МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНЯ ИНТЕРЛЕЙКИН-6, С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И ГЕПСИДИН У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ДЕФИЦИТОМ ЖЕЛЕЗА

Выводы

1. В данном исследовании почти у половины пациентов, проходивших терапию с включением аце-нокумарола (40%), наблюдалось развитие ишемиче-ского инсульта, что совпадало с уровнем МНО ниже целевого диапазона, это указывает на возможную неэффективность лечения с ОАК с целью первичной и вторичной профилактики данного заболевания и на важность регулярного контроля свертываемости крови для проверки значения МНО.

2. Препараты новых ПОАК применялись с целью профилактики острого цереброваскулярного заболевания не так широко, по сравнению с классическими ОАК, несмотря на их высокую эффективность по данным многочисленных исследований.

3. Наиболее частыми факторами риска ССЗ являлись АГ (63,4%) с неудовлетворительным контролем артериального давления и дислипидемия (36,5%), что указывает на важность диагностики и лечения вышеуказанных патологий для профилактики развития цереброваскулярных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Литература/References

1. Alberti González O., Aragüés Bravo J.C., Bestué Cardiel M. et al. Plan de Atención al Ictus en Aragón. Gobierno de Aragón. Dirección General de Asistencia Sanitaria. Actualización 2019-2022; 9 p.

2. Aguado Arroyo O., Aleix Ferrer C., Álvarez Sabin J., et al. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Ictus en Atención Primaria. Madrid: Ministerio de Ciencia e Innovación. 2009; 25 p.

3. Deitelzweig S.B., Buysman E., Pinsky B. et al. Warfarin use and stroke risk among patients with nonvalvular atrial fibrillation in a large managed care population. Clinical Therapeutics. 2013;35:1201-1210. DOI: 10.1016/j.clinthera.2013.06.005.

4. Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K. et al. BAFTA Study. Lancet. 2007;370: 493-503, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61233-1.

5. Ruiz-Ortiz M., Romo E. Mesa D. et al. Outcomes and safety of antithrombotic treatment in patients aged 80 years or older with nonvalvular atrial fibrillation. Am. J. Cardiol. 2011;107:1489-1493.

6. Shulman S. Advantages and limitations of the new anticoagulants. Intern. Med. Journal. 2014;1 - 11. DOI: 10. 1111/joim.12138.

7. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009;361:1139-1151, http://dx.doi. org/10.1056/NEJMoa0905561.

8. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban vs warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:883-891, http://dx.doi.org/10.1056/ NEJMoa1009638.

9. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J.Med. 2011;364:806-817, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1007432.

10. Granger G.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:981-992, http://dx.doi.org/10.1056/ NEJMoa1107039.

УДК 616.12-008.46-002.2:616.152.72 DOI 10.24412/2220-7880-2022-2-47-53

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИН-6, С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И ГЕПСИДИН У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ДЕФИЦИТОМ ЖЕЛЕЗА

Смирнова М.П., Чижов П.А., Баранов А.А., Речкина О.П.

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, (150000, г. Ярославль, Россия, ул. Революционная, 5), e-mail: msm76-743@yandex.ru

Распространенным сопутствующим состоянием при хронической сердечной недостаточности (ХСН) является дефицит запасов железа в организме. Цель: исследовать уровень маркеров воспаления интерлей-кина-6, С-реактивного белка и гепсидина в крови больных с ХСН в зависимости от тяжести сердечной недостаточности и наличия дефицита железа. Обследовано 294 больных (средний возраст 71,35±8,15 года) с ХСН II-IV ФК NYHA с ухудшением течения ИБС и/или гипертонической болезни и нарастанием симптомов ХСН. Критериями исключения были наличие воспалительных, аутоиммунных, онкологических и тяжелых заболеваний печени. У всех больных исследовали уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, С-реактивного белка, интерлейкина-6, гепсидина, сывороточного железа, ферритина, трансферрина, растворимых рецепторов трансферрина, рассчитывали насыщение трансферрина железом. Установлено: 1. Нарастание ФК хронической сердечной недостаточности сопровождается увеличением уровня С-реактивного белка и интерлейкина-6, что свидетельствует о наличии воспалительных изменений при ХСН и их утяжелении по мере прогрессирования сердечной недостаточности. 2. Увеличение тяжести ХСН сопровождается возрастанием уровня гепсидина и нарастанием функционального дефицита железа. 3. У больных с ХСН и дефицитом железа содержание интерлейкина-6 и гепсидина достоверно выше (в 2,9 [р<0,014] и в 2,7 раза [р<0,004] соответственно), чем у пациентов без дефицита железа. 4. Установлены достоверные отрицательные корреляции между уровнем гепсидина и концентрацией железа, ферритина и коэффициентом насыщения трансферрина железом.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, дефицит железа, интерлейкин-6, гепсидин.

