ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИНКОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ В КАЧЕСТВЕ КАТАЛИЗАТОРОВ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ЦИКЛИЧЕСКИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
USING ZINC DERIVATIVES AS CATALYSTS IN POLYMERIZATION OF CYCLIC ESTERS

За последние двадцать лет биологически разлагаемые полимеры подверглись значительному усовершенствованию. В частности, сложные полиэфиры, такие как поли-ε-капролактоны, полилактиды и полигликолиды были хорошо адаптированы дл  р да промышленных применений (в качестве упаковочных материалов, продуктов домашнего обихода и т.п.), дл  фармацевтических целей (в системах регулируемого и пролонгированного высвобождени  лекарственного средства) и дл  медицинских целей (в качестве элементов швов, протезов и т.п.). Эти полимеры, в основном, получают путем полимеризации посредством реакции размыкани  кольца с использованием производных, содержащих металлы, а в частности алюминий, олово и цинк (Kuran Prog. Polym. Sci. 1998, 23, 919). Такую полимеризацию, в большинстве случаев, осуществл ют в гетерогенной среде, что приводит к довольно широкому массовому распределению.
Среди существующих сложных полиэфиров сополимеры выступают в качестве макромолекул, изготовленных с заданными свойствами. В зависимости от преследуемых целей их свойства могут быть реально скорректированы путем воздействи  на различные параметры (длину цепи и массовое распределение, на природу, состав и образование цепи мономеров, а также на природу концевых групп цепи). Поэтому необходимо разработать новые методы гомогенной полимеризации, которые позволили бы регулировать все указанные параметры.
За последние несколько лет в этой области были проведены исследовани , направленные, главным образом, на разработку новых более или менее модернизированных каталитических систем, таких как системы порфириновых лигандов [Inoue Acc. Chem. Res. (1996), 29, 39], диамидо-амин [Bertrand J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 5822; Organometallics (1998), 17, 3599], а также β-дииминат [Coates J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 11583; Polym. Prep. (1999) 40, 542].
Насто щее изобретение относитс  к способу (со)полимеризации циклических сложных эфиров, который  вл етс  простым и эффективным способом и имеет р д преимуществ, в частности:
- используемые цинксодержащие катализаторы (со)полимеризации  вл ютс  легкодоступными и недорогими; они нетоксичны или имеют лишь слабую токсичность. Такие катализаторы представл ют собой хорошо охарактеризованные соединени  (которые существуют в мономерной и/или в димерной форме);
- указанна  (со)полимеризаци  может быть реально осуществлена в гомогенной среде, так чтобы массовое распределение полученных (со)полимеров было ограниченным; такой способ  вл етс  наиболее подход щим дл  получени  блок-сополимеров. В частности, последовательное добавление мономеров дает возможность получать блок-сополимеры. И наконец, указанный способ позвол ет полностью контролировать природу концевых групп (со)полимеров.
Поэтому, целью насто щего изобретени   вл етс  использование цинковых производных общей формулы (1)
где:
1
14
14
14
14
L представл ет группу формулы -Е(R)(R')(R"),
15
15
15
16
16
-Е(R)(R') или -Е(R);
Е представл ет атом группы 15;
2
3
14
14
14
14
15
15
15
16
16
2
3
L и L независимо представл ют группу формулы -Е(R)(R')(R"), -Е(R)(R') или -Е(R) либо, вз тые вместе, они образуют цепь формулы -L'-A-L'-;
А представл ет насыщенную или ненасыщенную цепь, включающую один, два или три элемента группы 14, каждый из которых необ зательно и независимо замещен одним из нижеследующих замещенных (одним или несколькими одинаковыми или различными заместител ми) или незамещенных радикалов: алкилом, циклоалкилом, арилом, где указанный заместитель представл ет собой атом галогена, алкильный, арильный, нитро- или цианорадикал;
2
3
14
14
14
15
15
16
L' и L' независимо представл ют группу формулы -Е(R)(R'), -Е(R) или -Е-;
14
Е представл ет элемент группы 14;
15
Е представл ет элемент группы 15;
16
Е представл ет элемент группы 16;
14
14
14
15
15
16
14
R, R', R", R, R' и R независимо представл ют атом водорода; один из нижеследующих замещенных (одним или несколькими одинаковыми или различными заместител ми) или незамещенных радикалов: алкил, циклоалкил или арил, где указанный заместитель представл ет собой атом галогена, алкильный, циклоалкильный, арильный, нитро- или цианорадикал; радикал формулы -Е'RR'R";
14
Е' представл ет элемент группы 14;
R, R' и R" независимо представл ют атом водорода или один из нижеследующих замещенных (одним или несколькими одинаковыми или различными заместител ми) или незамещенных радикалов: алкила, циклоалкила, арила, где указанный заместитель представл ет собой атом галогена, алкильный, арильный, нитро- или цианорадикал;
в качестве катализаторов (со)полимеризации циклических сложных эфиров.
