ПРИМЕНЕНИЕ БИЯДЕРНОГО СЕРА-НИТРОЗИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА КАТИОННОГО ТИПА В КАЧЕСТВЕ ВАЗОДИЛАТАТОРНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
USE OF BINUCLEAR SULPHUR-NITROSYL CATIONIC IRON COMPLEX AS VASODILATATOR

Изобретение относится к биядерным сера-нитрозильным комплексам железа катионного типа - новым донорам NO c вазодилятаторными свойствами и может быть использовано в качестве гипотензивных препаратов для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
NO, как известно уже более 20 лет, вовлечен в различные физиологические и патофизиологические процессы в организмах млекопитающих [1) J.A. McCleverty, Chem.Rev., 2004, 104, 403; 2) P.C. Ford, L.E. Laverman, Coord.Chem.Rev., 2005, 249, 391; 3) N.M. Crawford, J. of Experimental Botany, 2006, 57, 471; 4) R. Butler and I. L.Megson, Chem. Rev., 2002, 102, 1155; 5) L.J. Ignarro (Ed.), Nitric Oxide: Biology and Pathobiology, Academic Press, San Diego, 2000; 6) D.A. Wink, Y. Vodovotz, J. Laval, F. Laval, M.W. Dewhirst, J.B. Mitchell, Carcinogenesis, 1998, 19, 711; 7) A. Butler, R. Nicholoson (Eds.), Life, Death and Nitric Oxide, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2003; 8) P.C. Ford, J. Bourassa, S. Kudo and K. Miranda, Coord. Chem. Rev., 1998, 171, 185]. Полученные данные о многоликой биологической активности этого радикала-медиатора и его реакциях с биологическими субстратами в клетках используются при разработке эффективных лекарственных препаратов - доноров NO. Для изменения внутритканевого уровня NO применяют соединения, либо генерирующие этот радикал, либо эффективно его связывающие.
-
,
2
2
3
2
4
4
2
.
Исследованиями последних лет в области молекулярной кардиологии установлена центральная роль оксида азота (NO) в регуляции сосудистого тонуса и метаболизма миокарда [Jones S.P., Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. J Mol Cell Cardiol 2006; 40 (1): 16-23]. Выяснено, что недостаток образования NO приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, что в свою очередь вызывает повышение тонуса коронарных сосудов, а также увеличивает агрегационную и адгезивную способность тромбоцитов. При ишемическом и реперфузионном повреждении сердца это способствует развитию синдрома «no reflow», приводящему к прогрессивному ухудшению кровотока и в конечном итоге гибели кардиомиоцитов [Jugdutt B.I. Nitric oxide and cardioprotection during ischemia-reperfusion. Heart Fail Rev 2002; 7(4): 391-405]. Наиболее распространенными лекарственными средствами при нарушениях сердечно-сосудистой системы являются органические нитраты и нитропруссид [В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) / Известия Академии наук. Серия химическая, 2002, №8, стр. 1268-1313]. Однако эти препараты обладают рядом недостатков и побочных действий: i) нитратная толерантность и цианидное отравление, ii) необходимость дополнительной активации (термо-, фото- или ферментативной), что ограничивает возможность их использования в клинике. В связи с этим актуальной задачей является разработка новых перспективных доноров NO, к числу которых относятся катионные биядерные нитрозильные комплексы железа c cеросодержащими алифатическими лигандами, которые были впервые выделены в кристаллической форме в ИПХФ РАН в 2007 г. [Н.А. Санина, Т.Н. Руднева, К.А. Лысенко, О.С. Жукова, Н.С. Емельянова, С.М. Алдошин «Водорастворимые биядерные катионные нитрозильные комплексы железа с природными алифатическими тиолилами, обладающие цитотоксической, апоптотической и NOдонороной активностью» заявка №  PCT/RU2008/000338 от 02.06.2008; Т.N. Rudneva, N.А. Sanina, К.А. Lysenko, S.М. Aldoshin, М.Y. Antipin, N.S. Оvanesyan., Synthesis and structure of water-soluble nitrosyl iron complex with cysteinamine ligand [Fe(S(CH)NH)(NO)]SO·2.5HO // Mend.Comm(2009) 19253-255]. Синтезированные в ИПХФ РАН нитрозильные [2Fe-2S] комплексы являются аналогами активных центров негемовых нитрозильных [2Fe-2S] белков и представляют собой гибридные молекулы, содержащие в своем составе одновременно два фармакозначимых фрагмента: серосодержащие лиганды природного происхождения  (пеницилламин, структурные аналогии природных сульфонатов и др.) и NO группы. Так установлено, что вазодилатация коронарных сосудов под действием растворов моноядерных динитрозильных комплексов железа c цистеином и восстановленным глутатионом (ДНКЖ) сопровождается снижением длительности нарушений ритма во время окклюзии коронарной артерии и достоверным уменьшением повреждения клеточных мембран в зоне риска при последующей реперфузии. Эти эффекты обусловлены антиоксидантным свойствами ДНКЖ и сочетаются с лучшим восстановлением аэробного обмена в ишемизированных кардиомиоцитах. Как правило, ДНКЖ получают в виде малостабильных водных растворов или в форме лиофильно высушенных композитов этих растворов с водорастворимыми полимерами [Ванин А.Ф., Лозинский В.И., Капелько В.И. Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и способ получения указанной формы комплекса. Патент RU 2291880 C1], что ограничивает их широкое использование в прикладных целях, связанное с неконтролируемостью исходного состава.
