КОМПОЗИЦИИ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Полимерные частицы, состоящие по меньшей мере из полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA, от англ. poly(lactic-co-glycolic acid), сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA, от англ. poly(lactic-co-glycolic acid) или их смеси, объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты или с солями гиалуроновой кислоты.
2. Полимерные частицы по п. 1, в которых молекулы гиалуроновой кислоты или соли гиалуроновой кислоты связаны низкоэнергетическими связями с полимером поли(молочная-со-гликолевая кислота) и/или сополимером поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота).
3. Полимерные частицы по п. 1 или 2, где указанные частицы состоят только из сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA).
4. Полимерные частицы по п. 1 или 2, где указанные частицы состоят из смеси полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) и сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA).
5. Полимерные частицы по п. 4, в которых отношение по массе полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) к сополимеру поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) варьирует от 40/60 до 60/40 и предпочтительно составляет 50/50.
6
6
-1
6. Полимерные частицы по п. 1, в которых молекулы гиалуроновой кислоты имеют молекулярную массу, варьирующую от 0,8×10 до 1,2×10 г моль.
7. Полимерные частицы по п. 1, имеющие размер, варьирующий от 10 до 130 мкм и, предпочтительно, от 20 до 85 мкм.
-1
-1
-1
8. Полимерные частицы по п. 1, в которых содержание по массе гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, объединенных с полимерными частицами, варьирует от 1 до 50 мкг⋅мг, предпочтительно от 5 до 30 мкг⋅мг и еще более предпочтительно от 10 до 30 мкг⋅мг.
9. Способ получения полимерных частиц, как определено по любому из пп. 1-8, включающий следующие стадии:
(i) эмульгирование с перемешиванием водного раствора гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты в органическом растворе, содержащем по меньшей мере полимер поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или их смесь,
(ii) смешивание с перемешиванием эмульсии, полученной на стадии (i), с водным раствором поливинилового спирта (PVA),
(iii) добавление с перемешиванием водного растворителя к эмульсии, полученной на стадии (ii), причем указанным водным растворителем предпочтительно является очищенная вода,
(iv) фильтрование эмульсии, полученной на стадии (iii),
(v) лиофилизация полимерных частиц, полученных на стадии (iv),
(vi) возможно стерилизация лиофилизированных полимерных частиц, полученных на стадии (v).
10. Способ по п. 9, в котором водный раствор гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты со стадии (i) представляет собой водный раствор поливинилового спирта (PVA), имеющий концентрацию поливинилового спирта (PVA) от 1 до 10 мас. %, предпочтительно от 2 до 5 мас. % и еще более предпочтительно 4 мас. %.
11. Способ по п. 9 или 10, в котором водный раствор поливинилового спирта (PVA), используемый на протяжении стадии (ii), имеет концентрацию поливинилового спирта (PVA) от 1 до 10 мас. %, предпочтительно от 2 до 5 мас. % и еще более предпочтительно 4 мас. %.
12. Способ по п. 9, в котором растворитель, присутствующий в эмульсии, полученной на стадии (iii), выпаривают перед фильтрованием согласно стадии (iv).
13. Способ по п. 9, в котором полимерные частицы, полученные на стадии (iv), промывают очищенной водой перед лиофилизацией согласно стадии (v).
14. Способ по п. 9, в котором поглощаемый раствор, содержащий фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент и/или другое активное начало, добавляют к полимерным частицам, полученным на стадии (iv), перед лиофилизацией согласно стадии (v), причем указанный поглощаемый раствор предпочтительно представляет собой очищенную воду, указанный эксципиент предпочтительно выбран из сорбита, маннита или трегалозы, и указанное другое активное начало предпочтительно представляет собой анестетик.
15. Способ по п. 9, в котором стадия стерилизации (vi) проводится посредством стерилизации гамма-излучением.
16. Композиция, содержащая частицы, как определено по любому из пп. 1-8, в суспензии в поглощаемом растворе, причем указанный поглощаемый раствор предпочтительно представляет собой раствор очищенной воды, водный раствор гиалуроновой кислоты (сшитой или несшитой) или солей гиалуроновой кислоты, или водный раствор другой соли.
17. Композиция по п. 16, в которой поглощаемый раствор представляет собой водный раствор гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, концентрация гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты которого варьирует от 0,5 до 10 мас. % и предпочтительно от 0,5 до 4 мас. %.
18. Композиция по п. 16, где указанная композиция также содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент, предпочтительно выбранный из сорбита, маннита или трегалозы.
19. Композиция по п. 16, где указанная композиция также содержит другое активное начало, предпочтительно анестетик.
20. Способ получения композиции, как определено по любому из пп. 16-19, включающий стадии (i)-(vi), как определено выше по пп. 9-15, и стадию (vii) суспендирования лиофилизированных полимерных частиц, полученных на стадии (v) или (vi), в поглощаемом растворе, как определено по пп. 16 и 17, причем для указанного поглощаемого раствора возможно, что он содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент, как определено по п. 18, и/или другое активное начало, как определено по п. 19.
21. Композиция по любому из пп. 16-19 для ее применения в качестве лекарственного средства.
22. Композиция для ее применения по п. 21 в предупреждении и/или лечении скелетно-мышечных расстройств, заболеваний и травматических состояний кожи, патологических состояний полости рта, сухости вагинальной слизистой оболочки и мочевых инфекций или цистита, сухости роговицы, глазных инфекций и ожирения.
23. Композиция для ее применения по п. 22, при котором скелетно-мышечное расстройство представляет собой остеоартрит и, более конкретно, остеоартрит колена или неэкссудативный остеоартрит.
24. Композиция для ее применения по п. 22, при котором патологические состояния полости рта выбраны из сухости слизистых оболочек рта, воспаления и травматических состояний слизистой оболочки рта.
25. Применение композиции по любому из пп. 16-19 для борьбы со старением кожи и/или для восстановления кожной ткани (мезотерапия).
26. Набор, содержащий:
(а) первый контейнер, содержащий полимерные частицы, как определено по любому из пп. 1-8, и
(б) второй контейнер, содержащий поглощаемый раствор, как определено по п. 16 или 17, причем для указанного поглощаемого раствора возможно, что он содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент, как определено по п. 18, и/или другое активное начало, как определено по п. 19.
27. Набор по п. 26, в котором первый контейнер представляет собой бутыль или шприц, и второй контейнер представляет собой шприц, причем указанные контейнеры связаны друг с другом посредством подходящего соединителя.
28. Готовый для применения шприц, содержащий композицию, как определено по любому из пп. 16-19.