Альгинатные олигомеры для применения в преодолении множественной лекарственной устойчивости у бактерий

1. Способ лечения субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного или подверженного риску заражения MDR (обладающей множественной лекарственной устойчивостью) грамотрицательной бактерией, для преодоления устойчивости к антибиотику у указанной бактерии, где указанный альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).
2. Способ по п. 1, где бактерия устойчива (1) к трем или более классам антибиотиков, выбранных из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов, полипептидных антибиотиков и хинолонов; или (2) к трем или более антибиотикам, выбранным из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, тролеандомицина, рокситромицина, спирамицина, азтреонама, имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема, панипенема/бетамипрона, биапенема, PZ-601, цефиксима, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефепима, демеклоциклина, доксициклина, миноциклина, окситетрациклина, тетрациклина, бацитрацина, колистина, полимиксина В, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина и тровафлоксацина; или (3) к одному или более антибиотикам, выбранным из цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина, окситетрациклина и ципрофлоксацина; или (4) к одному или более антибиотикам, которые представляют собой стандартное лечение для данной бактерии.
3. Способ по п. 1, где бактерия (1) относится к семейству Enterobacteriaceae или представляет собой неферментирующую грамотрицательную бактерию; или (2) выбрана из родов Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas, Burkholderia, Escherichia, Providencia и Klebsiella, предпочтительно, где бактерия представляет собой одну из Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia spp, E. coli, Providencia stuartii и Klebsiella pneumoniae; или (3) представляет собой MDR-штамм Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Burkholderia cepacia, Providencia stuartii или Acinetobacter baumannii, который устойчив к одному или более антибиотикам, выбранным из ципрофлоксацина, меропенема, цефтазидима, азтреонама, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина, окситетрациклина и имипенема/циластатина; или (4) представляет собой клинический штамм или клинический изолят.
4. Способ по п. 1, где антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов, полипептидных антибиотиков и хинолонов, предпочтительно из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, более предпочтительно из макролидов, β-лактамов и хинолонов.
5. Способ по п. 4, где антибиотик выбран из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, телитромицина, карбомицина А, джозамицина, китазамицина, мидекамицина, олеандомицина, спирамицина, тилозина, тролеандомицина, азтреонама, имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема, панипенема/бетамипрона, биапенема, PZ-601, цефиксима, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефепима, демеклоциклина, доксициклина, миноциклина, окситетрациклина, тетрациклина, бацитрацина, колистина, полимиксина В, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина и тровафлоксацина, предпочтительно цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, окситетрациклина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина.
6. Способ по п. 4, где антибиотик представляет собой макролид, предпочтительно выбранный из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина и спирамицина.
7. Способ по п. 1, где бактерия представляет собой Burkholderia sp., предпочтительно выбранную из Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei and Burkholderia mallei, предпочтительно Burkholderia cepacia.
8. Способ по п. 1, где указанный антибиотик выбран из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, телитромицина, карбомицина А, джозамицина, китазамицина, мидекамицина, олеандомицина, спирамицина, тилозина, тролеандомицина, азтреонама, имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема, панипенема/бетамипрона, биапенема, PZ-601, цефиксима, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефепима, демеклоциклина, доксициклина, миноциклина, окситетрациклина, тетрациклина, бацитрацина, колистина, полимиксина В, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина и тровафлоксацина, предпочтительно цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, окситетрациклина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина.
9. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 75, от 2 до 50, от 2 до 35, от 2 до 30, от 2 до 25 или от 2 до 20.
10. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет среднечисловую степень полимеризации от 2 до 100, предпочтительно от 2 до 75, от 2 до 50, от 2 до 35, от 2 до 30, от 2 до 25 или от 2 до 20.
11. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер представляет собой 2-35-мер, 2-30-мер, 3-35-мер, 3-28-мер, 4-25-мер, 6-22-мер, 8-20-мер или 10-15-мер.
12. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% остатков G, предпочтительно по меньшей мере 95% или 100% остатков G.
13. Способ по п. 1, где по меньшей мере 80% остатков G организовано в G-блоки.
14. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% остатков М, предпочтительно по меньшей мере 95% или 100% остатков М.
15. Способ по п. 1, где по меньшей мере 80% остатков М организовано в М-блоки.
16. Способ по п. 1, где инфекция находится на внутренней или внешней поверхности организма, выбранной из поверхности в полости рта, в половых путях, в мочевыводящих путях, в дыхательных путях, в желудочно-кишечном тракте, брюшины, в среднем ухе, в предстательной железе, внутренней оболочки сосудов, в глазу, включая конъюнктиву или ткань роговицы, в легочной ткани, в сердечных клапанах, кожи, волосистой части кожи головы, ногтей, во внутренней части ран или на поверхности ткани надпочечников, печени, почки, поджелудочной железы, гипофиза, щитовидной железы, иммунной системы, ткани яичника, яичка, предстательной железы, эндометрия, глаза, молочной железы, жировой, эпителиальной, эндотелиальной, нервной, мышечной, легочной ткани, эпидермиса или костной ткани; или в жидкости организма, выбранной из крови, плазмы, сыворотки, спинномозговой жидкости, содержимого ЖК (желудочно-кишечный) тракта, мокроты, легочных секретов и спермы; или в ткани организма или на ткани организма, выбранной из ткани надпочечников, печени, почки, поджелудочной железы, гипофиза, щитовидной железы, иммунной системы, яичника, яичка, предстательной железы, эндометрия, глаза, молочной железы, жировой, эпителиальной, эндотелиальной, нервной, мышечной, легочной ткани, эпидермиса или костной ткани.
17. Способ по п. 16, где субъект (1) выбран из субъекта с ранее установленной инфекцией; субъекта с ослабленным иммунитетом; субъекта, подвергаемого интенсивной терапии или реанимации; субъекта, страдающего от травмы; субъекта с ожогом; субъекта с острой и/или хронический раной; новорожденного субъекта; пожилого субъекта; субъекта с раковым заболеванием; субъекта, страдающего от аутоиммунного состояния; субъекта с пониженной или прекращенной эпителиальной или эндотелиальной секрецией и/или клиренсом секретов или субъекта, которому установлено медицинское устройство; или (2) выбран из субъекта с состоянием, выбранным из ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), сепсиса, септического шока, СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита), ракового заболевания иммунной системы, ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, болезни Крона, COPD (хроническая обструктивная болезнь легких), COAD (застойная обструктивная болезнь дыхательных путей), СОАР (застойная обструктивная пневмония дыхательных путей), бронхита, муковисцидоза, эмфиземы, рака легкого, астмы, пневмонии и синусита; субъекта, который готовится к химиотерапии и/или радиотерапии, подвергается химиотерапии и/или радиотерапии или восстанавливается после химиотерапии и/или радиотерапии; субъекта с трансплантированным органом; субъекта, находящегося в учреждении здравоохранения, или курильщика.
18. Применение альгинатного олигомера для изготовления лекарственного средства для применения вместе с по меньшей мере одним антибиотиком в лечении субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного или подверженного риску заражения MDR грамотрицательной бактерией, для преодоления устойчивости к антибиотику у указанной бактерии, где указанный альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).
19. Продукт, содержащий альгинатный олигомер и антибиотик в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения в лечении субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного или подверженного риску заражения MDR грамотрицательной бактерией, для преодоления устойчивости к антибиотику у указанной бактерии, где указанный альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).