ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА КАК МОДУЛЯТОРЫ ФОРМИЛПЕПТИДНОГО РЕЦЕПТОРА
IMIDAZOLE DERIVATIVES AS FORMYL PEPTIDE RECEPTOR MODULATORS

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка заявляет приоритет согласно заявке на патент США №.62/001188, поданной 21 мая 2014, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении предложены производные имидазола, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в качестве лекарственных средств, модулирующих N-формилпептидный рецептор (FPR), такой как N-формилпептидный рецептор 2 (FPR2). Более конкретно, изобретение относится к применению данных соединений и их фармацевтических композиций для лечения нарушений, связанных с модуляцией FPR, такой как модуляция FPR2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство FPR относится к семейству семидоменных сопряженных с G-белком трансмембранных рецепторов (GPCR). У людей данное семейство включает три члена. Один член данного семейства, FPR2 (также известный как FPRL-1 или ALXA4), в основном экспрессируется в воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, также как в Т-клетках, и, было показано, что во время воспаления и патологии человека он играет ключевую роль в миграции лейкоцитов. (См. Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific и stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519).
FPR2 совершенно неизбирательный рецептор, которому отвечает структурное разнообразие различных экзогенных и эндогенных лигандов, включающих сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный белок гуманин, противовоспалительный эйкозаноид липоксин А4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулированный белок аннексии А1 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific и stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519).
FPR2 трансдуцирует противовоспалительные действия производной арахидоновой кислоты LXA4 во многих системах и было показано, что он играет ключевую роль в устранении воспаления (Dufton N, Perretti М. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188).
FPR2 нокаутные мыши показывают увеличенное воспаление в болезненных состояниях как и ожидалось, исходя из биологической роли рецептора (См. Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses и experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX antiinflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13).
Было показано, что активация FPR2 с помощью LXA4 или его аналогов и белка аннексина приводит к противовоспалительной активности, способствуя значительному устранению воспаления, которое вовлечено в ингибирование полиморфоядерных нейтрофилов (ПМН) и миграцию эозинофилов и, также стимуляцию миграции моноцитов, делая возможным очищение от апоптозных клеток нефонематическим способом в местах воспаления (См. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression и internalization are critical for lipoxin A4 и annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249).
Дополнительно, показано, что FPR2 ингибирует естественные киллеры (NK) цитотоксичности и способствует активации Т-клеток, которые дополнительно вносят вклад в понижение регуляции воспалительных сигналов при повреждении тканей.
Было показано, что взаимодействие FPR2 с LXA4 и аннексином имеет благоприятные эффекты на экспериментальных моделях кожного воспаления, ангиогенеза, эпителиальной миграции, отеке, алопеции, ишемии реперфузии и воспалении глаза, таких как эндотоксин-зависимый увеит и при лечении раны на роговице (См. Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA и Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory и proresolving lipid mediators и pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima О Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical anti-inflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing и host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Gronert K. Lipoxins in the eye и their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes и Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epi-lipoxin A4 и LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for anti-inflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murthy N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin A1, formyl peptide receptor, и NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013; 123: 443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced алопеции. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007; 71: 1198-202).
Фармацевтическое применение LXA4 и его аналогов затруднено внутренними физико-химическими свойствами природного полиолефинового продукта. Поэтому малые молекулы противовоспалительных агонистов FPR2 могли бы иметь широкий ряд терапевтических благоприятных эффектов при воспалительных нарушениях, включающих воспалительные нарушения глаза. Селективно направленное взаимодействие FPR2 также могло бы иметь ряд благоприятных эффектов по снижению побочных эффектов по сравнению с более широко действующими противовоспалительными средствами, такими как стероиды или НПВС, которые имеют значительные побочные эффекты в виде повышенного внутриглазного давления и замедлении заживлении раны на глазу. FPR2 также экспрессируется в тканях глаза и в роговице и в задней камере глазного яблока, в дополнении к воспалительным клеткам, которые мигрируют в ткани глаза.
Селективно направленное взаимодействие с FPR2 также могло бы иметь ряд благоприятных эффектов в лечении раневых дефектов кожного покрова, учитывая его значительную противовоспалительную роль и роль в регенерации эпителия. Дополнительно, было показано, что некоторые кожные заболевания имеют аномальную экспрессию LL37, провоспалительный кателицидин представляет собой природный лиганд FPR2. LL37 высоко экспрессируется в хроническом воспалительном заболевании розовых угрей и, считается, что он играет ключевую роль в его патогенезе (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami М, Ohtake Т, Coda A, Dorschner RA, Bonnart С, Descargues P, Hovnanian A, Morhenn VB, Gallo RL. Increased serine protease activity и cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007; 13: 975-80).
Таким образом, FPR2 представляет собой новую важную устраняющую воспаление молекулярную цель для развития новых лекарственных средств для заболеваний и патологических состояний, включающих значительные воспалительные реакции.
Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9(3), 370-385 предлагает библиотеку тимидинилдипептид мочевин, обладающих структурной схожестью с классом нуклеозидных пептидных антибиотиков:
.
Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 предлагает синтез и спектроскопическую характеризацию аддуктов 4-хлорфенилизоцианат-(1-хлор-4-изоцианатбензола) с аминокислотами как эффективными дозаторами для биомониторинга воздействия изоцианата:
.
Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 предлагает соотношения структура-активность для ди- и трипептидных подсластителей и производных L-фенилаланина:
.
FR 2533210 заявляет производные L-фенилаланина в качестве синтетических подсластителей:
.
WO 2005047899 заявляет соединения, которые селективно активируют рецептор FPR2, представленные следующими скаффолдами:
и
.
US 2013/0109866 заявляет соединения, общая структурная формула которых указана ниже, в качестве модуляторов FPR2
.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Была открыта группа карбамидных производных имидазола, которые представляют собой высокоактивные и селективные модуляторы FPR2. Соответственно, описанные в данном документе, соединения пригодны для лечения широкого разнообразия нарушений, связанных с модуляцией рецептора FPR, такого как FPR2. Термин "модулятор" в контексте данного документа включает, но не ограничивается ими: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист и частичный антагонист рецептора.
В изобретении описаны соединения Формулы I, которые модулируют биологическую активность FPR2. Соединения согласно данному изобретению представляют собой пригодные для применения в медицине соединения, например, для лечения млекопитающих пациентов, включая людей, с заболеваниями и/или патологическими состояниями, которые облегчаются модуляцией FPR, такой как модуляция FPR2.
