60 лет антипсихотическим средствам (к вопросу об их классификации)

ностью. Журн неврол и психиатр 2012;112(9):26—31.

8. Вейн А.М., Елигулашвили Т.С., Полуэк-тов М.Г. Синдром апноэ во сне и другие расстройства дыхания, связанные со сном: клиника, диагностика, лечение. М.: Эйдос Медиа, 2002;310 с.

9. Полуэктов М.Г., Бахревский И.Е., Кошелев И.Ю. и др. Расстройства дыхания во сне при мозговом инсульте. Инсульт 2002;5:22-6.

10. Strobel R.J., Rosen R.C. Obesity and weight loss in obstructive sleep apnea: a critical revew. Sleep 1996;19(2):104—15.

11. Parra O., Arboix A., Bechich S. et al. Time course of sleep-related breathing disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack.

Am J Crit Care Med 2000;161:375-80.

12. Cohn M.A. Surgical treatment in sleep apnea syndrome. In: Abnormalities of Respiration During Sleep. E.C. Fletcher (ed.). Orlando: Grune and Stratton, 1986;117—40.

13. Montplaisir J., Allen R.P., Walters A. et al. Restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep. In: Principles and practice of sleep medicine. M.H. Kryger, T. Roth, W.C. Dement (eds). 5th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders, 2011.

14. Mignot E. Narcolepsy: Pathophysiology and genetic predisposition In: Principles and practice of sleep medicine. M.H. Kryger, T. Roth, W.C. Dement (eds). 5th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders, 2011.

Д.С. Данилов

Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГБОУВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России, Москва

60 лет антипсихотическим средствам

Описаны наиболее важные периоды истории создания антипсихотических средств. Проанализирована правомерность современных принципов классификации нейролептиков. Обосновано значение различных классификаций для индивидуального выбора

терапии психических расстройств.

Ключевые слова: антипсихотические средства, история создания, классификация, психические расстройства, шизофрения.

Контакты: Дмитрий Сергеевич Данилов clinica2001@inbox.ru

60th anniversary of the design of antipsychotics

D.S. Danilov

S.S. Korsakov Psychiatry Clinic, University Clinical Hospital Three, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Ministry of Health of Russia, Moscow

The paper describes the most important periods in the history of the design of antipsychotics. It analyses whether the current principles in the classification of neuroleptics are appropriate. There is evidence that different classifications are of importance for the individual choice

of a therapy option for mental disorders.

Key words: antipsychotics; history of design, ckassification, mental disorders, schizophrenia.

Contact: Dmitry Sergeyevich Danilov clinica2001@inbox.ru

Среди значимых для психиатрии XX в. событий революционным стало активное развитие психофармакотерапии. Последовательное введение в практику с конца 40 — 50-х гг. различных классов психотропных средств кардинально изменило судьбу большинства больных и их семей. Если не принимать во внимание появление в 1903 г. барбитуратов, применение которых теперь носит лишь симптоматический характер, и в 1949 г. солей лития, использующихся у ограниченного числа пациентов, первенство психофармакологического подхода принадлежит антипсихотическим средствам1. Синтез хлорпромазина и первые описания его терапевтических эффектов в 1950—1952 гг. положили начало «нейролептической эре» с чередой событий, значение кото-

рых трудно переоценить (табл. 1). Психиатры получили возможность эффективного патогенетического (особенно при шизофрении) и симптоматического (при органических психозах, психопатиях, болезнях зависимости, неврозах и др.) воздействия на проявления психических расстройств. Это привело к резкому сокращению объема стационарной и расширению возможности оказания амбулаторной помощи. Создание нейролептиков способствовало появлению других классов психотропных средств (трициклические антиде-прессанты2) и прогрессу в области изучения этиологии и патогенеза психических заболеваний (открытие нейромедиаторов, создание нейротрансмиттерных гипотез патогенеза шизофрении, изучение генов, ответственных за функциони-

‘Другие классы психотропных средств (антидепрессанты, транквилизаторы, ноотропы и т.д.) были введены в клиническую практику позже.

2 Выявление у хлорпромазина антипсихотического эффекта привело к активному изучению в середине XX в. психофармакологических свойств соединений, структурно сходных с фенотиазинами. Одним из них был имипрамин. Однако клинические испытания показали, что он обладает не антипсихотической, а антидепрессивной активностью. Позже подобный путь прошел нейролептик клозапин. Первоначально предполагалось, что он будет обладать антидепрессивной активностью из-за схожести его строения с трициклическими антидепрессантами. Однако исследования показали наличие у него не антидепрессивного, а антипсихотического эффекта.

Таблица 1. Наиболее значимые периоды истории антипсихотических средств

Дата

Событие

700 г. до н.э. начало XX в.

1883 г.

1930-1940 гг. и позднее

1940-1950 гг. 1950-1954 гг.

1955 г.

1958-1960 гг.

1960 г.

1962-1963 гг.

Начало 60-х гг. XX в.

Вторая половина 60-х гг. XX в.

1966-1970 гг.

1967-1969 гг.

1971-1975 гг.

1975 г.

Эмпирическое установление антипсихотической активности и седативного действия корней раувольфии змеиной (Rauwolfia Serpentina) и ее применение для лечения душевных расстройств в древней Индии. Публикация первого сообщения индийских психиатров G. Sen и K.C. Bose (1931 г.) об использовании раувольфии змеиной для лечения психических расстройств

Синтез фенотиазинового ядра A. Bemthsen в Европе

Применение первых производных фенотиазина в качестве противоглистных (фенотиазин), противоаллергических (фенетазин, прометазин) и антипаркинсонических (диэтазин) средств

Выявление у производных фенотиазина (прометазин) седативного эффекта и попытки P. Guiraud, G. Daumezon и L. Cassan использовать прометазин для ослабления возбуждения при психических расстройствах во Франции

Синтез хлорпромазина во Франции P. Charpentier в 1950 г. Первые описания его эффективности при психических расстройствах во Франции (J. Paraire, J. Sigwald, J. Delay, P. Deniker и J.M. Harl), Канаде (H.E. Lehman,

G. Hanrahan), США (N.W. Winkelman) и СССР*

Использование J. Delay и P. Deniker термина «нейролептик» применительно к хлорпромазину и резерпину (алкалоид раувольфии, выделенный в 1952 г.) на заседании Французской национальной академии медицины.

