ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ANTIVIRAL COMPOUND

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 60/752473, поданной 21 декабря 2005 года, приведенной в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным для ингибирования репликации вируса гепатита С (“HCV”). Также настоящее изобретение относится к способам получения этих соединений, композиций, содержащих эти соединения, промежуточных соединений для синтеза этих соединений, а также к способам применения этих соединений/композиций для лечения HCV-инфекции или опосредованных состояний/симптомов. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств для лечения HCV-инфекции.
Уровень техники
HCV, патоген человека, представляет собой РНК-вирус, принадлежащий роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Отличительной чертой HCV, как и всех остальных вирусов семейства Flaviviridae, являются вирионы, заключенные в оболочку, которые состоят из РНК генома положительной полярности, кодирующего все известные специфичные для вируса белки единственной, непрерываемой открытой рамкой считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих единственный крупный полипептид, состоящий приблизительно из 3000 аминокислот. Полипептид содержит капсидный белок, белки оболочки E1 и E2, мембраносвязанный белок р7 и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Клеточная протеаза расщепляет вирусный белок в месте соединения NS2-NS3, что позволяет вирусной протеазе (протеаза NS3) опосредовать последующие расщепления. Белок NS3 также обладает нуклеозидтрифосфатазной и РНК-геликазной активностью. NS2 и NS4A также могут быть связаны с протеолитической активностью. NS5A представляет собой фосфопротеин, участвующий в репликации. NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу. В патенте США № 2004/0265792, опубликованном 30 декабря 2004 года, указано, что ингибирование вышеуказанных неструктурных белков может ингибировать репликацию HCV.
HCV-инфекция связана с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. Конечная стадия заболевания при HCV-инфекции печени является наиболее частым показанием для трансплантации печени у взрослых людей. При хроническом гепатите C терапией может быть инъекция пегинтерферона-альфа раз в неделю в сочетании с ежедневным приемом рибаварина. Пегинтерферон-альфа представляет собой интерферон-альфа, присоединенный к полиэтиленгликолю, обеспечивающему снижение скорости выведения препарата из организма. Это повышает вероятность выполнения режима приема лекарственного средства и клиническую противовирусную активность по сравнению с ежедневными инъекциями интерферона-альфа. Но сохраняются существенные ограничения по эффективности и переносимости, так как большое число больных имеют побочные эффекты, а снижение количества вируса в организме зачастую является недостаточным.
Были предприняты попытки создать лекарственные средства, которые направленно ингибируют функции вируса гепатита С. В патенте США № 6323180, Boehringer Ingelheim, в качестве ингибиторов сериновых протеаз HCV для лечения HCV-инфекции указаны трипептидные соединения.
Еще один подход предложен в ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), а именно антисмысловой ингибитор, комплементарный консервативной последовательности РНК вируса гепатита С. Эта молекула связывается с РНК вируса и ингибирует экспрессию белков, необходимых для репликации.
et al.
Ингибирование трансляции HC с помощью РНК дрожжей, которая связывается с клеточными полипептидами и предотвращает их взаимодействие с внутренним сайтом посадки рибосомы вируса (IRES), описано в документе Das , J. Virology, 72(7): 5638-5647 (1998).
Для различного медико-биологического применения были предложены конденсированные бициклические гетероциклические соединения. Примеры таких гетероциклических соединений включают соединения нафтиридина, пиридопиримидина, пиримидопиримидина, пиразолопиримидина и тиазоло/тиенопиримидина.
Конденсированные бициклические соединения нафтиридинового типа были исследованы для применения при лечении заболеваний. Например, в документе Boots WO 93/13097, опубликованном 8 июля 1993 года, было предложено использовать в качестве противоревматических средств [1,8]нафтиридиновые соединения, такие как гидрохлорид этил 4-(4-метоксианилин)-6-этокси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата. В документе Boots WO 95/00511, опубликованном 5 января 1995 года, в качестве противоревматических средств предложено использовать замещенные 4-аминопиридины с конденсированными кольцами, такие как 3-этокси-5-(2-этокси-5-пиридиламино)-2-метил-1,8-нафтиридин. В документе Zeneca WO 98/13350, опубликованном 2 апреля 1998 года, в качестве противоангиогенных средств предложено использовать соединения [1,8]нафтиридина, такие как гидрохлорид 2-ацетамидо-5-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилин)-1,8-нафтиридина. В документе Neurogen WO 2004/055004, опубликованном 1 июля 2004 года, в качестве модуляторов рецептора капсайцина указаны соединения нафтиридина, например конкретные соединения 5-(4-трифторметилфениламино)-2-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,6]нафтиридин-7-карбоновая кислота и 2-метоксиметил-4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота.
Для применения при лечении различных заболеваний были исследованы конденсированные бициклические соединения пиридопиримидинового типа. Например, в документе Pfizer WO 98/05661, опубликованном 12 февраля 1998 года, в качестве антагонистов кортиколиберина (гормон) CRF (CRH) для лечения болезни Альцгеймера и ожирения предложены соединения замещенного пиридопиримидина, такие как [8-(1-этилпропил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-d)пиримидин-4-ил]-(2,4,6-триметилфенил)амин. В документе Pfizer WO 98/23613, опубликованном 4 июня 1998 года, для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, предложены конденсированные бициклические пиримидиновые соединения, включая соединения пиридопиримидиниламинофенила, такие как (3-этинилфенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-иламин. В патенте США № 6169091, Glaxo Wellcome, опубликованном 2 января 2001 года, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения фиброза, воспаления, заболевания нервной системы и рака предложены бициклические гетероароматические соединения, такие как 4-(4-бензилоксианилин)пиридо[2,3-d]пиримидин. В документе Eli Lilly WO 01/32632, опубликованном 10 мая 2001 года, в качестве антагонистов mGluR1 для лечения неврологических расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата, таких как судороги, мигрень, психоз, тревожное расстройство и боль, предложены соединения 4-замещенного пиримидина, включая гидрохлорид 2-трифторметил-4-[2-(2-(2-хлорфенил)этиламино]пиридо[2,3-d]пиримидина. В документе Abbott Laboratories, WO 01/57040, опубликованном 9 августа 2001 года, в качестве ингибиторов аденозинкиназы для лечения боли и воспаления предложены соединения 6,7-дизамещенный-4-аминопиридо[2,3-d]пиримидина, такие как 4-амино-6-(4-метилфенил)-7-(4-бромфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин. В документе Neurogen, WO 2004/055004, опубликованном 1 июля 2004 года, в качестве модуляторов рецептора капсайцина предложены соединения пиридопиримидиниламинофенила, такие как 2-метил-2-{4-[2-метил-7-(3-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенил}пропионовая кислота. В патенте США № 6395733, Pfizer, опубликованном 28 мая 2002 года, для лечения гиперпролиферативного заболевания, такого как рак, предложены соединения гетероциклического пиримидина с конденсированными кольцами, такие как 3-хлорфенилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин.
Конденсированные бициклические соединения пиримидопиримидинового типа были исследованы на применение для дезинсекции и лечения заболеваний. Например, в патенте США № 5350749, Dow Elanco, опубликованном 27 сентября 1994 года, в качестве фунгицидов, инсектицидов и майтицидов предложены соединения 4-замещенного-пиримидо[2,3-d]пиримидина. В документе Warner-Lambert WO 95/19774, опубликованном 27 июля 1995 года, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения рака, рестеноза сосудов и псориаза предложены соединения пиримидопиримидина, такие как 4-бензиламино-7-метиламинопиримидо[4,5-d]пиримидин.
Конденсированные бициклические соединения тиенопиримидинового типа были исследованы для применения при лечении различных заболеваний. Например, в документе Warner-Lambert WO 95/19774, опубликованном 27 июля 1995 года, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения рака, рестеноза сосудов и псориаза предложены конденсированные гетероциклические пиримидиновые соединения, включая 4-(3-броманилин)тиено[2,3-d]пиримидин. В патенте США № 6169091, Glaxo Wellcome, опубликованном 2 января 2001 года, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения фиброза, воспаления, заболеваний нервной системы и рака предложены бициклические гетероароматические соединения, такие как гидрохлорид 5-метил-4-(4-феноксианилин)тиено[2,3-d]пиримидин. В документе Eli Lilly WO 01/32632, опубликованном 10 мая 2001 года, в качестве антагонистов mGluR1 для лечения неврологических нарушений, связанных с дисфункцией глутамата, таких как судороги, мигрень, психоз, тревожное расстройство и боль, предложены соединения 4-замещенного пиримидина, такие как гидрохлорид 6-метил-4-[2,6-дихлорбензилтио)этиламино]тиено[2,3-d]пиримидин.
В документе Bristol-Myers Squibb WO 2004/014852, опубликованном 19 февраля 2004 года, в качестве ингибиторов белка NS5A для предотвращения репликации HCV предложены иминотиазолидиноны, включая конденсированные бициклические производные 2-(4-аминофенил)-5H-тиазоло[2,3-6]хиназолин-3-она.
В документе Bristol-Myers Squibb WO 2004/014313, опубликованном 19 февраля 2004 года, для лечения вирусных заболеваний предложены различные виды комбинированной терапии, включая анти-HCV-соединения иминотиазолидинона, ингибирующие белок NS5A, в сочетании с другими средствами, способными влиять на функцию HCV.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, таутомерам этих соединений и фармацевтически приемлемым солям этих соединений или таутомеров. Эти соединения, таутомеры или соли могут быть использованы, сами по себе или в сочетании с другими лекарственными препаратами или средствами, для ингибирования репликации HCV или других вирусов. Эти соединения, таутомеры или соли также могут использоваться, сами по себе или в сочетании с другими лекарственными препаратами или средствами, для нарушения функций HCV или других вирусов.
Настоящее изобретение также относится к композициям, которые содержат соединения, таутомеры или соли по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению может включать одно или несколько соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению также может включать одно или несколько других противовирусных или терапевтических средств.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для ингибирования репликации HCV или других вирусов. Эти способы включают контактирование HCV или другого вируса или клеток, инфицированных HCV или другим указанным вирусом, с эффективным количеством соединения, таутомера или соли по настоящему изобретению, таким образом, ингибируя репликацию HCV или указанного другого вируса.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для ингибирования пролиферации или передачи HCV или других вирусов. Эти способы включают контактирование HCV или другого вируса или контактирование клеток, инфицированных HCV или другим вирусом, с эффективным количеством соединения, таутомера или соли по настоящему изобретению, таким образом ингибируя пролиферацию или перенос HCV или указанного другого вируса.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для лечения вирусных инфекции, вызванных HCV или другими вирусами. Эти способы включают введение больному эффективного количества соединения, таутомера или солей по настоящему изобретению, снижая, таким образом, уровень HCV или других вирусов в крови или тканях пациента.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению для получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, вызванных HCV или другими вирусами.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению и промежуточных соединений, использующихся в указанных способах.
Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующего далее подробного описания изобретения. Тем не менее, необходимо отметить, что подробное описание изобретения, в котором представлены предпочтительные варианты осуществления изобретения, дано только для иллюстративных целей и не ограничивается ими. Различные вариации и модификации, не выходящие за рамки изобретения, будут очевидны специалисту в данной области из подробного описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующее описание является по существу иллюстративным и не предназначено для ограничения предложенного описания, заявки или практики.
Соединения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров
I
18
18
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S',
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
где каждый А и В независимо выбран из карбоциклила или гетероциклила и каждый, необязательно, замещен одним или несколькими R, где R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR) и -L-N(R)SON(RR);
1
2
33
каждый W и W независимо выбран из N или C(R);
41
41'
41
41
41'
Z представляет собой связь, -CRR- или -NR-, где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила и алкинила;
10
33
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S',
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил);
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S'
S
S
S
2
S
S
X выбран из группы, состоящей из связи, -L-O-, -L-S-, -L-C(O)-, -L-N(R)-, -L-N(R)C(O)-, -L-C(O)N(R)-, -L-N(R)C(O)O-, -L-OC(O)N(R)-, -L-N(R)C(O)N(R)-, -L-C(=NR)N(R)-, -L-N(R)C(=NR)-, -L-S(O)-, -L-SO-, -L-C(O)O- и -L-OC(O)-;
22
26
26
22
26
22
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
S'
S
S'
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
R представляет собой карбоциклил или гетероциклил и, необязательно, замещен одним или несколькими R, где R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N=C(NRR)(NRR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил); или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил и, необязательно, замещен одним или несколькими R; или R представляет собой водород;
s
s
s
2
s
s
2
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
2
s
2
s
s
s
15
15
15
15
15
15'
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15'
15
15'
Y выбран из группы, состоящей из связи, -L-O-, -L-C(O)-, -L-S(O)-, -L-S(O)-, -L-OS(O)-, -L-OS(O)-, -L-C(O)O-, -L-OC(O)-, -L-OC(O)O-, -L-C(O)N(R)-, -L-N(R)C(O)-, -L-C(O)N(R)O-, -L-N(R)C(O)O-, -L-C(O)N(R)N(R)-, -L-S-, -L-C(S)-, -L-C(S)O-, -L-OC(S)-,-L-N(R)-, -L-C(S)N(R)-, -L-N(R)C(S)-, -L-N(R)S(O)-, -L-N(R)S(O)-, -L-S(O)N(R)-, -L-S(O)N(R)-, -L-C(S)N(R)O- и -L-C(S)N(R)N(R)-, где каждый R и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила и алкинила;
50
1
1
1
1
1
30
30
1
38
38
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
R представляет собой -L-A, где A выбран из группы, состоящей из карбоциклила, гетероциклила, алкила, алкенила и алкинила, и L выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена, где A необязательно замещен одним или несколькими R, и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил), и где L необязательно замещен одним или несколькими R, и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкокси, тиоалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкиламино, алкоксикарбониламино, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил);
S
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена;
S
S'
S''
каждый R, R и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкоксиалкила, тиоалкоксиалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламино и алкоксикарбониламиноалкила;
E
E'
каждый L и L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена;
S
S
S
S
S
S
S'
S
S'
S'
S
2
2
2
Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена, алкинилена, -S-, -O-, -C(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(=NR)N(R)-, -N(R)C(=NR)-, -S(O)-, -SO-, -O-SO-, -SO-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)O- и -OC(O)-;
10
15
15'
18
26
30
33
38
41
41'
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R и R в каждом случае необязательно независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата и азидо; и
3
18
3
18
E
E'
3
18
E
E'
3
18
каждая C-Cкарбоциклильная и M-Mгетероциклильная группа в -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкила, тиоалкоксиалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламино и алкоксикарбониламиноалкила.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где
4
11
4
11
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
18
18
каждый A и B независимо выбран из C-Cкарбоциклила или M-Mгетероциклила и каждый независимо необязательно замещен одним или несколькими R, где R независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cкарбоциклила, M-Mгетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR) и -L-N(R)SON(RR);
1
2
33
каждый W и W независимо выбран из N или C(R);
41
41'
41
41
41'
1
6
2
6
2
6
Z представляет собой связь, -CRR- или -NR-, где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила и C-Cалкинила;
10
33
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
каждый R или R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cкарбоциклила, M-Mгетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил);
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S'
S
S
S
2
S
S
X выбран из группы, состоящей из связи, -L-O-, -L-S-, -L-C(O)-, -L-N(R)-, -L-N(R)C(O)-, -L-C(O)N(R)-, -L-N(R)C(O)O-, -L-OC(O)N(R)-, -L-N(R)C(O)N(R)-, -L-C(=NR)N(R)-, -L-N(R)C(=NR)-, -L-S(O)-, -L-SO-, -L-C(O)O- и -L-OC(O)-;
22
26
26
22
26
22
4
11
4
11
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S
S'
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Скарбоциклил или M-Мгетероциклил и, необязательно, замещен одним или несколькими R, где R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N=C(NRR)(NRR), -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил); или R представляет собой C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cалкинил и, необязательно, замещен одним или несколькими R; или R представляет собой водород;
S
S
S
2
S
S
2
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
2
S
2
S
S
S
1
6
2
6
2
6
15
15
15
15
15
15'
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15'
15
15'
Y выбран из группы, состоящей из связи, -L-O-, -L-C(O)-, -L-S(O)-, -L-S(O)-, -L-OS(O)-, -L-OS(O)-, -L-C(O)O-, -L-OC(O)-, -L-OC(O)O-, -L-C(O)N(R)-, -L-N(R)C(O)-, -L-C(O)N(R)O-, -L-N(R)C(O)O-, -L-C(O)N(R)N(R)-, -L-S-, -L-C(S)-, -L-C(S)O-, -L-OC(S)-, -L-N(R)-, -L-C(S)N(R)-, -L-N(R)C(S)-, -L-N(R)S(O)-, -L-N(R)S(O)-, -L-S(O)N(R)-, -L-S(O)N(R)-, -L-C(S)N(R)O- и -L-C(S)N(R)N(R)-, где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила и C-Cалкинила;
50
1
1
1
1
1
30
30
1
38
38
4
11
4
11
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
1
6
1
6
E
E'
3
18
E
E'
3
18
R представляет собой -L-A, где A выбран из группы, состоящей из C-Cкарбоциклила, М-Мгетероциклила, C-Cалкила, C-Cалкенила и C-Cалкинила, и L выбран из группы, состоящей из связи, C-Cалкилена, C-Cалкенилена и C-Cалкинилена, где A, необязательно, замещен одним или несколькими R, а R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил), и где L необязательно замещен одним или несколькими R, и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкокси, C-Cтиоалкокси, C-Cалкилкарбонила, C-Cалкоксикарбонила, C-Cалкилкарбонилокси, C-Cалкиламино, C-Cалкоксикарбониламино, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилC-Cалкила, гетероциклилC-Cалкила, -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил);
S
1
6
2
6
2
6
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C-Cалкилена, C-Cалкенилена и C-Cалкинилена;
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый R, R и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cалкокси, C-Cтиоалкокси, C-CалкоксиC-Cалкила, C-CалкоксиC-CалкоксиC-Cалкила, C-CтиоалкоксиC-Cалкила, C-Cалкилкарбонила, C-CалкилкарбонилC-Cалкила, C-Cалкоксикарбонила, C-CалкоксикарбонилC-Cалкила, C-Cалкилкарбонилокси, C-CалкилкарбонилоксиC-Cалкила, C-Cалкиламино, C-CалкиламиноC-Cалкила, C-Cалкоксикарбониламино и C-CалкоксикарбониламиноC-Cалкила;
E
E'
1
6
2
6
2
6
каждый L и L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C-Cалкилена, C-Cалкенилена и C-Cалкинилена;
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S
S
S
S'
S
S'
S'
S
2
2
2
Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C-Cалкилена, C-Cалкенилена, C-Cалкинилена, -S-, -O-, -C(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(=NR)N(R)-, -N(R)C(=NR)-, -S(O)-, -SO-, -O-SO-, -SO-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)O- и -OC(O)-;
10
15
15'
18
26
30
33
38
41
41'
каждый R, R, R, R, R, R R, R, R и R в каждом случае необязательно независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата и азидо; и
3
18
3
18
E
E'
3
18
E
E'
3
18
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждая C-Cкарбоциклильная и M-Mгетероциклильная группа в-L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cалкокси, C-Cтиоалкокси, C-CалкоксиC-Cалкила, C-CтиоалкоксиC-Cалкила, C-Cалкилкарбонила, C-CалкилкарбонилC-Cалкила, C-Cалкоксикарбонила, C-CалкоксикарбонилC-Cалкила, C-Cалкилкарбонилокси, C-CалкилкарбонилоксиC-Cалкила, C-Cалкиламино, C-CалкиламиноC-Cалкила, C-Cалкоксикарбониламино и C-CалкоксикарбониламиноC-Cалкила.
S
S
S
1
6
2
6
2
6
4
11
4
11
15
50
1
1
1
38
1
30
В одном из примеров этого варианта осуществления Y представляет собой -L-O-, -L-S- или -L-N(R)-, и R представляет собой -L-A, где L представляет собой связь, C-Cалкилен, C-Cалкенилен или C-Cалкинилен и является необязательно замещенным одним или несколькими R, и A представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R.
50
1
1
1
38
1
30
1
6
2
6
2
6
4
11
4
11
В другом примере этого варианта осуществления Y представляет собой связь, и R представляет собой -L-A, где L представляет собой связь, C-Cалкилен, C-Cалкенилен или C-Cалкинилен и является необязательно замещенным одним или несколькими R, и A представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R.
50
1
1
1
38
1
18
1
6
2
6
2
6
В другом дополнительном примере этого варианта осуществления Y представляет собой связь, и R представляет собой -L-A, где L выбран из группы, состоящей из связи, C-Cалкилена, C-Cалкенилена и C-Cалкинилена и является необязательно замещенным одним или несколькими R, и A представляет собой водород или R.
S
2
S
2
S
S
S
15
15
В еще одном примере этого варианта осуществления Y выбран из группы, состоящей из -L-S(O)N(R)-, -L-OS(O)-, -L-OC(O)-, -L-C(O)O-, -L-C(O)- и -N(R)C(O)O-.
5
6
5
6
18
В еще одном дополнительном примере этого варианта осуществления каждый A и B независимо выбран из C-Cкарбоциклила или M-Mгетероциклила и каждый независимо является необязательно замещенным одним или несколькими R.
1
2
41
В другом дополнительном примере этого варианта осуществления W и W представляют собой N и Z представляет собой -NR-.
22
26
5
6
5
6
В еще одном примере этого варианта осуществления X представляет собой -O- или -S- и R представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R.
В еще одном примере этого варианта осуществления фрагмент
представляет собой
1
2
3
4
33
где каждый W, W, W и W независимо выбран из N или C(R); и
10
17
33
35
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
каждый R, R, R и R независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cкарбоциклила, M-Mгетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил).
В еще одном примере этого варианта осуществления фрагмент
выбран из группы, состоящей из
, ,
и
33
где Q представляет собой N или C(R); и
10
17
33
35
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
каждый R, R, R и R независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cкарбоциклила, M-Mгетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил).
5
6
5
6
18
В дополнительном примере этого варианта осуществления каждый A и B независимо выбран из C-Cкарбоциклила или M-Mгетероциклила и каждый независимо необязательно замещен одним или несколькими R, где
1
2
W и W представляют собой N;
41
Z представляет собой -NR-;
X представляет собой -O- или -S-;
22
26
5
6
5
6
R представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R;
S
S
S
15
Y представляет собой связь, -L-O-, -L-S- или -L-N(R)-; и
1
30
5
10
5
10
A представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R.
5
6
5
6
18
В другом примере этого варианта осуществления каждый A и B независимо выбран из C-Cкарбоциклила или M-Mгетероциклила и каждый независимо необязательно замещен одним или несколькими R, где
1
2
W и W представляют собой N;
41
Z представляет собой -NR-;
X представляет собой -O- или -S-;
22
R представляет собой
,  или
48
22
48
22
26
1
6
1
6
1
6
1
6
где R представляет собой гидрокси, амино, C-Cалкиламино, C-Cалкокси, C-Cалкоксикарбониламино или C-Cалкилкарбонилокси и R (например, R или фенильное кольцо в R) необязательно замещен одним или несколькими R;
S
S
S
15
Y представляет собой связь, -L-O-, -L-S- или -L-N(R)-; и
1
30
5
10
5
10
A представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R.
В другом дополнительном примере этого варианта осуществления фрагмент
выбран из группы, состоящей из
, ,
и
33
где Q представляет собой N или C(R);
10
17
33
35
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S
2
S
S
S
S'
S
S
S'
S
S
S'
S''
S
S'
S
S''
S
S
S'
S''
S
S
2
S'
S
2
S
S'
S
S
2
S'
S''
E
E'
3
18
E
E'
3
18
каждый R, R, R и R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cкарбоциклила, M-Mгетероциклила, -L-O-R, -L-S-R, -L-C(O)R, -L-OC(O)R, -L-C(O)OR, -L-N(RR), -L-C(=NR)R, -L-S(O)R, -L-SOR, -L-C(O)N(RR), -L-N(R)C(O)R, -L-C(=NR)N(RR), -L-N(R)C(=NR)R, -L-N(R)C(O)N(RR), -L-N(R)SOR, -L-SON(RR), -L-N(R)SON(RR), -L-Q-L-(C-Cкарбоциклил) и -L-Q-L-(M-Mгетероциклил);
5
6
5
6
18
A представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R;
41
Z представляет собой -NR-;
X представляет собой -O- или -S-;
22
R представляет собой
48
22
48
22
26
1
6
1
6
1
6
1
6
,  или  где R представляет собой гидрокси, амино, C-Cалкиламино, C-Cалкокси, C-Cалкоксикарбониламино или C-Cалкилкарбонилокси, и R (например, R или фенильное кольцо в R) является необязательно замещенным одним или несколькими R;
S
S
S
15
Y представляет собой связь, -L-O-, -L-S- или -L-N(R)-; и
1
30
5
10
5
10
A представляет собой C-Cкарбоциклил или M-Mгетероциклил и является необязательно замещенным одним или несколькими R.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений пиридопиримидинил-аминофенил эфира, таутомерам этих соединений или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомерам, где соединения этого семейства соответствуют структуре формулы II:
II
6
где R выбран из группы, состоящей из водорода и циано;
8
R выбран из группы, состоящей из водорода и арилалкила;
25
R выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
37
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидроксиалкила и циклоалкила;
42
42
46
R выбран из группы, состоящей из арилсульфанила, гетероарилсульфанила и арилокси; где R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R;
46
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, галогена, диалкиламино и алкоксикарбониламино;
70
70
75
R выбран из группы, состоящей из арила и гетероцикло; где R необязательно замещен R;
75
R представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкокси, циано, алкила, галогеналкила и арила.
6
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле II R выбран из группы, состоящей из водорода и циано;
8
R выбран из группы, состоящей из водорода и фенилметила;
25
R выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
37
R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, трет-бутила, изопропила, гидроксиметилэтила и циклогексила;
42
R выбран из группы, состоящей из фенилсульфанила, фенокси и пиримидинилсульфанила;
46
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, N,N-диметиламино и трет-бутоксикарбониламино;
70
R выбран из группы, состоящей из фенила, тиазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила, нафтила, хинолинила и тиенила;
75
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, метила, бутила, гидрокси, метокси, брома, хлора, фтора, циано, трифторметила и фенила.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений пиридопиримидинил-аминофенилалкильного эфира, таутомерам этих соединений или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где соединения этого семейства, соответствуют структуре формулы III:
III
80
где R выбран из группы, состоящей из водорода, алкилкарбонила и галогенарила.
80
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле III R выбран из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила и бромфенила.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений тиазолопиримидинил-аминофенила и тиенопиримидинил-аминофенила, таутомерам этих соединений или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где соединения этого семейства соответствуют структуре формулы IV:
IV
где Q выбран из группы, состоящей из N и CH;
1
R выбран из группы, состоящей из алкилсульфанила, цианоалкилсульфанила и алкила;
19
R выбран из группы, состоящей из алкила и галогенарилалкокси;
56
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила и алкилкарбониламино.
1
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле IV R выбран из группы, состоящей из метилсульфанила, цианометилсульфанила, пропила и бутила;
19
R выбран из группы, состоящей из метила и бромфенилметокси;
56
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила и метилкарбониламино.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений пиримидопиримидинил-аминофенила, таутомерам этих соединений или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомерам, где соединения этого семейства соответствуют структуре формулы V:
V
5
где R выбран из группы, состоящей из водорода и алкилсульфанила;
29
R выбран из группы, состоящей из алкила, арилалкокси, галогена и галогенарилалкокси;
47
R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкилсульфанила, арилалкилсульфанила и гетероцикло;
64
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкокси и алкила;
66
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, арилокси, алкилсульфонилокси, алкилкарбониламиноарилсульфонилокси, галогенарилсульфонилокси, циано, арилалкокси, алкилкарбониламино, галогена и алкила;
81
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкокси и карбонила.
5
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле V R выбран из группы, состоящей из водорода и метилсульфанила;
29
R выбран из группы, состоящей из метила, этила, фтора, фенилметокси и бромфенилметокси;
47
R выбран из группы, состоящей из водорода, пропила, изопропила, этилсульфанила, пиперидинила, морфолинила, гептафтопропила и фенилметилсульфанила;
64
R выбран из группы, состоящей из водорода, метокси, гидрокси и метокси;
66
R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, гидрокси, метокси, фенокси, фенилметокси, фенилсульфанилокси, изопропилсульфонилокси, метилкарбониламинофенилсульфонилокси, бромфенилсульфанилокси, циано, метилкарбониламино и фтора;
81
R выбран из группы, состоящей из водорода, трет-бутокси и карбонила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений пиразолопиримидинил-аминофенила, таутомерам соединений или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где соединения этого семейства соответствуют структуре формулы VI:
VI
73
где R представляет собой алкил;
76
R выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкиламинокарбонила и алкилкарбониламино.
73
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле VI R выбран из группы, состоящей из метила и бутила;
76
R выбран из группы, состоящей из гидрокси, метиламинокарбонила и метилкарбониламино.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений пиридопиримидинил-аминофенила, таутомерам соединений или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где соединения этого семейства соответствуют структуре формулы VII:
VII
где A выбран из группы, состоящей из O и S;
21
R выбран из группы, состоящей из водорода и гидрокси;
21
39
или R, взятый вместе с R, образует 5-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S; где гетероцикл необязательно замещен арилом или галогеном; или
39
99
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арилалкенила, диалкиламино, гетероарила, галогенгетероарила, галогенариламиносульфонила, арилсульфонилокси, алкилкарбонилокси, циклоалкиламинокарбонила, арилалкоксикарбониламино, галогенгетероарила, алкоксикарбонила и NH-R;
99
R выбран из группы, состоящей из водорода, арилалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, галогенарилалкиламино, арилалкиламино и алкилгетероарила;
67
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилциклоалкила;
96
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, алкокси, арилсульфонилокси, алкилкарбониламино, алкокси, галогена, алкоксикарбонилокси, галогеналкоксикарбониламино и арилалкокси.
21
21
39
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле VII R выбран из группы, состоящей из водорода и гидрокси, или если Rвзят вместе с R, то образует бензооксазолил, необязательно замещенный фенилом или бромом; или
39
R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фенилэтенила, N,N-дипропиламино, пирролила, бромфениламиносульфонила, фенилсульфонилокси, трет-бутилкарбонилокси, N-циклогексиламинокарбонила, N-циклопентиламинокарбонила, фенилметоксикарбониламино, метоксикарбониламино, метоксикарбонила и бромбензимидазолила;
67
R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, втор-бутила, циклопропила, циклобутила и метилциклопропила;
96
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, фенилсульфонилокси, метилкарбониламино, метокси, фтора, трет-бутоксикарбониламино, трихлорэтоксикарбониламино и фенилметокси;
99
R выбран из группы, состоящей из водорода, фенилметила, фенилэтила, циклопентилметила, фуранила, тиенила, нафтаила, бромфенилметиламино, фенилметиламино и метилпиридо[2,3-d]пиримидинила.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к семейству соединений пиридопиримидинил-аминофенила, таутомерам этих соединений, или фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомерам, где соединения этого семейства соответствуют формуле VIII:
VIII
23
где R выбран из группы, состоящей из водорода, алкоксиарила, алкоксиарилсульфанила, гидроксиарилсульфанила, галогенарилалкокси, цианоарилалкокси и арилалкокси;
31
R выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
49
R выбран из группы, состоящей из водорода, арилалкокси, галогенарилкарбониламино, алкоксиарилкарбониламино, арилалкенила, арилалкила, галогена, циано, галогенарилоксиалкила, алкила, алкоксиарилсульфанила, галогенгетероарила и алкоксикарбонила;
52
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, гидроксиарилокси, арилокси, гидроксиалкиларилокси, алкоксиарилалкила, алкоксиарилокси, алкиларилалкоксиaриламино, арилалкила, гетероарила и аминоарилокси;
77
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила.
23
В подсемействе этого варианта осуществления в формуле VIII R выбран из группы, состоящей из водорода, метоксифенила, метоксифенилсульфанила, гидроксифенилсульфанила, фторфенилметокси, дифторфенилметокси, цианофенилметокси, фенилметокси, бромфенилметокси и метоксифенилметокси;
31
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
49
R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фенилметокси, бромфенилкарбониламино, хлорфенилкарбониламино, метоксифенилкарбониламино, фторфенилкарбониламино, фенилэтенила, фенилэтила, хлора, фтора, брома, циано, бромфеноксиметила и гидроксифенилсульфанила.
52
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, метила, фенокси, гидроксифенокси, гидроксиэтилфенокси, метоксифенилэтила, метоксифенокси, N-метил-N-4-фенилметоксифениламино, фенилметила и тиазолилбензимидазолила;
77
R выбран из группы, состоящей из водорода, метила и изопропила.
Соли соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению или их таутомеры могут использоваться в форме солей. В зависимости от конкретного соединения, соль этого соединения может иметь преимущества благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как увеличение фармацевтической стабильности при различных температурах и влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может использоваться как вспомогательное средство для растворения, очистки и/или восстановления соединения.
Если соль предназначена для введения пациенту, то соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничиваются, соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и/или для образования аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Как правило, эти соли могут быть получены обычными способами с соединением по настоящему изобретению путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания и соединения.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную кислоту, азотную, карбоновую, серную и фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, органические кислоты алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового класса. Конкретные примеры подходящих солей органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгеновую кислоту, b-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
1
6
Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают, например, соли металлов и органические соли. Предпочтительные соли металлов включают, но ими не ограничиваются, соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Неограничивающие примеры предпочтительных органических солей могут быть получены из третичных аминов и четвертичных солей амина, например трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как галогениды низших алкилов (C-C) (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкильные галогениды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие.
Сольваты, пролекарства и изомеры
Соединения по настоящему изобретению, их таутомеры и их соли также могут находиться в форме сольватов с водой, например гидратов, или с органическими растворителями, такими как метанол, этанол или ацетонитрил, образуя, соответственно, метанолат, этанолат или ацетонитрилат. Соединения по настоящему изобретению могут находиться в любой форме сольвата или его смесей.
В одном из аспектов соединения таутомеры или соли по настоящему изобретению могут быть в форме пролекарств. Некоторые алифатические или ароматические сложные эфиры получены из кислотных групп соединений по настоящему изобретению. Другие представляют собой алифатические или ароматические сложные эфиры гидроксила или аминогруппы соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к фосфатным пролекарствам гидроксильных групп соединений по настоящему изобретению.
Соединения по изобретению могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода, известные как хиральные центры. Эти хиральные центры обозначаются как “R” или “S” в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Использующиеся в настоящем описании термины “R” и “S” обозначают конфигурации, определенные в “Nomenclature of Organic Chemistry”, Section E: Stereochemistry, Recommendations 1974, Pure Appl. Chem., 45: 11-30 (1976). Соединения по настоящему изобретению могут существовать, без ограничения, в виде единичных стереоизомеров (например, единичных энантиомеров или единичных диастереомеров), в виде смесей стереоизомеров (например, любой смеси энантиомеров или диастереомеров) или в виде рацемических смесей. Любые единичные стереоизомеры, смеси и рацематы входят в рамки настоящего изобретения. Под соединениями, которые определены в настоящем описании как единичные стереоизомеры, понимают соединения, которые находятся в форме, по существу свободной от других стереоизомеров (например, других энантиомеров или диастереомеров). “По существу свободная” обозначает, что по меньшей мере 80% соединения в композиции находится в форме желательного стереоизомера; предпочтительно, по меньшей мере 90% соединения в композиции находится в форме желательного стереоизомера; и, более предпочтительно, по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% соединения в композиции находится в форме желательного стереоизомера. Если стереохимия хирального(ых) углерода(ов), присутствующего в химической структуре, не определена, то подразумевается, что химическая структура включает соединения в любой стереоизомерной форме на каждом хиральном центре, присутствующем в химической структуре.
Конкретные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены, используя большое число способов, известных в данной области. Эти способы включают, но ими не ограничиваются, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое разделение энантиомеров, преобразование энантиомеров в энантиомерной смеси в диастереомеры с последующим разделением диастереомеров хроматографией и восстановлением отдельных энантиомеров, и ферментативным разделением.
Стереоспецифический синтез обычно включает применение подходящих оптически чистых (энантиомерно чистых) или по существу оптически чистых веществ и реакции синтеза, которые не вызывают рацемизации или стереохимической инверсии на хиральных центрах. Стереоизомерные смеси соединений, включая рацемические смеси, полученые в результате реакции синтеза, могут быть разделены, например, хроматографическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Хроматографическое разделение энантиомеров можно проводить хиральной хроматографией на полимерах, большинство из которых коммерчески доступны. В неограничивающем примере рацемат помещают в раствор и помещают на колонку, содержащую хирально стационарную фазу. Затем энантиомеры можно разделить ВЭЖХ.
Разделение энантиомеров также можно осуществлять путем преобразования энантиомеров в смеси в диастереомеры путем реакции с хиральными вспомогательными реагентами. Полученные диастереомеры можно разделить колоночной хроматографией или путем кристаллизации/перекристаллизации. Эту методику можно использовать в том случае, если предназначенные для разделения соединения содержат карбоксильную, амино или гидроксильную группу, которая будет образовывать соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным реагентом. Неограничивающие примеры подходящих хиральных вспомогательных реагентов включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или органосульфоновые кислоты. После разделения диастереомеров хроматографией отдельные энантиомеры могут быть восстановлены. Зачастую хиральный вспомогательный реагент может быть восстановлен и использоваться снова.
Ферменты, такие как эстеразы, фосфатазы или липазы, можно использовать для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси. Например, производное сложного эфира карбоксильной группы соединений, предназначенное для разделения, можно обработать ферментом, который селективно гидролизует только один из энантиомеров смеси. Полученную энантиомерно чистую кислоту затем отделяют от негидролизовавшегося сложного эфира.
et al
Альтернативно, соли энантиомеров в смеси могут быть получены любым способом, известным в данной области, включая обработку карбоновой кислоты подходящим оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенэтиламин, с последующими осаждением или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, подходящие для разделения смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, представлены в Enantiomers, Racemates, and Resolutions (Jacques ., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY).
Соединение по настоящему изобретению может иметь одну или несколько ненасыщенных углерод-углерод двойных связей. Все изомеры двойных связей, такие как цис(Z)- и транс(E)-изомеры и их смеси, подразумеваются для перечисленных соединений, если не указано иное. Кроме того, если соединение существует в нескольких таутомерных формах, указанное соединение не ограничивается каким-либо конкретным таутомером, а включает в себя все таутомерные формы.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимы. Торсионная асимметрия из-за ограниченного вращения вокруг асимметричной единичной связи, например в результате стерического затруднения или напряжения кольца, может давать различные конформеры. Соединения по изобретению включают каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Некоторые соединения по изобретению также могут существовать в цвиттер-ионной форме, и в рамки изобретения входит каждая цветтер-ионная форма этих соединений и их смеси.
Определения
10
1
Соединения по настоящему изобретению, главным образом, описаны в настоящем документе с использованием стандартной номенклатуры. В случае перечисленных соединений с асимметричным(и) центром(ами) следует учитывать, что все стереоизомеры соединения и их смеси находятся в рамках настоящего изобретения, если конкретно не указано обратное. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цис-трансизомеры. Если описанное соединение существует в различных таутомерных формах, то подразумевается, что соединение включает все таутомерные формы. Конкретные соединения описаны в настоящем документе с помощью общих формул, которые содержат переменные (например, R, A, L, X или Y). Если не указано иного, то каждая переменная в такой формуле определена независимо от любой другой переменной, и любая переменная, которая встречается более одного раза в формуле, в каждом случае определена независимо. Если заместители описаны как “независимо выбранные из” группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого. Каждый заместитель, следовательно, может быть одинаковым или отличаться от другого(их) заместителя(ей).
x
y
1
6
3
6
1
6
1
6
6
10
6
10
Число атомов углерода в углеводородном заместителе может быть определено префиксом “C-C”, где x является минимальным числом, а y является максимальным числом атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, “C-Cалкил” относится к алкильному заместителю, содержащему 1-6 атомов углерода. В качестве другого примера, C-Cциклоалкил обозначает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода кольца. Префикс многокомпонентного заместителя относится только к первому компоненту, непосредственно следующему за префиксом. Например, термин “алкиларил” состоит из двух компонентов: алкила и арила. Таким образом, например, C-Cалкиларил относится к C-Cалкилу, присоединенному к основной части молекулы через арильную группу. Аналогично, алкилC-Cарил относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C-Cарильную группу. Сходным образом, префикс “галоген” галогеналкоксиалкила указывает, что компонент алкокси замещен одним или несколькими галогенорадикалами, тогда как префикс “галоген” алкоксигалогеналкила указывает, что компонент алкил замещен одним или несколькими галогенорадикалами.
При описании элемента соединения двух других элементов изображенной химической структуры самый левый компонент элемента соединения представляет собой компонент, который присоединен к левому элементу изображенной структуры. Например, если химическая структура представляет собой X-L-Y, а L обозначен как метиларилэтил, то химическим соединением будет X-метил-арил-этил-Y.
1
2
1
2
3
1
2
N
1
2
3
N
Если элемент соединения в изображенной структуре представляет собой связь, то левый элемент в изображенной структуре непосредственно связан с правым элементом изображенной структуры. Например, если химическая структура изображена как X-L-Y, а L определен как связь, то химической структурой будет X-Y. Другой пример, если химическая группа изображена как -L-X, а L определен как связь, то химической группой будет -X. Еще один пример, если химическая структура изображена как X-L-L-Y, X-L-L-L-Y или X-L-L-...-L-Y, а L, L, L,... L определены как связь, то химической структурой будет X-Y.
