КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ 7-{ (3S,4S)-3-[(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)МЕТИЛ]-4-ФТОРПИРРОЛИДИН-1-ИЛ} -6-ФТОР-1-(2-ФТОРЭТИЛ)-8-МЕТОКСИ-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-3-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА
7-{(3S,4S)-3-[(CYCLOPROPYLAMINO)METHYL]-4-FLUOROPYRROLIDIN-1-YL}-6-FLUORO-1-(2-FLUOROETHYL)-8-METHOXY-4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID CRYSTAL

Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к кристаллам солей 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (в описании далее может упоминаться как соединение (1)), представленной формулой (1), и способам получения таких кристаллов.
[0002]
Уровень техники
[0003]
Обычно требования к фармацевтическим препаратам включают безопасность, качество и т.д., а также терапевтические воздействия на болезни. Поэтому требуется, чтобы соединения, служащие активными компонентами фармацевтических препаратов, обладали высокой стабильностью при хранении в различных условиях (свет, температура, влажность и т.д. оказывают влияние на соединения). Когда фармацевтический препарат находится в дозированной лекарственной форме для перорального приема или инъекции, предпочтительно, чтобы активный компонент, содержащийся в фармацевтическом препарате, имел высокую растворимость в воде.
[0004]
Известно, что соединение (1) не только безопасно и обладает сильным антибактериальным действием, но также проявляет сильную антибактериальную активность против грамположительных бактерий, особенно резистентных бактерий, таких как MRSA, PRSP и VRE, в отношении которых обычные антибактериальные средства малоэффективны (например, патентная литература 1).
Список противопоставленной литературы
Патентная литература
[0005]
Патентная литература 1: WO 2005/026147, брошюра
Краткое описание
Техническая проблема
[0006]
В патентной литературе 1 только показывается, что соединение (1) имеет физико-химические признаки, состоящие в том, что соединение в свободной форме образует светло-коричневые кристаллы. В патентной литературе 1 не раскрывается информация о растворимости соединения (1) в воде, его стабильности, характеристиках его кристаллов и т.д.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение технической возможности улучшения растворимости соединения (1) в воде и его стабильности при хранении.
Решение проблемы
[0007]
Настоящие заявители провели исследование и разработали способ получения соединения (1), которое полезно в качестве антибактериального средства, и установили, что кристаллы соединения (1) в свободной форме (в дальнейшем может также просто упоминаться как свободные кристаллы), полученные способом, описанным в патентной литературе 1, имеют низкую растворимость в воде и плохую стабильность при хранении на свету. Поэтому считалось, что затруднительно получить кристаллы с высокой растворимостью в воде и высокой стабильностью при хранении, используя способ, раскрытый в патентной литературе 1.
Для решения вышеуказанной проблемы настоящими заявителями проведены обширные исследования соединения (1) и способов его получения. В результате исследований заявителями обнаружено, что кристаллы хлористоводородной соли соединения (1) и кристаллы метансульфонатной соли соединения (1) обладают высокой растворимостью и стабильностью при хранении. Заявители также нашли способы получения гомогенных кристаллов хлористоводородной соли соединения (1) и гомогенных кристаллов метансульфонатной соли соединения (1) в промышленном масштабе.
[0008]
Более конкретно, настоящие заявители попытались получить хлористоводородную соль соединения (1) из соединения (1) в свободной форме, полученного способом по патентной литературе 1, и таким образом получили сырую хлористоводородную соль. Затем полученную сырую хлористоводородную соль подвергли обработке кристаллизацией (перекристаллизацией), чтобы получить кристаллы хлористоводородной соли.
[0009]
Заявители исследовали физические свойства полученных кристаллов хлористоводородной соли и обнаружили, что существуют три новых типа кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A, кристаллы B и кристаллы C) и множество псевдоморфокристаллических форм.
[0010]
В полученных кристаллах снижение чистоты (разложение) из-за влияний температуры и влажности было существенно ослаблено в кристаллах A и B, по сравнению с кристаллами С и множества псевдоморфокристаллических форм, и поэтому кристаллы A и B, как было обнаружено, имели очень высокую стабильность при хранении в отношении температуры и влажности.
[0011]
Что касается стабильности при хранении на свету, то кристаллы A были более стабильны, чем свободные кристаллы.
[0012]
Заявители провели детальные исследования кристаллов A и B и обнаружили, что кристаллы A представляют собой безводную хлористоводородную соль соединения (1), а кристаллы B представляют собой гидрат хлористоводородной соли соединения (1).
[0013]
Заявители также провели изучение способов получения кристаллов хлористоводородной соли. Заявители обнаружили, что кристаллы A и B могут быть селективно получены эффективным способом путем регулирования количества растворителя (растворителя для кристаллизации), используемого при обработке кристаллизацией для получения очищенных кристаллов, в частности, количества воды в растворителе для кристаллизации.
[0014]
Заявители также попытались получить метансульфонатную соль соединения (1) из соединения (1) в свободной форме, полученного способом по патентной литературе 1, путем обработки метансульфоновой кислотой и таким образом получили сырую метансульфонатную соль. Затем полученную сырую метансульфонатную соль подвергли обработке кристаллизацией (перекристаллизацией), чтобы получить кристаллы метансульфонатной соли.
[0015]
Снижение чистоты (разложение) из-за влияний температуры и влажности было существенно ослаблено в полученных кристаллах метансульфонатной соли, по сравнению с кристаллами C, а также в кристаллах A и B, и было обнаружено, что полученные кристаллы метансульфонатной соли имели очень высокую стабильность при хранении в отношении температуры и влажности. Что касается стабильности при хранении на свету, то кристаллы метансульфонатной соли были более стабильны, чем свободные кристаллы.
[0016]
Кристаллы A и B и кристаллы метансульфонатной соли обладают большей растворимостью в воде, чем свободные кристаллы.
[0017]
Таким образом, настоящее изобретение включает следующие аспекты.
[0018]
[1] Кристалл хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, имеющий порошковые рентгеновские дифракционные пики при углах дифракции 2θ 10,8°±0,2°, 12,9°±0,2° и 24,7°±0,2°.
[0019]
[2] Кристалл по [1], имеющий порошковые рентгеновские дифракционные пики при углах дифракции 2θ 4,9°±0,2°, 10,8°±0,2°, 12,9°±0,2°, 18,2°±0,2°, 21,7°±0,2°, 24,7°±0,2° и 26,4°±0,2°.
[3] Кристалл по [1] или [2], имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, идентичную порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на ФИГ. 1.
[0020]
[4] Кристалл по любому из [1]-[3], в котором в дифференциальном термическом анализе (ДТА) экзотермический пик появляется только при температуре около 210°C и в термогравиметрическом (ТГ) анализе потеря массы отсутствует при температуре ниже 100°C.
[0021]
[5] Кристалл гидрата хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, имеющий порошковые рентгеновские дифракционные пики при углах дифракции 2θ 9,4°±0,2° и 17,7°±0,2°.
