Клиническая фармакология острого коронарного синдрома. Часть 1

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология острого коронарного синдрома. Часть 1

Период обострения ишемической болезни сердца (ИБС) обозначают как острый коронарный синдром (ОКС). Этим термином объединяют инфаркт миокарда (ИМ), в том числе без зубца Р, и нестабильную стенокардию. ИМ и нестабильная стенокардия являются разными клиническими проявлениями единого патофизиологического процесса — тромбоза различной степени выраженности при надрыве атеросклеротической бляшки или эрозии эндотелия коронарной артерии с последующей дистальной тромбоэмболией.

При первом контакте врача с больным, если имеется подозрение на ОКС, по клиническим признакам и данным электрокардиографии (ЭКГ) он может быть отнесен к одной из двух основных его форм: ОКС с подъемами сегмента БТ или ОКС без подъемов сегмента БТ

ОКС с подъемами сегмента ST. Это больные с наличием боли или дискомфорта в грудной клетке и стойкими подъемами сегмента БТ или впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкие подъемы сегмента БТ отражают наличие острой полной окклюзии коронарной артерии. При этом в 80% случаев развивается ИМ с патологическим зубцом р. Целью лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление проходимости сосуда. Для этого применяют тромболити-ки (при отсутствии противопоказаний) или прямую ангиопластику (при наличии технических возможностей).

ОКС без подъемов сегмента ST. Больные с наличием боли в грудной клетке и изме-

Лечебное дело 2.2005-------------------

^ Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий

Кафедра клинической фармакологии РГМУ

нениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. Вероятность развития Q-ИМ в этом случае равна 20%. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т. ЭКГ при поступлении бывает и нормальной. Стратегия ведения таких больных заключается в устранении ишемии и симптомов, наблюдении с повторной (серийной) регистрацией ЭКГ и определением маркеров некроза миокарда (сердечных тропонинов Т и I, креатинфосфокиназы и ее МВ-фракции). При этом тромболитические агенты неэффективны и не используются. Лечебная тактика зависит от степени риска (тяжести состояния) больного.

Выбор метода лечения с позиций доказательной медицины

С этих позиций практические рекомендации по лечению ОКС без подъемов сегмента ST можно условно разделить на 3 класса (рекомендации АСС/АНА, 2000 г.).

I класс объединяет эффективные и полезные вмешательства (диагностические и лечебные процедуры, манипуляции, фармакотерапию и т.д.). II класс — вмешательства, относительно полезности которых существуют противоречивые данные. При этом к классу 11а отнесены вмешательства, относительно которых было все же больше данных в пользу их эффективности, а к классу IIb — вмешательства с неустановленной эффективностью. III класс — вмешательства, применение которых не толь-

ко неэффективно, но и способно в ряде случаев ухудшить исходы заболевания.

Каждая из практических рекомендаций в соответствии с уровнем ее доказательности обозначена латинскими буквами:

“А” — наиболее высокий уровень доказательности, положение обосновано данными многочисленных рандомизированных исследований с большим количеством наблюдений;

“В” — промежуточный, рекомендация основана на ограниченном числе рандомизированных исследований, регистров с небольшим количеством наблюдений;

“С” — низкий, положение основано только на мнении экспертов.

В данной статье будет рассматриваться противоишемическая терапия ОКС.

Эффективные вмешательства (класс I):

• постельный режим, мониторный контроль — при сохраняющейся боли (С);

• нитроглицерин 0,4 мг (таблетки, ингаляционные формы) до 3 раз с интервалами в 5 мин для купирования боли и сочетанных симптомов; нитроглицерин внутривенно (в/в) в дозе 10 мкг/мин с увеличением дозы на 10 мкг/мин при отсутствии эффекта и отсутствии гипотонии каждые 3—5 мин до достижения эффекта (С);

• кислород при сердечной и дыхательной недостаточности с достижением сатурации гемоглобина 02 >90% (контроль газового состава крови или пульсоксимет-рия) (С);

• морфин 1—5 мг в/в при неэффективности нитроглицерина, при острой левожелудочковой недостаточности, выраженном возбуждении (С);

• Р-адреноблокаторы (начинать с в/в введения при сохраняющейся боли) при отсутствии противопоказаний (В);

• верапамил, дилтиазем при противопоказаниях к назначению Р-блокаторов у больных с сохраняющейся болью либо с частыми приступами стенокардии при отсутствии выраженной дисфункции ле-

вого желудочка (ЛЖ) и других противопоказаний (В);

• ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента (АПФ) при сопутствующей артериальной гипертонии (если артериальное давление (АД) не контролируется Р-блокаторами и нитратами), дисфункции ЛЖ, сердечной недостаточности, у больных сахарным диабетом (В).

