Клиническая оценка эффективности лечения ладонно-подошвенного синдрома - токсической кожной реакции на проведение противоопухолевой таргетной терапии мультикиназными ингибиторами

Клиническая оценка эффективности лечения ладонно-подошвенного синдрома - токсической кожной реакции на проведение противоопухолевой таргетной терапии мультикиназными ингибиторами

©

Е.А. Шатохина12*, Л.С. Круглова1, О.А. Шухов

2

1ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами

Президента Российской Федерации, Москва, Россия 2 ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России, Москва, Россия

Обоснование. Эффективное лечение ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) является необходимой составляющей комплексного лечения пациентов, получающих противоопухолевую терапию мультикиназными ингибиторами. Цель. Оценка эффективности нового метода лечения ЛПС у пациентов, получающих мультикиназные ингибиторы. Материал и методы. Под наблюдением находилось 27 пациентов, получавших противоопухолевое лечение мультикиназными ингибиторами и имевших клинические проявления ЛПС. В основной группе (14 пациентов) для лечения ЛПС была назначена комбинация препарата альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг в сутки и мази, содержащей 0,005% кальципотриол и 0,05% бетаметазона дипропионат, 2 раза в день. В группе контроля (13 пациентов) проводилось лечение комбинацией наружных препаратов - крема, содержащего 10% мочевину, и мази, содержащей 0,05% бетаметазона дипропионат.

Результаты. Через неделю лечения регресс кожного процесса наблюдался в обеих группах, но в основной более значительный: достоверные отличия зарегистрированы при оценке эритемы, парестезий, боли и жжения, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) отличался уже на этом этапе терапии (р < 0,05). Через 2 нед терапии: в основной группе более выраженная положительная динамика по показателям эритемы, парестезий и жжения, но наиболее показательно отличие ДИКЖ - 17,4 в основной группе и 22,8 в контрольной (р < 0,0001). В конце третьей недели терапии: отличия с преимуществом в основной группе демонстрируют показатели эритемы, шелушения, парестезии (р < 0,0008), боли (р < 0,0001), ДИКЖ (р < 0,0001). В конечной точке исследования (через 4 нед терапии) выявлены преимущественные отличия по уменьшению симптоматики и основного параметра оценки эффективности терапии ДИКЖ у пациентов основной группы с достоверностью р < 0,0001. Наблюдается высокая теснота корреляционной связи ДИКЖ с эритемой, болью, жжением, парестезиями и шелушением. Выводы. Пациентам, получающим таргетную терапию мультикиназными ингибиторами, для лечения ЛПС рекомендуется проведение комбинированной схемы с использованием препарата альфа-липоевой кислоты внутрь и топической терапии в виде мази, содержащей кальципотриол и бетаметазона дипропионат.

Ключевые слова: таргетная терапия, мультикиназные ингибиторы, ладонно-подошвенный синдром, пальмарно-плантарная эритродизестезия, альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, кальципотриол, бетаметазон.

Clinical evaluation of the effectiveness of treatment of the hand-foot syndrome - skin toxicity of antitumor target therapy with multi-kinase inhibitors

© Evgeniya A. Shatokhina12*, Larisa S. Kruglova1, Oleg A. Shukhov2

1 Central State Medical Academy, Moscow, Russia 2National Research Center for Hematology, Moscow, Russia

Background. The effective treatment of the hand-foot syndrome is a necessary component of the complex treatment of patients receiving antitumor therapy with multikinase inhibitors.

Aims. The assessment of a new effective method for the treatment of palm-plantar syndrome in patients receiving multi-kinase inhibitors.

Materials and methods. There are 27 patients received antitumor treatment with multi-kinase inhibitors and had clinical manifestations of the hand-foot syndrome (HFS) for observation. The main group (14 patients) used a combination of an alpha-lipoic acid at a dose of 600 mg per day per os and an ointment

containing 0.005% calcipotriol and 0.05% betamethasone dipropionate 2 times a day. The control group, included 13 patients, used a combination with a cream containing 10% urea and ointment containing 0.05% betamethasone dipropionate.

