СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ У ДЕТЕЙ
METHOD OF PREDICTING PROGRESSING COURSE OF STEROID-RESISTANT NEPHROTIC SYNDROME IN CASE OF GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, в частности к нефрологии.
Уровень техники: Хронические заболевания почек во всем мире представляют собой серьезную проблему здравоохранения, что определяется, в первую очередь, неуклонным ростом числа больных с хронической почечной недостаточностью и не всегда удовлетворительными результатами заместительной почечной терапии с применением диализа и трансплантации почки. Исходя из данных о динамике роста больных с хронической почечной недостаточностью в течение последних лет, а также сведений о весьма значительной распространенности хронических заболеваний почек эксперты прогнозируют и в будущем дальнейший рост данной категории пациентов. Очевидно, что важнейшей задачей, которую призвано решить мировое нефрологическое сообщество, является предупреждение и отдаление сроков формирования хронической почечной недостаточности.
Лечение хронических заболеваний почек включает наряду с патогенетической терапией, которая зависит от генеза патологии, комплекс нефропротективных мер, направленных на предупреждение прогрессирующего снижения функций почек с последующим развитием хронической почечной недостаточности. Известно, что прогрессирование хронических заболеваний почек может начинаться достаточно рано в условиях функциональной компенсации и даже при сохранной массе действующих нефронов, и продолжается на всем протяжении заболевания. Поэтому раннее определение предикторов прогрессирования хронических болезней почек и своевременное проведение ренопротективной терапии будет способствовать замедлению прогрессирования болезни еще при сохранном функциональном состоянии почек.
th
В структуре хронической почечной недостаточности у детей, по данным различных международных регистров, гломерулонефрит составляет от 4% до 29,8%, являясь наиболее частым приобретенным заболеванием почек с прогрессирующим снижением функций почек [Ardissino G. Epidemiology of chronic renal failure. In: ESPN Handbook, 2002, 369-376; С.И.Аль-Акаш, Р.Б.Эттенгер. Трансплантация почки у детей. В кн.: Руководство по трансплантации почки. Под ред. Г.М.Дановича, 3-е изд., Тверь, 2004. - 373-411; Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol 2007; 1999-2009]. Нефротический синдром при гломерулонефрите у детей встречается в Европе с частотой 2:100000 [dark AG, Barratt TM. Steroid-responsive nephrotic syndrome. In Barratt TM, Avner ED, Harmon WE (eds) Pediatr Nephrology, 4 edn. Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 1999: 731-747; McKinney PA., Feltbower RG, Brocklebank JT. et al. Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK. Pediatr Nephrol 2001; 16:1040-1044; Wong W. Idiopathic nephrotic syndrome in New Zealand children, demographic, clinical features, initial management and outcome after twelve-month follow-up: results of a three-year national surveillance study. J Paediatr Child Health 2007; 43: 337-341]. Стероид-резистентный нефротический синдром наблюдается у 15-20% детей с идиопатическим нефротическим синдромом и характеризуется прогрессирующим течением заболевания с формированием хронической почечной недостаточности более чем у 50% пациентов в течение 5-10 лет. [Ehrich J.H.H., Geerlings С, Zivicnjak M, Franke D, Geerlings H, Gellermann J. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2183-2193]. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты стероид-резистентного нефротического синдрома у детей [Chesney R. The changing face of childhood nephrotic syndrome. Nephrology forum. Kidney Int 2004; 66: 1294-1302; Rio M., KaskelF. Evaluation and management of steroid-unresponsive nephrotic syndrome. Current Opinion in Pediatrics 2008; 20: 151-156].
