ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
PIPERAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, эффективным, в частности, при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (синдромом X), в частности, при лечении диабета второго типа.
На протяжении нескольких лет в мире отмечается существенное увеличение количества заболеваний диабетом. В настоящее время в мире насчитывается около 250 миллионов страдающих диабетом, а к 2030 году ожидается порядка 400 миллионов. Диабет первого типа (разрушение производящих инсулин клеток) в принципе лечится инъекциями инсулина. Диабет второго типа, являющийся более распространенным (90% случаев заболевания диабетом), характеризуется резистентностью тканей по отношению к инсулину и требует специального лечения.
Уровень техники
Для лечение диабета, в частности диабета второго типа, предложены многочисленные соединения. В частности, из ЕР 2781797 известны производные пиперазина. Из WO 02/100341 известны также фенилпроизводные.
Сегодня приблизительно в 40% случаев лечение не является эффективным и требуемая пороговая величина гликемии натощак, составляющая 1,26 г/л крови, не достигнута. Следовательно, необходимо предложить новые соединения, которые обеспечили бы эффективность лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.
Цель настоящего изобретения состоит в создании эффективных соединений для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.
Другая цель настоящего изобретения состоит в создании способа получения таких соединений.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание средства для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности, в частности, для лечения диабета второго типа. Также целью настоящего изобретения является создание соединений, подавляющих, в частности, гликонеогенез.
Другие цели будут изложены ниже в описании изобретения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1):
где: n означает 0 или 1,
его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот.
Также изобретение относится к соединению формулы (1), в которой n=0, соответствующему при этом следующему соединению формулы (1а), его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот:
Также изобретение относится к соединению формулы (1), в которой n=1, соответствующему при этом следующему соединению формулы (1b), его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот:
В соединениях формул (1), (1a) и (1b) согласно изобретению:
1
- R означает:
3
4
5
6
- группу -C(O)CRRCRRC(O)OH,
3
4
5
6
- группу C(OH)(H)CRRCRRC(OH) или
- группу
- n - равен 0 или 1;
- m - целое число от 0 до 8;
1
2
- L - группа-С(O)-; -С(O)O- или -S(O)-;
2
- R - означает
- карбоциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;
- поликарбоциклическую группу с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;
- гетероциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;
- полигетероциклическую группу с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;
2
- L-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл содержит 5, 6 или 7 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;
2
- L-поликарбоциклическую группу, при этом поликарбоцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;
2
- L-гетероциклическую группу, при этом гетероцикл содержит 5, 6 или 7 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;
2
- L-полигетероциклическую группу, при этом полигетероцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы; или
- углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно 1-4 атомами углерода, предпочтительно алкильную, линейную или разветвленную с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;
2
- при этом L означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;
3
4
5
6
- R, R, R и R, одинаковые или разные, означают:
- атом водорода;
- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;
- карбоциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную; или
3
4
- R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный; например, циклопентил, циклогексил; или
5
6
R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный; например, циклопентил, циклогексил;
7
- R, одинаковые или разные, означают:
- алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил;
2
- L-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл содержит 5, 6 или 7 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;
2
- L-поликарбоциклическую группу, при этом поликарбоцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;
2
- L-гетероциклическую группу, при этом гетероцикл содержит 5, 6 или 7 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы; или
2
- L-полигетероциклическую группу, при этом полигетероцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы.
Карбоциклы, поликарбоциклы, гетероциклы и полигетероциклы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена;
- углеводородной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно алкильной с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- углеводородной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно алкильной с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена;
- цианогруппы (-CN); или
2
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил; или
- карбоциклической группы с 5, 6 или 7 членами, насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, предпочтительно фенила, незамещенного или замещенного, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.
1
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R означает группу
3
4
5
6
-C(O)CRRCRRC(O)OH.
7
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R, одинаковые или разные, означают:
- алкил, линейный или разветвленный, с 1-3 атомами углерода; или
2
2
- L-карбоциклическую группу, при этом L означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода; карбоцикл является ароматическим с 5 или 6 членами, например, фенил, при необходимости замещенный.
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) m означает 0 или 1, предпочтительно 0.
