Факторы метаболического программирования у детей с ожирением и предикторами метаболического синдрома

АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ И ПЕДИАТРИЯ

УДК 616-053.2

ФАКТОРЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОГРАММИРОВАНИЯ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ И ПРЕДИКТОРАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

А.Б.Ершевская, Д.С.Богдашов

FACTORS OF METABOLIC PROGRAMMING IN CHILDREN WITH OBESITY AND PREDICTORS

OF METABOLIC SYNDROME

A.B.Еrshevskaia, D.S.Bogdashov

Институт медицинского образования НовГУ, aleksandra71@yandex.ru

Приведены современные данные литературы о понятии метаболического программирования и его факторов. Освещены патогенетические аспекты формирования артериальной гипертензии, ожирения, сахарного диабета в антенатальном периоде. Проанализированы внутриутробные и постнатальные факторы метаболического программирования у 40 подростков с ожирением и предикторами метаболического синдрома. Обсуждаются возможности профилактики патологического метаболического программирования.

Ключевые слова: метаболическое программирование, метаболический синдром, профилактика

This paper presents recent data of literature on the concept of metabolic programming and its factors. There were covered some pathogenetic aspects of the formation of hypertension, obesity, and diabetes in the antenatal period. The authors analyzed prenatal and postnatal factors of metabolic programming in 40 adolescents with obesity and predictors of metabolic syndrome. The authors also discuss the possibilities of prevention of pathological metabolic programming. Keywords: metabolic programming, metabolic syndrome, prevention

Проблема ожирения и тесно связанного с ним метаболического синдрома у детей в последние годы во многих странах приобретает все более угрожающие масштабы [1,2]. Среди известных причин высокой распространенности данной патологии выделяют изменение характера питания, потребление обильной жирной пищи, снижение двигательной активности и многие другие социальные факторы. Однако помимо экзогенных факторов и генетической предрасположенности большое внимание уделяется факторам, влияющим еще на ранних этапах развития ребенка, а именно в первые 1000 дней его существования [3]. В критические периоды развития плода эти влияния отражаются на состоянии структуры ткани, органов и их функционировании и носят название внутриутробного программирования [4]. Среди факторов внутриутробного программирования выделяют состояние здоровья и питания беременной женщины, показатели внутриутробного развития плода, неблагополучное течение беременности, нерациональное вскармливание ребенка на первом году жизни. Во время внутриутробного роста плода и первые 24 месяца постнатальной жизни они являются значимыми в развитии сахарного диабета II типа, ожирения, артериальной гипертензии в подростковом периоде и взрослой жизни [3].

Понятие «недостаточное питание плода» включает в себя дефицит белка, калорий, отдельных

микронутриентов, анемию, гипоксию, нарушение ма-точно-плацентарного кровообращения во время беременности, и является причиной формирования задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) [5]. При этом происходит снижение поступления нутри-ентов к печени, почкам, поджелудочной железе, что ведет к снижению числа клеток в этих органах и нарушению их функции. Снижение количества нефро-нов и избыточная прибавка массы тела в постнаталь-ной жизни способствуют гипертрофии нефроцитов, увеличению давления в капиллярах гломерул, активации комплекса ренин\ангиотензин и предрасполагают к развитию артериальной гипертензии (АГ). Нарушение питания во время беременности программирует у плода повышение экспрессии глюкокортико-идных и минералокортикоидных рецепторов, при одновременном снижении фермента, участвующего в метаболизме глюкокортикостероидов — 11 -в гидро-ксистероид дегидрогеназы. Формируется гиперкор-тицизм, увеличивающий риск развития АГ [6].

Рождение ребенка с малой массой тела является фактором риска развития избыточной массы тела, СД II типа и атеросклероза [7]. Патогенетические механизмы инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе при этом заключаются в нарушении экспрессии генов, регулирующих адекватное развитие в-клеток поджелудочной железы и генов транспортеров глюкозы, снижении васкуляризации и

хроническом повышении уровня свободных радикалов в тканях островков Лангеранса. Снижение потребления белка во время беременности программирует транспорт холестерина у потомства. Повышается эндогенный синтез холестерина и снижается его абсорбция, что формирует атеросклеротические изменения и программирует развитие сердечнососудистых заболеваний [3].

Механизмы влияния ожирения беременной женщины на избыточный рост массы тела плода обусловлены избыточной внутриутробной секрецией лептина адипоцитами под влиянием гипергликемии и гиперинсулинемии, что модулирует метаболический ответ нейронов гипоталамуса с развитием макросо-мии новорожденного. Высокожировой рацион во время беременности способствует пролиферации ги-поталамических пептид-продуцирующих нейронов, увеличивающих риск развития ожирения у плода, ведет к увеличению уровня инсулина, лептина, кор-тизола, глюкозы, изменяет экспрессию генов рецепторов лептина и сохраняет эти нарушения на протяжении всей жизни [8].

