КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ РОСТА ВОЛОС
COMPOSITION AND METHOD FOR PROVIDING HAIR GROWTH

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
8
24
Настоящее изобретение относится к прозрачным композициям и способам замедления выпадения волос или стимулирования роста волос, причем композиции содержат активное вещество для роста волос, C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения, который содержит одноатомные спирты и необязательно двухатомные спирты и воду.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные формы алопеции, или выпадения волос, представляют постоянную проблему как для людей, так и для животных. От алопеции могут страдать мужчины, женщины и дети; причиной алопеции может быть один фактор или комбинация факторов, в том числе генетические факторы, гормональные факторы, хирургические операции, травмы, химиотерапия, старение, побочные эффекты определенных лекарственных средств и стресс. На протяжении истории распространенность алопеции служит стимулом к постоянным попыткам поиска композиций, способствующих росту волос и предотвращающих их выпадение.
Был предложен ряд «натуральных» средств от алопеции, основанных исключительно на травах и растительных экстрактах. Однако было клинически доказано, что такие соединения практически не оказывают эффекта.
Соответственно, одним из аспектов настоящего изобретения является обеспечение способа снижения выпадения волос и содействия росту волос и/или обеспечение более плотного, густого или пышного волосяного покрова.
8
24
Другой аспект настоящего раскрытия относится к способам применения композиций, включающих в себя по меньшей мере один стимулятор роста волос и по меньшей мере один C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты.
2
4
Другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении прозрачного раствора или гелевых композиций (или раствора или гелевых композиций пониженной мутности или непрозрачности), содержащих от около 0,1% до около 20% масс. соединения для роста волос или возобновления роста волос (таких как миноксидил или его фармацевтически приемлемые соли); от около 0,5% до около 10% масс. масляной фазы или маслянистого соединения; от около 0% до около 60% масс. двухатомного спирта (такого как пропиленгликоль); и от около 0% до около 65% масс. C-C спирта (такого как этанол).
Другой аспект настоящего раскрытия относится к применению раскрытых композиций для ускорения наступления анагенной фазы роста волос у млекопитающего.
Еще один дополнительный аспект настоящего раскрытия относится к применению раскрытых композиций для повышения скорости появления терминальных волос на коже млекопитающего.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа уменьшения или предотвращения истончения волос и выпадения волос.
Другие аспекты и преимущества настоящего раскрытия будут понятны специалистам в данной области из представленного ниже подробного описания, в котором показаны и описаны только предпочтительные варианты осуществления, представленные исключительно с целью иллюстрации лучшего варианта. Будет понятно, что раскрытие может иметь другие и отличающиеся варианты осуществления, и несколько его деталей могут быть модифицированы по разным очевидным причинам без отклонения от сущности раскрытия. Соответственно, описание следует рассматривать как по своей сути иллюстрирующее, но ни в коей мере не ограничивающее его.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлено изображение микроскопического поля зрения, полученного с помощью микроскопа Olympus BX51, как описано ниже.
На Фиг. 2 представлено изображение, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) методом замораживания-скалывания, частичного поперечного сечения одной из жидких везикул, содержащихся в композиции по примеру I (ниже)
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к прозрачной композиции, содержащей:
a. жидкие везикулы, которые содержат:
i. одно или более соединений для роста волос или возобновления роста волос, представленных формулами I или II:
1
3
4
3
4
3
4
2
и их смеси, где R представляет собой водород или -N(R)(R). Каждый R и R по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего аралкила и низшего циклоалкила, и взятые вместе R и R могут представлять собой гетероциклическую функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидино, гексагидроазепинила, гептаметиленимино, октаметиленимино, морфолино и 4-низшего алкилпиперазинила, при этом каждая из указанных гетероциклических функциональных групп имеет у атомов углерода в качестве заместителей 0-3 низшие алкильные группы, гидрокси или алкокси, и при этом R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксиалкила, низшего циклоалкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алкарила, низшего алкаралкила, низшего алкоксиаралкила и низшего галогензамещенного аралкила; их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты; и
8
24
ii. C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты;
b. необязательно модифицирующий вязкость агент;
c. фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения, содержащий:
i. от около 20% до около 65% одноатомного спирта;
ii. от около 0% до около 60% двухатомного спирта, одного или более; и
iii. воду;
причем общая концентрация одноатомных спиртов и двухатомных спиртов составляет от около 40% до около 80% масс. общей композиции, так что композиция является прозрачной, и при этом жидкие везикулы суспендированы внутри фармацевтически приемлемого жидкого носителя.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу стимуляции роста волос у субъекта, требующего такого лечения, включающему в себя местное нанесение вышеописанных композиций субъекту на область, где желателен рост волос
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиции настоящего изобретения могут содержать, состоять из или состоять по существу из существенных элементов, стадий и ограничений изобретения, описанных в настоящем документе, а также любых из дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в настоящем документе.
В настоящем документе термин «содержащий» (и его грамматические разновидности) применяется во включающем смысле в значении «имеющий» или «включающий в себя», а не в исключающем смысле в значении «состоящий только из». В настоящем документе формы единственного числа считаются охватывающими как множественное, так и единственное число.
Все документы, полностью включенные в настоящий документ путем ссылки, включены в настоящий документ только в той степени, в которой они не противоречат настоящему описанию.
Если не указано иное, все процентные доли, части и соотношения основаны на общей массе композиции настоящего изобретения. Все такие массы, относящиеся к перечисленным ингредиентам, основаны на уровне активного вещества и, следовательно, не включают в себя носители или побочные продукты, которые могут быть включены в состав доступных в продаже материалов, если не указано иное.
В настоящем документе термины «выращивание» или «рост» по отношению к волосам означают рост или возобновление роста волос. Соответственно, термины «рост» или «возобновление роста» применяются взаимозаменяемо по отношению к росту волос или по отношению к активным веществам для роста волос.
В настоящем документе термин «безопасное и эффективное количество» означает количество соединения или композиции, такой как активное вещество для местного или системного применения, достаточное для индукции положительного эффекта, например, роста волос, но достаточно низкое, чтобы предотвратить серьезные побочные эффекты, т. е. обеспечить разумное соотношение риск/польза, в пределах здравого суждения специалиста в данной области.
В настоящем документе термины «визуальная оценка» или «визуально оцененный» означают, что человек-наблюдатель может визуально распознать присутствие: i) твердых или жидких частиц в растворе; или ii) волос или признаков роста волос в каждом случае невооруженным глазом (за исключением стандартных корректирующих линз, выполненных с возможностью компенсации близорукости, дальнозоркости или астигматизма либо другой коррекции зрения) при освещении, по меньшей мере равном освещению, которое создает стандартная лампа накаливания белого света мощностью 75 ватт на расстоянии около 0,25 метра.
В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли присоединения» означает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований. Как упомянуто выше в настоящем документе, предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований содержат формы терапевтически активных нетоксичных солей присоединения кислот и нетоксичных солей присоединения оснований, которые могут быть образованы соединениями формул (I и II). Соединения формулы (I и II), имеющие основные свойства, могут быть преобразованы в соответствующие им фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот посредством обработки указанной основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная и бромистоводородная кислота; серная; азотная; ортофосфорная и т. п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, p-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, p-аминосалициловая, памовая кислота и т. п. кислоты.
Соединения формул (I и II), имеющие кислотные свойства, могут быть преобразованы в соответствующие им фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований посредством обработки указанной кислотной формы приемлемым органическим или неорганическим основанием. Соответствующие формы основных солей включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, например, бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п.
Термины «соль присоединения кислоты» или «соль присоединения основания» в любой комбинации также включают в себя гидраты и формы с добавлением растворителя, которые могут быть образованы соединениями формулы (I и II). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Для терапевтического применения солями соединений формул (I и II) являются те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение, раскрытое в настоящем документе, может быть реализовано на практике в отсутствие любого соединения или элемента (или группы соединений или элементов), которые конкретно не раскрыты в настоящем документе.
8
24
Композиция настоящего изобретения используется для стимуляции роста волос. Композиция содержит активное вещество для роста волос и C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты.
Композиция настоящего изобретения также используется для предотвращения выпадения волос и истончения волос.
Соединение для роста волос
Композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат одно или более соединений для роста волос или возобновления роста волос, представленных формулами I или II:
и их смеси.
1
3
4
3
4
3
4
2
R представляет собой водород или -N(R)(R). Каждый R и R по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего аралкила и низшего циклоалкила, и взятые вместе R и R могут представлять собой гетероциклическую функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидино, гексагидроазепинила, гептаметиленимино, октаметиленимино, морфолино и 4-низшего алкилпиперазинила, при этом каждая из указанных гетероциклических функциональных групп имеет у атомов углерода в качестве заместителей 0-3 низшие алкильные группы, гидрокси или алкокси, и при этом R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксиалкила, низшего циклоалкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алкарила, низшего алкаралкила, низшего алкоксиаралкила и низшего галогензамещенного аралкила; их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты (такие как их сульфатные соли).
Количество соединения вышеуказанных формул I и/или II представляет собой безопасное и эффективное количество, стимулирующее рост волос. В определенных вариантах осуществления соединение формул I и/или II присутствует в концентрации от 0,1% (или около 0,1%) до 15% (или около 20,0%) препарата, или необязательно от 0,5% (или около 0,5%) до 10% (или около 10%), или необязательно от 0,5% (или около 0,5%) до 5% (или около 5%) масс. композиции.
Ниже перечислены определения различных терминов, применяемых для описания соединений формул I и/или II.
Термин «низший алкил» относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим обычно от 1 до 6 атомов углерода, а более типично от 1 до 3 атомов углерода.
Примеры приемлемых низших алкильных групп включают в себя метил, этил и пропил. Примеры разветвленных алкильных групп включают в себя изопропил и трет-бутил. Примеры приемлемых алкоксильных групп включают в себя метокси, этокси и пропокси.
Группы «низшего циклоалкила» обычно содержат 3-6 атомов углерода и включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Группы «низшего алкенила» обычно содержат 2-6 атомов углерода и включают в себя этенил, пропенил и бутенил. Группы «низшего циклоалкенила» обычно содержат 3-6 атомов углерода и включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин «низший арил» относится к моноциклическим или содержащим множество колец ароматическим углеводородным группам, которые обычно содержат от 6 до 14 атомов углерода в участке кольца, таким как фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, 4-бифенил, 3-бифенил, 2-бифенил и дифенил.
Примеры галогенов представляют собой Cl, F, Br и I.
C
-C
спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты
8
24
8
24
10
22
10
18
8
24
8
24
10
18
12
18
12
15
6
5
8
24
12
18
8
24
8
24
8
24
8
24
8
24
12
15
Композиции по настоящему изобретению также включают в себя один или более из C-C спиртовых сложных эфиров карбоновой кислоты, необязательно один или более из C-C спиртовых сложных эфиров карбоновой кислоты или необязательно один или более из C-C спиртовых сложных эфиров карбоновой кислоты. Ниже приведены не имеющие ограничительного характера примеры C-C спиртового сложного эфира карбоновых кислот: C-C (необязательно C-C) алкиллактаты, такие как C-C алкиллактаты, цетиллактат, миристиллактат, глицерилстеаратлактат, смесь C-C алкиллактатов и т. п.; жидкие жирные спирты (например, олеиловый спирт), ароматические спирты, такие как фениловые спирты с химическими структурами CH-R(OH), где R представляет собой алифатический радикал, такой как бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; простые ароматические эфиры гликоля, такие как простой фениловый эфир этиленгликоля; простые эфиры гликоля, полученные из оксида пропилена или бутилена, такие как простой метиловый эфир пропиленгликоля, а также раскрытые в патенте США № 5,133,967, полностью включенном в настоящий документ путем ссылки. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из C-C алкиллактатов. В определенных вариантах осуществления C-C спирт представляет собой миристиловый спирт или цетиловый спирт. В определенных вариантах осуществления карбоновая кислота представляет собой молочную кислоту. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из миристиллактата, цетиллактата и их смесей. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой цетиллактат. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой миристиллактат. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой смесь C-C алкиллактатов.
12
15
12
13
14
15
12
13
13
14
14
15
12
13
14
15
Смесь C-C алкиллактатов относится к композициям, содержащим C алкиллактаты, C алкиллактаты, C алкиллактаты и C алкиллактаты с соотношением C алкиллактатов и C алкиллактатов от около 1: 1 до около 1: 2; соотношением C алкиллактатов и C алкиллактатов от около 1: 1 до около 1: 2; соотношением C алкиллактатов и C алкиллактатов от приблизительно 1: 1 до около 1: 2 (в некоторых случаях в смеси могут присутствовать и другие компоненты, такие как C спирты, C спирты, C спирты и/или C спирты). Такие смеси доступны в компании Ashland (штат Нью-Джерси, США).
8
24
В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты присутствует в композиции в количестве от 0,5% (или около 0,5%) до 10% (или около 10%), необязательно от 1,0% (или около 1,0%) до 5% (или около 5%) или необязательно от 1,5% (или около 1,5%) до 3% (или около 3%) масс. композиции.
8
24
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение активного вещества для роста волос и C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты составляет от 10: 1 (или около 10: 1) до 1: 1 (или около 1: 1), необязательно 5: 1 (или около 5: 1) до 1: 1 (или около 1: 1), необязательно 3: 1 (или около 3: 1) до 1: 1 (или около 1: 1) или необязательно 2: 1 (или около 2: 1); и необязательно от 1: 2 (или около 1: 2) до 1: 10 (или около 1: 10), необязательно 5: 2 (или около 5: 2) до 1: 5 (или около 1: 5), необязательно 3: 2 (или около 3: 2) до 1: 3 (или около 1: 3) или необязательно 1: 2 (или около 1: 2).
Фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения
Композиции, используемые в данном изобретении, содержат составы, приемлемые для местного нанесения на кожу и волосистую часть головы. Термин «местное нанесение» в настоящем документе относится к применению композиции вместе с приемлемым фармацевтическим носителем и ее нанесение в соответствии со способом по настоящему изобретению на участок выпадения волос, замедленного роста волос или облысения с целью локального воздействия. Соответственно, такие композиции для местного нанесения, используемые в способах по настоящему изобретению, включают в себя те фармацевтически приемлемые формы, в которых соединение наносится наружно для непосредственного контакта с поверхностью кожи, подлежащей обработке.
В настоящем документе фраза «фармацевтически приемлемый» обозначает совместимость с активным веществом, рассматриваемым в настоящем документе, включая активные вещества для роста волос. Фармацевтически приемлемые носители для местного нанесения также совместимы с кожей, волосистой частью головы и любыми кератиновыми субстратами.
8
24
8
24
Соответственно, фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения составлен таким образом, что при смешивании с C-C спиртовым сложным эфиром карбоновой кислоты объединенная смесь является многофазной смесью, причем C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты формирует одну фазу, а фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения формирует отдельную фазу. В определенных вариантах осуществления многофазная смесь является двухфазной смесью.
Для получения «прозрачных» композиций одноатомные и двухатомные спиртовые солюбилизаторы вводят в общей концентрации от около 20% до около 90%, необязательно от около 30% до около 80%, необязательно от около 35% до около 80%, необязательно от около 40% до около 75% или необязательно от около 50% до около 70% масс. общей композиции.
В определенных вариантах осуществления одноатомные спиртовые солюбилизаторы выбирают из (или выбирают из группы, состоящей из) этанола, пропанола, изопропанола и их смесей.
В определенных вариантах осуществления двухатомные спиртовые солюбилизаторы выбирают из (или выбирают из группы, состоящей из) пропиленгликоля, бутиленгликоля, пентиленгликоля и их смесей.
В определенных вариантах осуществления одноатомный спирт присутствует в композиции в количестве от 5% (или около 5%) до 65% (или около 65%), необязательно от 10% (или около 10%) до 60% (или около 60%) или необязательно от 20% (или около 20%) до 40% (или около 40%) масс. композиции.
В определенных вариантах осуществления двухатомный спирт присутствует в композиции в количестве от 0% (или около 0%) до 60% (или около 60%), необязательно от 5% (или около 5%) до 50% (или около 50%) или необязательно от 10% (или около 10%) до 40% (или около 40%) масс. композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение одноатомного спирта и двухатомного спирта составляет от 65: 0 (или около 65: 0) до 1: 60 __ (или около 1: 60), необязательно от 20: 1 (или около 20: 1) до 1: 20 (или около 1: 20), необязательно от 10: 1 (или около 10: 1) до 5: 1 (или около 1: 5) или необязательно от 3: 1 (или около 1: 3).
2
В настоящем документе термин «прозрачный» означает раствор или гелевую композицию, не содержащую или по существу не содержащую частиц или капель более 2 мкм (необязательно 1 мкм). Термин «по существу не содержащий», применяемый в отношении частиц или капель более 2 мкм (необязательно 1 мкм), означает раствор или гелевые композиции, содержащие менее 20, необязательно 10 или необязательно 5 частиц или капель размером более 2 мкм (необязательно 1 мкм) на поле зрения 0,5 мм при просмотре с помощью микроскопа с сильным увеличением (такого как микроскоп Hirox RH-2000E с объективом MXB-5000REZ).
Термин «прозрачный» также означает раствор или гелевую композицию, не содержащую или по существу не содержащую мутности при визуальной оценке. В настоящем документе термин «мутность» означает замутненность или затемнение жидкости, вызванное присутствием отдельных частиц (взвешенных твердых частиц или капель жидкости), которые, как правило, не видны невооруженным глазом. Жидкости могут содержать взвешенное твердое вещество или другую жидкость в виде частиц или капель различного размера. Хотя часть находящегося во взвешенном состоянии материала будет иметь достаточно крупные и тяжелые частицы, которые быстро оседают на дно сосуда (или отделяются в виде отдельного слоя) при отстаивании жидкости, очень мелкие частицы будут оседать (или отделяться в виде отдельного слоя) очень медленно или вообще не будут оседать (или отделяться), если жидкость регулярно взбалтывается или если частицы являются коллоидными. Эти мелкие твердые частицы или капли жидкости придают жидкости мутный вид.
Одно из свойств таких твердых или жидких частиц заключается в способности рассеивать направленный на них луч света. Этот эффект светорассеяния считается хорошим способом количественной оценки мутности водного раствора. При измерении мутности описанным образом применяется специальный инструмент, называемый турбидиметром, в котором детектор расположен сбоку от падающего пучка света. Чем больше частиц находится в воде, тем больше света рассеивается в направлении детектора и тем выше интенсивность детектируемого света. Меньшие значения интенсивности детектируемого света соответствуют более прозрачному, или менее мутному, раствору. Единицы мутности калиброванного турбидиметра (такого как лабораторный турбидиметр HACH Model 2100N, работающий при температуре окружающей среды [20 °C]), называют нефелометрическими единицами мутности (NTU). Прозрачным считается состав с мутностью NTU менее 10 (или около 10), необязательно менее 8 (или около 8) или необязательно менее 6 (или около 6).
12
18
12
18
В определенных вариантах осуществления, в которых композиция содержит C-C алкиллактаты, прозрачность композиции зависит от концентрации C-C алкиллактатов. Отношения могут быть определены в виде следующего уравнения «значения относительной диэлектрической постоянной» (RI):
12
18
RI=(D1/D2)/% концентрация C-C алкиллактатов (в виде процентной доли от общей композиции),
где:
D1=общая диэлектрическая постоянная всех неводных растворителей,
D2=общая диэлектрическая постоянная водных растворителей/конц.
Автор настоящего изобретения обнаружил, что композиции, имеющие значение RI более 0,15, определялись как прозрачные композиции.
Фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения по настоящему изобретению дополнительно содержит воду в количестве от около 5% до около 60%, необязательно от около 10% до около 50% или необязательно от около 20% до около 40% масс. общей композиции.
