СПОСОБЫ ИММУНОТЕРАПИИ И КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПУТИ ТРИПТОФАНА

1. Способ лечения, включающий:
(a) введение T-клеточного терапевтического средства индивидууму, имеющему заболевание или состояние; и
(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина после начала введения T-клеточного терапевтического средства.
2. Способ лечения, включающий введение индивидууму, имеющему заболевание или состояние, терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, где индивидууму ранее вводили T-клеточное терапевтическое средство.
3. Способ лечения, включающий:
(a) введение T-клеточного терапевтического средства индивидууму, имеющему заболевание или состояние; и
(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, где введение модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина начинают более чем за 1 день до начала введения T-клеточного терапевтического средства.
4. Способ лечения, включающий:
(a) введение T-клеточного терапевтического средства индивидууму, имеющему заболевание или состояние; и
(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, где до начала введения композиции, содержащей T-клетки, индивидуум не ответил или не ответил полностью на лечение, перенес рецидив после ремиссии после лечения предшествующим введением модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина или стал рефрактерным к указанному введению, необязательно, где такое предшествующее введение осуществляли в комбинации с иммуномодулирующим средством, необязательно, ингибитором контрольных точек.
5. Способ по п. 3 или 4, где введение модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина начинают в момент времени в пределах или в пределах приблизительно 2 дней, 3 дней, 6 дней, 12 дней, 15 дней, 30 дней, 60 дней или 90 дней или более до начала введения T-клеточного терапевтического средства.
6. Способ лечения, включающий:
(a) введение T-клеточного терапевтического средства индивидууму, имеющему заболевание или состояние, представляющие собой злокачественное новообразование, где злокачественное новообразование включает опухоль, отрицательную по индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназе 1 (IDO1) или триптофан-2,3-диоксигеназе (TDO) до начала введения T-клеточного терапевтического средства, и/или индивидуума не выбирают по опухоли, положительной по экспрессии IDO1, или опухоли, положительной по TDO, до начала введения T-клеточного терапевтического средства; и
(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, являющегося ингибитором IDO1.
7. Способ лечения, включающий:
(a) введение T-клеточного терапевтического средства индивидууму, имеющему заболевание или состояние; и
(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина представляет собой или содержит 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (INCB024360, эпакадостат).
8. Способ лечения, включающий:
введение генетически сконструированных T-клеток индивидууму, имеющему заболевание или состояние, где генетически сконструированная T-клетка содержит (i) рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом, и (ii) модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию в клетке; и/или
введение генетически сконструированных T-клеток индивидууму, имеющему заболевание или состояние, где генетически сконструированная T-клетка содержит (i) рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом, и (ii) рекомбинантный, сконструированный и/или эктопически экспрессируемый транспортер аминокислот или его цепь или его функциональную и/или каталитически активную часть или вариант.
9. Способ лечения, включающий:
(a) введение генетически сконструированных T-клеток индивидууму, имеющему заболевание или состояние, где генетически сконструированная T-клетка содержит (i) рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом, и (ii) модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию в клетке; и
(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина предотвращает или снижает образование, концентрацию, доступность, метаболизм и/или эффект фермента и/или метаболита пути кинуренина; и/или модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина предотвращает или снижает катаболизм триптофана, предотвращает или снижает синтез или накопление метаболита триптофана или снижает соотношение кинуренина к триптофану.
11. Способ по любому из пп. 1-6 и 8-10, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина выбран из: антагониста фермента кинурениназы; ингибитора одного или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), IDO2 и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO); триптофана; ингибитора индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) и/или ингибитора IDO/TDO двойного действия.
12. Способ по любому из пп. 1-6 и 8-11, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина выбран из 1-метил-D-триптофана (1-MT) (индоксимода), 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (INCB024360, эпакадостата), 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил} амино)-N'-гидрокси-N-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-циано-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-бром-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-хлор-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанола (NLG919), GDC-0919, F001287, PF-06840003 или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства или их комбинации.
13. Способ по любому из пп. 1-6 и 8-12, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина является 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамидом (INCB024360, эпакадостатом).
