Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии

Изучение активности изоферментов цитохро-ма Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях

полипрагмазии

Сычёв Д.А.1, Отделенов В.А.1, Денисенко Н.П.1, Смирнов В.В.2 3

1 - ФГБОУДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 2 - ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва 3 - Институт иммунологии ФМБА России, г. Москва

Резюме. Изоферменты цитохрома Р450 являются основными ферментами, катализирующими I фазу биотрансформации лекарственных средств, что, как правило, приводит к образованию гидрофильных и мало активных метаболитов. Наибольшую роль биотрансформации лекарственных средств играют CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2. Ингибирование и индукция изоферментов цитохрома Р450 под влиянием лекарственных средств является важным и клинически значимым механизмом фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 с помощью методов фенотипирования (определение концентраций их специфических субстратов и их метаболитов в биологических жидкостях) на фоне применения лекарственных средств позволяет предсказать неблагоприятные побочные реакции, возникающие в результате межлекарственных взаимодействий. Перспективным для клинической практики является использование для фенотипирования изоферментов цитохромов Р450 не экзогенных, а эндогенных субстратов (например, отношение кортизол/6-бета-ги-дроксикортизол в моче для оценки активности CYP3A4), что является максимально безопасным и малоинвазивным подходом для участников исследований.

Ключевые слова: метаболизм лекарств, цитохром Р450, межлекарственные взаимодействия, фенотипирование, неблагоприятные побочные реакции

The study of the activity of isoenzymes of cytochrome P450 for the prediction of drug-drug interactions of medicines in terms of polypharmacy

Sychev D.A.1, Otdelenov V.A.1, Denisenko N.P.1, Smirnov V.V.2,3 1 - FSBEI FPE Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Healthcare

of the Russian Federation, Moscow 2 -First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russia, Moscow 3 - NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow Abstract. Isozymes of cytochrome P450 enzymes are major catalyzing phase I biotransformation drugs that usually leads to the formation of hydrophilic and little active metabolites. The greatest role drugs play biotransformation CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP1A2. Inhibition and induction of cytochrome P450 under the influence of drugs is an important and clinically relevant mechanism pharmacokinetics drug interactions. Study of the activity of isoenzymes of cytochrome P450 using phenotyping methods (determination of the concentration of specific substrates and metabolites thereof biological fluids) against application of drugs to predict adverse drug reactions resulting from drug-drug interactions. Promising for clinical practice is the use of phenotyping for the cytochrome P450 is not exogenous and endogenous substances (eg the ratio of cortisol / 6-beta-hydroxycortisol in urine to evaluate the activity of CYP3A4), which is the most safe and minimally invasive approach to research participants.

Keywords: metabolism of drugs, the cytochrome P450, drug-drug interaction, phenotyping, adverse drug reactions

Автор, ответственный за переписку:

Бордовский Сергей Петрович - студент 5 курса ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; тел. +7 (967) 269-16-47; е-та^ Arhont7@bk.ru

Роль изоферментов цитохрома P450 в метаболизме лекарственных средств

Большинство лекарственных средств (ЛС), попадая в организм человека, подвергаются метаболизму (также называемому биотрансформацией), в ходе которого происходит изменение фармакологической активности ЛС, снижение липофильности, повышение гидрофильности молекул ЛС, что способствует

выведению ЛС из организма. Некоторые ЛС не подвергаются метаболизму и выводятся в неизмененном виде с мочой или с желчью [1].

Биотрансформация осуществляется в основном в печени, но может происходить и в других органах (кишечник, лёгкие, почки, кожа и др.) [2, 3]. Реакции биотрансформации принято разделять на реакции I и II фазы (рис. 1). В I фазу биотрансформации происходят реакции окисления, восстановления и гидро-

лиза в результате которых ЛС трансформируются в более полярные и более гидрофильные соединения. Основными ферментами реакций окисления I фазы биотрансформации считают изоферменты цитохрома Р450, алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, аминооксидазы, реакций восстановления — нитро- и азоредуктазы, гидролиза — эстеразы [4]. Во II фазу биотрансформации происходят реакции конъюгации с более гидрофильными молекулами, в результате образуются конъюгаты, легко выводимые с мочой или с желчью. Основными ферментами II фазы принято считать глюкуронилтрансферазы, глутатионтрансфе-разы, сульфотрансферазы, эпоксидгидролазы, аце-тилтрансферазы, метилтрансферазы [4]. Не всегда реакции I и II фаз биотрансформации протекают последовательно. Некоторые ЛС не подвергаются I фазе биотрансформации, и их метаболизм осуществляется исключительно за счёт реакций II фазы, и наоборот, биотрансформация некоторых ЛС может осуществляться только за счёт реакций I фазы [1].

Лекарственное средство

Реакции I фазы биотрансформации:

• Окисление

• Восстановление  Гидролиз

Реакции II фазы биотрансформации: Ацетилировзние Метилирование Глюкуронирование Сульфирование Формирование меркагтуровых кислот Конъюгирование с глутатионом

Метаболиты и конъюгаты

Экскреция с мочой или желчью

Рис. 1. Фазы биотрансформации

Важнейшими ферментом биотрансформации является цитохром Р450, который имеет более 1 000 изо-ферментов, 5 из которых (СУР3Л4, СУР2Б6, СУР2С9, СУР2С19 и СУР1Л2) метаболизируют до 90% всех ЛС (табл. 1).

