Дисфункция щитовидной железы после лучевой терапии у детей с лимфомой Ходжкина

DOI: 10.15690/onco.v5i1.1863

Д.А. Звягинцева, С.А. Кулёва, Е.В. Цырлина, С.Н. Новиков

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Дисфункция щитовидной железы после лучевой терапии у детей с лимфомой Ходжкина

Основным подходом к лечению лимфомы Ходжкина является применение цитостатической и консолидирующей лучевой терапии. Сочетание этих методов лечения как улучшает противоопухолевый эффект, так и оказывает выраженное повреждающее действие на железы внутренней секреции. При этом наиболее частыми осложнениями являются различные заболевания щитовидной железы. Цель исследования — определить связь нарушений со стороны щитовидной железы и критической дозой облучения области шеи у пациентов с лимфомой Ходжкина. Методы. В исследование были включены 143 пациента в возрасте от 2 до 17 лет, страдающие лимфомой Ходжкина. В лечении всех пациентов применялась риск-адаптированная терапия: 42 пациента были пролечены согласно протоколу DAL-HD, терапия 86 пациентов осуществлялась согласно оригинальному риск-адаптированному протоколу СПбЛХ; 15 пациентов, вошедших в группу неблагоприятного прогноза, пролечены с использованием 6 курсов полихимиотерапии по схеме BEACOPP-базовый. Следующим этапом лечения была консолидирующая лучевая терапия. По завершении лечебной программы пациенты находились под динамическим наблюдением онколога и эндокринолога. В ходе обследования у ряда больных были диагностированы структурные и/или функциональные изменения щитовидной железы. Результаты. Большинству пациентов (n=126) проводилась консолидирующая лучевая терапия на область шейно-надключичных и медиастинальных лимфатических узлов в суммарной очаговой дозе (СОД) 15-46 Гр. Средний период наблюдения за данной группой больных составил 7,5 лет (диапазон 0-22). С помощью ROC-анализа удалось определить критическую дозу облучения, приводящую к развитию дисфункции щитовидной железы — более 39 Гр; площадь под кривой составила 0,717±0,108 (доверительный интервал 0,590-0,822; р=0,0445). Индекс Юдена для этого показателя составил 0,3929. Заключение. Облучение области шеи и щитовидной железы в СОД 39 Гр и выше сопряжено с высоким риском развития дисфункции щитовидной железы.

Ключевые слова: дети, лимфома Ходжкина, лучевая терапия, дисфункции щитовидной железы.

24

ОБОСНОВАНИЕ

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — одна из эффективно излечиваемых злокачественных опухолей у детей. По данным Американского общества борьбы с раковыми заболеваниями (American Cancer Society), пятилетняя общая выживаемость у детей, страдающих ЛХ, варьирует от 86 до 98%. Добиться таких впечатляющих результатов лечения позволила комбинация двух методов лечения — полихимиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии [1, 2]. Однако у большинства больных стали регистрироваться осложнения предшествующей противоопухолевой терапии, частота возникновения которых значительно возрастала с увеличением длительности наблюдения. К наиболее частым осложнениям относятся токсические эффекты на эндокринную систему. Облучение области шейно-надклю-чичных лимфатических узлов зачастую приводит к возникновению различной патологии со сторо-

ны щитовидной железы. И самым частым осложнением является развитие постлучевого гипотиреоза, который возникает в среднем спустя 5 лет после завершения лечения. В более поздние сроки (10 лет и более) возможно развитие карцином щитовидной железы [3, 4]. У 6,5% пациентов при инструментальном обследовании диагностируются структурные изменения железы, которые требуют верификации и более углубленного наблюдения в динамике. Учитывая все вышеперечисленное, пациенты, пролеченные от ЛХ, находятся в группе повышенного риска возникновения дисфункции щитовидной железы.

Целью нашего исследования стало определение критической дозы облучения шейно-над-ключичной зоны и попадающей в нее щитовидной железы у детей и подростков с первичной лимфомой Ходжкина на этапе консолидирующего лечения.