Больше данных в пользу вмешательства

(класс На):

• ретардные формы антагонистов кальция при рецидивирующей ишемии при отсутствии противопоказаний и при условии адекватных доз Р-блокаторов и нитратов (С);

• ингибиторы АПФ всем пациентам, перенесшим ИМ (В);

• внутриаортальная баллонная контрпульсация при выраженной ишемии (на фоне максимальной терапии) либо при нестабильной гемодинамике перед коронарной ангиографией или после нее (С). Эффективность вмешательства не установлена (класс Ш):

• длительнодействующие ритмозамедляющие антагонисты кальция вместо Р-бло-каторов (В);

• короткодействующие дигидропиридино-вые антагонисты кальция при лечении Р-блокаторами (В).

Потенциально опасные вмешательства (класс III):

• нитраты в течение 24 ч после употребления силденафила (виагры) (С);

• короткодействующие дигидропиридино-вые антагонисты кальция у больных, не получающих Р-блокаторы (А).

Нитраты

Применение нитратов основано на патофизиологических предпосылках и клиническом опыте. Данные контролируемых исследований, которые обосновывали бы оптимальные дозировки и длительность применения нитратов при ОКС, отсутствуют.

Клиническая фармакология

У больных с сохраняющимися эпизодами ишемии миокарда и/или приступами стенокардии целесообразно применение нитратов внутривенно. Дозу следует постепенно увеличивать (титровать) до исчезновения симптомов или появления побочных эффектов (головной боли или артериальной гипотонии). Следует помнить о том, что на фоне длительного непрерывного введения нитратов у пациента может развиться толерантность к ним.

По мере достижения контроля над симптомами внутривенное введение нитратов следует заменить на пероральные (или бук-кальные, или трансдермальные) формы, обеспечивая при этом “безнитратный промежуток” (12—17 ч в сутки) для снижения риска привыкания (так называемая асимметричная схема их назначения).

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен, в первую очередь, дилатацией вен, ведущей к уменьшению преднагрузки и давления в желудочках сердца, что способствует улучшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. Усиливается он также и вследствие дилатации коронарных артерий, улучшения коллатерального кровотока и уменьшения после-нагрузки.

Нитроглицерин

В клинической практике нитроглицерин используют в виде различных лекарственных форм. Это могут быть таблетки под язык, капсулы для приема внутрь, специальные формы для наклеивания на кожу, десну или щеку, а также ампулы для внутривенного введения и ингаляций.

Таблетки нитроглицерина для сублингвального приема. При приеме нитроглицерина под язык в дозе 0,3—0,5 мг для купирования приступа стенокардии в крови он определяется через 15 с, и его концентрация достигает максимума через 5 мин. Существует четкая корреляция между концентрацией препарата в крови и его гемо-динамическим эффектом. Нитроглицерин

Лечебное дело 2.2005

быстро метаболизируется в печени и эритроцитах, и его метаболиты обладают вазо-дилатирующей активностью. Период полу-выведения (Т1/2) составляет 4—5 мин. Пик действия наступает в первые 2 мин, продолжительность действия — 15—30 мин. Если приступ стенокардии не проходит, нитроглицерин назначают повторно каждые

5 мин. Больного нужно предупредить о возможных побочных действиях (головная боль, артериальная гипотония), о целесообразности приема его в положении сидя и правилах хранения (в специальных непроницаемых для воздуха и света флаконах не более 6 мес). Привыкание к нитроглицерину происходит редко. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта пользуются комбинацией нитроглицерина с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина. Назначают тяжелым больным в/в при частых затяжных приступах стабильной стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5—10 мкг/мин (реже 20 мкг/мин), затем ее увеличивают примерно на 10—20 мкг/мин через каждые 5—10 мин, контролируя АД (оптимально диастолическое АД изменяется на 15—20 мм рт. ст., а систолическое должно быть не ниже 95 мм рт. ст.). При продолжающейся боли, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата допустимо увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4—5 сут.

