СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СТЕПЕНИ ЗРЕЛОСТИ ПЛОДА
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR FOETAL MATURITY

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и предназначено для диагностики степени зрелости плода (СЗП) у беременных в сроки 37-42 недели.
Важнейшей характеристикой состояния новорожденного является функциональная зрелость его органов и систем с момента рождения и в раннем неонатальном периоде. Только достаточная зрелость жизненно важных органов плода обеспечивает полноценную физиологическую адаптацию после рождения и выживание новорожденного. При нарушении процессов внутриутробного созревания плода после рождения нередко происходят срывы функциональной адаптации к внеутробному существованию, что приводит к повышенной постнатальной заболеваемости и смертности в раннем неонатальном периоде [Ларичева И.П., Панкратова Т.С., Саляева М.В. Оценка зрелости новорожденных по показателям α-фетопротеина и β2-микроглобулина в раннем неонатальном периоде // Материнство и детство. - 1992. - Т.37. - №1. - С.10-13].
При перенашивании беременности у плода возникает симптомокомплекс «перезрелости». Основным патогенетическим механизмом при этом является прогрессирующее старение плаценты, развитие плацентарной недостаточности, маловодие, гипоксия плода. Эти процессы приводят к несвоевременному возникновению дыхательных движений в анте- и интранатальном периоде, результатом чего может быть аспирация околоплодных вод и асфиксия плода (Ларичева И.П. Определение степени зрелости плода и прогнозирование риска развития аспирационного синдрома и дыхательной недостаточности у новорожденного. - Проблемы акушерства и гинекологии в исследованиях МОНИИАГ. - М., Academia. - 1995. - С.135-139).
Следовательно, способ точной оценки СЗП в последние недели перед родами может определять оптимальное время родоразрешения и состояние ребенка при рождении.
Известен способ диагностики СЗП путем определения уровня эстриола в амниотической жидкости в последние недели беременности. Уровень менее 100 мг/л указывает на незрелость плода или на нарушение его состояния (Арутюнян А.В., Павлова Н.Г., Константинова И.Н. Исследование в амниотической жидкости биохимических маркеров внутриутробной гипоксии плода человека. Тез. 2-го съезда биохим. общества. - 1997. - Ч.2. - С.401-402).
Недостатком указанного способа является низкая достоверность результатов при наличии в околоплодных водах примесей крови и мекония, много- или маловодий. Для проведения данного теста амниотическую жидкость получают путем амниоцентеза, который может быть причиной травмы, кровотечения, начала родовой деятельности, инфекции, что является основным недостатком указанного способа.
Известен способ диагностики СЗП с помощью ультразвуковой техники путем оценки интенсивности отображения звука при эхографии легких и печени плода в последнем триместре беременности, величины ядра окостенения колена плода, величины бипариетального размера головки плода, степени зрелости плаценты (Moodley S., Liu J.H., Herkis R.C. et al. // Int. J. Gynec. Obstet. - 1983. - Vol.21. - №3. - P.199-203).
Недостатком указанного способа является то, что ультразвуковая оценка основана на морфологических признаках зрелости, что не позволяет выявить ранние функциональные изменения, а также отсутствие четких диагностических критериев СЗП.
Вышеуказанные методы диагностики СЗП в основном базируются на количественных и качественных характеристиках состава околоплодных вод и морфометрии плода и плаценты, их результаты позволяют лишь косвенно судить о функциональном состоянии плода, его готовности к внеутробному существованию.
Ближайшим аналогом способа диагностики СЗП является определение уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной за 3-8 дней до родов. Результаты концентрации АФП выражаются в процентах от среднего уровня на данный срок гестации. Если уровень АФП перед родами повышен и составляет 200% и более, то это свидетельствует о функциональной незрелости плода, что прогностически угрожает развитию дыхательной недостаточности у новорожденных после родов. Если уровень АФП перед родами снижен и составляет 50% и менее, диагностируется функциональная «перезрелость» плода и прогнозируется угроза аспирации околоплодных вод (Ларичева И.П. Определение степени зрелости плода и прогнозирование риска развития аспирационного синдрома и дыхательной недостаточности у новорожденного. - Проблемы акушерства и гинекологии в исследованиях МОНИИАГ. - М., Academia. - 1995. - С.135-139).
