АРИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ТЕТРААЗАБЕНЗО[е]АЗУЛЕНЫ
ARYL-CYCLOHEXYL-TETRAAZABENZO[e]AZULENES

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к арил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам, которые действуют в качестве модуляторов рецептора V1a (вазопрессина 1а) и, в частности, в качестве антагонистов V1a-рецептора, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I, полезные для оказания периферического и центрального действия при состояниях дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
1
2
3
где R, R и R такие, как описано в данном документе.
Предшествующий уровень техники
Вазопрессин представляет собой пептид из 9 аминокислот, продуцируемый главным образом паравентрикулярным ядром гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует в качестве нейрогормона и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез.
Известны три рецептора вазопрессина, все принадлежащие классу I G-белок-связанных рецепторов. V1a-Рецептор экспрессируется в головном мозге, печени, гладкой мышце сосудов, легком, матке и яичке, V1b- или V3-рецептор экспрессируется в головном мозге и гипофизе, V2-рецептор экспрессируется в почке, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина (Robben, et al. (2006). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Поэтому соединения с активностью в отношении V2-рецептора могут оказывать побочные эффекты на гомеостаз крови.
Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считается, что окситоцин оказывает центрально обусловленные анксиолитические эффекты (Neumann (2008). J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Поэтому центрально обусловленный антагонизм рецепторов окситоцина мог бы привести к анксиогенным эффектам, которые считаются нежелательными побочными эффектами.
В головном мозге вазопрессин действует в качестве нейромодулятора, и при стрессе его уровень в миндалевидном теле повышается (Ebner, et al. (2002). Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что вызывающие стресс жизненные события могут инициировать большую депрессию и тревогу (Kendler, et al. (2003). Arch. Gen. Psychiatry, 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), и что оба этих состояния характеризуются очень высокой степенью сопутствующих заболеваний, причем тревога зачастую предшествует большой депрессии (Regier, et al. (1998). Br. J. Psychiatry. Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). V1a-Рецептор широко экспрессируется в головном мозге и, в частности, в лимбических областях, таких как миндалевидное тело, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Действительно, нокаутные по V1a мыши демонстрируют ослабление тревожного поведения в тесте "(приподнятый) крестообразный лабиринт", "открытое поле" и в светлой/темной камере (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Негативная модуляция V1a-рецептора с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в латеральную перегородку также приводит к ослаблению тревожного поведения (Landgraf, et al. (1995). Regul. Pept. 59, 229-39, "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или V1a- рецептор также вовлечены в другие нейропсихологические расстройства: недавно проведенные генетические исследования позволили связать полиморфизм последовательностей в промотере V1a-рецептора человека с расстройствами аутистического спектра (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), было показано, что интраназальное введение вазопрессина оказывает воздействие на агрессивность у мужчин (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication") и было обнаружено, что уровни вазопрессина повышены у пациентов с шизофренией (Raskind, et al. (1987). Biol. Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") и пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (Altemus, et al. (1992). Arch. Gen. Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder").
Кроме того, V1a-рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге путем регуляции через центральную нервную систему кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре солитарного тракта (Michelini and Morris (1999). Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладких мышц сосудов, и постоянное ингибирование V1a-рецептора улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Поэтому ожидается, что V1a-антагонисты с улучшенным проникновением через гематоэнцефалический барьер будут иметь преимущество.
Было показано, что антагонист рецептора вазопрессина V1a эффективен в ослаблении дисменорреи в клинике (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). Антагонизм V1a-рецепторов также вовлечен в лечение женской сексуальной дисфункции (Aughton, et al. (2008). Br. J. Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). В результате недавно проведенного исследования было высказано предположение, что антагонисты V1a-рецептора обладают терапевтическими функциями как при эректильной дисфункции, так и преждевременной эякуляции (Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения, действующие в качестве модуляторов V1 а-рецептора и, в частности, в качестве антагонистов V1a-рецептора. Еще одним объектом изобретения являются селективные ингибиторы V1a-рецепторов, поскольку ожидается, что селективность позволит снизить нежелательные внецелевые побочные эффекты, которые обсуждались выше.
Такие V1a-антагонисты полезны в качестве терапевтических средств, оказывающих периферическое и центральное действие при состояниях дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. Конкретными показаниями согласно настоящему изобретению является лечение тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Детекцию активности в отношении V1а-рецептора можно выполнить, как описано в экспериментальном разделе.
Следующие далее определения общих терминов, используемые в описании настоящего изобретения, применяются независимо от того, даются ли рассматриваемые термины сами по себе или в комбинации.
1-6
1-6
1-6
Использованный в данном описании термин "Салкил", как таковой или в комбинации с другими группами, относится к углеводородному радикалу, который является линейным или разветвленным с одним или множественным разветвлением, при этом алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, например, данный термин означает метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), н-бутил, изобутил (i-бутил), 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил (f-бутил) и тому подобное. Конкретными алкильными группами являются группы из 1-4 атомов углерода. Более конкретно, Салкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил. Наиболее конкретно, Cалкил представляет собой метил.
1-6
1-6
1-4
1-6
Термин "С-алкокси", как таковой или в комбинации с другими группами, обозначает группу -O-R', где R' представляет собой Салкил, который определен выше, например метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и тому подобное. Конкретными алкоксигруппами являются группы из 1-4 атомов углерода (C-алкокси). Наиболее конкретно, С-алкокси представляет собой метокси.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей 6-14, в частности, 6-10, атомов углерода, и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или множественные конденсированные кольца, из которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры включают фенил (Рh), бензил, нафтил, бифенил, антрил, азаленил или инданил. Конкретно, арил представляет собой фенил и нафтил, более конкретно, представляет собой фенил.
Термин "гетероарил", как таковой или в комбинации с другими группами, относится к циклической ароматической группе, имеющей одно 5-6-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, причем в данной группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Термин "6-членный гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, имеющей одно 6-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Конкретные единичные 6-членные кольца содержат 1 или 2 атома N. Примеры включают пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил и тому подобное. В частности, единичными 6-членными кольцами являются пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил. Отдельные "6-членные гетероарилы" присоединены через атом углерода к циклогексильной группировке. Конкретным примером является пиридинил, более конкретно пиридин-2-ил. Термин "5-членный гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, имеющей одно 5-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Конкретные единичные 5-членные кольца содержат 2 атома N или 1 атом О и 1 атом N. Примеры включают тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тому подобное. Конкретными примерами являются пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил. Отдельные "5-членный гетероарилы" присоединены через атом углерода к циклогексильной группировке.
Термин "циано" означает группу -CN.
Термин "гидрокси" означает группу -ОН.
2
3
Термин "ацетонил" означает группу -СН-С(O)-СН.
3
Термин "ацетил" означает группу -С(O)СН.
2
3
Термин "сульфонил" означает группу -S(=O)-СН.
Термин "галоген", как таковой или в комбинации с другими группами, означает хлор (Сl), йод (I), фтор (F) и бром (Вr). Конкретные галогены представляют собой фтор и хлор, в частности галоген представляет собой хлор.
1-6
1-5
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
Термин "галоген-Cалкил" относится к Салкильной группе, замещенной одним галогеном или несколькими галогенами, предпочтительно фтором, например к следующим группам: CF, CHF, CHF, CHСF, CHСF, CHFCF и тому подобное. Конкретные группы представляют собой СF- и СFСН-, более конкретно CF-.
1-6
1-6
Термин "гидрокси-Салкил" относится к Cалкильной группе, замещенной одной группой гидрокси или несколькими группами гидрокси, например к следующим группам: гидрокси метил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метил-этил или 2-гидроксипропил и тому подобное.
1-6
1-6
Термин "циано-Салкил" относится к Cалкильной группе, замещенной одной группой циано или несколькими группами циано, например к следующим группам: циано-метил, 2-циано-этил, 2-циано-1-метил-этил или 2-циано-пропил и тому подобное.