Трансдермальные формы нитроглицерина

(мази, кремы, пластыри) обеспечивают равномерную диффузию нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина и ланолина. Используют мазь в дозе 7,5—30 мг (2,5—50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки на площадь около 10 см2. Мази более показаны тяжелым больным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы — 2,5 нг/мл. Начало действия мази — через 15—60 мин, продолжительность — 3—4 ч (реже — 6—8 ч). Это определяет кратность ее применения. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4—6 ч.

Пластыри или диски с нитроглицерином. Это сложные по технологии и конструкции лекарственные формы, обеспечивающие поступление препарата через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы — нитродюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с тем что нитроглицерин хорошо растворяется в коже и попадает в системную циркуляцию, минуя печень, кинетика препарата сопоставима с таковой при в/в введении препарата. Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30—60 мин, максимум достигается через 2—3 ч, продолжительность действия — в пределах 24 ч. Пластыри и диски используют в виде аппликации один раз в сутки (на ночь или с утра) для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Нитроглицерин в виде ретард-таблеток для приема внутрь. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, эти препараты (сустак, нитронг, нитромак и др.) после всасывания их в желудочно-кишечном тракте подвергаются интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, и их биодоступность составляет

около 10%. Поэтому терапевтическая концентрация нитроглицерина в крови (выше 0,5 нг/мл) достигается при приеме эффективных разовых доз, которые составляют 6,4—12,8 мг для сустака и 6,5—13 мг для нитронга. Сустак выпускают в двух вариантах — сустак-мите и сустак-форте, содержащих 2,6 и 6,4 мг нитроглицерина соответственно. Принимают за 1 ч до физической нагрузки или каждые 4—5 ч регулярно в эффективных дозах. Действие препарата начинается через 30—60 мин и длится 4—5 ч. Нитронг-мите и нитронг-форте содержат

2,6 и 6,5 мг нитроглицерина в капсуле соответственно, по длительности действия они превосходят сустак. Как и в случае сустака, возможно развитие толерантности при регулярном приеме высоких доз.

Буккальные (защечные) формы нитроглицерина. Выпускаются в виде пленок или таблеток, наклеиваются на слизистую оболочку щеки или десны. При всем разнообразии этих лекарственных форм они не имеют преимуществ перед тринитролонгом, разработанным российскими учеными В.И. Метелицей и А.Б. Давыдовым. Тринитролонг — это нитроглицерин (в дозах 1, 2, 3 и 4 мг), помещенный на поливи-нилпирролидоновую пленку для аппликации на десну. Терапевтическая концентрация в крови определяется уже через 2 мин и сохраняется на необходимом уровне в течение 3—4 ч. Противоишемический и анти-ангинальный эффекты сохраняются в течение 4—6 ч. Применяют для купирования и профилактики приступов стенокардии по 2—3 мг 1—2 раза в день.

Изосорбида динитрат

Изосорбида динитрат (ИДН) обладает по сравнению с сустаком более выраженным и продолжительным действием, что связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды расслабляются в большей степени, чем мелкие арте-риолы.

Клиническая фармакология

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к снижению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки ЛЖ снижаются (уменьшение преднагрузки) и уменьшается потребность миокарда в кислороде и энергии, увеличивается капиллярный кровоток, открывается просвет ранее не функционировавших интрамуральных коронарных сосудов, улучшается снабжение кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки), что уменьшает потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. Синдром обкрадывания при этом не развивается.

Препараты ИДН можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем вну-трикоронарной инфузии.

ИДН в форме таблеток быстро всасывается после приема под язык, и максимальная концентрация его в крови достигается уже через 2—5 мин. После приема внутрь он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и выявляется в крови через 15—20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Концентрация ИДН в крови при постоянном приеме в 1,5—2 раза выше, чем при однократном. Системная биодоступность ИДН (та часть введенной дозы, которая достигает системного кровотока) колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93%, при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%. Метаболиты ИДН элиминируются из организма гораздо мед-

Лечебное дело 2.2005

леннее, чем исходное вещество. Нитросор-бид и его метаболиты экскретируются почками. У пациентов с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночных клеток.

Биодоступность таблеток ИДН пролонгированного действия (изомак, изомак-ре-тард, изокет, изокет-ретард) может достигать 90%. Ту2 колеблется в широких пределах (от 30 мин до 10 ч) и зависит от пути введения препарата и его лекарственной формы.

Эффективные терапевтические дозы ИДН для приема внутрь — 10, 20 и 40 мг на прием, для сублингвального приема — 5—10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин — и выражен сильнее (это касается и осложнения — коллапса), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата для купирования приступов стенокардии, но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.