[0022]
[6] Кристалл по [5], имеющий порошковые рентгеновские дифракционные пики при углах дифракции 2θ 4,8°±0,2°, 9,4°±0,2°, 17,7°±0,2°, 22,8°±0,2°, 25,8°±0,2° и 27,0°±0,2°.
[7] Кристалл по [5] или [6], имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, идентичную порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на ФИГ. 2.
[0023]
[8] Кристалл по любому из [5]-[7], в котором в дифференциальном термическом анализе (ДТА) эндометрический пик появляется при температуре от комнатной до 100°C и экзотермический пик появляется при температуре около 140°C, и в термогравиметрическом (ТГ) анализе потеря массы при температуре до 100°C приблизительно составляет 7%.
[0024]
[9] Кристалл по любому из [5]-[8], в котором содержание воды, установленное способом определения содержания воды по Карлу Фишеру, приблизительно равно 7%.
[0025]
[10] Кристалл метансульфонатной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, имеющий порошковые рентгеновские дифракционные пики при углах дифракции 2θ 9,9°±0,2°, 14,1°±0,2° и 28,0°±0,2°.
[0026]
[11] Кристалл по [10], имеющий порошковые рентгеновские дифракционные пики при углах дифракции 2θ 9,9°±0,2°, 14,1°±0,2°, 16,6°±0,2°, 19,8°±0,2°, 22,3°±0,2° и 28,0°±0,2°.
[12] Кристалл по [10] или [11], имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, идентичную порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на ФИГ. 3.
[0027]
[13] Кристалл по любому из [10]-[12], в котором в дифференциальном термическом анализе (ДТА) эндометрический пик появляется при температуре около 213°C и экзотермический пик появляется только при температуре около 220°C, и в термогравиметрическом (ТГ) анализе никакой потери массы не происходит при температуре ниже 100°C.
[0028]
[14] Фармацевтический препарат, содержащий кристаллическое вещество по любому из [1]-[13].
[0029]
[15] Антибактериальное средство, содержащее кристаллическое вещество по любому из [1]-[13] или полученное включением кристаллического вещества по любому из [1]-[13] в качестве активного фармацевтического ингредиента.
[0030]
[16] Антибактериальное средство по [15], где антибактериальное средство представляет собой дозированную лекарственную форму для перорального приема.
[0031]
[17] Антибактериальное средство по [15], где антибактериальное средство предназначено для инъекции.
[0032]
[18] Способ получения кристаллического вещества по любому из [1]-[4], включающий:
добавление хлористоводородной кислоты к 2-пропанольному раствору 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с получением сырой хлористоводородной соли и
кристаллизацию полученной сырой хлористоводородной соли с помощью водного этанола, имеющего водную активность менее 0,5, или водного 2-пропанола, имеющего водную активность менее 0,5.
[0033]
[19] Кристаллическое вещество, полученное: добавлением хлористоводородной кислоты к 2-пропанольному раствору 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с получением сырой хлористоводородной соли и кристаллизацией полученной сырой хлористоводородной соли с помощью водного этанола, имеющего водную активность менее 0,5, или водного 2-пропанола, имеющего водную активность менее 0,5.
[0034]
[20] Способ получения кристаллического вещества по любому из [5]-[9], включающий:
добавление хлористоводородной кислоты к 2-пропанольному раствору 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с получением сырой хлористоводородной соли и
кристаллизацию полученной сырой хлористоводородной соли с помощью водного этанола, имеющего водную активность 0,5 или выше, или водного 2-пропанола, имеющего водную активность 0,5 или выше.
[0035]
[21] Кристаллическое вещество, полученное: добавлением хлористоводородной кислоты к 2-пропанольному раствору 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с получением сырой хлористоводородной соли и кристаллизацией полученной сырой хлористоводородной соли с помощью водного этанола, имеющего водную активность 0,5 или выше, или водного 2-пропанола, имеющего водную активность 0,5 или выше.
[0036]
[22] Способ получения кристаллического вещества по любому из [10]-[13], включающий:
добавление метансульфоновой кислоты к ацетоновому раствору 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с получением сырой метансульфонатной соли и кристаллизацию полученной сырой метансульфонатной соли с помощью водного ацетона.
[0037]
[23] Кристаллическое вещество, полученное: добавлением метансульфоновой кислоты к ацетоновому раствору 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с получением сырой метансульфонатной соли и кристаллизацией полученной сырой метансульфонатной соли с помощью водного ацетона.
Полезные эффекты изобретения
[0038]
Согласно настоящему изобретению может быть предложена техническая возможность улучшения растворимости соединения (1) в воде и стабильности при хранении соединения (1).
Краткое описание чертежей
[0039]
ФИГ. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму хлористоводородной соли соединения (1) (кристаллы A).
ФИГ. 2 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму гидрата хлористоводородной соли соединения (1) (кристаллы B).
ФИГ. 3 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму метансульфонатной соли соединения (1).
ФИГ. 4 представляет кривую термического анализа (ТГ/ДТА) хлористоводородной соли соединения (1) (кристаллы A).
ФИГ. 5 представляет кривую термического анализа (ТГ/ДТА) гидрата хлористоводородной соли соединения (1) (кристаллы B).
ФИГ. 6 представляет кривую термического анализа (ТГ/ДТА) метансульфонатной соли соединения (1).
Описание вариантов осуществления
[0040]
Кристаллы хлористоводородной соли соединения (1) (кристаллы A) в настоящем варианте осуществления могут быть получены, например, следующим способом.
А именно, соединение (1) в свободной форме растворяют в 2-пропаноле в качестве растворителя. К полученному 2-пропанольному раствору соединения (1) добавляют хлористоводородную кислоту, чтобы получить хлористоводородную соль соединения (1), и таким образом получают сырую хлористоводородную соль. Сырая хлористоводородная соль соединения (1) может быть отделена от растворителя, например, фильтрованием.
Затем полученную сырую хлористоводородную соль подвергают обработке кристаллизацией (перекристаллизацией), используя водный этанол или водный 2-пропанол, каждый из которых имеет водную активность менее 0,5, в качестве растворителя для кристаллизации, и таким образом могут быть селективно получены кристаллы A. Растворитель для кристаллизации предпочтительно представляет собой водный этанол или водный 2-пропанол, каждый из которых имеет водную активность 0,3 или выше и менее 0,5, и более предпочтительно водный этанол, имеющий водную активность 0,3 или выше и менее 0,5. Еще более предпочтительно, растворитель для кристаллизации представляет собой водный этанол, имеющий водную активность 0,3 или выше и 0,43 или менее.
[0041]
Водный этанол для целей настоящего изобретения представляет собой смесь растворителей воды и этанола. Водный 2-пропанол для целей настоящего изобретения представляет собой смесь растворителей воды и 2-пропанола.
[0042]
Водную активность (aw), как использовано в описании, определяют как отношение давления (P) водяных паров в закрытом сосуде к давлению паров (PO) чистой воды при температуре водяного пара и устанавливают по следующей формуле (i).
aw=P/PO
(i)
В газовой фазе, т.е. в воздухе, водная активность соответствует величине, полученной делением относительной влажности (%) на 100. Например, относительная влажность 75% соответствует водной активности 0,75. Хорошо известно, что водная активность смеси растворителей органического растворителя и воды изменяется в зависимости от концентрации воды и смешиваемости растворителя и воды и обычно нелинейно. Величина водной активности смеси растворителей органического растворителя и воды может быть получена из хорошо известных справочных баз физико-химических данных.
