Генетический полиморфизм цитокинов при развитии заболеваний органов дыхания у детей

КЛ1Н1ЧНА МЕДИЦИНА

УДК 616.2-053.2 : 577.112 : 575.174.015.3 DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.1240483

С. Г. Магеррамова

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ЦИТОКИНОВ ПРИ РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ

Институт генетических ресурсов Национальной академии наук Азербайджана, г. Баку

Summary. Magerramova S. G. GENETIC POLYMORPHISM OF CYTOKINES AT THE DEVELOPMENT OF RESPIRATORY ORGANS DISEASES IN CHILDREN. -

Institute of Genetic Resources of Azerbadzeanial National Academy of Sciences, Baku. - e-mail: pyralievaeugana@mail.ru. The incidence of allergic bronchitis (AB) increases, which is due to the influence of environmental factors and the genetic predisposition of the body. An unfavorable genetic background is manifested in the formation of a pathological phenotype. Intercellular cooperative relationships of immunocompetent cells determine cytokines having their own genetic marker, interleukins determine a different type of Th1-bTh2-immune response and the formation of various variants of AB. Analysis of the regulation of cytokine activity is of great importance for understanding the molecular basis of the pathogenesis of bronchopulmonary diseases. The subject of the study is infants with locally infectious and inflammatory diseases (LIID) and infants with sepsis. Analysis of polymorphism of gene cytokines in children showed that genotypes CT IL-4 (C-589T, 54.05%), GA IL-10 (G-1082A, 70.27%) are most often found. In children with generalized CMI with complete clinical symptoms and generalized HSI, there was a decrease in the content of IFN-a and IFN-y, IL-6 and displacement of the cytokine balance towards the production of anti-inflammatory cytokine IL-4, with CMV with incomplete clinical symptoms there is only a decrease in concentration IFN-a and an increase in IL-6. The level of IFN-y <77.4 is an early marker of persistent maintenance of clinical symptoms by the end of the acute period of generalized CMV. The revealed correlation dependences between the indices of congenital and adaptive immunity reflect the inhibition of the early stages of the immune response and the violation of immune regulation in children under generalized CMVI and VPGI.

Key words: allergic bronchitis, unfavorable genetic background, pathological phenotype, cytokines, interleukins.

Реферат. Магеррамова С. Г. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ЦИТОКИНОВ ПРИ РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ. - Институт генетических ресурсов Национальной академии наук Азербайджана, Баку. Заболеваемость аллергическим бронхитом (АБ) увеличивается, что связано с воздействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенностью организма. Неблагоприятный генетический фон проявляется в формировании патологического фенотипа. Межклеточные кооперативные взаимоотношения иммунокомпетентных клеток определяют цитокины, имеющие свой генетический маркер, интерлейкины определяют различный тип Th1- bTh2-иммунного реагирования и формирование различных вариантов ЛБ. Анализ регуляции активности цитокинов имеет cущественное значение для понимания молекулярных основ патогенеза бронхолегочных заболеваний. Объект исследования - грудные дети с локально инфекционно - воспалительными заболеваниями (ЛИВЗ) и грудные детей с сепсисом. Анализ полиморфизма генных цитокинов у больных детей показал, что наиболее часто встречаются генотипы CT IL-4 (C-589T, 54,05%), GA IL-10 (G-1082A, 70.27 %). У детей при генерализованной ЦМВИ с полной клинической симптоматикой и генерализованной

© Магеррамова С. Г.

ВПГИ отмечается снижение содержания IFN-a и IFN-y, IL-6 и смещение цитокинового баланса в сторону продукции противовоспалительного цитокина IL-4, при цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) с неполной клинической симптоматикой имеет место только снижение концентрации IFN- a и повышение IL-6. Уровень IFN-y < 77,4 является ранним маркером стойкого сохранения клинической симптоматики к концу острого периода генерализованной ЦМВИ. Выявленные корреляционные зависимости между показателями врожденного и адаптивного иммунитета отражают угнетение ранних этапов иммунного ответа и нарушение иммунной регуляции у детей при генерализованной ЦМВИ и вирусе простого герпеса (ВПГИ).

Ключевые слова: аллергический бронхит, неблагоприятный генетический фон, патологический фенотип, цитокины, интерлейкины.

