Оценка эффективности различных методов лечения предопухолевых изменений бронхиального эпителия.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ ИЗМЕНЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ

О.В. Черемисина, О.В. Панкова, М.Ф. Ялова, В.А. Евтушенко

НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск

Медицинская и социальная значимость проблемы повышения эффективности методов профилактики, ранней диагностики и лечения рака легкого обусловлена прогрессивным ростом заболеваемости и смертности населения от опухолей легких. Однако и по сей день практическое здравоохранение не располагает по-настоящему эффективными методами профилактики и лечения предраковых заболеваний легких, а вместе с ними и реальными возможностями снижения заболеваемости злокачественными опухолями органов дыхания [4, 12]. В качестве объективного маркера повышенного онкологического риска вполне может рассматриваться дисплазия эпителия бронхов у больных ХНЗЛ. Существующий комплекс традиционных противовоспалительных методов лечения ХНЗЛ способствует лишь частичной ликвидации клинических и эндоскопических проявлений хронического воспаления, практически не оказывая существенного влияния на состояние имеющихся предопухолевых изменений бронхиального эпителия [7, 8, 11]. Таким образом, основной задачей совершенствования вторичной профилактики рака легкого является поиск и апробация эффективных методов лечения, способствующих полному восстановлению нормальной ультраструктуры слизистой оболочки бронхов [5, 6].

В последние годы широкое применение в медицинской практике получило лазерное излучение с различной длиной волны. Низкоинтенсивное лазерное излучение используется для лечения многих воспалительных, гнойно-септических процессов, его применение основано на анальге-зирующем, сосудорасширяющем, противовоспалительном, иммуностимулирующем воздействии, что в конечном итоге благоприятно влияет на репаративные процессы в тканях [3, 10]. В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и ряде других клиник успешно применяется методика лечения предопухолевых состояний слизистой оболочки же-

лудка лазерным излучением, генерируемым лазером на парах меди [1]. Однако остается мало изученным вопрос об эффективности применения лазера на парах меди для лечения хронического бронхита с диспластическими (предопухолевыми) изменениями бронхиального эпителия [9].

При анализе литературы о роли иммунной системы в процессе канцерогенеза выявлена четкая тенденция тесной взаимосвязи механизмов пролиферации и злокачественной трансформации с дефицитом иммунитета, которые реализуются через нарушения кооперации иммуноком-петентных клеток и межклеточных взаимодействий на других уровнях. В первую очередь это касается показателей Т-системы, как основы противоопухолевого иммунитета. Снижение количества различных популяций Т-лимфоцитов является важным звеном в нарушении иммунологической толерантности и в обеспечении как пролиферативной стадии, так и стадии дифференцировки регенерационного процесса. Воздействуя на этом уровне, можно попытаться нормализовать развившиеся диспластические изменения [2].

В наше исследование включены 119 пациента с ХНЗЛ (хронический простой необструктивный бронхит и хронический обструктивный бронхит) с морфологически подтвержденным диагнозом: дисплазия бронхиального эпителия 1-11 степени. На момент обследования все больные находились в стадии длительной ремиссии по поводу основного заболевания. Стаж заболевания составил от 7 до 45 лет, в анамнезе систематическое стационарное лечение получал 21 человек, 30 периодически проходили амбулаторное лечение и остальные никогда не получали специального лечения. В группе исследования преобладали мужчины — 97 человек, женщин было 22. Все пациенты имели длительный стаж курения. Был проведен анализ стажа курения как основного фактора в развитии предопухолевых изменений в слизистой оболочки бронхов с высокой степенью ве-

роятности перехода последних в рак. Злостными курильщиками на момент обследования были 86 мужчин и 10 женщин, стаж курения от 15 до 25 лет зарегистрирован у 23, у 36 пациентов — 35-50 лет и у 9 — 50 лет и более. Из 22 женщин 9 являлись активными курильщиками с большим стажем курения — от 25 до 40 лет, остальные были «пассивными курильщиками» также с длительным стажем — до 30-40 лет.

