СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПЛЕРЕНОНА
METHODS FOR EPLERENONE OBTAINMENT

1. Область изобретения
3,5
4,6
Настоящее изобретение относится к способу преобразования 3-енольного эфира Δ-стероида в соответствующий Δ-3-кеталь стероида (I-P).
4,6
4
Настоящее изобретение относится к способу преобразования Δ-3-кетостероида или его кеталя (I) в соответствующую Δ-кетостероид-7α-карбоновую кислоту (VI).
Настоящее изобретение также относится к новым способам и новым промежуточным соединениям для получения фармацевтически полезного соединения эплеренона.
9(11)
9(11)
Также изобретение относится к способам преобразования 11α-гидрокси-17-лактона (CI) или 11α-гидрокси стероидов (CIV) в соответствующий Δ-17-лактон (CII) или Δ-стероиды (CV), используя N-фторалкиламиновые реагенты (CVI).
2. Уровень техники
4,6
4,6
4,6
4,6
4,6
J. Am. Chem. Soc.,
Известно, что преобразование 3-кето-Δ-стероидов в соответствующие стероидные Δ-3-кетали осуществляется путем кислотно-катализируемой кетализации. Выходы являются небольшими, и разрыв двойной связи может происходить как конкурентный процесс. Например, Δ-холестадиен-3-он-3-циклоэтиленкеталь получали путем кетализации Δ-холестадиен-3-она с выходом 64%, см. J. Org. Chem. 26, 2549 (1961). Также 17β-гидроксиандроста-4,6-диен-3-он-3-циклоэтиленкеталь получали путем кетализации 6-дегидротестостерона с выходом твердого вещества 55%, см.  86, 2183 (1964). Стероидные Δ-3-кетали (I-P) могут использоваться в качестве исходных веществ в способе получения эплеренона.
J. Org. Chem.
3,5
4,6
В, 29, 601 (1964) говорится о том, что Δ-3-алкокси стероиды взаимодействуют с DDQ в присутствии воды с получением соответствующих Δ-3-кетостероидов. Способ по настоящему изобретению заключается во взаимодействии
3,5
4,6
4,6
4,6
Δ-3-алкокси стероидов (3-алкиловый енольный эфир) с DDQ в присутствии спирта в сильно обезвоженных условиях с получением Δ-3-кеталя стероида (I-P). Более того, по предшествующему уровню техники способы получения Δ-3-кеталя стероида (I-P) включают две стадии, 6-дегидрогенизацию енольного эфира до Δ-3-кетостероида с последующей кетализацией, тогда как по настоящему изобретению имеется одна стадия взаимодействия.
Эплеренон, также известный как эпоксимексренон, является полезным фармацевтическим агентом и химически представляет собой 9α,11α-эпокси-17β-гидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, метиловый эфир.
В международной публикации WO98/25948 PCT заявки PCT/US97/23090 описан эплеренон и много различных способов получения эплеренона. В частности, смотри схемы 1-10.
В патенте США № 4874754 описаны 19-норстероиды с 7α-арильным замещением. 7α-Арильный заместитель включает в себя много групп, включая фенил, тиенил, фурил, тиазолил, пирролил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил и изоксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Независимо от того, какую группу использовали, 19-норсоединения обладали антипролиферативными, противоэстрогенными и/или эстрогенными свойствами и не являются полезными промежуточными соединениями для получения эплеренона, так как не существует практических способов введения 19-метильной группы в 19-норстероиды. 7α-Замещенные стероиды (II) по настоящему изобретению являются промежуточными соединениями, не конечными продуктами, и не обладают эстрогенными свойствами, так как они не являются 19-норстероидами.
11
11
В патенте США № 4502989 описано несколько Δ-стероидных-γ-лактонов, многие из которых замещены в 7α-положении, которые обладает антагонистической активностью по отношению к альдостерону. 7α-Заместители представляют собой 6α,7α-метилен-, 7α-триметилацетилтио-, 7α-ацетилтио- и 7α-бензоилтио-, смотри пункт 1 формулы изобретения. Эти соединения отличаются от соединений по изобретению тем, что двойная связь C-кольца находится в положении Δ-, и 7α-заместители являются такими, что соединения не могут использоваться таким же образом, что и 7α-замещенные стероиды (II).
Het.
Bull. Soc. Chim. Fr.
Het.
Bull. Soc. Chim. Fr.
В, 25, 399 (1987) и  131, 900 (1994) описано использование трифторидбордиэтилэфирата для катализируемого связующего добавления нестероидного 2-метилфурана к α,β-ненасыщенным кетонам в этаноле/нитрометане. Способ по настоящему изобретению включает стероидные фураны. Кроме того, еноновые субстраты по , 25, 399 (1987) и  131, 900 (1994) не содержат стерические центры, так что в этом случае стереохимический контроль не достигается.
4,6
4,6
o
9(11)
9(11)
J. Am. Chem. Soc.
Tet.
Tet. Lett.
Способы связующего добавления карбоновых нуклеофильных реагентов к 9(11)-насыщенным-Δ-3-кетостероидам с получением стереоселективно 9(11)-насыщенных-7α-замещенных стероидов известны. В , 94, 4654 (1972) описано связующее нуклеофильных карбоновых реагентов к 9(11)-насыщенным-Δ-3-кетостероидам с получением стереоселективно 9(11)-насыщенных-7α-замещенных стероидов. В , 49, 9955 (1993) и , 29, 1533 (1988) описано стереоселективное добавление аллилтриметилсилана к канренону (тетрахлорид титана, метиленхлорид, -78) с получением смеси двух трудноразделяемых продуктов (7α-аллил-канренон и соответствующий 6α,7α-конденсированный силилциклопентан) с низкими выходами (43-73% и 7-15% соответственно). Замечено, что в этих случаях стероидный субстрат является 9(11) насыщенным. Из-за отсутствия стереоконтроля все попытки применения этих способов или подобных способов к 9(11) ненасыщенным стероидным субстратам были неудачными. Например, в патенте США №4559332, пример 7, описано, что триметилсульфоксоний йодид добавляли к Δ-канренону (I), используя гидрид натрия в ДМСО при комнатной температуре с получение только 6β,7β-метилен-Δ-канренона. Также нитрометан добавляли к
9(11)
9(11)
Δ-канренону (I) в тетраметилгуанидине при комнатной температуре в течение 7,5 часов с получением только 7β-стереоизомера (7β-нитрометил-Δ-6,7-дигидроканренон).
Helv. Chim. Acta,
9(11)
9(11)
В 80, 566 (1997) и патенте США №4559332 описано взаимодействие Δ-канренона с цианидом диэтилалюминия с получением 7α-циано-Δ-6,7-дигидроканренона, а сырой продукт описывается как "коричневатый аморфный осадок", который "фильтровали через силикагель, получая аморфный" полуочищенный продукт, "который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии." Соотношение 7-α- к 7-β-эпимерам не указано.
J. Am. Chem. Soc.
79
J. Am. Chem. Soc.
82
J. Org. Chem.
27
В, 3120 (1957), , 6136 (1960), и , 1192 (1962) описано разложение нестероидных ендионов до карбоновых кислот через гидроксигидропероксидные промежуточные соединения и не алкоксигидропероксидные промежуточные соединения. Способ по настоящему изобретению включает стероидные ендионы.
J. Org. Chem.
Het.
J. Am. Chem. Soc.
J. Am. Chem. Soc.,
Tet. Lett.,
Carb. Res.,
Tet. Lett.
J. Am. Chem. Soc.
Tet. Lett.
J. Org. Chem.
Известен окислительный разрыв связей фуранов до карбоновых кислот или производных карбоновой кислоты путем прямого озонолиза. Однако выходы продукта обычно достаточно низкие. В , 61, 9126 (1996) сообщается, что 2,5-дизамещенный фуран при озонировании подвергается скорее частичному разложению до енольного ацетата, чем полному разложению до карбоновой кислоты. В , 34, 895 (1992) сообщается о прямом озонировании 2-замещенного фурана с получением, после этерификации, метилового эфира с выходом 59%. В  101, 259 (1979) сообщается о прямом озонировании 2-замещенного фурана с получением, после этерификации, метилового эфира с выходом 55%. В  107, 7762 (1985) сообщается о прямом озонировании 2-сахар-замещенного фурана, с получением, после восстановления бораном, простого спирта с выходом 50%. В  34, 7323 (1993) сообщается о прямом озонировании 2-замещенного фурана с получением, после этерификации, метилового эфира с выходом 60%. В  150, 163 (1986) сообщается о прямом озонировании 2-сахар-замещенного фурана с получением, после восстановления трифенилфосфином, затем гидридом литий алюминия, простого спирта с выходом 11%. В , 22, 141 (1981) сообщается о прямом озонировании 2-замещенного фурана с получением, после окисления, карбоновой кислоты с выходом приблизительно 30%. В , 109, 2082 (1987) сообщается о прямом озонировании 2-замещенного фурана, с получением, после этерификации, метилового эфира с выходом 77%. В , 39, 7013 (1998) сообщается о прямом озонировании 2-замещенного фурана с получением, после этерификации, метилового эфира с выходом 78%-87%. В , 54, 2085 (1989) сообщается о прямом озонировании двух 2-замещенных фуранов с получением карбоновой кислоты с выходом 89-95%, однако в этом исследовании 2-замещенные фураны были очень простыми (то есть они не содержали какой-либо иной активной функциональной группы, кроме фурана). Нет описаний двух стадий разрыва связей фурана и затем окислительного разложения до карбоновой кислоты, которая дает высокие выходы продукта.
J. Org. Chem.
63
В, 7505 (1998) описывается использование диброматина, бикарбоната натрия и водного ацетона для разрыва связей нестероидных фуранов с получением ендионов. Способ по настоящему изобретению включает стероидные фураны.
Chem. Lett.,
В 1771 (1983) описывается использование хлористоводородной кислоты в эфире для катализа изомеризации не-стероидных цис-ендионов до транс-ендионов. Способ по настоящему изобретению включает стероидные ендионы.
J. Am. Chem. Soc.,
79
J. Am. Chem. Soc.
82
J. Org. Chem.
7-2
3
b
7-2
В, 3120 (1957), , , 6136 (1960) и , 27, 1192 (1962) описывается разложение ендионов до карбоновых кислот через промежуточные соединения алкоксигидропероксида путем использования озона и агента окислительного расщепления. Выходы продукта не очень высокие. Например, выход бензойной кислоты из транс-дибензоилэтилена составлял 54%. После этого способа метоксигидропероксид (IV-OOH) (где R = -CH) давал 65,2/34,8 смесь желаемой карбоновой кислоты (VI) и α-кетометилового эфира, где (R = OMe). α-Кетометиловый эфир не может быть преобразован в полезное эплеренон-соединение, а его получение делает способ коммерчески непригодным. Для сравнения, в способе по данному изобретению ендион (III) распадается до карбоновой кислоты (VI) через промежуточное соединение гидроксигидропероксида (IV-OOH, где R = -H), которое неожиданно преобразовывается в желаемую карбоновую кислоту (VI) с почти количественным выходом. В способе по настоящему изобретению используется озон, гидроперокси-деокислительный агент и затем агент окислительного расщепления для избежания получения α-кетометилового эфира и получения больших выходов продукта.
Drugs of the Future
В, 24, 488 (1999) описывается преобразование 5,7-лактона (VII) в соответствующий метиловый эфир (VIII) путем обработки “метилйодида в основной среде”. Способ метилирования по настоящему изобретению представляет собой последовательный процесс.
В международной публикации WO98/25948 главным образом описаны (5,7)-17-бислактоны и 3 защищенные формы.
В международной публикации WO98/25948 описано преобразование стероидной 7α-кислоты в (5,7)-17-бислактон. Для этого способа необходим ортоэфир. Для способа по настоящему изобретению ортоэфир не требуется.
3
В международной публикации WO98/25948 описано преобразование (5,7)-17-бислактона в соответствующий 7α-CO-OCH в одну стадию. В настоящем изобретении используется две стадии, но с большим выходом продуктов и расходуется меньше реагента.
Эплеренон представляет собой 9(11)α-эпокси-17β-гидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, метиловый эфир, и как таковой он содержит 7α-карбометокси-заместитель. С точки зрения производства, основная трудность при получении эплеренона заключается во введении 7α-карбометокси-заместителя. Настоящее изобретение включает улучшенный проверенный способ введения 7α-заместителя.
Известно, что карбоновая кислота может быть получена из (замещенного) фурана в одну стадию путем озонолиза. Однако выход продукта довольно низок. Более того, известно, что эти фураны могут распадаться до ендионов. Также известно, что ендионы могут быть окислены до карбоновых кислот.
Bulletin of the Chemical Society of Japan
В , 52, 3377-3380 (1979) описывается, что н-(1,1,2,2,3,3,3)гексафторпропил-диэтиламин, “реагент Ишикавы (Ishikawa reagent)”, используется для замены гидроксильной группы на атом фтора или для элиминирования гидроксильной группы до олефина. Для циклогексанола, простой моноциклической системы, продукт элиминирования олефина составлял 78%. Однако, когда “реагент Ишикавы” применяли к стероиду, холестерину, получали соответствующее соединение фтора фторид холестерина с 83% выходом; продукт элиминирования не описывался.
J. Org. Chem.
В , 2187-2195(1964) описывается взаимодействие 11α-гидроксипрег-4-ен-3,20-диона с 2-хлор-1,1,2-трифтортриэтиламином с получением продукта элиминирования, прегна-4,9(11)-диен-3,20-диона, с 86% выходом. В способе по настоящему изобретению не используется 2-хлор-1,1,2-трифтортриэтиламин, также известный как реагент Яровенко. Кроме того, применение 2-хлор-1,1,2-трифтортриэтиламина является проблемой, поскольку он не является стабильным в достаточной степени для его практического использования. В дополнение, он является производным хлорфторуглерода и не является безопасным с экологической точки зрения.
Tetrahedron Letters
В, 1065-1069 (1962) также описывается взаимодействие 11α-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона с 2-хлор-1,1,2-трифтортриэтиламином с получением продукта элиминирования, прегна-4,9(11)-диен-3,20-диона.
Стероиды
В, 29, 2187 (1964) описывается взаимодействие стероидных спиртов с 2-хлор-1,1,2-трифтортриэтиламином для замены гидроксильной группы фтором. В настоящем изобретении 2-хлор-1,1,2-трифтортриэтиламин не используется, он не участвует в замене гидроксильной группы атомом фтора.
J. Fluorine Chem.,
В109, 25-31 (2001) описано и оценено применение 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламина, а также реагента Яровенко-Ракша и Ишикава в качестве фторирующих и дегидратирующих агентов. Хотя в документе описаны примеры реакций элиминирования как для алифатических, так и для циклических систем, основным использованием является использование в качестве фторирующего агента. Единственным примером для стероида было взаимодействие 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламина с холестерином с получением продукта, содержащего фтор в положении C-3 холестерина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4,6
Описан способ получения Δ-кеталя формулы (I-P)
31
32
где R и R являются
1
3
(1) одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил и
(2) взятые вместе с присоединенным -O-C-O-, образуют циклический кеталь, содержащий 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n равно 0 или 1;
33
34
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой
-H,
1
3
C-C алкил,
который включает
3,5
(1) взаимодействие Δ-3-энольного эфира формулы (алкиловый енольный эфир)
<img file="00000002.tif" he="17" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
алкиловый енольный эфир
3
где R представляет собой
1
3
C-C алкил,
3
CH-CO-,
Φ-CO- или
Si-1
Si-2
Si-3
Si-1
Si-2
Si-3
1
4
RRRSi-, где R, R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил; с улавливателем водорода (a hydride abstractor) и спиртом, выбранным из группы, включающей спирты формулы:
31
31
(a) R-OH, где R такой, как определено выше,
32
32
(b) R-OH, где R такой, как определено выше,
2
33
34
n1
2
1
33
34
(c) HO-(CH)-(CRR)-(CH)-OH, где n, R и R такие, как определено выше,
2
2
(d) HO-CH-CH-OH.
Также описан 7α-замещенный стероид формулы (II)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H, другой из R и R, взятый вместе с R, образует вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-3
3-4
4
4-3
4-4
3-3
3-4
31
31
1
3
3-3
3-4
4-3
4-4
4-3
4-4
6
6-3
6-4
6-3
6-4
5
6-3
6-4
(II) R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R представляет собой -O-R, где R представляет собой C-C алкил, другой из R и R, взятый вместе с одним из R и R, образует вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединены, а другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой R:R, где один из R и R, взятый вместе с R, образует вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединены, а другой из R и R представляет собой -H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
1
3
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R, и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей C-C алкил и R и R, взятые вместе с присоединенным -O-C-O-, образуют циклический кеталь из 5 или 6 атомов формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n равно 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R, взятый вместе с R, образует вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединены, а другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R, взятый вместе с R, образует вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединены, а другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
7-1
где R представляет собой молекулярный фрагмент формулы (-A1)
или формулы (-A2)
1
где X представляет собой:
-S-,
-O- или
1-1
1-1
-NX- и где X представляет собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
1-2
1-2
1
4
2
-CO-OX, где X представляет собой C-C алкил или -CH-φ,
1-2
1-2
-CO-X, где X такой, как определено выше,
1
4
-CO-φ, где -φ замещен в о-положении -CO-O-(C-C алкил),
2
1
3
-SO-(C-C алкил),
2
-SO-φ, где φ необязательно замещен 1 или 2 группами
1
4
C-C алкилами,
1
4
C-C алкокси;
b
где R выбран из группы, содержащей
-Н,
1
4
C-C алкил или
фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами
1
4
C-C алкилами,
1
4
C-C алкокси,
c
где R выбран из группы, содержащей:
-H,
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкокси,
3
-O-Si(R), где R являются одинаковыми или различными, и представляют собой -H,
1
4
1
4
C-C алкил, -φ, C-C алкокси и -OH,
-F, -Cl, -Br, -I,
3
-CO-OCH и
c-1
c-1
1
4
-CO-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ;
d
где R выбран из группы, содержащей
-H,
-C≡N,
1
10
C-C алкил;
1
4
C-C алкокси;
2
d-1
d-1
1
4
-CH-OR, где R представляет собой -H или C-C алкил,
2
d-6
2
d-6
-CH-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и представляют собой:
1
4
C-C алкил,
-φ,
d-6a
d-6a
1
4
-CO-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ,
2
d-1
d-1
-CH-O-CO-R, где R такой, как определено выше,
d-1
2
d-1
d-1
-CH(OR), где R такой, как определено выше, и где два R, взятые вместе, представляют собой:
2
2
-CH-CH-,
2
2
2
-CH-CH-CH-,
2
3
2
2
-CH-C(CH-)-CH-,
d-1
2
d-1
-CH(-O-CO-R), где R такой, как определено выше,
3
-Si(R), где R такой, как определено выше,
3
-O-Si(R), где R такой, как определено выше,
b-1
3
b-1
-Sn(R), где R такой, как определено выше,
d-5
d-5
1
4
-S-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ,
d-6
2
d-6
-N(R), где R такой, как определено выше,
c
d
где R и R взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют
1
где E являются одинаковыми или различными и представляют собой:
-H,
1
4
C-C алкил, F, -Cl, -Br, -I,
1-1
1-1
-OE, где E представляет собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
-φ или
1-2
1-3
1-4
1-2
1-3
1-4
1
4
1
4
-SiEEE, где E, E и E являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил или C-C алкокси,
1-5
1-5
1
4
-S-E, где E представляет собой C-C алкил или -φ,
1-2
1-5
1-5
-S-(O)-E, где E такой, как определено выше,
d-6
2
d-6
-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше,
1-1
2
1-1
-P(O)(O-E), где E такой, как определено выше,
3
-Si(R), где R такой, как определено выше;
1
где E такой, как определено выше, и
где M представляет собой:
(1) =O,
2
2
(2) =N-E, где E выбран из группы, содержащей
-H,
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкенил, содержащий 1 или 2 двойные связи,
1
4
C-C алкинил, содержащий 1 тройную связей,
2-1
2-1
1
4
-CO-OE, где E представляет собой -H или C-C алкил,
2-1
2
2-2
2-1
2-2
-C(E)-OE, где E являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше, и где E представляет собой
1
4
C-C алкил,
-φ или
3
-Si(R), где три R являются одинаковыми или различными и такие, как определены выше,
2-2
2-2
-OE, где E такой, как определено выше,
2-3
2-3
1
4
-S-E, где E представляет собой C-C алкил или -φ,
1-2
2-3
2-3
-S-(O)-E, где E такой, как определено выше,
d-6
2
d6
-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и такие, как определено выше;
3
-Si(R), где три R такие, как определено выше;
2
2
2
(3) =C(E), где E являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше,
1
2
где E и E взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, необязательно содержащее от 3 до 5
-O-,
-S-,
-N=,
1-1
1-1
-NX-, где X такой, как определено выше,
2
2
-CE=, где E такой, как определено выше,
b
2
b
-C(R)-, где R такой, как определено выше, и необязательно содержащий 1 или 2 дополнительных двойных связей;
2
где E такой, как определено выше;
9
где R представляет собой:
(1) -H,
(2) -OH,
(3) -O-(гидрокси-защитную группу), где гидрокси-защитная группа выбрана из группы, содержащей
3
3
-Si(-CH),
2
3
3
-Si(-CH-CH),
3
-CO-CH,
-CO-H и
3
2
-SiH(CH),
(4) -F;
11
где R представляет собой:
(1) =O,
(2) -H:-H,
11-1
11-2
11-1
(3) α-R:β-R, где R представляет собой:
(a) -H,
11-3
11-3
(b) -O-R, где R представляет собой:
(i) -H,
11-2
(ii) гидрокси-защитную группу, где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше, и где R представляет собой:
(a) -H,
11-4
11-4
(b) -O-R, где R представляет собой:
(i) -H,
11-1
11-2
(ii) гидрокси-защитную группу, где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше, при условии, что один из R и R должен быть -H,
11-5
11-6
11-5
11-6
9
9
11-5
11-6
(4) R:R, где один из R или R и R взяты вместе с R, образуют вторичную связь между C-9 и C-11, и другой из R или R представляет собой -H,
11-7
11-8
11-7
9
11-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с -O-, образуют эпоксид между C-9 и C-11, и R представляет собой -H;
17
где R представляет собой:
(1) = O;
17-1
17-2
17-1
(2) α-R:β-R, где R представляет собой:
(a) -H,
(b) -C≡C-H,
(c) -C≡N,
2
17-1-1
17-1-1
(d) -C≡C-CH-O-R, где R выбран из группы, содержащей
(i) -H,
17-1-2
3
17-1-2
1
4
(ii) -Si(R), где R являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил,
(iii) 1-этоксиэтил,
(iv) 2-тетрагидропиранил,
2
(e) -C≡C-CH-O-(гидрокси-защитная группа), где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше,
2
2
2
(f) -CH-CH-CH-OH,
2
2
2
(g) -CH-CH-CH-O-(гидрокси-защитная группа), где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше,
2
2
17-2
(h) -CH-CH-CO-O и где R представляет собой -OH;
17-3
17-4
17-3
17-4
(3) α-R:β-R, где R представляет собой -OH и где R представляет собой:
3
(a) -CO-CH,
2
(b) -CO-CH-OH,
2
2
0-3
3
(c) -CO-CH-O-CO-(CH)-CH;
17-5
17-6
17-5
17-6
2
17-6
2
17-5
(4) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием трехчленного эпоксида, содержащего -O-CH-, где присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации и присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации;
17-7
17-8
17-7
17-8
2
2
2
17-7
17-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием пятичленного лактона, содержащего-O-CO-CH-CH-, где присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации и присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации;
17-9
2
2
2
17-9
1
3
……
......
(6) -O-CH(OR)-CH-CH , где связь от кислорода (-O) представляет собой одну из четырех связей у C-17 в β-конфигурации и связь от метиленовой группы (CH ) представляет собой другую из четырех связей у C-17 в α-конфигурации с образованием 5-членного гетероцикла, содержащего один атом кислорода, где R представляет собой -H или C-C алкил;
17-11
17-12
17-10
2
1-2
2
17-12
(7) α-R:β-R, где R представляет собой -(CH)-CH=CH и R представляет собой
-OH.
Далее описан цис-ендион формулы (III-цис)
и транс-ендион формулы (III-транс)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взяты вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R R такие, как определено выше;
b
где R выбран из группы, включающей
-H,
1
4
C-C алкил или
фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкокси,
c
где R выбран из группы, включающей:
-H,
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкокси,
3
1
4
1
4
-O-Si(R), где все R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H, C-C алкил, -φ, C-C алкокси и -OH,
-F, -Cl, -Br, -I,
3
-CO-OCH и
c-1
c-1
1
4
-CO-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ;
d
где R выбран из группы, включающей
-H,
-C≡N,
1
10
C-C алкил;
1
4
C-C алкокси;
2
d-1
d-1
1
4
-CH-OR, где R представляет собой -H или C-C алкил,
2
d-6
2
d-6
-CH-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и представляют собой:
1
4
C-C алкил,
-φ,
d-6a
d-6a
1
4
-CO-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ,
2
d-1
d-1
-CH-O-CO-R, где R такой, как определено выше,
d-1
2
d-1
d-1
-CH(OR), где R такой, как определено выше, и где два R, взятые вместе, представляют собой:
2
2
-CH-CH-,
2
2
2
-CH-CH-CH-,
2
3
2
2
-CH-C(CH-)-CH-,
d-1
2
d-1
-CH(-O-CO-R), где R такой, как определено выше,
3
-Si(R), где R такой, как определено выше,
3
-O-Si(R), где R такой, как определено выше,
b-1
3
b-1
-Sn(R), где R такой, как определено выше,
d-5
d-5
1
4
-S-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ,
d-6
2
d-6
-N(R), где R такой, как определено выше,
c
d
где R и R взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием
1
где E являются одинаковыми или различными и представляют собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
-F, -Cl, -Br, -I,
1-1
1-1
-OE, где E представляет собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
-φ или
1-2-
1-3
1-4
1-2-
1-3
1-4
1
4
1
4
-SiEEE, где E, E и E являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил или C-C алкокси,
1-5
1-5
1
4
-S-E, где E представляет собой C-C алкил или -φ,
1-2
1-5
1-5
-S-(O)-E, где E такой, как определено выше,
d-6
2
d-6
-N(R), R являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше,
1-1
2
1-1-
-P(O)(O-E), где E такой, как определено выше,
3
-Si(R), где R такой, как определено выше.
