СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЭПИЛЕПСИИ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕТОДОМ ЛОГИТ РЕГРЕССИОННОГО АНАЛИЗА
METHOD FOR EPILEPSIA DIAGNOSTICS BASED ON COMPLEX OF PHYSIOLOGICAL INDICATORS BY METHOD OF LOGIT-REGRESSION ANALYSIS

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической медицине (неврологии).
Несмотря на развитие медицинских технологий, проблема диагностики эпилептических приступов и эпилепсии остается значимой, как на этапе получения диагностической информации, так и на этапе ее обработки, особенно при наличии у пациентов ночных приступов, распознавании локализационно-обусловленных форм височной, теменной эпилепсии [6, 8, 12]. Как правило, в сложных диагностических задачах медицинская информация является формально избыточной, но содержательно недостаточной [2, 13], что определяет необходимость получения дополнительных критериев, основывающихся на ограниченном, но значимом наборе показателей, отражающих функционирование патологических эпилептических систем и антисистем [6].
Современный подход к описанию состояния пациентов с эпилепсией предполагает характеристику деятельности неспецифических моделирующих структур головного мозга и корковых нейрональных популяций методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) [5, 6], описание деятельности афферентных систем, специфически изменяющих свою активность при некоторых формах эпилепсии [3, 4], а также характеристику когнитивных вызванных потенциалов P300, являющихся электрофизиологическим коррелятом перцептивных и мнестических процессов [3, 5]. Участие компонентов моторных систем в реализации эпилептиформной активности в виде эпиприступа предполагает описание моторных функций у больных эпилепсией [8, 11]; а изменение вегетативной регуляции как в иктальный, так и в интериктальный период - исследование вегетативного обеспечения деятельности [1]. Следует подчеркнуть, что ЭЭГ является основным методом функциональной диагностики, используемым в эпилептологии для характеристики состояния больных как в приступный, так и в межприступный период, при этом анализу подвергается не только эпилептиформная активность, но и специфика основных спектральных составляющих ЭЭГ и их реакция на функциональные нагрузки [8]; а исследование вегетативного обеспечения деятельности в свою очередь является одним из основных методов дифференциации эпилептических и неэпилептических приступов [6].
Наиболее близким способом того же назначения к заявленному изобретению по совокупности признаков является Способ диагностики эпилепсии (ПРОТОТИП) [9], в котором на основе зарегистрированных зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн и отношения площади положительных и отрицательных значений зрительных вызванных потенциалов определяют диагноз эпилепсии.
К причинам, препятствующим достижению результата при использовании известного способа, принятого за прототип, относится использование ограниченного набора параметров, характеризующих функциональное состояние зрительного анализатора; использование диапазона значения показателей, выход за который определят диагностику эпилепсии.
Целью изобретения является разработка способа получение дополнительной информации для диагностики эпилепсии на основе комплекса физиологических показателей при помощи модели логит регрессионного анализа.
