Пероральные цефалоспорины III поколения в амбулаторной клинической практике: современные аспекты применения

Пероральные цефалоспорины III поколения в амбулаторной клинической практике: современные аспекты применения

А. В. Голуб

ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия

В статье рассмотрены актуальные вопросы применения пероральных цефалоспоринов III поколения в амбулаторной клинической практике с точки зрения принципов рациональной антимикробной терапии, национальных данных по чувствительности возбудителей к антибиотикам

и доказательных данных, полученных в результате качественных клинических исследований.

Ключевые слова: инфекции мочевых путей, инфекции дыхательных путей, обострение ХОБЛ, цефиксим.

Oral Third-Generation Cephalosporins in Current Outpatient Clinical Practice

A.V. Golub

Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia

This paper presents current issues with the oral third-generation cephalosporins in outpatient clinical practice. These data are based on the principles of appropriate antimicrobial therapy, national antimicrobial susceptibility

data, and evidence-based data from the well-designed clinical trials.

Key words: urinary tract infections, respiratory tract infections, COPD exacerbation, cefixime.

Вопросы рационального использования антибиотиков являются сегодня краеугольным камнем антибактериальной терапии (АБТ) инфекционных заболеваний, что связано, прежде всего, с глобальной тенденцией роста устойчивости их возбудителей и риском неэффективности назначаемых препаратов. Согласно основному принципу АБТ — этиологической направленности — назначаемый препарат должен обладать высокой активностью в отношении основных возбудителей данного заболевания с минимальным риском селективного дав-

Контактный адрес:

Алексей Викторович Голуб

Эл. почта: Alex.Golub@antibiotic.ru

ления на другие микроорганизмы. Последнее условие является важным и для уменьшения последствий т. н. «параллельного ущерба», суть которого заключается в селекции резистентности возбудителей, не являющихся целью терапии, а также селекции резистентности к другим (не используемым в настоящий момент) антимикробным препаратам (АМП) [1].

Цефалоспорины (ЦС) являются одним из основных и жизненно важных классов современных АМП, широкое применение которых обусловлено химиотерапевтической эффективностью при различных инфекциях и хорошим профилем безопасности, присущим всем бета-лактамам. К отличительным особенностям ЦС III поколения относят их более высокую активность в отношении широкого круга грамотрицательных бактерий, связанную

с устойчивостью к действию некоторых бета-лак-тамаз, вырабатываемых данными возбудителями. На этом фоне ЦС III поколения уступают ранним поколениям в плане активности в отношении лишь некоторых грамположительных бактерий, например золотистого стафилококка, преобладающего при инфекциях кожи и мягких тканей, на фоне высокой активности в отношении пенициллино-чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae как основного бактериального возбудителя инфекций дыхательных путей (ИДП).

Широкий антимикробный спектр ЦС III поколения обусловливает и показания к их применению, основными из которых являются инфекции мочевых путей (ИМП), инфекции верхних и нижних дыхательных путей (вызванные в т. ч. пенициллиночув-ствительными S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), некоторые инфекции (гонорея), передаваемые половым путем (ИППП). В плане комбинированной терапии ЦС III поколения показаны при интраабдоминальных инфекциях (ИАИ) и воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ). В плане рассматриваемой нами амбулаторной клинической практики основным экономическим преимуществом и важным условием компла-ентности терапии является возможность перораль-ного приема препарата с как можно более редким интервалом дозирования. В этом свете национальная практика амбулаторного использования ЦС III поколения была обеднена по объективным причинам изначально небогатого выбора и доступности обсуждаемых препаратов.

Относительно недавнее появление на отечественном рынке цефиксима, обладающего всеми свойствами классических пероральных ЦС III поколения и отвечающего при этом жестким требованиям рационального применения антибиотиков в амбулаторных условиях, существенно расширило возможности выбора для врача в терапии ИДП и ИМП. Далее рассмотрим обоснования для рекомендаций по использованию цефиксима в амбулаторных условиях на основе национальных данных по чувствительности возбудителей таких инфекций к препарату и результатов клинических исследований.