МЕТОДЫ

В исследование включены сведения о 143 пациентах с морфологически верифицированной лимфомой Ходжкина в возрасте от 2 до 17 лет (средний возраст 12 лет), которые получали терапию в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» в период с 1993 по 2015 г. По завершению лечения в декретированные сроки пациенты подвергались медицинскому обследованию. Сведения, полученные в ходе лечения и наблюдения за группой больных, регистрировали в электронной базе данных. Анализу подвергали влияние суммарной очаговой дозы ЛТ области шеи на эффективность лечения, а также на частоту возникновения дисфункции щитовидной железы.

Лечебная программа

Основная часть детей получала лечение по риск-адаптированным протоколам Немецкой рабочей группы по изучению и лечению лейкемий у детей, DAL-HD90 (Deutsche Arbeitsgemeinschaft fur Leukaemieforschung und Bechendlung im Kindesalter) — 42/143 (29,4%) и Санкт-Петебургской группы по изучению лечения лимфо-мы Ходжкина, СПбЛХ-05, — 86 (60,1%%); 15 (10,5%%) больным лечение проводилось с использованием блеомицина / этопозида / адриамицина /

циклофосфамида / онковина / прокарбазина / преднизолона — схемы BEACOPP (Bleomycin, Etoposide, Adriamycin, Cyclophosphamide, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone). Все три лечебные программы включали в себя индуктивную полихимиотерапию (табл. 1) и консолидирующее облучение. Риск-адаптированные протоколы отличались стратификационным паттерном. Число циклов ПХТ определялось группой риска, при этом в 1-й группе (благоприятной) проводились 2 цикла, во 2-й (промежуточной) — 4 и в 3-й группе (неблагоприятной) — 6 циклов ПХТ. Для индукции ремиссии в программе DAL-HD90 были использованы комбинации онковина / прокарбазина / преднизолона / адриамицина — OPPA (Onrovin, Рrocarbazine, Prednisolone, Adriamydne) или онковина / этопозида / преднизолона / адриамицина — OEPA (Oncovin, Etoposide, Prednisolone, Adriamydn) и циклофосфамида / онковина / прокарбазина / преднизолона — COPP (Cyclophosphamide, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone). При разделении пациентов на группы риска учитывались стадия заболевания и общие симптомы.

Полихимиотерапия в программе СПбЛХ-05 включала в себя следующие комбинации препаратов: винбластин / блеомицин / вепезид / пред-низолон — схема VBVP (Vinblastine, Bleomydn, Vepeside, Prednisolone) и адриамицин / блеомицин / винбластин / дакарбазин — ABVD

25

Darya A. Zvyagintseva, Svetlana A. Kulyova, Evgenia V. Tsyrlina, Sergey N. Novikov

Petrov Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russian Federation

Thyroid Dysfunction After Radiotherapy in Children with Hodgkin's Lymphoma

Background. The main approach to Hodgkin's lymphoma (HL) treatment is the use of cytostatic and consolidation radiation therapy. The combination of both treatment techniques undoubtedly improves the antitumor effect, but also negatively influence on the functioning of the endocrine glands. The most frequent complications are various diseases of the thyroid gland. Objective. Our aim was to determine the relationship between the thyroid disorders and critical dose of neck irradiation in patients with Hodgkin's lymphoma. Methods. The study included 143 patients aged 2-17 years with HL. In the treatment of all patients, risk-adapted therapy was used: 42 patients were treated according to the DAL-HD protocol, 86 patients — according to the original risk-adjusted SPbHL protocol, and 15 patients included in the unfavorable prognosis group underwent 6 courses of BEACOPP-basic. The next treatment step was consolidation radiation therapy. When the therapy course was completed, patients were diagnosed with structural and/or functional changes in the thyroid gland. Results. The majority of the patients (n =126) received concomitant cervico-supraclavicular radiotherapy involving mediastinal lymph nodes in the total focal dose (SOD) of 15-46 Gy. The mean follow-up period was 7.5 years (range: 0-22). Having performed ROC analysis, we determined the critical dose of radiation leading to the development of thyroid dysfunction — more than 39 Gy; the area under the curve was 0.717±0.108 (CI 0.590-0.822; p =0.0445). The Youden's Index was 0.3929. Conclusion. Irradiation of the neck and thyroid in total dose of 39 Gy and above is associated with a high risk of developing thyroid dysfunction.

