СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РОДОВ
METHOD FOR PREDICTING POST-PARTUM DISEASE PROGRESSION IN HIV-INFECTED FEMALES

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу, позволяющему прогнозировать время критического развития ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин после родов и в соответствии с этим прогнозом планировать им отмену или сохранение назначенной терапии.
С целью профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку беременной женщине назначают терапию, которая после родов отменяется. Часть женщин хорошо переносят отмену и длительное время в терапии не нуждаются, а другая часть переносит отмену плохо. Болезнь у них быстро прогрессирует, и терапию вскоре приходится возобновлять. Способов для прогнозирования возможности отмены терапии или необходимости продолжения терапии до настоящего времени не было.
Технический результат изобретения состоит в обеспечении достоверного прогнозирования времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов для предупреждения СПИДа своевременным проведением соответствующей терапии.
Результаты длительных наблюдений за ВИЧ-инфицированными женщинами до, во время и после беременности показали, что организм части женщин после отмены терапии сохраняет способность к распознаванию ВИЧ и эффективному иммунному ответу на ВИЧ. Это, так называемый, индуцированный терапией иммунный контроль ВИЧ. У этих женщин риски от терапии (токсичность, сердечно-сосудистые и нефрологические события) превышают пользу от ее назначения, а иммунный контроль замедляет прогрессию заболевания и надежно защищает от неблагоприятных эффектов ВИЧ-инфекции на срок более 5 лет.
Последовательность событий индуцированного терапией иммунного контроля ВИЧ проиллюстрирована на фиг. 1. В этом процессе участвуют две взаимодействующие стороны: вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - 7 и Т-лимфоциты - 8. Исходное положение обозначено столбцом 0. Назначаемая во время беременности терапия изменяет соотношение между вирусом и Т-лимфоцитами (столбец 1). Отмена терапии освобождает «спрятавшийся» вирус (столбец 2). Высвобождающийся вирус заново распознается Т-лимфоцитами (столбец 3). Как реакция на иммунологическое распознавание развивается Т-клеточный лимфопролиферативный ответ - размножение Т-лимфоцитов, нацеленных на рецепторы вируса (столбец 4). Эти Т-лимфоциты действуют как эффекторные киллерные клетки в отношении зараженных ВИЧ-клеток (столбец 5). В результате количество вируса в крови снижается и сохраняется стабильным на новом более низком уровне (новая «установочная точка» вирусной нагрузки). Это обеспечивает возможность отсрочки терапии ВИЧ-инфекции. Избыток пролиферированных Т-лимфоцитов устраняется по механизму апоптоза (столбец 6). Таким образом, проведенная терапия может индуцировать иммунный контроль ВИЧ.
На данные процессы оказывает влияние возраст пациентки и длительность заболевания. С возрастом у человека снижается возможность лимфопролиферации и восстановления утраченных в результате поражения вирусом и апоптоза клеток. С увеличением длительности заболевания падает возможность иммунологического распознавания.
+
У пациенток, неблагоприятно реагирующих на отмену терапии после родов, происходят следующие процессы: быстрый рост вирусной нагрузки, быстрое снижение числа CD4-Т-лимфоцитов, клинические проявления ВИЧ-инфекции в виде острого ретровирусного синдрома, появление и прогрессирование вторичных заболеваний, например, туберкулеза. Поэтому прогнозирование результата отмены терапии с целью достоверного определения возможности ее отмены или необходимости продолжения представляет задачу особой значимости.
+
С целью прогнозирования возможности отмены или необходимости продолжения терапии изучалось время достижения критического развития ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин после родов. Критериями критического развития ВИЧ-инфекции является: количество CD4-T-лимфоцитов меньше или равно 350 кл/мкл и/или вирусная нагрузка больше или равна 100000 копий/мл. При достижении этих значений увеличивается вероятность развития вторичных заболеваний (СПИДа) и в безотлагательном порядке требуется возобновление терапии.
ВИЧ-инфицированные женщины в количестве 72 наблюдались 2 года до беременности, во время беременности и 5 лет после беременности. Терапия начиналась во время беременности и после родов отменялась. После родов мониторировалось наступление критических показателей, как это описано выше. В течение периода наблюдения - 5 лет после родов:
- 48 женщин достигли критических значений (группа неблагоприятного результата отмены терапии),
- 24 женщины не достигли критических значений (группа благоприятного результата отмены терапии).