Все пациенты были разделены на три группы. В I группе, которую составил 41 больной, в качестве лечения проводился курс эндоскопической лазерной терапии (ЭЛТ). Для проведения ЭЛТ использовался лазер на парах меди желтозеленого спектра, курс лечения составил 7 сеансов. Во II группе (33 больных) для лечения выявленных изменений пациентам назначалась иммунотерапия: Т-активин по 1 мл подкожно двумя курсами по 5 дней с перерывом между ними в течение 7 дней. В III группе (группа контроля) пациентам назначался курс традиционной противовоспалительной терапии, в группу вошли 45 пациентов. Курс традиционной противовоспалительной терапии состоял из назначения антибиотиков с учетом чувствительности к микрофлоре, бронхолитических, отхаркивающих и муколити-ческих препаратов.

Исследуемые группы сопоставимы по полу, возрасту, частоте клинических и эндоскопических симптомов хронического бронхита. Клиническая картина хронического воспаления характеризовалась однотипными проявлениями — кашлем сухим и с отхождением мокроты, одышкой и повышенной температурой тела. Степень их выраженности зависит от стадии заболевания, скорости прогрессирования болезни и преимущественного уровня поражения бронхиального дерева. Кашель у пациентов чаще носил надсадный характер, сопровождался свистящим дыхани-

ем с выделением вязкой мокроты в небольшом количестве. До лечения кашель с мокротой был выявлен у 28 пациентов, у 64 он был сухой, одышка наблюдалась у 36 пациентов и повышение температуры тела — у 22 больных (табл. 1).

При проведении фибробронхоскопии были выявлены следующие основные признаки хронического воспаления: гиперемия слизистой оболочки, отек слизистой оболочки, большое содержание мокроты в просвете бронхов, контактная кровоточивость слизистой оболочки и атрофия слизистой оболочки. Гиперемия слизистой оболочки отмечалась у 70 пациентов, отек — у 39, наличие мокроты в бронхиальном дереве — у 71, контактная кровоточивость — у 23 (табл. 2).

На основании эндоскопической классификации установлено, что катаральный эндобронхит различной степени тяжести наблюдался у 52 пациентов, в большинстве случаев он соответствовал II степени тяжести, и у 29 он носил очаговый характер. У 37 больных наблюдался атрофический эндобронхит, причем степень проявления атрофических изменений была различна: от незначительной очаговой атрофии, проявлявшейся бледностью и тусклостью слизистой оболочки на шпорах бронхов, до обширной тотальной атрофии с обеих сторон бронхиального дерева, а в некоторых случаях вплоть до отсутствия слизистой оболочки бронхов. Обструктивный эндобронхит отмечался у 15 пациентов и у 15 больных эндобронхит носил смешанный характер: катаральный эндобронхит различной степени тяжести в сочетании с атрофическим (см. табл. 3).

Всем пациентам до начала лечения выполнялся забор материала для последующего цитологического и гистологического исследования, биопсия осуществлялась из каждого долевого бронха. При гистологическом исследовании были получены следующие данные: фиброз диаг-

Таблица 2

Эндоскопические признаки хронического бронхита в исследуемых группах

Эндоскопические признаки I группа II группа III группа

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Гиперемия слизистой 24 3 19 16 27 16

Отек слизистой 14 - 11 7 14 9

Наличие мокроты 28 3 14 11 29 12

Контактная кровоточивость 8 - 5 3 10 3

ностирован у 95 пациентов, метаплазия бронхиального эпителия и лейкоциты в скоплении — у 82, отек слизистой — у 52 пациентов, лимфоидная инфильтрация — у 69 больных и гиперплазия желез — у 31 больного (см. табл. 4).

