СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ N-(4-(6,7-ДИМЕТОКСИХИНОЛИН-4-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-N'-(4-ФТОРФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАН-1,1-ДИКАРБОКСАМИДА, (2S)-ГИДРОКСИБУТАНДИОАТА

1. Способ лечения распространенного почечно-клеточного рака с метастазами в кости или без них у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, включающий в себя введение пациенту некоторого количества кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию, причем предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от приблизительно 2 до 5 часов после введения дозы; и Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой эверолимус.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:
30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;
38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
18-22 массовых процентов лактозы;
2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;
4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;
0,5-1 массовый процент стеарата магния; и дополнительно содержащего:
материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):
31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;
39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
19-20 массовых процентов лактозы;
2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;
5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;
0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:
3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:
<b>Ингредиент</b>
<b>Теоретическое количество (мг/разовая доза)</b>
<b>Таблетка с дозировкой 20 мг*</b>
<b>Таблетка с дозировкой 40 мг*</b>
<b>Таблетка с дозировкой 60 мг*</b>
Кабозантиниба (S)-малат
25,34
50,69
76,03
Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102
31,08
62,16
93,24
Лактоза безводная, 60М
15,54
31,07
46,61
Гидроксипропилцеллюлоза, EXF
2,400
4,800
7,200
Кроскармеллоза натрия
4,800
9,600
14,40
Коллоидный диоксид кремния
0,2400
0,4800
0,7200
Стеарат магния (не бычий)
0,6000
1,200
1,800
Opadry<sup></sup> желтый (03K92254)
3,200
6,400
9,600
Общая масса таблетки
83,20
166,4
249,6
* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят один раз в сутки.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что количество кабозантиниба, которое вводят один раз в сутки, составляет 60 мг.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что количество кабозантиниба (S)-малата является достаточным для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 часов после введения дозы; и средней Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что частота объективных ответов пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что как общая выживаемость, так и частота объективных ответов пациента увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.
17. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что количество кабозантиниба (S)-малата является достаточным для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:
медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;
Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;
0-24
AUCв интервале от 2500 до 5200 нг⋅ч/мл;
0-t
AUC в интервале от 18000 до 42000 нг⋅ч/мл;
0-∞
AUC в интервале от 19000 до 45000 нг⋅ч/мл;
объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;
конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и
клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч;
причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):
31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;
39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
19-20 массовых процентов лактозы;
2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;
5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;
0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:
3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:
медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;
Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;
0-24
AUCв интервале от 2500 до 5200 нг⋅ч/мл;
0-t
AUC в интервале от 18000 до 42000 нг⋅ч/мл;
0-∞
AUC в интервале от 19000 до 45000 нг⋅ч/мл;
объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;
конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и
клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:
медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2,5 до 4,5 часов после введения дозы;
Cmax в интервале от 250 до 450 нг/мл;
0-24
AUCв интервале от 3000 до 4700 нг⋅ч/мл;
0-t
AUC в интервале от 23000 до 37000 нг⋅ч/мл;
0-∞
AUC в интервале от 24000 до 40000 нг⋅ч/мл;
объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 150 до 550 л;
конечного периода полувыведения в интервале от 100 до 125 ч; и
клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2 л/ч.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:
медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3 до 4 часов после введения дозы;
Cmax в интервале от 300 до 400 нг/мл;
0-24
AUCв интервале от 3500 до 4200 нг⋅ч/мл;
0-t
AUC в интервале от 28000 до 32000 нг⋅ч/мл;
0-∞
AUC в интервале от 29000 до 35000 нг⋅ч/мл;
объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 200 до 500 л;
конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 115 ч; и
клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:
медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 часа после введения дозы;
Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл;
0-24
AUCв интервале от 3700 до 4000 нг⋅ч/мл;
0-t
AUC в интервале от 29000 до 30000 нг⋅ч/мл;
0-∞
AUC в интервале от 30000 до 33000 нг⋅ч/мл;
объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 300 до 400 л;
конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 114 ч; и
клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 2 до 3.