СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛДИГИДРОФУРАН-2(3Н)-ОНОВ
METHOD OF OBTAINING 3-ALKYLDIHYDROFURAN--2(3H)-ONES

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 3-алкилдигидрофуран-2(3H)-онов общей формулы (I):
(I),
4
9
5
12
6
13.
где R=н-СН, н-СН, н-СН
Предлагаемые соединения представляют интерес в качестве прекурсоров и строительных блоков в синтезе огромного числа природных соединений, обладающих различного рода биологической активностью ([1], S.C. Sinha, E. Keinan. Total synthesis of naturally occurring acetogenins: solamin and reticulatacin // J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11, 4891-4892). Интерес к данному классу органических соединений обусловлен возможностью синтеза на их основе ингибиторов ВИЧ-1 протеазы ([2], A.K. Grosh, S.P. McKee, W.J. Thompson. An efficient synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres: the core unit of potent HIV-1 protease inhibitors // J. Org. Chem. 1991, 56, 23, 6500-6503). Кроме того, они известны как носители приятных запахов и поэтому представляют интерес для пищевой и косметической промышленности ([3], U. Ravid, R.M. Silverstein, L.R. Smiht. Synthesis of the enantiomers of 4-substituted γ-lactones with known absolute configuration // Tetrahedron, 1978, 34, 1499-1452).
3
2
Известен способ ([4], М. Casey, A.C. Manage, P.J. Murphy. A novel stereoselective route to γ-butyrolactones // Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7, 965-968) получения 4,5-дизамещенных дигидрофуран-2(3H)-онов общей формулы (2) присоединением сульфоксидов к α,β-ненасыщенным эфирам карбоновых кислот в присутствии литийизопропиламида (LDA) (ТГФ, -78°C) с последующей перегруппировкой образующегося аддукта с помощью N-галогенсукцинимида (NXS) или PhI(OCOCF) в хлористом метилене при комнатной температуре по схеме:
Известным способом не могут быть получены 3-алкилдигидрофуран-2(3H)-оны (1).
Известен способ ([5], A.M. Meyers, Y. Yamamoto, E.D. Mihelich, R.A. Bell. Asymmetric synthesis of 2-disubstituted butyrolactones and valerolactones // J. Org. Chem. 1980, 45, 14, 2792-2796) получения 3-алкилдигидрофуран-2(3H)-онов общей формулы (4) кислотным гидролизом α-замещенных оксазолинов (3) по схеме:
4
Известен способ ([6], M. Maslak, R. Matovic, R.N. Saicic. Reaction of silyl ketene acetales with epoxides: a new method for the synthesis of the γ-butanolides // Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966) получения 3-бутилдигидрофуран-2(3H)-она (1a) взаимодействием силилкетенацеталя с эпоксидом и TiCl с последующим добавлением каталитических количеств пара-TsOH:
Недостатком данного способа является необходимость проведения реакции при низкой температуре (-60°C), а также выделение промежуточного продукта перед добавлением пара-толуолсульфокислоты (пара-TsOH).
Предлагается новый способ получения 3-алкилдигидрофуран-2(3H)-онов общей формулы (1).
3
2
2
4
9
5
11
6
13
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-диметилалк-2-ин-1-аминов общей формулы (CH)NCH≡C-R, где R=CH, СН, СН с триэтилалюминием (AlEt) в гексане в инертной атмосфере в присутствии катализатора цирконацендихлорида (CpZrCl), взятых в мольном соотношении (CH)NCH≡C-R:AlEt:CpZrCl=10:20:2, при нагревании до ~ 40°C в течение 4 ч, с последующим охлаждением реакционной массы до -10°C, добавлением эфирата трехфтористого бора (BF·EtO) в двукратном по отношению к AlEt количестве и перемешиванием при комнатной температуре (~ 20°C) в течение 45 мин. К охлажденной до 0°C реакционной массе добавляют 20%-ный раствор NaOH и затем медленно по каплям 30%-ный раствор НО. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч. Выход целевого продукта (1) составляет 60-62%. Реакция протекает по схеме:
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3-Алкилдигидрофуран-2(3H)-оны (1) образуются только лишь с участием N,N-диметилалк-2-ин-1-аминов, триэтилалюминия, катализатора цирконацендихлорида, эфирата трехфтористого бора, перекиси водорода и водного раствора щелочи. В присутствии других фторсодержащих производных бора (например, EtBF, PhBFK), других алюминийорганических соединений (например, EtAlCl, EtAlCl), других непредельных соединений (например, диалкилзамещенные ацетилены, α-олефины) или другого катализатора (например, CpTiCl, Pd(acac), NiCl, Ni(acac), CoCl) целевые продукты (1) не образуются.
Существенные отличия предлагаемого способа:
4
В известном способе в качестве исходных реагентов используются силилкетен-ацеталь, эпоксид, TiCl и катализатор пара-TsOH. Синтез осуществляется в две стадии с выделением промежуточного продукта. Первая стадия проводится при низкой температуре (-60°C).
В предлагаемом способе используются в качестве исходных соединений N,N-диметилалк-2-ин-1-амины, триэтилалюминий, катализатор цирконацендихлорид, эфират трехфтористого бора и перекись водорода.
Преимущества предлагаемого метода:
1. Предлагаемый способ является однореакторным.
2. Реакция не требует сильного охлаждения.
