УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАЦЕЛЕННОГО НА ФОЛАТ СРЕДСТВА

1. Способ получения EC145, включающий стадию обработки соединения формулы:
соединением формулы:
где X представляет собой алкилсульфонил, арилсульфонил, арилтио или гетероарилтио, в присутствии водного буфера с pH менее чем 8.
2. Способ по п.1, где X представляет собой 2-тиопиридинил или 3-нитро-2-тиопиридинил.
3. Способ по п.1, где X представляет собой 2-тиопиридинил.
4. Способ по любому из пп.1-3, где буфер имеет pH от 5,9 до 6,3.
5. Способ по п.4, где буфер имеет pH от 5,9 до 6,1.
6. Способ по п.1, где буфер представляет собой фосфатный буфер.
7. Способ по п.6, где буфер представляет собой натрий-фосфатный буфер.
8. Способ по п.1, включающий стадию обработки соединения формулы:
соединением формулы:
в присутствии натрий-фосфатного буфера, имеющего pH от 5,9 до 6,3.
9. Способ по п.8, где обработка происходит в жидкой среде, содержащей ацетонитрил.
2
2
10. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию обработки дезацетилвинбластингидразида ацилирующим средством формулы: Y-CO-O-(CH)-S-X или его кислотно-аддитивной солью, где Y представляет собой уходящую группу, для формирования реакционной смеси, содержащей соединение формулы:
,
и непосредственно обработку соединения формулы:
реакционной смесью без выделения соединения формулы:
11. Способ по п.10, где ацилирующее средство имеет формулу:
или его кислотно-аддитивная соль.
12. Способ по п.11, где ацилирующее средство имеет формулу:
и его вводят в форме кислотно-аддитивной соли.
13. Способ по п.11, где ацилирующее средство имеет формулу:
и его вводят в форме свободного основания.
14. Способ по любому из пп.10-13, где дезацетилвинбластингидразид обрабатывают ацилирующим средством в растворителе, содержащем ацетонитрил.
15. Способ по п.10, где дезацетилвинбластингидразид предоставляют в высоко очищенной форме.
16. Способ по п.10, где стадию обработки дезацетилвинбластингидразида ацилирующим для формирования реакционной смеси, содержащей соединение формулы:
,
и стадию обработки EC119 реакционной смесью осуществляют в одном и том же реакционном сосуде.
17. Способ по любому из пп.1, 8, 11 и 16, дополнительно включающий стадию, где реакционную смесь, содержащую EC145, разбавляют водным раствором хлорида натрия с цитратным буфером и загружают на колонку или картридж с полистирол-дивинилбензоловой полимерной смолой для очистки.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий элюирование продукта EC145 из колонки или картриджа с использованием подвижной фазы, содержащей ацетонитрил и водный раствор хлорида натрия с цитратным буфером.
19. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию применения ультрафильтрования для предоставления EC145 в виде очищенного продукта в водном растворе.
20. Способ по п.1, где вода, используемая на любой стадии, содержит растворенный кислород в концентрации, которая не превышает приблизительно 0,9 частей на миллион (ч./млн).
21. Конъюгат EC145, полученный способом по п.1.
22. Конъюгат EC145, полученный способом, включающим стадию обработки соединения формулы:
соединением формулы:
где X представляет собой алкилсульфонил, арилсульфонил, арилтио или гетероарилтио, в присутствии водного буфера, где буфер имеет pH от 5,9 до 6,3.
23. Конъюгат по п.22, где X представляет собой 2-тиопиридинил.
2
2
24. Конъюгат по п.22 или 23, где способ дополнительно включает стадию обработки дезацетилвинбластингидразида ацилирующим средством формулы: Y-CO-O-(CH)-S-X или его кислотно-аддитивной солью, где Y представляет собой уходящую группу, для формирования реакционной смеси, содержащей соединение формулы:
,
и непосредственно обработку соединения формулы:
реакционной смесью без выделения соединения формулы:
25. Конъюгат по п.24, где ацилирующее средство имеет формулу:
,
и его вводят в форме свободного основания.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат EC145 по пп.21 и 22 в сочетании с разбавителем, эксципиентом или носителем.