В США получил распространение термин «большие транквилизаторы». Позднее предпочтение будет отдано термину «антипсихотические средства»

Создание галоперидола P. Janssen

Первое двойное слепое сравнительное исследование, проведенное J.F. Casey, I.F. Bennett, C.J. Lindley и соавт.

Установление A. Carlsson и M. Lindqvist (Швеция) влияния нейролептиков на обмен дофамина и норадреналина и зарождение дофаминергической теории шизофрении. В 2000 г. A. Carlsson совместно с P. Greengard и E.R. Kandel удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «За открытие механизма действия дофамина и других нейромедиаторов»

Создание первых классификаций нейролептиков в зависимости от их клинических эффектов

Разработка и введение в практику первых парентеральных пролонгированных форм нейролептиков для оптимизации поддерживающей терапии

Первые описания H. Gross и E. Langner

Расширение арсенала атипичных нейролептиков за счет введения в практику сульпирида во Франции

Использование J. Angst и A. Hippius термина «атипичный нейролептик» применительно к клозапину и последующее объединение B.Costall и другими авторами клозапина и сульпирида в группу атипичных нейролептиков**

Ограничение широкого применения клозапина из-за описания J. Idanpaan-Heikkila и другими исследователями случаев развития при его применении агранулоцитоза

рование нейромедиаторных систем, и др.). Наряду с этими важными достижениями «нейролептическая эпоха» отмечена рядом драматических событий. Стремление к быстрому созданию новых антипсихотических средств приводило к появлению большого числа препаратов с идентичным профилем терапевтической активности. Например, в 50-60-е гг.

Продолжение табл. 1 на с. 26 XX в. было известно около 75 производных фенотиазина [1] — количество, явно избыточное для клинической практики. По этой же причине происходила переоценка эффективности некоторых нейролептиков, которая при последующих наблюдениях оказалась ничтожной3. Быстрое введение в практику новых антипсихотических средств (особенно ати-

3 В связи с этим из употребления вышли многие фенотиазины (ацепромазин, метопромазин, трифлупромазин, перазин, тиопропазат, пека-зин и др.), которые широко использовались для лечения психических расстройств в середине XX в.

Дата

Событие

1988 г.

Публикация J. Kane (США) данных о большей эффективности клозапина по сравнению с другими нейролептиками при лечении продуктивных и негативных расстройств. Повторное введение клозапина в клиническую практику с начала 90-х гг.

Конец 80-х гг. XX в. -настоящее время

Поиск «клозапиноподобных» атипичных нейролептиков с высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Создание и введение в клиническую практику рисперидона

2002 г.

Введение в практику арипипразола дофаминовых рецепторов

представителя новой группы нейролептиков, частичных агонистов

Примечание. * —в СССР хлорпромазин впервые был применен в психиатрической клинике ЦИУ в 1954 г. Первые описания опыта его использования принадлежат А.С. Тиганову, М.Я. Серейскому и соавт., Е.А. Попову и Т.А. Невзоровой и др.

** —в этот период к атипичным нейролептикам также причисляли тиоридазин.

*** — создание группы атипичных нейролептиков сопровождалось поиском не только «клозапиноподобных» средств. В 80—90-е гг. XX в. в клиническую практику был введен целый ряд «сульпиридоподобных» атипичных нейролептиков, избирательно блокирующих дофаминовые рецепторы (группа бензамидов): амисульприд (1984—1987 гг.), левосульпирид, вералиприд, ремоксиприд.

Таблица 2. Основные химические классы нейролептиков*

Производные фенотиазина Алифатические: хлорпромазин

Пиперазиновые: трифлуоперазин (трифтазин), перфеназин (этаперазин), тиопроперазин (мажептил), флуфеназин (модитен), метофеназин (френолон), прохлорперазин (метеразин), перазин (таксилан), тиопропазат (дартал), ацетофеназин (тиндал),

диксиразин

Пиперидиновые: тиоридазин

Ди- и моноциклические производные пиперидина и пиперазина Бутирофенон-пиперидины

Другие пиперидиновые: рисперидон

Пиперазиновые: арипипразол

Производные тиоксантена Алифатические: хлорпротиксен Пиперазиновые: флупентиксол

Производные бензамида

Сульпирид, амисульприд

Дибензазепины

Клозапин (азалептин), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), клотиапин (энтумин), локсапин (локситан), зотепин (ниполепт),

азенапин

Производные индола

Зипрасидон

Примечание. * — в таблицу не включены алкалоиды раувольфии: резерпин (серпазил), дезерпидин (гармонил), ресцинамин (модерил) и раудиксин, применявшиеся для лечения психозов в 50-е гг. XX в.

** —курсив: международные и торговые названия нейролептиков, вышедших из употребления.

*** — единственный оригинальный отечественный нейролептик, разработанный в Институте фармакологии АМН СССР Н.К. Барковым в конце 60-х гг. XX в.

пичных нейролептиков) без детального изучения профиля терапевтической активности привело к чрезмерной схематизации показаний к их применению: «острые и хронические психозы», «острая и хроническая шизофрения с продуктивными и негативными расстройствами», «шизофрения, в том числе в фазе обострения, и профилактика обострений» [2]. Недооценка высокой эффективности наряду с преувеличением плохой переносимости некоторых нейролептиков (клозапин) в течение многих лет неоправданно ограничива-

ла возможность их широкого использования для лечения психических расстройств.