14. Способ по любому из пп. 1-5 и 7-13, где:
заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование, и злокачественное новообразование включает опухоль, отрицательную по IDO1 до начала введения T-клеточного терапевтического средства, и/или индивидуума не выбирают по опухоли, положительной по экспрессии IDO1 до начала введения T-клеточного терапевтического средства; и/или
заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование, и злокачественное новообразование включает опухоль, отрицательную по TDO до начала введения T-клеточного терапевтического средства, и/или индивидуума не выбирают по опухоли, положительной по экспрессии TDO до начала введения T-клеточного терапевтического средства.
15. Способ по любому из пп. 3-14, где:
модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина вводят за от или приблизительно от 0 до 96 часов, от 0 до 72 часов, от 0 до 48 часов, от 0 до 24 часов, от 0 до 12 часов или 0 до 6 часов или 0 до 2 часов до начала T-клеточной терапии; или
модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина вводят не более чем за 96 часов, 72 часа, 48 часов, 24 часа, 12 часов, 6 часов, 2 часа или 1 час до начала T-клеточной терапии.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где после введения индивидууму T-клеточное терапевтическое средство вызывает повышение уровня интерферона-гамма (ИФНγ) у индивидуума в локальном окружении опухоли или в образце сыворотки или плазмы индивидуума по сравнению с уровнем ИФН-гамма у индивидуума до начала T-клеточной терапии.
17. Способ по любому из п. 16, где повышение уровня ИФНγ у индивидуума приводит к повышению экспрессии IDO1 в клетках, присутствующих в локальном окружении опухоли, необязательно, опухолевых клетках.
18. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 и 6-17, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина вводят, когда:
наблюдают снижение уровней триптофана, повышение уровней кинуренина и/или повышение экспрессии или активности IDO1, IDO2 или TDO в биологическом образце индивидуума по сравнению со временем до начала введения T-клеточного терапевтического средства или по сравнению с предшествующей временной точкой после начала введения T-клеточного терапевтического средства;
до того, как количество клеток из T-клеточного терапевтического средства, детектируемых в крови индивидуума, снизится по сравнению с индивидуумом в предшествующей временной точке после начала введения T-клеточного терапевтического средства;
до того, как T-клетки начнут проявлять признаки длительного триптофанового голодания, истощения, снижения эффекторной функции, экспрессии ингибиторных рецепторов и/или утраты пролиферативной способности;
до того, как пиковый или максимальный уровень клеток из T-клеточного терапевтического средства станет детектируемым в крови индивидуума; и/или
уровень интерферона-гамма (ИФНγ) повысится в биологическом образце индивидуума по сравнению со временем до начала введения T-клеточного терапевтического средства или по сравнению с предшествующей временной точкой после начала введения T-клеточного терапевтического средства.
19. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 и 6-18, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина вводят в пределах или в пределах приблизительно 1 часа, 2 часов, 6 часов, 12 часов, 24 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 14 дней, 21 дня, 28 дней после начала T-клеточной терапии.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где T-клеточная терапия представляет собой или содержит терапию инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) или T-клеточную терапию, включающую генетически сконструированные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом.
21. Способ по п. 20, где генетически сконструированная клетка дополнительно содержит модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию в клетке.
22. Способ по п. 21, где модификация включает рекомбинантную, достигнутую посредством конструирования и/или эктопическую экспрессию молекулы или ее функциональной и/или каталитически активной цепи, части или варианта.
23. Способ по п. 21 или 22, где молекула выбрана из одной или более, выбранных из:
mTOR или протеинкиназы C тета (PKC-Θ);
rBAT (SLC3A1), тяжелой цепи CD98 (4F2hc; SLC3A2), транспортера аминокислот L-типа 1 (LAT1; SLC7A5), LAT2 (SLC7A8), транспортера аминокислот Asc-типа 1 (Asc-1; SLC7A10), натрий- и хлор-зависимого транспортера нейтральных и основных аминокислот B(0+)(ATB0,+; SLC6A14), натрий-зависимого транспортера нейтральных аминокислот B(0)AT1 (B(0)AT1; SLC6A19), транспортера монокарбоксилата 10 (TAT1; SLC16A10) и протонного транспортера аминокислот 4 (PAT4; SLC36A4) или их части; и
киназы GCN2, BLIMP-1, арил-углеводородного рецептора (AHR), ядерного транспортера AHR (ARNT), эукариотического фактора инициации трансляции 2 α (eIF2α), активирующего фактора транскрипции 4 (ATF4) или белка, гомологичного CCAAT/энхансер-связывающему белку (CHOP), Gadd45α, Herp, 4E-BP1, eIF4G, JAK1, NFκB-2, FK506-BP8 и ИФНγ-R2.
