Лечение больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени

РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2015

Материал и методы. Исследованы 237 операционных материалов НМКРЛ, средний возраст больных 59 лет, 203 мужчины и 34 женщины. Патогистологи-ческая характеристика опухолей определена согласно классификации TNM 7-го пересмотра. Иммуногисто-химическим методом определяли р53 (клон DO-7), bcl-2 (клон 124) и bax (клон SP47) в автоматическом стейнере Ventana XT. В каждом случае исследовали 1000 клеток в 5-7 полях зрения при увеличении в 400 раз. Определяли индекс метки - количество положительно окрашенных клеток от общего количества подсчитанных клеток в процентах. Индекс метки р53, bcl2, bax более 10% считался положительной экспрессией (+) антигена в опухоли, менее 10% - отрицательной экспрессией (-). Статистический анализ проведен в программе STATISTICA 6.0. При проверке статистических гипотез применяли двусторонний точный критерий Фишера для таблиц 2^2, коэффициент корреляции рангов Спирмена. Определяли общую скорректированную выживаемость больных за 5-летний период после операции, использовали метод Капла-на-Мейера, регрессионную модель Кокса. Достоверность оценивали при р<0,05.

Результаты. При анализе уровня экспрессии р53, bcl-2 и bax в зависимости от морфологических параметров НМКРЛ корреляции между ними не обнаружено (р<0,3). Найдено статистически значимое увеличение количества случаев с +р53 при плоскоклеточном раке по сравнению с аденокарциномой (р<0,05). Отмечается значимое увеличение +bcl-2 в группе опухолей без поражения лимфатических узлов по сравнению с опухолями с наличием лимфо-генных метастазов (р<0,05), при НМКРЛ I стадии по сравнению с НМКРЛ II-IlI стадии (р<0,01), а также при плоскоклеточном раке по сравнению с адено-карциномой (р<0,05). Количество случаев с +bax значимо выше при аденокарциноме по сравнению с плоскоклеточным раком (р<0,05). При НМКРЛ гистогенез имел слабую корреляцию с р53 (r=0,15; р<0,05), bcl-2 (/=0,15; р<0,05) и bax (/=0,16; р<0,01), показатель N и стадия процесса - с bcl-2 (r=0,15; р<0,05 и r=0,18; р<0,01).

Общая 5-летняя скорректированная выживаемость больных НМКРЛ составила 40,4 ± 3,5%. Показатели выживаемости больных НМКРЛ имели статистически значимые различия в зависимости от экспрессии р53 (р=0,03) и bcl-2 (р=0,004). Отдаленная выживаемость при +bax имела тенденцию к снижению, однако отличия не значимы. При анализе взаимосвязи уровня отдаленных результатов лечения больных НМКРЛ и коэкспрессии антигенов выявлено, что показатели 5-летней выживаемости уменьшались в ряду иммунофенотипов опухоли:

1) -p53/+bcl-2, -p53/-bcl-2, +p53/+bcl-2 и +p53/-bcl-2;

2) -p53/-bax, -p53/+bax, +p53/-bax и +p53/+bax;

3) +bcl-2/-bax, +bcl-2/+bax, -bcl-2/-bax и -bcl-2/+bax. При анализе парной коэкспрессии р53 и bcl-2 статистически значимые различия показателей выживаемости больных получены только для иммунофе-нотипа -p53/+bcl-2 (р < 0,001). При анализе парной коэкспрессии р53 и bax больные с иммунофеноти-пом +p53/+bax имели наихудший 5-летний показатель; отличия значимы по сравнению с иммуно-фенотипами -p53/-bax и -p53/+bax (р < 0,05). При анализе парной коэкспрессии bcl-2 и bax отмечается тенденция к снижению выживаемости при +bax

в опухолях с +Ьс1-2 или -Ьс1-2 иммунофенотипом.