Данные две группы использовались как «эталонные» при последующем анализе.
Использование эталонных групп позволило отобрать значимые параметры (дискриминантный анализ):
1
X - вирусная нагрузка на 12 неделе беременности (с 77 по 84 день беременности)
2
Х - возраст пациентки (измеряется в тот же срок)
3
Х - длительность заболевания (измеряется в тот же срок)
4
+
Х - количество CD4-T-лимфоцитов на 30 неделе беременности (с 203 по 210 день беременности).
Разграничительное значение между группами принималось равным 1825 дням (5 годам). На этой основе оценочное время ожидания наступления критического развития ВИЧ-инфекции в группе благоприятного результата отмены терапии оказалось равным 2963 дня (8 лет).
Далее составлена формула определения времени ожидания критического развития ВИЧ-инфекции Y.
0
1
1
2
2
3
3
4
4
Y=К+KX+КХ+КХ+КХ
где:
Y - показатель времени ожидания критического развития болезни, дни;
1
X- вирусная нагрузка на 12 неделе беременности (с 77 по 84 день беременности), Log 10 копий/мл;
2
Х - возраст пациентки, годы;
3
Х - длительность заболевания, годы;
4
+
Х- количество CD4-Т-лимфоцитов на 30 неделе беременности (с 203 по 210 день беременности), кл/мкл;
1
2
3
4
0
К, К, К, К, К - коэффициенты регрессионной зависимости.
Вывод указанных коэффициентов проводился при помощи расчета. Сначала была составлена таблица по каждой из 72 пациенток со значением четырех влияющих факторов и результата - времени ожидания критического развития болезни. Затем проводилась стандартная вычислительная процедура (регрессионный анализ) по методу наименьших квадратов. В результате этой процедуры однозначно вычислялись коэффициенты и константа. Процедура устроена таким образом, что формируемое уравнение наилучшим образом характеризует зависимость результата от факторов в виде уравнения с минимальными отклонениями.
Значения указанных коэффициентов приведены в таблице 1.
Примечание:
«-» сокращение времени ожидания критического развития болезни;
«+» увеличение времени ожидания критического развития болезни.
Прогнозирование времени ожидания критического развития ВИЧ-инфекции после родов осуществляется следующим образом. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время беременности проводят измерение вышеуказанных параметров. При помощи значений измеренных параметров и формулы вычисляют прогнозированное время критического развития ВИЧ-инфекции после родов.
На нижеприведенном графике проиллюстрирована зависимость прогнозируемой длительности критического развития ВИЧ-инфекции после родов от реальной длительности критического развития ВИЧ-инфекции после родов (показателей мониторинга ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин после отмены терапии).
По оси абсцисс на графике отложено реальное время критического развития ВИЧ-инфекции после родов, а по оси ординат оценочное время критического развития ВИЧ-инфекции после родов, определенное при помощи выведенной формулы. Прямая представляет собой график линейной зависимости (показаны доверительные границы).
Далее на основе определенного времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов оценивается результат отмены терапии.
Перпендикулярными линиями на графике показаны разделительные уровни (1825 дней - 5 лет).
Сравнение фактических результатов достижения критических показателей с прогнозируемыми результатами представлено в таблице 2.
Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов менее 1825 дней (5 лет), то неблагоприятный результат отмены терапии прогнозируется.
Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов более 1825 дней (5 лет), то неблагоприятный результат отмены терапии не прогнозируется.
2
Чувствительность метода (46/48)*100%=96%, специфичность метода (14/24)*100%=58%. Коэффициент ассоциации=0,94; χ=24,12(р=0,0001).
Указанные показатели свидетельствуют о достоверности метода.
Таким образом, разграничительный интервал 1825 дней (5 лет) определен в качестве критического уровня по результатам длительного наблюдения за ВИЧ-инфицированными женщинами после родов.
Детальное изложение способа прогнозирования развития болезни у ВИЧ-инфицированных женщин после родов и результатов отмены терапии приведено ниже и проиллюстрировано на фиг. 2.
Всех ВИЧ-инфицированных женщин своевременно ставят на диспансерный учет в специализированном учреждении. Для этого организуют обследование населения на ВИЧ-инфекцию (в том числе групп риска инфицирования ВИЧ), информируют женщин с положительным результатом на ВИЧ об их ВИЧ-статусе, направляют их в специализированное учреждение и производят постановку на диспансерный учет в специализированном учреждении.
Постановку на учет в женской консультации всех беременных женщин осуществляют на ранних сроках. Первое обследование на ВИЧ производят при постановке на учет на 11 неделе беременности. При выявлении положительного теста на ВИЧ женщину незамедлительно направляют в специализированное учреждение для постановки диагноза ВИЧ-инфекции.
Наблюдение ВИЧ-инфицированных женщин в женской консультации и в специализированном учреждении при беременности осуществляют в соответствии с установленным порядком.
На 12 неделе беременности у вновь выявленных (поставленных на учет) и ранее выявленных (поставленных на учет) ВИЧ-инфицированных женщин определяют уровень вирусной нагрузки, возраст и длительность заболевания, и начинают терапию ВИЧ-инфекции. Вирусную нагрузку определяют в десятичных логарифмах числа копий ВИЧ в мл образца крови разрешенными для определения этого показателя методами. Возраст определяют числом полных лет плюс числом полных месяцев, деленным на двенадцать. Длительность заболевания определяют числом полных лет плюс числом полных месяцев, деленным на двенадцать. Длительность заболевания исчисляют с момента первого определения антител к ВИЧ или по данным эпидрасследования с учетом предыдущих отрицательных результатов теста, наличия контактов, значимых в эпидемиологическом отношении, а также с учетом показателей клинико-лабораторного течения ВИЧ-инфекции у больного.
+
+
На 30 неделе беременности определяют уровень CD4-Т-лимфоцитов (клеток в мкл образца крови) разрешенными для этого исследования методами. Показатель CD4-Т-лимфоцитов на 30 неделе очень важен, так как он осуществляется на фоне 18 недель терапии ВИЧ-инфекции и показывает сочетания исходных параметров и возможностей восстановления поврежденной вирусом иммунной системы на фоне терапии.
Измеренные показатели подставляют в формулу прогнозирования времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов Y.
Определенный на основании формулы показатель времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов (в днях) позволяет врачу оценить скорость прогрессирования болезни у пациентки и уточнить план ведения пациентки.
Основным вопросом является решение о продолжении терапии после родов или возможности ее отмены.
Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов Y меньше 1825 дней (5 лет), то прогнозируют неблагоприятный результат отмены терапии и после родов показано продолжение терапии, которое предотвращает появление клинических проявлений ВИЧ-инфекции в виде острого ретровирусного синдрома или прогрессирования вторичных заболеваний.
Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов Y больше 1825 дней (5 лет), то отмена терапии происходит без неблагоприятных для пациентки событий, связанных с ВИЧ-инфекцией и позволяет избежать явлений токсичности, сердечно-сосудистых и нефрологических рисков терапии ВИЧ-инфекции. Больную оставляют под наблюдением в специализированном учреждении, где проводят мониторинг течения заболевания.
Реализация на практике предложенного способа подтверждается следующими примерами.
Пример №1.
+
Женщина 20 лет. ВИЧ-инфекция выявлена за 9 месяцев до беременности. На 12 неделе беременности вирусная нагрузка 6310 копий/мл (3,8 log10 копий/мл). Начата терапия с целью предотвращения заражения плода. К 30-й неделе беременности на фоне лечения количество CD4-T-лимфоцитов достигло 700 клеток/мкл, вирусная нагрузка перестала определяться. Произведен расчет по формуле (таблица 3).
Прогнозируемое время критического развития ВИЧ-инфекции после родов 2158 дней (более 5 лет). Можно отменить терапию при условии проведения мониторинга определения показаний к возобновлению терапии.
Пример №2.
+
Женщина 28 лет. ВИЧ-инфекция выявлена за 2 года до начала беременности. На 12 неделе беременности вирусная нагрузка составляла 15849 копий/мл (4,2 log10 копий/мл). Сразу после определения вирусной нагрузки начата терапия с целью предотвращения заражения плода. К 30-й неделе беременности на фоне лечения количество CD4-Т-лимфоцитов достигло 650 клеток/мкл, вирусная нагрузка перестала определяться. Произведен расчет по формуле (таблица 4).
Прогнозируемое время критического развития ВИЧ-инфекции после родов 1356 дней (менее 5 лет). Отменять терапию ВИЧ-инфекции после родов не следует, необходимо продолжить ее пожизненно.
Определенный на основании формулы показатель времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов в днях позволяет врачу оценить скорость прогрессирования болезни у пациентки и уточнить план ведения пациентки.