Сравнительная характеристика биологической активности жиров из гепатопанкреаса камчатского краба и печени командорского кальмара

Биохимия

Вестник ДВО РАН. 2007. № б

Т.П.НОВГОРОД! ЦЕВА, Ю.К.КАРАМАН, Т.И.ВИТКИНА, С.П.КАСЬЯНОВ

Сравнительная характеристика биологической активности жиров из гепатопанкреаса камчатского краба и печени командорского кальмара

На модели экспериментальной дислипидемии крыс сравнивали биологическую активность жиров, получаемых из гепатопанкреаса камчатского краба (крусмарин) и печени командорского кальмара (эйколан). Приведены доказательства того, что по влиянию на нарушения липидного обмена и отсутствию побочных эффектов крусмарин превосходит эйколан. Это обстоятельство обусловлено различием в соотношении между содержанием в указанных жирах алкилацилдиглицеринов и n-3 полиненасыщенных жирных кислот.

A comparative characteristic of biological activity of lipids, obtained from hepatopancrease of the king crab and squid liver. T.P.NOVGORODTSEVA, Yu.K.KARAMAN, T.I.VITKINA (Institute of Medical Climatology and Rehabilitation SB RAMS, Vladivostok), S.PKASYANOV (TINRO-Centre, Vladivostok).

Using the model of experimental dislipidemia in rats, biological activity of lipid fractions from hepatopancrease of the king crab (crusmarin) and squid liver (eicolan) are compared. It is shown that crusmarin excels eicolan in protective

action against lipid metabolism disbalance and in the absence of side effects. It is stipulated by the difference in proportion of 1-О-alkyl-diacylglycerols and n-3 polyunsaturated fatty acids contents in these lipid fractions.

Липиды морских гидробионтов привлекают внимание медицины как источники биологически активных веществ, в первую очередь n-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 ПНЖК). Последние широко применяются для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, гипертензии, дислипидемии, артрита и других воспалительных и аутоиммунных нарушений [10, 11, 16, 21, 22, 29].

Истощение запасов большинства объектов традиционного морского промысла стимулирует изучение новых источников биологически активных веществ, а также степени безопасности их включения в питание населения. Среди морских беспозвоночных Тихого океана перспективным сырьем для производства лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище являются ракообразные, моллюски и др. В состав суммарной липидной фракции названных типов гидробионтов помимо n-3 ПНЖК входят необычные липиды - 1-О-алкил-диацилглицерины (АДГ) - соединения, образованные жирными кислотами и спиртами (батиловым, химиловым, селахиловым и др. - 1-О-алкил-глицерина-ми) [6, 27, 28]. Так, в липидах гепатопанкреаса камчатского краба содержится около 10%, а в липидах пищеварительной железы командорского кальмара до 50% АДГ [2, 6, 7, 19]. Биологические свойства алкил-диацилглицеринов изучены меньше, чем n-3 ПНЖК.

АДГ - один из главных факторов, поддерживающих нормальное функционирование иммунной системы млекопитающих [14, 23, 30]. Широко известно влияние АДГ на гемопоэз, причем, по мнению ряда авторов, они нормализуют функцию костного мозга,

НОВГОРОДЦЕВА Татьяна Павловна - доктор биологических наук, КАРАМАН Юлия Константиновна - кандидат биологических наук, ВИТКИНА Татьяна Исааковна - доктор биологических наук (НИИ климатологии и восстановительного лечения Владивостокского филиала Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН, Владивосток), КАСЬЯНОВ Сергей Павлович - кандидат биологических наук (ТИНРО-Центр, Владивосток).

не вызывая ее избыточной стимуляции [13, 15]. В связи с этим АДГ успешно применяют в реабилитационной терапии при лечении рака, лучевых поражений, иммунодефицитных состояний и др. Однако существует ряд заболеваний, при которых стимуляция гемопоэза и иммунной системы нежелательны [17, 18, 25-27]. Ограничения в применении липидных препаратов, содержащих АДГ, могут быть обусловлены и тем, что последние являются предшественниками биосинтеза фактора активации тромбоцитов (ФАТ), который участвует в воспалительных и аллергических реакциях, вызывает кардиореспираторные нарушения, усиливает тромбоцитарную дегрануляцию [5, 11, 12, 16, 19, 20]. Неоправданное назначение липидных препаратов с новыми группами биологически активных веществ может привести не только к дискредитации последних, но и нанести вред здоровью потребителя. Поэтому представляется важным установить оптимальное для проявления биологической активности соотношение n-3 ПНЖК и АДГ в природном комплексе, а также максимальную дозу, при которых суммарное действие складываемых компонентов не имеет неблагоприятных последствий.

