Способы лечения биполярного расстройства
METHODS OF TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу применения карбаматного соединения самого по себе или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения биполярного расстройства.
Предшествующий уровень техники
Биполярное расстройство (BPD) представляет собой хроническое и циклическое психиатрическое расстройство, характеризуемое манией и депрессией. Биполярное расстройство I квалифицируют по меньшей мере при одном маниакальном или смешанном эпизоде в течение жизни (Miklowitz & Johnson, 2006). Мания должна длиться по меньшей мере одну неделю или требовать госпитализации, и симптомы в течение этого периода включают раздражительность, эйфорию, сниженную потребность в сне, грандиозные идеи, импульсивное поведение, повышенную болтливость, скачку идей, повышенную активность и отвлекаемость. Смешанный эпизод включает симптомы мании вместе с одновременной депрессией. Биполярное расстройство II состоит из периодов гипомании и большой депрессии. Гипомания близка к мании, но считается более мягкой формой, так как пациент социально или профессионально не страдает, но демонстрирует изменения в деятельности (Miller et al., 2009). Во время большой депрессии пациент испытывает сильное чувство тоски/несостоятельности, утрату интересов, утомление, бессонницу, возбуждение, прирост/снижение массы тела и суицидальные идеи/попытки. Коэффициент распространенности заболевания в течение жизни составляет приблизительно 4% на основании повторных Национальных исследований коморбидной патологии (National Comorbidity Survey replication (Kessler et al., 2005a)). Имеет место высокая степень коморбидности биполярного расстройства с расстройством внимания при гиперактивности и злоупотреблением психоактивными веществами, среди прочего (Kessler et al., 2005b).
Способы лечения биполярного расстройства нацелены на лечение маниакальных, гипоманиакальных и депрессивных симптомов расстройства, а также на поддержание лечения путем снижения или предупреждения цикличности. Долгое время литий считался стандартным средством лечения биполярного расстройства на основании нескольких ранних клинических исследований, которые с тех пор часто критиковали за методологию (Vieta & Rosa, 2007). Тем не менее без сомнения литий является эффективным средством при мании, но менее эффективным при лечении депрессии (Frye et al., 2004). Кроме того, пациенты, которых лечили литием, могут проявлять некоторые признаки болезни, внезапное окончание лечения может вызвать маниакальный эпизод, и после этого не все пациенты будут переносить такое лечение (Vieta & Rosa, 2007). Карбамазепин и вальпроат также могут быть полезными при BPD, но дополнительные длительные клинические испытания являются необходимыми (Azorin & Kaladjian, 2009). Второе поколение антипсихотических препаратов, включая оланзапин, кветапин, рисперидон и клозапин, демонстрировало перспективы в лечении BPD, но побочные действия, включая седативный эффект, набор массы тела и метаболические расстройства, являются распространенными (Vieta & Rosa, 2007). Антидепрессанты, флуоксетин, пароксетин и венлафаксин, демонстрируют некоторую эффективность в лечении биполярной депрессии (Harel & Levkovitz, 2008; Azorin & Kaladjian, 2009). Однако, как сообщают, скорость переключения, определенная как переход от депрессии к мании или гипомании, возрастает при использовании антидепрессантов, особенно венлафаксина, но не наблюдали последовательности в том, в чем заключается переключение, и как обращались с выбывшими из группы плацебо. Циклическое усиление или быстрое переключение представляю собой другой риск, связанный с лечением антидепрессантами при BPD (Harel & Levkovitz, 2008). Подобно скорости переключения, отсутствует логичное определение и контролируемые данные по циклическому усилению. Таким образом, необходимо большее число контролируемых исследований с систематическими и объективными измерениями для адекватной оценки возникновения таких рисков.
По-видимому, дофамин вовлечен в биполярное расстройство (Cuellar et al., 2005; Cousins et al., 2009; Rapoport et al., 2009). Хотя роль является сложной, применение стимулирующих веществ, такие как амфетамины, может имитировать приступы мании. С другой стороны, агонисты дофамина облегчают выраженный дефицит дофамина, наблюдаемый при депрессии, вызванной болезнью Паркинсона. Пациенты с биполярным депрессивным расстройством, которых не лечили, демонстрируют пониженные уровни метаболита дофамина, гомованилиновой кислоты (HVA), в цереброспинальной жидкости. Следует искать дофаминергические агенты для достижения баланса в дофаминергической системе для предупреждения экстремальных переключений между манией и депрессией при BPD. Также сообщали о дисбалансе норэпинефрина при биполярном расстройстве (Cueller et al., 2005).
В обзоре психиатров Великобритании и США говорилось о существенных неудовлетворенных потребностях при лечении BPD (Chengappa & Williams, 2005). Неудовлетворенные подгруппы составляли пациенты с BPD, у которых наблюдали быстрые переключения и сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами. Было понятно, что при BPD будет полезным лечение, которое лучше переносится и является эффективным во всех фазах заболевания с пониженной частотой рецидивов и быстрым началом действия.
Соответственно, существует потребность лечения маниакальных и депрессивных эпизодов и других сопутствующих заболеваний, включая гиперактивность с дефицитом внимания и злоупотребление психоактивными веществами, с пониженным профилем побочных эффектов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новому применению соединения, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения биполярного расстройства, улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, и/или уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства:
,
где
R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl, Br и I, алкокси из 1-3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси, трифторметила и тиоалкокси из 1-3 атомов углерода;
х обозначает количество R, и представляет собой целое число от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или разными, когда х равен 2 или 3;
1
2
R и R могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, арила из 3-7 атомов углерода, арилалкила из 3-7 атомов углерода и циклоалкила из 3-7 атомов углерода;
1
2
R и R могут быть соединены с образованием 5-7-членного гетероцикла, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила из 1-8 атомов углерода и арила из 3-7 атомов углерода, где гетероциклическое соединение содержит 1-2 атома азота и 0-1 атом кислорода, и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, у субъекта, содержащая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении биполярного расстройства или в приготовлении фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в улучшении симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, или в приготовлении фармацевтической композиции для улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в уменьшении интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства или в приготовлении фармацевтической композиции для уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства.
Соединение структурной формулы (1) представляет собой энантиомер, по существу не содержащий другие энантиомеры, или энантиомерную смесь, где преобладает один энантиомер соединения структурной формулы (1). Один энантиомер преобладает в степени приблизительно 90% или больше, и предпочтительно приблизительно 98% или больше.
Энантиомер представляет собой (S) или (L) энантиомер, представленный структурной формулой (1а), или (R) или (D) энантиомер, представленный структурной формулой (1b):
или
.
1
2
Предпочтительно, все из R, R и R выбраны из водорода, как представлено в следующей формуле:
или
.
Воплощения изобретения включают способ применения энантиомера формулы 1, по существу не содержащего другие энантиомеры, то есть энантиомера формулы 1b или энантиомерной смеси, где преобладает энантиомер формулы 1b. (Замечание: в структуре формулы 1b ниже аминогруппа, присоединенная к бета-углероду, выступает из плоскости бумаги. Он представляет собой правовращающий (D) энантиомер, имеющий абсолютную конфигурацию (R).)
Подробное описание воплощений
Эти и другие задачи изобретения станут более понятны из следующего описания изобретения и формулы изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу (1), или его энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов или их смесей, или их гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей или амидов, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении; к фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства, содержащей соединение формулы (1) или энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или их смеси, или их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли или амиды в качестве активного ингредиента; и/или к соединению формулы (1) или его энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам или их смесям, или их гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям или амидам для применения в лечении биполярного расстройства или в приготовлении фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства:
,
где
R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl, Br и I, алкокси из 1-3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси, трифторметила и тиоалкокси из 1-3 атомов углерода;
х обозначает количество R, и представляет собой целое число от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или различными, когда х равен 2 или 3;
1
2
R и R могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, арила из 3-7 атомов углерода, арилалкила из 3-7 атомов углерода и циклоалкила из 3-7 атомов углерода;
1
2
R и R могут быть соединены с образованием 5-7-членного гетероцикла, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила из 1-8 атомов углерода и арила из 3-7 атомов углерода, где гетероциклическое соединение содержит 1-2 атома азота и 0-1 атом кислорода, и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.
В способе по настоящему изобретению также применяют соединения, выбранные из группы, состоящей из формулы 1а или 1b, или их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или их смеси, или гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли и амиды:
или
,
1
2
где Rx, R и R являются одинаковыми, как определено выше.
Способ по настоящему изобретению, композиция и/или применение также предпочтительно включают применение D (или правовращающего) энантиомера (абсолютной конфигурации R), выбранного из группы, состоящей из соединения формулы 1 или их энантиомерной смеси. В структуре формулы 1b аминогруппа, присоединенная к бета-углероду, выступает из плоскости бумаги. Он представляет собой правовращающий (D) энантиомер, имеющий абсолютную конфигурацию (R).
