Способ прогнозирования состояния плода человека накануне родов
METHOD FOR PREDICTING THE HUMAN FETUS CONDITION ON THE EVE OF CHILDBIRTH

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования состояния плода человека непосредственно перед родами.
Известен способ определения неблагополучия плода в родах, включающий введение амниоскопа во влагалище при открытии шейки матки 3 см и более и отсутствии плодных оболочек с последующим присоединением к нему источника света, продвижение амниоскопа к головке плода, кожу которой высушивают тампонами, покрывают тонким слоем парафина, после чего надсекают скальпелем на протяжении до 2 миллиметров. Сбор скопившейся крови проводят в капилляр, стенки которого обработаны гепарином, после чего его извлекают и определяют рН или концентрацию лактата. Значения рН меньше 7,20 или лактата больше 4,8 ммоль/литр оценивают как патологические и прогнозируют неблагополучие плода (Visser, G. Н., Ayres-de-Campos, D. andFIGO. Intrapartum Fetal Monitoring Expert Consensus Panel, FIGO consensus guidelines on intrapartum fetal monitoring: Adjunctive technologies // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2015. -Vol. 131. - P. 25-26).
К недостаткам данного способа следует отнести низкую точность, т.к.: он применяется как дополнительный тест при патологической фетальной кардиотокограмме; в 10% случаев проведение анализа невозможно из-за пузырей воздуха в капилляре; результаты исследования рН или лактата крови кожи головки плода слабо коррелируют с таковыми артериальной пуповинной крови ребенка, взятой сразу после рождения. В результате почти трех-кратно увеличивается частота ненужного оперативного родоразрешения (Visser, G.Н., Ayres-de-Campos, D. andFIGO. Intrapartum Fetal Monitoring Ex-pert Consensus Panel, FIGO consensus guidelines on intrapartum fetal monitoring: Adjunctive technologies // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2015. - Vol. 131. - P. 26).
К недостаткам данного способа также относится необходимость исследования образцов крови плода повторно с интервалом 30-60 минут. При этом возможны: продолжающееся кровотечение из хирургической раны кожи головки плода; ложно высокие и ложно низкие уровни лактата при отеке кожи головки плода; маскировка истинных показателей при контакте крови со светлыми околоплодными водами; ложно высокие уровни лактата при наличии мекония в амниотической жидкости; более высокие или более низкие уровни лактата в образце крови, взятой в течение, соответственно, схватки и промежутка времени между схватками (Visser, G.Н., Ayres-de-Campos, D. andFIGO. Intrapartum Fetal Monitoring Expert Consensus Panel, FIGO consensus guidelines on intrapartum fetal monitoring: Adjunctive technologies // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2015. -Vol. 131. - P. 26).
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ определения состояния человека путем оценки энтропии его лейкоцитарной формулы, определяемой по формуле Шеннона (Пат. 2466402 Российская Федерация, МПК G01N 33/49, Способ оценки энтропии лейкоцитарной формулы человека / Горелов А.В., Кирилличева Г.Б., Плоскирева А.А.; заявитель и патентообладатель ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ. - №2011116487; заявл. 27.04.11; опубл. 10.11.12, Бюл. №31).
Для оценки энтропии лейкоцитарной формулы человека проводят клиническое исследование крови пациента. Исследование лейкограммы проводят в клиническом анализе, в котором определяют показатели лейкоцитарной формулы: метамиелоциты, миелоциты, базофилы, палочкоядерные нейтрофилы, сегментоядерные нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты. Полученные значения показателей лейкоцитарной формулы крови сравнивают с их нормальными значениями для возраста и пола пациента, при этом определяют отклонения показателей лейкоцитарной формулы от нормы и энтропию лейкоцитарной формулы.
При значении показателя энтропии - Н равном нулю оценивают показатели лейкоцитарной формулы как норму и состояние пациента как удовлетворительное. При значении Н больше нуля, оценивают как наличие изменений в гомеостазе лейкоцитарной формулы и диагностируют наличие и степень тяжести течения инфекционного заболевания. При значении показателя энтропии Н, находящегося в интервале значений от 0 до 3, диагностируют субклинические изменения гемограммы. При значении показателя энтропии Н, находящегося в интервале значений от 3 до 6, оценивают как легкую степень изменений в гемограмме. При значении Н, находящегося в интервале значений от 6 до 10, оценивают как умеренную степень изменений в гемограмме. При значении Н, находящегося в интервале значений более 10, оценивают как тяжелую степень изменений в гемограмме.
К недостаткам данного способа следует отнести его применение при определении степени изменений в гемограмме только при инфекционном заболевании.
