ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ

1. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая
соединение формулы
,
соединение формулы
,
при этом массовое соотношение соединения (A-1) к соединению (B-1) составляет приблизительно 20:1, и при этом фармацевтическая композиция является подходящей для подкожного введения.
2. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная концентрация соединения (А-1) составляет от приблизительно 216 мг/мл до приблизительно 264 мг/мл.
3. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная концентрация соединения (B-1) составляет от 9,6 мг/мл до 13,2 мг/мл.
4. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная концентрация соединения (A-1) составляет приблизительно 240 мг/мл, а концентрация соединения (B-1) составляет приблизительно 12 мг/мл.
5. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет значение pH от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0.
6. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная концентрация соединения (A-1) составляет от 324 мг/мл до 396 мг/мл, а концентрация соединения (B-1) составляет от 16,2 мг/мл до 19,8 мг/мл.
7. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанная концентрация соединения (A-1) составляет приблизительно 360 мг/мл, а концентрация соединения (B-1) составляет приблизительно 18 мг/мл.
8. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет значение pH от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0.
(0-t)
(0-t),
9. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция обеспечивает среднее отношение леводопы к карбидопе в плазме крови, измеряемое с помощью соотношения AUC к AUC которое составляет от 6,57 до 8,03 леводопы до приблизительно 1 карбидопы, при введении взрослым людям.
(0-t)
(0-t),
10. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция обеспечивает среднее отношение леводопы к карбидопе в плазме крови, измеряемое с помощью соотношения AUC к AUC которое составляет от приблизительно 7,30 леводопы до приблизительно 1 карбидопы при введении взрослым людям.
max
min
ave
11. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанное непрерывное подкожное введение фармацевтической композиции популяции взрослых людей приводит к средней концентрации леводопы в плазме крови, имеющей степень колебания, которая составляет приблизительно 0,3 или менее в течение 2-16 часов после введения, при этом степень колебания определяется как ([C-C]/C) для определенного периода времени.
max
min
ave
12. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанное непрерывное подкожное введение композиции популяции взрослых людей приводит к средней концентрации леводопы в плазме крови, имеющей степень колебания приблизительно 0,40 в течение 2-72 часов после введения, при этом степень колебания определяется как ([C-C]/C) в течение определенного периода времени.
13. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция находится во флаконе, имеющем газообразное подкрышечное пространство, содержащее приблизительно 5,5% или менее кислорода.
14. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция имеет значение pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,8.
15. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная композиция по сути не содержит антиоксидантов.
16. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная композиция по сути не содержит аргинина.
17. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее чем приблизительно 5,4 мас./мас.% DHPPA-P при pH от 6,5 до 9,0 через 5 дней при 25°C, а затем через 30 дней при 5°C.
18. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция по сути не содержит аскорбиновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль аскорбиновой кислоты.
19. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция по сути не содержит L-цистеин или его фармацевтически приемлемую соль; N-ацетилцистеин (NAC) или его фармацевтически приемлемую соль; глутатион или его фармацевтически приемлемую соль; диацетилцистеин или его фармацевтически приемлемую соль; и бисульфит натрия или любую их комбинацию.
20. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 15 мкг/мл гидразина после хранения в течение 5 дней при 25°C, а затем 30 дней при 5°C в условиях нейтрального значения pH.
21. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая
соединение формулы
,
соединение формулы
,
и воду;
при этом концентрация соединения (A-1) составляет приблизительно 240 мг/мл, а концентрация соединения (B-1) составляет приблизительно 12 мг/мл;
при этом фармацевтическая композиция является подходящей для подкожного введения,
(0-t)
(0-t),
при этом фармацевтическая композиция обеспечивает среднее соотношение концентрации леводопы к карбидопе в плазме крови, измеряемое с помощью соотношения AUC к AUC которое составляет приблизительно 7,30 к 1 при введении взрослым людям.
3
22. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является стабильной в течение по меньшей мере трех месяцев во флаконе объемом 10 см, имеющем менее чем приблизительно 9% кислорода, при давлении 1 атмосфера при температуре от 2°C до 8°C.
23. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет значение pH от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0.
24. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция имеет значение pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,8.
25. Композиция по п. 24, отличающаяся тем, что указанный флакон содержит менее чем приблизительно 5,5% кислорода.
26. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая
соединение формулы
,
соединение формулы
,
и воду;
при этом концентрация соединения (A-1) составляет приблизительно 240 мг/мл, а концентрация соединения (B-1) составляет приблизительно 12 мг/мл;
при этом фармацевтическая композиция является подходящей для подкожного введения,
при этом композиция по сути не содержит антиоксидантов.
