Возможности медикаментозной модуляции изоферментов цитохрома P-450, метаболизирующих препараты сульфонилмочевины

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.372.3:615.036.8

Возможности медикаментозной модуляции изоферментов цитохрома P-450, метаболизирующих препараты

сульфонилмочевины

В.В. Городецкий, Г.И. Городецкая, Е.В. Ших, Р.Е. Казаков, В.В. Смирнов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия

Резюме: Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) занимают лидирующее место в лечении сахарного диабета (СД) 2 типа. Из группы ПСМ наиболее часто назначают глибенкламид, гликлазид или глимепирид. Элиминация ПСМ из организма осуществляется путем их биотрансформации с участием изоферментов цитохрома P-450 (CYP450): CYP2C9 и CYP2C19. ПСМ, в частности глибенкламид, способны истощать резервы метаболизирующих их изоферментов с угрозой развития гипогликемии. Среди других факторов риска нужно назвать генетически детерминированную низкую метаболическую активность CYP2C9 и CYP2C19. Такие больные имеют повышенный риск развития сульфонилмочевино-ассоциированной гипогликемии. В статье приводится разработанный алгоритм исследования возможности использования гепатопротек-торов для восстановления активности CYP450 при ее приобретенном или генетически обусловленном снижении. Целью исследования, установленной в данном протоколе, является изучение модулирующего влияния гепатопротекторов на активность изофермента CYP2C9 при обратимых стадиях неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и оценка эффективности и безопасности применения этих ЛС у данного контингента больных. Приводятся образцы постановки диагноза, дифференциального диагноза, критерии диагностики стадиях неалкогольной жировой болезни печени на фоне СД 2 типа и метаболического синдрома. План исследования включает: формирование группы исследуемых больных, критерии включения, критерии невключения, критерии исключения (выведения) из исследования, метод распределения пациентов на группы, методы исследования. Критерии эффективности и безопасности включают оценку эффективности и оценку безопасности.

Ключевые слова: глибенкламид; метаболизм; активность цитохрома 2C9; гипогликемия; неалкогольная жировая болезнь печени.

Библиографическое описание: Городецкий ВВ, Городецкая ГИ, Ших ЕВ, Казаков РЕ, Смирнов ВВ. Возможности медикаментозной модуляции изоферментов цитохрома P-450, метаболизирующих препараты сульфонилмочевины. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2014; 4: 22—26.

OPPORTUNITIES FOR PHARMACOLOGICAL MODULATION CYTOCHROME P450 ISOENZYMES METABOLIZING SULFONYLUREA DERIVATIVES V.V. Gorodetskiy, G.I. Gorodetskaya, E.V. Shikh, R.E. Kazakov, V.V. Smirnov

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia

Abstract: Sulfonylureas are the leaders in the treatment of diabetes mellitus (DM) type 2. The most commonly prescribed preparation of the whole group of sulfonylureas are glibenclamide, gliclazide or glimepiride. Sulfonylureas eliminate from a body out by biotransformation involving cytochrome P-450 (CYP450): CYP2C9 and CYP2C19. Sulfonylureas, especially glibenclamide are able to deplete the reserves of metabolizing isoenzymes causing a threat of hypoglycemia. Among the other risk factors one should mention genetically deterministic low metabolic activity of CYP2C9 and CYP2C19. This type of patients have an increased risk of sulfonylurea-associated hypoglycemia. The article presents a project of the study protocol developed by a group of authors regarding the possibility of using hepatoprotectors for recovering the activity of CYP450 whether it's reduction is acquired or genetically conditioned. The purpose of the study described in the protocol was to study the modulating influence of hepatoprotectors on the activity of CYP2C9 isoenzyme in reversible stages of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes and evaluate the efficacy and safety of these drugs in the mentioned group of patients. It describes the examples of diagnosing, differential diagnosis, diagnostic criteria stages of non-alcoholic fatty liver disease on the background of type 2 diabetes and metabolic syndrome. The study design includes the following: forming a group of patients studied, inclusion criteria, exclusion criteria, disregard criteria (removal) from the study, method of dividing patients into groups, test methods. Efficacy and safety criteria include the efficacy and safety assessment.

Key words: glibenclamide; metabolism; cytochrome 2C9 activity; hypoglycemia; non-alcoholic fatty liver disease.

