Анти-вич-1 активность новых производных 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила

:

БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

1-2006 I

НИИ.

Основным методом родоразрешения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в Волгоградской области явились естественные роды, однако в 9 случаях было кесарево сечение, у трети женщин во время родов проводились различные оперативные вмешательства в виде эпизиотомии, перинеотомии, ушивания разрывов мягких тканей родовых путей.

Многими авторами отмечено, что беременность влияет на ВИЧ-инфекцию посредством более выраженного снижения иммунологической реактивности и замедленное восстановление ее после родов [1, 7]. В результате этого оппортунистические заболевания развиваются на фоне беременности с большей частотой, чем у небеременных ВИЧ-инфицированных женщин, отмечена более частая госпитализация по поводу бактериальной пневмонии, более быстрые темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции.

В то же время наблюдается влияние ВИЧ-инфекции на беременность, особенно когда количество СД4 клеток становится менее 30 %, чаще регистрируются преждевременные роды, мертворожде-ние, низкая масса плода, хориоамнионит, послеродовый эндометрит. В целом, чем тяжелее заболевание, чем выше его стадия, тем более вероятны осложнения беременности. Данные наших исследований совпадают с данными литературных источников.

Нами так же отмечено, что ВИЧ-инфекция влияет на беременность посредством психологического стресса у женщин, вызывая опасения за здоровье будущего ребенка. Неоднозначное, порой предвзятое отношением к ним со стороны медицинского персонала усугубляет их психологические страдания, что и заставило нас обратить внимание на аспекты социально-психологической адаптации данной категории женщин, а также на отношение к ним в медицинском сообществе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акушерство и гинекология, ВИЧ-инфекция при беременности: http://web.yaroslavl.ru/obstandgyn/index.shtml.

2. Воронин Е.Е., Терентьева Ж.В., Афонина Л.Ю. и др. Дети, женщины и ВИЧ-инфекция в Российской Федерации. - М.: МЗиСР РФ, Научно-практический центр МЗ России по профилактике и лечению ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей, Детский фонд ООН (ЮНИСЕФ), 2004.

3. Информационное письмо "О беременности и родах у ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации", МЗиСР РФ от 15.09.2004 №16-03/75-04-04.

4. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В. и др. / ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. - М.: Гэотар медицина, 2000. - 190 с.

5. Покровский В.В. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - № 4. - С. 4-6.

6. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. // Информацион. бюл. - 2004. - № 26. - С. 4-6.

7. Руководство по медицинской помощи ВИЧ-

инфицированным женщинам / Под. ред. Джин Р. Андерсон, версия 2001 .

8. Серов В.Н., Сускова В.С., Шаров Е.В. и др. // Вопр. охраны материнства и детства. - 1986. - № 12. - С. 34-37.

9. Соколова Е.В., Покровский В.В. // Эпидемиол. и вакцинопрофилактика. - 2003. - № 4 (11). - С. 41-44.

АНТИ-ВИЧ-1 АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(БЕНЗИЛОКСИМЕТИЛ)-5-(АРИЛАМИНО)УРАЦИЛА

А.А. Лобачев*, А.А. Озеров, М.С. Новиков, Р.У. Букхайт

НИИ фармакологии ВолГМУ, ImQuestBioScience Inc., Maryland, USA*

Соединения ряда 1-(бензилоксиметил)-5-(ари-ламино)урацила, являясь региоизомерными аза-аналогами известных и высокоактивных в отношении ВИЧ-1 производных 6-фенилтиоурацила, представляют собой новый перспективный класс антивирусных лекарственных веществ. Ранее в лаборатории синтеза противовирусных средств НИИ фармакологии ВолГМУ было обнаружено, что структурная модификация базовой структуры 1 -(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила, заключающаяся во введении дополнительных алкильных заместителей в различные положения боковой цепи при атоме азота N1, привела в целом к снижению антивирусных свойств соединений данного ряда, повышению цитотоксич-ности и увеличению ингибиторной концентрации приблизительно на порядок [1]. В продолжение этих исследований нами был синтезирован новый ряд производных 1-(бензилоксиметил)-5-(арии-

ламино)урацила, содержащих дополнительные ал-кильные заместители в ариламинном фрагменте:

где X = связь, СН, СН2; Y = связь, СН2; Rj = Н, СН3 , С3Н7; R2 = Н, СН3; R3 = H, CH3

Результаты исследования противовирусных свойств синтезированных соединений in vitro в отношении ВИЧ-1 представлены в таблице.