Key words: children, Hodgkin's lymphoma, radiotherapy, thyroid dysfunction.

Таблица 1. Схемы полихимиотерапии протоколов DAL-HD90 и СПбЛХ-05

26

Схема Препараты Доза препаратов, мг/м2 Пути введения Дни введения

ОРРА Винкристин Адриамицин Прокарбазин Преднизолон 15 40 100 60 В/в В/в P.O. P.O. 1, 8 и 15 1 и 15 1-15 1-15

ОЕРА Винкристин Адриамицин Этопозид Преднизолон 15 40 125 60 В/в В/в В/в P.O. 1, 8 и 15 1 и 15 3-6 1-15

СОРР Винкристин Циклофосфамид Прокарбазин Преднизолон 15 500 100 40 В/в В/в P.O. P.O. 1 и 8 1 и 8 1-15 1-15

VBVP Винбластин Блеомицин Вепезид Преднизолон 6 10 100 40 В/в В/в В/в P.O. 1 и 8 1 1-5 1-8

ABVD Адриамицин Блеомицин Винбластин Дакарбазин 25 10 6 375 В/в В/в В/в В/в 1 и 15 1 и 15 1 и 15 1 и 15

BEACOPP (baseline) Блеомицин Этопозид Доксорубицин Циклофосфамид Винкристин Прокарбазин Преднизолон 10 100 25 650 1,4 100 40 В/в В/в В/в В/в В/в P.O. P.O. 8 1-3 1 1 8 1-7 1-14

Примечание. В/в — внутривенно, Р.о. — per os (через рот).

(Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine); данные режимы применялись в альтернации друг с другом. При стратификации пациентов на группы риска учитывались следующие неблагоприятные факторы: возраст больного 11 лет и старше, наличие общих симптомов, биологической активности процесса, bulky (размеры наибольшего конгломерата лимфатических узлов >5 см и/или медиастинально-торакальный индекс >0,33), стадия IVb или наличие любого экстранодального поражения (Е).

C 2010 г. пациенты неблагоприятного прогноза, стратифицированные в высокую группу риска, для индукции ремиссии получали по 6 курсов ПХТ по схеме BEACOPP-базовый.

Дозы и поля облучения

После завершения специфической терапии по протоколу DAL-HD90 проводилась консолидирующая лучевая терапия на область ранее вовлеченных, а иногда и смежных лимфатических коллекторов. Суммарные очаговые дозы (СОД) зависели от полноты достигнутой ремиссии и составляли от 25 до 40 Гр. Согласно принципам СПбЛХ-05, для консолидации ремиссии проводилось облучение только ранее пораженных зон. С целью минимизации дозы лучевой терапии, без потери эффективности использовался принцип ответ-адаптированной терапии (response-adapted therapy), согласно которому СОД подбиралась индивидуально для каждой конкретной лимфатической зоны: в случае

достижения полной либо частичной ремиссии СОД составляла 25 Гр, а при регрессе опухолевой массы менее чем на 75% — 30-32 Гр [1].