Таблица 1

Относительное содержание в печени основных изоферментов цитохрома P450 и доля их участия в метаболизме ЛС по Rendic S. и Di Carlo F.J. [6]

Изофермент цитохрома P450 Содержание в печени

1A2 «13 8,2

2C «18 15,8

2D6 до 2,5 18,8

3A4 до 28 34,1

По данным анализа 200 самых часто назначаемых ЛС в США (2002 г.) метаболизму подвергаются около 73% ЛС, из них около 75% ЛС метаболизируется изо-ферментами цитохрома Р450. Изоферменты семейства СУР3Л метаболизируют 46% ЛС, СУР2С9 - 16%, СУР2С19 и СУР2Б6 — 12%, изоферменты семейства СУР1Л — 9%, СУР2В6 и СУР2Е1 — 2% [5].

Для изоферментов цитохрома Р450 характерна субстратная специфичность, т. е. способность связываться и трансформировать молекулы определённой формы, заряда, гидрофильных/гидрофобных характеристик [7]. Некоторые изоферменты цитохрома Р450 обладают субстратной стереоспецифичностью, например, СУР2С9 метаболизирует 8-варфарин (более активный энантиомер варфарина), а Я-варфарин метаболизируется СУР1Л2 и СУР3Л4 [8]. Большинство изоферментов проявляют широкую субстратную специфичность, т.е. каждый изофермент может метаболизировать широкий спектр ксенобиотиков, включая ЛС (табл. 2). Активность изоферментов цитохрома Р450 может изменяться в широких пределах

Таблица 2

Типичные субстраты основных изоферментов цитохрома P450

Изофермент цитохрома P450 Субстраты

CYP1A2 Клозапин, кофеин, парацетамол, теофиллин, фенацетин, Я-варфарин

CYP2C9 Гексобарбитал, зидовудин, лозартан, парацетамол, тестостерон, толбутамид, фенитоин, целекоксиб, 8-варфарин

CYP2C19 Гексобарбитал, диазепам, зидовудин, омепразол, пантопразол, тестостерон, фенитоин, Я-варфарин, 8-варфарин

CYP2D6 Галоперидол, декстрометорфан, кодеин, метопролол, нортриптилин, парацетамол, правастатин, пропафенон

CYP3A4 Алпразолам, аторвастатин, винкристин, галотан, гидрокортизон, зидовудин, карбамазепин, кодеин, кортизол, кофеин, лидокаин, ловастатин, мидазолам, нифедипин, парацетамол, такролимус, тамоксифен, тестостерон, фенитоин, циклоспорин, циклофосфамид, эритромицин, Я-варфарин, 8-варфарин

при действии индукторов и ингибиторов, в результате чего изменяется метаболизм субстратов изоферментов СУР, что может стать причиной МВ.

Изофермент СУР3А4 метаболизирует около 40—50% ЛС, применяемых в клинической практике, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов [9], макролидные антибиотики [10], статины (симва-статин, аторвастатин и ловастатин [11]), некоторые «новые» пероральные антикоагулянты из группы блокаторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и в меньшей степени эдоксабан [12]). Наиболее значимыми индукторами СУР3А4 являются карбамазепин [13], фенобарбитал [14], фенитоин [15], рифампицин [16], экстракт зверобоя [17]. К ингибиторам СУР3А4 относятся некоторые противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол [18]), ингибиторы протеаз (индинавир, нелфинавир, ри-тонавир [19]), кларитромицин [20].

СУР2С9 — главный фермент метаболизма многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС): целекоксиб [21], диклофенак [22], ибупрофен [23], лорноксикам [24], мелоксикам [25], напроксен [26]), 8-варфарина [27], многих сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины (глибенкламид [28], глимепирид [29], глипизид [30], толбутамид [31]), блокаторов рецепторов ангиотензина II (ирбесартан [32], лозартан [33]), флувастатина [34], фенитоина [35, 36], тамоксифена [37], циклофосфамида [38, 39]. Важнейшим индуктором СУР2С9 является рифампицин [40]. Флуконазол [41] и амиодарон являются значимыми ингибиторами СУР2С9.

СУР2С19 — основной фермент метаболизма ингибиторов протонной помпы, которые также являются ингибиторами данного изофермента (т.н. аутоинги-биторы). Индуцируется карбамазепином, преднизо-лоном, рифампицином [1].

СУР2Б6 метаболизирует до 20% ЛС, включая три-циклический антидепрессант амитриптилин, нейролептики, Р-адреноблокаторы. СУР2Б6 метаболизирует кодеин до активного метаболита морфина [42]. Флуок-сетин [43], хинидин [43] и бупропион [45] ингибируют СУР2Б6. В отличие от других изоферментов, СУР2Б6 не имеет достоверных индукторов [46] (есть спорные данные о слабой индукции СУР2Б6 дексаметазоном и рифампицином [47]), однако активность данного изофермента усиливается при беременности [48].

СУР1А2 не имеет эндогенных субстратов и метаболизирует преимущественно ксенобиотики, в том числе теофиллин, кофеин, парацетамол. Ауто-индукторами СУР1А2 являются полициклические ароматические углеводороды (основной компонент вдыхаемого табачного дыма), которые под действием СУР1А2 трансформируются в канцерогенные соединения [49]. Кроме компонентов табачного дыма, СУР1А2 индуцируют мясо, приготовленное на огне [50], брокколи [51]. Ципрофлоксацин и флувоксамин ингибируют СУР1А2 [52].