За 60 лет, прошедших с момента первых описаний клинических эффектов хлорпромазина, арсенал антипсихотических средств продолжал пополняться эффективными препаратами, и сегодня их уже более 50 (табл. 2). Это число еще более значительно, если учитывать нейролептики, вышедшие из употребления или применяющиеся локально в отдельных странах. Такое многообразие имеет большое пра-

ктическое значение. Хотя все нейролептики обладают схожими нейрохимическими и клиническими свойствами (блокада рецепторов нейромедиаторов головного мозга, ослабление психотической симптоматики, развитие эмоциональной заторможенности, появление неврологических и вегетативных нарушений), разные антипсихотические средства имеют особенности (а порой и резкие различия) нейрохимического и клинического действия. Эти различия стали основой для создания ряда классификаций, которые позволяют легче ориентироваться в многообразии нейролептиков и проводить дифференцированную терапию4.

Одна из первых классификаций нейролептиков была основана на различии их химического строения. Уже в начале 60-х гг. XX в. антипсихотические средства были подразделены на фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены. В дальнейшем были синтезированы бензамиды, дибензазе-пины, производные индола и нейролептики других химических классов (см. табл. 2). Химическая классификация не утратила актуальности до сих пор. Психофармакологические свойства схожи у представителей одной группы нейролептиков и различаются между группами. Например, алифатические фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин, промазин) обладают слабой антипсихотической активно-стью5, выраженным седативным эффектом и редко приводят к развитию неврологических расстройств. Бутирофено-ны (галоперидол, трифлуперидол) относятся к мощным (инцизивным) нейролептикам с выраженным экстрапира-мидным и слабым седативным действием. Дибензазепины (клозапин, кветиапин, клотиапин) редко вызывают неврологические расстройства, слабо влияют на секрецию пролакти-на и обладают заметным седативным эффектом.

Несмотря на важность химической классификации, необходимо признать ограниченность ее практического применения. В некоторых случаях клинические эффекты антипсихотических средств одной или близких групп значительно различаются. Например, производные бензамида включают нейролептики с антипсихотическим эффектом (сульпирид, амисульприд) и средства, практически лишенные его (метоклопрамид6), препараты активизирующего (сульпирид, амисульприд) и седативного действия (сульто-прид). К пиперидиновым производным фенотиазина относятся нейролептики с выраженным влиянием на двигательные функции (пипотиазин) и очень слабым экстрапирамид-ным эффектом (тиоридазин7). Группа дибензазепинов представлена мощнейшим нейролептиком клозапином и средством умеренного антипсихотического действия кветиапином. Часто препараты, не имеющие сходства в химическом строении, обладают похожим спектром эффектов. Производным бутирофенона (галоперидол), пиперазиновым производным

фенотиазина (флуфеназин) и дифенилбутилпиперидинам (пимозид) свойственно выраженное антипсихотическое и экстрапирамидное действие. На практике они взаимозаменяемы. Применение алифатических фенотиазинов (хлор-промазин), дибензодиазепинов (клозапин) и тиоксантенов (зуклопентиксол) часто сопровождается выраженным седативным эффектом и снижением артериального давления.

Еще одним недостатком химической классификации, затрудняющим ориентирование в ней, является отсутствие общепринятых обозначений некоторых групп антипсихотических средств. Если названия отдельных классов традиционных нейролептиков устоялись (подгруппы фенотиазинов и тиоксантенов, бутерофеноны и близкие к ним дифенилбу-тилпиперидины), то понимание принадлежности к той или иной химической группе атипичных нейролептиков, особенно введенных в практику в последние десятилетия, фактически отсутствует. Часто их химическая классификация настолько детализируется (при родстве химического строения и схожести клинических эффектов), что в каждую группу входит лишь одно антипсихотическое средство. Например, тиенобензодиазепины представлены только оланзапи-ном, дибензотиазепины — кветиапином, дибензодиазепины — клозапином, дибензоксазепины — локсапином. Сходные по строению зипрасидон и сертиндол иногда разделяют на отдельные группы — производные дигидроиндолона и фени-линдола. Подобная детализация приводит к отсутствию понимания сходства или различия клинических эффектов атипичных нейролептиков. Если бутирофеноны воспринимаются как средства с выраженным антипсихотическим и экс-трапирамидным действием, то термины «тиенобензодиазе-пины» или «дигидрохинолиноны» обозначают лишь сложное химическое строение, не раскрывающее особенностей их активности. В других случаях химическая классификация нейролептиков чрезмерно упрощается. Например, выделяются классы: фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены и «прочие нейролептики» или «нейролептики различной структуры». В последнюю группу попадают некоторые типичные (за исключением фенотиазинов, бутирофенонов и тиоксан-тенов) и все атипичные антипсихотические средства (риспе-ридон, оланзапин, кветиапин, сертиндол, зипрасидон, клозапин и др.). Для обозначения одного и того же класса атипичных нейролептиков используются различные названия (хотя и аналогичные по смыслу). Например, рисперидон, обозначается как «бензисокзазолы» или «бициклические производные», сертиндол — как «индолы» или «пиперазины». Можно лишь надеяться, что описанные разногласия будут разрешены в будущем после окончательного определения положения атипичных нейролептиков среди других антипсихотических средств. Для преодоления этой проблемы

4В англо-американской литературе широко распространено мнение о взаимозаменяемости всех нейролептиков. Указывается, что при выборе нейролептика не следует ориентироваться на клинические особенности болезни. При назначении лечения может быть выбран любой нейролептик, а определить его индивидуальную эффективность можно лишь «методом проб и ошибок» [4, 5]. Это мнение, основанное на концепции хлорпромазиновых эквивалентов (равная эффективность всех нейролептиков в эквивалентных дозах), часто не подтверждается на практике и неоднократно подвергалось критике отечественными специалистами [3, 6].

5Правильнее говорить об относительной (!) слабости антипсихотического эффекта алифатических фенотиазинов, поскольку он оценивается «по отношению» к другим группам нейролептиков. В 50-е гг. XX в. алифатические фенотиазины были наиболее мощными средствами, превосходящими по эффективности алкалоиды раувольфии, а их использование значительно улучшило состояние многих больных.

6Метоклопрамид используется в гастроэнтерологии благодаря способности координировать моторику желудочно-кишечного тракта (прокинети-ческое действие), подавлять тошноту и рвоту. Прокинетическое действие также характерно для других бензамидов (сульпирид, левосульпирид).

