Специфические иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике

Лекция

А.Л. Заплатников

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Специфические иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике

ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ О ПРОТЕКТИВНОЙ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ. ДАНА ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ У ДЕТЕЙ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ДЕТИ, ЛЕЧЕНИЕ.

История практического использования в медицинской практике сыворотки крови тесно связана с исследованиями сторонников Пауля Эрлиха, считавших, что основным защитным механизмом организма от инфекции является гуморальный иммунитет. Так в 80-годах Х1Х века E. von Behring и S. Kitasato установили, что через некоторое время после иммунизации кроликов столбнячным токсином, сыворотка их крови приобретает способность нейтрализовывать указанный токсин [1]. Исследователи предположили, что данный эффект связан с образованием в сыворотке иммунизированных животных специфических гуморальных субстратов («лечебные тела»), названных в дальнейшем противостолбнячными антитоксинами. Было также отмечено, что введение сыворотки крови иммунизированных животных в организм не привитых особей, сопровождается развитием у них невосприимчивости к столбняку. Это открытие позволило авторам обосновать возможность применения иммунных сывороток для лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний.

В 1892 г. E. von Behring опубликовал первое сообщение об успешном опыте использования гетерологичной иммунной сыворотки для предупреждения и лечения дифтерии и столбняка у людей. Одновременно E. Roux и L. Martin также получили эффективную антитоксическую противодифтерийную сыворотку, что привело к настоящему прорыву в лечении дифтерии [2]. В педиатрической практике противодифтерийные сыворотки, приготовленные по методу Э. Беринга и Э. Ру, впервые были использованы O. Heubner и Oertel в детских клиниках Мюнхена и Лейпцига [3]. В России изготовление противодифтерийной гетерологичной сыворотки было начато в 1894 г. Г.Н. Габричевским, который впервые успешно её применил в московской клинике, руководимой выдающимся отечественным педиатром Н.Ф. Филатовым. В этот же период в Одессе, независимо от Г.Н. Габричевского, Я.Ю. Бардах наладил изготовление противодифтерийной гетерологичной сыворотки и стал использовать её при лечении дифтерии [4].

В дальнейшем исследованиями В.И. Исаева (1894), M. Gruber (1896), R. Kraus (1897), H.E. Durham (1897) и др. было доказано, что иммунные сыворотки могут обладать целым рядом биологических эффектов (агглютинирующим, преципитирую-щим, опсонизирующим, нейтрализующим, бактериолитическим), которые направлены против соответствующих инфекционных возбудителей. В последующие годы стали использовать гомологичные иммунные сыворотки - сыворотки крови, полу-

Контактная информация:

Заплатников Андрей Леонидович доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования Адрес: 123480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28, тел. (495) 496-52-38 Статья поступила: 18.10.2006 г., принята к печати: 12.01.2007 г.

48

A.L. Zaplatnikov

Russian Medical Academy of Post-qualifying Education, Moscow

Specific immunoglobulins for intravenous injection in pediatric practices

THE ARTICLE PRESENTS INFORMATION ON THE PROTECTIVE AND THERAPEUTIC EFFICIENCY OF SPECIFIC IMMUNOGLOBULINS FOR INTRAVENOUS INJECTION. THE AUTHOR GIVES A CHARACTERISTICS AND PROVIDES REGIMES OF MEDICATION DOSAGE OF SPECIFIC IMMUNOGLOBULINS FOR INTRAVENOUS INJECTION USED AMONG CHILDREN.

KEY WORDS: SPECIFIC IMMUNOGLOBULINS FOR INTRAVENOUS INJECTION, CHILDREN, TREATMENT.

ченные от людей, иммунизированных или перенёсших определённые инфекционные заболевания. Гомологичные иммунные сыворотки применялись для предупреждения и лечения таких заболеваний, как корь, коклюш и эпидемический паротит. Так, открытие E. von Behring положило начало широкому использованию в медицинской практике высокоэффективных способов специфической иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных заболеваний, а сам исследователь в 1901 г. заслуженно был отмечен почётным званием лауреата Нобелевской премии.

Позже было установлено, что «лечебными телами» крови являются сывороточные белки, которые по аналогии с термином, ранее предложенным Р Ehrlich, были названы антителами. Исследования A. Tiselius и E. Kabat (1938) позволили сделать вывод, что белки, обладающие свойствами антител, относятся к гамма-глобулиновой фракции сывороточных протеинов. В 1946 г. группа учёных под руководством E.J. tohn установила, что сывороточные белки с антительной активностью содержатся в определённой плазменной фракции глобулинов (фракция II). Оказалось, что с помощью этилового спирта и при определённых физических параметрах, фракция II может быть выделена из плазмы (метод спиртового фракционирования по Кону) [5].