Далее описано гидрокси-соединение формулы (IV-OH)
и гидроперокси-соединение (IV-O-OH)
3
4
5
6
9
11
17
b
7-2
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс) и где R, R R и R такие, как определено выше, и где R представляет собой -H и
1
4
C-C алкил, необязательно замещенный одним или двумя -OH.
Описано бискарбонильное соединение формулы (V)
3
4
5
6
9
11
17
b
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R R и R такие, как определено выше.
Также описан цис-оксиендион формулы (X-цис)
и транс-ендион формулы (X-транс)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R R, R, R и R такие, как определено выше.
Далее описан 7α-ненасыщенный стероид формулы (XIV)
3
4
5
6
9
11
17
b
d
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R R, R и R такие, как определено выше.
Дополнительно описана 7α-предкислота формулы (XV)
3
4
5
6
9
11
17
b
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R R и R такие, как определено выше.
Описан способ получения 7α-замещенный стероид (II) формулы
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H, и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-3
3-4
4
4-3
4-4
3-3
3-4
31
31
1
3
3-3
3-4
4-3
4-4
4-3
4-4
6
6-3
6-4
6-3
6-4
5
6-3
6-4
(II) R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R представляет собой -O-R, где R представляет собой C-C алкил, другой из R и R взят вместе с одним из R и R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
(III) R представляет собой
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
7-1
9
11
17
где R, R, R и R, такие, как определено выше;
который включает:
4,6
(1) взаимодействие Δ-3-кетостероида или его кетали (I) формулы
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
R представляет собой -H, и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены;
3
3-9
3-10
3-9
31
(I-кеталь) R представляет собой R:R, где R представляет собой -O-R и
3-10
32
31
32
R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
4-9
4-10
4-9
4-10
5
4-9
4-10
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше, аддуктом, выбранным из соединений
(a) формулы (A)
или
1
b
c
d
где X, R, R и R такие, как определено выше, и
a
3
3
2
1
4
1
3
3
2
3
2
где R выбран из группы, включающей -H, -ZnL, -BL, -SiL, -SnL, -Cu, -CuL, -AlL, -HgL, -Ag, -MgL, -Li и -COOH, где L представляет собой -OH, C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(C-C алкил), 2-тиенил, (CH)C(O-)-C(O-)C(CH) и
(b) формулы (A')
b
c
d
где R, R и R такие, как определено выше;
(c) формулы (A'')
e
где R представляет собой:
1
4
C-C алкил,
1
4
-CO-(C-C алкил или -φ),
3
1
b
c
d
-Si(R), где R такой, как определено выше, и где X, R, R и R такие, как определено выше;
(d) формулы (B)
a
1
где R, E и M такие, как определено выше;
(e) формулы (C)
a
2
где R и E такие, как определено выше;
(f) формулы (D1, D2 и D3)
a
где R такой, как определено выше, в присутствии:
(1) кислоты Льюиса,
a
(2) протонной кислоты с pK, равным < приблизительно 5, или
(3) соли вторичного амина формулы
где:
S-2
1
4
2
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ и -CH-φ;
S-3
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил;
S-4
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
S-5
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
и
где
S-2
1
4
2
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ и -CH-φ;
S-4
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
S-5
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
a
с кислотой с pK, равным < приблизительно 2.
3
4
5
6
7-1
9
11
17
Также описан способ очистки 7α-замещенного стероида формулы (II), где R, R, R и R такие, как описано для 7α-замещенного стероида (II), и где R, R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) кристаллизацию 7α-замещенного стероида (II), который содержит более чем 5% 7β-изомера, из растворителя, выбранного из группы, включающей этилацетат, пропилацетат и бутилацетат.
Далее описан способ получения цис-ендиона формулы (III-цис)
3
4
5
6
7-1
7-2
9
11
17
b
c
d
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R, R, R, R, R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие 7α-замещенного стероида формулы (II)
3
4
5
6
7-1
9
11
17
где R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше; с агентом, выбранным из группы, включающей:
a
(a) галогенирующий агент в присутствии воды и основания, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный > приблизительно 8,
(b) подающий кислород агент,
(c) электрохимическое окисление,
(d) хинон в присутствии воды или
(e) нехиноновые окислители.
Далее описан способ получения транс-ендиона формулы (III-транс)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие цис-ендиона формулы (III-цис)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, с катализатором изомеризации, выбранным из группы, включающей:
a
(a) сильную кислоту с pK, равным < приблизительно 2;
a
(b) третичный амин, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8, и
a
(c) соль третичного амина, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8,
2
(d) I,
1
4
3
(e) (C-C)P,
3
(f) φP,
(g) нагревание до приблизительно 80°.
Описан способ получения гидрокси-соединения формулы (IV-OH)
или гидроперокси-соединения формулы (IV-OOH)
или бискарбонильного соединения формулы (V)
или карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
7-2
9
11
17
b
или их смеси, где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R, R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие цис-ендиона формулы (III-цис)
или транс-ендиона формулы (III-транс)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
7-2
7-2
или их смеси, где R, R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, с озоном в присутствии спирта формулы R-OH, где R такой, как определено выше.
Также описан способ получения гидрокси-соединения формулы (IV-OH)
3
4
5
6
7-2
9
11
17
b
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие гидроперокси-соединения формулы (IV-OOH)
3
4
5
6
9
11
17
b
7-2
где R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, с гидроперокси-деокислительным агентом.
Далее описан способ получения карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
9
11
17
или ее фармацевтически приемлемой соли, где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие гидроперокси-соединения формулы (IV-OOH)
3
4
5
6
9
11
1
b
7-2
где R, R, R, R, R, R, R R и R такие, как определено выше; с образующим карбоновую кислоту агентом, выбранным из группы, включающей:
(a) теплоту,
a
(b) основание, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный приблизительно 5 или выше,
a
(c) кислоту, которая имеет pK менее чем приблизительно 3,
(d) ацилирующий агент.
Далее описан способ получения карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
9
11
17
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие гидрокси-соединения формулы (IV-OH)
или бискарбонильного соединения формулы (V)
3
4
5
6
9
11
17
b
или их смеси, где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R и R такие, как определено выше; с агентом окислительного отщепления.
Описан способ получения 5,7-лактона формулы (VII)
где
2
3
4
(Va) R представляет собой -H:-H; R представляет собой = O; R представляет собой -H:-H;
2
3
3a
3b
3a
3b
4
(Vb) R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где оба R и R представляют собой -OH и R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы (VI)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического  кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше; с реакционной средой, которая имеет pH менее чем приблизительно 5.
Также описан способ получения 5,7-лактона формулы (VII)
где
2
3
4
(Va) R представляет собой -H:-H, R представляет собой =O и R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы (VI)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше; в безводных условиях с безводной реакционной средой при pH менее чем приблизительно 5.
Описан способ получения 5,7-лактона формулы (VII)
где
2
3
3a
3b
3a
3b
1
3
3a
3b
(Vc) R представляет собой -H:-H, R представляет собой -O-R:-O-R, где R и R одинаковы и представляют собой C-C алкил, или где R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил и R представляет собой -H:-H;
2
3
3c
3d
4
4c
4d
3c
3d
4c
4d
3c
3d
3
2
5
(VI) R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R взят с одним из R или R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой CH-O- или CH-O-;
4c
4d
и другой из R и R представляет собой -H; или
2
2e
2f
3
3e
3f
2e
2f
3e
3f
2e
2f
3e
3f
3
2
5
(VII) R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R взят с одним из R или R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H, и другой из R и R представляет собой CH-O- или CH-O-; или смесь;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше;
где
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взяты вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше; с по меньшей мере каталитическим количеством кислоты.
Описан способ получения сложного метилового эфира формулы (VIII)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие 5,7-лактона формулы (VII)
4
3
9
11
17
где R представляет собой -H:-H и где R, R, R и R указаны выше, с основанием, и
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с метилирующим агентом.
Также описан способ получения карбоновой кислоты формулы (VI)
или ее фармацевтически приемлемых солей, где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R, R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие 5,7-лактона формулы (VII)
4
3
9
11
17
где R представляет собой -H:-H; и где R, R, R и R такие, как определено выше, с реакционной средой, которая имеет pH > 7.
Далее описан способ получения цис-оксиендиона формулы (X-цис)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие 7α-замещенного стероида формулы (II)
3
4
5
6
7-1
9
11
17
1
4
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R и R такие, как определено выше; с озоном в присутствии C-C спирта, и
(2) взаимодействие смеси со стадии (1) с гидроперокси-деокислительным агентом.
Далее описан способ получения транс-оксиендиона формулы (X-транс)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие цис-оксиендиона формулы (X-цис)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, с катализатором изомеризации, выбранным из группы, включающей:
a
(a) сильную кислоту с pK, равным < приблизительно 2;
a
(b) третичный амин, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8, и
a
(c) соль третичного амина, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8,
2
(d) I,
1
4
3
(e) (C-C)P,
3
(f) φP,
(g) нагревание до приблизительно 80°.
Описан способ получения гидрокси-соединения формулы (IV-OH)
3
4
5
6
7-2
9
11
17
b
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R и R такие, как определено выше; или гидроперокси-соединения формулы (IV-OOH)
3
4
5
6
7-2
9
11
17
b
где R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, или бискарбонильного соединения формулы (V)
3
4
5
6
9
11
17
b
где R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, или карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
9
11
17
где R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, или его смеси, которая включает:
(1) взаимодействие оксиендиона формулы (X-цис)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
где R, R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, или оксиендиона формулы (X-транс)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
7-2
7-2
где R, R, R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, или их смеси с озоном в присутствии спирта формулы R-OH, где R такой, как определено выше.
Также описан способ получения карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
9
11
17
или его соли, где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие 7α-замещенного стероида формулы (II)
3
4
5
6
7-1
9
11
17
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R и R такие, как определено выше; с агентом, выбранным из группы, включающей:
a
(a) галогенирующий агент в присутствии воды и основания, конъюгированная кислота которого имеет pK, равную > приблизительно 8,
(b) подающий кислород агент,
(c) электрохимическое окисление,
(d) хинон в присутствии воды или
(e) нехиноновые окислители; и
7-2
7-2
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с озоном в присутствии спирта формулы R-OH, где R такой, как определено выше;
(3) взаимодействие реакционной смеси со стадии (2) с гидроперокси-деокислительным агентом, и
(4) взаимодействие реакционной смеси со стадии (3) с агентом окислительного отщепления.
Описан способ получения карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
9
11
17
или его соли, где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R такие, как определено выше; который включает:
(1) взаимодействие 7α-замещенного стероида формулы (II)
3
4
5
6
7-1
9
11
17
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R такие, как определено выше
7-2
7-2
(1) с озоном в присутствии спирта формулы R-OH, где R такой, как определено выше;
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с гидроперокси-деокислительным агентом, и
(3) взаимодействие реакционной смеси со стадии (2) с агентом окислительного отщепления.
Также описан способ получения карбоновой кислоты формулы (VI)
3
4
5
6
9
11
17
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R такие, как определено выше, который включает:
(1) взаимодействие цис-оксиендиона формулы (X-цис)
или транс-оксиендиона формулы (X-транс)
3
4
5
6
9
11
17
b
c
d
или их смеси, где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, с агентом окислительного отщепления.
9(11)
Также описан способ получения Δ-17-лактона (CII)
который включает:
(1) взаимодействие 11α-гидрокси-17-лактона (CI)
с N-фторалкиламиновым реагентом формулы (CVI)
где:
1
1
4
Z представляет собой C-C алкил;
2
1
4
1
2
Z представляет собой C-C алкил, и где Z и Z вместе с присоединенным атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил и морфолинил;
3
3
Z представляет собой -F или -CF.
9(11)
Далее описан способ получения Δ-стероида (CV)
5
где W представляет собой:
4
5
(1) отсутствует, когда есть двойная связь между C и C;
6
6-1
6-2
6-1
6-2
5
6-1
6-2
(2) W представляет собой W:W, где один из W или W взят вместе с W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H;
5
7
7-1
7-2
7-1
7-2
(3) W представляет собой α-O- и W представляет собой α-W:β-W, где W представляет собой -CO-, с получением лактона (-O-CO-) с атом кислорода, присоединенным в C-5 положении в α-конфигурации, и карбонильной группой, присоединенной в C-7 положении в α-конфигурации, W представляет собой -H;
6
где W представляет собой:
(1) -H;-H;
6-3
6-4
6-3
6-4
5
6-3
6-4
(2) представляет собой W:W, где один из W и W взят вместе с W с образованием двойной связи между C-5 и C-6 и другой из W и W представляет собой -H;
6-3
6-4
7
7-3
7-4
6-3
6-4
7-3
7-4
6-3
6-4
7-3
7-4
(3) представляет собой W:W и W представляет собой W:W, где один из W и W взят вместе с одним из W или W с образованием двойной связи между C-6 и C-7, другой из W и W представляет собой -H, другой из W и W представляет собой -H;
7
где W представляет собой:
7-5
7-6
7-5
(1) α-W:β-W, где W представляет собой:
(a) -H,
(b) -C ≡N,
(c) -C ≡C-H,
3
(d) -CH=CH-CH,
(e) -CO-OH,
7-5A
7-5A
(f) -CO-OW, где W представляет собой:
1
4
(i) C-C алкил,
1
3
1
3
(ii) -φ, необязательно замещенный от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси,
1
3
1
3
(g) -φ, необязательно замещенный от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси,
7-5A
7-5A
(h) -CO-SW, где W такой, как определено выше,
7-5A
7-5A
(i) -CO-CH=CH-O-CO-W, где W такой, как определено выше,
(j) -CO-CO-H,
2
2
(k) -CH-NO,
7-5A
7-5A
(l) -S-CO-W, где W такой, как определено выше,
(m) 5-метилфур-2-ил,
(n) 5-трет-бутилфур-2-ил,
7-6
и W представляет собой -H;
7-7
7-8
7-7
7-8
(3) α-W:β-W, где W представляет собой -H и W представляет собой:
(a) -H,
1
4
(b) -O-CO-(C-C алкил),
7-8A
7-8A
(c) -O-CO-OW, где W представляет собой:
1
4
(i) C-C алкил,
1
3
1
3
(ii) -φ, необязательно замещенный от одной до трех необязательно замещенных групп C-C алкила, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси,
2
1
3
1
3
(iii) -CH-φ, где -φ необязательно замещен от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси; который включает:
(1) взаимодействие 11α-гидроксистероида (CIV)
5
6
7
где W, W и W такие, как определено выше, с N-фторалкиламинным реагентом формулы (CVI)
где:
1
1
4
Z представляет собой C-C алкил;
2
1
4
1
2
Z представляет собой C-C алкил и где Z и Z вместе с присоединенным атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил и морфолинил;
3
3
Z представляет собой -F или -CF.
9(11)
Далее описан способ получения Δ-7α-замещенного стероида формулы (II)
17
где R представляет собой
(1) =O;
17-3
17-4
17-3
17-4
(3) α-R:β-R, где R представляет собой -OH и где R представляет собой:
3
(a) -CO-CH,
2
(b) -CO-CH-OH,
2
2
0-3
3;
(c) -CO-CH-O-CO-(CH)-CH
17-5
17-6
17-5
17-6
2
17-6
2
17-5
(4) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием трехчленного эпоксида, содержащего -O-CH-, где присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации и присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации;
17-7
17-8
17-7
17-8
2
2
2
17-7
17-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием пятичленного лактона, содержащего -O-CO-CH-CH-, где присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации и присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации;
17-9
2
2
2
17-9
1
3
……
.....
(6) -O-CH(OR)-CH-CH , где связь от кислорода (-O) представляет собой одну из четырех связей у C-17 в β-конфигурации и связь от метиленовой группы (CH ) представляет собой другую из четырех связей у C-17 в α-конфигурации с образованием 5-членного гетероцикла, содержащего один атом кислорода, где R представляет собой -H или C-C алкил;
17-11
17-12
17-10
(7) α-R:β-R, где R представляет собой
2
1-2
2
17-12
-(CH)-CH=CH и R представляет собой
-OH;
3
4
5
6
7-1
где R, R, R и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс) и где R такой, как определено выше, который включает взаимодействие 11α-гидрокси 7α-замещенного стероида формулы (II)
3
4
5
6
7-1
17
где R, R, R, R R и R такие, как определено выше, с N-фторалкиламиновым реагентом формулы (CVI).
9(11)
Описан способ получения Δ-транс-ендиона формулы (III-транс)
17
где R представляет собой:
(1) =O;
17-3
17-4
17-3
17-4
(3) α-R:β-R, где R представляет собой -OH и где R представляет собой:
3
(a) -CO-CH,
2
(b) -CO-CH-OH,
2
2
0-3
3;
(c) -CO-CH-O-CO-(CH)-CH
17-5
17-6
17-5
17-6
2
17-6
2
17-5
(4) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием трехчленного эпоксида, содержащего -O-CH-, где присоединение -O осуществлено к R- в β-ориентации и присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации;
17-7
17-8
17-7
17-8
2
2
2
17-7
17-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием пятичленного лактона, содержащего -O-CO-CH-CH-, где присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации и присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации;
17-9
2
2
2
17-9
1
3
……
.....
(6) -O-CH(OR)-CH-CH , где связь от кислорода (-O) представляет собой одну из четырех связей у C-17 в β-конфигурации и связь от метиленовой группы (CH ) представляет собой другую из четырех связей у C-17 в α-конфигурации с образованием 5-членного гетероцикла, содержащего один атом кислорода, где R представляет собой -H или C-C алкил;
17-11
17-12
17-10
(7) α-R:β-R, где R представляет собой
2
1-2
2
17-12
-(CH)-CH=CH и R представляет собой
-OH;
3
4
5
6
b
c
d
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R такие, как определено выше, который включает взаимодействие 11α-гидрокси-цис-ендиона формулы (III-цис)
или 11α-гидрокси-транс-ендиона формулы (III-транс)
3
4
5
6
17
b
c
d
где R, R, R, R, R, R, R и R такие, как определено выше, с N-фторалкиламинным реагентом формулы (CVI).
9(11)
Также описан способ получения Δ-карбоновой кислоты формулы (VI)
17
или его соли, где R представляет собой:
(1) =O;
17-3
17-4
17-3
17-4
(3) α-R:β-R, где R представляет собой -OH, и где R представляет собой:
3
(a) -CO-CH,
2
(b) -CO-CH-OH,
2
2
0-3
3;
(c) -CO-CH-O-CO-(CH)-CH
17-5
17-6
17-5
17-6
2
17-6
2
17-5
(4) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием трехчленного эпоксида, содержащего -O-CH-, где присоединение -O осуществлено к R- в β-ориентации и присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации;
17-7
17-8
17-7
17-8
2
2
2
17-7
17-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием пятичленного лактона, содержащего -O-CO-CH-CH-, где присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации и присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации;
17-9
2
2
2
17-9
1
3
……
.....
(6) -O-CH(OR)-CH-CH , где связь от кислорода (-O) представляет собой одну из четырех связей у C-17 в β-конфигурации и связь от метиленовой группы (CH ) представляет собой другую из четырех связей у C-17 в α-конфигурации с образованием 5-членного гетероцикла, содержащего один атом кислорода, где R представляет собой -H или C-C алкил;
17-11
17-12
17-10
(7) α-R:β-R, где R представляет собой
2
1-2
2
17-12
-(CH)-CH=CH и R представляет собой
-OH;
3
4
5
6
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендион (III-цис) и (III-транс), который включает
(1) взаимодействие 11α-гидрокси-гидрокси-соединения формулы (IV-OH)
или 11α-гидрокси-гидроперокси-соединения формулы (IV-OOH)
или 11α-гидрокси-бискарбонильного соединения формулы (V)
3
4
5
6
7-2
17
b
где R, R, R, и R такие, как описано для цис- и транс-ендиона (III-цис) и (III-транс), и где R, R и R, такие, как определено выше, с N-фторалкиламинным реагентом формулы (CVI), и
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с агентом окислительного отщепления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эплеренон представляет собой 9α,11α-эпокси-17β-гидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, сложный метиловый эфир, и как таковой содержит 7α-карбометокси-заместитель. Он может использоваться в качестве фармацевтического агента для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Основной трудностью при получении эплеренона является введение 7α-карбометокси-заместителя. Способы и промежуточные продукты по настоящему изобретению являются улучшенными способами получения эплеренона.
7-1
7-1
4,6
4,6
4,6
4,6
На СХЕМЕ А представлен общий способ по изобретению, когда аддукт находится в 7α-положении, -R представляет собой (-A1). В качестве исходного продукта в способе по настоящему изобретению используют защищенный или незащищенный Δ-3-кетостероид (I). Поскольку стероидное A-кольцо может быть защищено или не защищено, на схеме B описан улучшенный способ защиты Δ-3-кетостероидного (I) исходного продукта в качестве C-3 защищенного Δ-3-кеталя стероида (I-P). На СХЕМЕ C представлен альтернативный путь (озонолиз) преобразования 7α-замещенного стероида (II) в эплеренон (IX). На СХЕМЕ D представлен общий способ, когда стероидное A-кольцо является незащищенным и R представляет собой изменяющийся заместитель (-A1). На СХЕМЕ E представлен предпочтительный способ преобразования Δ-3-кетостероида или его кеталя (I) в эплеренон (IX). На СХЕМЕ F представлена обратимая природа преобразования карбоновой кислоты (VI) и 5,7-лактона (VII). На СХЕМЕ G представлен общий способ по изобретению, когда
7-1
7-1
-R представляет собой (-A2). На СХЕМЕ H представлен общий способ по изобретению, когда -R представляет собой (-B), (-C), (-D1), (-D2) или (-D3).
Первой стадией в способе по СХЕМЕ A является получение 7α-замещенного стероида (II) формулы
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-3
3-4
4
4-3
4-4
3-3
3-4
31
31
1
3
3-3
3-4
4-3
4-4
4-3
4-4
6
6-3
6-4
6-3
6-4
5
6-3
6-4
(II) R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R представляет собой -O-R, где R представляет собой C-C алкил, другой из R и R взят вместе с одним из R и R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
7-1
где R представляет собой фрагмент молекулы формулы (-A1)
или формулы (-A2)
1
где X представляет собой:
-S-,
-O- или
1-1
1-1
-NX- и где X представляет собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
1-2
1-2
1
4
2
-CO-OX, где X представляет собой C-C алкил или -CH-φ,
1-2
1-2
-CO-X, где X такой, как определено выше,
-CO-φ, где -φ замещен в о-положении группой
1
4
-CO-O-(C-C алкил),
2
1
3
-SO-(C-C алкил),
2
-SO-φ, где φ необязательно замещен 1 или 2 группами
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкокси;
b
где R выбран из группы, включающей
-H,
1
4
C-C алкил или
фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкокси,
c
где R выбран из группы, включающей:
-H,
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкокси,
3
1
4
1
4
-O-Si(R), где все R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H, C-C алкил, -φ, C-C алкокси и -OH,
-F, -Cl, -Br, -I,
3
-CO-OCH и
c-1
c-1
1
4
-CO-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ;
d
где R выбран из группы, включающей
-H,
-C≡N,
1
10
C-C алкил;
1
4
C-C алкокси;
2
d-1
d-1
1
4
-CH-OR, где R представляет собой -H или C-C алкил,
2
d-6
2
d-6
-CH-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и представляют собой:
1
4
C-C алкил,
-φ,
d-6a
d-6a
1
4
-CO-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ,
2
d-1
d-1
-CH-O-CO-R, где R такой, как определено выше,
d-1
2
d-1
d-1
-CH(OR), где R такой, как определено выше, и где два R, взятые вместе, представляют собой:
2
2
-CH-CH-,
2
2
2
-CH-CH-CH-,
2
3
2
2
-CH-C(CH-)-CH-,
d-1
2
d-1
-CH(-O-CO-R), где R такой, как определено выше,
3
-Si(R), где R такой, как определено выше,
3
-O-Si(R), где R такой, как определено выше,
b-1
3
b-1
-Sn(R), где R такой, как определено выше,
d-5
d-5
1
4
-S-R, где R представляет собой C-C алкил или -φ,
d-6
2
d-6
-N(R), где R такой, как определено выше,
c
d
где R и R взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием
1
где E являются одинаковыми или различными и представляют собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
-F, -Cl, -Br, -I,
1-1
1-1
-OE, где E представляет собой:
-H,
1
4
C-C алкил,
-φ или
1-2-
1-3
1-4
1-2-
1-3
1-4
1
4
1
4
-SiEEE, где E, E и E являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил или C-C алкокси,
1-5
1-5
1
4
-S-E, где E представляет собой C-C алкил или -φ,
1-2
1-5
1-5
-S-(O)-E, где E такой, как определено выше,
d-6
2
d-6
-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше,
1-1
2
1-1
-P(O)(O-E), где E такой, как определено выше,
3
-Si(R), где R такой, как определено выше;
1
где E такой, как определено выше, и
где M представляет собой:
(1) =O,
2
2
(2) =N-E, где E выбран из группы, включающей
-H
1
4
C-C алкил,
1
4
C-C алкенил, содержащий 1 или 2 двойные связи,
1
4
C-C алкинил, содержащий 1 тройную связь,
2-1
2-1
1
4
-CO-OE, где E представляет собой -H или C-C алкил,
2-1
2
2-2
2-1
2-2
-C(E)-OE, где E являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше, и где E представляет собой
1
4
C-C алкил,
-φ или
3
-Si(R), где три R являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше,
2-2
2-2
-OE, где E такой, как определено выше,
2-3
2-3
1
4
-S-E, где E представляет собой C-C алкил или -φ,
1-2
2-3
2-3
-S-(O)-E, где E такой, как определено выше,
d-6
2
d6
-N(R), где два R являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше;
3
-Si(R), где три R такие, как определено выше;
2
2
2
(3) =C(E), где E являются одинаковыми или различными и являются такими, как определено выше,
1
2
где E и E взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца, содержащего от 5 до 7 членов, необязательно, содержащий от 3 до 5
-O-,
-S-,
-N=,
1-1
1-1
-NX-, где X такой, как определено выше,
2
2
-CE=, где E такой, как определено выше,
b
2
b
-C(R)-, где R такой, как определено выше, и, необязательно, содержащий 1 или 2 дополнительные двойные связи;
2
где E такой, как определено выше;
9
где R представляет собой:
(1) -H,
(2) -OH,
(3) -O-(гидрокси-защитная группа), где гидрокси-защитная группа выбрана из группы, включающей
3
3
-Si(-CH),
2
3
3
-Si(-CH-CH),
3
-CO-CH,
-CO-H и
3
2
-SiH(CH),
(4) -F;
11
где R представляет собой:
(1) =O,
(2) -H:-H,
11-1
11-2
11-1
(3) α-R:β-R, где R представляет собой:
(a) -H,
11-3
11-3
(b) -O-R, где R представляет собой:
(i) -H,
11-2
(ii) гидрокси-защитная группа, где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше, и где R представляет собой:
(a) -H,
11-4
11-4
(b) -O-R, где R представляет собой:
(i) -H,
11-1
11-2
(ii) гидрокси-защитная группа, где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше, при условии, что один из R и R должен представлять собой -H,
11-5
11-6
11-5
11-6
9
9
11-5
11-6
(4) R:R, где один из R или R и R взяты вместе с R с образованием второй связи между C-9 и C-11 и другой из R или R представляет собой -H,
11-7
11-8
11-7
9
11-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с -O- с образованием эпоксида между C-9 и C-11 и R представляет собой -H;
17
где R представляет собой:
(1) =O;
17-1
17-2
17-1
(2) α-R:β-R, где R представляет собой:
(a) -H,
(b) -C≡C-H,
(c) -C≡N,
2
17-1-1
17-1-1
(d) -C≡C-CH-O-R, где R выбран из группы, включающей
(i) -H,
17-1-2
3
17-1-2
1
4
(ii) -Si(R), где R являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил,
(iii) 1-этоксиэтил,
(iv) 2-тетрагидропиранил,
2
(e) -C≡C-CH-O-(гидрокси-защитная группа), где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше,
2
2
2
(f) -CH-CH-CH-OH,
2
2
2
(g) -CH-CH-CH-O-(гидрокси-защитная группа), где гидрокси-защитная группа такая, как определено выше,
2
2
17-2
(h) -CH-CH-CO-O- и где R представляет собой -OH;
17-3
17-4
17-3
17-4
(3) α-R:β-R, где R представляет собой -OH и где R представляет собой:
3
(a) -CO-CH,
2
(b) -CO-CH-OH,
2
2
0-3
3;
(c) -CO-CH-O-CO-(CH)-CH
17-5
17-6
17-5
17-6
2
17-6
2
17-5
(4) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием трехчленного эпоксида, содержащего -O-CH-, где присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации и присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации;
17-7
17-8
17-7
17-8
2
2
2
17-7
17-8
(5) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием пятичленного лактона, содержащего -O-CO-CH-CH-, где присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации и присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации;
17-9
2
2
2
17-9
1
3
……
.....
