ИНГАЛЯТОР
INHALER

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к медицинским устройствам и устройствам доставки лекарственных средств, в частности, к доставке аэрозольных лекарственных средств, к ингаляции лекарственных средств в легкие и желудочно-кишечный тракт и к интраназальной доставке лекарственных средств.
Устройства для доставки аэрозольных лекарственных, средств, включая доставку посредством ингаляции, известны в данной области, причем примеры включают патенты США №№5694920, 6026809, 6142146, все выданные Abrams и Gumaste, 3948264 by Wilke et al., 6971383 by Hickey et al., 7117867 by Cox et al., 6901929 by Burr et al., 6779520 by Genova et al., 6748944 by Della Vecchia et al., 5590645 by Davies et al. В указанных патентах также представлен обзор различных устройств и методик образования аэрозолей и ингаляции.
Известен диапазон устройств для образования аэрозолей и ингаляционной доставки лекарственных средств, включая ингаляторы отмеренных доз, распылители, ингаляторы сухого порошка, термические испарители и другие устройства, с различиями, связанными со способами и эффективностью образования аэрозолей и доставки лекарственных веществ пациенту. В ингаляторах отмеренных доз обычно используется находящийся под избыточным давлением газ для образования аэрозоля лекарственного вещества. Недостатки этих ингаляторов относятся к трудностям регулирования доставляемой дозы лекарственного вещества и скорости аэрозольных частиц, что приводит к соударению и осаждению на различных поверхностях в ротовой полости и в горле пациента. Ингаляционные устройства, доставляющие лекарственные вещества в виде сухого порошка, известны как ингаляторы сухого порошка. Пассивные ингаляторы сухого порошка основаны на вдыхательном усилии пациента для деагрегации и образования аэрозоля лекарственного вещества для ингаляции, тогда как активные ингаляторы сухого порошка обычно требуют ввода дополнительной энергии, такой как механическая или электрическая энергии, для повышения эффективности деагрегации и образования аэрозоля порошка с целью уменьшения вдыхательного усилия пациента и для достижения лучшей независимости вдыхательного потока от работы ингалятора. Обычно для доставки лекарственного вещества в легкие пациента посредством ингаляции размер аэрозольных частиц лекарственного средства должен быть менее чем примерно 10 мкм, предпочтительнее, менее чем примерно 6 мкм, а для доставки в глубокие отделы легких - менее чем примерно 3,3 мкм. Частицы большего размера будут доставлены в ротовую полость и горло пациента и в результате будут доставлены в желудочно-кишечный тракт пациента. Существует, таким образом, потребность в увеличении количеств лекарственного средства, которое способно превратить в аэрозоль ингаляторы сухого порошка во время одной ингаляции пациентом, например, в пределах от одной до трех-четырех секунд. Существует также потребность в увеличении скорости деагрегации и образования аэрозоля порошков ингаляторами сухого порошка.
В устройствах для ингаляции сухого порошка, описанных в патентах США №№5694920, 6026809, 6142146, Abrams и Gumaste, используются вибрационные средства для деагрегации и образования аэрозоля лекарственного средства в виде сухого порошка для доставки пациенту в виде аэрозоля. В патентной публикации США 2005/0183724 Gumaste и Bowers описан способ и устройство синтетической струйной подачи лекарственного средства.
Вкратце, один вариант осуществления изобретения включает устройство для ингаляции лекарственных веществ в виде аэрозоля, где высокочастотный вибратор соединен с контейнером, заполненным лекарственным веществом в виде сухого порошка. Вибрации вибратора приводят к деагрегации, образованию аэрозоля и выброса лекарственного вещества из контейнера для ингаляции пациентом. Одно или несколько отверстий в контейнере расположены по существу напротив вибратора и используются главным образом для выброса лекарственного средства, посредством синтетического впрыскивания струей или других механизмов выброса порошка из контейнера. По меньшей мере, одно другое отверстие в контейнере используется в первую очередь для входа наружного газа или воздуха в контейнер.
Как показано в следующих примерах, неожиданные результаты, были получены при выполнении экспериментального испытания вариантов осуществления настоящего изобретения для применения в качестве устройства для ингаляции и/или образования аэрозоля, при наблюдениях существенно более быстрого образования аэрозоля и выброса сухих порошков, а также способности образования аэрозоля существенно больших количеств сухих порошков по сравнению с предшествующим уровнем техники.
Фиг.1 представляет вид в разрезе одного варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий контейнер с лекарственным веществом, соединенный с вибратором.
Фиг.2 представляет вид в разрезе одного варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий контейнер с лекарственным веществом, соединенный с вибратором.
Фиг.3 представляет вид в разрезе нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, показывающий контейнеры с лекарственным веществом, соединенные с вибраторами.
Фиг.4 представляет вид в разрезе одного варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий контейнер с лекарственным веществом, соединенный с вибратором.
