МОНОГИДРАТ МЕЗИЛАТА N-[5-(АМИНОСУЛЬФОНИЛ)-4-МЕТИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ]-N-МЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]АЦЕТАМИДА
N-[5-(AMINOSULPHONYL)-4-METHYL-1,3-THIAZOL-2-YL]-N-METHYL-2-[4-(2-PYRIDINYL)PHENYL]ACETAMIDE MONOHYDRATE

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному синтезу N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и его соли моногидрата мезилата при использовании производных бороновой кислоты или реагентов боролана, избегая при этом токсичных органических соединений олова, и к соли моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, который продемонстрировал длительную повышенную стабильность и кинетику высвобождения из фармацевтических композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Синтез N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида известен из ЕР 1244641 В1, и использование кислотных компонентов, включая метансульфоновую кислоту для получения таблеток, содержащих микронизированный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, раскрыто с помощью WO 2006/103011 A1.
Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного синтеза соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и стабильной соли, которая проявляет повышенную долговременную стабильность и улучшенную кинетику высвобождения из фармацевтических составов, а также фармацевтических составов, содержащих данную соль с улучшенной кинетикой высвобождения.
Цель настоящего изобретения решается с помощью указания независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные предпочтительные характерные особенности, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, чертежей и примеров настоящей заявки.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному и новому синтезу фармацевтически активного соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, а также его соли мезилата. Данный усовершенствованный синтез исходит из тех же соединений как в ранее известном синтезе данной области техники, но сочетает в себе три стадии реакции с помощью использования производных бороновой кислоты или реагента боролана. Данная модификация делает полный синтез проще, избегая две стадии разделения и очистки, и также может увеличить выход.
Ранее известный синтез, как описано в ЕР 1244641 В1 на странице 21 исходит из 2-бромпиридина. На стадии 1 2-триметилстаннанилпиридин получают с выходом от 45 до 50% (теоретический). 2-Триметилстаннанилпиридин в дальнейшем взаимодействует с этил-(4-бромфенил)ацетатом для получения этил-(4-пиридин-2-илфенил)ацетата с выходом 75%. На третьей стадии этил-(4-пиридин-2-илфенил)ацетат омыляют до (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с выходом приблизительно 95% от теоретического. Следовательно, синтез с области техники, как показано ниже,
содержит 3 стадии с общим выходом приблизительно 34%, включая две стадии разделения и очистки, на которые требуется время и которые связаны с использованием растворителей для экстракции и промывания желаемых соединений, а также оборудования для их очистки.
Синтез настоящего изобретения, как показано ниже,
сочетает в себе три отдельные стадии при использовании производных бороновой кислоты или боролана или реагента боринана, который обеспечивает синтез ключевого интермедиата (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты в одну стадию с общим выходом приблизительно 40% от теоретического, исключая две стадии разделения и очистки синтеза данной области техники.
В качестве дополнительного преимущества использование содержащих бор реагентов является предпочтительным по сравнению с использованием токсичных органических соединений олова в том отношении, что образующийся побочный продукт борной кислоты может быть легко удален с помощью промывания водой. В противоположность этому органические соединения олова представляют собой не только известную проблему в стоках промышленных отходов, но также известны загрязнением образующихся продуктов последующего синтеза. (4-Пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом с образованием конечного продукта, который затем превращают в определенную соль моногидрата мезилата, как показано ниже
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу синтеза N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и его соли мезилата в соответствии со следующими стадиями:
Стадия A: Взаимодействие соединения А следующей общей формулы А*
где
1
R представляет собой уходящую группу и
2
R представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,
1
1
2
с производным бороновой кислоты, бороланом, боринаном или реагентом дибороновой кислоты при удалении R-H или R-B(OR) и образовании промежуточного производного бороновой кислоты соединения А,
2
3
2
в котором предпочтительными катализаторами для реакции являются системы реагентов ацетата палладия с триэтиламином и трифенилфосфином или PdCl(PPh) с триэтиламином,
в котором промежуточное производное бороновой кислоты затем подвергают взаимодействию с пиридином соединения В следующей общей формулы В*
где
3
R представляет собой уходящую группу
при основных условиях для получения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты как щелочного раствора соответствующей соли карбоксилата.
Полученную (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту очищали с помощью простых промываний при различных рН и стадий очищающего Фильтрования с последующим осаждением или кристаллизацией, предпочтительно с помощью соответствующего регулирования рН водного кислого раствора (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с помощью соответствующего количества основания до 3,5-5,0, предпочтительно до 3,8-4,7. Помимо стадии простого промывания и фильтрования не требуется никакого дополнительного очищения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты или любого из интермедиатов, например, с помощью перекристаллизации или хроматографии.
Стадия В: Взаимодействие (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, полученной в стадии А, с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом
для получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы
N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид в дальнейшем наиболее предпочтительно превращается (как стадия с) в до настоящего времени неизвестный моногидрат соли мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Следует отметить, что соль мезилата раскрыта в WO 2006/103011 A1, но не определенная соль моногидрата мономезилата, которая проявляет улучшенные свойства.
Способ изобретения для синтеза моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты может дополнительно содержать стадию D, направленную на получение фармацевтической композиции указанной соли метансульфоновой кислоты моногидрата:
Стадия D: Получение фармацевтической композиции кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.
Такая фармацевтическая композиция может быть получена с помощью смешивания или гомогенизации кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.
Способ изобретения может дополнительно содержать стадию Е после стадии D:
Стадия E: Добавление ацетилсалициловой кислоты, трифлуридина, идоксуридина, фоскарнета, цидофовира, ганцикловира, ацикловира, пенцикловира, валацикловира и/или фамцикловира к фармацевтической композиции кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]-ацетамида метансульфоновой кислоты и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя, растворителя и/или разбавителя.
Таким образом, после стадии Е получают фармацевтическую композицию, содержащую ацетилсалициловую кислоту, трифлуридин, идоксуридин, фоскарнет, цидофовир, ганцикловир, ацикловир, пенцикловир, валацикловир или фамцикловир, или фармацевтическую композицию, содержащую ацетилсалициловую кислоту и трифлуридин, или ацетилсалициловую кислоту и идоксуридин, или ацетилсалициловую кислоту и фоскарнет, или ацетилсалициловую кислоту и цидофовир, или ацетилсалициловую кислоту и ганцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и пенцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и валацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и фамцикловир в комбинации с кристаллическим моногидратом N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Следовательно, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту или ацикловир или пенцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и пенцикловир и кристаллический N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты моногидрат вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Некоторые поставщики используют название acyclovir (ацикловир) вместо aciclovir (ацикловир).
