ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОКИСЛОТНОЙ ДОБАВКИ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО СИНТЕЗА МЫШЕЧНОГО БЕЛКА
USE OF AMINO ACID ADDITIVE FOR IMPROVED MUSCLE PROTEIN SYNTHESIS

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США 62/580861, поданной 02 ноября 2017, раскрытие которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки.
ПРАВИТЕЛЬСТВЕННЫЕ ПРАВА
[0002] Данное изобретение было сделано при государственной поддержке AR052293, присужденной Национальным институтом здоровья. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0003] Данное раскрытие в целом относится к применению анаболической аминокислотной композиции для стимуляции синтеза мышечного белка. В частности, раскрыты композиции и способы их применения для предотвращения и/или лечения потери любого одного из мышечной массы, мышечной силы, мышечной функции и физической функции или любой их комбинации у млекопитающего, особенно взрослого млекопитающего.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Большие дозы диетического белка необходимы для стимуляции синтеза мышечного белка. Анаболические эффекты питания в основном обусловлены переносом и включением аминокислот, поступающих из пищевых источников белка, в белки скелетных мышц. Целью этого является компенсация мышечного белка, который теряется в голодные (постабсорбционные) периоды из-за, например, окисления аминокислот и/или донирования углерода для глюконеогенеза печени. Однако с возрастом способность организма усваивать белок становится менее эффективной. Потеря мышечной массы начинается с 30 лет со скоростью 3-8% за десятилетие и ускоряется с 60 лет. Эта потеря достигает 35-40% у пожилых людей старше 70 лет, и, следовательно, саркопения особенно заметна у пожилых людей. Следовательно, связанная с возрастом прогрессирующая потеря мышечной массы увеличивает риск травм и инвалидности.
[0005] Таким образом, существует потребность в пищевой добавке для ускорения скорости синтеза мышечного белка в большей степени, чем можно было бы ожидать от потребления диетического белка.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Среди разнообразных аспектов данного раскрытия находятся способы и композиции для стимуляции синтеза мышечного белка. В целом, в данном изобретении предложена питательная композиция, содержащая эффективные количества аминокислот, которые стимулируют синтез мышечного белка у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили данную композицию.
[0007] Один аспект данного раскрытия направлен на предоставление композиции, содержащей гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, валин, триптофан и аргинин. В одном аспекте, в данном изобретении предложена композиция, содержащая следующие концентрации аминокислот в пересчете на% масс./масс.: от около 1 до 2% гистидина, от около 9 до 11% изолейцина, от около 35 до 38% лейцина, от около 14 до 17% лизина, от около 2 до 4% метионина, от около 5 до 7% фенилаланина, от около 8 до 9% треонина, от около 9 до 11% валина, от около 0,005 до 0,8% триптофана и от около 8 до 11% аргинина.
[0008] В другом аспекте синтез мышечного белка улучшается приблизительно на 50% при минимальной дозе 3,6 грамма. В еще одном аспекте, композиция содержит следующие концентрации аминокислот в пересчете на % масс./масс.: 1,5% гистидина, 9,7% изолейцина, 36,4% лейцина, 15,2% лизина, 3% метионина, 6,1% фенилаланина, 8,5% треонина, 10% валина, 0,6% триптофана и 9% аргинина.
[0009] Еще один аспект данного изобретения относится к способу введения питательной композиции, содержащей аминокислоты, в дозе 12 г один раз в день, в дозе 3,6 г три раза в день, в дозе 3,6 г один раз в день, в дозе 3,6 г два раза в день, в дозе 6,7 г один раз в день, в дозе 6,7 г два раза в день или в дозе 6,7 г три раза в день.
[0010] В дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая следующие аминокислоты; гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, валин, триптофан и аргинин, которая стимулирует синтез мышечного белка на более чем 50% в дозировке менее чем 12 грамм с или без упражнений.
[0011] В еще одном аспекте, в данном раскрытии предложена композиция и способ ее применения для стимуляции синтеза мышечного белка, используя дозировку, равную менее чем 12 грамм. В некоторых вариантах осуществления изобретениякомпозиция содержит следующие концентрации аминокислот в пересчете на% масс./масс.: от около 1 до 2% гистидина, от около 9 до 11% изолейцина, от около 35 до 38% лейцина, от около 14 до 17% лизина, от около 2 до 4% метионина, от около 5 до 7% фенилаланина, от около 8 до 9% треонина, от около 9 до 11% валина, от около 0,005 до 0,8% триптофана и от около 8 до 11% аргинина.
[0012] Несмотря на то что раскрыто множество вариантов осуществления изобретения, еще одни другие варианты осуществления данного изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники из следующего подробного описания, которое показывает и описывает иллюстративные варианты осуществления изобретения. Соответственно, подробное описание следует рассматривать как иллюстративное, а не ограничивающее.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] В данном раскрытии предложены, как правило, способы и композиции, содержащие конкретную аминокислотную композицию, способную стимулировать скорость синтеза мышечного белка. Заявители обнаружили, что описанные в данном документе композиции неожиданно стимулируют синтез мышечного белка очень эффективным образом. В частности, композиции, раскрытые в данном документе, стимулируют выработку большего количества мышечного белка, чем общая масса принятых компонентов. Согласно данному изобретению, было обнаружено, что состав, содержащий свободные незаменимые аминокислоты (EAA) и аргинин в определенных количествах, хорошо подходит для стимуляции синтеза мышечного белка. В частности, было обнаружено, что питательные композиции, содержащие смесь незаменимых аминокислот и аргинина, включая значительные количества лейцина, эффективно стимулируют синтез мышечного белка. Преимущественно, было обнаружено, что композиция эффективна у взрослых, где стимуляция синтеза мышечного белка менее эффективна. Синтез мышечного белка улучшается по сравнению с субъектами, которые не получают указанную аминокислотную композицию, и происходит с или без упражнений.
[0014] Раскрыты компоненты, которые должны применяться для приготовления раскрытых композиций, а также сами композиции, которые должны применяться в способах, раскрытых в данном документе. Данные и другие материалы раскрыты в данном документе, и подразумевается, что когда раскрываются комбинации, подмножества, взаимодействия, группы и т. д. данных материалов, в то время как конкретная ссылка на каждую отдельную и коллективную комбинации и перестановку данных соединений может быть не раскрыта в явном виде, каждый конкретно рассматривается и описан в данном документе. Например, если конкретное соединение раскрывается и обсуждается, и обсуждается ряд модификаций, которые могут быть сделаны для ряда молекул соединения, конкретно рассматривается каждая комбинация и перестановка в соединении, а также модификации, которые возможны, если только специально указано на обратное. Таким образом, если раскрыты класс молекул A, B и C, а также класс молекул D, E и F и пример комбинированной молекулы, A-D раскрывается, тогда, даже если каждый не указан индивидуально, каждый рассматривается индивидуально и коллективно, означая комбинации, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E и C-F считают раскрытыми. Также раскрываются аналогично, любое подмножество или их комбинация. Так, например, будет считаться раскрытой подгруппа A-E, B-F И C-E. Данная концепция применяется ко всем аспектам данной заявки, включая, но не ограничиваясь этим, этапы способов изготовления и применения раскрытых композиций. Таким образом, если существует множество дополнительных этапов, которые могут быть выполнены, понятно, что каждый из данных дополнительных этапов может выполняться с любым конкретным вариантом осуществления или комбинацией вариантов осуществления, раскрытых способов.
[0015] Разнообразные аспекты данного изобретения описаны более подробно в следующих разделах.
(I) КОМПОЗИЦИИ
[0016] В данном документе предложены композиции анаболических аминокислотных композиций, пригодные для стимуляции синтеза мышечного белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать незаменимые аминокислоты гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, валина и триптофана. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиция может содержать аминокислоту аргинин в дополнение к незаменимым аминокислотам гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, валина и триптофана.
[0017] Обычно аминокислоты могут представлять собой L-аминокислоты, D-аминокислоты или их смеси. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения аминокислоты представляют собой L-аминокислоты. Специалистам в данной области будет понятно, что аминокислоты композиции могут являться свободными аминокислотами или солями аминокислот. Аминокислотная композиция по данному изобретению также может находиться в форме интактного белка или пептида при условии, что белок или пептид содержат аминокислоты по данному изобретению в правильных концентрациях относительно друг друга. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения аминокислоты по данному изобретению представляют собой свободные аминокислоты или соли аминокислот. Индивидуальные аминокислоты, если они не получены коммерчески, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники, включая химический синтез или использование рекомбинантных микроорганизмов.
2
[0018] Аминокислоты могут представлять собой канонические аминокислоты гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, валина, триптофана и аргинина или неканонические производные аминокислот (например, предшественник аминокислоты). Неограничивающие примеры неканонических аминокислот, которые можно применять в данном изобретении, включают ацетат L-лизина, производные L-тирозина, орнитина, аналоги кетокислот, гидрохлоридную соль (L-цистеин HCL.HO) и N-ацетилпроизводные разнообразных аминокислот. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения аминокислоты, применяемые в композициях и растворах по данному изобретению, могут находиться в свободной форме или в форме соли.
de novo
[0019] В одном аспекте аминокислотная композиция по данному изобретению включает одну или более незаменимых аминокислот. Незаменимая аминокислота (EAA) представляет собой аминокислоту, которая не может быть синтезирована субъектом , и, следовательно, должна быть включена в его рацион. Аминокислоты, считающиеся незаменимыми для человека, представляют собой фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин и гистидин. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация EEA включает фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин и гистидин. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения аминокислотная композиция также содержит по меньшей мере одну условно незаменимую аминокислоту.