При проведении однофакторного регрессионного анализа с выживаемостью больных НМКРЛ были связаны экспрессия р53 (%2=4,6, р=0,38, стандартная ошибка 0,18, р=0,03) и экспрессия Ьс1-2 (%2=8,5, Р=0,75, стандартная ошибка 0,28, р=0,008). Показатель N наибольший размер опухоли, дифферен-цировка имели независимую взаимосвязь с выживаемостью больных НМКРЛ при многофакторном регрессионном анализе (х2=95,5; р<0,001).

Заключение. Отмечается взаимосвязь экспрессии р53, Ьс1-2 и Ьах с некоторыми клинико-морфологиче-скими параметрами НМКРЛ. Выживаемость больных НМКРЛ взаимосвязана с экспрессией р53, Ьс1-2 и не зависит от экспрессии Ьах. Выживаемость больных НМКРЛ взаимосвязана также с взаимным содержанием Ьс1-2, р53 и Ьах: продолжительнее при иммуно-фенотипе -р53/+Ьс1-2, короче при иммунофенотипе +р53/+Ьах. При однофакторном регрессионном анализе Ьс1-2 и р53 являлись факторами прогноза. Многофакторный регрессионный анализ не выявил взаимосвязи Ьс1-2, р53 и Ьах с прогнозом НМКРЛ.

Лазарев А.Ф.1, МамонтовК.Г.1, Котельников А.Г.2, Лубенников В.А.1, Хайс С.Л.1, Балуева Н.В.1, Лазарев С.А. 1

лечение больных

с резектабельными метастазами колоректального рака

в печени

'Алтайский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина», г. Барнаул, Россия; 2ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина», г. Москва, Россия

Большинство больных с метастазами колорек-тального рака в печени имеют множественные било-барные метастазы, размеры метастаза более 5 см, что сокращает возможности резекционной хирургии. Как правило, таким больным назначается длительная химиотерапия. После 4 - 6 мес лечения большинство больных переводят на менее интенсивную, так называемую поддерживающую терапию. Результаты такого лечения не могут считаться удовлетворительными, поскольку едва достижима 3-летняя выживаемость. Достоверно лучшие результаты общей выживаемости наблюдаются у пациентов, получавших послеоперационную химиотерапию, поэтому комбинированное лечение признается современным стандартом лечения. Больные с неблагоприятным прогнозом составляют наиболее многочисленную группу, которая подвергается исключительно системной химиотерапии, даже когда метастазы представляются изначально резектабельными. Стратегия лечения операбельных пациентов с неблагоприятными факторами прогноза не разработана и является объектом изучения с точки зрения как выработки показаний к хирургическому лечению, так и определения роли периоперационной химиотерапии.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных с резектабельными метастазами

РОССИЙСКАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.

Материал и методы. Рассматривается 437 больных с метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом. Комбинированное лечение проведено 339 (78%) больным: адъювантная системная химиотерапия - 163 , периоперационная системная - 54, периоперационная регионарная - 122 больным. Хирургическое лечение проведено 66 (15%) больным. Отдельно рассмотрена группа из 32 (7%) пациентов с резектабельными метастазами, которым проводилась только системная химиотерапия. Все резекции печени в силу значительного поражения печени носили исключительно обширный характер.

Результаты. Стандартная правосторонняя или левосторонняя гемигепатэктомия выполнена 189 (47%) пациентам. Гемигепатэктомия с резекцией контра-латеральной доли печени - 87 (21%) больным. Расширенная правосторонняя или расширенная левосторонняя гемигепатэктомия, включая расширенную гемигепатэктомию с резекцией оставшейся части печени - 21%. Объективный эффект достигнут у 11 (20%) пациентов в группе дооперационной системной химиотерапии, в группе регионарной химиотерапии без бевацизумаба - у 33 (44%), различия статистически достоверны (р=0,02). Добавление к лечению бевацизумаба в подгруппе регионарной химиотерапии увеличивает частоту эффекта до 64%, что статистически достоверно выше частоты эффекта в группе дооперационной системной химиотерапии (р=0,001). Наибольшая частота объективного эффекта отмечена при размерах метастазов менее 5 см в группе доопера-ционной регионарной химиотерапии с бевацизумабом - 73%, что достоверно превосходит эффективность дооперационной системной и регионарной химиотерапии без бевацизумаба. Летальность среди оперированных 4%. Уровень осложнений 56%. Послеоперационная летальность и осложнения в сравниваемых группах статистически не различались. Объем ин-траоперационной кровопотери в сравниваемых группах статистически достоверно не различался. Общая 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 26 ± 4%, медиана 32 мес, что достоверно превосходит показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения (17 ± 5%), медиана 15 мес, лекарственного лечения (5-летняя выживаемость не достигнута, медиана

