Тотальное ацилирование дигидрокверцетина хлорангидридами гетероциклических карбоновых кислот1

Проведенные исследования дают предпосылки к дальнейшему более глубокому изучению биологической активности у данных (и подобных) конъюгатов и отражают начальный апробационный этап их исследования.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ И ЛИТЕРАТУРЫ

1. Глазырин А. Е., Сырцев А. Н., Курочкина Г. И., Кононов Л. О., Грачев М. К., Нифантьев Э. Е. Необычное региоселективное ацилирование первичных гидроксильных групп Р-циклодекстрина // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 1. С. 225-234.

2. Курочкина Г. И., Кудрявцева Н. А., Грачев М. К., Лысенко С. А., Нифантьев Э. Е. Исследование ацилирования Р-циклодекстрина и его силиль-ного производного хлорангидридами бензойной и ацетилсалициловой кислот // Журн. общ. хим. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 485-493.

3. Курочкина Г. И., Кудрявцева Н. А., Грачев М. К., Лысенко С. А., Нифантьев Э. Е. Комплексы включения и конъюгаты Р-циклодекстрина и его силильного производного с лекарственным средством «Ибупрофен» и его синтетическими предшественниками // Журн. общ. хим. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 477-484.

4. Едунов А. В., Курочкина Г. И., Грачев М. К., Левина И. И., Баталова Т. А., Нифантьев Э. Е. Соединения а-циклодекстрина, содержащие остатки бензойной, ацетилсалициловой и 1-(4-изобу-тилфенил)пропионовой кислот // Журн. орган.

хим. 2011. Т. 47. Вып. 7. С. 968-974.

5. Грачев М. К., Едунов А. В., Курочкина Г. И., Соболева Н. О., Васянина Л. К., Нифантьев Э. Е. Амфи-фильные производные а-циклодекстрина, содержащие остатки фармакологически важных кислот // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 1. С. 178-184.

6. Баталова Т. А., Доровских В. А., Сергиевич А. А., Пластинин М. Л., Грачев М. К., Курочкина Г. И., Лысенко С. А. Противовоспалительная активность нового синтетического соединения из Р-циклодекстрина и ацетилсалициловой кислоты // Дальневост. мед. журн. Хабаровск, 2008. № 2. С.105-107.

7. Баталова Т. А., Доровских В. А., Курочкина Г. И., Грачев М. К., Пластинин М. Л., Сергиевич А. А. К вопросу о биологической активности некоторых производных Р-циклодекстрина // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2011. Т. 151, № 6. С. 642-645.

8. Баталова Т. А., Доровских В. А., Сергиевич А. А., Пластинин М. Л., Грачев М. К., Курочкина Г. И., Лысенко С. А., Бадасян А. Н. Способ антифлоги-стической активации в эксперименте // Пат. РФ №2363473. Бюл. 2009. № 22.

9. Баталова Т. А., Грачев М. К., Курочкина Г. И. Антиагрегантная активация в эксперименте in vitro // Пат. РФ №2429017. Бюл. 2011. № 26.

10. Баталова Т.А., Грачев М.К., Курочкина Г.И. / Способ усиления антиагрегантной активности // Пат. РФ №2440370. Бюл. 2012. № 28.

ТОТАЛЬНОЕ АЦИЛИРОВАНИЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА ХЛОРАНГИДРИДАМИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ1

THE TOTAL ACYLATION OF DIHYDROQUERCETIN BY CHLOROANHYDRIDES OF HETEROCYCLIC CARBONIC ACIDS

А. М. Коротеев, А. О. Поздеев, М. П. Коротеев, И. И. Левина, Л. К. Васянина, Г. З. Казиев, Э. Е. Нифантьев

Впервые осуществлено тотальное ацилирование таксифолина хлорангидридами гетероциклических карбоновых кислот. Полученные сложные эфиры флавоноида представляют интерес в качестве биологически активных препаратов.

Ключевые слова: дигидрокверцетин, ацилирование, гетероциклические эфиры карбоновых кислот.

A. M. Koroteev, A. O. Pozdeev, M. P. Koroteev, I. I. Levina, L. K. Vasianina, G. Z. Kaziev, E. E. Nifantiev

For the first time the total acylation of taxifolin by chloroanhydrides of heterocyclic carbonic acids was realized. The obtained flavonoids esters are of interest as biologically active substances.

Keywords: dihydroquercetin, acylation, heterocyclic esters of carbonic acids.

