СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ

Современные проблемы синаптической пластичности

В.Г. Скребицкий, И.Н. Шаронова

ФГБНУ«Научный центр неврологии», Москва, Россия

В настоящем обзоре рассмотрены результаты современных исследований, которые с новых позиций подтверждают идеи, высказанные в середине прошлого века о влиянии разряда нейрона на эффективность его синаптических входов. Эта концепция развиваются сегодня на рецепторном, канальном и внутриклеточном уровнях, что позволяет раскрыть особую роль ионов кальция в запуске целого ряда каскадов, приводящих к временным или стойким изменениям синаптической передачи. Подчеркивается важная роль различных физиологически активных соединений, влияющих на синаптическую пластичность, а через нее и на когнитивные процессы у человека, что имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение. Подробно рассматриваются клеточные и рецепторные мишени современных ноотропных препаратов, направленных на коррекцию различных по своему характеру когнитивных нарушений.

Ключевые слова: синаптическая пластичность, синапсы Хебба, длительная потенциация, растормаживание, нейропептиды, ноотропы.

Адрес для корреспонденции: 105064, Россия, Москва, пер. Обуха, д. 5, Отдел исследований мозга ФГБНУ НЦН. E-mail: skrebitsky@ yahoo.com. Скребицкий В.Г.

Для цитирования: Скребицкий В.Г., Шаронова И.Н. Современные проблемы синаптической пластичности. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12 (Специальный выпуск): 60-69.

DOI: 10.25692/ACEN.2018.5.8

Current problems of synaptic plasticity

Vladimir G. Skrebitsky, Irina N. Sharonova

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

The present reviewfocuses on the results of modern studies confirming the last century ideas about the effect of neuron discharge on the effectiveness of its synaptic inputs. This concept is being developed now at the receptor, channel and intracellular levels, which allows to reveal the special role of calcium ions in the activation of a number of cascades leading to transient or long-lasting changes in synaptic transmission. An important role of various physiologically active compounds that affect synaptic plasticity and, through it, the cognitive processes in humans is emphasized, which has not only fundamental, but also applied significance. Cellular and receptor targets of nootropic drugs aimed at the correction of various types of cognitive impairment are specifically considered.

Keywords: synaptic plasticity, Hebbian synapses, long-term potentiation, disinhibition, neuropeptides, nootropics.

For correspondence: 105064, Russia, Moscow, per. Obukha, 5, Department for Brain Research, Research Center of Neurology. E-mail: skrebitsky@yahoo.com. Skrebitsky V.G.

For citation: Skrebitsky V.G., Sharonova I.N. [Current problems of synaptic plasticity]. Annals of clinical and experimental neurology 2018; 12

DOI: 10.25692/ACEN.2018.5.8

Изучение синаптической пластичности берет свое начало в учении И.П. Павлова об условном рефлексе (УР) как одной из форм обучения. Сщественным условием образования УР является совпадение во времени двух стимулов, один из которых является индифферентным для животного, а другой имеет существенное физиологическое значение. На уровне нейронных реакций эта ситуация в упрощенной форме была описана американским физиологом Хеббом [1], который предположил, что одновременный или почти одновременный разряд двух нейронных популяций ведет к установлению между ними функциональной связи. Это идея позднее была формализована английским математиком Бриндли [2], который ввел понятие модифицирующихся синапсов и назвал «синапсом Хебба» такую связь, эффективность которой меняется при совпадении (или близком следовании во времени) разрядов

пре- и постсинаптического нейронов. Проведенные на основании этой теории расчеты позволяют предполагать, что нейронные сети, включающие такого рода синапсы наряду с синапсами, модифицирующимися по другим правилам (например, «синапсы Экклса», способные к кратковременной посттетанической потенциации), могут реализовать столь сложные функции мозга как обучение и память.

Экспериментальный поиск синапсов, модифицирующихся по «правилу Хебба», был начат чешским физиологом Яном Бурешом, который предложил соответствующую экспериментальную модель. В этой нейрональной модели выработки УР сенсорный стимул (звуковой или тактильный), служивший условным стимулом (УС) и вызывавший небольшое изменение частоты нейронных разрядов, подкреплялся пропусканием деполяризующего тока через регистрирующий микроэлектрод (безусловный стимул, БС), что

700

600

500

400

300

200

100

11-20

31-40

51-60

71-80

Рис. 1. Пластические изменения ответов нейрона гиппокампа крысы на тактильную стимуляцию при сочетании с экстраклеточной поляризацией.

Каждый столбик - количество спайков за 300 мс в 9 последовательных интервалах времени. Тактильная стимуляция

Fig. 1. Plastic changes of rat hippocampal neuron responses to tactile stimulation upon pairing with extracellular polarization.

Each bar represents the number of cell spike discharges within 9 consecutive 300 ms intervals. A tactile stimulus

приводило к серии импульсных разрядов нейрона. Последовательность предъявления стимулов (УС, УС + БС и т.д.) соответствовала классической условнорефлекторной схеме. Было обнаружено, что около 10% нейронов, зарегистрированных в разных структурах мозга, значительно усиливают ответ на УС после процедуры сочетаний (рис. 1). Интересно, что наиболее существенный эффект был обнаружен в гиппокампе - структуре, имеющей особое отношение к памяти и обучению [3].

В более поздних исследованиях были использованы различные модификации схемы описанного выше эксперимента, дающие возможность исследовать синаптическую пластичность в морфологически определенных путях (та-ламокортикальных, кортико-кортикальных и др.), точно подбирать интервалы между стимулами, подкрепляя поляризацией или стимуляцией другого, «сильного» входа определенные фазы постсинаптического ответа на УС, а также находить условия, при которых перестройки синап-тической эффективности выступали бы более четко [4]. Ра-

.LU1!

Л

VPL

Л

,сс

lilLJW_1LJL

XtiULiiUJi

VPL

Ujli II» I Nil и

vN

A

CC

Рис. 2. Усиление ответов нейрона сенсомоторной коры кролика на таламическую стимуляцию после сочетания с поляризацией через регистрирующий микроэлектрод.

А: осциллограммы, иллюстрирующие одиночные ответы на таламическую (VPL, вентропостеролатеральное ядро) и каллозаль-ную (СС) стимуляцию, отмеченную треугольниками, перед (1, 2), во время (3) и после (4-6) сочетания ЭДЪ с поляризацией (10 нА, горизонтальная черта на 3). В: соответствующие постстимульные гистограммы, суммирующие 5 последовательных предъявлений стимула. Номера слева указывают последовательность предъявлений. Каждый столбик соответствует количеству спайков внутри последовательного 40 мс интервала до и после стимулов

Fig. 2. Specific facilitation of responses of a rabbit sensorimotor cortex neuron to a thalamic stimulus resulting from its pairing with polarization through the recording microelectrode.

A: Oscillograms illustrating single responses to callosal

боты на нейрональных моделях УР, где в качестве УС и БС выступали электрические стимулы, показали возможность развития как относительно кратковременного (5-10 мин), так и более длительного (40-60 мин) облегчения синапти-ческой эффективности и позволили подойти к анализу его внутриклеточных механизмов (рис. 2) [5, 6]. Они показали также, что существенным условием для проявления синап-тической пластичности в таких упрощенных условиях является подавление тормозной системы.

Длительная потенциация в гиппокампальных путях

Важным этапом в исследовании клеточных и молекулярных механизмов синаптической пластичности явилось открытие феномена длительной потенциации (ДП) в гиппокампе [7]. Было показано, что короткая высокочастотная стимуляция синаптического входа к зернистым клеткам зубчатой фасции приводит к увеличению амплитуды суммарного постсинаптического ответа, которое сохраняется в течение десятков минут и часов, а при специальных условиях - дней, недель и даже месяцев, то есть интервалов времени, сопоставимых с поведенческой памятью [8-10].

А

B

0

Создается впечатление, что экспериментальный протокол индукции ДП (высокочастотное раздражение одного си-наптического входа) отличается от условия, при котором реализуется «правило Хебба» (одновременная активация пре- и постсинаптического нейронов). Однако позднее обнаружили, что облегчение, подобное ДП, можно получить и при сочетании стимуляции двух входов, «слабого» и «сильного» [11], и при сочетании одиночного раздражения синаптического входа с прямой деполяризацией постси-наптического нейрона [12]. В пользу общности механизмов этих явлений свидетельствует их взаимная окклюзия и чувствительность к амино-фосфоновалерату, антагонисту глутаматных рецепторов NMDA-типа (по имени специфического агониста - ^метил^-аспартата).

