К проблеме иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

ЛИТЕРАТУРА

1. Кириллов М.Ю., Марков А.П., Лопырев И.В. и др. Молекулярно-генетические методы типирования бартонелл // Молекуляр. генетика, микробиология и виросология. -2007. - №1. - С.8-15.

2. Малькова М.Г., Танцев А.К., Вахрушев А.В. Биотопическое распределение и динамика численности мелких млекопитающих - носителей возбудителей природноочаговых заболеваний в северной лесостепи Омской области // Природноочаговые болезни человека: Материалы юбил. конф. - Омск, 1996. - С.259.

3. Малькова М.Г., Якименко В.В., Танцев А.К., Вахрушев А.В. Анализ фауны мелких млекопитающих Омской области. Сообщение 2. Особенности биотопического распределения мелких млекопитающих в различных ландшафтах // Естественные науки и экология: Ежегодник ОмГПУ - Вып.

3. - Омск, 1998. - С.226-233.

4. Марков А.П., Лопырев И.В., Ирхин А.И. и др. Мелкие млекопитающие как резервуарные хозяева бактерий рода Bartonella на юге Московской области // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. - 2006. - №4. - С.8-12.

5. Морозова О.В., Петрожицкая Л.В., Черноусова Н.Я. и др. Мелкие млекопитающие как резервуарные хозяева бактерий рода Bartonella на юге Московской области // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - №1. - С.106-110.

6. Рудаков Н.В., Самойленко И.Е., Березкина Г.В. и др. Первые результаты изучения бартонелезов в Омской области // Актуальные проблемы обеспечения санитарноэпидемиологического благополучия населения: матер. 7 межрег. научно-практ. конф. с междунар. участием. - Омск, 2007. - Т.1. - С.340-344.

7. Birtles R.J., Harrison T.G., Saunders N.A., Molyneux D.H.

Proposals to unify the genera Grahamella and Bartonella, with descriptions of Bartonella talpae comb. nov., Bartonella peromysci comb. nov., and three new species, Bartonella grahamii sp. nov., Bartonella taylorii sp. nov., and Bartonella doshiae sp. nov. // Int. J. Syst. Bacteriol. - 1995. - Vol. 45. - P.1-8.

8. Brenner D.J., 'Connor S.P.O, Winkler H.H., Steigerwalt A.G. Proposals to unify the genera Bartonella and Rochalimea, with description of Bartonella quintana comb. nov., Bartonella vinsonii comb. nov., Bartonella henselae comb. nov., and Bartonella elizabethae comb. nov., and to remove the family Bartonellaceae from the order Rickettsiales // Int. J. Syst. Bacteriol. - 1993. - Vol. 43. - P.777-786.

9. Kimura M. A simple method for estimating evolutionary rate of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences // J. Mol. Evol. - 1980. - Vol. 16. - P.111-120.

10. La Scola, B., Zeaiter Z., Khamis A., Raoult D. Gene-sequence-based criteria for species definition in bacteriology: the Bartonella paradigm // Trends Microbiol. - 2003. - Vol. 11.

- P.318-321.

11. Maurin, M., Raoult D. Bartonella (Rochalimaea) quintana infections // Clin. Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 9. - P.273-292.

12. Mediannikov O., IvanovL., Zdanovskaya N., etal. Molecular screening of Bartonella species in rodents from the Russian Far East // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1063. - P.308-311.

13. Saisongkorh, W., Rolain J.M., Suputtamongkol Y., Raoult D. Emerging Bartonella in humans and animals in Asia and Australia // J. Med. Assoc. Thai. - 2009. - Vol. 92. №5. - P.707-731.

14. Zeaiter, Z., Liang Z., Raoult D. Genetic classification and differentiation of Bartonella species based on comparison of partial ftsZ gene sequences // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. - P.3641-3647.

Информация об авторах: 644080, г. Омск, пр. Мира, 7, ОмскНИИПОИ; тел. (3812)651477, е-mail: irinasam59@mail. ru; Самойленко Ирина Евгеньевна - к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории зоонозных инфекций; Fournier Pierre-Edouard -professor Unite des Rickettsies Universite de la Mediterranee, MD, PhD, Marseille, Francе; Якименко Валерий Викторович - заведующий лабораторией, д.б.н.; Малькова Марина Георгиевна - главный научный сотрудник, д.б.н.; Танцев Алексей Константинович - научный сотрудник; Raoult Didier - prof., directeur Unite des Rickettsies Universite de la

Mediterranee, MD, PhD, Marseille, Francе.

