СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [(3-ГИДРОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)АМИНО]АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ, СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ И АМИДОВ
METHOD OF PRODUCING [(3-HYDROXYPYRIDINE-2-CARBONYL)AMINO]ALKANOIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES

ПРИОРИТЕТ
По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 61/493536, поданной 6 июня 2011 г., полное содержание которой включено в данный документ в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложены способы получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их производных, в частности, 5-арил замещенной и 5-гетероарил замещенной [(3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. Кроме того, предложены способы получения пролекарств [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]уксусной кислоты, например, сложных эфиров [(3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты и амидов {[3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. Описанные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов пролил гидроксилазы или для лечения состояний, где желательно ингибирование пролил гидроксилазы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 представлена схема одного из вариантов получения описанных ингибиторов пролил гидроксилазы.
На фигуре 2 представлена схема одного из вариантов получения описанных сложноэфирных пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.
На фигуре 3 представлена схема одного из вариантов получения описанных амидных пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Материалы, соединения, композиции, изделия и способы, описанные здесь, могут быть более легко поняты при ссылке на следующее подробное описание конкретных аспектов предложенного объекта изобретения и включенные в данный документ примеры.
Перед тем, как будут описаны данные материалы, соединения, композиции, изделия, устройства и способы, следует учесть, что аспекты, описанные ниже, не ограничиваются конкретными способами синтеза или конкретными реагентами, которые сами по себе, конечно, могут варьироваться. Следует также учесть, что используемая здесь терминология предназначена только для целей описания конкретных аспектов и не предназначена для какого-либо их ограничения.
Кроме того, на протяжении всего данного описания даны ссылки на различные публикации. Содержание этих публикаций во всей их полноте включено в данное описание заявки в виде ссылок для более полного раскрытия состояния уровня техники, к которой относится описанный документ. Описанные ссылки также отдельно и специально включены в данный документ в виде ссылок для того, чтобы больше полагаться на содержащийся в нем предложенный обсуждаемый материал.
Общие определения
В данном описании и в следующей далее формуле изобретения будут использоваться некоторые термины, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:
Все проценты, соотношения и пропорции даны в данном документе по массе, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное.
Под "фармацевтически приемлемый" подразумевают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, то есть материал может быть введен индивидууму вместе с соответствующим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или не взаимодействуя вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.
Массовый процент компонента, если специально не указано иное, выражен в расчете на общую массу состава или композиции, в которые включен компонент.
Термины "подмешивание" или "смешивание", в основном используемые в данном документе, означают физическое сочетание двух или более различных компонентов.
Во всем описании и формуле изобретения данной заявки слово "содержать" и другие формы слова, например, "содержащий" и "содержит", означают, в том числе, но этим не ограничиваясь и не предназначая для исключения, например, другие добавки, компоненты, целые числа или стадии.
Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа подразумевают и множественные числа, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на "[(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановую кислоту" подразумевает также смеси двух или более таких [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, ссылка на "соединение" подразумевает также смеси двух или более таких соединений, которые могут включать смеси оптических изомеров (рацемические смеси) и тому подобное.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или случай могут или не могут произойти, и что описание включает случаи, когда событие или случай происходят, а также случаи, когда они не имеют места.
Диапазоны могут быть выражены в данном документе в виде "приблизительно" от одного конкретного значения и/или "приблизительно" до другого конкретного значения. Когда представлен такой диапазон, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогичным образом, когда значения выражены как приблизительные, с использованием предваряющего "приблизительно", следует учесть, что конкретные значения образуют другой аспект. Кроме того, следует учесть, что предельные значения каждого из диапазонов являются значимыми, как по отношению к другому предельному значению, так и независимо от другого предельного значения. Следует также учесть, что в данном документе представлено большое число указанных значений, и что каждое значение в данном документе указано также в виде "приблизительно" как конкретное значение в дополнение к самому значению. Например, если указано значение "10", то "около 10" также является указанным. Следует также учесть, что, когда значение указано, то "менее чем или равно значению", "более чем или равно значению" и возможные диапазоны значений также указаны, что, соответственно, понятно специалисту в данной области. Например, если указано значение "10", то "менее или равно 10", а также "более или равно 10" также является указанным. Следует также учесть, что во всей заявке данные представлены в ряде различных форматов, и что эти данные обозначают предельные значения и начальные значения и диапазоны для любой комбинации частных значений. Например, если указаны конкретное частное значение "10" и конкретное частное значение "15", следует понимать, что более чем, более чем или равно, менее чем, менее чем или равно, и равно 10 и 15 считаются указанными, а также диапазон между 10 и 15. Следует также учесть, что каждая единица между двумя конкретными единицами также указана. Например, если указаны 10 и 15, тогда 11, 12, 13 и 14 также являются указанными.
Во всем описании используется следующая химическая номенклатура для характеристики и предоставления объема настоящего изобретения и для того, чтобы конкретно указать и отчетливо обозначить группы, которые содержат соединения по настоящему изобретению, однако, если специально не оговорено иное, термины, используемые в данном документе, являются такими же, как те, которые используются специалистами в данной области техники. Термин "углеводород" обозначает любую группу на основе атомов углерода (органические молекулы), указанные группы необязательно содержат одну или несколько органических функциональных групп, в том числе соли, содержащие неорганические атомы, в частности, карбоксилатные соли, четвертичные соли аммония. В широком смысле термин "углеводород" охватывает классы "ациклических углеводородов" и "циклических углеводородов", где данные термины используются для разделения углеводородных групп на классы циклических и нециклических.
1
2
1
Что касается следующих определений, то "циклические углеводородные" группы могут содержать в кольце только атомы углерода (то есть, карбоциклические и арильные кольца), или эти группы могут содержать в кольце один или несколько гетероатомов (то есть, гетероциклические и гетероарильные кольца). Для "карбоциклических" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце являются 3 атома углерода; циклопропил. Для "арильных" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце являются 6 атомов углерода; фенил. Для "гетероциклических" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце является 1 атом углерода; диазиринил, C гетероциклическое кольцо. Этиленоксид содержит 2 атома углерода и представляет собой C гетероциклическое кольцо. Для "гетероарильных" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце является 1 атом углерода; 1,2,3,4-тетразолил, C гетероарильное кольцо. Термины "гетероцикл" и "гетероциклическое кольцо" могут также включать "гетероарильные кольца". Далее представлено неограничивающее описание групп, охватываемых терминами "ациклический углеводород" и "циклический углеводород", как используется в данном документе.
A. Замещенный и незамещенный ациклический углеводород:
Для целей настоящего описания термин "замещенный и незамещенный ациклический углеводород" охватывает 3 категории групп:
1
2
3
3
4
4
4
4
1
1
1
1
2
2
2
3
1) линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают метил (C), этил (C), н-пропил (C), изопропил (C), н-бутил (C), втор-бутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C), хлорметил (C), трифторметил (C), аминометил (C), 1-хлорэтил (C), 2-гидроксиэтил (C), 1,2-дифторэтил (C), 3-карбоксипропил (C) и тому подобное;
2
3
3
3
4
2
4
9
9
2) линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают этенил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), бутен-4-ил (C) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C), 4-гидроксибутен-1-ил (C), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C) и тому подобное;
2
3
3
7
7
8
9
3) линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают этинил (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C) и тому подобное.
B. Замещенный и незамещенный циклический углеводород:
Для целей настоящего описания термин "замещенный и незамещенный циклический углеводород" охватывает 5 категорий групп:
1) Термин "карбоциклический" определен в данном документе как "охватывающий кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, в одном варианте осуществления изобретения от 3 до 10 атомов углерода, в другом варианте осуществления изобретения от 3 до 7 атомов углерода, в еще одном варианте осуществления изобретения 5 или 6 атомов углерода, где атомы, которые содержат указанные кольца, ограничиваются атомами углерода, и, кроме того, каждое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими радикалами, которые способны заменить один или несколько атомов водорода". Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных карбоциклических колец", которые охватывают следующие категории групп:
3
3
3
4
4
4
5
5
5
6
6
7
8
5
6
6
6
i) карбоциклические кольца, имеющие единственное замещенное или незамещенное углеводородное кольцо, неограничивающие примеры которого включают циклопропил (C), 2-метил-циклопропил (C), циклопропенил (C), циклобутил (C), 2,3-дигидроксициклобутил (C), циклобутенил (C), циклопентил (C), циклопентенил (C), циклопентадиентил (C), циклогексил (C), циклогексенил (C), циклогептил (C), циклооктанил (C), 2,5-диметилциклопентил (C), 3,5-дихлорциклогексил (C), 4-гидроксициклогексил (C) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (C);
8
9
9
10
ii) карбоциклические кольца, имеющие два или более замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных колец, неограничивающие примеры которых включают октагидропенталенил (C), октагидро-1H-инденил (C), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-3H-инден-4-ил (C), декагидроазуленил (C);
iii) карбоциклические кольца, которые являются замещенными или незамещенными бициклическими углеводородными кольцами, неограничивающие примеры которых включают бицикло[2,1,1]гексанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,1,1]гептанил, 1,3-диметил[2,2,1]гептан-2-ил, бицикло[2,2,2]октанил и бицикло[3,3,3]ундеканил.
