Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ РАСШИРЕННОЙ МИНДАЛИНЫ И ЕЕ РОЛЬ В ПОДКРЕПЛЕНИИ

© Шабанов П.Д., Лебедев А.А.

Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

миндалина, подкрепление, структурнофункциональная организация, самостимуляция мозга

Центральное ядро миндалины входит в систему, так называемой, расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции. В обзоре рассматриваются вопросы структурнофункциональной организации подкрепления и участия системы расширенной миндалины в этих механизмах. Библ. 165 назв.

В последние годы акцент в исследовании механизмов зависимости сделан на изучении аномального функционирования эмоциогенных структур мозга, прежде всего, структур медиального переднемозгового пучка [Koob, 2003; Bruijzeel, Gold, 2005], включая гипоталамус и миндалину. Центральное ядро миндалины входит в систему, так называемой, расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции [Davis, 1992; Alheid, Heimer, 1996; Swanson, Petrowich, 1998; Waraczynski, 2005]. Система расширенной миндалины была выделена анатомически согласно, единому строению клеток и содержанию веществ, иммуноцитохимическим характеристикам и внутримозговым связям. Эта система состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и имеет большое содержание кортиколибери-на [Swanson, Petrowich 1998, Bruijzeel, Gold, 2005]. Являясь звеном экстрагипоталамической системы кортиколиберина, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет

роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенные эффекты кортиколиберина |^агпуа1 е! а1., 2001; Waraczynski, 2005].

Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока [Лебедев А. А., 2001, 2002; Шаляпина В.Г., Ракиц-кая В. В., 2003; Шабанов П. Д. и др., 2000-2006]. Исследования структурно-функциональной организации эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком. Нейрохимически последние представлены в основном дофаминергическими терминалями [Лебедев А. А. и др., 2002; Шабанов П. Д. и др., 2002, 2004; Shabanov е! а1., 2004, 2005].

Известно, что кортиколиберин выполняет роль кортикотропинрилизинг фактора (КРФ), или гормона (КРГ). В мозгу рецепторы к кортиколиберину ^ и R2) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью [Rybnikova е! al., 2003; Шаляпина В.Г., Шабанов П. Д., 2005]. КРГ^1 рецепторы локализованы преимущественно в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гиппокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах. В то же время КРГ^2 практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах миндалины. Функциональное значение КРГ-R1 рецепторов связывают с управлением секреции

АКТГ и контролем тревожности, в то время как КРГ-R2 участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой и репродуктивной систем [Bruijzeel, Gold, 2005]. Вместе с тем, в механизмах подкрепления и зависимости участие рецепторов кортиколибери-на изучено недостаточно. Наибольшее скопление рецепторов кортиколиберина зарегистрировано в гипоталамусе и миндалевидном комплексе. Это определило цель настоящего обзора - рассмотрение участия системы расширенной миндалины в механизмах подкрепления.

СИСТЕМЫ БАЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ПЕРЕДНЕГО МОЗГА

Структурная организация базального отдела переднего мозга исторически основывалась на выделении отдельных структур с учетом их естественных визуальных границ, онтогенеза и цитоархитектоники. С появлением методов функционального картирования мозга и тонких гистохимических методов многие первоначально сложившиеся представления были пересмотрены. Нейроанатомически в базальном отделе переднего мозга выделены три макросистемы: стриопаллидум, расширенная миндалина (extended amygdala) и магноцеллюлярный комплекс [Alheid, Heimer, 1988, 1996; Alheid, 2003; De Olmos et al., 2004].

Первая из них разделяется на две подсистемы: дорсальный (хвостатое ядро-покрышка и бледный шар) и вентральный (прилежащее ядро, обонятельные бугорки, вентральный паллидум) стриопаллидум. В целом, считают, что дорсальный стриопаллидум имеет важное значение для формирования сознания и когнитивного контроля произвольных движений, в то время как вентральный стриопаллидум ответственен за переключение мотивационного состояния в двигательную реакцию достижения цели или избегания опасности.

Вторая подсистема — расширенная миндалина — включает ядро ложа конечной полоски (bed nucleus of stria terminalis), сублентикулярную расширенную миндалину (более известную как сублентикулярная безымянная субстация — sublenticular substantia innominata), интерстициальное ядро заднего края передней комиссуры (interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure) и центромедиальную амигдалу. Она разделена на две компоненты — центральную и медиальную расширенную миндалину. Структуры центральной расширенной миндалины связаны с обеспечением подкрепления (награды) и формированием лекарственной зависимости [Breiter et al., 2001; Chevrette et al., 2002; Koob, 1999, 2003; Waraczynski, 2003, 2005], а медиальной — с нейроэндокринной регуляцией.

Магноцеллюлярный комплекс представляет собой нервное образование, осуществляющее связи между стриопаллидумом и расширенной миндалиной. Он состоит из холинергических и ГАМК-ерги-ческих нейронов, идущих из перегородки и диагонального пучка Брока к миндалине. Его функциональное предназначение состоит в передаче информации во фронтальную кору и гиппокамп и обеспечении когнитивных функций, в частности, памяти и внимания [Zaborsky et al., 1999].

Большинство исследователей придерживается именно этой схемы деления структур базального отдела переднего мозга. Однако существуют и другие мнения. В частности, группа Л. Свенсона [Swanson, Petrovich, 1998; Swanson, 2003] считает, что эти три крупные анатомические системы представляют собой компоненты единого, субкортикального ядерного слоя мозга, подразделяемого на стриатную и паллидарную части. Эти представления основаны на эмбриологических исследованиях тканей данных структур мозга.

СИСТЕМА ВЕНТРАЛЬНОГО СТРИОПАЛЛИДУМА: ТРАНСЛЯЦИЯ МОТИВАЦИИ В ДЕЙСТВИЕ

Значение вентрального стриопаллидума достаточно хорошо изучено. По мнению многих исследователей [Kalivas, Nakamura, 1999; Kelly, Berridge, 2002; Kelly, 2004], оно состоит в обеспечении перевода (трансляции) мотивационного состояния в поведенческую реакцию. Коротко говоря, в трансляцию подкрепляющих стимулов вовлекаются до-фаминергические нейроны, идущие к отросчатым клеткам (spiny neurons) скорлупы (shell) прилежащего ядра. Имея реципрокные выходы на дофами-нергические клетки среднего мозга, скорлупа прилежащего ядра через вентральный паллидум и ме-дио-базальный таламус обеспечивает выходы в моторные области, ответственные за формирование поведенческой реакции, связанной с потреблением. Скорлупа прилежащего ядра через вентральный паллидум также связана с латеральным гипоталамусом, модулирующим ответы на естественные подкрепляющие раздражители, например, пищу [Kelly, 2004].

Вентральный паллидум часто рассматривают как место пассивного переключения сигналов из прилежащего ядра в другие зоны мозга. Однако исследованиями последних лет показано [Napier, Mitrovic, 1999; Kretschmer, 2000], что это образование может выполнять интегративную роль. Например, агонисты ц-опиоидных рецепторов в вентральном паллидуме блокируют эффекты субстанции Р, ГАМК-ергических соединений и дофа-минергические входы из прилежащего ядра и сред-

него мозга, но потенцируют эффективность глута-матергических входов из префронтальной коры и миндалины [Napier, Mitrovic, 1999]. Нейроны вентрального паллидума могут также кодировать значение стимула или, по крайней мере, поддерживать такой код, который был создан где-либо еще. Так, у крыс нейроны вентрального паллидума, ответственные за кодирование потребления сахарозы, изменяли паттерны нейрональных ответов на стимулы, связанные или не связанные с потреблением сахарозы, как следствие приобретения опыта при работе с этим подкрепляющим сигналом [Tindell et al., 2004]. Является ли вентральный паллидум местом кодирования подкрепления или изменение его активности основано на изменениях других, расположенных выше ствола (конечный мозг) кодирующих областях мозга, остается нераскрытым, хотя исследования М.Варачинского [Waraczynski, 2005] показывают, что вентральный паллидум в большей степени ответственен за само подкрепление, нежели за кодирование подкрепляющего стимула. В его исследованиях инактивация вентрального паллидума введением лидокаина мало изменяла подкрепляющее значение стимуляции медиального переднемозгового пучка, но выражено влияла на воспроизведение и поддержание самостимуляции. Становится очевидным, что нейроны, контролирующие реакцию подкрепления и «ключи» их управления, могут быть связаны через некие воспринимающие промежуточные звенья.

Реципрокные дофаминергические связи со средними звездчатыми клетками вентрального стриатума не единственный путь, посредством которого дофамин может влиять на структуры переднего мозга, имеющие отношение к подкреплению. Такие связи существуют и между средними звездчатыми клетками латеральной части центральной расширенной миндалины и латерального септума [Hasue, Shammah-Lagnado, 2002]. Речь идет о механизмах подкрепления,локализованных вне стри-опаллидума, точнее, о дофаминергических эфферентах из вентральной области покрышки, то есть ретрорубральных областях, которые содержат тела дофаминергических нейронов А8, имеющих непосредственное отношение к механизмам мозгового подкрепления [Waraczynski, Perkins, 2000].

В настоящее время подвергается сомнению исключительная роль дофамина в механизмах мозгового подкрепления. Некоторые исследователи указывают в большей степени на побудительную, нежели на положительно подкрепляющую функцию дофамина [Berridge, Robinson, 1998]. Другие исследователи сосредоточили свое внимание на сигнальной функции дофамина на новизну, подчеркивая, что дофаминергическая активность не коррелирует с воспроизведением подкрепления, поскольку последнее запускается с помощью ассоциированных сигналов [Garris et al., 1999]. В.Шульц [Schulz, 2000] охарактеризовал фазное изменение ответов дофа-минергических нейронов как кодирование несоот-

ветствия между ожидаемым и реальным подкреплением, а С. Икемото и Дж. Панксепп [Ikemoto, Panksepp, 1996] определили роль дофамина полосатого тела как стремление к позитивному стимулу и избегание негативных стимулов. Другие исследователи [Nicola et al., 2000; O’Donnell, 2003] допустили, что стимуляция дофамином D1 рецепторов может уменьшать соотношение сигнал/шум в полосатом теле, повышая активность высокоактивных нейронов и ослабляя активность малоактивных нейронов. Эти данные можно рассматривать как доказательство существования и дофамин-независимых механизмов подкрепления в среднем мозгу. В частности, в качестве реального кандидата медиатора подкрепления указывают на систему ГАМК и ГАМК-ергичес-кие механизмы [Ikemoto, Panksepp, 1996; Laviolette, van der Kooy, 2001].

