Клинические наблюдения эффективности терапии метастатического радиойодрефрактерного высокодифференцированного рака щитовидной железы мультикиназными ингибиторами

Клинические наблюдения эффективности терапии метастатического радиойодрефрактерного высокодифференцированного рака щитовидной железы мультикиназными ингибиторами

А.П. Поляков, А.В. Мордовский*, П.А. Никифорович, М.В. Ратушный, И.В. Ребрикова, А.В. Бойко, Л.В. Болотина, А.Р. Геворков

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена -

филиал ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России,

Москва, Россия

Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) относят к неагрессивным опухолям с относительно благоприятным течением. Однако в 10% случаев при данной патологии регистрируются отдаленные метастазы, из них в 5-15% случаев развивается рефрактерность к терапии радиоактивным йодом. Резистентность к терапии радиоактивным йодом у больных с ВДРЩЖ значительно ухудшает показатели общей и безрецидивной выживаемости. В последние годы проблема радиойодрефрактерности у пациентов с прогрессирующим ВДРЩЖ становится все более актуальной. В 2014 г был зарегистрирован в нашей стране таргетный препарат сорафениб как первый препарат для лечения пациентов с метастатическим радиойодрефрактерным ВДРЩЖ. В статье представлен собственный опыт терапии радиойодрефрактерного рака щитовидной железы мультикиназным ингибитором сорафенибом. Этот препарат является эффективным для терапии данной когорты пациентов, а также позволяет сохранить удовлетворительное качество жизни. Терапия мультикиназным ингибитором статистически значимо увеличивает время до прогрессирования и медиану времени без прогрессирования. У пациентов достигнут контроль над процессом, которого без применения таргетного препарата с мультикиназным ингибированием достичь было бы невозможно.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, таргетные препараты, мультикиназные ингибиторы, радиойодрефрактерность, клинический случай.

Multikinase inhibitors for radioactive iodine refractory metastatic differentiated thyroid cancer therapy: Clinical cases

Andrey P. Polyakov, Alexander V. Mordovskiy*,

Petr A. Nikiforovich, Mikhail V. Ratushnyy, Irina V. Rebrikova,

Anna V. Boyko, Larisa V. Bolotina, Artem R. Gevorcov

P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute is a branch of the National Medical Research Center for Radiology; Moscow, Russia

Well differentiated thyroid cancer (WDTC) is referred to non-aggressive tumors with a relatively favorable course. However, in 10% of cases, distant metastases are recorded in this pathology, of them 5-15% of cases develop refractoriness to I131 therapy. Resistance to radioactive iodine therapy in patients with WDTC significantly worsens the overall and disease-free survival. In 2014, the targeted drug Sorafenib was registered in our country, as the first drug of choice for the treatment of patients with metastatic radio-refractory WDTC. The article presents his own experience in the therapy of radiorefractory thyroid cancer with a multikinase inhibitor - Sorafenib. This drug is effective for the treatment of this cohort of patients and also helps to maintain a satisfactory quality of life. Therapy with a multikinase inhibitor statistically significantly increases the time to progression and the median time without progression. In this way, patients have been monitored for a process that would not have been possible to achieve without the use of a targeted drug with multikinase inhibition.

Key words: thyroid cancer, targeted drugs, multkinase inhibitors, radioiodrefractory, case report.

Актуальность

Рак щитовидной железы (РЩЖ) является редкой формой злокачественного новообразования, которая встречается в 1% случаев всех онкологических заболеваний, в то же время составляет 91,2% от общего числа вновь диагностируемых случаев эндокринного рака в мире. В России распространенность РЩЖ на 2016 г. составляет 5,93 (стандартизованный показатель) на 100 000 населения. Зарегистрировано 1961 человек с впервые в жизни установленным диагнозом РЩЖ [1]. Наиболее распространенным гистологическим подтипом РЩЖ является вы-сокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ), который характеризуется относительно благоприятным течением -высокой безрецидивной и общей выживаемостью [2-4]. Однако в 10% случаев при данной патологии регистрируются отдаленные метастазы [5]. Основной локализацией отдаленных метастазов являются легкие и кости скелета. Тогда как печень, мозг и кожа поражаются в 3-5% от общего числа отдаленных метастазов.

