СПОСОБЫ СОХРАНЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ И СОХРАНЕННЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ
WAYS OF CONSERVATION OF OPHTHALMOLOGIC SOLUTIONS AND CONSERVED OPHTHALMOLOGIC SOLUTIONS

Настоящее изобретение относится к способу сохранения офтальмологических растворов со следовыми количествами стабилизированных пероксисоединений и солей щелочно-земельных металлов, в частности, против роста плесневых грибов, особенно против роста Cladosporium. В US 5725887 и 5607698, которые включены здесь полностью в качестве ссылок, раскрыты и заявлены способы сохранения офтальмологических растворов с помощью стабилизированной перекиси водорода и сохраненные таким образом композиции. Было неожиданно обнаружено, что сохраняющая эффективность водных растворов со стабилизированной перекисью водорода может быть увеличена путем добавления к растворам солей щелочно-земельных металлов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста Cladosporium в водном офтальмологическом растворе, включающем производное целлюлозы и источник перекиси водорода, включающему:
- обеспечение водного раствора, включающего производное целлюлозы и источник перекиси водорода, где указанный раствор поддерживает рост Cladosporium при загрязнении Cladosporium; и
- добавление эффективного количества соли щелочно-земельного металла к указанному раствору с получением раствора, содержащего щелочно-земельный металл, который при загрязнении Cladosporium позволяет уменьшить рост Cladosporium по сравнению с другим идентичным раствором, который не включает соли щелочно-земельного металла.
В другом аспекте изобретение также относится к офтальмологическому раствору, включающему:
(а) источник перекиси водорода
(б) производное целлюлозы
(в)воду и
(г) эффективное количество соли щелочно-земельного металла, так что, если указанный раствор загрязнен Cladosporium, в указанном растворе наблюдается уменьшение роста Cladosporium по сравнению с другим идентичным раствором, который не включает соль щелочно-земельного металла.
Следовые количества пероксисоединений в офтальмологическом растворе, стабилизированном с помощью стабилизатора на основе перекиси водорода, особенно диэтилентриаминпента(метиленфосфоновая кислота) или 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, могут использоваться в качестве консервантов для растворов, увлажняющих глаза, растворов для смазывания глаз или растворов, содержащих офтальмологические активные агенты, для применения на область глаз. Растворы, содержащие офтальмологические активные агенты, содержат по крайней мере одно лекарственное средство для применения непосредственно в глаза. Консервант согласно настоящему изобретению может использоваться в любом офтальмологическом растворе, если компоненты в этом растворе совместимы со следовыми количествами пероксисоединений. Источниками перекиси водорода является любое пероксисоединение, которое гидролизуется в воде с образованием перекиси водорода. Примеры источников перекиси водорода, которые обеспечивают эффективное конечное количество перекиси водорода, включают перекись водорода, перборат натрия, например декагидрат или тетрагидрат пербората натрия, перекись натрия и перекись мочевины. Было обнаружено, что перуксусная кислота, органическое пероксисоединение, не может стабилизироваться с помощью настоящей системы.
Источник перекиси водорода предпочтительно используется в эффективном количестве приблизительно до 0,045%, более предпочтительно приблизительно до 0,035% и наиболее предпочтительно приблизительно до 0,028% по массе. Подходящие количества источника перекиси водорода обеспечиваются, например, водным раствором, включающим от 0,001% приблизительно до 0,01% по массе стабильной перекиси водорода в качестве консерванта, предпочтительно от 0,001 до 0,0075%, более предпочтительно от 0,001 до 0,062%, например от 0,001 до 0,0025%. Предполагается, что большинство соединений при сохранении в соответствии с настоящим изобретением совместимы со следовыми количествами перекиси водорода.
Определенное преимущество использования перекиси водорода в офтальмологических растворах заключается в том, что следовое количество перекиси водорода, особенно менее 100 частей на миллион, разрушается при вхождении в контакт с глазом. Например, существующая в ткани глаза каталаза вызывает разрушение перекиси водорода на воду и кислород. В результате, раствор при применении становится свободным от консерванта и сильно уменьшает неблагоприятные реакции. Устраняются проблемы, связанные с другими консервантами, такие как неспособность расщеплять безвредные соединения.
Неограничивающие примеры производных целлюлозы включают карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Производные целлюлозы используются, например, в количестве приблизительно от 0,1 приблизительно до 1%, предпочтительно от 0,1 до 0,5% по массе водного офтальмологического раствора. Гидроксипропилметилцеллюлоза является предпочтительной, особенно в концентрации от 0,1 до 0,5% по массе.