1 Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 12-03-00362-а.

5' 4,он

он о

4_ 3'' О

5 ^ 1'

1

О

о

он Я—С1

о

ОуО

Я

о

Vя

о

4",_3 о

Н3С

2

Рис. Схема синтеза пентаацилпроизводных ДГК

С1

Ранее, исследуя химическую модификацию диги-дрокверцетина (ДГК), мы осуществили его тотальную этерификацию хлорангидридами некоторых ароматических и алифатических карбоновых кислот, являющихся предшественниками лекарственных средств: бензойной, п-нитробензойной, ацетилсалициловой, фе-

Параметры спектров ЯМР 1Н: химические сдвиги бН (в

нилуксусной, пальмитиновой и никотиновой. Перациль-ные производные ДГК получали при обработке флавоно-ида 10% избытком хлорангидридов перечисленных выше кислот при комнатной температуре или слабом нагревании 50-60°С. Выходы соединений в зависимости от кислотного остатка составили от 65 до 85% [1].

Таблица 1

м.д.), мультиплетность и КССВ -/Н_Н(в Гц) соединений 1-3

3

№ соед./ раств. Н2 3 Т Н3 3 Т Т3-2 Н6 Т6-8 Н8 Т8-6 Н2' ч,, Н5' Т* Н6' Т6'-5' Т6'-2'

1/ (СБ3)280 6.3 д 12.3 6.08 д 12.3 7.3 д 2.3 7.15 д 2.3 7.15 д 1.3 7.70 д 7.8 7.54 дд 8.2,1.3

2/ (СБ3)280 6.32 д 12.4 6.05 д 12.4 7.24д 2.1 7.15 д 2.1 7.85 д 1.84 7.55 д 8.25 7.69 д 8.25,1.84

3/ (СБ3)280 5.9 д 12.3 5.5 д 12.4 6.66 д 2.3 6.76 д 2.3 - - -

Сигналы радикалов сложноэфирных фрагментов кислот:

1 Н3' Н4' Н5'

8 Ч-4(ГЧ) 4-5 Гц 8 3^4-3(ГЦ) 4^4-5 ГЦ 8 3^5-4(ГЦ) Ч-3ГД

8.188.11 8.05 7.99 7.94 5

2 Н3' Н4' Н5'

Чм™ 4-5 Гц А Ч-3(ГЧ) 4^4-5 ГЦ 8 Ч-4(ГЧ) Ч-3ГД

7.60 7.51 7.41 7.35 7.27 3.7 (д) 3.7 (д) 3.7 (д) 3.7 (д) 3.7 (д) 0.9 (д) 0.9 (д) 0.9 (д) 0.9 (д) 0.9 (д) 6.786.75 6.67 6.65 6.63 3.7 (дд) 3.7 (дд) 3.7 (дд) 3.7 (дд) 3.7 (дд) 1.8 (дд) 1.8 (дд) 1.8 (дд) 1.8 (дд) 1.8 (дд) 8.16 8.11 8.07 8.01 7.94 1.8 (д) 1.8 (д) 1.8 (д) 1.8 (д) 1.8 (д) -

3 -СНз (с) Н2' Н5' 3^5'-6' Н6' Ч'-5' 4^6'-2' С1

8: 2.77, 2.73, 2.67, 2.56, 2.50 м, 8: 7.22-7.60

Таблица 2

Параметры спектров ЯМР 13С: химические сдвиги бС (в м.д.) соединений 1-3

№ соед. С-2 С-3 С-4 С-5 С-6 С-7 С-8 С-9 С-10 С-1' С-2'

1 80.0 70.4 185.7 162.7 110.2 161.0 110.0 156.3 112.0 142.0 124.5

2 79.8 66.9 185.6 160.0 109.5 162.7 111.3 156.3 112.2 141.1 120.0

3 79.6 66.9 185.0 162.7 110.4 161.1 109.0 155.6 110.9 141.3 124.0

№ соед. С-3' С-4' С-5' С-6' С-2" С-3" С-4'' С-5'' С-6'' Растворитель

1 143.0 150.8 125.0 125.5 134.0135.0 135.1137.0 128.2130.0 130.1132.0 159.1 (CD3)2SO

2 144.9 148.0 124.4 122.1 142.4142.8 123.6124.0 113.3113.8 149.7150.1 153.2154.5 (CD3)2SO

3 142.3 150.0 124.5 127.5 - 160.7161.1 108.4108.5 175.6177.4 162.4162.7 (CD3)2SO

Примечание: Сигналы химических сдвигов (в м.д.) 0-хлорфенильного фрагмента соединения 3: Са-131.6; Сь-133.2; СЧ29.8; Cd-131.8; Се-127.7; Cf-127.8; СЧ3.3-13.8.