Цель настоящей работы - изучение особенностей биологического действия препаратов морских липидов, содержащих различные соотношения n-3 ПНЖК и алкил-диацил-глицеринов, на модели экспериментальной дислипидемии у крыс.

Объектом исследования служили биологически активные добавки к пище, разработанные в ТИНРО-Центре: крусмарин, представляющий собой суммарную липидную фракцию из гепатопанкреаса камчатского краба Paralithodes camtschatica (10% n-3 ПНЖК и 10% АДГ), и эйколан - липидная фракция из печени командорского кальмара Berryteuthis magister (10% n-3 ПНЖК и 50% АДГ). Оба препарата рекомендованы НИИ питания РАМН как источники n-3 ПНЖК.

Опыты проводили на белых крысах-самцах линии Вистар с массой тела 280 ± 20 г, находящихся в виварии в соответствии с санитарными правилами по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник. Эвтаназию животных осуществляли путем декапитации под эфирным наркозом. В исследовании использовали 5 групп крыс по 10 особей в каждой; 1-я группа служила контролем (интактные животные). У крыс 2-5-й групп вызывали алиментарную дислипидемию путем содержания на разбалансированном по составу жиров рационе с включением высококалорийных продуктов и холестерина. После развития дислипидемии дополнительных воздействий на животных 2-й группы не производили. Крысам 3-й группы в течение 30 дней ежедневно через зонд вводили крусмарин (1 мл на 1 кг массы тела). Крысы 4-й и 5-й групп получали через зонд эйколан в дозах 1 и 2 мл / кг соответственно. Содержание n-3 ПНЖК и АДГ в указанных объемах крусмарина и эйколана эквивалентно суточным нормам, разработанным для человека [8].

Для характеристики получаемого эффекта у контрольных и подопытных крыс определяли показатели липидного обмена в сыворотке крови и печени, состав нейтральных липидов печени, уровень перекисного окисления липидов, состояние тканевого обмена печени и гемолитические параметры периферической крови.

Показателями липидного обмена служили концентрации общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ), а также холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови. По результатам выводили индекс атерогенности ИА = (ОХС -ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. Изучали также содержание холестерина и триглицеридов в печени крыс. Измерения производили с использованием биохимического анализатора «Cobas mira» (Австрия-Швейцария). Состав нейтральных липидов печени исследовали методом одномерной тонкослойной хроматографии [3]. Об уровне липидной пероксидации судили по образованию малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах и печени [1, 9]. Общую антиоксидантную активность (ОАО) плазмы крови рассчитывали по степени торможения перекисного окисления липидов в модельной системе желточных липопротеинов [4]. В качестве маркеров состояния тканевого обмена печени служили интенсивность биосинтеза

белка и активность ферментов аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансфе-разы (АЛТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которые также измеряли с помощью биохимического анализатора «Cobas mira». Гематологические параметры определяли, используя анализатор «Abacus» (США). Статистическую значимость различий между группами калькулировали по t-критерию Стьюдента.

Дислипидемия, развивающаяся через 30 сут от начала эксперимента, характеризовалась повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови крыс, при этом концентрация холестерина ЛПВП падала (см. таблицу). Совокупность указанных изменений приводила к росту индекса атерогенности. Крусмарин статистически достоверно препятствовал росту концентрации холестерина и снижению количества ЛПВП, тогда как в отношении триглицеридов препарат был инактивен. Эйколан в дозах 1 и 2 мл / кг ослаблял отклонение от нормы всех перечисленных выше показателей. Вместе с тем по степени эффекта эйколан уступал крусмарину.

В печени крыс, у которых формировалась дислипидемия, отмечалась более активная, чем в контроле, аккумуляция холестерина и триглицеридов. Содержание эфиров холестерина, но не свободных жирных кислот и их эфиров, также увеличивалось. Крусмарин статистически достоверно препятствовал повышению содержания в печени крыс как холестерина, так и триглицеридов. В отличие от этого протективный эффект доз проявлялся только в отношении триглицеридов.