[0020] Аминокислоты аргинин, цистеин, глицин, глютамин, пролин, серин и тирозин считаются условно незаменимыми, то есть они обычно не требуются в рационе, но должны поставляться экзогенно конкретным популяциям, которые не синтезируют их в достаточных количествах. Например, в нормальных условиях организм вырабатывает достаточное количество аргинина для удовлетворения метаболических потребностей. Следовательно, добавка аргинина не является необходимой для стимуляции синтеза мышечного белка для многих субъектов. Однако в определенных клинических условиях, в том числе у пожилых людей с сердечной недостаточностью, выработка эндогенного аргинина недостаточна для удовлетворения всех потребностей. Для такой популяции является благоприятным, чтобы комбинации по данному изобретению содержали аргинин или предшественник аминокислоты аргинина. Термин «предшественник аминокислоты» относится к метаболическому предшественнику аминокислоты. Например, серин является метаболическим предшественником цистеина и глицина; и 3-фосфоглицерат является метаболическим предшественником серина и, следовательно, цистеина и глицина. В качестве второго примера, цитруллин представляет собой метаболический предшественник аргинина. Метаболические пути, которые синтезируют аминокислоты, хорошо известны в данной области техники, и квалифицированный специалист может обратиться к ним для идентификации метаболических предшественников других аминокислот. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация по данному изобретению включает фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин, гистидин и по меньшей мере одну условно незаменимую аминокислоту. Например, комбинация может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 условно незаменимых аминокислот. В других вариантах осуществления изобретения комбинация по данному изобретению включает фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин, гистидин и по меньшей мере один предшественник условно незаменимой аминокислоты. Например, комбинация может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 предшественников условно незаменимых аминокислот. В еще одних вариантах осуществления изобретения комбинация по данному изобретению включает фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин, гистидин и по меньшей мере одну заменимую аминокислоту, и по меньшей мере один предшественник условно незаменимой аминокислоты.
[0021] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации гистидина в пересчете на% масс./масс.: от около 1% до около 2%, от около1,1% до около 2%, от около1,2% до около 2%, от около1,3% до около 2%, от около1,4% до около 2%, от около1,5% до около 2%, от около1,6% до около 2%, от около1,7% до около 2%, около 1,8% до около 2%, от около1,9% до около 2%, от около1% до около 1,9%, от около1% до около 1,8%, от около1% до около 1,7%, от около1% до около 1,6%, от около1% до около 1,5%, от около1% до около 1,4%, от около1% до около 1,3%, от около1% до около 1,2% или от около 1% до около 1,1% гистидина.
[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации изолейцина в пересчете на% масс./масс.: от около 9% до около 11%, от около 9,1% до около 11%, от около 9,2% до около 11%, от около 9,3% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,5% до около 11%, от около 9,6% до около 11%, от около 9,7% до около 11%, от около 9,8% до около 11%, от около 9,9% до около 11%, от около10% до около 11%, от около10,1% до около 11%, около10,2% до около 11%, от около10,3% до около 11%, от около10,4% до около 11%, от около10,5% до около 11%, от около10,6% до около 11%, от около10,7% до около 11%, от около10,8% до около 11%, от около10,9% до около 11%, от около 9% до около 10,9%, от около 9% до около 10,8%, от около 9% до около 10,7%, от около 9% до около 10,6%, от около 9% до около 10,5%, от около 9% до около 10,4%, от около 9% до около 10,3%, от около 9% до около 10,2%, от около 9% до около 10,1%, от около 9% до около 10%, от около 9% до около 9,9%, от около 9% до около 9,8%, от около 9% до около 9,7%, от около 9% до около 9,6%, от около 9% до около 9,5%, от около 9% до около 9,4%, от около 9% до около 9,3%, от около 9% до около 9,2% или от около 9% до около 9,1% изолейцина.
[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации лейцина в пересчете на% масс./масс.: от около 35% до около 38%, от около 35,2% до около 38%, от около 35,4% до около 38%, от около 35,6% до около 38%, от около 35,8% до около 38%, от около 36% до около 38%, от около 36,2% до около 38%, от около 36,4% до около 38%, от около 36,6% до около 38%, от около 36,8% до около 38%, от около 37% до около 38%, от около 37,2% до около 38%, от около 37,4% до около 38%, от около 37,6% до около 38%, от около 37,8% до около 38%, от около 35% до около 37,8%, около 35% до около 37,6%, от около 35% до около 37,4%, от около 35% до около 37,2%, от около 35% до около 37%, от около 35% до около 36,8%, от около 35% до около 36,6%, от около 35% до около 36,4%, от около 35% до около 36,2%, от около 35% до около 36%, от около 35% до около 35,8%, от около 35% до около 35,6%, от около 35% до около 35,4% или от около 35% до около 35,2% лейцина.
[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации лизина в пересчете на% масс./масс.: от около 14% до около 17%, от около14,2% до около 17%, от около14,4% до около 17%, от около14,6% до около 17%, от около14,8% до около 17%, от около15% до около 17%, от около15,2% до около 17%, от около15,4% до около 17%, от около15,6% до около 17%, от около15,8% до около 17%, от около16% до около 17%, от около16,2% до около 17%, от около16,4% до около 17%, от около16,6% до около 17%, от около16,8% до около 17%, от около14% до около 16,8%, от около14% до около 16,6%, от около14% до около 16,4%, от около14% до около 16,2%, от около14% до около 16%, от около14% до около 15,8%, от около14% до около 15,6%, от около14% до около 15,4% или от около 14% до около 15,2% лизина.
[0025] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации метионина в пересчете на% масс./масс.: от около 2% до около 4%, около 2,1% до около 4%, около 2,2% до около 4%, около 2,3% до около 4%, около 2,4% до около 4%, около 2,5% до около 4%, около 2,6% до около 4%, около 2,7% до около 4%, около 2,8% до около 4%, около 2,9% до около 4%, от около 3% до около 4%, от около 3,1% до около 4%, от около 3,2% до около 4%, от около 3,3% до около 4%, от около 3,4% до около 4%, от около 3,5% до около 4%, от около 3,6% до около 4%, от около 3,7% до около 4%, от около 3,8% до около 4%, от около 3,9% до около 4%, около 2% до около 3,9%, около 2% до около 3,8%, около 2% до около 3,7%, около 2% до около 3,6%, около 2% до около 3,5%, около 2% до около 3,4%, около 2% до около 3,3%, около 2% до около 3,2%, около 2% до около 3,1%, около 2% до около 3%, около 2% до около 2,9%, около 2% до около 2,8%, около 2% до около 2,7%, около 2% до около 2,6%, около 2% до около 2,5%, около 2% до около 2,4%, около 2% до около 2,3%, около 2% до около 2,2% или от около 2% до около 2,1% метионина.
[0026] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации фенилаланина в пересчете на% масс./масс.: от около 5% до около 7%, от около 5,1% до около 7%, от около 5,2% до около 7%, от около 5,3% до около 7%, от около 5,4% до около 7%, от около 5,5% до около 7%, от около 5,6% до около 7%, от около 5,7% до около 7%, от около 5,8% до около 7%, от около 5,9% до около 7%, от около 6% до около 7%, от около 6,1% до около 7%, от около 6,2% до около 7%, от около 6,3% до около 7%, от около 6,4% до около 7%, от около 6,5% до около 7%, от около 6,6% до около 7%, от около 6,7% до около 7%, от около 6,8% до около 7%, от около 6,9% до около 7%, от около 5% до около 6,9%, от около 5% до около 6,8%, от около 5% до около 6,7%, от около 5% до около 6,6%, от около 5% до около 6,5%, от около 5% до около 6,4%, от около 5% до около 6,3%, от около 5% до около 6,2%, от около 5% до около 6,1%, от около 5% до около 6%, от около 5% до около 5,9%, от около 5% до около 5,8%, от около 5% до около 5,7%, от около 5% до около 5,6%, от около 5% до около 5,5%, от около 5% до около 5,4%, от около 5% до около 5,3%, от около 5% до около 5,2% или от около 5% до около 5,1% фенилаланина.
[0027] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации треонина в пересчете на% масс./масс.: от около 8% до около 9%, от около8,1% до около 9%, от около8,2% до около 9%, от около8,3% до около 9%, от около8,4% до около 9%, от около8,5% до около 9%, от около8,6% до около 9%, от около8,7% до около 9%, от около8,8% до около 9%, от около8,9% до около 9%, от около8% до около 8,9%, от около8% до около 8,8%, от около8% до около 8,7%, от около8% до около 8,6%, от около8% до около 8,5%, от около8% до около 8,4%, от около8% до около 8,3%, от около8% до около 8,2% или от около 8% до около 8,1% треонина
[0028] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации валина в пересчете на% масс./масс.: от около 9% до около 11%, от около 9,1% до около 11%, от около 9,2% до около 11%, от около 9,3% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,5% до около 11%, от около 9,6% до около 11%, от около 9,7% до около 11%, от около 9,8% до около 11%, от около 9,9% до около 11%, от около10% до около 11%, от около10,1% до около 11%, около10,2% до около 11%, от около10,3% до около 11%, от около10,4% до около 11%, от около10,5% до около 11%, от около10,6% до около 11%, от около10,7% до около 11%, от около10,8% до около 11%, от около10,9% до около 11%, от около 9% до около 10,9%, от около 9% до около 10,8%, от около 9% до около 10,7%, от около 9% до около 10,6%, от около 9% до около 10,5%, от около 9% до около 10,4%, от около 9% до около 10,3%, от около 9% до около 10,2%, от около 9% до около 10,1%, от около 9% до около 10%, от около 9% до около 9,9%, от около 9% до около 9,8%, от около 9% до около 9,7%, от около 9% до около 9,6%, от около 9% до около 9,5%, от около 9% до около 9,4%, от около 9% до около 9,3%, от около 9% до около 9,2% или от около 9% до около 9,1% валина.
