СПОСОБЫ ИММУНОТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, ОПУХОЛИ КОТОРЫХ ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ ВЫСОКОЙ НАГРУЗКОЙ ПАССАЖИРСКИМИ ГЕННЫМИ МУТАЦИЯМИ

1. Способ лечения пациента с раком посредством иммунотерапии, предусматривающий определение того, является ли пациент с раком респондером на иммунотерапию, путем определения общей нагрузки пассажирскими генными мутациями опухоли у пациента;
получения фонового распределения для мутационной нагрузки опухоли;
нормализации общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения;
отнесения пациента с раком к категории имеющих генотип респондера на иммунотерапию, если общая нагрузка пассажирскими генными мутациями на по меньшей мере приблизительно полторы величины стандартного отклонения превышает среднее значение фонового распределения; и
проведение иммунотерапии у пациента с раком, отнесенного к категории респондеров на иммунотерапию.
2. Способ по п. 1, где получение фонового распределения предусматривает определение мутационной нагрузки для случайным образом выбранных генов во множестве образцов, полученных из опухоли, при условии, что число случайным образом выбранных генов в каждом образце равняется числу пассажирских генов, используемому для вычисления общей нагрузки пассажирскими генными мутациями.
3. Способ по п. 1 или 2, где нормализация общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения предусматривает получение z-показателя, указывающего на число стандартных отклонений от среднего значения фонового распределения.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно предусматривающий отнесение мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов.
5. Способ по п. 4, где отнесение мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов предусматривает отбор мутантного гена опухоли и сопоставление мутантного гена со структурированным набором данных, охватывающим пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов.
6. Способ по п. 5, где индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где иммунотерапия предусматривает ингибитор T-клеточного ингибиторного рецептора.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где иммунотерапия предусматривает антитело, которое связывается с PD1.
9. Способ по п. 8, где антитело, которое связывается с PD1, содержит по меньшей мере последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO:21 и последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:22.
10. Способ по любому из пп. 8, 9, где иммунотерапия дополнительно предусматривает антитело, которое связывается с LAG-3.
11. Способ по п. 10, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
12. Способ по любому из пп. 1-7, где иммунотерапия предусматривает антитело, которое связывается с PDL1.
13. Способ по п. 12, где антитело, которое связывается с PDL1, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:122 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:123.
14. Способ по любому из пп. 12, 13, где иммунотерапия дополнительно предусматривает антитело, которое связывается с LAG-3.
15. Способ по п. 14, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
16. Способ по любому из пп. 1-7, где иммунотерапия предусматривает антитело, которое связывается с CTLA4.
17. Способ по п. 1, где определение того, является ли пациент с раком респондером на иммунотерапию дополнительно предусматривает получение данных о генетической последовательности, при этом данные о генетической последовательности охватывают множество генов и получены для опухоли пациента.
18. Способ по любому из пп. 1-7, где иммунотерапия предусматривает активатор T-клеточного активирующего рецептора.
19. Способ по п. 1, где у пациента с раком имеется плоскоклеточный рак кожи (CSCC), уротелиальная карцинома мочевого пузыря (BLCA), инвазивная карцинома молочной железы (BRCA), плоскоклеточная карцинома шейки матки и эндоцервикальная аденокарцинома (CESC), аденокарцинома толстой кишки/прямой кишки (CORE), мультиформная глиобластома (GBM), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSC), светлоклеточная карцинома почки (KIRC), папиллярная почечно-клеточная карцинома почки (KIRP), острый миелоидный лейкоз (LAML), гепатоцеллюлярная карцинома печени (LIHC), глиома головного мозга низкой степени злокачественности (LGG), аденокарцинома легкого (LUAD), плоскоклеточная карцинома легкого (LUSC), серозная цистаденокарцинома яичника (OV), феохромоцитома и параганглиома (PCPG), аденокарцинома предстательной железы (PRAD), меланома кожи (SKCM) или аденокарцинома желудка.
20. Способ по п. 19, где иммунотерапия предусматривает цемиплимаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, ипилимумаб, IFN-альфа, IL-2 или их комбинацию.
21. Способ по п. 20, где у пациента с раком имеется CSCC.
22. Способ по п. 21, где иммунотерапия предусматривает цемиплимаб.
23. Способ отбора пациента с раком для иммунотерапии, предусматривающий:
определение общей нагрузки пассажирскими генными мутациями опухоли у пациента с раком;
получение фонового распределения для мутационной нагрузки опухоли;
нормализацию общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения и
отнесение пациента с раком к категории респондеров на иммунотерапию, если общая нагрузка пассажирскими генными мутациями на по меньшей мере приблизительно полторы величины стандартного отклонения превышает среднее значение фонового распределения.
