КАТЕТЕРНЫЙ УЗЕЛ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БЛЯШЕК И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ БЛЯШКИ
CATHETER ASSEMBLY FOR TREATING PLAQUES AND A METHOD OF TREATING ARTERIAL PLAQUE

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая непредварительная заявка притязает на приоритет, принадлежащий предварительной заявке, имеющей порядковый номер 62/121349 и поданной на рассмотрение 26 февраля 2015 г. под названием «INSERTABLE MEDICAL DEVICE SYSTEM WITH PLAQUE TREATMENT PORTION AND METHODS OF USING» («Система вставного медицинского устройства с секцией лечения бляшек и способы применения», которая включена в настоящий документ Заявителем посредством ссылки в полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к катетерным системам для лечения артериальных бляшек, а также к способам применения системы лечения бляшек.
Уровень техники
Атеросклероз представляет собой заболевание, которое воздействует на артерии организма, причем в большинстве случаев затрагивает коронарные артерии. При начале атеросклероза в стенках артерий наблюдают изменения, характеризующиеся увеличением содержания холестерина и рубцовой ткани. Впоследствии образуются атеросклеротические бляшки и утолщаются стенки артерий, что часто приводит к артериальному сужению артерии, приводящему к уменьшению кровотока. На таких более поздних стадиях в бляшках может присутствовать кальций.
В большинстве случаев необходимо лечить больных, у которых обнаружены бляшки, поскольку, независимо от того затрудняет ли бляшка кровоток или нет, ее присутствие означает риск разрыва, который может вызвать коронарный приступ. Разорванная бляшка может стимулировать локальное образование кровяного тромба, который может блокировать приток крови к сердечной мышце и вызвать инфаркт миокарда.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к медицинским устройствам и системам, а также к использованию таких систем для лечения артериальных бляшек. Система может быть использована для лечения одной или более артериальных бляшек с помощью способа механического выскабливания, способа доставки лекарственного средства или их комбинаций. Система обеспечивает преимущества по сравнению с другими известными катетерными системами данной области техники с точки зрения удобства использования, универсальности и эффективности.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает катетерный узел для лечения бляшек, включающей первую катетерную трубку, вторую катетерную трубку и расширяемый элемент. Первая катетерная трубка имеет внутренний и наружный диаметр и выполнена с возможностью введения в сосудистую сеть. Вторая катетерная трубка имеет наружный диаметр, который меньше внутреннего диаметра первой катетерной трубки, и выполнена с возможностью перемещения в пределах и за пределами первой катетерной трубки. Вторая катетерная трубка также имеет дистальную часть, содержащую одну или более секций лечения бляшек на ее наружной поверхности. Секция(и) лечения бляшек может/могут включать выскабливающий элемент, который может удалить бляшку, биоактивный агент, полезный для лечения бляшек, или их комбинацию. В секции лечения бляшек вторая катетерная трубка выполнена с возможностью расширения в направлении наружу в ответ на давление расширяемого элемента на внутреннюю поверхность второй катетерной трубки. Расширяемый элемент, такой как баллонная часть баллонного катетера, выполнен с возможностью перемещения в пределах и за пределами внутреннего диаметра второй катетерной трубки, когда расширяемый элемент находится в сжатом состоянии.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения артериальной бляшки, включающий стадию лечения одной или более артериальных бляшек с помощью секции лечения бляшек второй катетерной трубки катетерного узла для лечения бляшек. Например, способ лечения может включать расширение расширяемого элемента, который давит на внутреннюю стенку второй трубки и который вынуждает секцию лечения бляшек прижиматься к бляшке. Если выскабливающий элемент присутствует, бляшка может быть эффективно удалена, или, если присутствует покрытие с биоактивным агентом, биоактивный агент может быть высвобожден к бляшке. Затем расширяемый элемент может быть сжат, например, за счет сдувания баллона. Вторая трубка может быть перемещена к другому месту лечения или выведена назад в первую трубку.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает катетерный узел для лечения бляшек, который включает катетерную трубку, которая имеет проксимальный и дистальный катетерные концы и внутренний и наружный диаметр, определяющие стенку катетера, причем катетерная трубка может быть введена в сосудистую сеть. Имеются один или более каналов внутри стенки катетера, которые параллельны оси катетерной трубки и которые простираются от проксимального к дистальному концу катетерной трубки. Узел также включает удлиненный элемент, имеющий дистальную часть, содержащую выскабливающий бляшку элемент или извлекающий тромб элемент, и часть, проксимальную к дистальной части, которая выполнена с возможностью перемещения внутри канала. Необязательно узел включает расширяемый элемент, который способен перемещаться в пределах и за пределами внутреннего диаметра катетерной трубки и который может быть расширен, чтобы вызвать перемещение одного или более выскабливающих элементов.
Уникальная конструкция системы облегчает лечение бляшек, особенно при наличии нескольких мест в артерии, нуждающихся в лечении. Кроме того, настоящая система также может минимизировать перемещение устройства в пациенте и вне пациента. Например, настоящая система дает возможность отдельного сдваивания второй трубки (с секцией лечения бляшек) с расширяемым элементом (например, с баллонным катетером), что может быть использовано для лечения бляшек без введения нескольких устройств в артерию. Это, в свою очередь, может обеспечить улучшенные уровни безопасности для пациента.
Краткое описание чертежей
ФИГ. 1 представляет собой изображение бокового поперечного сечения дистального конца системы для лечения бляшек с первой трубкой, второй трубкой и баллонным катетером.
ФИГ. 2 представляет собой перспективное изображение дистального конца системы для лечения бляшек с выскабливающим бляшки элементом.
ФИГ. 3а-3е представляют собой изображения различных вариантов осуществления второй трубки с одной или несколькими различными секциями лечения бляшек.
ФИГ. 4 представляет собой изображение системы для лечения бляшек, если смотреть от ее дистального конца.
ФИГ. 5а и 5b представляют собой изображения системы для лечения бляшек, имеющей сетчатую структуру в нерасширенном и расширенном состоянии соответственно.
ФИГ. 6 представляет собой изображение системы для лечения бляшек, если смотреть от ее дистального конца.
ФИГ. 7а-7d иллюстрируют размещение компонентов системы в артерии больного с целью лечения артериальных бляшек.
ФИГ. 8 представляет собой перспективное изображение дистального конца варианта осуществления системы для лечения бляшек с выскабливающими бляшки элементами.
ФИГ. 9а-9d представляют собой изображения различных вариантов осуществления выскабливающих бляшки элементов.
ФИГ. 10 представляет собой перспективное изображение дистального конца системы для лечения бляшек с выскабливающими бляшки элементами, продвинутыми в направлении наружу с помощью расширенного баллона.
ФИГ. 11 представляет собой перспективное изображение дистального конца другого варианта осуществления системы для лечения бляшек с выскабливающими бляшки элементами.
ФИГ. 12 представляет собой изображение проксимального конца варианта осуществления системы для лечения бляшек.
Подробное описание
Варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в документе, не претендуют на то, чтобы быть исчерпывающими или чтобы ограничивать изобретение точными формами, раскрытыми в приведенном ниже подробным описании. Скорее, варианты осуществления выбраны и описаны так, чтобы другие специалисты в данной области техники могли оценить и понять принципы и практическую реализацию настоящего изобретения.
Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем документе, включены в документ посредством ссылки. Публикации и патенты, раскрытые в настоящем документе, приведены исключительно для их описания. Ничто не должно быть истолковано как признание того, что изобретатели не вправе противопоставлять какую-либо публикацию и/или патент, в том числе любую публикацию и/или любой патент, процитированные в изобретении.
Термины «проксимальный» и «дистальный» используют в настоящем документе, чтобы определить положение некоторых элементов катетерной системы лечения и способа ее использования. Проксимальный конец («конец пользователя») относится к положению элемента системы, который находится около пользователя, то есть около внешней поверхности тела. Дистальный конец («конец лечения») относится к положению элемента системы, который находится в стороне, противоположной концу пользователя, то есть около места лечения. «Проксимальная часть» относится к части, которая находится ближе к проксимальному концу относительно части, которая находится ближе к дистальному концу, который представляет собой «дистальную часть». «Внутренняя поверхность» («люминальная поверхность») относится к поверхности изделия, которая находится в пределах просвета полого изделия, в то время как «наружная поверхность» относится к поверхности на наружной стороне полого изделия («аблюминальная поверхность»). Аналогично внутренняя поверхность такого изделия может определять «внутренний диаметр», а наружная поверхность может определять «наружный диаметр», где разность между наружным и внутренним диаметрами может определять «толщину стенки», например, толщину стенки второй катетерной трубки. Внутренний и наружный диаметры и толщина стенки также могут быть определены для полого изделия, такого как вторая трубка, когда она находится в расширенном состоянии.
В целом, описание предлагает медицинские устройства и системы, а также способы лечения артериальных бляшек. В одном варианте осуществления система включает вторую катетерную трубку, содержащую одну или более секций лечения бляшек, которые используют для обработки артериальной(ых) бляшки(ек). Система также включает первую катетерную трубку, в которой вторая катетерная трубка может перемещаться внутри первой катетерной трубки. Система также включает расширяемый элемент, такой как баллонная часть баллонного катетера. Расширяемый элемент может быть перемещен внутри второй катетерной трубки, имеющей секцию лечения бляшки. Например, баллонный катетер может быть перемещен внутри второй катетерной трубки.
В способе лечения артериальных бляшек секцию лечения бляшек второй катетерной трубки перемещают к месту артериального лечения (например, к локализации артериальной бляшки). В частности, вторую катетерную трубку перемещают так, что секция лечения бляшек, которая включает выскабливающий бляшку элемент, биологически активный агент, который может лечить бляшку, или оба, может вступать в контакт с бляшкой. Баллонная часть баллонного катетера расположена в пределах второй катетерной трубки внутри секции лечения бляшек. Баллонную часть затем расширяют в пределах второй трубки, прикладывая усилие к внутреннему диаметру второй трубки и заставляя ее расширяться и прижимать секцию лечения бляшек к бляшке. Это действие приводит к тому, что бляшка выскабливается, биоактивный агент высвобождается к бляшке или и то и другое.
Поперечное сечение вида сбоку типичной конструкции показано на ФИГ. 1. Показаны дистальный конец 10 системы для лечения бляшек с первой трубкой 12, второй трубкой 14 с секцией лечения бляшек 16 и расширяемым элементом 18, который может быть баллонной частью баллонного катетера, имеющего баллонную катетерную трубку 20.
Первая трубка может включать проксимальный и дистальный концы и может быть выполнена так, чтобы дать возможность второй трубке перемещаться внутри ее. Первая трубка может быть выполнена из одного или более материалов, которые дают ей возможность двигаться в пределах просвета артерии. Внешняя поверхность первой трубки может быть скользкой, чтобы облегчить ее движение в артерии, и скользкость может быть обеспечена за счет гидрофильного покрытия. Внутренний диаметр трубки также может иметь покрытие, чтобы облегчить перемещение секции лечения бляшек, а также может защищать секцию лечения бляшек при ее перемещении внутри первой трубки.
