Лечение болезни Грейвса у пациентов с эндокринной офтальмопатией

Рекомендации по ведению больных

Лечение болезни Грейвса у пациентов

О 1 о

с эндокринной офтальмопатиеи

^ Н.А. Петунина, Л.В. Трухина, Н.С. Мартиросян

Кафедра эндокринологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Тесная взаимосвязь между болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией (ЭОП) позволяет предположить, что терапия тиреотоксикоза может повлиять на развитие и/или течение ЭОП. Таким образом, встает вопрос о выборе метода лечения болезни Грейвса у пациентов с ЭОП.

Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, болезнь Грейвса, диффузный токсический зоб, гипертиреоз.

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — хроническое, потенциально опасное для зрения аутоиммунное заболевание глаз, характеризующееся отеком и лимфоци-тарной инфильтрацией ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц. Примерно 90% случаев ЭОП ассоциировано с развитием болезни Грейвса (БГ).

На сегодняшний день нет единой теории, объясняющей патогенез ЭОП. Однако тесная связь между БГ и ЭОП может свидетельствовать о том, что эти заболевания являются следствием одного аутоиммунного процесса. Болезнь Грейвса вызывается аутоантителами, которые стимулируют рецепторы тиреотропного гормона (рТТГ) на эндотелиальных клетках фолликулов щитовидной железы (ЩЖ), что приводит к избыточной продукции тиреоидных гормонов. Присутствие антител к рТТГ у большинства пациентов с ЭОП, повышенная экспрессия рТТГ в орбитальных тканях позволяют предположить, что иммуно-реактивность против рТТГ также лежит в основе этого заболевания. Ключевую роль в патогенезе ЭОП играют орбитальные фибробласты, различные субпопуляции

Контактная информация: Мартиросян Нарине Степановна, narinarine@list.ru

которых в ответ на воздействие цитокинов и прямое действие Т-хелперов способны активироваться, пролиферировать и секре-тировать большое количество гликозами-ногликанов, а также дифференцироваться в зрелые жировые клетки или миофибро-бласты, участвующие в развитии воспаления, регенерации и фиброза. Накопление гидрофильных гликозаминогликанов, отек и адипогенез приводят к увеличению давления в полости орбиты и развитию большинства клинических симптомов ЭОП, таких как экзофтальм, диплопия, изменение периорбитальных мягких тканей, снижение зрения вследствие компрессии зрительного нерва [1].

Двумя основными характеристиками ЭОП являются тяжесть и активность заболевания. Течение ЭОП проходит через активную (воспалительную) фазу, фазу стабилизации (плато) и переходит в неактивную фазу. Предметом обсуждений является связь метода лечения БГ с течением ЭОП. Степень активности и тяжести ЭОП также может влиять на выбор метода лечения БГ.

На сегодняшний день существует три общепринятых метода терапии БГ: консервативный, радиойодтерапия (РЙТ) и хирургический. При этом консервативная терапия

Эндокринная офтальмопатня

может использоваться в качестве самостоятельного метода лечения, а также с целью подготовки к РЙТ или оперативному вмешательству. Тиреостатическим эффектом обладают различные препараты, в том числе соединения йода, перхлорат калия, карбонат лития, однако основными средствами консервативной терапии являются тионамиды (тиамазол, пропилтиоурацил). Механизм их действия связан с угнетением синтеза тиреоидных гормонов путем торможения органификации йода и конденсации йодированных тирозинов [2]. Кроме того, считается, что тиреостатики могут оказывать иммуносупрессивное действие, вызывая апоптоз лимфоцитов интратиреоидально, снижая экспрессию молекул HLA (human leukocyte antigen — человеческие лейкоцитарные антигены) II класса, уменьшая число активных Т-лимфоцитов и NK-клеток. Пропилтиоурацил обладает также экстра-тиреоидным эффектом, снижая активность 5'-дейодиназы I типа и тем самым замедляя конверсию Т4 в Т3 [2]. Тиреостатическая терапия тионамидами в России, Европе и Японии является наиболее принятой терапией первого ряда для лечения тиреотоксикоза, в то время как в США в большинстве случаев предпочтение отдают РЙТ. Тиама-зол (Тирозол) представлен в двух дозировках (5 и 10 мг), что обеспечивает удобство терапии и позволяет снизить количество принимаемых таблеток. Тиамазол назначают в стартовой дозе 20—40 мг/сут, препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, а пик концентрации в сыворотке наступает через 1—2 ч после приема. Клиренс тиамазола не изменяется у пациентов со снижением функции почек, но замедляется у больных с печеночной недостаточностью; продолжительность действия препарата до 40 ч. Пропилтиоурацил назначается в стартовой дозе 400—600 мг/сут, также почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик его концентрации приходится на 1-й час после всасывания и зависит от дозы препарата, период полувыведения — 1—2 ч.