Динитросорбилонг — отечественный препарат ИДН, фиксированный на сополи-мерных пластинах для буккального применения. Антиангинальный эффект после аппликации препарата на слизистую оболочку десны возникает через 15 мин, продолжаясь от 6 ч (доза 20 мг) до 10 ч (доза 40 мг). Биодоступность динитросорбилон-га — около 100%, что в несколько раз превышает биодоступность ИДН при приеме внутрь. У динитросорбилонга выше и максимальная концентрация в крови, площадь под фармакокинетической кривой и среднее время удержания препарата в крови. Показания к применению динитросорби-лонга те же, что и для ИДН.

Изосорбида-5-мононитрат

Изосорбида-5-мононитрат (ИМН) является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата.

Препараты ИМН (мономак, моночинк-ве, оликард, монизид) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет потерь препарата при его первом прохождении через печень. Ту2 при приеме внутрь — 4,1 ч, после внутривенного введения — 4,6 ч. У больных с сердечной недостаточностью период полувыведения ИМН составляет

5.6 ± 2,8 ч (у ИДН — 2,3 ± 1,3 ч), а концентрация ИМН в крови в 10 раз выше, чем при применении ИДН. Выявить в крови лекарство можно уже через 3,5 мин, максимум концентрации наблюдается через 30 мин. Существует прямая зависимость между концентрацией в крови, площадью под кривой “концентрация—время” и дозой принятого препарата. Минимальная терапевтическая концентрация ИМН в крови — 100 нг/мл. Препарат выводится не печенью, а почками, почечный клиренс высокий и составляет 1,8 л/мин. Гепатоцеллю-лярная и почечная недостаточность не меняют существенно кинетику ИМН.

Пролонгированные формы ИМН для перорального приема используют в дозе 50 или 100 мг 1 раз в сутки. Имеется прямая связь между дозой и концентрацией препарата в крови. При длительном приеме биодоступность пролонгированных форм ИМН ниже (84%), чем обычных таблеток (100%). У препарата с замедленным высвобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) — 17 ч.

После внутривенного введения в дозе 20 мг ИМН распределяется в органах и тканях в течение 9 мин. Объем распределения — 0,6—0,7 л/кг. Т^2 колеблется от 4,1 до

4.6 ч. Прослеживается строгая корреляция между концентрацией ИМН в крови и снижением давления в легочной артерии у больных острым ИМ. Клиренс препарата

после его внутривенного введения составляет 115—140 мл/мин.

Преимущества ИМН по сравнению с ИДН:

• прием один раз в сутки;

• возможность применения в любом возрасте;

• возможность применения при заболеваниях печени и почек.

Прием ИМН в дозе 20 мг 2—3 раза в сутки в течение 1—2 мес не приводит к развитию толерантности, в то время как при применении более высоких доз (по 50 мг 3 раза в день) она возникает довольно быстро. Доза 20 мг обычных таблеток ИМН эквивалентна 20 мг пролонгированной формы ИДН.

Антиангинальный эффект после приема пролонгированных форм ИМН в дозах 50 и 100 мг 1 раз в день наступает через 4 ч, но через 20—24 ч эффект уже не выражен, что можно объяснить развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. Поэтому при очевидной высокой эффективности обычных таблеток ИМН эффективность его пролонгированных форм еще требует дальнейшего уточнения.

ИМН не следует назначать больным острым ИМ с низким давлением наполнения ЛЖ, при острой левожелудочковой недостаточности, выраженной гипотензии и в первом триместре беременности.

Побочные эффекты нитратов Головная боль — наиболее частый побочный эффект — наблюдается обычно в начале лечения, а в последующем чаще всего она прекращается. Снижение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков уменьшают головную боль.

Постуральная гипотензия проявляется головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Прием алкоголя усиливает эти явления.

Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста.

Клиническая фармакология

Толерантность к нитратам характеризуется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине на фоне постоянного приема нитратов. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия, что влечет за собой потребность в увеличении доз для достижения антианги-нального или гемодинамического эффекта.

Механизм и причины толерантности к нитратам при регулярном приеме остаются неясными. Рассматриваются теории “сульфгидрильного истощения”, актива -ции контррегуляторных гормонов (ренин-ангиотензин-альдостероновая система, катехоламины) на фоне снижения на 20% почечного кровотока при приеме нитратов и др.