Для многих изоферментов цитохрома Р450 характерен полиморфизм генов, что может обусловливать межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС и некоторые межлекарственные взаимодействия (МВ) [55]. Наличие однонуклеотидных полиморфизмов в гене, кодирующем определённый изофермент, может приводить к синтезу ферментов с изменённой активностью, что приведёт к изменению фармакокинетики метаболизируемых данным изофер-ментом ЛС. В клинической практике для некоторых ЛС [34] возможно проведение фармакогенетиче-ского тестирования с целью выявления генетических полиморфизмов, что позволяет прогнозировать фармакологический ответ на данные ЛС, повысить эффективность и безопасность фармакотерапии [1].

Изоферменты цитохрома Р450 играют ключевую роль в метаболизме многих ЛС, применяемых в клинической практике. Изменение активности данных изоферментов лежит в основе МВ на уровне биотрансформации, поэтому для безопасной фармакотерапии важно изучать влияние ЛС на изоферменты цитохрома Р450 [1].

Ингибирование изоферментов цитохрома P450

Частым механизмом клинически значимых МВ является ингибирование изоферментов цитохрома Р450 (рис. 2). При этом наблюдается снижение метаболизма ЛС-субстратов ингибируемого изофермента, что приводит к увеличению концентрации данных ЛС в плазме и токсическому действию [1].

Ингибирование изоферментов может быть обратимым и необратимым. Обратимое ингибирование по механизму может быть конкурентным, неконкурентным и внеконкурентным. При конкурентном обратимом ингибировании ЛС-ингибитор и ЛС-субстрат конкурируют за связь с активным центром изофермен-та, поэтому данный тип ингибирования может быть преодолён повышением концентрации ЛС-субстрата. Механизм неконкурентного обратимого ингибирова-ния заключается в связывании ингибитора с нефункциональной частью изофермента цитохрома Р450, что

Быстрое Прямое ¿метабол иэма

действие ингибирование субстрата

Ингибитор - —* , - .

изофермента изофермента

цитохрома Р450 цитохрома Р450

I

¿концентрации субстрата в плазме

I

¿эффектов и ¿токсического действия субстрата

Рис. 2. Схема межлекарственного взаимодействия ингибитора и субстрата изофермента цитохрома Р450

приводит к изменению конформации активного центра и препятствует связыванию с ним ЛС-субстрата, поэтому данный тип ингибирования не может быть преодолён повышением концентрации ЛС-субстрата. Внеконкурентное ингибирование изоферментов ци-тохрома P450 наблюдается при связывании ингибитора с комплексом изофермент-субстрат.

Необратимое ингибирование бывает истинным и квази-необратимым. При истинном необратимом ингибировании ингибитор, либо его промежуточные метаболиты, ковалентно связываются с гемом изо-фермента цитохрома P450, тем самым инактивируя его. При квази-необратимом образуется прочная нековалентная связь ингибитора с изоферментом цитохрома P450. При необратимом ингибировании время восстановления активности изофермента зависит от времени синтеза нового изофермента.

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450 (табл. 3) классифицируют степени ингибирования ЛС-суб-стратов данных изоферментов in vivo: применение сильных ингибиторов приводит к увеличению AUC ЛС-субстрата более чем в 5 раз (снижение клиренса на >80%), умеренные ингибиторы в 2—5 раз (снижение клиренса на 50—80%), слабые ингибиторы в 1,25—2 раза (снижение клиренса на 20—50%) [56].

Индукция изоферментов цитохрома Р450

В результате индукции изоферментов цитохрома Р450 наблюдается абсолютное увеличение количества и/или каталитической активности изоферментов и связанное с этим снижение концентрации ЛС-субстра-тов данных изоферментов. Индукция изоферментов в большинстве случаев клинически выражается в ослаблении фармакологических эффектов ЛС-субстратов (рис. 3). В некоторых случаях индукция изоферментов цитохрома Р450 приводит к усилению фармакологических эффектов (в случае образования активных метаболитов) и даже к токсическим эффектам. Например, индукция СУР2Е1 приводит к усилению метаболизма парацетамола и повышенному образованию гепато-токсичного метаболита ^ацетил-пара-бензохинона имина [57].

Наиболее значимым механизмом индукции изоферментов цитохрома Р450 является взаимодействие индуктора со специфическими внутриклеточными рецепторами, представляющими собой белки регуляторы транскрипции (прегнан-Х-рецептор, конститутивный андростановый рецептор, арил-гидрокарбоновый рецептор и др. [58]), в результате которого образуется комплекс рецептор-индуктор, который проникает

Таблица 3

Ингибиторы основных изоферментов цитохрома P450 [56]

Изофермент цитохрома P450 Сильные ингибиторы Умеренные ингибиторы Слабые ингибиторы

1A2 Ципрофлоксацин, эноксацин, флувоксамин Зилеутон, мексилетин, метоксален, оральные контрацептивы, тиабендазол, фенилпропаноламин Аллопуринол, ацикловир, верапамил, дисульфирам, кофеин, норфлоксацин, пропафенон, пропранолол, тиклопидин, фамотидин, циметидин, экстракт эхинацеи