Тиреостатическая терапия может проводиться по двум схемам: в виде монотерапии тионамидами или в режиме "блокируй-замещай". В первом случае доза тиамазола или пропилтиоурацила постепенно уменьшается до поддерживающей. Во втором случае функция ЩЖ блокируется тирео-статическим препаратом и замещается приемом левотироксина натрия. В качестве источника левотироксина натрия возможно применение препарата Эутирокс, представленного широким спектром дозировок (25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг), что позволяет упростить процедуру подбора необходимой дозы, создает дополнительное удобство для пациентов и повышает их приверженность к лечению. Именно последняя схема рекомендуется как предпочтительная для пациентов с сопутствующей ЭОП, поскольку позволяет быстрее достичь и стабильно поддерживать эутиреоидное состояние. Длительность консервативной терапии составляет 12-18 мес.

Консервативная терапия тиреотоксикоза ассоциирована с уменьшением выраженности ЭОП, что связано с непрямыми эффектами терапии, а именно с восстановлением эутиреоза и ремиссией БГ на фоне терапии. Тионамиды напрямую оказывают нейтральный эффект на течение ЭОП. Нестабильная функция ЩЖ, переход как в тиреотоксикоз, так и в гипотиреоз ассоциированы с неблагоприятным течением ЭОП, в связи с чем у таких пациентов необходим более частый контроль функции ЩЖ (каждые 4-6 нед) [3]. В исследовании M.L. Tanda et al. риск развития ЭОП у пациентов с впервые выявленной БГ на фоне консервативной терапии составил 12,9%, а риск ухудшения уже имеющейся легкой активной ЭОП — 2,4%; у 58,1% пациентов с легкой активной ЭОП была достигнута ремиссия ЭОП при компенсации тиреотоксикоза [4].

Основным ограничением консервативной терапии остается высокий риск рецидива тиреотоксикоза после отмены терапии. Реактивация аутоиммунного процесса

Рекомендации по ведению больных

Профилактика с помощью ГКС радиойод-ассоциированного ухудшения течения ЭОП [10]

Показатель Новый режим Старый режим

Стартовая доза преднизолона, мг/кг 0,2 0,3-0,5

Длительность лечения 6 нед 3 мес

Частота побочных эффектов Очень низкая Низкая

Эффективность Высокая Высокая

Время начала Через 1 день после применения I131 Через 1 день после применения I131

в ЩЖ вместе с увеличением титра антител к рТТГ могут приводить к манифестации или ухудшению течения имеющейся ЭОП.

Радиойодтерапию относят к радикальным методам лечения тиреотоксикоза. Метод основан на способности клеток ЩЖ к избирательной концентрации изотопа I131, который распадается с выделением преимущественно в-частиц с проникающей способностью 1—2 мм и обусловливает локальное облучение ткани ЩЖ. Препарат может применяться в виде капсулы или водного раствора в стандартной дозе или дозе, рассчитанной индивидуально [2]. Показаниями к РЙТ являются: неэффективность консервативной терапии БГ, рецидив тиреотоксикоза после хирургического лечения, невозможность проведения длительной консервативной терапии из-за побочных эффектов, наличие выраженных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с небольшими размерами ЩЖ, невозможность проведения оперативного лечения [2]. Абсолютными противопоказаниями к лечению радиоактивным йодом являются беременность и лактация.

