СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УНИЧТОЖЕНИЯ СТАРЕЮЩИХ КЛЕТОК И ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАССТРОЙСТВ, АССОЦИИРОВАННЫХ СО СТАРЕНИЕМ

1. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками; причем заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, не является раковым заболеванием и сенолитический агент вводится по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, длящимся по меньшей мере 2 недели; при условии, что если сенолитический агент представляет собой ингибитор MDM2, то этот ингибитор MDM2 вводится как средство монотерапии, и каждый курс лечения составляет по меньшей мере 5 дней, причем во время этого курса лечения ингибитор MDM2 вводится в течение по меньшей мере 5 дней.
2. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL; специфического ингибитора Akt.
3. Способ по п. 2, в котором сенолитический агент представляет собой ингибитор одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и выбран из АВТ-263, АВТ-737, WEHI-539 и А-1155463.
4. Способ по п. 2, в котором сенолитический агент является ингибитором MDM2 и представляет собой нутлин-3а или RG-1172.
5. Способ лечения ассоциированного со старением заболевания или расстройства, которое не является раковым заболеванием, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками и является цитотоксическим по отношению к раковым клеткам, и этот сенолитический агент вводится как средство монотерапии в ходе по меньшей мере одного цикла лечения, включающего курс лечения с последующим интервалом без лечения; и общая доза сенолитического агента, вводимого в ходе этого цикла, представляет собой количество, которое ниже количества, эффективного для лечения рака, причем этот сенолитический агент представляет собой (а) ингибитор одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, который ингибирует по меньшей мере BCL-xL; (b) ингибитор MDM2; или (с) специфический ингибитор Akt.
6. Способ по п. 5, в котором сенолитический агент вводят в течение двух или более циклов лечения, а общая доза сенолитического агента, вводимого в ходе этих двух или более циклов лечения, представляет собой количество, которое ниже количества, эффективного для лечения рака.
7. Способ по п. 1 или 5, в котором каждый курс лечения длится не более чем (а) один месяц, или (б) не более чем два месяца, или (в) не более чем 3 месяца.
8. Способ по п. 1 или 5, в котором каждый курс лечения длится не более чем (а) 5 дней, (б) 7 дней, (в) 10 дней, (г) 14 дней или (д) 21 день.
ой
ий
9. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводят каждый 2 день или каждый 3 день каждого курса лечения.
10. Способ по п. 5, в котором курс лечения составляет один день, два дня, три дня или четыре дня.
11. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводят ежедневно в течение каждого курса лечения.
12. Способ по п. 1 или 5, в котором интервал без лечения (лекарственные каникулы) составляет по меньшей мере две недели, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 1 год.
13. Способ по п. 3 или 5, в котором курс лечения составляет один день, а интервал без лечения составляет от 0.5 до 12 месяцев.
14. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, стенокардии, аритмии, кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, болезни сонных артерий, эндокардита, коронарного тромбоза, инфаркта миокарда, гипертонии, аневризмы аорты, диастолической дисфункции сердца, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, пролапса митрального клапана, болезни периферических сосудов, стрессоустойчивости сердечно-сосудистой системы, фиброза миокарда, аневризмы артерии головного мозга и удара.
15. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой воспалительное или аутоиммунное заболевание или расстройство, выбранное из остеоартрита, остеопороза, мукозита слизистой оболочки полости рта, воспалительного заболевания кишечника, кифоза (горба) и грыжи межпозвоночного диска.
16. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции, умеренных когнитивных нарушений и дисфункции двигательного нейрона.
17. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой метаболическое заболевание, выбранное из диабета, диабетической язвы, метаболического синдрома и ожирения.
18. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой заболевание легких, выбранное из фиброза легких (пневмосклероза), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, муковисцидоза, эмфиземы, бронхоэктаза и возрастной потери (или дегенерации) функции легких.
19. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой глазное заболевание, выбранное из дегенерации желтого пятна (макулы), глаукомы, катаракты, пресбиопии и потери зрения.
20. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой возрастное нарушение, выбранное из заболевания почек, почечной недостаточности, дряхлости, потери слуха, мышечного утомления, кожных заболеваний, заживления кожной раны, фиброза печени, панкреофиброза, подслизистого фиброза полости рта и саркопении.
21. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой дерматологическое заболевание или расстройство, выбранное из экземы, псориаза, гиперпигментации, невуса, высыпаний, атопического дерматита (диффузного нейродермита), крапивницы, заболеваний и расстройств, связанных со светочувствительностью или фотостарением, морщин; прурита; дизестезии; сыпи при экземе; эозинофильного дерматита; реактивного нейтрофильного дерматоза; пузырчатки; пемфигоида; иммунобуллезного дерматоза; фиброгистоцитарных опухолей кожи; кожных лимфом; и кожной волчанки.
22. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз; остеоартрит; фиброз легких; гипертонию или хроническую обструктивную болезнь легких.
23. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводят непосредственно в орган или ткань, который(-ая) содержит сенолитические клетки.
24. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для приготовления фармацевтически приемлемой композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
25. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводится в виде болюсной инфузии.
26. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит и сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
27. Способ по п. 26, в котором сенолитический агент вводят внутриартикулярно в сустав, пораженный остеоартритом.
28. Способ по п. 26, в котором сенолитический агент вводят топически (местно), трансдермально или интрадермально.
29. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент инициирует продуцирование в суставе коллагена Типа II.
30. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе.
31. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав.
32. Способ по п. 22, в котором фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких.
33. Способ по п. 32, в котором сенолитический агент уменьшает количество фиброзной легочной ткани в легком.
34. Способ по п. 33, в котором сенолитический агент вводят интраназально, с помощью ингаляции, интратрахеально или с помощью интубации.
35. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент повышает стабильность атеросклеротической бляшки.
36. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
37. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
38. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
39. Способ по п. 1 или 5, в котором стареющие клетки представляют собой стареющие преадипоциты, стареющие эндотелиальные клетки, стареющие фибробласты, стареющие нейроны, стареющие эпителиальные клетки, стареющие мезенхимальные клетки, стареющие гладкомышечные клетки, стареющие макрофаги или стареющие хондроциты.
40. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток в органе или ткани, содержащем(-ей) стареющие клетки, связанные с заболеванием или расстройством, ассоциированным со старением.
41. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток в органе или ткани, содержащем(-ей) стареющие клетки, связанные с заболеванием или расстройством, ассоциированным со старением.
42. Способ лечения остеоартрита у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом (а) сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере две недели; или (б) сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
43. Способ по п. 42, в котором сенолитический агент инициирует продуцирование коллагена Типа II в суставе, пораженном остеоартритом.
44. Способ по п. 42, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе, пораженном остеоартритом.
45. Способ по п. 42, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав, пораженный остеоартритом.
46. Способ инициирования продуцирования коллагена Типа II, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом (а) сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере две недели; или (б) сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
47. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент вводят внутриартикулярно (внутрисуставно).
48. Способ по п. 47, в котором сенолитический агент вводят топически, трансдермально или интрадермально.
49. Способ по п. 47, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
50. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом для приготовления фармацевтической композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
51. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе, пораженном остеоартритом.
52. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав, пораженный остеоартритом.
53. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток в суставе, пораженном остеоартритом.
54. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток в суставе, пораженном остеоартритом.
55. Способ лечения ассоциированного со старением легочного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом сенолитический агент вводят как средство монотерапии по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере две недели.
56. Способ по п. 55, в котором ассоциированное со старением легочное заболевание или расстройство представляет собой фиброз легких.
57. Способ по п. 56, в котором фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких.
58. Способ по п. 55, в котором ассоциированное со старением легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (COPD, ХОБЛ).
59. Способ по п. 55, в котором ассоциированное со старением легочное заболевание или расстройство выбрано из возрастной потери (или дегенерации) функции легких, муковисцидоза, бронхоэктаза, эмфиземы и астмы.
60. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент вводят непосредственно в пораженную легочную ткань, которая содержит стареющие клетки.
61. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент вводят с помощью ингаляции, интраназально, интратрахеально или с помощью интубации.
62. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
63. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом для приготовления фармацевтической композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
64. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток легкого у субъекта.
65. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток легкого у субъекта.
66. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или расстройства, вызываемого или ассоциируемого с атеросклерозом, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере 2 недели.
67. Способ по п. 66, в котором заболевание или расстройство, наблюдаемое у субъекта, представляет собой атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, болезнь периферических сосудов, гипертонию или коронарную болезнь сердца.