Для получения более полной информации о свойствах изучаемых препаратов производили определение их влияния на равновесие между интенсивностью перекисного окисления липидов и состоянием системы антиоксидантной защиты в эритроцитах контрольных и подопытных крыс (см. таблицу). Развитие дислипидемии сопровождалось статистически значимым увеличением содержания малонового диальдегида, маркера перекисного окисления липидов, при этом уровень антиоксидантной активности оставался прежним. В итоге наблюдался существенный сдвиг их отношения. Введение крусмарина не оказало корректирующего влияния на изменения, вызванные дислипидемией. Что касается эйколана, то его прием в дозе 1 мл / кг ингибировал активацию образования малонового диальдегида, но еще в большей степени снижал антиоксидантную активность, так что отношение малоновый диальдегид / АОА оказывалось выше, чем в контроле. Более того, эйколан в дозе 2 мл / кг способствовал накоплению малонового диальдегида, что усугубляло ситуацию. В тканях печени при развитии дислипидемии также наблюдалось увеличение содержания малонового диальдегида. Как крусмарин, так и эйколан препятствовали этому процессу, но величина эффекта в первом случае была значительнее.

Под влиянием дислипидемии у животных контрольной группы регистрировалось снижение содержания белка в печеночной ткани, сопровождаемое ростом активности ферментов аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы, что свидетельствует о развитии деструктивных явлений (см. таблицу). Оба препарата препятствовали уменьшению количества белка в печени, однако только крусмарин статистически достоверно тормозил активацию перечисленных выше ферментов. Эйколан, назначаемый в дозе 1 мл / кг, ингибировал дислипидемическую активацию аспартатами-нотрансферазы, не оказывал влияния на аланинаминотрансферазу и усиливал активацию лактатдегидрогеназы. В дозе 2 мл / кг эйколан статистически значимо повышал активацию всех трех ферментов, т.е. усугублял формирование деструктивных процессов.

При развитии дислипидемии наблюдалось снижение концентрации гемоглобина в периферической крови крыс (см. таблицу). Одновременно имело место увеличение содержания эритроцитов и тромбоцитов. Количество лейкоцитов также повышалось, при этом доля лимфоцитов была меньше, чем в контроле. Под влиянием крусмарина и эйколана концентрация гемоглобина, сниженная при дислипидемии, резко возрастала. Достигаемые значения превышали цифры, регистрируемые не только в контроле, но и в группе интактных животных. Оба препарата способствовали росту содержания эритроцитов и

Сравнительное влияние крусмарина и эйколана на изменения биохимических показателей крови и печени крыс, вызванные дислипидемией