[0043]
Соединение (1) в свободной форме может быть получено, например, способом, описанным в патентной литературе 1.
[0044]
Кристаллы A дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пиками при углах дифракции 2θ 10,8°±0,2°, 12,9°±0,2° и 24,7°±0,2°. В частности, кристаллы A дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пиками при 4,9°±0,2°, 10,8°±0,2°, 12,9°±0,2°, 18,2°±0,2°, 21,7°±0,2°, 24,7°±0,2° и 26,4°±0,2°. Более конкретно, кристаллы A дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму, идентичную, например, порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на ФИГ. 1.
В дифференциальном термическом анализе (ДТА) кристаллы A дают экзотермический пик, обусловленный разложением, только при температуре около 210°C. В термогравиметрическом (ТГ) анализе кристаллы A не проявляют никакой потери массы при температуре ниже 100°C.
[0045]
Порошковая рентгеновская дифракция может быть выполнена с использованием, например, RINT2200 производства Rigaku Corporation. В качестве излучения может быть использовано медное излучение, и измерение можно осуществлять в условиях тока трубки 36 мА, напряжения на трубке 40 кВ, щели расходимости в 1°, щели рассеивания в 1°, приемной щели 0,15 мм, диапазона сканирования 1-40° (2θ) и частоты сканирования в 2° (2θ)/мин.
[0046]
Дифференциальный термический анализ (ДТА) и термогравиметрический (ТГ) анализ могут быть выполнены с использованием, например, TG/DTA6200 производства Seiko Instruments Inc. Измерение может быть выполнено, например, в атмосфере сухого азота в условиях измерения температуры от 30°C до 250°C, при скорости роста температуры 5°C/мин. Дифференциальный термический анализ (ДТА) и термогравиметрический (ТГ) анализ также носят название термического анализа (ТГ/ДТА).
[0047]
Кристаллы гидрата хлористоводородной соли соединения (1) (кристаллы B) в настоящем варианте осуществления могут быть получены, например, следующим способом.
А именно, соединение (1) в свободной форме растворяют в 2-пропаноле в качестве растворителя. К полученному 2-пропанольному раствору соединения (1) добавляют хлористоводородную кислоту, чтобы получить хлористоводородную соль соединения (1), и таким образом получают сырую хлористоводородную соль. Сырая хлористоводородная соль соединения (1) может быть отделена от растворителя, например, фильтрованием.
Затем полученную сырую хлористоводородную соль соединения (1) подвергают обработке кристаллизацией, используя водный этанол или водный 2-пропанол, каждый из которых имеет водную активность 0,5 или выше, в качестве растворителя для кристаллизации, и таким образом могут быть селективно получены кристаллы B. Растворитель для кристаллизации предпочтительно представляет собой водный этанол или водный 2-пропанол, каждый из которых имеет водную активность 0,5 или выше и 0,8 или менее, и более предпочтительно водный 2-пропанол, имеющий водную активность 0,5 или выше и 0,8 или менее. Еще более предпочтительно, растворитель для кристаллизации представляет собой водный 2-пропанол, имеющий водную активность 0,52 или выше и 0,77 или менее.
[0048]
Кристаллы B дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пиками при углах дифракции 2θ 9,4°±0,2° и 17,7°±0,2°. В частности, кристаллы B дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пиками при 4,8°±0,2°, 9,4°±0,2°, 17,7°±0,2°, 22,8°±0,2°, 25,8°±0,2° и 27,0°±0,2°. Более конкретно, кристаллы B дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму, идентичную, например, порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на ФИГ. 2.
В дифференциальном термическом анализе (ДТА) кристаллы B дают эндометрический пик, обусловленный дегидратацией во время роста температур от комнатной температуры до температуры 100°C, и экзотермический пик при температуре около 140°C. В термогравиметрическом (ТГ) анализе кристаллы B дают потерю массы около 7% при температуре до 100°C. Кристаллы B имеют содержание воды около 7%, установленное путем определения содержания воды по Карлу Фишеру.
[0049]
Определение содержания воды по Карлу Фишеру может быть осуществлено с использованием, например, MKS-510N производства Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd. Измерение может быть выполнено способом титрования.
[0050]
Кристаллы B могут быть превращены в кристаллы A, которые представляют собой кристаллы безводной хлористоводородной соли соединения (1), сушкой кристаллов B при температуре 30°C или выше и пониженном давлении 100 гПа или ниже.
[0051]
Кристаллы метансульфонатной соли соединения (1) в настоящем варианте осуществления могут быть получены, например, следующим способом.
А именно, соединение (1) в свободной форме растворяют в ацетоне в качестве растворителя. Добавляют метансульфоновую кислоту к полученному ацетоновому раствору соединения (1) для образования соли соединения (1), и таким образом получают сырую метансульфонатную соль. Сырая метансульфонатная соль может быть отделена от растворителя, например, фильтрованием.
Затем полученную сырую метансульфонатную соль соединения (1) подвергают обработке кристаллизацией, используя водный ацетон в качестве растворителя для кристаллизации, и таким образом могут быть селективно получены кристаллы метансульфонатной соли соединения (1). Водный ацетон для целей настоящего изобретения представляет собой смесь растворителей воды и ацетона. Объемное соотношение ацетона и воды предпочтительно составляет от 4:1 до 6:1 и более предпочтительно составляет 5:1.
[0052]
В порошковой рентгеновской дифракции кристаллы метансульфонатной соли соединения (1) дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пиками при углах дифракции 2θ 9,9°±0,2°, 14,1°±0,2° и 28,0°±0,2°. В частности, кристаллы дают порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пиками при 9,9°±0,2°, 14,1°±0,2°, 16,6°±0,2°, 19,8°±0,2°, 22,3°±0,2° и 28,0°±0,2°. Более конкретно, метансульфонатная соль соединения (1) дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, идентичную, например, порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на ФИГ. 3.
В дифференциальном термическом анализе (ДТА) кристаллы метансульфонатной соли соединения (1) дают эндометрический пик, обусловленный плавлением, при температуре около 213°C и экзотермический пик, обусловленный разложением, только при температуре около 220°C. В термогравиметрическом (ТГ) анализе кристаллы не проявляют никакой потери массы при температуре ниже 100°C.
[0053]
В одном из вариантов осуществления может быть получен фармацевтический препарат, содержащий кристаллическое вещество A, кристаллическое вещество B или кристаллы метансульфонатной соли соединения (1). Например, фармацевтический препарат в данном варианте осуществления может быть получен как фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическое вещество A, кристаллическое вещество B или кристаллы метансульфонатной соли соединения (1) и дополнительно содержащая другие ингредиенты, такие как фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и разбавитель.