-
-
-
-
-
-
-
-
пара
3
2
6
5
2
Используемый в настоящем описании термин «уходящая группа» представляет собой молекулярный фрагмент, который уходит с парой электронов при расщеплении гетеролитической связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Стандартные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl, Br и I и сульфонатные эфиры, такие как -толуолсульфонат («тозилат», TsO), трифторметансульфонат («трифлат», TfO, CFSOO), бензолсульфонат («безилат», CHSOO) или метансульфонат («мезилат», МsO).
Общая формула A*, как показано ниже,
охватывает все эфиры фенилуксусной кислоты, содержащие уходящую группу на фенильном остатке в положении 4.
1
Таким образом, R предпочтительно представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs. Группа «-OMs» относится к -OМезилат, группа «-OTf» относится к -OТрифлат и группа «-OTs» относится к -OТозилат.
2
3
2
5
3
7
3
2
4
9
2
3
2
3
2
5
3
3
5
11
6
13
3
5
4
7
5
9
6
11
3
2
5
3
7
3
2
4
9
2
3
2
3
2
5
3
3
5
11
3
2
5
3
7
3
2
Группа R представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой -CH, -CH, -СН, -СН(СН), -CH, -CH-CH(CH), -CH(CH)-CH, -C(CH), -CH, -CH, цикло-CH, цикло-CH, цикло-CH, цикло-СН. Более предпочтительными являются -CH, -CH, -СН, -СН(СН), -CH, -CH-CH(CH), -CH(CH)-CH, -C(CH) и -CH. Наиболее предпочтительными являются -CH, -CH, -СН и -СН(СН).
Различные бороланы и боринаны, а также соответствующие производные дибороновой кислоты могут быть использованы на стадии А синтеза изобретения, раскрытого в настоящем описании. Предпочтительными являются бороланы следующей общей формулы:
в которой
3
2
5
3
7
3
2
4
9
2
3
2
3
2
5
3
3
5
11
R’ и R’’ представляют собой независимо друг от друга любую замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или R’ и R’’ могут также образовывать вместе с атомом бора гетероциклическое кольцо, в котором R’ и R’’ вместе образуют замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Предпочтительно R’ и R’’ представляют собой независимо друг от друга -CH, -CH, -СН, -CH(CH), -CH, -CH-CH(CH), -CH(CH)-CH, -C(CH) и -CH. Предпочтительными являются циклические бороланы.
Следующие бороланы, боринаны и производные дибороновой кислоты являются предпочтительными:
<img file="00000010.jpg" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000011.jpg" he="19" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000012.jpg" he="35" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Боролан
Катехолборан
Боринан
<img file="00000013.jpg" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000014.jpg" he="30" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Диборолан
Диборинан
a
b
c
d
e
f
3
2
5
3
7
3
2
в которых R, R, R, R, R и R представляют собой независимо друг от друга замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются линейные алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются -CH, -CH, -СН и -СН(СН).
2,6
2,6
2
2
Наиболее предпочтительные примеры вышеуказанных содержащих бор соединений представляют собой 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (пинаколборан), [1,3,2]диоксаборолан, [1,3,2]диоксаборинан, 5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,6,6-триметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,6,6-тетраметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,5,5,6,6-гексаметил[1,3,2]диоксаборинан, диизопропоксиборан, гексагидробензо[1,3,2]диоксаборол, 9,9-диметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1,1,6]декан, 6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1.,1,6]декан, BPin(бис(пинаколато)диборан), бис(неопентилгликолато)диборон и катехолборан.
2
2
3
3
3
3
2
2
3
4
2
3
3
4
В стадии А данное производное бороновой кислоты, боролан, боринан или реагент дибороновой кислоты подвергают взаимодействию с соединением А общей формулы A* для получения промежуточного реагента боролана или боринана, который не выделяют и не очищают. Данная реакция может поддерживаться путем использования или катализаторов, полученных in situ с помощью комбинации солей палладия, таких как [Pd(OAc)] и PdCl с трифенилфосфином (PPh), три-орто-толилфосфином (P(о-Tol)), трициклогексилфосфином (PCy), три-трет-бутилфосфином, 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутаном (dppb) и 1,1’-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (dppf), или предварительно полученных катализаторов, таких как Pd(PPh)Cl, Pd(PPh), Fibrecat 1032 и Pd(dppf)Cl в присутствии различных органических и неорганических оснований, таких как триэтиламин (EtN), NaOAc, КОАс и KPO. Для данной реакции является предпочтительным нагревание до температуры от 70°C до 150°C, предпочтительно от 80°С до 130°С, более предпочтительно от 90°С до 110°С. Кроме того, используют апротонные и предпочтительно неполярные растворители, и предпочтительно ароматические растворители, такие как бензол, или толуол, или ксилолы.
Данная стадия А улучшает синтез данной области техники, избегая применения токсичных органических соединений олова, которые представляют собой большую проблему при очистке сточных вод, а также фактического(их) продукта(ов) реакции, которые представляют собой в конечном итоге лекарственные средства для применения людьми.
3
3
Промежуточный продукт реагента бороновой кислоты в дальнейшем подвергают взаимодействию с соединением пиридинила общей формулы B*, в которой R представляет собой уходящую группу. Таким образом, R представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs и предпочтительно -Cl или -Br.
Соответствующий сложный эфир (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты обрабатывают in situ водным основанием для расщепления сложноэфирной связи. Может быть предпочтительным нагревание реакционной смеси на стадии конденсации/омыления до умеренной температуры и предпочтительно до температуры от 40°С до 90°С, более предпочтительно от 45°С до 80°С, еще более предпочтительно от 50°С до 70°C и наиболее предпочтительно от 55°С до 65°С.
После очистки и выделения ключевого интермедиата (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту получали с выходом по меньшей мере 40% от теоретического, включая только одну стадию выделения и очистки.
Дополнительные преимущества настоящего способа представляют собой:
• Очистку и удаление Pd с помощью последовательных промываний водных щелочных и кислотных растворов продукта органическими растворителями (толуол, MIBK, EtOAc, MeТГФ и т.д.).