Убедительно показано, что рецепторы NMDA-типа играют особую роль в развитии ДП в зубчатой фасции и поле СА1 гиппокампа, а также в некоторых других глутаматергиче-ских входах [13, 14]. Сопряженные с этими рецепторами каналы проницаемы для ионов Са2+, но в состоянии покоя блокированы ионами Mg2+. Деполяризация, вызываемая выделяющимся из пресинаптических окончаний глутама-том, устраняет этот блок. Такой уровень деполяризации может достигаться в условиях высокочастотной стимуляции одного возбуждающего синаптического входа, при активации дополнительных входов или деполяризации клеточной мембраны.

Таким образом, NMDA-рецептор служит своего рода молекулярным детектором, обнаруживающим совпадение слабого возбуждающего сигнала с постсинаптической деполяризацией, и пропуская внутрь клетки ионы Са2+, обеспечивает активацию тех внутриклеточных процессов, которые в конечном итоге приводят к изменению эффективности синаптической передачи.

В исследованиях с применением внутриклеточной регистрации от дендритов пирамидных нейронов гиппокампа и использованием специфических кальциевых красителей было показано, что существует критический для модификации синаптической эффективности уровень накопления Са2+ в отдельном шипике, который достигается при совпадении пресинаптической активации с генерацией в клетке потенциала действия, распространяющегося по дендриту в виде кальциевого спайка [15]. Важная роль совпадения во времени генерации возбуждающего постсинаптического потенциала и потенциала действия для облегчения синап-тической передачи в связи между двумя нейронами была подтверждена и опытами с одновременной регистрацией активности пар корковых нейронов [16].

Известно, что эффективность синапса определяется, с одной стороны, количеством выделяющегося передатчика и с другой - возможностью открывания большего или меньшего числа ионных каналов, что зависит от количества и конформационных свойств рецепторных молекул. Одно из последствий входа Са2+ внутрь клетки состоит в активации Са2+-зависимых ферментов - киназ, фосфатаз и протеаз, которые фосфорилируют и дефосфорилируют мембранные и цитоскелетные белки, изменяя тем самым их функциональные свойства. С этими событиями связан начальный период развития ДП (до 3 ч), в течение которого наблюдается как увеличение высвобождения медиатора [17], так и усиление его связывания [18]. Более поздняя фаза ДП (более 3 ч) связана с активацией белкового синтеза [19]. Эта фаза развивается при достаточно интенсивной, перио-

дически повторяющейся стимуляции, когда входящий Са2+ способен стимулировать аденилатциклазу с последующей активацией цАмФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА) [20]. ПКА фосфорилирует один из факторов транскрипции генов (CREB - cAMP response element-binding protein, т.е. белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент) и тем самым активирует синтез нового белка [21]. Считается, что эти молекулярные события обеспечивают структурные перестройки в синаптической области и закрепляют модифицированное состояние синапса.

Таким образом, в соответствии с временным ходом формирования (консолидации) поведенческой памяти от кратковременной к долговременной при выработке УР, ДП проходит в своем развитии две фазы: раннюю, не зависящую от белкового синтеза и связанную с конформационными изменениями предсуществующих белков, и позднюю, обусловленную синтезом новых белков.

Необходимо подчеркнуть, что NMDA-зависимая ДП остается наиболее приемлемым кандидатом на роль нейронного механизма обучения, хотя экспериментальные данные в пользу этой концепции пока в основном косвенные и допускают неоднозначную интерпретацию. С одной стороны, это данные фармакологических исследований, которые показывают, что факторы, угнетающие развитие ДП, в первую очередь антагонисты NMDA-рецепторов, нарушают обучение [14, 22], с другой - данные о нарушении обучения у животных с «насыщенной» ДП [23]. Существенную поддержку идее о причинной связи между ДП и обучением обеспечивают данные, показывающие параллельные нарушения ДП и способности к обучению у трансгенных мышей с направленной инактивацией генов, синтезирующих необходимые для развития ДП продукты - рецепторы, протеинкиназы и факторы транскрипции [24].

Растормаживание_

В упомянутых выше работах, проведенных на коре головного мозга, увеличение синаптической эффективности чаще удавалось наблюдать в условиях блокирования тормозной системы пенициллином или стрихнином [4-6]. В экспериментах на срезах гиппокампа при изучении ДП в отдельных нейронах для той же цели применяют бику-куллин или пикротоксин, т.е. конкурентный или неконкурентный антагонисты основного тормозного медиатора ЦНС - гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) [25]. Есть основания считать, что в естественных условиях возбуждающая передача и, в частности, NMDA-зависимый механизм ее модификации находится под контролем локальных тормозных сетей [26]. Ослабление или снятие торможения является необходимым условием для проявления различных форм пластичности, лежащей в основе памяти и обучения.

При естественной работе мозга, где нет перечисленных выше антагонистов, растормаживание достигается за счет действия различных физиологических факторов. К ним относится, в частности, определенная временная последовательность прихода импульсов к нервной клетке. Так, известно, что если раздражать пучок волокон парными стимулами с интервалом 120-180 мс, то ответ на второй стимул оказывается большим, чем на первый («парное облегчение»). В основе этого явления лежит растормажи-вание, которое происходит в данный интервал времени в результате действия тормозного медиатора на собственные

тормозные ауторецепторы [27]. Было показано, что подкрепление поляризацией второго, расторможенного ответа значительно легче приводит к усилению ответа, чем сочетание поляризации с первым ответом [28].

Рассматривая это явление, следует отметить, что интервал 120-180 мс соответствует периоду гиппокампального тета-ритма, важную роль в организации которого наряду с холи-нергическим и ГАМК-ергическим входами от перегородки играют ГАМК-ергические интернейроны гиппокампа. Тета-ритм сопровождает многие поведенческие реакции, в том числе ориентировочную реакцию и процесс консолидации памяти [29]. Многочисленные данные свидетельствуют о существенной связи этого ритма с развитием ДП в гиппокампе [30].

В коре головного мозга гиппокампальному тета-ритму соответствует десинхронизация, то есть переход от медленной высоковольтной к быстрой низковольтной активности ("arousal"), обусловленный активацией ретикулярной формации среднего мозга и соответствующий настораживанию животного. Одним из механизмов десинхронизации является подавление суммарных длительных тормозных пост-синаптических потенциалов (ТПСП) - как спонтанных, так и вызванных сенсорными стимулами. Этот феномен был детально описан в экспериментах, проведенных на зрительной коре кролика [31, 32]. Структурную основу системы растормаживания могут составлять обнаруженные в коре и гиппокампе тормозные интернейроны, специальная функция которых - ингибировать другие тормозные нейроны [33].

Физиологический смысл растормаживания состоит в расширении рецептивных полей нейронов различной сенсорной модальности, дающем возможность лучшего восприятия и анализа информации о новом стимуле [34]. Одновременно с этим создаются благоприятные условия для проявления синаптической пластичности, о которой речь шла в предыдущем разделе. В этом контексте следует вспомнить важное наблюдение, сделанное в Павловской лаборатории. Для того чтобы на индифферентный стимул можно было бы выработать УР, этот стимул должен первоначально обладать способностью вызывать ориентировочный рефлекс [35]. С точки зрения современных представлений о синаптической пластичности, это наблюдение можно интерпретировать следующим образом: ретикулярная активация, сопровождающая ориентировочный рефлекс, приводит к растормаживанию локальных корковых нейронных сетей, что способствует проявлению NMDA-зависимых механизмов увеличения синаптической эффективности.

Имеются убедительные данные, указывающие на особую роль норадреналина (НА) в процессах растормаживания. Выделением НА сопровождаются все виды насторажи-вания животного, и его роль в селективном внимании и в извлечении следов памяти хорошо документирована [36]. Показано, что прямая стимуляция голубого пятна вызывает подавление ТПСП в коре, сравнимое (если не более сильное) с последствиями ретикулярной активации [37]. Подавление ТПСП, связанное с активацией норадренер-гических входов, было детально изучено в нейронах гип-покампа. Было показано, что в поле СА1 оно ограничивается ранними, возвратными ТПСП, опосредованными интернейронами, расположенными в stratum oriens/alveus, в то время как поздние, медленные ТПСП, отражающие

прямое торможение и связанные с активацией нейронов stratum lacunosum/moleculare, нечувствительны к HA [38].