Методология облучения

При поражении шейных и/или надключичных лимфатических узлов с одной стороны верхняя граница поля устанавливалась на 1-2 см выше нижнего края скулового отростка и в медиальной части проходила по нижнему краю нижней челюсти. Если поражение было ограничено надключичными лимфатическими узлами, то верхняя граница поля могла быть расположена на уровне гортани. Нижняя граница проходила на 1-2 см ниже ключицы, латеральная определялась локализацией опухолевых масс и обычно располагалась между средней и наружной третями ключицы, медиальная граница также зависела от локализации и объема пораженных лимфатических узлов и проходила по краю поперечных отростков позвонков или включала в себя все тела позвонков при медиальном расположении опухоли. При установке блоков следовало уделять особое внимание защите гортани (рекомендуемая суммарная доза на гортань не более 20 Гр), спинного мозга (СОД не более 35 Гр), нижней челюсти (защита корней зубов от рассеянного излучения). При поражении шейных и/или надключичных лимфатических узлов с обеих сторон формировалось общее поле с границами, установленными по тем же принципам и анатомическим ориентирам.

Этическая экспертиза

Протокол исследования СПбЛХ одобрен локальным комитетом по этике (№ 105, 2009 г.).

Статистический анализ

Показатели выживаемости анализировали при помощи метода Каплана-Мейера: оценивали показатели общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости. Оценка значимости различий частот изучаемого признака в независимых группах проводилась с помощью log-rank теста (показатели считались статистически достоверными при значении р<0,05). С помощью ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic, операционная характеристика приемника) выявлена пороговая доза облучения, приводящая к развитию дисфункций щитовидной железы в отдаленном периоде наблюдения. Был применен статистический пакет программ для биомедицинских наук Medcalc, version 12.2.1.0 [5].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В группе пациентов, вошедших в исследование (п=143), соотношение по полу было одинаковым — 1:1: мальчиков 72 (50,3%), девочек — 71 (49,7%). Около половины пациентов (68; 7,6%) имели II стадию заболевания, III и IV стадии диагностированы практически в одинаковом проценте случаев (у 36; 24,5%, и 31; 21,7% соответственно), I стадия заболевания выявлена у 9 (6,3%) детей. У 1/3 пациентов (46; 32,3%) заболевание сопровождалось общей симптоматикой, более половины детей (89; 62,2%) имели биологическую активность процесса. У большинства (117; 81,8%) морфологическим вариантом опухоли был нодулярный склероз, реже

отмечался смешанно-клеточный вариант (16; 11,2%); в 8 (5,6%) случаях диагностировано лим-фоидное преобладание и в 1 (0,7%) — лимфоидное истощение (табл. 2).

Облучение шейно-надключичной зоны в СОД от 15 до 46 Гр (среднее значение 31 Гр) проводилось 126 (88,1%) пациентам из 143 (рис. 1).

В табл. 3 представлены сведения о дозе облучения шейно-надключичной зоны у пациентов, вклю-

Таблица 2. Характеристика больных с лимфомой Ходжкина

Число больных,

Характеристика п=143

абс. %

Пол:

• мужской 72 50,3

• женский 71 49,7

Стадия:

• I 9 6,3

• II 68 47,6

• III 35 24,5

• IV 31 21,7

В-симптомы:

• есть (В) 46 32,2

• нет (А) 97 67,8

b-симптомы:

• есть (b) 89 62,2

• нет (а) 54 37,8

Морфологический вариант:

• лимфоидное

преобладание 8 5,6

• нодулярный склероз 117 81,8

• смешанно-клеточный 16 11,2

• лимфоидное

истощение 1 0,7

• нет данных 1 0,7

50

45

40

35

30

25

20

15

Рис. 1. Среднее значение и количественные границы суммарной очаговой дозы (СОД) шейно-надключичной зоны с включением щитовидной железы

27

Таблица 3. Суммарные очаговые дозы (СОД) на шейно-надключичные лимфатические узлы

СОД, Гр Число больных %

15-20 4 3,2

21-25 14 11,1

26-30 40 31,7

31-35 30 23,8

36-40 33 26,2

41 и более 5 4

Всего 126 100

100 -

80 -

g 60 -

40 -

20 -

20 40 60 100-специфичность, %

Рис. 2. ROC-кривая суммарной очаговой дозы

ченных в исследование. Дозу 26-30 Гр получила 1/3 больных (40/126; 31,7%), 31-35 Гр — 30/126 (23,8%), 36-40 Гр — 33/126 (26,2%); доза, превышающая 41 Гр, использована у 5/126 (4%) детей, менее 25 Гр — у 18/126 (14,3%).

