Экспертные подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов

© КОЛЛЕКТИВАВТОРОВ, 2014 УДК 615.272.3+615.038+615.065

Экспертные подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов

А.Н. Миронов, Д.В. Горячев, И.А. Проскурина, В.А. Меркулов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия

Резюме: Увеличение потребности в лекарственных препаратах и окончание срока патентной защиты на оригинальные биологические лекарственные препараты являются основными факторами увеличения интенсивности разработки так называемых биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, которые следует отличать от традиционных воспроизведенных лекарственных препаратов. Вследствие сложности структуры молекулы биотехнологического препарата и невозможности точного воспроизведения технологии производства, биоаналогичные препараты, в том числе и препараты генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов, не могут быть идентичной копией оригинального лекарственного препарата. Зависимость получаемого продукта при биотехнологическом производстве человеческого инсулина от живых клеток, функции которых неизбежно варьируют, а также наличие разнообразных примесей могут изменять свойства биоаналогичных лекарственных препаратов разных производителей, в том числе в отношении таких важных аспектов, как клиническая эффективность, безопасность и иммуногенность. При этом доступные методы анализа не гарантируют выявления существующих между биоаналогичным и оригинальным лекарственным препаратом отличий. Особенности производства препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов диктуют необходимость разработки четких подходов к оценке их эффективности и безопасности, а также регуляторных норм их регистрации. В статье проводится обзор современных требований и рекомендаций в отношении оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов.

Ключевые слова: биоаналогичные лекарственные препараты; препараты генно-инженерного человеческого инсулина; аналоги инсулина; оценка эффективности; оценка безопасности и иммуногенности; доклинические исследования; клинические исследования.

Библиографическое описание: Миронов АН, Горячев ДВ, Проскурина ИА, Меркулов ВА. Экспертные подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2014; 3: 3—8.

EXPERT APPROACHES TO ASSESSING BENEFIT-RISK RATIO OF BIOSIMILAR GENETICALLY ENGINEERED HUMAN INSULIN PREPARATIONS AND ITS ANALOGUES A.N. Mironov, D.V. Goryachev, I.A. Proskurina, V.A. Merkulov

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia

Abstract: The increasing need for medicines as well as the expiration of patent protection of originator biologicals are the main factors of the development intensity increase of so-called similar biological products (biosimilars) that should be distinguished from traditional generics drugs. Due to the complexity of molecular structure of a biotechnological product and the inability of exact reproduction of manufacturing technology, biosimilars, including genetically engineered human insulin preparations and its analogues cannot be identical copies of an originator drug. Dependence of biotechnologically obtained human insulin on living cells, the functions of which always vary, as well as the presence of various impurities can change the properties of biosimilars from different manufacturers, including such important criteria as clinical efficacy, safety and immunogenicity. Herewith the available analytical methods do not guarantee the identification of differences between a biosimilar and an originator biological. Manufacturing specificities of human insulin and its analogues necessitate clear approaches to the assessment of their efficacy and safety, as well as the regulatory aspects of their marketing authorization. The article gives an overview of current requirements and recommendations for assessing benefit-risk ratio of biosimilar genetically engineered human insulin preparations and its analogues.

Key words: biosimilars; genetically engineered human insulin preparations; insulin analogues; efficacy assessment; safety and immunogenicity assessment; preclinical studies; clinical studies.

Bibliographic description: Mironov AN, Goryachev DV, Proskurina IA, Merkulov VA. Expert approaches to assessing benefit-risk ratio of biosimilar genetically engineered human insulin preparations and its analogues. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin 2014; 3: 3-8.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) расценивает сахарный диабет (СД) как эпидемию особого неинфекционного заболевания. За последние 3 года численность больных СД увеличилась на

86 млн и составила 371 млн. К 2025 году ожидается увеличение численности больных СД до 552 млн [1].