Во многих моделях «модифицирующихся» синапсов постулируется активация добавочного подкрепляющего входа как условия, необходимого для возрастания синаптической эффективности наряду с сочетанием «слабого» и «сильного» входов. В качестве возможных источников таких входов рассматриваются моноаминергические и пептидергиче-ские структуры мозга [39]. В связи с этим было высказано предположение, что НА является неким «глобальным учителем» (global teacher), создающим условия или поддерживающим изменения в группе активированных синапсов [40]. Нужно отметить, что роль столь же глобального активатора мозга, обеспечивающего необходимый для обучения уровень бодрствования и внимания, приписывают и восходящей холинергической системе мозга [41].

Модуляция синаптической пластичности веществами, улучшающими когнитивные процессы_

Растормаживание можно рассматривать лишь как один из механизмов, с помощью которых НА и другие нейромо-дуляторы, воздействующие на множественные мишени, могут влиять на синаптическую пластичность. К соединениям, улучшающим процессы обучения и памяти, наряду с НА, относятся также препараты, потенцирующие холинер-гическую передачу (агонисты ацетилхолина и ингибиторы холинестеразы), некоторые нейропептиды и ряд веществ разной химической природы, обладающих способностью нормализовать нарушенные когнитивные функции и объединяемых под общим названием «ноотропы» (от греч. «ноос» - разум и «тропос» - стремление, сродство). В настоящем разделе обзора будет кратко рассмотрено действие некоторых из этих веществ на свойства ДП и синаптиче-ские процессы в гиппокампе.

Биогенные амины

Нейромодуляторы, такие НА, могут облегчать синаптиче-скую пластичность, модулируя эффективность рецепторов медиаторов, воздействуя на специфические сигнальные каскады, гены и эффекторные белки. НА регулирует множественные функции мозга, такие как внимание, восприятие, сон, обучение и память. Норадреналин облегчает индукцию ДП в поле СА1 гиппокампа [42, 43], а также играет роль в облегчении ДП и длительной депрессии (ДД) в зубчатой извилине [44], что связывают с повышенной плотностью норадренергических волокон в этой области мозга [45]. Предполагается несколько механизмов, обеспечивающих облегчение ДП и ДД при активации норадренергических входов, включая усиление активности NMDA-рецепторов в результате угнетения калиевых каналов Ку1.1, Ку4.2 и §К, а также прямое фосфорилирование NMDA-рецепторов протеинкиназой А [43]. Тот факт, что молекулярный механизм длительного потенцирующего эффекта НА связан с усилением синтеза цАМФ и активацией ПКА и таким образом затрагивает механизмы, участвующие в развитии ДП, вызываемой синаптической стимуляцией, позволяет предположить, что такая синергичная активация системы вторичных посредников лежит в основе действия подкрепляющих стимулов при ассоциативной форме обучения на нейронном уровне.

Роль адренергической системы в развитии NMDA-зави-симой ДП была выявлена также с помощью разрушения

центральной норадренергической системы избирательными нейротоксинами in vivo или с применением агонистов и антагонистов НА рецепторов in vitro [43]. Эти исследования показали, что норадренергические входы в большей степени влияют на индукцию ДП в зубчатой фасции, где развитие ДП блокируется при устранении норадренергических влияний.

В процессах сохранения ДП участвует также дофаминерги-ческая система мозга. Дофамин осуществляет свои эффекты через G-протеин-связанные дофаминовые рецепторы 5 типов, разделяемые на два семейства - Dl-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4). В то время как D1-подобные рецепторы активируют аденилатциклазу, рецепторы семейства D2 её, напротив, ингибируют. Имеются доказательства широкой представленности этих рецепторов в гиппокампе [46]. Поскольку эффекты, связанные с активацией D1- и D2-подобных рецепторов, противоположны, дофамин может как облегчать, так и угнетать синаптиче-скую пластичность, но в целом Dl-подобные рецепторы, по-видимому, в большей степени влияют на процессы пластичности, вызывая растормаживание [47] и модуляцию активности NMDA рецепторов, что приводит к облегчению ДП и ДД [48].

Другой биогенный амин - гистамин - также участвует в процессах синаптической пластичности. Показано улучшение воспроизведения выученной реакции при его введении в желудочки мозга и облегчение развития ДП [49]. Гистамин, взаимодействуя с Н1- и Н2-рецепторами, может активировать как фосфатидил-инозитольную, так и аденилатциклазную системы вторичных посредников и вызывать длительное увеличение возбудимости гиппокам-пальных нейронов. Однако его действие на ДП может быть также связано и с другим механизмом - непосредственным взаимодействием гистамина с NMDA-рецептором, приводящим к усилению токов через сопряженный с этим рецептором канал [50].

Нейропептиды

Многие нейропептиды при внешнем введении способны модулировать процессы обучения и памяти. К числу положительных модуляторов относится гипоталамический нейропептид вазопрессин, улучшающий процесс консолидации памяти и замедляющий угашение УР [51].

В опытах на срезах гиппокампа показано облегчение развития ДП в поле СА1 срезов гиппокампа при относительно слабой стимуляции [52] и увеличение ее продолжительности при стандартной тетанизации коллатералей Шаффера [53]. Было обнаружено также, что метаболический фрагмент вазопрессина (вазопрессин 4-8), обладающий в 1000 раз большей активностью в отношении процессов памяти [54], значительно увеличивает амплитуду ДП в поле СА1 [55]. У крыс с генетическим дефектом синтеза вазопрессина выявлена положительная модуляция вазопрессином развития NMDA-зависимой ДП [56]. Таким образом, вазопрессин поддерживает процесс развития ДП, способствуя переходу относительно кратковременной потенциации в долговременную форму.

Важно отметить, что подобно НА и АХ, вазопрессин и его фрагмент способны сами вызывать медленно развивающееся и продолжительное увеличение возбуждающих синап-тических ответов как в гиппокампе, так и в септуме [57],

но, в отличие от ДП, это увеличение реактивности не зависит от активации NMDA-рецепторов. В то же время в основе этого облегчения могут лежать те же внутриклеточные механизмы, что обеспечивают развитие ДП. Активация центральных рецепторов вазопрессина стимулирует гидролиз инозитолфосфатов, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция и активации Са2+-зависимой протеинкиназы и ранних генов, принимающих участие в развитии ДП.

Другие исследовавшиеся нейропептиды (соматостатин, ти-ролиберин) не влияли на развитие NMDA-зависимой ДП в поле СА1 гиппокампа, хотя проявили способность увеличивать амплитуду ДП в поле СА3 [58, 59].

Ноотропные соединения

Важным аспектом действия нейропептидов, положительно модулирующих процессы памяти, является их способность устранять или ослаблять амнезии, вызываемые скопола-мином, электросудорожной стимуляцией, ингибиторами белкового синтеза и другими экспериментальными воздействиями [51]. Это свойство служит одним из критериев классификации ноотропных соединений - препаратов разной химической природы, способных восстанавливать нарушенные функции высшей нервной деятельности.

Классическим представителем ноотропных соединений является пирацетам (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид), применяемый в неврологической практике при нарушениях памяти разного генеза. На основе пирацетама создан целый ряд производных и аналогов, обладающих более высокой ноотропной активностью [60]. Первые попытки оценить действие ноотропных соединений на ДП показали, что ни пирацетам, ни другие препараты с ноотропной активностью, не влияют на свойства NMDA-зависимой ДП в поле СА1 гиппокампа [61], хотя, подобно упомянутому выше нейропептиду тиролиберину, способны усиливать NMDA-независимую потенциацию в синаптической системе «мшистые волокна-пирамиды поля САЗ» [62]. Известно, однако, что ноотропы проявляют активность в условиях дефицита или нарушения функции памяти и малоэффективны в нормальных условиях. Та же закономерность выявилась и в отношении ДП. Исследование действия пептидных аналогов пирацетама, синтезированных на основе пироглутамата и обладающих высокой но-отропной активностью в поведенческих тестах, показало, что амид L-пироглутамил-D-аланина эффективно восстанавливает способность к развитию ДП в срезах гиппокам-па, утрачивающих ее вследствие длительного переживания in vitro [63] или в условиях преинкубации срезов с этанолом [64], но не влияет на развитие ДП в стандартных условиях.