(6) -O-CH(OR)-CH-CH , где связь от кислорода (-O) представляет собой одну из четырех связей у C-17 в β-конфигурации и связь от метиленовой группы (CH ) представляет собой другую из четырех связей у C-17 в α-конфигурации с образованием 5-членного гетероцикла, содержащего один атом кислорода, где R представляет собой -H или C-C алкил;
17-11
17-12
17-10
(7) α-R:β-R, где R представляет собой
2
1-2
2
17-12
-(CH)-CH=CH и R представляет собой
-OH; который включает:
4,6
(1) взаимодействие Δ-3-кетостероида или его кеталя (I) формулы
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
R представляет собой -H, и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены;
3
3-9
3-10
3-9
31
(I-кеталь) R представляет собой R:R, где R представляет собой -O-R и
3-10
32
31
32
R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
4-9
4-10
4-9
4-10
5
4-9
4-10
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой
-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше, аддуктом, выбранным из соединений
(a) формулы (A)
или
1
b
c
d
где X, R, R и R такие, как определено выше, и
a
3
3
2
1
4
1
3
3
2
3
2
где R выбран из группы, включающей -H, -ZnL, -BL, -SiL, -SnL, -Cu, -CuL, -AlL, -HgL, -Ag, -MgL, -Li и -COOH, где L представляет собой -OH, C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(C-C алкил), 2-тиенил, (CH)C(O-)-C(O-)C(CH) и
(b) формулы (A')
b
c
d
где R, R и R такие, как определено выше;
(c) формулы (A'')
e
где R представляет собой:
1
4
C-C алкил,
1
4
-CO-(C-C алкил или -φ),
3
1
b
c
d
-Si(R), где R такой, как определено выше, и где X, R, R и R такие, как определено выше;
(d) формулы (B)
a
1
где R, E и M такие, как определено выше;
(e) формулы (C)
a
2
где R и E такие, как определено выше;
(f) формулы (D1, D2 и D3)
a
где R такой, как определено выше, в присутствии:
(1) кислоты Льюиса,
a
(2) протонной кислоты с pK, равным < приблизительно 5, или
(3) соли вторичного амина формулы
где
S-2
1
4
2
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ и -CH-φ;
S-3
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил;
S-4
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
S-5
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
и
где
S-2
1
4
2
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ и -CH-φ;
S-4
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
S-5
1
4
R представляет собой -H, C-C алкил, -φ;
a
с кислотой, имеющей pK, равный < приблизительно 2.
4
3
4
5
3
4
4-1
4-2
4-1
4-2
4-1
4-2
5
6
Для Δ-3-кето или его кеталя (I) предпочтительным является исходный продукт, когда R, R и R представляют собой (I), R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H.
3
3-3
3-4
4
4-3
4-4
3-3
3-4
31
Для 7α-замещенного стероида (II) имеется четыре вида стероидного A-/B-кольца, указанные выше. Группы (I), (III) и (IV) могут быть задействованы в способах по настоящему изобретению. Однако группа (II), где R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R представляет собой -O-R, где
31
1
3
3-3
3-4
4-3
R представляет собой C-C алкил, другой из R и R взят вместе с одним из R и
4-4
4-3
4-4
6
R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой
6-3
6-4
6-3
6-4
5
6-3
6-4
3,5
4
R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; представляет собой Δ-3,3-диалкокси-кольцевую систему, которая сама по себе не может быть преобразована в другие промежуточные продукты по настоящему изобретению. Это может быть полезным, поскольку она может быть преобразована в соответствующую Δ-3-кетостероидную A-/B-кольцевую систему, которая может быть использована в способах по настоящему изобретению.
3
4
5
6
Для 7α-замещенного стероида (II) и других стероидных соединений по изобретению, за исключением 5,7-бислактона (VII), что касается стероидного A-/B-кольца, то является предпочтительным, когда R, R, R и R выбраны из группы, включающей:
3
4
4-1
4-2
4-1
4-2
4-1
4-2
5
6
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R взят вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
1
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
-(CH)-(CRR)-(CH)-, где n представляет собой 0; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
1
33
34
1
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
-(CH)-(CRR)-(CH)-, где n представляет собой 1 и R и R оба представляют собой C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H.
3
4
5
6
Для 7α-замещенного стероида (II) и других стероидных соединений по изобретению, за исключением 5,7-бислактона (VII), что касается стероидного A-/B-кольца, то более предпочтительно, когда R, R, R и R представляют собой:
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H, и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H.
9
11
Что касается стероидного C-кольца, то является предпочтительным, когда R и R представляют собой:
11
11-5
11-6
11-5
11-6
9
9
11-5
11-6
(a) R представляет собой R:R, где один из R или R и R взят вместе с R с образованием второй связи между C-9 и C-11 и другой из R или R представляет собой -H,
11-7
11-8
11-7
9
11-8
(b) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с -O- с образованием эпоксида между C-9 и C-11 и R представляет собой -H,
9
11
11-1
11-2
11-1
11-3
11-3
11-2
9
11
(c) R представляет собой -H и R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R, где R представляет собой -H и где R представляет собой -H. Более предпочтительно, когда R и R представляют собой:
11
11-5
11-6
11-5
11-6
9
9
11-5
11-6
(a) R представляет собой R:R, где один из R или R и R взят вместе с R с образованием второй связи между C-9 и C-11 и другой из R или R представляет собой -H.
17
Что касается стероидного D-кольца, то является предпочтительным, когда R выбран из группы, включающей:
17-7
17-8
17-7
17-8
2
2
2
17-7
17-8
(a) α-R:β-R, где R и R взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием пятичленного лактона, содержащего -O-CO-CH-CH-, где присоединение CH- осуществлено к R в α-ориентации и присоединение -O осуществлено к R в β-ориентации,
(b) =O;
17-1
17-2
17-1
17-2
(c) α-R:β-R, где R представляет собой -C≡C-H и где R представляет собой -OH,
2
17-1-1
(d) -C≡C-CH-O-R.
7-1
1
b
c
d
1
a
a
Что касается 7α-замещенного стероида (II), является предпочтительным, когда R представляет собой заместитель формулы (-A1). Предпочтительно также, когда X представляет собой -O-. Является предпочтительным, когда R и R представляют собой: -H, и является предпочтительным, когда R представляет собой C алкил. Является предпочтительным, когда R представляет собой -H. Является предпочтительным для R, когда L представляет собой
-ZnL представляет собой -Cl, -Br, -I;
-BL представляет собой катехолат,
два -OH,
2
2
HO-CH-CH-OH,
2
2
2
HO-CH-CH-CH-OH,
2
3
2
2
HO-CH-C(CH)-CH-OH;
3
1
-SiL представляет собой C алкил;
3
1
4
-SnL представляет собой C или н-C алкил;
-CuL представляет собой 2-тиенил или -CN и
2
1
2
-AlL представляет собой C-C алкил.
a
a
Когда R представляет собой Cu, тогда могут быть две R группы для одного Cu, в этом случае Cu является анионным.
3
4
5
6
7-1
9
11
17
a
b
c
d
1
7-2
4,6
Предпочтительные значения заместителей R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и X являются предпочтительными не столько для Δ-3-кетостероида или его кеталя (I) и/или 7α-замещенного стероида (II), сколько для всех соединений (I)-(XV) по изобретению, за исключением случаев, указанных особо. Подобным образом, предпочтительные значения для других заместителей, таких как R, рассмотренные далее, и/или химических реагентов, используемых в данном патенте в качестве агента, отдающего кислород, галогенирующего агента, катализатора изомеризации, гидроперокси-деокислительного агента, образующего кислоту агента, катализатора ацилирования, агента окислительного отщепления, деокислительного агента, являются таким же на протяжении всего описании патента, какими они указаны при первом обсуждении. Поскольку отсылка ко многим указанным различным заместителям и химическим реагентам делается много раз, было бы излишним каждый раз повторять те значения, которые они включают, и указывать, какие являются предпочтительными и более предпочтительными.
4,6
1
3
1
3
Является предпочтительным, когда кислотный реагент представляет собой кислоту Льюиса. Кислота Льюиса должна быть достаточно электрофильной, чтобы образовывать комплекс с Δ-3-кетостероидом или его кеталем (I), не такой электрофильной, чтобы образовывать комплексы с нуклеофильным реагентом (A1), (A2), (B), (C), (D1), (D2) или (D3), как это известно специалистам в данной области. Далее, является предпочтительным, когда кислота Льюиса используется в присутствии спирта, выбранного из группы, включающей C-C спирты, этиленгликоль, 1,2- или 1,3-пропиленгликоль, 2,2-диметил- или 2,2-диэтил-1,3-пропиленгликоль и фенол. Более предпочтительно, когда спирт представляет собой C-C спирт или его смесь. Используемые кислоты Льюиса включают такие, которые выбраны из группы, включающей
3
3
2
4
4
2
2
4
BX, AlX, SnX, SnX, SiX, MgX, ZnX, TiX,
2
2
2
Rh(acac)(CHCH)(2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил),
3
2
4
Rh(CH-C≡N)(циклооктадиен)(BF),
2
2
2
Rh(acac)(CHCH)(dppb),
4
LiClO,
K10 Монтмориллонитовый клей,
3
Yb(OTf),
9
2
11
2
LiCo(BCH),
2
PdX,
3
CrX,
3
FeX,
3
CoX,
2
NiX,
5
SbX,
3
InX,
3
Sc(OTf),
3
+
-
φCX
3
1
4
2
3
6
4
4
-
-
-
-
-
-
-
-
(R)SiX, где R представляет собой C-C алкил и -φ;, где X выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, -O-SOCF , PF , BF , и ClO ;
3
2
-
Pd(CH-CO-O);
3
комплекс BF-диэтиловый эфир;
3
комплекс BF-уксусная кислота;
3
комплекс BF-метил-трет-бутиловый эфир;
3
комплекс BF-ди-н-бутиловый эфир;
3
комплекс BF-диметиловый эфир;
3
комплекс BF-диметилсульфид;
3
комплекс BF-фенол;
3
комплекс BF-фосфорная кислота и
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
3
3
2
a
a
4,6
комплекс BF-тетрагидрофуран. Является предпочтительным, когда кислота Льюиса выбрана из группы, включающей BF, комплекс BF-диэтиловый эфир, комплекс BF-уксусная кислота, комплекс BF-метил-трет-бутиловый эфир, комплекс BF-ди-н-бутиловый эфир, комплекс BF-диметиловый эфир, комплекс BF-диметилсульфид, комплекс BF-фенол, комплекс BF-фосфорная кислота и комплекс BF-тетрагидрофуран. Более предпочтительно, когда кислота Льюиса представляет собой BF-диэтилэфират. Он является даже еще более предпочтительным, чем BF-диэтилэфират, и используется в присутствии C-C спирта, и еще более предпочтительным является использование BF-диэтилэфирата в присутствии C спирта. Используемые кислоты с pK, равным < приблизительно 5, выбраны из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бензойную кислоту, сернистую кислоту, фтористоводородную кислоту, фторборную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, перхлорную кислоту, трифторуксусную и трихлоруксусную кислоты. Является предпочтительным, когда кислота с pK, равным < приблизительно 5, представляет собой уксусную кислоту. Когда осуществляют преобразование Δ-3-кетостероида или его кеталя (I) до соответствующего 7α-замещенного стероида (II), необходимо использовать, по меньшей мере, один эквивалент реагента формулы (A), (B) или (C), предпочтительно использовать от одного до двух эквивалентов. Использование дополнительного количества реагента представляет собой не проблему, но скорее ненужный расход соединения. Реакция может быть осуществлена в различных растворителях, таких как растворитель/смесь растворителей, выбранные из группы, включающей:
1
6
C-C спирты,
1
6
a
смесь растворителей из C-C спиртов и растворитель, выбранный из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, толуол, метиленхлорид и уксусную кислоту. Один фактор следует учесть при выборе кислоты Льюиса и растворителя - это чувствительность кислоты к 7α-замещенному стероиду (II). Реакцию следует проводить с кислотой Льюиса и в растворителе, в котором продукт является стабильным, как это известно специалистам в данной области. Является предпочтительным, когда растворитель является протонным растворителем, таким, который имеет pK менее чем приблизительно 19. Реакцию можно осуществлять в области температур от приблизительно -78° до приблизительно 60°; предпочтительно в области температур от приблизительно -40° до приблизительно -15°. Более предпочтительно осуществлять реакцию при приблизительно -20°. Обычно реакция протекает за период от нескольких часов до дня, в зависимости от количества используемых эквивалентов и температуры реакции.
Используемые 7α-замещенные стероиды (II) включают такие, которые выбраны из группы, включающей следующие соединения:
17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон,
11α,17β-дигидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон,
9α,11α-эпокси-17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон,
17β-гидрокси-7α-(5'-трет-бутил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон,
11α,17β-дигидрокси-7α-(5'-трет-бутил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон,
11α,17β-дигидрокси-7α-(4'-бром-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон,
11α,17β-дигидрокси-7α-(4'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон и
7α-аллил-17β-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он, 21-карбоновая кислота, γ-лактон.
in situ
По сравнению с использованием 7α-замещенного стероида (II) на следующей стадии предпочтительным является выделение и очистка 7α-замещенного стероида (II) перед осуществлением следующей стадии. Предпочтительный способ очистки 7α-замещенного стероида (II) представляет собой очистку кристаллизацией. Способ очистки 7α-замещенного стероида формулы (II) включает кристаллизацию 7α-замещенного стероида (II), который содержит более чем 5% 7β-изомера из растворителя, выбранного из группы, включающей этилацетат, н-пропилацетат и бутилацетат. Является предпочтительным получение 7α-замещенного стероида (II) с более чем 99,8% изомерной чистоты, и является предпочтительным, когда растворитель кристаллизации представляет собой н-пропилацетат. Могут быть использованы и сорастворители кристаллизации.
Следующая стадия в способе по СХЕМЕ A представляет собой преобразование 7α-замещенного стероида (II) в соответствующий цис-ендион (III-цис) окислительным способом, который включает (1) взаимодействие 7α-замещенного стероида формулы (II) с агентом, выбранным из группы, включающей:
a
(a) галогенирующий агент в присутствии воды и основания, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный > приблизительно 8,
(b) подающий кислород агент,
(c) электрохимическое окисление,
(d) хинон в присутствии воды или
(e) нехиноновые окислители. Является предпочтительным, когда агент представляет собой галогенирующий агент. Используемые галогенирующие агенты включают такие, которые выбраны из группы, включающей дибромдиметилгидантоин, дихлордиметилгидантоин, дийоддиметилгидантоин, н-хлорсукцинамид, н-бромсукцинамид, н-йодсукцинамид, трихлоризоциануроновую кислоту, трет-бутилгипохлорит и 3-бром-1-хлор-5,5-диметилгидантоин; является предпочтительным, когда галогенирующий агент представляет собой дибромдиметилгидантоин. Когда используемый галогенирующий агент берется в количестве, которое должно составлять по меньшей мере один эквивалент галогенирующего агента; предпочтительно используют от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,05 эквивалентов галогенирующего агента. Более предпочтительно, когда количество галогенирующего агента составляет приблизительно 1,01 эквивалентов. Дело в том, что требуется один эквивалент для завершения реакции, и любой избыток необходимо гасить. Подходящие гасящие агенты включают бисульфит, изобутилвиниловый эфир, 2-метилфуран и гипофосфорную кислоту. Используемые агенты, отдающие кислород, включают такие, которые выбраны из группы, включающей:
перкислоту,
синглетный кислород с последующими либо фосфитом, либо тиомочевиной,
триплетный кислород,
4
5
4
5
пероксид водорода с кетоном, выбранным из группы, включающей Q-CO-Q, где Q и Q являются одинаковыми или различными и представляют собой:
1
4
C-C алкил, необязательно замещенный от 1 до 9 -Cl или -F, и где
4
5
Q и Q взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием циклического кетона, содержащего от 5 до 7 членов и кетонов формулы:
и
пероксид водорода в сочетании с метилтриоксорением,
трихлорацетонитрил/пероксид водорода,
трихлорацетамид/пероксид водорода,
DDQ/вода,
п-хлоранил/вода,
3
2
4
10
4
2
φ-C(CH)-O-OH или алкилгидропероксид в сочетании с активатором, содержащим металл, где алкил выбран из C-C алкила, и активатор, содержащий металл, выбран из группы, включающей Ti(изопропоксид), пероксовольфрамофосфат, VO(ацетилацетонат) и MO гексакарбонил. Является предпочтительным, когда агент, отдающий кислород, представляет собой перкислоту. Используемые перкислоты включают такие, которые выбраны из группы, включающей:
2
(a) пербензойную кислоту, необязательно замещенную 1 или 2 -Cl или -NO,
n2
6
n2+1
3
2
6
(b) перкарбоновые кислоты формулы C(Q)2-COH, где n представляет собой от 1 до 4 и Q представляет собой -H, -Cl или -F,
(c) перфталевую кислоту и
(d) магния пероксифталат.
in situ
Имеющийся избыток агента, отдающего кислород, также должен быть погашен, как это делается для галогенирующих агентов. Основание требуется для нейтрализации кислоты, образуемой в процессе преобразования 7α-замещенного стероида (II) в цис-ендион (III-цис). Используемые основания включают такие, которые выбраны из группы, включающей ацетат, бикарбонат, карбонат, пропионат, бензоат, двухосновный фосфат и борат; более предпочтительно, когда основание представляет собой ацетат. Например, когда галогенирующий агент представляет собой дибромдиметилгидантоин, образуется бромистоводородная кислота. Однако требуется один эквивалент основания на образуемый эквивалент кислоты. На практике, используется небольшой избыток, приблизительно 1,5 эквивалентов. Подходящие растворители для этой реакции являются такими, которые смешиваются с водой и которые растворяют как 7α-замещенный стероид (II), так и галогенирующий агент или агент, отдающий кислород. Ацетон и ТГФ представляют собой предпочтительные растворители. Реакцию проводят при комнатной температуре приблизительно от 20 до приблизительно 25°. Реакция протекает в течение нескольких часов, в зависимости от реакционной способности дающего кислород агента или галогенирующего агента. Когда он образуется, цис-ендион (III-цис) не нужно выделять и очищать, он может быть использован в последующих преобразованиях “как таковой” или . Является предпочтительным, когда цис-ендион (III-цис) представляет собой 17β-гидрокси-7α-(цис-1',4'-диоксопент-2'-ен-1'-ил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновую кислоту, γ-лактон. Другие окислители, используемые для преобразования 7α-замещенного стероида (II) в цис-ендион (III-цис), включают хиноны (перечислены в описании). 7α-Замещенный стероид (II) подвергают взаимодействию с стехиометрическим количеством хинона и, по меньшей мере, стехиометрическим количеством воды в смешивающемся с водой органическом растворителе. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Кроме того, окисление может быть осуществлено электрохимическим образом. Электрохимическое окисление осуществляют путем взаимодействия 7α-замещенного стероида (II) с субстехиометрическим количеством хинона (предпочтительно DDQ) и, по меньшей мере, стехиометрическим количеством воды в электрохимической ячейке, используя обычные электрохимические методы, такие как описаны в US 4270994. Наконец, окисление может быть проведено с не-хиноновыми агентами, которые включают ацетат марганца, перманганат калия, церийаммонийнитрат, йодозобензол, йодбензолдиацетат, йодбензолбистрифторацетат, хромовую кислоту (“реагент Джонса”) и тетраацетат свинца. Эти реакции обычно проводят в водном ацетоне в качестве растворителя при комнатной температуре (20-25°), хотя вместо ацетона могут быть использованы многие смешивающиеся с водой органические co-растворители. Другие окисляющие агенты, которые эффективны для этого преобразования, включают пероксид водорода или органический гидропероксид (указанный в описании) в сочетании с катализатором на основе металла, таким как метилтриоксорений, ацетат палладия, трихлорид рутения или тетроксид рутения. Эти реакции могут быть проведены в любом растворителе, в котором растворим 7α-замещенный стероид (II), таким как метиленхлорид, ацетон и тому подобное. Реакции с участием катализаторов на основе рутения предпочтительно проводят в водном ацетонитриле.
В способе по СХЕМЕ A цис-ендион (III-цис) может быть преобразован в соответствующий транс-ендион (III-транс) или он может быть преобразован в перокси-соединение (IV-OOH), гидрокси-соединение (IV-OH), бискарбонильное соединение (V), или карбоновую кислоту (VI), или их смесь. Когда используется термин «карбоновая кислота (VI)», то касается и охватывает ее фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают соли натрия, калия, лития, магния, тетрабутиламмония и соли карбоновой кислоты с DBU, тетраметилгуанидином, триэтиламином и другими. Тип конкретного катиона не является важным, поскольку в конце концов он удаляется, когда образуется кислота, которая в конечном счете представляет собой сложный метиловый эфир (VIII) и эплеренон (IX), для которого требуется сложный метиловый эфир в 7α-положении. Более предпочтительным является преобразование цис-ендиона (III-цис) в соответствующий транс-ендион (III-транс), чем преобразование цис-ендиона (III-цис) в смесь из перокси (IV-OOH), гидрокси (IV-OH) и бискарбонильного (V) соединений.
Когда цис-ендион (III-цис) преобразуют в соответствующий транс-ендион (III-транс), цис-ендион (III-цис) подвергают взаимодействию с катализатором изомеризации, которым может быть любой химический агент, включая:
a
(a) сильную кислоту с pK, равным < приблизительно 2;
a
(b) третичный амин, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8, и
a
(c) соль третичного амина, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8,
2
(d) I,
1
4
3
(e) (C-C)P,
3
(f) φP или физический агент, такой как трифенилфосфин,
(g) нагревание до приблизительно 80°.
a
a
a
a
a
a
a
3
3
3
1
3
a
a
a
a
6
in situ
Является предпочтительным, когда катализатор изомеризации представляет собой сильную кислоту с pK, равным < приблизительно 2. Когда катализатор изомеризации представляет собой сильную кислоту с pK, равным < приблизительно 2, используемые сильные кислоты с pK, равным < приблизительно 2, включают такие, которые выбраны из группы, включающей хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, фтористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, трихлоруксусная кислоту и трифторуксусную кислоту, является предпочтительным, когда сильная кислота с pK, равным < приблизительно 2, представляет собой хлористоводородную кислоту. Когда катализатор изомеризации представляет собой сильную кислоту с pK, равным < приблизительно 2, является предпочтительным, когда его применяют в безводной форме или используют в виде водной смеси, таким образом, реакцию осуществляют в виде двухфазной системы с отделяемой водной фазой. Когда катализатор изомеризации представляет собой третичный амин, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8, используемые третичные амины, конъюгированная кислота которых имеет pK > приблизительно 8, включают такие, которые выбраны из группы, включающей (Q)N, где Q представляет собой C-C алкил, DBU, DBN, DABCO, пиридин, п-диметиламинопиридин и пирролидинилпиридин. Когда катализатор изомеризации представляет собой соль третичного амина, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8, является предпочтительным, когда соль третичного амина, конъюгированная кислота которого имеет pK > приблизительно 8, представляет собой пиридин гидрохлорид. Независимо от того, какой химический агент используется, требуется только каталитическое количество. Например, после образования цис-ендиона (III-цис) для осуществления преобразования в соответствующий транс-ендион (III-транс) является достаточным только добавление имеющегося в продаже хлороформа, содержащего обычные примеси хлористоводородной кислоты, см. ПРИМЕР 4, Часть 2. Изомеризация цис-ендиона (III-цис) в соответствующий транс-ендион (III-транс) может быть осуществлена при 20-25° (комнатная температура). При комнатной температуре реакция протекает обычным образом. Представляется необходимым отслеживать протекание реакции обычными способами, такими как ЖХ или ТЖХ, чтобы обеспечить не слишком длительное ее протекание. Если реакция протекает слишком долго, то происходит преобразование 7α-замещенного стероида (II) с Δ-двойной связью. Когда реакция полностью завершается, и желательно остановить реакцию, реакция может быть остановлена следующим образом. Когда катализатор изомеризации представляет собой кислоту или соль третичного амина, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный > 8, реакция может быть остановлена промыванием водой. Если в качестве катализатора изомеризации используют водную кислоту, наилучшим способом является разделение фаз и далее промывка неводной фазы водой. Если катализатор изомеризации представляет собой третичный амин, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный > 8, тогда реакционную смесь промывают водной кислотой и затем водой. Транс-ендион (III-транс) может быть выделен и очищен, однако является предпочтительным не выделять и очищать, а проводить реакцию .