Локализация поражения зависит от ряда факторов - легкие поражаются у 71% пациентов с папиллярной карциномой и у 35% пациентов с фолликулярной карциномой, отдаленные метастазы выявлены у 95% пациентов моложе 20 лет и у 29% старше 60 лет. В то время как метастазы в кости определяются у 12% пациентов с папиллярной карциномой и у 36% пациентов с фолликулярной карциномой, у 22% пациентов моложе 60 лет и 34% старше этого возраста [6].

Основные локализации костных метастазов - позвоночник, кости таза, трубчатые кости, ребра, грудина и основание черепа. Лечение местнораспространенных и метастатических форм РЩЖ основывается на комбинированном подходе и включает супрессивную гормональную терапию, локальные методы лечения (хирургическое лечение, термическая абляция и лучевая терапия), радио-йодтерапию I131 и симптоматическую терапию.

Следует отметить, что у 5-15% больных РЩЖ развивается резистентность к терапии радиоактивным йодом. Средняя продолжительность жизни пациентов с резистентным к радиоактивному йоду дифференцирован-

ным РЩЖ составляет 2,5-3,5 года. Отдаленные метастазы являются основной причиной смерти пациентов с ВДРЩЖ [7, 8].

С целью установления единого подхода в лечении ВДРЩЖ экспертным советом по вопросам таргетной терапии дифференцированного РЩЖ, резистентного к терапии радиоактивным йодом, были разработаны критерии резистентности:

• наличие одного (или более) очага, не накапливающего радиоактивный йод, при условии адекватно выполненной радиойод-терапии (РЙТ) и постлечебной сцинтиграфии всего тела;

• прогрессирование опухолевого процесса через <12 мес на фоне РЙТ активностью не менее 100 мКи, согласно системе RECIST 1.1;

• отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 600 мКи [9].

Варианты лечения пациентов с радио-йодрефрактерным и распространенными формами РЩЖ ограничены. Ранее единственным вариантом системной терапии, принятой в большинстве стран, являлся доксорубицин, который принимался ограниченно из-за отсутствия полного ответа, ограниченного частичного ответа и высокого уровня токсичности. По результатам клинического исследования III фазы DICISION, проведенного в 2013 г., был представлен на Международном конгрессе по клинической онкологии (ASCO) сорафениб (Нексавар) как первый препарат для лечения прогрессирующих метастазов радиойодрефрактер-ного ВДРЩЖ [10].

Эффективность, безопасность и переносимость сорафениба при лечении ВДРЩЖ были показаны в систематических обзорах многоцентровых рандомизированных клинических исследований [11-13]. Результаты этих исследований уже нашли отражение в практических рекомендациях RUSSCO и в клиническом руководстве NCCN, где сорафениб рекомендован как вариант лечения радиойодреф-рактерного местнораспространенного или метастатического ВДРЩЖ [14, 15].

В отделении микрохирургии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ

"Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России (МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России) с 2014 г. введен в использование данный препарат для лечения пациентов с местнораспространенным и метастатическим ВДРЩЖ. В статье приводим два клинических случая, подтверждающих эффективность применения таргетного препарата, обладающего активностью мультикиназного ингибитора, подавляющего как клеточную пролиферацию, так и ангиогенез. Препарат способен воздействовать на рецепторные тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-ß, RET, c-KIT), а также инактивировать серин/ треонинкиназы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и в клетках сосудов опухоли.

Описание случаев

Клиническое наблюдение №1

Пациентка Е. 27 лет поступила в 2014 г в МНИОИ им. П.А. Герцена с клиническим диагнозом "папиллярный РЩЖ".