2C9 Амиодарон, миконазол, оксандролон, флуконазол Вориконазол, зафирлукаст, капецитабин, ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), метронидазол, сульфинпи-разон, тигециклин, флувастатин, флувокса-мин, этравирин

2C19 Флуконазол, флувоксамин, тиклопидин Флуоксетин, моклобемид, омепразол, омепразол, вориконазол Армодафинил, карбамазепин, циметидин, этинилэстрадиол, этравирин, соматотропин, фелбрамат, кетоконазол

2D6 Бупропион, пароксетин, флуоксетин, хинидин Дулоксетин, тербинафин, цинакалцет Амиодарон, вемурафениб, верапамил, гефитиниб, гидралазин, гидроксихлорохин, десвенлафаксин, дилтиазем, дифен-гидрамин, иматиниб, метадон, оральные контрацептивы, пропафенон, ранитидин, ритонавир, сертралин, телитромицин, фебуксостат, целекоксиб, циметидин, экстракт эхинацеи, эсциталопрам

3A4 Вориконазол, грейпфруто-вый сок (высокой концентрации), итраконазол, кетоконазол, кларит-ромицин, лопинавир, нефазодон, позаконазол, ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин Апрепитант, верапамил, грейпфрутовый сок (обычной концентрации), дарунавир, дилтиазем, иматиниб, ритонавир, флуконазол, фосампрена-вир, ципрофлоксацин, эритромицин Алпразолам, амиодарон, амлодипин, аторвастатин, бикалутамид, зилеутон, изониазид, нилотиниб, оральные контрацептивы, ранитидин, ранолазин, тикагрелор, типранавир, флувоксамин, флуоксетин, циклоспорин, цилостазол, циметидин, экстракт желтокорня канадского, экстракт лисьтев гинкго билоба

| м етабо л и з м а (1Т1А) субстрата и зо фермента цитохрома Р450

I

I концентраци и

субстрата в плазме ]

{фармакологических эффектов субстрата

Рис. 3. Схема межлекарственного взаимодействия индуктора и субстрата изофермента цитохрома Р450

в ядро клетки и воздействует на регуляторную область гена, что приводит к повышению экспрессии гена, кодирующего изофермент цитохрома P450.

Существуют механизмы индукции, не связанные с воздействием на специфические рецепторы. Например, индукция CYP2E1 связана с посттранскрипционной стабилизацией молекул данного изофермента [59].

Индукторы принято классифицировать по степени индуцирования in vivo ЛС-субстратов на сильные (> 80% уменьшение AUC), умеренные (50—80% уменьшение AUC) и слабые (20—50% уменьшение AUC) [56]. Типичные индукторы представлены в табл. 4.

Для развития межлекарственного взаимодействия между ЛС-индуктором изофермента цитохрома P450 и ЛС-субстратом данного изофермента, как правило, требуется несколько дней, так как механизм индукции большинства изоферментов цитохрома P450 включает в себя индукцию транскрипции гена, кодирующего изофермент, и последующий синтез изофермента.

Правовой статус проведения исследований влияния лекарственных средств на ферменты биотрансформации

Важнейшим этапом оценки безопасности как новых, так и уже зарегистрированных ЛС, является всесторонняя оценка возможных МВ [60]. В связи с демографическим старением населения, увеличением

количества как доступных, так и применяемых у пациента ЛС, увеличением применения безрецептурных препаратов увеличивается риск развития МВ.

В США регламентировано проведение исследований, направленных на выявление потенциальных МВ между новым ЛС и зарегистрированными ЛС, а также на разработку мер по снижению риска таких МВ (коррекция дозы, дополнительный терапевтический мониторинг и др.) [54]. При этом обычно перед проведением исследований in vivo с целью скрининга проводятся исследования in vitro, позволяющие определить целесообразность проведения исследований in vivo. FDA рекомендует включать в инструкции по медицинскому применению препаратов информацию о возможном ингибирующем и индуцирующем влиянии на ферменты биотрансформации в раздел инструкции с описанием фармакокинетики.

В странах Европейского союза также регламентировано проведение фармакокинетических исследований ЛС, направленных на оценку влияния изучаемого препарата на другие ЛС, и наоборот, влияния существующих ЛС на эффекты изучаемого ЛС [61]. Результаты исследований МВ могут быть использованы для прогнозирования взаимодействий с другими ЛС на основании выявленных механизмов взаимодействия.

В Российской Федерации разработаны рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортёров новых лекарственных средств [62], в которых проведение фармакокинетических исследований рекомендовано для ЛС, которые могут часто применяться в комбинации с другими препаратами.

Прогнозирование влияния лекарственных средств на изоферменты цитохрома P450 in vivo

Изучение потенциальных МВ нового ЛС включает в себя проведение исследований влияния нового ЛС на фармакокинетику маркерных субстратов изоферментов цитохрома P450, экстраполяцию результатов таких исследований на другие ЛС-субстраты изоферментов

Таблица 4

Индукторы основных изоферментов цитохрома P450 [56]

Изофермент Сильные Умеренные Слабые

цитохрома P450 индукторы индукторы индукторы

1A2 Монтелукаст, табачный дым, фенитоин Морицизин, омепразол, фенобарбитал

2C9 Карбамазепин, рифампицин Апрепитант, бозентан, фенобарбитал, экстракт зверобоя