Также к недостаткам этого способа следует отнести субъективность и трудоемкость оценки лейкоцитарной формулы: подсчет числа различных групп лейкоцитов осуществляется под микроскопом с использованием специальных счетчиков; помимо основных групп лейкоцитов, таких как базофилы, эозинофилы, нейтрофилы; моноциты и лимфоциты, подсчитывают в группе нейтрофилов метамиелоциты, миелоциты, палочкоядерные нейтрофилы, сегментоядерные нейтрофилы.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа прогнозирования адаптивного или дизадаптивного состояния плода накануне родов.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является обеспечение возможности прогнозирования состояния плода в организме матери накануне родов, а также и упрощение способа за счет автоматического анализа групп лейкоцитов в образце венозной крови матери и единообразного расчета их относительной энтропии.
Технический результат заявляемого способа достигается тем, что прогнозирование состояния плода человека накануне родов проводят путем взятия пробы крови, оценки энтропии лейкоцитарной формулы и определения состояния пациента по значению этого показателя.
Отличительные приемы заявляемого способа заключается в том, что в сроке родов каждые 48 часов забирают пробу венозной крови матери, которую исследуют на автоматическом гематологическом анализаторе. По данным последнего перед родами анализа устанавливают величины средней и максимальной энтропий лейкоцитарной формулы. Используя эти показатели, определяют величину относительной энтропии, как отношение максимальной энтропии к средней энтропии. При величине относительной энтропии от 54% до 58% прогнозируют адаптивное состояние плода в организме матери, а при величине относительной энтропии менее 54% или более 58% - дизадаптивное состояние плода в организме матери в предстоящих в родах.
Сопоставительный анализ с прототипом показал, что предлагаемый способ отличается от известного вышеперечисленными приемами и, следовательно, соответствует критерию патентоспособности «новизна».
Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предполагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решений в данной и смежных областях медицины.
Авторам предлагаемого технического решения в доступной литературе не найдено способа прогнозирования адаптивного или дизадаптивного состояния состояние плода в организме матери накануне родов.
На основании клинических данных авторами предлагаемого способа установлено, что определение относительной энтропии эозинофилов, базофилов, нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, посчитанных автоматическим гематологическим анализатором достигается единообразие в определении прогноза адаптивного или дизадаптивного состояния плода в организме матери при предстоящих в течение 48 часов родах.
Установленные авторами заявляемого способа значимые параметры будут одинаково восприниматься разными врачами, поскольку удельный вес каждой группы лейкоцитов определяется автоматически, а их относительная энтропия рассчитывается по известной формуле информационной двоичной энтропии для независимых случайных событий - формуле Шеннона (Шеннон К. Работы по теории информации и кибернетике. - М.: Изд. иностр. лит., 1963. - С. 260).
Авторами установлено, что предлагаемый способ «работает» при любом - адаптивном или неадаптивном состоянии плода накануне родов, если проба венозной крови матери была взята за 48 часов перед их началом, при этом не требуется повторения забора пробы крови в процессе родовой деятельности.
Следовательно, предлагаемый способ обеспечивает возможность прогнозирования состояния плода в организме матери в предстоящих родах. Упрощение способа достигается за счет автоматического анализа группы лейкоцитов и расчета величин средней, максимальной и относительной энтропий.
Из изложенного следует, что предлагаемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень».
Способ прогнозирования состояния плода человека в родах, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в практическом здравоохранении. Осуществление его возможностей подтверждено описанными в заявке приемами и средствами. Из вышеизложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом:
В сроке родов каждые 48 часов забирают пробу венозной крови матери, которую исследуют на автоматическом гематологическом анализаторе. По данным последнего перед родами анализа устанавливают величины средней и максимальной энтропий нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, по которым определяют величину относительной энтропии. При значениях величины относительной энтропии от 54% до 58% прогнозируют адаптивное состояние плода в организме матери перед родами. При значениях установленной величины относительной энтропии менее 54% или более 58% прогнозируют дизадаптивное плода в организме матери перед родами.
Предложенный способ прогнозирования состояния матери и плода в родах поясняется примерами конкретного выполнения:
Пример 1.
Первобеременная З., 26 лет, служащая, поступила в дородовое отделение Городского перинатального центра 21 апреля.