© ШАГАРОВА С.Г. - 2011 УДК 612.017.1:616.441

К ПРОБЛЕМЕ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Светлана Геннадьевна Шагарова

Резюме. Цель работы: выявить особенности состояния иммунного статуса и оценить вклад в патогенез отдельных его параметров при различных аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Обследованы больные аутоиммунным тиреоидитом в состоянии гипотиреоза (АИТ) и диффузным токсическим зобом в состоянии гипер-тиреоза (ДТЗ). Определялась концентрация тиреоидных, тиреотропного гормонов, антител к тиреоидной перокси-дазе и параметры иммунного статуса. Найдено у больных АИТ снижение содержания CD8+-, СБ19+-лимфоцитов и IgG. У больных ДТЗ повышено содержание лимфоцитов за счет В-клеток при снижении уровня относительного синтеза IgA и повышении концентрации циркулирующих иммунных комплексов. Логистический регрессионный анализ подтвердил общие, а именно ключевую роль В-лимфоцитов, а также характерные для АИТ и ДТЗ особенности иммунопатогенеза.

Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, аутоиммунитет, иммунный статус.

ABOUT THE PROBLEM OF THE IMMUNOPATHOGENESIS OF THYROID GLAND AUTOIMMUNE DISEASES

S.G. Shagarova

(State Scientific Research Institute for Medical Northern Problems, Siberian Division of Russian Academy

of Medical Sciences,Krasnoyarsk)

Summary. The aim of the study is to reveal immune status features and to estimate the contribution to pathogenesis of its parameters in patients with thyroid gland autoimmune diseases. The hypothyroid women with autoimmune thyroiditis (AIT) and hyperthyroid women with Graves’ disease (GD) have been examined. There were detected the definition of thyroid, thyrotropic hormones, antibodies against thyroid peroxidase and immune status parameters. It was found the decrease of CD8+-, CD19+-lymphocytes and IgG concentrations in AIT patients. The count of lymphocytes, B-lymphocytes and concentration of blood serum immune complexes were increased, the comparative synthesis of IgA index was decreased in GD patients. The logistic regression test confirmed the common (specifically - key function of B-lymphocytes) and characteristic features of the immunopathogenesis of the AIT and GD.

Key words: autoimmune thyroiditis, Graves’ disease, autoimmunity, immune status.

В основе патогенеза аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и диффузного токсического зоба (ДТЗ) лежат нарушения регуляции иммунного ответа. При этом в повреждении ткани щитовидной железы участвуют гуморальное и клеточное звенья иммунной системы. Развитие аутоиммунной реакции при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (АИЗЩЖ) с одной стороны является следствием подавления активности регуляторных клеток - Т-супрессоров (недостаток интерлейкина ИЛ-1 и типового фактора роста ТФР-^), а с другой стороны, воспалительный процесс сопровождается синтезом провоспалительных цитокинов (таких как ИФН-у, ИЛ-17), других ко-стимулирующих молекул, активирующих аутореактивные лимфоциты [1,5,8,9].

Одну из основных ролей в патогенезе АИЗЩЖ отводят аутоантителам (к тиреоидной пероксидазе, к рецептору ТТГ тиреоцитов, к тиреоглобулину). Однако, если при ДТЗ действие антител приводит к стимуляции роста тиреоцитов и синтеза гормонов, то при АИТ - к прямому цитотоксическому эффекту в присутствии комплемента. К тому же при этих двух заболеваниях различна способность тиреоцитов к апоптозу. Следовательно, несмотря на ряд общих механизмов этиопатогенеза АИТ и ДТЗ, позволяющих их отнести к проявлению гиперчувствительности II типа, специфичность каждого из них проявляется различным функциональным состоянием щитовидной железы и, соответственно, уровнем тиреоидных гормонов [2,4].