В вышеуказанных определени х термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода, а предпочтительно, атом хлора. Термин "алкил", предпочтительно, означает пр мой или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, а в частности алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы.
Циклоалкильные радикалы выбирают из насыщенных или ненасыщенных моноциклических циклоалкилов. Насыщенные моноциклические циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из радикалов, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, таких как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный или циклогептильный радикалы. Ненасыщенные циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из циклобутеновых, циклопентеновых, циклогексеновых, циклопентадиеновых и циклогексадиеновых радикалов.
Арильные радикалы могут быть моно- или полициклического типа. Моноциклические арильные радикалы могут быть выбраны из фенильных радикалов, необ зательно замещенных одним или несколькими алкильными радикалами, как например, толил, ксилил, мезитил, куменил. Полициклические арильные радикалы могут быть выбраны из нафтильных, антрильных и фенантрильных радикалов.
Соединени  формулы (1) могут присутствовать в циклической мономерной и/или димерной форме:
Соединени  формулы (1) могут включать одну или несколько молекул растворител  [цинковые комплексы с одной или двум  молекулами тетрагидрофурана были выделены и полностью охарактеризованы: K.G.Caulton et al., Inorg. Chem. (1986) 25, 1803; D.J. Darensbourg et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121, 107] или альтернативно один или несколько фосфинов [цинковые комплексы с одной или двум  молекулами фосфина были выделены и полностью охарактеризованы: D.J.Darensbourg et al., Inorg. Chem. (1998) 37, 2852 и там же, (2000) 39, 1578]. Термин "растворитель" означает ароматический углеводород, такой как бензол, толуол; циклический или ациклический диалкиловый эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, этил-трет-тиобутиловый эфир; хлорированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ; алифатический или ароматический нитрил, такой как ацетонитрил, бензонитрил; алифатический или ароматический циклический или ациклический кетон, такой как ацетон, ацетофенон, циклогексанон; алифатическое или ароматическое, циклическое или ациклическое производное карбоновой кислоты, такое как этилацетат, диметилформамид. Термин "фосфин" означает ароматический и/или алифатический третичный фосфин, такой как трифенилфосфин, дифенилметилфосфин, диметилфенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин.
Более конкретной целью насто щего изобретени   вл етс  использование в качестве катализаторов (со)полимеризации циклических сложных эфиров соединений общей формулы (1), определенных выше и отличающихс  тем, что в них:
Е представл ет атом азота или фосфора;
14
Е представл ет атом углерода или кремни ;
15
Е представл ет атом азота или фосфора;
16
Е представл ет атом кислорода или серы;
А представл ет насыщенную или ненасыщенную цепь, включающую один, два или три элемента группы 14, каждый из которых необ зательно и независимо замещен алкильным или арильным радикалом;
14
14
14
15
15
16
14
R, R', R", R, R' и R независимо представл ют атом водорода, алкильный радикал, арильный радикал или радикал формулы -Е'RR'R";
14
Е' представл ет атом углерода или кремни ; R, R' и R" независимо представл ют атом водорода или алкильный радикал, а предпочтительно,
Е представл ет атом азота;
14
Е представл ет атом углерода;
15
Е представл ет атом азота;
16
Е представл ет атом кислорода или серы;
14
14
14
15
15
14
R, R', R", R и R' независимо представл ют алкильный радикал или радикал формулы -Е'RR'R";
16
R представл ет алкильный или арильный радикал, необ зательно замещенный одним или несколькими заместител ми, выбранными из алкильных радикалов и галогена;
14
Е' представл ет атом кремни ;
R, R' и R" независимо представл ют атом водорода или метильный, этильный, пропильный или изопропильный радикал.