• Дополнительное извлечение Pd с помощью обработки углем/целитом.
• Кристаллизация возможна или из щелочных, или кислотных водных растворов с помощью нейтрализации (предпочтительно при 50-70°С)
В дальнейшем (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергали взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом формулы
который получали в соответствии с синтезом, раскрытым в ЕР 1244641 B1, для получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы
В WO 01/47904 А реакция конденсации амида описывается с использованием HOBT (гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола) в ДМФА, который - вследствие его взрывчатых свойств - как правило, вызывает проблемы в процессе масштабирования. Кроме того, было обнаружено, что в течение процесса оптимизации растворитель ДМФА является причиной различных побочных продуктов (формилирование по Вильсмайеру).
Попытки улучшения условий конденсации привели к удивительно успешному применению EDC×HCl (гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) без HOBT в комбинации растворителей NMP/ТГФ. Таким образом, стадию В вышеупомянутого способа предпочтительно проводят с EDC×HCl в качестве связующего агента (без HOBT) в смеси растворителей ТГФ/NMP, имеющих соотношение от 10:1 до 1:1. Последующая перекристаллизация из ТГФ/воды приводила к извлечению Pd до <5 част./млн. Может быть достигнут общий выход >80% для конденсации и перекристаллизации.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, полученному в соответствии с синтезом, как описано в настоящей заявке.
Данный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид в дальнейшем превращали в кристаллическую соль моногидрата мезилата, которая до настоящего времени не была раскрыта в данной области техники. Не стехиометрическая соль мезилата уже была известна в данной области техники, но не определенная и стехиометрическая соль моногидрата мономезилата, содержащая ровно один моль эквивалента воды и один моль эквивалента мезилата на моль эквивалента N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и в частности к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, а также к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, получаемому и полученному в соответствии с синтезом, как раскрыто в настоящем описании. Моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты является по существу чистым (чистота выше 96 масс.%, предпочтительно >98 масс.% и более предпочтительно >99 масс.%) и представляет собой определенный моногидрат, т.е. 1 моль моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты содержит 1 моль воды и 1 моль аниона мезилата в стандартной кристаллической структуре, как показано на фиг.2 и 3.
Кристаллическая соль моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида образуется из перенасыщенного раствора N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и метансульфоновой кислоты с помощью кристаллизации при контролируемых условиях. Предпочтительными условиями для кристаллизации являются добавление метансульфоновой кислоты при повышенных температурах, предпочтительно от 30°С до 90°С, более предпочтительно от 35°С до 80°, еще более предпочтительно от 40°С до 70°С, еще более предпочтительно от 45°С до 60°С и наиболее предпочтительно при 50°C-55°C к смеси органического растворителя и воды, содержащей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, получая перенасыщенный раствор мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Органические растворители, которые являются смешивающимися и смешиваемыми с водой, являются предпочтительными, такие как MeOH, EtOH , н-PrOH, i-PrOH, ацетонитрил, ТГФ, ацетон. Кроме того, предпочтительно добавить затравочные кристаллы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты к данной перенасыщенной смеси также при таких повышенных температурах, как от 30°С до 90°С, предпочтительно от 35°С до 80°С, более предпочтительно от 40°C до 70°C, еще более предпочтительно от 45°С до 60°С и наиболее предпочтительно при 50°C-55°C. Также предпочтительно умеренное замедление перемешивания данной смеси и медленное охлаждение данной смеси до комнатной температуры. Кроме того, предпочтительно добавлять метансульфоновую кислоту свыше от 5 до 15 минут при повышенной температуре и сохранять полученную смесь при данной повышенной температуре в течение от 0,5 до 5 часов и более предпочтительно от 1 до 2 часов после завершения добавления метансульфоновой кислоты. Охлаждение до комнатной температуры проводят в течение от 1 до 5 часов и предпочтительно от 2 до 3 часов и смесь в дальнейшем медленно перемешивают в течение предпочтительно другого часа при комнатной температуре. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают смесью спирт/вода и предпочтительно высушивают под вакуумом при температуре от 20°С до 60°С, предпочтительно, начиная при 20°С и заканчивая при 60°С.
Кристаллическая соль моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида обладает свойствами повышенной продолжительной стабильности и желательной или улучшенной кинетики высвобождения особенно из фармацевтических композиций и таким образом обеспечивает получение фармацевтических композиций с повышенной продолжительной стабильностью. Повышенная продолжительная стабильность кристаллической соли моногидрата мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида превосходит форму свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенила]ацетамида.
Кроме того, кристаллическая соль моногидрата мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида проявляет также полиморфную стабильность по сравнению с формой свободного основания или других солей, как очевидно из таблицы 1. Полиморфизм относится к способности твердого материала существовать в более чем одной кристаллической структуре или твердой форме.
Таблица 1
Термический анализ и полиморфная стабильность(Используемые методы: ДСК, ТГА)
Форма
ТГА
Термическая стабильность гидрата
ДСК
1×HCl
2,1%
лабильная
потеря воды перед плавлением
1×MsOH
4,3%
стабильная
потеря воды перед плавлением
1×TsOH
5,9%
лабильная
потеря воды перед плавлением
Свободное основание
8,8%
лабильная
потеря воды перед плавлением
ТГА: термогравиметрический анализ или термический гравиметрический анализДСК: дифференциальная сканирующая калориметрияФорма: относится к соли монохлорида, соли мономезилата, соли монотозилата и свободному основанию N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Форма свободного основания, а также соли гидрохлорида и тозилата образуют гидраты с низкой термической и низкой полиморфной стабильностью. При слабом нагревании (приблизительно от 50°C до 60°C) содержание воды уменьшается, что может сделать данные соли и форму свободного основания чрезвычайно трудными для обработки и получения в процессе производства и подбора состава. Напротив, соль гидрата мономезилата является термически стабильной и полиморфно стабильной при более высоких температурах значительно выше 100°C, исходя из ТГА.
Свободное основание N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида существует в четырех полиморфных формах и аморфной форме при комнатной температуре. Кроме того, некоторые сольваты могут быть обнаружены со свободным основанием в зависимости от растворителя. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют идентифицировать термодинамически наиболее стабильную форму, поскольку все партии, синтезированные в соответствии с известным уровнем техники, показывают более чем один пик плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Физико-химические свойства различных солей (гидрохлорид HCl, мезилат MsOH, тозилат TsOH), а также свободного основания были исследованы и сопоставлены (см. таблицу 2).