Results. After a week of treatment, the regression of the skin process was observed in both groups, but it was more evident in the main group: significant differences in severity of erythema, paresthesia, pain and burning sensation, the Dermatological Life Quality Index (DLQI) were observed at this stage of therapy (p < 0.05). After 2 weeks of therapy: a more positive trend in the main group in terms of erythema, paresthesia and burning, but the most significant difference is DLQI - 17.4 in the main group and 22.8 in the control group (p < 0.0001). At the end of the 3rd week of therapy: differences with the main characteristics of erythema, desquamation, paresthesia (p < 0.0008), pain (p < 0.0001), DLQI (p < 0.0001). At the end point of the study (after 4 weeks of therapy), significant differences were found in reducing the symptoms and the main parameters for evaluating the effectiveness of DLQI in patients of the main group with a reliability of p < 0.0001. The high correlation of DLQI was found with erythema, pain, burning, paresthesia and desquamation. Conclusions. The treatment of the hand-foot plantar syndrome combined using alpha-lipoic acid inside and topical therapy in the form of an ointment containing calcipotriol and betamethasone dipropionate, can be recommended for patients receiving targeted therapy with multi-kinase inhibitors.

Key words: target therapy, multi-kinase inhibitors, skin toxicity, hand-foot syndrome, palmar-plantar erythrodysesthesia, alpha-lipoic (tioctic) acid, calcipotriol, betamethasone.

Обоснование

Поражение кожных покровов при использовании препаратов таргетной терапии в лечении онкологических заболеваний становится одним из ведущих нежелательных явлений и достаточно часто ведет к снижению дозы препарата и даже полной отмене. Лечение таргетными препаратами часто сопровождается дерматологическими нежелательными реакциями в виде сухости кожных покровов, пятнисто-папулезной сыпи, акнеподобных высыпаний различной степени выраженности, но поводом для отмены препарата чаще всего является пальмарно-плантарная эритродизестезия, или ладонно-подошвенный синдром (ЛПС, hand-foot syndrome, HFS, hand-foot skin reaction, HFSR). Для определения нежелательного воздействия на кожу ладоней и подошв таргетных препаратов в последнее время чаще используют термин "ладонно-подошвенная реакция" (hand-foot skin reaction, HFSR), так как в отличие от ладонно-подошвенного синдрома, возникающего при лечении традиционными химиотерапевтическими препаратами, реакция на таргетную терапию имеет клинические отличия, связанные с механизмом действия препаратов. В последней классификации нежелательных явлений, определяющей вид и тяжесть побочных эффектов противоопухолевой терапии, предложенной Национальным институтом рака США (CTCAE NCI v.5.0), используется термин "пальмарно-плантарная эритродизе-

стезия" (palmar-plantar erythrodysesthesia), объединяющий любые кожные токсические явления, локализованные в области ладоней и подошв, и отражающий нарушения чувствительности в указанных зонах. Однако в литературе и среди онкологов термин ЛПС распространен и употребляется вне зависимости от провоцирующего его развитие препарата, поэтому использован и в данном исследовании. Ладонно-подошвенный синдром начинается с сухости кожи, появления дизестезий ладоней и стоп, шелушения, трещин, а при тяжелых, быстро развивающихся формах возникают пузыри и эрозии. Частота появления синдрома достигает 50%, а при сочетании с другими противоопухолевыми препаратами - 80% [1], что может приводить сначала к ограничению повседневной активности, а при дальнейшем развитии и отсутствии дерматологической помощи -к ограничению самообслуживания. Расширение показаний для использования новых препаратов таргетной терапии и успешность их применения при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, гепатоцеллюлярном раке, по-чечно-клеточном раке и раке щитовидной железы определяют актуальность лечения ЛПС и методов его профилактики [2-5].

Ингибиторы тирозинкиназ являются препаратами таргетной терапии, их механизм действия связан с блокирующим воздействием на рецепторные тирозинкиназы, так как именно рецепторы на поверхности различ-

ных клеток играют ведущую роль в реализации ответа на повышение концентрации факторов роста. Рецепторы представляют собой трансмембранные рецепторные тирозинки-назы, которые фосфорилируются после связывания с лигандом [6].

