ЗАМЕЩЕННЫЕ N-ФЕНИЛБИПИРРОЛИДИНКАРБОКСАМИДЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
SUBSTITUTED N-PHENYLBIPYRROLIDINE CARBOXAMIDES AND THERAPEUTIC USE THEREOF

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к группе замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения и/или профилактики различных заболеваний, модулируемых рецепторами H3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов и их промежуточных соединений.
Описание уровня техники
Гистамин является распространенной молекулой-мессенджером, выделяемой мастоцитами, энтерохромаффинподобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (H1, H2, H3 и H4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).
Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически, в процессе разработки классических антигистаминовых препаратов (антагонистов), например дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.
Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2 в основном разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными гландулоцитами. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.
Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 еще точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.
Рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системе. Кроме гистамина, Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивной функции, цикле сон-бодрствование и энергетическом гомеостазе.
Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы (шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Паркинсона, депрессии и эпилепсии), расстройств сна (нарколепсии и бессонницы), сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда), заболеваний органов дыхания (астма), а также желудочно-кишечных расстройств. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14; 71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88, 59.
Недавно было установлено, что соединения, которые в определенной мере структурно связаны с соединениями настоящего изобретения, являются антагонистами рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН), см., в особенности, патент США № 7223788. При этом следует отметить, что не раскрывается информация об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.
Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью в силу ссылки на них.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов как селективных лигандов рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.
Также задача настоящего изобретения состоит в разработке способов приготовления замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов, как указано в настоящем документе.
Иные задачи и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Как отмечалось выше в настоящем документе, в патенте США № 7223788 не приводится конкретной информации, раскрывающей соединения формулы I, нет ни примеров их применения, ни предположений об их активности в качестве антагонистов/обратных агонистов рецепторов Н3. Более того, неожиданно в настоящее время было установлено, что соединения формулы (I) проявляют селективную активность только в отношении рецепторов Н3 и проявляют низкую активность в отношении сайта рецептора МСН-1, причем этот аспект изобретения становится еще более очевидным из приведенного ниже подробного изложения.
Итак, в соответствии с практикой настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I):
где
1
2
3
1
4
3
R, R, R и R являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C-C)-алкила или CF;
4
R выбирается из группы, содержащей диметиламинометил, метансульфонилметил, феноксиметил, винилбензол, этинилбензол, винилпиридин, фенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, оксо-тетрагидробензофуранил, бензодиоксолил, оксо-хроменил, дигидробензодиоксинил, диоксотетрагидро-1H-бензо[е]диазепинил, имидазопиридинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, оксо-дигидробензоимидазолил, индолил, индазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензоимидазотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, триазолил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил или пирролидинил;
4
3
где указанный R может быть один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген, гидрокси, метил, этил, изопропил, пропоксиэтил, фенил, бензоил, метокси, дифторметокси, CF, CN, ацетил, метансульфонил, сульфамоил, диметиламино, N-формилметиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламидо, бензилоксиметил, карбоксфенокси, пиразолил, 3,5-диметилпиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридинил, оксо-дигидропиридинил, пиримидинилметиламино, N-ацетилпиперидинил, морфолинил, морфолинилметил или 2-оксо-пирролидинил.
Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I).
В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), а также их применение в терапевтических целях для купирования различных заболеваний, отчасти или полностью опосредованных рецепторами H3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения.
1
6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Используемое в настоящем документе выражение «(C-C)-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(C)-алкокси», «(C)-тиоалкил», «(C)-алкокси(C)-алкил», «гидрокси(C)-алкил», «(C)-алкилкарбонил», «(C)-алкоксикарбонил(C)-алкил», «(C)-алкоксикарбонил», «амино(C)-алкил», «(C)-алкиламино», «(C)-алкилкарбамоил(C)-алкил», «(C)-диалкилкарбамоил(C)-алкил», «моно- или ди-(C)-алкиламино(C)-алкил», «амино(C)-алкилкарбонил», «дифенил(C)-алкил», «фенил(C)-алкил», «фенилкарбоил(C)-алкил» и «фенокси(C)-алкил», следует толковать соответствующим образом.
Используемое в настоящем документе выражение «циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные обозначения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.
2-6
2-6
Используемое в настоящем документе выражение «(C)-алкенил» включает этенильную, а также линейные и разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогичным образом, выражение «(C)-алкинил» включает этинильную и пропинильную группы, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.
1-4
1-6
1-3
1-3
1-4
1-4
1
4
1
4
Используемое в настоящем документе выражение «(C)-ацил» имеет такое же значение, что и «(C)-алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R означает (C)-алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, «(C)-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C)-ацил. В частности, «(C)-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C-C)-ацилокси» и «(C-C)-ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.
1
6
1
6
Используемое здесь выражение «(C-C)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Конкретными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C-C)-перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.
6
10
6
10
Используемое в настоящем документе выражение «(C-C)-арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе или хорошо известные специалистам. Производное выражение «(C-C)-арилсульфонил» следует толковать соответствующим образом.
6
10
1
4
6
10
1
4
Используемое в настоящем документе выражение «(C-C)-арил-(C-C)-алкил» означает, что (C-C)-арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C-C)-алкилу, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные.
Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, пиридофуранил, пиридотиенил и им подобные радикалы.
Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы включают, без ограничений, азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.
«Галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или иод.
Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.
Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать фармацевтическую композицию, то есть дозируемую форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть в значительной степени обезвоженными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения настоящего изобретения несут кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое, метаболизируясь или химически преобразуясь под воздействием биологической системы, такой как система млекопитающих, конвертируется в фармакологически активное вещество.
Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, общеизвестных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоэнольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоэнаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.
Stereochemistry of Organic Compounds
Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в работе , Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.
Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.
1
6
2
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
2
В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-перфторалкил, фенил, гидрокси, COH, эфир, амид, (C-C)-алкокси, (C-C)-тиоалкил, (C-C)-перфторалкокси, -NH, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил). Вместе с тем в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.
Термин «лечение» означает:
(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако, его наличие еще не было диагностировано;
(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития; или
(iii) устранение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.
Итак, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение формулы I:
где
1
2
3
1
4
3
R, R, R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбираются из водорода, (C-C)-алкила или CF;
4
R выбирается из группы, содержащей диметиламинометил, метансульфонилметил, феноксиметил, винилбензол, этинилбензол, винилпиридин, фенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, оксо-тетрагидробензофуранил, бензодиоксолил, оксо-хроменил, дигидробензодиоксинил, диоксотетрагидро-1H-бензо[е]диазепинил, имидазопиридинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, оксо-дигидробензоимидазолил, индолил, индазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензоимидазотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, триазолил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил или пирролидинил;
4
3
где указанный R может быть один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген, гидрокси, метил, этил, изопропил, пропоксиэтил, фенил, бензоил, метокси, дифторметокси, CF, CN, ацетил, метансульфонил, сульфамоил, диметиламино, N-формилметиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламидо, бензилоксиметил, карбоксифенокси, пиразолил, 3,5-диметилпиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридинил, оксо-дигидропиридинил, пиримидинилметиламино, N-ацетил-пиперидинил, морфолинил, морфолинилметил или 2-оксо-пирролидинил.
Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как также было отмечено выше и в продолжении настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений формулы (I) являются частью настоящего изобретения.
2
3
1
3
В одном осуществлении ниже на конкретных примерах раскрываются соединения формулы (I) настоящего изобретения, где R означает метил; R означает метил или CF; и R и R означают водород.
1
3
2
3
В другом осуществлении раскрывается соединение формулы (I), где R означает метил; R означает метил или CF; и R и R означают водород.
4
3
Еще в одном осуществлении раскрываются соединения формулы (I) настоящего изобретения, где R означает фенил или фенил, замещаемый одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила, изопропила, пропоксиэтила, CF, CN, метокси, дифторметокси, метансульфонила, сульфамоила, диметиламино, N-формилметиламино, карбоксфенокси, оксо-дигидропиридинила, пиримидинилметиламино, пиразолила, 3,5-диметилпиразолила, имидазолила, триазолила, оксазолила, N-ацетилпиперидинила, морфолинилметила или 2-оксо-пирролидинила.
4
4
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R выбирается из группы, содержащей бензофуранил, дигидробензофуранил, оксо-тетрагидробензофуранил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, диоксотетрагидро-1H-бензо[е]диазепинил или оксо-хроменил, где указанный R может иметь один или более заместителей, выбранных из хлора, метила или метокси.
4
4
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R выбирается из группы, содержащей диметиламинометил, метансульфонилметил, феноксиметил, винилбензол, этинилбензол или винилпиридин, где указанный R может быть замещен фтором один или более раз.
4
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R означает пиридинил или пиримидинил, который может иметь один или более заместителей, выбранных из хлора, метила, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламидо, бензилоксиметила или морфолинила.
4
4
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения также предлагаются соединения формулы (I), где R выбирается из группы, содержащей имидазопиридинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, оксо-дигидробензоимидазолил, индолил, индазолил, нафтиридинил, хинолинил или бензоимидазотиазолил, где указанный R может иметь один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, гидрокси, метила, изопропила, метокси или пиридинила.
4
4
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R выбирается из группы, содержащей пирролил, триазолил, тиенил или тиазолил, где указанный R может иметь один или более заместителей, выбранных из метила, фенила, бензоила или пиридинила.
4
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R выбирается из группы, содержащей тетрагидрофуранил или пирролидинил, который может быть замещен один или более раз ацетилом.
Также следует отметить, что все вышеперечисленные соединения различных осуществлений настоящего изобретения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть представлено специальной стереоизомерной формой формулы (II):
1
2
3
4
где R, R, R, R и R представлены в соответствии с определениями выше.