Фиг.5 представляет вид в разрезе нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, показывающий контейнеры с лекарственным веществом, соединенные с вибраторами.
Фиг.6 представляет вид в разрезе одного варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий контейнер с лекарственным веществом, соединенный с вибратором.
Фиг.7 представляет вид в разрезе вариантов осуществления настоящего изобретения, показывающий ингаляционные устройства.
Фиг.8 представляет вид в разрезе варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий ингаляционное устройство.
Фиг.9 представляет вид в разрезе вариантов осуществления настоящего изобретения, показывающий ингаляционные устройства.
Фиг.10 представляет вид в разрезе варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий ингаляционное устройство.
На чертежах одинаковые цифры относятся к одинаковым частям или признакам по нескольким видам.
Вид в разрезе одного варианта осуществления настоящего изобретения схематически иллюстрируется на фиг.1. Вибратор 100 соединен с блистером или контейнером 110, который содержит лекарственное вещество или вещества 120. Вибратор 100 может представлять собой пьезопривод или пьезопреобразователь, или механический вибратор, электромагнитный вибратор, магнитострикционный элемент или другой вибрирующий механизм, известный в данной области. В одном варианте осуществления используется пьезопривод, обычно состоящий из пьезо-керамического элемента и металлического корпуса или униморфной или биморфной конструкции. Могут применяться конструкции пьезоприводов, известные в данной области, включая без ограничения, воздушные преобразователи и пьезо-электрические датчики. Кроме того, в качестве вибраторов могут использоваться полимерные пьезоматериалы и приводы на основании полимерных пьезоматериалов. Как известно в данной области, энергетическое питание вибраторов на основе пьезоприводов осуществляется подачей электрической энергии, обычно переменного электрического тока соответствующих частот и амплитуды, на пьезокомпонент. Могут использоваться пьезоприводы, настроенные на различные резонансные частоты, например, с резонансными частотами в диапазоне от примерно 1 кГц до примерно 100 кГц, типичнее, в ультразвуковом диапазоне от примерно 30 кГц до примерно 45 кГц, и амплитудой механических колебаний от примерно 1 мкм до примерно 50 мкм между пиками. Вибратор 100 способен вибрировать или при фиксированной, или вариабельной частоте, или нескольких частотах одновременно, и передавать вибрирующее движение на контейнер 110. Частота вибрации может находиться в диапазоне от менее чем 1 Гц до сотен кГц, типичнее, частота вибрации составляет от примерно 25 кГц до примерно 50 кГц. В варианте осуществления, показанном на фиг.1, вибратор 100 находится в непосредственном контакте с контейнером 110 и, таким образом, непосредственно соединен с контейнером 110.
Контейнер 110 имеет, по меньшей мере, одно отверстие 150 для выброса лекарственного средства, по существу напротив вибратора 100, и служащее в первую очередь для выброса лекарственного вещества 120. Однако наружный воздух или газ может также поступать в контейнер через отверстия 150. Кроме того, контейнер 110 имеет, по меньшей мере, одно отверстие 200 в боковой стенке, которое не расположено по существу напротив вибратора 100. Отверстие 200 в боковой стенке не используется для выброса лекарственного вещества, но обеспечивает возможность поступления воздуха или газа в контейнер 110 снаружи и, таким образом, содействует деагрегации, образованию аэрозоля и выброса лекарственного вещества 120 из контейнера 110 через отверстия 150 для выброса лекарственного средства.
Лекарственное вещество или вещества 120 предоставлены в виде сухого порошка, но возможны другие формы лекарственного вещества, такие как жидкость или газ. Может применяться однокомпонентное лекарственное вещество (чистое лекарственное вещество), а также несколько лекарственных веществ, или лекарственные вещества в комбинации с наполнителями, такими как лактоза, или их комбинации. К фармацевтически активному лекарственному веществу или веществам могут также добавляться другие добавки, такие как фармацевтически неактивные ингредиенты, деагрегационные агенты и т.д.
Контейнер 110 изготовлен из металла, пластика или композитных материалов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения контейнер 110 представляет собой блистерную упаковку, изготовленную из подвергнутой холодной формовке или термической формовке пленки, причем пленочные материалы представляют собой полимер, металлическую фольгу или полимерные пленки. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, иллюстрируемого на фиг.2, контейнер 110 представляет собой одноразовую блистерную упаковку, содержащую в целом коническую, пирамидальную, полусферическую, эллиптическую или аналогичную верхнюю часть 111 и плоскую нижнюю часть 112, где верхняя часть 111 и нижняя часть 112 герметично припаяны друг к другу способами, известными в данной области, включая без ограничения связывание, термическую пайку, пайку прессованием, ультразвуковую пайку и тому подобными. Область связывания или пайки 113 также схематически показана на фиг.2 в области контакта между верхней частью 111 и нижней частью 112. Вибратор 100 показан в непосредственном контакте с плоской нижней частью 112 контейнера 110.