В ИПХФ РАН биядерные сера-нитрозильные комплексы железа выделены в кристаллической форме и надежно установлено, что в протонных средах (вода, физиологические растворы) генерируют NO самопроизвольно без дополнительной активации и образуют в растворах динитрозильные моноядерные интермедиаты (ДНКЖ). Определены количественные показатели NO-донирования синтезированных соединений в зависимости от концентрации используемого донора, температуры, pH среды в аэробных и анаэробных условиях электрохимическим методом с помощью сенсорных электродов amiNO-700. Взятые вместе эти результаты указывают на возможность создания новых оригинальных антигипертензивных и противоишемических лекарственных средств на основе биядерных нитрозильных комплексов железа.
2
5
11
2
2
4
2
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала вазодилататорных лекарственных средств и создание вазодилататорного лекарственного средства на основе комплекса [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO с улучшенной кардиотропной активностью.
2
5
11
2
2
4
2
Поставленная задача решается применением биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO в качестве вазодилататорного лекарственного средства, оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства.
Сущность изобретения заключается в следующем.
2
5
11
2
2
4
2
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комплекс железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO оказывает действие на аортальное давление.
2
5
11
2
2
4
2
о
В опытах на изолированных сердцах крыс Wistar (средний вес тела и сердца соответственно 340 г и 1.7 г) исследовали действие комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO на аортальное давление (АД) в условиях ретроградной перфузии стандартным, насыщенным карбогеном раствором Кребса (РК) при t=37C и постоянном коронарном потоке.
После наркоза уретаном (1.25 мг/г веса тела, в/б) и торакотомии изолированные сердца помещали в охлаждённый раствор Кребса на 30-40 сек до полной остановки сокращений. В течение 10-20 мин сердца перфузировали антеградно (при постоянном давлении наполнения левого предсердия 15 мм рт.ст. и АД 60 мм рт.ст.) и определяли величину спонтанного коронарного потока (КП). После этого переходили на перфузию с постоянной объёмной скоростью, равной спонтанному КП (в среднем 17 мл/мин). Регистрировали АД, стабилизация которого  на 60-65 мм рт.ст. происходила через 5-10 мин, что служило исходным фоном для введения исследуемых доноров NO.
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
,
,
.
1 мл донора NO - комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO, вводили в аортальную канюлю в течение 2 сек. При этом использовали исходные концентрации комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO 6.25 (n=4)12.5 (n=8)25.0 (n=4) и 50.0 (n=4) мкМ. Соответствующие действующие концентрации комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO составляли 3.9, 7.8, 16.0 и 30.5 мкМ. В качестве препарата сравнения использовали нитропруссид натрия (НП). 1 мл раствора НП вводили в аортальную канюлю в течение 2 с. Исходные концентрации НП были: 0.5 (n=11), 1.0 (n=8), 2.5 (n=10) и 5.0 (n=10) мкМ. Соответствующие действующие концентрации с учетом КП составляли 0.31, 0.61, 1.50 и 3.03 мкМ. В 12 контрольных опытах в аорту вводили РК без НП Действие РК и НП на АД наблюдали в течение 15 мин, комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO - 30 мин после введения веществ. Таким образом, контрольное введение в аорту 1 мл РК в течение 2″ сопровождалось характерными изменениями АД, представленными на фиг. 1 - влияние введения 1 мл раствора Кребса (РК) на изменения аортального давления. В начале периода наблюдения (через 15″ после введения РК) АД возрастало в среднем на 29%, а в течение последующих 15″ падало в среднем на 13% от исходного. В дальнейшем АД сравнительно быстро восстанавливалось, и через 5-10 мин различия с исходным значением были недостоверны. Очевидно, что причиной изменений АД в контрольных опытах являлась кратковременная гиперволюмическая нагрузка коронарных сосудов, т.н. «гидродинамический удар», имевший место во всех группах опытов.