1
2
Предпочтительно, в структурной формуле 1 R, R и R представляют собой водород, как представлено следующей структурной формулой:
или
.
O-карбамоил-(D)-фенилаланинол также назван (R)-(бета-амино-бензолпропил)карбамат монохлористоводородной кислоты. Для энантиомерных смесей, где преобладает 0-карбамоил-(0)-фенилаланинол, предпочтительно, в степени приблизительно 90% или больше, и более предпочтительно приблизительно 98% или больше.
Соединения формулы 1 могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники. Некоторые реакционные схемы синтеза соединений формулы (1) описаны в опубликованном патенте США №5705640, патенте США №5756817, патенте США №5955499 и патенте США №6140532. Подробная информация о вышеприведенных реакционных схемах, а также о типичных примерах получения специфических соединений описана в опубликованном патенте США №5705640, патенте США №5756817, патенте США №5955499, патенте США №6140532, все из которых включены сюда путем ссылки.
Соли и амиды соединений формулы (1) могут быть получены путем обработки соединения кислотой (НХ) в подходящем растворителе или способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Из структурной формулой 1 очевидно, что некоторые из соединений по изобретению имеют по меньшей мере один и возможно больше асимметрических атомов углерода. Предполагается, что настоящее изобретение включает в своем объем стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены путем применения методов, известных в области техники. Диастереоизомеры могут быть разделены способами физического разделения, такими как фракционная кристаллизация и хроматографические способы, и энантиомеры могут быть разделены с использованием избирательной кристаллизации диастереоизомерных солей оптически активными кислотами или основаниями, или путем хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры также могут быть получены синтетически из подходящих стереохимически чистых исходных материалов или путем использования стереоселективных реакций.
В любом из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы на любой из молекул. Последнее может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в области техники.
Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что фенилалкиламинокарбаматы формулы 1, обсуждавшиеся выше, обладают новыми и уникальными фармакологическими свойствами. В нескольких животных моделях продемонстрировано, что эти соединения обладают способностью лечить биполярное расстройство и улучшать, уменьшать интенсивность или устранять симптомы, ассоциированные с биполярным расстройством.
Хотя точный механизм действия не совсем понятен, известно, что эти соединения не действуют по тем же самым механизмам, что и большинство других известных средств лечения биполярного расстройства. По этим причинам соединения формулы 1 особенно подходят для применения в качестве самостоятельного или дополнительного лечения биполярного расстройства и улучшения, уменьшения интенсивности или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством.
Таким образом, эти соединения могут быть безопасно использованы сами по себе или в комбинации с другими полезными лекарственными средствами для обеспечения усиленной эффективности и уменьшенных побочных действий из-за меньших доз каждого лекарства, которое может быть использовано.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам лечения биполярного расстройства; указанный способ включает введение субъекту, страдающему биполярным расстройством, терапевтически эффективного количества одного или более чем одного карбаматного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или амидов, возможно с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Способ может дополнительно включать стадию идентификации субъекта, страдающего биполярным расстройством, перед стадией введения.
В еще одном аспекте данного изобретения также предложен способ уменьшения, подавления или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, повышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство) симптомы у субъекта, страдающего биполярным расстройством, включающий введение субъекту эффективного количества карбаматных соединений по изобретению, фармацевтически приемлемой соли или их амидов для уменьшения, подавления или устранения указанных симптомов; фармацевтическая композиция для уменьшения, подавления или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, завышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство) симптомы, содержащая терапевтически эффективное количество карбаматных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или амидов; и/или карбаматные соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или амиды для применения в уменьшении, подавлении или устранении симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, завышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство) симптомы, или в приготовлении фармацевтической композиции для уменьшения, подавления или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, завышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство).
Определения
Для удобства здесь собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения.
Понятно, что данное изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, видами или родами животных, и описанными реагентами, поскольку они могут варьировать. Также понятно, что используемая здесь терминология, приведена только в целях описания конкретных воплощений и не предназначена для того, чтобы ограничить объем настоящего изобретения, которое будет ограничено только формулой изобретения.
При использовании здесь, термин "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, и наиболее предпочтительно человеку, самцу и самке, которое является объектом обработки, наблюдения или эксперимента.
При использовании здесь, термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в системе ткани, животном или человеке, за которым наблюдает исследователь, ветеринар, практикующий врач или другой клинический специалист, который включает уменьшение интенсивности одного или более чем одного симптома заболевания или расстройства, которое лечат.
Предполагается, что термин "профилактически эффективное количество" означает количество фармацевтического лекарства, которое предотвращает или уменьшает риск возникновения биологического или медицинского явления, которое стараются предотвратить в ткани, системе, животном или человеке, за которым осуществляет наблюдение исследователь, ветеринар, врач или другой клинический специалист.
Термин "фармацевтически приемлемые соли или амиды" должен обозначать нетоксичные соли или амиды соединений, используемых в данном изобретении, которые обычно получают путем взаимодействия свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Примеры таких солей включают без ограничения ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, хлоргидрат, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, соли калия, салицилат, соли натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, валерат.
Таким образом, используемый здесь термин "пациент, нуждающийся в лечении" относится к любому субъекту или пациенту, который в настоящее время имеет или у которого может развиваться любой из вышеупомянутых синдромов или расстройств, включая любое из аффективных расстройств, которое можно лечить антидепрессантами, или любое другое расстройство, при котором существующее клиническое состояние или прогноз для пациента могут улучшаться в результате введения одного или более чем одного соединения формулы (1) самого по себе или в комбинации с другим терапевтическим вмешательством, включая без ограничения другое медицинское лечение.
Используемый здесь термин "процесс лечения" или "лечение" относится к любым показателям успеха в предупреждении или улучшении поражения, патологии или состояния биполярного расстройства и модификации симптомов биполярного расстройства, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как уменьшение; ремиссия; ослабление симптомов, или усиление толерантности пациента к поражению, патологии или состоянию; замедление скорости дегенерации или снижения или ухудшения заболевания; достижение менее изнурительной конечной точки; или улучшение физического или умственного состояния субъекта. Лечение или ослабление интенсивности симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического исследования, неврологического исследования и/или психиатрических оценок. Соответственно, термин "процесс лечения" или "лечение" включает введение соединений или агентов в соответствии с настоящим изобретением для лечения любой формы биполярного расстройства у мужчин и женщин. В некоторых случаях лечение соединениями в соответствии с настоящим изобретением будет осуществляться в комбинации с другими соединениями для предупреждения, подавления или прекращения развития биполярного расстройства.
Используемый здесь термин "терапевтический эффект" относится к эффективному улучшению или уменьшению симптомов биполярного расстройства. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество одного или более чем одного из соединений по изобретению, достаточное для того, чтобы вызвать определенный выше терапевтический эффект у субъекта или пациента, нуждающегося в лечении такого биполярного расстройства.
Используемые здесь взаимозаменяемо термины "субъект" или "пациент" обозначают любое млекопитающее, включая, без ограничения, людей, в том числе пациента или субъекта человека, которому могут быть введены композиции по изобретению. Термин млекопитающие включает пациентов людей, как женщин, так и мужчин, и отличающихся от людей приматов, а также экспериментальных животных, таких как кролики, крысы, мыши и другие животные.
В области техники известны способы определения терапевтически и профилактически эффективных доз настоящей фармацевтической композиции. Например, соединение может быть использовано в суточной дозе в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до 400 мг, обычно при схеме введения несколько раз, например 1-2 раза в сутки, для обычного взрослого человека. Тем не менее эффективное количество может варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата, способа введения и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого лечат, включая возраст, массу тела пациента, диету и время введения, приведут в результате к необходимости корректировать дозы.
Соединение может быть введено субъекту любым обычным путем введения, включая без ограничения внутривенный, пероральный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный и парентеральный пути. В зависимости от пути введения соединения формулы (1) могут быть приготовлены в любой форме. Например, формы, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, желатиновые капсулы, таблетки, каплеты, капсулы (каждая из которых включает композиции с немедленным высвобождением, высвобождением по времени и длительным высвобождением), гранулы и порошки. Формы, подходящие для перорального введения, также включают жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Кроме того, формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Для изготовления фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением, одно или более чем одно соединение формулы (1) или его соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими способами приготовления. Носители представляют собой необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая без ограничения связывающие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, корригенты, подсластители, консерванты, красители и оболочки. При изготовлении композиций в лекарственной форме для перорального введения может быть использован любой из обычных фармацевтических носителей. Например, для жидких препаратов для перорального введения подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и т.п.. Для парентерального использования носитель будет обычно включать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например с целью улучшения растворимости или для консервации. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.