Таблица 2
Скрининг солей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. n.a. не применяется, n.d. не определяется, ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография, ++ очень хорошее/высокое, + хорошее/высокое, - плохое/низкое,-- очень плохое/низкое
Свойство
1× HCl
2× HCl
1× MsOH
2× MsOH
1× TsOH
2× TsOH
1× PhCOOH
Свободное основание
Определено с помощью
Конечная обработка
+
+
+
+
+
+
+
+
Получение и кристаллизация
Стабильность к диссоциации
++
--
++
--
++
--
--
n.a.
Перемешивание в течение одной недели при комнатной температуре
Чистота
+
--
+
--
+
--
--
+
ВЭЖХ≥98%, правильная стехиометрия
Степень кристалличности
--
n.d.
+
n.d.
+
n.d.
n.d.
+
Рентгеновская дифракция, микроскопия
Растворимость в воде (мг/100 мл)
39,4
n.d.
138,3
n.d.
50
n.d.
n.d.
0,2
Скрининг растворимости
Стабильность к разрушению
++
n.d.
++
n.d.
-
n.d.
n.d.
++
Хранение при 90°C в течение одной недели
Соли дигидрохлорида (2×HCl), димезилата (2×MsOH), дитозилата (2×TsOH) и бензоата (1×PhCOOH) свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)-фенил]ацетамида не отвечают критерию стехиометрии. Кроме того, гидрат соли моногидрохлорида показывает снижение степени кристалличности при хранении. Кроме того, свободное основание и монотозилат образуют гидраты с низкой термической стабильностью, что делает их непригодными для таблетирования. Данные результаты описаны в таблице 1 выше, в которой обсуждается полиморфная нестабильность соли гидрохлорида, соли тозилата и формы свободного основания. Таким образом, неожиданно, что только соль мономезилата изобретения проявила необходимую полиморфную и термическую стабильность для обеспечения производства, получения и подбора состава особенно в фармацевтическом масштабе.
Одна возможность получения кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты осуществлялась с помощью растворения основания в 10 об. этанола/воды (1:1), добавления 1,15 эквивалентов метансульфоновой кислоты при 50-55°C в течение 5-15 мин, затравки в количестве 0,5 мол% конечного продукта, выдерживания в течение 1-1,5 ч при 50°С и охлаждения до 20-25°С в течение 2,5 ч.
После дополнительного перемешивания в течение 1 ч кристаллический моногидрат мезилата выделяли с помощью фильтрования и высушивали под вакуумом, что приводило к выходу >95%. С помощью данной методики моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты с чистотой >99%, содержащий <2 част./млн. остаточного Pd может быть получен воспроизводимо в отношении выхода и чистоты.
Кроме того, кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты может быть получен в определенной и стабильной полиморфной форме и, кроме того, при применении данного способа предотвращается совместное осаждение менее растворимой формы свободного основания. Следовательно, кристаллический моногидрат мезилата настоящего изобретения не содержит или по существу не содержит свободного основания.
Соль кристаллического моногидрата мезилата изобретения дополнительно показывает стабильность (как чистый АФИ и в фармацевтических составах) при исследовании долгосрочной стабильности, проявляет повышенную кинетику высвобождения из фармацевтических композиций и приводит к улучшенной биодоступности.
Как видно из фиг.2, которая показывает рентгеноструктурный анализ монокристалла моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, соль образуется между мезилатом и протонированным пиридинильным кольцом. Кроме того, именно один моль эквивалента воды включен в кристаллическую структуру, в которой атомы водорода молекулы воды образуют водородные связи с атомами кислорода двух различных молекул мезилата. Данное четко определенное положение в кристаллической решетке (см. фиг.3) подтверждается фактом, что вода высвобождается из кристалла только при высокой температуре, начиная с 160°С. Таким образом, соединение изобретения представляет собой определенный мономезилат и моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
in vivo
in vitro
Кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в соответствии с изобретением является пригодным соединением для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики герпесвирусных инфекций и/или профилактики передачи вируса герпеса или вирусов герпеса. Фармакокинетические данные, полученные от применений одной и нескольких доз у здоровых добровольцев, показали благоприятную концентрацию в плазме в течение временных профилей с долгосрочными периодами полувыведения, характерными для режима дозирования один раз в день или реже, например, один раз в неделю. Концентрации в плазме у людей превышали концентрации, достигнутые в экспериментах и , достаточные для эффективного лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, на различных моделях животных и предотвращения репликации вируса в клеточной культуре.
Неожиданно было обнаружено, что кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты обладает высокой активностью в отношении вирусов герпеса и инфекций, вызванных вирусами герпеса, в основном вирусами простого герпеса. Следовательно, кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты изобретения является наиболее пригодным для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызваны вирусами простого герпеса, и/или профилактики передачи вируса герпеса или вирусов герпеса.
Инфекции, вызванные вирусами простого герпеса (ВПГ, типа 1 и 2), классифицируются на одно из нескольких различных нарушений, основываясь на месте инфекции. Орофациальная герпесная вирусная инфекция, видимые симптомы которой в разговорной речи называются герпес губ или герпетическая лихорадка, инфицирует лицо и рот. Орофациальный герпес представляет собой наиболее распространенную форму инфекции. Генитальный герпес представляет собой вторую распространенную форму инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Хотя преимущественно полагают, что генитальный герпес вызван только ВПГ-2, число генитальных инфекций ВПГ-1 возрастает. Другие заболевания, такие как герпетический панариций, герпес борцов, глазной герпес (кератит), герпетический энцефалит, менингит Молларе, неонатальный герпес и, возможно, паралич Белла также вызваны вирусами простого герпеса.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в комбинации с противовоспалительным агентом. Наиболее предпочтительной является комбинация кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в комбинации с противовирусным агентом. Дополнительный противовирусный агент предпочтительно представляет собой антиметаболит и наиболее предпочтительно аналоги нуклеотидного основания, нуклеотидные аналоги или нуклеозидные аналоги лекарственного средства. Кроме того, предпочтительно, если дополнительный противовирусный агент является эффективным против вирусов герпеса и/или против передачи вируса герпеса или вирусов герпеса и выбран из группы лекарственных средств, содержащих, но не ограничиваясь ими, или состоящих из: трифлуридина, идоксуридина, фоскарнета, цидофовира, ганцикловира, ацикловира или пенцикловира или соответствующих пролекарств валацикловира или фамцикловира. Наиболее предпочтительной является комбинация кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и ацикловира или пенцикловира или соответствующих пролекарств валацикловира и фамцикловира.