Таким образом, состояние иммунного статуса больных АИТ и ДТЗ отражает как влияние нетипичных доз биологически активных веществ (БАВ), сопутствующих аутоиммунному процессу, так и различия в механизмах патогенеза, в том числе и воздействие различных уровней тиреоидных гормонов.

Цель работы: выявить особенности состояния иммунного статуса и оценить вклад в патогенез отдельных его параметров при различных аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.

Материалы и методы

После получения информированного согласия на участие в исследовании было обследовано 53 женщины с АИЗЩЖ: больных АИТ в состоянии гипотиреоза (п=18), больных ДТЗ в состоянии гипер-тиреоза (п=35); 93 практически здоровых женщин в качестве контрольной группы, сопоставимых по возрасту. Диагноз устанавливался на основании клинических данных, результатов гормонального анализа, наличия антител к ткани щитовидной железы и ультразвукового обследования железы. Содержание тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), свободного тироксина (сТ4) в сыворотке крови определялось радиоиммуно-химическими методами («Иммунотех»,

Чешская Республика). Содержание антител к тиреиодной пероксидазе (АТ-ТПО) в сыворотке крови определялось имму-ноферментным методом («Мультитест»,

Россия). Нормативные показатели для ТТГ: 0,17-4,05 мкЕД/мл, Т: 1,2-2,8 нмоль/л, сТ4: 11,5-23 пмоль/л, АТ-ТПО: 0-30 мЕд/л.

Популяционный и субпопуляци-онный состав лимфоцитов периферической крови исследовали методом флуоресцентной микроскопии с использованием моноклональных антител

к поверхностным рецепторам CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-DR («Сорбент», Россия). Рассчитывали индекс дифференцировки (ИД, соотношение CD4+/CD8+), индекс активации Т-лимфоцитов (соотношение ЩА-DR+/CD19+). Концентрацию общих иммуноглобулинов (^А, ^М, IgG) сыворотки крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по G.Mancini (1965) с помощью стандартных антииммуноглобулиновых сывороток («МедБиоСпектр», Россия). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови оценивали турбидиметрическим методом.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ «^аИзИса 6.0»

