ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИН ТРЕОНИН КИНАЗЫ (ТТК)
SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND THEIR APPLICAION AS TYROSINE THREONINE KINASE (TTK) INHIBITORS

Данное изобретение относится к замещенным триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I), как описано и определено здесь, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, включающим эти соединения, к применению этих соединений для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики болезней, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения этих соединений.
Предпосылка данного изобретения
Данное изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют Mps-1 (монополярное веретено 1) киназу (также известную, как тирозин треонин киназа, ТТК). Mps-1 имеет двойную специфичность Ser/Thr (серин/треонин) киназы, что играет ключевую роль в активации митотических контрольных точек (также известных как контрольные точки веретена, контрольные точки ансамбля веретена) тем самым обеспечивая присущую хромосоме сегрегацию во время митоза (деления клетки) [Abrieu А и др., Cell, 2001, 106, 83-93]. Каждая делящаяся клетка должна обеспечивать равное разделение реплицированных хромосом на две дочерние клетки. После вступления в митоз хромосомы прикрепляются их кинетохорами к микротубулам веретенного аппарата. Митотическая контрольная точка представляет собой контрольный механизм, который остается активным до тех пор, пока присутствуют неприкрепленные кинетохоры, и предотвращает митотические клетки от вступления анафазы и посредством этого завершает деление клетки с не прикрепленными хромосомами [Suijkerbuijk S.J. и Kops G.J., Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio А. и Salmon E.D., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2007, 8, 379-93]. Когда все кинетохоры соединены в правильной амфительной, то есть биполярной, форме с митотическим веретеном, контрольная точка удовлетворяется и клетка вступает в анафазу и проходит через митоз. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети ряда существенных белков, включая члены MAD (митотическая задержка недостаточная, MAD 1-3) и Bub (почкование, не ингибированное бензимидазолом, Bub 1-3) семейств, двигательный белок CENP-E, Mps-1 киназу, а также другие компоненты, многие из них сверх-экспрессированы в размножающихся клетках (например, раковые клетки) и тканях [Yuan В. и др., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Существенная роль активности Mps-1 киназы в сигнализировании митотической контрольной точке была показана с помощью shPHK-молчания, химической генетики, а также химических ингибиторов Mps-1 киназы [Jelluma N. и др., PLos ONE, 2008, 3, е2415; Jones М.Н. и др., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer R.K. и др., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M. и др., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Существует много доказательств, которые связывают пониженную, но не совершенную функцию митотической контрольной точки с анеуплоидией и образованием опухолей [Weaver В.А. и Cleveland D.W., Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King R.W., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Напротив, наблюдалось, что полное ингибирование митотической контрольной точки, имело результатом сильную ошибочную сегрегацию хромосом и индуцировало апоптоз в клетках опухоли [Kops G.J. и др., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M. и Medema R.H., Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M. и Bastians H., Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].
По этой причине аннулирование митотической контрольной точки путем фармакологического ингибирования Mps-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки означает новое приближение к лечению пролиферативных заболеваний, включая твердые опухоли, такие как карциномы и саркомы, и лейкемии, и злокачественные лимфоиды и другие заболевания, связанные с не контролируемым размножением (пролиферацией) клеток.
Были раскрыты различные соединения предшествующего вида, которые проявляют ингибиторный эффект по отношению к Mps-1 киназе: в WO 2009/024824 А1 раскрыты 2-анилинопурин-8-оны в качестве ингибиторов Mps-1 для лечения пролиферативных заболеваний. В WO 2010/124826 А1 раскрыты замещенные имидазохиноксалиновые соединения, в качестве ингибиторов Mps-1 киназы. В WO 2011/026579 А1 раскрыты замещенные аминохиноксалины в качестве Mps-1 ингибиторов.
Было установлено, что замещенные триазолопиридиновые соединения подходят для лечения и профилактики различных заболеваний:
в WO 2008/025821 А1 (фирма Cellzome (UK) Ltd) описаны производные триазола в качестве ингибиторов киназы, предпочтительно в качестве ингибиторов ITK или PI3K, для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных или аллергических заболеваний. Указанные производные триазола отличаются тем, что содержат амидный, мочевинный или алифатический аминный заместитель во 2-положении.
WO 2009/047514 А1 (фирмы Cancer Research Technology Limited) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридину и [1,2,4]-триазоло-[1,5-с]-пиримидину, соединениям, которые ингибируют AXL рецептор тирозин киназной функции, и к лечению заболеваний и условий, которые опосредываются AXL рецептором тирозин киназы, которые улучшаются при ингибировании AXL рецептор тирозин киназной функции и т.д., включая пролиферативные условия, такие как рак и т.д., упомянутые соединения характеризуются тем, что имеют заместитель в 5-положении и во 2-положении.
В WO 2009/010530 А1 раскрыто бициклическое гетероарильное соединение и его применение в качестве фосфатидилиноситол (PI) 3-киназы. Среди других соединений также были упомянуты замещенные триазолопиридины.
В WO 2009/027283 А1 раскрыты триазолопиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов ASK (киназа, регулирующая сигнал апоптоза) для лечения автоиммунных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.
Патентная заявка WO 2010/092041 А1 (фирмы Fovea Pharmaceuticals SA) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам, которые оказались полезными в качестве селективных ингибиторов киназы, к способам получения таких соединений и к способам лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, которым способствует киназа. Для указанных производные триазола было установлено, что они содержат заместитель 2-хлор-5-гидроксифенил в 6-положении [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридина.
Патентные заявки WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 А1 и WO 2011/063908 А1 (фирмы Bayer Pharma AG) относятся к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам и к их применению для ингибирования Mps-1 киназы.
В WO 2011/064328 А1 раскрыты соединения формулы S2
в которой
1
6
6
6
1
6
1
6
1
3
7
R означает арильную или гетероарильную группу; где арильная или гетероарильная группа может быть замещена среди прочего -N(H)C(=O)R или -С(=O)N(Н)R; в которой R означает водород или (C-C)-алкильную группу; (C-C)-алкил при необходимости может быть замещен галоидом, гидроксильной группой, (С-С)-алкилом, RO-. В WO 2011/064328 А1 не раскрыты соединения данного изобретения, как показано ниже.
В WO 2011/063907 А1 раскрыты соединения формулы S1
в которой
1
6
6
6
6
3
6
2
q
3
6
2
q
2
q
2
q
R означает арильную группу, которая замещена, как минимум, однократно; причем, как минимум, один заместитель среди прочего может быть -N(H)C(=O)R или -С(=O)N(Н)R; где R означает группу, выбираемую из (С-С)-циклоалкила, (3- - 10-членного гетероциклила, арила, гетероарила, -(СН)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-(3- - 10-членного гетероциклила), -(СН)-арила, или -(СН)-гетероарила, где R при необходимости замещен, и q означает 0, 1, 2 или 3;
2
R означает замещенную или не замещенную арильную или гетероарильную группу;
3
4
R и R среди прочего может означать водород; и
5
1
6
R означает замещенный или не замещенный (C-С)-алкил.
В WO 2011/063908 А1 раскрыты соединения формулы S3
в которой
1
6
6
6
6
3
6
2
q
3
6
2
q
2
q
2
q
R означает арильную группу, которая замещена, как минимум, однократно; причем, как минимум, один заместитель между прочим может быть -N(H)C(=O)R или -C(=O)N(H)R; где R означает группу, выбираемую из (С-С)-циклоалкила, (3- - 10-членного гетероциклила, арила, гетероарила, -(СН)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-(3- - 10-членного гетероциклила), -(СН)-арила и -(CH)-гетероарила, где R при необходимости замещен, и q означает 0, 1, 2 или 3;
2
R означает замещенную или не замещенную арильную или гетероарильную группу;
3
4
R и R между прочим может означать водород; и
5
R означает водород.
Существуют патентные заявки, в которых рассмотрены [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридины и их применение для ингибирования Mps-1 киназы, которые, однако, не были опубликованы к моменту подачи этой патентной заявки: предметом Европейских патентных заявок ЕР No. 11167872.8, и No. 11167139.2, а также патентной заявки РСТ/ЕР2011/059806 являются соединения формулы S4
в которой
1
6
6
6
2
q
R означает среди прочих фенильную группу, которая замещена, как минимум, один раз; причем, как минимум, один заместитель среди прочего может означать -N(Н)С(=O)R; где R между прочим может означать -(СН)-арил, причем, R при необходимости замещен, и q означает 0, 1, 2 или 3;
2
R означает замещенную или не замещенную арильную или гетероарильную группу;
3
4
R и R между прочим может означать водород; и
5
R означает водород.
Однако, описанное выше современное состояние не раскрывает специфически замещенные триазолопиридиновые соединения общей формулы (I) данного изобретения, или их таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты, или их соли, или их смеси, как подробно описано и определено здесь, и на которые здесь делается ссылка, как на "соединения данного изобретения", и их фармакологическую активность.
50
Упомянутые выше патентные заявки, которые относятся к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам, главным образом фокусируются на эффективности соединений при ингибировании Mps-1 киназы, выраженной в половинной максимальной ингибиторной концентрации (IC) соединений.
Например, в WO 2011/063908 А1 эффективность ингибирования Mps-1 киназы измеряют при опытах с Mps-1 киназой с концентрацией 10 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ).
Концентрация АТФ в клетках млекопитающих лежит в миллимолярной области. Поэтому является важным, чтобы лекарственное вещество также являлось эффективным при ингибировании Mps-1 киназы при опытах с киназой с концентрацией АТФ в миллимолярной области, то есть 2 мМ АТФ, для того чтобы потенциально достигнуть антипролиферативного эффекта при опытах с клетками.
Кроме того, как известно специалистам, существует много других факторов, определяющих лекарственное действие соединения. Задача доклинических испытаний состоит в получении таких параметров, как, например, безопасность, токсичность, фармакокинетика и метаболизм до проведения клинических испытаний на человеке.
Важным фактором для оценки лекарственной возможности соединения является метаболическая стабильность. Метаболическую стабильность соединения можно определить, например, путем инкубирования соединения с суспензией микросомы печени, например, крысы, собаки и/или человека (относительно деталей смотри экспериментальную секцию).
Другим, важным фактором для оценки лекарственной возможности соединения для лечения рака является ингибирование размножения клетки, которое может быть определено, например, опытом по размножению HeLa клетки (относительно деталей смотри экспериментальную секцию).
Неожиданно было обнаружено, что соединения данного изобретения характеризуются следующим:
50
- значение IC меньше или равно 1 нМ (более эффективно чем 1 нМ) в опытах с Mps-1 киназой с концентрацией 10 мкМ АТФ, и
50
- и IC меньше чем 10 нМ (более эффективно чем 10 нМ) в опытах с Mps-1 киназой с концентрацией 2 мМ АТФ, и
max
- максимумом оральной биодоступности (F) у крысы, который выше чем 50%, определенной посредством микросом печени крысы, как описано ниже,
max
- максимумом оральной биодоступности (F) у собаки, который выше чем 45%, определенной посредством микросом печени собаки, как описано ниже, и
max
- максимумом оральной биодоступности (F) у человека, который выше чем 45%, определенной посредством микросом печени человека, и
50
- значение IC меньше чем 600 нМ в опытах по размножению HeLa клетки, как описано ниже.
Следовательно, соединения данного изобретения обладают неожиданными и полезными свойствами. Эти неожиданные результаты дают начало приведенному подбору изобретения. Соединения данного изобретения подобраны с определенной целью из упомянутых выше видов в связи с их превосходными свойствами.
В частности, упомянутые соединения данного изобретения в связи с этим могут быть применены для лечения и профилактики заболеваний неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или выживания клеток, несоответствующего клеточного иммунного ответа или несоответствующего клеточного воспалительного ответа, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым ростом клеток, пролиферацией и/или выживанием клеток, несоответствующим клеточным иммунным ответом или несоответствующим клеточным воспалительным ответом, предпочтительно при которых неконтролируемый рост клеток, пролиферация и/или выживание клеток, несоответствующий клеточный иммунный ответ или несоответствующий клеточный воспалительный ответ опосредован Mps-1 киназой, такие как, например, гематологическая опухоль, твердая опухоль и/или ее метастазы, то есть лейкемии и миелодиспластические синдромы, злокачественные лимфомы, опухоли на голове и шее, включая опухоли мозга и метастазы в мозге, опухоли грудной клетки, включая опухоли не малых и малых клеток легких, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почки, мочевого пузыря и простаты, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Краткое обобщение изобретения
Данное изобретение охватывает соединения общей формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * означает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * означает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
1
3
R означает атом водорода или (C-C)-алкил;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы, (С-С)-алкила;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * означает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
причем, эта группа при необходимости замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-C)-алкильную или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
где указанная (C-C)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа при необходимости замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с молекулярным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое при необходимости замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкилом, галоид-(С-С)-алкилом или (С-С)-алкокси-группой;
9
8
7
8
8
7
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкила, гидрокси-(C-С)-алкила, -N(Н)R, -N(R)R, N(Н)(R)-(С-С)-алкила, N(R)(R)-(C-С)-алкила;
и
Q означает СН и N;
или его таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Изобретение далее относится к способам получения соединений общей формулы (I), к фармацевтическим композициям и комбинациям, включающим эти соединения, к применению этих соединений для изготовления фармацевтических композиций для лечения и профилактики болезней, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.
Подробное описание изобретения
Термины, приведенные в данном тексте имеют предпочтительно приведенные ниже значения.
Под термином "атом галоида" или "галоид" следует понимать атом фтора, хлора, брома или йода.
1
6
1
4
1
3
Под термином "(C-С)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, то есть метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, нео-пентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил, или их изомер. Предпочтительно эта группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода ("(С-С)-алкил"), то есть метил, этил, пропил, бутил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, более предпочтительно содержит 1, 2 или 3 атома углерода ("(С-С)-алкил"), то есть метил, этил, н-пропил или изо-пропил.
1
6
1
6
1
6
3
2
2
2
3
2
3
Под термином "галоид-(C-С)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин "(C-C)-алкил" уже определен выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительно этим атомом галоида является F. Указанными галоид-(C-С)-алкилами, например, являются -CF, -CHF, -CHF, -CFCF или -CHCF.
1
6
1
6
1
6
Под термином "(C-С)-алкокси-группа" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу формулы -О-((C-С)-алкил), в которой термин "(C-С)-алкил" уже определен выше, то есть метокси-, этокси-, н-пропокси-, изо-пропокси-, н-бутокси-, изо-бутокси-, трет-бутокси-, втор-бутокси-, пентокси-, изо-пентокси- или н-гексокси-группу, или ее изомер.
1
6
1
6
1
6
3
2
2
2
3
2
3
Под термином "галоид-(C-C)-алкокси-группа" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную (C-C)-алкокси-группу, которая уже определена выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительно этим атомом галоида является F. Указанными галоид-(C-C)-алкокси-группами являются, например, -OCF, -OCHF, -OCHF, -OCFCF или -OCHCF.
1
6
1
6
1
6
1
6
Под термином "(C-С)-алкокси-(C-C)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную (C-С)-алкильную группу, которая определена выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно (C-С)-алкокси-группой, которая определена выше, то есть метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изо-пропоксиалкил, бутоксиалкил, изо-бутоксиалкил, трет-бутоксиалкил, втор-бутоксиалкил, пентилоксиалкил, изо-пентилоксиалкил, гексилоксиалкил или их изомер.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
Под термином "галоид-(C-С)-алкокси-(C-С)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную (C-C)-алкокси-(C-C)-алкильную группу, которая определена выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительно этим атомом галоида является F. Указанная галоид-(C-C)-алкокси-(C-С)-алкильная группа представляет собой, например, -CHCHOCF, -CHCHOCHF, -CHCHOCHF, -CHCHOCFCF или -CHCHOCHCF.
2
6
2
3
Под термином "(С-С)-алкенил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или более двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 2 или 3 атома углерода ("(С-С)-алкенил"), следует понимать, что в случае, когда указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, то эти двойные связи могут быть изолированы друг от друга или сопряжены между собой. К этим алкенильным группам относятся, например, винильная, аллильная, (Е)-2-метилвинильная, (Z)-2-метил-винильная, гомоаллильная, (Е)-бут-2-енильная, (Z)-бут-2-енильная, (Е)-бут-1-енильная, (Z)-бут-1-енильная, пент-4-енильная, (Е)-пент-3-енильная, (Z)-пент-3-енильная, (Е)-пент-2-енильная, (Z)-пент-2-енильная, (Е)-пент-1-енильная, (Z)-пент-1-енильная, гекс-5-енильная, (Е)-гекс-4-енильная, (Z)-гекс-4-енильная, (Е)-гекс-3-енильная, (Z)-гекс-3-енильная, (Е)-гекс-2-енильная, (Z)-гекс-2-енильная, (Е)-гекс-1-енильная, (Z)-гекс-1-енильная, изопропенильная, 2-метилпроп-2-енильная, 1-метилпроп-2-енильная, 2-метилпроп-1-енильная, (Е)-1-метилпроп-1-енильная, (Z)-1-метилпроп-1-енильная, 3-метилбут-3-енильная, 2-метилбут-3-енильная, 1-метилбут-3-енильная, 3-метилбут-2-енильная, (Е)-2-метилбут-2-енильная, (Z)-2-метилбут-2-енильная, (Е)-1-метилбут-2-енильная, (Z)-1-метилбут-2-енильная, (Е)-3-метилбут-1-енильная, (Z)-3-метилбут-1-енильная, (Е)-2-метилбут-1-енильная, (Z)-2-метилбут-1-енильная, (Е)-1-метилбут-1-енильная, (Z)-1-метилбут-1-енильная, 1,1-диметилпроп-2-енильная, 1-этилпроп-1-енильная, 1-пропилвинильная, 1-изопропилвинильная, 4-метилпент-4-енильная, 3-метилпент-4-енильная, 2-метилпент-4-енильная, 1-метилпент-4-енильная, 4-метилпент-3-енильная, (Е)-3-метилпент-3-енильная, (Z)-3-метилпент-3-енильная, (Е)-2-метилпент-3-енильная, (Z)-2-метилпент-3-енильная, (Е)-1-метилпент-3-енильная, (Z)-1-метилпент-3-енильная, (Е)-4-метилпент-2-енильная, (Z)-4-метилпент-2-енильная, (Е)-3-метилпент-2-енильная, (Z)-3-метилпент-2-енильная, (Е)-2-метилпент-2-енильная, (Z)-2-метилпент-2-енильная, (Е)-1-метилпент-2-енильная, (Z)-1-метилпент-2-енильная, (Е)-4-метилпент-1-енильная, (Z)-4-метилпент-1-енильная, (Е)-3-метилпент-1-енильная, (Z)-3-метилпент-1-енильная, (Е)-2-метилпент-1-енильная, (Z)-2-метилпент-1-енильная, (Е)-1-метилпент-1-енильная, (Z)-1-метилпент-1-енильная, 3-этилбут-3-енильная, 2-этилбут-3-енильная, 1-этилбут-3-енильная, (Е)-3-этилбут-2-енильная, (Z)-3-этилбут-2-енильная, (Е)-2-этилбут-2-енильная, (Z)-2-этилбут-2-енильная, (Е)-1-этилбут-2-енильная, (Z)-1-этилбут-2-енильная, (Е)-3-этилбут-1-енильная, (Z)-3-этилбут-1-енильная, 2-этилбут-1-енильная, (Е)-1-этилбут-1-енильная, (Z)-1-этилбут-1-енильная, 2-пропилпроп-2-енильная, 1-пропилпроп-2-енильная, 2-изопропилпроп-2-енильная, 1-изопропилпроп-2-енильная, (Е)-2-пропилпроп-1-енильная, (Z)-2-пропилпроп-1-енильная, (Е)-1-пропилпроп-1-енильная, (Z)-1-пропилпроп-1-енильная, (Е)-2-изопропилпроп-1-енильная, (Z)-2-изопропилпроп-1-енильная, (Е)-1-изопропилпроп-1-енильная, (Z)-1-изопропилпроп-1-енильная, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енильная, (Z)-3,3-диметилпроп-1-енильная, 1-(1,1-диметилэтил)-этенильная, бута-1,3-диенильная, пента-1,4-диенильная, гекса-1,5-диенильная или метилгекса-диенильная группа. Предпочтительно эта группа является винильной или аллильной группой.
2
6
2
3
2
6
Под термином "(С-С)-алкинил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или более тройных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 2 или 3 атома углерода ("(С-С)-алкинил"). К этим (С-С)-алкинильным группам относятся, например, этинильная, проп-1-инильная, проп-2-инильная, бут-1-инильная, бут-2-инильная, бут-3-инильная, пент-1-инильная, пент-2-инильная, пент-3-инильная, пент-4-инильная, гекс-1-инильная, гекс-2-инильная, гекс-3-инильная, гекс-4-инильная, гекс-5-инильная, 1-метилпроп-2-инильная, 2-метилбут-3-инильная, 1-метилбут-3-инильная, 1-метилбут-2-инильная, 3-метилбут-1-инильная, 1-этилпроп-2-инильная, 3-метилпент-4-инильная, 2-метилпент-4-инильная, 1-метилпент-4-инильная, 2-метилпент-3-инильная, 1-метилпент-3-инильная, 4-метилпент-2-инильная, 1-метилпент-2-инильная, 4-метилпент-1-инильная, 3-метилпент-1-инильная, 2-этилбут-3-инильная, 1-этилбут-3-инильная, 1-этилбут-2-инильная, 1-пропилпроп-2-инильная, 1-изопропилпроп-2-инильная, 2,2-диметилбут-3-инильная, 1,1-диметилбут-3-инильная, 1,1-диметилбут-2-инильная или 3,3-диметилбут-1-инильная группа. Более предпочтительно эта алкинильная группа является этинильной, проп-1-инильной или проп-2-инильной группой.
3
6
3
6
Под термином "(С-С)-циклоалкил" следует предпочтительно понимать насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Эта (С-С)-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или бициклическое углеводородное кольцо. Это циклоалкильное кольцо может при необходимости содержать одну или более двойных связей, то есть быть циклоалкенильной группой, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа, причем, связь между этим кольцом и остальной частью молекулы может быть с любым атомом углерода этого кольца, является ли он насыщенным или не насыщенным.
