Терапия андрогенами в гинекологической практике

ТЕРАПИЯ АНДРОГЕНАМИ В ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В.Е. Радзинский, С.Ю. Калинченко, С.С. Апетов

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Кафедра эндокринологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, Москва, Россия, 117198

В последние годы в зарубежной печати увеличилось количество публикаций на тему андрогенного дефицита у женщин. В данной работе освещены исторические аспекты применения андрогенов у женщин при различных гинекологических заболеваниях и состояниях, оценены потенциальные преимущества и перспективы терапии тестостероном в гинекологической практике.

Ключевые слова: андрогены, тестостерон, андрогенная недостаточность у женщин, стрессовое недержание мочи, пролапс гениталий.

В последние годы в зарубежной литературе возрос интерес к применению андрогенов в гинекологической практике [1-5]. Эффективность андрогенов в лечении многих гинекологических заболеваний хорошо известна с 30-50-х гг. ХХ в., когда они широко применялись при лечении многих гинекологических заболеваний (миома матки, дисфункциональные маточные кровотечения, альгодисменорея, климактерический синдром и др.), однако небольшой выбор андрогенных препаратов в те времена и их побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, вирилизация и негативное влияние на липидный спектр крови ограничили их применение у женщин.

Так, к концу 1960-х гг. в литературе практически прекратились публикации на тему применения андрогенов у женщин, однако большой опыт применения препаратов тестостерона у мужчин, новое понимание некоторых биохимических процессов в обмене веществ сделали эту тему вновь актуальной с середины 1990-х гг. [6].

До настоящего времени тестостерон рассматривался исключительно как мужской половой гормон, и все внимание гинекологической эндокринологии было направлено на состояния, связанные с повышением уровня андро-генов у женщин. Хорошо известно, что в настоящее время в заместительной гормонотерапии у женщин доминирует антиандрогенная направленность, однако это не решило проблемы профилактики сердечно-сосудистой патологии у женщин старшей возрастной группы, в результате чего показатели смертности женщин старше 65 лет от сердечно-сосудистых осложнений

практически приближаются к таковым у мужчин [7]. Все это заставляет искать новые подходы к гормонотерапии у женщин.

В начале ХХ1 в. внимание клиницистов и ученых стали привлекать состояния, связанные с дефицитом андрогенов у женщин. В 2001 г. на консенсусе по женскому андрогенному дефициту в Принстоне, США был предложен термин «женская андрогенная недостаточность» и ему дано определение как группе клинических проявлений при нормальном уровне эстрогенов и сниженном общем тестостероне. С этого момента было выполнено несколько двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований по применению тестостерона у женщин, показавших его эффективность и безопасность при назначении в физиологических дозах [8-11].

Применение трансдермального тестостерона у женщин с целью лечения гипоактивного расстройства сексуального желания было одобрено в Европейском Союзе летом 2007 г. В настоящее время терапия различных гинекологических заболеваний и состояний андрогенными препаратами используется в США, Европейском Союзе, Великобритании, Бразилии и Австралии [5; 8; 10].

Целью данного обзора литературы явилось обобщение более чем 70-летнего опыта использования андрогенов у женщин, а также оценка критериев эффективности, безопасности и перспектив их применения в гинекологической практике. Далее будут рассматриваться вопросы применения андроге-нов при лечении миомы матки, аномальных маточных кровотечений, альго-дисменореи, климактерического синдрома, стрессового недержания мочи и профилактики пролапса внутренних гениталий.

