ПИРИДОНАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
PYRIDONE AMIDES AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/759059, поданной 31 января 2013, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов. В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, и способы применения композиций для лечения различных расстройств, включая боль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Боль является защитным механизмом, который позволяет здоровым животным избегать повреждения тканей и предотвращать дальнейшее повреждение уже поврежденной ткани. Тем не менее, существует множество состояний, где боль сохраняется сверх ее полезности, или где ингибирование боли будет благоприятным для пациента.
Невропатическая боль представляет собой форму хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Невропатическая боль может быть разделена на две категории, боль, вызванная обобщенным метаболическим повреждением нервов, и боль, вызванная повреждением отдельного нерва. Метаболические невропатии включают постгерпетическую невропатию, диабетическую невропатию и вызванную лекарственными средствами невропатию. Повреждения отдельных нервов включают боль после ампутации, послеоперационную боль при повреждении нерва, и повреждения при ущемлении нерва, такие как невропатическая боль в спине.
v
v
v
v
v
v
v
v
v
+
Потенциалозависимые натриевые каналы (Na) играют критическую роль в подаче болевых сигналов. Na являются ключевыми биологическими медиаторами подачи электрических сигналов, так как они являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов). Доказательства роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие при мутации в генах натриевого канала, предклинические работы на животных моделях и клиническая фармакология известных агентов, модулирующих натриевый канал, все это указывает на центральную роль Na в болевых ощущениях (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets ΝαγΙ-8 Sodium channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17(12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Soduim channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8(1), p. 50-56 (2008)). Na являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов), и поэтому являются критическими для стимулирования подачи сигнала в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Благодаря роли, которую Na играют в стимулировании и распространении нейронных сигналов, антагонисты, которые снижают Na токи, могут предотвращать или снижать подачу нейронных сигналов, и Na каналы считаются наиболее вероятными целями для снижения боли при состояниях, в которых наблюдается гипервозбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2), p. 144-58 (2008)). Некоторые клинически полезные обезболивающие были идентифицированы в качестве ингибиторов Na каналов. Местные анестезирующие средства, такие как лидокаин, блокируют боль через ингибирование Na каналов, и другие соединения, такие как карбамазепин, ламотригин и трициклические антидепрессанты, эффективность которых при снижении боли доказана, также, предположительно, ингибируют натриевый канал (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
v
v
v
v
v
v
v
Na образуют подсемейство надсемейства потенциалозависимого ионного канала и включают 9 изоформ, обозначенных Na1.1 - Na1.9. Локализация в тканях девяти изоформ сильно варьируется. Na1.4 является первичным натриевым каналом скелетной мышцы, и Na1.5 является первичным натриевым каналом сердечных миоцитов. Na1.7, 1.8 и 1.9 в первую очередь локализованы в периферийной нервной системе, а Na1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейронными каналами, находящимися в и в центральной и в периферийной нервных системах. Функциональное поведение девяти изоформ похоже, но отличается в специфике их потенциалозависимого и кинетического поведения (Catterall, W. A., Goldin, A. L. и Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XL VII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-dependent sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
+
2+
+
+
+
2+
+
Сразу же после из открытия, Na1.8 каналы были идентифицированы как вероятные цели для обезболивания (Akopian, A.N., L. Sivilotti и J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-dependent sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что Na1.8 являются наиболее значимым носителем натриевого тока, которых поддерживает потенциал действия, возникающий в небольших ГЗК нейронах (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na current и Ca current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na1.8 имеет важное значение для спонтанного разряда в поврежденных нейронах, таких, которые управляют невропатической болью (Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na channel Na1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921 -6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Na1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. USA, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Na1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na()1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41 -50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-dependent sodium channel 1.8 (Na1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Маленькие ГЗК нейроны, в которых экспрессируется Na1.8, включают ноцицепторы, критические для болевых сигналов. Na1.8 является первичным каналом, который медиирует потенциалы действия с большой амплитудой в маленьких нейронах дорсальных корешковых ганглий (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na current, TTX-resistant Na current и Ca current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Na1.7 and Na1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins и S.G. Waxman, Contribution of Na()1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na channel Na1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных ГЗК нейронах, Na1.8, по-видимому, является первичным двигателем гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых животных моделях боли было показано, что уровни экспрессии мРНК Na1.8 повышаются в ГЗК (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of Na1.7, Na1.8 and Na1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na1.8 and Na1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).
v
v
v
v
v
v
Основным недостатком известных ингибиторов Na является их плохое терапевтическое окно, и, похоже, что это следствие отсутствия у них селективности к изоформам. Так как Na1.8 в первую очередь ограничен нейронами, которые испытывают боль, маловероятно, что селективные Na1.8 блокаторы вызывают побочные явления, характерные для не селективных Na блокаторов. Следовательно, остается необходимость в разработке дополнительных антагонистов Na канала, предпочтительно таких, которые являются более селективными к Na1.8 и более мощными в отношении повышенной метаболической стабильности, и обладают меньшими побочными эффектами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. Эти соединения имеют общую формулу I или I'':
или их фармацевтически приемлемая соль.
Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или снижения тяжести множества заболеваний, расстройств или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическая боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте, в изобретении представлены соединения формулы I или I'
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
1
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
th
th
В целях данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry," 5 Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
1
9
Как описано здесь, соединения в соответствии с данным изобретением необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показаны в общем выше или представлены конкретными классами, подклассами и видами в данном изобретении. Как описано здесь, переменные R-R в формуле I или I' включают определенные группы, такие как, например, алкил и циклоалкил. Как будет понятно специалисту в данной области техники, сочетания заместителей, указанные в данном изобретении, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения. Термин "стабильное" в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются в условиях, позволяющих их получение, определение и, предпочтительно, их восстановления, очистки и применения для одной или более целей, описанных здесь. В некоторых вариантах, стабильным соединением или химически целесообразным соединение является соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, в отсутствии влаги или других реакционноспособных условий, в течение по крайней мере недели.
Фраза "необязательно замещенное" может применяться взаимозаменяемо с фразой "замещенное или незамещенное". В общем, термин "замещенное", с или без добавления термина "необязательно", относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в описании и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель на каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Заместитель кольца, такого как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с получением спиро-бициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Специалист в данной области техники поймет, что сочетания заместителей, предусмотренные данным изобретением, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения.
Фраза "вплоть до" в данном описании относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, указанного в данной фразе. Например, "вплоть до 4" означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.
Термин "алифатический", "алифатическая группа" или "алкил" в данном описании означает прямую (т.е., не разветвленную) или разветвленную, замещенную или не замещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничены ими, линейные или разветвленные, замещенные или не замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.
Термины "циклоалифатический" или "циклоалкильный" означает моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную систему колец, которые полностью насыщены, или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими и имеют одну точку присоединения к остатку молекулы. Термин "полициклическая система колец" в данном описании включает бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют по крайней мере два кольца, где два кольца имеют по крайней мере один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, мостиковые или спироциклические кольцевые системы.
Термин "галоген" или "гало" в данном описании, означает F, Cl, Br или I. Если не указано иначе, термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклический" в данном описании означает не ароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или более атомов кольца в одном или более членах кольца является независимо выбранным гетероатомом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или более ненасыщенных связей. В некоторых вариантах, "гетероциклическая", "гетероциклилическая", "гетероциклоалифатическая", "гетероциклоалкильная" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов в кольце, в которых одни или более членов кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе колец содержит от 3 до 7 членов кольца.
+
Термин "гетероатом" означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматической.
Термин "алкокси" или "тиоалкил" в данном описании относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термин "арил", отдельно или как часть большей группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Термин "арил" может применяться взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо".
Термин "гетероарил", отдельно или как часть большей группы, такой как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" может применяться взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термин "гетероароматический".
"D" и "d" оба относятся к дейтерию.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Таким образом, в объем данного изобретения включены таутомеры соединений формулы I и I'. Структуры также включают цвиттерионные формы соединений или солей формулы I и формулы I', если приемлемо.
2
3
13
14
15
18
17
35
18
3
14
2
Дополнительно, если не указано иначе, изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных или изотопно меченных атомов. Изотопно меченные соединения могут иметь один или более атомов, замещенных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно присутствующими в природе. Примеры изотопов, присутствующих в соединениях формулы I и формулы I' включают изотопы водорода, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограниченные ими, H, H, C, C, N, O, O, S и F. Определенные изотопно меченные соединения формулы I и формулы I', кроме того, что используются в качестве терапевтических агентов, также могут использоваться в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических инструментов или в качестве проб в других биологических исследованиях. В одном аспекте данного изобретения тритированные (например, H) и углерод-14 (например, C) изотопы применяют благодаря простоте их определения. В другом аспекте данного изобретения, замещение одного или более атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, H) может дать определенные терапевтические преимущества.
В формулах и рисунках линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, так как в
8
означает, что группа R, т.е. группа R может быть связана с любым атомом углерода этого кольца, как позволяет валентность.
Х
1
2
3
4
8
9
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
В определении термина как, например, X, R, R, R, R, R, R или R, если CH единица или, взаимозаменяемо, метиленовая единица, может быть заменена на -O-, она включает любую CH единицу, включая CH в концевой метильной группе. Например, CHCHCHOH попадает в определение С-C алкила, где вплоть до двух несоседних CH единиц могут быть заменены на -O-, так как CH единица концевой метильной группы замещена -O-.
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
В другом варианте, изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н или -X-R;
5
x
R' является Н или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единицы указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
x
x
x
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R' является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
7
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CH2CHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В одном варианте, R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В одном варианте, R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена вплоть до 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
,
где:
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена вплоть до 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O- и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCH(CH) или CHCH(CH), и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCHCF или CHCHCF и R отсутствует.
x
x
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является связью и R является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
x
x
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
2
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH и R является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
3
8
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R вляется C-C циклоалифатической группой, где одна CH единица указанной C-C циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH и R является 3-тетрагидрофураном.
x
x
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-R и -X-R выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I':
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н или -X-R;
5
x
R' является Н или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, G является
.
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R' является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, G является
.
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R' является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
.
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
.
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
.
7
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
.
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В одном варианте, R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В одном варианте, R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
,
где:
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С-C алкила.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCH(CH) или CHCH(CH) и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCHCF или CHCHCF и R отсутствует.
x
x
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является связью и R является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
x
x
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
2
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH и R является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
3
8
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, где одна CH единица указанной C-C циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH и R является 3-тетрагидрофураном.
x
x
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-R и -X-R выбирают из:
В другом аспекте, в изобретении представлено соединение формулы 1-B или I'-B:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является С-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
8
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является D.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н или -X-R;
5
x
R' является Н или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является CD. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
5
x
x
5
5
3
5
5
1
6
1
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является CD. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
.
5
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является D. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является D. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R' является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
6
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является D. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
.
6
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является D. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
.
7
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
.
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В одном варианте, R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В одном варианте, R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-, и R является C-Cциклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
,
где:
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С-C алкила.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCH(CH) или CHCH(CH) и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCHCF или CHCHCF и R отсутствует.
x
x
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является связью и R является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
x
x
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
2
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH и R является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
3
8
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, где одна CH единица указанной C-C циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH и R является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н или -X-R;
5
x
R' является Н или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
3
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R' является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
7
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В одном варианте, R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В одном варианте, R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
,
где:
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С-C алкила.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCH(CH) или CHCH(CH) и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCHCF или CHCHCF и R отсутствует.
x
x
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическач группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является связью и R является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
x
x
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
2
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C-C циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH и R является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
3
8
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, где одна CH единица указанной C-C циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH и R является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует; является H или C-С циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-С циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
1
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -О-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н, или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкил могут быть заменены на -O-.
