Использование Л-центра как альтернативной гравитационной точки при построении факторной модели дисплазии соединительной ткани

МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА

Вестн. Ом. ун-та. 2012. № 4. С. 129-134.

УДК 303.722.22: 616-07.17 А.В. Москвитин, В.В. Гольтяпин

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Л-ЦЕНТРА

КАК АЛЬТЕРНАТИВНОЙ ГРАВИТАЦИОННОЙ ТОЧКИ ПРИ ПОСТРОЕНИИ ФАКТОРНОЙ МОДЕЛИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Описываются медицинские аспекты дисплазии соединительной ткани (ДСТ), рассмотрены необходимые теоретические сведения из области факторного анализа и теории лямбда-компактности. Проведено построение факторной модели дисфункции иммунной системы у лиц с дисплазией соединительной ткани и соответствующих факторных диаграмм. Приведена адекватная интерпретация факторной структуры.

Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани (ДСТ), иммунная система, факторный анализ.

Проблема дисплазии соединительной ткани (ДСТ) вызывает в последнее время большой интерес среди врачей в связи с увеличением выявления пациентов с данной патологией. Потребность в углубленном исследовании дисплазии соединительной ткани велика в связи с высоким уровнем инвалидности, низким уровнем качества жизни, случаями ранней и внезапной смерти лиц с ДСТ [1].

Исходя из принципа единства структуры и функции органов и тканей, представляется актуальным изучение состояния различных звеньев иммунной системы при ДСТ: гуморального, клеточного звеньев и системы фагоцитоза. Наличие иммунных нарушений повышает риск возникновения ассоциированной патологии соответствующих органов и систем. Поэтому актуальным является построение факторной модели дисфункции иммунной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани на основе многомерных статистических методов.

Целью настоящей работы является построение факторной модели дисфункции иммунной системы у лиц с ДСТ на основе метода главных факторов и с применением гипотезы лямбда-компактности.

1. Медицинские аспекты дисплазии соединительной ткани

Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) разработана унифицированная классификация ДСТ [2]. Согласно этой классификации, под наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ) понимают гетерогенную группу моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса либо нарушением морфогенеза соединительной ткани.

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) - ННСТ мультифактори-альной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/ или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогрессирующим течением.

Малые аномалии развития (МАР) - врожденные отклонения органов от нормального анатомического строения, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции. Часть МАР исчезает с возрастом, другая при определенных условиях способна стать причиной развития патологии.

© А.В. Москвитин, В.В. Гольтяпин, 2012

Пороки развития - грубые отклонения анатомического строения органа от нормального, как правило, приводящие к клинически значимым нарушениям его функции.

В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного (внеклеточного) матрикса соединительной ткани. Известна большая группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин), генов рецепторов ростовых факторов.

Мутации этих генов приводят к развитию множества ННСТ, число которых сегодня больше 250-ти. Примерами таких синдромов являются синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез и многие другие. В их основе лежат известные моногенные дефекты экстрацеллюлярного матрикса, наследуемые преимущественно по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типам.

ННСТ имеют множество внешних и висцеральных признаков и ассоциированных изменений органов и систем (костные, кожные, мышечные, суставные, глазные, кардиоваскулярные, бронхолегочные, абдоминальные и др.).

В широком спектре различных клинических синдромов ДСТ особое место занимают синдромы иммунологических нарушений: синдром иммунодефицита, аутоиммунный синдром, аллергический синдром. Функциональное состояние иммунной системы при дисплазии соединительной ткани характеризуется как активацией иммунных механизмов, обеспечивающих поддержание гомеостаза, так и их недостаточностью, ведущей к нарушению способности адекватно освобождать организм от чужеродных частиц и, следовательно, к развитию рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний бронхолегочной системы. Иммунологические нарушения у части пациентов с дисплазией соединительной ткани включают повышение в крови уровня иммуноглобулина Е.

Наилучшим из многомерных статистических методов исследований, позволяющих выявить интегративные показатели, является факторный анализ. Факторная модель позволяет выявить латентные и интегративные характеристики конкретной патологии.