2) Термин "арил" определен в данном документе как "группы, охватывающие, по меньшей мере, одно фенильное или нафтильное кольцо, и где не имеется гетероарильных или гетероциклических колец, конденсированных с фенильным или нафтильным кольцом, и, кроме того, каждое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими радикалами, способными заменять один или несколько атомов водорода". Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных арильных колец", которые охватывают следующие категории групп:
6
10
6
10
10
6
6
6
6
6
6
6
6
10
10
10
i) C или C замещенные или незамещенные арильные кольца; фенильные и нафтильные кольца, замещенные или незамещенные, неограничивающие примеры которых включают фенил (C), нафтилен-1-ил (C), нафтилен-2-ил (C), 4-фторфенил (C), 2-гидроксифенил (C), 3-метилфенил (C), 2-амино-4-фторфенил (C), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C), 2-цианофенил (C), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C), 3-метоксифенил (C), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C) и 6-циано-нафтилен-1-ил (C);
6
10
8
20
8
9
ii) C или C арильные кольца, конденсированные с 1 или 2 насыщенными кольцами с образованием C-C кольцевых систем, неограничивающие примеры которых включают бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триенил (C) и инданил (C).
3) Термины "гетероциклический" и/или "гетероцикл" определены в данном документе как "группы, содержащие одно или несколько колец, имеющих от 3 до 20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или серы (S) или смеси N, O и S, и где, кроме того, кольцо, которое содержит гетероатом, также не является ароматическим кольцом". Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных гетероциклических колец", которые охватывают следующие категории групп:
1
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
5
5
5
6
8
9
i) гетероциклические группы, имеющие одно кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, неограничивающие примеры которого включают диазиринил (C), азиридинил (C), уразолил (C), азетидинил (C), пиразолидинил (C), имидазолидинил (C), оксазолидинил (C), изоксазолинил (C), тиазолидинил (C), изотиазолинил (C), оксатиазолидинонил (C), оксазолидинонил (C), гидантоинил (C), тетрагидрофуранил (C), пирролидинил (C), морфолинил (C), пиперазинил (C), пиперидинил (C), дигидропиранил (C), тетрагидропиранил (C), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил (C), 2,3-дигидро-1H-индол (C) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C);
7
7
8
9
10
ii) гетероциклические группы, имеющие 2 или более колец, одно из которых является гетероциклическим кольцом, неограничивающие примеры которого включают гексагидро-1H-пирролизинил (C), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-бензо[d]имидазолил (C), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-индолил (C), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (C) и декагидро-1H-циклоокта[b]пирролил (C).
4) Термин "гетероарил" определен в данном документе как "охватывающий одно или несколько колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или серы (S) или смеси N, O и S, и где, кроме того, по меньшей мере, одно из колец, которое содержит гетероатом, является ароматическим кольцом". Гетероарильные кольца могут содержать от 1 до 19 атомов углерода, в другом варианте осуществления изобретения гетероарильные кольца могут содержать от 1 до 9 атомов углерода. Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных гетероциклических колец", которые охватывают следующие категории групп:
1
2
2
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
5
5
5
i) гетероарильные кольца, содержащие одно кольцо, неограничивающие примеры которого включают 1,2,3,4-тетразолил (C), [1,2,3]триазолил (C), [1,2,4]триазолил (C), триазинил (C), тиазолил (C), 1H-имидазолил (C), оксазолил (C), изоксазолил (C), изотиазолил (C), фуранил (C), тиофенил (C), пиримидинил (C), 2-фенилпиримидинил (C), пиридинил (C), 3-метилпиридинил (C) и 4-диметиламинопиридинил (C);
5
5
5
6
6
7
7
8
8
8
8
8
9
9
9
ii) гетероарильные кольца, содержащие 2 или более конденсированных колец, одно из которых является гетероарильным кольцом, неограничивающие примеры которого включают 7H-пуринил (C), 9H-пуринил (C), 6-амино-9H-пуринил (C), 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил (C), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (C), пиридо[2,3-d]пиримидинил (C), 2-фенилбензо[d]тиазолил (C), 1H-индолил (C), 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил (C), хиноксалинил (C), 5-метилхиноксалинил (C), хиназолинил (C), хинолинил (C), 8-гидроксихинолинил (C) и изохинолинил (C).
1
6
6
10
1
6
1
6
5) C-C связанные циклические углеводородные группы (любые карбоциклические группы, C или C арильные группы, гетероциклические группы или гетероарильные группы), которые соединены с другой частью, группой или ядром молекулы с помощью C-C алкиленовой группы. Неограничивающие примеры связанных циклических углеводородных групп включают бензил C-(C), имеющий формулу:
,
a
6
6
1
10
1
6
2
6
3
10
1
3
2
5
1
6
1
10
1
6
где R представляет собой необязательно один или несколько независимо выбранных заместителей водорода. Дальнейшие примеры включают другие арильные группы, в частности, (2-гидроксифенил)гексил C-(C); нафтален-2-илметил C-(C), 4-фторбензил C-(C), 2-(3-гидроксифенил)этил C-(C), а также замещенные и незамещенные C-C алкиленкарбоциклические группы, например, циклопропилметил C-(C), циклопентилэтил C-(C), циклогексилметил C-(C). В данную категорию включены замещенные и незамещенные C-C алкиленгетероарильные группы, например 2-пиколильная C-(C) группа, имеющая формулу:
,
a
1
12
1
10
1
2
1
3
где R является таким же, как определено выше. В дополнение, C-C связанные циклические углеводородные группы включают C-C алкиленгетероциклические группы и алкиленгетероарильные группы, неограничивающие примеры которых включают азиридинилметил C-(C) и оксазол-2-илметил C-(C).
3
20
6
10
1
9
1
9
Для целей настоящего описания карбоциклические кольца представляют собой кольца от C до C; арильные кольца представляют собой кольца C или C; гетероциклические кольца представляют собой кольца от C до C; и гетероарильные кольца представляют собой кольца от C до C.
Для целей настоящего описания и для обеспечения согласованности в определениях в настоящем описании, конденсированные кольцевые группы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и тому подобное, которые содержат один гетероатом, будут характеризоваться и называться в данном документе как охватываемые циклическим семейством, соответствующим содержащему гетероатом кольцу, хотя специалист может иметь альтернативные характеристики. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:
,
для целей настоящего описания определен как гетероциклическая группа. 6,7-Дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:
,
для целей настоящего описания определен как гетероарильная группа. Когда конденсированная кольцевая группа содержит гетероатомы как в неароматическом кольце (гетероциклическое кольцо), так и арильном кольце (гетероарильное кольцо), арильное кольцо будет преобладать и определять тип категории, к которой в данном документе относится кольцо для целей описания изобретения. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтпиридин, имеющий формулу:
,
для целей настоящего описания определен как гетероарильная группа.
8
3
Термин "замещенный" используется во всем данном описании. Термин "замещенный" применяется к группам, описанным здесь как "замещенная группа или радикал, представляющие собой углеводородную группу или радикал, либо ациклический, либо циклический, который имеет один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель или несколько заместителей, как определено в данном документе далее". Группы, которые заменяют атомы водорода, могут заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного радикала одновременно. В дополнение, указанные заместители могут заменять два атома водорода на двух соседних атомах углерода с образованием указанного заместителя, нового радикала или группы. Например, заместитель, для которого требуется замена одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и тому подобное. Замена двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает эпокси и тому подобное. Замена трех атомов водорода включает циано и тому подобное. Термин "замещенный" используется в настоящем описании для указания того, что углеводородный радикал, в частности, ароматическое кольцо, алкильная цепь, могут иметь один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель. Когда радикал указан как "замещенный", может быть заменено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо (арильное кольцо)", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенную C линейную алкильную группу", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенную C линейную алкильную группу", и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенную гетероарильную группу".
Далее представлены неограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителем для атомов водорода в карбоциклической, арильной, гетероциклической или гетероарильной группе:
1
12
3
12
3
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) замещенный или незамещенный C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C), этил (C), этенил (C), этинил (C), н-пропил (C), изопропил (C), циклопропил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C), н-бутил (C), втор-бутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C), циклобутил (C), бутен-4-ил (C), циклопентил (C), циклогексил (C);
6
10
10
10
ii) замещенный или незамещенный C или C арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
7
11
iii) замещенный или незамещенный C или C алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенные или незамещенные C-C гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
1
9
v) замещенные или незамещенные C-C гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
102a
102b
101
a
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, -OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
102a
102b
101
a
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
a
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
ix) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
102a
102b
101
101
a
3
2
3
2
3
2
2
3
x) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
102a
102b
101
101
a
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
xi) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
xii) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
102a
102b
a
xiv) -(CRR)CN;
102a
102b
a
2
xv) -(CRR)NO;
j'
k'
a
j
k
2
2
2
2
2
2
3
3
3
xvi) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2; например, -CHF, -CHF, -CHCHF, -CHCHF, -CF, -CCl или -CBr;
102a
102b
101
a
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xvii) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и - CHSCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xviii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; и
102a
102b
101
a
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xix) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
101
101
102a
102b
1
6
3
6
3
6
1
4
3
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R и , каждый независимо, представляют собой либо C-C линейный, либо C-C разветвленный алкил; индекс "a" обозначает от 0 до 4.