Ввиду легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятную лекарственную форму для перорального введения, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. При необходимости, таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты энтеросолюбильной оболочкой при помощи стандартных способов. Могут быть приготовлены суппозитории, в которых масло какао может быть использовано в качестве носителя. Таблетки или пилюли могут быть покрыты или иным образом приготовлены с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество длительного действия. Например, таблетка или пилюли могут содержать внутренний лекарственный и внешний лекарственный компонент, причем последний представлен в форме оболочки первого. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы противостоять распаду в желудке, и дает возможность внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или задерживаться в высвобождении. Различные материалы могут быть использованы для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие материалы включают множество полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Активное лекарство также может быть введено в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут образовываться из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Активное лекарство также может быть введено посредством моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Активное лекарство также может быть связано с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарства. Такие полимеры могут включать поливинил-пирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидрокси-этил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активное лекарство может быть связано с классом биодеградируемых полимеров, полезных в достижении контролируемого высвобождения лекарства, например полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-связанными или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Предпочтительно эти композиции находятся в виде стандартной лекарственной формы, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозируемого аэрозоля или жидких спреев, капель, ампул, автоинжекторных устройств или суппозиториев для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например нерастворимая соль активного соединения, такая как соль деканоат, может быть адаптирована для получения препарата-депо для внутримышечной инъекции.
Фармацевтические композиции будут содержать на стандартную лекарственную форму, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, чайную ложку, суппозиторий и т.п. активный ингредиент в количестве, необходимом для доставки эффективной дозы, как описано выше. Например, фармацевтические композиции могут содержать на стандартную лекарственную форму от приблизительно 25 до приблизительно 400 мг активного ингредиента. Предпочтительно, диапазон составляет от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг активного ингредиента.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения карбаматные соединения, подходящие для практического применения данного изобретения, можно вводить сами по себе или одновременно по меньшей мере с одним или более чем одним другим соединением или терапевтическим агентом. В этих воплощениях настоящего изобретения предложены способы лечения биполярного расстройства и модификации симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, у пациента. Данный способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного из карбаматных соединений, раскрытых здесь, в комбинации с эффективным количеством одного или более чем одного другого соединения или терапевтического агента.
Понятно, что заместители и картины замещения на соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области техники с получением соединений, которые являются химически стабильными, и которые могут быть легко синтезированы при помощи способов, известных в области техники, а также предложенных здесь способов.
Настоящее изобретение включает применение выделенных энантиомеров формулы 1. В одном из предпочтительных воплощений фармацевтическую композицию, включающую выделенный S-энантиомер формулы 1, применяют для лечения биполярного расстройства у субъекта. В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическую композицию, содержащую выделенный R-энантиомер формулы 1, применяют для лечения биполярного расстройства у субъекта.
Настоящее изобретение также включает применение смесей энантиомеров формулы 1. В одном из аспектов настоящего изобретения будет преобладать один из энантиомеров. Энантиомер, который преобладает в смеси, представляет собой энантиомер, который присутствует в смеси в количестве, большем чем любой из других энантиомеров, существующих в смеси, например в количестве большем чем 50%. В одном из аспектов один энантиомер будет преобладать в степени до 90% или в степени до 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% или 98% или больше. В одном из предпочтительных воплощений энантиомер, который преобладает в композиции, содержащей соединение формулы 1, представляет собой S-энантиомер формулы 1.
В настоящем изобретении предложены способы применения энантиомеров и энантиомерных смесей соединений, представленных формулой 1, для лечения биполярного расстройства. Карбаматный энантиомер формулы 1 содержит асимметричный хиральный углерод в положении бензила, который представляет собой второй алифатический углерод, соседний с фенильным кольцом.
Энантиомер, который выделен, представляет собой энантиомер, который по существу не содержит соответствующий энантиомер. Таким образом, выделенный энантиомер относится к соединению, которое разделяют способами разделения или готовят без соответствующего энантиомера. Используемый здесь термин "по существу не содержащий" означает, что соединение состоит из значительно большей доли одного энантиомера. В предпочтительных воплощениях соединение включает по меньшей мере приблизительно 90% по массе предпочтительного энантиомера. В других воплощениях изобретения соединение включает по меньшей мере приблизительно 99% по массе предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей любым способом, известным специалистам в данной области техники, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) и получение и кристаллизацию хиральных солей, или предпочтительные энантиомеры могут быть получены описанными здесь способами.
Карбаматные соединения в качестве фармацевтических агентов:
В настоящем изобретении предложены рацемические смеси, энантиомерные смеси и выделенные энантиомеры формулы 1 в качестве фармацевтических агентов. Карбаматные соединения готовят в виде фармацевтических агентов, обеспечивающих действие против биполярного расстройства у субъекта.
В общем карбаматные соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций при помощи любого из способов, известных в области техники, для введения терапевтических лекарств, включая пероральный, трансбуккальный, местный, системный (например, трансдермальный, интраназальный или посредством суппозитория), или парентеральный (например, внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекцией) путь. Введение соединений непосредственно в нервную систему может включать, например введение интрацеребральным, внутрижелудочковым, интрацеребровентрикулярным, внутриоболочечным, интрацистернальным, интраспинальным или периспинальным путями введения посредством доставки через внутричерепные или межпозвоночные иглы или катетеры с насосами или без них.
Композиции могут принимать форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, композиций с длительным высвобождением, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций; и содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с данным изобретением в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники, и такие эксципиенты, а также способы приготовления композиций можно найти в таких стандартных источниках, как Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, описание которого включено сюда путем ссылки для всех задач. Подходящие жидкие носители, особенно для инъецируемых растворов, включают воду, водный физиологический раствор, водный декстрозный раствор и гликоли.
Карбаматные соединения могут быть приготовлены в виде водных суспензий. Водные суспензии по изобретению могут содержать карбаматное соединение в смеси с эксципиентами, подходящими для приготовления водных суспензий. Такие эксципиенты могут включать, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь, и диспергаторы или увлажнители, такие как встречающийся в природе фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтилен стеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтилен оксицетанолом), продукт конденсации этиленоксида с частичным эфиром, происходящем из жирной кислоты и гексита (например, полиоксиэтилен сорбит моноолеат), или продукт конденсации этиленоксида с частичным эфиром, происходящим из жирной кислоты и ангидридом гексита (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат).
Водная суспензия также может содержать один или более чем один консервант, такой как этил или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более чем один краситель, один или более чем один корригент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза, аспартам или сахарин. Композиции могут быть скорректированы в отношении осмолярности.
Масляные суспензии для использования в настоящих способах могут быть приготовлены путем суспендирования карбаматного соединения в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин; или их смесь. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза, могут быть добавлены для получения приемлемого для перорального введения препарата. Эти композиции могут быть консервированы путем добавления антиокислителя, такого как аскорбиновая кислота. Пример инъецируемого масляного разбавителя смотри в Minto, J. Pharmacol. Exp Ther. 281:93-102, 1997. Фармацевтические композиции по изобретению могут также находиться в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, описанное выше, или их смесь.
Подходящие эмульгаторы включают природные смолы, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как лецитин сои, сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитан моноолеат, и продукты конденсации этих частичных сложных эфиров с оксидом этилена, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и корригенты, как в препарате сиропов и эликсиров. Такие композиции могут также содержать смягчитель, консервант или краситель.
Выбираемое соединение само по себе или в комбинации с другими подходящими компонентами может быть приготовлено в виде аэрозольных композиций (т.е. их можно "распылять") для введения путем ингаляции. Аэрозольные композиции могут быть помещены в приемлемые пропелленты под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п.
Композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, такого как, например внутрисуставной (в суставы), внутривенный, внутримышечный, внутрикожный, внутрибрюшинный и подкожный пути, могут включать водные и неводные, изотонические стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворы, которые придают композициям изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Приемлемыми разбавителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода и раствор Рингера, представляющий собой изотонический хлорид натрия. Кроме того, обычно можно использовать стерильные жирные масла как растворитель или суспендирующую среду. С этой целью можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно аналогично использовать при приготовлении инъецируемых агентов. Эти растворы являются стерильными и как правило не содержат нежелательных веществ.
Когда соединения достаточно хорошо растворимы, тогда они могут быть растворены непосредственно в нормальном физиологическом растворе с использованием подходящих органических растворителей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, или без них. Дисперсии тонкоизмельченных соединений могут быть приготовлены в водном растворе крахмале или натрий карбоксиметилцеллюлозы, или в подходящем масле, таком как арахисовое масло. Эти композиции могут быть простерилизованы обычными хорошо известными способами стерилизации. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для того, чтобы приблизить физиологические условия, такие как агенты, корректирующие рН, и буферные агенты, агенты, корректирующие токсичность, например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и т.п.
Концентрация карбаматного соединения в этих композициях может широко варьировать и будет выбрана прежде всего на основе объемов жидкостей, вязкостей, массы тела и т.п., в соответствии с конкретным выбранным способом введения и потребностями пациента. Для внутривенного введения композиция может представлять собой стерильный инъецируемый препарат, такой как стерильная инъецируемая водная или маслянистая суспензия. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, таких как раствор 1,3-бутандиола. Рекомендуемые композиции могут быть представлены в закрытых контейнерах, содержащих разовую дозу или множество доз, такие как ампулы и виалы. Растворы и суспензии для инъекции могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.