Метод спиртового фракционирования стал широко использоваться для обогащения сыворотки крови человека гамма-гло-булиновой фракцией. В последующие годы, используя фракционирование по Кону, стали не только выделять из плазмы гам-ма-глобулиновую фракцию в концентрированном виде, но и научились проводить уничтожение или дезактивацию вирусов без потери активности антител в конечном продукте. Это позволило готовить из нормальной плазмы «гамма-глобулины» (старое название «иммуноглобулинов») - лечебные препараты, обогащённые сывороточными белками с высокой активностью антител. Появившаяся возможность введения антител не только в составе сывороток, но и в виде концентрированных иммуноглобулиновых препаратов, означала значительный прогресс в терапии пациентов с нарушениями гуморального звена иммунитета (дефицит антител, снижение антительной активности). Гамма-глобулины стали также широко применяться и как средства пассивной иммунизации для профилактики некоторых инфекционных заболеваний. Так было установлено, что однократное введение гамма-глобулина в дозе 0,2 мл/кг массы тела лицам, контактировавшим с больными корью или вирусным гепатитом А, эффективно защищает от данных инфекций. Кроме этого активно исследовали возможность применения гамма-глобулинов, приготовленных из сыворотки крови иммунизированных людей. Так появились гипериммунные (специфические) иммуноглобулины для внутримышечного введения - антистафи-лококковый, противостолбнячный, противококлюшный и др. Одновременно отрабатывалась методика использования гамма-глобулина для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний. При этом было отмечено, что нередко использование гамма-глобулина не имело клинического эффекта. Оказалось, что внутримышечное введение иммуноглобулина в обычных дозах - 0,2 мл/кг массы тела - не приводит к быстрому повышению концентрации антител в сыворотке крови из-за недостаточной скорости всасывания препарата. Так было установлено, что через 24 ч после внутримышечной инъекции в месте введения сохраняется до 50-70% гамма-глобулина, а через 48 ч - нерезорбированным остается более 35% препарата. При этом было отмечено, что до 50% кумулированного в тканях иммуноглобулина подвергается протеолитическому разрушению [6]. Результаты данных исследований позволили понять причины низкой терапевтической эффективности гамма-глобулина при использовании обычных доз. Стало ясно, что для эффективного повышения концентрации иммуноглобулина в крови препарат необходимо вводить в значительно более высоких дозировках. Поэтому при лечении тяжёлых ин-

фекционно-воспалительных заболеваний гамма-глобулин стали применять в дозе 1-3 мл/кг массы тела на введение. Однако использование у детей указанных доз часто сопровождалось выраженными местными реакциями, попытки же введения этих препаратов внутривенно сопровождались серьёзными осложнениями. Оказалось, что тяжёлые реакции при внутривенном введении гамма-глобулина были связаны с выраженной активацией системы комплемента. В дальнейших исследованиях установили, что активатором комплемента являлись агрегаты из повреждённых молекул иммуноглобулина, которые входили в состав препаратов. Только после открытия технологии специальных методов обработки плазмы, позволяющих избежать образования агрегатов, появилась реальная возможность производства безопасных и эффективных иммуноглобулинов для внутривенного введения [7, 8]. В настоящее время арсенал иммуноглобулинов для внутривенного введения представлен стандартными препаратами (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.), обогащёнными антителами классов ^ и ^М (Пентаглобин) и специфическими (Неогепатект и др.) [9].

К специфическим (гипериммунным) внутривенным иммуноглобулинам относятся препараты, содержащие высокие титры антител класса ^ против определённых инфекционных агентов. Технология приготовления этих препаратов заключается в том, что для их получения плазма отбирается от доноров, в крови которых выявляют высокие концентрации антител против конкретных возбудителей. В России специфические иммуноглобулины для внутривенного введения до недавнего времени были представлены Цитотектом (антицитомегаловирусный препарат) и Гепатектом (препарат против вируса гепатита В). Высокая эффективность Цитотекта установлена как при профилактическом его назначении (у пациентов после трансплантации органов, с подавленным иммунитетом и др.), так и при лечении манифестных форм цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) [10-15]. При этом было отмечено, что для достижения аналогичного эффекта доза стандартного иммуноглобулина должна превышать дозу Цитотекта более чем в 11 раз [10]. Хорошими результатами характеризовалось и применение Гепатекта, который в комбинации с вакциной применялся для предупреждения вертикального инфицирования вирусом гепатита В. В соответствии с рекомендациями ВОЗ иммунопрофилактика гепатита В у детей, рождённых от матерей-носителей НЬвА^ должна проводиться в первые часы их жизни [16]. При этом показано, что максимальная защита новорождённых от гепатита В достигается при активно-пассивной иммунизации (введение специфического иммуноглобулина и вакцины) [16-19]. Учитывая, что внутривенное введение специфического иммуноглобулина обеспечивает быстрое создание защитных концентраций анти-НЬв антител, использование Гепатекта характеризовалось максимальным протективным эффектом [20].