В одном аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I:
где:
1
2
4
5
10
11
12
13
14
15
16
16
20
21
22
23
24
1-8
3-8
6-10
3-8
2
p
каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного или замещенного C алкила, незамещенного или замещенного С циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероцикла, незамещенного или замещенного С арила, незамещенного или замещенного С циклоалкенила, галогена, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR и -OR; причем каждый заместитель указанного алкила независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного циклоалкила независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного гетероцикла независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного арила независимо выбран из одного или более R; и каждый заместитель указанного циклоалкенила независимо выбран из одного или более R;
3
10
11
12
13
14
15
16
17
20
21
22
23
24
1-8
3-8
6-10
3-8
2
p
R представляет собой незамещенный или замещенный C алкил, незамещенный или замещенный С циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероцикл, незамещенный или замещенный С арил, незамещенный или замещенный С циклоалкенил, галоген, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR или -OR; при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R; заместитель указанного циклоалкила выбран из одного или более R; заместитель указанного гетероцикла выбран из одного или более R; заместитель указанного арила выбран из одного или более R; и заместитель указанного циклоалкенила выбран из одного или более R;
6
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный С алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
7
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный С алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного С алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
1-8
1-8
q
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН, галогена, -OC алкила и -(ОС алкилена)-ОС алкила;
10
11
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный С алкил или вместе с R образует незамещенное гетероциклическое кольцо;
11
10
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил или вместе с R образует незамещенное гетероциклическое кольцо;
12
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
13
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
14
1-8
каждый R независимо представляет собой ОН или незамещенный C алкил;
15
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
16
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный С алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
17
1-8
3-8
6-10
3-8
R представляет собой Н, незамещенный С алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
18
1-8
2
3-8
2
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный С алкил, -СН-(С циклоалкил), -СН-(С циклоалкенил) или бензил;
19
1-8
2
3-8
2
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, -СН-(С циклоалкил), -СН-(С циклоалкенил) или бензил;
20
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного C арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
21
22
23
24
1-8
3-8
1-6
каждый R, R, R и R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного C алкила, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
25
3-8
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, гидроксила, амино, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного Сциклоалкенила, незамещенного C арила, незамещенного гетероцикла, карбоновой кислоты, амида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
каждый p независимо равен 1 или 2; и
q равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
1
R представляет собой Н или галоген;
2
R представляет собой Н;
3
17
1-3
R представляет собой C галогеналкил, галоген или -OR;
4
R представляет собой Н;
5
R представляет собой Н или галоген;
6
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
7
R представляет собой Н;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и, причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-4
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
10
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
11
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
17
1-3
R представляет собой незамещенный C алкил;
18
1-3
каждый R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
19
каждый R представляет собой Н;
m равен 0 или 1; и
n равен 0, 1 или 2;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
1
R представляет собой Н или галоген;
2
R представляет собой Н;
3
17
1-3
R представляет собой С галогеналкил, галоген или -OR;
4
R представляет собой Н;
5
R представляет собой Н или галоген;
6
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
7
R представляет собой Н;
8
9
10
11
R представляет собой Н, OR или NRR;
9
1-4
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
10
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
11
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
17
1-3
R представляет собой незамещенный С алкил;
18
1-3
каждый R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
19
каждый R представляет собой Н;
m равен 0 или 1; и
n равен 0, 1 или 2;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
m равен 0;
n равен 0; и
8
R представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
m равен 1;
n равен 1;
8
9
9
1-8
R представляет собой OR, где R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
18
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил; и
19
R представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
m равен 1;
n равен 2;
8
10
11
10
11
1-8
1-8
R представляет собой NRR, где R представляет собой Н или незамещенный C алкил, и R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
m равен 1;
n равен 2;
8
9
9
1-8
R представляет собой OR, где R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
m равен 0;
n равен 2;
8
9
9
R представляет собой OR, где R представляет собой Н;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы I, где:
m равен 0;
n равен 1 или 2; и
8
1-8
R выбран из сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение Формулы по данному изобретению, фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемом носителе.
В еще одном аспекте изобретения предлагаются способы лечения нарушений, связанных с модуляцией FPR, такого как FPR2. Такие способы могут быть выполнены, например, путем введения нуждающемуся в этом пациенту, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по данному изобретению. В некоторых аспектах, нарушение представляет собой воспалительное заболевание или патологическое состояние. В дополнительных аспектах, воспалительное заболевание или патологическое состояние представляет собой офтальмологическое воспалительное заболевание или патологическое состояние, такое как сухость глаз или послеоперационное воспаление, включая воспаление после операции по удалению катаракты. В еще одних дополнительных аспектах воспалительное заболевание или патологическое состояние представляет собой кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние, такое как псориаз или розацеа. В дополнительных аспектах пациент представляет собой млекопитающее, включая человекообразное.
Некоторые соединения по данному изобретению проиллюстрированы ниже, причем каждое соединение идентифицировано с помощью его названия по IUPAC и структуры.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что как приведенное выше общее описание, так и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными, и не являются ограничивающими заявленное изобретение. В контексте данного документа использование единственного числа включает формы множественного числа, если специально не указано иное.
В данном документе использованы следующие условные сокращения:
3
EtN триэтиламин
2
2
CHCl дихлорметан
3
CDOD дейтерированный метанол
2
4
NaSO сульфат натрия
ДМФА N,N диметилформамид
EtOAc этилацетат
DMAP 4-диметиламинопиридин
HCl соляная кислота
NaOH гидроксид натрия
3
CDCl дейтерированный хлороформ
EtOH этанол
2
3
KCO карбонат калия
4
NHCl хлорид аммония
6
ДМСО-d дейтерированный диметилсульфоксид
TMS тетраметилсилан
HOBt гидроксибензотриазол
1-8
1-4
1-3
3
1
2
2
3-6
1-4
1-3
Термин "алкил" в контексте данного документа относится к насыщенным, одновалентным или бивалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации. Алкильные группы типично содержат от 1 до 8 атомов углерода (т.е. С алкил), но могут содержать переменное число атомов углерода, как указано. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 4 атомов углерода (т.е. С алкил), или от 1 до 3 атомов углерода (т.е. С алкил). Алкильные группы необязательно замещены одой или более групп, включая, но не ограничиваясь ими: галоген, гидроксил, циклоалкил, гетероцикл, арил, простой эфир, амин, нитро, нитрил, амид, сульфонамид, сложный эфир, альдегид, карбоновую кислоту, кетон, сульфоновую кислоту, фосфоновую кислоту и/или фосфорную кислоту. Например, замещенный алкил включает галогеналкил, такой как перфторалкил (например, -CF). В дополнительном примере замещенный алкил включает C алкил, замещенный арилом (например, бензилом, который представляет собой (-СН-фенил). Одна или более метиленовых (СН) групп в алкиле может быть заменена кислородом, серой, карбонилом, сульфоксидом, сульфонилом или бивалентным С циклоалкилом; одна или более метиновых (СН) групп в алкиле может быть заменена азотом. Незамещенный С алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и т-бутил. Незамещенный С алкил включает метил, этил, н-пропил и изопропил.
