СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С MASP-2-ЗАВИСИМОЙ АКТИВАЦИЕЙ КОМПЛЕМЕНТА

1. Способ ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента у индивидуума, страдающего или имеющего риск развития тромботической микроангиопатии (TMA), где TMA представляет собой по меньшей мере одну из (i) TMA на фоне злокачественной опухоли; (ii) TMA на фоне химиотерапии или (iii) TMA на фоне трансплантации, включающий введение индивидууму композиции, содержащей количество средства, ингибирующего MASP-2, эффективное для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента.
2. Способ по п.1, где индивидуум страдает или имеет риск развития TMA на фоне злокачественной опухоли и где средство, ингибирующее MASP-2, вводят системно индивидууму в количестве, эффективном для снижения риска развития TMA или снижения тяжести TMA.
3. Способ по п.1, где индивидуум страдает или имеет риск развития TMA на фоне химиотерапии, и где средство, ингибирующее MASP-2, вводят индивидууму системно до, во время или после химиотерапии в количестве, эффективном для уменьшения риска развития TMA или снижения тяжести TMA.
4. Способ по п.1, где индивидуум страдает или имеет риск развития TMA на фоне трансплантации и где средство, ингибирующее MASP-2, вводят индивидууму системно до, во время или после процедуры трансплантации в количестве, эффективном для снижения риска развития TMA или снижения тяжести TMA.
5. Способ по п.1, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой антитело против MASP-2 или его фрагмент.
6. Способ по п.1, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой моноклональное антитело против MASP-2 или его фрагмент, которые специфически связываются с частью SEQ ID NO:6.
7. Способ по п.1, где индивидуум ранее подвергался или подвергается на текущий момент лечению ингибитором терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
8. Способ по п.1, где способ дополнительно включает введение индивидууму ингибитора терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
9. Способ по п.8, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой гуманизированное антитело против C5 или его антигенсвязывающий фрагмент.
10. Способ по п.8, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой экулизумаб.
11. Способ по п.8, где антитело или его фрагмент выбраны из группы, состоящей из рекомбинантного антитела, антитела, имеющего сниженную эффекторную функцию, химерного антитела, гуманизированного антитела и антитела человека.
12. Способ по п.1, где композицию вводят подкожно, внутримышечно, артериально, внутривенно или в качестве ингалируемого средства.
13. Способ по п.1, где трансплантат представляет собой аллогенный трансплантат гемопоэтических стволовых клеток.
14. Способ ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента у индивидуума, страдающего или имеющего риск развития синдрома Апшо-Шульмана (USS), включающий введение индивидууму композиции, содержащей количество средства, ингибирующего MASP-2, эффективное для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента.
15. Способ по п.14, где способ включает лечение индивидуума, имеющего риск развития USS, причем способ включает введение количества средства, ингибирующего MASP-2, в течение периода времени, эффективного для смягчения или предупреждения одного или нескольких клинических симптомов, ассоциированных с TTP.
16. Способ по п.14 или 15, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой антитело против MASP-2 или его фрагмент.
17. Способ по п.16, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой моноклональное антитело против MASP-2 или его фрагмент, которые специфически связываются с частью SEQ ID NO:6.
18. Способ по п.14, где индивидуум ранее подвергался или подвергается на текущий момент лечению ингибитором терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
19. Способ по п.14, где способ дополнительно включает введение индивидууму ингибитора терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
20. Способ по п.19, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой гуманизированное антитело против C5 или его антигенсвязывающий фрагмент.
21. Способ по п.19, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой экулизумаб.
22. Способ по п.15, дополнительно включающий периодический мониторинг индивидуума и введение средства, ингибирующего MASP-2, при определении наличия анемии, тромбоцитопении или повышения уровня креатинина.
23. Способ по п.15, дополнительно включающий периодический мониторинг индивидуума и введение средства, ингибирующего MASP-2, при наличии события, о котором известно, что оно ассоциировано с запуском клинических симптомов TTP.
24. Способ ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента у индивидуума, страдающего болезнью Дегоса, включающий введение индивидууму композиции, содержащей количество средства, ингибирующего MASP-2, эффективное для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента.
25. Способ по п.24, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой антитело против MASP-2 или его фрагмент.
26. Способ по п.25, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой моноклональное антитело против MASP-2 или его фрагмент, которые специфически связываются с частью SEQ ID NO:6.