Ряд возможных профилей и форм блистерной упаковки или контейнера 110 схематически показан на фиг.3а-3F, включая плоские верхние конические профили (фиг.3А, 3D, 3G), цилиндрические формы (фиг.3В и 3Е), который также показан на фиг.4, и полусферические или конические профили (фиг.3С, 3F, 3Н).
Размеры контейнера 110 в одном варианте осуществления составляют в диаметре от примерно 1 мм до примерно 30 мм и высотой от примерно 1 мм до примерно 30 мм, однако в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться большие или меньшие контейнеры 110. В другом варианте осуществления диаметр контейнера 110 составляет от примерно 3 до примерно 12 мм, тогда как высота контейнера 110 составляет от примерно 3 до примерно 12 мм.
Размеры отверстий 150 для выброса лекарственного средства составляют от примерно 10 мкм до примерно 1000 мкм при предпочтительных размерах от примерно 50 мкм до примерно 500 мкм. Размеры отверстий 200 боковой стенки составляют от примерно 1 мкм до примерно 1000 мкм, при предпочтительных размерах от примерно 25 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления настоящего изобретения общая площадь (разреза) отверстий 150 для выброса лекарственного средства, по меньшей мере, в два или более раз больше общей площади (разреза) всех отверстий 200 боковой стенки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения общая площадь (разреза) отверстий 150 для выброса лекарственного средства, про меньшей мере, в пять раз больше общей площади (разреза) всех отверстий 200 боковой стенки.
Число отверстий 150 для выброса лекарственного средства составляет от 1 до примерно 10, причем число отверстий 150 для выброса лекарственного средства в другом варианте осуществления составляет от примерно 3 до примерно 6. Число отверстий 200 для выброса лекарственного средства в боковой стенке в другом варианте осуществления составляет от 1 до 2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения вибратор 100 непосредственно соединен с контейнером 110 и имеет по существу такие же размеры, как размеры контейнера 110 на поверхностях соединения, так что области соединения соответствующих поверхностей вибратора 100 и контейнера 110 по существу такие же, как показано на фиг.1, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3Н и фиг.4. в другом варианте осуществления настоящего изобретения, показанном на фиг.2, 3А, 3F и 3G, размеры вибратора 100 больше или меньше по сравнению с размерами контейнера 110 на поверхностях соединения. Обращаясь теперь к вариантам осуществления настоящего изобретения, показанным на фиг.5, вибратор 100 может быть также соединен с контейнером 110 посредством механической прокладки или интегрального штыря 130, как показано на фиг.5А, или через воздушный зазор 140, как показано на фиг.5В. Вибратор 100 может быть также соединен с контейнером 110 со стороны контейнера 110 (не показанный вариант осуществления). Вибратор 100 может также быть расположен непосредственно или частично внутри контейнера 110 (не показанный вариант осуществления).
Направленность отверстий 150 для выброса лекарственного средства, показанных с фиг.1, 2, 3А по фиг.3F, 4 и 5, по существу перпендикулярно верхней поверхности вибратора 100 или плоскости соединения между вибратором 100 и контейнером 110, тогда как направленность отверстий 200 боковой стенки по существу параллельна верхней поверхности вибратора 100 или плоскости соединения между вибратором 100 и контейнером 110. Однако может использоваться другая направленность отверстий 150 и 200, как показано на фиг.3G и 3Н, где отверстия 150 для выброса лекарственного средства перпендикулярны верхней поверхности вибратора 100, или плоскости соединения между вибратором 100 и контейнером 110, а отверстия 200 в боковой стенке по существу не параллельны верхней поверхности вибратора 100, или плоскости соединения между вибратором 100 и контейнером 110.
При работе варианта осуществления настоящего изобретения, после запуска вибратора 100 и инициации вибраций вибрационная энергия передается на контейнер 110, тогда как лекарственное вещество выталкивается из контейнера 110, по меньшей мере, через одно отверстие 150 для выброса лекарственного средства. В одном варианте осуществления изобретения синтетическая струя жидкости, которая может представлять собой газ или смесь газа/лекарственного вещества, направляется через отверстие 150 для выброса лекарственного средства. Синтетическая струя отличается тем, что жидкость движется в обоих направлениях через отверстие 150 с одновременным образованием завихрений с обеих сторон отверстия. Образование синтетической струи газа или жидкости известно специалистам в данной области и характеризуется высокоскоростными струями газа или другой текучей среды, исходящими из отверстия в заключенной камере, причем жидкость поступает в камеру и выходит из нее множество раз через отверстие, так что жидкость, выталкиваемая из камеры, пополняется жидкостью, поступающей в камеру снаружи. Делается ссылка на патентную публикацию США 2005/0183724 Gumaste и Bowers, в которой описаны синтетические струи. Благодаря газу, двигающемуся через отверстие в обоих направлениях, синтетические струи могут продолжаться неопределенно. Образование синтетических струй может потребовать образования акустических волн, которые могут образовываться, например, пьезовибраторами, и может потребовать комбинации определенных параметров, включая частоты, размеры отверстия и форму, и размеры контейнера для образования сильных, длительных и воспроизводимых синтетических струй.