РОЛЬ МИНДАЛИНЫ В ДЕТЕКЦИИ И КООРДИНАЦИИ РЕАКЦИЙ НА ЗНАЧИМЫЕ СТИМУЛЫ

Роль миндалевидного комплекса в детекции и формировании ответов на мотивационно и эмоционально значимые стимулы достаточно хорошо исследована [Cardinal et al., 2002; Everit et al., 2003; LeDoux, 2003; Phillips et al., 2003]. Согласно этим представлениям, существует высокая способность к пластичности глутаматергических связей между базолатеральной миндалиной, которая получает обширные сенсорные входы из коры и таламуса, и центромедиальной миндалиной, которая имеет обширные эфференты на автономные регуляторы мозгового ствола, сомато- и висцеромоторные координаторы и стриопаллидум. Нейроны базолатеральной миндалины меняют свои ответы на нейтральные стимулы, увязывая их с подкреплением, и через связи с центромедиальной миндалиной трансформируют поведенческие реакции животного на эти стимулы. Разрушение базолатеральных отделов миндалины меняет чувствительность на значение подкрепляющего стимула, в то время как разрушение центральной миндалины — на общие мотивационные эффекты стимулов, связанных с подкреплением [Corbit, Balleine, 2005]. Эти амиг-далярные механизмы лежат в основе классических (Павловских) рефлексов и повышают способность животных к реагированию на эмоционально значимые новые события и события, направленные на выживание.

Роль миндалины в мотивационно-эмоциональном обеспечении поведенческих реакций можно проиллюстрировать условной реакцией страха у крыс. С точки зрения сенсорных входов базолатеральная миндалина «чувствует» мотивационно значимые стимулы, например, такие как электрокожное раздражение лап и условные сигналы (тоны), связанные с этим

наказанием. В этом участвуют почти исключительно эфферентные проекции в центромедиальную миндалину, которые координируют висцеромоторные и автономные реакции, формируя условное состояние, именуемое страхом. Учитывая роль ядер миндалины в обеспечении доступа и формировании реакции на подкрепляющий стимул, по-видимому, уместно допустить наличие системы обнаружения и формирования реакции (система детекции — реактивности) на положительные стимулы, которая имеет анатомическое и функциональное сходство с системой реакции на негативные стимулы. Последняя настраивает животное на избегание и снижает значение конвергирующих (окружающих) стимулов. Положительные стимулы настраивают животное на приближение, исследование и вероятность встречи со стимулом. Таким образом, подобная система работает по принципу предпочтительного выделения положительной полезности стимула и уменьшения отрицательной полезности. Система положительной полезности (другими словами, положительного результата действия по П. К. Анохину) позволяет сравнивать альтернативные варианты и выбирать наиболее значимый результат достижения цели в настоящий момент. Система негативной полезности необходима, прежде всего, для детекции сигналов опасности и избегания (избавления) их путем бегства или фризинга. Тем не менее, обе описанные системы имеют одну цель — детекцию и формирование реакции на жизненно важный стимул.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ МИНДАЛЕВИДНЫМ КОМПЛЕКСОМ И ПОЛОСАТЫМ ТЕЛОМ

В данном контексте наибольшее значение имеет изучение взаимодействий между детектируемым жизненно важным стимулом и координирующим поведенческим выражением, иными словами, профилем автономного, гормонального и поведенческого состояния, обеспечивающего соответствующую реакцию на эти стимулы. Функциональные связи между миндалиной и вентральным стрио-паллидумом за последние годы стали несколько яснее [Phillips et al., 2003]. Например, если нейроны скорлупы прилежащего ядра находятся в состоянии предеполяризации (состояние, предшествующее возбуждению нейрона) до воздействия дофамина, то дофамин-медиатор действует возбуждающе на D1 рецепторы; если состояние предеполяризации отсутствует, то дофамин действует тормозящее [Calbresi et al., 1997; Hernandez-Lopez et al., 1997; Kalivas, Nakamura, 1999]. Предеполяризация может отражать глутаматергический вход из базолатеральной миндалины на детекцию положительного стимула [Floresco et al., 1998; Jackson, Moghaddam, 2001; Howland et al., 2002]. Глутамат также может повышать отток дофамина посредством пресинап-

тических взаимодействий с дофаминергическими аксональными варикоцитами в прилежащем ядре [Phillips et al., 2003]. Возможно, этот модулируемый глутаматом дофаминергический вход обеспечивает последующие исследовательские и исполнительные (консуматорные) двигательные паттерны через механизмы вентрального стриопаллидума. П. О’Доннел [O’Donnel, 2003] полагает, что высвобождение дофамина в вентральном стриатуме может быть необходимым для прямого ответа при обучении животного в ситуации с высоко значимыми новыми стимулами. Во время обучения дофамин-глутаматные взаимодействия в стриатуме могут формировать новые нейрональные связи между амигдалярными входами и стриатными мишенями, которые затем могут быть активированы исключительно через входы миндалины. Когда же обучение заканчивается, нет необходимости для высвобождения дофамина, чтобы активировать соответствующие мишени в стриатуме.

При отсутствии глутаматергического входа из базолатерального ядра, скорлупа прилежащего ядра остается в состоянии нормальной поляризации, и дофамин не оказывает возбуждающего действия, а может даже вызывать тормозящий эффект. Фактически дофаминергическая эфферентация в передний мозг может быть сама по себе подавлена негативными стимулами. Так, стимулы, связанные с наказанием, не вызывают дофаминергичес-кого ответа, как в случае со стимулами подкрепления [Mirenowicz, Schulz, 1996; Schulz, 2000].

Одиночные нейроны в стриатуме (так называемые тонически активные нейроны — ТАН) реагируют и на негативные, и на позитивные стимулы. Тонически активные нейроны меняют тип своего ответа на стимул в зависимости от того, положительный или отрицательный результат он несет [Ravel et al., 2003; Setlow et al., 2003]. Таким образом, стрио-паллидум может реагировать на значимость (отрицательную или положительную валентность) информации, приходящей в том числе и из миндалины, посредством тонически активных нейронов, возбуждаемых на приближение и потребление в случае позитивного стимула и избегание или избавление в случае негативного стимула.

РАСШИРЕННАЯ МИНДАЛИНА КАК СВЯЗУЮЩЕЕ ЗВЕНО МЕЖДУ ФУНКЦИЯМИ МИНДАЛИНЫ И СТРИОПАЛЛИДУМОМ

Дискуссии, каким образом влияние окружающей среды транслируется в поведение, до настоящего времени остаются мало результативными. Единственная область, где эти знания достаточно обширны и убедительны, это нейрофизиологическая и нейрохимическая организация самостимуляции [Shizgal, 1997; Leon, Gallistel, 1998; Лебедев А. А., 2001, 2002;

Sonnenschein et al., 2003; Шабанов П. Д. и др., 2002, 2004]. Схемы, объясняющие феномены, лежащие в основе стимуляции системы награды через медиальный переднемозговой пучок, частично могут восполнить наши представления о внутримозговых механизмах трансляции мотивации в действие. Они предусматривают весьма точные и тонкие взаимодействия между параметрами активации нейронной сети и величиной награды, вызванной этой активацией. Величины подкрепления вследствие стимуляции медиального переднемозгового пучка могут суммироваться и быть выше (значимее), чем естественные раздражители (например, сахароза или соль). Это подчеркивает, что различные типы подкрепления в процессе их функционирования могут формировать общую систему подкрепления, причем каждый из каналов, ее формирующих, может либо ее активировать, либо, напротив, подавлять [Conover, Shizgal, 1994; Shizgal, Conover, 1996; Shizgal, 1997].

Оценка полезности или важности происходит после детекции и идентификации стимула и тесно связана с активацией автономной, соматомоторной и поведенческой систем реагирования. В этом смысле естественная роль схемы реализации самостимуля-ции медиального пучка переднего мозга может состоять в: 1) получении информации из миндалины и/ или других систем о появлении жизненно важных событий или стимулов, которые сигнализируют о высокой вероятности появления этих событий; 2) оценке (вычислении) относительной важности таких событий и 3) коммутировании и передачи этих данных в системы контроля поведенческих, нейроэндокринных, автономных и других ответов. Первый этап осуществляется в пределах связей базолатеральной и центромедиальной миндалины. Третий этап связан с вентральным стриопаллидумом и большинством эфферентных мишеней центромедиальной и расширенной миндалины. По-видимому, только второй этап выполняет уникальную функцию субстрата самости-муляции. Где же и как он может осуществляться?

Во-первых, такая схема предусматривает включение обширных связей со структурами, которые определяют мотивационно значимые стимулы и структуры, опосредующие поведенческие, висцеромоторные и автономные реакции. Во-вторых, такая схема функционирует по принципу сети (цепи). Информация, относящаяся к присутствию или потенциальному появлению значимого стимула, может приходить от дистальных сенсоров (зрительный, слуховой анализатор), чьи входы интегрируются главным образом в височной ассоциативной коре, распространяясь через корковые связи и на базолатеральную-центромедиальную миндалину. С другой стороны, такая информация может происходить и от более проксимальных сенсоров, например, интероцепторов, чьи входы осуществляются через черепные нервы и ядра ствола мозга. Кроме того, значимая информация должна сравниваться и по модальности поступающих стимулов. Наконец, должна формироваться и система обратной связи с источниками поступления информации, тормозя или усиливая оп-

ределенные входы и таким образом контролируя точность и дозированность поступающей информации.