1
12
3
12
3
12
6
10
7
11
1
9
1
9
101
Заместители для водорода, определенные в данном документе выше, например, замещенный C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, алкенил и алкинил, замещенный C или C арил, замещенный C или C алкиленарил, замещенные C-C гетероциклические кольца, замещенные C-C гетероарильные кольца и R, могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами из следующих заместителей для водорода:
1
12
3
12
3
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C), этил (C), этенил (C), этинил (C), н-пропил (C), изопропил (C), циклопропил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C), н-бутил (C), втор-бутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C), циклобутил (C), бутен-4-ил (C), циклопентил (C), циклогексил (C);
6
10
10
10
ii) C или C арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
7
11
iii) C или C алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) C-C гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
1
9
v) C-C гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
202a
202b
201
b
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, -OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
202a
202b
201
b
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
202a
202b
201
b
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
202a
202b
201
b
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
ix) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
202a
202b
201
201
b
3
2
3
2
3
2
2
3
x) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
202a
202b
201
201
b
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
xi) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
202a
202b
201
b
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
xii) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
202a
202b
b
xiv) -(CRR)CN;
202a
202b
b
2
xv) -(CRR)NO;
j'
k'
a
j
k
2
2
2
2
2
2
3
3
3
xvi) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2; например, -CHF, -CHF, -CHCHF, -CHCHF, -CF, -CCl или -CBr;
202a
202b
201
b
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xvii) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и - CHSCH;
202a
202b
201
b
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xviii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; и
202a
202b
201
b
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xix) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
201
201
202a
202b
1
6
3
6
3
6
1
4
3
4
где каждый R независимо представляет собой водород, C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R и R, каждый независимо, представляют собой либо C-C линейный, либо C-C разветвленный алкил; индекс "b" обозначает от 0 до 4.
Для целей настоящего описания термины "соединение", "аналог" и "композиция вещества" равным образом хорошо определены для каждого из них и являются взаимозаменяемыми по всему описанию. Описанные соединения включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное.
Соединения, описанные в настоящем документе, включают все солевые формы, например, соли как основных групп, в частности, аминов, так и соли кислотных групп, в частности, карбоновых кислот. Далее представлены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с протонированными основными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобное. Далее представлены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами: аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, висмута, лизина, трометамина, меглумина и тому подобного.
Описанный способ может быть использован для получения соединений, представленных формулой:
,
1
где R и R определены в данном документе далее.
Было обнаружено, что соединения, имеющие формулу:
,
где L представляет собой связывающую группу, определенную в данном документе, проявляют ингибирующую пролил гидроксилазу активностью (антагонизм). Было также обнаружено, что соединения указанной формулы стабилизируют индуцируемый гипоксией фактор-2 альфа (HIF-2a). Было также обнаружено, что сложные эфиры и амиды, представленные формулами:
,
могут быть гидролизованы in vivo, in vitro и ex vivo до соответствующих карбоновых кислот, показанных выше. Таким образом, указанные сложные эфиры и амиды называют здесь как "пролекарства".
Группы R
Группы R представлены формулой:
,
где X выбран из:
i) OH;
3
ii) OR;
4
5
iii) -NRR; и
1
iv) -OM.
3
1
12
3
12
3
12
2
12
3
12
3
12
2
12
3
12
3
12
R представляет собой C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил; C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкенил; или C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкинил или бензил.
4
5
4
5
1
1
12
3
12
3
12
2
12
3
12
3
12
2
12
3
12
3
12
R и R, каждый независимо, представляют собой водород, C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил; C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкенил; или C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкинил; бензил; или R и R могут быть взяты вместе с атомом азота с образованием 3-10-членного кольца, где кольцо необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода (O), азота (N) или серы (S). M представляет собой катион, как описано в данном документе далее.
4
5
4
5
9
9
Когда кольцо образовано из R и R и кольцо содержит кольцевой азот, иной, чем атом азота, к которому присоединены R и R, тогда атом азота может иметь вид -NR- или =N-, где R может быть водородом или метилом. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включают соединения, имеющие формулы:
В одном аспекте X представляет собой гидроксил, -OH.
3
3
1
6
1
2
3
4
5
6
В следующем аспекте X представляет собой -OR. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R представляет собой C-C линейный алкил, например, метил (C), этил (C), н-пропил (C), н-бутил (C), н-пентил (C) и н-гексил (C). Неограничивающие примеры включают метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, н-пропиловый сложный эфир и тому подобное.
3
3
6
3
4
4
4
5
5
5
6
Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R представляет собой C-C разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают изопропил (C), втор-бутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C), 1-метилбутил (C), 2-метилбутил (C), 3-метилбутил (C) и 4-метилпентил (C).
3
3
6
3
4
5
6
Следующий вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R представляет собой C-C циклический алкил, например, циклопропил (C), циклобутил (C), циклопентил (C) и циклогексил (C).
4
5
4
5
2
В другом аспекте X представляет собой -NRR. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R и R оба представляют собой водород; -NH.
4
5
1
4
3
4
3
4
1
2
3
3
4
4
4
4
2
3
3
2
2
5
2
5
2
3
2
5
Следующий вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R и R независимо выбраны из водорода, C-C линейного алкила, C-C разветвленного алкила или C-C циклического алкила, например, метила (C), этила (C), н-пропила (C), изопропила (C), н-бутила (C), втор-бутила (C), изобутила (C) и трет-бутила (C). Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включают -NH, -NHCH, -N(CH), -NHCH, -N(CH) и -N(CH)(CH).
7a
7b
7a
7b
n
1
6
3
6
3
6
L представляет собой связывающую группу формулы -(CRR)-, где R и R могут быть независимо выбраны из водорода, C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила. Индекс n обозначает целое число от 1 до 4.
7a
7b
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном аспекте групп L, R и R оба представляют собой водород, и индекс n обозначает целое число от 1 до 4, то есть -CH- (метилен), -CHCH- (этилен), -CHCHCH- (пропилен) и -CHCHCHCH- (бутилен). Один вариант групп L в соответствии с данным аспектом относится к соединениям, имеющим формулы:
7a
7b
7a
7b
1
2
3
3
1
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
Следующий аспект групп L относится к группам L, где R и R независимо выбраны из водорода, метила (C), этила (C), н-пропила (C) и изопропила (C), и индекс n обозначает целое число от 1 до 4. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам L, где R представляет собой водород и R выбран из метила (C), этила (C), н-пропила (C) и изопропила (C), и индекс n обозначает целое число от 1 или 3. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включает -CH(CH)-, -CHCH(CH)-, -CH(CH)CH-, CH(CH)CHCH-, -CHCH(CH)CH- и -CHCHCH(CH)-.
7a
7b
1
2
3
3
3
2
Еще один аспект групп L относится к группам L, где R и R независимо выбраны из метила (C), этила (C), н-пропила (C) и изопропила (C), и индекс n обозначает целое число от 1 до 4. Неограничивающим примером данного аспекта является формула -C(CH)-.
7b
7a
8
7a
Согласно еще одному аспекту групп L, группы L могут быть получены путем взаимодействия аминокислоты с 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридином, как показано в данном документе далее в описании способа на стадии D. Один вариант осуществления данного аспекта L относится к группам L, где R представляет собой водород и R выбран из водорода, метила, изопропила, изобутила, втор-бутила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, тиометила, 2-(метилтио)этила, бензила, (4-гидроксифенил)метила, индол-3-илметила, имидазол-4-илметила, 3-гуанидинилпропила, 4-аминобутила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, ацетамида, или R и R могут быть взяты вместе с образованием пирролидинильного кольца, например, когда пролин подвергают взаимодействию с 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридином.
Индекс n может быть любым целым числом от 1 до 4, например, n может быть равен 1, n может быть равен 2, n может быть равен 3, и n может быть равен 4.
8
8
8
8
1
2
1
2
R представляет собой водород, метил (C) или этил (C). В одном аспекте R представляет собой водород. В следующем аспекте R представляет собой метил (C). В другом аспекте R представляет собой этил (C).
1
Группы R
1
Группы R выбраны из:
6
10
i) замещенного или незамещенного C или C арила; и
1
9
ii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила.
1
10
1
Неограничивающие примеры заместителей для атома водорода на группах R, или альтернативно группы R, когда R представлен кольцом A, включают:
1
12
3
12
3
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C), этил (C), этенил (C), этинил (C), н-пропил (C), изопропил (C), циклопропил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C), н-бутил (C), втор-бутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C), циклобутил (C), бутен-4-ил (C), циклопентил (C), циклогексил (C);
6
10
10
10
ii) C или C арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
7
11
iii) C или C алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) C-C гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
1
9
v) C-C гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
102a
102b
101
a
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, -OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
102a
102b
101
a
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
a
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
ix) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
102a
102b
101
101
a
3
2
3
2
3
2
2
3
x) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
102a
102b
101
101
a
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
xi) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
xii) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
102a
102b
a
xiv) -(CRR)CN;
102a
102b
a
2
xv) -(CRR)NO;
j′
k′
a
j
k
2
2
3
3
3
xvi) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2; например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
102a
102b
101
a
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xvii) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и -CHSCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xviii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; и
102a
102b
101
a
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xix) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; или
2
8
xx) два заместителя для водорода могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного C-C гетероциклического кольца, где кольцевым заместителем может быть один или несколько заместителей, определенных в пунктах (i)-(xix) данного документа выше, и кольцо может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода (O), серы (S) или азота (N);
101
101
102a
102b
1
6
3
6
3
6
1
4
3
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R и R, каждый независимо, представляют собой водород или C-C линейный или C-C разветвленный алкил; индекс "a" обозначает от 0 до 4.
