СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(1-АДАМАНТИЛ)- И 3-[1-(1-АДАМАНТИЛ)ЭТИЛ]-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНОВ
METHOD OF OBTAINING 3-(1-ADAMANTYL)- AND 3-[1-(1-ADAMANTYL)ETHYL]-1,5,3-DITHIAZEPINANES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):
N,S-содержащие гетероциклы находят применение как противомикробные (Bialy Serry A.A., Abdelal A.М., El-Shorbagi A., Kheira Samy М.М. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43), фунгицидные (Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Russian Journal of Applied Chemistry. 2011, 84, 3, 416-419), противовоспалительные агенты (Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011, 44, 10, 534-535) и биоциды (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Патент РФ №2206726, 2003).
3
Известен способ (U. Wellmar. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:
Известным способом не могут быть получены 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
Известен способ [Е.Б. Рахимова, И.В. Васильева, Л.M. Халилов, Д.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ХГС, 2012, 7, 1132] получения N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (3) каталитическим взаимодействием замещенных анилинов с N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепинаном или 1-окса-3,6-дитиациклогептаном:
Известным способом не могут быть получены 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
3
3
2
Известен способ .Н. Мурзакова, К.И. Прокофьев, Т.В. Тюмкина, А.Г. Ибрагимов. ЖОрХ, 2012, 48, 4, 590] получения 3-фенил-1,5,3-дитиазепипана (4) реакцией анилина с формальдегидом и 1,2-этандитиолом с участием в качестве катализатора Sm(NO)·6HO:
Известным способом не могут быть получены 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).
1
1
6
6
1
1
6
6
1
1
6
6
3
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии 1-аминоадамантана (лекарственное средство «Мидантан») или α-метил-1-адамантилметиламина (лекарственное средство «Римантадин») с N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином (N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин получали по известной методике [P.P. Хайруллина, Б.Ф. Акманов, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. ЖОрХ, 2012, 48, 2, 189].) в присутствии катализатора SmCl·6HO, взятых в мольном соотношении 1-аминоадамантан (α-метил-1-адамантилметиламин):N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин:SmCl·6HO=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05. Смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные). Выход 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1) составляет 63-78%. Реакция протекает но схеме:
1
1
6
6
3
2
3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и 1-аминоадамантана (α-метил-1-адамантилметиламина), взятых в мольном соотношении 1:1 (стехиометрические количества). Без катализатора SmCl·6HO реакция идем с выходом, не превышающим 25%.
3
2
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl·6HO больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ, т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения.
Существенные отличия предлагаемого способа:
3
3
2
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов анилина, формальдегида, 1,2-этандитиола и катализатора Sm(NO)·6HO с образованием 3-фенил-1,5,3-дитиазепипана (4). Известный способ не технологичен, так как предполагает применение водного формальдегида, который является сильным лакриматором. Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
1
1
6
6
3
2
В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина, адамантилзамещенных аминов и катализатора SmCl·6HO. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется примерами:
3
2
2
1
1
6
6
Пример 1. В сосуд Шлейка, установленный па магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°С помещают 0.15 г (1 ммоль) 1-аминоадамантана в 10 мл этанола и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl·6HO, затем добавляют 0.21 г (1 ммоль) N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч, очищают колоночной хроматографией на SiO и выделяют 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепипан с выходом 72%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Таблица 1
№№ п/п
Исходный амин AdNH<sub>2</sub>
Соотношение AdNH<sub>2</sub>: N<sup>1</sup>,N<sup>1</sup>,N<sup>6</sup>,N<sup>6</sup>-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: SmCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, час
Выход (1), %
1
1-аминоадимантан
1:1:0.05
3
72
2
-
1:1:0.03
3
63
3
-
1:1:0.07
3
78
4
-
1:1:0.05
2.5
64
5
-
1:1:0.05
3.5
75
6
α-метил-1-адамантил-метиламии
1:1:0.05
3
70
Все опыты проводили в среде этанол хлороформ (1:1, объемные) при комнатной температуре (~20°С).
1
1
1
13
13
1
2
4
3
(Спектральные характеристики 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепинана ( Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (H, C) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, HMBC) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.1.1 МГц для Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):
f
2
2
2
2
14
23
2
1
13
+
Т.пл. 79-81°C. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R 0.5. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.60-1.68 (м, 611, CH (11, 16, 17)); 1.82 (уш.с, 6H, CH (9, 13, 14)); 2.10 (уш.с, 3H, CH (10, 12, 15)); 2.99 (уш.с, 4H, CH (6, 7)); 4.48 (уш.с, 4H, СН (2, 4)). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 29.7 (С-10, С-12, С-15), 36.5 (С-11, С-16, С-17), 37.0 (С-6, С-7), 40.5 (С-9, С-13, С-14), 52.7 (С-2, С-4), 55.7 (С-8). MALDI TOF, m/z: 268.280 [M-H]. CHNS. М 269.471.
Спектральные характеристики 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинана:
f
3
а
2
b
a
b
2
16
27
2
1
13
+
Т.пл. 90-92°С. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R 0.5. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.16 (д, 3H, CH (19)); 1.43 (д, 3Н, Н (12, 17, 18)); 1.58-1.63 (м, 6H, CH, (10, 14, 15)); 1.70 (д, 3Н, H (12, 17, 18)); 2.04 (уш.с, 3H, CH (11, 13, 16)); 2.35-2.45 (м, 1H, CH (8)); 2.83-2.93 (м, 2H, H (6, 7)); 3.13-3.22 (м, 2H, H (6, 7)); 4.27-4.35 (м, 4H, CH (2, 4)). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 9.6 (С-19), 28.5 (С-11, С-13, С-16), 36.8 (С-6, С-7), 37.2 (С-10, С-14, С-15), 38.9 (С-12, С-17, С-18), 59.2 (С-2, С-4), 67.0 (С-8). MALDI TOF, m/z: 296.292 [M-H]. CHNS. М 297.524.