Инфекции дыхательных путей

Высокая социальная значимость респираторных инфекций, обусловленная их повсеместной распространенностью, частотой и тяжестью, предъявляет высокие требования к эффективности и безопасности АМП, назначаемых при риносинусите, внебольничной пневмонии и инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких

(ХОБЛ). Несмотря на известную анатомическую и этиологическую общность инфекционной патологии дыхательных путей, спектр возбудителей последних имеет определенные различия и особенности, исключающие возможность обобщенного подхода к вопросу выбора АБТ.

Принимая во внимание риски хронизации и нередкую возможность развития серьезных орбитальных и внутричерепных осложнений острого риносинусита, особенно актуальным становится вопрос об адекватной стартовой терапии данного заболевания [2]. Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентно-сти Минздрава России в многоцентровом исследовании SSSR, к наиболее частым возбудителям острого риносинусита относятся S. pneumoniaе и H. influenzae, частота выделения которых из мак-силлярного синуса у взрослых пациентов составила 47,0 и 23,8% соответственно (суммарно — 70,8%). При этом ассоциации данных возбудителей были выделены еще в 6,9% случаев [3].

Наибольшей активностью в отношении данных возбудителей, наряду с ингибиторозащищенными аминопенициллинами, современными макролидами и респираторными фторхинолонами, обладали и ЦС III поколения (для 100 и >97% пневмококка и гемофил). На этом фоне 28,2 и 41,6% штаммов S. pneumoniae продемонстрировали резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу, а резистентность среди H. influenzae к амоксициллину (вследствие возможной продукции микроорганизмом бета-лактамаз) и ко-тримоксазолу составила 9,0 и 25,4% штаммов соответственно.

Наиболее частыми причинами инфекционных обострений ХОБЛ являются бактериальные, вирусные респираторные инфекции и атмосферные поллютанты, однако причины примерно 20-30% случаев обострений установить не удается. Среди бактерий при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Исследования, включавшие больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, показали, что у таких больных могут чаще встречаться энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa (см. таблицу). Именно поэтому выбор наиболее подходящих антибиотиков для терапии обострения ХОБЛ зависит от многих факторов, таких как тяжесть ХОБЛ, факторы риска неблагоприятного исхода терапии (например пожилой возраст, низкие значения ОФВ1, предшествующие частые обострения, сопутствующие заболевания и предшествующая АБТ).

Вероятные возбудители инфекционного обострения ХОБЛ, с учетом тяжести течения, и рекомендации выбора АМП

Тяжесть течения ХОБЛ ОФВ.

Наиболее частые возбудители

Выбор АМП

Лёгкое и среднетяжёлое течение, без факторов риска*

>50% BHpycbi

Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

Амоксициллин

Макролиды

ЦС III

Лёгкое и среднетяжёлое течение, c факторами риска*

Тяжёлое течение

>50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP

30-50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP

Энтеробактерии

ИЗП

ЦС III

Респираторные ФХ

Крайне тяжёлое течение <30%

Haemophilus influenzae PRSP

Энтеробактерии P. aeruginosa**

ФХ с антисинегнойной активностью

ЦС с антисинегнойной активностью (цефтази-дим, цефепим, цефоперазон/сульбактам) Карбапенемы (имипенем, меропенем) Пиперациллин/тазобактам

Примечание. PRSP — пенициллинорезистентные S. pneumoniae

*Факторы риска: возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, печеночная/почечная недостаточность, частые обострения (>2 в год).

**Предикторы инфекции P. aeruginosa: • частые курсы антибиотиков (>4 за последний год);

0ФВ1<30%;

• выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, колонизация P. aeruginosa;

• частые курсы системных ГКС (>10 мг преднизолона в последние 2 недели);

• бронхоэктазы.

