ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДАННЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ

1. Полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
(A) SRIF14, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO. 1;
(B) полипептида, имеющего делецию, замену или добавление одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности SRIF14, представленной в SEQ ID NO. 1;
(C) аналога SRIF14;
(D) полипептида, на 80% или более гомологичного SRIF14, который состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO. 1;
(Е) полипептида, дополнительно содержащего N аминокислот (где N означает целое число от 1 или больше до 20 или меньше) с N-концевой стороны (A)-(D); и
(F) полипептида, дополнительно содержащего М аминокислот (где М означает целое число от 1 или больше до 6 или меньше) с С-концевой стороны (A)-(D);
который отличаются тем, что у него по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, а полипептид обладает сродством к соматостатиновым рецепторам.
2. Гликозилированный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что он обладает любым из следующих свойств:
- у него по меньшей мере одна из аминокислот, замененных на гликозилированные аминокислоты, представлена аминокислотой, соответствующей положению 19 у SRIF14;
- у данного полипептида (Е) по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, причем по меньшей мере одна из аминокислот, замененных на гликозилированные аминокислоты, приходится на указанные N аминокислот с N-концевой стороны данного полипептида (Е);
- у данного полипептида (F) по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, причем по меньшей мере одна из аминокислот, замененных на гликозилированные аминокислоты, приходится на указанные М аминокислот с С-концевой стороны данного полипептида (F).
3. Гликозилированный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что у данного полипептида (Е) по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, а также
последовательность указанных N аминокислот, с N-концевой стороны, представлена X-Y-,
где Х означает последовательность из любых L аминокислот (где L означает целое число от 1 или больше до 6 или меньше), a Y означает последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) Lys,
(2) Arg-Lys,
(3) Glu-Arg-Lys,
(4) Arg-Glu-Arg-Lys,
(5) Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(6) Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(7) Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(8) Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(9) Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(10) Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(11) Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(12) Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(13) Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys,
(14) Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys и
(15) любой из вышеперечисленных последовательностей (2)-(14), имеющей делецию, замену или добавление одной или несколько аминокислот.
4. Гликозилированный полипептид по п.3, отличающийся тем, что у него по меньшей мере одна из аминокислот, замененных на гликозилированные аминокислоты, приходится на указанные L аминокислот, обозначенных как Х в X-Y-, представляющем последовательность из N аминокислот, присоединенных с N-концевой стороны полипептида (Е).
5. Гликозилированный полипептид по п.1, отличающийся тем, что он обладает одним или несколькими из следующих свойств:
- указанный гликозилированный пептид имеет повышенную стабильность в крови по сравнению со SRIF28; и
указанное сродство к соматостатиновым рецепторам представляет собой сродство по меньшей мере к двум или нескольким рецепторам, выбранным из группы, состоящей из SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5.
6. Гликозилированный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что каждая из гликозилированных аминокислот представлена гликозилированным Asn или гликозилированным Cys.
7. Гликозилированный полипептид по п. 1, обличающийся тем, что у каждой из гликозилированных аминокислот сахаридная цепочка состоит из 4 или больше сахаридов.
8. Гликозилированный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что у каждой из гликозилированных аминокислот сахаридная цепочка представлена следующей формулой:
[химическая формула 1]
,
1
2
где R и R одинаковы или различны и означают:
[химическая формула 2]
, ,
, , , or ,
а Ас означает ацетил.
9. Гликозилированный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что сахаридная цепочка содержит по меньшей мере одну сиаловую кислоту на невосстанавливающем конце, а карбоксигруппа данной сиаловой кислоты модифицирована алкиламиногруппой, бензильной группой аминогруппой или аминоэтиламиногруппой, содержащей 1-30 атомов углерода.
10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит:
(I) гликозилированный полипептид по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемую соль, и
(II) фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что она применяется для лечения или профилактики связанных с соматостатином заболеваний.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что связанные с соматостатином заболевания представлены по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из акромегалии, гигантизма, болезни Альцгеймера и других форм деменции, рака, продуцирующих гормоны опухолей, эндокринных опухолей, карциноидов, VIPомы, инсулиномы, глюкагономы, болезни Кушинга, нарушений секреции гормонов, диабета и его осложнений, болей, артрита, диареи, язвы желудка, воспалительной болезни кишечника, синдрома раздраженного кишечника, желудочно-кишечной непроходимости, непроходимости кишечника, послеоперационного рестеноза, радиационного повреждения, глазных заболеваний, сухости глаз, глаукомы, интерстициального кератита, ирита, катаракты и конъюнктивита.
13. Способ лечения или профилактики связанных с соматостатином заболеваний, который отличается введением эффективного количества гликозилированного полипептида по п. 1.
14. Способ лечения или профилактики по п. 13, отличающийся тем, что связанные с соматостатином заболевания представлены по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из акромегалии, гигантизма, болезни Альцгеймера и других форм деменции, рака, продуцирующих гормоны опухолей, эндокринных опухолей, карциноидов, VIPомы, инсулиномы, глюкагономы, болезни Кушинга, нарушений секреции гормонов, диабета и его осложнений, болей, артрита, диареи, язвы желудка, воспалительной болезни кишечника, синдрома раздраженного кишечника, желудочно-кишечной непроходимости, непроходимости кишечника, послеоперационного рестеноза, радиационного повреждения, глазных заболеваний, сухости глаз, глаукомы, интерстициального кератита, ирита, катаракты и конъюнктивита.
15. Полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
(A) SRIF28, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO. 2;
(B) полипептида, имеющего делецию, замену или добавление одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности SRIF28, представленной в SEQ ID NO. 2;
(C) аналога SRIF28;
(D) полипептида, на 80% или более гомологичного SRIF28, который состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO. 2;
(Е) полипептида, дополнительно содержащего J аминокислот (где J означает целое число от 1 или больше до 15 или меньше) с N-концевой стороны (A)-(D); и
(F) полипептида, дополнительно содержащего K аминокислот (где K означает целое число от 1 или больше до 6 или меньше) с С-концевой стороны (A)-(D);
который отличаются тем, что у него по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, а полипептид обладает сродством к соматостатиновым рецепторам.
16. Гликозилированный полипептид по п. 15, отличающийся тем, что он обладает любым из следующих свойств:
- по меньшей мере одна из аминокислот, замененных на гликозилированные аминокислоты, представлена по меньшей мере одной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из аминокислоты, соответствующей положению 1, аминокислоты, соответствующей положению 5, аминокислоты, соответствующей положению 9, аминокислоты, соответствующей положению 12, аминокислоты, соответствующей положению 13, аминокислоты, соответствующей положению 14, и аминокислоты, соответствующей положению 19 в SRIF28;
- у данного полипептида (Е) по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, причем по меньшей мере одна из аминокислот замененных на гликозилированные аминокислоты, приходится на указанные J аминокислот на N-концевой стороне данного полипептида (Е).
- у данного полипептида (F) по меньшей мере две аминокислоты заменены на гликозилированные аминокислоты, причем по меньшей мере одна из аминокислот замененных на гликозилированные аминокислоты, приходится на указанные K аминокислот на N-концевой стороне данного полипептида (F).
17. Гликозилированный полипептид по п. 15, отличающийся тем, что он обладает одним или несколькими из следующих свойств:
- указанный гликозилированный полипептид обладает повышенной стабильностью в крови по сравнению со SRIF28; и
- указанное сродство к соматостатиновым рецепторам представляет собой сродство по меньшей мере к двум или нескольким рецепторам, выбранным из группы, состоящей из SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5.
18. Гликозилированный полипептид по п. 15, отличающийся тем, что каждая из гликозилированных аминокислот представлена гликозилированным Asn или гликозилированным Cys.
19. Гликозилированный полипептид по п. 15, отличающийся тем, что у каждой из гликозилированных аминокислот сахаридная цепочка состоит из 4 или больше сахаридов
20. Гликозилированный полипептид по п. 15, отличающийся тем, что у каждой из гликозилированных аминокислот сахаридная цепочка представлена следующей формулой:
[химическая формула 1]
,
1
2
где R и R одинаковы или различны и означают:
[химическая формула 2]
, ,
, ,  or ,
а Ас означает ацетил.
21. Гликозилированный полипептид по п.15, отличающийся тем, что сахаридная цепочка содержит по меньшей мере одну сиаловую кислоту на невосстанавливающем конце, а карбоксигруппа данной сиаловой кислоты модифицирована алкиламиногруппой, бензильной группой, аминогруппой или аминоэтиламиногруппой, содержащей 1-30 атомов углерода.
22. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит:
(I) гликозилированный полипептид по п. 15 и/или его фармацевтически приемлемую соль, и
(II) фармацевтически приемлемый носитель.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что она применяется для лечения или профилактики связанных с соматостатином заболеваний.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что связанные с соматостатином заболевания представлены по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из акромегалии, гигантизма, болезни Альцгеймера и других форм деменции, рака, продуцирующих гормоны опухолей, эндокринных опухолей, карциноидов, VIPомы, инсулиномы, глюкагономы, болезни Кушинга, нарушений секреции гормонов, диабета и его осложнений, болей, артрита, диареи, язвы желудка, воспалительной болезни кишечника, синдрома раздраженного кишечника, желудочно-кишечной непроходимости, непроходимости кишечника, послеоперационного рестеноза, радиационного повреждения, глазных заболеваний, сухости глаз, глаукомы, интерстициального кератита, ирита, катаракты и конъюнктивита.
25. Способ лечения или профилактики связанных с соматостатином заболеваний, который отличается введением эффективного количества гликозилированного полипептида по п. 15.
26. Способ лечения или профилактики по п. 25, отличающийся тем, что связанные с соматостатином заболевания представлены по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из акромегалии, гигантизма, болезни Альцгеймера и других форм деменции, рака, продуцирующих гормоны опухолей, эндокринных опухолей, карциноидов, VIPомы, инсулиномы, глюкагономы, болезни Кушинга, нарушений секреции гормонов, диабета и его осложнений, болей, артрита, диареи, язвы желудка, воспалительной болезни кишечника, синдрома раздраженного кишечника, желудочно-кишечной непроходимости, непроходимости кишечника, послеоперационного рестеноза, радиационного повреждения, глазных заболеваний, сухости глаз, глаукомы, интерстициального кератита, ирита, катаракты и конъюнктивита.