Показатель Интактная группа Дислипидемия

Контроль Крусмарин, 1 мл/кг Эйколан

1 мл/кг 2 мл/кг

Липидные

Сыворотка крови

ХС, ммоль/л 1,57 ± 0,04 **3,34 ± 0,05 1,07 ± 0,03** 3,01 ± 0,02** 2,39 ± 0,05**

ТГ, ммоль/л 1,12 ± 0,04 **1,95 ± 0,06 1,80 ± 0,17 1,61 ± 0,10* 1,66 ± 0,10*

ЛПВП, моль/л 0,67 ± 0,04 **0,26 ± 0,02 0,40± 0,03** 0,71 ± 0,04** 0,43 ± 0,03**

ИА, ед. 1,43 ± 0,15 **11,86 ± 1,55 1,80 ± 0,20** 3,40± 0,30** 3,71 ± 0,47**

Липиды печени

ХС 16,5 ± 0,3 **20,1 ± 0,2 15,8 ± 0,4** 20,1 ± 0,3 20,6 ± 1,2

ТГ 19,8 ± 0,3 **23,9 ± 0,5 16,8 ± 0,38** 15,7 ± 0,4** 18,5 ± 0,4**

СЖК 14,8 ± 0,8 15,5 ± 0,9 13,2 ± 0,78 15,2 ± 0,4 15,4 ± 0,8

ЭХС 14,4 ± 0,4 **17,6 ± 0,5 15,1 ± 1,1 16,7 ± 0,6 17,2 ± 1,8

ЭЖК 15,1 ± 1,5 17,2 ± 0,9 18,8 ± 0,6 18,7 ± 0,5 18,4 ± 1,2

Перекисное окисление липидов

МДА, мкмоль/г НЬ 5,1 ± 0,2 **9,0 ± 0,2 8,2 ± 0,4 5,6 ± 0,1** 11,8 ± 0,4**

МДА/АОА 0,130 ± 0,006 **0,22 ± 0,01 0,20 ± 0,01 0,34 ± 0,01** 0,39 ± 0,02**

АОА, % 39,5 ± 0,6 41,7 ± 3,1 39,2 ± 2,5 24,8 ± 2,5** 30,3 ± 1,4**

МДА, нмоль/г ткани

печени 1,11 ± 0,07 **4,05 ± 0,16 1,32 ± 0,06** 2,48 ± 0,21** 3,25 ± 0,01**

Ферментативная активность

Общий белок, г/л 63,2 ± 0,9 **54,8 ± 0,8 68,8 ± 0,9** 66,0 ± 0,7** 70,7 ± 0,7**

АЛТ, ммоль/л 52,0 ± 3,5 **109,0 ± 3,6 54,9 ± 3,4** 44,0 ± 2,0** 126,0 ± 3,2**

АСТ, ммоль/л 119,0 ± 6,1 **244,0 ± 9,1 115,0 ± 6,76** 265 ± 16 292 ± 4,9**

ЛДГ, ммоль/л 937 ± 33 **1799± 77 1047± 45** 2349±127** 4039 ± 470**

Гематологические

Гемоглобин, г/л 110,0 ± 2,7 **93,9 ± 4,9 149,0 ± 4,6** 131,0 ± 4,2** 187,7 ± 8,0**

Эритроциты, 106/л 22,9 ± 0,9 *25,5 ± 0,6 30,9 ± 0,6** 26,5 ± 0,5 39,8 ± 0,9**

Тромбоциты, 1012/л 315 ± 9 **349± 10 285 ±12** 225 ±12** 529,5 ± 40**

Лейкоциты, г/л 7,1 ± 0,1 **8,5 ± 0,1 9,3 ± 0,2* 10,0 ± 0,4** 8,2 ± 0,2

Лимфоциты, % 22,2 ± 0,9 **18,0 ± 0,4 28,0 ± 1,0** 37,4 ±1,1** 36,5 ± 2,3**

Время свертывае-

мости крови, с 22,8 ± 0,7 **10,6 ± 0,6 51,7 ± 2,5** 58,8 ± 5,7** 61,4 ± 0,3**

* - р < 0,05; ** - р < 0,01. Звездочки слева обозначают статистическую достоверность различий показателей группы 1 с группой 2, справа - групп 3, 4 и 5 с группой 2.

Примечание. ХС - холестерин, ТГ - триглицериды, ЛПВП - липопротеины высокой плотности, ИА - индекс атерогенности, СЖК - свободные жирные кислоты, ЭХС - эфиры холестерина, ЭЖХ - эфиры жирных кислот, МДА - малоновый диальдегид, АОА - антиоксидантная активность, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - ас-партатаминотрансфераза, ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

лейкоцитов в периферической крови подопытных крыс, в результате эти показатели, как и концентрация гемоглобина, оказались существенно выше нормы. Крусмарин и меньшая доза эйколана препятствовали характерному для дислипедемии увеличению количества тромбоцитов, однако в большей дозе эйколан активировал тромбоцитоз. Процентное содержание лимфоцитов в лейкоцитарной формуле крови крыс, получавших препараты, также поднималось выше уровня контрольных и интактных животных.

Время свертывания крови у крыс с нарушением липидного обмена было вдвое меньше, чем у интактных животных. При введении крусмарина и эйколана этот показатель впятеро превышал контроль и, соответственно, был в 2,5 раза больше, чем у интактных животных.

В итоге следует отметить, что и крусмарин, и эйколан оказывают корректирующее влияние на нарушение показателей липидного обмена при экспериментальной дислипи-демии. Однако в действии этих препаратов имеются количественные и качественные различия. Крусмарин в сыворотке крови ингибирует только вызванный дислипидемией рост уровня холестерина, хотя параллельно препятствует повышенному отложению в печени триглицеридов. Эйколан в равной степени задерживает накопление в сыворотке крови холестерина и триглицеридов, однако в отношении холестерина его протективный эффект существенно уступает таковому крусмарина. Кроме того, эйколан не влияет на аккумуляцию холестерина печенью.

Более заметные различия выявляются при изучении действия сравниваемых препаратов на перекисное окисление липидов в эритроцитах и печени, а также на показатели белкового биосинтеза в печени. В то время как крусмарин инактивен в отношении липопероксидации, сопровождающей развитие дислипидемии, эйколан усугубляет этот процесс. Подобным образом большие дозы эйколана способствуют усилению активности группы ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы), отражающих степень деструктивных процессов в печеночной ткани.