Для поиска искомой факторной структуры целесообразно использовать следующие иммунологические лабораторные показатели:

• характеризующие функции В-кле-ток - распознавание антигенов, выработка антител: абсолютное [*109/л] и относительное [%] количество С05+- и СЭ22+-лимфоцитов периферической крови;

уровень иммуноглобулинов Ig A, Ig G, Ig M в сыворотке крови [г/л];

• характеризующие функцию Т-кле-ток - регуляцию иммунного ответа:

численность лимфоцитов [х109/л]; абсолютное [х109/л] и относительное [%] количество CD4+- и С08+-лимфоцитов периферической крови;

• характеризующие функцию фагоцитов - поглощение чужеродных частиц: НСТ-тест (НСТ - нитросиний тетразо-лий) оценки «переваривающей» способности фагоцитов без дополнительной стимуляции (спонтанный) и при стимуляции фагоцитов in vitro пирогеналом (стимулированный) [%].

2. Основные теоретические этапы факторного исследования

Для нахождения искомой факторной структуры были сформированы три группы по 25 человек каждая: группа пациентов с синдромом Марфана, группа пациентов с воронкообразной деформацией грудной клетки и контрольная группа практически здоровых лиц без признаков костно-мышеч-ной дисплазии, не имеющих отягощенного наследственного анамнеза. Возраст обследуемых - от 14 до 45 лет. Среди обследованных были преимущественно лица молодого возраста.

Факторная структура находилась на базе исходных параметров контрольной группы. На базе полученной факторной структуры были построены диагностические факторные диаграммы. Для определенности добавим, что объекты данного факторного исследования - это пациенты, а свойства -измеренные показатели. Предварительный анализ позволил исключить данные, измеренные с грубой ошибкой, и удалить объект или свойство, неудовлетворяющие установленным условиям полноты и качества.

После этого предварительного этапа для каждой исходной группы были построены таблицы «объект-свойство». Каждая таблица «объект-свойство» представлялась в виде

матрицы Y = {уу }, где i - количество исследуемых свойств, j - количество исследуемых объектов, а yij - конкретное значение i -го свойства у j -го объекта. У такой матрицы размерность равна m х n, где m -размер конечной выборки (для всех групп равное 15), а n - объем (для каждой группы свой).

Для удобства дальнейшего изложения теоретического материала факторного исследования введем следующие обозначения:

Y = {У у} - матрица исходная данных размерности m х n ;

Z = {z у} - матрица стандартизованных исходных данных размерности m х n ;

Я = {гу} - корреляционная матрица исходных данных размерности т х т ;

А = {ау} - матрица факторного отображения размерности т х г , где количество выделяемых факторов меньше либо равно т ;

^ = {}У } - матрица факторных значений размерности гхп ;

ц - математическое ожидание г -го свойства;

^ - стандартное отклонение г -го свойства;

Е Уи

Е Ут

н =

у=1

Цт

у=1

=

п -

<г1 =

Е2 " 1 у=1 у1у- П-1

п -

1 п -1

Нт

Далее идут базовые этапы факторного исследования, на которые стоит обратить внимание: стандартизация исходных данных (1) и нахождения корреляционной матрицы (2):

2 у =

у.у -Н

Г, ='

п-

1 Е

1 у =1

2»2* .

Заметим, что любые две строки матрицы У можно рассматривать как два вектора в п -м пространстве с центром из начала системы координат (пример для случая п = 3 и строк I и к представлен на рисунке 1).

Рис. 1. Изображение двух произвольных векторов, являющихся свойствами трех объектов исследования

Если же осуществить перенос центра исходной системы координат в иную систему, используя преобразование (1), то фактически получаем, что косинус угла между новыми стандартизованными векторами ра-

вен выборочному коэффициенту. Это доказывается посредством ниже предложенного преобразования: 1 п

ТЕ

1 у=1

п -1

гк, =-

^ Е (()2 п-Т Е (уу-ц )2

Е

у=1_

; = 008^.