1-6
1-6
2
Термин "галоген-Салкокси" относится к Cалкоксигруппе, замещенной одним галогеном или несколькими галогенами, например к следующей группе: F-СН-O-.
При указании числа заместителей, термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. означает замену заместителями от одного атома водорода до всех атомов водорода включительно. Таким образом, конкретными случаями являются один, два или три заместителя. Еще более конкретными случаями являются один или два заместителя, либо один заместитель.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничиваются этим, соли соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и тому подобное. В частности, соли соляной кислоты.
Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.
Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. В частности, данный термин охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и возможный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или более ингредиентов, либо результатом других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество, эффективное для предупреждения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или для продления выживания получающего лечение субъекта
В следующей далее таблице перечислены сокращения, использованные в настоящем документе.
(ВОС)<sub>2</sub>O
ди-трет-бутилпирокарбонат
(СОСl)<sub>2</sub>
оксалил-(ди)хлорид
АсОН
уксусная кислота
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
дихлорметан
DMAP
4-(диметиламино)-пиридин
DMSO
диметилсульфоксид
EDTA
этилендиамина тетраацетат
EtN<sub>3</sub>
триэтиламин
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
HEPES
2-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-этансульфоновая кислота
HPLC
высокоэффективная жидкостная хроматография
К<sub>3</sub>РO<sub>4</sub>
фосфат калия
Реагент
2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-
Лавессона
дисульфид
МеОН
метанол
MS
масс-спектроскопия
NaOEt
этилат натрия
NaOH
гидроксид натрия
н-BuOH
н-бутанол
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
Pd(PPh)<sub>3</sub>
тетракис(трифенилфосфин)палладий(O)
PtO<sub>2</sub>
оксид платины
РНК
рибонуклеиновая кислота
КГ
комнатная температура
ОТ-ПЦР
полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
SOCl<sub>2</sub>
тионилхлорид
f-BuOK
трет-бутилат калия
THF
тетрагидрофуран
Трис
трис(гидроксиметил)-аминометан
ZnBr<sub>2</sub>
бромид цинка
Таблица 1: сокращения
Согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные воплощения, специалистами в данной области техники следует понимать, что могут быть произведены различные изменения и замены на эквиваленты без отступления от сущности и объема изобретения. Кроме этого, для адаптации конкретной ситуации, вещества, смеси веществ, способа, стадии или стадий способа к объективной сущности и объему настоящего изобретения, могут быть произведены многие модификации. Предполагается, что все такие модификации лежат в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Все отдельные воплощения могут быть объединены.
Соединения формулы I могут содержать асимметрические атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных стереоизомеров и их смеси, т.е. их индивидуальные оптические изомеры и их смеси. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях, как чистые или частично очищенные соединения, охватываются данным изобретением. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все такие изомерные формы этих соединений. Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты так, как известно в данной области техники, с использованием соответствующих модификаций методологии, изложенной в данном описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, производные которых получают, если это необходимо, с использованием реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений могут быть разделены с выделением индивидуальных энантиомеров. Разделение может быть достигнуто с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, таких как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси и последующим разделением индивидуальных диастереомеров такими стандартными способами, как фракционная кристаллизация или хроматография.
Это относится, в частности, к арил-концевой группе (HG) соединений формулы I, а именно
3
где по меньшей мере атомы углерода 1 и 4 являются асимметрическими атомами углерода и R может дополнительно содержать асимметрические атомы углерода. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси.
В частности, эти концевые группы HG представляют собой
Кроме того, понятно, что все воплощения изобретения, как изложено в данном описании, могут быть объединены друг с другом.
Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
,
где
1
R выбран из группы, состоящей из
1) Н,
1-6
1-6
2) -C-алкила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C-алкокси,
2
p
4
3) -(CH)-R,
р равно 0 или 1,
4
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано, C-алкокси, галоген-С-алкила, галоген-С-алкокси и гидрокси-С-алкила,
2
1-6
1-6
1-6
4) -S(O)-С-алкила, при условии, что C-алкил не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C-алкокси,
1-6
1-6
1-6
5) -С(O)-С-алкила, при условии, что С-алкил не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C-алкокси, и
1-6
1-6
6) -С(O)O-С-алкила, при условии, что C-алкил не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из
1-6
ОН, галогена, циано и C-алкокси;
2
R выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой арил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано, C-алкила, С-алкокси, галоген-С-алкила, галоген-С-алкокси и гидрокси-С-алкила;
или их фармацевтически приемлемой соли.
1
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R выбран из группы, состоящей из Н, -C-алкила, гидрокси-С-алкила, -СН-6-членного гетероарила, -6-членного гетероарила, -S(O)-С-алкила, -С(O)-С-алкила и -С(O)O-С-алкила.
1
1-6
1-6
2
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R выбран из группы, состоящей из Н, -C-алкила, гидрокси-С-алкила, -СН-6-членного гетероарила и -С(O)-С-алкила.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R выбран из группы, состоящей из 2-гидрокси-этила, ацетонила, Н, изопропила, метила, метил-сульфонила, пиридин-2-ила, пиридин-2-ил-метила и трет-бутил-ацетила.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R выбран из группы, состоящей из Н, метила, ацетонила, изопропила, пиридин-2-ил-метила и 2-гидрокси-этила.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой Н.
1
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой -C-алкил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой метил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой изопропил.
1
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой -C-алкил, замещенный группой ОН.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 2-гидрокси-этил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 6-членный гетероарил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой пиридин-2-ил.
1
4
4
2
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой -CH-R, a R представляет собой 6-членный гетероарил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой пиридин-2-ил-метил.
1
2
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой S(O)-С-алкил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой метил-сульфонил.
1
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой -С(O)-С-алкил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой ацетонил.
1
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой С(O)O-С-алкил.
1
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой трет-бутил-ацетил.
2
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой водород.
2
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой галоген.
2
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой хлор.
3
1-6
1-6
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой арил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-алкила, C-алкокси и ranoreH-C-алкокси.
3
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 2-CI,3-F-Ph-, 2-MeO,3-F-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-СF-О-Рh-, 3-СN-Рh-, 4-F-Ph-, нафт-1-ил или Ph.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой арил.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой фенил или нафт-1-ил.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой фенил.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой нафт-1-ил.
3
1-6
1-6
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой арил, замещенный 1-2 группами галогено, циано, С-алкил, C-алкокси или галоген-С-алкокси.
3
1-6
1-6
1-6
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой фенил, замещенный 1-2 группами галогено, циано, C-алкил, C-алкокси или галоген-С-алкокси.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой фенил, замещенный 1-2 атомами галогена.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 2-Cl,3-F-Ph-.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 4-F-Ph-.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 2-MeO,3-F-Ph-.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 2-Ме-Рh-.
3
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 3-СF-О-Рh-.
3
В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где Rпредставляет собой 3-CN-Ph-.
Примеры соединений по изобретению показаны в экспериментальной части и приведенной ниже таблице.
Пр.
Структура
Пр.
Структура
Пр.
Структура
1
<img file="00000006.tif" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
12
<img file="00000007.tif" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
23
<img file="00000008.tif" he="34" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
<img file="00000009.tif" he="36" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
13
<img file="00000010.tif" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
24
<img file="00000011.tif" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
<img file="00000012.tif" he="27" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
14
<img file="00000013.tif" he="33" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
25
<img file="00000014.tif" he="27" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пр.
Структура
Пр.
Структура
Пр.
Структура
4
<img file="00000015.tif" he="31" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
15
<img file="00000016.tif" he="39" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
26
<img file="00000017.tif" he="37" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
5
<img file="00000018.tif" he="31" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
16
<img file="00000019.tif" he="28" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
27
<img file="00000020.tif" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
6
<img file="00000021.tif" he="31" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
17
<img file="00000022.tif" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
28
<img file="00000023.tif" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
7
<img file="00000024.tif" he="39" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
18
<img file="00000025.tif" he="32" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
28
<img file="00000026.tif" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пр
Структура
Пр
Структура
Пр
Структура
8
<img file="00000027.tif" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
19
<img file="00000028.tif" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
30
<img file="00000029.tif" he="31" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
9
<img file="00000030.tif" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
20
<img file="00000031.tif" he="30" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
31
<img file="00000032.tif" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
10
<img file="00000033.tif" he="40" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
21
<img file="00000034.tif" he="31" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
32
<img file="00000035.tif" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
11
<img file="00000036.tif" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
22
<img file="00000037.tif" he="41" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
33
<img file="00000038.tif" he="34" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 2: структуры отдельных соединений из примеров
Конкретные соединения по изобретению показаны в разделе Примеры. Конкретными соединениями являются
(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(цис)-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(цис)-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(цис)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(цис)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(цис)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-8-хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-5-метил-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-8-хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-1-[4-(3-циано-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(транс)-3-[4-(8-хлор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрил,
(транс)-3-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрил,
(транс)-1-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанон,
(транс)-8-хлор-5-метансульфонил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,
(транс)-8-хлор-5-изопропил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,
(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-илметил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,
(транс)-2-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанол и
(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен
или их фармацевтически приемлемая соль.
Более конкретными соединениями являются
(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид,
(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,
(транс)-1-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанон,
(транс)-8-хлор-5-изопропил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,
(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-илметил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен и
(транс)-2-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанол.
Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, которое может быть получено в соответствии со способом, представленным в данном описании.
Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, во всех случаях, когда оно получено в соответствии со способом, представленным в данном описании.
Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, для применения в предупреждении или лечении дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Конкретным воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно описано в любом из воплощений.
Конкретным воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно описано в любом из воплощений, причем она полезна для предупреждения или лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Конкретным воплощением изобретения является применение соединения, как оно описано в любом из воплощений, для изготовления лекарственного средства.
Конкретным воплощением изобретения является применение соединения, как оно описано в любом из воплощений, для изготовления лекарственного средства, причем лекарственное средство полезно для предупреждения или лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Конкретным воплощением изобретения является применение соединения, как оно описано в любом из воплощений, для предупреждения или лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Конкретным воплощением изобретения является способ терапевтического и/или профилактического лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения, включающий введение соединения, как оно определено в любом из воплощений, человеку или животному.
В конкретном воплощении, соединения формулы 1 по изобретению могут быть получены согласно способу, включающему стадию приведения во взаимодействие соединения формулы II
с соединением формулы III
1
2
3
с получением соединения формулы I, где R, R и R такие, как определено выше для формулы I.
Эти способы описаны более подробно с использованием приведенных далее общих схем и методик A-G.
Схема 1: общая схема А
Соединения формулы I могут быть получены посредством конденсации при высокой температуре гидразида формулы II и тиолактама формулы III. Синтез соединений формулы II приведен на общих схемах D-G далее. Соединения формулы III можно получить, следуя методикам, описанным на общей схеме С, как изложено далее в данном описании. Общая схема А далее дополнительно иллюстрирует общую методику VII.
Схема 2: общая схема В
1
1
1
1
1
Соединения формулы I с R, отличающимися от Н, могут быть получены из соединений формулы 1-2 (соединений формулы I, где R представляет собой Н) в соответствии со способами, известными в данной области техники, например посредством обработки соединения формулы 1-2 неорганическим основанием, таким как соль угольной кислоты, или органическим основанием, таким как третичный амин, и электрофильным реагентом R-LG (где LG представляет собой уходящую группу, подобную галогену или сульфонилу), которые или имеются в продаже или без труда могут быть приготовлены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники, и с использованием исходных веществ, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, соединения формулы 1 могут быть получены посредством восстановительного алкилирования в результате последовательной обработки соединения формулы 1-2 кетоном или альдегидом и подходящим восстанавливающим агентом, подобным производному боргидрида, таким как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Соединения формулы 1-2 могут быть получены посредством отщепления заместителя R в соединении формулы I с использованием способов, известных в данной области техники. Соединения формулы 1-2 в целях удобства получают в виде соли или свободного основания после выделения в водной среде в щелочных условиях, в результате обработки соединений формулы 1-1 (соединений формулы I, в которых R представляет собой трет-бутоксикарбонил) кислотой в подходящем растворителе, подобной метансульфоновой кислоте в дихлорметане или тетрагидрофуране, или соляной кислоте в метаноле. Общая схема В далее дополнительно иллюстрирует общие методики VIII и IX.
Схема 3: общая схема С
1
Тиолактам формулы III-1 (соединения формулы III, в которых Rпредставляет собой трет-бутоксикарбонил) может быть получен, как приведено ниже. Превращение 2-нитробензилового спирта формулы а в бензилхлорид формулы b может быть осуществлено с использованием хлорирующего агента, такого как тионилхлорид, в присутствии органического основания - третичного амина. В результате алкилирования соединения формулы b гидрохлоридом этилового эфира глицина в присутствии органического основания - третичного амина и введения N-защитной группы в полученное соединение формулы с с использованием ди-трет-бутил-дикарбоната и каталитического количества 4-N,N-диметиламинопиридина, получают соединения формулы d. Нитрогруппа может быть избирательно восстановлена посредством гидрирования над палладием или платиной на угле, предварительно обработанными галогенидом цинка, таким как бромид цинка, с получением анилиновых промежуточных соединений формулы е. Циклизация лактамов формулы f достигается посредством обработки соединений формулы е подходящим основанием, например трет-бутилатом калия, в тетрагидрофуране. Тиолактам формулы III-1 получают посредством обработки соединения формулы f реагентом Лавессона или пентасульфидом фосфора при повышенной температуре.
Схема 4: общая схема D
3
Промежуточные сложные эфиры 4-арил-циклогекс-3-енилкарбоновых кислот формулы V могут быть получены в условиях реакции Сузуки из сложного эфира 4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы IV и арилбороновой кислоты, сложного эфира арилбороновой кислоты или арилтрифторборатной соли в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии каталитических количеств смеси ацетата палладия(II) и трифенилфосфина (1:2) или смеси ацетата палладия(II) и бисфосфинового лиганда (1:1) или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в присутствии основания, такого как фосфат калия или карбонат калия, которые используются сами по себе или в виде водного раствора, при температуре реакции от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Альтернативно, промежуточные сложные эфиры 4-арил-циклогекс-3-енилкарбоновых кислот формулы V могут быть получены в условиях реакции Негиши из сложного эфира 4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы IV и галогенида арилцинка в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран и Рd(РРh), при температуре реакции от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Общая схема D далее дополнительно иллюстрирует общую методику I.
Схема 5: общая схема Е
3
Промежуточные сложные эфиры 4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VI обычно получают в виде смеси цис- и транс-изомеров посредством восстановления промежуточных сложных эфиров 4-арил-циклогекс-3- енилкарбоновых кислот V в атмосфере газообразного водорода (1 бар (100 кПа)) в подходящем растворителе, таком как этилацетат или спирт, в присутствии каталитического количества палладия или платины на угле или оксида платины(IV) при комнатной температуре. В некоторых случаях может быть полезным добавление одного эквивалента уксусной кислоты. Предварительная обработка палладиевого или платинового катализатора галогенидом цинка может предупреждать или уменьшать дегалогенирование соединений формулы V и VI, остаток R в которых замещен с использованием одного или более галогенидных заместителей, отличных от фтора. Цис-/транс-смеси промежуточных сложных эфиров 4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VI могут быть в некоторых случаях разделены с использованием обычных способов, таких как хроматография на колонке с силикагелем или высокоэффективная хроматография или кристаллизация, с получением чистых промежуточных сложных эфиров цис-4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VI-a и транс-4-apwn-циклогексанкарбоновых кислот формулы VI-b, которые могут быть подвергнуты омылению до чистых промежуточных цис-4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VII-a и транс-4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VII-b в стандартных условиях, таких как перемешивание в смеси водного раствора гидроксида натрия и растворителя типа простого эфира, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при комнатной температуре. Альтернативно, промежуточные транс-4-арил-циклогексанкарбоновые кислоты VII-b могут быть получены посредством эпимеризации цис-мзомера из цис-/транс-смеси промежуточных сложных эфиров 4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VI с использованием подходящего основания, например алкоголята щелочного металла, такого как этилат натрия или калия, в подходящем растворителе, таком как этанол или толуол, при температуре дефлегмации с последующим омылением неочищенной реакционную смесь в стандартных условиях, таких как перемешивание в смеси водного раствора гидроксида натрия и растворителя типа простого эфира, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при комнатной температуре. Общая схема D далее дополнительно иллюстрирует общие методики II, III и IV.
Схема 6: общая схема F
3
Промежуточные сложные эфиры 4-арил-циклогекс-3-енилкарбоновых кислот формулы V могут быть подвергнуты омылению в стандартных условиях, таких как перемешивание в смеси водного раствора гидроксида натрия и растворителя типа простого эфира, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при комнатной температуре с получением промежуточных 4-арил-циклогекс-3-енилкарбоновых кислот формулы VIII. В результате восстановления промежуточных 4-арил-циклогекс-3-енилкарбоновых кислот формулы VIII в атмосфере газообразного водорода (1 бар (100 кПа)) в подходящем растворителе, таком как этилацетат или спирт, в присутствии каталитического количества палладия или платины на угле или оксида платины(!У) при комнатной температуре обычно получают цис-Утранс-смесь промежуточных 4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VII, которые могут быть в некоторых случаях разделены с использованием обычных способов, таких как хроматография на колонке с силикагелем или высокоэффективная хроматография или кристаллизация, с получением чистых промежуточных цис-4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VII-a и промежуточные транс-4-арил-циклогексанкарбоновых кислот формулы VII-b. Предварительная обработка палладиевого или платинового катализатора галогенидом цинка может предупреждать или уменьшать дегалогенирование соединений формулы VII и VIII, остаток R в которых замещен с использованием одного или более галогенидных заместителей, отличных от фтора, во время гидрирования. Общая схема F далее дополнительно иллюстрирует общую методику V.
Схема 7: общая схема G
Промежуточный сложный эфир 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты формулы VI может быть превращен в гидразид формулы II посредством нагревания с гидразином гидратом. Альтернативно, сложный эфир формулы VI может быть гидролизован до карбоновой кислоты формулы VII с использованием двухфазной смеси водного раствора гидроксида натрия или калия и растворителя типа простого эфира, такого как диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Гидразид формулы II может быть получен посредством активирования промежуточной кислоты формулы VII, например с использованием этилхлорформиата, тионилхлорида, оксалилхлорида или реагента пептидного сочетания, и последующего сочетания с гидразином. Общая схема G далее дополнительно иллюстрирует общую методику VI.
В конкретном воплощении соединения формул 1-а и 1-b могут быть получены в соответствии с методиками, изложенными далее на общей схеме Н.
Схема 8: общая схема Н
1
1
1
2
2
Сложный этиловый эфир 4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты g может быть превращен в гидразид 4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты h посредством нагревания с гидразином гидратом. В результате конденсации при высокой температуре гидразида 4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты h с тиолактамом формулы III-1 получают триазол формулы 1Х-1, который может быть окислен до кетона формулы Х-1 в условиях, известных в данной области техники, таких как реакция Сверна. Третичный спирт формулы ХI-1 можетт быть получен посредством добавления реагента Гриньяра формулы i к карбонильной группе соединения формулы Х-1. Обработка соединения формулы ХI-1 кислотой в подходящем растворителе, например метансульфоновой кислоты в дихлорметане или тетрагидрофуране, или соляной кислоты в метаноле, приводит к получению соединения формулы ХII-1 в виде соли или свободного основания после выделения в водной среде. Соединения формулы XII с R, отличающимися от Н, могут быть получены из соединений формулы ХII-1 (соединений формулы XII, где R представляет собой Н) в соответствии со способами, известными в данной области техники, например посредством обработки соединения формулы ХII-1 неорганическим основанием, таким как соль угольной кислоты, или органическим основанием, таким как третичный амин, и электрофильным реагентом R-LG (где LG представляет собой уходящую группу, например галоген или сульфонил), которые или имеются в продаже или без труда могут быть приготовлены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники, и с использованием исходных веществ, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, соединения формулы XII могут быть получены посредством восстановительного алкилирования в результате последовательной обработки соединения формулы ХII-1 кетоном или альдегидом и подходящим восстанавливающим агентом, например боргидридом, таким как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Восстановление соединений формулы XII в атмосфере газообразного водорода (1 бар (100 кПа)) в подходящем растворителе, таком как этилацетат или спирт, в присутствии каталитического количества палладия или платины на угле или оксида платины(IV) при комнатной температуре обычно приводит к получению цис-Утранс-смесм соединений формулы I. В этих реакционных условиях соединения формулы I, в которых R представляет собой хлор или бром, могут быть частично или полностью дегалогенированы до соединений формулы I, в которых R представляет собой водород. Дегалогенирование может быть уменьшено или предупреждено посредством предварительной обработки палладиевого или платинового катализатора галогенидом цинка. В некоторых случаях может быть полезным добавление одного эквивалента уксусной кислоты. Цис-/транс-смеси соединений формулы 1 могут быть в некоторых случаях разделены с получением чистых цис-изомеров формулы 1-а и транс-изомеров формулы 1-b с использованием обычных способов, таких как хроматография на колонке с силикагелем или высокоэффективная хроматография или кристаллизация.
n
Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, например путем растворения соединения формулы 1 в подходящем растворителе, таком как, например диоксан или THF, и добавления соответствующего количества соответствующей кислоты. Продукты обычно могут быть выделены фильтрацией или хроматографией. Превращение соединения формулы 1 в фармацевтически приемлемую соль с основанием может быть осуществлено путем обработки такого соединения таким основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например добавление 1/n эквивалентов основной соли, такой, как например М(ОН), где М представляет собой катион металла или аммония, а n представляет собой число гидроксид-анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например этаноле, смеси этанол-вода, смеси тетрагидрофуран-вода) и удаление растворителя посредством выпаривания или лиофилизации.
Та часть соединений формулы I, получение котоых не описано в примерах, а также все промежуточные продукты могут быть получены в соответствии с аналогичными способами или в соответствии со способами, изложенными в данном описании. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники, или по аналогии с ними.
Будет очевидно, что могут быть получены производные по функциональным группам соединений формулы I по данному изобретению, которые способны к превращению обратно в исходное соединение in vivo.
Фармакологические анализы
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют активность в отношении V1a-рецептора. Они являются селективными ингибиторами V1a-рецептора и поэтому, вероятно, обладают низким потенциалом для того, чтобы вызывать нежелательные нецелевые побочные эффекты. Данная активность в отношении V1a-рецептора может быть измерена, как описано ниже.
V1a-рецептор человека клонировали с использованием ОТ-ПЦР из общей РНК печени человека. Кодирующую последовательность субклонировали в экспрессирующий вектор после секвенирования для подтверждения идентичности амплифицированной последовательности. Для того, чтобы продемонстировать аффинность соединений по настоящему изобретения к V1a-рецептору человека, проводили исследования на связывание. Клеточные мембраны готовили из клеток НЕК293, временно трансфицированных экспрессирующим вектором, и выращенных в 20-литровых ферментерах в соответствии с приведенным далее протоколом.
3
50
50 г клеток ресуспендируют в 30 мл свежеприготовленного охлажденного во льду лизирующего буфера (50 мМ HEPES; 1 мМ EDTA; 10 мМ дихлорид магния, подведенный до рН=7,4, плюс полный коктейль протеазных ингибиторов (Roche Diagnostics)). Гомогенизируют с использованием Polytron в течение 1 мин и подвергают действию ультразвука на льду в течение 2х2 минут при 80%-ной интенсивности (ультразвуковой аппарат Vibracell). Препарат центрифугируют в течение 20 мин при 500 g и 4°С, осадок центрифугирования отбрасывают и супернатант центрифугируют в течение 1 часа при 43000 g и 4°С (19000 об/мин). Осадок центрифугирования ресуспендируют в 12,5 мл лизирующего буфера с добавкой 12,5 мл 20%-ной сахарозы и гомогенизируют, используя Polytron в течение 1-2 мин. Концентрацию белка определяют методом Бредфорда и аликвоты хранят при -80°С до применения. Для проведения исследований на связывание, 60 мг SPA-гранул силиката иттрия (Amersham) смешивают с аликвотой мембран в буфере для связывания (50 мМ Трис; 120 мМ хлорид натрия; 5 мМ хлорид калия; 2 мМ дихлорид кальция; 10 мМ дихлорид магния) в течение 15 минут с перемешиванием. 50 мкл смеси гранулы/мембраны затем добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с последующим добавлением 50 мкл 4 нМ H-вазопрессина (American Radiolabeled Chemicals). В соответствующие лунки добавляют по 100 мкл буфера для связывания для измерения общего связывания, по 100 мкл 8,4 мМ охлажденного вазопрессина для измерения неспецифического связывания и по 100 мкл серийных разведении каждого соединения в 2%-ном диметилсульфоксиде для тестирования соединения. Планшет инкубируют 1 ч при комнатной температуре, центрифугируют 1 мин при 1000 g и подсчитывают на Packard Top-Count. Показания, измеренные для неспецифического связывания, вычитают из показаний для каждой лунки и данные нормируют на максимальное специфическое связывание, принимая его за 100%. Для подсчета IC, кривую аппроксимируют, используя модель нелинейной регрессии (XLfit), и Ki рассчитывают, используя уравнение Ченга-Пруссова.
Приведенные далее репрезентативные данные демонстрируют антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении V1a-рецептор человека.
№ Пр.
pKi (4V1a)
№Пр.
pKi (4V1a)
№ Пр.
pKi (4V1a)
№ Пр.
pKi (4V1a)
1
8,19
10
8,33
19
8,22
28
8,89
2
8,68
11
8,20
20
7,69
29
8,74
3
9,10
12
8,66
21
8,12
30
8,72
4
7,79
13
7,74
22
7,95
31
8,62
5
8,37
14
7,24
23
7,37
32
8,85
6
6,47
15
7,99
24
8,24
33
8,05
7
7,28
16
8,38
25
8,15
8
6,52
17
7,82
26
7,49
9
7,52
18
8,51
27
8,57
Таблица 3: pKi для V1a-рецептора человека для соединений из отдельных примеров
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако их также можно вводить ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для получения таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут быть использованы в качестве таких эксципиентов, например для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящие эксципиенты для изготовления растворов и сиропов представляют собой, например воду, полиолы, сахарозу, инвертированный сахар, глюкозу и т.д. Подходящие эксципиенты для растворов для инъекций представляют собой, например воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. Подходящие эксципиенты для суппозиториев представляют собой, например природные или гидрогенйзированные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты.
Дозировку можно варьировать в широких пределах и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. Как правило, в случае перорального введения, соответствующей будет суточная дозировка примерно от 10 до 1000 мг соединения формулы I на одну персону, хотя при необходимости верхний предел также может быть превышен.
Примерами композиций по изобретению являются, но не ограничиваются этим, приведенные ниже примеры.
Пример А
Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом:
Ингредиент
м г/таблетка
5
25
100
500
1. Соединение формулы I
5
25
100
500
2. Лактоза
45
105
30
150
3. Кукурузный крахмал
15
6
6
60
4. Микрокристаллическая целлюлоза
34
30
30
450
5. Стеарат магния
1
1
1
1
Всего
100
167
167
831
Таблица 4: возможный состав таблетки
Методика изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и провести гранулирование, используя очищенную воду.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее для размола оборудование.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешать в течение трех минут; выполнить прессование на подходящем прессе..
Пример В-1
Изготавливают капсулы следующего состава:
Ингредиент
мг/капсула
5
10
25
100
500
1. Соединение формулы I
5
10
25
100
500
2. Лактоза
159
155
123
148
-
3. Кукурузный крахмал
25
30
35
40
70
4.Тальк
10
5
15
10
25
5. Стеарат магния
1
-
2
2
5
Всего
200
200
200
300
600
Таблица 5: возможный состав ингредиентов капсулы
Методика изготовления
1. Перемешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и перемешать в течение 3 минут.
3. Внести в подходящую капсулу.
Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала перемешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель, туда добавляют тальк (и стеарат магния) и тщательно перемешивают. Смесь с помощью машины вносят в подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы.
Пример В-2
Изготавливают мягкие желатиновые капсулы следующего состава:
Ингредиент
мг/капсула
Соединение формулы I
5
Желтый воск
8
Гидрогенезированное соевое масло
8
Частично гидрогенизированные растительные масла
34
Соевое масло
110
Всего
165
Таблица 6:
возможный состав ингредиентов мягкой желатиновой капсулы
Ингредиент
мг/капсула
Желатин
75
Глицерин 85%
32
Карион 83
8 (сухое вещество)
Диоксид титана
0,4
Оксид железа желтый
1,1
Всего
116,5
Таблица 7: возможный состав мягкой желатиновой капсулы
Методика изготовления
Соединение формулы I растворяют в горячем расплаве других ингредиентов и смесь вносят в мягкие желатиновые капсулы соответствующего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методиками.
Пример С Изготавливают суппозитории следующего состава:
Ингредиент
м г/суп п.
Соединение формулы I
15
Ссуппозиторная масса
1285
Всего
1300
Таблица 8: возможный состав суппозитория
Методика изготовления
Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С.После этого туда добавляют тонкоизмельченное порошкообразное соединение формулы I и перемешивают до тех пор, пока оно полностью не распределится. Смесь выливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться; затем суппозитории извлекают из форм и по отдельности упаковывают в парафинированную бумагу или металлическую фольгу.
Пример D Изготавливают растворы для инъекций следующего состава:
Ингредиент
мг/раствор для инъекций
Соединение формулы 1
3
Полиэтиленгликоль 400
150
Уксусная кислота
сколько необходимо до рН 5,0
Вода для растворов для инъекций
до 1,0 мл
Таблица 9: возможный состав раствора для инъекций
Методика изготовления
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (в части воды). рН подводят до 5,0 с использованием уксусной кислоты. Объем подводят до 1,0 мл, добавляя остальное количество воды. Раствор фильтруют, вносят во флаконы, используя соответствующий избыток, и стерилизуют.
Пример Е Изготавливают саше следующего состава:
Ингредиент
Мг/саше
Соединение формулы I
50
Лактоза, тонкоизмельченный порошок
1015
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102)
1400
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
14
Поливинилпирролидон К 30
10
Стеарат магния
10
Вкусовые добавки
1
Всего
2500
Таблица 10: возможный состав саше
Методика изготовления
Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрий карбоксиметилцеллюлозой и гранулируют, используя смесь поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и вносят в саше.
Примеры
Следующие далее примеры приводятся для иллюстрации изобретения. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения, а только как репрезентативные.
Промежуточное соединение формулы IV
(RS)-4-Трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
2
5
-
К раствору этил-4-циклогексанонкарбоксилата (25,0 г; 147 ммоль) в тетрагидрофуране (580 мл) добавляли 1 М раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (154 мл; 154 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли раствор N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (55,1 г; 154 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Охлаждающую баню удаляли через 30 минут после завершения добавления и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь гасили 1 М водным раствором гидросульфата натрия (154 мл; 154 ммоль). Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе (водяная баня с температурой 40°С). Остаток распределяли между трет-бутилметиловым эфиром (500 мл) и 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (400 мл). Органический слой промывали двумя порциями по 400 мл 0,5 М водного раствора гидроксида натрия, одной порцией (200 мл) насыщенного раствора хлорида аммония и одной порцией (100 мл) рассола, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (41,8 г; 94,2%) в виде желтого масла, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. MS m/e: 273 ([M-CH]).
Промежуточные соединения формулы V: сложные эфиры 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Общая методика (I): реакция сочетания Сузуки
К смеси (RS)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира (1 экв.), арилбороновой кислоты (1,5 экв.) и фосфата калия (2 экв.) в 1,4-диоксане (0,3 М), которую предварительно продували аргоном, последовательно добавляют трифенилфосфин (0,1 экв.) и ацетат палладия(П) (0,05 экв.). Смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества удаляют фильтрацией через Decalite. Фильтрат концентрируют в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией получают промежуточное соединение формулы V -сложный эфир 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты.
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 1 (RS)-4-Фенил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла с выходом 59% из фенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 230 (М).
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 2 (RS)-4-(4-Фтор-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла с выходом 63% из 4-фторфенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 248 (М).
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 3 (RS)-4-(3-Трифторметокси-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла с выходом 70% из 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 315 (М).
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 4 (RS)-4-(2-Хлор-3-фтор-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла с выходом 74% из (2-хлор-3-фторфенил)бороновой кислоты в соответствии с общей методикой (1). MS m/e: 283 (М+H).
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 5 (Р5)-4-Нафталин-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла с выходом 68% из 1-нафтилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 280 (М).
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 6 (RS)-4-(5-Фтор-2-метокси-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой жидкости с выходом 62% из 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (1). MS m/e: 279 (М+H).
4-Арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты сложный эфир 7 (RS)-4-(3-Циано-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла с выходом 53% из 3-цианофенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 256 (М+H).
Промежуточные соединения формулы VI: сложные эфиры 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты
Общая методика (II): гидрирование, катализируемое оксидом платины(IV)
Раствор промежуточного соединения формулы V - сложного эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в этилацетате (0,1 М), и возможно добавку, такую как уксусная кислота (1 экв.), продувают аргоном. После добавления оксида платины(IV) (0,3 экв.) колбу заполняют водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар (100 кПа)) в течение 1-16 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через Decalite. Фильтрат концентрируют досуха, получая цис-/транс-смесь неочищенного промежуточного соединения формулы VI - сложного эфира 4-арил- циклогексанкарбоновой кислоты, которую обычно можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика (III): гидрирование, катализируемое палладием на угле
Раствор промежуточного соединения формулы V - сложного эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты и бромида цинка (0,2 экв.) в этилацетате (0,1 М) продувают аргоном. После добавления 10%-ного палладия на активированном угле (0,05 экв.) колбу заполняют водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар (100 кПа)) в течение 20-72 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через Decalite. Фильтрат промывают одной порцией воды. Водный слой экстрагируют одной или двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха, получая цис-/транс-смесь неочищенного промежуточного соединения формулы VI - сложного эфира 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты, которую обычно можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 1: сложный эфир 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты
цис-/транс-4-Фенил-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (2:1)
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла с выходом 98% из (RS)-4-фенил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 232 (M).
цис-/транс-4-(4-Фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (3:1)
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла с количественным выходом из (RS)-4-(4-фтор-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 250 (М).
цис-/транс-4-(3-Трифторметокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (7:3)
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла с выходом 93% из (RS)-4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 316 (M).
цис-/транс-4-(2-Хлор-3-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (7:3)
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла с выходом 94% из (RS)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (II). MS m/e: 284 (M+H).
4-Нафталин-1-ил-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с выходом 91% из (RS)-4-нафталин-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (II), используя в качестве добавки уксусную кислоту (1 экв.). MS m/e: 282 (М).
4-(5-Фтор-2-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла с выходом 90% из (RS)-4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (II). MS m/e: 280 (М).
цис-/транс-4-(3-Циано-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (3:1)
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла с выходом 97% из (RS)-4-(3-циано-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового сложного эфира в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 257 (M).
Промежуточные соединения формулы VII: 4-арил-циклогексанкарбоновые кислоты
Общая методика (IV): эпимеризация промежуточных сложных эфиров 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты с последующим омылением
Смесь промежуточного соединения формулы VI - сложного эфира 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты и алкоголята натрия, такого как этилат натрия (3-6 экв.) в этаноле или толуоле нагревают при температуре дефлегмации в течение 20-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (10-20 экв.) и смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1-2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и водой. Слои разделяют. Органический слой экстрагируют одной или двумя порциями 0,5 М водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту, и экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате очистки флэш-хроматографией получают промежуточное соединение формулы VII-b - транс-4-арил-циклогексанкарбоновую кислоту.
Общая методика (V): омыление промежуточных сложных эфиров 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты с последующим гидрированием
Смесь промежуточного соединения формулы V - сложного эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты и 2 М водного раствора гидроксида натрия (10 экв.) в 1,4-диоксане (0,1-0,2 М) перемешивают при комнатной температуре в течение 3-48 ч. Реакционную смесь распределяют между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и водой. Органический слой экстрагируют одной или двумя порциями 0,5 М водного раствора гидроксида натрия. Водный слой подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту, и экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Раствор промежуточного соединения формулы VIII - неочищенной 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты и бромида цинка (0,2 экв.) в этилацетате (0,1 М) продувают аргоном. После добавления 10%-ного палладия на активированном угле (0,05 экв.) колбу продувают водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар (100 кПа)) в течение 20-72 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через Decalite. Фильтрат промывают одной порцией воды. Водный слой экстрагируют одной или двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате очистки флэш-хроматографией получают смесь промежуточного соединения формулы VII-a - цис-4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты и промежуточного соединения формулы VII-b - транс-4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты.
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 1 транс-4-Фенил-циклогексанкарбоновая кислота
-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 63% из цис-/транс-4-фенил-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (2:1) в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 203 ([М-Н]).
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 2 цис-4-(4-Фтор-фенил)-циклогексанкарбоновая кислота
и
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 3 транс-4-(4-Фтор-фенил)-циклогексанкарбоновая кислота
цис-4-(4-Фтор-фенил)-циклогексанкарбоновую кислоту и транс-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновую кислоту получали из (RS)-4-(4-фтор-фенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (V) после разделения с использованием колоночной флэш-хроматографии.
-
цис-4-(4-Фтор-фенил)-циклогексанкарбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества с выходом 64%. MS m/e: 221 ([M-H]).
-
трамс-4-(4-Фтор-фенил)-циклогексанкарбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества с выходом 14% MS m/e: 221 ([M-H]).
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 4 транс-4-(3-Трифторметокси-фенил)-циклогексанкарбоновая кислота
-
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 50% из цис-/транс-4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (7:3) в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 287 ([М-Н]).
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 5 транс-4-(2-Хлор-3-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновая кислота
-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 61% из цис-/транс-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (7:3) в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 255 ([М-Н]).
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 6 транс-4-Нафталин-1-ил-циклогексанкарбоновая кислота
-
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с выходом 36% из 4-нафталин-Ч-ил-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 253 ([М-Н]).
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 7 транс-4-(5-Фтор-2-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновая кислота
-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 40% из 4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 251 ([М-Н]).
4-Арил-циклогексанкарбоновая кислота 8
цис-/транс-4-(3-Циано-фенил)-циклогексанкарбоновая кислота (3:1)
-
Раствор цис-/транс-4-(3-циано-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (3:1) (0,50 г; 1,9 ммоль) в 1,4-диоксане (19 мл) и 2М водный раствор гидроксида натрия (9,5 мл; 19 ммоль) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и экстрагировали двумя порциями 1 М водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои подкисляли до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали тремя порциями трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества с количественным выходом. MS m/e: 228 ([М-Н]).
Промежуточные соединения формулы II: гидразиды Общая методика (VI)
К раствору промежуточного соединения формулы VII - 4-арил-циклогексанкарбоновой кислоты (1 экв.) и триэтиламина (1,05 экв.) в тетрагидрофуране (0.2 М) добавляют этилхлорформиат (1,05 экв.) при 0°С.Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Соли аммония удаляют фильтрацией. Фильтрат добавляют к холодному раствору гидразина гидрата (2 экв.) в метаноле (0,2 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан, и водой. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая промежуточное соединение формулы II - гидразид, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Гидразид 1
Гидразид транс-4-фенил-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 89% из транс-4-фенил-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 219 (M+H).
Гидразид 2
Гидразид цис-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного белого твердого вещества с выходом 91% из цис-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 237 (M+H).
Гидразид 3
Гидразид транс-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с выходом 94% из транс-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 237 (M+H).
Гидразид 4
Гидразид транс-4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 91% из /транс-4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 303 (M+H).
Гидразид 5
Гидразид транс-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 95% из транс-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 271 (M+H).
Гидразид 6 Гидразид транс-4-нафталин-1-ил-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 93% из транс-4-нафталин-1-ил-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 269 (M+H).
Гидразид 7
Гидразид транс-4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 95% из транс-4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 267 (M+H).
Гидразид 8 Гидразид цис-/транс-4-(3-циано-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты (3:1)
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с выходом 95% из цис-/транс-4-(3-циано-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 244 (M+H).
Гидразид 9 Гидразид цис-/транс-4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты (2:1)
Смесь цис-/транс-этил-4-гидроксициклогексан-карбоксилата (5,0 г; 29 ммоль) и гидразина гидрата (1,4 г; 29 ммоль) нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Остаточную воду удаляли азеотропной дистилляцией с толуолом. Остаток растирали из трет-бутилметилового эфира. Осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 91%.
Промежуточные соединения формулы III: тиолактамы
7-Хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
a) 4-Хлор-2-хлорметил-1-нитробензол
+
К раствору 5-хлор-2-нитробензилового спирта (80 г; 0,42 моль) и триэтиламина (64 мл; 0,46 моль) в дихлорметане (840 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (34 мл; 0,46 моль) в течение периода времени 30 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже 32°С с использованием охлаждения в водяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали в теплом трет-бутилметиловом эфире (970 мл). Соли аммония удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (85 г; 99%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. MS m/e: 205 (M).
+
b) (5-Хлор-2-нитро-бензиламино)-уксусной кислоты этиловый эфир Смесь 4-хлор-2-хлорметил-1-нитро-бензола (85 г; 0,41 моль), глицин-этилового эфира гидрохлорида (70 г; 050 моль) и триэтиламина (121,4 мл; 0,8665 моль) в этаноле (1000 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали в теплом трет-бутилметиловом эфире. Соли аммония удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (111 г; 99%) в виде аморфного коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. MS m/e: 273 (M+H).
c) Гтрет-Бутоксикарбонил-(5-хлор-2-нитро-бензил)-амино1-уксусной кислоты этиловый эфир
+
Раствор (5-хлор-2-нитро-бензиламино)-уксусной кислоты этилового эфира (110 г; 0,403 моль), ди-трет-бутилдикарбоната (180 г; 0,807 моль) и 4-N,N-диметиламинопиридина (2,51 г; 0,0202 моль) в дихлорметане (1200 мл) перемешивали в течение 2 ч при 0°С и в течение следующих 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь циклогексан/этилацетат в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (76,4 г; 51%) в виде желтого вязкого масла. MS m/e: 373 (M+H).
d) [(2-Амино-5-хлор-бензил)-трет-бутоксикарбонил-амино]-уксусной кислоты этиловый эфир
+
К раствору [трет-бутоксикарбонил-(5-хлор-2-нитро-бензил)-амино]-уксусной кислоты этилового эфира (69,0 г; 0,186 моль) в этилацетате (1200 мл) добавляли бромид цинка (8,5 г; 0,037 моль). Через 15 минут реакционную смесь продували аргоном. После добавления палладиевого катализатора (10%-ного на активированном угле; 7,9 г; 0,0074 моль) смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение периода времени приблизительно 48 ч, до тех пор, пока не было израсходовано приблизительно 13 л газообразного водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, используя по две порции каждого. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (60,6 г; 95,5%) в виде желтого воскообразного твердого вещества. MS m/e: 343 (M+H).
e) 7-Хлор-2-оксо-1.2.3.5-тетрагидро-бензоИ,41диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
К раствору [(2-амино-5-хлор-бензил)-трет-бутоксикарбонил-амино]-уксусной кислоты этилового эфира (60 г; 0,18 моль) в тетрагидрофуране (600 мл) в виде небольших порций добавляли трет-бутилат калия (22 г; 0,19 моль) при 5°С с охлаждением в бане со смесью лед-вода. По окончании добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду (400 мл), насыщенный водный раствор хлорида аммония (280 мл) и этилацетат (800 мл). Через 10 минут осадок собирали фильтрацией. Слои из фильтрата разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток объединяли с осадком, ранее собранным фильтрацией, и кристаллизовали из горячего этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (46 г; 88%) в виде белого твердого вещества. MS m/e: 295 (M-H).
f) 7-Хлор-2-тиоксо-1,2,3.5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
Смесь 7-хлор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (41,1 г; 0,139 моль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (31,5 г; 0,0763 моль) в тетрагидрофуране (1100 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали в трет-бутилметиловом эфире. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали досуха. Остаток кристаллизовали из горячего этанола, получая указанное в заголовке соединение (37,5 г; 86,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS m/e: 311 (M-H).
7-Фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с сопоставимыми выходами в соответствии с методиками, описанными выше для синтеза 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, с использованием 5-фтор-2-нитробензилового спирта вместо 5-хлор-2-нитробензилового спирта на стадии a). MS m/e: 297 (M-H).
Общая методика (VII): конденсация гидразида и тиолактама с образованием триазола
1
Смесь гидразида формулы II (1-1,5 экв.) и тиолактама формулы III (1 экв.) в н-бутаноле (0,1-0,2 М) нагревают при температуре дефлегмации в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией, получая соединение формулы I. Когда используют тиолактам формулы 111-1 (соединения формулы III, в которых Rпредставляет собой трет-бутоксикарбонил), N-трет-бутоксикарбонильная группа полученного продукта - триазола формулы 1-1, может быть частично или полностью удалена при нагревании, и вторичный амин формулы 1-2 получается как дополнительный или как единственный продукт.
Общая методика (VIII): удаление N-трет-бутоксикарбонильной (N-BOC) группы
Раствор М-ВОС-производного формулы 1-1 (1 экв.) в 1,25М метанольном или 1,5М этанольном растворе хлористого водорода (10-20 экв. HCI) нагревают при 50°С в течение 15-60 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая вторичный амин формулы 1-2 в виде соли гидрохлорида. Получение свободного основания возможно в результате распределения соли гидрохлорида между 1 М водным раствором гидроксида натрия и органическим растворителем, например этилацетатом или дихлорметаном. Слои разделяют и водный слой экстрагируют двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая соединение формулы 1-2 в виде свободного основания.
Общая методика (IX): восстановительное N-алкилирование
Смесь соединения формулы 1-2 в виде свободного основания или в виде соли гидрохлорида (1 экв., 0,1-0,2 М), триэтиламина (1 экв., когда используют соль гидрохлорида соединения формулы 1-2) и альдегида или кетона (8 экв.) в метаноле нагревают при температуре дефлегмации в течение 2-6 ч. После охлаждения до 0°С добавляют цианборгидрид натрия (2-3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3-16 ч при комнатной температуре и гасят 1 М водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии получают N-алкил соединения формулы I.
Пример 1
транс-8-Хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 74%, используя общую методику (VII).
+
Гидразид: гидразид транс-4-фенил-циклогексанкарбоновой кислоты. Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. MS m/e: 479 (M+H).
Пример 2
транс-8-Хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 379 (M+H).
Пример 3
транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с выходом 88% из транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 393 (M+H).
Пример 4
цис-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
и
Пример 5
транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
и
Пример 6
цис-5-Метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-
бензо[е]азулен
а) цис-/транс-8-Хлор-1-(4-гидрокси-циклогексил)-4Н,6Н-2.3.5.10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены с выходом 64%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид цис-/транс-4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты.
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e:419 (M+H).
б) 8-Хлор-1-(4-оксо-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
К раствору оксалилхлорида (0,11 мл; 1,3 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли диметилсульфоксид (0,21 мл; 2,6 ммоль) при -60°С. Смесь перемешивали в течение 5 минут при -50°С.Добавляли раствор цис-транс-8-хлор-1-(4-гидрокси-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,046 г; 1,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -65°С.После перемешивания в течение 30 минут добавляли триэтиламин (0,77 мл; 5,5 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 5 минут и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали одной порцией насыщенного водного раствора хлорида аммония. Водный слой экстрагировали тремя порциями трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,41 г; 90%) в виде белого твердого вещества. MS m/e: 417 (M+H).
с) 8-Хлор-1-(4-гидрокси-4-о-толил-циклогексил)-4Н.6Н-2.3.5.1Ob-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
К раствору 8-хлор-1-(4-оксо-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,2 г; 0,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор хлорида о-толилмагния в тетрагидрофуране (0,5 мл; 0,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали одной порцией рассола, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,17 г; 70%) в виде белого твердого вещества. MS m/e: 509 (M+H).
d) (RS)-8-Xлор-1-(4-o-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из цис-/транс-8-хлор-1-(4-гидрокси-4-о-толил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 391 (M+H).
e) (RS)-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5.6-дигидро-4Н-2.3.5.10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 79% из (RS)-8-хлор-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 405 (M+H).
f) цис-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5.6-дигидро-4Н-2.3.5.10b-тетрааза-бензо[е]азулен
и
g) транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5.6-дигидро-4Н-2.3.5.10b-тетрааза-бензо[е]азулен
и
h) цис-5-Метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5.6-дигидро-4Н-2.3.5.10b-тетрааза-бензо[е]азулен
Раствор (RS)-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена (0,10 г; 0,25 ммоль) в уксусной кислоте (2,5 мл) продували аргоном. После добавления оксида платины(!У) (0,017 г; 0,075 ммоль) реакционный сосуд заполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (100 кПа)) при комнатной температуре в течение 48 ч.
Катализатор удаляли фильтрацией через Decalite. Фильтрат распределяли между этилацетатом и 2 М водным раствором карбоната натрия. Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали одной порцией этилацетата. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. В результате следующих одна за другой очисток колоночной флэш-хроматографией на аминопропил-модифицированном силикагеле с использованием смеси н-гептан/этил ацетат в качестве элюента и HPLC с использованием колонки Chiralpac AD со смесью н-гептан/2-пропанол в качестве элюента, получали цис-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен в виде белого твердого вещества с выходом 20%, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен в виде белого твердого вещества с выходом 11% и цис-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен в виде беловатого твердого вещества с выходом 8%.
+
цис-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен, MS m/e: 407 (M+H).
+
транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен, MS m/e: 407 (M+H).
+
цис-5-Метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен, MS m/e: 373 (M+H).
Пример 7
цис-8-Хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 68%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид цис-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 497 (M+H).
Пример 8
цис-8-Хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с количественным выходом из цис-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)- циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 397 (M+H).
Пример 9
цис-8-Хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 77% из цис-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 411 (M+H).
Пример 10
транс-8-Хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 31%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид транс-4-(4-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты.
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 497 (М+H).
Пример 11
транс-8-Хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества с количественным выходом из /транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 397 (M+H).
Пример 12
транс-8-Хлор-1-14-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 41% из транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6- дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 411 (M+H).
Пример 13
транс-8-Хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 44%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид транс-4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты.
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 563 (M+H).
Пример 14
транс-8-Хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из транс-8-хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 463 (M+H).
Пример 15
Tранс-8-Хлор-5-метил-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 72% из транс-8-хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 477 (M+H).
Пример 16
транс-8-Хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты /трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 68%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид транс-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты.
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 531 (M+H).
Пример 17
транс-8-Хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из транс-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 431 (M+I-Г).
Пример 18
транс-8-Хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 54% из транс-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 445 (M+H).
Пример 19
транс-8-Хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 64%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид транс-4-нафталин-1-ил-циклогексанкарбоновой кислоты.
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 529 (M+H).
Пример 20
транс-8-Хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из транс-8-хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 429 (M+H).
Пример 21
транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 62% из транс-8-хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 443 (M+H).
Пример 22
транс-8-Хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 87%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид транс-4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты.
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 527 (М+H).
Пример 23
транс-8-Хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 427 (M+H).
Пример 24
транс-8-Хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 78% из транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 441 (M+H).
Пример 25
транс-8-Хлор-1-[4-(3-циано-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 28%, используя общую методику (VII).
Гидразид: гидразид цис-/транс-4-(3-циано-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты (3:1).
Тиолактам: 7-хлор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
+
MS m/e: 504 (M+H).
Пример 26
транс-3-[4-(8-Хлор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрила гидрохлорид
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом из транс-8-хлор-1-[4-(3-циано-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII). MS m/e: 404 (M+H).
Пример 27
транс-3-[4-(8-Хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрил
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 66% из транс-3-[4-(8-хлор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрила гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 418 (M+H).
Пример 28
транс-1-[8-Хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-ил]-этанон
+
К раствору транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида (0,090 г; 0,22 ммоль) и триэтиламина (0,063 мл; 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли ацетилхлорид (0,017 мл; 0,24 ммоль). После перемешивания в течение 19 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,082 г; 90%) в виде белого твердого вещества. MS m/e: 421 (М+Н).
Пример 29
транс-8-Хлор-5-метансульфонил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
К раствору транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида (0,065 г; 0,16 ммоль) и триэтиламина (0,046 мл; 0,33 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (0,013 мл; 0,17 ммоль). После перемешивания в течение 19 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,043 г; 60%) в виде белого твердого вещества. MS m/e: 457 (M+H).
Пример 30
транс-8-Хлор-5-изопропил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 80% из транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и ацетона, используя общую методику (IX). MS m/e: 421 (М+Н).
Пример 31
П7ранс-8-Хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-илметил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
+
К смеси транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида (0,065 г; 0,16 ммоль) и карбоната калия (0,073 мл; 0,53 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(бромметил)пиридина гидробромид (0,042 г; 0,16 ммоль). После перемешивания в течение 65 ч при 50°С осуществляли распределение между 1 М водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали одной порцией дихлорметана (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,058 г; 79%) в виде белого твердого вещества. MS m/e: 471 (M+H).
Пример 32
транс-2-[8-Хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-ил]-этанол
+
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 13% из транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида и гликольальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 423 (M+H).
Пример 33
транс-8-Хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен
Смесь транс-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида (0,10 г; 0,24 ммоль), 2-бромпиридина (0,057 г; 0,36 ммоль) и бромида цетилтриметиламмония (0,0040 г; 0,012 ммоль) в толуоле (2 мл) и 50%-ном водном растворе гидроксида натрия (0,04 мл) дегазировали, используя циклы замораживания/оттаивания. После добавления бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0,012 г; 0,024 ммоль) осуществляли перемешивание при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали одной порцией дихлорметана (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией с использованием смеси н-гептан/этилацетат/2-пропанол в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (0,004 г; 4%) в виде бесцветного масла.