Распространенность СД в Российской Федерации также продолжает расти, прежде всего, за счет

больных СД 2 типа (СД2). По данным ГосРегистра на 01.01.2013 г., численность больных СД 1 типа (СД1) составила 325743 человек, а СД2 - 3452954. Однако фактическая распространенность СД в 3-4 раза выше. По данным ВОЗ, численность больных СД в Российской Федерации составляет примерно 12 млн, что включает нашу страну в список 10 стран мира с их наибольшей численностью [2].

Прогрессирующее увеличение численности больных СД проводит к постоянному увеличению потребности в гипогликемических лекарственных средствах, основное место среди которых занимают препараты инсулина. Это обусловлено тем, что в структуре заболеваемости СД до 10% от общего числа приходится на больных СД1, нуждающихся в немедленной заместительной инсулинотерапии. 90% приходится на больных СД2, лечение которых может варьировать от диетотерапии до инсулинотерапии. Однако более 30% от всего числа вновь заболевших СД2 нуждается в инсулинотерапии сразу же после диагностики заболевания, а при длительности заболевания более 10 лет до 50-60% больных СД2 будут нуждаться в переводе на инсулинотерапию в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами или моноинсули-нотерапию [3].

В настоящее время препаратами выбора для проведения инсулинотерапии являются высокоочищенные препараты генно-инженерного человеческого инсулина, обладающие минимальной иммуногенной активностью, а также аналоги человеческого инсулина [4].

Препараты человеческого инсулина, полученные биотехнологическим путем с использованием ДНК-рекомбинантной технологии, относятся к биологическим лекарственным препаратам (ЛП).

Увеличение потребности в ЛП и окончание срока патентной защиты на оригинальные биологические ЛП является основным фактором увеличения интенсивности разработки так называемых биоаналогичных (биоподобных) ЛП.

Впервые понятие «подобный биологический лекарственный продукт» или «биологически аналогичный» было введено в Директиве ЕС 2003 г. [5], в которой указано, что биоаналогичные ЛП следует отличать от традиционных воспроизведенных ЛП, действующим веществом которых являются небольшие, полученные путем химического синтеза молекулы.

По своей структуре биотехнологические препараты представляют собой гораздо более крупные, сложные молекулы, воспроизвести которые с абсолютной точностью практически невозможно. Производство биотехнологических ЛП представляет собой очень сложный, многоэтапный процесс [6].

Основные трудности получения действительно идентичных биоаналогичных ЛП обусловлены тем, что биотехнологический процесс осуществляется в «живых системах» культуры клеток, которые подвержены естественной вариабельности. Даже небольшие изменения технологии производства могут привести

к непредсказуемым изменениям свойств конечного продукта из-за изменения молекулярной структуры белка, возникновения модификаций, появления изо-форм или дополнительных примесей [7].

Одной из наиболее серьезных проблем, связанных с безопасностью биоаналогичных ЛП, является их иммуногенность. Развитие иммунных реакций -сложный процесс, обусловленный различными факторами, связанными как с применением самого ЛП, так и с особенностями иммунного статуса пациента. Основными факторами, индуцирующими иммунный ответ на применение биотехнологических препаратов, являются:

структурная трансформация белка действующего вещества;

наличие примесей, например фрагментов клеток-продуцентов или продуктов реакции со вспомогательными веществами.

Последствия иммунной реакции также могут быть различными - от клинически незначимых, например, выработки антител (АТ), которые не оказывают влияния на эффективность препарата и выраженность побочных эффектов, до развития серьезных нежелательных реакций или случаев, когда АТ нейтрализуют белок действующего вещества вплоть до полной потери его биологической активности [8].

Препараты генно-инженерного человеческого инсулина относятся к одним из самых «простых» биотехнологических ЛП, так как инсулин содержит 51 аминокислоту, имеет молекулярную массу 5808 Да, не имеет изоформ и не гликозилируется. Однако любые отклонения в технологии его производства могут привести к получению биоаналогичного препарата инсулина с отличными от оригинального препарата свойствами, несмотря на идентичность первичной структуры. При этом существующие методы анализа не гарантируют выявления отличий между биоаналогичным и оригинальным ЛП при их наличии [7].

