Двойная антитромбоцитарная терапия в реальной клинической практике

АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

ДВОЙНАЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Г.Н. Гусева1, Т.В. Павлова1-2*, И.Л. Воронова2, С.М. Хохлунов1,2

1 Самарский областной клинический кардиологический диспансер. 443070, Самара, ул. Аэродромная, 43

2 Самарский государственный медицинский университет. 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89

Цель. Оценить адекватность антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъёмом сегмента БТ, перенесших имплантацию голо-металлических стентов, после выписки из стационара.

Материал и методы. В исследование были включены 317 пациентов, лечившихся в 2012 г в Самарском областном клиническом кардиологическом диспансере по поводу ОКС с подъёмом сегмента БТ и перенёсших имплантацию голометаллических стентов. Данные были получены по телефону с использованием специально разработанного опросника.

Результаты. 54,5% пациентов принимали двойную антитромбоцитарную терапию в течение года. 43,8% пациентов также получали комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, но меняли препараты клопидогрела по торговым названиям вследствие различных причин. Среди опрошенных 1,7% пациентов принимали только аспирин.

Заключение. Большинство пациентов принимали рекомендованную комбинацию антитромбоцитарных препаратов, при этом отдавали предпочтение дженерическим препаратам клопидогрела.

Ключевые слова: двойная антитромбоцитарная терапия, острый коронарный синдром, стентирование коронарных артерий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014;10(5):500-504

Dual antiplatelet therapy in the real clinical practice

G.N. Guseva1, T.V. Pavlova1,2*, I.L. Voronova2, S.M. Chohlunov1,2

1Samara Region Clinical Cardiology Hospital. Aerodromnaya ul. 43, Samara, 443070 Russia 2Samara State Medical University. Chapaevskaya ul. 89, Samara, 443099 Russia

Aim. To evaluate an adequacy of dual antiplatelet therapy (DAPT) in patients with acute coronary syndrome (ACS) with ST segment elevation and bare metal stent implantation after hospital discharge.

Material and methods. 311 patients with ACS with ST segment elevation were included into the study. All of them underwent percutaneous coronary intervention with bare metal stent implantation. The information was obtained by the telephone survey.

Results. 54.5% of patients received DAPT during 12 months. 43.8% of patients also received combination of clopidogrel and acetylsalicylic acid, but changed medicinal products of clopidogrel due to different reasons. 1.7% of patients received acetylsalicylic acid only.

Conclusion. More than 50% of patients received recommended DAPT at that they preferred generic drugs of clopidogrel original one. Key words: dual antiplatelet therapy, acute coronary syndrome, coronary stenting. Ration Pharmacother Cardiol 2014;10(5):500-504

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): ptvsam63@mail.ru

Антитромбоцитарные препараты являются неотъемлемым компонентом лечения пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза различной локализации. В частности, комбинированный приём ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела рассматривается как обязательный элемент профилактики тромбообразования у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство

Сведения об авторах:

Гусева Галина Николаевна - зав. отделением клинической фармакологии Самарского областного клинического кардиологического диспансера

Павлова Татьяна Валентиновна - д. м. н., доцент кафедры кардиологии и кардиохирургии Института профессионального образования СамГМУ

Воронова Ирина Леонидовна - клинический ординатор кафедры кардиологии и кардиохирургии Института профессионального образования СамГМУ Хохлунов Сергей Михайлович - д.м.н, профессор, зав. кафедрой кардиологии и кардиохирургии Института профессионального образования СамГМУ; главный врач Самарского областного клинического кардиологического диспансера

(ЧКВ) по поводу острого коронарного синдрома (ОКС). Согласно рекомендациям ведущих кардиологических сообществ мира, комбинация этих препаратов должна быть назначена всем пациентам, не имеющим противопоказаний, на достаточно длительный срок - до 12 мес с момента установки стента [1 -3]. Крупномасштабные рандомизированные клинические исследования, проведённые с оригинальным клопидогрелом, показали, что такой режим профилактики не только снижает частоту развития ретромбозов, но и достоверно уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий [4,5]. Однако залогом успешной терапии является приверженность пациента к лечению, т.к. именно соблюдение рекомендованного режима лечения позволяет достичь глобальной цели антитромботической профилактики - улучшения долгосрочного прогноза и качества жизни пациента.