68. Способ по п. 66, в котором сердечно-сосудистое заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз.
69. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент повышает стабильность атеросклеротической бляшки.
70. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
71. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
72. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
73. Способ по п. 66, в котором вероятность возникновения (события) инфаркта миокарда, стенокардии, удара, тромбоза сонных артерий или тромбоза коронарных артерий уменьшена.
74. Способ повышения стабильности атеросклеротической бляшки, имеющейся в кровеносном сосуде субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере 2 недели.
75. Способ по п. 74, в котором у субъекта наблюдается сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, болезни периферических сосудов, гипертонии и коронарной болезни сердца.
76. Способ по п. 74, в котором сердечно-сосудистое заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз.
77. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
78. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
79. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
80. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент уменьшает величину атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
81. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент вводят парентерально или перорально.
82. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент вводят непосредственно в артерию, которая содержит стареющие клетки.
83. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
84. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для приготовления фармацевтической композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
85. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток в артериосклеротической артерии субъекта.
86. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток в артериосклеротической артерии субъекта.
87. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения продолжается не более чем один месяц или не более чем два месяца.
88. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения продолжается (а) не более 5 дней, (б) не более 7 дней, (в) не более 10 дней, (г) не более 14 дней или (д) не более 21 дня.
ой
ий
89. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором сенолитический агент вводят каждый 2 день или каждый 3 день в течение курса лечения.
90. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения составляет один день, два дня, три дня или четыре дня.
91. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором сенолитический агент вводят ежедневно в течение курса лечения.
92. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором интервал без лечения составляет (а) по меньшей мере один месяц, (б) по меньшей мере 2 месяца, (в) по меньшей мере 3 месяца, (г) по меньшей мере 6 месяцев, (е) по меньшей мере 9 месяцев или (д) по меньшей мере 1 год.
93. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения составляет один день, а интервал без лечения составляет от 0.5 до 12 месяцев.
94. Способ по любому из пп. 42, 46. 66 и 74, в котором сенолитический агент вводят как средство монотерапии.
95. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, включающий введение сенолитического агента в течение трех или более циклов лечения.
96. Способ по любому из пп. 1, 42, 46, 55, 66 и 74, в котором сенолитический агент выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL; и специфического ингибитора Akt.
97. Способ по п. 96, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина), соединение ряда спиро-оксиндолов или соединение бензодиазепинового ряда.
98. Способ по п. 97, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой соединение группы нутлина.
99. Способ по п. 98, в котором соединение группы нутлина представляет собой нутлин-3а.
100. Способ по п. 97, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой RG-7112, RG7388, RO5503781 или производное дигидроимидазотиазола.
101. Способ по п. 100, в котором производное дигидроимидазотиазола представляет собой DS-3032b.
102. Способ по п. 97, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда спиро-оксиндолов (производное спиро-оксиндола), выбранное из MI-63, MI-126, MI-122, MI-142, MI-147, MI-18, MI-219, MI-220, MI-221, MI-773 и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-она.
103. Способ по п. 96, в котором ингибитор MDM2 представляет собой Serdemetan (сердеметан); производное пиперидинона; CGM097; или ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и который выбран из RO-2443 и RO-5963.
104. Способ по п. 103, в котором производное пиперидинона представляет собой АМ-8553.
105. Способ по п. 96, в котором ингибитор одного или более из членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой ингибитор BCL-2/BCL-xL; ингибитор BCL-2/BCL-xL/BCL-w; или селективный ингибитор BCL-xL.
106. Способ по п. 105, в котором селективный ингибитор BCL-xL представляет собой соединение ряда бензотиазол-гидразонов, производное аминопиридина, производное бензимидазола, производное тетрагидрохинолина или феноксильное производное.
107. Способ по п. 106, в котором соединение ряда бензотиазол-гидразонов представляет собой WEHI-539.
108. Способ по п. 105, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой А-1155463, АВТ-263 или АВТ-737.
109. Способ по п. 96, в котором ингибитор Akt представляет собой MK-2206.
110. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент представляет собой ингибитор MDM2 или ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и является цитотоксическим по отношению к раковым клеткам, а общая доза сенолитического агента, вводимого в течение каждого цикла лечения, представляет количество, неэффективное для лечения ракового заболевания.
111. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент представляет собой ингибитор MDM2 или ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и является цитотоксическим по отношению к раковым клеткам, и этот сенолитический агент вводится в течение двух или более циклов лечения, а общая доза сенолитического агента, вводимого в течение этих двух или более циклов лечения, меньше количества, эффективного для лечения ракового заболевания.
112. Способ по п. 110 или 111, в котором ингибитор MDM2 представляет собой нутлин-3а; RG-7112; RG7388; RO5503781; DS-3032b; MI-63; MI-126; MI-122; MI-142; MI-147; MI-18; MI-219; MI-220; MI-221; MI-773; и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-он; Serdemetan (сердерметан); АМ-8553; CGM097; или ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и который выбран из RO-2443 и RO-5963.
113. Способ по п. 110 или 111, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой АВТ-263, АВТ-737, А-1155463 или WEHI-539.
114. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, у субъекта, включающий введение субъекту сенолитического агента, который представляет собой низкомолекулярный ингибитор MDM2, селективно убивающий стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, причем сенолитический агент вводят как средство монотерапии в течение по меньшей мере двух циклов лечения, при этом каждый цикл лечения независимо включает курс лечения с последующим интервалом без лечения, а продолжительность курса лечения составляет по меньшей мере 5 дней и не более трех месяцев, и в ходе этого курса лечения ингибитор MDM2 вводят по меньшей мере в течение 5 дней, и это ассоциированное со старением заболевание или расстройство не является раковым заболеванием.
115. Способ по п. 114, в котором продолжительность курса лечения составляет по меньшей мере 9 дней.
116. Способ по п. 114, в котором продолжительность курса лечения составляет не более одного месяца или не более двух месяцев.
117. Способ по п. 114, в котором продолжительность курса лечения составляет не более 10, 14 дней или не более 21 дня.
118. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 вводят ежедневно.
ой
ий
119. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 вводят каждый 2 день или каждый 3 день курса лечения.
120. Способ по п. 114, в котором продолжительность интервала без лечения составляет по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 1 год.
121. Способ по п. 114, в котором введение ингибитора MDM2 субъекту включает три или более циклов лечения.
122. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина), соединение ряда спиро-оксиндолов или соединение бензодиазепинового ряда.
123. Способ по п. 122, в котором соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина) представляет собой соединение группы нутлина.
124. Соединение по п. 123, в котором соединение группы нутлина представляет собой нутлин-3а.
125. Соединение по п. 122, в котором производное цис-имидазола представляет собой RG-7112, RG7388 или RO5503781 или производное дигидроимидазотиазола.
126. Способ по п. 125, в котором производное дигидроимидазотиазола представляет собой DS-3032b.
127. Способ по п. 122, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение из ряда спиро-оксиндолов, выбранное из MI-63, MI-126; MI-122, MI-142, MI-147, MI-18, MI-219, MI-220, MI-221, MI-773 и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-она.
128. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 представляет собой Serdemetan; производное пиперидинона; ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и выбран из RO-2443 и RO-5963; или CGM097.
129. Способ по п. 128, в котором производное пиперидинона представляет собой АМ-8553.
130. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, у субъекта, включающий введение субъекту сенолитического агента, который представляет собой низкомолекулярный ингибитор одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-XL, и этот сенолитический агент селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, причем этот сенолитический агент вводят в течение по меньшей мере двух циклов лечения, и каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения продолжительностью по меньшей мере 2 недели, и это ассоциированное со старением заболевание или расстройство не является раковым заболеванием.
131. Способ по п. 130, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой ингибитор BCL-2/BCL-xL; ингибитор BCL-2/BCL-xL/BCL-w; или селективный ингибитор BCL-xL.
132. Способ по п. 130, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой соединение ряда бензотиазол-гидразонов, производное аминопиридина, производное бензимидазола, производное тетрагидрохинолина или феноксильное соединение.
133. Способ по п. 132, в котором соединение ряда бензотиазол-гидразонов представляет собой WEHI-539.
134. Способ по п. 131, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой А-1155463, АВТ-263 или АВТ-737.
135. Способ по п. 130, который также включает введение субъекту низкомолекулярного ингибитора одного или более mTOR, NFκB, PI3-k и AKT метаболических путей.
136. Способ по п. 135, который также включает введение субъекту специфического ингибитора Akt.
137. Способ по п. 136, в котором ингибитор AKT представляет собой MK-2206.
138. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, у субъекта, включающий введение субъекту сенолитического агента, который представляет собой низкомолекулярный специфический ингибитор AKT, причем этот сенолитический агент селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, и этот сенолитический агент вводят как средство монотерапии в течение по меньшей мере двух циклов лечения, при этом каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения продолжительностью по меньшей мере 2 недели, и это ассоциированное со старением заболевание или расстройство не является раковым заболеванием.
139. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность каждого курса лечения составляет не более одного месяца или не более двух месяцев.
140. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность каждого курса лечения составляет (а) не более 5 дней, (б) не более 7 дней, (в) не более 10 ней, (г) не более 14 дней или (д) не более 21 дня.
ой
ий
141. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят каждый 2 день или каждый 3 день курса лечения.
142. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность каждого курса лечения составляет один день, два дня, три дня или четыре дня.
143. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят ежедневно в течение курса лечения.
144. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность интервала без лечения составляет по меньшей мере две недели, один месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 1 год.
145. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором введение сенолитического агента субъекту включает три или более циклов лечения.
146. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят как средство монотерапии.
147. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, стенокардии, аритмии, кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, болезни сонных артерий, эндокардита, коронарного тромбоза, инфаркта миокарда, гипертонии, аневризмы аорты, диастолической дисфункции сердца, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, пролапса митрального клапана, болезни периферических сосудов, стрессоустойчивости сердечно-сосудистой системы, фиброза миокарда, аневризмы артерии головного мозга и удара.
148. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором у субъекта наблюдается сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, болезни периферических сосудов, гипертонии и коронарной болезни сердца.
149. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой воспалительное или аутоиммунное заболевание или расстройство, выбранное из остеоартрита, остеопороза, мукозита слизистой оболочки полости рта, воспалительного заболевания кишечника, кифоза (горба) и грыжи межпозвоночного диска.
150. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции, умеренных когнитивных нарушений и дисфункции двигательного нейрона.
151. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой метаболическое заболевание, выбранное из диабета, диабетической язвы, метаболического синдрома и ожирения.
152. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой заболевание легких, выбранное из идиопатического фиброза легких, пневмосклероза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, муковисцидоза, эмфиземы, бронхоэктаза и возрастной потери (или дегенерации) функции легких.
153. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой глазное заболевание, выбранное из дегенерации желтого пятна (макулы), глаукомы, катаракты и потери зрения.
154. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой возрастное нарушение, выбранное из заболевания почек, почечной недостаточности, дряхлости, потери слуха, мышечного утомления, кожных заболеваний, заживления кожной раны, фиброза печени, панкреофиброза, подслизистого фиброза полости рта и саркопении.
155. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой дерматологическое заболевание или расстройство, выбранное из экземы, псориаза, гиперпигментации, невуса, высыпаний, атопического дерматита (диффузного нейродермита), крапивницы, заболеваний и расстройств, связанных со светочувствительностью или фотостарением, морщин; прурита; дизестезии; сыпи при экземе; эозинофильного дерматита; реактивного нейтрофильного дерматоза; пузырчатки; пемфигоида; иммунобуллезного дерматоза; фиброгистоцитарных опухолей кожи; кожных лимфом; и кожной волчанки.
156. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз; остеоартрит; идиопатический фиброз легких; или хроническую обструктивную болезнь легких.
157. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит и сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
158. Способ по п. 157, в котором сенолитический агент вводят внутриартикулярно в сустав, пораженный остеоартритом.
159. Способ по п. 157, в котором сенолитический агент вводят топически (местно), трансдермально или интрадермально.
160. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент инициирует продуцирование в суставе коллагена Типа II.
161. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе.
162. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав.
163. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой идиопатический фиброз легких, а сенолитический агент уменьшает количество фиброзной легочной ткани в легком.
164. Способ по п. 156, в котором сенолитический агент вводят интраназально, с помощью ингаляции, интратрахеально или с помощью интубации.
165. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для приготовления фармацевтически приемлемой композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
166. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
167. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент повышает стабильность атеросклеротической бляшки.
168. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
169. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
170. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
171. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, и в котором вероятность возникновения (события) инфаркта миокарда, стенокардии, удара, тромбоза сонных артерий или тромбоза коронарных артерий уменьшена.
172. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором стареющие клетки представляют собой стареющие преадипоциты, стареющие эндотелиальные клетки, стареющие фибробласты, стареющие нейроны, стареющие эпителиальные клетки, стареющие мезенхимальные клетки, стареющие гладкомышечные клетки, стареющие макрофаги или стареющие хондроциты.
173. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток.
174. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток.
175. Способ по п. 1, в котором субъект болен раковым заболеванием, а заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, является побочным эффектом химиотерапии или побочным эффектом лучевой терапии (радиотерапии), при этом сенолитический агент вводят субъекту один или более дней, начиная по меньшей мере на шестой день после проведения цикла химиотерапии или лучевой терапии, а не одновременно с химиотерапией или с лучевой терапией, и при этом сенолитический агент не является химиотерапевтическим агентом для лечения ракового заболевания, а представляет собой низкомолекулярное соединение и выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и выбран из ингибитора BCL-2/BCL-xL; ингибитора BCL-2/BCL-xL/BCL-w; и селективного ингибитора BCL-xL; и специфического ингибитора Akt.
176. Способ по п. 175, в котором побочный эффект химиотерапии выбран из желудочно-кишечной токсичности, периферической нейропатии, патологической усталости, общего недомогания, низкой физической активности, гематологической токсичности, гепатотоксичности, алопеции, боли, мукозита (воспаления слизистой оболочки полости рта), задержки жидкости и кожной токсичности.
177. Способ по п. 175, в котором побочным эффектом химиотерапии является патологическая усталость.
178. Способ по п. 175, в котором побочным эффектом химиотерапии является кардиотоксичность.
179. Способ ингибирования метастаз метастазирования у субъекта, больного раком, включающий введение субъекту одного низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, причем сенолитический агент вводят субъекту один или более дней, начиная по меньшей мере на шестой день после проведения цикла химиотерапии, а не одновременно с химиотерапией, и при этом сенолитический агент не является химиотерапевтическим агентом для лечения ракового заболевания и выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и выбран из ингибитора BCL-2/BCL-xL; ингибитора BCL-2/BCL-xL/BCL-w; и селективного ингибитора BCL-xL; и специфического ингибитора Akt.
180. Способ по п. 179, в котором метастазирование представляет собой метастазирование клеток меланомы, клеток рака простаты, клеток рака яичка, клеток рака молочной железы, клеток рака головного мозга, клеток рака поджелудочной железы, клеток рака прямой кишки, клеток рака щитовидной железы, клеток рака желудка, клеток рака легкого, клеток рака яичников, клеток саркомы Калоши, клеток рака кожи, клеток рака почки, клеток рака головы и шеи, клеток рака гортани, клеток плоскоклеточной карциномы, клеток рака мочевого пузыря, клеток остеосаркомы, клеток рака шейки матки, клеток рака эндометрия, клеток рака пищевода, клеток рака печени или клеток рака почки.
181. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина), соединение ряда спиро-оксиндолов или соединение бензодиазепинового ряда.
182. Способ по п. 181, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой соединение группы нутлина.
183. Способ по п. 182, в котором соединение группы нутлина представляет собой нутлин-3а.
184. Способ по п. 175 или 179, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой RG-7112, RG7388, RO5503781 или производное дигидроимидазотиазола.
185. Способ по п. 184, в котором производное дигидроимидазотиазола представляет собой DS-3032b.
186. Способ по п. 181, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда спиро-оксиндолов (производное спиро-оксиндола), выбранное из MI-63, MI-126, MI-122, MI-142, MI-147, MI-18, MI-219, MI-220, MI-221, MI-773 и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-она.
187. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор MDM2 представляет собой сердеметан; производное пиперидинона; ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и который выбран из RO-2443 и RO-5963; и CGM097.
188. Способ по п. 187, в котором производное пиперидинона представляет собой АМ-8553.
189. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой соединение ряда бензотиазол-гидразонов, производное аминопиридина, производное бензимидазола, производное тетрагидрохинолина или феноксильное производное.
190. Способ по п. 189, в котором соединение ряда бензотиазол-гидразонов представляет собой WEHI-539.
191. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой А-1155463, АВТ-263 или АВТ-737.
