Результаты лабораторной экспертизы качества лекарственных средств по микробиологическим показателям

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИМ ПОКАЗАТЕЛЯМ

О.В. Гунар, Г.М. Булгакова, А.С. Колбикова

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

gunar@regmed.ru

Резюме: В представленной статье авторами показано значение микробиологических испытаний лекарственных средств, обоснована необходимость совершенствования микробиологических методик испытания качества лекарственных средств с учетом современных тенденций их развития. Обсуждаются основные требования к качеству микробиологических исследований.

Ключевые слова: лекарственные средства, стерильность, микробиологическая чистота.

THE RESULTS OF DRUG MICROBIOLOGICAL QUALITY EXPERT EVALUATION

INLABORATORY

O.V. Gunar, G.M. Bulgakova, A.S. Kolbikova

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Abstract: The article describes the importance of microbiological testing of medicines. It substantiates the necessity to improve the quality of microbiological testing methods in accordance with modern development trends. It also describes basic requirements for microbiological research quality.

Key words: medicines, sterility, microbiological purity.

Одним из аспектов работ при фармацевтической экспертизе качества лекарственных средств (ЛС) являются экспериментальные исследования лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций по таким показателям качества, как «стерильность» и «микробиологическая чистота». Микробиологические показатели являются весьма специализированными, затратными и сложными.

Следует учитывать главную особенность микробиологических анализов: специфику объекта исследования — живого, обладающего индивидуальными свойствам микроорганизма, возможно присутствующего в испытуемых образцах. Кроме того, высокая изменчивость микроорганизмов вынуждает исследователей быть предельно внимательными и аккуратными, ибо цена ошибки — здоровье и жизнь пациента, качество и безопасность выпускаемого препарата или фармацевтической субстанции.

С середины 60-х годов ХХ столетия после того, как микроорганизмы были обнаружены в ЛС [1, 2], во многих развитых странах разносторонне изучались вопросы микробиологической чистоты лекарственных препаратов (ЛП). Клиницистами того времени доказано, что «лекарственная инфекция», связанная с контаминацией препаратов бактериями и грибами, чрезвычайно опасна, в особенности для новорожденных, ослабленных пациентов, для больных пожилого возраста, с хроническими заболеваниями, а также в результате применения ЛС.

Среди описанных случаев лекарственной инфекции выделяется заражение грибами новорожденных в одном из роддомов Японии, приведшее к летальному исходу в результате использования контаминированной детской присыпки. Имеются описания кожных заболеваний, вызванных применением медицинского крема, загрязненного патогенным дрожжеподобным грибом С. albicans и синегнойной палочкой P. aeruginosa [3]. В клинической микробиологии уделялось большое внимание микрофлоре глазных капель, мазей, гелей, контактных линз и растворов для их промывания [4, 5, 6, 7]. Были изучены и доказаны мутагенные, тератогенные и канцерогенные свойства метаболитов разнообразных микроорганизмов, в том числе плесневых грибов.

В связи с актуальностью проблемы микробной загрязненности нестерильных лекарственных средств (НЛС) в 1972 г. были опубликованы рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения и Международной Федерации Фармацевтов, содержащие общие принципы к установлению норм, лимитирующих допустимый уровень количественного и качественного состава микрофлоры в ЛС. Во второй половине 20-го века допустимые пределы микробиологической чистоты ЛС и методы количественного и качественного определения микроорганизмов были разработаны и вошли в официальные нормативные документы, в первую очередь в фармакопеи. Сравнительный анализ структуры современных зарубежных фармакопей [8, 9] и действующего издания отечественной фармакопеи [10] показал, что по

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Ведомости НЦЭСМП

Таблица 1

КОЛИЧЕСТВО ИСПЫТАННЫХ СЕРИЙ ЛС ПО МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИМ ПОКАЗАТЕЛЯМ за 2010—2012 годы

Период год Показатель «Микробио- логическая чистота» Показатель «Стерильность» Итого Выявленный брак

2010 1348 749 2097 0,3

2011 1876 340 2216 0,7

2012 (8мес.) 794 302 1096 0,7

Всего 4018 1391 5409 0,6

своей сущности, имеющиеся в ГФ РФ XII изд. ОФС 42-0067-07 «Микробиологическая чистота» и ОФС 42-0066-07 «Стерильность» аналогичны монографиям Европейской и Американской фармакопей. Однако перспективы к гармонизации открыты, а в некоторых случаях необходимы и своевременны.