Целью исследования являлась оценка адекватности двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмен-

та БТ (ОКС П БТ), перенесших стентирование коронарных артерий с использованием голометаллических стентов, после выписки из кардиохирургического стационара.

Материал и методы

В течение 2012 г. в Самарском областном клиническом кардиологическом диспансере (СОККД) было выполнено 380 ЧКВ с имплантацией голометаллических стентов. В стационаре умерло 7 больных, 373 пациента были выписаны. Всем больным, согласно анализу выписных эпикризов, был рекомендован режим двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) с применением АСК и клопидогрела в течение 12 мес. Через 1 2 мес нам удалось связаться по телефону с 311 больными или их родственниками. Информация собиралась с использованием специально разработанного опросника, который содержал несколько разделов, позволяющих анализировать адекватность антитромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе. Вопросы, задаваемые при телефонном контакте, выявляли вид принимаемых препаратов (международное непатентованное и торговое названия), регулярность их приёма, использование комбинации антитромбоцитарных агентов, причины перерыва или замены одного препарата другим, а также развитие тромботических и геморрагических осложнений.

В исследовании использовались методы описательной статистики.

Результаты

Было установлено, что после выписки из стационара умерли ещё 13 больных, контакт не удалось установить с 62 пациентами (рис. 1).

Таким образом, в анализ были включены 298 выживших пациентов, среди которых было 243 мужчины (средний возраст 56,1 ±10,4 лет) и 55 женщин (средний возраст 62,8±9,1 лет).

По результатам телефонного анкетирования пациенты были разделены на 4 группы:

• первая группа включала пациентов, тщательно выполнявших рекомендации по антитромботической профилактике;

• вторая группа состояла из больных, которые принимали комбинацию антитромбоцитарных препаратов, но или изменяли препараты клопидогрела по торговым названиям, или прерывали их приём;

• представители третьей группы после выписки из стационара принимали только АСК;

• четвёртая группа включала пациентов, которые принимали клопидогрел, однако не смогли точно указать торговое название препарата.

В первую группу включены 162 пациента (54,5% от общего числа выживших больных), которые в течение всего периода после выписки из стационара не только следовали рекомендованному двойному режиму приёма антитромбоцитарных препаратов, но и принимали один и тот же клопидогрел, не меняя препарат внутри класса. Тикагрелор («Брилинта») в составе комбинированной терапии принимал только один пациент (0,62% от общего числа пациентов первой группы). В течение всего периода наблюдения у этого пациента не было ни тромботических, ни геморрагических эпизодов.

Анализ первой группы по гендерному признаку показал, что в неё входили 136 мужчин (84,0%; средний возраст 55,3±9,3 лет) и 26 женщин (16,0%; средний возраст 61,7±9,11 лет). Анализ частоты использования различных препаратов клопидогрела сре-

Рисунок 1. Структура пациентов, нуждавшихся в ДАТТ

Таблица 1. Частота использования различных препаратов клопидогрела среди пациентов первой группы после выписки из стационара

ди пациентов первой группы представлен в табл. 1. Из полученных данных следует, что оригинальные препараты использовали 60 пациентов (37,3%), дженери-ческие - 101 пациент (62,7%), при этом из дженери-ков наиболее часто использовался Зилт (34 чел., 21,1%).

Таким образом, более половины пациентов первой группы (62,7%), тщательно выполнявших назначения лечащего врача на амбулаторном этапе лечения, отдавали предпочтение дженерическим препаратам клопидогрела, при этом причиной такого выбора все опрошенные пациенты указали их меньшую стоимость.

По результатам телефонного опроса среди пациентов данной группы установлено, что после выписки из стационара различные нефатальные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения) развились у 16 пациентов, что составило 9,8% от общего числа больных данной группы, в среднем через 8 мес после стентирования коронарных артерий.