В одном аспекте настоящего изобретения несколько конкретных соединений, входящих без ограничения в общий объем применения настоящего изобретения, перечислены ниже:
N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамид;
N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамид;
N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-2-феноксиацетамид;
2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-ацетамид;
2-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;
2-метансульфонил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;
2-метансульфонил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;
2-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-ацетамид;
(E)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламид;
(E)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламид;
(E)-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламид;
(E)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-3-пиридин-3-илакриламид;
(E)-3-(3-фторфенил)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-акриламид;
(E)-3-(3-фторфенил)-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-акриламид;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-фенилпропионовой кислоты;
2-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2-фтор-N-[2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2-фтор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
3-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-фтор-N-[2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-фтор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
4-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-фтор-N-[2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-фтор-N-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-(R)-метил-[1,3'(R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
5-фтор-2-метил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
4-хлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-хлор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-хлор-N-[2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-хлор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3,5-дихлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3,5-дихлор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3,5-дихлор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3,5-дихлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
2,4-диметил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2,4-диметил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2,4-диметил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2,4-диметил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
3-метансульфонил-4-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
4-изопропил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-сульфамоилбензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(1-пропоксиэтил)-бензамид;
3-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-метокси-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
4-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-метокси-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамид;
N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамид;
4-дифторметокси-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-метансульфонил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-метансульфонил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-циано-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-циано-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-циано-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
3-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-диметиламино-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
3-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;
4-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-диметиламино-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-(формилметиламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-{4-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенилкарбамоил]-фенокси}-бензойная кислота;
4-имидазол-1-ил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(1H-пиразол-3-ил)-бензамид;
4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-оксазол-5-ил-бензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-[1,2,4]триазол-1-илбензамид;
4-(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-метиламино]-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-бензамид;
4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-морфолин-4-илметилбензамид;
N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-морфолин-4-илметилбензамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензамид;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензофуран-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензофуран-6-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-8-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-изопропил-1H-бензотриазол-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-амид имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-метил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-3-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-2-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]-бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-6-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]-бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-6-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-фтор-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-гидрокси-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метил-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоновой кислоты;
N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;
N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;
N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-никотинамид;
[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
5-хлор-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;
6-бензилоксиметил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;
2-[(2-метоксиэтил)-амид] 5-{[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид} пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты;
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-6-морфолин-4-илникотинамид;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-бензоил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-3-илтиазол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-4-илтиазол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты и
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы любым из известных специалистам методов. В частности, некоторые исходные материалы, используемые при получении соединений настоящего изобретения, являются известными или коммерчески доступными. Соединения настоящего изобретения и некоторые исходные соединения также могут быть получены методами, используемыми для получения аналогичных соединений, как сообщается в литературе, а также как описано далее в настоящем документе. Например, как указано выше, некоторые из соединений с аналогичной структурой раскрыты в патенте США № 7223788. См. также R.C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989.
Protective Groups in Organic Chemistry
3
Также хорошо известно, что в различных органических реакциях может возникать необходимость защитить реакционные функциональные группы, например аминогруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартными методами, которые известны специалистам в области, например, см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts в "" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Например, подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, сульфонил (например, тозил), ацил (например, бензилоксикарбонил или т-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые могут быть впоследствии удалены гидролизом или гидрированием, в зависимости от случая. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетил [-C(=O)CF], который может быть удален катализируемым основаниями гидролизом, или твердофазная полимерно-связанная бензильная группа, такая как связанная с полимером Меррифилда 2,6-диметоксибензильная группа (линкер Элмана) или 2,6-диметокси-4-[2-(полистирилметокси)этокси]бензил, который может быть удален кислотно-катализируемым гидролизом, например, с ТФК.
1
2
3
4
Более конкретно, описанные в настоящем документе соединения и различные предшественники, использованные для них, могут быть синтезированы при помощи следующих методов, указанных в схемах 1-4, где R, R, R, R и Rсоответствуют определениям, приведенным для формулы I, если не указано иное.
Например, на схеме 1 приведен пример получения промежуточного [1,3']-пирролидинилпирролидина формулы (4), в котором R соответствует определению в настоящем документе. Сначала в стадии 1, схема 1, подходящим образом защищенный (например, трет-бутоксикарбонилом (boc)) пирролидинон формулы (1) конденсируется с искомым замещенным пирролидином формулы (2) любыми известными способами восстановительного аминирования для образования промежуточного соединения формулы (3). Так, подобные реакции конденсации обычно протекают в присутствии восстанавливающих агентов, таких как триацетоксиборгидрид, в инертной атмосфере, например в атмосфере азота. Реакция может протекать при значениях температуры и давления ниже окружающей среды, при значениях окружающей среды или при значениях выше окружающей среды. Обычно такие реакции протекают при комнатной температуре и атмосферном давлении азота. Реакционную смесь затем обрабатывают при помощи процессов, известных специалистам в данной области, для выделения промежуточного соединения формулы (3).
В стадии 2, схема 1, у промежуточного соединения (3) затем удаляются защитные группы для образования искомого [1,3']-пирролидинилпирролидина формулы (4). Такие реакции удаления защитных групп обычно протекают в кислой среде, например в присутствии соляной кислоты, при температуре ниже окружающей среды до температуры выше окружающей среды, например в диапазоне температур от примерно -10°C до комнатной температуры. Однако также могут использоваться другие подходящие температуры реакции, в зависимости от характера промежуточного соединения формулы (3).
Схема 1
На схеме 2 приведен пример получения энантиомерически чистых изомеров [1,3']-пирролидинилпирролидина формулы (9), в котором R соответствует определению в настоящем документе. В стадии 1, схема 2, подходящим образом защищенный (например, boc) пирролидиновый спирт формулы (5) обрабатывается п-толуолсульфонилхлоридом для образования промежуточного соединения формулы (6). Данная реакция может проводиться с использованием любого метода, известного специалистам в области, например проведение реакции в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, и DMAP в подходящем органическом растворителе, предпочтительно апротонном растворителе, например дихлорметане, при температурах ниже температуры окружающей среды или равных ей.
В стадии 2, схема 2, промежуточное соединение формулы (6) конденсируется с искомым пирролидином формулы (7). Такие реакции конденсации также могут быть проведены с использованием любого известного метода для получения промежуточного соединения формулы (8). Как правило, такие реакции конденсации проводятся в присутствии основания, например карбоната калия, в присутствии растворителей, таких как ацетонитрил, при температуре окружающей среды или повышенной температуре.
На стадии 3 схемы 2 промежуточное соединение формулы (8) затем реагирует с кислотой, например соляной кислотой, в подходящем растворителе, например диоксане, с образованием искомого стереоспецифического изомера промежуточного соединения [1,3']-пирролидинилпирролидина формулы (9). В настоящее время установлено, что промежуточные соединения формулы (9) могут легко получаться в соответствии с процессом настоящего изобретения с высокой энантиомерной чистотой, причем конкретные детали настоящего процесса приводятся ниже в настоящем документе в различных примерах. В общем случае, энантиомерную чистоту можно определить посредством хиральной ВЭЖХ.
Схема 2
1
2
На схеме 3 приведен пример получения промежуточного аминофенилпирролидинилпирролидина формулы (12), в котором R, R и R соответствуют определению в настоящем документе. На стадии 1 схемы 3 надлежащим образом замещенный нитробензол формулы (10), в котором X обозначает приемлемую уходящую группу, например Cl, F, Br или трифлат (OTf), конденсируется с [1,3']-пирролидинилпирролидином формулы (4) для получения промежуточного соединения формулы (11). Такие реакции конденсации также могут проводиться с использованием любого известного в данной области метода. Например, такая реакция конденсации может проводиться в полярном растворителе, таком как ДМСО, в присутствии такого основания, как карбонат калия, при температуре окружающей среды или при температуре, превышающей температуру окружающей среды.
В стадии 2, схема 3, промежуточное соединение формулы (11) восстанавливается путем гидрирования или другими известными химическими способами, например путем использования двухлористого олова в соляной кислоте, для образования основного промежуточного соединения (12).
Схема 3
4
2
1
2
4
3
Схема 4 содержит пример получения соединений формулы (I) настоящего изобретения с использованием метода А или метода В, в зависимости от доступности необходимой карбоновой кислоты формулы R-COH, либо в форме самой кислоты, либо ее хлорангидрида, где R, R, R и R описаны в настоящем документе, а R означает атом водорода.
В методе А схемы 4 хлорангидрид формулы (13) может реагировать с промежуточным соединением (12) в любых условиях, известных специалистам в области. Как правило, такие условия предусматривают, среди прочих, реакцию хлорангидрида с промежуточным соединением формулы (12) в подходящем органическом растворителе, например, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например пиридина. Такие реакции обычно проводятся при температурах ниже окружающей среды, например около 0°C, однако в определенных ситуациях могут также проводиться при температуре окружающей среды и температуре выше окружающей среды, в зависимости от природы хлорангидрида и промежуточного соединения (12).
Аналогичным образом, в методе В схемы 4 карбоновая кислота формулы (14) может вступать в реакцию с промежуточным соединением формулы (12) при различных условиях реакции, которые известны специалистам в области. Например, кислота формулы (14) реагирует с промежуточным соединением формулы (12) при температуре ниже окружающей среды в присутствии подходящих реагентов, например смеси N-метилморфолина, 1-гидроксибензотриазола и EDC.
Схема 4
Как уже отмечалось выше в настоящем документе, соединения настоящего изобретения могут без труда превращаться в соли. В частности, соединения настоящего изобретения являются основными, и такие соединения полезны в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли такого соединения. Соли, образованные при добавлении кислот, могут быть более удобной формой при использовании, и на практике использование соли, по существу, сводится к использованию формы свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для приготовления кислотно-аддитивных солей, включают предпочтительно такие, которые при реакции со свободным основанием образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей так, чтобы положительный ингибирующий эффект, присущий свободным основаниям, не разрушался побочными эффектами, приписываемыми анионам. Несмотря на то, что фармацевтически приемлемые соли указанного основного соединения являются предпочтительными, все кислотно-аддитивные соли полезны в качестве источников форм свободного основания, даже если конкретная соль как таковая необходима только в качестве промежуточного продукта, как, например, в случае, когда соль образуется только в целях очистки и идентификации или когда она используется в качестве промежуточного соединения в приготовлении фармацевтически приемлемой соли путем ионнообменных процессов.
В другом аспекте осуществления настоящего изобретения, при помощи соединения настоящего изобретения можно лечить конкретные заболевания, расстройства или состояния, включая, без ограничения, расстройства сна (конкретные примеры включают, без ограничения, нарколепсию, нарушение циркадного ритма сна, обструктивное сонное апноэ, синдром периодических движений конечностей и синдром беспокойных ног, чрезмерную сонливость и дремоту, являющиеся побочным эффектом лекарственного препарата, и т.д.), неврологические расстройства (среди конкретных примеров можно назвать, среди прочего, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, эпилепсию и нейропатическую боль), нейропсихологичские и когнитивные расстройства (конкретные примеры включают, без ограничения, шизофрению, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, депрессию, сезонные аффективные расстройства и когнитивные нарушения).
