Способ выявления больных с впервые возникшими приступами острой порфирии
METHOD FOR IDENTIFICATION OF PATIENTS WITH FIRST ATTACKS OF ACUTE PORPHYRIA

Изобретение относится к медицине и находится в области научно-практических интересов врачей гематологов, хирургов, реаниматологов, неврологов, терапевтов, психиатров, генетиков, наиболее часто сталкивающихся с впервые возникшими приступами острой порфирии у больных.
Острые порфирии - группа генетически детерминированных заболеваний, имеющих острое индуцированное начало, быстро прогрессирующее течение, при которых поражаются различные отделы нервной системы, обусловленные избыточным накоплением продуктов порфиринового обмена. Диагностика острых порфирий строится на оценке клинической картины заболевания и исследованиях порфиринового обмена. Клинически заподозрить острую порфирию можно по совокупности симптомов и синдромов, а подтвердить диагноз - с помощью лабораторных методов, выявив избыточную экскрецию предшественников порфиринов с мочой (порфобилиноген, δ-аминолевулиновая кислота). В то же время, диагностика впервые возникшего приступа заболевания может представлять большие трудности, поскольку не все клинические проявления острой порфирии специфичны и могут встречаться при многих заболеваниях. Кроме того, острые порфирии относятся к орфанным заболеваниям, частота их встречаемости составляет 5-10 случаев на 100000 населения [1], и опыта его диагностики у большинства врачей нет [2]. Своевременная диагностика острых порфирий имеет крайне важное значение, поскольку лечение порфирии требует проведения патогенетической терапии аргинатом гема, исключения приема порфириногенных препаратов, а позднее начало терапии приводит к необратимым изменениям, инвализидации больных.
Известны способы диагностики ОП:
1. Качественный скрининговый тест, выполняемый по методу Watson-Schwartz с помощью реактива Эрлиха со свежесобранными образцами мочи больных. При наличии в моче избытка порфобилиногена он вступает во взаимодействие с реактивом и образует окрашенный продукт розово-красного цвета. Этот тест резко положителен во время приступов острой порфирии и может быть положительным между приступами у пациентов, перенесших хотя бы одну атаку острой порфирии. Он может быть положительным также у больных с нарушениями функций печени.
Существенным недостатком метода является высокая вероятность ложноположительных результатов. Метод не имеет самостоятельного диагностического значения и для подтверждения диагноза требуется количественное определение продуктов порфиринового обмена. Кроме того, далеко не во всех лечебных учреждениях и лабораториях имеется реактив Эрлиха.
2. Количественное определение порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты в моче. Острая порфирия диагностируется при обнаружении повышенной концентрации общих порфиринов и в большей степени порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты в моче у больных [3, 4]. При острой порфирии, обусловленной дефицитом дельта-аминолевулиновой кислоты, в моче определяется высокая концентрация дельта-аминолевулиновой кислоты при нормальном содержании порфобилиногена.
Недостатками метода являются то, что его результаты значимы только при наличии клинических проявлений, встречающихся при острой порфирии, метод дорогостоящий, требует применения специальной аппаратуры, обученных специалистов и не может быть использован, как скрининговое исследование для выявления больных острой порфирией.
Задачей настоящего изобретения является выявление пациентов, которые с высокой степенью вероятности больны острой порфирией. Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что для выявления лиц, больных острой порфирией, разработана шкала, в которой симптомам, встречающимся при острых порфириях, присвоено определенное количество баллов, имеющих как положительные, так и отрицательные значения в зависимости от частоты их встречаемости при острой порфирии. Эти баллы суммируются, и если сумма баллов составляет менее 5 - диагноз острой порфирии маловероятен, если от 5 до 15 баллов - диагноз порфирии возможен, если более 15 баллов, то диагноз острой порфирии высоко вероятен.
Пример 1. Способ выявления больных острой порфирией был применен в трех группах: 1 группа - пациенты с уже установленным диагнозом острой порфирии (n=14), 2 группа - пациенты с опухолевыми заболеваниями системы крови (n=16), 3 группа - больные с различной хирургической патологией (n=6). Сумма баллов по предложенной шкале выявления больных острой порфирией в различных группах больных представлена на Рисунке 1.
У пациентов с острой порфирией сумма баллов статистически значимо выше (р<0,05; критерий Краскела-Уоллиса), чем у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови и пациентов с хирургической патологией: 20±2 (5-31) баллов против 2±1 (от -8 до 6) баллов и 0± (от -15 до 8) баллов соответственно (данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой и минимальных - максимальных значений в скобках). У пациентов, у которых не было острой порфирии, минимальная сумма баллов была равна 5 (пороговая величина по результатам ROC-анализа). Группы 2 и 3 по сумме баллов значимо не различались.