В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения может быть в любой форме продукта, включая мази, пасты, гели, желе, сыворотки, аэрозольные и неаэрозольные спреи, пены, кремы, лосьоны, растворы, тоники, суспензии, не требующие смывания кондиционеры и т. п. Термин «мазь» относится к составам (включая кремы), имеющим маслянистую, всасывающуюся, водорастворимую и эмульсионную основу, например, вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, а также их смеси. Более подробное описание конкретных носителей и дополнительных компонентов, используемых в композициях по настоящему изобретению, можно найти в публикации патента США 2008/0145331, авторы Bruning et al., который полностью включен в настоящую заявку путем ссылки. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения составляет от около 50% до около 99,99% масс. композиции или необязательно от около 80% до около 95% масс. композиции.
Альтернативно также можно применять смываемые формы носителей, такие как шампуни, кремы-ополаскиватели, кондиционеры, очистители и очищающие лосьоны.
Везикулы
Композиции по настоящему изобретению также содержат одну или более везикул. В определенных вариантах осуществления везикулы представляют собой жидкие везикулы. В определенных вариантах осуществления везикулы представляют нефосфолипидные везикулы. На Фиг. 1 представлено изображение микроскопического поля зрения, полученного с помощью микроскопа Olympus BX51 (как описано ниже), на котором показаны жидкие везикулы, содержащиеся в композиции по примеру 1 (ниже).
В определенных вариантах осуществления везикула имеет средний диаметр от около 0,05 мкм до около 20 мкм, необязательно от около 0,1 мкм до около 15 мкм или необязательно от около 0,3 до около 10 мкм. Измерение среднего диаметра везикул по настоящему изобретению более подробно описано ниже. В определенных вариантах осуществления везикулы являются многослойными (т. е. имеют по меньшей мере два слоя), причем слои имеют толщину слоя от около 0,01 мкм до около 2 мкм, предпочтительно от около 0,05 мкм до около 1 мкм.
Для определения среднего диаметра везикул в микроскопическом поле зрения, как показано на Фиг. 1, можно применять описанную ниже процедуру.
Для получения увеличенного поля зрения применяли просвечивающий микроскоп с традиционной технологией ПЗС-камеры (например, микроскоп Olympus BX51, увеличение 100 X) для захвата микроскопического изображения везикул. Обнаруживают везикулы в пределах увеличенного поля зрения микроскопа, и их соответствующие диаметры измеряют с помощью прилагаемого программного обеспечения микроскопа для анализа изображений (т. е. программное обеспечение для анализа изображений analySIS, Olympus Soft Imaging Solutions GmbH).
Полученные данные статистического анализа для увеличенного поля зрения по Фиг. 1, которое было получено с помощью вышеописанного программного обеспечения для анализа изображений, приведены в таблице А ниже. Было установлено, что средний диаметр везикул в увеличенном поле зрения, показанном на Фиг. 1, составил около 0,7 мкм ± 0,83 мкм.
Таблица A
<b></b><b><u>Параметр</u></b><b></b>
<b></b><b><u>Значение</u></b><b></b>
Количество (общее число везикул, обнаруженных в увеличенном поле зрения, показанном на Фиг. 1)
2918
Средний диаметр
0,70 мкм
Минимальный диаметр
0,13 мкм
Максимальный диаметр
10,81 мкм
Стандартное отклонение среднего диаметра
0,83 мкм
Везикула, показанная на Фиг. 1, имеет средний диаметр 0,7 мкм, причем минимальный диаметр составляет 0,13 мкм, а максимальный диаметр - 10,8 мкм.
На Фиг. 2 показано изображение, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) методом замораживания-скалывания, для частичного поперечного сечения одной из жидких везикул, содержащихся в композиции по примеру I (приведен ниже).
На Фиг. 2 также показаны множество слоев жидкой везикулы с указанием значений толщины слоя а и b. По результатам измерений с помощью измерительной шкалы «2 мкм», показанной в нижней части изображения на Фиг. 2, толщина слоя а составляет около 0,4 мкм, а толщина слоя b составляет около 0,2 мкм.
8
24
C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты и/или соединение для роста волос могут присутствовать либо в везикуле, либо в фармацевтически приемлемом носителе для местного нанесения, или как в везикуле, так и в фармацевтически приемлемом носителе для местного нанесения.
Необязательные ингредиенты
Дополнительные активные вещества
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут необязательно дополнительно включать в себя активный агент, который выбирают из группы, состоящей из дополнительных активных веществ для роста волос, агентов против акне, антимикробных агентов, антигрибковых агентов, антибиотиков или антисептических агентов, антипсориазных агентов, антивирусных агентов, антисеборейных агентов, агентов против перхоти, активных агентов для лечения фолликулярного кератоза, противовоспалительного агента, вазодилататоров, УФ-поглотителей и антираковых агентов.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают в себя дополнительные активные вещества для роста волос. В определенных вариантах осуществления используется дополнительное активное вещество для роста волос, которое выбирают из группы соединений, в отношении которых известно, что они стимулируют рост волос и доступны в виде лекарственных средств, например, диазоксид, пинацидил, биматопрост, финастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы 2 типа и дутастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы 1 и 2 типа, а также флутамид, бикалутамид, производные прегнана, производные прогестерона, экспериментальные агенты, такие как FCE 28260, и т. п. Также могут использоваться спиронолактон (антагонист рецептора альдостерона, также известный как альдактон) и другие диуретики, поскольку они в некоторых случаях показаны для женщин. В качестве агентов для роста волос также используются азольные антигрибковые средства, как упомянуто ниже. Примеры приемлемых антигрибковых средств включают в себя, без ограничений, миконазол, кетоконазол, эконазол, итраконазол, сертаконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовую кислоту, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопироксоламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.
Также в определенных вариантах осуществления в качестве дополнительного активного вещества для роста волос используются растительные средства, которые могут иметь ингибиторное действие на 5-альфа-редуктазу, или активные вещества с ингибиторной активностью в отношении дигидротестостерона (ДГТ) или индуцирующие рост волос иным образом могут включать в себя: пальму сереноа, β-ситостерол и Pygeum africanum. К другим дополнительным активным веществам для роста волос, которые могут обладать таким действием, относятся бета-систерол, сепиконтрол и лакрица, гамма-линоленовая кислота и другие ненасыщенные жирные кислоты, цинк, медь и их соли, экстракт скумпии кожевенной (Cotinus coggygria), катехин зеленого чая (-)-эпигаллокатехина галлат (EGCG), другие полифенолы и т. п. Семена винограда, семена яблока, яблочный сок, ежевика, семена проса, экстракт морских растений, цистеин, экстракт туи восточной (Thuja orientalis), экстракт горца многоцветкового (Polygonum multiflorum), экстракт японской розы, экстракт Espinosilla, цветки гибискуса - китайской розы, экстракты муррайи Кенига, хинокитиола и ячменя могут также быть потенциальными дополнительными активными веществами для роста волос, хотя их не считают очень распространенными или достаточными для достижения удовлетворительных результатов роста волос.
Дополнительное активное вещество для роста волос может также включать в себя агенты или натуральные экстракты, которые активируют или ингибируют путь Wnt или бета-катенина, такие как вальпроевая кислота (VPA), соли лития, дигидрокверцетин-глюкозид (DHQG), эпигаллокатехин галлат-глюкозид, агенты или натуральные экстракты, которые могут усиливать рост волосяных фолликулов, такие как плацентарный фактор роста (PlGF), рефлекса (C. Reflexa) и т. д., эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста эпителия сосудов (VEGF), факторы роста фибробластов (FGF), такой как FGF-5 или FGF-9, ингибиторы костного морфогенетического белка (BMP), такие как 6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин, дорсоморфин или их смеси. Также можно применять ингибиторы TGF-β, такие как проантоцианидины, например, процианидин В из флавоноидов.
2
Дополнительные активные вещества для роста волос могут также включать в себя ингибиторы простагландина D или агенты с антиандрогенными свойствами, кортексолона 17а-пропионат.
Другие дополнительные активные вещества для роста волос включают в себя аналоги простагландина, такие как вспростол или латанопрост, биматопрост или их производные, экстракт рогов благородного оленя, адиантум венерин волос Adiantum capillus-veneris Linn. (A. capillus-veneris), гинзенозид F2) и их смеси.
Также можно применять смеси любых из вышеуказанных дополнительных активных веществ для роста волос.
Агент против акне представляет собой соединение, которое было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств для местного лечения акне. Примеры приемлемых агентов против акне включают в себя, без ограничений, салициловую кислоту, бензоилпероксид, серу, ретиноевую кислоту, фермент candida bombicola/глюкоза/метилрапсидат, торфяная вода, резорцин, ил, торф, перметин, азелаиновая кислота, клиндамицин, адапален, эритромицин, сульфацетамид натрия, миноциклин, тетрациклин, оксициклин, сульфацетамид натрия, дапсон, ретиноид, такой как изотретионин, третиноин, этинилэстрадиол, норгестимат, никотинамид, а также их производные и их комбинации.
Антимикробные агенты представляют собой соединения, которые уничтожают микроорганизмы или предотвращают или подавляют их рост или размножение. Примеры приемлемых антимикробных агентов включают в себя, без ограничений: этанол, пропанол, бетаины, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, лауриларгинат, SugaQuat, метилбензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, 2,4,4',-трихлор-2-гидроксидифениловый простой эфир (Триклозан), парахлорметаксиленол (PCMX), йодопропинилбутилкарбамат, диазолидинилмочевина, хлоргексидина диглюконат, хлоргексидина ацетат, хлоргексидина изетионат, хлоргексидина гидрохлорид, гексетидин, кватерний 15, триклокарбон, полигексаметилен бигуанид, цетилпиридия хлорид, имидазолидинилмочевина, диазолидинилмочевина, 3-йод-2-пропинил-N-бутилкарбамат, 2-метил-4-изотиазолин-3-он, диметилдиметилгидантоин, (5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол, монолаурин глицериллаурат, зеленый чай, фермент candida bombicola/глюкоза/метилрапсидат, перекись водорода, фенол, полоксамер 188, ПВП-йод, тиомочевина, природные антимикробные агенты, такие как коричное масло, коричный альдегид, лемонграссовое масло, гвоздичное масло, экстракт пальмы сереноа, белое тимьяновое масло, красное тимьяновое масло, тимол, масло чайного дерева, экстракт коры сосны приморской, экстракт листьев розмарина, экстракт виноградных косточек и бетелевое масло, соединения, содержащие серебро, такие как нитрат серебра, лактат серебра, цитрат серебра и серебряный цеолит, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, обладающий антимикробным действием, простой эфир жирной кислоты и многоатомного спирта с их алкоксилированными производными, а также их комбинации.
Антимикробный агент включает в себя антигрибковые агенты, такие как азол. Примеры включают в себя, без ограничений, миконазол, кетоконазол, эконазол, итраконазол, сертаконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовую кислоту, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопироксоламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.
Антимикробные агенты включают в себя антибиотики или антисептики. Их примеры включают в себя, без ограничений, мупироцин, неомицинсульфат, бацитрацин, полимиксин B, 1-офлоксацин, тетрациклины, такие как хлортетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина-10 гидрохлорид и тетракциклина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, гентамицина сульфат, метронидазол, гексилрезорцин, метилбензетония хлорид, фенол, четвертичные соединения аммония, масло чайного дерева, а также их комбинации.
Примеры антипсориазных агентов включают в себя, без ограничений, кортикостероиды (например, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, клобетазолпропионат, дифлоразона диацетат, галобетазола пропионат, триамцинонид, дексаметазон, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, триамцинолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона венерат, гидрокортизона бутират, аклометазона дипропионат, флурандренолид, моментазона фуроат и метилпреднизолона ацетат), метотрексат, циклоспорин, кальципотриен, антралин, сланцевое масло, элюбиол, кетоконазол, деготь, салициловую кислоту, пиритион цинка, сульфид селена, гидрокортизон, серу, 2,2'-сульфандиилбис(4,6-дихлорфенол) (битионол), 6-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (тиоксолон), 2,7-диметилтиантрен (месульфен), ментол и прамоксина гидрохлорид, а также их комбинации.
Примеры противовирусных агентов включают в себя, без ограничений, имиквимод, подофилокс, подофиллин, интерферон альфа, ацикловир, фамцикловир, валцикловир, ретикулос и цидофовир.
Антисеборейные или ингибирующие выделение кожного жира агенты, такие как элюбиол.
Примеры агентов против перхоти включают в себя, без ограничений, пиритион цинка, элюбиол, деготь, салициловую кислоту или сульфид селена, серу, кетоконазол, кортикостероиды, такие как флуоцинолона ацетонид, кофеин и их комбинации.
Активные агенты для лечения фолликулярного кератоза. Примеры активных агентов для лечения фолликулярного кератоза включают в себя, без ограничений, фторурацил, имиквимод, аминолевулиновую кислоту и их комбинации.
1
Примеры противовоспалительных агентов включают в себя, без ограничений, нестероидные и стероидные противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидрокситриамцинолон, альфа-метилдексаметазон, дексаметазона фосфат, беклометазона дипропионат, клобетазола валерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразона диацетат, дифлукортолона валерат, флуадренолон, флукларолонацетонид, флудрокортизон, флуметазонпивалат, флуозинолонацетонид, флуоцинонид, сложный бутиловый эфир флукортина, флукортолон, флупреднидена (флупреднилидена) ацетат, флурандренолон, галцинонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозона диацетат, флурадреналона ацетонид, медризон, амциафел, амцинафид, бетаметазон, хлопреднизон, хлорпреднизона ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флукоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизона валерат, гидрокортизона циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолон и их комбинации. Примеры нестероидных противовоспалительных агентов включают в себя, без ограничений, ингибиторы ЦОГ, ингибиторы ЛОГ и ингибиторы киназы p38, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, и ингибиторы синтеза цитокина. Другие натуральные противовоспалительные средства включают в себя, без ограничений, экстракты пиретрума девичьего, босвеллии, алоэ вера, ромашки, лаванды, сои или овса, бетаглюкан и тотарол. Другие активные агенты включают в себя, без ограничений, активизирующие заживление раны агенты, такие как альгинат кальция, коллаген, рекомбинантный фактор роста тромбоцитов человека (PDGF) и другие факторы роста, кетансерин, илопрост, простагландин E и гиалуроновую кислоту (включая поперечно-сшитую гиалуроновую кислоту); агенты, способствующие уменьшению рубцов, такие как манноза-6-фосфат; анальгезирующие агенты; агенты для очищения ран, такие как папаин и ферментативные осушающие агенты; и анестетики, такие как лидокаин и бензокаин. В одном из вариантов осуществления композиция содержит один или более из ментола, камфары, антигистаминного препарата или местного анестетика, такого как тетракаин, лидокаин, прилокаин, бензокаин, бупивакаин, мепивакаин, дибукаин, этидокаин, бутакаин, циклометикаин, гексилкаин, пропаракаин и лопивакаин, капсаицин или овсяная мука.
Примеры вазодилататоров включают в себя: метилникотинат, аргинин, гексилникотинат, папаверин, толазолин, ацетилхолин, нитропруссид натрия, нитроглицерин, адензозин или их комбинации.
Примеры приемлемых УФ-поглотителей включают в себя бензофенон, борнелон, бутил ПАБК, хлорид циннамидопропилтриметиламмония, дистирилбифенилдисульфонат динатрия, ПАБК, метоксициннамат калия и их смеси.
Примеры противораковых агентов включают в себя: AG-490; альдеслейкин; алемтузумаб; алитретиноин; аллопуринол; алтретамин; амифостин; An-238; анастрозол; триоксид мышьяка; аспарагиназу; BCG Live (бацилла Кальметта-Герена); бевазизумаб; бексаротен; блеомицин; бусульфан; калустерон; капецитабин; капецитабин; карбоплатин; кармустин; целекоксиб; цетуксимаб; хлорамбуцил; цисплатин; кладрибин; циклофосфамид; циклофосфамид; цитарабин; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; дазатиниб; даунорубицин; даунорубицин, дауномицин; денилейкин дифтитокс; декстразоксан; доцетаксел; доксорубицин; дромостанолона пропионат; раствор Elliott's B Solution; эндостатин; эпирубицин; эпоэтин альфа; эстрамустин; этопозида фосфат; этопозид (VP-16); эксеместан; филграстим; флоксуридин; флударабин; фторурацил; FTI-2777; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемцитабин; гемтузумаб озогамицин; GGTI-298; госерелина ацетат; госсипол; гидроксимочевину; ибритумомаб; идарубицин; идарубицин; ифосфамид; иматиниб месилат; интерферон α-2a; интерферон α-2b; ИЛ-2; ИЛ-12; иринотекан; летрозол; лейковорин; левамизол; ломустин; меклоретамин; азотистый иприт; мегестрола ацетат; мелфалан, L-PAM; меркаптопурин, 6-MP; месна; метотрексат; метоксален; митомицин С; митотан; митоксантрон; нандролон фенпропионат; нофетумомаб; опрелвекин; оксалиплатин; паклитаксел; памидронат; пегадемазу; пэгаспаргазу; пегфилграстим; пентостатин; пентостатин; пипоброман; пликамицин; митрамицин; порфимер натрия; PP2; прокарбазин; хинакрин; расбуриказа; RC3095; ритуксимаб; сарграмостим; стрептозоцин; тальк; тамоксифен; темозоломид; тенипозид, VM-26; тестолактон; тиогуанин, 6 TG; тиотепа; тoпотекан; торемифен; тоситумомаб; трастузумаб; третиноин, ATRA; UO126; урамустин; валрубицин; винбластин; винкристин; винорелбин; вортманин; и золедронат.
В определенных вариантах осуществления активное вещество представляет собой водорастворимые активные вещества. Приемлемые примеры включают в себя, без ограничений, сульфонированные молекулы, такие как, например, сульфат натрия, растворимые в воде витамины (или их производные), такие как тиамин, рибофлавин (витамин B2), никотиновая кислота, ниацин, биотин (витамин B7), фолат (витамин B9), кобаламин, пантенол, пантотеновая кислота, холин, аскорбиновая кислота; водорастворимые белки, такие как кератины, коллагены, эластины, белки зародышей пшеницы, белки пшеницы, соевые белки, протеаза, сывороточные белки, волосяные белки; водорастворимые пептиды и полипептиды, такие как производные аминокислот, полученные при гидролизе белка, такие как описанные в заявке на патент США № US 6,419,913, включенной в настоящий документ путем ссылки; растительные экстракты, полученные в процессе водной экстракции, такие как экстракт пиретрума девичьего и экстракт сои; растворимые в этаноле такие активные вещества включают в себя агенты для удаления волос, такие как тиогликолят кальция, тиогликолят калия и внешние анальгетики и местные анестетики, такие как бензокаин.
3
В определенных вариантах осуществления активное вещество является растворимым в масле. Приемлемые примеры включают в себя, без ограничений, витамины или их производные, такие как витамин Е, витамин D, витамин А, ретинол, ретиноиды или мелатонин.
Кроме того, могут применяться смеси вышеописанных дополнительных активных веществ.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают в себя стабилизаторы цвета. Приемлемые стабилизаторы цвета включают в себя, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол или IRGANOX 1010, затрудненный фенол, доступный от компании Ciba-Geigy, г. Хоторн, штат Нью-Йорк, США. IRGANOX 1010 представляет собой тетракис[метилен(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат)]метан. В определенных вариантах осуществления стабилизаторы цвета применяют в количестве от около 0,05 до около 1,0% масс. в расчете на общую массу композиций настоящего изобретения.
Неионный липид
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению дополнительно включают в себя неионный липид. Неионный липид может формировать микро- или нановезикулы в эмульсии любых типов, таких как «масло в воде» (м/в), «вода в масле» (в/м), «масло в воде в силиконе».
