КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИМУННОТЕРАПИИ

1. Иммунореактивная клетка, содержащая:
a. узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание рецептора с первым антигеном активирует иммунореактивную клетку, и
b. химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку.
2. Иммунореактивная клетка по п. 1, где клетка выбрана из группы, состоящей из Т-клетки, клетки естественного киллера (NK), цитотоксического Т-лимфоцита (CTL), регуляторной Т-клетки, человеческой эмбриональной стволовой клетки и плюрипотентной стволовой клетки, из которых можно дифференцировать лимфоидные клетки.
3. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где антиген представляет собой антиген опухоли или патогена.
4. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанный узнающий антиген рецептор представляет собой Т-клеточный рецептор (TCR) или химерный рецептор антигена (CAR).
5. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанный узнающий антиген рецептор является экзогенным или эндогенным.
6. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанный узнающий антиген рецептор экспрессирован рекомбинантным способом.
7. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где узнающий антиген рецептор экспрессирован с вектора.
8. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где химерный костимулирующий рецептор (CCR) экспрессирован с вектора.
9. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанная иммунореактивная клетка является аутологичной.
10. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанный первый и второй антигены выбраны из группы, состоящей из CAIX, CEA, CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38,
CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, ЕрСАМ, erb-B2, 3, 4, FBP, фетального рецептора ацетилхолина, рецептора-a фолата, GD2, GD3, HER-2, hTERT, IL-13R-a2, х-легкой цепи, KDR, LeY, молекулы адгезии клеток LI, MAGE-AI, MUC1, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, ROR1, TAG-72, VEGF-R2 или WT-1.
11. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанные первый и второй антигены представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, erb-B2, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, CD19, VEGF-R2 и WT-1.
12. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанные первый и второй антигены выбраны из группы, состоящей из HER2, MUC1, CD44, CD49f, ЕрСАМ, CEA, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, ЕрСАМ, erb-В2, 3, 4, FBP, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, VEGF-R2 или WT-1.
13. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанные первый и второй антигены представляют собой CD10 и CD19.
14. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанные первый и второй антигены представляют собой CD56 и CD138.
15. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, где указанные первый и второй антигены представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из мезотелина, рецептора-а фолата, CD44 и CD133.
16. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2,
где внутриклеточный сигнальный домен указанного узнающего антиген рецептора представляет собой сигнальный домен CD3-цепи.
17. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2,
где внутриклеточный сигнальный домен химерного костимулирующего рецептора (CCR) представляет собой сигнальный
домен CD97, CD1 Ia-CD18, CD2, ICOS, CD27, CD154, CD5, OX40, 4-1BB или CD28.
18. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2,
где клетка экспрессирует рецептор антигена, представляющий собой 19z1 или Pz1.
19. Способ индукции гибели клеток опухоли в опухоли, где способ включают в себя контакт указанной клетки опухоли с иммунореактивной клеткой, содержащей узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген опухоли с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген опухоли и стимулирует иммунореактивную клетку, таким образом индуцируя гибель клеток опухоли в указанной опухоли.
20. Способ по п. 19, где способ уменьшает количество клеток опухоли.
21. Способ по п. 19, где способ уменьшает размер опухоли.
22. Способ по п. 19, где способ уничтожает опухоль.
23. Способ лечения или предотвращения неоплазии у субъекта, где способ включает в себя введение эффективного количества иммунореактивных клеток, содержащих узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку, таким образом, излечивая или предотвращая неоплазию у субъекта.
24. Способ по п. 23, где неоплазия выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, В-клеточного лейкоза, множественной миеломы и рака яичника.
25. Способ по п. 23, где неоплазия представляет собой рак молочной железы, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из HER2, MUC1, CD44, CD49f, ЕрСАМ, CEA, CD133, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40,
EpCAM, erb-B2, 3, 4, FBP, KDR, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, VEGF-R2 или WT-1.
26. Способ по п. 23, где неоплазия представляет собой В-клеточный лейкоз, и первый и второй антигены опухоли представляют собой CD10 и CD19.
27. Способ по п. 24, где неоплазия представляет собой множественную миелому, и первый и второй антигены опухоли представляют собой CD56 и CD138.
28. Способ по п. 24, где неоплазия представляет собой рак яичника, и первый и второй антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из группы, состоящей из мезотелина, рецептора-a фолата, CD44 и CD133.
29. Способ по любому из пп. 23-28, где указанную иммунореактивную клетку отбирают как имеющую узнающий антиген рецептор с низкой аффинностью.
30. Способ по любому из пп. 23-28, где указанный узнающий антиген рецептор отбирают для экспрессии в клетке как имеющий низкую аффинность.
31. Способ по любому из пп. 23-28, где указанный узнающий антиген рецептор представляет собой Т-клеточный рецептор (TCR) или химерный рецептор антигена (CAR).