Если для описания заместителя используется химическая формула, то тире с правой (или левой) стороны формулы указывает на часть группы, которая имеет свободную(ые) валентность(и).
Если заместитель описан как “замещенный,” то неводородный радикал находится вместо одного или нескольких водородных радикалов углерода, азота или кислорода заместителя. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится вместо водородного(ых) радикала(ов) на алкильном заместителе. Например, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный одним фтор-радикалом, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя фтор-радикалами. Следует указать, что если на заместителе присутствуют два или более заместителей, то каждый неводородный радикал может быть одинаковым или различаться, если не указано иного.
Заместитель “может быть замещен”, если он содержит по меньшей мере один атом углерода, азота или кислорода, который связан с одним или несколькими атомами водорода.
Если заместитель описан как “необязательно замещенный”, то заместитель может быть либо замещенным, либо незамещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный вплоть до конкретного числа неводородных радикалов, то заместитель может быть либо незамещенным, либо замещенным вплоть до конкретного числа неводородных радикалов, либо максимальным числом замещаемых положений на заместителе, в любом случае, не больше этого числа. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный вплоть до трех неводородных радикалов, то любой гетероарил с меньшим числом, чем три возможных для замещения положения, может быть необязательно замещен столькими неводородными радикалами, сколько гетероарил имеет возможных к замещению положений. Например, тетразолил (который имеет только одно возможное для замещения положение) может быть необязательно замещен одним неводородным радикалом. Другой пример, если азот в аминогруппе, который описан как необязательно замещенный вплоть до двух неводородными радикалами, то азот первичной аминогруппы будет необязательно замещен вплоть до двух неводородными радикалами, тогда как азот вторичной аминогруппы будет необязательно замещен одним неводородным радикалом.
Термин “алкенил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей и 2-20 атомов углерода, чаще 2-8 атомов углерода и еще чаще 2-6 атомов углерода. Каждая углерод-углеродная двойная связь в пределах алкенильной группы может иметь либо цис-, либо транс-геометрию относительно групп, замещенных на двойной углеродной связи. Неограничивающие примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.
2
2
2
2
2
3
2
2
3
Термин “алкенилен” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной, и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкениленовая группа обычно содержит 2-20 атомов углерода, чаще 2-8 атомов углерода и еще чаще 2-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH-, -C(H)=C(H)-CH-CH-, -CH-C(H)=C(H)-CH-, -C(H)=C(H)-CH(CH)- и -CH-C(H)=C(H)-CH(CHCH)-.
3
Термин “алкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть -O-алкил). Неограничивающие примеры такого заместителя включают метокси (-O-CH), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин “алкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Неограничивающие примеры алкоксиалкила включают трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин “алкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть ─C(O)─O─алкил). Характерные примеры алкоксикарбонила включают, но ими не ограничиваются, метоксикарбонил, этоксикарбонил
и трет-бутоксикарбонил.
A
B
A
B
A
B
Термин “алкоксикарбониламино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к N(RR)-, где R представляет собой алкил-O-C(O)-, а R представляет собой алкил-O-C(O)- или водород. R и R могут быть одинаковыми или различными.
A
B
A
B
A
B
Термин “алкоксикарбониламиноалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к N(RR)-алкилен-, где R представляет собой алкил-O-C(O)-, а R представляет собой алкил-O-C(O)- или водород. R и R могут быть одинаковыми или различными.
Термин “алкоксикарбонилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкоксикарбонильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры алкоксикарбонилалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-метокси-2-оксоэтил, 2-этокси-2-оксоэтил, 3-метокси-3-оксопропил, 3-этокси-3-оксопропил, 4-этокси-2-(этоксикарбонил)-4-оксобутил, 5-метокси-5-оксопентил и 6-метокси-6-оксогексил.
Термин “алкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, обычно содержащий 1-20 атомов углерода, чаще 1-8 атомов углерода и еще чаще 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и октил.
A
B
A
B
A
B
1
6
A
B
A
1
6
B
1
6
Термин “алкиламино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -NRR, где R представляет собой алкил и R представляет собой водород или алкил. R и R могут быть одинаковыми или различными. Например, C-Cалкиламино относится к ─NRR, где R представляет собой C-Cалкил, а R представляет собой водород или C-Cалкил.
A
B
A
B
A
B
1
6
1
6
A
B
1
6
A
1
6
B
1
6
Термин “алкиламиноалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к N(RR)-алкилен-, где R представляет собой алкил, а R представляет собой водород или алкил. R и R могут быть одинаковыми или различными. Таким образом, C-CалкиламиноC-Cалкил относится к N(RR)-C-Cалкилен-, в котором R представляет собой C-Cалкил, а R представляет собой водород или C-Cалкил.
Термин “алкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-алкил). Характерные примеры алкилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, ацетил, этилкарбонил
,
1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин “алкилкарбонилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры алкилкарбонилалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.
Термин “алкилкарбонилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Характерные примеры алкилкарбонилокси включают, но ими не ограничиваются, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.
Термин “алкилкарбонилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкилкарбонилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры алкилкарбонилоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-(ацетилокси)этил, 3-(ацетилокси)пропил и 3-(пропионилокси)пропил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термины “алкилен” или “алкиленил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначают двухвалентную группу, полученную из прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, обычно содержащей 1-20 атомов углерода, чаще 1-8 атомов углерода и еще чаще 1-6 атомов углерода. Характерные примеры алкилена включают, но ими не ограничиваются, -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
Термин “алкинил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий один или несколько тройных связей и обычно 2-20 атомов углерода, чаще 2-8 атомов углерода и еще чаще 2-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-пропинил, децинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.
2
2
2
2
2
3
2
2
3
Термины “алкинилен” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относятся к двухвалентной ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Характерные алкиниленовые группы включают, например, -C≡C-, -C≡C-CH-, -C≡C-CH-CH-, -CH-C≡C-CH-, -C≡C-CH(CH)- и -CH-C≡C-CH(CHCH)-.
2
Термин “амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -NH. Термин “монозамещенный амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает аминозаместитель, в котором один водородный радикал заменен на неводородный заместитель. Термин “дизамещенный амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает аминозаместитель, в котором оба водородных атома заменены неводородными заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными.
2
Термин “аминокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -C(O)-NH, который также может быть изображен как
2
Термин “аминоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -алкилен-NH.
2
Термин “аминоалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилен-NH. Например, “аминометилкарбонил” может быть изображен как
2
2
Термин “аминосульфонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S(O)-NH, который также может быть изображен как
Термин “арил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей 6-14 атомов углерода кольца. Неограничивающие примеры арилов включают фенил, нафталинил, антраценил и инденил. Арильная группа может быть связана с основной молекулярной группой через любой замещаемый углеродный атом группы.
Термин “арилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры замещенного/незамещенного арилалкила включают, но ими не ограничиваются, бензил, 4-(бензилокси)бензил, 4-метоксибензил, 4-гидроксибензил, 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилпропил, 3-(фенокси)бензил, 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пропил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-нафтилметил, 3,5-ди-трет-бутил-2-гидроксибензил, 3-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 4-(диметиламино)бензил, 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил, (6-метокси-2-нафтил)метил и 2-нафт-2-илэтил.
Термин “арилалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть арилалкил─C(O)─). Характерные примеры арилалкилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, 2-нафтилацетил и фенилацетил.
Термин “арилалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть арилалкил─O─). Характерные примеры арилалкокси включают, но ими не ограничиваются, 2-фенилэтокси, 3-нафт-2-илпропокси и 5-фенилпентилокси.
Термин “арилалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры арилалкоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, бензилоксиметил, 2-(бензилокси)этил и (2-фенилэтокси)метил.
Термин “арилалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Характерные примеры арилалкоксикарбонила включают, но ими не ограничиваются, бензилоксикарбонил и нафт-2-илметоксикарбонил.
Термин “арилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Характерные примеры арилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, бензоил и нафтоил.
Термин “арилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Характерные примеры замещенного/незамещенного арилокси включают, но ими не ограничиваются, фенокси, нафтилокси, 3-бромфенокси, 4-хлорфенокси, 4-метилфенокси и 3,5-диметоксифенокси.
Термин “арилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры арилоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-феноксиэтил, 3-нафт-2-илоксипропил и феноксиметил.
Термин “арилоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.
Термин “арилтио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом серы (то есть арил-S-). Характерные примеры арилтио включают, но ими не ограничиваются, фенилтио, нафталин-1-илтио и нафталин-2-илтио.
Термин “арилтиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арил─S─алкилен─. Характерные примеры арилтиоалкила включают, но ими не ограничиваются, (фенилтио)метил, 2-(фенилтио)этил и 3-(фенилтио)пропил.
Термин “арилтиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилтиоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.
Термин “арилтиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилтиоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу.
3
14
3
14
3
10
3
10
3
8
3
8
3
6
3
6
4
10
4
10
4
10
4
8
4
8
4
8
5
7
5
7
5
7
Термины “карбоцикл”, или “карбоциклический”, или “карбоциклил” (сами по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относятся к насыщенной (например, “циклоалкил”), частично насыщенной (например, “циклоалкенил” или “циклоалкинил”) или полностью ненасыщенной (например, “арил”) кольцевой системе, содержащей ноль гетероатомов кольца и обычно 3-18 атомов углерода кольца. “Атомы кольца” или “члены кольца” представляют собой атомы, связанные вместе с образованием кольца или колец циклического заместителя. Карбоциклическая группа может, без ограничения, включать единичное кольцо, или два или более конденсированных колец, или кольца, связанные мостиковой связью, или спирокольца. Карбоциклил может содержать 3-14 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил), 3-10 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил), 3-8 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил), 3-6 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил), 4-10 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил и C-Cциклоалкенил), 4-8 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил и C-Cциклоалкенил), или 5-7 членов кольца (то есть C-Cкарбоциклил, такой как C-Cциклоалкил, C-Cциклоалкенил и фенил). Замещенный карбоциклил может иметь либо цис-, либо транс-геометрию. Характерные примеры карбоциклила включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, адамантил, декагидронафталинил, октагидроинденил, циклогексенил, фенил, нафтил, флуоренил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил, изоинденил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил (также известен как “феналенил”), декалинил и норпинанил. Карбоциклильная группа может быть присоединена к основной части молекулы через любой замещаемый углеродный атом группы.
3
10
1
6
3
10
1
6
5
7
1
6
5
7
1
6
Термин “карбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Например, C-CкарбоциклилC-Cалкил относится к C-Cкарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C-Cалкилен. Аналогично, C-CкарбоциклилC-Cалкил относится к C-Cкарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C-Cалкилен.
3
10
1
6
3
10
1
6
5
7
1
6
5
7
1
6
Термин “карбоциклилалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)), относится к карбоциклилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть карбоциклилалкилен-O-). Например, C-CкарбоциклилC-Cалкокси относится к C-CкарбоциклилC-Cалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Аналогично, C-CкарбоциклилC-Cалкоксигруппа относится к C-CкарбоциклилC-Cалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.
3
10
1
6
1
6
3
10
1
6
1
6
Термин “карбоциклилалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть карбоциклилалкилен-O-алкилен-). Например, C-CкарбоциклилC-CалкоксиC-Cалкил относится к C-CкарбоциклилC-Cалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через C-Cалкиленовую группу.
3
10
1
6
3
10
1
6
Термин “карбоциклилалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-O-алкиленкарбоциклил). Например, C-CкарбоциклилC-Cалкоксикарбонил относится к C-CкарбоциклилC-Cалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. В качестве неограничивающих примеров, “фенилэтоксикарбонил” может быть изображен как
Термин “карбоциклилалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-алкиленкарбоциклил). Например, “фенилэтилкарбонил” может быть изображен как
Термин “карбоциклилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть карбоциклил-C(O)-). Например, “фенилкарбонил” может быть изображен как:
.
Термин “карбоциклилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть карбоциклил-O-).
Термин “карбоциклилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть карбоциклил-O-алкилен-).
Термин “карбоциклилоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-O-карбоциклил). Например, “фенилоксикарбонил” может быть изображен как
Термин “карбоциклилтио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом серы (то есть карбоциклил-S-).
Термин “карбоциклилтиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкилен-S-.
Термин “карбоциклилтиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-S-алкилен-.
Термин “карбоциклилтиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилтиогруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть карбоциклил-S-алкилен-).
3
10
5
7
3
10
5
7
3
10
5
7
Термин “карбоциклилкарбоциклил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через еще одну карбоциклильную группу (то есть карбоциклил-карбоциклил-). Например, C-CкарбоциклилC-Cкарбоциклил относится к C-Cкарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C-Cкарбоциклильную группу (то есть C-Cкарбоциклил─C-Cкарбоциклил─).
Термин “карбоциклилкарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилкарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу.
3
10
1
6
5
7
3
4
3
10
1
6
5
7
3
4
Термин “карбоциклилалкоксикарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-O-карбоциклил-алкилен-. Например, C-CкарбоциклилC-CалкоксиC-CкарбоциклилC-Cалкил относится к C-Cкарбоциклил-C-Cалкилен-O-C-Cкарбоциклил-C-Cалкилен-.
3
10
1
6
5
7
3
4
3
10
1
6
5
7
3
4
Термин “(карбоциклилалкил)карбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-карбоциклил-алкилен-. Например, C-CкарбоциклилC-CалкилC-CкарбоциклилC-Cалкил относится к C-Cкарбоциклил-C-Cалкилен-C-Cкарбоциклил-C-Cалкилен-.
Термин “карбоциклилалкоксигетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-O-гетероциклил-алкилен-.
Термин “карбоциклилкарбонилгетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-C(O)-гетероциклил-алкилен-.
Термин “карбоциклилгетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-гетероциклил-алкилен-.
3
10
4
8
1
6
3
10
4
8
1
6
Термин “карбоциклилкарбонилкарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-C(O)-карбоциклил-алкилен-. Например, C-CкарбоциклилкарбонилC-CкарбоциклилC-Cалкил относится к C-Cкарбоциклил-C(O)-C-Cкарбоциклил-C-Cалкилен-.
Термин “(карбоциклилалкил)гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-гетероциклил-алкилен.
Термин “карбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -C(O)-, который также может быть изображен как
Термин “карбокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -C(O)-OH, который также может быть изображен как
Термин “карбоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры карбоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.
Термин “циклический амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает гетероциклильный фрагмент, содержащий по меньшей мере один атом азота кольца, при этом остальные атомы кольца являются углеродом и, необязательно, азотом или серой. Неограничивающие примеры таких групп включают группы пиперидинила, пиперазинила и тиазина.
Термин “циклоалкенил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к неароматическому, частично ненасыщенному карбоциклильному заместителю без гетероатомов в качестве членов кольца и обычно с 4-18 углеродами в качестве членов кольца. Характерные примеры циклоалкенильных групп включают, но ими не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и октагидронафталинил.
Термин “циклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к насыщенной карбоциклильной группе, содержащей ноль гетероатомов кольца и обычно 3-18 углеродов в качестве членов кольца. Неограничивающие примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декалинил и норпинанил.
Термин “циклоалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.
Термин “циано” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -CN, который также можно изобразить
как
A
B
A
B
Термин “диалкиламино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -NRR, где R и R независимо выбран из алкильных групп.
A
B
A
B
Термин “диалкиламинокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к диалкиламиногруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть N(RR)-C(O)-, где R и R независимо выбраны из алкильных групп).
Термин “формил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к группе -C(O)H.
Термин “галоген” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает радикал фтор (который может быть изображен как -F), радикал хлор (который может быть изображен как -Cl), радикал бром (который может быть изображен как -Br), или радикал йод (который может быть изображен как -I).
Префикс “галоген” указывает, что заместитель, к которому присоединен префикс, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогенорадикалами. Например, “галогеналкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает заместитель алкил, в котором по меньшей мере один водородный радикал заменен галогенорадикалом. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. В другом примере “галогеналкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает заместитель алкокси, в котором по меньшей мере один водородный радикал заменен галогенорадикалом. Неограничивающие примеры заместителей галогеналкокси включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (также известен как “перфторметилокси”) и 1,1,1,-трифторэтокси. Следует отметить, что если заместитель замещен более чем одним галогенорадикалом, то такие галогенорадикалы могут быть одинаковыми или различными (если не указано иного).
3
3
Префикс “пергалоген” указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, к которому присоединен префикс, заменен независимо выбранным галогенорадикалом, то есть каждый водородный радикал на заместителе заменен галогенорадикалом. Если все галогенорадикалы являются одинаковыми, то префикс обычно определяет галогенорадикал. Таким образом, например, термин “перфтор” обозначает, что каждый водородный радикал заместителя, к которому присоединен префикс, замещен радикалом фтор. Например, термин “перфторалкил” обозначает заместитель алкил, в котором радикалом фтор заменен каждый водородный радикал. Неограничивающие примеры перфторалкильных заместителей включают трифторметил (-CF), перфторизопропил, перфторбутил, перфтордецил и перфтордодецил. Другой пример, термин “перфторалкокси” обозначает заместитель алкокси, в котором каждый водородный радикал заменен радикалом фтор. Неограничивающие примеры перфторалкоксизаместителей включают трифторметокси (-O-CF), перфторизопропокси, перфторбутокси, перфтордекокси и перфтордодекокси.
Термины “гетероцикл”, или “гетероцикло”, или “гетероциклил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относятся к насыщенной (например, “гетероциклоалкил”), частично ненасыщенной (например, “гетероциклоалкенил” или “гетероциклоалкинил”) или полностью ненасыщенной (например, “гетероарил”) кольцевой системе, обычно содержащей 3-18 атомов кольца, в которой по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом (то есть азот, кислород или серу), а остальные атомы кольца независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы. Гетероциклильная группа может быть присоединена к основной части молекулы посредством любого способного к замещению атома углерода или азота в группе при условии, что образуется стабильная молекула.
3
14
3
8
3
6
5
6
Гетероциклил может быть, без ограничения, единичным кольцом, которое обычно содержит 3-14 атомов кольца (то есть, M-Mгетероциклил), 3-8 атомов кольца (то есть, M-Mгетероциклил), 3-6 атомов кольца (то есть, M-Mгетероциклил) или 5-6 атомов кольца (то есть, M-Mгетероциклил). Неограничивающие примеры гетероциклилов с единичным кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил (также известен как “азоксимил”), 1,2,5-оксадиазолил (также известен как “фуразанил”) и 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил и 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил и 1,3,4-диоксазолил), оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил и 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (также известен как “1,2-диазинил”), пиримидинил (также известен как “1,3-диазинил”) и пиразинил (также известен как “1,4-диазинил”)), пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил (также известен как “1,3,5-триазинил”), as-триазинил (также известен 1,2,4-триазинил) и v-триазинил (также известен как “1,2,3-триазинил, оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-оксазинил, 1,3,6-оксазинил (также известен как “пентоксазолил”), 1,2,6-оксазинил и 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая o-изоксазинил и p-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
Гетероциклил также может включать, без ограничения, два или более колец, конденсированных вместе, таких как, например, нафтиридинил (включая [1,8] нафтиридинил и [1,6] нафтиридинил), тиазолпиримидинил, тиенопиримидинил, пиримидопиримидинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил и пиридо[4,3-b]пиридинил), пиридопиримидин и птеридинил. Другие неограничивающие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил, индолнинил (также известен как “псевдоиндолил”), изоиндазолил (также известен как “бензпиразолил”), бензазинил (включая хинолинил (также известен как “1-бензазинил”) и изохинолинил (также известен как “2-бензазинил”)), фталазинил, хиноксалинил, бензодиазинил (включая циннолинил (также известен как “1,2-бензодиазинил”) и хиназолинил (также известен как “1,3-бензодиазинил”)), бензопиранил (включая “хроменил” и “изохроменил”), бензотиопиранил (также известен как “тиохроменил”), бензоксазолил, индоксазинил (также известен как “бензизоксазолил”), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (также известен как “кумаронил”), изобензофуранил, бензотиенил (также известен как “бензотиофенил”, “тионафтенил” и “бензотиофуранил”), изобензотиенил (также известен как “изобензотиофенил”, “изотионафтенил” и “изобензотиофуранил”), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил и 3,1,4-бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил и 1,4-бензизоксазинил), тетрагидроизохинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил.
Термин гетероциклил с “двумя слитыми кольцами” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий два конденсированных кольца. Неограничивающие примеры гетероциклилов с двумя слитыми кольцами включают нафтиридинил (включая [1,8] нафтиридинил и [1,6] нафтиридинил), тиазолпиримидинил, тиенопиримидинил, пиримидопиримидинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индолнинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензоизоксазинил и тетрагидроизохинолинил.
2
В качестве членов кольца гетероциклил может содержать один или несколько атомов серы; и в некоторых случаях, атом(ы) серы оксидирован(ы) до SO или SO. Гетероатом(ы) азота в гетероциклиле может быть кватернизован или не кватернизован, и может быть окислен до N-оксида или не окислен. Кроме того, гетероатом(ы) азота могут быть N-защищены или не защищены.
x
y
Как используется в настоящем документе, число атомов кольца в гетероциклильном фрагменте может быть определено с помощью префикса “M-M”, где x равно минимальному числу, и y равно максимальному числу атомов кольца в гетероциклильном фрагменте.
Термин “гетероциклоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.
Термин “гетероциклоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероциклил-алкилен-O-алкилен-).
Термин “гетероциклоалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, гетероциклил-алкилен-O-C(O)-).
1
6
Термин “гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через алкиленовую группу (например, гетероциклоC-Cалкил).
Термин “гетероциклоалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, -C(O)-алкилен-гетероциклил).
Термин “гетероциклокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, -C(O)-гетероциклил).
Термины “гетероциклилокси” или “(гетероцикло)окси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.
Термин “(гетероцикло)оксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероциклил-O-алкилен-).
Термин “(гетероцикло)оксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к (гетероцикло)оксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, гетероциклил-O-C(O)-).
Термин “гетероциклотио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через -S-.
Термин “гетероциклотиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклил-алкилен-S-.
Термин “гетероциклотиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклил-алкилен-S-алкилен-.
Термин “гетероциклотиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклотиогруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероциклил-S-алкилен-).
Термин “гетероциклокарбоциклил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через карбоциклильную группу (то есть, гетероциклокарбоциклил-).
Термин “гетероциклокарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклокарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероциклил-карбоциклил-алкилен-).
Термин “(гетероцикло)алкоксикарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-O-карбоциклил-алкилен-.
Термин “(гетероцикло)карбонилкарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-C(O)-карбоциклил-алкилен-.
Термин “(гетероцикло)гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-гетероцикло-алкилен-.
Термин “(гетероцикло)алкоксигетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-O-гетероцикло-алкилен-.
Термин “(гетероцикло)карбонилгетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-C(O)-гетероцикло-алкилен─.
Термин “(гетероциклоалкил)карбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-карбоциклил-алкилен-.
3
10
1
6
5
6
1
3
3
10
1
6
5
6
1
3
Термин “(гетероциклоалкил)гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-гетероцикло-алкилен-. Таким образом, например, (M-MгетероциклоC-Cалкил)M-MгетероциклоC-Cалкил обозначает M-Mгетероцикло─C-Cалкилен─M-Mгетероцикло─C-Cалкилен─.
Термин “гетероарил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, обычно содержащий 5-18 атомов кольца. Гетероарил может быть единичным кольцом или двумя или более конденсированными кольцами. Неограничивающие примеры пятичленных гетероарилов включают имидазолил; фуранил; тиофенил (или тиенил или тиофуранил); пиразолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- и 1,3,4-оксадиазолил; и изотиазолил. Неограничивающие примеры шестичленных гетероарилов включают пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил; и 1,3,5-, 1,2,4- и 1,2,3-триазинил. Неограничивающие примеры 6/5-членных конденсированных кольцевых гетероарилов включают бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил. Неограничивающие примеры 6/6-членных конденсированных кольцевых гетероарилов включают хинолинил; изохинолинил; и бензоксазинил (включая циннолинил и хиназолинил).
Термин “гетероарилалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкилу, присоединенному к основной части молекулы через оксигруппу (то есть, гетероарил-алкилен-O-). Характерные примеры гетероарилалкокси включают, но ими не ограничиваются, 2-пиридин-3-илэтокси, 1,3-тиазол-5-илметокси, 3-хинолин-3-илпропокси и 5-пиридин-4-илпентилокси.
Термин “гетероарилалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероарил-алкилен-O-алкилен-). Характерные примеры гетероарилалкоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, (2-пиридин-3-илэтокси)метил, (3-хинолин-3-илпропокси)метил, (1,3-тиазол-5-илметокси)метил и 2-(5-пиридин-4-илпентилокси)этил.
Термин “гетероарилалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, гетероарил-алкилен-O-C(O)-). Характерные примеры гетероарилалкоксикарбонила включают, но ими не ограничиваются, (2-пиридин-3-илэтокси)карбонил, (3-хинолин-3-илпропокси)карбонил, 2-(1,3-тиазол-5-илметокси)карбонил и (5-пиридин-4-илпентилокси)карбонил.
Термин “гетероарилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры гетероарилалкила включают, но ими не ограничиваются, 3-хинолинилметил, 3-пиридинилметил, 4-пиридинилметил, 1H-имидазол-4-илметил, 1H-пиррол-2-илметил, пиридин-3-илметил и 2-пиримидин-2-илпропил.
Термин “гетероарилалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, гетероарил-алкилен-C(O)-).
Термин “гетероарилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Характерные примеры гетероарилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, пиридин-3-илкарбонил, (1,3-тиазол-5-ил)карбонил и хинолин-3-илкарбонил.
Термин “гетероарилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Характерные примеры гетероарилокси включают, но ими не ограничиваются, пиридин-3-илокси и хинолин-3-илокси.
Термин “гетероарилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероарил-O-алкилен-).
Термин “гетероарилоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, гетероарил-O-C(O)-).
Термин “гетероарилтио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через -S-.
Термин “гетероарилтиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарил-алкилен-S-.
Термин “гетероарилтиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарил-алкилен-S-алкилен-.
Термин “гетероарилтиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилтиогруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, гетероарил-S-алкилен-).
Термин “водород” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к водородному радикалу и может быть изображен как -H.
Термин “гидрокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -OH.
Термин “гидроксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильному заместителю, в котором один или несколько водородных радикалов заменены на ─OH. Характерные примеры гидроксиалкила включают, но ими не ограничиваются, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и 2-этил-4-гидроксигептил.
Термин “кето” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает оксорадикал и может быть изображен как =O.
Термин “иминоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к радикалу формулы , где H может быть необязательно замещен алкилом или гидрокси, и в этих случаях заместитель будет алкилиминоалкилом или гидроксииминоалкилом, соответственно.
2
Термин “нитро” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает ─NO.
Термин “оксо” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к группе =O (то есть, ).
Термин “окси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -O-.
2
Термин “пропаргил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает моновалентный радикал, изображенный как -CH-CH≡CH.
2
Термин “сульфонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S(O)-, который также может быть изображен как
Термин “сульфинил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S(O)-, который также может быть изображен как
Термин “тио” или “тиа” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S-.
Термин “тиол,” “меркапто” или “сульфгидрил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает заместитель сульфгидрил, (то есть, -SH). Таким образом, например, тиолалкил обозначает заместитель алкил, в котором один или несколько водородных радикалов заменены на -SH, при этом алкилтио обозначает алкил-S-.
Термин “тиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через -S-. Характерные примеры тиоалкокси включают, но ими не ограничиваются, метилтио, этилтио и бутилтио.
Термин “тиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к тиоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть, алкил-S-алкилен-).
Термин “тиокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен серой. Такой заместитель может быть изображен как -C(S)-, а также может быть изображен как
Термин “фармацевтически приемлемый” используется как прилагательное, обозначающее, что определяемое существительное подходит для применения в качестве фармацевтического продукта или как часть фармацевтического продукта.
Термин “терапевтически эффективное количество” относится к общему количеству каждого активного вещества, достаточному для достижения значимого эффекта у пациента, например для уменьшения количества вируса.
in vivo
Термин “пролекарство” относится к производным соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы, и становится путем сальволиза или под действием физиологических условий соединением по изобретению, которое является фармацевтически активным . Пролекарство соединения может быть получено обычными способами путем взаимодействия функциональной группы соединения (такой как амино, гидрокси или карбоксигруппа). Пролекарственное производное часто дает преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или отложенного высвобождения в организме млекопитающих (см. Bungard, H., Design of prodrugs, стр.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного соединения кислоты и подходящего спирта, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного соединения кислоты с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртовых или аминофункциональных групп соединений по изобретению.
Термин “сольват” относится к физическому объединению соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими молекулами растворителя либо органического, либо неорганического. Это физическое объединение часто включает водородную связь. В определенных случаях сольват можно выделять, например, если одна или несколько молекул сольвата встроены в кристаллическую решетку кристаллического тела. “Сольват” включает как жидкую фазу, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но ими не ограничиваются, гидраты, этанолаты и метанолаты.
Термин “хиральный” относится к молекулам, которые не имеют плоскости симметрии и, следовательно, не имеют неналагающегося зеркального изображения. Хиральная молекула может существовать в двух формах: правовращающаяся и левовращающаяся.
Термин “стереоизомер” относится к изомерам, чьи атомы связаны в одинаковом порядке, но имеют различную трехмерную структуру. Термин “стереоизомер” включает, например, энантиомеры и диастереомеры.
Термин “цис-транс изомер” относится к стереоизомерам, которые различаются стереохимией двойной связи или кольца. Цис-транс изомеры также называют геометрическими изомерами.
Термин “энантиомер” относится к стереоизомерам хирального вещества, которое имеет зеркальное отображение.
Термин “диастереомер” относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами или зеркальными отображениями друг друга.
Термин “рацемическая смесь” относится к смеси, состоящей из равных частей (+) и (-) энантиомеров хирального вещества. Даже если отдельные молекулы являются хиральными, рацемические смеси являются оптически неактивными.
Термин “таутомер” относится к изомерам, которые являются взаимопревращающимися. Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они превращаются друг в друга при обработке либо кислотой, либо основанием.
Термин “позиционный изомер” относится к любому из двух или более структурных изомеров, которые различаются положением конкретного заместителя или группы. Функциональные группы могут быть присоединены к структурно неэквивалентным положениям углеродного скелета. Например, [1,3]имидазол, изображенный как , и [1,4] имидазол, изображенный как , являются позиционными изомерами.
rd
Термин “N-защитная группа” или “N-защищенная” относится к группам, способным защищать аминогруппу от нежелаемых реакций. Обычно используемые N-защитные группы описаны в Greene and Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3 ed., John Wiley & Sons, NY (1999), приведенном в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Неограничивающие примеры N-защитных групп включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, или 4-нитробензоил; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил или п-толуолсульфонил; сульфенильные группы, такие как фенилсульфенил (фенил-S-) или трифенилметилсульфенил (тритил-S-); сульфинильные группы, такие как п-метилфенилсульфинил (п-метилфенил-S(O)-) или трет-бутилсульфинил (t-Bu-S(O)-); карбамат-образующие группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, или фенилтиокарбонил; алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, или бензилоксиметил; п-метоксифенил; и силильные группы, такие как триметилсилил. Предпочтительные N-защитные группы включают формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).
В разделе «Общие способы синтеза и примеры» были использованы следующие аббревиатуры:
AcOH=уксусная кислота
атм.=атмосфера
Boc=N-трет-бутоксикарбонил (защитная группа)
CDI=1,1'-карбонилдиимидазол
2
2
CHCl=метиленхлорид (дихлорметан)
CuI=йодид меди [йодид меди(I)]
DCE=1,2-дихлорэтан
DEAD=диэтилазодикарбоксилат
DMA=N-N-диметилацетамид
DMAP=4-диметиламинопиридин
DMF=N,N-диметилформамид
DMSO=диметилсульфоксид
EDCI=гидрохлорид (N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
EMME=диэтиловый эфир 2-этоксиметиленмалоновой кислоты
3
EtN=триэтиламин
Ether=диэтиловый эфир
EtI=этилйодид
EtOAc=этилацетат
EtOH=этанол
Fe=железо
Fe(AcAc)3=железо (III)-ацетилацетонат
Хлорид Fmoc=9-флуоренилметилхлорформиат
HOBt=N-гидроксибензотриазол
основание Хюнига=N,N-диизопропилэтиламин
IPA=изопропиловый спирт
2
3
KCO=карбонат калия
KOH=гидроксид калия
LDA=литийдиизопропиламин
MeOH=метанол
MsCl=хлорид метансульфонил
NaH=гидрид натрия
2
NHOH·HCl=гидроксиламин гидрохлорид
NMP=1-метил-2-пирролидинон
2
4
MgSO=сульфат магния
2
4
NaSO=сульфат натрия
3
NH=аммоний
4
NHCl=хлорид аммония
4
NHOH=гидроксид аммония
PG=защитная группа, такая как Boc- или Troc-
3
POCl=оксихлорид фосфора
R-MgCl=реагент Гриньяра
R-I=алкилйодид или замещенный алкилйодид
SnCl2=хлорид двухвалентного олова (хлорид олова (II))
ТФУ=трифторуксусная кислота
THF(ТГФ)=тетрагидрофуран
TLC=тонкослойная хроматография
трифлатный ангидрид = ангидрид трифторметансульфоновой кислоты
Troc=2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-(защитная группа)
Общие способы синтеза и примеры
Следующие способы синтеза и схемы иллюстрируют общие способы, которыми могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены способами, хорошо известными специалисту в данной области. В качестве примера, можно использовать пути синтеза, сходные с путями, показанными далее, вместе со способами синтеза, известными в области синтеза органических соединений, или их вариантами, очевидными специалисту в данной области.
in vivo
in vitro
В настоящем изобретении подразумеваются соединения, полученные любым способом синтеза или метаболическим процессом. Метаболические процессы включают процессы, происходящие в организме человека или животного (), или процессы, происходящие .
выше
Если описанный в настоящем документе заместитель не подходит для применения в способе синтеза по настоящему изобретению, то заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, то есть стабильной для условий реакции, используемых в этих способах. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций с получением желаемого промежуточного продукта или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы введения или снятия защитных заместителей хорошо известны в данной области, примеры которых перечислены в документе Greene and Wuts, .
Получение соединений формул I-VIII
Соединения формулы I могут быть синтезированы путем взаимодействия  с
1
2
10
22
50
где W, W, A, B, X, Y, R, R и R имеют то же значение, как указано в вышеприведенных вариантах осуществления или примерах, и K представляет собой Cl или другой галоген. Аналогично, соединения формул II-VIII могут быть получены взаимодействием , , , , , или  с , , , , ,  или
соответственно.
Синтез соединений формул I-VIII приведен в качестве примеров на схемах 1-8. Характерные соединения формулы I, где
представляет собой
10
17
35
41
R, R и R такие, как определено выше, и Z представляет собой NR, могут быть получены, используя процедуры, представленные на схеме 1.
Схема 1
41
Амины формулы (2), в которых R представляет собой водород, могут быть обработаны соединениями N,N-диметилформамидина формулы (1) в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь, уксусная кислота, при повышенной температуре (например, от около 80ºC до около 150ºC), таким образом, давая соединения формулы (3). Уксусная кислота может действовать в качестве растворителя. Другие подходящие растворители также могут использоваться в этой реакции.
41
41
41
1
1
N-алкилирование соединений формулы (2), в которых R представляет собой водород, дает соединение формулы (2) или (3), в которых R представляет собой алкил. Этот способ может быть ускорен с помощью алкилирующего агента формулы RX, где X представляет собой галоген, тозилат, трифлат или мезилат, в присутствии основания, такого как, но ими не ограничиваясь, органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат натрия, цезия или калия, в подходящем растворителе и при температуре в области от приблизительно комнатной до приблизительно 100°C.
Схема 2
2
2
2
Получение соединения N,N-диметилформамидина формулы (1) может быть осуществлено способом, представленным на схеме 2. Кетоны формулы (4) и сложные эфиры формулы (5) в присутствии основания, такого как, но ими не ограничиваясь, гидрат натрия или калия (или металлического натрия) при около 0°C в подходящем растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, диэтиловый эфир, давали соль формулы (6), где M представляет собой калий или натрий. Соединение формулы (6) обрабатывали 2-цианоацетамидом в присутствии пиперидинацетата при кипячении с обратным холодильником с получением нитрилов формулы (7a) и (7b). Региоизомеры (7a) и (7b) могут быть разделены в этот момент времени или позднее в пути синтеза, используя методики очистки, известные специалисту в данной области. Соединения формулы (7a) могут быть либо преобразованы в соединения формулы (8), в которых X представляет собой Cl, путем обработки оксихлоридом фосфора или в соединения формулы (8), в которых X представляет собой Br, путем обработки бромидом тетрабутиламмония и пентоксидом фосфора в подходящем растворителе при нагревании с обратным холодильником. Раствор соединений формулы (8), где X представляет собой Cl или Br, и жидкий аммиак взаимодействовали в герметически закрытом сосуде при высоком давлении при повышенной температуре, например при около 130°C, с получением соединений формулы (9). Соединения формулы (9) и N,N-диметилформамид диметилацеталь в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, толуол, при нагревании с обратным холодильником давали соединения N,N-диметилформамидина формулы (1).
Схема 3
41
101
101
101
Соединения формулы (2), в которых R представляет собой водород, а X представляет собой O или S, могут быть получены из соединений формулы (10) в соответствии со схемой 3, где R представляет собой удаляемую группу, такую как, но ими не ограничиваясь, галоген, трифлат или мезилат (последние две могут быть получены из соответствующего спирта, используя методики, известные специалисту в данной области), посредством двустадийного синтеза, а именно путем восстановления нитрогруппы с последующим замещением R или замещения R с последующим восстановлением нитрогруппы.
101
101
22
22
3
3
Замещение R группой RXH, в которой X представляет собой O или S, может быть ускорено в присутствии подходящего основания, такого как, но ими не ограничиваясь, карбонат или бикарбонат калия, цезия или натрия, или гидрида натрия или калия и, необязательно, в присутствии 18-краун-6, при повышенной температуре. Реакцию можно обычно проводить в растворителе, таком как, но ими не ограничиваясь, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от около комнатной до около 180°C. Взаимодействие можно проводить в растворителе, таком как, но ими не ограничиваясь, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от около комнатной до около 180°C. Реакцию также можно проводить в микроволновой печи. Понятно, что соединения формулы (11) также могут быть получены при взаимодействии соединений формулы (10), где R представляет собой ─X─H, с соединениями формулы RX, где X представляет собой удаляемую группу, такую как, но ими не ограничиваясь, галоген, трифлат или мезилат, используя вышеуказанные условия реакции. Замену реакционных групп можно также осуществлять в присутствии металлического катализатора, такого как, но ими не ограничиваясь, металлическая медь, CuI или ацетат палладия, необязательно, в присутствии лиганда, такого как, но ими не ограничиваясь, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или три-трет-бутилфосфин и, необязательно, в присутствии основания, такого как, но ими не ограничиваясь, пиридин, триэтиламин, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия или гидрид натрия. Реакцию обычно проводят при температуре от около комнатной до около 180°C, в растворителе, таком как, но ими не ограничиваясь, толуол или N,N-диметилформамид.
Восстановление нитрогруппы может быть выполнено обработкой нитросоединения конденсирующим агентом, таким как, но ими не ограничиваясь, порошок железа/хлорид аммония или хлорид олова (II), в подходящем растворителе.
Также понятно, что соединения формулы (10) могут быть преобразованы в соединения формулы (2) сначала восстановлением функциональной нитрогруппы, а затем заменой функциональной группы, используя реакционные условия, описанные выше.
Получение аминофенил-конденсирующих агентов (10, 11 и 12)
Возможно использовать большое разнообразие аминофенил-конденсирующих агентов. Агенты на схеме 3 являются примерами этого разнообразия.
2
10
При обычном получении соединение замещенного 2-хлорнитробензола в диметилформамиде (DMF) обрабатывали тиофенолатом натрия при около 50°C в течение около 2 часов, охлаждали и разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения замещенного-2-фенилсульфанилнитробензола. Это соединение нитробензола затем восстанавливали с хлоридом двухвалентного олова (SnCl) или железом (Fe) в этаноле. Значение рН реакционной смеси доводили до 12 с помощью 1Н гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения замещенного-2-фенилсульфаниламинобензола .
2
12
Аналогичным образом соответствующее соединение замещенного-2-гидроксинитробензола растворяли в диметилформамиде, подвергали реакции с раствором феноксида натрия, перемешивали и нагревали до 100°C в течение около 5 дней. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения замещенного-2-феноксинитробензола. Это соединение нитробензола затем восстанавливали хлоридом двухвалентного олова (SnCl) и железа (Fe) в этаноле. Значение рН реакционной смеси доводили до 12 с помощью 1Н гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения замещенного-2-феноксиаминобензола .
10
11
9
Аналогичным образом, любое соединение , в котором R представляет собой гидрокси- или защищенный гидроксил- может быть дополнительно модифицировано алкилированием гидроксигруппы, используя замещенный бензилбромид, с получением соответствующего соединения 5-замещенного-фенокси-2-замещенного-фенилсульфаниламинобензола .
Схема 4
9
R определен выше;
2
Х представляет собой ОН, NH, NHR, галоген, алкил или алкокси;
R представляет собой алкил, алкокси, бром, фтор, хлор или циано.
Получение соединений 7-замещенного-4-аминофенил-замещенного-пиридо[2,3-d]пиримидина
9
Характерное получение соединений 7-замещенного-4-аминофенил-замещенного-пиридо[2,3-d]пиримидина (схема 6) включает конденсирование замещенного аминофенилконденсирующего агента (как описано на схеме 4) и соединения 6-замещенного-2-амидино-3-цианопиридина  (схема 5).