Реферат. Магеррамова С. Г. ГЕНЕТИЧНИЙ ПОЛ1МОРФ1ЗМ ЦИТОК1Н1В ПРИ РОЗВИТКУ ЗАХВОРЮВАНЬ ОРГАН1В ДИХАННЯ У Д1ТЕЙ. - 1нститут генетичних pecypcie НацюналъноЧ академИ наук Азербайджану, м. Баку. Захворюванють на алерпчний бронхи

Ключовi слова: алергiчний бронхит, несприятливий генетичний фон, патолопчний фенотип, цитошни,

Число больных с аллергической патологией, в том числе аллергическим бронхитом (АБ) с каждым годом увеличивается. Заболеваемость АБ связана, в первую очередь, с воздействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенностью организма [3, 4, 5, 7].

АБ относится к многофакторным заболеваниям, в развитии которых принимает участие множество генов. Неблагоприятный генетический фон реализуется при взаимодействии с факторами окружающей среды и проявляется в формировании патологического фенотипа [3, 5, 18].

Успехи молекулярной генетики позволяют реально выделить и изучить генетические маркеры у больных АБ. В настоящее время известно более 600 генетических маркеров, обуславливающих развитие аллергических заболеваний.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют об ассоциации аллельных вариантов генов интерлейкинов (IL-4, IL-10, TNF-a) рецепторов (IgE receptor (MS4A2), IL-4 receptor (IL 4R) [2, 4, 6, 9, 13, 15, 17] в формировании различной патологии.

Цитокины определяют сложные межклеточные кооперативные взаимоотношения иммунокомпетентных клеток и при этом имеют свой генетический маркер [10,18]. В свою очередь, интерлейкины определяют различный тип Th1- bTh2- иммунного реагирования и формирование различных вариантов ЛБ [12]. Цитокины играют существенную роль в контроле всех стадий развития и поддержания аллергических реакций и воспаления,

поэтому анализ регуляции их активности имеет cущественное значение для понимания молекулярных основ патогенеза бронхолегочных заболеваний [4, 5, 11, 13, 14, 16]. Разнообразие генетических факторов определяет клинический полиморфизм и гетерогенность патологии [1, 8, 18].

Полиморфизм по изучаемым генотипам может значительно отличаться в зависимости от этнической принадлежности и регионального фактора и определяет содержание цитокинов и общего IgE в сыворотке крови пациентов [13]. В настоящее время высказывается предположение о связи генетически детерминированной гипер- и гипопродукции цитокинов с качеством иммунного ответа, ассоциативности аллельных вариантов генов цитокинов с тяжестью и продолжительностью инфекционных заболеваний. Поэтому изучение генетического полиморфизма ведущих цитокинов IL-4, IL-10, TNF-a у больных АБ является актуальной проблемой.

Материалы и методы. Объект исследования - грудные дети с локально инфекционно - воспалительными заболеваниями (ЛИВЗ) и грудные детей с сепсисом.

Иммунометаболические параметры изучены также у 40 здоровых детей грудного и раннего возраста (контроль). Все дети были разделены на три возрастные группы.

Анализировали полиморфизм генов интерлейкинов IL-4 ( C- 589T), IL-10 (G-1082A) и TNF-a (G- 308A) с помощью тест систем ГосНИИ генетики (г. Москва) по программе, рекомендованной производителем набора. Все наборы для анализа полиморфизма генов системы врожденного иммунитета рассчитаны на 120 определений, включая контроль. Исследовали образцы периферической крови. Генотипы АБ по изучаемым маркерам интерлейкинов соответствовали нормальной гомозиготе, гетерозиготе и мутантной гомозиготе. У 100 пациентов с АБ изучен полиморфизм генов интерлейкинов IL-4 (C-589T), IL-10 (G-1082A) и TNF-a (H-308A) тест - системами методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (real - time.) Иммуногенетическое исследование проведено 111 грудным детям. Всего под наблюдением находился 271 ребенок с диагнозом АБ и 95 новорожденных. Наблюдаемые дети были распределены на три группы (I группа - дети с врожденной генерализованной ЦМВИ, которые затем были разделены на две подгруппы: подгруппа 1.1 - с типичной генерализованной формой с полной клинической симптоматикой: подгруппа 1.2 - с типичной генерализованной формой с неполной клинической симптоматикой; II группа - дети с врожденной генерализованной формой вируса простого герпеса (ВПГИ); контрольная группа - здоровые новорожденные, родившиеся у женщин с физиологическим течением беременности и родов. При оценке поражения ЦНС использовалась классификация перинатальных поражений нервной системы.