Оказалось, что после введения в молекулу ДГК ациль-ных групп ее можно рассматривать как потенциальную физиологически активную структуру, которая существенно расширяет спектр биологического действия данного флавоноида [2]. Это подтвердили проведенные биологические тесты. Было установлено, что наиболее сильным и разнообразным медикаментозным действием обладает пентаникотинат ДГК [3].

В связи с этим мы продолжили изучение ацилирова-ния ДГК хлорангидридами других биологически важных карбоновых кислот, содержащих в своем составе гетеро-циклы. Так, при взаимодействии ДГК с хлорангидридами тиофенкарбоновой, фуранкарбоновой и изоксазолхлор-фенилкарбоновой кислот могут быть синтезированы пен-таацилпроизводные данного флавоноида. Реакция протекает по следующей схеме (см. рисунок).

Процесс ацилирования проводили при комнатной температуре в среде абсолютного диоксана в присутствии пиридина, выполняющего роль катализатора и акцептора выделяющегося хлористого водорода. Выход целевых продуктов 1-3 в зависимости от характера заместителей варьировался в пределах 85-93%. Строение полученных производных ДГК было подтверждено данными ЯМР-спектроскопии на ядрах 1Н и 13С.

Было показано, что в спектрах 1Н соединений 1-3 наблюдается исчезновение резонансных сигналов всех ги-дроксильных групп молекулы ДГК и появление новых сигналов, относящихся к структуре соответствующего гетероциклического радикала.

В спектрах ЯМР 13С наблюдаются все необходимые сигналы как принадлежащие флавоноидной матрице, так и относящиеся к фрагментам гетероциклических карбоновых кислот.

Образцы соединений 1-3 переданы для проведения биологических испытаний на кафедру молекулярной фармакологии и радиобиологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировались на приборе 'аЕО^ ^М-ЕСХ 400 МГц для Ж и 100,5 МГц для 13С, внеш- С 62.02; Н 2.86.

ний стандарт ТМС. Элементный анализ проводили на CHN-анализаторе "Eager 300". Для тонкослойной хромото-графии применялись пластины Silufor UV-254. Использовались системы растворителей: бензол : диоксан = 1:1(А), бензол : диоксан = 3:1(Б); гексан : диоксан = 2.5:1(В). Проявление хроматограмм проводили в иодной камере или прокаливанием. Адсорбционное хроматографирование проведено на силикагеле L 40/60 мкм ("Merck"). Все эксперименты проведены в обезвоженных растворителях, очищенных по стандартным методикам [4].

В работе использовали дигидрокверцетин ООО «Так-сифолин», производимый по ТУ 9197-001-99964074-09 (г. Белгород), подвергнутый тщательному обезвоживанию.

Общая методика синтеза

Навеску 0,5 г (0,0016 моль) ДГК растворяли в 17,5 мл абсолютного диоксана и к раствору при перемешивании добавляли 0,0091 моль хлорангидрида соответствующей карбоновой кислоты, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 7 мин, добавляли 0,73 мл (0,0091 моль) абсолютного пиридина. Перемешивание продолжали 4 ч и оставляли на ночь, выпавший осадок гидрохлорида пиридина отфильтровывали. Диоксан отгоняли при пониженном давлении, а выпавшее вещество растворяли в этилацетате, промывали несколько раз 3% водным раствором гидрокарбоната натрия, дистиллированной водой, затем отгоняли этилацетат. Целевой продукт сушили в вакууме (1-3 мм).

3', 4', 3, 5, 7-пента(тиофен-2-карбокси)-2,3-дигидро-кверцетин

Выход 1,3 г (93%), белый порошок, Т 76-78 °С, Rf 0.8(Б). пл

Найдено, %: С 56.53; Н 2.74; S 18.51. С40Н2^5. Вычислено, С 56.20; Н 2.59; S 18.75.