Карбаматное соединение, подходящее для использования при практическом воплощении данного изобретения, возможно и предпочтительно вводят перорально. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции может значительно варьировать в зависимости от типа композиции, величины стандартной дозы, типа эксципиентов и других факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В общем, конечная композиция может включать, например от 0,000001 процентов по массе (масс.%) до 50 масс.% карбаматного соединения, предпочтительно от 0,00001 масс.% до 25 масс.%, причем остаток представляет собой эксципиент или эксципиенты.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть изготовлены с использованием фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в области техники доз, подходящих для перорального введения. Такие носители дают возможность получения фармацевтических композиций в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, лепешки, гели, сиропы, жидкие растворы, суспензии и т.д., подходящие для приема пациентом.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут состоять из (а) жидкого раствора, такого как эффективное количество фармацевтической композиции, суспендированной в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или полиэтиленгликоль (PEG) 400; (б) капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, такого как жидкости, твердые частицы, гранулы или желатин; (в) суспензии в подходящей жидкости; и (г) подходящие эмульсии.
Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены путем комбинации соединений по настоящему изобретению с твердым эксципиентом, возможным измельчением получающейся в результате смеси, и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих дополнительных соединений, при желании, с получением ядер таблеток или драже. Подходящие твердые эксципиенты представляют собой углеводные или белковые наполнители и включают без ограничения сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; целлюлозу, такую как метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или натрий карбоксиметилцеллюлоза; и смолы, включая аравийскую камедь и трагакантовую камедь; а также белки, такие как желатин и коллаген.
При необходимости могут быть добавлены разрыхлители или солюбилизаторы, такие как перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Таблетированные формы могут включать один или более чем один из лактозы, сахарозы, маннита, сорбита, фосфатов кальция, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, желатина, коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и другие эксципиентов, красителей, наполнителей, связывающих веществ, разбавителей, буферных агентов, увлажнителей, консервантов, корригентов, красителей, разрыхлителей и фармацевтически приемлемых носителей. Формы лепешек могут включать активный ингредиент в корригенте, например, сахарозе, а также пастилках, содержащих активный ингредиент в инертном основании, таких как желатин и глицерин или сахароза и эмульсии аравийской камеди, гели, и т.п., содержащие в дополнение к активному ингредиенту носители, известные в области техники.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальных температурах, и поэтому плавится в прямой кишке для высвобождения лекарства. Такие материалы представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить интраназальным, внутриглазным, внутривагинальным и внутриректальным путями, в форме суппозиториев, инсуффляции, порошков и аэрозольных композиций (примеры стероидных ингаляторов смотри Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).
Соединения по настоящему изобретению могут быть доставлены трансдермально, местным путем, приготовлены в виде аппликатора, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, лекарственных веществ в вязком носителе, порошков и аэрозолей.
Инкапсулирующие материалы также можно использовать с соединениями по настоящему изобретению, и термин "композиция" может включать активный ингредиент в комбинации с инкапсулирующим материалом в виде композиции с другими носителями или без них. Например, соединения по настоящему изобретению могут также быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. В одном из воплощений микросферы могут быть доставлены путем внутрикожной инжекции микросфер, содержащих лекарство (например, мифепристон), которое медленно высвобождается подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; в виде биоразрушаемых и инъецируемых гелевых композиций (смотри, например Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (смотри, например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Как трансдермальные, так и внутрикожные пути обеспечивают постоянную доставку в течение недель или месяцев. Облатки также можно использовать для доставки соединений по настоящему изобретению.
В еще одном воплощении соединения по настоящему изобретению можно доставлять посредством липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. путем использования лигандов, присоединенных к липосоме, которые связываются с белковыми рецепторами поверхностной мембраны, приводя в результате к эндоцитозу. Путем использования липосом, особенно когда поверхность липосомы несет лиганды, специфические для клеток-мишеней, или иным образом предпочтительно направлена на определенный орган, можно сфокусироваться на доставке карбаматного соединения в клетки-мишени in vivo (Смотри, например, AI-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989).
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть предложены в виде соли и могут быть приготовлены со множеством кислот, включая без ограничения хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Соли, как правило, являются более хорошо растворимыми в водных или других протонных растворителях, которые представляют собой соответствующие формы свободного основания. В других случаях предпочтительный препарат может представлять собой лиофилизированный порошок, который может содержать, например любой из следующих: 1 мМ-50 мМ гистидин, 0,1-2% сахароза, 2-7% маннит, в диапазоне рН от 4,5 до 5,5, который комбинируют с буфером перед использованием.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к солям, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают требуемыми фармакологическими свойствами. Такие соли включают соли, которые могут быть образованы, где кислотные протоны, присутствующие в соединениях, способны к взаимодействию с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические соли включают образованные с щелочными металлами, например натрием и калием, магнием, кальцием и алюминием. Подходящие органические соли включают соли, образованные с органическими основаниями, такими как аминные основания, например этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли могут также включать соли присоединения кислоты, образующиеся в результате взаимодействия аминных группировок в родительском соединении с неорганическими кислотами (например, хлористоводородными и бромистоводородными кислотами) и органическими кислотами (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой и алкан- и аренсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая и бензолсульфоновая кислота). Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры, образованные из карбоксильной, сульфонилокси и фосфоноксигрупп, представленных в соединениях. Когда присутствуют две кислотные группы, тогда фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир могут представлять собой моно-кислотную-моно-соль, или сложный эфир, или дисоль, или сложный эфир; и аналогично, когда присутствуют больше чем две кислотные группы, тогда могут быть образованы соли некоторых или всех таких групп или некоторые или все такие группы могут быть этерифицированы.
Соединения, представленные в этом изобретении, могут присутствовать в несолевой форме или неэтерифицированной форме, или в солевой и/или этерифицированной форме, и предполагается, что название таких соединений включает исходное (не в форме соли и неэтерифицированное) соединение и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые формы соли и сложноэфирные формы формулы (1). Может существовать больше чем одна кристаллическая форма энантиомера формулы 1, и сами по себе также включены в настоящее изобретение.
Фармацевтическая композиция по изобретению может дополнительно содержать, в дополнение к карбаматному соединению, по меньшей мере один другой терапевтический агент, полезный в лечении биполярного расстройства. Например, карбаматные соединения формулы 1 могут быть комбинированы физически с другими способами лечения биполярного расстройства в фиксированных комбинациях дозы, чтобы упростить их введение.
Способы приготовления фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, edited by Avis et al.; и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; опубликованные Marcel Dekker, Inc, описания которых для всех задач включены сюда путем ссылки.
Фармацевтические композиции в общем готовят в виде стерильных, по существу изотонических композиций и полностью соответствующих всем указаниям Надлежащей производственной практики (GMP) Управления США по пищевым продуктам и лекарственным веществам.
Схемы введения доз
В настоящем изобретении предложены способы, обеспечивающие действия против биполярного расстройства у млекопитающего, с применением карбаматных соединений. Количество карбаматного соединения, необходимое для уменьшения или лечения биполярного расстройства, определено как терапевтически или фармацевтически эффективная доза. Схема введения доз и количества, эффективные для этого применения, т.е. дозирование или схема введения доз, будут зависеть от различных факторов, включая стадию заболевания, физическое состояние пациента, возраст и т.п. При расчете схемы введения доз пациенту также принимают во внимание способ введения.
Специалист в данной области техники в состоянии без излишнего экспериментирования, имеющего отношение к знаниям и данному описанию, определить терапевтически эффективное количество конкретного замещенного карбаматного соединения для практической реализации данного изобретения (смотри, например Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; и Pickar, 1999, Dosage Calculations). Терапевтически эффективная доза также является дозой, в которой любые токсичные или вредные побочные действия активного агента перевешиваются в клинических терминах терапевтически благоприятными действиями. Также необходимо отметить, что для каждого конкретного субъекта специфические схемы введения доз должны быть оценены и скорректированы с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, осуществляющего или контролирующего введение соединений.
Для задач лечения, композиции или соединения, раскрытые здесь, могут быть введены субъекту в единичном болюсе, путем длительной доставки в течение длительного периода времени или в повторном протоколе введения (например, каждый час, ежедневного или еженедельного, повторного протокола введения). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены, например, один или более чем один раз в сутки, 3 раза в неделю или еженедельно. В одном из воплощений настоящего изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят перорально один или два раза в сутки.