Водным офтальмологическим раствором может быть раствор, включающий офтальмологический агент, уменьшающий раздражение, или раствор, включающий офтальмологический активный агент. Используемыми здесь офтальмологическими активными агентами являются соединения, которые оказывают фармакологическое действие на глаз при нанесении местно на глаз. Далее представлен неисчерпывающий неограничивающий примерный список офтальмологических активных агентов и эксципиентов, которые совместимы с консервантом согласно настоящему изобретению: атропин, гоматропин, циклопентолат, тропикамид, лачезин, дибутолин, оксифенон, эукатропин, эфедрин, карбахол, метахолин, пилокарпина гидрохлорид, изофлурофат, физостигмин, неостигмин, лигнокаин, кокаин, хлорид ацетилхолина, фосфат антазолина, бетаксолола гидрохлорид, бромид демекария, дипивефрина гидрохлорид, эритромицин, гентамицина сульфат, гоматропина гидробромид, идоксуридин, изосорбид, ланолин, фумарат кетотифенводорода, нафазолина гидрохлорид, неомицина сульфат, фенирамина малеат, желатиновый полисорбат (Tween), пириламинмалеат, скополамина гидробромид, гиалуроновая кислота, гиалуронат натрия, тетракаина гидрохлорид, оксметазолин, тетрагидрозолина гидрохлорид, диклофенак натрия, декстран, картеолол, сульфаниламид, прокаин, пропаракаина гидрохлорид, сульфизоксазола дизоламин, индометацин, клонидин, коринантин, арахидоновая кислота, линолевая кислота, инозитола трифосфат, инозитола фосфаты, фосфатидилинозитол и фосфатидилинозитола фосфаты.
Используемые здесь офтальмологические агенты, уменьшающие раздражение, обозначают водорастворимые агенты, которые применяются местно на глаз для защиты и смазывания слизистых мембранных поверхностей и уменьшения сухости и раздражения, например декстран 70; желатин; полиолы, такие как глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80 и пропиленгликоль; поливиниловый спирт и повидон. Производные целлюлозы, подобно вышеупомянутым, также эффективны в качестве агентов, уменьшающих раздражение.
Эксципиенты различных видов, подходящие для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, полисорбат желатина (Tween), декстраны, ланолининозитолфосфаты, алкилсульфосукцинаты, сульфосукцинаматы, алкилсиликонсульфосукцинаты, алкилполиэфирные карбоксилаты, алкиларильные полиэтоксиамины, алкиларилсульфонаты, альфа-олефиновые сульфонаты, алкилсульфаты, алкилэфирные сульфаты, алканоламиды и алкамиды, алкиламфотерные вещества, амфотерные вещества, основанные на алкилимидазолине, бетаины, алкиламинопропионаты, алкилиминодипропионаты, алкиламфоглицинаты, алкиламфокарбоксиглицинаты, алкиламфокарбоксипропионаты, алкиламфопропионаты, алкиламидопропилгидроксисултаины, алкилэфиргидроксипропилсултаины, алкиламфопропилсульфонат, полимеры четвертичного аммония, галиды четвертичного аммония, полиакриламид, полиакрилаты, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, алкилспиртовые этоксилаты, гидроксиалкилцеллюлозы, алкиламидопропилPG-димонийхлоридфосфаты, алкиламфоPG-глицинатфосфаты, глицерилмоноалкилаты, сорбитаналкилаты (Spans), Pluronics, Tetronics, алкилсульфаты натрия, бутоксиэтоксиацетат натрия, фосфатные эфиры, гликозиды, полигликозиды, маннит, сорбит, полиоксиэтиленалкильные эфиры, гриллозан, гуаровая смола, гиалуронат натрия, полиоксистеарат 40 и полиоксиалкилендиметилполисилоксан.
1
Однако соединения, имеющие непрепятствующие гидроксильные группы, присоединенные к ароматическому кольцу, такие как кетоны и спирты, или имеющие меркаптогруппу, тиоэфирную, ацетамидогруппу или альдегидную группу, обычно являются несовместимыми. Предполагается, что следующие соединения несовместимы со следовым количеством стабильной перекиси водорода: норадреналин, адреналин, фенилэфрина гидрохлорид, аметокаин, оксибупрокаин, проксиметакаин, кромолин натрия, беноксината гидрохлорид, хлорамфеникол, хлортетрациклина гидрохлорид, дексаметазон, дихлорфенамид, эхотиофата йодид, эпинефрина битартрат, фторметолон, грамицидин, гидрокортизон, метазоламид, натамицин, преднизолона ацетат, сульфацетамид (N -ацетилсульфаниламид), тетрациклина гидрохлорид и тимолола малеат.
