Составы металлических комплексов

1. Способ получения жидкого фармацевтического состава, причем указанный состав содержит металлический комплекс лантаноидного металла с макроциклическим хелатором, вместе с указанным хелатором в незакомплексованной форме в количестве от 0,002 до 0,4 мол. % от указанного металлического комплекса, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) образование комплекса указанного хелатора с избытком указанного лантаноидного металла в подходящем растворителе с получением первого раствора указанного металлического комплекса, содержащего избыток лантаноида,
(ii) удаление избытка лантаноида из первого раствора стадии (i) путем контакта указанного раствора один или более раз с акцепторной смолой, посредством чего избыток лантаноида образует комплекс с указанной акцепторной смолой,
(iii) отделение твердой фазы от первого раствора стадии (ii) с получением второго раствора, который содержит указанный металлический комплекс, не содержащий избытка лантаноида,
(iv) добавление указанного хелатора в незакомплексованной форме в интервале от 0,002 до 0,4 мол. % к указанному второму раствору из стадии (iii) с получением указанного жидкого фармацевтического состава,
в котором указанный хелатор в незакомплексованной форме не содержит координированных ионов металлов.
2. Способ по п. 1, в котором избыток лантаноидного металла на стадии (i) составляет от 0,001 до 5 мол. %.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором хелатор в незакомплексованной форме находится в количестве в интервале от 0,025 до 0,25 мол. %.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором хелатор в незакомплексованной форме не содержит ионов лантаноида, кальция, цинка и магния.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором лантаноидный металл является гадолинием.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором макроциклический хелатор содержит 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA), 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусную кислоту (NOTA), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусную кислоту (DO3A), 10-(2,3-дигидрокси-1-гидроксиметилпропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусную кислоту (BT-DO3A), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусная кислота-10-(2-гидроксипропил) (HP-DO3A) и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1,11,13-триен-3,6,9,-триуксусную кислоту (РСТА).
7. Способ по п. 6, в котором макроциклический хелатор содержит DOTA.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором акцепторная смола является связанным с твердой фазой акцепторным хелатором.
9. Способ по п. 8, в котором акцепторный хелатор содержит иминодиуксусную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA).
10. Способ по п. 9, в котором акцепторный хелатор содержит иминодиуксусную кислоту.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором избыток лантаноида на стадии (i) вытесняет из указанного хелатора любой координированный примесный металл(ы), при этом каждый указанный примесный металл имеет более низкую константу образования с указанным макроциклическим хелатором по сравнению с указанным лантаноидом.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором лантаноидный металл является гадолинием, и макроциклический хелатор содержит DOTA.
13. Способ по п. 12, в котором комплекс гадолиний-DOTA содержит меглуминовую соль гадолиния-DOTA.
14. Способ по п. 13, в котором акцепторная смола является связанным с твердой фазой акцепторным хелатором, присутствующим в виде меглуминовой соли указанного акцепторного хелатора.
15. Способ по п. 14, в котором акцепторный хелатор содержит иминодиуксусную кислоту.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором образование комплекса на стадии (i) завершают путем регулировки рН на уровне 4,5-5,5 с использованием меглумина.
17. Способ получения контрастного агента для магнитно-резонансной томографии (МРТ), который включает:
(а) осуществление способа по любому из пп. 1-16 с получением жидкого фармацевтического состава, определенного в данном документе,
(б) при необходимости разбавление жидкого фармацевтического состава из стадии (а) биологически совместимым носителем,
(в) дозирование состава из стадии (б) в фармацевтически подходящие контейнеры или шприцы с получением дозированных контейнеров или шприцев,
(г) либо выполнение стадий (а)-(в) при асептических условиях изготовления, либо конечная стерилизация дозированных контейнеров или шприцев из стадии (в) с получением контрастного агента для МРТ в указанных фармацевтически подходящих контейнерах или шприцах в форме, подходящей для введения млекопитающим.
18. Способ по п. 17, в котором используют конечную стерилизацию.
19. Связанный с твердой фазой акцепторный хелатор, где связанный с твердой фазой акцепторный хелатор присутствует в виде меглуминовой соли указанного акцепторного хелатора.
20. Связанный с твердой фазой акцепторный хелатор по п. 19, где акцепторный хелатор содержит иминодиуксусную кислоту.
21. Применение связанного с твердой фазой акцепторного хелатора по п. 19 или 20 в способе получения фармацевтического состава по любому из пп. 1-16 или в способе получения контрастного агента для МРТ по п. 17 или 18.