Стволовые клетки в канцерогенезе мультиформной глиобластомы

Обзоры

13

Стволовые клетки в канцерогенезе мультиформной глиобластомы

И.С. Брюховецкий 1, А.С. Брюховецкий 23, В.В. Кумейко 14, П.В. Мищенко 14,

Ю.С. Хотимченко 1 4

1 Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского ДВО РАН, Владивосток

2 Клиника восстановительной и интервенционной неврологии и терапии «Нейровита», Москва

3 Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, Москва

4 Дальневосточный федеральный университет, Владивосток

Stem cells in carcinogenesis of glioblastoma multiforme

IS. Bryukhovetskyi1, A. S. Bryukhovetskyia3, V.V. Kumeiko14, P.V. Mischenko14, Y.S. Khotimchenko1 4

1 A.V. Zhirmunsky Institute of Marine Biology of the FEB RAS, Vladivostok

2 Clinics of interventionaland restorative neurology and therapy "Neurovita”, Moscow

3 Federal Research Centre of Specialized Types of Medical Care and Technologies of the FMBA of Russia, Moscow

4 Far Eastern Federal University, Vladivostok

Мультиформная глиобластома — первичная злокачественная опухоль мозга с крайне неблагоприятным прогнозом. Нейральные стволовые и прогениторные клетки взрослого мозга, как и другие типы стволовых клеток, рассматриваются исследователями канцерогенеза как наиболее вероятный источник происхождения злокачественных глиом. Об этом свидетельствуют общность генов, регулирующих ключевые жизненные процессы, сходство проте-омного профиля и единство иммунофенотипических кластеров дифференцировки. Эти клетки обладают высокой пролиферативной активностью, мультипотентны, способны самостоятельно мигрировать в область повреждения, имеют большой репликативный потенциал. Однако доказаны и противоопухолевые свойства стволовых клеток. Организм взрослых млекопитающих и человека располагает генетически закрепленными механизмами контроля над их популяцией и многоуровневой системой противоопухолевой защиты. Но роль собственных стволовых клеток в организме пациента с опухолью неоднозначна. С одной стороны, они перестают выполнять свои регуляторные функции, вместо организации противоопухолевого ответа становясь одним из важнейших звеньев канцерогенеза, способствуя развитию неопластической кровеносной сети опухоли и модулируя процессы нейрогенеза — главного источника её патологической реиннервации, и соответственно, боли. С другой стороны, собственные стволовые клетки запускают мощные пролиферативные процессы в опухолевой ткани, становясь движущей силой неопластического роста. По-видимому, благодаря взаимодействию опухолевых клеток с собственными стволовыми клетками нарушаются общие и местные внутритканевые закономерности ауторегуляции и саногенеза, что делает опухолевый рост принципиально возможным. С этих позиций наиболее перспективными представляются технологии, позволяющие непосредственно влиять именно на популяцию опухолевых стволовых клеток.

Ключевые слова: мультиформная глиобластома, канцерогенез, нейральные стволовые клетки, гемопоэтические стволовые клетки, раковые стволовые клетки.

Мультиформная глиобластома, или астрацитома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ, наиболее распространенная, высоко инвазивная, первичная опухоль центральной нервной

e-mail: bruhovetsky@mail.ru

Glioblastoma multiforme is a malignant primary brain tumor with a very poor prognosis. Neural stem and progenitor cells of the adult brain, as well as other types of stem cells are considered by carcinogenesis researchers the most likely source of malignant gliomas. This is evidenced by common genes regulating key processes of life, uniform proteomic profiles and identical immunophenotypical cell surface markers. These cells are highly proliferative, multipotent, able to independently migrate to the damaged area and have extensive replicative potential. However, antitumor properties of the stem cells (SCs) are also confirmed. The bodies of adult mammals and humans have genetically fixed mechanisms of control over their populations and multiple levels of antitumor protection. So far, the role of autologous SCs in a tumor patient is not clear. On the one hand, they fail to fulfill their anti-tumor and regulatory functions, and instead of organizing anti-tumor response become one of the key elements of carcinogenesis contributing to the development of neoplastic tumor vascular network and modulating the processes of neurogenesis, which is the main source of its pathological reinnervation, and therefore, a pain. On the other hand, autologous stem cells trigger powerful proliferative processes in the tumor tissue becoming the driving force of neoplastic growth. Apparently, due to the interaction of tumor cells with autologous stem cells, general and local interstitial patterns of autoregulation and sanogenesis are disturbed making tumor growth possible in principle. From this perspective, the technology that directly affects the population of cancer stem cells seems the most promising.

Key words: Glioblastoma multiforme, carcinogenesis, neural stem cells, hematopoietic stem cells, cancer stem cells.

системы [1]. Прогноз крайне неблагоприятен, выживаемость при выполнении стандартных протоколовком-плексного лечения не превышает двух лет, что делает это заболевание одним из самых неблагоприятных

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013

14

Обзоры

в онкологии [2, 3]. Высокую резистентность мультиформной глиобластомы к конвенционным видам противоопухолевой терапии связывают с раковыми стволовыми клетками, составляющими в опухоли особую популяцию, которой отводится стратегически важная роль [4, 5]. Сегодня накоплено множество данных, свидетельствующих о происхождении стволовых клеток глиобластомы от собственных нейральных стволовых и прогениторных клеток [6]. На это указывает общность иммунофенотипических кластеров дифференцировки, единство генетических и эпигенетических механизмов, регулирующих основные жизненные процессы, сходство протеом-ного и транскриптомного профиля, а также способность к самообновлению, высокая репликативная активность и мультипотентность [6—8]. Эти свойства присущи и другим типам взрослых стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) более полувека успешно применяются в онкологии, широко востребованы в комплексном лечении заболеваний и травм нервной системы. В последнее десятилетие доказаны противоопухолевые свойства мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (ММСК), нейральных стволовых (НСК) и прогениторных клеток [9—11]. Неоднозначность роли собственных стволовых клеток человека в канцерогенезе сдерживает всестороннее использование их терапевтического потенциала в медицине и препятствует созданию инновационных технологий противоопухолевой терапии злокачественных глиом. Цель настоящего обзора состоит в систематизации многочисленных сведений о роли стволовых клеток в канцерогенезе глиальных опухолей головного мозга.