Раскрытие изобретения:
Технический результат: способ позволяет с высокой достоверностью прогнозировать прогрессирующее течение стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей на основании раннего выявления клинических и морфологических предикторов, оценки эффективности 1-го курса иммуносупрессивной терапиии. Решение данного вопроса обоснует раннее назначение иммуносупрессивной терапии стероид-резистентного нефротического синдрома, что позволит замедлить темпы снижения почечных функций и снизить количество детей-инвалидов, а также позволит улучшить качество жизни больных. Кроме того, данное направление при условии его повсеместной реализации приведет к сокращению бюджетных средств, необходимых для проведения заместительной терапии у детей с терминальной хронической почечной недостаточностью вследствие стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей.
Разработанный способ, направленный на раннее выявление предикторов прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома у детей, предлагается впервые. В основу работы положена идея о возможности прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей на основании установленных клинических и морфологических предикторов. Известно, что стратегия предупреждения прогрессирования хронических болезней почек состоит в ранней идентификации факторов риска для своевременной организации комплекса нефропротективных мероприятий, направленных на предотвращение последующего снижения функций почек и развитие хронической почечной недостаточности. Принимая во внимание, что стероид-резистентный нефротический синдром является одним из наиболее частых заболеваний почек с прогрессирующим снижением почечных функций, представляется целесообразным разработка способа прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей на основании установленных клинических и морфологических предикторов.
Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является исследование предикторов долговременного прогноза у детей со стероид-резистентным нефротическим синдромом (морфологический вариант - фокально-сегментарный гломерулосклероз) [Abeyagunawardena AS, Sebire NJ, Risdon RA. et al. Predictors of long-term outcome of children with focal segmented glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2007; 22: 215-221}. Авторы данного исследования установили 2 предиктора неблагоприятного прогноза течения заболевания: снижение функций почек при манифестации заболевания и выраженный (>20%) фокально-сегментарный гломерулосклероз в нефбробиоптате. Однако в указанное исследование были включены пациенты только с единственным морфологическим вариантом гломерулонефрита в виде фокально-сегментарного гломерулосклероза. Кроме того, метод выявления клинических и морфологических предикторов неблагоприятного прогноза проведен без оценки прогностической значимости и возможности поэтапного индивидуального применения в клинической практике нефролога.
Взаимосвязь эффективности иммуносупрессивной терапии с прогнозом течения заболевания была установлена ранее, но только у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом: отсутствие эффекта от иммуносупрессивной терапии коррелировало с неблагоприятным прогнозом со снижением функций почек [Cattran DC, Rao P. Long-term outcome in children and adults with classic focal segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1998; 32: 72-79; Abrantes MM., Cardosa LSB, Lima EM, et al. Clinical course of 110 children and adolescents with primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2006; 21: 482-489}. Однако оценка прогрессирующего течения с учетом эффективности патогенетической иммуносупрессивной терапии проводилась в этом исследовании изолированно, без учета других клинико-морфологических предикторов.
Предлагаемый нами способ прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей имеет следующие преимущества:
1. Комплексная оценка предикторов прогрессирования заболевания проведена в клинически однородной группе детей с первичной стероидной резистентностью при гломерулонефрите на основании динамического наблюдения за пациентами с учетом данных клинических, лабораторных, инструментальных, в т.ч. морфологических методов обследования.
2. Возможность индивидуального прогнозирования течения болезни у конкретного пациента со стероид-резистентным нефротическим синдромом при гломерулонефрите в клинической практике нефролога с учетом прогностической значимости выявленных предикторов.
Цель изобретения: разработка нового способа прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей, отличающегося комплексной оценкой клинико-морфологических предикторов и оценкой эффективности 1-го курса иммуносупрессивной терапии с индивидуальным прогнозированием течения болезни у конкретного пациента на основании расчета прогностической вероятности.