В некоторых вариантах осуществления первая трубка может быть изготовлена из материала, который является более жестким, чем любая часть второй трубки (например, секции лечения бляшек второй трубки), но все еще достаточно гибким для направления через артерию. Первая трубка может быть сформирована из любого желаемого материала или комбинации материалов, пригодных для использования в организме. Типичные изделия и материалы, которые могут быть использованы в качестве или для создания первой трубки, включают, но не ограничиваются ими, металлическую гипотрубку, полимерные штифты (например, изготовленные из полиамидов, полиамидных блок-сополимеров, таких как PEBAX различных твердомеров, полиэфирэфиркетонов (ПЭЭК (РЕЕК)), полиэтилена высокой плотности, полиимида, политетрафторэтилена (ПТФЭ (PTFE)) с вмонтированными продольными поддерживающими проволоками, жгутиками или винтообразными штифтами или без них. В некоторых вариантах осуществления первая трубка выполнена из податливых и гибких материалов, таких как эластомеры (полимеры с упругими свойствами). Типичные эластомеры могут быть получены из различных полимеров, включая полиуретаны и полиуретановые сополимеры, полиэтилен, бутадиен-стирольные сополимеры, полиизопрен, изобутилен-изопреновые сополимеры (бутилкаучук), включая галогенированный бутилкаучук, бутадиен-стирол-акрилонитрильные сополимеры, силиконовые полимеры, фторсиликоновые полимеры, поликарбонаты, полиамиды, полиэфиры, поливинилхлорид, сополимеры поли(простой)эфир-поли(сложный)эфир, сополимеры поли(простой)эфир-полиамид и т.п. Первая трубка может быть изготовлена из одного эластомерного материала или из комбинации материалов. Другие материалы для первой трубки могут включать материалы, которые получены по реакциям полимеризации присоединением или конденсацией. Примеры подходящих ступенчато-полимеризованных полимеров включают, но не ограничиваются ими, акрилы, такие как акрилы, полимеризованные из метилакрилата, метилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, акриловой кислоты, метакриловой кислоты, глицерилакрилата, глицерилметакрилата, метакриламида и акриламида; винилы, такие как этилен, пропилен, винилхлорид, винилацетат, винилпирролидон, винилидендифторид и стирол. Примеры конденсационных полимеров включают, но не ограничиваются ими, нейлоны, такие как поликапролактам, полилауриллактам, полигексаметиленадипамид и полигексаметилендодкандиамид, а также полиуретаны, поликарбонаты, полиамиды, полисульфоны, поли(этилентерефталат), полидиметилсилоксаны и полиэфиркетон.
Помимо полимеров и в зависимости от типа устройства первая трубка также может быть выполнена из других неорганических материалов, таких как металлы (включая металлическую фольгу и металлические сплавы), стекло или керамика.
Способы модификации первой трубки, описанные выше, могут включать химические модификации для улучшения эксплуатационных характеристик первой трубки. Конкретные химические процессы, которые могут быть использованы, включают обработку озоном, химическое окисление, химическое травление кислотой, химическое травление основанием, плазменную обработку и обработку коронным разрядом, поверхностную прививку, способы нанесения термически активированных покрытий (как ковалентных, так и нековалентных) и модификации поверхности, включающие покрытия, содержащие допамин, дубильную кислоту, растительные полифенолы и другие катехолы или катехол-содержащие производные гидрофильных фрагментов. Кроме того, способы получения первых трубок, описанные выше, могут включать физические модификации, такие как пескоструйная обработка и текстурирование поверхности, которые могут быть проведены во время или после процесса формования полимера с получением трубки.
В некоторых вариантах осуществления модификация первой трубки, описанная в данном документе, может дать возможность исключить базовый покрывающий слой (такой как гидрофильный слой), так как поверхности первой трубки, которые были модифицированы, будут обеспечивать улучшенную адгезию гидрофобного терапевтического агента и катионного агента по сравнению адгезией гидрофильного слоя.
Типичные наружные диаметры первой трубки находятся в интервале приблизительно от 1 до 10 мм (от 3 до 30 Fr), приблизительно от 1 до 3,3 мм (от 3 до 10 Fr), приблизительно от 2 до 4 мм (от 6 до 12 Fr), приблизительно от 2 мм до 8 мм (от 6 до 24 Fr) или приблизительно от 3,3 до 4 мм (от 10 до 12 Fr). Внутренний диаметр может быть достаточным, чтобы вместить секцию лечения бляшек, когда она находится в нерасширенном состоянии. Типичные внутренние диаметры первой трубки находятся в интервале приблизительно от 0,5 до 9,33 мм (от 1,5 до 28 Fr) или приблизительно от 1 до 8 мм (от 3 до 24 Fr). Толщина стенки первой трубки может находиться в интервале приблизительно от 35 до 500 мкм или приблизительно от 50 мкм до 1 мм.
Первая трубка также может включать один или более визуализирующих материалов, чтобы облегчить локализацию одной из многих частей первой трубки во время медицинской процедуры. Визуализирующие материалы могут быть нанесены на или введены в первую трубку в одном или нескольких местах по ее длине. Типичные визуализирующие материалы включают парамагнитный материал, такой как наночастицы оксида железа, Gd или Mn, радиоизотопы и нетоксичные рентгеноконтрастные маркеры (например, сульфат бария и триоксид висмута). Обычные рентгеноконтрастные материалы включают сульфат бария, основной углекислый висмут и диоксид циркония. Другие рентгеноконтрастные материалы включают кадмий, вольфрам, золото, тантал, висмут, платину, иридий и родий. Парамагнитная резонансная визуализация, ультразвуковая визуализация, рентгеновские средства, рентгеноскопия или другие подходящие методики обнаружения могут быть использованы для обнаружения визуализирующего материала.
Другие типичные инструменты и технические приемы визуализации для облегчения локализации одной или более частей первой трубки могут включать внутрисосудистую визуализацию, например, но без ограничения, внутрисосудистый ультразвук и т.п. (например, от Volcano Corporation, San Diego, California).
Вторая трубка включает проксимальный и дистальный концы с секцией лечения бляшек, включающей один или более элементов лечения бляшек, причем секция лечения бляшек расположена на дистальной части трубки, которая находится около дистального конца. Вторая трубка может быть выполнена из одного или более материалов, которые обеспечивают возможность ее перемещения относительно первой трубки. Материалы второй трубки также должны давать возможность расширяемому элементу, такому как баллонная катетерная трубка, двигаться внутри второй трубки. Кроме того, часть второй трубки, которая включают, по меньшей мере, одну или более секций лечения бляшек, способна расширяться в направлении наружу в ответ на давление, оказываемое расширяемым элементом внутри трубки. В расширенном состоянии часть второй трубки у секции лечения бляшек имеет возможность прижиматься к артериальной бляшке для воздействия на нее, например, путем физического истирания бляшки, доставки терапевтического агента к бляшке или того и другого.8
В отличие от баллона баллонного катетера вторая трубка необязательно является выдувной, а скорее расширяемой, по меньшей мере, на секциях лечения бляшек.
Секция доставки лекарства к бляшке второй трубки способна расширяться в ответ на давление баллона. Следовательно, секцию лечения бляшек второй трубки выполняют из расширяемого материала, такого как эластомерный полимер или смесь эластомерных полимеров. В некоторых вариантах вторую трубку изготавливают из расширяемого материала по всей ее длине. В этих вариантах вторая трубка может быть образована из одного и того же материала и имеет одни и те же размеры от проксимального до дистального конца. Например, вторая трубка может быть получена из одно и того же полимерного материала и имеет одни и те же размеры (толщина стенки, внутренний и наружный диаметры) вдоль длины трубки.
В других вариантах осуществления секцию лечения бляшек второй трубки формируют из композиции других материалов, чем другие части второй трубки (например, отличающихся от проксимальной части второй трубки). В качестве альтернативы или в дополнение к композиции других материалов секция лечения бляшек второй трубки может иметь другой размер, чем другие части второй трубки. Например, секция лечения бляшек может быть изготовлена из материала, который является более высоко расширяемым, чем материал проксимальной части второй трубки. Это может быть выполнено за счет изготовления секции лечения бляшек с полимером, который является более высоко эластомерным, чем полимер второй трубки (например, с использованием полимера или комбинации полимеров, имеющих более низкую температуру плавления, чем остальная трубка). В качестве альтернативы или в дополнение к композиции других материалов стенки второй трубки на секции лечения бляшек могут быть тоньше, чем стенки проксимальной части второй трубки. Разница в материале и/или в толщине стенки обеспечивает возможность того, что вторая трубка будет расширена легче, когда прикладывают усилие к внутренней поверхности второй трубки на секции лечения бляшек.
Типичные наружные диаметры второй трубки находятся в интервале приблизительно от 1 до 9,3 мм (от 3 до 28 Fr), приблизительно от 2 до 4 мм (от 6 до 12 Fr) или приблизительно от 4 до 8 мм (от 12 до 24 Fr). Типичные внутренние диаметры второй трубки находятся в интервале приблизительно от 0,5 до 9 мм (от 1,5 до 1,5 Fr), приблизительно от 1 до 8,7 мм (от 3 до 26 Fr), приблизительно от 1,5 до 3,3 мм (от 4,5 до 10 Fr) или приблизительно от 3,3 до 7,5 мм (от 10 до 22,5 Fr). Толщина стенки второй трубки может находиться в интервале приблизительно от 35 до 500 мкм или приблизительно от 50 мкм до 1 мм. В вариантах осуществления, в которых толщина стенки уменьшена на секции лечения бляшек, толщина стенки может быть уменьшена по отношению к областям за пределами секции лечения больше чем на 5%, например, например, приблизительно на 5-75%, приблизительно на 10-60% или приблизительно 20-50%. Например, толщина стенки второй трубки на секции лечения бляшек может находиться в интервале приблизительно от 5 до 50 мкм, приблизительно от 25 до 100 мкм или приблизительно от 35 до 200 мкм.
Вторая трубка может быть выполнена из любого материала или комбинации материалов, пригодных для использования в организме, причем, по меньшей мере, секция лечения бляшек способна расширяться в ответ на давление баллона.
Вторая трубка может иметь длину, подходящую для выполняемой процедуры. В типичных вариантах осуществления вторая трубка имеет длину в интервале приблизительно от 65 до 200 см. Вторая трубка может иметь длину, которая на 5% больше, на 10% больше, на 20% больше или даже в некоторых случаях на 50% больше, чем первая трубка, в зависимости от выполняемой процедуры.
Во многих аспектах материалы, используемые для получения второй трубки, представляют собой податливые и гибкие материалы и могут включать один или более эластомеров (полимеров с упругими свойствами). Типичные эластомеры могут быть получены из различных полимеров, включая полиуретаны и полиуретановые сополимеры, полиэтилен, бутадиен-стирольные сополимеры, полиизопрен, изобутилен-изопреновые сополимеры (бутилкаучук), в том числе галогенированный бутилкаучук, бутадиен-стирол-акрилонитрильные сополимеры, силиконовые полимеры, фторсиликоновые полимеры, поликарбонаты, полиамиды, полиэфиры, поливинилхлорид, сополимеры поли(простой)эфир-поли(сложный)эфир и сополимеры поли(простой)эфир-полиамид.
Вторая трубка может быть изготовлена из одного эластомерного материала или комбинации материалов. Вторая трубка может быть изготовлена с помощью процесса экструзии, так что она представляет собой один слой материала, или может быть произведена соэкструзией с получением многослойного материала.
Материал второй трубки необязательно может быть определен с учетом свойств, таких как температуры стеклования или плавления кристаллов. Например, материал второй трубки, такой как полученный из одного полимера, сополимера или смеси полимеров, может иметь температуру стеклования в интервале приблизительно от -40 до 200°C или более конкретно в интервале приблизительно от -40 до 14,4°С (например, полиуретановый эластомер Pellethane™).
В некоторых вариантах осуществления секция лечения бляшек второй трубки может быть сформирована из материала систем для внутривенных вливаний, который имеет более низкие температуры стеклования или плавления кристаллов, чем другая часть второй трубки (например, проксимальная часть). Более низкая температура стеклования или температура плавления кристаллов материала может дать секцию лечения бляшек с большей степенью расширяемости. Например, секция лечения бляшек второй трубки может иметь температуру стеклования или температуру плавления кристаллов, которая, по меньшей мере, приблизительно на 15°C ниже или, по меньшей мере, приблизительно на 40°C ниже температуры стеклования или температуры плавления кристаллов в областях второй трубки, которые находятся вне секции лечения бляшек.
Вторая трубка также может включать один или более визуализирующих материалов, чтобы облегчить локализацию одной из многих частей второй трубки во время медицинской процедуры. Визуализирующие материалы (например, материалы, описанные в данном документе) могут быть нанесены на или введены во вторую трубку в одном или нескольких местах по ее длине.