На фиг.6 показан вариант осуществления настоящего изобретения, где после запуска вибратора 100 отверстие 200 в боковой стенке обеспечивает возможность поступления внешнего воздуха или газа в контейнер 110 (как схематически показано стрелкой 205) и, таким образом, содействует эффективному выбросу лекарственного вещества 120 из отверстия 150 для выброса лекарственного средства (как схематически показано стрелкой 207), увеличивая скорость выброса и количества лекарственных веществ, которые могут выталкиваться из контейнера 110.
На фиг.7 показан вариант осуществления настоящего изобретения в виде схематического представления ингалятора сухого порошка, содержащего контейнер 110, вибратор 100 и канал 300 для потока. Канал 300 для потока, показанный на фиг.7А, относится к типу перекрестного потока, посредством чего воздух течет в целом перпендикулярно направлению изгнания лекарственного вещества 120 из контейнера 110, указанное направление выброса указано стрелкой 207. Канал 300 для потока, показанный на фиг.7В, относится к типу параллельного потока, посредством чего воздух течет в целом параллельно направлению изгнания лекарственного вещества 120 из контейнера 110, при направлении выброса, указанном стрелкой 207. Возможен диапазон промежуточных конструкций канала 300 для потока и контейнера 110, посредством чего воздух движется более сложным путем, промежуточным между параллельным потоком и поперечным потоком (не показанный вариант осуществления). После вдыхания пациентом воздух течет через канал 300 для потока, причем воздух поступает, как показано стрелками 310, и выходит из устройства для ингаляции, как показано стрелками 320.
После запуска вибратора 100 лекарственное вещество 120 деагрегируется, азрозолизируется и выталкивается из контейнера 110 через отверстие 150 для выброса лекарственного средства. Последовательность деагрегации, образования аэрозоля и выброса лекарственного вещества 120 необязательно происходит в указанном выше порядке, где все три процесса могут происходить одновременно или последовательно в любом порядке, в зависимости от параметров процесса, причем конечный результат заключается в выбросе лекарственного вещества 120 из контейнера 110 через отверстие 150 для выброса лекарственного средства, имеющегося внутри канала 300 для потока. Аэрозоль лекарственного вещества 120 затем подхватывается потоком воздуха 310 снаружи контейнера 110, что приводит к доставке лекарственного вещества 120 получающему ингаляцию пациенту, как показано стрелкой 320. Вхождение наружного воздуха через отверстие 200 в боковой стенке, как показано стрелкой 205, содействует процессу деагрегации, образованию аэрозоля и выбросу лекарственного вещества 120 через отверстия 150 для выброса лекарственного средства.
На фиг.8 вариант осуществления настоящего изобретения показан в виде схематического изображения ингалятора сухого порошка с корпусом ингалятора 480, где внутри, а также снаружи корпуса ингалятора 480 расположены несколько из компонентов ингалятора, включая контейнер 110, канал 300 для потока, электронную плату и схему 462, служащие для электрического запуска вибратора 100 и других электронных компонентов ингалятора. Аккумуляторная батарея 464 служит для питания компонентов и вибратора, указанная батарея может представлять собой любой источник энергии, такой как портативный батарейный источник питания, который может представлять собой первичную или заряжаемую аккумуляторную батарею или топливную батарею. Другие необязательные компоненты ингалятора, показанного на фиг.8, представляют собой средство для прокалывания 400 для прокалывания отверстий для выброса лекарственного средства и/или отверстий в боковой стенке в контейнере или блистере 110; дополнительные контейнеры одной дозы лекарственного средства 450; датчик 420 для регистрации и выявления вдыхания пользователем или пациентом, адаптированный для выявления вдыхаемого воздушного потока пользователем, как показано стрелками 310, и взаимно соединенный с электронной схемой 462 для запуска вибратора 100 и процесса выброса и образования аэрозоля лекарственного средства. Датчик 420 предпочтительно способен вместе с электронной платой и схемой 462 выявить присутствие и силу воздушного потока в ингаляторе и, необязательно, направленность воздушного потока. Устройства обратной связи 460 и 466 с пациентом обеспечивают сенсорную обратную связь с пациентом, а также необязательными счетчиками доз и индикационными дисплеями, указывающими пользователю состояние доставки лекарственного средства и различные опции. Стрелка 320 показывает воздух, вдыхаемый пациентом. Канал 220 обеспечивает доступ наружного воздуха в отверстие 200 в боковой стенке с тем, чтобы после запуска вибратора 100 наружный воздух мог поступить в контейнер 110, как показано стрелкой 205.