Для определения оптимального порога отсечения был выбран критерий максимального значения индекса Юдена. Точкой отсечения, разделяющей больных в соответствии с выбранным критерием, для показателя СОД на шейно-надключичные лимфатические узлы, приводящей к дисфункции щитовидной железы в отдаленный период наблюдения за пациентами с лимфомой Ходжкина, оказалась доза более 39 Гр. Площадь под кривой (Area Under Curve, AUC) для СОД составила 0,717±0,108 (доверительный интервал 0,590-0,822; р=0,0445). Индекс Юдена для этого показателя был 0,3929 (рис. 2). Пороговое значение — СОД 39 Гр (чувствительность 50%, специфичность 89,3%).

Основные результаты исследования

Общая пятилетняя выживаемость пациентов, включенных в исследование, составила 93,2% [90,9; 95,5], безрецидивная — 92,2% [89,5; 94,9] (рис. 3).

На рис. 4 и в табл. 4 представлены показатели выживаемости пациентов, получивших ту или иную дозу лучевой терапии. При этом общая выживаемость в группе пациентов, получивших облучение шейно-надключичных лимфатических узлов в СОД >25 Гр, составила 93,3%, при облучении в дозе <25 Гр выживаемость была 100%. Отличия в показателях выживаемости оказались несущественными (р=0,32008).

ОБСУЖДЕНИЕ

Основной проблемой терапии лимфомы Ходжкина является развитие поздних осложнений предшествующего лечения. В настоящее время существует множество исследований, доказывающих, что пациенты, излеченные от ЛХ в детстве, оказываются в группе риска по возникновению ряда осложнений. Оказалось, что данная группа больных подвержена повышенному риску развития вторых злокачественных новообразований, а также возникновению патологий со сторо-

100

90

80

5? 70

л

н и о 60

X

ш га 50

ев

* 40

во

30

20

10

0

0В БРВ

О 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Дни

Рис. 3. Общая

28

""""jlwn""'" t

- 15-20 Гр

---21-25 Гр

..... 26-30 Гр

- 31-35 Гр

- 36-40 Гр

41 Гр и более

* +   f  +

100 95 90

Л

I-

и

0

1 85

™ 80 75 70

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285

Дни

Рис. 4. Выживаемость пациентов в зависимости от суммарной очаговой дозы

Таблица 4. Выживаемость пациентов, облучавших шейно-надключичные лимфатические узлы

СОД, Гр Общая выживаемость SE*

15-20 100 -

21-25 100 -

26-30 91,6 4,6

31-35 94,1 5,7

36-40 93,1 4,7

41 и более 80 17,9

Примечание. * — стандартная ошибка (standard error).

ны эндокринной, легочной, сердечно-сосудистой и других систем организма [6, 7]. Риск возникновения рецидива с течением времени становится все меньше, однако риск реализации поздних осложнений лечения значительно повышается спустя десятки лет после завершения терапии [8, 9].

Из заболеваний щитовидной железы, обусловленных лучевой терапией, в первую очередь следует упомянуть гипотиреоидизм. Гипотиреоидизм детерминирован тотальной дозой облучения на железу и продолжительностью наблюдения. Дополнительными факторами риска для развития гипотиреоидизма являются женский пол, белая раса, возраст на момент лечения старше 15 лет [10]. По данным некоторых авторов, частота гипотиреоидизма у пациентов, леченных по поводу лимфомы Ходжкина, составляет 28%; у леченных же с применением суммарных доз облучения >45 Гр к 20-летнему сроку наблюдения частота гипотиреоидизма повышается до 50% [10]. В противоположность этим данным у больных острым лимфобластным лейкозом кумулятивная частота гипотиреоидизма составляет всего 1,6%, что, тем не менее, существенно выше, чем в общей популяции [2]. У пациентов, получивших >20 Гр при кранио-

спинальном облучении, риск развития гипотиреоидизма очень высок. Поскольку гипотиреоидизм может диагностироваться и после 25-летнего срока, больные из группы риска подлежат наблюдению в течение всей жизни.

