СОСТАВ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЙ 1-[(3-ГИДРОКСИАДАМАНТ-1-ИЛАМИНО)АЦЕТИЛ]ПИРРОЛИДИН-2(S)-КАРБОНИТРИЛ

1. Фармацевтический состав для получения таблетки, включающий в одной стандартной лекарственной форме, например в таблетке, следующие ингредиенты:
(а) соединение в качестве активного ингредиента формулы:
где R означает замещенный адамантил, а n равно целому числу от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП) в 1% растворе,
(c) микрокристаллическую целлюлозу и
(d) стеарат магния.
2. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.1, включающий в расчете на массу состава:
(a) соединение в количестве от 20 мас.% до 30 мас.%,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 30 мас.% до 50 мас.%,
(c) микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 25 мас.% до 35 мас.%, и
(d) стеарат магния в количестве от 0,1 мас.% до 3 мас.%.
3. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.1 или 2, включающий в расчете на массу состава:
(a) соединение в количестве приблизительно 25 мас.%,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве приблизительно 40 мас.%,
(c) микрокристаллическую целлюлозу в количестве приблизительно 30 мас.% и
(d) стеарат магния в количестве приблизительно 1 мас.%.
4. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.3, включающий лактозу.
5. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.4, в котором содержание лактозы составляет от 1 мас.% до 8 мас.%.
6. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.3, дополнительно включающий лактозу в количестве приблизительно 4 мас.%.
7. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.1, в котором соединением является 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидон или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.1, причем соединением является вилдаглиптин или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.8, в котором соединением является кристаллическая форма вилдаглиптина, предпочтительно кристаллическая форма «А» или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтический состав для получения таблетки, включающий в одной таблетке массой 400 мг следующие ингредиенты:
(a) вилдаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве приблизительно 160 мг, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(c) микрокристаллическую целлюлозу в количестве 120 мг,
(d) лактозу в количестве приблизительно 16 мг, и
(e) стеарат магния в количестве 4 мг.
11. Способ получения фармацевтического состава для получения таблеток по любому из пп.1-10, включающего ингредиенты в количествах, как описано в указанных пунктах.
12. Способ ингибирования активности дипептидилпептидазы IV у субъекта, который заключается в том, что субъекту вводят количество фармацевтического состава для получения таблеток по любому из пп.1-10, эффективное для ингибирования активности дипептидилпептидазы IV у субъекта.
13. Способ по п.12, в котором субъектом является человек.
14. Способ лечения состояний, интенсивность симптомов которого снижается при ингибировании дипептидилпептидазы IV у субъекта, страдающего от такого заболевания, который заключается в том, что субъекту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтического состава для получения таблеток по любому из пп.1-10.
15. Способ по п.14, в котором состояние означает инсулиннезависимый сахарный диабет.
16. Способ по п.14, в котором состояние означает ожирение, артрит или остеопороз.
17. Способ по любому из пп.14-16, в котором субъектом является человек.
18. Способ лечения состояний, интенсивность симптомов которого снижается при ингибировании дипептидилпептидазы IV у субъекта, страдающего от такого состояния, который заключается в том, что субъекту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтического состава для получения таблеток по любому из пп.1-10 в комбинации с терапевтически эффективным количеством антидиабетического или антиартритного лекарственного средства.
19. Способ по п.18, в котором субъектом является человек.
20. Фармацевтический состав для получения таблетки, включающий в одной стандартной лекарственной форме, например в таблетке, следующие ингредиенты:
(а) соединение в качестве активного ингредиента формулы:
где R означает замещенный адамантил, а n равно целому числу от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП) в 1% растворе.
21. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.20, дополнительно содержащий наполнитель.
22. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.21, в котором наполнителем является лактоза.
23. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.21, в котором наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.
24. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.20, дополнительно содержащий замасливатель.
25. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.24, в котором замасливателем является стеарат магния.
26. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.20, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 30 мас.% до 50 мас.% в расчете на массу состава.
27. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.20, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 34 мас.% до 46 мас.%, предпочтительно от 38 мас.% до 42 мас.%.
28. Фармацевтический состав для получения таблетки, включающий в одной стандартной лекарственной форме, например в таблетке, следующие ингредиенты:
(d) вилдаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,
(e) гидроксипропилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой в 1% растиворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(f) необязательно наполнитель и/или замасливатель.
29. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, в котором массовое соотношение вилдаглиптина и гидроксипропилметилцеллюлозы в одной стандартной лекарственной форме составляет от 0,16 до 0,25, предпочтительно от 0,3 до 1,16 или от 0,4 до 1.
30. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28 или 29, включающий
(a) 15-55 мас.%, предпочтительно 25-45 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого наполнителя и необязательно,
(b) 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-3 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого замасливателя.
31. Фармацевтический состав таблетки по п.28 или 29, включающий
(а) 15-55 мас.%, предпочтительно 25-45 мас.% в расчете на сухую массу одного или двух фармацевтически приемлемых наполнителя, выбранных из лактозы и микрокристаллической целлюлозы, и необязательно,
(b) 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-3 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого замасливателя.
32. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий в одной стандартной лекарственной форме:
(a) 10-50 мас.%, предпочтительно 15-35 мас.% в расчете на сухую массу вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента,
(b) 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
и необязательно наполнитель и/или замасливатель.
33. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий в одной стандартной лекарственной форме:
(a) 10-50 мас.%, предпочтительно 15-35 мас.% в расчете на сухую массу вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента,
(b) 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(c) наполнитель,
(d) замасливатель.
34. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий в однойстандартной лекарственной форме:
(c) 10-50 мас.%, предпочтительно 15-35 мас.% в расчете на сухую массу вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента,
(d) 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(e) 15-55 мас.%, предпочтительно 25-45 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого наполнителя и необязательно
(f) 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-3 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого замасливателя.
35. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий в одной стандартной лекарственной форме:
(c) 10-50 мас.%, предпочтительно 15-35 мас.% в расчете на сухую массу вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента,
(d) 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(e) 15-55 мас.%, предпочтительно 25-45 мас.% в расчете на сухую массу одного или двух фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из лактозы и микрокристаллической целлюлозы, и необязательно
(f) 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-3 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого замасливателя.
36. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий в одной стандартной лекарственной форме:
(a) 10-50 мас.%, предпочтительно 15-35 мас.% в расчете на сухую массу вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента,
(b) 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(c) 25-40 мас.% в расчете на сухую массу одного или двух фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из лактозы и микрокристаллической целлюлозы, и необязательно,
(d) 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-3 мас.% в расчете на сухую массу фармацевтически приемлемого замасливателя.
37. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, в котором наполнитель выбирают из лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
38. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий по крайней мере два наполнителя.
39. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.38, в котором наполнитель выбирают из лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
40. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.39, в котором лактоза содержится в количестве от 1 мас.% до 8 мас.%, предпочтительно от 1 мас.% до 5 мас.%, а микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве от 25 мас.% до 35 мас.%.
41. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий вилдаглиптин в количестве 20-30 мас.% в расчете на сухую массу вилдаглиптина.
42. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 34 мас.% до 46 мас.%, предпочтительно от 38 мас.% до 42 мас.%.
43. Фармацевтический состав для получения таблетки по п.28, включающий в качестве замасливателя стеарат магния.
44. Фармацевтический состав для получения таблетки по пп.1, 20, или 28, включающий в стандартной лекарственной форме вилдаглиптин в количестве от 100 мг до 200 мг, или соответствующее количество любой его соли.
45. Фармацевтический состав для получения таблетки по пп.1, 20, или 28, включающий в стандартной лекарственной форме вилдаглиптин в количестве от 100 мг, 150 мг или 200 мг, или соответствующее количество любой его соли.
46. Фармацевтический состав для получения таблетки, содержащий в одной таблетке массой 600 мг следующие ингредиенты:
(a) 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 150 мг,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве приблизительно 240 мг, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП),
(c) микрокристаллическая целлюлоза в количестве 180 мг,
(d) лактоза в количестве приблизительно 24 мг,
(e) стеарат магния в количестве 6 мг.
47. Фармацевтический состав для получения таблетки, содержащий в одной таблетке массой 400 мг следующие ингредиенты:
(a) 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 100 мг,
(b) гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве приблизительно 160 мг, кажущаяся вязкость которой составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП) в 1% растворе,
(c) микрокристаллическая целлюлоза в количестве 120 мг,
(d) лактоза в количестве приблизительно 16 мг и
(e) стеарат магния в количестве 4 мг.