Как описано на схеме 4, возможно использовать большое разнообразие аминофенилконденсирующих агентов.
9
Получение 7-замещенных-4-аминофенил-замещенных-пиридо[2,3-d]пиримидинов может быть осуществлено путем конденсирования соединения N,N-диметилформамидино  с различными конденсирующими агентами, описанными на схеме 4.
9
24
24
24
25
25
9
Получение соединений N,N-диметилформамидина  может быть выполнено способом, представленным на схеме 5. К раствору диэтилового эфира гидрида натрия (или металлического натрия) добавляли замещенный алкилметилкетон и этилформиат при около 0°C в течение около 2 часов. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще некоторое количество диэтилового эфира, и осадок немедленно выделяли вакуумным фильтрованием, сушили в вакуумном эксикаторе. Это вещество растворяли в воде с 2-цианоацетамидом. Добавляли раствор пиперидинацетата, и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение около 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и значение рН доводили до 4 с помощью ледяной уксусной кислоты. Полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием, промывали водой, сушили и идентифицировали как 6-замещенный-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил . Соединение  может быть либо преобразовано в 2-хлорпиридин с помощью оксихлорида фосфора (как показано на схеме 5), либо в 2-бромпиридин. 2-Бромпиридин получали, обрабатывая раствор толуола соединения  и подвергая его взаимодействию с бромидом тетрабутиламмония и пентоксидом фосфора при нагревании с обратным холодильником в течение около 5 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и смесь перемешивали в течение около 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли толуолом, органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2-бромпиридина. Этанольный раствор либо 2-хлорпиридина, либо 2-бромпиридина и жидкий аммиак взаимодействовали в герметически закрытом сосуде под высоким давлением при около 130°C в течение около 20 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток промывали водой и сушили с получением 6-замещенного-2-амино-никотинонитрила . Соединение  и N,N-диметилформамиддиметил ацеталь растворяли в толуоле и нагревали с обратным холодильником в течение около 3 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением 6-замещенного-3-цианопиридин-2-ил-N,N-диметилформамидина .
Схема 5
7
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, циклоалкила, алкоксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкиламино, цианоалкоксикарбонилалкила, цианоалкила, гидроксиалкила, морфолино, гидразино, алкиламиноалкокси, алкоксиалкиламино и арила.
9
Как описано выше, получение 7-замещенных-4-аминофенил-замещенных-пиридо[2,3-d]пиримидинов может быть выполнено конденсированием замещенного 6-замещенного-3-цианопиридин-2-ил-N,N-диметилформамидина , как показано на схеме 5, с различными конденсирующими агентами, некоторые из которых представлены на схеме 4. Эта реакция конденсации представлена на схеме 6.
9
При обычном получении соединение  и аминофенил-конденсирующий агент, аналогичный агентам, представленным на схеме 4, растворяли в уксусной кислоте и перемешивали при около 130°C в течение около 15 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный осадок очищали хроматографией с обращенной фазой. В это время может быть удалена любая функциональная защитная группа, такая как Boc, Troc или другие группы, любым известным способом с получением конечных продуктов.
Схема 6
7
9
R, R, X и R определены выше
Характерные соединения формулы I, где кольцо B в
1
3
10
17
35
41
13,
14
14
15
15
16
16
21
представляет собой пятичленный кольцевой гетероцикл, а W представляет собой CH, R, R и R, как определено выше, и Z представляет собой NR, могут быть получены, используя процедуру, представленную на схеме 7, и их получение состоит во взаимодействии алкиламинозамещенных гетероциклов, таких как с кислотой Мельдрума и триэтилортоформиатом и нагревания до приблизительно 100°C. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией с получением эфира аминометиленмалоновой кислоты . Соединение  затем растворяли в дифениловом эфире и полученный раствор нагревали до 250°C в течение около 30 минут с получением . Смесь соединения  смешивали с оксихлоридом фосфора (POCl) и нагревали до около 50°C при перемешивании в течение 6 часов, охлаждали и гасили, выливая на лед. Смесь затем охлаждали, доводя значение рН до 10 с помощью концентрированного гидроксида аммония, и экстрагировали метиленхлоридом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением . При характерном получении соединение  и аминофениловый конденсирующий агент, аналогичные агентам, описанным на схеме 4, конденсировали с 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундеканом трис(дибензилиденацетон)дипалладием и трет-бутоксидом натрия в растворителе, обычно толуоле и тому подобном, с получением .
Схема 7
Характерные соединения формулы I, где кольцо B в
1
3
10
17
35
41
17,
18
19
19
20
представляет собой пятичленный кольцевой гетероцикл, и W представляет собой N, R, R и R, как определено выше, и Z представляет собой NR, могут быть получены, используя процедуру, представленную на схеме 8, и их получение состоит во взаимодействии алкиламинозамещенных гетероциклов, таких как  с формамидом при нагревании с обратным холодильником. Пиримидиновый продукт  затем взаимодействовал с оксихлоридом фосфора (POCl) с получением конденсирующего партнера . При характерном получении соединения  и аминофенил конденсирующий агент, аналогичный агентам, описанным на схеме 4, растворяли в этаноле и нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов с получением .
Схема 8
Характерные соединения формулы I, где кольцо B в
представляет собой пятичленный кольцевой гетероцикл, и W1 представляет собой N или CH, R10, R17 и R35, такие как описано выше, и Z представляет собой NR41, могут быть получены
Оптимальные условия реакции и время реакции каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реактивов и заместителей, присутствующих в используемых реактивах. Если не указано иного, растворители, температуры и другие условия реакции могут быть без труда выбраны специалистом в данной области. Реакции могут осуществляться обычными способами, например удалением растворителя от осадка и дополнительной очисткой методиками, обычно используемыми в данной области, такими как, но ими не ограничиваясь, кристаллизация, дистилляция, экстракция, растирание и хроматография.
Следует отметить, что вышеописанные варианты осуществления и схемы, а также следующие далее примеры даны только в качестве примера и не являются ограничивающими. Различные изменения и модификации, не выходящие за рамки настоящего изобретения, будут очевидны для специалиста в данной области на основании настоящего описания.
Пример 1
4-Амино-N-[2-(4-гидроксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-5-карбоксамидин
Продукт по примеру 156 (42 мг, 0,1 ммоль) в 2-метоксиэтиламине (1 мл) нагревали при 180ºC в течение 2 часов в микроволновой печи. Растворитель упаривали и остаток очищали методом ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 28%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,31 (c, 3H), 3,28 (c, 3H), 3,49 (м, 4H), 6,86 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 8,17 (c, ушир., 3H), 8,73 (c, ушир., 1H), 9,75 (c, ушир., 2H), 11,33 (c, ушир., 1H);
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
Пример 2
4-Амино-2-бутиламино-N-[2-(4-гидроксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиримидин-5-карбоксамидин
Продукт по примеру 156 (42 мг, 0,1 ммоль) в бутиламине (1 мл) нагревали при 180ºC в течение 2 часов в микроволновой печи. Растворитель упаривали и остаток очищали методом ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (13 мг, 24%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 0,90 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,29 (м, 2H), 1,51 (м, 2H), 2,30 (c, 3H), 3,32 (м, 2H), 6,85 (м, 3H), 7,27 (м, 4H), 8,15 (c, ушир., 3H), 8,71 (c, ушир., 1H), 9,55 (c, ушир., 1H), 9,92 (c, ушир., 1H), 11,23 (c, ушир., 1H);
MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+.
Пример 3
N-{4-[4-Метил-2-(6-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 3a
Этил 2-амино-5-пропилтиофен-3-карбоксилат
Раствор эквимолярных количеств этилцианоацетата и серы в диметилформамиде при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (0,5 эквивалента), затем при нагревании до 50°C добавляли по каплям валериановый альдегид (1 эквивалент). Через 3 часа реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 3b
6-Пропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ол
Продукт по примеру 3a подвергали взаимодействию с избыточным количеством формамида при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 3c
4-Хлор-6-пропилтиено[2,3-d]пиримидин
3
Продукт примера 3b подвергали взаимодействию с избыточным количеством POCl при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали на лед и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 3d
N-{4-[4-Метил-2-(6-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт примера 3c подвергали взаимодействию с продуктом примера 7b в этаноле при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 4
(6-Бутилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами, описанными в примере 3, используя гексаналь вместо валерианового альдегида в примере 3a.
Пример 5
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин-7-ил)амин
Пример 5A
Метиловый эфир бутириламиноуксусной кислоты
Суспензию глицин гидрохлорида (1,00 г, 7,964 ммоль) в метиленхлориде (40 мл), охлажденную до 0ºС в атмосфере азота, обрабатывали триэтиламином (4,44 мл, 31,86 ммоль) и бутирил хлоридом (0,93 мл, 8,76 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле смесью 25% этилацетат/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,776 г, 4,88 ммоль, 61%).
Пример 5B
Метиловый эфир тиобутириламиноуксусной кислоты
o
Раствор продукта примера 5A (0,774 г, 4,862 ммоль) в безводном ТГФ(TGF) (50 мл) обрабатывали реагентом Лавессона (1,338 г, 3,209 ммоль), затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0С и медленно добавляли по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органический экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (2×25 мл) и насыщенным солевым раствором. Сушили органическую фазу над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле смесью 1% этилацетат/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,790 г, 4,508 ммоль, 93%).
Пример 5C
2-Тиобутириламиноацетамид
Раствор продукта примера 5B (0,788 г, 4,496 ммоль) в метаноле (30 мл) насыщали газообразным аммиаком и реакционную смесь перемешивали в закрытом пробкой сосуде при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения и твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле смесью 10% метанол/метиленхлорид с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 3,12 ммоль, 69%).
Пример 5D
2-Пропилтиазол-5-иламин
Раствор продукта примера 5C (395 мг, 2,465 ммоль) в безводном этилацетате (12 мл) обрабатывали трибромидом фосфора (0,189 мл, 1,972 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Дополнительно добавляли трибромид фосфора (0,050 мл) и оставляли перемешиваться в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Водные промывки экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и органические экстракты объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле смесью 3% метанол/метилен давала указанный в заголовке продукт (175 мг, 1,23 ммоль, 50%).
Пример 5E
2,2-Диметил-5-[(2-пропилтиазол-5-иламино)метилен]-[1,3]диоксан-4,6-дион
Раствор продукта примера 5D (212,7 мг, 1,496 ммоль) в безводном этаноле (5 мл) обрабатывали кислотой Мелдрума (237 мг, 1,645 ммоль) и триэтилортофроматом (0,25 мл, 1,496 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой до 100ºС масляной бане. Через 15 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле градиентом смеси 10%-20% этилацетат/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-белого цвета (240 мг, 0,8099 ммоль, 54%).
Пример 5F
2-Пропил-4H-тиазоло[5,4-b]пиридин-7-он
В нагреваемый с обратным холодильником дифениловый эфир (5 мл) в атмосфере азота добавляли продукт примера 5E (230 мг, 0,7781 ммоль). После нагревания с обратным холодильником в течение 5 минут раствор охлаждали на ледяной бане и разбавляли гексаном (50 мл). Полученное твердое вещество золотистого цвета собирали вакуумным фильтрованием и тщательно промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 0,644 ммоль, 83%).
Пример 5G
7-Хлор-2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин
Продукт примера 5F (123 мг, 0,6332 ммоль) и оксихлорид фосфора (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Раствор охлаждали на ледяной бане, обрабатывали льдом и pH доводили до 7 с помощью 6н. водного раствора гидроксида натрия. Экстрагировали метиленхлоридом (3×50 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (120 мг, 0,564 ммоль, 89%).
Пример 5H
4-Метил-2-нитро-1-фенилсульфанилбензол
2
2
2
4
Раствор тиофенолата натрия (3,96 г, 30 ммоль) в 60 мл DMF нагревали при 50ºC с 4-хлор-3-нитротолуолом (2,65 мл, 20 ммоль) при перемешивании в течение 2 дней. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли CHCl. Промывали водой и органический слой сушили над NaSO. Фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (4,29 г, 87%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm: 2,36 (c, 3H), 6,76 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,58 (м, 2H), 8,03 (c, 1H).
Пример 5I
5-Метил-2-фенилсульфанилфениламин
2
2
4
Раствор продукта по примеру 5H (1,17 г, 7,0 ммоль) в 25 мл абсолютного EtOH и SnCl(3,58 г, 29,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. C помощью 1н. NaOH pH доводили до 12 и экстрагировали EtOAc. Сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (835 мг, 82%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm: 2,30 (2, 3H), 6,62 (д, J=8,83 Гц, 1H), 6,69 (c, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,21 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,72 Гц, 2H).
Пример 5J
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин-7-ил)амин
o
В продутый сухим азотом сосуд загружали 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекан (38 мг, 0,111 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (25,4 мг, 0,0277 ммоль) и трет-бутоксид натрия (82,4 мг, 0,8322 ммоль). С помощью пипетки добавляли раствор продукта примера 5G (118 мг, 0,5548 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) и раствор продукта по примеру 5I (107,5 мг, 0,4993 ммоль) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником на предварительно нагретой до 120С масляной бане в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали дополнительным количеством трис(дибензилиденацетон)дипалладия (25,4 мг) и нагревали с обратным холодильником в течение еще 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле градиентом смеси 1-3% этилацетат/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение (29 мг, 0,074 ммоль, 15%).
1
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,00 (т, =7,35 Гц, 3H), 1,71-1,90 (м, 2H), 2,38 (c, 3H), 3,05 (т, =7,35 Гц, 2H), 6,87 (д, =5,52 Гц, 1H), 7,07 (дд, =7,91, 1,29 Гц, 1H), 7,12-7,31 (м, 5H), 7,37-7,46 (м, 2H), 8,15 (д, =5,52 Гц, 1H), 8,52 (c, 1H);
3
+
MS (DCI/NH) m/z 392 (M+H).
Пример 6
4-[4-Метил-2-(2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин-7-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 6a
4-Метил-2-нитрофениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
3
2
2
2
4
2
2
Раствор 4-метил-2-нитрофенола (6,0 г, 39,1 ммоль) и EtN (16,38 мл, 117,5 ммоль) в 100 мл CHCl в атмосфере Nобрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (7,25 мл, 43,1 ммоль) при 0ºC в течение 30 минут. Гасили добавлением MeOH. Последовательно промывали 10% лимонной кислотой, 0,5 М KOH и водой. Сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя CHCl, с получением масла желтого цвета (11,22 г, 100%).
Пример 6b
4-(4-Метил-2-нитрофенилсульфанил)фенол
2
3
4
Продукт по примеру 6a (11,22 г, 39,3 ммоль) и 4-меркаптофенол (4,96 г, 39,3 ммоль) в 100 мл EtOH обрабатывали NaCO и нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали EtOAc. Сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 25% EtOAc/гексан, с получением масла красного цвета (8,65 г, 85%).
Пример 6c
4-(2-Амино-4-метилфенилсульфанил)фенол
2
Продукт по примеру 6b (8,65 г, 31,3 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl в соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (8,51 г, 100%).
Пример 6d
4-(4-метил-2-(2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин-7-иламино)фенилтио)фенол
В продутый сухим азотом сосуд загружали 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекан (40,4 мг, 0,118 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27 мг, 0,0295 ммоль) и трет-бутоксид натрия (87,7 мг, 0,885 ммоль). С помощью пипетки добавляли раствор продукта примера 5G (125,5 мг, 0,590 ммоль) в безводном толуоле (5 мл), затем продукт по примеру 6c (136 мг, 0,590 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником на предварительно нагретой до 110ºС масляной бане в течение 14 часов, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали дополнительно 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундеканом (40,4 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (27 мг) и нагревали с обратным холодильником в течение еще 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле градиентом смеси 15-30% этилацетат/метиленхлорид давала неочищенное вещество. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле градиентом смеси 1-2% метанол/метиленхлорид давала желаемое указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (20 мг, 0,049 ммоль, 8%).
1
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,03 (т, =7,35 Гц, 3H), 1,76-1,94 (м, 2H), 2,31 (c, 3H), 3,10 (т, =7,35 Гц, 2H), 5,76 (c, 1H), 6,67-6,73 (м, 2H), 6,96-7,04 (м, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,20 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,29 (c, 1H), 8,14 (д, =5,52 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H), 9,73 (c, 1H);
3
+
MS (DCI/NH) m/z 408 (M+H).
Пример 7
N-{4-[4-Метил-2-(2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин-7-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 7a
N-[4-(4-Метил-2-нитрофенилсульфанил)фенил]ацетамид
Продукт по примеру 6a (1 г, 3,51 ммоль) подвергали взаимодействию с N-(4-меркаптофенил)ацетамидом (0,65 г, 351 ммоль) в течение 18 часов в соответствии со способом, описанным в примере 6b, с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, 98%).
Пример 7b
N-[4-(2-Амино-4-метилфенилсульфанил)фенил]ацетамид
2
Продукт по примеру 7a (0,30 г, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl, как описано в примере 5I, с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 100%) в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 7c
N-(4-(4-метил-2-(2-пропилтиазоло[5,4-b]пиридин-7-иламино)фенилтио)фенил)ацетамид
В продутый сухим азотом сосуд загружали 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекан (38,6 мг, 0,1128 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (25,8 мг, 0,0282 ммоль) и трет-бутоксид натрия (83,8 мг, 0,8463 ммоль). С помощью пипетки добавляли раствор продукта примера 5G (120 мг, 0,5642 ммоль) в безводном толуоле (5 мл), затем продукт по примеру 7b (130 мг, 0,4773 ммоль). Реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой до 100ºC масляной бане в течение 2,5 часов, охлаждали до комнатной температуры, дополнительно обрабатывали 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундеканом (38,6 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладием (25,8 мг) и исходные анилином (130 мг) и нагревали при 100ºC в течение еще 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле градиентом смеси от 40 до 60% этилацетат/метиленхлорид давала желаемое указанное в заголовке соединение в виде пены коричневого цвета (26 мг, 10%).
1
6
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,01 (т, =7,35 Гц, 3H), 1,73-1,91 (м, 2H), 2,01 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 3,07 (т, =7,54 Гц, 2H), 6,78 (д, =5,52 Гц, 1H), 6,97-7,09 (м, 1H), 7,16-7,30 (м, 3H), 7,36 (c, 1H), 7,51 (д, =8,82 Гц, 2H), 8,15 (д, =5,52 Гц, 1H), 8,53 (c, 1H), 9,99 (c, 1H);
3
+
MS (DCI/NH) m/z 449 (M+H).
Пример 8
N-{4-[4-Метил-2-(2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 8a
2,2-Диметил-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-иламино)метилен]-[1,3]диоксан-4,6-дион
Смесь 1-метил-1H-пиразол-3-иламина (1,05 г, 10,8 ммоль), 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (1,71 г, 11,9 ммоль) и триэтилортоформиата (1,60 г, 10,8 ммоль), в 25-миллилитровом сосуде с круглым дном нагревали на масляной бане при 100ºC в течение 15 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли EtOH (10 мл). Реакционную смесь нагревали до растворения всех твердых веществ и затем вновь охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г, 66% выход).
Пример 8b
2-Метил-2,7-дигидропиразоло[3,4-b]пиридин-4-он
2
2
Смесь продукта примера 8a (1,50 г, 5,97 ммоль) и дифенилового эфира (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, с удалением полученного ацетона путем отгонки. Затем растворитель декантировали и оставшийся твердый остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% MeOH/CHCl, с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, 40% выход).
Пример 8c
4-Хлор-2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин
Смесь продукта примера 8b (0,177 г, 1,19 ммоль) и оксихлорида фосфора (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали на лед, pH доводили до 8 добавлением 1н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,170 г, 88% выход).
Пример 8d
N-{4-[4-Метил-2-(2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
2
3
2
3
2
2
Смесь продукта примера 8c (47,3 мг, 0,282 ммоль), продукта примера 7b (84,6 мг, 0,310 ммоль), Pd(dba) (12,9 мг, 0,0141 ммоль), трет-бутоксида натрия (67,8 мг, 0,706 ммоль) и 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекана (19,3 мг, 0,0564 ммоль) в толуоле (4 мл) дегазировали, оставляли при повышенном давлении в атмосфере азота и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли дополнительные количества Pd(dba) (4,0 мг, 0,0044 ммоль) и PN3 (4,5 мг, 0,013 ммоль), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% MeOH/CHCl, с получением указанного в заголовке соединения (0,0195 г, 17% выход).
1
6
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,03 (c, 3H), 2,29 (c, 3H), 4,11 (c, 3H), 5,97 (д, =5,15 Гц, 1H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,05 (дд, =8,09, 1,47 Гц, 1H), 7,19 (c, 1H), 7,26 (д, =8,82 Гц, 2H), 7,56 (д, =8,82 Гц, 2H), 8,09 (д, =5,15 Гц, 1H), 8,20 (c, 1H), 8,80 (c, 1H), 10,04 (c, 1H);
+
+
MS (ESI) m/z 404,1(M+H).
Пример 9
4-[4-Метил-2-(2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
2
3
2
3
2
2
Смесь продукта примера 8c (62,1 мг, 0,371 ммоль), продукта примера 6c (85,7 мг, 0,371 ммоль), Pd(dba) (16,9 мг, 0,0185 ммоль), трет-бутоксид натрия (89,0 мг, 0,926 ммоль) и 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекана (25,4 мг, 0,0741 ммоль) в толуоле (3 мл) дегазировали, оставляли при повышенном давлении в атмосфере азота и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли дополнительные количества Pd(dba)(7,0 мг, 0,0076 ммоль) и 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекана (15 мг, 0,044 ммоль), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смеси 2-5% MeOH/CHCl, с получением указанного в заголовке соединения (0,0279 г, 21% выход).
1
6
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,27 (c, 3H), 4,11 (c, 3H), 5,92 (д, =5,15 Гц, 1H), 6,75-6,85 (м, 3H), 7,02 (дд, =8,27, 0,92 Гц, 1H), 7,14 (c, 1H), 7,18-7,27 (м, 2H), 8,09 (д, =5,15 Гц, 1H), 8,20 (c, 1H), 8,77 (c, 1H), 9,82 (c, 1H);
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 363,0 (M+H) (ESI) m/z 360,9 (M-H).
Пример 10
4-[4-(4-Метоксибензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 10A
2-Амино-6-метилникотинонитрил
2-Хлор-6-метилникотинонитрил (25 г, 0,164 моль) и жидкий аммиак (250 мл) в 500 мл этанола подвергали взаимодействию в герметично закрытом сосуде высокого давления при 130ºC в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток промывали водой (2×50 мл), затем сушили в вакуумной печи в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (18 г, 82%).
1
6
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,30 (c, 3H), 6,52 (д, =7,7 Гц, 1H), 6,78 (c, 2H), 7,73 (д, =7,7 Гц, 1H).
Пример 10B
N'-(3-Циано-6-метилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
N
N
Раствор продукта примера 10A (10 г, 75,19 ммоль) и ,-диметилформамиддиметилацеталя (11 мл, 82,71 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (13,78 г, 98%).
1
6
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,41 (c, 3H), 3,06 (c, 3H), 3,14 (c, 3H), 6,87 (д, =7,7 Гц, 1H), 7,89 (д, =8,1 Гц, 1H), 8,59 (c, 1H).
Пример 10C
1-Хлор-4-(4-метоксибензилокси)-2-нитробензол
N,N
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола (0,5 г, 2,88 ммоль), 1-хлорметил-4-метоксибензола (0,496 г, 3,17 ммоль), карбоната калия (1,19 г, 8,64 ммоль) и йодида тетрабутиламмония (0,005 г, 0,0135 ммоль) в -диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (10 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (0,812 г, 96%).
Пример 10D
4-[4-(4-Метоксибензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенол
N,N
Раствор продукта примера 10C (0,812 г, 2,76 ммоль), 4-гидрокситиофенола (0,419, 3,32 ммоль) и карбоната цезия (2,16 г, 6,64 ммоль) в -диметилформамиде (5 мл) нагревали до 100ºC в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду со льдом (20 мл) и полученный раствор подкисляли 1н водным раствором соляной кислоты. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 100%).
Пример 10E
4-[2-Амино-4-(4-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта примера 10D (1,06 г, 2,76 ммоль), железного порошка (0,63 г, 11,04 ммоль) и хлорида аммония (0,18 г, 3,31 ммоль) в растворе метанола (18 мл), тетрагидрофурана (18 мл) и воды (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,99 г, 100%).
Пример 10F
4-[4-(4-Метоксибензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта примера 10B (28,4 мг, 0,151 ммоль) и продукта примера 10E (53,3 мг, 0,151 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (26,5 мг, 35%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 9,92 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 8,70 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H), 7,52 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,27 (c, 1H), 7,06-7,18 (м, 3H), 6,94 (д, J=8,46 Гц, 3H), 6,61-6,72 (м, 2H), 5,02 (c, 2H), 3,75 (c, 3H), 2,66 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 497,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 495,3 (M-H)-.
Пример 11
3-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 11A
3-[3-Амино-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 3-бромметилбензонитрилом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 3-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)бензонитрила, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 11B
3-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 11A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 11A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Waters Symmetry C8 (25 мм×100 мм, размер частиц 7 мкм), используя градиент смеси от 10% до 100% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде, в течение 8 минут (10 минут время прохождения) при скорости потока, равной 40 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 23%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 11,39 (c, 1H), 9,70 (c, 1H), 8,89 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,75-7,86 (м, 3H), 7,62 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,18-7,29 (м, 2H), 7,03-7,14 (м, 3H), 6,55-6,69 (м, 2H), 5,18 (c, 2H), 2,74 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 492,1 (M+H)+ (ESI-) m/z 490,2 (M-H)-.
Пример 12
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(пиридин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 12A
4-[2-Амино-4-(пиридин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 2-бромметилпиридин гидробромидной солью, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 2-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)пиридина, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 12B
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(пиридин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 12A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 12A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 17%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,76 (c, 3H), 5,19 (c, 2H), 6,63 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,98-7,17 (м, 3H), 7,20 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 1H), 7,38 (дд, J=6,43, 4,96 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,71-7,94 (м, 2H), 8,58 (д, J=4,04 Гц, 1H), 8,82 (c, 1H), 8,93 (д, J=7,72 Гц, 1H), 9,71 (ушир.с, 1H), 11,66 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 468(M+H)+.
Пример 13
4-[4-(4-трет-Бутилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 13A
4-[2-Амино-4-(4-трет-бутилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-4-трет-бутилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 4-(4-трет-бутилбензилокси)-1-хлор-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 13B
4-[4-(4-трет-Бутилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 13A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 13A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (52 мг, 36%).
1
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,28 (c, 9H), 2,74 (c, 3H), 5,06 (c, 2H), 6,63 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,00-7,12 (м, 3H), 7,15-7,27 (м, 2H), 7,30-7,47 (м, 5H), 7,79 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,89 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
Пример 14
4-[4-(2-Бромбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 14A
4-[2-Амино-4-(2-бромбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бром-2-бромметилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 4-(2-бромбензилокси)-1-хлор-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 14B
4-[4-(2-Бромбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 14A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 14A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (42 мг, 39%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,68 (c, 3H), 5,13 (c, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,96 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,14 (м, 3H), 7,30 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,68 Гц, 1H), 8,59 (c, 1H), 8,73 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,66 (c, 1H), 10,27 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 545, 547 (M+H)+.
Пример 15
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 15A
4-[2-Амино-4-(3-бромбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бром-3-бромметилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 4-(3-бромбензилокси)-1-хлор-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 15B
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 15A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 15A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, 23%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,13 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,11 (м, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,72 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,71 (c, 1H), 8,84 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,68 (c, 1H), 11,04 (м, 1H);
MS (ESI+) m/z 545, 547 (M+H)+.
Пример 16
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 16A
4-[2-Амино-4-(4-бромбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бром-4-бромметилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 4-(4-бромбензилокси)-1-хлор-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 16B
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 16A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 16A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (19 мг, 17%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,13 (c, 2H), 6,63 (м, 2H), 7,03 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,73 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,72 (c, 1H), 8,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H), 11,08 (м, 1H);
MS (ESI+) m/z 545, 547 (M+H)+.
Пример 17
4-[4-(2-Метилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 17A
4-[2-Амино-4-(2-метилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-2-метилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(2-метилбензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 17B
4-[4-(2-Метилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 17A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 17A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (35 мг, 36%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,32 (c, 3H), 2,71 (c, 3H), 5,09 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,03 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,24 (м, 5H), 7,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 8,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,67 (c, 1H), 10,84 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Пример 18
4-[4-(3-Метилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 18A
4-[2-Амино-4-(3-метилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-3-метилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(3-метилбензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 18B
4-[4-(3-Метилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 18A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 18A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (37 мг, 39%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,31 (c, 3H), 2,73 (c, 3H), 5,07 (c, 2H), 6,64 (м, 2H), 7,16 (м, 9H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,86 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H), 11,16 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Пример 19
4-[4-(4-Метилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 19A
4-[2-Амино-4-(4-метилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-4-метилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(4-метилбензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 19B
4-[4-(4-Метилбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 19A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 19A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (29 мг, 30%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,30 (c, 3H), 2,67 (c, 3H), 5,05 (c, 2H), 6,64 (м, 2H), 6,94 (д, J=7,38 Гц, 1H), 7,17 (м, 6H), 7,33 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,72 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,63 (c, 1H), 10,12 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Пример 20
2-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 20A
2-[3-Амино-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 2-бромметилбензонитрилом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 2-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)бензонитрила, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 20B
2-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 20A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 20A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (21 мг, 16%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 9,93 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 8,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 7,60 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,27 (c, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 6,85-7,00 (м, 3H), 6,67 (д, J=8,82 Гц, 2H), 5,02 (c, 2H), 3,75 (c, 3H), 3,14-3,28 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,62 Гц, 6H);
MS (ESI+) m/z 492,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 490,2 (M-H)-.
Пример 21
4-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 21A
4-[3-Амино-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 4-бромметилбензонитрилом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 4-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)бензонитрила, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 21B
4-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 21A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 21A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 14%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,69 (c, 1H), 9,72 (c, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,83 (c, 1H), 7,78-7,96 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,18 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,06-7,13 (м, 3H), 6,59-6,66 (м, 2H), 5,23 (c, 2H), 2,76 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 492,1 (M+H)+ (ESI-) m/z 490,1 (M-H)-.
Пример 22
4-[4-[1-(4-Бромфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 22A
1-Бром-4-(1-бромэтил)бензол
2
2
3
2
2
3
2
2
2
4
Раствор 1-(4-бромфенил)этанола (4,21 г, 20,9 ммоль) в 15 мл CHCl подвергали взаимодействию с 15 мл 1,0M PBr в CHClпри комнатной температуре в течение 4 часов. Гасили, выливая на лед, и pH доводили до 9 с помощью 5% водного раствора NaHCO. Экстрагировали CHCl и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 75%).
Пример 22B
4-[1-(4-Бромфенил)этокси]-1-хлор-2-нитробензол
2
3
2
2
2
4
Продукт по примеру 22A (995 мг, 3,77 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-хлор-3-нитрофенолом (650 мг, 3,77 ммоль) в 15 мл DMF с KCO (10,4 г, 3,77 ммоль) при 80ºC в течение 3 часов. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Экстрагировали CHCl, промывали водой четыре раза. Сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 92%).
Пример 22C
4-{4-[1-(4-Бромфенил)этокси]-2-нитрофенилсульфанил}фенол
2
3
2
2
2
4
Продукт по примеру 22B (1,15 г, 3,22 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-меркаптофенолом (403 мг, 3,22 ммоль) и KCO(890 мг, 6,44 ммоль) в 25 мл DMF при 80ºC в течение 18 часов. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Экстрагировали CHCl и промывали несколько раз водой. Сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (980 мг, 68%).
Пример 22D
4-[2-Амино-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фенол
4
Продукт по примеру 22C (560 мг, 1,25 ммоль) подвергали взаимодействию с Fe (279 мг, 5,0 ммоль) и NHCl (76 мг, 1,40 ммоль) в 5 мл MeOH/5 мл THF/2,5 мл воды в соответствии со способом, описанным в примере 10E, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (439 мг, 84%).
Пример 22E
4-[4-[1-(4-Бромфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 22D (204 мг, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10B (93 мг, 0,49 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 10F, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (38 мг, 12%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 11,24 (ушир.с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,83 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,74 (c, 1H), 7,76 (д, J=8,45 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,93 (дд, J=6,62 Гц, J=2,20 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,82 Гц, 2H), 5,51 (кв., J=6,25 Гц, 2H), 2,73 (c, 3H), 1,53 (д, J=6,25 Гц, 3H);
MS (ESI+) m/z, 559, 561 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 557, 559 (M-H-TFA)-.
Пример 23
4-[4-[1-(4-Фторфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 23A
4-{2-Амино-4-[1-(4-фторфенил)этокси]фенилсульфанил}фенол
Раствор 1-(4-фторфенил)этанола преобразовывали в 1-(1-бромэтил)-4-фторбензол, используя условия, описанные в примере 22A, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 22B-22D, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 23B
4-[4-[1-(4-Фторфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 23A (207 мг, 0,584 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10B (110 мг, 0,584 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 10F, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (30 мг, 35%).
1
6
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,54 (д, =6,25 Гц, 3H), 2,73 (c, 3H), 5,53 (кв., =6,13 Гц, 1H), 6,63 (д, =8,82 Гц, 2H), 6,93 (дд, =8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,05-7,14 (м, 4H), 7,18 (т, =9,01 Гц, 2H), 7,41-7,49 (м, 2H), 7,76 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,84 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,71 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 497 (MH)-.
Пример 24
4-[4-[1-(3-Фторфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 24A
4-{2-Амино-4-[1-(3-фторфенил)этокси]фенилсульфанил}фенол
Раствор 1-(3-фторфенил)этанола преобразовывали в 1-(1-бромэтил)-3-фторбензол, используя условия, описанные в примере 22A, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 22B-22D, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 24B
4-[4-[1-(3-Фторфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 24A (226 мг, 0,637 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10B (120 мг, 0,637 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 10F, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (87 мг, 22%).
1
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,55 (д, =6,62 Гц, 3H), 2,72 (c, 3H), 5,54 (кв., =6,13 Гц, 1H), 6,64 (д, =8,46 Гц, 2H), 6,91 (дд, =8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,06-7,15 (м, 5H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,35-7,44 (м, 1H), 7,70 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,68 (c, 1H), 8,81 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,73 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 499 (M+H)+.
Пример 25
4-[4-(2-Хлортиазол-5-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 25A
4-[2-Амино-4-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенилсульфанил]фенол
J. Agric. Food Chem.
51
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 5-бромметил-2-хлортиазолом (полученный в соответствии со способом Kim, H.-J., Liu, S., Keum, Y.-S., Qing, X.  2003, , 1823-1830), используя условия, описанные в примере 10C, с получением 2-хлор-5-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)тиазола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 25B
4-[4-(2-Хлортиазол-5-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 25A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 25A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,71 (c, 3H), 5,34 (c, 2H), 6,66 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,01 (дд, J=8,64, 2,02 Гц, 1H), 7,06-7,28 (м, 4H), 7,68 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,80 (c, 1H), 8,67 (c, 1H), 8,82 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,70 (c, 1H), 10,81 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Пример 26
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(3-трифторметилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 26A
4-[2-Амино-4-(3-трифторметилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-хлорметил-3-трифторметилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-2-нитро-4-(3-трифторметилбензилокси)бензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 26B
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(3-трифторметилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 26A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 26A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (9,9 мг, 9%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 5,22 (c, 2H), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,82 Гц, 3H), 7,19-7,30 (м, 2H), 7,62-7,72 (м, J=7,35 Гц, 2H), 7,72-7,84 (м, 4H), 8,75 (c, 1H), 8,88 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 535 (M+H)+, ESI- m/z 533 (M-H)-.
Пример 27
4-[4-Бензилокси-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 27A
4-(2-Амино-4-бензилоксифенилсульфанил)фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с бромметилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 4-бензилокси-1-хлор-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 27B
4-[4-Бензилокси-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 27A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 27A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (73 мг, 25%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,70 (c, 3H), 5,11 (c, 2H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,98 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,24 (c, 1H), 7,28-7,51 (м, 5H), 7,63 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,64 (c, 1H), 8,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,65 (c, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 467(M+H)+.
Пример 28
4-[4-(3-Фторбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 28A
4-[2-Амино-4-(3-фторбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-3-фторбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(3-фторбензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 28B
4-[4-(3-Фторбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 28A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 28A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (41 мг, 42%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,14 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,02 (дд, J=8,64, 2,76 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,23 (м, 5H), 7,44 (м, 1H), 7,71 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 8,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H), 10,96 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+.
Пример 29
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 29A
4-[2-Амино-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 2-бромметилтетрагидрофураном, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 2-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)тетрагидрофурана, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 29B
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 29A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 29A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (29 мг, 17%).
1
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,55-1,84 (м, 1H), 1,84-2,07 (м, 1H), 2,67 (c, 3H), 3,59-3,71 (м, 2H), 3,73-3,83 (м, 1H), 3,85-4,02 (м, 2H), 4,15 (дд, =6,43, 4,23 Гц, 2H), 6,66 (д, =8,46 Гц, 2H), 6,87 (дд, =8,64, 2,76 Гц, 1H), 7,02-7,15 (м, 2H), 7,12-7,24 (м, 2H), 7,53 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,56 (c, 1H), 8,71 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,62 (c, 1H), 9,92 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Пример 30
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(нафталин-1-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 30A
4-[2-Амино-4-(нафталин-1-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-хлорметилнафталином, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)нафталина, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 30B
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(нафталин-1-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 30A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 30A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (31 мг, 25%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,68 (c, 3H), 5,56 (c, 2H), 6,67 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,01-7,16 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 1H), 7,35 (c, 1H), 7,45-7,64 (м, 4H), 7,69 (д, J=6,62 Гц, 1H), 7,87-8,02 (м, 2H), 8,05-8,14 (м, 1H), 8,59 (c, 1H), 8,74 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,65 (c, 1H), 10,23 (c, 1H); MS (ESI+) 517(M+H)+.
Пример 31
4-[4-(3-Метоксибензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 31A
4-[2-Амино-4-(3-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-хлорметил-3-метоксибензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(3-метоксибензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 31B
4-[4-(3-Метоксибензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 31A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 31A вместо продукта примера 10E, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 26%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 9,93 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 8,71 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H), 7,53 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 2H), 6,98-7,04 (м, J=5,15 Гц, 2H), 6,96 (c, 1H), 6,90 (дд, J=8,09, 2,57 Гц, 1H), 6,62-6,71 (м, 2H), 5,08 (c, 2H), 3,75 (c, 3H), 2,67 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 497,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 495,2(M-H)-.
Пример 32
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(хинолин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 32A
4-[2-Амино-4-(хинолин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с гидрохлоридной солью 2-хлорметилхинолина, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 2-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)хинолина, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 32B
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(хинолин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 32A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 32A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (13 мг, 27%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,75 (c, 3H), 5,39 (c, 2H), 6,62 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,14 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,63 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,74-7,81 (м, 1H), 7,83 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,00 (т, J=7,93 Гц, 2H), 8,44 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,92 (д, J=8,54 Гц, 1H), 9,68 (c, 1H), 11,64 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) 518(M+H)+.
Пример 33
4-[4-(Бифенил-4-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
N,N
Продукт примера 16B (форма свободной кислоты, 0,055 г, 0,1 ммоль), фенилборную кислоту (0,017 г, 0,14 ммоль), карбонат цезия (0,05 г, 0,15 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,007 г, 0,01 ммоль) объединяли в -диметилформамиде (1 мл) и нагревали до 100ºC в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры cмесь выливали в воду со льдом (20 мл) и полученный раствор подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (10 мг, 15%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,67 (c, 3H), 5,16 (c, 2H), 6,60-6,72 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,06-7,22 (м, 3H), 7,27-7,41 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,54 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,60-7,73 (м, 4H), 8,58 (c, 1H), 8,72 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,64 (c, 1H), 10,08 (c, 1H);
MS (ESI +) m/z 543 (M+H+)+.
Пример 34
4-[4-(5-Хлортиофен-2-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 34A
4-[2-Амино-4-(5-хлортиофен-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 2-хлор-5-хлорметилтиофеном, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 2-хлор-5-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)тиофена, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 34B
4-[4-(5-Хлортиофен-2-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенолфенилсульфанил]фенол
Продукт примера 34A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 34A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (6,6 мг, 10%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,25 (c, 2H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,97-7,14 (м, 4H), 7,19 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,71 (c, 1H), 8,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H), 11,01 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 543 (M+H)+.
Пример 35
4-[4-(4-Фторбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 35A
4-[2-Амино-4-(4-фторбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-4-фторбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(4-фторбензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 35B
4-[4-(4-Фторбензилокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 35A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 35A вместо продукта примера 10E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (40 мг, 41%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,69 (c, 3H), 5,09 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,64, 2,39 Гц, 1H), 7,09 (м, 2H), 7,21 (м, 4H), 7,50 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,61 (c, 1H), 8,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,65 (c, 1H), 10,41 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+.