[0029] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации триптофана в пересчете на% масс./масс.: от около 0,005% до около 0,8%, от около 0,006% до около 0,8%, от около 0,007% до около 0,8%, от около 0,008% до около 0,8%, от около 0,009% до около 0,8%, от около 0,01% до около 0,8%, от около 0,02% до около 0,8%, от около 0,03% до около 0,8%, от около 0,04% до около 0,8%, от около 0,05% до около 0,8%, от около 0,06% до около 0,8%, от около 0,07% до около 0,8%, от около 0,08% до около 0,8%, от около 0,09% до около 0,8%, от около 0,1% до около 0,8%, от около 0,2% до около 0,8%, от около 0,3% до около 0,8%, от около 0,4% до около 0,8%, от около 0,5% до около 0,8%, от около 0,6% до около 0,8%, от около 0,7% до около 0,8%, от около 0,005% до около 0,7%, от около 0,005% до около 0,6%, от около 0,005% до около 0,5%, от около 0,005% до около 0,4%, от около 0,005% до около 0,3%, от около 0,005% до около 0,2%, от около 0,005% до около 0,1%, от около 0,005% до около 0,09%, от около 0,005% до около 0,08%, от около 0,005% до около 0,07%, от около 0,005% до около 0,06%, от около 0,005% до около 0,05%, от около 0,005% до около 0,04%, от около 0,005% до около 0,03%, от около 0,005% до около 0,02%, от около 0,005% до около 0,01%, от около 0,005% до около 0,009%, от около 0,005% до около 0,008%, от около 0,005% до около 0,007% или от около 0,005% до около 0,006% триптофана
[0030] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации аргинина в пересчете на% масс./масс.: от около 8% до около 11%, от около8,1% до около 11%, от около8,2% до около 11%, от около8,3% до около 11%, от около8,4% до около 11%, от около8,5% до около 11%, от около8,6% до около 11%, от около8,7% до около 11%, от около8,8% до около 11%, от около8,9% до около 11%, от около 9% до около 11%, от около 9,1% до около 11%, от около 9,2% до около 11%, от около 9,3% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,4% до около 11%, от около 9,5% до около 11%, от около 9,6% до около 11%, от около 9,7% до около 11%, от около 9,8% до около 11%, от около 9,9% до около 11%, от около10% до около 11%, от около10,1% до около 11%, около10,2% до около 11%, от около10,3% до около 11%, от около10,4% до около 11%, от около10,5% до около 11%, от около10,6% до около 11%, от около10,7% до около 11%, от около10,8% до около 11%, от около10,9% до около 11%, от около8% до около 10,8%, от около8% до около 10,7%, от около8% до около 10,6%, от около8% до около 10,5%, от около8% до около 10,4%, от около8% до около 10,3%, от около8% до около 10,2%, от около8% до около 10,1%, от около 8% до около 10%, от около 8% до около 9,9%, от около8% до около 9,8%, от около8% до около 9,7%, от около8% до около 9,6%, от около8% до около 9,5%, от около8% до около 9,4%, от около8% до около 9,3%, от около8% до около 9,2%, от около8% до около 9,1%, от около8% до около 9%, от около8% до около 8,9%, от около8% до около 8,8%, от около8% до около 8,7%, от около8% до около 8,6%, от около8% до около 8,5%, от около8% до около 8,4%, от около8% до около 8,3%, от около8% до около 8,2% или от около 8% до около 8,1% аргинина
[0031] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать следующие концентрации аминокислот в пересчете на% масс./масс.: от около 1% до около 2% гистидина, от около 9% до около 11% изолейцина, от около 35% до около 38% лейцина, от около14% до около 17% лизина, от около 2% до около 4% метионина, от около 5% до около 7% фенилаланина, от около 8% до около 9% треонина, от около 9% до около 11% валина, от около 0,005% до около 0,8% триптофана, и от около 8% до около 11% аргинина. В иллюстративных вариантах осуществления изобретения композиция может содержать, по существу состоять или состоять из 1,5% гистидина, 9,7% изолейцина, 36,4% лейцина, 15,2% лизина, 3% метионина, 6,1% фенилаланина, 8,5% треонина, 10% валина, 0,6% триптофана и 9% аргинина.
[0032] В другом аспекте комбинации по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или более дополнительных питательных веществ. Термин «питательное вещество», в контексте данного документа, относится к пробиотикам, витаминам, углеводам, клетчатке, жирным кислотам, сульфатам, минералам, антиоксидантам и другим пищевым ингредиентам, используемым в метаболизме субъекта, которые извлекаются из окружающей его среды. Подходящие витамины могут включать, но не ограничиваются ими: витамин B1, витамин B2, витамин B3, витамин B5, витамин B6, витамин B9, витамин B12, липоевую кислоту, витамин A, биотин, витамин K, витамин C, витамин D и витамин Е. Подходящие минералы могут включать, но не ограничиваются ими, соединения, содержащие: железо, медь, магний, марганец, молибден, никель и цинк. Подходящие кофакторы фермента могут включать, но не ограничиваются ими: аденозинтрифосфат (АТФ), S-аденозилметионин (SAM), кофермент В, кофермент М, кофермент Q, глутатион, гем, метанофуран и нуклеотидные сахара. Подходящие липиды могут включать, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, глицеролипиды, глицерофосфолипиды, сфинголипиды, стериновые липиды, пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды. Неограничивающие примеры жирных кислот включают в себя миристолевую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, вакценовую кислоту, линолевую кислоту, линоэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, эруковую кислоту, докозагексаеновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту, церотиновую кислоту, гексадекатриеновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, стеаридоновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, генэйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, клупанодоновую кислоту, докозагексаеновую кислоту и тетракозапентаеновую кислоту и тетракозагексаеновую кислоту. Дополнительные неограничивающие примеры питательных веществ могут включать тиамин, рибофлавин, ниацин, фолат, пантотеновую кислоту, кальций, фосфор, магний, марганец, железо, цинк, медь, селен, натрий, калий, бетакаротин, ретинол, альфатокоферол, бетатокоферол, гамматокоферол, дельтатокоферол, альфатоктриенол, бетатоктриенол, гамматокотриенол, дельтатокотриенол, апо-8-каротиналь, транс-ликопин, цис-ликопен, транс-бета-каротин и цис-бета-каротин, кофеин. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинации по данному изобретению дополнительно содержат одно питательное вещество. В других вариантах осуществления изобретения комбинации по данному изобретению дополнительно содержат по меньшей мере одно питательное вещество. Например, комбинация изобретения может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более питательных веществ. В еще одних вариантах осуществления изобретения комбинации по данному изобретению дополнительно содержат два или более питательных вещества. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения комбинации по данному изобретению дополнительно содержат по меньшей мере одно питательное вещество, выбранное из группы, состоящей из омега-3 жирной кислоты и биотина. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения комбинации по данному изобретению дополнительно содержат два питательных вещества, выбранные из группы, состоящей из омега-3 жирной кислоты и биотина. Общий вклад одного или более питательных веществ в общую массу комбинации существенно меньше, чем вклад множества аминокислот. Как правило, содержание одного или более питательных веществ составляет не более чем около 10% масс., предпочтительно не более чем около 5% масс., более предпочтительно не более чем около 3% масс. комбинации. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения одним или более питательными веществами является биотин. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения одно или более питательных веществ представляют собой одну или более омега-3 жирных кислот. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения одно или более питательных веществ представляют собой биотин и одну или более омега-3 жирных кислот.
(II) СОСТАВЫ
[0033] В каждом из вышеуказанных вариантов осуществления изобретения аминокислоты и питательные вещества (если они присутствуют) могут быть составлены для применения у животных или людей. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая аминокислота и питательное вещество (если оно присутствует) составляется отдельно. В других вариантах осуществления изобретения две или более аминокислоты и питательные вещества (если присутствуют) составлены вместе. В еще одних вариантах осуществления изобретения все аминокислоты и питательные вещества, составляющие комбинацию по данному изобретению, составлены вместе. Затем одну или более композиций можно перерабатывать в одну или более лекарственных форм, которые можно вводить вместе, последовательно или в течение определенного периода времени (например, в течение 1 минуты, 10 минут, 30 минут, 1 часа, 3 часов, 6 часов, 9 часов, 12 часов, 18 часов, 24 часов или более). Введение может быть выполнено с использованием стандартных эффективных методов, включая пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное), буккальное, подъязычное или суппозиторное введение. Термин перорально, в контексте данного документа, относится к любой форме введения через рот, включая добавление композиции к корму для животных или другому пищевому продукту. Состав фармацевтических композиций обсуждается, например, в Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания (1975), и Liberman, H. A. и Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Нью-Йорк, Нью-Йорк (1980).