Кристаллы, относящиеся к настоящим вариантам осуществления, обладают сильной антибактериальной активностью против грамположительных бактерий, в частности, резистентных бактерий, таких как MRSA, PRSP и VRE, и высокобезопасны. По варианту осуществления может быть получено антибактериальное средство, содержащее в качестве активного ингредиента кристаллы соединения (1), имеющие отношение к настоящим вариантам осуществления, или антибактериальное средство, полученное включением кристаллов соединения (1), имеющих отношение к настоящим вариантам осуществления, в качестве активного ингредиента. В частности, например, антибактериальное средство содержит кристаллическое вещество A, кристаллическое вещество B или кристаллы метансульфонатной соли соединения (1) в качестве активного ингредиента и дополнительно содержит другие ингредиенты, такие как фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и разбавитель.
Также, например, антибактериальное средство получают объединением кристаллического вещества A, кристаллического вещества B или кристаллов метансульфонатной соли соединения (1) в качестве активного ингредиента с другими ингредиентами, такими как фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и разбавитель. Не существует особых ограничений, налагаемых на форму антибактериального средства. Примеры формы антибактериального средства включают: дозированные лекарственные формы для перорального приема, такие как порошки, таблетки, капсулы, сиропы и водные растворы; инъекции; мази; глазные примочки; и суппозитории. Антибактериальное средство предпочтительно существует в дозированной лекарственной форме для перорального приема. Если антибактериальное средство представлено в дозированной лекарственной форме для перорального приема или инъекции, то не существует особых ограничений, налагаемых на количество добавленных кристаллов соединения (1), а количество составляет от 0,001 до 98%. Если антибактериальное средство представлено в дозированной лекарственной форме для перорального приема, то количество добавленных кристаллов соединения (1) предпочтительно составляет от 50 до 90%. Если антибактериальное средство представлено в форме инъекции, то количество добавленных кристаллов соединения (1) предпочтительно составляет от 0,01 до 1%.
[0054]
В кристаллах, относящихся к настоящим вариантам осуществления, разложение под воздействием света ослабленное по сравнению с подобным разложением свободных кристаллов, и кроме того, кристаллы, относящиеся к настоящим вариантам осуществления, обладают высокой стабильностью при хранении. Кристаллы, относящиеся к настоящим вариантам осуществления, имеют более высокую растворимость в воде, чем свободные кристаллы. Таким образом, согласно настоящим вариантам осуществления могут быть получены кристаллы солей соединения (1), которые полезны в качестве активных фармацевтических ингредиентов фармацевтических препаратов.
Согласно способам получения кристаллов A и B, примеры которых приведены в настоящих вариантах осуществления, кристаллы A и B могут быть селективно получены эффективным способом. Поэтому такие способы в дальнейшем могут обеспечивать кристаллы солей соединения (1), которые полезны в качестве активных фармацевтических ингредиентов фармацевтических препаратов.
[0055]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров, но изобретение не ограничивается этими примерами.
[0056]
Температуру плавления измеряют, используя прибор Yanagimoto для микроопределения точки плавления MP-500D. ИК-спектр измеряют, используя инфракрасный спектрофотометр типа Nicolet 6700 производства Thermo Fisher Scientific К.K. ЯМР-спектр измеряют, используя прибор для измерения способом ядерного магнитного резонанса типа JNM-EX400 производства JEOL Ltd. с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. МС-спектр измеряют, используя масс-спектрометры типов JMS-T100LP и JMS-SX102A производства JEOL Ltd. Элементный анализ выполняют, используя прибор для элементного анализа CHN CORDER MT-6 производства yaic.yanaco. Определенное вращение измеряли, используя DIP 370 производства JASCO Corporation.
[0057]
Порошковую рентгеновскую дифракцию выполняют с использованием RINT2200 производства Rigaku Corporation. В качестве излучения может быть использовано медное излучение, и измерение осуществляют в условиях тока трубки 36 мА, напряжения на трубке 40 кВ, щели расходимости в 1°, щели рассеивания в 1°, приемной щели 0,15 мм, диапазона сканирования 1-40° (2θ) и частоты сканирования в 2° (2θ)/мин.
Дифференциальный термический анализ (ДТА) и термогравиметрический (ТГ) анализ выполняют с использованием TG/DTA6200 производства Seiko Instruments Inc. Измерение выполняют в атмосфере сухого азота в условиях измерения температуры от 30°C до 250°C при скорости роста температуры 5°C/мин.
Определение содержания воды по Карлу Фишеру осуществляют с использованием MKS-510N производства Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd. Измерение выполняют способом титрования.
[0058]
(Ссылочный пример 1)
Хлористоводородная соль 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
Раствор смеси (которая может также называться реакционной смесью) 3,56 кг (15,4 моль) (3R,4S)-3-циклопропиламинометил-4-фторпирролидина, 11,7 л (84,2 моль) триэтиламина и 30,0 л диметилсульфоксида перемешивают при температуре 23,0-26,3°C в атмосфере азота в течение 15 минут. 6,00 кг (14,0 моль) бис(ацетато-O)[6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилато-O,O]бора добавляют к реакционной смеси при температуре 23,0-26,3°C и реакционную смесь перемешивают при температуре 23,7-26,3°C в течение 2 часов. 120 л этилацетата добавляют к реакционной смеси и 120 л воды добавляют к реакционной смеси. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 960 г гидроксида натрия (количество, дающее 2 моль/л раствор) в 12,0 л воды. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут и отделяют водный слой. К водному слою добавляют 120 л этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 минут. Затем отделяют этилацетатный слой.
Этилацетатный слой объединяют и добавляют к нему 120 л воды. Смесь перемешивают в течение 5 минут и оставляют стоять, и водный слой отбрасывают. Затем этилацетатный слой упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 60,0 л 2-пропанола и раствор оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляют раствор 5,24 л (62,9 моль) хлористоводородной кислоты в 26,2 л воды (количество, дающее 2 моль/л раствор) и полученную смесь перемешивают при температуре 28,2-30,0°C в течение 30 минут. Смесь нагревают при внешней температуре 55,0°C для растворения (растворение наблюдается при температуре 47,1°C) и затем охлаждают для кристаллизации. Смесь перемешивают при температуре 39,9-41,0°C в течение 30 минут, охлаждают (приблизительные настройки температуры: 7,0°C до 20,0°C и -10,0°C ниже 20,0°C) и перемешивают при температуре 2,2-10,0°C в течение 1 часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 60 л 2-пропанола, получая 9,57 кг влажных сырых кристаллов хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
[0059]
(Ссылочный пример 2)
Гидрат хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы C)
0,3 мл горячей воды с температурой 70°C добавляют к 0,02 г (0,04 ммоль) хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, полученной в ссылочном примере 1, до растворения хлористоводородной соли. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и оставляют стоять в течение ночи при температуре 5°C. Осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая белый порошок гидрата хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы C).