При поступлении отмечала снижение двигательной активности плода: 5 шевелений за 2 часа. Общее состояние удовлетворительное. Рост 164 см. Вес 50 кг. Со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем патологии не выявлено. Артериальное давление 110/60 мм.рт.ст. Пульс 78 ударов в минуту. Прибавка веса 10 кг. Из анамнеза выяснено, что беременность первая, протекала субъективно без осложнений, после обследования на инфекции выявлен хламидийный цервицит. Размеры таза: 25-27-33-20 см. Окружность живота 88 см, высота стояния дня матки 32 см. По данным ультразвукового исследования и допплерометрии - маловодие, задержка развития плода II-III степени, дефект межжелудочковой перегородки, нарушение маточно-плацентарного кровотока II степени. Нестрессовый тест при кардиотокографии - положительный. При влагалищном исследовании длина шейки матки 2 см, размягчена, внутренний зев закрыт. Через своды влагалища определяется головка.
Диагноз при поступлении: Беременность 38 недель. Фето-плацентарная недостаточность. Задержка развития плода II-III степени. Нарушение маточно-плацентарного кровотока II степени. Внутриутробный порок развития плода.
В общем анализе крови: эозинофилы (ez) - 0,1%, базофилы (bz) - 1,9%, нейтрофилы (nt) - 79%, лимфоциты (lt) - 13%, моноциты (mt) - 6%.
Проведен расчет средней энтропии групп лейкоцитов S (х) по формуле Шенона:
где:
S(x) - математическое выражение средней энтропии;
Σ - математическое выражение алгебраической суммы;
р(i) - переменная, обозначающая каждый член в серии;
i=1 - нижняя граница суммирования;
n - верхняя граница суммирования.
При переходе от измерения доли 100% к измерению доли 1, требуемой в формуле Шенона, р(i) принимает значения ez (эозинофилов), bz (базофилов), nt (нейтрофилов), lt (лимфоцитов), mt (моноцитов), представленных в общем анализе крови в %, деленные на 100%. В результате параметры лейкоцитарной формулы автоматического общего анализа крови приобретают вид: эозинофилы (ez) - 0,001, базофилы (bz) - 0,019, нейтрофилы (nt) - 0,79, лимфоциты (lt) - 0,13, моноциты (mt) - 0,06.
Средняя энтропия пяти групп лейкоцитов S(x)=-(-0,0099(ez)-0,1086(bz)-0,2687(nt)-0,3826(lt)-0,2435(mt))=1,0134
После расчета средней энтропии пяти групп лейкоцитов был проведен расчет их максимальной энтропии S(z)=Log(2)5=2,322, которая показывает наибольшую возможную величину энтропии для пяти групп лейкоцитов.
После расчета величин средней S(x) и максимальной S(z) энтропий было найдено значение относительной энтропии S(y) по формуле:
S(y)=S(x)/S(z), где
S(y) - относительная энтропия 5 групп лейкоцитов,
S(x) - средняя энтропия 5 групп лейкоцитов, равная 1,0134,
S(z) - максимальная энтропия 5 групп лейкоцитов, равная 2,322.
В итоге S(y)=1,0134/2,322=0,4365.
При переходе от измерения доли 1 к измерению доли 100% была получена величина 43,65%, которая при округлении до десятых долей составила 43,7%.
i
2
i
Представленная формула расчета абсолютной энтропии не противоречит таковой, представленной в способе-прототипе (в виде Н=-ΣPlog P), так как над и под математическим выражением алгебраической суммы приводятся символы в соответствии с правилами ее написания, и символ «Н» заменен на символ «S». Эти отличия не меняют смысла формулы Шенона.
По предлагаемому способу установлена относительная энтропия пяти групп лейкоцитов, величина которой составила 43,7%, что менее 52%, следовательно - прогноз - дизадаптивное состояние плода в организме матери перед родами.
22 апреля в 08-00 начались регулярные схватки. Роды велись через естественные родовые пути с электронным контролем сердцебиения плода. Шевеления плода мать ощущала, в среднем, числом четыре за двухчасовые интервалы с 08-00 до 23-00 22 апреля. Кардиотокограммы 22 апреля в 09-00, 19-00, 23-50 оценивались как нормальные. Состояние плода в течение 22 апреля признано благополучным. После 00 часов 23 апреля пациентка шевеления плода не ощущала. В 06-40 кардиотокограмма интерпретирована, как патологическая, в 08-00 зарегистрировано отсутствие сердцебиения плода. При открытии 4 см. и в связи с интранатальной гибелью плода, начато родоусиление окситоцином. Родоразрешилась мертвой девочкой весом 420 г. с длиной тела 28 см.
Дизадаптивное состояние плода при родах подтвердилось сменой нормальной фетальной кардиотокограммы ее патологической формой, снижением теста двигательной активности плода и его гибелью, а также неблагоприятным исходом родов для плода - мертворождением.
Пример 2.
Повторнобеременная первородящая Ч., 23 лет, поступила на дородовую подготовку в Городской перинатальный центр в 11-00 21 ноября.