Поэтому сотрудники лаборатории микробиологии Испытательного центра экспертизы качества ЛС (ИЦЭКЛС) и специалисты Испытательного центра экспертизы качества МИБП (ИЦЭК-МИБП) в настоящее время занимаются совершенствованием, научным подтверждением с помощью валидаци-онных процедур, обоснованием вносимых изменений и дополнений в рамках пересмотра и доработки указанных статей.

Необходимо отметить, что проблема качества ЛС по микробиологическим показателям во всем мире долгое время решалась с позиции совершенствования качества отдельных готовых лекарственных средств и технологических процессов производства конкретных препаратов. Однако постоянно растущее разнообразие лекарственных препаратов, появление новых препаратов и лекарственных форм ранее применявшихся лекарственных веществ (трансдермальных терапевтических систем, пленок, аэрозолей и др.), а также выявление разнообразных микроорганизмов-контаминантов ЛС заставляет более детально относиться к методам контроля и более внимательно анализировать результаты испытания, чтобы гарантировать их достоверность, воспроизводимость и доказывать приемлемость используемых методик.

Таким образом, на сегодняшний день качество ЛС по микробиологическим показателям — это часть так называемой фармацевтической системы качества, которая работает в странах ЕС с 2008 года в соответствии с материалами международной конференции по гармонизации требований к регистрации лекарственных средств для человека — ICH Q10.

В нашей стране экспертизу по определению стерильности (за исключением иммунобиологических лекарственных средств) и микробиологической чистоты ЛС с целью их регистрации (перерегистрации) осуществляет ИЦЭКЛС ФГБУ «НЦЭСМП».

В таблице 1 приведены данные, касающиеся количества испытанных серий отечественных и импортных ЛП , за исключением антибиотиков, по показателю «микробиологическая чистота» и «стерильность» в период с августа 2010 года по август 2012 года в лаборатории микробиологии ИЦЭКЛС.

Согласно материалам таблицы, из общего количества 5409 серий, прошедших экспериментальную экспертизу в лаборатории микробиологии за последние 2 года, 74% (4018 серий) ЛС относятся к нестерильным лекарственным средствам (НЛС).

Количество препаратов, не удовлетворяющих требованиям ГФ РФ XII изд., часть 1 и нормативных документов, в среднем не превышает 1%. При этом выявленный процент брака (0,3% в 2010 г. и по 0,7% — в 2011 и 2012 гг.) характеризует качество фармацевтической продукции исключительно по показателю «микробиологическая чистота». По показателю «стерильность» за анализируемый период из 1391 серий не соответствовали требованиям, то есть были нестерильными, 3 серии, что составляет 0,2% за весь период.

Несомненная опасность контаминации доказывает значимость данных показателей и обосновывает особое внимание, предъявляемое к микробиологическому качеству ЛС.

В рамках представленной работы был проведен анализ изученных стерильных лекарственных форм. В таблице 2 приведены данные по различным лекарственным формам препаратов, испытанным по показателю «стерильность».

Материалы таблицы 2 показывают, что за последние два года по показателю «стерильность» анализировали препараты более 1000 серий 16 видов разнообразных лекарственных форм. При этом число поступивших на лабораторную экспертизу по показателю «стерильность» традиционных растворов для инъекций и инфузий составляло 55% и 66% в 2010 и 2011 годах соответственно. В 2011 году несколько сократилось количество суспензий для инъекций, лиофилизатов с растворителем для приготовления раствора для инъекций, концентратов для приготовления инфузий, капель, мазей глазных, субстанций стерильных. В то же время, появились новые лекарственные формы: раствор для перитониально-го диализа, раствор гемоконсерванта, имплантат и др.

Все вышесказанное обосновывает необходимость расширения, углубления, а в случаях новых лекарственных форм — детализации подходов к данному виду микробиологического анализа при условии гармонизации используемых методов с ведущими мировыми фармако-пеями. Особое внимание необходимо обратить на правила и способы отбора образцов для анализа и условия пробоподготовки мазей, капель, аэрозолей, имплантатов, субстанций.

Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал

№1, 2013

Таблица 2

АНАЛИЗ КАЧЕСТВА РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРЕПАРАТОВ ПО ПОКАЗАТЕЛЮ «СТЕРИЛЬНОСТЬ» за 2010-2011 годы

Количество испытанных серий

Лекарственная форма Отечественные ЛС Импортные ЛС Итого

2010 г. 2011 г. 2010 г. 2011 г. серий %

1. Растворы для инъекции 146 80 205 72 503 46,2

2. Суспензии для инъекций 11 2 18 6 37 3,4

3. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 41 22 68 15 146 13,4

4. Растворитель для лиофилизата и концентрата 11 6 23 11 51 4,7

5. Раствор для инфузий 35 51 29 21 136 12,5

6. Концентрат для приготовления инфузий 10 9 35 - 54 5,0

7. Капли назальные 6 3 - 2 11 1,0

8. Капли, мази глазные 33 8 21 13 75 6,9

9. Аэрозоли, спреи назальные - 2 7 3 12 1,1

10. Порошок для приготовления раствора 6 1 - - 7 0,6

11. Раствор для перитониального диализа - - 2 - 2 0,2

12. Раствор гемоконсерванта - 2 - - 2 0,2

13. Мазь для местного применения - 1 - - 1 0,1

14. Раствор для внутриполостного, наружного применения 3 - - 1 4 0,3

15. Имплантат - - - 2 2 0,2

16. Субстанции стерильные 17 3 22 4 46 4,2

Всего 319 (43%) 190 (56%) 54 )0 41 )0 1089 100

Наряду с существующими высокими современными нормативами, определяющими качество лекарственных средств по микробиологическим показателям, в настоящее время продолжают расти требования к качеству самих микробиологических исследований. Получить достоверный результат быстрее, информативнее, надежнее — вот желание производителей, контролеров, экспертов и веление времени. Несомненно, это должно быть отражено в современной фармакопейной документации.

В свете требований ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009 «Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий», который работает в РФ в качестве национального стандарта с 01.01.2012 г., наи-

более важным аспектом работы является поддержание документации в актуализированном состоянии.

В связи с этим экспертами лаборатории микробиологии ИЦЭКЛС ФГБУ «НЦЭСМП» была проведена работа по актуализации и усовершенствованию ОФС 42-0066-07 «Стерильность» и ОФС 42-0067-07 «Микробиологическая чистота» Государственной Фармакопеи Российской Федерации XII изд. [8]. Полученные экспериментальные данные, включая результаты валида-ционных процедур, представлены в пояснительных записках к проектам статей «Стерильность» и «Микробиологическая чистота» и представлены на рассмотрение в Центр фармакопеи и международного сотрудничества в установленном порядке.

ЛИТЕРАТУРА___________________________

1. Kailings L.O., Ernerfeldt F., Silverstolpe L. Reports to the National Board of Health. Microbiological contamination of medical preparations. Stockholm. 1966.

2. Kailings L.O. Contamination in the manufacture of pharmaceutical products. Secretariat of the European Free Trade Association. Geneva. Switzerland. 1973. Р.17-23.

3. Bruck K.A., Nash S., Fooley F.D. et al. Arch. Surg. № 102. 1972. P. 476-482.

4. Butrus S., Klotz S. Curr. Eyes. 1986. № 5(10).

P. 745-748.

5. Pitsigavdaki E., Spiropoulou M. Acta micro-biologica Hellenica. 1990. № 35.

P. 341-348.

6. Pinna A. Ophthalmology. 2001. № 108.

P. 1830-1834.

7. Purohit S.S., Saluja A.K., Kakrany H.N. Pharmaceutical Micbiology. Jodpur, Agrobios. 2003.

8. European Pharmacopoeia, 7th ed. European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe. Strasbourg, France. 2010.

9. United States Pharmacopeia (USP 34-NF 29). Rockville. 2011.

10. Государственная Фармакопея РФ XII изд. Ч. 1. «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». 2008. 704 с.

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