Под влиянием стандартной химио- и лучевой терапии может происходить как гибель тиреоцитов, так и образование антител к тиреоглобулину, что приводит к развитию аутоиммунного тиреоидита и, соответственно, как к гипо-, так и к гипертирео-зу [11]. По данным E. Chow с соавт., из 3579 детей, проживших 15 лет после лечения лимфолейкоза, функциональные нарушения щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз) наблюдались у 1,6% в сравнении с 0,6% среди 3846 здоровых сверстников [2].

Воздействие на щитовидную железу прямого или рассеянного облучения является существенным фактором риска для развития в ней доброкачественных и злокачественных опухолей. Связь между облучением и опухолями щитовидной железы линейная для низких доз радиации и обратная для доз >30 Гр, при этом риск возникновения опухолей щитовидной железы остается высоким по сравнению с общей популяцией [3]. По данным A. Taylor с соавт., в Великобритании стандартизованный показатель частоты вторичного тиреоид-ного рака равен 18 [12]. Большинство опухолей щитовидной железы являются дифференцированными карциномами (папиллярными или фолликулярными) с латентным периодом в среднем 20,8 года. Обусловленный облучением рак щитовидной железы имеет торпидное течение подобно первичному тиреоидному раку у детей. Вторичный тиреоидный рак долгое время после облучения не манифестирует, поэтому данная категория больных должна наблюдаться в течение всей жизни [13, 14].

Вопрос о величине СОД, необходимой для достижения длительного безрецидивного контроля над ЛХ, имеет принципиальное значение

29

и остается не до конца решенным. В 2006 г. [4] был проведен детальный анализ литературных и собственных данных, который позволил констатировать достоверную обратную зависимость между величиной СОД и вероятностью рецидивирования ЛХ в облученных областях. Обнаруженная им зависимость имела S-образный характер с выраженным снижением риска рецидива ЛХ с 48% в тех случаях, когда величина СОД составляла 10-20 Гр, до 26% при суммарной дозе облучения 21-30 Гр, 11% — при 31-40 Гр и чуть больше 1% — при 41-44 Гр [4].

В качестве рекомендации можно процитировать одного из наиболее авторитетных радиоонкологов нашего времени L. Prosnitz: «Вопрос об оптимальной дозе представляется достаточно ясным: облучение пораженных областей в суммарной дозе 20 Гр в тех случаях, когда лучевая терапия проводится после достижения полной клинической ремиссии с помощью ПХТ, с точки зрения локального контроля эквивалентно облучению в более высоких суммарных дозах при выполнении радикальной лучевой терапии. Кроме того, наши данные так же, как и результаты исследований SWOG (Юго-Западная онкологическая группа, Southwest Oncology Group) и CCG (Группа по изучению рака у детей, Children's Cancer Group), не позволяют сделать заключения о необходимости увеличения суммарной поглощенной дозы на очаги массивного поражения, если эти опухолевые массы отвечают на проводимую ПХТ» [15].

