Роль витаминов д и к в развитии сосудистой кальцификации и атеросклероза

© КУЛИКОВ В.А., ГРЕБЕННИКОВ И.Н., 2012

РОЛЬ ВИТАМИНОВ Д И К В РАЗВИТИИ СОСУДИСТОЙ КАЛЬЦИФИКАЦИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗА

КУЛИКОВ В.А., ГРЕБЕННИКОВ И.Н.

УО ««Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра общей и клинической биохимии

Резюме. В обзоре литературы суммированы результаты научных исследований о роли витаминов Д и К в механизмах развития сосудистой кальцификации и атеросклероза. Полученные экспериментальные и клинические результаты доказывают наличие связи между дефицитом витамина Д и повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако рекомендации о рутинном использовании добавок витамина Д в целях первичной или вторичной профилактики атеросклероза пока преждевременны. Роль витамина К в развитии атеросклеротических поражений сосудов у человека остается пока не вполне ясной.

Ключевые слова: витамины Д и К, сосудистая кальцификация, атеросклероз.

Abstract. In this literature review the results of recent scientific researches on the role of vitamins D and K in the development mechanisms of vascular calcification and atherosclerosis are summarized. The received experimental and clinical data prove the presence of the relationship between vitamin D deficiency and the increased risk of cardiovascular diseases development. However recommendations with respect to the routine use of dietary vitamin D supplements for primary or secondary prevention of atherosclerosis are still premature. The role of vitamin K in the development of atherosclerotic lesions of vessels in the human beings remains not clearly understood.

Кальцификация артериальных сосудов является общим патоморфологическим признаком сердечнососудистых заболеваний и хронической почечной недостаточности (ХПН). Степень выраженности сосудистой кальцификации прямо коррелирует с развитием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и их нестабильностью, а

Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр-т Фрунзе, 27, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, кафедра общей и клинической биохимии. Тел.: 8 (0212) 37-24-52

- Куликов В.А.

также с высоким риском развития инфаркта миокарда [1, 2]. Мета-анализ 30 научных сообщений о взаимосвязи сосудистой кальцификации с сердечно-сосудистой патологией, охватывающий 218000 участников и 10 лет наблюдения, показал, что наличие кальцификации артериальной стенки ассоциируется с 3-4-кратным повышением как риска общей смертности, так и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Более того, уровень кальция в коронарных артериях (индекс кальциноза по Agatston) является предиктором развития ишемической болезни сердца и мозговых инсультов [4, 5]. У пациентов с

ХПН степень кальцификации коронарных артерий расценивается в качестве прогностического маркера смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6].

Эссенциальная роль витамина Д в формировании костной ткани и витамина К в свертывании крови установлены еще в первой половине прошлого столетия. Сегодня же накапливаются научные доказательства о роли этих витаминов в других физиологических и патологических процессах, в том числе вовлечение их в процесс кальцификации сосудов и развития атеросклероза.

Целью данного обзора является суммирование новых научных данных о роли витаминов Д и К в процессах кальцификации сосудов и механизмах развития атеросклероза.

Витамин Д (кальциферол) - жирорастворимый витамин, который образуется в коже при действии ультрафиолетовых лучей или поступает в организм с пищевыми продуктами. В печени происходит его гидроксилирование с образованием 25-ОН-витамина Д, или кальцидиола. Кальцидиол поступает в кровь и транспортируется к почкам, где при участии

1-альфа-гидроксилазы происходит второе гидроксилирование с образованием 1,25-дигидрокси-производного витамина Д (1,25-(ОН)2-витамин Д), или кальцитри-ола (рис. 1). В плазме крови кальцидиол и кальцитриол переносятся витамин-Д-связывающим белком (ВДСБ). Этот плазменный белок не только является главным переносчиком витамина Д и его метаболитов, но также имеет другие важные свойства [7].

Кальцитриол является биологически активной формой витамина Д. Большинство биологических эффектов каль-цитриола обусловлены его связыванием с ядерным рецептором, который действует как лиганд-активируемый фактор транскрипции. Главные шаги, контролирующие экспрессию клеточных генов, включают в себя образование гормон-рецепторного комплекса, гетеродимеризацию с ретино-идным Х рецептором и связывание гетеродимера с витамин-Д-чувствительным участком ДНК. Кальцитриол также может действовать на клетки-мишени и через негеномные сигнальные пути [8].