48. Фармацевтическая многослойная таблетка, в которой фармацевтический состав по пп.28-47 представляет собой один из слоев таблетки.
49. Фармацевтическая многослойная таблетка по п.48, в которой дополнительный слой содержит глитазон (например, пиоглитазон или розиглитазон) или метформин.
50. Фармацевтическая многослойная таблетка по п.48, в которой дополнительный слой представляет собой состав с немедленным высвобождением, содержащий глитазон (например, пиоглитазон или розиглитазон) или метформин.
51. Фармацевтическая таблетка, полученная прессованием фармацевтического состава для получение таблеток по любому из пп.1-47.
52. Фармацевтическая таблетка, полученная прессованием фармацевтического состава по любому из пп.1-47, который перед прессованием в таблетку подвергают ротационному прессованию.
53. Фармацевтическая таблетка по п.52, содержащая 100 мг вилдаглиптина или его соли, и диапазон твердости таблетки составляет от 10 до 13 Кр.
54. Фармацевтическая таблетка по п.52, содержащая 150 мг вилдалиптина или его соли, и диапазон твердости таблетки составляет от 11 до 25 Кр.
55. Фармацевтический состав для получения таблеток, включающий 100 мг вилдаглиптина или его соли, который предпочтительно прессуют в форму таблетки с замедленным высвобождением, из которой высвобождается:
от 10% до 16%, предпочтительно от 11% до 15% вилдаглиптина через 0,5 ч,
от 18% до 24%, предпочтительно от 19% до 23% выделяется через 1 ч,
от 30% до 36%, предпочтительно от 31% до 35% вилдаглиптина через 2 ч,
от 46% до 52%, предпочтительно от 47% до 51% вилдаглиптина через 4 ч,
от 58% до 64%, предпочтительно от 59% до 63% вилдаглиптина через 6 ч,
от 67% до 73%, предпочтительно от 68% до 72% вилдаглиптина через 8 ч,
от 74% до 80%, предпочтительно от 75% до 79% вилдаглиптина через 10 ч,
от 80% до 86%, предпочтительно от 81% до 85% вилдаглиптина через 12 ч,
от 91% до 97%, предпочтительно от 92% до 96% вилдаглиптина через 18 ч,
от 95% до 100%, предпочтительно от 96% до 100% вилдаглиптина через 24 ч.
56. Фармацевтический состав для получения таблеток, включающий 150 мг вилдаглиптина или его соли, который предпочтительно прессуют в форму таблетки с замедленным высвобождением, из которой высвобождается:
от 3,8% до 9,8%, предпочтительно от 4,8% до 8,8% вилдаглиптина через 0,25 ч,
от 8,1% до 14,1%, предпочтительно от 9,1% до 13,1% вилдаглиптина через 0,5 ч,
14,7% до 20,7%, предпочтительно от 15,7% до 19,7% вилдаглиптина через 1 ч,
от 25,3% до 31,3%, предпочтительно от 26,3% до 30,3% вилдаглиптина через 2 ч,
от 40,9% до 46,9%, предпочтительно от 41,9% до 45,9% вилдаглиптина через 6 ч,
от 62,1% до 68,1%, предпочтительно от 63,1% до 67,1% вилдаглиптина через 8 ч,
от 76,5% до 82,5%, предпочтительно от 77,5% до 81,5% вилдаглиптина через 10 ч,
от 83,5% до 89,5%, предпочтительно от 84,5% до 88,5% вилдаглиптина через 12 ч,
от 88,5% до 94,5%, предпочтительно от 89,5% до 93,5% вилдаглиптина через 18 ч.
57. Фармацевтический состав для получения таблеток по п.55 или 56, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, предпочтительно в количестве от 20 до 60%, от 30 до 50% в расчете на массу сухой гидроксипропилметилцеллюлозы.
58. Фармацевтический состав для получения таблеток по п.55 или 56, включающий гидроксипроилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП), предпочтительно в количестве от 20 до 60 мас.% или от 30 до 50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП).
59. Фармацевтический состав для получения таблеток по п.55 или 56, который является фармацевтическим составом для получения таблеток по любому из пп.1-47.
60. Фармацевтическая таблетка, полученная прессованием фармацевтического состава для получения таблеток по любому из пп.55-59.
61. Фармацевтическая таблетка по п.60, полученная прессованием фармацевтического состава для получения таблеток по любому из пп.1-47 или 55-59, и указанный фармацевтический состав перед прессованием в таблетку подвергают ротационному прессованию.