«Секция лечения бляшек» относится к одной или нескольким областям второй трубки вдоль ее дистальной части, которые включают один или более элементов (например, механический, фармакологический), полезных для лечения артериальной бляшки. Секция лечения бляшек может быть определена с помощью одного или более параметров, например, по функции элементов, которые лечат бляшки, по физическим элементам секции лечения бляшек (например, по материалу и конфигурации выскабливающего бляшки элемента), по материальным элементам, таким как наличие покрывающего материала, по элементам биоактивного агента (например, по фармакологическому агенту), по площади второй трубки, которая покрыта элементом, полезным для лечения бляшки, и/или по расположению области лечения бляшек на второй трубке. В вариантах осуществления, где вторая трубка включает больше одной секции лечения бляшек, локализация секций может быть описана относительно одного или более элементов второй трубки. Вдоль длины второй трубки секция лечения бляшек может начинаться там, где имеются один или более элементов лечения бляшек (например, выскабливающий бляшки элемент или доставляющее лекарство покрытие).
Например, секция лечения бляшек может занимать длину на второй трубке, которая полезна для лечения артериальной бляшки. Например, секция лечения бляшек может иметь длину в интервале приблизительно от миллиметра до пяти или шести сантиметров. Типичные длины секции лечения бляшек находятся в интервале приблизительно от 1 мм до 5 см, приблизительно от 2,5 мм до 5 см, приблизительно 5 мм до 4 см, приблизительно от 7,5 мм до 3 см или приблизительно 1 до 2,5 см. Секция лечения бляшек может иметь проксимальный конец и дистальный конец, причем проксимальный конец находится там, где начинается секция лечения по длине второй трубки, а дистальный конец находится там, где секция лечения заканчивается.
2-20
5-25
4-15
Если имеется несколько секций лечения бляшек, секции могут быть одинаковой или разной длины. Множество секций лечения бляшек может быть определено с помощью обозначений, таких как «А», «В» и «С», где секция лечения «А» представляет собой секцию лечения самую близкую к дистальному концу и имеет длину в интервале 2-20 мм, секция лечения «В» является проксимальной к «А» и имеет длину в интервале 5-25 мм, и секция лечения «С» является проксимальной к «В» и имеет длину в интервале 4-15 мм. С другой стороны, несколько секций лечения могут быть определены по их общей длине. Например, вторая трубка может иметь две секции лечения, имеющих общую длину в интервале приблизительно от 5 до 100 мм, или может иметь три секции лечения, имеющих общую длину в интервале приблизительно от 15 до 150 мм.
При наличии множества секций лечения бляшек расстояние или расстояния между секциями лечения бляшек также могут быть определены. Например, расстояние между двумя секциями лечения бляшек может быть больше, равно или меньше, чем длина соседней секции лечения бляшек.
Один или более элементов лечения бляшек может быть связан с одной или несколькими секциями лечения бляшек по желанию. Например, вторая трубка может иметь две или три секции лечения бляшек, причем каждая секция имеет выскабливающий бляшки элемент (ВБЭ (PSM)). В качестве другого примера вторая трубка может иметь две или три секции лечения бляшек, причем каждая секция имеет доставляющее лекарство покрытие (ДЛП (DDC)). В качестве другого примера вторая трубка может иметь две или три секции лечения бляшек, причем каждая секция имеет выскабливающий бляшки элемент и доставляющее лекарство покрытие (ВБЭ+ДЛП). Любая комбинация выскабливающего бляшки элемента (ВБЭ), доставляющего лекарство покрытия (ДЛП) и/или выскабливающего бляшки элемента и доставляющего лекарство покрытия (ВБЭ+ДЛП) может быть использована, а их относительное положение на второй трубке может быть описано. Заявка предусматривает различные комбинации выскабливающих бляшки элементов с различными функциональностями, которые могут быть расположены вдоль длины второй трубки в желаемом порядке. Типичные комбинации двух типов секций лечения бляшек представляют собой (i) А - ВБЭ и В - ДЛП; (ii) А - ДЛП и В - ВБЭ; (iii) А - ВБЭ и В ВБЭ+ДЛП; (iv) А - ДЛП и В - ВБЭ+ДЛП; (v) А - ВБЭ+ДЛП и Б - ДЛП; (vi) А - ВБЭ+ДЛП и В - ВБЭ; где А представляет собой наиболее удаленную (дистальную) часть, а В является проксимальной к А. Типичные комбинации из трех типов секций лечения бляшек включают, но не ограничиваются ими: (i) А - ВБЭ, В - ДЛП и C - ВБЭ; (ii) А - ДЛП, В - ВБЭ и С - ДЛП; (iii) А - ВБЭ, В - ДЛП и C - ВБЭ+ДЛП; (iv) А - ДЛП, В - ВБЭ и C - ВБЭ+ДЛП; (v) А - ВБЭ+ДЛП, В - ВБЭ и С - ДЛП; и (vi) А - ВБЭ+ДЛП, В - ДЛП и C - ВБЭ.
ФИГ. 3а-3е иллюстрируют различные варианты осуществления второй трубки, имеющей различные секции лечения бляшек. Например, ФИГ. 3а показывает дистальный конец 40 второй трубки 44 системы лечения бляшек, имеющей одну секцию лечения бляшек 46, которая имеет выскабливающий бляшки элемент. В качестве другого примера ФИГ. 3b показывает дистальный конец 50 второй трубки 54 системы лечения бляшек, имеющей две секции лечения бляшек, которые представляют собой первую секцию лечения бляшек 56, которая имеет выскабливающий бляшки элемент, и вторую секцию лечения бляшек 57, которая имеет выскабливающий элемент другой конфигурации, чем выскабливающий элемент первой секции лечения бляшек 56. В качестве другого примера ФИГ. 3с показывает дистальный конец 60 второй трубки 64 системы лечения бляшек, имеющей две секции лечения бляшек, которые представляют собой первую секцию лечения бляшек 66, которая имеет доставляющее лекарство покрытие, и вторую секцию лечения бляшек 67, которая имеет выскабливающий элемент. В качестве другого примера ФИГ. 3d показывает дистальный конец 70 второй трубки 74 системы лечения бляшек, имеющей две секции лечения бляшек, которые представляют собой первую секцию лечения бляшек 76, которая имеет выскабливающий элемент и доставляющее лекарство покрытие, и вторую секцию лечения бляшек 77, которая имеет доставляющее лекарство покрытие, которое отличается от первой секции лечения бляшек 76. В качестве другого примера ФИГ. 3е показывает дистальный конец 80 второй трубки 84 системы лечения бляшек, имеющей три секции лечения бляшек, которые представляют собой первую секцию лечения бляшек 86, которая имеет выскабливающий элемент и доставляющее лекарство покрытие, вторую секцию лечения бляшек 87, которая имеет доставляющее лекарство покрытие, которое отличается от первой секции лечения бляшек 86, и третью секцию лечения бляшек 88, которая имеет выскабливающий элемент другой конфигурации, чем выскабливающий элемент первой секции лечения бляшек 86.
Изобретение также предлагает варианты осуществления, в которых вторая трубка имеет две или несколько секций лечения бляшек с одной секцией лечения бляшек, имеющей выскабливающий бляшки элемент первой конфигурации или конструкции, и другой секцией лечения бляшек, имеющей выскабливающий бляшки элемент второй конфигурации или конструкции. Разные конфигурации могут отражать различия в их способности лечить бляшки меняющихся степеней, таких как размер бляшки.
Изобретение также предлагает варианты осуществления, в которых вторая трубка имеет две или несколько секций лечения бляшек с одной секцией лечения бляшек, имеющей доставляющее лекарство покрытие с первым биоактивным агентом, и с другой секцией лечения бляшек, имеющей доставляющее лекарство покрытие со вторым биоактивным агентом. Разные биоактивные агенты могут отражать различия в их способности лечить бляшки.
Предусмотрены различные конструкции и конфигурации выскабливающего бляшки элемента. В общем случае выскабливающий бляшки элемент включает выступающую часть, содержащую твердый материал, который способен сдирать бляшку. Что касается лечения бляшки, то термин «сдирать» или «выскабливать» относится к разрушению физически, по меньшей мере, части артериальной бляшки.
Твердый материал секции лечения бляшек может представлять собой биосовместимый твердый пластик или металл. Типичные пластики включают: сополимер акрилонитрил-бутадиен-стирол (АБС (ABS)), этилен-хлортрифторэтиленовый сополимер (ЭХТФЭ (ECTFE)), жидкокристаллический полимер (ЖКП (LCP)), полиамид (ПА (РА)), нейлон 11 (ПА 11), нейлон 12 (ПА 12), нейлон 6 (ПА 6), нейлон 66 (ПА 66), полиариламид (ПАА (РАА)), полиамидимид (ПАИ (PAI)), полибутилентерефталат (ПБТ (PBT), поликарбонат (ПК (PC)), полиэтилен (ПЭ (PE)), полиэфирэфиркетон (ПЭЭК (РЕЕК)), полиэфиримид (ПЭИ (PEI)), полиэфиркетон (ПЭК (РЕК)), полиэфирсульфон (ПЭС (PES)), сополимер ПЭТ (ПЭТГ (PETG)), полиэтилентерефталат (ПЭТФ (РЕТР)), перфторалкоксилалкан (ПФА (PFA)), полиимид (ПИ (PI)), полиметилметакрилат (ПММА (РММА)), полиметилпентен (ПМП (РМР)), полиоксиметилен (ПОМ (РОМ)), полипропилен (ПП (РР)), полифениленэфир (ПФЭ (РРЕ)), полифениленсульфид (ПФС (PPS)), полистирол (ПС (PS)), полисульфон (ПСУ (PSU)), политетрафторэтилен (ПТФЭ (PTFE)), поливинилиденфторид (ПВДФ (PVDF)).
Металлы, которые могут быть использованы в устройствах изобретения, например, в секции лечения бляшек устройства, включают платину, золото или вольфрам, а также такие металлы, как рений, палладий, родий, рутений, титан, никель и сплавы этих металлов, такие как нержавеющая сталь, титан/никель, сплавы нитинол, кобальт-хромовые сплавы, цветные сплавы и платиноиридиевые сплавы. Одним типичным сплавом является сплав МР35.
Выскабливающий элемент может иметь любую конфигурацию, подходящую для сдирания бляшки. Выскабливающий элемент может выполнять функцию соскабливания, отрезания, царапания или сдирания бляшки. В некоторых конфигурациях выскабливающий элемент может включать одну или более удлиненных структур, например, в форме небольшой проволоки, нити или планки, которая связана с поверхностью второй трубки. Удлиненные структуры могут быть параллельны оси второй трубки (оси катетера), перпендикулярны к оси катетера или находиться под углом к оси катетера.
Пример удлиненной структуры, которая находится под углом к оси катетера, является структура, которая спирально обернута вокруг второй трубки на секции лечения бляшек. Например, ФИГ. 2 представляет собой перспективное изображение дистального конца 30 системы для лечения бляшек. Показаны первая трубка 32 и вторая трубка 34 с секцией лечения бляшек 36, которая имеет винтообразный выскабливающий элемент 37. Винтообразный выскабливающий элемент 37 может представлять собой твердый пластик или металл, который может расширяться вместе со второй трубкой, когда прикладывают направленное вовне давление. При прижатии к бляшке выскабливающий элемент 37 может врезаться в кальцинированный материал в процессе удаления бляшки из артерии. В некоторых схемах практической реализации вторую трубку 34 можно поворачивать с выскабливающим элементом 37 в контакте с бляшкой для оказания выворачивающего действия, чтобы облегчить удаление бляшки.
Секция лечения бляшек также может включать множество удлиненных структур. Большое число удлиненных структур могут быть параллельны друг другу, перпендикулярны друг другу или находиться под углом друг к другу или в их комбинации. В качестве примера удлиненной структуры ФИГ. 4 показывает систему для лечения бляшек 90, если смотреть со стороны дистального конца. Показаны первая трубка 92 и вторая трубка 94 с секцией лечения бляшек, которая имеет множество планок 97а, 97b и т.д., которые проходят параллельно оси катетера и расположены на наружной поверхности второй трубки 94. Показаны планки, имеющие узкую часть (например, заостренный край) на их наиболее удаленной точке. Расширяемый элемент 98, такой как баллонный катетер, может быть расположен внутри второй трубки 94 и может заставлять заостренные части планок врезаться в бляшку, когда второй элемент расширяется.