1-8
1
2
2
2
2
Термин "алкилен" в контексте данного документа относится к бивалентному насыщенному алифатическому радикалу, полученному из алкена путем открытия двойной связи или из алкана путем удаления двух атомов водорода с разных атомов углерода. Алкилен может содержать от 1 до 8 атомов углерода (т.е. C алкилен), например, C алкилен представляет собой метилен (-СН-); С алкилен представляет собой этилен (-СНСН-), и т.д..
3-8
Термин "циклоалкил" в контексте данного документа относится к одновалентной или бивалентной группе из от 3 до 8 атомов углерода (т.е. С циклоалкил), полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкильные группы необязательно замещены одной или более групп, включая, но не ограничиваясь ими: галоген, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, простой эфир, амин, нитро, нитрил, амид, сульфонамид, сложный эфир, альдегид, карбоновую кислоту, кетон, сульфоновую кислоту, фосфоновую кислоту и/или фосфорную кислоту.
3-8
Термин "циклоалкенил" в контексте данного документа относится к одновалентной или бивалентной группе из от 3 до 8 атомов углерода (т.е. С циклоалкенил), полученной из насыщенного циклоалкила, имеющего одну или более двойных связей. Циклоалкенил ьные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкильные группы необязательны замещены одной или более групп, включающими, но не ограничивающимися ими: галоген, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, простой эфир, амин, нитро, нитрил, амид, сульфонамид, сложный эфир, альдегид, карбоновую кислоту, кетон, сульфоновую кислоту, фосфоновую кислоту и/или фосфорную кислоту.
Термин "гетероцикл" в контексте данного документа относится к от 3 до 10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S или по меньшей мере двух их комбинаций, прерывающих структуру карбоциклического кольца. Гетероциклическое кольцо может быть прервано одной или более С=O; S и/или N гетероатом может быть окислен. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Фрагменты гетероциклического кольца необязательно замещены одной или более групп, включающими, но не ограничивающимися ими: галоген, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, простой эфир, амин, нитро, нитрил, амид, сульфонамид, сложный эфир, альдегид, карбоновую кислоту, кетон, сульфоновую кислоту, фосфоновую кислоту и/или фосфорную кислоту.
6-10
Термин "арил" в контексте данного документа относится к ароматическому углеводородному кольцу, содержащему от 6 до 10 атомов углерода (т.е. С арил). Арильные группы необязательно замещены одной или более групп, включающими, но не ограничивающиеся ими: галоген, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, простой эфир, амин, нитро, нитрил, амид, сульфонамид, сложный эфир, альдегид, карбоновую кислоту, кетон, сульфоновую кислоту, фосфоновую кислоту и/или фосфорную кислоту. Арил может быть моноциклическим или полициклическим.
Термин "галоген" в контексте данного документа относится к атому хлора, брома, фтора и/или иода.
x
y
x
y
Термин "амин" или "амино" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-NRR", где R и R могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
x
y
x
y
x
y
Термин "амил" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-C(O)N(R)(R)" или "-NRC(O)R", где R и R могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
2
2
x
y
x
y
x
y
Термин "сульфонамид" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-S(O)N(R)(R)" или "-NRS(O)R", где R и R могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
Термин "альдегид" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-С(O)Н".
x
x
Термин "сложный эфир" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-C(O)O(R)", где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
x
x
Термин "кетон" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-C(O)R", где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
Термин "гидроксил" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-ОН".
Термин "карбонил" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-С(О)-".
Термин "карбоксил" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-С(O)O-".
Термин "карбоновая кислота" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-С(O)ОН".
-
Термин "карбоксилат" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-С(O)O".
Термин "сульфоксид" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-S(O)-".
2
Термин "сульфонил" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-SO-".
2
Термин "сульфат" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-OS(O)O"".
2
Термин "сульфоновая кислота" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-S(O)OH".
2
Термин "фосфоновая кислота" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-Р(O)(ОН)".
2
Термин "фосфорная кислота" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-(O)Р(O)(ОН)".
2
Термин "нитро" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-NO".
Термин "нитрил" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-CN".
x
x
Термин "простой эфир" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-OR", где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
x
x
Термин "тиоэфир" в контексте данного документа представляет собой группу формулы "-SR", где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, в значениях этих терминов, приведенных выше.
Термин "замещенный" означает, что один или более водородов на названном атоме селективно заменены указанной группой, при условии, что при существующих обстоятельствах нормальная валентность названного атома не превышена, и что замещение приводит к устойчивому соединению. Комбинации заместителей и/или переменных являются дозволенными только, если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям. Под "устойчивое соединение" или "устойчивая структура" подразумевают соединение, достаточно стойкое, чтобы перенести выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и приготовление препарата в виде действенного лекарственного средства. Термин "фармацевтические приемлемые соли" относится к солям или комплексам, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения по данному изобретению и показывают минимальные или отсутствие нежелательных токсикологических эффектов. "Фармацевтически приемлемые соли" по данному изобретению включают терапевтически активные формы нетоксичных основных или кислотных солей, которые способны образовывать соединения Формулы I.