Расширенная миндалина, особенно ее центральная часть, по описанию хорошо совпадает с представленными выкладками. Впервые на это указали Г. Алхейд и Л. Хеймер [Alheid, Heimer, 1988], а позже М.Кассел и соавторы [Cassell et al., 1999] и Д. Зам [Zahm, 2000] экспериментально доказали, что расширенная миндалина выступает центром связей и компаратором всей системы. Она имеет реципрок-ные связи с большинством эфферентных мишеней. Внешние проекционные пути расширенной миндалины формируют коллатерали через проекции эфферентов, а также многочисленные внутренние коллатерали. Центральная расширенная миндалина получает обширный вход от базолатеральной и центромедиальной миндалины и структур ствола мозга, которые участвуют в обработке мотивационно значимой входящей сенсорной информации, например, вкусовой. Также имеются обширные проекции в области автономного контроля ствола мозга, которые обеспечивают симпатические реакции типа пробуждения (arousal) при самостимуляции мозга. Большинство структур и эфферентные мишени центральной расширенной миндалины представлены на рисунке 1. Эти мишени включают несколько зон среднего и заднего мозга, чувствительных к самостимуляции, например, ретро-рубральную область, центральное серое вещество, дорсальные ядра шва, парабрахиальные ядра, пе-дункулопонтинные ядра и латеральную дорсальную покрышку.

Центральная расширенная миндалина имеет также непрямые, но самостоятельные связи с вентральным стриопаллидумом. Д. Зам [Zahm, 1998] отмечает, что паттерны непрямых связей между

Рисунок 1. Сагиттальный разрез мозга крысы, иллюстрирующий основные области сети центральной расширенной миндалины.

Главные ядра сети представлены звездочками. Сокращения: BSTL — латеральное ядро ложа конечной полоски; CG — центральное серое вещество; DR — дорсальное ядро шва; IPAC — интерстициальное ядро заднего края передней комиссуры; LC — голубое пятно; LDTg — заднебоковая покрышка; LH — латеральный гипоталамус; NST — ядро солитарного тракта; PBN — парабрахиальное ядро; PPTg — педункулопонтинное ядро покрышки; Ret — ретикулярная формация ствола мозга; RRF — ретрорубральная область; SLEAc — центральная субленти-кулярная расширенная миндалина

центральной расширенной миндалиной и вентральным стриопаллидумом (в частности, заднемедиальной скорлупой прилежащего ядра) подразумевают «прямые пути в проведении информации из расширенной миндалины в заднемедиальную скорлупу». Таким образом, поток информации, по-видимому, идет из миндалины и других получающих сенсорную информацию структур через расширенную миндалину непосредственно в вентральный стриопаллидум. Это помещает расширенную миндалину в идеальную нейроанатомическую позицию для передачи и трансформации сенсорной информации высокого мотивационного значения в значимость выживания или полезности и затем включает, а возможно, и управляет механизмами ответа в результате такой трансляции (передачи).

Магноцеллюлярная система также активируется при стимуляции медиального пучка переднего мозга. Ее клетки разбросаны по расширенной миндалине и могут получать локальный вход из нее [Gastard et al., 2002], а также непрямые афференты из расширенной миндалины через латеральный гипоталамус [Alheid, Heimer, 1988; Zahm, 2000]. Эта система может участвовать в оценке значения подкрепления. Так, кокаин и морфин при системном введении оказывают разный активирующий эффект на магноцеллюлярные структуры и их кортикальные мишени, но сходный эффект в базолатеральной и центромедиальной миндалине [Kornetsky et al., 1991]. Безусловно, сложно оценить, каким образом два фармакологических агента со сходными подкрепляющими свойствами могут вызывать различные (иногда даже противоположные) эффекты на паттерны нейрональной активности в структурах, кодирующих значение подкрепления, или структурах, расположенных пресинаптически по отношению к иннервируемым образованиям.

Наконец, центральная расширенная миндалина включает множество ГАМК-ергических внутренних и внешних проекционных путей [Cassell et al., 1999]. Подкрепляющие свойства прямой стимуляции медиального переднемозгового пучка, как полагают, связаны и с этой частью ГАМК-ергической системы мозга [Jones et al., 1999].

50-ЛЕТНИЙ ОПЫТ ИЗУЧЕНИЯ ФЕНОМЕНА МОЗГОВОГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ

СТРУКТУРНОЕ КАРТИРОВАНИЕ САМОСТИМУЛЯЦИИ

Вскоре после того, как был открыт феномен самостимуляции [Olds, Milner, 1954], многие исследователи попытались выделить систему мозгового подкрепления. Эти исследования были основаны главным образом на картировании зон, с которых воспроизводилась самостимуляция через

вживленные электроды. Оценивались, как правило, две составляющие самостимуляции: величина тока, активирующая стимуляцию, и частота нажатий на педаль при воспроизведении педальной самостимуляции в камере Скиннера. Было найдено, что большими подкрепляющими свойствами обладают те зоны мозга, раздражение которых инициировало более высокий темп нажатия на педаль [Лебедев А. А., 1986; Мещеров Ш. К., 2004].

Возвращаясь к опытам Дж.Олдса и П.Милнера (1954), нужно отметить, что эти авторы получали максимальные значения самораздражения при вживлении электродов в латеральное ядро ложа конечной полоски или скорлупу (ядро) прилежащего ядра. Выраженную самостимуляцию регистрировали в латеральной перегородке, внутри или вблизи зоны инсерта, дорсальном перифорникаль-ном латеральном гипоталамусе. Средние по значениям показатели самостимуляции отмечали при вживлении электродов в цингулярную кору.

В 1960-1970-е гг. с появлением метода гистофлуоресценции были описаны и идентифицированы моноаминергические восходящие пути среднего и заднего мозга. Самостимуляцию в значительной степени стали отождествлять именно с этими проекциями. К структурам среднего и переднего мозга, с которых воспроизводится самостимуляция, были отнесены вентральная область покрышки, черная субстанция, ретрорубральная область, центральное серое вещество, дорсальные ядра шва, дорсальная покрышка (включая главным образом латеральную дорсальную покрышку), педункуло-понтинные ядра покрышки, голубое пятно и соседствующее с ним среднемозговое основание тройничного нерва, моторное ядро тройничного нерва, парабрахиальное ядро и некоторые области мозжечка [Ritter, Stein, 1974; Simon et al., 1975; Steiner et al., 1978; Лебедев А. А. и др., 1983; Лебедев А. А., 1986]. Некоторые из этих и другие исследователи получали выраженную самостимуляцию непосредственно в или около вентрального тегментального перекреста или переднего перекрестка верхних ножек мозжечка [Routtenberg, Malsbury, 1969; Liebman et al., 1973; Ritter, Stein, 1974], предполагая возможность межполушарных взаимодействий в обеспечении подкрепления. В переднем мозгу самостимуляция средней и высокой интенсивности воспроизводилась в проекции медиального переднемозгового пучка латерального гипоталамуса и зоны инсерта, перифорникальной области латерального гипоталамуса, уздечке и ее эфферентных путях, ретрофлексном пучке [Huang, Routtenberg, 1971; Steiner et al., 1978; Sutherland, Nakajima, 1981].

Во второй половине 1970-1980 гг. исследователи стали регистрировать частоту нажатий и ток, вызывающий самостимуляцию, вместо одной частоты, на которую обращали внимание в более ранних исследованиях. Однако сразу же были отмечены трудности в интерпретации картирования моз-

га по принципу величины тока [Forgie, Shizgal, 1993]. Карты самостимуляции мозга, созданные по принципу одного параметра, — обычно, частоты, — не всегда совпадали с картированием мозга по принципу частоты и тока. Участки, с которых воспроизводилась самостимуляция низкой частоты и низких порогов тока, считались более чувствительными к подкрепляющему воздействию электрического раздражения. Однако такая интерпретация обоснована, если подкрепление описывается как линейная зависимость.

Самостимуляция при относительно низких и средних порогах была получена в латеральной перегородке, цингулярной, пириформной, энтори-нальной, прелимбической и инфралимбической коре, зрительном бугорке, прилежащем ядре, вентральном паллидуме, хвостатом ядре-скорлупе (пу-тамен), центромедиальной, базолатеральной и кортикальной миндалине, латеральном ядре ложа конечной полоски, сублентикулярной расширенной миндалине, горизонтальном крае диагонального пучка (band), медиальной и латеральной преопти-ческой областях [Prado-Alcala, Wise, 1984; Panagis et al., 1995; Bushnik et al., 2000]. В среднем и заднем мозгу самостимуляция воспроизводилась в дорсальном и медианном шве, центральном сером веществе, дорсальной и латеральной покрышке моста, областях, соседствующих с мезенцефа-лическими корешками и моторным ядром тройничного нерва и парабрахиальной областью [Rompre, Miliaressis, 1985, l987; Rompre, Boye, 1989; Abu-Hamed et al., 1997]. Самостимуляция ствола мозга легко воспроизводилась при вживлении электродов на 1 мм латеральней от срединной линии или в подводопроводное дорсовентральное пространство [Rompre, Boye, 1989]. Латерально самостиму-ляцию регистрировали в дорсальных ядрах покрышки, парабрахиальной зоне, области около ядра тройничного нерва.

Таким образом, если обобщить местоположение зон самостимуляции (рис. 2), то области центральной расширенной миндалины, стриопаллиду-ма и магноцеллюлярного комплекса попадают в зоны с низкими порогами самостимуляции. Кроме того, самостимуляция активно воспроизводится в некоторых фронтальных зонах коры, латеральной уздечке и ее эфферентной проекции в вентральную область покрышки и ретрофлексный пучок.

Самостимуляция фронтальной коры существенно отличается от показателей самостимуляции других областей мозга. Прежде всего, она характеризуется относительно низкими значениями частоты реакции и отсутствием поведенческих коррелят активации.