Таблица 1

Фенотипический состав лимфоцитов крови больных АИТ и ДТЗ

Показатели Контроль (п=93) 1 Больные АИТ (п=18) 2 Больные ДТЗ (п=35) 3

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75

Лейкоциты, 109/л 5,50 4,80-6,90 4,80 4,50-5,75 5,50 4,50-6,80

Лимфоциты, % 37,0 31,0-41,0 43,5 32,0-50,0 41,0 34,0-49,0

р,=0,0033

Лимфоциты, 109/л 2,06 1,70-2,64 2,16 1,65-3,03 2,46 1,84-2,94

CD3+, % 67,0 59,0-72,0 64,0 60,0-70,0 66,0 63,0-69,0

CD3+, 109/л 1,43 1,11-1,65 1,35 1,14-1,88 1,61 1,22-1,91

CD4+, % 38,0 34,0-40,0 37,5 32,5-41,5 38,0 33,0-41,0

CD4+, 109/л 0,82 0,61-1,00 0,80 0,59-1,19 0,88 0,73-1,11

CD8+, % 30,0 21,0-33,0 24,0 21,0-29,0 28,0 25,0-33,0

р,=0,0124 р2=0,0129

CD8+, 109/л 0,60 0,42-0,78 0,48 0,36-0,65 0,66 0,49-0,94

р2=0,0133

CD16+, % 16,5 12,0-22,0 14,5 12,0-21,5 19,0 16,0-23,0

CD16+, 109/л 0,38 0,27-0,51 0,36 0,20-0,45 0,46 0,29-0,59

CD19+, % 12,0 9,0-15,0 7,5 6,0-11,0 14,0 11,0-17,0

р,=0,0028

CD19+, 109/л 0,25 0,18-0,34 0,17 0,10-0,25 0,33 0,20-0,43

р,=0,0116 рч =0,0140 р1=0,0002

HLA-DR+, % 18,0 14,0-21,0 14,0 11,0-18,0 21,0 18,0-25,0

р=0,0032 р'=0,0022

HLA-DR+, 109/л 0,37 0,28-0,46 0,28 0,22-0,50 0,51 0,40-0,67

р=0,0011 р1=0,0002

Лейкоциты/ CD3+ 4,0 3,4-5,0 3,5 3,1-4,2 3,8 3,2-4,5

р2=0,0074

Лейкоциты/ CD19+ 22,5 17,1-28,5 30,9 18,8-37,5 17,4 13,6-23,0

рч =0,0114 р1=0,0027

HLA-DR+/ CD19+ 1,42 1,17-1,80 1,50 1,15-2,45 1,47 1,32-1,88

CD4+/CD8+ 1,33 1,15-1,67 1,40 1,29-1,77 1,37 1,06-1,52

Примечание здесь и в табл. 2: Статистически значимые различия сравнения показателей независимых групп: контроля и больных АИТ / ДТЗ (р1), больных АИТ и больных ДТЗ (р 2).

>1. Статистически значимыми считались различия при р<0,05 [3].

Работа проводилась с учётом требований Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации и была одобрена комитетом по биомедицинской этике НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.

Результаты и обсуждение

Группы больных ДТЗ и АИТ кардинально отличаются по содержанию в сыворотке крови тиреоидных гормонов и ТТГ (рис. 1). При этом в обеих группах больных очень высока концентрация аутоантител, однако уро-

вень АТ-ТПО выше в группе женщин в гипотиреоидном состоянии при АИТ, чем у пациентов с ДТЗ (р=0,0074).

При исследовании состояния иммунного статуса в группе больных АИТ нами показано снижение относительной концентрации CD8+-лимфоцитов, относительного и абсолютного содержания CD19+-клеток относительно контроля (табл. 1). Также у больных АИТ снижено содержание в сыворотке IgG (табл. 2).

Для исследования связи патологического состояния с показателями иммунного статуса нами проведен нелинейный регрессионный анализ. Показатели логистической регрессионной модели «Здоровые - Больные АИТ» указывают на значимость при данном заболевании концентрации CD19+-лимфоцитов и ^М (табл. 3). Следовательно, В-лимфоциты, а именно снижение их содержания и ^М, играют значительную роль в цепи событий развития аутоиммунного процесса при АИТ.

У больных ДТЗ установлено повышение процентного содержания лимфоцитов в периферической крови и абсолютного количества CD19+-клеток, что приводит к снижению величины лейко-В-клеточного коэффициента (табл. 1). Также в группе больных ДТЗ обнаружено повышение относительного и абсолютного уровней HLA-DR+-клеток (табл. 1). Известно, что HLA-DR+-рецептор, экспрессируется на всех В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах [5]. Для того чтобы оценить фракцию клеток иммунной системы, с которой связана повышенная экспрессия данного маркера, вычислялся индекс активации Т-лимфоцитов (HLA-DR+/CD19+).

Так как величина данного индекса у больных не изменялась, можно сделать заключение, что при ДТЗ повышенное количество клеток, экспрессирующих на своей поверхности

HLA-DR+-рецептор, полностью связано с увеличением уровня В-лимфоцитов. Итак, у больных ДТЗ повышение относительного содержания лимфоцитов в периферической крови осуществляется преимущественно за счет популяции В-лимфоцитов и клеток, экспрессирующих HLA-DR+-рецептор.

Состояние реактивности гуморального звена иммунной системы у больных ДТЗ характеризуется снижением уровня относительного синтеза ^А и повышением концентрации ЦИК в сыворотке крови (табл. 2). В связи с этим можно сделать два предположения. Во-первых, повышение количества В-лимфоцитов в периферической крови осуществляется за счет функционально незрелых форм, что не приводит к соответствующему изменению в концентрации основных классов общих иммуноглобулинов. Во-вторых, повышенный уровень В-лимфоцитов может проявлять свою функциональную активность непосредственно в ткани щитовидной железы, что собственно и определяет иммунопатогенез ДТЗ. Тем более известно, что при ДТЗ ткань щитовидной железы насыщена функционально активированными клетками иммунной системы [1,7].

Анализ логистической регрессионной модели «Здоровые

- Больные ДТЗ» выявил важность концентрации лимфоцитов и HLA-DR+-клеток (табл. 3), что характеризует вклад активированных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов в патогенез заболевания.