INFLAMMATION MARKERS INTERLEUKIN-6, C-REACTIVE PROTEIN AND HEPCIDIN IN CHRONIC HEART FAILURE AND IRON DEFICIENCY PATIENTS

Smirnova M.P., Chizhov P.A., Baranov A.A., Rechkina O.P.

Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia (150000, Yaroslavl, Russia, Revolucionnaya St., 5), e-mail: msm76-743@yandex.ru

Iron deficiency is a common comorbidity in chronic heart failure (CHF) patients. The study aims to assess the level of inflammatory markers, including C-reactive protein, interleukin-6 and hepcidin in the blood depending on the severity of heart failure and presence of iron deficiency. 294 patients (mean age 71.35±8.15 years) with NYHA FC II-IV CHF with worsening symptoms of coronary artery disease and/or hypertension and CHF were examined. The patients with inflammatory, autoimmune, liver diseases and cancer were not included in the research. The levels of the N-terminal pro-brain natriuretic peptide, C-reactive protein, interleukin-6, serum iron, hepcidin, ferritin, transferrin and soluble transferrin receptors were measured. Serum transferrin saturation was calculated. It has been established that chronic heart failure NYHA FC, C-reactive protein and interleukin-6 levels increase as heart failure progresses, which suggests presence of inflammatory changes and their aggravation. Hepcidin level and functional iron deficiency increase as CHF worsens. Patients with CHF and iron deficiency have significantly higher interleukin-6 and hepcidin levels (by 2.9 [p<0.014] and 2.7 times [p<0.004] respectively) than patients without iron deficiency. Negative correlations between hepcidin level and iron concentration, ferritin level and transferrin saturation have been established.

Keywords: heart failure, iron deficiency, interleukin-6, hepcidin.

Введение

Распространенным сопутствующим состоянием при хронической сердечной недостаточности (ХСН) является дефицит запасов железа (ДЖ) в организме [1, 2]. Лечение ДЖ у таких больных, вне зависимости от наличия или отсутствия анемии, способствует улучшению физической работоспособности, качества жизни и уменьшению числа декомпенсаций ХСН [3, 4]. В основе функционального ДЖ при ХСН могут лежать разные механизмы. Во-первых, это собственно дефицит железа в организме, который может быть обусловлен снижением поступления железа из-за нарушения его всасывания, а также потерями железа [1]. Факторами риска дефицита железа у больных с ХСН являются III стадия и IV ФК ХСН, возраст старше 75 лет и женский пол [5].

Еще одной потенциальной причиной развития функционального ДЖ у больных с ХСН может быть воспаление, которое является независимым ключевым фактором развития и прогрессирования сердечной недостаточности различной этиологии [6, 7]. В результате воспаления увеличивается образование различных цитокинов, в частности интерлейкина-6 [8, 9]. Последний стимулирует синтез в печени повышенных количеств гепсидина, а это, в свою очередь, может вести к развитию функционального дефицита железа [10].

Имеются единичные работы, в которых исследовали уровень гепсидина у больных с ХСН и анемией [11]. Что касается концентрации интерлейкина-6, гепсидина и С-реактивного белка при ДЖ у больных с ХСН, они практически не изучены.

Цель работы: исследовать уровень маркеров воспаления интерлейкина-6, С-реактивного белка и гепсидина в крови больных с ХСН в зависимости от тяжести сердечной недостаточности и наличия ДЖ.

Материал и методы

Обследовано 294 больных (средний возраст 71,35±8,15 года) с ухудшением течения ИБС и/или гипертонической болезни и нарастанием ХСН. Критериями исключения были наличие воспалительных,

аутоиммунных, онкологических и тяжелых заболеваний печени. Протокол и дизайн были одобрены этическим комитетом ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России. Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

У всех пациентов, включенных в исследование, проводили комплексное обследование, включающее в себя клинический осмотр с оценкой шкалы клинического состояния, тест 6-минутной ходьбы, общий анализ крови, эхокардиографию. Высокочувствительным фотометрическим методом по конечной точке на анализаторе Sapphire 400 (Япония) в сыворотке крови определяли уровень железа в мкмоль/л, транс-феррина в г/л, ферритина в мкг/л, С-реактивного белка (СРБ) в мг/л, рассчитывали коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ) в %.

Концентрацию N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в пг/мл, растворимых рецепторов трансферрина (РРТР) в нмоль/л, интерлейкина-6 (ИЛ6) в пг/мл, гепсидина в нг/мл исследовали иммуноферментным методом на ИФА-ридере Immunochem-2100 (CIF).