7-2
7-2
1
4
7-2
1
3
7-2-
1
3
7-2
7-2
7-2
7-2
7-2
7-2
7-2
4
9(11)
По способу СХЕМЫ A следующая стадия представляет собой преобразование либо цис-ендиона (III-цис), или транс-ендиона (III-транс), или их смеси в соответствующее гидроперокси (IV-OOH) соединение, гидрокси (IV-OH) соединение, бискарбонильное (V) соединение и/или карбоновую кислоту (VI) или их смеси. Цис-ендион (III-цис), или транс-ендион (III-транс), или их смесь преобразуют в соответствующее гидрокси-соединение, перокси-соединение (IV-OOH), или бискарбонильное соединение (V), или карбоксильное соединение (VI) путем взаимодействия цис-ендиона (III-цис), или транс-ендиона (III-транс), или их смеси с озоном в присутствии спирта формулы R-OH, где R представляет собой -H или C-C алкил, необязательно замещенный одним или двумя -OH. Такой спирт включает воду, метанол, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, этиленгликоль, глицерин и тому подобное. Является предпочтительным, когда R представляет собой -H, C или представляет собой изо-C; более предпочтительно, когда R представляет собой смесь из -H, C и изо-C. Это значит, что смесь воды, метанола и изопропанола является предпочтительным R-OH. Стероидные исходные продукты должны быть в растворе используемого растворителя, который будет растворять их при пониженных температурах, которые являются предпочтительными для осуществления этой реакции. Метиленхлорид представляет собой предпочтительный растворитель. Температуры реакции могут быть от таких низких, как приблизительно -100°, до приблизительно 40°. Является предпочтительным, когда температура составляет от приблизительно -78° до приблизительно -20°; более предпочтительно, когда температура составляет приблизительно -50°. Более низкая температура более избирательна; более высокая температура менее избирательна. Однако в действительности используемая температура будет зависеть от конкретных используемых реагентов и желаемой степени селективности. Реакцию можно проводить до тех пор, пока количество исходного продукта не уменьшится до небольшого количества. Подачу озона следует прекратить, когда исходный продукт израсходуется или озон будет разрушать продукт путем взаимодействия с Δ- и/или Δ- двойными связями, если они имеются. Спирт, R-OH, используется в большом избытке для улавливания образуемого карбонилоксидного промежуточного продукта. Далее, температура реакции, время реакции, необходимое для осуществления реакции, и природа конкретного спирта, R-OH, определяются видом продукта или, если образуется более одного продукта, соотношением продуктов. Если спирт, R-OH, содержит объемную группу R, то является более вероятным, что продукт будет представлять собой бискарбонильное соединение (V), все другие параметры будут идентичными. Подобным образом, если спирт, R-OH, не содержит стерически затрудненную группу R, такую как метил, то является более вероятным, что продукт будет представлять собой гидрокси-соединение (IV-OH), все другие параметры будут идентичными. Предпочтительный продукт, образуемый с помощью окислительного способа, представляет собой карбоновую кислоту (VI).
Гидроперокси-соединение (IV-OOH) может быть преобразовано в соответствующее гидрокси-соединение (IV-OH) путем взаимодействия гидроперокси-соединения (IV-OOH) с гидроперокси-деокислительным агентом. Является предпочтительным использование мягкого гидроперокси-деокислительного агента, который, во-первых, осуществляет деокисление, и, во-вторых, не присоединяется к молекуле стероида. Используемые гидроперокси-деокислительные агенты включают такие, которые выбраны из группы, включающей:
1
2
1
2
1
4
QQS, где Q и Q являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил или фенил,
бисульфит,
сульфит,
тиосульфат,
тетрагидротиофен,
гидросульфит,
тиомочевину,
бутилвиниловый эфир,
1
4
3
(C-C алкил) фосфин,
трифенилфосфин, и
in situ
тетраметилэтилен. Является предпочтительным, когда гидроперокси-деокислительный агент представляет собой диметилсульфид. Когда гидроперокси-деокислительный агент представляет собой бисульфит и сульфит, натрий и калий являются предпочтительными катионами. Необходим один эквивалент гидроперокси-деокислительного агента, но обычно используют более одного эквивалента, например приблизительно два эквивалента, чтобы быть уверенным в том, что всё гидроперокси-соединение (IV-OOH) восстановлено. Реакцию проводят при 20-25° и обычно завершают в течение приблизительно 1 часа. Гидрокси-соединение (IV-OH) может быть выделено и очищено, однако является предпочтительным не выделять и очищать, а проводить реакцию , без его выделения и очистки. Является предпочтительным, когда гидрокси-соединение (IV) представляет собой 17β-гидрокси-7α-(1'-оксо-2'-изопропокси-2'-гидрокси-этил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновую кислоту, γ-лактон.
Гидроперокси-соединение (IV-OOH) может быть преобразовано в соответствующую карбоновую кислоту (VI) путем взаимодействия гидроперокси-соединения (IV-OOH) с образующим карбоновую кислоту агентом, выбранным из группы, включающей:
(a) теплоту,
a
(b) основание, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный приблизительно 5 или выше,
a
(c) кислоту, которая имеет pK менее чем приблизительно 3,
a
3
3
3
1
3
a
кислота-1
кислота-1
1
3
кислота-2
кислота-2
кислота-2
(d) ацилирующий агент. Когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой (a) теплоту, реакционная смесь должна быть нагрета в интервале от приблизительно 30° до приблизительно 120°; предпочтительно от приблизительно 80° до приблизительно 90°. Когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой (b) основание, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный приблизительно 5 или выше, используемые основания включают неорганические основания, выбранные из группы, включающей гидроксид, бикарбонат и карбонат, и органические основания, выбранные из группы, включающей (Q)N, где Q представляет собой C-C алкил, DBU, DBN, DABCO, пиридин и п-диметиламинопиридин. Является предпочтительным, когда основание представляет собой бикарбонат. Достаточное количество основания необходимо для нейтрализации образуемой стероидной кислоты и любых дополнительных кислотных побочных продуктов. Когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой (c) кислоту, которая имеет pK менее чем приблизительно 3, используемые кислоты включают такие, которые выбраны из группы, включающей хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и органические кислоты формулы R-COOH, где R представляет собой -H и C-C алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 -Cl и -F; предпочтительными являются муравьиная кислота и трифторуксусная кислота. В то время как каталитические количества кислоты являются достаточными, определенный эквивалент является предпочтительным. Когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой (d) ацилирующий агент, используемые ацилирующие агенты выбраны из группы, включающей R-CO-O-CO-R, где R представляет собой
-H,
1
3
C-C алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 -Cl и -F, и
-φ.
Является предпочтительным, когда ацилирующий агент представляет собой уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид. Требуется один эквивалент ацилирующего агента. Когда используется ацилирующий агент, является предпочтительным использование его с катализатором ацилирования. Предпочтительные катализаторы ацилирования представляют собой: пиридин и п-диметиламинопиридин (DMAP). Что касается растворителей, является важным осуществлять способ в гомогенных реакционных условиях с целью избежать разложения гидроперокси-соединения (IV-OOH). Это означает, что используют однофазную среду. Поэтому выбор растворителя будет зависеть от используемого образующего карбоновую кислоту агента. В том случае, когда необходима вода для растворения образующего карбоновую кислоту агента, например, когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой бикарбонат, тогда необходим смешивающийся с водой органический растворитель, такой как ацетон, метанол, ДМФ или изопропанол. Когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой пиридин, тогда органическим растворителем может быть не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как ацетонитрил, метиленхлорид или этилацетат. Однако выбор растворителя зависит от природы используемого образующего карбоновую кислоту агента, как это известно специалисту в данной области. За исключением образующего карбоновую кислоту агента (a) теплота, другие образующие кислоту агенты (b), (c) и (d) - все они могут реагировать при 20-25°. Реакция протекает довольно быстро и обычно осуществляется в течение менее одного часа.
Оба соединения, гидрокси-соединение (IV-OH) и бискарбонильное соединение (V), преобразуются в соответствующую карбоновую кислоту (VI) одинаковым образом. Способ включает взаимодействие гидрокси-соединения (IV-OH), или бискарбонильного соединения (V), или их смеси с агентом окислительного отщепления. Используемые агенты окислительного отщепления выбраны из группы, включающей:
(1) пероксид водорода с образующим карбоновую кислоту агентом, выбранным из группы, включающей:
(a) теплоту,
a
(b) основание, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный приблизительно 5 или выше,
a
(c) кислоту, которая имеет pK менее чем приблизительно 3,
(d) ацилирующий агент и катализатор ацилирования;
5
(2) KHSO;
4
5
4
5
(3) пероксид водорода с кетоном, выбранным из группы, включающей Q-CO-Q, где Q и Q являются одинаковыми или различными и представляют собой:
1
4
C-C алкил, необязательно замещенный от 1 до 9 -Cl или -F,
4
5
где Q и Q взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием циклического кетона, содержащего от 5 до 7 членов, и кетонов формулы:
и
(4) пероксид водорода в сочетании с метилтриоксорением,
3
2
4
10
4
2
(5) φ-C(CH)-O-OH или алкилгидропероксид в сочетании с активатором, содержащим металл, где алкил выбран из C-C алкила, и активатор, содержащий металл, выбран из группы, включающей Ti(изопропоксид), пероксовольфрамофосфат, VO(ацетилацетонат) и Mo гексакарбонил;
(6) перкислоты, выбранные из группы, включающей
2
(a) пербензойную кислоту, необязательно замещенную 1 или 2 -Cl или -NO,
n2
6
n2+1
3
2
6
(b) перкарбоновые кислоты формулы C(Q)2-COH, где n представляет собой от 1 до 4 и Q представляет собой -H, -Cl или -F,
(c) перфталевую кислоту,
(d) пероксифталат магния.
Является предпочтительным, когда агент окислительного отщепления представляет собой пероксид водорода с образующим карбоновую кислоту агентом. Когда образующие карбоновую кислоту агенты представляют собой:
(a) теплоту,
a
(b) основание, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный приблизительно 5 или выше,
a
(c) кислоту, которая имеет pK менее чем приблизительно 3, или
4
9(11)
(d) ацилирующий агент и катализатор ацилирования, они должны быть использованы таким же образом, как описано выше для преобразования гидроперокси-соединения (IV-OOH) в соответствующую карбоновую кислоту (VI). Как указано выше, требуется один эквивалент агента окислительного отщепления. Обычно используют два эквивалента и реакцию контролируют, таким образом, когда реакция приближается к завершению, ее останавливают, или гасят, и обрабатывают перед воздействием агента окислительного отщепления на Δ- и/или Δ -стероидные двойные связи. Пероксид водорода и бикарбонат являются предпочтительными в качестве агента окислительного отщепления. Что касается растворителей, то является важным осуществлять способ в условиях гомогенной реакции, подразумевая однофазную реакцию. Поэтому выбор растворителя будет зависеть от используемого агента окислительного отщепления. В том случае, когда необходима вода для растворения образующего карбоновую кислоту агента, например, когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой бикарбонат, тогда необходим смешивающийся с водой органический растворитель, такой как ацетон, метанол, ДМФ или изопропанол. Когда образующий карбоновую кислоту агент представляет собой пиридин, тогда органическим растворителем может быть не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как ацетонитрил, метиленхлорид или этилацетат. Однако выбор растворителя зависит от природы используемого образующего карбоновую кислоту агента, как это известно специалисту в данной области. За исключением образующего карбоновую кислоту агента (a) теплота, другие образующие кислоту агенты (b), (c) и (d) - все они могут реагировать при 20-25°. Реакция протекает довольно быстро и обычно осуществляется в течение менее одного часа. Если реакционная смесь содержит немного гидроперокси-соединения (IV-OOH), тогда может быть полезным сначала обработать реакционную смесь гидроперокси-деокислительным агентом. Является предпочтительным, когда гидроперокси-деокислительный агент представляет собой диметилсульфид.
Есть несколько способов преобразования карбоновой кислоты (VI) в соответствующий 5,7-лактон (VII), где C- и D-кольца исходной карбоновой кислоты (VI) и продукта 5,7-лактона являются одинаковыми. Способы отличаются в зависимости от природы стероидного A-/B-кольца исходной карбоновой кислоты (VI). Используют различные реагенты и получают 5,7-лактоны (VII) с различными стероидными A-/B-кольцами. По одному из этих способов получают 5,7-лактон формулы (VII)
где
2
3
4
(Va) R представляет собой -H:-H; R представляет собой = O; R представляет собой -H:-H;
2
3
3a
3b
3a
3b
4
(Vb) R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где оба R и R представляют собой: -OH и R представляет собой -H:-H;
9
11
11
где R, R и R такие, как определено выше, который включает:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы (VI)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H, и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащей 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
a
7
7
1
3
-
где R, R и R такие, как определено выше; с реакционной средой, которая имеет pH менее чем приблизительно 5. Преобразование карбоновой кислоты (VI) в соответствующий 5,7-лактон (VII) представляет собой равновесную реакцию. Более низкий pH, используемый для реакционной среды, сдвигает реакционное равновесие к 5,7-лактону (VII), однако желательно поддерживать pH менее чем 5 и предпочтительно в области от 1 до 5. Является предпочтительным осуществлять реакцию в безводных условиях; в безводных условиях является предпочтительным, когда кислота представляет собой сильную кислоту с pK менее чем приблизительно 2. Используемые сильные кислоты включают такие, которые выбраны из группы, включающей фторсульфоновую, хлорсульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, метансульфоновую, трифторметансульфоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, хлористоводородную, серную, фосфорную и азотную; является предпочтительным, когда кислота представляет собой бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую или метансульфоновую кислоту. Альтернативно, способ может быть осуществлен с использованием водной кислоты в качестве катализатора. В таких условиях является предпочтительным осуществлять способ в двухфазной системе. Количество используемой кислоты не является очень важным фактором и может быть от каталитического до избытка. Основания также могут быть использованы для катализа реакции карбоновой кислоты (VI) в соответствующий 5,7-лактон (VII), и их также используют в каталитическом количестве. Используемые основания включают такие, которые выбраны из группы, включающей гидроксид, бикарбонат, карбонат, DBU, DBN, DABCO, пиридин, п-диметиламинопиридин, Q-COO, где Q представляет собой -H, C-C алкил или -φ,
3
3
3
1
3
(Q)N, где Q представляет собой C-C алкил; предпочтительными являются: гидроксид, бикарбонат, карбонат, триэтиламин или пиридин. Растворители для преобразования карбоновой кислоты (VI) в соответствующий 5,7-лактон (VII) способствуют в установлении равновесия реакции. Является предпочтительным использовать растворитель, в котором исходная карбоновая кислота (VI) растворима и в котором 5,7-лактон (VII) нерастворим. Таким образом 5,7-лактон (VII) высаживается из реакционного раствора, и создается сдвиг реакционного равновесия к желаемому 5,7-лактону (VII). Предпочтительный растворитель представляет собой ацетон. Эту реакцию проводят от приблизительно 0° до приблизительно 25°, и она завершается в течение нескольких часов. В зависимости от pH реакционной среды и используемого растворителя достигают соотношения карбоновая кислота (VI)/5,7-лактон (VII), равного < 95/5. Поскольку эта стадия способа представляет собой равновесную реакцию, pH реакционной среды позволяет контролировать состояние равновесия, как это известно специалисту в данной области.
Второй способ получения 5,7-лактона формулы (VII)
где
2
3
4
(Va) R представляет собой -H:-H, R представляет собой =O и R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше, включает:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы (VI)
где
3
4
4-1
4-2
4-1
(I) R представляет собой = O; R представляет собой R:R, где один из R и
4-2
4-1
4-2
5
6
R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
a
a
7
7
1
3
-
где R, R и R такие, как определено выше; в безводных условиях с безводной реакционной средой с pH менее чем приблизительно 5. Является предпочтительным, когда реакционная среда содержит кислоту, которая имеет pK, равный < приблизительно 4. Используемые кислоты, которые имеют pK, равный < приблизительно 4, включают такие, которые выбраны из группы, включающей фторсульфоновую, хлорсульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, метансульфоновую, трифторметансульфоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, хлористоводородную, серную, фосфорную и азотную. Является предпочтительным, когда кислота представляет собой бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую или метансульфоновую. Является также предпочтительным, когда карбоновая кислота (VI) взаимодействует с кислотой в двухфазной системе. Способ также включает взаимодействие карбоновой кислоты (VI) с каталитическим количеством основания. Используемые основания включают такие, которые выбраны из группы, включающей гидроксид, бикарбонат, карбонат, DBU, DBN, DABCO, пиридин, п-диметиламинопиридин, Q-COO, где Q представляет собой -H, C-C алкил или -φ,
3
3
3
1
3
(Q)N, где Q представляет собой C-C алкил.
Третий способ получения 5,7-лактона формулы (VII)
где
2
3
3a
3b
3a
3b
1
3
3a
3b
(Vc) R представляет собой -H:-H, R представляет собой -O-R:-O-R, где R и R одинаковые и представляют собой C-C алкил, или где R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил и R представляет собой
-H:-H;
2
3
3c
3d
4
4c
4d
3c
3d
4c
4d
3c
3d
3
2
5
(VI) R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R взят с одним из R или R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой CH-O- или CH-O-;
4c
4d
и другой из R и R представляет собой -H; или
2
2e
2f
3
3e
3f
2e
2f
3e
3f
2e
2f
3e
3f
3
2
5
(VII) R представляет собой R:R и R представляет собой R:R, где один из R и R взят с одним из R или R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H, и другой из R и R представляет собой CH-O- или CH-O-; или смесь;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше, включает:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы (VI)
где
3
3-5
3-6
3-5
31
3-6
32
31
32
(III) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей
1
3
C-C алкил, и
31
32
R и R взяты вместе с присоединенным -O-C-O- с образованием циклического кеталя, содержащего 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
1
3
4
6
6-5
6-6
6-5
6-6
5
6-5
6-6
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой -H и C-C алкил; R представляет собой -H:-H; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H;
3
3-7
3-8
3-7
31
3-8
32
31
32
4
4-7
4-8
4-7
4-8
5
4-7
4-8
6
(IV) R представляет собой α-R:β-R, где R представляет собой -O-R и R представляет собой -O-R, где R и R такие, как определено выше; R представляет собой R:R, где один из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из R и R представляет собой -H; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
a
где R, R и R такие, как определено выше; с по меньшей мере каталитическим количеством кислоты. Является предпочтительным, когда кислота имеет pK, равный < приблизительно 4, и представляет собой такую, как определено выше.
Настоящее изобретение включает способ получения сложного метилового эфира формулы (VIII)
где
3
4
(I) R представляет собой = O; R представляет собой
4-1
4-2
4-1
4-2
4-1
4-2
5
6
R:R, где один из R и R представляет собой -H и другой из R и R взят вместе с R с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены; R представляет собой -H:-H;
9
11
17
где R, R и R такие, как определено выше, который включает:
(1) взаимодействие 5,7-лактона формулы (VII)
4
3
9
11
17
где R представляет собой -H:-H и где R, R, R и R указаны выше, с основанием, и
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с метилирущим агентом.
основание
основание
1
4
-
Основание должно быть достаточно сильным для раскрытия 5,7-лактона (VII), но такого типа, который не взаимодействует c метилирущим агентом, слабый нуклеофил. Используемые основания включают такие, которые выбраны из группы, включающей бикарбонат, карбонат, гидроксид и RO, где R представляет собой C-C алкил. Является предпочтительным, когда основание представляет собой бикарбонат. Требуемое количество основания составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 эквивалентов. Используемые метилирующие агенты включают такие, которые выбраны из группы, включающей диметилсульфат, метилйодид, метилбромид, триметилфосфат, диметилкарбонат и метилхлорформиат; предпочтительным является диметилсульфат. Количество используемого метилирующего агента должно быть таким же, что и количество эквивалентов используемого основания, или очень слабый избыток относительно его. Предпочтительный способ представляет собой взаимодействие последовательным образом в виде двухстадийной реакции сначала с основанием и затем с метилирущим агентом. Если всю реакцию проводят в одну стадию, основание взаимодействует с метилирущим реагентом, что создает необходимость использования большего количества основания и большего количества метилирующего агента. Более эффективным путем является сначала взаимодействие 5,7-лактона (VII) с по меньшей мере одним эквивалентом основания, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 эквивалентов, и затем взаимодействие карбоксилатной соли кислоты (VI), которая образуется, с метилирущим агентом. Выбор растворителя будет зависеть от используемого основания. Если основание является водорастворимым, таким как бикарбонат или гидроксид, тогда является предпочтительной смесь из воды и смешивающегося с водой органического растворителя. Такие смешивающиеся с водой органические растворители включают метанол, этанол, изопропанол, ацетон, ТГФ и ДМФ. Если основание является водорастворимым и растворитель представляет собой смесь из воды и несмешивающегося с водой растворителя, тогда используется катализатор фазового переноса, такой как тетрабутиламмонийбисульфат или трибутилметиламмонийхлорид. Если основание является растворимым в смешивающемся с водой органическом растворителе, таком, который также растворяет и 5,7-лактон (VII), такой смешивающийся с водой органический растворитель является подходящим. Температура реакции зависит от реакционной способности метилирующего агента. Если используется агент, такой как диметилкарбонат, реакция будет протекать медленно, и может быть необходимым нагревание до приблизительно 150°. С другой стороны, если используется более реакционно-способный агент, такой как диметилсульфат, реакция проходит приблизительно за 1 час при 40°. Хотя теоретически должно быть достаточно одного эквивалента основания и одного эквивалента метилирующего агента, на практике необходимо более одного эквивалента для оптимальных условий проведения реакциий проведения реакции.
5,7-Лактон (VII) может быть преобразован в соответствующую карбоновую кислоту (соль) (VI) путем взаимодействия 5,7-лактона формулы (VII) с реакционной средой, которая имеет pH > 7. Реакция подобна преобразованию 5,7-лактона (VII) в сложный метиловый эфир (VIII), за исключением того, что не используется метилирующий агент. Поскольку используется только основание, образуемый продукт представляет собой соль карбоновой кислоты (VI). Далее, поскольку метилирующий агент не представлен, количество используемого основания не является критическим. Если желательна кислотная форма карбоновой кислоты (VI), то солевая форма может быть подкислена до образуемой соответствующей кислотной формы карбоновой кислоты (VI), как это известно специалистам в данной области.
9(11)
……
…..
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
0-3
3;
2
17-9
2
2
2
17-9
1
3
17-2
3
3
2
3
3
3
Существует много альтернативных путей использования настоящего изобретения, как представлено на схеме A, как будет объяснено далее и известно специалистам в данной области. Например, стероидное A-кольцо может быть защищено в виде соединения (I-P), смотри СХЕМУ B и последующие разъяснения, в процессе преобразования (I) в (II) или использовано в незащищенном виде (I). Далее, C- и D-кольца могут иметь разнообразные функциональные группы в процессе осуществления различных стадий способа. Функциональные группы C-кольца включают, например, 9α-гидрокси, 9α-O-(гидрокси-защитную группу), 9α-F, 11-кето, 11-насыщенный, 11α-гидрокси, 11α-O-(гидрокси-защитную группу), 11β-гидрокси, 11β-O-(гидрокси-защитную группу), Δ- и 9α,11α-эпокси. Функциональные группы D-кольца включают, например, 17-кето, 17β-гидрокси, 17α-этинил-17β-гидрокси, 17α-циано-17β-гидрокси, 17α-C≡C-CH-O-(-H или замещенный силил)-17β-OH, 17α-C≡C-CH-O-(гидрокси-защитная группа) -17β-OH, 17α-CH-CH-CH-OH-17β-OH, 17α-CH-CH-CH-O-(гидрокси-защитная группа)-17β-OH, 17α-гидрокси-17β-CO-CH, 17β-CO-CH-OH, 17β-CO-CH-O-CO-(CH)-CH 17β-O-CH-17α, приводящий к трехчленному эпоксиду, γ-лактон и -O-CH(OR)-CH-CH , где связь от кислорода (-O) представляет собой одну из четырех связей у C-17 в β-конфигурации и связь от метиленовой группы (CH ) представляет собой другую из четырех связей у C-17 в α-конфигурации с образованием 5-членного гетероцикла, содержащего один атом кислорода, где R представляет собой -H или C-C алкил. Однако функциональные группы D-кольца для соединения по способам по пунктам 539, 548 и 556 не включают R, являющийся гидроксилом. Гидрокси-защитные группы являются хорошо известными специалистам в данной области. Такие гидрокси-защитные группы могут находиться в положениях C-9, C-11 и C-17 и выбраны из группы, включающей: -Si(-CH), -Si(-CH-CH), -CO-CH, -CO-H и
3
2
-SiH(CH).