Крусмарин и эйколан представляют собой смеси липидов, в которых наряду с n-З ПНЖК содержатся в повышенных количествах АДГ, однако их соотношение составляет в первом случае 1:1, а во втором 1:5. С высокой долей вероятности одной из причин различия биологической активности крусмарина и эйколана служит именно данное обстоятельство. В особенности это относится к тем физиологическим процессам, на которые n-З ПНЖК и АДГ оказывают разнонаправленное влияние. Различия в воздействии крусмарина и эйко-лана на липидный обмен могут быть, в частности, обусловлены тем, что АДГ стимулируют эндогенный биосинтез холестерина в печени, а также препятствуют его этерификации [5, 24], тогда как n-З ПНЖК обладают выраженным липолитическим эффектом. Тот факт, что эйколан, а не крусмарин, усиливает перекисное окисление липидов и деструктивные изменения в печени, предполагает участие АДГ в развитии этих процессов. В то же время известно, что n-З ПНЖК отличаются высокой чувствительностью к перекисному окислению липидов и действию гепатотропных ядов. В связи с этим не исключено, что в данном случае имеет место синергический эффект. Сверхнормативные значения концентрации гемоглобина, времени свертывания крови, содержания эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, регистрируемые в периферической крови крыс, которые получали крусма-рин или эйколан, также могут рассматриваться как проявления биологического действия АДГ. Стимулирующий эффект АДГ в отношении эритроцитарной и лейкоцитарной систем описан в литературе [21, 22], в том числе в наших работах [2, б, 7]. Являясь предшественниками биосинтеза фактора активации тромбоцитов, АДГ оказывают на клетки крови опосредованное влияние [5, 18, 21].

Как бы то ни было, результаты настоящего исследования показывают, что обязательным условием изучения лечебной ценности суммарных фракций липидных препаратов, содержащих n-З ПНЖК и АДГ, является определение оптимального соотношения этих компонентов.

Авторы выражают благодарность профессору, доктору медицинских наук О.И.Кириллову (Институт биологии моря ДВО РАН) за помощь в обсуждении результатов эксперимента.

1. Гончаренко М. С., Латинова А. М. Метод оценки перекисного окисления липидов // Лаб. дело. 1985. № 1. С. 60-69.

2. Караман Ю.К., Касьянов С.П. Экспериментальное обоснование применения липидов морских гидробион-тов при алиментарной гиперлипидемии // Здоровье. Мед. экология. Наука. 2006. № 1 (25). С. 84-87.

3. Кейтс М. Техника липидологии. М.: Мир, 1975. 322 с.

4. Клебанов Г И., Бабенкова И. В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов // Лаб. дело. 1988. № 5. С. 59-62.

5. Куликов В.И., Музя Г.И. Биорегуляторная роль фактора активации тромбоцитов во внутриклеточных процессах и межклеточных взаимодействиях // Биохимия. 1996. Т. 61, № 3. С. 387-403.

6. Новгородцева Т.П., Касьянов С.П., Виткина Т.И., Гвозденко Т.А. Биологические эффекты препарата природных алкил-диацилглицеридов при экспериментальной кардиовазопатии у крыс // Эксперим. и клин. фармакология. 2005. Т. 68, № 2. С. 55-58.

7. Новгородцева Т.П., Касьянов С.П., Виткина Т.Н., Янькова В.И., Гвозденко Т.А. Разработка липидных препаратов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, из печени камчатского краба // Вопр. биол. мед. фарм. химии. 2006. № 1. С. 47-52.

8. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ. Методические рекомендации МР 2.3.1.1915-04. М.: Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование РФ, 2004. 36 с.

9. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 66-68.

10. Эндакова Э.А., Новгородцева Т.П., Козычева Е.В. Прогнозирование эффективности диетотерапии с использованием полиненасыщенных жирных кислот семейства ю3 у больных ишемической болезнью сердца // Вопр. питания. 2000. Т. 69, № 1/2. С. 37-40.

11. Aguilera A.A, Diaz G.H, Barcelata M.L, Guerrero O.A, Ros R.M. Effects of fish oil on hypertension, plasma lipids, and tumor necrosis factor-alpha in rats with sucrose-induced metabolic syndrome // J. Nutr. Biochem. 2004. N 15. Р. 350-357.

