УСТРОЙСТВО ДЛЯ КОНСЕРВАЦИИ ПЕЧЕНОЧНОГО ТРАНСПЛАНТАТА В УСЛОВИЯХ НОРМОТЕРМИИ
DEVICE FOR PRESERVATION OF HEPATIC TRANSPLANT IN NORMOTHERMIA CONDITIONS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области устройств консервации органов для последующей трансплантации в более позднее время или для взятия образцов. Более конкретно, оно относится к устройству для консервации печеночного трансплантата в условиях нормотермии, то есть, при температуре, подобной температуре человеческого тела.
Уровень техники изобретения
Для больных с болезнью печени в конечной стадии трансплантация печени является единственной действенной терапией. Однако она обладает очень низким показателем применения из-за дефицита органов для трансплантации. От 10 до 30 процентов пациентов в Европейском Союзе и в Соединенных Штатах умирают, ожидая очереди, для получения соответствующего трансплантата печени.
Выбор соответствующего донора критически важен для успеха трансплантации печени. Задача оценки донора печени состоит в идентификации тех органов, которые обладают высокой вероятностью надлежащего функционирования, и отклонении тех, которые согласно прогнозу должны потерпеть неудачу.
Время гипотермического сохранения или холодной ишемии (0-4 °С), которая выполняется, используя консервирующие растворы, такие как раствор Университета Висконсина, для уменьшения метаболической активности органов, является одним из самых важных параметров, определяющих последующую жизнеспособность трансплантата. Таким образом, хорошо известно, что периоды, превышающие 10 часов холодной ишемии, связаны с высоким процентом функционального отказа печеночного трансплантата, и что трансплантаты, упоминаемые как субоптимальные, также не выносят холодную ишемию. Первичная дисфункция печеночного трансплантата, которая может происходить в 23% трансплантатов, является одной из главных причин смерти после трансплантации.
Во время ишемической консервации подача кислорода, кофакторов и питательных веществ к печени прерываются. Гипоксия обусловливает анаэробный метаболизм, используя в качестве источника энергии молочный гликолиз, который определяет снижение внутриклеточного pH и накопление молочной кислоты. Этот ацидоз вызывает каскад реакций на клеточном уровне, которые ответственны за потерю трансцелюллярного градиента электролита с последующим клеточным отеком, приток свободного кальция и активацию внутриклеточных протеолитических ферментов. С другой стороны, отсутствие кислорода на митохондриальном уровне определяет истощение накоплений клеточной энергии АТФ, метаболиты которой восстанавливаются до гипоксантина. Гипоксантин дает начало возникновению большого количества свободных радикалов кислорода во время реперфузии, одному из главных факторов, ответственному за повреждение ткани.
Из-за повреждения, наносимого ишемией/реперфузией (I/R), свойственной процессу консервации печени и, особенно, в органах от субоптимальных доноров, необходимо искать новые альтернативы хранения органов, позволяющие их использование. С целью минимизации повреждений из-за ишемии ткани, необходимо искать альтернативы холодовой консервации, так как она в большинстве случаев не является эффективным способом восстановления печени от субоптимальных доноров, такой как печень от доноров с небьющимся сердцем, или трансплантантов со стеатозом.
Однако выполнение нормотермической перфузии печени ex vivo, которая позволяет хранить печень, функционирующую в физиологических условиях вне организма, влечет за собой определенные технические трудности, по причине которых ее использование не стало общепринятой практикой в клинической среде.
Экспериментальные модели показали, что консервация печени с помощью устройств оксигенированной перфузии значительно улучшает жизнеспособность паренхимы и смягчает сосудистую иммуногенность ранее поврежденной печени. Дополнительно, использование устройств нормотермической перфузии позволяет оценивать эффективность цитопротекторных веществ, поскольку возможно оценивать реакцию органа во время этого периода и, таким образом, определять, могут ли они быть полезны после трансплантации органа реципиенту.
Свиная печень сохранялась в течение 24 часов, используя устройства нормотермической перфузии, продемонстрировав лучшую жизнеспособность этих органов по сравнению с печенью, подвергнутой холодной консервации. Параметры, относящиеся к метаболизму глюкозы, очистке галактозы и желчи или созданию фактора V, явно лучше для перфузии с нормотермической кровью.