1
1
1
1
1
6
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
5
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
6
x
R' является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3-
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной CC циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
,
где:
5
x
R является Н или -X-R;
5
x
R' является Н или -X-R;
6
x
R является Н, галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является Н или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
3
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
5
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R' является OCH. В другом варианте, R' является CHOH. В другом варианте, R' является OCF. В другом варианте, R' является OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
6
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В одном варианте, R' является Н. В другом варианте, R' является галогеном. В другом варианте, R' является Cl. В другом варианте, R' является F. В другом варианте, R' является CN. В другом варианте, R' является -X-R. В другом варианте, R' является -X-R где R отсутствует. В другом варианте, R' является -X-R где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R' является CH. В другом варианте, R' является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R' является OCH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
7
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В одном варианте, R является Н. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В одном варианте, R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанный C-C циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В одном варианте, R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из: .
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
,
где:
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-; и
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С-C алкила.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHC(CH) или CHCH(CH) и R отсутствует. В другом варианте, X является CHCHCHCF или CHCHCF и R отсутствует.
x
x
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является связью и R является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
x
x
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
2
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH и R является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
x
x
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
2
3
8
3
8
1
4
2
3
8
2
3
8
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, X является CH и R является C-C циклоалифатической группой, где одна CH единица указанной C-C циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH и R является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
6
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкилом;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
3
1
6
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена,
2
1
6
где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является CD. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкилом. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является D.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, или является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкилом. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-H:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
1
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, или является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
1
1
1
1
1
6
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкилом. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-Cs циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3, и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-K:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X- R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, где p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, где p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галоген и C-C алкилом;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкилом. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-M:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
1
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галоген или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
1
1
1
1
1
6
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
5
5
5
s
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C, алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
5
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C-C циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галоген или C-C алкила, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
5
5
5
5
5
x
5
x
x
5
x
x
5
5
x
x
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). В другом варианте, R является OCH. В другом варианте, R является CHOH. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является OCHF.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
6
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C-C циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
6
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является Н, галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единиц указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O- и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
2
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном, CN или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
6
x
R является галогеном, CN или -X-R;
7
x
R является галогеном, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X является связью или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
x
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, является H или C-C циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанной C-C циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила;
8
1
6
1
6
2
1
6
R является галогеном или C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
9
1
6
2
1
6
R является Н или C-C алкилом, где вплоть до двух несоседних CH единиц указанного C-C алкила могут быть заменены на -O-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCF. В другом варианте, R является F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является трет-бутилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является CFCF.
6
6
6
6
6
x
6
x
x
6
x
x
6
6
x
x
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH.
7
7
7
7
7
x
7
x
x
7
x
x
7
7
7
x
x
7
7
x
x
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является галогеном. В другом варианте, R является Cl. В другом варианте, R является F. В другом варианте, R является CN. В другом варианте, R является -X-R. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R является CH, CHCH, CHCHCH или изопропилом. В другом варианте, R является CF. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH единицы указанного C-C алкила заменены на -O-. В другом варианте, R является OCHCHOCH. В другом варианте, R является -X-R, где R отсутствует и X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. В другом варианте, R является OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
x
x
7
x
x
3
8
3
8
1
4
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является связью и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является связью и R является циклопропилом.
7
x
x
7
x
x
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является -X-R, где X является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-, и R является C-C циклоалифатической группой, и указанная C-C циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-C алкила. В другом варианте, R является -X-R, где X является OCH и R является циклопропилом.
8
8
8
8
1
6
1
6
2
1
6
3
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R является CH.
9
9
9
9
9
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R является Н. В другом варианте, R является C-C алкилом. В другом варианте, R является CH. В другом варианте, R является C-C алкилом, где указанный C-C алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH единица указанного C-C алкила заменена на -O-. В другом варианте, R является CHCHOH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I', где соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбирают из таблицы 1. Наименования соединений в таблице 1 составлены с применением ChemBioDrawUltra, версия 12.0 от Cambridge Soft/Chem Office 2010.
Таблица 1Номера, структуры и химические наименования соединений
1
<img file="00000133.jpg" he="45" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2
<img file="00000134.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-
ил)-5-(трифторметил)бензамид
3
<img file="00000135.jpg" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид
4
<img file="00000136.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид
5
<img file="00000137.jpg" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
6
<img file="00000138.jpg" he="52" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-
ил)-4-(трифторметил)бензамид
7
<img file="00000139.jpg" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
8
<img file="00000140.jpg" he="49" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
9
<img file="00000141.jpg" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид
10
<img file="00000142.jpg" he="49" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-фтор-2-метил-фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
11
<img file="00000143.jpg" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид
12
<img file="00000144.jpg" he="49" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид
13
<img file="00000145.jpg" he="48" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
14
<img file="00000146.jpg" he="49" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
15
<img file="00000147.jpg" he="48" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
16
<img file="00000148.jpg" he="48" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
17
<img file="00000149.jpg" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
18
<img file="00000150.jpg" he="48" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
19
<img file="00000151.jpg" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
20
<img file="00000152.jpg" he="48" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
21
<img file="00000153.jpg" he="54" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-ил)бензамид
22
<img file="00000154.jpg" he="54" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
23
<img file="00000155.jpg" he="54" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
24
<img file="00000156.jpg" he="43" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
25
<img file="00000157.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
26
<img file="00000158.jpg" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
27
<img file="00000159.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид
28
<img file="00000160.jpg" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид
29
<img file="00000161.jpg" he="43" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
30
<img file="00000162.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
31
<img file="00000163.jpg" he="43" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
32
<img file="00000164.jpg" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид
33
<img file="00000165.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
34
<img file="00000166.jpg" he="43" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
35
<img file="00000167.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид
36
<img file="00000168.jpg" he="44" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид
37
<img file="00000169.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
38
<img file="00000170.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
39
<img file="00000171.jpg" he="44" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
40
<img file="00000172.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
41
<img file="00000173.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид
42
<img file="00000174.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
43
<img file="00000175.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид
44
<img file="00000176.jpg" he="45" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
45
<img file="00000177.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
46
<img file="00000178.jpg" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
47
<img file="00000179.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
48
<img file="00000180.jpg" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
49
<img file="00000181.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
50
<img file="00000182.jpg" he="44" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
51
<img file="00000183.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
52
<img file="00000184.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
53
<img file="00000185.jpg" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид
54
<img file="00000186.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
55
<img file="00000187.jpg" he="43" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
56
<img file="00000188.jpg" he="48" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
57
<img file="00000189.jpg" he="48" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
58
<img file="00000190.jpg" he="43" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
59
<img file="00000191.jpg" he="49" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
60
<img file="00000192.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид
61
<img file="00000193.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
62
<img file="00000194.jpg" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид
63
<img file="00000195.jpg" he="43" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
64
<img file="00000196.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
65
<img file="00000197.jpg" he="44" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
66
<img file="00000198.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
67
<img file="00000199.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
68
<img file="00000200.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
69
<img file="00000201.jpg" he="43" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
70
<img file="00000202.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
71
<img file="00000203.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
72
<img file="00000204.jpg" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид
73
<img file="00000205.jpg" he="43" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
74
<img file="00000206.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-трифторметил(-2-(4-трифторметил)фенокси) бензамид
75
<img file="00000207.jpg" he="43" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид
76
<img file="00000208.jpg" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
77
<img file="00000209.jpg" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
78
<img file="00000210.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
79
<img file="00000211.jpg" he="49" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид
80
<img file="00000212.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид
81
<img file="00000213.jpg" he="49" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
82
<img file="00000214.jpg" he="49" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
83
<img file="00000215.jpg" he="49" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
84
<img file="00000216.jpg" he="49" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-фтор-4-метоксифе нокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
85
<img file="00000217.jpg" he="60" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
86
<img file="00000218.jpg" he="49" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
87
<img file="00000219.jpg" he="49" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
88
<img file="00000220.jpg" he="52" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
89
<img file="00000221.jpg" he="51" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
90
<img file="00000222.jpg" he="48" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид
91
<img file="00000223.jpg" he="49" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-
(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид
92
<img file="00000224.jpg" he="48" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
93
<img file="00000225.jpg" he="48" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид
94
<img file="00000226.jpg" he="48" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид
95
<img file="00000227.jpg" he="43" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид
96
<img file="00000228.jpg" he="46" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
97
<img file="00000229.jpg" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
98
<img file="00000230.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
99
<img file="00000231.jpg" he="47" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
100
<img file="00000232.jpg" he="43" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид
101
<img file="00000233.jpg" he="43" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси) бензамид
102
<img file="00000234.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
103
<img file="00000235.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
104
<img file="00000236.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
105
<img file="00000237.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид
106
<img file="00000238.jpg" he="44" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
107
<img file="00000239.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид
108
<img file="00000240.jpg" he="43" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
109
<img file="00000241.jpg" he="49" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
110
<img file="00000242.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
111
<img file="00000243.jpg" he="52" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
112
<img file="00000244.jpg" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенок си)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
113
<img file="00000245.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
114
<img file="00000246.jpg" he="48" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
115
<img file="00000247.jpg" he="48" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-
1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
116
<img file="00000248.jpg" he="49" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
117
<img file="00000249.jpg" he="49" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
118
<img file="00000250.jpg" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
119
<img file="00000251.jpg" he="49" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
120
<img file="00000252.jpg" he="49" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
121
<img file="00000253.jpg" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид
122
<img file="00000254.jpg" he="49" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
123
<img file="00000255.jpg" he="49" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид
124
<img file="00000256.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2,2-диметилциклопропил)-метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
125
<img file="00000257.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
126
<img file="00000258.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
127
<img file="00000259.jpg" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
128
<img file="00000260.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
129
<img file="00000261.jpg" he="49" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид
130
<img file="00000262.jpg" he="43" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(цикломентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
131
<img file="00000263.jpg" he="44" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
132
<img file="00000264.jpg" he="44" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
133
<img file="00000265.jpg" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид
134
<img file="00000266.jpg" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
135
<img file="00000267.jpg" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
136
<img file="00000268.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
137
<img file="00000269.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
138
<img file="00000270.jpg" he="44" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
139
<img file="00000271.jpg" he="43" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид
140
<img file="00000272.jpg" he="44" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
141
<img file="00000273.jpg" he="52" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
142
<img file="00000274.jpg" he="55" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
143
<img file="00000275.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
144
<img file="00000276.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
145
<img file="00000277.jpg" he="52" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
146
<img file="00000278.jpg" he="49" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
147
<img file="00000279.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
148
<img file="00000280.jpg" he="53" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
149
<img file="00000281.jpg" he="55" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
150
<img file="00000282.jpg" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
151
<img file="00000283.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
152
<img file="00000284.jpg" he="49" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
153
<img file="00000285.jpg" he="48" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
154
<img file="00000286.jpg" he="49" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
155
<img file="00000287.jpg" he="49" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
156
<img file="00000288.jpg" he="49" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-
бис(трифторметил)бензамид
157
<img file="00000289.jpg" he="50" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
158
<img file="00000290.jpg" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
159
<img file="00000291.jpg" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5-фтор-2-(гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
160
<img file="00000292.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-
(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид
В одном варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
Соли. Композиции. Применение. Состав. Введение и дополнительные агенты
Фармацевтически приемлемые соли и композиции
Как описано здесь, в данном изобретении представлены соединения, которые являются ингибиторами потенциалозависимых натриевых каналов и, таким образом, данные соединения полезны для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию. Следовательно, в другом аспекте данного изобретения, представлены фармацевтически приемлемые композиции, где эти композиции содержат любое соединение, такое как описано здесь, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В определенных вариантах, эти композиции необязательно также включают один или более дополнительных терапевтических агентов.
