Характеристика гормонального статуса девочек с пубертатной гиперандрогенией

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ УДК 618.11-053.6:612.621.31

А.В. Московкина, О.З. Пузикова, В.А. Линде

ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА ДЕВОЧЕК С ПУБЕРТАТНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Цель: Исследование особенностей гормонального статуса девочек-подростков с синдромом гиперан-дрогении (ГА) и его роли в формировании овариальной дисфункции.

Материалы и методы: у 84 пациенток 15-17 лет с различными проявлениями ГА и 30 девочек соответствующего возраста без ГА исследовалось содержание андрогенов, гонадотропных гормонов и половых стероидов в плазме крови.

Результаты: выявлено определяющее значение андрогенов адреналового происхождения в формировании синдрома гиперандрогении у девочек-подростков.

Выводы: более выраженные изменения в секреции андрогенов, гонадотропинов и эстрадиола наблюдаются у больных с нарушениями менструального цикла, что свидетельствует о вовлеченности всех звеньев эндокринной системы в патологический процесс формирования овариальной дисфункции.

Ключевые слова: гиперандрогения, девочки-подростки, овариальная дисфункция.

A.V. Moskovkina, O.Z. Puzikova, V.A. Linde

HORMONAL PARTICULARITIES OF ADOLESCENT HYPERANDROGENIC GIRLS

Rostov Scientific and Research Institute of Obstetrics and Pediatrics

Purpose: The paper focuses on studying the particularities of hormonal status in adolescent girls with the syndrome of functional hyperandrogenism accompanied by formation of ovarian dysfunction.

Materials and Methods: In 84 patients having various hyperandrogenic manifestationsand in 30 girls of the corresponding age without manifestations of hyperandrogenism, the content in blood plasma level of androgens, gonadotropic hormones, and sex steroids.

Results: of the research demonstrate that androgens of adrenal origin are crucial to formation of hyperandrogenic syndrome in pubertal girls.

Summary: Changes of androgen, gonadotropin and estradiol secretion are more distinct in patients with menstrual cycle disorder, which indicates that all components of endocrine system are involved in pathologic process of ovarian disfunction

Key words: hyperandrogenia, adolescent girl, ovarian dysfunction.

Журнал фундаментальной медицины и биологии

Журнал фундаментальной медицины и биологии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Введение

Одной из часто встречающихся причин патологии репродукции является синдром гиперан-дрогении (ГА), представляющий собой группу эндокринных болезней с различными патогенетическими механизмами, объединенных сходной клинической симптоматикой вследствие избыточной продукции и/или активности мужских половых гормонов в женском организме [1]. Сложность и многофакторность патогенеза ГА объясняет трудности восстановления генеративной функции у данной группы больных [2]. Следует признать, что единых алгоритмов обследования и лечения пациентов с ГА до настоящего времени не существует. В большинстве случаев эта патология манифестирует в период пубертата, когда организм особенно уязвим к действию различных неблагоприятных факторов [3]. Именно в этом возрасте у педиатра, гинеколога и эндокринолога имеется возможность не только приостановить прогресси-рование гиперандрогении и нормализовать овари-альную функцию, но и предотвратить дальнейшее развитие ассоциированных с ГА метаболических отклонений.

Принимая во внимание высокую частоту ги-перандрогенных состояний, присущих пубертатному периоду (по данным разных авторов от 25 до 30%), а также высокую частоту формирования у данной категории пациенток различных нарушений репродуктивной системы [4], весьма актуальным является изучение особенностей секреции андрогенов и их роли в генезе нарушений менструального цикла у девочек-подростков.

Цель исследования - выявление особенностей гормонального статуса девочек с пубертатной ги-перандрогенией для определения его роли в формировании овариальной дисфункции.

Материалы и методы

Проведено обследование 114 девочек-подростков в возрасте от 15 до 17 лет (средний возраст - 15,9+0,12 лет). 1-ю группу составили 42 пациентки с регулярным менструальным циклом и различными клиническими проявлениями ГА (акне, гирсутизм различной степени тяжести). Во 2-ю группу были включены 42 девочки-подростка с клиническими проявлениями гиперандрогении и нарушениями менструального цикла (НМЦ), преимущественно по типу олигоменореи. В контрольную группу вошли 30 обследуемых 15-17 лет (средний возраст 16,1+0,14 лет) с нормальным менструальным циклом и без клинических проявлений гиперандрогении.

Функциональное состояние гипофиза, яичников и надпочечников оценивалось методом хемилюми-несцентного иммуноферментного анализа на 5-7 день менструального цикла по уровню базальных показателей лютеинизирующего (ЛГ), фоллику-лостимулирующего (ФСГ), эстрадиола (Э2), свободного тестостерона (Тсв), общего тестостерона

(Т), дегидроэпиандростерона (ДЭА), дегидроэпи-андростерон-сульфата (ДЭАС), андростендиона (Ан), 17-оксипрогестерона (17-ОП), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Забор крови проводился с 7 до 8 часов утра.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0. Применяли многофакторный анализ главных компонент и корреляционный анализ по Спирмену. Достоверность показателей определена по коэффициенту Стьюдента За критический уровень значимости принято значение р<0,05.