В настоящее время в России в качестве специфических иммуноглобулинов для внутривенного введения используют Нео-цитотект и Неогепатект. Указанные препараты являются усовершенствованными формами хорошо зарекомендовавших себя на практике, соответственно, Цитотекта и Гепатекта. Перерегистрированные под новыми названиями Неоцитотект и Неогепатект, обладая той же лечебно-профилактической эффективностью, что и их предшественники, характеризуются ещё большим профилем безопасности. Это обусловлено тем, что препараты стали выпускаться в форме 5% раствора, а также тем, что при их изготовлении был включен дополнительный этап вирус-инактивации [9]. При этом, содержание антител к вирусу цитомегалии (ЦМВ) в Неоцитотекте, несмотря на снижение общей концентрации протеинов плазмы (50 мг в 1 мл), увеличено в 2 раза и составляет 100 ЕД/мл. Учитывая это, изменился режим дозирования препарата, на что необходимо обратить особое внимание.

49

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 1

Неоцитотект применяется для профилактики и лечения ЦМВИ у пациентов, получающих иммунодепрессанты (после трансплантации и др.), у детей с ослабленным (недоношенные, новорождённые) или с подавленным иммунитетом (больные СПИДом и др.). Разовая доза Неоцитотекта не зависит от возраста - препарат вводится из расчёта 1 мл на кг массы тела на одно введение. При этом для профилактики цитомегалови-русной инфекции у серонегативных к ЦМВ реципиентов первую дозу Неоцитотекта рекомендовано вводить: при пересадке органов - в день трансплантации, при пересадке костного мозга - за день до трансплантации. У серопозитивных к ЦМВ реципиентов введение препарата показано за 10 дней до трансплантации. В общей сложности проводится не менее 6 введений препарата с интервалом в 14-21 день. Для лечения ЦМВИ рекомендуется следующий режим дозирования - 1 мл Неоцитотекта на кг массы тела на одно введение с интервалом в 48 ч. Кратность введения при этом определяется динамикой регресса клинических проявлений инфекции и, как правило, требуется не менее 3-5 инфузий Неоцитотекта. Особо следует обратить внимание на строгое соблюдение рекомендаций по скорости введения препарата. При этом в течение первых 10 мин введения скорость инфузии не должна превышать 0,08 мл/кг массы тела в час. При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/кг в час [9].

Неогепатект - 5% раствор специфического (против гепатита В) иммуноглобулина для внутривенного введения с содержанием антител к HbsAg в концентрации не менее 50 МЕ/мл. Препарат используется для экстренной профилактики гепатита В у новорождённых от матерей-носителей HbsAg, а также у непривитых детей (при контакте с вирус-содержащим материалом или при повышенном риске их инфицирования из-за проведения гемодиализа, повторных гемотрансфузий). При этом детям, рождённым от матерей-носителей HbsAg, Неогепатект вводят в первые часы жизни - однократно, из расчёта 0,4 мл на кг массы тела, но не менее 2 мл. Через 2 ч после вве-

дения иммуноглобулина, при отсутствии противопоказаний, новорождённому делают первую прививку против гепатита В, а в дальнейшем продолжают вакцинацию по схеме «0-1-2-12» и другим [19]. Активно-пассивная иммунизация также показана в случаях контакта непривитого ребёнка с материалом, контаминированным вирусом гепатита В. При этом в течение 72 ч необходимо ввести Неогепатект (у детей старше 2 лет в дозе 0,16-0,2 мл/кг массы тела, но не менее 10 мл) и сделать первую прививку против гепатита В [9]. Режим дозирования Неогепатекта для профилактики гепатита В у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, зависит от содержания ан-ти-НЬв антител в сыворотке их крови. В тех случаях, когда концентрация антител к HbsAg в сыворотке крови ребёнка составляет менее 10 МЕ/л, Неогепатект вводят 1 раз в мес в дозе 0,14 мл/кг массы тела, но не менее 10 мл. При содержании анти-Hbs антител в титрах, превышающих 10 МЕ/л, Неогепатект (в той же дозе) вводят 1 раз в 2 мес [9]. Начальная скорость введения Неогепатекта, независимо от расчётной дозы, составляет 0,1 мл/кг массы тела в час. При хорошей переносимости препарата через 10 мин скорость введения постепенно увеличивают до 1 мл/кг массы тела в час [9]. Противопоказаниями для назначения Неоцитотекта и Неогепатекта являются состояния, сопровождающиеся дефицитом ^, наличием антител к ^, а также указания на повышенную чувствительность пациента к иммуноглобулинам и другим препаратам крови. Особо следует отметить, что современные специфические иммуноглобулины для внутривенного введения являются высококачественными лекарственными средствами и характеризуются высоким профилем безопасности. При соблюдении официальных рекомендаций по их использованию нежелательные явления развиваются крайне редко и не отличаются от побочных эффектов стандартного иммуноглобулина. Учитывая, что на страницах текущего номера эти вопросы подробно освещены в статье И.Д. Фесенко, целесообразно лишь ещё раз подчеркнуть необходимость строгого соблюдения правил использования внутривенных иммуноглобулинов [9, 14, 17, 19].