3', 4', 3, 5, 7-пента(фуран-2-карбокси)-2,3-дигидро-кверцетин

Выход 1,17 г (92%), розоватый порошок, Тпл 63-65°С, Rf 0.8(A), Rf 0.7(Б). п"

Найдено, %: С 62.18; Н 2.71. С40Н22О17. Вычислено, %:

3', 4', 3, 5, 7-пента(3-о-хлорфенил-4-карбокси-5-ме-тилизоксазол)-2,3-дигидрокверцетин

Выход 4,2 г (85%), белый порошок, Тпл 104-106оС, Rf 0.4(В). Найдено, % С 59.75; Н 3.08; С1 12.44; N 4.87 %. C70H42Cl5N5O17. Вычислено, % С 59.95; Н 3.02; С1 12.64; N 4.99.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ И ЛИТЕРАТУРЫ

1. Нифантьев Э. Е., Крымчак М. С., Коротеев М. П., Коротеев А. М, Кухарева Т. С. Полное ацилиро-вание дигидрокверцетина // Журн. общ. химии. 2011. Т.81, вып.1.С.106-109.

2. Роговский В. С., Матюшин А. И., Шиманов-

ский Н. Л., Семейкин А. В., Кухарева Т. С., Коротеев А. М, Коротеев М. П., Нифантьев Э. Е. Анти-пролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина // Эксперимент. и клин. фарм.2010. № 9. С.39-42.

3. Нифантьев Э. Е, Коротеев М. П., Кухарева Т. С., Коротеев А. М., Пугашова Н. М., Мосюров С. Е., Кутузова Н. М., Казиев Г. З. Химическая модификация и биологическая активность флавонои-да дигидрокверцетина // Наука и школа. 2012. № 6. С.179-188.

4. Гордон А., Форд Р. Спутник химика / [пер. с англ.]. М.: Мир, 1976. С. 437-444.

СОЗДАНИЕ ХЕЛАТНЫХ И МАКРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ, БАЗИРУЮЩЕЕСЯ НА ОЛИГОФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ДИНАФТИЛМЕТАНОВ И КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНАРЕНОВ1

DESIGN OF CHELATE AND MACROHETEROCYCLIC SYSTEMS BASED ON OLIGOFUNCTIONALIZATION OF DINAPHTHYLMETHANES AND CALIX[4]RESORCINARENES

В. И. Масленникова, О. С. Серкова, Т. В. Гузеева, А. В. Бурихина, Д. В. Тарасенко, В. В. Глушко, Э. Е. Нифантьев

Осуществлена поливариантная модификация (ти-олирование, аминирование, карбамоилирование, фосфорилирование) 2,2'-дигидрокси- и 2,2' ,7,7'-тет-рагидрокси-динафтилметанов, а также резорцина-ренов, находящихся в различных конформационных состояниях, и синтезирована серия хелатных ли-гандов, различающихся количеством и ориентацией хелатных пар, иммобилизованных на ароматической матрице.

Ключевые слова: динафтилметаны, каликс[4]ре-зорцинарены, предорганизация, олигофункционали-зация.

V. I. Maslennikova, O. S. Serkova, T. V. Guzeeva, A. V. Burikhina,

D. V. Tarasenko, V. V. Glushko,

E. E. Nifantiev

Polyvariant modification (thiolation, amination, car-bamoylation, phosphorylation) of 2,2'-dihydroxy- and 2,2' ,7,7'-tetrahydroxy-dinaphthylmethane and also resorcinarenes, being in various conformational conditions was carried out, and series of chelating ligands differing by the number and the orientation of the che-late pairs immobilized on the aromatic matrix was synthesized.

Keywords: dinaphthylmethanes, calix[4 ]resorcin-arenes, preorganization, oligofunctionalization.

Одна из наиболее популярных, стремительно развивающихся областей экспериментальной химии - химия органических соединений, обладающих рецепторными свойствами [1]. Именно к этой области относится представляемая работа, которая посвящается синтезу ди-, тетра- и октадентатных хелатных лигандов на основе олигогидроксидинафтилметанов и каликс[4]резор-цинаренов. Вследствие различной предорганизации ис-

пользуемых в работе гидроксиароматических платформ, маршрут модификации каждой из них специфичен, что приводит к образованию широкого спектра продуктов, отличающихся структурой молекулярного остова, содержанием, комбинацией и расположением донорных атомов.

Для создания тиолированных ароматических систем на основе полиядерных фенолов и нафтолов наиболее часто используется трехстадийный синтез, ключевой ре-

1 Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 12-03-00213-а).