12. Balestrieri M.L., Servillo L., Lee T. The role of platelet-activating factor-dependent transacetylase in the biosynthesis of 1-acyl-2-acetyl-sn-glycero-phosphocholine by stimulated endothelial cells // The American Society for Biochemistry and Molecular Biology. 1997. N 3. Р. 43-56.

13. Brohult A., Holmberg J. Alkoxyglycerols in the treatment of leucopenia caused by irradiation // Nature. 1954. Vol. 174, N 4441. P 1102.

14. Brohult A., Brohult J., Brohult S. Effect of irradiation and alkoxyglycerol treatment on the formation of antibodies after Salmonella vaccination // Experimentia. 1972. Vol. 28. P. 954-955.

15. Brohult A., Brohult J., Brohult S., Joelsson I. Reduce mortality in cancer patient after administration of alkyl-glycerols //Acta Obst. Gynecol. Scand. 1986. Vol. 65 P. 779-785.

16. Calder PC. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: from molecular biology to the clinic // Lipids. 2003. Vol. 38, N 4. P. 343-352.

17. Erdlenbruch B., Jendrossek V., Eibl H., Lakomek М. Transient and controllable opening of the blood-brain barrier to cytostatic and antibiotic agents by alkylglycerols in rats // Exp. Brain Res. 2000. Vol. 135, N 3. P. 417-422.

18. Frishein R., Brohult J., Rohtstein-Rubin R. The effects of alkylglycerols on cellular growth and sensitivity to chemotherapeutic agents in tumor cultures // Tumor Biology and Human Genetics. 1999. N 9. P. 134-138.

19. Hayashi K., Okawa Y., Kawasaki K. Liver lipids of gonatid squid Berryteuthis magister: a rich source of alkyl glyceryl ethers // Bull. Japan. Soc. Sci. Fish. 1985. Vol. 51, N 9. P. 1523-1526.

20. Hichami A., Duroudier V., Leblais V. Modulation of platelet-activating-factor production by incorporation of naturally occurring 1-O-alkylglycerols in phospholipids of human leukemic monocyte-like THP-1 cells // J. Biochem. 1997. N 250. P. 242-248.

21. Hulbert A.J, Turner N., Storlien L.H., Else PL. Dietary fats and membrane function: implications for metabolism and disease // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2005. N 80. P. 155-169.

22. Kinsella J.E., Lokesh B., Stone R.A. Dietary N-3 polyunsaturated fatty acids and amelioration of cardiovascular disease - possible mechanism // Am. J. Clin. Nutr. 1990. Vol. 52, N 1. P 1-28.

23. Mitre R., Etienne M., Martinais S., Salmon H., Allaume P., Legrand P., Legrand A.B. Humoral defence improvement and haematopoiesis stimulation in sows and offspring by oral supply of shark-liver oil to mother during gestation and lactation // British J. Nutr. 2005. Vol. 94. P. 753-762.

24. Montrucchio G., Alloatti G., Camussi G. Role of platelet-activating factor in cardiovascular pathophysiology // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80, N 4. Р. 1669-1699.

25. Palmblad J., Samuelsson J., Brohult J. Interactions between alkylglycerols and human neutrophil granulocytes // J. Clin. Lab. Invest. 1990. N 8. P. 35-38.

26. Pedrono F., Martin B., Leduc C., Le Lan J., Saiag B., Legrand P., Moulinoux J.P, Legrand AB. Natural alkyl-glycerols restrain growth and metastasis of grafted tumors in mice // Nutr Cancer. 2004. Vol. 48, N 1. P. 64-69.

27. Pugliese P.T., Jordan K., Cederberg H. Some biological actions of alkylglycerols from shark liver oil // J. Altern. Complement. Med. 1998. Vol. 4, N 1. P. 87-99.

28. Robinson M., Burdine R., Warne R. Inhibition of phorbol ester-stimulated arachidonic acid release by alkylglycerols // Biochim. Biophys. Ае^. 1995. N 5. P 54-60.

29. Simopoulos A.P. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases // J. Am. Coll. Nutr. 2002. Vol. 21, N 6. P. 495-505.

30. Yamamoto N., St Claire D.A., Hommo S., Ngwenya B.Z. Activation of mouse macrophages by alkylglycerols, inflammation products of cancerous tissue // Cancer Res. 1988. Vol. 48. P. 6044-6049.