Под термином "гетероциклическое кольцо", которое использовано в термине "4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" или "4-6-членное гетероциклическое кольцо" и "4- - 5- членное гетероциклическое кольцо", например, как использовано здесь для определения соединений общей формулы (I), следует понимать насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое содержащее атом азота кольцо, этот атом азота является местом присоединения этого гетероциклического кольца к остальной части молекулы. Это содержащее атом азота кольцо может при необходимости дополнительно содержать 1 или 2 содержащие гетероатом группы, выбираемые из О и C(=O). В частности, но не ограничивая этим, это содержащее атом азота кольцо может быть 4-членным кольцом, таким как, например, азетидинильное кольцо, или 5-членным кольцом, таким как, например, пирролидинильное кольцо или, например, оксазолидинильное кольцо, или 6-членным кольцом, таким как, например, пиперидинильное или морфолинильное кольцо; следует повторить, что все упомянутые выше содержащие атом азота кольца могут дополнительно содержать 1 или 2 содержащие гетероатом группы, выбираемые из О и C(=O).
Как упомянуто выше, это содержащее атом азота кольцо может быть частично ненасыщенным, то есть оно может содержать одну или более двойных связей, такое как, например, но не ограничивая этим, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное кольцо.
2
1
6
3
6
1
6
1
6
Под термином "3- - 10-членный гетероциклоалкил" следует предпочтительно понимать насыщенное или частично ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атома углерода и одну или более групп, содержащих гетероатом, выбираемых из C(=O), О, S, S(=O), S(=O), NH, NR'', где R'' означает (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, -С(=O)-((C-C)-алкил) или -С(=O)-((C-C)-циклоалкил). В частности, это кольцо может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или более упомянутых выше групп, содержащих гетероатом ("3- - 6-членный гетероциклоалкил"), более предпочтительно это кольцо может содержать 4 или 5 атомов углерода и одну или более упомянутых выше групп, содержащих гетероатом ("5- - 6-членный гетероциклоалкил"). Это гетероциклоалкильное кольцо может быть, например, моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом, таким как оксиранильное, оксетанильное, азиридинильное, азетидинильное, тетрагидрофуранильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиразолидинильное, пирролинильное, тетрагидропиранильное, пиперидинильное, морфолинильное, дитианильное, тиоморфолинильное, пиперазинильное, тритианильное или хинуклидинильное кольцо (группа). При необходимости, это гетероциклоалкильное кольцо может содержать одну или более двойных связей, то есть 4Н-пиранильное, 2Н-пиранильное, 3Н-диазиринильное, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, [1,3]диоксолильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 2,5-дигидрофуранильное, 2,3-дигидрофуранильное, 2,5-дигидротиофенильное, 2,3-дигидротиофенильное, 4,5-дигидро-1,3-оксазолильное, 4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазолильное или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо (группа) или может быть бензоконденсированным.
6
14
6
9
10
13
14
Под термином "арил" следует предпочтительно понимать одновалентное, ароматическое или частично ароматическое, моно-, или би- или трициклическое углеводородное кольцо, содержащее 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода ("(C-C)-арильная" группа), предпочтительно кольцо, содержащее 6 атомов углерода ("С-арильная" группа), то есть фенильная группа или бифенильная группа, или кольцо, содержащее 9 атомов углерода ("C-арильная" группа), то есть инданильная или инденильная группа, или кольцо, содержащее 10 атомов углерода ("С-арильная" группа), то есть тетралинильная, дигидронафтильная или нафтильная группа, или кольцо, содержащее 13 атомов углерода ("C-арильная" группа), то есть флуоренильная группа, или кольцо, содержащее 14 атомов углерода ("С-арильная" группа), то есть антранильная группа.
Под термином "гетероарил" предпочтительно понимают одновалентную, ароматическую, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов в кольце ("5- - 14-членная гетероарильная" группа), предпочтительно 5 или 6, или 9, или 10 атомов, и которая содержит, как минимум, один гетероатом, которые могут быть идентичными или различными, этот гетероатом может таким как кислород, азот или сера, а кольцо может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим и в каждом случае может быть бензоконденсированным. Предпочтительно гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндалил и т.д.; или пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пиринила и т.д., и их бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтпиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила или оксепинила и т.д. Более предпочтительно гетероарил выбирают из пиридила, бензофуранила, бензизоксазолила, индазолила, хиназолинила, тиенила, хинолинила, бензотиенила, пиразолила или фуранила.
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Под термином "алкилен" предпочтительно понимают при необходимости замещенную углеводородную цепь (или "соединительную группу"), содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, то есть содержащую -СН- ("метилен" или "одночленная соединительная группа") или, например, -С(СН)-), -СН-СН- ("этилен", "диметилен" или "двучленная соединительная группа"), например, -С(СН)-С(СН)-, -СН-СН-СН- ("пропилен", "триметилен" или "трехчленная соединительная группа"), например, -СН-С(Н)(СН)-СН-, -СН-С(СН)СН-), -СН-СН-СН-СН- ("бутилен", "тетраметилен" или "четырехчленная соединительная группа"), -СН-СН-СН-СН-СН- ("пентилен", "пентаметилен" или "пятичленная соединительная группа"), или -СН-СН-СН-СН-СН-СН- ("гексилен", "гексаметилен" или "шестичленная соединительная группа") группа. Предпочтительно эта алкиленовая соединительная группа содержит 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
5
3
4
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
4
1
6
1
6
1
2
Под термином "(C-С)", как его используют во всем этом тексте, то есть в контексте определения "(С-С)-алкила", "(C-C)-галоидалкила", "(С-С)-алкокси-" или "(C-С)-галоидалкокси-группы" следует понимать алкильную группу, содержащую ограниченное число атомов углерода от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Далее понятно, что этот термин "(C-С)" следует интерпретировать, как включающий любой подъинтервал внутри, то есть (C-C), (С-С), (С-С), (С-С), (C-C), (С-С), (C-C), (C-C); более предпочтительно (C-C), (C-C), (С-С), (С-С), (C-С); еще более предпочтительно (С-С); в случае "(C-С)-галоидалкила" или "(C-C)-галоидалкокси-группы" еще более предпочтительно (С-С).
2
6
2
6
2
6
2
6
2
6
3
5
3
4
2
3
2
4
2
5
2
3
Аналогично, как использовано здесь, под термином "(С-С)", как используется во всем этом тексте, то есть в контексте определения "(С-С)-алкенила" и "(С-С)-алкинила", следует понимать алкенильную группу или алкинильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 2 до 6, то есть 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Далее понятно, что этот термин "(С-С)" следует интерпретировать, как включающий любой подъинтервал внутри, то есть (С-С), (С-С), (С-С), (С-С), (С-С), (С-С); более предпочтительно (С-С).
3
6
3
6
3
6
3
6
4
5
3
5
3
4
4
6
5
6
3
6
Далее, как использовано здесь, под термином "(С-С)", как используется во всем этом тексте, то есть в контексте определения "(С-С)-циклоалкила", следует понимать циклоалкильную группу с конечным числом атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Далее понятно, что этот термин "(С-С)" следует интерпретировать, как включающий любой подъинтервал внутри, то есть (С-С), (С-С), (С-С), (С-С), (С-С), (С-С); более предпочтительно (С-С).
Как использовано здесь, термин "отщепляемая группа" относится к атому или группе атомов, которая замещается при химической реакции, как стабильная частица вместе с ее связывающими электронами. Предпочтительно отщепляемую группу выбирают из группы, включающей галоид, предпочтительно хлор, бром или йод, метансульфонилокси-, р-толуолсульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, нонафторбутансульфонилокси-, (4-бром-бензол)сульфонилокси-, (4-нитробензол)сульфонилокси-, (2-нитро-бензол)сульфонилокси-, (4-изопропилбензол)сульфонилокси-, (2,4,6-три-изопропилбензол)сульфонилокси-, (2,4,6-три-метил-бензол)сульфонилокси-, (4-трет-бутилбензол)сульфонилокси-, бензолсульфонилокси- и (4-метоксибензол)сульфонилокси-группу.
1
rd
Как использовано здесь, термин "PG" относится к защитной группе для гидрокси-групп, то есть к TMS группе или TBDPS группе, как описано, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999 (TMS = триметилсилил, TBDPS = трет-бутилдифенилсилил).
2
rd
Как использовано здесь, термин "PG" относится к защитной группе для амино-групп, то есть к Boc группе, как описано, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999 (Boc = трет-бутилоксикарбонил).
Как использовано здесь, термин "однократно или многократно", то есть при определении числа заместителей соединений общей формулы данного изобретения, следует понимать, как означающий "однократно, двукратно, трехкратно, четырехкратно или пятикратно замещенный, предпочтительно однократно, двукратно, трехкратно или четырехкратно замещенный, более предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно замещенный, еще более предпочтительно однократно или двукратно замещенный".
В том случае, когда здесь используется форма множественного числа слов соединения, соли, полиморфные формы, изомеры, гидраты, сольваты и тому подобные, это также означает и единичное соединение, соль, полиморфную форму, изомер, гидрат, сольват или тому подобные.
Соединения данного изобретения содержат один или несколько асимметрических центров, в зависимости от локализации и природы различных желательных заместителей. Асимметрический атом углерода может присутствовать в (R) или (S) конфигурации. В некоторых случаях асимметрия может также присутствовать, в связи с ограниченным вращением вокруг данной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца в специфических соединениях.
Заместители у кольца могут также находиться или в цис- или в транс-форме. Предполагается, что все такие конфигурации включены в охватываемый объем данного изобретения.
Предпочтительны такие соединения, которые проявляют более желательную биоактивность. Разделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений данного изобретения также включены в охват данного изобретения. Очистка и разделение такого материала может быть осуществлена стандартными технологиями, известными специалистам.
Оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей согласно обычным способам, например, путем образования диастереомерных солей с использованием оптически активных кислот или оснований или путем образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная кислота, диацетил-винная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереомеров могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры, опираясь на различие их физических и/или химических свойств, способами известными специалистам, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Оптически активные основания или кислоты затем освобождают от разделенных диастереомерных солей. Различные процессы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (то есть хиральных ЖХВР колонок), с получением или без получения обычных производных, оптимально выбранных для максимизации разделения энантиомеров. Подходящие хиральные ЖХВР колонки изготовляются фирмой Diacel, то есть такие колонки, как Chiracel OD и Chiracel OJ среди прочих, все рутинно избирательные. Энзиматические разделения, с получением или без получения производных также применимы. Оптически активные соединения данного изобретения можно подобным образом получить путем хирального синтеза с использованием оптически активных исходных материалов.
Для того чтобы разграничить друг от друга различные типы изомеров, сошлемся на правила ЮПАК (IUPAC Rules Section Е, Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
2
3
11
13
14
15
17
18
32
33
33
34
35
36
18
36
82
123
124
129
131
3
14
14
Изобретение также включает все подходящие изотопные вариации соединения данного изобретения. Изотопная вариация соединения данного изобретения представляет собой такую вариацию, в которой, как минимум, один атом замещен на атом, имеющий тот же самый атомный номер, но отличающийся атомной массой от атомной массы обычной или преобладающей в природе. Примеры изотопов, которые могут быть встроены в соединение данного изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как Н (дейтерий), Н (тритий), C, С, С, N, O, O, Р, Р, S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I и I, соответственно. Определенные изотопные вариации соединения данного изобретения, например, такие, в которые встроены один или более радиоактивных изотопов, таких как Н или С, полезны в лекарствах и/или при исследовании распределения субстрата в тканях. Тритиевые и углерод-14, то есть С, изотопы особенно предпочтительны в связи с легкостью их получения и детектирования. Далее, замещение таким изотопом, как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества, приводя к большей метаболической стабильности, например, увеличение in vivo периода полупаспада или уменьшенная требуемая дозировка и следовательно может быть предпочтительной при определенных обстоятельствах. Изотопная вариация соединения данного изобретения, как правило, может быть получена обычными способами, которые известны специалистам, такими как показательные способы, или путем препарирования, описанными в приведенных ниже примерах, с использованием изотопных подходящих вариаций соответствующих реагентов.
Данное изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений данного изобретения в виде единичных стереоизомеров или в виде любой смеси указанных изомеров, с любым соотношением. Выделение единичного стереоизомера, то есть единичного энантиомера или единичного диастереомера соединения данного изобретения может быть достигнуто любыми существующими способами, такими как, например, хроматография, в особенности хиральная хроматография.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение данного изобретения, которое содержит пиразольную часть, такую как, например, гетероарильная группа, может существовать в виде 1Н таутомера или 2Н таутомера, или даже смеси при любом соотношении двух таутомеров, или, например, триазольная часть может существовать в виде 1Н таутомера, 2Н таутомера или 4Н таутомера, или даже смеси при любом соотношении указанных 1Н, 2Н и 4Н таутомеров, а именно:
.
Данное изобретение включает все возможные таутомеры соединений данного изобретения как в виде единичных таутомеров, так и в виде смеси этих таутомеров, с любым соотношением.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в виде N-оксидов, которые отличаются тем, что, как минимум, один атом азота соединения данного изобретения оксидирован. Данное изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Данное изобретение также относится к полезным формам соединений, раскрытых здесь, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли и со-преципитаты.
Соединения данного изобретения могут существовать в виде гидратов или в виде сольватов, в которых соединения данного изобретения содержат полярные растворители, в частности, например, воду, метанол или этанол в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности, воды, может существовать в стехиометрических или нестехиометрических соотношениях. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, возможны полу-, (семи-), моно-, полтора-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно. Данное изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в свободном виде, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в виде соли. Такая соль может быть любой солью или органической, или неорганической солью присоединения, предпочтительно фармацевтически приемлемой органической или неорганической солью присоединения, обычно применяемой в фармации.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно не токсичной органической или неорганической соли присоединения соединения данного изобретения. Смотри, например, S.М. Berge и др., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Фармацевтически приемлемая соль соединения данного изобретения может быть, например, солью присоединения с кислотой соединения данного изобретения, содержащего атом азота в цепи или в кольце, например, который является достаточно основным, такой как соль присоединения с неорганической кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, двухсерная кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфоровая, коричная, циклопентанпропионовая, диглуконовая, 3-гидрокси-2-нафтоновая, никотиновая, памоиновая, пектиновая, надсерная, 3-фенилрпропионовая, пикриновая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфонатная, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфо-салициловая, полусерная или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая Фармацевтически приемлемая соль соединения данного изобретения, которое является достаточно кислотным, является солью с щелочным металлом, например, натриевой или калиевой солью, солью с щелочноземельным металлом, например, кальциевой или магниевой солью, аммониевой солью или солью с органическим основанием, которое содержит физиологически приемлемый катион, например, соль с N-метил-глюкамином, диметил-глюкамином, этил-глюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, сарксином, серинолом, трис-гидрокси-метиламинометаном, аминопропандиолом, совак-основанием, 1-амино-2,3,4-бутантриолом. Дополнительно основные содержащие азот группы могут быть кватернизованы с помощью таких агентов, как низкомолекулярные алкилгалоиды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкил-сульфаты, такие как диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты; и диамилсульфаты, алкилгалоиды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, мерестил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалоиды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие.
Специалистам понятно, что соли присоединения с кислотой заявленных соединений могут быть получены при реакции соединений с подходящими неорганическими или органическими кислотами с помощью любого из многих известных способов. Альтернативно соли с щелочными и щелочноземельными металлами кислотных соединений данного изобретения получают разными известными способами при реакции соединений данного изобретения с подходящими основаниями.
Данное изобретение включает все возможные соли соединений данного изобретения в виде единичных солей или в виде смеси этих единичных солей в любом отношении.
1
6
1
6
3
8
1
6
1
6
Как использовано здесь, термин "in vivo гидролизуемый эфир" следует понимать, как in vivo гидролизуемый эфир соединения данного изобретения, содержащий карбокси- или гидрокси-группу, например, фармацевтически приемлемый эфир, который гидролизуется в теле человека или животного с получением родительской кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси-группы включают, например, алкильные, циклоалкильные и при необходимости замещенные фенилалкильные сложные эфиры, в частности, бензильные сложные эфиры, (C-С)-алкоксиметильные сложные эфиры, то есть метоксиметил, (C-C)-алканоилоксиметильные сложные эфиры, то есть пивалоилоксиметильный, фталидильные сложные эфиры, (С-С)-циклоалкокси-карбонилокси-(C-С)-алкильные сложные эфиры, то есть 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онил-метильные сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметильный эфир; и (C-C)-алкоксикарбонилоксиэтильные сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтильный эфир, и могут быть образованы у любой карбоксильной группы соединения данного изобретения.
Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения данного изобретения, содержащий гидрокси-группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]-ацилоксиалкиловые сложные эфиры и родственные соединения, которые получаются в результате гидролиза in vivo с распадом сложных эфиров и получением родительской гидрокси-группы. К примерам [альфа]-ацилоксиалкиловых сложных эфиров относятся ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметокси-эфиры. Отбор in vivo гидролизуемых сложных эфиров, формирующих группу для гидрокси-, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатовых сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Данное изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Кроме того, данное изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфные формы соединений данного изобретения, или в виде единичных полиморфных форм, или в виде смеси более чем одной полиморфной формы в любом отношении.
В согласии с первым аспектом данное изобретение охватывает соединения общей формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
1
3
R означает атом водород или (C-С)-алкильную группу;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы, (С-С)-алкила;
5b
8
8
7
7
8
7
2
R означает группу выбираемую из -С(=O)N(Н)R, -C(=O)NRR, -N(R)C(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа при необходимости замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-С)-алкильную или (С-С)-циклоалкильную группу;
1
6
3
6
причем, эта (C-C)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа при необходимости замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены представляют собой 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкильной, галоид-(С-С)-алкильной или (C-C)-алкокси-группой;
9
8
7
8
8
7
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкильной, гидрокси-(С-С)-алкильной группы, -N(Н)R; -N(R)R, N(H)(R)-(C-C)-алкильной, N(R)(R)-(C-C)-алкильной группы;
и
Q означает CH или N;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сульфат или соль, или их смесь.
1
В предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, у которых R означает группу, выбираемую из
,
;
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
1
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, у которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
1
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, у которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
1
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, у которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
1
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, у которых R означает группу
,
5a
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы и где R означает метокси-группу, Q предпочтительно означает СН.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
5a
3
2
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы и где R означает FC-CH-O-, Q предпочтительно означает СН.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из
,
,
,
,
;
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
5
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает атом водорода или метильную группу.
5
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает атом водорода.
5a
1
3
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы, (С-С)-алкила.
5a
1
2
1
2
1
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(C-C)-алкокси-группы, (С-С)-алкила.
5a
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы.
5a
1
2
1
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(C-C)-алкокси-группы.
5a
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает метокси- или этокси-группу, которая не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительным атомом галоида является F.
5a
3
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из метокси-, этокси-, FC-CH-O-группы.
5a
3
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из метокси-, FC-CH-O-группы.
5a
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает метокси-группу.
5a
3
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает FC-CH-O-группу.
5b
7
7
2
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает R-S(=O)-группу; где R означает (C-C)-алкильную группу.
5b
7
7
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает R-S(=O)-группу; где R означает метильную группу.
5b
8
8
1
3
3
6
1
3
3
6
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -С(=O)N(Н)R; где R означает атом водорода или (C-C)-алкильную или (С-С)-циклоалкильную группу, причем эта (C-C)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида. Предпочтительным атомом галоида является F.
5b
8
8
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -С(=O)N(Н)R; где R означает атом водорода или (С-С)-алкильную группу, причем, эта (C-C)-алкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида. Предпочтительным атомом галоида является F.
5b
8
8
3
3
2
5
2
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -С(=O)N(Н)R; где R означает группу, выбираемую из -СН, -CF, -СН, -CHCF.
5b
8
7
7
8
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -C(=O)NRR, где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (C-C)-алкильной или галоид-(C-C)-алкильной группой.
5b
8
7
7
8
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -C(=O)NRR, где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают 4-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (C-C)-алкильной или галоид-(C-C)-алкильной группой.
5b
8
7
7
8
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -C(=O)NRR, где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида.
5b
8
7
7
8
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -C(=O)NRR, где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают 4-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом фтора.
5b
7
8
7
8
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -N(R)С(=O)OR, где R и R вместе с молекулярным фрагментом, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (C-С)-алкильной или галоид- (С-С)-алкильной группой.
5b
7
8
7
8
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -N(R)С(=O)OR, где R и R вместе с молекулярным фрагментом, к которому они присоединены, означают 5-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкильной или галоид-(С-С)-алкильной группой.
5b
7
8
7
8
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -N(R)С(=O)OR, где R и R вместе с молекулярным фрагментом, к которому они присоединены, означают 5-членное гетероциклическое кольцо.
5b
3
2
2
3
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R выбирают из HC-S(O)-, HN-C(O)-, (CH)N-C(O)-,
,
,
где * указывает место присоединения этих групп к остальной части молекулы.
5b
3
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает HC-S(O)-.
5b
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
5b
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
5b
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
5b
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
6
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы.
7
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает (С-С)-алкильную группу.
7
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает метильную группу.
8
1
6
1
6
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает атом водорода или (C-С)-алкильную группу, причем, эта (C-C)-алкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида.
8
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает атом водорода или (C-C)-алкильную группу, причем, эта (С-С)-алкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида.
9
8
8
1
3
1
3
1
3
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкила, гидрокси-(С-С)-алкила, -N(Н)R, N(Н)(R)-(С-С)-алкила.
9
10
10
10
10
10
1
3
1
3
1
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкила, гидрокси-(С-С)-алкила, -N(R)R, -(С-С)-алкил-N(R)R, где R означает атом водорода или метильную группу.
9
10
10
10
10
10
1
2
1
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из метила, гидрокси-(С-С)-алкила, -N(R)R, -(C-C)-алкил-N(R)R, где R означает атом водорода или метильную группу.
9
2
2
2
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из метила, НО-СН-, HN-CH-, -NH.
9
2
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает группу, выбираемую из метила, НО-СН-, -NH.
9
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает метильную группу.
9
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает HO-СН-группу.
9
2
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R означает -NH группу.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых Q означает СН.
Как известно специалистам, молекулярный вес соединения очень часто оказывает влияние на его биодоступность; смотри, например, Lipinski's Rule of five (Lipinski, С.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3). Как доказано экспериментально, не существует четкой отсечки при молекулярном весе 500, разделяющей соединения со слабой биодоступностью от таковых, которые имеют приемлемые величины - однако, доказано что более высокая биодоступность на самом деле ассоциируется с низким молекулярным весом (смотри, например, Veber и др., J. Med. Chem., 2002, 45, 2615-2623). В предпочтительном варианте в связи с этим изобретение относится к приведенным выше соединениям формулы (I), у которых молекулярный вес меньше 655. В другом предпочтительном варианте молекулярный вес приведенного выше соединения формулы (I) меньше чем 630, более предпочтительно меньше чем 600, еще более предпочтительно меньше чем 590.