1-8
Термин "карбоксилатный изостер" в контексте данного документа относится к группе, которая заменяет карбоновую кислоту, такой как группа, выбранная из сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количестве фармацевтической композиции, которое вызовет биологическую или медицинскую ответную реакцию у нуждающегося в этом пациента, который изучается исследователем, ветеринаром, врачом по лечебному делу или другим практикующим врачом.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предлагает соединение Формулы I:
где:
1
2
4
5
10
11
12
13
14
15
16
16
20
21
22
23
24
1-8
3-8
6-10
3-8
2
p
каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного или замещенного С алкила, незамещенного или замещенного С циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероцикла, незамещенного или замещенного С арила, незамещенного или замещенного С циклоалкенила, галогена, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR и -OR; причем каждый заместитель указанного алкила независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного циклоалкила независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного гетероцикла независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного арила независимо выбран из одного или более R; и каждый заместитель указанного циклоалкенила независимо выбран из одного или более R;
3
10
11
12
13
14
15
16
17
20
21
22
23
24
1-8
3-8
6-10
3-8
2
p
R представляет собой незамещенный или замещенный C алкил, незамещенный или замещенный С циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероцикл, незамещенный или замещенный C арил, незамещенный или замещенный С циклоалкенил, галоген, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR или -OR; при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R; заместитель указанного циклоалкила выбран из одного или более R; заместитель указанного гетероцикла выбран из одного или более R; заместитель указанного арила выбран из одного или более R; и заместитель указанного циклоалкенила выбран из одного или более R;
6
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
7
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола, пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного С алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
1-8
1-8
q
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН, галогена, -OC алкила и -(OC алкилена)-ОС алкила;
10
11
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил или вместе с R образует незамещенное гетероциклическое кольцо;
11
10
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил или вместе с R образует незамещенное гетероциклическое кольцо;
12
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
13
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
14
1-8
каждый R независимо представляет собой ОН или незамещенный C алкил;
15
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
16
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
17
1-8
3-8
6-10
3-8
R представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный Сциклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный C арил или незамещенный С циклоалкенил;
18
1-8
2
3-8
2
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, -СН-(С циклоалкил), -СН-(С циклоалкенил) или бензил;
19
1-8
2
3-8
2
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, -СН-(С циклоалкил), -СН-(С циклоалкенил) или бензил;
20
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
21
22
23
24
1-8
3-8
1-6
каждый R, R, R и R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного C алкила, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
25
3-8
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, гидроксила, амино, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного Сциклоалкенила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, карбоновой кислоты, амида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
каждый p независимо равен 1 или 2; и
q равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предлагается соединение Формулы I, в котором:
m равен 0;
n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и
8
1-8
R представляет собой карбоксилатный изостер, выбранный из сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена.
Некоторые соединения по данному изобретению могут образовывать соли с кислотами и основаниями, включающими фармацевтически приемлемые кислоты и основания. Такие фармацевтически приемлемые соли, описанных в данном документе, соединений находятся в пределах описания данного изобретения.
Форма кислотно-аддитивной соли соединения Формулы I, которое находится в свободной форме в виде основания, может быть получена путем обработки свободного основания подходящей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.п.; или органическая кислота, такая как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дигалловая кислота, памовая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная кислота и т.п.. Форма основно-аддитивной соли соединения Формулы I, которое находится в форме кислоты, может быть получена путем обработки кислоты подходящим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммония и т.п.или органическое основание, такое как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и т.п. (См. Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002, 329-345).
Некоторые соединения Формулы I и некоторые их промежуточные соединения могут содержать в их структуре один или более асимметрический центр; каждый асимметрический центр может находится в R или S конфигурации, указанные R и S обозначения соответствуют правилам, описанным в Pure и Applied Chemistry (1976), 45, 11-13. Соответственно, соединения могут существовать в энантиомерной, также как и в диастереомерной формах. Если специально не указано иное, объем данного изобретения включает все энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацемические смеси.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, индивидуальные диастереомерные формы могут быть получены путем разделения их смесей традиционно принятым способом. Например, может быть использовано хроматографическое разделение; хиральная хроматография может быть выполнена для разделения индивидуальных энантиомеров.
2
1
13
12
Данное изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-обогащенные соединения. Любое соединение по данному изобретению может содержать один или более изотопно-обогащенных атомов или с отличающимся от природного соотношением изотопов, такой как дейтерий Н (или D) вместо водорода Н (или Н), или может использоваться С обогащенный материал вместо С и т.п.. Аналогичные замещения могут быть использованы для N, О, S и Р. Использование изотопов может служить в виде аналитического, также как и терапевтического аспекта данного изобретения. Например, использование дейтерия может повышать время полужизни in vivo путем изменения обмена веществ (скорости) соединений по данному изобретению. Данные соединения могут быть получены в соответствии с методиками, описанными для применения изотопно-обогащенных реактивов.
В одном варианте реализации изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемом носителе.
Соединения по данному изобретению и фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по данному изобретению, указаны для использования при лечении или предотвращении патологических состояний, в которых компонент может взаимодействовать с FPR, таким как FPR2.
В дополнительном варианте реализации изобретения предлагаются способы лечения нарушений, связанных с модуляцией FPR, такого как FPR2. Такие способы могут быть выполнены, например, путем введения нуждающемуся в этом пациенту, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по данному изобретению.
Более конкретно данное изобретение предлагает:
применение соединения по данному изобретению в производстве лекарственных средств для лечения млекопитающего субъекта, включая человекообразного субъекта, имеющего одно или более заболеваний или патологических состояний, которые облегчается с помощью модуляции FPR (такой как модуляция FPR2); и/или
способ лечения млекопитающего субъекта, включая человекообразного субъекта, имеющего одно или более заболеваний или патологических состояний, которые облегчаются с помощью модуляции FPR (такой как модуляция FPR2);
при том, что заболевание или патологическое состояние представляет собой глазное воспалительное заболевание, включающее, но не ограничивающееся ими: возрастную макулярную дистрофию, влажную форму макулодистрофию, сухую форму макулярной дистрофии, увеит, сухость глаз, кератит, аллергические глазные заболевания и патологические состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатии и дегенеративные изменения сетчатки, включающие неэкссудативную возрастную макулодистрофию, экссудативную возрастную макулодистрофию неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретролентальную фиброплазию, острую макулярную нейроретинопатию, центральную серозную хориопатию, кистозный макулярный отек, и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфо-ангиогенез, увеит, ретинит, хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидную ретинохороидопатию, инфекций (сифилис, лаймоборрелиоз, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (воспаление pars plana), многоочаговый хориоидит, синдром множественных преходящих белых точек (mewds), саркоидоз глаз, склеротенонит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и синдром увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые болезни/экссудативные болезни, такие как окклюзионное поражение артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, цистоидный макулярный отек, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветки вены сетчатки, гипертензионные изменения дна глаза, глазной ишемический синдром, артериальная микроаневризма сетчатки, болезнь Коатса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия вены половины сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветки артерии сетчатки, заболевание сонной артерии (CAD), ангиит «ветка в инее», серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная эксудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические заболевания, такие как метастатическая офтальмия, увеитное заболевание сетчатки, отслоение сетчатки, травма, заболевания, обусловленные действием лазера, заболевания, обуловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, недостаточная перфузию во время операции, радиационная ретинопатия, ретинопатия при пересадке костного мозга, лечение раны на роговице, лечение послеоперационной раны и/или воспаление на роговице, и воспаление после операции по удалению катаракты; пролиферативные заболевания, такие как пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальная мембрана и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные болезни, такие как глазной гистоплазмоз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, связанные с ВИЧ-инфекцией заболевания сетчатки, связанное с ВИЧ-инфекцией заболевание сосудистой оболочки глаза, связанное с ВИЧ-инфекцией увеитное заболевание, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаза, туберкулез глаза, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические заболевания, такие как пигментный ретинит, связанные с дистрофией сетчатки системные нарушения, врожденная постоянная куриная слепота, колбочковая дегенерация, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, паттерн-дистрофия пигментного эпителия сетчатки, сцепленный с Х-хромосомой ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Bietti и эластическая псевдоксантома; разрывы/макулярные отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как связанные с опухолями заболевания сетчатки, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, остеома сосудистой оболочки глаза, метастазы сосудистой оболочки глаза, комбинированная гамартома сетчатой оболочки глаза и пигментный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфомы; и другие разнообразные заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хориоидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопические дегенеративные изменения сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MDG), глаукома, окклюзии вен, дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любое другое дегенеративное заболевание любого фоторецептора или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188).