у
у
Цель достигается тем, что на основе комплекса показателей частоты альфа-колебаний ЭЭГ в отведении O1 (частота альфа O1) в Гц, межпиковой амплитуды N2P3 когнитивного вызванного потенциала P300 в Cz (амплитуда N2P3 P300 в Cz) в микровольтах, средней частоты тэппинг-теста справа для правой руки в герцах и среднего квадратичного отклонения вариабельности сердечного ритма (СКО ВCP) в миллисекундах, зарегистрированных у исследуемых при стандартных условиях, при помощи уравнения регрессии, имеющего вид у=-25+2,0*Частота альфа O1-0,07*амплитуда N2P3 P300 в Cz+0,69*частота тэппинг-теста справа + 0,04*СКО ВСР и логит преобразования P=e/(1-e), определяется вероятность распределения исследуемых на группы практически здоровых лиц и больных эпилепсией
Способ диагностики эпилепсии на основе  комплекса физиологических показателей методом логит регрессионного анализа осуществляется следующим образом. Регистрируется электроэнцефалограмма в течение 5 минут в исходном состоянии, для анализа выделяется фрагмент ЭЭГ, не содержащий артефактов и участков эпилептиформной активности, методом спектрального анализа и анализа кросскорреляционной функции при величине эпохи анализа 20,48 секунд определяется средняя частота альфа-колебаний в O1 в Гц. Регистрация когнитивного вызванного потенциала P300 осуществляется в стандартных условиях, описанных ниже в экспериментальном обосновании, идентифицируются пики N2 и P3, определяется межпиковая амплитуда N2P3 в мкВ. Теппинг-тест проводился в течение 30 секунд, определяется средняя частота теппинг-теста для правой руки. Для анализа ВСР используется электрокардиограмма длительностью 5 минут, зарегистрированная одновременно с ЭЭГ в положении сидя; на основе методов статистического анализа динамического ряда R-R интервалов определяется СКО ряда R-R интервалов. Данные показатели вводятся как независимые факторы в вышеописанное уравнение с известными коэффициентами регрессии, в результате при использовании логит преобразования определяется вероятность распределения исследуемого в группу 1 (больные эпилепсией, значение p равно или меньше 0,5) или2 (практически здоровые лица, P больше 0,5).
Экспериментальное обоснование проведено на выборках больных эпилепсией и практически здоровых лиц. Выборка больных эпилепсией включала 163 пациента (84 мужчины и 79 женщин), средний возраст больных эпилепсией составил 35,8 года (стандартная ошибка средней 1,08 года). В группу больных эпилепсией включались пациенты с идиопатической (генетической - 10 пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией), симптоматической (структурно-метаболической; 91 пациент) и криптогенной (вероятно симптоматической - 62 пациента) формами заболевания [12, 14]; имеющие как минимум 1 приступ в течение 1 года, предшествующего обследованию, подписавшие договор информированного согласия; критериями исключения являлись беременность, заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем в стадии декомпенсации и невозможность выполнения пациентами условий исследования. Среди локализационно-обусловленных форм эпилепсии височная эпилепсия диагностирована у 77 пациентов, лобная эпилепсия у 76 пациентов. В группу практически здоровых лиц включались исследуемые, не имеющие по данным анамнеза эпилептических приступов, с отсутствием эпилептиформных изменений на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), использовались вышеописанные критерии исключения; в группе практически здоровых лиц обследовано 72 практически здоровых человека (47 мужчин и 25 женщин), средний возраст практически здоровых лиц составил 33,1 года (стандартная ошибка средней 0,56 года).
Регистрация и анализ ЭЭГ проводилась с целью оценки состояния неспецифических модулирующих стволовых структур, корковых нейронных популяций в динамике целенаправленной деятельности. Регистрация ЭЭГ осуществлялась при помощи 19 канального цифрового электроэнцефалографа «Нейро-спектр-3» и соответствующего программного обеспечения «Нейрон-спектр». Монтаж электродов проводился по схеме «10-20%» (Fp1, Fp2, F7, F3, F4, F8, T3, C3, C4, T4, T5, P3, P4, T6, O1, O2, Fz, Cz, Pz) с референтными электродами на ушах A1 и A2. Частота квантования АЦП составляла 200 Гц, фильтр высоких частот (постоянная времени) - 0,5 Гц (0,32 с), фильтр нижних частот - 75 Гц. Средняя эпоха анализа составила 20,48 секунд (4096 отсчетов). Перед проведением математического анализа ЭЭГ проводилось выделение и исключение из анализа артефактов, а также выделение эпилептиформной активности как визуально, так и путем программной детекции спайков и острых волн. Для анализа использовались фрагменты записи без эпилептиформной активности. Анализ ЭЭГ проводился методами спектрального анализа на основании быстрого преобразования Фурье с выделением следующих частотных диапазонов: дельта (0,5-3,9 Гц), тета (4,0-7,9 Гц), альфа (8-13 Гц), бета-1 (14-19,9 Гц), бета-2 (20-35 Гц), гамма-ритм (36-100 Гц).