7В 60-70-е гг. XX в. некоторые исследователи относили тиоридазин к атипичным нейролептикам (наряду с клозапином и сульпиридом) в связи с отсутствием у него выраженного влияния на неврологическую сферу [7].

уже сейчас предпринимаются попытки группировки атипичных нейролептиков со схожей химической структурой и спектром клинических эффектов (см. табл. 2) [3].

Другой принцип классификации нейролептиков основан на особенностях их нейрохимической активности, обусловливающей развитие антипсихотического эффекта. Традиционно антипсихотический эффект связывают с влиянием на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых, особенно Б2, рецепторов в коре и лимбической системе). Обычно степень связывания нейролептиков с дофаминовыми рецепторами коррелирует с выраженностью их антипсихотического эффекта. Однако это правило нельзя считать абсолютным. Например, клозапин (наиболее мощный нейролептик) является слабым антагонистом 02-рецепторов, а некоторые их мощные антагонисты (амисульприд, хлорпромазин) обладают умеренной или слабой антипсихотической активностью. Эти наблюдения наряду с установлением влияния нейролептиков (особенно атипичных) одновременно на несколько нейромедиаторных систем стали основой представления о сложном механизме развития антипсихотического эффекта. Предполагается, что он связан со способностью нейролептиков блокировать рецепторы не только дофаминовой, но и других нейроме-диаторных систем, прежде всего серотониновой (5НТ2-ре-цепторы)8. На этом основании появилось представление о так называемых дофамин-серотониновых антагонистах. Смешанная дофамин-серотониновая активность отождествляется с механизмом действия атипичных нейролептиков, а понятия «дофамин-серотониновые антагонисты» и «атипичные нейролептики» часто используются в качестве синонимов. Однако эта зависимость не абсолютна. Многие традиционные нейролептики (хлорпромазин, пипамперон) обладают дофамин-серотониновой активностью. Некоторые атипичные антипсихотические средства (сульпирид, амисульприд) избирательно блокируют только дофаминовые рецепторы, а причина их «атипичности» (низкий риск неврологических нарушений) до сих пор является предметом дискуссии. Например, низкий риск неврологических нарушений при приеме сульпирида пытаются объяснить его избирательным действием на определенные структуры мозга (незначительное воздействие на дофаминовые рецепторы нигростриального тракта), компенсаторными механизмами, связанными со стимуляцией пресинаптиче-ских Б-ауторецепторов, и плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер. Большой интерес вызывает спектр нейрохимической активности клозапина, поскольку из всех известных нейролептиков он обладает максимальным антипсихотическим эффектом. Это свойство клозапина объясняют не только определенным соотношением

его аффинитета к Б2- и 5НТ2-рецепторам, но и антагонизмом к другим подтипам дофаминовых (Б1 и Б4) и серотони-новых (5НТ1 и 5НТэ) рецепторов. На этом основании высказано предположение о возможности создания нейролептиков — селективных ингибиторов Б1-, Б4-, 5НТ1- и 5НТэ-рецепторов [8]. Однако такое разделение пока имеет только научное, а не практическое значение. Оказалось, что экспериментальные средства, избирательно блокирующие отдельные подтипы Б-рецепторов (за исключением Б2) и 5НТ-рецепторы, не обладают антипсихотической активностью. Недавно в практику была введена новая группа антипсихотических средств — частичные агонисты дофаминовых рецепторов. Пока в нее входит только один нейролептик — арипипразол9, хотя не исключена возможность ее расширения по мере синтеза новых средств. Отличие частичных агонистов дофаминовых рецепторов от других нейролептиков заключается в том, что при избытке дофамина они блокируют дофаминовые рецепторы (ослабляя проявления психоза), а при его дефиците стимулируют их (ослабляя негативную симптоматику). Фактически арипипразол одновременно сочетает свойства низких и высоких доз дезингибирующих нейролептиков (сульпирид, пимо-зид и др.), которые в низких дозах оказывают активизирующее, а в высоких — антипсихотическое действие. При неизмененном уровне дофамина (в нигростриальной системе и гипофизе) частичные агонисты дофаминовых рецепторов не проявляют активности, поэтому в отличие от других нейролептиков риск неврологических и эндокринных расстройств при их приеме невысок. Способность частичных агонистов дофаминовых рецепторов ослаблять проявления негативной симптоматики и редкость возникновения при их использовании экстрапирамидных расстройств позволяют рассматривать арипипразол в группе атипичных антипсихотических средств. Уникальный механизм действия арипипразола дает основание отнести его к «нейролептикам 3-го поколения» в противовес типичным (FGAs — 1-е поколение) и атипичным (SGAs10 — 2-е поколение) антипсихотическим средствам11 [9].

Кроме влияния на дофаминовые и серотониновые рецепторы, многие нейролептики блокируют рецепторы других медиаторных систем головного мозга и вегетативной нервной системы. Например, блокада М-холинорецепторов (хо-линолитическое действие), а 1-адренорецепторов (адреноли-тическое действие) и Н1-гистаминовых рецепторов (антигис-таминное действие) приводит к развитию первичного седативного эффекта и гипотензии. На этом основании выделяют нейролептики с М-холинолитической, а-адренолитиче-ской и другими видами активности. Однако такая их классификация не может рассматриваться в качестве основной.

8Некоторые нейролептики стимулируют серотониновые 5НТ ¡А-рецепторы. Этот эффект, как и блокада 5НТ 2-рецепторов, приводит к угнетению активности серотонинергической системы.

’Термин «частичные агонисты дофаминовых рецепторов» условен. Арипипразол одновременно с влиянием на дофаминергическую систему является сильным антагонистом 5НТ2А- и агонистом 5НТіА- серотониновых рецепторов.

10FGAs (first-generation antipsychotics) и SGAs (second-generation antipsychotics) — сокращения, традиционно используемые в англо-американской литературе.