Как показано ниже в конкретных примерах настоящего документа, соединения формулы (I) связываются с рецепторами Н3 и проявляют обратный агонизм по отношению к функциональной активности Н3. Поэтому соединения настоящего изобретения могут применяться для терапии заболеваний или состояний, которые облегчаются лигандами рецептора Н3. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются лигандами рецептора Н3, которые модулируют функцию рецептора Н3, выступая в качестве антагонистов активности рецептора. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут выступать в качестве обратных агонистов, которые ингибируют базальную активность рецептора, или же могут выступать антагонистами, которые полностью блокируют действие агонистов, активирующих рецептор. Более того, соединения настоящего изобретения могут также быть частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют рецептор Н3, или могут быть агонистами, которые активируют рецептор. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут действовать как антагонисты, обратные агонисты и/или частичные агонисты в зависимости от функционального результата, гистаминового тонуса и/или состояния тканей. Соответственно, дифференциальная активность этих соединений может допускать их использование для облегчения множества патологических состояний, которые были конкретно перечислены выше.
Так, одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание выбирается из группы, включающей нарушение, связанное с расстройством сна, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, когнитивное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания и депрессию, путем введения пациенту терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).
Для специалиста в данной области очевидно, что патологии и патологические состояния, явно указанные в настоящем документе, призваны не ограничивать, но скорее иллюстрировать эффективность соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Так, необходимо понимать, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы для облегчения любого заболевания, вызванного эффектами рецепторов H3. Иными словами, как было отмечено выше, соединения настоящего изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и могут эффективно назначаться для облегчения болезненного состояния, которое полностью или частично опосредовано рецепторами H3.
Все различные осуществления соединений настоящего изобретения, как указано в настоящем документе, могут быть использованы в способе лечения различных патологических состояний, как описано в настоящем документе. Как сформулировано в настоящем документе, соединения, используемые в способе настоящего изобретения, способны противодействовать эффектам рецептора H3 и, таким образом, смягчать действия и/или состояния, вызванные активностью рецептора H3.
В еще одном осуществлении способа настоящего изобретения соединения настоящего изобретения могут вводиться любыми известными способами. В особенности, соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально или местно.
В заключение, еще в одном осуществлении настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция, состоящая из фармацевтически приемлемого носителя и соединения формулы (I), включая энантиомеры, стереоизомеры и таутомеры указанного соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, причем указанное соединение имеет общую структуру, показанную в формуле I, как описано в настоящем документе.
Как описано в настоящем документе, фармацевтические композиции настоящего изобретения отличаются ингибирующим действием H3 и, таким образом, применимы при лечении любого заболевания, состояния или расстройства, вызванного у пациента эффектами H3. Вновь, как описано выше, все предпочтительные осуществления соединений настоящего изобретения, как раскрыто в настоящем документе, могут быть использованы при получении фармацевтических композиций, как описано в настоящем документе.
Предпочтительно, фармацевтические композиции настоящего изобретения представлены в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли и жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, предназначенные для перорального, интраназального, сублингвального или ректального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции. В качестве альтернативы эти препараты могут иметь форму, оптимальную для еженедельного или ежемесячного применения; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как соль деканоата, может быть приспособлена для приготовления депо для внутримышечных инъекций. Возможно использование разрушающегося полимера, содержащего активный ингредиент. Для приготовления твердых препаратов, таких как таблетки, основное действующее вещество смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными для таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, а также другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, чтобы образовать твердую предварительную композицию, содержащую гомогенную смесь соединения, составляющего предмет данного изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль. Когда такие предварительные композиции называют гомогенными, подразумевается, что активный ингредиент перемешан равномерным образом во всем составе, и композицию можно разделить на обладающие равной эффективностью стандартные лекарственные формы, например таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую предварительную композицию делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента, составляющего предмет настоящего изобретения. Ароматизированные стандартные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг, активного ингредиента. Таблетки и пилюли нового препарата могут быть покрыты оболочкой или сформированы иным образом, чтобы обеспечить пролонгированное действие лекарственной формы. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, когда последний образует оболочку, заключающую в себе первый компонент. Два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который предотвращает разрушение в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неразрушенном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку, или чтобы его введение произошло с задержкой. В качестве таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться разнообразные вещества, в том числе ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетатцеллюлоза.
Жидкие формы, в которых новые соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться перорально или при помощи инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобным маслом, например хлопковым, кунжутным, кокосовым или арахисовым маслом, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. К подходящим диспергирующим или суспендирующим веществам для водных суспензий относятся синтетические и натуральные смолы, например трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любыми известными специалистам способами. В целом фармацевтические соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально или местно. Предпочтительными способами введения лекарственных препаратов настоящего изобретения являются пероральный и интраназальный пути. Любой из известных способов введения фармацевтических композиций (пероральным или интраназальным путем) может использоваться для введения композиции настоящего изобретения.
При лечении различных патологических состояний, описанных в настоящем документе, подходящие дозы составляют примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, а в особенности примерно от 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут вводиться в соответствии со схемой 1-4 раза в день.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые приводятся для целей пояснения и никоим образом не ограничивают сферу охвата настоящего изобретения.
Примеры (общая часть)
f»
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Используемые в примерах и последующих препаратах термины имеют следующие указанные значения: «кг» означает килограмм, «г» - грамм, «мг» - миллиграмм, «мкг» - микрограмм, «пг» - пикограмм, «ф» - фунт, «у» - унцию, «моль» - моль, «ммоль» - миллимоль, «мкмоль» - микромоль, «нмоль» - наномоль, «л» - литр, «мл» - миллилитр, «мкл» - микролитр, «гал» - галлон, «°С» - градусы Цельсия, «R - коэффициент удержания, «тп» или «т.п.» - точку плавления, «разл.» - разложение, «тк» или «т.к.» - точку кипения, «мм Hg» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» - сантиметр, «нм» - нанометр, «абс.» - абсолютный, «конц.» - концентрированный, «с» - концентрацию в г/мл, «ДМСО» - диметилсульфоксид, «ДМФ» - N,N-диметилформамид, CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, «ДХМ» или «CHCl» - дихлорметан, «ДХЭ» - 1,2-дихлорэтан, «HCl» - соляную кислоту, «EtOAc» - этилацетат, «PBS» - фосфатный буферный физиологический раствор, «IBMX» - 3-изобутил-1-метилксантин, «PEG» - полиэтиленгликоль, «MeOH» - метанол, «MeNH» - метиламин, «N» - газообразный азот, «iPrOH» - изопропиловый спирт, «EtO» - этиловый эфир, «LAH» - алюмогидрид лития, «гептан» - н-гептан, смола «HMBA-AM» - аминометильная смола 4-гидроксиметилбензойной кислоты, «PdCl(dppf)» - комплекс с дихлорметаном дихлорида 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), «HBTU» - 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфата, «DIEA» - диизопропилэтиламин, «CsF» - фторид цезия, «MeI» - йодистый метил, «AcN», «MeCN» или «CHCN» - ацетонитрил, «ТФУ» - трифторуксусную кислоту, «ТГФ» - тетрагидрофуран, «НМП» - 1-метил-2-пирролидинон, «HO» - воду, «BOC» - т-бутилоксикарбонил, «солевой раствор» - насыщенный водный раствор хлорида натрия, «М» - молярность, «мМ» - миллимолярность, «мкМ» - микромолярность, «нМ» - наномолярность, «Н» - нормальность, «ТСХ» - тонкослойную хроматографию, «ВЭЖХ» - высокоэффективную жидкостную хроматографию, «МСВР» - масс-спектр с высоким разрешением, «П.П.В.» - потери при высушивании, «мкКи» - микрокюри, «в/б» - внутрибрюшинно, «в.в.» -внутривенно, безв. - безводный, вод. - водный, мин. - минуту, ч - час, д. - день, нас. - насыщенный, с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, дд - дублет дублетов, ушир. - уширенный, ЖХ - жидкостный хроматограф, МС - масс-спектрограф, ЭСИ/МС - ионизацию электрораспылением/масс-спектрограф, ВУ - время удерживания, М - молекулярный ион, «~» - приблизительно.
1
2
6
3
Реакции, как правило, проводят в атмосфере азота. Растворители высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом на роторном испарителе. Анализы ТСХ выполняют на планшетках с силикагелем EM Science 60 F254 с визуализацией УФ-излучением. Флэш-хроматографию выполняют на колонках Alltech, предварительно заполненных силикагелем. Спектры H ЯМР получают на частоте 300 МГц на спектрометре Gemini 300 или Varian Mercury 300 с 5 мм датчиком ASW и обычно записывают при комнатной температуре в дейтерированном растворителе, таком как DO, DMSO-D или CDCl, если не указано иное. Величины химического сдвига (δ) указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
T
Эксперименты по жидкостной хроматографии высокого давления и масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (R) и соответствующих масс ионов проводили с использованием одного из следующих методов.
2
Масс-спектры (МС) записывают на масс-спектрометре Micromass. Как правило, использовали ионизацию положительным электрораспылением со сканированием массы m/z от 100 до 1000. Жидкостную хроматографию осуществляли при помощи бинарного насоса и дегазатора Hewlett Packard серии 1100; в качестве вспомогательных детекторов использовали: УФ-детектор Hewlett Packard серии 1100, длина волны=220 нм, и испарительный детектор светорассеяния (ELS) Sedere SEDEX 75, температура детектора=46°C, давление N=4 бар.
2
LCT: градиент (AcN+0,05% TFA):(HO+0,05% TFA)=5:95 (0 мин.) до 95:5 (2,5 мин.) до 95:5 (3 мин.). Колонка: YMC Jsphere 33×2 4 мкM, 1 мл/мин.
MUX: Колонка: YMC Jsphere 33×2, 1 мл/мин.
2
градиент (AcN+0,05% TFA):(HO+0,05% TFA)=5:95 (0 мин.) до 95:5 (3,4 мин.) до 95:5 (4,4 мин.)
2
LCT2: YMC Jsphere 33×2 4 мкM, (AcN+0,05% TFA):(HO+0,05% TFA)=5:95 (0 мин.) до 95:5 (3,4 м мин.) до 95:5 (4,4 мин.)
2
QU: YMC Jsphere 33×2 1 мл/мин., (AcN+0,08% муравьиная кислота):(HO+0,1% муравьиная кислота)=5:95 (0 мин.) до 95:5 (2,5 мин.) до 95:5 (3,0 мин.)
Следующие примеры описывают методики, использующиеся для получения различных исходных материалов, используемых для приготовления соединений настоящего изобретения.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение (i)
Трет
-бутиловый эфир 2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
2
+
+
К раствору N-BOC-3-пирролидинона (4,22 г, 22,9 ммоль) и 2-метилпирролидина (1,95 г, 22,9 ммоль) (соль HCl получена добавлением 22,9 мл 1 М HCl в эфире в раствор 2-метилпирролина в ДХМ с последующим выпариванием) в ДХЭ (60 мл) медленно добавляли порошкообразный триацетоксиборгидрид натрия в токе N при комнатной температуре. Непрозрачный раствор желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС (ЭСИ) - m/z 255 и 199 ([M+H] и [[M+H]-tBu]).