Также понятно, что определенные соединение в соответствии с данным изобретением могут существовать в свободной форме для лечения или, где это применимо, в виде их фармацевтически приемлемых производных.
В соответствии с данным изобретением, фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничено ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой продукт или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таковом, способно давать, прямо или косвенно, соединение, описанное здесь или его метаболит или остаток.
В данном описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, с медицинской точки зрения, можно применять в контакте с тканями человека и низших животных не вызывая токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и подобные и соразмерны с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую не токсичную соль или соль сложного эфира соединения в соответствии с данным изобретением которая, при введении пациенту, способа давать, прямо или косвенно, соединение в соответствии с данным изобретением или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием. В данном описании, термин "его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием" также означает ингибитор потенциалозависимого натриевого канала.
+
1-4
4
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, у S. M. Berge, et al. подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном сюда в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых не токсичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других методов, используемых в данной области, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N(C алкила). Данное изобретение также представляет кватернизацию любых основных азотсодержащих групп в описанных здесь соединениях. Растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты могут быть получены такой кватернизацией. Типовые соли щелочного или щелочноземельного металла включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния или подобных. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если применимы, не токсичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.
Как описано здесь, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, в данном описании, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, добавки для диспергирования или суспендирования, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие агенты, смазывающие агенты и подобные, подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, применяемые для составлении фармацевтически приемлемых композиций и известные методы их получения. s and known techniques for the preparation thereof. За исключением случаев, когда любой обычный носитель не совместим с соединениями в соответствии с данным изобретением, например, оказывает нежелательное биологическое действие или нежелательным образом взаимодействует с любыми другими компонентами фармацевтически приемлемой композиции, его применение включено в объем данного изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут быть фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блокполимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; Раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, агенты для получения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, согласно мнению составителя.
В другом аспекте, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранное из соединений формулы I или формулы I', и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых солей и композиций
v
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I или формулы I' или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Na1.8.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента хронической боли, боли кишечника, невропатической боли, мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, раковой боли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента боли кишечника, где боль кишечника включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезнь Крона или боль при интерстициальном цистите, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную вегетативную цефалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента мышечно-скелетной боли, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента идиопатической боли, где идиопатическая боль включает фибромиалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ, в котором пациента лечат одним или более терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
v
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Na1.8.
v
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала в биологическом образце, включающий контакт биологического образца с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Na1.8.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии, условий эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания мочи, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, воспаления седалищного нерва, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной упражнениями, гипертонии или ненормальной желудочно-кишечной моторики, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента боли при раке бедра; не злокачественной хроническая боли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза позвоночного канала; невропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли при напряжении; гистаминовых головных болей; хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической невропатии; ВИЧ-ассоциированных невропатий; невралгии тройничного нерва; невропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных невропатий; травмы периферических нервов; болезненных невром; боли, эктопического проксимального и дистального выброса; радикулопатии; невропатической боли, вызванной химиотерапией; невропатической боли, вызванной радиационной терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при травме спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; рефлекторной симпатической дистрофии; фантомных болей; не купируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой костно-мышечной боли; боли в суставах; механического остеохондроза; боли в шее; тендинита; боли при травме/упражнениях; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыжи; боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боль, родовых схваток; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острого опоясывающего лишая; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; боли при прорыве; челюстно-лицевой боли; синусита; зубной боли; рассеянного склероза (РС); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; флебитической боли; боли Гийена-Барре; болезненных ног и движения пальцев; синдрома Хаглунда; эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и мочеполовой системы; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплекса регионального болевого синдрома (КРБС), типа I и типа II; распространенной боли, судорожной сильной боли, зуда, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента невропатической боли, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В одном аспекте, невропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной связанной с ВИЧ сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомных болей, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нерва, стеноза позвоночного канала, синдрома запястного канала, радикулита, воспаления седалищного нерва, авульсии нерва, авульсии плечевого сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгией, вызванной химиотерапией рака, невралгией, вызванной антиретровирусной терапией, боли после повреждения спинного мозга, идиопатической невропатии маленького волокна, идиопатической сенсорная невропатии или тригеминальной вегетативной цефалгии.
Производство лекарственных средств
v
В одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для ингибирования потенциалозависимого натриевого канала. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Na1.8.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего хронической болью, болью кишечника, невропатической болью, мышечной болью, острой болью, воспалительной болью, раковой болью, идиопатической болью, рассеянным склерозом, синдромом Шарко-Мари-Тута, недержанием мочи или сердечной аритмией.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего невропатической болью, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; комплексный региональный болевой синдром, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную автономную невропатию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего мышечно-скелетной болью, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего воспалительной болью, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего идиопатической болью, где идиопатическая боль включает фибромиалгию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии, условий эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания мочи, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, воспаления седалищного нерва, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной упражнениями, гипертонии или ненормальной желудочно-кишечной моторики.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести боли при раке бедра; не злокачественной хроническая боли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза позвоночного канала; невропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли при напряжении; гистаминовых головных болей; хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической невропатии; ВИЧ-ассоциированных невропатий; невралгии тройничного нерва; невропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных невропатий; травмы периферических нервов; болезненных невром; боли, эктопического проксимального и дистального выброса; радикулопатии; невропатической боли, вызванной химиотерапией; невропатической боли, вызванной радиационной терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при травме спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; рефлекторной симпатической дистрофии; фантомных болей; не купируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой костно-мышечной боли; боли в суставах; механического остеохондроза; боли в шее; тендинита; боли при травме/упражнениях; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыжи; боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боль, родовых схваток; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острого опоясывающего лишая; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; боли при прорыве; челюстно-лицевой боли; синусита; зубной боли; рассеянного склероза (РС); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; флебитической боли; боли Гийена-Барре; болезненных ног и движения пальцев; синдрома Хаглунда; эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и мочеполовой системы; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплекса регионального болевого синдрома (КРБС), типа I и типа II; распространенной боли, судорожной сильной боли, зуда, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести невропатической боли. В одном аспекте, невропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной связанной с ВИЧ сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомных болей, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нерва, стеноза позвоночного канала, синдрома запястного канала, радикулита, воспаления седалищного нерва, авульсии нерва, авульсии плечевого сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгией, вызванной химиотерапией рака, невралгией, вызванной антиретровирусной терапией, боли после повреждения спинного мозга, идиопатической невропатии маленького волокна, идиопатической сенсорная невропатии или тригеминальной вегетативной цефалгии.
Введение фармацевтически приемлемых солей и композиций.
В определенных вариантах изобретения "эффективным количеством" соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой композиции является количество, эффективное для лечения или снижения тяжести одной или более из хронической боли, боли кишечника, невропатической боли, мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, раковой боли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии.
Соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться с применением любого количества и любого пути введения, эффективных для лечения или снижения тяжести одного или более из болевых или не болевых заболеваний, перечисленных здесь. Точное необходимое количество может варьироваться для различных пациентов зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья пациента, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и подобных факторов. Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно составлены в стандартные лекарственные формы, упрощающие введение и однородность дозы. Выражение "стандартная лекарственная форма" в данном описании относится к физически отдельной единице агента, подходящей для лечимого пациента. Понятно, однако, что общая суточная доза соединений и композиций в соответствии с данным изобретением определяется лечащим врачом в соответствии с медицинской точкой зрения. Конкретная эффективная доза для конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включая лечимое расстройство и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, способа введения и скорости выведения конкретного применяемого соединения; длительности лечения; лекарственных средств, применяемых в сочетании или совместно с конкретным применяемым соединением и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Термин "объект" или "пациент" в данном описании означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека.
Фармацевтически приемлемая композиция в соответствии с данным изобретением может вводиться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или газального спрея и подобных, в зависимости от тяжести лечимой инфекции. В определенных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально или парентерально в дозах от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и, предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела пациента в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены методами данной области техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекций также может быть стерильный раствор, суспензия или эмульсия для инъекций в не токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среде. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения препаратов для инъекций.
Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для пролонгации действия соединения в соответствии с данным изобретением часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материалы с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отложенная абсорбция парентерально введенного соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Депо для инъекций получают формированием микроинкапсулирующей матрицы соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость выделения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо для инъекций также получают помещением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений в соответствии с данным изобретением с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и плавятся в прямой кишке или вагинальной полости с выделением активного соединения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по крайней мере одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, указанными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие выделение и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, в нормальной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие агенты и другие добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения в соответствии с данным изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазные композиции, ушные капли и глазные капли также включены в объем данного изобретения. Дополнительно, данное изобретение включает применение чрезкожных пластырей, которые обладают дополнительными преимуществами контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также могут применяться для повышения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо с помощью контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
v
v
v
v
v
Как описано выше, соединения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. В одном варианте, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением являются ингибиторами Na1.8 и поэтому, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции особенно полезны для лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором активация или гиперактивность Na1.8 вовлечены в заболевание, состояние или расстройство. При активации или гиперактивности Na1.8, вовлеченной в конкретное заболевание, состояние или расстройство, заболевание, состояние или расстройство также может называться "Na1.8-медиированным заболеванием, состоянием или расстройством". Следовательно, в другом аспекте, в изобретении представлен способ лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором активация или гиперактивность Na1.8 вовлечена в болезненное состояние.
v
Активность соединения, применяемого в соответствии с данным изобретением, в качестве ингибитора Na1.8 может быть исследована с применением методов, описанных в примерах здесь или методов, доступных специалисту в данной области техники.