Более конкретной целью насто щего изобретени   вл етс  использование в качестве катализаторов (со)полимеризации циклических сложных эфиров соединений общей формулы (1), определенных выше и отличающихс  тем, что в них:
1
15
15
15
L представл ет группу формулы -Е(R)(R');
2
3
14
14
14
14
L и L независимо представл ют группу формулы -Е(R)(R')(R"), а предпочтительно,
Е представл ет атом азота;
15
Е представл ет атом азота;
14
14
14
15
15
14
R, R', R", R и R' независимо представл ют алкильный радикал или радикал формулы -Е'RR'R";
3
2
2
R, R' и R" независимо представл ют необ зательно замещенный алкильный радикал. Наиболее предпочтительно, чтобы соединение формулы (1), определенное выше, соответствовало формуле: [(МеSi)N]Zn.
ibid
Некоторые из соединений формулы (1)  вл ютс  известными продуктами, то есть их синтез и характерные свойства были описаны в литературе [H. Bürger, W. Sawodny, U. Wannagat, J. Organometal. Chem. (1965) 3, 113; K. Hedberg et al., Inorg Chem. (1984) 23, 1972; P. P. Power et al., Inorg. Chem. (1991) 30, 5013; H. Schumann et al., Z. Anorg. Allg. Chem. (1997) 623, 1881 and (2000) 626, 747]. Поэтому новые соединени  формулы (1) могут быть получены по аналогии с уже описанными способами синтеза.
Насто щее изобретение относитс  к использованию продуктов формулы (1), определенных выше, в качестве катализаторов дл  осуществлени  (со)полимеризации циклических сложных эфиров, т.е. полимеризации или сополимеризации циклических сложных эфиров. В процессе осуществлени  таких реакций (со)полимеризации соединени  насто щего изобретени  играют роль инициаторов и/или регул торов роста цепи.
По своему размеру циклические сложные эфиры могут варьироватьс  и иметь от четырех до восьми членов. В качестве примеров циклических сложных эфиров, соответствующих вышеуказанному определению, могут быть упом нуты ε-капролактон и циклические сложные полиэфиры молочной и/или гликолевой кислоты. В зависимости от того, ввод тс  ли мономеры вместе в начале реакции или последовательно в процессе реакции могут быть получены статистические сополимеры или блок-сополимеры.
Насто щее изобретение также относитс  к способу получени  статистических или блок-полимеров или сополимеров, предусматривающему одновременное введение одного или нескольких мономеров, инициатора роста цепи, катализатора полимеризации, и, необ зательно, добавок, где указанный способ отличаетс  тем, что в нем инициатор роста цепи и катализатор полимеризации представлены тем же самым соединением, которое было выбрано из соединений формулы (1), определенных выше.
Термин "добавка" означает любой протонный реагент, такой как вода, сероводород, аммиак, алифатический или ароматический спирт, алифатический или ароматический тиол, первичный или вторичный алифатический или ароматический, циклический или ациклический амин. Этот реагент способен замен ть один из заместителей продукта формулы (1), который позвол ет регулировать природу одной из концевых групп цепи.
(Со)полимеризаци  может быть осуществлена либо в растворе, либо в сверхрасплаве. Если (со)полимеризацию осуществл ют в растворе, то реакционным растворителем может быть один из субстратов, используемых в каталитической реакции. Также подход щими  вл ютс  растворители, которые сами по себе не вли ют на каталитическую реакцию. В качестве примеров таких растворителей могут быть упом нуты насыщенные или ароматические углеводороды, простые эфиры и алифатические или ароматические галогениды.