Полиморфизм генов определяет особенности патогенеза АБ. Генотипы гетерозиготы и мутантной гомозиготы по всем видам генов цитокинов являются предиктором тяжелого течения АБ.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладной программы «Статистика - 6» и непараметрических статистических методов. При сравнении двух выборочных средних в пределах одной выборки использовали критерий Вилькоксона, при сравнении групп между собой - критерий Манна - Уитни.

Результаты и обсуждение: Анализ уровня IFN - a в сыворотке крови показал, что в раннем неонатальном периоде у детей с ЦМВИ в подгруппе 1.1 и 1.2 отмечено достоверное снижение его уровня по сравнению с контрольной группой (р<0,05). У детей с ВПГИ уровень IFN - a был в 1,7 раз ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Анализ уровня IFN-y показал, что у детей с ЦМВИ подгруппы 1. 1 его концентрация в раннем неонатальном периоде была в 2,4 раза ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,05). У детей II группы с генерализованной ВПГИ уровень IFN - у был в 2,2 раза ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,01).

В нашем исследовании как при цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) в подгруппе 1.1 и 1.2, так и при ВПГИ во II группе содержание IL-6 достоверно превысило показатели контрольной группы (р<0,05). Данные изменения могут приводить к сдвигу дифференцировки Т-хелперов в направлении Th2, не обеспечивающих формирование эффективного противовирусного иммунного ответа.

У детей подгруппы 1.1 уровень IL-8 был в 2,7 раз выше по сравнению с контрольной группой (р <0,05) И В 1,8 раз ВЫШЕ, ЧЕМ В подгруппе 1.2 (р <0,05). Выявлена прямая

корреляционная зависимость между содержанием IL-8 и уровнем вирусной нагрузки (г=0,81, р<0,05). Снижение уровня IL-12 у новорожденных во II группе относительно контроля (р<0,05) приводит к нарушению формирования связи между механизмами неспецифической защиты и специфического иммунитета. Уровень IL-4 у детей подгруппы 1.1 и II группы был выше по сравнению с контрольной группой в 3,6 и 4,0 раза, соответственно (р<0,05), что отражает доминирование противовоспали -тельных цитокинов и ведет к снижению противоинфекционной защиты.

В динамике заболевания у детей с ЦМВИ в подгруппе 1.1 к 1 месяцу жизни по сравнению с ранним неонатальным периодом произошло сниже- ние IL-8 (р<0,05). Только к 3 месяцам жизни повысился уровень IFN- а, (р<0,05). Произошло снижение уровня IL-4, IL -6, (р<0,05). В подгруппе 1.2 уже к 1 мес. показатели IFN-a достоверно превышали его уровень по сравнению с ранним неонатальным периодом (р<0,05): имело место снижение продукции IL-8, IL-6. Показатели IFN -у прогресссивно нарастали к 3 месяцам.

У детей с ВПГИ во II группе к 1 мес. жизни по сравнению с ранним неонатальным периодом произошло повышение IFN -a, IL-12, (р<0,05), IL -6, IL -4 (р<0,05).