Запатентованные устройства для перфузии печени в нормотермических условиях содержат, например, китайский патент CN 1543785. В этом патенте орган сохраняется в нормотермических условиях посредством горячей водяной бани. Другими словами, камера, в которой располагается печеночный трансплантат, внесена в другую большую камеру, в которой присутствует горячая вода, и орган и перфузионный раствор, таким образом, сохраняются в нормотермических условиях.
Патентные заявки США US 2006/0154357 и US 2006/0154358 описывают портативное устройство для сохранения органа ex vivo в физиологических условиях, но разработанное специально для того, чтобы сохранить сердце в бьющемся состоянии. Особые анатомические и физиологические характеристики сердца заставляют эту систему иметь технические характеристики, делающие это устройство непригодным для использования в качестве системы перфузии печени.
Патентная заявка США US 2007/0009881 описывает устройство, которое может использоваться для перфузии различных органов и тканей. Описанное в упомянутом патенте устройство имеет покрытие, окружающее орган, чтобы полностью отделить его от перфузионной жидкости. С другой стороны, система содержит диализатор как часть системы рециркуляции.
Заявка PCT WO 2005/009125 относится к устройству для консервации в условиях гипотермии. Конструкция такого устройства различна и содержит резервуар для наполнения льдом и сохранения, таким образом, органа в условиях гипотермии. Хотя в тексте упомянуто, что если последнее не выполняется, то орган может сохраняться при 37°C, не существует никакой конкретной системы, позволяющей проанализировать техническую жизнеспособность этого варианта.
Описание изобретения
Изобретение относится к устройству для консервации печени или печеночного трансплантата в условиях нормотермии. Нормотермией будет считаться хранение печеночного трансплантата при температуре, считающейся нормальной для человеческого тела, то есть, между 35,5°C и 37,5°C.
Устройство, соответствующее настоящему изобретению, будет состоять из емкости, в которую помещается печеночный трансплантат. Печеночный трансплантат в емкости будет окружен консервирующим раствором, который будет иметь характеристики, необходимые для поддержания печеночного трансплантата в оптимальных условиях. Как правило, упомянутый консервирующий раствор может быть цельной кровью или отделенными эритроцитами, разбавляемыми в другом типе раствора. Емкость может быть сконструирована таким образом, что ее крышка сдвигается и герметизируется таким образом, что когда емкость закрыта, единственными путями ввода и вывода являются сделанные каналы или канюли.
В этом смысле, устройство содержит артериальной канал перфузии, который позволяет осуществлять перфузию перфузионного раствора в печеночном трансплантате. Перфузия должна выполняться при определенном давлении и при определенном расходе перфузионного раствора. Перфузионный канал может содержать канюлю, входящую в емкость с внешней стороны и связанную с печеночной артерией. Она будет дополнительно содержать независимый воротный канал перфузии. Как и в предыдущем случае, в воротный канал перфузии будет подаваться перфузионный раствор через воротную вену с определенным давлением и с определенным расходом. Другая канюля будет, таким образом, вводиться в емкость и будет связана с воротной веной, чтобы выполнять перфузию.
В соответствии с изобретением, упомянутое устройство для консервации печеночного трансплантата дополнительно содержит, по меньшей мере, один датчик расхода, чтобы измерять значение расхода перфузионного раствора, по меньшей мере, в одном канале перфузии. Как артериальный, так и воротный каналы перфузии могут содержать, по меньшей мере, один упомянутый датчик расхода. Для цели определения или измерения давления в артериальном и воротном каналах перфузии, по меньшей мере, один канал перфузии может содержать, по меньшей мере, один датчик давления. Давление и расход каналов перфузии, которые могут существовать в устройстве, могут, таким образом, измеряться индивидуально. Это независимое измерение давления и расхода жизненно важно при условии, что артериальный канал перфузии и воротный канал перфузии обладают совершенно разными характеристиками расхода и давления, как будет описано ниже. Один будет иметь высокое давление и пульсирующий расход, а другой будет иметь низкое давление и непрерывный расход.