Эти реакции осуществл ют при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры приблизительно 250°С; было подтверждено, что наиболее предпочтительной  вл етс  температура в пределах от 20 до 180°С. Врем  реакции составл ет в пределах от нескольких минут до 300 часов, а предпочтительно от 5 минут до 72 часов.
Способ (со)полимеризации  вл етс  наиболее подход щим дл  получени  (со)полимеров циклических сложных эфиров, а в частности полимеров циклических сложных эфиров молочной и/или гликолевой кислоты. Полученные продукты, такие как сополимеры гликолевой и молочной кислот,  вл ютс  биологически разлагаемыми и используютс  преимущественно в качестве носител  в терапевтических композици х пролонгированного высвобождени .
И наконец, насто щее изобретение относитс  к полимерам или сополимерам, которые могут быть получены способом, описанным выше.
Если это не оговорено особо, то все технические и научные термины, используемые в описании насто щего изобретени , имеют свои обычные значени , пон тные каждому специалисту в области, к которой относитс  данное изобретение. Аналогично, все публикации, патентные за вки и все другие работы, упом нутые в насто щей за вке, ввод тс  в насто щее описание посредством ссылки.
Нижеследующие примеры привод тс  в цел х иллюстрации вышеописанных процедур и не должны рассматриватьс  как ограничение объема изобретени .
2
n
Пример 1: Получение олигомера с регулируемыми концевыми группами (амидоспирт)HN-(D,L-лактид)-Н
3
2
2
0,2 г (0,52 ммоль) [(МеSi)N]Zn и 10 мл дихлорметана последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. К полученному раствору добавл ли 0,6 г (4,16 ммоль) D,L-лактида в растворе в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 20 часов при 40°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты показал, что превращение D,L-лактида составл ло более чем 95%. К предыдущему раствору добавл ли 0,5 мл метанола и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Выпаривание растворител  с последующей экстракцией ацетонитрила позвол ло выделить олигомер в виде белого твердого вещества. Природу концевых групп цепи этого олигомера определ ли с помощью масс-спектрометрии (ионизаци  электрораспылением, детектирование путем регистрации положительных ионов, образец, растворенный в ацетонитриле со следовыми количествами гидроксида аммони ).
n
Пример 2: Получение олигомера с регулируемыми концевыми группами (эфироспирт)-изо-PrO-(D,L-лактид)-Н
3
2
2
0,2 г (0,52 ммоль) [(МеSi)N]Zn, 40 мкл (0,52 ммоль) изопропанола и 10 мл дихлорметана последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 10 минут при комнатной температуре. После добавлени  0,6 г (4,16 ммоль) D,L-лактида в растворе в 20 мл дихлорметана реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 60 часов при комнатной температуре. Протонный ЯМР-анализ аликвоты показал, что превращение D,L-лактида составл ло более чем 95%. К предыдущему раствору добавл ли 0,5 мл метанола и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Выпаривание растворител  с последующей экстракцией ацетонитрила позвол ло выделить олигомер в виде белой пасты. Природу концевых групп цепи этого олигомера определ ли с помощью протонного ЯМР и масс-спектрометрии (ионизаци  электрораспылением, детектирование путем регистрации положительных ионов, образец, растворенный в ацетонитриле со следовыми количествами гидроксида аммони ).
n
3
Пример 3: Получение олигомера с регулируемыми концевыми группами (эфироангидрид)-изо-PrO-(D,L-лактид)-СОСН
3
2
2
0,2 г (0,52 ммоль) [(МеSi)N]Zn, 40 мкл (0,52 ммоль) изопропанола и 10 мл дихлорметана последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 10 минут при комнатной температуре. После добавлени  0,6 г (4,16 ммоль) D,L-лактида в растворе в 20 мл дихлорметана реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 24 часа при комнатной температуре. Протонный ЯМР-анализ аликвоты показал, что превращение D,L-лактида составл ло более чем 95%. К предыдущему раствору добавл ли 0,2 мл уксусного ангидрида и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Выпаривание растворител  с последующей экстракцией ацетонитрила позвол ло выделить олигомер в виде белой пасты. Природу концевых групп цепи этого олигомера определ ли с помощью протонного ЯМР и масс-спектрометрии (ионизаци  электрораспылением, детектирование путем регистрации положительных ионов, образец, растворенный в ацетонитриле со следовыми количествами гидроксида аммони ).