Частота развития толерантности для разных препаратов различна. Так, при приеме нитросорбида частичная или полная толерантность развивается у 58% больных.

Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. Поэтому в первую очередь следует выбирать наиболее приемлемые для данного больного лекарственную форму и дозировку. При длительном применении лекарственных форм короткого действия (сублингвальных или в виде аэрозоля) ослабления их действия не наблюдается. При использовании буккальных форм нитроглицерина признаков ослабления их анти-ангинальной активности также не отмечено. По-видимому, это обусловлено тем, что в промежутках между их применением препарат полностью исчезает из крови (“безнитратный промежуток”) вследствие быстрого прекращения его поступления в организм при рассасывании таблетки, и тем, что буккальные формы не назначают на ночь, и имеются периоды, когда препарат отсутствует в организме. При регулярном применении пролонгированных форм нитроглицерина и ИДН, особенно пластырей

Лечебное дело 2.2005

и мазей, препарат почти все время присутствует в крови, поэтому риск развития толерантности значительно возрастает.

Учитывая, что у большинства больных стенокардией напряжения отсутствуют ее ночные приступы, одним из способов преодоления толерантности является прерывистое применение нитратов: назначение ИДН не 4, а лишь 2 раза — утром и днем. При этом утренняя доза препарата действует до обеда, а дневная — до вечера. Транс-дермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая таким образом период, свободный от действия препарата. Однако при этом в редких случаях описано развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм.

Об этом свидетельствуют как результаты повторных нагрузочных проб, так и приступы стенокардии, которые могут возникать при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также чередовать в течение суток прием нитратов и антагонистов кальция.

Взаимодействие нитратов с другими препаратами

Прием аспирина в дозе 1 г/сут может привести к повышению концентрации нитроглицерина в крови, по-видимому, вследствие уменьшения под влиянием аспирина кровотока в печени и почечного клиренса нитроглицерина. Аспирин и изосорбида динитрат, примененные одновременно во время коронарографии и катетеризации венечных артерий, не воздействовали на просвет сосудов и коронарное сопротивление.

Взаимодействуя с антиангинальными и гипотензивными средствами, нитраты могут усилить гипотензивный эффект, что, в свою очередь, становится причиной тяжелой артериальной гипотонии, брадикардии и даже асистолии желудочков.

Барбитураты ускоряют метаболизм нитратов в печени, снижая их концентрации в крови.

Молсидомин

Препарат обладает выраженным антиан-гинальным действием. Многие его свойства остаются неизученными, поэтому его реже назначают больным ИБС.

Хотя по химической структуре молсидо-мин существенно отличается от органических нитратов, по механизму действия он очень близок к ним благодаря наличию в его молекуле нескольких атомов азота. Как и нитраты, молсидомин в конечном счете образует окись азота (N0), которая представляет собой эндотелиальный релаксиру-ющий фактор. Однако для превращения молсидомина в N0 не требуется наличия сульфгидрильных групп и участия гуани-латциклазы, что необходимо для проявления действия нитратов. Поэтому при длительном назначении молсидомина толерантность к нему развивается реже.

Как антиангинальный препарат молси-домин используют в таблетках для приема внутрь по 2 и 4 мг. После приема (натощак) действие молсидомина начинается достаточно быстро — в течение 15—20 мин, что делает препарат весьма удобным в случаях, когда необходимо быстро добиться терапевтического эффекта. Продолжительность антиангинального действия после приема обычных таблеток молсидомина внутрь (2—4 мг) в среднем составляет 3—4 ч, однако значительно колеблется у разных больных (от 1 до 6 ч). Столь же велики и колебания эффективной разовой дозы: примерно у 30—40% больных она составляет

2 мг, у 40—50% — 4 мг, а у 10—20% для достижения эффекта требуется 6—8 мг и более.

Для контроля эффективности молсидо-мина (как и нитратов пролонгированного действия) можно регистрировать величину систолического АД (САД) в состоянии покоя. Установлено, что после приема эффективных доз молсидомина САД в покое практически всегда снижается на 15—20 мм рт. ст. (а иногда и на 25 мм рт. ст.). Поэтому при сомнениях относительно эффективности выбранной дозы препарата можно реко-

мендовать измерять САД в покое до приема молсидомина и через 1—1,5 ч после. Если величина САД не уменьшается в достаточной степени, значит, эта доза малоэффективна, и необходимо ее увеличить. Препарат принимают 4 раза в день.