Гипотеза происхождения стволовых клеток

глиобластомы из НСК

Нейрогенез в зрелом мозге млекопитающих был впервые описан Джозефом Альтманом в 60-х годах прошлого века [12]. Спустя тридцать лет НСК были выделены из зрелого мозга взрослых млекопитающих, что можно считать одним из наиболее значимых достижений нейробиологии, радикально изменившим взгляды на канцерогенез опухоли в мозге [13, 14]. Первоначально популяции постоянно пролиферирующих стволовых клеток были обнаружены в субэпендимной зоне боковых желудочков зрелого мозга мышей и крыс, а затем выделены из гиппокампа взрослых приматов и человека [15, 16]. Типичная герминативная зона зрелого мозга также содержит нейральные прогениторные клетки, являющиеся прямыми потомками НСК и обладающие способностью к самостоятельной миграции и самой высокой пролиферативной активностью [17—19]. Мультипотентность и способность к продолжительному самообновлению нейральных стволовых и прогениторных клеток обеспечивается генами семейства Sox, в частности Sox2 [20], Ars2 [21], циклинзависимыми киназами (CDKN), контролируемыми ингибитором клеточного цикла опухолевым супрессором p21 [22—24]. Активно пролиферирующая клетка — идеальный объект для мутагенеза, что делает нейральные стволовые и прогениторные клетки наиболее вероятным источником происхождения глиом и основной точкой приложения внешних и внутренних канцерогенных факторов [19].

Гзномные нарушения

Глиобластома — высоко гетерогенная опухоль, как на клеточном, так и на генетическом уровне [25]. Однако гены, управляющие популяцией активно пролиферирующих опухолевых и нормальных стволовых клеток, идентичны, так же как тождественны их белковые продукты. Регуляторы взрослого нейрогенеза Sox2 и Sox21 играют ключевую роль в пролиферации неопластических клеток, одновременно их инактивация останавливает рост глиомы in vivo [26—28]. Один из важнейших онкосупрессоров PTEN и его белковый продукт — одноименная фосфатаза — активно вовлечены в процессы нейрогенеза во взрослом мозге [29]. Мутантный белок p53 в стволовых клетках мультиформной глиобластомы аналогичен таковому в нейральных стволовых и прогениторных клетках [30]. Описана комплексная роль генов р53 и PTEN в процессах обновления и дифференцировки в нормальных нейральных и неопластических стволовых клетках [31]. Трансфер активированных онкогенов Ras и Akt в различные клетки нервной системы приводит к формированию опухолей только после попадания генетического материала в нейральные стволовые и прогениторные клетки [32]. Кариотип НСК весьма нестабилен, и при длительном культивировании эти клетки накапливают хромосомные аномалии, тиражируемые в серии всех последующих пассажей. Описаны случаи трисомии по 7, 12, 17, 19 и Х хромосомам, различные формы анеуплои-дии и повышенный уровень экспрессии теломеразы [33, 34]. Спонтанная неопластическая трансформация нейральных стволовых и прогениторных клеток возможна после серии пассажей in vitro, что также характерно для ГСК и ММСК [35]. И нейральные, и опухолевые стволовые клетки используют для пролиферации одни и те же сигнальные пути: Notch, hedgehog-Gli, RTK—Akt, BMPs/TGFp, Wnt-p-Catenin, STAT3 [27]. Однако при всей общности генетических и эпигенетических механизмов в нормальных и опухолевых стволовых клетках главной особенностью последних остается способность восстанавливать поврежденную ДНК, что составляет основу резистентности к современным лекарственным и радиотерапевтическим методам [36]. Указанное обстоятельство требует поиска специфических мишеней, которыми могут стать специфические белки и РНК опухолевых стволовых клеток [37].

Протзомный и транскриптомный профиль

В 2006 г. исследовательской группой института Вескови по экспрессии белка CD133 была идентифицирована группа активно пролиферирующих клеток мультиформной глиобластомы. Клетки CD133 + по способности порождать новые опухоли in vivo значительно превосходят другие клетки новообразования, они активно пролиферируют in vitro, где формируют нейросферы (глиомасферы), а при добавлении в культуральную среду различных факторов роста (VEGF, NGF, BMP) способны дифференцироваться в морфологические элементы других тканеспецифических типов [38]. Изучены и другие маркеры стволовых клеток глиобластомы: L1CAM, CD15, CD44, CD81, TPT1 и А2В5 [39-41]. Нестин — основной белок клеточной поверхности стволовых клеток глиобластомы - служит важным идентификатором всех типов взрослых стволовых клеток [42, 43]. CD15, более известный как Lewis Xantigen,

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013

Обзоры

15

вместе с белком CD133 (promini) активно выделяется клеточной поверхностью нормальных нейральных стволовых и прогениторных клеток [27]. CD34 — гемопоэтический маркер — также идентифицирован в митотически активных клетках большинства видов глиом [37, 39]. Белки нервных клеток: NeuN, Р-тубулинШ, нейрон-специфическая енолаза и белки нейрофиламентов — активно выявляются в клетках опухолей нервной системы [44]. Гликопротеин L1CAM (CD171), располагаясь на клеточной поверхности CD133+-стволовых клеток глиобластомы, способен взаимодействовать с такими молекулами, как EGFR, FGFR, neuropilin-1, интегринами a5pi и avp3 и белками внеклеточного матрикса, что играет критическую роль в миграции, инвазии и опухолевом росте [27, 40]. Именно L1CAM подавляет активность гена-онкосупрессора p2i в нейральных стволовых и прогениторных клетках и стимулирует их репликацию. Векторное воздействие на микро РНК L1CAM подавляет клеточную пролиферацию, тормозит миграционные процессы и препятствует формированию глиомасфер in vitro [45].

На родство стволовых клеток мультиформной глиобластомы с нейральными, гемопоэтическими и эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК) указывает единство транскриптомных факторов, вовлеченных в регуляцию их активности, специфических свойств и фенотипа Oct4, Nanog, c-Myc, Olig2, Bmil [27, 40, 41]. Следует подчеркнуть, что принципиальной особенностью стволовых клеток глиобластомы является способность инициировать и поддерживать опухолевый рост.

Инвазивный рост и процессы миграции

Направленная миграция и хоуминг в очаг патологии являются общими специфическими свойствами взрослых стволовых клеток млекопитающих и человека [46]. Осевой механизм этого явления — взаимодействие лиганда CXCL12 и других хемокинов воспаления (TNFa, IL1), продуцируемых дегенерирующими тканями в очаге патологии, с рецептором CXCR4 клеточной поверхности CD133+-нейральных стволовых и прогениторных, а также CD34+-клеток красного костного мозга [47]. В период эмбрионального развития этот механизм управляет миграцией ГСК из эмбриональной печени в костный мозг и формированием крупных кровеносных сосудов, а во взрослом организме инициирует процессы воспаления и регенерации [48, 49].