2
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R означает:
- карбоциклическую группу из 6 членов, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например, сульфонилметан ((-S(O)СН);
- арильной группы, предпочтительно фенил, замещенный или незамещенный, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- ароматическую гетероциклическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропила, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан
2
3
(-S(O)СН);
- арильной группы, предпочтительно фенила, замещенного или незамещенного, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
предпочтительно гетероцикл является незамещенным или замещенным фенильной группой, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- ароматический полигетероцикл с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота, серы или кислорода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например, фтора хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
- арильной группы, предпочтительно фенила, замещенной или незамещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил; или
2
- L-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является ароматическим с 5 или 6 членами, например, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
- арильной группы, предпочтительно фенила, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
2
L означает алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.
2
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R означает:
- фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
- фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
предпочтительно заместитель или заместители на фениле находятся в позиции орто или пара;
- моно- или полициклический гетероарил, выбранный из:
незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпотительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
предпочтительно моно- или полициклический гетероарил выбран из:
2
- L-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является фенилом, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопротокси,трет-бутокси;
- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метал, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2-
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
2
2
при этом L означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например, -СН-; или
- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.
2
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R означает:
- фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например фтора, хлора, брома;
- алкильной группы c 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
предпочтительно заместитель или заместители на фениле находятся в позиции орто или пара:
- моно- или полициклический гетероарил, выбранный из:
незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН); или
- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
предпочтительно моно- или полициклический гетероарил выбран из:
2
- L-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является фенилом, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:
- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;
- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;
- цианогруппы (-CN); или
2-
2
3
- сульфонилалкильной группы (-S(O)алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)СН);
2
2
L означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например -СН-; или
- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.
3
4
5
6
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R, R, R и R, одинаковые или разные, означают:
- атом водорода;
- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, предпочтительно насыщенный, например, циклопентил, циклогексил, замещенный или незамещенный; или
3
4
R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил; или
5
6
R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил.
3
4
5
6
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R и R означают каждый атом водорода, и R и R, одинаковые или разные, означают:
- атом водорода;
- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;
- карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил, замещенный или незамещенный; или
3
4
- R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил; или
5
6
- R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил.
3
4
5
6
Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R, R, R и R означают каждый атом водорода.
Под поликарбоциклом и полигетерокарбоциклом согласно изобретению подразумеваются полициклические карбоциклы и гетерокарбоциклы, в частности, содержащие два конденсированных цикла.
Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению поликарбоциклы содержат 9 или 10 членов и являются замещенными или незамещенными, предпочтительно содержат 10 членов и являются ароматическими и замещенными или незамещенными.
Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению полигетерокарбоциклы содержат 9 или 10 членов и могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, они являются замещенными или незамещенными, насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, предпочтительно ароматическими. Полигетерокарбоциклы означают, в частности,
Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению карбоциклы содержат 5 или 6 членов, являются насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, замещенными и незамещенными, предпочтительно они содержат 6 членов и являются ароматическими, например, фенилом.
Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению гетерокарбоциклы содержат 5 или 6 членов и могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, они являются замещенными или незамещенными, насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, предпочтительно ароматическими. Они выбираются, например, из:
Изобретение относится также к сольватам соединений формул (1), (1a), (1b). Соединения формул (1), (1a), (1b) имеют карбоксильную функцию и могут быть превращены в соль. Следовательно, они могут быть в форме солей присоединения органических или неорганических оснований. Соли присоединения оснований являются, например, фармацевтически приемлемыми солями, такими, как натриевые, калийные, кальциевые соли, получаемые путем использования гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов в качестве оснований. В качестве другого типа солей присоединения фармацевтически приемлемых оснований можно указать на соли с аминами и, в частности, глюкамином, N-метилглюкомином, N,N-диметилглюкомином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.
Соединения формул (1), (1a), (1b) могут быть также превращены в соль с помощью неорганических или органических кислот, предпочтительно с помощью фармацевтически приемлемых кислот, таких, как соляная, фосфорная, фумаровая, лимонная, щавелевая, серная, аскорбиновая, винная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, лактобионовая, глюконовая, глюкаровая, янтарная, сульфоновая или гидроксипропансульфоновая кислоты.
Настоящее изобретение относится также к первому способу (Р1) получения соединений формулы (1), включающему в себя:
1
а) защиту кислотной функции (несомой R) соединения формулы (II):
1
3
4
5
6
где: R означает -C(O)CRRCRRC(O)OH;
9
8
8
9
9
8
2
2
b) реакцию между соединением, полученным на этапе а), и соединением формулы R-(CH)-R, в которой R и R, одинаковые или разные, означают уходящую группу, при этом R является предпочтительно лучшим нуклеофугом, чем R;
c) реакцию между соединением, полученным на этапе с), и соединением формулы (III):
1
2
7
где: L, n, m, R и R имеют те же значения, что и в формуле (1);
d) снятие защиты с соединения, полученного на этапе с).
Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены специалистом на основе общих знаний в области органической химии.
1
3
4
5
6
1
Соединения, в которых R означает -C(OH)(H)CRRCRRC(O)OH, могут быть получены восстановлением соединений, в которых R означает
3
4
5
6
4
- C(O)CRRCRRC(O)OH. Это восстановление может проводиться, например, в присутствии NaBH в этаноле. Его можно проводить, например, между этапами b) и с).
1
Соединения, в которых R означает
могут быть получены:
1
- лактонизацией соединений, в которых R означает
3
4
5
6
- C(OH)(H)CRRCRRC(O)OH. Такая лактонизация произойдет, например, до этапа с); или
1
- лактонизацией соединений, в которых R означает
3
4
5
6
3
2
- C(O)CRRCRRC(O)OH. Эта лактонизация произойдет, например, после этапа d). Названные лактонизации могут проводиться специалистом любым известным способом, они могут быть проведены, например, в присутствии CFCOH в дихлорметане.
Этап а), соответствующий защите кислотной функции, может проводиться любым известным специалисту способом, лишь бы защита была выборочной и относилась к кислотной группе вместо спиртовой. Среди защитных групп карбоксильной функции могут подойти те, которые описаны в общем виде в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд-во John Wiley and Sons, 1991, а также в Protextive Groups, Kocienski P.J., 1994, изд-во Georg Thieme. В качестве примера можно указать на защиту карбоновой функции в виде сложного эфира (алкил с 1-6 атомами углерода, например, метил). Например, этап а) может осуществляться посредством реакции между соединением формулы (1) и метанолом в присутствии кислоты, в частности, серной.
9
8
9-
8-
8
9
8
9
Этап b) проводится предпочтительно в апротонном полярном растворителе, таком, как ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид, и в галогенных углеводородах, таких, как дихлорметан или дихлорэтан, при соответствующей температуре, в частности, в диапазоне от 15 до 80°С, предпочтительно от 15 до 35°С. Предпочтительным растворителем является, в частности, ацетонитрил. Предпочтительно этот этап проводится в присутствии основания, такого, как карбонат калия. Среднему специалисту известно, что исходная группа тем лабильнее, чем устойчивей соответствующий анионный тип. Следовательно, R является более нуклеофугом, чем R, это соответствует тому факту, что R более устойчив, чем R. Уходящие группы R и R, одинаковые или разные, выбираются из атомов галогена, предпочтительно хлора и брома, групп арилсульфонилокси (с 6-10 атомами углерода), при этом арильная группа при необходимости замещена одним или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода, групп алкилсульфонилокси (с 1-6 атомами углерода), в которых алкильная группа при необходимости замещена одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительно R означает хлор, R означает бром.
Этап с) представляет собой этап нуклеофильного замещения, для которого рабочие условия могут быть легко определены средним специалистом. Предпочтительно реакция проводится в апротонном полярном растворителе в присутствии основания. Соответствующими примерами растворителя могут служить ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид и галогенные углеводороды, такие, как дихлорметан, или дихлорэтан. В отношении основания можно указать на карбонаты щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат калия. Предпочтительно реакция на этапе с) проводится при температуре от 50 до 120°С, например, на флегме растворителя в присутствии йодида щелочного металла, такого, как йодид калия. Количество щелочного йодида может быть переменным и зависит преимущественно от типа реактивов, типа растворителя и температуры реакции. Реакция является, как правило, стехиометрической, тем не менее возможно работать с незначительным избытком того или иного реактива.
Для этапа d) снятия защиты может применяться любой метод снятия защиты, известный среднему специалисту и совместимый с защитой, примененной на этапе а) и позволяющем восстановить кислотную функцию. Так, например, может применяться омыление в основной, кислой или каталитической среде (Pd/C).
Для получения соединения формулы (1а) применяется тот же способ (Р1) и соединение формулы (IIIа):
2
7
где: R и R имеют те же значения, что и в формуле (1).
Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко приготовлены специалистом на основе общих знаний в области органической химии.
Для получения соединения формулы (1b) применяется тот же способ (Р1) и соединение формулы (IIIb).