Недостатками указанного способа являются: значительные вариации нормативных показателей в зависимости от применяемой разновидности иммунологического метода существенно снижают надежность определения; ассортимент доступных, особенно в условиях современной России, наборов реактивов, необходимых для использования с максимальной эффективностью данного метода недостаточен. К тому же дороговизна и ограниченное время хранения наборов накладывает дополнительные ограничения на их практическое применение в клинических условиях; наконец, анализ крови не являясь неинвазивным методом диагностики, всегда создает некоторую вероятность случайного заражения пациента и врача лаборанта вирусами СПИДа, гепатита В и др.
Задачей настоящего изобретения является разработка более простого, дешевого и специфичного способа диагностики СЗП у беременных в сроки 37-42 недели для определения оптимального срока родоразрешения и улучшения перинатальных исходов.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является оптимизация диагностики СЗП, снижение количества детей, рожденных с признаками морфо-функциональной незрелости (МФН) и перезрелости, и, следовательно, определение оптимального срока родов, улучшение перинатальных исходов у беременных в сроки 37-42 недели.
Технический результат достигается тем, что в способе диагностики СЗП, включающего исследование биологической жидкости, согласно изобретению в сроки беременности 37-42 недели за 1-8 дней до родов проводят определение суточной экскреции прегнандиола (Pd), фетальных стероидов - 16α-гидрокси-этиохоланолона (16α-OH-Et), 16α-гидрокси-андростерона (16α-OH-An), 16α-гидрокси-дигидроэпиандростерона (16α-OH-DHEA) и эстрадиола (Э) в суточной моче беременной методом капиллярной газовой хроматографии, в мкмоль/24 часа, и если суточная экскреция Pd составляет 150,4-348,3 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 7,9-16,9 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 6,4-12,6 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA -15,4-26,1 мкмоль/24 часа, Э - 24,0-38,7 мкмоль/24 часа, то диагностируют зрелость плода, если суточная экскреция Pd составляет 80,1-150,2 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 5,8-7,8 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 4,6-6,3 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - 10,2-15,3 мкмоль/24 часа, а Э - 14,5-15,6 мкмоль/24 часа, то диагностируют незрелость плода, а если суточная экскреция Pd составляет менее 50,0 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - менее 12,0 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - менее 5,8 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - менее 4,6 мкмоль/24 часа, и Э - менее 10,2 мкмоль/24 часа, то диагностируют перезрелость плода.
Способ был разработан на основе сопоставления показателей экскреции со степенью зрелости новорожденных.
Использование суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э для диагностики СЗП авторам неизвестно.
Диагностика СЗП проводилась на 45 беременных в сроки 37-42 недели за 1-8 дней до родов, проведено сопоставление суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э с состоянием ребенка в раннем неонатальном периоде. На основании анализа всех показателей были выделены 3 группы беременных: I - 15 пациенток с нормальной зрелостью новорожденных, соответствующей сроку гестации, II - 15 пациенток с МФН новорожденных, III - с симптомами перезрелости новорожденных.
Исследования, проведенные авторами, показали неожиданный результат, состоящий в том, что у беременных женщин, родивших зрелых детей, за 1-8 дней до родов суточная экскреция Pd составляет 150,4-348,3 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 7,9-16,9 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 6,4-12,6 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - 15,4-26,1 мкмоль/24 часа, Э - 24,0-38,7 мкмоль/24 часа, при рождении детей с признаками МФН суточная экскреция Pd составляет 80,1-150,2 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 5,8-7,8 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 4,6-6,3 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - 10,2-15,3 мкмоль/24 часа, а Э - 14,5-15,6 мкмоль/24 часа, а при рождении детей с признаками перезрелости суточная экскреция Pd, 16α-OH-Et, 16α-ОН-Ап, 16α-OH-DHEA и Э значительно снижена и составляет менее 50,0 мкмоль/24 часа, менее 12,0 мкмоль/24 часа, менее 5,8 мкмоль/24 часа, менее 4,6 мкмоль/24 часа, менее 10,2 мкмоль/24 часа соответственно. Таким образом, изменения суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э имело место у 66,7% беременных. 17 беременных были родоразрешены в экстренном порядке в связи с ухудшением функционального состояния плода. Из них 14 путем операции кесарево сечение в связи с отсутствием условий для быстрого и бережного родоразрешения через естественные родовые пути.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э в моче у беременных в сроки 37-42 недели приводит к улучшению диагностики СЗП, оптимального срока родоразрешения, снижению количества детей, рожденных с признаками МФН и перезрелости, и, следовательно, улучшению перинатальных исходов.