Картирование показало, что если область мозга поддерживает самостимуляцию, вероятнее всего, что этот процесс синаптически обусловленный, если не поддерживает, то прямые связи с системой, ответственной за положительное подкрепление, отсутствуют. Хотя, с другой стороны, имеется

Рисунок 2. Саггитальный срез мозга крысы с указанием зон высокой чувствительности к самостимуляции. Звездочками обозначен медиальный переднемозговой пучок. Сокращения: CeA/MeA/BLA — центральная, медиальная и базолатеральная миндалина; Cg — цингулярная кора; CPu — хвостатое ядро/ограда (путамен); LHB/fr — латеральная уздечка (ха-бенула) и связанный с ним ретрофлексный пучок; LS — латеральная перегородка; mPFC медиальная префронтальная кора; NAC — прилежащее ядро; Pir/Olf — пириформная и обонятельная кора; VP — вентральный паллидум

масса причин, которые могут влиять на самостимуляцию. Например, самостимуляция передневентрального мозжечка напоминает самостимуляцию латерального гипоталамуса с воспроизведением поведенческих актов, направленных на получение большей стимуляции. Крысы лижут, кусают и пытаются съесть педаль, демонстрируя при этом незначительное возбуждение или даже отсутствие поведенческой реакции после окончания серии стимуляции [Abou-Hamed et al., 1997]. Стимуляция покрышечной (шатровой) части мозжечка тесно привязана к стороне стимуляции и ведет к полиси-наптическому возбуждению латерального гипоталамуса через латеральную ножку мозжечка [Min et al., 1989]. Следовательно, то, что называют «самостимуляция» мозжечка, может быть непрямой активацией генераторов исполнительных паттернов латерального гипоталамуса подобно тому, как Т. Стратфорд и соавторы [Stratford et al., 1999] наблюдали растормаживание нейронов латерального гипоталамуса через блокаду ГАМКА-рецепторов в вентромедиальном паллидуме. Сходным образом уздечка (хабенула) и ее эфферентные пути, ретрофлексный пучок поддерживают самостимуляцию, но анатомически и функционально отделены от медиального переднемозгового пучка [Sutherland, Nakajima, 1981]. Хабенула получает обширные входы из вентрального паллидума и центральной сублентикулярной расширенной миндалины [Grove, 1988; Groenewegen et al., 1993]. Эфференты хабе-нулы, проходя через ретрофлексный пучок в покрышку среднего мозга, могут формировать систему обратной связи между передним мозгом и дофаминергическими нейронами среднего мозга [Blander, Wise, 1989]. Таким образом, эта система может поддерживать самостимуляцию из-за ее влияния на дофаминергические и/или стриопалли-

дарные функции. Эти примеры иллюстрируют важность анализа параметров (значений) подкрепления в обеспечении феномена самостимуляции мозга, в частности, тезис, что самостимуляция не всегда равнозначна подкрепляющему сигналу в чистом виде (per se).

Напротив, отсутствие самостимуляции (ее не-воспроизведение) не исключает возможности участия данной структуры в подкреплении. Стимуляция может вызывать сопутствующие эффекты, которые способны конкурировать с подкрепляющими эффектами. Например, П. Ромпр и С. Бойе [Rompre, Boye, 1989] не нашли фактов самостимуляции ретрорубральной области, хотя инактивация этой зоны мозга лидокаином существенно нарушала подкрепляющие значения стимуляции медиального переднемозгового пучка [Waraczynski, Perkins, 1998, 2000; Waraczynski, 2О0З]. Коротко говоря, исследования картирования мозга с помощью самостимуляции в значительной степени дают объективную картину зон подкрепления, но не исключают участия в нем и других мозговых образований.

ИССЛЕДОВАНИЯ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ МАРКЕРАМИ

Исследования метаболизма в зонах мозга, с которых воспроизводится самостимуляция, нельзя назвать многочисленными. Главным образом они включают авторадиографические исследования с 14С-дезоксиглюкозой [Yadin et al., 1983; Esposito et al., 1984; Gallistel et al., 1985; Porrino et al., 1984, 1990], биохимические исследования цитохромок-сидазы [Wong-Riley, 1989; Bielajew, 1991], иммуно-гистохимические исследования c-Fos генов [Arvanitogiannis et al., 1996, 1997; Flores et al., 1997; Hunt, McGregor, 1998; Nakahara et al., 1999] и функциональное картирование с помощью магнитного резонанса [Breiter, Rosen, 1999; Becerra et al., 2001; Breiter et al., 2001; Ravel et al., 2003]. Эти результаты показали, что картирование мозга на основе метаболических маркеров (кратковременное или длительное повышение активности маркера) лишь частично соответствует картам самостимуляции (рис. 3). Этому есть несколько причин. Во-первых, авторадиографические методы в целом отражают синаптическую активацию, но не могут разделить, например, активацию сомы нейронов и аксонов. Во-вторых, техники определения c-Fos не могут идентифицировать, активирован нейрон или нет. Наконец, использованные методы имеют крен в сторону определения активации, но никак не торможения нейрональных констелляций. Это исключает вероятность идентификации структур мозга как участвующих в механизмах подкрепления, если они выполняют тормозную роль в этих механизмах. Тем

не менее, метаболическое картирование сходно с функциональным картированием посредством самостимуляции и указывает на участие в системе подкрепления трех важнейших структурных образований базального отдела переднего мозга и их терминальных полей. Ближе всего к карте самостимуляции стоят исследования по определению c-Fos генов, которые включают сублентикулярную центральную миндалину и некоторые ее главные мишени в среднем и заднем мозгу.

XXX more likely ID’ed by autoradiography

Рисунок 3. Саггитальный срез мозга крысы с указанием зон высокой метаболической активности, имеющих отношение к самостимуляции медиального переднемозгового пучка. Области указаны на основании иммуногистохимического исследования c-Fos генов

ПРОВОДЯЩИЕ СВОЙСТВА СУБСТРАТОВ МОЗГА ПРИ СТИМУЛЯЦИИ

Это направление связано с изучением психофизических характеристик аксонов нейронов, участвующих в формировании самостимуляции [Deutsch, 1964; Yeomans, 1975, 1979]. Как правило, измеряют проводящие свойства аксонов, располагающихся непосредственно под электродами, через которые производится стимуляция. Проводящие свойства определяют в паре электродов, через один из которых посылают импульс тока, а со второго регистрируют эффективность подкрепления. Если импульс при прохождении по аксону до второго электрода падает (рефрактерный период), то считают, что он не активирует подкрепление, поскольку не может генерировать нейрональную активность. Если ме-жимпульсный интервал возрастает, то второй член импульсной пары градуально восстанавливает свою подкрепляющую эффективность. Измеряя величину восстановления, можно оценить рефрактерный период прямо активированных аксонов. Для аксонов медиального переднемозгового пучка рефрактерный период составляет 0,4-1,2 мс [Yeomans, 1975,

1979; Gallistell et al., 1981]. Расстояние между электродами можно оценить гистологически. Межэлект-родное расстояние, деленное на время проведения, позволяет оценить скорость проведения. Для медиального переднемозгового пучка эта скорость составляет 2-8 м/с. На основании этих расчетов можно предположить, что прямо активированные аксоны имеют относительно высокую проводимость, они имеют, как правило, маленький диаметр и миелини-зированы [Gallistell et al., 1981].

Характеристики проводимости последних не совпадают с параметрами проводимости моно-аминергических нейронов. Так, подкрепляющая стимуляция медиального переднемозгового пучка непрямо активирует дофаминергические аксоны, по крайней мере, теми параметрами, которые используют для поведенческих исследований [Yeomans et al., 1988]. С другой стороны, относительно высокая проводимость и достаточная мие-линизация присуща ГАМК-ергическим аксонам в септогиппокампальной системе [Jones et al., 1999]. Если прямо активированные аксоны, поддерживающие самостимуляцию медиального переднемозгового пучка, по своей природе хотя бы частично ГАМК-ергичны, это будет подтверждением идеи активации посредством стимуляции медиального переднемозгового пучка аксонов центральной расширенной миндалины, чьи внутренние и внешние аксональные проекции преимущественно ГАМК-ергичны [Cassell et al., 1999; Alheid, 2003]. Следует отметить, что ряд исследователей постулирует ГАМК-ергические механизмы подкрепления в среднем мозгу [Ikemoto, Panksepp, 1996; Laviolette, van der Kooy, 2001], тогда система центральной расширенной миндалины может быть важным звеном этого ГАМК-ергического входа.

Нейроны обонятельного бугорка, магноцеллю-лярного комплекса, латерального ядра ложа конечной полоски, сублентикулярной расширенной миндалины, вентрального паллидума дают начало аксонам, которые идут под электродами медиального переднемозгового пучка и имеют рефрактерные периоды и скорости проводимости с теми параметрами, которые описаны выше [Shizgal et al., 1989; Murray, Shizgal, 1996]. Близки по параметрам проводимости и нейроны прилежащего ядра [Fouriezos et al., 1987], вентролатерального таламуса [MacMillan et al., 1985], области покрышки между ножками и мостом, а также окружающих тканей [Boye et al., 2002], околоводопроводного серого вещества, дорсального шва [Bielajew et al., 1981; Rompre, Miliaressis, 1987; Boye, Rompre, 1996] и вентральной области задней верхней ножки мозжечка, близкой к двигательному ядру тройничного нерва [Cooper, Rolls, 1974; Miguelez, Bielajew, 2004]. Большинство этих образований является терминалями эфферентов центральной расширенной миндалины и таким образом через ре-ципрокные связи включены в систему центральной расширенной миндалины.

На рисунке 4 представлены области, чьи проводящие свойства аксонов совпадают с проводимостью аксонов, прямо активированных электродами для самостимуляции в медиальном переднемозговом пучке. Это предполагает наличие прямых аксональных и связанных с подкреплением связей в этих областях и участках самостимуляции медиального переднемозгового пучка.

Рисунок 4. Саггитальный срез мозга крысы с указанием нейронов, проводящие свойства которых совпадают по проводимости с аксонами, прямо активированными самостимуляци-ей медиального переднемозгового пучка.