Одна из основных проблем при РЙТ — риск развития или ухудшения течения ЭОП. Мнения по поводу влияния РЙТ на течение ЭОП противоречивы. Выявлено, что РЙТ приводит к прогрессированию ЭОП в 15—39% случаев [5]. Радиойодте-рапия ассоциирована с развитием и/или прогрессированием течения ЭОП в сравнении с тиреостатической терапией и тирео-идэктомией [5—7]. Частота прогрессирова-ния ЭОП составляет 33% после РЙТ, 16% после тиреоидэктомии и 10% после тиреостатической терапии [6]. По мнению одних

исследователей, после РЙТ у пациентов чаще происходит прогрессирование уже имеющейся ЭОП (что можно предотвратить путем назначения глюкокортикосте-роидов (ГКС)) [8]. В исследовании других авторов риск развития ЭОП был выше после РЙТ в сравнении с тиреостатической терапией, однако риск прогрессирования уже имеющейся ЭОП был одинаковым в обеих группах [9]. Развитие и прогрессирование ЭОП обусловлены высвобождением антигенов из разрушенной ткани ЩЖ после РЙТ, которые могут служить триггером активации аутоиммунного процесса в орбите. Другими значимыми факторами являются развитие послеоперационного гипотиреоза и курение.

Факторы риска развития/прогрессиро-вания ЭОП после РЙТ [7]:

• недавняя манифестация БГ;

• курение (частота прогрессирования ЭОП: у курильщиков — 23%, у некурящих — 6%);

• высокий уровень антител к рТТГ;

• высокий уровень тиреотропного гормона;

• тяжесть тиреотоксикоза до РЙТ (уровень Т3 >5 нмоль/л);

• уже имеющаяся ЭОП, особенно активная.

Своевременное назначение левотирок-сина натрия после РЙТ при минимально активной ЭОП не приводило к ухудшению течения ЭОП даже без профилактики с помощью ГКС [9]. Назначение пероральных ГКС, как в режиме высоких доз и длительного применения, так и в режиме короткого курса низкими дозами, эффективно и безопасно для предупреждения развития и прогрессирования ЭОП после РЙТ (таблица) [10].

Эндокринная офтальмопатня

Радикальное лечение тиреотоксикоза должно приводить к элиминации аутореак-тивных Т-лимфоцитов и аутоантител, что может оказывать положительный эффект на течение ЭОП и приводить к ремиссии БГ. Вместе с тем после запуска аутоиммунного процесса в орбите и манифестации ЭОП его течение может быть независимым от ЩЖ, и в этом случае абляция ЩЖ не приведет к улучшению течения ЭОП.

Хирургическое лечение является признанным методом радикального лечения больных БГ. Основное преимущество оперативного лечения — быстрое достижение эутиреоидного состояния. Оптимальным объемом оперативного вмешательства считаются предельно субтотальная резекция и тиреоидэктомия, которые позволяют достичь ремиссии БГ и таким образом улучшить течение ЭОП. Частота развития или прогрессирования ЭОП как после ти-реоидэктомии, так и после тиреостатичес-кого лечения достоверно не различалась и была ниже, чем среди пациентов после применения I131 [6]. В проспективном исследовании, включавшем 48 пациентов с БГ, улучшение течения ЭОП после тирео-идэктомии отмечалось в 90% случаев [11]. Во многих исследованиях не выявлено разницы между субтотальной резекцией ЩЖ и тиреоидэктомией по влиянию на течение ЭОП [12—15]. Тиреоидэктомия и РЙТ могут использоваться совместно для достижения полной абляции ЩЖ. Предполагается, что полная абляция ЩЖ оказывает положительное влияние на течение ЭОП за счет элиминации антител, направленных к ткани ЩЖ. При продолжительном наблюдении было выявлено, что исходы ЭОП не различаются у пациентов после тиреоидэк-томии или тотальной абляции ЩЖ, однако эффективность лечения ЭОП и быстрота улучшения состояния глаз были выше после тотальной абляции [14].

Выбор метода лечения тиреотоксикоза, безусловно, должен зависеть от степени активности и тяжести ЭОП. При легком течении ЭОП обычно показана выжидательно-

наблюдательная тактика, однако влияние на качество жизни пациента может быть настолько значительным, что оправданным является проведение иммуносупрессивной терапии. На данный момент отсутствует доказательная база в пользу того, что для исхода легкой ЭОП абляция ЩЖ предпочтительнее консервативной терапии или наоборот.

