Способ радиоактивного мечения
METHOD OF RADIOACTIVE LABELING

Область изобретения
18
18
18
Изобретение относится к способу получения радиофармацевтического соединения, в частности, производного аминокислоты, полезного в качестве индикатора для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Способ по изобретению особенно подходит при автоматизации и предоставляет преимущества по сравнению с другими способами. В частности, изобретение относится к способу получения [F]-1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновой кислоты ([F]-FACBC, также известной как [F]-флуцикловин).
Предшествующий уровень техники
18
18
18
Неприродная аминокислота [F]-1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновая кислота ([F]-FACBC, также известная как [F]-флуцикловин) специфично захватывается переносчиками аминокислот, и перспектива ее применения показана для визуализации опухоли с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
18
18
Известный синтез [F]-FACBC (ЕР 2017258) начинают с обеспечения защищенным соединением-предшественником, представляющим собой этиловый эфир 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты. Это соединение-предшественник сначала метят [F]-фторидом:
с последующим удалением двух защитных групп:
.
1S
18
Затем, чтобы получить инъецируемый [F]FACBC лекарственный продукт, неочищенную [F]FACBC очищают, а затем изготавливают препарат.
18
18
18
При современном стандартном способе получения [F]FACBC стадию радиоактивного мечения (1) проводят в реакционном сосуде с последующим переносом меченого радиоактивной меткой соединения приведенной выше формулы II на колонку tC18 для твердофазной экстракции для удаления сложноэфирной защитной группы путем щелочного гидролиза. В это время реакционный сосуд несколько раз промывают водой. Затем соединение без сложноэфирной защитной группы возвращают в реакционный сосуд для удаления защитной группы Воc путем кислотного гидролиза. Несмотря на промывку реакционного сосуда несколько раз, авторы настоящего изобретения определили в изготовленном [F]FACBC лекарственном продукте остаточные уровни ацетонитрила в диапазоне от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 600 мкг/мл. Хотя эти уровни являются приемлемыми, исходя из допустимой суточной дозы и в контексте критериев приемлемости для [F]FACBC лекарственного продукта, это количество и его наблюдаемая вариабельность далеки от идеальных.
18
Таким образом, целью является получение лекарственного продукта [F]FACBC, при котором более строго контролируют уровни ацетонитрила; предпочтительно в более низком диапазоне концентрации.
Краткое изложение сущности изобретения
18
18
18
18
Настоящее изобретение относится к новой композиции, содержащей 1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту ([F]-FACBC), где указанная композиция обладает некоторыми превосходными свойствами по сравнению с известными композициями, содержащими [F]-FACBC. Более конкретно, в настоящем изобретении предложена композиция [F]FACBC, имеющая низкие и согласующиеся количества остаточного растворителя. Согласно изобретению также предложен способ получения указанной композиции.
Подробное описание предпочтительных воплощений
18
18
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей 1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту ([F]-FACBC), где указанная композиция содержит ацетонитрил (MeCN) в концентрации не более 50 мкг/мл.
В одном воплощении композиция по настоящему изобретению содержит MeCN в концентрации не более 20 мкг/мл.
В одном воплощении композиция по настоящему изобретению имеет концентрацию радиоактивности (RAC) между 500 и 5000 МБк/мл, предпочтительно 1000-5000 МБк/мл. RAC композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой RAC лекарственного продукта сразу после его получения, то есть сразу после радиоактивного фторирования, удаления защиты, очистки и изготовления препарата.
В одном воплощении композиция по настоящему изобретению имеет радиохимическую чистоту (RCP) по меньшей мере 99%.
18
18
18
В одном воплощении указанная [F]FACBC в композиции по настоящему изобретению представляет собой транс-1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[F]-FACBC):
.
