SLIT-ROBO СИГНАЛИНГ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК

1. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ROBO2, который ингибирует биологическую активность ROBO2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 выбран из группы, состоящей из антитела к ROBO2 или его антигенсвязывающего фрагмента, который специфично связывается с ROBO2, антисмысловой молекулы, направленной на нуклеиновую кислоту, кодирующую ROBO2, короткой интерферирующей РНК (siPHK), направленной на нуклеиновую кислоту, кодирующую ROBO2, аптамера РНК или ДНК, который связывается с ROBO2, структурного аналога ROBO2, растворимого белка ROBO2 и ROBO2 ингибиторного полипептида, и фармацевтически приемлемого носителя.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 препятствует или снижает связывание полипептида ROBO2 с SLIT2, с Nck или с обоими.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 представляет собой структурный аналог.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 представляет собой доминантно-негативный полипептид ROBO2.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 представляет собой доминантно-негативный слитый полипептид ROBO2.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что растворимый ингибитор белка ROBO2 содержит:
(i) слитый полипептид, содержащий по меньшей мере один Ig SLIT связывающий домен, выбранный из группы, состоящей из: аминокислотных остатков 46-145 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотных остатков 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотных остатков 30-129 в последовательности SEQ ID NO: 3 или аминокислотных остатков 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3; или
(ii) слитый полипептид, содержащий аминокислотные остатки 881-1378 последовательности SEQ ID NO: 3.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающего фрагмента специфично связывается с (i) по меньшей мере одним Ig SLIT связывающим доменом ROBO2, соответствующим аминокислотными остатками 46-145 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотными остатками 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотными остатками 30-129 в последовательности SEQ ID NO: 3 или аминокислотными остатками 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3; или (ii) специфично связывается с аминокислотными остатками 881-1378 в последовательности SEQ ID NO: 3, при этом антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающий фрагмент предотвращают связывание SLIT2 или Nck с ROBO2 полипептидом.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из моноклонального антитела, химерного антитела, антитела человека и гуманизированного антитела.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 является специфичным к Ig1 SLIT связывающему домену, Ig1 и Ig2 SLIT связывающим доменам, Nck внутриклеточному связывающему домену, или любой их комбинации.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что ROBO2 ингибиторный полипептид содержит ROBO2 внеклеточный домен без внутриклеточного домена, или содержит ROBO2 внутриклеточный домен без внеклеточного домена.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающего фрагмента специфично связывается с ROBO2 полипептидом, чтобы (i) препятствовать или снизить SLIT2 связывание с полипептидом ROBO2 в аминокислотных остатках, выбранных из группы, состоящей из аминокислотных остатков 46-145 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотных остатков 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотных остатков 30-129 в последовательности SEQ ID NO: 3 или аминокислотных остатков 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3; или (ii) препятствовать или снизить Nck связывание с полипептидом ROBO2 в аминокислотных остатках 881-1378 в последовательности SEQ ID NO: 3.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из фрагмента антитела, моноклонального антитела, химерного антитела, антитела человека и гуманизированного антитела.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, для использования при лечении субъекта с риском хронического заболевания почек или протеинурии.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, характеризующаяся тем, что хроническое заболевание почек или протеинурия вызваны диабетом или высоким кровяным давлением.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, для использования при лечении субъекта, имеющего дисфункциональный белок SLIT2 или белок ROBO2, или оба.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ROBO2, который ингибирует биологическую активность ROBO2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 представляет собой растворимый ингибитор белка ROBO2, содержащий
(i) аминокислотные остатки 46-145 в последовательности SEQ ID NO: 1, или аминокислотные остатки 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1, или аминокислотные остатки 46-145 и 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1; или
(ii) аминокислотные остатки 30-129 в последовательности SEQ ID NO: 3, или аминокислотные остатки 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3; или аминокислотные остатки 30-129 и 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, характеризующаяся тем, что указанный ингибитор белка ROBO2 содержит (i) аминокислотные остатки 46-145 и 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1, или (ii) аминокислотные остатки 30-129 и 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ROBO2, который ингибирует биологическую активность ROBO2, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 представляет собой антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывается по меньшей мере с SLIT связывающим доменом ROBO2, соответствующим (i) аминокислотным остаткам 46-145 в последовательности SEQ ID NO: 1, аминокислотным остаткам 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1, или аминокислотным остаткам 46-145 и 151-237 в последовательности SEQ ID NO: 1; (ii) аминокислотным остаткам 30-129 в последовательности SEQ ID NO: 3, аминокислотным остаткам 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3; или аминокислотным остаткам 30-129 и 135-221 в последовательности SEQ ID NO: 3, при этом антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающий фрагмент препятствует или снижает связывание SLIT2, или Nck, или обоих с полипептидом ROBO2.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 препятствует или снижает связывание полипептида ROBO2 с SLIT2, или с Nck, или с обоими.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18, характеризующаяся тем, что антитело к ROBO2 или его антигенсвязывающий фрагмент выбрано из группы, состоящей из моноклонального антитела, химерного антитела, антитела человека и гуманизированного антитела.
21. Фармацевтическая композиция по п. 16 или 18, характеризующаяся тем, что ингибитор ROBO2 является специфичным к Ig1 SLIT связывающему домену, Ig1 и Ig2 SLIT связывающим доменам, Nck внутриклеточному связывающему домену, или любой их комбинации.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16 или 18, для использования при лечении субъекта с риском хронического заболевания почек или протеинурии.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, характеризующаяся тем, что хроническое заболевание почек или протеинурия вызваны диабетом или высоким кровяным давлением.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16 или 18, для использования при лечении субъекта, имеющего дисфункциональный белок SLIT2, или белок ROBO2, или оба.