В другом варианте реализации изобретения предлагается:
применение соединения по данному изобретению в производстве лекарственных средств для лечения млекопитающего субъекта, включая человекообразного субъекта, имеющего одно или более заболеваний или патологических состояний, которые облегчается с помощью модуляции FPR (такой как модуляция FPR2); и/или
способ лечения млекопитающего субъекта, включая человекообразного субъекта, имеющего одно или более заболеваний или патологических состояний, которые облегчаются с помощью модуляции FPR (такой как модуляция FPR2);
в котором заболевание или патологическое состояние представляет собой кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние, включающее, но не ограничивающееся: лечением кожной раны, гипертрофическими рубцами, келоидными рубцами, ожогами, розовыми угрями, диффузным нейродермитом, акне, псориазом, себорейной экземой, актиническим кератозом, базальноклеточным раком, плоскоклеточным раком, меланомой, простыми бородавками, солнечной геродермией, световым повреждением, меланодермией, поствоспалительной гиперпигментацией, нарушением пигментацией, алопецией, рубцевыми или нерубцевыми формами.
В еще одном варианте реализации изобретения предлагается:
применение соединения по данному изобретению в производстве лекарственных средств для лечения млекопитающего субъекта, включая человекообразного субъекта, имеющего одно или более заболеваний или патологических состояний, которые облегчается с помощью модуляции FPR (такой как модуляция FPR2); и/или
способ лечения млекопитающего субъекта, включая человекообразного субъекта, имеющего одно или более заболеваний или патологических состояний, которые облегчаются с помощью модуляции FPR (такой как модуляция FPR2);
причем заболевание или патологическое состояние выбрано из: острого нарушения мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца, обструктивного заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованной ретровирусной инфекцией, сердечно-сосудистого заболевания, такого как ишемической болезни сердца, нейровоспаления, нервного расстройства, боли, иммунологического заболевания, ревматоидного артрита, астмы, аллергического заболевания, системной красной волчанки, болезни Альцгеймера, артрита, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, кахексии и болезни Руньон-Гебердена.
В дополнительном варианте реализации изобретения способ лечения заболевания или облегчаемого патологического состояния обеспечивается путем модуляции рецептора FPR, такой как модуляция FPR2, включающий введение субъекту, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по данному изобретению, или энантиомерма, диастереомера и его таутомера или фармацевтически приемлемой соли любого из перечисленных выше соединений.
Фактическое количество соединения для введения в любом выбранном случае будет определяться лечащим врачом, принимающим во внимание имеющие отношение к болезни обстоятельства, такие как тяжесть патологического состояния, возраст, массу субъекта/пациента, общее состояние здоровья пациента, причину патологического состояния и путь введения
Субъекту будет введено соединение перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и т.п. или другие пути могут быть желательными или необходимыми, в частности если пациент страдает от тошноты. Такие другие пути могут включать, без исключения, трансдермальный, перентеральный, подкожный, внутриносовой, путем имплантирования стента, интратекальный, интравитреальный, наружный в глаз, внутримышечный, внутривенный и ректальные способы доставки. Дополнительно, препараты могут быть созданы с целью замедлить высвобождение действующего вещества в течение данного периода времени, или тщательно контролировать количество высвобождаемого лекарства в данное время в течение курса лечения.
В другом варианте реализации изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединения по данному изобретению в их фармацевтически приемлемом носителе. Фраза "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должен быть совместим с другими компонентами в препарате и не должен быть вредным для их реципиента.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть применены в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, пластыря, мицеллы, липосомы, и т.п. причем полученная композиция содержит один или более компонентов по данному изобретению, в виде действующего вещества в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, подходящим для энтерального и парентерального применения. Соединения по данному изобретению могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, пелет, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм, подходящих для применения. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, аравийскую камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный силикагель, картофельный крахмал, мочевину, среднецепочечные триглицериды, декстраны и другие носители, подходящие для применения в производстве препаратов, в твердой, полутвердой или жидкой форме. В добавок могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и окрашивающие добавки и ароматизаторы. Соединения по данному изобретению включены в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для произведения желаемого эффекта на процесс или болезненное состояние.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по данному изобретению, могут находится в форме подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, капсул с твердой или мягкой оболочкой, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу в данной области техники, известному для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, содержащей подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин, ароматизаторы, такие как мятное масло, винтергреновое или вишневое масло, красители и консерванты, с целью получения элегантно сделанных и приятных на вкус фармацевтических препаратов. Таблетки, содержащие соединения по данному изобретению в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными соединениями, могут также быть произведены известными способами. Применяемые несущие среды могут представлять собой, например, (1) инертные разбавители, такие как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующие вещества и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновую кислоту; (3) вяжущие вещества, такие как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или акация, и (4) смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислоты или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми оболочкой или с помощью известных способов они могут быть покрыты оболочкой для замедления распада и абсорбции в пищеварительном тракте, обеспечивая таким образом пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован замедляющий материал, такой как глицеринмоностеарат или глицериндистеарат.
В некоторых случаях препараты для перорального применения могут находится в форме твердых желатиновых капсул, при том что, соединения по данному изобретению смешаны с твердым инертным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они также могут находиться в форме мягких желатиновых капсул, при том, при том что, соединения по данному изобретению смешаны с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут находится в форме стерильной суспензии для впрыска. Суспензии могут быть приготовлены согласно известным методом, использующим подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для впрыска может находится в стерильном растворе для впрыска или суспензии в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое нелетучее масло без запаха, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла подобные сезамовому маслу, кокосовому маслу, арахисовому маслу, хлопковому маслу, итд., или синтетические несущие среды на жирной основе, подобные этилолеату или и т.п.. Буферы, консерванты, антиоксиданты, и т.п. могут быть включены в состав, если это требуется.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по данному изобретению, могут находится в форме подходящей для наружного применения, например, в виде суспензий на масляной основе, в виде растворов или суспензий в водных жидкостях или неводных жидкостях, или в виде эмульсий 'масло в воде' или 'вода в масле'. Фармацевтические композиции могут быть получены путем смешивания терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве действующего вещества, с традиционно принятыми офтальмологически приемлемыми фармацевтическими наполнителями и путем приготовления унифицированной дозы, подходящей для местного применения на глазах. Терапевтически эффективное количество типично находится между около 0,001 и около 5% (масса/объем), предпочтительно от около 0,001 до около 2,0% (масса/объем) в жидких препаратах.