Устройство для консервации содержит, по меньшей мере, один оксигенатор, соединенный, по меньшей мере, с одним каналом перфузии. Оксигенатор может быть мембранным оксигенатором и может быть соединен с источником кислорода. Кислород может, таким образом, диффундировать через мембрану и окислять перфузионный раствор. Может иметься единый оксигенатор, общий для воротных и артериальных каналов перфузии, или два оксигенатора, один - для артериального канала перфузии, и другой - для воротного канала перфузии. Наличие этих двух оксигенаторов гарантирует подачу кислорода, необходимого для правильной консервации печеночного трансплантата. Дополнительно, по сравнению с нормальными условиями перфузии, печеночный трансплантат, консервированный в устройстве, соответствующем изобретению, будет иметь дополнительное снабжение кислородом через воротный канал перфузии, через который в обычных условиях кислород не достигает печеночного трансплантата.
Каждый канал перфузии будет иметь, по меньшей мере, один перфузионный насос, причем этот, по меньшей мере, один насос артериального канала перфузии является независимым, по меньшей мере, от одного воротного перфузионного насоса. Признаки обоих насосов различаются из-за различных требований к давлению в артериальном и воротном каналах. Поэтому, по меньшей мере, один артериальный перфузионный насос может быть насосом высокого давления с давлением и пульсирующим расходом, тогда как, по меньшей мере, один воротный перфузионный насос может быть насосом низкого давления с непрерывным расходом.
Устройство для консервации печеночного трансплантата дополнительно содержит модуль теплообмена, такой, что упомянутый модуль поддерживает температуру внутри емкости в состоянии нормотермии, то есть, между 35,5°C и 37,5°C, как упомянуто выше. Поэтому температура консервации печеночного трансплантата может управляться с помощью модуля теплообмена, гарантируя, таким образом, что, несмотря на условия снаружи устройства для консервации, трансплантат будет находиться при температуре, считающейся нормальной.
С целью управления и контроля работы устройства для консервации, последнее содержит устройство управления давлением и температурой. На основе показаний датчиков давления в артериальных и воротных каналах перфузии, устройство управления будет выбирать значение расхода в упомянутых каналах перфузии.
Устройство консервации для консервации печеночного трансплантата, соответствующее настоящему изобретению, таким образом, позволяет достигнуть более длительных периодов хранения трансплантата, так как артериальный канал перфузии независим от воротного канала перфузии, причем каждый из них выполнен с возможностью приспосабливания к фактическим требованиям каждого из каналов.
В этом смысле, каждый из каналов перфузии имеет свой собственный насос, устанавливающий давление и расход внутри реального канала перфузии. Таким же образом, как артериальный, так и воротный каналы перфузии имеют один оксигенатор, подавая, таким образом, к печеночному трансплантату кислород, чтобы печеночный трансплантат достаточно снабжался этим веществом, чтобы как можно более долгое возможное время оставаться законсервированным, находясь вне тела. Введение оксигенатора в воротный канал перфузии, в который априори не должно быть подачи кислорода, улучшает консервацию, благодаря дополнительному снабжению кислородом через этот канал, через который в ситуации, когда печеночный трансплантат находится в теле, он ранее не получал кислорода.
Предложенное устройство является устройством печеночной консервации для выполнения нормотермической перфузии насыщенным кислородом раствором, который может содержать эритроциты в качестве несущего кислород элемента, взамен холодовой консервации. С помощью нормотермической перфузии возможно поддерживать физиологический аэробный метаболизм, предотвращая ацидоз ткани и обеспечивая печеночному трансплантату вещества, необходимые для клеточного гомеостаза. Это позволяет восстанавливать энергетическую нагрузку и нормализацию внутриклеточных уровней АТФ, а также устраняет возможные вредные метаболиты, создаваемые в органе во время процесса донорства. Все это улучшает качество трансплантата.