50

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Behring E., Kitasato S. Uber das Zustanddekommen der Diphterie-Immunitat und der Tetanus-Immunitat bei Tieren // Dtsch. Med. Wschr. — 1890; 1113.

2. Ру Э. (Roux E.). О применении сыворотки при лечении дифтерии (пер. с франц.). — СПб., 1894.

3. Behring E. Allgemeine Therapie der Infektioskrankheiten. — Berlin-Wien, 1900.

4. Бардах Я.Ю. Исследования по дифтерии, к учению о предохранении и лечении дифтерии кровяной сывороткой искусственноневосприимчивых собак. — Дис. ... докт. медицины. — М., 1894.

5. Oohn E.J., Strong L.E., Hughes W.L. et al. Preparation and properties of serum and plasma protein IV A system for the separation into fractions of the protein components of biological tissues and Fluids // J. Am. Chem. Soc. — 1946. — V. 68. — Р 459-475.

6. Martin Du Pan R. Das Verhalten intramuskular, intravenous und per os verabreichter Gammaglobulin Blut. — 1959. — V. 5. — FI 104-114.

7. Barandum S., Kisthler F, Jeunet F., Isliker H. Intravenous administration of human gammaglobulin. — Vox Sang. 1962. — V. 7. — P. 157-174.

8. Tympner K.D., Neuhaus F. Immunmangel bei Kindern. Urban & Schwarzenberg. — Munchen-Berlin-Wien, 1976.

9. Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗиСР РФ (интернет-версия www/drugreg.ru, 2006).

10. Gratwohl et al. Serum concentrations of immunoglobulins and antibody isotypes in bone marrow transplant recipients treated with high doses of polyspesific Immunoglobulin or with cytomegalovirus hyperimmune globulin // Bone Marrow Transplantion. — 1991. — V. 8. — F 275-282.

11. Breinl A., Lapmann. Zytomegalie-Infektion bei Zwillingschaft-Reversibilitaet eines Hydrops fetalis nach Behandlung mit Humanimmunoglobulin (Cytotect) // Ger. J. Gyne. — 1989. — № 12.

12. Blacklock H.A., Griffiths PD., Watkins F Cytotect treatment of cytomegalovirus pneumonitis in premature neonates with hyperimmune CMV spesific immunoglobulin. 4th International Symposium on Infections in the Immunocompromised. — Host, Ronneby, Sweden, 1986.

13. Шлыкова А. Б. Клиническая и иммунологическая диагностика и терапия цитотектом цитомегаловирусной инфекции у детей. — Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Екатеринбург, 1997. — 24 с.

14. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Цито-мегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии). — М.: Посад 1999. — 63 с.

15. Кузьмин В.Н., Музыкантова В.С., Штыкунова Е.В. Цитомегало-вирусная инфекция в акушерстве и перинатологии. — М., 2000.

16. WHO Expanded Program on Immunization. Hepatitis B control through immunization. Global Program for Vaccines and Immunization sub-committee meeting of the Scientific Advisory Group of Experts. — Geneva, 1995. — 12-16 June.

17. Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 27h ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2006. — 992 р.

18. Beasley R.P, Hwang L.Y., Stevens C.E. et. al. Efficacy of Hepatitis B Immune Globulin for Prevention of Perinatal Transmission of the Hepatitis B Virus Carrier State: Final Report of a Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Hepatology. — 1983. — V. 3, № 2. — 135-141.

19. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. В кн. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорождённых детей / Под ред. Н.Н.Володина. — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ 2001. — С. 72-90.

20. Glockner W.M. Vergleich der Immunoglobulin G-Konzentration nach i.v. und i.m. Applikation, gemessen anhand des Leittiters IgG-anti-HBs. In: Patient, Infektion, Immunitat. — Springerverlag, Heidelberg, 1984.