Рецептор к витамину Д идентифицирован в 35 типах клеток, в том числе и

кожа

печень

УФО

1

клетки-

мишени

в гладкомышечных клетках сосудов, кар-диомиоцитах и эндотелиальных клетках. Кроме того, обнаружено, по меньшей мере 17 типов клеток, обладающих 1-альфа-ги-дроксилазной ферментной активностью для образования кальцитриола в качестве паракринного, аутокринного и даже интра-кринного регулятора [9]. Биологическая роль этого пути образования кальцитрио-ла не вполне понятна, но исследования in vitro показывают, что этот процесс может быть вовлечен в широкий круг регуляции физиологических функций, включая регуляцию образования цитокинов, процессы воспаления и фиброза, иммунного ответа и регуляцию активности ренин-ангиотен-зиновой системы (РААС) [10-12].

Некоторые механизмы сосудистой кальцификации

Кальцификация стенки артерии подразделяется на два типа: кальцификация внутренней оболочки (интима) артериальной стенки и кальцификация средней оболочки (медиа) артерий. Кальцификация интимы артерий представляет собой этап в развитии атеросклероза, наряду с инфильтрацией в интиму моноцитов и Т-хелперов в ответ на аккумуляцию окисленных ЛПНП, миграцией гладкомышечных клеток в область формирования атеросклеротической бляшки и активацией макрофагов. Активированные макрофаги образуют и секретируют провоспалитель-ные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) [13]. Эти изменения способствуют сверхэкспрессии матрикс-ных металлопротеиназ (ММП). Матрикс-ные металлопротеиназы - семейство внеклеточных эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Они играют роль в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации и дифференциации клеток. Повышенная активность ММП может быть причиной дестабилизации атеросклеротической бляшки с последующим её разрывом и тромбозом просвета сосуда. У мышей, но-

каутированных по генам ММП-2 и ММП-9, кальцификация сосудов не развивается [14], а ингибирование активности ММП может снижать накопление кальция в артериальной стенке грызунов [15].

Кальцификация средней оболочки артерий, иногда называемая склерозом Мен-кеберга, характеризуется концентрическим отложением кальция без развития воспалительной реакции. Одной из биологических функций гладкомышечных клеток, составляющих основу средней оболочки артерий, является образование ингибиторов кальцификации, таких как пирофосфаты, матриксный гамма-карбоксиглутамат-со-держащий белок и белок остеопонтин. Последние два белка экспрессируются при первом и втором типах кальцификации сосудов. Дефицит ингибиторов - один из важнейших патофизиологических механизмов сосудистой кальцификации [13].

Пирофосфаты ингибируют образование кристаллов гидроксиапатита. Дефицит нуклеотидпирофосфатазы, которая продуцирует внеклеточный пирофосфат, ведет к развитию тяжелой кальцификации средней стенки артерий, подчеркивая факт, что кальцификация при недостатке ингибиторов может происходить и при нормальных уровнях кальция и фосфатов в крови. Матриксный гамма-карбоксиглу-тамат-содержащий белок (МГБ) тормозит рост кристаллов солей кальция, а связываясь с костным морфогенным протеином-2, блокирует его активность в отношении остеобластной трансдифференциации гладкомышечных клеток сосудов. Остео-понтин ингибирует образование гидрок-сиапатита и активирует остеокласты.

Кальцификация средней оболочки артерий сопровождается снижением эластичности сосудов, что имеет нежелательные гемодинамические последствия и способствует развитию гипертрофии левого желудочка [13]. Риск развития кальцификации средней оболочки артерий резко возрастает при ХПН и сахарном диабете [16, 17].

Молекулярную картину развития сосудистой кальцификации дополняет участие в ней системы остеопротегерин/

лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (рис. 2).

