СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТРАНС-ДИХЛОРОДИАММИНПЛАТИНЫ(II) С АРАБИНОГАЛАКТАНОМ
METHOD FOR PRODUCING PREPARATION ON BASIS OF INTERACTION BETWEEN TRANS-DICHLORODIAMMINEPLATINUM (II) WITH ARABINOGALACTAN

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью и возможностью использования в качестве лекарственного средства при лечении злокачественных заболеваний.
Комплексное соединение транс-дихлородиамминплатины(II) считается не обладает фармакологической эффективностью по сравнению с цисдихлородиамминплатиной(II). Его низкая активность связана с различием кинетических характеристик при процессах акватации этого комплекса.
Транс-дихлородиамминплатина(II) является токсичной и обладает малой растворимостью (M.J. Clear, J.H. Hoeshele / Studies on the Antitumor cyticity of Group VIII Transition Metal Complexes Part I. Platinum(II) Complexes // Bioinorganic Chemistry. 1973. V. 2. P. 187; M.J. Clear / Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy // Coordination Chem. Rev. 1974. V. 12. P. 349).
Для преодоления данных проблем предлагается использовать в качестве матрицы полисахарид арабиногалактан. Арабиногалактан содержит остатки арабинозы и галактозы, с помощью которых он способен взаимодействовать с асциалогликопротеиновым рецептором (Grieshop С.М., Flickinger Е.А., Fahey G.С. / Oral administration of arabinogalactan affects immune status and fecal microbial population in dogs // Journal of Nutrition. - 2002. V. 132. №3. P. 478-482). Благодаря этому свойству указанный полисахарид может использоваться для доставки внутрь клетки веществ не способных к самостоятельному проникновению через мембрану (Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, 2002. - Т. 72. - №9. - С. 1569-1573; Медведев С.Α., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов // Butlerov Commun. 2002. №7. Р. 45-49).
Описано несколько способов получения препаратов на основе взаимодействия солей металлов с полисахаридом (Старков А.К., Когай Б.Е. Способ получения Pt-производного арабиногалактана. Патент РФ №2406508 C1 от 20.12.2010; Josephson L., Groman E.V., Jung С., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisacha-rides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994; Медведева C.A., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, 2002. - Т. 72. - №9. - С. 1569-1573; Медведев С.А., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов // Butlerov Commun. 2002. №7. Р. 45-49). Они основаны на взаимодействии этих солей металлов с полисахаридом арабиногалактаном.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата (Старков А.К., Когай Б.Е. Способ получения Pt-производного арабиногалактана. Патент РФ №2406508 C1 от 20.12.2010), включающий в себя следующее:
к 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составлял 93% с содержанием платины 4,97%.
Недостатками этого способа является то, что синтез ведут не в эквимолекулярном соотношении комплекса платины(II) и арабиногалактана.
Задача изобретения состоит в разработке способа получения препарата на основе взаимодействия транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана. Этот препарат обладает противоопухолевой активностью, повышенной растворимостью в воде, пониженной токсичностью, по сравнению с исходным комплексом транс-дихлородиамминплатины(II).
Для решения поставленной задачи использовали высокочистый комплексное соединение транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактан с чистотой не менее 99,5%.
Для чистоты получаемого препарата процесс ведут в эквимолярных количествах соотношения транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана.
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, состоит в следующем.
В водный раствор соли транс-дихлородиамминплатины(II) добавляют 50% раствор арабиногалактана в мольном соотношении 1:1. При интенсивном перемешивании смесь кипятят в течение 15-30 минут. Из фильтрата препарат выделяют высаливанием спиртом.
Поставленная задача решается использованием следующих новых данных по сравнению с прототипом:
- синтез ведут при максимальном содержании транс-дихлородиамминплатины(II) в препарате при условии эквимолекулярного соотношения его с арабиногалактаном,
- разработанный способ позволяет получить препарат без примеси исходных веществ транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана.
Способ подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. К 30 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,076 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 88% с содержанием платины 1,06%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.
Пример 2. К 30 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,015 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 82% с содержанием платины 0,21%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.
Пример 3. К 80 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,19 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 80% с содержанием платины 3,85%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.
Пример 4. К 50 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,06 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 80% с содержанием платины 0,83%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.
3
На основании физико-химических исследований методами РФА и СТА, ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии полученный препарат (пример 1) взаимодействия соли транс-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном представляет из себя вещество, в котором транс-дихлородиамминплатина(II) связана с арабиногалактаном по связи -С-О-С- водородом NH- группы исходного комплекса в соотношении 1:1.
В примере 2 это соотношение составляет 0,2:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана. В примере 3 соотношение составляет 2,5:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходной соли транс-дихлородиамминплатины(II). В примере 4 соотношение составляет 0,8:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалакта.
Исследования противоопухолевого действия синтезированного препарата на рост асцидных клеток карциномы Эрлиха показали, что он обладает способностью тормозить рост опухолевых клеток, не оказывая на организм токсического эффекта. Растворимость его в 20 раз выше транс-дихлородиамминплатины(II). Эффективность препарата не ниже, чем эффективность цис-дихлородиамминплатины(II), причем концентрация платины в препарате намного меньше.
Таким образом, разработанный способ синтеза препарата на основе транс-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном позволяет получить продукт, который может использоваться при лечении злокачественных заболеваний.