В определенных вариантах осуществления неионные липиды включают в себя неионный липид, такой как сложные глицериловые моноэфиры, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от около 3 до около 50 атомов углерода, и необязательно от около 10 до около 18 атомов углерода; сложные глицериловые диэфиры, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от около 5 атомов углерода до около 25 атомов углерода, и необязательно от около 10 атомов углерода до около 18 атомов углерода; алкоксилированные спирты; алкоксилированные алкилфенолы; алкоксилированные кислоты; алкоксилированные амиды; алкоксилированные производные сахара; алкоксилированные производные натуральных масел или восков; блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; простой полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, имеющий цепь жирной кислоты, содержащую от около 10 атомов углерода до около 18 атомов углерода; стероиды; сложные эфиры жирных кислот и спиртов, где жирная кислота имеет прямую или разветвленную цепь, имеющую от около 10 атомов углерода до около 20 атомов углерода, а спирт имеет прямую или разветвленную цепь, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; а также их смеси, причем необязательно алкоксилированные липиды являются алкоксилированными этиленоксидом или пропиленоксидом либо необязательно этиленоксидом.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сложных глицериловых моноэфиров включают в себя, без ограничений, глицерилкапрат, глицерилкаприлат, глицерилкокоат, глицерилэрукат, глицерилгидроксистеарат, глицерилизостеарат, глицерилланолат, глицериллаурат, глицериллинолат, глицерилмиристат, глицерилолеат, глицерил-ПАБК, глицерилпальмитат, глицерилрицинолеат, глицерилстеарат, глицерилтиогликолят и их смеси, необязательно глицериллаурат и глицерилмиристат и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сложных глицериловых диэфиров включают в себя, без ограничений, глицерилдилаурат, глицерилдиолеат, глицерилдимиристат, глицерилдистеарат, глицерилсесквиолеат, глицерилстеаратлактат и их смеси, необязательно глицерилдилаурат и глицерилдимиристат и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот включают в себя, без ограничений, простой полиоксиэтиленцетиловый/стеариловый эфир, простой полиоксиэтиленхолестериновый эфир, полиоксиэтиленлаурат или дилаурат, полиоксиэтиленстеарат или дистеарат, простой полиоксиэтиленлауриловый или стеариловый эфир и их смеси, причем концевая полиоксиэтиленовая группа содержит диапазон от около 2 до около 100 групп. В определенных вариантах осуществления простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот включают в себя простой полиоксиэтиленстеариловый эфир, простой полиоксиэтиленмиристиловый эфир, простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, имеющий от около 3 до около 10 оксиэтиленовых звеньев, а также их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых стероидов включают в себя, без ограничений, холестерин, бета-ситостерол, бисаболол и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сложных эфиров жирных кислот спиртов включают в себя изопропилмиристат, алифатический изопропил-н-бутират, изопропил-н-гексаноат, изопропил-н-деканоат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат, а также их смеси.
В определенных вариантах осуществления неионные липиды в композициях изобретения имеют структуру, показанную в формуле I ниже:
5
2
2
R --(OCH CH )y-OH Формула I,
5
5
где R представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от около 6 до около 22 атомов углерода, а y равен от около 4 до около 100 и предпочтительно от около 10 до около 100. Предпочтительный алкоксилированный спирт представляет собой соединение, где Rпредставляет собой лауриловую группу, а y имеет среднее значение 23, который известен под названием «лаурет 23», зарегистрированным в Ассоциации производителей косметических препаратов, туалетных принадлежностей и ароматизирующих веществ (CTFA), и доступен в компании ICI Americas, Inc., г. Уилмингтон, штат Делавэр, США под торговым названием «BRIJ 35».
В других вариантах осуществления алкоксилированный спирт представляет собой этоксилированное производное ланолинового спирта. Ланолиновый спирт представляет собой смесь органических спиртов, полученных в результате гидролиза ланолина. Примером этоксилированного производного ланолинового спирта является ланет-10, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир ланолинового спирта со средним значением этоксилирования, равным 10.
В одном из вариантов осуществления алкоксилированный спирт представляет собой простой алкильный эфир полиоксипропилена и полиоксиэтилена, структура которого схематически показана в формуле II ниже:
,
где x: q составляет от около 2: 2 до около 38: 37. Пример представителя этого класса материалов представляет собой материал, известный под зарегистрированным в CTFA названием «ППГ-12-бутет-16», который соответствует структуре II выше, где R представляет собой бутильную группу, х имеет среднее значение 12, а у имеет среднее значение 16. Данный материал доступен в компании Amerchol Corp., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США под торговым названием «UCON Fluid 50-HB-660».
Другой тип неионных липидов включает в себя алкоксилированные алкилфенолы, которые по существу соответствуют структуре формулы III:
,
6
6
где R представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от около 6 до около 22 атомов углерода, а z равен от около 7 до 120 и предпочтительно от около 10 до около 120. Особенно предпочтительным представителем этого класса материалов является соединение, в котором R представляет собой нонильную группу, а z имеет среднее значение около 14. Этот материал известен под зарегистрированным в CTFA названием «ноноксинол-14» и доступен под торговым названием MAKON-14 в компании Stepan Company, г. Нортфильд, штат Иллинойс, США.
Другой тип неионных липидов включает в себя алкоксилированные кислоты, которые представляют собой сложные эфиры кислоты, как правило, жирной кислоты, с полиалкиленгликолем. Пример материала этого класса имеет название CTFA «ПЭГ-8 лаурат» и следующую структуру, показанную формулой IV:
.
Другой тип неионных липидов включает в себя алкоксилированные амиды, которые могут соответствовать одной или обеим из структур V или VI, приведенным ниже:
,
,
где n составляет от около 8 до около 100, а сумма m плюс b составляет от около 8 до около 100. Пример представителя этого класса известен под зарегистрированным в CTFA названием «ПЭГ-6 кокоамид», который соответствует по существу структуре V, где R'CO представляет собой жирные кислоты, полученные из кокосового масла, а n имеет среднее значение около 6.
Другой тип неионных липидов включает в себя алкоксилированные производные сахаров. Пример представителя этого класса, который известен под зарегистрированным в CTFA названием «полисорбат 20», представляет собой смесь лауратных сложных эфиров сорбита и ангидридов сорбита, состоящих преимущественно из моноэфира, конденсированного с около 20 моль этиленоксида. Данный материал доступен под торговым названием «TWEEN 20» в компании ICI Americas, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США.
Еще один пример алкоксилированного производного сахара, используемого в композициях по изобретению, представляет собой ПЭГ-20 метилглюкозы сесквистеарат, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир сложного сесквиэфира метилглюкозы и стеариновой кислоты, содержит в среднем 20 моль этиленоксида и доступен в продаже под торговым названием «Glucamate SSE-20» в компании Amerchol Corp., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
Другой тип неионных липидов включает в себя алкоксилированные производные натуральных масел и восков. Примеры данного класса материалов включают в себя ПЭГ-40 ланолин, ПЭГ-40 касторовое масло и ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло.
Другой тип неионных липидов включает в себя блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Эти материалы по существу известны под зарегистрированным в CTFA названием «полоксамер» и соответствуют структуре VII:
,
где a: d: e составляет от около 2: 16: 2 до около 98: 67: 98. Примеры представителей этого класса материалов, используемых в композициях по изобретению, представляют собой «полоксамер 101» и «полоксамер 182», где a, d и e имеют средние значения 2, 16 и 2 и 8, 30 и 8 соответственно.
4
26
10
18
В определенных вариантах осуществления неионные липиды включают в себя простые полиоксиэтиленовые C-C эфиры жирных кислот, сложные диэфиры глицерина и их смеси. Необязательно неионные липиды включают в себя простые полиоксиэтиленовые C-C эфиры жирных кислот, такие как полиоксиэтиленстеариловый простой эфир (стеарет-10), полиоксиэтиленмиристиловый простой эфир и полиоксиэтиленлауриловый простой эфир, глицерилдилаурат, глицерилдимистат, глицерилдистеарат и их смеси, причем необязательно каждый простой эфир имеет от около 5 до около 10 оксиэтиленовых звеньев. Необязательно неионный липид представляет собой полиоксиэтиленстеариловый простой эфир (стеарет-10).
В определенных вариантах осуществления неионный липид содержится в количестве от около 0,1% до около 20%, необязательно от около 0,2% до около 15% или необязательно от около 0,5% до около 10% масс. композиции.
4
26
При наличии концентрация простого полиоксиэтиленового C-C эфира жирной кислоты составляет от около 0,1% до около 15%, необязательно от около 0,2% до около 10% или необязательно от около 0,3% до около 5% масс. композиции.
Добавка
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению дополнительно включают в себя добавку, содержащую: 1) кислоту, которую выбирают из группы, состоящей из промежуточных продуктов цикла Кребса, промежуточных кетокислот, не относящихся к циклу Кребса, их производных и их смесей; и/или 2) антиоксидант и 3) смесь насыщенных и ненасыщенных жирных кислот или источник такой смеси насыщенных и ненасыщенных жирных кислот.
В определенных вариантах осуществления добавка присутствует в композиции в концентрации от 0,1% (или около 0,1%) до 20% (или около 20%), необязательно от 0,1% (или около 0,1%) до 30% (или около 30%), необязательно от 0,5% (или около 0,5%) до 20% (или около 20%) или необязательно от 0,5% (или около 0,5%) до 10% (или около 10%) масс. добавки.
Кислотный компонент добавки
В определенных вариантах осуществления кислотный компонент добавки по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из промежуточных соединений цикла Кребса, альфа-кетокислот, не относящихся к циклу Кребса, их производных и их смесей.
Промежуточные соединения цикла Кребса (или цикла лимонной кислоты), используемые в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничений, 2-оксоглутарат, фумарат, сукцинат, оксалоацетат, цитрат, цис-аконитат, изоцитрат, оксалосукцинат, альфа-кетоглутарат, L-малат, их сложные эфиры, простые эфиры или соли, а также их смеси.
В других вариантах осуществления кислотный компонент является промежуточной альфа-кетокислотой (или 2-оксокислотой), не относящейся к циклу Кребса. Альфа-кетокислота (или 2-оксокислота) имеет кетоновую группу, смежную с группой карбоновой кислоты. В настоящем документе под «промежуточным соединением, не относящимся к циклу Кребса» понимают химическое вещество, соединение или промежуточное соединение, не образующуюся в цикле Кребса или цикле лимонной кислоты. В определенных вариантах осуществления приемлемые альфа-кетокислоты, не относящиеся к циклу Кребса, включают в себя, без ограничений, пировиноградную кислоту (альфа-кетопропионовую кислоту), альфа-кетоизовалериановую кислоту, альфа-кетоизокапроевую кислоту, их соли и их смеси. Однако следует понимать, что в дополнение к этим альфа-кетокислотам неуточненный термин «альфа-кетокислоты» дополнительно включает в себя, без ограничений, альфа-кетоглутаровую кислоту.
В определенных вариантах осуществления альфа-кетокислота, используемая в качестве кислотного компонента, представляет собой пировиноградную кислоту. Пировиноградную кислоту, приемлемую для применения в настоящем изобретении, можно выбирать из группы, состоящей из пировиноградной кислоты, солей пировиноградной кислоты, пролекарств пировиноградной кислоты и их смесей. В определенных вариантах осуществления соли пировиноградной кислоты могут представлять собой соли щелочных и щелочноземельных металлов. В определенных вариантах осуществления пировиноградную кислоту выбирают из группы, состоящей из пировиноградной кислоты, пирувата лития, пирувата натрия, пирувата калия, пирувата магния, пирувата кальция, пирувата цинка, пирувата марганца, метилпирувата и их смесей.
В других вариантах осуществления пировиноградную кислоту выбирают из группы солей, состоящей из пирувата натрия, пирувата калия, пирувата магния, пирувата кальция, пирувата цинка, пирувата марганца и т. п., а также их смесей. В других вариантах осуществления пировиноградная кислота представляет собой пируват натрия.
Без ограничения конкретной теорией считается, что кислотный компонент в составе добавки служит источником энергии. В определенных вариантах осуществления кислота присутствует в композиции в количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или необязательно от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или необязательно от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или необязательно от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или необязательно от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или необязательно около 33% масс. добавки.
Антиоксидантный компонент добавки
Антиоксиданты, как упомянуто выше, также присутствуют как компонент добавки по настоящему изобретению. По существу антиоксиданты представляют собой вещества, подавляющие окисление или подавляющие реакции, стимулируемые действием кислорода или перекисей. Без ограничения теорией считается, что антиоксиданты или необязательно жирорастворимые антиоксиданты могут всасываться клеточной мембраной и нейтрализовать кислородсодержащие радикалы, таким образом защищая волосяные фолликулы от окислительного повреждения. В определенных вариантах осуществления антиоксидантный компонент можно выбирать из группы, состоящей из всех форм витамина А, включая ликопен, лютеин, ретиналь и 3,4-дидегидроретиналь, всех форм каротина, таких как альфа-каротин, бета-каротин (бета, бета-каротин), гамма-каротин, дельта-каротин, всех форм витамина С (D-аскорбиновая кислота, L-аскорбиновая кислота), всех форм токоферола, таких как витамин E (альфа-токоферол, 3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1-безопиран-6-ол), бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, токохинон, токотриенол и сложные эфиры витамина Е, быстро подвергающиеся гидролизу до витамина Е, такие как ацетат витамина Е и сукцинат витамина Е, а также соли витамина Е, такие как фосфат витамина Е, пролекарства витамина А, каротина, витамина С и витамина Е, соли витамина А, каротина, витамина С и витамина Е и т. п., флавоноиды и их смеси. Флавоноиды, используемые в настоящем изобретении, можно найти в патенте США 6,051,602, автор Bissett, который включен в настоящий документ путем ссылки. В других вариантах осуществления антиоксидант выбирают из группы жирорастворимых антиоксидантов, состоящей из витамина А, бета-каротина, токоферола и их смесей. В других вариантах осуществления антиоксидант представляет собой токоферол, витамин Е или витамина Е ацетат. В других вариантах осуществления антиоксидант представляет собой полифенол, такой как ресвератрол или эпигаллокатехина галлат.
В определенных вариантах осуществления антиоксидантный компонент присутствует в композиции в количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или необязательно от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или необязательно от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или необязательно от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или необязательно от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или необязательно около 33% масс. добавки.
Компонент смеси жирных кислот или компонент смеси источников жирных кислот добавки
Добавка по настоящему изобретению также содержит в качестве своего компонента смесь насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, свободных или связанных, или источник таких насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, используемых как легкодоступный источник питательных веществ для волосяных фолликулов
Приемлемые смеси насыщенных и ненасыщенных жирных кислот могут быть получены из животных и растительных жиров и восков, тканей млекопитающих или икры рыб, пролекарств насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, используемых в настоящих композициях, и их смесей. Жирные кислоты в смеси жирных кислот могут присутствовать в форме моно-, ди- или триглицеридов, свободных жирных кислот или их смесей.
В одном варианте осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, аналогичный составу человеческого жира, и содержит следующие жирные кислоты: масляную кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриловую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, арахидиновую кислоту, дигомолинолевую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту и гадолеиновую кислоту. Как правило, масляная кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, миристоленовая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидиновая кислота и гадолеиновая кислота присутствуют в смеси в приблизительно следующих % масс. соответственно: около 0,2%-0,4% масляной кислоты, около 0,1% капроевой кислоты, около 0,3%-0,8% каприловой кислоты, около 2,2%-3,5% каприновой кислоты, около 0,9%-5,5% лауриловой кислоты, около 2,8%-8,5% миристиновой кислоты, около 0,1%-0,6% миристоленовой кислоты, около 23,2%-24,6% пальмитиновой кислоты, около 1,8%-3,0% пальмитолеиновой кислоты, около 6,9%-9,9% стеариновой кислоты, около 36,0%-36,5% олеиновой кислоты, около 20%-20,6% линолевой кислоты, около 7,5-7,8% линоленовой кислоты, около 1,1%-4,9% арахидиновой кислоты, около 2%-3% дигомолиноленовой кислоты, около 7%-9% арахидоновой кислоты, около 3%-4% бегеновой кислоты, около 11%-13% лигноцериновой кислоты и около 3,3%-6,4% гадолеиновой кислоты.
В другом варианте осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, аналогичный куриному жиру, и содержит следующие жирные кислоты: лауриловую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, маргариновую кислоту, маргаролеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, арахидиновую кислоту и гадолеиновую кислоту. Необязательно лауриловая кислота, миристиновая кислота, миристоленовая кислота, пентадекановая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитоленовая кислота, маргариновая кислота, маргаролеиновая кислота, стеариновая, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидиновая кислота и гадолеиновая кислота присутствуют в смеси в приблизительно следующих % масс. соответственно: около 0,1% лауриловой кислоты, около 0,8% миристиновой кислоты, около 0,2% миристоленовой кислоты, около 0,1% пентадекановой кислоты, около 25,3% пальмитиновой кислоты, около 7,2% пальмитоленовой кислоты, около 0,1% маргариновой кислоты, около 0,1% гептадеценовой кислоты, около 6,5% стеариновой кислоты, около 37,7% олеиновой кислоты, около 20,6% линолевой кислоты, около 0,8% линоленовой кислоты, около 0,2% арахидиновой кислоты и около 0,3% гадолеиновой кислоты.
20
22
8
17
5
9
10
9
10
В определенных других вариантах осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, аналогичный составу лецитина. Лецитин (фосфатидилхолин) представляет собой фосфатид, содержащийся во всех живых организмах (растениях и животных) и являющийся важным компонентом нервной ткани и вещества головного мозга. Лецитин представляет собой смесь диглицеридов стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты, связанных с холиновым сложным эфиром фосфорной кислоты. Продукт, предназначенный для коммерческого применения, представляет собой преимущественно соевый лецитин, получаемый в качестве побочного продукта при производстве соевого масла. Соевый лецитин содержит 11,7% пальмитиновой кислоты, 4,0% стеариновой кислоты, 8,6% пальмитолеиновой кислоты, 9,8% олеиновой кислоты, 55,0% линолевой кислоты, 4,0% линоленовой кислоты, 5,5% масс. C-C кислот (включая арахидоновую кислоту). Лецитин может быть представлен формулой: CHONRR, где каждый из R и R независимо выбирают из группы, состоящей из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты.
В определенных других вариантах осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, аналогичный составу яичного желтка. Композиция (масс.) наиболее распространенной смеси жирных кислот в яичном желтке имеет следующий массовый состав:
A. ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота (около 47%), линолевая кислота (около 16%), пальмитоловая кислота (около 5%) и линоленовая кислота (около 2%); и
B. насыщенные жирные кислоты: такие как пальмитиновая кислота (около 23%), стеариновая кислота (около 4%) и миристиновая кислота (около 1%).
Яичный желток также является источником лецитина.
Вышеописанные смеси жирных кислот (или источников смеси жирных кислот) и процентные доли жирных кислот, присутствующие в различных смесях жирных кислот (или их источниках), приведены в качестве примеров. Точный тип жирной кислоты, присутствующей в смеси жирных кислот (или источниках смеси), и точное количество жирной кислоты в смеси жирных кислот (или источниках смеси) можно изменять для получения желательного для конечного продукта результата, и такие вариации известны специалистам в данной области и не требуют ненужных экспериментов.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения смесь жирных кислот или смесь источников жирных кислот содержит по меньшей мере 7, необязательно по меньшей мере 14 и необязательно по меньшей мере 22 ненасыщенные или насыщенные жирные кислоты, которые выбирают из группы, состоящей из, без ограничений, масляной кислоты, капроевой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты, миристоленовой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, арахидиновой кислоты, гадолеиновой кислоты, пентадеканоевой кислоты, маргариновой кислоты, маргаролеиновой кислоты, бегеновой кислоты, дигомолинолевой кислоты, арахидоновой кислоты и лигноцериновой кислоты. Другие используемые жирные кислоты можно найти в патенте США № 4,874,794, авторы Adachi et al., который включен в настоящий документ путем ссылки.
В определенных вариантах осуществления смесь жирных кислот в добавке получают из масляных смесей или масляные смеси являются ее источником. Например, соотношение концентрации полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот в хлопковом масле составляет 2: 1. Этот профиль жирных кислот по существу состоит из 70% ненасыщенных жирных кислот, включая 18% мононенасыщенных (олеиновая), 52% полиненасыщенных (линолевая) и 26% насыщенных (в основном пальмитиновая и стеариновая). В частности, в хлопковом масле имеются жирные кислоты, присутствующие в смеси в приблизительно следующих % масс. соответственно: около 0,5-2,0% миристиновой кислоты, около 17,0-29,0% пальмитиновой кислоты, менее чем около 1,5% пальмитолеиновой кислоты, около 1,0-4,0% стеариновой кислоты, около 13,0-44,0% олеиновой кислоты, около 40,0-63,0% линолевой кислоты и около 0,1-2,1% линоленовой кислоты.
В масле какао имеются жирные кислоты, присутствующие в смеси в приблизительно следующих % масс. соответственно: по меньшей мере около 0,1% миристиновой кислоты, около 0,5-26,3% пальмитиновой кислоты, по меньшей мере около 0,4% пальмитолеиновой кислоты, около 0,5-33,8% стеариновой кислоты, около 0,5-34,4% олеиновой кислоты и около 0,5-3,1% линолевой кислоты.
В одном исследовании было установлено, что в оливковом масле имеются жирные кислоты, присутствующие в смеси в приблизительно следующих % масс. соответственно: около 0,5-9,0% пальмитиновой кислоты, по меньшей мере около 0,4% пальмитолеиновой кислоты, около 0,5-2,7% стеариновой кислоты, около 0,5-80,3% олеиновой кислоты, около 0,5-6,3% линолевой кислоты и около 0,5-0,7% линоленовой кислоты.
Масла, которые могут использоваться в качестве источника смеси жирных кислот, включают в себя, без ограничений, масло адансонии пальчатой (Adansonla digitata); масло абрикосовых косточек (Prunus armeniaca); масло аргании колючей (Argania spinosa); масло аргемоны мексиканской (Argemone mexicana); масло авокадо (Persea gratissima); масло бабасу (Orbignya olelfera); мятное масло (Melissa officinalis); масло горького миндаля (Prunus amygdalus amara); масло черемухи (Prunus cerasus); масло черной смородины (Ribes nigrum); масло бораго (Borago officinalis); масло бразильского ореха (Bertholletia excelsa); масло семян лопуха (Arctium lappa); сливочное масло; масло калофилла (Сalophyllum tacamahaca); масло камелии (Сamellia kissi); масло семян камелии (Сamellia oleiferal); масло канолы; масло семян тмина (Carum carvi); морковное масло (Daucus carota sativa); масло кешью (Anacardium occidentale); касторового масла бензоат; масло клещевины (Ricinus communis); цефалины; хальмугровое масло (Taraktogenos kurzii), масло чиа (Salvia hispanica); масло какао (Theobrama cocao); кокосовое масло (Cocos nucifera); масло печени трески; масло кофе (Coffea arabica); масло зародышей кукурузы (Zea mays); кукурузное масло (Zea mays); хлопковое масло (Gossypium); огуречное масло (Cucumis sativus); масло шиповника собачьего (Rosa canina); яичный жир; жир эму; эпоксидированное соевое масло; масло ослинника двулетнего (Oenothera biennis); масло печени рыб; масло гевуины авелланской; козье масло; виноградное масло (Vitis vinifera); масло лесного ореха (Croylus americana); масло лесного ореха (Corylus aveilana); липиды плаценты человека; масло гибридного подсолнечника (Carthamus tinctorius); масло семян гибридного подсолнечника (Helianthus annuus); песцовый жир; масло растения кукушкины слезки (Coix lacryma-jobi); масло жожоба; масло семян киви (Actinidia chinensis); масло лакового дерева (Aleurites moluccana); свиное сало; масло семян льна (Linum usitatissiumum); масло люпина (Lupinus albus); масло австралийского ореха; масло семян макадамии (Мacadamia ternifolia); масло семян макадамии (Мacadamia integrifolia); малеинизированное масло соевых бобов; масло семян манго (Mangifera indica); сурковый жир; масло семян пенника лугового (Limnanthes fragraalba); масло менхадена; липиды молочного жира; норковый жир; масло моринги крылатосемянной (Moringa Pterygosperma); масло Mortierella; масло семян мускусной розы (Rosa moschata); костный жир, получаемый из большеберцовых костей крупного рогатого скота; масло семян азадирахты индийской (Melia azadirachta); масло семян овса (Avena sativa); масло оболочек оливкового дерева (Olea europaea); оливковое масло (Olea europaea); сальниковый жир; масло хоплостета; жир южноамериканского страуса; окисленное кукурузное масло; пальмоядровое масло (Elaeis guineensis); пальмовое масло (Elaeis guineensis); масло пассифлоры (Passiflora edulis); масло персиковых косточек (Prunus persica); арахисовое масло (Arachis hypogaea); масло ореха-пекана (Caiya illinoensis); масло циботиума (Cibotium barometz); фисташковое масло (Pistacia vera); липиды плаценты; маковое масло (Papaver orientale); тыквенное масло (Cucurbita pepo); масло киноа (Chenopodium quinoa); рапсовое масло (Brassica campestris); масло из рисовых отрубей (Oryza sativa); масло из зародышей риса (Oryza sativa); масло подсолнечника (Carthamus tinctorius); лососевый жир; масло семян сандалового дерева (Santalum album); облепиховое масло (Hippophae rhamnoides); кунжутное масло (Sesamum indicum); жир печени акулы; масло ши (Butyrospermum parkii); липиды шелкопряда; кожные липиды; масло соевых бобов (Glycine soja); липиды соевых бобов; сфинголипиды; масло семян подсолнечника (Helianthus annuus); масло сладкого миндаля (Prunus amygdalus dulcis); масло черешни (Prunus avium); талловое масло; сало; масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia); масло телфайрии стоповидной (Telphairia Pedata); масло томата (Solanum lycopersicum); масло триходесмы (Тrichodesma zeylanicum); масло тунца; растительное масло; масло грецкого ореха (Juglans regia); липиды отрубей пшеницы; и масло зародышей пшеницы (Triticum vulgare), а также их смеси.
В определенных вариантах осуществления масло присутствует в композициях по настоящему изобретению в суммарном количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или необязательно от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или необязательно от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или необязательно от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или необязательно от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или необязательно около 33% масс. добавки.
В определенных вариантах осуществления масляную смесь, применяемую в качестве источника смеси жирных кислот, формируют из выбранных масел с получением следующего состава жирных кислот: 0,3% (или около 0,3%) миристиновой кислоты, 19% (или около 19%) пальмитиновой кислоты, 0,5% (или около 0,5%) пальмитоленовой кислоты, 13% (или около 13%) стеариновой кислоты, 44,4% (или около 44,4%) олеиновой кислоты, 21,3% (или около 21,3%) линолевой кислоты и 0,5% (или около 0,5%) линоленовой кислоты. В определенных вариантах осуществления смесь масел, применяемую в качестве источника смеси жирных кислот, формируют из масел, которые выбирают из группы, состоящей из кокосового масла, оливкового масла, хлопкового масла и их смесей.
В определенных вариантах осуществления смесь жирных кислот или источников жирных кислот присутствует в композициях по настоящему изобретению в количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или необязательно от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или необязательно от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или необязательно от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или необязательно от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или необязательно около 33% масс. добавки.
В определенных вариантах осуществления соотношение масс./масс. компонента кислоты и компонента смеси жирных кислот составляет от 0,01: 1 (или около 0,01: 1) до 1: 0,01 (или около 1: 0,01), необязательно от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,1 (или около 1: 0,1), необязательно от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,5 (или около 1: 0,5), или необязательно 1: 1 (или около 1: 1).
В определенных вариантах осуществления соотношение масс./масс. компонента смеси жирных кислот и компонента антиоксиданта составляет от 0,01: 1 (или около 0,01: 1) до 1: 0,01 (или около 1: 0,01), необязательно от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,1 (или около 1: 0,1), необязательно от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,5 (или около 1: 0,5).
В определенных вариантах осуществления соотношение масс./масс. компонента пировиноградной кислоты или смеси жирных кислот и компонента антиоксиданта составляет от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,01 (или около 1: 0,01).
Модифицирующий вязкость агент
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат модифицирующий вязкость агент. Используемый модифицирующий вязкость агент также придает композициям по настоящему изобретению свойства разжижения при сдвиге. Приемлемые улучшающие вязкость агенты включают в себя, без ограничений (или их выбирают из [или выбирают из группы, состоящей из]):
(a) ионные полимеры, включая катионные полимеры, такие как четвертичные аммониевые соединения, поликватерниевые соединения, кватерниевые кремниевые соединения и анионные полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлоза (CMC).
Примеры приемлемых четвертичных аммониевых соединений включают в себя, без ограничений, поликватерниевые соединения; дистеарилдимонийхлорид; дипальмитоилэтилгидроксиэтилмонийхлорид; диолеоилэтилдиметиламмонийметосульфат; диолеоилэтилгидроксиэтилмонийметосульфат; дилиноламидопропилдимонийхлорид; диолеилэтилгидроксиэтилмонийхлорид; дипальмитоилэтилдимонийхлорид; кокдимонийгидроксипропилоксиэтилцеллюлоза; лаурилдимонийгидроксипропилоксиэтилцеллюлоза; стеарилдимонийгидроксиэтилцеллюлоза; стеарилдимонийгидроксипропилоксиэтилцеллюлоза; кватерниевые белки, такие как гидроксипропилтримоний-гидролизованный коллаген, лаурилдимонийгидроксипропил-гидролизованный коллаген, кокодимонийгидроксипропил-гидролизованный коллаген, стеарилтримонийгидроксиэтил-гидролизованный коллаген, стеарилдимонийгидроксипропил-гидролизованный коллаген, гидроксипропилтримоний-гидролизованный кератин, кокодимонийгидроксипропил-гидролизованный кератин волоса, кокодимонийгидроксипропил-гидролизованный кератин, гидроксипропилтримонийжелатин, гидроксипропилтримоний-гидролизованный казеин; четвертичные крахмалы, такие как гидроксипропилтримоний-гидролизованный пшеничный крахмал, гидроксипропилтримоний-гидролизованный кукурузный (маисовый) крахмал, гидроксипропилтримоний-гидролизованный картофельный крахмал, гидроксипропилтримоний-гидролизованный амилопектин; кватерний-33 (четвертичный ланолин); четвертичные производные гуара, такие как гуар гидроксипропилтримоний хлорид, гидроксипропил гуар гидроксипропилтримоний хлорид; четвертичные натуральные и растительные активные вещества (производные сахаров), такие как холин; а также их смесь.
Примеры приемлемых поликватерниевых соединений включают в себя, без ограничений, поликватерний 6, поликватерний 7 (сополимер диаллилметиламмонийхлорида), поликватерний 10 (кватернизованный гидроксиэтилцеллюлозный полимер), поликватерний 11, поликватерний 16, поликватерний 22, поликватерний 28, поликватерний 29 (четвертичный хитозан), поликватерний 37, поликватерний 42, поликватерний 44, поликватерний 50 и их смеси. Доступные в продаже примеры включают в себя полимер типа JR от компании Amerchol, такой как поликватерний 10, Cosmedia Ultra 300 или Cosmedia SP (поликватерний 37) от компании BASF, или катионную гуаровую камедь, известную как гуар гидроксипропилтримоний хлорид с торговым названием N-Hance и AquatCat от компании Ashland.
Катионные полимеры могут также включать в себя кватернизованные продукты привитых полимеров органополисилоксанов и полиэтилоксазолинов, описанных в патентах № US5472689 и US5747016, оба из которых включены в настоящий документ путем ссылки.
В дополнение к карбоксиметилцеллюлозе анионные полимеры могут включать в себя гомополимеры и сополимеры карбоксиметильных мономеров и, в частности, гомополимеры и сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как: полиакриловая кислота, сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры акриловой кислоты/полиаллилсахарозы и их смеси;
(b) неионные полимеры, такие как полисахариды или производные полисахаридов, и в частности: целлюлозы и их производные, такие как гидроксиалкилцеллюлозные полимеры и алкилгидроксиалкилцеллюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, цетилгидроксиэтилцеллюлоза; метилцеллюлозу и ее производные, такие как производные гидроксиметилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и гидроксибутилметилцеллюлоза; натуральные или синтетические камеди и их производные, в частности ксантановая камедь, гуаровая камедь и пектин; крахмал и производные крахмала; хитин, такой как хитозан; ксилоглюкан; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон; или их производные
Неионные полимеры также включают в себя полоксамеры, имеющие следующую формулу:
,
где х является средним числом звеньев ПЭО и представляет собой целое число от около 80 до около 140, необязательно от около 90 до около 120 или необязательно от около 95 до около 110; у является средним числом звеньев ППО и представляет собой целое число от около 40 до 80, необязательно от около 50 до около 70, а соотношение х и у не превышает 4: 1 (или около 4: 1), необязательно 3: 1 (или около 3: 1), необязательно 2,8: 1 (или около 2,8: 1), необязательно 2: 1 (или около 2: 1) или необязательно 1: 1 (или около 1: 1), при этом соотношение х и у составляет по меньшей мере 2: 1 (или около 2: 1) или необязательно 3: 1 (или около 3: 1). Приемлемые примеры таких полоксамеров описаны ниже:
y (среднее
x (среднее
Полоксамер
Pluronic(поставляется компанией BASF)
число звеньев ППО)
число звеньев ПЭО)
338
F108
50,3
132,7
407
F127
65,2
100,2
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой катионный полимер, такой как поликватерний-37. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, доступный в продаже от компании Cognis под товарным знаком Ultragel 300 и от компании Ciba под товарным знаком Salcare.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой анионный полимер, такой как карбоксиметилцеллюлоза. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, доступный в продаже от компании CP Kelco под товарным знаком FinnFix или от компании Dow Chemical под торговым названием Walocel™.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой неионный полимер, такой полоксамер. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, доступный в продаже от компании BASF под товарным знаком Pluronic.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой неионный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, доступный в продаже от компании Dow Chemical под товарным знаком Methocel E10M premium CR HPMC.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент выбирают из (или из группы, состоящей из), без ограничений, катионных полимеров, таких как поликватерний 37, поликватерний 7, поликватерний 4, поликватерний 10; анионных полимеров, таких как карбоксиметилцеллюлоза; неионных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза и полоксамер 407; или их смесей.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой смесь неионного полимера, описанного в настоящем документе, и ионного полимера, включая катионные и анионные полимеры, как описано в настоящем документе.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент является смесью из двух или более полимеров, которые выбирают из (или из группы, состоящей из), без ограничений, катионных полимеров, таких как поликватерний 37, поликватерний 7, поликватерний 4, поликватерний 10; анионных полимеров, таких как карбоксиметилцеллюлоза; неионных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза и полоксамер 407; или их смесей.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой смесь из двух или более из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полоксамера 407.
Модифицирующий (-ие) вязкость агент (-ы) применяют в количестве, достаточном, чтобы обеспечить для обладающей признаками изобретения композиции такую вязкость, что при нанесении композиции на волосистую часть головы и/или волосы композиция не стекает легко с волосистой части головы или стержней волос подобно текучей среде и способна удерживать стержни волос вместе во время периода обработки или нанесения.
В то же время вязкость обладающей признаками изобретения композиции такова, что композицию можно легко и равномерно распределять или наносить на стержни волос, к тому же она позволяет легко расчесывать волосы.
Модифицирующий (-ие) вязкость агент (-ы) можно применять в концентрациях, находящихся в диапазоне от около 0,1% до около 10,0% масс., необязательно от около 0,5% до около 5,0% масс. или необязательно от около 1,0% до 5,0% масс. общей композиции.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют вязкость от около 50 Сп до около 30 000 Сп, необязательно от около 100 Сп до около 15 000 Сп или необязательно от около 500 Сп до около 10 000 Сп по результатам измерения с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда (шпиндель 4, скорость 6 об/мин в течение 1 минуты после уравновешивания температуры при 25°C ± 1 °C).
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют вязкость менее чем около 10 000 Сп, или необязательно от около 50 Сп до около 8000 Сп, или необязательно от около 100 Сп до около 6000 Сп по результатам измерения с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда (шпиндель 4, скорость 6 об/мин в течение 1 минуты после уравновешивания температуры при 25°C ± 1 °C).
8
24
В определенных вариантах осуществления, в которых композиция содержит от около 5% до около 65%, необязательно от около 10% до около 60% или необязательно от 15% до около 35% масс. спирта (как описано в настоящем документе и в определенных вариантах осуществления - этанола); от около 0 до около 40%, необязательно от около 5% до около 30% или необязательно от около 10% до около 20% масс. гликоля (такого как пропиленгликоль или пентиленгликоль); от около 0,1 до около 20%, необязательно от около 0,5% до около 5% или необязательно от около 1% до около 3% масс. C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты (как описано в настоящем документе и в определенных вариантах осуществления - цетиллактата, миристиллактата или их смеси); и от около 1% до около 15%, необязательно от около 2% до около 10% или необязательно от около 2% до около 5% масс. миноксидила (или его фармакологически приемлемой соли присоединения кислоты), стабильность при хранении композиций при температурах как выше 30 °C, так и ниже 5°C может достигаться посредством введения модифицирующего вязкость агента, содержащего неионную гидроксипропилметилцеллюлозу и высокомолекулярную карбоксиметилцеллюлозу в соотношении неионной гидроксипропилметилцеллюлозы и высокомолекулярной карбоксиметилцеллюлозы более 1: 1 (или около 1: 1), необязательно 3: 1 (или около 3: 1). В определенных вариантах осуществления соотношение неионной гидроксипропилметилцеллюлозы и высокомолекулярной карбоксиметилцеллюлозы составляет не более 10: 1 (или около 10: 1), причем общая концентрация неионной гидроксипропилметилцеллюлозы и высокомолекулярной карбоксиметилцеллюлозы составляет от 0,5% (или около 0,5%) до 3% (или около 3%), необязательно от 0,85% (или около 0,85%) до 1,25% (или около 1,25%) масс. общей композиции.
8
24
12
15
8
24
12
15
В альтернативных вариантах осуществления, в которых композиция содержит от около 5% до около 30%, необязательно от около 10% до около 25% или необязательно от 15% до около 25% масс. спирта (как описано в настоящем документе и в определенных вариантах осуществления - этанола); от около 0 до около 40%, необязательно от около 5% до около 30% или необязательно от около 10% до около 20% масс. гликоля (такого как пропиленгликоль или пентиленгликоль); от около 0,1 до около 10%, необязательно от около 0,5% до около 5% или необязательно от около 1% до около 3% масс. C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты (как описано в настоящем документе); и от около 1% до около 15%, необязательно от около 2% до около 10% или необязательно от около 2% до около 5% масс. миноксидила (или его фармакологически приемлемой соли присоединения кислоты), температурная стабильность при хранении композиции при температурах как выше 30 °C, так и ниже 5°C может быть достигнута посредством введения смеси C-C алкиллактатов в виде C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты в комбинации с по меньшей мере одной целлюлозой или производным целлюлозы (включая анионную карбоксиметилцеллюлозу и неионную целлюлозу, упомянутые выше). В определенных вариантах осуществления в композицию введено от 0,1% (или около 0,1%) до 20% (или около 20%), необязательно от 0,5% (или около 0,5%) до 15% (или около 15%) или необязательно от 1% (или около 1%) до 5% (или около 5%) масс. композиции смеси C-C алкиллактатов с от 0,01% (или около 0,01%) до 5% (или около 5%), или необязательно от 0,1% (или около 0,1%) до 4% (или около 4%), необязательно от 1% (или около 1%) до 3% (или около 3%), или необязательно от 0,5% (или около 0,5%) до 2% (или около 2%) масс. композиции по меньшей мере одной целлюлозы или производного целлюлозы.
2
4
12
15
8
24
Без ограничения теорией считается, что варианты осуществления композиций по настоящему изобретению, содержащих от около 0,1% до около 20% (необязательно от около 0,5% до около 15% или необязательно от около 1% до около 10%) масс. фармацевтически приемлемой соли присоединения соединений для роста волос или возобновления роста волос формул I или II (в определенных вариантах осуществления изобретения - фармацевтически приемлемой соли присоединения миноксидила); от около 0,5% до около 10% (необязательно от около 2% до около 7,5%) масс. масляной фазы или маслянистого соединения; и от около 0 до около 25% (необязательно от около 1% до около 25% или необязательно от около 5% до около 20%) масс. C-C спирта (необязательно этанола), в совокупности характеризуются повышенной сложностью достижения стабильности при хранении. Автор настоящего изобретения обнаружил, что достижение стабильности при хранении облегчается посредством введения модифицирующего вязкость агента, содержащего выбранный неионный полимер и выбранный ионный полимер в выбранных соотношениях и в общей концентрации в расчете на общую композицию или альтернативно посредством введения смеси C-C алкиллактатов в виде C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты в комбинации с по меньшей мере одним из целлюлозы или производного целлюлозы (включая анионную карбоксиметилцеллюлозу и неионную целлюлозу, упомянутые выше).
8
24
Термин «масляная фаза» или «маслянистая фаза» означает любую неполярную жидкую фазу, которая не смешивается с водными жидкостями (или не растворяется в воде). В определенных вариантах осуществления масляная фаза содержит по меньшей мере одно маслянистое соединение, такое как C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (например, цетиллактат, миристиллактат) и необязательно длинноцепочечную жирную кислоту, такую как стеарет-10. К числу других компонентов, которые могут содержаться в масляной фазе, относятся летучие масла и нелетучие масла. В настоящем документе термин «маслянистый» относится к гидрофобному и не смешиваемому с водой веществу.
Термин «высокомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза» означает карбоксиметилцеллюлозу, имеющую: i.) степень замещения карбоксиметила (C.M.D.S.) (которая представляет собой среднее число ионизируемых карбоксиметильных эфирных групп на повторяющуюся ангидроглюкозное звено цепи молекулы целлюлозы) от 0,4 (или около 0,4) до 1,5 (или около 1,5), необязательно от 0,6 (или около 0,6) до 0,9 (или около 0,9) или необязательно 0,7 (или около 0,7); ii.) среднюю степень полимеризации от около 2000 до около 4000, необязательно от около 2500 до около 3500 или необязательно 3200 (или около 3200); и iii) средневесовую молекулярную массу от около 600 000 до около 800 000, необязательно от около 650 000 до около 750 000 или необязательно от около 675 000 до около 730 000. Приемлемая высокомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза поставляется компанией Ashland (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США) под торговыми названиями Aqualon CMC 7HF, Aqualon CMC-7H4, Aqualon CMC-7H3S, Aqualon CMC-7HOF и Aqualon CMC-7H. В определенных вариантах осуществления высокомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза представляет собой Aqualon CMC 7HF.
Термин «стабильный при хранении» или «стабильность при хранении» при описании композиции по настоящему изобретению означает композицию (такую как раствор, эмульсия или микроэмульсия), которая является однородной и гомогенной и в которой при визуальной оценке отсутствует разделение на две или более разных фаз после хранения композиции в закрытых герметичных стеклянных контейнерах в течение по меньшей мере 1 недели, необязательно в течение по меньшей мере 7 недель, при постоянной температуре 40°C в стандартной лабораторной печи (например, печи Fisher Scientific Isotemp, модель 655F Wadesboro, штат Северная Каролина, США), и в течение по меньшей мере 3 дней при постоянной температуре 5°C в стандартном лабораторном холодильнике (например, модель холодильника VWR R411GA16, производства компании Kendro Laboratory Products, г. Эшвилл, штат Северная Каролина, США). Вышеописанное хранение композиции при 40°C и 5°C может происходить либо по отдельности, либо последовательно. Во время такого хранения относительная влажность не контролируется, поскольку хранение происходит в закрытых стеклянных контейнерах, стенки и крышки которых являются непроницаемыми для водяного пара.
В соответствии с Согласованным трехсторонним руководством Международной конференции по гармонизации (ICH) «Испытания стабильности новых лекарственных веществ и продуктов Q1A» (редакция 2) хранение при 25°C в течение определенного периода времени указывает на стабильность состава или терапевтического агента в течение удвоенного периода хранения при 5 °C. См. также публикацию Drug Stability, Principles and Practices, Third Edition, Jens T. Cartensen, Chris T. Rhodes, издательство Marcel Dekker. Учитывая эффект зависимости Аррениуса на кинетику разложения, повышение температуры на 10°C снижает эффективный период хранения приблизительно в 2 раза. Таким образом, в руководящих принципах ICH указано, что 13 недель при 40°C эквивалентны 2 годам при комнатной температуре (или 25 °C). Таким образом, можно допустить, что хранение в течение 13 недель при температуре 40°C и относительной влажности 60% соответствует сроку хранения состава в течение 2 лет при 25 °C.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент также придает композициям по настоящему изобретению свойства разжижения при сдвиге. Термин «разжижение при сдвиге» применяется в реологии для описания неньютоновских текучих сред, которые имеют пониженную вязкость, когда их подвергают воздействию напряжения сдвига. В настоящем документе выражение «вязкость разжижения при сдвиге» композиций по настоящему изобретению относится к свойству подобия псевдопластичности композиций, так что композиции после приложения напряжения сдвига (например, при прокачивании или выливании, разливании во время изготовления или распределении/нанесении композиций) изменяют вязкость, становятся менее густыми и текут в больше степени как вода. В настоящем документе выражение «величина предела текучести» относится к минимальному усилию напряжения сдвига (например, являющегося результатом применения прокачивания, выливания или другого распределения/нанесения композиций), необходимого до того, как композиции начинают течь, или альтернативно точка, в которой модуль вязкости G'' композиции становится больше модуля накопления G'. В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют такие вязкость разжижения под действием сдвига и величину предела текучести, что при нанесении композиций на кожу млекопитающего, например, на волосистую часть головы, сдвиг, создаваемый при действии нанесения (например, пальцем (-ами) либо аппликатором, таким как ролик, или дозатор, или щетка), обеспечит разжижение композиции и ее равномерное нанесение на обрабатываемую поверхность. После нанесения композиция снова приобретает свою более высокую вязкость, которая предотвращает образование капель и стекание по волосистой части головы или по лицу.
Свойство разжижения при сдвиге композиций по настоящему изобретению можно описать с помощью индекса разжижения композиции при сдвиге (как описано ниже).
Процедура измерения разжижения при сдвиге
-1
Проводили реологические измерения (реометр ARES G2 компании TA Instruments). Значения величины предела текучести измеряли путем выполнения прогибов с напряжением при 1 рад/с и отсчете величины предела текучести как точки, в которой модуль вязкости G'' становится больше модуля накопления G' при увеличении колебательного напряжения. Частотные прогибы выполняли от 100 до 0,1 рад/с при напряжении в линейном вязкоэластичном режиме. Стадии создания кривой текучести выполняли посредством ступенчатого изменения скорости сдвига от 0,1 до 1000 с, позволяя крутящему моменту достичь стабильного значения для каждой точки.
,
-1
-1
где первая вязкость представляет собой измерение, полученное при первой скорости разжижения 1 с, а вторая вязкость представляет собой измерение, полученное при второй скорости разжижения 450 с.
Было установлено, что вышеописанные реологические свойства для композиции по примеру 1 являются следующими:
Величина предела текучести (Па·с)
Вязкость при 1 с<sup>-1</sup> (Па·с)
Вязкость при 450 с<sup>-1</sup> (Па·с)
Индекс разжижения при сдвиге
<b>Композиция по примеру 1</b>
0,93
7,3
0,33
22,1
-1
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют вязкость при скорости разжижения 1 с от около 0,1 Па·с до около 15 Па·с или необязательно от около 1 Па·с до около 10 Па·с.
‐1
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют вязкость при скорости разжижения 450 с от около 0,01 Па·с до около 1 Па·с или необязательно от около 0,1 Па·с до около 0,5 Па·с.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют величину предела текучести от около 0,01 Па·с до около 5Па·с, необязательно от около 0,1 Па·с до около 2,0 Па·с или необязательно от около 0,1 Па·с до около 0,95 Па·с.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют индекс разжижения при сдвиге, равный 10 или более, необязательно 20 или более, необязательно от около 10 до около 500, необязательно от около 20 до около 100 или необязательно от около 20 до около 50.
Дополнительные ингредиенты фармацевтически приемлемого носителя для местного нанесения
1
3
В определенных вариантах осуществления в дополнение к одноатомному спирту, двухатомному спирту и воде фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения по настоящему изобретению дополнительно включает в себя один или более солюбилизаторов для соединения для роста волос. Приемлемые солюбилизаторы включают в себя, без ограничений, простые одноатомные или многоатомные спирты, включая, без ограничений, воду, C-C спирты (такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол), н-бутанол, такой как 1-бутанол, н-гексанол, 2-этил-1-гексанол, многоатомные спирты (такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль [например, полиэтиленгликоль 200 (ПЭГ 200), полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400)], пентиленгликоль, изомеры бутандиола, 1,5-пентандиол, 1,2,6-тригидроксигексан, 1,2-этил-1,3-гександиол, 1,7-гептандиол или глицерин); эфирные спирты, такие как, например, 1-метокси-2-пропанол, 3-этил-3-гидроксиметилоксетан, тетрагидрофурфуриловый спирт, простой монометиловый эфир этиленгликоля, простой моноэтиловый эфир этиленгликоля, простой монобутиловый эфир этиленгликоля, простой монометиловый эфир диэтиленгликоля, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, простой монобутиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиленгликоль или дипропиленгликоль; солюбилизаторы, такие как ксилол, хлорбензол, этилацетат, бутилацетат, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диметиловый эфир дипропиленгликоля, ацетат простой монометилового или моноэтилового эфира этиленгликоля, ацетат простой этилового и бутилового эфира диэтиленгликоля, ацетат простой монометилового эфира пропиленгликоля, 1-метоксипропил-2-ацетат, 3-метокси-н-бутилацетат, диацетат пропиленгликоля, N-метилпирролидон и N-метилкапролактам, токоферилполиэтиленгликольсукцинат (TPGS), диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), каприл-капроилмакрогол 8-глицерид (Labrasol) или смеси любых из вышеупомянутых солюбилизаторов.
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления солюбилизаторы по настоящему изобретению выбирают из одного или более C-C спиртов, таких как этанол, н-пропанол, изопропанол; одного или более многоатомных спиртов, таких как пропиленгликоль, полипропиленгликоль, пентиленгликоль, глицерин; этилацетата и их смесей. В определенных вариантах осуществления солюбилизатор по настоящему изобретению содержит этанол, изопропанол, пентиленгликоль, пропиленгликоль, этилацетат, полиэтиленгликоль и их смеси. C-C спирт (-ы) или многоатомные спирты являются такими же, как описанные выше одноатомные и двухатомные спирты, или отличаются от них.
В определенных вариантах осуществления один или более солюбилизаторов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 60%, необязательно от около 0,1% до около 50% или необязательно от около 0,1% до около 40% масс. общей композиции; до тех пор, пока общее количество одноатомных и двухатомных спиртов сохраняется на уровне более 20% (или около 20%), необязательно более 30% (или около 30%), необязательно более 35% (или около 35%), необязательно более 40% (или около 40%), необязательно более 50% (или около 50%) масс. общей композиции.
1
3
В определенных вариантах осуществления один или более C-C спиртов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 40%, необязательно от около 1% до около 30% или необязательно от около 10% до около 25% масс. общей композиции; до тех пор, пока общее количество одноатомных и двухатомных спиртов сохраняется на уровне более 20% (или около 20%), необязательно более 30% (или около 30%), необязательно более 35% (или около 35%), необязательно более 40% (или около 40%), необязательно более 50% (или около 50%) масс. общей композиции.
В определенных вариантах осуществления один или более многоатомных спиртов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 40%, необязательно от около 1% до около 30% или необязательно от около 5% до около 25% масс. общей композиции; до тех пор, пока общее количество одноатомных и двухатомных спиртов сохраняется на уровне более 20% (или около 20%), необязательно более 30% (или около 30%), необязательно более 35% (или около 35%), необязательно более 40% (или около 40%), необязательно более 50% (или около 50%) масс. общей композиции.
В определенных вариантах осуществления соединения для роста волос растворены в или содержат в качестве вспомогательных компонентов одну или более солюбилизирующих кислот, растворяющих миноксидил (и другие соединения формул I и II), таких как лимонная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, винная кислота, барбитуровая кислота, протокатехиновая кислота, галловая кислота, 5-нитро-2-фуровая кислота, альфа-кетокислоты и их смеси. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующие кислоты выбирают из лимонной кислоты, молочной кислоты, альфа-кетокислоты или их смесей.
Молочную кислоту или лактат, если применяются, можно выбирать из группы, состоящей из молочной кислоты, солей молочной кислоты, пролекарств молочной кислоты и их смесей. Соли молочной кислоты могут включать в себя, без ограничений, соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов. В определенных вариантах осуществления лактат выбирают из группы, состоящей из молочной кислоты, лактата лития, лактата натрия, лактата калия, лактата магния, лактата кальция, лактата цинка, лактата марганца и т. п. и их смесей. В других вариантах осуществления лактат выбирают из группы, состоящей из молочной кислоты, лактата лития, лактата натрия, лактата калия, лактата магния, лактата кальция, лактата цинка, лактата марганца и их смесей. В других дополнительных вариантах осуществления лактат представляет собой молочную кислоту. Дополнительно или альтернативно в качестве вспомогательного кислотного компонента может применяться альфа-кетокислота. В определенных вариантах осуществления альфа-кетокислота представляет собой пировиноградную кислоту, которую выбирают из группы, состоящей из пировиноградной кислоты, пирувата лития, пирувата натрия, пирувата калия, пирувата магния, пирувата кальция, пирувата цинка, пирувата марганца, метилпирувата, их солей, их пролекарств, а также их смесей.
При наличии в композициях по настоящему изобретению одна или более солюбилизирующих кислот присутствуют в количестве, приемлемом для растворения соединения для роста волос. В определенных вариантах осуществления одна или более солюбилизирующих кислот присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 10%, необязательно от около 0,5% до около 7,5% или необязательно от около 1,0% до около 5,0% масс. композиции.
В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения по настоящему изобретению включает в себя один или более эмульгаторов. Эмульгаторы могут быть неионными, анионными, катионными и/или полимерными. Примеры приемлемых эмульгаторов включают в себя, без ограничений, такие эмульгаторы, которые обычно идентифицированы таковыми в области составов для личной гигиены и косметических составов, например, катионные эмульгаторы, такие как дистеарилдимония хлорид, неионные эмульгаторы, такие как стеарет-2, стеарет-21, глицерилстеарат, глицериллаурат, лецитин, гликольстеарат, гликольстеарат SE, гликольдистеарат, сложные эфиры сорбитана, такие как сорбитантриолеат, сорбитанолеат, сорбитанстеарат, цетет-2, диполигидроксистеарат ПЭГ-30, дилаурат ПЭГ-4, лаурет-4, глицерилкокоат ПЭГ-7, полисорбат 85, стеарат ПЭГ-100, лаурат ПЭГ-8, олеат ПЭГ-8, полисорбат 60, полисорбат 80, цетеарил глюкозид, олет-20, цетет-20, гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-25, стеарамид МЕА, стеариловый спирт, цетиловый спирт; анионные эмульгаторы, такие как цетилфосфат калия; полимерные эмульгаторы, такие как сополимеры акрилоилдиметиллаурата/ВП и т. п., а также смеси любых из вышеуказанных эмульгаторов.
В определенных вариантах осуществления эмульгатор по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из стеарета-2, глицерилстеарата, полисорбата 60, полисорбата 80, стеарилового спирта, цетилового спирта и их смесей. В определенных вариантах осуществления эмульгатор по настоящему изобретению представляет собой стеарет-2, полисорбат 60 и их смеси.
В определенных вариантах осуществления один или более эмульгаторов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 15%, необязательно от около 0,1% до около 10% или необязательно от около 0,1% до около 5% масс. общей композиции.
Другие материалы
В композициях, используемых в качестве предмета изобретения, могут также присутствовать различные другие материалы. К ним относятся увлажнители, белки и полипептиды, консерванты, подщелачивающий агент и их смеси. Композиции по настоящему изобретению также могут содержать хелатирующие агенты (например, ЭДТА, лимонная кислота, фитиновая кислота) и консерванты (например, парабены). Кроме того, композиции для местного нанесения, используемые в настоящем изобретении, могут содержать традиционные косметические адъюванты, такие как красители, солнцезащитное средство (например, диоксид титана), пигменты и ароматизаторы. Более подробное описание этих и других материалов можно найти в более ранней патентной публикации США № 2008/0145331, авторы Bruning et al., а также в патенте США № 5,658,956, авторы Martin et al., которые включены в настоящий документ путем ссылки.
Также могут применяться смеси вышеописанных консервантов.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют предполагаемый pH от 4,0 (или около 4,0) до 7,0 (или около 7,0), необязательно от 4,0 (или около 4,0) до 6,0 (или около 6,0), необязательно от 4,5 (или около 4,5) до 5,5 (или около 5,5). В определенных вариантах осуществления ополаскивателей или смывающих средств композиции по настоящему изобретению имеют предполагаемый рН от 3,0 (или около 3,0) до 8,0 (или около 8,0), необязательно от 4,0 (или около 4,0) до 6,0 (или около 6,0).
Способы применения
Возможности применения композиций по данному изобретению для ускорения наступления анагенной фазы при росте волос у млекопитающего и/или ускорения появления терминальных волос над поверхностью кожи посредством местного нанесения настоящих композиций определяли в экспериментах на мышах, как описано ниже.
В определенных вариантах осуществления композиции по данному изобретению должны наноситься местно на желательную область тела млекопитающего или человека по меньшей мере раз в сутки в течение по меньшей мере 11 недель, необязательно по меньшей мере 9 недель или необязательно по меньшей мере 7 недель. Преимущества композиций для роста волос по настоящему изобретению можно поддерживать неограниченно долго посредством долгосрочного нанесения композиций по настоящему изобретению.
ПРИМЕРЫ
Композиции по настоящему изобретению, описанные в примерах ниже, иллюстрируют конкретные варианты осуществления композиций по настоящему изобретению, но не ограничиваются ими. Другие модификации могут быть выполнены специалистом в данной области без отступления от сущности и объема данного изобретения.
Пример 1
Состав для лечения № 1 (таблица 1) получают так, как описано ниже, с помощью традиционной технологии смешивания.
Таблица 1. Состав для лечения № 1
Ингредиент
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1
% (масс./масс.)