[0060]
(Ссылочный пример 3)
7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
3
4
Раствор смеси (которая может также называться реакционной смесью) 142 г (615 ммоль) (3R,4S)-3-циклопропиламинометил-4-фторпирролидина, 274 мл (1,960 ммоль) триэтиламина и 2,40 л ацетонитрила перемешивают при внутренней температуре 30-35°C в течение 0,5 часа. 240 г (559 ммоль) бис(ацетато-O)[6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилато-O,O]бора добавляют к реакционной смеси при внутренней температуре 33,8-34,1°C и реакционную смесь перемешивают при внутренней температуре около 35°C в течение 4 часов. Раствор смеси 240 г метансульфоновой кислоты и 2,40 л ледяной воды добавляют к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивают при внутренней температуре около 35°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 4,32 л этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут и отделяют водный слой. К органическому слою добавляют раствор смеси 120 г метансульфоновой кислоты и 1,20 л ледяной воды. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем отделяют водный слой.
Водные слои объединяют, охлаждают и добавляют к ним 2 моль/л раствор гидроксида натрия при внутренней температуре 15°C или ниже, получая раствор смеси, имеющей pH 7,3. К полученному раствору смеси добавляют 5,76 л смеси растворителей этилацетат/ацетон (5:1). Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут и отделяют органический слой. К водному слою добавляют 4,80 л смеси растворителей этилацетат/ацетон (5:1). Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут и отделяют органический слой. Органические слои объединяют, промывают 2,40 л ледяной воды и концентрируют при пониженном, получая 177 г желтого порошка сырых кристаллов 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
[0061]
(Ссылочный пример 4)
3
4
Бис(ацетато-O)-[6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилато-O,O]бор
86,4 г (1,40 моль) борной кислоты (для получения катализатора) добавляют к 17,9 л (190 моль) уксусного ангидрида в атмосфере азота и смесь нагревают и перемешивают при температуре 70,0-77,7°C в течение 30 минут. Затем смесь охлаждают до внутренней температуры 24,7°C (настройка температуры теплой воды: 23,0°C). После этого к раствору смеси добавляют четырьмя порциями борную кислоту. Более конкретно, 842 г (13,6 моль) борной кислоты (первая порция) добавляют к раствору смеси и полученную смесь перемешивают при температуре 24,7-27,4°C в течение 30 минут. Затем 842 г (13,6 моль) борной кислоты (вторая порция) добавляют к раствору смеси и полученную смесь перемешивают при температуре 24,3-26,3°C в течение 30 минут. 842 г (13,6 моль) борной кислоты (третья порция) добавляют к раствору смеси и полученную смесь перемешивают при температуре 24,3-26,8°C в течение 30 минут. 842 г (13,6 моль) борной кислоты (четвертая порция) добавляют к раствору смеси и полученную смесь перемешивают при температуре 25,1-28,3°C в течение 30 минут. Раствор смеси перемешивают при температуре 50,0-54,9°C в течение 30 минут, получая регулирующий раствор триацетата борной кислоты.
4,60 кг (14,0 моль) этилового эфира 6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к регулирующему раствору триацетата борной кислоты, получая реакционный препаративный раствор, и этот раствор перемешивают при температуре 53,7-56,9°C в течение трех часов. Реакционный препаративный раствор охлаждают до температуры 30,0°C и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный препаративный раствор нагревают до температуры 55,0°C для растворения осадков и добавляют в него 13,8 л ацетона, получая реакционную смесь (1).
Отдельно, 161 л воды и 28,2 л (464 моль) аммиачной воды (28%) смешивают в атмосфере азота и смесь охлаждают до температуры 1,6°C. К смеси добавляют полученную ранее реакционную смесь (1) и полученную смесь промывают 9,20 л ацетона, что дает раствор для получения сырых кристаллов. Раствор для получения сырых кристаллов охлаждают до температуры 15,0°C и перемешивают при температуре 6,2-15,0°C в течение одного часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 46,0 л воды, получая 9,07 кг влажных сырых кристаллов. Влажные сырые кристаллы сушат при пониженном давлении при настройке температуры 65,0°C около 16 часов, получая 5,89 кг сырых кристаллов.
3
4
29,5 л ацетона и сырых кристаллов смешивают в атмосфере азота и полученный раствор смеси нагревают для растворения (температура растворения: 52,6°C). При нагревании 58,9 л диизопропилового эфира добавляют по каплям к раствору смеси до тех пор, пока не произойдет кристаллизация (количество добавления по каплям: 10,0 л, 52,8→48,7°C, температура кристаллизации: 49,0°C). После того как станет наблюдаться возникновение кристаллизации, раствор смеси перемешивают при температуре 49,0-50,1°C в течение 15 минут, оставшийся диизопропиловый эфир добавляют по каплям к раствору смеси (50,1→46,4°C) и полученную смесь перемешивают при температуре 46,7-51,7 °C в течение 15 минут. Раствор смеси охлаждают до температуры 15°C и перемешивают при температуре 8,1-15,0°C в течение 30 минут. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 5,89 л ацетона и 11,8 л диизопропилового эфира, получая 6,19 кг влажных кристаллов. Влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при настройке температуры теплой воды 65,0°C приблизительно в течение 20 часов, получая 5,42 кг бис(ацетато-O)-[6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилато-O,O]бора (выход: 90,4%).
[0062]
Температура плавления: 183-185°C (разл.).
17
15
3
8
Элементный анализ (%): для CHBFNO
Вычислено: C, 47,58; H, 3,52; N, 3,26,
Измерено: C, 47,91; H, 3,44; N, 3,04.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 2,04 (6H, с), 4,22 (3H, д, J=2,4 Гц), 4,88 (2H, дт, J=47,0, 4,4 Гц), 5,21 (2H, дт, J=24,9, 4,4 Гц), 8,17 (1Н, т, J=8,8 Гц), 9,11 (1Н, с).
+
ESI MS (положительный) m/z: 430 (M+H).
-1
ИК (KBr) см: 3080, 1703.
[0063]
(Ссылочный пример 5)
Хлористоводородная соль 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
25,0 л диметилсульфоксида, 9,72 л (69,9 моль) триэтиламина и 2,96 кг (12,8 моль) (3R,4S)-3-циклопропиламинометил-4-фторпирролидина смешивают в атмосфере азота, получая реакционную смесь, и реакционную смесь перемешивают при температуре 23,3-27,5°C в течение 15 минут. 5,00 кг (11,7 моль) бис(ацетато-O)-[6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилато-O,O]бора добавляют к реакционной смеси при температуре 26,4-28,1°C и реакционную смесь перемешивают при температуре 23,7-28,3°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 100 л этилацетата и к ним добавляют 100 л воды. Затем к реакционной смеси добавляют 800 г гидроксида натрия (количество, дающее 2 моль/л раствор) в 10,0 л воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут и отделяют водный слой. К водному слою добавляют 100 л этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут и отделяют этилацетатный слой.