[0034] Способы приготовления композиций для применения у животных или людей хорошо известны в данной области техники. Например, обычно композиция может составляться в виде жидкой композиции, твердой композиции или полутвердой композиции. Жидкие композиции включают, но не ограничиваются ими, водные суспензии, растворы, эмульсии, эликсиры или сиропы. Жидкая композиция обычно включает растворитель-носитель, выбранный из полярного растворителя, неполярного растворителя или их комбинации. На выбор растворителя будут влиять свойства компонентов композиции. Например, если компоненты растворимы в воде, можно использовать полярный растворитель. Альтернативно, если компоненты композиции являются жирорастворимыми, можно использовать неполярный растворитель. Подходящие полярные и неполярные растворители известны в данной области техники. Полутвердые композиции включают в себя спринцовки, суппозитории, кремы и средства для местного применения. Сухие композиции включают, но не ограничиваются ими, восстанавливаемые порошки, жевательные таблетки, быстрорастворимые таблетки, шипучие таблетки, многослойные таблетки, двухслойные таблетки, капсулы, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, капсулы, пастилки, жевательные пастилки, шарики, порошки, гранулы, частицы, микрочастицы и диспергируемые гранулы. Композиции могут включать комбинацию по данному изобретению вместе с эксципиентом. Неограничивающие примеры эксципиентов включают связующие, разбавители (наполнители), разрыхлители, шипучие разрыхлители, консерванты (антиоксиданты), модификаторы вкуса, смазывающие вещества и глиданты, диспергирующие вещества, красители, модификаторы рН, хелатирующие агенты, антимикробные агенты, полимеры, контролирующие высвобождение веществ, и комбинации любых из указанных агентов.
[0035] Неограничивающие примеры связующих, подходящих для составов разнообразных вариантов осуществления изобретения, включают крахмалы, прежелатинизированные крахмалы, желатин, поливинилпирролидон, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, полиакриламиды, поливинилоксоазолидон, поливиниловые спирты, спирты жирных кислот C12-C18, полиэтиленгликоль, полиолы, сахариды, олигосахариды, полипептиды, олигопептиды и их комбинации. Полипептид может представлять собой любую композицию белков в диапазоне от около 100 до около 300,000 дальтон. В одном варианте осуществления изобретения связующее может быть введено в гранулируемую смесь в твердой форме, включая, но не ограничиваясь ими, кристалл, частицу, порошок или любую другую тонкоизмельченную твердую форму, известную в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения связующее может быть растворено или суспендировано в растворителе и распылено на смесь в устройстве для грануляции в качестве связующей жидкости во время грануляции.
[0036] Неограничивающие примеры разбавителей (также называемых «наполнителями» или «разжижитель») включают углеводы, неорганические соединения и биосовместимые полимеры, такие как поливинилпирролидон (PVP). Другие неограничивающие примеры разбавителей включают двухосновный сульфат кальция, трехосновный сульфат кальция, крахмал, карбонат кальция, карбонат магния, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, карбонат магния, оксид магния, силикат кальция, тальк, модифицированные крахмалы, сахариды, такие как сахароза, декстроза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фруктоза, ксилит и сорбит, многоатомные спирты; крахмалы; готовые разбавители прямого прессования; и смеси любого из вышеперечисленного.
[0037] Разрыхлители могут быть шипучими или нешипучими. Неограничивающие примеры нешипучих разрыхлителей включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, его прежелатинизированные и модифицированные крахмалы, подсластители, глины, такие как бентонит, микрокристаллическая целлюлоза, альгинаты, крахмалгликолят натрия, камеди, такие как агар-агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакантовая камедь. Подходящие шипучие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, гидрокарбонат натрия в сочетании с лимонной кислотой и гидрокарбонат натрия в сочетании с винной кислотой.
[0038] Неограничивающие примеры консервантов включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту и ее соли, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, аноксомер, N-ацетилцистеин, бензилизотиоцианат, м-аминобензойную кислоту, о-аминобензойную кислоту, п-аминобензойную кислоту (PABA), бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), кофеиновую кислоту, кантаксантин, альфа-каротин, бета-каротин, бета-апокаротиновую кислоту, карнозол, карвакрол, катехины, цетилгаллат, хлорогеновую кислоту, лимонную кислоту и ее соли, экстракт гвоздики, экстракт кофейных зерен, п-кумаровую кислоту, 3,4-дигидроксибензойную кислоту, N, N'-дифенил-п-фенилендиамин (DPPD), дилаурилтиодипропионат, дистеарилтиодипропионат, 2,6-ди-трет-бутилфенол, додецилгаллат, эдетиновую кислоту, эллаговую кислоту, эриторбиновую кислоту, эриторбат натрия, эскулетин, эскулин, 6-этокси-1,2-дигидро-2,2,4-триметилхинолин, этилгаллат, этилмальтол, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), экстракт эвкалипта, эвгенол, феруловая кислота, флавоноиды (например, катехин, эпикатехин, эпикатехин галлат, эпигаллокатехин (EGC), эпигаллокатехин галлат (EGCG), полифенол эпигаллокатехин-3-галлат), флавоны (например, апигенин, хризин, лютеолин), флавонолы (например, датисцетин мирицетин, кемферол (daemfero)), флаваноны, фрексетин, фумаровую кислоту, галловую кислоту, экстракт горечавки, глюконовую кислоту, глицин, гуммиарабик, гесперетин, альфа-гидроксибензилфосфиновую кислоту, гидроксикоричную кислоту, гидроксиглутаровую кислоту, гидрохинон, N-гидроксиянтарную кислоту, гидрокситирозол, гидроксимочевину, экстракт рисовых отрубей, молочную кислоту и ее соли, лецитин, цитрат лецитина; R-альфа-липоевую кислоту, лютеин, ликопен, яблочную кислоту, мальтол, 5-метокси-триптамин, метилгаллат, моноглицерид цитрат; моноизопропилцитрат; морин, бета-нафтофлавон, нордигидрогуайаретовую кислоту (NDGA), октилгаллат, щавелевую кислоту, пальмитилцитрат, фенотиазин, фосфатидилхолин, фосфорную кислоту, фосфаты, фитиновую кислоту, фитилубихромель, экстракт душистого перца, пропилгаллат, полифосфаты, кверцетин, транс-ресвератрол, экстракт розмарина, розмариновую кислоту, экстракт шалфея, сезамол, силимарин, синапиновую кислоту, янтарную кислоту, стеарилцитрат, сиринговую кислоту, винную кислоту, тимол, токоферолы (т. е. альфа-, бета-, гамма- и дельта-токоферол), токотриенолы (т. е. альфа-, бета-, гамма- и дельта-токотриенолы), тирозол, ванилиновую кислоту, 2,6-ди-трет-бутил-4-гидроксиметилфенол (т. е. Ionox 100), 2,4-(трис-3',5'-би-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилен (т. е. Ionox 330), 2,4,5-тригидроксибутирофенон, убихинон, третичный бутилгидрохинон (TBHQ), тиодипропионовую кислоту, тригидроксибутирофенон, триптамин, тирамин, мочевую кислоту, витамин К и производные, витамин Q10, масло зародышей пшеницы, зеаксантин или их комбинации. В иллюстративном примере варианта осуществления изобретения консерванты представляют собой антиоксидант, такой как a-токоферол или аскорбат, и антимикробные средства, такие как парабены, хлорбутанол или фенол.
[0039] Подходящие модификаторы вкуса включают ароматизаторы, маскирующие вкус агенты, подсластители и тому подобное. Ароматизаторы включают, но не ограничиваются ими, синтетические ароматические масла и ароматические ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты растений, листьев, цветов, фруктов и их комбинации. Другие неограничивающие примеры ароматизаторов включают масла корицы, винтергриновое масло, масла мяты перечной, масло клевера, масло сена, анисовое масло, эвкалипт, ваниль цитрусовые масла, такие как лимонное масло, апельсиновое масло, масло винограда и грейпфрута, фруктовые эссенции, включая яблочную, персиковую, грушевую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую и абрикосовую эссенции.
[0040] Средства, маскирующие вкус, включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропиловые эфиры целлюлозы (HPC), такие как Klucel, Nisswo HPC и PrimaFlo HP22; низкозамещенные гидроксипропиловые эфиры (L-HPC); гидроксипропилметиловые эфиры целлюлозы (HPMC), такие как Seppifilm-LC, Pharmacoat, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, MP3295A, Benecel MP824 и Benecel MP843; полимеры метилцеллюлозы, такие как Methocel и Metolose; этилцеллюлозы (ЕС) и их смеси, такие как E461, Ethocel, Aqualon-EC, Surelease; поливиниловый спирт (PVA), такой как Opadry AMB; гидроксиэтилцеллюлозы, такие как Natrosol; карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлоз (CMC), такие как Aualon-CMC; сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такие как Kollicoat IR; моноглицериды (Myverol), триглицериды (KLX), полиэтиленгликоли, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с эфирами целлюлозы, такими как Eudragit EPO, Eudragit RD100 и Eudragit E100; ацетатфталат целлюлозы; сепифильмы, такие как смеси HPMC и стеариновой кислоты, циклодекстрины и смеси указанных материалов. В других вариантах осуществления изобретения рассматриваются дополнительные маскирующие вкус агенты, описанные в патентах США № 4,851,226, 5,075,114 и 5,876,759, каждый из которых включен в полном объеме в данный документ посредством ссылки.
[0041] Неограничивающие примеры подсластителей включают глюкозу (кукурузный сироп), декстрозу, инвертный сахар, фруктозу и их смеси (если они не используются в качестве носителя); сахарин и его различные соли, такие как натриевая соль; дипептидные подсластители, такие как аспартам; дигидрохалконовые соединения, глицирризин; Stevia rebaudiana (стевиозид); хлорпроизводные сахарозы, такие как сукралоза; сахарные спирты, такие как сорбит, маннит, силит, гидролизаты гидрированного крахмала и синтетический подсластитель 3,6-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксид, в частности, калиевая соль (ацесульфам-К) и их натриевые и кальциевые соли.