Описание метода. Нами обследовано 60 детей (30 мальчиков, 30 девочек) со стероид-резистентным нефротическим синдромом при гломерулонефрите с целью установления предикторов неблагоприятного почечного исхода для предотвращения и замедления темпов прогрессирования патологии почек. Средний возраст пациентов составил 12,3±0,6 лет; манифестация заболевания отмечалась в возрасте 8,6±0,6 лет. Средняя длительность заболевания составила 4,9±0,5 лет. Катамнестическое наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 2,9±0,3 лет. Морфологическое исследование почечной ткани, проведенное у всех пациентов, выявило: мезангиопролиферативный гломерулонефрит у 24-х (40%) больных, фокально-сегментарный гломерулосклероз у 16-ти (27%), мембрано-пролиферативный гломерулонефрит у 14-ти (23%), мембранозная нефропатия у 4-х (7%), нефротический синдром с минимальными изменениями у 2-х (3%) детей. С целью определения предикторов прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома, все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при последней госпитализации:
2
1) со СКФ>60 мл/мин/1,73 м (n=40);
2
2) со сниженной СКФ<60 мл/мин/1,73 м (n=20).
Скорость прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей оценивалась на основании динамического обследования пациентов с определением СКФ, рассчитанной по формуле Шварца в модификации Morris МС. (где К=40, креатинин крови измеряется в мкмоль/л) [Morris MC, Allanby CW, Toseland Р, Haycock GB, Chantler C. Evaluation of a height/plasma creatinine formula in the measurement of glomerular filtration rate. Arch Dis Child. 1982; 57(8): 611-615; Schwartz G, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration to estimate glomerular filtration rate in infancy, childhood and adolescence. Pediatr din North Am 1987; 34: 571-590; van Rossum LK, Mathot RA, Cransberg K, Zietse R, Vulto AG. Estimation of the glomerular filtration rate in children: - which algorithm should be used? Pediatr Nephrol. 2005; 20(12): 1769-1775]:
2
2
2
Нормальные значения СКФ у детей от 2-х до 12 лет независимо от пола составляют в среднем 133,0±27,0 мл/мин/1,73 м; у мальчиков старше 13 лет - 140,0±30,0 мл/мин/1,73 м; у девочек старше 13 лет - 126,0±22,0 мл/мин/1,73 м [National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Disease 2002; 39 (2Suppl.1): S1-266]. Прогрессирующее течение стероид-резистентного нефротического синдрома у детей определялось как снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м в течение 3-х и более месяцев, что соответствует 3-й стадии хронической болезни почек по классификации K/DOQI, разработанной Американским национальным фондом изучения патологии почек [National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Disease 2002; 39 (2Suppl.l): S1-266] (табл.1).
Таблица 1
Стадии хронического заболевания почек по классификации K/DOQI (2002)
Стадия болезни
СКФ (мл/мин/1,73 м<sup>2</sup>)
Качественная характеристика ренальной дисфункции
1
>90
Повреждение почки с нормальной или повышенной СКФ
2
60-89
Повреждение почки с легким снижением СКФ
3
30-59
Умеренное снижение СКФ
4
15-29
Тяжелое снижение СКФ
5
≤15 (или диализ)
Почечная недостаточность
Способ осуществляется следующим образом:
Последовательность осуществления:
1 этап. Определить количество клинико-морфологических предикторов прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у ребенка (табл.2).
Таблица 2
Предикторы прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей.
№ п/п
Предикторы
1.
Фокально-сегментарный гломерулосклероз
2.
Ангиопатия сосудов сетчатки
3.
Повышение креатинина в крови при манифестации заболевания
4.
Стойкое повышение уровня холестерина в крови (>6,7 ммоль/л)
5.
Стойкое повышение уровня фибриногена в крови (>4 г/л)
6.
Нарушения суточного ритма артериального давления по типу "night-peackers" и "non-dippers" (по данным суточного мониторирования артериального давления)
7.
Гипертрофия левого желудочка (при эхокардиографии)
8.
Увеличенные размеры почек (при ультразвуковом исследовании)
2 этап. Определить эффективность 1-го курса иммуносупрессивной терапии (если проводилась) (табл.3).
Таблица 3
Частота прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома у детей в зависимости от эффективности 1-го курса иммуносупрессивной терапии.
