КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ВЕСА ТЕЛА И СУХОЙМЫШЕЧНОЙ МАССЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ЛЕПТИНА, GDF8 И АКТИВИНА А

1. Комбинация, содержащая антагонист рецептора лептина в сочетании с антагонистом GDF8 в сочетании с антагонистом активина А инеобязательно фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
2. Комбинация по п. 1, где по меньшей мере два из указанных антагонистов, выбранные из антагониста рецептора лептина, антагониста GDF8 и антагониста активина А, составлены вместе.
3. Комбинация по любому из пп. 1-2, где указанные антагонисты представлены в отдельных композициях.
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, где антагонист рецептора лептина, антагонист GDF8 и/или антагонист активина А представляют собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с рецептором лептина, GDF8 и/или активином А соответственно.
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, где антагонист рецептора лептина представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с рецептором и не конкурируют с лептином за связывание с рецептором.
6. Комбинация по любому из пп. 1-5, где
(i) антагонист рецептора лептина представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с рецептором лептина, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из H4H17322P2, H4H18437P2, H4H18439P2, H4H18440P2, H4H18457P2, H4H18462P2, H4H18464P2, H4H18466P2 и H4H18508P2;
вариабельную область легкой цепи, которая содержит CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 вариабельной области легкой цепи, выбранной из H4H17322P2, H4H18437P2, H4H18439P2, H4H18440P2, H4H18457P2, H4H18462P2, H4H18464P2, H4H18466P2 и H4H18508P2,
и/или которые связываются с тем же эпитопом в рецепторе лептина, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с рецептором лептина с указанными антителом или фрагментом;
(ii) антагонист GDF8 представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с GDF8, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из 21-E5; 21-B9; 21-E9; 21-A2; 22-D3; 22-E6; 22-G10; 1A2; 20B12; 58C8; 19F2; 8D12-1; 4E3-7; 9B11-12; 4B9; 1H4-5; 9B4-3; 3E2-1; 4G3-25; 4B6-6; H4H1657N2 или H4H1669P и H4H18508P2;
вариабельную область легкой цепи, которая содержит CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 вариабельной области легкой цепи, выбранной из 21-E5; 21-B9; 21-E9; 21-A2; 22-D3; 22-E6; 22-G10; 1A2; 20B12; 58C8; 19F2; 8D12-1; 4E3-7; 9B11-12; 4B9; 1H4-5; 9B4-3; 3E2-1; 4G3-25; 4B6-6; H4H1657N2 или H4H1669P и H4H18508P2,
и/или которые связываются с тем же эпитопом в GDF8, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с GDF8 с указанными антителом или фрагментом;
и/или (iii) антагонист активина А представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с активином А, которые содержат:
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P22, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2 и H2aM10965N,
вариабельную область легкой цепи, которая содержит CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 вариабельной области легкой цепи, выбранной из H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P22, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2 и H2aM10965N,
и/или которые связываются с тем же эпитопом в активине А, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с активином А с указанными антителом или фрагментом.
7. Комбинация по любому из пп. 1-6, где
(i) антагонист LEPR представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи антитела, выбранного из H4H17322P2, H4H18437P2, H4H18439P2, H4H18440P2, H4H18457P2, H4H18462P2, H4H18464P2, H4H18466P2 и H4H18508P2;
вариабельную область легкой цепи антитела, выбранного из H4H17322P2, H4H18437P2, H4H18439P2, H4H18440P2, H4H18457P2, H4H18462P2, H4H18464P2, H4H18466P2 и H4H18508P2,
или которые связываются с тем же эпитопом в LEPR, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с LEPR с указанными антителом или фрагментом;
(ii) антагонист GDF8 представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат:
вариабельную область тяжелой цепи антитела, выбранного из 21-E5; 21-B9; 21-E9; 21-A2; 22-D3; 22-E6; 22-G10; 1A2; 20B12; 58C8; 19F2; 8D12-1; 4E3-7; 9B11-12; 4B9; 1H4-5; 9B4-3; 3E2-1; 4G3-25; 4B6-6; H4H1657N2 или H4H1669P и H4H18508P2;
вариабельную область легкой цепи антитела, выбранного из 21-E5; 21-B9; 21-E9; 21-A2; 22-D3; 22-E6; 22-G10; 1A2; 20B12; 58C8; 19F2; 8D12-1; 4E3-7; 9B11-12; 4B9; 1H4-5; 9B4-3; 3E2-1; 4G3-25; 4B6-6; H4H1657N2 или H4H1669P и H4H18508P2,
или которые связываются с тем же эпитопом в GDF8, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с GDF8 с указанными антителом или фрагментом; и/или
(iii) антагонист активина А представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи антитела, выбранного из H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P22, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2 и H2aM10965N;
вариабельную область легкой цепи антитела, выбранного из H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P22, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2 и H2aM10965N,
или которые связываются с тем же эпитопом в активине А, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с активином А с указанными антителом или фрагментом.
8. Комбинация по любому из пп. 1-7, которая содержит антитело H4H18457P2, антитело REGN2477 и антитело REGN1033.
9. Комбинация по любому из пп. 1-8, содержащая дополнительное терапевтическое средство.