¡¡Некоторые авторы предлагают иной принцип разделения нейролептиков на три поколения. К 1-му поколению они относят нейролептики, эффективные только в отношении продуктивной симптоматики, часто вызывающие экстрапирамидные расстройства и гиперпролакти-немию (типичные нейролептики), ко 2-му поколению — нейролептики, эффективные в отношении продуктивных и негативных расстройств, с низким риском развития неврологических нарушений, часто вызывающие гиперпролактинемию (рисперидон), к 3-му поколению — нейролептики, эффективные в отношении продуктивной и негативной симптоматики с низким риском развития экстрапирамидных расстройств и гиперпролактинемии (клозапин, кветиапин) [10].

Таблица 3. Клинико-нейрохимическая классификация нейролептиков, основанная на различии соотношения их аффинитета к основным рецепторам нервной системы

Группы и особенности Представители Клинический эффект

нейрохимического действия

1. Избирательные блокаторы дофаминовых рецепторов

2. Активные блокаторы дофаминовых рецепторов и одновременно слабые или умеренные блокаторы серотониновых и ш-норадреналиновых рецепторов

3. Неизбирательные блокаторы основных рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы

4. Сбалансированные блокаторы дофаминовых и серотониновых рецепторов с умеренным влиянием на аі-норадрена-линовые рецепторы

5. Блокаторы преимущественно серото-ниновых, а не дофаминовых рецепторов с недифференцированным влиянием на рецепторы других нейромедиа-торных систем

Галоперидол, пимозид, сульпирид, амисульприд

Перфеназин, флуфеназин, трифлуоперазин, зуклопентиксол, флупентиксол

Хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин, хлорпротиксен

Рисперидон, палиперидон, илоперидон, зипрасидон, сертиндол

Клозапин, оланзапин, кветиапин

Выраженное антипсихотическое действие. Ослабление эмоционально-волевых нарушений в структуре дефекта (в невысоких дозах). Высокий риск экстра-пирамидных и эндокринных расстройств

Спектр эффектов схож с таковым препаратов 1-й группы. Умеренный риск гипотензии

Выраженное седативное действие при относительной слабости антипсихотического эффекта. Низкий риск неврологических расстройств. Высокий риск вегетативных побочных эффектов

Отчетливое антипсихотическое и антинегативное действие. Умеренный риск сердечно-сосудистых нарушений. Низкий риск неврологических и эндокринных нарушений

Выраженное или умеренное антипсихотическое действие. Высокий риск гипотензии и седативного эффекта. Низкий риск неврологических и эндокринных расстройств

Отдельного внимания заслуживают нейрохимические классификации, в которых нейролептики разделяются на группы на основании соотношения их аффинитета к различным типам рецепторов (табл. 3) [9]. Они имеют большое значение для практики, поскольку позволяют прогнозировать эффективность и переносимость той или иной группы антипсихотических средств и на этом основании проводить дифференцированный выбор терапии. Однако эти классификации также не лишены недостатков. При схожести профилей биохимической активности с клинических позиций вряд ли правомерно отнесение к одной группе сульпирида и галопе-ридола (различие силы антипсихотического эффекта и риска экстрапирамидных расстройств) или клозапина и кветиа-пина (резкое различие силы антипсихотического действия).

Для практики основное значение имеют классификации, основанные на различии клинических эффектов нейролептиков: выраженность общего антипсихотического (инцизивного) действия, широта психотропной активности и ее спектр, профиль побочных эффектов. Эти классификации значительно облегчают индивидуальный выбор терапии, поскольку позволяют быстро соотнести особенности клинического действия различных антипсихотических средств с особенностями состояния больного.

Традиционным является деление нейролептиков на высокопотентные и низкопотентные. Оно основано на различии силы их общего антипсихотического действия — способности ослаблять проявления психоза (продуктивной симптоматики) и предотвращать прогрессирование шизофренического процесса, в том числе дефицитарных расстройств. При активно текущих формах шизофрении (острые психозы, непрерывное течение с выраженной прогреди-ентностью) рекомендуется использовать наиболее мощные

антипсихотические средства (клозапин, флуфеназин, гало-перидол, трифлуперидол, пимозид и др.). При невысокой активности эндогенного процесса (вялое течение, период ремиссии, варианты дефекта с преобладанием апатико-абу-лических расстройств различной тяжести) допускается применение нейролептиков меньшей мощности (перфеназин, перициазин, флупентиксол, сульпирид и др.). Правомерность классического разделения нейролептиков на высокопотентные и низкопотентные недавно подтверждена результатами исследований, основанных на принципах доказательной медицины. Эти исследования показали, что эффективность нейролептиков низкой мощности (хлорпромазин) даже при применении их высоких доз заметно ниже, чем высокопотентных (галоперидол) [12, 13]. Безусловно, представленная классификация несколько условна. Четкое отнесение нейролептика к средствам высокой или низкой мощности не всегда возможно. Например, трифлуоперазин традиционно причисляли к инцизивным нейролептикам. Это утверждение вполне справедливо при сравнении трифлуопе-разина с низкопотентными нейролептиками (алифатические или пиперидиновые фенотиазины). Однако по сравнению с клозапином или бутирофенонами трифлуоперазин обладает умеренной антипсихотической активностью.

В основе другой традиционной классификации антипсихотических средств лежит соотношение выраженности их инцизивного (общего антипсихотического), седативного и дезингибирующего (активизирующего) действия. Инци-зивные нейролептики (бутирофеноны, пиперазиновые фе-нотиазины, дифенилбутилпиперидины) обладают мощным антипсихотическим эффектом (в высоких дозах) и вызывают активизирующее действие (в низких дозах). Седативные нейролептики (алифатические фенотиазины, тиоксантены,

клозапин) характеризуются выраженным седативным эффектом и низкой или средней мощностью (за исключением клозапина и зуклопентиксола). Дезингибирующие нейролептики (сульпирид, карбидин) оказывают растормаживающее действие в широком диапазоне доз в отличие от инци-зивных антипсихотических средств, активизирующий эффект которых проявляется обычно в низких дозах12. При всем практическом значении этой классификации необходимо отметить ее условность из-за невозможности четкого отнесения некоторых нейролептиков к определенной группе. Например, уникальный профиль психотропной активности клозапина сочетает выраженный инцизивный и седативный эффект, а также активизирующее действие при длительном приеме (проявляется после ослабления седативного эффекта и сглаживания негативных расстройств).