Обозначения как на рис. 1—3. Мо5 — двигательное ядро тройничного нерва; УЬТ — вентролатеральный таламус

ИССЛЕДОВАНИЯ С РАЗРУШЕНИЯМИ СТРУКТУР МОЗГА

Очевидным является допущение, что если та или иная конкретная структура мозга участвует в осуществлении той или иной функции, то ее удаление (повреждение) приводит к нарушению функционирования данной структуры. Несмотря на то, что этот прием был одним из доминирующих (определяющих) в изучении механизмов самостимуляции в последние десятилетия, он дает лишь весьма грубое представление о структурно-функциональной организации подкрепления и не исчерпывает всех возможностей решения данной проблемы.

Одним из первых эти исследования выполнил Е. С. Валенштейн ^а1е^ет, 1964], показав, что разрушение структур среднего мозга у крыс существенно нарушает реализацию реакции самостимуляции. В дальнейшем исследования самостимуляции сочетали с изучением ее параметров, в частности, способных вызывать максимальный самораздражающий ответ ^агас7у^к е! а1., 1987; Galistel е! а1., 1991]. Был сделан вывод, что разрушение структур мозга может снижать самостиму-ляцию, но это снижение не всегда определяемо, поскольку важно правильно подобрать параметры самораздражения мозга. В частности, если само-раздражение не достигает максимальных величин (то есть насыщения), то любое значение саморазд-ражения ниже порога насыщения можно оценить как снижение величины самораздражения. Для преодоления данной парадигмы было предложено

ориентироваться на сопряженную величину кривой «скорость-частота» [Edmonds, Gallistel, 1974; Gallistel et al., 1974]. График этой кривой отражает скорость ответа как функцию частоты электрического тока, активирующей самостимуляцию. Когда график смещается выше логарифмической оси частот, скорость ответа низкая для низких частот са-мораздражения, постепенно асимптотически повышаясь с увеличением частоты электрического раздражения. Экспериментально было выведено, что наиболее приемлемая частота электрического тока та, с помощью которой достигается и поддерживается уровень самостимуляции, составляющий половину от максимальной скорости нажатий. По-другому его стали называть порогом самостимуляции [Conover et al., 2001].

Были предприняты исследования с различными видами разрушений структур переднего мозга [Stellar et al., 1982; Huston et al., 1984; Colle, Wise, 1987; Janas, Stellar, 1987; Waraczynsky, 1988; Waraczynsky et al., 1990; Murray, Shizgal, 1991, 1996; Arvanitogiannis et al., 1996; Bielajew et al., 2002; Лебедев А. А., 2002; Мещеров Ш. К., 2004; Шабанов П. Д. и др., 2002, 2004, 2006], гипоталамических ядер [Ito, Olds, 1971; Ito, 1972; Velley et al., 1983; Lestang et al., 1985; Merker, Schlag, 1985; Nassif et al., 1985; Sprick et al., 1985; Velley, 1986; Coffey et al., 1990; Stellar et al., 1991; Лебедев А. А., Шабанов П. Д., 1992; Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 1994], образований среднего и заднего мозга [Redgrave et al., 1981; Kofmann, Yeomans, 1988, 1990; Yeomans et al., 1993; Fletcher et al., 1995; Inglis, Winn, 1995; Waraczynsky, Shizgal, 1995; Gallistel et al., 1996; Lepore, Franklin, 1996; Waraczynsky et al., 1998; Waraczynsky, Perkins, 1998; Zahm et al., 1999; Gastard et al., 2002] и было показано, что эти разрушения могут быть неэффективными, временно эффективными (транзиторными) и/или иметь непостоянный эффект. И хотя различного рода разрушения структур мозга нельзя рассматривать как оптимальный путь для изучения механизмов подкрепления и самостимуляции, в частности, эти исследования в целом дали положительную информацию. Так, было показано, что электролитические, нейротоксические и хирургические приемы разрушения структур переднего мозга существенно нарушают его самостимуляцию, особенно, когда эти разрушения производятся вблизи системы центральной расширенной миндалины. Разрушения структур среднего и заднего мозга дают неустойчивые функциональные нарушения, но они становятся значимыми, если эти структуры расположены также вблизи системы базальных ядер переднего мозга и, в частности, вблизи дофаминер-гических проводящих путей среднего мозга.

Разрушения структур мозга в целом дает непостоянный результат, поскольку после разрушения запускаются механизмы нейрональной пластичности, которые формируют альтернативную сеть обеспечения самостимуляции (с участием многих

структур по принципу сети, но не кабельного взаимодействия). При этом механизмы, лежащие в основе формирования сети, должны рассматриваться как весьма тонкие, а не с упрощенных позиций структура-функция. Прежде всего, в них участвуют механизмы синаптической пластичности и гипервозбудимости окружающих нейронов. Таким образом, даже если структурные разрушения значительны, сама сеть продолжает функционировать и осуществлять свои конкретные функции, то есть, с этой точки зрения, она во многом остается интактной. В случае временного выпадения или уменьшения функции после разрушения структур мозга система старается ее (функцию) восстановить и, как правило, это восстановление со временем достигается. Опыты, выполненные с временным выключением центральной расширенной миндалины с помощью введения в нее лидокаина и мусцимола, показывают, что в восстановлении функции самости-муляции данной системы важное значение имеет задний магноцеллюлярный комплекс и ретрорубральные области, и что структуры переднего мозга имеют большее значение для осуществления самостимуляции, чем структуры среднего и заднего мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данный обзор показывает, что структуры центральной расширенной миндалины формируют важнейшую часть системы, обеспечивающей воспроизведение и поддержание подкрепляющих свойств самостимуляции медиального переднемозгового пучка. Анатомические исследования этой системы во многом соответствуют результатам функционального и метаболического маркирования этих зон мозга при осуществлении самостимуляции. Эта система (сеть) может иметь прямые проводящие пути, активация которых непосредственно вовлекает структуры, в нее входящие, либо аксоны, непосредственно формирующие медиальный переднемозговой пучок. Опыты с разрушениями структур мозга демонстрируют, что самостимуля-ция медиального переднемозгового пучка реализуется по принципам функционирования сети (системным принципам), а не кабельному принципу. Важнейшую роль в осуществлении самостимуляции, как феномена, играет центральная расширенная миндалина. Она взаимодействует с миндалиной, вентральным стриопаллидумом и магноцел-люлярным комплексом, осуществляя функциональные связи для обеспечения деятельности системы награды, а также связи с корковыми зонами мозга, участвующими в подкреплении. Таким образом, можно представить умозрительную модель системы подкрепления, где одну из ведущих ролей играют структуры медиального переднемозгового пучка, участвующие в восприятии, переработке и

передаче значимой для организма информации из внешней среды. Эти структуры и запускают всю систему мозгового подкрепления.

Литература

1. Лебедев А. А. Влияние индивидуального опыта в раннем онтогенезе на формирование подкрепляющих систем мозга крыс: автореф. дис. ... канд. биол. наук. Л., 1986. - 20 с.

2. Лебедев А. А. Подкрепляющие системы мозга // Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация / П. Д. Шабанов, О. Ю.Штакельберг. СПб.: Лань, 2001. — С. 143-176.

3. Лебедев А. А. Нейробиология и фармакология подкрепляющих систем мозга: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. СПб, 2002. — 48 с.

4. Лебедев А. А., Бычков Е. Р., Николаев С. В. и др. Влияние фенамина на содержание дофамина, норадренали-на, серотонина и их метаболитов в дофаминергических структурах мозга крыс с различным индивидуальным опытом // Наркология, — 2002. Т. 1, № 12. — С. 2-6.

5. Лебедев А. А., Петров Е. С., Вартанян Г. А. Роль индивидуального опыта в раннем онтогенезе в формировании подкрепляющих систем мозга крыс // Ж. высш. нервн. деят. 1983. — Т. 33., Вып. 2. — С. 363-365.

6. Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Ж. высш. нервн. деят. — 1992. — Т. 42., Вып. 4. — С. 692-698.

7. Мещеров Ш. К. Фармакологическая коррекция последствий социальной изоляции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб, 2004. — 48 с.

8. Шабанов П. Д. Основы наркологии. СПб.: Лань, 2002.—560 с.

9. Шабанов П. Д. Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы в механизмах мозгового подкрепления и зависимости // Основы нейроэндокринологии / Под ред. В. Г.Шаляпиной и П. Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005. — С. 147-203.

10. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Дофаминергический и серотонинергический компоненты реакции самостиму-ляции латерального гипоталамуса крыс с разрушением медиальной префронтальной коры // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1994. — Т. 80., № 1. С. 19-25.

11. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. — 208 с.

12. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Нейро-биологические механизмы подкрепления, активируемые психостимуляторами и глюкокортикоидами // Наркология. — 2002. — Т. 1. № 1., С. 19-26.

13. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Критические периоды формирования дофаминергической системы // ДАН. — 2002. — Т.386., №4. С.565-570.

14. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Экстра-гипоталамические рецепторы кортиколиберина регулируют подкрепляющие эффекты самостимуляции // ДАН. 2006. — Т.406., №2. С.47-52.

15. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Русановский В. В., Воеводин Е.Е. и др. Модуляция пептидами самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс при хронической алкоголизации // Наркология. — 2006. — №3. — С.36-41.

16. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Русановский В.В., Стрельцов В. Ф. Поведенческие эффекты кортиколи-

берина и его аналогов, вводимых в желудочки мозга крыс // Мед. акад. ж. — 2005. — Т.5, №3. — С.59-67.

17. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Стеценко В. П. и др. Влияние кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа, вводимых в раннем постнатальном периоде, на поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс // Нейронауки. — 2006. — Т.2., №5(7). — С.4-9.

18. Шабанов П. Д., Мещеров Ш. К., Лебедев А. А. Синдром социальной изоляции. СПб.: Элби-СПб, 2004.

19. Шабанов П. Д., Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А., Лебедев В. В. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга // Рос. физиол. ж. им. И. М. Сеченова. — 2000. — Т. 86., № 8. — С. 935-945.

20. Шабанов П. Д., Русановский В. В., Лебедев А. А. Зоо-социальное поведение млекопитающих. СПб.: Элби-СПб, 2006. — 160 с.