Этилацетатный слой объединяют и добавляют к нему 100 л воды. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут и оставляют стоять, а водный слой отбрасывают. Затем этилацетатный слой упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 50,0 л 2-пропанола и полученный раствор оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляют раствор 4,37 л (52,4 моль) хлористоводородной кислоты в 21,8 л воды (количество, дающее 2 моль/л раствор и полученную смесь перемешивают при температуре 23,6-26,4°C в течение 30 минут. Смесь нагревают при внешней температуре 55,0°C для растворения (растворение наблюдается при температуре 48,3°C) и затем охлаждают для кристаллизации. Смесь перемешивают при температуре 39,8-41,4°C в течение 30 минут, затем охлаждают (приблизительные настройки температуры: 7,0°C до 20,0°C и -10,0°C ниже 20,0°C) и перемешивают при температуре 4,4-10,0°C в течение 1 часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 50 л 2-пропанола, получая 7,07 кг влажных сырых кристаллов хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
[0064]
(Пример 1)
Хлористоводородная соль 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы A)
9,57 кг сырой хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, полученной по ссылочному примеру 1, добавляют к смеси растворителей 60 л этанола и 10,8 л очищенной воды и смесь нагревают для растворения. Раствор фильтруют через фильтр и промывают смесью растворителей 24,0 л этанола и 1,20 л очищенной воды. После подтверждения растворения 96,0 л нагретого этанола (99,5) добавляют к раствору при температуре 71,2-72,6°C. Затем полученный раствор охлаждают (настройка температуры теплой воды: 60,0°C). После того как станет наблюдаться возникновение кристаллизации (температура кристаллизации: 61,5°C), смесь перемешивают при температуре 59,4-61,5°C в течение 30 минут. Смесь охлаждают поэтапно (настройка температуры теплой воды при выше 50,0°C равна 40,0°C; настройка температуры теплой воды при выше 40,0°C равна 30,0°C; настройка температуры теплой воды при выше 30,0°C равна 20,0°C; настройка температуры при выше 20,0°C равна 7,0°C; настройка температуры при выше 15,0°C равна -10,0°C; и затем смесь оставляют стоять) и затем перемешивают при температуре 4,8-10,0°C в течение одного часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 30,0 л этанола, получая 5,25 кг влажных кристаллов хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Скорость фильтрования осажденных кристаллов высокая, и кристаллы легко могут быть отфильтрованы даже в промышленном масштабе. Полученные кристаллы сушат при пониженном давлении при настройке температуры 50,0°C приблизительно в течение 13 часов, получая 4,83 кг хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы A) (выход: 72,6%).
Результаты порошковой рентгеновской дифракции показаны на ФИГ. 1. Как можно видеть на ФИГ. 1, пики появляются при 4,9°, 10,8°, 12,9°, 18,2°, 21,7°, 24,7° и 26,4°, и характеристические пики обнаружены при 10,8°, 12,9° и 24,7°.
Результаты термического анализа (ТГ/ДТА) показаны на ФИГ. 4. Как можно видеть на ФИГ. 4, в дифференциальном термическом анализе (ДТА) только экзотермический пик, обусловленный разложением, появляется при температуре 210°C, и никаких других эндометрических пиков и экзотермических пиков не наблюдается. В термогравиметрическом (ТГ) анализе никакой потери массы не наблюдается до температуры 150°C, по меньшей мере до 100°C.
[0065]
21
24
3
3
4
Элементный анализ (%): для CHFNO⋅HCl
Вычислено: C, 53,00; H, 5,30; N, 8,83.
Измерено: C, 53,04; H, 5,18; N, 8,83.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 0,77-0,81 (2H, м), 0,95-1,06 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,21-3,24 (1Н, м), 3,35-3,39 (1Н, м), 3,57 (3H, с), 3,65-3,7 8 (3H, м), 4,13 (1Н, дд, J=41,8, 13,1Гц), 4,64-4,97 (3H, м), 5,14 (1Н, дд, J=32,7, 15,6 Гц), 5,50 (1Н, д, J=53,7 Гц), 7,80 (1Н, д, J=13,7 Гц), 8,86 (1Н, с), 9,44 (2H, уш.с), 15,11 (1Н, уш.с).
+
ESI MS (положительный) m/z: 440 (M+H).
[0066]
(Пример 2)
Гидрат хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы B)
30,0 г (63,0 ммоль) хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, полученной по ссылочному примеру 1, добавляют к смеси растворителей 600 мл 2-пропанола и 90,0 мл воды и смесь нагревают для растворения (внутренняя температура: 72°C). Затем раствор охлаждают. После того как станет наблюдаться возникновение кристаллизации (внутренняя температура: 49°C), смесь перемешивают при температуре, близкой к температуре кристаллизации (внутренняя температура: 48-49°C) в течение 5 минут. Раствор нагревают от температуры кристаллизации до тех пор, пока внутренняя температуры не повысится приблизительно на 10°C, и перемешивают при этой температуре в течение 30 минут (внутренняя температура: 48-60°C). Раствор постепенно охлаждают (охлаждают приблизительно на 1°C в минуту) и перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 1 часа (внутренняя температура: 2-10°C). Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают смесью растворителей 143 мл 2-пропанола и 7,5 мл воды, получая 34,5 г белого порошка гидрата хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы B).
Результаты порошковой рентгеновской дифракции показаны на ФИГ. 2. Как можно видеть на ФИГ. 2, пики появляются при 4,8°, 9,4°, 17,7°, 22,8°, 25,8° и 27,0°, и характеристические пики обнаружены при 9,4° и 17,7°.
Результаты термического анализа показаны на ФИГ. 5. Как можно видеть на ФИГ. 5, в дифференциальном термическом анализе (ДТА), эндометрический пик, обусловленный дегидратацией, наблюдается, когда температура повышается от комнатной температуры до 100°C (при 75,9°C на ФИГ. 5), и экзотермические пики наблюдаются при температуре 142,3°C и 210°C. В термогравиметрическом (ТГ) анализе потеря массы в 7,01% наблюдается при температуре до 100°C.
Измеряемая величина в определении содержания воды по Карлу Фишеру составляет 7%.
Мольное соотношение соединение:вода, равное 1:2, рассчитано на основании измеряемой величины в определении содержания воды по Карлу Фишеру. Кроме того, потеря массы при температуре до 100°C в термогравиметрическом (ТГ) анализе соответствует измеряемой величине в определении содержания воды по Карлу Фишеру, и четко наблюдается эндометрический пик, когда температура повышается от комнатной температурой до температуры приблизительно до 100°C в дифференциальном термическом анализе (ДТА). То есть понятно, что происходит десорбция кристаллической воды из кристаллической структуры, вызванная нагреванием от комнатной температуры до приблизительно 100°C, и полученное кристаллическое вещество идентифицировано как гидратированные кристаллы.
[0067]
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 0,77-0,81 (2H, м), 0,98-1,00 (2H, м), 2,79-2,93 (2H, м), 3,22 (1Н, дд, J=8,4, 12,2 Гц), 3,58 (3H, с), 3,65-3,81 (3H, м), 4,13 (1Н, дд, J=13,2, 42,1 Гц), 4,81-4,97 (2H, м), 5,15 (1Н, дд, J=15,7, 32,8 Гц), 5,55 (1Н, д, J=53,8 Гц), 7,79 (1Н, дд, J=2,4, 13,2 Гц), 8,85 (с, 1H), 9,56 (2H, уш.с), 15,07, (1Н, уш.с).