Композиция по изобретению предпочтительно может быть получена способом по изобретению, описанным ниже.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ получения композиции, как она определена выше, включающий:
18
1) взаимодействие [F]фторида с соединением-предшественником формулы I:
,
где:
LG представляет собой уходящую группу;
1
PG представляет собой карбокси-защитную группу; и,
2
PG представляет собой амин-защитную группу;
где указанную стадию взаимодействия проводят в ацетонитриле;
с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы II:
,
где:
1
2
PG и PG являются такими, как определено для формулы I;
1
(2) перенос указанного соединения формулы II из реакционного сосуда с осуществлением удаления PG и, таким образом, получением соединения формулы III:
,
2
где PG является такой, как определено для формулы I;
(3) одновременно со стадией (2) подведение тепла к указанному реакционному сосуду;
2
18
(4) перенос указанного соединения формулы III обратно в указанный реакционный сосуд с осуществлением удаления PG и, таким образом, получением [F]-FACBC.
Способ по изобретению главным образом осуществляют, как описано в документах уровня техники (например, в Shoup et al 1999 J Labelled Comp Radiopharm; 42: 215-225, Svadberg et al 2011 J Labelled Comp Radiopharm; 55: 97-102), с добавлением стадии (3).
18
18
18
18
18
18
"[F]фторид", подходящий для использования в способе по изобретению, обычно получают в виде водного раствора в результате ядерной реакции O(p,n)F. Для увеличения реакционной способности фторида и уменьшения или минимизации гидроксилированных побочных продуктов, образующихся вследствие присутствия воды, обычно перед реакцией из [F]-фторида удаляют воду, и реакции фторирования проводят с использованием безводных реакционных растворителей (Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Следующая стадия, которую используют для улучшения реакционной способности [F]-фторида для реакций радиоактивного фторирования, состоит в добавлении катионного противоиона перед удалением воды. Соответственно, противоион должен обладать достаточной растворимостью в безводном реакционном растворителе для поддержания растворимости [F]-фторида. Таким образом, противоионы, которые обычно используют, включают ионы тяжелых, но мягких металлов, таких как рубидий или цезий, калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или соли тетраалкиламмония, где калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или соли тетраалкиламмония являются предпочтительными.
"Соединение-предшественник" включает нерадиоактивное производное меченого радиоактивной меткой соединения, предназначенное для сайт-специфического химического взаимодействия с подходящей химической формой обнаруживаемой метки; которое можно проводить при минимальном числе стадий (идеально в одну стадию) и без необходимости существенной очистке (идеально без дополнительной очистки) с получением желаемого меченого радиоактивной меткой соединения. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и могут быть легко получены с хорошей химической чистотой.
1-10
1-10
Подходящая "уходящая группа" в контексте настоящего изобретения представляет собой химическую группу, которая может быть замещена в реакции нуклеофильного замещения фторидным ионом. Эти группы хорошо известны в области химического синтеза. В некоторых воплощениях уходящая группа по настоящему изобретению представляет собой линейный или разветвленный C-галогеналкилсульфоновокислотный заместитель, линейный или разветвленный C-алкилсульфоновокислотный заместитель, фторсульфоновокислотный заместитель или ароматический сульфоновокислотный заместитель. В других воплощениях уходящая группа выбрана из метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нитробензолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, фторсульфоновой кислоты и перфторалкилсульфоновой кислоты. В некоторых воплощениях уходящая группа представляет собой либо метансульфоновую кислоту, либо трифторметансульфоновую кислоту, либо толуолсульфоновую кислоту, а в другом воплощении уходящая группа представляет собой трифторметансульфоновую кислоту.