<Е(Уку-н )Е(у,у ) к 1

V у=1 у=1

Данное преобразование показывает, что мы имеем дело со скалярным произведением двух стандартизованных векторов (в п -м пространстве исходных данных), разделенных на их длину.

На рисунке 2 продемонстрирован переход от обычной системы координат к системе координат со стандартизованными показателями на примере двух показателей и трех пациентов.

Рис. 2. Изображение двух произвольных векторов, являющихся свойствами трех объектов исследования в факторном пространстве

В данной работе на первом этапе факторного исследования предлагается вместо выборочного математического ожидания ц использовать Л-центр у., ссылаясь на то, что это эмпирически обоснованно [3]. То есть производить расчеты Л-центра, получаемого из А-графа [4], вместо классического центра тяжести исходных данных (гравитационной точки) вычисляемого по формуле (1).

На первом этапе построения А-графа необходимо построить полный граф, определив расстояния между всеми парами точек множества исходных данных. После этого, опираясь на гипотезу А-компактнос-ти, находим А-расстояния в полном графе, которые учитывают нормированные расстояния между элементами множества и

характеристику локальной плотности множества в окрестностях этих элементов.

Алгоритм нахождения А-расстояний

1. Вычисляются расстояние а(а, Ъ) между произвольными точками графа a и b .

2. Находится самое длинное ребро -диаметр графа D .

3. Рассчитывается нормированное расстояние d между произвольными точками

графа а и Ъ :

d(а,Ъ) = а(а,Ъ)/D .

4. Среди ребер, смежных ребру (а,Ъ), находится самое короткое Д^п (а,Ъ) .

5. Вычисляется отношение длин отрезков а(cl, Ъ) и Д^ (a, Ъ) :

* . 7Ч а

т

e„n

6. Величина, получаемая по формуле (3), нормируется в диапазоне [0;1] путем деления на наибольшее значение

Tmx = max (т (а,Ъ)) в полном графе:

т = т ' (а Ъ) £ * .

т

max

7. С помощью т , являющейся нормированной характеристикой локальной неоднородности плотности множества в окрестностях точек а и Ъ и d (а, Ъ), находится X-расстояние:

Х

Получив по формуле (4) X-расстояния для всех отрезков, соединяющих точки множества, осуществляем отображение этого множества из евклидова пространства в новое X-пространство. При помощи алгоритма Прима [5] в X-пространстве строится Л-граф с кратчайшем незамкнутым путем (Л-КНП).

Далее Л-КНП представляется в виде незамкнутого контура, состоящего из к однородных линий, число которых больше либо равно n -1. Центр тяжести такого контура находится по классическим формулам из теоретической механики [6]:

ТЛуУ*у

У1 = —k

Уm

j=1

14 14

.=1 ]=1

где т - размерность пространства, к - количество линей Л-КНП, 4. - А-длина . -ой

однородной линии, уу

i -ая координата

центра тяжести . -ой однородной линии.

Полученные по формуле (5) координаты Л-центра позволяют перенести в эту точку

начало системы координат. Значения всех точек исходного множества пересчитыва-ются в новой системе координат. Очевидно, что если исходные точки являются координатами т -мерного шара, то формула (5) равносильна формуле по нахождению выборочного математического ожидания.

В матричной форме общая факторная модель представляется следующим образом:

г = ле .

Матрица Л находилась методом главных факторов, а для оценки общности использовался метод минимальных останков. Факторные значения находились по следующей формуле:

Е = Л-1 ЛТ2 , где Л - часть диагональной матрицы собственных значений, оставленных согласно критерию Гутмана и по согласованию с критерием «каменной осыпи» [7].

3. Содержание факторного исследования. Результаты и выводы

На основании теоретических методов, изложенных выше, была построена факторная модель состояния иммунной системы у условно здоровых индивидуумов. Выявлены и проинтерпретированы четыре значимых латентных интегративных фактора (табл.).