[0068]
(Примеры 3-7)
Хлористоводородные соли соединения (1) получают, как в примере 2 за тем исключением, что используют соотношение растворителей и количественные условия для растворителей, приведенные в ТАБЛИЦЕ 1. В ТАБЛИЦЕ 1 показаны величины водной активности и типы полученных кристаллов.
[0069]
Таблица 1
Соотношение растворителя для кристаллизации
Количество растворителя (количество растворителя на 1 г сырой хлористо-водородной соли)
Величина водной активности
Кристалл
Пример 1
EtOH:H<sub>2</sub>O=15:1
32 мл
0,33
Кристаллы A
Пример 3
EtOH:H<sub>2</sub>O=10:1
22 мл
0,43
Кристаллы A
Пример 4
EtOH:H<sub>2</sub>O=41:9
4 мл
0,67
Кристаллы B
Пример 2
IPA:H<sub>2</sub>O=20:3
23 мл
0,77
Кристаллы B
Пример 5
IPA:H<sub>2</sub>O=10:1
22 мл
0,67
Кристаллы B
Пример 6
IPA:H<sub>2</sub>O=94:6
50 мл
0,52
Кристаллы B
Пример 7
IPA:H<sub>2</sub>O=97:3
100 мл
0,33
Кристаллы A
EtOH: ЭТАНОЛ, IPA: 2-ПРОПАНОЛ
[0070]
(Пример 8)
Гидрат хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы B)
1 г хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы A) распределяют по чашке Петри и помещают в сушильный шкаф, в который был помещен насыщенный раствор сульфата калия. Кристаллы A выдерживают при температуре 25°C в течение 1 недели, получая гидрат хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы B).
[0071]
(Пример 9)
Метансульфонатная соль 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
3,36 л ацетона добавляют к 178 г 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, синтезированной согласно ссылочному примеру 3 и смесь нагревают для растворения. 0,48 л ацетонового раствора 59,1 г метансульфоновой кислоты добавляют по каплям к раствору при внутренней температуре около 40°C (полученный раствор называется в описании раствор смеси). Раствор смеси перемешивают при внутренней температуре около 40°C в течение 0,5 часа. Раствор смеси охлаждают и перемешивают при внутренней температуре 10°C или ниже в течение 0,5 часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 1,44 л ацетона и сушат при температуре 50°C при пониженном давлении в течение 2 часов, получая 198 г сырой метансульфонатной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
1,98 л смеси растворителей ацетона и воды (5:1) добавляют к 198 г сырого продукта и смесь нагревают для растворения. Раствор фильтруют через фильтр и сосуд промывают 2,96 л ацетона. Фильтрат объединяют с промывными водами и смесь перемешивают при комнатной температуре. После осаждения кристаллов смесь перемешивают в течение 15 минут, нагревают и перемешивают при внутренней температуре 35-41°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждают и перемешивают при внутренней температуре 10°C или ниже в течение 0,5 часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 0,99 л ацетона. Влажные кристаллы (136 г) сушат при пониженном давлении при температуре 40°C в течение 19 часов и затем при 50°C в течение примерно 4 часов, получая 133 г кристаллов метансульфонатной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
Результаты порошковой рентгеновской дифракции показаны на ФИГ. 3. Как можно видеть на ФИГ. 3, пики появляются при 9,9°, 14,1°, 16,6°, 19,8°, 22,3° и 28,0°, и характеристические пики обнаружены при 9,9°, 14,1° и 28,0°.
Результаты термического анализа (ТГ/ДТА) показаны на ФИГ. 6. Как можно видеть на ФИГ. 6, в дифференциальном термическом анализе (ДТА) эндометрический пик, обусловленный плавлением, наблюдается при температуре 213,1°C, и экзотермический пик, обусловленный разложением, наблюдается при температуре 220,2°C. Никаких других эндометрических пиков и экзотермических пиков не наблюдается. В термогравиметрическом (ТГ) анализе никакой потери массы не наблюдается до температуры 200°C, по меньшей мере до температуры 100°C.
[0072]
Температура плавления (способ горячей пластины): 207-210°C (разложение)
D
2
28
[α]-176 (c 1,0, HO)
-1
ИК (способ KBr); 1727, 1626, 1466, 1227, 1059 см
21
24
3
3
4
4
3
Элементный анализ (%): для CHFNO⋅CHOS
Вычислено: C, 49,34; H, 5,27; N, 7,85.
Измерено: C, 49,49; H, 5,15; N, 7,62.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 0,78-0,92 (4H, м), 2,35 (3H, д, J=1,7 Гц), 2,73-2,87 (2H, м), 3,28 (1Н, дд, J=12,8, 7,0 Гц), 3,42 (1Н, дд, J=13,0, 6,6 Гц), 3,58 (3H, с), 3,65-3,76 (3H, м), 4,13 (1Н, ддт, J=42,1, 12,9, 2,8 Гц), 4,66-4,97 (3H, м), 5,08-5,22 (1Н, м), 5,46 (1Н, д, J=53,6 Гц), 7,80 (1Н, д, J=13,6 Гц), 8,78-8,93 (3H, м), 15,07 (1Н, уш.с).
+
ESI MS (положительный) m/z: 440 (M+H).
[0073]
(Пример 10)
Хлористоводородная соль 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы A)
7,07 кг сырой хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, полученной по ссылочному примеру 5, добавляют к смеси растворителей 50 л этанола и 9,0 л очищенной воды и смесь нагревают для растворения. Полученный раствор фильтруют через фильтр и промывают смесью растворителей 20,0 л этанола и 1,0 л очищенной воды. После подтверждения растворения 80,0 л нагретого этанола (99,5) добавляют к раствору при температуре 70,6-71,4°C. Раствор охлаждают (настройка температуры теплой воды: 60,0°C). После того как станет наблюдаться возникновение кристаллизации (температура кристаллизации: 61,4°C), смесь перемешивают при температуре 60,0-61,4°C в течение 30 минут. Смесь охлаждают поэтапно (охлаждают до температуры 50,0°C при настройке температуры теплой воды, равной 40,0°C; охлаждают до температуры 40,0°C при настройке температуры теплой воды, равной 30,0°C; охлаждают до температуры 30,0°C при настройке температуры теплой воды, равной 20,0°C; охлаждают до температуры 20,0°C при настройке температуры, равной 7,0°C; охлаждают до 15,0°C при настройке температуры, равной -10,0°C, и затем смесь оставляют стоять) и затем перемешивают при температуре 1,2-10,0°C в течение одного часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 25,0 л этанола, получая 4,52 кг влажных кристаллов хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Влажные кристаллы сушат при настройке температуры 50,0°C при пониженном давлении приблизительно в течение 14 часов, получая 4,07 кг хлористоводородной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (кристаллы A) (выход: 73,4%).
[0074]
21
24
3
3
4
Элементный анализ (%): для CHFNO⋅HCl
Вычислено: C, 53,00; H, 5,30; N, 8,83.