Действие нитропруссида
.
Результаты, представленные в табл. 1 и фиг. 1, 2 (изменения АД под действием введения 1 мл 0.5, 1.0, 2.5 и 5.0 мкМ нитропруссида), показали, что введение растворов НП с действующими концентрациями 0.31, 0.61 и 1.5 мкМ вызывает изменения АД, подобные контрольным: как и в контрольных опытах, наибольшему падению АД (наблюдавшемуся через 30″ после введения НП) предшествовало кратковременное увеличение и затем постепенное восстановление АД. В целом, динамика АД мало отличалась от контрольной, за исключением выраженности «гидродинамического удара», который был достоверно меньше, по сравнению с контрольным. При увеличении действующей концентрации НП до 3.03 мкМ начальный подъём АД был ещё меньше, а восстановление АД замедлялось, так что к 15′ было всё ещё ниже исходного значения. Именно поэтому действующая концентрация НП 3.03 мкМ использовалась в качестве контрольной для сравнения с другими веществами.
Действие комплекса железа катионноготипа[Fe
(SC
H
NO
)
(NO)
]·5H
O.
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
Увеличение исходной концентрации препарата комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO от 6.25 до 50 мкМ сопровождалось соответствующими изменениями АД (табл. 2). По мере нарастания концентрации степень падения АД через 30″ после введения препарата возрастала в среднем от 24% до 33% от исходного. В большинстве опытов с препаратом восстановление АД к 30′ было полным, независимо от концентрации вещества. На фиг. 3 (изменения АД под действием введения 1 мл 6.25, 25.0 и 50.0 мкМ комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO) показана динамика АД в течение 30′ после введения раствора препарата с исходной концентрацией 6.25, 25 и 50 мкМ (действующие концентрации 3.9, 16.0 и 30.5 мкМ соответственно).
Сопоставление эффективности НП и комплекса железа катионноготипа[Fe
(SC
H
NO
)
(NO)
]·5H
O.
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
В табл. 3 представлены результаты, полученные при действии на АД одинаковых (или приблизительно равных) действующих концентраций веществ: НП (3.03 мкМ) и комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO (3.94 мкМ). Показано, что при использовании равных действующих концентраций более эффективным дилататором является комплекс железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO: максимальная степень падения АД через 30″ после введения составляла 19% у НП и 24% - у комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO от исходного, а дефицит восстановления АД к 15′ составлял у комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO 8%, а у НП - 6%.
Табл.1.
Действие нитропруссида на АД(%)
<b>Время после введения</b>
<b>РК</b>
<b>Нитропруссид, мкМ  </b>
<b>0,5</b>
<b>1,0</b>
<b>2,5</b>
<b>5,0</b>
n=12
n=11
n=8
n=10
n=10
15"
129 <u>+</u> 5
<b>103 <u>+</u> 1 a</b>
<b>102 <u>+</u> 1 a </b>
<b>100 <u>+</u> 1 abc </b>
<b>99 <u>+</u> 1 d </b>
30"
87 <u>+</u> 4
85 <u>+</u> 1
86 <u>+</u> 1
86 <u>+</u> 1
<b>81 <u>+</u> 1 d </b>
45"
88 <u>+</u> 3
87 <u>+</u> 1
88 <u>+</u> 1
88 <u>+</u> 1
<b>82 <u>+</u> 1 d </b>
1'
89 <u>+</u> 3
89 <u>+</u> 1
90 <u>+</u> 1
90 <u>+</u> 1
<b>84 <u>+</u> 1 d </b>
2'
90 <u>+</u> 3
91 <u>+</u> 1
92 <u>+</u> 1
91 <u>+</u> 1
<b>85 <u>+</u> 1 d  </b>
3'
92 <u>+</u> 3
93 <u>+</u> 1
93 <u>+</u> 1
93 <u>+</u> 1
<b>87 <u>+</u> 1 d </b>
4'
94 <u>+</u> 3
94 <u>+</u> 1
95 <u>+</u> 1
95 <u>+</u> 1
<b>89 <u>+</u> 1 d</b>
5'
96 <u>+</u> 3
96 <u>+</u> 1
97 <u>+</u> 1
96 <u>+</u> 1
<b>90 <u>+</u> 1 d </b>
10'
98 <u>+</u> 3
99 <u>+</u> 1
99 <u>+</u> 1
98 <u>+</u> 1
<b>93 <u>+</u> 1 d </b>
15'
100 <u>+</u> 2
100 <u>+</u> 1
100 <u>+</u> 1
100 <u>+</u> 1
<b>94 <u>+</u> 1 d</b>
a - P<0,05 vs 0,5
b - P<0,05 vs 1,0
c - P<0,05 vs 2,5
d - P<0,05 vs all
Табл.2.