Говоря по-другому, описанный способ относится к получению соединения, представленного формулой:
,
1
1
где кольцо A представляет собой группы R, где R может представлять собой:
6
10
i) замещенный или незамещенный C или C арил; и
1
9
ii) замещенный или незамещенный C-C гетероарил;
10
где заместители для атомов водорода на кольце A представляют собой одну или несколько групп R, которые независимо выбраны и описаны далее.
1
1
6
Один аспект R относится к замещенному или незамещенному C арилу, то есть замещенному или незамещенному фенилу. Первый вариант осуществления данного аспекта относится к R, равному фенилу, например, соединение, имеющее формулу:
1
1
Следующий аспект R относится к группам R, которые представляют собой замещенный фенил, имеющий формулу:
,
10
4
8
6
2
8
3
5
где R представляет собой от 1 до 5 независимо выбранных заместителей для водорода; или две группы R могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного C-C циклоалкильного кольца, замещенного или незамещенного C арильного кольца (фенила), замещенного или незамещенного C-C гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного C-C гетероарильного кольца, где гетероциклические и гетероарильные кольца содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода (O), азота (N) или серы (S).
1
1
Один вариант осуществления данного аспекта групп R относится к соединениям, имеющим заместители на R в виде одной или нескольких групп, независимо выбранных из:
1
12
3
12
3
12
i) C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
1
12
3
12
3
12
ii) C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкокси; и
iii) галогена: -F, -Cl, -B и -I.
10
1
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, включающим одну или нескольким групп R, которые представляют собой галоген, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,3,6-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 2,3,5-трихлорфенил, 2,3,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 3,4,5-трихлорфенил и 2,4,6-трихлорфенил.
10
1
1
4
3
4
3
4
Следующий вариант относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые являются C-C линейным, C-C разветвленным или C-C циклическим алкилом, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2,3,4-триметилфенил, 2,3,5-триметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2,3-диэтилфенил, 2,4-диэтилфенил, 2,5-диэтилфенил, 2,6-диэтилфенил, 3,4-диэтилфенил, 2,3,4-триэтилфенил, 2,3,5-триэтилфенил, 2,3,6-триэтилфенил, 2,4,5-триэтилфенил, 2,4,6-триэтилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил и 4-изопропилфенил.
10
1
1
4
3
4
3
4
Другой вариант относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые являются C-C линейным, C-C разветвленным или C-C циклическим алкокси, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,3,5-триметоксифенил, 2,3,6-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2,3-диэтоксифенил, 2,4-диэтоксифенил, 2,5-диэтоксифенил, 2,6-диэтоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,3,4-триэтоксифенил, 2,3,5-триэтоксифенил, 2,3,6-триэтоксифенил, 2,4,5-триэтоксифенил, 2,4,6-триэтоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил и 4-изопропоксифенил.
10
1
1
4
Еще одно воплощение относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые содержат, по меньшей мере, один из заместителей, выбранных из C-C линейного алкила или галогена, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-хлор-3-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3-хлор-6-метилфенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фтор-6-метилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-5-метилфенил и 3-фтор-6-метилфенил.
1
10
Один вариант осуществления данного аспекта групп R относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, независимо выбранных из:
102a
102b
a
i) -(CRR)CN;
102a
102b
a
2
ii) -(CRR)NO; и
j'
k'
a
j
k
iii) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2.
10
1
2
a
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -(CH)CN, где индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(цианометил)фенил, 3-(цианометил)фенил, 4-(цианометил)фенил, 2,3-дицианофенил, 3,4-дицианофенил и 3,5-дицианофенил.
10
1
2
a
2
Другое воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -(CH)NO, где индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-(нитрометил)фенил, 3-(нитрометил)фенил, 4-(нитрометил)фенил, 2,3-динитрофенил, 3,4-динитрофенил и 3,5-динитрофенил.
10
1
j
k
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
Следующее воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -CHX, где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3, где индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: -CHF, -CHCHF, -CHF, -CHCHF, -CF, -CHCF, -CHFCHF, -CFCHF, CFCF, -CHCl, -CHCHCl, -CHCl, -CHCHCl, -CCl, -CHCCl, -CHClCHCl, -CClCHCl и -CClCCl.
1
10
Один вариант осуществления аспекта групп R относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые независимо выбраны из:
102a
102b
101
a
2
i) -(CRR)N(R);
102a
102b
101
a
2
ii) -(CRR)C(O)N(R); и
102a
102b
101
101
a
2
iii) -(CRR)N(R)C(O)R.
10
102a
102b
101
1
a
2
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -(CRR)N(R), где индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2,3-диаминофенил, 3,4-диаминофенил, 3,5-диаминофенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 4-метиламинофенил, 2,3-(диметиламино)фенил, 3,4-(диметиламино)фенил, 3,5-(диметиламино)фенил, 2,3,4-триаминофенил, 2,3,5-триаминофенил, 2,3,6-триаминофенил, 2,4,5-триаминофенил, 2,4,6-триаминофенил, 2,4-(диметиламино)фенил, 2,5-(диметиламино)фенил, 2,6-(диметиламино)фенил, 3,4-(диметиламино)фенил, 2,3,4-(диметиламино)фенил, 2,3,5-(диметиламино)фенил, 2,3,6-(диметиламино)фенил, 2,4,5-(диметиламино)фенил, 3,4,5-(диметиламино)фенил и 2,4,6-(диметиламино)фенил.
10
102a
102b
101
101
1
a
2
1
6
3
6
3
6
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
Другое воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -(CRR)C(O)N(R), где R выбран из водорода, C-C линейного, C-C разветвленного алкила или C-C циклического алкила, и индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом неограничивающие примеры групп R: -C(O)NH, -C(O)NHCH, -CHC(O)NHCH, -C(O)N(CH), -CHC(O)N(CH), -C(O)NHCHCH, -CHC(O)NHCHCH, -C(O)N(CHCH), -CHC(O)N(CHCH), -C(O)NHCH(CH), -CHC(O)NHCH(CH), -C(O)N[CH(CH)] и -CHC(O)N[CH(CH)].
10
102a
102b
101
101
1
a
2
Другое воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -(CRR)C(O)N(R), где две группы R взяты вместе с образованием кольца, имеющего от 3 до 7 атомов, и индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом группы R, представленные, например, формулами:
10
102a
102b
101
101
101
1
a
2
1
6
3
6
3
6
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
Следующее воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R, которые представляют собой -(CRR)N(R)C(O)R; где R выбран из водорода, C-C линейного, C-C разветвленного алкила или C-C циклического алкила, и индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R: -NHC(O)CH, -CHNHC(O)CH, -NHC(O)CHCH, -CHNHC(O)CHCH, -NHC(O)CHCHCH, -CHNHC(O)CHCHCH, -NHC(O)(циклопропил) и -CHNHC(O)(циклопропил).
1
1
1
1
9
1
9
Другой аспект R относится к группам R, которые представляют собой замещенный или незамещенный C-C гетероарил. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к R, являющемуся C-C гетероарилом, например, соединения, имеющие формулу:
,
1
9
1
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
4
4
4
3
4
4
4
5
5
5
5
7
8
8
9
9
где кольцо A представляет собой C-C гетероарильную группу, неограничивающие примеры которой включают: 1,2,3,4-тетразолил (C), [1,2,3]триазолил (C), [1,2,4]триазолил (C), [1,2,4]оксадиазолил (C), [1,3,4]оксадиазолил (C), [1,2,4]тиадиазолил (C), [1,3,4]тиадиазолил (C), изотиазолил (C), тиазолил (C), имидазолил (C), оксазолил (C), изоксазолил (C), пиразолил (C), пирролил (C), фуранил (C), тиофенил (C), триазинил (C), пиримидинил (C), пиразинил (C), пиридазинил (C), пиридинил (C), пуринил (C), ксантинил (C), гипоксантинил (C), бензимидазолил (C), индолил (C), хиназолинил (C), хинолинил (C) и изохинолинил (C).
1
9
В следующем варианте осуществления данного аспекта группа C-C гетероарил может быть связана с ядром пиридинового кольца в любом подходящем положении, неограничивающие примеры которого включают:
1
1
9
Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам R, являющимся замещенным C-C гетероарилом, например, к соединениям, представленным формулой:
,
1
9
1
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
4
4
4
3
4
4
4
5
5
5
5
7
8
8
9
9
где кольцо A представляет собой C-C гетероарильную группу, неограничивающие примеры которой включают: 1,2,3,4-тетразолил (C), [1,2,3]триазолил (C), [1,2,4]триазолил (C), [1,2,4]оксадиазолил (C), [1,3,4]оксадиазолил (C), [1,2,4]тиадиазолил (C), [1,3,4]тиадиазолил (C), изотиазолил (C), тиазолил (C), имидазолил (C), оксазолил (C), изоксазолил (C), пиразолил (C), пирролил (C), фуранил (C), тиофенил (C), триазинил (C), пиримидинил (C), пиразинил (C), пиридазинил (C), пиридинил (C), пуринил (C), ксантинил (C), гипоксантинил (C), бензимидазолил (C), индолил (C), хиназолинил (C), хинолинил (C) и изохинолинил (C).