Для офтальмологического применения, предпочтительно, чтобы растворы приготавливали, используя физиологический раствор как основную несущую среду. pH таких офтальмологических растворов должен предпочтительно находится в пределах между 4,5 и 8,0 при использовании подходящей буферной системы, нейтральный pH является предпочтительным, но не существенно необходимым. Препараты могут также содержать традиционно принятые фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные консерванты, которые могут применяться в фармацевтических композициях по данному изобретению, включают, не ограничиваясь ими, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Предпочтительное поверхностно-активное вещество представляет собой, например, Твин 80. Аналогично, различные предпочтительные наполнители могут быть применены в офтальмологических препаратах по данному изобретению. Данные наполнители включают, не ограничиваясь ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамер, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу циклодекстрин и очищенную воду.
Регуляторы тоничности могут быть прибавлены при необходимости или для удобства. Они включают, не ограничиваясь ими, соли, конкретно хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой подходящий офтальмологический приемлемый регулятор тоничности.
Различные буферы и средства для достижения нужного pH могут быть применяться до тех пор, пока получаемый препарат является офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости кислоты или основания могут быть использованы для достижения нужного pH препаратов.
Аналогичным образом офтальмологически приемлемый антиоксидант, применяемый в данном изобретении, включает, не ограничивается ими, натрия метабисульфит, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другие вспомогательные компоненты, которые также могут быть включены в офтальмологические препараты, представляют собой хелатирующие агенты. Предпочтительный хелатирующий агент представляет собой динатрия эдетат, хотя другие хелатирующие агенты могут также быть применены вместо него или вместе с ним.
Компоненты обычно используют в следующих количествах:
Количество Компонента (% масса/объем)
активный компонент
около 0,001-5
консервант
0-0,10
наполнитель
0-40
регулятор тоничности
0-10
буфер
0,01-10
pH регулятор в достаточном количестве для pH
4,5-7,8
антиоксидант при необходимости
поверхностно-активное вещество при необходимости
очищенная вода до получения
100%
Фактическая доза действующих соединений по данному изобретению зависит от специфического соединения, и от патологического состояния, которое предстоит вылечить; выбор подходящей дозы определяется знаниями специалиста в данной области техники.
Офтальмологические препараты по данному изобретению удобно упакованы в формы, подходящие для дозируемого применения, такие как контейнеры, оснащенные капельницей для облегчения нанесения в глаз. Подходящие для закапывания контейнеры обычно сделаны из подходящего инертного, нетоксичного пластического материала, и обычно содержат между около 0,5 и около 15 мл раствора. Одна упаковка может содержать одну или более унифицированных доз. Не содержащие консервантов, растворы обычно готовят в контейнерах, которые невозможно перепродать, содержащих до около десяти, предпочтительно до около пяти унифицированных доз, где типовая унифицированная доза равна от одной до около 8 капель, предпочтительно от одной до около 3 капель. Объем одной капли обычно равен около 20-35 микролитров.
Соединения по данному изобретению могут также быть введены в форме суппозиториев для ректального введения лекарства. Данные композиции могут быть получены путем смешивания соединений по данному изобретению с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, таким как масло какао, синтетические глицериды полиэтиленгликолей, которые представляют собой твердое вещество при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Поскольку индивидуальные субъекты могут показывать широкое разнообразие тяжести симптомов и каждое лекарство имеет свои уникальные терапевтические характеристики, точный способ введения и использованная дозировка для каждого субъекта оставлены на усмотрение практикующего врача.
Данное изобретение также относится к способам получения соединений Формулы I. Соединения Формулы I по данному изобретению могут быть получены аналогично традиционно принятым методам, понятным специалисту в области синтетической органической химии. Синтетическая Схема 1, изложенная ниже, иллюстрирует как могут быть получены соединения по данном изобретению.
8
8
8
Схема 1. Способы получения соединений по данному изобретению. Различные группы находятся в соответствии с определением Формулы I, если специально не указано иное. Соединение Е представляет собой соединение Формулы 1, в котором m равен 0 или 1, n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и R не представляет собой ОН). Соединение F представляет собой соединение Формулы I, в котором m равен 1, n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и R представляет собой ОН. В Промежуточном соединении D m равен 0 или 1, n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и R не представляет собой ОН.
8
8
Соединения Формулы I могут быть получены как проиллюстрировано на Схеме 1. В общем, Промежуточное соединение А вводят в реакцию с замещенным фенилизоцианатом (Промежуточное соединение В) для получения Соединения С (Схема 1а). Соединение С может быть дополнительно модифицировано с получением Соединения Е или F (Схемы 1b и 1c). Например, Соединение С вводят в реакцию с Промежуточным соединением D с получением Соединения Е. Если Соединение Е представляет собой сложный эфир имидазола, то сложный эфир могут гидролизовать с получением соответствующей карбоновой кислоты, Соединения F. Например, если Соединение Е представляет собой этиловый эфир кислоты (т.е. Rпредставляет собой -OEt), соединение гидролизуют гидроксидом натрия с получением соответствующей карбоновой кислоты. В другом примере, если Соединение Е представляет собой трет-бутиловый эфир кислоты (т.е. Rпредставляет собой -OtBu), соединение вводят в реакцию с муравьиной кислотой с получением нерацемической карбоновой кислоты фенилмочевины имидазола.
Специалисты в данной области техники будут способны изменить методику и/или адаптировать Схему 1 для синтеза любого соединения по данному изобретению, которое находится в пределах объема описания Формулы I.
Всякий и каждый признак, описанный в данном документе, и всякая и каждая комбинация двух или более таких признаков, находится в пределах объема данного изобретения при условии, что включенные в такую комбинацию, признаки не являются взаимно противоречащими.
Неограничивающие варианты реализации изобретения изложены ниже.