Эффект 1-го курса иммуносупрессивной терапии
Прогрессирующее течение (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2)
Непрогрессирующее течение (СКФ>60 мл/мин/1,73 м2)
Р
Положительный эффект
5,6%
69%
Р=0,008
Отсутствие эффекта
94,4%
31%
Р=0,02
3 этап. Определить вероятность прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите (табл.4).
Таблица 4
Прогностическая эффективность предикторов прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей.
Признаки
Чувствительность (%)
Специфичность (%)
Прогностическая эффективность (%)
Более 4-х предикторов прогрессирующего течения
55%
97,5
88,3%
Отсутствие эффекта от 1-го курса иммуносупрессивной терапии
94,4%
69%
78,7%
Отсутствие эффекта от 1-го курса иммуносупрессивной терапии при наличии более 4-х предикторов прогрессирования
100%
100%
100%
В качестве примера использования изобретения в клинической практике приведем 2 примера историй болезни детей со стероид-резистентным нефротическим синдромом при гломерулонефрите.
Пример 1.
Мальчик, Станислав А., 1987 г.р., от 2-ой беременности, протекавшей с артериальной гипертензией, вторых стремительных родов. Наследственность не отягощена по патологии органов мочевой системы.
Манифестация нефротического синдрома отмечена в возрасте 11,5 лет на фоне острого бронхита. Наблюдались выраженная протеинурия (>3,3 г/л), гипоальбуминемия, распространенные отеки, ускорение СОЭ до 43 мм/час. По месту жительства ребенку назначена стероидная терапия - преднизолон в дозе 2 мг/кг/24 ч. На фоне лечения в течение 4 недель выявлено снижение активности нефротического синдрома, купированы отеки. Однако при снижении дозы преднизолона до 20 мг/24 ч, вновь отмечается появление отеков, протеинурия до 8,8 г/24 ч, повышение активности нефротического синдрома. В связи с рецидивом заболевания ребенку по месту жительства вновь увеличена доза преднизолона до 2-х мг/кг/24 ч.
Впервые мальчик поступил в отделение наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии в возрасте 12 лет. При поступлении отмечались массивные распространенные отеки - асцит, гидроторакс, гидроперикард. Имели место признаки синдрома экзогенного гиперкортицизма, при разовых измерениях отмечалась артериальная гипертензия - 140/100 мм рт. ст.
2
При обследовании в гемограмме отмечено ускорение СОЭ до 29 мм/ч. В биохимическом анализе крови выраженные признаки нефротического синдрома: гипоальбуминемия (9 г/л), гиперхолестеринемия (17,9 ммоль/л), повышении уровня фибриногена (5,8 г/л). Мочевой синдром в виде протеинурии (9,9 г/л; суточная потеря белка до 16,5 г, что соответствовало 358,7 мг/кг) и гематурии (более 20 эритроцитов в поле зрения). Функциональное состояние почек при поступлении характеризовалось комбинированным снижением СКФ (82 мл/мин/1.73 м), концентрационной способности (осмолярность мочи 366 мосм/кг…) и канальцевой экскреции аммиака и титруемых кислот (16,4 и 17 ммоль/сут, соответственно). При ультразвуковом исследовании почки увеличены в размерах, эхогенность паренхимы и дифференцировка на слои - в пределах нормы. По данным суточного мониторирования артериального давления отмечена стабильная артериальная гипертензия в течение суток (днем - 143,2/97,8 мм pт. ст. (норма - 129/85 мм pт. ст.), ночью - 138,3/97,6 мм pт. ст. (норма - 113/67 мм pт. ст.), нарушение суточного ритма артериального давления по типу "non-dippers" no систолическому АД (6,1%). При электрокардиографии патологии не выявлено. При офтальмоскопии патологии на глазном дне не выявлено.