1
1
9
Неограничивающие примеры заместителей для атома водорода в R C-C гетероарильных группах включают:
1
12
3
12
3
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C), этил (C), этенил (C), этинил (C), н-пропил (C), изопропил (C), циклопропил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C), н-бутил (C), втор-бутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C), циклобутил (C), бутен-4-ил (C), циклопентил (C), циклогексил (C);
6
10
10
10
ii) C или C арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
7
11
iii) C или C алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) C-C гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
1
9
v) C-C гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
102a
102b
101
a
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, -OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
102a
102b
101
a
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
a
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
ix) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
102a
102b
101
101
a
3
2
3
2
3
2
2
3
x) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
102a
102b
101
101
a
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
xi) -(CRR)N(R)C(O)R; например, -NHCOCH, -CHNHCOCH, -NHCOCHCH и -CHNHCOCHCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
xii) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
102a
102b
a
xiv) -(CRR)CN;
102a
102b
a
2
xv) -(CRR)NO;
j'
k'
a
j
k
2
2
3
3
3
xvi) -(CHX)CHX, где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2; например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
102a
102b
101
a
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xvii) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и -CHSCH;
102a
102b
101
a
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xviii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; и
102a
102b
101
a
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xix) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
101
101
102a
102b
1
6
3
6
3
6
1
4
3
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R и R, каждый независимо, представляют собой либо C-C линейный, либо C-C разветвленный алкил; индекс "a" обозначает от 0 до 4.
5
9
1
Неограничивающие примеры замещенных C-C гетероарильных групп R включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил, 2-(изопропил)тиазол-4-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил, 4,5-диэтилтиазол-2-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4,5-диметилимидазол-2-ил, 4-этил-5-метилимидазол-2-ил, 4-метил-5-этилимидазол-2-ил, 4,5-диэтилимидазол-2-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4,5-диметилоксазол-2-ил, 4-этил-5-метилоксазол-2-ил, 4-метил-5-этилоксазол-2-ил, 4,5-диэтилоксазол-2-ил, 2-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-(н-пропил)оксазол-4-ил, 2-(изопропил)оксазол-4-ил, 2-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-(н-пропил)оксазол-4-ил, 2-(изопропил)оксазол-4-ил, 5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-этил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-пропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(н-пропил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(изопропил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4,5-диметилпиримидин-2-ил, 4,5-диэтилпиримидин-2-ил, 4-метил-5-этил-пиримидин-2-ил, 4-этил-5-метил-пиримидин-2-ил, 4-(тиофен-2-ил)пиримидин-2-ил, 5-(тиофен-2-ил)пиримидин-2-ил, 4-(тиофен-3-ил)пиримидин-2-ил и 5-(тиофен-2-ил)пиримидин-3-ил.
2
4
Неограничивающие примеры замещенных C-C 5-членных гетероарильных колец включают:
1
10
1
10
1
10
1
2
8
7
9
Еще один аспект групп R относится к кольцам, содержащим два заместителя R для водорода, которые, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное C-C гетероциклическое кольцо. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам R, где две группы R, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную C-C гетероциклическую R кольцевую систему, где гетероциклическое кольцо, образованное двумя заместителями R, содержит один или несколько атомов азота. Неограничивающие воплощения данного варианта осуществления изобретения включают группы R, представленные формулами:
1
10
1
10
1
7
9
Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам R, где две группы R, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную C-C гетероциклическую кольцевую систему R, где гетероциклическое кольцо, образованное двумя заместителями R, содержит один или несколько атомов кислорода. Неограничивающие воплощения данного варианта осуществления изобретения включают группы R, представленные формулами:
2
Группы R
2
2
2
2
2
1
12
3
12
1
4
Группы R выбраны из C-C линейного алкила или C-C разветвленного алкила. В одном варианте осуществления изобретения R может представлять собой водород. В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой C-C линейный алкил. Неограничивающие примеры включают метил, этил и н-пропил. В одном примере R представляет собой метил. Группы R относятся к алкоксидной группе, имеющей формулу:
которая используется в способе, описанном в настоящем документе.
Что касается алкоксида, то алкоксид может быть получен из любого подходящего источника, то есть метоксида натрия, этоксида лития и тому подобного, которые может выбрать составитель препарата.
Следующий аспект настоящего описания относится к способу получения промежуточных соединений, представленных формулой:
,
1
где R имеет такие же значения, как определено в данном документе выше. Данный аспект включает также соли кислот, например, соединения, представленные формулой:
,
где M представляет собой образующий соль катион и N представляет собой заряд катиона на M и число соответствующих анионных групп описанных промежуточных соединений. Группы M могут содержать в одном варианте осуществления изобретения неорганические катионы, в частности, аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, висмута и тому подобного. В другом варианте осуществления изобретения группы M могут содержать образующие органические катионы группы, в частности, лизина, орнитина, глицина, аланина или других аминокислот, основные органические соединения, в частности, метиламин, диметиламин, триметиламин и тому подобное.
Другой аспект настоящего описания относится к способу получения промежуточных соединений, представленных формулой:
,
где W представляет собой образующую соль анион и Y представляет собой заряд аниона на W и число соответствующего количества раскрытых промежуточных соединений в этой солевой форме. Группы W могут содержать в одном варианте осуществления изобретения неорганические анионы, в частности, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат и тому подобное. В другом варианте осуществления изобретения W группы могут содержать образующие органический анион группы, в частности, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобное.
В одном аспекте описанные ингибиторы пролил гидроксилазы могут быть выделены в виде фармацевтически приемлемой соли, имеющей формулу:
,
где M представляет собой образующий соль катион и N представляет собой заряд катиона на M и число соответствующих анионных групп, присутствующих в соли.
Один аспект описанных солей относится к ингибиторам пролил гидроксилазы в моновалентной соли, имеющей формулу:
,
+
a
b
c
a
b
c
где M представляет собой неорганический или органический катион. Неограничивающие примеры моновалентных катионов включают катионы натрия, лития, калия, аммония, серебра, органические катионы, имеющие формулу HNRRR, где R, R и R, каждый, независимо, представляют собой:
i) водород;
1
12
3
12
3
12
ii) замещенный или незамещенный C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил;
iii) замещенный или незамещенный бензил;
a
b
c
где один или несколько R, R и R могут быть независимо замещены одной или нескольким группами, выбранными из:
1
12
3
12
3
12
i) C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкокси;
1
12
3
12
3
12
ii) C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического галогеналкокси;
iii) галогена;
iv) гидроксила;
v) тио; или
a
b
c
vi) один или несколько из R, R и R могут содержать одну или несколько групп, способных образовывать катион, анион или цвиттерионы.
a
b
c
+
+
+
+
+
+
+
+
1
12
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к катионам, где каждый из R, R и R представляет собой водород или C-C линейный алкил. Неограничивающие примеры включают метиламмоний [HNH(CH)], диметиламмоний [HNH(CH)], триметиламмоний [HN(CH)], этиламмоний [HNH(CHCH)], диэтиламмоний [HNH(CHCH)], триэтиламмоний [HN(CHCH)], диметилэтиламмоний [HN(CH)(CHCH)] и метилдиэтиламмоний [HN(CH)(CHCH)].
a
b
c
+
+
+
+
+
1
12
3
12
3
12
1
12
3
12
3
12
1
12
3
12
3
12
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
n
2
Другой вариант данного варианта осуществления изобретения относится к катионам, где один или несколько из R, R и R выбраны из водорода, незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила или замещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила. Один вариант осуществления относится к органическим катионам, имеющим одну или несколько C-C линейных, C-C разветвленных или C-C циклических алкильных цепей, замещенных гидрокси. Неограничивающие примеры включают 2-гидроксиэтиламмоний (катион моноэтаноламина, холинат) [HNH(CHCHOH)], метил-2-гидроксиэтиламмоний [HN(CH)(CHCHOH)], ди(2-гидроксиэтил)аммоний [HN(CHCHOH)], три(2-гидроксиэтил)аммоний [HN(CHCHOH)] и трис(гидроксиметил)метиламмоний (катион трис(гидроксиметил)аминометан) [HNC[(CHOH)]]. Также включены катионы, образованные из аминосахаров, например, аминосахара, имеющие формулу HN(CH)[(CHOH)CHOH], где n равен от 1 до 7. Неограничивающим примером аминосахара, подходящего для образования органического катиона, является меглумин (1-дезокси-1-метиламино-сорбитол).
Следующее воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к катионам, образованным из аминокислоты. Неограничивающие примеры включают лизин, орнитин, аргинин, глутамин и тому подобное.
a
b
c
Другой аспект органических аминов, подходящих для образования соли описанного стабилизатора, включает амины, где один или несколько из R, R и R, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать от 3 до 20 атомов и необязательно один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры включают пиперазин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и тому подобное.
В дополнение, могут быть использованы бивалентные катионы, где соли указанных примеров имеют формулу:
.
Неограничивающие примеры бивалентных катионов включают кальций, магний, барий и тому подобное.