Проведённый одновременно анализ режима приёма АСК установил, что её дозы соответствовали рекомендованным - 75-100 мг/сут, при этом зависимости частоты кровоточивости от дозы АСК и приёма различных её препаратов (Аспирин Кардио, Кардиомаг-нил, ТромбоАСС, Аспикор) выявлено не было.

Больные второй группы (п=77; 25,8% от общего числа выживших больных) или переходили на прием ан-

тиагреганта из другой фармакологической группы, или прерывали приём антиагрегантов вследствие различных причин. Данная группа состояла из 60 мужчин (77,9%; средний возраст 54,8±11,7 лет) и 17 женщин (22,1%; средний возраст 64,9±9,9 лет).

Анализ собранной информации показал, что причинами ранней отмены препарата являлись:

• недостаточная информированность о необходимой продолжительности тромбопрофилактики (п=6; 7,8% от общего числа пациентов второй группы);

• обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (п=3; 3,9% от общего числа пациентов данной группы);

• развитие эпизодов кровоточивости (п=1; 1,3% от общего числа пациентов второй группы).

Оригинальный клопидогрел был заменён на дже-нерический препарат у 21 чел в первые три мес амбулаторного лечения. Причиной такой замены все пациенты указали дороговизну оригинальных препаратов. Замена дженерика клопидогрела одного производителя на дженерик другого производителя чаще всего была обусловлена возможностью получения лекарственного препарата бесплатно по программе льготного лекарственного обеспечения. При этом замена препарата по торговым названиям была проведена один раз у 62 пациентов, два и более раза - у 15 пациентов.

Анализ данных, полученных при контакте с пациентами второй группы, позволил установить, что на амбулаторном этапе лечения различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 8 (10,4%) пациентов данной группы.

Пациенты третьей группы (п=5; 1,7% от общего числа опрошенных больных) после выписки из стационара принимали только препараты АСК вследствие дороговизны препаратов клопидогрела. В данную группу входили только мужчины (средний возраст 60,6±5,7 лет), среди которых был зарегистрирован один повторный инфаркт миокарда. Данное сердечно-сосудистое осложнение возникло у пациента 70 лет, принимавшего АСК (Кардиомагнил) в стандартной дозе 75 мг/сут, через 59 сут после стентирования коронарной артерии.

Пациенты четвёртой группы (п=54; 18,1% от общего числа опрошенных больных) на амбулаторном этапе принимали препараты клопидогрела, однако не смогли точно указать торговое название препарата. Учитывая, что задачей нашего опроса было получение объективной информации о состоянии антитромбо-тической профилактики на амбулаторном этапе лечения в реальной клинической практике, было решено провести подсчёт частоты тромботических эпизодов и в этой группе пациентов. Группа состояла из 42 мужчин (77,8%; средний возраст 59,9±11,3 лет) и 12 женщин (22,2%; средний возраст 62,2±8,1 лет). Паци-

Препарат клопидогрела Частота применения, п

Плавикс

Коплавикс

Клопидогрел

Зилт

Лопирел

Эгитромб

Листаб

Плагрил

Клопидогрел

енты, входившие в эту группу, неоднократно меняли препараты клопидогрела по торговым названиям, прерывали их приём и досрочно отменяли дезагре-гантную терапию.

Телефонный опрос позволил установить, что после выписки из стационара различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 4 (7,4%) пациентов этой группы.

Обсуждение

Двойная антитромбоцитарная терапия в течение длительного времени является стандартом ведения пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий. Необходимость именно такого режима приёма деза-грегантных препаратов обязательно разъясняется всем больным данного профиля при выписке из стационара, а её компоненты указываются в выписном эпикризе. В СОККД для непрерывного мониторинга качества медицинской помощи больным с ОКС в июне 2008 г. были введены формализованная история болезни «ОКС» и регистр больных с ОКС. Анализ рекомендаций, полученных пациентами при выписке из СОККД, проведённый в рамках регистра, показал, что лекарственные назначения при выписке из стационара в целом не отличаются от проводимого в стационаре и включают весь необходимый спектр антитромботической защиты [6].