Нейральные клетки-предшественницы также постоянно мигрируют из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу, где и происходит их окончательная дифференцировка в нейроны [14, 16]. Двигаясь в ростральном миграционном тракте, клеточные потоки ориентируются на градиент концентрации BDNF, продуцируемого эндотелием кровеносных сосудов [20]. Дискутируется роль в этом процессе рецепторов DARC, а также CXCL1, CXCL9, CXCL10, и их участие в опухолевой прогрессии и метастазировании [50, 51].

Стратегической функцией стволовых клеток в очаге патологии является возвращение клеток в состояние устойчивого равновесия, а именно, в фазу G0, либо индукция системных эффекторных функций — пролиферации, дифференцировки и апоптоза [52]. Узловой точкой противоопухолевого гомеостаза является процесс межклеточного взаимодействия, известного как «эффект молекулярной адгезии» [52—

54]. Суть феномена состоит в том, что собственные НСк и ГСК «прилипают» к метастазирующим клеткам опухоли и повсеместно их сопровождают. Мы предполагаем, что в данной ситуации противоопухолевый эффект может быть реализован по механизму передачи межклеточной информации, известному как «bystander effect», или «эффект свидетеля», значение которого заключается в дублировании соседними клетками эффекторных функций, запущенных в одной из них [55, 56]. С этих позиций слабый противоопухолевый эффект взрослых предшественников гемопоэза следует объяснить их индифферентным клеточным сигналингом, поскольку 90% популяции собственных ГСК человека находятся в фазе G0 [57].

Взаимодействие CXCL12 с рецептором CXCR4 опухолевых стволовых клеток активирует цепь биохимических процессов, обеспечивающих направленный хемотаксис, инфильтративный рост и метастазирова-ние, что делает этот защитный механизм проводником неопластического процесса [58, 59]. В красном костном мозге имеется достаточное количество недетерминированных прогениторных клеток, находящихся на различных стадиях клеточного цикла, но их количество в периферической крови невелико. Следовательно, нейральные стволовые и прогениторные клетки, в достаточном количестве присутствующие в зрелом мозге и имеющие разновекторный сигналинг, могут служить локальным модулятором системных противоопухолевых эффектов ГСК [37, 58, 59]. Антагонистическое влияние на рост опухоли нейральных и гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток доказано в экспериментах in vitro и in vivo [8—11].

Помимо направленной миграции, клеточной адгезии и «эффекта свидетеля», еще одним противоопухолевым механизмом может быть эффект клеточной фузии, обеспечивающей информационный обмен между нормальными и опухолевыми клетками [60—62]. Интенсивность взрослого нейрогенеза с возрастом уменьшается, следовательно, сокращается число нейральных стволовых и проге-ниторных клеток, что, вероятно, объясняет преобладание глиальных опухолей в старшей возрастной группе и среди пожилых пациентов [2, 3]. Процесс трансформации здоровой стволовой клетки в патологическую запускается при нарушении в ней процессов самообновления. Возможно, это происходит при достижении генетически детерминированного пролиферативного лимита и, как следствие, неизбежного накопления предельного числа мутаций [8, 9]. В этом случае снижение числа стволовых клеток с возрастом физиологически вполне целесообразно [37]. Кроме того, в молодом возрасте клеточный цикл взрослых стволовых и прогениторных клеток короче, а его удлинение неизбежно происходит с возрастом или провоцируется опухолью, разрушающей архитектуру внутритканевых взаимоотношений. Не исключена и способность опухоли рекрутировать из системного кровотока нормальные стволовые клетки и индуцировать их неопластическую трансформацию и метастазирование [63].

Иннервация опухоли и неоангиогенез

О существовании раковых стволовых клеток впервые заговорили в 1997 году при описании острой миелоидной лейкемии, в дальнейшем их удалось обнаружить в злокачественных новообразованиях молочной железы и первичных опухолях головного

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013

16

Обзоры

мозга [64]. В естественных условиях стволовые клетки находятся в нишах, представляющих собой анатомическую субъединицу тканевого компартмен-та [65—67]. Различные клеточные ростки имеют разные ниши в костном мозге [68]. Как известно, в лечении гемобластозов и некоторых других форм опухолей первым шагом является облучение и высокодозная химиотерапия [67, 69]. Уничтожая собственные ГСК и их ближайшие дериваты, эти факторы разрушают их локальное микроокружение в костном мозге. Стволовые клетки, трансплантируемые в последующем больному, сами находят область повреждения, заселяют и ремоделируют ее, формируя новые условия локальной среды [70, 71]. Способность НСК к продукции таких факторов, как NGF [72, 73], артемин [74], нетрин [75—77] и BNDF [78], неоднократно доказана в ряде экспериментальных и клинических работ и лежит в основе их нейротрофического терапевтического эффекта при трансплантации больным с травмами и демие-линизирующими заболеваниями нервной системы. В свою очередь, продукция стволовыми клетками bFGF [79] и VEGF [80] является основным условием ремоделирования кровеносной сети в условиях острой ишемии или после травматического повреждения мозга. На патогенетическое значение этих механизмов в канцерогенезе указывают серьезные исследования [81-84]. В 2008 году исследовательской группой Д. Варнер было показано, что глиомы состоят из активно пролиферирующих анеуплоидных клеток, окруженных нормальными фибробластами, нейробластами, эндотелиальными элементами и клетками миелоидной линии. Эти клетки способствуют ангиогенезу и локальному моделированию в неопластической ткани лимфатической и нервной сетей. Иными словами, мутантная стволовая клетка рекрутирует другие клетки организма и использует их потенциал в собственных целях.

Если неоваскуляризация и лимфангиогенез — важнейшие условия выживания неопластических клеток, то боль — прямое следствие иннервации опухолевой ткани [82]. Данный факт неоднократно доказан в экспериментальных работах, в которых блокада NGF специфическими антителами подавляла боль, обусловленную метастазами рака предстательной железы в кости [83, 84]. Иннервация опухоли способствует распространению неопластических клеток по аксонам, а локальная продукция стволовыми клетками BNDF стимулирует хемотаксис неоплазмоцитов по нервам [85]. Многие исследователи обращают внимание на схожесть в развитии сосудистых и нейрональных сетей. Обе системы регулируются общими факторами наведения, такими как семафорины, плексины, нейропилины и другие нейроинформационные молекулы [86—88].

