Влияние глипролинов на процессы язвообразования в эксперименте

14

Обзоры

ТМЖ, 2016, № 4

УДК 616.33-002.44-085.32: 577.112.5 001: 10.17238/РшД609-1175.2016.4.14-16

Влияние глипролинов на процессы язвообразования в эксперименте

И.В. Толстенок, М.Ю. Флейшман, Е.В. Слободенюк

Дальневосточный государственный медицинский университет

Широкий спектр биологической активности регуляторных пептидов семейства глипролинов позволяет считать их перспективными фармагентами. Выявлена способность пептидов глипролинового ряда проявлять противоязвенную активность. Трипептид проглипрол обладает ею в большей степени, что позволяет говорить о возможности создания на его основе нового лекарственного препарата. В работе рассмотрены общие представления о регуляторных пептидах, приведены некоторые литературные данные о влиянии пептидов семейства глипролинов и пептида семакс на процессы язвообразования, а также суммированы возможные механизмы действия олигопептидов. Ключевые слова: регуляторные пептиды, проглипрол, семакс, язвенная болезнь.

В поддержании гомеостаза организма активно участвуют нервная, иммунная и эндокринная системы. Средством коммуникации между ними служат регуляторные пептиды [3]. Эти биологически активные вещества помогают запускать первичную ответную реакцию на внешние и внутренние факторы, воздействующие на организм [7, 28]. Число известных биологически активных олигопептидов природного происхождения на сегодняшний день превышает десять тысяч [11]. Они участвуют в многочисленных биохимических процессах, влияя в том числе на регуляцию, дифференцировку и межклеточные взаимодействия [24, 29, 30]. Наличие эндогенных регуляторных пептидов в организме и разнообразие их функций обусловило возникновение гипотезы о «функционально-непрерывной совокупности (континууме) эндогенных природных олигопептидов», сформулированной И.П. Ашмариным и М.Ф. Обуховой [2, 11]. Предполагается, что основным механизмом их проникновения в клетку служит пиноцитоз [32]. Взаимодействие пептидов с организмом было изучено на разных уровнях организации живого [1, 31]. Глипро-лин проглипрол (PGP - ProGlyPro) взаимодействует с различными типами рецепторов. Этот олигопептид снижает выраженность гиперактивации дофаминовой системы при введении агониста дофаминовых рецепторов апоморфина. Более выраженные эффекты получены при его введении in vitro, чем in vivo [17]. PGP взаимодействует с а-адренорецепторами, ослабляя адренергические влияния. Показано, например, снижение тонуса аорты при предварительном стимулировании его норэпинефрином [5]. Глипролины обладают широким спектром биологической активности, в том числе способны влиять на процессы язвообразования.

Язвенная болезнь - распространенное заболевание желудочно-кишечного тракта, занимающее доминирующее положение среди патологий данной системы [14]. В национальном руководстве по гастроэнтерологии уточняется, что это заболевание часто рецидивирующее, с возможностью хронизации патологического процесса [12]. Большую роль в патогенезе язвенной болезни играет бактериальный фактор - Helicobacter pylori [13]. Среди причин ее развития называют также

Толстенок Иван Владимирович - соискатель Центральной научно-исследовательской лаборатории ДВГМУ; e-mail: toiv@bk.ru

и генетическую предрасположенность [18]. Реализуется такая генетическая «программа» при влиянии ряда неблагоприятных факторов, в том числе - нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8]. Последние служат препаратами выбора при ревматизме и некоторых других заболеваниях. Местным механизмом язвообразования при воздействии НПВП считают запуск процессов перекисного окисления ли-пидов [19, 23]. По мнению А.В. Калинина [13], главным спусковым механизмом язвенной болезни может стать дисбаланс между факторами «агрессии» и «защиты» слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.

Длительный прием НПВП повышает риск возникновения нежелательных побочных эффектов (язвообразования) в 3-10 раз [33]. В 2004 г. ВОЗ был составлен ранжированный список препаратов этой группы по относительному риску возникновения осложнений при курсовом приеме: индометацин (относительный риск - 2,25), напроксен (относительный риск - 1,83), диклофенак (относительный риск - 1,73), пироксикам (относительный риск - 1,66), теноксикам (относительный риск - 1,43), ибупрофен (относительный риск -1,43) и мелоксикам (относительный риск - 1,24).