62. Фармацевтическая таблетка по п.60 или 61, содержащая 100 мг вилдаглиптина или его соли, и диапазон твердости таблетки составляет от 10 до 13 Кр.
63. Фармацевтическая таблетка по п.60 или 61, содержащая 150 мг вилдаглиптина или его соли, и диапазон твердости таблетки составляет от 11 до 25 Кр.
64. Фармацевтическая капсула, таблетка, прессованная таблетка, таблетка, полученная прямым прессованием, гранула, содержащие фармацевтический состав для поучения таблеток по любому из пп.1-47 или 55-59.
65. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по любому из пп.1, 20, 28, 48, 51, 52, 55, 56 или 60, которые представляют собой дисперсию, содержащую частицы, включающие ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, и по крайней мере 60%, предпочтительно 80%, наиболее предпочтительно 90% частиц характеризуются распределением по размеру менее 250 мкм, или предпочтительно от 10 до 250 мкм.
66. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по любому из пп.1, 20, 28, 48, 51, 52, 55, 56 или 60, в которых дисперсия содержит частицы, включающие ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, и по крайней мере 60%, предпочтительно 80%, и наиболее предпочтительно 90% частиц характеризуются распределением по размеру более 10 мкм.
67. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по любому из пп.1, 20, 28, 48, 51, 52, 55, 56 или 60,, в которых дисперсия содержит частицы, включающие ингибитор DPP-IV, предпочтительно LAF237, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, и по крайней мере 25%, предпочтительно 35%, и наиболее предпочтительно 45% частиц в составе характеризуются распределением по размеру от 50 до 150 мкм.
68. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по любому из пп.1, 20, 28, 48, 51, 52, 55, 56 или 60, содержащие по крайней мере один дополнительный терапевтический агент.
69. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по п.68, содержащие по крайней мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, включающей антидиабетический агент, антагонист ангиотензина II или статин.
70. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по любому из п.68 или 69, в котором антидиабетический агент выбирают из пиоглитазона, розиглитазона или метформина.
71. Фармацевтический состав для получения таблеток или фармацевтическая таблетка по любому из пп.1, 20, 28, 48, 51, 52, 55, 56 или 60, где фармацевтический состав для получения таблеток представляет собой слой в многослойной или двухслойной таблетке.
72. Применение фармацевтического состава для получения таблеток, капсул, таблеток, прессованных таблеток, таблеток, полученных прямым прессованием, гранул, по любому из предшествующих пунктов, предназначенных для получения лекарственных средств для лечения состояний, таких как инсулиннезависимый диабет, артрит, ожирение, пересадка аллотрансплантатов, связанный с кальцитонином остеопороз, сердечная недостаточность, нарушение метаболизма глюкозы, нарушенная толерантность к глюкозе, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, модулированную гиперлипидемию, модулированные состояния, связанные с гиперлипидемией или для снижения уровней липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП и ЛП(а), сердечно-сосудистые или почечные заболевания, например, диабетическая кардиомиопатия, гипертрофия левого или правого желудочка, гипертрофическое уплотнение центальных артерий и/или крупных сосудов, гипертрофия брыжеечных сосудов, мезангиальная гипертрофия, нейродегенеративные заболевания и нарушение познавательной способности, для обеспечения седативного и успокаивающего действия, снижения послеоперационных катаболических изменений и гормональной ответной реакции на стресс, снижения смертности и заболеваемости после инфаркта миокарда, для лечения состояний, связанных с вышеперечисленными эффектами, опосредованными изменением уровней GLP-1 и/или GLP-2.
73. Способ лечения состояний, таких как инсулиннезависимый диабет, артрит, ожирение, пересадку аллотрансплантата, связанный с кальцитонином остеопороз, сердечная недостаточность, нарушение метаболизма глюкозы, нарушенная толерантность к глюкозе, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, модулированная гиперлипидемия, модулированные состояния, связанные с гиперлипидемией или для снижения уровней липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП и ЛП(а), сердечно сосудистые или почечные заболевания, например диабетическая кардиомиопатия, гипертрофия левого или правого желудочка, гипертрофическое уплотнение центальных артерий и/или крупных сосудов, гипертрофия брыжеечных сосудов, мезангиальная гипертрофия, нейродегенеративные заболевания и нарушение познавательной способности, для обеспечения седативного и успокаивающего действия, снижения послеоперационных катаболических изменений и гормональной ответной реакции на стресс, снижения смертности и заболеваемости после инфаркта миокарда, для лечения состояний, связанных с вышеперечисленными эффектами, опосредованными изменением уровней GLP-1 и/или GLP-2, и указанный способ заключается в том. что теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтического состава, капсулы, таблетки, прессованной таблетки, таблетки, полученной прямым прессованием, гранулы, по любому из предшествующих пунктов.