В настоящее время имеются данные о различии в эффективности и безопасности оригинальных и биоаналогичных биотехнологических ЛП практически всех основных групп, в том числе и препаратов генно-инженерного человеческого инсулина. В 2007 году Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) было вынесено отрицательное заключение о качестве, эффективности и безопасности трех препаратов генно-инженерного человеческого инсулина одного из производителей - препаратов инсулина короткого действия, средней продолжительности действия и двухфазного комбинированного препарата. Отрицательное заключение по качеству основывалось на том, что в нормативной документации отсутствовали необходимые сведения (например, данные о сопоставимости по качеству, в том числе о содержании примесей); прочие сведения, включая описание валидации процесса производства и фармацевтической разработки, физико-химических свойств, спецификации, сведения по стабильности и др., были

представлены в неполном объеме. В отношении доклинических исследований — отсутствовали подробные данные о фармакодинамических исследованиях in vitro с обоснованием адекватности использованных методов и интерпретации результатов исследования; не были представлены сведения об иммуногенности, а также обоснование их отсутствия. Отрицательное заключение по результатам фармакологического исследования основывалось на том, что, несмотря на формальную эквивалентность препаратов инсулина по введенной декстрозе (80—125%), необходимое количество введенного инсулина не укладывалось в рамки эквивалентности; концентрация инсулина в крови у добровольцев была равна нулю (обычно у здоровых она составляет 5—10 мкЕд/мл); исследуемый препарат инсулина короткого действия абсорбировался и выводился быстрее препарата сравнения, что приводило к более выраженному в начале, но быстро прекращающемуся по сравнению с препаратом сравнения гипогликемическому эффекту. Подобное различие является клинически значимым и неприемлемо для биоаналогичных препаратов. Одна из возможных причин — различие в третичной структуре. Обычно мономеры инсулина собираются в димеры и гексамеры, что слабее выражено у данного инсулина. Разработчик не обосновал выбор стандартных границ биоэквивалентности (80—125%) по показателю площади под кривой «концентрация-время» (AUC), как для фармакодинамических, так и для фармакокине-тических показателей с учетом подтверждения биоаналогичности, а не сходной биодоступности. Кроме того, обоснование увеличения границ эквивалентности по показателю максимальной концентрации (Cmax) оказалось неприемлемо. В отношении клинической эффективности, исследуемый ЛП и ЛП сравнения (ЛПС) оказались несопоставимы, поскольку по содержанию гликозилированного гемоглобина (HbA1c) доверительный интервал уложился в границу не меньшей эффективности <0,6%, тогда как приемлемой границей является интервал <0,3%.

Количество зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ) было очень низким, особенно у пациентов с СД2. В группе применения исследуемых препаратов инсулина в подгруппе пациентов с СД1 НЯ зарегистрированы с большей частотой. Данные по иммуногенности были ограничены. Таким образом, представленные неполные данные по безопасности не подтвердили заявляемую биоаналогичность.

Дано общее заключение о неблагоприятном отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения указанных препаратов инсулина. После получения предварительного заключения ЕМА заявитель отозвал заявление о регистрации препаратов инсулина [9—11].

Особенности структурного строения, биологических и физико-химических свойств биотехнологи -ческих препаратов, а также особенности их производства обуславливают необходимость разработки

регуляторных норм обращения биологически аналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов, а также четких подходов к экспертной оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску их применения в процессе проведения предрегистрационной экспертизы.

Судить о благоприятном отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов инсулина и его аналогов можно только при подтверждении их биоаналогичности оригинальному ЛП.

Для подтверждения биоаналогичности препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов необходимо доказать, что они по своему качеству, безопасности, эффективности и иммуно-генности не отличаются от оригинального ЛП.