Дополнительно рассмотрена возможность помещения печеночного трансплантата в емкость в положении, отличном от нормального анатомического положения. Это означает, что внутренняя лицевая поверхность печени может быть обращена вверх, а верхняя лицевая поверхность может быть обращена вниз, так чтобы сосудистые структуры печеночного хилуса были расположены в верхней области, облегчая, таким образом, канюлирование печеночного трансплантата и, следовательно, его консервирование. В этой ситуации пористая ткань может поддерживать печеночный трансплантат внутри емкости. Пористая ткань может быть расположена приблизительно в двух-трех сантиметрах от днища, нижней части или конца емкости, таким образом, что весь печеночный трансплантат погружен или окружен консервирующим раствором. Используемый перфузионный раствор может быть тем же самым раствором, что и консервирующий раствор. Это может быть возможно, если, например, перфузионный раствор, который, в конечном счете, вытесняется из печеночного трансплантата через печеночную вену, не канализируется, а собирается в емкости, чтобы консервировать печеночный трансплантат. Этот раствор может сливаться через нижнюю часть емкости, чтобы впоследствии фильтроваться и направляться снова через артериальные и воротные каналы перфузии, причем перфузионный раствор, таким образом, является тем же самым, что и консервирующий раствор.
Желчь, выделение которой вызвано печеночным трансплантатом, в то время как он консервируется, может быть отделена и канализирована посредством канюли, которая выделяет ее из перфузионного раствора и раствор для хранения и направляет ее резервуар. Упомянутым выделением желчи может управлять устройство управления при условии, что выделяющаяся желчь является показателем состояния консервации печеночного трансплантата.
Параметром, которому необходимо следовать и который необходимо контролировать в течение всего процесса консервации, является температура печеночного трансплантата. С целью возможности выполнения этого управления, устройство консервации содержит датчик температуры, измеряющий температуру печеночного трансплантата, когда он находится в емкости.
Описание чертежей
Чтобы дополнить сделанное описание и с целью оказания помощи для лучшего понимания признаков изобретения, как неотъемлемая часть упомянутого описания прилагается ряд чертежей, изображение которых носит иллюстративный, но не ограничительный характер:
Фиг. 1 - схематический вид устройства для консервации печеночного трансплантата, являющегося предметом настоящего изобретения.
Предпочтительный вариант осуществления
Предпочтительный вариант осуществления устройства для консервации печеночного трансплантата (1), являющегося предметом настоящего изобретения, описан ниже со ссылкой на чертежи.
На фиг. 1 показана емкость (2) или камера, в которой содержится печеночный трансплантат (1) для его консервации. Упомянутая емкость (2) может быть открыта для помещения в нее печеночного трансплантата (1) и выполнения канюлизации. Когда печеночный трансплантат (1) помещен и канюли присоединены, емкость (2) должна быть герметично закрыта.
Печеночный трансплантат (1) внутри емкости (2) должен располагаться на пористой ткани (15), причем печеночный трансплантат (1) погружается в консервирующий раствор. Упомянутый консервирующий раствор может быть кровью в предпочтительном варианте осуществления или раствором эритроцитов в сыворотке.
Положение печеночного трансплантата (1) в пористой ткани (15) должно быть положением, обратным нормальному положению печеночного трансплантата (1) в вертикальном человеческом теле. Часть, образующая верхний край печеночного трансплантата (1) в вертикальном теле, должна опираться на пористую ткань (15), поэтому она находится в нижнем положении. В противоположном направлении, нижний край нижней части печеночного трансплантата в вертикальном теле будет располагаться на пористой ткани (15) в верхней области. Такое расположение печеночного трансплантата (1) означает, что сосудистые структуры (4, 6) печеночного хилуса располагаются в верхней части, облегчая канюлизацию и, следовательно, консервацию.
Изобретение имеет два независимых канала (3, 5) перфузии с их соответствующими канюлями впуска в емкость (2), артериальный канал (3) перфузии (3) и воротный канал (5) перфузии, причем первый из них связан с печеночной артерией (4), а второй - с воротной веной (6). Каждый из этих двух каналов (3,5) перфузии содержит датчик (7) расхода, датчик (8) давления, оксигенатор (11, 12) и перфузионный насос (9, 10).