Применение андрогенов при лечении миомы матки. В начале 1940-х гг. терапия тестостероном в гинекологии стала признанным методом лечения, основанного на способности тестостерона подавлять функцию яичников [12]. Основные работы по терапии тестостероном миомы матки датируются концом 1930-х - началом 1940-х гг., так как впоследствии для терапии данного заболевания стали широко применяться гестагены, которые, как известно, оказались мало эффективными. ЬоеБег и соавт. назначали пациенткам с ме-норрагией, связанной с небольшими интерстициальными фибромиомами, внутримышечные инъекции тестостерона пропионата (ТП) в дозе 50 мг через день в течение двух недель или более [13]. Лечение с помощью ТП в общей дозе 500 мг или выше приводило к прекращению менструаций. При отсутствии менструации и стимуляции матки эстрогенами ЬоеБег отмечал сокращение размера фибромиом у всех больных [13]. Несмотря на эти благоприятные результаты клиницисты «сталкивались с проблемами терапевтических показаний, границ безопасности и оптимальной дозы» в отношении применения андрогенов у женщин [14; 15].

ОгеепЫай и соавт. представили данные, свидетельствующие об эффективности ТП в дозировке 465 мг курсом 13 месяцев с последующим назначением метилтестостерона (МТ) в дозировке 20 мг курсом 1 месяц при лече-

нии женщин с миомой матки и меноррагией [14]. Авторы отметили уменьшение меноррагии, болевого синдрома и размеров миоматозных узлов у всех пациенток, при этом андрогены увеличивали у этих женщин «их либидо и ощущение благополучия» и что «ни у одной женщины не произошло развитие признаков маскулинизации ни при одной из использованных дозировок в данной серии» [16]. Результаты этого исследования также позволили прийти к заключению, что терапия андрогенами миомы матки является достойной альтернативой гистерэктомии, особенно в случаях, когда хирургическое вмешательство невозможно, и что ТП может вызывать чувство благополучия и усиление либидо [16].

Точка зрения, что миома может регрессировать в ответ на лечение анд-рогенами, получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях Perloff, который привел несколько клинических случаев, в которых он вводил ТП в столь низкой дозе как 30 мг/нед. и наблюдал значительное сокращение размера миомы матки [17]. При этом автор отметил, что благоприятные эффекты ТП на менструальную кровопотерю и что размеры миомы имели тенденцию к увеличению сразу после прекращения лечения у большинства больных. Salmon с соавт. использовали биопсию эндометрия и кольпоцитологи-ческие мазки для определения эффективных доз ТП у своих пациенток [18]. Авторы отмечали, что регрессивные изменения в эндометрии и слизистой оболочке влагалища предшествовали дефеминизации. Следовательно, они были способны избежать явлений вирилизации, обращая особое внимание, вызывало ли лечение при помощи ТП морфологическую регрессию, судя по характерным признакам, обнаруженным в мазках или при биопсии.

Другим немаловажным аспектом терапии тестостероном является стимуляция эритропоэза, так как основным показанием для гистерэктомии является меноррагии, анемизирующие больных.

Таким образом, терапия миомы матки тестостероном имеет 3 механизма действия: уменьшение миоматозных узлов, атрофия эндометрия и стимуляция гемопоэза. Недостатками метода являются ограниченность действия тестостерона временем применения препарата, т.е после окончания терапии отмечается рецидив симптомов [17], и то, что эффективность чаще всего достигается при супрафизиологических концентрациях, что может приводить к явлениям дефеминизации. Отмечена закономерность, что чем младше возраст, тем более выраженные эффекты вирилизации при равных дозировках [19], следовательно, лечение миомы матки андрогенами может найти применение только у женщин пременопаузального периода.

Применение андрогенов при лечении альгодисменореи. Rubinstein с соавт. показали, что ТП улучшает лечение пациенток с дисменореей - состоянием, которое нередко связано с меноррагией [20]. Авторы считали, что боли, ассоциированные с дисменореей, были результатом эндокринного дисбаланса при либо чрезмерных уровнях эстрогенов, либо сниженном