74. Способ получения таблеток в виде стандартной лекарственной формы, который заключается в том, что:
(a) смешивают фармацевтический состав для получения таблеток по любому из предшествующих пунктов,
(b) прессуют состав, полученный на стадии (а), для получения прессованной таблетки в виде стандартной лекарственной формы.
75. Способ получения таблеток в виде стандартной лекарственной формы, который заключается в том, что:
(a) смешивают фармацевтический состав для получения таблеток по любому из предшествующих пунктов,
(b) проводят ротационное прессование состава, полученного на стадии (а),
(c) прессуют состав, полученный на стадии (b), и получают прессованные таблетки в виде стандартной лекарственной формы.
76. Способ получения таблеток в виде стандартной лекарственной формы, который заключается в том, что:
(a) смешивают фармацевтический состав для получения таблеток по любому из предшествующих пунктов,
(b) проводят ротационное прессование состава, полученного на стадии (а), при давлении прессования от 10 до 16 кН,
(c) прессуют состав, полученный на стадии (b), и получают таблетки в виде стандартной лекарственной формы.
77. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением:
i-1) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и лекарственная форма обеспечивает среднюю максимальную концентрацию вилдаглиптина в плазме в интервале от приблизительно 15,8 нг/мл +/-6,85 нг/мл до приблизительно 173 нг/мл +/-52 нг/мл через приблизительно 0,5-16 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
i-2) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю максимальную концентрацию вилдаглиптина в плазме в интервале от приблизительно 26,3 нг/мл +/-13,1 нг/мл до приблизительно 175 нг/мл +/-62,5 нг/мл через приблизительно 0,5-16 ч после введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак, рекомендованный американским советом по диабету (ADA) в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
i-3) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю максимальную концентрацию вилдаглиптина в плазме в интервале от приблизительно 26,9 нг/мл +/-14,1 нг/мл до приблизительно 186 нг/мл +/-80,6 нг/мл через приблизительно 0,5-16 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
(0-inf)
ii-1) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину площади под фармакокинетической кривой AUC вилдаглиптина в интервале от приблизительно 1073 до приблизительно 1825 нг·ч/мл, т.е. 1449 нг·ч/мл +/-376 нг·ч/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
(0-24)
ii-2) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину площади под фармакокинетической кривой вилдаглиптина AUC в интервале от приблизительно 1001 до приблизительно 1977 нг·ч/мл, т.е. 1489 нг·ч/мл +/-488 нг·ч/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
(0-24)
ii-3) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину площади под фармакокинетической кривой вилдаглиптина AUC в интервале от приблизительно 1103 до приблизительно 2173 нг·ч/мл, т.е. 1638 нг·ч/мл +/-535 нг·ч/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iii-1) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение t вилдаглиптина 3,61 ч +/-1,44 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iii-2) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная доза обеспечивает среднее значение t вилдаглиптина 2,59 ч +/-1,4 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
max
iii-3) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение t вилдаглиптина 3,74 ч +/-1,44 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iv-1) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение С вилдаглиптина 205 нг/мл +/-47 нг/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iv-2) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение С вилдаглиптина 200 нг/мл +/-64 нг/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
max
iv-3) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение С вилдаглиптина 245 нг/мл +/-68 нг/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, причем указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
v-1) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину ингибирования (в %) активности DPP-IV в течение 24 ч 85,64% +/-12,76% после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
v-2) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину ингибирования (в %) активности DPP-IV в течение 24 ч 87,78% +/-16,37% после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
v-3) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину ингибирования (в %) активности DPP-IV в течение 24 ч 90,20% +/-7,35% после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
vi-1) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает фармакокинетический профиль, показанный на фиг.24, после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
vi-2) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает фармакокинетический профиль, показанный на фиг.25, после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
vi-3) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 100 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает фармакокинетический профиль, показанный на фиг.26, после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак.
78. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением по п.77, содержащая фармацевтический состав для получения таблетки по любому из предшествующих пунктов.
79. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением:
i-a) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю максимальную концентрацию вилдаглиптина в плазме в интервале от приблизительно 30,7 нг/мл +/-21,9 нг/мл до приблизительно 223 нг/мл +/-77,3 нг/мл через приблизительно 0,5-16 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
i-b) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю максимальную концентрацию вилдаглиптина в плазме в интервале от приблизительно 48,7 нг/мл +/-25,8 нг/мл до приблизительно 223 нг/мл +/-99,7 нг/мл через приблизительно 0,5-16 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
i-c) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю максимальную концентрацию вилдаглиптина в плазме в интервале от приблизительно 44,6 нг/мл +/-28,5 нг/мл до приблизительно 263 нг/мл +/-84,4 нг/мл через приблизительно 0,5-16 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
(0-inf)
ii-a) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение AUC вилдаглиптина в интервале от приблизительно 1346 до приблизительно 3196 нг·ч/мл, т.е. 2271 нг·ч/мл +/-925 нг·ч/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
(0-24)
ii-b) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение AUC вилдаглиптина в интервале от приблизительно 1277 до приблизительно 3207 нг·ч/мл, т.е. 2242 нг·ч/мл +/-965 нг·ч/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
(0-24)
ii-c) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение AUC вилдаглиптина в интервале от приблизительно 1643 до приблизительно 3273 нг·ч/мл, т.е. 2458 нг·ч/мл +/-815 нг·ч/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iii-a) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение t вилдаглиптина 3,57 ч +/-1,17 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iii-b) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение t вилдаглиптина 2,87 ч +/-1,59 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
max
iii-c) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение t вилдаглиптина 4,13 ч +/-1,24 ч после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iv-a) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение С вилдаглиптина 257 нг/мл +/-59 нг/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
max
iv-b) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение С вилдаглиптина 272 нг/мл +/-111 нг/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
max
iv-c) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднее значение С вилдаглиптина 308 нг/мл +/-91 нг/мл после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
v-a) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину ингибирования (в %) активности DPP-IV в течение 24 ч 90,04% +/-11,91% после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
v-b) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину ингибирования (в %) активности DPP-IV в течение 24 ч 90,4% +/-17,50% после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
v-c) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает среднюю величину ингибирования (в %) активности DPP-IV в течение 24 ч 91,64% +/-8,47% после введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
vi-a) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает фармакокинетический профиль, показанный на фиг.24, после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту, которому ранее не вводили вилдаглиптин, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак, и/или
vi-b) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, и указанная лекарственная форма обеспечивает фармакокинетический профиль, показанный на фиг.25, после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 9, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанный пациент получал завтрак ADA в течение 30 мин перед утренним введением указанной лекарственной формы, и/или
vi-c) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая приблизительно 150 мг вилдаглиптина в форме свободного основания или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, и носитель, причем указанная лекарственная форма обеспечивает фармакокинетический профиль, показанный на фиг.26, после перорального введения указанной лекарственной формы пациенту в день 10, которому вводили указанную лекарственную форму один раз в сутки, начиная с дня 1, и указанную лекарственную форму вводят пациенту натощак.
80. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением по п.79, включающая фармацевтический состав для получения таблеток по любому из предшествующих пунктов.
81. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением по п.79 или 77, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу, предпочтительно в количестве от 20 до 60% или от 30 до 50% в расчете на массу сухой гидроксипропилметилцеллюлозы.
82. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением по п.79 или 77, содержащая гидроксипроилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП), предпочтительно в количестве от 20 до 60 мас.% или от 30 до 50 мас.% в расчете на сухую массу гидроксипропилметилцеллюлозы, кажущаяся вязкость которой в 1% растворе составляет от 80000 сП до 120000 сП (номинальное значение 100000 сП).
83. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма с замедленным высвобождением по п.79 или 77, которая представляет собой
i) состав, означающий матричный состав, содержащий фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, замедляющий диффузию вилдаглиптина,
ii) твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма в виде прессованной таблетки, и необязательно
iii) степень высвобождения вилдаглиптина через 30 мин после начала испытаний составляет менее 30% по данным лопастного метода.