В других конструктивных решениях удлиненные структуры находятся в виде подобных решетке или подобных сетке структур. ФИГ. 5а и 5b, а также ФИГ. 6 показывают иллюстрации подобных решетке или подобных сетке структур. На ФИГ. 5а показан дистальный конец 100 системы для лечения бляшек с первой трубкой 112, второй трубкой 114 с секцией лечения бляшек 116, имеющей сетчатую структуру 117, вокруг окружности второй трубки. Как показано на ФИГ. 5b, при расширении расширяемого элемента (не показан), такого как баллон, внутри второй трубки вторая трубка может выпячиваться наружу, заставляя сетчатую структуру 117 расширяться с ней. Общая длина секции лечения бляшек 116, включая сетчатую структуру 117, может укорачиваться. ФИГ. 6 представляет собой систему для лечения бляшек 120, имеющую секцию лечения бляшек с сетчатой структурой, если смотреть со стороны ее дистального конца. Показаны первая трубка 122 и вторая трубка 124 с секцией лечения бляшек, которая имеет сетчатую структуру 127 вокруг окружности второй трубки 124. Расширяемый элемент 128, такой как баллонный катетер, может быть расположен внутри второй трубки 124 и может заставить сетчатую структуру расширяться у места лечения и сдирать бляшку.
В других вариантах осуществления выскабливающий элемент может быть в виде одного или более шипов, колючек, стоек или т.п. Шипы могут простираться от поверхности второй трубки. Проекции шипов от поверхности выскабливающего бляшки элемента можно увидеть на ФИГ. 3b (вторая секцию лечения бляшек 57) и ФИГ. 3е (третья секция лечения бляшек 88).
Весь выскабливающий элемент или его часть могут быть прикреплены к поверхности второй трубки в одной или более точках в области лечения бляшек. Например, в некоторых конструкциях для прикрепления выскабливающего элемента к поверхности второй трубки может быть использован клей. В других конструкциях выскабливающий элемент может быть прикреплен к поверхности второй трубки с использованием процесса теплового прессования или плавления. Например, дистальная часть второй трубки может быть образована путем теплового прессования выскабливающего элемента с поверхностью.
В некоторых вариантах осуществления биоактивный агент связывают с секцией лечения бляшек. Биоактивный агент может быть связан с возможностью высвобождения с секцией лечения бляшек или связан без возможности высвобождения с секцией лечения бляшек таким образом, что она подает биоактивный агент к ткани организма. В некоторых вариантах секция лечения бляшек содержит покрытие, которое может регулировать высвобождение биоактивного агента. Например, биоактивный агент может присутствовать в матрице полимерного материала и может быть высвобожден из матрицы полимерного материала, нанесенного на поверхность второй трубки. Полимерное покрытие также может быть нанесено поверх лекарства или содержащего лекарство слоя, выполняя функцию верхнего слоя, который регулирует высвобождение биоактивного агента.
Типичные биоактивные агенты включают, но не ограничиваются ими, антибиотики, противовоспалительные агенты, антипролиферативные агенты, иммуномодуляторы, антимитотики и анестетики. Примеры биоактивных агентов, которые могут быть высвобождены или поданы от секции лечения бляшек второй трубки включают сиролимус (рапамицин), аналоги рапамицина («рапалоги»), такролимус, эверолимус, зотаролимус, темсиролимус, пимекролимус, ридафоролимус, паклитаксел, таксан, дексаметазон, бетаметазон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, позид, тенипозид, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин), митомицин, мехлорэтамин, циклофосфамид и его аналоги, мелфалан, хлорамбуцил, этиленимины и метилмеламины, алкилсульфонаты-бусульфан, нитрозомочевины, кармустин (BCNU) и аналоги, стрептозоцин, тразены - дакарбазинин, метотрексат, фторурацил, флоксуридин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, 2-хлордеоксиаденозин, цисплатин, карбоплатин, прокарбазин, гидроксимочевину, митотан, аминоглютетимид, эстроген, гепарин, соли синтетического гепарина, тканевый активатор плазминогена, стрептокиназу, урокиназу, аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, бревелдин, кортизол, кортизон, флюдрокортизон, преднизон, преднизолон, 6U-метилпреднизолон, триамцинолон, аспирин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, толметин, диклофенак, кеторолак, ибупрофен и его производные, мефенамовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифентатразон, набуметон, ауранофин, ауротиоглюкозу, золота натрия тиомалат, циклоспорин, такролимус (FK-506), азатиоприн, микофенолата мофетил, фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF); блокатор рецепторов ангиотензина; доноры оксида азота; анти-смысловые олигонуклеотиды и их комбинации; ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы mTOR и ингибиторы киназ сигнальной трансдукции фактора роста.
Другие типичные варианты биоактивных агентов включают, но не ограничиваются ими, биоактивные агенты для лечения артериальной гипертензии (НTN), например, гуантидин.
В конкретном варианте осуществления биологически активные агенты выбирают из группы, включающей паклитаксел, сиролимус (рапамицин) и их смеси.
В вариантах осуществления, в которых секция лечения бляшек включает полимер, полимер может быть биологически стабильным или биологически разлагаемым, органическим или неорганическим, или синтетическим или природным веществом. Полимерный материал может быть выбран из различных полимерных материалов. В некоторых случаях полимерный материал выбирают для включения желаемого количества биоактивного агента и для удерживания биоактивного агента с тем, чтобы подать его в достаточной степени к окружающей физиологической среде или чтобы высвободить биоактивный агент. Например, биологически стабильные полимеры могут быть проницаемыми для биоактивного агента, который может быть высвобожден за счет диффузии через и из полимерного материала.
Биостабильные полимерные материалы включают, но не ограничиваются ими, полиуретаны, полиэтилены, полиэтилен-терефталаты, этиленвинилацетаты, силиконы, полиэтиленоксид и поли(алкил(мет)акрилаты), такие как поли(н-бутилметакрилат). Типичные полимеры представляют собой поли(этилен-со-винилацетат); поли(этилен-со-алкилакрилаты), такие как поли(этилен-со-метилакрилат), поли (этилен-со-этилакрилат) и поли(этилен-со-бутилакрилат); полиизобутилен и сополимеры бутеновых мономеров; и содержащие эпихлоргидрин полимеры, такие как полиэпихлоргидрин и поли(эпихлоргидрин-со-этиленоксид).
В некоторых вариантах осуществления биоактивный агент связан с секцией лечения бляшек, и биоактивный агент находится внутри секции или в виде микрочастиц, которые связаны с секцией лечения бляшек. Когда вторая трубка расширяется, микрочастицы могут быть высвобождены или отделены от поверхности лечения бляшек. В некоторых схемах практической реализации микрочастицы связаны с покрытием на поверхности второй трубки. Типичные покрытия включают покрытия, содержащие гидрофильные полимеры, и покрытия, содержащие разлагаемые полимеры. После высвобождения с секции лечения бляшек второй трубки микрочастицы могут становиться связанными с тканью и высвобождают биоактивный агент.
В одном варианте осуществления секция лечения бляшек включает гибкое гидрогелевое покрытие и микрочастицы, связанные с гибким гидрогелевым покрытием. Микрочастицы могут быть связаны с покрытием неравномерно, например, микрочастицы могут быть связаны с гибким гидрогелевым покрытием (а) около поверхности гибкого гидрогелевого покрытия, (b) преимущественно около границы гибкое гидрогелевое покрытие/поверхность второй трубки или (с) равномерно распределены в гибком гидрогелевом покрытии. При визуальном наблюдении микрочастицы, которые слегка заделаны в гибкое гидрогелевое покрытие, могут казаться прилипшими к поверхности покрытия.
Микрочастицы представляют собой компоненты в виде частиц, которые включают биоактивный агент и которые могут быть высвобождены с поверхности второй трубки на секции лечения бляшек. Микрочастицы могут представлять собой любые трехмерные частицы, имеющие размер (например, в интервале приблизительно от 100 нм до 10 мкм) и форму (сферическую или по существу сферическую форму, несферические формы или неправильную форму, такую как стержневидная, нитевидная, прядевидная или игольчатая формы), достаточно связанные со второй трубкой через покрывающие материалы, и которые затем отделяются от нее в результате расширения подложки.
in vivo
Микрочастицы, которые образованы только из одного или более биоактивных агентов, могут быть связаны с поверхностью второй трубки на секции лечения бляшек и высвобождены к ткани-мишени . Другими словами, микрочастицы могут быть образованы в основном или полностью из одного или более биоактивных агентов, и наполнитель, который так или иначе может контролировать высвобождение биоактивного агента из микрочастиц, не требуется. Микрочастицы, которые получены полностью или почти полностью (например, при допущении следовых количеств одного или более других компонентов) из биоактивного агента, в дальнейшем могут называться «чистыми» микрочастицами.
Например, препарат микрочастиц паклитаксела описан в патенте США № 6610317. Принадлежащие одному и тому же правообладателю заявка США с порядковым номером 14/280054 (США 2014/0343491; Slager) и заявка США с порядковым номером 14/303309 (США 2015/0017219; Slager at al.) описывают получение частиц макролида, имеющих желаемые формы и размеры, с использованием разных растворителей и/или технических приемов.
in vivo
Один класс гидрофильных полимеров, приемлемых в качестве полимерных материалов для гидрофильного покрытия, такого как базовый гидрофильный слой, составляют синтетические гидрофильные полимеры. Синтетические гидрофильные полимеры, которые являются биостабильными (то есть, которые показывают отсутствие заметного разложения ), могут быть получены из любого подходящего мономера, включая акриловые мономеры, виниловые мономеры, простые эфирные мономеры или комбинации любых одного или более из этих типов мономеров. Акриловые мономеры включают, например, метакрилат, метилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, метакриловую кислоту, акриловую кислоту, акрилат глицерина, метакрилат глицерина, акриламид, метакриламид, диметилакриламид (ДМА (DMA)) и производные и/или смеси любых из них. Виниловые мономеры включают, например, винилацетат, винилпирролидон, виниловый спирт и производные любого из этих. Простые эфирные мономеры включают, например, этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид и производные любого из них. Примеры полимеров, которые могут быть получены из этих мономеров, включают поли(акриламид), поли(метакриламид), поли(винилпирролидон), поли(акриловую кислоту), поли(этиленгликоль), поливиниловый спирт и поли(ГЭМА). Примеры гидрофильных сополимеров включают, например, сополимеры (метилвиниловый эфир)/(малеиновый ангидрид) и сополимеры винилпирролидон/метакриламид. Могут быть использованы смеси гомополимеров и/или сополимеров.
Примеры некоторых полимеров на основе акриламида, такие как поли(N,N-диметилакриламид-со-аминопропилметакриламид) и поли(акриламид-со-N,N-диметиламинопропилметакриламид), описаны в примере 2 патента США № 7807750 (Taton et al.), описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Другие гидрофильные полимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются производными акриламидных полимеров с фотореактивными группами. Один такой типичный гидрофильный полимер может быть получен сополимеризацией N-[3-(4-бензоилбензамидо)пропил]метакриламида (формула I) с N-(3-аминопропил)метакриламидом (формула II) с получением полимера поли(N-3-аминопропил)метакриламид-со-N-[3-(4-бензоилбензамидо)пропил]метакриламида (формула III). Получение полимера описано в примере 1 патентной публикации США 2007/0032882 (Lodhi, et al.), полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер может представлять собой винилпирролидоновый полимер или сополимер винилпирролидон/(мет)акриламид, такой как поли(винилпирролидон-со-метакриламид). Если используют сополимер ПВП (PVP)), он может представлять собой сополимер винилпирролидона и мономера, выбираемого из группы акриламидных мономеров. Типичными акриламидными мономерами являются (мет)акриламид и производные (мет)акриламида, такие как алкил-(мет)акриламид, пример которого включает диметилакриламид, и аминоалкил(мет)акриламид, пример которого включает амино-пропилметакриламид и диметиламинопропилметакриламид. Например, поли(винилпирролидон-со-N,N-диметиламинопропил-метакриламид) описан в примере 2 патента США № 7807750 (Taton et al.).
