридин,
CSA-4-аминопиридин,
метоклопрамид,
скополамин,
леветирацетам,
хлорохин,
фенилэфрин,
тиамина фосфат (ТРР),
ТРР-APMI,
биотин,
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту-
трис(гидроксиметил)аминометан (HEPES-Tris), или
фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленных средств для снижения вязкости.
4. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где антитело имеют молекулярную массу от приблизительно 120 кДа до приблизительно 250 кДа.
5. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, содержащий от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл антитела.
6. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, содержащий от приблизительно 174 мг/мл до приблизительно 230 мг/мл антитела.
7. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтически приемлемый растворитель является водным.
8. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где одно или несколько средств для снижения вязкости присутствуют в концентрации от приблизительно 0,01 M до приблизительно 1,0 M.
9. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где одно или несколько средств для снижения вязкости присутствуют в концентрации от приблизительно 0,15 M до приблизительно 0,25 M.
10. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих сахар, сахароспирт, буферный агент, консервант, носитель, антиоксидант, хелатирующий агент, природный полимер, синтетический полимер, криопротектор, лиопротектор, поверхностно-активное вещество, объемообразующий агент, стабилизатор или любую комбинацию вышеперечисленных.
11. Жидкий фармацевтический состав по п. 10, где сахароспирт представляет собой сорбит или маннит.
12. Жидкий фармацевтический состав по п. 10, где один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов включают полисорбат, полоксамер 188, лаурилсульфат натрия, полиол, поли(этиленгликоль), глицерин, пропиленгликоль или поли(виниловый спирт).
13. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов во флаконе с однократной дозой, многодозовом флаконе, картридже или предварительно заполненном шприце.
14. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где жидкий фармацевтический состав восстановлен из лиофилизированной композиции.
15. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где жидкий фармацевтический состав является изотоническим сыворотке крови человека.
-1
-1
16. Жидкий фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, где абсолютная вязкость измерена при скорости сдвига по меньшей мере приблизительно 0,5 с, когда измерение проводят, используя вискозиметр с конусом и плоскостью, или при скорости сдвига по меньшей мере приблизительно 1,0 с, когда измерение проводят, используя микрожидкостный вискозиметр.
17. Способ введения субъекту терапевтически эффективного количества антитела, включающий подкожную или внутримышечную инъекцию субъекту жидкого фармацевтического состава по любому из предыдущих пунктов.
18. Способ по п. 17, где инъекцию выполняют с использованием шприца.
19. Способ по п. 18, где шприц представляет собой нагретый шприц, самосмешивающий шприц, автоматический инъектор, предварительно заполненный шприц или их комбинации.
20. Способ по п. 19, где шприц представляет собой нагретый шприц, и жидкий фармацевтический состав имеет температуру между 25°C и 40°C.
21. Способ по любому из пп. 17-20, где жидкий фармацевтический состав производит индекс первичного раздражения менее 3, когда оценку проводят, используя систему оценки в баллах по Дрейзу.
22. Способ по любому из пп. 17-21, где усилие при инъекции является по меньшей мере на 10% меньшим, чем усилие при инъекции для контрольного состава, содержащего антитело и фармацевтически приемлемый растворитель, и не содержащего одно или несколько средств для снижения вязкости, вводимого таким же образом.
23. Способ по любому из пп. 17-21, где усилие при инъекции является по меньшей мере на 20% меньшим, чем усилие при инъекции для контрольного состава, содержащего антитело и фармацевтически приемлемый растворитель, и не содержащего одно или несколько средств для снижения вязкости, вводимого таким же образом.
24. Способ по любому из пп. 17-23, где инъекцию проводят с помощью иглы с диаметром между 27 и 31 калибром, и усилие при инъекции составляет менее 30 Н с использованием иглы 27 калибра.
25. Способ получения жидкого фармацевтического состава по любому из пп. 1-16, включающий стадию объединения антитела, фармацевтически приемлемого растворителя и одного или нескольких средств для снижения вязкости.
26. Лиофилизированная композиция, содержащая:
(i) антитело;
(ii) одно или несколько средств для снижения вязкости; и
(iii) фармацевтически приемлемый эксципиент.
27. Жидкий фармацевтический состав по п. 26, где одно или несколько средств для снижения вязкости содержит:
тиамин,
циметидин,
1-(3-аминопропил)-2-метил-1H-имидазол (APMI),
камфорсульфоновую кислоту-APMI (CSA-APMI),
лидокаин,
мепивакаин,
CSA-пиперазин,
4-аминопиридин,
CSA-4-аминопиридин,
метоклопрамид,
скополамин,
леветирацетам,
хлорохин,
фенилэфрин,
тиамина фосфат (ТРР),
ТРР-APMI,
биотин,
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту-
трис(гидроксиметил)аминометан (HEPES-Tris), или
фармацевтически приемлемую соль любого из вышеприведенных средств для снижения вязкости.
28. Жидкий фармацевтический состав по п. 26 или 27, где, после восстановления, концентрация антитела составляет по меньшей мере 100 мг/мл.