Этиология и патофизиология хронического интестинального псевдообструктивного синдрома у детей. I часть. Физиология моторики желудочно-кишечного тракта

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

Аверьянова Ю.В., Разумовский А.Ю., Степанов А.Э.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ИНТЕСТИНАЛЬНОГО ПСЕВДООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ I часть. Физиология моторики желудочно-кишечного тракта

Российская детская клиническая больница Минздрава России, Москва; РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра детской хирургии, Москва

Averyanovа Yu.V., Razumovsky A.Yu., Stepanov A.E.

ETIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY OF CHRONIC INTESTINAL PSEUDO-OBSTRUCTIVE SYNDROM IN CHILDREN Part I. Intestinal motility physiology

Russian Children's Clinical Hospital of the Russian Ministry of Healthcare; Department of Pediatric Surgery of Pirogov Russian National Research Medical University

Резюме

Хронический интестинальный псевдообструк-тивный синдром - редкий синдром, проявляющийся рецидивирующими явлениями кишечной непроходимости, возникающими на фоне нейро-, мио- или нейромиопатий врожденного или приобретенного генеза. В статье рассмотрены особенности этиопатогенеза различных форм заболевания, в том числе собраны открытые за последние десятилетия мутация de novo. Статья представляет интерес как для хирургов, которым необходимо уметь своевременно диагностировать интестинальную псевдообструкцию во избежание необоснованных операций, так и для врачей других специальностей, которые могут встретиться с данным синдромом в своей практике.

Ключевые слова: хронический интестинальный псевдообструктивный синдром, дети

Введение

Хронический интестинальный псевдооб-структивный синдром (Chronical Intestinal PseudoObstruction - CIPO) - это синдром, характерный для гетерогенной группы нейромышечных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), клинически проявляющейся рецидивирующими явлениями кишечной непроходимости (КН).

Впервые CIPO был описан английским хирургом Dudley в 1958 г. [1]. Оперируя пациентов с клиниче-

Abstract

Chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO) is a rare syndrome characterized by dilatation of the bowel lumen and abnormal motility in which no mechanical cause is identified. The syndrome appears at the background of congenital or acquired neuropathy, myopathy, or neuromyopathy. The article discusses the specifics of aetiopathogenesis of different disease forms, including de nova mutations discovered during the last decade. The article may be interested for surgeons who must be able to detect intestinal pseudo-obstruction to avoid unnecessary surgical interventions and also for other specialists who may encounter the syndrome in their practice.

Key words: chronic intestinal pseudo-obstructive syndrome, children

скими признаками кишечной непроходимости, Dudley обнаруживал диффузно дилатированные петли кишечника без структурно-анатомических причин КН и назвал это явление интестинальной псевдообструкцией.

Заболевания, которые проявляются CIPO, можно разделить на первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные). И те, и другие в зависимости от уровня поражения представлены группами висцеральной нейропатии, висцеральной миопатии и смешанной формой - нейромиопатии (рис. 1).

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

Первичные

Висцеральная нейропатия

Х-сцепленная

мутация филамина А

Висцер миоп альная атия

Дубликатура de novo 12-12q13.3

Дефекты кодирования актина гладкомышечных клеток кишечника: ACTG2R148S

Висцеральная нейропатия

•Дистрофические миотонии

• Мышечные дистрофии: Дюшенна, Беккера. •Окулофарингеальная миодистрофия

• Полимиозит

Нейромиопатия

Мутация de novo 8q23 - Q24

Висцеральная миопатия

• Болезнь Паркинсона

• Болезнь Альцгеймера •Синдром Шая — Дрейджера

(мультисистемная атрофия) •Опухоли нервной системы

• Воспалительные заболевания нервной системы

• Инсульт

•Спинальная травма •Паранеопластические неврологические синдромы •Аутоиммуныевегетативные ганглиопатии

• Рассеянный склероз

Вторичные

Нейромиопатия

•Аутоиммунные заболевания: амилоидоз, системная красная волчанка, склеродермия. •Эндокринные заболевания: сахарный диабет, гипо - и гипертиреоидизм, гипопаратиреоидизм, феохромоцитома. •Инфекционные заболевания: цитомегаловирусная инфекция, Эпштейн-Барр инфекция, болезнь Чагаса •Заболевания ЖКТ разной этиологии: эозинофильный гастроэнтерит, целиакия, радиационный энтерит, дивертикулярная болезнь кишечника • Побочные действия лекарственных препаратов.