Дополнительные терапевтические агенты
Также должно быть понятно, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться в комбинированной терапии, то есть, соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с, до или после одного или более других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретные сочетания терапий (терапевтических средств или процедур) для применения в комбинированном режиме должны учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который надо достигнуть. Также понятно, что применяемые терапии могут давать желаемый эффект для одного и того же расстройства (например, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться одновременно с другим агентом для лечения одного и того же расстройства) или они могут давать различные эффекты (например, контроль каких-либо побочных эффектов). В данном описании, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для лечимого заболевания или состояния". Например, типовые дополнительные терапевтические агенты включают, но не ограничены ими,: не опиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, например набуметон; оксикамы, такие как пироксикам; производные пара-аминофенола, такие как ацетаминофен; пропионовые кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как аспирин, холина магния трисалицилат, дифлунизал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или опиоидные (наркотические) агонисты (например, кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, нальбуфин и пентазоцин). Дополнительно, не лекарственные анальгезирующие подходы могут быть использованы в сочетании с введением одного или нескольких соединений в соответствии с данным изобретением. Например, анестезиологический (интраспинальное вливание, нервная блокада), нейрохирургический (невролиз путей ЦНС), нейростимуляторный (чрезкожная электромиостимуляция, стимуляция заднего столба), физиатрический (физиотерапия, ортопедические устройства, диатермия) или психологический (познавательные методы гипноза, биологическая обратная связь или поведенческие методы) подходы также могут быть использованы. Дополнительные подходящие терапевтические агенты или подходы описаны в общем в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011, и на Food and Drug Administration website, www.fda.gov, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В другом варианте, дополнительные подходящие терапевтические агенты выбирают из следующих:
(1) опиоидного анальгетика, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина или пентазоцина;
(2) нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), например, аспирина; диклофенака, дифлунизала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенизала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлурбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;
(3) барбитуратного успокоительного, например, амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, тиамилала или тиопентала;
(4) бензодиазепина, имеющего седативное действие, например, хлордиазэпоксида, клоразепата, диазепама, лоразепама, флуразепама, оксазепама, темазепама или триазолама;
(5) антагониста гистамина (Hi), имеющего седативное действие, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;
(6) седативного средства, такого как, глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
(7) миорелаксанта, например, баклофена, каризопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфенадрина;
(8) антагониста рецептора NMDA, например, декстрометорфан((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана) или его метаболита декстрорфан((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана), кетамина, мемантина, пирролохинолинхинон хинина, цис-4-(фосфногометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, EN-3231 (MorphiDex), комбинированной композиции морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинофтела, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-L-пиперидинил]-L-гидроксиэтил-3,4-O-дигидро-2(1H)-хинолинон;
(9) альфа-адренергического средства, например, доксазозина, тамсулозина, клонидина, гуанфацина, дексмедетомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
(10) трициклического антидепрессанта, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
(11) противосудорожного средства, например, карбамазепина (Tegretol), ламотриджина, топирамата, лакозамида (Vimpat) или вальпроата;
(12) антагониста тахикинина (NK), в частности, антагониста NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-диона (ТАК-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (МК-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидина (2S,3S);
(13) мускаринового антагониста, например оксибутинина, толтеродина, пропиверина, хлорида тропсия, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;
(14) селективного ингибитора COX-2, например, целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;
(15) аналгетика, являющегося производным анилина, в частности, парацетамола;
(16) нейролептика, такого как, дроперидол, аминазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифторперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion или саризотан;
(17) агониста (например, ресинфератоксина или цивамида) или антагониста (например, капсазепина, GRC-15300) ваниллоидного рецептора;
(18) бета-адренергического средства, такого как пропранолол;
(19) местного анестетика, такого как мексилетин;
(20) кортикостероида, такого как дексаметазон;
1B/1D
(21) агониста или антагониста рецептора 5-HT, например, агониста 5-HT, такого как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
2A
(22) антагониста рецептора 5-HT, такого как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL- 100907);
(23) холинергического (никотинового) аналгетика, такого как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
(24) Tramadol, Tramadol ER (Ultram ER), Tapentadol ER (Nucynta);
(25) ингибитора PDE5, такого как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (1C-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
(26) альфа-2-дельта лиганда, такого как габапентин (Neuroritin), габапентин GR (Gralise), габапентин, энакарбил (Horizant), прегабалин (Lyrica), 3-метилгабапентин, (1[альфа],3[альфа],5[альфа])(3-аминометилбицикло[3.2,0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
(27) каннабиноида, такого как KHK-6188;
(28) антагониста рецептора метаботропического глутамата 1 подтипа (mGluR1);
(29) ингибитора повторного поглощения серотонина, такого как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндезметила), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, D,L-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
(30) ингибитора повторного поглощения норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, метаболит бупропиона гидроксибупропион, номифензин и вилоксазин (Vivalan), особенно селективного ингибитора повторного поглощения норадреналина, такого как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;
(31) ингибитора повторного поглощения двойного серотонина-норадреналина, такого как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин (Cymbalta), милнаципран и имипрамин;
(32) ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такого как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-1-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-1-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-1-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-S-хлор-S-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,13S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин, NXN-462 или гуанидиноэтилдисульфид;
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как холинэстераза, такая как донепезил;
(34) антагониста простагландина E2 4 подтипа (EP4), такого как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонмид или 4-[(15)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
(35) антагониста лейкотриена B4, такого как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы, такого как зилейтон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензхохинон (CV-6504);
(37) блокатора натриевого канала, такого как лидокаин, крем лидокаин плюс тетракаин (ZRS-201) или ацетат эсликарбазепина;
v
(38) блокатора Na1.7, такого как XEN-402 и блокаторы, описанные в WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613 или PCT/US2013/21535, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылок;
v
(39) блокатора Na1.8, такого как описан в WO2008/135826 и WO2006/011050, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылок;
v
v
(40) объединенного блокатора Na1.7 и Na1.8, такого как DSP-2230 или BL-1021;
(41) антагониста 5-HT3, такого как одансетрон;
(42) агониста рецептора TPRV1, такого как капсаицин (NeurogesX, Qutenza); и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов;
(43) антагониста никотинового рецептора, такого как варениклин;
(44) антагониста кальциевого канала N-типа, такого как Z-160;
(45) антагониста фактора роста нервов, такого как танезумаб;
(46) стимулятора эндопептидазы, такого как сенреботаза;
(47) антагониста ангиотензина II, такого как EMA-401.
В одном варианте, дополнительные подходящие терапевтические агенты выбирают из V-116517, прегабалина, прегабалина с контролируемым выделением, эзогабина (Potiga), крема для топического применения на основе кетамина/амитриптилина (Amiket), AVP-923, перампанела (E-2007), ралфинамида, чрезкожного бупивакаина (Eladur), CNV1014802, JNJ-10234094 (карисбамата), BMS-954561 или ARC-4558.
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях в соответствии с данным изобретением, не должно превышать количество, применяемое обычно в композиции, содержащей такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Количество дополнительного терапевтического агента в описанных здесь композициях варьируется от около 10% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протез, искусственные клапаны, графты, стенты и катетеры сосудов. Следовательно, данное изобретение, в другом аспекте, включает композиции для покрытия имплантируемого устройства, включающие соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах данного изобретения, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. В еще одном аспекте, данное изобретение включает имплантируемое устройство, покрытое композицией, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах данного изобретения, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. Подходящие покрытия и получение имплантируемых устройств с покрытием описаны в патентах США 6,099,562; 5,886,026 и 5,304,121. Покрытия обычно являются биосовместимыми полимерными материалами, такими как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для того, чтобы обеспечить контролируемое выделение композиции.
v
Другой аспект данного изобретения относится к ингибированию активности Na1.8 в биологическом образце или у пациента, где способ включает введение пациенту или контакт такого биологического образца с соединением формулы I или формулы I' или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец" в данном описании включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; материал, полученный биопсией у млекопитающих или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
v
Ингибирование активности Na1.8 в биологическом образце используют в различных целях, которые известны специалистам в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничены ими, исследование натриевых каналов в биологическом и патологическом феномене; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевого канала.
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть легко получены с помощью представленных ниже способов. На схемах 1-3 ниже показаны общие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением.
Схема 1: Общий способ получения соединений формулы I
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
(a) 2-Метоксипиридин-4-амин, связующий агент (т.е. ГАТУ, EDCl, ГОБТ), основание (т.е. N-метилморфолин, EtN), растворитель (т.е. ДМФ, дихлорметан); (b) SOCl, ДМФ в растворителе (т.е. дихлорметан); (c) 2-Метоксипиридин-4-амин, основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (т.е. ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (т.е. CsCO, NaCO, KCO, NaHCO), растворитель (ДМФ, NMP, диоксан), тепло.
Схема 2: Общий способ получения соединений формулы I'
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
(a) 6-Метоксипиридин-3-амин, связующий агент (т.е. ГАТУ, EDCl, ГОБТ), основание (т.е. N-метилморфолин, EtN), растворитель (т.е. ДМФ, дихлорметан); (b) SOCl, ДМФ в растворителе (т.е. дихлорметан); (c) 6-Метоксипиридин-3-амин, основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (т.е. ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (т.е. CsCO, NaCO, KCO, NaHCO), растворитель (ДМФ, NMP, диоксан), тепло.
Схема 3: Общий способ получения соединений формулы I
9
3
(a) R-X (X=Cl, Br или I), основание (т.е. NaH), растворитель (т.е., ДМФ), тепло или (b) связующий агент (т.е. ГАТУ), основание (т.е. EtN), растворитель (т.е. дихлорметан).
ПРИМЕРЫ
1
6
2
3
2
3
3
2
2
2
Общие способы. H ЯМР (400 МГц) спектр получают в виде растворов в подходящем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d (ДМСО). Масс спектр (МС) получают с применением системы Applied Biosystems API EX LC/МС. Чистоту соединения и время удерживания определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки Kinetix C18 (50 × 2,1 мм, частицы 1,7 мкм) из Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и прогон двойным градиентом от 1-99% подвижной фазы B за 3 минуты. Подвижная фаза A = HO (0,05% CFCOH). Подвижная фаза B = CHCN (0,05% CFCOH). Скорость потока = 2 мл/мин, объем впрыска = 3мкл и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле проводят с применением силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CHCl), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан получают от Baker или Aldrich и в некоторых случаях реагенты находятся в упаковке Aldrich Sure-Seal и хранятся под сухим азотом. Все реакции перемешивают магнитной мешалкой, если не указано иначе.
ПРИМЕР 1
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида
+
l
Раствор хлорида 2-фтор-4-(трифторметил)бензоила (25,0 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт суспендируют в гексане, гексан декантируют и продукт сушат при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамида (25,7 г, 74%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 314,07, найдено 315,3 (M+1). Время удержания: 1,49 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1H), 8,15-8,04 (м, 1H), 8,00-7,85 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
+
l
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамиду (1,00 г, 3,18 ммоль) в уксусной кислоте (6,0 мл) добавляют HBr (33% в уксусной кислоте) (3,9 мл 33% масс./об., 15,91 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов. Добавляют еще HBr (2 мл, 33% в уксусной кислоте) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем нагревают при 100°C в течение 2 часов, затем ее охлаждают до комнатной температуры. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли (2x), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире и фильтруют с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (731 мг, 76%). ИЭР-МС m/z рассчитано 301,05, найдено 301,3 (M+1). Время удержания: 1,35 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,33 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 2
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида
+
l
Раствор 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорида (25 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметил)бензамида (33,6 г, 97,00%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 314,07, найдено 315,2 (M+1). Время удержания: 1,44 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 8,12-8,07 (м, 2H), 8,07-7,98 (м, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 -7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
+
1
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметил)бензамиду (3,54 г, 11,27 ммоль) в ацетонитриле (118,0 мл) добавляют TМСI (4,0 мл, 28,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетата в гексане (0-100%) и затем метанола в дихлорметане (0-20%) дает 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид (3 г, 89%) в виде коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 300,05, найдено 301,3 (M+1). Время удержания: 1,34 минуты (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,85 (с, 1H), 8,10 (дд, J=6,0, 2,2 Гц, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H) м.д.
ПРИМЕР 3
Получение 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
3
+
1
Раствор 4-хлор-2-фторбензойной кислоты (7,0 г, 40,10 ммоль), ГАТУ (15,25 г, 40,10 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (4,98 г, 40,10 ммоль) и EtN (22,4 мл, 160,4 ммоль) в дихлорметане (63,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (4,35 г, 39%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 280,04, найдено 281,3 (M+1). Время удержания: 1,31 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
+
l
К 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (4,35 г, 15,50 ммоль) в ацетонитриле (145,0 мл) добавляют TМСI (8,8 мл, 62,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенное твердое вещество растирают с этилацетатом. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают этилацетатом с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (3,8 г, 92%). ИЭР-МС m/z рассчитано 266,02, найдено 267,1 (M+1). Время удержания: 1,23 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,86 (с, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 4
Получение 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
3
+
Раствор 5-хлор-2-фторбензойной кислоты (5,0 г, 28,64 ммоль), ГАТУ (10,89 г, 28,64 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (3,6 г, 28,64 ммоль) и EtN (15,98 мл, 114,60 ммоль) в дихлорметане (45,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 5-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (3,8 г, 47%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 280,04, найдено 281,3 (M+1). Время удержания: 1,31 минуты (прогон 3 минуты).