Из анамнеза: считает себя больной с 2012 г., когда впервые заметила чувство дискомфорта в области шеи, удушье, потливость, выраженную слабость в конечностях. По данным комплексного обследования выявлено образование в левой доле щитовидной железы. В сентябре 2012 г в Воронежском онкологическом диспансере (ОД) проведено хирургическое лечение в объеме гемитиреоидэктомии слева. По данным морфологического исследования - папиллярный РЩЖ. При контрольном обследовании в феврале 2013 г выявлено прогрессирование заболевания, метастазы в лимфатические узлы шеи слева. В ОД г. Воронежа в марте 2013 г. выполнено хирургическое лечение в объеме реоперации до тиреоид-эктомии с резекцией передних групп мышц шеи с фасциально-футлярной лимфодиссекцией слева (ND II—V). По данным результатов планового гистологического исследования(ПГИ): папиллярный РЩЖ, солидный вариант. В удаленной клетчатке шеи слева метастазы низкодифференцирован-ной папиллярной карциномы (фолликулярный вариант). В послеоперационном периоде проводилась супрессивная гормональная терапия L-тироксином в дозе 125 мкг/сут.

В мае 2013 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проведен второй этап комбинированного лечения - радио-

йодтерапия I131 в дозе 3 ГБк. При пероральном введении лечебной дозы I131 на фоне физиологического распределения радиофармпрепарата (РФП) определялась гиперфиксация изотопа в виде очагов в проекции ложа щитовидной железы до 9%. При контрольном обследовании в октябре 2013 г по данным сцинтиграфии в режиме "все тело" данных за гиперфиксацию изотопа РФП не было получено, однако концентрация ти-реоглобулина (ТГ, 13,51 нг/мл) и антител к ТГ (133,25 Ме/мл) была повышена, и при дообследовании в нижней трети шеи слева выявлены метастазы в лимфатические узлы, что позволило верифицировать рецидив заболевания.

В декабре 2013 г. выполнена повторная операция на лимфатической системе шеи слева. По данным ПГИ: метастазы низкодифференциро-ванного папиллярного РЩЖ. Далее пациентка находилась под динамическим наблюдением и принимала супрессивную терапию L-тироксином в дозе 125 мкг/сут. В августе 2014 г. при контрольном обследовании по месту жительства выявлен рецидив заболевания - в нижней трети шеи слева с распространением в левую надключичную область обнаружено массивное опухолевое образование размерами 40 х 31 х 41 мм, окружающее общую сонную артерию (ОСА) с ее инвазией и прилеганием к подключичной вене с инвазией в стенку на протяжении 25 мм. В средней трети шеи слева обнаружено аналогичное образование размерами 40 х 36 х 55 мм, оттесняющее ОСА латеральнее, с небольшой инвазией в адвен-тицию, распространяющееся в область гортани и смещающееся при глотании вместе со структурами гортани (рис. 1). При сцинтиграфии костей скелета в режиме "все тело" признаков вторично-

0+--\-+аря V421 cm

С fi .«>

Рис. 1. Пациентка Е. Магнитно-резонансное томографическое изображение: в нижней трети шеи слева с распространением в левую надключичную область определяется массивное опухолевое образование размерами 40 х 31 х 41 мм, окружающее общую сонную артерию.

Рис. 2. Компьютерная томограмма органов грудной полости: опухолевое образование в Б6 левого легкого размерами 5 х 4 мм.

Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма мягких тканей шеи и компьютерная томограмма органов грудной полости.

го поражения костей скелета не выявлено. Концентрация ТГ составила 68,7 нг/мл.

Направлена в МНИОИ им. П.А. Герцена для дообледования и выбора варианта лечения. Клиническая ситуация была обсуждена на межотделенческом консилиуме: учитывая распространенность опухолевого процесса, хирургическое лечение не показано, было рекомендовано проведение лучевой терапии на локорегионарную область с паллиативной целью.