Способ осуществляется следующим образом. Беременной в сроки 37-42 недели за 1-8 дней до родов проводят определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э методом капиллярной газовой хроматографии (Орлов Е.Н. Особенности определения стероидов в биологической жидкости газохроматографическим методом: автореф. … дис. канд. хим. наук, М., 2000. - 24 с.). При рождении детей проводили оценку степени их зрелости по шкале Дубовича (Dubowitz L., Dubowitz V. and Goldberg C. Clinical assessment of gestational age in the newbom infants // J.Pediatr. - 1970. - Vol.77. - P.1-10). Сопоставили степень зрелости новорожденных и суточную экскрецию Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э накануне родов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что в суточной моче беременных женщин с незрелостью или перезрелостью плода, верифицированной ультразвуковой диагностикой и подтвержденной при рождении детей, достоверно снижена суточная экскреция Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э, причем в большей степени при перезрелости плода.
На основании этих данных определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э было нами обоснованно выбрано для оптимизации диагностики СЗП у беременных в сроки 37-42 недели.
Заявленный способ поясняется на следующих конкретных примерах его осуществления.
Пример 1.
Беременная С., 27 лет с диагнозом: I своевременные роды. Пациентка состояла на учете женской консультации с 7 недель беременности. Рост 166 см, вес 75 кг (до беременности 62 кг). Соматический анамнез не отягощен. Менструальная функция без особенностей. Беременность первая, протекала без осложнений. В 40-41 неделю поступила в отделение патологии беременности роддома №10 по направлению врача женской консультации. Клинический диагноз: Беременность 40-41 неделя. Головное предлежание. При поступлении в стационар для диагностики СЗП проведено определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э методом капиллярной газовой хроматографии: Были получены следующие показатели: суточная экскреция Pd составляет 228,5 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 13,8 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 8,2 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - 20,7 мкмоль/24 часа, и Э - 28,6 мкмоль/24 час. Учитывая что, полученные показатели суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э входят в заявленный диапазон, у пациентки диагностировали зрелость плода. Диагноз был подтвержден данными ультразвукового исследования и при рождении ребенка. Родовая деятельность развилась самостоятельно, роды протекали без осложнений. В течение родов проводилось обезболивание промедолом внутримышечно. Общая продолжительность родов 7 часов. Безводный промежуток 4 часа 20 минут. Воды светлые. Ребенок родился живой, доношенный, пол женский, масса 3700 г, рост 51 см. Оценка по шкале Апгар на первой минуте 9 баллов, на пятой минуте 9 баллов. Послеродовый период протекал без осложнений. Мать выписана домой с ребенком на 4 сутки.
Таким образом, исследование стероидного профиля мочи накануне родов в сроки 37-42 недели позволяет диагностировать СЗП и прогнозировать рождение зрелого ребенка.
Пример 2.
Беременная З., 26 лет с диагнозом: I своевременные роды. Синдром задержки роста плода (СЗРП) I ст. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (ОАГА).
Пациентка состояла на учете женской консультации с 10 недель беременности. Беременность протекала с токсикозом в I триместре, во II триместре - дважды стационарное лечение по поводу угрозы прерывания беременности. В третьем триместре отмечалась отечность голеней, Соматический анамнез не отягощен. Менструальная функция не нарушена. Из гинекологических заболеваний отмечает эктопию шейки матки, лечение не проводилось, хронический аднексит. Данная беременность первая. Рост 155 см, вес 67 кг (до беременности 52 кг). В 37-38 недель поступила в отделение патологии беременности роддома №10 по направлению врача женской консультации. Клинический диагноз: Беременность 37-38 недель. Головное предлежание. Гестационные отеки. ОАГА. При поступлении в стационар для диагностики СЗП проведено исследование суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э методом капиллярной газовой хроматографии. Были получены следующие показатели: суточная экскреция Pd составляет 98,5 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 6,9 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 5,8 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - 12,6 мкмоль/24 часа и Э - 14,9 мкмоль/24 часа. Учитывая, что полученные показатели суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э входят в заявленный диапазон, у пациентки диагностировали МФН плода. Диагноз был подтвержден данными ультразвукового исследования и при рождении ребенка. На третий день госпитализации жалобы на ухудшение шевеления плода. По данным кардиотокографии и доплерометрии состояние плода удовлетворительное. При совместном осмотре произведена амниотомия, излилось 100 мл светлых вод. Родовая деятельность развилась самостоятельно, роды протекали без осложнений. Общая продолжительность родов 7 часов 35 минут. Безводный промежуток 8 часов 35 минут. Ребенок родился живой, доношенный, пол женский, масса 2680 граммов, рост 52 см. Оценка по шкале Апгар на первой минуте 8 баллов, на пятой минуте 8 баллов. Состояние при рождении средней тяжести, крик негромкий, тонус мышц снижен, постанывает. Кожа розовая, чистая, ткани постозны, обильная родовая смазка, кожа на стопах и ладонях сглажена, малоисчерчена. Синдром угнетения ЦНС. Внутриутробная гипотрофия I ст. Морфо-функциональная незрелость. Ранний период адаптации осложнился конъюгационной желтухой. Мать выписана домой с ребенком на 6 сутки.