Комбинацию кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и дополнительного активного агента (например, противовоспалительные, иммуномодулирующие или противовирусные агенты, например, терапевтические вакцины, siРНК, антисмысловые олигонуклеотиды, наночастицы или ингибиторы захвата вирусов, такие как н-докозанол) можно вводить одновременно в одной единичной фармацевтической композиции или в более чем одной фармацевтической композиции, в которой каждая композиция содержит по меньшей мере один активный агент.
Соединение изобретения предпочтительно используют для получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Используемый кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты является свободным или по существу свободным от формы свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены в стандартном твердом или жидком носителе или разбавителях и стандартном фармацевтически созданном адъюванте при соответствующем уровне дозировки известным способом. Предпочтительные препараты могут быть адаптированы для перорального применения. Данные формы введения включают, например, пилюли, таблетки, таблетки с пленочной оболочкой, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, липосомальные составы, микро- и наносоставы, порошки и депо-формы.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно содержат от 5 до 70%, более предпочтительно от 10 до 30 масс.% кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты (все процентные данные представляют собой массовые процентные соотношения, основываясь на массе фармацевтических препаратов). Фармацевтическая композиция содержит обычно от 2 до 600 мг кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, предпочтительно от 5 до 500 мг, более предпочтительно от 10 до 300 мг и наиболее предпочтительно от 20 до 200 мг из расчета одной дозировки. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением необязательно содержит один или более наполнителей, которые представляют собой, например, выбранные из группы, состоящей из: микрокристаллической целлюлозы, целлюлозных волокон, фосфатов кальция и маннита. Предпочтительно в соответствии с изобретением используют микрокристаллическую целлюлозу и маннит. Фармацевтическая композиция целесообразно содержит от 20 до 80%, предпочтительно от 40 до 80%, наиболее предпочтительно от 45 до 70% микрокристаллической целлюлозы и от 1 до 40%, предпочтительно от 5 до 30%, наиболее предпочтительно от 10 до 20% маннита. Фармацевтический препарат в соответствии с изобретением может содержать по меньшей мере одно дезинтегрирующее вспомогательное вещество, которое представляет собой, например, выбранное из группы, состоящей из крахмала, прежелатинизированного крахмала, гликолятов крахмала, поперечносшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы натрия (= кроскармеллозы натрия) и других солей карбоксиметилцеллюлозы. Смесь двух дезинтегрирующих агентов также могут использовать. В соответствии с изобретением предпочтительным является применение кроскармеллозы натрия. Фармацевтическая композиция целесообразно содержит от 3 до 35%, предпочтительно от 5 до 30% и наиболее предпочтительно от 5 до 10% дезинтегрирующего(их) вспомогательного(ых) вещества(в). Фармацевтический препарат изобретения может содержать по меньшей мере одно скользящее вещество, выбранное из группы, состоящей из жирных кислот и их солей. В соответствии с изобретением использование стеарата магния является наиболее предпочтительным.
Фармацевтическая композиция изобретения может содержать добавку для повышения текучести, которая может быть коллоидным безводным диоксидом кремния или тальком. В соответствии с изобретением применение коллоидного безводного диоксида кремния является наиболее предпочтительным. Добавку для повышения текучести целесообразно использовать в количестве от 0,3 до 2,0%, особенно предпочтительно от 0,4 до 1,5% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 1%.
Наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция изобретения содержит: 5%-30% кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, 5%-10% кроскармеллозы натрия, 0,5-0,7% стеарата магния, 40%-70% микрокристаллической целлюлозы, 10% - 20% маннита и 0,5% - 1% коллоидного безводного диоксида кремния.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть введены пациенту, нуждающемуся в таком лечении, один раз в сутки при суточной дозе приблизительно от 20 до 750 мг кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также могут быть введены пациенту, нуждающемуся в таком лечении, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, три раза в неделю, два раза в неделю или один раз в неделю. Введение три раза в неделю, два раза в неделю или один раз в неделю является предпочтительным и особенно предпочтительным является введение один раз в неделю, то есть введение один раз в неделю фармацевтической композиции, содержащей от 400 мг до 600 мг моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты изобретения. Кроме того, предпочтительно начать введение моногидрата мезилата настоящего изобретения с высокой нагрузочной дозы, например, с начальной разовой дозы от 400 мг до 800 мг и продолжать введение с более низкой дозой от 100 мг до 150 мг в сутки или в неделю в течение всего периода лечения.
Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции для предпочтительного парентерального применения. Дополнительные пути введения представляют собой кожное, внутрикожное, интрагастральное, интрадермальное, интравазальное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интраназальное, интравагинальное, интрабуккальное, чрескожное, ректальное, подкожное, сублингвальное, местное или трансдермальное применение. Вводимые фармацевтические композиции содержат в дополнение к типичным наполнителям и/или разбавителям кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, предпочтительными являются составы для местного использования кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты для кожного или трансдермального применения. Предпочтительные составы для местного применения представляют собой крема для кожи, лосьоны для кожи, эмульсии, гели, суспензии, мази, масла, губные помады и бальзамы.
В состав могут быть добавлены любые стандартные носители, адъюванты и необязательно другие ингредиенты. Предпочтительные вспомогательные вещества происходят из группы, содержащей или состоящей из: консервантов, антиоксидантов, стабилизаторов, солюбилизаторов и ароматизаторов.
Мази, пасты, крема и гели могут включать по меньшей мере один стандартный носитель, например, животные и растительные жиры, воски, парафины, крахмал, трагант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или смеси данных веществ. Растворы и эмульсии могут включать стандартные носители, такие как растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например, воду, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилгликоль, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси данных веществ. Суспензии могут включать стандартные носители, такие как жидкие разбавители, например, вода, этанол или пропиленгликоль, суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен и полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, бентонит, агар-агар и трагант или смеси данных веществ.
Композиция изобретения может содержать липидные частицы, в которых транспортируется кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты. Состав фармацевтической композиции может также содержать адъюванты, которые обычно используются в данном типе композиции, такие как загустители, смягчающие вещества, увлажняющие вещества, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, консерванты, противовспенивающие вещества, ароматизирующие вещества, воски, ланолин, пропелленты и красители.