Другим структурным аналогом пирацетама, привлекающем в последние годы пристальное внимание клиницистов, фармакологов и физиологов является пролинсо-держащий дипептид ноопепт [65]. Подобно пирацетаму, ноопепт демонстрирует широкий спектр активности, стимулируя процессы обучения и памяти, повышая устойчивость нейронов к повреждающим факторам в экспериментах in vivo и in vitro. Отличие состоит в том, что значимый эффект ноопепта достигается при использовании гораздо более низких доз [65]. Эффективность ноопепта была подтверждена на экспериментальных моделях ишемического инсульта, болезней Альцгеймера и Паркинсона на животных [66, 67], а также в клинических испытаниях с участием

Fluo-4

Sulforhodamine 101

резах гиппокампа.

Рис. 3. Источники [Ca2+] сигнала в культивируемых сре

А - области пирамидного

Fig. 3. Sources of [Ca2+] signal in cultured hippocampal cells.

A - areas of the pyramidal (PYR) and radial (RAD) layers of the rat hippocampus. B - staining of dissociated cultured cells with Fluo-4. С - staining of cells with sulforhodamine 101. D -superposition of images on B and C. Objective х10 (A), х40 (B-D). The sulforhodamine-positive signal has a diffuse spatial distribution, while the stained bodies of the sulforhodamine-negative cells are clearly localized, indicating selective staining of neurons with Fluo 4. (From: Kolbayev et al., 2017, [71)]

RAD контроль / control

RAD 1|jM ноопепт / noopept

JL_LJLjlJU

PYR контроль / control

jlJU

uJLLJILLJV

PYR 1|М ноопепт / noopept

Дал

1000 Au

100 c / s

Рис. 4. Ноопепт существенно увеличивает частоту спонтанных кальциевых сигналов в радиальном (SR), но не в пирамидном (SP) слое поля СА1 гиппокампа.

Характерные примеры временного хода интенсивности флюоресцентного излучения, зарегистрированного от SR в контроле

Fig. 4. Noopept significantly increased frequency of spontaneous Ca transients in SR but not in SP.

Typical result of measurement of spontaneous Ca transients in SR: in control conditions

пациентов с умеренными когнитивными расстройствами на фоне ишемического или травматического повреждения мозга [68]. Механизмы действия ноопепта, его клеточные мишени, а также затрагиваемые сигнальные пути до сих пор являются предметом обсуждения и интенсивных исследований [69]. В экспериментах на срезах гиппокампа было показано, что ноопепт усиливает тормозные постси-наптические токи (ТПСТ), регистрируемые методом patch-clamp, в пирамидных нейронах. Было установлено, что это усиление обусловлено увеличением активности тормозных интернейронов в радиальном слое поля СА1 [70]. Данное наблюдение нашло свое подтверждение в исследовании динамики изменений концентрации [Ca2+]i в разных слоях этого поля. Срезы гиппокампа, культивированные в течение 14-18 дней, в значительной степени сохраняли анатомические черты, присущие строению гиппокампа. Так, в поле СА1 легко выделялись отдельные слои, соответствующие stratum radiatum (SR) и stratum pyramidale (SP) [71]

(рис. 3). Регистрация Са2+ сигнала от одних и тех же нейронов в контрольных условиях и при аппликации 1 мкМ ноопепта позволяет сделать вывод о влиянии ноопепта как на базовый уровень, так и на динамику [Са2+Д в зависимости от расположения нейрона в том или ином слое (SR или SP) поля СА1. Так, аппликация 1 мкМ ноопепта значительно увеличивала частоту Са-транзиентов, регистрируемых в SR, и практически не влияла на нее в SP (рис. 4).

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что модуляция синаптической пластичности в гиппокампе может быть тем механизмом, с помощью которого аналоги пира-цетама и другие ноотропные соединения оказывают свое действие. Конкретные рецепторные и пострецепторные механизмы этой модуляции во многом остаются нераскрытыми, и выяснение их, имеющее столь очевидное значение как для фундаментальной нейронауки, так и для клинической практики, является задачей будущих исследований.

A

B

C

D

A

B

C

D

Список литературы

1. Hebb O.D. The Organization of Behavior. NY: Wiley, 1949. 335 p.

2. Brindley G.S. The classification of modifiable synapses and their use in models for conditioning. Proc. Royal Soc Lond B Biol Sci 1967; 168: 361-367. DOI: 10.1098/rspb.1967.0070.

3. Gerbrandt L.K., Skrebitsky V.G., Buresova O., Bures J.Plastic changes of unit activity induced by tactile stimuli followed by electrical stimulation of single hippocampal and reticular neurons. Neuropsychologia 1968; 6: 3-10. DOI. org/10.1016/0028-3932(68)90034-1. DOI: 10.1016/0028-3932(68)90034-1.

4. Русинова Е.В., Скребицкий В.Г. Влияние разряда нейрона на эффективность его синаптических входов. Журнал высшей нервной деятельности. им. И.П. Павлова 1975; 25(6): 1312-1315. PMID: 1210783.

5. Baranyi A., Szente M.B. Long-lasting potentiation of synaptic transmission requires postsynaptic modifications in the neocortex. Brain Res 1987; 423(1-2): 378-384. DOI: 10.1016/0006-8993(87)90867-5. PMID: 2823992.

6. Skrebitsky V.G., Chepkova A.N. Hebbian synapses in cortical and hippocampal pathways. Rev Neurosci 1998; 9(4): 243-264. DOI: 10.1515/REVNEU-RO.1998.9.4.243. PMID: 9886140.

7. Bliss T.V., Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 1973; 232(2): 331-356. DOI: 10.1113/jphysiol.1973.sp010273. PMID: 4727084.

8. Bliss T.V., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 1993; 361(6407): 31-39. DOI: 10.1038/361031a0. PMID: 8421494.

9. Bliss T.V., Collingridge G.L., Morris R.G. Synaptic plasticity in health and disease: introduction and overview. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 369(1633): 20130129. DOI: 10.1098/rstb.2013.0129. PMID: 24298133.

10. Voronin L.L. Long-term potentiation in the hippocampus. Neuroscience 1983; 10(4): 1051-1069. DOI: 10.1016/0306-4522(83)90099-4. PMID: 6141538.

11. Sastry B.R., Goh J.W., Auyeung A. Associative induction of posttetanic and long-term potentiation in CA1 neurons of rat hippocampus. Science 1986; 232(4753): 988-990. DOI: 10.1126/science.3010459. PMID: 3010459.

12. Kelso S.R., Ganong A.H., Brown T.H. Hebbian synapses in hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83(14): 5326-5330. DOI: 10.1073/pnas.83.14.5326. PMID: 3460096.

13. Lodge D., Watkins J.C., Bortolotto Z.A., Jane D.E, Volianskis A. The 1980s: D-AP5,LTP and a decade of NMDA receptor discoveries. Neurochem Res 2018. DOI: 10.1007/s11064-018-2640-6. PMID: 30284673.

14. Morris R.G. NMDA receptors and memory encoding. Neuropharmacology 2013; 74: 32-40. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.014. PMID: 23628345.

15. Magee J.C., Johnston D. A synaptically controlled, associative signal for Hebbian plasticity in hippocampal neurons. Science 1997; 275(5297):209-213. DOI: 10.1126/science.275.5297.209. PMID: 8985013.

16. Markram H., Lubke J., Frotscher M., Sakmann B. Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs. Science 1997; 275(5297): 213-215. DOI: 10.1126/science.275.5297.213. PMID: 8985014.

17. Bliss T.V., Douglas R.M., Errington M.L., Lynch M.A. Correlation between long-term potentiation and release of endogenous amino acids from dentate gyrus of anaesthetized rats. J Physiol 1986; 377: 391-408. DOI: 10.1113/jphysi-ol.1986.sp016193. PMID: 2879038.