Из анамнеза и обменной карты выяснено: патологическая прибавка веса и отеки с 34 недель, общая прибавка веса 26,5 кг, артериальная гипертензия с 38 недель 140/95. При поступлении: артериальное давление 140/90 мм.рт.ст., по другим органам и системам патологии не выявлено. Акушерский статус: размеры таза 26-28-30-20 см; положение плода продольное, 1 позиция, передний вид; сердцебиение плода ясное и ритмичное слева ниже пупка; тест шевелений плода составил 7 за 2 часа; нестрессовый тест на кардиотокограмме положительный; при влагалищном исследовании - шейка матки 1,5 см, размягчена, цервикальный канал проходим для 2 см, целый плодный пузырь, предлежит головка. Диагноз при поступлении: Беременность 38-39 недель. Индуцированная беременностью артериальная гипертензия. Отеки беременных.
В общем анализе крови: базофилы - 0,1%, эозинофилы - 0,1%, нейтрофилы - 81,4%, лимфоциты - 9,3%, моноциты - 9,1%. Для указанных групп лейкоцитов рассчитана относительная энтропия, равная 38,5%, которая меньше 54%. Прогноз по предлагаемому способу - дизадаптивное состояние плода накануне родов.
22 ноября в 07-00 развилась регулярная родовая деятельность и излились околоплодные воды при открытии шейки матки 3 см.
В 08-30 22 ноября тест шевелений плода - №8 за 2 часа, кардиотокограмма - нормальная. В дальнейшем кардиотокограмма с 08-30 до 10-30 22 ноября оценивалась как нормальная, с 11-00 до 11-30 - как патологическая, и тест шевелений плода в 11-30 - №5 за два часа. При влагалищном исследовании установлено полное открытие маточного зева и головка - в широкой части полости таза. Решено закончить роды путем вакуум - экстракции.
В 11-35 22 ноября Ч. переведена в родильный зал, начала тужиться. Сердцебиение плода не выслушивалось. Зарегистрирована интранатальная гибель плода. В 11-50 22 ноября родоразрешилась мертвым плодом женского пола весом 3390 г. с длиной тела 52 см.
Дизадаптивное состояние плода при родах подтвердилось сменой нормальной фетальной кардиотокограммы ее патологической формой, снижением теста двигательной активности плода и его гибелью, а также неблагоприятным исходом родов для плода - мертворождением.
Пример 3.
В Городской перинатальный центр на подготовку к родам и родоразрешение в сроке 40-41 неделя поступила первобеременная первородящая 33 лет 24 августа в 09 часов 50 минут. Рост 167 см. Вес 57,5 кг. Проживает в городе, замужем, служащая, наблюдалась регулярно. Группа крови О (I), резус-фактор положительный. Размеры таза 25-29-34-20 см. Положение плода продольное, предлежание головное. Сердцебиение плода 144 уд / мин, ясное и ритмичное. Из анамнеза выявлены следующие особенности: настоящая беременность наступила после экстракорпорального оплодотворения с первой попытки; в сроке 8 недель перенесла острое респираторное заболевание, с начала третьего триместра установлена доброкачественная тромбоцитопения, миопия в течение беременности не прогрессировала. Артериальное давление 120/80 мм.рт.ст. Пульс 74 уд / мин. По данным ультразвукового исследования установлена беременность 40-41 неделя, отсутствие патологии плода, плаценты и нарушений маточно-плацентарного кровотока. По данным кардиотокографии нестрессовый тест - реактивный. Тест двигательной активности плода - 8 за 2 часа. При влагалищном исследовании шейка матки - 2,5 см, открытие цервикального канала - 1 см, плодный пузырь цел, предлежит головка, прижатая к входу в малый таз. Установлен диагноз: Беременность 40-41 неделя после экстракорпорального оплодотворения. Доброкачественная тромбоцитопения. Неосложненная миопия III степени обоих глаз.
В общем анализе крови при поступлении: нейтрофилы 61.4%, лимфоциты 29.9%, моноциты 7.87%, эозинофилы 0.651%, базофилы 0.242%. Проведен расчет относительной энтропии указанных групп лейкоцитов, получен результат - 56%, что соответствовало прогнозу адаптивного состояния плода в организме матери при родах.
25 августа в 00 часов 10 минут началась регулярная родовая деятельность. В 01 час 30 минут при открытии шейки матки равном 2 см, переведена в родильный зал. Тест двигательной активности плода в 02-10 - №7 за два часа. В 03 часа 00 минут при открытии акушерского зева 5 см отошли светлые околоплодные воды. Интранатальная кардиотокография проводилась непрерывно в течение родов и была нормальной. В 04 часа 20 минут родоразрешилась живым плодом женского пола весом 3490 г с длиной тела 52 см и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов.