(0-t)
(0-t),
27. Стабильная фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция обеспечивает среднее соотношение леводопы к карбидопе в плазме крови, измеряемое с помощью соотношения AUC к AUC которое составляет приблизительно 7,30 к 1 при введении взрослым людям.
3
28. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 27, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является стабильной в течение по меньшей мере трех месяцев во флаконе объемом 10 см, имеющем менее чем приблизительно 9% кислорода при давлении 1 атмосфера при температуре от 2°C до 8°C.
29. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет значение pH от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0.
30. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 29, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция имеет значение pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,8.
31. Композиция по п. 30, отличающаяся тем, что указанный флакон содержит менее чем приблизительно 5,5% кислорода.
32. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая
соединение формулы
,
соединение формулы
,
и воду;
при этом концентрация соединения (A-1) составляет приблизительно 240 мг/мл, а концентрация соединения (B-1) составляет приблизительно 12 мг/мл;
при этом фармацевтическая композиция является подходящей для подкожного введения, и
при этом фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 5,4 мас./мас.% DHPPA-P при pH от 6,5 до 9,0 через 5 дней при 25°C, а затем через 30 дней при 5°C.
3
33. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является стабильной в течение по меньшей мере трех месяцев во флаконе объемом 10 см, имеющем менее чем приблизительно 9% кислорода при давлении 1 атмосфера при температуре от 2°C до 8°C.
34. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 33, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет значение pH от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0.
35. Стабильная жидкая водная фармацевтическая композиция по п. 34, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция имеет значение pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,8.
36. Композиция по п. 35, отличающаяся тем, что указанный флакон содержит менее чем приблизительно 5,5% кислорода.
(0-t)
(0-t),
37. Стабильная фармацевтическая композиция по п. 36, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция обеспечивает среднее отношение леводопы к карбидопе в плазме крови, измеряемое с помощью соотношения AUC к AUC которое составляет приблизительно 7,30 к 1 при введении взрослым людям.
(0-t)
(0-t)
38. Способ лечения болезни Паркинсона у субъекта, включающий подкожное введение пациенту, нуждающемуся в лечении болезни Паркинсона, фармацевтической композиции по п. 32, для обеспечения среднего соотношения леводопы к карбидопе в плазме крови, измеряемого с помощью соотношения AUC к AUC, которое составляет приблизительно 7,30 к 1 при введении взрослым людям.
39. Способ уменьшения времени «выключения» симптомов паркинсонизма у субъекта по сравнению с исходным баллом, включающий подкожное введение пациенту, нуждающемуся в лечении болезни Паркинсона, фармацевтической композиции по п. 21, в количестве, эффективном для уменьшения симптомов паркинсонизма на по меньшей мере на 46% от исходного уровня.
40. Способ улучшения общего балла по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), у субъекта, имеющего исходный балл MDS-UPDRS, включающий подкожное введение субъекту, нуждающемуся в лечении болезни Паркинсона, фармацевтической композиции по п. 21, в количестве, эффективном для снижения исходного балла MDS-UPDRS на по меньшей мере 9 единиц.
41. Способ улучшения качества жизни у субъекта, имеющего исходную оценку суммарного индекса опросника болезни Паркинсона из 39 пунктов (PDQ-39), включающий подкожное введение субъекту, нуждающемуся в лечении болезни Паркинсона, фармацевтической композиции по п. 21, в количестве, эффективном для снижения исходной оценки PDQ-39 на по меньшей мере 6,9 единиц.
42. Способ улучшения сна у субъекта, имеющего исходную общую оценку по шкале сна-2 при болезни Паркинсона (PDSS-2), включающий подкожное введение субъекту, нуждающемуся в лечении болезни Паркинсона, фармацевтической композиции по п. 21, в количестве, эффективном для снижения исходной общей оценки PDSS-2 на по меньшей мере 2 единицы.
43. Способ по любому из пп. 38-42, отличающийся тем, что указанный субъект получает лечение в течение по меньшей мере 10 дней без возникновения узелков на коже.
44. Способ уменьшения частоты времени «выключения» симптомов паркинсонизма у субъекта по сравнению с субъектом, получающим пероральное введение таблеток, содержащих леводопу и карбидопу, включающий подкожное введение пациенту, нуждающемуся в лечение болезни Паркинсона, фармацевтической композиции по п. 21.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что частота времени «выключения» симптомов паркинсонизма у субъекта снижается при увеличении времени «включения» без вызывающей беспокойство дискинезии.