Мировым лидером в области нормативно-правовой базы по регулированию обращения биоаналогичных ЛП, полученных биотехнологическим путем, является ЕМА. С начала 2000-х гг. ЕМА разработало ряд законодательных документов, регулирующих применение биоаналогичных препаратов, полученных биотехнологическим путем: Директива 2003/63/ЕС, дополнившая Европейский фармацевтический кодекс (Директиву 2001/83/ЕС) [12]; Директива 2004/27/ЕС [13]; Руководство по подобным биологическим лекарственным продуктам (2005 г.) [14], в которых сформулирована концепция биоаналогов и содержатся основные общие положения по регулированию их обращения. Позднее были выпущены отдельные руководства, содержащие требования к проведению доклинических и клинических исследований биоаналогов (2006 г.) [15], анализу качества (2006 г.) [16], оценке иммуногенности (2007 г.) [17], а также ряд приложений, уточняющих требования к исследованиям и регистрации биоаналогов основных групп биотехнологических ЛП, в том числе и препаратов инсулина [18].

В регуляторных директивах ЕМА указано, что биологически аналогичные ЛП не являются «идентичной копией» оригинальных биотехнологических ЛП, требования к их регистрации должны включать полный пакет документов: характеристику свойств и состава препарата, производственного процесса, методов контроля качества и результаты доклинических и клинических исследований.

Вид и объем доклинических и клинических исследований зависят от результатов сравнения качества препаратов и подтверждения их аналогичности [16]. Препараты могут считаться аналогичными, если по своим существенным физико-химическим и биологическим свойствам, а также профилю безопасности «в высокой степени соответствуют друг другу», а именно — в пределах вариабельности серий разрешенного к применению оригинального препарата. В том случае, если биоаналогичность препарата подтверждается, может быть рекомендована программа ограниченных доклинических и клинических исследований.

В соответствии с нормативными требованиями ЕМА к регистрации биоаналогичных препаратов инсулина [18] для подтверждения их биоаналогичности требуется проведение оценки сопоставимости по показателям качества как лекарственной субстанции, так и готового ЛП с использованием адекватных качественных и количественных методов анализа на содержание примесей, а также сопоставление профиля примесей с характеристиками оригинальных ЛПС.

Доклинические исследования, рекомендованные для разработки биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина, включают сравнительное исследование специфической фармакологической активности in vitro и сравнительные токсикологические исследования с применением многократных доз (на релевантных животных) с изучением иммуногенности длительностью не менее 4-х недель.

Обязательные к проведению клинические исследования включают:

оценку фармакокинетики (ФК) — как минимум одно перекрестное исследование одной дозы препарата с использованием подкожного пути введения предпочтительно у пациентов с СД1;

оценку фармакодинамики (ФД) — обязательным является проведение двойного слепого перекрестного исследования с использованием гиперинсулине-мического эугликемического клэмпа, позволяющее продемонстрировать профиль гипогликемического ответа по соотношению «время-эффект».

оценку иммуногенности — исследование в течение 12 месяцев, которое должно включать сравнительную фазу продолжительностью не менее 6 месяцев.

В связи с ограниченностью сроков и популяции клинических исследований ряд нежелательных эффектов, в том числе иммуногенность препарата, могут быть не выявлены до регистрации препарата. Поэтому для всех биоаналогичных ЛП должен предоставляться план управления рисками (ПУР) — программа долгосрочного контроля безопасности, направленная на выявление всех клинически значимых признаков иммуногенности и других нежелательных эффектов после регистрации препарата [15].

30.04.2014 г. ЕМА представило на публичное обсуждение новый проект требований к проведению доклинических и клинических исследований биоаналогичных ЛП, содержащих генно-инженерный человеческий инсулин и аналоги инсулина [19].

Новый проект дополнен более подробным описанием требований к проведению доклинических исследований специфической фармакологической активности биоаналогичных препаратов инсулина и его аналогов in vitro, которые должны включать изучение аутофосфорилирования рецепторов, метаболической и митогенной активности ЛП.