При спектральном анализе исследовались следующие показатели: полная мощность, средняя мощность, средняя амплитуда и средняя частота альфа-колебаний; бета1-колебаний и бета2-колебаний, тета- и дельта- колебаний. Проводился кросскорреляционный анализ с расчетом межполушарных и внутриполушарных показателей коэффициента кросскорреляции, а также средней частоты кросскорреляционной функции.
Проводилась регистрация потенциала Р300 в рамках вероятностной парадигмы появления значимого стимула. Осуществлялась звуковая стимуляция с частотой и вероятностью незначимого стимула 1000 Гц и 80%, значимого - 2000 Гц и 20%, длительность стимула 50 мс, интенсивность 60 Дб SPL, межстимульный интервал составил 2 с. Регистрация и усреднение ответа проводились по отведениям Pz, Cz, Fz с референтными электродами на ушах (A1, A2), полоса частот составила от 0,5 Гц до 30 Гц, эпоха анализа 750 мс. Испытуемый находился, в положении сидя с открытыми глазами, предварительно давалась инструкция о нажатии на кнопку ответа пациента при появлении значимого стимула. В структуре когнитивного вызванного потенциала осуществлялась идентификация поздней волны N2-P3-N3, то есть когнитивной составляющей ответа на значимый стимул. При этом пик N2 в комплексе P300 ассоциировался с правильностью опознания стимула, а пик P3 с принятием решения в его отношении. Анализировались следующие параметры: латентность N2; межпиковая амплитуда P2N2; латентность P3; межпиковая амплитуда N2P3, также оценивалось среднее время реакции на значимый стимул, число верных и неверных нажатий.
Регистрация теппинг-теста проводилась при помощи комплекса для психофизиологического тестирования «НС-Психотест» (фирма «Нейрософт», г. Иваново [7]. В рамках методики теппинг-теста осуществлялась оценка скорости движений правой кисти, наносящей удары по поверхности резиновой площадки специальной указкой с определением средней частоты ударов в Гц.
Исследование ВСР применялось для оценки вегетативного обеспечения целенаправленной деятельности. Использовался метод кратковременных записей (5 минут). Регистрация электрокардиограмм проводилась при помощи прибора Варикард 2.5 (фирма «Рамена», г. Рязань) и программы «ИСКИМ» (версия 6.0). Запись электрокардиограмм осуществлялась в I стандартном отведении (при вертикальной электрической оси сердца во II отведении) при положении испытуемого сидя. Настройки фильтра верхних частот 0,1 Гц, нижних частот - 100 Гц, режекторный фильтр 50 Гц, частота дискретизации 300 Гц. После регистрации проводилась дополнительная фильтрация записи для устранения артефакта колебания электродов и распознавание зубцов R-R. Минимальное значение кардиоинтервала, которое оценивалось как нормальное (не аритмическое) 0,24 секунды, максимальное - 2 секунды. Использовались статистические методы анализа ВСР с определением среднего квадратичного отклонения (СКО)и методы спектрального анализа.
Различия по показателям частоты альфа-колебаний в O1, частоты тэппинг-теста и СКО ВСР между группами практически здоровых лиц и больных эпилепсией между группами достоверны (таблица 1); сравнительный анализ проводился на основе непараметрического критерия Манна-Уитни (U) при уровне значимости ошибки p<0,05; для описания показателей использовались медиана (Me), нижний (LQ) и верхний квартиль (UQ); применялся пакет программ Statistica 6.0 [10].