О наличии дефицита железа судили в соответствии с рекомендациями ESC: уровень ферритина в крови менее 100 мкг/л или КНТЖ<20% при концентрации ферритина в диапазоне 100-200 мкг/л [12].

Статистический анализ проводили с помощью программ Stata/MP version 14.0 (StataCorp Enhancements, TX 77845, USA) и MedCalc Statistical Software version 18.2.1 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; 2018). Нормальность распределения оценивали тестом Шапиро - Уилка. При нормальном распределении для сравнения средних значений двух выборок использовали t-критерий Стьюдента, трех выборок - однофакторный дисперсионный анализ с расчетом F-критерия (ANOVA). Для уточнения различий между отдельными группами использовали post-hoc анализ (парные множественные сравнения) с расчетом теста Тьюки. Данные представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD). При распределении, отличном от нормального, для сравнения результатов в двух группах применяли U-тест

Манна - Уитни, в трех группах - тест Краскелла -Уоллиса (Н-критерий) и тест множественных межгрупповых сравнений для непараметрических данных. Данные представлены в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентилей. Для оценки наличия связи между разными параметрами рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. За уровень достоверности принят р<0,05.

Результаты исследования

Для решения вопроса о влиянии на исследованные показатели тяжести ХСН было проведено сопоставление изученных параметров в группах больных с разными ФК ХСН. II ФК ХСН диагностирован у 105 пациентов, III ФК ХСН - у 142, IV ФК ХСН -у 47 больных.

Сравнение исследованных показателей у больных с II, III, IV ФК ХСН по группам в целом показало наличие достоверных различий содержа-

ния ОТ-ргаВКР (Н-критерий 80,28, р=0,000); ИЛ6 (Н-критерий 32,45, р=0,000); гепсидина (Н-критерий

15.91, р=0,000); РРТР (Н-критерий 10,81, р=0,004); железа ^-критерий 7,24, р=0,003); СРБ (Н-критерий

27.92, р=0,000); ферритина (Н-критерий 6,46, р= 0,039); КНТЖ ^-критерий 4,95, р=0,007). Результаты множественных межгрупповых сравнений исследованных показателей в данных группах представлены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, при III ФК достоверно выше, чем при II ФК ХСН, концентрация ЭТ-ргоВМ3, интерлейкина-6, гепсидина, СРБ и РРТР и ниже уровень ферритина. При IV ФК ХСН, по сравнению с III ФК, достоверно выше концентрация ЭТ-ргоВМ3, ИЛ-6, СРБ и меньше уровень железа и КНТЖ. Еще более выраженные отличия выявлены при сопоставлении IV и II ФК ХСН: при IV ФК достоверно выше концентрация ЭТ-ршВЙР, ИЛ-6, геп-сидина, РРТР и СРБ и ниже уровень железа, ферри-тина и КНТЖ.

Таблица 1

Концентрация NT-proBNP, интерлейкина-6, гепсидина, растворимых рецепторов трансферрина, железа, СРБ, трансферрина, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина при разных функциональных классах ХСН по группе в целом

^^^^^^ Группы Показатели ^ II ФК, N=105 III ФК, N=142 IV ФК, N=47 Р

1 2 3 1-2 2-3 1-3

ОТ-ршВ№>, пг/мл 175,92 (128,31; 203,34 394,22 (289,19; 519,35) 612,43 (528,74; 809,21) 0,000 0,000 0,000

ИЛ6, пг/мл 3,66 (2,30; 6,89) 12,79 (3,96; 22,61) 28,97 (10,91; 33,64) 0,000 0,030 0,000

Гепсидин, нг/мл 3,55 (2,65; 10,61) 24,47 (9,29; 32,56) 26,69 (20,07; 41,55) 0,003 0,625 0,000

РРТР, нмоль/л 12,37 (9,55; 23,36) 23,66 (18,69; 35,69) 35,49 (19,25; 48,29) 0,041 0,163 0,015

Железо, мкмоль/л 17,14±6,03 16,12±6,44 12,86±6,81 0,899 0,015 0,000

СРБ, мг/л 0,90 (0,30; 2,40) 1,61 (0,40; 4,90) 4,70 (1,70;10,50) 0,048 0,004 0,000

Трансферрин, г/л 2,10 (1,89; 2,38) 2,00 (1,74; 2,38) 1,93 (1,66; 2,40) 0,889 0,881 0,598

Ферритин, мкг/л 83,00 (53,00; 152,00) 67,00 (36,00; 103,00) 60,00 (33,00; 103,00) 0,041 0,108 0,041