Таблетки молсидомина пролонгированного действия позволяют снизить частоту приема до 1—3 раз в день. При этом возрастает риск развития толерантности к нему, но в гораздо меньшей степени, чем при приеме органических нитратов.

Побочные эффекты молсидомина аналогичны наблюдаемым при применении нитратов.

Р-блокаторы

Р-блокаторы рекомендуется применять у всех больных с ОКС при отсутствии противопоказаний, причем у больных с высоким риском неблагоприятных событий сначала предпочтителен внутривенный путь введения. Нет доказательств того, что какой-то конкретный Р-блокатор более эффективен. При наличии сопутствующей бронхолегочной патологии следует начинать лечение с короткодействующих препаратов. При развитии нестабильной стенокардии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) препаратами выбора могут являться два препарата с доказанной безопасностью и эффективностью при ХСН: бисопролол или метопролол (в последнем случае — обычные таблетки с последующим переводом на таблетки с замедленным высвобождением).

Бисопролол является относительно недавно разработанным высокоселективным антагонистом Р^адренорецепторов. Сродство бисопролола к Р:-адренорецепторам в 100 раз более высокое, чем к Р2-адреноре-цепторам. Клинически эта селективность к Р:-адренорецепторам оказывается значимой при стенокардии с доказанным участием коронароспазма в ее патогенезе (при

Клиническая фармакология

нестабильной стенокардии имеет значение локальный спазм коронарной артерии в месте эрозии или разрыва атеросклеротической бляшки — наряду с нарастающим тромбозом), при сахарном диабете и др. Бисопролол не обладает внутренней сим-патомиметической активностью. Его гемо-динамическое действие заключается в уменьшении частоты сердечных сокращений в покое и при нагрузке, силы сердечных сокращений и постнагрузки на сердце путем снижения системного АД, что уменьшает потребность миокарда в кислороде.

Фармакокинетика бисопролола характеризуется двумя благоприятными свойствами: большим периодом полувыведения, позволяющим назначать его 1 раз в день, и сбалансированным клиренсом (препарат выводится и почками, и печенью, что позволяет не проводить коррекцию его дозы у пациентов с заболеваниями печени и/или почек).

Исследования с бисопрололом при стабильной стенокардии продемонстрировали значительное снижение количества и продолжительности транзиторных ишемических эпизодов. Предварительные данные проспективного наблюдения показывают, что снижение “суммарной ишемической нагрузки” проявляется у таких пациентов в улучшении прогноза.

При нестабильной стенокардии для купирования острой ишемии миокарда назначают:

• атенолол: в/в 5 мг за 5 мин, затем через 10 мин еще 5 мг, через 10—15 мин начать прием внутрь (50—100 мг, 1—2 раза в день);

• метопролол: в/в инфузия 2,5 мг/мин до общей дозы 15 мг, через 15 мин начать прием внутрь (50 мг каждые 6 ч в течение

48 ч, затем интервалы между приемами могут быть увеличены; поддерживающая доза 100 мг 2—3 раза в сутки);

• пропранолол: в/в 1 мг в течение 1 мин, при необходимости — повторно (с интервалами как минимум 2 мин) до общей дозы 10 мг. Уже через 1 ч можно начать прием внутрь в дозе 40—80 мг каждые 4 ч, а при необходимости возможно увеличение дозы до 360—400 мг/сут.

Антагонисты кальция

При метаанализе влияния антагонистов кальция на смертность и развитие нефатального ИМ при ОКС показано, что этот класс препаратов не предотвращает развитие острого ИМ и не снижает летальность. Более того, анализ данных некоторых несравнительных исследований показал, что применение короткодействующего нифе-дипина может быть связано с увеличением смертности. С другой стороны, есть данные о положительном действии ритмозамедляющих антагонистов кальция (верапа-мила и дилтиазема) при ИМ без зубца р.

Очевидно, роль ритмозамедляющих антагонистов кальция при ОКС может быть на сегодня определена как альтернатива Р-блокаторам у больных, которым они противопоказаны, а также в качестве дополнения к Р-блокаторам и нитратам при недостаточной эффективности этой комбинации с целью уменьшения симптомов. Не следует применять у таких больных ди-гидропиридиновые антагонисты кальция (группы нифедипина) без сопутствующей терапии Р-блокаторами; то же касается и больных с клинически явной или скрытой сердечной недостаточностью.

Продолжение следует