Изменены требования к проведению токсикологических исследований — в соответствие с проектом, их проведение не требуется, за исключением случа-

ев, когда в состав препарата инсулина и его аналогов входят ранее не использовавшиеся вспомогательные вещества. Проведение изучения местнораздражаю-щего действия рекомендовано только в случае, когда в состав ЛП входят вспомогательные вещества, по которым отсутствует опыт применения или он недостаточен при предполагаемом способе введения.

Следует отметить, что в условиях работы системы Надлежащей лабораторной практики, Надлежащей производственной практики и Надлежащей клинической практики (GLP, GMP и GCP) подобное упрощение требований к доклиническим токсикологическим исследованиям выглядит оправданно.

В проекте новых рекомендаций ЕМА представлена методология проведения клинического клэмп-исследования, включающая подробное описание требований к дизайну и условиям проведения исследования, методам подавления эндогенного инсулина; рекомендации по дозам препаратов и длительности исследования.

Изменены требования к проведению клинического исследования иммуногенности препаратов инсулина; в соответствии с проектом, длительность исследования должна составлять не менее 6 месяцев. Описаны условия, когда проведение данного исследования не требуется.

Также в проекте представлена информация о необходимости предоставления ПУР; об экстраполяции показаний к применению.

В США Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration, FDA) до сих пор не утвердило детальные нормативно-правовые требования к подтверждению биоаналогичности биотехнологических препаратов. В середине 2012 г. были опубликованы лишь проекты руководств о научных принципах подтверждения биоаналогичности [20].

В Российской Федерации в настоящее время вопросы обращения биотехнологических лекарственных препаратов подняты на государственный уровень [21]. Однако, в Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» отсутствуют прямые нормы, регламентирующие обращение биологически аналогичных лекарственных препаратов, в то же время в части 1 статьи 14 Федерального закона декларируется необходимость соблюдения «объективности, всесторонности и полноты исследований, проводимых с использованием современных достижений науки и техники» [22].

06.05.2013 г. Минздравом России был официально опубликован проект Федерального закона «О внесении изменения в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации». В данном законопроекте помимо прочих важных введений был сделан решающий шаг в отношении разрешения большого объема вопросов по применению биотехнологических ЛС [23]. Однако специаль-

ные нормативно-правовые акты, регламентирующие процедуру обращения биоаналогичных ЛП, в Российской Федерации в настоящее время отсутствуют.

С начала 2000-х годов наблюдается существенный рост числа разработок биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и последующая их государственная регистрация на территории Российской Федерации.

Анализ методов доклинического и клинического изучения эффективности и безопасности зарегистрированных в Российской Федерации биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина показал, что доклинические исследования ФД включали несравнительное изучение специфической гипогликемической активности только in vivo. Токсикологические исследования включали несравнительное изучение общетоксических свойств (острой, субхронической токсичности); изучение местнораз-дражающего действия; в ряде случаев — изучение специфических видов токсичности (канцерогенности, мутагенности, репродуктивной токсичности). Клинические исследования включали проведение открытого несравнительного клинического исследование III фазы с целью изучения эффективности, безопасности и иммуногенности длительность 3 месяца.

Таким образом, при подтверждении безопасности и эффективности зарегистрированных в Российской Федерации препаратов генно-инженерного челове-

ческого инсулина подход доказательства биоаналогичности в процессе предрегистрационных исследований не применялся. Поэтому зарегистрированные в настоящее время в Российской Федерации биоаналогичные препараты генно-инженерного человеческого инсулина, по сути, таковыми не являются. Однако их нельзя признать и оригинальными ЛП, так как объем предрегистрационных исследований был существенно сокращен.

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют научно-обоснованные подходы к планированию и проведению доклинических и клинических исследований биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов.

Для подтверждения биоаналогичности новых препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов оригинальному ЛП необходимо придерживаться как ранее выработанных рекомендаций [24-28], так и использовать новые.