Предиктором метаболических нарушений в постнатальной жизни является скорость роста ребенка в первые 6 месяцев. Весо-ростовые прибавки, превышающие нормативные, тесно взаимосвязаны с уровнем белка в рационе младенца. Высокий уровень белка при искусственном вскармливании и нерациональном введении прикормов ведет к увеличению концентрации инсулиногенных аминокислот в плазме крови, стимуляции инсулина и инсулиноподобного фактора роста, обладающих адипогенным действием, что способствует увеличению жировой массы тела и развитию метаболического синдрома в подростковой возрасте [9].

В медицинской литературе широко обсуждается возможность изменения внутриутробного и пост-натального программирования с целью раннего предупреждения развития метаболических нарушений во взрослой жизни [3,5,7]. Одним из вариантов репро-граммирования на моделях животных является ограничение поступления белка в анте - и постнатальном периоде, обогащение рациона беременной донаторами метильных групп: фоллатами, холином; витаминами В12, В6 [5]. Неблагоприятные влияния глюкокор-тикостероидов, нарушения липидного обмена у плода нивелирует включение в питание беременной женщины высокого количества ц-3 жирных кислот [3].

Цель исследования: выявить факторы метаболического программирования у подростков с метаболическими нарушениями и оценить их значение в развитии заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 70 подростков в возрасте от 10 до 16 лет, средний возраст составил 13,15±1,29 лет. В основную (I) группу включены 40 детей с конститут-ционально-экзогенным ожирением (КЭО) и метаболическими нарушениями. В контрольную (II) группу вошли 30 практически здоровых подростков.

В основной группе диагноз КЭО выставлялся на основании показателя ИМТ (кг\м2) > 97 перценти-

ля согласно возрасту, полу и росту. Тип жироотложения оценивали по индексу ОТ/ОБ (см). Верификацию АГ осуществляли на основании трехкратного измерения АД (с интервалом 7 дней) и суточного монитори-рования АД (СМАД). Для анализа результатов СМАД использовали перцентильные таблицы АД у детей и подростков в зависимости от пола, возраста и роста. АГ диагностировали согласно «Рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков», разработанным Всероссийским научным обществом кардиологов и Ассоциацией детских кардиологов России (2003, 2007). Протокол лабораторного обследования включал оценку липидного профиля (ОХ, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, углеводного обмена (тощаковая гликемия, иммунореак-тивный инсулин — ИРИ, С-пептид, двухчасовой пе-роральный тест на толерантность к глюкозе — нагрузку глюкозой проводили из расчета 1,75 г\кг (но не более 75 грамм) в 200 мл водного раствора). Инсу-линорезистентность (ИР) оценивали по косвенным показателям — базальному уровню инсулина в крови и малой модели гомеостаза с определением параметра НОМА^, вычисляемого по формуле: (уровень глюкозы натощак, моль\л) х (уровень инсулина натощак, мЕД\л) / 22,5 [10].

Для анализа факторов внутриутробного метаболического программирования среди родителей подростков основной и контрольной групп проведен подробный сбор генеалогического анамнеза и анамнестических данных о течении антенатального и по-стнатального периода, характере вскармливания и весо-ростовых показателей на первом году жизни. Проанализированы карты раннего развития детей.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Определяли значения средней, стандартную ошибку средней, достоверность различий с помощью Т-критерия и х2. Достоверным считали уровень значимости р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Выявленные изменения у обследованных детей основной группы свидетельствовали о наличии у них метаболических нарушений.

Висцеральное ожирение имели 45% детей, значение среднего ИМТ у этих подростков составило 31,86±5,79 кг\м2. Индекс ОТ\ОБ у девочек — 0,83±0,017; у мальчиков — 0,87±0,02. Стойкая артериальная гипертензия выявлена у 27,5% детей. Средний показатель систолического АД (САД) у них составил 134,5±1,42 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — 82,72±2,17 мм рт. ст. Проявления дислипидемии в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, снижения ХС ЛПВП выявлены соответственно у 30%; 15%; 100% детей. Средние значения ТГ — 1,89±0,18 ммоль\л; ОХ — 4,08±0,15 ммоль\л; ЛПВП — 1,02±0,03 ммоль\л; ЛПНП — 1,36±0,15 ммоль\л.

Среди обследованных 42,5% детей имели показатель НОМА-Я>2,77, что свидетельствовало о наличии у них инсулинорезистентности. Среднее значение НОМА^ составило 5,62 ± 0,5. Гиперурикемия выявлена у 20% подростков.