Термин "защитная группа" относится к группе, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические реакции, но которая имеет такую структуру, чтобы быть достаточно реакционноспособной, чтобы ее можно было отщепить от соответствующей функциональной группы с получением желаемого продукта в достаточно мягких условиях, не приводящих к изменениям остальной части молекулы. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
1
1
1
1
1-10
n
2n+1
6-14
"Карбокси-защитная группа" PG предпочтительно представляет собой линейный или имеющий разветвленную цепь C-алкильный заместитель или арильный заместитель. Термин "алкил", используемый либо отдельно, либо как часть другой группы, определяют как любую прямоцепочечную, разветвленную или циклическую, насыщенную или ненасыщенную группу CH. Термин "арил" относится к любому C-молекулярным фрагменту или группе, которые образованы из моноциклического или полициклического ароматического углеводорода или из моноциклического или полициклического гетероароматического углеводорода. В одном воплощении способа по изобретению PG выбрана из метила, этила, трет-бутила и фенила. В другом воплощении изобретения PG представляет собой метил или этил, а еще в одном другом воплощении PG представляет собой этил.
2
18
2
2
2
2-7
3-7
7-12
2-7
1-6
2-6
6-11
4-10
6-11
1-6
2-6
6-11
"Амин-защитная группа" PG соответствующим образом предотвращает взаимодействие между F и аминогруппой в процессе получения соединения формулы II. Примеры подходящих амин-защитных групп включают различные карбаматные заместители, различные амидные заместители, различные имидные заместители и различные аминные заместители. Предпочтительно амин-защитная группа выбрана из группы, состоящей из линейных или разветвленных C-алкоксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных C-алкенилоксикарбонильных заместителей, C-бензилоксикарбонильных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, C-алкилдитиооксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных C-алкиламидных заместителей, линейных или разветвленных C-алкениламидных заместителей, C-бензамидных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, C-циклических имидных заместителей, C-ароматических иминных заместителей, которые могут иметь заместитель, линейных или разветвленных C-алкиламинных заместителей, линейных или разветвленных C-алкениламинных заместителей и C-бензиламинных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу. В некоторых воплощениях изобретения PG выбрана из трет-бутоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фталимида и N-бензилиденамина. В других воплощениях PG выбрана из трет-бутоксикарбонила или фталимида. В одном воплощении изобретения PG представляет собой трет-бутоксикарбонил.
Термин "взаимодействие" относится к сведению вместе двух или более химических веществ (как правило называемых в данной области техники "реактивами" или "реагентами") с получением в результате химического изменения в одном или обоих/всех химических веществах.
1
1
1
1
1
1
1
1
"Удаление PG" осуществляют с использованием реагента, способного к удалению карбокси-защитной группы PG из соединения формулы II на стадии (2) способа по изобретению. Такие подходящие агенты для удаления карбокси-защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой либо кислотный, либо щелочной раствор. Концентрация агента для удаления PG не ограничена, пока она является достаточной для удаления карбокси-защитной группы PG и не оказывает влияния на конечную чистоту или не приводит в результате к несовместимости с любым используемым контейнером. Предпочтительно агент для удаления защитной группы PG представляет собой щелочной раствор. В некоторых воплощениях агент для удаления защитной группы PGпредставляет собой раствор гидроксида натрия или гидроксида калия, и в предпочтительном воплощении представляет собой раствор гидроксида натрия, например 0,5-2,0 М раствор. Стадию взаимодействия делают возможной путем закрытия выхода из колонки для твердофазной экстракции (ТФЭ), в результате чего агент для удаления защитной группы PG остается в ней в течение определенного периода времени. Необходимо, чтобы температура и продолжительность этой стадии взаимодействия были достаточными для предоставления возможности удаления карбокси-защитной группы PG. В некоторых воплощениях стадию взаимодействия проводят при комнатной температуре и в течение периода 1-5 минут.