Учитывая сохраняющуюся высокую активность заболевания на фоне проведенного курса стероидной терапии, адекватного по дозе преднизолона и длительности, был установлен диагноз: стероид-резистентный нефротический синдром.
С целью определения морфологического варианта гломерулонефрита и оценки прогноза течения заболевания ребенку была проведена пункционная нефробиопсия. При гистологическом исследовании нефробиоптата установлен фокально-сегментарный гломерулосклероз. На светооптическом уровне отмечался тотальный склероз 2-х из 10 гломерул, распространенный склероз стромы и отдельных сосудистых петель. Выявлена дистрофия эпителия проксимальных и дистальных извитых канальцев. При иммуннофлюоресцентном исследовании отмечена фиксация IgM на гломерулярной базальной мембране очагово-гранулярного характера. При электронной микроскопии депозитов иммунных комплексов не обнаружено. Малые отростки подоцитов диффузно редуцированы.
На основании данных клиника-лабораторного и морфологического обследования больному был поставлен диагноз: Гломерулонефрит, смешанная форма (стероид-резистентный нефротический синдром с гематурией и артериальной гипертензией), фокально-сегментарный гломерулосклероз, активность 3 степени, хроническая болезнь почек 2 cт.
2
Ребенку была назначена иммуносупрессивная терапия циклофосфаном внутривенно в дозе 14 мг/кг (600 мг на 1 введение) 1 раз в 4 недели в комбинации с внутривенным введением метилпреднизолона в дозе 1000 мг 1 раз в 4 недели на фоне перорального приема преднизолона 40 мг/24 ч с последующим переходом на альтернативный курс стероидов со снижением дозы. С целью коррекции артериальной гипертензии в терапию включен ингибитор-ангиотензин-превращающего фермента - энап в дозе 5 мг/24 ч. Через 16 месяцев комплексной патогенетической иммуносупрессивной терапии (курсовая доза циклофосфана составила 250 мг/кг) у ребенка сохранялась высокая активность заболевания: отмечались отеки голеней, артериальная гипертензия до 140/90 мм pт. ст., протеинурия до 9,9 г/л (16,5 г/24 ч), гипоальбуминемия (15,2 г/л), повышенный уровень холестерина (14 ммоль/л) и фибриногена (7 г/л) в крови. Функциональное состояние почек характеризовалось комбинированным снижением СКФ (88 мл/мин/1.73 м), концентрационной способности (осмолярность мочи 411 мосм/кг) и канальцевой экскреции аммиака и титруемых кислот (16 и 17 ммоль/сут, соответственно). При ультразвуковом исследовании почки увеличены в размерах, эхогенность паренхимы повышена, недостаточно четкая дифференцировка на слои. При центральном доплеровском картировании выявлено обеднение кровотока до капсулы обеих почек.
Разработанный способ прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите позволил определить высокую вероятность прогрессирования заболевания у данного пациента.
На 1-м этапе определено количество клинико-морфологических предикторов прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите. У данного ребенка выявлено 5 из 8 установленных предикторов: фокально-сегментарный гломерулосклероз, стойкое повышение уровня холестерина (>6,7 ммоль/л) и фибриногена (>4 г/л) в крови, нарушения суточного ритма артериального давления по типу "non-dippers" при суточном мониторировании артериального давления, увеличение размеров почек при ультразвуковом исследовании. Наличие более 4-х предикторов прогрессирования у больного со стероид-резистентным нефротическим синдромом может свидетельствовать о высокой вероятности (88,3%; табл.4) прогрессирующего течения заболевания со снижением функций почек.
На 2-м этапе определена эффективность 1-го курса иммуносупрессивной терапии. Отсутствие эффекта от проведенной иммуносупрессивной терапии у пациента с высокой вероятностью (78,7%; табл.4) указывает на прогрессирование стероид-резистентного нефротического синдрома. Сочетание наличия у больного более 4-х предикторов прогрессирования при отсутствии эффекта 1-го курса иммуносупрессивной терапии достоверно характерно для прогрессирующего течения заболевания со снижением функций почек (100%; табл.4).