2C19 Рифампицин Артемизинин

2D6 Индукторы не выявлены Индукторы не выявлены Индукторы не выявлены

3A4 Авасимиб, карбамазепин, рифампицин, фенитоин, экстракт зверобоя Бозентан, модафинил, нафциллин, этравирин, эфавиренз Апрепитант, армодафинил, пиоглитазон, преднизолон, рефинамид, экстракт эхинацеи

и, в некоторых случаях, изучение специфических комбинаций ЛС для возможности разработки специфических рекомендаций по совместному применению ЛС [50]. Маркерными субстратами называются вещества, которые метаболизируются преимущественно одним изоферментом цитохрома P450. Целью проведения исследований влияния ЛС на маркерные субстраты изоферментов цитохрома P450 является определение наличия или отсутствия влияния на изоферменты цитохрома P450, а также величины подобного влияния, поэтому ЛС, проявляющие индуктивные/ингибиру-ющие свойства, желательно классифицировать на сильные/умеренные/слабые.

Следует отметить, что в табл. 5 перечислены не все субстраты, которые могут быть использованы для оценки влияния нового ЛС на активность изоферментов цитохрома P450 in vivo. Для некоторых изоферментов цитохрома P450 разработаны методы оценки активности, не требующие введения ксенобиотиков. Например, в Рекомендациях для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств (РФ) для оценки активности CYP3A4 in vivo предлагается использовать соотношение эндогенного кортизола и одного из его метаболитов 6^-гидроксикортизола (6-Р-ГК), который образуется исключительно под действием CYP3A4 [62] (рис. 4). В исследовании Shin K-H и соавт. (2013) [63] было продемонстрировано, что динамика эндогенных метаболических маркеров активности CYP3A4, в том числе соотношение 6-^-ГК/ кортизол в моче, коррелирует с динамикой клиренса мидазолама при индукции и ингибировании CYP3A4 у здоровых добровольцев, поэтому соотношение

6В-ОНК 6fM>HF

Рис. 4. Метаболические превращения кортизола [71]

6-^-ГК/кортизол в моче может быть использовано для оценки активности CYP3A4 in vivo.

Для оценки активности CYP2C9 может быть использован лозартановый тест, в основе которого лежит определение концентрации лозартана и его активного метаболита E-3174, который образуется преимущественно под действием CYP2C9 [64]. По данным исследований, проведённых in vitro, E-3174

Таблица 5

Примеры чувствительных субстратов основных изоферментов цитохрома P450 и субстратов с узким терапевтическим диапазоном

Изофермент цитохрома P450 Чувствительный субстрат1 Субстраты с узким терапевтическим диапазоном

1A2 Алосетрон, дулоксетин, кофеин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин Теофиллин, тизанидин

2C9 Целекоксиб Варфарин, фенитоин

2C19 S-мефенитоин, клобазам, лансопразол, омепразол S-мефенитоин

2D6 Атомоксетин, венлафаксин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, толтеродин Пимозид, тиоридазин

3A4 Алфентанил, апрепитант, будесонид, буспирон, варденафил, дазатиниб, дарифенацин, дарунавир, дронедарон, индинавир, кветиапин, кониваптан, ловастатин, лопинавир, лурасидон, маравирок, мидазолам, нисолдипин, саквинавир, силденафил, симвастатин, сиролимус, тикагрелор, типранавир, толваптан, триазолам, фелодипин, флутиказон, эверолимус, элетриптан, эплеренон Алфентанил, астемизол, дигидроэрготамин, пимозид, сиролимус, такролимус, терфенадин, фентанил, хинидин, цизаприд, циклоспорин, эрготамин

Примечание: 'Чувствительным называют субстрат, значения ЛИС которого более чем в 5 раз возрастают при совместном применении с ингибитором изоферментов цитохрома Р450 субстрат

образуется также под действием CYP3A4 [65, 66], однако в исследованиях in vivo, при применении лозар-тана в терапевтических дозах, существенного вклада CYP3A4 в метаболизм лозартана не было выявлено [67]. Преимущественный вклад CYP2C9 в метаболизм лозартана косвенно подтверждается уменьшением AUCE-3174 при совместном применении лозартана с умеренным ингибитором CYP2C9 флуконазолом и отсутствием изменений AUC E-3174 при совмест-

Литература

1. Hodgson, E. (2004). A textbook of modern toxicology, John Wiley & Sons, Inc., Retrieved from http://faculty.ksu.edu.sa/73069/Documents/ Toxicology.pdf

2. Gundert-Remy U., Bernauer U., Blömeke B., Döring B., Fabian E., Goebel C., Hessel S., Jäckh C., Lampen A., Oesch F., Petzinger E., Völkel W., Roos P.H. Extrahepatic metabolism at the body's internal-external interfaces. Drug Metab Rev. 2014 Aug;46(3):291-324.

3. Manevski N., Swart P., Balavenkatraman K.K., Bertschi B., Camenisch G., Kretz. O., SchillerH., Walles M., LingB., Wettstein R., SchaeferD.J., Itin P., Ashton-Chess J., Pognan F., Wolf A., Litherland K. Phase II Metabolism in Human Skin: Skin Explants Show Full Coverage for Glucuronidation, Sulfation, N-Acetylation, Catechol Methylation, and Glutathione Conjugation. Drug Metab Dispos. 2014 Oct 22.