18. Maren S., Tocco G., Standley S., Baudry M., Thompson R.F. Postsynaptic factors in the expression of long-term potentiation (LTP): increased glutamate receptor binding following LTP induction in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90(20): 9654-9658. DOI: 10.1073/pnas.90.20.9654. PMID: 8415757.

19. Frey U., Krug M., Reymann K.G., Matthies H. Anisomycin, an inhibitor of protein synthesis, blocks late phases of LTP phenomena in the hippocampal CA1 region in vitro. Brain Res 1988; 452 (1-2): 57-65. DOI: 10.1016/0006-8993(88)90008-X. PMID: 3401749.

20. Frey U., Huang Y.Y., Kandel E.R. Effects of cAMP simulate a late stage of LTP in hippocampal CA1 neurons. Science 1993; 260 (5114): 1661-1664. DOI: 10.1126/science.8389057. PMID: 8389057.

21. Mayford M., Siegelbaum S.A., Kandel E.R. Synapses and memory storage. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012; 4(6). DOI: 10.1101/cshperspect.a005751. PMID: 2249638.

22. Danysz W., Zajaczkowski W, Parsons C.G. Modulation of learning processes by ionotropic glutamate receptor ligands. Behav Pharmacol 1995; 6 (5-6): 455474. PMID: 11224354.

23. Barnes C.A. Involvement of LTP in memory: are we "searching under the street light"? Neuron 1995; 15 (4): 751-754. DOI: 10.1016/0896-6273(95)90166-3. PMID: 7576624.

24. Mayford M., Abel T., Kandel E.R. Transgenic approaches to cognition. Curr Opin Neurobiol 1995; 5(2): 141-148. DOI: 10.1016/0959-4388(95)80019-0. PMID: 7620300.

25. Wigstrom H., Gustafsson B. Large long-lasting potentiation in the dentate gyrus in vitro during blockade of inhibition. Brain Res 1983; 275(1): 153-158. DOI: 10.1016/0006-8993(83)90428-6. PMID: 6313124.

26. Ormond J., Woodin M.A. Disinhibition mediates a form of hippocampal long-term potentiation in area CA1. PLoSOne 2009; 4(9): e7224. DOI: 10.1371/ journal.pone.0007224. PMID: 19787049.

References

1. Hebb O.D. The Organization of Behavior. NY: Wiley, 1949. 335 p.

2. Brindley G.S. The classification of modifiable synapses and their use in models for conditioning. Proc. Royal Soc Lond B Biol Sci 1967; 168: 361-367. DOI: 10.1098/rspb.1967.0070.

3. Gerbrandt L.K., Skrebitsky V.G., Buresova O., Bures J.Plastic changes of unit activity induced by tactile stimuli followed by electrical stimulation of single hippocampal and reticular neurons. Neuropsychologia 1968; 6: 3-10. DOI. org/10.1016/0028-3932(68)90034-1. DOI: 10.1016/0028-3932(68)90034-1.

4. Rusinova E.V., Skrebitskii V.G. Vliyanie razryada nejrona na ehffektivnost' ego sinapticheskikh vkhodov. [The influence of neuronal discharge on the effectiveness of its synaptic inputs]. Zhurnal Vysshey Nervnoy Deiatel'njstiIm I.P. Pavlova 1975; 25

5. Baranyi A., Szente M.B. Long-lasting potentiation of synaptic transmission requires postsynaptic modifications in the neocortex. Brain Res 1987; 423(1-2): 378-384. DOI: 10.1016/0006-8993(87)90867-5. PMID: 2823992.

6. Skrebitsky V.G., Chepkova A.N. Hebbian synapses in cortical and hippocampal pathways. Rev Neurosci 1998; 9(4): 243-264. DOI: 10.1515/REVNEU-RO.1998.9.4.243. PMID: 9886140.

7. Bliss T.V., Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 1973; 232(2): 331-356. DOI: 10.1113/jphysiol.1973.sp010273. PMID: 4727084.

8. Bliss T.V., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 1993; 361(6407): 31-39. DOI: 10.1038/361031a0. PMID: 8421494.

9. Bliss T.V., Collingridge G.L., Morris R.G. Synaptic plasticity in health and disease: introduction and overview. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 369(1633): 20130129. DOI: 10.1098/rstb.2013.0129. PMID: 24298133.

10. Voronin L.L. Long-term potentiation in the hippocampus. Neuroscience 1983; 10(4): 1051-1069. DOI: 10.1016/0306-4522(83)90099-4. PMID: 6141538.

11. Sastry B.R., Goh J.W, Auyeung A. Associative induction of posttetanic and long-term potentiation in CA1 neurons of rat hippocampus. Science 1986; 232(4753): 988-990. DOI: 10.1126/science.3010459. PMID: 3010459.

12. Kelso S.R., Ganong A.H., Brown T.H. Hebbian synapses in hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83(14): 5326-5330. DOI: 10.1073/pnas.83.14.5326. PMID: 3460096.

13. Lodge D., Watkins J.C., Bortolotto Z.A., Jane D.E, Volianskis A. The 1980s: D-AP5,LTP and a decade of NMDA receptor discoveries. Neurochem Res 2018. DOI: 10.1007/s11064-018-2640-6. PMID: 30284673.

14. Morris R.G. NMDA receptors and memory encoding. Neuropharmacology 2013; 74: 32-40. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.014. PMID: 23628345.

15. Magee J.C., Johnston D. A synaptically controlled, associative signal for Hebbian plasticity in hippocampal neurons. Science 1997; 275(5297):209-213. DOI: 10.1126/science.275.5297.209. PMID: 8985013.

16. Markram H., Lubke J., Frotscher M., Sakmann B. Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs. Science 1997; 275(5297): 213-215. DOI: 10.1126/science.275.5297.213. PMID: 8985014.

17. Bliss T.V., Douglas R.M., Errington M.L., Lynch M.A. Correlation between long-term potentiation and release of endogenous amino acids from dentate gyrus of anaesthetized rats. J Physiol 1986; 377: 391-408. DOI: 10.1113/jphysi-ol.1986.sp016193. PMID: 2879038.

18. Maren S., Tocco G., Standley S., Baudry M., Thompson R.F. Postsynaptic factors in the expression of long-term potentiation (LTP): increased glutamate receptor binding following LTP induction in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90(20): 9654-9658. DOI: 10.1073/pnas.90.20.9654. PMID: 8415757.

19. Frey U., Krug M., Reymann K.G., Matthies H. Anisomycin, an inhibitor of protein synthesis, blocks late phases of LTP phenomena in the hippocampal CA1 region in vitro. Brain Res 1988; 452 (1-2): 57-65. DOI: 10.1016/0006-8993(88)90008-X. PMID: 3401749.

20. Frey U., Huang Y.Y., Kandel E.R. Effects of cAMP simulate a late stage of LTP in hippocampal CA1 neurons. Science 1993; 260 (5114): 1661-1664. DOI: 10.1126/science.8389057. PMID: 8389057.

21. Mayford M., Siegelbaum S.A., Kandel E.R. Synapses and memory storage. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012; 4(6). DOI: 10.1101/cshperspect.a005751. PMID: 2249638.

22. Danysz W, Zajaczkowski W, Parsons C.G. Modulation of learning processes by ionotropic glutamate receptor ligands. Behav Pharmacol 1995; 6 (5-6): 455474. PMID: 11224354.

23. Barnes C.A. Involvement of LTP in memory: are we "searching under the street light"? Neuron 1995; 15 (4): 751-754. DOI: 10.1016/0896-6273(95)90166-3. PMID: 7576624.

24. Mayford M., Abel T., Kandel E.R. Transgenic approaches to cognition. Curr Opin Neurobiol 1995; 5(2): 141-148. DOI: 10.1016/0959-4388(95)80019-0. PMID: 7620300.

25. Wigstrom H., Gustafsson B. Large long-lasting potentiation in the dentate gyrus in vitro during blockade of inhibition. Brain Res 1983; 275(1): 153-158. DOI: 10.1016/0006-8993(83)90428-6. PMID: 6313124.

26. Ormond J., Woodin M.A. Disinhibition mediates a form of hippocampal long-term potentiation in area CA1. PLoS One 2009; 4(9): e7224. DOI: 10.1371/ journal.pone.0007224. PMID: 19787049.