Нейральная и сосудистая сети опухоли могут возникать вследствие локального взаимодействия между опухолевыми и нормальными стволовыми клетками, мигрирующими в очаг повреждения по градиенту концентрации CXCL12 и интегрина а4Р1 [89—91]. Рецептор NGF играет ключевую роль в ангиогенезе, а VEGF способствует выживанию нейронов [92]. В свою очередь, активация Ras способствует одномоментной продукции VEGF [93, 94]. Тесная связь ангиогенеза и нейрогенеза определяет агрессивность опухоли, которая сильно зависит от наличия в опухолевой ткани стволовых клеток, рекрутированных

из системного кровотока или мобилизованных непосредственно в мозге [64, 65]. Мультипотентные CD34+ и CD133 + -клетки под влиянием локального микроокружения способны к дифференцировке в эндотелиальные клетки [95]. В свою очередь, макрофаги, привлеченные в ответ на градиент интегрина а4Р1, также продуцируют VEGF, который служит сигналом для эндотелиальной трансформации других типов стволовых клеток, мигрирующих в область повреждения [81, 95].

Проблема терапевтической резистентности

Терапевтическую резистентность мультиформной глиобластомы к конвенционным методам лечения, включающим хирургическую резекцию, облучение и химиотерапию, связывают именно с раковыми стволовыми клетками [27, 37]. Считается, что общее количество стволовых клеток в злокачественной солидной опухоли составляет 1—2% от общего числа клеток [4, 40]. Но данные клонального и популяционного анализа глиомы линии C6 убедительно свидетельствуют, что от 60% до 96% ее клеток являются стволовыми, что проявляется способностью легко вызывать и до бесконечности поддерживать однотипную опухоль [37, 96]. Очевидно, это и является основной причиной низкой эффективности существующих видов лечения мультиформной глиобластомы [31, 45].

Стволовые клетки опухоли — это не однородная популяция. Среди СD133+-клеток глиобластомы содержится много CD31+-клеток сосудистого эндотелия, которые формируют периваскулярные ниши раковых стволовых клеток, создавая при этом барьер, препятствующий проникновению в опухоль химиопрепаратов. Кроме того, особая «боковая» популяция СD133 + -клеток способна к продукции специфических белков-транспортеров (ATP-cassette-transporters), активно выводящих химиотерапевтические вещества из клетки и противодействующих их попаданию обратно [97, 98]. В эксперименте in vitro СD133+-клетки «боковой популяции», выделяя транспортеры ABCG2 и ABCA3, были практически не чувствительны к химиотерапевтическим веществам [5, 99]. Способность восстанавливать поврежденную ДНК достигается продукцией СD133+-клетками особого фермента — 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы, более известной как MGMT фактор [27, 100]. Этот механизм в сочетании с активацией ATM, Rad17, Chk2, Chk1 белков позволяет клетке с поврежденным геномом пройти контрольные точки клеточного цикла [101].

Как известно, апоптоз служит классическим методом защиты организма от патологически измененных клеток. Внеклеточный путь запуска этого процесса предполагает взаимодействие опухолевой клетки с цитокинами INFa, TNF, IL 6, MCP1 и другими профакторами воспаления, выделяемыми клетками, мигрирующими в опухолевый очаг [102]. Воздействие на мембрану неопластической клетки также возможно через белки CD46, CD155 и рецепторы к ламинину, интегрину a4 EGFR, PDGF и IL 13 [103—105].

Цитозольный механизм индукции апоптоза включает активацию Ras/ингибирование PKR, одномоментную активацию Akt или воздействие на каспаз-ный комплекс [105].Возможно, эти компоненты также составляют основу комплексного противоопухолевого действия взрослых стволовых клеток. Однако в определенный момент времени они ока-

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013

Обзоры

17

зываются неспособными индуцировать апоптоз, либо раковые стволовые клетки настолько ремоде-лируют ткань, что эти механизмы уже не работают [106-109].

Фармакологическая стратегия терапии мультиформной глиобластомы столкнулась с проблемой лекарственной резистентности. Одним из возможных путей ее решения является использование таргетных химиопрепаратов, воздействующих на основные белки и РНК раковых стволовых клеток. Неспособность большинства молекул преодолеть гематоэнцефалический барьер и отсутствие возможности селективного воздействия на Сй133+-клетки существенно ограничивают химиотерапевтические возможности [110-112].

Эффективным, но очень опасным направлением представляется применение вирусов в качестве вводимых в организм противоопухолевых агентов [113, 114]. В этом аспекте наиболее привлекательно выглядит способность нормальных стволовых клеток организма мигрировать к опухолевому очагу [115-117]. Достигая области повреждения, они вступают в молекулярно-информационное взаимодействие с опухолевыми клетками, что делает возможной адресную доставку иммунолипосомальных конструкций и нанокапсул с заданными параметрами высвобождения химиотерапевтического агента [9, 118]. Эта технология служит альтернативой вирусным методам направленного транспорта в опухолевый очаг терапевтических генов [119-122]. Сочетание этих технологий с классической химиотерапией существенно повышает ее эффективность, оказывая негативное влияние на пролиферацию опухолевых клеток и неопластический ангиогенез [123-125]. Важно, что оказывая терапевтическое воздействие на опухоль, клеточные системы нейральных и гемопоэтических предшественников остаются интактными к нормальной нервной ткани, а их способность дифференцироваться в тканеспецифические элементы открывает перспективу комплексного применения клеточных технологий для пластики дефектов нервной системы [126-128].

Потенциальная возможность репрограммирования трансплантируемых клеток может быть скорректирована индукцией в них апоптоза, что помимо транспортной функции позволяет более полно использовать их потенциал и открывает перспективы циторегуляторной терапии [37]. Полагаем, что уничтожение или инактивация инициирующих опухолевую

ЛИТЕРАТУРА:

1. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D. et al. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Acta Neuropathology 2007; 114: 97-109.

2. Stupp R., Weber D.C. The role of radio-and chemotherapy in glioblastoma. Onkologie 2005; 28(6-7): 315-7.

3. Stupp R., Hegi M.E. Brain cancer in 2012: Molecular characterization leads the way. National Review. Clinical Oncology 2013; 10(2): 69-70.

4. Tabatabai G., Weller M. Glioblastoma stem cells. Cell and tissue research 2011; 343(3): 459-65.

5. Golebiewska A., Bougnaud S., Stieber D. et al. Side population in human glioblastoma is non-tumorigenic and characterizes brain endothelial cells. Brain 2013; 4: 1-14.

6. Singh S.K., Hawkins C., Clarke I.D. et al. Identification of humanbrain tumour initiating cells. Nature 2004; 432(7015): 396-401.