4
4
4
9(11)
9(11)
9(11)
9(11)
9(11)
9(11)
9(11)
4,6
9(11)
3
5
5
3
Иногда A-кольцо, если только оно уже не является требуемой Δ-3-кето-функциональной группой, должно быть преобразовано в Δ-3-кето-функциональную группу. Таким же образом, и C-кольцо, если только оно уже не является требуемой 9α,11α-эпоксидной функциональной группой, должно быть преобразовано в 9α,11α-эпоксид. Аналогично, если D-кольцо не является уже требуемым γ-лактоном, оно должно быть преобразовано в γ-лактон. Однако эти преобразования могут иметь место либо до, либо при осуществлении процесса, либо после различных других способов и/или стадий по СХЕМЕ A. Является предпочтительным начинать процесс исходя с A-кольца, имеющего Δ-3-кето-функциональную группу, C-кольца, имеющего Δ-функциональную группу, и D-кольца в виде γ-лактона. Что касается C-кольца, то является предпочтительным сохранить Δ-функциональную группу в процессе осуществления способа по изобретению до тех пор, пока не будет полностью синтезирована -CO-O-CH группа в 7α-положении, и затем преобразовать Δ-функциональную группу в соответствующий 9α,11α-эпоксид. Что касается C-кольца, можно начать с 11-кето-функциональной группы и в некоторых случаях осуществления способа восстановить ее до 11α-гидрокси-функциональной группы и затем в некоторых случаях далее дегидратировать 11α-гидрокси-функциональную группу в соответствующую Δ-олефиновую функциональную группу либо способами по ПРИМЕРАМ 18-20, используя PCl, или способом по ПРИМЕРУ 31, используя н-(1,1,2,2,3,3,3)-гексафторпропилдиэтиламин, который известен как реагент Ишикава (Ishikawa). Далее рассмотрено, как должна быть осуществлена дегидратация 11α-гидрокси-стероида с использованием реагента Ишикава с получением соответствующего Δ-олефина. Если дегидратация 11α-гидрокси до соответствующего Δ-олефина происходит при наличии 5'-метил-2'-фурил-заместителя в положении C-7α формулы (II) соединения, то использование PCl представляется предпочтительным, но если дегидратация протекает на сложном метиловом эфире (VII), тогда реагент Ишикава представляется предпочтительным. Затем Δ-олефин преобразуют в желаемую 9α,11α-эпоксидную функциональную группу методами, хорошо известными специалистам в данной области. Таким же образом, что касается D-кольца, нет необходимости начинать с γ-лактона в Δ-3-кетостероидном исходном продукте или его кеталя (I). Можно начать с 17-кето или 17β-гидрокси и тому подобное и затем, по желанию, преобразовать исходную функциональную группу D-кольца в 17-положении в желаемый γ-лактон. Предпочтительный способ представлен на схеме E, включая указание на то, c какой функциональной группы желательно начать, и где именно осуществляются преобразования. Короче говоря, желательно начать с той функциональной группы, которая является желательной в конечном продукте для A-кольца и D-кольца. Является предпочтительным начинать осуществление способа с C-кольца, содержащего Δ-олефиновую функциональную группу, которую преобразуют в желаемую 9α,11α-эпоксидную функциональную группу после того, как 7α-заместитель полностью преобразован в -CO-O-CH. Однако, как объяснено выше и как известно специалистам в данной области, существует множество альтернативных путей получения эплеренона по способу СХЕМЫ А, исходя из различных функциональных групп в A-, C- и D-кольцах.
4,6
3,5
4
4,6
4,6
4,6
НА СХЕМЕ B описан способ получения Δ-кеталя защищенного стероида (I-P) из соответствующих Δ-3-алкиловых енольных эфиров, которые могут быть легко получены из соответствующих Δ-3-кетостероидов способами, хорошо известными специалистам в данной области. В качестве исходного продукта в способе по СХЕМЕ A является предпочтительным использовать незащищенный Δ-3-кетостероид (I). Однако стероидные Δ-3-кетали (I-P) могут также быть использованы в качестве исходного продукта по способу по СХЕМЕ A. В способе по СХЕМЕ B Δ-3-кеталь стероида (I-P)
31
32
где R и R
1
3
(1) одинаковые или различные и представляют собой C-C алкил, и
(2) взяты с присоединенным -O-C-O- с образованием циклической кетали, содержащей 5 или 6 атомов, формулы
2
33
34
n1
2
-(CH)-(CRR)-(CH)-,
1
где n представляет собой 0 или 1;
33
34
где R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой
-H,
1
3
C-C алкил,
3,5
получают из соответствующего Δ-3-алкилового енольного эфира
<img file="00000002.tif" he="17" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
алкиловый енольный эфир
3
где R представляет собой
1
3
C-C алкил,
3--
CH-CO-,
Φ-CO- или
Si-1
Si-2
Si-3
Si-1
Si-2
Si-3
1
4
RRRSi-, где R, R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой C-C алкил;
3,5
путем взаимодействия Δ-3-алкилового енольного эфира (алкиловый енольный эфир) с отщепляющим водород агентом и спиртом, выбранным из группы, включающей спирты формулы:
31
31
(a) R-OH, где R такой, как определено выше,
32
32
(b) R-OH, где R такой, как определено выше,
2
33
34
n1
2
1
33
34
(c) HO-(CH)-(CRR)-(CH)-OH, где n, R и R такие, как определено выше,
2
2
3,5
(d) HO-CH-CH-OH, путем (1) взаимодействия Δ-3-енольного эфира (3-алкиловый енольный эфир). Используемые отщепляющие водород агенты включают такие, которые выбраны из группы, включающей
DDQ,
п-хлоранил,
o-хлоранил,
+3
+7
+4
+2
+8
+6
Mn, Mn, Pb, Pd, Ru, Cr,
o-йодоксибензойная кислота,
o-йодоксибензойная кислота, комплекс с ДМСО,
o-йодоксибензойная кислота, комплекс с
4-метоксипиридин-N-оксидом,
N-метилморфолин-N-оксидом,
триметиламин-N-оксидом,
3
йодная кислота (HIO),
2
5
пентоксид йода (IO),
церий аммоний нитрат,
йодозобензол,
йодбензолбистрифторацетат,
йодбензолдиацетат,
4,6
тритилфторборат, и путем электрохимического окисления с каталитическим количеством отщепляющего водород агента. Является предпочтительным, когда агент, отщепляющий гидрид, представляет собой п-хлоранил или DDQ, более предпочтительно DDQ. Требуется один эквивалент агента, отщепляющего гидрид; большее количество вредит проведению процесса, только образуются отходы. Является предпочтительным, когда спирт представляет собой неопентилгликоль, также известный как диметилпропиленгликоль или 2,2-диметил-1,3-пропандиол. Растворитель необходим для растворения 3-алкилового енольного эфира (3-алкиловый енольный эфир) исходного продукта. Подходящие растворители включают метиленхлорид, ацетонитрил, ТГФ и тому подобное. Реакцию можно проводить при температуре в области приблизительно от -78° до приблизительно 40°, предпочтительной является приблизительно -15°. Реакция протекает очень быстро, и она завершается за несколько минут при -15°. Полностью способ предпочтительно осуществлять в по существу безводных условиях. Термин “отщепляющий водород агент”, как здесь используется, означает реагент, осуществляющий захват и удаление одного из атомов водорода, находящегося в C-7 положении 3-диенольного эфира, и не предполагает определение какого-либо механизма, по которому данное удаление осуществляется. Является предпочтительным, когда Δ-кеталь (I-P) выбран из группы, включающей
17β-гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон, циклический 3-(2',2'-диметил-1',3'-пропандиил кеталь),
17β-гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон, циклический 3-этандиил кеталь.
1
4
7-1
1
b
c
d
1
4
1
4
1
3
1
НА СХЕМЕ C описано, что 7α-замещенный стероид (II) может быть также преобразован в соответствующий цис-оксиендион (X-цис) путем (1) взаимодействия 7α-замещенного стероида (II) с озоном в присутствии C-C спирта и (2) взаимодействия смеси со стадии (1) с гидроперокси-деокислительным агентом. Предпочтительными для R, X R, R, R и других различных заместителей являются такие, которые описаны выше. 7α-Замещенный стероид (II) растворяют в подходящем C-C спирте или его смеси. Является предпочтительным, когда C-C спирт представляет собой C и C спирты; более предпочтительно спирт представляет собой C спирт. Если необходимо, могут быть также использованы сорастворители, такие как метиленхлорид. Природа растворителя/сорастворителя не является важной, если он растворяет реагенты при пониженной температуре, при которой осуществляют процесс. Природа спирта не является важной, поскольку он в конце концов удаляется от молекулы стероида. Температура реакции может быть от такой низкой, как приблизительно -100°, до приблизительно 40°. Является предпочтительным, когда температура от приблизительно -78° до приблизительно -20°; более предпочтительно, когда температура приблизительно -50°. Озон пропускают через реакционную смесь, как это известно специалистам в данной области, до тех пор, пока стадия (1) способа не завершится. Протекание реакции контролируют методами, известными специалистам в данной области. Когда реакцию стадии (1) завершится, реакционную смесь со стадии (1) подвергают взаимодействию с гидроперокси-деокислительным агентом. Является предпочтительным, когда гидроперокси-деокислительный агент представляет собой триметилфосфит. Понятно, что для других способов по данному изобретению предпочтительным гидроперокси-деокислительным агентом был диметилсульфид, но здесь предпочтительный агент представляет собой триметилфосфит. Реакционной смеси затем дают медленно нагреться до 20-25°. Реакция будет протекать быстро, когда она достигнет точной температуры для конкретного 7α-замещенного стероида (II). Цис-оксиендионовый (X-цис) продукт может быть использован сам по себе без выделения и очистки, если желательно.
НА СХЕМЕ C далее описано, что цис-оксиендион (X-цис) может быть преобразован в соответствующий транс-оксиендион (X-транс). Процесс осуществляют  тем же способом, и тем же путем, что и для цис-ендиона (III-цис), как на схеме A, преобразуют в соответствующий транс-ендион (III-транс).
Цис-оксиендион (X-цис), или транс-оксиендион (X-транс), или их смесь может быть преобразован в соответствующее гидроперокси-соединение (IV-OOH), и/или гидрокси-соединение (IV-OH), и/или бискарбонильное соединение (V), и/или карбоновую кислоту (VI) или их смесь тем же способом, и таким же путем цис-ендион (III-цис), или транс-ендион (III-транс), или их смесь преобразуют в соответствующее гидроперокси-соединение (IV-OOH), и/или гидрокси-соединение (IV-OH), и/или бискарбонильное соединение (V), и/или карбоновую кислоту (X) или их смесь. Гидроперокси-соединение (IV-OOH), и/или гидрокси-соединение (IV-OH), и/или бискарбонильное соединение (V), и/или карбоновую кислоту (X) или их смесь затем преобразуют в эплеренон (IX) тем же способом, как было обсуждено выше для способа по СХЕМЕ A.
Цис-оксиендион (X-цис), или транс-оксиендион (X-транс), или их смесь может быть преобразован в соответствующую карбоновую кислоту (VI) путем взаимодействия с агентом окислительного отщепления тем же способом и таким же путем, как гидрокси-соединение (IV-OH) и/или бискарбонильное соединение (V) преобразовано в соответствующую карбоновую кислоту (VI).
7-1
НА СХЕМЕ D представлен предпочтительный способ по изобретению (когда R представляет собой (-A1) относительно стероидного A-/B-кольца, где стероидное A-кольцо не защищено. Однако, с учетом различных заместителей стероидных C- и D-колец и сочетания различных возможных заместителей, в некоторых случаях может быть предпочтительно защитить стероидное A-кольцо, как это понятно специалисту в данной области. Но обычно является предпочтительным, когда стероидное A-кольцо не защищено, и предпочтительный способ будет таким, как представлено на схеме D.
4,6
НА СХЕМЕ Е представлен предпочтительный способ по изобретению с предпочтительными заместителями для каждого промежуточного продукта для преобразования Δ-3-кетостероида (I) в эплеренон (IX). Стадию превращения соединения VIII в соединение IX в соответствии с данной схемой предпочтительно осуществляют с использованием трихлорацетамида/пероксида водорода в смеси кислородсодержащих растворителей, более предпочтительно в смеси этанола и метилэтилкетона.
НА СХЕМЕ F описан обратимый характер преобразования карбоновой кислоты (VI) в 5,7-лактон (VII).
7-1
7-1
НА СХЕМЕ G описан общий способ по изобретению, когда аддукт -R представляет собой циклический аддукт (-А2). 7α-3амещенный стероид (II) образуется таким же образом, как обсуждено выше для СХЕМЫ А, когда аддукт представляет собой (-А1). Затем 7α-замещенный стероид (II), где R представляет собой (-А2), взаимодействует тем же путем с некоторыми реагентами, как использовано на схеме А для (-А1) с получением промежуточных продуктов того же типа, что и промежуточные продукты на схеме А для аддукта (-А1). Способы по СХЕМЕ А и G являются аналогичными, реагенты являются одними и теми же и используются в том же порядке. Образуемые промежуточные продукты представляют собой либо изомеры, либо гомологи друг друга.
7-1
7-1
4,6
НА СХЕМЕ Н описан общий способ по изобретению, когда аддукт R представляет собой (-В), (-С), (-D1), (-D2) и (-D3). Способ по СХЕМЕ Н представляет собой двухстадийный способ. Первая стадия способа представляет собой преобразование Δ-3-кетостероидного (I) исходного продукта или его кетали в соответствующий 7α-замещенный стероид (II), где R представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей
b2
c2
4,6
4,6
Вторая стадия представляет собой окислительное отщепление 7α-заместителя с получением функциональной группы карбоновой кислоты, -CO-OH-карбоновой кислоты (VI). В олефиновом заместителе (-B) “M” представляет собой группу, которая образует двойную связь с углеродом и ограничена углеродом, азотом и кислородом. Заместитель R представляет собой группу, которая может быть преобразована в гидроксильную группу либо путем окисления, либо гидролиза. В ацетиленовом заместителе (-C) группа R может быть фактически любой группой, поскольку она, конечно, уходит, когда тройная связь расщепляется до карбоновой кислоты (VI). Таким же образом три-углеродненасыщенные заместители (-D1), (-D2) и (-D3) двух из трех атомов углерода отщепляются окислительно, оставляя группу карбоновой кислоты. При преобразовании Δ-3-кетостероидного исходного продукта или его кетали (I) в соответствующий 7α-замещенный стероид (II) Δ-3-кетостероидный исходный продукт или его кеталь (I) взаимодействует с нуклеофилом, выбранным из группы, включающей
(d) формулы (B)
(e) формулы (C)
(f) формулы (D1, D2 и D3)
a
1
2
где R, E, E, M такие, как определено выше, в присутствии:
(1) кислоты Льюиса,
a
(2) протонной кислоты с pK, равным < приблизительно 5, или
(3) соли вторичного амина формулы
и
a
с кислотой с pK, равным < приблизительно 2. Кислота Льюиса как ускоряет конъюгированное связывание, так и облегчает образование 7α-стереоизомеров.
b2
b2
c2
Аддукты (-B) и (-C) преобразуются в -CO-OH карбоновой кислоты (VI) при обработке одним или несколькими окислительными агентами. Окислительный(ые) агент(ы) должен(ны) быть способны расщеплять C=M двойную связь до углерод-кислородной двойной связи, расщеплять C-R прямую связь до углерод-кислородной прямой связи и расщеплять углерод-углеродную тройную связь до карбоновой кислоты. Выбор окислительного(ых) агента(ов) зависит от трудности окисления заместителя -CR=M или -C≡C-R. Чем более затруднено окисление, тем более сильный окислительный агент требуется. Подходящие окислительные агенты включают озон, синглетный кислород, триплетный кислород, пероксид водорода, гидропероксиды, перкарбоновые кислоты, гипогалогениты и тому подобное. В случае 2-метилфуранового аддукта (II) преобразование в карбоновую кислоту (VI) предпочтительно осуществляют путем обработки гипобромитом калия, затем озоном, далее диметилсульфидом, потом пероксидом водорода.
3
3
3
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
3
3
3
Аллильный аддукт (-D1) преобразуют в -CO-OH карбоновой кислоты (VI) путем изомеризации двойной связи в -CH=CH-CH с последующим озонолизом с окислительной обработкой (такой как хлоритом натрия). Изомеризация двойной связи может быть осуществлена любым из следующих реагентов, трихлоридом родия в этаноле при кипячении с обратным холодильником, HRuCl[P(-φ)] при приблизительно 90°, LiNH(CH)NH (литий 1,3-диаминопропан) при 20-25°, PdCl(φ-CN) в толуоле при приблизительно 80°, HRh(CO)[P(-φ)] при 20-25°, ClRh[P(-φ)] в толуоле при кипячении с обратным холодильником, ClRu[P(-φ)] при 100° и хлоридом кобальта/боргидридом натрия/P(-φ) при приблизительно -18°.
c2
1
2
4
2
3
3
Пропаргиловый аддукт (-D2) преобразуют в функциональную группу -CO-OH карбоновой кислоты (VI) с помощью основания или катализируемой переходным металлом изомеризацией в аддукт (-C), когда R представляет собой C алкил, который расщепляют способом, обсуждаемым выше. Подходящие основания для изомеризации (-D2) в (-C) включают амид натрия в аммиаке или ТГФ, 3-аминопропиламид калия (известный как “KAPA”) в ТГФ, гидроксид калия в этиленгликоле при приблизительно 150°, трет-бутоксид калия в ДМСО или трет-бутаноле или гидрид натрия или гидрид калия в ДМФ или ТГФ. Подходящие катализаторы на основе переходных металлов включают Yb[φC =N-φ](HMPA) и HCo(N) [P(-φ)].
Алленильный аддукт (-D3) преобразуют в функциональную группу -CO-OH карбоновой кислоты (VI) путем озонолиза с окислительной обработкой (такой как хлоритом натрия).
Настоящее изобретение включает четырехстадийный способ преобразования 7α-замещенного стероида (II) в соответствующую карбоновую кислоту (VI). Четыре стадии представляют собой: (1) раскрытие кольца, (2) озонолиз, (3) реакцию с гидроперокси-деокислительным агентом и (4) реакцию с агентом окислительного отщепления. Четырехстадийный способ по изобретению дает лучшие выходы карбоновой кислоты (VI), чем ожидаемые при осуществлении стадий способов, известных из предшествующего уровня техники. Карбоновую кислоту (VI) получают путем:
(1) взаимодействия 7α-замещенного стероида формулы (II) с агентом, выбранным из группы, включающей:
a
(a) галогенирующий агент в присутствии воды и основания, конъюгированная кислота которого имеет pK, равный > приблизительно 8,
(b) подающий кислород агент,
(c) электрохимическое окисление,
(d) хинон в присутствии воды или
(e) нехиноновые окислители; и
7-2
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с озоном в присутствии спирта формулы R-OH;
(3) взаимодействие реакционной смеси со стадии (2) с гидроперокси-деокислительным агентом и
(4) взаимодействие реакционной смеси со стадии (3) с агентом окислительного отщепления. Каждая их этих стадий была подробно обсуждена выше, когда обсуждались отдельные стадии способа. Этот способ объединяет те же самые стадии, и они осуществляются теми же методами и теми же путями, как обсуждено выше.
Настоящее изобретение включает трехстадийный способ преобразования 7α-замещенного стероида (II) в соответствующую карбоновую кислоту (VI), смотри ПРИМЕР 34, стадия (1). Три стадии представляют собой: (1) озонолиз, (2) реакцию с гидроперокси-деокислительным агентом и (3) реакцию с агентом окислительного отщепления. Трехстадийный способ по изобретению представляет собой способ получения карбоновой кислоты (VI), который включает:
7-2
(1) взаимодействие 7α-замещенного стероида (II) с озоном в присутствии спирта формулы R-OH;
(2) взаимодействие реакционной смеси со стадии (1) с гидроперокси-деокислительным агентом и
(3) взаимодействие реакционной смеси со стадии (2) с агентом окислительного отщепления. Каждая их этих стадий была подробно обсуждена выше, когда обсуждались отдельные стадии способа. Этот способ объединяет те же самые стадии, и они осуществляются теми же методами и теми же путями, как обсуждено выше.
Карбоновая кислота (VI) может быть легко преобразована в ее таутомерно-подобный бислактон (VII) путем взаимодействия с кислотой, смотри ПРИМЕР 34, стадия (2). В способе по изобретению он представляет собой карбоновую кислоту (VI), которую преобразуют в сложный метиловый эфир (VIII) и сразу в эплеренон (IX). Можно выделить и очистить эту карбоновую кислоту (VI) путем кристаллизации. Однако существует опасность, что она будет изомеризоваться в бислактон (VII), который является более термодинамически стабильным. Поэтому с практической точки зрения более предпочтительным является не останавливаться в конце ПРИМЕРА 34, стадия (1), но воздействовать на реакционную смесь и выделить и кристаллизовать бислактон (VII). Однако легче и предпочтительнее осуществить способ, проиллюстрированный в ПРИМЕРЕ 34, через стадию (2), очистить образовавшийся бислактон (VII) и затем обратно преобразовать бислактон (VII) в карбоновую кислоту (VI) для преобразования в сложный метиловый эфир (VIII).
Эплеренон (IX) представляет собой фармацевтический агент, используемый для лечения гиперальдостеронизма, отека, гипертензиии, хронической сердечной недостаточности, смотри патент США 4559332.
9(11)
9(11)
Настоящее изобретение также включает новый способ преобразования 11α-гидрокси стероидов в соответствующие Δ-стероиды. Δ-Функциональная группа очень часто используется при получении эплеренона (IX), поскольку она легко преобразуется в соответствующую 9α,11α-эпоксидную функциональную группу эплеренона (IX).
11α-Гидрокси стероидные (CIV) исходные продукты известны специалистам в данной области. Более конкретно, известны 11α-гидрокси-17-лактон (CI), 11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир, смотри Drugs of Future, 24(5), 488-501 (1999), соединение (VI).
Для 11α-гидроксистероидов (CIV) является предпочтительным, когда стероид A-кольцо представляет собой:
1
2
1
1-1
1-2
2
2-1
2-2
1-1
1-2
2-1
2-2
1-
1
1-2
2-1
2-2
3
4
(1) W представляет собой -H:-H и W представляет собой  -H:-H или W представляет собой W:W и W представляет собой W:W, где один из W или W взят вместе с одним из W или W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой или W,, или W и W, или W представляет собой -H; W представляет собой =O, W представляет собой
4-1
4-2
4-1
4-2
5
4-1
4-2
W:W, где один из W и W взят вместе с W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H;
3
4
5
7
1
2
……
(2) W представляет собой =O, W представляет собой -H:-H и W имеет α-ориентацию и представляет собой O-CO- (присоединенный к C с образованием 5,7-лактона), где W и W такие, как определено выше;
3
3-3
3-4
4
4-3
4-4
4-3
4-4
5
4-3
4-4
3-3
3-4
(3) W представляет собой -O-W:-O-W; W представляет собой W:W, где один из W и W взят вместе с W с образованием второй связи между атомами, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H; W и W представляют собой:
1
5
(a) одинаковые или различные и представляют собой C-C алкил,
(b) взяты вместе с образованием циклической группы, выбранной из группы, включающей:
2
2
(i) -CH-CH-,
2
2
2
(ii) -CH-CH-CH-,
2
3
2
2
1
2
(iii) -CH-C(CH)-CH-; и где W и W такие, как определено выше;
3
3-3
3-4
4
5
5
6
3-3
3-4-
(4) W представляет собой -O-W:-O-W; W представляет собой -H:-H; W образует вторую связь между C и C; W и W такие, как определено выше;
3
3-5
3-6
(5) W представляет собой W:W, где
3-5
3-6
3-5
3-6
(a) один из W и W представляет собой -H и другой из W и W представляет собой:
3-5A
3-5A
1
3
(i) -O- W, где W представляет собой C-C алкил,
3-5A
3-5A
(ii) -O-CO-W, где W такой, как определено выше,
3-5A
2
3-5A
(iii) -N(W), где W такой, как определено выше,
(iv) пиперазинил,
(v) морфолинил,
(vi) пиперидинил,
3-5
3-6
(b) W и W взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образование циклической группы, включая:
2
2
(i) -O-CH-CH-O-,
2
2
2
(ii) -O-CH-CH-CH-O-,
2
3
2
2
4
5
5
6
(iii) -O-CH-C(CH)-CH-O-, и где W представляет собой -H:-H; W образует вторую связь между C и C;
3
3-7
3-8
4
4-7
4-8
(6) W представляет собой W:W и где W представляет собой W:W, где
3-7
3-8
(a) один из W и W представляет собой:
3-7A
3-7A
1
3
(i) -O- W, где W представляет собой C-C алкил,
3-7A
3-7A
(ii) -O-CO-W, где W такой, как определено выше,
3-7A
2
3-7A
(iii) -N(W), где W такой, как определено выше,
(iv) пиперазинил,
(v) морфолинил,
3-7
3-8
4-7
4-8
4-7
4-8
5
5
6
(vi) пиперидинил, и где другой из W и W взят вместе с одним из W и W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H; W образует вторую связь между C и C;
3
3-9
3-10
3-9
3-10
(7) W представляет собой α-W:β-W, где W представляет собой -H и W представляет собой:
3-10A
3-10A
1
3
(a) -O-CO-W, где W представляет собой C-C алкил,
3-10B
3-10B
(b) -O-CO-O-W, где W представляет собой
1
4
(i) C-C алкил,
1
3
1
3
(ii) -φ, необязательно замещенный от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси,
2
1
3
1
3
4
5
5
6
1
2
(iii) -CH-φ, где φ необязательно замещен от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси; где WR представляет собой -H:-H; и W образует вторую связь между атомами углерода при C и C; и где W и W такие, как определено выше;
3
3-9
3-10
4
4-9
4-10
3-9
3-10
4-9
4-10
(8) W представляет собой α-W:β-W, где W представляет собой W:W, где W и W такие, как определено выше, где один из W и W взят вместе с
5
4-9
4-10
1
2
W и образует вторую связь между атомами, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H; и где W и W такие, как определено выше.