Остеопротегерин (ОПГ) - белок, который экспрессируется многими тканями, но прежде всего остеобластами. ОПГ ингибирует дифференцировку остеокластов и является модулятором костной резорбции благодаря своему действию в качестве «ловушки» другого белка - лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL). Лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В также образуется остеобластами и другими типами клеток и в отсутствие ОПГ активирует мембранный рецептор преостеокластов (рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В, RANK), что ведет к дифферен-цировке преостеокластов в «зрелые» остеокласты, их дальнейшей активации и резорбции костной ткани [18].

У крыс, нокаутированных по ОПГ-гену, обнаружен не только тяжелый осте-опороз, но и выраженная кальцификация медии аорты и легочных артерий [19]. У

потомства ОПГ-дефицитных мышей, скрещенных с мышами, нокаутированными по апо-Е-гену (генетическая модель развития атеросклероза), обнаружен более выраженный остеопороз в сочетании с большей кальцификацией и прогрессией атеросклеротических бляшек [20]. Хотя введение ОПГ снижает степень сосудистой кальцификации у экспериментальных животных [21], не было отмечено влияния ОПГ на размер и число атеросклеротических бляшек [22]. Эти экспериментальные данные привели к предположению, что ОПГ может снижать сосудистую кальцификацию посредством супрессии костной резорбции, но с «нейтральным» эффектом на очаги атеросклероза.

Эпидемиологические исследования обнаружили положительную корреляционную связь между уровнем сывороточного ОПГ и заболеваниями сосудов, в том числе и атеросклерозом. Однако интерпретация этой позитивной корреляции в разных исследованиях дается по-разному: от

Гиповитаминоз Д

Низкий уровень 25-ОН-витамин Д 1

Низкий уровень кальцитриола

пролиферация гладкомышечных клеток сосудов

tпростациклин Ингибитора активатора плазминогена 1

t тромбогенность

|ММП-2,9

t ФНО - альфа активация t ИЛ - 6 РААС

кальцификация

сосудов

воспаление гипертензия

t атерогенез

активной роли ОПГ в прогрессировании сосудистой патологии до компенсаторного ответа с целью минимизации оной [23].

Протективное действие витамина Д на сосуды

Кальцитриол и аналоги витамина Д участвуют в регуляции более чем 100 генов. Эти гены вовлечены в процессы регуляции клеточного цикла и ингибирования пролиферации [24].

Одним из значимых действий витамина Д является супрессия воспалительного процесса (рис. 3) [25]. Эндотелиальные клетки могут экспрессировать 1-альфа-

гидроксилазную активность и синтезировать кальцитриол. В общем, кальцитриол ингибирует активацию эндотелиальных клеток при воздействии антигенов или цитокинов, а в частности он ингибирует экспрессию молекул клеточной адгезии на эндотелиальных клетках при действии ФНО-альфа [26]. Эти эффекты могут быть биологически важными, так как экспрессия молекул клеточной адгезии выявляется уже в ранние стадии развития атеросклероза. Кальцитриол понижает экспрессию моноцитами и Т-лимфоцитами провос-палительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа. В опытах in vitro кальцитриол ингибирует образование пе-

Стволовые клетки Остеобласты

Остеокласты

Клетки-

предшественницы

остеокластов

<

&

е

т

он & § ое

р

т

с

о

Остеобласты

Дuффєрєнцuровка клєпок-прєдшєcmвєннuц оопєоклаопов, акmuвацuя оcmєоклаcmов

Прєдоmвращєнue дuффєрєнцuровкu u акmuвацuu оcmєоклаcmов

Рис. 3. Система остеопротегерин/лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В.

нистых клеток путем супрессии захвата окисленных ЛПНП [27].

Витамин-Д-связывающий белок в местах повреждения эндотелия может индуцировать пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток [28]. Кальцидиол и кальцитриол ингибируют действие этого белка на гладкомышечные клетки. Кроме того, кальцитриол и аналоги витамина Д понижают экспрессию ММП-2 и ММП-9 и активность сосудистого эндотелиального фактора роста [29].