Понятно, что данное изобретение относится к любой комбинации предпочтительных вариантов, описанных выше.
Некоторые примеры комбинаций приведены ниже. Однако, данное изобретение не ограничивается этими комбинациями.
Предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы, (C-C)-алкила;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-С)-алкильную или (С-С)-циклоалкильную группу;
1
6
3
6
причем, эта (С-С)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкильной, галоид-(С-С)-алкильной или (C-C)-алкокси-группой;
9
8
7
8
8
7
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(Н)R; -N(R)R, N(Н)(R)-(С-С)-алкильной, N(R)(R)-(C-C)-алкильной группы;
и
Q означает СН или N;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из: (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы и (С-С)-алкила;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-С)-алкильную, или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
причем, эта (C-C)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (C-C)-алкильной, галоид-(C-C)-алкильной или (C-C)-алкокси-группой;
9
8
7
8
8
7
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(Н)R; -N(R)R, N(H)(R)-(C-C)-алкильной, N(R)(R)-(C-C)-алкильной группы;
и
Q означает СН;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (C-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-С)-алкильную, или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
причем, эта (C-С)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкильной, галоид-(С-С)-алкильной или (C-C)-алкокси-группой;
9
8
7
8
8
7
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(Н)R, -N(R)R, N(H)(R)-(C-C)-алкильной, N(R)(R)-(C-C)-алкильной группы;
и
Q означает СН;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-C)-алкильную, или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
причем, эта (C-C)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (C-С)-алкильной, галоид-(С-С)-алкильной или (С-С)-алкокси-группой;
9
10
10
10
10
1
3
1
3
1
2
R означает группу, выбираемую из: (С-С)-алкильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(R)R, -(С-С)-алкил-N(R)R группы;
10
R означает атом водорода или метильную группу;
и
Q означает СН;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(C-C)-алкокси-группы;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-C)-алкильную или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
причем эта (C-С)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкильной, галоид-(C-C)-алкильной или (C-C)-алкокси-группой;
9
10
10
10
10
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из метильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(R)R, -(C-C)-алкил-N(R)R группы;
10
R означает атом водорода или метильную группу;
и
Q означает СН;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную или циклопропильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-C)-алкильную, или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
причем, эта (C-С)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группу не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
1
3
1
3
1
3
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С-С)-алкильной, галоид-(C-C)-алкильной или (С-С)-алкокси-группой;
9
2
R означает группу, выбираемую из метильной, гидрокси-метильной и -NH группы;
и
Q означает СН;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы и (С-С)-алкила;
5b
8
8
7
R означает группу, выбираемую из -С(=O)N(Н)R, -C(=O)NRR;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную группу;
8
1
3
R означает атом водород или (C-C)-алкильную группу;
1
3
причем, эта (C-C)-алкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида;
9
10
10
10
10
1
3
1
3
1
2
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(R)R, -(С-С)-алкил-N(R)R группы;
10
R означает атом водорода или метильную группу;
и
Q означает СН или N;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы и (С-С)-алкила;
5b
7
8
R означает -N(R)С(=O)OR группу;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
8
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо;
9
10
10
10
10
1
2
2
1
2
R означает группу, выбираемую из метильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -NH, -N(R)R, -С-С-алкил-N(R)R группы;
10
R означает атом водорода или метильную группу;
и
Q означает СН или N;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
4
1
4
1
4
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкокси-, галоид-(С-С)-алкокси-группы и (С-С)-алкила;
5b
7
2
R означает R-S(=O)-группу;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
причем, эта группа не замещена или замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную группу;
8
1
6
3
6
R означает атом водорода или (C-С)-алкильную, или (С-С)-циклоалкильную группу,
1
6
3
6
причем, эта (C-С)-алкильная или (С-С)-циклоалкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
9
10
10
10
10
1
2
2
1
2
R означает группу, выбираемую из метильной, гидрокси-(C-C)-алкильной, -NH, -N(R)R, -(C-C)-алкил-N(R)R группы;
10
R означает атом водорода или метильную группу;
и
Q означает СН или N;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из (С-С)-алкокси-, галоид-(C-C)-алкокси-группы;
5b
R означает группу, выбираемую из
8
8
7
7
8
7
2
-C(=O)N(H)R, -C(=O)NRR, -N(R)С(=O)OR, R-S(=O)-группы;
6
R означает
группу,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
7
1
3
R означает (С-С)-алкильную группу;
8
1
3
R означает атом водорода или (C-C)-алкильную группу,
1
3
причем, эта (C-C)-алкильная группа не замещена или замещена однократно или многократно атомом галоида;
или
7
8
R и R вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, означают 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое не замещено или замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида;
9
10
10
10
10
1
2
1
2
R означает группу, выбираемую из метильной, гидрокси-(С-С)-алкильной, -N(R)R, -(C-C)-алкил-N(R)R группы;
10
R означает атом водорода или метильную группу;
и
Q означает СН или N;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает группу, выбираемую из:
,
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода;
5
R означает атом водорода;
5a
3
2
R означает группу, выбираемую из метокси-, этокси-, FC-CH-O-группы;
5b
R означает группу, выбираемую из
3
2
2
3
2
HC-S(O)-, HN-C(O)-, (CH)N-C(O)-,
,
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
и
Q означает СН;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
1
R означает группу, выбираемую из
,
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
R означает группу, выбираемую из
,
,
,
,
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
3
R означает атом водорода;
4
R означает атом водорода; и
5
R означает атом водорода;
или их таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
Понятно, что данное изобретение относится к любой подкомбинации внутри любого варианта соединений данного изобретения общей формулы (I), приведенных выше.
Более предпочтительно данное изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты ниже в секции примеров данного текста.
Согласно другому аспекту, данное изобретение охватывает способы получения соединений данного изобретения, эти способы включают стадии, которые описаны здесь в экспериментальной секции.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (5)
1
3
4
5
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I),
подвергают реакции с соединением общей формулы (5а)
,
2
в которой R имеет значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и Y означает отщепляемую группу, такую как, например, атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группа,
получая таким образом соединение общей формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют значения, которые определены выше для соединений общей формулы (I).
В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (5)
5
6
9
в которой R, R и R имеют значения, которые определены выше для соединений общей формулы (I),
подвергают реакции с арильным соединением общей формулы (5а)
,
2
в которой R имеет значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и Y означает отщепляемую группу, такую как, например, атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группу,
получая таким путем соединение общей формулы (Ia)
2
5
6
9
в которой R, R, R и R имеет значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I);
и
при необходимости, при этом способе соединение формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеет значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I),
отделяют от соединения формулы (Ib)
2
5
6
9
в которой R, R, R и R имеет значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I).
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (7)
2
3
4
5
1a
2
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и R означает фенильную группу, с которой -NH заместитель связан в пара-положении,
подвергают реакции с соединением общей формулы (7а)
,
1b
где R-X означает
,
9
6
1b
1b
1a
1
6
2
в которой R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и X означает подходящую функциональную группу (то есть -ОН, -О-(C-C)-алкильную группу или атом галоида), при посредстве которой R соединения R-X (7а) может присоединиться в результате реакции присоединения, такой как, например, амидная реакция присоединения, к -NH заместителю, связанному с фенильной группой R соединения (7),
обеспечивая таким образом соединение общей формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I).
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (7)
2
3
4
5
1a
2
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и R означает фенильную группу, с которой -NH заместитель связан в пара-положении,
подвергают реакции с соединением общей формулы (7а)
,
1b
в которой R-X означает
,
9
6
1b
1b
1a
2
в которой R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и X означает подходящую функциональную группу (то есть -ОН группу), при посредстве которой R соединения R-X (7а) может присоединиться в результате реакции присоединения, такой как, например, амидная реакция присоединения, к -NH заместителю, связанному с фенильной группой R соединения (7а), при использовании способствующего присоединению реагента, такого как, например, HATU, и основания, такого как, например, бикарбонат натрия в инертном растворителе, таком как, например, ТГФ, ДМФ, ДХМ, NMP или их смеси,
обеспечивая таким образом соединение общей формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I).
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (7)
2
3
4
5
1a
2
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и R означает фенильную группу, с которой -NH заместитель связан в пара-положении,
подвергают реакции с соединением общей формулы (7а)
,
1b
в которой R-X означает
,
9
6
1b
1b
1a
1
6
2
в которой R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и X означает подходящую функциональную группу (то есть -ОН, -О-(C-С)-алкильную группу или атом галоида), при посредстве которой R соединения R-X (7а) может присоединиться в результате реакции присоединения, такой как, например, амидная реакция присоединения, к -NH заместителю, связанному с фенильной группой R соединения (7),
обеспечивая таким образом соединение общей формулы (Ia)
2
5
6
9
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I);
и
при необходимости, при этом способе соединение формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I),
отделяют от соединения формулы (Ib)
2
5
6
9
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I).
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (4)
2
3
4
5
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и Y означает отщепляемую группу, такую как, например, атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группа,
подвергают реакции с соединением общей формулы
1
R-Z,
1
в которой R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и Z означает подходящую функциональную группу, такую как, например, борная кислота или эфир борной кислоты,
обеспечивая таким образом соединение общей формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I).
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), приведенных выше, при котором промежуточное соединение общей формулы (4)
2
3
4
5
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и Y означает отщепляемую группу, такую как, например, атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группа,
подвергают реакции с соединением общей формулы
1
R-Z,
1
в которой R означает
6
9
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и
Z означает подходящую функциональную группу, такую как, например, борная кислота или эфир борной кислоты,
обеспечивая таким образом соединение общей формулы (Ia)
2
5
6
9
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I);
и
при необходимости, при этом способе соединение формулы (I)
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), отделяют от соединения формулы (Ib)
2
5
6
9
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I).
Пояснение:
Соединение формулы (Ia)
,
представляет собой смесь соединения формулы (Ib)
и соединения формулы (Ic)
в любом отношении.
Обычно соединение формулы (Ia) представляет собой рацемическую смесь, что означает, что оно содержит равные количества соединения формулы (Ib) и соединение формулы (Ic). Однако, они не ограничивается рацемической смесью, а могут находиться в любом отношении.
То же самое относится к другим соединениям, включающим группу:
,
6
9
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы, и R и R имеют значения, которые определены выше для соединений общей формулы (I).
В согласии с другим аспектом, данное изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений данного изобретения общей формулы (I), предпочтительно описанным здесь способом. Предпочтительно данное изобретение охватывает соединения общей формулы (5)
1
3
4
5
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I),
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сульфат или соль, или их смесь.
В соответствии с другим аспектом, данное изобретение охватывает применение промежуточных соединений
(а) общей формулы (5)
1
3
4
5
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I),
или
(b) общей формулы (7)
2
3
4
5
1a
2
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и R означает фенильную группу, с которой в пара-положении связан -NH заместитель,
или
(c) общей формулы (4)
2
3
4
5
в которой R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I), и Y означает отщепляемую группу, такую как, например, атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группа,
для получения соединений общей формулы (I).
1
9
1
2
2
Каждому специалисту понятно, что описанные выше способы могут содержать дополнительные стадии, такие как, например, введение защитной группы и отщепление защитной группы. Предпочтительно в том случае, когда R или R содержит HN-группу или НО-группу, обычно эти группы защищают с помощью подходящих защитных групп PG и PG, как описано здесь, перед соответствующей реакцией присоединения. Защитные группы удаляют после завершения реакции присоединения.
Экспериментальная секция
В следующей таблице приведен список сокращений (аббревиатур), использованных в этой секции и в секции примеров. Форма пиков ЯМР установлена такой, какая появляется в спектре, возможные эффекты более высокого порядка не рассматривались.
1
2
rd
Схемы и процедуры, описанные ниже, иллюстрируют общие пути синтеза соединений общей формулы (I) данного изобретения и не подразумевают ограничение. Специалистам понятно, что последовательность превращений, приведенных для примера в схемах, может быть модифицирована разными путями. Последовательность превращений, приведенных для примера в схемах, поэтому не подразумевает ограничение. Кроме того, взаимопревращение любых заместителей, в частности, R или R, может быть достигнуто перед и/или после приведенных в виде примера превращений. Этими модификациями могут быть такие, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галоидирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалистам. Эти превращения включают такие, как введение функциональности, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалистам (смотри, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в книге Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999). Соответствующие примеры описаны в последующих параграфах.
Первая схема реакции приведена ниже.
Синтез соединений общей формулы (I) данного изобретения
Схема 1
В схеме 1
1
R означает или
или ;
1a
2
2
R означает фенильную группу, к которой присоединен -NH заместитель или защищенная амино-группа (защищенная с помощью PG, как описано выше, то есть с помощью Boc-группы) в пара-положении;
1b
R означает или
или ;
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
2
3
4
5
6
R, R, R, R и R имеют такие же значения, какие указаны выше для соединений общей формулы (I);
9
9
9
1
2
2
R имеет такие же значения, какие указаны выше для соединений общей формулы (I), причем, если R включает ОН или NH группу, то R означает соответственную защищенную группу (защищенную с помощью PG или PG, как определено здесь), как известно специалистам (смотри, например примеры пример 01.10 и пример 01.11, а также примеры промежуточных соединений Int08.143 и Int08.150);
1
6
2
1b
1b
1a
X означает подходящую функциональную группу (например, -ОН или -О-(C-С)-алкильную группу, или атом галоида), посредством которой R группа из R-X может быть присоединена в ходе реакции присоединения к -NH заместителю, связанному с фенильной группой R, соответственно обеспечивая соединение общей формулы (I);
Y означает отщепляемую группу, такую как атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группу, например; и
1
1
1
Z означает подходящую функциональную группу посредством которой R из соединения R-Z может быть присоединен в ходе реакции присоединения к атому углерода соединения (4), с которым связан Y, такой как атом галоида или трифторметилсульфонилокси- или нонафторбутилсульфонилокси-группа, например, таким образом замещая эту Y группу на эту R группу.
1
В случае, когда R означает
,
может потребоваться отдельная стадия после стадий реакции
,
, и
,
для того чтобы отделить желательное соединение формулы (Ic)
от соответственного антипода формулы (Ib)
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или путем образования ковалентных диастереомеров. Смеси диастереомеров могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры, опираясь на их физические и/или химические различия, известными специалистам способами, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные изомеры затем высвобождают из разделенных диастереомерных солей или из ковалентных диастереомеров. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, хиральных ЖХВР колонок), с применением или без применения обычного получения производных, оптимально выбираемых для максимизации разделения энантиомеров. Подходящими хиральными ЖХВР колонками являются, например, Chiracel OD и Chiracel OJ среди многих других, все рутинно подбираемые. Энзиматическое разделение с применением или без применения получения производных также может оказаться полезным. Оптически активные соединения данного изобретения также могут быть получены с помощью хирального синтеза с использованием оптически активного исходного материала или хиральных вспомогательных веществ, как описано в литературе (например, Jiang, Y.; Chen, С.A.; Lu, K.; Daniewska, I.; De Leon, J.; Kong, R.; Forray, C.; Li, B.; Hegde, L.G.; Wolinsky, T.D.; Craig, D.A.; Wetzel, J.M.; Andersen, K.; Marzabadi, M.R.; J. Med. Chem. 2007, 50, 3870).
Соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы согласно способу, представленному на схеме 1.
2
1a
1
1a
1
1a
1
Многие арилгалоиды формулы R-Y имеются в продаже. Реагенты общей структуры R-Z и R-Z могут представлять собой, например, арилборные кислоты или сложные эфиры арилборных кислот. Многие такие реагенты общей структуры R-Z и R-Z также имеются в продаже. Реагенты общей структуры R-Z и R-Z можно приготовить из арилгалоидов [смотри, например, K.L. Billingslay, Т.Е. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem., 2007, 119, 5455 или Т. Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34].
Специалисты могут убедиться, что существует много прецендентных способов синтеза подходящих 3,4,6-замещенных 5-галоидпиридин-2-иламинов общей формулы (1); некоторые 3,4,6-замещенные 5-галоидпиридин-2-иламины имеются в продаже.
Подходящие замещенные 5-галоидпиридин-2-иламиновые промежуточные соединения общей формулы (1) превращают в соответствующие промежуточные соединения общей формулы (2) в результате реакции с подходящим оксикарбонилизотиоцианатом, таким как, например, этоксикарбонилизотиоцианат при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре [смотри, например, М. Nettekoven, В. , S. Schmitt, Synthesis, 2003, 1643-1652].
Промежуточные соединения общей формулы (2) могут быть превращены в 6-галоид-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламиновые промежуточные соединения общей формулы (3) путем реакции с подходящим реагентом, например, гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии подходящего основания, такого как, например, DIPEA в подходящей системе растворителей, такой как, например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или смесь этих растворителей при повышенных температурах, например, 60°С. [смотри, например М. Nettekoven, В. , S. Schmitt, Synthesis, 2003, 1643-1652].
2
2
3
2
3
2
3
2
3
Промежуточные соединения общей формулы (3) могут быть превращены в промежуточные соединения общей формулы (4) при реакции с подходящими арильными соединениями R-Y, предпочтительно арил бромидами или арилйодидами или, например, арилтрифторметилсульфонатами или арилнонафторбутилсульфонатами в присутствии подходящих оснований, таких как, например, NaOtBu или карбонат цезия, или фосфат калия, и подходящей катализатор/лигандной системы, такой как, например, Pd(dba)/рац-BINAP, Pddba/Х-Фос, Pddba/tBu-X-Фос, Pddba/Brett-Фос, Pd-X-Phos-пре-кат/Х-Фос, Pd-tBu-X-Фос-пре-кат/tBu-X-Фос, Pd-Brett-Фос-пре-кат/Brett-Фос в подходящем растворителе таком как ТГФ, толуол, ксилол, ДМЭ или NMP, или смеси этих растворителей при температурах в интервале от комнатной температуры до 200°С. Специалисты понимают, что подходящий выбор условий реакции, таких как температура, выбор подходящего растворителя и каталитической системы является критическим при получении производных у аминогруппы промежуточных соединений общей формулы (3).
1
2
3
2
3
2
3
Промежуточные соединения общей формулы (4) могут быть превращены в соединения общей формулы (I) при реакции с подходящим реагентом R-Z, таким как, например, производная борной кислоты в присутствии подходящей каталитической системы, такой как, например, Pd(OAc) и Р(oTol), или PdCl(PPh) и PPh и подходящего основания, такого как, например, водный карбонат калия в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, ДМЭ, этанол или 1-пропанол, или смеси этих растворителей при температурах в интервале от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно до точки кипения использованного растворителя.
1
2
3
2
3
2
3
При альтернативном пути синтеза соединений общей формулы (I), промежуточных соединений общей формулы (3) можно проводить реакцию с подходящим реагентом R-Z, таким как, например производная борной кислоты в присутствии подходящей каталитической системы, такой как, например, Pd(OAc) и Р(oTol), или PdCl(PPh) и PPh и подходящего основания, такого как, например, водный карбонат калия в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, ДМЭ, этанол или 1-пропанол, или смеси этих растворителей при температурах в интервале от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно до точки кипения использованного растворителя, получая промежуточные соединения общей формулы (5).
2
2
3
2
3
2
3
2
3
Промежуточные соединения общей формулы (5) могут быть превращены в соединения общей формулы (I) при реакции с подходящими арильными соединениями R-Y, предпочтительно с арилбромидами или арилйодидами или, например, с арилтрифторметилсульфонатами или арилнонафторбутилсульфонатами в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOtBu или карбоната цезия или фосфата калия, и подходящей катализатор/лигандной системы, такой как, например, Pd(dba)/рац-BINAP, Pddba/X-Фос, Pddba/tBu-X-Фос, Pddba/Brett-Фос, Pd-X-Фос-пре-кат/Х-Фос, Pd-tBu-X-Фос-пре-кат/tBu-X-Фос, Pd-Brett-Фос-пре-кат/Brett-Фос, в подходящем растворителе таком как ТГФ, толуол, ксилол, ДМЭ или NMP, или смеси этих растворителе при температурах в интервале от комнатной температуры до 200°С.
1a
1a
Также, как показано на схеме 1, существует другой альтернативный путь синтеза соединений общей формулы (I): промежуточные соединения общей формулы (3) могут быть превращены в промежуточные соединения общей формулы (6) в результате реакции присоединения с реагентом R-Z, как описано выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (5), посредством замещения указанного Y промежуточного соединения общей формулы (3) на указанную R группу.
2
2
Промежуточные соединения общей формулы (6) можно затем превратить в промежуточные соединения общей формулы (7) в ходе реакции присоединения с реагентом R-Y, как описано выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4), посредством формирования связи между NH и указанной группой R.
1a
1
Промежуточные соединения общей формулы (7) могут быть превращены в соединения общей формулы (I) в результате одного или более последующих преобразований. Эти могут быть модификациями, такими как отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галоидирование, металлирование, замещение или другие известные специалистам реакции, например, образование амидной связи, посредством превращения R в указанную R группу.
1a
1a
Также, как показано на схеме 1, существует еще один альтернативный путь синтеза соединений общей формулы (I): промежуточные соединения общей формулы (3) можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (6) в результате реакции присоединения с реагентом R-Z, как описано выше для синтеза промежуточного соединения общей формулы (5), посредством замещения группы Y промежуточных соединений общей формулы (3) указанной группой R.
1a
1
Промежуточные соединения общей формулы (6) можно затем превратить в промежуточные соединения общей формулы (5) в результате одного или более превращений. Эти могут быть модификациями, такими как отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галоидирование, металлирование, замещение или другие известные специалистам реакции, например, образование амидной связи, посредством превращения R в указанную R группу.
2
2
Промежуточные соединения общей формулы (5) могут быть затем превращены в соединения общей формулы (I) в результате реакции присоединения с реагентом R-Y, как описано выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4), посредством образования связи между NH и этой R группой.
Каждая из приведенных ниже схем 2-3, иллюстрирует специфические превращения при синтезе некоторых выбранных соединений согласно общей формуле (I).
Схема 2: Синтез соединений общей формулы (11)
2
3
4
5
6
В схеме 2 синтеза соединений общей формулы (11) заместители R, R, R, R и R имеют значения, которые приведены выше для соединений общей формулы (I). Y означает отщепляемую группу, например, галоид.