Фармацевтическая композиция изобретения может также присутствовать в виде спиртового геля, который содержит кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и один или более низших спиртов или низших полиолов, таких как этанол, пропиленгликоль или глицерин, и загущающий агент, такой как кремнистая земля. Масляно-спиртовые гели также содержат природное или синтетическое масло или воск. Гели могут также содержать органические загустители, такие как аравийская камедь, ксантановая камедь, альгинат натрия, производные целлюлозы, предпочтительно метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или неорганические загустители, такие как силикаты алюминия, такие как бентонит или смесь полиэтиленгликоля и стеарата или дистеарата полиэтиленгликоля.
Фармацевтическая композиция изобретения может содержать следующие консерванты: феноксиэтанол, раствор формальдегида, парабены, пентандиол или сорбиновую кислоту.
В качестве фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя и/или разбавителей могут быть использованы носители, такие как предпочтительно инертный носитель, как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (заполненные жидкостью капсулы); подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски, сахара, такие как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагант, производные из морских водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммония, альгинат кальция, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как алюмосиликат магния; скользящие вещества, такие как борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновая кислота, воски с высокой температурой плавления и другие водорастворимые скользящие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин; дезинтегрирующие агенты (дезинтегранты), такие как крахмал, метилцеллюлоза, гуаровая камедь, модифицированные крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, природные и синтетические камеди, такие как камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, гуаровая камедь, трагант и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллические целлюлозы и поперечносшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты и шипучие смеси; красители, подсластители, ароматизирующие вещества, консерванты; глиданты представляют собой, например, диоксид кремния и тальк; подходящие адсорбенты представляют собой глину, оксид алюминия, подходящие разбавители представляют собой воду или растворы воды/пропиленгликоля для парентерального введения, сок, сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза.
Следующие примеры включены, чтобы показать предпочтительные варианты осуществления изобретения. Специалисту в данной области техники следует отметить, что методики, описанные в примерах, которые следуют, представляют собой методики, открытые изобретателем для нормальной работы при применении изобретения и, таким образом, могут рассматриваться как предпочтительные способы его применения. Тем не менее, специалист в данной области техники в свете настоящего описания должен отметить, что может быть сделано множество изменений в определенных вариантах осуществления, которые раскрыты, и все равно получить похожий или подобный результат без отклонения от сущности и объема изобретения.
Дополнительные модификации и альтернативные варианты осуществления различных аспектов изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники в свете данного описания. Соответственно, данное описание следует рассматривать только как иллюстративное и имеющее целью обучение специалиста в данной области техники общему порядку осуществления изобретения. Следует понимать, что формы изобретения, показанные и описанные в настоящей заявке, должны быть приняты в качестве примеров вариантов осуществления. Элементы и материалы могут быть замещены вместо тех, которые проиллюстрированы и описаны в настоящей заявке, части и процессы могут быть полностью изменены, и характерные особенности изобретения могут быть использованы независимо, все, как должно быть очевидно специалисту в данной области техники после обнаружения преимуществ данного описания изобретения. Изменения могут быть сделаны в элементах, описанных в настоящей заявке, без отступления от сущности и объема изобретения, как описано в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Определение: Используемый в настоящем описании термин «1 об.» относится к 1 л на кг соответствующего исходного материала (1 об. = 1 л на кг соответствующего материала или исходного материала).
Пример 1:
Синтез моногидрата метансульфоната N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида
Стадия 1 (реакция Сузуки-Мияуры и омыление)
2
В инертизированный реактор загружают хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,010 экв.) и повторно инертизируют. Затем добавляют толуол (1,65 об.). После нагревания до 40°С добавляют триэтиламин (3,00 экв.). Добавляют раствор этил-4-бромфенилацетата (1,00 экв.) в толуоле (0,82 об.). Полученную суспензию нагревают до 90-95°С перед добавлением пинаколборана (1,30 экв.) в течение 60-90 мин. Перемешивание при 90-95°С продолжают в течение по меньшей мере 2 ч до того, как проверяют степень конверсии с помощью ВЭЖХ. После охлаждения до 10°С в реакционную смесь загружают 2-хлорпиридин (1,00 экв.). Затем добавляют 30% NaOH (6,00 экв.) с последующим нагреванием до 55-60°С. Перемешивание при данной температуре продолжают в течение по меньшей мере 4 ч до того, как превращение степень конверсии с помощью ВЭЖХ. После того, как превращение считают завершенным, реакционную смесь концентрируют при приблизительно 300 мбар до тех пор, пока не соберут 0,8 об. дистиллята. Реакционную смесь разбавляют водой (2,72 об.), охлаждают до 20°С и фазы разделяют. Органический слой удаляют, тогда как рН водного слоя доводят до рН 1 с помощью добавления 33% HCl при 20°С. Добавляют MIBK (2,30 об.) и целит (165 г/кг) и полученную смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 мин при 20°С до того, как твердые вещества удаляют с помощью фильтрования. Реактор и осадок на фильтре промывают последовательно водой и объединенный фильтрат переносят обратно в реактор. Фазы разделяют и водный слой дважды промывают MIBK. После разбавления водой водный кислотный раствор продукта нагревали до 55°С и отфильтровывали через слой, содержащий целит на дне и активированный уголь сверху. Слой целит/уголь промывали еще раз предварительно нагретой водой (0,5 об., 55°С) и объединенный фильтрат загружали обратно в реактор. При 20°С рН доводили до ~3,0 с помощью добавления 30% NaOH перед тем, как раствор продукта нагревали до 60°С. Большее количество NaOH вводили для доведения рН до 4,1-4,3. Полученную суспензию перемешивали в течение 1-1,5 ч при 60°С до охлаждения до 20°С. После дополнительного перемешивания в течение по меньшей мере 1 ч при данной температуре продукт отфильтровывали, дважды промывали водой, предварительно высушивали в потоке N и наконец высушивали под вакуумом при 50-65°С. Стандартный выход: 38-42%.