Ранее в исследованиях, ставших теперь классическими, была выявлена различная способность нейролептиков ослаблять продуктивные расстройства в рамках различных симпто-мокомплексов (избирательное или специфическое антипсихотическое действие). Эти данные легли в основу представления о синдромальной специфичности их действия [14]. Традиционно выделяют нейролептики преимущественно с анти-галлюцинаторной, антибредовой, антиманиакальной, анти-кататонической, антифобической и другими видами активности. На этом основании галоперидол рекомендуется применять при синдроме психического автоматизма, тиопропера-зин — при кататонии и гебефрении, перфеназин — при вербальном галлюцинозе, перициазин — при нарушениях поведения, прохлорперазин — при паранойяльном бреде. Эти рекомендации не исключают возможности улучшения состояния больных при назначении других нейролептиков, но указывают на высокую вероятность положительной динамики при применении перечисленных средств. Одновременно нейролептики разделяют на средства широкого спектра действия, эффективные при продуктивных расстройствах различных регистров (галоперидол, трифлуперидол, трифлуоперазин, хлорпромазин, левомепромазин и др.), и узкого спектра действия — с преимущественным влиянием на симптоматику невротического уровня (промазин, алимемазин, перфеназин, перициазин, хлорпротиксен, флупентиксол и др.).

В настоящее время классификации традиционных антипсихотических средств, основанные на различии силы ин-цизивного действия и спектрах психотропной активности, продолжают использоваться. Однако в них не определено положение атипичных нейролептиков, введенных в практику в последние десятилетия (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, амисульприд и др.). Это связано с распространением новой парадигмы в классификации антипсихотических средств, основанной на противопоставлении понятий «типичные» и «атипичные», которая потеснила традиционные подходы к их систематизации. Данные о силе инцизивного действия атипичных нейролептиков фактически отсутствуют. В настоящее время о мощности (силе инци-зивного действия) атипичных нейролептиков приходится судить лишь косвенно, например, при оценке степени ослабления продуктивной симптоматики по рейтинговым

шкалам. Эти данные свидетельствуют о том, что по силе ин-цизивного действия атипичные нейролептики сопоставимы с традиционными антипсихотическими средствами. Однако подобная оценка может считаться лишь предварительной, поскольку в полной мере не описывает способность атипичных нейролептиков «обрывать» психоз и совсем не отражает влияние терапии на прогрессирование болезни. Критерием эффективности атипичных нейролептиков служит «различие среднего балла» по сравнению с группой контроля, группой сравнения или с исходным уровнем. «Статистически значимая разница среднего балла» не всегда указывает на то, что лечение действительно высокоэффективно. «Значительное ослабление продуктивных расстройств», выявленное количественно, не означает, что качество терапевтической ремиссии действительно высоко, и часто отражает лишь некоторое «приглушение» активности эндогенного процесса13.

Немногочисленны и противоречивы данные о «специфичности» действия атипичных нейролептиков. Например, несмотря на длительный опыт использования риспе-ридона (введен в практику в 1994 г.), одни авторы [15, 16] считают, что он обладает выраженной антикататонической и умеренной антигаллюцинаторной и антибредовой активностью, другие [17, 18] относят его к средствам с мощным антигаллюцинаторным и антибредовым эффектом и умеренным влиянием на кататонические симптомы. В последние годы интерес к изучению профиля избирательного антипсихотического эффекта атипичных нейролептиков возрастает, но пока не сформирована единая позиция в этом вопросе из-за малого числа исследований.

Для уточнения данных о профиле психотропной активности атипичных нейролептиков нами проведено собственное исследование [2]. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность атипичных нейролептиков значительно различается при разных формах и вариантах течения шизофрении, разных симптомокомплексах, на разных этапах эндогенного процесса (обострение — ремиссия, манифестация — активное течение — дефект), что доказывает различие силы их инцизивного действия и особенностей специфического антипсихотического эффекта. При обострениях среднепрогредиентной непрерывной параноидной шизофрении и шизофрении, протекающей приступообразно, эффективность нейролептиков (степень ослабления продуктивных расстройств, число больных со значительным улучшением состояния, скорость наступления терапевтического эффекта) убывает в ряду: клозапин ^ рисперидон и оланзапин ^ кветиапин; при вялотекущей шизофрении — в ряду: клозапин ^ кветиапин ^ оланзапин ^ рисперидон. В период ремиссии у больных шизофренией, протекающей приступообразно, эффективность терапии убывает в ряду: клозапин ^ оланзапин ^ рисперидон. В период ремиссии вялотекущей шизофрении длительное применение атипичных нейролептиков приводит к сопоставимому ослаблению остаточных продуктивных расстройств, а при лечении негативной симптоматики эффективность терапии убывает в ряду: клозапин ^ оланзапин и кветиапин ^ рисперидон. При манифестации различных форм шизофрении длительная те-

12 Иногда (особенно за рубежом) к дезингибирующим нейролептикам относят широкий спектр инцизивных средств (бутирофеноны, дифе-нилбутилпиперидины) в связи с их способностью активизировать больных при применении в низких дозах.

13Подробно этот вопрос обсуждался нами ранее [2, 3]. Оценка эффективности нейролептической терапии в отношении негативной симптоматики детально освещена в ряде обзоров и выступлений Б.Д. Цыганкова и С.А. Овсянникова.

рапия клозапином приводит к значительному ослаблению психопатологических расстройств вплоть до доболезненно-го уровня, а при среднепрогредиентной непрерывной параноидной шизофрении способствует переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное. Длительная терапия атипичными нейролептиками вносит значительные особенности в структуру лекарственной ремиссии. Применение клозапина в наибольшей степени способствует «отщеплению» продуктивной симптоматики (апатический тип ремиссии), а структура ремиссии отличается меньшей выраженностью негативных расстройств, чем при приеме других атипичных нейролептиков. Наиболее благоприятный вариант ремиссии при терапии рисперидоном характеризуется сочетанием симптомов простого дефицита и повышенной истощаемости с аффективными и ипохондрическими включениями (астенический вариант ремиссии). Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что среди изученных атипичных нейролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин) максимальная сила антипсихотического эффекта достигается при терапии клозапином, что позволяет отнести его к антипсихотическим средствам высокой мощности. Сила инцизивного действия рисперидона, оланзапина и особенно кветиапина ниже. Их можно рассматривать в качестве нейролептиков средней (рисперидон, оланзапин) и невысокой (кветиапин14) мощности.