[0042] Смазывающие вещества могут быть использованы для смазывания ингредиентов, которые образуют композицию по данному изобретению. В качестве глиданта смазка облегчает удаление твердых лекарственных форм в процессе производства. Неограничивающие примеры смазывающих веществ и глидантов включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, гидрогенизированные растительные масла, стеротекс, полиоксиэтиленмоностеарат, тальк, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и легкое минеральное масло. Композиция обычно будет содержать от около 0,01% до около 10% масс. смазывающего вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция будет содержать от около 0,1% до около 5% масс. смазывающего вещества. В дополнительном варианте осуществления изобретения композиция будет содержать от около 0,5% до около 2% масс. смазывающего вещества.
[0043] Диспергирующие вещества могут включать, но не ограничиваются ими, крахмал, альгиновую кислоту, поливинилпирролидоны, гуаровую камедь, каолин, бентонит, очищенную древесную целлюлозу, гликолят крахмала натрия, изоаморфный силикат и микрокристаллическую целлюлозу в качестве поверхностно-активных веществ с высоким гидрофильно-липофильным балансом (HLB).
[0044] В зависимости от варианта осуществления изобретения может быть желательно включить красящий агент. Подходящие цветовые добавки включают, но не ограничиваются ими, пищевые, лекарственные и косметические красители (FD&C), лекарственные и косметические красители (D&C) или внешние лекарственные и косметические красители (Ext. D&C). Данные окрашивающие вещества или красители вместе с их соответствующими лаковыми красителями и некоторыми натуральными и производными красителями могут быть пригодными для применения в различных вариантах осуществления изобретения.
[0045] Неограничивающие примеры модификаторов рН включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия.
2
[0046] Хелатирующий агент может быть включен в качестве эксципиента для иммобилизации окислительных групп, включая, но не ограничиваясь ими, ионы металлов, чтобы ингибировать окислительную деградацию морфинана данными окислительными группами. Неограничивающие примеры хелатирующих агентов включают лизин, метионин, глицин, глюконат, полисахариды, глутамат, аспартат и динатрийэтилендиаминтетраацетат (NaEDTA).
2
[0047] Антимикробный агент может быть включен в качестве эксципиента для минимизации разложения соединения по данному изобретению микробными агентами, включая, но не ограничиваясь ими, бактерии и грибки. Неограничивающие примеры противомикробных средств включают парабены, хлорбутанол, фенол, пропионат кальция, нитрат натрия, нитрит натрия, NaEDTA и сульфиты, включая, но не ограничиваясь ими, диоксид серы, бисульфит натрия и гидросульфит калия.
[0048] Контролирующие высвобождение полимеры могут быть включены в различные варианты осуществления твердых дозированных композиций, включающих соединения по данному раскрытию. В одном варианте осуществления изобретения контролирующие высвобождение полимеры можно использовать в качестве покрытия для таблеток. В других вариантах осуществления изобретения, включая, но не ограничиваясь этим, двухслойные таблетки, контролирующий высвобождение полимер может быть смешан с гранулами и другими наполнителями до образования таблетки по известному способу, включая, но не ограничиваясь им, прессование в форме для таблеток. Подходящие контролирующие высвобождение полимеры включают, но не ограничиваются ими, гидрофильные полимеры и гидрофобные полимеры.
[0049] Подходящие гидрофильные контролирующие высвобождение полимеры включают, но не ограничиваются ими, ацетат целлюлозы, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, простые эфиры целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, нитроцеллюлозу, сшитый крахмал, агар, казеин, хитин, коллаген, желатин, мальтозу, маннит, мальтодекстрин, пектин, пуллулан, сорбит, ксилит, полисахариды, альгинат аммония, альгинат натрия, альгинат кальция, альгинат калия, альгинат натрия, пропиленгликоль альгинат, кармеллозу натрия, кармеллозу кальция, каррагинан, фукоидан, фурцелларан, аравийскую камедь, каррагеновую камедь, камедь Прозописа метелконосного (ghaftigum), гуаровую камедь, камедь карайи, камедь бобов рожкового дерева, камедь коры, трагакантовую камедь, склероглюкановую камедь, ксантановую камедь, гипноя, ламинаран, акриловые полимеры, акрилатные полимеры, карбоксивиниловые полимеры, сополимеры малеинового ангидрида и стирола, сополимеры малеинового ангидрида и этилена, сополимеры пропилена малеинового ангидрида или сополимеры малеинового ангидрида и изобутилена), сшитый поливиниловый спирт и поли-N-винил-2-пирролидон, сложные диэфиры полиглюкана, полиакриламиды, полиакриловую кислоту, полиамиды, полиэтиленгликоли, полиэтиленоксиды, поли(гидроксиалкилметакрилат), поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, полистиролы, поливинилпирролидон, анионные и катионные гидрогели и их комбинации.
[0050] Описанные в данном документе аминокислотные композиции могут также включать композиции, которые могут быть созданы в виде порошка, который можно добавлять в пищевые продукты, в виде выпеченных продуктов (например, в виде печенья и пирожных) и в виде концентрата. Концентрат можно добавлять в воду или другую принимаемую жидкость для создания питательного напитка. Пищевая добавка обычно содержится в одноразовом или многоразовом контейнере, таком как упаковка, коробка, картонная тара, обертка, бутылка или банка. Если пищевая добавка приготовлена в форме концентрата, который можно добавлять и смешивать с напитком, бутылку можно использовать для упаковки концентрата. Пищевая добавка может также включать воду.
(a) ДОЗА АМИНОКИСЛОТЫ
[0051] Как будет понятно специалисту в данной области техники, доза аминокислотной композиции по данному изобретению может и будет варьироваться в зависимости от массы тела, пола, возраста и/или состояния здоровья субъекта, интенсивности физических упражнений субъектом, способа применения. Неограничивающие примеры видов могут включать человека, домашнее животное, лабораторное животное, животное в зоопарке или сельскохозяйственное животное. Обычные эксперименты могут легко установить необходимую дозировку. Типичные дозы аминокислот для перорального введения могут составлять около 7 г на дозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть введена доза аминокислоты, равная около 3, 4, 5, 10 или 12 г аминокислотной композиции. В других вариантах осуществления изобретения может быть введена доза аминокислоты, равная около 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 г аминокислотной композиции. В иллюстративном примере варианта осуществления изобретения доза аминокислоты может составлять около 7 г на дозу.
[0052] При необходимости введение нескольких доз аминокислотной композиции в день также может быть использовано для обеспечения желаемой стимуляции синтеза мышечного белка. Например, одна, две, три, четыре или более доз аминокислотной композиции могут вводиться в день. В предпочтительном варианте осуществления изобретения одна доза аминокислотной композиции может вводиться в день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения две дозы аминокислотной композиции может вводиться в день. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения три дозы аминокислотной композиции может вводиться в день.
[0053] Время и продолжительность введения композиции по данному изобретению могут и будут варьироваться. Например, когда композицию вводят для стимуляции синтеза мышечного белка с или без упражнений, композицию можно вводить без упражнений, перед началом упражнений, во время упражнений или после упражнений. Альтернативно, когда композицию вводят для улучшения синтеза мышечного белка у субъекта, склонного к проблемам с мышцами, такого как субъект старшего возраста, композицию можно вводить на регулярной основе.
[0054] В иллюстративном примере варианта осуществления изобретения, когда субъект представляет собой человека, три дозы по 3 г на дозу аминокислотной композиции могут вводиться в день. В другом иллюстративном примере варианта осуществления изобретения две дозы по 7 г на дозу аминокислотной композиции могут вводиться в день. В еще одном иллюстративном примере варианта осуществления изобретения единичная доза, равная 7 г на дозу аминокислотной композиции, может вводиться в день.
(b) Введение
[0055] Композицию по данному изобретению можно вводить в виде внутривенных, внутримышечных, подкожных инъекций или парентеральных путей. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может быть составлена для введения путем инъекции (например, внутрибрюшинно, внутривенно, подкожно, внутримышечно и т. д.). Соответственно, данные композиции предпочтительно комбинируют с фармацевтически приемлемыми несущими средами, такими как физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и тому подобное.
[0056] Аминокислотная композиция по данному изобретению может содержать фармацевтический носитель (или эксципиент). Такой носитель может быть любым растворителем или твердым материалом для капсулирования, который нетоксичен. Носитель может придать форму или консистенцию или действовать как разбавитель. Подходящие фармацевтические носители могут включать жидкие носители, такие как физиологический раствор и другие нетоксичные соли в физиологических концентрациях или около них, и твердые носители, не используемые для человека, такие как тальк или сахароза, или корм для животных. Носители могут также включать стабилизирующие агенты, смачивающие и эмульгирующие агенты, соли для различной осмолярности, инкапсулирующие агенты, буферы и усилители проникновения через кожу. Носители и эксципиенты, а также составы для парентеральной и непарентеральной доставки лекарств изложены в Remington Pharmaceutical Sciences 19-е изд. Mack Publishing (1995).
[0057] Для парентерального введения (включая подкожное, внутрикожное, внутривенное, внутримышечное и внутрибрюшинное) композиция может представлять собой водный раствор или раствор на масляной основе. Водные растворы могут содержать стерильный разбавитель, такой как вода, физиологический раствор, фармацевтически приемлемый полиол, такой как глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальный и/или противогрибковый агент, такой как бензиловый спирт, метилпарабен, хлорбутанол, фенол, тимеросал и тому подобное; антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующий агент, такой как этилендиаминтетрауксусная кислота; буфер, такой как ацетат, цитрат или фосфат; и/или агент для регулирования тоничности, такой как хлорид натрия, декстроза или полиспирт, такой как маннит или сорбит. pH водного раствора можно регулировать кислотами или основаниями, такими как соляная кислота или гидроксид натрия. Растворы или суспензии на масляной основе могут дополнительно содержать кунжут, арахис, оливковое масло или минеральное масло.