Результаты и обсуждение

Клинические проявления ГА выявлялись у всех пациенток основной группы, при этом у 68,7% девочек-подростков отмечался гирсутизм различной степени выраженности, акне — у 57,8% обследуемых. Анализ структуры нарушений менструальной функции у девочек основной группы показал, что наибольший удельный вес занимали различные проявления гипоменструального синдрома (81,2%), чаще всего в виде редких и скудных менструаций (78,1%). Частота вторичной аменореи, не обусловленной генетической патологией, составила 3,1%. У небольшого числа девочек отмечались нарушения менструального цикла по типу меноррагий и гиперполименореи (18,7%). Основной проблемой диагностики тяжести ГА являлось то, что в пубертате умеренная андрогензависимая дермопатия, себорея, кратковременная нерегулярность менструаций и эхографическая картина мультифолликулярных яичников являются у некоторых девочек-подростков вариантами физиологической нормы [5]. Каждый из рассмотренных критериев приобретает особую значимость при оценке длительности периода становления регулярного менструального цикла с начала менархе, которому соответствует цикличность импульсной секреции гонадотропинов. Длительность этого периода ранее составляла 3-5 лет, однако многие авторы в последнее время указывают к сокращению этого срока до 1 года или 2 лет [6]. Таким образом, становление менструальной функции занимает не менее 1 года, но наличие очевидной олигоменореи через 2-3 года после менархе является поводом для обследования и лечения, особенно в случае сочетания с симптомами ГА.

В женском организме основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников и клеток, составляющих вещество яичников, обуславливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стеро-идогенезе [7]. Основным источником андрогенов в препубертатном и раннем пубертатном периоде являются надпочечники. 17-ОП является так называемым «промежуточным продуктом», неактив-

Журнал фундаментальной медицины и биологии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ным предшественником в биосинтезе глюкокорти-коидов, андрогенов и эстрогенов. Уровень 17-ОП в сыворотке имеет АКТГ-зависимый суточный ритм, с пиковым значением утром и самым низким ночью. Из-за снижения активности фермента 21-гидроксилазы 17-ОП не может эффективно превращаться в кортизол, вместо этого активизируются пути биосинтеза андрогенов. В том случае, если дефект фермента 21-гидроксилазы выражен мягко, явления гиперандрогении нарастают в пубертатном периоде и в ближайшее время после него. В нашем исследовании повышение уров-

ня 17-ОП только в 2% случаев было обусловлено результатом генных мутаций, выявленных методом молекулярно-генетического анализа, в связи с чем пациенткам был установлен диагноз неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников (ВГН). В то же время было установлено (табл.1,2) достоверное повышение концентрации 17-ОП как в общей группе пациенток с ГА по сравнению с контрольной группой (р=0,034), так и в плазме крови у пациенток с НМЦ в сравнении с группой пациенток, имеющих только дерматологические проявления ГА (р=0,017).

Таблица 1

Показатели уровня исследуемых андрогенов в плазме крови у девочек-подростков

Показатели обследуемыХ""--^

Пациентки с ГА

Контрольная группа

P 0,034 0,024 0,041 0,031 0,037 0,022

Примечание: р - статистические различия между группами

Таблица 2

Показатели базального уровня андрогенов в плазме крови у девочек-подростков клинических групп

Показатели Группы^, пациенток с ГА

Пациентки без НМЦ

Пациентки с НМЦ

P 0,047 0,037 0,034 0,041 0,024 0,031

Примечание: р - статистические различия между группами

Поскольку 17-ОП является непосредственным предшественником андростендиона — мощнейшего по своей активности андрогена, подобные результаты позволяют предположить наличие у ряда пациенток с ГА некой врожденной склонности к усилению активности данной оси адреналового

гормоногенеза, возможно, стимулируемой физиологической активацией этой системы в периоде препубертата и раннего пубертата.

Последние годы внимание исследователей привлекает дегидроэпиандростерон

Журнал фундаментальной медицины и биологии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

— андрогены, синтезируемые, преимущественно, корой надпочечников (95%). Из всех стероидов ДЭАС циркулирует в крови в наибольших концентрациях и имеет большой период полужизни, чем другие андрогены. ДЭА обладает более слабым ан-дрогенным действием, однако он является предшественником в системе синтеза половых стероидов и в периферических тканях способен превращаться в сильные андрогены - тестостерон и дигидротесто-стерон. Секреция данных гормонов не связана с циркадными ритмами.