Таблица 1

Средние значения содержания про- и противовоспалительных цитокинов

I группа II группа Контроль

Показатели 1.1. 1.2

IFN -a 8,3±0,9* 10,7±1,1* 9,1 ±6,2* 15,9±2,1

IL-12 1,5+0,9 2,0±0,8 0,7±0,01 * 1,1 ±0,3

МСР-1 1083,2±258,4* 783,5±223,1 1187,2±342,4* 600,5±53,9

IL -6 25,8±5,2* 18,3±4,2* 33,6± 10,8* 9,0± 1,6

IL -8 71,3±5,8*  40,7±11,3 30,1 ±8,2 26,3±7,7

IFN -у 42,1 ±9,7*  86,5±21,9 44,9±9,5* 100,8±27,4

ÍL -4 264,9±24,2*  138,9±41,1 298,4±51,8* 74,1 ±24,8

* -достоверность различий по сравнению с контролем

У грудных детей с АБ выявлена различная встречаемость генетического полиморфизма цитокинов. Наиболее часто встречался гетерозиготный генотип: СТ 1Ь-4 (С - 589Т) у 54,05%, вА 1Ь-10 (в - 1082А) у 70,27% пациентов (табл. 2). Реже наблюдался нормозиготный генотип по всем изучаемым видам цитокинов: в 1,35 раз ГЬ-4, в 2,5 раза 1Ь-10. При изучении генотипа Т№-а наблюдали другую тенденцию: нормозигота вв (в-308А) встречалась в 5 раз чаще, чем гетерозигота вА (в- 308А) (табл. 2). Доля выявления мутантной гомозиготы для 1Ь-4, 1Ь-10 и ТОТа была достоверна по всем видам цитокинов, хотя и встречалась реже по сравнению с другими ге -нотипами. Мутантная гомозигота выделена по 1Ь-4 ТТ (С - 589Т) всего у 6 (5,41%), по 1Ь-10АА (в- 1082А) у 3 (2,70%) и по ТОТа АА (в- 308А) у 3 (2,70%) больных детей. Данные были достоверно значимы при сравнении частоты встречаемости гетерозигот с мутантной зиготой и мутантной зиготой с нормозиготой по всем группам генов цитокинов, соответственно (р<0,05) (табл. 2).

Известно, что 1Ь-4 является основным цитокином ТЬ2 иммунного реагирования, определяя продукцию ^Е-антител к этиотропным аллергенам. Таким образом, именно аллель гена СТ1Ь-4 (С- 589Т), возможно, является ведущей в развитии АБ.

Сочетание гетерозиготного и монозиготного генотипирования является прогностически неблагоприятным и определяет более тяжелое течение основного и

сопутствующих заболеваний, а нормозиготное, наоборот, - более благополучное, контролируемое.

Таблица 2

Частота встречаемости генотипов цитокинов ГЬ-4, ГЬ-10, TNFa при аллергическом

бронхите у детей грудного возраста

Зиготы IL-4

абс. % абс. % абс. %

Нормальная гомозигота 45 40,54 30 27,03 90 81,08

Гетерозигота 60 54,05* 78 70,27 18 16,22

Мутантная гомозигота 6 5,41** 3 2,70** 3** 2,70

Всего 111 100 111 100 111 100

• * -p<0,05 достоверность частоты встречаемости гетерозиготы и мутантной гомозиготы

• ** . p<0,05 - достоверность частоты встречаемости нормозиготы и мутантной гомозигот

У 111 детей с АБ изучен полиморфизм генов интерлейкинов IL-4 (С-589 T),IL-10 (G-1082А)и TNF-L (G-308A) тест системами ГосНИИ генетики (г. Москва) методом ПЦР в режиме «real-time».

Наиболее часто встречается генотип CTIL-4 (C-589T, 54,05%), GAIL-10 (G - 1082А, 70,27%). Мутантная гомозигота выделена по IL-4 TT (C - 589T) всего у 6 (5,41%), по IL-10АА (G - 1082А) - у 3 (2,70%) и по TNFa АА (G - 308А) также у 3 (2,70%) больных. Полиморфизм генов определяет особенности патогенеза АБ. Генотипы гетерозиготы и мутантной гомозиготы по всем видам генов цитокинов являются предиктором тяжелого течения АБ.

Полученные данные открывают дополнительные возможности в оценке предикторов развития бронхолегочной патологии у детей. Они могут служить объективным критерием для формирования групп риска по заболеваниям легких у детей и разработки индивидуальных дифференцированных программ первичной и вторичной профилактики с учетом данных генотипирования [4].