1
2
7
где: L, n, m, R и R имеют те же значения, что и в формуле (1b).
Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе общих знаний в области органической химии.
Также изобретение относится ко второму способу (Р2) получения соединения формулы (1), включающему в себя:
9
8
8
9
2
2
i) реакцию между соединением формулы (Ш) и соединением формулы R-(CH)-R, где R и R имеют те же значения, что и в способе (Р1);
ii) защиту кислотной функции соединения формулы (11);
iii) реакцию между соединением, полученным на этапе i), и соединением, полученным на этапе (ii);
iv) снятие защиты с соединения, полученного на этапе iii).
Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе общих знаний в области органической химии.
3
4
5
6
1
Соединения, в которых R' означает -C(OH)(H)CRRCRRC(O)OH, могут быть получены восстановлением соединений, в которых R означает
3
4
5
6
4
-C(O)CRRCRRC(O)OH. Такое восстановление может происходить, например, в присутствии NaBH в этаноле. Оно может проводиться, например, между этапами ii) и iii).
1
Соединения, в которых R означает  могут быть получены:
1
- лактонизацией соединений, в которых R означает
3
4
5
6
-C(OH)(H)CRRCRRC(O)OH. Эта лактонизация произойдет, например, до этапа iii); или
1
3
4
5
6
- лактонизацией соединений, в которых R означает -C(O)CRRCRRC(O)OH. Эта лактонизация произойдет, например, после этапа iv).
3
2
Указанные лактонизации могут проводиться любым способом, известным среднему специалисту, они могут проводиться, например, в присутствии CFCOH в дихлорметане.
1
В целом существует равновесие между формами, для которых R означает
3
4
5
6
1
-C(OH)(H)CRRCRRC(O)OH, и формами, для которых R означает
Этап i) проводится предпочтительно в апротонном полярном растворителе, таком, как ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид и галогенные углеводороды, такие, как дихлорметан или дихлорэтан, при соответствующей температуре, в частности, от 15 до 80°С, предпочтительно от 15 до 35°С. Предпочтительным растворителем служит, в частности, ацетонитрил. Предпочтительно этот этап проводится в присутствии основания, такого, как карбонат калия.
Этап ii), служащий для защиты кислотной функции, может проводиться любым способом, известным среднему специалисту, лишь бы защита кислотной функции была выборочной по отношению к спиртовой функции. Среди защитных групп карбоновой функции могут подойти те, которые в общем виде описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд-во John Wiley and Sons, 1991, а также в Protextive Groups, Kocienski P.J., 1994, изд-во Georg Thieme. В качестве примера можно указать на защиту карбоновой функции в виде сложного эфира (алкил с 1-6 атомами углерода, например, метил). Например, этап а) может осуществляться посредством реакции между соединением формулы (1) и метанолом в присутствии кислоты, в частности, серной.
Этап iii) представляет собой этап нуклеофильного замещения, для которого рабочие условия могут быть легко определены средним специалистом. Предпочтительно, чтобы реакция проводилась в апротонном полярном растворителе в присутствии основания. Примерами на соответствующий растворитель могут служить ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид и галогенные углеводороды, такие, как дихлорметан или дихлорэтан. В отношении основания можно указать на карбонаты щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат калия. Предпочтительно реакция на этапе с) проводится при температуре от 50 до 120°С, например, до появления конденсации растворителя в присутствии йодида щелочного металла, такого, как йодид калия. Количество щелочного йодида может быть переменным и зависит главным образом от типа реактивов и типа растворителя, а также от температуры реакции. Реакция является, как правило, стехиометрической, тем не менее возможно работать при незначительном избытке одного или другого реактива.
Для этапа iv) снятия защиты может применяться любое снятие защиты, известное специалисту, и совместимое с защитой, использованной на этапе ii), позволяющее восстанавливать кислотную функцию. Например, может применяться омыление в основной, кислой или каталитической среде (Pd/C).
Для получения соединения формулы (1а) применяется тот же способ (Р2) и соединение формулы (IIIа):
2
7
где: m, R и R имеют те же значения, что и в формуле (1а).
Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе общих знаний в области органической химии.
Для получения соединения формулы (1b) применяется тот де способ (Р2) и соединение формулы (IIIb):
1
2
7
где: L, n, m, R и R имеют те же значения, что и в формуле (1b).
Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе своих общих знаний в области органической химии.
Соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными в качестве лекарственного средства. В частности, они эффективны при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдром X), в частности, при лечении диабета второго типа.