В вариантах осуществления полимеры и сополимеры, которые могут быть использованы в покрытиях в вариантах осуществления устройства по изобретению, дериватизированы одной или несколькими фотоактивируемыми группами. Типичные фотореактивные группы, которые могут быть подвешены к гидрофильному полимеру, включают арилкетоны, такие как ацетофенон, бензофенон, антрахинон, антрон, хинон и антроноподобные гетероциклы. Арилкетоны в данном случае могут конкретно включать диарилкетоны. Полимеры в данном случае могут дать гидрофильный полимер, имеющий боковую активируемую фотогруппу, который может быть нанесен на расширяемую и сжимаемую структуру, и затем может быть обработан актиничным излучением, достаточным, чтобы активировать фотогруппы и вызвать ковалентное связывание с мишенью, такой как материал расширяемой и сжимаемой структуры. Применение фото-гидрофильных полимеров может быть использовано для создания долговечного покрытия из гибкой гидрогелевой матрицы с гидрофильными полимерными материалами, ковалентно связанными с материалом части поверхности устройства, такой как секция лечения бляшек второй трубки.
Гидрофильный полимер, имеющий боковые фотореактивные группы, может быть использован для получения гибкого гидрогелевого покрытия. Способы получения гидрофильных полимеров, имеющих боковые фотореактивные группы, известны в данной области техники. Например, способы получения фото-ПВП представлены в патенте США № 5414075, описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Гидрофильные фото-полиакриламидные полимеры, такие как поли(акриламид-со-N-(3-(4-бензоилбензамидо)пропил)метакриламид), «Photo-РАА», и его производные могут быть использованы для формирования базовых гидрофильных покрытий в типичных вариантах осуществления настоящего изобретения. Способы получения фото-полиакриламида представлены в патенте США № 6007833, описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Другие варианты осуществления базовых гидрофильных покрытий включают производные фото-полиакриламидных полимеров, имеющих в своем составе дополнительные реакционноспособные фрагменты. Некоторые типичные реакционноспособные фрагменты включают N-оксисукцинимид и глицидилметакрилат. Типичные представители производных фото-полиакриламида, имеющих в своем составе дополнительные реакционноспособные фрагменты, включают поли(акриламид-со-малеин-6-аминокапроновая кислота-N-оксисукцинимид-со-N-(3-(4-бензоилбензамидо)пропил)метакриламид) и поли(акриламид-со-(3-(4-бензоилбензамидо)пропил)метакриламид)-со-глицидилметакрилат. Дополнительные фото-полиакриламидные полимеры, имеющие в своем составе реакционноспособные фрагменты, представлены в патентах США №№ 6465178 (Chappa et al.), 6762019 (Swan et al.) и 7309593 (Ofstead et al.), описание которых включено в данный документ посредством ссылки.
Другие варианты осуществления типичных базовых гидрофильных покрытий, которые включают производные фото-полиакриламидных полимеров, имеющих в своем составе дополнительные реакционно-способные фрагменты, могут быть найдены в патенте США № 6514734 (Clapper, et al.), описание которого включено в документ посредством ссылки в полном объеме.
В еще других вариантах осуществления базовый гидрофильный слой может включать производные фото-полиакриламидных полимеров, имеющие в своем составе заряженные фрагменты. Заряженные фрагменты включают как положительно, так и отрицательно заряженные виды. Типичные заряженные фрагменты включают, но не ограничиваются ими, сульфонаты, фосфаты и производные четвертичных аминов. Некоторые примеры включают отрицательно заряженные образцы N-ацетилированного монометилакрилата поли(акриламид-со-натрий-2-акриламидо-2-метилпропансульфонат-со-N-(3-(4-бензоилбензамидо)пропил)метакриламид)-со-метокси-поли(этиленгликоля). Другие отрицательно заряженные образцы, которые могут быть включены в базовое гидрофильное покрытие, представлены в патенте США № 4973993, описание которого включено документ посредством ссылки в полном объеме. Положительно заряженные образцы могут включать поли(акриламид-со-N-(3-(4-бензоилбензамидо)пропил)метакриламид-со-(3-(метакрилоиламино)-пропил)триметиламмонийхлорид. Другие положительно заряженные образцы, которые могут быть включены в базовое гидрофильное покрытие, представлены в патенте США № 5858653 (Duran et al.), описание которого включено в документ посредством ссылки в полном объеме.
Полимеры и сополимеры, которые могут быть использованы с вариантами осуществления устройства по изобретению, могут быть дериватизированы одной или несколькими полимеризуемыми группами. Полимеры с боковыми полимеризуемыми группами обычно называют макромерами. Полимеризуемые группы могут присутствовать на участках окончаний (на концах) полимерных нитей или могут присутствовать по всей длине полимера. В одном варианте осуществления полимеризуемые группы расположены случайным образом вдоль длины полимера.
Типичные гидрофильные полимерные покрытия могут быть получены с использованием методики прививки. Методики прививки полимера могут включать нанесение неполимерного прививающего агента и мономеров на поверхность подложки, после чего вызывают полимеризацию мономеров на поверхности подложки при соответствующей активации (например, но без ограничения, УФ-излучением) прививающего агента. Методы прививки, дающие гидрофильные полимерные поверхности, приведены в качестве примеров в патентах США №№ 7348055, 7736689 и 8039524 (все Chappa et al.), полные описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Необязательно покрытие на устройстве по изобретению может включать сшивающий агент. Сшивающий агент может способствовать объединению полимеров в покрытии или связыванию полимеров с покрытой поверхностью. Выбор конкретного сшивающего агента может зависеть от покрывающей композиции.
Подходящие сшивающие агенты могут включать две или несколько активируемых групп, которые могут реагировать с полимерами в композиции. Подходящие активируемые группы могут включать фотореактивные группы, описанные в документе, типа арилкетонов, таких как ацетофенон, бензофенон, антрахинон, антрон, хинон и антроноподобные гетероциклы. Сшивающий агент, включающий фотореактивную группу, может быть назван фотосшивателем или фотоактивируемым сшивающим агентом. Фотоактивируемый сшивающий агент может быть ионным и может иметь хорошую растворимость в водной композиции. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один ионный фотоактивируемый сшивающий агент может быть использован для получения покрытия. Ионный сшивающий агент может содержать кислотную группу или ее соль, например, выбираемую из сульфоновых кислот, карбоновых кислот, фосфоновых кислот, их солей и т.п. Типичные противоионы представляют собой щелочные, щелочноземельные металлы, аммоний, протонированные амины и т.п.
Типичные ионные фотоактивируемые сшивающие агенты включают 4,5-бис(4-бензоилфенилметиленокси)бензол-1,3-дисульфоновую кислоту или соль; 2,5-бис(4-бензоилфенилметиленокси)бензол-1,4-дисульфоновую кислоты или соль; 2,5-бис(4-бензоилметиленокси)-бензол-1-сульфоновую кислоту или соль; N,N-бис[2-(4-бензоил-бензилокси)этил]-2-аминоэтансульфоновую кислоту или соль и т.п. См. патенты США №№ 6077698 (Swan et al.), 6278018 (Swan), 6603040 (Swan) и 7138541 (Swan), описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Другие примеры ионных фотоактивируемых сшивающих агентов включают этилен-бис(4-бензоилбензилдиметиламмоний)дибромид и гексаметилен-бис(4-бензоилбензилдиметиламмоний)дибромид и т.п. См. патент США № 5714360 (Swan et al.), описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
В еще других вариантах осуществления ограничивающие многофункциональные реагенты с фотоактивируемыми сшивающими группами могут быть использованы в связи с вариантами осуществления устройства по изобретению. В некоторых примерах такие ограничивающие многофункциональные реагенты включают тетракис(4-бензоилбензиловый эфир) пентаэритрита и тетракис(4-бензоилбензоат) пентаэритрита. См. патенты США №№ 5414075 (Swan et al.) и 5637460 ((Swan et al.), описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
1
2
1
2
Сшивающие агенты могут включать агенты, имеющие формулу Фото-LG-Фото, где Фото и Фото независимо означают, по меньшей мере, одну фотореактивную группу и LG означает связующую группу, включающую, по меньшей мере, один атом кремния или, по меньшей мере, один атом фосфора. Разлагаемый связующий агент может включать ковалентную связь, по меньшей мере, между одной фотореактивной группой и связующей группой, где ковалентная связь, по меньшей мере, между одной фотореактивной группой и связующей группой прерывается, по меньшей мере, одним гетероатомом. См. патент США № 8889760 (Kurdyumov et al.), описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Другие сшивающие агенты могут представлять собой сшивающие агенты, которые имеют ядро молекулы с одной или несколькими заряженными группами и одной или несколькими фотореактивными группами, ковалентно прикрепленными к ядру молекулы за счет одного или более разлагаемых линкеров. См. публикацию патентной заявки США № 2011/0144373 (Swan et al.), описание которой включено в документ посредством ссылки.
Сшивающие агенты, включающие, по меньшей мере, две фотореактивные группы, могут быть использованы в связи с вариантами осуществления устройства по изобретению. Типичные сшивающие агенты описаны в патенте США № 8889760, содержание которого включено в документ посредством ссылки во всей полноте.
В некоторых вариантах осуществления сшивающий агент, имеющий молекулярную массу приблизительно меньше чем 1500 кДа, могут быть использованы совместно с вариантами осуществления устройства по изобретению. В некоторых вариантах сшивающий агент может иметь молекулярную массу приблизительно меньше чем 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500 или 400.
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления сшивающий агент, содержащий связующий агент, имеющий формулу Фото-LG-Фото, может быть использован в связи с вариантами осуществления устройства по изобретению. Фото и Фото независимо означают, по меньшей мере, одну фотореактивную группу и LG означает связующую группу, включающую, по меньшей мере, один атом кремния или, по меньшей мере, один атома фосфора, и имеет место ковалентная связь, по меньшей мере, между одной фотореактивной группой и связующей группой, где ковалентная связь, по меньшей мере, между одной фотореактивной группой и связующей группой, прерывается, по меньшей мере, одним гетероатомом.
В некоторых вариантах осуществления варианты устройства по изобретению могут быть связаны со сшивающим агентом, содержащим связующий агент, имеющий формулу, выбираемую из:
(а)
где R1, R2, R8 и R9 представляют собой любое замещение; R3, R4, R6 и R7 представляют собой алкил, арил или их комбинацию; R5 представляет собой любое замещение; и каждый Х независимо представляет собой О, N, Se, S или алкил, или их комбинацию;
(b)
где R1 и R5 представляют собой любое замещение; R2 и R4 могут представлять собой любое замещение, кроме OH; R3 может представлять собой алкил, арил или их комбинацию; и X независимо представляет собой O, N, Se, S, алкилен или их комбинацию;
(с)
где R1, R2, R4 и R5 представляют собой любое замещение; R3 представляет собой любое замещение; R6 и R7 представляют собой алкил, арил или их комбинацию; и каждый Х независимо представляет собой О, N, Se, S, алкилен или их комбинацию; и
(d)
В конкретном варианте осуществления сшивающий агент может представлять собой бис(4-бензоилфенил)фосфат.
В некоторых вариантах ионный фотоактивируемый сшивающий агент, имеющий хорошую растворимость в водной композиции, может быть использован в связи с вариантами осуществления устройства по изобретению. В некоторых случаях ионный фотоактивируемый сшивающий агент может сшивать полимеры в пределах покрывающего слоя, что также повышает долговечность покрытия.