2
5
11
2
2
4
2
Действие комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO на АД (%)
комплекс железа катионного типа [Fe<sub>2</sub>(SC<sub>5</sub>H<sub>11</sub>NO<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(NO)<sub>4</sub>]·5H<sub>2</sub>O<b>, </b>мкМ
<b>6,25</b>
<b>12,5</b>
<b>25,0</b>
<b>50,0</b>
n=4
n=8
n=4
n=4
15"
107 <u>+</u> 4
104 <u>+</u> 2
102 <u>+</u> 6
<b>97 <u>+</u> 4 a</b>
30"
76 <u>+</u> 2
72 <u>+</u> 4
70 <u>+</u> 6
<b>67 <u>+</u> 3 a</b>
45"
80 <u>+</u> 1
73 <u>+</u> 4
72 <u>+</u> 6
<b>69 <u>+</u> 3 a</b>
1'
82 <u>+</u> 1
75 <u>+</u> 4
73 <u>+</u> 6
<b>71 <u>+</u> 3 a</b>
2'
84 <u>+</u> 1
<b>77 <u>+</u> 3 a</b>
75 <u>+</u> 6
<b>72 <u>+</u> 3 a</b>
3'
85 <u>+</u> 1
<b>78 <u>+</u> 3 a</b>
77 <u>+</u> 5
<b>73 <u>+</u> 3 a</b>
4'
87 <u>+</u> 1
<b>79 <u>+</u> 3 a</b>
81 <u>+</u> 5
<b>76 <u>+</u> 3 a</b>
5'
89 <u>+</u> 1
84 <u>+</u> 3
85 <u>+</u> 5
<b>78 <u>+</u> 3 ab</b>
10'
91 <u>+</u> 1
<b>86 <u>+</u> 2 a</b>
87 <u>+</u> 5
<b>81 <u>+</u> 3 a</b>
15'
92 <u>+</u> 1
93 <u>+</u> 2
89 <u>+</u> 5
<b>86 <u>+</u> 3 ab</b>
20'
94 <u>+</u> 1
96 <u>+</u> 2
92 <u>+</u> 5
<b>89 <u>+</u> 2 ab</b>
25'
96 <u>+</u> 1
97 <u>+</u> 1
95 <u>+</u> 2
94 <u>+</u> 2
30'
98 <u>+</u> 1
98 <u>+</u> 1
98 <u>+</u> 1
97 <u>+</u> 1
a - P<0,05 vs 6,25
b - P<0,05 vs 12,5
Табл.3.
2
5
11
2
2
4
2
Действие ~3 мкМ НП и комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO на АД (%)
<b>Время после введения</b>
<b>НП</b>
<b>ПА</b>
n=8
n=4
15"
99 <u>+</u> 1
<b>107 <u>+</u> 4 a</b>
30"
81 <u>+</u> 1
<b>76 <u>+</u> 2 a </b>
45"
82 <u>+</u> 1
<b>80 <u>+</u> 1 a </b>
1'
84 <u>+</u> 1
<b>82 <u>+</u> 1 a </b>
2'
85 <u>+</u> 1
84 <u>+</u> 1
3'
87 <u>+</u> 1
<b>85 <u>+</u> 1 a</b>
4'
89 <u>+</u> 1
<b>87 <u>+</u> 1 a</b>
5'
90 <u>+</u> 1
89 <u>+</u> 1
10'
93 <u>+</u> 1
<b>91 <u>+</u> 1 a </b>
15'
94 <u>+</u> 1
<b>92 <u>+</u> 1 a </b>
a - P<0,05 vs НП
b - P<0,05 vs ПА
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что биядерный сера-нитрозильный комплекс железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO снижает АД при болюсном введении в аорту изолированного сердца крысы, перфузируемого при постоянном коронарном потоке. Вазодилататорная эффективность биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO выше, чем Нитропруссида при близких действующих концентрациях (около 3 мкМ).