Важнейшим обоснованием использования ЦС III поколения при ИДП в России являются данные, полученные нами в крупномасштабном исследовании «ПеГАС», проведенном в 1999-2009 гг. в различных регионах России, когда за указанный период было выделено 2419 штаммов пневмококков — возбудителей пневмонии, острого среднего отита, обострения ХОБЛ, бактериемии и др. Чувствительность самого частого возбудителя ИДП к цефиксиму при этом была выявлена у 93,2% штаммов [4].

Наши данные, касающиеся второго по частоте (но не по значимости, т. к. продукция бета-лакта-маз является фактором, ограничивающим выбор АМП) возбудителя ИДП — гемофильной палочки, выделенного за период с 2004 по 2009 гг., и охватившие 691 штамм патогена, показали, что чувствительность H. influenzae к ЦС III поколения была сохранена у 100% штаммов [5].

Тем не менее, только результаты качественных клинических исследований эффективности и безопасности АМП являются окончательными аргументами для дальнейших рекомендаций выбора препарата при той или иной инфекции. Так, по

данным зарубежных исследователей клиническая и микробиологическая эффективность цефикси-ма при остром риносинусите у взрослых достаточно высока и составляет от 84 до 90% [6, 7]. В недавних отечественных исследованиях была продемонстрирована высокая клиническая эффективность цефиксима у пациентов с острым риноси-нуситом и острым средним отитом, составлявшая, по разным данным, от 86,7 до 96,4% [8, 9]. Сегодня также существует не лишенное оснований мнение, что с широким использованием коньюгированной пневмококковой вакцины именно бета-лактама-зопродуцирующие гемофилы и моракселлы могут играть ведущую роль в возникновении инфекций дыхательных путей, в связи с чем возрастает и значимость пероральных ЦС III поколения в их эти-отропной терапии [10].

АБТ инфекционных обострений ХОБЛ является предметом непрекращающихся исследований и дискуссий, что обусловлено объективными сложностями многогранной этиологии и патогенеза заболевания. В целом, согласно данным зарубежных авторов, клиническая эффективность цефиксима при данной патологии превышает

80-85%, что является достаточно хорошим показателем [11-13].

Инфекции мочевых путей

Как известно, основным возбудителем ИМП является кишечная палочка, этиологическая значимость которой может достигать 95%. Суммарно, все энтеробактерии в качестве единственного возбудителя могут быть ответственны и за все случаи ИМП в популяции. Характерной особенностью грамотрицательных инфекций в настоящее время является проблема возможной продукции возбудителями бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), что существенно осложняет задачу эмпирического выбора АМП для терапии ИМП. БЛРС способны разрушать не только аминопени-циллины, но и ингибиторозащищенные пеницил-лины, а также ЦС. Кроме того, продукция этих ферментов является предиктором множественной устойчивости патогенов, в том числе и к фтор-хинолонам и аминогликозидам. На сегодняшний день всевозрастающая проблема продукции БЛРС энтеробактериями характерна не только для вну-трибольничных инфекций, но и для инфекций внебольничной этиологии, что не позволяет формально подходить к выбору АМП и требует обязательного изучения локальной эпидемиологии резистентности.

В крупнейшем отечественном исследовании «ДАРМИС», проведенном нами в 2010-2011 гг. в 26 центрах 18 городов России, у детей и взрослых всех возрастных групп с острыми (и обострениями хронических) внебольничными ИМП (включая беременных с бессимптомной бактериурией) было выделено 903 штамма патогенов. Доминирующим возбудителем являлась E. coli (65,1%) при общей доле всех энтеробактерий, составившей 85,4% в структуре возбудителей. В субпопуляции взрослых пациентов с неосложненными ИМП чувствительностью к цефиксиму характеризовались 94,5% штаммов кишечной палочки. Сравнимо высокой (93,6%) оказалась и чувствительность кишечной палочки, выделенной от аналогичной субпопуляции детей (пациентов в возрасте до 18 лет) [14].