Таблица

Анти-ВИЧ-1 активность in vitro новых производных 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила

Ингибиторная Цитотоксическая

Соединение X Y Ri R2 R3 концентрация (ЕС50), концентрация (СС50),

мкрМ мкрМ

1-2006

БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

1 связь связь - Н Н 88,5 >100

2 связь связь - СН3 H >100 40,3

3 СН2 - - Н Н 54,6 >100

4 СН - СН3 H H 8,4 >100

5 СН - С3Н7 Н Н >100 19,0

6 СН2 - - H СН3 6,1 >100

7 СН - СН3 H СН3 78,1 >100

8 СН2 - - СН3 Н 0,7 43,1

9 СН2 СН2 - H Н 86,4 >100

10 СН2 СН2 - Н СН3 19,9 >100

Установлено, что в ряду 1-(бензилоксиметил)-5-(фениламино)урацила введение метильных групп в ариламинный фрагмент значительно повышает эффективную концентрацию с одновременным понижением цитотоксического порога (соединение 2). И наоборот, в ряду 1-(бензилоксиметил)-5-(бензиламино)урацила введение дополнительных метильных групп в ариламинный фрагмент на порядок понижает эффективную концентрацию (соединения 4 и 6) с сохранением низкой цитотоксич-ности, причем для соединения 8 этого ряда эффективная концентрация снизилась на два порядка при значительно меньшем повышении цитотоксично-сти. Было отмечено, что введение пропильного фрагмента (соединение 5) значительно повышало эффективную и понижало цитотоксическую концентрации.

В ряду соединений ряда 1-(бензилоксиметил)-5-(фенетиламино)урацила дополнительное метилирование также оказывает существенное влияние на величину эффективной и цитотоксической концентраций, при этом введение метильной группы к экзо-циклическому атому азота усиливает противовирусный эффект более, чем в 4 раза (ср. соединения 9 и 10).

Таким образом, наиболее выраженные антивирусные свойства в отношении ВИЧ-1 in vitro продемонстрировал 1 -(бензилоксиметил) -5-(3,5-диметилбензиламино)урацил, который может служить основой для дальнейшей модификации с целью поиска новых высокоактивных антиретровирусных лекарственных веществ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Озеров А.А., Новиков М.С., Лобачев А.А. и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2004. - Вып. 1. - С. 26-28.

СИНТЕЗ И АНТИ-ВИЧ-1 АКТИВНОСТЬ

1-[2-(ФЕНОКСИ)ЭТИЛ]-3-

БЕНЗИЛХИНАЗОЛИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНОВ

М.С. Новиков

Лаборатория фармацевтической химии ВЦ РАМН, Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ

С целью поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов нами были синтезированы 1-[2-(фенокси)этил]производные хиназолин-

2,4(1Н,3Н)-диона, содержащие в положении 3 хина-золиновой гетероциклической системы бензильный заместитель. Синтез этих соединений был осуществлен в несколько этапов. Поскольку прямое алкили-рование хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона бензилхлори-дом в растворе ДМФА в присутствии К2СО3 приводит к сложной смеси М1- и М3-моно- и М1^3-диалкилированных производных, нами на первом этапе было осуществлена конденсация эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)производных хиназолина (1) с этилхлорметиловым эфиром (2) в соответствии с ранее описанным методом [1]. При этом с выходом 52-55% образовывались соответствующие 1-(этоксиметил)производные хиназолин-

2,4(1Н,3Н)диона (3), которые при обработке 10-15%-м мольным избытком бензилхлорида в растворе ДМФА в присутствии 22-25%-го мольного избытка карбоната калия превращались с выходом 65-88% в 1-(этоксиметил)-3-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионы (4). Их последующий гидролиз НС1 в растворе СН3СООН привел к 3-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионам (5), выход которых был близок к количественному и составил 86-95%. Соединения 5 в растворе ДМФА и присутствии 20% избытка К2СО3 обрабатывали 1-бром-2-(фенокси)этаном (6), что вело к целевым 1 -[2-(фенокси)этил] -3-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионам (7), выход которых составил 8793%.