уровне прогестерона, приводя к чрезмерным сокращениям миометрия. Прогестерон снижает сократительную способность миометрия, и авторы предположили, что ТП может купировать боли, связанные с дисменореей, так как тестостерон обладает структурными и химическими свойствами, которые могут быть сходными со свойствами прогестерона. В этом исследовании применяли несколько доз и схем приема ТП, такие как многократные инъекции ТП каждую неделю перед наступлением месячных или лечение при помощи ТП после появления менструальных болей. Из 26 пациенток у 16 женщин этого исследования удалось полностью снять боли, связанные с дисменореей, и купировать сопутствующие симптомы (у 15 из 16 были ме-норрагии). У четырех из 26 удалось частичное купирование (у 2 двух из которых была инфантильная матка, а у двух остальных была ретропозиция матки), при этом у 4 из 26 отмечено отсутствие ответа на проводимую терапию. У 2 из 26 отмечено усугубление существовавших до этого симптомов. ТП снижал дисменорею, предменструальное напряжение и обильные менструации у большинства из этих больных, при этом не было отмечено признаков вирилизации ни у одной больной.

При лечении альгодисменореи обычно не используются высокие дозы андрогенов, следовательно, не будет явлений вирилизации у таких пациенток. Преимущества метода - может использоваться у пациенток с гипоак-тивным расстройством сексуального желания.

Применение андрогенов при лечении климактерического синдрома. Тестостерон хорошо купирует климактерические нарушения, что было отмечено еще в 1936 г. Основная задача заместительной гормонотерапии - добиться улучшения показателей липидного и углеводного обмена и снизить сердечно-сосудистую заболеваемость. Существующие схемы ЗГТ не решают эти проблемы. Ранее считалось, что продолжительность жизни женщин больше чем у мужчин потому, что эстрогены оказывают протективное влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако данные продолжительных исследований не подтвердили этой связи [21; 22].

В настоящее время изучение процессов метаболизма у мужчин старшего возраста показало, что гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение, т.е. проявления метаболического синдрома, происходят вследствие дефицита половых гормонов, который начинает развиваться у них на 10 лет раньше, чем у женщин, что объясняет меньшую продолжительность жизни мужчин приблизительно на 10 лет [23; 24]. Лечение тестостероном метаболического синдрома у мужчин показало высокую эффективность и безопасность при длительном применении. У женщин снижается с возрастом количество как эстрогенов, так и андроге-нов [25; 26], и это снижение коррелирует с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости. Применение монотерапии эстрогенами и эстроген-гестаген-ными препаратами не решило этих проблем. Учитывая, что уровень тесто-

стерона у здоровых женщин в несколько раз выше, чем эстрадиола, так как андрогены являются прогормонами для синтеза эстрогенов, не кажется лишенным основания задуматься об их роли у женщин. Высокая эффективность терапии тестостероном у мужчин, а также вышеизложенное не исключает кардиопротективной роли у женщин, что является основанием для проведения исследований на эту тему. Предварительные данные, полученные у небольшой группы женщин при лечении климактерического синдрома, подтверждают небезосновательность этой гипотезы.

Терапия андрогенами стрессового недержания мочи и профилактика пролапса гениталий. Одной из большинства причин беспокойства женщин в постменопаузе - недержание мочи при напряжении. У многих женщин эта проблема возникает в пременопаузальном возрасте, еще до снижения уровней эстрогенов. Известные клинические исследования, такие как Heart and Estrogen/progestin study [27], Women's Health Initiative study [28], последовательно пришли к выводу, что, вопреки ожиданиям, эстроген-гестагенная заместительная терапия вместо улучшения оказывала пагубное влияние на выраженность признаков, связанных с этим состоянием [29]. Ан-дрогены, с другой стороны, оказывают анаболический эффект на скелетную мышечную ткань, однако необходимо проведение исследований, чтобы определить эффективность заместительной терапии андрогенами на недержание мочи у женщин. Основные исследования, выполненные на животных, показали, что андрогены играют основную роль в механизме, лежащем в основе удержания мочи у женщин [33]. Эффекты ухудшения в отношении недержания мочи при пероральной терапии эстрогенами могут быть объяснены повышением уровней ГСПГ и уменьшением в свободного тестостерона [16; 36]. Это уменьшение в свою очередь приводит к атрофии мочевого пузыря и мышц тазового дна, что вызывает недержание мочи. M. levator ani, а также другие мышцы тазового дна и нижних мочевых путей чувствительны к анаболическим эффектам тестостерона. Рецепторы к андрогенам также выражены в мышцах тазового дна и нижних отделах мочевых путей у животных и человека [33]. Пролапс гениталий и недержание мочи - общие болезни, которые отрицательно затрагивают качество жизни миллионов женщин в постменопаузе.