Во II группе подростки не имели избыточной массы тела. Значение среднего ИМТ у них составило 25,84±2,28 кг\м2 (Т = 16,49, р = 0,000). У всех детей II группы зафиксировано нормальное АД. САД ср. 114±1,05 мм рт. ст. (Т = 20,96, р = 0,000), ДАД ср. 72,33±0,78 мм рт. ст. (Т = 13,84, р = 0,000). У 100% детей достоверно отсутствовали проявления дисли-пидемии: средние значения ТГ — 1,3±0,07 ммоль\л (Т = 19,44, р = 0,000), ОХ — 3,95±0,04 ммоль\л (т = 3,01, р = 0,03), ЛПВП — 1,41±0,14 ммоль\л (Т = 17,85, р = 0,000), ЛПНП — 1,05±0,03 (Т = 9,34, р = 0,000).

Анамнестические данные позволили выявить неблагополучное течение беременности и родов у 24 (60%) человек в основной группе и у 11 (36,6%) человек в группе контроля (х2 = 10,58, р = 0,001). Осложнениями у матерей детей с метаболическими нарушениями являлись токсикоз Ш степени (47,5%), угроза прерывания беременности на разных сроках (25%), затяжные или стремительные роды (22,5%); у новорожденных — гипоксия или асфиксия в родах (57,5%), родовая травма (12,5%).

У 32 матерей (80%) основной группы беременность протекала на фоне метаболических нарушений. Анализ состояния здоровья этих женщин выявил преобладание частоты артериальной гипертензии (30%) и вегето-сосудистой дистонии по гипертоническому типу (45%), СД I типа (10%), СД II типа (20%), ожирения (45%), патологии желчного пузыря и поджелудочной железы (37,5%). В группе контроля течение беременности на фоне данных заболеваний выявлена достоверно реже — у 9 (30%) женщин (х2 = 50,5, р = 0,000). В 55% случаев женщины I группы во время беременности испытывали гиперфагию и придерживались рациона «кафетерия» с высоким содержанием ненасыщенных жиров и сахара, у 32,5% в питании преобладали животные белки. Лишь 7,5% женщин употребляли рыбу и морепродукты минимум 2 раза в неделю, никто не использовал ц-3 жирные кислоты и поливитамины в качестве добавки к пище. В контрольной группе подобное питание приветствовали 16,6% матерей.

В основной группе 20% детей имели при рождении признаки внутриутробной гипотрофии, 15% — ЗВУР, 30% рождены с весом более 4 кг, у 10% выставлен диагноз диабетической фетопатии. В контрольной группе 6,6% детей рождены с весом менее 2500 грамм, у 13,3% женщин зафиксировано рождение крупного плода.

У детей основной группы показатель средней месячной прибавки в первом полугодии жизни составил 860±5,10 г, что достоверно выше, чем в группе контроля — 660±2,90 г (Т = 3,32, р = 0,0014).

Нарушения вскармливания (грудное менее 6 месяцев или более 1,5 лет) имелись у 29 (72,5%) детей основной группы и у 13 (43,3%) в группе контроля (х2 = 17,2, р = 0,0000). Более чем у половины детей с метаболическими нарушениями (80%) отмечались погрешности при введении прикорма и искусственное вскармливание, что достоверно чаще в сравнении с контрольной группой, где подобные нарушения имели место лишь у 33,3% детей (х2 = 44,93,

р = 0,0000). В качестве заменителя женского молока в основной группе чаще всего использовали козье и\или коровье молоко, простые смеси — 47,5%. В контрольной группе проводили искусственное вскармливание адаптированными смесями в 100% случаев. Средний срок введения прикормов у детей основной группы — 3,5 месяца, при этом первым продуктом чаще всего являлся творог, сливки, молочная каша. В контрольной группе прикормы начинали вводить с 5 месяцев, первым блюдом, как правило, являлось фруктовое или овощное пюре. Питание с общего стола дети основной группы начинали с 12 месяцев жизни, в группе контроля — с 24 месяцев. На фоне нерационального вскармливания, нарушения режима питания, избытка жиров и легкоусвояемых углеводов в рационе 45% детей основной группы, в том числе все 14 человек с признаками гипотрофии и ЗВУР, имели избыточную массу тела до начала дошкольного периода.

Заключение

Таким образом, у обследованных подростков с КЭО выявлены основные и дополнительные диагностические критерии метаболического синдрома. Анализ течения анте- и постнатального периода этих детей выявил множественные факторы метаболического программирования, что наряду с имеющейся генетической предрасположенностью и факторами цивилизации привело к развитию ожирения и метаболических нарушений в раннем и\или подростковом возрасте.