Примечателен тот факт, что у подростков с проявлениями ГА обнаружено значительное усиление секреции ДЭА (р=0,024) и его метаболита ДЭАС (р=0,041), который, по некоторым данным, является одним из основных адреналовых андроге-нов, осуществляющих основную роль в подготовке организма девочки к пубертату в период, так называемого, физиологического адренархе в возрасте 6-8 лет. Анализ полученных данных также показал достоверное повышение уровня ДЭА (р=0,037), ДЭАС (р=0,034), Ан (р=0,024), Тсв (р=0,041) в плазме крови пациенток с НМЦ по сравнению с группой подростков, имеющих только дерматологические проявления ГА, что указывало на усиление продукции данных адреналовых андрогенов у пациенток с овариальной дисфункцией. Повышение продукции ДЭА и ДЭАС можно также рассматривать как неклассическую форму ВГН со сниженной активностью 11 р-гидроксилазы, а также 3р-гидрок систероиддегидрогеназы. Дефекты этих ферментов могут, по мнению некоторых авторов, быть причиной преждевременного адренархе или, так называемого, инвертированного пубертата. Действительно, в нашей выборке пациентов с ГА указание на подобные особенности созревания имелись у 30,1% обследуемых основной группы, тогда как в группе условно здоровых девочек-подростков половое созревание начиналось с развития молочных желез и в физиологически допустимые сроки (р=0,051). В настоящее время получило признание мнение, что парадоксальный феномен инвертированного пубертата не является вариантом здоровой "нормы", а, напротив, может быть самым ранним признаком патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте и, в последующем, основой для формирования ГА [8].

У здоровой женщины 25% суточного количества тестостерона (Т) секретируется яичниками, 25% надпочечниками и примерно 50% образуется путем конверсии из андростендиона в периферических тканях, таким образом, основной источник продукции тестостерона у женщин находится вне яичников и надпочечников. В норме около 80% тестостерона циркулирует в связанном с ГСПС виде. Примерно 19% связано с альбумином, и только 1% циркулирует в свободном виде. Именно свободная фракция тестостерона коррелирует с клиническими проявлениями гиперандрогении. Выработка ГСПС снижается при повышении уровня андрогенов, а также при ожирении, инсулинорези-стентности, нарушениях функции печени. В этой ситуации даже нормальное количество циркулирующего тестостерона не связывается, а поступает в

органы-мишени, провоцируя различные проявления т.н. «транспортной формы» гиперандрогении [9]. В результате проведенного исследования было выявлено повышение в общей группе пациенток с гиперандрогенией по сравнению контрольной группой концентрации свободного Тсв(р=0,031) и андростендиона (р=0,037). Примечательно, что повышение уровня Тсв выше верхнего предела референсных значений для данного возраста отмечалось только у 19,1% девочек с ГА, тогда как повышенный уровень ДЭАС установлен у 29,7%, ДЭА в 56,3 % случаев, а 17-ОП - у 27,4% обследованных. При этом повышенный уровень Тсв только в 15,1% случаев сочетался с нормальным уровнем ДЭАС и 17-ОП. Следовательно, нужно признать, что основным источником повышенной продукции Тсв у девочек с ГА явились андрогены надпочечникового происхождения. Относительно высокая частота адреналовых форм ГА, при которых на фоне клинических проявлений гипе-рандрогении уровень тестостерона не повышен, объясняет отчасти диагностические сложности, с которыми сталкиваются врачи: любые вирильные проявления соотносятся, прежде всего, с высоким тестостероном, но не с ДЭАС или 17-ОП [10]. Выявленное снижение уровня ГСПС в общей группе пациенток (р=0,022), а также достоверное его уменьшение в плазме крови пациенток с НМЦ по сравнению с группой пациенток, имеющих только дерматологические проявления ГА (р=0,014), объясняется угнетением синтеза данного транспортного белка в условиях повышенной продукции андро-генов. Уменьшения синтеза ГСПС меньше нижнего предела нормы в нашей выборке не наблюдалось, что позволяло исключить транспортную форму ГА у большинства обследованных девочек.