1
Стадия (3) включает подведение тепла к реакционному сосуду, которое можно осуществлять с использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники и должны быть таким образом подходящими для применения по отношению к реакционному сосуду, чтобы реакционный сосуд можно было использовать для следующей стадии (4). Эту стадию (3) проводят "одновременно" со стадией (2), что означает в одно и то же время, что и осуществление удаления PG, то есть после того, как соединение формулы II перенесено из указанного реакционного сосуда. Подходящая температура для этой стадии нагревания не должна превышать температуру, которую выдерживает реакционный сосуд, например для реакционного сосуда, изготовленного из циклического олефинового сополимера (СОС), температура не превышает приблизительно 130°С, а для реакционного сосуда, изготовленного из полиэфирэфиркетона (PEEK), температура не превышает приблизительно 200°С. Для удобства температура, используемая для нагревания реакционного сосуда на стадии (3), может быть как можно более близкой к температуре, используемой на стадии мечения (1). Для радиоактивного мечения используемые подходящие температуры находятся в диапазоне приблизительно 80-140°С, в других случаях 85-130°С.
2
2
2
2
2
2
2
2
"Удаление PG" осуществляют с помощью реагента, способного к удалению амин-защитной группы PG из соединения формулы III на стадии (4) способа по изобретению. Такие подходящие агенты для удаления амин-защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой либо кислотный, либо щелочной раствор. Концентрация агента для удаления защитной группы PG не ограничена, если она является достаточной для удаления защитной группы PG. Предпочтительно агент для удаления защитной группы PG представляет собой кислотный раствор. Подходящая кислота предпочтительно включает кислоту, выбранную из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и азотная кислота, и органических кислот, таких как перфторалкилкарбоновая кислота, например, трифторуксусная кислота. В некоторых воплощениях агент для удаления защитной группы PG представляет собой соляную кислоту; в других воплощениях, когда HCl используют в качестве агента для удаления защитной группы PG, она находится в концентрации 1,0-4,0 М. Стадию (4) предпочтительно осуществляют при нагревании для обеспечения более быстрого протекания реакции удаления защитной группы PG. Время реакции зависит от температуры реакции или других условий. Например, когда стадию (4) осуществляют при 60°С, достаточное время реакции составляет 5 минут.
Соединения-предшественники формулы I могут быть получены, следуя способам или адаптируя способы, которые известны в данной области техники, такие как, например, описанные в McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666) или Shoup и Goodman (1999 J Label Comp Radiopharm; 42: 215-225).
18
18
18
В предпочтительном аспекте [F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[F]-FACBC):
,
указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:
,
указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa:
, и
указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa:
,
1
2
где PG и PG являются такими, как описано выше.
В одном воплощении способ по настоящему изобретению является автоматизированным. Предпочтительно, способ по изобретению осуществляют в аппарате для автоматического синтеза. Под термином "аппарат для автоматического синтеза" понимают автоматический модуль, основанный на принципе элементарных операций, как описано в Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253). Термин "элементарные операции" означает, что сложные процессы преобразовывают в серии простых операций или реакций, которые можно распространить на ряд материалов. Такие аппараты для автоматического синтеза предпочтительны для способа по настоящему изобретению; особенно, когда желательно получить радиофармацевтическую композицию. Они имеются в продаже от ряда поставщиков (Satyamurthy et al, см. выше), включая: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Бельгия); Raytest (Германия) и Bioscan (США).
Коммерческий аппарат для автоматического синтеза также снабжен подходящими контейнерами для жидких радиоактивных отходов, образующихся в результате получения радиофармацевтического препарата. Аппараты для автоматического синтеза обычно не снабжены защитой от радиации, поскольку они сконструированы для использования в сконфигурированном подходящим образом радиоактивном производственном модуле. Для радиоактивного производственного модуля предусмотрено экранирование радиации для защиты оператора от потенциальной дозы радиации, а также вентиляция для удаления химических и/или радиоактивных паров. В аппарате для автоматического синтеза радиоактивный синтез предпочтительно осуществляется с помощью кассеты. Под термином "кассета" понимают часть аппарата, сконструированную для съемной и заменяемой установки в аппарат для автоматического синтеза, так что механическое движение подвижных частей синтезатора контролирует работу кассеты снаружи кассеты, то есть с ее внешней стороны. Подходящие кассеты включают линейную цепь клапанов, каждый из которых соединен с портом, к которому могут быть присоединены реагенты или флаконы либо путем прокалывания иглой перевернутого флакона, герметично закрытого мембраной, либо с помощью газонепроницаемых стыковочных узлов. Каждый клапан имеет соединение типа "шип-паз", которое граничит с соответствующей подвижной ручкой аппарата для автоматического синтеза. Таким образом, вращение этой ручки снаружи контролирует открытие или закрытие клапана, когда кассета присоединена к аппарату для автоматического синтеза. Дополнительные подвижные части аппарата для автоматического синтеза сконструированы таким образом, чтобы крепиться на концах поршня шприца и, таким образом, поднимать или опускать цилиндр шприцов.
