РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С ГУСТЫМ ЭКСТРАКТОМ КОРНЯ СОЛОДКИ
RECTAL SUPPOSITORIES WITH SOLID LICORICE EXTRACT

Изобретение относится к фармации, а именно изготовлению ректальных суппозиториев.
Известны суппозитории «Суппэксол» с густым экстрактом корня солодки (ГЭКС), в которых используют весовые части: ГЭКС - 0,75; полиэтиленгликоль-4000 - 1,25; ПЭГ-моностеарат - 0,25 [1, 2, 3].
Однако из-за высокого содержания ГЭКС (33%) суппозитории указанного состава обладали недостаточной твердостью (26,3 Н, определение твердости суппозиторных масс проводили на приборе SBT фирмы «Erweka»), были пластичны и деформировались при введении, в связи с чем перед применением их необходимо было выдерживать в холодильнике при температуре 2-3°С в течение не менее 1 часа.
Поставлена задача улучшения технологических параметров, повышения биологической доступности, реализации противовоспалительного действия, нормализации уровня половых гормонов и копулятивной функции.
Поставленная задача достигается использованием в предлагаемом составе ПЭГ-6000, а также в качестве солюбилизатора официнальный препарат - ПЭГ-стеарат.
Для исследования использованы различные основы: липофильные - масло какао с добавкой эмульгатора ПЭГ-стеарат и гидрофильные ПЭГ (поскольку экстракт солодки - водорастворимое вещество) с различной молекулярной массой. В качестве консерванта использован нипагин (метилпарабен) в количестве 0,3% от общей массы. Составлено 9 модельных прописей, указанных в таблице №1.
Для получения суппозиториев по прописям №1 и 4; 2 и 3 расплавляют соответственно ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000 при температуре от 60°С-70°С. Наряду с этим в ректальных свечах №3 присутствовал ПЭГ-стеарат, а №4 - ПЭГ-моностеарат. В прописи №5 в качестве основы использован витепсол Н 15 и ПЭГ-стеарат, а №9 - витепсол Н 15, эмульгатор Т2 и аэросил А 380. Для получения суппозиториев №6 и 7 масло какао сплавляют при температуре 35°С-50°С с эмульгатором Т2. Кроме этого, в свечи прописи №6 для повышения температуры плавления дополнительно включен пчелиный воск, а в состав №8 - аэросил А 380. Все компоненты разных составов смешивают с подогретым густым экстрактом корня солодки, выливают в формы и помещают в холодильник при температуре 3-5°С.
Приготовленные суппозитории средней массой 2,25 г подвергались оценке по физико-химическим и технологическим показателям согласно требованиям Государственной фармакопеи XI и XII: однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость (таблица №2) [4, 5].
Как видно из таблиц 1 и 2, наиболее предпочтительными показателями обладают суппозитории по прописи №3, 4 и 8. Кроме этого, с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм) изучался диализ глицирризиновой кислоты (ГК) из ректальных свечей двух указанных прописей №3, 4 и №8. В результате получены данные выхода ГК в течение 1 часа (г) соответственно: 0,156±0,003, 0,123±0,007 и 0,046±0,006 (Р<0,001), что является убедительным свидетельством в правильности выбора гидрофильной основы и предпочтительности ПЭГ-6000. Использование ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом в заявляемом составе по сравнению с ПЭГ-4000 с ПЭГ-моностеаратом позволяет повысить распадаемость суппозиториев и соответственно биологическую доступность фармакологически активных компонентов, в том числе глицирризиновой кислоты (таблица №2).
Наряду с указанным использование заявляемого состава позволило повысить твердость до 34,5 Н, срок и температурный режим хранения до 25°С, улучшить качество суппозиториев (гомогенность) и комфортность введения.
Таблица 1
Состав модельных прописей суппозиториев с густым экстрактом корня солодки
Наименование ингредиентов
Количественный состав (г)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Экстракт солодки густой
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
Полиэтиленгликоль 4000
1,5
-
-
1,25
-
-
-
-
-
Полиэтиленгликоль 6000
-
1,5
1,25
-
-
-
-
-
-
Полиэтиленгликоль моностеарат
0,25
0,3
Полиэтиленгликоль стеарат
0,25
Масло какао
1,10
1,20
1,15
Эмульгатор Т2
0,2
0,3
0,3
0,25
Аэросил А 380
0,05
0,05
Витепсол Н 15
1,2
1,2
Воск пчелиный
0,2
Итого
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Таблица 2
Технологические и физико-химические показатели суппозиториев с густым экстрактом корня солодки
Наименование показателя
Номер состава
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Однородность на срезе
Не соотв.
Не соотв.
Не соотв.
Не соотв.
Не соотв.
Время полной деформации (мин)
-
-
-
-
12
21
6
11,5
15,5
Распадаемость (мин)
46
52
22
28
-
-
-
-
-
Для оценки выраженности диализа фармакоактивных компонентов густого экстракта корня солодки определяли концентрацию глицирризиновой кислоты в соке предстательной железы у пациентов с ХИП с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм).
Для проведения исследования наблюдали 24 пациента с ХИП, которые были разделены на четыре группы по 6 человек в каждой. Наблюдаемым 1-ой группы в течение 10 дней вводили микроклизмы с 2,5% водным раствором ГЭКС по 60 мл 1 раз в день, 2-ой группы - свечи №8 по прописи: ГЭКС 0,75 г, масло какао 1,15 г, эмульгатор Т2 0,3 г и аэросил А 380 0,05 г по 2 раза в день 10 дней, 3-ей группы - суппозитории, состоящие из: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-4000 1,25 г и ПЭГ-моностеарат 0,25 г, а также 4-ой группы соответственно: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-6000 1,25 г и ПЭГ-стеарат 0,25 г 2 раза в день 10 дней. Затем осуществляли забор сока простаты и в 4 группах образцов определяли ГК. В результате в первой группе количество ГК составляло 0,013±0,0011%, второй - 0,045±0,0033%, третьей - 0,066±0,0035% и четвертой 0,1±0,0022%.
При статистическом анализе данных четырех групп оказалось, что наибольшая концентрация ГК в соке простаты достигается при применении прописей, используемых в 3 и 4 группах. Причем показатели диализа по концентрации глицирризиновой кислоты оказались существенно выше при использовании ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом (0,1±0,0022%) по сравнению с ПЭГ-4000 и ПЭГ-моностеаратом (0,066±0,0035%); Р<0,001.
Клиническое исследование ректальных суппозиториев было проведено у 30 больных хроническим инфекционным простатитом, которым назначали исключительно ректальные свечи с ГЭКС состава №3 и 4, 2 раза в день в течение 10 дней. Результаты лечения представлены в таблицах №№3-7.
Таблица 3
Динамика болезненных ощущений по анатомическим областям в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Анатомическая область
3 группа
4 группа
до лечения
после лечения
до лечения
после лечения
М±m (%)
М±m (%),Р
М±m (%)
М±m (%), Р
Промежность
98,0±9
23,0±2, Р<0,001
100,0±10
30,0±11, Р<0,001
Органы мошонки
42,0±4
3,0±1; Р<0,001
35,0±11
5,0±5, Р<0,02
Лобок
96,0±7
24,0±3, Р<0,001
90,0±7
50,0±12, Р<0,01
Поясница
0±0
0±0
0±0
0±0
Таблица 4
Динамика результатов пальпаторного исследования простаты в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Показатели
3 группа
4 группа
до лечения
после лечения
до лечения
после лечения
М±m (%)
М±m (%), Р
М±m (%)
М±т (%), Р
Асимметрия
96,0±8
58±10; Р<0,01
100,0±10
70±11; Р<0,02
Четкость контуров
12,0±4
61,0±7; Р<0,001
0±0
50,0±5; Р<0,001
Сглаженность бороздки
99,0±12
9,0±3; Р<0,001
100,0±10
5,0±5; Р<0,001
Наличие уплотненных очагов
0±0
0±0
0±0
0±0
Болезненность
97,0±9
8,0±2; Р<0,001
90,0±7
5,0±5; Р<0,001
Как видно из таблиц №3 и №4, в обеих группах отмечалась положительная динамика показателей, характеризующих выраженность воспалительного процесса в предстательной железе. Однако по таким данным, как иррадиация болезненности в области мошонки и лобок, которые в определенной степени свидетельствуют об интенсивности воспаления в пораженном органе соответственно: 42,0±4 и 3,0±1; Р<0,001; 96,0±7 и 24,0±3; Р<0,001 (3 группа); 35,0±11 и 5,0±5, Р<0,02; 90,0±7 и 50,0±12; Р<0,01 (4 группа), можно сделать вывод о том, что более значительным противовоспалительным эффектом обладают свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом.
Таблица 5
Динамика основных типов половых нарушений в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Наименование
До лечения
После лечения
Р
До лечения
После лечения
Р
М±m (%); группа №3
М±m (%); группа №4
Ускоренное семяизвержение
71,0±10
24,0±9
Р<0,001
75,0±10
20,0±9
Р<0,001
Эректильная дисфункция
90,0±7
52,0±10
Р<0,01
95,0±5
55,0±11
Р<0,01
Снижение либидо
34,0±7
10±3
Р<0,01
30,0±11
15±8
Р>0,2
Нарушение двух составляющих копулятивного цикла
48±9
16±8
Р<0,05
50,0±12
15±8
Р<0,02
Нарушение трех составляющих копулятивного цикла
38,0±8
4±1
Р<0,001
30,0±11
0±0
Р<0,02
Из данных, представленных в таблице №5, следует, что реже стали регистрироваться в обеих группах такие нарушения половой функции, как ускоренное семяизвержение - у 24,0±9 (Р<0,001) и 20,0±9% (Р<0,001) пациентов и эректильная дисфункция - у 52,0±10 (Р<0,01) и 55,0±11% (Р<0,01). Нарушение двух составляющих копулятивного цикла сохранялось лишь у 16±8 (Р<0,05) и 15±8% (Р<0,02), а трех составляющих копулятивного цикла соответственно: 4±1 (Р<0,001) и 0±0 (Р<0,02). Однако при сравнении всех показателей между 3 и 4 группами достоверное отличие установлено по таким показателям, как снижение либидо и нарушение трех составляющих копулятивного цикла. Причем более предпочтительные данные выявлены в группе, которой назначали свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом (Р<0,05).
Таблица 6
Динамика показателей спермограммы в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Наименование
До лечения
После лечения
Р
До лечения
После лечения
Р
М±m (%); группа №3
М±m (%); группа №4
Объем (мл)
2,4±0,17
2,6±0,18
Р>0,5
2,54±0,13
2,7±0,12
Р>0,3
Время разжижения (мин)
56±1,9
49±2,0
Р<0,05
57±1,6
39±2,0
Р<0,001
Количество лейкоцитов
10,8±0,58
5,5±0,42
Р<0,001
10,5±0,66
5,7±0,44
Р<0,001
Активная реакция среды (РН)
6,3±0,04
7,7±0,12
Р<0,001
6,55±0,06
7,52±0,14
Р<0,001
Количество сперматозоидов в 1 мл
129±11,0
132,9±12,1
Р>0,5
122±14,0
134,9±13,4
Р>0,5
Количество сперматозоидов в эякуляте
344±28,0
352,1±25,4
Р>0,5
316±44,0
349,3±32,3
Р>0,5
Спермагглютинация (%)
3,0±1,0
2±1,0
Р>0,5
3,0±2,0
1±1,0
Р>0,2
Активноподвижные сперматозоиды (%)
47±2,0
58±2,0
Р<0,001
50±2,0
59±2,0
Р<0,01
Неподвижные сперматозоиды (%)
53±2,0
42±1,0
Р<0,001
50±2,0
41±2,0
Р<0,001
Патологические сперматозоиды (%)
25±1,0
17,0±1,0
Р<0,001
24±1,0
18,0±1,0
Р<0,001
Таблица 7
Динамика результатов гормонального исследования в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Наименование
До лечения
После лечения
Р
До лечения
После лечения
Р
М±m (%); группа №3
М±m (%); группа №4
Тестостерон (норма для мужчин в возрасте 14-50 лет - 5,76-30,43 нмоль/л; старше 50 лет - 5,41-19,54 нмоль/л)
4,5±0,5
7,6±0,7
Р<0,001
4,9±0,2
6,6±0,4
Р<0,001
Фолликулостимулирующий гормон (норма - 1,0-13,58 мМЕ/мл)
4,1±1,2
4,7±0,7
Р>0,5
4,6±1,3
4,9±0,9
Р>0,8
Пролактин (норма - 53-360 мЕд/л)
72,4±8,8
109,5±21,8
Р>0,8
69,7±8,8
111,5±24,9
Р>0,6
Лютеинизирующий гормон (норма 0,8-8,4 мМЕ/мл)
1,2±0,3
2,3±0,5
Р>0,05
1,5±0,5
2,6±0,4
Р>0,05
Анализ результатов, представленных в таблицах 6 и 7, свидетельствует о позитивных изменениях, указывающих на выраженное влияние заявляемых суппозиториев в прописях №3 и 4 у больных с хроническим инфекционным простатитом. Так, достоверно уменьшилось время разжижения спермы до 49±2,0 (Р<0,05) и 39±2,0% мин (Р<0,001), снизилось количество лейкоцитов до 5,5±0,42 (Р<0,001) и 5,7±0,44% (Р<0,001), нормализовалась активная реакция среды 7,7±0,12 (Р<0,001) и 7,52±0,14% (Р<0,001), увеличилось до нормальных показателей количество активноподвижных сперматозоидов - 58±2,0 (Р<0,001) и 59±2,0% (Р<0,01), уменьшилось число неподвижных и патологических сперматозоидов соответственно: 42±1,0 (Р<0,001); 17,0±1,0 (Р<0,001) и 41±2,0% Р<0,001) 18,0±1,0 (Р<0,001). Наряду с этим восстановилась концентрация тестостерона в крови, достигнув уровня 7,6±0,7 (Р<0,001) и 6,6±0,4 нмоль/л (Р<0,001). Причем при сравнении результатов между группами достоверное различие зарегистрировано лишь при оценке динамики концентрации тестостерона у тех пациентов, которым вводили свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом (Р<0,05).
Таким образом, разработанная пропись ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки на гидрофильной основе с полиэтиленгликолем 6000 и полиэтиленгликольстеаратом отличается необходимыми технологическими свойствами, соответствует требованиям как XI, так и XII Государственной фармакопеи РФ (однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость) и обладает достоверно выраженным противовоспалительным действием, а также позитивным влиянием на гормональный статус и копулятивную функцию.