24. Способ по п. 23, где получение фонового распределения предусматривает определение мутационной нагрузки для случайным образом выбранных генов во множестве образцов, полученных из опухоли, при условии, что число случайным образом выбранных генов в каждом образце равняется числу пассажирских генов, используемому для вычисления общей нагрузки пассажирскими генными мутациями.
25. Способ по п. 23 или 24, где нормализация общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения предусматривает получение z-показателя, указывающего на число стандартных отклонений от среднего значения фонового распределения.
26. Способ по любому из пп. 23-25, дополнительно предусматривающий отнесение мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов.
27. Способ по п. 26, где отнесение мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов предусматривает отбор мутантного гена опухоли и сопоставление мутантного гена со структурированным набором данных, охватывающим пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов.
28. Способ по п. 27, где индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.
29. Способ по любому из пп. 23-28, где иммунотерапия предусматривает ингибитор T-клеточного ингибиторного рецептора.
30. Способ по любому из пп. 23-29, где иммунотерапия предусматривает антитело, которое связывается с PD1.
31. Способ по п. 30, где антитело, которое связывается с PD1, содержит по меньшей мере последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO:21 и последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:22.
32. Способ по любому из пп. 30-31, где иммунотерапия дополнительно предусматривает антитело, которое связывается с LAG-3.
33. Способ по п. 32, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
34. Способ по любому из пп. 23-29, где иммунотерапия предусматривает антитело, которое связывается с PDL1.
35. Способ по п. 34, где антитело, которое связывается с PDL1, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:122 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:123.
36. Способ по любому из пп. 34, 35, где иммунотерапия дополнительно предусматривает антитело, которое связывается с LAG-3.
37. Способ по п. 36, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
38. Способ по любому из пп. 23-29, где иммунотерапия предусматривает антитело, которое связывается с CTLA4.
39. Способ по любому из пп. 23-29, где иммунотерапия предусматривает активатор T-клеточного активирующего рецептора.
40. Машиночитаемый носитель, содержащий выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения выполнения одним или более вычислительными устройствами следующего:
определения общей нагрузки пассажирскими генными мутациями опухоли у пациента с раком;
получения фонового распределения для мутационной нагрузки опухоли;
нормализации общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения и
отнесения пациента с раком к категории респондеров на иммунотерапию, если общая нагрузка пассажирскими генными мутациями на по меньшей мере приблизительно полторы величины стандартного отклонения превышает среднее значение фонового распределения.
41. Машиночитаемый носитель по п. 40, где выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения получения фонового распределения посредством одного или более вычислительных устройств, предусматривают выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения определения мутационной нагрузки для случайным образом выбранных генов во множестве образцов, полученных из опухоли, посредством одного или более вычислительных устройств, при условии, что число случайным образом выбранных генов в каждом образце равняется числу пассажирских генов, используемому для вычисления общей нагрузки пассажирскими генными мутациями.
42. Машиночитаемый носитель по п. 40 или 41, где выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения нормализации общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения посредством одного или более вычислительных устройств, предусматривают выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения получения z-показателя, указывающего на число стандартных отклонений от среднего значения фонового распределения, посредством одного или более вычислительных устройств.
43. Машиночитаемый носитель по любому из пп. 40-42, где выполняемые процессором команды дополнительно приспособлены для обеспечения отнесения пациента с раком к категории респондеров на иммунотерапию, если общая нагрузка пассажирскими генными мутациями на по меньшей мере приблизительно две величины стандартного отклонения превышает среднее значение фонового распределения, посредством одного или более вычислительных устройств.
44. Машиночитаемый носитель по любому из пп. 40-43, дополнительно содержащий выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения отнесения мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов посредством одного или более вычислительных устройств.
45. Машиночитаемый носитель по п. 44, где выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения отнесения мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов посредством одного или более вычислительных устройств, предусматривают выполняемые процессором команды, приспособленные для обеспечения отбора мутантного гена опухоли и сопоставления мутантного гена со структурированным набором данных, охватывающим пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов, посредством одного или более вычислительных устройств.
46. Машиночитаемый носитель по п. 45, где индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.
47. Машиночитаемый носитель по любому из пп. 40-46, где пациент с раком отнесен к категории респондеров на иммунотерапию, и при этом выполняемые процессором команды дополнительно приспособлены для обеспечения выдачи одним или более вычислительными устройствами рекомендации по проведению у пациента с раком курса иммунотерапии.