Рис. 1. Современная классификация хронического интестинального псевдообструктивного синдрома в нашей модификации

Первичные (врожденные) CIPO относятся к генетически детерминированным заболеваниям, и для некоторых из них уже открыты пути наследования и идентифицированы мутации. Вторичные (приобретенные) CIPO чаще встречаются у взрослых и являются вторичным проявлением воспалительных заболеваний кишечника, сахарного диабета, аутоиммунных заболеваний, любого онкологического или инфекционного процесса, осложнением длительного приема ряда лекарственных или наркотических средств [2, 3].

Раскрытие звеньев этиопатогенеза CIPO тесно связано с пониманием механизмов регуляции моторики ЖКТ и является предметом изучения для широкого круга специалистов. Практически ежегодно появляются сообщения об открытии новых меди-

аторов, рецепторов, сигнальных путей нейромы-шечных передач, формулируются новые трактовки патогенеза различных заболеваний ЖКТ, разрабатывается таргетное лечение.

Цель данной обзорной статьи - собрать воедино имеющиеся на настоящий момент данные, объясняющие этиологию и патофизиологию CIPO при различных заболеваниях.

Физиология моторики желудочно-кишечного тракта

Напомним, что к основным звеньям цепи, осуществляющей и регулирующей моторику ЖКТ, относятся вегетативная нервная система (ВНС), энтераль-ная нервная система (ЭНС), интерстициальные клетки Кахаля (ИКК), гладкомышечные клетки ЖКТ (ГМК).

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

ЖКТ, как и все висцеральные полые органы, имеет тройную иннервацию ВНС: симпатическую, парасимпатическую и метасимпатическую. Наибольшей интерес представляет метасимпатическая нервная система, частью которой является энтеральная нервная система (ЭНС), распространенная в виде сплетений от пищевода до внутреннего анального сфинктера. В зависимости от расположения, различают следующие виды сплетения: подсерозное (pl. subserosus), межмышечное или ауэрбахово (pl. myentericus), под-слизистое или мейсснерово (pl. submucosus). Каждый ганглий сплетений содержит функционально отличные виды нейронов: первичные афферентные нейроны, возбуждающие и тормозные мотонейроны, возбуждающие и тормозные интернейроны, вазо- и се-кретомотонейроны - всего более 100 млн нейронов. «Brain-in-the-gut» («мозг-в-кишечнике») - так назвал Wood в 1981 г. эту уникальную внутреннюю нервную систему ЖКТ за ее способность функционировать даже в отсутствии входных сигналов центральной нервной системы (ЦНС) [4]. В дополнение к регуляции моторикой, микроциркуляцией, экзо- и эндокринной секрецией ЭНС также контролирует течение иммунных и воспалительных процессов в ЖКТ [5].

Интерстициальные клетки Кахаля (ИКК) -пейсмейкеры ЖКТ, образующие сети в подслизи-стом, меж- и внутримышечном слоях ЖКТ от пищевода до внутреннего анального сфинктера. Важнейшими функциями ИКК являются генерация медленных электрических волн и управление спон-

танной моторикой ЖКТ, а также нейромышечная трансмиссия, координирование моторики.

Изолированные ИКК способны генерировать спонтанную электрическую активность [6, 7]. Это происходит за счет специфического круговорота Са2+ в ИКК. Встроенные в мембраны эндоплаз-матического ретикулума (ЭР) рецепторы инози-толтрифосфата (IP3) и рианодиновые рецепторы (RYR) обеспечивают быстрое освобождение Са2+ в цитоплазму ИКК, что приводит к деполяризации. Во время реполяризации Са-АТФаза, как насос, реаккумулирует Са2+ обратно во внутриклеточные депо (ЭР, митохондрии). S.M. Ward (2000), а затем и Hyun-Tai Lee (2007), используя индикатор Са2+ флюо-4, зарегистрировали на высокоскоростное видео пейсмейкерную активность межмышечных ИКК тощей кишки человека, окончательно доказав их основное предназначение [7, 8].

В зависимости от выполняемых функций все ИКК ЖКТ можно разделить на пейсмейкеры и ИКК, осуществляющие нейромышечную трансмиссию (табл. 1).