7. Holland E.C. Glioblastoma multiforme: the terminator. PNAS USA 2000; 97(12): 6242-4.

8. Татаринова О.С., Осипова Е.Ю., Румянцев С.А Влияние аллогенных мезенхимальных стволовых клеток на чувствительность

прогрессию стволовых клеток глиобластомы может стать стратегически значимым фактором, влияющим на успехи комплексной терапии [129-132]. Именно дезорганизующее направленное воздействие на систему раковых стволовых клеток может стать перспективным методом разрушения опухолевой иерархии и подавления неопластического роста.

Заключение

Стволовая клетка взрослого организма, будучи инструментом тканевого гомеостаза и оздоровления, одновременно является главной мишенью для различных канцерогенных факторов и основным объектом процессов мутагенеза. По мере накопления генетических нарушений такая клетка приобретает способность преодолевать критически значимые контрольные точки клеточного цикла и начинает активно реплицироваться, сохраняя при этом свой иммуноцитохимический профиль и возможность порождать клетки различных типов, приобретая при этом потенции рекрутировать и «программировать» другие нормальные стволовые и соматические клетки. Продолжительное существование такой клетки в ситуации оптимального баланса общих и местных факторов позволяет ей накопить необходимый количественный потенциал, что ведет к глубокому качественному нарушению внутритканевой иерархии и создает для «потомства» такой клетки условия существенно больших преференций. Системообразующие функции раковых стволовых клеток позволяют новообразованию в сжатые сроки сформировать собственную сосудистую, лимфатическую и нейральную сети, оптимизировать тканевой метаболизм и накопить потенциал для инвазии в прилежащие ткани и проникновению в удаленные органы. По мере своего существования раковые стволовые клетки приобретают способности противостоять всем существующим методам противоопухолевой терапии. Одновременно перестраиваются информационно-регуляторные паттерны ремоделиру-емой ткани, создавая опухолевым стволовым клеткам оптимальные условия, в которых они становятся практически неуязвимы для традиционных терапевтических воздействий. Вышеизложенное позволяет сделать вывод, что успех в лечении глиальных опухолей нервной системы возможен только при сочетании технологий, направленно инактивирующих раковые стволовые клетки, с методиками, нарушающими сложившиеся стереотипы опухолевой иерархии злокачественных глиом.

лейкемических клеток к противолейкемическим препаратам in vitro. Онкогематология 2010; 4: 33-8.

9. Баклаушев В.П., Гриненко Н.Ф., Савченко Е.А. и др. Нейральные предшественники и гемопоэтические стволовые клетки подавляют рост низкодифференцированной глиомы. Клеточные технологии в биологии и медицине 2011; 4: 183-90.

10. Walzlein J.H., Synowitz B., Engels В. et al. The antitumorigenic response of neural precursors depends on subventricular proliferation and age. Stem Cells 2008; 26: 2945-54.

11. Берсенев А.В. Применение модифицированных нейральных стволовых клеток приводит к эрадикации метастатической нейробластомы в эксперименте. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2007; 2(1): 21.

12. Altman J. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? Science 1962; 135(3509): 1127-8.

13. Викторов И.В. Стволовые клетки мозга млекопитающих: биология стволовых клеток in vivo и in vitro. Известия РАН. Серия биологическая 2001; 6: 646-55.

14. Weissman L.L. Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: barriers and opportunities. Science 2000; 287(5457): 1442-6.

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013

18

Обзоры

15. Reynolds B.A., Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. Science 1992; 255(5052): 1707-10.

16. Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Medicine 1998; 4(11): 1313-7.

17. Doetsch F., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Regeneration of a germinal layer in the adult mammalian brain. PNAS USA 1999; 96(20): 11619-24.

18. Doetsch F., Caille I., Lim D.A.et al. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain.Cell 1999; 97(6): 703-16.

19. Kempermann G., Chesler E.J., Lu L. et al. Natural variation and genetic covariance in adult hippocampal neurogenesis. PNAS USA 2006; 103(3): 780-85.

20. Soltanian S., Matin M.M. Cancer stem cells and cancer therapy.Tumour Biology 2011; 32(3): 425-40.

21. Andreu-Agullo C., Maurin T., Thompson C. B.et al. Ars2 maintains neural stem-cell identity through direct transcriptional activation of Sox2. Nature 2012; 481(7380): 195-8.

22. Kirshenbaum B., Doetsch F., Lois C.et al. Adult subventricular zone neuronal precursors continue to proliferate and migrate in the absence of the olfactory bulb. J. Neuroscience 1999; 19(6): 2171-80.

23. Bass A.J., Wang T.C. An inflammatory situation: SOX2 and STAT3 cooperate in squamous cell carcinoma initiation. Cell Stem Cell 2013; 12(3): 266-8.

24. Sher C.J., Roberts J.M. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes and development 1999; 13(12): 1501-12.

25. Binda E.,Visioli A., Reynolds B. et al. Heterogeneity of cancer-initiating cells within glioblastoma. Frontiers in bioscience (Scholar Edition) 2012; 4: 1235-48.

26. Gage F.H. Mammalian neural stem cells. Science 2000; 287(5457): 1433-8.

27. Huang Z., Cheng L., Gurianova O.A. et al. Cancer stem cells in glioblastoma - molecular signaling and therapeutic targeting. Protein and cell 2010; 1(7): 638-55.

28. Annovazzi L., Mellai M., Caldera V. et al. SOX2 expression and amplification in gliomas and glioma cell lines. Cancer genomics and Proteomics 2011; 8(3): 139-47.

29. Omari K.M., Dorovini-Zis К. CD40 expressed by human brain endothelial cells regulates CD34+ T cell adhesion to endothelium. J. Neuroimmunol 2003; 134(1-2): 166-78.

30. Wang Y., Yang J., Zheng H. et al. Expression of mutant p53 proteins implicates a lineage relationship between neural stem cells and malignant astrocytesglioma in a murine model. Cancer Cell 2009; 15(6): 514-26.

31. Zheng H, Ying H, Yan H, Kimmelman A.C.et al. P53 and PTEN control neural and glioma stem/progenitor cell renewal and differentiation. Nature 2008; 455(7216): 1129-33.

32. Holland E.C., Celestino J., Dai C. et al. Combined activation of Ras and Akt in neural progenitors induces glioblastoma formation in mice. Nature genetics 2000; 25(1): 55-7.

33. Spits C., Mateizel I., Geens M. et al. Recurrent chromosomal abnormalities in human embryonic stem cells. Nature biotechnology 2008; 26(12): 1361-63.