Более предпочтительно, когда функциональными группами стероидного A-кольца являются:
1
2
1
1-1
1-2
2
2-1
2-2
1-1
1-2
2-1
2-2
1-1
1-2
2-1
2-2
3
4
4-1
4-2
4-1
4-2
5
4-1
4-2
(1) W представляет собой -H:-H и W представляет собой -H:-H или W представляет собой W:W и W представляет собой W:W, где один из W или W взят вместе с одним из W или W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой или W, или W и W, или W представляет собой -H; W представляет собой =O, W представляет собой W:W, где один из W и W взят вместе с W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H;
3
3-9
3-10
3-9
3-10
(7) W представляет собой α-W:β-W, где W представляет собой -H и W представляет собой:
3-10A
3-10A
1
3
(a) -O-CO-W, где W представляет собой C-C алкил,
3-10B
3-10B
(b) -O-CO-O-W, где W представляет собой
1
4
(i) C-C алкил,
1
3
1
3
(ii) -φ, необязательно замещенный от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси,
2
1
3
1
3
4
5
5
6
1
2
(iii) -CH-φ, где φ необязательно замещен от одной до трех группами C-C алкил, -F, -Cl, -Br, -I, C-C алкокси; где WR представляет собой -H:-H; и W образует вторую связь между атомами углерода при C и C; и где W и W такие, как определено выше;
Еще более предпочтительно, когда функциональными группами стероидного A-кольца являются:
1
2
1
1-1
1-2
2
2-1
2-2
1-1
1-2
2-1
2-2
1-1
1-2
2-1
2-2
3
4
4-1
4-2
4-1
4-2
5
4-1
4-2
(1) W представляет собой -H:-H и W представляет собой -H:-H или W представляет собой W:W и W представляет собой W:W, где один из W или W взят вместе с одним из W или W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой или W, или W и W, или W представляет собой -H; W представляет собой =O, W представляет собой W:W, где один из W и W взят вместе с W с образованием второй связи между атомами углерода, к которым они присоединены, и другой из W и W представляет собой -H;
Для 11α-гидрокси-стероидов (CIV) является предпочтительным, когда стероидное D-кольцо представляет собой:
17
где W представляет собой:
(1) =O,
17-1
17-2
(2) α-W:β-W, где:
17-1
17-2
2
….
_
(a) W и W взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием эпоксида формулы CH-O,
17-1
17-2
2
2
….
_
(b) W и W взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием лактона формулы CH-CH-CO-O;
17-3
17-4
(3) α-W:β-W, где
17-3
(a) W представляет собой:
(i) -H,
17-3A
17-3A
17-3B
17-3B
1
4
(ii) -O-CO-W, где W представляет собой -H или -CO-W, где W представляет собой C-C алкил или -φ и
17-4
3
(b) W представляет собой -CO-CH;
17-5
17-6
(4) α-W:β-W, где
17-5
(a) W представляет собой:
17-5A
17-5A
1
4
(i) -O-CO-W, где W представляет собой C-C алкил или -φ,
17-6
(b) W представляет собой:
2
17-6A
17-6A
1
4
(i) -CO-CH-O-W, где W представляет собой C-C алкил или -φ.
17
Для соединения эплеренонового типа является предпочтительным, когда W представляет собой:
(1) =O,
17-1
17-2
(2) α-W:β-W, где:
17-1
17-2
2
….
_
(a) W и W взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием эпоксида формулы CH-O,
17-1
17-2
2
2
….
_
(b) W и W взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием лактона формулы CH-CH-CO-O.
17
Более предпочтительно, когда для соединения эплеренонового типа W представляет собой:
(1) =O,
17-1
17-2
(2) α-W:β-W, где:
17-1
17-2
2
2
….
_
(b) W и W взяты вместе с присоединенным атомом углерода с образованием лактона формулы CH-CH-CO-O.
17
17-3
17-4
Для прогестеронов и гидроксипротестеронов является предпочтительным, когда W представляет собой:(3) α-W:β-W, где
17-3
(a) W представляет собой:
(i) -H,
17-3A
17-3A
(ii) -O-CO-W, где W представляет собой -H или
17-3B
17-3B
1
4
-CO-W, где W представляет собой C-C алкил или -φ и
17-4
3
(b) W представляет собой -CO-CH.
17
Для кортикоидов является предпочтительным, когда W представляет собой:
17-5
17-6
(4) α-W:β-W, где
17-5
(a) W представляет собой:
17-5A
17-5A
1
4
(i) -O-CO-W, где W представляет собой C-C алкил или -φ,
17-6
(b) W представляет собой:
2
17-6A
17-6A
1
4
(i) -CO-CH-O-W, где W представляет собой C-C алкил или -φ.
Предпочтительные комбинации стероидных A-, B- и D-колец, особенного для соединений эплеренонового типа, включают кольцевые системы, представленные на СХЕМЕ C. 11α-Гидрокси-стероиды (CIV) по СХЕМЕ C известны специалистам в данной области или могут быть легко получены известными способами из известных соединений.
В способе по настоящему изобретению исходные 11α-гидрокси-17-лактоны (CI) или 11α-гидрокси-стероиды (CIV) подвергают взаимодействию с N-фторалкиламиновым реагентом формулы (CVI)
где:
1
1
4
Z представляет собой C-C алкил;
2
1
4
1
2
Z представляет собой C-C алкил и где Z и Z, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил и морфолинил;
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
Z представляет собой -F или -CF. Является предпочтительным, когда Z и Z представляют собой: C-C алкил. Более предпочтительно, когда Z и Z представляют собой C алкил или C алкил. Является предпочтительным, когда N-фторалкиламин (CVI) представляет собой N-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)диэтиламин, который известен как реагент Ишикава или 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин.
Способ по изобретению предпочтительно осуществлять с использованием приблизительно 1 эквивалента 11α-гидрокси-17-лактон (CI) или 11α-гидрокси-стероида (CIV) и от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 эквивалентов реагента Ишикава; более предпочтительно приблизительно 1,2 эквивалентов реагента Ишикава. Предпочтительно осуществлять способ по изобретению в области температур от приблизительно 20 до приблизительно 82°; более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 70°. Реакция обычно протекает от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 до завершения, в зависимости от реакционных условий, в частности температуры и концентрации. Например, при приблизительно 60° и 0,8 молярной концентрации реакция протекает за приблизительно 3 часа.
11α-Гидрокси-17-лактон (CI) или 11α-гидрокси-стероид (CIV) может быть добавлен к N-фторалкиламиновому реагенту (CVI) или N-фторалкиламиновый реагент (CVI) может быть добавлен к 11α-гидрокси-17-лактону (CI) или 11α-гидрокси-стероиду (CIV); более практично добавлять N-фторалкиламиновый реагент (CVI) к 11α-гидрокси-17-лактону (CI) или 11α-гидрокси-стероиду (CIV).
Является предпочтительным осуществлять способ по настоящему изобретению в растворителе, который является сухим (KF представляет собой < 0,5%), такой как ацетонитрил.
9(11)
Δ-17-Лактон формулы (CII), 17β-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир, является известным, смотри патент США 4559332, пример 1(d) и международную публикацию WO98/25948, стр. 284. Он используется при получении фармацевтического агента, 9α,11α-эпокси-17β-гидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновой кислоты, γ-лактона, сложного метилового эфира, известного как эплеренон (CIII).
9(11)
9(11)
9(11)
9(11)
Функциональная группа стероидного C-кольца Δ- соединения (CII) и (CV) представляет собой широко используемые специалистами-химиками в данной области функциональные группы стероидов. Она может быть легко преобразована в соответствующую 9α,11α-эпокси-функциональную группу и 9α-фтор-11β-гидрокси-функциональную группу, а также в 11-кето и другие, как хорошо известно специалистам в данной области. Эти соединения являются полезными фармацевтическими агентами. Однако способ по изобретению, поскольку он позволяет преобразовать 11α-гидрокси-стероид (CIV) в соответствующий Δ- стероид (CV), является очень полезным способом, и он применим к широкому многообразию 11α-гидрокси-стероидов (CIV), что понятно специалисту в данной области. Это многообразие включает прогестероны, 17α-гидроксипрогестероны, кортикоиды, а также обычно используемые их производные и аналоги, такие как сложные эфиры и тому подобное. Таким образом, по способу получают Δ-стероиды (CV), которые могут использоваться как промежуточные продукты при получении фармацевтически полезных стероидов. Специалисту понятно, как данный Δ-стероид (CV) может быть преобразован в фармацевтически полезный продукт.
9(11)
9(11)
9(11)
9(11)
Настоящее изобретение также включает ряд способов преобразования 11α-гидрокси-соединений в соответствующие Δ-соединения с использованием одного или нескольких способов, описанных выше. Например, описаны способы преобразования (1) 11α-гидрокси-7α-замещенного стероида (II) в соответствующий Δ-7α-замещенный стероид (II), (2) способ преобразования 11α-гидрокси-цис-ендиона (III-цис) или 11α-гидрокси-транс-ендиона (III-транс) в соответствующий Δ-транс-ендион (III-транс) и (3) способ преобразования 11α-гидрокси-гидрокси соединения (IV-OH), или 11α-гидрокси-гидроперокси-соединения (IV-OOH), или 11α-гидрокси бискарбонильного соединения (V), или их смеси в соответствующую Δ-карбоновую кислоту (VI).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ и ПОЛОЖЕНИЯ
Определения и объяснения, представленные далее, предназначены для терминов, используемых во всех материалах, включая как описание, так и формулу изобретения.
I. УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ ДЛЯ ФОРМУЛ и ОПРЕДЕЛЕНИЯ
1
i
1
3
1
i
j
3
2
i
j
2
i
j
i
6
6
6
Химические формулы, описывающие различные соединения или фрагменты молекул в описании и в формуле изобретения, могут содержать различные заменяемые заместители, помимо представленных структурными характеристиками. Эти заменяемые заместители обозначены буквой или буквой с последующим цифровым индексом, например "Z" или "R", где "i" представляет собой целое число. Эти заменяемые заместители являются либо моновалентными, либо бивалентными, то есть они характеризуют группу, присоединенную к формуле одной или двумя химическими связями. Например, группа Z может представлять собой бивалентный заместитель, если присоединена к формуле CH-C(=Z)H. Группы R и R могут представлять собой моновалентные заместители, если присоединены к формуле CH-CH-C(R)(R)H. Когда химические формулы изображены в линейном виде, так, как указано выше, заменяемые заместители, помещенные в круглые скобки, присоединены к атому, фигурирующему сразу слева от заменяемых заместителей. Когда два или более следующих друг за другом заменяемые заместители помещены в круглые скобки, каждый из следующих друг за другом заменяемых заместителей присоединен к атому, фигурирующему сразу перед скобками, и не включен в скобки. Так, в формулах выше оба R и R присоединены к предшествующему атому углерода. Также, для любой молекулы с установленной системой нумерации атомов углерода, такой как стероиды, эти атомы углерода обозначены как C, где "i" представляет собой целое число, соответствующее номеру атома углерода. Например, C обозначает положение 6 или номер атома углерода в стероидном ядре, как обычно обозначают специалисты в области стероидной химии. Подобным образом, термин "R" представляет различный заместитель (либо моновалентный, либо бивалентный) в C положении.
3
2
i
3
2
i
3
i
2
3
Химические формулы или их фрагменты, изображенные линейным образом, представляют атомы в линейной цепи. Символ "-" обычно обозначает связь между двумя атомами в цепи. Поэтому CH-О-CH-CH(R)-CH обозначает 2-замещенное-1-метоксипропановое соединение. Аналогичным образом, символ "=" обозначает двойную связь, например CH=C(R)-O-CH, и символ "≡" обозначает тройную связь, например HC≡C-CH(R)-CH-CH. Карбонильные группы представлены одним из двух образов: -CO- или -C(=O)-, первый вариант предпочтительнее для простоты.
*
*
3
Химические формулы циклических (кольцо) соединений или фрагментов молекул могут быть представлены в линейном виде. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено в линейном виде как N=C(CH)-CH=CCl-CH=CH, при условии, что атомы, помеченные звездочкой (*), присоединены друг к другу с образованием кольца. Подобным образом, циклический фрагмент молекулы 4-(этил)-1-пиперазинил может быть представлен как
*
*
2
2
2
5
2
2
-N-(CH)-N(CH)-CH-CH.
1
2
1
2
2
1
Для жесткой циклической (кольцо) структуры любого представленного здесь соединения относительно плоскости кольца определена ориентация для заместителей, присоединенных к каждому атому углерода жесткого циклического соединения. Для насыщенных соединений, которые имеют два заместителя, присоединенные к атому углерода, который является частью циклической системы, -C(X)(X)- два заместителя могут быть либо в аксиальном, либо в экваториальном положении относительно кольца и могут меняться между аксиальным/экваториальным положениями. Однако положения двух заместителей относительно кольца и относительно друг друга остаются фиксированными. Несмотря на то, что любой заместитель может находиться скорее в плоскости кольца (экваториальный), чем над или под плоскостью (аксиальный), один заместитель всегда находится над другим. В химических структурных формулах, изображающих такие соединения, заместитель (X), который находится "ниже" другого заместителя (X), будет обозначаться как имеющий альфа (α) конфигурацию и указан как присоединенный к атому углерода пунктирной линией, через тире или черточками, то есть символами "- - -" или "...". Соответствующий заместитель, присоединенный "выше" (X) относительно (X), будет обозначаться как имеющий бета (ß) конфигурацию и указан как присоединенный к атому углерода непрерывной линией.
i
i
i-j
i-k
i
i-j
i-k
i-j
i-k
i-j
i-k
6
6
6-1
6-2
6-9
6-10
Когда возможный заместитель является бивалентным, валентности могут быть взяты вместе или отдельно, или обе в определении этой переменной. Например, переменные R, присоединенные к атому углерода, такому как -C(=R)-, могут быть бивалентными и будут обозначать оксо или кето, образуя таким образом карбонильную группу (-CO-), или в виде двух отдельных присоединенных моновалентных заместителей α-R и ß-R. Когда бивалентная переменная, R, определена как состоящая из двух моновалентных изменяющихся заместителей, для определения обычно используют бивалентную переменную, представленную в виде "α-R:ß-R" или ее некоторые варианты. В таком случае, оба, α-R и ß-R, присоединены к атому углерода с образованием -C(α-R)(ß-R)-. Например, когда бивалентная переменная R, -C(=R)-, определена как состоящая из двух моновалентных переменных заместителей, два моновалентных переменных заместителя представляют собой: α-R:ß-R,.... α-R:ß-R, и т.д., образуя
6-1
6-2
6-9
6-10
11
11
11-1
11-2
-C(α-R)(ß-R)-,.... -C(α-R)(ß-R)- и т.д. Подобным образом, для бивалентного переменного R, -C(=R)-, два моновалентных переменных заместителя представляют собой: α-R:ß-R. Для кольцевого заместителя, для которого не существует отдельных α- и ß-ориентаций (например, ввиду наличия углерод-углеродной двойной связи в кольце), и для заместителя, присоединенного к атому углерода, который не является частью кольца, указанное выше является также справедливым, но α и ß обозначения не используются.
1
i
2
j
1
2
i
j
1
2
i
j
1
2
i
j
2
2
2
j
i
2
2
1
Поскольку бивалентный переменный радикал может обозначаться в виде двух отдельных моновалентных переменных заместителей, два отдельных моновалентных переменных заместителя могут быть определены как взятые вместе с образованием бивалентного переменного радикала. Например, в формуле -C(R)H-C(R)H- (C и C произвольно обозначают первый и второй атомы углерода, соответственно) R и R могут быть определены как взятые вместе с образованием (1) второй связи между C и C или (2) бивалентной группы, такой как окса (-O-), и формулы, таким образом, описывает эпоксид. Когда R и R, взятые вместе, образуют более сложный радикал, такой как группа -X-Y-, тогда ориентация радикала является такой, что C в вышеуказанной формуле присоединен к X и C присоединен к Y. Таким образом, в соответствии с обозначением, "... R и R, взятые вместе, образуют -CH-CH-O-CO-...", означает лактон, в котором карбонил присоединен к C. Однако когда изложено следующим образом "... R и R, взятые вместе, образуют -CO-O-CH-CH-", это означает лактон, в котором карбонильная группа присоединена к C.
1
4
1
4
2
4
3
2
n
i
j
1
3
2
4
1
3
2
6
1
3
1
3
Количество атомов углерода в переменных заместителях указывается одним из двух описанных далее способов. По первому способу используется префикс к полному названию группы заместителя, например, таким образом, как "C-C", где обе цифры, "1" и "4", являются целыми числами, соответствующие минимуму и максимуму числа атомов углеродов в заместителе. Префикс отделен от заместителя пробелом. Например, "C-C алкил" представляет собой алкил, состоящий из от 1 до 4 атомов углерода (включая его изомерные формы, если специально не оговорено иного). Всякий раз, когда дается такой единичный префикс, префикс обозначает полное число атомов углерода, содержащихся в указанном заместителе. Таким образом, C-C алкоксикарбонил представляет собой группу CH-(CH)-0-CO-, где n представляет собой ноль, один или два. Согласно другому способу, содержание атомов углерода только каждой части определения представлено отдельным указанием, путем заключения определения "C-C" в скобки и расположения его сразу (без использования пробела) перед той частью определения, которое описывают. Согласно данному необязательному определению (C-C)алкоксикарбонил имеет то же значение, что и C-C алкоксикарбонил, поскольку "C-C" относится только к количественному содержанию атомов углерода в алкокси-группе. Подобным образом, поскольку как C-C алкоксиалкил, так и (C-C)алкокси(C-C)алкил описывают алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, два определения отличаются, поскольку первое определение допускает, что либо алкокси, либо алкильная часть сама по себе содержит 4 или 5 атомов углерода, тогда как последнее определение ограничивает каждую из этих групп 3 атомами углерода.
Когда пункты формулы изобретения содержат довольно сложный (циклический) заместитель, в конце фразы, описывающей название/обозначение конкретного заместителя, будет указание (в скобках), которое соответствует тому же названию/обозначению на одной из схем, в которой также представлены химические структурные формулы данного конкретного заместителя.
II. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Все температуры выражены в градусах Цельсия.
ТСХ относится к тонкослойной хроматографии.
ЖХ относится к жидкой хроматографии.
ВСТЖХ относится к жидкой хроматографии c внешним стандартом.
ТГФ относится к тетрагидрофурану.
DMAP относится к п-диметиламинопиридину.
DDQ относится к 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинону.
DBU относится к 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ену.
DBN относится к 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ену.
DABCO относится к 1,4-диазабицикло[2.2.2]октану.
Хроматография (колоночная и флеш-хроматография) относится к очистке/разделению соединения и описывается в виде носителя, элюента. Понятно, что подходящие фракции отбираются и концентрируются с получением желаемого(ых) соединения(ий).
Карбоновая кислота (VI) включает ее фармацевтически приемлемые соли.
СМР относится к C-13 магнитной резонансной спектроскопии, химические сдвиги выражены в м.д. (δ) относительно внутреннего стандарта TMS.
ЯМР относится к ядерной (протонной) магнитной резонансной спектроскопии, химические сдвиги выражены в м.д. (d) относительно внутреннего стандарта TMS.
В настоящем изобретении термины превращение/преобразование или превратить/преобразовать используют взаимозаменяемо, и они означают одно и то же, реакцию одного соединения с образованием другого соединения описанным способом.
TMS относится к триметилсилилу.
5
Оксон относится к KHSO.
6
5
-ϕ относится к фенилу (CH).
+
MS относится к масс-спектроскопии, выраженной в единицах m/e, m/z или mass/charge. [M + H] относится к положительному иону исходного радикала плюс атом водорода. EI относится к электронному удару. CI относится к химической ионизации. FAB относится к бомбардировке быстрыми атомами.
Фармацевтически приемлемый относится к таким свойствам /или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика-изготовителя фармацевтического препарата с точки зрения физикохимии композиции, препарата, стабильности, приемлемости для пациента и биодоступности.
Когда используют пары растворителей, соотношение используемых растворителей представлено в виде объем/объем (об/об).
Когда используется растворение твердого продукта в растворителе, соотношение твердого продукта и растворителя представлено в виде масса/объем (мас./об.).
9
Δ-Канренон представляет собой 17β-гидроксипрегна-4,6,9-триен-3-он-21-карбоновую кислоту, γ-лактон.
Эплеренон представляет собой 9α,11α-эпокси-17β-гидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, сложный метиловый эфир.
2
3
2
2
Неопентилгликоль представляет собой HO-CH-C(CH)-CH-OH.
Йодозобензол представляет собой φI=O.
3
2
Йодбензолбистрифторацетат представляет собой φI(O-CO-CF).
3
2
Йодбензолдиацетат представляет собой φI(O-CO-CH).
3
4
+
-
Тритилфторборат, как известно, обозначается также как трифенилкарбений фторборат и представляет собой φCBF .
acac представляет собой ацетилацетонат.
dppb представляет собой дифенилфосфинобутан.
Tf относится к трифторметансульфонат.
3
3
Диметилсульфид представляет собой CHSCH.
Реагент Ишикава представляет собой N-(1,1,2,2,3,3,3)гексафторпропилдиэтиламин.
"Агент окислительного отщепления" представляет собой реагент, который окисляет бискарбонильное соединение (V) или гидрокси-соединение (IV-OH) до карбоновой кислоты (VI).
"Гидроперокси-деокислительный агент" представляет собой реагент, который удаляет атом кислорода из гидропероксидного соединения (IV-OOH) с получением соответствующего гидрокси-соединения (IV-OH).
"Деокислительный агент" представляет собой реагент, который удаляет один атом кислорода из молекулы. "Гидроперокси-деокислительный агент" представляет собой, таким образом, конкретный вид деокислительного агента.
"Образующий карбоновую кислоту агент" представляет собой реагент, который вызывает перегруппировку гидропероксидного соединения (IV-OOH) в карбоновую кислоту (VI).
"Агент, отдающий кислород" представляет собой реагент, который подает атом кислорода в 7α-замещенный стероид (II) с преобразованием его в цис-ендион (III-цис).
ПРИМЕРЫ
Без дополнительных уточнений, представляется, что любой специалист в данной области может, используя вышеуказанное описание, реализовать настоящее изобретение в его полном объеме. Следующие подробные примеры описывают получение различных соединений и/или выполнение различных способов изобретения и истолковываются только как иллюстративные, а не ограничивающие каким-либо образом вышеуказанные описания. Эти специалисты в данной области быстро определят необходимые варианты способов как в отношении реагентов и условий реакции, так и техники.
Пример 1
17β-Гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон, циклический 3-(2',2'-диметил-1',3'-пропандиил кеталь) (I-P)
3
3
17β-Гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон 3-метил енольный эфир (I, 3,00 г, 8,4629 ммоль) и перхлорат лития (199,6 мг, 1,8761 ммоль, 0,22 эквивалентов), суспендированные в ацетонитриле (20 мл) и метиленхлориде (10) и охлажденные до -15º, обрабатывали 2,2-диметил-1,3-пропиленгликолем (2,19 г, 21,027 ммоль, 2,48 эквивалентов), затем по каплям добавляли раствор DDQ (2,29 г, 10,088 ммоль, 1,19 эквивалентов) в этилацетате в течение 73 минут. После перемешивания в течение 40 минут реакционную смесь гасили гидроксидом аммония (28%, 5 мл), разбавляли этилацетатом, концентрировали, разбавляли метиленхлоридом и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали водным бикарбонат/натрий хлоридом натрия, затем водой, потом фильтровали через магнезол, элюируя метиленхлоридом. Элюат концентрировали с получением твердых продуктов, которые растирали в порошок с толуолом, сушили в струе азота с получением указанного в заголовке соединения, СМР (CDCl) 14,44, 22,53, 22,78, 23,02, 24,89, 28,85, 29,22, 30,07, 30,18, 31,31,32,92, 35,37, 38,56, 39,03, 44,35, 44,43, 70,54, 70,65, 95,17, 95,43, 116,80, 120,23, 127,82, 130,27, 141,83, 145,08 и 176,61 δ; ЯМР (CDCl) 0,95, 0,97, 1,03, 1,18, 1,3-2,8, 3,5-3,7, 5,44, 5,71, 5,80 и 6,02 δ.
Пример 2
17β-Гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон, циклический 3-этандиил кеталь (I-P)
f
f
3
3
17β-Гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон 3-метил енольный эфир (I, 300 мг, 0,8463 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) охлаждали до -15º, затем обрабатывали этиленгликолем (220 мг, 3,544 ммоль, 4,19 эквивалентов). К данной смеси добавляли по каплям в течение 30 минут раствор DDQ (230 мг, 1,0132 ммоль, 1,20 эквивалентов). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -15º в течение 5 минут, во время чего ТСХ анализ (этилацетат/циклогексан, 66/34), показывающий преобразование первоначального метиленольного эфира (R = 0,69) в соответствующий этилен кеталь (R = 0,54), был почти закончен. Затем реакцию гасили концентрированным гидроксидом аммония (0,5 мл) и фильтровали. Далее фильтрат фильтровали через 1,0 г картридж grade магнезол и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, по сравнению с проверенным образцом, СМР (CDCl) 14,37, 22,95, 24,54, 29,15, 30,28, 31,23, 32,87, 35,30, 38,17, 38,45, 44,27, 44,37, 64,15, 64,70, 95,07, 105,94, 116,85, 122,39, 127,41, 130,24, 141,71, 145,76 и 176,51 δ; ЯМР (CDCl) 0,97, 1,18, 1,3-2,9, 3,8-4,1, 5,29, 5,45, 5,70 и 5,99 δ.
Пример 3
17β-Гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
9
.
o
3
2
3
2
3
3
Δ-канренон (I, 90,0 г, 0,2659 моль) смешивали с нитрометаном (730-735 мл). Затем добавляли 2-метилфуран (49,5 мл, 45,04 г, 0,5487 моль, 2,06 эквивалентов). Полученную смесь охлаждали до -20º, потом обрабатывали чистым этанолом (15,8 мл, 12,55 г, 0,2723 моль, 1,02 эквивалентов), затем бортрифторидэфиратом, BF O(-CHCH), (d = 1,120; 37,2 мл, 41,66 г, 0,2936 моль, 1,10 эквивалентов). Смесь вновь охлаждали до -18,4º и перемешивали в течение 17 часов, во время чего реакция была завершена путем LC. Реакционную смесь гасили аммиаком (15% водный, 225 мл). Смесь нагревали до температуры выше, чем 0, добавляли воду (200 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (2 x 200 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом магния (100 г), затем фильтровали через магнезол (100 г картридж grade), осадок промывали метиленхлоридом (5 x 200 мл). Затем элюат концентрировали при пониженном давлении до образования пены, суспендировали этилацетатом (200 мл) и снова концентрировали, затем растворяли в этилацетате (950 мл) при 50-60º. Смесь концентрировали до приблизительно 500 мл объема, затем разбавляли циклогексаном (250 мл). Продукт начинал медленно кристаллизоваться. Осадок снова концентрировали до приблизительно 500 мл объема, охлаждали до 20-25°, далее концентрировали до приблизительно 400 мл объема, затем охлаждали до 0°. Потом оставляли на всю ночь при 0°, взвесь фильтровали и осадок промывали циклогексаном, затем гептаном и сушили в вакууме при 50°, с получением указанного в заголовке соединения, ТСХ = 0,37 (этилацетат/циклогексан, 66/34), СМР (CDCl) 13,38, 14,12, 23,18, 26,83, 29,14, 31,26, 32,93, 33,93, 34,18, 35,39, 37,57, 38,52, 40,78, 41,90, 42,39, 44,08, 95,19, 105,89, 107,12, 119,73, 126,24, 149,99, 152,74, 167,45, 76,53 и 198,56 δ; ЯМР (CDCl) 0,95, 1,43, 1,4-2,6, 2,16, 2,93, 3,30, 5,68 и 5,74 δ.