9
8
7
8
8
7
8
1
2
8
2
8
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (C-С)-алкильной, гидрокси-(C-С)-алкильной, -N(Н)R, -N(R)R, N(Н)(R)-(C-C)-алкил-, N(R)(R)-(С-С)-алкильной, PG-O-(С-С)-алкильной, -N(PG)R, N(PG)(R)-(С-С)-алкильной группы.
a) при реакции присоединения используют условия, которые описаны здесь для синтеза промежуточных соединений общей формулы (6);
b) при реакции присоединения используют условия, которые описаны здесь для синтеза промежуточных соединений общей формулы (7);
rd
c) для отщепления Boc-защитной группы используют условия, известные специалистам (смотри, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в книге Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999);
9
1
2
8
2
8
rd
1
3
1
3
d) условия для образования амидной связи, то есть использование присоединяющего реагента, такого как, например, HATU или TBTU, и основания, такого как, например, карбонат калия, бикарбонат натрия или ДИПЭА в инертном растворителе, таком как, например, ТГФ, ДМФ, ДХМ, NMP или их смесь. При необходимости отщепление защитной группы включает стадию d) если R означает PG-O-(С-С)-алкильную, -N(PG)R или N(PG)(R)-(С-С-)алкильную группу (смотри, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в книге Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999).
Предпочтительно на стадии d) хиральное соединение формулы 7а
,
1b
в которой R означает
,
где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы;
9
8
7
8
8
7
8
1
2
8
2
8
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкильной, гидрокси-(C-С)-алкильной, -N(Н)R, -N(R)R, N(Н)(R)-(С-С)-алкильной, N(R)(R)-(С-С)-алкильной, PG-O-(С-С)-алкильной, -N(PG)R, N(PG)(R)-(С-С)-алкильной группы; и
6
7
8
R, R и R имеют такие же значения, которые определены выше для соединений общей формулы (I), и
1
6
2
1b
1b
1a
X означает подходящую функциональную группу (например, -ОН или -О-(C-С)-алкильную группу или атом галоида), посредством которой R группа соединения R-X может быть присоединена в результате реакции присоединения к -NH заместителю, связанному с фенильной группой R, с получением в результате соединения общей формулы (I), приведенного выше,
используют для образования амидной связи.
В другом случае может потребоваться отдельная стадия разделения для отделения желательного хирального соединения формулы (I) от ее соответствующего антипода.
Схема 3: Синтез соединений общей формулы (11)
В схеме 3 синтеза соединений общей формулы (11)
9
8
7
8
8
7
8
1
2
8
2
8
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
R означает группу, выбираемую из (C-C)-алкильной, гидрокси-(C-С)-алкильной, -N(Н)R, -N(R)R, N(Н)(R)-(С-С)-алкильной, N(R)(R)-(С-С)-алкильной, PG-O-(C-С)-алкильной, -N(PG)R, N(PG)(R)-(C-C)-алкильной группы; и
2
3
4
5
6
7
8
R, R, R, R, R, R и R имеют такие значения, которые определены выше для соединений общей формулы (I).
Синтез включает стадии
rd
a) отщепления Boc-защитной группы при использовании известных специалистам условий (смотри, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в книге Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999);
b) создания условий для образования амидной связи, то есть использование реагентов присоединения, таких как, например, HATU и TBTU и основания, такого как, например, карбонат калия, бикарбонат натрия или ДИПЭА в инертном растворителе, таком как, например, ТГФ, ДМФ, ДХМ, NMP или их смеси;
9
1
2
8
2
8
rd
1
3
1
3
c) проведения реакции присоединения с использованием условий, как описано выше, для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4). При необходимости, отщепление защитной группы включено в стадию c), если R означает PG-O-(С-С)-алкильную, -N(PG)R или N(PG)(R)-(С-С)-алкильную группу (смотри, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в книге Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999).
Предпочтительно стадии b) и c) осуществляют с хиральнными соединениями и отделение желательного хирального соединения формулы (I) от его соответствующего антипода проводится после реакции присоединения согласно стадии c).
Может потребоваться очистка соединений и промежуточных соединений, полученных согласно способам данного изобретения. Способы очистки органических соединений хорошо известны специалистам и существует несколько путей очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях нет необходимости в очистке. В некоторых случаях соединения могут быть очищены кристаллизацией. В некоторых случаях примеси могут быть вымыты при протирании (перемешивании) с использованием подходящих растворителей. В некоторых случаях очистку проводят с помощью хроматографии, в частности, флэш-хроматографии, используя, например, пред-упакованные силикагелевые картриджи, например, фирмы Separtis, такие как изолуте флэш силикагель (силикагелевая хроматография) или изолутэ флэш NH2 силикагель (аминофазная-силикагелевая хроматография) в комбинации с подходящей хроматографической системой, такой как Flashmaster II (фирмы Separtis) или Isolera система (фирмы Biotage) и элюенты, такие как, например, градиенты гексан/этилацетата или ДХМ/метанола. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с использованием препаративной ЖХВР, например, автоочиститель фирмы Waters, оснащенный детектором с диодной матрицей и/или масс-спектрометром с он-лайн ионизацией электронным пучком в комбинации с подходящей пред-упакованной колонкой с обратимой фазой и элюентами, такими как, например, градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
Аналитическую ЖХВР-МС осуществляют следующим образом:
Способ А: система: UPLC Acquity (фирмы Waters) с детектором с фотодиодной матрицей (PDA) и Waters ZQ масс-спектрометром; колонка: Acquity ВЕН С18 1,7 мкм 2,1×50 мм; температура: 60°С; растворитель А: вода + 0,1% муравьиная кислота; растворитель В: ацетонитрил; градиент: 99% А → 1% А (1,6 мин.) → 1% А (0,4 мин.); поток: 0,8 мл/мин.; инжектируемый объем: 1,0 мкл (0,1 мг - 1 мг/мл концентрация образца); детектирование: PDA сканирование в интервале 210-400 нм - фиксированное и ИЭП (+), интервал сканирования 170-800 m/z.
Синтез промежуточных соединений
Пример промежуточного соединения Int01.01
Этил [(5-бромпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамат
Этоксикарбонилизотиоцианат (16,7 г) добавляют к перемешиваемому раствору 2-амино-5-бромпиридина (20 г) в диоксане (200 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Белое твердое вещество выпадает в осадок. Добавляют гексан (20 мл) и белое твердое вещество отделяют фильтрованием.
Выход: 30,4 г титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,22 (t, 3Н), 4,19 (q, 2Н), 8,08 (dd, 1Н), 8,49 (d, 1Н), 8,57 (br. d, 1Н), 11,37-12,35 (m, 2Н).
Пример промежуточного соединения Int01.02
6-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин
Хлорид гидроксиламмония (39,8 г) суспендируют в метаноле (200 мл) и этаноле (190 мл) и добавляют основание Хьюнига (59 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают до температуры 60°С, добавляют по порциям Int01.01 (30 г) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 часов. Отгоняют растворитель в вакууме и добавляют воду (150 мл). Твердое вещество собирают путем фильтрования, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 19,3 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 6,10 (s, 2Н), 7,28 (dd, 1Н), 7,51 (dd, 1Н), 8,88 (dd, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int01.03
трет-бутил [4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-карбамат
2
3
2
К перемешиваемому раствору Int01.02 (5,82 г) в 1-пропаноле (400 мл) добавляют 2М раствор карбоната калия (41 мл), {4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}борную кислоту (8,6 г), трифенилфосфин (150 мг) и PdCl(PPh) (1,9 г). Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 4 часов, отгоняют растворитель в вакууме, добавляют воду (150 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия), фильтруют через целит, и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растирают в порошок с ДХМ, получая титульное соединение в виде твердого белого вещества. Выход: 7,2 г.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,37-1,55 (m, 9Н), 5,99 (s, 2Н), 7,36 (dd, 1Н), 7,48-7,55 (m, 2Н), 7,55-7,62 (m, 2Н), 7,69 (dd, 1Н), 8,78 (dd, 1Н), 9,44 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int01.04
6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (7,05 г) в ДХМ (210 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (ТФУК) (66 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме. Добавляют насыщенный раствор карбоната калия до достижения рН 10 и смесь экстрагируют три раз с ДХМ и метанолом (10:1). Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 4,6 г титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 5,26 (s, 2Н), 5,95 (s, 2Н), 6,64 (d, 2Н), 7,29-7,45 (m, 3Н), 7,64 (dd, 1Н), 8,60-8,70 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int01.05
N-[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)пропанамид
К перемешиваемому раствору Int01.04 (3,80 г) в ДМФ (350 мл) добавляют карбонат калия (11,6 г), Int09.02 (5,67 г) и HATU (12,8 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют воду, смесь перемешивают в течение 15 минут и проводят экстракцию смеси этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Сырой продукт растирают в порошок с этилацетатом. Получают 4,07 г титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 3,83 (q, 1Н), 5,98 (s, 2Н), 7,08-7,17 (m, 2Н), 7,32-7,44 (m, 3Н), 7,60-7,67 (m, 4Н), 7,70 (dd, 1Н), 8,79 (d, 1Н), 10,13 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int02.01
метил 4-бром-3-метоксибенэоат
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (10,0 г) в ДМФ (50 мл) добавляют карбонат калия (17,9 г) и йодметан (9,2 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют этилацетат и смесь промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 10 г титульного соединения, которое используют без дальнейшей очистки.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,82 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 7,41 (dd, 1Н), 7,47 (d, 1Н), 7,67 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int02.02
4-бром-3-метоксибензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-метоксибензоата (11,2 г) в ТГФ (130 мл), метаноле (45 мл) и воде (45 мл) добавляют 1 М раствор гидроксида лития в воде (140 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют в ваккууме. Добавляют воду и 1 Н хлористоводородную кислоту с охлаждением на ледяной бане пока не достигнут pH 4. Осажденное вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 10,1 г титульного соединения, которое используют без дальнейшей очистки.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,87 (s, 3Н), 7,42 (dd, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,68 (d, 1Н), 13,21 (br. s., 1Н).
Пример промежуточного соединения Int02.03
4-бром-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (2,0 г) в ТГФ (100 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтиламин (1,26 г), HATU (3,87 г) и ДИПЭА (1,7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляют воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Отделяют органическую фазу и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 2,57 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,92 (s, 3Н), 4,11 (qd, 2Н), 7,43 (dd, 1Н), 7,56 (d, 1Н), 7,72 (d, 1Н), 9,19 (t, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int02.04
азетидин-1-ил(4-бром-3-метоксифенил)метанон
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (400 мг) в ДМФ (4,0 мл) добавляют карбонат калия (720 мг), азетидин (148 мг) и TBTU (8 90 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Добавляют воду, смесь перемешивают в течение 15 минут и отгоняют растворитель в вакууме. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 370 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 2,15-2,27 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 4,00 (t, 2Н), 4,26 (t, 2Н), 7,07 (dd, 1Н), 7,21 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int02.05
(4-бром-3-метоксифенил)(3-фторазетидин-1-ил)метанон
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1,4 г) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (2,51 г), гидрохлорид 3-фторазетидина (1,01 г) и HATU (3,69 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 15 минут и отгоняют растворитель в вакууме. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 1,25 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,90 (s, 3Н), 3,99-4,16 (m, 1Н), 4,31-4,65 (m, 3Н), 5,36 (tt, 0,5Н), 5,50 (tt, 0,5Н), 7,14 (dd, 1Н), 7,26 (d, 1Н), 7,66 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int02.06
4-бром-3-метокси-N,N-диметилбензамид
Исходя из 4-бром-3-метоксибензойной кислоты и диметиламина, получают Int02.06 аналогично способу получения Int02.05.
Пример промежуточного соединения Int02.07
(4-бром-3-метоксифенил)(пирролидин-1-ил)метанон
Исходя из 4-бром-3-метоксибензойной кислоты и пирролидина, получают Int02.07 аналогично способу получения Int02.04.
Пример промежуточного соединения Int03.01
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (4,0 г) в ДМФ (40 мл) добавляют метантиолат натрия (2,76 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и при температуре 85°С в течение 2 часов. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 280 мг титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 2,46 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 6,74 (dd, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 7,44 (d, 1Н).
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (10,0 г) в ДМФ (100 мл) добавляют метантиолат натрия (4,44 г). Смесь перемешивают при 65°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют йодметан (4,55 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем еще добавляют метантиолат натрия (4,44 г). Смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 1 часа. Смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют йодметан (4,55 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 6,2 г титульного соединения в виде смеси 2:1 с исходным материалом. Смесь используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример промежуточного соединения Int03.02
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int03.01 (265 мг) в хлороформе (10 мл) добавляют 3-хлорбензолкарбоперекисную кислоту (mCPBA) (890 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 252 мг титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,22 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 7,39 (dd, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,84 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int04.01
1-бром-2-этокси-4-фторбензол
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (5,0 г) в ДМФ (30 мл) добавляют карбонат калия (10,8 г) и йодэтан (6,12 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель отгоняют в вакууме. Добавляют воду и смесь экстрагируют смесью этилацетата и гексана (3:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 5,06 г титульного соединения в виде сырого продукта, который используют без очистки на следующей стадии.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,31 (t, 3Н), 4,08 (q, 2Н), 6,71 (td, 1Н), 7,00 (dd, 1Н), 7,55 (dd, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int04.02
1-бром-2-этокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-2-этокси-4-фторбензола (2,0 г) в ДМФ (20 мл) добавляют метантиолат натрия (1,66 г). Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 65°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют йодэтан (1,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 1,65 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,24-1,36 (m, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 4,08 (q, 2Н), 6,73 (dd, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int04.03
1-бром-2-этокси-4-(метилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int04.02 (1,65 г) в хлороформе (65 мл) добавляют 3-хлорбензолкарбоперекисную кислоту (mCPBA) (4,49 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. При охлаждении на ледяной бане добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0,2 М раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивают в течение 30 минут и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 1,35 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,35 (t, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 4,20 (q, 2Н), 7,37 (dd, 1Н), 7,48 (d, 1Н), 7,84 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int05.01
1-бром-4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (1,5 г) в ацетонитриле (0,5 мл) и ДМФ (8,5 мл) в микровоновой трубке добавляют карбонат калия (2,1 г) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (2,37 г). Смесь нагревают до температуры 150°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Во второй микроволновой трубке была повторена та же самая реакция. Обе смеси объединяют. Отгоняют растворитель в вакууме, добавляют этилацетат и гексан (1:1) и промывают смесь водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 4,0 г титульного соединения.
1
H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): δ [млн. долей] = 4,39 (q, 2Н), 6,62-6,78 (m, 2Н), 7,53 (dd, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int05.02
1-бром-4-(метилсульфанил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
К перемешиваемому раствору Int05.01 (4,0 г) в ДМФ (15 мл) добавляют метантиолат натрия (1,0 г). Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 60°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 3,8 г не очищенного титульного соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
1
Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): δ [млн. долей] = 2,48 (s, 3Н), 4,39 (q, 2Н), 6,78-6,88 (m, 2Н), 7,46 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int05.03
1-бром-4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
К перемешиваемому раствору Int05.02 (3,8 г) в хлороформе (100 мл) добавяляют 3-хлорбензолкарбоперекисную кислоту (8,48 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. При охлаждении ледяной баней добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0,2 М раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивают в течение 30 минут и проводят экстракцию смеси дихлорметаном. Органическую фазу промывают 0,2 М раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает твердое вещество, которое растирают в эфире в порошок. Получают 2,1 г титульного соединения.
1
H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ [млн. долей] = 3,06 (s, 3Н), 4,50 (q, 2Н), 7,45 (d, 1Н), 7,52 (dd, 1Н), 7,81 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int06.01
метил 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (2,5 г) в ацетонитриле (0,5 мл) и ДМФ (10 мл) в микроволновой трубке добавляют карбонат калия (2,93 г) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (2,79 г). Смесь нагревают при температуре 150°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Отгоняют растворитель в вакууме, добавляют этилацетат и смесь промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Проводят рекристаллизацию остатка из этанола, получают 1,2 г титульного соединения. Маточный раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью аминофазной-силикагелевой хроматографии, после которой следует рекристаллизация из метанола и воды, что дает дополнительно 0,64 г титульного соединения.
1
Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): δ [млн. долей] = 3,93 (s, 3Н), 4,47 (q, 2Н), 7,56 (d, 1Н), 7,58-7,70 (m, 2Н).
Пример промежуточного соединения Int06.02
4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
К перемешиваемому раствору Int06.01 (1,83 г) в ТГФ (30 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляют 1 М раствор гидроксида лития в воде (18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют воду и 2 Н хлористоводородную кислоту до достижения значения pH 4. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой. Твердое вещество суспендируют в толуоле и концентрируют в вакууме. Протирание остатка в порошок в гексане дает 1,6 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 4,95 (q, 2Н), 7,51 (dd, 1Н), 7,65 (d, 1Н), 7,74 (d, 1Н), 13,29 (br. s., 1Н).
Пример промежуточного соединения Int06.03
4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int06.02 (0,50 г) в ТГФ (20 мл) добавляют ДМФ (0,2 мл) и хлорид оксалила (0,30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. При охлаждении на ледяной бане пробулькивают газообразный аммиак через реакционную смесь. Осаждается тведое белое вещество. Смесь перемешивают еще в течение 15 минут. Добавляют этилацетат и смесь промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме, получая белое твердое вещество. Твердое вещество протирают в порошок в толуоле и гексане и получают 0,27 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 4,88 (q, 2Н), 7,45 (dd, 1Н), 7,50 (br. s., 1Н), 7,64 (d, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 8,00 (br. s., 1Н).
Пример промежуточного соединения Int06.04
[4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил](3-фторазетидин-1-ил)-метанон
Исходя из 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты и гидрохлорида 3-фторазетидина, получают Int06.04 аналогично способу получения Int02.06.
Пример промежуточного соединения Int06.05
[4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил](3-гидроксиазетидин-1-ил)-метанон
Исходя из 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты и гидрохлорида азетидин-3-ола, получают Int06.05 аналогично способу получения Int02.03.
Пример промежуточного соединения Int06.06
[4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил](пирролидин-1-ил)метанон
Исходя из 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты и пирролидина, получают Int06.06 аналогично способу получения Int02.05.
Пример промежуточного соединения Int07.01
3-(4-бром-3-метоксифенил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксианилина (10,0 г) в ацетонитриле (176 мл) добавляют основание Хьюнига (25 мл) и 2-хлорэтилхлорформат (10,6 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (250 мл), и добавляют трет-бутоксид калия (16,2 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает соединение, которое кристаллизуют из этанола. Выход: 7,7 г титульного соединения. Маточный раствор концентрируют в вакууме и аминофазная-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое после рекристаллизации из этанола дает дополнительно 2,3 г титульного соединения.
1
H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): δ [млн. долей] = 4,00-4,10 (m, 2Н), 4,45-4,55 (m, 2Н), 6,66 (dd, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,63 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.010
трет-бутил [4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (4,0 г) в толуоле (250 мл) и NMP (25 мл) добавляют Int03.02 (8,31 г), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) с метил-трет-бутиловым эфиром (1,08 г), Х-Фос (0,64 г) и порошкообразный фосфат калия (16,6 г). Колбу дважды дегазируют и снова наполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 16 часов.
Реакционную смесь фильтруют через микрофильтр и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток протирают с дихлорметаном в порошок. Получают 12,3 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 3,16 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 7,43 (d, 1Н), 7,48-7,59 (m, 3Н), 7,63-7,72 (m, 3Н), 7,92 (dd, 1Н), 8,48 (d, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 9,06-9,12 (m, 1Н), 9,46 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.011
6-(4-аминофенил)-N-[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил][1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин
К перемешиваемой суспензии Int08.010 (12,3 г) в дихлорметане (40 мл) добавляют ТФУК (46 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют еще ТФУК (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют насыщенный раствор карбоната калия до достижения значения pH 9. Смесь экстрагируют дихлорметаном и метанолом (10:1 смесь). Раствор сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток протирают с этанолом в порошок и получают 9,2 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,16 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 5,30 (s, 2Н), 6,63 (d, 2Н), 7,38-7,46 (m, 3Н), 7,51 (dd, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,84 (dd, 1Н), 8,48 (d, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,93 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.020
трет-бутил [4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (4,0 г) в толуоле (77 мл) и NMP (7,7 мл) добавляют Int05.03 (4,91 г), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутиллового эфира (254 мг) и Х-Фос (150 мг) и колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляют порошкообразный фосфат калия (9,13 г) и колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через аминофазную-силикагелевую колонку и отгоняют растворитель в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое протирают в порошок в смеси гексана и дихлорметана и получают 6,05 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 3,17 (s, 3Н), 5,00 (q, 2Н), 7,55 (d, 2Н), 7,60-7,71 (m, 5Н), 7,93 (dd, 1Н), 8,50 (d, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 9,09 (dd, 1Н), 9,46 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.021
6-(4-аминофенил)-N-[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин
К перемешиваемой суспензии Int08.020 (11,9 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют ТФУК (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Отгоняют растворитель в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения значения pH 9. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием. Получают 9,7 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,16 (s, 3Н), 5,00 (q, 2Н), 5,34 (br.s., 2Н), 6,60-6,68 (m, 2Н), 7,39-7,48 (m, 2Н), 7,57-7,66 (m, 3Н), 7,85 (dd, 1Н), 8,48 (s, 1Н), 8,51 (d, 1Н), 8,89- 8,96 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.030
трет-бутил {4-[2-({2-метокси-4-[(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]-фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (500 мг) в толуоле (10 мл) и NMP (0.5 мл) добавляют Int02.03 (57 6 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия (II) и метил-трет-бутилового эфира (64 мг), Х-Фос (37 мг) и порошкообразный фосфат калия (1,14 г). Колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 16 часов. Отгоняют растворитель в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография дает титульное соединение в виде сырого продукта (850 мг), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 3,93 (s, 3Н), 4,01-4,15 (m, 2Н), 7,51-7,60 (m, 4Н), 7,62-7,71 (m, 3Н), 7,90 (dd, 1Н), 8,32 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,89 (t, 1H) 9,08 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int08.031
4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int08.030 (850 мг) в дихлорметане (16 мл) добавляют ТФУК (3,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют еще ТФУК (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют насыщенный раствор карбоната калия до достижения значения pH 9. Смесь экстрагируют дихлорметаном и метанолом (смесь 10:1). Раствор сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 690 мг титульного соединения, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,92 (s, 3Н), 3,98-4,16 (m, 2Н), 5,29 (s, 2Н), 6,63 (d, 2Н), 7,43 (d, 2Н), 7,50-7,62 (m, 3Н), 7,82 (dd, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,35 (d, 1Н), 8,85-8,96 (m, 2Н).