Мультикиназные ингибиторы, мишенью которых являются сразу несколько рецепторов: VEGFR (рецептор вазоэндотелиального фактора роста), PDGFR (рецептор тромбо-цитарного фактора роста), bFGFR (рецептор фактора роста фибробластов), киназы RET и Flt-3 и других, участвующих в ангиогенезе опухоли, наиболее часто вызывают тяжелые формы ЛПС [1-5]. Патогенетические механизмы ЛПС, а также других проявлений дер-

матологических нежелательных явлении в настоящее время активно изучаются. Очевидна связь с подавлением активности факторов роста (VEGF, TGF-ß1, EGF, PDGF, FGF2), инги-бирующим влиянием на рост и дифференци-ровку фибробластов кожи, что соответственно ведет к снижению продукции коллагена, фибронектина и других компонентов межклеточного матрикса, нарушает процессы диф-ференцировки, пролиферации клеток и репарации кожи [7].

Токсический эффект лекарственных препаратов определяется механизмом действия, метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения. ЛПС при таргетной терапии проявляется на участках кожи в местах повышенного трения или давления, чаще это проекции выступающих костных структур (пяточной кости, области проекций головок плюсневых костей и зоны давления обувью и одеждой). Симптомы возникают в первый месяц лечения, появляются жалобы на парестезии, онемение, зуд, боль; клинически наблюдаются ограниченные, эритематозные, отечные очаги, при прогрессировании развиваются буллезные элементы, формируются глубокие болезненные трещины. Согласно классификации CTCAE NCI v.5.0 (как и в предыдущей версии - CTCAE NCI v.4.03) выделяются три степени тяжести ЛПС:

• I степень - минимальные безболезненные изменения кожи: эритема, отек, гиперкератоз (рис. 1);

• II степень - болезненные поражения кожи (шелушение, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния), ограничивающие повседневную активность (рис. 2);

• III степень - болезненные поражения кожи (шелушение, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния), ограничивающие самообслуживание [7-9].

Мультикиназные ингибиторы имеют разную частоту появления вариантов кожной токсичности, но можно отметить, что ладон-но-подошвенный синдром - наиболее частый побочный эффект, по разным источникам, частота его появления достигает при использовании сунитиниба - 20%, аксити-ниба - 26%, ленватиниба - 32%, кабозанти-ниба - 42%, сорафениба - 76% [9, 10].

Профилактические мероприятия, рекомендуемые пациентам, принимающим тар-гетную терапию, направлены на предотвращение сухости и раздражения кожи: использование теплой воды, комфортной одежды, масла для душа, увлажняющих кремов, отказ от жестких мочалок, ношение удобной обуви с силиконовыми мягкими стельками. Но, к сожалению, даже при активном проведении таких профилактических мер достаточно часто наблюдается развитие ЛПС. Необходимо отметить, что в то же время развитие кожных токсических реакций является благоприятным прогностическим признаком ответа организма на противоопухолевую терапию. В связи с этим разработка методов лечения и профилактики ладонно-подошвенного синдрома является актуальным междисциплинарным направлением дерматологии и онкологии.

Цель

Оценка эффективности нового метода лечения ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получающих мультикиназные ингибиторы.

Методы

Дизайн исследования

Проведено экспериментальное многоцентровое открытое проспективное контролируемое рандомизированное клиническое исследование с участием больных с ладон-но-подошвенным синдромом.

Критерии соответствия

Критерии включения: л а дон но-подошвенный синдром I-II степени тяжести (CTCAE NCI v.4.03) на фоне таргетной терапии мультикиназными ингибиторами; возраст от 20 до 75 лет; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие деком-пенсированной хронической патологии; алкоголизм; наркомания; пациенты с любыми серьезными или неконтролируемыми физическими или психическими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования или препятствовать пациенту в выполнении всех требований исследования; указания в анам-

незе на нежелательные реакции на препараты и компоненты, входящие в состав назначаемых препаратов.

Критерии исключения из исследования: ошибочное включение; серьезное нежелательное явление; появление у пациента критериев исключения во время проведения исследования; отказ пациента участвовать в исследовании.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента РФ, в отделении противоопухолевой лекарственной терапии и консультативно-диагностическом центре поликлиники ФГБУ ДПО "Центральная клиническая больница с поликлиникой" Управления делами Президента РФ, также пациенты направлялись из ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" МЗ РФ.