1
2
1
2
1
2
Любой подходящий ионный фотоактивируемый сшивающий агент может быть использован. В некоторых вариантах осуществления ионный фотоактивируемый сшивающий агент представляет собой соединение формулы I: Х-Y-Х, где Y представляет собой радикал, содержащий, по меньшей мере, одну кислотную группу, основную группу или соль кислотной группы или основной группы. X и Х независимо друг от друга представляют собой радикал, содержащий скрытую фотореактивную группу. Фотореактивные группы могут быть теми же группами, которые описаны в настоящем документе. Вставки также могут быть частью X или Х вместе со скрытой фотореактивной группой. В некоторых вариантах осуществления скрытая фотореактивная группа включает арилкетон или хинон.
Радикал Y в формуле I обеспечивает требуемую растворимость в воде для ионного фотоактивируемого сшивающего агента. Растворимость в воде (при комнатной температуре и оптимальном рН) составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,05 мг/мл. В некоторых вариантах растворимость составляет приблизительно от 0,1 до 10 мг/мл или приблизительно от 1 до 5 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления формулы I Y представляет собой радикал, содержащий, по меньшей мере, одну кислотную группу или ее соль. Такой фотоактивируемый сшивающий агент может быть анионным в зависимости от рН покрывающей композиции. Подходящие кислотные группы включают, например, сульфоновые кислоты, карбоновые кислоты, фосфоновые кислоты и т.п. Подходящие соли таких групп включают, например, сульфонатные, карбоксилатные и фосфатные соли. В некоторых вариантах ионный сшивающий агент включает сульфоновую кислоту или сульфонатную группу. Подходящие противоионы включают щелочные, щелочноземельные металлы, аммоний, протонированные амины и т.п.
1
2
Например, соединение формулы I может включать радикал Y, который содержит сульфоновую кислоту или сульфонатную группу; X и Х могут содержать фотореактивные группы, такие как арилкетоны. Такие соединения включают 4,5-бис(4-бензоилфенилметиленокси)-бензол-1,3-дисульфоновую кислоту или соль; 2,5-бис(4-бензоил-фенилметиленокси)бензол-1,4-дисульфоновую кислоту или соль; 2,5-бис(4-бензоилметиленокси)бензол-1-сульфоновую кислоту или соль; N,N-бис[2-(4-бензоилбензилокси)этил]-2-аминоэтансульфоновую кислоту или соль и т.п. См. патент США № 6278018. Противоионом в соли может быть, например, аммоний или щелочной металл, такой как натрий, калий или литий.
1
2
В других вариантах осуществления формулы I Y может представлять собой радикал, который содержит основную группу или ее соль. Такие радикалы Y могут включать, например, аммониевые, фосфониевые или сульфониевые группы. Группа может быть нейтральной или положительно заряженной в зависимости от рН покрывающей композиции. В некоторых вариантах радикал Y включает аммониевую группу. Подходящие противоионы включают, например, карбоксилаты, галогениды, сульфаты и фосфаты. Например, соединения формулы I могут иметь радикал Y, который содержит аммониевую группу; Х и Х могут содержать фотореактивные группы, которые включают арилкетоны. Такие фотоактивируемые сшивающие агенты включают соль этилен-бис(4-бензоилбензилдиметиламмония); соль гексаметилен-бис(4-бензоилбензилдиметиламмония); соль 1,4-бис(4-бензоилбензил)-1,4-диметилпиперазиндииния), соль бис(4-бензоилбензил)гексаметилентетрааминдииния, соль бис[2-(4-бензоилбензилдиметиламмонио)этил]-4-бензоилбензилметиламмония; соль 4,4-бис(4-бензоилбензил)морфолиния; соль этилен-бис[(2-(4-бензоилбензилдиметиламмонио)этил)-4-бензоилбензиламмония] и соль 1,1,4,4-тетракис(4-бензоил-бензил)пиперазиндииния. См. патент США № 5714360. Противоионом обычно является карбоксилат-ион или галогенид. В одном варианте осуществления галогенидом является бромид.
В других вариантах осуществления ионный фотоактивируемый сшивающий агент может представлять собой соединение, имеющее формулу:
1
2
1
2
где Х включает первую фотореактивную группу; Х включает вторую фотореактивную группу; Y представляет собой ядро молекулы; Z представляет собой, по меньшей мере, одну заряженную группу; D представляет собой первый разлагаемый линкер; и D представляет собой второй разлагаемый линкер. Дополнительные примеры разлагаемых ионных фотоактивируемых сшивающих агентов приведены в публикации патентной заявки США 2011/0144373 (Swan et al., «Water Soluble Degradable Crosslinker»), описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
1
2
3
4
1
2
3
4
В некоторых аспектах может быть использован неионный фотоактивируемый сшивающий агент. В одном варианте осуществления неионный фотоактивируемый сшивающий агент имеет формулу ХRRRR, где Х представляет собой химический каркас, а R, R, R и R представляют собой радикалы, которые содержат скрытые фотореактивные группы. Типичные неионные сшивающие агенты представлены, например, в патентах США №№ 5414075 и 5637460 (Swan et al., «Restrained Multifunctional Reagent for Surface Modification»). Химически первая и вторая фотореактивная группы и соответствующие вставки могут быть одинаковыми или разными.
В других вариантах осуществления неионный фотоактивируемый сшивающий агент может быть представлен формулой:
2
2
1
1
PG-LE-X-LE-PG
1
2
1
2
где PG и PG независимо содержат одну или более фотореактивных групп, например, арилкетоновую фотореактивную группу, включая, но не ограничиваясь ими, арилкетоны, такие как ацетофенон, бензофенон, антрахинон, антрон, антроноподобные гетероциклы, их замещенные производные или их комбинации; LE и LE независимо представляют собой связующие элементы, в том числе, например, сегменты, которые содержат мочевину, карбамат или их комбинации; и X представляет собой ядро молекулы, которая может быть либо полимерной либо неполимерной, в том числе, но без ограничения, углеводород, в том числе углеводород, который является линейным, разветвленным, циклическим или их комбинацией; ароматическим, неароматическим или их комбинацией; моноциклическим, полициклическим, карбоциклическим, гетероциклическим или их комбинацией; бензолом или его производным или их комбинацией. Другие неионные сшивающие агенты представлены, например, в заявке США № 13/316030, поданной 9 декабря 2011 г. (№ публикации US 2012/0149934) (Kurdyumov, «Photocrosslinker»), описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
1
2
1
2
Типичные неионные фотоактивируемые сшивающие агенты также могут представлять собой, например, сшивающие агенты, которые описаны в патентной публикации США 2013/0143056 (Swan et al., «Photo-Vinyl Primers/Crosslinkers», описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Типичные сшивающие агенты могут включать неионные фотоактивируемые сшивающие агенты, имеющие общую формулу R-Х-R, где R представляет собой радикал, содержащий винильную группу, Х представляет собой радикал, содержащий приблизительно от одного до двадцати атомов углерода, и R представляет собой радикал, содержащий фотореактивную группу.
Один фотоактивируемый сшивающий агент или любая комбинация фотоактивируемых сшивающих агентов могут быть использованы при формировании покрытия, связанного с вариантами осуществления устройства по изобретению. Например, по меньшей мере, один неионный сшивающий агент, такой как тетракис(4-бензоилбензиловый эфир) пентаэритрита может быть использован, по меньшей мере, с одним ионным сшивающим агентом. Например, по меньшей мере, один неионный фотоактивируемый сшивающий агент может быть использован, по меньшей мере, с одним катионным фотоактивируемым сшивающим агентом, таким как этилен-бис(4-бензоилбензил-диметиламмониевая) соль, или, по меньшей мере, с одним анионным фотоактивируемым сшивающим агентом, таким как 4,5-бис(4-бензоил-фенилметиленокси)бензол-1,3-дисульфоновая кислоты или ее соль. В другом примере, по меньшей мере, один неионный сшивающий агент может быть использован, по меньшей мере, с одним катионным сшивающим агентом и, по меньшей мере, с одним анионным сшивающим агентом. В еще одном примере, по меньшей мере, один катионный сшивающий агент может быть использован, по меньшей мере, с одним анионным сшивающим агентом, но без неионного сшивающего агента.
Типичный сшивающий агент представляет собой динатрий 4,5-бис[(4-бензоилбензил)окси]-1,3-бензолдисульфонат (DBDS). Этот реагент может быть получен путем объединения 4,5-дигидрокси-бензил-1,3-дисульфоната (CHBDS) с 4-бромметилбензофеноном (BMBP) в ТГФ и гидроксидом натрия, кипячения с обратным холодильником и охлаждения смеси с последующей очисткой и перекристаллизацией (также, как описано в патенте США № 5714360, включенном в данный документ посредством ссылки).
Другие сшивающие агенты могут включать сшивающие агенты, описанные в публикации патентной заявки США № 2010/0274012 (Guire et al.) и патенте США № 7772393 (Guire et al.), содержание которых включено в документ посредством ссылки.
.
Покрытия, связанные с вариантами осуществления устройства по изобретению, могут включать в борсодержащие связующие агенты, такие как борсодержащие связующие агенты, раскрытые в патентной публикации США 2013/0302529 («Boron-Containing Linking Agents», Kurdyumov et al), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве примера связующие агенты могут включать боратные, боразиновые или боронатные группы, а также покрытия и устройства, которые содержат в своем составе такие связующие агенты, вместе с соответствующими методами. В варианте осуществления связующий агент включает соединение, имеющее структуру (I):
(I)
1
2
3
1
2
3
где R представляет собой радикал, содержащий фотореактивную группу; R выбирают из ОН и радикала, содержащего фотореактивную группу, алкильную группу и арильную группу; и R выбирают из ОН и радикала, содержащего фотореактивную группу. В некоторых вариантах осуществления связи В-R, B-R и B-R могут быть выбраны независимо, чтобы прервать гетероатомом, таким как О, N и S или их смеси.
Дополнительные агенты для использования с вариантами осуществления устройства по изобретению могут включать реакционноспособные соединения на основе стильбена, в том числе, но без ограничения, соединения, раскрытые в патенте США № 8487137, под названием «Stilbene-Based Reactive Compounds, Polymeric Matrices Formed Therefrom, and Articles Visualizable by Fluorescence» (Kurdyumov et al.), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Дополнительные фотореактивные агенты, сшивающие агенты, гидрофильные покрытия и сопутствующие реагенты представлены в патентах №№ США 8513320 (Rooijmans et al.), 8809411 (Rooijmans) и 2010/0198168 (Rooijmans), содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Природные полимеры также могут быть использованы для формирования гидрофильного покрытия, которое может быть связано с вариантами осуществления устройства по изобретению. Природные полимеры включают полисахариды, например, полидекстраны, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксиметилцеллюлозу; гликозаминогликаны, например, гиалуроновую кислоту; полипептиды, например, растворимые белки, такие как коллаген, альбумин и авидин; и комбинации таких природных полимеров. Комбинации природных и синтетических полимеров также могут быть использованы.
В некоторых случаях соединительный слой может быть связан с вариантами осуществления устройства по изобретению, такой как соединительный слой, используемый с гидрофильным покрытием. В некоторых случаях соединительный слой может быть добавлен к базовому гидрофильному слою. Соединительный слой может действовать для увеличения адгезии гидрофильного слоя к подложке. В некоторых вариантах осуществления соединительный слой может действовать для увеличения адгезии гидрофобного активного агента к базовому гидрофильному слою. Типичные соединительные слои включают, но без ограничения, силан, бутадиен, полиуретан и парилен. Силановые соединительные слои описаны в публикации патента США 2012/0148852 (Jelle et al.), содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
В типичных вариантах осуществления базовый гидрофильный слой может включать дубильную кислоту, полидопамин или другие материалы, содержащие катехин.