27. Davies C.H., Collingridge G.L. The physiological regulation of synaptic inhibition by GABAB autoreceptors in rat hippocampus. J Physiol 1993; 472: 245265. DOI: 10.1113/jphysiol.1993.sp019945. PMID: 8145143.

28. Fedorov N.B., Sergeeva O.A., Skrebitsky V.G. Priming stimulation facilitates Hebb-type plasticity in the Schaffer collateral-commissural pathways of the mouse hippocampus. Exp Brain Res 1993; 94(2): 270-272. DOI: 10.1007/ BF00230295. PMID: 8359243.

29. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М.: Наука, 1975. 333 с.

30. Larson J., Munkacsy E. Theta-burst LTP. Brain Res 2015; 1621: 38-50. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.10.034. PMID: 25452022.

31. Skrebitsky V.G. Nonspecific influences on neuronal firing in the central visual pathway. Exp Brain Res 1969; 9(4): 269-283. DOI: 10.1007/BF00235239. PMID: 5364413.

32. Skrebitsky V.G., Sharonova I.N. Reticular suppression of flash-evoked IPSPs in visual cortex neurons. Brain Res 1976; 111(1): 67-78. DOI: 10.1016/0006-8993(76)91049-0. PMID: 953705.

33. Klausberger T., Magill P.J., Marton L.F., Roberts J.D., Cobden P.M., Buzsaki G., Somogyi P. Brain-state- and cell-type-specific firing of hippocampal inter-neurons in vivo. Nature 2003; 421(6925): 844-848. DOI: 10.1038/nature01374. PMID: 12594513.

34. Dykes R.W Mechanisms controlling neuronal plasticity in somatosensory cortex. Can J Physiol Pharmacol 1997; 75(5): 535-545. DOI: 10.1139/y97-089. PMID: 9250389.

35. Павлов И.П. Лекции о работе больших полушарий головного мозга. Полное собр. соч. Т.4, М.: АН СССР, 1951. 452 с.

36. Sara S.J. Noradrenergic modulation of selective attention: its role in memory retrieval. Ann N YAcad Sci 1985; 444: 178-193. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1985. tb37588.x. PMID: 2990290.

37. Skrebitsky V.G., Chepkova A.N., Sharonova I.N. Reticular suppression of cortical inhibitory postsynaptic potentials. In: Hobson J.A., Brzier M.A. (Eds) Reticular Formation Revisited. NY: Raven Press, 1980: 67-78.

38. Doze V.A., Cohen G.A., Madison D.V. Synaptic localization of adrenergic disinhibition in the rat hippocampus. Neuron 1991; 6(6): 889-900. DOI: 10.1016/0896-6273(91)90229-S. PMID: 1675862.

39. Griffith J.S. A theory ofthe nature of memory. Nature 1966; 211(5054): 11601163. DOI: 10.1038/2111160a0. PMID: 5970018.

40. Brown T.H., Chapman P.F., Kairiss E.W, Keenan C.L. Long-term synaptic potentiation. Science 1988; 242 (4879): 724-728. DOI: 10.1126/science.2903551. PMID: 2903551.

41. Solari N., Hangya B. Cholinergic modulation of spatial learning, memory and navigation. Eur J Neurosci 2018; 48(5): 2199-2230. DOI: 10.1111/ejn.14089. PMID: 30055067.

42. Lin Y.W., Min M.Y., Chiu T.H., Yang H.W Enhancement of associative long-term potentiation by activation of beta-adrenergic receptors at CA1 synapses in rat hippocampal slices. J Neurosci. 2003, 23(10): 4173-4181. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.23-10-04173.2003. PMID: 12764105.

43. O'Dell T.J., Connor S.A., Guglietta R., Nguyen P.V. p-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus. Learn Mem 2015; 22(9): 461-471. DOI: 10.1101/lm.031088.113. PMID: 26286656.

44. Hansen N., Manahan-Vaughan D. Hippocampal long-term potentiation that is elicited by perforant path stimulation or that occurs in conjunction with spatial learning is tightly controlled by beta-adrenoreceptors and the locus coeruleus. Hippocampus 2015: 25(11): 1285-1298. DOI: 10.1002/hipo.22436. PMID: 25727388.

45. Takeuchi T., Duszkiewicz A.J., Sonneborn A. et al. Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory. Nature 2016; 537: 357-362. DOI: 10.1038/nature19325. PMID: 27602521.

46. Wei X., Ma T., Cheng Y. et al. Dopamine D1 or D2 receptor-expressing neurons in the central nervous system. Addict Biol 2018; 23(2): 569-584. DOI: 10.1111/adb.12512. PMID: 28436559.

47. Hammad H., Wagner J.J. Dopamine-mediated disinhibition in the CA1 region of rat hippocampus via D3 receptor activation. J Pharmacol Exp Ther 2006; 316(1):113-120. DOI: 10.1124/jpet.105.091579. PMID: 16162819.

48. Lemon N., Manahan-Vaughan D. Dopamine D1/D5 receptors gate the acquisition of novel information through hippocampal long-term potentiation and long-term depression. J Neurosci 2006; 26(29): 7723-7729. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.1454-06.2006. PMID: 16855100.

49. Lin J.S., Anaclet C., Sergeeva O.A., Haas H.L. The waking brain: an update. Cell Mol Life Sci 2011; 68(15): 2499-2512. DOI: 10.1007/s00018-011-0631-8. Review. PMID: 21318261.

50. Vorobjev V.S, Sharonova I.N., Walsh I.B., Haas H.L. Histamine potentiates N-methyl-D-aspartate responses in acutely isolated hippocampal neurons. Neuron 1993; 11(5): 837-844. DOI: 10.1016/0896-6273(93)90113-6. PMID: 8240807.

51. Kovacs G.L, De Wied D. Peptidergic modulation of learning and memory processes. Pharmacol Rev 1994; 46(3): 269-291. PMID: 7831381.

52. Чепкова А.Н. Влияние вазопрессина на свойства длительной посттета-нической потенциации в срезах гиппокампа. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 1981: 32(2): 427-429.

53. Chepkova A.N., Skrebitskii V.G. Effects of some adrenergic drugs and neuropeptides on long-term potentiation in hippocampal slices. In: Ajmone Marsan C., Matthies H.(eds). Neuronal Plasticity and Memory Formation. NY: Raven Press, 1982: 255-263.

27. Davies C.H., Collingridge G.L. The physiological regulation of synaptic inhibition by GABAB autoreceptors in rat hippocampus. J Physiol 1993; 472: 245265. DOI: 10.1113/jphysiol.1993.sp019945. PMID: 8145143.

28. Fedorov N.B., Sergeeva O.A., Skrebitsky V.G. Priming stimulation facilitates Hebb-type plasticity in the Schaffer collateral-commissural pathways of the mouse hippocampus. Exp Brain Res 1993; 94(2): 270-272. DOI: 10.1007/ BF00230295. PMID: 8359243.

29. Vinogradova O.S. Gippokamp i pamyat' [Hippocampus and memory]. M.: Nauka, 1975. 333 p.

30. Larson J., Munkacsy E. Theta-burst LTP. Brain Res 2015; 1621: 38-50. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.10.034. PMID: 25452022.

31. Skrebitsky V.G. Nonspecific influences on neuronal firing in the central visual pathway. Exp Brain Res 1969; 9(4): 269-283. DOI: 10.1007/BF00235239. PMID: 5364413.

32. Skrebitsky V.G., Sharonova I.N. Reticular suppression of flash-evoked IPSPs in visual cortex neurons. Brain Res 1976; 111(1): 67-78. DOI: 10.1016/0006-8993(76)91049-0. PMID: 953705.

33. Klausberger T., Magill P.J., Marton L.F., Roberts J.D., Cobden P.M., Buzsaki G., Somogyi P. Brain-state- and cell-type-specific firing of hippocampal inter-neurons in vivo. Nature 2003; 421(6925): 844-848. DOI: 10.1038/nature01374. PMID: 12594513.

34. Dykes R.W. Mechanisms controlling neuronal plasticity in somatosensory cortex. Can J Physiol Pharmacol 1997; 75(5): 535-545. DOI: 10.1139/y97-089. PMID: 9250389.

35. Pavlov I.P. Lektsii o rabote bol'shikh polushariy mozga [Lectures on functions of cerebral hemispheres]. Complete collected works. V.4. Moscow: AN SSSR, 1951.452 p.