Пример 36
3-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 36A
4-Метил-3-оксопентал, натриевая соль
Высушенный в пламени 100-миллилитровый сосуд, оборудованный 25-миллилитровой дополнительной воронкой, продували газообразным азотом и загружали безводный диэтиловый эфир (40 мл), затем добавляли натриевые пластинки (1,65 г, 0,0725 моль). Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со смесью лед/вода и медленно по каплям добавляли раствор метилизопропилкетона (6,244 г, 0,0725 моль) и этилформиата (5,481 г, 0,0725 моль) в безводном диэтиловом эфире (5 мл) в течение 1,5 часов при 0ºC. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли дополнительное количество эфира (10 мл) для дисперсии полученного осадка и твердое вещество быстро выделяли вакуумным фильтрованием. Твердое вещество промывали небольшим количеством эфира и затем сушили в вакуумном эксикаторе в течение одного часа с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (5,35 г, 54% выход). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 36B
6-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил
Раствор продукта примера 36A (5,35 г, 0,0393 моль) и 2-цианоацетамида (3,47 г, 0,0413 моль) в воде (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К этой смеси добавляли 2,5 мл исходного пиперидинацетатного раствора (полученный из 9,8 мл пиперидина, 6 мл уксусной кислоты и 10 мл воды) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и pH доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученное твердое вещество светло-желтого цвета выделяли вакуумным фильтрованием, промывали водой (2×30 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (4,36 г, 68%).
Пример 36C
2-Бром-6-изопропилникотинонитрил
Раствор продукта примера 36B (4,35 г, 0,0269 моль), бромида тетрабутиламмония (10,4 г, 0,0323 моль) и пентоксида фосфора (8,01 г, 1,05 моль) в толуоле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (80 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли толуолом (20 мл) и органический слой разделяли. Водный слой промывали толуолом (50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта в виде масла желтого цвета (5,64 г, 93%).
Пример 36D
2-Амино-6-изопропилникотинонитрил
Раствор продукта примера 36C (21 г, 0,093 моль) и жидкого аммиака (250 мл) в 500 мл этанола подвергали взаимодействию в герметично закрытом сосуде высокого давления при 130ºC в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растирали в мелкий порошок, затем промывали водой (2×50 мл) и сушили в вакуумной печи в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (14 г, 93%).
Пример 36E
N
N
N
'-(3-Циано-6-изопропилпиридин-2-ил)---диметилформамидин
N
N
Раствор продукта примера 36D (7,1 г, 0,044 моль) и ,-диметилформамиддиметилацеталя (6,44 мл, 0,0484 моль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г, 100%) в виде густого масла коричневого цвета, которое затвердевало при отстаивании. Несмотря на то, что ЯМР показал чистоту этого вещества, оно содержит небольшое количество ярко окрашенных примесей. Оно может быть очищено хроматографией на силикагеле (градиент этилацетат/гексан) с получением масла светло-желтого цвета, которое затвердевало при отстаивании (после хроматографии выход около 70%).
Пример 36F
3-(4-Хлор-3-нитрофеноксиметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10C, используя 3-бромметилбензонитрил вместо 1-хлорметил-4-метоксибензола (0,813 г, 98%).
Пример 36G
3-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-нитрофеноксиметил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10D, используя 3-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)бензонитрил вместо 1-хлор-4-(4-метоксибензилокси)-2-нитробензола (1,07 г, 100%).
Пример 36H
3-[3-Амино-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10E, используя 3-[4-(4-гидроксифенилсульфанил)-3-нитрофеноксиметил]бензонитрил вместо 4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенола (0,97 г, 98%).
Пример 36I
3-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Раствор продукта примера 36E (47,4 мг, 0,219 ммоль) и продукта примера 36H (76,3 мг, 0,219 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 15 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Waters Symmetry C8 (25 мм×100 мм, размер частиц 7 мкм), используя градиент смеси от 10% до 100% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде, в течение 8 минут (время прохождения 10 минут) при скорости потока, равной 40 мл/мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (14 мг, 10%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 10,94 (c, 1H), 9,69 (c, 1H), 8,88 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,70 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,72-7,87 (м, 3H), 7,62 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,15-7,28 (м, J=8,82 Гц, 2H), 7,08-7,15 (м, 2H), 6,99-7,06 (м, 1H), 6,61-6,72 (м, 2H), 5,18 (c, 2H), 3,19-3,30 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H);
MS(ESI) m/z 520,3 (M+H)+ (ESI-) m/z 518,3 (M-H)-.
Пример 37
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 37A
4-[2-Амино-4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-2-метилбензолом, используя условия, описанные в примере 10C, с получением 1-хлор-4-(2-метилбензилокси)-2-нитробензола, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 10D и 10E, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 37B
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 37A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 37A вместо продукта примера 36H, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 31%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 9,88 (c, 1H), 9,57 (c, 1H), 8,73 (д, J=5,49 Гц, 1H), 8,56 (c, 1H), 7,58 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,30 (c, 1H), 7,18 (д, J=6,10 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,05 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,97 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,93 (c, 1H), 6,67 (д, J=8,54 Гц, 2H), 5,06 (c, 2H), 3,80 (c, 3H), 3,16-3,25 (м, 1H), 1,33 (д, J=6,71 Гц, 6H);
MS (ESI+) m/z 525,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 523,2 (M-H)-.
Пример 38
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(4-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 10E подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 10E вместо продукта примера 36H, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 49%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 9,93 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 8,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 7,60 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,27 (c, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 6,85-7,00 (м, 3H), 6,67 (д, J=8,82 Гц, 2H), 5,02 (c, 2H), 3,75 (c, 3H), 3,14-3,28 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,62 Гц, 6H);
MS (ESI+) m/z 525,3 (M+H)+ (ESI-) m/z 523,3 (M-H)-.
Пример 39
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фенол
Пример 39A
4-[2-Амино-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фенол
Раствор 1-(3-фторфенил)этанола преобразовывали в 1-(1-бромэтил)-3-фторбензол, используя условия, описанные в примере 22A, который обрабатывали последовательно способами, описанными в примерах 22B-22D, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 39B
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 39A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 39A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 1,55 (д, J=6,25 Гц, 3H), 3,14-3,29 (м, 1H), 5,49 (кв., J=6,37 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,89 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=9,01, 2,76 Гц, 3H), 7,19-7,48 (м, 6H), 7,75 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,67 (c, 1H), 8,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,67 (c, 1H), 10,85 (c, 1H);
MS ESI+ (m/z) 509, ESI- (m/z) 507.
Пример 40
4-[4-[1-(4-Бромфенил)этокси]-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 22D (211 мг, 0,506 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E (109 мг, 0,506 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 22D вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (150 мг, 42%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО d6) δ ppm: 10,87 (ушир.с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,83 (д, J=8,45 Гц, 1H), 8,67 (c, 1H), 7,75 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,89 (дд, J=8,46 Гц, J=2,20 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,82 Гц, 2H), 5,50 (кв., J=6,25 Гц, 2H), 3,25 (септ., J=6,99 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,25 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H).
MS (ESI+) m/z 587, 589 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 585, 587 (M-H-TFA)-.
Пример 41
4-[4-[1-(3-Фторфенил)этокси]-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 24A (197 мг, 0,555 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E (120 мг, 0,555 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 24A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (100 мг, 28%).
1
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, =6,99 Гц, 6H), 1,55 (д, =6,62 Гц, 3H), 3,19-3,32 (м, =13,70, 6,94, 6,94 Гц, 1H), 5,53 (кв., =6,62 Гц, 1H), 6,64 (д, =8,46 Гц, 2H), 6,91 (дд, =8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,09 (д, =8,46 Гц, 5H), 7,19-7,29 (м, 2H), 7,39 (дд, =8,09, 5,88 Гц, 1H), 7,78 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,68 (c, 1H), 8,85 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,70 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
Пример 42
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(3-трифторметилбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 26A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 26A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 21%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 5,22 (c, 2H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,01-7,13 (м, 3H), 7,20 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,70-7,82 (м, 4H), 8,68 (c, 1H), 8,87 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,68 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 563 (M+H)+, ESI- m/z 561 (M-H)-.
Пример 43
4-[4-(3-Фторбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 57D подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 57D вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (26 мг, 51%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,28 (м, 1H), 5,14 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,16 (м, 8H), 7,44 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,90 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,69 (c, 1H), 11,08 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 513 (M+H)+.
Пример 44
4-[4-(4-Фторбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 35A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 35A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (23 мг, 45%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,26 (м, 1H), 5,09 (c, 2H), 6,62 (м, 2H), 7,14 (м, 7H), 7,48 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,90 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,68 (c, 1H), 11,12 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 513 (M+H)+.
Пример 45
4-[4-[1-(4-Фторфенил)этокси]-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 23A (180 мг, 0,510 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E (110 мг, 0,510 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 23A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (35 мг, 12%).
1
J
J
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, =6,99 Гц, 6H), 1,54 (д, =6,62 Гц, 3H), 3,23-3,34 (м, 1H), 5,52 (кв., =5,88 Гц, 1H), 6,63 (д, =8,82 Гц, 2H), 6,94 (дд, =8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,08 (м, =8,82 Гц, 4H), 7,14 (д, =4,78 Гц, 1H), 7,17-7,21 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 2H), 7,86 (д, =8,82 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,91 (д, =8,46 Гц, 1H);
MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
Пример 46
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(3-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 31A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 31A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (23 мг, 45%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,98 (c, 1H), 9,67 (c, 1H), 8,88 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,70 (c, 1H), 7,78 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,31 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,15-7,24 (м, J=8,82 Гц, 2H), 7,06-7,15 (м, 2H), 6,95-7,05 (м, J=6,62 Гц, 3H), 6,90 (дд, J=7,72, 2,21 Гц, 1H), 6,54-6,73 (м, 2H), 5,09 (c, 2H), 3,75 (c, 3H), 3,19-3,28 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H);
MS (ESI+) m/z 525,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 523,2 (M-H)-.
Пример 47
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 15A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 15A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (16 мг, 28%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,33 (д, J=6,62 Гц, 6H), 3,21 (м, 1H), 5,13 (c, 2H), 6,68 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,95 (дд, J=8,64, 2,76 Гц, 1H), 7,12 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,82 Гц, 1H), (c, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,65 (c, 1H), 9,95 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 573, 575 (M+H)+.
Пример 48
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 16A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 16A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (28 мг, 49%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,32 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,22 (м, 1H), 5,10 (c, 2H), 6,67 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,94 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,12 (м, 3H), 7,28 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,59 (м, 3H), 8,56 (c, 1H), 8,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,65 (c, 1H), 9,94 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 573, 575 (M+H)+.
Пример 49
4-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 21A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 21A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (32 мг, 26%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,91 (c, 1H), 9,69 (c, 1H), 8,87 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 7,88 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,15-7,26 (м, J=8,82 Гц, 2H), 7,08-7,15 (м, 2H), 7,01 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,58-6,72 (м, 2H), 5,23 (c, 2H), 3,20-3,31 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H);
MS (ESI+) m/z 520,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 518,2 (M-H)-.
Пример 50
2-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 20A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 20A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 9%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,30 (c, 1H), 9,71 (c, 1H), 8,93 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 7,92 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,72-7,80 (м, 2H), 7,59 (ддд, J=7,72, 6,25, 2,58 Гц, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 7,06-7,17 (м, 3H), 6,64-6,69 (м, 2H), 5,25 (c, 2H), 3,22-3,33 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H);
MS (ESI+) m/z 520,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 518,2 (M-H)-.
Пример 51
4-[4-Бензилокси-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 27A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт примера 27A вместо продукта примера 36H, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,32 (д, J=6,62 Гц, 6H), 3,10-3,30 (м, 1H), 5,11 (c, 2H), 6,67 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,90-6,99 (м, 1H), 7,07-7,19 (м, 1H), 7,11 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,23-7,52 (м, 6H), 7,59 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,56 (c, 1H), 8,75 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,64 (c, 1H), 9,95 (c, 1H);
3
MS (DCI/NH) m/z 495 (M+H)+.
Пример 52
3-[3-[7-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Продукт по примеру 36E (45,9 мг, 0,212 ммоль) и продукт по примеру 36H (73,5 мг, 0,212 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) постепенно нагревали от комнатной температуры до 130ºC на масляной бане в течение 15 минут, затем нагревали при 130ºC в течение еще 1,5 часов. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Waters Symmetry C8 (25 мм×100 мм, размер частиц 7 мкм), используя градиент смеси от 10% до 100% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде, в течение 8 минут (10 минут время прохождения) при скорости потока, равной 40 мл/мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 20%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 11,76 (c, 1H), 9,72 (c, 1H), 9,06 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,83 (c, 1H), 8,20 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,75-7,88 (м, 2H), 7,63 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,19 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,07-7,15 (м, 3H), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 5,18 (c, 2H), 1,56 (c, 6H);
MS (ESI) m/z 536,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 534,2 (M-H)-.
Пример 53
2-[3-[7-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 20A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 52, используя продукт примера 20A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 11%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,73 (c, 1H), 9,75 (c, 1H), 9,05 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,84 (c, 1H), 8,20 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,69-7,84 (м, 2H), 7,54-7,64 (м, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,21 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,10-7,17 (м, 3H), 6,64-6,69 (м, 2H), 5,25 (c, 2H), 1,56 (c, 6H);
MS (ESI+) m/z 536,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 534,3 (M-H).
Пример 54
4-[3-[7-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-4-(4-гидроксифенилсульфанил)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 21A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 52, используя продукт примера 21A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (10 мг, 10%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,64 (c, 1H), 9,73 (c, 1H), 9,05 (c, 1H), 8,82 (c, 1H), 8,19 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,04-7,15 (м, 3H), 6,62-6,69 (м, 2H), 5,23 (c, 2H), 2,54 (c, 1H), 1,56 (c, 6H);
MS (ESI+) m/z 536,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 534,2 (M-H)-.
Пример 55
4-[2-[7-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 37A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 52, используя продукт примера 37A вместо продукта примера 36H, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 8%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,81 (c, 1H), 9,40-9,95 (м, 1H), 9,06 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,85 (c, 1H), 8,21 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,31-7,44 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,02-7,14 (м, 4H), 6,97 (т, J=7,54 Гц, 1H), 6,61-6,67 (м, 2H), 5,05 (c, 2H), 3,80 (c, 3H), 2,54 (c, 1H), 1,56 (c, 6H);
MS (ESI+) m/z 541,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 539,2 (M-H)-.
Пример 56
4-{4-(4-Бромбензилокси)-2-[7-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенилсульфанил}фенол
Продукт примера 16A подвергали взаимодействию с продуктом примера 36E способом, описанным в примере 52, используя продукт примера 16A вместо продукта примера 36H, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (8 мг, 13%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,55 (c, 6H), 2,08 (c, 1H), 5,10 (c, 2H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,13 (м, 5H), 7,41 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,09 Гц, 2H), 8,15 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,70 (c, 1H), 11,43 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 589, 591 (M+H)+.
Пример 57
4-[4-(3-Фторбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 57A
N'-(3-Цианопиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
N
N
Раствор 2-аминоникотинонитрила (5 г, 42 ммоль) и ,-диметилформамиддиметилацеталя (6,13 мл, 46,2 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (7,3 г, 100%).
Пример 57B
1-Хлор-4-(3-фторбензилокси)-2-нитробензол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10C, используя 1-бромметил-3-фторбензол вместо 1-хлорметил-4-метоксибензола (0,56 г, 100%).
Пример 57C
4-[4-(3-Фторбензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10D, используя 1-хлор-4-(3-фторбензилокси)-2-нитробензол вместо 1-хлор-4-(4-метоксибензилокси)-2-нитробензола (0,57 г, 77%).
Пример 57D
4-[2-Амино-4-(3-фторбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10E, используя 4-[4-(3-фторбензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенол вместо 4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенола (0,501 г, 96%).
Пример 57E
4-[4-(3-Фторбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
o
o
Раствор продукта по примеру 57A (35 мг, 0,2 ммоль) и продукта по примеру 57D (68 мг, 0,2 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) постепенно нагревали от комнатной температуры до 130C на масляной бане в течение 15 минут, затем нагревали при 130C в течение еще 1,5 часов. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Waters Symmetry C8 (25 мм×100 мм, размер частиц 7 мкм), используя градиент от 10% до 100% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде в течение 8 минут (10 минут время прохождения) при скорости потока, равной 40 мл/мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (28 мг, 30%).
1
6
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 5,14 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,14 (м, 8H), 7,49 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 8,61 (c, 1H), 8,88 (д, =7,47 Гц, 1H), 9,07 (c, 1H), 9,65 (c, 1H), 10,34 (c, 1H);
MS (ESI) m/z 471 (M+H)+.
Пример 58
4-[4-(2-Метилбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 17A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 17A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (50 мг, 54%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,31 (c, 3H), 5,09 (c, 2H), 6,66 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,19 (м, 7 H), 7,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,91, 4,23 Гц, 1H), 8,63 (c, 1H), 8,89 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,09 (c, 1H), 9,66 (c, 1H), 10,50 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
Пример 59
4-[4-(4-Метилбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 19A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 19A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 48%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,30 (c, 3H), 5,05 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,10 (м, 7H), 7,33 (д, J=8,07 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=8,27, 4,23 Гц, 1H), 8,62 (c, 1H), 8,87 (д, J=7,72 Гц, 1H), 9,07 (c, 1H), 9,64 (c, 1H), 10,42 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
Пример 60
4-[4-(2-Бромбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 14A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 14A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (40 мг, 38%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,13 (c, 2H), 6,66 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,43 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,35 (м, 3H), 7,64 (м, 3H), 8,60 (c, 1H), 8,85 (д, J=7,32 Гц, 1H), 9,07 (c, 1H), 9,66 (c, 1H), 10,28 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 531, 533 (M+H)+.
Пример 61
3-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт по примеру 36H и продукт по примеру 57A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 36H вместо продукта примера 57D, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 44%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,08 (c, 1H), 9,65 (c, 1H), 9,06 (c, 1H), 8,86 (c, 1H), 8,58 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,77-7,86 (м, 2H), 7,54-7,70 (м, J=7,72, 7,72 Гц, 2H), 7,28 (c, 1H), 7,07-7,19 (м, 3H), 6,97 (c, 1H), 6,63-6,72 (м, 2H), 5,18 (c, 2H);
MS (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 476,1 (M-H)-.
Пример 62
4-[4-(3-Метилбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 18A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 18A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (50 мг, 54%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,31 (c, 3H), 5,07 (c, 2H), 6,65 (м, 2H), 7,12 (м, 9H), 7,78 (дд, J=8,10 Гц, 4,77 Гц, 1H), 8,72 (c, 1H), 8,94 (д, J=7,47 Гц, 1H), 9,12 (д, J=3,15 Гц, 1H), 9,67 (c, 1H), 11,03 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
Пример 63
4-[4-(4-Метоксибензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 10E и продукт по примеру 57A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 10E вместо продукта примера 57D, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 55%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,07 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 9,05 (c, 1H), 8,83 (c, 1H), 8,58 (c, 1H), 7,64 (c, 1H), 7,38 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,06-7,12 (м, 2H), 6,90-6,99 (м, 3H), 6,62-6,69 (м, 2H), 5,02 (c, 2H), 3,75 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 483,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 481,2 (M-H)-.
Пример 64
4-[4-(2-Метоксибензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 37A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 37A вместо продукта примера 57D, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 56%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,08 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 9,07 (c, 1H), 8,85 (д, J=6,62 Гц, 1H), 8,59 (c, 1H), 7,64 (c, 1H), 7,41 (дд, J=7,35, 1,47 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 1H), 7,24 (c, 1H), 7,16 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,08-7,14 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,09 Гц, 1H), 6,89-7,01 (м, J=7,54, 7,54 Гц, 2H), 6,61-6,71 (м, 2H), 5,05 (c, 2H), 3,80 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 483,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 481,2 (M-H)-.
Пример 65
4-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 21A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 21A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (6 мг, 6%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,17 (c, 1H), 9,69 (c, 1H), 9,09-9,20 (м, J=3,68 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,74 (c, 1H), 7,78-7,96 (м, 3H), 7,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,07-7,16 (м, 2H), 7,03 (д, J=6,25 Гц, 1H), 6,57-6,70 (м, 2H), 5,23 (c, 2H);
MS (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 476,2 (M-H)-.
Пример 66
4-[4-(3-Метоксибензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 31A и продукт по примеру 57A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 31A вместо продукта примера 57D, с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 45%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,07 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 9,07 (c, 1H), 8,86 (д, J=7,72 Гц, 1H), 8,59 (c, 1H), 7,64 (c, 1H), 7,23-7,36 (м, 2H), 7,16 (дд, J=8,64, 1,65 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 2H), 6,93-7,05 (м, 3H), 6,89 (дд, J=8,27, 2,02 Гц, 1H), 6,61-6,71 (м, 2H), 5,08 (c, 2H), 3,75 (c, 3H);
MS (ESI+) m/z 483,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 481,2 (M-H)-.
Пример 67
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 16A и продукт по примеру 57A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 16A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 16%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,09 (c, 2H), 6,66 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,94 (c, 1H), 7,11 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,25 (c, 1H), 7,41 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,57-7,69 (м, 3H), 8,59 (c, 1H), 8,84 (c, 1H), 9,06 (c, 1H), 9,64 (c, 1H), 10,07 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 531 (M+H)+, ESI- m/z 529 (M-H)-.
Пример 68
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 15A и продукт по примеру 57A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 15A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (40 мг, 16%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,12 (c, 2H), 6,67 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,94 (c, 1H), 7,12 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,26 (c, 1H), 7,36 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,45 (c, 1H), 7,54 (д, J=6,62 Гц, 1H), 7,66 (c, 2H), 8,57 (c, 1H), 8,83 (c, 1H), 9,04 (c, 1H), 9,64 (c, 1H), 10,08 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 531 (M+H)+, ESI- m/z 529 (M-H)-.
Пример 69
4-[4-Бензилокси-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 27A и продукт по примеру 57A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 27A вместо продукта примера 57D, с получением указанного в заголовке соединения, которое выделяли в виде соли уксусной кислоты (79 мг, 48%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,10 (c, 3H), 6,61-6,72 (м, 2H), 6,93 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,46 Гц, 4H), 7,24 (c, 1H), 7,32-7,47 (м, 5H), 7,59-7,68 (м, 1H), 8,54 (c, 1H), 8,83 (д, J=9,56 Гц, 1H), 9,04 (c, 1H);
ESI+ m/z 453 (M+H)+, ESI- m/z 451 (M-H)-.
Пример 70
4-[4-[1-(4-Бромфенил)этокси]-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 22D (153 мг, 0,367 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A (63 мг, 0,367 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 57E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (97 мг, 40%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 10,60 (ушир.с, 1H), 9,67 (c, 1H), 9,09 (c, 1H), 8,88 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,73 (м, J=3,31 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,11 (м, 4H), 6,86 (д, J=9,19 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 5,51 (кв., J=6,62 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,62 Гц, 3H);
MS (ESI+) m/z, 545, 547 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 543, 545 (M-H-TFA)-.
Пример 71
4-[4-[1-(4-Фторфенил)этокси]-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 23A (180 мг, 0,803 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A (140 мг, 0,803 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 57E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (60 мг, 12%).
1
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,53 (д, =6,35 Гц, 3H), 5,51 (кв., 1H), 6,61 (д, =8,79 Гц, 2H), 6,74-6,82 (м, 1H), 6,93 (дд, =8,79, 2,44 Гц, 1H), 7,06-7,09 (м, 3H), 7,11-7,19 (м, 2H), 7,44 (дд, =8,54, 5,62 Гц, 2H), 7,83-7,86 (м, =8,54, 5,13 Гц, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,96 (д, =7,32 Гц, 1H), 9,14 (д, =2,93 Гц, 1H);
MS (ESI+) m/z 485.
Пример 72
4-[4-[1-(3-Фторфенил)этокси]-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 24A (285 мг, 0,80 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A (140 мг, 0,803 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 57E, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (150 мг, 31%).
1
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,55 (д, =6,25 Гц, 3H), 5,53 (кв., =6,13 Гц, 1H), 6,65 (д, =8,46 Гц, 2H), 6,85 (д, =6,99 Гц, 1H), 7,03-7,18 (м, 4H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,67 (дд, =8,09, 4,41 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,81 (c, 1H), 9,06 (c, 1H), 9,66 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+.
Пример 73
(5-Бензилокси-4-хлор-2-фторфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 73A
2-Хлор-4-фторфениловый эфир этиловый эфир углекислоты
К раствору 2-хлор-4-фторфенола (0,8 мл, 7,64 ммоль) и триэтиламина (1,3 мл, 9,16 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0ºC добавляли по каплям этилхлорформиат (0,9 мл, 9,16 ммоль). Ледяную баню удаляли и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов. Потом к смеси добавляли дихлорметан (20 мл), органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (1,65 г, 100%).
Пример 73B
2-Хлор-4-фтор-5-нитрофениловый эфир этиловый эфир углекислоты
Раствор продукта по примеру 73A (0,88 г, 4,03 ммоль) в концентрированной серной кислоте (2 мл) охлаждали на ледяной бане, медленно добавляли дымящуюся азотную кислоту (0,27 мл, 6,45 ммоль) для поддержания температуры при 0ºC. Смесь перемешивали в течение еще 2 часов, затем к раствору добавляли воду со льдом (10 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г, 82%).
Пример 73C
2-Хлор-4-фтор-5-нитрофенол
К раствору продукта по примеру 73B (0,87 г, 3,30 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (1 мл) добавляли бикарбонат натрия (2,22 г, 26,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем метанол удаляли под вакуумом, к смеси добавляли дихлорметан (20 мл), органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (0,62 г, 98%).
Пример 73D
1-Бензилокси-2-хлор-4-фтор-5-нитробензол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10C, используя бензилбромид и продукт по примеру 73C вместо 1-хлорметил-4-метоксибензола и 4-хлор-3-нитрофенола (0,72 г, 79%).
Пример 73E
5-Бензилокси-4-хлор-2-фторфениламин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 10D, используя продукт по примеру 73D вместо 1-хлор-4-(4-метоксибензилокси)-2-нитробензола (77 мг, 100%).
Пример 73F
(5-Бензилокси-4-хлор-2-фторфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Раствор продукта примера 10B (17 мг, 0,0927 ммоль) и продукта примера 73E (28 мг, 0,111 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 15 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (8,1 мг, 17%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,19 (c, 2H), 7,28-7,53 (м, 6H), 7,66 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,84 (д, J=8,09 Гц, 1H), 10,85 (c, 1H);
MS(ESI) m/z 395 (M+H)+.
Пример 74
(5-Бензилокси-4-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73F, используя продукт по примеру 57A вместо продукта по примеру 10B (7,9 мг, 19%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 5,19 (c, 2H), 7,20-7,54 (м, 6H), 7,65 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,27, 4,60 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,95 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,12 (д, J=3,31 Гц, 1H), 10,82 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 381 (M+H)+.
Пример 75
(5-Бензилокси-2,4-дифторфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 75A
2,4-Дифторфениловый эфир этиловый эфир углекислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73A, используя 2,4-дифторфенол вместо 2-хлор-4-фторфенола (1,48 г, 96%).
Пример 75B
2,4-Дифтор-5-нитрофениловый эфир этиловый эфир углекислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73B.
Пример 75C
2,4-Дифтор-5-нитрофенол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73C, используя продукт по примеру 73B вместо продукта 313B (0,59 г, 89%).
Пример 75D
1-Бензилокси-2,4-дифтор-5-нитробензол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73D, используя продукт по примеру 75C вместо продукта 313C (0,56 г, 63%).
Пример 75E
5-Бензилокси-2,4-дифторфениламин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73E, используя продукт по примеру 75D вместо продукта 313D (89 мг, 100%).
Пример 75F
(5-Бензилокси-2,4-дифторфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 73F, используя продукт по примеру 75E вместо продукта по примеру 73E. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (7,4 мг, 16%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,17 (c, 2H), 7,19-7,60 (м, 7H), 7,71 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,85 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,84 (c, 1H);
MS(ESI) m/z 379 (M+H)+.
Пример 76
(5-Бензилокси-2,4-дифторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Раствор продукта примера 57A (17 мг, 0,099 ммоль) и продукта примера 73E (28 мг, 0,119 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 15 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (21,4 мг, 45%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,17 (c, 2H), 7,19-7,61 (м, 7H), 7,80 (дд, J=8,09, 4,41 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,97 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2,94 Гц, 1H), 10,88 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
Пример 77
4-{2-[Бензил-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]-4-бензилоксифенилсульфанил}фенол
N,N
К раствору продукта примера 27 (26,3 мг, 0,062 ммоль), бензилбромида (0,0075 мл, 0,062 ммоль) и карбоната калия (8,6 мг, 0,062 ммоль) в -диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Потом смесь выливали в воду со льдом (10 мл) и полученный раствор подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (6,7 мг, 18%).
1
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 5,10 (c, 2H), 5,69 (c, 1H), 6,65 (д, =8,82 Гц, 2H), 7,02-7,18 (м, 2H), 7,14-7,26 (м, 1H), 7,26-7,58 (м, 12H), 7,86 (c, 1H), 8,93 (c, 1H), 9,23 (c, 1H), 9,73 (c, 1H), 12,09 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
Пример 78
(5-Бензилокси-2-бромфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 78A
5-Бензилокси-2-бромфениламин
J. Am. Chem. Soc.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Boger, D.L., Wysocki, R.J., Ishizaki, T. 112, 1990, p. 5230-5240. Полученное количество составляло 4,58 г, 48%.
Пример 78B
(5-Бензилокси-2-бромфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 78A (2,0 г, 7,19 ммоль) и продукт по примеру 10B (1,35 г, 7,19 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) постепенно нагревали от комнатной температуры до 130ºC на масляной бане в течение 15 минут, затем нагревали при 130ºC в течение еще 1,5 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом с получением сырого указанного в заголовке соединения (3,4 г клейкого сиропа красного цвета, 100%), часть которого очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (81 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 5,14 (c, 2H), 7,06 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,41 (м, 5H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 8,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,40 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 421/423 (M+H)+.
Пример 79
2-Хлор-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Пример 79A
N-(3-Аминофенил)-2-хлорбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 254A, используя 2-хлорбензоилхлорид вместо 4-бромбензоилхлорида, затем восстанавливали нитрогруппу способом, описанным в примере 255B с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 79B
2-Хлор-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Продукт по примеру 79A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 254C, используя продукт по примеру 79A вместо продукта по примеру 254B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 22%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 7,45-7,54 (м, 4H), 7,56-7,62 (м, 3H), 7,83-7,90 (м, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,93 (c, 1H), 9,12-9,18 (м, 2H), 10,70 (c, 1H), 11,23 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 376 (M+H)+, ESI- m/z 374 (M-H)-.
Пример 80
2-Бром-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Пример 80A
N-(3-Аминофенил)-2-бромбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 254A, используя 2-бромбензоилхлорид вместо 4-бромбензоилхлорида, затем восстанавливали нитрогруппу способом, описанным в примере 255B, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 80B
2-Бром-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Продукт по примеру 80A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 254C, используя продукт по примеру 80A вместо продукта по примеру 254B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 22%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 7,44-7,54 (м, 4H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,74 (дд, J=7,91, 0,92 Гц, 1H), 7,82-7,89 (м, 1H), 8,27 (c, 1H), 8,92 (c, 1H), 9,11-9,19 (м, 2H), 10,68 (c, 1H), 11,20 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 420 (M+H)+, ESI- m/z 418 (M-H)-.
Пример 81
2-Метокси-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Пример 81A
N-(3-Аминофенил)-2-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 254A, используя 2-метоксибензоилхлорид вместо 4-бромбензоилхлорида, затем восстанавливали нитрогруппу, способом, описанным в примере 255B, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 81B
2-Метокси-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Продукт по примеру 81A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 254C, используя продукт по примеру 81A вместо продукта по примеру 254B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (26 мг, 33%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 3,90 (c, 3H), 7,08 (т, J=6,99 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,41-7,56 (м, 4H), 7,62 (дд, J=7,54, 1,65 Гц, 1H), 7,88 (дт, 1H), 8,28 (c, 1H), 8,94 (c, 1H), 9,12-9,19 (м, 2H), 10,30 (c, 1H), 11,30 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M-H)-.
Пример 82
3-Метокси-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Пример 82A
N-(3-Аминофенил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 254A, используя 3-метоксибензоилхлорид вместо 4-бромбензоилхлорида, затем восстанавливали нитрогруппу, способом, описанным в примере 255B, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 82B
3-Метокси-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Продукт по примеру 82A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 254C, используя продукт по примеру 82A вместо продукта по примеру 254B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (35 мг, 45%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 3,85 (c, 3H), 7,18 (дд, J=7,54, 2,02 Гц, 1H), 7,42-7,51 (м, 3H), 7,53-7,61 (м, 3H), 7,82 (дд, J=7,72, 5,15 Гц, 1H), 8,32 (т, J=1,84 Гц, 1H), 8,89 (c, 1H), 9,09-9,17 (м, 2H), 10,38 (c, 1H), 10,99 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M+H)-.
Пример 83
3-Фтор-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Пример 83A
N-(3-Аминофенил)-3-фторбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 254A, используя 3-фторбензоилхлорид вместо 4-бромбензоилхлорида, затем восстанавливали нитрогруппу способом, описанным в примере 255B, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 83B
3-Фтор-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Продукт по примеру 83A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 254C, используя продукт по примеру 83A вместо продукта по примеру 254B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (21 мг, 28%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 7,41-7,53 (м, 2H), 7,54-7,65 (м, 3H), 7,77-7,86 (м, 3H), 8,33 (c, 1H), 8,89 (c, 1H), 9,10-9,16 (м, 2H), 10,48 (c, 1H), 10,97 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 360 (M+H)+, ESI- m/z 358 (M-H)-.
Пример 84
4-[4-Бензиламино-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 84A
4-(4-Амино-2-нитрофенилсульфанил)фенол
Раствор 4-хлор-3-нитроанилина (1,0 г, 5,79 ммоль), 4-гидрокситиофенола (0,75 г, 6,00 ммоль), карбоната цезия (3,9 г, 12 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревали при 100ºC в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красного цвета (1,45 г, 92%).
Пример 84B
4-(4-Бензиламино-2-нитрофенилсульфанил)фенол
Раствор продукта примера 84A (0,63 г, 2,4 ммоль), бензальдегида (0,24 г, 2,3 ммоль) и цианоборгидрида натрия (0,15 г, 2,4 ммоль) в метаноле (10 мл), содержащем 1% уксусную кислоту, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и полученный раствор концентрировали под вакуумом до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой, 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением масла светло-желтого цвета. Масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 1% метанолом в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения (0,63 г, 77%).
Пример 84C
4-(4-Амино-4-бензиламинофенилсульфанил)фенол
Раствор продукта примера 84B (0,5 г, 1,4 ммоль), железного порошка (0,49 г, 8,74 ммоль) и хлорида аммония (0,50 г, 9,3 ммоль) в растворе метанола (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали 10% хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 66%).
Пример 84D
4-[4-Бензиламино-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 10B (30 мг, 0,159 ммоль) и продукт по примеру 84C (56,5 мг, 0,17 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 10%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,71 (c, 3H), 4,50 (c, 2H), 6,60-6,69 (м, 2H), 6,73-6,85 (м, 2H), 7,04-7,29 (м, 6H), 7,31-7,40 (м, 2H), 7,46 (д, J=7,35 Гц, 2H), 8,54 (c, 1H), 8,75 (c, 1H), 9,74 (c, 1H);
MS(ESI) m/z 466 (M+H)+, (ESI-) m/z 464 (M-H)-.
Пример 85
N1-Бензил-4-(4-бензилоксифенилсульфанил)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Пример 85A
4-(2-Амино-4-нитрофенилсульфанил)фенол
Раствор 2-хлор-5-нитроанилина (3 г, 17,4 ммоль), 4-гидрокситиофенола (2,4 г, 19,0 ммоль), карбоната цезия (12,35 г, 38 ммоль) в диметилформамиде (35 мл) нагревали при 100ºC в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (200 мл) и к полученной взвеси добавляли этилацетат (200 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением масла желтого цвета. Масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид/метанол (97:3), с получением указанного в заголовке соединения виде твердого вещества желтого цвета (2,1 г, 46%).
Пример 85B
2-(4-Бензилоксифенилсульфанил)-5-нитрофениламин
Взвесь, содержащую продукт по примеру 85A (0,2 г, 0,763 ммоль) и карбонат цезия (0,25 г, 0,763 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), обрабатывали бензилбромидом (0,091 мл, 0,763 ммоль) и полученную взвесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и к полученной взвеси добавляли этилацетат (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета(0,24 г, 89%).
Пример 85C
[2-(4-Бензилоксифенилсульфанил)-5-нитрофенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Раствор продукта по примеру 10B (62 мг, 0,331 ммоль) и продукт примера 85B (120 мг, 0,331 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (0,15 г, 92%). Соединение использовали без очистки на следующей стадии.
Пример 85D
4-(4-Бензилоксифенилсульфанил)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта по примеру 85C (0,150 г, 0,303 ммоль), железного порошка (0,10 г, 1,86 ммоль) и хлорида аммония (0,10 г, 1,98 ммоль) в растворе метанола (2 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и воды (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали 10% хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 42%).
Пример 85E
N1-Бензил-4-(4-бензилоксифенилсульфанил)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Смесь соединения, полученного в примере 85D (0,06 г, 0,130 ммоль), бензальдегида (0,013 г, 0,130 ммоль) и цианоборгидрида натрия (0,0081 г, 0,13 ммоль) в метаноле (1 мл), содержащем 1 каплю уксусной кислоты, перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 17%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,69 (c, 3H), 4,30 (c, 2H), 4,96 (c, 2H), 6,60 (дд, J=8,46, 2,57 Гц, 1H), 6,72-6,89 (м, 3H), 6,94-7,09 (м, 2H), 7,19-7,29 (м, 1H), 7,29-7,46 (м, 11H), 7,63 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,61 (c, 1H), 8,71 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,69 (c, 1H).
Пример 86
4-[4-[(Фуран-3-илметил)амино]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 86A
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-нитрофенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 10B (340 мг, 1,80 ммоль) и продукта по примеру 85A (480 мг, 1,80 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (0,65 г, 89%).
Пример 86B
4-[4-Амино-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Взвесь продукта по примеру 86A (0,19 г, 0,469 ммоль) и 10% Pd/C (0,025 г) в уксусной кислоте (3 мл) помещали в атмосферу водорода при перемешивании в течение 2 часов при комнатной температуре. Взвесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого вещества коричневого цвета в виде ацетатной соли указанного в заголовке соединения (0,21 г, 91%).
Пример 86C
4-[4-[(Фуран-3-илметил)амино]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 86B (69,7 мг, 0,141 ммоль), 3-фуральдегида (13,5 мг, 0,141 ммоль) и цианоборгидрида натрия (8,7 мг, 0,141 ммоль) в 2 мл метанола перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривали под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (16 мг, 14%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,75 (c, 3H), 3,85 (c, 1H), 4,09 (c, 2H), 6,47 (c, 1H), 6,53 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,62-6,75 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,21-7,32 (м, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,88 (c, 1H), 9,51 (c, 1H), 11,68 (c, 1H).
Пример 87
4-{2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-[(тиофен-3-илметил)амино]фенилсульфанил}фенол
Раствор продукта по примеру 86B и 3-тиофенкарбоксальдегида подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 86C, используя 3-тиофенкарбоксальдегид вместо 3-фуральдегида, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (26 мг, 37%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 3,74 (c, 1H), 4,26 (c, 2H), 6,52 (д, J=8,82 Гц, 3H), 6,64-6,76 (м, 1H), 6,86-6,99 (м, 3H), 7,02-7,14 (м, 1H), 7,19-7,34 (м, 1H), 7,42-7,54 (м, 1H), 7,82 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,90 (c, 1H), 9,51 (c, 1H), 11,65 (c, 1H).
Пример 88
4-{2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-[(нафталин-1-илметил)амино]фенилсульфанил}фенол
Раствор продукта по примеру 86B и 1-нафтальдегида подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 86C, используя 1-нафтальдегид вместо 3-фуральдегида, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 12%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,73 (c, 3H), 4,73 (c, 1H), 6,39 (c, 1H), 6,45-6,60 (м, 2H), 6,67-6,80 (м, 1H), 6,88-6,98 (м, 2H), 7,17-7,34 (м, 1H), 7,43-7,54 (м, 1H), 7,51-7,71 (м, 4H), 7,71-7,83 (м, 1H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,95-8,09 (м, 2H), 8,10-8,18 (м, 1H), 8,22 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,82-8,89 (м, 1H), 9,51 (c, 1H), 11,64 (c, 1H).
Пример 89
4-[4-[(Фуран-2-илметил)амино]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 86B и 2-фуральдегида подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 86C, используя 2-фуральдегид вместо 3-фуральдегида, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 16%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,69-2,81 (м, 3H), 4,26 (c, 2H), 6,27-6,44 (м, 1H), 6,45-6,59 (м, 2H), 6,46-6,60 (м, 3H), 6,68-6,78 (м, 2H), 6,89-7,00 (м, 2H), 7,20-7,33 (м, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,84 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,89 (c, 1H), 11,73 (c, 1H).
Пример 90
4-{2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-[(тиофен-2-илметил)амино]фенилсульфанил}фенол
Раствор продукта по примеру 86B и 2-тиофенкарбоксальдегида подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 86C, используя 2-тиофенкарбоксальдегид вместо 3-фуральдегида, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 16%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,64-2,86 (м, 3H), 4,47 (c, 2H), 6,46-6,57 (м, 2H), 6,64-6,78 (м, 3H), 6,87-7,00 (м, 3H), 7,02-7,13 (м, 2H), 7,19-7,31 (м, 2H), 7,32-7,48 (м, 1H), 7,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,89 (c, 1H), 9,50 (c, 1H), 11,68 (c, 1H).
Пример 91
4-[4-(4-Бромбензиламино)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 91A
4-[4-(4-Бромбензиламино)-2-нитрофенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 84A и 4-бромбензальдегида подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 84B, используя 4-бромбензальдегид вместо продукта по примеру 84A, с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 2% метанолом в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,11 г, 73%).
Пример 91B
4-[2-Амино-4-(4-бромбензиламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 91A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 84C, с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 76%).