Адаптивное состояние плода в организме матери при родах подтверждалось позитивным тестом двигательной активности плода, нормальной непрерывной интранатальной кардиотокограммой и результатом родов для плода: младенец родился живым без асфиксии.
Пример 4. В Городской перинатальный центр 25 мая в 14-00 поступила первобеременная 33 лет в сроке 38 недель. Рост 165 см. Вес 74 кг. Размеры таза 24-27-30-20 см. Высота дна матки 34 см. Окружность живота 96 см. Положение плода продольное, предлежит тазовый конец. Сердцебиение плода 144 ударов в минуту, ясное и ритмичное. Артериальное давление 110/70 мм.рт.ст. Пульс 78 уд./мин. В течение настоящей беременности наблюдалась угроза прерывания в сроке 7 недель. При влагалищном исследовании шейка матки до 2 см, наружный зев закрыт. Установлен диагноз: Беременность 38 недель. Тазовое предлежание плода.
В общем анализе крови при поступлении: нейтрофилы 57,3%, лимфоциты 33,1%, моноциты 8,48%, эозинофилы 0.651%, базофилы 0,707%. Проведен расчет относительной энтропии указанных групп лейкоцитов, получен результат - 76,9%, что было больше 58% и соответствовало прогнозу дизадаптивного состояния плода в организме матери при предстоящих родах.
Тест двигательной активности плода - №6 за два часа. Кардиотокограмма нормальная, нестрессовый тест реактивный.
В 22-10 25 мая предъявила жалобы на повышение температуры до 37,5 градусов, боли в пояснице справа. В акушерском статусе без динамики. Назначена антибактериальная, постуральная терапия.
В 8-00 26 мая излились околоплодные воды и началась регулярная родовая деятельность. Сердцебиение плода 140 уд/мин, приглушенное и монотонное. В течение последнего часа шевеления плода не ощущает. Кардиотокограмма патологическая. При влагалищном исследовании: шейка матки укорочена до 1-1,5 см, открытие маточного зева 3 см. Плодного пузыря нет. Предлежит тазовый конец. Диагноз: Беременность 38 недель. Первый период родов в тазовом предлежании плода. Внутриутробная гипоксия плода. В 8-30 сердцебиение плода аускультатативно и с помощью допплера не определяется, зарегистрирована интранатальная гибель плода.
В 11-30 26 мая родоразрешилась мертвым плодом мужского пола весом 2360 грамм с длиной тела 45 см.
Дизадаптивное состояние плода при родах подтвердилось патологической интранатальной кардиотокограмой, негативным тестом двигательной активности плода, а также неблагоприятным исходом родов для плода - мертворождением.
Для оценки чувствительности и специфичности предлагаемого способа проведено сопоставление прогноза адаптивного и дизадаптивного состояния плода перед родами и наличия (n=18) либо отсутствия (n=18) интранатальной гипоксии плода.
В группу с наличием интранатальной гипоксии вошли плоды с негативным тестом двигательной активности плода, патологической интранатальной кардиотокограммой, неблагоприятным исходом родов для плода в виде мертворождения или рождения в асфиксии с оценкой по шкале Апгар на первой и пятой минуте менее 7 баллов. Группу отсутствия интранатальной гипоксии составили плоды с позитивным тестом двигательной активности плода, нормальной интранатальной кардиотокограммой и благоприятным для плода исходом родов - рождением без асфиксии с оценкой по шкале Апгар на первой и пятой минуте равной 7 баллам и больше. Во всех случаях у матерей накануне родов проведена оценка относительной энтропии лейкоцитарной формулы в общем анализе крови. Сопоставление прогнозируемого и реального состояния плода в родах представлено в нижеприведенной таблице.
Из приведенных в таблице данных следует, что точность прогнозирования адаптивного состояния плода накануне родов составила 91%, чувствительность и специфичность, соответственно, - 94% и 89%; точность прогнозирования дизадаптивного состояния плода накануне родов составила 91%, чувствительность и специфичность, соответственно, - 89% и 94%.
Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает возможность прогнозирования состояния плода в организме матери непосредственно перед началом родов. Точность заявляемого способа обусловлена выявленными авторами значимыми параметрами, которые одинаково воспринимаются разными врачами, поскольку удельный вес каждой группы лейкоцитов определяется автоматически. Прогнозирование состояния плода в организме матери накануне родов позволяет объективно оценить клиническую ситуацию для принятия соответствующего решения.