Измерено: C, 52,80; H, 5,35; N, 8,82.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 0,71-0,86 (2H, м), 0,90-1,07 (2H, м), 2,73-2,98 (2H, м), 3,15-3,29 (1Н, м), 3,30-3,45 (1Н, м), 3,58 (3H, с), 3,63-3,83 (3H, м), 4,13 (1Н, дд, J=42,1, 13,2Гц), 4,64-5,00 (3H, м), 5,15 (1Н, дд, J=32,8, 15,7 Гц), 5,52 (1Н, дт, J=53,8, 2,9 Гц), 7,80 (1Н, д, J=13,7 Гц), 8,86 (1Н, с), 9,55 (2H, уш.с), 15,11 (1Н, уш.с).
+
ESI MS (положительный) m/z: 440 (M+H).
[0075]
(Пример испытания 1)
Испытание на стабильность при хранении кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллов гидрата хлористоводородной соли (кристаллы B), кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы C) и кристаллов метансульфонатной соли
После хранения кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллов гидрата хлористоводородной соли (кристаллы B), кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы C) и кристаллов метансульфонатной соли соединения (1) в светонепроницаемых упаковках в закрытом или открытом состоянии при температуре 40°C и относительной влажности 75%, количества этих кристаллов измеряют способом ВЭЖХ.
[0076]
Условия ВЭЖХ: используют колонку, которая представляет собой Inertsil ODS-3V производства GL Sciences Inc. и имеет внутренний диаметр 4,6 мм, длину 15 см и диаметр частиц 5 мкм.
Используемая подвижная фаза представляет собой смесь подвижной фазы A и подвижной фазы B. Разбавленную фосфорную кислоту (1→1000) используют в качестве подвижной фазы A и метанол для жидкостной хроматографии используют в качестве подвижной фазы B. Доля подвижной фазы A изменяется от 65% до 70% при 0-10 минутах, от 70% до 65% при 10-20 минутах и от 65% до 20% при 20-40 минутах и поддерживается на уровне 20% при 40-45 минутах для контроля градиента концентраций, и мобильную фазу подают при скорости потока 1 мл в минуту. Используемая для измерения длина волны равна 294 нм.
[0077]
В ТАБЛИЦЕ 2 представлены результаты анализа количеств остающихся неизменными кристаллов в различные моменты времени, когда кристаллы хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллы гидрата хлористоводородной соли (кристаллы B), кристаллы хлористоводородной соли (кристаллы C), кристаллы метансульфонатной соли и свободные кристаллы хранят в условиях температуры 40°C и 75% влажности (RH).
[0078]
Таблица 2Стабильность при хранении (40°C/75%RH) кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллов гидрата хлористоводородной соли (кристаллы B), кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы C), кристаллов метансульфонатной соли и свободных кристаллов
Кристал-лическая форма
Началь-ное
2 недели
4 недели
Открытое состояние
Закрытое состояние
Открытое состояние
Закрытое состояние
Кристаллы A
99,52
ND
ND
99,51
99,52
Кристаллы B
99,59
ND
ND
99,64
99,65
Кристаллы C
99,75
99,47
99,37
ND
ND
Кристаллы метан-сульфонат-ной соли
95,18
ND
ND
95,89
96,09
Свободные кристаллы
95,18
95,27
95,13
95,35
95,00
ND=Нет данных
[0079]
Как ясно из ТАБЛИЦЫ 2, установлено, что в кристаллах C количество неизменных кристаллов снижается за 2 недели и, следовательно, стабильность при хранении невысока. В то же время установлено, что кристаллы A, кристаллы B и кристаллы метансульфонатной соли не меняются по количеству неизменных кристаллов за 4 недели, следовательно, как и свободные кристаллы, они стабильны.
[0080]
(Пример испытания 2)
Испытание стабильности при хранении на свету кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллов метансульфонатной соли и свободных кристаллов
В ТАБЛИЦЕ 3 представлены результаты анализа количеств остающихся неизменными кристаллов в различные моменты времени, когда кристаллы A, кристаллы метансульфонатной соли и свободные кристаллы хранят при облучении, используя люминесцентную лампу D65.
[0081]
Таблица 3Стабильность при хранении на свету (облучение D65) КРИСТАЛЛОВ хлористоводородной соли (кристаллы A), КРИСТАЛЛОВ метансульфонатной соли и свободных кристаллов
Кристал-лическая форма
Началь-ное
Общее количество облучения (лк⋅час)
110000
220000
530000
860000
1280000
Кристаллы A
98,68
97,74
97,43
97,32
96,32
91,33
Кристаллы метансуль-фонатной соли
98,83
98,01
97,5
96,91
95,37
95,11
Свободные кристаллы
96,12
77,71
75,31
66,34
49,82
44,85
[0082]
Установлено, что в свободных кристаллах количество неизменных кристаллов существенно снижается даже при 110000 лк⋅час. Напротив, в кристаллах A и кристаллах метансульфонатной соли почти никакого изменения не наблюдается при указанном количестве облучения. Установлено, что количества кристаллов A и кристаллов метансульфонатной соли снижаются при 1280000 лк⋅час. Однако снижение количества свободных кристаллов при 1280000 лк⋅час составляет 50% или более. Таким образом, установлено, что стабильность кристаллов A и кристаллов метансульфонатной соли значительно улучшена.
[0083]
(Пример испытания 3)
Испытание на растворимость кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллов гидрата хлористоводородной соли (кристаллы B), кристаллов метансульфонатной соли и свободных кристаллов в воде
В ТАБЛИЦЕ 4 представлены растворимости кристаллов хлористоводородной соли (кристаллы A), кристаллов гидрата хлористоводородной соли (кристаллы B), кристаллов метансульфонатной соли и свободных кристаллов в воде.
[0084]
Таблица 4
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА
РАСТВОРИМОСТЬ (мг/мл)
КРИСТАЛЛЫ A
>10
КРИСТАЛЛЫ B
>10
КРИСТАЛЛЫ МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ
>10
СВОБОДНЫЕ КРИСТАЛЛЫ
<1
[0085]
Растворимость свободных кристаллов составляет 1 мг/мл или ниже. Напротив, растворимости кристаллов A, кристаллов B и кристаллов метансульфонатной соли составляют 10 мг/мл или выше, и растворимости в воде явно улучшены.
Промышленная применимость
[0086]
Настоящее изобретение позволяет получать кристаллы хлористоводородной соли, гидрата хлористоводородной соли и метансульфонатной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, которые безопасны и не только обладают сильным антибактериальным действием, но также эффективны против резистентных бактерий, против которых обычное антибактериальное средство малоэффективно. Такие кристаллы имеют высокую растворимость в воде и высокую стабильность при хранении. Согласно способам по изобретению кристаллы хлористоводородной соли, гидрата хлористоводородной соли и метансульфонатной соли могут быть независимо обеспечены стабильным способом. Указанные хлористоводородная соль, гидрат хлористоводородной соли и метансульфонатная соль могут селективно применяться в качестве фармацевтических препаратов.