24. Способ по п. 21, где:
модификация включает введение ингибиторной нуклеиновой кислоты, необязательно где ингибиторная нуклеиновая кислота содержит средство РНК-интерференции, которое снижает экспрессию указанной молекулы; или
модификация включает введение генетического повреждения в ген, кодирующий молекулу, которая снижает экспрессию молекулы, необязательно где повреждение включает введение в клетку средства, содержащего нуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), TAL-эффекторную нуклеазу (TALEN) или комбинацию CRISPR-Cas9, специфически связывающуюся с геном, кодирующим молекулу, распознающую его или гибридизующуюся с ним.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где T-клетка содержит рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом, необязательно где рекомбинантный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR) или трансгенный T-клеточный рецептор (TCR).
26. Способ по п. 25, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR, и CAR содержит внеклеточный антигенраспознающий домен, специфически связывающийся с антигеном, и внутриклеточную сигнальную область, содержащую ITAM, необязательно где внутриклеточная сигнальная область содержит внутриклеточный домен цепи CD3-дзета (CD3ζ).
27. Способ по п. 26, где CAR дополнительно содержит костимуляторную сигнальную область, необязательно где костимуляторная сигнальная область содержит сигнальный домен CD28, 4-1BB или ICOS или его сигнальную часть.
28. Способ по любому из пп. 1-5, 7-13 и 15-27, где заболевание или состояние является злокачественным новообразованием.
29. Способ по любому из пп. 6, 14 и 28, где рекомбинантный рецептор связывается, распознает или направленно воздействует на антиген, ассоциированный со злокачественным новообразованием.
30. Способ по п. 29, где антиген выбран из ROR1, Her2, L1-CAM, CD19, CD20, CD22, мезотелина, CEA, поверхностного антигена вируса гепатита B, рецептора фолата альфа, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, EGFR, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, фетального рецептора ацетилхолина e, GD2, GD3, HMW-MAA, ИЛ-22R-альфа, ИЛ-13R-альфа 2, kdr, каппа-легкой цепи, антигена Льюиса Y, молекулы адгезии клеток L1, MAGE-A1, мезотелина, MUC1, MUC16, PSCA, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, MART-1, gp100, онкоэмбрионального антигена, TAG72, VEGF-R2, карциноэмбрионального антигена (CEA), простатспецифического антигена, PSMA, рецептора эстрогена, рецептора прогестерона, эфрина B2, CD123, CS-1, c-Met, GD-2, MAGE A3, CE7, белка опухоли Вильмса 1 (WT-1) и циклина A1 (CCNA1).
31. Способ по любому из пп. 6, 14 и 28-30, где злокачественное новообразование является миеломой, лимфомой, лейкозом, необязательно где злокачественное новообразование является неходжкинской лимфомой (NHL), острым лимфобластным лейкозом (ALL), хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (DLBCL), или миеломой.
32. Способ по любому из пп. 6, 14 и 28-30, где злокачественное новообразование является негематологическим злокачественным новообразованием или солидной опухолью.
33. Способ по любому из пп. 6, 14, 28 и 29, где злокачественное новообразование не экспрессирует B-клеточный антиген или не является B-клеточным злокачественным новообразованием, необязательно где злокачественное новообразование не экспрессирует CD19, и/или T-клеточное терапевтическое средство не содержит рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся CD19, и/или T-клеточное терапевтическое средство является CAR-T-клеточным терапевтическим средством, не содержащим антигенсвязывающий домен против CD19.
34. Способ по любому из пп. 1-33, где введение T-клеточного терапевтического средства или генетически сконструированных Т-клеток приводит к повышению уровней триптофана и/или снижению уровней кинуренина в опухоли или биологическом образце индивидуума, необязательно, образце сыворотки, плазмы или опухоли, по сравнению со способом, включающим введение T-клеточного терапевтического средства, но в отсутствие модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина.