+
К 5-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (3,8 г, 13,50 ммоль) в ацетонитриле (126,3 мл) добавляют TМСI (7,7 мл, 54,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетат в гексане (0-100%) и затем метанол в дихлорметане (0-20%) дает 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамид (950 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 266,03, найдено 267,1 (M+1). Время удержания: 1,24 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 5
Получение 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
3
+
Раствор 4-циано-2-фторбензойной кислоты (6,7 г, 40,58 ммоль), ГАТУ (15,4 г, 40,58 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (5,0 г, 40,58 ммоль) и EtN (22,62 мл, 162,3 ммоль) в дихлорметане (60,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке с применением градиента этилацетат в гексане (0-50%) с получением 4-циано-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (7,3 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 271,07, найдено 272,1 (M+1). Время удержания: 1,17 минуты (прогон 3 минуты).
+
1
К 4-циано-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (7,3 г, 26,99 ммоль) в ацетонитриле (244,0 мл) добавляют TМСI (9,99 мл, 70,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенное твердое вещество растирают с этилацетатом. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают этилацетатом с получением 4-циано-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 257,06, найдено 258,1 (M+1). Время удержания: 1,08 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 8,11 (т, J=11,4 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 6
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида
3
+
1
Раствор 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (5,3 г, 23,47 ммоль), ГАТУ (8,92 г, 23,47 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (2,9 г, 23,47 ммоль) и EtN (13,09 мл, 93,88 ммоль) в дихлорметане (47,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметокси)бензамида (5,03 г, 65%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 330,06, найдено 331,1 (M+1). Время удержания: 1,48 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,90 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,73 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,55 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=3,7, 1,8 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
+
1
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметокси)бензамиду (5,0 г, 15,23 ммоль) в ацетонитриле (167,6 мл) добавляют TМСI (5,6 мл, 39,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с градиентом этилацетат в гексане (0-100%), затем метанол в дихлорметане (0-20%) дает 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид (3 г, 62%) в виде серого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 316,05, найдено 317,1 (M+1). Время удержания: 1,39 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 3,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=7,2, 2,1 1H) м.д.
ПРИМЕР 7
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида
+
l
Раствор 4-бром-2-фтор-бензоилхлорида (2 г, 8,42 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (1,0 г, 8,42 ммоль), пиридина (2,0 мл, 25,27 ммоль) и дихлорметана (40,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (1,2 г, 44%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 323,99, найдено 325,1 (M+1). Время удержания: 1,37 минуты (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,79 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
2
4
+
1
Через перемешиваемый раствор 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (800 мг, 2,46 ммоль) и меди (1,6 г, 24,61 ммоль) в ДМСО (15 мл) в автоклаве барботируют 1,1,1,2,2-пентафтор-2-йодэтан (4,1 г, 16,47 ммоль). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют через слой двуокиси кремния и затем экстрагируют этилацетатом (4x). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают досуха с получением неочищенной смеси, которую очищают хроматографией на колонке и применением градиента этилацетат в гексане (0-40%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (200 мг, 22%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 364,06, найдено 365,3 (M+1). Время удержания: 1,39 минуты (прогон 3 минут). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,23-7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
+
2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамид (200 мг, 0,55 ммоль) в HBr в уксусной кислоте (1,3 мл 33% масс./об., 5,49 ммоль) перемешивают при 100°C в течение 2 часов, в это время добавляют 1 мл HBr в уксусной кислоте (33% масс./об.) и смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой и получают остаток. Остаток отфильтровывают, промывают водой (2x), холодным метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (138 мг, 72%) в виде светло-серого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 350,05, найдено 351,3 (M+1). Время удержания: 1,3 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 8
Получение 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
+
l
Раствор 2,5-дифторбензоилхлорида (2,0 мл, 16,14 ммоль) и дихлорметана (14,25 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (2,0 г, 16,14 ммоль), пиридина (3,9 мл, 48,42 ммоль) и дихлорметана (57,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl и дихлорметан. Слои разделяют, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в гексане (150 мл) и фильтруют с получением 2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (2,61 г, 61%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 264,07, найдено 265,3 (M+1). Время удержания: 1,22 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 1H), 7,58 (ддд, J=8,3, 5,4, 2,9 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
+
l
К 2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (2,60 г, 9,84 ммоль) в уксусной кислоте (15,60 мл) добавляют HBr 33% в уксусной кислоте (12,1 мл 33% масс./об., 49,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Добавляют еще HBr (10 мл, 33% в уксусной кислоте) добавляют и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (200 мл). Смесь перемешивают, и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (2×50 мл). Твердое вещество суспендируют в гексане (2×50 мл) и фильтруют с получением 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (2,30 г, 9,19 ммоль, 93%). ИЭР-МС m/z рассчитано 250,05, найдено 251,3 (M+1). Время удержания: 1,16 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1H), 10,59 (с, 1H), 7,56 (ддд, J=8,2, 5,4, 3,0 Гц, 1H), 7,46 (пд, J=9,1, 4,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 9
Получение 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
2
4
+
Раствор 2-метоксипиридин-4-амина (186,2 мг, 1,5 ммоль), 4,5-дихлор-2-фторбензойной кислоты (285,1 мг, 1,36 ммоль), ГАТУ (622,4 мг, 1,64 ммоль) и н-метилморфолина (299,9 мкл, 2,73 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3x). Органические слои объединяют, промывают водой (3x), насыщенным раствором соли и сушат над NaSO, фильтруют через короткий слой двуокиси кремня и выпаривают досуха. Продукт помещают в HBr (в уксусной кислоте) (6,689 мл 33% масс./об., 27,28 ммоль) и перемешивают при 95°C в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердый продукт промывают водой (2x) и затем простым эфиром (2x) и сушат в вакууме с получением 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (250 мг, 61%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 299,99, найдено 301,3 (M+1). Время удержания: 1,16 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 10
Получение 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
1
+
Раствор 4-хлор-2,5-дифторбензоилхлорида (5 г, 23,70 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (2,94 г, 23,70 ммоль), пиридина (5,75 мл, 71,10 ммоль) и дихлорметана (100,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 43 часов. Смесь выливают в 1N HCl (50 мл). Смесь фильтруют с применением дихлорметана и твердое вещество выделяют. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (6,2 г, 88%) в виде розового твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (с, 1H), 8,16-8,05 (м, 1H), 7,97-7,75 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 298,03, найдено 299,3 (М+1). Время удержания: 1,43 минуты (прогон 3 минуты).
+
К 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (3 г, 10,04 ммоль) в HOAc (15,9 мл) добавляют HBr 33% в HOAc (12,31 мл 33% масс./об., 50,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Добавляют еще HBr (10 мл, 33% в HOAc) и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (100 мл). Смесь перемешивают и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (2×50 мл). Твердое вещество суспендируют в гексане (2×50 мл) и фильтруют с получением 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (969,7 мг, 34%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 284,02, найдено 285,3 (М+1). Время удержания: 1,36 минуты (прогон 3 мин).
ПРИМЕР 11
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида
2
4
l
+
2-Метоксипиридин-4-амин (632,1 мг, 5,09 ммоль) и ДИЭА (1,8 мл, 10,18 ммоль) растворяют в ДМФ (15 мл) и обрабатывают по каплям раствором 2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида (1500 мг, 5,09 ммоль) в ДМФ (2 мл). Через 2 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 50% насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 20 мл), водой и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над безводным NaSO, фильтруют и сушат с получением пурпурного остатка. Хроматография на силикагеле с применением градиента этилацетат/гексан (10-99%) дает 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид (1,2 г, 67%) в виде бежевого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,13 (дд, J=5,4, 0,9 Гц, 1H), 7,14-7,10 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 382,05, найдено 383,1 (M+1). Время удержания: 1,48 минуты (прогон 3 минуты).
2
4
l
+
К смеси йодида натрия (2,54 г, 16,95 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) под азотом добавляют TМСCl (2,15 мл, 16,95 ммоль) и смесь перемешивают при 25°C в течение 30 мин. Затем к этому раствору добавляют безводный ацетонитрил (130,0 мл), затем 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид (1,2 г, 3,14 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при перемешивании при 80°C в течение 5 ч и затем при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют до темно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растирают с этилацетатом/гексаном несколько раз для удаления темно-красного цвета, затем с дихлорметаном для удаления желтого цвета, наконец, с гексаном. Полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (960 мг, 83%) в виде беловатого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ 11,41 (с, 1H), 11,03 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 368,04, найдено 369,1 (М+1). Время удержания: 1,28 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 12
Получение N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (79)
2
3
+
CSCO (651,6 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенола (259,1 мкл, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением N-(2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (79) (25,7 мг, 28%). ИЭР-МС m/z рассчитано 458,07, найдено 459,5 (М+1). Время удержания: 1,80 минуты (прогон 3 минуты)
ПРИМЕР 13
Получение 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (159)
l
+
К раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (211,2 мг, 0,70 ммоль) и 4-фтор-2-(гидроксиметил)фенола (100 мг, 0,70 ммоль) в N-метилпирролидиноне (3 мл) добавляют карбонат цезия (687,8 мг, 2,1 ммоль) и смесь нагревают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил/вода (от 10 до 99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-[(5-фтор-2-гидроксифенил)метокси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (159) (10,5 мг, 3%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 7,05-6,91 (м, 2H), 6,91 -6,79 (м, 2H), 6,61 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,3 (М+1). Время удержания: 1,83 минуты (3 минуты).
ПРИМЕР 14
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (10)
2
3
+
l
Смесь 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-бензамида (13,6 г, 45,30 ммоль), 4-фтор-2-метилфенола (17,1 г, 135,9 ммоль), CsCO (44,28 г, 135,9 ммоль) и ДМФ (340,0 мл) нагревают при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Твердое вещество промывают водой (250 мл) и суспендируют метил трет-бутиловым эфиром (200 мл). Смесь фильтруют, и твердое вещество суспендируют гексаном (2×400 мл) and фильтрат сушат в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (10) (13,1 г, 70%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 406,09, найдено 407,5 (М+1). Время удержания: 1,73 минуты (прогон 3 минуты). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.