Пример промежуточного соединения Int08.040
трет-бутил (4-{2-[(4-карбамоил-2-метоксифенил)амино][1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (300 мг) в толуоле (17 мл) и NMP (5,7 мл) добавляют 4-бром-3-метоксибензамид (276 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутилового эфира (38 мг) и Х-Фос (22 мг) и колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляют порошкообразный фосфат калия (979 мг) и колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают при условиях рефлюкса в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через аминофазную-силикагелевую колонку и отгоняют растворитель в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография, за которой следует препаративная на реверсной фазе жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР) дает твердое вещество, которое протирают в порошок в смеси дихлорметана и гексана, и получают 121 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 3,91 (s, 3Н), 7,16 (br. s., 1Н), 7,48-7,57 (m, 4Н), 7,60-7,70 (m, 3Н), 7,82 (br. s., 1Н), 7,90 (dd, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,31 (d, 1Н), 9,03-9,13 (m, 1Н), 9,45 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.041
4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int08.040 (120 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляют ТФУК (0,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Отгоняют растворитель в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения значения pH 9. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 84 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,90 (s, 3Н), 5,29 (s, 2Н), 6,63 (d, 2Н), 7,18 (br. s., 1Н), 7,43 (d, 2H), 7,47-7,62 (m, 3Н), 7,75-7,89 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int08.050
трет-бутил [4-(2-{[4-карбамоил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (182 мг) в толуоле (4 мл) и NMP (3 мл) добавляют аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутилового эфира (23 мг), Х-Фос (13 мг) и порошкообразный фосфат калия (356 мг). Колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают до рефлюкса и добавляют по каплям Int06.03 (200 мг), растворенный в 1 мл NMP. Смесь нагревают при условиях рефлюкса в течение 16 часов. Растворитель отгоняют в вакууме. Проводят аминофазную-силикагелевую хроматографию, за которой следует препаративная на обратимой фазе ЖХВР. Получают 150 мг титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 4,89 (q, 2Н), 7,26 (br. s., 1Н), 7,54 (d, 2Н), 7,59-7,72 (m, 5Н), 7,83 (br. s., 1Н), 7,91 (dd, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,34 (d, 1Н), 9,11 (s, 1Н), 9,48 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.051
4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int08.050 (130 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляют ТФУК (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют еще ТФУК (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор карбоната калия до достижения значения pH 9. Смесь экстрагируют дихлорметаном и метанолом (смесь 10:1). Раствор фильтруют через аминофазную-силикагелевую колонку и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 70 мг титульного соединения. Сырой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример промежуточного соединения Int08.060
трет-бутил {4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-метоксифенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]-фенил}карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (6,0 г) в толуоле (350 мл) и NMP (29 мл) добавляют Int02.05 (6,91 г), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутилового эфира (610 мг) и Х-Фос (359 мг), и колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляют порошкообразный фосфат калия (13,7 г) и колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через аминофазную-силикагелевую колонку и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография дает 7,9 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 3,90 (s, 3Н), 4,04-4,80 (m, 4Н), 5,27-5,57 (m, 1Н), 7,23 (d, 1Н), 7,27 (dd, 1Н), 7,54 (d, 2Н), 7,59-7,71 (m, 3Н), 7,89 (dd, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,34 (d, 1Н), 9,06 (d, 1Н), 9,45 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.061
(4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксифенил)(3-фторазетидин-1-ил)метанон
К перемешиваемой суспензии Int08.060 (7,8 г) в дихлорметане (55 мл) добавляют ТФУК (28 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения значения pH 9. Осадившееся вещество собирают фильтрованием. Получают 5,2 г титульного соединения. Сырой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,90 (s, 3Н), 4,45 (br.s., 4Н), 5,20-5,58 (m, 3Н), 6,63 (d, 2Н), 7,23 (d, 1Н), 7,27 (dd, 1Н), 7,42 (d, 2Н), 7,52-7,61 (m, 1Н), 7,81 (dd, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,34 (d, 1Н), 8,86-8,94 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.070
трет-бутил [4-(2-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-метоксифенил]-амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (672 мг) в толуоле (13 мл) и NMP (1,3 мл) добавляют Int02.04 (670 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутилового эфира (85 г), X-Phos (50 мг) и порошкообразный фосфат калия (1,32 г). Колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 16 часов. Аминофазная-силикагелевая хроматография сырого продукта дает 600 мг титульного соединения, которое содержит небольшое количество Int08.071. Сырой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример промежуточного соединения Int08.071
(4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксифенил)(азетидин-1-ил)метанон
К перемешиваемой суспензии Int08.070 (600 мг) в дихлорметане (12 мл) добавляют ТФУК (2,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют насыщенный раствор карбоната калия до достижения значения pH 9. Смесь экстрагируют дихлорметаном и метанолом (смесь 10:1). Реакционную смесь фильтруют через аминофазную-силикагелевую колонку и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток протирают в порошок в этаноле. Получают 475 мг титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 2,23 (quin, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 4,00 (br. s., 2Н), 4,33 (br. s., 2Н), 5,30 (s, 2Н), 6,62 (d, 2Н), 7,18-7,28 (m, 2Н), 7,42 (d, 2Н), 7,57 (d, 1Н), 7,81 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,90 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int08.080
трет-бутил [4-(2-{[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (4,0 г) в толуоле (80 мл) и NMP (8 мл) добавляют Int07.01 (4,4 г), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутилового эфира (1,02 г), Х-Фос (586 мг) и порошкообразный фосфат калия (9,13 г). Колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 16 часов. Аминофазная-силикагелевая хроматография сырой смеси дает 2,0 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,46 (s, 9Н), 3,84 (s, 3Н), 4,04 (dd, 2Н), 4,34-4,47 (m, 2Н), 6,98 (dd, 1Н), 7,39 (d, 1Н), 7,50-7,60 (m, 3Н), 7,61-7,70 (m, 2Н), 7,80-7,89 (m, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 8,14 (d, 1Н), 9,01 (dd, 1Н), 9,44 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.081
3-(4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амино}-3-метоксифенил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемой суспензии Int08.080 (2,0 г) в DCM (10 мл) добавляют ТФУК (6,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют еще дихлорметан (10 мл) и ТФУК (6,3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения значения pH 9. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием. Получают 1,44 г титульного соединения.
1
6
H-HMP (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,84 (s, 3Н), 3,99-4,09 (m, 2Н), 4,34-4,46 (m, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 6,63 (d, 2Н), 6,97 (dd, 1Н), 7,34-7,45 (m, 3Н), 7,51 (dd, 1Н), 7,77 (dd, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 8,15 (d, 1Н), 8,84 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.090
трет-бутил [4-(2-{[4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int01.03 (500 мг) в толуоле (12 мл) и NMP (0,6 мл) добавляют Int02.06 (491 мг), и аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) и метил-трет-бутилового эфира (64 мг), Х-Фос (37 мг) и порошкообразный фосфат калия (0,98 г). Колбу дважды дегазируют и снова заполняют аргоном. Смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 16 часов. Растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография дает твердый продукт, который после протирания в порошок с эфиром дает 650 мг титульного соединения.
Пример промежуточного соединения Int08.091
4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N,N-диметилбензамид
Исходя из Int08.090, Int08.091, получают аналогично способу получения Int08.071.
Пример промежуточного соединения Int08.100
трет-бутил [4-(2-{[2-метокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]-амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
Исходя из Int01.03 и Int02.07, Int08.100, получают аналогично способу получения Int08.090.
Пример промежуточного соединения Int08.101
(4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксифенил)(пирролидин-1-ил)метанон
Исходя из Int08.100, Int08.101, получают аналогично способу получения Int08.071.
Пример промежуточного соединения Int08.110
трет-бутил {4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]-фенил}карбамат
Исходя из Int01.03 и Int06.04, Int08.110 получают аналогично способу получения Int08.090.
Пример промежуточного соединения Int08.111
[4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил](3-фторазетидин-1-ил)метанон
Исходя из Int08.110, Int08.111, получают аналогично способу получения Int08.071.
Пример промежуточного соединения Int08.120
трет-бутил {4-[2-({4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}карбамат
Исходя из Int01.03 и Int06.05, Int08.120, получают аналогично способу получения Int08.090.
Пример промежуточного соединения Int08.121
[4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил](3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон
Исходя из Int08.120, Int08.121, получают аналогично способу получения Int08.071.
Пример промежуточного соединения Int08.130
трет-бутил [4-(2-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]карбамат
Исходя из Int01.03 и Int06.06, Int08.130, получают аналогично способу получения Int08.090.
Пример промежуточного соединения Int08.131
[4-{[6-(4-аминофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил](пирролидин-1-ил)метанон
Исходя из Int08.130, Int08.131, получают аналогично способу получения Int08.071.
Пример промежуточного соединения Int08.140
метил 2-(4-фторфенил)-3-гидроксипропаноат
К перемешиваемому раствору метил (4-фторфенил)ацетата (5,5 г) в ДМСО (220 мл) добавляют 1,3,5-триоксан (3,24 г) и метоксид натрия (88 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 3,8 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,50-3,61 (m, 4Н), 3,71-3,79 (m, 1Н), 3,82-3,90 (m, 1Н), 4,98 (t, 1Н), 7,07-7,16 (m, 2Н), 7,27-7,34 (m, 2Н).
Пример промежуточного соединения Int08.141
метил 3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-(4-фторфенил)-пропаноат
К перемешиваемому раствору имидазола (2,36 г) и трет-бутил(хлор)дифенилсилана (4,58 г) в ДМФ (90 мл) добавляют раствор Int08.140 (2,75 г), растворенного в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 5,3 г титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 0,90 (s, 9Н), 3,60 (s, 3Н), 3,77 (dd, 1Н), 3,92-4,00 (m, 1Н), 4,02-4,11 (m, 1Н), 7,05-7,16 (m, 2Н), 7,24-7,33 (m, 2Н), 7,33-7,46 (m, 6Н), 7,46-7,57 (m, 4Н).
Пример промежуточного соединения Int08.142
3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси)-2-(4-фторфенил)пропановая кислота
К перемешиваемому раствору Int08.141 (5,3 г) в 2-пропаноле (55 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (0,97 г), растворенного в воде (18 мл). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 30 минут. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор хлористого аммония и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 5,3 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 0,90 (s, 9Н), 3,67-3,76 (m, 1Н), 3,77-3,87 (m, 1Н), 4,02-4,10 (m, 1Н), 7,05-7,15 (m, 2Н), 7,24-7,32 (m, 2Н), 7,32-7,46 (m, 6Н), 7,46-7,59 (m, 4Н), 12,64 (br. s., 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.143
3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
К перемешиваемому раствору Int08.021 (400 мг) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (347 мг), Int08.142 (425 мг) и HATU (4 78 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 15 минут и проводят экстракцию смеси этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография дает 34 6 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 0,91 (s, 9Н), 3,17 (s, 3Н), 3,74 (dd, 1Н), 4,07 (dd, 1Н), 4,21-4,32 (m, 1Н), 5,00 (q, 2Н), 7,08-7,17 (m, 2Н), 7,32-7,47 (m, 8Н), 7,50-7,56 (m, 2Н), 7,58-7,66 (m, 4Н), 7,66-7,78 (m, 5Н), 7,95 (dd, 1Н), 8,51 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,38 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int08.144
3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Исходя из Int08.011 и Int08.142, Int08.144, получают аналогично способу получения Int08.143.
Пример промежуточного соединения Int08.145
3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)пропанамид
Исходя из Int08.111 и Int08.142, Int08.145, получают аналогично способу получения Int08.143.
Пример промежуточного соединения Int08.146
(2S)-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}-амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)пропанамид
Энантиомеры 730 мг соединения Int08.145 разделяют, используя хиральную ЖХВР. Колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250×30 мм; поток: 50,0 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: этанол; С: муравьиная кислота; смесь растворителей: А:В:С = 70:30:0,1. Время удерживания титульного соединения: 20,4-25,2 мин. (пик 2). Выход: 295 мг.
Колонка: Chiralpak IA 5 мкм 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: этанол; С: муравьиная кислота; смесь растворителей: А:В:С = 70:30:0,1. Время записи: 40 мин. Время удерживания: 32,59 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: 2,1%:97,9%.
Пример промежуточного соединения Int08.150
трет-бутил [(1R)-1-(4-фторфенил)-2-{[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-амино}-2-оксоэтил]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int08.011 (200 мг) в ДМФ (1,6 мл) и дихлорметане (3,2 мл) добавляют бикарбонат натрия (82 мг), (2R)-[(трет-бутоксикарбонил)амино](4-фторфенил)уксусную кислоту (166 мг) и HATU (27 9 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию смеси этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Аминофазная-силикагелевая хроматография дает 300 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,36 (s, 9Н), 3,16 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 5,34 (d, 1Н), 7,17 (t, 2Н), 7,42 (d, 1Н), 7,47-7,55 (m, 3Н), 7,58-7,78 (m, 6Н), 7,92 (dd, 1Н), 8,48 (d, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 9,12 (d, 1Н), 10,38 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int08.151
трет-бутил [(1R)-1-(4-фторфенил)-2-{[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил]карбамат
Исходя из Int08.021, Int08.151, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int08.152
трет-бутил [(1R)-1-(4-фторфенил)-2-{[4-(2-{[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил]карбамат
Исходя из Int08.081, Int08.152, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int08.153
трет-бутил [(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-метоксифенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-амино)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]карбамат
Исходя из Int08.061, Int08.153, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int08.154
трет-бутил [(1R)-2-{[4-(2-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-фенил]амино}-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]карбамат
Исходя из Int08.071, Int08.154, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int08.155
трет-бутил [(1R)-1-(4-фторфенил)-2-{[4-(2-{[2-метокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил]карбамат
Исходя из Int08.101, Int08.155, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int08.156
трет-бутил [(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}амино)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]карбамат
Исходя из Int08.111, Int08.156, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int08.157
трет-бутил [(1R)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-2-{[4-(2-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]амино}этил]карбамат
Исходя из Int08.131, Int08.157, получают аналогично способу получения Int08.150.
Пример промежуточного соединения Int09.01
рац-метил 2-(4-фторфенил)пропаноат
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (13,0 г) в тетрагидрофуране (160 мл) добавляют раствор н-бутиллития в гексане (51,4 мл; с=2,5 М) при температуре -78°С. Раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут. Раствор охлаждают до температуры -78°С и добавляют раствор метил (4-фторфенил)ацетата (18,0 г), растворенного в тетрагидрофуране (40 мл). Раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 минут. Добавляют метилйодид (10,0 мл) при температуре -78°С, и дают возможность раствору для нагревания до температуры 0°С в течение 1 часа. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия) и отгоняют растворитель в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 18,9 г титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,34 (d, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 3,79 (q, 1Н), 7,08-7,15 (m, 2Н), 7,25-7,32 (m, 2Н).
Пример промежуточного соединения Int09.02
рац-2-(4-фторфенил)пропановая кислота
К перемешиваемому раствору Int09.01 (18,9 г) в этаноле (200 мл) добавляют раствор гидроксида калия (35 г), растворенного в воде (200 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 часов. Добавляют хлористоводородную кислоту (с=4,0 М) пока не установится значение pH 5 и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 15,64 г титульного соединения. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,31 (d, 3Н), 3,66 (q, 1Н), 7,05-7,15 (m, 2Н), 7,24-7,33 (m, 2Н), 12,30 (s, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int09.03
(2R)-2-(4-фторфенил)пропановая кислота
К перемешиваемому раствору Int09.02 (23,6 г) при условиях рефлюкса в этилацетате (250 мл) добавляют раствор (1S)-1-фенилэтанамина (17,35 г) в этилацетате. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры в течение 1 часа. Белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. Получают 27,5 г твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из 400 мл кипящего этилацетата. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. Получают 18,3 г твердого вещества. Твердое вещество дважды перекристаллизовывают из кипящего этилацетата (350 мл; 300 мл). Белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. Получают 10,51 г твердого вещества. Твердое вещество растворяют в воде, добавляют хлористоводородную кислоту (с=2,0 М) до тех пор, пока не достигнут значения pH 5, и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 5,6 г титульного продукта. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей]=1,31 (d, 3Н), 3,66 (q, 1Н), 7,05-7,16 (m, 2Н), 7,24-7,33 (m, 2Н), 12,28 (br. s., 1Н).
D
20
[α] : -79,3° (в ДМСО)
Колонка: Chiralcel OJ-H 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: 2-пропанол с 0,1% муравьиной кислоты; смесь растворителей: 80% А + 20% В. Время пробега: 30 мин. Время удерживания: 3,41 мин; UV 254 нм; отношении энантиомеров: 99,8%:0,2%.
Пример промежуточного соединения Int10.01
1-бром-2-(циклопропилокси)-4-фторбензол
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (1,0 г) в ДМФ (15 мл) в микроволновой трубке добавляют карбонат цезия (5,0 г), йодид калия (130 мг) и бромциклопропан (1,82 г). Смесь нагревают в микроволновой печи при температуре 180°С в течение 1 часа, при температуре 200°С в течение 1 часа и при температуре 220°С в течение 1 часа. Добавляют этилацетат и смесь промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 1,14 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 0,62-0,88 (m, 4Н), 3,90-4,00 (m, 1Н), 6,77 (td, 1Н), 7,23 (dd, 1Н), 7,48-7,63 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int10.02
1-бром-2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору Int10.01 (1,4 г) в ДМФ (12 мл) добавляют метантиолат натрия (54 6 мг). Смесь выдерживают в течение 2 часов при температуре 90°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 1,17 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 0,59-0,85 (m, 4Н), 2,46 (s, 3Н), 3,95 (tt, 1Н), 6,77 (dd, 1Н), 7,18 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int10.03
1-бром-2-(циклопропилoxy)-4-(метилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int10.02 (1,15 г) в хлороформе (45 мл) добавляют 3-хлорбензолкарбоперекисную кислота (mCPBA) (2,98 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. При охлаждении на ледяной бане добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0,2 М раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивают в течение 30 минут и проводят экстракцию смеси дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает 0,91 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 0,66-0,93 (m, 4Н), 3,23 (s, 3Н), 4,09 (tt, 1Н), 7,43 (dd, 1Н), 7,77 (d, 1Н), 7,84 (d, 1Н).
Синтез примеров
Соединения данного изобретения
Пример 01.01
(2R)-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)-фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
К перемешиваемой суспензии Int08.011 (6,0 г) в ДМФ (48 мл) и дихлорметане (96 мл) добавляют бикарбонат натрия (3,69 г), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (2,71 г) и HATU (8,36 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию смеси этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает твердое вещество, которое протирают в порошок с этилацетатом. Получают 7,44 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,40 (d, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 3,84 (q, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 7,09-7,18 (m, 2Н), 7,36-7,44 (m, 3Н), 7,51 (dd, 1Н), 7,63-7,76 (m, 5Н), 7,92 (dd, 1Н), 8,48 (d, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 9,10 (d, 1Н), 10,16 (s, 1Н).
D
20
[α] : -77,0° (в ДМСО).
Колонка: Chiralcel OD-RH 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: вода с 0,1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил; смесь растворителей: 40% А + 60% В. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 12,83 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Рацемат01.01.r
Исходя из Int01.05 и Int03.02, был получен рацемат01.01.r аналогично способу получения Int08.020.
Рацемат01.02.r
N-[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)пропанамид
Исходя из Int01.05 и Int04.03, был получен рацемат01.02.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.02
(2R)-N-[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)пропанамид
Энантиомеры 180 мг рацемата01.02.r разделяют, применяя хиральную ЖХВР. Колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250×30; поток: 20,0 мл/мин; растворитель: А: этанол с 0,1% муравьиной кислотой; растворитель: 100% А. Время удерживания титульного соединения: 37,2-49,1 мин. (пик 2). Выход: 74 мг.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,35-1,49 (m, 6Н), 3,15 (s, 3Н), 3,84 (q, 1Н), 4,22 (q, 2Н), 7,07-7,19 (m, 2Н), 7,36-7,44 (m, 3Н), 7,50 (dd, 1Н), 7,61-7,78 (m, 5Н), 7,93 (dd, 1Н), 8,44-8,54 (m, 2Н), 9,10 (d, 1Н), 10,19 (s, 1Н).
D
20
[α] : -72,7° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IA 5 мкм 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: этанол с 0,1% муравьиной кислоты; растворитель: 100% А. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 14,3 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Пример 01.03
(2R)-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
К перемешиваемой суспензии Int08.021 (5,6 г) в ДМФ (45 мл) и дихлорметане (90 мл) добавляют бикарбонат натрия (1,97 г), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (2,17 г) и HATU (6,69 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию смеси этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое протирают в порошок в смеси этилацетата и циклогексана. Получают 6,60 г титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,83 (q, 1Н), 5,00 (q, 2Н), 7,08-7,19 (m, 2Н), 7,35-7,45 (m, 2Н), 7,58-7,76 (m, 7Н), 7,93 (dd, 1Н), 8,50 (d, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 9,11 (d, 1Н), 10,19 (s, 1Н).
D
20
[α] : -69,3° (в ДМСО).
Колонка: Chiralcel OD-RH 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: вода с 0,1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил; смесь растворителей: 40% А + 60% В. Время пробега: 20 мин., время удерживания: 12,28 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Рацемат01.03.r
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Исходя из Int01.05 и Int05.03, был получен рацемат01.03.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.04
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int08.031 (500 мг) в ДМФ (4,3 мл) и дихлорметане (8,6 мл) добавляют бикарбонат натрия (184 мг), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (203 мг) и HATU (625 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию смесью дихлорметана и метанола (100:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое протирают в порошок с теплым этанолом. Получают 300 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 3,83 (q, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,99-4,16 (m, 2Н), 7,09-7,18 (m, 2Н), 7,36-7,44 (m, 2Н), 7,51-7,60 (m, 2Н), 7,62-7,76 (m, 5Н), 7,91 (dd, 1Н), 8,30-8,40 (m, 2Н), 8,90 (t, 1Н), 9,11 (d, 1Н), 10,18 (s, 1Н).
D
20
[α] : -70,5° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IA 5 мкм 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: этанол, В: метанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время пробега: 20 мин., время удерживания: 6,67 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <2% : >98%.