3
+
Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя ДХМ и 7,5% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде жидкости, 5,50 г (выход: 94%). МС: 255 (M+H); ТСХ: 0,5 (10% MeOH в ДХМ).
Промежуточное соединение (ii)
Гидрохлорид 2-метил-[1,3']бипирролидинила
2
T
+
Трет-бутиловый эфир 2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (i), полученное выше, 5,50 г, 21,62 ммоль) обрабатывали 20 мл 4 M HCl в диоксане при 0°C. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) не показал присутствия исходного материала. N пропускали через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор KОН в течение 30 мин., чтобы поглотить HCl. Растворитель удаляли выпариванием до сухого состояния для получения искомого соединения в виде гигроскопического смолистого вещества, 5,3 г (~100%). Данный материал использовали без дополнительной очистки в следующих стадиях, как показано ниже. ЖХ/МС: R=0,35 мин., МС: 155 (M+H).
1
2
Н ЯМР (DO, 300 МГц): 4,30 (м), 3,85 (м), 3,76 (с), 3,5 (м), 3,46 (м), 3,32 (м), 2,66 (м) 2,28 (м), 2,10 (м), 1,46 (ушир.с).
Промежуточное соединение (iii)
2-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинил
+
1
3
Гидрохлорид 2-метил-[1,3']бипирролидинила (промежуточное соединение (ii), полученное выше, 5,3 г, 21,6 ммоль, 1,12 эквив.) растворяли в безводном ДМСО (30 мл). К данному раствору добавляли 5-фтор-2-нитротолуол (3,00 г, 18,78 ммоль, 1 эквив.) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (8,9 г, 65 ммоль). Суспензию нагревали в масляной бане до 85°C в течение 4 ч, когда исходный материал был израсходован, как показал анализ ТСХ (5% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС. К суспензии добавляли 20 мл воды и 50 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (15 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки, 5,47 г (100%). МС: 290 (M+H). H ЯМР (300 МГц, CDCl): 8,10 (д, 9 Гц, 1H), 6,36 (ушир.д, 9 Гц, 1H), 6,28 (ушир.с, 1H), 3,4-3,2 (м, 5H), 3,00-2,78 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 1,7-2,2 (м, 6H), 1,5 (м, 1H), 1,06 (м, 3H).
Промежуточное соединение (iv)
4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
2
+
Раствор 2-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинила (промежуточное соединение (iii), полученное выше, 2,23 г, 7,7 ммоль) в MeOH деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%). Данную смесь перемешивали под давлением Hпри комнатной температуре в течение 8 ч. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась. Смесь пропускали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой под высоким вакуумом до образования жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом для получения искомого соединения в виде смолистой жидкости черного цвета, 1,73 г (86%). Данный материал использовали в следующей стадии без дополнительной очистки и хранения. МС: 260 (M+H).
Промежуточное соединение (v)
Гидрохлорид 2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинила
2
К раствору N-BOC-3-пирролидинона (1,26 г, 6,83 ммоль) и 2-(R)-метилпирролина (0,83 г, 6,83 ммоль) в ДХЭ (20 мл) медленно добавляли порошкообразный триацетоксиборгидрид натрия в токе N при комнатной температуре. Непрозрачный раствор желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ЖХ/МС показал m/z 255 и 199 (основной пик и пик M-tBu).
3
Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя ДХМ и 7,5% MeOH в ДХМ, до получения жидкости, 1,29 г (выход: 74%). Данную густую жидкость, полученную выше (1,29 г, 5,08 ммоль), обрабатывали 16 мл 4M HCl в диоксане при температуре 0°C. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) не показал присутствия исходного материала.
2
T
N пропускали через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор KОН в течение 30 мин., чтобы поглотить HCl. Растворитель удаляли выпариванием до сухого состояния для получения гигроскопического смолистого вещества (соль и гидрат HCl, точный состав неизвестен), 1,32 г (~100%). Данный материал использовали без дополнительной очистки в следующих стадиях, как показано ниже. ЖХМС: R=0,35 мин., МС: 155 (M+H).
Промежуточное соединение (vi)
2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинил
5-фтор-2-нитротолуол (1,55 г, 10 ммоль) растворяли в безводном ДМСО. К данному раствору добавляли гидрохлорид 2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинила (2,30 г, 15 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия. Суспензию нагревали в масляной бане до 85°C в течение 3 ч, когда исходный материал был израсходован, как показал анализ ТСХ (5% MeOH/ДХМ) и ЖХ/МС. К суспензии добавляли 20 мл воды и 50 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (15 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки, 2,70 г (93%). МС: 290 (M+1).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц): 8,10 (д, 9 Гц), 6,36 (ушир.д, 9 Гц), 6,28 (ушир.с), 3,4-3,2 (м), 3,00-2,78 (м), 2,64 (с), 1,7-2,2 (м), 1,5 (м), 1,06 (д, 6,6 Гц), 1,14 (д, 6,6 Гц).
Промежуточное соединение (vii)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
2
+
Раствор 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинила (2 г, 6,9 ммоль) в MeOH (15 мл) деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%, 0,20 г). Азот заместили водородом и смесь перемешивали под давлением Hпри комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась. Смесь пропустили через слой целита и промыли метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой под высоким вакуумом до получения искомого соединения в виде жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом, 2,02 г (выход 100%). Данный материал использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС: 260 (M+H).
Промежуточное соединение (viii)
Гидрохлорид 2-(2S)-метил-[1,3']бипирролидинила
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (v), путем конденсации N-BOC-3-пирролидинона (1,26 г, 6,83 ммоль) и 2-(S)-метилпирролина с последущим удалением защитных групп гидрохлоридом в диоксане.
T
ЖХМС: R=0,36 мин., МС: 155 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц): 4,16 (м), 3,77 (м), 3,61 (м), 3,13, (м) 3,31 (м), 2,53 (м), 2,41 (м) 1,98 (м), 1,67 (м), 1,31 (м).
Промежуточное соединение (ix)
Трет
-бутиловый эфир 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
3
4
3
2
3
f=
+
В круглодонную колбу помещали п-толуолсульфонилхлорид (16,01 г, 83,98 ммоль, 1,5 эквив.) и 150 мл безводного ДХМ. Раствор охлаждали в ледяной бане, вакуумировали и продували азотом. К данному раствору добавляли раствор (3R)-(-)-N-BOC-3-гидроксипирролидина (поставщик Aldrich) (10,47 г, 55,99 ммоль) в 50 мл ДХМ с последующим добавлением ДМАП (0,66 г) и триэтиламина (16,2 мл). Раствор перемешивали в атмосфере азота в течение ночи от 0°C до комнатной температуры. Анализ ТСХ (5% MeOH в ДХМ) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили добавлением амина на полимерном носителе (8 г), перемешивали в течение 30 мин. и добавляли 100 мл ДХМ. Органическую фракцию промывали HPO (1M, 2 × 50 мл), затем NaHCO (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (KCO), фильтровали через слой силикагеля и концентрировали для получения искомого соединения в виде жидкости, 15,82 г (82,8%). МС: 363 (M+Na); ТСХ (ДХМ) R0,3.
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц): 7,80 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,35 (д, 7,8 Гц, 2H), 5,04 (ушир.с, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,46 (ушир.с, 3H), 2,05 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).
Промежуточное соединение (x)
Трет
-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
3
2
3
Трет-бутиловый эфир 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (ix), полученное выше, 15,82 г, 46,4 ммоль, 1 эквив.) и S-(+)-2-метилпипериндин (полученный от Advanced Asymmetrics), (7,88 г, 92,79 ммоль, 2 эквив.) растворяли в безводном CHCN (150 мл). К данному бесцветному раствору добавляли порошкообразную KCO (порошок, 325 меш, 98+%, 14,11 г, 102,08 ммоль, 2,2 эквив.) при комнатной температуре. Суспензию нагревали в масляной бане при 80°C в течение 24 ч. Анализ ТСХ (3% MeOH в ДХМ для исходного материала (ИМ) и 7,5% MeOH в ДХМ для продукта) показал, что ИМ был израсходован почти полностью. ЖХ/МС показал незначительное количество ИМ при m/z 363 и продукта при 255.
T
Суспензию концентрировали до сухого состояния. Остаток размешали в воде (25 мл) и ДХМ (80 мл). Две фазы фракционировали и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя MeOH в ДХМ (от 0 до 7,5%), до получения искомого соединения в виде смолистого вещества, 7,91 г (67%). ЖХМС: R=1,27 мин., МС: 255 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 3,15 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,96-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xi)
Трет
-бутиловый эфир 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
T
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (x), путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (ix), полученное выше и R-(-)-2-метилпипериндина (получен от Advanced Asymmetrics). ЖХМС: R=1,05 мин., МС: 255 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 3,30 (м, 1H), 3,14 (ушир.с, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,07-1,69 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xii)
Трет
-бутиловый эфир 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
3
4
3
2
3
В круглодонную колбу поместили 80 мл безводного ДХМ. Растворитель вакуумировали и продували азотом. К данному растворителю добавляли (3S)-1-BOC-3-пирролидинол (полученный от Astatech), (16,32 г, 33,8 ммоль), ДМАП (0,4 г). Раствор охлаждали в ледяной бане. К данному охлажденному раствору добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (9,67 г, 50,87 ммоль, 1,5 эквив.) в 20 мл ДХМ. После удаления ледяной бани смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Анализ ТСХ (5% MeOH в ДХМ для ИМ, визуализация I2; ДХМ для продукта, УФ) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили добавлением амина на полимерном носителе (4,5 г), перемешивали в течение 30 мин., добавляли 50 мл ДХМ и фильтровали. Фильтр промывали DCM. Органическую фракцию промывали HPO (1M, 2 × 50 мл), затем NaHCO (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (KCO), отфильтровали и концентрировали до получения жидкости. Полученный продукт очищали на силикагелевой колонке (110 г) на Analogix, используя 0-2% MeOH в ДХМ, для получения очищенного прудкта, 8,82 г (выход: 77%).
f
t
ТСХ (ДХМ) R=0,3. ЖХ: R=3,55 мин., 100% чистота по молекулярному иону, МС: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (базовая).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 7,81 (д, 8,7 Гц, 2H), 7,37 (д, 8,7 Гц, 2H), 5,04 (ушир.с, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
Промежуточное соединение (xiii)
Трет
-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
3
2
3
Трет-бутиловый эфир 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (xii), полученное выше) (6,82 г, 19,97 ммоль, 1 эквив.) и S-(+)-2-метилпипериндин (полученный от Advanced Asymmetrics), (3,40 г, 40 ммоль, 2 эквив.) растворяли в безводном CHCN (65 мл). К данному бесцветному раствору добавляли порошкообразный KCO (порошок, 325 меш, 98+%, 6,10 г, 44,2 ммоль, 2,2 эквив.) при комнатной температуре. Суспензию нагревали в процессе перемешивания в атмосфере азота над масляной баней при 80°C в течение 24 ч. Анализ ТСХ (3% MeOH в ДХМ для ИМ, 7,5% MeOH в ДХМ для продукта) показал, что ИМ был израсходован почти полностью. ЖХ/МС показал незначительное количество ИМ при m/z 363.