С учетом широкого распространения ожирения и его осложнений педиатрам, акушерам-гинекологам и патронажным сестрам необходимо своевременно выявлять факторы внутриутробного программирования и предотвращать развитие болезни на самых ранних стадиях с помощью образовательных программ для беременных и кормящих женщин. В глобальном масштабе процессы программирования ожирения можно предотвратить изменением образа жизни и характера питания будущих родителей, а так же детей до периода дошкольного возраста.

1. Малявская С.И., Дворяшина И.В., Терновская В.А. Метаболический инсулинрезистентный синдром: диагностика, клиническое значение, педиатрические аспекты. Архангельск: СГМУ, 2004. 224 с.

2. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е.Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.

3. Нетребенко О.К. Программирование питанием (метаболическое программирование) на ранних этапах развития // Педиатрия. 2013. Т.92. №1. С.84-91.

4. Fowden A., Giussani D., Forhead A. Intrauterine programming of physiological systems: causes and consequences // Physiology. 2006. V.21. P.29-37.

5. Белоусова Т.В., Андрюшина И.В. Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья детей в последующие периоды жизни. Возможности нутри-тивной коррекции // Вопросы современной педиатрии. 2015. Т 14. №1. С.23-30.

6. Wyrwoll C., Mark P. et al. Developmental programming of renal glucocorticoid sensitivity and the renin-angiotensin system // Hypertension. 2007. V.50. P.579-594.

7. Нетребенко О.К. Метаболическое программирование в антенатальном периоде // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012. Т.11. №6. С.58-64.

8. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy // Hormones. 2010. V.9(4). P.299-306.

9. Нетребенко О.К. Постнатальное программирование. Белок в питании грудных детей // Педиатрия. 2015. Т.94. №1. С.113-121.

10. Щербакова М.Ю., Синицын П.А. Современные взгляды на диагностику, классификацию, принципы формирования групп риска и подходы к лечению детей с метаболическим синдромом // Педиатрия. 2010. Т.89. №3. С.123-127.

References

1. Maliavskaia S.I., Dvoriashina I.V., Ternovskaia V.A. Me-tabolicheskii insulinrezistentnyi sindrom: diagnostika, klinicheskoe znachenie, pediatricheskie aspekty [Metabolic syndrome (insulin resistance syndrome): diagnostics, clinical relevance, pediatric aspects]. Arkhangelsk, NSMU Publ., 2004. 224 p.

2. Roitberg G.E., ed. Metabolicheskii sindrom [Metabolic syndrome]. Moscow, "MEDpress-inform" Publ., 2007. 224 p.

3. Netrebenko O.K. Programmirovanie pitaniem (me-tabolicheskoe programmirovanie) na rannikh etapakh raz-vitiia [Programming by feeding (metabolic programming) at early life stages], Pediatriia. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo - Journal «Pediatria» named after G.N. Speransky, 2013, vol. 92, no. 1, pp. 84-91.

4. Fowden A., Giussani D., Forhead A. Intrauterine programming of physiological systems: causes and consequences. Physiology, 2006, vol. 21, no. 1, pp. 29-37.

5. Belousova T.V., Andriushina I.V. Zaderzhka vnutriutrobnogo razvitiia i ee vliianie na sostoianie zdorov'ia detei v posle-duiushchie periody zhizni. Vozmozhnosti nutritivnoi kor-rektsii [Intrauterine growth retardation and its impact on children's health in after-life. The possibility of nutrition support]. Voprosy Sovremennoi Pediatrii - Current Pediatrics, 2015, vol. 14, no. 1, pp. 23-30.

6. Wyrwoll C, Mark P. et al. Developmental programming of renal glucocorticoid sensitivity and the renin-angiotensin system. Hypertension, 2007, vol. 50, p. 579-594.

7. Netrebenko O.K. Metabolicheskoe programmirovanie v ante-natal'nom periode [Metabolic programming in the antenatal period]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii - Gynecology, Obstetrics and Perinatology, 2012, v.11, no.6, p.58-64.

8. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy. Hormones, 2010, vol. 9, no. 4, pp. 299-306.

9. Netrebenko O.K. Postnatal'noe programmirovanie. Belok v pitanii grudnykh detei [Postnatal programming: proteins in the nutrition of infants]. Pediatriia. Zhurnal imeni G.N. Sper-anskogo - Journal «Pediatria» named after G.N. Speransky, 2015, vol. 94, no. 1, pp. 113-121.

10. Shcherbakova M.Iu., Sinitsyn P.A. Sovremennye vzgliady na diagnostiku, klassifikatsiiu, printsipy formirovaniia grupp riska i podkhody k lecheniiu detei s metabolicheskim sin-dromom [Modern views of diagnostics, classification, formation of the risk groups, and approaches to the treatment of children with metabolic syndrome], Pediatriia. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo - Journal «Pediatria» named after G.N. Speransky, 2010, vol. 89, no. 3, pp. 123-127.