Согласно результатам проведённого нами телефонного опроса, большинство пациентов (54,5%), принимавших в нём участие, следовали рекомендациям лечащего врача стационара и принимали одновременно и АСК, и клопидогрел. Воддоп R. е! а1. сообщают, что, согласно полученным ими данным, доля больных, соблюдающих рекомендованный приём ДАТТ, составила 62,8% [7]. В 201 1 -201 2 гг. С.Ю. Марцевич с соавт. провёл серию из трёх исследований, целью которых была оценка реальной частоты назначения двойной анти-агрегантной терапии у больных, имеющих показания к ее назначению в соответствии с клиническими рекомендациями, а также анализ реальной частоты приёма комбинации дезагрегантов пациентами на амбулаторном этапе. Данные были получены от врачей поликлинического звена, а также при телефонном контакте с пациентами. Исследование установило достаточно низкую частоту соблюдения двойного режима приёма антитромбоцитарных препаратов - от 37,9% до 46%, что ниже результата, полученного в нашем телефонном опросе (54,5%) [8-10].

Примечательно, что около 3% пациентов принимали препарат «Листаб», в инструкции по применению которого на момент проведения опроса стентирование коронарных артерий не было указано в качестве показания. В качестве основного критерия выбора именно этого клопидогрела пациенты указывали доступную цену

данного препарата в сравнении с другими препаратами клопидогрела, а также возможность его бесплатного получения по льготному списку. Несмотря на то, что все пациенты находились под диспансерным наблюдением врачей поликлиник, ни у одного больного, принимающего вышеназванный препарат, не была проведена его замена на лекарственные средства, обладающие необходимой доказательной базой для применения у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий. В реальной клинической практике вопрос об идентичности действия и взаимозаменяемости дже-нерических препаратов по сравнению с оригинальными встаёт достаточно остро как у врачей, так и у пациентов, поскольку неодинаковая эффективность разных препаратов одного и того же лекарственного средства в ряде случаев была подтверждена проведёнными клиническими исследованиями. Именно поэтому в настоящее время и в зарубежной, и в отечественной литературе опубликовано большое количество работ, посвящённых проблеме взаимозаменяемости оригиналов и дженериков, а также различных дженериков между собой [11-13]. Отдельно подчёркивается важность тщательного соблюдения рекомендаций фирмы-производителя относительно режима приёма лекарственного препарата. Этот факт свидетельствует о необходимости проведения активной образовательной деятельности среди врачей и фармацевтов, работающих с пациентами данного профиля для оптимизации лечения последних на амбулаторном этапе.

Обращает на себя внимание и различие по средним срокам развития повторных сердечно-сосудистых событий в первой и второй группах - так, на фоне регулярного приёма комбинации антитромбоцитарных препаратов этот период достигал в среднем 239,3 сут, в то время как в группе пациентов, прерывавших приём препаратов клопидогрела и менявших их по торговым названиям, он составлял 191,3 сут.

Незначительная часть опрошенных пациентов (1,67%) не соблюдала рекомендованный режим тром-бопрофилактики на амбулаторном этапе, принимая после выписки из стационара только АСК. В качестве основных причин пациенты называли высокую стоимость клопидогрела. Эти данные совпадают с результатами, полученными С.Ю. Марцевичем с соавт. [8-10], которые одной из причин низкой приверженности к лечению клопидогрелом называют его цену. Среди этих больных, находящихся на монотерапии АСК, через 1 2 мес после стентирования повторный инфаркт миокарда развился у одного пациента, что составляет 20% и значительно превышает частоту сердечно-сосудистых событий среди пациентов, принимавших препараты клопидогрела. С одной стороны, этот факт подтверждает необходимость применения комбинации дезагрегантов после ОКС, однако с другой стороны, небольшое ко-

личество пациентов данной группы (n=5) не позволяет рассматривать эти данные как статистически значимые.

Заключение

После выписки из стационара большинство пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий, находятся на постоянной двойной антитромбоцитар-ной терапии. На амбулаторном этапе лечения пациенты отдают предпочтение дженерическим препаратам клопидогрела вследствие их более низкой стоимости.

Литература

1. National guidelines for the diagnosis and treatment of patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation ECG. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2007; 6 (8) suppl 1: 1-48. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2007; 6 (8) Приложение 1: 1 -48).