Рацемат01.04.r
4-{[6-(4-{[2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Исходя из Int01.05 и Int02.03, был получен рацемат01.04.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.05
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int08.041 (65 мг) в ДМФ (0,5 мл) и дихлорметане (1,0 мл) добавляют бикарбонат натрия (44 мг), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (32 мг) и HATU (99 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое протирают в порошок в дихлорметане. Получают 78 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,42 (d, 3Н), 3,86 (q, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 7,12-7,22 (m, 3Н), 7,39-7,46 (m, 2Н), 7,51-7,59 (m, 2Н), 7,63-7,68 (m, 1Н), 7,68-7,77 (m, 4Н), 7,85 (br. s., 1Н), 7,92 (dd, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,33 (d, 1Н), 9,13 (d, 1Н), 10,19 (s, 1Н).
Колонка: Chiralcel 0D-RH 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: вода с 0,1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 14,34 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Рацемат01.05.r
4-{[6-(4-{[2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамид
Исходя из Int01.05 и 4-бром-3-метоксибензамида, был получен рацемат01.05.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.06
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)-бензамид
К перемешиваемой суспензии Int08.051 (70 мг) в ДМФ (0,5 мл) и дихлорметане (1,0 мл) добавляют бикарбонат натрия (27 мг), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (32 мг) и HATU (90 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют смесью дихлорметана и метанола (100:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое перекристаллизуют из этилацетата. Получают 80 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,40 (d, 3Н), 3,84 (q, 1Н), 4,88 (q, 2Н), 7,09-7,17 (m, 2Н), 7,23 (br. s., 1Н), 7,36-7,44 (m, 2Н), 7,59-7,74 (m, 7Н), 7,81 (br. s., 1Н), 7,91 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,16 (s, 1H).
D
20
[α] : -56,4° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IA 5 мкм 150×4,6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: этанол, В: метанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время пробега: 20 мин., время удерживания: 5,98 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Рацемат01.06.r
4-{[6-(4-{[2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)-бензамид
Исходя из Int01.05 и Int06.03, был получен рацемат01.06.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.07
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-метоксифенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)пропанамид
К перемешиваемой суспензии Int08.061 (1,10 г) в ДМФ (8,5 мл) и дихлорметане (17 мл) добавляют бикарбонат натрия (427 мг), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (470 мг) и HATU (1,45 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает 1,13 г титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМС0-d): δ [млн. долей] = 1,42 (d, 3Н), 3,86 (q, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,98-4,80 (m, 4Н), 5,44 (m, 1Н, J=57,5 Гц), 7,12-7,20 (m, 2Н), 7,26 (d, 1Н), 7,30 (dd, 1Н), 7,40-7,46 (m, 2Н), 7,63-7,76 (m, 5Н), 7,93 (dd, 1Н), 8,31-8,39 (m, 2Н), 9,11 (d, 1Н), 10,19 (s, 1Н).
D
20
[α] : -70,0° (в ДМСО).
Колонка: Chiralcel OD-RH 150×4,6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: вода с 0,1% муравьиной кислоты, В: ацетонитрил; смесь растворителей: 40% А + 60% В. Время пробега: 20 мин., время удерживания: 13,88 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Рацемат01.07.r
N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-метоксифенил}-амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)-пропанамид
Исходя из Int01.05 и Int02.05, был получен рацемат01.07.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.08
(2R)-N-[4-(2-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-метоксифенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-пропанамид
К перемешиваемой суспензии Int08.071 (200 мг) в ДМФ (1,6 мл) и дихлорметане (3,2 мл) добавляют бикарбонат натрия (122 мг), (2R)-2-(4-фторфенил)пропановую кислоту (89 мг) и HATU (275 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют смесью дихлорметана и метанола (100:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография, за которой следует силикагелевая хроматография, дают твердое вещество, которое протирают в порошок в эфире. Получают 250 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 2,22 (quin, 2Н), 3,78-3,92 (m, 4Н), 4,00 (br. s., 2Н), 4,32 (br. s, 2Н), 7,09-7,17 (m, 2Н), 7,20-7,26 (m, 2Н), 7,36-7,44 (m, 2Н), 7,59-7,75 (m, 5Н), 7,89 (dd, 1Н), 8,24-8,36 (m, 2Н), 9,08 (d, 1Н), 10,18 (s, 1Н).
D
20
[α] : -63,5° (в ДМСО).
Колонка: Chiralcel OD-RH 150×4,6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: вода с 0,1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил; смесь растворителей: 40% А + 60% В. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 14,22 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <2% : >98%.
Рацемат01.08.r
N-[4-(2-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-метоксифенил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-пропанамид
Исходя из Int01.05 и Int02.04, был получен рацемат01.08.r аналогично способу получения Int08.020.
Пример 01.09
(2R)-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
К перемешиваемой суспензии Int08.081 (100 мг) в ДМФ (0,8 мл) и дихлорметане (1,6 мл) добавляют бикарбонат натрия (41 мг), (2R)-2-(4-фторфенил) пропановую кислоту (44 мг) и HATU (137 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют смесью дихлорметана и метанола (100:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое протирают в порошок с этилацетатом. Получают 85 мг титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 3,77-3,89 (m, 4Н), 4,04 (dd, 2Н), 4,36-4,45 (m, 2Н), 6,98 (dd, 1Н), 7,10-7,16 (m, 2Н), 7,36-7,43 (m, 3Н), 7,54-7,59 (m, 1Н), 7,63-7,72 (m, 4Н), 7,85 (dd, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 8,97-9,07 (m, 1Н), 10,15 (s, 1Н).
D
20
[α] : -72,1° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IB 5 мкм 150×4,6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: этанол, В: метанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время пробега: 20 мин., время удерживания: 5,74 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: <1% : >99%.
Рацемат01.09.r
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-пропанамид
Исходя из Int01.05 и Int07.01, был получен рацемат01.09.r аналогично способу получения Int08.020.
Рацемат01.10.r
2-(4-фторфенил)-3-гидрокси-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
К перемешиваемому раствору Int08.143 (34 0 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют раствор ТБАФ в ТГФ (0,77 мл; с=1,0 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает 193 мг титульного соединения.
Пример 01.10
(-)-2-(4-фторфенил)-3-гидрокси-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Энантиомеры 176 мг рацемата01.10.r разделяют, применяя хиральную ЖХВР. Колонка: Chiralpak IB 5 мкм 250×20 мм; поток: 20,0 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: этанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время удерживания титульного соединения: 9,7-11,1 мин. (пик 1). Выход: 75 мг.
1
6
H-HMP (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,18 (s, 3Н), 3,50-3,60 (m, 1Н), 3,81-3,90 (m, 1Н), 3,98-4,08 (m, 1Н), 4,92-5,08 (m, 3Н), 7,10-7,19 (m, 2Н), 7,36-7,45 (m, 2Н), 7,59-7,77 (m, 7H), 7,95 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,26 (s, 1H).
D
20
[α] : -72,9° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IB 5 мкм 150×4.6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: этанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 6,80 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: >99% : <1%.
Пример 01.11
(2R)-2-амино-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]этанамид
К перемешиваемому раствору Int08.150 (2 60 мг) в дихлорметане (16 мл) добавляют ТФУК (0,76 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют еще ТФУК (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Добавляют полунасыщенный раствор карбоната калия до достижения значения pH 9. Смесь экстрагируют дихлорметаном и метанолом (смесь 10:1). Раствор фильтруют через аминофазную-силикагелевую колонку. Растворитель отгоняют в вакууме и получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из этанола. Получают 210 мг титульного соединения.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 3,16 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 4,53 (s, 1Н), 7,08-7,19 (m, 2Н), 7,42 (d, 1Н), 7,45-7,55 (m, 3Н), 7,67 (d, 1Н), 7,73 (br.s, 4Н), 7,93 (dd, 1Н), 8,48 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 10,17 (br. s, 1H).
D
20
[α] : -43,1° (в ДМСО).
Пример 01.12
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-фторфенил)пропаноил]амино}фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N,N-диметилбензамид
Исходя из Int08.091, был получен пример 01.12 аналогично способу получения примера 01.04.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,40 (d, 3Н), 2,95 (s, 6Н), 3,83 (q, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 6,99-7,06 (m, 2Н), 7,10-7,17 (m, 2Н), 7,37-7,43 (m, 2Н), 7,59-7,64 (m, 1Н), 7,65-7,74 (m, 4Н), 7,89 (dd, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,28 (d, 1Н), 9,03-9,10 (m, 1Н), 10,16 (s, 1Н).
Пример 01.13
(2R)-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Исходя из Int08.101, был получен пример 01.13 аналогично способу получения примера 01.08.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 1,80 (br. s., 4Н), 3,45 (br. s., 4Н), 3,79-3,85 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 7,08-7,19 (m, 4Н), 7,40 (dd, 2Н), 7,58-7,75 (m, 5Н), 7,89 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
D
20
[α] : -69,3° (в ДМСО).
Пример 01.14
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)пропанамид
Исходя из Int08.111, был получен пример 01.14 аналогично способу получения примера 01.04.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 3,83 (q, 1Н), 3,91-4,73 (m, 4Н), 4,92 (d, 2Н), 5,25-5,58 (m, 1Н), 7,13 (t, 2Н), 7,33-7,46 (m, 4Н), 7,59-7,76 (m, 5Н), 7,91 (dd, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,32-8,40 (m, 1Н), 9,10 (s, 1Н), 10,18 (s, 1Н).
D
20
[α] : -47,2° (в ДМСО).
Пример 01.15
(2R)-2-(4-фторфенил)-N-{4-[2-({4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)-карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)амино)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}пропанамид
Исходя из Int08.121, был получен пример 01.15 аналогично способу получения примера 01.05.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,35-1,43 (m, 3Н), 3,70-3,91 (m, 3Н), 3,97-4,31 (m, 2Н), 4,48 (br.s., 2Н), 4,91 (q, 2Н), 7,07-7,19 (m, 2Н), 7,31-7,45 (m, 4Н), 7,60-7,75 (m, 5Н), 7,91 (dd, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,34 (d, 1Н), 9,08 (d, 1Н), 10,16 (s, 1Н).
Пример 01.16
(2R)-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Исходя из Int08.131, был получен пример 01.16 аналогично способу получения примера 01.09.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 1,39 (d, 3Н), 1,81 (br. s., 4Н), 3,44 (d, 4Н), 3,83 (q, 1Н), 4,89 (q, 2Н), 7,07-7,19 (m, 2Н), 7,23-7,34 (m, 2Н), 7,35-7,45 (m, 2Н), 7,59-7,74 (m, 5Н), 7,90 (dd, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,31 (d, 1Н), 9,09 (s, 1Н), 10,18 (s, 1Н).
D
20
[α] : -69,6° (в ДМСО).
Рацемат01.17.r
2-(4-фторфенил)-3-гидрокси-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Исходя из Int08.144, был получен рацемат01.17.r аналогично способу получения рацемата01.10.r.
Пример 01.17
(2S)-2-(4-фторфенил)-3-гидрокси-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]пропанамид
Энантиомеры 175 мг рацемата01.17.r разделяют, применяя хиральную ЖХВР. Колонка: Chiralpak IB 5 мкм 250×20 мм; поток: 20,0 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: этанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время удерживания титульного соединения: 15,2-17,4 мин. (пик 1). Выход: 71 мг.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,16 (s, 3Н), 3,54 (dt, 1Н), 3,84 (dd, 1Н), 3,92-4,09 (m, 4Н), 4,96 (t, 1Н), 7,08-7,19 (m, 2Н), 7,35-7,45 (m, 3Н), 7,51 (dd, 1Н), 7,63-7,77 (m, 5H), 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,23 (s, 1H).
D
20
[α] : -59,6° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IB 5 мкм 150×4,6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: гексан, В: этанол; смесь растворителей: 50% А + 50% В. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 10,75 мин; UV 254 нм; отношение энантиомеров: 97,1%: 2,9%.
Пример 01.18
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)-3-гидроксипропанамид
К перемешиваемому раствору Int08.146 (290 мг) в тетрагидрофуране (18 мл) при температуре 0°С добавляют раствор ТБАФ в ТГФ (0,64 мл; с=1,0 М). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель отгоняют в вакууме. Аминофазовая-силикагелевая хроматография дает твердое вещество, которое протирают в порошок в смеси дихлорметана и гексана. Получают 155 мг титульного соединения.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ [млн. долей] = 3,53 (dt, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,93-4,73 (m, 5Н), 4,84-5,03 (m, 3Н), 5,26-5,57 (m, 1Н), 7,13 (t, 2Н), 7,32-7,45 (m, 4Н), 7,61-7,76 (m, 5Н), 7,92 (dd, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,33-8,41 (m, 1Н), 9,10 (s, 1Н), 10,25 (s, 1Н).
D
20
[α] : -61,7° (в ДМСО).
Колонка: Chiralpak IC 3 мкм 100×4,6; поток: 1,00 мл/мин; растворитель: А: этанол; смесь растворителей: 100% А. Время пробега: 30 мин., время удерживания: 2,63 мин; UV 280 нм; отношение энантиомеров: 97,3% : 2,7%.
Пример 01.19
(2R)-2-амино-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]этанамид
Исходя из Int08.151, был получен пример 01.19 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 3,17 (s, 3Н), 4,54 (s, 1Н), 5,00 (q, 2Н), 7,10-7,18 (m, 2Н), 7,45-7,53 (m, 2Н), 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,68 (d, 1Н), 7,73 (s, 4Н), 7,94 (dd, 1Н), 8,50 (d, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 9,12 (d, 1Н), 9,67-10,60 (br. s, 1Н).
D
20
[α] : -36,3° (в ДМСО).
Пример 01.20
(2R)-2-амино-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]этанамид
Исходя из Int08.152, был получен пример 01.20 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 3,84 (s, 3Н), 4,04 (dd, 2Н), 4,33-4,45 (m, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 6,98 (dd, 1Н), 7,08-7,18 (m, 2Н), 7,39 (d, 1Н), 7,45-7,52 (m, 2Н), 7,57 (d, 1Н), 7,67-7,77 (m, 4Н), 7,86 (dd, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 9,03 (d, 1Н), 10,16 (br. s., 1Н).
D
20
[α] : -42,5° (в ДМСО).
Пример 01.21
(2R)-2-амино-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-метоксифенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)этанамид
Исходя из Int08.153, был получен пример 01.21 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 3,90 (s, 3Н), 4,03-4,75 (m, 5Н), 5,23-5,60 (m, 1Н), 7,14 (t, 2Н), 7,19-7,32 (m, 2Н), 7,49 (dd, 2Н), 7,64 (d, 1Н), 7,72 (s, 4H), 7,91 (d, 1H), 8,25-8,42 (m, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,69-10,77 (br. s, 1H).
D
20
[α] : -38,2° (в ДМСО).
Пример 01.22
(2R)-2-амино-N-[4-(2-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)этанамид
Исходя из Int08.154, был получен пример 01.22 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 2,23 (quin, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 4,00 (br. s., 2Н), 4,25-4,42 (m, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 7,07-7,18 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,90 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,19 (br.s, 1H).
D
20
[α] : -43,8° (в ДМСО).
Пример 01.23
(2R)-2-амино-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]этанамид
Исходя из Int08.155, был получен пример 01.23 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 1,80 (br. s., 4Н), 3,45 (br. s., 4Н), 3,88 (s, 3Н), 4,53 (s, 1Н), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,43-7,55 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,90 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 9,65-10,60 (br.s, 1H).
D
20
[α] : -40,5° (в ДМСО).
Пример 01.24
(2R)-2-амино-N-{4-[2-({4-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил}амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]фенил}-2-(4-фторфенил)этанамид
Исходя из Int08.156, был получен пример 01.24 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 3,95-4,70 (m, 5Н), 4,92 (q, 2Н), 5,29-5,55 (m, 1Н), 7,14 (t, 2Н), 7,33-7,44 (m, 2Н), 7,49 (dd, 2Н), 7,65 (d, 1Н), 7,72 (s, 4Н), 7,92 (dd, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,37 (d, 1Н), 9,10 (s, 1Н), 10,17 (br.s, 1Н).
D
20
[α] : -32,5° (в ДМСО).
Пример 01.25
(2R)-2-амино-2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]этанамид
Исходя из Int08.157, был получен пример 01.25 аналогично способу получения примера 01.11.
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d детектированные сигналы): δ [млн. долей] = 1,81 (br. s., 4Н), 3,44 (d, 4Н), 4,53 (s, 1Н), 4,89 (q, 2Н), 7,14 (t, 2Н), 7,22-7,34 (m, 2Н), 7,49 (dd, 2Н), 7,63 (d, 1Н), 7,72 (s, 4Н), 7,91 (dd, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,31 (d, 1Н), 9,10 (s, 1Н), 10,13 (br. s, 1Н).
D
20
[α] : -38,8° (в ДМСО).
Кроме того, соединения формулы (I) данного изобретения могут быть переведены в любую соль, как описано здесь, любым способом, который известен специалистам. Аналогично, любая соль соединения формулы (I) данного изобретения может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалистам.
Фармацевтические композиции соединений данного изобретения
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений данного изобретения. Эти композиции могут быть использованы для достижения желательного фармакологического эффекта при назначении пациенту, который нуждается в нем. Пациентом в том, что касается целей данного изобретения, является млекопитающее, включая человека, которое нуждается в лечении определенного состояния или заболевания. В связи с этим данное изобретение включает фармацевтические составы, которые содержат фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения или его соли данного изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно является носителем, который относительно не токсичен и безвреден для пациента при концентрациях согласующихся с эффективной активностью активного ингредиента, так что любые побочные эффекты, которые могут быть отнесены к носителю, не будут ослаблять целительные эффекты активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно означает такое количество, которое дает результат или оказывает влияние на определенное состояние, подлежащее лечению. Соединения данного изобретения могут быть назначены с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными специалистам, используя любую эффективную обычную единичную дозировочную форму, включая препараты, которые высвобождаются сразу, медленно и длительно, для орального, парентерального, актуального, насального, офтальмического, глазного, сублингвального, ректального, вагинального и тому подобного применения.
Для орального назначения из соединений могут быть приготовлены твердые или жидкие препараты, такие как капсулы, пилюли, таблетки, ромбы, препараты, таящие во рту, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, которые могут быть приготовлены согласно известным специалистам способам приготовления фармацевтических композиций. Твердые единичные дозировочные формы могут быть капсулой, которая может быть обычного типа с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, содержащей, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте соединения данного изобретения могут быть включены в таблетки с обычной для таблеток основой, такой как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатина, разлагающими агентами, предназначенными для поддержки разрушения и растворения таблетки после приема, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал, гуаровая смола, трагакантовая смола, гуммиарабик, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения прохождения гранулирования таблеток и для предотвращения адгезии материала таблетки на поверхности прессформы и пуансона для таблеток, например, тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, окрашивающими агентами, и вкусовыми агентами, такими как мята, масло или гаультерия, или придающие вкус вишни, с целью повышения эстетических качеств таблетки и сделать их более приемлемыми для пациента. Подходящие инертные наполнители для использования в оральных жидких дозировочных формах включают дикальцийфосфат и растворители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующий агент или эмульгирующий агент. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покровов или для различных модификаций физических форм дозировочных единиц. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим.
Диспергируемые порошки или гранулы пригодны для приготовления водных суспензий. Они содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более сохраняющим веществом. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты уже упомянуты выше. Могут также присутствовать дополнительные среды, например, для подслащивающих, придающих вкус и окрашивающих агентов.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут также быть в виде эмульсий масла в воде. Масляной фазой может быть растительное масло, такое как жидкий парафин, или смесь растительных масел. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть (1) естественно встречающиеся смолы, такие как смола акации и смола трагаканта, (2) естественно встречающиеся фосфатиды, такие как соя-бобовые и лецитин, (3) сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, моноолеат сорбитана, (4) продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и придающие вкус агенты.
Препараты масляных суспензий могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутовое масло или масло кокосовых орехов, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать сгущающие агенты, такие как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать одно или более сохраняющих веществ, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат; один или более окрашивающих агентов; один или более придающих вкус агентов; и один или более подслащивающих агентов, таких как сахароза или сахарин.
Препараты сиропов и эликсиров могут быть приготовлены с подслащивающими агентами, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, и сохраняющее вещество, такое как метил- и пропил-парабенз и придающие вкус и окрашивающие агенты.
Соединения данного изобретения могут быть также назначены парентерально, то есть подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых доз соединения предпочтительно в физиологически приемлемом растворителе с фармацевтическим носителем, который может быть стерильной жидкостью или смесью стерильных жидкостей, таких как вода, солевой раствор, водная декстроза и роственные сахарные растворы, спирт, такой как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликолевые) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной кислоты, или глицерид ацетилированной жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или моющее средство, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующий агент и другие фармацевтические добавки.
К примерам масел, которые могут быть использованы в парентеральных препаратах данного изобретения, относятся нефть, животные, растительные или синтетические жиры, например, арахисовое масло, соевое масло, кунжутовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают масляную кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. К подходящим сложным эфирам жирных кислот относятся, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли жирных кислот с щелочными металлами, аммиаком и триэтаноламином и к подходящим моющим средствам относятся катионные моющие средства, например, диметилдиалкиламмоний-галоиды, алкилпиридинийгалоиды и алкиламинацетаты; анионные моющие средства, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, простой эфир- и моноглицерид-сульфаты и сульфосукцинаты; неионные моющие средства, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот поли(оксиэтилен-оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксидов или пропиленоксидов; и амфотерные моющие средства, например, четвертичные аммониевые соли алкил-бета-аминопропионатов и 2-алкилимидазолина, а также их смеси.
Парентеральные композиции данного изобретения типично содержат от около 0,5 вес. процентов до около 25 вес. процентов активного ингредиента в растворе. Сохраняющие вещества и буферы также могут быть полезно использованы. Для того чтобы минимизировать или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионное моющее средство, имеющее гидрофильный-липофильный баланс (HLB) предпочтительно от около 12 до около 17. Количество моющего средства в таком препарате предпочтительно находится в интервале от около 5 вес. процентов до около 15 вес. процентов. Моющее средство может быть единственным компонентом, имеющим приведенное выше HLB или может быть смесью двух или более компонентов, имеющей желательное HLB.