Пример 4: Получение статистического сополимера (D,L-лактида/гликолида), имеющего массу 15000 и соотношение лактид/гликолид, близкое к 50/50
3
2
2
3,92 г (27,3 ммоль) D,L-лактида, 3,11 г (27,3 ммоль) гликолида и 12 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном, а затем вводили раствор 0,07 г (0,18 ммоль) [(МеSi)N]Zn в 1 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил, что превращение лактида составл ло 94%, а гликолида - 100%. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), подтвердило, что данный сополимер состоит на 50% из лактида и на 50% из гликолида. С помощью ГПХ-анализа (ГПХ=гельпроникающа  хроматографи ), проведенного с использованием калибровани , осуществл емого, исход  из ПС-стандартов масс 761-400000, было установлено, что этот сополимер представл ет собой смесь макромолекул (Mw/Mn=1,98) с довольно низкими массами (Mw=15000 Дальтон).
Пример 5: Получение статистического сополимера (D,L-лактида/ гликолида), имеющего массу 35000 и соотношение лактид/гликолид примерно 50/50
3
2
2
7,84 г (54,6 ммоль) D,L-лактида, 6,22 г (54,6 ммоль) гликолида и 12 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном, а затем вводили раствор 0,07 г (0,18 ммоль) [(МеSi)N]Zn в 1 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил, что превращение лактида составл ло 78%, а гликолида - 100%. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), подтвердило, что данный сополимер состоит на 47% из лактида и на 53% из гликолида. С помощью ГПХ-анализа, проведенного с использованием калибровани , осуществл емого, исход  из ПС-стандартов масс 761-400000, было установлено, что этот сополимер представл ет собой смесь макромолекул (Mw/Mn=1,56) с довольно высокими массами (Mw=35000 Дальтон).
Пример 6: Получение статистического сополимера (D,L-лактида/гликолида), имеющего массу 35000 и соотношение лактид/гликолид примерно 50/50
3
2
2
3,92 г (27,2 ммоль) D,L-лактида, 3,11 г (27,2 ммоль) гликолида и 13 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Затем добавл ли раствор 70 мг (0,18 ммоль) [(МеSi)N]Zn и 14 мкл (0,18 ммоль) изопропанола в 2 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил, что превращение лактида составл ло 80%, а гликолида - 100%. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), подтвердило, что данный сополимер состоит на 44% из лактида и на 56% из гликолида. С помощью ГПХ-анализа, проведенного с использованием калибровани , осуществл емого, исход  из ПС-стандартов масс 761-400000, было установлено, что этот сополимер представл ет собой смесь макромолекул (Mw/Mn=1,65) с довольно высокими массами (Mw=45000 Дальтон).
Пример 7: Получение блок-сополимера (D,L-лактида/гликолида)
3
2
2
4,7 г (33,5 ммоль) D,L-лактида и 15 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Затем добавл ли раствор 86 мг (0,22 ммоль) [(МеSi)N]Zn и 17 мкл (0,22 ммоль) изопропанола в 3 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил полное превращение мономера. К предыдущему раствору добавл ли 0,5 г (4,5 ммоль) гликолида, перемешива  при 180°С. Реакционную смесь оставл ли при перемешивании на 1 час при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил полное превращение лактида и гликолида и образование сополимера. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), составл ло 9/1. ГПХ-анализ показал, что этот сополимер представл ет собой смесь макромолекул с низким показателем полидисперсности (Mw=20400 Дальтон, Mw/Mn=1,41).