Другой пример солей включает дианионы, имеющие формулу:
где M имеет те же значения, что определены в данном документе выше.
Важность описанных здесь промежуточных соединений заключается в том, что разработчик рецептур может приготовить смесь, содержащую множество конечных соединений в одной стадии, путем выбора реагентов на конечной стадии процесса, описанного в данном документе. Например, специалисту в данной области известно, что, хотя два или более аналога могут иметь приблизительно равную фармакологическую активность, другие свойства, такие как биодоступность, могут быть различными. Использование описанных промежуточных соединений для получения смеси конечных аналогов может позволить разработчику рецептур получить конечную композицию, в которой используются разные фармакологические активности молекул, чтобы обеспечить постоянный уровень желаемого свойства. Например, один аналог в смеси может иметь прямую биодоступность, в то время как второе или третье соединение имеет более низкую биодоступность, которая может обеспечить фармакологически активную композицию, которая имеет устойчивый или почти стабильный уровень активности препарата у пользователя.
СПОСОБ
В данном документе описан способ получения описанных выше [(5-фенил-3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот и [(5-гетероарил-3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот. Как описано в настоящем документе, 5-фенильные и 5-гетероарильные кольца могут быть замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями для водорода.
Ниже приводится краткая информация о стадиях, которые составляют описанный способ.
Стадия A относится к конденсации предшественника арил или гетероарил бората, A1, и 3,5-дигалоген-2-цианопиридина, A2, где каждый Z независимо представляет собой хлор или бром, с образованием 5-арил или 5-гетероарил-3-галоген-2-цианопиридина, A3.
Предшественник бората, A1, содержит кольцо A, где кольцо A может представлять собой:
6
10
i) замещенный или незамещенный C или C арил; и
1
9
ii) замещенный или незамещенный C-C гетероарил;
10
20
20
20
1
6
3
6
3
6
3
10
где заместители для атомов водорода на кольце A представляют собой одну или несколько групп R, которые выбраны независимо и описаны в данном документ далее. Y представляет собой OR, где R представляет собой водород или C-C линейный, C-C разветвленный или C-C циклический алкил, или две группы OR могут быть взяты вместе с образованием от 5-членного до 7-членного C-C циклического сложного эфира, например, циклического сложного эфира, представленных формулой:
Один аспект предшественников бората относится к фенилборной кислоте, представленной формулой:
Другой аспект предшественников бората относится к замещенной борной кислоте, представленной формулой:
,
10
где R представляет собой от 1 до 5 заместителей, как определено в данном документе выше. Неограничивающие примеры данного аспекта включают предшественники бората, представленные формулами:
3,5-Дигалоген-2-цианопиридин, A2, выбран из 3,5-дихлор-2-цианопиридина, 3-хлор-5-бром-2-цианопиридина, 3,5-дибром-2-цианопиридина и 3-бром-5-хлор-2-цианопиридина.
Стадию A осуществляют в присутствии катализатора, например, катализатора конденсации Сузуки. Составитель рецептур может выбрать катализатор и условия, которые совместимы с реагентами, то есть предшественник бората и 3,5-дигалоген-2-цианопиридин. (Смотри, Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Suzuki, A., J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; Barder, T. E. et al., "Catalysts for Suzuki-Miyaura Coupling Processes: Scope and Studies of the Effect of Ligand Structure," J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696, во всей полноте включенные в данный документ в виде ссылок).
2
В одном варианте осуществления изобретения катализатор представляет собой [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(II) [PdCl(dppf)].
2
2
2
i
6
4
2
2
3
3
2
6
4
2
2
2
6
4
2
Другая категория катализаторов включает орто-метилированные катализаторы с алкилфосфиновыми лигандами общей формулы [Pd(X)(κN,C-CHCHNMe)(PR)], где R представляет собой Cy, X представляет собой трифторацетат, трифторметансульфонил, хлор или йод; PR представляет собой PCy(o-бифенил), X представляет собой трифторацетат. Неограничивающие примеры этой категории включают [{Pd(µ-TFA)(κN,C-CHCHNMe)}] и [{Pd(TFA)(κN,C-CHCH=NPr)}].
2
2
3
Катализатор может быть подготовлен заранее, например, приобретен у поставщика химических реагентов, или катализатор может быть получен in situ. Один неограничивающий пример стадии A, где катализатор образуется in situ, включает следующий способ. В небольшую трубку Шленка (Schlenk) помещают Pd(OAc) (1,5 ммоль%), 3,3′-диметил-1,1′(2,4-бисметиленмезитилен)(4,4,5,6-тетрагидропиримидиний)хлорид (1,5 ммоль%), предшественник бората (1,5 ммоль), 3,5-дигалоген-2-цианопиридин (1,0 ммоль), KCO (2 ммоль), воду (3 мл)-ДМФ (3 мл) и смесь нагревают при 80°C в течение 5 часов. В конце реакции смесь собирают, выделяют экстракцией подходящим растворителем, и желаемый продукт выделяют способами, известными специалисту в данной области.
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
Стадию A проводят в присутствии основания. Неограничивающие примеры подходящих оснований, которые могут быть использованы на стадии A, включает LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH), LiCO, NaCO, KCO и CaCO. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой KCO. В другом варианте осуществления изобретения основание представляет собой NaCO.
Стадия A необязательно может быть проведена в присутствии растворителя. Неограничивающие примеры растворителей включают воду, муравьиную кислоту, уксусную кислоту; спирты, например, метанол, этанол, 2,2,2-трихлорэтанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и тому подобное; кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и тому подобное; сложные эфиры, например, метилацетат, этилацетат, метилпропионат, этилпропионат и тому подобное; простые эфиры, например, диэтиловый эфир, метиловый трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бис(2-метоксиэтиловый) эфир (диглим), l,4-диоксан и тому подобное; алканы, например, пентан, изопентан, петролейный эфир, гексан, смеси гексанов, циклогексан, гептаны, изогептан, октан, изооктан и тому подобное; галогенированные растворители, например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,1-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и тому подобное; ароматическое углеводороды, например, бензол, толуол, 1,2-диметилбензол (орто-ксилол), 1,3-диметилбензол (мета-ксилол), 1,4-диметилбензол (пара-ксилол), нитробензол и тому подобное; диполярные апротонные растворители, например, ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, дисульфид углерода и гексаметилфосфорамид; и смеси одного или нескольких растворителей.
Реакцию можно осуществлять при любой температуре, достаточной, чтобы получить желаемые продукты или целевые продукты.
Стадия B относится к преобразованию 5-арил или 5-гетероарил-3-галоген-2-цианопиридина, A3, в 5-арил или 5-гетероарил-3-алкокси-2-цианопиридин, B.
Соединение A3 подвергают взаимодействию с алкоксидом, представленным формулой:
2
1
12
3
12
где R представляет собой C-C линейный алкил или C-C разветвленный алкил. В одном варианте осуществления изобретения стадии B, промежуточное соединение A3 может быть подвергнуто взаимодействию с метоксид анионом. Метоксид анион может быть образован in situ, например, путем добавления щелочного металла к метанолу. В одном примере к избытку метанола добавляют от 1 эквивалента до 10 эквивалентов щелочного металла, в расчете на количество A3, которое должно быть преобразовано на стадии B. В другом примере щелочной металл добавляют к избытку метанола, растворитель удаляют, и полученный метоксид натрия оставляют для использования, когда, например, стадию B проводят в растворителе, отличном от метанола.
В другом варианте осуществления изобретения промежуточное соединение A3 может быть подвергнуто взаимодействию с этоксид анионом, образованном из этанола. В еще одном варианте осуществления изобретения промежуточное соединение A3 может быть подвергнуто взаимодействию с изопропокси анионом, полученным из изопропанола.
Как таковую, стадию B можно осуществлять при любой температуре, достаточной для получения желаемого продукта или желаемых продуктов. Кроме того, стадию B можно осуществлять в любом растворителе или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с метоксид анионом в условиях, выбранных составителем рецептур.
Стадия C относится к преобразованию 5-арил или 5-гетероарил-3-алкокси-2-цианопиридина, полученного на стадии B, с образованием 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, C, (5-арил или 5-гетероарил-3-гидроксипиколиновой кислоты). Это преобразование может быть осуществлено в присутствии любой кислоты, способной к гидролизу группы циано до группы карбоновой кислоты и группы метокси до группы гидроксил. В одном варианте осуществления изобретения может быть использована 48%-ая водная HBr. В другом варианте осуществления изобретения может быть использована 37%-ая водная HCl.
Соединения, имеющие формулу C, могут быть выделены в виде свободной кислоты или в виде соли, например, в виде соединения, представленного формулой:
,
как описано в данном документе далее. В зависимости от предполагаемого использования продуктов со стадии C, составитель рецептур может приступить к стадии D либо оставить продукты со стадии C для использования при составлении смеси ингибиторов пролил гидроксилазы или для получения пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.
3
4
5
1
Стадия D относится к взаимодействию 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, образованного на стадии C, с соединением, имеющим формулу D1, где X выбран из -OH, -OR, -NRR или -OM, как определено в данном документе выше, с получением одного из следующих:
i) ингибитор пролил гидроксилазы;
ii) пролекарство ингибитора пролил гидроксилазы;
iii) смесь ингибиторов пролил гидроксилазы;
iv) смесь пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы; или
v) их подходящие фармацевтические соли.