Артериальный канал (3) перфузии будет поэтому содержать независимый артериальный оксигенатор (11) и артериальный перфузионный насос (9). Упомянутый артериальный перфузионный насос (9) будет обеспечивать артериальный канал (3) перфузии высоким давлением и пульсирующим расходом, подобно тому, как это могла бы делать печеночная артерия (4) в человеческом теле. Таким же образом, воротный канал (5) перфузии будет содержать воротный оксигенатор (12) и воротный перфузионный насос (10). Воротный перфузионный насос (10), однако, обеспечивает воротный канал (5) перфузии низким давлением и непрерывным расходом, подобными тем, которые имела бы воротная вена (6), если бы печеночный трансплантат (1) находился в своем анатомическом положении. Артериальный оксигенатор (11) и воротный оксигенатор (12) являются двумя мембранными оксигенаторами, подключенными к источнику кислорода, который может быть общим источником для обоих.
Артериальный (3) и воротный (5) каналы перфузии будут подавать перфузионный раствор к печеночному трансплантату (1), совместно используя модуль (13) теплообмена, который будет поддерживать температуру перфузионного раствора в нормотермических условиях между 35,5°C и 37,5°C. Эта температура перфузии, являющаяся нормальной температурой человеческого тела, позволит консервирование печеночного трансплантата (1) в температурных условиях, подобных тем, которые печеночный трансплантат имел бы в нормальных условиях, увеличивая время сохранения, а также минимизируя операции охлаждения и нагрева тех устройств, которые требуют охлаждения.
Когда перфузионный раствор протекает через трансплантант, он будет сливаться через его естественный канал, то есть, через печеночную вену. Перфузионный раствор при этом будет сохраняться в емкости, покрывая печеночный трансплантат (1) и выполняя функции консервирующего раствора. Емкость (2) имеет отверстие, через которое консервирующий раствор будет фильтроваться, давая возможность брать пробы консервирующего раствора как внутри емкости (2), так и вне емкости с целью определения состояния печеночного трансплантата (1) посредством анализа характеристик консервирующего раствора.
Емкость (2) имеет третью канюлю для временного вывода выделяющейся желчи (16) и хранения такой желчи в резервуаре, предназначенном для этой цели. Печеночный трансплантат (1) в нормальных условиях выделяет желчь (16). Выделение желчи (16), выполняемое во время консервации, может быть полезным для проверки состояния консервации печеночного трансплантата (1). Поэтому резервуар может иметь средство для получения проб упомянутой выделяющейся желчи (16), а также для измерения выделяющегося количества.
Результаты измерений датчика (7) расхода и датчика (8) давления в каждом из каналов (3, 5) перфузии сообщаются устройству (14) управления, которое, на основе полученных результатов по давлению вычисляет необходимый расход консервирующего раствора в каждом канале (3, 5) перфузии. Поэтому контроль или определение рабочих параметров каждого из каналов (3, 5) перфузии является независимым, что также в результате улучшает сохранение печеночного трансплантата (1).
Реальная температура печеночного трансплантата, которая не должна совпадать с температурой, поддерживаемой модулем (13) теплообмена (13), измеряется температурным датчиком (17). Упомянутая температура будет управляться устройством (14) управления с целью проверки состояния консервации, которая выполняется для печеночного трансплантата (1).
Устройство (14) управления может дополнительно выполнять управление выделением (16) желчи, обсуждаемым выше, а также состоянием консервирующего раствора. Таким же образом, устройство (14) управления может иметь дисплей, на котором показываются управляемые параметры, а также имеется возможность отображать органы управления для выбора рабочих параметров.
Устройство консервации будет питаться посредством электроэнергии, причем источник этой электроэнергии является общепринятым, который может содержать питание от сети батарей.
Из всего описанного материала, емкость (2), канюли артериального канала (3) перфузии и воротного канала (5) перфузии, оксигенаторы (11, 12), пористая ткань (15), покрытие или крышка емкости (2), область сбора проб и канюля сбора для сбора выделения (16) желчи относятся к заменяемым материалам.
Однако устройство управления с дисплеем для отображения данных, датчик (7) расхода и датчик (8) давления, источники кислорода, питающие оксигенаторы (11, 12), артериальный перфузионный насос (9) и воротный перфузионный насос (10) и источники энергии или батареи не будут являться заменяемым материалом.
С точки зрения этого описания и набора чертежей, специалист в данной области техники должен понимать, что изобретение было описано в соответствии с его предпочтительным вариантом осуществления, но что в упомянутую предпочтительную реализацию могут быть введены многочисленные изменения, не отступая от задачи изобретения, как заявлено в формуле изобретения.