На фиг.9 варианты осуществления настоящего изобретения показаны в виде схематического представления ингаляторов сухого порошка с контейнером 118 множественного применения, где лекарственное вещество 120 предоставлено в одноразовых упаковках 610 и 710 с лекарственным средством, расположенных на ленте-носителе 620 и 700. Направление движения ленты показано стрелкой 650. В варианте осуществления, показанном на фиг.9А, упаковки с лекарственным средством 610 одноразового применения покрыты закрывающей лентой 630, которая намотана на катушку 635, таким образом, обеспечивая доступ к лекарственному веществу 120 для выброса через отверстия 150 для выброса лекарственного средства. В другом варианте осуществления (не показанном) закрывающая лента 630 не удаляется с упаковки с лекарственным средством 610 одноразового применения, но перфорируется перед или после поступления в многодозовый контейнер 118, таким образом, обеспечивая доступ к лекарственному веществу 120 для выброса через отверстия 150. Многодозовый контейнер 118 находится в контакте с лентой-носителем 620 через сжимаемую прокладку или уплотнитель 600. После вдыхания пациентом вибратор 100 приводится в действие, таким образом, выбрасывая лекарственное вещество 120 через отверстия для выброса 150. Наружный воздух поступает в контейнер 118, как показано стрелкой 205, через отверстие 200 в боковой стенке, в то время как превращенное в аэрозоль лекарственное вещество вдыхается пациентом, как показано стрелкой 320, а воздух, входящий в канал 300 для потока, показан стрелкой 310.
Аналогичным образом, на фиг.9В лекарственное вещество 120 предоставлено в упаковках с лекарственным средством 710 одноразового применения, содержащих карманы ленты, сложенные на ней, расположенные на ленте-носителе 700. Направление движения ленты 710 под контейнером множественного применения 118 при контейнере множественного применения 118, находящемся в контакте с лентой-носителем 700, через сжимаемую прокладку или уплотнитель 600. После вдыхания пациентом вибратор 100 приводится в действие, таким образом, выбрасывая лекарственное вещество 120 через отверстие для выброса 150. Наружный воздух поступает в контейнер 118, как показано стрелкой 205, через отверстие 200 в боковой стенке, в то время как превращенное в аэрозоль лекарственное вещество вдыхается пациентом, как показано стрелкой 320, а воздух, входящий в канал 300 для потока, засасываемый вдыханием пациента, показан стрелкой 310.
Прокол отверстий в контейнере 110 может выполняться непосредственно перед подачей лекарственного средства пациенту. В одном варианте осуществления изобретение работает следующим образом: ингалятор приводится в действие, отверстия в контейнере для лекарственного средства прокалываются, или одновременно, или последовательно средство для прокалывания 400, или закрывающий материал 630, в случае упаковок с лекарственным средством 610, удаляется или сдвигается, или открывается карман 710 на основе ленты, и затем лекарственное вещество 120 превращается в аэрозоль, когда пациент производит вдох через ингалятор. В других вариантах осуществления открытие или прокалывание отдельных упаковок с лекарственным средством происходит автоматически после вдыхания пациента под действием электромеханического или механического средства, такого как пружина или электромагнитный привод, или термический порообразователь, которые все необязательно приводятся в действие выявляющим вдыхание датчиком 420.
В другом варианте осуществления, как иллюстрируется на фиг.10, контейнер для множественного применения 118 используется для доставки лекарственного вещества 120, где отверстие в боковой стенке 200 соединяется с источником лекарственного вещества 900 через трубопровод 910. Источник лекарственного вещества 900 имеет, по меньшей мере, две или более доз лекарственного вещества 120. Количество лекарственного вещества 120, доставляемого пациенту, регулируется установкой времени запуска устройства, или датчиком, выявляющим действительное количество подаваемого лекарственного вещества 120 и регулирующим запуск вибратора 100.
Предусматриваются другие варианты осуществления и виды применения изобретения. Лекарственное вещество для доставки пациенту может представлять собой вакцину, фрагмент ДНК или РНК, медикаментозное средство для лечения боли, астмы, эмфиземы, хронического бронхита, склеродермии, хронического обструктивного легочного заболевания, лечения сахарного диабета или любое медикаментозное средство, способное предотвратить или лечить заболевание или облегчить симптомы заболевания при доставке в форме аэрозоля пациенту, и имеющее локализованный и/или системный эффект.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение используется для доставки лекарственного средства в форме аэрозоля не для ингаляции, а для интраназальной доставки, пероральной доставки, внутриглазной доставки или доставки через кожную поверхность. В другом варианте осуществления состав жидкого лекарственного средства подается с использованием настоящего изобретения.