2. Myocardial revascularization. Guidelines ESC/EACT. Eur Heart J 2010; 31: 2501 -55.

3. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of STEl-evation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61: e78-e140.

4. Metba S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin fillowed ling-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention the PCI CURE study. Lancet 2001; 358:527-33.

5. Paters R., Metba S., Fox K. et al. Effect of aspirin dose when used alone or in combination with Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observation from CURE Study. Circulation 2003; 108: 1682-7.

6. Duplyakov DV, Hohlunov, SM, AA Tuhbatova et al. Acute coronary syndrome-segment elevation ST: the possibility of the hospital register. Kardiologiya i Serdechno-sosudistaya Khirurgiya 2010; (4): 27-31. Russian (Дупляков Д. В., Хохлунов, С.М., Тухбатова А.А. с соавт. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: возможности госпитального регистра. Кардиология и Сердечно-сосудистая Хирургия 2010;(4):27-31).

7. Boggon R, van Staa TP, Timmis A. et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction--a hospital registry- primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011; 32 (19): 2376-86.

8. Martsevich SYu, Voronina VP, Ginsburg ML et al. Contemporary antiplatelet therapy in patients at high risk of thrombotic events and actual clinical practice. Ration Pharmacother Cardiol 2012; 8 (8): 1637. Russian (Марцевич С.Ю., Воронина В.П., Гинзбург М.Л. и др. Современная терапия антиагрегантами больных с высоким риском тромбообразования и реальная клиническая практика. Рациональная Фармакотерапи в Кардиологии 2012; 8(8): 163-7).

Некоторые больные, соблюдавшие рекомендованный режим профилактики, принимали один из дженери-ков клопидогрела, который не имел на момент проведения исследования показаний к применению у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

9. Martsevich SYu, Ginsburg ML, Malysheva AM, et al. Modern antiplatelet therapy in patients with ischemic heart disease with a high risk of thrombotic complications. These evidence-based medicine and practice. Ration Pharmacother Cardiol 2011; 7 (3): 319-22 . Russian (Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Малышева А.М., и др. Современная терапия антиагрегантами больных ишемической болезнью сердца с высоким риском тромботических осложнений. Данные доказательной медицины и реальная практика. Рациональная Фармакотерапи в Кардиологии 2011 ;7(3): 319-22).

10. Martsevich SYu, Kutishenko NP, Ginsburg ML, et al. Antiplatelet therapy in patients at high risk of thrombotic complications: the problem of the efficacy, safety and commitment. Klinitsist 2011; (2): 72-9. Russian (Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л., и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист 2011; (2): 72-9).

11. Gaisenok OV. On the role of modern antiplatelet therapy in the prevention of atherothrombotic events: the place of clopidogrel and of generic drugs. Ration Pharmacother Cardiol 2011; 7 (1): 89-93. Russian (Гайсёнок О.В. О роли современной антитромбоцитарной терапии в профилактике ате-ротромбоза: место клопидогрела и его дженерических препаратов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(1): 89-93).

12. Yavelov IS. Clopidogrel: where the boundary known and unexplored? Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 2012; 21 (1): 48-53. Russian (Явелов И.С. Препараты клопидогрела: где проходит граница известного и неизученного? Клиническая Фармакология и Терапия 2012; 21 (1): 48-53).

13. Trukhan DI, Pavlova TV, Viktorova IA. Optimization of non-pharmacological and pharmacological effects on pathogenetic factors and the development of arterial hypertension in the new research educational health program PERSPEKTIVA. Spravochnik Poliklinicheskogo Vracha 2012; (11); 18-22. Russian (Трухан Д.И., Павлова ТВ., Викторова И.А. Оптимизация немедикаментозного и медикаментозного воздействия на патогенетические факторы развития и течения артериальной гипертензии в рамках новой научно-исследовательской образовательной оздоровительной программы ПЕРСПЕКТИВА. Справочник Поликлинического Врача 2012; (11); 18-22).

Поступила: 27.08.2014 Принята в печать: 08.1 0.2014