Также изобретение относится к применению соединений согласно изобретению в сочетании с другими видами терапии, в частности, по меньшей мере, с другим противодиабетическим средством, например, выбранным из инсулина, сульфонилмочевины (например, глибанкламид, глимепирид, глипизид), тиозолин-дикетонов, глинидов, ингибитора DPP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы), GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) или его аналогов.
Предпочтительно соединения согласно изобретению характеризуются высокой активностью угнетения глюконеогенеза.
Предпочтительно соединения согласно изобретению характеризуются активным расходом глюкозы.
Также изобретение относится к применению соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства.
Изобретение относится кроме того к применению соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдром X), в частности, для лечения диабета второго типа.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению. Эти композиции могут также содержать фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент. Фармацевтические композиции могут иметь любую форму, известную специалисту, в частности, иметь формы, предназначенные для парентерального, орального, ректального, чрескожного приема, а также приема через слизистую, предпочтительно оральным путем.
Композиции согласно изобретению будут иметь форму растворимых веществ или инъецируемых суспензий или флаконов со множеством доз, в форме таблеток с и без покрытий, драже, капсул, желатиновых капсул, пилюль, облаток, порошков, свечей или ректальных капсул, растворов или суспензий, для чрескожного применения, в полярном растворителе или для применения через слизистую. Эксципиенты, которые подходят для таких видов приема, представляют собой производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфаты магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактозу для твердых форм.
Для ректального применения предпочтительными эксципиентами служат масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.
Для парентерального применения наиболее удобно применяемыми наполнителями являются вода, водорастворимые вещества, физиологическая сыворотка, изотонические растворимые вещества.
Дозировка может варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтических показаний, способа приема, от возраста и веса пациента.
Также изобретение относится к композиции, содержащей в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение по изобретению в сочетании, по меньшей мере, с одним противодиабетическим средством, выбранным, например, из инсулина, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид, глипизид), тиазолин-дикетонов, глинидов, ингибитора DPP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы), GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) и их аналогов.
В этих композициях содержится также фармацевтически приемлемый наполнитель или эксципиент.
Также изобретение относится к способу лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности, для лечения диабета второго типа, предусматривающему прием нуждающимся пациентом достаточного количества, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом.
Идентификация пациента, нуждающегося в описанном выше лечении, производится специалистом. Ветеринар или врач может определить посредством клинических тестов, физического обследования, биологических тестов или диагнозов и семейной и/или медицинской истории болезни больных, нуждающихся в таком лечении.
Под достаточным количеством подразумевается количество соединения согласно изобретению, которое эффективно при профилактике или лечении патологических состояний. Достаточное количество может быть определено специалистом с применением соответствующего приема и путем наблюдения за результатами, полученными в аналогичных обстоятельствах. Для определения достаточного количества специалистом должны учитываться разные факторы, в частности, и не ограниваясь только этим: пациент, его рост, возраст, общее состояние здоровья, сопутствующее заболевание и степень ее тяжести, ответы пациента, тип соединения, способ приема, биологическая эффективность прописанного соединения, доза, сопутствующее применение других лекарств и пр. Предпочтительно от 5 до 500 мг/сутки соединения согласно изобретению прописаны пациенту для одного или нескольких приемов, предпочтительно для разового приема.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности, для лечения диабета второго типа, предусматривающему прием нуждающимся пациентом достаточного количества, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом и, по меньшей мере, одного другого противодиабетического средства, например, выбранного из инсулина, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид, глипизид), тиазолин-дикетонов, глинидов, ингибитора DPP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы), GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) и их аналогов.
Ниже изобретение описывается с помощью неограничивающих примеров выполнения.
Осуществление изобретения
1
3
4
5
6
Пример 1. Общая схема получения соединений, в которых R означает C(O)CRRCRRC(O)OH
Первым этапом является деметилирование, которое может быть осуществлено посредством реакции с HBr в среде уксусной кислоты.
Вторым этапом служит реакция этерификации, которая может проводиться путем реакции с участием метанола в присутствии серной кислоты.
Третий и четвертый этапы являются этапами нуклеофильного замещения.
Пятый этап может быть осуществлен, в частности, кислотным гидролизом или омылением.
Этап 1. Деметилирование
Оборудование: колба емкостью 1 л с магнитной мешалкой и холодильником. Масляная баня.