Стадия 2 (образование амида)
2
В реактор загружают продукт со стадии 1 (1,00 экв.) и 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамид (1,02 экв.). Добавляют ТГФ (7,08 об.) и NMP (1.11 об.). Полученную суспензию охлаждают до 0°С перед добавлением гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,23 экв.) в 4 равных порциях в течение периода >90 мин. После по меньшей мере еще 2 ч при 0°С реакционную смесь нагревают до 20°С. При данной температуре перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 ч до того, как проверяют степень конверсии с помощью ВЭЖХ. Затем при 10-15°С приблизительно 2% (0,2 об.) реакционной смеси добавляют в воду (12,3 об.) в течение по меньшей мере 5 мин. Полученную тонкую суспензию перемешивают при 10-15°С в течение по меньшей мере 1 ч перед добавлением оставшегося объема реакционной смеси в течение >4 часов. Перемешивание при 10-15°С продолжают в течение по меньшей мере 0,5 ч, после чего твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и высушивают на нутч-фильтре в непрерывном потоке N до достаточного высыхания (LOD <45% масс./масс.; LOD: потери при сушке).
2
В загрузочный реактор загружают неочищенный продукт, ТГФ (8,15 об.) и воду (до 1,17 об. в зависимости от LOD неочищенного продукта). Полученную суспензию нагревают до 60-65°С и перемешивают в течение 1 ч при данной температуре. Получают почти прозрачный раствор, который подвергают полирующей фильтрации с использованием нагреваемого фильтра линзы, нагретого до 60°С. Загрузочный реактор, передаточные линии и фильтр последовательно промывают смесью ТГФ (0,44 об.) и очищенной воды (0,06 об.) при 60-65°С. Объединенный фильтрат собирают в отдельный реактор и нагревают до 50-55°С. К содержимому реактора добавляют воду (3,23 об.) в течение по меньшей мере 30 мин. Перемешивание при 50-55°С продолжают в течение 1-1,5 ч до того, как медленно добавляют другую часть воды (8,93 об.) в течение 2 ч. После перемешивания в течение 1-1,5 ч при 50°С полученную суспензию охлаждают до 5°С в течение 2,5 ч и перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч. Затем твердые частицы отфильтровывают, промывают водой (3×2,96 об.) и предварительно сушат на нутч-фильтре в непрерывном потоке N. Окончательную сушку осуществляют под вакуумом при 50-65°С с использованием конической сушилки. Стандартный выход: 78-83%.
Стадия 3 (Образование соли)
В реактор загружают продукт со стадии 2 (1,00 экв.), этанол (4,96 об.) и воду (4,96 об.). После нагревания полученной суспензии до 50-55°С добавляют метансульфоновую кислоту (1,15 экв.) в течение <15 мин. Полное растворение исходных материалов обычно наблюдают в самом конце добавления. Непосредственно в течение следующих 5 мин перемешивание сокращают до минимальной приемлемой скорости и в реакционную смесь вносят затравку моногидрата метансульфоната N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (0,005 экв.), который был получен в желательной полиморфной форме в предыдущем эксперименте. Медленное перемешивание при 50-55°С продолжают в течение 60-90 мин перед охлаждением до 20-25°С в течение > 2,5 ч. После перемешивания в течение еще 1 ч твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом/водой 5:2 об./об. (3,10 об.), предварительно высушивают в потоке азота и переносят в коническую сушилку для окончательной сушки под вакуумом при 20-60°С.
Стандартный выход: >95%.
Пример 2:
Таблетка, содержащая 60 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения,
содержание активного соединения приблизительно 59% (из расчета не покрытой глазурью таблетки):
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты
77,0 мг
Avicel PH 101
118,0 мг
Лактоза, мелкодисперсная
40,0 мг
Ac-Di-Sol
20,0 мг
Поливинилпирролидон 25
10,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Пример 3:
Мазь, содержащая 30 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный
38,4 мг
оксид цинка
60,0 мг
тальк
60,0 мг
глицерин
120,0 мг
пропиленгликоль
40,0 мг
стерильная вода
80,0 мг
Пример 4:
Гель, содержащий 40 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения.
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный
51,2 мг
раствор гидроксида натрия
30,0 мг
1,2-пропандиол
80,0 мг
глицерин
20,0 мг
полиакриловая кислота
60,0 мг
стерильная вода
280,0 мг
Пример 5:
Гель, содержащий 40 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения.
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный
51,2 мг
1,2-пропандиол
80,0 мг
глицерин
20,0 мг
полиакриловая кислота
60,0 мг
стерильная вода
280,0 мг
Пример 6:
Таблетка, содержащая 50 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения,
содержание активного соединения приблизительно 59% (из расчета не покрытой глазурью таблетки):
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный
64,00 мг
Поливинилпирролидон 25
3,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
20,00 мг
Кроскармеллоза натрия
10,00 мг
Стеарат магния
0,85 мг
необязательно ГПМЦ пленочное покрытие
3,00 мг
Пример 7:
Кристаллическая структура моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты
19
24
4
7
3
Формула CHNOS, М = 516,62, F(000) = 540,
3
3
-3
-1
-3
выч.
α
max
бесцветная пластина, размер 0,02·0,13·0,15 мм, триклинная, пространственная группа P -1, Z=2, а=9,4908(7)Å, b=9,5545(7)Å, с=14,4137(9)Å, α=86,130(3)°, β=72,104(3)°, γ 68,253(4)°, V=1153,68(15)Å, D=1,487 Мг·м. Кристалл измеряли на дифрактометре Nonius KappaCCD при 293 К с помощью графитно-монохроматизированного Mo K-излучения с λ=0,71073 Å, Θ=30,065°. Минимальная/максимальная передача 0,95/0,99, μ=0,370 мм. Пакет программ COLLECT использовали для сбора данных и интеграции. Из общего числа 43492 отражений, 6761 были независимыми (поглощение r= ,026). Из них 4955 были рассмотрены как наблюдаемые (I>3,0σ(I)) и были использованы для уточнения 298 параметров. Структуру определяли с помощью прямых методов с помощью программы SIR92. Уточнение метода наименьших квадратов в отношении F проводили на всех неводородных атомах, используя программу CRYSTALS. R=0,0313 (данные наблюдений), wR=0,0432 (все данные), GOF=1,0736. Минимальная/максимальная остаточная плотность электронов = -0,28/0,33 е Å. Полиномиальные массы Чебышева использовали для завершения уточнения.
Параметры монокристаллической структуры для моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты показаны на фиг.1A.
Характерные пики пакета BXR3NC1, полученные с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа, представлены в Таблице 3.