Применение комбинированной химиолучевой терапии привело к пересмотру основных принципов лечения больных ЛХ [1, 16]. Лучевая терапия из основного метода лечения, позволившего расценивать ЛХ как потенциально излечимое заболевание, превратилась в дополнительный компонент лечения, обеспечивающий стойкую безрецидивную выживаемость и позволяющий снизить интенсивность и токсичность ПХТ. Важный вклад в разработку дифференцированного подхода к выбору объема радиотерапии внесли достижения методов визуализации, которые позволяют с высокой точностью устанавливать объем первичного поражения и топографию резидуальных (остаточных) изменений после завершения ПХТ [17, 18]. В настоящее время широкое распространение получил метод облучения так называемых вовлеченных полей [19], хотя ряд европейских центров изучает возможность дальнейшего уменьшения размера лучевой терапии до облучения вовлеченных лимфатических узлов в объеме их первичного поражения. Обсуждается возможность более радикального сокращения площади радиационных полей до облучения только резидуальных (остаточных) очагов ЛХ, определяемых по данным анатомических (компьютерная и/или магнитно-резонансная томография) или функциональных (позитронно-эмис-сионная томография и/или сцинтиграфия с 67Ga) методов диагностики [17, 18].

Несомненно, требует окончательного решения вопрос об оптимальных значениях СОД, используемых при тех или иных клинических ситуациях. Как уже подчеркивалось выше, долгое время стандартной дозой облучения при консолидирующей лучевой терапии на область субклинических и/ или регрессировавших в процессе химиотерапии очагов поражения оставалась доза, не превышающая 30 Гр. Результаты рандомизированных исследований убедительно показывают, что величина суммарной дозы в указанных случаях может быть снижена до 20-25 Гр. Эти же данные были подтверждены и в результате нашего исследования. Общая выживаемость в группе пациентов, получивших лучевую терапию на шейно-надключичные лимфатические узлы в СОД >25 Гр, составила 93,3%, при облучении в дозе <25 Гр выживаемость была 100%. При этом различия в показателях выживаемости оказались несущественными (р=0,32008). Активно изучается возможность дальнейшего уменьшения суммарной очаговой дозы до 15 Гр у больных с быстрым (после 1-2 циклов) и полным ответом на ПХТ [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основным терапевтическим фактором, обладающим тиреотоксичным действием, является лучевая терапия. Нами доказано, что доза ЛТ >39 Гр сопряжена с повышенным риском развития дисфункции щитовидной железы. А при оценке выживаемости больных выявлено, что снижение дозы консолидирующей лучевой терапии не оказывает негативного влияния как на общую, так и безрецидивную выживаемость пациентов. Учитывая высокую частоту развития поздних побочных эффектов лечения, прогнозируемо длительный период жизни у большинства больных лимфомой Ходжкина, современные исследования направлены на поиск программ терапии, характеризуемых минимальным профилем токсичности без потери их эффективности. В настоящее время в лечебную практику уже внедрены так называемые риск-адаптированные программы лечения, созданные с учетом прогностических факторов и позволяющие уменьшить как лучевые, так и цитостатические нагрузки на растущий детский организм. Однако необходимо продолжать исследования, направленные на изучение частоты и характера поздних побочных эффектов лечения пациентов с ЛХ, что позволит не только своевременно диагностировать патологию, но продолжить модификацию современных программ терапии.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

30

ЛИТЕРАТУРА

1. Кулева С.А., Анишкин М.Ю., Колыгин Б.А. Сравнительный анализ двух риск-адаптированных программ, используемых в терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков // Вопросы онкологии. — 2008. — Т.54. — №1 — С. 53-58. [Kuleva SA, Anishkin MYu, Kolygin BA. A comparison of two risk-adapted regimens of therapy of Hodgkin's disease in children and adolescents. Vopr Onkol. 2008;54(1):53-58. (In Russ).]

2. Chow EJ, Friedman DL, Stovall M, et al. Risk of thyroid dysfunction and subsequent thyroid cancer among survivors of acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer. 2009;53(3):432-437. doi: 10.1002/pbc.22082.

3. Acharya S, Sarafoglou K, LaQuaglia M, et al. Thyriod neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescence. Cancer. 2003;97;2397-2403. doi: 10.1002/cncr.11362.