С сентября по октябрь 2014 г в МНИОИ им. П.А. Герцена проведена дистанционная лучевая терапия на локорегионарную область, включающую лимфатические коллекторы 11—V групп шеи слева и верхнее средостение, в разовой очаговой дозе 3 Гр ежедневно по пятидневной рабочей неделе до суммарно очаговой дозы 36 Гр. Далее, учитывая распространенность процесса, было рекомендовано проведение полихимиотерапии (ПХТ). Проведено 4 курса ПХТ по схеме: доксорубицин 90 мг, цисплатин 60 мг, кар-боплатин 450 мг

При контрольном обследовании в июне 2015 г. отмечена положительная динамика в виде уменьшения в размерах конгломерата метастатически измененных лимфатических узлов шеи слева (с 40 х 31 х 41 мм до 14 х 7 мм в нижней трети шеи, с 40 х 36 х 55 мм до 29 х 14 х 17 мм в средней трети шеи). Концентрация ТГ составила 70,7 нг/мл, антител к ТГ - 600 Ме/мл.

Далее пациентке было рекомендовано проведение таргетной терапии ингибитором проте-инкиназ - препаратом сорафениб 800 мг/сут.

Лечение начато с сентября 2015 г. Через 2 нед после начала приема препарата отмечался отек лица и сильные головные боли, которые не купировались нестероидными противовоспалительными средствами, в связи с чем было рекомендовано снизить дозу препарата сорафениб до 600 мг/сут. В начале ноября 2015 г. начались диспепсические расстройства, отмечена потеря в массе тела до 5 кг, что соответствовало III степени токсичности по шкале СТСАЕ (версия 3). Было рекомендовано снизить дозу до 400 мг/сут, с дополнительной нутритивной поддержкой. В январе 2016 г. доза препарата была снижена до 200 мг/сут в связи с нарастанием степени токсичности. По данным динамического наблюдения (1 раз в 3 мес) была отмечена стабилизация по лимфатическим узлам шеи.

В июне 2016 г. при контрольном обследовании выявлено прогрессирование заболевания в виде появления очага в S6 левого легкого 5x4 мм, без отрицательной динамики по лимфатическим узлам шеи (рис. 2). При контрольном обследовании спустя 32 мес приема таргетной терапии отмечается стойкая стабилизация (рис. 3). Концентрация ТГ составила 6 нг/мл.

Учитывая отсутствие новых очагов, стабилизацию состояния имеющихся и снижение концентрации ТГ пациентка продолжает принимать данный препарат в ранее рекомендуемой дозе (200 мг/сут), нежелательные явления купированы (соответствуют I степени токсичности по шкале СТСАЕ). Общая продолжительность лечения на момент написания статьи - 35 мес.

Клиническое наблюдение №2

Пациентка А. 61 года поступила в отделение МНИОИ им. П.А. Герцена с клиническим диагнозом "РЩЖ III стадии рТЗЫОМО". Хирургическое лечение от 1999 г. (тиреоидэктомия). Рецидив заболевания rT3N1bM0, метастазы в лимфоузлы шеи справа. Комбинированное лечение в 2009 г. (удаление рецидивной опухоли в ложе щитовидной железы с иссечением передних мышц шеи, лимфаденэктомия на шее справа ND II-V + радио-йодтерапия I131). Рецидив заболевания rT4аN0M0.

Из анамнеза: считает себя больной с 1999 г., когда при плановом обследовании по месту жительства заподозрено злокачественное образование щитовидной железы. По данным комплексного обследования выявлено узловое образование в правой доле щитовидной железы более 4 см. Цитологически - папиллярный РЩЖ. В мае 1999 г. в Калининградском ОД проведено хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии. При контрольном обследовании в сентябре 2009 г выявлен рецидив опухоли в ложе правой доли щитовидной железы с вовлечением в опухолевый процесс передних мышц шеи, метастазы в лимфатические узлы шеи справа. По этому поводу в ОД г. Калининграда проведено комбинированное лечение: удаление рецидивной опухоли в ложе щитовидной железы с иссечением передних мышц шеи, лимфаденэктомия на шее справа (ND II-V) + радиойодтерапия I131. По данным результатов ПГИ - папиллярный РЩЖ. В удаленной клетчатке шеи справа метастазы папиллярной карциномы. В послеоперационном периоде проводилась супрессивная гормональная терапия

L-тироксином в дозе 150 мкг/сут. При контрольном обследовании по месту жительства в январе 2011 г. выявлен рецидив заболевания, направлена в МНИОИ им. П.А. Герцена для дообследования и выработки тактики лечения. При дообследовании выявлено в проекции правой доли щитовидной железы опухолевое образование размерами 2,3 х 1,5 см с вовлечением правой стенки гортани, без врастания в слизистую оболочку. Клиническая ситуация была обсуждена на межотделенческом консилиуме: учитывая распространенность опухолевого процесса, выработан план комбинированного лечения. На первом этапе проведено хирургическое лечение в объеме повторной операции на щитовидной железе, ларингэктомии с удалением VI группы лимфатических узлов шеи, трахеостомии (рис. 4).