В этом контексте терапевтически эффективная доза карбаматных соединений может включать повторные дозы в длительной схеме лечения, которая обеспечит клинически значимые результаты для лечения биполярного расстройства. Определение эффективных доз в этом контексте обычно основано на исследованиях в модели животных с последующими клиническими испытаниями на людях, и при этом руководствуются определением эффективных доз и протоколов введения, которые значительно уменьшают частоту или тяжесть целевых симптомов или состояний субъекта. Подходящие модели в этой связи включают, например мышиную, крысиную, свиную, кошачью модель, модель отличного от человека примата и другую принятую животную модель, известную в области техники. Альтернативно, эффективные дозы могут быть определены с использованием моделей in vitro (например, иммунологические и гистопатологические анализы). При использовании таких моделей обычно требуются только обычные вычисления и корректировки для того, чтобы определить подходящую концентрацию и дозу для введения терапевтически эффективного количества биологически активного компонента(ов) (например количеств, которые эффективны при интраназальном, трансдермальном, внутривенном или внутримышечном введении для выявления желаемого ответа).
В одном примере воплощения настоящего изобретения стандартные лекарственные формы соединений готовят для стандартных схем введения. Таким образом, композиция может быть легко разделена на меньшие дозы в соответствии с решением врача. Например, стандартные лекарственные формы могут быть приготовлены в упакованных порошках, виалах или ампулах и предпочтительно в форме капсулы или таблетки.
Активное соединение, присутствующее в стандартных лекарственных формах композиции, может быть представлено в количестве, например от приблизительно 10 мг до приблизительно одного грамма или больше, для единственного или многократного ежесуточного введения в соответствии с конкретной потребностью пациента. Путем инициации схемы лечения с минимальной ежесуточной дозой приблизительно один грамм уровни в крови карбаматных соединений могут использоваться для того, чтобы определить, показана ли большая или меньшая доза.
Эффективное введение карбаматных соединений по данному изобретению может быть осуществлено, например в пероральной или парентеральной дозе от приблизительно 0,01 мг/кг/дозу до приблизительно 150 мг/кг/дозу. Предпочтительно, введение будет составлять от приблизительно 0,1 мг/кг/дозу до приблизительно 25 мг/кг/дозу, более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 18 мг/кг/дозу. Поэтому, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося на стандартную дозу, как здесь описано, может составлять, например от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 7000 мг/сутки для субъекта, имеющего, например среднюю массу 70 кг.
В способах по данному изобретению также предложены наборы для применения в лечении биполярного расстройства. После того, как фармацевтическую композицию, содержащую одно или более чем одно карбаматное соединение по изобретению с возможным добавлением одного или более чем одного соединения, обладающего терапевтической пользой, приготовили в подходящем носителе, ее можно поместить в подходящий контейнер и маркировать для обеспечения лечения биполярного расстройства. Кроме того, другую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один другой терапевтический агент, полезный в лечении биполярного расстройства, также можно поместить в контейнер и маркировать для лечения указанного заболевания. Такая маркировка может включать, например, указания относительно количества, частоты и способа введения каждой фармацевтической композиции.
Несмотря на то, что предшествующее изобретение описано подробно при помощи примера для задач ясности понимания, специалисту в данной области техники будет очевидно, что определенные изменения и модификации охвачены описанием и могут быть осуществлены без чрезмерного экспериментирования в объеме формулы изобретения, которые представлены посредством иллюстрации, не ограничивающей объем изобретения. Следующие примеры предложены для того, чтобы проиллюстрировать определенные аспекты изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Более хорошее понимание данного изобретения может быть обеспечено в свете следующих примеров, которые изложены для того, чтобы проиллюстрировать, но не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг 1 продемонстрировано влияние тестируемого соединения на спонтанную активность (пройденное расстояние) у мышей.
ПРИМЕР
ПРИМЕР 1
50
50
O-карбамоил-(D)-фенилаланинол (далее названный "тестируемым соединением") тестировали в отношении действия в тесте принудительного плавания, представляющего собой животную модель депрессии у мышей и крыс. После разовых доз тестируемого соединения средняя длительность неподвижности уменьшалась с ED (средняя эффективная доза) 16,6 мг/кг РО (перорально) у мышей и 18,5 мг/кг РО у крыс. Тестируемое соединение демонстрировало еще большую силу после многократного дозирования у мышей с ED 5,5 мг/кг РО. Эти данные свидетельствуют о том, что тестируемое соединение демонстрирует антидепрессивные свойства.
(Способы)
В этих экспериментах использовали самцов мышей CD-1 (16-24 г) и самцов крыс Wistar (90-125 г). Тестируемое соединение (10, 15 и 30 мг/кг) растворяли в физиологическом растворе (0,9%) и вводили перорально в объеме 1 мл/100 г массы тела.
Мышей и крыс помещали в стеклянные цилиндры стаканов объемом 1000 мл (высота 14 см, диаметр 11,5 см) и стаканов объемом 4000 мл (высота 24,5 см, диаметр 18,0 см), соответственно, содержащие воду (25 градусов Цельсия) до высоты 9,0 см для мышей и 19,0 см для крыс. Каждую мышь или крысу помещали в стеклянный цилиндр и давали возможность плавать в течение 2 минут, после чего за ними наблюдали в течение 4 минут в отношении симптомов неподвижности. Неподвижность определяли как отсутствие движений, таких как удерживание на плаву в воде с небольшими движениями или без движений задних конечностей. Длительность неподвижности оценивали при помощи таймера и регистрировали. В некоторых экспериментах мышей или крыс оставляли плавать в течение 6 или 10 минут, соответственно, за одни сутки до эксперимента с принудительным плаванием.
В тесте с однократной дозой мышам или крысам давали тестируемое соединение или 0,9% NaCl и помещали в стеклянные цилиндры через 1 час или 4 часа после лечения, соответственно. В экспериментах с многократными дозами мышам дважды в сутки давали дозу в течение 3 суток и давали дополнительную дозу на 4 сутки. Дополнительно мышей помещали в стеклянные цилиндры, содержащие воду при 25 градусах Цельсия, и оставляли плавать в течение шести минут на 3 сутки. Статистическую оценку осуществляли с использованием компьютерной программы (The Pharmacological Calculation System of Tallarida and Murray (# 425475-04-7-1992)) на основе пробит-анализа. Статистическую значимость определяли с использованием t-теста Стьюдента при Р значении меньше 0,05.
(Результаты)
50
Тестируемое соединение, вводимое в разовой дозе мышам, уменьшало среднюю длительность неподвижности в зависимости от дозы для доз 10, 15 и 30 мг/кг РО. 10 мг/кг тестируемого соединения уменьшали среднюю длительность неподвижности до 101 сек по сравнению с 131 сек для контроля (только с 0,9% NaCl). Дозы 15 и 30 мг/кг приводили к значимым уменьшениям среднего времени неподвижности с 154 сек (контроль) до 80 сек и с 132 сек (контроль) до 30 сек, соответственно. Значение ED (50% уменьшение средней времени неподвижности) для тестируемого соединения составило 16,6 мг/кг.
50
Тестируемое соединение после введения многократных доз мышам уменьшало среднюю длительность неподвижности в зависимости от доз для доз 3, 5 и 8 мг/кг РО. При 3 мг/кг тестируемого соединения средняя длительность неподвижности уменьшалась с 85 сек до 63 сек для контроля. Дозы 5 и 8 мг/кг приводили к значимым уменьшениям средней длительности неподвижности с 136 сек (контроль) до 73 сек и с 114 сек (контроль) до 39 сек, соответственно. Значение ED для тестируемого соединения составило 5,5 мг/кг РО.
50
50
У крыс тестируемое соединение, введенное в дозе 30 мг/кг, значимо уменьшало среднюю длительность неподвижности с 38 сек (контроль) до 9 сек через 4 часа после обработки. Дозы тестируемого соединения 10 и 15 мг/кг также уменьшали длительность неподвижности с 74 сек (контроль) до 62 сек и с 65 сек (контроль) до 39 сек, соответственно, но эти различия не были статистически значимыми. ED составляли 18,5 мг/кг РО, и были близки вышеприведенному значению ED У мышей.
Мыши, которым вводили соединения-антидепрессанты, демонстрировали уменьшение средней длительности неподвижности по сравнению с контролем, измеренное в тесте принудительного плавания. Таким образом, соединения, которые являются активными в тесте принудительного плавания у мышей, могут демонстрировать антидепрессивные свойства и могут уменьшать симптомы депрессии при биполярном расстройстве.
ПРИМЕР 2
Тестируемое соединение исследовали в отношении связывания с переносчиками дофамина, норэпинефрина и серотонина и в отношении действия на обратный захват дофамина, норэпинефрина и серотонина. Тестируемое соединение демонстрировало слабое связывание с переносчиком дофамина и норэпинефрина и слабые действия в отношении обратного захвата дофамина и норэпинефрина по сравнению с кокаином.