1
4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанон , (40 г) растворили в уксусной кислоте (360 мл) и 48%-й водной бромистоводородной кислоте (120 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение ночи.
Протекание реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (элюент : гептан/этилацетат: 1:1). После перемешивания в течение ночи в таких условиях было отмечено исчезновение исходного простого эфира 1. в пользу более полярного продукта.
Реакционную среду сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворили в воде и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. После объединения органических фаз их однократно промыли насыщенным раствором хлорида натрия и просушили сульфатом магния, отфильтровали и затем сгустили при пониженном давлении, получили твердое вещество (38 г).
2
Анализ ЯМР-1Н реакционного сырого материала показал наличие ожидаемого фенола  в смеси с содержанием ок. 6% исходного простого эфира.
Выход: количественный.
Этап 2. Этерификация
Оборудование: трехгорлая колба емкостью 1 л с магнитной мешалкой и холодильником, расположенная с возможностью обдувание азотом. Масляная баня.
2
Производное 4-(4-гидроксифенил)-4-оксобутановой кислоты  (48 г) растворили в метаноле (480 мл) перед медленным вливанием серной кислоты (48 мл). Полученный при этом раствор нагревали до 70°С в течение ночи.
2
Протекание реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (элюент : гептан/этилацетат: 161). После перемешивания в течении ночи в таких условиях было отмечено исчезновение исходной кислоты  в пользу менее полярного продукта.
Реакционную среду сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворили водой (500 мл) и дихлорметаном (500 мл). Не однородную среду нейтрализовали с соблюдением меры предосторожности с помощью насыщенного раствора водородокарботана натрия (рН 7-8). Затем водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. После объединения органических фаз их промыли один раз насыщенным раствором хлорида натрия, просушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении, получили твердое вещество (49,6 г).
3
Анализ ЯМР-1Н реакционного сырого вещества показал присутствие ожидаемого сложного эфира  в смеси с содержанием менее 3% соединения 4-(4-метоксифенил)-4-оксобутаноат метила.
Выход: 96%.
Этап 3. Нуклеофильное замещение
Оборудование: трехгорлая колба емкостью 1 л с магнитной мешалкой и холодильником, расположенная с возможностью продувания азотом. Масляная баня.
3
3
4-(4-гидроксифенил)-4-оксобутаноат метила  (49,6 г) растворили в ацетонитриле (400 мл). В раствор добавили карбонат калия (98,77 г). Реакционную среду нагрели до 50°С перед вливанием раствора 1-бром-2-хлорэтана (102,5 г) в ацетонитриле (170 мл). Реакционную среду нагревали до 80°С в течение ночи. Протекание реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (элюент: гептан/этилацетат: 7:3). Через 24 часа перемешивания в этих условиях было отмечено исчезновение соединения  в пользу менее полярного продукта.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду фильтровали для удаления карбоната калия. Карбонат калия промыли ацетонитрилом и фильтрат сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворили водой (500 мл) и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (600 мл). Органические фазы объединили, промыли один раз раствором гидроксида натрия 1М (400 мл), просушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении, получили твердое вещество бежевого цвета (61,44 г).
4
Анализ ЯМР-1Н реакционного сырого вещества показал присутствие ожидаемого хлорпроизводного .
Выход: 95%.
Этап 4. Нуклеофильное замещение
Оборудование: прибор Стема, оснащенный системой нагрева и орбитальной мешалкой, реакторами Manifold на 9 мл, испарительной системой Multivac, аппаратом Allexis для экстракции.
4
При обдувании азотом хлорпроизводное  (500 мг, 1,85 ммол, 1 экв.) поместили в разные реакторы и растворили в ацетонитриле (5 мл) в присутствии R-пиперазина (1,85 ммоля, 1 экв.), предварительно просушенного карбоната калия (766 мг, 5,54 ммоля, 3 экв.) и йодида калия (307 мг, 1,85 ммоля, 1 экв.). После продувки азотом реакторы были закрыты и нагреты до 80°С.
Через 72 часа нагрев прекратили. После охлаждения до комнатной температуры разные реакционные среды фильтровали одновременно на фильтрующем элементе Supelco, подключенном к аппарату Manifold для удаления неорганических солей. После промывки ацетонитрилом фильтраты сгустили до сухого состояния при пониженном давлении с помощью аппарата Multivac. Полученные осадки повторно растворили водой (20 мл) и трижды экстрагировали одновременно в аппарате Алексиса с использованием этилацетата (10 мл). Объединили разные органические фазы и сушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении с помощью аппарата Multivac.