В варианте реализации изобретения (1) предлагается соединение Формулы I:
где:
1
2
4
5
10
11
12
13
14
15
16
16
20
21
22
23
24
1-8
3-8
6-10
3-8
2
p
каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного или замещенного C алкила, незамещенного или замещенного С циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероцикла, незамещенного или замещенного С арила, незамещенного или замещенного С циклоалкенила, галогена, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR и -OR; причем каждый заместитель указанного алкила независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного циклоалкила независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного гетероцикла независимо выбран из одного или более R; каждый заместитель указанного арила независимо выбран из одного или более R; и каждый заместитель указанного циклоалкенила независимо выбран из одного или более R;
3
10
11
12
13
14
15
16
17
20
21
22
23
24
1-8
3-8
6-10
3-8
2
p
R представляет собой незамещенный или замещенный C алкил, незамещенный или замещенный С циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероцикл, незамещенный или замещенный С арил, незамещенный или замещенный С циклоалкенил, галоген, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR или -OR; при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R; заместитель указанного циклоалкила выбран из одного или более R; заместитель указанного гетероцикла выбран из одного или более R; заместитель указанного арила выбран из одного или более R; и заместитель указанного циклоалкенила выбран из одного или более R;
6
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
7
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
1-8
1-8
q
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН, галогена, -OC алкила и -(OC алкилена)-ОС алкила;
10
11
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил или вместе с R образует незамещенное гетероциклическое кольцо;
11
10
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил или вместе с R образует незамещенное гетероциклическое кольцо;
12
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
13
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
14
1-8
каждый R независимо представляет собой ОН или незамещенный C алкил;
15
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
16
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
17
1-8
3
8
6-10
3-8
R представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С.циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
18
1-8
2
3-8
2
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, -СН-(С циклоалкил), -СН-(С циклоалкенил) или бензил;
19
1-8
2
3-8
2
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, -СН-(С циклоалкил), -СН-(С циклоалкенил) или бензил;
20
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
21
22
23
24
1-8
3-8
1-6
каждый R, R, R и R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного C алкила, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
25
3-8
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, гидроксила, амино, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, карбоновой кислоты, амида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
каждый p независимо равен 1 или 2; и
q равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
1
2
4
5
10
11
12
13
14
15
16
16
20
1-8
2
p
В варианте реализации изобретения (2) предлагается соединение по варианту реализации изобретения (1), отличающееся тем, что: каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного или замещенного C алкила, галогена, -S(O)NRR, NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR и -OR; причем каждый заместитель указанного алкила независимо выбран из одного или более R;
3
10
11
12
13
14
15
16
17
20
1-8
2
p
R представляет собой незамещенный или замещенный C алкил, галоген, -S(O)NRR, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -SR или -OR; при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
6
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
7
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
1-8
1-8
q
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН, галогена, -ОС алкила и -(OC алкилена)-ОС алкила;
10
11
1-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил или вместе с R образует гетероциклическое кольцо;
11
10
1-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил или вместе с R образует гетероциклическое кольцо;
12
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
13
1-8
каждый R независимо представляет собой Н или незамещенный C алкил;
14
1-8
каждый R независимо представляет собой ОН или незамещенный C алкил;
15
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный C алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
16
1-8
3-8
6-10
3-8
каждый R независимо представляет собой Н, незамещенный С алкил, незамещенный С циклоалкил, незамещенный гетероцикл, незамещенный С арил или незамещенный С циклоалкенил;
17
1-8
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
18
1-8
каждый R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
19
1-8
каждый R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
20
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
25
3-8
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, гидроксила, амино, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, карбоновой кислоты, амида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1 или 2;
каждый p независимо равен 1 или 2; и
q равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и п равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (3) предлагается соединение по варианту реализации изобретения (1) или (2), отличающееся тем, что:
1
2
4
5
20
1-8
каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного или замещенного C алкила и галогена; причем каждый заместитель указанного алкила независимо выбран из одного или более R;
3
17
20
1-8
R представляет собой незамещенный или замещенный C алкил, галоген или -OR; при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
6
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
7
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
1-8
1-3
q
1-3
2
2
3
2
2
2
2
3
R представляет собой Н или незамещенный или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН, галогена, -ОС алкила и -(ОС алкилена)-ОС алкила (например, -ОСНСН-ОСН или -(ОСНСН)-ОСНСН);
10
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
11
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
17
1-8
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
18
1-8
каждый R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
19
1-8
каждый R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
20
3-8
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, амино, нитро, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероцикла, сложного эфира, альдегида, кетона, карбоновой кислоты, амида, сульфонамида, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты;
25
3-8
3-8
1-6
каждый R независимо выбран из галогена, гидроксила, амино, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного Сциклоалкенила, незамещенного C арила, незамещенного гетероцикла, карбоновой кислоты и амида;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1 или 2; и
q равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (4) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения (1), (2) или (3), отличающееся тем, что:
1
2
4
5
1-8
1-8
каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного C алкила, C гаогеналкил и галогена;
3
17
1-8
1-8
R представляет собой незамещенный С алкил, C галогеналкил, галоген или -OR;
6
25
1-8
R представляет собой Н или незамещенный, или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из одного или более R;
7
R представляет собой Н;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
1-8
1-3
q
1-3
R представляет собой Н или незамещенный или замещенный C алкил, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН, галогена, -OC алкила и -(OC алкилена)-ОС алкила;
10
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
11
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
17
1-8
R представляет собой незамещенный C алкил;
18
1-8
каждый R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
19
каждый R представляет собой Н;
25
3-8
3-8
1-6
R независимо выбран из галогена, гидроксила, амино, простого эфира, тиоэфира, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, карбоновой кислоты и амида;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1 или 2; и
q равен 1, 2 или 3;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (5) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (4), отличающееся тем, что:
1
2
4
5
1-8
каждый R, R, R и R независимо выбран из Н, незамещенного C алкила, и галогена;
3
17
1-8
R представляет собой C галогеналкил, галоген или -OR;
6
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
7
R представляет собой Н;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного C алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-8
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
10
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
11
1-8
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
17
1-8
R представляет собой незамещенный C алкил;
18
1-8
каждый R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
19
каждый R представляет собой Н;
m равен 0 или 1; и
n равен 0, 1 или 2;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
6
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (6) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (5), отличающееся тем, что:
1
R представляет собой Н или галоген;
2
R представляет собой Н;
3
17
1-3
R представляет собой С галогеналкил, галоген или -OR;
4
R представляет собой Н;
5
R представляет собой Н или галоген;
6
1-3
R представляет собой Н или незамещенный C алкил;
7
R представляет собой Н;
8
9
10
11
1-8
R выбран из Н, OR, NRR, сульфоната, сульфоновой кислоты, фосфоната, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и незамещенного или замещенного гетероцикла, при том, что указанный гетероцикл выбран из тетразола, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, тиофена, пиразола и пиррола; и причем заместитель указанного гетероцикла выбран из незамещенного или замещенного С алкила, при том, что заместитель указанного алкила выбран из ОН и галогена;
9
1-4
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
10
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
11
1-3
R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
17
1-3
R представляет собой незамещенный С алкил;
18
1-3
каждый R представляет собой Н или незамещенный С алкил;
19
каждый R представляет собой Н;
m равен 0 или 1; и
n равен 0, 1 или 2;
или его таутомер;
или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше соединений;
при условии, что:
(a) когда m равен 1, тогда n не равен 0;
8
9
10
11
(b) когда m равен 1, тогда R представляет собой OR или NRR;
8
(c) когда m равен 0 и n равен 0, тогда R представляет собой Н; и
8
(d) когда m равен 0, и n не равен 0, тогда R не представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (7) предлагается соединение по варианту реализации изобретения (1), отличающееся тем, что:
20
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
2
1-8
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -OCалкила, -SC алкила, -OC(O)C алкила, -С(O)ОС алкила, карбоновой кислоты, -С(O)С алкила, -C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, -S(O)N(R)(R), -NRS(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного C алкила;
21
22
23
24
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
2
1-8
каждый R, R, R и R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -ОСалкила, -SC алкила, незамещенного C алкила -OC(O)Cалкила, -С(O)ОС алкила, карбоновой кислоты, -C(O)C алкила, -C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, -S(O)N(R)(R), -NRS(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и Rнезависимо выбран из Н и незамещенного С алкила; и
25
x
y
x
y
x
y
x
y
1-8
1-8
3-8
3-8
1-6
1-8
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -NRR, ОС алкила, -SCалкила, карбоновой кислоты, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного C арила, незамещенного гетероцикла, C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного C алкила.