До настоящего времени основные научные исследования в патогенезе пролапса гениталий были ограничены, так как достаточно трудно изучить состояние, которое постепенно развивается за длительный период времени. Влагалище и его связочный аппарат, как известно, обеспечивают один из первичных механизмов поддержки тазовых органов и удержания мочи [30]. Данное исследование предположило, что влагалище и его связочный аппарат активно восстанавливались в ответ на различные стимулы, включая стероидные гормоны. Недавние исследования показали изменения в метаболизме коллагена и эластина в ткани выпавших органов. Эти изменения ка-

саются не только синтеза структурных белков, но также и баланса между действиями главных протеолитических ферментов, таких как металлопро-теиназа, которые ухудшают белковый синтез [31]. У женщин в постменопаузе с пролапсом гениталий и недержанием мочи отмечено увеличение активности металлопротеиназы. Это указывает на то, что оба эти состояния связаны с увеличением деградации коллагена, таким образом, ослабляя мышцы тазового дна, что это предрасполагает к пролапсу гениталий и недержанию мочи [32]. Тестостерон является мощным ингибитором металлопротеиназы в тканях матки [33]. Эффект тестостерона на синтез белка в скелетной мускулатуре, сочетающийся с подавлением активности металлопротеиназы, может оказать положительное влияние на уменьшение деградации коллагена в тазовых мышцах, таким образом уменьшая риск развития пролапса гениталий и, возможно, недержания мочи [5]. Было отмечено, что у пациенток с недержанием мочи, не сочетающимся с пролапсом гениталий, отмечается замедление обмена коллагена, что может отрицательно повлиять на мышечную силу [34; 35]. В этой группе больных была выявлена сильная обратная корреляция между замедленным распадом коллагена в урогенитальном тракте и уровнями общего и свободного тестостерона сыворотки, что может быть последствием ингибирования металлопротеиназы этим гормоном [36].

Есть несколько преимуществ в использовании влагалищного пути применения тестостерона, одним из которых является высокая концентрация тестостерона, полученного в тазовой области при введении тестостерона через слизистую оболочку влагалища. Часть этого тестостерона может действовать через рецепторы к андрогенам, стимулирующие синтез белка и приводить к увеличению мышечной массы мышц тазового дна [5]. Это оказывает положительное влияние на механизмы недержания мочи, так как ослабление тазовых мышц и связок вследствие дистрофических изменений, причиной которых является старение и дефицит половых гормонов, является основным механизмом, лежащим в основе недержания мочи у женщин [30]. Тестостерон также оказывает противовоспалительные эффекты, так как он подавляет действие протеолитических ферментов, таких как металлопро-теиназа, связанных с деградацией коллагена [33]. Так как этот фермент вовлечен в механизм развития пролапса внутренних гениталий, влагалищное использование тестостерона может оказаться эффективным способом профилактики развития этого состояния [31].

Заключение. Таким образом, терапия андрогенами имеет большие потенциальные возможности применения у женщин. Появление новых андро-генных препаратов, лишенных гепатотоксичности и отрицательного влияния на липидный спектр крови, а также неэффективность эстрогенной и эстро-ген-гестагенной терапии у женщин при некоторых заболеваниях и состояниях заставляют искать новые подходы к гормональной терапии. Вместе с тем не определены границы безопасности при длительном применении андроге-

нов, отсутствуют алгоритмы их назначения при различной гинекологической патологии, что делает эту тему актуальной и вызывает большой научный и практический интерес.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Sylvestre C., Buckett' W. Is there a role for androgens in premenopausal women? // Tu-laridi T., Gelfand M., editors. Androgens and reproductive aging. - London: Taylor & Francis; 2006. - P. 93-97.