Впервые проведено комплексное, с использованием современных молекулярно -биологических методов, исследование региональных особенностей молекулярно -генетической предрасположенности к развитию заболеваний органов дыхания у детей по 3 -м полиморфизмам генов про- и противовоспалительных цитокинов. Проведен анализ ассоциаций риска возникновения и развития основных фенотипических признаков острых заболеваний легких с полиморфными маркерами, ранее не исследованными в Азербайджане. Установлено, что полиморфизм - 590 СТ гена IL-4 ассоциирован с риском развития острой легочной патологии у детей в зависимости от возраста. Полиморфизмы -308 G/A гена TNFa является протективным фактором в отношении АБ и пневмонии у детей грудного возраста. Полученные данные открывают дополнительные возможности в оценке предикторов развития бронхолегочной патологии у детей. Они могут служить объективным критерием для формирования групп риска по заболеваниям легких у детей и разработки индивидуальных дифференцированных программ первичной и вторичной профилактики с учетом данных гепотипирования.

Решающая роль в развитии воспалительной реакции бронхов принадлежит цитокиновой системе. Известно, что цитокины участвуют в передаче межклеточных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей [1]. У детей грудного возраста с АБ выявлена различная встречаемость генетического полиморфизма цитокинов.

На основании анализа лабораторных данных установлено, что в развитии ЛИВЗ и сепсиса существенную роль играет степень выраженности аллергизации организма.

Выводы:

1. Генетические факторы играют важную роль в развитии аллергического бронхита. Анализ полиморфизма генных цитокинов у больных детей показал, что наиболее часто встречаются генотипы CT IL-4 (C-589T, 54,05%), GA IL-10 (G-1082A, 70.27 %).

2. У детей при генерализованной ЦМВИ с полной клинической симптоматикой и генерализосванной ВПГИ отмечается снижение содержания IFN-a и IFN-y, IL-6 и смещение цитокинового баланса в сторону продукции противовоспалительного цитокина IL-4, при ЦМВИ с неполной клинической симптоматикой имеет место только снижение концентрации IFN- а и повышение IL-6. Уровень IFN-y < 77,4 является ранним маркером стойкого сохранения клинической симптоматики к концу острого периода генерализованной ЦМВИ.

3. Выявленные корреляционные зависимости между показателями врожденного и адаптивного иммунитета отражают угнетение ранних этапов иммунного ответа и нарушение иммунной регуляции у детей при генерализованной ЦМВИ и ВПГИ.

Литература:

1. Андрейчикова Е. А., Пискунов А. А., Сенников С. В., Козлов В. А. Сравнительные аспекты аллельного полиморфизма гена ИЛ- 4 у коренных и пришлых жителей Хакасии, больных бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т.31, № 6. - С. 69-73.

2. Брагина Е. Ю., Фрейдин М. Б., Тен И. А., Огородова Л. М. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2 C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - Т.117, № 3. - С.121-125.

3. Будчанов Ю. И. Генетика бронхиальной астмы // Практическая медицина. - 2010. -Т. 45, № 6. - С. 19-21.

4. Гречанина Е. Я., Безродная А. И., Ходош Э. М. Иммуногенетические характеристики бронхиальной астмы //Астма и аллергия. - 2011. -№ 3. - С. 23-26.

5. Локшина Э. Э., Зайцева О. В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний // Педиатрия. - 2006. - №3. - С. 87 - 91.

6. Миронова Ж. А. Молекулярные механизмы стероидорезистентности при бронхиальной астме: роль интерлейкинов 4 и 13 // Казанский медицинский журнал. - 2011.

- Т. 92, № 6. - С. 880-882.

7. Огородова Л. М., Петрова И. В., Иванчук И. И. Роль полиморфизма гена NO-синтетазы в формировании бронхиальной астмы у детей //Педиатрия. - 2007. - Т.86, №4. -С. 14 - 18.

8. Останкова Ю. В., Иващенко Т. Э., Келембет Н. А. Ассоциация полиморфизма промоторной области гена TNF+ с развитием атопической брон- хиальной астмы // Экологическая генетика. - 2005. - Т. III, №3. - С. 33 - 37.

9. Рамазанова Н. Н., Эткина Э. И., Хузина А. Х. Полиморфизм генов ИЛ4 (590 С>Т) и ИЛ4Я (Иле50Уа1) у детей, больных бронхиальной астмой, проживающих в республике Башкортостан // Казанский медицинский журнал. - 2007. = Т. 88, № 6. - С. 574 - 576.

10. Ризванова Ф. Ф., Пикуза О. И., Файзуллина Р. А. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов // Практическая медицина. - 2010. -Т.45, № 6.- С. 41 - 43.