Этанол
20,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
Глицерин
12,00
Молочная кислота
3,20
Миноксидил
5,07
Бутилированный гидрокситолуол (BHT)
0,10
Вода
45,13
Цетиллактат<sup>4</sup>
3,00
Пируват натрия
1,00
Токоферола ацетат
0,50
Стеарет-10<sup>3</sup>
1,50
Стеарет-2<sup>3</sup>
2,00
Поликватерний 37<sup>2</sup>
1,50
Итого
100,00
Предполагаемый pH
4,6
Вязкость<sup>5</sup>
9500 Сп
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise, г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США.
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF, г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США.
3
Поставляется компанией Croda, г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
4
Поставляется компанией Ashland Inc., г. Ковингтон, штат Кентукки, США.
5
Измерения проводили с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда (шпиндель 4, скорость 6 об/мин в течение 1 минуты с соблюдением температурного равновесия при 25°C ± 1 °C).
Состав для лечения № 1 получают в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера, оснащенный вертикальной мешалкой, добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту (если применимо) и молочную кислоту и перемешивают смесь около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(5) Во втором отдельном мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-10, стеарет-2, цетиллактат и токоферола ацетат с образованием масляной фазы.
(6) Предварительно перемешанную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или оплавления до тех пор, пока масляная фаза не станет однородной.
(7) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(8) В первый мерный стакан добавляют натрия пируват и перемешивают около 3 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан, и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 2
Проницаемость композиций с 5% миноксидила in vitro в кожу трупа человека.
В исследовании проникновения в кожу оценивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для обладающего признаками изобретения состава для лечения № 1 по примеру 1 в сравнении с доступным в продаже 5% раствором миноксидила для местного нанесения Walgreen, который применяли в качестве сравнительного состава для лечения № 2. Измеренный pH местного 5% раствора миноксидила Walgreen составил 8,1.
2
Применяли известный способ с использованием диффузионной ячейки Франца (изложенный в документе № US20020006418 A1, публикация которого включена в настоящий документ путем ссылки). Ячейки Франца имели диаметр 0,5 см и объем приемника для жидкости 5 мл. В донорное отделение устанавливали планку магнитной мешалки. Приемник для жидкости заполняли раствором фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). Из донорного отделения удаляли пузырьки воздуха. Систему помещали в термостат при 37°C над магнитной мешалкой, чтобы обеспечить однородность приемника для жидкости во время эксперимента. Пробу кожи трупа из банка тканей (Ohio Valley Tissue and Skin Center, г. Цинциннати, штат Огайо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров исследуемой пробы. Пробы собирали из принимающего отделения в запланированные моменты времени: 0, 1, 3 и 6 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из приемника для жидкости (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Пробы, собранные из принимающего отделения и во время экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с помощью системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters по процедуре, указанной ниже. Результаты показаны в таблице 2. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила c откликом в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в пробах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты, эпидермиса, дермы и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 2
Время (ч)
Сравнительный состав для лечения № 2 (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 (микрограмм)
Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения № 1 и сравнительного состава для лечения № 2
Общий миноксидил в приемнике
3
25,6
24,72132
0,97
6
53,1
74,66605
1,40
24
142.
380,7399
2,68
Дерма
24
15,4
64,68762
4,21
Эпидермис
24
119,7
203,5053
1,70
Липкие ленты
24
64,7
19,93
0,31
% извлечения
95,5
95,3
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или «корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой дермы, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал существенно улучшенную доставку миноксидила глубже в кожу человека по отношению к сравнительному составу для лечения № 2 (т. е. на около 400% в дерму, где расположена волосяная луковица), в особенности в ткани кожи, что показано результатами в таблице 2. Более того, обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 обеспечивал вышеописанное более высокое проникновение, несмотря на то что сравнительный состав для лечения № 2 содержал значительные количества двух известных усилителей проницаемости кожи, а именно этанола (30%) и пропиленгликоля (50%) (см. Williams AC1, Barry BW, ʺPenetration enhancersʺ Adv Drug Deliv Rev. 2004 Mar 27;56(5):603-18). Напротив, обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 содержит только 20% этанола и 4% гликоля.
Пример 3
Было проведено исследование роста волос у мышей с помощью композиций для роста волос по настоящему изобретению, как описано ниже.
Процедура
Исследование роста волос in vivo проводили на мышиной модели, аналогичной описанной в документе № US6419913 B1, причем данный патент включен в настоящий документ путем ссылки. Для каждого испытуемого изделия (т. е. для обладающего признаками изобретения и сравнительного испытуемых составов по примерам 1 и 2) использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США).
Для определения ускорения в начале анагенной фазы у мышей C3H в компании Taconic Farms (г. Джермантаун, штат Нью-Йорк, США) приобретали самок мышей C3H в возрасте 6-7 недель. Цикл роста волос у мышей C3H состоит из аналогичных анагенной, катагенной и телогенной фаз. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatоlogical Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99(1)). Циклы роста волос показаны в таблице 3.
ТАБЛИЦА 3
Недель после рождения
Стадия роста волос
0-я неделя
Морфогенез
2-я неделя
Катаген
3-я неделя
Телоген
4-я неделя
Анаген
6-я неделя
Катаген
7-я неделя
Телоген
15-я неделя
Анаген
Каждая фаза является более короткой, чем соответствующая ей фаза у людей, и синхронизированной. Поэтому мышей C3H можно использовать в качестве модели для изучения индукции роста или возобновления роста волос под действием активных веществ. Телогенная фаза у мышей C3H продолжительна и длится с 7-й по 15-ю недели. Следовательно, как правило, исследования возобновления роста волос начинаются на 7-й неделе и заканчиваются на 15-й неделе, т. е. исследование длится около 8 недель.
Мышей содержали в клетках соответствующих размеров в контролируемых условиях с фотопериодом 12 часов освещения и 12 часов темноты, с достаточным количеством пищи и воды. Уход за животными осуществляли на основе «Руководства по уходу и использованию лабораторных животных» (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), публикация Национального института здравоохранения США (NIH) № 85-23. После наступления длительной телогенной фазы/фазы покоя у всех животных в дорзальной области выбривали участок размером около 1,5 × 5 см (машинка Wahl Clippers 8900 Series, лезвие № 1086). Пяти самкам мышей на группу участок кожи выбривали под седацией с применением для индукции и поддержания наркоза 2% изофлурана и 0,5 л кислорода. Фактическое число мышей, указанное в данных, может варьировать вследствие случайной гибели одной или более мышей в ходе исследования.
Определение ускоренного наступления анагенной фазы
2
В начале исследования мышей брили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия волос на спине, что определялось посредством визуальной оценки (область 2×5 см). Испытуемые изделия получали так, как описано выше. Испытуемые изделия ежедневно наносили на обритые области на теле мышей по 0,2 мл на дозу. Фазу активного роста шерсти (анагенная фаза) и волосяного покрытия наблюдали при проведении визуальной оценки и регистрировали 5 дней в неделю для каждого состояния шерсти у мышей (телогенная фаза: фаза покоя в цикле роста волос - на бритой коже не видны темные волосяные луковицы/корни; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы на фазе роста в цикле роста волос, - на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни). Ежедневные наблюдения за мышами в начале анагенной фазы регистрировали в журнале исследования (или журнале анагенной фазы) (серый цвет кожи, первый визуальный признак роста новой шерсти). Обработка продолжалась 8 недель.
Экспериментальные группы и составы для лечения выбирали следующим образом.
Группа
Состав для лечения
A
Без обработки
B
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
C
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 по примеру 1
Как показано в таблице 4 ниже, обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 приводил к тому, что волосяные фолликулы переходили из состояния покоя (телогенная фаза) в состояние роста (анагенная фаза), на около четырех дней быстрее, чем сравнительный состав для лечения № 2.
Таблица 4. Журнал наступления анагенной фазы
Время после обработки
Без обработки
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 по примеру 1
День 1
Телоген
Телоген
Телоген
День 2
Телоген
Телоген
Анаген
День 3
Телоген
Телоген
Анаген
День 6
Телоген
Анаген
Анаген
2-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
3-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
4-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
5-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
6-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
В таблице 5 показано наступление анагенной фазы без обработки, для сравнительного состава для лечения № 2 и обладающего признаками изобретения состава для лечения № 1 в соответствии с данными, зарегистрированными в журнале анагенной фазы.
Таблица 5
Наступление анагенной фазы
Группа
Состав для лечения
Наступление анагенной фазы (дней после обработки)
A
Без обработки
41
B
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
6
C
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1
2
Данные в таблице 5 показывают, что в группе С (испытуемая формула 2) анагенная фаза наступила на 4 дней раньше, чем в группе G (испытуемая формула 1). В группе С - на 39 дней раньше, чем в группе А без обработки.
Среднюю степень развития терминального волосяного покрова у мышей в каждой группе определяли при визуальной оценке по изображениям, выполняемым еженедельно. Для документирования стадий роста волос у мышей применяли индекс волосяного покрова. Фраза «степень развития терминального волосяного покрова» означает среднюю оценочную наблюдаемую процентную долю обработанного участка, покрытого терминальными волосами.
Фраза «более быстрое развитие терминального волосяного покрова» означает, что терминальный покров развивается быстрее по времени. Термин «среднее» означает среднее значение для мышей в каждой группе. Термин «наблюдаемый» или «визуальные наблюдения» означает визуальную оценку.
Затем группы упорядочивали от наибольшей до наименьшей степени развития терминального волосяного покрова в соответствии со следующей системой оценки волосяного покрова.
Система оценки волосяного покрова
Оценка Описание
0 Волосы отсутствуют
1 Небольшие очаги роста волос, менее чем ¼ дорзальной области
2 Рост волос покрывает около ¼ дорзальной области
3 Рост волос покрывает около ½ дорзальной области
4 Рост волос покрывает более ¾ дорзальной области
5 Рост волос охватывает всю обработанную область
В таблице 6 представлено ранжирование по степени развития терминального волосяного покрова для испытуемого состава 1, испытуемого состава 2 и группы без обработки на основании изображений, выполненных в разные моменты времени.
Визуальная оценка изображений, выполненных на 0-й неделе (в день сбривания волос), показала удаление всех терминальных волос у мышей в испытуемых группах.
Таблица 6. Таблица оценки волосяного покрова после сбривания волос у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)
<b>Недели</b>
Без обработки
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1
Индивидуальная оценка
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
<b>1</b>
0, 0, 0
0
0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
<b>2</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
2, 2, 2, 2, 2
2
<b>3</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
3, 3, 3, 3, 3
3
<b>4</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>5</b>
0, 0,
0
1, 1, 1, 1, 1
1
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>6</b>
0, 0, 0
0
1, 2, 3*
2
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>7</b>
1, 1, 1
1
1, 4, 4*
3
5, 5, 5, 5, 5
5
* Две испытуемые мыши были умерщвлены после оценки на 5-й неделе для проведения гистологического анализа ткани.
8
24
Ранжирование в таблице 6 показывает, что мышиная кожа, обработанная обладающим признаками изобретения составом для лечения № 1, содержащим C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (например, цетиллактат), демонстрировали намного более высокую степень развития терминального волосяного покрова, чем сравнительный состав для лечения № 2.
Пример 4
8
24
8
24
Композиции (например, эмульсия масла в воде) или гели, включающие композицию для роста волос по настоящему изобретению, получали с помощью традиционной технологии смешивания, и они проиллюстрированы в таблице 7 как сравнительный состав А (без C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты) и обладающий признаками изобретения состав для лечения В (с C-C спиртовым сложным эфиром карбоновой кислоты).
Таблица 7
<b>Химическое название</b>
<b>Сравнительный состав А</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения В</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
Пентиленгликоль
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,07
5,07
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
Стеарет-10
1,50
1,50
Цетиллактат
н/п
1,50
Вода
50,63
49,13
Поликватерний-37
2,50
2,50
pH=4,50
100,00
100,00
Сравнительный состав А и обладающий признаками изобретения состав для лечения В получали в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый стеклянный контейнер подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и перемешивают смесь около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-10 и цетиллактатацетат.
(6) Предварительно перемешанную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления и формирования однородной масляной фазы.
(7) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый контейнер и смесь в первом контейнере гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 5
Проницаемость композиций с 5% миноксидила in vitro в кожу трупа человека.
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи применяли исследование проницаемости кожи, описанное в примере 2, для обладающего признаками изобретения состава для лечения В по отношению к сравнительному составу А.
Пробу кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров исследуемой пробы. Пробы собирали из принимающего отделения в запланированные моменты времени: 0, 2, 4 и 6 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из приемника для жидкости (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Пробы, собранные из принимающего отделения и во время экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с помощью системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters по процедуре, указанной ниже. Результаты показаны в таблице 8. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила c откликом в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в пробах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты, кожи (эпидермиса/дермы) и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 8
<b>Время (ч)</b>
<b>Сравнительный состав для лечения А (микрограмм)</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения В (микрограмм)</b>
<b>Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения В и сравнительного состава для лечения А</b>
Общий миноксидил в приемнике
2
58,6
56,4
0,96
4
128,8
117,1
0,91
6
185,1
173,5
0,94
Кожа (дерма+ эпидермис)
6
67,4
138,5
2,06
Липкие ленты
6
24,4
56,2
2,31
% извлечения
95,5
95,3
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или «корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения B, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал существенно улучшенную доставку миноксидила глубже в кожу человека по отношению к сравнительному составу А (т. е. на около 206% в ткани кожи), что показано результатами в таблице 8.
Пример 6
8
24
8
24
Композиции для сравнительного состава Х (без C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты) и обладающего признаками изобретения состава Y (c C-C спиртовым сложным эфиром карбоновой кислоты)
Композиции, содержащие композицию по настоящему изобретению, можно получать с помощью традиционной технологии смешивания, и они проиллюстрированы в таблице 9 как сравнительный пример Х и обладающий признаками изобретения пример Y.
Таблица 9
<b>Сравнительный состав Х</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав Y</b>
<b>Химическое название</b>
<b>% (масс./масс.) композиции</b>
<b>% (масс./масс.) композиции</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
Пентиленгликоль
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
Вода
52,70
49,70
Поликватерний-37
2,00
2,00
Цетиллактат
Н/П
3,00
Итого
100,00
100,00
Сравнительный состав Х и обладающий признаками изобретения состав Y получали в соответствии со следующей процедурой.
(1) В стеклянный контейнер подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер из стадии (1) добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и смесь перемешивают около 2 минут.
(3) В контейнер добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до полного растворения. Для сравнительного состава процессы (5) и (6) пропускают.
(4) В вышеуказанный контейнер для перемешивания добавляют воду. После этого в контейнер для перемешивания медленно добавляют поликватерний-37 и перемешивают до полного растворения.
(5) В отдельный второй стеклянный контейнер, оснащенный нагревательной плитой и магнитной мешалкой, отвешивают предварительно перемешанную смесь цетиллактата, нагревают до около 45°C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления.
(6) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
Пример 7
Проницаемость композиций с 5% миноксидила in vitro в кожу трупа человека.
В исследовании проникновения в кожу оценивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для сравнительного состава Х и обладающего признаками изобретения состава Y.
Для оценки проникновения миноксидила внутрь разных слоев кожи применяли исследование проницаемости кожи, описанное в примере 2, для сравнительного состава Х и обладающего признаками изобретения состава Y.
Пробу кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров исследуемой пробы. Пробы собирали из принимающего отделения в запланированные моменты времени: 0, 6 и 24 часа.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из приемника для жидкости (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Пробы, собранные из принимающего отделения и во время экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с помощью системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters по процедуре, указанной ниже. Результаты показаны в таблице 10. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более 92,5% как для сравнительного состава, так и для обладающего признаками изобретения состава.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила c откликом в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в пробах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты, эпидермиса, дермы и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 10
Общий миноксидил
Время (ч)
Сравнительный состав Х (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав Y (микрограмм)
Соотношение обладающего признаками изобретения состава Y и сравнительного состава для лечения X
В приемнике
0,00
0
0
Н/П
6,00
1000
1149
1,1
24,00
2423
2851
1,2
Дерма
24,00
16
77
4,7
Эпидермис+липкая лента
24,00
49
236
4,8
% извлечения
92,5
97,5
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или «корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только та часть миноксидила, которая проникла внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав Y, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал существенно улучшенную доставку миноксидила глубоко в кожу человека по отношению к сравнительному составу X (т. е. на около 470% внутрь дермы), что показано результатами в таблице 10.
Пример 8
Композицию, включающую композицию по настоящему изобретению, можно получить с помощью традиционной технологии смешивания, и она проиллюстрирована в таблице 11.
Таблица 11
<b>Химическое название</b>
<b>Теоретический % (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
53,50
Глицерин
3,00
Лимонная кислота
0,20
Молочная кислота
1,20
Миноксидил
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
Вода
31,50
Гидроксиэтилцеллюлоза
1,00
Цетиллактат
3,0
pH=5,69
100,00
Пример 9
Сравнительный состав для лечения Аʺ и обладающий признаками изобретения состав для лечения Вʺ (таблица 15) получали так, как описано ниже, с помощью традиционной технологии смешивания.
Таблица 12
Ингредиент
Сравнительный состав для лечения Аʺ
Обладающий признаками изобретения состав для лечения Вʺ
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
Этанол
21,00
21,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол (BHT)
0,10
0,10
Вода
43,71
40,71
Цетиллактат
н/п
3,00
Пируват натрия
1,0
1,00
Токоферола ацетат
0,50
0,50
Стеарет-10
1,50
1,50
Стеарет-2
2,00
2,00
Масло семян хлопка
1,33
1,33
Масло какао
1,33
1,33
Оливковое масло
1,33
1,33
Поликватерний 37
2,00
2,00
Итого
100,00
100,00
Предполагаемый pH
4,6
4,6
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise (г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США).
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF (г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США).
Сравнительный состав для лечения Аʺ и обладающий признаками изобретения состав для лечения Вʺ получали в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту, миноксидил и BHT и смесь перемешивают около 10 минут или до растворения.
(3) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(4) Во втором отдельном мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-10, стеарет-2, токоферола ацетат, растительные масла и/или цетиллактат, чтобы сформировать масляную фазу с нагреванием до около 60 °C, и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или расплавления и достижения однородности масляной фазы.
(5) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(6) В первый мерный стакан добавляют натрия пируват и перемешивают около 3 минут.
(7) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан, и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 10
Проницаемость композиций с 5% миноксидила in vitro в кожу трупа человека.
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи применяли исследование проницаемости кожи, описанное в примере 5, для обладающего признаками изобретения состава для лечения Вʺ по отношению к сравнительному составу Аʺ.
Пробу кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров исследуемой пробы. Пробы собирали из принимающего отделения в запланированные моменты времени: 6 и 24 часа.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из приемника для жидкости (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Пробы, собранные из принимающего отделения и во время экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с помощью системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters по процедуре, указанной ниже. Результаты показаны в таблице 13. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила c откликом в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в пробах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты/эпидермиса, дермы и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 13
Местоположение
Время (ч)
Сравнительный состав для лечения Аʺ (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения Вʺ (микрограмм)
Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения Вʺ и сравнительного состава для лечения Аʺ
Общий миноксидил в приемнике
6
12
53,2
4,4
24
23
95
4,1
Дерма
24
50,1
75
1,5
Эпидерм.+липкая лента
24
200
235
1,2
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или «корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения Bʺ, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал существенно усиленную доставку миноксидила глубоко в кожу человека по отношению к сравнительному составу для лечения Аʺ (т. е. на около 150% внутрь дермы), что показано результатами в таблице 13.
Пример 11
Композицию, включающую композицию по настоящему изобретению, можно получить с помощью традиционной технологии смешивания, и она проиллюстрирована в таблице 14.
Таблица 14
Ингредиент
Состав
% (масс./масс.)
