СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИКЛОПЕНТИЛ[d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединения формулы I:
формула I,
или его соли, где способ включает:
b
А. (а) циклизацию соединения VI:
или его соли с образованием соединения формулы (V);
где каждый Х представляет собой гидроксил;
(b) бромирование соединения формулы V или его соли бромирующим агентом с образованием соединения формулы IV:
или его соли, где Y представляет собой бром;
(с) взаимодействие соединения формулы IV с пиперазиновым соединением, имеющим структуру:
1
или его солью, где Lv представляет собой удаляемую группу, и R представляет собой аминозащитную группу, с образованием соединения формулы III:
или его соли; и
1
В. (d) взаимодействие соединения формулы III с металлизующим агентом с образованием соединения формулы I или его соли; где Rпредставляет собой водород или аминозащитную группу.
1
2. Способ по п.1, где Lv выбран из водорода и галогена, и R выбран из ацетила, трифторацетила, фталимидила, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.
3. Способ по п.1, где бромирующий агент выбран из брома, бромтриметилсилана, оксибромида фосфора, N-бромсукцинимида и трибромида фосфора.
4. Способ по п.1, где металлирующий агент представляет собой металлоорганическое соединение.
5. Способ по п.4, где металлоорганическое соединение выбрано из изопропилмагний хлорида, комплекса изопропилмагний хлорида и хлорида лития, втор-бутилмагний хлорида, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, литий три-н-бутилмагния, литий триизопропилмагния и литий (изопропил)(ди-н-бутил)магния.
6. Способ по п.1, где металлирующий агент представляет собой магнийорганическое соединение.
1
6
7. Способ по п.6, где магнийорганическое соединение представляет собой C-C алкилмагний галогенид.
8. Способ по п.6, где магнийорганическое соединение представляет собой изопропилмагний хлорид или втор-бутилмагний хлорид.
9. Способ по п.6, где магнийорганическое соединение представляет собой изопропилмагний хлорид.
10. Способ по п.1, где Lv представляет собой водород.
1
11. Способ по п.1, где R представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
b
12. Способ получения соединения формулы V:
или его соли, где способ включает:
a
b
(i) взаимодействие кротононитрила с малонатом с образованием изомерной смеси, содержащей соединения формулы VI и формулы VI:
b
формула VI,
или их соли;
b
a
(ii) отделение соединения формулы VI или его соли от соединения формулы VI или его соли с помощью ферментативного разделения; и
b
(III) циклизацию соединения формулы VI или его соли.
b
13. Способ по п.12, где циклизацию осуществляют путем взаимодействия соединения VI или его соли с солью формамидина.
a
b
14. Способ по п.12, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IV и формулы VI или их соли, с ферментом нитрилазой или ферментом липазой.
a
b
15. Способ по п.14, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IV и формулы VI или их соли, с ферментом нитрилазой.
a
b
16. Способ по п.14, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IV и формулы VI или их соли, с ферментом липазой.
17. Способ по любому из пп. 12-15, где стадии (II) и (III) выполняют непрерывным способом.
18. Способ по п.12, где стадию (ii) осуществляют при рН около 7.
19. Способ по п.12, где стадию (ii) осуществляют при рН около 9.