Пероральное введение кальцитриола тормозит развитие атеросклероза у мышей вследствие повышения количества регуляторных Бохр3+-Т-лимфоцитов и ингибирования созревания дендритных клеток в атеросклеротических бляшках [30]. В свою очередь, регуляторные Т-лимфоциты подавляют развитие атеросклероза посредством супрессии действия эффекторных Т-лимфоцитов, а зрелые дендритные клетки обязательны для активации последних.

Исследования in vitro со смешанной культурой клеток (макрофаги/гладкомышечные клетки) показали, что кальцитриол и его аналог парикальцитол препятствуют кальцификации внеклеточного матрикса [31]. Активированные макрофаги содействуют сосудистой кальцификации посредством высвобождения факторов кальцификации, таких как костный морфогенный белок-2 и ФНО-альфа. При использовании кальцитриола и его аналогов уровень этих факторов кальцификации явно снижается с одновременным повышением уровня ингибитора кальцификации - белка остеопонти-на. Также кальцитриол способен повышать уровень матриксного гамма-карбоксиглу-тамат-содержащего белка - известного ингибитора кальцификации [32].

Кальцитриол индуцирует образование простациклина в гладкомышечных клетках сосудов, что препятствует тром-бообразованию, клеточной адгезии и пролиферации гладкомышечных клеток [33]. Аналоги витамина Д в гладкомышечных клетках аорты снижают экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 [34]. У мышей, нокаутированных по гену рецеп-

тора витамина Д, обнаружено повышение артериального давления, уровней сывороточного ангиотензина и тканевого ренина [35]. Экспериментами in vitro было показано, что аналоги витамина Д прямо подавляют экспрессию гена ренина [36].

Витамин Д и сердечно-сосудистая патология

Многими клиническими исследованиями подтверждена взаимосвязь между низким уровнем витамина Д и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и мозговых инсультов [37]. В наиболее известном исследовании NHANES ( National health and Nutrition Examination Survey), включавшем 3408 участников, обнаружено увеличение смертности от всех причин (в 1,8 раза) и от сердечно-сосудистых заболеваний (в 2,4 раза) у людей с дефицитом витамина Д [38]. Кроме того, дефицит витамина Д коррелирует с наличием такого фактора риска развития атеросклероза, как ожирение [39].

Результаты ряда эпидемиологических исследований предполагают, что повышенный в сыворотке крови уровень 25-ОН-витамина Д ассоциирован со снижением риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В Health Professional Follow-up Study (18225 участников) обнаружено повышение риска развития инфаркта миокарда у участников исследования с уровнем 25-ОН-витамина Д менее 15 нг/мл, в сравнении с группой имеющей уровень 25-ОН-витамина Д более 30 нг/мл [40]. В другом исследовании (3299 участников) риск смерти от сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти у пациентов с уровнем циркулирующего 25-ОН-витамина Д ниже 10 нг/ мл был в 2,8 и 5 раз выше, по сравнению с группой лиц с уровнем 25-ОН-витамина Д более 30 нг/мл [41]. Мета-анализ 18 подобных исследований показал, что риск развития ишемической болезни сердца и ранней смерти у людей с низким уровнем 25-ОН-витамина Д был увеличен на 30% и 46 %,соответственно, по сравнению с

лицами с повышенным уровнем 25-ОН-витамина Д [42].

С другой стороны, доказательства, что введение в пищевой рацион витамина Д может снижать указанный риск, пока немногочисленны. Анализ 17 исследований, проведенных в 1996-2009 годах, показал, что только в пяти исследованиях пациентов с хронической почечной недостаточностью и одном популяционном исследовании отмечается небольшое снижение смертности от сердечно-сосудистой патологии при дополнительном приеме витамина Д [43]. При мета-анализе 18 рандомизированных контролируемых исследований (57000 участников) влияния добавок витамина Д на величину общей смертности обнаружено только незначительное снижение риска общей смертности [44].