Кассета является универсальной, поскольку, как правило, имеет несколько положений, к которым могут быть присоединены реагенты, и несколько положений, подходящих для присоединения шприцевых флаконов реагентов или хроматографических картриджей (например, для ТФЭ). Кассета всегда содержит реакционный сосуд. Такие реакционные сосуды предпочтительно имеют объем от 0,5 до 10 мл, более предпочтительно от 0,5 до 5 мл, и наиболее предпочтительно от 0,5 до 4 мл и устроены таким образом, что с ними связаны 3 или более портов кассеты, чтобы дать возможность переноса реагентов или растворителей из различных портов кассеты. Предпочтительно кассета имеет от 15 до 40 клапанов, расположенных в линейном порядке, наиболее предпочтительно от 20 до 30, причем особенно предпочтительно 25. Каждый клапан кассеты предпочтительно идентичен другому, и наиболее предпочтительно они представляют собой трехходовые клапаны. Кассеты сконструированы таким образом, чтобы быть подходящими для изготовления радиофармацевтических препаратов и поэтому произведены из материалов, которые имеют фармацевтическую степень чистоты и которые, в идеале, также являются устойчивыми к радиолизу.
Предпочтительные аппараты для автоматического синтеза для применения в настоящем изобретении включают одноразовую или однократно используемую кассету, содержащую все реагенты; реакционные сосуды и аппарат, необходимые для осуществления получения заданной партии радиофторированного радиофармацевтического препарата. Кассета означает, что аппарат для автоматического синтеза обладает гибкостью в отношении способности получения множества разных радиофармацевтических препаратов с минимальным риском перекрестного загрязнения путем простой замены кассеты. Кассетный подход также имеет следующие преимущества: упрощенную установку, следовательно, сниженный риск ошибки оператора; улучшенное соответствие GMP (соответствие надлежащей производственной практике); мульти-индикаторную способность; быструю смену между производственными периодами; предстартовую автоматическую диагностическую проверку кассеты и реагентов; автоматический штрих-кодовый перекрестный контроль химических реагентов в зависимости от синтеза, который следует провести; единообразие реагентов; однократное использование и, следовательно, отсутствие риска перекрестного загрязнения, противодействие внешнему вмешательству и устойчивость к неправильной эксплуатации.
Приведенный ниже пример служит для дополнительной иллюстрации изобретения.
Краткое описание примеров
18
В примере 1 описан известный способ получения [F]FACBC.
18
В примере 2 описан способ получения [F]FACBC согласно настоящему изобретению.
Перечень сокращений, используемых в примерах
ВОС трет-бутилоксикарбонил
ЛП лекарственный продукт
ГЛБ гидрофильно-липофильный баланс
222
K Kryptofix 222
MeCN ацетонитрил
QMA четвертичный метиламмоний
RAC радиоактивная концентрация
Примеры
18
Сравнительный пример 1: Синтез [F]FACBC предшествующего уровня техники
1(1) Кассета FASTlab
18
222
2
3
(водн.)