2
5
11
2
2
4
2
Авторы настоящего изобретения обнаружили также влияние биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO на артериальное давление у крыс IN VIVO.
2
5
11
2
2
4
2
Эксперименты проводили на крысах-самцах линии Wistar с массой тела 280-400 г, наркотизированных кетамином (100 мг/кг массы тела, внутрибрюшинно). Искусственную вентиляцию легких осуществляли комнатным воздухом с помощью дыхательного аппарата KTR-5 (Hugo Suchs Elektronik Harvard). Катетеризировали правую сонную артерию и левую яремную вену для регистрации артериального давления (Мингограф-804 Siemens Elema) и введения испытываемого комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO соответственно.
2
5
11
2
2
4
2
-5
-6
-6
-7
-7
После завершения препаровки животных в течение 20-30 мин интервала происходила стабилизация гемодинамических параметров. Комплекс железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO вводили растворенным в  физиологическом растворе (0,9% NaCl) однократно внутривенно болюсно в дозах 10; 5×10; 10; 5×10 и 10 моль/кг массы животного. После регистрации реакции на введение препарата и полного восстановления гемодинамических показателей до стабильных величин артериального давления в качестве препарата сравнения вводили нитроглицерин в эквимолярной дозе.
ср
2
5
11
2
2
4
2
-5
-6
-7
В исходном состоянии АД составляло118±4 мм рт. ст. При введении комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO происходило снижении АД, зависящее от дозы введения (Табл. 4). Время снижения АД составляло 9-23 сек с момента введения (время реакции). Далее АД сохранялось сниженным до 18-71 сек от начала введения (время окончания плато). В дальнейшем АД восстанавливалось, как правило, выше исходного (до 130% при введении дозы 1·10 моль/кг массы крысы, рис.4). В некоторых случаях (дозы 1·10 и 5·10 моль/кг массы крысы) превышения исходного АД не наблюдалось. Дальнейшее восстановление АД имело волнообразный характер, сопровождаясь колебаниями АД ниже и выше относительно исходного значения. Длительность восстановления АД составляла 30 - 50 мин в зависимости от введенной дозы.
Введение нитроглицерина носило иной характер (Табл. 4): сопровождалось быстрым падением (6 -13 сек) и окончательным восстановлением (1- 1.5 мин).
Таблица 4.
2
5
11
2
2
4
2
·
Сравнительный анализ влияния внутривенного болюсного введения комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO и Нитроглицерина на АД у крыс in vivo по фазам.
<b>Доза комплекса железа катионного типа [Fe</b><sub>2</sub><b>(SC</b><sub>5</sub><b>H</b><sub>11</sub><b>NO</b><sub>2</sub><b>)</b><sub>2</sub><b>(NO)</b><sub>4</sub><b>]·5H</b><sub>2</sub><b>O, моль/кг массы крысы</b>
<b>1</b>
<b>2</b>
<b>3</b>
<b>4</b>
<b>5</b>
<b>АД</b><sub>min</sub><b>, %</b>
<b>Время реакции, сек</b>
<b>Время окончания плато, сек</b>
<b>I Время восст., сек</b>
<b>АД</b><sub>max</sub><b>, %</b>
<b>1·10</b><sup>-5</sup><b>   n=4</b>
63±3
23
71
149
130±16
<b>5·10</b><sup>-6</sup><b>   n=3</b>
67±16
19±7
32±9
70
110±8
<b>1·10</b><sup>-6</sup><b>   n=5</b>
68±9
15±3
36±11
61
-
<b>5·10</b><sup>-7</sup><b>   n=1</b>
83
10
18
70
-
<b>1·10</b><sup>-7</sup><b>   n=2</b>
81
9
22
41
126
<b>Доза комплекса железа катионного типа [Fe</b><sub>2</sub><b>(SC</b><sub>5</sub><b>H</b><sub>11</sub><b>NO</b><sub>2</sub><b>)</b><sub>2</sub><b>(NO)</b><sub>4</sub><b>]·5H</b><sub>2</sub><b>O, моль/кг массы крысы</b>
<b>6</b>
<b>7</b>
<b>8</b>
<b>9</b>
<b>10</b>
<b>Время окончания подъема, </b><b>сек</b>
<b>II Время восст., сек</b>
<b>Падение АД, %</b>
<b>Время окончания падения, сек</b>
<b>Время окончат. восст., сек</b>
<b>1·10</b><sup>-5</sup><b>   n=4</b>