Bibliographic description: Gorodetskiy VV, Gorodetskaya GI, Shikh EV, Kazakov RE, Smirnov VV. Opportunities for pharmacological modulation cytochrome P450 isoenzymes metabolizing sulfonylurea derivatives. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin 2014; 4: 22-26.

Сахарный диабет (СД) рассматривается сегодня как системное заболевание обмена веществ. По определению ВОЗ [1], СД — это группа метаболиче-

ских (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия

инсулина или обоих этих факторов. По данным Международной Диабетической Федерации к ноябрю 2012 года в мире насчитывалось 371 млн больных СД, из которых более чем у 95% имелся СД 2 типа [2].

В соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД (2011) [3] отсутствие абсолютного дефекта секреции инсулина позволяет обычно в лечении СД 2 типа долгое время использовать пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), ведущая роль среди которых до сих пор принадлежит лекарственным средствам (ЛС) из группы производных сульфонилмочевины (ПСМ).

ПСМ прочно заняли лидирующее место в лечении СД 2 типа. Наиболее часто (более чем в 70% случаев) больные получают глибенкламид, гликлазид или глимепирид [4], при этом в половине случаев ПСМ используются как монопрепараты для монотерапии, а в половине — комбинируются с другими ЛС, в том числе и в виде комбинированных препаратов [5].

Стимулируя эндогенную секрецию инсулина, ПСМ способны вызывать гипогликемии, вплоть до тяжелых, требующих для купирования внутривенного введения глюкозы или глюкагона. Частота ги-погликемий на фоне приема глимепирида в 6,5 раз ниже, чем при использовании глибенкламида [6]. Еще безопаснее оказывается гликлазид: гипогликемии при его приеме возникали в 4,2% случаев против 12,2% случаев на фоне глимепирида [7].

Таким образом, глибенкламид, наиболее часто используемый в нашей стране ПСМ, в связи с высокой активностью и эффективностью оказывается самым небезопасным ЛС в этой группе препаратов.

Элиминация ПССП из организма осуществляется путем их биотрансформации в печени с участием различных изоферментов цитохрома Р-450 (СУР450), а метаболиты могут экскретироваться с мочой и желчью.

Участие в метаболизме ПСМ изофермента СУР2С9 уже не требует доказательств [8], при этом глибенкламид метаболизируется им почти полностью с образованием двух активных метаболитов — 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида, которые экскретируются почками и печенью примерно поровну [9, 10]. СУР2С9 является основным ферментом первой фазы биотрансформации не только ПСМ, но и многих других ЛС: нестероидных противовоспалительных препаратов, фенитоина, непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол) и пр. [11]. Он представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, и продуцируется в основном в клетках печени [12].

Активность СУР2С9 зависит от ряда эндогенных и экзогенных факторов. Изменение активности СУР будет закономерно приводить к накоплению или ускоренному метаболизму ПСМ с увеличением их эффекта с угрозой гипогликемии или с утратой эффекта с угрозой гипергликемии.

К эндогенным факторам относится полиморфизм гена СУР2С9, кодирующего этот изофермент. Лучше

всего изучены однонуклеотидные «медленные» ал-лельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3. У носителей этих аллельных вариантов низкая активность СУР2С9 приводит к уменьшению скорости биотрансформации глибенкламида и повышению его концентрации в плазме крови. К «медленным» ме-таболизаторам по СУР2С9 относятся как гомозиготы СУР2С9*2/*2 и СУР2С9*3/*3, так и гетерозиготы СУР2С9*1/*2 и СУР2С9*1/*3 [11].

Таким образом, генотипирование по СУР2С9 может быть полезным для прогнозирования развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) ПСМ [13]. Однако имеются данные о том, что в рамках одного и того же генотипа могут наблюдаться различия в активности изоферментов СУР450, что обусловлено внутренними факторами, например, состоянием печени, или внешними факторами, например, полипрагмазией, табакокурением, применением других ксенобиотиков.

Для обеспечения безопасного применения ПССП возможно будет эффективным не только гено-, но и фенотипирование [13]. Это позволит решить вопрос о модуляции соответствующего изофермента.

Для этого разработан протокол научного исследования модуляции изоферментов цитохрома Р-450 у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) на фоне СД 2 типа, находящихся на терапии ПСМ.

ПРОТОКОЛ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ эффективности и безопасности применения гепато-протекторов для управления активностью CYP2С9, участвующего в биотрансформации глибенкламида, при неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом 2 типа

1. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить модулирующее влияние гепатопротекто-ров на активность изофермента СУР2С9 при обратимых стадиях НАЖБП у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и оценить у данного контингента больных эффективность и безопасность применения этих ЛС.