11. Annunziato F., Romagnani S. The transient nature of the Th17 phenotype //Eur J Immunol. - 2010. - Vol. 40б. №12. - P. 3312 - 3316.

12. Damsker J. M., Hansen A. M., Caspi R. R. Th1 and Th17 cells //Ann NY Acad. Sci. -2010. - Vol. 83, № 11. - P. 211 - 221.

13. Kabesch M., Tzotcheva I., Carr D. A complete screening of the IL4 gene: novel polymorphisms and their association with asthma and IgE in childhood // J Allergy Clin Immunol.

- 2003. - Vol.112, № 5. - P. 893-898.

14. Kurschus F. C., Croxford A. L., Heinen A. P. Genetic proof for the transient nature of the Th17 phenotype// Eur. J. Immunol. - 2010. - Vol. 40. - P. 3336 - 3346.

15. Gervaziev Y. V., Kaznacheev V. A., Gervazieva V. B. Allelic polymorphisms in the interleukin-4 promoter regions and their association with bronchial asthma among the Russian Population // Int Arch Allergy Immunol. - 2006. - Vol. 1183. - P. 211 - 221.

16. Luger D., Silver P. B., Tang J. Either a Th17 or a Th1 effector response can drive autoimmunity: conditions of disease induction affect dominant effector category // J Exp Med. -

2008. -Vol. 205, №4. -P. 799 - 810 .

17. Meiern E. Pershagen Pathophysiology of asthma: lessons from genetic research with particular focus on severe asthma // J Internal Med. - 2012. - Vol. 272, № 2 . -P. 108-120.

18. Szalai C., Ungvarri I., Pelyhe L., Tolgyesiand A. Falus Asthma from a phar -maco genomic point of view// Br J Pharmacol. - 2008. - Vol.153. - P. 1602-1614.

References:

1. Andreychikova EA, Piskunov AA, Sennikov SV, Kozlov VA Comparative aspects of the allelic polymorphism of the IL-4 gene in native and alien residents of Khakassia, patients with bronchial asthma // Bulletin SB RAMS. - 2011. - T.31, No. 6. - P. 69-73.

2. Bragina E. Yu., Freydin MB, Ten IA, Ogorodova LM Polymorphism of biotransformation genes of xenobiotics GSTT1, GSTM1, CYP2E1 and CYP2 C19 in patients with atopic bronchial asthma // Bulletin of the SB RAMS. - 2005. - T.117, No. 3. - P.121-125.

3. Budchanov Yu. I. Genetics of bronchial asthma // Practical medicine-na. - 2010. - T. 45, No. 6. - P. 19-21.

4. Grechanina E. Ya., Bezrodnaya AI, Khodosh E. M Immunogenetic characteristics of bronchial asthma // Asthma and allergy. - 2011.-No. 3. - P. 23-26.

5. Lokshina EE, Zaitseva OV Role of genetic markers in early diagnosis of atopic diseases // Pediatrics. - 2006. - №3. - P. 87 - 91.

6. Mironova Zh. A. Molecular mechanisms of steroid resistance in bronchial asthma: the role of interleukins 4 and 13 // Kazan Medical Journal. - 2011. - Т. 92, № 6. - С. 880-882.

7. Ogorodova LM, Petrova IV, Ivanchuk II Role of NO synthetase gene polymorphism in the formation of bronchial asthma in children // Pediatrics. - 2007. - T.86, №4. - P. 14 - 18.

8. Ostankova Yu.V., Ivashchenko TE, Kelembet NA Association of poly-morphism of the promoter region of the TNF + gene with development of atopic bronchial asthma // Ecological genetics. - 2005. - T. III, №3. - P. 33-37.

9. Ramazanova NN, Etkina EI, Khuzina A. Kh. Polymorphism of IL4 (590 C> T) and IL4R (Ile50Val) genes in children with bronchial asthma living in the Republic of Bashkortostan // Kazan Medical Journal. - 2007. = T. 88, No. 6. - P. 574-576.

10. Rizvanova FF, Pikuza OI, Faizullina RA Genetic diagnostics: polymorphism of cytokine genes // Practical medicine. - 2010.-T.45, No. 6.- P. 41 - 43.

Работа поступила в редакцию 10.01.2018 года.

Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования