Прогнозирование развития тромбоэмболических осложнений у больных с длительно существующими формами фибрилляции предсердий

Курбанов Р.Д., Закиров Н.У., Ирисов Д.Б., Хусанов Ш.С.

прогнозирование развития тромбоэмболических осложнений у больных с длительно существующими формами фибрилляции предсердий

Республиканский специализированный центр кардиологии

Ташкент, Республика Узбекистан

Kurbanov R.D., Zakirov N.U., Irisov D.B., Khusanov Sh.S.

PREDICTION OF THROMBOEMBOLISM IN PATIENTS WITH LONG-LASTING ATRIAL FIBRILLATION

Republican Specialized Center of Cardiology Tashkent, Uzbekistan

резюме

Цель исследования. Сравнительный анализ оценки риска тромбоэмболических осложнений по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, изучение профилактической эффективности различных антитромботических препаратов у больных с длительно существующей фибрилляцией предсердий (ФП) в течение 1 года наблюдения.

Материал и методы. В исследование включено 108 больных в возрасте от 38 до 78 лет с постоянной или персистиру-ющей ФП, средний возраст 62,6±8,4лет. У 93,5% пациентов диагностирована ИБС и/или ГБ, у 6,5% - некоронарогенная патология сердца. Риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) оценивался по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc.

Результаты. Больные с низким риском развития ТЭО по шкале CHADS2 составили 2.8%, при их отсутствии по шкале CHA2DS2-VASc. Больные со средним риском развития ТЭО, определяемым согласно используемым шкалам, составили 63,9% и 7,4% (х2 =72.653; р=0,000), соответственно, а с высоким риском - 33,3% и 92,6% (х2 =78.796; р=0,000). В зависимости от путей профилактики ТЭО больные были разделены на 2 группы. В 1 группе больных, принимающих Варфарин (п=90), конечные точки наблюдались в 5,6% случаях. Во 2 группе (п=18), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), конечные точки наблюдались у 27,8% больных.

Заключение. Внедрение новой шкалы CHA2DS2-VASc привело к увеличению лиц, нуждающихся в обязательной антико-агулянтной терапии в 2,8 раза. В группе больных с ФП, получавших Варфарин, в сравнении с группой лиц, принимавших АСК, случаи ишемического инсульта (ИИ) развивались реже, а их клинические проявления менее выражены и характеризуются более благоприятным течением.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, CHADS2, CHA2DS2-VASc, варфарин, ацетилсалициловая кислота.

SUMMERY

The aim of the study. Comparative analysis of the risk assessment of thromboembolism by CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores, and to study the preventive effectiveness of different antithrombotic agents in patients with long-lasting atrial fibrillation (AF) at 1 year follow-up.

Materials and methods. The study included 108 patients aged 38 to 78 years old (mean age 62,6±8,4 years) with persistent or permanent AF. In 93.5% of patients revealed coronary artery disease and / or arterial hypertension, in 6.5% - non-coronary heart diseases. The risk of tromboembolism assessed by CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores.

Results. Patients at low risk of tromboembolism, according to CHADS2 score was 2.8%, in their absence, on a CHA2DS2-VASc score. Patients with moderate risk of tromboembolism, in these scores were 63.9% and 7,4% (x2=72.653; p=0.000) respectively, and a high risk of tromboembolism - 33,3% and 92,6% (x2=78,796, p=0.000) respectively. Depending on the ways to prevent tromboembolism, patients were divided into 2 groups. 1st group included patients treated with warfarin (n=90), and the endpoints were observed in 5.6% of patients. 2nd group included patients (n=18) treated with acetylsalicylic acid (ASA) and the end point was observed in 27.8% of patients.

Conclusion. The introduction of a new CHA2DS2-VASc score led to an increase number of patients, who need mandatory anticoagulant therapy by 2.8 times. In the group of patients with atrial fibrillation treated with warfarin compared with a group of patients treated with aspirin, where cases of ischemic stroke have developed less often, and their clinical manifestation are less pronounced and are characterized by a benign course.

Keywords: atrial fibrillation, thromboembolism, CHADS2, CHA2DS2-VASc warfarin, acetylsalicylic acid.

Контактная информация:

Курбанов

Равшанбек Давлетович

Закиров Нодир Узуевич

Ирисов

Джамшид Баходирович

Хусанов

Шухрат Суннатович

Директор Республиканского специализированного центра кардиологии, доктор медицинских наук, профессор.

Тел.: (+99871) 237-38-16

Главный научный сотрудник лаборатории «Аритмий сердца» Республиканского Специализированного Центра Кардиологии, доктор медицинских наук.

Тел.: (+99871) 234-16-29

Младший научный сотрудник лаборатории “Аритмий сердца” Республиканского Специализированного Центра Кардиологии E-mail: doktoruz@mail.ru Тел.: (+99893) 553-83-50

Заведующий отделением «Аритмий сердца» Республиканского Специализированного Центра Кардиологии.

Тел.: (+99890) 178-19-88

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1-2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в 2-3 раза в ближайшие 50 лет [1,2]. ФП ассоциируется с увеличением риска смертности, тромбоэмболических осложнений (ТЭО), в частности ишемического инсульта (ИИ), сердечной недостаточности, ухудшением качества жизни и снижением переносимости физических нагрузок. Установлено, что частота развития ИИ у пациентов с ФП неревматической этиологии в среднем составляет 5% в год, что в 2-7 раз выше, чем у лиц без ФП. Каждый пятый ИИ происходит у больного с ФП, кроме того инсульт при ФП часто протекает тяжело и приводит к стойкой инвалидизации и смерти [3,4]. Поскольку наличие ФП повышает риск развития инсультов и ТЭО, пациентам показан прием антитромбо-тических препаратов - антикоагулянтов непрямого действия (АКНД) или антиагрегантов (ацетилсалициловой кислота, клопидогрел). В последние годы разработаны и внедрены в клиническую практику новые антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), превосходящие Варфарин по ряду клинических показателей [5]. Однако дороговизна этих препаратов препятствует их широкому применению даже в экономически развитых странах. В связи с чем особое место в решении вопросов профилактики ТЭО с позиции цена-эффект принадлежит АКНД Варфарину. В настоящее время существуют несколько алгоритмов стратификации риска ишемического инсульта (ИИ) у больных с ФП, разработанных по результатам проспективных контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность антитромботической терапии. Выделены критерии, позволяющие разделить пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска развития ТЭО. Среди различных шкал, наиболее популярной считалась шкала CHADS2 - аббревиатура, состоящая из первых букв ниже перечисленных факторов риска на английским языке (C - сердечная недостаточность, H - артериальная гипертензия, А - возраст более 75 лет, D - сахарный диабет 2 типа,

S - ишемический инсульт или ТИА в анамнезе), вошедшая в рекомендации ESC/AHA 2006 г. [6-8]. Европейским обществом кардиологов в 2010 г. была представлена новая шкала, направленная на ужесточение требований к обязательной

АКТ, с включением некоторых дополнительных параметров (наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, возраст 65-74 лет, женский пол по 1 баллу, возраст >75 лет 2 балла). Название шкалы также составлена из первых букв факторов риска - CHA2DS2-VASc [9].

Цель настоящего исследования - сравнительный анализ оценки риска тромбоэмболических осложнений по шкалам CHADS2 и CHA2DS2VAS^ а также изучение профилактической эффективности различных антитромботических препаратов у больных с длительно существующей ФП в течение 1 года наблюдения.

материал и методы исследования

В исследование включено 108 больных обоих полов (77,8% мужчин) в возрасте от 38 до 78 лет с постоянной (81.5%) или персистирующей (18.5%) формой ФП неклапанной этиологии, средний возраст которых составил 62,6±8,4 лет. Продолжительность ФП составляла в среднем 3,45±4,8 лет. У 101 (93,5%) пациента этиологическим фактором возникновения ФП являлась ИБС и/или ГБ, у 7 (6,5%) больных - некорона-рогенная патология сердца, в том числе: у 5 (4,6%) - ДКМП и у 2 (1,8%) - миокардит. Функциональный класс сердечной недостаточности и контроль частоты сердечного ритма определяли по результатам теста 6 минутной ходьбы (ТШХ). Риск ТЭО оценивался по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, рекомендованным Европейской ассоциацией кардиологов (ESC) в 2006 и 2010 гг.

Наряду с базисной терапией основного заболевания и стандартной пульс уряжающей терапией (ПУТ), больным с целью профилактики ТЭО назначалась антитромботическая терапия. При назначении антитромботической терапии учитывались результаты шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc, а также возможность больного контролировать в динамике показатели международного нормализованного отношения (МНО) на амбулаторном этапе. В зависимости от этого больные были разделены на 2 группы: 1 группу составили 90 пациентов, принимавшие с антитромботической целью Варфарин, а 2 группу составили 18 больных, принимавшие ацетилсалициловую кислоту (АСК). Во второй группе больных АСК назначена в дозе 75-150 мг/сут, регулярно без контроля каких либо

таблица 1. Клиническая характеристика больных

признаки Общая группа I группа II группа

Количество больных 108 90 18

Длительность ФП (лет) 3,45±4,78 3.3+5,0 4.2+2,9

Средний возраст (лет) 62,6±8,4 62,3±7,7 64,4±11,2

Мужчина 84

ИБС и/или ГБ 100

ДКМП 6

Миокардит 2

ОИМ в анамнезе 27

Сахарный диабет 2 тип 12

ТИА/ОНМК в анамнезе 22

ХСН ФК I- II по №НА

ХСН ФК III- IV по №НА

CHADS2 (балл) 2,37±1,16 2,37±1,14 2,38±1,28

CHA2DS2-VASc (балл) 3,97±1,5 3,93±1,5 4,16±1,6

показателей, в отличие от первой группы, где Варфарин был назначен в стартовой дозе 2,5-5,0 мг/сут под контролем МНО. МНО контролировалось согласно рекомендациям ESC (2010 г). Доза варфарина расценивалась как подобранная, если она обеспечивала стабильный уровень терапевтической гипокоагуляции (МНО 2-3) в течении последовательных 2-3 замеров. Чрезмерную гипокоагуляцию констатировали при МНО более 3,0 [7]. (таблица №1).

Базисная медикаментозная терапия включала ß-блокаторы, амиодарон, иАПФ/БАР, мочегонные, в т.ч. верошпирон, бло-каторы «Са» каналов недигидропиридиновых групп, сердечные гликозиды и статины (таблица №2).

В исследование не включались больные с сопутствующими заболеваниями, выраженность симптомов которых преобладала над клиническими явлениями ФП, а также имевшие противопоказания к назначению варфарина или аспирина: гематологические заболевания, заболевания печени или почек в стадии декомпенсации, тяжелая артериальная гипертензия, эрозивно-язвенные болезни ЖКТ, кровоизлияние в головной мозг, другие какие-либо кровотечения в течении последних 6 месяцев до включения в исследование.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью стандартного пакета анализа данных «Microsoft Excel 2007» и программы «Biostat» на персональ-

ном компьютере «Pentium IV». С помощью методов параметрической и непараметрической статистики определяли среднее арифметическое±стандартное отклонение, критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (Р). За статистическую достоверность различий принимали р<0,05.

Исследование состояло из 2х этапов:

I этап (исходное обследование) - сравнительный анализ оценки риска ТЭО по шкалам CHADS2 (ESC 2006г) и CHA2DS2-VASc (ESC 2010г) для выявления показаний к антитромботи-ческой терапии (таблица 1).

II этап (через год) - сравнительная оценка частоты развития конечных точек в зависимости от способа фармакологической профилактики ТЭО. В качестве первичных конечных точек анализировались ТЭО: ТИА, ОНМК, а в качестве вторичных конечных точек рассматривались такие параметры как смерть, в т.ч. ВСС и несердечная смерть.

результаты исследования

По результатам первого этапа исследования выявлено, что количество больных с низким риском развития ТЭО, в частности ИИ, по шкале CHADS2 составило 3 (2.8%), при отсутствии этой категории больных по шкале CHA2DS2-VASc. Количество больных со средним риском развития ТЭО, опре-

таблица 2. Базисная терапия

_Û р О 1— CS о \о 1 са Амиодарон CL А LID е С А и Диуретики Антагонист альдостерона + + а о 1— н А Сердечные гликозиды Статины

I гр 70 51 72 27 54 22 35 36

n 90

II гр 12 8 13 6 8 3 9 5

n 18

таблица 3. Сравнительный анализ CHADS2 и CHA2DS2-VASc

Шкала Низкий риск «0» балл Средний риск «1-2» балл Высокий риск «3» и более баллов

CHADS2 3

Средний балл 0 1,76±0,42 3,7±0,8

Низкий риск Средний риск Высокий риск

«0» балл «1» балл «2» и более баллов

CHA2DS2-VASc 0

Средний балл 0 1,0±0 4,18±1,3

Х2 Х2 =1.352; р=0.245 Х2 =72.653; р=0,000 Х2 =78.796; р=0,000

деляемым согласно используемым шкалам составило 63,9% и 7,4%, соответственно, (средний балл 1,76±0,42 и 1,0±0; х2 =72.653; р=0,000). Удельный вес больных с высоким риском ТЭО по шкале CHADS2 составил 33,3%, тогда как по новой шкале удельный вес больных с высоким риском был достоверно выше и достиг 92,6% (средний балл 3,7±0,8 и 4,18±1,3; х2 =78.796; р=0,000, таблица 3).

Таким образом, сравнительная оценка двух шкал показывает, что по шкале CHA2DS2-VASc число больных, нуждающихся в обязательной антикоагулянтной терапии, достоверно возросло по сравнению со шкалой CHADS2 в 2,8 раза.

Для решения задачи II этапа исследования, как описывалось выше, больные были разделены на 2 группы в зависимости от путей профилактики ТЭО (Варфарин - 1 гр. и АСК - 2 гр.). Установлено, что межгрупповые различия по полу, основному и сопутствующим заболеваниям, а также по базисной терапии, кроме профилактики ТЭО, не выявлены (табл. 1 и 2).

В 1 группе больных (83,3%), принимающих Варфарин, конечные точки наблюдались в 5,6% случаях: из них в 2 (2,2%) случаях - ТЭО (по одному случаю ТИА и ОНМК), а у остальных 3 (3,3%) наблюдалась внезапная сердечная смерть (ВСС). Конечные точки во 2 группе наблюдались у 27,8% больных: у 1 (5,6%) больного развился фатальный ИИ, в 2-х (11,1%) случаях - ОНМК и у двоих - летальных исход, в т.ч. в одном случае несердечная смерть. Таким образом, частота конечных точек во второй группе оказалась в 4,9 раза больше, чем в 1 группе (р=0,01). Такие осложнение как ИИ в группе больных, принимавших АСК, встречались в 7,6 раз чаще, чем в группе больных, принимающих Варфарин (16,7% против 2,2%, соответственно, р=0,04). В целом баллы по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc у больных с тромбоэмболическими событиями показали высокий риск ТЭО и составили 3,2±1,3 и 5,0±1,0, соответственно, а внутри групп: 2,0±0 и 4,5±0,7 баллов в 1 группе, 4,0±1,0 и 5,3±1,2 баллов во 2 группе, соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Как известно, одним из наиболее эффективных путей предупреждения ТЭО при ФП, является назначение АКНД, в частности Варфарина [10-14]. Установлено, что частота инсультов увеличивается пропорционально возрастанию количества баллов по шкале CHADS2 и составляет, например, 2,8% в год при наличии одного балла, 8,5% в год при наличии 4 баллов, и достигает более 18% при наборе