Роль витамина К в кальцификации сосудов и атеросклерозе

Витамин К - жирорастворимый витамин, необходимый для свертывания крови [8]. Природный витамин К существует в двух формах: витамин К1 (фил-лохинон) - растительного происхождения и витамин К2 (менахинон) - животного происхождения. Витамин К является кофактором фермента гамма-глутамат-карбоксилазы, катализирующей гамма-карбоксилирование остатков глутамата некоторых специфических белков (рис. 4). Эти белки участвуют в свертывании крови (факторы свертывания крови II, VII, IX и X; белки С, 8 и 2), формировании костной ткани и кальцификации мяг-

ких тканей (остеокальцин и матриксный у-карбоксиглутамат-содержащий белок), передаче химических сигналов в клетку (белок gas-6).

В процессе кальцификации сосудов центральная роль принадлежит гладкомышечным клеткам сосудов. Они синтезируют витамин К-зависимый ингибитор кальцификации - матриксный гамма-карбоксиглутамат-содержащий белок (МГБ). У мышей, нокаутированных по МГБ-гену, отмечается быстрая (в течение первых недель жизни) кальцификация мягких тканей, включая стенку артерий [45]. Повышение экспрессии МГБ у апоЕ-/--мышей (генетическая модель атеросклероза) тормозит, а делеция МГБ-гена у таких мышей ускоряет кальцификацию интимы атеросклеротических бляшек [46]. Применение у крыс непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) ассоциируется с повышенной кальцификацией артерий [47]. Добавка различных форм витамина К предотвращает кальцификацию артерий у крыс при использовании пероральных антикоагулянтов [48]. Мутации МГБ-гена у людей, приводящие к отсутствию либо потере функциональных свойств МГБ, характеризуются повышенной кальцификацией хрящей и артерий [49]. Применение антагонистов витамина К у людей, также, как и у животных, ассоциируется с повышенной кальцификацией клапанов сердца и коронарных артерий [50, 51].

Для оценки роли витамина К в развитии атеросклероза проведен ряд клинических исследований. Исследования о вза-

пептид-СН?-СООН пептид-СН-СООН

2 I

СООН

витамин К -------ГГЛ—---------- эпоксид

+ СОо лг

_ 2 витамина К

карбоксилаза

имосвязи между уровнем кальцификации аорты и потреблением витамина К не обнаружили достоверной ассоциации, и только у женщин в возрастной группе 60-69 лет низкое потребление витамина К сопровождалось более выраженной кальцификацией аорты [52,53]. Потребление филлохино-нов не сочетается с риском кальцификации аорты или развитием ишемической болезни сердца у мужчин и женщин в возрасте 55 лет и выше в Роттердамском исследовании [54]. Также и в Nurses Healthy Study [55] и Healthy Professional Study [56] не обнаружено достоверной взаимосвязи между потреблением филлохинона и риском развития ИБС. Тем не менее, данные Фремингемского исследования сердца показали, что потребление пищи, обогащенной витамином К, ассоциируется не только с поступлением других «полезных» компонентов, но также с более низким индексом массы тела и более лучшим липидным профилем сыворотки крови [57]. В связи с этим, предполагается рассматривать потребление филлохинонов в качестве маркера диеты, замедляющей развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Заключение

В настоящее время получены важные экспериментальные и клинические доказательства о связи дефицита витамина Д с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако рекомендации о рутинном использовании добавок витамина Д в целях первичной или вторичной профилактики атеросклероза пока преждевременны. Роль витамина К в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у людей остается пока не вполне ясной. Несмотря на предложенный механизм биологического влияния витамина К на процессы кальцификации сосудистой стенки, данные клинических исследований предполагают, что витамин К скорее следует рассматривать в качестве маркера диеты, замедляющей развитие сердечно-сосудистых заболеваний, нежели в качестве независимого фактора в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Coronary artery calcium area by electron-beam computed tomography and coronary atherosclerotic plaque area. A histopathologic correlative study / J. A. Rumberger [at al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 2157-2162.

2. Spotty calcification typifies the culprit plaque in patients with cute myocardial infarction: an intravascular ultrasound study / S. Ehara [at al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 3424-3429.

3. Vascular calcification as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis / R. J. Rennenberg [at al.] // Vasc. Health Risk Manag. -

2009. - Vol. 5. - P. 185-197.

4. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups / R. Detrano [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1336-1345.