Характеристическая кривая (ROC-кривая), оценивающая информативность шкалы выявления больных острыми порфириями: чувствительность - 100%, специфичность - 80%, точность - 90% (Рисунок 2). Коэффициент конкордантности (отражающий площадь под ROC-кривой) равен 0,90. Диагностическая шкала с коэффициентом конкордантности больше 0,80 считается обладающей высокой дифференцирующей точностью. Оценивались 14 случаев с порфирией и 22 случая без порфирии; скрининговая шкала выявила 18 случаев порфирии (из них 4 ложноположительных) и точно 18 без порфирии.
Таким образом, предложенный способ позволил с высокой точностью выявить случаи острой порфирии и отличить их от случаев других заболеваний.
Пример 2. Больная Л., 23 г. В течение трех лет отмечала немотивированную астению, раздражительность, в анализах крови выявляли умеренную гипохромную анемию 95-110 г/л. Заболела остро, когда на фоне повышения температуры тела до 39°С появилась общая слабость, боли в мышцах ног. В течение следующих двух недель находилась на обследовании в стационаре, где диагноз так и не был установлен. Постепенно у больной развилось нарушение сознания, которое быстро прогрессировало от сомноленции до комы. Были исключены инфекционные причины поражения центральной нервной системы. В качестве вероятной причины нарушения сознания была выявлена гипонатриемия: концентрация натрия в сыворотке крови за время нахождения в стационаре снизилась с нормальных значений до 110 ммоль/л. Была начата терапия 10% раствором натрия хлорида. Больная вышла из состояния комы, у нее полностью восстановилось сознание, однако развилась сенсорно-моторная полинейропатия по типу тетрапареза. Отмечались выраженные гиперестезии в области верхних и нижних конечностей, двусторонний парез лицевого нерва, дисфагия, дизартрия, парез диафрагмы, проявлявшийся парадоксальным дыханием. Согласно шкале выявления больных острой порфирией, у больной имелись следующие баллы.
Эпилептиформные
Таким образом, согласно предложенной шкале, у больной имелось 15 баллов, что с высокой степенью вероятности свидетельствовало о развитии у нее приступа острой порфирии. При последующем обследовании диагноз острой порфирии был подтвержден с помощью положительной качественной реакции с реактивом Эрлиха и выявления диагностически значимых показателей обмена порфиринов в моче при количественном анализе (общие порфирины - 0,057 мг/л (норма до 0,15 мг/л); порфобилиноген - 9,9 мг/л (норма 0-2 мг/л); δ-аминолевулиновая кислота - 6,54 мг/л (норма 0.1-4.5 мг/л)). Больной была проведена патогенетическая терапия, в результате которой ее состояние улучшилось, она была выписана из стационара.
Пример 3. Больная М., 24 лет, через две недели после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции отметила появление мышечной слабости, которая через четыре дня достигла глубины тетраплегии, в это же время возникли асимметрия лица и изменение тембра голоса. Впоследствии у больной в течение трех недель вследствие слабости дыхательной мускулатуры развилась острая дыхательная недостаточность, потребовавшая перевода ее на искусственную вентиляцию легких. Согласно шкале выявления больных острой порфирией у больной имелись следующие баллы.
Согласно разработанной шкале, диагноз острой порфирии был маловероятен (-4 балла). На основании проведенного обследования у больной М. был диагностирован синдром Гийенна-Барре. Было начато соответствующее лечение в неврологическом стационаре.
Заключение
Таким образом, разработанная шкала выявления больных с впервые возникшими приступами острой порфирии позволила отличить больных острыми порфириями от больных онкогематологическими и хирургическими заболеваниями, с высокой степенью вероятности диагностировать впервые возникший приступ острой порфирии и исключить диагноз острой порфирии у больной с диагнозом Гийенна-Барре.
Литература
1. Schreiber W.E. A molecular view of the neurologic porphyrias. Clin. Lab. Med. 1997. V. 17. P. 73-83.
2. Пустовойт Я.С., Галстян Г.М., Савченко В.Г. Диагностическая роль отдельных синдромов и симптомов в семиотике острых порфирий. Гемат. и трансфуз. 2014. Т56, №3. С. 35-39.
3. Карпова И.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф., Пивник А.В. Лабораторная диагностика острой перемежающейся порфирии. Пробл. гематол. и перелив, крови. 1998. №1. С. 43-48.
4. Zaider Е, Bickers D.R. Clinical laboratory methods for diagnosis of the porphyrias. Clin in Dermat. 1998. V. 16. P. 277-293.