При цитологическом исследовании предопухолевые изменения различной степени тяжести были выявлены у всех пациентов. Дисплазия I степени в I группе регистрировалась у 18 пациентов, дисплазия II степени — у 23 пациентов; во II группе дисплазия I степени встретилась в 19 случаях, II степени — в 14 случаях; в контрольной группе дисплазия I степени отмечена в 19 и дисплазия II степени — в 26 случаях. При анализе гистологического материала были получены аналогичные данные о степени и распространенности диспластического процесса. Следует особо подчеркнуть, что не отмечалось корреляции между степенью диспластического процесса и выявленными эндоскопическими и морфологическими критериями, характеризующими степень воспалительных изменений в стенке бронха.

Результаты лечения

После проведенного лечения в группе с ЭЛТ клиническое улучшение с полным отсутст-

вием жалоб отмечено в 87,8% случаев, эндоскопические признаки воспаления были купированы в 85,4% случаев. Сухой кашель сохранился у 5 пациентов, все они злостные курильщики на момент лечения и курят в основном табачные изделия низких сортов. После проведенной иммунотерапии клинические симптомы отсутствовали у 48,5% больных, эндоскопические симптомы — лишь у 21,2% больных. В группе контроля клиническое выздоровление отмечено только в 53,3% случаев, кашель сохранился у 21 пациента, причем следует отметить, что практически не изменился характер кашля, а также количество и характер отделяемой мокроты, суб-фебрильная температура тела сохранилась у 11 пациентов, одышка — у 9 больных (см. табл. 1). Эндоскопические признаки воспаления в контрольной группе после окончания лечения были купированы в 40,0% случаев. Следует подчеркнуть, что у 54 пациентов сохранились два и более эндоскопических признаков воспалительного процесса (см. табл. 2).

В I группе после лечения катаральный эндобронхит сохранился только у одного пациента, у 4 больных атрофический эндобронхит остался без динамики и у 1 пациента со смешанным вариантом не получено эффекта. Во II группе эффекта

Таблица 3

Виды эндобронхита в исследуемых группах

Виды эндобронхита I группа II группа III группа

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Катаральный 17 1 16 12 19 11

Атрофический 12 4 12 12 13 13

Обструктивный 7 - 2 2 6 2

Смешанный 5 1 3 3 7 6

Т аблица 4

Гистологические признаки эндобронхита в исследуемых группах

Гистологические признаки I группа II группа III группа

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Фиброз 34 23 25 22 36 33

Метаплазия 32 7 19 15 31 27

Лейкоциты в скоп-

лении 30 - 20 16 32 14

Лимфоидная ин-

фильтрация 26 5 16 14 27 13

Гиперплазия желез 12 - 7 5 12 8

практически не получено, у 4 пациентов купированы явления катарального эндобронхита. В группе контроля катаральный эндобронхит сохранился у 11 пациентов, у 5 он стал носить очаговый характер, у 2 больных обструктивный эндобронхит и у всех пациентов атрофический эндобронхит остались без динамики. В 6 случаях смешанного эндобронхита какого-либо эффекта от проведенного лечения не отмечено (табл. 3).

При морфологическом контроле установ-ленно, что после ЭЛТ в 87,8% случаев полностью ликвидированы признаки воспаления. Анализ гистологических критериев воспаления после лечения показал, что такие признаки, как лейкоциты в скоплении и отек слизистой оболочки, были полностью купированы. Метаплазия бронхиального эпителия наблюдалась у 7 больных, у 23 пациентов сохранился фиброз, однако он заместился нежно-волокнистой соединительной тканью. Полиморфно-клеточная лимфоидная инфильтрация сохранилась у 5 пациентов, при этом преобладала крупно- и среднеклеточная лимфоидная инфильтрация, что отражает уменьшение степени воспалительной реакции в стенке бронха. После иммунотерапии и противовоспалительного лечения у большинства больных сохранились ранее определявшиеся морфологические признаки активности воспалительного процесса. Соответственно во II и контрольной группах у 22 и 33 пациентов сохранился фиброз в стенке бронха, причем он остался грубым. Лимфоидная инфильтрация по-прежнему носила мелкоклеточный характер, что свидетельствует о сохранении участков активного воспаления, и определялась соответственно у 14 и 13 пациентов (табл. 4).