5. Stroke is associated with coronary calcification as detected by electron-beam CT: the Rotterdam Coronary Calcification Study / R. Vliegenthart [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 462-465.

6. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? / P. Raggi [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 695-701.

7. Endothelial stress induces the release of vitamin D-binding protein, a novel growth factor / M.A. Raymond [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 338. - P. 1374-1382.

8. Zempleni, J. Handbook of vitamins / J. Zempleni ed. - 4 ed. - 2007. - 593 p.

9. Kidd, P. M. Vitamine D and K as pleiotropic nutriens / P. M. Kidd // Altern. Med. Rev. - 2010.

- V. 15. - P. 199-222.

10. Toll-like receptor triggering of a vitamin D mediated human antimicrobial response / P.T. Liu [et al.] // Science. - 2006. - Vol. 311. - P. 1770-1773.

11. 1,25- Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system / Y.C. Li [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. -Vol. 110. - P. 229-238.

12. Artaza, J. N. Vitamin D reduces the expression of collagen and key profibrotic factors by inducing an antifibrotic phenotype in mesenchymal multipotent cells / J. N Artaza, K.C Norris // J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 200. - P. 207-221.

13. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification / T. M. Doherty [et al.] // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 629-672.

14. Elastin degradation and calcification in an abdominal aorta injury model: role of matrix metalloproteinases / D. M. Basalyga [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 3480-3487.

15. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates aortic calcification / X. Qin [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 1510-1516.

16. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease / G. M. London [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - P. 19431951.

17. Edmonds, M. E. Medial arterial calcification and diabetes mellitus / M.E. Edmonds // Z. Kardiol. -2000. - Vol. 89 (Suppl 2). - P. 101-104.

18. Khosla, S. Minireview: The OPG/RANKL/ RANK System / S. Khosla // Endocrinology. -2010. - Vol. 142. - P. 5050-5055.

19. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification / N. Bucay [et al.] // Genes. Dev. - 1998. - Vol. 12. - P. 12601268.

20. Osteoprotegerin inactivation accelerates advanced atherosclerotic lesion progression and calcification in older ApoE-/- mice / B.J. Bennett [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 2117-2124.

21. Osteoprotegerin inhibits artery calcification induced by warfarin and by vitamin D / P.A. Price [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001.

- Vol. 21. - P. 1610-1616.

22. Osteoprotegrin (OPG) inhibits vascular calcification without affecting atherosclerosis in ldlr mice / S. Morony [et al.] // Circulation. - 2008.

- Vol. 117. - P. 411-420.

23. Kearns, A. E. Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B Ligand and Osteoprotegerin Regulation of Bone Remodeling in Health and Disease /A. E. Kearns, S. Khosla, P. J. Kostenuik // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29. - P. 155-192.

24. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells / J. R. Wu-Wong [et al.] // Atherosclerosis. -2006. - Vol. 186. - P. 20-28.

25. Zittermann, A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? / A. Zittermann // Br. J. Nutr. - 2003. - Vol. 89. - P. 552-572.

26. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced adhesion molecule expression in endothelial cells / M. Martinesi [et al.] // Cell. Biol. Int. - 2006. - Vol. 30. - P. 365-375.

27. Swalesa, H. H. Vitamin D and cardiovascular disease risk: emerging evidence / H. H. Swalesa, J. Thomas // Curr. Opin. in Cardiol. - 2010. - Vol.

25. - P. 513-517.

28. Endothelial stress induces the release of vitamin D-binding protein, a novel growth factor / M. A. Raymond [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 338. - P. 1374-1382.

29. 22-Oxa-1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits metastasis and angiogenesis in lung cancer / K. Nakagawa [et al.] // Carcinogenesis. - 2005. - Vol.

26. - P. 1044-1054.

30. With tolerogenic functions atherosclerosis in mice by inducing regulatory T cells and immature dendritic cells oral administration of an active

form of vitamin D3 (calcitriol) / T. Masafumi [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. -Vol. 30. - P. 2495-2503.

31. Vitamin D receptor activators induce an anticalcific paracrine program in macrophages requirement of osteopontin / Li Xianwu [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol.