Гармонизация с европейскими подходами к подтверждению биоаналогичности ЛП позволит разработать научно-методические подходы и программу качественных доклинических и клинических исследований биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов, а также подходы к экспертизе их результатов с целью оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения указанных ЛП.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

IDF Diabetes Atlas. 5th edition. 2012. Available from: http://www.diabe-tesatlas.org/.

Дедов ИИ. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений. Сахарный диабет 2013; 3: 2-10. Мкртумян АМ. Инсулин - в норме и при патологии. Учебное пособие. 2008.

Дедов ИИ, Шестакова МВ. Сахарный диабет. М.: Универсум паблишинг; 2003.

The Commission of the European Communities (2003). Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Official Journal of the European Union 2003; 159: 46-94. Available from: http://eur-lex.europa.eu/ Lex-UriServ/LexUriServ.do?uri=0J:L:2003:159:0046:0094:EN:PDF. Шестакова МВ, Викулова ОК. Биосимиляры: презумпция «виновности». Сахарный диабет 2011; 4: 91-99.

Home P. Biosimilar insulins. Diabetes Voice 2011: 56(2): 41-43.

8. Roger SD, Ashraf M. Biosimilars: Opportunity or Cause for Concern? J Pharm Pharmaceut Sci. 2007; 10(3): 405-410.

9. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human 30/70 Mix Marvel. European Medicines Agency; 2008. Available from: http://www.ema.europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmarvel/701790en.pdf.

10. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Rapid Marvel. European Medicines Agency; 2007. Available from: http://www.ema.europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmarvel/31777807en.pdf.

11. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Long Marvel. European Medicines Agency; 2008. Available from: http://www.ema.europa.eu/hu-mandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmarvel/7034908en.pdf

12. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, Р. 67). Available from: http:// ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons2009/ 2001_83_cons2009_en.pdf.

13. The European Parliament and the Council of the European Union (2004) Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code

1.

2.

5.

6.

7.

IDF Diabetes Atlas. 5th edition. 2012. Available from: http://www.diabe-tesatlas.org/.

Dedov II. Innovative technologies in the treatment and prevention of diabetes and its complications. Saharny diabet 2013; 3: 2-10 (in Russian). Mkrtumyan AM. Insulin - in health and disease. Tutorial. 2008 (in Russian). Dedov II, Shestakova MV. Diabetes mellitus. Moscow: Universum publishing; 2003 (in Russian).

The Commission of the European Communities (2003). Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Official Journal of the European Union 2003; 159: 46-94. Available from: http://eur-lex.europa.eu/ Lex-UriServ/LexUriServ.do?uri=0J:L:2003:159:0046:0094:EN:PDF. Shestakova MV, Vikulova OK. Biosimilars: presumption of "guilt". Saharny diabet 2011; 4: 91-99 (in Russian).

Home P. Biosimilar insulins. Diabetes Voice 2011: 56(2): 41-43.

8. Roger SD, Ashraf M. Biosimilars: Opportunity or Cause for Concern? J Pharm Pharmaceut Sci. 2007; 10(3): 405-410.

9. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human 30/70 Mix Marvel. European Medicines Agency; 2008. Available from: http://www.ema.europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmarvel/701790en.pdf.

10. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Rapid Marvel. European Medicines Agency; 2007. Available from: http://www.ema.europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmarvel/31777807en.pdf.

11. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Long Marvel. European Medicines Agency; 2008. Available from: http://www.ema.europa.eu/hu-mandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmarvel/7034908en.pdf

12. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, P. 67). Available from: http:// ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons2009/ 2001_83_cons2009_en.pdf.

13. The European Parliament and the Council of the European Union (2004) Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. Official Journal of the Eu-

relating to medicinal products for human use. Official Journal of the European Union 2004; 136: 34-57. Available from: http://eur-lex.europa.eu/ LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0034:0057:EN:PDF.

14. Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CPMP/437/04, October 2005. European Medicines Agency. Available from: www.ema.europa. eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.