Пример 91C
4-[4-(4-Бромбензиламино)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта примера 10B (50 мг, 0,266 ммоль) и продукта примера 91B (110 мг, 0,266 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 15%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,73 (c, 3H), 4,26 (c, 2H), 6,53 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,54-6,69 (м, 2H), 6,85-7,03 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,46-7,61 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,89 (д, J=19,12 Гц, 1H), 9,51 (c, 1H), 11,46 (c, 1H).
Пример 92
N1-Бензил-4-(4-метоксифенилсульфанил)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
4-(4-Метоксифенилсульфанил)-3-нитрофениламин
Пример 92A
Раствор 4-хлор-3-нитроанилина (1,0 г, 5,79 ммоль), 4-метокситиофенола (0,84 г, 6,00 ммоль), карбоната цезия (1,95 г, 6,00 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 100ºC в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красного цвета (1,5 г, 94%).
Пример 92B
Бензил-[4-(4-метоксифенилсульфанил)-3-нитрофенил]амин
Раствор продукта примера 92A (0,50 г, 1,81 ммоль), бензальдегида (0,19 г, 1,81 ммоль) и цианоборгидрида натрия (0,11 г, 1,8 ммоль) в метаноле (10 мл), содержащем 1% уксусную кислоту, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и полученный раствор концентрировали под вакуумом до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой, 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением масла светло-желтого цвета. Масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 1% метанолом в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричнево-красного цвета (0,62 г, 91%).
Пример 92C
N1-Бензил-4-(4-метоксифенилсульфанил)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта примера 92B подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 84C, с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 89%).
Пример 92D
N1-Бензил-4-(4-метоксифенилсульфанил)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта примера 10B (27,8 мг, 0,148 ммоль) и продукта примера 92C (49 мг, 0,148 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 14%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,64-2,81 (м, 3H), 3,56-3,71 (м, 3H), 4,29 (c, 2H), 6,61-6,75 (м, 3H), 6,95-7,07 (м, 2H), 7,16-7,45 (м, 8H), 7,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 8,80 (д, 1H), 11,34 (c, 1H).
Пример 93
N1-Бензил-4-(4-метоксифенокси)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Пример 93A
4-(4-Метоксифенокси)-3-нитрофениламин
o
Раствор 4-хлор-3-нитроанилина (1,0 г, 5,79 ммоль), 4-метоксифенола (0,74 г, 6,00 ммоль), карбоната цезия (1,95 г, 6,00 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 100C в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красного цвета (1,1 г, 73%).
Пример 93B
N1-Бензил-4-(4-метоксифенокси)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта по примеру 93A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 92B, используя продукт по примеру 93A вместо продукта по примеру 92A, который восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 84C, с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 12%).
Пример 93C
N1-Бензил-4-(4-метоксифенокси)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта примера 10B и продукта по примеру 93B подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 92D, используя продукт по примеру 93B вместо продукта по примеру 92C, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (8 мг, 18%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,55-2,68 (м, 3H), 3,61 (c, 3H), 4,26 (д, J=5,88 Гц, 2H), 6,27 (т, J=5,88 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,64, 2,76 Гц, 1H), 6,64-6,87 (м, 6H), 7,18-7,45 (м, 6H), 8,48 (c, 1H), 8,57 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,59 (c, 1H).
Пример 94
N1-Бензил-4-(4-бензилоксифенокси)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Пример 94A
4-(4-Бензилоксифенокси)-3-нитрофениламин
Раствор 4-хлор-3-нитроанилина (2,0 г, 11,16 ммоль), 4-бензилоксифенола (2,55 г, 12,76 ммоль), порошкообразного гидроксида калия (0,94 г, 16,80 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) нагревали при 120ºC в течение 20 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде тведого вещества темно-красного цвета (2,07 г, 53%).
Пример 94B
N1-Бензил-4-(4-бензилоксифенокси)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта по примеру 94A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 92B, используя продукт по примеру 94A вместо продукта по примеру 92A, который восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 84C, с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 91%).
Пример 94C
N1-Бензил-4-(4-бензилоксифенокси)-N3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта примера 10B и продукт по примеру 94B подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 92D, используя продукт по примеру 94B вместо продукта по примеру 92C, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 10%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,70 (c, 3H), 4,27 (c, 2H), 4,94 (c, 2H), 4,99-5,12 (м, 1H), 6,64 (дд, J=8,82, 2,94 Гц, 1H), 6,70-6,92 (м, 9H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,16-7,29 (м, 1H), 7,31-7,42 (м, 5H), 7,70 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,67-8,86 (м, 2H), 11,22 (c, 1H).
Пример 95
4-[4-Амино-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 95A
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-нитрофенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 10B (340 мг, 2,31 ммоль) и продукт примера 85A (610 мг, 2,30 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (0,92 г, 92%).
Пример 95B
4-[4-Амино-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Взвесь соединения, полученного в примере 95A (0,7 г, 1,73 ммоль), и 10% Pd/C (100 мг) в уксусной кислоте (10 мл) и метаноле (10 мл) помещали в атмосферу водорода из баллона при перемешивании в течение 20 часов при комнатной температуре. Взвесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты (540 мг, 63%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,91 (c, 6H), 3,27 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,95 (c, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,99 (м, 1H), 9,52 (c, 1H), 11,57 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 96
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фенэтиламинофенилсульфанил]фенол
Раствор, содержащий продукт по примеру 95B (65 мг, 0,124 ммоль), фенилацетальдегид (15 мг, 0,124 ммоль) и цианоборгидрид натрия (10 мг, 0,199 ммоль) в 2 мл метанола, перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривали под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, 32%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,28 (д, 6H), 2,31-2,48 (м, 1H), 2,78-2,93 (м, 2H), 3,16-3,35 (м, 2H), 4,17-4,36 (м, 2H), 4,73-4,91 (м, 1H), 6,47-6,59 (м, 2H), 6,61-6,74 (м, 1H), 6,86-7,01 (м, 2H), 7,10 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,15-7,27 (м, 1H), 7,19-7,39 (м, 6H), 7,89 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,96 (c, 1H), 9,50 (c, 1H), 11,61 (c, 1H).
Пример 97
4-[4-(Циклопентилметиламино)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор, содержащий продукт по примеру 95B, подвергали взаимодействию с циклопентанкарбальдегидом в соответствии со способом, описанным в примере 96, используя циклопентанкарбальдегид вместо фенилацетальдегида, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 9%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,26-1,43 (м, 6H), 1,53 (c, 4H), 1,75 (д, J=3,31 Гц, 4H), 2,01-2,19 (м, 1H), 2,92 (д, J=6,99 Гц, 2H), 3,20-3,36 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,58-6,73 (м, 1H), 6,87-7,00 (м, 2H), 6,98-7,13 (м, 1H), 7,17-7,36 (м, 1H), 7,89 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,95 (c, 1H), 9,49 (c, 1H), 10,98 (c, 1H), 11,68 (c, 1H).
Пример 98
N1-Бензил-N3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4-(4-метоксифенилсульфанил)бензол-1,3-диамин
Раствор продукта по примеру 36E (40,4 мг, 0,187 ммоль) и продукта примера 92C (62,8 мг, 0,187 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (50 мл), концентрировали на роторном испарителе и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили под вакуумом, затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле градиентом смеси от 15% до 20% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (29,6 мг, 31%).
1
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,31 (д, =6,99 Гц, 6H), 3,11-3,26 (м, 1H), 3,64 (c, 3H), 4,30 (д, =5,88 Гц, 2H), 6,53 (дд, =8,46, 2,57 Гц, 1H), 6,66-6,78 (м, 3H), 6,95 (д, =2,21 Гц, 1H), 7,03 (д, =8,82 Гц, 2H), 7,12-7,28 (м, 2H), 7,28-7,44 (м, 4H), 7,54 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,65 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,75 (c, 1H);
3
+
MS (DCI/NH) m/z 508 (M+H).
Пример 99
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-пиррол-1-илфенилсульфанил]фенол
К раствору продукта по примеру 86B (50 мг, 0,101 ммоль) и янтарного диальдегида (40% раствор в воде) (0,065 мл, 0,303 ммоль) в толуоле (5 мл) и метаноле (3 мл) добавляли 4Å молекулярные сита (100 мг). Затем смесь нагревали до 60ºC в течение 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом, добавляли 0,1 н. водный раствор соляной кислоты (20 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл) и диоксаном (25 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали под вакуумом, затем полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (14 мг, 26%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,68 (c, 3H), 6,26 (м, 2H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,48 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,81 (c, 1H), 10,11 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Пример 100
4-[2,4-Бис-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
К раствору продукта по примеру 86B (50 мг, 0,101 ммоль) и продукта по примеру 10B (19 мг, 0,101 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) нагревали до 120ºC в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли под вакуумом и добавляли метанол (2 мл). Полученное твердое вещество собирали и растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (12 мг, 23%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,67 (c, 3H), 2,68 (м, 3H), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,58 (м, J=8,8 Гц, 2H), 8,73 (c, 1H), 8,81 (м, 1H), 8,88 (м, 1H), 9,76 (c, 1H), 10,13 (c, 1H), 11,95 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+.
Пример 101
4-[4-(4-Бромбензиламино)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор, содержащий продукт по примеру 95B, подвергали взаимодействию с 4-бромбензальдегидом в соответствии со способом, описанным в примере 96, используя 4-бромбензальдегид вместо фенилацетальдегида, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (7 мг, 3%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,30 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 8,78 (c, 1H), 9,53 (м, 1H);
MS (ESI+) m/z 574 (M+H)+.
Пример 102
4-[4-Метил-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
К раствору продукта по примеру 10B (100 мг, 0,575 ммоль) и продукта по примеру 6c (146 мг, 0,632 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) нагревали при 130ºC в течение 1 часа. Затем смесь оставляли охлажаться до комнатной температуры, потом к раствору добавляли метанол (5 мл) и полученное твердое вещество собирали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 56%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,29 (c, 3H), 2,66 (c, 3H), 6,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,93 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,26 (c, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,53 (c, 1H), 8,77 (м, 1H), 9,76 (ушир.с, 1H), 9,96 (ушир.с, 1H);
MS (ESI)+ m/z 375 (M+H)+.
Пример 103
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Раствор продукта по примеру 10B (90 мг, 0,517 ммоль) и продукта по примеру 5I (122 мг, 0,569 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) нагревали при 130ºC в течение 1 часа. Затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, полученное твердое вещество собирали и промывали метанолом, потом 50 мг вещества растворяли в диоксане (2 мл) и добавляли соляную кислоту, затем удаляли растворитель под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,37 (c, 3H), 2,74 (c, 3H), 7,18 (м, 5H), 7,24 (м, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,80 (c, 1H), 8,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,82 (ушир.с, 1H); MS (ESI)+ m/z 359 (M+H)+.
Пример 104
[3-(3-Бромфеноксиметил)фенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 104A
1-Нитро-3-(3-бромфеноксиметил)бензол
Раствор 3-нитробензилхлорида (1,0 г, 5,83 ммоль), 3-бромфенола (1,01 г, 5,83 ммоль) и карбоната калия (806 мг, 5,83 ммоль) в ацетоне (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 23 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка желтого цвета, который растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия (25 мл) и водой (25 мл), затем сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,64 г, 91%).
Пример 104B
3-(3-Бромфеноксиметил)фениламин
Раствор продукта по примеру 104A (1,64 г, 5,32 ммоль), железного порошка (1,49 г, 26,62 ммоль) и хлорида аммония (430 мг, 7,98 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл), воды (6 мл) и этанола (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, который промывали этанолом, и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Затем вещество растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл), органический слой сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,43 г, 97%).
Пример 104C
[3-(3-Бромфеноксиметил)фенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
К раствору продукта по примеру 10C (50 мг, 0,266 ммоль) и продукта по примеру 104B (74 мг, 0,266 моль) в уксусной кислоте (3 мл) нагревали до 130ºC в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали под вакуумом и очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (62 мг, 44%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,71 (c, 3H), 5,20 (c, 2H), 7,05 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,84 (c, 1H), 8,83 (c, 1H), 8,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,75 (ушир.с, 1H);
MS (ESI)+ m/z 421/423 (M+H)+.
Пример 105
(3'-Метокси-5-метилбифенил-3-ил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 105A
3-Бром-5-метилфениламин
Указанное в заголовке соединение получали из 3-бром-5-нитротолуола (1,08 г, 5,0 ммоль), используя условия, описанные в примере 104B, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (0,8 г, 86%).
Пример 105B
(3-Бром-5-метилфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 105A (0,8 г, 4,3 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10C способом, описанным в примере 104C, используя продукт по примеру 105A вместо продукта по примеру 104B, с получением сырого остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 99:1 дихлорметан/метанол, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (1,1 г, 77%).
Пример 105C
(3'-Метокси-5-метилбифенил-3-ил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
N,N
o
Продукт примера 105B (0,066 г, 0,2 ммоль), 3-метокси фенилборную кислоту (0,043 г, 0,28 ммоль), карбонат цезия (0,1 г, 0,3 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,014 г, 0,02 ммоль) объединяли в -диметилформамиде (1 мл) и нагревали до 100C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду со льдом (20 мл) и полученный раствор подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 13%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,45 (c, 3H), 2,75 (c, 3H), 3,83 (c, 3H), 6,98 (дд, J=7,72, 2,21 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,91 Гц, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,56 (c, 1H), 7,82 (д, J=5,15 Гц, 1H), 7,83 (д, J=3,31 Гц, 1H), 8,96 (c, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,34 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 357 (M+H)+.
Пример 106
d
{2-2-(4-Метоксифенил)этил]-5-метилфенил}-(7-метилпиридо[2,3-]пиримидин-4-ил)амин
Пример 106A
1-[2-(4-Метоксифенил)винил]-4-метил-2-нитробензол
o
N,N
Раствор 1-бром-4-метил-2-нитробензола (0,76 г, 3,5 ммоль), 1-метокси-4-винилбензола (0,59 г, 4,4 ммоль), триэтиламина (0,88 г, 8,8 ммоль), три--толилфосфина (0,022 г) и ацетата палладия (0,008 г) в -диметилформамиде (7 мл) помещали в сосуде высокого давления и продували азотом в течение 10 минут. Сосуд герметично закрывали и нагревали при 120ºC в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, доводя pH до 3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат упаривали под вакуумом и остаток растирали в смеси гексан/этилацетат (9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 58%).
Пример 106B
2-[2-(4-Метоксифенил)этил]-5-метилфениламин
Раствор продукта по примеру 106A (164 мг, 0,6 ммоль) и 10% палладий-на-угле (50 мг) в этаноле (20 мл) подвергали гидрированию с помощью водорода из баллона в течение трех дней. Растворитель фильтровали через целит, промывали этанолом и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 97%).
Пример 106C
d
{2-[2-(4-Метоксифенил)этил]-5-метилфенил}-(7-метилпиридо[2,3-]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 106B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10C способом, описанным в примере 104C, используя продукт по примеру 106B вместо продукта по примеру 104B, с получением сырого остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 99:1 дихлорметан/метанол, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 69%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,30 (c, 3H), 2,69 (м, 7H), 3,64 (c, 3H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,13 (c, 1H), 7,22 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,83 (c, 1H);
(ESI+) m/z 385 (M+H)+.
Пример 107
4-[4-Метил-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 6c подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 10F, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 10E и используя продукт по примеру 57A вместо продукта по примеру 10B с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,31 (c, 3H), 6,61-6,78 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,11-7,20 (м, 3H), 7,24 (c, 1H), 7,87 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,14-9,19 (м, 1H), 9,79 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
Пример 108
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Продукт по примеру 5I подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 10F, используя продукт по примеру 5I вместо продукта по примеру 10E и используя продукт по примеру 57A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,37 (c, 3H), 7,09-7,27 (м, 6H), 7,35 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=8,09, 4,41 Гц, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,96 (д, J=7,72 Гц, 1H), 9,13 (д, J=3,31 Гц, 1H);
MS (ESI+) m/z 345 (M+H)+.
Пример 109
N-{4-[4-Метил-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 7b подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 10F, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 10E и используя продукт по примеру 57A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,02 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 7,13-7,35 (м, 5H), 7,46 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=8,09, 4,41 Гц, 1H), 8,80 (c, 1H), 9,01 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,15 (д, J=3,31 Гц, 1H), 9,99 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Пример 110
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 6c подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,31 (c, 3H), 3,29 (т, J=6,89 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,13-7,22 (м, 2H), 7,23 (c, 1H), 7,87 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,80 (c, 1H), 11,42 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
Пример 111
2-Хлор-4-[2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
К раствору продукта по примеру 110 (50 мг, 0,124 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляли по каплям сульфурилхлорид (0,01 мл, 0,124 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение еще 30 минут, затем концентрировали под вакуумом и очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (19 мг, 28%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,34 (c, 3H), 3,30 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,24 (м, 3H), 8,74 (c, 1H), 8,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,50 (c, 1H), 11,42 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
Пример 112
2,6-Дихлор-4-[2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
К раствору продукта по примеру 110 (50 мг, 0,124 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляли по каплям сульфурилхлорид (0,02 мл, 0,248 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение еще 30 минут, затем концентрировали под вакуумом и очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (17 мг, 23%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,37 (c, 3H), 3,28 (м, 1H), 7,12 (c, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,70 (c, 1H), 8,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,38 (c, 1H), 11,22 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 113
4-[4-Гидроксиметил-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 113A
Метиловый эфир 4-(4-гидроксифенилсульфанил)-3-нитробензойной кислоты
Раствор метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (4,0 г, 18,55 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) обрабатывали 4-меркаптофенолом (2,34 г, 18,55 ммоль) и карбонатом цезия (9,07 г, 27,83 ммоль) при комнатной температуре в течение 23 часов. Затем растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом, остаток обрабатывали в воде (100 мл) и pH доводили до 3 с помощью 1н. водного раствора HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением продукта в виде масла оранжевого цвета с примесью N,N-диметилформамида (7,28 г).
Пример 113B
Метиловый эфир 3-амино-4-(4-гидроксифенилсульфанил)бензойной кислоты
Суспензию продукта примера 113A (в виде моно DMF аддукта) (7,25 г, 19,23 ммоль) хлорида аммония (1,54 г, 28,8 ммоль) и железного порошка (5,37 г, 96,15 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл), воде (25 мл) и этаноле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали метанолом и фильтрат концентрировали до твердого вещества под вакуумом. Затем остаток растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,2 г, 79%).
Пример 113C
4-(2-Амино-4-гидроксиметилфенилсульфанил)фенол
К продукту по примеру 113B (500 мг, 1,82 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития (1,0M в ТГФ, 1,8 мл, 1,82 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь нагревали до 70ºC в течение 4 часов. Потом к раствору осторожно добавляли воду (25 мл) и органический слой отделяли, сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (295 мг, 66%).
Пример 113D
4-[4-Гидроксиметил-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 113C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 113C вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (30 мг, 31%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,30 (м, 1H), 4,50 (c, 2H), 6,72 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,35 (c, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 8,98 (м, 1H), 9,82 (c, 1H), 11,43 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+.
Пример 114
4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензиловый эфир уксусной кислоты
Продукт по примеру 113C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 113C вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 11%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,05 (c, 3H), 3,30 (м, 1H), 5,07 (c, 2H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,89 (c, 1H), 9,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,75 (ушир.с, 1H), 11,79 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Пример 115
N-{4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 7b подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,02 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 3,28 (т, J=6,89 Гц, 1H), 7,18 (c, 1H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,28 (c, 1H), 7,46 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,46 Гц, 1H,) 8,79 (c, 1H), 8,93 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,99 (c, 1H), 11,46 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Пример 116
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенокси)-5-метилфенил]амин
Пример 116A
1-(4-Метоксифенокси)-4-метил-2-нитробензол
4-Метоксифенол подвергали взаимодействию с 1-фтор-4-метил-2-нитробензолом в соответствии со способом, описанным в примере 122a, используя 4-метоксифенол вместо гидрохинона, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 116B
2-(4-Метоксифенокси)-5-метилфениламин
Продукт по примеру 116A восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 104B, используя продукт по примеру 116A вместо продукта по примеру 104A, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 116C
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенокси)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 116B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 116B вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,33 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,33 (c, 3H), 3,26 (дт, J=13,74, 6,85 Гц, 1H), 3,67 (c, 3H), 6,77-6,96 (м, 5H), 7,18 (дд, J=8,46, 2,21 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,84 (c, 1H), 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,33 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 401 (M+H)+.
Пример 117
4-[2-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенокси]фенол
Продукт по примеру 122b подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 122b вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,33 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,32 (c, 3H), 3,27 (т, J=6,89 Гц, 1H), 6,67 (м, 2H), 6,75-6,85 (м, 3H), 7,16 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,47 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,85 (c, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,28 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 387 (M+H)+.
Пример 118
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
2
Продукт по примеру 6a (5,0 г, 175 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-метоксибензолтиолом (2,45 г, 175 ммоль) в течение 18 часов в соответствии со способом, описанным в примере 6b, с получением 1-(4-метоксифенилсульфанил)-4-метил-2-нитробензола, который восстанавливали с помощью SnCl в соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением 2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламина.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя 2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,33 (c, 3H), 3,28 (т, J=6,89 Гц, 1H), 3,69 (c, 3H), 6,81 (д, J=9,19 Гц, 2H), 7,06-7,20 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,26 (c, 1H), 7,85 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,36 (c, 1H); MS (ESI)+ m/z 417 (M+H)+.
Пример 119
(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Пример 119A
N'-(3-Циано-6-циклопропилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
Циклопропилметилкетон подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 119B
(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 5I подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя продукт по примеру 5I вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,05-1,19 (м, 4H), 2,22-2,41 (м, 1H), 2,35 (c, 3H), 7,05-7,31 (м, 7H), 7,37 (c, 1H), 7,58 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,65 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,21 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 385 (M+H)+.
Пример 120
4-[2-(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 6c подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,05-1,22 (м, J=1,84 Гц, 4H), 2,24-2,39 (м, 1H), 2,29 (c, 3H), 6,73 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,09, 1,47 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,25 (c, 1H), 7,57 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,49 (c, 1H), 8,71 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,74 (c, 1H), 9,92 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 401 (M+H)+.
Пример 121
N-{4-[2-(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 7b подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,13 (д, J=6,25 Гц, 4H), 2,02 (c, 3H), 2,22-2,38 (м, 1H), 2,31 (c, 3H), 7,07 (c, 2H), 7,20 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (c, 1H), 7,50 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,49 (c, 1H), 8,68 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,99 (c, 2H);
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Пример 122
4-[2-(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенокси]фенол
Пример 122a
4-(4-Метил-2-нитрофенокси)фенол
2
3
4
Раствор гидрохинона (3,2 г, 29,0 ммоль) и KCO(8,0 г, 54,0 ммоль) в 40 мл DMF нагревали при 100ºC с 1-фтор-4-метил-2-нитробензолом (3,0 г, 19,3 ммоль) при перемешивании в течение 24 часов. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Промывали водой и органический слой сушили над MgSO. Фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан с получением масла оранжевого цвета (1,89 г, 40%).
Пример 122b
4-(2-Амино-4-метилфенокси)фенол
2
Продукт по примеру 122a (1,89 г, 7,71 ммоль) восстанавливали с помощью SnClв соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,42 г, 86%).
Пример 122c
4-(2-(7-циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенокси)фенол
Продукт по примеру 122b подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя продукт по примеру 122b вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,03-1,18 (м, J=6,25 Гц, 4H), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,30 (c, 3H), 6,57-6,85 (м, 5H), 7,03 (дд, J=8,27, 1,65 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,65 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,18 (c, 1H), 9,70 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 385 (M+H)+.
Пример 123
(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенокси)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 116B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя продукт по примеру 116B вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,02-1,20 (м, J=6,25 Гц, 4H), 2,21-2,37 (м, 1H), 2,31 (c, 3H), 3,66 (c, 3H), 6,75-6,92 (м, 5H), 7,06 (дд, J=8,64, 0,92 Гц, 1H), 7,37 (c, 1H), 7,51 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,49 (c, 1H), 8,63 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,74 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 399 (M+H)+.
Пример 124
(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
2
Продукт по примеру 6a (5,00 г, 17,53 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-фтортиофенолом (2,24 г, 17,53 ммоль) вместо тиофенола в соответствии со способом, описанным в примере 5H, в течение 18 часов с получением 1-(4-фторфенилсульфанил)-4-метил-2-нитробензола, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан с получением твердого вещества (3,39 г, 74%). 1-(4-Фторфенилсульфанил)-4-метил-2-нитробензол восстанавливали с помощью SnCl в соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением 2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфениламина.
2-(4-Фторфенилсульфанил)-5-метилфениламин подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя 2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфениламин вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,96-1,19 (м, J=6,25 Гц, 4H), 2,22-2,42 (м, 1H), 2,33 (c, 3H), 7,02-7,28 (м, 6H), 7,33 (c, 1H), 7,56 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,46 (c, 1H), 8,66 (д, J=8,09 Гц, 1H), 10,03 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 403 (M+H)+.
Пример 125
(7-Циклопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин (пример 118) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 119A способом, описанным в примере 102, используя 2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 119A вместо продукта по примеру 10B, с получением сырого остатка, который очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,96-1,30 (м, J=5,52 Гц, 4H), 2,21-2,42 (м, 1H), 2,31 (c, 3H), 3,71 (c, 3H), 6,85 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,99-7,12 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,53 (c, 1H), 8,72 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,33 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 415 (M+H)+.
Пример 126
[2-(4-Метоксифенокси)-5-метилфенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 116B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10C способом, описанным в примере 104C, используя продукт по примеру 116B вместо продукта по примеру 104B, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,33 (c, 3H), 2,72 (c, 3H), 3,68 (c, 3H), 6,80-6,95 (м, 5H), 7,18 (дд, J=8,46, 2,21 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,85 (c, 2H), 11,32 (c, 1H).
Пример 127
4-[2-(7-трет-Бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Пример 127A
N'-(6-трет-бутил-3-цианопиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
3,3-Диметил-2-бутанон подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 127B
4-[2-(7-трет-Бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 6c подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 127A способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 36H и используя продукт по примеру 127A вместо продукта по примеру 276E, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (40 мг, 29%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,44 (c, 9H), 2,31 (c, 3H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,23 (c, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,79 (c, 1H), 11,22 (ушир.с, 1H);
MS (ESI)+ m/z 417 (M+H)+.
Пример 128
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(7-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт получали способом по примеру 36A, используя 2-пентанон вместо метилизопропилкетона, с получением промежуточного соединения, которое затем подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E.
Пример 128A
N'-(3-Циано-6-пропилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
Продукт получали способом по примеру 36A, используя 2-пентанон вместо метилизопропилкетона, с получением промежуточного соединения, которое затем подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E.
Пример 128B
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(7-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 5I (49 мг, 0,231 ммоль) и продукт по примеру 128A (50 мг, 0,231 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и нагревали до 130ºC в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры в растворителе, уксусной кислоте, образовывалось твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты (68 мг, 62%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,79 (м, 2H), 1,88 (c, 6H), 2,35 (c, 3H), 2,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,18 (м, 5H), 7,23 (м, 2H), 7,37 (c, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,48 (c, 1H), 8,69 (д, J=8,5 Гц, 1H);
MS (ESI)+ m/z 387 (M+H)+.
Пример 129
3-[4-Метил-2-(7-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
2
Продукт по примеру 6a (10,14 г, 35,6 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(4-метил-2-нитрофенилсульфанил)фенолом (4,48 г, 35,6 ммоль) в течение 18 часов в соответствии со способом, описанным в примере 6b, с получением 3-(4-метил-2-нитрофенилсульфанил)фенола (7,88 г, 85%), который восстанавливали с помощью SnCl в соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением 3-(2-амино-4-метилфенилсульфанил)фенола.
3-(2-амино-4-метилфенилсульфанил)фенол (49 мг, 0,231 ммоль) и продукт по примеру 128A (50 мг, 0,231 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и нагревали до 130ºC в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры в растворителе, уксусной кислоте, образовывалось твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты (78 мг, 68%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,79 (м, 2H), 1,88 (c, 6H), 2,40 (c, 3H), 2,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 6,57 (м, 3H), 7,00 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,26 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (c, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,70 (д, J=8,5 Гц, 1H);
MS (ESI)+ m/z 403 (M+H)+.
Пример 130
N-{4-[4-Метил-2-(7-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 7b (49 мг, 0,231 ммоль) и продукт по примеру 128A (50 мг, 0,231 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и нагревали до 130ºC в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры и удаления растворителя, уксусной кислоты, под вакуумом, к маслу добавляли метанол (3 мл), что приводило к образованию твердого вещества, которое растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения, 80 мг, 78%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,02 (c, 3H), 2,32 (c, 3H), 2,89 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,06 (c, 2H), 7,21 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (c, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (м, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 10,00 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 444 (M+H)+.
Пример 131
4-[4-Метил-2-(7-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 6c (49 мг, 0,231 ммоль) и продукт по примеру 128A (50 мг, 0,231 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и нагревали до 130ºC в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в растворителе, уксусной кислоте, образовывалось твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты (77 мг, 68%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,88 (c, 6H), 2,40 (c, 3H), 2,90 (т, J=7,6 Гц, 2H), 6,74 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,22 (c, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,53 (c, 1H), 8,78 (д, J=8,5 Гц, 1H);
MS (ESI)+ m/z 403 (M+H)+.
Пример 132
N-{4-[5-Гидрокси-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Смесь 2-метил-4-нитро-5-хлорфенола (1,5 г, 8,0 ммоль), 4-ацетамидотиофенола (1,6 г, 8,8 ммоль) и карбоната цезия (5,74 г, 17,6 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали в течение 2,5 часов при 100ºC. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой и водным 10% раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением N-[4-(5-гидрокси-4-метил-2-нитрофенилсульфанил)фенил]ацетамида в виде твердого вещества (2,5 г, 81%). Раствор N-[4-(5-гидрокси-4-метил-2-нитрофенилсульфанил)фенил]ацетамида (2,5 г, 6,45 ммоль), железного порошка (1,79 г, 32 ммоль) и хлорида аммония (0,514 г, 9,6 ммоль) в растворе метанола (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали 10% хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением N-[4-(2-амино-5-гидрокси-4-метилфенилсульфанил)фенил]ацетамида (1,7 г, 91%).
N-[4-(2-Амино-5-гидрокси-4-метилфенилсульфанил)фенил]ацетамид подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя N-[4-(2-амино-5-гидрокси-4-метилфенилсульфанил)фенил]ацетамид вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,03 (c, 3H), 2,11 (c, 3H), 3,27 (c, 1H), 6,63 (c, 1H), 7,12 (c, 1H), 7,25 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,80 (c, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,75 (c, 1H), 10,02 (c, 1H), 11,36 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 460 (M+H)+.
Пример 133
N
N
d
N
1
2
1
-(4-бензилоксифенил)--(7-изопропилпиридо[2,3-]пиримидин-4-ил)-4,-диметилбензол-1,2-диамин
Пример 133A
(4-Бензилоксифенил)-(4-метил-2-нитрофенил)амин
Смесь 4-метил-2-нитроанилина (1,006 г, 6,612 ммоль), 4-бензилоксибромбензола (5,794 г, 22,02 ммоль), йодида меди (62,9 мг, 0,3306 ммоль), карбоната калия (0,914 г, 6,612 ммоль) и безводного o-ксилена (18 мл) нагревали при 150ºС в течение 24 часов. Дополнительно добавляли йодид меди (30 мг) и нагревали еще 6 часов при 160ºС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:1 метиленхлорид/гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла красного цвета, которое медленно кристаллизовалось (1,23 г, 56%).
Пример 133B
(4-Бензилоксифенил)метил-(4-метил-2-нитрофенил)амин
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 55 мг, 1,372 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли раствор продукта по примеру 133A (229,4 мг, 0,6861 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли метилйодид (0,171 мл, 2,744 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Остаток обрабатывали в воде (30 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества темно-красного цвета (239 мг, 100%).
Пример 133C
(4-Бензилоксифенил)метил-(4-метил-2-аминофенил)амин
Смесь продукта по примеру 133B (129,4 мг, 0,3714 ммоль), железного порошка (128 мг, 2,284 ммоль), хлорида аммония (130 мг, 2,433 ммоль) в воде (1 мл) и этаноле (2 мл) нагревали при 70ºС в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали под вакуумом, остаток промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и азеотропно отгоняли с толуолом (50 мл). Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента метиленхлорид, с получением указанного в заголовке соединения в виде воскообразного твердого вещества (85 мг, 72%).
Пример 133D
N
N
d
N
1
2
1
-(4-Бензилоксифенил)--(7-изопропилпиридо[2,3-]пиримидин-4-ил)-4,-диметилбензол-1,2-диамин
Раствор продукта по примеру 36E (28 мг, 0,1297 ммоль) и продукта по примеру 133C (41,3 мг, 0,1297 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (50 мл), концентрировали на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили, затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 20% этилацетат/метиленхлорид, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, 55%).
1
J=
J=
J=
J=
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,27 (д, 6,62 Гц, 6H), 2,34 (c, 3H), 3,08 (c, 3H), 3,06-3,22 (м, 1H), 4,79 (c, 2H), 6,50 (д, 9,19 Гц, 2H), 6,60 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,05-7,17 (м, 2H), 7,25-7,37 (м, 5H), 7,41 (д, 8,46 Гц, 1H), 7,47 (c, 1H), 8,42 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,52 (c, 1H), 9,33 (c, 1H);
3
+
MS (DCI/NH) m/z 490 (M+H).
Пример 134
(2-Бензил-5-метилфенил)-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 134A
2-Бензил-5-метилфениламин
Раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,0 M, 2,54 мл, 2,54 ммоль) с помощью пипетки добавляли в сосуд, содержащий хлорид алюминия (534 мг, 4,005 ммоль) в атмосфере азота и охлаждали на бане при 0ºС. После оставления смеси охлаждаться в течение 5 минут медленно по каплям добавляли раствор 2-амино-4-метилбензофенона (200 мг, 0,9467 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0ºС. Затем реакционную смесь нагревали при 50ºС в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли влажный этиловый эфир (5 мл). Реакционную смесь осторожно выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 40:60 гексан/метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде масла (94 мг, 50%).
Пример 134B
(2-Бензил-5-метилфенил)-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Раствор продукта по примеру 36E (34,6 мг, 0,160 ммоль) и продукта по примеру 134A (31,6 мг, 0,160 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (50 мл), концентрировали на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили, затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 2% метанол/метиленхлорид в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, 85%).
1
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,32 (д, =6,99 Гц, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,12-3,28 (м, 1H), 3,87 (c, 2H), 6,95-7,20 (м, 8H), 7,57 (c, 1H), 8,47 (c, 1H), 8,74 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,81 (c, 1H);
3
+
MS (DCI/NH) m/z 369 (M+H).
Пример 135
(7-Циклогексилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Пример 135A
N'-(3-Циано-6-циклогексилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
1-Циклогексилэтанон подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 135B
(7-Циклогексилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
К раствору продукта по примеру 135A (56,0 мг, 0,2322 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли продукт по примеру 5I (50,0 мг, 0,2322 ммоль) и смесь перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 15 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 20%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,38-1,51 (м, 2H), 1,57-1,69 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,80-1,99 (м, 6H), 2,33-2,40 (м, 3H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,12-7,26 (м, 3H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 8,68-8,75 (м, 1H), 8,82-8,90 (м, 1H);
3
MS (DCI/NH) m/z 427 (M+H)+.
Пример 136
4-[2-(7-Циклогексилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 135A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 6c в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 5I, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 20%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,38-1,52 (м, 2H), 1,55-1,80 (м, 3H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,91-2,03 (м, 3H), 2,30 (c, 3H), 3,26-3,47 (м, 1H), 6,66-6,74 (м, 2H), 6,74-6,81 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 3H), 7,21-7,26 (м, 1H), 8,72-8,80 (м, 1H), 8,90-8,97 (м, 1H), 9,78 (c, 1H);
3
MS (DCI/NH) m/z 443 (M+H)+.
Пример 137
N-{4-[2-(7-Циклогексилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 135A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 7b в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 5I, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (21 мг, 25%).
1
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,28-1,52 (м, 3H), 1,53-1,79 (м, 3H), 1,79-1,97 (м, 4H), 2,02 (c, 3H), 2,32 (c, 3H), 2,79-2,94 (м, 1H), 7,03-7,12 (м, 1H), 7,20 (д, 8,46 Гц, 2H), 7,31 (c, 1H), 7,50 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,56 (д, 8,46 Гц, 1H), 8,54 (c, 1H), 8,76 (д, 8,82 Гц, 1H), 9,99 (c, 2H);
3
MS (DCI/NH) m/z 484 (M+H)+.
Пример 138
N-{4-[2-(7-Циклобутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 138A
N'-(3-Циано-6-циклобутилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
1-Циклобутилэтанон подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 138B
N-{4-[2-(7-Циклобутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 138A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 7b в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 138A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (30 мг, 36% выход).
1
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,86 (т, 7,02 Гц, 1H), 1,86-1,98 (м, 1H), 2,02 (c, 3H), 2,06-2,18 (м, 1H), 2,34 (c, 3H), 2,37-2,47 (м, 4H), 3,80-4,02 (м, 1H), 7,13-7,25 (м, 4H), 7,29 (c, 1H), 7,45 (д, 8,54 Гц, 2H), 7,78 (д, 8,54 Гц, 1H), 8,80 (c, 1H), 8,92 (д, 8,54 Гц, 1H), 9,98 (c, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 456 (M+H)+.
Пример 139
4-[2-(7-Циклобутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 138A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 6c в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 138A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (30 мг, 33%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,85-2,01 (м, 1H), 2,03-2,24 (м, 1H), 2,31 (c, 3H), 2,36-2,46 (м, 4H), 3,81-4,13 (м, 2H), 6,70 (д, 8,46 Гц, 2H), 7,02 (д, 8,09 Гц, 1H), 7,17 (д, 8,46 Гц, 3H), 7,24 (c, 1H), 7,82 (д, 8,46 Гц, 1H), 8,82 (c, 1H), 8,97 (д, 8,46 Гц, 1H), 9,72-9,93 (м, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 415 (M+H)+.
Пример 140
(7-втор-Бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Пример 140A
N'-(6-втор-Бутил-3-цианопиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
3-Метилпентан-2-он подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 140B
(7-втор-Бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 140A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 5I в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 140A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,83 (т, 7,35 Гц, 3H), 1,32 (д, 6,99 Гц, 3H), 1,59-1,75 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 1H), 2,37 (c, 3H), 2,95-3,12 (м, 2H), 7,11-7,22 (м, 5H), 7,25 (д, 6,62 Гц, 1H), 7,31-7,46 (м, 2H), 7,81 (д, 8,82 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,91 (д, 8,46 Гц, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 401 (M+H)+.
Пример 141
N-{4-[2-(7-втор-Бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 140A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 7b в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 140A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (37 мг, 45%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,84 (т, 7,32 Гц, 3H), 1,33 (д, 6,71 Гц, 3H), 1,62-1,76 (м, 1H), 1,77-1,91 (м, 1H), 2,34 (c, 3H), 2,49 (c, 3H), 2,96-3,14 (м, 1H), 7,11-7,25 (м, 4H), 7,28 (c, 1H), 7,46 (д, 9,16 Гц, 2H), 7,83 (д, 8,54 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 8,94 (д, 7,93 Гц, 1H), 9,97 (c, 1H), 11,31-11,69 (м, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 458 (M+H)+.
Пример 142
N-(4-{4-Метил-2-[7-(1-метилциклопропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенилсульфанил}фенил)ацетамид
Пример 142A
N'-[3-Циано-6-(1-метилциклопропил)пиридин-2-ил]-N,N-диметилформамидин
1-(1-Метилциклопропил)этанон подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 36A-36E, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 142B
N-(4-{4-Метил-2-[7-(1-метилциклопропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенилсульфанил}фенил)ацетамид
Продукт по примеру 142A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 7b в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 142A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (30 мг, 50%).
1
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,79-0,91 (м, 1H), 1,08-1,19 (м, 2H), 1,19-1,30 (м, 1H), 1,37-1,50 (м, 2H), 1,61 (c, 3H), 2,02 (c, 1H), 2,33 (c, 3H), 7,10-7,24 (м, 4H), 7,28 (c, 1H), 7,45 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,85 (д, 8,46 Гц, 1H), 8,78 (c, 1H), 8,89 (д, 9,19 Гц, 1H), 9,99 (c, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 456 (M+H)+.
Пример 143
4-{4-Метил-2-[7-(1-метилциклопропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенилсульфанил}фенол
Продукт по примеру 142A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 6c в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 142A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 37%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,77-0,91 (м, 1H), 1,07-1,18 (м, 2H), 1,38-1,52 (м, 2H), 1,61 (c, 3H), 2,31 (c, 3H), 6,70 (д, 8,46 Гц, 2H), 7,02 (д, 8,09 Гц, 1H), 7,10-7,21 (м, 8,46 Гц, 3H), 7,23 (c, 1H), 7,86 (д, 8,82 Гц, 1H), 8,78 (c, 1H), 8,93 (д, 8,82 Гц, 1H), 9,82 (c, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 415 (M+H)+.
Пример 144
3-{4-Метил-2-[7-(1-метилциклопропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенилсульфанил}фенол
Продукт по примеру 142A подвергали взаимодействию с 3-(2-амино-4-метилфенилсульфанил)фенолом (пример 129) в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя 3-(2-амино-4-метилфенилсульфанил)фенол вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 142A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 37%).