Одновременно результаты исследования показали, что спектр действия клозапина наиболее широк (симптомо-комплексы различной структуры на различных этапах тече-

Таблица 4.

ния болезни — от ее манифестации до дефекта). Рисперидон и оланзапин наиболее эффективны при паранойяльном синдроме в рамках манифестации непрерывной шизофрении; при неразвернутых острых психозах (бредовое настроение и восприятие в виде тревоги, деперсонализации и дереализации) и подострых приступах без выраженных нарушений стройности мышления на этапе «выгорания» шизофрении, протекающей приступообразно. К предикторам высокой эффективности кветиапина и оланзапина при вялотекущей шизофрении относятся навязчивости, деперсонализация и небредовая ипохондрия в сочетании с тревогой или субдепрессией. Оланзапин эффективен при двигательных навязчивостях, приближающихся к кататоническим стереотипиям. Специфичность действия рисперидона при вялотекущей шизофрении ограничивается неврозоподобной симптоматикой (табл. 4).

Отдельного обсуждения заслуживает распространенный в настоящее время принцип разделения нейролептиков на «типичные» и «атипичные». Эта классификация широко используется при выборе терапии, поскольку она основана на предполагаемом различии ряда эффектов антипсихотических средств. Клинические исследования демонстрируют, что атипичные нейролептики (в отличие от типичных) редко вызывают неврологические расстройства и способны ослаблять негативную симптоматику, а механизм их действия связан с одновременной блокадой дофаминовых и серото-ниновых рецепторов. Однако в настоящее время приходится признать условность противопоставления понятий «ти-

Сравнение специфического антипсихотического эффекта (специфичности действия) атипичных нейролептиков

Расстройства Клозапин Рисперидон Оланзапин Кветиапин

Невротический уровень:

аффективно окрашенные обсессии и фобии ++ + ++ ++

обсессии и фобии, лишенные эмоциональной ++ I + + I - + +

окраски

двигательные ритуалы, близкие к кататоническим ? ? + ?

стереотипиям

тревога +++ + +++ +++

деперсонализация ++ + ++ ++

субдепрессия ++ + I - + ++

психопатоподобное поведение + + I + + I - + +

психопатоподобное возбуждение +++ - ++ I + ++ I +

Психотический уровень:

деперсонализация, дереализация, тревога при бредовом настроении и восприятии +++ ++ ++ +

подострые психозы (приступы) при длительном течении болезни +++ ++ ++ + I

острые параноиды и парафрении + + + ++ I + ++ I + -

паранойяльный синдром ++ + + -

синдром психического автоматизма ++ + I - + I - —

парафренный синдром + + I - + I - -

вторичная кататония + - ? -

психотическое возбуждение ++ - + + I

Невротический и психотический уровень:

нарушение стройности мышления ++ I + — + I —

Примечание. «—» — отсутствие эффекта; «+/ —» — слабая; «+» — средняя; «++» — высокая; «+++» — очень высокая эффективность; «?» — отсутствие данных.

14Невысокая мощность антипсихотического эффекта кветиапина в этом исследовании, возможно, связана с тем, что его доза не превышала 600 мг/сут. Однако на период проведения исследования доза 600 мг/сут рекомендовалась фирмой-производителем в качестве максимально допустимой. В последующем появились сообщения о возможности и рациональности применения более высоких доз.

Клозапин

Зуклопентиксол

Хлорпромазин

Левомепромазин

Сила антипсихотического эффекта

Оланзапин

Кветиапин

Тиоридазин,

перициазин,

хлорпротиксен

і

Сила седативного действия

Галоперидол,

трифлуперидол

Рисперидон,

палиперидон

Тиопроперазин,

трифлуоперазин,

флуфеназин,

перфеназин

Зипразидон,

сертиндол

Амисульприд,

арипипразол

Сульпирид

Флупентиксол

Сила активизирующего действия

Последовательные ряды

пичный» и «атипичный», поскольку представленные различия не являются безоговорочными. Часть традиционных нейролептиков обладает очень высоким сродством к серо-тониновым рецепторам (хлорпромазин, хлорпротиксен). Ряд атипичных нейролептиков блокируют исключительно дофаминовые рецепторы (сульпирид, амисульприд). Некоторые атипичные нейролептики (кветиапин) являются слабыми антагонистами рецепторов серотонина и, если руководствоваться нейрохимическим принципом, их следует отнести к типичным антипсихотическим средствам. Атипичные нейролептики рисперидон и палиперидон даже в средних дозах вызывают экстрапирамидные расстройства, риск которых при применении некоторых типичных нейролептиков (хлорпромазин, хлорпротиксен, тиоридазин и др.) низок. Представленные противоречия определяют сложность четкого разграничения атипичных и типичных нейролептиков, что находит отражение в литературе. Например, сульпирид или левосульпирид, несмотря на общепризнанную «атипичность», иногда относят к традиционным нейролептикам [19, 20]. Флупентиксол или тиоридазин, обычно рассматривающиеся в группе типичных антипсихотических средств, причисляют к атипичным нейролептикам [21, 22]. Особый интерес вызывает обсуждение одного из критериев «атипичности» — способности ослаблять дефицитар-ную симптоматику. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что применение атипичных нейролептиков приводит к большему ослаблению негативных расстройств, чем лечение традиционными средствами. Первоначально эти данные привели к появлению представ-

ления о высокой эффективности атипичных нейролептиков при лечении апатии и абулии. Однако тщательный анализ клинических факторов в дальнейших исследованиях показал, что атипичные нейролептики уменьшают выраженность лишь вторичных негативных расстройств из-за редкого развития неврологических нарушений, затормаживающего действия, нейролептической депрессии или в связи с первичным воздействием на продуктивную симптоматику. Примечательно, что опыт лечения шизофрении традиционными нейролептиками первоначально также свидетельствовал об их эффективности при дефицитарных расстройствах [23, 24], однако дальнейшие исследования показали, что активизация, ресоциализация больных связана с уменьшением выраженности продуктивной симптоматики, а не проявлений «первичного» дефекта.