Продолжительность

исследования

Набор пациентов и формирование групп осуществлялись с января 2017 г. по август 2018 г. Исследование проводилось в течение месяца после скрининга и определения в группу. Осмотры, определение индексов и анкетирование проводились через каждые 7 дней, 4 контрольные точки. Как до начала дерматологического лечения, так и при каждом визите исследователем определялись индекс IGA (Investigator's Global Assessment), пациентом определялся балл выраженности симптомов по визуальной аналоговой шкале (Visual Analogue Scale, VAS) и дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ, Dermatology Life Quality Index, DLQI). Фиксировались нежелательные явления проводимой дерматологической терапии.

Описание медицинского

вмешательства

Основную группу составили 14 пациентов, которые принимали одновременно с ингибитором тирозинкиназ (сорафенибом или ленватинибом) препарат альфа-липое-

вой (тиоктовой) кислоты 600 мг в сутки внутрь в течение 4 нед и использовали топическое средство - мазь, содержащую 0,005% синтетический аналог метаболита витамина D -кальципотриол и 0,05% глюкокортикосте-роид - бетаметазона дипропионат, 2 раза в день в течение 4 нед. Мазь назначалась 2 раза в сутки на кожу в области ладоней и подошвенных поверхностей стоп.

Контрольная группа включала 13 пациентов, использовавших крем, содержащий 10% мочевину, 2 раза в день, и мазь, содержащую 0,05% бетаметазона дипропионат, для наружного применения 2 раза в день. Данная комбинация наружных средств соответствует практическим рекомендациям по лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии в отношении медикаментозной терапии ладонно-подошвенного синдрома [13].

Основной исход

исследования

Основным показателем эффективности терапии в сравниваемых группах являлся дерматологический индекс качества жизни через 4 нед лечения.

Дополнительные исходы

исследования

Дополнительными исходами исследования были оценка влияния проводимой терапии на клинические критерии выраженности патологического кожного процесса -эритему, шелушение, пузыри и трещины, изменяющиеся под влиянием терапии;

Таблица 1. Характеристика групп

а также интенсивность парестезий, боли и жжения.

Анализ в подгруппах

Пациенты путем рандомизации были распределены на две группы в зависимости от схемы лечения. Применение метода рандомизации позволило обеспечить равномерное распределение больных по возрасту, полу и тяжести заболевания (табл. 1). Для проведения рандомизации была использована таблица случайных чисел.

Методы регистрации исходов

Результаты оценивались по динамике:

• объективных симптомов заболевания, определяемых исследователем по индексу IGA, симптомы (эритема, шелушение, пузыри, трещины) оценивались от 0 до 5 баллов по степени выраженности, где 0 - нет проявлений, 1 - минимальные, 2 - легкие, 3 -умеренные, 4 - выраженные, 5 - крайне выраженные проявления ладонно-подо-швенной реакции на противоопухолевую таргетную терапию;

• субъективных симптомов, определяемых пациентами, которые оценивали свои ощущения (парестезии, жжение, боль) по VAS - визуальной аналоговой 5-балльной шкале симптомов;

• изменений в оценке качества жизни на основании анкетирования по универсальной форме русифицированного стандартного опросника, определяющего ДИКЖ.

Также регистрировались нежелательные эффекты лечения по данным клинического наблюдения и анкетирования.

Параметр Основная группа (n = 14) Контрольная группа (n = 13) Р

Пол (муж.) 29% 23% 0,72

Возраст*, лет 54 (31-63) 55 (32-62) 0,46

Рак щитовидной железы, п больных (%) 10 (71%) 10 (77%) 0,72

Рак паращитовидных желез, п больных (%) 2 (14,5%) 2 (15,5%) 0,94

Светлоклеточный рак почки, п больных (%) 2 (14,5%) 1 (7,5%) 0,56

Терапия сорафенибом, п больных (%) 12 (85,5%) 12 (92,5%) 0,56

Терапия ленватинибом, п больных (%) 2 (14,5%) 1 (7,5%) 0,56

I степень ЛПС, п больных (%) 5 (36%) 6 (46%) 0,59

II степень ЛПС, п больных (%) 9 (64%) 7 (54%) 0,59

Примечание: * - медиана (min-max).

Этическая экспертиза

Проведение исследования было одобрено локальным научным этическим комитетом ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента РФ (протокол заседания локального этического комитета №2 от 12 января 2017 г.).

Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и давал информированное согласие на участие.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Включены все пациенты, соответствующие критериям включения и подписавшие информированное согласие в период набора в исследование. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программного обеспечения XLSTAT (версия 2014.5.03, Addinsoft, США). При проведении статистической обработки данных использовали методы описательной, а также непараметрической статистики: достоверность различий средних значений определялась с помощью критерия Манна-Уитни, для определения корреляционных связей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (значимыми считались различия групп при р < 0,05).

Результаты

Объекты (участники) исследования

Всего под наблюдением находилось 27 пациентов с ладонно-подошвенным синдромом I-II степени тяжести (15 женщин и 12 мужчин в возрасте от 31 года до 63 лет). К конечной точке исследования (4 нед терапии) все участники в той или иной степени достигли купирования проявлений ладонно-подошвенного синдрома.

Более быстрый регресс с ранним купированием основных симптомов, влияющих на качество жизни, был достигнут в основной группе при проведении комплексного лечения с препаратом альфа-липоевой кислоты и местным использованием комбинированного препарата, содержащего кальципотри-ол и бетаметазон.

Основные результаты

исследования

На начальном этапе (нулевая точка) группы были однородны по клинической картине, что демонстрируют показатели индексов (табл. 2). Через неделю лечения регресс кожного процесса наблюдался в обеих группах, но в основной - более значительный, хотя и не по всем показателям: достоверные отличия получены при оценке эритемы, па-рестезий (р < 0,0003), боли и жжения, ДИКЖ также достоверно отличался уже на этом этапе терапии (р < 0,05); шелушение в большей степени уменьшилось в группе контроля (р < 0,0004), что можно связать с использованием крема с содержанием мочевины, обладающего кератолитическим свойством. Через 2 нед терапии положительная динамика сохранялась в обеих группах, но в основной группе более выраженная: достоверно отличались показатели эритемы, парестезий и жжения, но наиболее показательно отличие ДИКЖ - 17,4 в основной группе и 22,8 в контрольной (р < 0,0001). Следующая контрольная точка - 3 нед терапии, на этом этапе достоверные отличия с преимуществом в основной группе демонстрируют показатели эритемы, шелушения и более выраженные отличия индексов парестезии (р < 0,0008) и боли (р < 0,0001); ДИКЖ сохраняет достоверное преимущество в основной группе (р < 0,0001). В конечной точке исследования (через 4 нед терапии) выявлены преимущественные отличия в купировании эритемы, парестезий, боли и основного параметра оценки эффективности терапии ДИКЖ у пациентов основной исследуемой группы с достоверностью р < 0,0001 (табл. 3).

Выявлена прямая корреляционная связь между дерматологическим индексом качества жизни и клиническими проявлениями ЛПС. Наблюдается высокая теснота связи ДИКЖ с эритемой, болью, жжением, паре-стезиями и шелушением (табл. 4).

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с использованием комбинированных схем дерматологической терапии.

Таблица 2. Интерпретация значений дерматологического индекса качества жизни

Значение индекса Интерпретация

0-1 Кожное заболевание не влияет на жизнь пациента

2-5 Заболевание оказывает незначительное влияние на жизнь пациента

6-10 Заболевание оказывает умеренное влияние на жизнь пациента

11-20 Заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента

21-30 Заболевание оказывает чрезвычайно сильное влияние на жизнь пациента

Таблица 3. Сравнительный анализ динамики клинических проявлений ЛПС в группах

0 1 2

Точка

исследования Основная группа* Группа контроля* Р Основная группа* Группа контроля* р Основная группа* Группа контроля* р