КНТЖ, % 32,57±12,86 31,22±12,48 25,85±14,55 0,787 0,033 0,003

Сравнение исследованных параметров в за- 6,10, р=0,002); СРБ (Н-критерий 17,63, р=0,000); висимости от ФК ХСН отдельно в подгруппе боль- КНТЖ ^-критерий 3,78, р=0,024). Результаты мно-ных с наличием ДЖ показало наличие достоверных жественных межгрупповых сравнений исследован-различий уровня МТ-ргоВМР (Н-критерий 58,76, ных показателей в данных подгруппах представлены р=0,000); ИЛ6 (Н-критерий 18,75, р=0,000); гепсиди- в таблице 2. на (Н-критерий 11,62, р=0,003); железа ^-критерий

Таблица 2

Концентрация NT-proBNP, интерлейкина-6, гепсидина, растворимых рецепторов трансферрина, железа, СРБ, трансферрина, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина у больных с ДЖ

при разных функциональных классах ХСН

Группы Показатели II ФК, N=68 III ФК, N=107 IV ФК, N=38 Р

1 2 3 1-2 2-3 1-3

ОТ-ршВ№>, пг/мл 169,50 (126,14; 215,28) 411,28 (275,07; 515,48) 570,85 (513,18; 941,53) 0,000 0,001 0,003

ИЛ6, пг/мл 4,21 (2,70; 10,42) 13,74 (3,62; 22,99) 30,33 (9,09; 41,23) 0,011 0,010 0,048

Гепсидин, нг/мл 5,48 (2,65; 12,00) 28,80 (14,02; 36,94) 28,09 (22,38; 50,35) 0,011 0,993 0,005

РРТР, нмоль/л 17,36 (12,35; 32,61) 24,39 (19,16; 46,08) 35,49 (22,38; 53,25) 0,261 0,721 0,103

Железо, мкмоль/л 15,50±5,72 14,90±6,09 11,57±6,64 0,703 0,002 0,001

СРБ, мг/л 0,75 (0,30; 2,40) 1,60 (0,40; 5,10) 3,30 (1,50; 10,20) 0,039 0,000 0,000

Трансферрин, г/л 2,21 (1,91; 2,42) 2,09 (1,82; 2,44) 1,91 (1,68; 2,43) 0,993 0,431 0,586

Ферритин, мкг/л 59,50 (35,00; 80,00) 50,50 (32,00; 79,00) 50,50 (30,00; 89,00) 0,891 0,876 0,861

КНТЖ, % 29,41±12,38 29,63±13,03 23,10±13,44 0,932 0,010 0,013

Как видно из табл. 2, у больных с ДЖ с III ФК ХСН, по сравнению со II ФК ХСН, достоверно выше концентрация ОТ-ргоВМР, ИЛ6, гепсидина и СРБ. При IV ФК ХСН у больных с ДЖ достоверно выше, чем при III ФК ХСН, уровень ОТ-ргоВМР, ИЛ6 и СРБ и ниже содержание железа и КНТЖ. Сопоставление исследованных показателей в подгруппах больных с ДЖ со II и IV ФК ХСН показало, что при IV ФК достоверно выше концентрация МТГ-ргоВМР, ИЛ6, гепсидина и СРБ и ниже содержание в плазме крови железа и КНТЖ.

Таблица 3

Концентрация NT-proBNP, интерлейкина-6, гепсидина, растворимых рецепторов трансферрина, железа, СРБ, трансферрина, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина у больных без ДЖ

при разных функциональных классах ХСН

Сопоставление изученных показателей в зависимости от ФК ХСН отдельно в подгруппе больных без ДЖ выявило наличие достоверных различий содержания ОТ-ршВМР (Н-критерий 19,01, р=0,000); ИЛ6 (Н-критерий 17,19, р=0,000); СРБ (Н-критерий 9,88, р=0,007); ферритина (Н-критерий 7,02, р=0,030). Результаты множественных межгрупповых сравнений исследованных показателей в данных подгруппах представлены в таблице 3.

