Фотодинамическая терапия как метод улучшения результатов лечения рака легкого

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ КАК МЕТОД УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО

Рагулин Ю.А., Каплан М.А., Медведев В.Н., Капинус В.Н., Петерс В.В.

ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, г.Обнинск

В работе приведены непосредственные результаты фотодинамической терапии центрального рака легкого. Показана высокая лечебная эффективность процедуры, а также необходимость ее более широкого использования в комбинированном лечении больных раком легкого.

Проблема лечения рака легкого является одной из важнейших в онкологии. Основные сложности обусловлены запущенностью впервые выявленных случаев заболевания, наличием и тяжестью осложнений, возрастом пациентов и сопутствующими заболеваниями. Несмотря на достижения современной онкологии, результаты лучевого и комбинированного лечения рака легкого остаются неудовлетворительными. Поэтому необходима разработка и внедрение новых терапевтических методов, которые позволят проводить комбинированное лечение большему количеству больных и улучшать его результаты. В последние десятилетия в легочной онкологии быстрыми темпами идет разработка методов интрабронхиальной терапии и хирургии с использованием современных достижений гибкой эндоскопической аппаратуры и лазерной техники. Возможности их расширились при появлении фотодинамической терапии (ФДТ). Метод ФДТ основан на применении экзогенных фотосенсибилизаторов, обладающих способностью избирательно накапливаться в тканях злокачественной опухоли и под действием света или лазерного излучения вызывать фотохимические реакции, приводящие к разрушению раковых клеток. В механизме противоопухолевого воздействия в первую очередь следует отметить фотохимические реакции с образованием синглетного кислорода, повреждающего клеточные мембраны. Усиление прямого фототоксического эффекта происходит благодаря нарушению кровообращения опухоли при повреждении эндотелия сосудов опухоли, термическому воздействию поглощенных квантов света, цитокиновым реакциям[5,9]. Несомненными достоинствами данного метода лечения являются избирательность поражения опухоли и возможность многократного повторения лечебной процедуры [1,4]. К настоящему времени накоплен определенный опыт применения ФДТ в лечении больных раком легкого. ФДТ может успешно применяться для флуоресцентной диагностики опухоли в случае эндоскопических трудностей определения границ опухоли и выявления новых очагов [2,5]. При лечении ранних форм рака легкого у больных, имеющих противопоказания к лучевому и хирургическому лечению, ФДТ является методом выбора [3,7]. Ряд исследований посвящен сравнительной оценке эффективности способов паллиативного лечения с целью реканализации просвета обтурированного бронха, а также возможностям уменьшения изнуряющих больного симптомов -кашля и одышки. Pass et al. показали преимущества фотодинамической терапии в решении данных задач перед неодимовым ИАГ лазером [6]. ФДТ также рассматривается как метод предоперационного лечения, с целью увеличения операбельности и сокращения объёма резекции, увеличения абластики хирургического вмешательства. У больных со сниженными функциональными возможностями возможно проведение фотодинамической терапии ранних форм периферического рака легкого [8]. Таким образом, множество разноплановых работ в данном направлении диктует необходимость продолжения исследований по возможности применения фотодинамической терапии в лечении рака легкого. Это касается систематизации имеющихся данных, определения показаний к проведению лечения и поиска оптимального места ФДТ в комбинированном

лечении рака легкого, которые основываются на современных постулатах экспериментальной и клинической онкологии.

Цель исследования. Оценить непосредственные результаты

фотодинамической терапии (ФДТ) с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда при лечении центрального рака легкого. Определить непосредственный вклад ФДТ в результаты комбинированного лечения центрального рака легкого путем сравнения непосредственных рентгенологических результатов терапии.

Объект и методы исследования: В клинике ГУ МРНЦ РАМН проведена ФДТ 41 больному центральным раком легкого. За 2 часа до процедуры больным внутривенно капельно вводился фотосенсибилизатор хлоринового ряда (Фотолон, Фотодитазин) в дозе 0,7-1,9 мг/кг. Для проведения ФДТ использовали лазерные терапевтические установки, генерирующие лазерное излучение с длиной волны, соответствующей спектру поглощения фотосенсибилизатора, мощность подаваемой дозы составляла от 0,4 Вт до 1,6 Вт, плотность энергии лазерного излучения 100-300 Дж/см2. Для подведения лазерного луча к опухоли использовали кварцевые волоконные световоды с торцевым типом дистального конца и с микролинзой. Количество полей облучения определялось в зависимости от размеров и локализации опухоли. Эндоскопические процедуры выполняли с помощью видеоинформационной система OLYMPUS EVIS Ехега 160. Для обезболивания использовали местную анестезию лидокаином и общую седацию.