34. Sareen D., McMillan E., Ebert A.D.et al. Chromosome 7 and 19 trisomy in cultured human neural progenitor cells. PLoSone 2009; 4(10): e7630.

35. Kuroda T., Yasuda S., Sato Y. Tumorigenicity studies for human pluripotent stem cell-derived products. Biological and pharmaceutical bulletin 2013; 36(2): 189-92.

36. Vredenburgh J.J., Desjardins A., Reardon D.A. et al. Experience with irinotecan for the treatment of malignant glioma. Neuro-oncology 2009; 11(1): 80-91.

37. Брюховецкий А.С. Клеточные технологии в нейроонкологии: циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга. М.: Издательская группа РОНЦ; 2011.

38. Vescovi A.L., Galli R., Reynolds B.A. Brain tumor stem cells. Nature review. Cancer 2006; 6: 425-36.

39. Piccirillo S.G., Binda E., Fiocco R.et al. Brain cancer stem cells. J. Mol. Med. (Berlin, Germany) 2009; 87(11): 1087-95.

40. Chen R., Nishimura M.C., Bumbaca S.M. et al. A hierarchy of self-renewing tumor-initiating cell types in glioblastoma. Cancer Cell 2010; 17(4): 362-75.

41. Barrett L.E., Granot Z., Coker C. et al. Self-renewal does not predict tumor growth potential in mouse models of high-grade glioma. Cancer Cell 2012; 21(1): 11-24.

42. Dahlrot R.H., Hermansen S.K., Hansen S. et al. What is the clinical value of cancer stem cell markers in gliomas? International journal of clinical and experimental pathology 2013; 6(3): 334-48.

43. Jin X., Jin X., Jung J.E. et al. Cell surface Nestin is a biomarker for glioma stem cells. Biochemical and biophysical research communications 2013; 433(4): 496-501.

44. Коржевский Д.Э., Петрова Е.С., Кирик О.В. и др. Нейральные маркеры, используемые при изучении дифференцировки стволовых клеток. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2010; 5(3): 57-63.

45. Liu J., Albrecht A.M., Ni X. et al. Glioblastoma tumor initiating cells: therapeutic strategies targeting apoptosis and microRNA

pathways. Curr. Mol. Med. 2013; 13(3): 352-7.

46. Aboody K.S., Broun A., Rainbov N.G. et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: Evidence from intracranial gliomas. PNAS USA 2000; 97(23): 12846-51.

47. Glass R., Synowitz M., Kronenberg G.et al. Glioblastoma-induced attraction of endogenous neural precursor cells is associated with improved survival. J. Neuroscience 2005; 25(10): 2637-46.

48. Robin A. M., Zhang Z. G., Wang L. et al. Stromal cell-derived factor 1alpha mediates neural progenitor cell motility after focal cerebral ischemia. J. Cerebr. Blood Flow Metabol. 2006; 26(1): 125-34.

49. Mohle R., Bautz F., Rafii S. et al. The chemokine receptor CXCR-4 is expressed on CD34+ hematopoietic progenitors and leukemic cells and mediates trans endothelial migration induced by stromal cell-derived factor-1. Blood 1998; 91(12): 4523-30.

50. Yin D., Zhang Z., Gao S.et al. The role of chemokine receptor CXCR4 and its ligand CXCL12 in the process of proliferation and migration of oral squamous cell carcinoma. West China J. Stomatol. 2013; 31(1): 8-12.

51. Greenbaum A., Hsu Y.M., Day R.B. et al. CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for hematopoietic stem-cell maintenance. Nature 2013; 495(7440): 227-30.

52. Imitola J., Comabella M., Chandraker A.K .et al. Neural stem/ progenitor cells express costimulatory molecules that are differentially regulated by inflammatory and apoptotic stimuli. Amer. J. Pathol. 2004; 164(5): 1615-25.

53. Sahin A.O., Buitenhuis M. Molecular mechanisms underlying adhesion and migration of hematopoietic stem cells. Cell Adhes. Migrat. 2012; 6(1): 39-48.

54. Yip S., Aboody K.S., Burns M. et al. Neural stem cell biology may be well suited for improving brain tumor therapies. Cancer 2003; 9(3): 189-204.

55. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточное взаимодействие. М.: Медицина 2003.

56. Ермаков А.В., Конькова М.С., Костюк С.В. и др. Развитие эффекта свидетеля в мезенхимальных стволовых клетках человека после воздействия рентгеновского излучения в адаптирующей дозе. Радиационная биология и радиоэкология 2010; 50 (1): 42-51.

57. Buckner J.C., Brown P.D., O'Neill B.P. et al. Central nervous system tumors. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic 2007; 82(10): 1271-86.

58. Bajeto A., Barbieri F., Dorcaratto A. et al. Expression of CXC chemokine receptor 1-5and their ligands in human glioma tissues: Role of CXCR4 and SDF1 in glioma cells proliferation and migration. Neurochemistry International 2006; 49(5): 423-32.

59. Mirisola V., Zuccarino A., Bachmeier B.E. et al. CXCL12/SDF1 expression by breast cancers is an independent prognostic marker of disease-free and overall survival. European J. Cancer 2009; (14): 2579-87.

60. Zhou Y., Larsen P.Y., Hao C.et al.CXCR4 is a major chemokine receptor onglioma cells and mediates their survival. J. Biol. Chem. 2002; 227 (51): 49481-7.

61. Voermans C., Anthoni E.C., Mul E. et al. SDF-1 induced actin polymerization and migration in human hematopoietic progenitor cells. Exper. Hematol. 2001; 29(12): 1456-64.

62. Великанов Г.А., Леванов В.Ю., Белова Л.П. и др. Регулируемое русло для диффузии между вакуолями соседних клеток: ва-куолярный симпласт. Успехи современной биологии 2012; 132(1): 36-50.

63. Tang W., Duan J., Zhang J.G. et al. Subtyping glioblastoma by combining miRNA and mRNA expression data using compressed sensing-based approach. EURASIP J. Bioinform. Syst. Biol.; 2013(1): 2.

64. Marsden C.G., Wright M.J., Pochampally R. et al. Breast tumor-initiatingcells isolated from patient core biopsies for study of hormone action. Method. Mol. Biol. 2009; 590: 363-75.

65. Manoranjan B., Venugopal C., McFarlane N.et al. Medulloblastoma stem cells: where development and cancer cross pathways. Pediatric research 2012; 71(4 Pt 2): 516-22.