Современная фармакотерапия язвенной болезни предполагает комплексный подход [9], где есть место и регуляторным пептидам. Например, даларгин (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg) является официнальным лекарственным средством. Также имеются данные о влиянии глипролинов, в том числе PGP, на процессы язвообразования. Действие пептидов данного семейства изучено на некоторых моделях язвообразования, в том числе на модели НПВП-индуцируемой гастро-патии [29]. Наибольшую противоязвенную активность здесь проявили PGP и гексапептид GlyProGlyProGlyPro (GPGPGP) [21].

Глипролины воздействуют на гомеостаз слизистой оболочки желудка через несколько факторов защиты. Прежде всего, это влияние через симпатическую нервную систему: усиление крово- и лимфотока в слизистой оболочке, стимуляция секреции бикарбонатов и слизеобразования [10, 13, 20]. PGP уменьшает эффекты агрессивных факторов: кислой секреции (базаль-ной и стимулированной), а также провоспалительной активации тучных клеток [26, 27].

PMJ 2016 No. 4

Reviews

15

З.В. Бакаева и др. [6] сравнивали гастропротектив-ные свойства семакса и его метаболитов, в том числе PGP, на этанольной, стрессорной и водоиммерсионной моделях язвообразования. Пептиды вводились экспериментальным животным внутрибрюшинно. Оказалось, что в дозе 0,37 мкмоль/кг PGP снижал площадь повреждений слизистой оболочки желудка на 40 %, тогда как семакс - на 80 %. В дозе 3,7 мкмоль/кг оба пептида проявляли одинаковый противоязвенный эффект (снижение площади повреждения на 80 %).

К.Е. Багликова и др. [4] исследовали замещение в структуре глипролина аминокислоты пролин (Pro) гидроксипролином (Hyp) на этаноловой модели язво-образования. В эксперименте животным вводили пептиды как внутрибрюшинно, так и внутрижелудочно (3,7 мкмоль/кг и 0,37 мкмоль/кг). Были исследованы глипролины структуры GP, PG, PGP, GPG, PGPG, GPGP, GPGPGP, PGPGP, PGPPGP, а также их аналоги HypG, GHyp, HypGP, PGHyp. Из девяти исследованных соединений повышение устойчивости слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования продемонстрировали только четыре - PG, PGP, GPGP, GPGPGP. Гидроксипролин-содержащие пептиды оказались неэффективны. Замена в пептиде PGP по C- или N-концу на аминокислоту Hyp, не уменьшало площади язв, а наоборот индуцировало ее увеличение.

Влияние PGP и его ацетилированной формы Ac-PGP на экспрессию генов цитокинов изучали на эта-ноловой модели язвообразования [22]. Определяли активность мРНК десяти цитокинов: а-интерферон, интерлейкины 1ß, 2, 4, 6, 8, 10 и 12, фактор некроза опухоли-а. Было установлено, что трипептид PGP в отличие от Ac-PGP снижал площадь язв на 38 %. Через час после его введения увеличивалось число животных с экспрессией гена интерлейкина- 1ß. Также было показано, что Ac-PGP угнетает экспрессию генов а-интерферона и фактора некроза опухоли-а. Авторы предполагают, что эти цитокины освобождают активные формы кислорода, что в свою очередь может вести к нарушению гомеостаза слизистой оболочки желудка. В связи с этим актуальным остается вопрос: почему Ac-PGP не обладает противоязвенным эффектом? Также интересно то, что глипролин PG оказывает ан-тиульцерогенный эффект на моделях язвообразования с периферическим механизмом патогенеза. Пептиды PGP и GPGPGP имеют и центральные, и периферические механизмы действия [15, 16, 25].