1
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,77-0,92 (м, 1H), 1,35-1,48 (м, 2H), 1,60 (c, 3H), 2,36 (c, 3H), 6,41-6,68 (м, 3H), 6,90-7,05 (м, 1H), 7,23 (д, 6,62 Гц, 1H), 7,29-7,42 (м, 2H), 7,77 (д, 9,56 Гц, 1H), 8,68 (c, 1H), 8,82 (д, 7,72 Гц, 1H), 9,52 (c, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 415 (M+H)+.
Пример 145
(7-Этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Пример 145A
N'-(3-Циано-6-этилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
Раствор продукта по примеру 10B (0,942 г, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78ºC в атмосфере азота. К этому раствору медленно по каплям добавляли раствор диизопропиламида лития (3,0 мл 2,0 M раствора в смеси толуол/гексан/гептан, 6,0 ммоль, 1,2 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа и затем по каплям добавляли метилйодид (1,42 г, 10,0 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 часов при -78ºC, в процессе чего все твердые вещества растворялись. Затем реакционный сосуд удаляли из охлаждающей бани и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) и воду (25 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3/2 гексан:этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г, 86% выход).
Пример 145B
(7-Этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 145A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 5I в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 145A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 33%).
1
J
J=
J=
J=
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (т, =7,93 Гц, 3H), 2,35 (c, 3H), 3,01 (кв., 7,93 Гц, 2H), 7,09-7,29 (м, 6H), 7,36 (c, 1H), 7,78 (д, 8,54 Гц, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,88 (д, 8,54 Гц, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 373 (M+H)+.
Пример 146
N-{4-[2-(7-Этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Продукт по примеру 145A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 7b в соответствии со способом, описанным в примере 135B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 5I и используя продукт по примеру 145A вместо продукта по примеру 135A, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 29%).
1
J=
J=
J=
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (м, 3H), 2,37 (c, 3H), 3,01 (кв., 7,93 Гц, 2H), 7,12-7,28 (м, 5H), 7,35 (c, 1H), 7,36 (c, 1H), 7,78 (д, 8,54 Гц, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,88 (д, 8,54 Гц, 1H);
4
MS (DCI/NH) m/z 430 (M+H)+.
Пример 147
4-[4-(6-Бром-1H-бензоимидазол-2-ил)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Пример 147A
4-(4-Бензилоксифенокси)-3-нитробензальдегид
Смесь 4-хлор-3-нитробензальдегида (1,00 г, 5,389 ммоль), 4-(бензилокси)фенола (1,187 г, 5,928 ммоль) и карбоната калия (0,744 г, 5,389 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Остаток обрабатывали в этилацетате (100 мл) и промывали 1н. водным раствором соляной кислоты (2×50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1,625 г, 86%).
Пример 147B
2-[4-(4-Бензилоксифенокси)-3-нитрофенил]-6-бром-1H-бензоимидазол
Раствор 4-бром-1,2-бензолдиамина (214 мг, 1,145 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл), содержащем воду (0,4 мл), обрабатывали продуктом примера 147A (400 мг, 1,145 ммоль) и OXONE (458 мг, 0,7443 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь фильтровали под вакуумом и твердое вещество промывали водой, затем сушили под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле, используя градиент смеси от 3% до 4% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (305 мг, 51%).
Пример 147C
2-(4-Бензилоксифенокси)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фениламин
Продукт примера 147B (374 мг, 0,723 ммоль), железный порошок (248 мг, 4,45 ммоль) и хлорид аммония (253 мг, 4,74 ммоль) в воде (5 мл) и этаноле (10 мл) нагревали при 80ºС в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества золотистого цвета (327 мг, 93%).
Пример 147D
[2-(4-Бензилоксифенокси)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Раствор продукта по примеру 36E (26,7 мг, 0,123 ммоль) и продукта примера 147C (60 мг, 0,123 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (50 мл), концентрировали на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили под вакуумом, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 3% метанол/метиленхлорид в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-белого цвета (59 мг, 73%).
Пример 147E
4-[4-(6-Бром-1H-бензоимидазол-2-ил)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Раствор продукта по примеру 147D (38,8 мг, 0,059 ммоль) и пентаметилбензола (87 мг, 0,5901 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (2×). Полученное твердое вещество растирали в гексане (3×) и очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 47%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, 6,99 Гц, 6H), 3,20-3,39 (м, 1H), 6,78 (д, 8,82 Гц, 2H), 6,95 (д, 9,19 Гц, 2H), 7,02 (д, 8,82 Гц, 1H), 7,36 (дд, 8,64, 2,02 Гц, 1H), 7,55 (д, 8,46 Гц, 1H), 7,78 (д, 1,47 Гц, 1H), 7,91 (д, 8,82 Гц, 1H), 8,11 (дд, 8,64, 2,02 Гц, 1H), 8,35 (д, =1,84 Гц, 1H), 8,94 (c, 1H), 9,03 (д, 8,82 Гц, 1H), 9,46 (ушир.с, 1H), 11,63 (ушир.с, 1H);
+
MS (APCI+) m/z 567/569 (M+H).
Пример 148
4-[4-(6-Бром-1H-бензоимидазол-2-ил)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Продукт по примеру 147C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10B способом, описанным в примере 147D, используя продукт по примеру 10B вместо продукта по примеру 36E, с получением [2-(4-бензилоксифенокси)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амина, который подвергали дебензилированию в соответствии со способом, описанным в примере 147E, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 6,77 (д, 9,19 Гц, 2H), 6,95 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,01 (д, 8,82 Гц, 1H), 7,35 (дд, 8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,54 (д, 8,82 Гц, 1H), 7,74-7,85 (м, 2H), 8,10 (дд, 8,82, 2,21 Гц, 1H), 8,36 (д, 2,21 Гц, 1H), 8,90 (c, 1H), 8,95 (д, 8,46 Гц, 1H), 9,45 (ушир.с, 1H), 11,35 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z 539/541 (M+H)+.
Пример 149
4-(4-Аминофенилсульфанил)-N-(4-бромфенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Пример 149A
N-(4-Бромфенил)-4-хлор-3-нитробензолсульфонамид
o
Раствор 4-хлор-3-нитробензолсульфонилхлорида (2,561 г, 10 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) обрабатывали 4-броманилином (1,72 г, 10 ммоль) и безводным ацетатом натрия (1,23 г, 15 ммоль), затем нагревали при 100 в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Остаток обрабатывали в этилацетате (100 мл) и промывали водой (2×25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, масло совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан. Очистка хроматографией на силикагеле, используя метиленхлорид, затем смесью 5% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (2,038 г, 52%).
Пример 149B
4-(4-Аминофенилсульфанил)-N-(4-бромфенил)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь продукта примера 149A (500 мг, 1,277 ммоль), 4-аминотиофенола (240 мг, 1,915 ммоль) и безводного ацетата натрия (524 мг, 6,384 ммоль) в безводном этаноле (9 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и этанол удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Остаток обрабатывали в этилацетате (100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, совместное упаривание масла со смесью метиленхлорид/гексан давало указанное в заголовке соединение в виде пены оранжевого цвета (613 мг, 100%).
Пример 149C
Трет-бутиловый эфир {4-[4-(4-бромфенилсульфамоил)-2-нитрофенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Раствор продукта примера 149B (613 мг, 1,277 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали ди-трет-бутил дикарбонатом (418 мг, 1,92 ммоль) при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, дополнительно добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (500 мг) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Очистка остатка хроматографией на силикагеле, используя смесь 3% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (512 мг, 69%).
Пример 149D
Трет-бутиловый эфир {4-[2-амино-4-(4-бромфенилсульфамоил)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Продукт примера 149C (510 мг, 0,879 ммоль), железный порошок (302 мг, 5,40 ммоль) и хлорид аммония (308 мг, 5,76 ммоль) в воде (4 мл) и этаноле (8 мл) нагревали при 80ºС в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (436 мг, 90%).
Пример 149E
Трет-бутиловый эфир {4-[4-(4-бромфенилсульфамоил)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Раствор продукта по примеру 36E (59 мг, 0,2725 ммоль) и продукта по примеру 149D (150 мг, 0,2725 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 25 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (100 мл), концентрировали на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили под вакуумом, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 4% метанол/метиленхлорид в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (67 мг, 34%).
Пример 149F
4-(4-Аминофенилсульфанил)-N-(4-бромфенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Продукт по примеру 149E (44 мг, 0,061 ммоль) обрабатывали трифторуксусой кислотой (2 мл) в метиленхлориде (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворители удаляли на роторном испарителе под вакуумом и оставшееся масло сушили под высоким вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле, используя смесь 5% метанол/метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, 48%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, 6,62 Гц, 6H), 3,13-3,38 (м, 1H), 6,63 (д, 8,46 Гц, 2H), 6,87 (д, 7,72 Гц, 1H), 7,01-7,09 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,12 (д, 8,46 Гц, 2H), 7,44 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,61 (дд, 7,72, 1,47 Гц, 1H), 7,71 (c, 1H), 7,81 (дд, 6,62, 1,47 Гц, 1H), 8,66-8,80 (м, 1H), 8,90 (д, 6,99 Гц, 1H), 10,55 (c, 1H);
+
MS (ESI+) m/z 621/623 (M+H).
Пример 150
4-(4-Аминофенилсульфанил)-N-(4-бромфенил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Продукт по примеру 149D подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 10B способом, описанным в примере 149E, используя продукт по примеру 10B вместо продукта по примеру 36E, с получением трет-бутилового эфира {4-[4-(4-бромфенилсульфамоил)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты, у которого удаляли защитную группу в соответствии со способом, описанным в примере 149F, затем хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 6,64 (д, 8,46 Гц, 2H), 6,89 (д, 8,09 Гц, 1H), 7,05 (д, 9,19 Гц, 2H), 7,12 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,44 (д, 8,82 Гц, 2H), 7,63 (дд, 7,72, 0,74 Гц, 1H), 7,74 (c, 1H), 7,79 (дд, 7,72, 1,10 Гц, 1H), 8,70-8,83 (м, 1H), 8,88 (д, 8,09 Гц, 1H), 10,55 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 593/595 (M+H)+.
Пример 151
4-[4-Хлор-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Пример 151A
4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)фенол
Раствор гидрохинона (1,21 г, 0,011 моль) и гидроксида калия (0,894 г, 0,0159 моль) в безводном диметилсульфоксиде (7 мл) нагревали при 120ºС в течение 30 минут в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор 2,5-дихлорнитробензола (1,90 г, 0,0099 моль) в диметилсульфоксиде (3 мл) в течение 30 минут при 120ºС, затем оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 часа при такой же температуре. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и выливали в 30 мл ледяной воды. Смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH 1 и экстрагировали этиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (3×150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом. Очистка остатка хроматографией на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента, давала продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (1,34 г, 51%).
Пример 151B
4-(2-Амино-4-хлорфенокси)фенол
Смесь продукта примера 151A (400 мг, 1,506 ммоль) и железного порошка (336 мг, 6,02 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и этаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 25 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и обрабатывали твердым карбонатом натрия до тех пор, пока pH не стал равен 6. Экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом. Совместное упаривание полученного масла со смесью метиленхлорид/гексан давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (355 мг, 100%).
Пример 151C
4-[4-Хлор-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Раствор продукта по примеру 36E (38 мг, 0,177 ммоль) и продукт по примеру 151B (42 мг, 0,177 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (100 мл), концентрировали на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили под высоким вакуумом, затем очищали растиранием в смеси 40% этилацетат/метиленхлорид с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (49 мг, 65%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,31 (д, 6,99 Гц, 6H), 3,10-3,29 (м, 1H), 6,70 (д, 8,82 Гц, 2H), 6,76-6,90 (м, 3H), 7,24 (дд, 8,64, 2,39 Гц, 1H), 7,55 (д, 8,82 Гц, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 8,73 (д, 8,09 Гц, 1H), 9,31 (ушир.с, 1H), 9,89 (ушир.с, 1H);
3
MS (DCI/NH) m/z 407 (M+H)+.
Пример 152
4-(4-Гидроксифенокси)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензонитрил
Пример 152A
4-(4-Гидроксифенокси)-3-нитробензонитрил
Раствор гидрохинона (1,21 г, 0,011 моль) и гидроксида калия (0,894 г, 0,0159 моль) в безводном диметилсульфоксиде (8 мл) нагревали при 90ºC в течение 30 минут в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор 4-хлор-3-нитробензонитрила (1,806 г, 0,0099 моль) в диметилсульфоксиде (8 мл) в течение 30 минут при 90ºС, затем оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 часа при такой же температуре. Потом реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и выливали в 30 мл воды со льдом. Смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH 3 и экстрагировали этиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (3×150 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле, используя смесь 4% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, давала продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,984 г, 39%).
Пример 152B
3-Амино-4-(4-гидроксифенокси)бензонитрил
Продукт примера 152A (500 мг, 1,952 ммоль) подвергали гидрированию в метаноле (20 мл) с водородом (1 атмосфера, баллон) и 10% палладием-на-угле (50 мг) в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали под вакуумом через 0,45 ПТФЭ-мембрану и катализатор промывали метанолом. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розово-бежевого цвета (437 мг, 99%).
Пример 152C
4-(4-Гидроксифенокси)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензонитрил
Раствор продукта по примеру 36E (41 мг, 0,1896 ммоль) и продукта по примеру 152B (42,9 мг, 0,1896 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC, в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (100 мл), концентрировали на роторном испарителе под вакуумом и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили под высоким вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле, используя смесь 30% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 21%).
1
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,31 (д, 6,99 Гц, 6H), 3,11-3,28 (м, 1H), 6,77 (д, 8,82 Гц, 2H), 6,85 (д, 8,46 Гц, 1H), 6,93 (д, 8,46 Гц, 2H), 7,64 (дд, 17,28, 8,46 Гц, 2H), 8,12 (c, 1H), 8,66 (c, 1H), 8,81 (д, 8,09 Гц, 1H), 9,47 (c, 1H), 9,99 (c, 1H);
3
MS (DCI/NH) m/z 398 (M+H)+.
Пример 153
(5-Бром-2-феноксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
5-Бром-2-феноксибензоламин подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 57E, используя 5-бром-2-феноксибензоламин вместо продукта по примеру 57D, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 6,94-7,03 (м, J=8,09, 5,88 Гц, 3H), 7,07 (т, J=7,35 Гц, 1H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,54 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,82 (c, 1H), 8,89 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2,57 Гц, 1H);
MS (ESI)+ m/z 394 (M+2)+.
Пример 154
(5-Хлор-2-феноксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
5-Хлор-2-феноксифениламин подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57A способом, описанным в примере 57E, используя 5-хлор-2-феноксифениламин вместо продукта по примеру 57D, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 6,97 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,00-7,11 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, J=8,09, 8,09 Гц, 2H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,69-7,77 (м, 2H), 8,77 (c, 1H), 8,85 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,08 (д, J=3,31 Гц, 1H);
MS (ESI)+ m/z 349 (M+H)+.
Пример 155
1-{3-[4-Хлор-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенил}этанол
1-[4-(2-Амино-4-хлорфенокси)фенил]этанол подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в соответствии со способом, описанным в примере 152C, используя 1-[4-(2-амино-4-хлорфенокси)фенил]этанол вместо продукта по примеру 152B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,16 (д, =6,62 Гц, 3H), 1,31 (д, =6,99 Гц, 6H), 3,17-3,28 (м, 1H), 4,60 (кв., 1H), 6,81 (м, 1H), 6,94 (c, 1H), 7,01 (д, =7,72 Гц, 1H), 7,06 (д, =8,82 Гц, 1H), 7,23 (т, =7,91 Гц, 1H), 7,43 (дд, =8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,76 (c, 1H), 8,79 (c, 1H), 8,82 (c, 1H);
MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.
Пример 156
4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Пример 156A
4-Амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
Раствор гидробромида 2-этил-2-тиопсевдомочевины (1,52 г, 8,19 ммоль) (этоксиметилен)малононитрила (1,0 г, 8,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,57 мл, 20,05 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Полученное твердое вещество собирали, промывали этанолом и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (580 мг, 39%).
Пример 156B
N'-(5-Циано-2-этилсульфанилпиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Раствор продукта по примеру 156A (200 мг, 1,11 ммоль) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (0,15 мл, 1,11 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (260 мг, 100%).
Пример 156C
4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 6c (54 мг, 0,234 ммоль) и продукта по примеру 156B (50 мг, 0,213 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) нагревали при 130ºC в течение 1,5 часов. Затем раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (51 мг, 45%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,38 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,30 (c, 3H), 3,23 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21 (c, 1H), 8,62 (c, 1H), 9,70 (c, 1H), 9,78 (ушир.с, 1H), 10,85 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 422 (M+H)+.
Пример 157
(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[5-метил-2-(4-феноксифенилсульфанил)фенил]амин
Пример 157a
5-Метил-2-(4-феноксифенилсульфанил)фениламин
2
2
2
4
2
Продукт по примеру 6c (0,500 г, 1,91 ммоль) растворяли в CHCl вместе с фенилборной кислотой (0,701 г, 5,74 ммоль), ацетатом меди(II) (0,659 г, 3,83 ммоль) и триэтиламином (0,387 г, 3,83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, во время чего добавляли еще 2 эквивалента каждого реагента. Перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 часов, во время чего добавляли другие 2 эквивалента каждого реагента. Перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 20% EtOAc/гексан (0,100 г, 15%). Продукт восстанавливали с помощью SnClв соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 98%).
Пример 157b
7-(Этилтио)-N-(5-метил-2-(4-феноксифенилтио)фенил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-4-амин
Раствор продукта по примеру 156B и продукта по примеру 157a подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 157a вместо продукта по примеру 6c, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (16 мг, 21%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,37 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,34 (c, 3H), 3,22 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 7,29 (м, 8H), 8,57 (c, 1H), 9,64 (c, 1H), 10,66 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Пример 158
d
4-[4-Метил-2-(7-пиперидин-1-илпиримидо[4,5-]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 156C (42 мг, 0,1 ммоль) в пиперидине (1 мл) нагревали в микроволновой печи (микроволновая печь CEM Discover) при 180ºC в течение 2 часов. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (17 мг, 38%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,64 (м, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,96 (м, 4H), 6,72 (м, 2H), 7,01 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,17 (м, 4H), 8,59 (c, 1H), 9,53 (c, 1H), 9,83 (c, 1H), 11,43 (c, 1H);
(ESI+) m/z 445 (M+H)+.
Пример 159
4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты
Продукт по примеру 156C (0,042 г, 0,1 ммоль), изопропилсульфонилхлорид (0,014 г, 0,105 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,002 г, 0,01 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,04 г, 0,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) перемешивали в течение 1 часа, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 23%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,27-1,46 (м, 9H), 2,37 (c, 3H), 3,20 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 3,56-3,70 (м, 1H), 7,09-7,20 (м, 2H), 7,19-7,29 (м, 3H), 7,34 (c, 1H), 7,39 (д, J=8,09 Гц, 2H), 8,56 (c, 1H), 9,61 (c, 1H), 10,72 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 528 (M+H)+.
Пример 160
4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фениловый эфир 4-ацетиламинобензолсульфоновой кислоты
Продукт по примеру 156C подвергали взаимодействию с 4-ацетиламинобензолсульфонилхлоридом в соответствии со способом, описанным в примере 159, используя 4-ацетиламинобензолсульфонилхлорид вместо изопропилсульфонилхлорида, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (31 мг, 50%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,10 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 3,20 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,26 (м, 3H), 7,71 (м, 2H), 7,81 (м, 2H), 8,52 (c, 1H), 9,59 (c, 1H), 10,48 (c, 1H), 10,71 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 619 (M+H)+.
Пример 161
4-[4-Метил-2-(7-морфолин-4-илпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 156C в морфолине (1 мл) нагревали в микроволновой печи (микроволновая печь CEM Discover) при 180ºC в течение 2 часов. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (29 мг, 65%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,30 (c, 3H), 3,73 (т, J=4,41 Гц, 4H), 3,94 (ушир.с, 4H), 6,72 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,18 (м, 4H), 8,61 (c, 1H), 9,57 (c, 1H), 9,85 (c, 1H), 11,47 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
Пример 162
4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты
Продукт по примеру 156C подвергали взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом в соответствии со способом, описанным в примере 159, используя бензолсульфонилхлорид вместо изопропилсульфонилхлорида с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (27 мг, 48%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,36 (c, 3H), 3,20 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 6,85 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,86 (м, 3H), 8,51 (c, 1H), 9,58 (c, 1H), 10,65 (c, 1H);
MS (ESI+) 562 (M+H)+.
Пример 163
4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фениловый эфир 4-бромбензолсульфоновой кислоты
Продукт по примеру 156C подвергали взаимодействию с 4-бромбензолсульфонилхлоридом в соответствии со способом, описанным в примере 159, используя 4-бромбензолсульфонилхлорид вместо изопропилсульфонилхлорида, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,37 (c, 3H), 3,20 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 6,87 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,05 Гц, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,71 (м, 2H), 7,87 (м, 2H), 8,51 (c, 1H), 9,60 (c, 1H), 10,61 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 640/642 (M+H)+.
Пример 164
Трет-бутиловый эфир (7-этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-гидроксифенилсульфанил)-5-метилфенил]карбаминовой кислоты
трет-
Продукт примера 156C подвергали взаимодействию с ди-бутилдикарбонатом и триэтиламином в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 16 часов. Потом смесь выливали в воду (10 мл) и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,52 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,62 (c, 9H), 2,50 (c, 3H), 3,35 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,41 (м, 5H), 8,71 (c, 1H), 9,80 (c, 1H), 10,72 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
Пример 165
d
{4-[2-(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенокси}ацетонитрил
N,N
Продукт по примеру 164 (52 мг, 0,1 ммоль), бромацетонитрил (0,008 мл, 0,12 ммоль), карбонат цезия (0,065 г, 0,2 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (0,001 г) в -диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и упаривали под вакуумом. К остатку добавляли дихлорметан (2,5 мл) и трифторуксусную кислоту (2,5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали под вакуумом и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 20%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,42 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,24 (c, 3H), 3,29 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 5,25 (c, 2H), 6,81 (м, 5H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,34 (c, 1H), 9,25 (c, 1H), 9,75 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Пример 166
[2-(4-Бензилоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-(7-этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 164 подвергали взаимодействию с бензилбромидом в соответствии со способом, описанным в примере 165, используя бензилбромид вместо бромацетонитрила, с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 98/2 дихлорметан/метанол в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 29%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,20 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,27 (c, 3H), 3,08 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 5,44 (c, 2H), 6,74 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,95 (м, 3H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,35 (м, 5H), 8,77 (c, 1H), 9,42 (c, 1H), 9,81 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 167
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(2-метилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 167A
N'-(5-Циано-2-метилсульфанилтиазол-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-амино-2-метилсульфанилтиазол-5-карбонитрила с N,N-диметилформамиддиметилацеталем, способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (0,132 г, 99%).
Пример 167B
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(2-метилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 167A (66,0 мг, 0,29 ммоль) и продукт по примеру 15A (118 мг, 0,29 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на предварительно нагретой до 140ºC масляной бане в течение 20 минут. Смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Затем полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (34 мг, 17%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,75 (c, 3H), 5,12 (c, 2H), 6,70 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,96-7,05 (м, 2H), 7,07-7,16 (м, 3H), 7,33 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,51 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,63 (c, 1H), 8,47 (c, 1H), 9,73 (c, 2H);
MS (ESI)+ m/z 583/585 (M+H)+.
Пример 168
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(2-метилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 167A и продукт по примеру 16A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 16A вместо продукта по примеру 15A, с получением сырого вещества, которое очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (46 мг, 27%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,76 (c, 3H), 5,09 (c, 2H), 6,70 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,91-7,24 (м, 5H), 7,38 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,09 Гц, 2H), 8,46 (c, 1H), 9,71 (c, 2H);
MS (ESI)+ m/z 583/585 (M+H)+.
Пример 169
4-[4-Метил-2-(2-метилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 167A и продукт по примеру 6c подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 15A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (17 мг, 11%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,27 (c, 3H), 2,76 (c, 3H), 6,76 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,06-7,22 (м, 4H), 8,49 (c, 1H), 9,86 (c, 2H);
MS (ESI)+ m/z 413 (M+H)+.
Пример 170
N-{4-[4-Метил-2-(2-метилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)фенилсульфанил]фенил}ацетамид
Раствор продукта по примеру 167A и продукта по примеру 7b подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 15A, с получением сырого вещества, которое очищали растиранием в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 83%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,03 (c, 3H), 2,29 (c, 3H), 2,76 (c, 3H), 6,96 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,18-7,26 (м, J=8,82 Гц, 3H), 7,54 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,45 (c, 1H), 9,74 (c, 1H), 10,04 (c, 1H);
MS (ESI)+ m/z 454 (M+H)+.
Пример 171
N-{4-[2-(1-трет-Бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 171A
N'-(2-трет-бутил-4-циано-2H-пиразол-3-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 5-амино-1-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбонитрила с N,N-диметилформамиддиметилацеталем, способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 171B
N-{4-[2-(1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Раствор продукта по примеру 171A и продукт по примеру 7b подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 171A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (54 мг, 32%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,74 (c, 9H), 2,03 (c, 3H), 2,41 (c, 3H), 7,13 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,49 (м, 4H), 7,62 (c, 1H), 8,41 (c, 1H), 8,47 (c, 1H), 8,76 (c, 1H), 10,06 (c, 1H), 10,39 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
Пример 172
4-[2-(1-трет-Бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 171A и продукт по примеру 6c подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 171A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (40 мг, 25%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,76 (c, 9H), 2,38 (c, 3H), 6,67 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,58 (c, 1H), 8,43 (c, 1H), 8,49 (c, 1H), 8,75 (c, 1H), 9,91 (c, 1H), 10,40 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+.
Пример 173
4-[2-(7-Изопропилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Пример 173A
N'-(5-Циано-2-изопропилпиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-амино-2-изопропилпиримидин-5-карбонитрила с N,N-диметилформамиддиметилацеталем, способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 173B
4-[2-(7-Изопропилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 173A и продукта по примеру 6c подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 173A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (39 мг, 38%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,29 (м, 1H), 6,70 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,17 (м, 4H), 8,72 (c, 1H), 9,76 (c, 1H), 9,90 (c, 1H), 11,13 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 174
4-[4-Бензилокси-2-(7-изопропилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 173A и продукта по примеру 27A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 27A вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 173A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (10 мг, 20%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,27 (м, 1H), 5,11 (c, 2H), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,06 (м, 5H), 7,40 (м, 5H), 8,64 (c, 1H), 9,65 (c, 1H), 9,84 (c, 1H), 10,88 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
Пример 175
N-{4-[2-(7-Этилсульфанил-5-метилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 175A
N'-(5-Циано-2-этилсульфанил-6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-амино-2-этилсульфанил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила с N,N-диметилформамиддиметилацеталем способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 175B
N-{4-[2-(7-Этилсульфанил-5-метилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Раствор продукта по примеру 175A и продукт по примеру 7b подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 175A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (23 мг, 35%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,03 (c, 3H), 2,24 (c, 3H), 2,40 (c, 3H), 3,18 (кв., J=7,35 Гц, 2H), 6,84 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,82 (c, 1H), 9,97 (c, 1H), 12,25 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Пример 176
4-[2-(7-Этилсульфанил-5-метилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 175A и продукта по примеру 6c подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 175A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (19 мг, 31%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,21 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 3,19 (кв., J=7,11 Гц, 2H), 6,70 (м, 5H), 7,18 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,84 (c, 1H), 9,67 (c, 1H), 12,24 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Пример 177
N-{4-[2-(2-Цианометилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Пример 177A
N'-(5-Циано-2-цианометилсульфанилтиазол-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-амино-2-цианометилсульфанилтиазол-5-карбонитрила с N,N-диметилформамиддиметилацеталем способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 177B
N-{4-[2-(2-Цианометилсульфанилтиазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенил}ацетамид
Раствор продукта по примеру 177A и продукта по примеру 7b подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 7b вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 177A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (64 мг, 52%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,03 (c, 3H), 2,30 (c, 3H), 4,54 (c, 2H), 6,95 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,23 (м, 3H), 7,55 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,51 (c, 1H), 9,91 (c, 1H), 10,04 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
Пример 178
{7-[2-(4-Гидроксифенилсульфанил)-5-метилфениламино]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-илсульфанил}ацетонитрил
Раствор продукта по примеру 177A и продукта по примеру 6c подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 6c вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 177A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (62 мг, 56%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,27 (c, 3H), 4,54 (c, 2H), 6,77 (м, 3H), 7,18 (м, 4H), 8,53 (c, 1H), 9,85 (c, 1H), 9,97 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
Пример 179
4-[4-Бензилокси-2-(7-гептафторпропилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 179A
N'-(5-Циано-2-гептафторпропилпиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-амино-2-гептафторпропилпиримидин-5-карбонитрила с N,N-диметилформамиддиметилацеталем способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 179B
4-[4-Бензилокси-2-(7-гептафторпропилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 179A и продукта по примеру 27A подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 27A вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 179A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (24 мг, 39%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,11 (c, 2H), 6,61 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,04 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,17 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,40 (м, 5H), 8,79 (c, 1H), 9,63 (c, 1H), 10,12 (c, 1H), 11,01 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+.
Пример 180
(7-Изопропилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[5-метил-2-(4-феноксифенилсульфанил)фенил]амин
Раствор продукта по примеру 173A и продукта по примеру 157a подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 167B, используя продукт по примеру 157a вместо продукта по примеру 15A и используя продукт по примеру 173A вместо продукта по примеру 167A, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,34 (c, 3H), 3,24 (м, 1H), 6,81 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,94 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,28 (м, 8H), 8,63 (c, 1H), 9,83 (c, 1H), 10,78 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Пример 181
(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[3-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Пример 181A
1-(4-Метоксифенилсульфанил)-3-метил-5-нитробензол
J. Am. Chem. Soc
Vol. 78
4-Метокси тиофенолат меди (0,94 г, 4,63 ммоль), который получали нагреванием с обратным холодильником избыточного количества 4-метокситиофенола с оксидом меди в этиловом спирте в течение ночи и выделением желаемого продукта фильтрованием, и 3-бром-5-нитротолуол (1,0 г, 4,63 ммоль), полученный на второй стадии из 3-нитро-4-аминотолуола, как описано в . , pp 1992, 1956, нагревали до 165ºC в смеси хинолина (5 мл) и пиридина (1 мл) в течение 2 часов. После гашения водным раствором HCl желаемый продукт выделяли хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, 75%).
Пример 181B
3-(4-Метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин
Продукт по примеру 181A восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 147C, используя продукт по примеру 181A вместо продукта по примеру 147B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 181C
(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[3-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 181B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 156B в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 181B вместо продукта по примеру 6c, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,37 (т, J=7,32 Гц, 3H), 2,28 (c, 3H), 3,21 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 3,79 (c, 3H), 6,83 (c, 1H), 7,03 (д, J=9,16 Гц, 2H), 7,42-7,53 (м, 4H), 8,71 (c, 1H), 9,72 (c, 1H), 10,39 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
Пример 182
(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[3-(3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Пример 182A
3-(3-Метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин
3-Метокси тиофенолат меди подвергали взаимодействию с 3-бром-5-нитротолуолом в соответствии со способом, описанным в примере 181A, используя 3-метокси тиофенолат меди вместо 4-метокси тиофенолата меди, с получением 1-(3-метоксифенилсульфанил)-3-метил-5-нитробензола, который восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 181B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 182B
(7-Этилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[3-(3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 182A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 156B в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 182A вместо продукта по примеру 6c, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,37 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,33 (c, 3H), 3,21 (кв., J=7,11 Гц, 2H), 3,74 (c, 3H), 6,84-6,96 (м, J=1,10 Гц, 3H), 7,05 (c, 1H), 7,32 (дд, J=9,01, 7,17 Гц, 1H), 7,60 (c, 1H), 7,65 (c, 1H), 8,74 (c, 1H), 9,74 (c, 1H), 10,47 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
Пример 183
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-этил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Пример 183A
5-Этил-2-фенилсульфанилфениламин
Тиофенолат натрия подвергали взаимодействию с 1-хлор-4-этил-2-нитробензолом в соответствии со способом, описанным в примере 5H, используя 1-хлор-4-этил-2-нитробензол вместо 4-хлор-3-нитротолуола, с получением 4-этил-2-нитро-1-фенилсульфанилбензола, который восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 5I, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 183B
4-Амино-2-бензилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
Раствор гидрохлорида 2-бензил-2-тиопсевдомочевины (5,0 г, 24,67 ммоль) (этоксиметилен)малононитрила (3,01 г, 24,67 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (10,75 мл, 61,68 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученное твердое вещество собирали, промывали этанолом и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2,69 г, 45%).
Пример 183C
N'-(2-Бензилсульфанил-5-цианопиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Раствор продукта по примеру 183B подвергали взаимодействию с N,N-диметилформамиддиметилацеталем в соответствии со способом, описанным в примере 156B, используя продукт по примеру 183B вместо продукта по примеру 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 183D
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-этил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 183A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 183C в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 183A вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 184
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с 2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламином (пример 118) в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя 2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфениламин вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Пример 185
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-фтор-2-фенилсульфанилфенил)амин
Пример 185A
5-Фтор-2-фенилсульфанилфениламин
4-Фтор-2-нитрофенол подвергали взаимодействию в соответствии со способами, аналогичными описанным в примерах 6a, 6b и 6c, используя бензолтиол вместо 4-меркаптофенола и 4-фтор-2-нитрофенола вместо 4-метил-2-нитрофенола, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 185B
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-фтор-2-фенилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 185A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 203A в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 203A вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 185A вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 186
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с 2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфениламином (пример 124) в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя 2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфениламин вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+.
Пример 187
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-м-толилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с 5-метил-2-м-толилсульфанилфениламином в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя 5-метил-2-м-толилсульфанилфениламин вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 188
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 5I в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 5I вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Пример 189
3-[2-(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с 3-(2-амино-4-метилфенилсульфанил)фенолом (пример 129) в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя 3-(2-амино-4-метилфенилсульфанил)фенол вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
Пример 190
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[3-(3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 182A в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 182A вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,34 (c, 3H), 3,74 (c, 3H), 4,52 (c, 2H), 6,84-6,97 (м, J=1,10 Гц, 3H), 7,05 (c, 1H), 7,21-7,39 (м, 4H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,61 (c, 1H), 7,66 (c, 1H), 8,76 (c, 1H), 9,77 (c, 1H), 10,47 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z= 498 (M+H)+.
Пример 191
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[3-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 181B в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 181B вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,28 (c, 3H), 3,79 (c, 3H), 4,52 (c, 2H), 6,83 (c, 1H), 7,04 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,19-7,38 (м, 2H), 7,41-7,55 (м, 5H), 8,74 (c, 1H), 9,75 (c, 1H), 10,42 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+.
Пример 192
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенокси)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 116B в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 116B вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 193
(7-Бензилсульфанилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2-п-толилсульфанилфенил)амин
Продукт по примеру 183C подвергали взаимодействию с 5-метил-2-п-толилсульфанилфениламином в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя 5-метил-2-п-толилсульфанилфениламин вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 183C вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 194
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(пиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 194A
N'-(5-Цианопиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-амино-5-пиримидинкарбонитрила (Aldrich) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем, способом, описанным в примере 156B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 194B
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(пиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
4
Продукт по примеру 194A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 15A в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 15A вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 194A вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с NHOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,12 (c, 2H), 6,64 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,93-7,04 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,14-7,23 (м, 2H), 7,36 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,54 (дт, J=7,81, 1,61 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,47 Гц, 1H), 9,04 (м, 1H), 9,63 (c, 1H), 10,29 (м, 1H);
MS (ESI-) m/z 531 (M-H)-.
Пример 195
4-[4-Бензилокси-2-(пиримидо[4,5-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
4
Продукт по примеру 194A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 27A в соответствии со способом, описанным в примере 156C, используя продукт по примеру 27A вместо продукта по примеру 6c и используя продукт по примеру 194A вместо продукта по примеру 156B, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с NHOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,10 (c, 2H), 6,63 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,94-7,05 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,29-7,51 (м, 5H), 9,05 (м, 1H), 9,63 (c, 1H), 9,92 (c, 1H), 10,66 (c, 1H);
MS (ESI-) m/z 452 (M-H)-.
Пример 196
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[3-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]амин
Продукт по примеру 181B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 181B вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,33 (д, J=6,71 Гц, 6H), 2,29 (c, 3H), 3,25 (кв.кв., J=7,02, 6,90 Гц, 1H), 3,79 (c, 3H), 6,88 (c, 1H), 7,03 (д, J=9,16 Гц, 2H), 7,42 (д, J=7,93 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,81 (c, 1H), 8,95 (д, J=8,54 Гц, 1H), 10,74 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
Пример 197
4-[3-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-5-метилфенилсульфанил]фенол
Пример 197A
4-(3-Амино-5-метилфенилсульфанил)фенол
Продукт по примеру 181B (0,5 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане обрабатывали трибромидом бора (10 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор экстрагировали водой, затем органический раствор сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 197B
4-[3-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-5-метилфенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 197A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 197A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (c, 3H), 1,33 (c, 3H), 2,28 (c, 3H), 3,27 (кв.кв., J=6,86 Гц, 1H), 6,79-6,91 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (c, 1H), 7,36 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,35 (c, 1H), 7,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,87 (c, 1H), 8,98 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,92 (c, 1H), 11,06 (c, 1H);
MS (ESI-) m/z 403 (M+H)+.
Пример 198
4-[5-(3-Фторбензилокси)-2-(4-гидроксифенилсульфанил)фениламино]-7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Пример 198A
N'-(3,5-дициано-6-метилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
N
N
Раствор 2-амино-6-метилпиридин-3,5-дикарбонитрила (0,158 г, 1,0 ммоль) и ,-диметилформамиддиметилацеталя (0,119 г, 1,0 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,2 г, 94%).
Пример 198B
4-[5-(3-Фторбензилокси)-2-(4-гидроксифенилсульфанил)фениламино]-7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Продукт примера 198A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 198A вместо продукта примера 10E, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 29%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,82 (c, 3H), 5,13 (c, 2H), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,99 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,12-7,21 (м, 3H), 7,29 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,39-7,53 (м, 1H), 8,63 (c, 1H), 9,36 (c, 1H), 9,64 (c, 1H), 10,33 (c, 1H).
Пример 199
d
[3-(3-Фторбензилокси)фенил]-(7-метилпиридо[2,3-]пиримидин-4-ил)амин
Пример 199A
(3-Фторбензилокси)-3-нитробензол
N,N
Раствор 3-нитрофенола (0,278 г, 2,0 ммоль), 1-бромметил-3-фторбензола (0,258 мл, 2,1 ммоль), карбоната калия (0,553 г, 4,0 ммоль) и йодида тетрабутиламмония (0,001 г) в -диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (10 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 199B
(3-Фторбензилокси)-3-аминобензол
К раствору продукта по примеру 199A (0,494 г, 2,0 ммоль), железного порошка (0,56 г, 10,0 ммоль) и хлорида аммония (0,54 г, 10,0 ммоль) в растворе метанола (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и воды (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Затем добавляли этилацетат, перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,405 г, 93%).
Пример 199C
d
[3-(3-Фторбензилокси)фенил]-(7-метилпиридо[2,3-]пиримидин-4-ил)амин
Продукт примера 199B подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 199B вместо продукта примера 10E, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (32 мг, 89%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 5,18 (c, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,79 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,92 (c, 1H), 9,00 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,16 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
Пример 200
[3-(3-Фторбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 199B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 199B вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,26 (м, 1H), 5,18 (c, 2H), 6,93 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,79 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,85 (c, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,76 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
Пример 201
[3-(3-Фторбензилокси)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Продукт примера 199B подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 199B вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,18 (c, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,87 (дд, J=8,27, 4,60 Гц, 1H), 8,93 (c, 1H), 9,14 (м, 2H), 11,12 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 347 (M+H)+.
Пример 202
[3-(4-Фторбензилокси)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Пример 202A
3-(4-Фторбензилокси)фениламин
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 1-бромметил-4-фторбензолом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 1-бромметил-4-фторбензол вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 202B
[3-(4-Фторбензилокси)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Продукт примера 202A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 202A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 58%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,13 (c, 2H), 6,92 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,80 (дд, J=8,27, 4,60 Гц, 1H), 8,87 (c, 1H), 9,07 (дд, J=8,27, 1,65 Гц, 1H), 9,12 (дд, J=4,41, 1,84 Гц, 1H), 10,69 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 347 (M+H)+.
Пример 203
[3-(3,5-Дифторбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 203A
3-(3,5-Дифторбензилокси)фениламин
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 1-бромметил-3,5-дифторбензолом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 1-бромметил-3,5-дифторбензол вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 203B
[3-(3,5-Дифторбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 203A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 203A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (26 мг, 67%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,26 (м, 1H), 5,19 (c, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,54 (c, 1H), 7,82 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,86 (c, 1H), 9,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,89 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
Пример 204
[3-(3,5-Дифторбензилокси)фенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт примера 203A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 203A вместо продукта примера 10E, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,73 (c, 3H), 5,19 (c, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,55 (c, 1H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,87 (c, 1H), 8,98 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,90 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
Пример 205
[3-(3,5-Дифторбензилокси)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Продукт примера 203A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 203A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,19 (c, 2H), 6,94 (м, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,39 (д, J=5,15 Гц, 2H), 7,58 (c, 1H), 7,81 (дд, J=8,09, 4,41 Гц, 1H), 8,87 (c, 1H), 9,10 (м, 2H), 10,79 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
Пример 206
4-[3-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 206A
4-(3-Аминофеноксиметил)бензонитрил
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 4-бромметилбензонитрилом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 4-бромметилбензонитрил вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 206B
4-[3-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 206A подвергали взаимодействию с продуктом примера 10B способом, описанным в примере 10F, используя продукт примера 206A вместо продукта примера 10E, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,71 (c, 3H), 5,27 (c, 2H), 6,92 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,59 (c, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,89 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,83 (c, 1H), 8,95 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,64 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 368 (M+H)+.