2. ДИАГНОЗ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ НАЖБП НА ФОНЕ СД 2 ТИПА И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Скрининговое обследование при доклинических проявлениях включает:

анамнез — наследственность, образ жизни, пищевые традиции, физические нагрузки;

антропометрические данные — индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс ОТ/ОБ);

мониторирование артериального давления (АД); ЭКГ-исследование;

изучение уровня липидов плазмы крови — общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), ТГ;

показатели синдромов цитолиза и холестаза (см. выше);

определение уровня гликемии натощак, пост-прандиальной гликемии и уровня гликированного гемоглобина;

уровень инсулина крови натощак с расчетом индекса HOMA;

УЗИ печени.

Диагностический поиск проводится в связи с выявлением синдрома цитолиза; наличие СД 2 типа, абдоминального ожирения, артериальной гипертен-зии и нарушения липидного обмена свидетельствует о высокой вероятности НАЖБП. Постановка этого диагноза достаточно сложна ввиду необходимости исключения всех других причин, цитолиза, макрове-зикулярного стеатоза и воспалительно-деструктивных изменений.

Критерии поражения печени:

данные осмотра — гепатомегалия, спленомега-лия, телеангиоэктазии, пальмарная эритема, желтуха, симптом «голова медузы», асцит;

клинический анализ крови — тромбоцитопения, анемия;

биохимический анализ крови — АсАТ, АлАТ, индекс АсАТ/АлАТ, у-ГТ, ЩФ, общий и прямой билирубин, общий белок и его фракции, протромбино-вое время;

УЗИ печени — гепатомегалия, степень стеатоза, портальная гипертензия.

Вместо выполнения биопсии печени для оценки степени риска прогрессирования НАЖБП с развитием гепатита и фиброза можно использовать предикторы, которые были получены в результате статистической обработки результатов большого количества наблюдений. К таким предикторам относятся: возраст старше 45 лет, женский пол, ожирение (ИМТ более 28 кг/м2), увеличение активности АлАТ в 2 раза и более, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л, наличие артериальной гипертензии, СД 2 типа, индекс инсулино-резистентности (НОМА) более 5.

Более 2 критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени.

3. ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Формирование группы исследуемых больных

Наблюдаемый контингент. Планируется обследовать и наблюдать в течение 24 недель 4 группы пациентов с НАЖБП на фоне СД 2 типа по 25 больных каждая. Всего в исследование будет включено 100+10 человек с учетом неизбежного выбывания наблюдаемых. Половина включенных в исследование пациентов (см. критерии включения и невключения), в том числе лица с впервые выявленным СД, в соответствии с Национальными стандартами оказания медицинской помощи больным СД (2011 г.) будут получать метформин; после рандомизации одна группа начнет получать гепатопротектор (первая основная группа или группа I), другая группа составит первую группу сравнения (группа II). III группа (вторая основная

группа) и IV группа (вторая группа сравнения) будут формироваться по тем же принципам, однако саха-роснижающая терапия будет проводиться комбинацией метформина с глибенкламидом.

3.1.1. Критерии включения:

пациенты обоего пола с диагнозом неалкогольной жировой болезни печени на фоне СД 2 типа;

возраст старше 45 лет;

невыраженные признаки синдрома цитолиза;

невыраженные признаки холестатического синдрома;

УЗИ-признаки диффузной жировой инфильтрации печени;

отрицательный тест на беременность у фер-тильных женщин и надежная негормональная контрацепция;

информированное согласие.

3.1.2. Критерии невключения:

индивидуальная непереносимость планируемых к назначению препаратов;

гепатит В или С;

возраст до 45 лет;

тяжелые поражения печени;

тяжелый синдром цитолиза,

выраженный внутрипеченочный холестаз, холе-стаз обструктивного типа или камни желчевыводя-щих путей без холестаза;

признаки цирроза печени и портальной гипер-тензии;

признаки печеночной недостаточности;

заболевания ЖКТ, сопровождающиеся нарушениями всасывания: синдром мальабсорбции при иле-оеюнальном анастомозе, билиарно-панкреатической стоме, гастропластике по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки;

неспецифический язвенный колит;

быстрое похудание;

длительное (свыше 2-х недель) парентеральное питание, не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров;