0
1*
1
2*
2
n*
n
0
1
2
n
1
2
n
у
у
Создание модели логит регрессии осуществлялось при помощи пакета программ Statistica 6.0 [10]. Уравнение регрессионного анализа представлено в виде Y=b+bX+bX…+bX; где b - константа (свободный член), b, b… b - коэффициенты регрессии для независимых факторов, X, X… X - независимые факторы; вероятность распределения пациентов в подгруппы оценена по формуле P=e/(1+e); для минимизации функции потерь использован метод максимума правдоподобия, алгоритм Хука-Дживиса; для оценивания пригодности модели был использован статистический критерий сходимости хи-квадрат (при р<0,05). После выполнения шагов итерации были определены следующие характеристики уравнения логит регрессии (таблица 2).
Показатель сходимости модели по критерию хи-квадрат для данной модели составил 56,1, р=0,0001; как следует из таблицы, коэффициенты регрессии для параметров статистически значимы. Оценивалась вероятность распределения пациентов в группы на основе предсказанных значений Р(у) меньше или равных 0,5 для группы 1 (больные эпилепсии) и больше 0,5 для группы 2 (практически здоровых лиц); распределение осуществлено корректно в 94% в группе больных эпилепсией и 70% в группе практически здоровых лиц, то есть методика обладала высокой чувствительностью в выявлении больных эпилепсией, удовлетворительной специфичностью; точность данного метода (сумма истинно положительных и истинно отрицательных результатов по отношению к общему числу пациентов) составила 86%.
Отношение шансов для свободного члена составило 1,0, для независимого фактора 1 (частота альфа-колебаний O1) 5,0; для независимого фактора 2 (амплитуда N2P3 Р300 в Cz) 1,0; независимого фактора 3 (частота тэппинг-теста справа) 2,2; для независимого фактора 4 (СКО ВСР) 1,0; то есть наиболее значимыми для распределения исследуемых на группы являются характеристики ЭЭГ и суммарные характеристики деятельности моторных систем (частота тэппинг-теста).
Предложенный способ предоставляет дополнительную информацию для диагностики эпилепсии по ограниченному набору физиологических показателей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма в космической медицине / P.M. Баевский // Физиология человека. - 2002. - Т. 28, №2. - С. 70-82.
2. Гельман В.Я. Медицинская информатика: Практикум / В.Я. Гельман. - СПб.: Питер, 2001. - 480 с.
3. Гнездицкий В.В. Атлас по вызванным потенциалам мозга (практическое руководство, основанное на анализе конкретных клинических наблюдений) / В.В. Гнездицкий, О.С. Корепина. - Иваново: ПресСто, 2011. - 532 с.
4. Гордеев С.А. Применение метода эндогенных связанных с событиями потенциалов мозга P300 для исследования когнитивных функций в норме и клинической практике // Физиология человека. - 2007. - Т. 33, №2. - С. 121-133.
5. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии) / Л.Р. Зенков. - М.: МЕДПресс, 2004. - 187 с.
6. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин / В.А. Карлов. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. - 720 с.
7. Мантрова Н.Н. Методическое руководство по психофизиологической и психологической диагностике / Н.Н. Мантрова. - Иваново: ООО "Нейро-софт", 2007. - 216 с.
8. Новиков А.Е. Эволюция в клинической эпилептологии / А.Е. Новиков. - Иваново: ИвГМА, 2006. - 387 с.
9. Прототип Способ диагностики эпилепсии: заявка №2014107270/14 заявл. 25.02.2014; опубл. 10.09.2015 Ru 2562109 C1.
10. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы Statistica 10.0 / В.М. Боев [и др.] - Оренбург: Южный Урал, 2004. - 208 с.
11. Cerebral-cortical networking and activation increase as a function of cognitive-motor task difficulty / J.C. Rietchel [et al.] // Biological psychology. - 2012. -Vol. 90, №2. - p. 127-133.
12. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Comission on Theurapeutic Strategies / P. Kwan et al. / Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, №6. - p. 1069-1077.
13. Moein S. Medical diagnosis using artificial neural networks / S. Moein. - Hershey: Medical Information Science Reference, 2014. - 310 p.
14. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Comission on Classification and Terminology 2005-2009 / A.T. Berg [et al.] // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, №4. - p. 676-685.