14 мес), комбинированного лечения с периопераци-онной системной химиотерапией (13 ± 5%), медиана

15 мес, статистически недостоверно превосходит 5-летнюю выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (20 ± 5%), медиана 33 мес. При многофакторном анализе выявлено 4 независимых фактора, которые достоверно оказывают влияние на общую выживаемость: множественные метастазы (р=0,004), билобарное поражение печени (р=0,04), размер наибольшего метастаза более 5 см (р=0,001), наличие внепеченочных метастазов (р=0,03).

Общая 5-летняя выживаемость в группах комбинированного лечения с множественными метастазами в печени: 35 ± 4%, медиана 29 мес, что статистически достоверно превосходит показатели 5-летней выживаемости больных после хирургического лечения (р = 0,0005) и системной химиотерапии операбельных больных (р = 0,00005).

Общая 5-летняя выживаемость с билобарным поражением печени в группах комбинированного лечения статистически достоверно превосходит показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения (р = 0,000001) и системной химиотерапии операбельных больных (р = 0,00008).

Показатели общей 5-летней выживаемости в группах комбинированного лечения с наибольшим размером метастаза более 4 см: 19 ± 3%, медиана 29 мес, достоверно превосходят показатели 5-летней выживаемости при наибольшем размере метастаза более 4 см после хирургического лечения (р = 0,00008) и системной химиотерапии (р = 0,00014).

Показатели 5-летней выживаемости в группах комбинированного лечения при наличии внепече-ночных метастазов составили: 10 ± 5%, медиана 29 мес, что статистически достоверно не отличается от показателей 5-летней выживаемости после хирургического лечения (р = 0,16).

Заключение. При резектабельных метастазах колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом показано комбинированное лечение с адъювантной системной химиотерапией. При исходно нерезектабельных метастазах в печени в отсутствии внепеченочных проявлений заболевания лечение следует начинать с регионарной химио- и биотерапии. При исходно нерезектабельных метастазах с внепече-ночными проявлениями заболевания лечение должно начинаться с системной химиотерапии.

Лазарев А.Ф., Мамонтов К.Г., Лубенников В.А., Балуева Н.В., Хайс С.Л., Миклин А.О., Никитин М.К., Перфильев В.М.

обширные резекции печени с предоперационной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака с высоким риском массивной кровопотери

Алтайский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина», г. Барнаул, Россия

Операции на печени могут сопровождаться массивной интраоперационной кровопотерей. В период становления хирургической гепатологии отмечалась высокая интраоперационная кровопотеря. Незнание анатомических особенностей печени, неразработанность методов и способов выделения сосудисто-секреторных ножек удаляемых частей печени являлись основной причиной столь грозных осложнений. Анатомическая резекция печени, основанная на знании анатомии, стала общепринятой. В настоящее время с внедрением в хирургическую гепатологию новых технологий, улучшением техники операций удалось значительно снизить объем интраоперационной кро-вопотери.

Цель исследования - создание клинических рекомендаций по предупреждению и коррекции крово-потери при операциях на печени. Авторы определяют возможность применения той или иной стратегии в зависимости от этапа операции.

Материал и методы. В исследовании участво-