К примерам поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах относится класс полиэтиленсорбитановых сложных эфиров жирных кислот, например, моноолеат сорбитана и аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием с высоким молекулярным весом, образованные при конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъецируемых водных суспензий. Препараты таких суспензий могут быть приготовлены согласно известным способам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, таких как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинил-пирролидон, трагакантовая смола и акациевая смола; диспергирующих или смачивающих агентов, которыми могут естественно встречающиеся фосфатиды, такие как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида со спиртом с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как моноолеат полиоксиэтиленсорбитола, или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гекситола, например, моноолеат полиоксиэтилен-сорбитана.
Стерильные инъецируемые препараты могут быть также стерильными инъецируемымыми растворами или суспензиями в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях. Разбавители и растворители, которые могут применяться представляют собой, например, воду, раствор Рингера (Ringer), изотонические растворы хлористого натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные неменяющиеся масла обычно используют в качестве растворяющей или суспендирующей среды. Для этой цели любое мягкое, неменяющееся масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов могут быть использованы жирные кислоты, такие как масляная кислота.
Композиция данного изобретения может быть также назначена в виде суппозиториев для ректального назначения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарства с подходящим не раздражающим инертным наполнителем, который является твердым при обычных температурах, однако становится жидким при ректальной температуре и поэтому расплавляется в прямой кишке с высвобождением лекарства. К таким материалам относятся, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Другие препараты, используемые в способах данного изобретения, используют чрескожные устройства переноса ("бляшки"). Такие чрескожные бляшки могут быть использованы для обеспечения непрерывной или не непрерывной инфузии соединения данного изобретения в контролируемых количествах. Конструкция и использование чрескожных бляшек для подачи фармацевтических агентов хорошо известна (смотри, например, US Patent No. 5,023,252, заявленный 11 июня 1991, включенный здесь в качестве ссылки). Такие бляшки могут быть сконструированы для непрерывной, пульсирующей или по требованию подачи фармацевтическ из агентов.
Контрольное высвобождение препаратов для парентерального назначения включает липосомальные, полимерные микросферы и полимерные гелевые препараты, которые известны специалистам.
Может оказаться желательным введение пациенту фармацевтической композиции посредством механического устройства для доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки, предназначенных для доставки фармацевтических агентов хорошо известна. Прямая техника для, например, назначения лекарства напрямую в мозг обычно включает введение катетера, подающего лекарство в желудочковую систему пациента для байпаса барьеру крови в мозг. Одна такая имплантируемая система подачи, используемая для транспорта агентов в специфические анатомические области тела, описана в US патенте №. 5,011,472, заявленном 30 апреля, 1991.
Композиции данного изобретения могут также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые примешиваемые ингредиенты, как правило, относимые к носителям или разбавителям, как необходимым или желательным. Может быть использована обычная процедура приготовления таких композиций в подходящих дозировочных формах. Такие ингредиенты и процедуры включают таковые, которые описаны в следующих ссылках, каждая из которых включена здесь в качестве ссылки: Powell, M.F. и др., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G., "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; и Nema, S. и др., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут быть использованы в качестве подходящих для приготовления препаратов композиций для их предполагаемого пути назначения включают:
подкисляющие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аммониевый раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моно-этаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, порошкообразную целлюлозу и активированный древесный уголь);
2
2
2
2
3
аэрозольные движущие газы (примеры включают, но не ограничиваются ими, двуокись углерода, CClF, FClC-CClF и CClF);
вытесняющие воздух агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, азот и аргон);
противогрибковые сохраняющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
антимикробные сохраняющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути и тимеросал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гидроксифосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связующие материалы (примеры включают, но не ограничиваются ими, блокполимеры, природные и синтетические каучуки, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и стирол-бутадиеновые сополимеры);
буферные агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, метафосфат калия, дифосфат калия, ацетат натрия, ангидрид цитрата натрия и дигидрат цитрата натрия);
переносящие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, сироп акации, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, какао сироп, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кенжутовое масло, бактериостатические хлористого натрия инъекции и бактериостатическая вода для инъекций);
хелатные агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, эдетат динатрия и эдетиновую кислоту);
красители (примеры включают, но не ограничиваются ими, FD&C красный №3, FD&C красный №20, FD&C желтый №6, FD&C синий №2, D&C зеленый №5, D&C оранжевый №5, D&C красный №8, карамелевый и оксид железа красный);
очищающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бентонит);
эмульгирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, цетомакрогол, цетиловый спирт, моностеарат глицерила, лецитин, моноолеат сорбитана, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
инкапсулирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, желатину и ацетатфталат целлюлозы);
вкусовые добавки (примеры включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, циннамоновое масло, какао, ментол, апельсиновое масло, мятное масло и ванилин);
увлажнители (примеры включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропиленгликоль и сорбитол);
отмучивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, кунжутовое масло и растительное масло);
смазывающие основания (примеры включают, но не ограничиваются ими, ланолин, гидрофильные мази, полиэтиленгликолевые мази, вазелин, гидрофильный вазелин, белые мази, желтые мази и розовые водные мази);
усиливающие агенты проникновения (чрескожная доставка) (примеры включают, но не ограничиваются ими, моногидрокси- или полигидрокси-спирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные сложные эфиры жирных кислот, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, основные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, но не ограничиваются ими, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, масляную кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промывания;
загущающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
суппозиторные основы (примеры включают, но не ограничиваются ими, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и моно-пальмитат сорбитана);
суспендирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, агар, бентонит, карбомеры, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и веесмолу);
подслащивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннитол, пропиленгликоль, сахарин натрий, сорбитол и сахарозу);
анти-вязкие покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния и тальк);
связующие таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, альгиновую кислоту, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сжимаемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, не сшитый поперечно поливинилпирролидон прежелатинированный крахмал);
разбавители для таблеток и капель (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбитол и крахмал);
покровные агенты таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак);
непосредственная компрессионная среда таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция);
дезинтегрирующие агенты таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрий-гликоллат крахмала и крахмал);
скользящие агенты для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, коллоидальный кремний, кукурузный крахмал и тальк);
умасливающие агенты для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
непрозрачные агенты таблеток/капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана);
полировальные агенты таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, карнуба воск и белый воск);
загущающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
тонизирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, декстрозу и хлористый натрий);
агенты, увеличивающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант); и
смачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, гептадекаэтилен оксицетанол, лецитины, моноолеат сорбитола, моноолеат полиоксиэтиленсорбитола и стеарат полиоксиэтилена).
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно проиллюстрировать, как показано ниже.
Стерильный ВВ (внутривенный) раствор: 5 мг/мл раствор желательного соединения данного изобретения может быть получен при использовании стерильной воды для инъекции, а значение pH подгоняют при необходимости. Раствор разбавляют для назначения до 1-2 мг/мл стерильной 5-процентной декстрозой и назначают в виде ВВ инфузии через примерно 60 минут.
Лиофилизованный порошок для ВВ назначения: Стерильный препарат может быть приготовлен с (i) 100-1000 мг желательного соединения данного изобретения в виде лиофилизованного порошка, (ii) 32-327 мг/мл цитрата натрия, и (iii) 300-3000 мг декстрана 40. Препарат воспроизводят со стерильным, инъецируемым солевым раствором или 5-процентной декстрозой до концентрации от 10 до 20 мг/мл, который дополнительно разбавляют солевым раствором или 5-процентной декстрозой до концентрации 0,2-0,4 мг/мл и назначают или в виде ВВ болюса или ВВ инфузии через 15-60 минут.
Внутримышечная суспензия: Следующий раствор или суспензия могут быть приготовлены для внутримышечной инъекции:
50 мг/мл желательного, нерастворимого в воде соединения данного изобретения,
5 мг/мл натрийкарбоксиметилцеллюлозы,
4 мг/мл TWEEN 80,
9 мг/мл хлористого натрия,
9 мг/мл бензилового спирта.
Капсулы с твердой оболочкой: Большое число единичных капсул приготавливают при заполнении стандартных, состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул, с содержанием в каждой 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы: Смесь активного ингредиента и легко усваиваемого масла, такого как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, приготавливают и инжектируют с помощью положительно смещающего насоса в расплавленную желатину с образованием мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат. Активный ингредиент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбитола для приготовления водной способной смешиваться лекарственной смеси.
Таблетки: Большое число таблеток приготавливают в ходе обычной процедуры, так что дозировочная единица составляет 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидального диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Подходящие водные и не водные покрытия могут быть применены для увеличения приятного вкуса, улучшения элегантности и стабильности или задержки абсорбции.
Сразу высвобождающие таблетки/капсулы: Они представляют собой твердые оральные дозировочные формы, получаемые обычными и новыми способами. Эти таблетки принимают орально без воды для немедленного растворения и высвобождения лекарства. Активный ингредиент вмешивают в жидкость, содержащую такой ингредиент, как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают в твердые таблетки или капсулы путем сушки замораживанием и техники экстракции из твердого состояния. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами шипучих соединений с получением пористой матрицы, предназначенной для немедленного высвобождения без необходимости в воде.
Комбинационная терапия
Соединения данного изобретения могут быть назначены в виде единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более других фармацевтических агентов, причем, комбинация не вызывает неприемлемых вредных эффектов. Данное изобретение также относится к таким комбинациям. Например, соединения данного изобретения можно комбинировать с известными анти-гипер-пролиферативными агентами или агентами с другими показаниями и т.п., а также с их примесями и комбинациями. Агенты с другими показаниями включают, но не ограничиваются ими, анти-ангиогенные агенты, митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ДНК-внедренные антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы цикла клетки, ингибиторы энзимов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа или антигормоны.
Предпочтительными дополнительными фармацевтическими агентами являются: 131I-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, алдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алретамин, аминоглутэтимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, басиликсимаб, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, хлодроновая кислота, клофарабин, крисантаспас, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидиум хлорид, доцетаксель, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, екулизумаб, эдреколомаб, эллиптиниум, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопосид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, флуороурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефетиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, госерелин, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, I-125 семена, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелин, левамисол, лисурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метокссален, метил аминолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефосин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, палладий-103 зародыши, памидроновая кислота, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргас, ПЭГ(полиэтиленгликоль)-эпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пегфилгастим, пегинтерферон альфа-2b, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглучам, фосфат полиэстрадиола, полисахарид-K, порфимер натрий, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, хинаголид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, риседроновая кислота, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостин, сипулеуцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тасонермин, тецелеукин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипосид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфасин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тоситумонаб, трабектедин, трастузумаб, треосулфан, третиноин, трилостан, трипторелин, тротофосфамид, триптофан, убенимекс, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, иттрий-90 стеклянные микросферы, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.
Необязательные анти-гипер-пролиферативные агенты, которые могут быть добавлены к композиции, включают, но не ограничиваются соединениями, приведенными в списке режима лекарств для химиотерапии рака в 11-ом издании Merck Index, (1996), который включен здесь в качестве ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин коласпас, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопосид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, леуковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднисон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндесин.
Другие анти-гипер-пролиферативные агенты, подходящие для применения с композицией данного изобретения, включают, но не ограничиваются соединениями, которые общепризнано применяют при лечении болезней новообразования, описанные в книге Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff и др., publ. by McGraw-Hill, pp. 1225-1287, (1996), которая включена здесь в качестве ссылки, такие как аминоглутетимид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордеоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтордеоксиуридин, монофосфат 5-фтордеоксиуридина, фосфат флударабина, флуоксиместерон, флутамид, капроат гидроксипрогестерона, идарубицин, интерферон, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, мелфалан, митотан, паклитаксель, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипосид, пропионат тестостерона, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.
Другие анти-гипер-пролиферативные агенты, подходящие для применения с композицией данного изобретения, включают, но не ограничиваются другими противораковыми агентами, такими как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
Соединения данного изобретения также могут быть назначены в комбинации с протеиновой терапевтикой. Такая протеиновая терапевтика, пригодная для лечения рака или других ангиогенных заболеваний и для использования в композициях данного изобретения, включает, но неограничиваются ими, интерферон (то есть интерферон .альфа., .бета. или .гамма.) супраагонистические моноклональные антитела, туебинген, TRP-1 протеиновую вакцину, колостринин, анти-FAP антитело, YH-16, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимосин альфа 1, бевацизумаб, мекасермин, мекасермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, АВТ-828, ErbB2-специфический иммунотоксин, SGN-35, МТ-103, ринфабат, AS-1402, В43-генистейн, радиоиммунотерапевтики на основе L-19, АС-9301, NY-ESO-1 вакцина, IMC-1C11, СТ-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, авискумин, MDX-1307, Her-2 вакцина, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, эндостатин, волоциксимаб, PRO-1762, лексатумумаб, SGN-40, пертузумаб, EMD-273063, L19-IL-2 фузионный протеин, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, тигапотид, CAT-3888, лабетузумаб, радиоизотопы, эмитирующие альфа частицы соединенные с линтузумабом, ЕМ-1421, сверхострая вакцина, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, HPV-16-E7, Явелин - рак простаты, Явелин - меланома, NY-ESO-1 вакцина, EGF вакцина, CYT-004-MelQbG10, WT1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин бесудотокс, WX-G250, албуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, эфунгумаб, или 131I-chTNT-1/B. Моноклональные антитела полезные в качестве протеиновых терапевтиков включают, но не ограничиваются ими, муромонаб-CD3, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевицизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромомаб-CD3, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, басиликсимаб и инфликсимаб.
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических агентов в комбинации с соединением или композицией данного изобретения приводит к
(1) достижению лучшей эффективности в уменьшении роста опухоли или даже устранению опухоли по сравнению с назначением каждого агента по одному,
(2) обеспечению назначения меньших количеств назначаемых химикотерапевтических агентов,
(3) обеспечению при химикотерапевтическом лечении того, что оно хорошо переносится пациентом с меньшими вредными фармакологическими осложнениями по сравнению с теми, которые наблюдаются при химиотерапии с единичным агентом и некоторыми другими комбинированными терапиями,
(4) обеспечению лечения более широкого спектра различных типов рака млекопитающих, в частности, людей,
(5) обеспечению более высокой скорости реагирования у проходящих лечение пациентов,
(6) обеспечению более продолжительного времени выживания у проходящих лечение пациентов по сравнению с лечением с помощью стандартной химиотерапии,
(7) обеспечению более продолжительного времени прогрессии опухоли, и/или
(8) обеспечению эффективных и толерабельных результатов, как минимум, таких же хороших, что и полученные при использовании агентов по-отдельности, по сравнению с известными образцами, когда другие комбинации противораковых агентов приводят к антагонистическим эффектам.
Способы сенсибилизации клеток к радиации
В определенном варианте данного изобретения соединение данного изобретения может быть использовано для повышения чувствительности клетки к радиации. Оно состоит в обработке клетки соединением данного изобретения до обработки клетки радиацией, делающей клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и гибели клетки, по сравнению с тем, что было бы с клеткой в отсутствии обработки соединением данного изобретения. В одном аспекте клетку обрабатывают, как минимум, одним соединением данного изобретения.
Таким образом, данное изобретение также обеспечивает способ убивания клетки, при котором клетке назначают одно или несколько соединений данного изобретения в комбинации с обычной радиационной терапией.
Данное изобретение также обеспечивает способ перевода клетки в состояние более восприимчивое к смерти клетки, при котором клетку обрабатывают одним или более соединениями данного изобретения перед обработкой клетки для вызывания или индуцирования смерти клетки. В другом аспекте после обработки клетки одним или более соединениями данного изобретения, клетку обрабатывают, как минимум, одним соединением или, как минимум, одним способом или их комбинацией, для того чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибировать функцию нормальной клетки или убить клетку.
В одном варианте клетку убивают путем обработки клетки, как минимум, одним агентом, повреждающим ДНК. Оно состоит в том, что после того, как клетку обработают одним или более соединениями данного изобретения для повышения чувствительности клетки к смерти клетки, клетку обрабатывают, как минимум, одним агентом, повреждающим ДНК для убивания клетки. Агенты, повреждающие ДНК, полезные в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические агенты (то есть цисплатина), ионизирующую радиацию (Х-лучи, ультрафиолетовая радиация), карциногенные агенты и мутагенные агенты.
В другом варианте клетку убивают в результате обработки клетки, как минимум, одним способом, вызывающим повреждение ДНК. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, активирование пути сигнализации клетки, которое приводит к повреждению ДНК, когда этот путь активирован, ингибирование пути сигнализации клетки, которое приводит к повреждению ДНК, когда этот путь ингибирован, и индуцирование биохимических изменений в клетке, при котором это изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего примера, путь восстановления ДНК в клетке может быть ингибирован, тем самым предотвращая восстановление повреждения ДНК и приводя к ненормальному аккумулированию ДНК повреждений в клетке.
В одном аспекте данного изобретения соединение данного изобретения назначают клетке перед радиацией или другой индукцией повреждений ДНК в клетке. В другом аспекте данного изобретения соединение данного изобретения назначают клетке в сопутствии с радиацией или другой индукцией повреждений ДНК в клетке. В еще одном аспекте данного изобретения соединение данного изобретения назначают клетке непосредственно после начала радиациии или другой индукции повреждений ДНК в клетке.
В другом аспекте клетка находится in vitro. В другом варианте клетка находится in vivo.
Как упомянуто выше, неожиданно было обнаружено, что соединения данного изобретения эффективно ингибируют Mps-1 и поэтому могут быть использованы для лечения и профилактики заболеваний неконтролируемого роста клетки, пролиферации и/или выживания, несоответствующих клеточных иммунных ответов или несоответствующих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым ростом клетки, пролиферацией и/или выживанием, несоответствующими клеточными иммунными ответами или несоответствующими клеточными воспалительными ответами, в частности, при которых неконтролируемый рост клетки, пролиферация и/или выживание, несоответствующие клеточные иммунные ответы или несоответствующие клеточные воспалительные ответы опосредованы Mps-1, такие как, например, гематологические опухоли, твердые опухоли и/или их метастазы, то есть лейкемии и миелодиспластические синдром, злокачественные лимфомы, опухоли на голове и шее, включающие опухоли мозга и метастазы в мозге, опухоли грудной клетки, включая опухоли не малых и малых клеток легких, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почки, мочевого пузыря и простаты, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
В согласии с другим аспектом в сязи с этим, данное изобретение включает соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль или их смесь, как описано и определено здесь, для применения при лечении или профилактике заболеваний, как упомянуто выше.
Другим предпочтительным аспектом данного изобретения в связи с этим является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, предпочтительно его фармацевтически приемлемой соли или их смеси, для профилактики или лечения заболевания.
Другим предпочтительным аспектом данного изобретения в связи с этим является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, для изготовления фармацевтичекой композиции для лечения или профилактики заболеваний.
К заболеваниям, на которые ссылаются в двух предшествующих параграфах, относятся заболевания неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или выживания, несоответствующего клеточного иммунного ответа или несоответствующего клеточного воспалительного ответа, или заболевания, которые сопровождаются неконтролируемым ростом клетки, пролиферацией и/или выживанием, несоответствующими клеточными иммунными ответами или несоответствующими клеточными воспалительными ответами, в частности, при которых неконтролируемый рост клетки, пролиферация и/или выживание, несоответствующие клеточные иммунные ответы или несоответствующие клеточные воспалительные ответы опосредованы Mps-1, такие как, например, гематологические опухоли, твердые опухоли и/или их метастазы, то есть лейкемии и миелодиспластические синдромы, злокачественные лимфомы, опухоли на голове и шее, включающие опухоли мозга и метастазы в мозге, опухоли грудной клетки, включая опухоли не малых и малых клеток легких, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почки, мочевого пузыря и простаты, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Термин "несоответствующий" в контексте данного изобретения, в частности, в контексте "несоответствующие клеточные иммунные ответы" или "несоответствующие клеточные воспалительные ответы", как использовано здесь, предпочтительно означает ответ, который меньше чем нормальный или больше нормального, и который ассоциируется с, отвечает за или является результатом паталогии указанных заболеваний.
Предпочтительно применение при лечении или профилактике заболеваний, при котором заболевания представляют собой гематологические опухоли, твердые опухоли и/или их метастазы.
Способ лечения гиперпролиферативных нарушений
Данное изобретение относится к способу применения соединений данного изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих. Соединения могут быть применены для ингибирования, блокирования, снижения, уменьшения и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или проведения апоптоза. Этот способ включает назначение млекопитающему, нуждающемуся в этом, включая человека, определенного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфной формы, метаболита, гидрата, сольвата или его сложного эфира и т.д., которое эффективно для лечения этого нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, но не ограничиваются ими, например, псориазы, келоиды и другие гиперплазии, воздействующие на кожу, доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН), твердые опухоли, такие как рак груди, дыхательного тракта, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевого тракта, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их удаленные метастазы. Такие нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака груди включают, но не ограничиваются ими, инвазивную карциному прохода, инвазивную карциному мелких долек, карциному прохода in situ и карциному мелких долек in situ.
Примеры рака дыхательного тракта включают, но не ограничиваются ими, карциному маленьких клеток легких и не маленьких клеток легких, а также бронхиальную аденому и плевропульмональную бластому.
Примеры рака мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому стержня мозга и гипофталамуса, мозжечковую и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендиому, а также нейроэктодермальную и шишковидную опухоль.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак простаты и яичек. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак внутриматочный, шейки матки, яичников, влагалища и наружных женских половых органов, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального отверстия, толстой кишки, колоректальный, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкого кишечника и слюнной железы и шейных железок.
Опухоли мочевого тракта включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, мужского полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала и человеческих почечных сосочков.
Рак глаза включает, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, почечноклеточную карциному (карцинома почечной клетки с наличием или отсутствием фиброламенарного варианта), карциному желчных путей (карцинома внутрипочечных желчных проходов), и смешанную карциному печенноклеточного воспаления желчных путей.
Примеры рака кожи включают, но не ограничиваются ими, карциному сквамозных клеток, саркому Капози (Kaposi), злокачественную меланому, рак клеток кожи Меркеля (Merkel) и рак не меланомы кожи.
Рак головы и шеи включает, но не ограничиваются ими, рак гортани, гортанной части глотки, носоглотки, ротоглотки, рак губы и полости рта и сквамозных клеток. Лимфомы включает, но не ограничиваются ими, лимфомы, родственные СПИДу, лимфому не Ходжкина (Hodgkin), лимфому кожной Т-клетки, лимфому Буркитта (Burkitt), болезнь Ходжкина (Hodgkin) и лимфому цетральной нервной системы.
Саркомы печени включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую лимфобластическую лейкемию, хроническую миелогенозную лейкемию и лейкемию клеток волос.
Эти нарушения хорошо охарактеризованы у людей, однако также существуют с похожей этиологией у других млекопитающих, и могут подвергаться лечению путем назначения фармацевтических композиций данного изобретения.
Термин "лечение", который использован во всем документе, используют традиционно, то есть он означает обслуживание или заботу о субъекте с задачей борьбы, облегчения страданий, уменьшения, облегчения, улучшения условий и т.д. заболевания или нарушения, такого как карцинома.
Способы лечения нарушений киназы
Данное изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с отклонением от нормы митогенной внеклеточной активностью киназы, включающие, но не ограничиваемые ими, приступ стенокардии, сердечную недостаточность, увеличение печени, расширение сердца, диабет, болезнь Альцгеймера, кистознофиброзную дегенерацию, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септический шок или астму.
Эффективные количества соединений данного изобретения могут применяться для лечения таких нарушений, включая такие заболевания (например, рак), которые упомянуты выше в секции обоснования. Тем не менее, такие виды рака и других заболеваний могут быть подвергнуты лечению соединениями данного изобретения, независимо от механизма действия и/или взаимоотношения между киназой и нарушением.
Фраза "нарушенная активность киназы" или "нарушенная активность тирозин киназы" означают любую ненормальную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу, или полипептид его кодирующий. Примеры такого нарушения активности включают, но не ограничиваются ими, сверх-экспрессию гена или полипептида; расширение гена; мутации, которые приводят к существенно более активной или гиперактивной активности киназы; мутации генов, стирания, замещения, встраивания и т.д.
Данное изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, в особенности митогенной внеклеточной киназы, включая назначение эффективного количества соединения данного изобретения, а также их солей, полиморфных форм, метаболитов, гидратов, сольватов, пролекарств (например, сложных эфиров) и их диастереомерных форм. Активность киназы можно ингибировать в клетках (например, in vitro), или в клетках млекопитающего субъекта, в особенности человека-пациента, нуждающегося в лечении.
Способы лечения ангиогенных нарушений
Данное изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений и заболеваний, связанных с избыточным и/или ненормальным ангиогенезом.
Несоответственная и смещенная экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Целый ряд патологических условий связан с ростом лишних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку ретинальной вены и ретинопатию преждевременных родов [Aiello и др., New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer и др., Lab. Invest. 1995, 72, 638], возрастную дегенерацию макулы [AMD; смотри Lopez и др., Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориас, ретролентальную фибропластию, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (RA), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз в месте пересадки сосуда и т.д. Кроме того, увеличенное снабжение кровью связанное с раковыми тканями и тканями новообразований, поощряемый рост, ведущий к быстрому увеличению опухолей и метастаз. Кроме того, рост новых кровяных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает путь ухода из жизни ренегатских клеток, поощрение метастазиса и последующего распространения рака. Таким образом, соединения данного изобретения могут быть применены для лечения и/или предупреждения любых приведенных выше ангиогенных нарушений, например, путем ингибирования и/или уменьшения образования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, понижения и т.д. размножения эндотелиальных клеток или других типов вовлеченных в ангиогенез, а также вызывающих смерть клетки или апоптоз таких типов клеток.
Доза и назначение
Опираясь на известную стандартную лабораторную технику для оценки соединений полезных для лечения гипер-пролиферативных и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тестов на токсичность и с помощью стандартных фармакологических опытов для определения и лечения симптомов, идентифицированных выше у млекопитающих, и проводя сравнение этих результвтов с результатами для известных лекарств, которые используют для лечения этих симптомов, можно просто определить эффективные дозы соединений данного изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного ингредиента, которое следует назначить для лечения этих симптомов, может варьироваться в широком интервале, в согласии при таких рассмотрениях с определенным соединением и применяемой дозировочной единицей, с модой назначения, периодом лечения, возрастом и полом подвергнутого лечению пациента и с природой и протяженностью симптома, который лечат.
Полное количество активного ингредиента, который следует назначить, как правило, находится в интервале от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг веса тела в день, и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг веса тела в день. Клинически полезные дозировочные графики простираются от одно- до трехразовой дозировки в день, до одноразовой дозировки каждые четыре недели. Кроме того, возможны "лекарственные каникулы", во время которых пациент не принимает лекарственные дозы в течение определенного периода времени, которые могут оказаться полезными для достижения общего баланса между фармакологическим эффектом и толерантностью. Дозировочная единица может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента, и может быть назначена один или более раз в день или менее чем один раз в день. Средняя дневная дозировка для назначения инъекции, включая внутривенную, внутримышечную, подкожную и парентеральную инъекции, и использование инфузионной техники может предпочтительно составлять 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Средняя дневная дозировка при ректальном режиме может предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Средняя дневная дозировка при вагинальном режиме может предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Средняя дневная дозировка при локальном режиме может предпочтительно составлять от 0,1 до 200 мг, назначаемая между одним и четырьмя разами в день. Конценцтрация при чрескожном назначении может быть предпочтительно такой, какая требуется для установления дневной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средняя дневная доза для ингаляционного режима может быть предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг общего веса тела.
В действительности, специфические начальные и продолжающиеся дозировочные режимы для каждого пациента могут варьироваться в зависимости от природы и суровости показаний, которые определены при прохождении диагностики, от активности специфического применяемого соединения, от возраста и общего состояния пациента, времени назначения, пути назначения, скорости выведения лекарства из организма, лекарственной комбинации и тому подобных. Желательная мода лечения и число доз соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или их композиции могут быть установлены специалистами, при использовании обычных лечебных тестов.
Предпочтительные болезни, которые лечат этими способами, представляют собой гематологические опухоли, твердые опухоли и/или их метастазы.
Соединения данного изобретения можно, в частности, применять для лечения и предупреждения, то есть профилактики, роста опухолей и метастаз, предпочтительно твердых опухолей всех индикаций и стадий с предварительной обработкой роста опухоли или без нее.
Способы тестирования детальных фармакологических или фармацевтических свойств хорошо известны специалистам.
Примеры экспериментов по тестированию, описанные здесь, предназначены для иллюстрации данного изобретения и изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Биологический опыт: пролиферационный опыт
Культивированные клетки опухоли (MCF7, зависимые от гормона клетки рака грудной железы человека, АТСС НТВ22; NCI-H460, клетки карциномы не маленьких клеток легких человека, АТСС НТВ-177; DU 145, зависимые от гормона клетки карциномы простаты человека, АТСС НТВ-81; HeLa-MaTu, клетки карциномы шейки матки человека, фирмы ЕРО-GmbH, Берлин; HeLa-MaTu-ADR, устойчивые ко многим лекарствам клетки карциномы шейки матки человека, фирмы EPO-GmbH, Берлин; HeLa клетки опухоли шейки матки человека, АТСС CCL-2; B16F10 клетки меланомы мыши, АТСС CRL-6475) помещают при плотности 5000 клеток/выемке (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 клеток/выемке (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) или 1000 клеток/выемке (B16F10) в микротитровальную пластинку с 96-выемками в 200 мкл их соответствующей ростовой среды, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой. Через 24 часа, клетки одной пластины (пластина нулевой точки) окрашивают фиолетовым кристаллом (смотри ниже), в то время как среда всех остальных пластин была замещена свежей культурной средой (200 мкл), к которой добавлены тестируемые соединения в разных концентрациях (0 мкМ, а также выемки с концентрацией в интервале 0,01-30 мкМ; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида составляла 0,5%). Клетки инкубируют в течение 4 дней в присутствии тестируемых соединений. Пролиферацию клеток определяют накрашиванием фиолетовым кристаллом: клетки фиксируют путем добавления 20 мкл/точка измерения 11% раствора глутарового альдегида в течение 15 минут при комнатной температуре. После трехкратного цикла промывания фиксированных клеток водой, пластины сушат при комнатной температуре. Клетки окрашивают добавлением 100 мкл/точка измерения с 0,1% раствором фиолетового кристалла (pH 3,0). После трехразового цикла промывания окрашенных клеток водой, пластины сушат при комнатной температуре. Краситель был растворен добавлением 100 мкл/точка измерения 10% раствора уксусной кислоты. Поглощение определяют фотометрически при длине волны 595 нм. Изменение числа клеток в процентах, рассчитывают путем нормирования измеренных величин поглощения по отношению к измеренным величинам поглощения пластинки с нулевой точкой (=0%) и поглощение необработанных (0 мкМ) клеток (=100%). IC50 (концентрации при которых погибают 50% клеток) значения определяют с помощью совпадения 4 параметров, используя собственное программное обеспечение компании.
50
50
50
50
50
Соединения данного изобретения характеризуются величиной IC, определяемой при опытах с HeLa-MaTu-ADR по пролиферации клеток (как описано выше), которая меньше 10 мкМ. Величина IC У предпочтительных соединений даже ниже чем 2,0 мкМ. Величина ICболее предпочтительных соединений даже меньше чем 500 нМ. Величина IC еще более предпочтительных соединений даже ниже чем 250 нМ. Величина IC наиболее предпочтительных соединений даже ниже чем 200 нМ.
50
Соединения данного изобретения характеризуются следующими IC значениями, определенными при опыте по пролиферации HeLa клетки (как описано выше):
Опыты с Mps-1 киназой
Человеческая киназа Mps-1 фосфорилирует биотинилированный субстрат пептида. Детектирование фосфорилированного продукта достигается с помощью разрешенного по времени флюоресцентного резонансного переноса энергии (TR-FRET) с меченного европием анти-фосфо-серин/треонин антитела, в качестве донора, на стрептавидин, меченный поперечно-связанным аллофикоцианином (SA-XLent), в качестве акцетора. Соединения тестируют на их ингибирующее действие на активность киназы.
Была использована N-терминально GST-меченная, человеческая, полной длины, рекомбинантная Mps-1 киназа (полученная от фирмы Invitrogen, Karslruhe, Германия, cat. no PV4071). В качестве субстрата для реакции киназы был использован биотенилированный пептид аминокислотной последовательности PWDPDDADITEILG (С-терминальный конец имеет амидную форму, приобретен у фирмы Biosynthan GmbH, Берлин).
2
Для опыта 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО брали пипеткой и помещали в черные выемки с небольшим объемом на микротитровальную пластинку с 384 выемками (фирмы Greiner Bio-One, Frickenhausen, Германия), добавляли 2 мкл раствора Mps-1 в буфере опыта [0,1 мМ орто-ванадата натрия, 10 мМ MgCl, 2 мМ DTT, 25 мМ Hepes pH 7,7, 0,05% BSA, 0,001% плуроник F-127] и смесь инкубировали в течение 15 мин. при температуре 22°С, давая возможность для предварительного связывания тестируемого соединения с Mps-1 перед стартом реакции киназы. Затем запускают реакцию киназы, добавляя 3 мкл раствора 16,7 мкМ аденозин-три-фосфата (АТФ, 16,7 мкМ => конечная концентрация в 5 мкл объема опыта составляет 10 мкМ) и субстрат пептида (1,67 мкМ => конечная концентрация в 5 мкл объема опыта составляет 1 мкМ) в буфере опыта и получившуюся смесь инкубируют на время реакции в 60 мин при температуре 22°С. Концентрацию Mps-1 в опыте подгоняют до активности лота энзима и выбирают подходящей для получения опыта в линейной области, типично концентрация энзима находится в области около 1 нМ (конечная концентрация в 5 мкл объема опыта). Реакцию останавливают добавлением 3 мкл раствора HTRF детекционного реагента (100 мМ Hepes pH 7,4, 0,1% BSA, 40 мМ ЭДТУК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 140 нМ стрептавидин-XLent [# 61GSTXLB, фирма Cis Biointernational, Marcoule, Франция], 1,5 нМ анти-фосфо(Ser/Thr)-европий-антитело [#AD0180, фирмы PerkinElmer LAS, , Германия].
50
Полученную в результате смесь инкубируют в течение 1 часа при температуре 22°С, давая возможность для связывания фосфорилированного пептида с анти-фосфо(Ser/Thr)-европий антителом. Затем определяют количество фосфорилированного субстрата, измеряя резонансный перенос энергии от меченного европием анти-фосфо (Ser/Thr) антитела к стрептавидин-XLent. Для этого измеряют эмиссию флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения излучением при 350 нм на приборе Viewlux TR-FRET reader (фирмы PerkinElmer LAS, , Германия). "Исправленное на бланке нормированное отношение" (специфическое показание прибора Viewlux, аналогично к традиционному отношению эмиссий при 665 нм и при 622 нм, при котором сигналы помехи бланка и Eu-донора вычитают из сигнала при 665 нм перед тем, как рассчитывают отношение) получают в качестве меры количества фосфорилированного субстрата. Данные нормируют (реакция энзима без ингибитора = 0% ингибирования, все другие компоненты опыта, но без энзима = 100% ингибирования). Тестируемые соединения тестируют на той же самой микротитровальной пластинке при 10 различных концентрациях в интервале от 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6,7 мкМ, 2,2 мкМ, 0,74 мкМ, 0,25 мкМ, 82 нМ, 27 нМ, 9,2 нМ, 3,1 нМ и 1 нМ, серии разбавления приготавливают до опыта на уровне 100-кратной концентрации основного раствора путем серийных 1:3 разбавлений) дубликатные значения полученные для каждой концентрации и IC значений были рассчитаны путем совпадения 4 параметров с использованием собственного программного обеспечения.
50
Соединения данного изобретения характеризуются следующими IC величинами, определенными при опытах с Mps-1 киназой (как описано выше):
Ансамбль веретена, опыт контрольной точки
Контрольная точка ансамбля веретена гарантирует надлежащее выделение хромосомы во время митоза (деления клетки). После вступления в митоз хромосомы начинают конденсироваться, что сопровождается фосфорилированием гистона Н3 на серине 10. Дефосфорилирование гистона Н3 на серине 10 начинается в анафазе и заканчивается в ранней телофазе. Соответственно, фосфорилирование гистона Н3 на серине 10 может быть использовано в качестве маркера клеток, находящихся в митозе. Нокодазол представляет собой вещество, дестабилизирующее микротубулу. Итак, нокодазол вмешивается в динамику микротубулы и мобилизует контрольную точку ансамбля веретена. Клетки задерживаются в митозе при G2/M переходе и обнаруживают фосфорилированный гистон Н3 на серине 10. Ингибирование контрольной точки ансамбля веретена посредством Mps-1 ингибиторов отменяет митотическую блокировку в присутствии нокодазола, и клетки поспешно полностью проходят митоз. Это изменение детектируется по уменьшению клеток с фосфорилированием гистона Н3 на серине 10. Это падение использовано в качестве маркера для того, чтобы определить способность соединения данного изобретения по индуцированию митотического прорыва.
50
Культивированные клетки из клеточной линии опухоли шейки матки HeLa (АТСС CCL-2) помещают с плотностью 2500 клеток/выемке на микротитровальную пластину с 384-выемками в 20 мкл среды Dulbeco (w/o фенол красный, w/o пируват натрия, w 1000 мг/мл глюкозы, w пиридоксина), дополненный 1% (v/v) глутамина, 1% (v/v) пенициллина, 1% (v/v) стрептомицина и 10% (v/v) эмбриональной телячьей сыворотки. После инкубирования в течение ночи при температуре 37°С, добавляют к клеткам 10 мкл/выемке нокодазола с конечной концентрацией 0,1 мкг/мл. После 24 часов инкубирования, клетки фиксируют в G2/M фазе цикла развития клетки. Тестовые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО) добавляют при различных концентрациях (0 мкМ, а также в интервале от 0,005 мкМ до 10 мкМ; конечная концентрация растворителя ДМСО была 0,5% (о/о)). Клетки инкубируют в течение 4 часов при температуре 37°С в присутствии тестовых соединений. После этого клетки фиксируют в 4% (о/о) параформальдегиде в фосфатном буферном солевом растворе (PBS) при температуре 4°С в течение ночи, после этого дают просочиться 0,1% (о/о) тритона X™ 100 в PBS при комнатной температуре в течение 20 минут и блокируют в 0,5% (о/о) альбумине бычьей сыворотки (BSA) в PBS при комнатной температуре в течение 15 минут, после промывания с PBS, добавляют к клеткам 20 мкл/выемку раствора антитела (анти-фосфо-гистон Н3 клоны 3Н10, FITC; Upstate, Cat# 16-222; 1:200 разбавление), которые инкубируют в течение 2 часов при комнатной температуре. После этого клетки промывают с PBS и к клеткам добавляют 20 мкл/выемке раствор красителя HOECHST 33342 (5 мкг/мл) и клетки инкубируют 12 минут при комнатной температуре в темноте. Клетки промывают два раза с PBS, затем покрывают PBS и хранят при температуре 4°С до анализа. Картинки были получены на приборе Perkin Elmer OPERA™ High-Content Analysis reader. Картинки были проанализированы с помощью программного обеспечения анализа картинок MetaXpress™ от молекулярных устройств, использующих прикладной модуль цикла клетки. В этом опыте проводились измерения по обеим меткам HOECHST 33342 и фоосфорилированному гистону Н3 на серине 10. HOECHST 33342 метит ДНК и использован для подсчета числа клеток. Коррозия фосфорилированного гистона Н3 на серине 10 определяет число митотических клеток. Ингибирование Mps-1 уменьшает число митотических клеток в присутствии нокодазола, указывая на несоответствующую митотическую прогрессию. Необработанные данные опыта подвергают дальнейшему анализу с помощью четырехпараметрового логистического регрессионного анализа, для того чтобы определить IC значение для каждого тестируемого соединения.
Специалистам понятно, что опыты с другими Mps киназами могут быть проведены аналогично с использованием подходящих реагентов.
Таким образом, соединения данного изобретения эффективно ингибируют одну или более Mps-1 киназ и поэтому пригодны для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или выживания, несоответствующего клеточного иммунного ответа или несоответствующего клеточного воспалительного ответа, предпочтительно при котором неконтролируемый рост клеток, пролиферация и/или выживание, несоответствующий клеточный иммунный ответ или несоответствующий клеточный воспалительный ответ опосредован Mps-1, более предпочтительно при котором заболевания неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или выживания, несоответствующего клеточного иммунного ответа или несоответствующего клеточного воспалительного ответа представляют собой гематологические опухоли, твердые опухоли и/или их метастазы, то есть лейкемии и миелодиспластические синдромы, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включающие опухоли мозга и метастазы в мозге, опухоли грудной клетки, включая опухоли не малых и малых клеток легких, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почки, мочевого пузыря и простаты, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Определение метаболической стабильности in vitro
max
(включая расчет in vivo очистки крови (CL) в печени и масимальную оральную биодоступность (F))
2
4
2
2
4
2
2
Метаболическую стабильность тестируемых соединений in vitro определяют, путем их инкубирования с соединением при концентрации 1 мкМ с суспензией микросом печени в 100 мМ фосфатном буфере, pH 7,4 (NaHPO×HO + NaHPO×2HO) при концентрации белка 0,5 мг/мл и при температуре 37°С. Реакцию активируют добавление кофактора mix, содержащего 1,2 мг NADP, 3 IU глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, 14,6 мг глюкоза-6-фосфата и 4,9 мг MgCl в фосфатном буфере, pH 7,4. Органический растворитель в инкубациях был ограничен до <0,2% диметилсульфоксида (ДМСО) и <1% метанола. Во время инкубирования микросомную суспензию постоянно встряхивают и аликвотные пробы отбирают при 2, 8, 16, 30, 45 и 60 минутах, к которым немедленно добавляют равные объемы холодного метанола. Образцы замораживают при температуре -20°С на всю ночь, затем центрифугируют в течение 15 минут при 3000 об/мин и надстоящую жидкость анализируют с помощью Agilent 1200 HPLC-системы с ЖХМС/МС детектированием.
max
Время полураспада тестируемого соединения определяют из диаграммы концентрация-время. Из времени полураспада расчитывают внутренне присущую очистку крови. Вместе с дополнительными параметрами потока крови через печень были рассчитаны удельный вес печени и содержание микросомного белка в печени по in vivo очистке крови (CL) и была рассчитана максимальная оральная биодоступность (F) для различных видов. Были использованы следующие значения параметров: поток крови через печень - 1,3 л/час/кг (человек), 2,1 л/час/кг (собака), 4,2 л/час/кг (крыса); удельный вес печени - 21 г/кг (человек), 39 г/кг (собака), 32 г/кг (крыса); содержание микросомного белка - 40 мг/г.
Описанные здесь опыты отражают только фазу-I метаболизма микросом, то есть типичные оксидоредуктивные реакции цитохромных Р450 энзимов и флавин моно-оксигеназ (FMO) и гидролитические реакции с помощью эстераз (сложные эфиры и амиды).
max
Соединения данного изобретения характеризуются значениями максимальной оральной биодоступности (F) У крысы, собаки и человека (определенной способом микросом печени, как описано выше), которые приведены ниже в таблице:
Неожиданно оказалось, что соединения данного изобретения показывают превосходящие свойства по сравнению с соединениями существующего уровня техники.
Соединения данного изобретения характеризуются следующими свойствами:
50
- IC, которое определено в Mps-1 киназа опыте с концентрацией 10 мкМ АТФ (как описано выше) меньше или равно 1 нМ.
50
50
50
50
- IC, которое определено в Mps-1 киназа опыте с концентрацией 2 мМ АТФ (как описано выше) меньше чем 10 нМ. IC предпочтительных соединений даже меньше чем 5 нМ. IC более предпочтительных соединений даже меньше чем 3 нМ. IC еще более предпочтительных соединений даже меньше чем 2 нМ.
max
max
max
- Максимальная оральная биодоступность (F) у крыс (определенная с помощью микросом печени крысы, как описано выше) более чем 50%. F у предпочтительных соединений даже выше чем 70%. F у более предпочтительных соединений даже выше чем 80%.
max
max
max
- Максимальная оральная биодоступность (F) у собак (определенная с помощью микросом печени собаки, как описано выше) более чем 45%. F у предпочтительных соединений даже выше чем 52%. F у более предпочтительных соединений даже выше чем 70%.
max
max
max
- Максимальная оральная биодоступность (F) у людей (определенная с помощью микросом печени человека, как описано выше) более чем 45%. F у предпочтительных соединений даже выше чем 60%. F у более предпочтительных соединений даже выше чем 85%.
50
50
50
50
- IC, которое определено при припролиферационном опыте с HeLa клеткой (как описано выше) меньше чем 600 нМ. ICпредпочтительных соединений даже меньше чем 400 нМ. ICболее предпочтительных соединений даже меньше чем 200 нМ. IC еще более предпочтительных соединений даже меньше чем 100 нМ.
В следующей таблице показано преимущество соединений данного изобретения путем сравнения с соединениями уровня техники, а также с соединениями, которые структурно похожи на соединения данного изобретения, однако не подпадают под формулу (I), как определено здесь.