Доминирующие пейсмекеры медленных электрических волн расположены в межмышечном пространстве проксимальной части тела желудка, тощей кишки и в подслизистом пространстве проксимальной части толстой кишки [6]. Сила тока, передаваемая ИКК на соседние клетки, не так уж велика - 10-30 мВ, но благодаря разветвленной сети взаимосвязанных ИКК, а также большому количеству открытых кон-

Таблица 1. Классификация интерстициальных клеток Кахаля

Вид ИКК Расположение Функция

Подслизистые ИКК (IC-SM) Между подслизистой основой и циркулярными мышечными волокнами толстой кишки Пейсмейкеры толстой кишки

Межмышечные (IC-MY) В межмышечном пространстве между циркулярными и продольными мышечными волокнами ИКК межмышечной сети являются пейсмейкерами медленных электрических волн. Взаимосвязь между меж- и внутримышечными ИКК позволяет осуществлять электрическую интеграцию, а контакты сети иКк с ГМС -ритмично синхронизировать процессы сокращения и расслабления

Внутримышечные (IC-IM) Внутри мышечных слоев пищевода, нижнего пищеводного сфинктера, желудка, привратника, слепой кишки, баугиневой заслонки, толстой кишки, внутреннего анального сфинктера ИКК внутримышечной сети тесно связаны с сосудами и варикозными утолщениями аксонов нейронов, что позволяет им активно участвовать в нейромышечных и гормон-ассоциированных передачах нервного импульса

ИКК глубоких мышечных сплетений (IC-DMP) Являются разновидностью 1С-1М, но расположены исключительно в глубоких мышечных сплетениях тонкой кишки Функционально схожи с внутримышечными ИКК

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

Рис. 2. Нейротрансмиссия мотонейрона энтеральной нервной системы

Пояснения к рисунку: Inhibitory motor neuron -возбуждающий мотонейрон; NOS - NO-синтетаза; Excitatory motor neuron - тормозной мотонейрон; AChE - ацетилхолинэстераза; IC-IM - внутримышечные ИКК; VIP - вазоинте-стинальный пептид: действует через VPAC1-и VPAC2-рецепторы; Gap Junction -щелевидный контакт между ИКК и ГМК; Ach - ацетилхолин; Electrical coupling - электрический контакт; SP - субстанция Р; Muscarinic receptors - муска-риновые рецепторы; ATP - АТФ (пурин); SMC -гладкомышечные клетки; GC - гуанилатциклаза; NO - оксид азота: непосредственно активирует растворимую гуанилатциклазу; P2Y - пуринерги-ческий рецептор, с которым связываются пурины.

ivconinsmi:

Ct: 0!0

О

С а с^ы в N

IndCÜ-B MtCH

I

AW "LC*

¿Г

О

АПР - * LÜfr

l'.4!:l   Ч1ТЙ1.1.

К/

G Í

Ьклымф II musclt I

Imimirt

- ЖТРшс

а)

Ы|ви» a; I'i-Jií KhYily

nvtclí

кг nan

б)

Рис. 3. Схематичное изображение сокращения (а) и расслабления (б) гладкомышечных клеток [10]

нексонов - двойных пор, формирующих щелевидные контакты, ее хватает для деполяризации ГМК.

ИКК внутримышечной сети и ИКК глубоких мышечных сплетений предназначены для нейро-мышечной трансмиссии, которую схематично можно представить следующим образом. Потенциал действия, поступающий к варикозному утолщению аксона мотонейрона, запускает процессы высвобождения накопленных нейротрансмиттеров (NO, ацетилхолин и т. д.) и производство их de novo. ИКК экспрессируют метаботропные рецепторы, ионные каналы которых открываются после взаимодей-

ствия с нейротрасмиттерами. Возбуждающий тип ответа - увеличение сократительной активности -опосредуется через ацетилхолин и нейрокинины: нейрокинин А, нейрокинин В и субстанция Р. Тормозящий тип ответа - уменьшение сократительной активности - оказывают оксид азота (N0), вазоак-тивный интестинальный пептид (ВИП), пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (РАСАР), пурины. На рисунке 2 представлен тормозной тип ответа [8]. Необходимо подчеркнуть, что разные нейротрасмиттеры не только регулируют работу различных ионных каналов, но и запускают раз-

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

личные пути формирования постсинаптических ответов. В обзорной статье Sang Don Koh 2013 г. подробно описаны механизмы реализации разных видов постсинаптических ответов [9]. В результате после преобразования сигнала в ИКК потенциал действия передается через щелевидные контакты к ГМК.