(Способы)
Тестируемое соединение взвешивали и растворяли в DMSO (диметилсульфоксид) с получением концентрированного раствора 10 или 100 мМ. Готовили исходное разведение до 50 или 500 мкМ в буфере для анализа для связывания или до 1 или 10 мМ в буфере для анализа для захвата. Готовили последующие разведения буфером для анализа, дополненным DMSO, поддерживая конечную концентрацию 0,1% DMSO. Пипетирование осуществляли с использованием роботизированной станции Biomek 2000. Концентрации тестируемых соединений представлены в следующей таблице 1.
[Таблица 1]
Концентрации тестируемого соединения
Анализ
Диапазон концентраций
Связывание
hDAT (человеческий переносчик дофамина)
21,6 нМ - 100μМ
hSERT (человеческий переносчик серотонина)
21,6 нМ - 100μМ
hNET (человеческий переносчик норэпинефрина)
21,6 нМ - 10μМ
Захват
hDAT (человеческий переносчик дофамина)
31,6 нМ - 10μМ
hSERT (человеческий переносчик серотонина)
31,6 нМ - 100μМ
hNET (человеческий переносчик норэпинефрина)
31,6 нМ - 100μМ
125
Ингибирование связывания радиолиганда [I]RTI-55 с hDAT, hSERT или hNET в клональных клетках:
2
Клеточный препарат: Клетки НЕК293 (Американская коллекция типовых культур, АТСС), экспрессирующие встроенные hDAT, hSERT или hNET, выращивают до 80% конфлюэнтности на чашках для тканевых культур диаметром 150 мм в увлажненной среде с 10% СО при 37°С, и они служат источником ткани. Клетки HEK-hDAT и HEK-hSERT инкубировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко, дополненной 5% фетальной бычьей сывороткой, 5% фетальной телячьей сывороткой, 0,05 Е пенициллина/стрептомицина и пуромицина (2 мкг/мл). Клетки HEK-hNET инкубировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 0,05 Е пенициллина/стрептомицина и генетицина (300 мкг/мл). Клеточные мембраны готовят следующим образом. Среду выливают из планшета, и планшет промывают 10 мл не содержащего кальций и магний физиологического раствора, забуференного фосфатом. Добавляют лизирующий буфер (10 мл; 2 мМ HEPES с 1 мМ EDTA). Через 10 мин клетки соскребают с планшета, выливают в центрифужные пробирки и центрифугируют при 30000×g в течение 20 мин. Супернатант удаляют, и осадок ресуспендируют в 12-32 мл 0,32 М сахарозы с использованием Polytron при установке режима 7 в течение 10 сек. Объем ресуспендирования зависит от плотности сайтов связывания в клеточной линии, и его выбирают таким, чтобы отражать связывание 10% или меньше от общей радиоактивности.
2
4
50
i
i
50
d
125
125
Условия анализа: Каждая пробирка для анализа содержит 50 мкл мембранного препарата (приблизительно 10-15 мкг белка), приготовленного как указано выше, 25 мкл тестируемого соединения, соединения, используемого для определения неспецифического связывания (мазиндол или имипрамин), или буфера (Krebs-HEPES, рН 7,4; 122 мМ NaCl, 2,5 мМ CaCl, 1,2 мМ MgSO, 10 мкМ паргилина, 100 мкМ трополона, 0,2% глюкозы и 0,02% аскорбиновой кислоты, забуференной 25 мМ HEPES), 25 мкл [I]RTI-55 ((-)-2β-карбометокси-3β-(4-йодфенил)тропана, йометопана, конечная концентрация 40-80 пМ) и дополнительно буфер (Krebs-HEPES), достаточный для того, чтобы доводить конечный объем до 250 мкл. Мембраны предварительно инкубируют с тестируемым соединением в течение 10 мин при 25°С перед добавлением [I]RTI-55. Пробирки для анализа инкубируют при 25°С в течение 90 мин. Связывание прекращают путем фильтрования через фильтры GF/C с использованием коллектора клеток в 96-луночном формате Tomtec. Фильтры промывают в течение шести секунд охлажденным на льду физиологическим раствором. Сцинтилляционную жидкость добавляют в каждый квадрат, и радиоактивность, оставшуюся на фильтре, определяют с использованием устройства для регистрации гамма или бета импульсов с планшета Wallac. Специфическое связывание определяют как различие в связывании, обнаруженное в присутствии и отсутствии 5 мкМ мазиндола (HEK-hDAT и НЕК-hNET) или 5 мкМ имипрамина (HEK-hSERT). Проводили два или три независимых эксперимента с повторными определениями. GraphPAD Prism используют для анализа следующих данных со значениями IC, превращенными в значения K с использованием уравнения Ченга-Прусоффа (K=IC/(1+([RTI-55]/K RTI-55))).
3
Фильтрационный анализ ингибирования захвата [H] нейромедиатора в клетках НЕК293, экспрессирующих рекомбинантные переносчики биогенного амина:
Приготовление клеток: Клетки выращивают до конфлюэнтности, как описано выше. Среду удаляют, и клетки дважды промывают физиологическим раствором, забуференным фосфатом (PBS), при комнатной температуре. После добавления 3 мл буфера Krebs-HEPES планшеты нагревают в водяной бане при 25°С в течение 5 мин. Клетки осторожно собирают и затем клеточную массу разбивают путем пипетирования. Объединяют клетки из нескольких планшетов. Каждый из планшетов достаточен для того, чтобы вмещать клетки в 48 лунках, что необходимо для получения данных для построения двух конкурентных кривых для тестируемого соединения.
3
3
3
50
Условия анализа ингибирования обратного захвата: Анализ проводят в 96 флаконах объемом 1 мл. Krebs-HEPES (350 мкл) и тестируемое соединение, соединения, используемые для определения неспецифического захвата, или буфер (50 μl) добавляют во флаконы и помещают в водяную баню при 25°С. Специфический захват определяют по различию в захвате, наблюдаемом в присутствии и отсутствии 5 мкМ мазиндола (HEK-hDAT и HEK-hNET) или 5 мкМ имипрамина (HEK-hSERT). Клетки (50 мкл) добавляют и предварительно инкубируют с тестируемым соединением в течение 10 мин. Анализ запускают путем добавления [H] дофамина, [H] серотонина или [H] норэпинефрина (50 мкл, конечная концентрация 20 нМ). Фильтрование через фильтры Whatman GF/C, предварительно вымоченные в 0,05% полиэтиленимине, используют для прекращения захвата через 10 мин. IC (средние ингибирующие концентрации) рассчитывают с использованием программы GraphPAD Prism для трех кривых, каждая из которых состоит из до 6 концентраций лекарства. Осуществляют два или три независимых определения для каждой кривой.
(Результаты)
125
3
125
3
125
3
Тестируемое соединение испытывали в отношении его действия на связывание с радиолигандом ([I]RTI-55) и захват [H] дофамина клетками НЕК, экспрессирующими eDNA для человеческого дофаминового переносчика (клетки НЕК-hDAT), его действия в отношении связывания радиолиганда ([I]RTI-55) и захвата [H] серотонина клетками НЕК, экспрессирующими eDNA для человеческого переносчика серотонина (клетки HEK-hSERT), и его действия в отношении связывания радиолиганда ([I]RTI-55) и захвата [H] нерэпинефрина клетками НЕК, экспрессирующими eDNA для человеческого переносчика норэпинефрина (клетки HEK-hNET).
i
i
50
50
125
125
3
В клетках HEK-hDAT аффинность соединения в отношении сайта связывания была ниже, чем аффинность кокаина, представляющего собой стандартное соединение, в отношении одинакового(ых) сайта(ов). Значение K для замещения [I]RTI-55 на тестируемое соединение составляло 14200 нМ, и значение K для замещения кокаина за счет связывания [I]RTI-55 составило 236 нМ. В анализах захвата тестируемое соединение оказалось менее сильным в отношении блокирования захвата [H] дофамина, со значением IC 2900 нМ, по сравнению с силой кокаина (IC=385 нМ). Коэффициент Хилла, отличающийся от единицы, свидетельствует о сложных взаимодействиях с сайтами связывания или захвата.
i
i
50
50
125
125
В клетках HEK-hSERT аффинность соединений в отношении сайта связывания была ниже, чем активность кокаина, представляющего собой стандартное соединение, в отношении одинакового(ых) сайта(ов). Значение K для замещения [I]RTI-55 на тестируемое соединение составляло 81500 нМ, и значение K для замещения кокаина при связывании [I]RTI-55 составляло 361 нМ. В анализах захвата 31827 оказалось менее сильными при блокировании захвата [3Н] серотонина, причем со значением IC больше чем 100 мкМ, по сравнению с силой кокаина (IC=355 нМ).