Фильтрат концентрировали до образования пены, которую растворяли в этилацетате (40 мл), концентрировали до приблизительно 20 мл, высеивали, разбавляли циклогексаном (20 мл), концентрировали до приблизительно 30 мл, охлаждали до 0° в течение выходных, затем фильтровали, промывали этилацетат/циклогексаном (1/2) и сушили, с получением дополнительного указанного в заголовке соединения.
Пример 4
17β-Гидрокси-7α-(транс-1',4'-диоксопент-2'-ен-1'ил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (III-транс)
Стадия A: 17β-Гидрокси-7α-(цис-1',4'-диоксопент-2'-ен-1'ил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (III-цис)
f
f
Смесь 17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (II, пример 3, 5,04 г, 11,9843 ммоль) и ацетата калия (1,7 г, 17,32 ммоль, 1,45 эквивалентов) в ТГФ (40 мл) и воде (12,5 мл) при 23,8° обрабатывали дибромантином (2,0 г, 6,995 ммоль, 0,58 эквивалентов), затем изобутилвиниловым эфиром (500 мкл, 384 мг, 3,834 ммоль, 0,32 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при 20-25° в течение 1 часа, во время чего, по данным измерений ТСХ (этилацетат/циклогексан, 66/34), преобразование первоначального вещества (II, R = 0,50) в цис- и транс-ендион (R = 0,11) завершилось. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2 x 100 мл). Экстракты собирали, промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением цис-ендиона (III-цис).
Стадия B: 17β-Гидрокси-7α-(транс-1',4'-диоксопент-2'-ен-1'ил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (III-транс)
3
3
+
Концентрат (Стадия A) помещали в хлороформ (100 мл) и смесь перемешивали при 20-25° в течение 20 часов, во время чего преобразование цис-ендиона в транс-ендион считали завершенным по данным измерений ТСХ и LC (цис/транс = 1,1/98,9). Затем смесь концентрировали и концентрат помещали в этилацетат (20 мл) при 20-25° и разбавляли циклогексаном (80 мл), что вызывает кристаллизацию. Суспензию охлаждали, фильтровали и осадок промывали циклогексаном и сушили при пониженном давлении при 50° с получением указанного в заголовке соединения, СМР (CDCl) 13,98, 23,28, 27,08, 28,66, 29,01, 31,26, 32,77, 33,61, 34,01, 35,22, 35,28, 40,48, 40,51, 42,41, 44,43, 48,13, 94,77, 118,81, 126,03, 135,89, 137,04, 142,16, 165,21, 176,32, 197,81, 198,26 и 200,18 δ; ЯМР (CDCl) 1,04, 1,30, 1,51, 1,5-3,6, 2,45, 5,71, 5,78 и 6,89 δ; MS (электроспрей) m/e = 435 (p-1) отрицательный ионный метод.
Пример 5
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон (VI)
Стадия A: 17β-гидрокси-7α-(1'-оксо-2'-изопропокси-2'-гидрокси-этил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (IV-OH); 17β-гидрокси-7α-(1'-оксо-2'-изопропокси-2'-гидрогидропероксиэтил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (IV-OOH) и 17β-гидрокси-7α-(2'-оксо-ацетил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (V)
Смесь из 17β-гидрокси-7α-(транс-1',4'-диоксо-пент-2'-ен-1'ил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактона (III-транс, пример 4, 551,8 мг, 1,2640 ммоль) в изопропаноле (11 мл) и метиленхлориде (5 мл) охлаждали до -55º. Озон в кислороде барботировали через данную смесь до 0,4 поверхности % (по LC), транс-ендион (III) оставался. Смесь очищали от озона путем барботажа азотом в течение 7 минут, с получением смеси из указанного в заголовке соединения.
Стадия B: 17β-гидрокси-7α-(1'-оксо-2'-изопропокси-2'-гидрокси-этил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (IV-OH), 17β-гидрокси-7α-(1',2'-диоксо-этил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (V) и 17β-Гидрокси-7α-(2'-оксо-ацетил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (V)
Затем смесь стадии А гасили диметилсульфидом (340 мкл, 288 мг, 4,630 ммоль, 3,66 эквивалентов), нагревали до 20-25°, перемешивали при 20-25° в течение 50 минут, с получением смеси из указанного в заголовке соединения.
Стадия C: 17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон (VI)
Затем смесь стадии B обрабатывали пероксидом водорода (70% водный, 430 мкл, 560 мг, содержащий 392 мг (11,52 ммоль, 9,12 эквивалентов) пероксида водорода) и раствор бикарбоната калия (637,7 мг, 6,369 ммоль, 5,04 эквивалентов) в воде (8 мл). Полученную двухфазную смесь разбавляли достаточным количеством метанола для получения однофазной смеси (5 мл), которую затем перемешивали при 20-25° в течение 16 часов, затем разбавляли до 500 мл объема метанолом с целью ЖХ-исследования. ЖХ-исследование показало при сравнении с известным соединением, что получено указанное в заголовке соединение.
3
3
2
f
20,0 мл Порцию 500 мл раствора удаляли и далее разбавляли метанолом до объема 50 мл. Этот раствор (содержащий 17,3 мг [0,0450 ммоль] карбоновой кислоты по LC) концентрировали до небольшого объема, разбавляли водой, подкисляли хлористоводородной кислотой (1 н.) и экстрагировали метиленхлоридом (2 x). Каждый из двух экстрактов промывали последовательно водой, затем объединяли и концентрировали. Концентрат помещали в метанол/толуол (1/1; 2 мл) и обрабатывали смесью триметилсилилдиазометана, (CH)SiCHN, в гексане (2,0 M, 0,25 мл, 0,50 ммоль, 11,1 эквивалентов). ТСХ-анализ (этилацетат/циклогексан; 66/34) показал получение указанного в заголовке соединения, R = 0,23; LC-анализ (чувствительность 210 нм) показал аналогичную известному образцу задержку и получение указанного в заголовке соединения.
Пример 6
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII)
4
4
Остаток 500 мл смеси стадии C примера 5 (479 мл, содержащий 414,4 мг [1,0777 ммоль] 17β-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он 7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон (VI, пример 5C)) частично концентрировали, разбавляли водой (20 мл), концентрировали до объема, приблизительно равного 20 мл, обрабатывали хлористоводородной кислотой (18 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (25 мл, затем 2 x 15 мл). Экстракты промывали водой (30 мл), объединяли и концентрировали до объема, равного 50,0 мл. Половину данной смеси концентрировали до меньшего объема, разбавляли этилацетатом и экстрагировали бикарбонатом калия (25% водный, 20 мл, затем 10 мл). Экстракты объединяли, подкисляли до pH 3 хлористоводородной кислотой (1 н.) и экстрагировали метиленхлоридом (40 мл, затем 2 x 15 мл). Затем экстракты объединяли, промывали водой, концентрировали до объема, равного <1 мл, и обрабатывали раствором карбоната натрия (349,6 мг, 3,298 ммоль, 6,12 эквивалентов, основанного на карбоновой кислоте) в воде (1,0 мл), затем бисульфатом тетра-н-бутиламмония, (н-бутил)NHSO, (20,4 мг, 0,0601 ммоль, 0,11 эквивалентов), потом диметилсульфатом (108 мкл, 144,0 мг, 1,14 ммоль, 2,11 эквивалентов). Смесь разбавляли метиленхлоридом (0,1 мл), перемешивали при 20-25° в течение 11,5 часов, обрабатывали хлористоводородной кислотой (1 н., 10 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (10 мл, затем 2 x 5 мл). Экстракты объединяли, промывали водой и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения, аналогичного известному образцу.
Пример 7
17β-Гидрокси-7α-(цис-3'-ацетоксиакрилоил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (X-цис)
3
2
2
3
3
o
Струю O/O (озон/кислород) пропускали через охлажденную (-78) смесь 17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (II, пример 3, 3,0138 г, 7,1663 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) и метаноле (10 мл) до тех пор, пока не израсходовалось первоначальное вещество (LC, 25 мин), затем смесь очищали O, потом азотом, гасили триметилфосфитом (3,0 мл, 3,16 г, 25,435 ммоль, 3,55 эквивалентов) и нагревали до 20-25°. После перемешивания в течение 1 часа LC-анализ показал получение указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 198,49, 198,23, 176,43, 166,63, 166,10, 142,74, 142,44, 125,87, 118,12, 110,39, 94,99, 49,30, 44,47, 42,30, 40,59, ~40, 35,46, 35,33, 34,11, 33,63, 32,83, 31,37, 29,11, 27,26, 23,31, 20,67 и 14,06 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,94, 1,40, 1,5-2,9, 2,29, 5,38, 5,63 и 7,48 δ.
Пример 8
17β-Гидрокси-7α-(транс-3'-ацетоксиакрилоил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (X-транс)
3
3
После перемешивания реакционной смеси примера 7, 17β-гидрокси-7α-(цис-3'-ацетоксиакрилоил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (X-цис, пример 7) в течение 1 часа реакционную смесь гасили хлористоводородной кислотой (5% водный, 25 мл) и перемешивали при 20-25º в течение 20 минут, во время чего изомеризация в транс завершилась. Затем органическую фазу отделяли, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 150 г; градиентное элюирование, 40% → 70% этилацетат/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения. Затем данное вещество подвергали кристаллизации из этилацетат/гептан (70/30), с получением указанного в заголовке соединения в чистом виде, СМР (100 МГц, CDCl) 199,25, 198,39, 176,41, 166,79, 166,39, 149,00, 142,57, 125,67, 118,20, 113,11, 94,90, 47,75, 44,40, 42,40, 40,45, ~40, 35,63, 35,25, 34,01, 33,56, 32,73, 31,29, 29,04, 27,14, 23,32, 20,47 и 13,98 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,14, 1,4-4,1, 1,61, 2,44, 5,75, 6,14 и 8,41 δ.
Пример 9
17β-Гидрокси-7α-(2'-гидроперокси-2'-метоксиацетил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (IV-OOH)
Струю озон/кислорода пропускали через охлажденную (-78º) смесь 17β-гидрокси-7α-(транс-3'-ацетоксиакрилоил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (X-транс, пример 8, 311,0 мг, 0,6872 ммоль) в метилен/метаноле (2/1, 6 мл) до тех пор, пока сохранялся голубой цвет (3 мин). Избыток озона очищали кислородом, затем азотом, потом реакционную смесь нагревали до 20-25º и разбавляли метиленхлоридом до 10 мл. Часть данной смеси (3,5 мл, от 0,2405 ммоль транс-энолацетата) концентрировали досуха, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 10
5α,17β-Дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он 7α,21-дикарбоновая кислота, бис-γ-лактон (VII)
3
3
3
4
17β-Гидрокси-7α-(2'-гидроперокси-2'-метоксиацетил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21карбоновую кислоту, γ-лактон (IV-OOH, пример 9, 3,5 мл, от 0,2405 ммоль транс-энолацетата) концентрировали досуха и осадок растворяли в трифторуксусной кислоте (1,0 мл), перемешивали при 20-25º в течение 20 минут, затем разбавляли этилацетатом (1,0 мл), промывали водным бикарбонатом натрия, разбавляли метиленхлоридом (2,0 мл), промывали разбавленной водным раствором хлористоводородной кислоты и концентрировали. Концентрат помещали в метиленхлорид (1,0 мл), перемешивали с водным раствором хлористоводородной кислоты (6 н.) в течение 30 минут, затем концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 206,39, 176,80, 175,59, 139,66, 124,11, 95,12, 91,11, 47,14, 43,99, 42,45, 41,66, 41,63, 41,15, 39,01, 37,04, 35,23, 33,08, 32,50, 31,42, 29,21, 23,16, 23,06 и 14,30 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,94, 1,40, 1,5 - 2,6, 2,80, 5,70 δ; МС (CI, NH) m/e = 402 (100%, P + NH).
Пример 11
17β-Гидрокси-7α-(2'-оксо-ацетил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (V)
f
f
3
3
3
Струю озона/кислорода пропускали через охлажденную (-79º) смесь 17β-гидрокси-7α-(транс-1',4'-диоксопент-2'-ен-1'-ил)прегна-4,9-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (III-транс, пример 4B, 503,4 мг, 1,1531 ммоль) в метиленхлорид/метаноле (1/1, 4,0 мл) до тех пор, пока ТСХ-анализ (ацетон/метиленхлорид, 3/7) не показал, что преобразование первоначального вещества (R = 0,70) в более полярный продукт (R = 0,45) завершено (10 минут). Затем реакционную смесь гасили диметилсульфидом (0,20 мл, 169 мг, 2,72 ммоль, 2,34 эквивалентов), перемешивали при 20-25º в течение 1 часа и затем концентрировали. Концентрат очищали флэш-хроматографией (силикагель, 60 г; градиентное элюирование, ацетон/метиленхлорид 5% → 25%), с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCN) 198,68, 197,54, 187,93, 176,09, 166,40, 142,33, 125,02, 118,56, 94,44, ~44, 42,49, 40,34, ~40, 39,87, 34,60, 33,83, 33,56, 33,32, 32,39, 30,53, 28,39, 26,16, 22,43 и 13,22 δ; ЯМР (400 МГц, CDCN) 0,87, 1,37, 1,2-2,9, 5,49, 5,63 и 8,93 δ; МС (CI, NH) m/e = 397 (P + H, 100%).
Пример 12
11α,17β-Дигидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
3
2
3
3
.
Смесь 11α-гидроксиканренона (I, 30,00 г, 84,1586 ммоль) в нитрометане (240 мл) и метиленхлориде (60 мл) охлаждали до -20°, затем обрабатывали 2-метилфураном (15,6 мл, 14,20 г, 0,1729 моль, 2,05 эквивалентов), далее этанолом (5,1 мл, 4,03 г, 87,454 ммоль, 1,04 эквивалентов), затем бортрифториддиэтилэфиратом (BF OEt, 12,0 мл, 13,44 г, 94,695 ммоль, 1,13 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при -17° в течение 20 часов, затем гасили аммиаком (15% водный, 60 мл), экстрагировали метиленхлоридом (120 мл), сушили над сульфатом натрия (40 г) и концентрировали. Концентрат растворяли в метиленхлорид/этилацетате (1/1, 300 мл), концентрировали до объема, равного 75 мл, разбавляли 150 мл циклогексаном, концентрировали до объема, равного 200 мл, и фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения, СМР (75 МГц, CDCl) 199,59, 176,67, 170,11, 152,92, 150,28, 126,20, 108,67, 105,90, 95,18, 68,55, 52,05, 45,84, 45,58, 43,08, 39,73, 38,62, 38,42, 37,47, 36,54, 35,26, 34,17, 30,91, 29,05, 22,62, 18,40, 15,58 и 13,44 δ; ЯМР (300 МГц, CDCl) 1,01, 1,1-3,2, 1,41, 2,20, 4,12, 5,73, 5,83 и 5,93 δ.
o
Фильтрат концентрировали. Концентрат помещали в этилацетат (30 мл подогретый), охлаждали до 10 и фильтровали, с получением второй порции кристаллов, указанного в заголовке соединения.
Пример 13
17β-Гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
5
Смесь из 11α,17β-дигидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (II, пример 12, 438,3 мг, 0,9994 ммоль) в ТГФ (7,3 мл) охлаждали до -50°, затем обрабатывали все сразу твердым фосфорным пентахлоридом (PCl, 287,5 мг, 1,381 ммоль, 1,38 эквивалентов). После перемешивание в течение 42 минут, LC-анализ показал, что преобразование в указанное в заголовке соединение завершилось. Еще через 21 минуту смесь гасили водой (22 мл) и нагревали до 20-25°. Через 20 минут смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 x 15 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения, установленного путем сравнения LC времени задержки с образцом из примера 3.
Пример 14
9α,11α-Эпокси-17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
3
2
3
3
.
Смесь 9α,11α-эпоксиканренона (I, J. Med. Chem., 6, 732 (1963) и Helv. Chim. Acta 80, 566 (1997), 10,0135 г, 28,2508 ммоль) в нитрометане (80 мл) и метиленхлориде (20 мл) охлаждали до -20°, затем обрабатывали 2-метилфураном (5,10 мл, 4,64 г, 56,529 ммоль, 2,00 эквивалентов), потом этанолом (1,7 мл, 1,343 г, 29,151 ммоль, 1,03 эквивалентов), далее бортрифториддиэтилэфиратом (BF OEt, 3,6 мл, 4,03 г, 28,408 ммоль, 1,01 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при -20º в течение 24 часов, во время чего преобразование в продукт завершилось, что подтвердилось LC исследованием, таким образом реакцию гасили водным раствором аммиака (15%, 10 мл), экстрагировали метиленхлоридом (2 x 100 мл), и концентрировали до получения осадка, который подвергали флэш-хроматографии (560 г силикагель; градиентное элюирование, 50% → 90% этилацетат/циклогексан). Полученное с помощью хроматографии вещество растирали в порошок с циклогексаном (100 мл) с кипячением с обратным холодильником в течение двух часов, затем охлаждали до 0° и фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения, СМР (75 МГц, CDCl) 198,10, 176,26, 165,67, 153,19, 149,96, 127,56, 107,92, 106,14, 94,66, 65,45, 49,92, 43,82, 40,00, 39,18, 37,43, 37,37, 35,54, 35,00, 33,24, 31,00, 30,81, 28,91, 26,98, 22,26, 22,00, 16,61 и 13,47 δ; ЯМР (300 МГц, CDCl) 1,02, 1,3-3,0, 1,52, 2,20, 3,28, 5,85, 5,92 и 6,01 δ.
Заданная структура подтверждена кристаллографическим анализом с помощью рентгеновских лучей.
Пример 15
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон (VI) посредством прямого озонирования 17β-гидрокси-7α-(цис-4'-оксо-пент-2'-еноил)-3-оксо-прегна-4,9(11)-диен-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (III-цис)
o
Струю озона/кислорода пропускали через охлажденную (-55) смесь 17β-гидрокси-7α-(цис-4'-оксо-пент-2'-еноил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (III-цис, пример 4 стадия A, 52,4 мг, 0,1200 ммоль) в метиленхлорид/изопропиловом спирте (1/1, 3,0 мл), содержащем воду (50 мг, 2,77 ммоль, 23,1 эквивалентов), до завершения по LC исчезновения первоначального вещества (126 секунд). Затем реакционную смесь гасили диметилсульфидом (0,033 мл, 27,9 мг, 0,449 ммоль, 3,74 эквивалентов), перемешивали при 20-25° в течение 45 минут, затем разбавляли метанолом (5 мл), обрабатывали водным пероксидом водорода (70%, 50 мкл, содержащий 45,6 мг [1,34 ммоль, 11,2 эквивалентов] пероксида водорода, обработанного смесью бикарбоната калия (62,4 мг, 0,623 ммоль, 5,19 эквивалентов) в воде (2 мл)), и полученную смесь перемешивали при 20-25°. Через 15 часов анализ по LC показал образование указанного в заголовке соединения.
Пример 16
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон (VI) путем прямого озонирования 17β-гидрокси-7α-(транс-4'-оксо-пент-2'-еноил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (III-транс)
o
+
3
3
3
3
3
4
Струю озона/кислорода пропускали через охлажденную (-55) смесь 17β-гидрокси-7α-(транс-4'-оксо-пент-2'-еноил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (III-транс, пример 4 стадия B, 103,5 мг, 0,2371 ммоль) в метиленхлорид/изопропиловом спирте (1/1, 3 мл), содержащем воду (50 мг, 2,77 ммоль, 11,7 эквивалентов), до завершения по LC исчезновения первоначального вещества (100 секунд.). Затем реакционную смесь гасили диметилсульфидом (CHSCH, 65 мкл, 55,0 мг, 0,885 ммоль, 3,73 эквивалентов), перемешивали при 20-25° в течение 45 минут, затем разбавляли до объема, равного 10,0 мл, метанолом. Порцию, равную 5,0 мл данной смеси, обрабатывали водным пероксидом водорода (70%, 50 мкл, содержащий 45,6 мг [1,34 ммоль, 11,3 эквивалентов] пероксида водорода, обрабатывали смесью бикарбоната калия (59 мг, 0,589 ммоль, 4,97 эквивалентов) в воде (2,1 мл)), и полученную смесь перемешивали при 20-25°. Через 15 часов анализ по LC (ESTD) показал образование указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 199,96, 177,42, 174,28, 169,06, 142,10, 124,86, 118,60, 95,60, 44,23, 43,48,42,61, 40,38, 39,79, 35,59, 35,08, 33,73, 33,30, 32,57, 31,05, 28,98, 26,80, 22,92 и 13,68 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,96, 1,42, 1,5-3,0, 4,28, 5,64 и 5,74 δ; МС (CI, NH; m/e) = 402 (P +NH ).
Пример 17
5α,17β-Дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он 7α,21-дикарбоновая кислота, бис-γ-лактон, 3-диметил кеталь (VII-кеталь)
5α,17β-Дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он 7α,21-дикарбоновую кислоту, бис-γ-лактон (VII, пример 10) обрабатывали, по меньшей мере, одним эквивалентом триметилортоформата в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты способом, описанным в международной публикации WO98/25948, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 18
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII)
Drugs of Future
11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII, , 24(5), 488-501 (1999), соединение (VI)), 5,00 г, 12,0 ммоль) смешивали с ацетонитрилом (15 мл). N-(1,1,2,3,3,3)гексафторпропил)-диэтиламин (V, 2,55 мл, 14,4 ммоль) добавляли к данной стероидной смеси и нагревали до 60° в течение 2,5 часов. Полученную смесь охлаждали до 20-25º и реакцию гасили метанолом (100 мкл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната калия (15 мл). Затем удаляли ацетонитрил при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 x 10 мл). Органические фазы объединяли, промывали водным раствором хлорида натрия (10%, 20 мл). Растворитель сушили сульфатом магния. Растворитель заменили от метиленхлорида до метил-трет-бутилэфира (MTBE). Смесь концентрировали до окончательного объема, равного 25 мл. Полученную взвесь перемешивали в течение ночи и конечный продукт, указанное в заголовке соединение, собирали путем фильтрования.
Пример 19
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII)
24
30
5
3
3
11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII, 5,00 г, 12,0 ммоль) помещали в колбу с ацетонитрилом (15 мл). К данной смеси добавляли N-(1,1,2,3,3,3)гексафторпропил)-диэтиламин (2,55 мл, 14,4 ммоль) и нагревали до 60° в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 20-25° и реакцию гасили водным бикарбонатом калия (20% раствор, 18 мл). Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3 x 5 мл). Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия (10%, 10 мл). Растворитель меняли от метиленхлорида до метилизобутилкетон/гептана до кристаллизации указанного в заголовке соединения, т.пл. = 198,6-199,5°; MS (m/z) вычислено для CHO = 398,5 (M+), обнаружено 398,9(M+); ЯМР (CDCl) 5,69, 5,64, 3,62, 2,97, 2,84-1,47, 1,38 и 0,93 δ; СМР (CDCl) 98,5, 176,4, 172,5, 166,5, 142,3, 125,6, 118,9, 95,0, 51,3, 43,0, 40,3, 35,6, 35,2, 34,1, 33,7, 32,8, 31,2, 29,0, 27,1, 23,2 и 14,0 δ.
Пример 20
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII)
11α,17β-Дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, сложный метиловый эфир (VIII, 80,00 г, 192,1 ммоль) помещали в колбу с ацетонитрилом (80 мл). К данной смеси добавляли N-(1,1,2,3,3,3)гексафторпропил)диэтиламин (40,8 мл, 224,8 ммоль) и медленно нагревали до 45-50°, затем держали в течение 1-2 часов. Смесь охлаждали до 20-25° и реакцию гасили водным бикарбонатом калия (72 г в 288 мл). Добавляли метиленхлорид (240 мл) и, после смешивания, слои разделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Объединенные фазы промывали водой (240 мл). Растворитель меняли от метиленхлорида до метилтрет-бутилового эфира и по каплям добавляли октан с разветвленной структурой до кристаллизации продукта, который является указанным в заголовке соединением.
Пример 21
17β-Гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
3
3
Следуя общему способу примера 3, используя аналогичные реагенты и делая незначительные изменения, получали указанное в заголовке соединение, СМР (100 МГц, CDCl) 198,56, 176,53, 167,45, 152,74, 149,99, 142,84, 126,24, 119,73, 107,12, 105,89, 95,19, 44,08, 42,39, 41,90, 40,78, 38,52, 37,57, 35,39, 34,18, 33,93, 32,93, 31,26, 29,14, 26,83, 23,18, 14,12 и 13,38 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,95, 1,43, 1,4-2,6, 2,16, 2,93 и 5,7 δ.
Пример 22
17β-Гидрокси-7α-(цис-1',4'-диоксопент-2'-ен-1'ил)прегна-4,9-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (III-цис)
3
3
Следуя общему способу примера 4, стадия А, используя аналогичные реагенты и делая незначительные изменения, получали указанное в заголовке соединение, СМР (100 МГц, CDCl) 202,28, ~200, 199,05, 177,19, 166,56, 142,34, 138,49, 134,39, 126,37, 119,90, 95,57, 49,63, 44,90, 42,39, 41,08, 41,04, 35,82, 35,75, 34,49, 34,07, 33,25, 31,71, 30,12, 29,64, 27,49, 23,76 и 14,34 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,93, 1,40, 1,4-2,9, 2,24, 5,66, 5,72, 6,15 и 6,28 δ.