4. Tomlin Mark E. Pharmacology & Pharmacokinetics a Basic Reader. New York: Springer, 2010.

5. Williams J.A., Hyland R., Jones B.C., Smith D.A., Hurst S., Goosen T.C., Peterkin V., Koup J.R., Ball S.E. Drug-drug interactions for UDP-glucuron-osyltransferasesubstrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure(AUCi/AUC) ratios. Drug Metab Dispos. 2004 Nov; 32 (11): 1201-8.

6. Rendic S., Di Carlo F.J. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev. 1997 Feb-May; 29 (1-2): 413-580.

7. Pandit Nita K.,Robert P. Soltis. Introduction to the Pharmaceutical Sciences: An Integrated Approach. 2nd ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2012.

8. Kaminsky L.S., Zhang Z.Y. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther. 1997; 73 (1): 67-74.

9. Katoh M., Nakajima M., Yamazaki H., Yokoi T. Inhibitory potencies of 1,4-dihydropyridine calcium antagonists to P-glycoprotein-mediated transport:comparison with the effects on CYP3A4. Pharm Res. 2000 Oct; 17(10): 1189-97.

10. RodriguesA.D., RobertsE.M., MulfordD.J., Yao Y., OuelletD. Oxidative metabolismof clarithromycin in the presence of human liver microsomes. Major role for thecytochrome P4503A (CYP3A) subfamily. Drug Metab Dispos. 1997 May; 25 (5): 623-30.

11. CorsiniA., Bellosta S., Baetta R., Fumagalli R., Paoletti R., Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther. 1999 Dec; 84 (3): 413-28.

12. HeidbuchelH., Verhamme P., Alings M., Antz M., Hacke W., Oldgren J., Sinnaeve P., Camm A.J., Kirchhof P. European Heart Rhythm Association. European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patientswith non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013 May; 15 (5): 625-51.

13. Bertilsson L., Tybring G., Widen J., ChangM., Tomson T. Carbamaz-epine treatment induces the CYP3A4 catalysed sulphoxidation of omeprazole, but has no or less effect on hydroxylation via CYP2C19. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44 (2): 186-189.

14. Ohno M., Motojima K., Okano T., Taniguchi A. Induction of drug-metabolizingenzymes by phenobarbital in layered co-culture of a human liver cell line andendothelial cells. Biol Pharm Bull. 2009 May; 32 (5): 813-7.

15. Fleishaker J.C., Pearson L.K., Peters G.R. Phenytoin causes a rapid increase in 6beta-hydroxycortisol urinary excretion in humans-- a putative measure of CYP3Ainduction. J Pharm Sci. 1995 Mar; 84 (3): 292-4.

16. Backman J.T., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Rifampin drastically reduces plasmaconcentrations and effects of oral midazolam. Clin Pharmacol Ther. 1996 Jan; 59 (1): 7-13.

17. Rahimi R., Abdollahi M. An update on the ability of St. John's wort to affectthe metabolism of other drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012 Jun; 8 (6): 691-708.

ном применении лозартана с сильным ингибитором CYP3A4 итраконазолом [41]. Во многих исследованиях лозартан безопасно применялся в качестве маркерного субстрата для фенотипирования активности CYP2C9 [68-70]. Относительная клиническая безопасность лозартана и надёжность лозартанового теста позволяют применять данный тест при проведении клинических исследований влияния новых ЛС на активность CYP2C9 in vivo.

18. Varhe A., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther. 1994; 56 (6 Pt 1): 601-607.

19. Eagling V.A., Back D.J., Barry M.G. Differential inhibition of cytochrome P450 isoforms by the protease inhibitors, ritonavir, saquinavir and indinavir. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44 (2): 190-194.

20. Akiyoshi T., Ito M., Murase S., Miyazaki M., Guengerich F.P., Naka-mura K., Yamamoto K., Ohtani H. Mechanism-based inhibition profiles of erythromycin and clarithromycin with cytochrome P450 3A4 genetic variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2013; 28 (5): 411-5.

21. ChanA.T., Zauber A.G., HsuM., BreaznaA., HunterD.J., RosensteinR.B., Eagle C.J., Hawk E.T., Bertagnolli M.M. Cytochrome P450 2C9 variants influence response tocelecoxib for prevention of colorectal adenoma. Gastroenterology. 2009Jun; 136 (7): 2127-2136. e1.

22. Morin S., LoriotM.A., Poirier J.M., TennezeL., Beaune P.H., Funck-Brentano C., Jaillon P., Becquemont L. Is diclofenac a valuable CYP2C9 probe in humans? Eur JClin Pharmacol. 2001 Jan-Feb; 56 (11): 793-7.

23. Berka K., Hendrychova T., Anzenbacher P., Otyepka M. Membrane position ofibuprofen agrees with suggested access path entrance to cytochrome P450 2C9active site. J Phys Chem A. 2011 Oct 20; 115 (41): 11248-55.

24. Guo Y, Zhang Y, Wang Y, Chen X., Si D., Zhong D., Fawcett J.P., Zhou H. Role ofCYP2C9 and its variants (CYP2C9*3 and CYP2C9*13) in the metabolism of lornoxicam in humans. Drug Metab Dispos. 2005 Jun; 33 (6): 749-53.

25. Chesne C., Guyomar C., Guillouzo A., Schmid J., LudwigE., Sauter T. Metabolism ofMeloxicam in human liver involves cytochromes P4502C9 and 3A4. Xenobiotica. 1998 Jan; 28 (1): 113.