Анализ динамики предопухолевых изменений показал, что в I группе после ЭЛТ дисплазия I степени полностью ликвидирована у 17 пациентов (94,4%) и у 1 не было получено эффекта (5,6%). Дисплазия II степени у 14 больных полностью регрессировала (60,9%), у 4 перешла в I степень (17,4%) и в 5 случаях не было получено эффекта (21,7%). Во II группе после проведенной иммунотерапии дисплазия I степени купирована в 3 случаях (15,8%), у больных с дисплазией бронхиального эпителия II степени изменений не было. В группе контроля после лечения получены следующие результаты: дисплазия II степени во всех случаях осталась без динамики и только у 4 человек получена полная регрессия дисплазии I степени (21,1%).

Таким образом, используемые в настоящее время схемы иммуностимулирующей и традиционной противовоспалительной терапии не оказывают существенного влияния на предопухолевые изменения слизистой оболочки бронхиального дерева и не могут служить методами лечения дисплазии эпителия. Эндоскопическая лазерная терапия лазером на парах меди является высокоэффективным методом вторичной профилактики рака легкого — предложенный метод позволяет не только достоверно чаще купировать клиникоэндоскопические проявления хронического воспаления, но и приводит к стойкому восстановлению нормальной ультраструктуры бронхиального эпителия. При применении ЭЛТ предопухолевые (диспластические) изменения слизистой оболочки бронхов КП степени тяжести полностью купируются в 75,6% случаев, что достоверно выше, чем при иммуностимуляции и противовоспалительной терапии, где подобный эффект полу-

чен в 9,1 и 8,9% случаев соответственно только при дисплазии I степени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зырянов Б.Н., Евтушенко В.А., Кицманюк З.Д. Низкоинтенсивная лазерная терапия в онкологии. Томск: STT, 1998. 336 с.

2. Кологривова Е.Н. Роль местного иммунитета слизистой оболочки ротовой полости в патогенезе хронических воспалительных и неопластических процессов: Авто-реф. дис. ... докт. мед. наук. Томск, 2001. 31 с.

3. Курочкин И.М. Применение низкоэнергетических лазеров в клинике внутренних болезней // Российский медицинский журнал. 1997. № 5. С.4-10.

4. Мерабишвипи В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Практическая онкология. 2000. № 3. С.3-7.

5. Оптимальная оценка и лечение хронической об-структивной болезни легких. Согласованное заявление Европейского Респираторного общества (ERS) // Русский медицинский журнал. 1998. № 3. Приложение. С.3-30.

6. Полосухин В.В., Егунова С.М., Чувакин С.Г. Морфогенетические эффекты применения лазерного излуче-

ния в лечении острого и хронического воспаления бронхов. Новосибирск: Наука, 1993. 157 с.

7. Чумаков А.А., Бойкова С.П., Попкова А.М. и др. Морфологические исследования бронхиальных биоптатов при хроническом бронхите до и после лечения // Архив патологии. 1995. Т. 57, № 6. С.21-24.

8. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. СПб., Невский диалект; ЗАО «Изд-во БИНОМ М», 1998. 512 с.

9. Шикторов Д.И. Эндобронхиальная лазерная терапия в комплексной предоперационной подготовке больных с хирургическими заболеваниями легких // Хирургия. 2000. № 12. С. 55-60.

10.Hall G., Anneroth G., Schennigs T. et al. Effect of low level energy laser irradiation on wound healing. An experimental study in rats // Swed. Dent. J. 1994. Vol. 18, № 1-2. Р.29-34.

11. Siafakas N.W., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ERS consensus statement // Eur. Respir. J. 1995. Vol.8. P.1398-1420.

12.Survival of cancer patients in Europe: the EURO-CARE-2 study // IARC Sci. Publ. № 151. Lyon, 1998. 572 p.