35. Способ по любому из пп. 1-34, где указанное применение приводит к:
повышенной или пролонгированной экспансии и/или персистированию Т-клеток или Т-клеточного терапевтического средства в организме индивидуума по сравнению со способом, в котором T-клеточное терапевтическое средство вводят индивидууму в отсутствие модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, или способом, в котором вводят схожую T-клетку, но в котором T-клетки не содержат модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию; и/или
пониженной экспрессии или уровню CD25 на поверхности клеток из T-клеточного терапевтического средства после указанного введения индивидууму по сравнению с экспрессией или уровнем в способе, в котором T-клеточное терапевтическое средство вводят индивидууму в отсутствие модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, или способе, в котором вводят схожее T-клеточное терапевтическое средство, но в котором T-клетки не содержат модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию.
36. Способ по любому из пп. 1-35, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина составляют для вводения в количестве от или приблизительно от 2,5 мг до приблизительно 5000 мг, от 2,5 мг до 2000 мг, от 2,5 мг до 1000 мг, от 2,5 мг до 500 мг, от 2,5 мг до 200 мг, от 2,5 мг до 100 мг, от 2,5 мг до 50 мг, от 2,5 мг до 25 мг, от 2,5 мг до 10 мг, от 25 мг до 5000 мг, от 25 мг до 2000 мг, от 25 мг до 1000 мг, от 25 мг до 500 мг, от 25 мг до 200 мг, от 25 мг до 100 мг, от 25 мг до 50 мг, от 50 мг до 5000 мг, от 50 мг до 2000 мг, от 50 мг до 1000 мг, от 50 мг до 500 мг, от 50 мг до 200 мг, от 50 мг до 100 мг, от 100 мг до 5000 мг, от 100 мг до 2000 мг, от 100 мг до 1000 мг, от 100 мг до 500 мг, от 100 мг до 200 мг, от 200 мг до 5000 мг, от 200 мг до 2000 мг, от 200 мг до 1000 мг, от 200 мг до 500 мг, от 500 мг до 5000 мг, от 500 мг до 2000 мг, от 500 мг до 1000 мг или от 1000 мг до 2000 мг, включительно; и/или в общей суточной дозе, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 5 мг/сутки, 10 мг/сутки, 25 мг/сутки, 50 мг/сутки, 100 мг/сутки, 200 мг/сутки, 400 мг/сутки, 500 мг/сутки, 600 мг/сутки, 800 мг/сутки, 1000 мг/сутки, 1200 мг/сутки, 1600 мг/сутки, 2000 мг/сутки, 5000 мг/сутки или 10000 мг/сутки.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где указанное применение приводит к:
повышению уровней триптофана, снижению уровней кинуренина и/или снижению экспрессии или активности IDO1, IDO2 или TDO в биологическом образце индивидуума по сравнению со временем непосредственно перед введением модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина или по сравнению со временем непосредственно перед началом введения T-клеточного терапевтического средства;
повышению количества клеток из T-клеточного терапевтического средства, детектируемых в крови индивидуума, по сравнению с индивидуумом в предшествующей временной точке непосредственно перед введением модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина или по сравнению с предшествующей временной точкой после введения T-клеточного терапевтического средства;
отличию количества клеток из T-клеточного терапевтического средства, детектируемых в крови, в пределах 2,0 раз (более или менее) от пикового или максимального количества клеток из T-клеточного терапевтического средства, детектируемых в крови индивидуума после начала введения T-клеточного терапевтического средства;
тому, что количество клеток из T-клеточного терапевтического средства, детектируемых в крови индивидуума, составит более или более чем приблизительно 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50% или 60% от всех мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) в крови индивидуума;
5
тому, что концентрация или количество сконструированных клеток в крови индивидуума составит (i) по меньшей мере или приблизительно 10 сконструированных клеток на микролитр, (ii), по меньшей мере 20%, 30%, 40% или 50% общего количества мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), (iii), по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 1×10 сконструированных клеток; или (iv) кровь индивидуума содержит по меньшей мере 5000 копий ДНК, кодирующей рекомбинантный рецептор, на микрограмм ДНК;
тому, что в день 90 после начала введения на стадии (a) CAR-экспрессирующие клетки будут детектируемыми в крови или сыворотке индивидуума; и/или
4
тому, что в день 90 после начала введения на стадии (a) кровь индивидуума будет содержать по меньшей мере 20% CAR-экспрессирующих клеток, по меньшей мере 10 CAR-экспрессирующих клеток на микролитр или по меньшей мере 1×10 CAR-экспрессирующих клеток.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где T-клеточное терапевтическое средство содержит T-клетки, являющиеся CD4+ или CD8+, необязательно где клетки являются аутологичными для индивидуума или аллогенными для индивидуума.