[2] Fogle R.H., Stanczyk F.Z., Zhang X., Paulson R.J. Ovarian androgen production in postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 3040-3043.

[3] Drillich A., Davis S.R. Androgen therapy in women: What we think we know // Exp. Gerontol. - 2007. - Vol. 42. - P. 457-462.

[4] Pancer C., Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women // J. Sex. Med. - 2009. - Vol. 6. - P. 8-18.

[5] Maia H., Casoy J., Valente J. Testosterone replacement therapy in climacteric: benefits beyond sexuality // Gynecol. Endocrin. - 2009. - Vol. 25 (1). - P. 12-20.

[6] Traish A.M., Feeley R.J., Guay A.T. Testosterone therapy in women with gynecological and sexual disorders: a triumph of clinical endocrinology from 1938-2008 // J. Sex. Med. - 2009. - Vol. 6. - P. 334-351.

[7] Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин (клиника, диагностика, лечение): Дисс. ... д.м.н. - М., 2006.

[8] Braunstein G.D., Sundwall D.A., Kate M., Shifren J.L., Buster J.E., Simon J.A., Bachman G., Aguirre O.A., Lucas J.D., Rodenberg C., Buch A., Watts N.B. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial // Arch. Intern. Med. - 2005. -Vol. 165. - P. 1582-1589.

[9] Buster J.E., Kingsberg S.A., Aguirre О., Brown C., Breaux J.G., Buch A., Rodenberg C.A.,

Wekselman K., Casson P. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: A randomized trial // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 105. - P. 944-952.

[10] Davis S.R., Bouchard C., Kroll R., Moufarege A., Von Schoultz B. The effect of a testosterone transdermal system on hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women not receiving systemic estrogen therapy, the aphrodite study // 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society. - Boston (USA), 2006.

[11] Buster J.E., Kingsberg S.A., Aguirre О., Brown C., Breaux J.G., Buch A., Rodenberg C.A.,

Wekselman K., Casson P. Testosterone patch for low sexual desirein surgically meno-pausal women: A randomized trial // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 105. - P. 944-952.

[12] Shorr E., Papanicolaou G.N., Stimmel B.F. Neutralization of ovarian follicular hormone in women by simultaneous administration of male sex hormone // Proc. Soc. Exp. Bio. Med. - 1938. - Vol. 38. - P. 759-762.

[13] Loeser A.A. The action of testosterone propionate on the uterus and breast // Lancet. -1938. - Vol. l. - P. 373-374.

[14] Mazer C., Mazer M. The treatment of dysfunctional uterine bleeding with testosterone propionate // Endocrinology. - 1939. - Vol. 24. - P. 599-602.

[15] Mazer M., Mazer C. The effect of prolonged testosterone propionate administration on the immature and adult female rat // Endocrinology. - 1939. - Vol. 24. - P. 175-181.

[16] Greenblatt R.B., Wilcox E.L. Hormonal therapy of fibromyomas of the uterus // Southern Surgeon. - 1941. - Vol. 10 (3). - P. 39-46.

[17] Perloff W.H. Influence of testosterone propionate on the size of uterine fibroids in human female // J. Clin. Endocrinol. - 1942. - Vol. 2. - P. 419-424.

[18] Salmon U.J., Geist S.H., Gaines J.A., Walter R.I. The treatment of abnormal uterine bleeding with androgens // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1941. - Vol. 41. - P. 99l-1009.

[19] Spence A. W. Testosterone propionate in chronic mastitis // Lancet. - 1939. - Vol. 2. -P.820-823.

[20] Rubinstein H.S., Abarbanel A.R. The use of testosterone propionate in the treatment of dysmenorrhea // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1939. - Vol. 37. - P. 709-715.

[21] Heiss G., WallaceR., Anderson G.L., Aragaki A., BeresfordS.A., BrzyskiR., Chlebowsky R.T.,

Gass M., LaCroix A., Manson G.E., Prentise R.L., Rossouw J., Stefanick M.L. Health risks and benefits 3 year after stopping randomized treatment with estrogen and progestin // JAMA. - 2008. - Vol. 299 (9). - P. 1036-1045.