Разные реакционные сырые вещества очистили хроматографией в предварительно заполненной колонке Redisep 40 г, система Biotage SP4, применяя градиент дихлорметан/метанол.
Этап 5. Кислотный гидролиз
Оборудование: система нагрева Syncore, орбитальная мешалка, реакторы емкостью 50 мл.
5
Разные сложные эфиры растворили в соляной кислоте , растворы нагревали до 90°С в течение 2 часов. Контроль реакционной среды посредством тонкослойной хроматографии (элюент : дихлорметан/метанол 98:2, ультрафиолетовое проявление) позволил установить исчезновение сложных эфиров в пользу более полярных продуктов. Реакционные среды были сгущены до сухого состояния при пониженном давлении в аппарате Multivac. Полученные твердые вещества были растерты в порошок с добавкой ацетона (10V), отфильтрованы на фритте и просушены в вакууме.
Этап 6. Омыление
Оборудование: аппарат Radley, оснащенный реакторами и магнитной мешалкой.
Разные сложные эфиры были растворены в метаноле (4V) в присутствии раствора едкого натра 1М (8V). После перемешивания в таких условиях в течение ночи контроль тонкослойной хроматографией (элюент : дихлорметан/метанол 98:2, ультрафиолетовое проявление) выявил исчезновение сложных эфиров в пользу более полярных продуктов.
После сгущения метанола экстрагировали разные водные растворы этилацетатом (5 мл) и при рН 1 подкислили солянокислым раствором 3М.
Затем отделили кислоты обессоливанием при элюировании разных водных растворов с помощью смолы Porapak Rxn.
Протокол обессоливания:
- кондиционирование смолы метанолом в количестве 45 мл,
- осаждение водной фазы (4-5 мл),
- промывка метанолом в количестве 100 мл,
- элюирование 100 мл раствора аммиака 2М в метаноле,
- сгущение до сухого состояния при пониженном давлении.
Полученные твердые вещества после обессоливания измельчили с применением этилового простого эфира или перекристаллизовывали в ацетонитриле.
Пример 2. Получение соединений согласно изобретению
Были получены следующие соединения по общей схеме примера 1 (этап 5: кислотный гидролиз):
Этапы 1-3 схем А и В соответствуют этапам 1-3 схемы в примере 1. Этапы 4 и 5 схемы В соответствуют этапам 4 и 5 схемы в примере 1.
Этап 4 схемы А: восстановление функции 4-оксо
Оборудование: трехгорлая колба емкостью 100 мл с магнитной мешалкой, расположенная с возможностью продувания азотом.
4
Хлорпроизводное  (5 г, 18,5 ммоля, 1 экв.) перевели в суспензию в абсолютном этаноле (50 мл). Тетрабромгидрид натрия (1,8 г, 74 ммоля, 4 экв.) добавляли порциями в течение 15 минут в суспензию, предварительно охлажденную до 0°С на рассольной бане. В конце внесения добавки рассольную баню удалили, а реакционную среду продолжили перемешивать при комнатной температуре.
4
Протекание реакции контролировалось посредством тонкослойной хроматографии (элюент : гептан/этилацетат: 1:1). Через 1 ч. 15 мин. перемешивания было отмечено исчезновение исходного кетона  в пользу образования двух более полярных продуктов.
Этанол был удален выпариванием при пониженном давлении. Остаток повторно растворили подкисленной смесью из воды и льда при рН 2 медленной добавкой солянокислого раствора 3N. После этого трижды экстрагировали водную фазу этилацетатом. После объединения органических фаз их однократно промыли насыщенным раствором хлорида натрия, просушили на сульфате магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении, получили масло желтого цвета (4,5 г).
Анализом посредством ЯМР-1Н реакционного сырого вещества обнаружили ожидаемое присутствие спирта 5 в смеси с лактоном 6. Реакционное сырое вещество ввели в циклизацию, минуя этап очистки.
Этап 5 схемы А: лактонизация
Оборудование: трехгорлая колба емкостью 100 мл с магнитной мешалкой и холодильником, расположенная с возможностью продувания азотом.
5
6
Смесь из спирта и лактона / (4,5 г) перевели в раствор в дихлорметане (30 мл) в присутствии трифторуксусной кислоты (0,2 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов.