Таблица 3
Характерные пики пакета BXR3NC1, полученные с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (Cu K<sub>alpha</sub> излучение)
Угол
Величина d
(2-Тета°)
(Ангстрем)
6,5
13,7
12,9
6,8
16,8
5,29
18,9
4,70
19,3
4,61
19,5
4,56
20,0
4,44
22,4
3,97
22,6
3,94
23,2
3,84
23,8
3,74
25,5
3,49
25,9
3,43
28,8
3,10
30,5
2,93
32,7
2,74
35,7
2,51
Значения 2-Тета округляются до 1 знака после запятой вследствие нормального отклонения +/-0,1°.
Пример 8:
свободного основания
свободного основания
Воздействие N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида на крыс при 13-недельном исследовании токсичности повторной дозы, проводимого с использованием  N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (свободное основание), сравнивали с воздействиями, наблюдаемыми при 26-недельном исследовании токсичности повторной дозы, проводимом с моногидратом мезилата. В обоих исследованиях образцы для исследования вводили в виде 0,5% (масс./об.) суспензий тилозы и концентрации доводили до эквивалентов  N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
max
Воздействия были сопоставимые после введения 10, 50 и 250 мг/кг/сутки как после введения первой дозы (дни 1, 2; таблица 4), так и после введения повторной дозы в течение 13 недель (таблица 5). Наблюдался показатель возможно более сильного воздействия после дозы 10 мг/кг/сутки. Следовало отметить наблюдение, что воздействия после введения моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида были сильнее после доз 50 и 250 мг/кг/сутки (доведено до эквивалентов свободного основания) по сравнению с воздействиями после введения свободного основания. Степень воздействия увеличилась до 2,7 раза для C и до 4 раз для AUC. Был сделан вывод, что моногидрат мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида вызывал более сильные воздействия по сравнению с воздействиями, которые наблюдались после введения эквимолекулярных доз (50 и 250 мг/кг/сутки) эквивалентов свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Такое значительное увеличение степени воздействия, таким образом, свидетельствует об улучшенных физико-химических свойствах солей мезилата, приводящих к более благоприятному профилю растворения с сопутствующим увеличением системного воздействия по сравнению с наблюдаемым после введения свободного основания.
Данное усиление воздействия после введения соли мезилата, следовательно, означает, что достигается более сильное воздействие активного ингредиента, что приводит к большей эффективности и более высокому уровню устойчивости к вирусам, что рассматривается как важный признак для лечения вирусных инфекций. Усиление как эффективности, так и уровня устойчивости считаются главными характерными особенностями, связанными с составом соли мезилата.
Таблица 4
Сравнение воздействий 13-недельного исследования токсичности (свободное основание) и 26-недельного исследования токсичности (соль мезилата) у крыс после одного введения. М самцы, F самки. C<sub>макс</sub> представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию анализируемого образца; AUC<sub>(0-24)</sub> определяется как площадь под анализируемым образцом в зависимости от временной концентрации до 24 часов после введения дозы; вычисленная с помощью линейно-логарифмического сложения
13-недельное исследование токсичности свободного основания (13-нит) день 1
26-недельное исследование токсичности моногидрата мезилата (26-нит) день 1
Отношение воздействия 26-нит/13-нит
Доза [мг/кг/сутки]
Пол
C<sub>макс</sub> [нг/мл]
AUC<sub>(0-24)</sub>[нг × ч/мл]
C<sub>макс</sub> [нг/мл]
AUC<sub>(0-24)</sub>[нг × ч/мл]
C<sub>макс</sub>
AUC<sub>(0,24)</sub>
10
M
13300
87900
16935
118752
1,3
1,4
50
M
30600
248000
70324
633522
2,3
2,6
250
M
53900
567000
133776
1982721
2,5
3,5
10
F
15300
159000
17237
175125
1,1
1,1
50
F
35300
409000
77824
912978
2,2
2,2
250
F
68900
966000
146142
2473155
2,1
2,6
Таблица 5
Сравнение воздействий 13-недельного исследования токсичности (свободное основание) и 26-недельного исследования токсичности (соль моногидрата мезилата) у крыс через 13 недель. М самцы, F самки. C<sub>макс</sub> представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию анализируемого образца; AUC<sub>(0-24)</sub> определяется как площадь под анализируемым образцом в зависимости от временной концентрации до 24 часов после введения дозы; вычисленная с помощью линейно-логарифмического сложения
13-недельное исследование токсичности свободного основания (13-нит) неделя 13
26-недельное исследование токсичности моногидрата мезилата (26-нит) неделя 13
Отношение воздействия 26-нит/13-нит
Доза [мг/кг/сутки]
Пол
C<sub>макс</sub> [нг/мл]
AUC<sub>(0-24)</sub> [нг×ч/мл]
C<sub>макс</sub> [нг/мл]
AUC<sub>(0-24)</sub> [нг×ч/мл]
C<sub>max</sub>
AUC<sub>(0,24)</sub>
10
M
15000
133000
21840
227165
1,5
1,7
50
M
30000
332000
74719
959252
2,5
2,9
250
M
62800
661000
168968
2782092
2,7
4,2
10
F
25800
211000
25953
321135
1,0
1,5
50
F
40500
455000
106147
1205651
2,6
2,6
250
F
83000
1172000
217283
3584983
2,6
3,1
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показаны
А) параметры монокристаллической структуры моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты (пакет BXR3NC1),
B) спектр порошковой рентгеновской дифракции моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты (пакет BXR3NC1), рассчитанный на основе данных монокристалла, и
C) наложение спектров порошковой рентгеновской дифракции моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты пакета BXR3NC1, как измерено (синяя линия) и как рассчитано (красная линия).
D) измеренная порошковая рентгенограмма пакета BXR3NC1
На фиг.2 показана рентгеновская структура моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты с отмеченными водородными связями. Показано, что атом азота пиридинильного кольца (правая сторона внизу) протонирован и что водородная связь образуется между водородом, который протонирует азот пиридинильного кольца, и одним кислородом мезилат-аниона, и другая водородная связь образуется между другим кислородом мезилат-аниона и водородом молекулы воды, тогда как другой водород молекулы воды образует водородную связь с кислородом другого мезилат-аниона.
На фиг.3 показан рентгеноструктурный анализ монокристалла моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в виде упаковки внутри кристалла. Показано, что фенилпиридинильные кольцевые системы ориентированы в плоскостях, которые параллельны друг другу.