Пример 207
4-[3-(Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт примера 206A подвергали взаимодействию с продуктом примера 57A способом, описанным в примере 57E, используя продукт примера 206A вместо продукта примера 57D, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,27 (c, 2H), 6,93 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,60 (c, 1H), 7,67 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,80 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,86 (c, 1H), 9,07 (дд, J=8,46, 1,65 Гц, 1H), 9,13 (дд, J=4,41, 1,65 Гц, 1H), 10,72 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 354 (M+H)+.
Пример 208
3-[3-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 208A
3-(3-Аминофеноксиметил)бензонитрил
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 3-бромметилбензонитрилом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 3-бромметилбензонитрил вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 208B
3-[3-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт по примеру 208A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 208A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 56%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,26 (м, 1H), 5,22 (c, 2H), 6,93 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,95 (c, 1H), 8,83 (c, 1H), 8,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,67 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+.
Пример 209
2-[3-(Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Пример 209A
2-(3-Аминофеноксиметил)бензонитрил
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 2-бромметилбензонитрилом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 2-бромметилбензонитрил вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 209B
2-[3-(Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)феноксиметил]бензонитрил
Продукт по примеру 209A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 209A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,30 (c, 2H), 7,02 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,85 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,72 Гц, 1H), 8,92 (c, 1H), 9,14 (м, 2H), 11,03 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 354 (M+H)+.
Пример 210
(3-Бензилоксифенил)-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 210A
3-Бензилоксифениламин
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с бромметилбензолом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя бромметилбензол вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 210B
(3-Бензилоксифенил)-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 210A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 210A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (5 мг, 10%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,33 (д, J=6,84 Гц, 6H), 3,25 (кв.т, J=6,84 Гц, 1H), 5,13 (c, 2H), 6,89-6,94 (м, J=2,20, 2,20 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 5H), 7,45-7,48 (м, J=7,32 Гц, 2H), 7,54-7,58 (м, J=2,44, 2,44 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,30 Гц, 1H), 8,84 (c, 1H), 9,02 (д, J=8,30 Гц, 1H);
MS ESI+ m/z 371 (M+H)+, ESI- m/z 369 (M-H)-.
Пример 211
[3-(3-Бромбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 211A
3-(3-Бромбензилокси)фениламин
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 1-бром-3-бромметилбензолом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 1-бром-3-бромметилбензол вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 211B
[3-(3-Бромбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 211A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 211A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (1 мг, 1%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,99 Гц, 6H), 5,16 (c, 2H), 6,94 (тд, J=4,50, 2,39 Гц, 1H), 7,39 (тд, J=7,63, 3,86 Гц, 3H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,69 (c, 1H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,86 (c, 1H), 9,01 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,84 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 451 (M+H)+, ESI- m/z 449 (M-H)-.
Пример 212
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[3-(3-метоксибензилокси)фенил]амин
Пример 212A
3-(3-Метоксибензилокси)фениламин
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 1-бромметил-3-метоксибензолом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 1-бромметил-3-метоксибензол вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 212B
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[3-(3-метоксибензилокси)фенил]амин
Продукт по примеру 212A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 212A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (8 мг, 9%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,76 (c, 3H), 5,12 (c, 2H), 6,87-6,98 (м, 2H), 7,00-7,06 (м, 2H), 7,36 (дт, J=19,85, 8,09 Гц, 3H), 7,52 (c, 1H), 7,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,88 (c, 1H), 9,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,94 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 401 (M+H)+, ESI- m/z 399 (M-H)-.
Пример 213
[3-(4-Бромбензилокси)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Пример 213A
3-(4-Бромбензилокси)фениламин
3-Нитрофенол подвергали взаимодействию с 1-бром-4-бромметилбензолом в соответствии со способом, описанным в примере 199A, используя 1-бром-4-бромметилбензол вместо 1-бромметил-3-фторбензола, затем восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 199B с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 213B
[3-(4-Бромбензилокси)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Продукт по примеру 213A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E способом, описанным в примере 36I, используя продукт по примеру 213A вместо продукта по примеру 36H, с получением сырого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 5,13 (c, 2H), 6,82 (дд, J=8,09, 1,84 Гц, 1H), 7,32 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,61 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,64-7,71 (м, 2H), 9,01 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 9,08 (дд, J=4,23, 1,65 Гц, 1H), 10,01 (c, 1H);
MS ESI+ m/z 407 (M+H)+, ESI+ m/z 429 (M+Na)+, ESI- m/z 405 (M-H)-.
Пример 214
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-бензилоксифенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 214A
4-Бензилокси-1-хлор-2-нитробензол
N,N
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола (2,0 г, 11,5 ммоль), 1-бромметилбензола (2,01 г, 11,5 ммоль), карбоната калия (1,65 г, 12,0 ммоль) и йодида тетрабутиламмония (0,005 г, 0,0135 ммоль) в -диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (10 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 99%).
Пример 214B
4-(4-Бензилокси-2-нитрофенилсульфанил)фениламин
Раствор соединения, полученного в примере 214A (1,0 г, 3,80 ммоль), 4-аминотиофенола (0,5 г, 4,00 ммоль), карбоната цезия (1,3 г, 4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 40ºC в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (1,1 г, 83%).
Пример 214C
Трет-бутиловый эфир [4-(4-бензилокси-2-нитрофенилсульфанил)фенил]карбаминовой кислоты
Раствор соединения по примеру 214B (1,1 г, 3,1 ммоль) обрабатывали Boc ангидридом (0,9 г, 4,00 ммоль) в диоксане (15 мл) и нагревали с обратным холодильником часов. На следующий день растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета (1,4 г, 100%).
Пример 214D
Трет-бутиловый эфир [4-(2-амино-4-бензилоксифенилсульфанил)фенил]карбаминовой кислоты
Раствор продукта примера 214C (1,4 г, 3,09 ммоль), железного порошка (0,70 г, 12 ммоль) и хлорида аммония (0,18 г, 3,41 ммоль) в растворе метанола (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали 10% хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 90%).
Пример 214E
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-бензилоксифенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
2
2
Раствор продукта по примеру 10B (67 мг, 0,355 ммоль) и продукт по примеру 214D (150 мг, 0,355 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток обрабатывали 50% TFA в CHCl (2 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель упаривали под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, 12%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,76 (c, 3H), 5,10 (c, 2H), 6,46-6,61 (м, 2H), 6,97-7,12 (м, 3H), 7,10-7,22 (м, 2H), 7,29-7,51 (м, 6H), 7,85 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,80-8,90 (м, 2H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,70 (c, 1H).
Пример 215
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-бензилоксифенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
2
2
Раствор продукта по примеру 36E (80 мг, 0,368 ммоль) и продукта по примеру 214D (160 мг, 0,368 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали 50% TFA в CHCl (2 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель упаривали под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 10%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, J=6,62 Гц, 6H), 3,19-3,38 (м, 1H), 5,10 (c, 2H), 6,41-6,61 (м, 2H), 6,92-7,18 (м, 5H), 7,27-7,52 (м, 6H), 7,91 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,84 (c, 1H), 9,01 (c, 1H), 11,64 (c, 2H).
Пример 216
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(1-фенилэтокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 216A
1-Хлор-2-нитро-4-(1-фенилэтокси)бензол
Раствор 4-хлор-3-нитрофенола (2,0 г, 11,5 ммоль), 1-бромэтилбензола (3,2 г, 17,3 ммоль), карбоната натрия (1,80 г, 17,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали до получения вязкого сиропа под вакуумом. Остаток растворяли в эфире (80 мл) и промывали водой (20 мл) и раствором 30% KOH (2×20 мл) и растворитель концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого остатка (3,01 г, 94%).
Пример 216B
4-[2-Нитро-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фениламин
Раствор соединения по примеру 216A (1,86 г, 6,95 ммоль), 4-аминотиофенола (0,88 г, 7,00 ммоль), карбоната цезия (2,3 г, 7,00 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 40ºC в течение 16 часов. Потом к раствору добавляли воду со льдом (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10% бикарбонатом натрия и 10% хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающее вещество фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (2,35 г, 92%).
Пример 216C
Трет-бутиловый эфир {4-[2-нитро-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Раствор соединения по примеру 216B (2,35 г, 6,4 ммоль) обрабатывали Boc ангидридом (1,7 г, 7,70 ммоль) в диоксане (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. На следующий день растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла (1,78 г, 60%).
Пример 216D
Трет-бутиловый эфир {4-[2-амино-4-(1-фенилэтокси)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Раствор продукта по примеру 216C (1,78 г, 3,80 ммоль), железного порошка (0,85 г, 15,3 ммоль) и хлорида аммония (0,25 г, 4,57 ммоль) в растворе метанола (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали 10% хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 32%).
Пример 216E
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(1-фенилэтокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
2
2
Раствор продукта по примеру 36E (57 мг, 0,265 ммоль) и продукт по примеру 216D (116 мг, 0,265 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали 50% TFA в CHCl (2 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель упаривали под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 11%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,30 (м, 3H), 1,31 (д, 6H), 3,18-3,34 (м, 1H), 5,48 (c, 1H), 6,50 (c, 1H), 6,86-7,08 (м, 3H), 7,10 (д, J=5,15 Гц, 2H), 7,22-7,50 (м, 5H), 7,86 (c, 1H), 8,37 (c, 1H), 8,48 (c, 1H), 8,78 (c, 1H), 8,94 (c, 1H), 11,19 (c, 1H).
Пример 217
[2-(2-Амино-6-хлорпиримидин-4-илсульфанил)-5-бензилоксифенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 217A
4-Бензилокси-2-нитрофениламин
Раствор, содержащий 4-амино-3-нитрофенол (1,09 г, 7,07 ммоль), бензилбромид (1,28 г, 7,5 ммоль и карбонат цезия (2,43 г, 7,5 ммоль) перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду со льдом (500 мл), перемешивали в течение 1 часа и полученное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 64%).
Пример 217B
Тетрафторборат 4-бензилокси-2-нитробензолдиазония
Продукт по примеру 217A (0,5 г, 2,05 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли по каплям к охлажденному (-20ºC) раствору, содержащему бор трифторид эфират (1,1 мл, 8,20 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,6 мл, 4,92 ммоль), в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при -20ºC, затем 2 часа при 10ºC. Затем реакционную смесь выливали в гексан (100 мл) и твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 87%).
Пример 217C
4-(4-Бензилокси-2-нитрофенилсульфанил)-6-хлорпиримидин-2-иламин
К раствору, содержащему тиоацетат калия (0,04 г, 0,350 ммоль), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли по каплям раствор продукта по примеру 217B (0,1 г, 0,290 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл). Реакционную смесь непосредственно начинали барботировать. После прекращения барботирования смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Затем полученную темно-зеленого цвета смесь обрабатывали водным 3M раствором гидроксида калия (0,1 мл) и перемешивали дополнительно 80 минут, после чего добавляли твердый 4,6-дихлор-2-аминопиримидин и смесь перемешивали еще 60 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл), раствором 10% бикарбоната натрия и 10% хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,1 г, 88%).
Пример 217D
4-(2-Амино-4-бензилоксифенилсульфанил)-6-хлорпиримидин-2-иламин
Раствор продукта по примеру 217C (0,1 г, 0,257 ммоль), железного порошка (0,058 г, 1,03 ммоль) и хлорида аммония (0,017 г, 0,310 ммоль) в растворе метанола (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема, равного 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали 10% хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 43%).
Пример 217E
[2-(2-Амино-6-хлорпиримидин-4-илсульфанил)-5-бензилоксифенил]-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
2
2
Раствор продукта по примеру 10B (21 мг, 0,112 ммоль) и продукта по примеру 217D (40 мг, 0,112 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток обрабатывали 50% TFA в CHCl (2 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель упаривали под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (5 мг, 7%).
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 2,66 (c, J=6,25 Гц, 3H), 5,21 (c, 2H), 6,53 (c, 1H), 7,07 (c, 1H), 7,14 (дд, J=8,64, 2,76 Гц, 1H), 7,25-7,61 (м, 6H), 7,62-7,72 (м, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,66 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,71 (c, 1H), 8,88 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,05 (c, 1H).
Пример 218
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Пример 218A
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-нитрофенокси]фенол
Раствор гидрохинона (276,4 мг, 2,510 ммоль) в безводном 3,64 ммоль) и нагревали в атмосфере азота при 120ºС в течение 30 минут. Раствор 4-(3-бромбензилокси)-1-хлор-2-нитробензола (по примеру 15A) (774 мг, 2,259 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям с помощью дополнительной воронки в течение 30 минут при 120ºС, затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем выливали в воду со льдом (20 мл) и pH доводили до 2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали этиловым эфиром (3×100 мл), объединенные эфирные экстракты промывали водой (3×100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе под вакуумом. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 3% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-желтого цвета (386 мг, 0,927 ммоль, 41%).
Пример 218B
4-[2-Амино-4-(3-бромбензилокси)фенокси]фенол
Смесь продукта по примеру 218A (384,6 мг, 0,924 ммоль), железного порошка (317,4 мг, 5,683 ммоль) и хлорида аммония (323,7 мг, 6,052 ммоль) в воде (3 мл) и этаноле (6 мл) нагревали при 70ºС в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали под вакуумом, остаток промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и азеотропно отгоняли с толуолом (50 мл). Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент смеси от 7% до 10% этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (272 мг, 0,704 ммоль, 76%).
Пример 218C
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Раствор продукта по примеру 36E (25 мг, 0,116 ммоль) и продукта по примеру 218B (44,6 мг, 0,116 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 140ºC в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (50 мл), концентрировали на роторном испарителе и совместно упаривали со смесью метиленхлорид/гексан (4×). Остаток сушили под высоким вакуумом в течение ночи, затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 3% метанол/метиленхлорид в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (34 мг, 0,0613 ммоль, 53%).
1
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,30 (д, =6,62 Гц, 6H), 3,09-3,28 (м, 1H), 5,12 (c, 2H), 6,62 (д, =9,20 Гц, 2H), 6,76 (д, =8,82 Гц, 2H), 6,82-6,97 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,39 (д, =7,72 Гц, 1H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,68 (c, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,72 (д, =8,82 Гц, 1H), 9,14 (c, 1H), 9,75 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 557/559 (M+H)+.
Пример 219
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Пример 219A
4-[2-Амино-4-(4-бромбензилокси)фенокси]фенол
4-(4-Бромбензилокси)-1-хлор-2-нитробензол (по примеру 16A) подвергали взаимодействию с гидрохиноном в соответствии со способом, описанным в примере 39A, и восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 39B, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 219B
4-[4-(4-Бромбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Продукт по примеру 219A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в соответствии со способом, описанным в примере 39C, используя продукт по примеру 219A вместо продукта по примеру 218B, с получением указанного в заголовке соединения после хроматографии на силикагеле (38 мг, 59%).
1
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,30 (д, =6,99 Гц, 6H), 3,10-3,27 (м, 1H), 5,09 (c, 2H), 6,56-6,66 (м, 2H), 6,70-6,79 (м, 2H), 6,81-6,97 (м, 2H), 7,32 (д, =2,57 Гц, 1H), 7,43 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,53 (д, =8,46 Гц, 1H), 7,60 (д, =8,46 Гц, 2H), 8,57 (c, 1H), 8,72 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,14 (c, 1H), 9,74 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 557/559 (M+H)+.
Пример 220
4-[4-Бензилокси-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Пример 220A
4-(2-Амино-4-бензилоксифенокси)фенол
4-Бензилокси-1-хлор-2-нитробензол (по примеру 27A) подвергали взаимодействию с гидрохиноном в соответствии со способом, описанным в примере 39A, и восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 39B, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 220B
4-[4-Бензилокси-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]фенол
Продукт по примеру 220A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в соответствии со способом, описанным в примере 39C, используя продукт по примеру 220A вместо продукта по примеру 218B, с получением указанного в заголовке соединения, после хроматографии на силикагеле (58 мг, 65%).
1
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,30 (д, =6,99 Гц, 6H), 3,08-3,27 (м, 1H), 5,10 (c, 2H), 6,62 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,74 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,81-6,98 (м, 2H), 7,26-7,61 (м, 7H), 8,57 (c, 1H), 8,72 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,13 (c, 1H), 9,75 (c, 1H);
3
MS (DCI/NH) m/z 479 (M+H)+.
Пример 221
4-[4-Бензилокси-2-(7-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 27A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 145A способом, описанным в примере 10F, используя продукт по примеру 27A вместо продукта по примеру 10E и используя продукт по примеру 145A вместо продукта по примеру 10B, с получением указанного в заголовке продукта.
1
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,32 (т, =7,72 Гц, 3H), 2,95 (кв., =7,72 Гц, 2H), 5,11 (c, 2H), 6,65 (д, =8,82 Гц, 2H), 6,91-7,05 (м, 1H), 7,10 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,32-7,50 (м, 6H), 8,12 (д, =6,99 Гц, 1H), 8,66-8,77 (м, 1H), 9,04 (д, =8,82 Гц, 1H), 9,63 (c, 1H), 10,28 (c, 1H);
MS (APCI) m/z 481 (M+H)+.
Пример 222
4-[4-Бензилокси-2-(7-циклогексилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 27A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 135A способом, описанным в примере 10F, используя продукт по примеру 27A вместо продукта по примеру 10E и используя продукт по примеру 135A вместо продукта по примеру 10B, с получением указанного в заголовке продукта.
1
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,23-1,51 (м, 4H), 1,53-1,79 (м, 4H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,77-3,02 (м, 1H), 5,10 (c, 2H), 6,67 (д, =8,46 Гц, 2H), 6,88-7,01 (м, 1H), 7,11 (д, =8,82 Гц, 2H), 7,22-7,31 (м, 1H), 7,32-7,49 (м, 6H), 7,56 (д, =7,72 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H), 8,73 (д, =8,09 Гц, 1H), 9,94 (c, 1H);
MS (APCI) m/z 535 (M+H)+.
Пример 223
4-[4-Бензилокси-2-(7-втор-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 27A подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 140A способом, описанным в примере 10F, используя продукт по примеру 27A вместо продукта по примеру 10E и используя продукт по примеру 140A вместо продукта по примеру 10B, с получением указанного в заголовке продукта.
1
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,82 (т, =7,35 Гц, 3H), 1,30 (д, =6,62 Гц, 3H), 1,58-1,73 (м, 1H), 1,75-1,87 (м, 1H), 2,89-3,08 (м, 1H), 5,11 (c, 2H), 6,67 (д, =8,82 Гц, 2H), 6,85-7,03 (м, 1H), 7,11 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,30-7,50 (м, 6H), 7,56 (д, =8,82 Гц, 1H), 8,56 (c, 1H), 8,75 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,64 (c, 1H), 9,95 (c, 1H);
MS (APCI) m/z
Пример 224
4-[4-(2-Хлортиазол-5-илметокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 224A
4-[2-Амино-4-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 16A, используя бензилбромид вместо 2-хлор-5-бромметилтиазола, с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 64%).
Пример 224b
4-[4-(2-Хлортиазол-5-илметокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта примера 36E (40,4 мг, 0,187 ммоль) и продукта примера 224A (68 мг, 0,187 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºС в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (31 мг, 30%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,17-3,36 (м, 1H), 5,35 (c, 2H), 6,55 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,58-6,74 (м, 2H), 7,00-7,30 (м, 4H), 7,68-7,95 (м, 2H), 8,76 (c, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,73 (c, 1H), 11,34 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 536 (M+H)+ (ESI-) m/z 534 (M-H)-.
Пример 225
4-[4-(6-Хлорпиридин-2-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 225a
4-[2-Амино-4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)фенилсульфанил]фенол
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 16A, замещая бензилбромид на 2-хлор-5-бромметилпиридин, с получением указанного в заголовке соединения (0,63 г, 73%).
Пример 225b
d
4-[4-(6-Хлорпиридин-2-илметокси)-2-(7-метилпиридо[2,3-]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта примера 10B (37 мг, 0,197 ммоль) и продукта примера 225a (70,7 мг, 0,197 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 20%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,70 (c, 3H), 5,18 (c, 2H), 6,65 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,25 (c, 1H), 7,52 (дд, J=13,60, 7,72 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,93 (т, J=7,72 Гц, 2H), 8,65 (c, 1H), 8,80 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,68 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+ (ESI-)m/z 500 (M-H)-.
Пример 226
4-[4-(6-Хлорпиридин-2-илметокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта примера 36E (36 мг, 0,168 ммоль) и продукта примера 225a (60 мг, 0,168 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (31 мг, 30%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,16 (д, J=6,99 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,62 Гц, 3H), 3,20-3,40 (м, 1H), 5,18 (c, 1H), 6,55 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,77 (c, 1H), 7,04-7,18 (м, 2H), 7,15-7,29 (м, 2H), 7,52 (дд, J=10,48, 7,91 Гц, 2H), 7,77 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,93 (т, J=7,72 Гц, 2H), 8,82 (c, 1H), 8,97 (c, 1H), 9,72 (c, 1H), 11,66 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 530 (M+H)+ (ESI-) m/z 528 (M-H)-.
Пример 227
4-[2-(7-Трет-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(3-фторбензилокси)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 127A (110 мг, 0,478 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 28A (164 мг, 0,48 ммоль) в 1 мл ледяной уксусной кислоты, нагревали при 120ºC в течение 13 минут. Охлаждали до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (134 мг, 44%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,43 (c, 9H), 5,14 (c, 2H), 6,65 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,17 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,99 (д, J=7,80 Гц, 1H), 8,72 (c, 1H), 8,93 (д, J=8,45 Гц, 1H), 9,68 (c, 1H), 10,90 (ушир.с, 1H);
MS (ESI+) m/z, 527 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 525 (M-H-TFA)-.
Пример 228
4-[4-[1-(3-Бромфенил)этокси]-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 228a
1-(1-Бромэтил)-4-фторбензол
К раствору 1-(3-бромфенил)этанола (7,0 г, 34,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям трибромид фосфора (77 г, 34,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду со льдом. Водную фазу подщелачивали бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г, 80%).
Пример 228b
4-[1-(3-Бромфенил)этокси]-1-хлор-2-нитробензол
2
3
К продукту примера 228a (7,8 г, 30 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-хлор-3-нитрофенол (5,14 г, 30,0 ммоль) и KCO (8,18 г, 60 ммоль). Смесь нагревали при 80ºC в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя (гексан/этилацетат 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 66%).
Пример 228c
4-{4-[1-(3-Бромфенил)этокси]-2-нитрофенилсульфанил}фенол
2
3
К продукту примера 228b (5,0 г, 14,0 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-меркаптофенол (1,7 г, 14,0 ммоль) и KCO (3,8 г, 28 ммоль). Смесь нагревали при 80ºС в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью (гексан/этилацетат/метанол 75:15:5) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 83%).
Пример 228d
4-{2-Амино-4-[1-(3-бромфенил)этокси]фенилсульфанил}фенол
4
Продукт по примеру 228c (5,4 г, 12,2 ммоль) подвергали взаимодействию с Fe и NHCl, как описано в примере 10E, с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 76%).
Пример 228e
4-[4-[1-(3-Бромфенил)этокси]-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 57A (125 мг, 0,72 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом примера 228d (298 мг, 0,72 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 125ºС в герметично закрытом сосуде в течение 5 минут с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением продукта в виде трифторуксусной кислоты (120 мг, 31%).
1
6
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,54 (д, =6,25 Гц, 3H), 5,52 (кв., =6,25 Гц, 1H), 6,66 (д, =8,82 Гц, 2H), 6,85 (c, 1H), 7,07-7,12 (м, 3H), 7,19 (c, 1H), 7,32 (т, =7,72 Гц, 1H), 7,39-7,49 (м, 2H), 7,61 (c, 2H), 8,57 (c, 1H), 8,80 (c, 1H), 9,06 (c, 1H), 9,65 (c, 1H);
MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
Пример 229
4-[4-[1-(3-Бромфенил)этокси]-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 10B (110 мг, 0,58 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом примера 228d (243 мг, 0,58 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 125ºС в герметично закрытом сосуде в течение 5 минут с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением продукта в виде трифторуксусной кислоты (100 мг, 30%).
1
6
J
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,33 (д, =6,25 Гц, 3Н), 2,53 (c, 3Н), 5,31 (кв., =6,43 Гц, 1Н), 6,44 (д, =8,82 Гц, 2Н), 6,68 (дд, =8,82, 2,57 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (м, 3Н), 6,95 (д, =2,57 Гц, 1Н), 7,11 (т, =7,72 Гц, 1Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,40 (c, 1Н), 7,44 (д, =8,46 Гц, 1Н), 8,44 (c, 1Н), 8,56 (д, =8,46 Гц, 1Н); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
Пример 230
4-[4-[1-(3-Бромфенил)этокси]-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 36E (130 мг, 0,60 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом примера 228d (250 мг, 0,60 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 125ºC в герметично закрытом сосуде в течение 5 минут с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением продукта в виде трифторуксусной кислоты (140 мг, 39%).
1
6
J
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,34 (д, =6,99 Гц, 6Н), 1,54 (д, =6,25 Гц, 3Н), 3,26 (кв., 1Н), 5,52 (кв., =6,62 Гц, 1Н), 6,65 (д, =8,46 Гц, 2Н), 6,92 (дд, =8,82, 2,94 Гц, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 7,32 (т, =7,72 Гц, 1Н), 7,39-7,50 (м, 2Н), 7,60 (c, 1Н), 7,79 (д, =8,46 Гц, 1Н), 8,70 (c, 1Н), 8,86 (д, =8,46 Гц, 1Н), 9,72 (c, 1H); MS (ESI+) m/z 588 (M+H)+.
Пример 231
4-[4-(3-Бромбензилокси)-2-(7-трет-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 127A (147 мг, 0,63 ммоль) и продукт по примеру 15A (256 мг, 0,63 ммоль) нагревали в 2 мл ледяной уксусной кислоты при 120ºC в течение 15 минут. Охлаждали до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 10%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,43 (c, 9Н), 5,13 9 (c, 2Н), 6,66 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=6,62 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,46 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=6,62 Гц, 1Н), 7,66 (c, 1Н), 7,95 (д, J=8,09 Гц, 1Н), 8,69 (c, 1Н), 8,88 (д, J=8,83 Гц, 1Н), 9,68 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 587, 589 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 585, 587 (M-H-TFA)-.
Пример 232
4-[4-(3-Бромфеноксиметил)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 232A
4-[2-Амино-4-(3-бромфеноксиметил)фенилсульфанил]фенол
Раствор 4-[4-(3-бромфеноксиметил)-2-нитрофенилсульфанил]фенола (325 мг, 0,752 ммоль), железных опилок (210 мг, 3,76 ммоль) и хлорида аммония (60 мг, 1,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), воде (1,5 мл) и этаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтровали через слой целита, который промывали метанолом. Затем фильтрат концентрировали под вакуумом, потом растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические экстракты сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (240 мг, 79%).
Пример 232B
4-[4-(3-Бромфеноксиметил)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 232A (85 мг, 0,211 ммоль) и продукта по примеру 36E (46 мг, 0,211 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) нагревали при 130ºC в течение 15 минут. Затем раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (63 мг, 43%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,35 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,25 (м, 1H), 5,13 (c, 2H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,36 (м, 1H), 7,46 (c, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,76 (c, 1H), 8,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,88 (c, 1H), 11,22 (ушир.с, 1H);
MS (ESI)+ m/z 573/575 (M+H)+.
Пример 233
4-[4-(3-Бромфеноксиметил)-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Раствор продукта по примеру 232A (60 мг, 0,149 ммоль) и продукта по примеру 10B (28 мг, 0,149 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) нагревали при 130ºC в течение 15 минут. Затем раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (46 мг, 47%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 2,72 (c, 3H), 5,12 (c, 2H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,02 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,36 (м, 1H), 7,47 (c, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,70 (c, 1H), 8,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,87 (c, 1H), 10,95 (ушир.с, 1H);
MS (ESI)+ m/z 545/547 (M+H)+.
Пример 234
4-[4-(2,5-Дифторбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 234a
2-Бромметил-1,4-дифторбензол
К раствору (2,5-дифторфенил)метанола (4,8 г, 33,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям трибромид фосфора (94 г, 33,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду со льдом. Водную фазу подщелачивали бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя (гексан/этилацетат 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 50%).
Пример 234b
1-Хлор-4-(2,5-фторбензилокси)-2-нитробензол
2
3
К продукту примера 234a (2,2 г, 10,4 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-хлор-3-нитрофенол (1,8 г, 10,4 ммоль) и KCO (2,87 г, 20,8 ммоль). Смесь нагревали при 80ºC в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя (гексан/этилацетат 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,48 г, 66%).
Пример 234c
4-[4-(2,5-Дифторбензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенол
2
3
К продукту примера 234b (2,5 г, 8,3 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-меркаптофенол (1,0 г, 8,3 ммоль) и KCO (2,3 г, 16,5 ммоль). Смесь нагревали при 80ºC в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя (гексан/этилацетат/метанол 75:15:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 52%).
Пример 234d
4-[2-Амино-4-(2,5-дифторбензилокси)фенилсульфанил]фенол
4
Продукт по примеру 234c (1,70 г, 4,2 ммоль) подвергали взаимодействию с Fe и NHCl способом, описанным в примере 10E, с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 84%).
Пример 234e
4-[4-(2,5-Дифторбензилокси)-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 57A (100 мг, 0,57 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом примера 234d (206 мг, 0,57 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 125ºC в герметично закрытом сосуде в течение 5 минут с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением продукта в виде трифторуксусной кислоты (140 мг, 39%).
1
6
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 5,13 (c, 2Н), 6,67 (д, =8,46 Гц, 2Н), 6,93-7,01 (м, 1Н), 7,10-7,16 (м, 3Н), 7,22-7,37 (м, 4Н), 7,41-7,52 (м, =5,79, 5,79, 2,76 Гц, 1Н), 7,64 (дд, =8,09, 4,41 Гц, 1Н), 8,53 (c, 1Н), 8,84 (д, =7,72 Гц, 1Н), 9,05 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 235
4-[4-(2,5-Дифторбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 36E (100 мг, 0,46 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом примера 234d (206 мг, 0,46 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 125ºC в герметично закрытом сосуде в течение 5 минут с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением продукта в виде трифторуксусной кислоты (140 мг, 39%).
1
6
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,34 (д, =6,62 Гц, 6H), 5,14 (c, 2H), 6,66 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,06 (д, =2,57 Гц, 1H), 7,12 (д, =8,46 Гц, 2H), 7,21-7,35 (м, 4H), 7,44 (c, 1H), 7,77 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 8,88 (д, =8,46 Гц, 1H), 9,70 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 531 (M+H)+.
Пример 236
4-[4-(2-Хлор-5-фторбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 236a
2-Бромметил-1-хлор-4-фторбензол
К раствору (2-хлор-5-фторфенил)метанола (5,0 г, 31,1 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям трибромид фосфора (87 г, 31,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду со льдом. Водную фазу подщелачивали бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя (гексан/этилацетат 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (5,75 г, 82,5%).
Пример 236b
1-Хлор-4-(2-хлор-5-фторбензилокси)-2-нитробензол
2
3
К продукту примера 236a (5,7 г, 25,7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-хлор-3-нитрофенол (4,46 г, 25,7 ммоль) и KCO (7,10 г, 51,4 ммоль). Смесь нагревали при 80ºC в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя (гексан/этилацетат 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 86%).
Пример 236c
4-[4-(2-Хлор-5-фторбензилокси)-2-нитрофенилсульфанил]фенол
2
3
К продукту примера 236b (2,5 г, 8,3 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-меркаптофенол (1,0 г, 8,3 ммоль) и KCO (2,3 г, 16,5 ммоль). Смесь нагревали при 80ºC в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя (гексан/этилацетат/метанол (70:25:5) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 78%).
Пример 236d
4-[2-Амино-4-(2-хлор-5-фторбензилокси)фенилсульфанил]фенол
4
Продукт по примеру 236c (4,2 г, 10,2 ммоль) подвергали взаимодействию с Fe и NHCl способом, описанным в примере 10E, с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 77%).
Пример 236e
4-[4-(2-Хлор-5-фторбензилокси)-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 36E (125 мг, 0,72 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом примера 236d (298 мг, 0,72 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 125ºС в герметично закрытом сосуде в течение 5 минут с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали добавлением этилового эфира к остатку с получением желаемого продукта в виде уксусной кислоты (225 мг, 66%).
1
6
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm: 1,32 (д, =6,99 Гц, 6H), 3,21 (кв., 1H), 5,15 (c, 2H), 6,69 (д, =8,46 Гц, 2H), 6,99 (дд, 1H), 7,13 (д, =8,46 Гц, 4H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,49 (дд, =9,38, 3,13 Гц, 1H), 7,54-7,62 (м, =8,82, 5,15 Гц, 3H), 8,55 (1H, с), (1 8,74 (c, 1H), 9,66 (c, 1H), 9,98 (c, 1H);
MS (ESI-) m/z 547 (M+H)+.
Пример 237
4-[5-Бензилокси-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 237A
4-Бензилокси-2-фтор-1-нитробензол
Смесь 3-фтор-4-нитрофенола (0,30 г, 1,91 ммоль), бензилбромида (0,36 г, 2,10 ммоль, 1,1 экв.), карбоната калия (0,792 г, 5,73 ммоль, 3,0 экв.) и йодида тетрабутиламмония (5,0 мг, 0,014 ммоль, 0,007 экв.) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и полученный твердый осадок выделяли вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,455 г, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 237B
4-(5-Бензилокси-2-нитрофенилсульфанил)фенол
Продукт примера 237A (0,301 г, 1,22 ммоль), 4-меркаптофенол (0,184 г, 1,46 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат цезия (0,952 г, 2,92 ммоль, 2,4 экв.) в диметилформамиде (10 мл) нагревали на масляной бане при 100ºC в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,405 г, 94%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 237C
4-(2-Амино-5-бензилоксифенилсульфанил)фенол
Продукт примера 237B (0,390 г, 1,10 ммоль), железный порошок (0,248 г, 4,41 ммоль, 4,0 экв.) и хлорид аммония (0,071 г, 1,32 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл), метаноле (6 мл) и воде (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,340 г, 95%) в виде порошка серого цвета, который использовали в следующих реакциях без дополнительной очистки.
Пример 237D
4-[5-Бензилокси-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт примера 237C (0,0908 г, 0,281 ммоль) и продукт примера 36E (0,0607 г, 0,281 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) нагревали на масляной бане при 140ºC в течение 10 минут, охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (0,0368 г, 27%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 9,88 (c, 2H), 8,82 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,52 (c, 1H), 7,58 (д, =8,46 Гц, 1H), 7,28-7,42 (м, 5H), 7,19-7,28 (м, 3H), 6,87 (дд, =8,64, 2,76 Гц, 1H), 6,75-6,84 (м, 2H), 6,38 (д, =2,57 Гц, 1H), 4,99 (c, 2H), 3,14-3,27 (м, 1H), 1,32 (д, =6,99 Гц, 6H);
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 495,2 (M+H), (ESI) m/z 493,2 (M-H).
Пример 238
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-стирилфенилсульфанил]фенол
Пример 238A
4-(4-Бром-2-нитрофенилсульфанил)фенол
Смесь 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0,44 г, 2,0 ммоль), 4-меркаптофенола (0,303 г, 2,4 ммоль) и карбоната цезия (1,56 г, 4,8 ммоль, 2,4 экв.) в диметилформамиде (10 мл) нагревали на масляной бане, нагретой до 100ºC, в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду со льдом (50 мл), pH доводили до 3 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде густого масла желтого цвета (0,70 г, >100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 238B
4-(2-Амино-4-бромфенилсульфанил)фенол
Смесь продукта по примеру 238A (0,302 г, 0,926 ммоль), железного порошка (0,208 г, 3,7 ммоль, 4,0 экв.) и хлорида аммония (0,059 г, 1,11 ммоль, 1,2 экв.) в смеси метанола (6 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и воды (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрующий слой промывали метанолом (25 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением стеклообразного твердого вещества коричневого цвета (0,27 г, 99%), которое использоали без дополнительной очистки.
Пример 238C
4-[4-Бром-2-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Смесь продукта по примеру 238B (0,158 г, 0,533 ммоль) и продукта по примеру 10B (0,100 г, 0,533 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) нагревали на масляной бане, нагретой до 130ºC, в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество продукта по примеру 10B (0,060 г, 0,319 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 30 минут при 130ºC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в 2-пропаноле и полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,083 г, 36% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Пример 238D
4-[2-(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-стирилфенилсульфанил]фенол
Смесь продукта по примеру 238C (0,0791 г, 0,180 ммоль), стирола (0,176 г, 1,69 ммоль, 9,4 экв.), ацетата палладия(II) (6,2 мг, 0,0276 ммоль, 0,15 экв.), три-o-толилфосфина (13,3 мг, 0,0437 ммоль, 0,24 экв.) и диизопропил этиламина (0,697 г, 0,539 ммоль, 3,0 экв.) в диметилформамиде (2 мл) нагревали на масляной бане, нагретой до 130ºC, в течение 98 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали в токе газообразного азота. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (6,1 мг, 10% выход).
1
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,27 (c, 1H), 9,89 (c, 1H), 8,93 (д, =8,09 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 7,78 (д, =8,82 Гц, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,58 (д, =7,35 Гц, 2H), 7,52 (дд, =8,09, 1,47 Гц, 1H), 7,37 (т, =7,35 Гц, 2H), 7,19-7,31 (м, 5H), 7,00 (д, =8,09 Гц, 1H), 6,73-6,81 (м, 2H), 2,75 (c, 3H).
Пример 239
(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(2-фенилсульфанил-5-стирилфенил)амин
Пример 239A
(5-Бром-2-фенилсульфанилфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
5-Бром-2-(фенилтио)бензоламин получали в соответствии со способами, аналогичными описанным в примерах 6a, 6b и 6c, используя бензолтиол вместо 4-меркаптофенола и 4-бром-2-нитрофенол вместо 4-метил-2-нитрофенола.
Смесь продукта по примеру 10B (0,188 г, 1,0 ммоль) и 5-бром-2-(фенилтио)бензоламина (0,280 г, 1,0 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) нагревали на масляной бане, нагретой до 130ºC, в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в метаноле и полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,276 г, 65% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Пример 239B
(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(2-фенилсульфанил-5-стирилфенил)амин
o
Смесь продукта по примеру 239A (0,127 г, 0,30 ммоль), стирола (0,133 г, 1,27 ммоль, 4,3 экв.), ацетата палладия(II) (5,3 мг, 0,0236 ммоль, 0,08 экв.), три--толилфосфина (17,7 мг, 0,058 ммоль, 0,19 экв.) и триэтиламина (0,0913 г, 0,90 ммоль, 3,0 экв.) в диметилформамиде (3 мл) нагревали на масляной бане, нагретой до 130ºC, в течение 98 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали в токе газообразного азота. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (4,0 мг, 2,4%).
1
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,21 (c, 1H), 8,85 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,74 (c, 1H), 7,68-7,78 (м, 2H), 7,55-7,65 (м, =7,35 Гц, 3H), 7,19-7,46 (м, 11H), 2,72 (c, 3H);
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 447,2 (M+H), (ESI) m/z 445,2 (M-H).
Пример 240
(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(3-стирилфенил)амин
Пример 240A
(3-Бромфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Смесь продукта по примеру 10B (0,206 г, 1,09 ммоль) и 3-броманилин (0,188 г, 1,09 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) нагревали на масляной бане, нагретой до 130ºC, в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в метаноле и полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,126 г, 37%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Пример 240B
(7-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(3-стирилфенил)амин
o
Смесь продукта по примеру 240A (0,063 г, 0,20 ммоль), стирола (0,0412 г, 0,40 ммоль, 2,0 экв.), ацетата палладия(II) (0,9 мг, 0,004 ммоль, 0,02 экв.), три--толилфосфина (2,4 мг, 0,008 ммоль, 0,04 экв.) и триэтиламина (0,0607 г, 0,60 ммоль, 3,0 экв.) в диметилформамиде (2 мл) нагревали на масляной бане при 120ºC в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали в токе газообразного азота. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из метанола и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества желтого цвета (11,8 мг, 17%).
1
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,01 (c, 1H), 8,89 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,72 (c, 1H), 8,03 (c, 1H), 7,72-7,85 (м, =6,07, 2,76 Гц, 1H), 7,64 (д, =6,99 Гц, 2H), 7,57 (д, =8,82 Гц, 1H), 7,35-7,49 (м, 4H), 7,24-7,35 (м, 3H), 2,63-2,74 (м, 3H);
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 339,1 (M+H), (ESI) m/z 337,1 (M-H).
Пример 241
(2-Метил-5-фенэтилфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 241A
1-Метил-2-нитро-4-стирилбензол
o
Смесь 4-бром-2-нитротолуола (0,432 г, 2,0 ммоль), стирола (0,250 г, 2,40 ммоль, 1,2 экв.), ацетата палладия(II) (4,5 мг, 0,020 ммоль, 0,01 экв.), три--толилфосфина (12,2 мг, 0,04 ммоль, 0,02 экв.) и триэтиламина (0,405 г, 4,0 ммоль, 2,0 экв.) в диметилформамиде (2 мл) нагревали на масляной бане при 120ºC в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали в токе газообразного азота. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смеси гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (166 мг, 35% выход).