Наряду с классификациями нейролептиков, основанными на спектре терапевтического действия, предложена их систематизация в зависимости от характера и тяжести побочных эффектов. В Британском фармацевтическом справочнике

Таким образом, за 60-летнюю историю использования антипсихотических средств сформировалось несколько подходов к их классификации. Для врачей-практиков наибольший интерес представляют классификации, основанные на различии клинических эффектов. Соотнесение особенностей психотропной активности того или иного нейролептика с клинико-психопатологическими особенностями заболевания облегчает дифференцированный выбор терапии. Принцип разделения нейролептиков на группы по мощности, спектру психотропной активности, деление на атипичные и типичные не являются взаимоисключающими, а выгодно дополняют друг друга, позволяя всесторонне оценить особенности психотропной активности антипсихотического средства. Для практики большое значение имеют также классификации, основанные на химическом строении нейролептиков и особенностях их нейрохимического действия, поскольку эти характеристики во многом опреде-

ляют те или иные клинические эффекты. Однако необходимо признать, что эта зависимость не всегда является строгой, а врачам-практикам часто непросто разобраться в сложной химической структуре или особенностях рецепторного связывания. В заключение необходимо отметить некоторую условность любой из разработанных в настоящее время классификаций антипсихотических средств. Четкое разделение нейролептиков на отдельные группы не всегда возможно. В связи с этим более полезно представление всех нейролептиков в виде последовательных рядов (континуумов), которые характеризуются усилением или ослаблением того или иного клинического или нейрохимического эффекта от одного препарата к другому. Например, различие нейролептиков по выраженности инцизивного действия

может быть представлено в виде последовательного ряда, на одном конце которого располагаются средства наименьшей мощности (алифатические фенотиазины), а на другом — наиболее мощный нейролептик клозапин. Сходным образом формируются ряды нейролептиков по силе седативного или активизирующего эффекта: на одном полюсе хлорпро-мазин, на другом — сульпирид и невысокие дозы инцизив-ных нейролептиков (см. схему) [3].

Предложенная схема может быть использована при разделении нейролептиков на типичные и атипичные, учитывая «оттенки» выраженности неврологических побочных эффектов и способности нивелировать негативные расстройства, а также по профилю побочных эффектов или спектру нейрохимической активности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я.,

Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М.: Медицина, 1974;472 с.

2. Данилов Д.С. Терапия шизофрении (атипичные нейролептики и индивидуальная организация лечебного процесса). М.: Мик-лош, 2010;320 с.

3. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г. Лечение шизофрении. М.: МИА, 2010;276 с.

4. Baldessarini R.J., Tarazi F.I. Медикаментозное лечение психозов и маний. В кн.: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006;382—411.

5. Janicak P.G., Davis J.M., Presckorn S.H. et al. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр, 1999;728 с.

6. Мосолов С.Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Рук-во для врачей (ред. рус. изд. С.Н. Мосолов). London, New York: Taylor & Francis, 2004;14—49.

7. Costall B., Naylor R.J. Detection of the neuroleptic properties of clozapine, sulpiride and thioridazine. Psychopharmacologia 1975;43(1):69—74.

8. Stahl S.M. Новые достижение в терапии шизофрении. В кн.: Шизофрения. Изучение спектра психозов. Под ред. R.J. Ancill,

S. Holliday, J. Higenbottam. М.: Медицина, 2001;154—70.

9. Roth B.L., Sheffler D.J., Potkin S.G.

Atypical antipsychotic drug actions: unitary or multiple mechanisms for ‘atypicality’? Clin Neurosci Res 2003;3:108-17.

10. Maguire G.A. Prolactin elevation with antipsychotic medications: mechanisms of action and clinical consequences. J Clin Psychiatry 2002;63(4):56-62.

11. Мосолов С.Н. Клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов. Междунар журн мед практ 2000;4:35-8.

12. Joy C.B., Adams C.E., Lawrie S.M. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Review 2004;2.

13. Thornley B., Rathbone J., Adams C.E. et al. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Rev 2004; 2.

14. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988;528 с.

15. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Восток, 1996;288 с.

16. Hesslinger B., Walden J., Normann C.

Acute and long-term treatment of catatonia with risperidone. Pharmacopsychiatry 2001;34(1):25-6.

17. Каледа В.Г. Место рисполепта в современной психофармакотерапии. М.: НЦПЗ РАМН, 2003;37 с.

18. Пантелеева Г.П., Бондарь В.В.,

Бологов П.В. и др. Особенности клинического действия рисполепта конста при длительном лечении шизофренических и шизо-аффективных психозов. Психиатрия 2006;4-6:33-45.

19. Falkai P., Wobrock T., Lieberman J. et al. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: acute treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2005;6(3):132-91.

20. Gabay M.P. Galactogogues: medications that induce lactation. J Hum Lactat 2002;18(3):274-9.

21. Доказательная медицина (ежегодный справочник). Ч. 2. М.: Медиа сфера, 2003;241-72.

22. Дробижев М.Ю., Мухин А.А. Флупентиксол — назад в будущее. Еще один атипичный нейролептик? Психиатр и психофарма-котер 2003;5(1):35—7.

23. Вертоградова О.П., Гофман Д.Я., Кура-пова Г.М. и др. Лечение больных шизофренией стелазином. В сб.: Вопросы психофармакологии. Труды ГНИИП МЗ РСФСР.

T. XXXV. М.: ГНИИП МЗ РСФСР,

1962;175—98.

24. Невзорова Т.А. Значение минимальных доз аминазина при различных психотических и невротических состояниях.

Труды I ММИ. Т.15. М. 1961;43—52.