КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ БИЛАСТИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Кристаллическая Альфа-форма биластина, отличающаяся тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,7; 11,6; 13,4; 13,8, 14,0 и 17,7±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).
2. Кристаллическая форма биластина по п. 1, где рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики при 18,6; 18,8; 20,1 и 21,1±0,2 градусах 2-тета.
3. Кристаллическая форма биластина по любому из пп. 1-2, где рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики при 10,9; 12,2; 14,5; 15,0; 16,1; 17,4; 20,7; 21,4; 21,7; 21,9; 22,6; 23,3 и 23,5±0,2 градусах 2-тета.
4. Кристаллическая форма биластина по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая включает первое широкое эндотермическое событие при 59°С с сопутствующей теплотой 89,0 Дж/г; второе широкое эндотермическое событие при 111°С с сопутствующей теплотой 15,9 Дж/г с последующим экзотермическим событием при 117°С с сопутствующей теплотой 43,5 Дж/г; третье эндотермическое событие при 199°С с сопутствующей теплотой 100,4 Дж/г и четвертое эндотермическое событие при 204°С с сопутствующей теплотой 9,7 Дж/г.
5. Кристаллическая форма биластина по любому из пп. 1-4, охарактеризованная методом термогравиметрического анализа, которая показывает потерю в массе 5,9% при температуре от 30°С до 86°С.
6. Способ получения кристаллической Альфа-формы биластина по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что он включает в себя а) получение биластина из дисперсии биластина формы 1 в воде.
7. Способ получения по п. 6, отличающийся тем, что количество воды на стадии а) составляет от 6 мл/г до 100 мл/г исходного биластина.
8. Способ получения по любому из пп. 6-7, отличающийся тем, что стадия а) для получения биластина включает в себя следующие стадии:
а') нагревают смесь биластина в воде до температуры, составляющей от 40°С до 95°С;
аʺ) охлаждают дисперсию, полученную на стадии а'), до комнатной температуры; и
аʺ') перемешивают дисперсию, полученную на стадии аʺ), в течение периода времени, необходимого для протекания превращения.
9. Способ получения по любому из пп. 6-7, отличающийся тем, что стадия а) для получения биластина включает в себя следующие стадии:
е') суспендируют биластин в воде при комнатной температуре; и
еʺ) перемешивают суспензию, полученную на стадии е'), в течение периода времени, необходимого для протекания превращения.
10. Способ получения по любому из пп. 8-9, отличающийся тем, что перемешивание на стадии аʺ') или, альтернативно, на стадии еʺ) проводят в течение периода времени, составляющего от 24 часов до 75 часов.
11. Способ получения по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что получение биластина дополнительно включает следующие стадии:
b) выделяют кристаллический биластин, полученный на стадии аʺ') или, альтернативно, на стадии еʺ); и
с) отделяют воду от биластина, полученного на стадии b).
12. Способ получения кристаллической Альфа-формы биластина по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что он представляет собой способ кристаллизации, который включает в себя следующие стадии:
а1) растворяют биластин в смеси воды и этанола при температуре, составляющей от 75°С до 100°С;
а2) охлаждают раствор, полученный на стадии а1), до температуры, составляющей от 50°С до 75°С;
а3) вводят в раствор, полученный на стадии а2), зародыш кристаллизации в виде кристаллической Альфа-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0°С до 25°С в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; и
а3') сушат кристаллическую форму, полученную на стадии а3), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 6% до 8% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера.
13. Способ получения кристаллической Альфа-формы биластина по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что он представляет собой способ кристаллизации, который включает в себя следующие стадии:
а4) растворяют биластин в смеси воды, льда и основания при температуре, составляющей от 15°С до 35°С;
а5) добавляют водный раствор кислоты к раствору, полученному на стадии а4), до тех пор, пока не будет достигнут рН, составляющего от 6 до 8, для протекания кристаллизации; и
а6) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии а5), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 6% до 8% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера.
14. Кристаллическая Эта-форма биластина, отличающаяся тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1; и 19,2±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).
15. Кристаллическая форма биластина по п. 14, где рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит характеристические пики при 19,7; 20,3; 21,5; и 23,4±0,2 градусах 2-тета.
16. Кристаллическая форма биластина по любому из пп. 14-15, где рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит характеристические пики при 14,0; 16,8; 17,5; 18,2 и 25,5±0,2 градусах 2-тета.
17. Кристаллическая форма биластина по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму DSC, которая включает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 137°С и сопутствующей теплотой 35,4 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 198°С с сопутствующей теплотой 13,4 Дж/г, перекрываемым экзотермическим событием с пиком при 200°С и сопутствующей теплотой 14,0 Дж/г, и с последующим третьим эндотермическим событием при 204°С с сопутствующей теплотой 101,3 Дж/г.
18. Кристаллическая форма биластина по любому из пп. 14-17, охарактеризованная методом термогравиметрического анализа, которая показывает потерю в массе 4,0% при температуре от 30°С до 120°С.
19. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 14-18, отличающийся тем, что он включает в себя диспергирование кристаллической Альфа-формы или смеси кристаллических Альфа- и Эта-форм в воде в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина.
20. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 14-18, отличающийся тем, что он включает в себя следующие стадии:
i) растворяют биластин в смеси воды и ацетонитрила при температуре, составляющей от 40°С до 70°С;
ii) охлаждают раствор, полученный на стадии i), до температуры, составляющей от 25°С до 50°С;
iii) вводят в раствор, полученный на стадии ii), зародыш кристаллизации в виде кристаллической Эта-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0°С до 30°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; и
iv) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии iii), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5% до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера.
21. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по п. 20, отличающийся тем, что на стадии iv) его осуществляют при пониженном давлении при температуре, составляющей от 30°С до 35°С.
22. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 14-18, отличающийся тем, что он включает в себя выдерживание кристаллической Зета-формы при температуре, составляющей от 20°С до 50°С, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина.
23. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по п. 22, отличающийся тем, что он включает в себя выдерживание кристаллической Зета-формы при температуре, составляющей от 25°С до 40°С.
24. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 22-23, отличающийся тем, что он включает в себя выдерживание кристаллической Зета-формы при температуре, составляющей от 30°С до 35°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5% до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера.
25. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 14-18, отличающийся тем, что он включает в себя выдерживание кристаллической Зета-формы при температуре, составляющей от 35°С до 45°С, и при относительной влажности, составляющей от 65% до 80%, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина.
26. Способ получения кристаллической Эта-формы биластина по п. 25, отличающийся тем, что он включает в себя выдерживание кристаллической Зета-формы в течение периода времени, составляющего более 2 недель.
27. Фармацевтическая композиция, которая включает в свой состав терапевтически эффективное количество кристаллической Альфа-формы биластина по любому из пп. 1-5, или, альтернативно, кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 14-18 наряду с фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
28. Применение кристаллической Альфа-формы биластина по любому из пп. 1-5 или, альтернативно, кристаллической Эта-формы биластина по любому из пп. 14-18, в изготовлении лекарственного средства для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций.
29. Применение по п. 28, где лечение опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций выбирают из группы, состоящей из симптоматического лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита, симптоматического лечения круглогодичного аллергического риноконъюнктивита и лечения крапивницы.