Таким образом, определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э накануне родов в сроки 37-42 недели позволяет диагностировать СЗП и прогнозировать рождение ребенка с признаками МФН.
Пример 3.
Беременная Н., 30 лет с диагнозом: III запоздалые роды на 41 неделе беременности. Раннее излитие вод. ОАГА. Необследованная.
Пациентка не состояла на учете женской консультации, плохо говорит по-русски. Рост 173 см, вес 80 кг (до беременности 67 кг). Со слов, соматически не отягощена, гинекологические заболевания отрицает. Менструальная функция не нарушена. Данная беременность третья. I беременность в 2001 году, срочные роды, родился мальчик, массой 3300 г, рост 50 см, ребенок умер на 14-е сутки жизни, причину не знает. II беременность в 2002 году, срочные роды, родилась девочка массой 3300 г, рост 51 см. Выписана на 4-е сутки, без осложнений. Ребенок жив, здоров. III беременность - настоящая, протекала без осложнений. В 40-41 неделю поступила в родильное отделение роддома №10 с жалобами на отхождение слизистой пробки. В процессе наблюдения жалоб не предъявляла, и была переведена в отделение патологии беременности, где для диагностики СЗП проведено определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э. Были получены следующие показатели: суточная экскреция Pd составляет 38,3 мкмоль/24 часа, 16α-OH-Et - 10,4 мкмоль/24 часа, 16α-OH-An - 3,4 мкмоль/24 часа, 16α-OH-DHEA - 2,6 мкмоль/24 часа и Э - 8,5 мкмоль/24 часа. Учитывая, что полученные показатели суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э входят в заявленный диапазон, у пациентки диагностировали перезрелость плода. Диагноз был подтвержден данными ультразвукового исследования и при рождении ребенка. Родовая деятельность развилась на фоне родовозбуждения энзапростом, роды протекали без осложнений. Общая продолжительность родов 4,5 часа. Безводный промежуток 1,5 часа. Воды мекониальные. Ребенок родился живой, переношенный, пол мужской, масса 3800 г, рост 55 см. Оценка по шкале Апгар на первой минуте 7 баллов, на пятой минуте 8 баллов. Состояние средней тяжести, крик болезненный, подстанывает. Мышечный тонус снижен, пластинчатое шелушение стоп, «банные» ладони. Синдром угнетения ЦНС. Мать выписана домой с ребенком на 7 сутки.
Таким образом, определение суточной экскреции Pd, 16α-OH-Et, 16α-OH-An, 16α-OH-DHEA и Э накануне родов в сроки 37-42 недели позволяет диагностировать СЗП и прогнозировать рождение переношенного ребенка.
Заявляемый способ диагностики СЗП накануне родов в сроки 37-42 недели обладает рядом преимуществ перед избранными в качестве ближайшего аналога.
1. Высокая достоверность и точность дифференциальной диагностики СЗП, что позволяет акушерам-гинекологам, педиатрам и реаниматологам своевременно правильно выбрать оптимальные сроки родоразрешения, тактику ведения родов, тактику ведения и лечения новорожденных, тем самым снизить процент осложнений у новорожденных.
2. Дифференциальная диагностика СЗП предложенным способом осуществляется в короткий промежуток времени, что важно для экспресс-диагностики причин формирования незрелости и перезрелости.
3. Способ прост, неинвазивен, в связи с чем может широко использоваться в акушерских стационарах.
4. Основные преимущества использования мочи в качестве объекта исследования связаны, прежде всего, с тем обстоятельством, что с мочой экскретируется большое количество гормонов, несущих обширную информацию не только о железах, в которых они синтезируются, но и о состоянии печени, где преимущественно подвергаются катаболизму. Кроме того, определение гормонов в суточной моче позволяет избежать влияния на результаты измерений циркадных ритмов, которые часто бывают значительными.
Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает оптимизацию диагностики СЗП в сроки беременности 37-42 недели, снижение числа детей, рожденных с признаками МФН и перезрелости и, тем самым, улучшает перинатальные исходы.