Протекание реакции контролировали тонкослойной хроматографией (элюент : гептан/этилацетат: 1:1). Реакция была не полной, но больше не протекала. Нагрев прервали. После охлаждения реакционной среды до комнатной температуры дихлорметановую фазу последовательно промыли насыщенным раствором водородкарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении, получили воск белого цвета (3,8 г). Восковый остаток очистили хроматографией в предварительно заполненной колонке (80 г). Разделяемые соединения элюировали при использовании градиента гептан/этилацетат.
Требуемое соединение выделили в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г).
Выход на обоих этапах составил 29%.
Этап 6 схемы А: реакция нуклеофильного замещения
Оборудование: трубка Шленка (25 мл) с магнитной мешалкой.
6
При продувании азотом хлорпроизводное  (1 экв.) перевели в раствор в ацетонитриле (4 мл) в присутствии R-пиперазина (10V), предварительно просушенного карбоната натрия (3 экв.) и йодида натрия (1 экв.). После продувки азотом реактор закрыли и производили нагрев до 80°С в течение 72 часов.
Через 72 часа нагрев прекратили. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали на фильтрующем элементе Supelco для удаления неорганических солей. После промывки ацетонитрилом фильтрат сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворили этилацетатом и дважды промыли водой. Органическую фазу просушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении. Реакционное сырое вещество очистили хроматографией в предварительно заполненной колонке Redisep 40 г., система Biotage SP4, с использованием градиента дихлорметан/метанол.
Пример 4: получение соединений формулы (1) согласно изобретению
Приводимые ниже соединения получены способом по схеме А из примера 3.
Приводимое ниже соединение получено способом по схеме В из примера 3, при этом этап 6 проводился следующим образом:
Оборудование: трехгорлая колба емкостью 25 мл с магнитной мешалкой, расположенная с возможностью продувания азотом.
Соединение 9 (0,25 г, 0,528 ммоля, 1 экв.) перевели в суспензию в воде (7,5 мл), затем - в раствор добавкой раствора едкого натра 2N (1,5 мл). В раствор ввели тетрабромгидрид натрия (24 мг, 0,324 ммоля, 1,2 экв.). Реакционную среду перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Протекание реакции контролировали тонкослойной хроматографией (элюент : дихлорметан/метанол: 95:5).
Реакционную среду промыли дихлорметаном. Водную фазу подкислили до рН 1 молярным раствором хлорангидрида кислоты и дважды экстрагировали дихлорметаном. Поскольку продукт обладал частичной растворимостью в воде, то кислую водную фазу сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Соли снова растворили в минимальном количестве воды и продукт дважды экстрагировали дихлорметаном. Разные фазы дихлорметана объединили, просушили сульфатом магния, фильтровали, сгустили при пониженном давлении, получили смесь белого цвета (0,2 г). Реакционное сырое вещество очистили хроматографией в предварительно заполненной колонке Redisep 15 г, система Biotage SP4, при этом использовали градиент дихлорметан/метанол.
Пример 5: исследование противодиабетической активности на мышах db/db
Было проведено тестирование противодиабетической активности соединений формулы (1) оральным приемом на животной модели диабета второго типа с использованием мышей db/db.
Использовались больные диабетом мыши в возрасте 8 недель; им была присуща очень высокая гипергликемия. Животные содержались в течение не менее недели после их поступления и до даты проведения эксперимента в питомнике для подопытных животных при заданной температуре 21-22°С и подвергались постоянному циклу чередования света (от 7 ч. до 19 ч.) и темноты (от 19 ч. до 7 ч.). Их питание состояло из поддерживающего режима; вода и пища присутствовали в неограниченном количестве (ad libitum).
На мышей воздействовали орально с применением тестируемого продукта (200 мг/кг через рот) в виде суспензии в смеси из воды и метилцеллюлозы или наполнителя (смесь из воды и метилцеллюлозы) утром в день эксперимента. Непосредственно перед введением продукта, а также через 1 час и 2 часа после введения продукта, производили взятие крови (каплю крови) путем надреза хвоста для определения гликемии.
Гликемию измеряли глюкометром (Lifescan OneTouch Ultra, Life Scan, Johnson-Johnson Company) и измерительной полоской для определения гликемии One Touch Ultra.
В таблице 1 приведены полученные результаты. Этими результатами являются процентные данные снижения начальной гликемии. Для сравнения приведены также данные по снижению гликемии у контрольных животных, получивших только наполнитель, и данные по метформину.