27. Способ по п.24, где индивидуум ранее подвергался или подвергается на текущий момент лечению ингибитором терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
28. Способ по п.24, где способ дополнительно включает введение индивидууму ингибитора терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
29. Способ по п.28, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой гуманизированное антитело против C5 или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Способ по п.28, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой экулизумаб.
31. Способ по п.25, где антитело или его фрагмент выбраны из группы, состоящей из рекомбинантного антитела, антитела, имеющего сниженную эффекторную функцию, химерного антитела, гуманизированного антитела и антитела человека.
32. Способ по п.24, где композицию вводят подкожно, внутримышечно, внутриартериально, внутривенно или в качестве ингалируемого средства.
33. Способ ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента у индивидуума, страдающего катастрофическим антифосфолипидным синдромом (CAPS), включающий введение индивидууму композиции, содержащей количество средства, ингибирующего MASP-2, эффективное для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента.
34. Способ по п.33, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой антитело против MASP-2 или его фрагмент.
35. Способ по п.34, где средство, ингибирующее MASP-2, представляет собой моноклональное антитело против MASP-2 или его фрагмент, которые специфически связываются с частью SEQ ID NO:6.
36. Способ по п.34, где индивидуум ранее подвергался или подвергается на текущий момент лечению ингибитором терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
37. Способ по п.34, где способ дополнительно включает введение индивидууму ингибитора терминального пути комплемента, который ингибирует расщепление белка C5 комплемента.
38. Способ по п.37, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой гуманизированное антитело против C5 или его антигенсвязывающий фрагмент.
39. Способ по п.37, где ингибитор терминального пути комплемента представляет собой экулизумаб.
40. Способ по п.34, где антитело или его фрагмент выбраны из группы, состоящей из рекомбинантного антитела, антитела, имеющего сниженную эффекторную функцию, химерного антитела, гуманизированного антитела и антитела человека.
41. Способ по п.33, где композицию вводят подкожно, внутримышечно, внутриартериально, внутривенно или в качестве ингалируемого средства.
42. Способ ингибирования образования тромбов у индивидуума, страдающего атипичным гемолитическим уремическим синдромом (aHUS), включающий введение индивидууму количества ингибирующего MASP-2 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, эффективного для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента.
43. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с частью SEQ ID NO:6.
D
44. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело связывает MASP-2 человека с K 10 нМ или менее.
45. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело связывает эпитоп в домене CCP1 MASP-2.
in vitro
50
46. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело ингибирует депонирование C3b  в 1% сыворотке человека с IC 10 нМ или менее.
50
47. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело ингибирует депонирование C3b в 90% сыворотке человека с IC 30 нМ или менее.
2
2.
48. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fv, Fab, Fab', F(ab) и F(ab')
49. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело представляет собой одноцепочечную молекулу.
50. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело выбрано из группы, состоящей из молекулы IgG1, молекулы IgG2 и молекулы IgG4.
51. Способ по п.50, где молекула IgG4 содержит мутацию S228P.
52. Способ по п.42, где указанное ингибирующее MASP-2 антитело по существу не ингибирует классический путь.
53. Способ по п.42, где ингибирующее MASP-2 антитело ингибирует образование тромбов в сыворотке индивидуума, страдающего aHUS, по меньшей мере на 40% по сравнению с необработанной сывороткой.
54. Способ по п.42, где ингибирующее MASP-2 антитело ингибирует образование тромбов в сыворотке индивидуума, страдающего aHUS, на уровне, по меньшей мере на 20% превышающем его ингибиторный эффект на депонирование C5b-9 в сыворотке от того же индивидуума.
55. Способ по п.42, где индивидуум имеет aHUS в острой фазе.
56. Способ по п.42, где индивидуум имеет aHUS в фазе ремиссии.
57. Способ по п.43, где ингибирующее MASP-2 моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую: i) CDR-H1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность положений 31-35 SEQ ID NO:67; и ii) CDR-H2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность положений 50-65 SEQ ID NO:67; и iii) CDR-H3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность положений 95-102 SEQ ID NO:67, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую: i) CDR-L1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность положений 24-34 SEQ ID NO:70; и ii) CDR-L2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность положений 50-56 SEQ ID NO:70; и iii) CDR-L3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность положений 89-97 SEQ ID NO:70.
58. Способ по п.43, где ингибирующее MASP-2 моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, указанную в качестве SEQ ID NO:67, и вариабельную область легкой цепи, указанную в качестве SEQ ID NO:70.
59. Способ по п.43, где ингибирующее MASP-2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфически распознают по меньшей мере часть эпитопа, распознаваемого эталонным антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:67, и вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:70.