Пример 1
При экспериментальном испытании использовали модельное устройство ингалятора, аналогичное конструкциям, показанным на фиг.7А, способное работать или с блистерами, имеющими только отверстия для выброса лекарственного средства, или и отверстия для выброса лекарственного средства, и отверстия в боковой стенке. Устройство имело встроенную электронику и съемный канал для потока. Пьезопривод на основе модифицированного воздушного преобразователя, изготовленный Murata Electronics, Япония, использовали в качестве вибратора. Пьезопривод запускали на 4 секунды, и он приводился в действие 90% времени при частоте 33 кГц и 10% времени при частоте 34,4 кГц, переключаясь между этими частотами со скоростью 10 Гц (рабочий цикл). Переменное напряжение приблизительно 160-200 вольт, генерируемое контуром с обратным ходом при ступенчатой форме волн использовали для запуска пьезопривода. Блистер с приблизительно полусферической верхушкой и плоским дном использовали в качестве контейнера одноразового применения, содержащего модельный сухой порошок для получения аэрозоля. Высота блистера составляла приблизительно 5,5 мм, а диаметр камеры блистера у основания составлял приблизительно 11 мм, при форме блистера, аналогичной форме, показанной на фиг.3С. Блистер был изготовлен из алюминиевой фольги, покрытой полимерными слоями. Верхняя и нижняя части блистера были термически припаяны друг к другу. С использованием металлических игл диаметром 320 мкм в верхней (полусферической) части блистера прокалывали 4 отверстия для выброса лекарственного средства, подобных изображенным на фиг.3, где показаны только два отверстия 150 для выброса лекарственного средства. В некоторых экспериментах в боковой стенке верхней части блистера прокалывали, по меньшей мере, одно отверстие 200 боковой стенки, аналогичное изображенному на фиг.3С. Иглу диаметром 240 мкм использовали для прокола отверстия в боковой стенке. Поток воздуха через канал для потока устройства устанавливали на 30 литров в минуту (л/мин), используя вакуумный насос. Блистер заполняли меняющимися количествами модельного сухого порошка, и тестирование гравиметрического удаления из блистера выполняли в меняющихся экспериментальных условиях.
Результаты экспериментов представлены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, были получены неожиданные результаты, где присутствие одного или нескольких отверстий в боковой стенке привело к значимому увеличению скорости выброса лекарственного средства, а также количества порошка, которое может эффективно выбрасываться по сравнению с условиями без отверстий в боковой стенке. Сравнение тестов 1 и 2; 2 и 2а; 3 и 3а; 7 и 7а; 9 и 9а указывает на то, что отверстия в боковой стенке привели к очень значимому увеличению удаления порошка из блистера по сравнению с блистерами без отверстий в боковой стенке в таких же условиях. Также сравнение тестов 4 и 4а; 5 и 5а; 6 и 6а указывает на то, что без пьезопривода не было выявлено определяемое удаление порошка, даже когда имелись отверстия в боковой стенке. Отверстия в боковой стенке обеспечили возможность очень высокого гравиметрического удаления равномерных количеств порошка из блистера, т.е. количеств порядка 3-6 мг, но также очень больших количеств порошка, например, порядка 15-20 мг и даже 37 мг, когда выброс порошка практически не наблюдался из блистеров в таких же условиях без отверстий в боковой стенке, как демонстрируется тестами 3 и 3а; 7 и 7а; и 9 и 9а. Было визуально выявлено, что удаление порошка из блистеров с отверстиями в боковой стенке происходило быстро, иногда менее чем за секунду и быстрее, в сравнении с блистерами без отверстий в боковой стенке, из которых полное удаление порошка не происходило даже через 4 секунды. Не было видно, чтобы какое-либо определяемое количество порошка выбрасывалось из отверстий в боковой стенке во время выполненного испытания.