244
617
90±3
787
3158
<b>5·10</b><sup>-6</sup><b>   n=3</b>
110
254
81±7
338
2115
<b>1·10</b><sup>-6</sup><b>   n=5</b>
-
-
85±4
189
2464
<b>5·10</b><sup>-7</sup><b>   n=1</b>
-
-
67
226
2385
<b>1·10</b><sup>-7</sup><b>   n=2</b>
180
516-674~
~
~
1793
<b>Доза</b><b>нитроглицерина, моль/кг массы крысы</b>
<b>1</b>
<b>2</b>
<b>3</b>
<b>4</b>
<b>АД</b><sub>min</sub><b>, %</b>
<b>Время реакции, сек</b>
<b>Время окончания плато, сек</b>
<b>Время окончат. восст., сек</b>
<b>1·10</b><sup>-5</sup><b>   n=3</b>
63
9
<1
111
<b>5·10</b><sup>-6</sup><b>   n=6</b>
83
9
<1
71~
<b>1·10</b><sup>-6</sup><b>   n=4</b>
60
6
<1
54
<b>5·10</b><sup>-7</sup><b>   n=3</b>
83
9
<1
55
<b>1·10</b><sup>-7</sup><b>   n=8</b>
85
13
<1
59
min
АД - снижение АД сразу после болюсного введения препаратов (в % от исходного).
min.
Время реакции - время достижения АД
Время окончания плато - время окончания состояния со сниженным давлением (плато).
I Время восст. - время достижения исходного АД.
max
АД - повышение АД после его восстановления.
II Время восст. - время достижения исходного АД после подъема.
Падение АД - второе снижение АД.
~ - непрерывное колебание АД.
2
5
11
2
2
4
2
-5
.
На фиг. 4. показано влияние введения комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]·5HO и Нитроглицерина в дозе 10 моль/кг массы крысы на артериальное давление
При анализе отдельных фаз процесса изменения АД было отмечено дозо-зависимое действие пенаконита на снижение АД сразу после его введения (фиг. 5). Введение нитроглицерина  приводило к сходному снижению АД.
min
2
5
11
2
2
4
2
·
Время достижения АД и время окончания состояния со сниженным давлением снижалось с уменьшением вводимой дозы комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO (фиг. 6, 7). Такие эффекты не наблюдались в случае использования эквимолярных доз нитроглицерина.
2
5
11
2
2
4
2
·
Время окончательного восстановления исходного АД при использовании комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO значительно превышало этот показатель для нитроглицерина (фиг.8).
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
·
·
Таким образом, комплекс железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO у наркотизированных крыс in vivo вызывает дозо-зависимое снижение АД. Эквимолярные дозы комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO и Нитроглицерина эквимолярных доз уменьшают АД в одинаковой степени. Восстановление АД имеет сложный характер, может сопровождаться возрастанием и последующим снижением АД относительно исходного в течение длительного времени (до 30-50 мин).
2
5
11
2
2
4
2
2
5
11
2
2
4
2
·
·
Результаты испытаний указывают на способность комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO эффективно влиять на тонус сосудов. Вазодилатационное действие донора NO катионного типа отчетливо проявлялось на модели изолированного перфузируемого сердца крысы дозо-зависимым снижением аортального давления. У наркотизированных крыс in vivo также обнаружен дозо-зависимый характер снижения артериального давления при внутривенном введении комплекса железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO. При этом восстановление АД имеет длительный и сложный характер, сопровождаясь колебаниями выше и ниже исходного уровня.
2
5
11
2
2
4
2
·
.
Таким образом, заявляемое изобретение расширяет арсенал вазодилататорных лекарственных средств с улучшенной кардиотропной активностью. Биядерный сера-нитрозильного комплекс железа катионного типа [Fe(SCHNO)(NO)]5HO может быть применен в качестве  вазодилататорного лекарственного средства, оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства