СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАН-4-ОНА (КЕМАНТАНА)
METHOD OF OBTAINING 1-HYDROXYADAMANTAN-4-ONE (KEMANTANE)

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.
1-Гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) является лекарственным препаратом широкого спектра действия, обладает иммуностимулирующим действием, эффективен при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза. Кемантан является действенным препаратом при купировании хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. /1/; А.с. СССР 1586711, кл. A61K 31/12 (1990) /2/).
Из литературных источников известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Так, его синтезируют окислением адамантанола-1 (2) с помощью 20% олеума. При этом образуется смесь адамантандиолов-1,3 (3), -1,4 (4) и -1,6 (5), которую затем окисляют с хромовой кислотой с получением (1) (выход 50%) и адамантандиона-2,6 (6) (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, №17-18, 732 (1971) /3/).
Другой метод получения (1) основан на окислении 2-гидроксиадамантана (7) 70% серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции, полученную смесь в дальнейшем окисляют хромовым ангидридом с образованием соединения (1) с 25% выходом (Н.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, №15, 5369-5377 (1968) /4/).
3
Для получения (1) непосредственно из адамантана (8) его окисляют 20% олеумом. При этом образуется смесь 1,3-, 1,4-, 2,6-диоксиадамантанов (3-5), при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°C получают (1) с выходом 50%. Следует отметить, что реакция проходит неселективно, одновременно в качестве примесей образуются адамантанон-2 (9), адамантандион-2,6 (6) и адамантанол-1 (2) (Н.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, №6, 516-520 (1971) /11/).
Недостатки методов
1. Окисление проводится в две стадии с помощью сильных окислителей.
2
4
2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации после реакции, образование значительного количества отходов, содержащих HSO и соединения хрома, а также сточных вод, подлежащих утилизации.
3. Использование в качестве окислителя стехиометрических количеств хромового ангидрида, обладающего канцерогенными свойствами.
4. Низкая селективность процесса, что создает большие сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.
При окислении адамантанона-2 (9) 100%-ной азотной кислотой (реагенты смешивают при 13-15°C, выдерживают 70 часов при 20°C, затем 1.5-2 часа при 60°C наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 (6) образуется (1), выход которого составляет 77% (Н.W.Geluk. Synthesis, №7 (1972)/5/; А.с. СССР №535085, кл. A61K 31/035 (1977) /6/).
Недостатки метода
1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.
2. Продолжительность реакции составляет 70 часов.
3. Образование побочного продукта - адамантандиона-2,6 (6) создает проблемы при очистке и выделении кемантана.
4. Взрывоопасность процесса из-за использования в качестве окислителя 100% азотной кислоты.
5. Необходимость использования коррозионно-стойкого оборудования.
6. Образование большого количества отходов.
Описан способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1) окислением адамантанона-2 (9) с помощью оксида хрома при температуре 5-100°C в растворе, содержащем одну часть соединения (9) в 8-40 частях уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот (Патент ЧССР №163671, кл. C07 49/38 (1976) /7/); S Srivastava, W.Ie Noble. Synth. Commun., Vol.14, №1, 65-68 (1984) /8/).
Недостатки метода
2
3
2
3
1. Использование большого избытка токсичного окислителя - оксида хрома CrO ([AdO]:[CrO]=1:11).
2. Образование после реакции большого количества отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты (60 кг на 1 кг кемантана).
При окислении адамантанона-2 (9) в присутствии катализаторов (оксиды марганца и хрома) смесью концентрированных азотной и серной кислот был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 80% (Патент РФ 2104994, кл. C07C 049/487 (1998) /9/).
Недостатки метода
1. Использование большого избытка окислителя, состоящего из смеси концентрированных азотной и серной кислот.
2. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты.
3. Необходимость применения антикоррозионного оборудования.
2
3
2
4
4. Большой расход катализатора MnO и образование неорганических отходов (~180 кг), содержащих соединения марганца и кислот HNO и HSO на 1 кг (1).
4
2
6
4
2
При окислении адамантанона-2 (9) с использованием системы CBr-HO-Мо(CO) или CBr-HO-W(CO)6, генерирующих in situ бромноватистую кислоту, которая и является окислителем, был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 83-87% (Патент РФ 2342358, кл. C07C 49/53 (2008) /10/).
Недостатки метода
4
1. Сложности проведения реакции и трудности при выделении целевого продукта из-за твердого агрегатного состояния адамантанона-2 (9) и CBr, который берется в реакцию в избытке.
2. Использование значительного избытка воды, что также приводит к потерям кемантана из-за его хорошей растворимости в воде.
Следует отметить, что альтернативным методом получения кемантана является гидролиз 1-хлор- или 1-бромадамантанона-4.
В свою очередь 1-хлорадамантанон-4 (10) получают хлорированием адамантанона-2 (9) или 1-гидроксиадамантан-4-она (1).
Так, одним из методов синтеза 1-хлорадамантанона-4 (10) является заместительное хлорирование 1-гидроксиадамантанона-4 (1). Реакция проводится в жестких условиях: кипячение 1-гидроксиадамантанона-4 (1) в растворе тионилхлорида в течение 30 часов, при этом выход целевого продукта составляет 45% (J.Josef, В.Jiri, V.Lidek, Collekt. Czechosl. Chem. Commun., 52, №8, 2028-2034 (1987))
4
3
4
2
Также в литературе описан способ получения 1-хлорадамантанона-4 (10) из адамантанона-2 (9) с помощью CCl под действием марганцевых катализаторов (Mn(acac), MnSO, Mn(OAc)) при 200°C в течение 3 ч. Выход 1-хлорадамантанона-4 составляет 92% (Патент РФ 2197468, кл. C07C 49/483 (2003), 45/63).
Недостатки метода
1. Высокая температура - 200°C.
4
2. Хлорирующий агент CCl применяется в 5-кратном избытке по отношению к адамантанону-2.
3
6
3
3
Авторами предлагается способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1), не имеющий указанных недостатков. Сущность способа заключается в синтезе 1-бромадамантанона-4 (11) бромированием адамантанона-2 (9) с помощью CBrCl под действием катализатора Мо(CO), активированного пиридином, в течение 6-20 ч при 175°C при мольном соотношении [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl]=1-10:200-1000:1000:1000-2500. В оптимальных условиях [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl]=1:200:1000:1000, 175°C, 9 ч конверсия адамантанона-2 (9) составляет 71%, выход 1-бромадамантанона-4 (9) - 50% или 70% в расчете на конвертированный (9). Затем реакционную смесь, содержащую 1-бромадамантан-4-он (11), гидролизуют по известной методике с получением целевого продукта - 1-гидроксиадамантан-4-она (1) (кемантана) (Geluk Н., Schlatmann J. Hydride Transfer Reactions of the Adamantyl Cation. I. A New and Convinient Synthesis of Adamantanone. Tetrahedron, 1968, 24 (15), 5361-5368 /12/).
Преимущества предлагаемого метода
3
1. Бромирующий агент CBrCl используется в эквимолярном количестве по отношению к адамантанону.
2. Отсутствие агрессивных реагентов галогенирования.
3. Масштабирование реакции не сказывается на выходе 1-бромадамантан-4-она (11) и кемантана (1).
Способ поясняется примером.
Пример
Этап 1
6
3
В стеклянную ампулу (V=10 мл) помещали 0,001 ммоль (0,003 г) Мо(CO), 0,2 ммоль (0,1 мл) пиридина, 1 ммоль (1 г) адамантанона-2 (9), 1 ммоль (0,66 мл) бромтрихлорметана (CBrCl). Ампулу запаивали и помещали в стальной микроавтоклав, который герметично закрывали, реакционную смесь нагревали при 175°C в течение 9 часов.
отн
+
После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом или хлористым метиленом (5 мл×3p.), растворитель отгоняли. Выход 1-бромадамантан-4-она (11) составляет 50%. Масс-спектр, m/z (J(%)):229[M] (15), 55 (15), 67 (15), 79 (37,5), 93 (50), 121 (25), 149 (100), 228 (15).
Другие примеры, подтверждающие способ получения 1-бромадамантан-4-она (11), приведены в таблице 1.
Этап 2
2
2
Для синтеза кемантана (1) полученную реакционную массу кипятили в 500 мл 0,1 н. раствора NaOH с обратным холодильником, оснащенным стеклянной насадкой в течение 5-6 ч. Непрореагировавший адамантанон-2 (9) возгоняется и оседает на насадке и он может быть возвращен в реакцию. Остатки адамантанона-2 (9) из водного раствора (с NaOH) после гидролиза экстрагировали гексаном. Целевой кемантан (1) экстрагировали с помощью хлористого метилена. После отгонки CHCl на ротационном испарителе в колбе остается твердый осадок темного цвета, который чистили кипячением в этилацетате с активированным углем в течение 20 мин, затем отфильтровывали, растворитель отгоняли. Остаток перекристаллизовали в гексане.
-1
13
+
3
отн
10
14
2
Выделенный в виде белых кристаллов 1-гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) имел следующие константы: т.пл. 320-321°C. ИК-спектр (ν, см):1725(С=O), 3400-3600 (OH). Спектр ЯМР C (CDCl, δ, м.д.): 45.01(C-2, C-6), 38.16 (C-7, C-10), 46.97 (C-5, C-3), 216.68 (C-4), 67.18 (C-1), 44.14 (C-9), 29.82 (C-8). Масс-спектр, m/z (J(%)):166[M] (43), 53 (5), 67 (10), 77 (8), 79 (11), 80 (8), 94 (12), 55 (15), 148 (15), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (8), 107 (7), 108 (23), 109 (7). Найдено (%): C 72.48; H 8.46. CHO. Вычислено (%): C 72.25; H 8.49.
Таблица 1
Результаты опытов по синтезу 1-бромадамантан-4-она (11) реакцией адамантанона-2 (9) с Мо(CO)<sub>6</sub>-Py-CBrCl<sub>3</sub>
№ п/п
Мольное соотношение реагентов
T, °C
τ, ч
Конверсия, %
Выход, 1-бромадамантан-4-она, %
AdO
CBrCl<sub>3</sub>
Мо(CO)<sub>6</sub>
Py
1
1000
2000
1
200
175
12
65
39
2
1000
2000
1
400
175
12
21
8,5
3
1000
2000
1
1000
175
12
20
7,8
4
1000
1000
1
200
175
9
70
42
5
1000
1500
1
200
175
9
68
44
6
1000
2500
1
200
175
9
71
48
7
1000
2500
200
175
9
48
31
8
1000
2500
10
200
175
9
49
32
9
1000
2500
1
200
175
6
40
25
10
1000
2500
1
200
175
8
37
17,5
11
1000
2500
1
200
175
10
65
36
12
1000
2500
1
200
175
12
79
47
13
1000
2500
1
200
175
20
88
47