В некоторых вариантах осуществления, когда секция лечения бляшек размещена проксимально к месту лечения и баллон надувают, чтобы расширить вторую трубку, микрочастицы могут быть высвобождены из покрытия. В тех случаях, когда используют гибкую гидрогелевую матрицу, она может быть гидратирована жидкостями организма, что может вызвать разрыхление материала матрицы вокруг микрочастиц. Расширение секции лечения бляшек второй трубки может заставить ее выпячиваться и прижимать гибкое гидрогелевое покрытие к артериальной бляшке. Гидратирование и разрыхление гибкого гидрогелевого покрытия наряду с расширением второй трубки может способствовать высвобождению микрочастиц из покрытия.
В некоторых случаях покрытие может деформироваться до положения, когда микрочастицы более не захватываются и могут быть высвобождены из покрытия. Например, при расширении покрытие может в достаточной степени утончаться, высвобождая микрочастицы. Альтернативно или дополнительно покрытие может расшириться до положения, когда образуются поры в расширенном покрытии, достаточные по размеру, чтобы высвободить микрочастицы. Микрочастицы переносятся к артериальной бляшке пациента, а биоактивный агент может быть высвобожден для проявления терапевтического действия.
После осуществления переноса микрочастицы к бляшке баллон может быть сдут, что вызывает сокращение участка лечения бляшек второй трубки. Гибкое гидрогелевое покрытие может быть оттянуто от бляшки, оставляя микрочастицы, связанные с бляшкой. Способы по изобретению могут обеспечить перенос микрочастиц к ткани в интервале приблизительно от 10 до 100% или более предпочтительно в интервале приблизительно от 30 до 100%.
В других вариантах осуществления секция лечения бляшек может иметь слой биоразлагаемого покрытия, который способствует объединению микрочастиц со второй катетерной трубкой.
Устройство может включать слой разлагаемого покрытия между микрочастицами и поверхностью второй трубки. Слой разлагаемого покрытия может присутствовать в качестве базового покрытия на поверхности второй трубки. Слой разлагаемого покрытия может вызвать объединение микрочастиц со второй трубкой, например, за счет адгезионных свойства полимерных материалов, которые используют для формирования слоя с микрочастицами. В другом аспекте микрочастицы заделывают в биоразлагаемое покрытие или покрывают биоразлагаемым покрытием, образованным на второй трубке. В нерасширенном состоянии микрочастицы по существу или полностью захвачены в покрытие или покрыты покрытием. При расширении второй трубки биоразлагаемое покрытие может разрушаться и отслаиваться от поверхности, что может стать причиной высвобождения части покрытия вместе с микрочастицами. Отслоившиеся биодеградируемые фрагменты с микрочастицами могут быть перенесены к тканям пациента. Отслоившиеся биодеградируемые фрагменты могут обладать большей адгезией к ткани, чем к подложке. В некоторых случаях слой разлагаемого покрытия между микрочастицами и поверхностью второй трубки может подвергаться эрозии, облегчая высвобождение микрочастиц. Микрочастицы могут быть высвобождены на сайте-мишени вместе с расширением подложки.
Микрочастицы, которые переносят, могут прикрепляться к артериальной ткани у сайта-мишени. Соответственно, микрочастицы могут высвобождать биоактивный агент на сайте-мишени, что может оказывать терапевтическое воздействие на ткань. Высвобождение лекарства на сайте-мишени может быть полезным для контроля реакции ткани после баллонной дилатации. Например, микрочастицы могут высвобождать антипролиферативный агент, такой как сиролимус или паклитаксел, который может ингибировать пролиферацию неоинтимы на дилатированном сайте. В качестве другого примера, микрочастицы могут высвобождать антитромботическое средство, такое как гепарин, которое может ингибировать свертывание крови.
Расширяемый элемент может представлять собой любое устройство, которое способно оказать давление на внутреннюю поверхность второй трубки, чтобы растянуть ее наружу на секции лечения бляшек. В некоторых вариантах осуществления расширяемый элемент может представлять собой структуру, которая оказывает давление в направлении наружу, но в остальных случаях удерживается в сжатом состоянии при перемещении через вторую трубу до расширения.
В некоторых вариантах осуществления расширяемый элемент системы включает баллонный катетер. Баллонные катетеры обычно используют в процедурах ангиопластики для лечения артерий, которые повреждены. Баллонная ангиопластика, как правило, предполагает дилатацию (расширение) или реканализацию блокированных внутрипросветных каналов. Конструкции баллонных катетеров хорошо известны в данной области технике и описаны в различных документах, например, в патентах США №№ 4195637, 5041089, 5087246, 5318587, 5382234, 5571089, 5776101, 5807331, 5882336, 6394995, 6517515, 6623504, 6896842 и 7163523. Баллонный катетер, как правило, включает четыре части: баллон, вал катетера, проволочный направитель и манифольд. Удлиненный вал катетера с раздуваемым баллоном может быть присоединен к дистальной секции вала катетера. На проксимальном конце вала катетера обычно находится манифольд. На конце манифольда размещение катетера может быть облегчено за счет использования проволочного направителя. Проволочные направители являются небольшими и легко управляемыми и могут облегчать перемещение баллонного катетера внутри второй трубки. В некоторых вариантах конструктивного исполнения баллон и катетер фиксируют к проволочному направителю, и их можно перемещать вместе с направителем. В других вариантах исполнения баллон и катетер не фиксированы к проволочному направителю, и их можно перемещать по направителю внутри второй трубки.
Баллон может быть вставлен во вторую трубку и продвинут через трубку в нерасширенном состоянии. Например, при некоторых схемах реализации проволочный направитель перемещают к месту положения во второй трубке на секции лечения бляшек, а катетер с баллонной частью затем подают по проволочному направителю до тех пор, пока баллон не достигнет секции лечения во второй трубке. Затем баллон может быть раздут, в результате чего прикладывают необходимое механическое усилие к внутренней стенке второй трубки на секции лечения бляшек, тем самым вызывая расширение второй трубки и, в свою очередь, прижимая наружную поверхность, которая включает элемент лечения бляшек, к бляшке артериальной стенки, тем самым обеспечивая лечение. Манифольд также может контролировать введение текучей среды внутри вала для расширения баллона.
Баллон, как правило, надувают с использованием текучей среды, которую вводят через порт для раздувания. Механика переноса текучей среды и введения в баллоны меняется в зависимости от конкретной конструкции катетера и хорошо известна в данной области техники.
Типичная толщина стенок катетерных баллонов находится в интервале приблизительно от 5 до 20 мкм. Фактическая толщина стенки баллона может зависеть от одного или более факторов, таких как желаемая податливость баллона, общий профиль баллона на катетере (низкопрофильные устройства могут использовать тонкостенные баллоны), номинальное давление для стенок баллона или характеристики расширения баллона. В некоторых случаях используют баллон с толстой стенкой, чтобы обеспечить более высокое номинальное давление, которое может быть полезно при расширении второй трубки на секции лечения бляшек.
В качестве альтернативы баллону баллонного катетера как расширяемого элемента система может включать саморасширяющийся стент (или гильзу, или муфту) для прикладывания усилия к внутренней поверхности второй трубки, чтобы расширить ее наружу на секции лечения бляшек. Саморасширяющимся стентом можно управлять с помощью проволоки, используемой в сочетании с системой.
Могут быть использованы известные диагностические процедуры для идентификации пациентов, нуждающихся в лечении одной или более артериальных бляшек. Неинвазивные методы визуализации, такие как компьютерная томография (КТ (СТ)), магнитно-резонансная томография (МРТ (MRI)) и радионуклеидная визуализация, могут быть использованы для исследования сердца и оценки коронарных артерий. Визуализация с помощью КТ, например, может дать информацию о локализации и составе коронарной атеросклеротической бляшки у пациента. В частности, электронно-лучевая компьютерная томография (ЭЛКТ (ЕВСТ)) и мультидетекторная компьютерная томография (МДКТ (МDСТ)) представляют собой два аналогичных метода, которые могут быть использованы для визуализации и количественной оценки кальциноза коронарных артерий.
Как только информация об одной или более бляшках становится известна, система по изобретению, имеющая одну или более секций лечения бляшек, может быть выбрана с целью наиболее эффективного лечения бляшки. Например, на основе информации от визуализации может быть выбран тип и размер секции лечения бляшек для проведения наиболее подходящего и эффективного лечения.
Система со второй трубкой, имеющей одну или более секций лечения бляшек, может быть использована для лечения пораженных артерий, чтобы уменьшить атеросклеротический стеноз или чтобы выполнить реканализацию окклюзированных артерий. Секция лечения бляшек второй трубки может быть использована аналогично использованию баллонного катетера при процедуре баллонной ангиопластики. Баллонную ангиопластику обычно проводят для лечения больных артерий с целью снижения атеросклеротического стеноза или для выполнения реканализации окклюзированных артерий. При баллонной ангиопластике закупоренные внутрипросветные проходы могут быть раскрыты или расширены за счет раздувания баллона в месте окклюзии. Настоящая система и способ могут обеспечить, по меньшей мере, тот же эффект при использовании одной или более секций лечения бляшек второй трубки.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения система, включающая первую трубку, вторую трубку и расширяемый элемент (например, баллонный катетер), может быть введена чрезкожно в сосуд (например, в артерию) пациента. Такие компоненты могут быть введены в сосуд любым желаемым образом. Например, при одной схеме реализации первую трубку вставляют в сосуд, затем следует введение второй трубки и баллонного катетера. Баллонный катетер может быть введен вместе со второй трубкой, или вторая трубка может быть вставлена в первую трубу, а затем следует введение баллонного катетера во вторую трубку. С другой стороны, первая трубка, вторая трубка и расширяемый элемент могут быть введены в сосуд одновременно.
Первая трубка, вторая трубка и баллонный катетер могут быть продвинуты к месту лечения, где имеются одна или несколько артериальных бляшек. На месте бляшки первую катетерную трубку или вторую катетерную трубку можно перемещать, чтобы воздействовать секцией лечения бляшек второй трубки на место лечения (например, на артериальную бляшку). Например, при некоторых схемах реализации дистальный конец первой трубки перемещают к или за пределы бляшки, которая должна быть обработана. Дистальный конец второй трубки пристраивают на или вблизи дистального конца первой трубки с секцией лечения бляшек, совпадающей с бляшкой, которую необходимо лечить. Затем первую трубку вытягивают (то есть перемещают проксимально), чтобы раскрыть секцию лечения бляшек второй трубки, которая расположена у бляшки. Баллонная часть баллонного катетера затем может быть размещена внутри второй трубки на секции лечения бляшек, а затем раздута, чтобы вызвать расширение участка лечения бляшек до контакта с бляшкой. Сдирающий элемент, или биоактивный агент, или оба, секции лечения бляшек могут обрабатывать бляшку. После сдирания бляшки баллон может быть сдут, а вторая трубка может быть перемещена проксимально назад в пределах первой трубки.
При другой схеме реализации одна бляшка может быть подвергнута лечению с помощью первой секции лечения бляшек, имеющей выскабливающий бляшки элемент, который сдирает бляшку, а затем с помощью второй секции лечения бляшек, которая обрабатывает содранную бляшку биоактивным агентом, который высвобождается из покрытия. В типичной схеме реализации дистальный конец первой трубки перемещают за бляшку, которая подвергается лечению, когда первую секцию лечения бляшек, имеющую выскабливающий элемент, совмещают с бляшкой, и вторая секция лечения бляшек, имеющая биоактивный агент, является дистальной к бляшке. Затем первую трубку вытягивают (то есть перемещают проксимально), чтобы раскрыть первую секцию лечения бляшек, и затем баллон раздувают, чтобы вызвать сдирание бляшки. Затем баллон сдувают. Затем вторую трубку перемещают проксимально до положения второй секции лечения бляшек у содранной бляшки, а баллон размещают внутри второй трубки на второй секции лечения бляшек. Затем баллон надувают так, что содержащая биоактивный агент поверхность второй секции лечения бляшек прижимается к содранной бляшке и высвобождает биоактивный агент. Баллон затем может быть сдут, а вторая трубка перемещена проксимально назад в первую трубку.
При других схемах реализации две или несколько бляшек могут быть подвергнуты обработкам с помощью двух или нескольких разных секций лечения бляшек. Например, первая бляшка может быть обработана с помощью первой секции лечения бляшек, а затем вторая бляшка может обработана второй секцией лечения бляшек.