21. Шабанов П. Д., Русановский В. В., Лебедев А. А. Различия в эффектах наркогенов при блокаде рецепторов кор-тиколиберина астрессином в гипоталамусе и миндалине крыс // Наркология. — 2006. — №4(52). — С.17-22.

22. Шабанов П. Д., Сапронов Н. С. Влияние избытка и дефицита гормонов гипофизарно-адреналовой системы на питьевое поведение крыс // Физиол. ж. СССР им. И. М. Сеченова. — 1986. — Т. 72., № 2. — С. 170-175.

23. Шаляпина В. Г., РакицкаяВ. В. Реактивность гипофизарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс с активной и пассивной стратегиями поведения // Рос. физиол. ж. им. И. М. Сеченова. — 2003. — Т.89., №5. — С.585-590.

24. Шаляпина В. Г., Шабанов П. Д. Основы нейроэндокринологии. СПб.: Элби-СПб, 2005. — 464 с.

25. Abou-Hamed H., Schmitt P., Karli P. Caracteristiques de I’autostimulation au niveau du tegmentum pontin dorsal et du cervelet // Physiol. Behav. — 1997. — Vol.19. — P.753-759.

26. Alheid G. F. Extended amygdala and basal forebrain // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol.985. — P.185-205.

27. AlheidG. F., HeimerL. New perspectives in basal forebrain organization of special relevance for neuropsychiatric disorders: the striatopallidal, amygdaloid, and corticopetal components of substantia innominata // Neuroscience. — 1988. — Vol.27. — P.1-39.

28. Alheid G. F., Heimer L. Theories of basal forebrain organization and the ‘emotional motor system’ // Prog. Brain Res. — 1996. — Vol.107. — P.461-484.

29. Arvanitogiannis A., Flores C., Pfaus J. G., Shizgal P. Increased ipsilateral expression of Fos following lateral hypothalamic self-stimulation // Brain Res. — 1996a.— Vol.720. — P.148-154.

30. Arvanitogiannis A., Waraczynski M., Shizgal P. Effects of excitotoxic lesions of the basal forebrain on MFB selfstimulation // Physiol. Behav. — 1996b. — Vol.59. — N 4-5. — P.795-806.

31. Arvanitogiannis A., Flores C., Shizgal P. Fos-like immunoreactivity in the caudal diencephalon and brainstem following lateral hypothalamic selfstimulation // Behav. Brain Res. — 1997. — Vol.88. — P.275-279.

32. Arvanitogiannis A., Riscaldino L., Shizgal P. Effects of NMDA lesions of the medial basal forebrain on LH and VTA selfstimulation // Physiol. Behav. — 1999. — Vol.65. — P.805-810.

33. Becerra L., Breiter H. C., Wise R., Gonzalez R. G., Borsook D. Reward circuitry activation by noxious thermal stimuli // Neuron. — 2001. — Vol.32. — P.927-946.

34. Berridge K. C., Robinson T. E. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? // Brain Res. Rev. — 1998. — Vol.28. — P.309-369.

35. BielajewC. Distribution of cytochrome oxidase in response to rewarding brain stimulation: effect of different pulse durations // Brain Res. Bull. — 1991. — Vol.26. — P.379-384.

36. Bielajew C., Shizgal P. Evidence implicating descending 55.

fibers in selfstimulation of the medial forebrain bundle // J. Neurosci. - 1986. - Vol.6., №4. - P.919-929.

37. Bielajew C., Jordan C., Ferme-Enright J., Shizgal P. 56.

Refractory periods and anatomical linkage of the substrates

for lateral hypothalamic and periaqueductal gray selfstimulation // Physiol. Behav. — 1981. — Vol.27. — P.95-104.

38. Bielajew C., Miguelez M., Shiao R. Electrolytic lesions of 57.

the cortical and adjacent nuclei in the amygdala differentially influence thresholds for rewarding medial forebrain bundle stimulation // Behav. Neurosci. — 2002. — Vol.116. — P.660-671. 58.

39. BoyeS. M., RompreP P. Mesencephalic substrate ofreward: axonal connections//J. Neurosci.—1996. —Vol.16., N10.—P.3511-3520.

40. Boye S. M., ContantC., RompreP. P. Mesencephalic substrate

of reward: possible role for lateral pontine tegmental cells // 59.

Brain Res. — 2002. — Vol.949., №1-2. — P.188-196.

41. BreiterH. C., Rosen B. R. Functional magnetic resonance imaging of brain reward circuitry in the human //

Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol.877. — P.523-547. 60.

42. Breiter H. C., Aharon I., Kahneman D., Dale A., Shizgal P. Functional imaging of neural responses to expectancy and experience of monetary gains and loses // Neuron. — 2001. —

Vol.30. — P.619-639.

43. Bushnik T., Bielajew C., Konkle A. T. The substrate for 61.

brainstimulation reward in the lateral preoptic area. I. Anatomical mapping of its boundaries // Brain Res. —

2000. — Vol.881., N 2. — P.103-111. 62.

44. Calbresi P., de Murtas M., Bernardi G. The neostriatum beyond the motor function: experimental and clinical evidence // Neuroscience. — 1997. — Vol.78. — P.39-60.

45. Cassell M. D., Freedman L. J., Shi C. The intrinsic 63.

organization of the central extended amygdale //

Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol.877. — P.217-241.

46. Chevrette J., Stellar J. R., Hesse G. W., Markou A. Both the 64.

shell of the nucleus accumbens and the central nucleus of the amygdala support amphetamine self-administration in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2002. — Vol.71. — P.501-507. 65.

47. Coffey P. J., Perry V. H., Rawlins J. N. P. An investigation

into the early stages of the inflammatory response following ibotenic acid-induced neuronal degeneration // Neuroscience. — 1990. — Vol.35. — P.121-132. 66.

48. Colle L. M., Wise R. A. Opposite effects of unilateral

forebrain ablations on ipsilateral and contralateral hypothalamic self-stimulation // Brain Res. — 1987. — 67.

Vol.407. — P.285-293.

49. Conover K., Shizgal P. Competition and summation between

rewarding effects of sucrose and lateral hypothalamic stimulation in the rat // Behav. Neurosci. — 1994. — Vol.108. — P.537-548. 68.

50. Conover K. L., Fulton S., Shizgal P. Operant tempo varies with reinforcementrate: implicationsformeasurementofreward efficacy//

Behav. Processes.—2001. — Vol.56., N 2. — P.85-101. 69.

51. Cooper S. J., Rolls E. T. Relation of activation of neurones in the pons and medulla to brain-stimulation reward //

Exp. Brain Res. — 1974. — Vol.20. — P.207-222.

52. Corbit L. H., Balleine B. W. Double dissociation of

basolateral and central amygdala lesions on the general 70.

and outcome-specific forms of Pavlovian-instrumental transfer // J. Neurosci. — 2005. — Vol.25. — P.962-970.

53. De Olmos J., Heimer L. The concepts of the ventral

striatopallidal system and extended amygdala // Ann. N. Y. 71.

Acad. Sci. — 1999. — Vol.877. — P.1-32.

54. De Olmos J., Beltramino C. A., Alheid G. Amygdala and extended amygdala of the rat: a cytoarchitectonical, fibroarchitectonical, and chemoarchitectonical survey //

The Rat Nervous System, third ed. / Ed. by G.Paxinos. Amsterdam: Elsevier, 2004.

Deutsch J. A. Behavioral measurement of the neural refractory period and its application to intracranial self-stimulation // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1964. — Vol.58. — P.1-9. Edmonds D. E., Gallistel C. R. Parametric analysis of brain stimulation reward in the rat. III. Effect of performance variables on the reward summation function // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1974. — Vol.87. — P.876-884. Esposito R. U., Porrino L. J., Seeger T. F., Crane A. M., Everist H. D., Pert A. Changes in local cerebral glucose utilization during rewarding brain stimulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1984. — Vol.81., N 2. — P.635-639. Fletcher P. J., Tampakeras M., Yeomans J. S. Median raphe injections of 8-OH-DPAT lower frequency thresholds for lateral hypothalamic selfstimulation // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1995. — Vol.52., N 1. — P.65-71. Flores C., Arvanitogiannis A., Shizgal P. Fos-like immunoreactivity in forebrain regions following self-stimulation of the lateral hypothalamus and the ventral tegmental area // Behav. Brain Res. — 1997. — V.87. — P.239-251.

Floresco S. B., Yang C. R., Phillips A. G., Blaha C. D. Basolateral amygdala stimulation evokes glutamate receptor-dependent dopamine efflux in the nucleus accumbens of the anaesthetized rat // Eur. J. Neurosci. —

1998. — Vol.10., N 4. — P.1241-1251.

Forgie M. L., Shizgal P. Mapping the substrate for brain stimulation reward by means of current-number trade-off functions//Behav. Neurosci.—1993. —Vol.107., N 3.—P.506-524. Fouriezos G., Walker S., Rick J., Bielajew C. Refractoriness of neurons mediating intracranial self-stimulatoin in the anterior basal forebrain // Behav. Brain Res. — 1987. — Vol.24. — P.73-80.

Gallistel C. R. Foraging for brain stimulation: toward a neurobiology of computation // Cognition. — 1994. — Vol.50., N 1-3. — P.151-170.

GallistelC. R., Leon M. Measuring the subjective magnitude of brain stimulation reward by titration with rate of reward // Behav. Neurosci. — 1991. — Vol.105., N 6. — P.913-925. Gallistel C. R., Stellar J. R., Bubis E. Parametric analysis of brain stimulation reward in the rat. I. The transient process and the memorycontaining process // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1974. — Vol.87. — P.848-859. Gallistel C. R., Shizgal P., Yeomans J. S. A portrait of the substrate for self-stimulation // Psychol. Rev. — 1981. — Vol.88., N 3. — P.228-273.

Gallistel C. R., Gomita Y., Yadin E., Campbell K. A. Forebrain origins and terminations of the medial forebrain bundle metabolically activated by rewarding stimulation or by reward-blocking doses of pimozide // J. Neurosci. — 1985. — Vol.5., N 5. — P.1246-1261.