15. Guideline on similar biological medical products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. London, 22 February 2006 (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien-tific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf.

16. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality Issues. European Medicines Agency. CHMP/49348/05, February 2006.

17. Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006, December 2007. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003946.pdf.

18. Annex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues-guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant human insulin (EMEA/CHMP/32775/2005). Available from: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500003957.pdf.

19. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 2, Draft). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien-tific_guideline/2014/04/WC500165988.pdf.

20. US Food and Drug Administration. Available from: www.fda.org.

21. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года. Available from: http://pharma2020.ru/. Об обращении лекарственных средств. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ. Собрание законодательства 2010; 16: ст. 1815. Законопроект «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1 части второй Налогового кодекса Российской Федерации». Available from: http:// www.rosminzdrav.ru/health/remedy/159.

24. Хабриев РУ, ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-изд. М.: Медицина; 2005.

Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. Миронов АН, ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К; 2013.

Миронов АН, ред. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств. М.: Русский врач; 2005.

22.

23.

25.

26.

27.

28.

ropean Union 2004; 136: 34-57. Available from: http://eur-lex.europa.eu/ LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0034:0057:EN:PDF.

14. Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CPMP/437/04, October 2005. European Medicines Agency. Available from: www.ema.europa. eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.

15. Guideline on similar biological medical products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. London, 22 February 2006 (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien-tific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf.

16. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality Issues. European Medicines Agency. CHMP/49348/05, February 2006.

17. Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006, December 2007. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003946.pdf.

18. Annex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues-guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant human insulin (EMEA/CHMP/32775/2005). Available from: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500003957.pdf.

19. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 2, Draft). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien-tific_guideline/2014/04/WC500165988.pdf.

20. US Food and Drug Administration. Available from: www.fda.org.

21. The development strategy of the pharmaceutical industry in the Russian Federation for the period until 2020. Available from: http://pharma2020. ru/ (in Russian).

22. On circulation of medicines: Federal Law of 12.04.2010 № 61-FZ. Laws comp., 2010: 16: art. 1815 (in Russian).

23. The draft law «On Amending the Federal Law «On circulation of drugs» and Article 333.32.1 of the Tax Code of the Russian Federation». Available from: http://www.rosminzdrav.ru/health/remedy/159 (in Russian).

24. Habriev RU, ed. Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. 2nd ed. Moscow: Meditsina; 2005 (in Russian).

25. Mironov AN, ed. Manual on preclinical trials of medicines. Part I. Moscow: Grif i K; 2012 (in Russian).

26. Mironov AN, ed. Manual on expertise of medicines. V. I. Moscow: Grif i K; 2013 (in Russian).

27. Mironov AN, ed. Manual on clinical trials of medicines. Part I. Moscow: Grif i K; 2012 (in Russian).

28. Manual on clinical study of new pharmacological substances. Moscow: Russkiy vrach; 2005 (in Russian).

ОБ АВТОРАХ:

AUTHORS:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Миронов Александр Николаевич. Генеральный директор, д-р мед. наук. Горячев Дмитрий Владимирович. Начальник управления экспертизы № 3 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, д-р мед. наук.

Проскурина Ирина Анатольевна. Главный эксперт управления экспертизы № 3 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, канд. мед. наук.

Меркулов Вадим Анатольевич. Первый заместитель генерального директора, д-р мед. наук.

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation

of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation,

8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.

Mironov AN. Director General. Doctor of Medical Sciences.

Goryachev DV. Head of expertise office № 3 of Center of expertise and control

of finished pharmaceutical products. Doctor of Medical Sciences.

Proskurina IA. Chief expert of expertise office № 3 of Center of expertise and

control of finished pharmaceutical products. Candidate of Medical Sciences.

Merkulov VA. First Deputy Director General. Doctor of Medical Sciences.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:

Проскурина Ирина Анатольевна; proskurina@expmed.ru.

Статья поступила 14.07.2014 г.

Принята к печати 11.08.2014г.