66. Ding L., Morrison S.J. Haematopoietic stem cells and early lymphoid progenitors occupy distinct bone marrow niches. Nature 2013; 495(7440): 231-5.

67. Ratajczak M.Z., Kim C., Ratajczak J. et al. Innate immunity as orchestrator of bone marrow homing for hematopoietic stem/ progenitor cells. Advanc. Experimen. Med. Biol. 2013; 735: 219-32.

68. Dougherty J.D., Fomchenko E.I., Akuffo A.A. et al. Candidate pathways for promoting differentiation or quiescence of oligodendrocyte progenitor-like cells in glioma. Cancer Research 2012; 72(18): 4856-68.

69. Piccirillo S.G., Binda E., Fiocco R. et al. Brain cancer stem cells. J. Mol. Med. (Berlin, Germany) 2009; 87(11): 1087-95.

70. Tang W., Huang Y., Chen L. et al. Small intestinal tubular adenoma in a pediatric patient with Turner syndrome. World J. Gastroenterol. 2013; 19(13): 2122-25.

71. Anbalagan M., Ali A., Jones R.K. et al. Peptidomimetic Src/ pretubulin inhibitor KX-01 alone and in combination with paclitaxel suppresses growth, metastasis in human ER/PR/HER2-negative tumor xenografts. Mol. Cancer Therap. 2012; 11(9): 1936-47.

72. Fukuda S., Broxmeyer H.E., Pelus L.M. Flt3 ligand and the Flt3 receptor regulate hematopoietic cell migration by modulating the SDF-1alpha (CXCL12)/CXCR4 axis. Blood 2005; 105(8): 3117-26.

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013

Обзоры

19

73. He J., Liu Y., Zhu T.S. et al. Glycoproteomic analysis of glioblastoma stem cell differentiation. J. Proteome Research 2011; 10(1): 330-8.

74. Ceyhan G.O., Giese N.A., Erkan M. et al. The neurotrophic factor artemin promotes pancreatic cancer invasion. Ann. Surgery 2006; 244(2): 274-81.

75. Ceyhan G.O., Bergmann F., Kadihasanoglu M. et al. Theneurotrophic factor artemin influences the extent of neural damage and growth in chronic pancreatitis. Gut. 2007; 56(4): 534-44.

76. Strizzi L., Bianco C, Raafat A. et al. Netrin-1 regulates invasion and migration of mouse mammary epithelial cells overexpressing Cripto-1 in vitro and in vivo. J. Cell Sci. 2005; 118(Pt 20): 4633-43.

77. Ohira K., Homma K.J., Hirai H. et al. TrkB-T1 regulates the RhoA signaling and actin cytoskeleton in glioma cells. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2006; 342(3): 867-74.

78. Bajetto A., Porcile C., Pattarozzi A. et al. Differential role of EGF and BFGF in human GBM-TIC proliferation: relationship to EGFR-tyrosine kinase inhibitor sensibility. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2013; 27(1): 143-54.

79. Adini A., Adini I., Ghosh K. et al. The stemcell marker prominin-1/CD133 interacts with vascular endothelial growth factor and potentiates its action. Angiogenesis 2013; 16(2): 405-16.

80. Arien-Zakay H., Lecht S., Nagler A. et al. Neuroprotection by human umbilical cord blood-derived progenitors in ischemic brain injuries. Arch. Italien. Biol. 2011; 149(2): 233-45.

81. Varner J.A. Stem cells and neurogenesis in tumors. Progress in experimental tumor research 2007; 39: 122-9.

82. Halvorson K.G., Sevcik M.A., Ghilardi J.R. et al. Intravenous ibandronate rapidly reduces pain, neurochemical indices of central sensitization, tumor burden, and skeletal destruction in a mouse model of bone cancer. J. Pain Sympt. Manag. 2008; 36(3): 289-303.

83. Jimenez-Andrade J.M., Martin C.D., Koewler N.J. et al. Nerve growth factor sequestering therapy attenuates non-malignant skeletal pain following fracture. Pain 2007; 133(1-3): 183-96.

84. Basile J.R., Castilho R.M., Williams V.P. et al. Semaphorin 4D provides a link between axon guidance processes and tumor-induced angiogenesis. PNAS USA 2006; 103(24): 9017-22.

85. Nakamura K., Yashiro M., Matsuoka T. et al. A novel molecular targeting compound as K-samII/FGF-R2 phosphorylation inhibitor, Ki23057, for Scirrhous gastric cancer. Gastroenterol. 2006; 131(5): 1530-41.

86. Yazdani U., Terman J.R. The semaphorins. Genome biology 2006; 7(3): 211.

87. Ellis L.M. Mechanisms of action of bevacizumab as a component of therapy for metastatic colorectal cancer. Seminaries in oncology 2006; 33: S1-7.

88. Ellis L.M. The role of neuropilins in cancer. Mol. Canc. Ther. 2006; 5(5): 1099-107.

89. Spicer J.A. New small-molecule inhibitors of mitogen-activated protein kinase. Expert Opin.n Drug Discov. 2008; 3(7): 801-17.

90. Zhou H., Binmadi N.O., Yang Y.H. et al. Semaphorin 4D cooperates with VEGF to promote angiogenesis and tumor progression. Angiogenesis 2012; 15(3): 391-407.

91. Sakurai A., Gavard J., Annas-Linhares Y. et al. Semaphorin 3E initiates antiangiogenic signaling through plexin D1 by regulating Arf6 and R-Ras. Mol. Cell. Biol. 2010; 30(12): 3086-98.

92. Garmy-Susini B., Varner J.A. Circulating endothelial progenitor cells. British J. Cancer 2005; 93(8): 855-8.

93. Manoranjan B., Venugopal C., McFarlane N. et al. Medulloblastoma stem cells: where development and cancer cross pathways. Pediat. Res. 2012; 71(4 Pt 2): 516-22.

94. Wang X., Venugopal C., Manoranjan B. Sonic hedgehog regulates Bmi1 in human medulloblastoma brain tumor-initiating cells. Oncogene 2012; 31(2): 187-99.

95. Martinez-Ferre A., Navarro-Garberi M., Bueno C. et al. Wnt Signal Specifies the Intrathalamic Limit and Its Organizer Properties by Regulating Shh Induction in the Alar Plate. J. Neurosci. 2013; 33(9): 3967-80.

96. Hu J., Huang X., Hong X. et al. Arsenic trioxide inhibits the proliferation of myeloma cell line through notch signaling pathway. Canc. Cell Inter. 2013; 13(1): 25.

97. Устьянцева И.М. Апоптоз и воспалительный ответ. Политравма 2007; 1:74-80.