6
8
7
8
7
7
8
8
39. Способ по любому из пп. 1-38, где Т-клеточная терапия или введение генетически сконструированных Т-клеток включает введение дозы клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, содержащей от или приблизительно от 1×10 и до или приблизительно до 3×10, от или приблизительно от 1×10 до или приблизительно до 2×10 общего количества клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, необязательно 1×10, 5×10, 1×10 или 1,5×10 общего количества клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, или в интервале между любыми из двух вышеприведенных значений.
40. Способ выбора индивидуума, имеющего заболевание или состояние, для введения модулятора метаболизма триптофана и/или пути кинуренина, включающий:
(a) анализ уровня триптофана или метаболита триптофана, уровня экспрессии или активности IDO1, IDO2 или TDO или уровня интерферона-гамма (ИФНγ) в одном или более биологических образцах индивидуума, где биологический образец получают из индивидуума, которому вводили T-клеточное терапевтическое средство; и
(b) выбор индивидуума, у которого:
(i) уровень триптофана в образце ниже порогового уровня или снижен по сравнению с уровнем, оцениваемым до начала введения T-клеточного терапевтического средства или в предшествующей временной точке после начала введения T-клеточного терапевтического средства;
(ii) уровень метаболита триптофана выше порогового уровня или повышен по сравнению с уровнем, оцениваемым до начала введения T-клеточного терапевтического средства или в предшествующей временной точке после начала введения T-клеточного терапевтического средства;
(iii) уровень экспрессии или активности IDO1, IDO2 или TDO выше порогового уровня или повышен по сравнению с уровнем, оцениваемым до начала введения T-клеточного терапевтического средства или в предшествующей временной точке после начала введения T-клеточного терапевтического средства; или
(iv) уровень ИФНγ выше порогового уровня или повышен по сравнению с уровнем, оцениваемым до начала введения T-клеточного терапевтического средства или в предшествующей временной точке после начала введения T-клеточного терапевтического средства.
41. Способ по п. 40, где заболевание или состояние являются злокачественным новообразованием.
42. Способ по п. 40 или 41, где T-клеточное терапевтическое средство содержит генетически сконструированные Т-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, необязательно где указанный рекомбинантный рецептор является химерным антигенным рецептором (CAR) или трансгенным T-клеточным рецептором (TCR).
43. Способ по п. 42, где T-клеточное терапевтическое средство содержит T-клетки, являющиеся CD4+ или CD8+, необязательно где клетки являются аутологичными для индивидуума или аллогенными для индивидуума.
44. Способ по любому из пп. 40-43, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина выбран из антагониста фермента кинурениназы; ингибитора одного или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), IDO2 и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO); триптофана; ингибитора индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) и/или ингибитора IDO/TDO двойного действия.
45. Способ по любому из пп. 40-44, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина выбран из 1-метил-D-триптофана (1-MT) (индоксимода), 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-14-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (INCB024360, эпакадостата), 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-хлор-14-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил} амино)-N'-гидрокси-N-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-циано-14-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-бром-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 14-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-хлор-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида, 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанола (NLG919), GDC-0919, F001287, PF-06840003 или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства или их комбинации.
46. Способ по любому из пп. 40-45, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина является 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-14-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамидом (INCB024360, эпакадостатом).
47. Сконструированная клетка, содержащая:
(a) рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом; и
(b) модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию в клетке.
48. Сконструированная клетка, содержащая:
(a) рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом; и
(b) рекомбинантный, сконструированный и/или эктопически экспрессируемый транспортер аминокислот или его цепь или его функциональную и/или каталитически активную часть или вариант, необязательно где транспортер аминокислот является транспортером триптофана.
49. Сконструированная клетка по п. 47, где:
сконструированная клетка содержит ингибиторную нуклеиновую кислоту, необязательно где ингибиторная нуклеиновая кислота содержит средство РНК-интерференции, которое снижает экспрессию молекулы; или
сконструированная клетка содержит генетическое повреждение в гене, кодирующем молекулу, которая снижает экспрессию указанной молекулы, необязательно где повреждение включает введение в клетку средства, содержащего нуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), TAL-эффекторную нуклеазу (TALEN) или комбинацию (CRISPR)/Cas9, которые специфически связываются с геном, кодирующем указанную молекулу, распознают его или гибридизуются с ним.