6 баллов [6-8]. Согласно шкале CHADS2, по совокупности баллов различают низкий

и высокий риск ТЭО (более 2 баллов). По результатам ряда исследований у больных с «низким» и «средним» риском развития ТЭО, согласно шкале CHADS2, которым можно было не рекомендовать Варфарин, случаи развития ТЭО оказались неожиданно высокими [15,16]. При этом предсказывающая ценность шкалы CHADS2 в развитии ИИ составила всего 0,58 [9], то есть почти у половины (42%) больных с ФП и развившимся инсультом, используя эту шкалу, не удалось своевременно определить вероятность ТЭО. Это обстоятельство привело к критическому пересмотру шкалы CHADS2, разработке и внедрению новой шкалы прогнозирования риска развития ТЭО CHA2DS2-VASc [17]. Согласно шкале CHA2DS2- VASc, низким риском ТЭО обладают больные, не имеющие ни одного факторов риска (0 балл), пациенты, имеющие 1 балл, оцениваются как средний, и при 2 и более баллов - как высокий риск. Сравнение шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc по распределению факторов риска в нашем случае привело к достоверному увеличению больных, нуждающихся в обязательной терапии АКНД, в частности Варфарином, при отсутствии противопоказаний (33,3% и 92,6% больных (р=0,0о0)), за счет снижения группы больных со средним риском ТЭО. Таким образом, подтвердилось положение о том, что практическое значение новой шкалы CHA2DS2-VASc заключается в дополнительном выявлении лиц, нуждающихся в назначении АКНД, но имеющих низкий и средний риск ТЭО по результатам CHADS2.

Профилактика ТЭО у больных с ФП остается краеугольным камнем при ведении больных из-за сложности подбора поддерживающих доз Варфарина, необходимости постоянного контроля МНО при терапии Варфарином и меньшей эффективности при назначение антиагрегантов.

В нашем наблюдение в группе больных, получавших Вар-фарин, наблюдалось более благоприятное течение заболеваний, чем в группе больных получавших АСК. ТЭО наблюдались реже и протекали клинически более благоприятно. В обеих группах больные с развитием ТЭО относились к исходно высокому риску ТЭО (2,0±0 и 4,5±0,7 баллов в 1 группе, 4,0±1,0 и 5,3±1,2 баллов во 2 группе по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, соответственно), что требовало обязательного назначения АКНД.

Таким образом, наше исследование подтвердило, что у больных с длительно существующей ФП Варфарин эффективен в отношении профилактики ТЭО в сравнении с анти-агрегантами.

Следовательно, для профилактики ТЭО у больных с длительно существующими формами ФП при возможности кон-

троля МНО и отсутствии противопоказаний к назначению

АКНД целесообразно рекомендовать длительный прием Варфарина.

ВЫВОДЫ

1. У больных с длительно существующей ФП внедрение новой шкалы CHA2DS2-VASc привело к увеличению лиц, нуждающихся в обязательной антикоагулянтной терапии в 2,8 раза в сравнении с аналогичным показателем при использовании шкалы CHADS2.

2. В группе больных с ФП, получавших для профилактики ТЭО Варфарин, в сравнении с группой лиц, принимавших АСК, случаи ИИ развивались реже, а их клинические проявление менее выражены и характеризуются более благоприятным течением.

список литературы

1. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001;86:516-521.

2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370-2375.

3. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J et al.Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2007;28:2803-2817.

4. Knecht S, Oelschlager C, Duning T. et al. Atrial fibrillation in stroke-free patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy. Eur Heart J 2008;29 2125-2132.

5. Довгалевский Я.П., Кувшинова Л.Е., Грайфер И.В., Фурман Н.В., Довгалевский П.Я. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: современные подходы и ближайшие перспективы. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(5): 628-636.

6. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J 2001;22:1852-1923.

7. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American

College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. JACC, 2006; 48:149-246.

8. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. Americal Colledge of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in Atrial Fibrillation: Americal Colledge of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest, 2008; 133: 546S-592S.

9. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of Atrial Fibrillation. European Heart Journal (2010) 31,2369-2429.

10. Hylek E.M., M.D., M.P.H., Yuchiao Chang, Ph.D., Nancy G. Jensvold, M.P.H. et al Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2003; 349:1019-1026.

11. Gullov A.L, Koefoed B.G., Petersen P. et al. Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination versus adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Arch Intern Med, 1998; 158:1513-1521.

12. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study, Lancet, 1989; 1: 175-179.

13. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342: 1255-1262.

14. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. NEJM, 1990; 323:1505-1511.

15. Lee B.H., Park J.H., et al. The effect and safety of the Antithrombotic therapies in patients with atrial fibrillation and CHADS2 score 1. J Cardiovasc Electrophysiol, 2010; in press.

16. Gorin I., Fauchier L., Nonin et al. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score =1. Thromb Haemost, 2009; 103: 833840.

17. Lip G.Y. H.MD, Nieuwlaat R., PhD, Pisters R, MD et al Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor-Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. CHEST, 2010; 137:263-272.