10. Комбинация по п. 9, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой одно или более, выбранные из стимулятора аппетита, каннабиноида, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокатора рецепторов ангиотензина, релаксанта гладкой мускулатуры, нитрата, диуретика, железа, бронходилататора, антихолинергического средства, кортикостероида, антибиотика, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), иммунодепрессанта, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, антидепрессанта, средства противораковой терапии или средства для местного применения.
11. Устройство для инъекций или емкость, содержащие комбинацию по любому из пп. 1-10.
12. Устройство или емкость по п. 11, представляющие собой емкость, которая представляет собой флакон.
13. Устройство или емкость по п. 11, представляющие собой устройство для инъекций, которое представляет собой иглу для подкожных инъекций и шприц, автоинъектор или предварительно заполненный шприц.
14. Способ введения субъекту комбинации, содержащей антагонист рецептора лептина в сочетании с антагонистом GDF8 в сочетании с антагонистом активина А и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, включающий введение компонентов комбинации в организм субъекта.
15. Способ по п. 14, где компоненты вводят парентерально.
16. Способ подавления LEPR, GDF8 и активина А в организме субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей антагонист рецептора лептина в сочетании с антагонистом GDF8 в сочетании с антагонистом активина А.
17. Способ увеличения потребления пищи, тучности, веса тела, мышечной силы, размера мышечных волокон и/или массы нежировых тканей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей антагонист рецептора лептина в сочетании с антагонистом GDF8 в сочетании с антагонистом активина А.
18. Способ по п. 17 для увеличения массы нежировых тканей, где указанное увеличение происходит за счет жировой массы.
19. Способ увеличения спортивных способностей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей антагонист рецептора лептина в сочетании с антагонистом GDF8 в сочетании с антагонистом активина А.
20. Способ по п. 19, где субъект проходит физиотерапию.
21. Способ по любому из пп. 14-20, где субъект страдает одним или более, выбранными из нарушения питания, отставания в физическом развитии, недостаточного потребления пищи, расстройства пищевого поведения, кахексии, атрофии или истощения мышц и повреждения мышц; и/или проходит реабилитацию после инсульта.
22. Способ лечения или предупреждения нарушения питания, кахексии, отставания в физическом развитии, расстройства пищевого поведения, характеризующегося недостаточным потреблением калорий, атрофии мышц, возрастной саркопении или повреждения мышц у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей антагонист рецептора лептина в сочетании с антагонистом GDF8 в сочетании с антагонистом активина А.
23. Способ снижения увеличенного содержания триглицеридов в печени у субъекта, которому вводится антагонист рецептора лептина, включающий введение субъекту в сочетании с антагонистом рецептора лептина антагониста GDF8 в сочетании с антагонистом активина А.
24. Способ по любому из пп. 14-23, где
(i) антагонист LEPR представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с LEPR, которые содержат:
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из H4H17322P2, H4H18437P2, H4H18439P2, H4H18440P2, H4H18457P2, H4H18462P2, H4H18464P2, H4H18466P2 и H4H18508P2;
вариабельную область легкой цепи, которая содержит CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 вариабельной области легкой цепи, выбранной из H4H17322P2, H4H18437P2, H4H18439P2, H4H18440P2, H4H18457P2, H4H18462P2, H4H18464P2, H4H18466P2 и H4H18508P2,
и/или которые связываются с тем же эпитопом в LEPR, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с LEPR с указанными антителом или фрагментом;
(ii) антагонист GDF8 представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с GDF8, которые содержат:
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из 21-E5; 21-B9; 21-E9; 21-A2; 22-D3; 22-E6; 22-G10; 1A2; 20B12; 58C8; 19F2; 8D12-1; 4E3-7; 9B11-12; 4B9; 1H4-5; 9B4-3; 3E2-1; 4G3-25; 4B6-6; H4H1657N2 или H4H1669P и H4H18508P2;
вариабельную область легкой цепи, которая содержит CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 вариабельной области легкой цепи, выбранной из 21-E5; 21-B9; 21-E9; 21-A2; 22-D3; 22-E6; 22-G10; 1A2; 20B12; 58C8; 19F2; 8D12-1; 4E3-7; 9B11-12; 4B9; 1H4-5; 9B4-3; 3E2-1; 4G3-25; 4B6-6; H4H1657N2 или H4H1669P и H4H18508P2,
и/или которые связываются с тем же эпитопом в GDF8, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с GDF8 с указанными антителом или фрагментом; и/или
(iii) антагонист активина А представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с активином А, которые содержат:
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P22, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2 и H2aM10965N,
вариабельную область легкой цепи, которая содержит CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 вариабельной области легкой цепи, выбранной из H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P22, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2 и H2aM10965N,
и/или которые связываются с тем же эпитопом в активине А, что и указанные антитело или фрагмент, и/или которые конкурируют за связывание с активином А с указанными антителом или фрагментом.
25. Способ получения комбинации по любому из пп. 1-10, включающий совместное составление антагониста LEPR, антагониста GDF8 и антагониста активина А и необязательно фармацевтически приемлемого носителя.
26. Комбинация, которая является продуктом способа по п. 25.
27. Способ получения устройства или емкости по любому из пп. 11-13, включающий введение компонентов комбинации в емкость или устройство.
28. Устройство или емкость, которые являются продуктом способа по п. 27.