Для уточнения характера нарушений регуля-торных процессов репродуктивной функции у подростков с ГА было проведено изучение базальных показателей ЛГ и ФСГ, позволившее выявить достоверное повышение показателей ЛГ у пациенток с ГА по сравнению с контрольной группой (р=0,041). Данный факт объясняется изменением чувствительности яичников к гонадотропным стимулам вследствие избыточного синтеза андрогенов надпочечниками в период адренархе. Клетки Леса^ета фолликула, на мембране которых есть рецепторы к ЛГ, в условиях повышенной секреции последнего начинают синтезировать большее, чем в норме количество андрогенов. Клетки же гранулезы, имеющие рецепторы к ФСГ, испытывают на себе дефицит влияния последнего и оказываются не в состоянии метаболизировать избыточное количество андроге-нов в эстрогены, вследствие чего устанавливается стойкая гиперандрогения, ведущая к овариальной дисфункции. Действительно, у пациенток, имеющих нарушения менструального цикла (табл. 3), средние значения ЛГ были достоверно выше, чем у девочек-подростков с нормальным менструальным циклом (р=0,044), что указывает на более выраженное нарушение регуляторной функции гонадотропинов у пациенток с олигоменореей, обусловленное гормональной внутрияичниковой патологией при синдроме гиперандрогении.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Журнал фундаментальной медицины и биологии

Таблица 3

Показатели базального уровня гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови у девочек-подростков клинических групп

Показатели

Группы ЛГ ФСГ Эстрадиол

Пациенток с ГА

(n=84) ^^^^

Пациентки без НМЦ 6,20 5,30 73,0

(n=42) (4,10; (3,40; (41,5;

8,50) 7,50) 91,0)

Пациентки с НМЦ 13,20 4,50 33,0

(n=42) (9,50; (3,70; (21,0;

18,0) 6,10) 51,0)

Р 0,044 0,534 0,047

Примечание: р - статистические различия между группами

При изучении корреляционной связи показателей гонадотропинов с исследуемыми андрогенами наиболее значительная прямая корреляция была выявлена между концентрацией ЛГ и уровнем 17-ОП ^=0,24, р=0,032), особенно в группе больных с НМЦ ^=0,37, р=0,004), тогда как существенной связи с ДЭАС и Тсв не отмечалось (р>0,05). Это свидетельствовало о ведущем значении влияния адреналовой дисфункции, связанной с повышением продукции 17-ОП, и, следовательно, происходящих от него высокоактивных андроге-нов, на формирование дисгонадотропизма.

Анализ содержания (Э2) в сыворотке крови зарегистрировал снижение средних значений этого гормона в 2 раза в группе пациенток с ГА по сравнению с контрольной группой (р=0,027). У девочек, имеющих НМЦ уровень Э2 был почти в 2,5 раза ниже, чем в группе без них (р=0,047), что свидетельствовало о снижении функционального состояния яичников на фоне повышенного содержания андрогенов в плазме крови. Уменьшение синтеза Э2 в яичниках происходит в результате от-

носительного дефицита ФСГ, приводящего к нарушению метаболизма андрогенов в эстрогены.

Выводы

Таким образом, выявленные гормональные изменения при ГА у девочек-подростков свидетельствуют о ведущем значении андрогенов адренало-вого происхождения в его формировании, а также о вовлеченности всех звеньев системы гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники в патологический процесс. При этом у больных с НМЦ наблюдались более выраженные изменения секреции андрогенов, прямо коррелирующие с возрастанием показателей ЛГ, что свидетельствует о наличии глубокой патогенетической связи избыточной продукции адреналовых андрогенов с явлениями дисгонадотропизма, приводящего к формированию овариальной дисфункции и к нарушению фертиль-ности в последующем периоде жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Петеркова В.А., Семичева Т.В. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков:Методические рекомендации - М., 2005. -15 с.

2. Богданова П.С., Карева М.А. Синдром гиперандрогении у девочек пубертатного возраста // Проблемы эндокриноло-гии-2010. -№6. - С. 48-54.

3. Fleischman A., Gordon C.Adolescent menstrual abnormalities / Pediatric Endocrinology 5th Edition. InformaHealthcare.-NewYork (USA)- 2007. №2. -P. 349-360.

4. Малявская С.И. Физиологические механизмы развития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания, ранняя диагностика и прогнозирование возникновения // Проблемы эндокринологии-2004. - №5. -С. 25-30.

5. Уварова Е.В., Григоренко Ю.П. Актуальные вопросы синдрома поликистозных яичников (обзор литературы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков - 2007. -№ 6. - С. 41-61.

6. Шаргородская А.В., Пищулин А. А., Мельниченко Г. А. Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2003. -№ 1. - 28 с.

7. Homburg R., Lambalk C.Polycystic ovary syndrome in adolescence- a therapeutic conundrum // Hum. Reprod.-2004. Vol. 19, №5.-P. 1039-1042.

8. Auchus R., Rainey W. Adrenarche - physiology, biochemistry and human disease. //ClinEndocrinol (Oxf). -2004. Vol.60, №3.-P. 288-296.

9. Guido M., Romualdi D., Giuliani M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study// J. ClinEndocrinolMetab. -2004; Vol.89, №6.- P.2817-2823.

10. НекрасоваМ.Ф., Ефремов А. В., Предтеченская Е.В. Исследования роли 17-а -гидроксипрогестерона в патогенезе синдрома поликистозных яичников// Вестник новых медицинских технологий -2004.- №3.-С. 68-69.