В ГМК происходит последовательная активация-инактивация натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов. Деполяризация плазматической мембраны ГМК приводит к открытию медленных потенциал-чувствительных Са-каналов L-типа, току внутрь клетки триггерного Са2+, активирующего рианодиновые рецепторы (RYR) ЭР, что увеличивает внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Кальций связывается с кальмодули-ном, далее происходят активизация киназы легких

цепей миозина (MLCK), фосфорилирование легких цепей миозиновых головок и увеличение активности миозин АТФазы. В результате образуются поперечные мостики и происходит скольжение миозина по актину (см. пояснения к рис. 2).

При расслаблении происходит дефосфорили-рование под действием фосфатазы легких цепей миозина (MLCP) (рис. 3б). Фосфорилирование миозина и сокращение ГМК осуществляются за счет баланса активности MLCK и MLCP.

Таким образом, моторика ЖКТ является сложным процессом, в котором задействовано множество морфологических структур, биологически активных веществ, ионных токов и молекулярных механизмов. Сбой на любом этапе может привести к нарушению перистальтики, в том числе к формированию интестинальной псевдоострукции.

Авторы

АВЕРЬЯНОВА Юлия Валентиновна Кандидат медицинских наук, детский хирург отделения хирургии № 2 ФГБУ РДКБ Минздрава России. 119571, г. Москва, ул. Ленинский проспект, д. 117. Тел.: 8 (495) 936-94-45, 8 (903) 570-85-79 (моб.). E-mail: a10276j@yandex.ru.

РАЗУМОВСКИЙ Александр Юрьевич Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова».123001, г. Москва, ул. Садовая-Кудринская, д. 15. E-mail: 1595105@mail.ru.

СТЕПАНОВ Алексей Эдуардович Кандидат медицинских наук, заведующий отделением хирургии № 2 ФГБУ РДКБ Минздрава России. Тел.: 8 (916) 194-06-10 (моб.). E-mail: operacia@rdkb.ru.

Список литературы

1. Dudley H.A., Sinclair I.S., McLaren I. F. et al. Intestinal pseudo-obstruction // J. Royal. Coll. Surg. Edinb. 1958. Vol. 3. P. 206-217.

2. Muñoz-Yagüe M.T., Solís-Muñoz P., Salces I. et al. Chronic intestinal pseudo-obstruction: a diagnosis to be considered // Rev.Esp. Enferm. Dig. 2009, May. Vol. 101, N 5. P. 336-342.

3. MuñozM. T., SolísHerruzo J.A. Chronic intestinal pseudo-obstruction // Rev.Esp. Enferm. Dig. 2007, Feb. Vol. 99, N 2. P. 100-111.

4. Wood J.D. Intrinsic neural control of intestinal motility // Ann.Rev. Physiol. 1981. Vol. 43. P. 33-51.

5. Collins S.M. The immunomodulation of enteric neuromuscular function: implications for motility and inflammatory disorders // Gastroenterology. 1996. Vol. 111. P. 1683-1639.

6. Camborova P. The Pacemaker Activity of Interstitial Cells of Cajal and Gastric Electrical Activity // Physiol. Res. 2003. Vol. 52, N 3. P. 275-284.

7. Lee H. T., Hennig G. W., Fleming N. W. et al. The Mechanism and Spread of Pacemaker Activity Through Myenteric Interstitial Cells of Cajal in Human Small Intestine // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 1852-1865.

8. Ward S.M. Interstitial cells of Cajal: primary targets of enteric motor innervation // Anat Rec. 2001, Jan 1. Vol. 262, N 1. P. 125-135.

9. Koh S.D., Rhee P.L. Ionic Conductance (s) in Response to Post-junctional Potentials // J. Neurogastroenterol. Motil. 2013, Oct. Vol. 19, N 4. P. 426-432 [Epub. 2013, Oct 7].

10. Медведева Н.А. Физиология желудочно-кишечного тракта: Лекция. - 2011; http://www.myshared.ru/slide/286036.