[22] Попов А.А. Соматическая патология у женщин в климактерии: клинико-функциональные, психологические и организационно-методические аспекты: Дисс. ... д.м.н. - Екатеринбург, 2009.

[23] Barud W. Piotrowska-Swirszcz A., Ostrowski S., Palusinski R., Makaruk B. Association of obesity and insulin resistance with serum testosterone, sex hormone binding globulin and estradiol in older males // Pol. Merkuriusz Lek. - 2005. - Vol. 18 (105). - P. 295-297.

[24] Guay A., Munarriz R, Jacobson J., Talakoub L., Traish A., Quirk F., Goldstein I., Spark R. Serum androgen levels in healthy premenopausal women with and without sexual dysfunction: Part A. Serum androgen levels in women aged 20-49 years with № complaints of sexual dysfunction, kit // J. Impot. Res. - 2004. - Vol. 16. - P. 112-20.

[25] Bhasin S. Female androgen deficiency syndrome-an unproven hypothesis // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4970-4972.

[26] Калинченко С.Ю., Апетов С. С. Применение андрогенов у женщин в климактерическом периоде // Лечащий врач. - 2009. - № 3. - С. 28-30.

[27] Grodstеin F., Lifford K., Resnick N.M., Curhan G.C. Postmenopausal hormone therapy and risk of developing urinary incontinence // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 103 (2). -P.254-260.

[28] Sylvestre C., Buckett' W. Is there a role for androgens in premenopausal women? // Androgens and reproductive aging / Tularidi T. Gelfand M., editors. - London: Taylor & Francis; 2006. - P. 93-97.

[29] Ho M.H., Bhatia N.N., Bhasin S. Anabolic effects of androgens on muscle of female pelvic floor and lower urinary tract // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 16. -P. 405-409.

[30] Alperin M., Moale P.A. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 18. - P. 544-550.

[31] Chen B.H., Wen Y., Li H., Polan M.L. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse // Int. Urogynecol J. Pelvic Floor Dys-funct. - 2002. - Vol. 13. - P. 80-87.

[32] Ishikawa T., Harada T., Kubota T., Aso T. Testosterone inhibits matrix mеtallopro-teinasе-1 production in human endometrial stroma cells in vitro // Reproduction. - 2007. -Vol. 133. - P. 1233-1239.

[33] Edwall L., Carlstrom K., Jonasson A.F. Markers of collagen synthesis and degradation in urogenital tissue from women with and without stress urinary incontinence // Neurourol Urodyn. - 2005. - Vol. 24. - P. 118-124.

[34] Edwall L., Carlstrom K., Jonasson A.F. Markers of collagen synthesis and degradation in urogenital tissue and serum from women with and without uterogenital prolapsed // Mol. Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 14. - P. 193-197.

[35] Edwall L., Carlstrom K., Jonasson A.F. Endocrine status and markers of collagen synthesis and degradation in serum and urogenital tissue from women with and without stress urinary incontinence // Neurourol Urodyn. - 2007. - Vol. 26. - P. 410-415.

ANDROGEN THERAPY IN GYNECOLOGICAL PRACTICE

V.E. Radzynskiy, S.Yu. Kalinchenko, S.S. Apetov

Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology

Department of Endocrinology Peoples' Friendship University of Russia Mikluho-Maklaya Str., 8, Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198

Approximately 70 years ago, clinicians from various disciplines relied on personal experience and clinical observations for outcome assessment of testosterone therapy in women. These early reports on testosterone use in women with sexual medical problems served as a foundation for the development of contemporary approaches and subsequent testosterone treatment regimens. Testosterone use was reported for sexual dysfunction, abnormal uterine bleeding, dysmenorrhea, menopausal symptoms, and benign and malignant tumors of the breast, uterus, and ovaries.

Key words: androgens, testosterone, female androgen insufficiency, urine incontinence, genital prolapse.