26. Bae J.W, Kim J.H., Choi C.I, Kim M.J., Kim H.J., Byun S.A., Chang Y.S, Jang C.G., Park Y.S., Lee S.Y. Effect of CYP2C9*3 allele on the pharmacokinetics of naproxen in Koreansubjects. Arch Pharm Res. 2009 Feb; 32 (2): 269-73.

27. Bertilsson L., Tybring G., Widen J., ChangM., Tomson T. Carbamaz-epine treatment induces the CYP3A4 catalysed sulphoxidation of omeprazole, but has no or less effect on hydroxylation via CYP2C19. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44 (2): 186-189.

28. Zhang Y.F., ChenX.Y., Guo Y.J., SiD.Y., Zhou H., ZhongD.F. Impact of cytochrome P450 CYP2C9 variant allele CYP2C9*3 on the pharmacokinetics of glibenclamide and lornoxicam in Chinese subjects. Yao Xue Xue Bao. 2005; 40: 796-799.

29. Niemi M., Cascorbi I., Timm R., Kroemer H.K., Neuvonen P.J., Kivisto K.T. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2002; 72: 326-332.

30. Kidd R.S., Straughn A.B., Meyer M.C., Blaisdell J., Goldstein J.A., Dalton J.T. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics. 1999; 9: 71-80.

31. Kirchheiner J., Bauer S., Meineke I., Rohde W., Prang V., Meisel C., Roots I., Brockmoller J. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kineticsand the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics. 2002 Mar; 12 (2): 101-9.

32. Chen G., JiangS., Mao G., ZhangS., HongX., TangG., LiZ., LiuX., Zhang Y, XingH.,WangB, Yu Y, Xu X. CYP2C9 Ile359Leu polymorphism, plasma irbesartanconcentration and acute blood pressure reductions in response to irbesartantreatment in Chinese hypertensive patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Jan-Feb; 28 (1): 19-24.

33. McCrea J.B., Cribb A., Rushmore T., Osborne B., Gillen L., Lo M.W., Waldman S., Bjornsson T., Spielberg S., Goldberg M.R. Phenotypic and geno-typic investigations of a healthy volunteer deficient in the conversion of losartan to its activemetabolite E-3174. Clin Pharmacol Ther. 1999 Mar; 65 (3): 348-52.

34. Food and Drug Administration: Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling. URL: http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/ researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

35. Kidd R.S., Straughn A.B., Meyer M.C., Blaisdell J., Goldstein J.A., Dalton J.T. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics. 1999; 9: 71-80.

36. Veronese M.E., Mackenzie P.I, Doecke C.J., McManus M.E., Miners J.O., Birkett D.J. Tolbutamide and phenytoin hydroxylations by cDNA-expressed human liver cytochrome P4502C9. Biochem Biophys Res Commun. 1991; 175: 1112-1118.

37. Coller J.K., KrebsfaengerN., Klein K, Endrizzi K., WolboldR., Lang T., Nussler A., Neuhaus P., Zanger U.M., Eichelbaum M., Murdter T.E. The influence of CYP2B6, CYP2C9and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogenZ-4-hydroxy-tamoxifen in human liver. Br J Clin Pharmacol. 2002 Aug; 54 (2): 157-67.

38. Ekhart C., Doodeman V.D., Rodenhuis S., Smits P.H., Beijnen J.H., Huitema A.D. Influence of polymorphisms of drug metabolizing enzymes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, GSTA1, GSTP1, ALDH1A1 and ALDH3A1) on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and 4-hydroxy-cyclophosphamide. Pharmacogenet Genomics. 2008; 18: 515-523.

39. Griskevicius L., Yasar U., Sandberg M., Hidestrand M., Eliasson E., Tybring G., Hassan M., Dahl M.L. Bioactivation of cyclophosphamide: the role of polymorphicCYP2C enzymes. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Jun; 59 (2): 103-9.

40. RanaR., Chen Y., Ferguson S.S., KisslingG.E., SurapureddiS., Goldstein J.A Hepatocyte nuclear factor 4{alpha} regulates rifampicin-mediated induction of CYP2C genes in primary cultures of human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2010 Apr; 38 (4): 591-9.

41. Kaukonen K.M., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Fluconazole but not itraconazoledecreases the metabolism of losartan to E-3174. Eur J Clin Pharmacol. 1998Feb; 53 (6): 445-9.

42. Wu X., Yuan L., Zuo J., Lv J., Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Jan; 70 (1): 57-63.

43. Preskorn S.H., Shah R., NeffM, Golbeck A.L., Choi J. The potential for clinicallysigmficant drug-drug interactions involving the CYP 2D6 system: effects withfluoxetine and paroxetine versus sertraline. J Psychiatr Pract.

2007 Jan; 13 (1): 5-12.

44. O'Hara G.E., Philippon F., Gilbert M., Champagne J., Michaud V., Charbonneau L., Pruneau G., Hamelin B.A., Geelen P., Turgeon J. Combined Administration of Quinidine and Propafenone for Atrial Fibrillation: The CAQ-PAF Study. J Clin Pharmacol. 2012 Feb; 52 (2): 171-9.

45. Spina E., Santoro V., D'Arrigo C. Clinically relevant pharmacokinetic druginteractions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther. 2008 Jul; 30 (7): 1206-27.