Эритема 4 3,85 0,8169 2,71 3,23 0,0107 1,71 2,46 0,0033

Шелушение 4,29 4,08 0,3446 3,43 2,38 0,0004 2,21 2 0,5956

Пузыри 2 2 0,9109 1,07 1,31 0,5334 0,71 0,92 0,5597

Трещины 3 2,77 0,8642 1,64 1,85 0,5018 0,86 0,69 0,9527

Парестезии 3,14 3,15 0,6674 1,36 2,46 0,0003 1 1,69 0,0147

Жжение 5 5 0,9800 2,21 2,69 0,0120 0,71 1,46 0,0017

Боль 4 4 0,5917 1,71 2,62 0,0432 1 1,15 0,7558

Дерматологи- 26,21 26,08 0,54 22,43 24,08 0,0434 17,43 22,85

ческий индекс

качества жизни

Точка исследования 3 4

Основная группа* Группа контроля* р Основная группа* Группа контроля* р

Эритема 1 1,38 0,0291 0 0,46 0,0047

Шелушение 0,93 0,38 0,0087 0 0,15 0,1482

Пузыри 0,5 0,54 0,8496 0,23 0,31 0,9196

Трещины 0,71 0,46 0,6063 0,15 0,15 0,9659

Парестезии 0,5 1,46 0,0008 0 0,92 <0,0001

Жжение 0,5 0,46 0,8752 0,15 0,38 0,1622

Боль 0 1 <0,0001 0 0,85 <0,0001

Дерматологи- 11,79 21,69 <0,0001 3,23 11,62 <0,0001

ческий индекс

качества жизни

Примечание: * - среднее значение баллов. Полужирным выделены значения p, подтверждающие статистическую значимость отличий сравниваемых групп.

Таблица 4. Корреляционная связь дерматологического индекса качества жизни и клинических проявлений ЛПС

Эритема Боль Жжение Парестезии Шелушение Трещины Пузыри

Дерматологический 0,8741 0,8576 0,8392 0,8258 0,7935 0,5969 0,4323

индекс качества жизни

(коэффициент ранговой

корреляции Спирмена)

P <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

Обсуждение

В целом пациенты основной группы демонстрировали лучшую эффективность проводимой дерматологической терапии и быстрое улучшение качества жизни, что, вероятно, связано с купированием таких симптомов, как боль, жжение, и отражено в корреляционной связи ДИКЖ и клинических проявлений, хотя наиболее тесная связь наблюдается с эритемой, которая отражает остроту кожного процесса (см. табл. 3). Практически нет отличий в группах при оценке динамики пузырей и трещин, что закономерно связано со сроками эпителизации глубоких повреждений кожи, однако необходимо отметить, что трещины были в стадии активного заживления. Обращает на себя внимание быстрое исчезновение паресте-зий на второй неделе терапии у пациентов основной исследуемой группы, что, по всей видимости, связано с приемом препарата липоевой кислоты внутрь.

В основной группе, где пациенты кроме липоевой кислоты применяли мазь с кальци-потриолом и бетаметазоном, полностью исчезли клинические проявления в виде эритемы, инфильтрации и десквамации, наиболее быстрый регресс наблюдался в первую неделю. Анализируя оценку субъективных ощущений пациентами, также можно отметить, что значительное улучшение приходится на первую неделю лечения.

В контрольной группе, где лечение проводилось по стандартным рекомендациям, ЛПС регрессировал более медленно, ко второй-третьей неделе терапии, но в этой группе быстро уменьшилась десквамация - в течение первой недели на 53% (в основной группе - на 33%), что можно связать с использованием крема, содержащего 10% мочевину. Регресс эритемы и трещин за первую неделю составил 43 и 39% соответственно (в 1-й группе - 53 и 54% соответственно).

Резюме основного

результата исследования

Предложенный метод лечения ладонно-подошвенного синдрома, включающий ли-поевую кислоту 600 мг в сутки внутрь и мазь, содержащую кальципотриол и бетаметазона пропионат, наружно, используемый у па-

циентов, получающих мультикиназные ингибиторы для противоопухолевого лечения, быстро и эффективно снимает симптомы ЛПС. Это находит отражение в достоверном улучшении дерматологического индекса качества жизни уже на второй неделе терапии и дальнейшем его снижении в отличие от показателя ДИКЖ контрольной группы (р < 0,0001).

Обсуждение основного

результата исследования

Лечение ладонно-подошвенного синдрома, или пальмарно-плантарной эритро-дизестезии, проявляющейся симптомами поражения кожи и дизестезии, что отражено в определении этого нежелательного дерматологического явления, должно включать препараты, направленные на купирование симптомов развивающейся токсической невропатии. В данном исследовании использовалась альфа-липоевая (тиоктовая) кислота - естественный липофильный анти-оксидант. Включение его в схему терапии патогенетически оправдано, так как препарат доказал свою эффективность при терапии различных полинейропатий [14], что и выразилось в быстром уменьшении симптоматики дизестезий и боли и соответственно улучшении качества жизни пациентов.