i
i
50
50
125
125
3
В клетках HEK-hNET аффинность тестируемого соединения в отношении сайта связывания была ниже, чем аффинность кокаина, представляющего собой стандартное соединение, в отношении одинакового(ых) сайта(ов). Значение K для замещения [I]RTI-55 на тестируемое соединение составило 3700 нМ, и значение K для замещения кокаина при связывании [I]RTI-55 составило 505 нМ. В анализах захвата тестируемое соединение является менее сильным при блокировании захвата [H] норэпинефрина, причем со значением IC 4400 нМ, по сравнению с силой кокаина (IC=194 нМ). Полученные результаты представлены в следующей таблице 2:
[Таблица 2]
Действия тестируемого соединения в отношении клеток НЕК-hDAT, HEK-hSERT и HEK-hNET
клетки НЕК-hDAT
Тестируемое соединение
Кокаин
k| для связывания [<sup>125</sup>I]RTI-55 (нМ)
14200±3500
236±58
Коэффициент Хилла
-0,77±0,12
-0,83±0,04
IC<sub>50 </sub>для захвата [<sup>3</sup>H] дофамина (нМ)
2900±920
385±54
клетки HEK-hSERT
Тестируемое соединение
Кокаин
К, для связывания [<sup>125</sup>I]RTI-55 (нМ)
81500±2900
361±65
Коэффициент Хилла
-2,28±0,05
-0,77±0,04
IC<sub>50 </sub>для захвата [<sup>3</sup>H] серотонина (нМ)
>100 мкМ
355±39
клетки HEK-hNET
Тестируемое соединение
Кокаин
K<sub>i</sub> для связывания [<sup>125</sup>I]RTI-55 (нМ)
3700±1000
505±67
Коэффициент Хилла
-1,45±0,34
-0,67±0,07
IC<sub>50 </sub>для захвата [<sup>3</sup>H] NE (нМ)
4400±1100
194±29
i
50
Величины представляют средние значения ± SEM (стандартное отклонение) для по меньшей мере трех независимых экспериментов, каждый из которых проводили в двух (для анализов связывания) или трех (для анализов захвата) параллелях. Когда K или IC для тестируемого соединения больше чем 10 мкМ, то проводили только два эксперимента и стандартное отклонение не приведено.
ПРИМЕР 3
Тестируемое соединение, вводимое в дозе 10, 30 и 100 мг/кг подкожно (SC), оценивали для определения влияния на спонтанную активность мышей дикого типа и гомозиготных мутантных мышей, нокаутированных по переносчику дофамина (КО). Тестируемое соединение избирательно уменьшало активность КО у мышей в зависимости от доз, свидетельствуя о том, что тестируемое соединение является высокоэффективным в отношении подавления гипермоторной активности у мышей КО по переносчику дофамина.
(Способы)
Самцов и самок мышей дикого типа и мышей КО, гомозиготных по мутантному переносчику дофамина (n приблизительно равно 10 мышей/генотип/агент; получены путем гомологичной рекомбинации in vivo и выращивали в Duke University Medical Center, Durham, NC), тестировали в отношении спонтанной активности в открытом поле после разовой инъекции разбавителя или соединение. Мышей помещали в открытое поле на 30 мин и вводили SC разбавитель (стерильную воду), 2 мг/кг амфетамина или три концентрации тестируемого соединения (10, 30, 100 мг/кг). Все лекарства вводили в объеме 5 мл/кг. Животных возвращали в открытое поле дополнительно на 90 мин. Спонтанную активность оценивали в автоматизированном аппарате Omnitech Digiscan (Accuscan Instruments, Columbus, ОН). Активность суммировали с 5 мин интервалами в течение 2 ч периода тестирования. Горизонтальную активность или локомоцию измеряли с точки зрения общей пройденной дистанции в см, вертикальную активность или подъем выражали с точки зрения общего количества прерывания лучей по вертикали, и стереотипные движения количественно оценивали с точки зрения повторяющихся прерываний данного луча или лучей с интервалами меньше 1 с. Для анализов каждой из 10 WT и 10 КО мышей определяли в каждую из обрабатываемых групп с приблизительно равным количеством самцов и самок. Данные анализировали при помощи статистического пакета программ по социальным наукам (версия 11.0 для Windows; SPSS Science, Chicago, IL). Результаты для каждой зависимой переменной анализировали при помощи повторяющихся дисперсионных анализов (RMANOVA) в отношении действий для субъекта (различия в группе с течение времени) и действий между субъектами (тесты основных действий и взаимодействий). Скорректированные попарные сравнения Бонферрони использовали в качестве тестов по результатам. Значение р меньше 0,05 считали значимым.
(Результаты)
Базовый уровень: мыши КО демонстрировали более высокие уровни локомоторной, подъемной и стереотипной активности по сравнению с мышами WT.
Обработка лекарствами: Амфетамин в дозе 2 мг/кг SC увеличивал локомоторную, подъемную и стереотипную активности у мышей WT и уменьшал ее у животных КО по сравнению с соответствующими контролями, которым вводили разбавитель. Тестируемое соединение уменьшало активности в зависимости от дозы, и доза 100 мг/кг подавляла активности с большей эффективностью по сравнению с амфетамином. Смотри приведенные ниже графические материалы в отношении локомоторной активности (пройденная дистанция в см) в течение 90 мин после инъекции амфетамина (АМРН) и тестируемого соединения. Подъем и стереотипное поведение демонстрировали похожие результаты.
Полученные результаты представлены на фиг.1.
ПРИМЕР 4
50
Исследовали действия тестируемого соединения (15-30 мг/кг, IP) на способность противодействовать агрессивному поведению у изолированных мышей. Тестируемое соединение демонстрировало ED (среднюю эффективную дозу), несколько более сильную по сравнению с имипрамином в отношении уменьшения агрессии, вызванной изоляцией.
(Способы)
В данном эксперименте использовали самцов мышей CD-1 (15-20 г). Тестируемое соединение (15, 22 и 30 мг/кг) растворяли в физиологическом растворе (0,9%) и вводили перорально (РО) в объеме 1 мл/100 г массы тела.
50
Мышей изолировали на период до 8 недель в индивидуальные проволочные клетки с твердыми стенками (24×20×17 см). Животных не беспокоили за исключением пополнения корма. Агрессию тестировали путем помещения мыши-агрессора в клетку резидентного животного. Агрессию определяли по атаке в отношении "агрессора" в течение трехминутного периода. Для экспериментирования после демонстрации бойцового поведения каждой резидентной мыши давали тестируемое соединение. Отбирали только тех резидентных мышей, которые демонстрировали бойцовое поведение. Через шестьдесят минут "захватчика" повторно возвращали в клетку, и за парами наблюдали в отношении присутствия или отсутствия бойцового поведения. Значения ED рассчитывали на основе предшествующего ингибирования бойцового поведения в компьютерной программе, основанной на анализе probit.
(Результаты)
50
В нижеприведенной таблице представлены действия тестируемого соединения в дозах 15, 22 и 30 мг/кг на бойцовое поведение. Существовало зависимое от дозы ингибирование бойцового поведения, вызванного изоляцией, с ED 25,9 мг/кг. Для сравнения имипрамин (30 мг/кг РО) ингибировал бойцовое поведение на 50%.
Полученные результаты представлены в следующей таблице 3.
[Таблица 3]
Бойцовое поведение у мышей, вызванное изоляцией
Обработка
Доза (мг/кг РО)
n
Ингибирование бойцового поведения (%)
ED<sub>50</sub> (мг/кг, РО) (доверит, инт)
Тестируемое соединение
152230
181818
284456
25,9(17,7-37,9)
Имипрамин
1530
1010
2050
~30
ПРИМЕР 5
Главная задача этого исследования состояла в том, чтобы определить эффективность 2 целевых доз тестируемого соединения (200 и 400 мг/сутки) по сравнению с плацебо в течение 6 недель лечения взрослых людей с умеренной или тяжелой большой депрессией без психотических особенностей. Активное вещество сравнения (пароксетин) включено для того, чтобы помочь отличить отрицательное исследование от неудавшегося исследования. Кроме того, интервью на выходе предназначено для того, чтобы собрать информацию о неожиданных преимуществах тестируемого соединения, чтобы усовершенствовать программу клинической разработки. Одна или обе дозы тестируемого соединения демонстрировали статистически значимо большую эффективность, чем плацебо на широком спектре вторичных переменных эффективности настроения и самочувствия, что свидетельствует об антидепрессивном действии соединения. Кроме того, положительные эффекты тестируемого соединяют на оценки физической энергии/пригодности, сокращения печали или депрессии и умственной энергии или побуждения.
(Способы)
Исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое в параллельных группах активное и контролируемое плацебо, мультицентровое исследование, проведенное в США (23 центра) и Канаде (4 центра). Существовало 2 фазы: фаза до лечения (скрининг/очищение и базовое посещение) и 6-недельная двойная слепая фаза лечения. Пароксетин, представляющий собой положительный контроль, включен для того, чтобы оценить чувствительность испытания. После очищения (если необходимо) от мешающих веществ субъекты были в произвольном порядке (1:1:1:1) назначены для получения тестируемого соединения, титрованного до целевой дозы 200 мг/сутки или 400 мг/сутки, соответствуя плацебо или фиксированной дозе (20 мг/сутки) пароксетина. Исследуемое лекарство давали два раза в сутки в течение 6 недель. Эффективность и безопасность оценивали еженедельно во время двойной слепой фазы. Субъекты, завершившие исследование, подвергались интервью на выходе ("Ваше здоровье и самочувствие") и заполняли анкетный опрос Оценка преимуществ клинического медикаментозного лечения (ABCD) (только США).