30. - P. 321-326.

32. Vitamin D3 stimulates the production of prostacyclin by vascular smooth muscle cells / M. Wakasugi [et al.] // Prostaglandins. - 1991. - Vol. 42. - P. 127-136.

33. Zittermann, A. Putting cardiovascular disease and vitamin D deficiency into perspective / A. Zittermann, S. S. Schleithoff, R. Koerfer // Brit. J. Nutr. - 2005. - Vol. 94. - P. 483-492.

34. Al-Badr, W. Vitamin D and kidney disease / W. Al-Badr, K. J. Martin // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.

- 2008. - Vol. 3. - P. 1555-1560.

35. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure / Y. C. Li [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2004. - Vol. 89-90. - P. 387-392.

36. 1, 25-Dihydroxyvitamin D (3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system / Y. C. Li [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. -Vol. 110. - P. 229-238.

37. Artaza, J. N. Vitamin D and the Cardiovascular System / J. N. Artaza, R. Mehrotra, K. C. Norris // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 4. - P. 1515-1522.

38. Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin d level, cardiovascular disease mortality, and allcause mortality in older U.S. adults / A. A. Ginde [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2009. - Vol. 57. - P. 1595-1603.

39. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease / T. J. Wang [et al.] // Circulation. - 2008. -Vol. 117. - P. 503-511.

40. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study / E. Giovannucci [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2008. -Vol. 168. - P. 1174-1180.

41. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in large study of patients referred for coronary angiography / S. Pilz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 93. - P. 3927-3935.

42. 25-Hydroxyvitamin D Levels and Risk of Ischemic Heart Disease, Myocardial Infarction, and Early Death: Population-Based Study and Meta-Analyses of 18 and 17 Studies / P. Brondum-Jacobsen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Published online before print August 30 2012.

43. Systematic review: vitamin D and calcium supplementationin prevention of cardiovascular events / L. Wang [et al.] // Ann. Intern. Med. -

2010. - Vol. 152. - P. 315-323.

44. Autier, P. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials / P. Autier, S. Gandini // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167. - P. 1730-1737.

45. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein / G. Luo [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 386. - P. 78-81.

46. Inhibition of bone morphogenetic proteins protects against atherosclerosis and vascular calcification / Y. Yao [et al.] // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 485-494.

47. Price, P. A. Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves / P. A. Price, S. A. Faus, M. K. Williamson. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - Vol.

18. - P. 1400-1407.

48. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats / L. J. Schurgers [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109.

- P. 2823-2831.

49. A novel MGP mutation in a consanguineous family: review of the clinical and molecular characteristics of Keutel syndrome / D. J. Hur [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2005. - Vol. 135. -P. 36-40.

50. Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovascular disease? / L. J. Schurgers [et al.] //

Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 3231-3232.

51. Vitamin K-Antagonists Accelerate Atherosclerotic Calcification and Induce a Vulnerable Plaque Phenotype / L. J. Schurgers [et al.] // PLoS. ONE.

- 2012. - Vol. 7, № 8. - P. 43229.

52. Vitamin K1 intake and coronary calcification / T. C. Villines [et al.] // Coron. Artery. Dis. - 2005. -Vol. 16. - P. 199-203.

53. Vitamin K intake and osteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study / K. S. Jie [et al.] // Atherosclerosis. - 1995. - Vol. 116. - P. 117-123.

54. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study / J. M. Geleijnse [et al.] // J. Nutr.

- 2004. - Vol. 134. - P. 3100-3105.

55. Phylloquinone intake as a marker for coronary heart disease but not stroke in women / A. T. Erkkila [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 59. - P. 196-204.

56. Phylloquinone intake and risk of cardiovascular diseases in men / A. T. Erkkila [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2007. - Vol. 17. - P. 58-62.

57. Dietary phylloquinone intake as a potential marker for a heart-healthy dietary pattern in the Framingham Offspring cohort / L. Braam [et al.] // J. Am. Diet. Assoc. - 2004. - Vol. 104. - P. 14101414.

nocmynuna 27.11.2012 г. npuHHma b neuamb 03.12.2012 г.