Один аспект стадии D относится к получению ингибитора пролил гидроксилазы в соответствии со следующей схемой:
,
7a
7b
8
где R, R, R и индекс n имеют значения, определенные выше.
Другой аспект стадии D относится к получению сложноэфирного эфира пролекарства пролил гидроксилазы в соответствии со следующей схемой:
,
3
7a
7b
8
где R, R, R, R и индекс n имеют значения, определенные выше.
Следующий аспект стадии D относится к получению амидного пролекарства пролил гидроксилазы в соответствии со следующей схемой:
,
4
5
7a
7b
8
где R, R, R, R, R и индекс n имеют значения, определенные выше.
8
Стадия D относится к конденсации 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, C, полученного на стадии C, с аминокислотой, сложным эфиром аминокислоты или амидом аминокислоты. Может быть использован любой конденсирующий агент, совместимый с 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбокси-пиридином, аминокислотой, сложным эфиром аминокислоты или амидом аминокислоты для получения желаемых ингибиторов пролил гидроксилазы или их пролекарств. Неограничивающие примеры конденсирующих агентов включают карбонилдиимидазол (CDI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и этил-(N′,N′-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (PyBOP), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′N′-тетраэтилурония (HBTU), тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′N′-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′N′-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N′N′-тетраметилурония (HCTU), гексафторфосфат O-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)-N,N,N′N′-тетраметилурония (TDBTU) и 3-(диэтилфософрилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (DEPBT). В одном воплощении, где R не представляет собой водород, стадия D может быть осуществлена с соответствующим реагентом, таким как гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (PyBrOP).
В следующем варианте реакции, приведенной на стадии D, используется in situ полученный смешанный ангидрид 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, например, взаимодействие соединения C с образующим смешанный ангидрид реагентом. Неограничивающие примеры включают изобутилхлор-формиат (IBCF), этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и тому подобное. Другие конденсирующие реагенты включают 2-хлор-3,6-диметокси-1,3,5-триазин, пивалоилхлорид и трифосген. В другом варианте осуществления изобретения могут быть использованы ацилхлориды для активирования карбонильной группы соединения C для конденсации, показанной в примере на стадии D.
В еще одном варианте осуществления для катализа конденсирующего агента используют пивалоилхлорид в ТГФ.
Для проведения стадии D может быть использовано органическое или неорганическое основание. Неограничивающие примеры подходящих органических оснований включают диизопропилэтиламин и тому подобное.
Стадия D может быть осуществлена в одном или нескольких растворителях. Неограничивающие примеры растворителей включают диметилформамид (ДМФ), диэтилформамид (DEF), диметилацетамид (DMA), диэтилацетамид (DEA), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан и воду. В одном варианте осуществления изобретения может быть использована смесь воды и одного или нескольких полярных органических растворителей, например, ДМФ/вода, ДМСО/вода, диоксан/вода, ДМФ/диоксан/вода и тому подобное.
10
10
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанного способа, благодаря виду заместителя R на кольце A, составитель рецептур может приготовить пролекарство, перед тем как дальше преобразовывать пролекарство в конечный ингибитор пролил гидроксилазы. Например, промежуточное соединение C может содержать группу R, может иметь защитную группу, то есть карбобензилокси, трет-бутоксикарбонил и тому подобное. В таких примерах может быть более удобным для составителя рецептур получить конечный продукт в виде пролекарства, затем удалить защитную группу на стадии E, осуществить гидролиз пролекарства до свободной кислоты. Гидролиз может проводиться в любых подходящих кислоте или основании.
Условия стадии D могут быть модифицированы составителем рецептур таким образом, чтобы они соответствовали свойствам реагентов.
На схеме I, представленной в данном документе далее, и в примере 1 описан неограничивающий пример предложенного способа получения сложного эфира пролекарства пролил гидроксилазы.
ПРИМЕР 1
Метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат (4)
2
3
2
4
4
6
1
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина (1): В 100-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и оснащенную вводом азота, помещали (3-хлорфенил)борную кислоту (5 г, 32 ммоль), 3,5-дихлор-2-цианопиридин (5,8 г, 34 ммоль), KCO (5,5 г, 40 ммоль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(II) [PdCl(dppf)] (0,1 г, 0,13 ммоль), диметилформамид (50 мл) и воду (5 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали при температуре 45°C и выдерживали при этой температуре в течение 18 часов, после чего реакция заканчивалась, как определялось по исчезновению 3,5-дихлор-2-цианопиридина с помощью ТСХ анализа с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетат/метанол (4:1) и при визуализации компонентов реакции при УФ 435 нм. Реакционный раствор затем охлаждали до комнатной температуры, и содержимое распределяли между этилацетатом (250 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл). Органическую фазу отделяли и промывали второй раз насыщенным водным раствором NaCl (100 мл). Органическую фазу сушили в течение 4 часов над MgSO, MgSO удаляли путем фильтрации, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, который оставался, переводили затем во взвесь в метаноле (50 мл) при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали холодным метанолом (50 мл), затем гексаном (60 мл) и сушили с получением 5,8 г (73%-ый выход) смеси, содержащей желаемый региоизомер при соотношении 96:4. H ЯМР (ДМСО-d) δ 9,12 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,88 (м, 1H) и 7,58 (м, 2H).
http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=D4431A2F1D8C20AE3DAD9E6A9A3B3AD0.wapp1?docId=WO2012170377&recNum=30&maxRec=30575&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=4%27-thio&tab=PCTDescription - H161
1
6
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина (2): В 500-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником и оснащенную вводом азота, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридин, 1, (10 г, 40 ммоль), метоксид натрия (13,8 мл, 60 ммоль) и метанол (200 мл). При перемешивании реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина, что показывал ТСХ анализ с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетат/метанол (6:3) и при визуализации компонентов реакции при УФ 435 нм. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и объединяли с водой (500 мл). Начинало образовываться твердое вещество. Смесь охлаждали до температуры 0°C-5°C и перемешивали в течение 3 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой, затем гексаном. Полученный остаток на фильтре сушили в вакууме при температуре 40°C с получением 9,4 г (96%-ый выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. H ЯМР (ДМСО-d) δ 8,68 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,57 (с, 1H) и 4,09 (с, 3H).
http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=D4431A2F1D8C20AE3DAD9E6A9A3B3AD0.wapp1?docId=WO2012170377&recNum=30&maxRec=30575&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=4%27-thio&tab=PCTDescription - H161
1
6
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (3): В 50-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и оснащенную обратным холодильником, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридин, 2, (1 г, 4 ммоль) и 48%-ый водный раствор HBr (10 мл). При перемешивании реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина, что показывал ТСХ анализ с использованием в качестве подвижной фазы смеси гексан/этилацетат (6:3) и при визуализации компонентов реакции при УФ 435 нм. Затем содержание реакционной смеси охлаждали до 0°С-5°С при перемешивании, и рН доводили приблизительно до 2 с помощью медленного добавления 50%-го водного раствора NaOH. Перемешивание продолжали при температуре от 0°С до 5°С в течение 3 часов. Полученный твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали водой, затем гексаном. Полученный осадок на фильтре сушили в вакууме при температуре 40°C с получением 1,03 г (количественный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. H ЯМР (ДМСО-d) δ 8,52 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81 (т, 1H), 7,57 (с, 1H) и 7,55 (с, 1H).
4
6
1
Получение метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетата (4): В 50-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и оснащенную вводом азота, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновую кислоту, 3, (1 г, 4 ммоль), N,N-карбонилдиимидазол (CDI) (0,97 г, 6 ммоль) и диметилсульфоксид (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение приблизительно 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гидрохлорид метилового эфира глицина (1,15 г, 12 ммоль), затем добавляли по каплям диизопропилэтиламин (3,2 мл, 19 ммоль). Смесь перемешивали далее в течение 2,5 часов при комнатной температуре, после чего добавляли воду (70 мл). Содержимое реакционной колбы охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и добавляли 1н HCl до установления pH раствора приблизительно равным 2. Раствор экстрагировали дихлорметаном (100 мл), и органический слой сушили над MgSO в течение 16 часов. Добавляли силикагель (3 г), и раствор переводили во взвесь в течение 2 часов, после чего твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, и полученный остаток переводили во взвесь в метаноле (10 мл) в течение двух часов. Полученный твердый продукт собирали фильтрованием и промывали холодным метанолом (20 мл), затем гексаном, и полученный остаток на фильтре сушили с получением 0,85 г желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Фильтрат обрабатывали с получением 0,026 г желаемого продукта в виде второй партии. Объединенные партии давали 0,88 г (68%-ый выход) желаемого продукта. H ЯМР (ДМСО-d) δ 12,3 (с, 1H), 9,52 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,80 (кв, 2H), 7,55 (т, 2H), 4,12 (д, 2H) и 3,69 (с, 3H).
Составитель рецептур сможет легко воспроизвести с большим масштабом описанный выше синтез. Описанный далее в настоящем документе синтез является синтезом, осуществляемым для коммерческого использования.