На втором этапе комбинированного лечения в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проведен курс радиойод-терапии I131 в дозе 3 Гбк. В послеоперационном периоде проводилась супрессивная гормональная терапия L-тироксином в дозе 200 мкг/сут. При контрольном обследовании в феврале 2014 г выявлено прогрессирование заболевания в виде рецидива опухоли в ложе левой доли щитовидной железы с вовлечением глотки и шейного отдела пищевода, рецидив метастазирования в лимфатические узлы шеи справа, метастазы в лимфатические узлы шеи слева и передневерхнее средостение. С учетом распространенности процесса с паллиативной целью проведен сеанс радиочастотной термоабляции рецидивной опухоли ложа левой доли щитовидной железы. В июне 2014 г отмечено повышение концентрации ТГ до 103 нг/ мл, при проведении диагностической сцинтигра-фии в режиме "все тело" с I131 на фоне физиологического распределения изотопа отмечена гиперфиксация РФП в средостении и прикорневых отделах легких, в связи с чем в августе 2014 г в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проведен курс радиойод-терапии I131 3Гбк. Далее пациентка оставлена под динамическим наблюдением. При контрольном обследовании в феврале 2015 г. выявлено прогрессирование заболевания. По данным комплексного обследования справа в нижней трети шеи измененные лимфатические узлы размерами 42 х 28 х 34 мм: на протяжении 2 см - подрастающий к адвентиции сонной артерии и на протяжении 3 см - подрастающий к передней стенке яремной вены. В верхней трети шеи справа - размерами 17 х 13 х 16 мм. В верхнем средостении

Рис. 4. Макропрепарат удаленного во время операции опухолевого образования гортани, вовлекающего стенку гортани по заднебоковой поверхности без инвазии в слизистую оболочку.

Рис. 5. Магнитно-резонансная томограмма мягких тканей шеи: в верхнем средостении слева два узловых образования, сливающиеся между собой, размерами 25 х 15 мм и 25 х 19 мм, вовлекающие предпозвоночную клетчатку. Справа в нижней трети шеи конгломерат измененных лимфатических узлов размерами 42 х х 28 х 34 мм, подрастающий к адвентиции сонной артерии и к передней стенке яремной вены.

слева два узловых образования, сливающиеся между собой, размерами 25 х 15 мм и 25 х 19 мм, вовлекающие предпозвоночную клетчатку, концентрация ТГ составила 700 нг/мл (рис. 5). Клиническая ситуация была обсуждена на межотделенческом консилиуме в МНИОИ им. П.А. Герцена, рекомендована поэтапная циторедуктив-ная лимфаденэктомия шеи слева и справа. В мае 2015 г. и июле 2017 г. план лечения, выработанный на консилиуме, реализован. Морфологически в удаленных лимфатических узлах шеи обнаружены разрастания папиллярного РЩЖ.

Далее пациентке в связи с отсутствием эффекта от предшествующей радиойодтерапии было рекомендовано проведение таргетной терапии препаратом сорафениб в дозе 800 мг/сут. Лечение начато с февраля 2016 г. По данным динамического наблюдения (1 раз в 3 мес) к настоящему моменту отмечается частичная регрессия (по критериям ЯЕС18Т). Так, по данным комплексного обследования от июля 2017 г., мягкотканное образование в левой трахеопищеводной борозде на уровне ТИ1-ТИ2 имеет размеры 16 х 13 мм (до лечения - 33 х 27 х 35 мм), в ложе щитовидной железы и легочной ткани патологических дополнительных образований не выявлено (рис. 6). Концентрация ТГ составила 4 нг/мл.