Gallistel C. R., Leon M., Waraczynski M., Hanau M. S. Effect of current on the maximum possible reward // Behav. Neurosci. — 1991. — Vol.105., N 6. — P.901-912.

Gallistel C. R., Leon M., Lim B. T., Sim J. C., Waraczynski M. Destruction of the medial forebrain bundle caudal to the site of stimulation reduces rewarding efficacy but destruction rostrally does not // Behav. Neurosci. — 1996. — Vol.110., N 4. — P.766-790.

Garris P. A., Kilpatrick M., Bunin M. A., Michael D., Wal-kerQ. D., WightmanR. M. Dissociation of dopamine release in the nucleus accumbens from intracranial self-stimulation // Nature. — 1999. — Vol.398. — P.67-69.

Gastard M., Jensen S. L., Martin J. R., Williams E. A., Zahm D. S. The caudal sublenticular region/anterior amygdaloid area is the only part of the rat forebrain and mesopontine tegmentum occupied by magnocelluar cholinergic neurons that receives outputs from the central division of extended amygdala // Brain Res. — 2002. — Vol.957. — P.207-222.

72. Hasue R. H., Shammah-Lagnado S. J. Origin of the 91. dopaminergic innervation of the central extended amygdala

and accumbens shell: a combined retrograde tracing and immunohistochemical study in the rat // J. Comp. Neurol.— 92. 2002. — Vol.454., N 1. — P.15-33.

73. Heimer L., Harlan R. E., Alheid G. F., Garcia M. M., de

Olmos J. Substantia innominata: a notion which impedes clinical-anatomical correlations in neuropsychiatric 93. disorders // Neuroscience. — 1997. — Vol.76., N 4. — P.957-1006. 94.

74. Hernandez-Lopez S., Bargas J., Surmeier D. J., Reyes A., Galarraga E. D1 receptor activation enhances evoked discharge in neostriatal medium spiny neurons by modulating an L-type CaC2 conductance // J. Neurosci. —

1997. — Vol.17. — P.3334-3342. 95.

75. Howland J. G., Taepavarapruk P., Phillips A. G. Glutamate receptordependent modulation of dopamine efflux in the nucleus accumbens by basolateral, but not central, nucleus of the amygdala in rats // J. Neurosci. — 2002. — Vol.22.,

N 3. — P.1127-1145. 96.

76. Huang Y. H., Routtenberg A. Lateral hypothalamic selfstimulation pathways in Rattus norvegicus // Physiol.

Behav. — 1971. — Vol.7. — P.419-432.

77. Hunt G. E., McGregor I. S. Rewarding brain stimulation induces only sparse Fos-like immunoreactivity in 97. dopaminergic neurons // Neuroscience. — 1998. — V.83.,

N 2. — P.501-515.

78. Huston J. P., Grimm C., Ornstein K. Self-stimulation in the 98.

brain stem after ipsilateral precollicular decerebration //

Exp. Neurol. — 1984. —Vol.83., N 3. — P.568-576.

79. Ikemoto S., Panksepp J. Dissociations between appetitive and consummatory responses by pharmacological manipulations of rewardrelevant brain regions // Behav. 99. Neurosci. — 1996. — Vol.110., N 2. — P.331-345.

80. Inglis W. L., Winn P. The pedunculopontine tegmental nucleus: where the striatum meets the reticular formation //

Prog. Neurobiol. — 1995. — Vol.47. — P.1-29. 100.

81. Ito M. Excitability of medial forebrain bundle neurons during selfstimulation behavior // J. Neurophys. — 1972. —

Vol.35. — P.652-664.

82. Ito M., Olds J. Unit activity during self-stimulation behavior // 101.

J. Neurophys. — 1971. — Vol.34. — P.263-273.

83. Jackson M. E., Moghaddam B. Amygdala regulation of nucleus

accumbens dopamine output is governed by the prefrontal 102.

cortex // J. Neurosci. — 2001. — Vol.21., N 2. — P.676-681.

84. Janas J. D., Stellar J. R. Effects of knife-cut lesions of the medial forebrain bundle on self-stimulating rats // Behav. Neurosci. — 1987. — Vol.101., N 6. — P.832-845.

85. Jones G. A., Norris S. K., Henderson Z. Conduction 103.

velocities and membrane properties of different classes

of rat septohippocampal neurons recorded in vitro //

J. Physiol. — 1999. — Vol.517. — P.867-877. 104.

86. Kalivas P. W., Nakamura M. Neural systems for behavioral activation and reward // Curr. Opin. Neurobiol. — 1999. —

Vol.9. — P.223-227.

87. Kane F., Coulombe D., Miliaressis E. Amygdaloid self- 105.

stimulation: a moveable electrode mapping study // Behav. Neurosci. — 1991. — Vol.105., N 6. — P.926-932.

88. Kelley A. E. Ventral striatal control of appetitive motivation:

role in ingestive behavior and reward-related learning // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2004. — Vol.27. — P.765-776. 106.

89. Kelley A. E., Berridge K. C. The neuroscience of natural rewards: relevance to addictive drugs // J. Neurosci. —

2002. — Vol.22., N 9. — P.3306-3311. 107.

90. Kofman O., Yeomans J. S. Cholinergic antagonists in ventral tegmentum elevate thresholds for lateral hypothalamic and brainstem self-stimulation // Pharmacol. Biochem. Behav. —

1988. — Vol.31. — P.547-559.

Koob G. F. The role of the striatopallidal and extended amygdala systems in drug addiction // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol.877. — P.445-460.

Kornetsky C., Huston-Lyons D., Porrino L. J. The role of the olfactory tubercle in the effects of cocaine, morphine, and brain-stimulation reward // Brain Res. — 1991. — Vol.541. — P.75-81.

KretschmerB. D. Functional aspects of the ventral pallidum // Amino Acids. — 2000. — Vol.19. — P.201-210.

Laviolette S. R., van der Kooy D. GABAA receptors in the ventral tegmental area control bidirectional reward signalling between dopaminergic and non-dopamingeric neural motivational systems // Eur. J. Neurosci. — 2001. — Vol.13. — P.1009-1015.

Lepore M., Franklin K. B. J. N-methyl-D-aspartate lesions of the pedunculopontine nucleus block acquisition and impair maintenance of responding reinforced with brain stimulation // Neuroscience. — 1996. — Vol.71. — N 1. — P.147-155.

Lestang I., Cardo B., Roy M. T., Velley L. Electrical selfstimulation deficits in the anterior and posterior parts of the medial forebrain bundle after ibotenic acid lesion of the middle lateral hypothalamus // Neuroscience. — 1985. — Vol.15. — N 2. — P.379-388.

Liebman J. M., Mayer D. J., Liebeskind J. C. Selfstimulation loci in the midbrain central gray matter of the rat // Behav. Biol. — 1973. — Vol.9. — P.299-306. MacMillan C. J., Simantirakis P., Shizgal P. Selfstimulation of the lateral hypothalamus and ventrolateral tegmentum: excitability characteristics of the directly stimulated substrates // Physiol. Behav. — 1985. — Vol.35. — P.711-723.

MerkerB., Schlag J. Role of intralaminar thalamus in gaze mechanisms: evidence from electrical stimulation and fiber-sparing lesions in the cat // Exp. Brain Res. — 1985. — Vol.59. — P.388-394.

Miguelez M., Bielajew C. Mapping the neural substrate underlying brain stimulation reward with the behavioral adaptation of double-pulse methods // Rev. Neurosci. — 2004. — Vol.15., N 1. — P.47-74.

Mirenowicz J., Schultz W. Preferential activation of midbrain dopamine neurons by appetitive rather than aversive stimuli // Nature. — 1996. — Vol.379. — P.449-451.

Murray B., Shizgal P. Anterolateral lesions of the medial forebrain bundle increase the frequency threshold for selfstimulation of the lateral hypothalamus and ventral tegmental area in the rat // Psychobiology. — 1991. — Vol.19. — P.135-146.

Murray B., Shizgal P. Attenuation of medial forebrain bundle reward by anterior lateral hypothalamic lesions // Behav. Brain Res. — 1996. — Vol.75. — P.33-47.

Murray B., Shizgal P. Physiological measures of conduction velocity and refractory period for putative reward-relevant MFB axons arising in the rostral MFB // Physiol. Behav. — 1996. — Vol.59., N 3. — P.427-437.

Nakahara D., Ishida Y., Nakamura M., Kuwahara I., Toda-ka K., Nishimori T. Regional differences in desensitization of c-Fos expression following repeated self-stimulaiton of the medial forebrain bundle in the rat // Neuroscience. —

1999. — Vol.90., N 3. — P.1013-1020.

NapierT. C., MitrovicI. Opiod modulation of ventral pallidal inputs // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol.87. — P.176-201.

Nassif S., Cardo B., Libersat F., Velley L. Comparison of deficits in electrical self-stimulation after ibotenic acid lesions of the lateral hypothalamus and the medial prefrontal cortex // Brain Res. — 1985. — Vol.332. — P.247-257.

108. Nicola S. M., Surmeier J., Malenka R. C. Dopaminergic modulation of neuronal excitability in the striatum and nucleus accumbens // Annu. Rev. Neurosci. — 2000. — Vol.23. — P.185-215.

109. O’Donnell P. Dopamine gating of forebrain neural ensembles // Eur. J. Neurosci. — 2003. — Vol.17. — P.429-435.

110. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1954. — Vol.47. — P.419-427.

111. PanagisG., MiliaressisE., Anagnostakis Y., SpyrakiC. Ventral pallidum self-stimulation: a moveable electrode mapping study // Behav. Brain Res. — 1995. — Vol.68. — P.165-172.

112. Phillips A. G., Ahn S., Howland J. G. Amygdalar control of the mesocorticolimbic dopamine system: parallel pathways to motivated behavior // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2003. — Vol.27. — P.543-554.

113. Porrino L. J., Esposito R. U., Seeger T. F., Crane A. M., Pert A., Sokoloff L. Metabolic mapping of the brain during rewarding self-stimulation // Science. — 1984. — Vol.224. — P.306-309.