Средство для наружной терапии - мазь, содержащая кальципотриол и бетаметазон, показала свою эффективность в данной комбинированной схеме терапии. Бетаметазон как топический глюкокортикостероид оказывает противовоспалительное, вазо-констрикторное, иммуносупрессивное действие; местные глюкокортикоиды традиционно входят в рекомендации по коррекции дерматологических нежелательных явлений в отличие от кальципотриола - аналога витамина D. Он стимулирует морфологическую дифференциацию кератиноцитов и вызывает дозозависимое торможение их пролиферации, является сильным ингибитором активации Т-лимфоцитов, индуцированной интерлейкином-1, практически не влияя на кальциевый обмен. Препарат активно используется для лечения различных форм псориаза, в том числе ладонно-подошвен-ного, клиническая картина которого имеет

некоторые общие характеристики с ЛПС (сухость, шелушение, отечность, эритема). Учитывая механизм действия данного соединения и доказанную эффективность при дис-кератотических кожных процессах, включение мази с кальципотриолом в схему терапии обосновано. По данным многочисленных исследований, терапевтический эффект каль-ципотриола развивается в течение 2 нед, что подтверждают и результаты нашего исследования - шелушение, эритема и трещины активно регрессировали к концу второй недели, что выразилось в достоверном отличии ДИКЖ в основной группе от показателя контрольной.

Выбранная комбинированная терапия препарата системного действия и местного оптимальна и воздействует на все составляющие данной токсической реакции мульти-киназных ингибиторов.

Ограничения исследования

К ограничениям исследования можно отнести следующие факты: таргетную терапию получает не так много пациентов ввиду высокой стоимости лечения; отсутствует ориентация онкологов на коррекцию дерматологических нежелательных явлений на начальных стадиях их возникновения и направление к дерматовенерологам для своевременного лечения. В связи с вышеперечисленным набранные группы немногочисленны.

Заключение

Таким образом, включение в терапевтический комплекс препаратов с антиокси-дантной активностью (альфа-липоевая кислота) и топическое воздействие комбинированного препарата с кальципотриолом и бе-таметазоном у пациентов, получающих лечение мультикиназными ингибиторами и имеющих симптомы ладонно-подошвен-ного синдрома, способствует быстрому и эффективному облегчению состояния пациентов, уменьшению жалоб, связанных с нежелательными явлениями противоопухолевой терапии в виде ЛПС, и разрешению его клинических проявлений.

Кроме того, пациенты, получавшие дополнительное дерматологическое лечение

в основной группе, отмечали значительное улучшение активности в повседневной жизни, общего самочувствия, настроения, что, несомненно, повышало качество жизни. Надо отметить, что ни одному из наблюдаемых пациентов из обеих групп не потребовалось снижения дозы мультикиназного ингибитора и прерывания курса противоопухолевого лечения.

Дальнейшее изучение дерматологических нежелательных явлений таргетной противоопухолевой терапии поможет разработать эффективные схемы коррекции и профилактики, что обеспечит оптимальное использование противоопухолевых препаратов для достижения жизненно важного терапевтического эффекта.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Шатохина Е.А. - концепция и дизайн, сбор данных, динамическое наблюдение за больными, написание статьи; Круглова Л.С. - участие в написании статьи; Шухов О.А. - статистический анализ данных. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Список литературы

1. Chu D, Lacouture ME, Fillos T, Wu S. Risk of hand-foot skin reaction with sorafenib: a systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2008;47(2):176-186.

doi: https://doi.org/10.1080/02841860701765675.

2. Johnston JB, Navaratnam S, Pitz MW, et al. Targeting the EGFR pathway for cancer therapy. Curr Med Chem. 2006; 13(29):3483-3492.

doi: https://doi.org/10.2174/092986706779026174.

3. Schlumberger M, Brose M, Elisei R, et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5):356-358. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70215-8.

4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2): 125-134. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa060655.

5. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):115-124.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa065044.

6. Гусев Н.Б. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль. // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6. - №12. - С. 4-12. [Gusev N.B. Proteinkinazy: stroenie, klassifikatsiya, svoystva i bio-logicheskaya rol'. Sorosovskiy obrazovatel'nyy zhurnal. 2000;6(12):4-12. (In Russ.)]