98. Leong S.Y., Faux C.H., Turbic A.et al. The Rho kinase pathway regulates mouse adult neural precursor cell migration. Stem cells 2011; 29(2): 332-43.

99. Hirschmann -Jax C., Foster A.E., Wulf G.G. et al. A distinct «side population» of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells. PNAS USA 2004; 101: 14228-33.

100. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T. et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolamide in glioblastoma. New Eng. J. Med. 2005; 352: 997-1003.

101. Bao S., Wu Q., McLendon R.E. et al. Glioma stem cell promotes radioresistance by preferential activation of DNA damage response. Nature 2006; 444: 756-60.

102. Bach P., Abel T., Hoffmann C. et al. Specific elimination of CD133+ tumor cells with targeted oncolytic measles virus. Canc. Res. 2013; 73(2): 865-74.

103. Manning G., Whyte D.B., Martinez R. et al. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002; 298(5600): 1912-34.

104. Stricker S.H., Feber A., Engstrom P.G. et al. Widespread resetting of DNA methylation in glioblastoma-initiating cells suppresses malignant cellular behavior in a lineage-dependent manner. Gen. Develop. 2013; 27(6): 654-69.

105. Xie L.Q., Sun H.P., Wang T. et al. Reprogramming of adult human neural stem cells into induced pluripotent stem cells. Chinese Med. J.2013; 126(6): 1138-43.

106. Bo Y., Guo G., Yao W. miRNA-mediated tumor specific delivery of TRAIL reduced glioma growth. J. Neurooncol. 2013; 112(1): 27-37.

107. Prior H.M., Walter M.A. SOX genes: architects of development. Mol. Med. 1996; 2(4): 405-12.

108. Bazzoli E., Pulvirenti T., Oberstadt M.C. et al. MEF promotes stemness in the pathogenesis of gliomas. Cell Stem Cell 2012; 11(6): 836-44.

109. Murphy A.M., Rabkin S.D. Current status of gene therapy for brain tumors. Transl. Res. 2013; 161(4): 339-54.

110. Snapyan M., Lemasson M., Brill M.S. et al. Vasculature guides migrating neuronal precursors in the adult mammalian forebrain via brain-derived neurotrophic factor signaling. J. Neurosci. 2009; 29(13): 4172-88.

111. Teramoto T., Qiu J., Plumier J. C. et al. EGF amplifies the replacement of parvalbumin-expressing striatal interneurons after ischemia. J. Clin. Invest. 2003; 111: 1125-32.

112. Ben-Hur T., Ben-Menachem O., Furer V. et al. Effects of proin flammatory cytokines on the growth, fate, and motility of multipotential neural precursor cells. Mol. Cell. Neurosci. 2003; 24(3): 623-31.

113. Kobayashi N., Navarro-Alvares N., Soto-Gutieres A. et al. Cancer stem cell research; current situation and problem. Cell Transpl. 2008; 17(1-2): 19-25.

114. Shi N., Pardridge W.M. Noninvasive gene targeting to the brain. PNAS USA 2000; 97(13): 7567-72.

115. Navarro-Alvarez N., Kondo E., Kawamoto H.et al. Isolation and propagation of a human CD133(-) colon tumor-derived cell line with tumorigenic and angiogenic properties. Cell Transpl. 2010; 19(6): 865-77.

116. Cheng L., Alexander R., Zhang S. et al. The clinical and therapeutic implications of cancer stem cell biology. Expert Rev. Anticanc.Ther. 2011; 11(7): 1131-43.

117. Tabatabai G., Bahr O., Mohle R. et al. Lessons from the bone marrow: how malignant glioma cells attract adult hematopoietic progenitor cells. Brain 2005; 128(9): 2200-11.

118. Брюховецкий А.С., Чехонин В.П., Семенова А.В. и др. Противоопухолевое средство на основе иммунолипосомальной биологической конструкции, способ его получения и векторной доставки в центральную нервную систему при опухолевом процессе. Патент РФ на изобретение № 2336901 от 27.10.2008.

119. Khurana B., Goyal A.K., Budhiraja A. et al. Lipoplexes versus nanoparticles: pDNA/siRNA delivery. Drug delivery 2013; 20(2): 57-64.

120. Duman B.B., Sahin B., Acikalin A. et al. PTEN, Akt, MAPK, p53 and p95 expression to predict trastuzumab resistance in HER2 positive breast cancer. J. B.U.ON 2013; 18(1): 44-50.

121. Ortensi B., Setti M., Osti D. et al. Cancer stem cell contribution to glioblastoma invasiveness. Stem Cell Res. Ther. 2013; 4(1): 18.

122. Peled A., Tavor S. Role of CXCR4 in the pathogenesis of acute myeloid leukemia. Theranostics 2013; 3(1): 34-9.

123. Lin C.Y., Wang L., Than K. et al. Cancer stem cell markers: what is their diagnostic value? Expert Opin. Med. Diagnost. 2010; 4(6): 473-81.

124. Tarnowski M., Liu R., Wysoczynski M.et al. CXCR7: a new SDF-1-binding receptor in contrast to normal CD34( + ) progenitors is functional and is expressed at higher level in human malignant hematopoietic cells. Euro. J. Haematol. 2010; 85(6): 472-83.

125. Tang Y., Shah K., MesserliS. M. et al. In vivo tracking of neural progenitor cell migration to glioblastomas. Human gene therapy 2003; 14(13): 1247-54.

126. Foubert P., Varner J.A. Integrin's in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis. Meth. Mol. Biol. 2012; 757: 471-86.

127. Zalatimo O., Zoccoli C.M. Patel A. et al. Impact of genetic targets on primary brain tumor therapy: what's ready for prime time? Advanc. Inexper. Med. Biol. 2013; 779: 267-89.

128. Holland E.C. Gliomagenesis: genetic alterations and mouse models. Genetics 2001; 2: 120-9.

129. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F.et al. Stem cell, cancer, and cancer stem cell. Nature 2001; 423: 409-14.

130. Charles N.A., Holland E.C., Gilbertson R. et al. The brain tumor microenvironment. Glia 2012; 60(3): 502-14.

131. Dvorak P., Dvorakova D., Hampl A. Fibroblast growth factor signaling in embryonic and cancer stem cells. FEBS Letters 2006; 580(12): 2869-74.

132. Jiang W., Peng J., Zhang Y. et al. The implications of cancer stem cells for cancer therapy. Inter. J. Mol. Sci. 2012; 13(12): 16636-57.

Поступила 0506.2013

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том VIII, № 2, 2013