ПРИМЕР 2
Метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат (4)
2
3
2
6
1
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина (1): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, погружной трубкой, термометром и вводом для азота, добавляли (3-хлорфенил)борную кислоту (550 г, 3,52 моль), 3,5-дихлор-2-цианопиридин (639 г, 3,69 моль), KCO (5,5 г, 40 ммоль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(II) [PdCl(dppf)] (11,5 г, 140 ммоль) и диметилформамид (3894 г, 4,125 л). Реакционный раствор перемешивали и продували азотом через погружную трубку в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли дегазованную воду (413 г), поддерживая температуру ниже 50°C в течение 25 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению 3,5-дихлор-2-цианопиридина, что устанавливали с помощью ТСХ анализа с использованием смеси этилацетат/метанол (4:1) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции. Реакционный раствор затем охлаждали до температуры 5°C и добавляли гептан (940 г, 1,375 л) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду (5,5 л) и смесь еще перемешивали в течение 1 часа, при этом температуре давали подняться до 15°C. Твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (5,5 л), затем гептаном (18881 г, 2750 мл). Полученный остаток на фильтре подвергали воздушной сушке в вакууме в течение 18 часов и затем растирали в порошок в смеси 2-пропанола (6908 г, 8800 мл) и гептана (1 г, 2200 мл) при температуре 50°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее продукт выделяли путем фильтрования и промывали холодным 2-пропанолом (3450 г, 4395 мл), затем гептаном (3010 г, 4400 мл). Полученный твердый продукт сушили в высоком вакууме при температуре 40°C в течение 64 часов с получением 565,9 г (65%-ый выход) желаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 98,3%. H ЯМР (ДМСО-d) δ 9,12 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,88 (м, 1H) и 7,58 (м, 2H).
1
6
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина (2): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром и вводом для азота, добавляли 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридин, 1, (558 г, 2,24 моль) и метоксид натрия (25% раствор в метаноле, 726,0 г, 3,36 моль). При перемешивании реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, в результате чего образовывалась суспензия бежевого цвета. Завершение реакции определяли по исчезновению 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина, что устанавливали с помощью ТСХ анализа с использованием смеси гексан/этилацетат (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры 5°C и затем добавляли воду (5580 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 5°C. Твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (5580 мл) до тех пор, пока pH фильтрата не становился равным 7. Остаток на фильтре подвергали воздушной сушке в вакууме в течение 16 часов. Остаток на фильтре затем возвращали обратно в реактор и растирали в порошок в MeOH (2210 г, 2794 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали MeOH (882 г, 1116 мл, 5°C), затем гептаном (205 мл, 300 мл) и сушили в высоком вакууме при температуре 45°C в течение 72 часов с получением 448 г (82%-ый выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 97,9%. H ЯМР (ДМСО-d) δ 8,68 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,57 (с, 1H) и 4,09 (с, 3H).
1
6
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (3): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром, входом для азота и ловушкой с 25%-ым водным NaOH, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридин, 2, (440,6 г, 1,8 моль) и 37%-ый водный раствор HCl (5302 г). При перемешивании реакционный раствор нагревали при температуре 102°C в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество 37%-ой водной HCl (2653 г), затем перемешивали в течение 18 часов при температуре 104°C. Содержимое реакционной смеси затем охлаждали до температуры 5°C, добавляли воду (4410 г) и затем перемешивали при температуре 0°C в течение 16 часов. Полученный выпавший в осадок продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой до тех пор, пока pH фильтрата не становился равным pH 6 (приблизительно 8000 л воды). Остаток на фильтре высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов. Остаток на фильтре затем переносили обратно в реактор и измельчали в порошок в ТГФ (1958 г, 2201 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердый продукт затем выделяли путем фильтрования и промывали ТГФ (778 г, 875 мл) и сушили при пониженном давлении при температуре 5°C в течение 48 часов с получением 385 г (89%-ый выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 96,2%. H ЯМР (ДМСО-d) δ 8,52 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81 (т, 1H), 7,57 (с, 1H) и 7,55 (с, 1H).
1
6
Получение метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетата (4): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром и вводом для азота, добавляли 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновую кислоту, 3, (380 г, 1,52 моль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (295 г, 2,28 моль). При перемешивании раствор охлаждали до температуры 3°C и добавляли триметилацетилхлорид (275,7 г, 2,29 моль), поддерживая температуру ниже 11°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Далее смесь охлаждали до температуры 10°C и добавляли взвесь метиловый эфир глицина·HCl (573,3 г, 4,57 моль) и ТГФ (1689 г, 1900 мл), затем добавляли DIPEA (590,2 г, 4,57 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем в смесь добавляли EtOH (1500 г, 1900 мл) и упаривали при пониженном давлении до объема реакционной смеси около 5,8 л. Добавление EtOH и упаривание повторяли еще два раза. Затем добавляли воду (3800 г) и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученный твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали смесью EtOH (300 г, 380 мл) и воды (380 г), затем водой (3800 г), сушили при пониженном давлении в течение 18 часов при температуре 50°C с получением 443 г (91%-ый выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 98,9%. H ЯМР (ДМСО-d) δ 12,3 (с, 1H), 9,52 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,80 (кв, 2H), 7,55 (т, 2H), 4,12 (д, 2H) и 3,69 (с, 3H).
На схеме II, представленной в данном документе далее, и в примере 2 описан неограничивающий пример предложенного способа получения ингибитора пролил гидроксилазы из сложноэфирного пролекарства.
Реагенты и условия: (a) NaOH, ТГФ; 2 часа.
ПРИМЕР 3
{[5-(3-Хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусная кислота (5)
1
6
Получение {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусной кислоты (5): В 50-мл колбу помещали метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат, соединение 4, (0,45 г, 1,4 ммоль), тетрагидрофуран (4,5 мл) и 1M NaOH (4,5 мл, 4,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего с помощью ТСХ анализа с использованием смеси гексан/этилацетат (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции определяли, что реакция завершилась. Реакционный раствор доводили до pH 1 с помощью концентрированной HCl, и раствор нагревали при температуре 35°C в вакууме до полного удаления всего тетрагидрофурана. Суспензия переходила в раствор, который упаривали. При энергичном перемешивании рН доводили до ~2 путем медленного добавления 1M NaOH. Твердое вещество, которое образовывалось, собирали фильтрованием, промывали водой, затем гексаном, далее сушили в вакууме с получением 0,38 г (88%-ый выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (ДМСО-d) δ 12,84 (с, 1H), 12,39 (с, 1H), 9,39 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,55 (кв, 2H) и 4,02 (д, 2H).
Составитель рецептур сможет легко воспроизвести с большим масштабом описанный выше синтез. Описанный далее в настоящем документе синтез является синтезом, осуществляемым для коммерческого использования.
ПРИМЕР4
{[5-(3-Хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусная кислота (5)
1
6
Получение {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусной кислоты (5): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром, вводом для азота, помещали метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат, соединение 4, (440 г, 1,42 моль), тетрагидрофуран (3912 г, 4400 мл) и 1M NaOH (4400 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего с помощью ТСХ анализа с использованием смеси гексан/этилацетат (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции определяли, что реакция завершилась. Реакционный раствор подкисляли до pH 2 медленным добавлением 2M HCl (2359 г). Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до объема приблизительно 7,5 л. Добавляли воду (2210 г), и раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (6 л). Сырой продукт переносили обратно в реактор и измельчали в порошок с 2215 г деионизированной воды при температуре 70°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (500 мл) и сушили при пониженном давлении при температуре 70°C в течение 20 часов с получением 368 г (87%-ый выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 99,3%. H ЯМР (ДМСО-d) δ 12,84 (с, 1H), 12,39 (с, 1H), 9,39 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,55 (кв, 2H) и 4,02 (д, 2H).
На схеме III, представленной в данном документе далее, и в примере 3 описан неограничивающий пример предложенного способа получения амида пролекарства пролил гидроксилазы.
Реагенты и условия: (a) EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; комн. темп.
ПРИМЕР 5
5-(3-Хлорфенил)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-3-гидроксилпиридин-2-ил амид (6)
2
2
6
1
+
Получение 5-(3-хлорфенил)-N-(2-амино-2-охоэтил)-3-гидроксилпиридин-2-ил амида (6): К раствору 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты, соединение 3, (749 мг, 3 ммоль) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере N добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,925 г, 5,97 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (0,806 г, 5,97 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли гидрохлорид 2-аминоацетамида (0,66 г, 5,97 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,56 мл, 8,96 ммоль). Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ, и, когда реакция завершалась, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли HO. Продукт может быть выделен обычной обработкой. Соединение (6) может быть охарактеризовано следующими данными. H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 12,46 (1H, с), 9,17 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,75-7,84 (2H, м), 7,49-7,60 (3H, м), 7,18 (1H, с), 3,91 (2H, д, J=5,9 Гц). ВЭЖХ-МС: m/z 306 [M+H].
10
На схеме IV, представленной в данном документе далее, показан неограничивающий пример гидролиза ингибитора пролил гидроксилазы после удаления защитной группы R.
Хотя проиллюстрированы и описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в данной области является очевидным, что могут быть сделаны различные другие изменения и модификации без отступления от сущности и объема изобретения. Таким образом, в прилагаемой формуле изобретения предполагается охватить все такие изменения и модификации, которые подпадают под объем настоящего изобретения.