Группы Показатели II ФК, N=37 III ФК, N=35 IV ФК, N=9 Р

1 2 3 1-2 2-3 1-3

ОТ-ргоВМР, пг/мл 174,84 (142,25; 197,21) 315,77 (283,97; 458,70) 715,34 (669,28; 773,56) 0,000 0,000 0,000

ИЛ6, пг/мл 2,79 (2,19; 3,73) 9,83 (4,63; 14,23) 24,40 (10,91; 28,97) 0,021 0,002 0,000

Гепсидин, нг/мл 2,98 (2,50; 3,34) 10,14 (3,18; 19,21) 20,07 (17,95; 22,20) 0,250 0,748 0,109

РРТР, нмоль/л 9,55 (9,13; 12,37) 21,59 (13,70; 28,28) 26,95 (16,12; 37,78) 0,137 0,629 0,305

Железо, мкмоль/л 20,07±5,49 17,50±6,85 18,30±4,69 0,654 0,892 0,611

СРБ, мг/л 0,90 (0,10; 2,50) 1,91 (0,20; 4,50) 5,80 (3,30; 13,10) 0,372 0,009 0,004

Трансферрин, г/л 2,02 (1,81; 2,24) 1,91 (1,72; 2,15) 1,94 (1,80; 2,12) 0,994 0,892 0,885

Ферритин, мкг/л 169,50 (147,00; 248,00) 146,50 (122,50; 202,50) 156,50 (133,50; 172,00) 0,006 0,523 0,633

КНТЖ, % 39,71±11,17 34,83±10,13 37,43±13,99 0,329 0,666 0,861

Как видно из табл. 3, у пациентов с ХСН III ФК без ДЖ достоверно больше, чем у больных без ДЖ со II ФК ХСН, уровень ОТ-ршВМР, ИЛ6 и ниже содержание в крови ферритина. При IV ФК ХСН у больных без ДЖ, по сравнению с III ФК, достоверно выше концентрация МТ-ргоВМР, ИЛ6 и СРБ. Сопоставление исследованных показателей у больных без

ДЖ при II и IV ФК ХСН выявило, что при IV ФК достоверно больше содержание ]МТ-ргоВМР, ИЛ6 и СРБ.

Для решения вопроса о влиянии наличия дефицита железа на исследованные показатели было проведено их сопоставление в группах больных с ХСН с наличием и отсутствием ДЖ (табл. 4). ДЖ диагностирован у 213 больных (72%), 81 пациент не имел ДЖ.

Таблица 4

Уровень NT-proBNP, интерлейкина-6, гепсидина, растворимых рецепторов трансферрина, железа, СРБ, трансферрина, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина у больных с ХСН при

наличии и отсутствии дефицита железа

Группы Показатели Дефицит железа Без дефицита железа Р

N=213 N=81

ОТ-ргоВМР, пг/мл 353,46 (214,37; 531,16) 304,40 (192,04; 519,35) 0,213

ИЛ6, пг/мл 13,01 (3,27; 23,23) 4,57 (3,12; 10,13) 0,014

Гепсидин, нг/мл 25,13 (8,74;32,95) 9,29 (3,18; 19,21) 0,004

РРТР, нмоль/л 25,95 (17,77; 42,96) 16,92 (9,55; 23,36) 0,015

Железо, мкмоль/л 14,70±6,39 19,83±6,04 0,000

СРБ, мг/л 1,70 (0,47; 7,50) 1,65 (0,25; 5,60) 0,514

Трансферрин, г/л 2,07 (1,77; 2,44) 1,97 (1,80; 2,20) 0,326

Ферритин, мкг/л 55,00 (32,00; 84,00) 160,50 (132,00; 210,00) 0,000

КНТЖ, % 28,45±13,20 38,84±11,49 0,000

Как видно из табл. 4, у больных с ХСН с ДЖ Сопоставление исследуемых показателей в

в крови достоверно ниже, чем у пациентов без ДЖ, группах больных с наличием и отсутствием ДЖ при содержание железа, ферритина и КНТЖ и выше кон- разных ФК ХСН представлено в табл. 5. центрация интерлейкина-6 и гепсидина.

Таблица 5

Уровень NT-proBNP, интерлейкина-6, гепсидина, растворимых рецепторов трансферрина, железа, СРБ, трансферрина, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина у больных с ХСН с наличием и отсутствием дефицита железа при разных функциональных классах ХСН