Таблица 1
№№
Порошок в блистере, мг
Отверстия в блистере
Процедура введения
Порошок, удаленный из блистера, мг
Гравиметрическое удаление, %
Условия испытания
1*
5,037
4 отверстия для изгнания лекарственного средства и проколотые отверстия в боковой стенке
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
4,807
95,4%
Блистер с отверстиями в боковой стенке, пьезопривод
2
4,204
Проколоты 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
1,035
24,6%
Блистер без отверстий в боковой стенке, пьезопривод
2а* *
3,169
Проколоты 2 отверстия в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
3,061
96,6%
Повторенный блистер №2 после прокалывания 2 отверстий в боковой стенке
3
19,028
Проколоты 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
1,051
5,5%
Блистер без отверстий в боковой стенке, пьезопривод
3а*
17,977
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
17,903
99,6%
Повторенный блистер №3 с отверстием в боковой стенке
4*
12,215
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Привод вакуумным насосом в течение 20 секунд
0,634
5,2%
Блистер с отверстием в боковой стенке, подвергнутый воздействию воздушного потока из насоса в течение 20 с; без пьезопривода
4а*
11,581
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
11,483
99,2%
Повторенный блистер №4 с пьезоприводом
5*
7,388
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Привод вакуумным насосом в течение 20 секунд
0,072
1,0%
Блистер с отверстием в боковой стенке, подвергнутый воздействию воздушного потока в течение 20 с; без пьезопривода
5а*
7,316
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
7,22
98,7%
Повторенный блистер №5 (с отверстием в боковой стенке) с пьезоприводом
6*
5,147
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Привод вакуумным насосом в течение 20 секунд
0,025
0,5%
Блистер с отверстием в боковой стенке, подвергнутый воздействию воздушного потока в течение 20 с; без пьезопривода
6а*
5,122
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
5,015
97,9%
Повторенный блистер №6 (с отверстием в боковой стенке) с пьезоприводом
7
17,139
Проколото 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
1,67
9,7%
Блистер без отверстия в боковой стенке с пьезоприводом
7а*
15,469
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
14,482
93,6%
Повторенный блистер №7 с отверстием в боковой стенке
8*
23,949
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
23,636
98,7%
Блистер с отверстием в боковой стенке, пьезопривод
9
37,582
Проколото 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
0,229
0,6%
Блистер без отверстия в боковой стенке, пьезопривод
9а*
37,353
Проколото отверстие в боковой стенке и 4 отверстия для изгнания лекарственного средства
Пьезопривод, запуск вакуумным насосом
37,105
99,3%
Повторенный блистер №9 с отверстием в боковой стенке
* Тесты, по меньшей мере, с одним отверстием в боковой стенке
Пример 2
Экспериментальное испытание выполняли, используя экспериментальный протокол, аналогичный протоколу, описанному в примере 1, но с интегрированным пьезоприводом G9, настроенным на резонансную частоту 34,5 кГц, запускаемым 90% времени с частотой 34 кГц и 10% времени с частотой 35 кГц при переключении между этими частотами со скоростью 10 Гц (рабочий цикл). Переменное напряжение приблизительно 160-200 вольт, генерируемое контуром с обратным ходом при ступенчатой форме волн, использовали для запуска пьезопривода. Использовали порошкообразный инсулин, и он демонстрировал очень хорошее удаление из блистера. В эксперименте использовали количество порошка лекарственного средства, значительно большее в сравнении с обычными количествами 1-3 мг на блистер. В двух тестах блистер, содержащий 5 мг порошка лекарственного средства, продемонстрировал удаление 94,6% и 95,9% порошка из блистера во время пьезопривода в течение 4 секунд. Наблюдалось, что действительное время удаления было меньше чем 4 секунды времени пьезопривода. Таким образом, неожиданно гораздо большее количество порошка удаляется из блистера, имеющего отверстие в боковой стенке, по сравнению с количеством, обычно наблюдаемым с теми же блистерами, но без отверстия в боковой стенке, которые достигали удаления около 80-95%, только когда были заполнены гораздо меньшими количествами инсулина, т.е. примерно до 2 мг.
Пример 3
С использованием экспериментального протокола, аналогичного протоколу, описанному в примере 2, выполняли тест с модельной смесью порошка лекарственных средств с очень хорошим удалением, где 6 мг смеси удалялись при гравиметрическом клиренсе 97,5% из блистера, имеющего отверстие в боковой стенке. Такие же блистеры, но без отверстия в боковой стенке, продемонстрировали гораздо более низкие величины гравиметрического клиренса.
Пример 4
Эксперименты выполняли по протоколу, аналогичному экспериментальному протоколу, описанному в примере 1, но с не модифицированным воздушным преобразователем Murata Electronics, служащим в качестве пьезопривода, имеющего резонансную частоту 40 кГц. Могут также использоваться пьезоприводы с другими резонансными частотами, обычно в диапазоне от 30 до 45 кГц. Поток воздуха через устройство устанавливали на 28 л/мин с использованием вакуумного насоса. Пластиковые блистеры с верхней частью конической формы и блистеры конической формы с плоской верхней частью с плоским дном из металлической фольги использовали в качестве контейнеров одноразового применения, содержащих модельный порошок для образования аэрозоля, аналогичные блистерам, изображенным соответственно на фиг.3F и 3D. Блистеры с верхушкой конической формы имели прямую коническую верхушку, тогда как блистеры конической формы с плоской верхушкой имели коническую верхушку, переходящую в плоский торец с диаметром приблизительно 2 мм. Высота блистеров составляла приблизительно 4,5 мм, а диаметр камеры блистера у основания составлял приблизительно 8 мм. Верхушки блистеров были изготовлены термической формовкой из поливинилхлоридного и модифицированного гликолем полиэтилентерфталатного пластика и термически припаивали к дну блистера, изготовленному из покрытой полимером алюминиевой фольги. Верхнюю часть блистеров прокалывали, используя металлические иглы диаметром 240 мкм, таким образом, образуя 3 отверстия для выброса лекарственного средства, аналогично фиг.3D. В некоторых вариантах осуществления в боковой стенке конической части блистера прокалывали, по меньшей мере, одно отверстие боковой стенки, аналогичное фиг.3А, 3В, 3С. Иглу с диаметром 240 мкм использовали для прокола отверстия в боковой стенке. Результаты этих экспериментов представлены в таблице 2.