Этанол
20,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
Глицерин
12,00
Молочная кислота
3,20
Миноксидил
5,07
Бутилированный гидрокситолуол (BHT)
0,10
Вода
49,36
Масло какао НФ
1,33
Оливковое масло НФ
1,33
Хлопковое масло НФ
1,33
Цетиллактат<sup>4</sup>
2,00
Пируват натрия
1,0
Токоферола ацетат
0,5
Стеарет-2<sup>3</sup>
1,00
Поликватерний 37<sup>2</sup>
2,5
Итого
100,00
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise, г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США.
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF, г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США.
3
Поставляется компанией Croda, г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
4
Поставляется компанией Ashland Inc., г. Ковингтон, штат Кентукки, США.
Вышеуказанные составы получают в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин и молочную кислоту и смесь перемешивают около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(5) Во втором отдельном мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-2, цетиллактат и токоферола ацетат с образованием масляной фазы.
(6) Предварительно перемешанную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или оплавления до тех пор, пока масляная фаза не станет однородной.
(7) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(8) В первый мерный стакан добавляют натрия пируват и перемешивают около 3 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан, и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 12
Сравнительный состав для лечения P и обладающий признаками изобретения состав для лечения Q (таблица 15) получали так, как описано ниже, с помощью традиционной технологии смешивания.
Таблица 15
Ингредиент
Сравнительный состав для лечения Р% (масс./масс.)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения Q% (масс./масс.)
Этанол
20,00
20,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Молочная кислота
3,20
3,20
Миноксидил
5,07
5,07
Бутилированный гидрокситолуол (BHT)
0,10
0,10
Вода
48,63
45,14
Цетиллактат<sup>4</sup>
н/п
3,00
Пируват натрия
1,0-
1,00
Токоферола ацетат
0,5-
0,50
Стеарет-10<sup>3</sup>
3,0
1,50
Стеарет-2 <sup>3</sup>
н/п
2,00
Поликватерний 37<sup>2</sup>
2,5
2,50
Итого
100,00
100,00
Предполагаемый pH
4,6
4,6
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise, г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США.
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF, г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США.
3
Поставляется компанией Croda, г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
4
Поставляется компанией Ashland Inc., г. Ковингтон, штат Кентукки, США.
Составы Р и Q получают в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту (если применимо) и молочную кислоту и перемешивают смесь около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(5) Во втором отдельном мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-10, стеарет-2 (если применимо), цетиллактат (если применимо) и токоферола ацетат с образованием масляной фазы.
(6) Предварительно перемешанную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или оплавления до тех пор, пока масляная фаза не станет однородной.
(7) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(8) В первый мерный стакан добавляют натрия пируват и перемешивают около 3 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан, и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 13
Проницаемость композиций с 5% миноксидила in vitro в кожу трупа человека.
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи применяли исследование проницаемости кожи, как описано в примере 10, для обладающего признаками изобретения состава для лечения Q по примеру 12 в сравнении с доступным в продаже местным 5% раствором миноксидила состава Walgreen, который применяли как сравнительный состав для лечения R. Измеренный pH местного 5% раствора миноксидила Walgreen составил 8,1. В отдельном исследовании, как описано в примере 10, сравнивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для сравнительного состава для лечения Р по примеру 12 по отношению к доступному в продаже 5% местному раствору миноксидила Walgreen (сравнительный состав для лечения R).
Пробу кожи трупа из банка тканей (Allosourec, г. Сентенниал, штат Колорадо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров исследуемой пробы. Пробы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени: 0, 3, 6 и 24 часа.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из приемника для жидкости (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Пробы, собранные из принимающего отделения и во время экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с помощью системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters по процедуре, указанной ниже.
Как указано выше, было проведено испытание, в котором сравнивали обладающий признаками изобретения состав для лечения Q по отношению к сравнительному составу для лечения R, и испытание проводили повторно с применением другого трупного материала из того же коммерческого банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) для сопоставления сравнительного состава для лечения Р со сравнительным составом для лечения R. Сравнение обладающего признаками изобретения состава для лечения Q по отношению к сравнительному составу Р для лечения экстраполировали по результатам описанных испытаний.
Результаты испытаний и экстраполяционное сравнение показаны в таблицах 16 и 17. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более 95% как для контроля, так и для обладающего признаками изобретения состава.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила c откликом в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в пробах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты, эпидермиса, дермы и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 16
Время (ч)
Сравнительный состав для лечения Р (микрограмм)
Сравнительный состав для лечения R (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения Q (микрограмм)
Общий миноксидил в приемнике
6
13,7
53,2
0,9
24
115,0
142,2
6,5
Дерма
24
24,2
15,4
73,2
Эпидермис
24
118,1
119,7
163,5
Липкая лента
24
31,5
64,7
67,3
Таблица 17
Результаты испытаний проникновения миноксидила в кожу, в которых отдельно сравнивали обладающий признаками изобретения состав для лечения Q со сравнительным составом для лечения R и сравнительный состав для лечения P со сравнительным составом для лечения R
Время (ч)
Соотношение сравнительного состава для лечения P и сравнительного состава для лечения R
Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения Q и сравнительного состава для лечения R
Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения Q и сравнительного состава для лечения P
Общий миноксидил в приемнике
6
0,3
0,02
0,1
24
0,8
0,05
0,1
Дерма
24
1,6
4,8
3,0
Эпидермис
24
0,9
1,4
1,5
Липкая лента
24
0,5
1,0
2,1
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или «корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой дермы, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Сравнительный состав для лечения P и обладающий признаками изобретения состав для лечения Q обеспечивали существенно улучшенную доставку миноксидила глубоко в кожу человека по отношению к сравнительному составу R (т. е. на около 480% [для обладающего признаками изобретения состава для лечения Q] и 160% [для сравнительного состава для лечения Р] внутрь дермы, который находится там, где расположена волосяная луковица), в особенности в ткани кожи, что показывают результаты в таблице 17. Кроме того, соотношение результатов испытания (микрограммы) обладающего признаками изобретения состава для лечения Q и сравнительного состава для лечения Р (микрограммы) посредством экстраполяции показывает более высокое проникновение миноксидила в дерму и эпидермис при применении C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты (т. е. цетиллактата).
Пример 14
Было проведено исследование роста волос у мышей с помощью композиций для роста волос по настоящему изобретению, как описано ниже.
Процедура
Провели исследование роста волос in vivo на мышиной модели, аналогичной описанной в примере 3. Для каждой испытуемого пробы использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США).
Для определения ускорения в начале анагенной фазы у мышей C3H в компании Taconic Farms (г. Джермантаун, штат Нью-Йорк, США) приобретали самок мышей C3H в возрасте 6-7 недель. Цикл роста волос у мышей C3H состоит из аналогичных анагенной, катагенной и телогенной фаз. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatоlogical Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99(1)). Циклы роста волос показаны в таблице 18.
Таблица 18
Недель после рождения
Стадия роста волос
0-я неделя
Морфогенез
2-я неделя
Катаген
3-я неделя
Телоген
4-я неделя
Анаген
6-я неделя
Катаген
7-я неделя
Телоген
15-я неделя
Анаген
Каждая фаза является более короткой, чем соответствующая ей фаза у людей, и синхронизированной. Поэтому мышей C3H можно использовать в качестве модели для изучения индукции роста или возобновления роста волос под действием активных веществ. Телогенная фаза у мышей C3H продолжительна и длится с 7-й по 15-ю недели. Следовательно, как правило, исследования возобновления роста волос начинаются на 7-й неделе и заканчиваются на 15-й неделе, т. е. исследование длится около 8 недель.
Мышей содержали в клетках соответствующих размеров в контролируемых условиях с фотопериодом 12 часов освещения и 12 часов темноты, с достаточным количеством пищи и воды. Уход за животными осуществляли на основе «Руководства по уходу и использованию лабораторных животных» (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), публикация Национального института здравоохранения США (NIH) № 85-23. После наступления длительной телогенной фазы/фазы покоя у всех животных в дорзальной области выбривали участок размером около 1,5 × 5 см (машинка Wahl Clippers 8900 Series, лезвие № 1086). Пяти самкам мышей на группу участок кожи выбривали под седацией с применением для индукции и поддержания наркоза 2% изофлурана и 0,5 л кислорода. Фактическое число мышей, указанное в данных, может варьировать вследствие случайной гибели одной или более мышей в ходе исследования.
Определение ускоренного наступления анагенной фазы
2
В начале исследования мышей брили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия волос на спине, что определялось посредством визуальной оценки (область 2×5 см). Испытуемые изделия получали так, как в процедурах, описанных выше. Испытуемые изделия ежедневно наносили на обритые области на теле мышей по 0,2 мл на дозу. Фазу активного роста шерсти (анагенная фаза) и волосяного покрытия наблюдали при проведении визуальной оценки и регистрировали 5 дней в неделю для каждого состояния шерсти у мышей (телогенная фаза: фаза покоя в цикле роста волос - на бритой коже не видны темные волосяные луковицы/корни; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы на фазе роста в цикле роста волос, - на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни). Ежедневные наблюдения за мышами в начале анагенной фазы регистрировали в журнале исследования (или журнале анагенной фазы) (серый цвет кожи, первый визуальный признак роста новой шерсти). Обработка продолжалась 8 недель.
Экспериментальные группы и составы для лечения выбирали следующим образом.
Группа
Состав для лечения
A
Без обработки
B
Сравнительный состав для лечения R
C
Сравнительный состав для лечения Р
D
Обладающий признаками изобретения состав для лечения Q
Как показано в таблице 19 ниже, обладающая признаками изобретения формула Q приводила к тому, что волосяные фолликулы переходили из состояния покоя (телогенная фаза) в состояние роста (анагенная фаза) на около трех дней раньше, чем сравнительный состав для лечения R. Обладающая признаками изобретения формула Q приводила к тому, что волосяные фолликулы переходили из состояния покоя (телогенная фаза) в состояние роста (анагенная фаза) на около четырех дней раньше, чем сравнительный состав для лечения R.
Таблица 19
Журнал наступления анагенной фазы
<b>Время после обработки</b>
<b>Без обработки</b>
<b>Сравнительный состав для лечения R</b>
<b>Сравнительный состав для лечения Р</b>
<b>Обладающая признаками изобретения формула Q</b>
День 1
Телоген
Телоген
Телоген
Телоген
День 2
Телоген
Телоген
Телоген
Анаген
День 3
Телоген
Телоген
Анаген
Анаген
День 6
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
2-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
3-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
4-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
5-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
6-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
В таблице 20 показано время наступления анагенной фазы без обработки, для сравнительного состава для лечения R и сравнительного состава для лечения Р, как зарегистрировано в журнале анагенной фазы.
Таблица 20
Наступление анагенной фазы
Группа
Состав для лечения
Наступление анагенной фазы (дней после обработки)
A
Без обработки
41
B
Сравнительный состав для лечения R
6
C
Сравнительный состав для лечения Р
3
D
Обладающий признаками изобретения состав для лечения Q
2
Данные в таблице 20 показывают, что наступление анагенной фазы происходило на 3 дня раньше в группе С (сравнительный состав для лечения Р) и на четыре дня раньше в группе D (обладающий признаками изобретения состав Q), чем в группе В (сравнительный состав для лечения R). В группе С - на 38 дней, тогда как в группе D на 39 дней раньше, чем в группе А без обработки.
Среднюю степень развития терминального волосяного покрова у мышей в каждой группе определяли при визуальной оценке по изображениям, выполняемым еженедельно. Для документирования стадий роста волос у мышей применяли индекс волосяного покрова. Фраза «степень развития терминального волосяного покрова» означает среднюю оценочную наблюдаемую процентную долю обработанного участка, покрытого терминальными волосами.
Фраза «более быстрое развитие терминального волосяного покрова» означает, что терминальный покров развивается быстрее по времени. Термин «среднее» означает среднее значение для мышей в каждой группе. Термин «наблюдаемый» или «визуальные наблюдения» означает визуальную оценку.
Затем группы упорядочивали от наибольшей до наименьшей степени развития терминального волосяного покрова в соответствии со следующей системой оценки волосяного покрова.
Система оценки волосяного покрова
Оценка Описание
0 Волосы отсутствуют
1 Небольшие очаги роста волос, менее чем ¼ дорзальной
области
2 Рост волос покрывает около ¼ дорзальной области
3 Рост волос покрывает около ½ дорзальной области
4 Рост волос покрывает более ¾ дорзальной области
5 Рост волос охватывает всю обработанную область
В таблице 21 представлено ранжирование по степени развития терминального волосяного покрова для сравнительного состава для лечения Р, сравнительного состава для лечения R, обладающего признаками изобретения состава для лечения Q и группы без обработки, на основании изображений, полученных в разные моменты времени.
Визуальная оценка изображений, выполненных на 0-й неделе (в день сбривания волос), показала удаление всех терминальных волос у мышей в испытуемых группах.
Таблица 21
Таблица оценки волосяного покрова после сбривания волос у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)
<b>Неделя</b>
<b>Без обработки</b>
<b>Сравнительный состав для лечения R</b>
<b>Сравнительный состав для лечения Р</b>
<b>Обладающая признаками изобретения формула композиции для лечения Q</b>
<b>Неделя</b>
Индивидуальная оценка
Средн. оценка
Индивидуальная оценка(на мышь)
Средн. оценка
Индивидуальная оценка(на мышь)
Средн. оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средн. оценка
<b>1</b>
0, 0, 0
0
0, 0, 0, 0, 0
0
2, 1, 2, 3, 3
2
1, 1, 1, 1, 1
1
<b>2</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
0, 1, 1, 1, 2
1
2, 2, 2, 2, 2
2
<b>3</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
3, 3, 3, 3
3
3, 3, 3, 3, 3
3
<b>4</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
4, 4, 5, 5*
4,5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>5</b>
0, 0,
0
1, 1, 1, 1, 1
1
-
-
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>6</b>
0, 0, 0
0
1, 2, 3*
2
5, 5, 5, 5*
5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>7</b>
1, 1, 1
1
1, 4, 4*
3
5, 5, 5, 5**
5
5, 5, 5, 5, 5
5
* Одна испытуемая мышь была умерщвлена после оценки на 4-й неделе для гистологического анализа тканей.
8
24
8
24
8
24
Ранжирование в таблице 6 показывает, что кожа мышей, обработанная обладающим признаками изобретения составом для лечения Q, содержащим неионный липид (стеарет-10) и C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (т. е. цетиллактат), демонстрировала намного более высокую степень развития терминального волосяного покрова, чем сравнительный состав для лечения R, содержащий неионный липид (стеарет-10) и не содержащий C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (т. е. цетиллактат). Однако неожиданно было обнаружено начинающееся выпадение волос из областей с новым ростом при обработке сравнительным составом для лечения R. Обладающий признаками изобретения состав для лечения Q, содержащий C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (т. е. цетиллактат) в дополнение к неионному липиду (стеарет-10), не демонстрировал данного эффекта выпадения волос и стимулировал самый быстрый рост волос у мышей.
Пример 15
Композиции, включающие композицию для роста волос по настоящему изобретению, получали с помощью традиционной технологии смешивания, и формулы I и II примера проиллюстрированы в таблице 22.
Таблица 22. Сравнительный состав I и обладающий признаками изобретения состав для лечения II
<b>Химическое название</b>
<b>Сравнительный состав I</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения II</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
Пентиленгликоль
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,07
5,07
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
Стеарет-10
1,50
1,50
Цетиллактат
н/п
1,50
Вода
50,63
49,13
Поликватерний-37
2,50
2,50
pH=4,50
100,00
100,00
Сравнительный состав I и обладающий признаками изобретения состав для лечения II получали в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый стеклянный контейнер подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и перемешивают смесь около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-10 и цетиллактатацетат.
(6) Предварительно перемешанную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления и формирования однородной масляной фазы.
(7) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый контейнер и смесь в первом контейнере гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 16
Проницаемость композиций с 5% миноксидила in vitro в кожу трупа человека.
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи использовали исследование проницаемости кожи, описанное в примере 5, для обладающего признаками изобретения состава для лечения II по отношению к сравнительному составу I.
Пробу кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров исследуемой пробы. Пробы собирали из принимающего отделения в запланированные моменты времени: 0, 2, 4 и 6 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из приемника для жидкости (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Пробы, собранные из принимающего отделения и во время экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с помощью системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters по процедуре, указанной ниже. Результаты показаны в таблице 23. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила c откликом в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в пробах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты, кожи (эпидермиса/дермы) и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 23
<b>Время (ч)</b>
<b>Сравнительный состав I (микрограмм)</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения II (микрограмм)</b>
<b>Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения II и сравнительного состава для лечения I</b>
Общий миноксидил в приемнике
2
58,6
56,4
0,96
4
128,8
117,1
0,91
6
185,1
173,5
0,94
Кожа
6
67,4
138,5
2,06
Липкие ленты
6
24,4
56,2
2,31
% извлечения
95,5
95,3
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или «корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения II, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал существенно улучшенную доставку миноксидила глубже в кожу человека по отношению к сравнительному составу I (т. е. на около 206% внутрь ткани кожи), что показано результатами в таблице 23.
Пример 17
Дополнительные композиции, включающие композицию по настоящему изобретению, можно получать с помощью традиционной технологии смешивания (или как описано в примере 1), и они проиллюстрированы в примерах j-o в таблице 24.
Таблица 24
<b></b><b><u>Химическое название</u></b><b></b>
<b>j</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>K</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>l</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>m</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>n</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>o</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
Этиловый спирт
21
21
53,5
30
25
15
Пентиленгликоль
--
--
--
10
3
--
Пропиленгликоль
10
10
-
1
1
5
Стеарет-10
1,5
1,5
-
1
1
--
Стеарет-2
2,0
2,0
--
--
--
--
Глицерилстеарат
--
--
-
1
0,5
-
Глицерин
10
10
3
10
12
10
Лимонная кислота
--
--
0,2
0,1
0,1
0,1
Молочная кислота
3,0
3,0
1,2
1
2,4
3,2
Миноксидил
5,0
5,0
5
10
5
3
Бутилированный гидрокситолуол
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
Вода
43,83
43,83
33
34,3
46,9
59,6
Карбоксиметилцеллюлоза
0,75
0,50
--
--
--
--
Гидроксиэтилцеллюлоза
--
--
1
1
1
1
Смесь C<sub>12</sub>-<sub>15</sub> алкиллактатов<sup>1</sup>
3,0
3,0
1,5
1,5
--
--
Цетиллактат
--
--
1,5
--
3
3
Итого
100
100
100
100
100
100
Вязкость (сП)
13000
8650
Не измеряли
Не измеряли
Не измеряли
Не измеряли
Физическая стабильность при 4<sup>o</sup>C
Cтабильная
Cтабильная
Не измеряли
Не измеряли
Не измеряли
Не измеряли
Физическая стабильность при 40°C
Cтабильная
Cтабильная
Не измеряли
Не измеряли
Не измеряли
Не измеряли
1
Поставляется компанией Ashland (штат Нью-Джерси, США).
12
15
Примеры j и k в таблице 24 показывают, что композиции, содержащие карбоксиметилцеллюлозу и смесь C- алкиллактатов, показывают физическую стабильность (т. е. отсутствие фазового разделения) при низких температурах, таких как 4 °C, и при высоких температурах, таких как 40 °C, через 1 неделю хранения при каждой такой температуре, как описано выше.
Пример 18
Композиции для роста волос по настоящему изобретению, которые включают в себя выбранные соотношения неионной гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и высокомолекулярной карбоксиметилцеллюлозы (CMC), получали с помощью традиционной технологии смешивания. Эти композиции показали стабильность после 1 недели хранения (при 4°C и 40 °C), как описано выше, и подробно описаны в виде обладающих признаками изобретения составов QQ, RR и SS в таблице 25.