50. Сконструированная клетка по любому из пп. 47-49, где клетка является T-клеткой, необязательно где T-клетка является CD8+ T-клеткой или CD4+ T-клеткой, естественным киллером (NK) и/или полученной из iPS клеткой.
51. Сконструированная клетка по любому из пп. 47-50, где рекомбинантный рецептор, специфически связывающийся с лигандом, является химерным антигенным рецептором (CAR) или трансгенным T-клеточным рецептором (TCR).
52. Сконструированная клетка по п. 51, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR, и CAR содержит внеклеточный антигенраспознающий домен, специфически связывающийся с антигеном, и внутриклеточную сигнальную область, содержащую ITAM, необязательно где внутриклеточная сигнальная область содержит внутриклеточный домен цепи CD3-дзета (CD3ζ).
53. Сконструированная клетка по п. 52, где CAR дополнительно содержит костимуляторную сигнальную область, необязательно где костимуляторная сигнальная область содержит сигнальный домен CD28, 4-1BB или ICOS или его сигнальную часть.
54. Композиция, содержащая сконструированную клетку по любому из пп. 47-53.
55. Комбинация, содержащая:
генетически сконструированные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, связывающийся с лигандом, где рекомбинантный рецептор необязательно является химерным антигенным рецептором (CAR) или трансгенным T-клеточным рецептором (TCR); и
модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина.
56. Комбинация, содержащая:
сконструированные клетки по любому из пп. 47-53 или композицию по п. 54; и
модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина.
57. Комбинация по п. 55 или 56, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина выбран из антагониста фермента кинурениназы; ингибитора одного или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), IDO2 и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO); триптофана; ингибитора индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) и/или ингибитора IDO/TDO двойного действия.
58. Комбинация по любому из пп. 55-57, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина является 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамидом (INCB024360, эпакадостатом).
59. Способ конструирования иммунных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, включающий:
приведение популяции клеток, содержащей иммунные клетки, в контакт с модулятором метаболизма триптофана и/или пути кинуренина; и
введение нуклеиновой кислоты, кодирующей рекомбинантный рецептор, в популяцию клеток в условиях, в которых экспрессируется указанный рекомбинантный рецептор.
60. Способ конструирования иммунных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, где указанный способ выбран из:
(A) способа, включающего:
(i) введение первой последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей рекомбинантный рецептор, в популяцию клеток в условиях, в которых экспрессируется указанный рекомбинантный рецептор; и
(ii) введение одной или более вторых последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих средство, способное модифицировать или вовлеченное в модификацию экспрессии молекулы, ассоциированной с IDO-опосредованной иммуносупрессорной передачей сигнала, ассоциированной с восприятием или ответом на триптофановое голодание или недостаточность и/или ассоциированной с восприятием или ответом на кинуренин-опосредованную иммуносупрессию в клетке, в популяцию клеток в условиях, в которых экспрессируется указанное средство; и/или
(B) способа, включающего:
(i) введение первой последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей рекомбинантный рецептор, в популяцию клеток в условиях, в которых экспрессируется указанный рекомбинантный рецептор; и
(ii) введение одной или более вторых последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих рекомбинантный, сконструированный и/или эктопически экспрессируемый транспортер аминокислот или его цепь или его функциональную и/или каталитически активную часть или вариант.
61. Способ по п. 59 или 60, где рекомбинантный рецептор является T-клеточным рецептором (TCR) или химерным антигенным рецептором (CAR).
62. Способ по любому из пп. 59-61, где указанная популяция клеток представляет собой или содержит T-клетки, необязательно где указанные Т-клетки являются CD4+ и/или CD8+, необязательно где указанную популяцию клеток выделяют у индивидуума, необязательно индивидуума-человека.
63. Способ по любому из пп. 59-62, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина выбран из антагониста фермента кинурениназы; ингибитора одного или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), IDO2 и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO); триптофана; ингибитора индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) и/или ингибитора IDO/TDO двойного действия.
64. Способ по любому из пп. 59-63, где модулятор метаболизма триптофана и/или пути кинуренина является 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамидом (INCB024360, эпакадостатом).