[0058] В предпочтительном варианте осуществления изобретения аминокислотную композицию по данному изобретению можно вводить перорально. Неограничивающие примеры составов для перорального применения, которые можно использовать для введения аминокислотной композиции по данному изобретению, могут представлять собой питательный состав, продукт лечебного питания, напиток лечебного питания в форме полноценного приема пищи, части приема пищи, в качестве добавки в виде порошка для растворения, в форме фармацевтического состава, такого как таблетки, пилюли, саше или капсулы, или путем кормления через зонд, например, с помощью назогастрального, назодуоденального, эзофагостомического, гастростомического или еюнотомии кишок, или в качестве периферического или полного парентерального питания. В иллюстративном варианте осуществления изобретения композиции по данному изобретению можно вводить перорально в качестве пищевой добавки.
[0059] Композиции для перорального введения обычно содержат инертные наполнители в дополнение к аминокислотным ингредиентам данной композиции. Препараты для перорального применения могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Обычные эксципиенты, используемые в таких препаратах, включают фармацевтически совместимые наполнители/разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, двухосновный фосфат кальция или карбонат кальция; связующие агенты, такие как альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, желатин, трагакантовая камедь или поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как альгиновая кислота, целлюлоза, крахмал или поливинилпирролидон; смазывающие вещества, такие как стеарат кальция, стеарат магния, тальк, диоксид кремния или стеарилфумарат натрия; глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; ароматизаторы, такие как мята перечная, метилсалицилат или цитрусовые ароматизаторы; окрашивающие агенты; и консерванты, такие как антиоксиданты (например, витамин А, витамин С, витамин Е или ретинилпальмитат), лимонная кислота или цитрат натрия. Препараты для перорального применения также можно вводить в виде водных суспензий, эликсиров или сиропов. Для них активный ингредиент может быть объединен с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями и, если это желательно, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также разбавителями, такими как вода, этанол, глицерин и их комбинации.
[0060] Композиции по данному изобретению могут быть полноценными в питательном отношении, то есть могут включать витамины, минералы, микроэлементы, а также источники азота, углеводов и жиров и/или жирных кислот, так что они могут быть использованы в качестве единственного источника питания, обеспечивающего практически все продукты питания, необходимые суточные количества витаминов, минералов, углеводов, жиров и/или жирных кислот, белков и тому подобное.
(II) СПОСОБЫ
разделе I
разделе II
[0061] В данном изобретении также предложены способы увеличения синтеза мышечного белка, предотвращения и/или лечения потери любого одного из мышечной массы, мышечной силы, мышечной функции и физической функции или любой их комбинации. Способ включает введение субъекту композиции, содержащей множество незаменимых аминокислот и, необязательно, незаменимых аминокислот и/или питательных веществ. Подходящие комбинации и составы для введения описаны выше в и, соответственно.
[0062] Питательная композиция согласно данному раскрытию может преимущественно использоваться для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, связанного с сокращением мышечной массы у млекопитающего, особенно у взрослого млекопитающего. Альтернативно, питательная композиция по данному изобретению может преимущественно использоваться для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, выбранного из группы саркопении, потери мышечной массы, недостаточного синтеза мышечного белка, деградации мышц, протеолиза мышц, мышечной атрофии, мышечной дистрофии, мышечного катаболизма, истощения мышц, потери мышечной силы, потери мышечной массы, потери мышечной функции, потери физической работоспособности, потери физической работоспособности, нарушения подвижности, слабости, хирургического вмешательства, инвалидности, риска падения и риска переломов, связанных с падением. Подходящие субъекты могут включать человека, домашний скот, домашнее животное, лабораторное животное или зоологическое животное. В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект представляет собой человека. Величина ответа может зависеть, отчасти, от заданной дозы, точной комбинации аминокислот, физиологического состояния и/или возраста субъекта, и/или времени введения в зависимости от выполнения упражнений.
[0063] Предпочтительно, указанный субъект представляет собой пожилого человека. В этом отношении утверждается, что в контексте данной заявки пожилой человек представляет собой лицо в возрасте 50 лет или более, в частности, в возрасте 55 лет или более, в особенности в возрасте 60 лет или более, в частности, в возрасте 65 лет и старше. Это довольно широкое определение учитывает тот факт, что средний возраст варьируется между различными популяциями, на разных континентах и т. д. В большинстве развитых стран мира хронологический возраст 65 лет принят как определение «пожилого» или пожилого человека (связанного с возрастом, в котором можно начать получать пенсионные пособия), но, как и многие западные концепции, это не очень хорошо применимо к ситуации в Африке. На данный момент не существует стандартного числового критерия Организации Объединенных Наций (ООН), но согласованное ООН ограничение составляет 60 с лишним лет для обозначения пожилого населения в западном мире. Более традиционные африканские определения пожилого или «пожилого» человека соотносятся с хронологическим возрастом от 50 до 65 лет, в зависимости от обстановки, региона и страны.
[0064] Питательная композиция согласно данному раскрытию может преимущественно использоваться для предотвращения или лечения сокращения мышечной массы, в частности потери мышечной массы, во время или после поддержания массы тела, во время или после ограничения энергии, во время или после постельного режима или во время восстановления после физического травмы. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по данному изобретению используются при лечении субъекта, например субъект, страдающий избыточным весом или ожирением, указанный субъект следует программе снижения веса, программе ограничения энергии и/или программе упражнений. Указанный субъект может представлять собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого субъекта. В варианте осуществления изобретения указанный субъект представляет собой ребенка, подростка или взрослого.
[0065] При старении мышечная масса и функции постепенно утрачиваются, поэтому к 60 годам многие в противном случае здоровые люди достигли порога, при котором начинает нарушаться функция. В одном аспекте введение композиции по данному изобретению любому здоровому субъекту может увеличить синтез мышечного белка, увеличить мышечную силу, повысить мышечную функцию или их комбинацию, хотя величина ответа может варьироваться в зависимости от возраста и/или физиологического состояния субъекта.
[0066] Потеря белка тела часто сопровождает болезнь, является ли болезнь кратковременной или долгосрочной. В другом аспекте введение комбинации по данному изобретению субъекту, который потерял белок организма в результате болезни, может увеличить синтез мышечного белка, увеличить мышечную силу, увеличить мышечную функцию или их комбинацию у субъекта. В другом аспекте введение комбинации по данному изобретению субъекту, подверженному риску или испытывающему атрофию мышц, может увеличить синтез мышечного белка, увеличить мышечную силу, увеличить мышечную функцию или их комбинацию. Неограничивающие примеры субъектов, подвергающихся риску или испытывающих атрофию мышц, включают людей с сидячим образом жизни, людей с сидячей работой, состояниями здоровья, которые ограничивают движение, субъекты, которые прикованы к постели, субъекты, которые находятся вне гравитации Земли, субъекты с травмой нерва, который соединяется с мышцей, и субъекты, которым грозит риск заболевания, или диагностируется заболевание, поражающее нервы, которые контролируют мышцы. Неограничивающие примеры заболеваний, расстройств или патологических состояний, при которых возникает атрофия мышц, включают полиомиелит, синдром Гийена-Барре, хроническую обструктивную болезнь легких, застойную сердечную недостаточность, острый коронарный синдром, хроническую сердечную недостаточность, кахексию сердца, рак, саркопению, повреждение спинного мозга, остеоартроз, артрит, инсульт, недоедание, мышечную дистрофию (например, Беккер, врожденный, Дюшенна, дистальную, Эмери-Дрейфус, плече-лопаточно-лицевую, поясничного пояса, окулофарингеальную), мышечную атрофию позвоночника (например, ALS, болезнь двигательных нейронов, детскую прогрессирующую мышечную атрофию позвоночника, промежуточную мышечную атрофию позвоночника, юношескую мышечную атрофию позвоночника, мышечную атрофию позвоночника у взрослых), воспалительные миопатии (например, дерматомиозит, полимиозит), заболевания периферического нерва (например, заболевание зубов Шарко-Мари, заболевание Дежерина-Сотта, атаксию Фридрейха), заболевания нервно-мышечного соединения (миастению, синдром Ламберта-Итона), метаболические заболевания мышц (дефицит кислой мальтазы, дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитил трансферазы, дефицит гидролазы точек ветвления, дефицит лактатдегидрогеназы, дефицит митохондриальной деаминазы, дефицит фосфорилазы, дефицит Фосфофруктокиназы, дефицит фосфоглицераткиназы), другие миопатии (болезнь центрального стержня, гипертиреоидную миопатию, врожденную миотонию, миотубулярную миопатию, врожденную парамитонию, периодический паралич-гипокалиемия-гиперкалиемия) или любое другое заболевание или патологическое состояние, требующее обездвиживания или постельного режима, особенно хроническую сердечную недостаточность и сердечную кахексию.
[0067] Способ по данному изобретению обычно включает введение аминокислотной композиции субъекту. Подходящие субъекты включают животных, таких как млекопитающие и люди. Неограничивающие примеры подходящих животных включают домашних животных, таких как кошки, собаки, грызуны и лошади; исследовательские животные, такие как мыши, крысы и другие грызуны; сельскохозяйственные животные, такие как коровы, крупный рогатый скот, свиньи, козы, овцы, лошади, олени, цыплята и другие домашние птицы; животных зоопарка; и приматов, таких как шимпанзе, обезьяны и гориллы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект представляет собой человека. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект представляет собой млекопитающее.