Изучение регуляторных пептидов семейства гли-пролинов проходит на протяжении длительного времени и актуально на сегодняшний день по нескольким причинам. Во-первых, глипролины имеют широкую базу экспериментальных исследований, в том числе и на различных моделях язвообразования. Во-вторых, пополняется база данных для изучения новых структур глипролинов; PGP уже рассматривается как перспективное лекарственное средство при язвообразовании. В-третьих, для НПВП-гастропатий - широко распространенной патологии - может быть разработана лекарственная форма, содержащая PGP.

Литература

1. Акимов М.Г., Грецкая Н.М., Синицына И.А. [и др.]. Синтез нового флуоресцентного аналога проглипрола и исследование механизмов его транспорта в культивируемые клетки феохро-моцитомы крысы // Доклады АН. 2015. Т. 460, № 2. С. 224-227.

2. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т. 51, № 4. С. 3.

3. Ашмарин И.П. Каменский А.А., Ляпина Л.А. [и др.]. Гли-пролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2002. № 1. С. 24.

4. Багликова К.Е. Труфанова А.В., Бакаева З.В. [и др.]. Влияние гидроксипролин- и пролинсодержащих глипролинов на этаноловое язвообразование // Вестник Московского ун-та. Серия 16. Биология. 2009. № 1. С. 9-13.

5. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю., Самонина Г.Е. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. Т. 135, № 4. С. 390-393.

6. Бакаева З.В., Багликова К.Е., Климова П.А. [и др.]. Сопоставление гастропротекторных свойств семакса и его метаболитов // Вестник Московского ун-та. Серия 16. Биология. 2009. № 4. С. 3-7.

7. Болдырева Ю.В. Олигопептиды как важнейшие регуляторы живого // Мед. наука и образование Урала. 2012. Т. 13, № 2. С. 72-75.

8. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь: патогенез, современная стратегия диагностики и лечения // Практическая медицина. 2003. № 4. С. 56-60.

9. Володина М.А., Мерчиева С.А., Себенцова Е.А [и др.]. Эффекты неонатального введения флувоксамина белым крысам и их коррекция препаратом Семакс // Известия РАН. Серия биологическая. 2014. № 4. С. 391-397.

10. Жуйкова С.Е. Влияние некоторых пролинсодержащих пептидов на гомеостаз слизистой оболочки желудка в экспериментах на животных: дис. ... д-ра биол. наук. М., 2003. 240 с.

11. Замятнин А.А., Воронина О.Л. Фрагменты пищевых белков - регуляторные олигопептиды // Биохимия. 2012. Т. 77, № 5. С. 622-632.

12. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 480 с.

13. Калинин А.В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению // Фарматека. 2002. № 9. С. 64-73.

14. Климов А.Е., Лебедев Н.В., Малкаров М.А. [и др.]. Тактика лечения больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями // РМЖ. 2007. № 2. С. 16-18.

15. Копылова Г.Н., Смирнова Е.А., Санжиева Л.Ц. [и др.]. Гли-пролины и семакс уменьшают стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. Т. 136, № 11. С. 497-499.

16. Курзанов А.Н. Роль пептидергической передачи информации в объемной регуляции жизнедеятельности // Фундаментальные исследования. 2011. № 10-3. С. 590-592.

17. Мешавкин В.К., Батищева Е.Ю. Кост Н.В. [и др.]. Влияние трипептида Pro-Gly-Pro на дофаминовую систему // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2011. Т. 151, № 4. С. 410-413.

18. Полянцев A.A., Боско О.Ю. Тактика лечения язвенной болезни в хирургической клинике // Областной клинической - 100: науч.-практ. сб. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005. С. 68-74.

19. Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В., Фастова И.А. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18, № 2. С. 86-89.

20. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Сергеев В.И. [и др.]. Коррекция кровотока желудка как один из возможных механизмов противоязвенных эффектов коротких пролинсодержащих пептидов // Рос. физиол. журн. 2001. Т. 87, № 11. С. 1488-1492.

21. Сангаджиева А.Д. Бакаева З.В., Самонина Г.Е. [и др.]. Изменение цитокинового профиля крыс при протекторных язвенных эффектах глипролинов. Влияние глипролинов