36. Sara S.J. Noradrenergic modulation of selective attention: its role in memory retrieval. Ann N YAcad Sci 1985; 444: 178-193. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1985. tb37588.x. PMID: 2990290.

37. Skrebitsky V.G., Chepkova A.N., Sharonova I.N. Reticular suppression of cortical inhibitory postsynaptic potentials. In: Hobson J.A., Brzier M.A. (Eds) Reticular Formation Revisited. NY: Raven Press, 1980: 67-78.

38. Doze V.A., Cohen G.A., Madison D.V. Synaptic localization of adren-ergic disinhibition in the rat hippocampus. Neuron 1991; 6(6): 889-900. DOI: 10.1016/0896-6273(91)90229-S. PMID: 1675862.

39. Griffith J.S. A theory ofthe nature of memory. Nature 1966; 211(5054): 11601163. DOI: 10.1038/2111160a0. PMID: 5970018.

40. Brown T.H., Chapman P.F., Kairiss E.W., Keenan C.L. Long-term synaptic potentiation. Science 1988; 242 (4879): 724-728. DOI: 10.1126/science.2903551. PMID: 2903551.

41. Solari N., Hangya B. Cholinergic modulation of spatial learning, memory and navigation. Eur J Neurosci 2018; 48(5): 2199-2230. DOI: 10.1111/ejn.14089. PMID: 30055067.

42. Lin Y.W, Min M.Y., Chiu T.H., Yang H.W. Enhancement of associative long-term potentiation by activation of beta-adrenergic receptors at CA1 synapses in rat hippocampal slices. J Neurosci. 2003, 23(10): 4173-4181. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.23-10-04173.2003. PMID: 12764105.

43. O'Dell T.J., Connor S.A., Guglietta R., Nguyen P.V. p-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus. Learn Mem 2015; 22(9): 461-471. DOI: 10.1101/lm.031088.113. PMID: 26286656.

44. Hansen N., Manahan-Vaughan D. Hippocampal long-term potentiation that is elicited by perforant path stimulation or that occurs in conjunction with spatial learning is tightly controlled by beta-adrenoreceptors and the locus coeruleus. Hippocampus 2015: 25(11): 1285-1298. DOI: 10.1002/hipo.22436. PMID: 25727388.

45. Takeuchi T., Duszkiewicz A.J., Sonneborn A. et al. Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory. Nature 2016; 537: 357-362. DOI: 10.1038/nature19325. PMID: 27602521.

46. Wei X., Ma T., Cheng Y. et al. Dopamine D1 or D2 receptor-expressing neurons in the central nervous system. Addict Biol 2018; 23(2): 569-584. DOI: 10.1111/adb.12512. PMID: 28436559.

47. Hammad H., Wagner J.J. Dopamine-mediated disinhibition in the CA1 region of rat hippocampus via D3 receptor activation. J Pharmacol Exp Ther 2006; 316(1):113-120. DOI: 10.1124/jpet.105.091579. PMID: 16162819.

48. Lemon N., Manahan-Vaughan D. Dopamine D1/D5 receptors gate the acquisition of novel information through hippocampal long-term potentiation and long-term depression. J Neurosci 2006; 26(29): 7723-7729. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.1454-06.2006. PMID: 16855100.

49. Lin J.S., Anaclet C., Sergeeva O.A., Haas H.L. The waking brain: an update. Cell Mol Life Sci 2011; 68(15): 2499-2512. DOI: 10.1007/s00018-011-0631-8. Review. PMID: 21318261.

50. Vorobjev V.S, Sharonova I.N., Walsh I.B., Haas H.L. Histamine potentiates N-methyl-D-aspartate responses in acutely isolated hippocampal neurons. Neuron 1993; 11(5): 837-844. DOI: 10.1016/0896-6273(93)90113-6. PMID: 8240807.

51. Kovacs G.L, De Wied D. Peptidergic modulation of learning and memory processes. Pharmacol Rev 1994; 46(3): 269-291. PMID: 7831381.

52. Chepkova A.N. Vliyanie vasopressina na svoystva dlitel'noy posttetanicheskoy potentsiatsii v srezakh gippokampa [Effect of vasopressin on the characteristics of prolonged posttetanic potentiation in hippocampal slices]. Zhurnal Vysshey Nervnoy Deiatel'nosti Im I.P. Pavlova 1981; 31(2): 427-430. PMID: 7269796. (In Russ.).

54. Reijmers L.G., van Ree J.M., Spruijt B.M. et al. Vasopressin metabolites: a link between vasopressin and memory? Prog Brain Res 1998;119: 523-535. DOI: 10.1016/S0079-6123(08)61591-5. PMID: 10074810.

55. Rong X.W., Chen X.F., Du Y.C. Potentiation of synaptic transmission by neuropeptide AVP4-8 (ZNC(C)PR) in rat hippocampal slices. Neuroreport 1993; 4(9): 1135-1138. PMID: 8219041.

56. van den Hooff P., Urban I.J., de Wied D. Vasopressin maintains long-term potentiation in rat lateral septum slices. Brain Res 1989; 505(2): 181-186. DOI: 10.1016/0006-8993(89)91440-6. PMID: 2532055.

57. Chepkova A.N., French P., De Wied D. et al. Long-lasting enhancement of synaptic excitability of CA1/subiculum neurons of the rat ventral hippocampus by vasopressin and vasopressin(4-8). Brain Res 1995; 701(1-2): 255-566. DOI: 10.1016/0006-8993(95)01006-7. PMID: 8925289.

58. Ishihara K., Katsuki H., Kawabata A. et al. Effects of thyrotropin-re-leasing hormone and a related analog, CNK-602A, on long-term potentiation in the mossy fiber-CA3 pathway of guinea pig hippocampal slices. Brain Res 1991; 554(1-2): 203-208. DOI: 10.1016/0006-8993(91)90190-7. PMID: 1933301.

59. Matsuoka N., Kaneko S., Satoh M. Somatostatin augments long-term po-tentiation of the mossy fiber-CA3 system in guinea-pig hippocampal slices. Brain Res 1991; 553(2): 188-194. DOI: 10.1016/0006-8993(91)90823-E. PMID: 1681981.

60. Гудашева Т.А. Теоретические основы и технологии создания дипеп-тидных лекарств Известия Академии наук. Серия химическая 2015; 9: 2012-2021.

61. Olpe H.R., Lynch G.S. The action of piracetam on the electrical activity of the hippocampal slice preparation: a field potential analysis. Eur J Pharmacol 1982; 80(4): 415-419. DOI: 10.1016/0014-2999(82)90088-7. PMID: 7106192.

62. Satoh M., Ishihara K., Katsuki H. Different susceptibilities of long-term potentiations in CA3 and CA1 regions of guinea pig hippocampal slices to nootropic drugs. Neurosci Lett 1988; 93(2-3): 236-241. DOI: 10.1016/0304-3940(88)90088-2. PMID: 2853846.

63. Чепкова А.Н., Дореули Н.В., Островская Р.У. и др. Сохранение пластических свойств синаптической передачи в долгоживущих срезах гиппокампа под действием пептидного аналога пирацетама, L-pGlu-D-Ala-NH2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1990; 115: 602-604. PMID: 1964611.

64. Chepkova A.N., Doreulee N.V., Trofimov S.S. et al. Nootropic compound L-pyroglutamyl-D-alanine-amide restores hippocampal long-term potentiation impaired by exposure to ethanol in rats. Neurosci Lett 1995; 188(3): 163-166. DOI: 10.1016/0304-3940(95)11421-R. PMID: 7609900.

65. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С. Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид ноопепт (ГВС-111). Экспериментальная и клиническая фармакология 2002; 65(5): 66-72.

66. Островская Р.У., Бельник А.П., Сторожева З.И. Эффективность препарата «Ноопепт» при экспериментальной модели болезни Альцгейме-ра (когнитивный дефицит, вызванный введением ß-амилоида 25-35 в базальные ядра Мейнерта крыс Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2011; 146(1): 84-88. PMID: 19145356.

67. Jia X., Gharibyan A.L., Öhman A. et al. Neuroprotective and nootropic drug noopept rescues a-synuclein amyloid cytotoxicity. J Mol Biol 2011; 414(5): 699712. DOI: 10.1016/j.jmb.2011.09.044. PMID: 21986202.