T
Суспензию концентрировали до сухого состояния. Остаток разводили в воде (25 мл) и ДХМ (80 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке (70 г) на Analogix, элюируя MeOH в ДХМ (от 0 до 7,5%), до получения 4,08 г (80,3%) искомого соединения в виде смолистого вещества. ЖХМС: R=1,14 мин., МС: 255 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 3,30 (м, 1H), 3,14 (ушир.с, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,07-1,69 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xiv)
Трет
-бутиловый эфир 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
T
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xiii), путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (xiii), полученное выше) и R-(-)-2-метилпипериндина (получен от Advanced Asymmetrics). ЖХМС: R=1,09 мин., МС: 255 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 3,15 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,96-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xv)
Получение 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинила
Трет-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (7,91 г, 31,14 ммоль) обрабатывали 28,8 мл HCl в диоксане при 0°C. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС не показал присутствия исходного материала. Реакция была признана завершенной.
2
N пропускали через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор KОН в течение 1 ч, чтобы поглотить HCl. Растворитель удаляли выпариванием до сухого состояния для получения искомого соединения в виде гигроскопического очень густого смолистого вещества (соль 2HCl, гидрат. Точный состав неизвестен), 8,07 г (~100%). МС: 155 (M+H).
1
2
H ЯМР: (DO, 300 МГц): 11,6 (ушир.с, 1H), 9,1 (ушир.с, 1H) 4,12 (м, 1H) 3,5, (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xvi)
2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xv), путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (x), полученное выше).
T
ЖХМС: R=0,37 мин., МС: 155 (M+H).
1
2
H ЯМР: (DO, 300 МГц): 11,6 (ушир.с, 1H), 9,1 (ушир.с, 1H) 4,12 (м, 1H) 3,5, (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xvii)
Получение 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинила
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xv), путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (xi), полученное выше).
Промежуточное соединение (xviii)
2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xv), путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (xiv), полученное выше). МС: 155 (M+H).
1
2
H ЯМР: (DO, 300 МГц): 11,6 (ушир.с, 1H), 9,1 (ушир.с, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5, (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xix)
2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил (0,23 г, 1,2 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (5 мл) в колбе. К данному раствору добавляли 5-фтор-2-нитротолуол (223 мг, 1,44 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (662 мг, 4,8 ммоль). Суспензию нагревали в масляной бане до 85°C в течение 4 ч, когда исходный материал был израсходован, как показал анализ ТСХ (5% MeOH/ДХМ) и ЖХ/МС. МС: 290 (основной пик).
T
К суспензии добавляли 2 мл воды и 5 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки. ЖХМС: R=1,38 мин., МС: 290 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 8,10 (д, 9,1 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1H), 3,654 (м, 2H), 3,37 (м, 3H), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,56 (кв., 8,1 Гц, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Условия аналитической хиральной ВЭЖХ: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин., выходное давление 150 бар, 200 нМ.
T
Результаты: R=10,92 мин.; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xx)
2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
T
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xix), путем конденсации 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинилa и 5-фтор-2-нитротолуола. ЖХМС: R=1,43 мин., МС: 290 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 8,10 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,45 (м,1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Условия аналитической хиральной ВЭЖХ: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин., выходное давление 150 бар, 200 нМ.
T
Результаты: R=8,16 мин.; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xxi)
2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
T
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xix), путем конденсации 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинилa и 5-фтор-2-нитротолуола. ЖХМС: R=1,41 мин., МС: 290 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 8,10 (д, 9,1 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1H), 3,654 (м, 2H), 3,37 (м, 3H), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,56 (кв., 8,1 Гц, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Условия аналитической хиральной ВЭЖХ: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин., выходное давление 150 бар, 200 нМ.
T
Результаты: R=11,93 мин.; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xxii)
2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
T
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xix), путем конденсации 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинилa и 5-фтор-2-нитротолуола. ЖХМС: R=1,43 мин., МС: 290 (M+H).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): 8,10 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,45 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Условия аналитической хиральной ВЭЖХ: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин., выходное давление 150 бар, 200 нМ.
T
Результаты: R=8,95 мин.; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xxiii)
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
2
f
Раствор 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинила (2,02 г, 6,98 ммоль) в MeOH (40 мл) деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%, 0,2 г). Данную смесь перемешивали под Hпри комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась и продукт детектировали посредством МС на 261. Смесь пропускали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой до получения искомого соединения в виде жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом, 1,81 г (выход 100%). ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 R.
Данный материал использовали непосредственно без хранения и/или дополнительной очистки.
Промежуточное соединение (xxiv)
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
f
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xxiii), путем гидрирования 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинила. ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 R.
Промежуточное соединение (xxv)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
f
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xxiii), путем гидрирования 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинила. ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 R.
Промежуточное соединение (xxvi)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
f
Искомое соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xxiii), путем гидрирования 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинила. ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 R.
Пример 1
4-фтор-N-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин (200 мг, 0,77 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). В этот раствор перенесли раствор 4-фтор-бензоилхлорида (от Alfa Aesar, 222 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (2 мл) с последующим добавлением пиридина (1 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, когда анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась, и детектировали пик продукта (396). Реакционную смесь гасили полимерсвязанным диэтилентриамином (4 ммоль/г, 0,25 г), перемешивая при комнатной температуре в течение 30 мин., затем фильтровали и промывали ДХМ. Растворитель выпаривали до сухого состояния, повторно растворяли в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ повторно промывали раствором бикарбоната натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя последовательно 2%, 7,5% и 10% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета в форме свободного основания. Данный материал растворяли в ДХМ и эфире (1:1 об./об., 5 мл) и обрабатывали 1Н HCl (1 мл) при 0°C. Растворитель выпаривали и сушили под высоким вакуумом до получения искомого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
T
ЖХМС: R=2,26 мин., МС: 382 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 8,06 (м, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,43-6,46 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,21 (м, 2H), 2,05-1,80 (м, 3H), 1,65 (м, 1H), 1,29 (д, 6,3 Гц, 3H).
Пример 2
Трифторацетат 5-фтор-2-метил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(3-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-фтор-2-метилбензоилхлоридом (от Alfa Aesar). МС: 396,3 (M+H).
Пример 3
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин (200 мг, 0,77 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). В этот раствор добавляли раствор 5-фторметилбензоилхлорида (от Alfa Aesar, 242 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (2 мл) с последующим добавлением пиридина (1 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, когда анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась, и детектировали пик продукта (396). Реакционную смесь гасили полимерсвязанным диэтилентриамином (4 ммоль/г, 0,25 г), перемешивая при комнатной температуре в течение 30 мин., затем фильтровали и промывали ДХМ. Растворитель выпаривали до сухого состояния, повторно растворяли в ДХМ и водном растворе бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя последовательно 2%, 7,5% и 10% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в форме свободного основания в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. Данный материал растворяли в ДХМ и эфире (1:1 об./об., 5 мл) и обрабатывали 1Н HCl (1 мл) при 0°C. Растворитель выпаривали и сушили под высоким вакуумом до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.
T
ЖХМС: R=1,61 мин., МС: 396 (M+H).
1
H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,8 (ушир.с, 1H), 9,59 (ушир.с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,51 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,56 (м, 4H), 3,48 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 2,5-2,4 (м, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,45 (д, 6,4 Гц, 3H).
Пример 4
Трифторацетат N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-трифторметилбензоилхлоридом. МС: 418,2 (M+H).
Пример 5
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
3
T
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин (200 мг, 0,77 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). В этот раствор добавляли раствор 5-фтор-2-метилбензоилхлорида (от Alfa Aesar, 242 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (2 мл) с последующим добавлением пиридина (1 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, когда анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась, и детектировали пик продукта (396). Реакционную смесь гасили полимерсвязанным диэтилентриамином (4 ммоль/г, 0,25 г), перемешивая при комнатной температуре в течение 30 мин., затем фильтровали и промывали ДХМ. Растворитель выпаривали до сухого состояния, повторно растворяли в ДХМ и водном растворе NaHCO. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя последовательно 2%, 7,5% и 10% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета в форме свободного основания. Данный материал растворяли в ДХМ и эфире (1:1 об./об., 5 мл) и обрабатывали 1Н HCl (1 мл) при 0°C. Растворитель выпаривали и сушили под высоким вакуумом до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета. ЖХМС: R=1,59 мин., МС: 396 (M+H).
1
H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,8 (ушир.с, 1H), 9,59 (ушир.с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,51 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,56 (м, 4H), 3,48 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 2,5-2,4 (м, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,45 (д, 6,4 Гц, 3H).
Пример 6
2-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламин (1,52 г, 5,84 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл). В этот раствор перенесли раствор 2-фторбензоилхлорида в ДХМ (2 мл) с последующим добавлением пиридина (7,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, когда анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили полимерсвязанным диэтилентриамином (4 ммоль/г, 1,5 г) и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Затем в суспензию добавили 10 ДХМ и отфильтровали через слой целита с последующим промыванием ДХМ и 10% MeOH в ДХМ. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 2%, 5% и 7,5% MeOH в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета, 1,79 г (80%). ЖХМС: R=1,53 мин., МС: 382 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): наблюдалось два набора сигналов в соотношении примерно 1:1,2, и спектры значительно перекрывались. Наблюдались следующие химические сдвиги: 8,26 (м), 7,78 (м), 7,65 (м), 7,5 (м), 7,3 (м), 7,15 (м), 6,4 (м), 3,5-3,2 (м), 3,00 (м), 2,80 (м), 2,55 (м), 2,3 (м), 2,10-1,6 (м), 2,45 (м), 1,08 (д).