Факторная модель состояния иммунной системы у здоровых индивидуумов

Fi F2 Fs F4

Лимфоциты % -0,111 -0,342 0,847 -0,106

абс. -0,363 0,033 0,718 -0,340

Ig M -0,084 -0,084 0,605 -0,300

CD5 абс. 0,899 -0,224 -0,176 -0,092

CD8 абс. 0,946 -0,043 0,081 -0,142

CD4 % -0,059 0,754 0,282 0,277

абс. 0,878 -0,018 -0,083 -0,014

CD22 абс. 0,921 -0,246 -0,068 -0,151

НСТ-тест спонт. 0,192 -0,525 0,200 0,747

стим. 0,001 -0,520 0,236 0,740

Фактор № 1 - кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов.

В-лимфоциты распознают чужеродные структуры (антигены), вырабатывая при этом специфические антитела (белковые молекулы, направленные против чужеродных структур). Т-лимфоциты выполняют функцию регуляции иммунитета. Т-хелперы стимулируют выработку антител, а Т-супрессоры тормозят ее. У индивидуумов с различными проявлениями ДСТ наблюдается дисбаланс различных СО-популяций лимфоцитов, что приводит к состоянию иммунодефицита.

Фактор № 2 - процентное содержание Т-хелперов от общего числа лимфоцитов.

Основной функцией Т-хелперов является распознавание антигенов и усиление образование антител. У пациентов с ДСТ в силу уменьшения количества СО-4 лимфо-

*

цитов наблюдается снижение активности иммунной системы.

Фактор № 3 - общее количество лимфоцитов - главных иммунокомпетентных клеток.

Лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунитет (выработка антител), клеточный иммунитет (контактное взаимодействие с клетками-жертвами), а также регулируют деятельность клеток других типов.

Фактор № 4 - переваривающая способность фагоцитов.

Фагоциты - клетки иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток. У пациентов с соединительнотканной дисплазией имеет место депрессия систем микробицидности (бактери-

цидности и фунгицидности) по показаниям теста с нитросиним тетразолием.

По полученной факторной модели были построены факторные диаграммы (рис. 3-5) для здоровых индивидуумов и индивидуумов с различной степенью проявления ДСТ. Степень патологии характеризуется ростом факторных значений.

После проведения анализа полученной факторной структуры и факторных диаграмм можно утверждать, что синдром Мар-фана является наиболее выраженной формой наследственных нарушений соединительной ткани. Для пациентов с воронкообразной деформаций грудной клетки имеют место компенсаторные механизмы дисфункции иммунной системы. Эти выводы подтверждаются многолетними наблюдениями врачей-клиницистов.

4,01)

:1 3.00 л

" 1,00 X

л

X 0,00

о

£ -1,00

<

е

< -2,00

^ -3,00 ^.00

Рис. 3. Факторная диаграмма, построенная для здоровых индивидуумов

Рис. 4. Факторная диаграмма, построенная для индивидуумов с синдромом Марфана

Рис. 5. Факторная диаграмма, построенная для индивидуумов с воронкообразной деформацией грудной клетки

ЛИТЕРАТУРА

[1] Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / В.М. Яковлев [и др.] // Лечащий врач. 2008. № 2. С. 22-28.

[2] Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации ВНОК // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8(6). Приложение 5.

[3] Москвитин А. В., Гольтяпин В. В., Глотов А. В. Использование сингулярного анализа для оценки тяжести патологии, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани // Медицин-

ские основы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте : сб. матер. Всерос. молодеж. конф. Омск, 2012. С. 84-85.

[4] Загоруйко Н. Г. Прикладные методы анализа данных и знаний. Новосибирск : ИМ СО РАН, 1999. 270 с.

[5] Прим Р. К. Кратчайшие связывающие сети и некоторые обобщения // Кибернетический сб. 1961. № 2. С. 95-107.

[6] Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Теоретическая физика : в 10 т. Т. 1. Механика. М. : Наука, 1988. 215 с.

[7] Иберла К. Факторный анализ. М. : Статистика, 1980. 398 с.