2
2
Учитывая отсутствие эффекта от проведенного 1-го курса иммуносупрессивной терапии циклофосфаном был назначен циклоспорин A per os в дозе 5 мг/кг/24 ч под контролем концентрации препарата в крови в комбинации с преднизолоном per os в дозе 40 мг/48 ч и пульсовыми внутривенными введениями метилпреднизолона в дозе 1 г (20-25 мг/кг) 2 раза в неделю с последующим уроженцем. Однако в динамике сохранялась высокая активность нефротического синдрома: пастозность голеней, протеинурия (9,9 г/л; суточная потеря белка до 11,5 г, что соответствовало 266 мг/кг), гипоальбуминемия (14,7 г/л), повышенный уровень холестерина в крови (10,6 г/л), отмечалась гиперкоагуляция за счет повышенного уровня фибриногена в крови (до 9,7 г/л), ускорение СОЭ до 45 мм/ч. В динамике отмечено увеличение уровня креатинина в крови до 167 мкмоль/л, что соответствовало снижению СКФ до 35 мл/мин/1,73 м. В связи со снижением функций почек и отсутствием эффекта терапии циклоспорин А был отменен. С ренопротективной целью ребенку назначена терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента - энапом. В возрасте 15,5 лет при длительности заболевания 4 года у пациента развилась терминальная хроническая почечная недостаточность (СКФ 13,2 мл/мин/1,73 м), начато проведение заместительной почечной терапии гемодиализом.
Пример 2.
Ребенок, Александра К., 1991 г.р., от 1-ой беременности, протекавшей с нефропатией, отеками нижних конечностей в 3-м триместре, отмечалась внутриутробная гипотрофия плода; срочных родов. Наследственность отягощена по патологии органов мочевой системы: у матери пробанда мочекаменная болезнь.
Манифестация нефротического синдрома отмечена в возрасте 2-х лет в виде протеинурии 1,65 г/л, пастозности голеней, характерных биохимических изменений в крови. По месту жительства ребенку проводилась стероидная терапия с 5-летнего возраста (длительность заболевания превышала 36 месяцев) - преднизолон per os в дозе 2,5 мг/кг/24 ч (30 мг/24 ч) в течение 6 недель. На фоне лечения исчезла пастозность голеней, протеинурия увеличилась до 2 г/л с последующим повышением до 3,5 г/24 ч.
2
В возрасте 6 лет девочка впервые поступил в отделение наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии. При поступлении физическое развитие гармоничное (вес и рост соответствовали 25 центили), отмечалось бледность кожных покровов, пастозность век, проявления синдрома экзогенного гиперкортицизма. Выявлена артериальная гипертензия при разовых измерениях АД 115/60 мм pт. cт. При обследовании в гемограмме без патологических изменений. В биохимическом анализе крови - при нормальном уровне общего белка и альбумина (59,3 и 33 г/л, соответственно), отмечен повышенный уровень холестерина (8,8 ммоль/л) и фибриногена (3,4 г/л). Мочевой синдром был представлен протеинурией (3,3 г/л; суточная потеря белка до 4 г, что соответствовало 222 мг/кг). Функциональное обследование выявило снижение концентрационной функции почек (гипо-изостенурия), скорость клубочковой фильтрации (111,1 мл/мин/1.73 м) и канальцевая экскреция аммиака и титруемых кислот соответствовали норме. При УЗИ почек наблюдалось увеличение их размеров, отмечены диффузные изменения паренхимы в виде утолщения и повышения ее эхогенности. Выявлена недостаточная дифференцировка паренхимы на слои. При эхокардиографии размеры левого и правого желудочков соответствовали возрастной норме. При офтальмоскопии выявлена ангиопатия сосудов сетчатки.
Учитывая сохраняющуюся протеинурию на фоне проведенного курса стероидной терапии, адекватного по дозе преднизолона и длительности, был установлен диагноз: стероид-резистентный нефротический синдром.