В декабре 2017 г. выявлено прогрессирова-ние заболевания в виде рецидива метастазов -узел в правой надключичной области размерами

Рис. 6. Компьютерная томограмма органов грудной полости: мягкотканное образование в левой трахео-пищеводной борозде на уровне ТИ1-ТИ2 размерами 16 х 13 мм.

11 х 12 мм, подкожное узловое образование в проекции ключицы 7 х 8 мм. В левой трахеопище-водной борозде на уровне ТИ1-ТИ2 образования сохраняют прежние размеры. В январе 2018 г выполнено удаление узловых образований. При морфологическом исследовании удаленной ткани - метастазы папиллярного РЩЖ. Учитывая регрессию образования в левой трахеопищевод-ной борозде и последующую стабилизацию на фоне приема таргетного препарата, было рекомендовано продолжать принимать сорафениб в прежней дозе. Общая продолжительность лечения составила 27 мес.

Заключение

В рассмотренных клинических случаях у пациентов с РЩЖ достигнут контроль онкологического процесса в течение 35 и 27 мес соответственно, которого без применения таргетного препарата с мультикиназным ин-гибированием достичь было бы невозможно. Описанные случаи демонстрируют, что профилактика, раннее выявление и купирование нежелательных явлений путем коррекции дозы препарата и сопроводительной симптоматической терапии могут улучшить приверженность пациентов к таргетной терапии. Учитывая приведенные клинические наблюдения, авторы считают вопрос оценки эффективности лечения (время до прогресси-рования, время без прогрессирования) чрезвычайно важным и требующим дальнейшего изучения в рамках проспективных многоцентровых клинических исследований.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Публикация настоящей работы поддержана компанией Bayer. Спонсор публикации не принимал участие в анализе данных и подготовке текста статьи и очевидными способами не мог оказать влияние на мнение авторов и интерпретацию результатов описанных в статье наблюдений.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале "Эндокринная хирургия".

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: А.П. Поляков - проведение операций, анализ полученных данных; А.В. Мордовский

- анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи; П.А. Ники-форович - анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста статьи; М.В. Ратушный - проведение операций; И.В. Ребрикова

- проведение операций, сбор данных для анализа; А.В. Бойко - анализ полученных данных; Л.В. Болотина -анализ полученных данных; А.Р. Геворков - анализ полученных данных. Все авторы внесли существенный вклад в работу с пациентами, поисково-аналитическую работу с первоисточниками и подготовку публикации, прочли и одобрили финальную версию статьи.

Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России; 2016. [Kaprin AD, Starinskiy VV, Petrova GV, editors. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabolevaemost i smertnost). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTs" Minzdrava Rossii; 2016. (In Russ.)]

2. DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M, Straus FH. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(2):414-424.

doi: 10.1210/jcem-71-2-414.

3. Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer Am J Med. 1994;97(5):418-428.

doi: 10.1016/0002-9343(94)90321-2.

4. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med. 1998;338(5):297-306.

doi: 10.1056/nejm199801293380506.

5. Mazzaferri EL. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86(4):1447-1463. doi: 10.1210/jcem.86.4.7407.

6. Durante C, Haddy N, Baudin E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and fol-licular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899. doi: 10.1210/jc.2005-2838.

7. Xing M, Haugen BR, Schlumberger M. Progress in molecular-based management of differentiated thyroid cancer. Lancet. 2013;381(9871):1058-1069.

doi: 10.1016/s0140-6736(13)60109-9.

8. Pacini F, Ito Y, Luster M, et al. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: unmet needs and future directions. Expert Rev Endocrinol Metab. 2014;7(5):541-554. doi: 10.1586/eem.12.36.

9. Экспертный совет. Резолюция экспертного совета по вопросам таргетной терапии дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к терапии радиоактивным йодом. // Опухоли головы и шеи. -2014. - №3. - С. 10-11. [Expert council. The resolution of the expert council for targeted therapy of radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. Head and neck tumors. 2014;(3):10-11. (In Russ.)]

doi: 10.17650/2222-1468-2014-0-3-10-11.

10. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-328.

doi: 10.1016/s0140-6736(14)60421-9.

11. Kim M, Kim TH, Shin DY, et al. Tertiary care experience of sorafenib in the treatment of progressive radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma: a Korean multicenter study. Thyroid. 2018;28(3):340-348.

doi: 10.1089/thy. 2017.0356.

12. Worden F, Fassnacht M, Shi Y, et al. Safety and tolerability of sorafenib in patients with radioiodine-refractory thyroid cancer. EndocrRelatCancer. 2015;22(6):877-887.

doi: 10.1530/ERC-15-0252.

13. Krajewska J, Handkiewicz-Junak D, Jarzab B. Sorafenib for the treatment of thyroid cancer: an updated review. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(4):573-583.

doi: 10.1517/14656566.2015.1005601.

14. Болотина Л.В., Бяхов М.Ю., Владимирова Л.Ю., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению опухолей головы и шеи. // Злокачественные опухоли. -2015. - №4, спецвыпуск. - С. 47-54. [Bolotina LV, Byakhov MY, Vladimirova LY, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu opukholey golovy i shei. Zlokachestvennye opukholi. 2015;(4S):47-54. (In Russ.)] doi: 10.18027/2224-5057-2015-4s-47-54.

15. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Thyroid Carcinoma. Version 2. 2015.

Информация об авторах

*Мордовский Александр Валентинович [Alexander V. Mordovskiy, MD]; адрес: Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3, 125284 [address: 2-nd Botkinsky 3, Moscow, 125284, Russia];

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8500-8620; eLibrary SPIN: 5527-6543, e-mail: alexmord@live.com Поляков Андрей Павлович, д.м.н. [Andrey P. Polyakov, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2095-5931; eLibrary SPIN: 6145-1424; e-mail: appolyakov@mail.ru

Никифорович Петр Алексеевич [Petr A. Nikiforovich, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4031-5050;

eLibrary SPIN: 7305-5232; e-mail: nikiforovichdoc@gmail.com

Ратушный Михаил Владимирович, к.м.н. [Mikhail V. Ratushnyy, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4293-2725; eLibrary SPIN: 2727-7835; e-mail: mvr75@mail.ru

Ребрикова Ирина Валерьевна, к.м.н. [Irina V. Rebrikova, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7854-9824; eLibrary SPIN: 6914-3203; e-mail: rebrikovaiv@mail.ru Бойко Анна Владимировна, д.м.н., профессор [Anna V. Boyko, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4751-6923; eLibrary SPIN: 5279-3580; e-mail: boyko@yandex.ru Болотина Лариса Владимировна, д.м.н. [Larisa V. Bolotina, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4879-2687; eLibrary SPIN: 2787-5414; e-mail: lbolotina@yandex.ru Геворков Артем Рубенович, к.м.н. [Artem R. Gevorcov, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9181-7811; eLibrary SPIN: 4561-1466; e-mail: dr.gevorkov@gmail.com Как цитировать

Поляков А.П., Мордовский А.В., Никифорович П.А., Ратушный М.В., Ребрикова И.В., Бойко А.В., Болотина Л.В., Геворков А.Р. Клинические наблюдения эффективности терапии метастатического радиойодрефрактерного высокодифференцированного рака щитовидной железы мультикиназными ингибиторами. // Эндокринная хирургия. - 2018. - Т. 12. - №2. - С. 81-88. doi: 10.14341/serg9614

To cite this article

Polyakov AP, Mordovskiy AV, Nikiforovich PA, Ratushnyy MV, Rebrikova IV, Boyko AV, Bolotina LV, Gevorcov AR. Multikinase inhibitors for radioactive iodine refractory metastatic differentiated thyroid cancer therapy: Clinical cases. Endocrine Surgery. 2018;12(2):81-88. doi: 10.14341/serg9614

Рукопись получена: 26.03.2018. Рукопись одобрена: 16.07.2018.

Received: 26.03.2018. Accepted: 16.07.2018.