Пример 241B
2-Метил-5-фенэтилфениламин
Смесь продукта по примеру 241A (0,166 г, 0,694 ммоль) и 10% палладия-на-угле (18,4 мг, 0,025 экв.) в этаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-красного цвета (0,141 г, 96% выход).
Пример 241C
(2-Метил-5-фенэтилфенил)-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Смесь продукта по примеру 10B (0,041 г, 0,22 ммоль) и продукта по примеру 241B (0,046 г, 0,22 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) нагревали на масляной бане при 130ºC в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в метаноле и полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,0121 г, 16% выход) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.
1
3
J
J
H ЯМР (300 МГц, CHCl-d) δ ppm: 8,84 (c, 1H), 8,23 (д, =8,46 Гц, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,15-7,37 (м, 8H), 7,07 (дд, =7,72, 1,47 Гц, 1H), 2,93 (c, 4H), 2,78 (c, 3H), 2,28 (c, 3H);
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 355,3 (M+H), (ESI) m/z 353,2 (M-H).
Пример 242
(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-(2-метил-5-фенэтилфенил)амин
Смесь продукта по примеру 241B (46,2 мг, 0,219 ммоль) и продукта по примеру 36E (47,3 мг, 0,219 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) нагревали на масляной бане при 130ºC в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0,0131 г, 10%).
1
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 11,09 (c, 1H), 8,94 (д, =8,46 Гц, 1H), 8,74 (c, 1H), 7,82 (д, =8,46 Гц, 1H), 7,12-7,35 (м, 8H), 3,21-3,33 (м, 1H), 2,89 (c, 4H), 2,15 (c, 3H), 1,35 (д, =6,62 Гц, 6H);
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 383,2 (M+H), (ESI) m/z 381,3 (M-H).
Пример 243
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(7-пропилптеридин-4-ил)амин
Пример 243A
N'-(3-Циано-6-пропилпиразин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
JOC
47
Смесь 3-амино-5-пропилпиразин-2-карбонитрила (0,140 г, 0,863 ммоль) (полученный в соответствии со способом Taylor and LaMattina,  1977, , 1523) и диметилформамид диметилацеталь (0,123 г, 1,04 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,188 мг, 100%) в виде густого масла.
Пример 243B
(5-Метил-2-фенилсульфанилфенил)-(7-пропилптеридин-4-ил)амин
Смесь продукта по примеру 243A (38,2 мг, 0,176 ммоль) и продукта примера 5I (41,6 мг, 0,193 ммоль, 1,1 экв.) в уксусной кислоте (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 28% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 0,97 (т, =7,35 Гц, 3H), 1,76-1,90 (м, 2H), 2,42 (c, 3H), 2,94-3,05 (м, 2H), 7,08-7,28 (м, 6H), 7,55 (д, =8,09 Гц, 1H), 8,45 (c, 1H), 8,81 (c, 1H), 8,89 (c, 1H), 10,32 (c, 1H).
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 388,1 (M+H) (ESI) m/z 386,1 (M-H).
Пример 244
4-[4-Бензилокси-2-(7-изопропилптеридин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Пример 244A
3-Амино-5-изопропил-4-оксипиразин-2-карбонитрил
Agric. Biol. Chem
25
i
i
Смесь 2-гидроксиимино-3-метилбутиральдегида (1,93 г, 16,8 ммоль)(полученный способом Nakamura, . 1961, , 665-670) и 2-аминомалононитрил тозилата (4,25 г, 16,8 ммоль) в -пропаноле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и промывали -пропанолом и сушили воздухом с получением указанного в заголовке соединения (0,525 г, 18% выход) в виде белого твердого вещества.
Пример 244B
3-Амино-5-изопропилпиразин-2-карбонитрил
Раствор продукта по примеру 244A (0,525 г, 2,95 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при температуре бани воды со льдом. К этому раствору быстро по каплям добавляли трихлорид фосфора (4,0 г, 2,6 мл, 29,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем растворитель и избыточное количество реагента упаривали. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,370 г, 77% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Пример 244C
N'-(3-Циано-6-изопропилпиразин-2-ил)-N,N-диметилформамидин
Смесь продукта по примеру 244B (0,37 г, 2,28 ммоль) и диметилформамид диметилацеталя (0,30 г, 2,5 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,75 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 100%) в виде густого масла красно-коричневого цвета, которое использовали в следующих реакциях без дополнительной очистки.
Пример 244D
4-[4-Бензилокси-2-(7-изопропилптеридин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Смесь продукта по примеру 244C (56,2 мг, 0,259 ммоль) и продукта по примеру 27A в уксусной кислоте (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (55,5 мг, 53% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 10,37 (c, 1H), 9,65 (c, 1H), 9,03 (c, 1H), 8,80 (c, 1H), 8,31 (c, 1H), 7,38 (д, =8,09 Гц, 1H), 7,21 (д, =8,82 Гц, 2H), 7,03 (дд, =8,09, 1,47 Гц, 1H), 6,68 (д, =8,82 Гц, 2H), 3,35-3,46 (м, 1H), 2,37 (c, 3H), 1,38 (д, =6,62 Гц, 6H).
+
+
-
-
MS (ESI) m/z 404,2 (M+H) (ESI) m/z 402,3 (M-H).
Пример 245
[2-(4-Аминофенокси)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 245A
Трет-бутиловый эфир [4-(4-формил-2-нитрофенокси)фенил]карбаминовой кислоты
Смесь 4-хлор-3-нитробензальдегида и трет-бутилового эфира (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты подвергали взаимодействию вместе в ДМСО с добавлением KOH с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 245B
Трет-бутиловый эфир {4-[2-амино-4-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенокси]фенил}карбаминовой кислоты
Продукт по примеру 245A подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 147B и 147C, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 245C
[2-(4-Аминофенокси)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
2
Продукт по примеру 245B подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 36E в HOAc и помещали на предварительно нагретую до 120ºC масляную баню. Растворитель удаляли в токе N. У продукта удаляли защитную группу растворением в 1:1 смеси TFA в DCM и перемешивали при комнатной температуре. Сырое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,35 (д, J=6,99 Гц, 6Н), 3,21-3,39 (м, 1Н), 6,87-7,04 (м, 4Н), 7,09 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,82, 1,84 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=1,47 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J=8,82, 1,84 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=1,84 Гц, 1Н), 8,90 (c, 1Н), 9,00 (д, J=8,09 Гц, 1H);
MS (ESI+) m/z 568,2 (M+H)+.
Пример 246
4-[4-Бензилокси-2-(7-трет-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилсульфанил]фенол
Продукт по примеру 27A нагревали при 130ºC в уксусной кислоте с продуктом по примеру 127A в течение 15 минут, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,38 (c, 9Н), 5,11 (c, 2Н), 6,60-6,74 (м, 2Н), 6,94 (д, J=7,35 Гц, 1Н), 7,06-7,19 (м, 3Н), 7,27-7,50 (м, 6Н), 7,78 (д, J=8,09 Гц, 1Н), 8,56 (c, 1Н), 8,75 (c, 1Н), 9,64 (c, 1Н), 9,95 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Пример 247
2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 247A
Трет-бутиловый эфир {4-[2-амино-4-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
трет-
2-Хлор-5-(4-хлор-3-нитрофеноксиметил)тиазол (по примеру 25A) подвергали взаимодействию с 4-аминотиофенолом в безводном этаноле и при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и этанол удаляли на роторном испарителе. Остаток обрабатывали в воде и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растирание твердого вещества в смеси 4% этилацетат/метиленхлорид давало 4-(4-((2-хлортиазол-5-ил)метокси)-2-нитрофенилтио)анилин. Смесь 4-(4-((2-хлортиазол-5-ил)метокси)-2-нитрофенилтио)анилина и ди-бутилдикарбоната в 1,4-диоксане нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота и затем дополнительно добавляли Boc ангидрид и реакционную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе в вакууме. Полученное твердое вещество растирали в смеси 2,5% этилацетат/метиленхлорид с получением трет-бутил 4-(4-((2-хлортиазол-5-ил)метокси)-2-нитрофенилтио)фенилкарбамата. Суспензию 4-(4-((2-хлортиазол-5-ил)метокси)-2-нитрофенилтио)фенилкарбамата, железного порошка и хлорида аммония в воде и этаноле нагревали. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 247B
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 247A нагревали при 130ºC в уксусной кислоте с продуктом по примеру 36E в течение 15 минут, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и добавляли смесь дихлорметан/трифторуксусная кислота 1/1 и потом остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, потом растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,20-3,37 (м, 1H), 3,75 (c, 2H), 5,33 (c, 2H), 6,53 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,99-7,12 (м, 5H), 7,14 (c, 1H), 7,80 (c, 1H), 7,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,83 (c, 1H), 9,01 (c, 1H), 11,62 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Пример 248
Трет-бутиловый эфир {4-[2-(7-трет-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Продукт по примеру 247A нагревали при 130ºC в уксусной кислоте с продуктом по примеру 127A в течение 15 минут, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,43 (д, J=11,40 Гц, 15Н), 2,73 (c, 1Н), 5,36 (c, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,13 (д, J=8,46 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,33 (д, J=8,46 Гц, 3Н), 7,81 (c, 2Н), 8,62 (c, 1Н), 8,78 (c, 1Н), 9,39 (c, 1Н), 10,49 (ушир.с, 1Н); MS (ESI+) m/z 649 (M+H)+.
Пример 249
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(2-хлортиазол-5-илметокси)фенил]-(7-трет-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 248 добавляли к смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота 1/1 и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем удаляли растворитель под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,44 (c, 6H), 2,51-2,59 (м, 1H), 3,72 (c, 2H), 5,33 (c, 2H), 6,24 (дд, J=8,82, 2,94 Гц, 1H), 6,42 (д, J=2,94 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,98-7,12 (м, 3H), 7,14 (c, 1H), 7,74-7,85 (м, 1H), 8,09 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,83 (c, 1H), 9,03 (c, 1H), 11,65 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+.
Пример 250
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 250A
Трет-бутиловый эфир [4-(4-формил-2-нитрофенилсульфанил)фенил]карбаминовой кислоты
Смесь 4-хлор-3-нитробензальдегида и 4-аминотиофенола подвергали вместе взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 216B, используя 4-хлор-3-нитробензальдегид вместо продукта по примеру 216A, который затем подвергали воздействию условий, описанных в примере 216C, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 250B
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(6-бром-1H-бензоимидазол-2-ил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 250A подвергали взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 147B, 147C и 147C, с получением сырого остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,38 (д, J=6,62 Гц, 6Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,46 Гц, 2Н), 7,35 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,84 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1Н), 8,18 (c, 1Н), 8,89 (c, 1Н), 9,05 (д, J=8,82 Гц, 1H);
MS (ESI+) m/z 584 (M+H)+.
Пример 251
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(3-фторбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 251A
Трет-бутиловый эфир {4-[2-амино-4-(3-фторбензилокси)фенилсульфанил]фенил}карбаминовой кислоты
Продукт по примеру 57B подвергали взаимодействию с 4-аминотиофенолом в соответствии со способом, описанным в примере 214B, затем взаимодействию в соответствии со способами, описанными в примерах 214C и 214D, с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 251B
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(3-фторбензилокси)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 251A нагревали при 130ºC в уксусной кислоте с продуктом по примеру 36E в течение 15 минут, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и добавляли смесь дихлорметан/трифторуксусная кислота 1/1 и потом остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,26-1,44 (д, 6Н), 3,23-3,37 (м, 1Н), 5,13 (c, 2Н), 6,44-6,61 (м, 2Н), 6,96-7,10 (м, 3Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,24-7,35 (м, 3Н), 7,35 (д, J=6,25 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=7,91, 5,70 Гц, 2Н), 7,92 (c, 1Н), 8,18 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,83 (c, 1Н), 9,03 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 252
[2-(4-Аминофенилсульфанил)-5-(3-фторбензилокси)фенил]-(7-трет-бутилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Продукт по примеру 251A нагревали при 130ºC в уксусной кислоте с продуктом по примеру 127A в течение 15 минут, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и добавляли смесь дихлорметан/трифторуксусная кислота 1/1 и потом остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,38-1,50 (м, 9Н), 5,12 (c, 2Н), 6,44-6,61 (м, 3Н), 6,96-7,12 (м, 3Н), 7,19 (c, 3Н), 7,23-7,33 (м, 3Н), 7,38-7,50 (м, 2Н), 8,00 (c, 1Н), 8,76 (c, 1Н), 8,96 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
Пример 253
[5-Бензилокси-2-(4-диметиламинофенилсульфанил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Пример 253A
5-Бензилокси-2-(4-диметиламинофенилсульфанил)фениламин
Продукт по примеру 214B (1,0 г, 0,284 ммоль) помещали в сосуд вместе с муравьиной кислотой (5 мл), диоксаном (5 мл) и 37% водным раствором формальдегида (5 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 110ºC в течение 20 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, затем восстанавливали нитрогруппу в соответствии со способом, описанным в примере 214D, с получением указанного в заголовке продукта (411 мг, 43%).
Пример 253B
[5-Бензилокси-2-(4-диметиламинофенилсульфанил)фенил]-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин
Смесь продукта по примеру 253A и продукта по примеру 36E в ледяной уксусной кислоте нагревали на предварительно нагретой до 130ºC масляной бане в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде соли уксусной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm: 1,36 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,81 (c, 6H), 3,30 (м, 1H), 5,10 (c, 2H), 6,45 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,94 (м, 1H), 8,78 (c, 1H), 8,99 (м, 1H), 11,70 (ушир.с, 1H);
MS (ESI) m/z 522 (M+H)+.
Пример 254
4-Бром-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Пример 254A
4-Бром-N-(3-нитрофенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 255A, используя 3-нитрофениламин вместо 4-Фтор-3-нитроанилина и используя 4-бромбензоилхлорид вместо 3-трифторметилбензоилхлорида, с получением указанного в заголовке продукта (3,373 г, 90%).
Пример 254B
4-Бром-N-(3-аминофенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 255B, используя продукт по примеру 254A вместо продукта по примеру 255A, с получением указанного в заголовке продукта (1,8 г, 80%).
Пример 254C
4-Бром-N-[3-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]бензамид
Раствор продукта по примеру 57A (40,0 мг, 0,212 ммоль) и продукт примера 254B (61,0 мг, 0,212 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (25,0 мг, 30%).
1
ДМСО-D6
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ) δ ppm: 7,45 (т, =8,09 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,74-7,86 (м, 3H), 7,94 (д, =8,82 Гц, 2H), 8,33 (т, =1,84 Гц, 1H), 8,88 (c, 1H), 9,09-9,17 (м, 2H), 10,48 (c, 1H), 10,94 (c, 1H);
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+, (ESI-) m/z 417 (M-H)-.
Пример 255
N-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамид
Пример 255A
N-(4-Фтор-3-нитрофенил)-3-трифторметилбензамид
Раствор 4-фтор-3-нитроанилина (2,00 г, 12,8 ммоль), 3-трифторметилбензоилхлорида (1,895 мл, 12,8 ммоль), основания Хунига (4,463 мл, 25,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Потом к раствору добавляли воду (450 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (3,311 г, 97%).
Пример 255B
N-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-нитрофенил]-3-трифторметилбензамид
N,N
Раствор продукта примера 255A (2,00 г, 5,80 ммоль), 4-гидрокситиофенола (0,732 г, 5,80 ммоль) и карбоната калия (1,604 г, 11,6 ммоль) в -диметилформамиде (40 мл) нагревали до 80ºC в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду со льдом (100 мл). Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3×150 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2,52 г, 100%).
Пример 255C
N-[3-Амино-4-(4-гидроксифенилсульфанил)фенил]-3-трифторметилбензамид
Раствор продукта примера 255B (0,660 г, 1,52 ммоль), железного порошка (0,339 г, 6,07 ммоль) и хлорида аммония (0,099 г, 1,82 ммоль), раствор тетрагидрофурана (18 мл) и воды (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 97%).
Пример 255D
N-[4-(4-Гидроксифенилсульфанил)-3-(7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамид
Раствор продукта по примеру 10B (40,0 мг, 0,212 ммоль) и продукта по примеру 255C (86,0 мг, 0,212 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 130ºC в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с TFA с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 10%).
1
ДМСО-D6
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ) δ ppm: 2,74 (c, 3H), 6,70 (д, =8,82 Гц, 2H), 7,18 (д, =8,46 Гц, 3H), 7,64 (дд, =8,46, 2,21 Гц, 1H), 7,79 (т, =7,72 Гц, 2H), 7,93-8,07 (м, =6,62 Гц, 2H), 8,21-8,30 (м, 2H), 8,78 (c, 1H), 8,92 (д, =7,72 Гц, 1H), 9,79 (c, 1H), 10,67 (c, 1H), 11,17-11,50 (м, 1H);
MS (ESI+) m/z 548,2 (M+H)+ (ESI-) m/z 546,2 (M-H)-.
Биологическое исследование
Характерные соединения по изобретению анализировали в соответствии с методиками, описанными ниже.
Были использованы следующие сокращения:
IC<sub>50</sub>
Концентрация, приводящая к 50% ингибированию
TC<sub>50</sub>
Концентрация, приводящая к 50% токсичности
DMEM
Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла™
РНК
Рибонуклеиновая кислота
RT-PCR
Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
SEAP
Секретируемая щелочная фосфатаза
et al
et al
Геном вируса гепатита С кодирует большой полипептид, который после процессинга дает необходимые функциональные компоненты для синтеза дочерних РНК. Селектируемые клеточные линии, продуцирующие высокие и устойчивые уровни субгеномной РНК HCV (репликоны), получали из клеток гепатомы человека (Huh7), как описано в Ikeda ., J. Virology, 76(6): 2997-3006 (2002) и Blight ., Science, 290: 1972-1974 (2000). Считают, что механизм репликации РНК в этих клеточных линиях является одинаковым с репликацией полноразмерной РНК HCV в инфицированных гепатоцитах. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами репликации РНК HCV в анализах репликона, описанных ниже.
Оценка ингибиторов HCV в репликоне HCV
et al
Ингибиторный эффект характерных соединений по изобретению оценивали для репликонов генотипа 1a и 1b HCV. Их также оценивали с помощью анализа MTT на цитотоксичность в отношении клеток-хозяев. Клеточные линии поддерживали в соответствии со способами, описанными Yi ., Virology, 304(2): 197-210 (2002).
A. Анализ РНК и анализ SEAP
in vitro
Целью этих анализов была оценка эффективности соединений ингибировать репликацию репликонов генотипа 1а и 1b HCV .
3
2
50
Клетки с репликонами генотипа 1a и/или 1b помещали в 96-луночную плашку, содержащую среду DMEM с 5% фетальной бычьей сывороткой, в количестве 3-5×10 клеток на лунку. На следующий день культурную среду удаляли и заменяли на свежую среду, содержащую восемь серийных разведений соединения. Необработанную контрольную культуру обрабатывали одинаковым способом, но не добавляли ингибитор в среду. Плашки инкубировали в инкубаторе CO при 37ºС. На 4 день в каждую лунку после удаления культуральной среды добавляли 100 мкл буфера для лизиса (RTL) (Qiagen). РНК очищали в соответствии с инструкцией производителя (Qiagen RNAeasy) и элюировали в 200 мкл воды. Определяли количественный уровень РНК HCV в порции (5 мкл из 200 мкл) РНК, очищенной по методу RT-PCR в реальном времени. Праймеры и зонды получали на основании специфической последовательности 5'-нетранслируемой области (5'UTR). Реакцию RT-PCR осуществляли при 48°C в течение 30 минут, затем 40 циклов, задавая 95°C, 15 с; 54°C, 30 с; и 72°C, 40 с. Альтернативно, измеряли активность SEAP в каждом супернатанте культуры через четыре дня инкубирования с соединением в соответствии с инструкцией производителя. Рассчитывали процент снижения РНК HCV или SEAP в присутствии соединения и концентрацию, приводящую к 50% ингибированию (IC), рассчитывали с помощью нелинейного анализа регрессии, используя программу Prism (версия 4,0, программное обеспечение GraphPad, San Diego, CA).
50
При тестировании с использованием вышеописанного способа характерные соединения по настоящему изобретению ингибировали репликацию репликона HCV при значении IC в диапозоне от около 0,3 нM до около 100 мкM.
B. Цитотоксический анализ
in vitro
Целью настоящего анализа было продемонстрировать токсичность соединений на клетки-хозяева, несущие вирус, .
3
2
50
Цитотоксичность соединений измеряли, используя анализ клеточной пролиферации, основанный на митохондриальных ферментах/анализ жизнеспособности в клетках с репликоном. Коротко, клетки с репликоном HCV помещали в 96-луночную плашку, содержащую среду DMEM с 5% FCS, в количестве 3-5×10 клеток на лунку. В день 1 культуральную среду удаляли и заменяли свежей средой, содержащей восемь серийных разведений соединения. Необработанную контрольную культуру обрабатывали одинаковым способом, но не добавляли ингибитор в среду. Плашки инкубировали в инкубаторе CO при 37ºC. На день 4 в каждую лунку добавляли базовый раствор соли тетразолия, MTT (4 мг/мл в PBS, Sigma cat.# M 2128) в количестве 25 мкл на лунку. Плашки дополнительно инкубировали в течение 4 часов, обрабатывали 20% SDS плюс 0,02N HCl в количестве 50 мкл на лунку для лизирования клеток. После инкубирования в течение ночи, оптическую плотность измеряли путем считывания плашек при длине волны 570/650 нм. Процент восстановления красителем формазан голубой относительно контроля рассчитывали и вычисляли концентрацию, приводящую к 50% токсичности (TC) с помощью анализа нелинейной регрессии, используя программу Prism (версия 4,0, программное обеспечение GraphPad, San Diego, CA).
50
50
При тестировании с использованием вышеописанного способа значение TC характерных соединений по настоящему изобретению было больше соответствующих значений IC этих соединений.
Фармацевтические композиции и применение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению. В качестве неограничивающего примера фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению, где каждое соединение независимо выбрано из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII. Предпочтительно, каждое соединение независимо выбрано из примеров 1-255.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства соединений по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые соли могут быть цвиттер-ионами или могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований. Предпочтительно, приемлемая соль соединения по изобретению сохраняет биологическую эффективность свободной кислоты или основания соединения, не вызывая неспецифическую токсичность, раздражение или аллергические реакции, имеет подходящее отношение польза/риск и имеет эффективность для предназначенного применения и не является нежелательной с биологической или другой точки зрения. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Основные группы, содержащие азот, также могут быть кватернизованы такими агентами, как галогениды низших алкилов (например, метил, этил, пропил или бутилхлориды, бромиды или йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил или диамилсульфаты), галогениды алкилов с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил или стеарилхлориды, бромиды или йодиды), галогениды аралкилов (например, бензил или фенэтилбромиды). Другие соли, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как натрий, калий, кальций или магний, или органических оснований. Примеры кислот, которые могут использоваться и образовывать фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, включают, но ими не ограничиваются, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту или другие подходящие неорганические или органические кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и другое терапевтическое средство. В неограничивающем примере фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает 1, 2, 3 или более соединений по изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и 1, 2, 3 или более других терапевтических средств. В качестве неограничивающего примера эти другие терапевтические средства могут быть выбраны из противовирусных средств (например, анти-ВИЧ средств или других средств против HCV), иммуномодуляторов, противораковых или химиотерапевтических средств, или противовоспалительных средств. Конкретные примеры других терапевтических средств включают, но ими не ограничены, рибавирин; интерфероны (например, IFN альфа 2a или 2b); ингибиторы протеаз; иммуносупрессивные средства; антитела (например, терапевтические моноклональные или химерные антитела); антисмысловые или siRNA; ингибиторы HIV; ингибиторы гепатита B (HBV); средства для лечения цирроза и воспаления печени; IFN омега (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061, ингибитор сериновых протеаз (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany); Summetrel, противовирусное средство (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); роферон, A IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис, PEGилированный IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис и рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2a/рибавирин (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); CellCept, иммуносупрессор IgG HCV (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); велферон, лимфобластный IFN-альфа n1 (GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK); альбуферон-альфа, альбумин IFN-альфа 2b (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); левовирин, рибавирин (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556, ингибитор каспазы (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501, антифибротическое средство (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); актимун, INF-гамма (InterMune Inc., Brisbane, CA); инферген A, IFN альфакон-1 (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); ISIS 14803, антисмысловые олигонуклеотиды (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY); JTK-003, ингибитор RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan); пегасис и цеплен, PEGилированный IFN-альфа 2a/иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); цеплен, иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); цивацир, иммунносупрессор IgG HCV (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); интрон A и задаксин IFN-альфа 2b/альфа 1-тимозин (RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); левовирин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); вирамидин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); гептазим, рибозим (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); интрон A, IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон, PEGилированный IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); ребетрон, IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон/рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); задазим, иммунный модулятор (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); ребиф, IFN-бета 1a (Serono, Geneva, Switzerland); IFN-бета и EMZ701, IFN-бета и EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada); T67, ингибитор бета-тубулина (Tularik Inc., South San Francisco, CA); VX-497, ингибитор IMPDH (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310, ингибитор сериновых протеаз (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly и Co., Inc., Indianapolis, IN); омниферон, природный IFN-альфа (Viragen Inc., Plantation, FL); XTL-002, моноклональное антитело (XTL Biopharmaceuticals);
(в настоящем документе обозначен как соединение VX-950,
Vertex Pharmaceuticals Inc.);
(в настоящем документе обозначен как соединение SCH503034, Schering-Plough Co.); и
(в настоящем документе обозначен как соединение GS9137, Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). Любые другие желательные терапевтические средства также могут быть включены в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и одно или несколько других противовирусных средств.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и одно или несколько других средств против HCV. В одном из примеров каждое соединение по настоящему изобретению независимо выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или примеров 1-255 и каждое другое средство против HCV независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторы полимеразы нуклеозидного или ненуклеозидного типа), ингибиторы протеазы HCV или ингибиторы геликазы HCV.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и два или более других анти-HCV ингибиторов. Предпочтительно, каждое соединение по настоящему изобретению независимо выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или из примеров 1-255. Другие ингибиторы анти-HCV могут быть выбраны из ингибиторов одного и того же класса (например, все выбраны из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, или ингибиторов протеазы HCV), или выбраны из ингибиторов различных классов (например, один или несколько выбраны из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, а другой или другие выбраны из ингибиторов протеазы HCV).
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и по меньшей мере один ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV. Предпочтительно, каждое соединение по настоящему изобретению независимо выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или примеров 1-255.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и по меньшей мере один ингибитор протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или примеров 1-255.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство), по меньшей мере один ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV и по меньшей мере один ингибитор протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или примеров 1-255.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и два или более средств против HCV, каждое из которых независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или примеров 1-255.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и три или более других средств против HCV, каждое из которых независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или примеров 1-255.
Неограничивающие примеры ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV включают соединения, описанные в WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 и WO0204425. Неограничивающие примеры ингибиторов протеазы HCV включают BILN-2061, VX-950 и SCH503034.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и одно или несколько других противовирусных средств, таких как средства против HBV или HIV. Неограничивающие примеры средств против HBV включают адефовир, ламивудин и тенофовир. Неограничивающие примеры лекарственных средств против HIV включают ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, TMC-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин, абакавир, эфавиренз, невирапин, делавирдин, TMC-125, L-870812, S-1360, энфувиртид, T-1249 и другие ингибиторы протеазы, обратной транскриптазы, интегразы или слитые ингибиторы HIV. Другие желательные противовирусные средства также могут быть включены в фармацевтическую композицию, что очевидно специалисту в данной области.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере одно средство против HBV. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере одно анти-HIV средство. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере одно средство против гепатита A, гепатита D, гепатита E или гепатита G.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере одно средство, подходящее для лечения воспаления печени.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно включает фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей/наполнителей включают сахара (например, лактоза, глюкоза или сахароза), крахмалы (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), целлюлозу или ее производные (например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или ацетат целлюлозы), масла (например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло или соевое масло), гликоли (например, пропиленгликоль), буферные вещества (например, гидроксид магния или гидроксид алюминия), агар, альгиновую кислоту, порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк, масло какао, апирогенную воду, изотонический раствор, раствор Рингера, этанол или растворы фосфатного буфера. Лубриканты, красители, высвобождающие агенты, агенты покрытия, подсластители, ароматизаторы или парфюмерные вещества, консерванты или антиоксиданты также можно включать в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, что очевидно для специалиста в данной области.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена пациенту различными путями, такими как пероральный, парентеральный, подъязычный, ректальный, местный или с помощью ингаляторного спрея. Местное нанесение может включать применение трансдермального введения, такого как трансдермальные пластыри или приборы для ионофореза. Парентеральное введение включает, но ими не ограничивается, подкожное, внутривенное, внутримышечное или интрастернальное введение инъекции или методы инфузии.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в зависимости от их способов введения способами, хорошо известными в данной области. Например, стерильный вводимый путем инъекции препарат может быть получен в виде стерильной вводимой путем инъекции водной или масляной суспензии, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества. Суппозитории для ректального введения могут быть получены смешиванием лекарственных средств с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые сохраняют твердую форму при обычной температуре, но становятся жидкими при ректальной температуре и, таким образом, будут плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственные средства. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В таких твердых лекарственных формах активные соединения могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Твердые лекарственные формы также могут содержать другие вещества помимо инертных разбавителей, такие как смазывающие вещества. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферные вещества. Таблетки и пилюли могут дополнительно содержать энтеросолюбильные покрытия. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области. Жидкие лекарственные формы также могут содержать смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, подслащивающие, ароматизирующие или парфюмерные вещества. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут вводиться в форме липосом, как описано в патенте США № 6703403. Композиция лекарственных средств, которая может использоваться в настоящем изобретении, относится к описанным, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975) и Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для ингибирования репликации HCV. В одном из вариантов осуществления способы включают контактирование вируса HCV с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), таким образом ингибируя репликацию вируса HCV. В другом варианте осуществления способы включают контактирование клеток, инфицированных вирусом HCV, с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), таким образом ингибируя репликацию вируса HCV в клетках. В еще одном варианте осуществления способы включают контактирование вируса HCV или инфицированных клеток с эффективным количеством двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств), таким образом ингибируя репликацию вируса HCV. Используемый в настоящем документе термин “ингибирование” обозначает значительное снижение, или уменьшение, ингибируемой активности (например, вирусной репликации). В большинстве случаев характерные соединения по настоящему изобретению могут снижать репликацию вируса HCV (например, в анализе репликона HCV, как описано выше) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более.
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать все подтипы HCV. Примеры подтипов HCV, которые могут быть обработаны в соответствии с настоящим изобретением, включают, но ими не ограничиваются, генотипы HCV 1, 2, 3, 4, 5 и 6, включая генотипы HCV 1a, 1b, 2a, 2b, 2c или 3a. В одном из вариантов осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используются для ингибирования репликации генотипа HCV 1a. В другом варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используются для ингибирования репликации генотипа HCV 1b. В еще одном варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используются для ингибирования репликации обоих генотипов HCV, 1a и 1b.
Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для лечения инфекции HCV. Эти способы обычно включают введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) пациенту HCV, таким образом снижая уровень вируса HCV в крови или печени пациента. Используемый в настоящем документе термин “лечение” относится к обращению, уменьшению, ингибированию прогресса, или к профилактике заболевания или состояния, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния, к которому применяется этот термин. Термин “лечение” относится к акту лечения. В одном из вариантов осуществления способы включают введение терапевтически эффективного количества двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) пациенту, страдающему HCV, таким образом снижая уровень вируса HVC в крови или печени пациента. Предпочтительно, соединение(я), используемое(ые) в этих способах, имеет(ют) формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или выбрано(ы) из соединений примеров 1-255, или представляет(ют) собой их соль, сольват или пролекарство.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения инфекции HCV. Для этой цели может использоваться любая фармацевтическая композиция, описанная в настоящем описании. Эти способы обычно включают введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, страдающему HCV, таким образом снижая уровень вируса HCV в крови или печени пациента. Если фармацевтическая композиция включает другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а), то ее действие также может быть направлено на другие заболевания, расстройства или состояния пациента.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере еще одно анти-HCV средство, выбранное из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере еще два средства против HCV, каждое из которых независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и 1, 2 или более ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторов, описанных в WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 и WO0204425). В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и 1, 2 или более ингибиторов протеазы HCV (например, BILN-2061, VX-950 и SCH503034).
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или его соль, сольват или пролекарство, и по меньшей мере одно противовирусное средство, выбранное из анти-HIV средств, анти-HBV средств, средств против гепатита A, гепатита D, гепатита E или гепатита G.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам применения соединения(й) по настоящему изобретению и другого(их) терапевтического(их) средства для лечения инфекции HCV. Способы включают введение терапевтически эффективного количества соединения(ий) по настоящему изобретению и другого(их) терапевтического(их) средства пациенту, страдающему HCV, таким образом снижая уровень вируса HVC в крови или печени пациента. Каждое соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) может быть объединено в общую композицию и вводиться пациенту одновременно. Также они могут вводиться одновременно в различных композициях. Кроме того, их можно вводить последовательно.
В одном из вариантов осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает(ют) одно или несколько средств, выбранных из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В другом варианте осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимые терапевтическое(ие) средство(а) включает(ют) два или более средств, выбранных из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В еще одном варианте осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или примеров 1-255, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает один, два или более ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторы, описанные в WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 и WO0204425). В еще одном варианте осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или из примеров 1-255, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает(ют) один, два или более ингибиторов протеазы HCV (например, BILN-2061, VX-950 и SCH503034).
Соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) также может вводиться совместно с другими желательными лекарственными средствами, такими как средства против HIV, анти-HBV средства, средства против гепатита A, гепатита D, гепатита E, гепатита G, или другими противовирусными лекарственными средствами.
Соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) может быть введено пациенту единичной дозой или раздельными дозами. Обычная суточная доза может колебаться, без ограничения, от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, например от 0,25 до 100 мг/кг массы тела. Композиции единичной дозы могут содержать эти количества или их дольные единицы для получения суточной дозы. Предпочтительно, каждая доза содержит достаточное количество соединения по настоящему изобретению, которое эффективно снижает уровень вируса HVC в крови или печени пациента. Количество активного ингредиента, или активные ингредиенты, которые объединяют, с получением единственной лекарственной формы может изменяться в зависимости от реципиента и конкретного способа введения. Понятно, что конкретный уровень доз для конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения, пути введения, скорости экскреции, сочетания с другими препаратами и тяжести конкретного заболевания, на которое направлено лечение.
В еще одном варианте осуществления соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или таутомеры, могут вводиться в виде одного только активного фармацевтического средства или использоваться в сочетании с одним или несколькими другими средствами для лечения инфекций или симптомов, опосредованными другими РНК-содержащими вирусами.
Лечение или профилактика инфекции, вызванной РНК-содержащими вирусами, может осуществляться комбинированной терапией, содержащей терапевтически эффективное количество первого противовирусного средства, при условии, что одно или несколько соединений или их соли представляют собой соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, вместе с терапевтически эффективным количеством второго средства, при условии, что одно или несколько соединений выбрано из группы, состоящей из другого противовирусного средства; иммунного модулятора реципиента; производного интерферона, такого как интерферон-альфа, пегилированный-интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма; цитокина; вакцины; нуклеозидного аналога; ингибиторов основных ферментов, которые приводят к дисфункции HCV, примерами которых являются ферменты металлопротеаза HCV, сериновая протеаза HCV, инозинмонофосфатдегидрогиназа (IMPDH) и геликаза HCV; ингибиторов белков вирусных частиц, таких как белок NS4B HCV и белок NS5a HCV; и средств, которые ингибируют функцию HCV, такую как проникновение HCV, сборка HCV и выход HCV. Также к ним относятся вакцины, содержащие антигены HCV, или комбинации антигенов и адъювантов, направленные против HCV. Кроме того, к ним относятся средства, которые взаимодействуют с компонентами клеток-хозяев и блокируют синтез вирусных белков путем ингибирования внутреннего сайта посадки рибосомы вируса (IRES), инициирующего стадию трансляции репликации вируса HCV или блокируя созревание и высвобождение вирусных частиц, вместе со средствами, направленными на белки мембраны виропоринового семейства, такие как, например, HCV P7.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из иммунного модулятора реципиента и второго противовирусного средства, или их комбинации, и терапевтически эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из интерферона-альфа, пегилированного-интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, цитокина, вакцины и вакцины, содержащей антиген и адъювант, и второго противовирусного средства, или их сочетания, с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из иммунного модулятора реципиента и второго противовирусного средства, которое ингибирует репликацию HCV путем ингибирования функций клетки-хозяина, связанных с вирусной репликацией, или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту средства или комбинации средств для лечения или уменьшения симптомов HCV-инфекции, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, которые эффективны для лечения у пациента заболевания, вызванного вирусом гепатита B (HBV), вместе с терапевтически эффективным количеством соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, которые эффективны для лечения у пациента заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (HIV), вместе c терапевтически эффективным количеством соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII или его фармацевтически приемлемой солью.
Фраза “комбинированная терапия” включает в себя введение каждого средства последовательным образом в режиме, который обеспечивает удовлетворительный эффект от комбинации лекарственных средств, и также включает одновременное введение этих средств практически одновременно, например, пероральным приемом или одной капсулой с зафиксированным отношением этих активных средств, или приемом множества отдельных капсул каждого средства. “Комбинированная терапия” также включает совместное или последовательное введение пероральным, внутривенным, внутримышечным или другим парентеральным путем в организм, включая прямую абсорбцию через слизистую, например, синусовых пазух. Последовательное введение также включает комбинации лекарственных средств, в которых индивидуальные средства могут вводиться в различное время и/или различными путями, но которые действуют в комбинации с достижением благоприятного эффекта, например, путем одновременного воздействия фармакокинетического или фармакодинамического эффектов каждого средства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению или фармацевтически приемлемых их солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственных средств для лечения HCV или других вирусных инфекций. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению, выбранному из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, или его соли, сольвата или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции, где каждое из двух или более соединений независимо выбрано из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. Предпочтительно, соединение(я) по настоящему изобретению выбрано из соединений формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, а дополнительное терапевтическое(ие) средство(а) может быть выбрано, например, но ими не ограничиваясь, из противовирусных средств (например, анти-ВИЧ средств или других средств против HCV), иммуномодуляторов, противораковых или химиотерапевтических средств, и противовоспалительных средств. Конкретные примеры других терапевтических средств включают, но ими не ограничены, рибавирин; интерфероны (например, IFN альфа 2a или 2b); ингибиторы протеаз; иммуносупрессивные средства; антитела (например, терапевтические моноклональные или химерные антитела); антисмысловые или siRNA; ингибиторы HIV; ингибиторы гепатита B (HBV); средства для лечения цирроза и воспаления печени; IFN омега (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061, ингибитор сериновых протеаз (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany); Summetrel, противовирусное средство (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); роферон, A IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис, PEGилированный IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис и рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2a/рибавирин (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); CellCept, иммуносупрессор IgG HCV (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); велферон, лимфобластный IFN-альфа n1 (GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK); альбуферон-альфа, альбумин IFN-альфа 2b (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); левовирин, рибавирин (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556, ингибитор каспазы (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501, антифибротическое средство (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); актимун, INF-гамма (InterMune Inc., Brisbane, CA); инферген A, IFN альфакон-1 (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); ISIS 14803, антисмысловые олигонуклеотиды (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY); JTK-003, ингибитор RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan); пегасис и цеплен, PEGилированный IFN-альфа 2a/иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); цеплен, иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); цивацир, иммунносупрессор IgG HCV (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); интрон A и задаксин IFN-альфа 2b/альфа 1-тимозин (RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); левовирин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); вирамидин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); гептазим, рибозим (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); интрон A, IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон, PEGилированный IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); ребетрон, IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон/рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); задазим, иммунный модулятор (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); ребиф, IFN-бета 1a (Serono, Geneva, Switzerland); IFN-бета и EMZ701, IFN-бета и EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada); T67, ингибитор бета-тубулина (Tularik Inc., South San Francisco, CA); VX-497, ингибитор IMPDH (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310, ингибитор сериновых протеаз (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly и Co., Inc., Indianapolis, IN); омниферон, природный IFN-альфа (Viragen Inc., Plantation, FL); XTL-002, моноклональное антитело (XTL Biopharmaceuticals); соединение VX-950 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); соединение SCH503034 (Schering-Plough Co.); и соединение GS9137 (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) и по меньшей мере одного дополнительного противовирусного средства для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции. Предпочтительно, соединение(я) по настоящему изобретению выбрано из соединений формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, а дополнительное антивирусное средство(а) может быть выбрано, без ограничения, из средств против HCV или против HIV. В одном из примеров настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формулы I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного дополнительного средства против HCV для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. Неограничивающие примеры средств против HCV включают ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторы полимеразы нуклеозидного или ненуклеозидного типа) или ингибиторы протеазы HCV. В другом примере настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере двух или более дополнительных средств против HCV для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. Каждое из дополнительных средств против HCV может быть независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного анти-HIV средства для получения лекарственного средства для лечения HIV или HCV-инфекции. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного средства против гепатита A, гепатита B, гепатита D, гепатита E или гепатита G для получения лекарственного средства для лечения вирусного гепатита. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного средства для лечения воспаления печени, для получения лекарственного средства для лечения гепатита C.
Представленное выше описание настоящего изобретения дано лишь для иллюстрации и описания и не является исчерпывающим или ограничивающим изобретение в практике. Модификации и изменения возможны в свете описанной информации или могут быть обнаружены при практическом осуществлении изобретения. Следовательно, следует отметить, что рамки изобретения определены формулой изобретения и эквивалентными объектами.