Все радиохимические операции выполняли на имеющемся в продаже приборе GE FASTlab™ с кассетами для однократного применения. Каждую кассету устанавливают вокруг литого моноблочного коллектора с 25 трехходовыми запорными кранами, все детали которого изготовлены из полипропилена. Кратко, кассета включает реактор объемом 5 мл (циклический олефиновый сополимер), один 1 мл шприц и два 5 мл шприца, штифты для соединения с пятью предварительно заполненными флаконами, один резервуар для воды (100 мл), а также различные картриджи и фильтры для ТФЭ. За путями для текучих сред осуществляют контроль посредством продувки азотом, вакуума и трех шприцов. Полностью автоматическая система сконструирована для одностадийных фторирований [F]фторидом, полученным на циклотроне. FASTlab программировали с помощью пакета программного обеспечения для многоступенчатой, зависимой от времени последовательности операций, таких как движение шприцов, продувка азотом, вакуумирование и регулирование температуры. Флакон А содержал K (58,8 мг, 156 мкмоль), KCO (8,1 мг, 60,8 мкмоль) в 79,5%-ном (об./об.) MeCN (1105 мкл). Флакон В содержал 4 М HCl (2,0 мл). Флакон С содержал MeCN (4,1 мл). Флакон D содержал предшественник (48,4 мг, 123,5 мкмоль) в сухой форме (хранили при -20°C до сборки кассеты). Флакон Е содержал 2 М NaOH (4,1 мл). Стеклянный флакон объемом 30 мл для сбора продукта заполняли 200 мМ тринатрийцитратом (10 мл).
18
1(2) Получение [F]фторида
18
18
18
18
16
18
18
2
[F]Фторид без добавленного носителя получали путем ядерной реакции O(p,n)F на циклотроне GE PETtrace 6 (Норвежский циклотронный центр, Осло). Облучения осуществляли с использованием двойного луча, тока 30 мкА в отношении двух одинаковых Аg мишеней с фольгой HAVAR с использованием протонов 16,5 МэВ. Каждая мишень содержала 1,6 мл не менее чем 96%-ной [O]воды (Marshall Isotopes). После облучения и доставки в камеру для работы с радиоактивными веществами каждую мишень промывали [O]водой (Merck, вода для гамма-лучевого (ГЛ) анализа). Водный [F]фторид пропускали через QMA и направляли во флакон для извлечения O-HO. Затем QMA промывали сильной струей MeCN и направляли в отходы.
18
1(3) Меченые [F]фторидом
18
Захваченный [F]фторид элюировали в реактор, используя элюент из флакона А, а затем концентрировали досуха путем азеотропной перегонки с ацетонитрилом (флакон С). MeCN смешивали с предшественником во флаконе D, из которого растворенный предшественник добавляли в реактор и нагревали до 85°.
1(4) Удаление сложноэфирной защитной группы
Реакционную смесь разбавляли водой и пропускали через картридж tC18. Реактор промывали водой и пропускали ее через картридж tC18. Меченое промежуточное соединение, фиксированное на картридже tC18, промывали водой, затем инкубировали с 2 М NaOH, после чего 2 М NaOH направляли в отходы.
1(5) Удаление защитной группы ВОС
Затем меченое промежуточное соединение (без сложноэфирной группы) элюировали с картриджа tC18 в реактор, используя воду. Группу ВОС подвергали гидролизу путем добавления 4 М HCl и нагревания реактора.
1(6) Очистка
18
Содержимое реактора с неочищенным [F]FACBC пропускали через картриджи ГЛБ и окиси алюминия и направляли в 30 мл флакон для продукта. Картриджи ГЛБ и окиси алюминия промывали водой и собирали ее во флаконе для продукта.
1(7) Изготовление продукта
2 М NaOH и воду добавляли во флакон для продукта, получая очищенный лекарственный продукт (ЛП), имеющий суммарный объем 26 мл.
1(8) Определение параметров
Измеряли концентрацию радиоактивности (RAC) и концентрацию ацетонитрила в ЛП.
18
Пример 2: Синтез [F]FACBC с использованием способа по изобретению
Использовали способ, описанный в Примере 1, за исключением того, что во время удаления сложноэфирной защитной группы пустой реактор нагревали в течение 5 минут.