Пример 7
4-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-фторбензоилхлоридом. ЖХМС: R=1,54 мин., МС: 382 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): наблюдалось два набора сигналов, и спектры значительно перекрывались. Наблюдались следующие химические сдвиги: 1,86 (м), 7,48, 7,13 (м), 7,11 (м), 6,41 (м), 3,53-3,34 (м), 2,29 (м), 2,89 (м), 2,62 (м), 2,60-1,77 (м), 1,57 (м), 1,21 (д, 6,1 Гц), 1,20 (д, 5,8 Гц).
Пример 8
2-фтор-N-[2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-фторбензоилхлоридом. ЖХМС: R=1,70 мин., МС: 382 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): наблюдалось два набора сигналов в соотношении примерно 1:1,2, и спектры значительно перекрывались. Наблюдались следующие химические сдвиги: 12,5 (ушир.с), 8,26 (м), 8,00 (м), 7,78 (м), 7,60 (м), 7,3 (м), 6,55 (м), 4,2 (ушир.с), 3,98 (ушир.с), 3,68-3,34 (м), 2,29 (м), 2,89 (м), 2,62 (м), 1,90 (м), 1,6 (м).
Пример 9
4-фтор-N-[2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-фторбензоилхлоридом. ЖХМС: R=1,57 мин., МС: 382 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): наблюдалось два набора сигналов в соотношении примерно 1:3, и спектры значительно перекрывались. Наблюдались следующие химические сдвиги: 12,8 (ушир.с), 7,86 (м), 7,48, 7,13-6,95 (м), 6,45 (м), 4,2, 3,9, 3,85-3,10 (м), 2,6-2,0 (м), 2,62 (м), 2,0-1,57 (м).
Пример 10
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-фтор-2-метилбензоилхлоридом (от Alfa Aesar). ЖХМС: R=1,56 мин., МС: 396 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 7,48 (д, 7,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,42 (м, 2H), 3,53-3,05 (м, 6H), 2,81 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,49 (ушир.с, 3H), 2,28 (ушир.с, 3H), 2,2-1,95 (м, 3H), 1,70 (м, 4H), 1,15 (д, 6,0 Гц, 3H).
Пример 11
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-фтор-2-метилбензоилхлоридом (от Alfa Aesar).
T
ЖХМС: R=2,14 мин., МС: 396 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 7,48 (д, 7,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,42 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,40-3,27 (м, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,49 (ушир.с, 3H), 2,28 (ушир.с, 3H), 2,2-1,95 (м, 3H), 1,70 (м, 4H), 1,15 (д, 6,0 Гц, 3H).
Пример 12
Гидрохлорид 5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-(R)-метил-[1,3'(R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(R)-метил-[1,3'(R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-фтор-2-метилбензоилхлоридом (от Alfa Aesar).
T
ЖХМС: R=1,61 мин., МС: 396 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 7,48 (д, 7,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,42 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,40-3,27 (м, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,49 (ушир.с, 3H), 2,28 (ушир.с, 3H), 2,2-1,95 (м, 3H), 1,70 (м, 4H), 1,15 (д, 6,0 Гц, 3H).
Пример 13
3-фтор-N-[2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-фторбензойной кислотой. ЖХМС: R=2,26 мин., МС: 382 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 7,65 (м, 2H), 7,47 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 6,45-6,42 (м, 2H), 3,54 (т, 7,5 Гц, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,31 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,60 (кв., 8,4 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,23-1,71 (м, 5H), 1,53 (м, 1H), 1,19 (д, 6,3 Гц, 3H).
Пример 14
4-хлор-N-[2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3' (S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-хлорбензоилхлоридом. ЖХМС: R=3,96 мин., МС: 398 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 8,19 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,46 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,43-6,46 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,40-3,24 (м, 3H), 3,1 (м, 1H), 2,78-2,50 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,21 (м, 2H), 2,05-1,80 (м, 3H), 1,75 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,17 (д, 6,3 Гц, 3H).
Пример 15
5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-фтор-2-трифторметилбензоилхлоридом. ЖХМС: R=2,53 мин., МС: 450 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ (м.д.): 7,78 (дд, 5,1 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, 8,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, 2,7 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,46-6,42 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,24-1,51 (м, 7H), 1,22 (д, 6,6 Гц, 3H).
Пример 16
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты; трифторуксусная кислота
T
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,3-дигидробензофуран-5-карбони хлоридом. ЖХМС: R=1,19 мин., МС: 406,2 (M+H).
Пример 17
Трифторацетат 4-метансульфонил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-метансульфонилбензоилхлоридом. МС: 442,2 (M+H).
Пример 18
Трифторацетат 2-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 2-фторбензоилхлоридом. МС: 436,2 (M+H).
Пример 19
4-дифторметокси-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-дифторметоксибензоилхлоридом. МС: 430,2 (M+H).
Пример 20
Трифторацетат 3-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-фторбензоилхлоридом. МС: 368,2 (M+H).
Пример 21
Трифторацетат (E)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-пиридин-3-илакрилоилхлоридом. МС: 377,3 (M+H).
Пример 22
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение было получено способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-8-карбоновой кислотой. МС: 462,3 (M+H).
Пример 23
Трифторацетат 4-циано-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-цианобензоилхлоридом. МС: 389,2 (M+H).
Пример 24
Трифторацетат 3-фтор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-фторбензоилхлоридом. МС: 382,2 (M+H).
Пример 25
Трифторацетат [2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с тетрагидрофуран-2-карбоновой кислотой. МС: 358,2 (M+H).
Пример 26
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислотой. МС: 438,4 (M+H).
Пример 27
Трифторацетат N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-трифторметилбензоилхлоридом. МС: 432,2 (M+H).
Пример 28
Трифторацетат [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида тиофен-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с тиофен-2-карбоновой кислотой. МС: 370,2 (M+H).
Пример 29
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-2-карбоновой кислотой. МС: 422,4 (M+H).
Пример 30
4-изопропил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-сульфамоилбензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-изопропил-3-сульфамоилбензойной кислотой. МС: 485,3 (M+H).
Пример 31
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(1H-пиразол-3-ил)-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(1H-пиразол-3-ил)-бензойной кислотой. МС: 430,3 (M+H).
Пример 32
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензофуран-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с бензофуран-5-карбоновой кислотой. МС: 404,4 (M+H).
Пример 33
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислотой. МС: 434,2 (M+H).
Пример 34
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-3-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-пиридин-3-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислотой. МС: 481,3 (M+H).
Пример 35
[2-метил-4-(2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислотой. МС: 466,2 (M+H).
Пример 36
Трифторацетат N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с пиридин-3-карбоновой кислотой. МС: 365,22 (M+H).
Пример 37
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1H-индол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-2-карбоновой кислотой. МС: 389,22 (M+H).
Пример 38
5-хлор-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-хлор-6-(2-гидроксиэтиламино)-никотиновой кислотой. МС: 458,4 (M+H).
Пример 39
6-бензилоксиметил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-бензилоксиметилникотиновой кислотой. МС: 485,5 (M+H).
Пример 40
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-4-илтиазол-4-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-пиридин-4-илтиазол-4-карбоновой кислотой. МС: 448,2 (M+H).
Пример 41
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида тиофен-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с тиофен-2-карбоновой кислотой. МС: 370,2 (M+H).
Пример 42
4-(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-бензойной кислотой. МС: 485,3 (M+H).
Пример 43
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислотой. МС: 385,3 (M+H).
Пример 44
Трифторацетат 5-фтор-2-метил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-фтор-2-метилбензойной кислотой. МС: 382,3 (M+H).
Пример 45
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1H-индол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-2-карбоновой кислотой. МС: 403,3 (M+H).
Пример 46
Трифторацетат 3-диметиламино-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-диметиламинобензойной кислотой. МС: 407,3 (M+H).
Пример 47
Трифторацетат N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-феноксиуксусной кислотой. МС: 394,2 (M+H).
Пример 48
Трифторацетат 4-метансульфонил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-метансульфонилбензойной кислотой. МС: 442,2 (M+H).
Пример 49
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислотой. МС: 434,2 (M+H).
Пример 50
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-гидрокси-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-гидрокси-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислотой. МС: 446,5 (M+H).
Пример 51
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-2-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-пиридин-2-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислотой. МС: 481,3 (M+H).
Пример 52
Трифторацетат [2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-5-карбоновой кислотой. МС: 403,4 (M+H).
Пример 53
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислотой. МС: 408,4 (M+H).
Пример 54
4-(формилметиламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(формилметиламино)-бензойной кислотой. МС: 421,3 (M+H).
Пример 55
4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-бензойной кислотой. МС: 489,3 (M+H).
Пример 56
Трифторацетат 2-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-фторбензойной кислотой. МС: 368,2 (M+H).
Пример 57
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-бензойной кислотой. МС: 457,3 (M+H).
Пример 58
Трифторацетат N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-морфолин-4-илметилбензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-морфолин-4-илметилбензойной кислотой. МС: 463,4 (M+H).
Пример 59
Трифторацетат (E)-3-(3-фторфенил)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-акриламида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с (E)-3-(3-фторфенил)-акриловой кислотой. МС: 394,2 (M+H).
Пример 60
Трифторацетат (E)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-3-пиридин-3-илакриламида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с (E)-3-пиридин-3-илакриловой кислотой. МС: 445,2 (M+H).
Пример 61
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислотой. МС: 399,2 (M+H).
Пример 62
2-[(2-метоксиэтил)-амид] 5-{[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид} пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-[(2-метоксиэтил)-амид] пиридин-2,5-дикарбоновой кислотой. МС: 466,3 (M+H).
Пример 63
2,4-диметил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 2,4-диметилбензоилхлоридом. МС: 446,2 (M+H).
Пример 64
4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-бензойной кислотой. МС: 458,3 (M+H).
Пример 65
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензойной кислотой. МС: 447,5 (M+H).
Пример 66
Трифторацетат [2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1H-индол-6-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-6-карбоновой кислотой. МС: 403,4 (M+H).
Пример 67
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислотой. МС: 390,3 (M+H).
Пример 68
Трифторацетат 4-циано-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-цианобензойной кислотой. МС: 389,2 (M+H).
Пример 69
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислотой. МС: 404,3 (M+H).
Пример 70
Трифторацетат [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1H-индол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-2-карбоновой кислотой. МС: 403,2 (M+H).
Пример 71
Трифторацетат 2-метансульфонил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-метансульфонилуксусной кислотой. МС: 380,2 (M+H).
Пример 72
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-фтор-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-фтор-2-метилхинолин-3-карбоновой кислотой. МС: 447,4 (M+H).
Пример 73
Трифторацетат [2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида бензофуран-6-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с бензофуран-6-карбоновой кислотой. МС: 404,2 (M+H).
Пример 74
Трифторацетат (E)-3-(3-фторфенил)-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-акриламида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с (E)-3-(3-фторфенил)-акриловой кислотой. МС: 408,2 (M+H).