С целью оценки непосредственного вклада ФДТ в результаты комбинированного лечения была сформирована группа из 24 больных центральным раком легкого, имевших обтурационные вентиляционные нарушения, которым ФДТ проводилась перед лучевой терапией с целью реканализации бронха и восстановления пневматизации легочной ткани. В качестве контрольной группы использовались результаты лечения 26 больных центральным раком легкого с аналогичной местной распространенностью процесса, получавших только лучевую терапию. Всем больным лучевая терапия проводилась по методике дробления дневной дозы 2,5 Гр на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом 4-5 часов. Контрольное рентгенологическое исследование выполнялось при достижении С0Д-45-50Гр. Эффективность ФДТ оценивали по степени восстановления пневматизации легочной ткани.

Результаты: Непосредственные результаты удалось проследить у 37

пациентов. Сроки наблюдения за больными составляют от 5 суток до 3 лет. В качестве оценки проведенного лечения использовали данные бронхоскопии, спирометрии, рентгенологическую картину, а также динамику жалоб больного. При бронхоскопии через 5-7 дней у 8-ми (21,6%) больных отмечался поверхностный некроз опухоли, у 27-ми (73%) глубокий некроз опухолевой ткани, у шести из них повреждение окружающей здоровой ткани у 2-х больных реакции со стороны опухолевой ткани не наблюдалось. При этом же исследовании, выполненном через месяц после ФДТ, у 23 (62,2%) произошла полная регрессия экзофитного компонента опухоли, у 12 (32,4%) отмечалась частичная регрессия, у 2-х больных уменьшения опухоли не выявлено. В случаях, если плотность энергии лазерного излучения (Е) была меньше 200 Дж/см2, то частота выраженных некротических изменений, отмеченная через 5-7 дней после ФДТ, была отмечена у 5 (45%) из 11 больных, после подведения дозы 200 и более Дж/см2 составила 84,6 % (22 из 26 больных). Сходные результаты были получены после оценки степени регрессии опухоли через 1 месяц после ФДТ: полная регрессия при Е менее 200 Дж/см2 достигнута у 2 (18,2%) из 11 больных, при Е большей или равной 200 Дж/см2 - у 21 (80,8%) из 26 больных (р<0,05).

Клинически реализация эффекта фотодинамической терапии проявлялась в полном прекращении кровохарканья у 75% больных, уменьшение кашля отметило

55 % больных, уменьшение одышки - 47% больных, имевших данные симптомы. Положительная рентгенологическая динамика в виде разрешения ателектаза и устранения вентиляционных нарушений отмечалась в 84 % случаев. Спирометрия до и после процедуры ФДТ проводилась 14 больным с опухолевой обтурацией крупных бронхов. У 4 больных с опухолевым стенозом главного бронха увеличение жизненной емкости легких после процедуры ФДТ составляло от 6 до 33 % (в среднем 20%), у 8 больных при обтурации долевого бронха от 3 до 9 % (в среднем 6).

У всех больных введение фотосенсибилизатора протекало без побочных реакций, и переносимость этих фармпрепаратов была удовлетворительной. Проявлений кожной фототоксичности при соблюдении светового режима в течение 3 суток после ФДТ не наблюдали. Наиболее часто встречающимися осложнениями процедуры ФДТ являются местные воспалительные процессы. Из 39 наблюдаемых больных у 5 развилась пневмония легкой степени тяжести течения, сопровождавшаяся характерной клинической и рентгенологической симптоматикой. У 4 больных - эндобронхит, проявлявшийся усилением кашля, увеличением количества отделяемой мокроты, повышением температуры тела до субфебрильных цифр, при эндоскопическом исследовании определялась очаговая отечность и гиперемия слизистой бронхов на стороне поражения. В ходе выполнения исследования для снижения частоты воспалительных осложнений нами было принято решение использовать антибиотики широкого спектра действия сразу после процедуры ФДТ в течение 5-7 суток, что в значительной степени позволило уменьшить бронхитов и пневмоний.