7. Шатохина Е.А., Круглова Л.С. Иммунопатогенетические механизмы кожных токсических реакций противоопухолевой терапии мультикиназными ингибиторами ангиогенеза (обзор). // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2017. - Т. 13. - №3. - С. 605-611. [Shatokhina EA, Kruglova LS. Immunopathogenetic mechanisms of skin toxic response in antitumor therapy with multikinase of angio-genesis inhibitors (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2017;13(3):605-611. (In Russ.)]

8. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0. Rockville: National Cancer Institute; 2009.

9. Румянцев П.О., Волкова М.И., Подвязников С.О., и др. Управление токсичностью ингибиторов ангиогенеза: резолюция совета экспертов. // Эндокринная хирургия. -2017. - Т. 11. - №3. - С. 157-163. [Rumyantsev PO, Volkova MI, Podvyaznikov SO, et al. Toxicity management of angio-genesis inhibitors: resolution of expert panel. Endocrine surgery. 2017;11(3):157-163. (In Russ.)]

doi: https://doi.org/10.14341/serg20173157-163.

10. Шатохина Е.А., Круглова Л.С. Профилактика ладонно-подошвенного синдрома - кожной токсической реакции таргетной терапии больных онкологического профиля. // Кремлевская медицина. - 2018. - №1. - С. 79-83. [Shatokhina EA, Kruglova LS. The prophylaxis of palmar-

plantar syndrome - skin toxic reaction of target therapy of oncological patients. Kremlin Medicine Journal. 2018;(1): 79-83. (In Russ.)]

11. Воробьева О.В. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота -спектр клинического применения. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111. -№10. - С. 86-90. [Vorob'eva OV. Thioctic (alpha-lipoic) acid-spectrum of clinical use. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2011;111(10):86-90. (In Russ.)]

12. Шавловская О.А. Тиоктовая кислота: антиоксидантная терапия неврологических заболеваний. // РМЖ. - 2014. -Т. 22. - №13. - С. 960-965. [Shavlovskaya OA. Tioktovaya kislota: antioksidantnaya terapiya nevrologicheskikh zabol-evaniy. Russian Medical Journal. 2014;22(13):960-965. (In Russ.)]

13. Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2017. - Т. 7. -№3S2. - С. 514-523. [Koroleva IA, Bolotina LV, Gladkov OA, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lech-eniyu dermatologicheskikh oslozhneniy protivoopukholevoy lek-arstvennoy terapii. Zlokachestvennye opukholi: Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO. 2017;7(3S2):514-523. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-7-3s2-514-523.

14. Тиоктовая (а-липоевая) кислота. Краткая информация из основных исследований и статей. Доказательная база. - М., 2014. - 15 с. [Tioktovaya (а-lipoevaya) kislota. Kratkaya informaciya iz osnovnyh issledovanij i statej. Dokazatel'naya baza. Moscow; 2014: 15. (In Russ.)]

Информация об авторах [Authors info]

*Шатохина Евгения Афанасьевна, к.м.н. [Evgeniya A. Shatokhina, MD, PhD]; адрес: Россия, 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А [address: build. 1A, 19 Marshala Timoshenko street, 121359, Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0238-6563; eLibrary SPIN: 3827-0100; e-mail: e.a.shatokhina@gmail.com Круглова Лариса Сергеевна, д.м.н. [Larisa S. Kruglova, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5044-5265; eLibrary SPIN: 1107-4372; e-mail: kruglovals@mail.ru.

Шухов Олег Александрович, к.м.н. [Oleg A. Shukhov, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5393-0816; eLibrary SPIN: 3168-5320; e-mail: shuhov@list.ru

Как цитировать

Шатохина Е.А., Круглова Л.С., Шухов О.А. Клиническая оценка эффективности лечения ладонно-подошвенного синдрома - токсической кожной реакции на проведение противоопухолевой таргетной терапии мультикиназными ингибиторами. // Эндокринная хирургия. - 2018. - Т. 12. - №3. - С. 140-149. doi: https://doi.org/10.14341/serg9704

To cite this article

Shatokhina EA, Kruglova LS, Shukhov OA. Clinical evaluation of the effectiveness of treatment of the hand-foot syndrome - skin toxicity of antitumor target therapy with multi-kinase inhibitors. Endocrine Surgery. 2018;12(3): 140-149. doi: https://doi.org/10.14341/serg9704

Рукопись получена: 08.06.2018. Рукопись одобрена: 10.12.2018.

Received: 08.06.2018. Accepted: 10.12.2018.