192. Способ идентификации сенолитического агента, включающий (а) инициирование старения клеток с целью предоставить верифицированные стареющие клетки; (б) контактирование образца стареющих клеток с потенциальным агентом и контактирование образца контрольных нестареющих клеток с потенциальным агентом; (в) определение степени (уровня) выживаемости стареющих клеток и степени выживаемости нестареющих клеток, причем если степень выживаемости стареющих клеток ниже степени выживаемости нестареющих клеток, то потенциальный агент является сенолитическим агентом.
193. Способ по п. 192, включающий также контактирование сенолитического агента, идентифицированного на стадии (в), и клеток, способных продуцировать коллаген; и определение количества (уровня) коллагена, продуцируемого клетками, и посредством этого идентификацию сенолитического агента для лечения остеоартрита.
194. Способ по п. 192, в котором клетки, способные продуцировать коллаген, представляют собой хондроциты.
195. Способ по п. 193, в котором продуцируемый коллаген представляет собой коллаген типа 2.
196. Способ по п. 192, включающий также введение сенолитического агента отличному от человека животному с остеоартритными поражениями сустава и определение одного или более показателей, выбранных из группы: (а) уровень (количество) стареющих клеток в суставе; (б) функциональный статус животного; (в) уровень одного или более маркеров воспаления; (г) гистология сустава; и (д) уровень продуцированного коллагена типа 2, и посредством этого определение терапевтической эффективности сенолитического агента, при этом фиксируется один или более из нижеприведенных результатов у пролеченного животного по сравнению с животным, не получавшим сенолитический агент: (i) снижение уровня стареющих клеток в суставе пролеченного животного; (ii) улучшенный функциональный статус пролеченного животного; (iii) снижение уровня одного или более маркеров воспаления у пролеченного животного; (iv) большее соответствие норме гистологической картины образца сустава пролеченного животного; и (v) повышение уровня коллагена Типа 2, продуцированного у пролеченного животного.
197. Способ по п. 192, включающий также введение сенолитического агента отличному от человека животному, животной модели атеросклероза, причем у этого животного имеются атеросклеротические бляшки, и определение одного или более показателей, выбранных из группы: (а) уровень одного или более маркеров воспаления; и (b) уровень (размер) атеросклеротической бляшки и посредством этого определение терапевтической эффективности сенолитического агента, при этом фиксируется один или более из нижеприведенных результатов у пролеченного животного по сравнению с животным, не получавшим сенолитический агент: (i) снижение уровня одного или более маркеров воспаления у пролеченного животного; и (ii) снижение уровня (размера) атеросклеротических бляшек у пролеченного животного; и посредством этого осуществляется идентификация сенолитического агента для лечения атеросклероза.
198. Способ по п. 192, включающий также введение сенолитического агента отличному от человека животному, животной модели легочного заболевания, причем у этого животного имеется легочная фиброзная ткань, и определение одного или более показателей, выбранных из группы: (а) уровень одного или более маркеров воспаления; и (б) уровень (размер) легочной фиброзной ткани, и посредством этого определение терапевтической эффективности сенолитического агента, при этом фиксируется один или более из нижеприведенных результатов у пролеченного животного по сравнению с животным, не получавшим сенолитический агент: (i) снижение уровня одного или более маркеров воспаления у пролеченного животного; и (ii) снижение уровня (размера) легочной фиброзной ткани у пролеченного животного; посредством чего осуществляется идентификация сенолитического агента для лечения легочного заболевания, ассоциированного со старением.
199. Способ лечения ассоциированного со старением заболевания или расстройства у субъекта, включающий: (а) определение уровня (количества) стареющих клеток у субъекта; и (б) введение субъекту сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки, причем этот сенолитический агент выбран из низкомолекулярных соединений (малой молекулы), которые представляют собой ингибитор MDM2, специфический ингибитор Akt, ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, который ингибирует по меньшей мере BCL-xL.
200. Способ по п. 199, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой ингибитор Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w, ингибитор Bcl-2/Bcl-xL, ингибитор Bcl-xL/Bcl-w или селективный ингибитор Bcl-xL.
201. Способ по п. 1, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой остеоартрит, атеросклероз, хроническую обструктивную болезнь легких или идиопатический фиброз легких.
202. Способ по п. 1, в котором введение сенолитического агента включает три или более цикла лечения.
203. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент вводят один день, два дня, три дня или четыре дня, при условии, что сенолитический агент не представляет собой ингибитор MDM2.
204. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент вводят как средство монотерапии.