Используемый здесь стабилизатор перекиси водорода обозначает любой из известных стабилизаторов пероксисоединений, включая фосфонаты, фосфаты, станнаты и т.д. Могут также использоваться физиологически приемлемые соли фосфоновых кислот, такие как диэтилентриаминпента(метиленфосфоновая кислота) и ее физиологически приемлемые соли и 1-гидроксиэтилен-1,1-дифосфоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли. Другие пригодные для настоящего изобретения стабилизаторы пероксисоединений раскрыты в патенте US 5725887, колонка 5, строка 55; колонка 6, строка 34.
Вышеупомянутые стабилизаторы могут использоваться почти во всех предварительно упомянутых применениях изобретения. Однако когда раствор приводится в контакт с гидрогелевыми мягкими контактными линзами, следует избегать станнатных стабилизаторов, поскольку они приводят к "замутнению" материала линзы.
Предпочтительные стабилизаторы включают диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту), 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновую кислоту и их физиологически приемлемые соли.
Когда пероксистабилизатором является диэтилентриаминпента(метиленфосфоновая кислота) или ее физиологически приемлемая соль, она может, например, присутствовать в растворе в количестве приблизительно от 0,001% и приблизительно до 0,03% по массе раствора, например, приблизительно от 0,002% и приблизительно до 0,03% или приблизительно от 0,001% приблизительно до 0,02%, особенно в количестве приблизительно от 0,006 приблизительно до 0,012% по массе раствора.
Когда пероксистабилизатором является 1-гидроксиэтилен-1,1-дифосфоновая кислота, она может, например, присутствовать в растворе в количестве приблизительно от 0,005 приблизительно до 0,2% по массе раствора.
Стабилизаторы, отличные от диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты) и ее физиологически приемлемых солей и 1-гидроксиэтилен-1,1-дифосфоновой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, используются в физиологически приемлемых количествах.
Растворимые соли щелочно-земельных металлов могут использоваться в композициях и способах настоящего изобретения в количествах приблизительно от 0,01 до 0,2% по массе сохраняемого раствора, например, приблизительно от 0,05 до 0,1% по массе сохраняемого раствора. Водорастворимые соли магния и кальция являются такими солями щелочно-земельных металлов. Здесь раскрыты сохраняемые растворы, включающие приблизительно 0,05% и 0,1% солей щелочо-земельных металлов. Добавление таких растворимых солей щелочноземельных металлов повышает противогрибковую предохраняющую эффективность в офтальмологических растворах, сохраняемых с низкими количествами перекиси водорода, и, в частности, ингибирует рост плесневых грибов, особенно Cladosporium, по сравнению с другим идентичным раствором, который не включает соль щелочно-земельного металла.
Значение рН стабилизирующего раствора составляет приблизительно от 5,5 приблизительно до 8. Предпочтительно значение рН стабилизируемого раствора перекиси водорода составляет приблизительно от 6 до 8, наиболее предпочтительно приблизительно от 6,5 до 7,5. Значение рН может быть отрегулировано до нужного значения введением подходящих количеств кислоты или основания физиологически толерантной природы в используемых количествах, например, соляной кислоты и гидроксида натрия.
В сохраняющих растворах согласно настоящему изобретению может присутствовать один или несколько обычных, по существу, инертных физиологически приемлемых повышающих тоничность агентов. Такие подходящие агенты включают, например, маннит, сорбит, глицерин, галиды щелочных металлов, фосфаты, гидрофосфат и бораты, такие как хлорид натрия, моноосновный фосфат натрия и диосновный фосфат натрия. Действие таких повышающих тоничность агентов заключается в обеспечении физиологической тоничности раствора, которая существует в глазах, или в облегчении достижения такой тоничности при растворении, если растворение необходимо до контакта с глазом из-за обозначенного выше содержания перекиси.
Предпочтительно достаточные увеличивающие тоничность агенты присутствуют в растворе так, чтобы раствор был, по существу, изотоническим, или так, чтобы при разложении или растворении перекиси водорода полученный раствор являлся бы, по существу, изотоническим, например, по существу, эквивалентным по тоничности 0,9% по массе водного раствора хлорида натрия.
Следующим дополнительным компонентом является загуститель или увеличивающий вязкость агент. Может использоваться любое из веществ, известных в этих категориях, которые являются приемлемыми для глаз. Обычным подходящим загустителем является, например, поливиниловый спирт. Загустители могут присутствовать в любом количестве вплоть до количества, достаточного для повышения общей вязкости раствора приблизительно до 1000 Па*с, предпочтительно не более чем до 100 Па*с.