ПРИМЕР 15
Получение 2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (157)
l
+
2-Фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (625,3 мг, 2,08 ммоль), карбонат калия (287,9 мг, 2,08 ммоль) и 4-фтор-2-(гидроксиметил)фенол (296 мг, 2,08 ммоль) добавляют к 1-метилпирролидин-2-ону (3,0 мл), и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтруют, и соединение очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-99% ацетонитрил в воде, содержащего HCl в качестве модификатора с получением 2-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (157) (10,3 мг, 1%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1H), 10,66 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,27 (м, 2H), 7,24-7,12 (м, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,2 (М+1). Время удержания: 1,32 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 16
Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (81)
2
3
+
CsCO (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 3-фтор-4-метоксифенола (284,3 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (81) (45,6 мг, 54%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,3 (M+1). Время удержания: 1,65 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 81, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида в каждом случае и с применением описанных ниже спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
144
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
6-(трифторметил) пиридин-3-ол
116
2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
изопентанол
5
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4-фторфенол
7
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2,4-дифторфенол
117
2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
изобутанол
146
2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
6-метил-3-пиридинол
118
2-[(1R,2R,4S)-норборнан-2-ил]окси-N-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
(1R,2R,4S)-норборнан-2-ол
147
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2-метил-3-пиридинол
119
2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
1-метилциклопропил)метанол
120
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
Циклопентилметанол
121
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид
тетрагидрофуран-3-илметанол
122
2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
циклобутанол
123
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид
4,4,4-трифторбутанол
124
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2,2-диметилциклопропил)метанол
125
2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
(1R,SS)-3-бицикло[3.1.0] гексанол
126
2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2,2-дифторциклопропил)метанол
8
2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4-(2-метоксиэтокси)фенол
127
2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
норборнан-2-ол
9
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид
фенол
11
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид
2-метилфенол
128
2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
циклогексанол
12
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(p-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид
4-метилфенол
77
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2-хлор-4-фторфенол
78
2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4-хлорфенол
80
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид
2-(трифторметокси) фенол
82
2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4-(дифторметокси) фенол
83
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2-(дифторметокси) фенол
84
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2-фтор-4-метоксифенол
87
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
3-фтор-2-метоксифенол
110
2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
2-хлор-3-фтор-4-метоксифенол
158
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4-фтор-2-метоксифенол
ПРИМЕР 17
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (30)
2
3
+
CSCO (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (228 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (30) (67,9 мг, 80%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,2 (М+1). Время удержания: 1,56 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 30, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
72
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид
4-(трифторметокси)фенол
31
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
63
2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-метокси-2-метилфенол
50
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-хлор-2-метилфенол
44
2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-этоксифенол
49
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-хлор-4-метоксифенол
90
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид
2,3,4-трифторфенол
29
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-хлор-4-фторфенол
54
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
3-фтор-2-метоксифенол
59
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
3-фтор-4-метоксифенол
62
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид
2-пропоксифенол
73
2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-(дифторметокси) фенол
28
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид
2-метилфенол
53
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид
4-пропоксифенол
75
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид
2-(трифторметокси) фенол
2
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-фторфенол
76
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-(дифторметокси) фенол
58
2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-хлорфенол
24
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2,4-дифторфенол
46
2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-этоксифенол
45
2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-метоксифенокси
56
2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
5-фтор-2-метилфенол
55
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-фтор-4-метоксифенол
51
2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-хлор-2-фторфенол
52
2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
5-фтор-2-метоксифенол
65
2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-хлорфенол
64
2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-изопропоксифенол
61
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
47
2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-метокси-4-метилфенол
92
2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2,3-дифтор-4-метилфенол
32
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид
фенол
132
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
3,3,3-трифторпропанол
27
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(p-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид
4-метилфенол
91
-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид
2,3,5-триметилфенол
25
2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
4-цианофенол
93
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид
2,4,5-триметилфенол
131
2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
изобутанол
135
2-[[(1R,5S)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
(1R,5S)-3-бицикло[3.1.0]гексанол
48
2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-фтор-6-метоксифенол
86
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
130
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
циклопентилметанол
74
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид
4-(трифторметил)фенол
133
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид
4,4,4-трифторбутанол
150
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2-метил-3-пиридинол
57
2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
3-фтор-5-метоксифенол
26
2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2,6-дифторфенол
134
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
2,2-диметилциклопропил)метанол
ПРИМЕР 18
Получение 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (70)
2
3
+
CsCO (879,9 мг, 2,7 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-хлорбензамида (72,0 мг, 0,27 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (307,7 мкл 2,7 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (70) (31,8 мг, 30%). ИЭР-МС m/z рассчитано 388,06, найдено 389,10 (М+1). Время удержания: 1,52 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 70, следующие соединения получают из 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
68
5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
66
5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-хлор-4-фторфенол
67
5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фторфенол
71
5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
3-фтор-4-метоксифенол
ПРИМЕР 19
Получение 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (16)
2
3
+
CsCO (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-хлорбензамида (53,3 мг, 0,20 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (284,3 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (16) (22,1 мг, 28%). ИЭР-МС m/z рассчитано 388,06, найдено 389,15 (М+1). Время удержания: 1,53 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 16, следующие соединения получают из 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
20
4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
14
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-хлор-4-фторфенол
15
4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фторфенол
13
4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2,4-дифторфенол
129
4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид
4,4,4-трифторбутанол
17
4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-фтор-6-метилфенол
143
4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
6-(трифторметил)-3-пиридинол
19
4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)бензамид
2,6-дифторфенол
18
4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-хлор-6-фторфенол
ПРИМЕР 20
Получение 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (114)
2
3
+
CsCO (97,7 мг, 0,3 ммоль) добавляют к раствору 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (30,1 мг, 0,1 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (42,6 мг, 0,3 ммоль) в NMP (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (114) (13,2 мг, 30%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,02, найдено 423,3 (М+1). Время удержания: 1,57 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 114, следующие соединения получают из 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
113
4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фторфенол
115
4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
3-фтор-4-метоксифенол
ПРИМЕР 21
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (40)
2
3
+
CSCO (651,6 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (63,2 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метилфенола (252,3 мг, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (40) (36,3 мг, 43%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,9 (М+1). Время удержания: 1,64 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 40, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
37
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
2-хлор-4-фторфенол
42
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
4-фтор-2-метоксифенол
38
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
4-фторфенол
33
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
2,4-дифторфенол
36
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид
2-метилфенол
41
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид
фенол
35
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид
4-метилфенол
39
2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
2-фтор-6-метилфенол
138
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
3,3,3-трифторпропанол
136
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
Циклопентилметанол
139
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид
4,4,4-трифторбутанол
151
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
2-метил-3-пиридинол
34
2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
2,6-дифторфенол
137
2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
циклогексанол
140
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
2,2-диметилциклопропил)метанол
ПРИМЕР 22
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (111)
2
3
+
l
CsCO (69,8 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (25 мг, 0,07 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (24,4 мкл, 0,2 ммоль) в NMP (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в воду:этилацетат (9:1). Смесь встряхивают, и твердое вещество отфильтровывают, промывают простым эфиром, затем растирают с этилацетатом и сушат с получением желаемого продукта. Маточные жидкости фильтруют и промывают этилацетатом с получением второй партии продукта. Оба твердых вещества объединяют и сушат в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (111) (15,4 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 472,08, найдено 473,3 (М+1). Время удержания: 1,62 минуты. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,32 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д.
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 111, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
88
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
4-фторфенол
112
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
89
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
3-фтор-4-метоксифенол
ПРИМЕР 23
Получение 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (22)
2
3
+
CsCO (651,4 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 4-циано-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (51,4 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (244 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (22) (26,8 мг, 35%). ИЭР-МС m/z рассчитано 379,10, найдено 380,17 (М+1). Время удержания: 1,30 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 22, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(перфторэтил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
21
4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фторфенол
23
4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
ПРИМЕР 24
Получение 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамида (101)
2
3
+
CsCO (146,6 мг, 0,45 ммоль) добавляют к раствору 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (37,5 мг, 0,15 ммоль) и 4-трифторметоксифенола (80,1 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамида (101) (1,9 мг, 3%). ИЭР-МС m/z рассчитано 408,07, найдено 409,3 (М+1). Время удержания: 1,68 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 101, следующие соединения получают из 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. №
Продукт
Спирт
100
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид
4-пропоксифенол
108
2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-(циклопропилметокси) фенол
98
2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-(4-этоксифенол)
103
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-хлор-4-метоксифенол
107
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид
4-(2,2,2-трифторэтокси)фенол
96
2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-(4-циклопропилфенол
97
2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2-(4-трет-бутоксифенол
104
5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-метоксифенол
94
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид
2,3,5-триметилфенол
95
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид
фенол
105
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид
2,4,5-триметилфенол
99
5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-изопропилфенол
102
5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
4-(2-метоксиэтил)фенол
160
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид
4-(4,4,4-трифторбутокси)фенол
ПРИМЕР 25
Получение 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид (109)
2
3
+
CsCO (244,4 мг, 0,75 ммоль) добавляют к раствору 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (71,2 мг, 0,25 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенола (109,9 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (109) (22,8 мг, 27%). ИЭР-МС m/z рассчитано 410,00, найдено 411,2 (М+1). Время удержания: 1,76 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 26
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамида (106)
К раствору 6-метоксипиридин-3-амина (20,5 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляют 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоилхлорид (50 мг, 0,15 ммоль), затем диизопропилэтиламин (26,2 мкл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 часов и затем растворитель выпаривают.
+
Неочищенный продукт образования амида растворяют в HBr (в AcOH) (250 мкл 33% масс./об., 1,02 ммоль) и нагревают при 80°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3x). Органические слои разделяют и выпаривают досуха. Очистка ВЭЖХ (1-99% ACN в воде с HCl в качестве модификатора) дает 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1H-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид (106) (29,97 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 406,09, найдено 407,10 (М+1). Время удержания: 1,52 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 27
Получение 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (141)
+
Раствор 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензойной кислоты (169,7 мг, 0,5 ммоль), ГАТУ (190 мг, 0,5 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (62,1 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (278,8 мкл, 2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетат в гексане (0-40%) с получением 4-(трет-бутил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (137 мг, 60%). ИЭР-МС m/z рассчитано 445,16, найдено 446,3 (М+1). Время удержания: 1,87 минуты (прогон 3 минуты).
+
К 4-(трет-бутил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамиду (137 мг, 0,3 ммоль) в ацетонитриле (4,9 мл) добавляют TМСI (93,3 мкл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (10-99% ACN в воде с HCl в качестве модификатора) с получением 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (141) (14,4 мг, 13%). ИЭР-МС m/z рассчитано 431,15, найдено 432,3 (М+1). Время удержания: 1,78 минуты (прогон 3 минуты).
Следующие продукты получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 141.
Соед. №
Продукт
6
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5- (трифторметил)бензамид
43
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6- (трифторметил)бензамид
142
4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
1
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
145
N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
3
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид
ПРИМЕР 28
Получение 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (148)
+
Раствор 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензойной кислоты (67,9 мг, 0,2 ммоль), ГАТУ (66 мг, 0,2 ммоль), 5-амино-1-метилпиридил-2-она (24,8 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (148) (1,2 мг, 1%). ИЭР-МС m/z рассчитано 445,16, найдено 446,3 (М+1). Время удержания: 1,85 минуты (прогон 3 минуты).
4-трет-Бутил-N-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-2-[[6-(трифторметил)-3-пиридил]окси]бензамид (149) получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 148.