Таблица 25. Обладающие признаками изобретения составы QQ, RR и SS
<b>Химическое название</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения QQ </b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения RR </b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения SS </b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
21,00
Пропиленгликоль
10,00
10,00
10,00
Глицерин
10,00
10,00
10,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
0,10
Вода
44,40
44,15
43,20
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы
0,25
0,25
0,25
Гидроксипропилметилцеллюлоза
0,75
1,00
0,75
Стеарет-2
1,3
1,3
2,00
Стеарет-10
1,00
1,00
1,50
Миристиллактат
3,00
3,00
3,00
Итого
100
100
100
Физическая стабильность при 4°C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Физическая стабильность при 40 <sup>°</sup>C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Каждый из обладающих признаками изобретения составов QQ, RR и SS был получен в соответствии со следующей процедурой.
(1) В первый стеклянный контейнер подходящего размера с верхней мешалкой добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер добавляют пропиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и перемешивают смесь около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и BHT и перемешивают около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и перемешивают смесь около 2 минут.
(5) Во втором отдельном мерном стакане, оснащенном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно перемешивают стеарет-2, стеарет-10 и миристиллактатацетат.
(6) Предварительно перемешанную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления и формирования однородной масляной фазы.
(7) Предварительно перемешанную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и перемешивают около 5 минут.
(9) CMC и HPMC добавляют в первый контейнер и смесь в первом контейнере гомогенизируют при 7000 об/мин с помощью гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) около 5 минут.
Пример 19
Исследование роста волос мышей проводили с помощью композиций для роста волос по настоящему изобретению, обладающих признаками изобретения составов QQ, RR и SS, в сравнении с применяемым в качестве сравнительного состава TT доступным в продаже 5% раствором миноксидила для местного применения от компании Walgreen. (Измеренный pH местного 5% раствора миноксидила Walgreen составил 8,1.)
Процедура
Исследование роста волос in vivo проводили на мышиной модели, аналогичной описанной в документе № US6419913 B1, причем данный патент включен в настоящий документ путем ссылки. Для каждого испытуемого изделия (т. е. для обладающего признаками изобретения и сравнительного испытуемых составов по примерам 1 и 2) использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США).
Для определения ускорения в начале анагенной фазы у мышей C3H в компании Taconic Farms (г. Джермантаун, штат Нью-Йорк, США) приобретали самок мышей C3H в возрасте 6-7 недель. Цикл роста волос у мышей C3H состоит из аналогичных анагенной, катагенной и телогенной фаз. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatоlogical Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99(1)). Циклы роста волос показаны в таблице 26.
Таблица 26
Недель после рождения
Стадия роста волос
0-я неделя
Морфогенез
2-я неделя
Катаген
3-я неделя
Телоген
4-я неделя
Анаген
6-я неделя
Катаген
7-я неделя
Телоген
15-я неделя
Анаген
Каждая фаза является более короткой, чем соответствующая ей фаза у людей, и синхронизированной. Поэтому мышей C3H можно использовать в качестве модели для изучения индукции роста или возобновления роста волос под действием активных веществ. Телогенная фаза у мышей C3H продолжительна и длится с 7-й по 15-ю недели. Следовательно, как правило, исследования возобновления роста волос начинаются на 7-й неделе и заканчиваются на 15-й неделе, т. е. исследование длится около 8 недель.
Мышей содержали в клетках соответствующих размеров в контролируемых условиях с фотопериодом 12 часов освещения и 12 часов темноты, с достаточным количеством пищи и воды. Уход за животными осуществляли на основе «Руководства по уходу и использованию лабораторных животных» (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), публикация Национального института здравоохранения США (NIH) № 85-23. После наступления длительной телогенной фазы/фазы покоя у всех животных в дорзальной области выбривали участок размером около 1,5 × 5 см (машинка Wahl Clippers 8900 Series, лезвие № 1086). Пяти самкам мышей на группу участок кожи выбривали под седацией с применением для индукции и поддержания наркоза 2% изофлурана и 0,5 л кислорода. Фактическое число мышей, указанное в данных, может варьировать вследствие случайной гибели одной или более мышей в ходе исследования.
Определение ускоренного наступления анагенной фазы
2
В начале исследования мышей брили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия волос на спине, что определялось посредством визуальной оценки (область 2×5 см). Испытуемые изделия получали так, как описано выше. Испытуемые изделия ежедневно наносили на обритые области на теле мышей по 0,2 мл на дозу. Фазу активного роста шерсти (анагенная фаза) и волосяного покрытия наблюдали при проведении визуальной оценки и регистрировали 5 дней в неделю для каждого состояния шерсти у мышей (телогенная фаза: фаза покоя в цикле роста волос - на бритой коже не видны темные волосяные луковицы/корни; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы на фазе роста в цикле роста волос, - на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни). Ежедневные наблюдения за мышами в начале анагенной фазы регистрировали в журнале исследования (или журнале анагенной фазы) (серый цвет кожи, первый визуальный признак роста новой шерсти). Обработка продолжалась 8 недель.
Экспериментальные группы и составы для лечения выбирали следующим образом.
Группа
Состав для лечения
A
Без обработки
B
Сравнительный состав TT
C
Обладающий признаками изобретения состав для лечения QQ
D
Обладающий признаками изобретения состав для лечения RR
E
Обладающий признаками изобретения состав для лечения SS
Как показано в таблице 27 ниже, каждый из обладающих признаками изобретения составов для лечения QQ, RR и SS приводил к тому, что волосяные фолликулы переходили из стадии покоя (телогенная фаза) в состояние роста (анагенная фаза) на около четырех дней быстрее сравнительного состава для лечения TT.
Таблица 27. Журнал наступления анагенной фазы
Время после обработки
Без обработки
Обладающий признаками изобретения состав для лечения QQ (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения RR (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения SS
Сравнительный состав TT
День 1
Телоген
Телоген
Телоген
Телоген
Телоген
День 2
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Телоген
День 3
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Телоген
День 6
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Анаген
2-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Анаген
3-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Анаген
4-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Анаген
5-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Анаген
6-я неделя
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Анаген
В таблице 28 показано наступление анагенной фазы без обработки, для сравнительного состава для лечения TT и для обладающих признаками изобретения составов для лечения QQ, RR и SS, как зарегистрировано в журнале анагенной фазы.
Таблица 28
Наступление анагенной фазы
Группа
Состав для лечения
Наступление анагенной фазы (дней после обработки)
A
Без обработки
42
B
Сравнительный состав TT
6
C
Обладающий признаками изобретения состав для лечения QQ
2
D
Обладающий признаками изобретения состав для лечения RR
2
E
Обладающий признаками изобретения состав для лечения SS
2
Данные в таблице 28 показывают, что в группе С (испытуемая формула 2) анагенная фаза наступила на 4 дня раньше, чем в группе B (испытуемая формула 1). В группе С - на 39 дней раньше, чем в группе А без обработки.
Среднюю степень развития терминального волосяного покрова у мышей в каждой группе определяли при визуальной оценке по изображениям, выполняемым еженедельно. Для документирования стадий роста волос у мышей применяли индекс волосяного покрова. Фраза «степень развития терминального волосяного покрова» означает среднюю оценочную наблюдаемую процентную долю обработанного участка, покрытого терминальными волосами.
Фраза «более быстрое развитие терминального волосяного покрова» означает, что терминальный покров развивается быстрее по времени. Термин «среднее» означает среднее значение для мышей в каждой группе. Термин «наблюдаемый» или «визуальные наблюдения» означает визуальную оценку.
Затем группы упорядочивали от наибольшей до наименьшей степени развития терминального волосяного покрова в соответствии со следующей системой оценки волосяного покрова.
Система оценки волосяного покрова
Оценка Описание
0 Волосы отсутствуют
1 Небольшие очаги роста волос, менее чем ¼ дорзальной
области
2 Рост волос покрывает около ¼ дорзальной области
3 Рост волос покрывает около ½ дорзальной области
4 Рост волос покрывает более ¾ дорзальной области
5 Рост волос охватывает всю обработанную область
В таблице 29 представлено ранжирование по степени развития терминального волосяного покрова для испытуемого состава 1, испытуемого состава 2 и группы без обработки на основании изображений, выполненных в разные моменты времени.
Визуальная оценка изображений, выполненных на 0-й неделе (в день сбривания волос), показала удаление всех терминальных волос у мышей в испытуемых группах.
Таблица 29. Таблица оценки волосяного покрова после сбривания волос у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)
<b>Неделя</b>
<b>Без обработки</b>
<b>Сравнительный состав TT</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения QQ</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения SS</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав для лечения RR</b>
Оценка волосяного покрова
Оценка волосяного покрова
Оценка волосяного покрова
Оценка волосяного покрова
Оценка волосяного покрова
<b></b>
На мышь
Средн.
На мышь
Средн.
На мышь
Средн.
На мышь
Средн.
На мышь
Средн.
<b>1</b>
0, 0, 0, 0, 0
0
0, 0, 0, 0, 0
0
1, 1, 1, 0,5, 0,5
0,8
1, 1, 1, 0,5, 0,5
0,8
0,5, 0,5, 1, 1, 1
0,8
<b>2</b>
0, 0, 0, 0, 0
0
0, 0, 0, 0, 1
0,2
1, 1, 1,5, 1, 0,5
1,0
2, 1, 1,5, 1, 0,5
1,2
1, 1, 1, 1, 1,5
1,1
<b>3</b>
0, 0, 0, 0, 0
0
0, 0, 1, 1, 2
0,8
2, 3, 4, 4, 4
3,4
5, 3, 4, 3, 3
3,6
3, 3, 3, 4, 5
3,7
<b>4</b>
0, 0, 0, 0, 0
0
0, 1, 1, 2, 2
1,2
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>5</b>
0, 0, 0, 0, 0
0
0,5, 1, 2, 2, 4
1,9
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>6</b>
0, 0, 0, 0, 1
0,2
1, 3, 4, 4, 5
3,4
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>7</b>
0, 0, 0, 0, 1
0,2
2, 4, 4, 5, 5
4
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
5, 5, 5, 5, 5
5
Ранжирование, приведенное в таблице 29, показывает, что мышиная кожа, обработанная обладающими признаками изобретения составами QQ, RR и SS, содержащими миристиллактат, продемонстрировала гораздо более высокую степень развития терминального волосяного покрова, чем сравнительный состав TT.
Пример 20
Составы по примерам p-v представляют собой композиции, включающие композицию по настоящему изобретению. Композиции, приведенные в примерах p-v, содержат выбранные соотношения неионной гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и высокомолекулярной карбоксиметилцеллюлозы (CMC) и могут быть получены с помощью традиционной технологии смешивания (или в соответствии с описанием из примера 18), проиллюстрированы в таблице 30 и показывают оценку стабильности через 1 неделю хранения (при 4°C и 40 °C), как описано выше в определении термина «стабильность при хранении».
Таблица 30. Оценка температурной стабильности после 1 недели хранения
<b>Химическое название</b>
<b>p</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>q</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>r</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>s</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>t</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>u</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>v</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
21,00
21,00
21,00
21,00
21,00
Пропиленгликоль
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
Глицерин
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
5,00
5,00
5,00
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
Вода
44,40
44,40
44,40
44,40
44,40
44,40
43,90
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC)<sup>1</sup>
0,25
0,33
0,50
0,67
1,00
0,00
0,75
Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC)<sup>2</sup>
0,75
0,67
0,50
0,33
0,00
1,00
0,75
Стеарет-2
1,30
1,30
1,30
1,30
1,30
1,30
1,30
Стеарет-10
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Миристиллактат
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Итого
100
100
100
100
100
100
100
Физическая стабильность при 4°C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Нестабильная
Нестабильная
Стабильная
Стабильная
Физическая стабильность при 40°C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Нестабильная
Стабильная
СоотношениеHPMC и CMC
3: 1
2: 1
1: 1
1: 2
0: 1
1: 0
1: 1
Вязкость*
3433сП
5933сП
7266сП
12 100сП
23 800сП
1050 сП
17 000сП
Общая концентрация
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,50
* Измерено с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда (шпиндель 4, скорость 6 об/мин в течение 1 минуты с соблюдением температурного равновесия при 25°C ± 1 °C).
1
Aqualon CMC 7HF PH, производство компании Ashland, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США.
2
Methocel E 10M, производство компании Dow Chemical, г. Мидленд, штат Мичиган, США.
В таблице 30 показано, что примеры p-r и v, имеющие соотношение HPMC и CMC 3: 1, 2: 1 и 1: 1 соответственно, представляют композиции, являющиеся физически стабильными (т. е. без фазового разделения) при низких температурах, таких как 4 °C, и при высоких температурах, таких как 40 °C, через 1 неделю хранения при каждой такой температуре, как описано выше. В таблице 30 дополнительно показано, что соотношения HPMC и CMC менее 1: 1 или более 10: 1, как в примерах s-u (соотношения HPMC и CMC 1: 2, 0: 1 и 1: 0 соответственно), не обеспечивают физической стабильности при температурах 4°C и 40°C через 1 неделю хранения.
Пример 21
Стабильность композиций составов по примерам p-v в примере 20 были повторно оценены через 7 недель хранения. Составы по примерам p-v примера 20 приведены в таблице 31, включая оценку стабильности через 7 недель хранения (при 4°C и 40 °C), как описано выше в определении термина «стабильность при хранении».
Таблица 31. Оценка температурной стабильности после 7 недель хранения
<b>Химическое название</b>
<b>p</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>Q</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>r</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>s</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>t</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>u</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>v</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
21,00
21,00
21,00
21,00
21,00
Пропиленгликоль
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
Глицерин
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
5,00
5,00
5,00
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
Вода
44,40
44,40
44,40
44,40
44,40
44,40
43,90
Натриевая соль карбоксиметилцел-люлозы (CMC)<sup>1</sup>
0,25
0,33
0,50
0,67
1,00
0,00
0,75
Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC)<sup>2</sup>
0,75
0,67
0,50
0,33
0,00
1,00
0,75
Стеарет-2
1,30
1,30
1,30
1,30
1,30
1,30
1,30
Стеарет-10
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Миристиллактат
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Итого
100
100
100
100
100
100
100
Физическая стабильность при 4°C
Стабильная
Нестабильная
Нестабильная
Нестабильная
Нестабильная
Стабильная
Нестабильная
Физическая стабильность при 40°C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Нестабильная
Стабильная
СоотношениеHPMC и CMC
3: 1
2: 1
1: 1
1: 2
0: 1
1: 0
1: 1
Вязкость*
3433сП
5933сП
7266Сп
12 100сП
23 800сП
1050сП
17 000сП
Общая концентрация
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,50
* Измерено с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда (шпиндель 4, скорость 6 об/мин в течение 1 минуты с соблюдением температурного равновесия при 25°C ± 1 °C).
1
Aqualon CMC 7HF PH, производство компании Ashland, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США.
2
Methocel E 10M, производство компании Dow Chemical, г. Мидленд, штат Мичиган, США.
В таблице 31 показано, что пример p, имеющий соотношение HPMC и CMC 3: 1, представляет композиции, являющиеся физически стабильными (т. е. без фазового разделения) при низких температурах, таких как 4 °C, и при высоких температурах, таких как 40 °C, через 7 недель хранения при каждой температуре, как описано выше. В таблице 31 дополнительно показано, что соотношения HPMC и CMC менее 3: 1 или более 10: 1 (как в примерах q-v) не показывают физической стабильности при температурах как 4 °C, так и 40°C через 7 недель хранения.
Пример 22 Примеры составов i-ix по примеру 22 представляют собой композиции, включающие композицию по настоящему изобретению. Эти примеры i-ix содержат одноатомные спирты и двухатомные спирты в общей концентрации, превышающей 36% (масс./масс.) от общей композиции (благодаря более высоким концентрациям акриллактатов [т. е. больше 1% масс. общей композиции]) и могут быть получены с помощью традиционной технологии смешивания (или в соответствии с описанием из примера 1). Эти примеры i-ix подробно описаны в таблицах 32 и 33.
Таблица 32
<b>Химическое название</b>
<b>i</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>ii</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>iii</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>iv</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>v</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
Этиловый спирт
30,0
30,0
30,0
30,0
30,0
Пропиленгликоль
20,0
20,0
20,0
10,0
0,0
Глицерин
5,0
5,0
--
10,0
20,0
Лимонная кислота
--
--
0,11
0,11
0,11
Молочная кислота
3,0
3,0
3,0
3,0
3,0
Миноксидил
5,0
5,0
5,00
5,0
5,0
Бутилированный гидрокситолуол
0,1
0,1
0,10
0,1
0,1
Вода
32,65
32,45
37,29
37,29
37,29
Гипромеллоза
0,75
0,75
1,00
1,00
1,00
Стеарет-10
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Смесь C<sub>12-15</sub> алкиллактатов<sup>1</sup>
3,0
3,0
--
--
--
Миристиллактат
--
--
3,0
3,0
3,0
Аллантоин
0,2
Итого
100
100
100
100
100
Физическая стабильность при 4 <sup>o</sup>C
СтабильнаяПрозрачная
СтабильнаяПрозрачная
Стабильная
Стабильная
Слегка мутноватая;стабильная
Физическая стабильность при комнатной температуре 25 <sup>o</sup>C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Слегка мутноватая;стабильная
Физическая стабильность при 40 °C
СтабильнаяПрозрачная
СтабильнаяПрозрачная
СтабильнаяПрозрачная
СтабильнаяПрозрачная
Физическое разделение
Вязкость (Сп)
980
880
1980
1680
1320
Мутность (NTU)
0,906
1,04
1,54
1,13
7,8
Значение относительной диэлектрической постоянной
0,215
0,217
0,167
0,178
0,194
1
Поставляется компанией Ashland (штат Нью-Джерси, США).
Таблица 33
<b>Химическое название</b>
<b>vi</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>vii</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>viii</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>ix</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
Этиловый спирт
21
26
21
30
Пропиленгликоль
20,0
20,0
15,0
10,0
Глицерин
--
--
5,0
10,0
Лимонная кислота
0,11
0,11
0,2
--
Молочная кислота
3,0
3,0
3,0
3,0
Миноксидил
5,0
5,0
5,0
5,0
Бутилированный гидрокситолуол
0,1
0,1
0,1
0,1
Вода
46,29
41,04
45,2
37,4
Гипромеллоза
1,0
1,0
1,0
1,0
Стеарет-10
0,5
0,75
1,5
0,5
Миристиллактат
3,0
3,0
3,0
3,0
Итого
100
100
100
100
Физическая стабильность при 4°C
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Стабильная
Физическая стабильность при 25°C через 6 месяцев
Мутная
Мутная
Мутная
Стабильная, прозрачная
Физическая стабильность при 40°C
Стабильная, мутная
Стабильная, мутная
Физическое разделение
Стабильная, прозрачная
Вязкость (сП)
1020
1340
880
1680
Мутность (NTU)
66,5
35,2
41,5
1,13
Значение относительной диэлектрической постоянной (RI)
0,112
0,138
0,118
0,178
В таблице 32 показано, что примеры i-iv являются «прозрачными» и «стабильными». В таблице 32 дополнительно показано, что примеры i-iv имеют мутность менее 6 NTU. Для примера v в таблице 32 показаны смешанные результаты - т. е. при мутности более 6 наблюдается легкое помутнение и стабильность при температурах 4°C и 25 °C, физическое разделение при 40 °C. В таблице 33 показано, что примеры vi-viii не являются стабильными и мутными, и в каждом случае мутность составляет более 10 NTU. Пример ix был стабильным и прозрачным, при этом мутность составляла менее 6 NTU. В таблице 33 дополнительно показано, что композиция, имеющая RI (как определено выше) более 0,15 (т. е. в примере ix [RI=0,178] в отличие от примеров vi-viii [RI равно 0,112, 0,138 и 0,118 соответственно]), является «прозрачной» композицией.