Исходя из задачи сохранения активности бета-лактамов и фторхинолонов в отношении энтеро-бактерий, рациональным сегодня считается назначение препаратов из группы нитрофуранов или фосфомицина при неосложненном цистите (у женщин), когда основной задачей является создание и поддержание эффективных концентраций в моче. Тем не менее, показания к назначению ЦС могут возникать при неэффективности указанных препаратов или рецидиве заболевания, а также в случае

имеющихся противопоказаний к использованию фторхинолонов.

Дополнительным требованием при лечении неосложненного пиелонефрита является создание бактерицидных концентраций АМП в паренхиме почек. Именно в таких клинических ситуациях оправданно возникают показания для назначения фторхинолонов и ЦС III поколения [15]. Здесь следует отметить, что имеющиеся ограничения применения фторхинолонов в педиатрии и относительная небезопасность аминогликозидов делают ЦС III поколения антибиотиками первоочередного выбора в свете высокой устойчивости кишечной палочки к ко-тримоксазолу (23,5%), аминопени-циллинам и ингибиторозащищенным пеницилли-нам (41,5% — к ампициллину и 29,5% — к амокси-циллину/клавуланату) при неосложенных пиелонефритах у детей [14].

Клиническая и бактериологическая эффективность цефиксима при неосложненных пиелонефритах всегда была достаточно высока (до 92 и 100% соответственно) и сопоставима с эффективностью цефтриаксона, что было показано в проспективном рандомизированном исследовании, проведенном у 144 женщин в возрасте 18-75 лет [16]. Тем не менее, исходя из факта в целом большей эффективности фторхинолонов по сравнению с бета-лактамами при ИМП, большинство относительно недавних исследований цефиксима в этой области касаются только двух групп пациентов — беременных и детей [17].

Отечественными авторами была продемонстрирована равная клиническая эффективность (по 93,3%) цефиксима и ципрофлоксацина (3 дня парентерально с последующим переходом на перо-ральную форму препарата) у пациентов с обострением хронического пиелонефрита и одинаково высокая эффективность цефиксима в сравнении с цефотаксимом при пиелонефрите у беременных женщин [18].

Согласно выводам экспертов Кокрановского сотрудничества (сообщества), острый пиелонефрит у детей может быть успешно излечен бета-лак-тамами (в т. ч. цефиксимом) в виде пероральной или ступенчатой (2-4 дня внутривенный АМП в последующим переходом на пероральные формы) терапии с одинаковыми показателями эффективности различных режимов [19, 20]. В недавнем исследовании французским авторам также не удалось показать достоверную разницу клинических характеристик эффективности (в т. ч. частоты рубцовых изменений паренхимы почек) у младенцев и маленьких детей (в возрасте от 1 до 36 мес.) с острым пиелонефритом, получавших перорально

цефиксим или ступенчатую (цефтриаксон — 4 дня, затем 6 дней — цефиксим) терапию [21].

Таким образом, в соответствии с локальными данными по чувствительности уропатогенов к АМП в России, пероральный цефиксим может быть рекомендован при неосложненных пиелонефритах (в т. ч. у беременных и детей), а также при рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей и бессимптомной бактериурии у беременных [22].

Заключение

Неоднородность структуры и особенности чувствительности возбудителей ИДП, наряду с современным состоянием устойчивости уропатогенов к антибиотикам, определяют нишу пероральных ЦС III поколения в целом (и цефиксима в частности) в амбулаторной клинической практике.

Современная эпидемиология и чувствительность внебольничных респираторных и урологических патогенов к цефиксиму являются основй для достижения высокой клинической эффективности препарата при относительно «проблемных» видах ИДП (обострение ХОБЛ) и неосложненных ИМП, что было продемонстрировано в ходе зарубежных и отечественных клинических исследований и нашло отражение в соответствующих национальных клинических рекомендациях [22, 23]. Дополнительно, принимая во внимание немаловажные аспекты экономической выгоды перораль-ной АБТ и преимущества комплаентности режима однократного приема, выбор цефиксима следует признать сегодня примером рационального подхода к АБТ пациентов с указанными инфекциями в амбулаторных условиях [18, 24, 25].