При оценке непосредственного вклада ФДТ в результаты комбинированного лечения положительная рентгенологическая динамика была достигнута у 17 (65,4%) больных группы ЛТ и у 20 (83,3%) группы ЛТ+ФДТ. Разрешение ателектаза с полным восстановлением пневматизации наблюдалось у 4-х больных из 10-ти (40%) группы ФДТ+ЛТ, в то время как в контрольной группе данное событие отмечено лишь в 2-х случаях из 10-ти (20%). Отсутствие эффекта и отрицательная динамика были зафиксированы у 9 (34,6%) больных группы №1, в группе №2 нарастания вентиляционных расстройств не наблюдалось, отсутствие динамики отмечено у 4-х (16,7%). Осложнения (пневмонии) наблюдались у 3-х (15%) больных в группе ЛТ+ФДТ и у 2-х (7,7%) в группе ЛТ. Однако, при анализе частоты осложнений в группе ЛТ+ФДТ отмечено, что у 14 пациентов, которые сразу после ФДТ получали антибактериальную терапию, пневмония развилась только в одном случае (7,1%).

Рисунок. Эндоскопическая картина полной регрессии экзофитного компонента опухоли после ФДТ. / /

а б в

а - эндоскоп в левом главном бронхе, экзофитный компонент опухоли (помечен стрелкой) обтурирует левый верхнедолевой бронх;

б - эндоскоп в левом главном бронхе, полная регрессия опухоли, восстановление просвета левого верхнедолевого бронха (помечен стрелкой);

в - эндоскоп в левом верхнедолевом бронхе, стенка бронха покрыта некротическими тканями, видны устья сегментарных и субсегментарных бронхов.

Выводы: Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда может быть эффективно применена для устранения экзофитного компонента опухоли, восстановления проходимости бронхиального дерева. Применение дозы 200 Дж/см2 и более вызывает достоверно большее число полных регрессий, чем применение дозы меньшей 200 Дж/см2, 18,2% и 80,8% соответственно (p<0,05). Уменьшение кашля, одышки, кровохарканья, улучшает общее состояние больных, создает предпосылки для проведения лучевой и химиотерапии. ФДТ должна более широко применяться для лечения остаточных и рецидивных опухолей, а также при невозможности проведения радио- и/или химиотерапии. Использование ФДТ перед лучевой терапией у больных с опухолевой обтурацией бронхов способно улучшить непосредственные результаты комбинированного лечения.

1. Куценок В.В., Гамалея Н.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей // Онкология (Украина, Киев) - 2003. - №1. - С. -69 - 73.

2. Сажин В.П., Коган Д.А. , Глуздаков А.А. и др. Опыт применения фотодинамической терапии злокачественных новообразований // Рос. онкол. журн. - 2003. - № 4. - С. 33 - 35.

3. Странадко Е.Ф., Скобелкин О.К., Ворожцов Г.Н. и др. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии // Рос. онкол. журн. - 1998. -№ 4.- С. 13-18.

4. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. и др. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии и фотодинамической терапии злокачественных опухолей // Рос. онкол. журн. - 1998. - № 4. - С. 4 - 12.

5. David Ost. Photodynamic Therapy in Lung Cancer // Oncology - 2000. - Vol. 14, No 3. - Р. 379-391.

6. Harvey I. Pass Photodynamic Therapy for palliation of locally advanced lung cancer // Oncology - 1999. - Vol 13, No 5. - Р - 608 - 613.

7. Kato H., Okunaka T., Shimatani H. Photodynamic therapy for early-stage bronchogenic carcinoma // J. Clin. Laser Med. Surg. -1996. - Vol. - 14. - P. 235-238.

8. Okunaka T., Kato H., Tsutsui H. et al. Photodynamic therapy for peripheral lung cancer // Lung Cancer - 2004. - Vol. 43 - P. - 77-82.

9. Wieman T.J., Mang T.S., Fingar V.S., et al. Effects of photodynamic therapy on blood flow in normal and tumor vessels // Surgery - 1988. - Vol. 104. - P. 512-517.

The photodynamic therapy with chlorine photosensitizers on patients with central lung cancer is carried out. PDT with chlorine photosensitizers gives good results of a treatment central lung cancer with bronchial obstruction. PDT combined with radiotherapy may give opportunity to improve results of a treatment.