32. Способ по любому из пп. 23-28, где указанный узнающий антиген рецептор является экзогенным или эндогенным.
33. Способ по любому из пп. 23-28, где узнающий антиген рецептор экспрессирован с вектора.
34. Способ по любому из пп. 23-28, где химерный костимулирующий рецептор (CCR) экспрессирован с вектора.
35. Способ по любому из пп. 23-28, где указанная клетка выбрана из группы, состоящей из Т-клетки, клетки естественного киллера (NK), цитотоксического Т-лимфоцита (CTL), регуляторной Т-клетки, человеческой эмбриональной стволовой клетки и плюрипотентной стволовой клетки, которые можно дифференцировать в лимфоидные клетки.
36. Способ по любому из пп. 23-28, где способ снижает или уничтожает опухолевую нагрузку у субъекта.
37. Способ индукции гибели клетки опухоли, где способ включает в себя введение эффективного количества иммунореактивных клеток, содержащих узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй антиген и стимулирует иммунореактивную клетку, таким образом, индуцируя гибель клетки опухоли у субъекта.
38. Способ получения антигенспецифической иммунореактивной клетки, где способ включает в себя введение в иммунореактивную клетку последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный костимулирующий рецептор (CCR), где химерный костимулирующий рецептор содержит антигенсвязывающий домен, соединенный с внутриклеточным сигнальным доменом, стимулирующим иммунореактивную клетку, где иммунореактивная клетка содержит узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку.
39. Способ по п. 38, где способ дополнительно включает в себя введение второй последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный рецептор антигена, где химерный рецептор антигена содержит второй антигенсвязывающий домен, соединенный с вторым внутриклеточным сигнальным доменом, активирующим иммунореактивную клетку.
40. Способ по любому из пп. 38-39, где антигены опухоли представляют собой различные антигены, выбранные из списка, состоящего из CAIX, CEA, CD5, CD7, CDIO, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена инфицированных цитомегаловирусом (CMV) клеток, EGP-2, EGP-40, ЕрСАМ, erbB2, 3, 4, FBP, фетального рецептора ацетилхолина, рецептора-a фолата, GD2, GD3, HER-2, hTERT, IL-13R-a2, х-легкой цепи, KDR, LeY, молекулы адгезии клеток LI, MAGE-AI, MUC1,
мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, ROR1, TAG-72, VEGF-R2 или WT-1.
41. Способ по п. 38 или 39, где указанный узнающий антиген рецептор представляет собой Т-клеточный рецептор (TCR) или химерный рецептор антигена (CAR).
42. Способ по п. 38 или 39, где указанный узнающий антиген рецептор является экзогенным или эндогенным.
43. Способ по п. 38 или 39, где указанный узнающий антиген рецептор экспрессирован рекомбинантным способом.
44. Способ по п. 38 или 39, где узнающий антиген рецептор экспрессирован с вектора.
45. Способ по п. 38 или 39, где химерный костимулирующий рецептор (CCR) экспрессирован с вектора.
46. Способ по п. 38 или 39, где клетка выбрана из группы, состоящей из Т-клетки, клетки естественного киллера (NK), цитотоксического Т-лимфоцита (CTL), регуляторной Т-клетки, человеческой эмбриональной стволовой клетки и плюрипотентной стволовой клетки, которые можно дифференцировать в лимфоидные клетки.
47. Способ по п. 38 или 39, где внутриклеточный сигнальный домен указанного узнающего антиген рецептора представляет собой сигнальный домен CD3-цепи.
48. Способ по п. 38 или 39, где внутриклеточный сигнальный домен химерного костимулирующего рецептора (CCR) представляет собой сигнальный домен CD97, CD11a-CD18, CD2, ICOS, CD27, CD154, CD5, OX40, 4-1ВВ или CD28.
49. Способ лечения рака предстательной железы у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества Т-клеток, содержащих узнающий антиген рецептор, который связывает PSCA или CD19 с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает PSMA и стимулирует иммунореактивную
клетку, таким образом, излечивая рак предстательной железы у субъекта.
50. Фармацевтическая композиция, содержащая иммунореактивную клетку по любому из пп. 1-18 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
51. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2 для использования для лечения заболевания неоплазии или опухоли.
52. Т-клетка, содержащая узнающий антиген рецептор, который связывает PSCA или CD19 с низкой аффинностью, где связывание активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает PSMA и стимулирует иммунореактивную клетку, для применения в лечении рака предстательной железы.
53. Набор, содержащий иммунореактивную клетку, содержащую узнающий антиген рецептор, который связывает первый антиген и активирует иммунореактивную клетку, и химерный костимулирующий рецептор (CCR), который связывает второй вирусный антиген и стимулирует иммунореактивную клетку.