Литература

1. Козлов Р. С. Селекция резистентных микроорганизмов при использовании антимикробных препаратов: концепция «параллельного ущерба». Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12:284-94.

2. Anon J. B., Jacobs M. R., Poole M. D., et al. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130(Suppl. 1): 1-45.

3. Страчунский Л. С., Тарасов А. А., Крюков А. И. и др. Возбудители острого бактериального синусита. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7:337-49.

4. Козлов Р. С., Сивая О.В, О. И. Кречикова и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12:32941.

5. Сивая О. В., Козлов Р. С., Кречикова О. И. и др. Антибиотикорезистентность в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС. Клин микробиол антимикроб химиотер 2014; 16:57-69.

6. Gehanno P., Boucot I., Berche P., et al. Clinical efficacy and tolerability of cefixime in the treatment of acute sinusitis. Drugs 1991; 42 (Suppl. 4):19-24.

7. Matthews B. L., Kohut R. I., Edelstein D., et al. Evaluation of cefixime in the treatment of bacterial maxillary sinusitis. South Med J 1993; 86:329-33.

8. Панякина М. А., Овчинников А. Ю. Эффективность препарата Супракс в лечении больных различными формами синуситов. Фарматека 2003; 13:71-3.

9. Кунельская Н. Л., Гуров А. В., Кудрявцева Ю. С. и др. Эффективность цефиксима (Супракса) у больных с острым гнойным синуситом и обострением хронического гнойного синусита. Вестник оториноларингологии 2008; 6:55-8.

10. Hedrick J. A. Community-acquired upper respiratory tract infections and the role of third-generation oral cephalosporins. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8:1521.

11. Lorenz J., Steinfeld P., Drath L., et al. Efficacy and tolerability of 5- vs 10-day cefixime therapy in acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Drug Invest 1998; 15:13-20.

12. Arthur M., McAdoo M., Guerra J., et al. Clinical comparison of cefuroxime axetil with cefixime in the treatment of acute bronchitis. Am J Ther 1996; 3:622-9.

13. Lieberman D., Schlaeffer F. Once-a-day cefixime versus co-amoxiclav three times daily in the treatment of lower respiratory infections. J Antimicrob Chemother 1995; 35:354-7.

14. Палагин И. С., Сухорукова М. В., Дехнич А. В. и др. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011). Клин микробиол антимикроб химиотер 2012; 14:280-302.

15. Козлов Р. С., Голуб А. В. Выбор антимикробных препаратов при неосложненных инфекциях мочевых путей: как принять соломоново решение? Клин микробиол антимикроб химиотер 2014; 16:18-25.

16. Sanchez M., Collvinent B., Miro O., et al. Short-term effectiveness of ceftriaxone single dose in the initial treatment of acute uncomplicated pyelonephritis in women. A randomised controlled trial. Emerg Med J 2002; 19:19-22.

17. Gupta K., Hooton T. M., Naber K. G., et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the IDSA and the ESCMID. Clin Infect Dis 2011; 52:103-20.

18. Карпов О. И. Пиелонефрит: актуальны ли цефалоспорины III поколения? Фарматека 2005; 6:65-9.

19. Bloomfield P., Hodson E. M., Craig J. C. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3:CD003772.

20. Hodson E. M., Willis N. S., Craig J. C. Antibiotic for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4:CD003772.

21. Bocquet N., Sergent A. A., Jais J. P., et al. Randomized trial of oral versus sequential IV/oral antibiotic for acute pyelonephritis in children. Pediatrics. 2012; 129:269-75.

22. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых

органов. Российские национальные рекомендации. М: «Типография ПРИМА», 2014.

23. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ. 2014 г. Available at ULR: http://www.pulmonology.ru/publications/guide.php

24. Власова И. Пациенты предпочитают однократный прием антибиотиков. Фармацевтический вестник 2007. Available at ULR: http://www.pharmvestnik.ru/ publs/lenta/v-rossii/4036.html#.VF-TEmdih0s

25. Claxton A. J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23:1296-310.