В возрасте 6,5 лет ребенку была проведена пункционная нефробиопсия с целью установления морфологического варианта гломерулонефрита и оценки прогноза течения заболевания. При гистологическом исследовании нефробиоптата установлен фокально-сегментарный гломерулосклероз с очаговым склерозом стромы. На светооптическом уровне 5 из 10 гломерул (50%) частично или полностью склерозировано. В сохранившихся клубочках отмечено незначительное расширение мезангия, в измененных клубочках - фокальный склероз, синехии, утолщение базальной мембраны клубочков. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии. Очаговый склероз стромы с очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрацией. Артериолосклероз. При иммуннофлюоресцентном исследовании отмечена фиксация IgM на гломерулярной базальной мембране очагово-гранулярного характера. При электронной микроскопии очаговое утолщение базальной мембраны клубочков, расширение и склероз мезангиального пространства с образованием мезангиального матрикса, артериолосклероз, диффузная редукция малых отростков подоцитов.
На основании данных клинико-лабораторного и морфологического обследования больной был поставлен диагноз: Гломерулонефрит, смешанная форма (стероид-резистентный нефротический синдром с артериальной гипертензией), фокально-сегментарный гломерулосклероз, активность 1-2 степени, хроническая болезнь почек 1 cт.
2
Ребенку была назначена иммуносупрессивная терапия циклоспорином А в дозе 5 мг/кг/24 ч под контролем концентрации препарата в крови в комбинации с преднизолоном в дозе 20 мг/48 ч (длительность заболевания составляла 4 года). Проводимая терапия продолжалась в течение 3-х лет. В первые 2 года терапии циклоспорином А установлено снижение протеинурии до 1,165 г/л (10 мг/кг). Однако в динамике отмечалось повышение активности нефротического синдрома: ускорение СОЭ до 24 мм/ч, увеличение выраженности протеинурии (3,3 г/л; суточная потеря белка до 5,1 г, что соответствовало 208 мг/кг). Сохранялся повышенным уровень холестерина в крови (8,4 г/л), отмечалась гиперкоагуляция за счет повышенного уровня фибриногена в крови (6 г/л). Функциональное обследование выявило комбинированное снижение функций почек: концентрационной (гипо-изостенурия), гломерулярной (СКФ 51 мл/мин/1.73 м) и ацидоаммониогенеза.
Разработанный способ прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите позволил определить высокую вероятность прогрессирования заболевания у данного пациента.
На 1-м этапе определено количество клинико-морфологических предикторов прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите. У данного ребенка выявлено 4 из 8 установленных предикторов: фокально-сегментарный гломерулосклероз, стойкое повышение уровня холестерина (>6,7 ммоль/л), ангиопатия сосудов сетчатки, увеличение размеров почек при ультразвуковом исследовании. Наличие 4-х предикторов прогрессирования у больного со стероид-резистентным нефротическим синдромом не позволяло прогнозировать течение заболевания.
На 2-м этапе определена эффективность 1-го курса иммуносупрессивной терапии. Отсутствие эффекта от проведенной иммуносупрессивной терапии у пациента с высокой вероятностью (78,7%; табл.4) указывает на прогрессирование стероид-резистентного нефротического синдрома.
После отмены терапии циклоспорином А ребенку назначена терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента - энапом с ренопротективной целью. В возрасте 11 лет развилась терминальная хроническая почечная недостаточность с проведением заместительной почечной терапии гемодиализом и в возрасте 12 лет выполнена трансплантация почки.
Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования прогрессирующего течения стероид-резистентного нефротического синдрома при гломерулонефрите у детей на основании установленных клинико-морфологических предикторов и оценки эффективности 1-го курса патогенетической иммуносупрессивной терапии может служить достоверным методом оценки характера течения заболевания и проведения своевременных терапевтических мероприятий.