Способ поясняется следующими примерами:
2
2
3
3
2
2
2
2
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере инертного газа последовательно помещают 50 мл гексана, 1.39 г (10 ммоль) N,N-диметилгекс-2-ин-1-амина, 0.58 г (2.0 ммоль) CpZrCl, 3.2 мл (20 ммоль) 86%-ного EtAl и перемешивают 4 ч при нагревании до 40°C. Затем реакционную массу охлаждают до -10°C, добавляют 5.1 мл (40 ммоль) BF·EtO и перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную массу охлаждают до 0°C и добавляют 6.4 мл 20%-ного водного раствора NaOH и далее медленно по каплям прибавляют 2.0 мл 30%-ного водного раствора НО. Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 24 ч. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл). Эфирные экстракты объединяли с органическим слоем, сушили CaCl и концентрировали в вакууме. Индивидуальные продукты выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/этил ацетат (50:1)). Получают 3-бутилдигидрофуран-2(3H)-он (1а) с выходом 62%.
1
3
13
3
3
2
2
2
2
2
3
3-н-Бутилдигидрофуран-2(3H)-он (1a): Выход 62%. Rf 0.52 (этилацетат-гексан, 1:5). Спектр ЯМР Н (δ, м.д., CDCl): 0.93 (т, 3Н, СН, J=7.0 Гц), 1.20-1.51 (м, 4Н, СН), 1.87-2.00 (м, 2Н, СН), 2.36-2.44 (м, 2Н, СН), 2.49-2.64 (м, 1Н, СН), 4.20 (м, 1Н, СН-О), 4.35 (м, 1Н, СН-О). Спектр ЯМР С (δ, м.д., CDCl): 13.87, 22.44, 28.63, 29.48, 30.03, 39.23, 66.44, 179.62.
2
2
3
3
2
2
2
2
ПРИМЕР 2. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере инертного газа последовательно помещают 50 мл гексана, 1.53 г (10 ммоль) N,N-диметилгепт-2-ин-1-амина, 0.58 г (2.0 ммоль) CpZrCl, 3.2 мл (20 ммоль) 86%-ного EtAl и перемешивают 4 ч при нагревании до 40°C. Затем реакционную массу охлаждают до -10°C, добавляют 5.1 мл (40 ммоль) BF·EtO и перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную массу охлаждают до 0°C и добавляют 6.4 мл 20%-ного водного раствора NaOH и далее медленно по каплям прибавляют 2.0 мл 30%-ного водного раствора HO. Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 24 ч. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл). Эфирные экстракты объединяли с органическим слоем, сушили CaCl и концентрировали в вакууме. Индивидуальные продукты выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/этилацетат (50:1)). Получают 3-амилдигидрофуран-2(3H)-он (1б) с выходом 62%.
1
13
3
3
2
2
2
2
2
3
3-н-Амилдигидрофуран-2(3H)-он (1б): Выход 62%. Rf 0.53 (этилацетат-гексан, 1:5). Спектр ЯМР Н (δ, м.д., CDCl): 0.89 (т, 3Н, СН, J=6.8 Гц), 1.25-1.48 (м, 6Н, СН), 1.87-2.00 (м, 2Н, СН), 2.35-2.43 (м, 2Н, СН), 2.47-2.55 (м, 1Н, СН), 4.18 (м, 1Н, CH-O), 4.33 м (1Н, СН-О). Спектр ЯМР С (δ, м.д., CDCl): 13.95, 22.42, 26.97, 28.61, 30.26, 31.50, 39.23, 66.49, 179.63.
2
2
3
3
2
2
2
2
ПРИМЕР 3. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере инертного газа последовательно помещают 50 мл гексана, 1.67 г (10 ммоль) N,N-диметилокт-2-ин-1-амина, 0.58 г (2.0 ммоль) CpZrCl, 3.2 мл (20 ммоль) EtAl и перемешивают 4 ч при нагревании до 40°C. Затем реакционную массу охлаждают до -10°C, добавляют 5.1 мл (40 ммоль) BF·EtO и перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную массу охлаждают до 0°C и добавляют 6.4 мл 20%-ного водного раствора NaOH и далее медленно по каплям прибавляют 2.0 мл 30%-ного водного раствора HO. Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 24 ч. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл). Эфирные экстракты объединяли с органическим слоем, сушили CaCl и концентрировали в вакууме. Индивидуальные продукты выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/этилацетат (50:1)). Получают 3-гексилдигидрофуран-2(3H)-он (1в) с выходом 60%.
13
13
3
3
2
2
2
2
2
3
3-н-Гексилдигидрофуран-2(3H)-он (1в): Выход 60%. Rf 0.53 (этилацетат-гексан, 1:5). Спектр ЯМР H смотреть в диссере (δ, м.д., CDCl): 0.85 (т, 3Н, СН,J=6.8 Гц), 1.21-1.43 (м, 8Н, СН), 1.77-1.90 2.05 (м, 2Н, СН), 2.31-2.38 2.48(м, 2Н, СН), 2.40-2.51 (м, 1Н, СН), 4.24 (м, 1Н, СН-O), 4.32 4.41 м (1Н, СН-O). Спектр ЯМР С (δ, м.д., CDCl). 14.05, 22.90, 25.41, 26.70, 28.60, 30.90, 31.55, 39.90, 66.25, 179.80.