Далее рассмотрены ФИГ. 7а-7d, показывающие типичные схемы реализации размещения компонентов системы лечения артериальных бляшек с использованием двух секций лечения бляшек. ФИГ. 7а показывает часть артерии 131 с первым 133 и вторым 135 местами скопления бляшек. При одной схеме реализации и применительно к ФИГ. 7b первую трубку 132 вставляют в артерию 131 дистально к первому 133 и второму 135 месту скопления бляшек. За этим может последовать введение второй трубки и баллонного катетера (не показан на ФИГ. 7b), или вторая трубка/баллонный катетер могут быть введены вместе с первой трубкой. Применительно к ФИГ. 7с и к компоненту системы, размещенному на местах лечения, первая трубка 132 может быть вытянута (перемещена проксимально) за пределы первого 133 и второго 135 мест скопления бляшек. Это открывает вторую трубку 134 со второй секцией лечения бляшек 136, имеющей доставляющее лекарство покрытие, к локализации второй бляшки 135, а также открывает первую секцию лечения бляшек 138, имеющую выскабливающий бляшки элемент, к локализации первой бляшки 133. ФИГ. 7с также показывает баллонный катетер внутри второй трубки 134, причем баллонный катетер имеет раздуваемую баллонную часть 138 и катетерную часть 140 с баллонной частью 138, расположенной внутри второй секции лечения бляшек 136 на месте второй бляшки 135. Баллонная часть может быть раздута, чтобы расширить вторую трубку, в результате чего доставляющее лекарство покрытие прижимают ко второй бляшке, доставляя таким образом лекарство (раздувание не показано). Затем, как показано на ФИГ. 7d, баллонный катетер перемещают проксимально в пределах второй трубки 134 для размещения баллонной части 138 в пределах первой секции лечения бляшек 146 на месте первой бляшки 133. Баллонная часть может быть раздута для расширения второй трубки, чтобы таким образом прижать выскабливающий элемент к первой бляшке и вызвать ее сдирание (раздувание не показано).
Необязательно баллон расширяемого элемента может быть перемещен дистально из второй трубки, чтобы обеспечить дополнительное или альтернативное лечение сосудов биоактивным агентом, предусмотренное второй трубкой. Типичные методы могут включать (i) дилатацию сосуда с помощью баллона расширяемого элемента, перемещаемого дистально за пределы дистального конца второй трубки; (ii) сдувание баллона расширяемого элемента; (iii) проксимальное втягивание баллона во вторую трубу; и (iv) раздувание баллона расширяемого элемента, доставляя таким образом биоактивный агент от поверхности второй трубки.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает катетерный узел для лечения бляшек, имеющий катетерную трубку с проксимальным и дистальным концами и с внутренней и наружной поверхностями, определяющими стенки катетера и внутренний диаметр катетерной трубки, причем катетерная трубка выполнена с возможностью введения в сосудистую сеть. В катетерной трубке имеются один или более каналов внутри катетерной стенки, которые параллельны оси катетерной трубки, причем каналы простираются от проксимального к дистальному концу катетерной трубки. Узел также включает один или более удлиненных элементов, имеющих дистальную часть, включающую выскабливающий бляшки элемент или извлекающий тромбы элемент, или оба, и часть, проксимальную к дистальной части, выполненную с возможностью перемещения внутри канала. Узел также включает расширяемый элемент, который может быть перемещен в пределах и за пределами внутреннего диаметра катетерной трубки. Расширяемый элемент может представлять собой баллонную часть баллонного катетера или саморасширяющуюся трубчатую структуру (такую как расширяющаяся гильза или стент), которая может быть расширена, чтобы вызвать перемещение выскабливающего элемента.
Далее рассмотрена ФИГ. 8, показывающая дистальный конец катетерного узла 150 с катетерной трубкой 151, имеющей наружную поверхность 152 и внутреннюю поверхность 154, которые определяют стенку катетера 156. Внутри стенки катетера находятся каналы 158а, 158b, 158c и 158d. Хотя показано четыре канала, катетерная трубка может иметь любое количество каналов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и т.д. каналов. Если катетерная трубка включает два или более каналов, они могут быть разнесены любым желаемым образом, например, с одинаковым промежутком (ФИГ. 8) или неодинаковым промежутком. Каналы простираются от соответствующих отверстий (160а, 160b, 160с и 160d) на дистальном конце катетерной трубки 151 и по всей длине трубки к проксимальному концу (не показан).
Катетерный узел 150 также включает один или более удлиненных элементов, которые выполнены с возможностью перемещения в пределах канала(ов). В одном варианте осуществления, показанном на ФИГ. 8, удлиненные элементы включают часть (162а, 162b, 162c и 162d), выполненную так, что она находится и может перемещаться в пределах канала, которая может быть выполнены из гибких проволоки, шнура или стержня, например, часть, выполненная из биосовместимого металла или полимерного материала. Проволока может быть очень тонкой, например, с диаметром приблизительно 0,05 мм, 0,1 мм, 0,2 мм или 0,5 мм или больше. Канал, в котором проволока может перемещаться, может иметь величину поперечного сечения (например, диаметр), которая больше, чем диаметр проволоки, например, приблизительно в 1,5-4 раза больше диаметра проволоки. Хотя каналы показаны как имеющие округлую форму, если смотреть от конца трубки, канал может иметь любую форму (например, овальную или многоугольную), подходящую для размещения и обеспечения возможности перемещения проволоки.
Также, как показано на ФИГ. 8, на дистальном конце удлиненных элементов находятся выскабливающие бляшки элементы (164a, 164b, 164c и 164d). Выскабливающий бляшки элемент также может быть выполнен из гибкой ленты, проволоки, шнура или стержня, например, элемент, выполненный из биосовместимого металла или полимерного материала, и материал может быть тем же материалом, который использован для изготовления части удлиненного элемента, расположенной в канале. Выскабливающие бляшки элементы могут иметь форму «петли». Как показано на ФИГ. 8, выскабливающие бляшки элементы имеют грушевидную (например, в виде груши или капли) форму кривых с коническими концами и отверстием, определяемым формой элемента. Однако выскабливающие бляшку элементы могут иметь различные формы или конфигурации, такие как овальная и прямоугольная формы, которые показаны на ФИГ. 9а и 9b соответственно. Выскабливающий бляшки элемент также может иметь асимметричную, плетеную, треугольную и трапециевидную формы. В некоторых конфигурациях отверстия внутри формы, определяемой выскабливающими элементами, могут быть частично или полностью заполнены структурными объектами, такими как участки дополнительных проволок (167, 169), которые расположены поперек отверстия, как показано на ФИГ. 9с и 9d. Дополнительные объекты могут придать выскабливающему элементу рисунок «сетки» или «решетки». Выскабливающие бляшку элементы могут иметь размеры (ширину и/или высоту) приблизительно до 4 мм, приблизительно до 3 мм, приблизительно до 2 мм или приблизительно до 1 мм.
В некоторых схемах реализации обработка содержащего бляшку участка артерии может быть проведена путем прижатия одного или более выскабливающих бляшки элементов к артериальной бляшке. ФИГ. 10 показывает баллонную часть 170 баллонного катетера, которая была перемещена дистально из внутреннего диаметра дистального конца катетерной трубки 151. Удлиненные элементы с элементами лечения бляшки (показаны 164a, 164b и 164c) также могут быть перемещены дистально для того, чтобы поместить их в желаемое место для лечения бляшки. В некоторых схемах реализации бляшка, которую необходимо обработать, может требовать, чтобы один выскабливающий элемент был перемещен дистально и размещен близко к бляшке, тогда как в других схемах реализации два или несколько выскабливающих элементов могут быть перемещены дистально и расположены близко к бляшке. Кроме того, два или несколько выскабливающих элементов могут быть продвинуты на разную длину. После размещения выскабливающих элементов так, как желательно, баллон может быть раздут, чтобы придавить выскабливающий(е) элемент(ы) к бляшке так, чтобы бляшку можно было соскоблить. Затем, когда выскабливающие элементы находятся в контакте с бляшкой, они могут быть перемещены, например, в проксимальном и дистальном направлениях, пользователем, управляющим движением присоединенных проволок на проксимальном конце.
В другом варианте осуществления катетерного узла, показанном на ФИГ. 11, удлиненные элементы (182a, 182b, 182c и 182d) формируют из гибкой проволоки, шнура или стрежня, например, элементы, выполненные из биосовместимого металла или полимерного материала, с их дистальными концами (183а, 183b, 183с и 183d), прикрепленными к части дистального конца катетерной трубки. Удлиненные элементы могут быть продвинуты дистально, что вызывает протягивание дополнительной длины проволок из отверстий и образование более крупных «петель» (пунктирные линии 184a, 184b, 184c и 184d), которые могут функционировать в качестве выскабливающих бляшки элементов. Подобно схеме реализации, описанной применительно к ФИГ. 10, после образования таких более крупных петель и размещения проксимально к бляшке, как желательно, баллон может быть раздут, чтобы прижать петли (выскабливающие элементы) к бляшке так, что бляшка может быть удалена. Кроме того, удлиненные элементы могут быть перемещены, когда они находятся в контакте бляшкой, и они могут быть перемещены так, что размер петель меняется, при этом движением может управлять пользователь на проксимальном конце.
Необязательно удлиненные элементы могут включать визуализирующий материал (парамагнитный материал, радиоизотоп и нетоксичный рентгеноконтрастный материал) на одном или нескольких местах вдоль длины элемента, чтобы облегчить размещение одной из нескольких частей элемента во время процедуры. ФИГ. 11 показывает визуализирующие маркеры в местах 185-188 по длине удлиненного элемента 182b.
В некоторых схемах реализации управление перемещением удлиненных элементов с выскабливающими элементами может быть разъяснено со ссылкой на ФИГ. 12, которая показывает проксимальный конец 190 типичного варианта осуществления катетерного узла. Проволоки удлиненных элементов (192a, 192b и 192c) находятся внутри катетерной трубки 191, выходят из стенки в точке 193, а затем проходят к их проксимальным концам (195a, 195b и 195c), которые могут включать деталь, облегчающую управление проксимальным и дистальным перемещениями элемента. Например, деталь может представлять собой круглый элемент, имеющий такой размер, чтобы иметь возможность вставить палец пользователя. Таким образом, движением множества удлиненных элементов можно управлять с помощью пальца одной руки пользователя. ФИГ. 11 также показывает втянутые положения (196a, 196b и 196c) и выдвинутые положения (195a, 195b и 195c) удлиненных элементов, которые влияют на размещение выскабливающих бляшки элементов (ФИГ. 8, 10) или на длину петель (ФИГ. 11).
В другом варианте осуществления изобретение предлагает катетерный узел для лечения бляшек или удаления тромбов, имеющий катетерную трубку с проксимальным и дистальным концами катетера и внутренней и наружной поверхностями, определяющими стенку катетера и внутренний диаметр катетерной трубки, причем катетерная трубка выполнена с возможностью введения в сосудистую сеть. В катетерной трубке имеются один или более каналов внутри стенки катетера, параллельных оси катетерной трубки, причем каналы простираются от проксимального к дистальному концу катетерной трубки. Узел также включает множество удлиненных элементов, каждый имеющий дистальную часть, содержащую элемент лечения бляшек или удаления тромбов, имеющий форму скребка/лезвия. Например, скребок/лезвие имеет изогнутую поверхность, два непараллельных ребра, которые сужаются к дистальной точке, определяя дистальный конец элемента скребка/лезвия, и, по меньшей мере, одно дистальное ребро, сходящееся к двум непараллельным ребрам. Кривизна изогнутой поверхности может быть такой же или приблизительно такой же, как кривизна катетерной трубки. Удлиненные элементы могут быть перемещены дистально так, что кончики и ребра элементов лечения бляшек или удаления тромбов, имеющих форму скребка/лезвия, придвигаются в направлении друг к другу.