Группы Показатели ^^^^^^ ДЖ без ДЖ Р

II ФК

N=68 N=37

ОТ-ргаВМ5, пг/мл 169,50 (126,14; 215,28) 174,84 (142,25; 197,21) 0,588

Интерлейкин-6, 4,21 (2,70; 10,42) 2,79 (2,19; 3,73) 0,042

Гепсидин, нг/мл 5,48 (2,65; 12,00) 2,98 (2,50; 3,34) 0,179

РРТР, нмоль/л 17,36 (12,35; 32,61) 9,55 (9,13; 12,37) 0,045

Железо, мкмоль/л 15,50±5,72 20,07±5,49 0,000

СРБ, мг/л 0,75 (0,30; 2,40) 0,90 (0,10; 2,50) 0,864

Трансферрин, г/л 2,21 (1,91; 2,42) 2,02 (1,81; 2,24) 0,184

Ферритин, мкг/л 59,50 (35,00; 80,00) 169,50 (147,00; 248,00) 0,000

КНТЖ, % 29,41±12,38 39,71±11,17 0,000

III ФК

N=107 N=35 Р

ЭТ-ргаВМЫР, пг/мл 411,28 (275,07; 515,48) 315,77 (283,97; 458,70) 0,690

Интерлейкин-6, 13,74 (3,62;22,99) 9,83 (4,63; 14,23) 0,046

Гепсидин, нг/мл 28,80 (14,02; 36,94) 10,14 (3,18; 19,21) 0,022

РРТР, нмоль/л 24,39 (19,16; 46,08) 21,59 (13,70; 28,28) 0,141

Железо, мкмоль/л 14,90±6,09 17,50±6,85 0,001

СРБ, мг/л 1,60 (0,40; 5,10) 1,91 (0,20; 4,50) 0,733

Трансферрин, г/л 2.09 (1,82; 2,44) 1,91 (1,72; 2,15) 0,623

Ферритин, мкг/л 50,50 (32,00; 79,00) 146,50 (122,50; 202,50) 0,000

КНТЖ, % 29,63±13,03 34,83±10,13 0,003

IV ФК

N=38 N=9 Р

ЫТ-ргоВЫР, пг/мл 570,85 (513,18; 941,53) 715,34 (669,28; 773,56) 0,302

Интерлейкин-6 30,33 (9,09; 41,23) 24,40 (10,91; 28,97) 0,513

Гепсидин, нг/мл 28,09 (22,38; 50,35) 20,07 (17,95; 22,20) 0,233

РРТР, нмоль/л 35,49 (22,38; 53,25) 26,95 (16,12; 37,78) 0,691

Железо, мкмоль/л 11,57±6,64 18,30±4,69 0,003

СРБ, мг/л 3,30 (1,50; 10,20) 5,80 (3,30; 13,10) 0,272

Трансферрин, г/л 1,91 (1,68; 2,43) 1,94 (1,80; 2,12) 0,896

Ферритин, мкг/л 50,50 (30,00; 89,00) 156,50 (13,50; 172,00) 0,000

КНТЖ, % 23,10±13,44 33,04±13,99 0,003

Как видно из табл. 5, при всех ФК ХСН в подгруппах пациентов с ДЖ ниже, чем у больных без ДЖ, уровень железа, ферритина и КНТЖ. При II и III ФК ХСН в подгруппах пациентов с ДЖ достоверно выше концентрация интерлейкина-6. Кроме того, при III ФК ХСН при наличии ДЖ достоверно выше содержание в крови гепсидина.

По группе в целом установлена достоверная положительная корреляция между концентрацией СРБ и уровнем ИЛ6 (0,31). Кроме того, установлены достоверная положительная корреляция между концентрацией гепсидина и содержанием растворимых рецепторов трансферрина (0,52) и отрицательные корреляции между уровнем гепсидина и концентрацией в крови железа (-0,34), ферритина (-0,27) и КНТЖ (-0,32).

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что нарастание ФК ХСН, т.е. тяжести сердечной недостаточности, сопровождается увеличением в крови содержания СРБ и интерлейкина-6, что свидетельствует о наличии воспалительных изменений при ХСН и их нарастании при утяжелении сердечной недостаточности. Данная динамика уровня СРБ и ИЛ6 при нарастании ФК ХСН прослеживается как по группам больных с разными ФК ХСН в целом, так и в подгруппах с ДЖ и без ДЖ. Интерлейкин-6 является одним из факторов, способствующих экспрессии гепсидина в печени [13]. Это подтверждается и результатами наших исследований: одновременно с увеличением концентрации интерлейкина-6 по мере увеличения тяжести ХСН наблюдается возрастание уровня гепсидина. Данные изменения отмечены при

нарастании ФК ХСН по группам больных в целом и в подгруппах пациентов с наличием ДЖ.

Гепсидин - пептидный гормон, который отвечает за системную регуляцию концентрации железа в плазме крови [10, 14]. Он высвобождается в кровоток для контроля поступления железа в плазму из трех основных источников железа в организме: абсорбция пищевого железа в двенадцатиперстной кишке; высвобождение переработанного железа из макрофагов в селезенке и печени; высвобождение депонированного железа из гепатоцитов [14]. При высвобождении в кровь гепсидин связывается с единственным клеточным экспортером железа ферропортином и вызывает его конформационные изменения. В результате этого происходят эндоцитоз и последующая лизо-сомная деградация комплекса гепсидин - ферропор-тин. Следствием этого являются снижение абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке, а также уменьшение экспорта клеточного железа в плазму и накопление его в макрофагах [15], что может способствовать развитию функционального ДЖ.