синдром избыточного бактериального обсеменения кишечника (на фоне дивертикулеза тонкой кишки);

злокачественные новообразования;

сопутствующие тяжелые психоневрологические, кардиоваскулярные и почечные расстройства;

прием гепатотоксичных лекарственных средств или лекарств, являющихся субстратами (за исключением глибенкл амида), индукторами или ингибиторами СУР2С9 (амиодарон, варфарин, глюкокорти-костероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, метотрексат, тетрациклин, НПВС и др.);

прием лекарственных средств с гепатопротек-тивным эффектом;

гормональная терапия у постменопаузальных женщин;

злоупотребление алкоголем;

курение.

3.1.3. Критерии исключения (выведения) из исследования:

развитие серьезных нежелательных реакций, представляющих опасность для жизни пациента;

возникновение необходимости приема гепато-токсичных лекарственных средств или лекарств, являющихся субстратами (за исключением глибенкла-мида), индукторами или ингибиторами СУР2С9;

ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

неудовлетворительный результат терапии основного заболевания, требующий изменения схемы лечения;

нарушение пациентом протокола исследования и/или соответствующего режима;

отказ пациента участвовать в исследовании.

3.1.4. Метод распределения пациентов на группы

Рандомизация пациентов, получающих два варианта терапии, на группы — две основные и две сравнения, будет проведена по плану рандомизации из специальной таблицы.

При каждом варианте терапии (исходное число пациентов — по 55) лица, попавшие в подгруппы «А», составят основные группы и будут получать в процессе исследования гепатопротектор. Подгруппы «В» составят группы сравнения.

3.1.5. Методы исследования

Методы диагностики НАЖБП

Генотипирование по СУР2С9 методом полимераз-ной цепной реакции — полиморфизм длин рестрик-ционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) после предварительного выделения ДНК из лейкоцитов периферической крови.

Фенотипирование изофермента СУР2С9 с помощью лозартановой пробы: лозартан (Лозап, 2епйуа, Словацкая Республика) в дозе 50 мг, которая запивается 250 мл воды. Прием пищи разрешается через 2 часа после приема лозартана. В течение 8 часов проводится сбор мочи, из которой отбирается образец объемом 15 мл для определения концентраций основного вещества и его метаболита Е-3174. В течение 8 часов каждый час также проводится контроль общего состояния пациентов — сбор жалоб, контроль АД и ЧСС. По прошествии 8 часов заполняется адресная анкета неблагоприятных побочных реакций, состав-

ленная по методу В.М. Цветова на основании нежелательных побочных эффектов, перечисленных в типовой клинико-фармакологической статье препарата

4. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

4.1. Оценка эффективности

Эффективность проводимой терапии в основных группах и группах сравнения оценивается по динамике клинических симптомов во время каждого визита, а также по динамике лабораторных данных соответственно плану проведения исследования.

Первичные параметры эффективности: а) лабораторные данные (дважды АсАТ, АлАТ, у-ГТ, билирубин, ЩФ, углеводного обмена; б) инструментальные данные (трижды УЗИ печени).

Вторичные параметры эффективности: клинические проявления НАЖБП (неспецифические субъективные симптомы из дневниковых записей, изменения размеров печени при каждом визите).

4.2. Оценка безопасности

Оценка безопасности заключается в мониторинге и регистрации (при контрольных визитах, посредством анализа дневниковых записей и информации во время телефонных контактов) всех нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления, на протяжении всего исследования.

Параметры безопасности: физиологические (АД и ЧСС в положении сидя) — регистрируются в течение визитов 0—3; физикальное обследование всех органов и систем проводится в течение визитов 0—3; лабораторные исследования; индивидуальная регистрационная карта пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанный алгоритм исследования возможности использования гепатопротекторов для восстановления активности СУР450 при ее приобретенном или генетически обусловленном снижении позволит оценить модулирующее влияние гепатопротекторов на активность изофермента СУР2С9 при обратимых стадиях неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и повысить эффективность и безопасность применения рассматриваемых ЛС у данного контингента больных.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

1. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1999; 23 (Suppl. 1): S4-19.

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2012 [http://www.idf.org/diabetesatlas/].

3. Шестакова МВ. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет 2011; (3): 72.

4. Шведова АМ. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономическая оценка пероральной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа в амбулаторной практике. Международный эндокринологический журнал 2007; 4(10) [www.mif-ua.com/archive/is-sue-2870/article-2875/].