ПРИМЕР 29
Получение 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (85)
1
+
К 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамиду (78,5 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрид натрия (4,8 мг, 0,20 ммоль) и 2-бромэтанол (14,17 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь повторно добавляют гидрид натрия (4,8 мг, 0,20 ммоль) и 2-бромэтанол (14,17 0,20 ммоль) и перемешивают в течение еще 8 часов, затем добавляют еще 2 эквивалента гидрида натрия и 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение ночи. Добавляют 29 мг NaH и 86 мкл 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 2,5 часов. Добавляют еще 29 мг NaH и 86 мкл 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь гасят метанолом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в ДМФ, фильтруют и очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-99% ацетонитрил в воде, содержащего HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (85) (43,6 мг, 50%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,38-7,22 (м, 4H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1H), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 436,1 , найдено 437,3 (М+1). Время удержания: 1,72 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 30
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (154)
l
+
Раствор 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,11 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенола (12,4 мкл, 0,11 ммоль) и карбоната калия (45 мг, 0,33 ммоль) объединяют в ДМФ (0,5 мл) и нагревают при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют ДМСО (0,5 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента 25-99% ацетонитрил:вода и 5 мМ HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (154) (17,2 мг, 32%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,38 (шир.с, 1H), 10,91 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 490,08, найдено 491,3 (М+1). Время удержания: 1,60 минуты (прогон 3 минуты).
Следующие продукты получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 154.
Соед. №
Продукт
Спирт
156
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид
Фенол
155
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
4-фторфенол
153
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
4-фтор-2-метилфенол
152
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
2,4-дифторфенол
2
3
2
3
3
2
Аналитические данные для соединений в соответствии с данным изобретением представлены ниже в таблице 2. Масс спектр (например, данные M+1 в таблице 2), конечная чистота и время удержания определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки Kinetix C18 (50 × 2,1 мм, частицы 1,7 мкм) от Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и двойного прогона градиента от 1-99% подвижной фазы B в течение 3 минут. Подвижная фаза A = HO (0,05% CFCOH). Подвижная фаза B = CHCN (0,05% CFCOH). Скорость потока = 2 мл/мин, объем впрыска = 3 мкл и температура колонки = 50°C.
Таблица 2Аналитические данные
Соед. №.
ВУ ВЭЖХ в мин
МС (М+1)
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
1
1,48
325,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,23 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,25 (ддд, J=9,4, 8,6, 5,3 Гц, 4Н), 7,12 (т, 2Н), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
2
1,72
393,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,40 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (тдд, J=6,9, 5,9, 3,4 Гц, 5Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
3
1,47
325,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,09 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д.
4
1,7
393,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,54 (м, 0Н), 10,24 (с, 1Н), 7,95 (дд, J=19,3, 2,5 Гц, 2Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (м, 4Н), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д.
5
1,72
393,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,31 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (ддд, J=8,2, 6,6, 4,6 Гц, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
6
1,69
393,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,43 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (дт, J=12,2, 3,0 Гц, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 6,37 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д.
7
1,55
411,17
8
1,52
449,26
9
1,69
375,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,26 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=7,1, 6,1 Гц, 3Н), 6,75 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
10
1,79
407,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) м.д.
11
1,76
389,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (м, 3Н), 7,16 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н) м.д.
12
1,8
389,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н) м.д.
13
1,48
377,1
14
1,55
393,1
15
1,48
359,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,25 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,65 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 6,91 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
16
1,53
389,2
17
1,53
373,2
18
1,43
393,0
19
1,43
377,1
20
1,57
373,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,48 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,83 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) м.д.
21
1,26
350,1
22
1,3
380,2
23
1,4
364,1
24
1,52
411,2
25
1,28
400,3
26
1,47
411,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,30 (с, 1Н), 10,71 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (м, 4Н), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=21,3 Гц, 1Н), 6,46 (м, 1Н) м.д.
27
1,62
389,3
28
1,58
389,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, J=12,7, 9,2, 4,5 Гц, 3Н), 7,20 (тд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (дд, J=12,2, 5,3 Гц, 2Н), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н) м.д.
29
1,57
427,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,40- 7,30 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
30
1,56
423,2
31
1,6
407,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,95 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н) м.д.
32
1,5
375,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,41 (т, 1Н) м.д.
33
1,59
427,1
34
1,51
427,2
35
1,64
405,2
36
1,62
405,2
37
1,61
443,1
38
1,56
409,1
39
1,6
423,1
40
1,64
423,1
41
1,54
391,1
42
1,62
439,1
43
1,51
393,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,69- 7,56 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 3Н), 7,22-7,14 (м, 3Н), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
44
1,83
419,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,43 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,07-6,95 (т, 2Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,45 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 4,03 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3Н) м.д.
45
1,73
405,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,51 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,24-7,10 (м, 2Н), 7,08-6,96 (т, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,48 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н) м.д.
46
1,81
419,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,31 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31- 7,24 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,89- 6,74 (м, 2Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,02 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,12 (т,
J=6,9 Гц, 3Н) м.д.
47
1,84
419,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н) м.д.
48
1,73
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,52 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,97 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,00 (м, 2Н), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
49
1,8
439,2
50
1,89
423,3
51
1,79
427,1
52
1,74
423,3
53
1,94
433,4
54
1,73
423,3
55
1,74
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,50 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 2Н), 7,10 (дд, J=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,95- 6,83 (м, 3Н), 6,48 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
56
1,8
407,4
57
1,58
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,52 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,84-6,72 (м, 3Н), 6,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н) м.д.
58
1,81
409,3
59
1,72
423,3
60
2,04
441,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,41 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,29-7,09 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (д, J= 8,7 Гц, 1Н), 2,13 (с, 3Н) м.д.
61
1,85
421,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,45 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,97 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=9,4, 2,9 Гц,1Н), 7,22- 7,08 (м, 2Н), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н) м.д.
62
1,91
433,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м, 3Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,90 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 1,62-1,38 (м, 2Н), 0,67 (т, J=7,4 Гц, 3Н) м.д.
63
1,81
419,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,38 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н) м.д.
64
1,87
433,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,12 (м, 4Н), 7,12-6,93 (м, 1Н), 6,86-6,73 (м, 2Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,69-4,41 (м, 1Н), 1,07 (д, J=6,0 Гц, 6Н) м.д.
65
1,74
409,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,30 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н),
8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,24 (м, 3Н), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
66
1,64
393,1
67
1,46
359,2
68
1,57
373,1
69
1,46
377,1
70
1,52
389,1
71
1,46
389,2
72
1,93
459,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,21 (м, 3Н), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
73
1,83
441,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,49-6,99 (т, 7Н), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
74
1,75
443,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,55 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,83-7,67 (м, 3Н), 7,61-7,45 (м, 3Н), 7,33 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,11-5,98 (м, 2Н) м.д.
75
1,83
459,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
76
1,76
441,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,56 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н),
8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,47-6,97 (м, 6Н), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
77
1,78
427,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,39-7,26 (м, 3Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
78
1,73
409,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,36 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
79
1,8
459,5
80
1,74
459,3
81
1,65
423,3
82
1,71
441,3
83
1,68
441,3
84
1,67
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,34 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,09 (дд, J=12,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,80 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
85
1,72
437,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,63 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H) м.д.
86
1,89
421,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,66 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,8,
2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 4Н), 7,20 (тд, J=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н) м.д.
87
1,67
423,1
88
1,59
443,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (м, 3Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,37 (д, J=6,9 Гц, 1Н) м.д.
89
1,58
473,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н) м.д.
90
1,76
429,3
91
1,98
417,4
92
1,81
425,2
93
1,99
417,4
94
1,83
367,3
95
1,5
325,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,24 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 7,28 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,71 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
96
1,69
365,3
97
1,66
397,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,23 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,50 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,28 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,1, 4,4 Гц, 1Н), 6,98-6,92 (м, 4Н), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 1,24 (с, 9Н) м.д.
98
1,61
369,3
99
1,74
367,3
100
1,73
383,3
101
1,68
409,3
102
1,53
383,3
103
1,61
389,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,26 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 2Н), 6,97 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,81-6,73 (м, 2Н), 6,43-6,36(т, 1Н), 3,77 (с, 3Н) м.д.
104
1,54
355,5
105
1,85
367,3
106
1,52
407,1
107
1,74
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,41-7,23 (т, 2Н), 7,13-7,00 (т, 4Н), 6,94 (дд, J=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,73 (кв, J=8,9 Гц, 2Н) м.д.
108
1,78
395,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,49 (дд, J=8,4, 3,3 Гц, 1Н), 7,40-7,23 (т, 2Н), 7,04-6,97 (т, 2Н), 6,97-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 1Н), 6,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,28-1,07 (т, 1Н), 0,62-0,42 (т, 2Н), 0,39-0,20 (т, 2Н) м.д.
109
1,76
411,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,39 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,88- 7,79 (т, 1Н), 7,61 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31-7,16 (т, 3Н), 6,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
110
1,52
457,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,48 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1Н),
7,03 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,45 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н) м.д.
111
1,62
473,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н) м.д.
112
1,66
457,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н) м.д.
113
1,53
393,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,32 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34-7,24 (т, 3Н), 7,22-7,15 (т, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н) м.д.
114
1,57
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,89-6,82 (т, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н) м.д.
115
1,52
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,41 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,30-7,12 (м, 3Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,40 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н) м.д.
116
1,85
369,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,41 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=15,4, 7,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,75 (тд, J=13,4,
6,6 Гц, 1Н), 1,62 (кв, J=6,5 Гц, 2Н), 0,90 (т, J=8,0 Гц, 6Н) м.д.
117
1,58
355,2
118
1,77
393,3
119
1,62
367,2
120
1,72
381,2
121
1,33
383,2
122
1,55
353,2
123
1,57
409,2
124
1,72
381,2
125
1,6
379,2
126
1,5
389,2
127
1,72
393,2
128
1,85
381,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,36 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=14,6, 7,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,44 (т, 8Н) м.д.
129
1,47
375,2
130
1,64
381,3
131
1,52
355,3
132
1,56
395,2
133
1,5
409,3
134
1,64
381,3
135
1,54
379,3
136
1,71
397,2
137
1,68
397,2
138
1,58
411,1
139
1,56
425,1
140
1,7
397,2
141
1,78
432,3
142
1,78
432,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,12 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,66 (д, J= 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (м,
3Н), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,30 (с, 9H) м.д.
143
1,58
410,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,41 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,7 Гц,1Н), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
144
1,67
444,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,0 Гц, 1Н),6,67 (с, 1Н), 6,33 (д, J=7,4 Гц, 1Н) м.д.
145
1,64
444,3
146
0,98
390,2
147
0,97
390,2
148
1,87
446,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,49 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н) м.д.
149
1,85
446,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,15 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,32 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н) м.д.
150
0,95
390,3
151
0,98
406,2
152
1,57
479,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,37 (шир.с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,41 (тд, J=9,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,24-7,15 (т, 1Н), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
153
1,64
475,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,36 (шир.с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,21-7,11 (т, 2Н), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16(с, 3Н) м.д.
154
1,6
491,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,38 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
155
1,58
461,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,34 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 3Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
156
1,55
443,1
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,34 (шир.с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,99 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,35- 7,26 (т, 2Н), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
157
1,32
423,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,44 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (т, 2Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 7,12-7,07 (т, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н) м.д.
158
1,7
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,33 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,7 Гц,
1Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,86 (т, 3Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н) м.д.
159
1,83
423,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,52 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,33- 7,23 (т, 2Н), 7,05-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,79 (т, 2Н), 6,61 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н) м.д.