4. Ziora K, Bubala H, Glowacki J, et al. [Thyroid function after external irradiation of the neck in patients with Hodgkin's disease long term observation. (In Polish).] Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. 2006;12(4):261-267.

5. Zweig MH, Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem. 1993;39(4):561-577.

6. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, et al. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst. 2003;95(13):971-980. doi: 10.1093/jnci/95.13.971.

7. Zaletel LZ, Bratanic N, Jereb B. Gonadal function in patients treated for Hodgkin's disease in childhood. Radiol Oncol. 2010;44(3):187-193. doi: 10.2478/v10019-010-0034-8.

8. Chang ET, Smedby KE, Hjalgrim H, et al. Family history of hematopoietic malignancy and risk of lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97(19):1466-1474. doi: 10.1093/jnci/ dji293.

9. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours: pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001. 352 p.

10. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al. Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the

childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3227-3232. doi: 10.1210/jc.85.9.3227.

11. Au WY, Lie AK, Kung AW, et al. Autoimmune thyroid dysfunction after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2005;35(4):383-388. doi: 10.1038/ sj.bmt.1704766.

12. Taylor AJ, Croft AP, Palace AM, et al. Risk of thyroid cancer in survivors of childhood cancer: results from the British Childhood Cancer Survivor Study. Int J Cancer. 2009;125(10):2400-2405. doi: 10.1002/ijc.24581.

13. Tubiana M. Can we reduce the incidence of second primary malignancies occurring after radiotherapy? A critical review. Radiother Oncol. 2009;91(1):4-15. doi: 10.1016/j. radonc.2008.12.016.

14. Collini P, Massimino M, Leite SF, et al. Papillary thyroid carcinoma of childhood and adolescence: a 30-year experience at the Istituto Nazionale Tumori in Milan. Pediatr Blood Cancer. 2006;46(3):300-306. doi: 10.1002/pbc.20474.

15. Prosnitz LR. Consolidation radiotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease: is it dead? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56(3):605-608.

16. Diehl V. Chemotherapy or combined modality treatment: the optimal treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 2004;22(1):15-18. doi: 10.1200/JC0.2004.10.910.

17. Remonnay R, Morelle M, Giammarile F, et al. Impact of FDG-PET on radiation therapy: economic results of a STIC study. Cancer Radiother. 2009;13(4):313-317. doi: 10.1016/j. canrad.2009.03.002.

18. Schaefer NG, Taverna C, Strobel K, et al. Hodgkin disease: diagnostic value of FDG PET/CT after first-line therapy — is biopsy of FDG-avid lesions still needed? Radiology. 2007;244(1):257-262. doi: 10.1148/radiol.2441060810.

19. Koh ES, Tran TH, Heydarian M, et al. A comparison of mantle versus involved-field radiotherapy for Hodgkin's lymphoma: reduction in normal tissue dose and second cancer risk. Radiat Oncol. 2007;2:13. doi: 10.1186/1748-717X-2-13.

20. Laskar S, Gupta T, Vimal S, et al. Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin's disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: is there a need? J Clin Oncol. 2004;22(1):62-68. doi: 10.1200/Jco.2004.01.021.

31

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Звягинцева Дарья Андреевна, детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России Адрес: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел.: +7 (812) 439-95-10, e-mail: kiwi_89@mail.ru, SPIN-код: 7834-0152, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7435-4616

Кулёва Светлана Александровна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Адрес: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел.: +7 (812) 439-95-10, e-mail: Kulevadoc@yandex.ru, SPIN-код: 3441-4820, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0390-8498 Цырлина Евгения Владимировна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник научной лаборатории онкоэндокринологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России Адрес: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел.: +7 (812) 439-95-55, e-mail: evg.tsyrlina@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0882-6697 Новиков Сергей Николаевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Адрес: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел.: +7 (812) 439-95-55, e-mail: krokon@mail.ru, SPIN-код: 7346-0687, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7185-1967