(Результаты)
В таблице ниже обобщены результаты для первичной конечной точки эффективности и множества основных вторичных конечных точек для анализируемых популяций ITT (в зависимости от назначенного лечения, Intent-to-Treat) (LOCF) и по протоколу (LOCF). Ни доза 200 мг, ни 400 мг тестируемого соединения не были статистически значимы по сравнению с плацебо по первичной конечной точке, изменении от базовой линии на 6 неделю в общей оценке MADRS (ITT [LOCF] анализ), несмотря на то, что пароксетин действительно достигал статистически существенного превосходства над плацебо, подтверждая чувствительность испытания. Однако 1 или обе дозы тестируемого соединения были статистически значительно выше плацебо на нескольких ключевых вторичных переменных эффективности на 6 неделю: CGI-I (200 и 400 мг), CGI-S (400 мг), ответ MADRS (>50%-ое улучшение общей оценки MADRS) (400 мг) и суммы кажущегося и сообщаемого чувства печали (Элементы 1 и 2) MADRS (200 и 400 мг), свидетельствуя об антидепрессивном действии соединения. Статистическая значимость достигается чаще во вторичных анализах (группы анализов через ITT [LOCF], в соответствии с протоколом [LOCF], и ITT [наблюдаемый случай]) с тестируемым соединением 400 мг, но обе дозы тестируемого соединения достигали статистически значимого превосходства над плацебо во многих исследованиях. В нескольких исследованиях доза 200 мг позволяла достичь статистической значимости, тогда когда доза 400 мг не позволяла (группы анализов 1 элемент MADRS, 3 элемента CDS-R, 1 кластер CDS-R [ITT (LOCF)]). Таким образом, не было никаких убедительных доказательств зависимости ответа от дозы для тестируемого соединения. Пароксетин превосходил плацебо на основе групп анализов ITT (LOCF), по протоколу (LOCF) и ПТ (наблюдаемый случай) для почти всех вторичных переменных эффективности. При самооценке CDS-R только пароксетин был статистически значимо более эффективным, чем плацебо (для всех групп анализов). Результаты для тестируемого соединения по первичной конечной точке варьировались в зависимости от пола: мужчины достигали номинально статистически значимого превосходства над плацебо при 200 мг, тогда как женщины достигли статистически значимого превосходства над плацебо при 400 мг. С точки зрения перспективы субъекта на основе интервью на выходе и анкетного опроса (ABCD) о преимуществах лечения в исследовании (только США) улучшения настроения и самочувствия часто испытывались во всех 4 обрабатываемых группах.
Пароксетин представлял собой препарат, который субъекты предпочитали принять вновь, с последующим тестируемым соединением в дозе 200 мг. Несмотря на то, что существовали статистически значимые различия между каждым из активных лечений и плацебо на от 8 до 14 из 51 элемента ABCD, не было никаких статистически значимых различий между пароксетином и тестируемым соединением (объединенным), или между тестируемым соединением 400 мг и тестируемым соединением 200 мг для любого из элементов в анкетном опросе ABCD. Полученные результаты представлены в следующей таблице 4.
[Таблица 4]
Выбранные результаты эффективности (группы анализов в зависимости от назначенного лечения [LOCF] и по протоколу [LOCH)
Конечная точка<sub>а</sub>
Средний результат
р-значения по сравнению с плацебо
Плацебо (N=117)
ТС 200 мг (N=115)
ТС 400 мг (N=120)
Пароксетин (N=117)
ТС 200 мг
ТС 400 мг
Пароксетин
ITT (LOCF)
Первичные:
Общая оценка MADRS
-10,3
-12,1
-12,4
-14,1
0,118b
0,112b
0,001
Вторичные:
Оценка CGI-S
-1,0
-1,2
-1,3
-1,5
0,061
0,035
0,002
Оценка CGI-I<sub>c</sub>
-<sub>с</sub>
-<sub>с</sub>
-<sub>с</sub>
-<sub>c</sub>
0,035
0,030
<0,001
Доля ответивших MADRS
27%
36%
41%
48%
0,107
0,020
0,001
Доля ремиссии MADRS<sub>d</sub>
11%
15%
19%
26%
0,358
0,066
0,001
MADRS чувство тоски (элементы 1+2)
-2,6
-3,2
-3,4
-3,9
0,026
0,012
<0,001
MADRS основная подшкала настроения
-6,7
-8,6
-8,7
-9,7
0,024
0,022
0,001
3 нетипичных
-0,2
-0,4
-0,8
-0,6
0,834
0,078
0,762
элемента НАМ-D 31
По протоколу (LOCF)
Общая оценка MADRS
-10,7
-14,8
-15,0
-17,1
0,006b
0,01 Ob
<0,001
Оценка CGI-S
-1,1
-1,5
-1,6
-1,9
0,016
0,022
<0,001
Оценка CGI-I<sub>c</sub>
-<sub>с</sub>
-<sub>c</sub>
-<sub>c</sub>
-<sub>c</sub>
0,004
0,025
<0,001
Доля ответивших MADRS
29%
40%
50%
60%
0,055
0,011
<0,001
Доля ремиссии MADRS<sub>d</sub>
14%
20%
29%
35%
0,206
0,037
0,003
CGI-I = Общее клиническое впечатление пациента - Улучшение;CGI-S = Общее клиническое впечатление пациента - Тяжесть;HAM-D 31 = 31-элементная шкала депрессии Гамильтона;LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед;MADRS = Шкала Монтгомери - Асберга для оценки депрессии.а Изменение относительно базовой линии на 6 неделю.b Эти р-значения для тестируемого соединения по сравнению с плацебо подходят для множественных сравнений с использованием процедуры Даннетта.с Оценка на 6 неделю; категориальный анализ.d Ремиссию определяли как общую оценку MADRS меньше 9.
Результаты для США по интервью на выходе и самооценки и слепого анкетного опроса ABCD о преимуществах лечения в исследовании обеспечили контекст для того, чтобы интерпретировать результаты TC-MDD-201 с точки зрения субъекта. Данные об интервью на выходе указывают на то, что положительный опыт наиболее часто включал улучшения настроения и самочувствия во всех 4 контрольных группах. Это поддерживалось данными анкетного опроса ABCD, в котором наиболее улучшенным аспектом здоровья во время испытания было "сокращение чувства печали и депрессии". Настроение, вообще говоря, было первым признаком, который улучшается, причем с улучшением, замеченным главным образом в течение первых трех недель после получения лечения в исследовании (Данные интервью на выходе).
В целом было немного различий между этими 4 контрольными группами в этих 51 элементах анкетного опроса ABCD. Те, которые были очевидны, были обычно самыми устойчивыми между плацебо и активными лекарствами (т.е. "физическая энергия/пригодность", "сокращение чувства печали или депрессии" и "умственная энергия или мотивация"), а не между самими активными лекарствами. В апостериорных исследованиях статистически значимое превосходство над плацебо наблюдали для тестируемого соединения 200 мг, тестируемого соединения 400 мг и пароксетина на 14, 8, и 14 элементах, соответственно, анкетного опроса. Однако не было никаких статистически значимых различий между тестируемым соединением 400 мг и тестируемым соединением 200 мг, или между пароксетином и тестируемым соединением (объединенное множество для обеих доз) для любого из этих 51 элементов анкетного опроса ABCD.
Цитированные ссылки
Все ссылки, процитированные здесь, включены здесь в их полноте и для всех задач в той же степени, как если бы было указано, что каждая индивидуальная публикация или патент, или заявка на патент включены для всех задач посредством ссылок.
Обсуждение ссылок здесь предназначено просто для того, чтобы суммировать утверждения, сделанные их авторами, и не предполагается, что любая ссылка составляет предшествующий уровень техники. Заявители сохраняют за собой право оспорить точность и релевантность процитированных ссылок.
Данное изобретение не должно быть ограничено с точки зрения определенных воплощений, описанных в этом приложении, которые предназначены только в качестве иллюстраций индивидуальных аспектов изобретения. Для специалистов в данной области техники очевидно, что множество модификаций и изменений этого изобретения может быть сделано без отхождения от его объема и контекста. Функционально эквивалентные методы и инструменты в рамках изобретения, в дополнение к перечисленным здесь, будут очевидны для специалистов в данной области техники из предшествующего описания. Такие модификации и изменения предназначены для того, чтобы находиться в пределах объема формулы изобретения. Данное изобретение ограничивается только объемом формулы изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, на которые дает право формулы изобретения.