[0068] Частота введения может составлять один, два, три раза или более раз в день или один, два, три раза или более раз в неделю или в месяц, если это необходимо для достижения желаемого эффекта. Количество, вводимое субъекту, может и будет варьироваться в зависимости от субъекта (например, возраста, веса, состояния здоровья) и конкретного способа введения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что дозировки также могут быть определены с помощью руководства Goodman & Goldman The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Приложение II, стр. 475-493, и с помощью справочника врача.
[0069] Человек может быть любого возраста. В некоторых вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта может составлять около 30, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 лет или старше. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 40 лет или старше. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 45 лет или старше. В оставшихся предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 50 лет или старше. В еще одних предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 55 лет или старше. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 60 лет или старше. В оставшихся предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 65 лет или старше. В еще одних предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 70 лет или старше. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 75 лет или старше. В еще одних предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 80 лет или старше. В оставшихся предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 85 лет или старше. В еще одних предпочтительных вариантах осуществления изобретения возраст человеческого субъекта составляет 90 лет или старше.
[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть альтернативой вариантов осуществления для субъектов, которым не хватает ежедневных упражнений.
[0071] В других вариантах осуществления изобретения субъект может являться альтернативой вариантам осуществления изобретения для субъектов, у которых отсутствует способность эффективно стимулировать синтез мышечного белка.
[0072] В других вариантах осуществления изобретения субъект может восстанавливаться от недостатка физических упражнений. Во время высокоинтенсивных мышечных физических упражнений скорость выполняемой мышечной работы может превышать способность кровоснабжения доставлять кислород, создавая условия, которые вызывают восстановительный стресс в мышечных клетках и могут привести к повреждению мышц, ухудшению работоспособности, предрасположенности к травмам и длительному периоду восстановления. Неограничивающие примеры физических упражнений, которые могут привести к повреждению мышц, ухудшению работоспособности, предрасположенности к травмам и длительному восстановительному периоду, могут включать в себя упражнения на гибкость, такие как растяжка, аэробные упражнения, такие как езда на велосипеде, плавание, ходьба, скакалка, гребля, бег, пеший туризм или игра в теннис, анаэробные упражнения, такие как силовые тренировки, функциональная тренировка, эксцентрическая тренировка или спринт, силовая тренировка, ловкая тренировка или эксцентрическая тренировка.
(a) Улучшение синтеза мышечного белка
[0073] Способ по данному изобретению улучшает синтез мышечного белка у субъекта, получающего аминокислотную композицию, относительно субъекта, который не получил указанную аминокислотную композицию.
[0074] Увеличение синтеза мышечного белка может быть измерено любым способом, известным в данной области техники. Например, скорости синтеза и распада белка в мышцах и крови измерялись в течение многих лет с использованием радиоактивно меченных аминокислот или аминокислот, меченных стабильными изотопами. См., например, Yale J Biol Med 1997; 70(1): 65-76, включенную в данный документ посредством ссылки. Измерение экскреции 3-метилгистидина с мочой или артериально-венозную разность в 3-метилгистидине используется в качестве меры однонаправленной скорости распада мышечного белка. Общая скелетная масса тела может быть измерена с помощью двухэнергетической рентгеновской (DEXA) абсорбциометрии или КТ; см., например, Am J Clin Nutr 2002; 76:378-83, и J Appl Physiol 1985 включены в данный документ посредством ссылки. Способы измерения мышечной силы или функции также хорошо известны в данной области техники. Например, изменение мышечной силы и функции можно оценить с помощью базовых стандартизированных тестов, как описано в B J Nutr 2012; 108: S88-93 или в Lu et al. (2012) “Strength and Functional Measurement for Patients with Muscular Dystrophy” Muscular Dystrophy, Dr. Madhuri Hegde (Ed.), каждый настоящим включен посредством ссылки.
[0075] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ по данному изобретению может увеличить синтез мышечного белка по меньшей мере в 2 раза. Например, синтез мышечного протеина может увеличиваться по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 6 раз, по меньшей мере в 7 раз, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 9 раз, по меньшей мере в 10 или более раз после введения комбинации по данному изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ по данному изобретению может увеличить мышечную силу как минимум в 2 раза. Например, мышечная сила может увеличиваться по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 6 раз, по меньшей мере в 7 раз, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 9 раз, по меньшей мере в 10 или более раз после введения комбинации по данному изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ по данному изобретению может увеличить мышечную функцию по меньшей мере в 2 раза. Например, синтез мышечной функции может увеличиваться по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 6 раз, по меньшей мере в 7 раз, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 9 раз, по меньшей мере в 10 или более раз после введения комбинации по данному изобретению. В других вариантах осуществления изобретения способ по данному изобретению может увеличить синтез мышечного белка, мышечной силы и мышечной функции или их комбинации. Методы измерения синтеза мышечного белка, мышечной силы и мышечной функции известны в данной области техники и более подробно описаны в примерах.
(III) НАБОРЫ
[0076] Также предложены наборы. Такие наборы могут включать композицию, описанную в данном документе, и, в некоторых вариантах осуществления, инструкции по введению. Такие наборы могут облегчить выполнение способов, описанных в данном документе. При поставке в виде набора различные компоненты композиции могут быть упакованы в отдельные контейнеры и смешаны непосредственно перед использованием. Компоненты включают, но не ограничиваются этим, аминокислотную композицию, как описано в данном документе. Такая упаковка компонентов по отдельности может, если желательно, быть представлена в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более стандартных дозированных форм, содержащих композицию. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, например, в виде блистерной упаковки. Такая упаковка компонентов по отдельности также может, в некоторых случаях, обеспечивать длительное хранение без потери активности компонентов.
[0077] Наборы могут также включать реагенты в отдельных контейнерах, такие как, например, стерильная вода или физиологический раствор, для добавления к лиофилизированному активному компоненту, упакованному отдельно. Например, герметичные стеклянные ампулы могут содержать лиофилизированный компонент и стерильную воду в отдельной ампуле, стерильный физиологический раствор или стерильный раствор, каждый из которых упакован в атмосфере нейтрального не вступающего в реакцию газа, такого как азот. Ампулы могут состоять из любого подходящего материала, такого как стекло, органические полимеры, такие как поликарбонат, полистирол, керамика, металл или любой другой материал, обычно используемый для хранения реагентов. Другие примеры подходящих контейнеров включают бутылки, которые могут быть изготовлены из веществ, подобных ампулам, и оболочки, которые могут состоять из внутренней поверхности, покрытой фольгой, такой как алюминий или сплав. Другие контейнеры включают в себя пробирки, флаконы, колбы, флаконы, шприцы и тому подобное. Контейнеры могут иметь стерильное отверстие для доступа, например, бутылку с пробкой, которую можно проткнуть иглой для подкожных инъекций. Другие контейнеры могут иметь два отделения, которые разделены легко удаляемой мембраной, которая после удаления позволяет компонентам смешиваться. Удаляемые мембраны могут быть стеклянными, пластиковыми, резиновыми и тому подобными.
[0078] В определенных вариантах осуществления изобретения наборы могут быть снабжены инструкциями. Инструкции могут быть напечатаны на бумаге или другой подложке и/или могут поставляться в виде читаемого электронного носителя, такого как дискета, мини-CD-ROM, CD-ROM, DVD-ROM, zip-дисковод, видеокассета, аудиокассета и т. п. Подробные инструкции не могут быть физически связаны с набором; вместо этого пользователь может быть направлен на веб-сайт в Интернете, указанный производителем или дистрибьютором набора.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0079] Следует понимать, что вся терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения каким-либо образом или объемом. Следует понимать, что вся терминология, используемая в данном описании, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения каким-либо образом или объемом. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» предназначены для включения и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Кроме того, все единицы, префиксы и символы могут быть обозначены в принятой форме СИ.
[0080] В контексте данного изобретения применяются следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS и Handbook of Chemistry and Physics, 75-е изд. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и “March Advanced Organic Chemistry,” 5-е изд., Smith, M. B. и March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
[0081] Термин «ммоль», в контексте данного документа, предназначен для обозначения миллимоль. Термин «экв.», в контексте данного документа, предназначен для обозначения эквивалента. Термин «мл», в контексте данного документа, предназначен для обозначения миллилитра. Термин «г», в контексте данного документа, предназначен для обозначения грамм. Термин «кг», в контексте данного документа, предназначен для обозначения килограмма. Термин «мкг», в контексте данного документа, предназначен для обозначения микрограмм. Термин «ч», в контексте данного документа, предназначен для обозначения часа. Термин «мин», в контексте данного документа, предназначен для обозначения минуты. Термин «M», в контексте данного документа, предназначен для обозначения молярности. Термин «мкл», в контексте данного документа, предназначен для обозначения микролитра. Термин «мкM», в контексте данного документа, предназначен для обозначения микромолярной концентрации. Термин «нM», в контексте данного документа, предназначен для обозначения наномолярной концентрации. Термин «N», в контексте данного документа, предназначен для обозначения нормальной концентрации. Термин «а. е. м.», в контексте данного документа, предназначен для обозначения атомной единицы массы. Термин «°C», в контексте данного документа, предназначен для обозначения градуса Цельсия. Термин «масс./масс.», в контексте данного документа, предназначен для обозначения масса/масса. Термин «об./об.», в контексте данного документа, предназначен для обозначения объем/объем. Термин «MС», в контексте данного документа, предназначен для обозначения масс-спектрометрии. Термин «ВЭЖХ», в контексте данного документа, предназначен для обозначения высокоэффективная жидкостная хроматография. Термин «комн. темп.», в контексте данного документа, предназначен для обозначения комнатной температуры. Термин «например», в контексте данного документа, предназначен для обозначения примера. Термин «Н.И.», в контексте данного документа, предназначен для обозначения того, что не исследовалось.