160
1,45
451,2
v
ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ СВОЙСТВ ИНГИБИРОВАНИЯ Na У СОЕДИНЕНИЙ
Способ анализа оптического трансмембранного потенциала E-VIPR с электростимуляцией
Натриевые каналы являются потенциалозависимыми белками, которые могут быть активированы изменением потенциала мембраны под воздействием электрических полей. Инструмент и методы электростимуляции описаны в Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652, включенном сюда в качестве ссылки, и названы E-VIPR. Инструмент содержит манипулятор для титровального микропланшета, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя при одновременной записи эмиссий кумарина и оксонола, генератор сигналов, усилитель, управляемый током или напряжением и устройство для вставки электродов в лунку. Под управлением компьютера этот инструмент осуществляет запрограммированные пользователем протоколы электростимуляции клеток в лунках титровального микропланшета.
v
V
2
За 24 часа до анализа на E-VIPR, клетки HEK, экспрессирующие человеческий Na1,8 засевают в покрытые полилизином 384-луночные планшеты в количестве 15000-20000 клеток на лунку. Клетки HEK выращивают в среде (точная композиция специфична для каждого типа клеток и подтипа Na) с добавлением 10% ФБС (фетальной бычье сыворотки, подготовленной; GibcoBRL #16140-071) и 1% Pen-Strep (пенициллин-стрептомицин; GibcoBRL #15140-122). Клетки выращивают в колбах с крышкой с отверстием при 90% влажности и 5% CO.
Реагенты и растворы:
100 мг/мл Pluronic F-127 (Sigma #P2443) в сухом ДМСО
Планшеты для соединения: 384-луночный круглодонный планшет, например, Corning 384-well Polypropylene Round Bottom #3656
Планшеты для клеток: 384-луночный планшет, обработанный культурой для выращивания клеток, например, Greiner #781091-1B
6
10 мкМ DiSBAC(3) (Aurora #00-100-010) в сухом ДМСО
10 мкМ CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) в сухом ДМСО
2
200 мкМ ABSC1 в HO
Буфер для промывки 1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный), 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция, 2 мМ (0,222 г/л), HEPES 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калия, 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия, 160 мМ (9,35 г/л).
6
Раствор гексилового красителя: буфер для промывки 1 + 0,5% β-циклодекстрина (получают перед применением, Sigma #C4767), 8 мкМ CC2-DMPE + 2,5 мкМ DiSBAC(3). Для получения раствора добавляют объем 10% маточного раствора Pluronic F127, равный объемам CC2-DMPE + DiSBACe(3). Порядок получения включает сначала смешивание Pluronic и CC2-DMPE, затем добавление DiSBACe(3) при энергичном перемешивании, затем добавление промывки 1 + β-циклодекстрина.
Протокол анализа:
1) Предварительно окрашивают соединения (в чистом ДМСО) в планшетах для соединений. Контрольный носитель (чистый ДМСО), положительный контроль (20 мМ маточный раствор тетракаина в ДМСО, 125 мкМ конечная концентрация в анализе) и тестируемые соединения добавляют в каждую лунку в количестве 160x от желаемой конечной концентрации в чистом ДМСО. Конечный объем в планшете для соединений составляет 80 мкл (80-кратное промежуточное разведение от 1 мкл ДМСО пятна; 160-кратное конечное разведение после переноса в клеточный планшет). Конечная концентрация ДМСО для всех лунок в исследовании составляет 0,625%.
2) Получают раствор гексилового красителя.
3) Готовят клеточные планшеты. В день исследования среду отсасывают и клетки промывают три раза 100 мкл промывочным раствором 1, оставляя 25 мкл остаточного объема в каждой лунке.
4) Диспергируют 25 мкл на лунку гексилового красителя в клеточные планшеты. Инкубируют в течение 20-35 минут при комнатной температуре или в условиях окружающей среды.
V
5) Диспергируют 80 мкл на лунку промывки 1 в планшеты для соединений. Добавляют Acid Yellow-17 (1 мМ) и хлорид калия и изменяют от 4,5 до 20 мМ в зависимости от подтипа Na и чувствительности анализа.
6) Промывают клеточные планшеты три раза 100 мкл на лунку промывкой 1, оставляя 25 мкл остаточного объема. Затем переносят 25 мкл на лунку из планшетов для соединений в клеточные планшеты. Инкубируют в течение 20-35 минут при комнатной температуре/в условиях окружающей среды.
7) Считывают планшет на E-VIPR. Используют управляемый током усилитель для доставки стимулирующих импульсов в течение 10 секунд и сканируют со скоростью 200 Гц. Запись перед стимулированием проводят в течение 0,5 секунд и получают исходную линию интенсивности без стимулирования. После стимулирующих импульсов проводят запись в течение 0,5 секунд пост-стимулирования для проверки расслабленности в состоянии отдыха.
Анализ данных
Данные анализируют и записывают как нормализованные отношения интенсивности эмиссии, измеренные при 460 нм и 580 нм каналах. Ответ как функцию от времени записывают в виде отношений, полученных с применением следующей формулы:
i
f
Затем данные сокращают расчетом исходного (R) и конечного (R) отношений.
f
i
Эти данные представляют собой значения среднего отношения во время части или всего периода перед стимуляцией и во время контрольных точек во время периода стимуляции. Ответ на импульс R = R/R затем рассчитывают и записывают как функцию от времени.
Контрольные ответы получают проведением анализов в присутствии соединения и желаемыми свойствами (положительный контроль), такого как тетракаин, и в отсутствие фармакологических агентов (отрицательный контроль). Реакции на отрицательный (N) и положительный (P) контроль рассчитывают как описано выше. Активность соединения А определяют как:
где R является скоростью нарастания напряжения тестируемого соединения.
v
АНАЛИЗ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ Na И ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТИРУЕМЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
50
Электрофизиологию пэтч-кламп применяют для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевого канала в нейронах спинномозгового ганглия. Нейроны крыс выделяют из спинномозговых ганглионов и выдерживают в культуре в течение от 2 до 10 дней в присутствии NGF (50 нг/мл) (культуральная среда, состоящая из Neurobasa1A с добавлением B27, глутамина и антибиотиков). Нейроны с малым диаметром (ноцицепторы, 8-12 мкм в диаметре) визуально идентифицируют и зондируют стеклянным электродами с тонким концом, соединенными с усилителем (Axon Instruments). Режим The "фиксации потенциала" применяют для оценки IC соединений, содержащихся в клетках при - 60 мВ. Кроме того, режим "фиксации тока" применяют для тестирования эффективности соединений в блокировании генерации потенциала действия в ответ на импульсы тока. Результаты этих экспериментов участвуют в определении профиля эффективности соединений.
V
Типовые соединения в таблице 1 активны против Na1,8 натриевых каналов, что подтверждают измерения, описанные выше, которые представлены в таблице 3 ниже.
Таблица 3IC<sub>50</sub> активность к Na<sub>V</sub>1,8
Соед. №
Na<sub>V</sub>1,8 IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
1,09
2
0,054
3
13,5
4
0,35
5
0,039
6
0,245
7
0,05
8
0,33
9
0,093
10
0,014
11
0,056
12
0,106
13
0,106
14
0,065
15
0,076
16
0,014
17
1,8
18
12
19
6
20
0,03
21
0,843
22
0,1
23
1,5
24
0,058
25
1,1
26
9,65
27
0,34
28
0,044
29
0,028
30
0,011
31
0,017
32
0,205
33
0,095
34
12
35
0,47
36
0,101
37
0,051
38
0,069
39
0,69
40
0,04
41
0,26
42
0,068
43
0,38
44
0,02
45
0,064
46
0,064
47
0,135
48
2,7
49
0,024
50
0,019
51
0,087
52
0,094
53
0,047
54
0,03
55
0,07
56
0,069
57
6,9
58
0,054
59
0,032
60
0,126
61
0,113
62
0,034
63
0,018
64
0,108
65
0,107
66
0,037
67
0,069
68
0,03
69
0,112
70
0,013
71
0,092
72
0,013
73
0,035
74
5,175
75
0,051
76
0,054
77
0,029
78
0,031
79
0,011
80
0,105
81
0,026
82
0,036
83
0,046
84
0,046
85
2,8
86
3,55
87
0,027
88
0,012
89
0,016
90
0,026
91
0,42
92
0,135
93
1,45
94
1,4
95
3,45
96
0,4
97
0,745
98
0,3
99
5,15
100
0,155
101
0,12
102
17,1
103
0,33
104
1,15
105
3,55
106
0,099
107
0,39
108
0,285
109
0,019
110
0,89
111
0,003
112
0,016
113
0,006
114
0,001
115
0,007
116
0,488
117
1,145
118
0,765
119
14
120
0,15
121
19
122
4,2
123
0,355
124
0,485
125
17,5
126
1,4
127
1,3
128
0,56
129
0,94
130
5,1
131
1,5
132
0,33
133
5,8
134
21
135
1,65
136
2,6
137
12,65
138
1,45
139
3,05
140
15
141
0,078
142
0,653
143
3,35
144
0,615
145
5
146
4,6
147
3,8
148
0,45
149
1,65
150
6,6
151
8,4
152
0,044
153
0,01
154
0,005
155
0,011
156
0,052
157
0,058
158
0,002
159
2,6
160
1,39
v
v
Анализы IonWorks. Этот анализ проводят для определения активности соединений в соответствии с данным изобретением против не Na1,8 каналов. Натриевые токи записывают с помощью автоматизированной системы фиксации потенциала IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Na собирают из культуры ткани и помещают в суспензию в количестве 0,5-4 миллиона клеток на мл Промывки 1. Инструмент IonWorks измеряет изменения в натриевых токах в ответ на примененную фиксацию напряжения так же, как в традиционном анализе фиксации потенциала, за исключением 384-луночного формата. С помощью IonWorks отношение доза-реакция определяют в режиме фиксации потенциала с применением деполяризации клетки от экспериментального конкретного исходного потенциала до тестируемого потенциала около 0 мВ до и после добавления тестируемого соединения. Влияние соединения на токи измеряют при тестируемом потенциале.
Анализ микросомальной стабильности. Соединения инкубируют при 37°C и встряхивают в течение 30 минут в фосфатном буферированном растворе с простым эфиром с микросомами печени крысы или человека и софактором NADPH. Нулевой контроль получают так же, за исключением NADPH. Конечные концентрации инкубирования составляют 1 мкМ субстрата (0,2% ДМСО), 0,5 мг/мл микросом печени, 2 мМ NADPH и 0,1 M фосфата. Реакции гасят и белки осаждают добавлением 2 объемных эквивалентов ледяного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После центрифугирования аликвоты из погашенных инкубаций далее разводят 4 объемными эквивалентами 50% водного раствора метанола и затем подвергают анализу ЖХ/МС/МС. Значения микросомальной стабильности рассчитывают как процент субстрата, оставшегося через 30 минут после нулевого контроля времени.
Микросомальную стабильность микросом печени крысы и человека определяют для отобранных соединений в соответствии с данным изобретением с применением указанного выше исследования. В таблице 4 представлены данные стабильности микросом печени человека ("МПЧ") и микросом печени крысы ("МПК") в процентах соединения, оставшегося через 30 минут после нулевого контроля времени.
Таблица 4Данные стабильности МПЧ и МПК
Соед. №
МПЧ (% оставшегося за 30 минут)
МПК (% оставшегося за 30 минут)
2
100
104
7
97
99
8
90
86
10
93
82
20
104
88
28
79
70
29
107
107
30
76
78
31
92
91
33
100
110
37
100
97
44
93
84
66
100
106
68
98
72
72
100
95,5
75
90
95
76
97
93
79
103
100
82
101
98
88
100
102
90
101
104
101
97
89
109
103
100
111
91
90
113
105
102
114
91
82
115
102
95
120
87
79
123
103
98
142
38
50
152
103
100
157
101,5
102
Многие модификации и вариации описанных здесь вариантов могут быть сделаны не выходя за объем, это очевидно специалисту в данной области техники. Конкретные описанные варианты предложены только в качестве примера.