Вообще, стабилизирующие растворы перекиси водорода настоящего изобретения характеризуются их экстраординарной стабильностью, даже при нестандартных условиях, например при нагревании раствора до 100°С в течение 24 часов. Таким образом, увеличивается срок годности этих композиций. Кроме того, быстро приготавливаемые композиции характеризуются физиологической толерантностью после разложения перекиси водорода.
Формулировка растворов согласно изобретению может быть составлена любым обычным способом. Например, все компоненты, отличные от перекиси водорода и воды, могут помещаться в емкость и к раствору при перемешивании добавляться свежая, предпочтительно концентрированная перекись водорода. Альтернативно, сухие компоненты могут растираться в небольшом количестве жидкого стабилизатора, затем добавляется остаток стабилизатора, далее перекись водорода и основная часть воды. Затем может добавляться повышающий вязкость агент, то есть загуститель, или полученный раствор может добавляться к загустителю. Специалисту в данной области техники известны многочисленные изменения в способе формулировки растворов согласно изобретению.
Когда желательно "нейтрализовать" деятельность перекиси, могут применяться любые известные средства, такие как промывание, контактирование раствора с платиной, каталазой или любым другим веществом, применяемым для разложения перекиси водорода. Дополнительные физиологически приемлемые агенты, нейтрализующие перекись, включают восстанавливающий агент, такой как пировиноградная кислота и ее приемлемые соли, такие как соли натрия.
Далее для иллюстрации представлены следующие примеры, предназначенные не для ограничения объема данного изобретения, а для демонстрации стабильности пероксирастворов, стабилизированных в соответствии с настоящим изобретением. Все части даны по массе, если не обозначено иное.
Пример 1
Раствор следующего состава получали смешением следующих компонентов для получения раствора.
0,2% НРМС (Гидроксипропилметилцеллюлоза, E50LV, от Dow Chemical, категория USP)
0,27% хлорида натрия
0,12% хлорида калия
0,5% борной кислоты
0,05% дигидрата хлорида кальция
0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты)
0,028% тетрагидрата пербората натрия
Вода, сколько требуется до объема
рН=6,8-7,0
Тоничность=220+/-15 мОсм/кг
Пример 2
Раствор следующего состава получали смешением следующих компонентов для получения раствора.
0,3% НРМС (Гидроксипропилметилцеллюлоза, Е4М, от Dow Chemical, категория USP)
0,225% хлорида натрия
0,1% дигидрата хлорида кальция
0,12% хлорида калия
0,5% борной кислоты
0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты)
0,028% тетрагидрата пербората натрия
Вода, сколько требуется до объема
рН=6,8-7,0
Тоничность=220+/-15 мОсм/кг
Пример 3
Раствор следующего состава получали смешением следующих компонентов для получения раствора.
0,3% НРМС (Гидроксипропилметилцеллюлоза, Е4М, от Dow Chemical, категория USP)
0,263% хлорида натрия
0,05% дигидрата хлорида кальция
0,12% хлорида калия
0,5% борной кислоты
0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты)
0,028% тетрагидрата пербората натрия
рН=6,8-7,0
Тоничность=220+/-15 мОсм/кг
Пример 4
Получены три водных раствора следующих составов:
(1) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,986;
(2) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,1% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,986;
(3) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,01% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,986.
5 мл растворов инокулировали с грибками и исследовали на наличие/рост грибка на 10, 21 и 31 день после инокулирования. Некоторый рост наблюдался в растворах 2 и 3 между инокулированием и 10 днем. Раствор 1 показывал затрудненный рост грибковых колоний во всех временных точках. Однако на 21 день живые грибки не восстанавливались в растворах 2 и 3, и при этом живые грибки не восстанавливались в растворах 2 или 3 на 31 день. Таким образом, добавление дигидрата хлорида кальция в концентрациях 0,01 и 0,1% эффективно ингибирует рост грибков, что является невозможным в растворе, сохраняемом перекисью.
Пример 5
Получены шесть водных растворов следующих составов:
(1) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 7;
(2) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,03% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,963;
(3) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,2% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,981;
(4) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,1% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,94;
(5) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,05% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 6,972;
(6) 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,01% дигидрата хлорида кальция, 0,3% хлорида натрия, 0,5% борной кислоты, 0,12% хлорида калия, 0,006% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты), 0,028% пербората натрия, значение рН доведено до 7,006.
Наблюдаемый рост инокулированного вида Cladosporium в этих растворах отражен в следующей таблице. Приведены результаты измерения двух образцов.
Результаты показывают, что добавление дигидрата хлорида кальция ингибирует грибковый рост в большей степени, чем достигнутое ингибирование стабильной перекисью водорода отдельно.