114. Porrino L. J., Huston-Lyons D., Bain G., Sokoloff L., Kornetsky C. The distribution of changes in local cerebral energy metabolism associated with brain stimulation reward to the medial forebrain bundle of the rat // Brain Res. — 1990. — Vol.511. — P.1-6.

115. Prado-Alcala R., Wise R. A. Brain stimulation reward and dopamine terminal fields. I. Caudate-putamen, nucleus accumbens, and amygdala // Brain Res. — 1984. — Vol.297. — P.265-273.

116. Prado-Alcala R., Streather A., Wise R. A. Brain stimulation reward and dopamine terminal fields. II. Septal and cortical projections // Brain Res. — 1984. — Vol.301. — P.209-219.

117. Ravel S., Legallet E., Apicella P. Responses of tonically active neurons in the monkey striatum discriminate between motivationally opposing stimuli // J. Neurosci. — 2003. — Vol.23., N 24. — P.8489-8497.

118. Redgrave P., Dean P., Andrews J. Rewarding effects of hypothalamic self-stimulation altered by unilateral lesions of superior colliculus in rats // Brain Res. — 1981. — Vol.215., N 1-2. — P.352-358.

119. Ritter S., Stein L. Self-stimulation in the mesencephalic trajectory of the ventral noradrenergic bundle // Brain Res. —

1974. — Vol.81. — P.145-157.

120. Rompre P. P., Boye S. Localization of reward-relevant neurons in the pontine tegmentum: a moveable electrode mapping study // Brain Res. — 1989. — Vol.496. — P.295-302.

121. Rompre P. P., Miliaressis E. Pontine and mesencephalic substrates of self-stimulation // Brain Res. — 1985. — Vol.359. — P.246-259.

122. Rompre P. P., Miliaressis E. Behavioral determination of refractory periods of the brainstem substrates of self-stimulation // Behav. Brain Res. — 1987. — Vol.23. — P.205-219.

123. RouttenbergA., MalsburyC. Brainstem pathways of reward // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1969. — Vol.68., N 1. — P.22-

30.

124. Rybnikova E. A., Pelto-Huikko M., Rakitstaya V. V., Shalyapina V. G. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain // Neurosci. Behav. Physiol. — 2003. — Vol.33., N 1. — P.81-84.

125. Schulz W. Multiple reward signals in the brain // Nat. Rev. Neurosci. — 2000. — Vol.1. — P.199-207.

126. SetlowB., Schoenbaum G., GallagherM. Neural encoding in ventral striatum during olfactory discrimination learning // Neuron. — 2003. — Vol.38., N 4. — P.6225-6636.

127. Shabanov P. D., Lebedev A. A., Nozdrachev A. D. Social isolation syndrome in rats // Dokl. Biol. Sci. — 2004. — Vol.395. — P.99-102.

128. Shabanov P. D., Lebedev A. A., Nozdrachev A. D. Hormones of the pituitary-adrenal system in the mechanisms of unconditioned and conditioned reflex reinforcement // Dokl. Biol. Sci. — 2005. — Vol.404. — P.329-332.

129. Shizgal P. Toward a cellular analysis of intracranial selfstimulation: contributions of collision studies // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1989. — Vol.13. — P.81-90.

130. Shizgal P. Neural basis of utility estimation // Curr. Opin. Neurobiol. — 1997. — Vol.7. — P.198-208.

131. Shizgal P., Conover K. On the neural computation of utility // Curr. Dir. Psychol. Sci. — 1996. — Vol.5. — P.37-43.

132. Shizgal P., Schindler D., Rompre P.P. Forebrain neurons driven by rewarding stimulation of the medial forebrain bundle in the rat: comparison of psychophysical and electrophysiological estimates of refractory periods // Brain Res. — 1989. — Vol.499. — P.234-248.

133. Simon H., LeMoal M., Cardo B. Self-stimulation in the dorsal pontine tegmentum in the rat // Behav. Biol. —

1975. — Vol.13. — P.339-347.

134. Sprick U., Munoz C., Huston J. P. Lateral hypothalamic selfstimulation persists in rats after destruction of lateral hypothalamic neurons by kainic acid or ibotenic acid // Neurosci. Lett. — 1985. — Vol.56. — P.211-216.

135. Steiner S. S., Bodnar R. J., Nelson W. T., Ackerman R. F., Ellman S. J. Intracranial self-stimulation site specificity: the myth of current spread // Brain Res. Bull. — 1978. — Vol.3. — P.349-356.

136. Stellar J. R., Illes J., Mills L. E. Role of ipsilateral forebrain in lateral hypothalamic reward in rats // Physiol. Behav. — 1982. — Vol.29. — P.1089-1097.

137. Stellar J. R., HallF. S., WaraczynskiM. The effects of excitotoxin lesions of the lateral hypothalamus on self-stimulation reward // Brain Res. — 1991. — Vol.541. — P.29-40.

138. Sutherland R. J., Nakajima S. Self-stimulation of the habenular complex in the rat // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1981. — Vol.95., N 5. — P.781-791.

139. Swanson L. W. Brain Architecture: Understanding the Basic Plan. New York: Oxford University Press, 2003.

140. Swanson L. W. The amygdala and its place in the cerebral hemisphere // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol.985. — P.174-184.

141. Swanson L. W., Petrovich G. D. What is the amygdala? // Trends Neurosci. — 1998. — Vol.21., N 8. — P.323-331.

142. Tindell A. J., Berridge K. C., Aldridge J. W. Ventral pallidal representation of Pavlovian cues and reward: population and rate codes // J. Neurosci. — 2004. — Vol.24., N 5. — P.1058-1069.

143. Valenstein E. S. Problems of measurement and interpretation with reinforcing brain stimulation // Psychol. Rev. — 1964. — Vol.71. — P.415-437.

144. VelleyL. The role of intrinsic neurons in lateral hypothalamic selfstimulation // Behav. Brain Res. — 1986. — Vol.22., N 2. — P.141-152.

145. Velley L., Chaminade C., Roy M. T., Kempf E., Cardo B. Instrinsic neurons are involved in lateral hypothalamic selfstimulation // Brain Res. — 1983. — Vol.268. — P.79-86.

146. Waraczynski M. Basal forebrain knife cuts and medial forebrain bundle self-stimulation // Brain Res. — 1988. — Vol.438. — P.8-22.

147. Waraczynski M. Lidocaine inactivation demonstrates a stronger role for central versus medial extended amygdala in medial forebrain bundle selfstimulation // Brain Res. —

2003. — Vol.962. — P.180-198.

148. WaraczynskiM. A. The central extended amygdale network as a proposed circuit underlying reward valuation // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2005. — Vol.28. — P. 1-25.

149. WaraczynskiM., PerkinsM. Lesions of pontomesencephalic cholinergic nuclei do not substantially disrupt the reward value of medial forebrain bundle stimulation // Brain Res. — 1998. — Vol.800. — P.154-169.

150. WaraczynskiM., PerkinsM. Temporary inactivation of the retrorubral fields decreases the rewarding effect of medial forebrain bundle stimulation // Brain Res. — 2000. — Vol.885. — P.154-165.

151. Waraczynski M., Shizgal P. Self-stimulation of the MFB following parabrachial lesions // Physiol. Behav. — 1995. — Vol.58., N 3. — P.559-566.

152. Waraczynski M., Stellar J. R., Gallistel C. R. Reward saturation in medial forebrain bundle self-stimulation // Physiol. Behav. — 1987. — Vol.41. — P.585-593.

153. Waraczynski M., Cheong Ton M. N., Shizgal P. Failure of amygdaloid lesions to increase the thresold for selfstimulation of the lateral hypothalamus and ventral tegmental area // Behav. Brain Res. — 1990. — Vol.40. — P.159-168.

154. WaraczynskiM., CarltonE., PerkinsM. Midbrain periaqueductal lesions do not degrade medial forebrain bundle stimulation reward // Behav. Brain Res. — 1998. — Vol.95. — P.167-177.

155. Wong-RileyM. T. T. Cytochrome oxidase: an endogenous metabolic marker for neuronal activity // Trends Neurosci. —

1989. — Vol.12. — P.94-101.

156.Yadin E., Guarini V., Gallistel C. R. Unilaterally activated systems in rats self-stimulating at sites in the medial forebrain bundle, medial prefrontal cortex, or locus coeruleus // Brain Res. — 1983. — Vol.266. — P.39-50.

157. Yeomans J. S. Quantitative measurement of neural poststimulation excitability with behavioral methods // Physiol. Behav. — 1975. — Vol.15. — P.593-602.

158. Yeomans J. S. Absolute refractory periods of self-stimulation neurons // Physiol. Behav. — 1979. — Vol.22. — P.911-919.

159. Yeomans J. S., Kofman O., McFarlane V. Cholinergic involvement in latearl hypothalamic rewarding brain stimulation // Brain Res. — 1985. — Vol.329. — P.19-26.

160. Yeomans J. S., Maidment N. T., Bunney B. S. Excitability properties of medial forebrain bundle axons of A9 and A10 dopamine cells // Brain Res. — 1988. — Vol.450. — P.86-93.

161. Yeomans J. S., Mathur M., Tampakeras M. Rewarding brain stimulation: the role of tegmental cholinergic neurons that activate dopamine neurons // Behav. Neurosci. — 1993. — Vol.107. — P.1077-1087.

162. ZaborszkyL., PangK., Somogyi J., NadasdyZ., Kallo I. The basal forebrain corticopetal system revisited // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol.877. — P.339-367.

163. Zahm D. S. Is the caudomedial shell of the nucleus accumbens part of the extended amygdala? A consideration of connections // Crit. Rev. Neurobiol. —

1998. — Vol.12., N 3. — P.245-265.

164. Zahm D. S. An integrative neuroanatomical perspective on some subcortical substrates of adaptive responding with emphasis on the nucleus accumbens // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2000. — Vol.24. — P.85-105.

165. Zahm D. S., Jensen S., Williams E. A., Martin III. J. R. Direct comparison of projections from the central nucleus of the amygdala and nucleus accumbens shell // Eur. J. Neurosci. — 1999. — Vol.11. — P.119-1126.