68. Бочкарев В.К., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Клинико-электро-энцефалографическая характеристика действия ноопепта у больных с легкими когнитивными расстройствами посттравматического и сосудистого генеза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 108(11): 47-55: PMID: 19008801.

69. Vakhitova Y.V., Sadovnikov S.V., Borisevich S.S. et al. Molecular mechanism underlying the action of substituted Pro-Gly Dipeptide Noopept. Acta Naturae 2016; 8(1): 82-89. PMID: 27099787.

70. Kondratenko R.V., Derevyagin V.I., Skrebitsky V.G. Novel nootropic dipep-tide Noopept increases inhibitory synaptic transmission in CA1 pyramidal cells. Neurosci Lett 2010; 476(2): 70-73. DOI: 10.1016/j.neulet.2010.04.005. PMID: 20382202.

71. Колбаев С.Н., Александрова О.П., Шаронова И.Н., Скребицкий В.Г. Влияние ноопепта на динамику [Ca2+] в нейронах культивируемых срезов гиппокампа крысы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2017; 164(9): 309-313. DOI 10.1007/s10517-018-3983-3. PMID: 29313229.

53. Chepkova A.N., Skrebitskii V.G. Effects of some adrenergic drugs and neu-ropeptides on long-term potentiation in hippocampal slices. In: Ajmone Marsan C., Matthies H.(eds). Neuronal Plasticity and Memory Formation. NY: Raven Press, 1982: 255-263.

54. Reijmers L.G., van Ree J.M., Spruijt B.M. et al. Vasopressin metabolites: a link between vasopressin and memory? Prog Brain Res 1998;119: 523-535. DOI: 10.1016/S0079-6123(08)61591-5. PMID: 10074810.

55. Rong X.W., Chen X.F., Du Y.C. Potentiation of synaptic transmission by neuropeptide AVP4-8 (ZNC(C)PR) in rat hippocampal slices. Neuroreport 1993; 4(9): 1135-1138. PMID: 8219041.

56. van den Hooff P., Urban I.J., de Wied D. Vasopressin maintains long-term potentiation in rat lateral septum slices. Brain Res 1989; 505(2): 181-186. DOI: 10.1016/0006-8993(89)91440-6. PMID: 2532055.

57. Chepkova A.N., French P., De Wied D. et al. Long-lasting enhancement of synaptic excitability of CA1/subiculum neurons of the rat ventral hippocampus by vasopressin and vasopressin(4-8). Brain Res 1995; 701(1-2): 255-566. DOI: 10.1016/0006-8993(95)01006-7. PMID: 8925289.

58. Ishihara K., Katsuki H., Kawabata A. et al. Effects of thyrotropin-releas-ing hormone and a related analog, CNK-602A, on long-term potentiation in the mossy fiber-CA3 pathway of guinea pig hippocampal slices. Brain Res 1991; 554(1-2): 203-208. DOI: 10.1016/0006-8993(91)90190-7. PMID: 1933301.

59. Matsuoka N., Kaneko S., Satoh M. Somatostatin augments long-term potentiation of the mossy fiber-CA3 system in guinea-pig hippocampal slices. Brain Res 1991; 553(2): 188-194. DOI: 10.1016/0006-8993(91)90823-E. PMID: 1681981.

60. Gudasheva Т.А. Teoreticheskiye osnovy i tekhnologii sozdaniya dipeptidnykh lekarstv [Theoretic basis and technologies of creating dipeptide drugs]. Izvestiya akademii nauk. Seriya khimicheskaya 2015; 9: 2012-2021.

61. Olpe H.R., Lynch G.S. The action of piracetam on the electrical activity of the hippocampal slice preparation: a field potential analysis. Eur J Pharmacol 1982; 80(4): 415-419. DOI: 10.1016/0014-2999(82)90088-7. PMID: 7106192.

62. Satoh M., Ishihara K., Katsuki H. Different susceptibilities of long-term potentiations in CA3 and CA1 regions of guinea pig hippocampal slices to nootropic drugs. Neurosci Lett 1988; 93(2-3): 236-241. DOI: 10.1016/0304-3940(88)90088-2. PMID: 2853846.

63. Chepkova A.N., Doreuli N.V., Ostrovskaia R.U. et al. Sokhraneniye plastich-eskikh svoystv sinapticheskoy peredachi v dolgozhivyshchikh srezakh gipppokampa pod deystviyem peptidnogo analoga piratsetama [Preservation of plastic properties of synaptic transmission in long-lasting hippocampal slices under the effects of a peptide analog of piracetam, L-pGlu-D-Ala-NH2]. Biull Eksp Biol Med 1990; 110(12): 602-604. PMID: 1964611. (In Russ.).

64. Chepkova A.N., Doreulee N.V., Trofimov S.S. et al. Nootropic compound L-pyroglutamyl-D-alanine-amide restores hippocampal long-term potentiation impaired by exposure to ethanol in rats. Neurosci Lett 1995; 188(3): 163-166. DOI: 10.1016/0304-3940(95)11421-R. PMID: 7609900.

65. Ostrovskaia R.U., Gudasheva T.A., Voronina T.A., Seredenin S.B. Origi-nal'niy nootropniy I neyroprotektivniy dipeptide noopept (GVS-111) [The original novel nootropic and neuroprotective agent noopept]. Eksp Klin Farmakol 2002; 65(5): 66-72. PMID: 12596521. (In Russ.).

66. Ostrovskaya R.U., Belnik A.P., Storozheva Z.I. [Noopept efficiency in experimental Alzheimer disease (cognitive deficiency caused by beta-amyloid25-35 injection into Meynert basal nuclei of rats)]. Bull Exp Biol Med 2008; 146(1): 7780. PMID: 19145356. (In Russ.).

67. Jia X., Gharibyan A.L., Öhman A. et al. Neuroprotective and nootropic drug noopept rescues a-synuclein amyloid cytotoxicity. J Mol Biol 2011; 414(5): 699712. DOI: 10.1016/j.jmb.2011.09.044. PMID: 21986202.

68. Bochkarev V.K., Teleshova E.S., Sinyukov SA. et al. Kliniko-elektroentse-falograficheskaya kharakteristika deystviya noopepta u bol'nykh s legkimi kogni-tivnymi rassroystvami posttravmaticheskogo I sosudistogo geneza [Clinical and electroencephalographs characteristic of noopept in patients with mild cognitive impairment of posttraumatic and vascular origin]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2008; 108

69. Vakhitova Y.V., Sadovnikov S.V., Borisevich S.S. et al. Molecular mechanism underlying the action of substituted Pro-Gly Dipeptide Noopept. Acta Naturae 2016; 8(1): 82-89. PMID: 27099787.

70. Kondratenko R.V., Derevyagin V.I., Skrebitsky V.G. Novel nootropic dipeptide Noopept increases inhibitory synaptic transmission in CA1 pyramidal cells. Neurosci Lett 2010; 476(2): 70-73. DOI: 10.1016/j.neulet.2010.04.005. PMID: 20382202.

71. Колбаев С.Н., Александрова О.П., Шаронова И.Н., Скребицкий В.Г. Vliyanie noopepta na dinamiku [Ca2+] v neyronakh kul'tiviruemukh srezov gippokampa krysy [Effect of Noopept on dynamics of intracellular calcium in neurons of cultured rat hippocampal slices]. Bull Exp Biol Med 2018; 164(3): 330333. DOI: 10.1007/s10517-018-3983-3. PMID: 29313229.

Информация об авторах: Скребицкий Владимир Гергиевич - член-корреспондент РАН, д.б.н., проф., зав. лаб. функциональной синаптологии Отдела исследований мозга ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;

Шаронова Ирина Николаевна - д.б.н., в.н.с., зав. лаб. функциональной синаптологии Отдела исследований мозга ФГБНУ НЦН, Москва, Россия.

Information about the authors: Skrebitsky V.G., Corresponding Member of RAS, D.Sci. (Biol.)., Prof., Head of Laboratory of functional sinaptology, Department for Brain Research, Research Center of Neurology, Moscow, Russia;

Irina N. Sharonova, D.Sci. (Biol.), leading researcher, Laboratory of functional sinaptology, Department for Brain Research, Research Center of Neurology, Moscow, Russia.