48. Машиночитаемый носитель по п. 47, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту ингибитора T-клеточного ингибиторного рецептора.
49. Машиночитаемый носитель по п. 47 или 48, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с PD1.
50. Машиночитаемый носитель по п. 49, где антитело, которое связывается с PD1, содержит по меньшей мере последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO:21 и последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:22.
51. Машиночитаемый носитель по любому из пп. 49-50, где курс иммунотерапии дополнительно предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с LAG-3.
52. Машиночитаемый носитель по п. 51, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
53. Машиночитаемый носитель по п. 47 или 48, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с PDL1.
54. Машиночитаемый носитель по п. 53, где антитело, которое связывается с PDL1, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:122 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:123.
55. Машиночитаемый носитель по любому из пп. 53-54, где курс иммунотерапии дополнительно предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с LAG-3.
56. Машиночитаемый носитель по п. 55, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
57. Машиночитаемый носитель по п. 47 или 48, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с CTLA4.
58. Машиночитаемый носитель по п. 47, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту активатора T-клеточного активирующего рецептора.
59. Устройство, содержащее:
один или более процессоров и
запоминающее устройство, в котором хранятся выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают выполнение устройством следующего:
определения общей нагрузки пассажирскими генными мутациями опухоли у пациента с раком;
получения фонового распределения для мутационной нагрузки опухоли;
нормализации общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения и
отнесения пациента с раком к категории респондеров на иммунотерапию, если общая нагрузка пассажирскими генными мутациями на по меньшей мере приблизительно полторы величины стандартного отклонения превышает среднее значение фонового распределения.
60. Устройство по п. 59, где выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают получение посредством устройства фонового распределения, предусматривают выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают определение посредством устройства мутационной нагрузки для случайным образом выбранных генов во множестве образцов, полученных из опухоли, при условии, что число случайным образом выбранных генов в каждом образце равняется числу пассажирских генов, используемому для вычисления общей нагрузки пассажирскими генными мутациями.
61. Устройство по п. 59 или 60, где выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают нормализацию посредством устройства общей нагрузки пассажирскими генными мутациями относительно фонового распределения, предусматривают выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают получение посредством устройства z-показателя, указывающего на число стандартных отклонений от среднего значения фонового распределения.
62. Устройство по любому из пп. 59-61, где выполняемые процессором команды при выполнении одним или более процессорами обеспечивают отнесение посредством устройства пациента с раком к категории респондеров на иммунотерапию, если общая нагрузка пассажирскими генными мутациями на по меньшей мере приблизительно две величины стандартного отклонения превышает среднее значение фонового распределения.
63. Устройство по любому из пп. 59-62, где выполняемые процессором команды при выполнении одним или более процессорами дополнительно обеспечивают отнесение посредством устройства мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов.
64. Устройство по п. 63, где выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают отнесение посредством устройства мутантного гена опухоли к категории пассажирских генов, предусматривают выполняемые процессором команды, которые при выполнении одним или более процессорами обеспечивают отбор посредством устройства мутантного гена опухоли и сопоставление мутантного гена со структурированным набором данных, охватывающим пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов.
65. Устройство по п. 64, где индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.
66. Устройство по любому из пп. 59-65, где пациент с раком отнесен к категории респондеров на иммунотерапию, и при этом выполняемые процессором команды при выполнении одним или более процессорами обеспечивают выдачу посредством устройства рекомендации по проведению у пациента с раком курса иммунотерапии.
67. Устройство по п. 66, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту ингибитора T-клеточного ингибиторного рецептора.
68. Устройство по п. 66 или 67, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с PD1.
69. Устройство по п. 68, где антитело, которое связывается с PD1, содержит по меньшей мере последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO:21 и последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:22.
70. Устройство по любому из пп. 68, 69, где курс иммунотерапии дополнительно предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с LAG-3.
71. Устройство по п. 70, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
72. Устройство по п. 66 или 67, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с PDL1.
73. Устройство по п. 72, где антитело, которое связывается с PDL1, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:122 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:123.
74. Устройство по любому из пп. 72, 73, где курс иммунотерапии дополнительно предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с LAG-3.
75. Устройство по п. 74, где антитело, которое связывается с LAG-3, содержит по меньшей мере последовательность HCVR под SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR под SEQ ID NO:94.
76. Устройство по п. 66 или 67, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту антитела, которое связывается с CTLA4.
77. Устройство по п. 66, где курс иммунотерапии предусматривает введение пациенту активатора T-клеточного активирующего рецептора.