Таблица 2
№№
Форма блистера
Порошок в блистере, мг
Время пьезопривода
Количество порошка, удаленное из блистера, мг
Гравиметрический клиренс, %
Условия испытания
10*
Коническая форма
4,006
4 сек
3,902
97,4%
Отверстие в боковой стенке
11*
Коническая форма
5,514
4 сек
5,454
98,9%
Отверстие в боковой стенке
12
Коническая форма
3,764
4 сек
2,516
66,8%
Без отверстия в боковой стенке
13*
Коническая форма, плоская верхушка
6,769
2 сек
6,617
97,8%
Отверстие в боковой стенке
14
Коническая форма, плоская верхушка
3,194
2 сек
2,984
93,4%
Без отверстия в боковой стенке
* Тесты, по меньшей мере, с одним отверстием в боковой стенке
Пример 5
Выполняли испытание воздушного потока внутрь и из блистера, имеющего несколько отверстий для выброса лекарственного средства, и, по меньшей мере, одно отверстие в боковой стенке. Экспериментальный протокол был аналогичен протоколу, описанному в примере 1, но в этих экспериментах в блистерах не было порошка и не было воздушного потока, создаваемого с использованием вакуумного насоса. Кроме того, пластиковая капиллярная трубка была соединена с отверстием в боковой стенке снаружи. В первом испытании, когда проводили прерывистый запуск блистера пьезоприводом, наблюдалось, что легкий флажковый индикатор перемещался в направлении к впускному отверстию пластиковой капиллярной трубки, таким образом регистрируя вакуум и/или воздушный поток через капиллярную трубку и через отверстие в боковой стенке в блистер, в то время как воздух выталкивался из отверстий для выброса лекарственного средства на верхушке блистера.
Во втором испытании второй легкий флажковый индикатор помещали над отверстиями для выброса лекарственного средства, причем наблюдалось, что указанный легкий флажковый индикатор движется кверху, выявляя струи воздуха, исходящие из отверстий для выброса лекарственного средства. В то же самое время, наблюдалось, что первый чувствительный легкий флажковый индикатор движется в направлении к впускному отверстию пластиковой капиллярной трубки, таким образом, регистрируя вакуум и/или воздушный поток через капиллярную трубку и через отверстие в боковой стенке в блистер, причем указанный первый флажковый индикатор засасывался во впускное отверстие пластиковой капиллярной трубки и блокировал ее. Кроме того, наблюдалось, что когда указанный первый флажковый индикатор вручную сдвигали от участка блокировки впускного отверстия пластиковой капиллярной трубки, и, таким образом, устраняя блокировку поступления воздуха в отверстие в боковой стенке, второй флажковый индикатор указывал на заметное увеличение струй воздуха, выходящих из отверстий для выброса лекарственного средства на верхушке блистера. Таким образом, представляется, что отверстие в боковой стенке помогало увеличению образования воздушных струй, выходящих из блистера, путем обеспечения подачи воздуха в блистер.
Пример 6
Эксперименты выполняли по протоколу, аналогичному экспериментальному протоколу, описанному в примере 2, но без запуска вакуумного насоса и засасывания какого-либо количества воздуха через канал для потока протокола эксперимента. В этом эксперименте использовали модельный сухой порошок лактозы. В блистере без отверстия в боковой стенке, заполненном 6,390 мг лактозы, наблюдали клиренс только 28,4%. В блистерах с боковым отверстием, заполненных 5,013 и 6,560 мг порошка лактозы, наблюдали клиренс соответственно 80,8% и 93,4%. Таким образом, оказывается, что отверстие в боковой стенке помогало увеличить образование струй воздуха, выходящих из блистера, путем обеспечения подачи воздуха в блистер, и были получены неожиданные результаты, где, по сравнению с условиями без отверстий в боковой стенке, в эксперименте наблюдалось значительное увеличение скорости выброса порошка, а также количества порошка, которое может выбрасываться.
Хотя настоящее изобретение было конкретно описано в сочетании с определенными предпочтительными вариантами осуществления, очевидно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны для специалистов в данной области в свете предыдущего описания. Поэтому предусматривается, что прилагаемая формула изобретения будет охватывать любые такие альтернативы, модификации и вариации как укладывающиеся в пределы действительного объема и сущности настоящего изобретения.