Пример 75
Трифторацетат 2-метансульфонил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-метансульфонилуксусной кислотой. МС: 380,2 (M+H).
Пример 76
Трифторацетат [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислотой. МС: 399,3 (M+H).
Пример 77
Трифторацетат 4-хлор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-хлорбензоилхлоридом. МС: 398,2 (M+H).
Пример 78
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1H-индол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-5-карбоновой кислотой. МС: 403,3 (M+H).
Пример 79
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-оксазол-5-илбензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-оксазол-5-илбензоилхлоридом. МС: 431,3 (M+H).
Пример 80
Трифторацетат 3-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 3-метоксибензоилхлоридом. МС: 448,2 (M+H).
Пример 81
Трифторацетат 4-хлор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-хлорбензоилхлоридом. МС: 398,2 (M+H).
Пример 82
Трифторацетат 4-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-диметиламинобензойной кислотой. МС: 393,2 (M+H).
Пример 83
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоновой кислотой. МС: 422,4 (M+H).
Пример 84
Трифторацетат 5-фтор-2-метил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 5-фтор-2-метилбензоилхлоридом. МС: 450,2 (M+H).
Пример 85
Трифторацетат 3-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-диметиламинобензойной кислотой. МС: 393,3 (M+H).
Пример 86
Трифторацетат [2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-метилпиридин-2-карбоновой кислотой. МС: 379,2 (M+H).
Пример 87
Трифторацетат 4-метокси-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-метоксибензоилхлоридом. МС: 394,2 (M+H).
Пример 88
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-3-илтиазол-4-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-пиридин-3-илтиазол-4-карбоновой кислотой. МС: 448,2 (M+H).
Пример 89
Трифторацетат 3,5-дихлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 3,5-дихлорбензоилхлоридом. МС: 486,1 (M+H).
Пример 90
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-метил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислотой. МС: 418,3 (M+H).
Пример 91
Трифторацетат 3,5-дихлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлорбензоилхлоридом. МС: 418,1 (M+H).
Пример 92
Трифторацетат N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-трифторметилбензоилхлоридом. МС: 432,2 (M+H).
Пример 93
Трифторацетат 2-фтор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-фторбензоилхлоридом. МС: 382,2 (M+H).
Пример 94
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 3-фенилпропионовой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-фенилпропионовой кислотой. МС: 388,2 (M+H).
Пример 95
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метил-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-метил-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислотой. МС: 446,4 (M+H).
Пример 96
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислотой. МС: 416,4 (M+H).
Пример 97
3-метансульфонил-4-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-метансульфонил-4-метилбензоилхлоридом. МС: 456,2 (M+H).
Пример 98
4-{4-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенилкарбамоил]-фенокси}-бензойная кислота
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4,4'-бискарбоксидифениловым эфиром. МС: 500,3 (M+H).
Пример 99
Трифторацетат 2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 2-диметиламинобензойной кислотой. МС: 461,3 (M+H).
Пример 100
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-6-морфолин-4-илникотинамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-морфолин-4-илникотиновой кислотой. МС: 450,5 (M+H).
Пример 101
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислотой. МС: 445,4 (M+H).
Пример 102
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислотой. МС: 406,4 (M+H).
Пример 103
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида тиофен-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с тиофен-2-карбоновой кислотой. МС: 356,2 (M+H).
Пример 104
Трифторацетат 4-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-метансульфонилбензоилхлоридом. МС: 428,2 (M+H).
Пример 105
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-бензоил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-бензоил-1H-пиррол-2-карбоновой кислотой. МС: 457,4 (M+H).
Пример 106
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-изопропил-1H-бензотриазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1-изопропил-1H-бензотриазол-5-карбоновой кислотой. МС: 447,3 (M+H).
Пример 107
Трифторацетат 2-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-ацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 2-метансульфонилуксусной кислотой. МС: 434,1 (M+H).
Пример 108
Трифторацетат 2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-диметиламинобензойной кислотой. МС: 393,3 (M+H).
Пример 109
Трифторацетат 3-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 3-фторбензоилхлоридом. МС: 436,2 (M+H).
Пример 110
Трифторацетат 4-хлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-хлорбензоилхлоридом. МС: 384,2 (M+H).
Пример 111
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с хинолин-3-карбоновой кислотой. МС: 415,3 (M+H).
Пример 112
4-имидазол-1-ил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-имидазол-1-илбензойной кислотой. МС: 430,5 (M+H).
Пример 113
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1H-индол-6-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1H-индол-6-карбоновой кислотой. МС: 403,3 (M+H).
Пример 114
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислотой. МС: 434,3 (M+H).
Пример 115
Трифторацетат 2-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-метансульфонилуксусной кислотой. МС: 366,2 (M+H).
Пример 116
Трифторацетат 2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-ацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 2-диметиламиноуксусной кислотой. МС: 399,3 (M+H).
Пример 117
Трифторацетат 4-циано-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 4-цианобензоилхлоридом. МС: 443,2 (M+H).
Пример 118
Трифторацетат N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с никотиновой кислотой. МС: 351,2 (M+H).
Пример 119
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-амида имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислотой. МС: 458,2 (M+H).
Пример 120
Трифторацетат N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с феноксиуксусной кислотой. МС: 380,2 (M+H).
Пример 121
Трифторацетат 4-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-метоксибензоилхлоридом. МС: 380,2 (M+H).
Пример 122
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислотой. МС: 420,3 (M+H).
Пример 123
Трифторацетат N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-морфолин-4-илметилбензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-морфолин-4-илметилбензоилхлоридом. МС: 463,3 (M+H).
Пример 124
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(1-пропоксиэтил)-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-(1-пропоксиэтил)-бензойной кислотой. МС: 463,3 (M+H).
Пример 125
Трифторацетат N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-никотинамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с никотиновой кислотой. МС: 419,2 (M+H).
Пример 126
4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-метиламино]-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-метиламино]-бензойной кислотой. МС: 499,5 (M+H).
Пример 127
Трифторацетат 3,5-дихлор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлорбензойной кислотой. МС: 432,2 (M+H).
Пример 128
Трифторацетат 3-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 3-диметиламинобензойной кислотой. МС: 461,3 (M+H).
Пример 129
Трифторацетат 3-метокси-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-метоксибензойной кислотой. МС: 394,2 (M+H).
Пример 130
Трифторацетат 4-диметиламино-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-диметиламинобензойной кислотой. МС: 407,3 (M+H).
Пример 131
Трифторацетат 2,4-диметил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,4-диметилбензоилхлоридом. МС: 378,2 (M+H).
Пример 132
Трифторацетат 4-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 4-метансульфонилбензойной кислотой. МС: 496,2 (M+H).
Пример 133
Трифторацетат N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-2-феноксиацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с феноксиуксусной кислотой. МС: 448,2 (M+H).
Пример 134
Трифторацетат 2,4-диметил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,4-диметилбензоилхлоридом. МС: 392,2 (M+H).
Пример 135
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоновой кислотой. МС: 460,4 (M+H).
Пример 136
Трифторацетат 4-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 4-метоксибензойной кислотой. МС: 448,2 (M+H).
Пример 137
Трифторацетат N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с феноксиуксусной кислотой. МС: 394,3 (M+H).
Пример 138
Трифторацетат 3-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-метоксибензойной кислотой. МС: 380,2 (M+H).
Пример 139
Трифторацетат (E)-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-пиридин-3-илакриловой кислотой. МС: 391,3 (M+H).
Пример 140
Трифторацетат (E)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-пиридин-3-илакриловой кислотой. МС: 391,3 (M+H).
Пример 141
Трифторацетат 2,4-диметил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 2,4-диметилбензоилхлоридом. МС: 392,3 (M+H).
Пример 142
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-[1,2,4]триазол-1-илбензамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-[1,2,4]триазол-1-илбензойной кислотой. МС: 431,3 (M+H).
Пример 143
Трифторацетат 3-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-фторбензоилхлоридом. МС: 382,2 (M+H).
Пример 144
Трифторацетат 3,5-дихлор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлорбензоилхлоридом. МС: 432,2 (M+H).
Пример 145
Трифторацетат N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамида
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с никотиновой кислотой. МС: 365,2 (M+H).
Пример 146
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислотой. МС: 433,2 (M+H).
Пример 147
N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-6-пиразол-1-илникотинамид
Искомое соединение получили способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 6-пиразол-1-илникотиновой кислотой. МС: 431,4 (M+H).
Биологические примеры
Пример 148
3
В настоящем примере продемонстрирована эффективность соединений настоящего изобретения как лигандов рецепторов Н3. Известно, что соединения настоящего изобретения вытесняют радиолиганд [H]-метилгистамин, который связан с мембранами клеток млекопитающих, экспрессирующих рецепторы Н3 макак-резусов (Macacca Mulatta). Эти соединения обладают константами аффинности (Ki) к резусам Н3 в интервале от 1 мкМ до <1 нМ. Кроме того, посредством анализа связывания радиолиганда GTPγS было показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют конститутивную функциональную активность резуса Н3 в клеточных мембранах. Такое ингибирование связывания радиоактивного лиганда GTPγS, опосредованное базальными резусами Н3, показывает, что соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве обратных агонистов. Эти соединения снижают уровень связывания радиоактивного лиганда GTPγS рецепторов резусов Н3 на 0-40% ниже базальных уровней.
2
Мембраны резусов Н3 получали из клеточной линии Flp-In T-REx 293 (Invitrogen), которая стабильно трансфектировалась с pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen), содержащей рецептор Н3 макаки-резуса (Macacca Mulatta) из 445 аминокислот. (Genbank #AY231164). Стабильно трансфектированные культуры амплифицировали в матрасах для культивирования тканей с помощью стандартных методов культивирования тканей и индуцировали для экспрессии резуса Н3 посредством воздействия 500 нг/мл тетрациклина (Cellgro) в течение 24 часов. После индукции клетки отделяли от матрасов с помощью Cell Stripper (Cellgro). Клетки центрифугировали (1000 × g, 5 мин.) и осадок замораживали в бане этанол-сухой лед с тем, чтобы разрушить клеточные мембраны. Замороженный осадок клеток ресуспендировали в 5 мМ HEPES (pH 7,4, Invitrogen) при концентрации собранных клеток 10 мл/1000 см. Суспензию клеток отсасывали иглой 18 размера (2-3×), а потом иглой 23 размера (2-3×), чтобы в еще большей степени разрушить клеточные мембраны. Суспензию клеток центрифугировали (40000 × g, 30 мин.). Осадок клеточных мембран ресуспендировали в 5 мМ HEPES (pH 7,4, Invitrogen) при конечной концентрации белка 10 мг/мл. Мембраны Н3 резуса хранили под жидким азотом, прежде чем использовать их для анализа связывания [3H]-метилгистамина и радиоактивного лиганда GTPγS.