46. Haertter S. Recent examples on the clinical relevance of the CYP2D6 polymorphism and endogenous functionality of CYP2D6. Drug Metabol Drug Interact. 2013; 28 (4): 209-16.

47. Rae J.M., Johnson M.D., Lippman M.E., Flockhart D.A. Rifampin is a selective,pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes: studies withcDNA and oligonucleotide expression arrays. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Dec; 299 (3): 849-57.

48. Wadelius M., Darj E., Frenne G., Rane A. Induction of CYP2D6 in pregnancy. Clin Pharmacol Ther. 1997 Oct; 62 (4): 400-7.

49. Ayari I., Fedeli U., Saguem S., Hidar S., Khlifi S., Pavanello S. Role of CYP1A2 polymorphisms in breast cancer risk in women. Mol Med Rep. 2013 Jan; 7 (1): 280-6.

50. Fontana R.J., Lown K.S., PaineM.F., FortlageL., Santella R.M., Felton J.S., Knize M.G.,GreenbergA., Watkins P.B. Effects of a chargrilled meat diet on expression ofCYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. Gastroenterology. 1999 Jul; 117 (1): 89-98.

51. Hakooz N., Hamdan I. Effects of dietary broccoli on human in vivo caffeine metabolism: a pilot study on a group of Jordanian volunteers. Curr Drug Metab. 2007 Jan; 8 (1): 9-15.

52. Karjalainen M.J., Neuvonen P.J., Backman J.T. In vitro inhibition of CYP1A2 bymodel inhibitors, anti-inflammatory analgesics and female sex steroids:predictability of in vivo interactions. Basic Clin Pharmacol Toxicol.

2008 Aug; 103 (2): 157-65.

53. Rendic S. Summary of information on human CYP enzymes: human P450 metabolismdata. Drug Metab Rev. 2002 Feb-May; 34 (1-2): 83-448.

54. Ritter, James. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. London: Hodder Arnold, 2008.

55. Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., Gomez A., Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007 Dec; 116 (3): 496-526.

56. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations. URL: http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformat ion/Guidances/UCM292362.pdf

57. Michaut A., Moreau C., Robin M.A., Fromenty B. Acetaminophen-induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2014 Aug; 34 (7): e171-9.

58. Tompkins L.M., Wallace A.D. Mechanisms of cytochrome P450 induction. J BiochemMol Toxicol. 2007; 21 (4): 176-81.

59. Azzalis L.A., Fonseca F.L., Simon K.A., Schindler F., Giavarotti L., Monteiro H.P., Videla L.A., Junqueira V.B. Effects of ethanol on CYP2E1 levels and relatedoxidative stress using a standard balanced diet. Drug Chem Toxicol. 2012 Jul; 35 (3): 324-9.

60. BrewerL., Williams D. Clinically Relevant Drug-Drug and Drug-Food Interactions. Pharmaceutical medicine. 2013. 27 (1): 9-23.

61. European Medicines Agency. Committee for Human Medicinal Products. Guideline on the Investigation of Drug Interactions 2012. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2012/07/WC500129606.pdf

62. СычевД.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. /Науч. ред. В. Г. Кукес. М.: 2009.URL: http://www.regmed.ru/Content/Doc.aspx?id=26a9128c-ee32-4469-9c64-5c666339049e

63. Shin K..H, Choi M.H, Lim K.S., Yu K.S., Jang I.J, Cho J.Y. Evaluation of endogenousmetabolic markers of hepatic CYP3A activity using metabolic profiling andmidazolam clearance. Clin Pharmacol Ther. 2013 Nov; 94 (5): 601-9.

64. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Dorado P., Llerena A., Sjoqvist F., Eliasson E., Dahl M.L. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 inrelation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002 Jan; 71 (1): 89-98.

65. Stearns R.A., Chakravarty P.K., Chen R., Chiu S.H. Biotransformation of losartan toits active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role ofcytochrome P4502C and 3A subfamily members. Drug Metab Dispos. 1995 Feb; 23 (2): 207-15.

66. Yun C.H., Lee H.S., Lee H., Rho J.K., Jeong H.G., Guengerich F.P. Oxidation of theangiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes.Role of cytochrome P4503A(4) in formation of the active metabolite EXP3174. DrugMetab Dispos. 1995 Feb; 23 (2): 285-9.

67. Yasar U., TybringG., HidestrandM., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M., Dahl M.L., Eliasson E. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug Metab Dispos. 2001 Jul; 29 (7): 1051-6.

68. de Andrés F, Sosa-Macías M, Llerena A. A rapid and simple LC-MS/ MS method for the simultaneous evaluation of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4hydroxylation capacity. Bioanalysis. 2014 Mar; 6 (5): 683-96.

69. Dorado P., Gallego A., Peñas-LLedó E., Terán E., Lerena A. Relationship betweenthe CYP2C9 IVS8-109A>T polymorphism and high losartan hydroxylation in healthyEcuadorian volunteers. Pharmacogenomics. 2014 Aug; 15 (11): 1417-21.

70. Sekino K., Kubota T., Okada Y., Yamada Y., Yamamoto K., HoriuchiR., Kimura K., Iga T. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Nov; 59 (8-9): 589-92.

71. Galteau M.M., Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test forevaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans andin animals. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Dec; 59 (10): 713-33.