[0082] Числовые диапазоны, указанные в описании, включают числа, определяющие диапазон, и включают каждое целое число в пределах определенного диапазона. На всем протяжении данного раскрытия различные аспекты данного изобретения представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона дано просто для удобства и краткости и не должно рассматриваться как негибкое ограничение объема данного изобретения. Соответственно, следует считать, что описание диапазона конкретно раскрывает все возможные поддиапазоны, дроби и отдельные числовые значения в данном диапазоне. Например, описание диапазона, такого как от 1 до 6, следует считать специально раскрытым поддиапазоном, таким как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и. т. д., а также отдельные числа в этом диапазоне, например, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и десятичные дроби и дробные части, например, 1,2, 3,8, 1½ и 4¾. Это относится независимо от ширины диапазона. В контексте настоящей заявки термин «по меньшей мере» также включает начальную точку открытого диапазона. Например, количество «по меньшей мере 95% масс.» означает любое количество, равное 95% масс. или выше.
[0083] Термины «массовая доля», «% масс.», «процент по массе», «% по массе» и их вариации в контексте данного документа относятся к концентрации вещества в виде массы данного вещества, деленной на общую массу композиции и умноженной на 100. Понятно, что при использовании в данном документе «процент», «%» и тому подобное предназначены для обозначения синонима «массовой доли», «% масс.» и т. д.
[0084] Термин «около», в контексте данного документа, относится к изменению числовой величины, которое может происходить, например, благодаря типичным измерительным методам и оборудованию, в отношении любой количественной переменной, включая, но не ограничиваясь ими, массу и объем. Кроме того, с учетом процедур обработки твердых и жидких веществ, используемых в реальном мире, существует некоторая непреднамеренная ошибка и отклонение, которые, вероятно, обусловлены различиями в изготовлении, источнике или чистоте ингредиентов, используемых для изготовления композиций или осуществления способов и тому подобного.
[0085] Способы и композиции по данному изобретению могут включать, состоять по существу или состоять из компонентов и ингредиентов по данному изобретению, а также других ингредиентов, описанных в данном документе. В контексте данного документа термин «состоящий по существу из» означает, что способы и композиции могут включать дополнительные стадии, компоненты или ингредиенты, но только в том случае, если дополнительные стадии, компоненты или ингредиенты существенно не изменяют основные и новые характеристики заявленных способов и композиций.
[0086] Поскольку в вышеописанные композиции и способы могут быть внесены различные изменения, не выходящие за рамки объема данного изобретения, предполагается, что весь материал, содержащийся в приведенном выше описании и в приведенных ниже примерах, должен интерпретироваться как иллюстративный, а не как ограничивающий смысл.
ПРИМЕРЫ
[0087] Следующие примеры включены для демонстрации различных вариантов осуществления данного раскрытия. Специалистам в данной области техники понятно, что способы, описанные в следующих примерах, демонстрируют технологии, которые, как было обнаружено авторами данного изобретения, хорошо работают при практическом осуществлении данного изобретения, и, следовательно, могут рассматриваться как предпочтительные способы его практического осуществления. Однако в свете данного описания специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в конкретных описанных вариантах осуществления изобретения могут быть сделаны многочисленные изменения при сохранении получения подобных или аналогичных результатов, без отклонения от общей идеи и границ объема данного изобретения.
Пример 1. Экспериментальные данные о влиянии смеси 3,6 г ЕАА плюс аргинин.
[0088] Следующее исследование было выполнено для количественной оценки ответов на две дозы следующей аминокислотной композиции:
1-2% гистидина
9-11% изолейцина
35-38% лейцина
14-17% лизина
2-4% метионина
5-7% фенилаланина
8-9% треонина
9-11% валина
0,002-0,8% триптофана
8-11% аргинина
Таблицу 1
[0089] Острая стимуляция синтеза мышечного белка в результате приема 3,6 или 10,8 г аминокислотного состава, описанного выше, была определена в группе пожилых людей (см. ). Доза 3,6 г была выбрана из-за коммерческой жизнеспособности данной дозы, исходя из стоимости и вкуса. Ответ на 3,6 г сравнивали с дозировкой 10,8 г, так как было проиллюстрировано, что более высокая дозировка не только стимулирует мышечный белок FSR, но и приводит к долгосрочным преимуществам в плане силы и физической функции (13). Синтез мышечного белка определяли до и после перорального приема аминокислотного состава.
Таблица 1 Характеристики субъекта
Мужчина
Женщина
Общий
Возраст (лет)
69 ± 3
68 ± 3
69 ± 2
Пол
6
6
12
Масса тела (кг)
98,2 ± 5,3
71,7 ± 6,3
83,7 ± 5,8
Рост (см)
183,8 ± 4,1
164,6 ± 1,7
173,3 ± 3,6
BMI (кг/м<sup>2</sup>)
29,0 ± 1,2
26,3 ±1.9
27,6 ± 1,2
2
5
[0090] Субъекты были изучены после ночного голодания. Процедура изучения включала 5 часовой период голодания и 3 часовой период после приема формулы EAA. Субъектам давали постоянное вливание следовых количеств H-фенилаланина на протяжении всего эксперимента. Мышечные биопсии были взяты после 2 и 5 часов инфузии индикатора в базальном периоде и через три часа после приема аминокислотной формулы. Для каждой пробы биопсии определяли мышечное и связанное с белком обогащение фенилаланином, а фракционную синтетическую скорость (FSR) мышечного белка рассчитывали в базальном состоянии и в течение 3 часов после приема формулы. Мышечный белок FSR отражает долю общей мышечной массы, которая производится в единицу времени (в этом эксперименте за час). Поскольку в такой короткий промежуток времени, как этот эксперимент, нет никакой вероятности того, что количество мышечного белка изменилось с начала до конца исследования, мышечный белок FSR является прямым отражением абсолютной скорости синтеза мышечного белка. Значения были рассчитаны как значение после введения - предварительное значение. Таким образом, каждый субъект служил в качестве своего собственного контроля, поскольку в различных исследованиях было проиллюстрировано, что синтез белка в мышечной ткани натощак не изменяется в течение периода времени данного исследования (например,14). Значение после приема внутрь представляет собой интегрированный ответ за все 3 часа после приема препарата аминокислот.
Таблица 2
[0091] Мышечная FSR увеличилась на 0,0568%/ч после приема дозы 3,6 г. Оно было на 57% больше, чем базальная FSR. Соответствующее значение было увеличением 0,0692%/ч, что на 76% больше, чем базовое значение. Также были измерены уровни EAA в плазме ().
Таблица 2 Концентрации аминокислот (моль/л/3 часа)*
<b>Доза</b>
<b>EAA</b>
<b>Лейцин</b>
<b>Общее BCAA**</b>
190 ± 23,2
42,6 ± 7,1
96,5 ± 11,3
272,7 ± 34,6
82,9 ± 13,1
153,8 ± 22,8
* Увеличение по сравнению с соответствующим базовым значением, площадь под кривой
**BCAA представляют собой аминокислоты с разветвленной цепью, лейцин, валин и изолейцин
[0092] Хотя при более высокой дозировке количество белка было увеличено в три раза, увеличение FSR мышечного белка при более высокой дозировке было лишь незначительно выше, чем в ответ на дозу 3,6 г. Часть объяснения непропорционально большей реакции на более низкую дозировку состоит в том, что концентрации аминокислот, проиллюстрированные в Таблице 2, не отражают величину разницы в количестве потребляемых белков. Вероятно, это отражало ускоренное окисление EAA, когда оно предлагается при более высокой дозировке, и, следовательно, менее эффективное использование данной дозировки. Выраженный по-разному, сигнал на уровне мышц для увеличения синтеза был непропорционально больше в ответ на более низкую дозу. Это также указывает на то, что дозировка 3,6 г была достаточной для активации синтетического ответа в мышцах. Другое вероятное объяснение непропорционально большого ответа на дозу 3,6 г состоит в том, что количество лейцина в препарате 3,6 г было достаточным, чтобы вызвать максимальную активацию факторов инициации, и что относительно небольшое увеличение FSR при более высокой дозе полностью отражала увеличенное предоставление предшественников для синтеза.
[0093] Вновь синтезированный белок содержит все 20 аминокислот, но в составе содержится только 9 аминокислот. Остальные аминокислоты получают из более эффективного повторного использования аминокислот, полученных в результате расщепления белка. Таким образом, некоторая часть аминокислот, включая аланин, которая обычно высвобождается из мышц в качестве основного средства доставки азота в печень для включения в аммиак и мочевину для окончательного выведения с мочой, вместо этого повторно используется для синтеза белка. В соответствии с этой интерпретацией, в более раннем исследовании было отмечено, что после приема смеси EAA концентрация аланина снизилась (15), что отражает усиление повторного использования для процесса синтеза белка. Следовательно, в отличие от приема аминокислотных смесей, которые включают аланин и другие NEAA, не было увеличения выработки мочевины после приема EAA (15).
[0094] Результаты являются неожиданными из-за низкой дозы данного оптимизированного соотношения EAA и аргинина для стимуляции синтеза мышечного белка. Типичный белок, содержащий аминокислоты, потребовал бы, чтобы дозировка значительно превышала 20 г, чтобы эффект был намного ниже, чем у 3,6 г данной композиции.