При среднетяжелой неактивной ЭОП выбор метода лечения БГ базируется на стандартных критериях. Если принимается решение в пользу РЙТ, целесообразно проведение профилактики пероральными ГКС в группах риска. В странах, где принято вводить радиойод стандартной активности, достаточной для абляции ЩЖ, рекомендовано раннее, через 2 нед, назначение лево-тироксина натрия с целью предупреждения пострадиационного гипотиреоза. В остальных случаях следует проводить регулярный контроль для своевременной компенсации функции ЩЖ [7].

Наиболее спорным является выбор метода лечения БГ при среднетяжелой активной ЭОП. Таким пациентам необходимо начинать лечение ЭОП как можно быстрее. Предпочтение отдается пульс-терапии ГКС с рентгенотерапией орбит или без нее. Важным аргументом, хотя и не подтвержденным в рандомизированных клинических исследованиях, в пользу тиреостатической терапии является возможность быстрого достижения компенсации тиреотоксикоза и поддержания стабильного эутиреоза. Согласно одной точке зрения, лечение ЭОП должно иметь приоритет, а радикальное лечение БГ с помощью тиреоидэктомии или РЙТ необходимо отложить до момента стабильного перехода ЭОП в неактивную стадию. Вместе с тем частота рецидивов после отмены тиреостатической терапии остается довольно высокой. Сохранение активного аутоиммунного процесса в ЩЖ с колебанием тиреоидного статуса может оказывать негативное влияние на течение ЭОП. Считается, что абляция ЩЖ приводит к удалению интратиреоидных аутореактивных

Рекомендации по ведению больных

Т-лимфоцитов и антигенов, тем самым помогая ослабить аутоиммунный процесс в орбите. Существует также другая точка зрения, согласно которой после достижения эути-реоза с помощью тиреостатиков даже у этой категории пациентов необходимо быстро достигнуть абляции ЩЖ и параллельно проводить лечение ЭОП соответствующим методом. К сожалению, нет никаких доказательств в пользу какого-либо одного мнения, и вопрос остается открытым.

У пациентов с тяжелой ЭОП имеется оптическая невропатия с компрессией зрительного нерва, угрожающая остроте зрения, и/или повреждение роговицы. Такие ургентные случаи требуют проведения срочной пульс-терапии высокими дозами внутривенных ГКС с последующей декомпрессией орбит при недостаточном эффекте или его отсутствии. Тиреотоксикоз у таких пациентов необходимо компенсировать с помощью тиреостатиков, а радикальное лечение (тиреоидэктомия или РЙТ) должно быть отложено до разрешения оптической невропатии и перехода ЭОП в неактивную стадию [3].

Таким образом, вопрос об оптимальном методе лечения БГ у пациентов с ЭОП остается открытым. Следует признать, что наиболее важным фактором является до-

стижение и поддержание стабильного эутиреоза. Из принятых методов лечения только РЙТ может ассоциироваться с ухудшением течения ЭОП, особенно у курильщиков, однако этого можно избежать путем своевременного назначения замести -тельной терапии левотироксином натрия и сопутствующей терапии пероральными ГКС в группах риска. Тиреостатики не оказывают прямого влияния на течение ЭОП, однако отмечается его улучшение после контроля функции ЩЖ. Хирургическое лечение независимо от объема, как правило, не вызывает прогрессирования ЭОП и ассоциировано с улучшением состояния глаз. Преимущества тотальной абляции ЩЖ должны быть подтверждены в долгосрочных исследованиях. У пациентов с БГ и легкой ЭОП тактика лечения такая же, как и у пациентов без ЭОП. Пациенты с активной среднетяжелой ЭОП, несомненно, нуждаются в лечении ЭОП. Вопрос о радикальном лечении у таких пациентов, видимо, следует рассматривать при невозможности адекватного контроля функции ЩЖ на фоне тиреостатической терапии или при ухудшении течения ЭОП.

С библиографией вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Treatment of Graves' Disease in Patients with Graves' Ophthalmopathy N.A. Petunina, L.V. Trukhina, and N.S. Martirosyan

Close relationship between Graves' disease and ophthalmopathy suggests that the treatment of hyperthyroidism may affect the development and/or course of Graves' ophthalmopathy. Therefore patients with Graves' ophthalmopathy need special methods of treatment.

Key words: Graves' ophthalmopathy, Graves' disease, toxic diffuse goiter, hyperthyroidism.