3
Анализ связывания радиоактивного лиганда резуса Н3 проводили с использованием мембран рецептора Н3 резуса (приготовленных как описано выше), [3H]-метилгистамина (Perkin Elmer) и гранул WGA SPA (сцинтилляционный анализ сближения с использованием агглютинина из проростков пшеницы) (Amersham). Анализ проводили в 96-ячеечном планшете Opti-Plates (Packard). В каждой реакции использовали 50 мкл мембран резуса Н3 (20-30 мкг суммарного белка), 50 мкл гранул WGA SPA (0,1 мкг) и 50 мкл 83 Ки/ммоль [H]-метилгистамина (конечная концентрация 2 нМ) и 50 мкл исследуемого соединения. Соединения настоящего изобретения и/или носитель разбавляли буфером связывания из исходных растворов 10 мМ в DMSO. Планшеты для анализа запечатывали TopSeal (Perkin Elmer) и перемешивали на шейкере (25°C, 1 час). Планшеты для анализа считывали на сцинтилляционном счетчике TopCount (Packard). Анализ результатов проводили посредством трансформации Хилла и значения ki определяли по уравнению Ченга-Прусоффа. Наблюдаемые данные по связыванию для нескольких репрезентативных соединений настоящего изобретения приведены в таблице 1.
Таблица 1
№ примера
Аффинность: ki в мембране резуса Н3 (нМ)
Обратный агонизм: % ингибирования базального связывания GTPγS в Н3 резуса
7
2,06
-31
52
0,77
-17
73
0,78
-15
86
1,42
-18
Пример 149
Настоящий пример показывает, что стереохимия соединений настоящего изобретения оказывает воздействие на биологическую активность. Несколько репрезентативных соединений настоящего изобретения использовали в настоящем примере для демонстрации такого различия в биологической активности на основании стереоизомерной формы. Все соединения в настоящем примере испытывали на предмет активности лиганда рецептора Н3 в соответствии с методами, приведенными в примере 148. Результаты суммированы в таблице 2.
Таблица 2
№ примера
Аффинность: ki в мембране резуса Н3 (нМ)
3
7,3
5
120,8
11
2,5
12
147,2
Пример 150
Данный пример иллюстрирует селективную аффиность соединений настоящего изобретения в отношении рецепторов Н3 и демонстрирует низкую активность в отношении сайта МСН-1 рецептора.
Аффинность Н3 соединений настоящего изобретения измеряли в соответствии с методами, приведенными в примере 148.
Активность соединений настоящего изобретения в сайте рецептора MCH-1, при ее наличии, измеряли в соответствии с методами, описанными ниже.
Испытываемые соединения: соединения настоящего изобретения хранили в 96-ячеечных планшетах для микротитрования (1 мкл, 10 мМ, 100% DMSO). Каждый из испытываемых образцов разбавляли 249 мкл 100% DMSO (разбавление 1:250). Испытываемые соединения дополнительно разбавляли 1:4 (0,1% DMSO) во время анализа, в результате конечная концентрация испытываемого соединения составляла 10 мкМ.
Отрицательный контроль: 40 мкМ MCH-1 в аналитическом буфере с 0,4% DMSO переносили в планшеты микротитрования для разбавления с целью контроля, что обеспечило конечную концентрацию 10 мкМ.
Холостой контроль: аналитический буфер, содержащий 0,4% DMSO, переносили в планшеты микротитрования для разбавления с тем, чтобы провести холостой опыт.
125
125
Порядок проведения анализа: фильтровальные планшеты с 250 мл 0,5% раствора PEI в ячейке инкубировали 2 часа при комнатной температуре. PEI удаляли вакуумным фильтрованием перед отбором пипеткой (Univac Polyfiltronic/Whatman). Раствор соединения, приготовленный выше (50 мкл), или MCH-1 (отрицательный контроль) или буфер/DMSO (положительный контроль) добавляли в 96-ячеечный круглодонный планшет для микротитрования. Затем добавляли 50 мкл раствора лиганда с [J], после чего приливали 100 мкл мембранной суспензии. Ячейки закрывали крышками и инкубировали 60 мин. при 25°C. Образцы переносили в фильтровальную планшету GF/B. Реакционную смесь удаляли вакуумным фильтрованием, промывали 4 × 300 мкл промывным буфером, охлажденным до температуры замерзания, и раствор после промывки удаляли вакуумным фильтрованием. Резиноподобный слой на дне планшета затем удаляли и фильтры осушали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 25 мкл сцинтилляционной смеси и планшеты запечатывали, после чего добавляли рамки для планшетов и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем измеряли уровень радиоактивности, стандартные параметры для J, 30 сек. на ячейку. На основе этого определяли процент ингибирования связывания лиганда.
Результаты: как правило, соединения настоящего изобретения демонстрировали значение ki для связывания с рецептором Н3 резуса в интервале от примерно 400 нМ до менее 1 нМ, тогда как процент ингибирования связывания лиганда рецептором MCH-1 был менее 40% при концентрации 10 мкМ. Данный сравнительный пример показывает, что соединения настоящего изобретения могут быть более чем в тысячу раз более селективными на сайте рецептора Н3, чем на сайте рецептора МСН-1.
Пример 151
Настоящий пример иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения при подкреплении бодрствования в моделях животных.
R
Самцы крыс Спраг-Доули (Charles River, France) весом 250±10 г получали анестезию Zoletil50 (60 мг/кг в/б) и фиксировались в стереотаксическом устройстве. Кортикальные электроды (небольшие винтовые электроды из нержавеющей стали диаметром 0,9 мм) ввинчивали в кость над сенсомоторной частью коры головного мозга (1,5 мм латерально по отношению к медиальному шву и 1,5 мм за фронтально-теменным швом), зрительной частью коры (1,5 мм латерально к медиальному шву и 1,5 мм перед затылочно-теменным швом), а также над мозжечком (электрод сравнения). Кортикальные электроды подключали к разъему (Winchester, 7-проводников) и фиксировали зубным цементом к черепу.
Через три недели послеоперационного восстановления животных помещали в плексигласовые цилиндры (60 см диаметром) со свободным доступом к пище и воде. Температуру в помещении поддерживали на постоянном уровне (21±1°C) и освещение поддерживали с 07.00 ч до 19.00 ч. Регистрацию показаний у крыс проводили с 10.00 ч до 16.00 ч в течение трех последовательных дней: контрольный день (D1), день приема лекарства (D2) и день после приема лекарства (D3). Носитель (D1 и D3) или лекарство (D2) вводили за 15 мин. до регистрации.
Активность сенсомоторной и зрительной части коры регистрировали посредством сравнения со стандартным электродом, помещенным над корой мозжечка. Выделяли три стадии:
- бодрствование (Б), которое характеризовалось быстрой электрической кортикальной активностью с низким напряжением (ECoG);
- сон НБДГ (небыстрое движение глаз или медленноволновой сон: МВС), который характеризовался ростом электрической кортикальной активности; формирование медленных волн высокой амплитуды со всплесками сонного веретена;
- сон БДГ (быстрое движение глаз или парадоксальный сон: ПС), который характеризовался гиперсинхронизацией тета-ритма в зрительной области.
Анализ сигнала ECoG проводили автоматически посредством компьютерной системы, распознающей различные фазы сна с помощью последовательного спектрального анализа десятисекундных периодов (программное обеспечение Deltamed “Coherence”).
Соединения настоящего изобретения растворяли в 0,6% MTC твина и вводили перорально (п/о). Объем инъекции составлял 0,5 мл/100 г веса тела.
Два вида анализа использовали для количественного определения эффектов воздействия соединений настоящего изобретения на переменные сна-бодрствования: анализ часового периода и анализ шестичасового периода.
Результаты выражены в минутах (часовой период анализа) или в процентах от контрольных значений (100%). Статистический анализ данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента для парных значений с тем, чтобы определить значительные отклонения от контрольных значений.
Пример 152
Тест стресс-индуцированных ультразвуковых вокализаций у взрослых крыс
Настоящий пример иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в качестве антидепрессантов в моделях животных.
Psychopharmacology
Использованная процедура была адаптирована на основе методики, описанной в работе Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. 97:147-8. Крыс во время сеанса обучения помещали в клетку с решетчатым полом из нержавеющей стали (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Четыре удара электрическим током (0,8 мА, 3 сек.) производили каждые 7 сек., а затем регистрировали ультразвуковые сигналы (UV, 22 кГц) с помощью системы Ultravox (Noldus, Wageningen, The Netherlands) в течение 2 мин. Модифицированный ультразвуковой детектор (модель Mini-3 bat), связанный с микрофоном, использовали для преобразования ультразвукового сигнала в слышимый звук. Затем сигнал фильтровали и передавали на компьютер, где программное обеспечение Ultravox регистрировало каждый всплеск UV, который продолжался более 10 мсек. Крыс отбирали по продолжительности их UV (>40 сек.) и проводили тест в течение 4 ч после обучения. Для проведения теста крыс помещали в ту же клетку, где проводили обучение. Производили один удар электрическим током (0,8 мА, 3 сек.), после чего регистрировали UV (продолжительность и частоту) в течение 2 мин. с использованием системы Ultravox. Соединения настоящего изобретения вводили п/о за 60 мин. до тестирования.
Пример 153
Тест принудительного плавания у крыс
Настоящий пример дополнительно иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в качестве антидепрессантов в моделях животных.
Nature
Процедура представляет собой модификацию подхода, описанного в работе Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments.  266:730-2. Крыс помещали в отдельный стеклянный цилиндр (40 см высотой, 17 см в диаметре), содержащий воду (21°C), налитую до высоты 30 см. Проводили два сеанса плавания (15-минутный сеанс обучения с последующим через 24 часа 6-минутным тестом). После каждого сеанса плавания крыс помещали под нагревательную лампу во избежание гипотермии. Продолжительность состояния неподвижности измеряли в ходе 6-минутного теста. Соединения настоящего изобретения вводили п/о дважды (через 15 мин. после сеанса обучения и за 60 мин. до теста).
Несмотря на то, что настоящее изобретение проиллюстрировано некоторыми из приведенных выше примеров, их не следует толковать как ограничивающие сферу его охвата, а напротив, как отмечалось выше в настоящем документе, данное изобретение распространяется и на родственные области, как описано выше. Возможны различные модификации и осуществления, не отклоняющиеся от основной идеи и охвата настоящего изобретения.