5. Шестакова МВ. Реальная клиническая практика лечения сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации по данным открытой проспективной наблюдательной программы «ДИА-КОНТРОЛЬ». Сахарный диабет 2011; (4): 75-80.

1. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1999; 23 (Suppl. 1): S4-19.

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2012 [http://www.idf.org/diabetesatlas/].

3. Shestakova MV. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes. Saharny diabet 2011; (3): 72 (in Russian).

4. Shvedova AM. Pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic evaluation of oral hypoglycemic therapy of diabetes type 2 in ambulatory practice. Mezhdunarodny endokrinologichesky zhurnal 2007; 4(10). Available from: www.mif-ua.com/archive/issue-2870/article-2875/ (in Russian).

5. Shestakova MV. Actual clinical practice of treatment of type 2 diabetes in the Russian Federation according to an open prospective observational program «DIA-CONTROL». Saharny diabet 2011; (4): 75-80 (in Russian).

6. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Lower incidence of severe hypogly-caemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus

6.

7.

Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Lower incidence of severe hypoglycae-mia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus gliben-clamide. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17(6): 467-73. Schernthaner G, Grimaldi A, Di-Mario U et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34(8): 535-42.

Available from: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/table.aspx Christ OE, Heptner W, Rupp W. Investigations on absorption, excretion and metabolism in man after administration of 14C-labelled HB 419. Horm Metab Res 1969; Suppl. 1: 51-54.

Rieutord A, Stupans I, Shenfield GM, Gross AS. Gliclazide hydroxylation by rat liver microsomes. Xenobiotica 1995; 25(12): 1345-54. Кукес ВГ, Грачев СВ, Сычев ДА, Раменская ГВ. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

12. Woolf TF, ed. Handbook of drug metabolism. New York: Dekker; 1999.

13. Ragia G, Petridis I, Tavridou A et al. Presence of CYP2C9*3 allele increases risk for hypoglycemia in Type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas. Pharmacogenomics 2009; 10(11): 1781-7.

10.

11.

glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17(6): 467-73.

7. Schernthaner G, Grimaldi A, Di-Mario U et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34(8): 535-42.

8. Available from: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/table.aspx

9. Christ OE, Heptner W, Rupp W. Investigations on absorption, excretion and metabolism in man after administration of 14C-labelled HB 419. Horm Metab Res 1969; Suppl. 1: 51-54.

10. Rieutord A, Stupans I, Shenfield GM, Gross AS. Gliclazide hydroxylation by rat liver microsomes. Xenobiotica 1995; 25(12): 1345-54.

11. Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, Ramenskaya GV. Metabolism of drugs: scientific basis of personalized medicine. Moscow: GEOTAR-Media; 2008 (in Russian).

12. Woolf TF, ed. Handbook of drug metabolism. New York: Dekker; 1999.

13. Ragia G, Petridis I, Tavridou A et al. Presence of CYP2C9*3 allele increases risk for hypoglycemia in Type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas. Pharmacogenomics 2009; 10(11): 1781-7.

ОБ АВТОРАХ:

AUTHORS:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Городецкий Виталий Вениаминович. Ведущий научный сотрудник Центра клинической фармакологии, канд. мед. наук.

Городецкая Галина Ивановна. Научный сотрудник Центра клинической фармакологии.

ШихЕвгения Валерьевна. Профессор, д-р мед. наук.

Казаков Руслан Евгеньевич. Начальник отдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики, канд. биол. наук. Смирнов Валерий Валерьевич. Ведущий научный сотрудник отдела клинической фармакокинетики Центра клинической фармакологии, канд. фарм. наук.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Russian Federation, 127051, Moscow, Petrovsky boulevard, 8. Gorodetsky VV. Leading researcher of Clinical Pharmacology Center. Candidate of Medical Sciences.

GorodetskayaGI. Researcher of Clinical Pharmacology Center. Shikh EV. Professor. Doctor of Medical Sciences.

Kazakov RE. Head of Department of personalized medicine and clinical pharmacogenetics. Candidate of Biological Sciences.

Smirnov VV. Leading researcher of Clinical Pharmacokinetics Department of Clinical Pharmacology Center. Candidate of Pharmaceutical Sciences.

Казаков Руслан Евгеньевич; elmed@yandex.ru.

Статья поступила 18.03.2014 г.

Принята к печати 10.04.2014г.