Сравнение состояния иммунного статуса больных АИТ и ДТЗ показало, что при ДТЗ выше абсолютная и относительная концентрация в крови CD8+-, CD19+-лиифоцитов и HLA-DR+-клеток, чем при АИТ (табл. 1). Так как значение индекса активации Т-лимфоцитов не различается в двух группах, можно полагать, что повышение количества клеток, несущих маркер HLA-DR, связано только с увеличением содержания В-лимфоцитов в

СС

5

Я

Я

о.

ь

=

а>

я

Е

И

и

н

н

Ы 500

О с

н ь

<

400

300

200

100

0

| Р=0,0074

1 1

1

Примечание: группы: 1 - больные АИТ, 2 - больные ДТЗ. Статистически значимые различия показателей групп больных АИТ и ДТЗ (Р). Сплошная линия -контроль.

Рис. 1. Концентрация тиреоидных гормонов, ТТГ и АТ-ТПО у больных АИТ в состоянии гипотиреоза и больных ДТЗ в состоянии гипертиреоза.

Таблица 2

Состояние гуморального звена иммунитета больных АИТ

Показатели Контроль (п=93) 1 Больные АИТ (п=18) 2 Больные ДТЗ (п=35) 3

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75

^ A, г/л) 1,46 1,04-2,36 2,14 1,32-3,81 1,61 0,97-2,89

^ M, г/л 1,46 0,99-1,58 1,02 0,75-1,25 1,15 0,87-1,75

рч =0,0102

^ G, г/л 5,79 4,94-8,60 5,67 4,75-6,42 6,90 5,56-10,60

р2=0,0148

^ A/CD19+, нг/клетку 6,91 4,98-12,23 11,41 7,13-20,59 5,15 3,47-8,08

р=0,0233 р1=0,0009

^ M/CD19+, нг/клетку 5,4 4,0-8,1 7,1 3,2-9,6 4,4 2,12-7,3

^ G/CD19+, нг/клетку 28,7 19,7-44,5 35,0 21,6-46,4 20,4 14,6-41,5

ЦИК, о.е. 5,00 3,00-6,00 5,00 2,00-8,00 6,00 5,00-9,00

р,=0,0498

Таблица 3

Показатели логистического регрессионного анализа

Показатель Х2 Вп Р

Модель: Здоровые - Больные АИТ

Лейкоциты, (109/л) 4,59 0,81 0,0322

Лимфоциты, (%) 2,04 -2,98 0,1531

CD3+, (%) 0,03 -0.88 0,8672

CD4+, (%) 0,10 -1,78 0,7477

CD8+, (%) 3,16 0,48 0,0752

CD16+, (%) 1,20 -0,44 0,2734

CD19+, (%) 9,57 1,27 0,0020

HLA-DR+, (%) 3,76 0,34 0,0526

1д А, (г/л) 1,70 -1,33 0,1918

1д М, (г/л) 6,81 1,97 0,0091

1д в, (г/л) 3,58 0,75 0,0586

ЦИК, (о.е.) 1,40 -0,83 0,2365

Модель: Здоровые - Больные ДТЗ

Лейкоциты, (109/л) 0,03 -1,00 0,8610

Лимфоциты, (%) 7,60 -3,20 0,0058

CD3+, (%) 0,00 -0,47 0,9951

CD4+, (%) 0,40 -1,29 0,5251

CD8+, (%) 0,45 -1,08 0,5018

CD16+, (%) 0,33 -0,86 0,5674

CD19+, (%) 1,32 -1,16 0,2498

HLA-DR+, (%) 5,68 -2,24 0,0171

1д А, (г/л) 0,06 0,23 0,7974

1д М, (г/л) 0,02 0,03 0,8833

1д в, (г/л) 0,63 0,28 0,4274

ЦИК, (о.е.) 2,82 0,29 0,0932

Модель: Больные АИТ - Больные ДТЗ

Лейкоциты, (109/л) 3,97 -1,72 0,0462

Лимфоциты, (%) 0,25 0,08 0,6177

CD3+, (%) 0,04 0,12 0,8354

CD4+, (%) 0,2 0,51 0,8858

CD8+, (%) 8,39 -3,80 0,0038

CD16+, (%) 2,77 -0,85 0,0959

CD19+, (%) 15,16 -2,83 0,0001

HLA-DR+, (%) 15,78 -4,05 0,0001

1д А, (г/л) 3,18 1,83 0,0745

1д М, (г/л) 4,58 -0,84 0,0324

1д в, (г/л) 7,06 -1,39 0,0079

ЦИК, (о.е.) 0,15 0,92 0,6971

Примечание: Х2 - хи-квадрат. В0 - коэффициент регрессии, р - статистическая значимость коэффициента регрессии.

крови больных ДТЗ. При этом различаются величины лейко-В-клеточного коэффициента: значение ниже в группе больных ДТЗ, относительно больных АИТ (табл. 1), что подтверждает повышенную концентрацию