Пример 23
17β-Гидрокси-7α-(2'-гидроперокси-2'-метоксиацетил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (IV-OOH)
3
3
Следуя общему способу примера 9, используя аналогичные реагенты и делая незначительные изменения, получали указанное в заголовке соединение, СМР (100 МГц, CDCl) 203,54, 199,91, 177,51, 168,98, 142,42, 125,05, 117,89, 105,90, 95,58, 55,82, 44,21, 44,21, 42,17, 41,21, 40,37, 35,33, 34,84, 33,62, 33,16, 32,38, 30,79, 28,84, 26,72, 23,02 и 13,55 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,94, 1,42, 1,4-2,8, 3,57, 4,34, 4,75 и 5,63 δ.
Пример 24
17β-Гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
9
Смесь Δ-канренона (I, 105 г, 0,31024 моль) в ацетонитриле (450 мл) обрабатывали этанолом (21,0 г, 0,4558 моль, 1,47 эквивалентов), изопропанолом (1,5 мл, 1,177 г, 19,592 ммоль, 0,063 эквивалентов) и 2-метилфураном (48,5 г, 0,5907 моль, 1,90 эквивалентов), затем охлаждали до -18º и обрабатывали бортрифториддиэтилэфиратом (63,0 г, 0,4439 моль, 1,43 эквивалентов) в течение 4 часов. После перемешивания при -18º в течение 24 часов смесь гасили триэтиламином (38,0 г, 0,3755 моль, 1,21 эквивалентов) и концентрировали до густой взвеси, которую разбавляли водой (350 мл), экстрагировали метиленхлоридом (400 мл), промывали водой (350 мл), затем концентрировали, добавляли н-пропил ацетат и затем концентрировали с получением взвеси, которую охлаждали до 0º, фильтровали и осадок промывали н-пропил ацетатом/метил-трет-бутиловым эфиром (1/1), затем метил-трет-бутиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения, идентифицированного по времени удержания ТХ, сравнивая с образцом примера 3.
Пример 25
5α,17β-Дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он, 7α,21-дикарбоновая кислота, бис-γ-лактон (VII)
3
2
3
3
3
o
Смесь 17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (II, ПРИМЕР 24, 100 г, 0,23778 моль) и ацетата калия (50,0 г, 0,5094 моль, 2,14 эквивалентов) в ацетоне (500 мл) и воде (150 мл) охлаждали до -10º и обрабатывали взвесью дибромантина (34,0 г, 0,1189 моль, 0,50 моль эквивалентов) в воде (100 мл) до подъема redox потенциала. В этот момент анализ ТХ показывал полное преобразование в ендион (III-цис). Реакционную смесь, содержащую ендион (III-цис), затем гасили изобутилвиниловым эфиром (1,0 мл, 0,768 г, 7,668 ммоль, 0,032 эквивалентов), концентрировали до густой взвеси, разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и обрабатывали 20º концентрированной хлористоводородной кислотой (50,0 мл, 0,50 моль, 2,10 эквивалентов). Смесь перемешивали при 20-25° в течение 2 часов, в этот промежуток времени анализ ТХ показывал полное преобразование в ендион (III-транс). Органическую фазу, содержащую ендион (III-транс), отделяли, разбавляли метиленхлоридом (80 мл) и метанолом (300 мл) и охлаждали до -48º. Эту смесь барботировали потоком O/O до тех пор, пока анализ ТХ не показал полное исчезновение ендиона (III-транс), затем смесь гасили диметилсульфидом (30,0 мл, 25,38 г, 0,4085 моль, 1,72 эквивалентов), перемешивали при -20º в течение 16 часов, концентрировали до объема, равного приблизительно 300 мл, разбавляли метанолом (350 мл), концентрировали до объема, равного приблизительно 300 мл, разбавляли изопропанолом (40 мл) и метанолом (80 мл), затем обрабатывали теплым (55-60) раствором бикарбоната калия (120 г, 1,1986 моль, 5,04 эквивалентов) в воде (240 мл). Эту взвесь охлаждали до 5-10º, затем добавляли пероксид водорода (50%, 66,0 г, содержащий 33,0 г (0,9703 моль, 4,08 эквивалентов) пероксида водорода)) в течение 3 часов. Смесь перемешивали в течение четырех часов и гасили с диметилсульфидом (40 мл, 33,84 г, 0,5447 моль, 2,29 эквивалентов). После перемешивания при 20-25° в течение 23 часов смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и водой (80 мл) и подкисляли до pH = 3,0 концентрированной хлористоводородной кислотой. Двухфазную смесь нагревали до 36 , затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (75 мл) и водную фазу опять экстрагировали метиленхлоридом (25 мл). Органические фазы объединяли, концентрировали до объема, равного 150 мл, затем обрабатывали бензолсульфоновой кислотой (1,0 г 90% чистого соединения, содержащего 0,90 г (5,690 ммоль, 0,0239 эквивалентов) бензолсульфоновой кислоты) и ацетоном (50 мл). Затем смесь концентрировали при атмосферном давлении до объема, равного 160 мл, затем разбавляли ацетоном (250 мл), концентрировали до объема, равного 200 мл, охлаждали до 12º и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали холодным ацетоном (2 x 25 мл) и сушили в потоке азота с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 206,08, 176,47, 175,41, 139,63, 124,00, 94,89, 90,97, 47,08, 43,90, 42,36, 41,58, 41,07, 38,93, 36,97, 35,16, 33,01, 32,42, 32,42, 31,35, 29,10, 23,08, 22,98 и 14,23 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,94, 1,40, 1,4-2,8 и 5,70 δ; МС (CI, NH) m/e = 385 (P + H, 100%).
Пример 26
17β-Гидрокси-7α-карбометоксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (VIII)
Смесь 5α,17β-дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-она, 7α,21-дикарбоновой кислоты, бис-γ-лактона (VII, ПРИМЕР 25, 50,0 г, 0,13005 моль) и бикарбоната калия (16,92 г, 0,1690 моль, 1,30 эквивалентов) в ацетоне (200 мл) и воде (100 мл) перемешивали при 45º в течение 2 часов, в течение которых завершалось преобразование 5,7-лактона (VII) в карбоновую кислоту (VI), что определяли ТХ. Полученную смесь затем обрабатывали диметилсульфатом (22,92 г, 0,1817 моль, 1,40 эквивалентов), перемешивали при 45º в течение 3 часов, затем обрабатывали раствором бикарбоната калия (1,3 г, 0,0130 моль, 0,100 эквивалентов) в воде (10 мл), затем неразбавленным триэтиламином (1,81 мл, 1,314 г, 0,0130 моль, 0,100 эквивалентов). Смесь перемешивали при 45º в течение 1 часа, гасили концентрированной хлористоводородной кислотой (1,92 мл, 2,304 г, содержащей 0,852 г (0,0234 моль, 0,180 эквивалентов) хлористоводородной кислоты), охлаждали до 0º, концентрировали при пониженном давлении до объема, равного 150 мл (температура резервуара 13), затем фильтровали и отфильтрованный осадок промывали водой (2 x 25 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения, сравнивая с достоверным образцом с помощью ТХ.
Пример 27
17β-Гидрокси-7α-(5'-трет-бутил-2'-фурил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
9
3
3
Смесь Δ-канренона (I, 3,0002 г, 8,8645 ммоль) и 2-трет-бутилфурана (2,53 мл, 2,204 г, 17,745 ммоль, 2,00 эквивалентов) в нитрометане (12,0 мл) обрабатывали этанолом (0,52 мл, 413 мг, 8,96 ммоль, 1,01 эквивалентов), охлаждали до -20  и обрабатывали бортрифториддиэтилэфиратом (1,24 мл, 1,389 г, 9,785 ммоль, 1,10 эквивалентов). Полученную смесь перемешивали при -20º в течение 24 часов, затем при -5° в течение 12 часов, затем при 0° в течение 4 часов, в течение которых реакция завершалась приблизительно на 90%, что определяли с помощью ТХ. Реакцию гасили гидроксидом аммония (7%, 30 мл), экстрагировали метиленхлоридом (3 x 50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Концентрат подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 150 г; градиентное элюирование, 10% → 50% этилацетат/циклогексан). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 198,56, 176,53, 167,87, 162,48, 153,02, 142,91, 125,84, 119,42, 106,70, 101,88, 95,21, 44,05, 42,87, 41,90, 40,84, 38,17, 37,80, 35,52, 34,20, 34,02, 32,97, 32,40, 31,33, 29,18, 28,71, 26,79, 23,17 и 14,14 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,95, 1,16, 1,45, 1,5 - 2,6, 2,94, 3,30, 5,64, 5,72 и 5,76 δ.
Пример 28
11α,17β-Дигидрокси-7α-(5'-трет-бутил-2'-фурил)прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
Смесь 11α-гидроксиканренона (I, 2,03 г, 5,6947 ммоль) и 2-трет-бутилфурана (1,70 мл, 1,481 г, 11,924 ммоль, 2,09 эквивалентов) в нитрометане (16 мл) охлаждали до -20º, обрабатывали этанолом (0,35 мл, 0,276 г, 5,99 ммоль, 1,05 эквивалентов) и бортрифториддиэтилэфиратом (0,83 мл, 0,930 г, 6,550 ммоль, 1,15 эквивалентов) и перемешивали при -20º в течение 21 часов, в течение которых анализ ТХ показывал завершение реакции. Реакционную смесь затем гасили гидроксидом аммония (15%, 5,5 мл), разбавляли водой, экстрагировали метиленхлоридом (2 x 25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 5,0 г магнезола и концентрировали до пены, которую подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 200 г; градиентное элюирование 20% → 70% этилацетат/циклогексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения,
max
UV λ = 238 mμ.
Пример 29
11α,17β-Дигидрокси-7α-(4'-бром-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
3
3
3
Смесь 11α-гидроксиканренона (I, 2,0 г, 5,6425 ммоль), этиленгликоля (0,84 мл, 0,935 г, 15,06 ммоль, 2,67 эквивалентов) и 3-бромфурана (3,0 мл, 4,905 г, 33,372 ммоль, 5,91 эквивалентов) в нитрометане (32 мл) при 20-25° обрабатывали бортрифториддиэтилэфиратом (1,4 мл, 1,568 г, 11,048 ммоль, 1,96 эквивалентов) и перемешивали при 20-25° в течение 20 часов, в течение которых реакция завершалась более чем на 80%, что определяли с помощью ТХ. Затем реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали с получением пены, которую растворяли в метиленхлориде (10 мл) и подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 150 г; градиентное элюирование 0 → 6% изопропанол/метиленхлорид). Фракции, содержащие продукт, затем объединяли и снова хроматографировали (силикагель, 100 г силикагель; градиентное элюирование 0 → 5% изопропанол/метиленхлорид). Продукт, содержащий фракции, объединяли и кристаллизовали этилацетатом/циклогексаном (1/2) с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 199,77, 176,54, 168,67, 152,83, 142,43, 126,05, 113,41, 98,03, 95,02, 69,19, 53,51, 46,26, 46,19, 43,40, 39,57, 38,72, 38,05, 37,48, 35,39, 34,77, 34,24, 31,09, 29,11, 22,68, 18,46 и 15,84 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,9 - 2,9, 1,03, 1,42, 3,35, 4,11, 6,36 и 7,26 δ; МС (CI, NH) m/e = 503, 505 (100%, P + H).
Пример 30
11α,17β-Дигидрокси-7α-(4'-метил-2'-фурил)-прегн-4-ен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
3
3
3
Смесь 11α-гидроксиканренона (I, 816 мг, 2,2891 ммоль) и 3-метилфурана (4,0 мл 1,218 M раствора в нитрометане, 4,87 ммоль, 2,13 эквивалентов) в нитрометане (4,0 мл) охлаждали до -20° и обрабатывали этиленгликолем (0,168 мл, 187 мг, 3,01 ммоль, 1,32 эквивалентов) затем бортрифториддиэтилэфиратом (0,284 мл, 318 мг, 2,241 ммоль, 0,98 эквивалентов). Полученную смесь перемешивали при -20º в течение 20 часов, в течение которых реакция завершалась на 86%, что определяли с помощью ТХ. Реакционную смесь гасили водным гидроксидом аммония (15%, 4 мл), разбавляли водой (10 мл), экстрагировали метиленхлоридом (2 x 20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Концентрат подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 60 г; градиентное элюирование 50% → 100% этилацетат/циклогексан). Продукт, содержащий фракции, объединяли и концентрировали. Концентрат кристаллизовали из циклогексана/этилацетата (4/1) с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 199,91, 176,62, 170,02, 150,94, 140,81, 125,57, 115,27, 112,29, 95,07, 69,16, 53,50, 46,13, 45,99, 43,24, 39,52, 39,46, 38,14, 37,35, 35,32, 34,18, 31,05, 29,07, 22,28, 18,46, 15,79 и 10,21 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,04, 1,0-2,9, 1,42, 1,96, 3,14, 4,12, 5,34, 6,12 и 7,15 δ; МС (CI, NH) m/e = 439 (100%, P + H).
Пример 31
17β-Гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
3
3
27
33
4
+
Реагент Ишикава (Ishikawa) (2,4 mK, 13,7 ммоль) добавляли к смеси 11α,17β-дигидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)прегн-4-ен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (II, ПРИМЕР 12, 5 г, 11,4 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Смесь нагревали до 60°, и реакция завершалась через 1 час, что определяли ВЭЖХ. Полученную смесь охлаждали до 22º и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и заменяли метиленхлоридом (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (30 мл) и концентрировали до объема, равного 20 мл. Добавляли воду (30 мл) и смесь концентрировали до объема, равного 20 мл. Эту воду подвергали дважды дистилляции для удаления субпродукта N,N-диэтил-2,3,3,3-тетрафторприопионамида. Затем к полученной взвеси добавляли метиленхлорид (30 мл) для растворения всех твердых продуктов. Органический слой отделяли и растворитель заменяли на н-пропил ацетат до окончательного объема 17-18 мл. Полученную взвесь охлаждали до -20° в течение 12 часов. Продукт собирали путем фильтрации и сушили в атмосфере азота при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. = 198-203º; ЯМР (400 МГц, CDCl) 5,737, 5,690, 3,300, 2,904, 2,164, 1,431, 0,952 и 2,569-1,358 δ; СМР (100 МГц, CDCl) 198,5, 176,5, 167,4, 152,7, 150,0, 142,8, 126,2, 119,7, 107,1, 105,9, 95,2, 44,1, 42,4, 41,9, 38,5, 37,6, 35,4, 33,9, 32,9, 31,3, 29,1, 26,8, 23,2, 14,1 и 13,4 δ; МС вычислено для CHO = 421,238 (M + H), найдено = 421,2 m/z.
27
33
4
MS для CHO.
+
Вычислено: 421,238 (M + H).
Найдено: 421,2 m/z.
Пример 32
9α,11α-Эпокси-17β-гидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон (VI)
max
Смесь 17β-гидрокси-7α-(2'-оксоацетил)прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (V, ПРИМЕР 11, 6,7 мг, 0,0169 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) обрабатывали перуксусной кислотой (35%, 4 мкл, содержащей 1,58 мг, 0,0208 ммоль, 1,23 эквивалентов перуксусной кислоты), перемешивали при 20-25° в течение 25 часов, затем обрабатывали еще раз перуксусной кислотой (35%, 2 мкл, содержащей 79 мг, 0,0104 ммоль, 0,62 эквивалентов перуксусной кислоты), затем перемешивали при 20-25° в течение 49 часов, в течение которых анализ ТХ показывал преобразование в соединение, указанное в заголовке, LC-UV (λ = 244 нм); LC-MS (m/e 400).
Пример 33
7α-Аллил-17β-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он, 21-карбоновая кислота, γ-лактон (II)
o
f
f
max
3
3
3
Смесь 17β-гидроксипрегна-4,6,9(11)-триен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (I, 1,0171 г, 3,0052 ммоль) в метиленхлориде (62 мл) охлаждали до -30 и обрабатывали с тетрахлоридом титана в метиленхлориде (1,0 M, 15,0 мл, 15,0 ммоль, 4,99 эквивалентов). Полученную смесь обрабатывали аллилтриметилсиланом (3,0 мл, 2,16 г, 18,876 ммоль, 6,28 эквивалентов) и перемешивали при -30 в течение 4 часов, в течение которых первоначальное вещество практически полностью преобразовывалось до продукта (R = 0,27), что определяли с помощью ТСХ (этилацетат/циклогексан, 35/65). Реакционную смесь гасили водой (25 мл), экстрагировали метиленхлоридом (3 x 25 мл) и концентрировали. Концентрат (масса = 1,6262 г) подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 150 г; градиентное элюирование этилацетатом/циклогексаном, 15% → 55%). Фракции, содержащие более полярный продукт (R = 0,27), объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, UV λ = 241 нм; СМР (100 МГц, CDCl) 198,65, 176,46, 167,31, 143,22, 136,36, 126,51, 119,84, 116,80, 95,22, 44,15, 42,50, 41,13, 40,73, 37,33, 35,56, 35,43, 34,13, 33,78, 33,05, 31,65, 31,37, 29,14, 26,86, 23,04, и 13,78 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,94, 1,37, 1,4 - 2,6, 4,95, 5,01, 5,65 и 5,74 δ; МС (CI, NH), m/e = 381 (P + H, 100%).
f
Продукт еще раз хроматографировали (силикагель, 60 г; градиентное элюирование этилацетатом/циклогексаном, 15% → 45%) для удаления более полярных примесей (R = 0,06). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали. Часть осадка (96,8 мг) помещали в метиленхлорид (1 мл), разбавляли этилацетатом (2 мл), концентрировали до объема менее чем 1 мл и охлаждали до 0º. Супернатант декантировали и кристаллы перекристаллизовали из этилацетата при 0º. Рентгеновский кристаллографический анализ подтвердил распределение как 7α-аллил-17β-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-она, 21-карбоновой кислоты, γ-лактона.
Пример 34
5α,17β-Дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он, 7α,21-дикарбоновая кислота, бис-γ-лактон (VII)
Стадия (1) - 17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон (VI)
Смесь 17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты, γ-лактона (II, ПРИМЕР 3, 20 г, 47,5568 ммоль) в метаноле (60 мл) и метиленхлориде (60 мл) охлаждали до -55º. Через эту смесь барботировали озон в кислороде до тех пор, пока не оставалось 0,8% (определяли с помощью ТХ) первоначального вещества (II). Смесь очищали, барботируя озон с азотом, и затем гасили диметилсульфидом (16 мл, 13,5 г, 217,9 ммоль, 4,58 эквивалентов), нагревали до 20-25°, перемешивали при 20-25° в течение 50 минут. Полученную смесь концентрировали до 80 мл, добавляли метанол (25 мл) и снова концентрировали до 80 мл. Смесь затем обрабатывали при 5° раствором бикарбоната калия (21,6 г; 215,7 ммоль; 4,54 эквивалентов) в воде (44 мл), затем пероксидом водорода (50% водный, 23,5 г, содержащим 11,75 г (345,5 ммоль, 7,27 эквивалентов) пероксида водорода)). После нагревания до 20-30° в течение одного часа смесь гасили диметилсульфидом (8 мл, 6,75 г, 108,95 ммоль, 2,29 эквивалентов). Добавляли метиленхлорид (20 мл) и pH доводили до 3 хлористым водородом (31,5% водный, 26,0 г, содержащим 8,19 г (224,4 ммоль; 4,72 эквивалентов)). Смесь нагревали для растворения и фазы разделяли. Верхнюю водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (10 мл) и объединенные органические фазы экстрагировали водой (10 мл). Осуществляли ТХ на метиленхлоридной смеси (после обработки водой) со следующими условиями:
Колонка: Supelco Discovery RP амид C16; 5 μ; 250 мм x 4 мм
Поток: 1 мл/мин
Определение: УФ; 240 нм
Подвижная фаза: A: 950 г вода; 39 г ацетонитрил; 1,0 г трифторуксусная кислота
B: 754 г ацетонитрил; 39 г вода; 1,0 г трифторуксусная кислота
0
Градиент: T: 80% A/20%B
15
T: 20% A/80%B
15,1
T: 80% A/20%B
20
T: 80% A/20%B
Время пробега: 20 минут
Поток: 1 мл/мин
Объем введения: 5 λ
Получение образца: 5 λ или реакционную смесь в 1 мл 1/1 ацетонитрил:фосфатный буфер (1 мл фосфорной кислоты в 1 л воды; pH до 2,4 гидроксидом натрия)
Наибольший реакционный пик ТХ (72%) был при 10,52 минут; время удержания известного стандарта карбоновой кислоты (VI) 10,52 минут.
Стадия (2) - 5α,17β-Дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он, 7α,21-дикарбоновая кислота, бис-γ-лактон (VII)
3
3
Полученную органическую фазу, содержащую 17β-гидроксипрегна-4,9(11)диен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон (VI), концентрировали до 40 мл и добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (10 мг; 0,042 ммоль; 0,001 эквивалентов), растворенный в ацетоне (15 мл). Кристаллизацию наблюдали через 30 минут при кипячении с обратным холодильником. Полученную взвесь концентрировали до 50 мл и концентрирование продолжали, поддерживая постоянный объем путем добавления свежего ацетона. После добавления 80 мл ацетона взвесь охлаждали до 0° и твердые продукты собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения, СМР (100 МГц, CDCl) 206,07, 176,44, 175,41, 139,66, 123,98, 94,88, 90,99, 47,09, 43,91, 42,36, 41,57, 41,08, 38,93, 36,98, 35,17, 33,01, 32,44, 31,36, 29,10, 23,08, 22,99 и 14,24 δ; ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,94, 1,41, 1,5-2,6, 2,80 и 5,70 δ.
Пример 35
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CII)
11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CI, Drugs of Future, 24(5), 488-501 (1999), соединение (VI) и международная публикация WO98/25948, стр. 76 и 280; 5,00 г, 12,0 ммоль) перемешивали с ацетонитрилом (15 мл). К стероидной смеси добавляли N-(1,1,2,3,3,3)гексафторпропил)диэтиламин (CVI, 2,55 мл, 14,4 ммоль) и нагревали до 60° в течение 2,5 часов. Полученную смесь охлаждали до 20-25º и реакцию гасили метанолом (100 мкл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната калия (15 мл). Затем при пониженном давлении удаляли ацетонитрил. Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 x 10 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия (10%, 20 мл). Растворитель сушили сульфатом магния. Растворитель метиленхлорид меняли на метил-трет-бутиловый эфир (MTBE). Смесь концентрировали до конечного объема 25 мл. Полученную взвесь перемешивали в течение ночи и окончательный продукт, указанное в заголовке соединение, собирали фильтрацией.
Пример 36
17β-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CII)
24
30
5
3
3
11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CI, 5,00 г, 12,0 ммоль) помещали в колбу с ацетонитрилом (15 мл). К этой смеси добавляли реагент Ишикава (2,55 мл, 14,4 ммоль) и нагревали до 60° в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 20-25° и реакцию гасили водным бикарбонатом калия (20% раствор, 18 мл). Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3 x 5 мл). Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия (10%, 10 мл). Растворитель метиленхлорид заменяли на метилизобутилкетон/гептан для кристаллизации указанного в заголовке соединения, т.пл. = 198,6-199,5°. Для CHO MS (m/z): вычислено = 398,5 (M+), найдено = 398,9(M+); ЯМР (CDCl) 5,69, 5,64, 3,62, 2,97, 2,84-1,47, 1,38 и 0,93 δ; СМР (CDCl) 98,5, 176,4, 172,5, 166,5, 142,3, 125,6, 118,9, 95,0, 51,3, 43,0, 40,3, 35,6, 35,2, 34,1, 33,7, 32,8, 31,2, 29,0, 27,1, 23,2 и 14,0 δ.
Пример 37
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CII)
11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CI, 80,00 г, 192,1 ммоль) помещали в колбу с ацетонитрилом (80 мл). К этой смеси добавляли реагент Ишикава (40,8 мл, 224,8 ммоль) и медленно нагревали до 45-50°, затем выдерживали в течение 1-2 часов. Смесь охлаждали до 20-25° и реакцию гасили водным раствором бикарбоната калия (72 г в 288 мл). Добавляли метиленхлорид (240 мл) и после перемешивания слои разделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (240 мл). Растворитель метиленхлорид заменяли на метил-трет-бутиловый эфир и по каплям добавляли разветвленный октан для кристаллизации продукта, указанного в заголовке соединения.
Пример 38
17β-Гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-7α,21-дикарбоновая кислота, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CII)
11α,17β-дигидроксипрегн-4-ен-3-он-7α,21-дикарбоновую кислоту, γ-лактон, сложный метиловый эфир (CI, 80,00 г, 192,1 ммоль) помещали в колбу с ацетонитрилом (80 мл). К этой смеси добавляли реагент Ишикава (40,8 мл, 224,8 ммоль) и медленно нагревали до 55-50°, затем выдерживали в течение 1-2 часов. Смесь охлаждали до 20-25° и реакцию гасили водным раствором бикарбоната калия (37,3 г в 288 мл). Добавляли метиленхлорид (240 мл) и после перемешивания слои разделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (80 мл). Растворитель метиленхлорид меняли на метилизобутилкетон и по каплям добавляли разветвленный октан для кристаллизации продукта, указанного в заголовке соединения.
СХЕМА А
7-1
1
где R представляет собой (-A)
СХЕМА А - продолжение
СХЕМА А - продолжение
СХЕМА В
СХЕМА С
СХЕМА D
7-1
где Rпредставляет собой (-А1)
СХЕМА D - продолжение
СХЕМА D - продолжение
(III-цис), или (III-транс), или смесь (III-цис) и (III-транс)
(IV-ОН незащищенное кольцо А)+(V-незащищенное кольцо А)+
(VI-незащищенное кольцо А)
СХЕМА D - продолжение
(IV-ОН незащищенное кольцо А)+(V-незащищенное кольцо А)
СХЕМА Е
СХЕМА Е - продолжение
(III-цис), или (III-транс), или смесь (III-цис) и (III-транс)
СХЕМА Е - продолжение
СХЕМА F
СХЕМА G
7-1
где Rпредставляет собой (-А2)
СХЕМА G - продолжение
СХЕМА Н
7-1
где Rпредставляет собой (-В), (-С) или (-D1,-D2, -D3)
СХЕМА I
СХЕМА J
СХЕМА K
СХЕМА K - продолжение
СХЕМА K - продолжение
СХЕМА L
СХЕМА М
СХЕМА N
СХЕМА N - продолжение
СХЕМА О
СХЕМА О - продолжение
СХЕМА О - продолжение