Результаты нашего исследования позволяют предполагать наличие подобного эффекта гепсидина у обследованных больных с ХСН: нарастание тяжести сердечной недостаточности и воспалительных изменений по группе в целом одновременно сопровождается снижением концентрации железа и фер-ритина в крови, а в группе с ДЖ - снижением уровня железа. Данное предположение подтверждается установленными достоверными отрицательными корреляциями между уровнем гепсидина и содержанием железа и ферритина в крови.

Отсутствие снижения концентрации железа и ферритина в группе пациентов без ДЖ при нарастании тяжести ХСН в определенной степени может быть обусловлено тем, что у этих больных интенсивность воспаления и уровень интерлейкина-6 и гепсидина достоверно меньше, чем у больных с ДЖ. Более того, в группе пациентов без ДЖ, несмотря на некоторое увеличение уровня интерлейкина-6 при нарастании ФК ХСН, достоверного возрастания концентрации гепсидина вообще не было.

Таким образом, проведенное исследование показало, что одним из механизмов развития дефицита железа у больных с ХСН может быть активация воспаления, ведущая к нарастанию уровня интерлейки-на-6 и экспрессии гепсидина, что снижает всасывание железа в кишечнике, увеличивает депонирование железа в макрофагах и в конечном итоге уменьшает долю железа, доступного для различных метаболических процессов.

Выводы

1. Нарастание ФК хронической сердечной недостаточности сопровождается увеличением уровня СРБ и интерлейкина-6, что свидетельствует о наличии воспалительных изменений при ХСН и их утяжелении по мере прогрессирования сердечной недостаточности.

2. Увеличение тяжести ХСН сопровождается возрастанием уровня гепсидина и нарастанием дефицита запасов железа.

3. У больных с ХСН и ДЖ содержание интер-лейкина-6 и гепсидина достоверно выше, чем у пациентов без ДЖ.

4. Установлены достоверные отрицательные корреляции между уровнем гепсидина и концентра-

цией железа, ферритина и коэффициентом насыщения трансферрина железом.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Литература/References

1. Beattie J.M., Khatib R., Phillips C.J., Williams S.J. Iron deficiency in 78 805 people admitted with heart failure across England: a retrospective cohort study. Open Heart. 2020; 7(1): e001153. https://doi.org/10.1136/openhrt-2019-001153.

2. Jankowska E.A., Tkaczyszyn M., Drozd M., Ponikowski P. Monitoring of iron status in patients with heart failure. Eur. Heart. J. Suppl. 2019; 21(Suppl M):M32-M35. https://doi:10.1093/eurheartj/suz231.

3. Anker S.D., Kirwan B.A., van Veldhuisen D.J. et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur. J. Heart. Fail. 2018; 20:125-133. https://doi: 10.1002/ejhf.823.

4. Ponikowski P., van Veldhuisen D.J., Comin-Colet J. et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur. Heart J. 2015; 36(11): 657668. https://doi: 10.1093/eurheartj/ehu385.

5. Смирнова М.П., Чижов П.А., Баранов А.А., Иванова Ю.И. Факторы риска дефицита железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Вятский медицинский вестник. 2021. № 3(71). С. 22-27. [Smirnova M.P., Chizhov P.A., Baranov A.A., Ivanova Yu.I. Risk factors of iron deficiency in patients with chronic heart failure. Vyatskii meditsinskii vestnik. 2021; 3(71):20-27 (In Russ.)]

6. Dick S.A., Epelman S. Chronic Heart Failure and Inflammation: What Do We Really Know? Circ. Res. 2016; 119(1):159-76. https://doi.org/10.1161/ CIRCRESAHA.116.308030.

7. Van Linthout S., Tschope C. Inflammation - Cause or Consequence of Heart Failure or Both? Curr. Heart Fail. Rep. 2017; 14(4): 251-65. https://doi 10.1007/s11897-017-0337-9.

8. Chaikijurajai T., Wilson Tang W.H. Reappraisal of Inflammatory Biomarkers in Heart Failure. Curr. Heart Fail. Rep. 2020; February; 17(1): 9-19. https://doi:10.1007/s11897-019-00450-1.

9. Hanna A., Frangogiannis N.G. Inflammatory Cytokines and Chemokines as Therapeutic Targets in Heart Failure. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2020; Dec; 34 (6): 849-863. https://doi.org/10.1007/s10557-020-07071-0.

10. Анемии / Под редакцией проф. Рукавицына О.А. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2016; 250 с. [Rukavitsyn O.A., editor. Anemii. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. 250 p. (In Russ.)]

11. Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Ершов В.И., Беленков Ю.Н. Роль гепсидина в формировании анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии у больных с хронической сердечной недостаточностью в пожилом и старческом возрасте // Кардиология. 2018. № 58(3). С. 20-27. [Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Ershov V.I., Belenkov Yu.N. The role of hepcidin in the formation of anemia of chronic diseases and iron deficiency anemia in patients with chronic heart failure in the elderly and senile age. Cardiologiia. 2018;58(3):20-27 (In Russ.)]. http:// doi:10.18087/cardio.2018.3.10094.

12. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. 2016. // Российский кардиологический журнал. 2017.

№ 1 (141). C. 7-81. [ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. 2016. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2017;1(141): 7-81. (In Russ)]. https://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-1-7-81.

13. Arezes J., Nemeth E. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int. Jnl. Lab. Hem. 2015; 37 (Suppl. 1), 92-98. https://doi:10.1111/ijlh.12358.

14. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1823 (9): 1434-43. https://doi. org/10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.

15. Qiao B., Sugianto P., Fung E., del Castillo-Rueda A., Moran-Jimenez M.J., Ganz T., Nemeth E. Hepcidin-induced endocytosis of ferroportin is dependent on ferroportin ubiquitination. Cell Metab. 2012; 15 (6): 918-24. https:// doi:10.1016/j.cmet.2012.03.018.

УДК 618.2-055.25 DOI 10.24412/2220-7880-2022-2-53-57

ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН

12Тетелютина Ф.К., 3Сушенцова Т.В., 12Копысова Е.Д., 3Василькова В.В.

'ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Ижевск, Россия (426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281), e-mail: janebel26@mail.ru

2БУЗ УР «Республиканский клинико-диагностический центр министерства здравоохранения Удмуртской Республики», Ижевск, Россия

3БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница министерства здравоохранения Удмуртской Республики», Ижевск, Россия

Цель: изучение центральной гемодинамики у здоровых беременных. Проведена оценка гемодинамиче-ских изменений сердца у 41 женщины в период прегравидарной подготовки (до беременности) и у 52 женщин во время беременности, в ее различные сроки, до 16 недель, в 27-28 и 36-38 недель беременности. Все женщины на момент обследования были без соматических и гинекологических заболеваний, в возрасте от 19 до 34 лет. Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с использованием программы Biostat Statistica 6.0. Анализ значимости количественных данных с учетом подчинения закону нормального распределения с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. В работе показаны физиологические изменения сердечно-сосудистой системы у беременных женщин в динамике гестации. Отражены основные причины и механизмы их возникновения, клинические симптомы, возникающие вследствие изменений со стороны сердца и сосудов во время физиологической беременности. В течение беременности у здоровых женщин происходят сложные механизмы адаптации сердца к беременности и к появлению третьего круга кровообращения. Вследствие этого изменяется анатомия сердца, увеличиваются объемы и размеры левого предсердия, левого желудочка с одновременным утолщением его стенки, сопровождающиеся достоверным увеличением ударного объема сердца, причем наиболее выражены эти изменения в сроках беременности 28-30 недель.

Ключевые слова: беременность, сердечно-сосудистая система, гемодинамика, состояние сердца.

CARDIAC OUTPUT IN HEALTHY WOMEN AT DIFFERENT GESTATIONAL AGE

12Tetelyutina F.K., 3Sushentsova T.V., 12Kopysova E.D., 3Vasilkova V.V.

'Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russia (426034, Izhevsk, Kommunary St., 281), e-mail: janebel26@mail.ru

^Republican Clinical Diagnostic Center of the Udmurt Republic, Izhevsk, Russia

The article below discusses central hemodynamics in healthy pregnant women. Hemodynamic changes of the heart were evaluated in 41 women during preconception period (before pregnancy) and in 52 pregnant women at different gestational age (up to 16 weeks, at 27 to 28 weeks and at 36 to 38 weeks of gestation). At the time of the examination all the women (aged 19 to 34 years) were healthy, without any somatic or gynecological diseases. Statistical analysis was carried out using Biostat Statistica 6.0. Quantitative data analysis and comparison were carried out using Student's t-test. The paper below describes physiological changes of the cardiovascular system during pregnancy. Their main causes and patterns, clinical manifestations are discussed. Dramatic changes take place in the cardiovascular physiology leading to gradual adaptation of these changes by the body of the pregnant woman. As a result, changes in the anatomy of the heart, an increase in the volume and size of the left atrium and left ventricle with simultaneous thickening of its wall, an increase in the stroke volume are observed, with the most pronounced changes at 28 to 30 weeks of gestation.

Keywords: pregnancy, cardiovascular system, hemodynamics, cardiac output.