В-лимфоцитов среди всех лейкоцитов. Также у больных ДТЗ ниже концентрация IgG и значение уровня относительного синтеза иммуноглобулинов класса А, чем при АИТ (табл. 2). Таким образом, при ДТЗ относительно больных АИТ выше содержание цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, а также В-лимфоцитов при снижении их функциональной активности (ниже концентрация IgG и уровень относительного синтеза IgA).

Также большой интерес представляют данные логистической регрессионной модели «Больные АИТ

- Больные ДТЗ»: несмотря на схожий патогенез этих заболеваний, его различия были подчеркнуты данным анализом. Так, выявлена ассоциация формирования того или иного АИЗЩЖ с концентрацией лейкоцитов, клеток, имеющих маркеры CD8, CD19, HLA-DR, и содержанием IgG в сыворотке крови больных. Причем формирование аутоиммунного воспаления при ДТЗ в отличие от АИТ ассоциировано с повышением количества цитотоксических клеток, В-лимфоцитов, обеспечивающих увеличение числа лейкоцитов. Также повышенное количество В-клеток ведет к патологически значимому увеличению концентрации IgG при ДТЗ относительно АИТ.

Следовательно, при общей роли В-лимфоцитов в течении АИТ и ДТЗ, отличительной чертой патогенеза ДТЗ является участие CD8+-клеток, а также иммуноглобулинов классов М и G. Возможно, данные особенности принимают участие не только в формировании различного патогенеза, но и разных морфологических характеристик щитовидной железы, соответственной тиреоидной функции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология. - М.: Медицина, 2007. - 816 с.

2. Иванова Е.В., Богатырева З.И., Исаева М.А. и др. Антитиреоидные антитела различной специфичности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Терапевтический архив. - 2009. - Т.81. №10.

- С.39-45.

3. Майборода А.А., Калягин А.Н., Зобнин Ю.В., Щербатых А.В. Современные подходы к подготовке оригинальной статьи в журнал медико-биологической направленности в свете концепции «доказательной медицины» // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - Т. 76. №1. - С.5-8.

4. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. - Пер. с англ. - М.: Мир, 2006. - 320 с.

5. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса // Рус. мед. жур. - 2002. -Т.10. №27. - С.1262-1265.

6. Bisset L.R., Lung T.L., Kaelin M. Reference values for peripheral blood lymphocyte phenotypes applicable to the healthy adult population in Switzerland // Eur.J. Haematol. - 2004. -Vol.72. №3. - P.203-212.

7. Gianoukakis A.G., Martino L.J., Horst N., et al. Cytokine-induced lymphocyte chemoattraction from cultured human thyrocytes: evidence for interleukin-16 and regulated upon activation, normal T cell expressed, and secreted expression // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. №7. - P.2856-2864.

8. Rapoport B., McLachlan S.M. Thyroid autoimmunity // J.Clin.Invest. - 2001. - Vol. 108. №9. - Р.1253-1259.

9. Volpe R. Autoimmune diseases of the endocrine system. -CRC. Boca Raton, 1999. - Р.51-72.

Информация об авторах: 660022, Красноярск, ул.П.Железняка, 3Г, НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, тел.: (391) 2126040, e-mail: sv528@mail.ru, Шагарова Светлана Геннадьевна - ученый секретарь, к.б.н.