В варианте реализации изобретения (8) предлагается соединение по варианту реализации изобретения (1), отличающееся тем, что:
20
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
2
1-3
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -ОС алкила, -SC алкила, -OC(O)C алкила, -C(O)OC алкила, карбоновой кислоты, -C(O)C алкила, -C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, -S(O)N(R)(R), -NRS(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного Cалкила;
21
22
23
24
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
2
1-3
каждый R, R, R и R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -OC алкила, -SC алкил, незамещенный С алкила, -ОС(O)С алкила, -C(O)OC алкил, карбоновой кислоты, -C(O)C алкила, -C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, -S(O)N(R)(R), -NRS(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; каждый R и Rнезависимо выбран из Н и незамещенного С алкила; и
25
x
y
x
y
x
y
x
y
1-3
1-3
3-8
3-8
1-6
1-3
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -NRR, ОС алкила, -SC алкила, карбоновой кислоты, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного С алкила.
В варианте реализации изобретения (9) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (3), отличающееся тем, что:
20
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
2
1-8
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -OCалкила, -SC алкила, -OC(O)C алкила, -С(O)ОС алкила, карбоновой кислоты, -С(О)C алкила, -C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, -S(O)N(R)(R), -NRS(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного С алкила.
В варианте реализации изобретения (10) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (3), отличающееся тем, что:
20
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
2
1-3
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -ОС алкила, -SC алкила, -OC(O)C алкила, -C(O)OC алкила, карбоновой кислоты, -C(O)C алкила, -C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, -S(O)N(R)(R), -NRS(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного Салкила.
В варианте реализации изобретения (11) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (4) и (9), отличающееся тем, что:
25
x
y
x
y
x
y
x
y
1-8
1-8
3-8
3-8
1-6
1-8
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -NRR, OC алкила, -SC алкила, карбоновой кислоты, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного C арила, незамещенного гетероцикла, C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного C алкила.
В варианте реализации изобретения (12) предлагается соединение по вариантам реализации изобретения от (1) до (4) и (10), отличающееся тем, что:
25
x
y
x
y
x
y
x
y
1-3
1-3
3-8
3-8
1-6
1-3
каждый R независимо выбран из галогена, -ОН, -NRR, OC алкила, -SC алкила, карбоновой кислоты, незамещенного С циклоалкила, незамещенного С циклоалкенила, незамещенного С арила, незамещенного гетероцикла, C(O)N(R)(R), -NRC(O)R, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты и фосфорной кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного С алкила.
В варианте реализации изобретения (13) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (4), отличающееся тем, что:
x
y
x
y
1-3
1-3
1-3
1-3
каждый заместитель указанного алкила выбран из галогена, -ОН, -CN, нитро, -NRR, -OC алкила, -OC(O)C алкила, -С(O)ОС алкила и карбоновой кислоты; причем каждый R и R независимо выбран из Н и незамещенного Cалкила;
В варианте реализации изобретения (14) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (4), отличающееся тем, что каждый заместитель указанного алкила представляет собой галоген.
8
9
10
11
В варианте реализации изобретения (15) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (14), где R выбран из Н, OR и NRR.
В варианте реализации изобретения (16) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 0;
n равен 0; и
8
R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (17) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 1;
8
9
9
1-8
R представляет собой OR, где R представляет собой незамещенный C алкил;
18
R представляет собой Н; и
19
R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (18) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 1;
8
9
9
R представляет собой OR, где R представляет собой Н;
18
R представляет собой Н; и
19
R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (19) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 1;
8
9
9
1-8
R представляет собой OR, где R представляет собой незамещенный C алкил;
18
1-8
R представляет собой незамещенный С алкил; и
19
R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (20) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 1;
8
9
9
R представляет собой OR, где R представляет собой Н;
18
1-8
R представляет собой незамещенный C алкил; и
19
R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (21) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 2;
8
10
11
10
11
1-8
1-8
R представляет собой NRR, где R представляет собой Н или незамещенный C алкил, и R представляет собой Н или незамещенный или замещенный С алкил;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (22) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 2;
8
9
9
1-8
R представляет собой OR, где R представляет собой незамещенный C алкил;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (23) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 1;
n равен 2;
8
9
9
R представляет собой OR, где R представляет собой Н;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
В варианте реализации изобретения (24) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (15), отличающееся тем, что:
m равен 0;
n равен 2;
8
9
9
R представляет собой OR, где R представляет собой Н;
18
каждый R представляет собой Н; и
19
каждый R представляет собой Н.
6
В варианте реализации изобретения (25) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (24), при условии, что R не представляет собой Н.
6
18
19
В варианте реализации изобретения (26) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (24), при условии, что R не представляет собой Н, R представляет собой Н и R представляет собой Н.
1-8
1-4
1-4
В варианте реализации изобретения (27) предлагается соединение по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (26), отличающееся тем, что C алкил независимо необязательно заменен С алкилом, и в том случае, если он не замещен, то каждый С алкил независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, изобутила и втор-бутила.
В варианте реализации изобретения (28), предлагается соединение, выбранное из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и ;
и его таутомеров;
и фармацевтически приемлемой соли любого из перечисленных выше соединений.
В варианте реализации изобретения (29) предлагается фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (28) и фармацевтически приемлемый носитель.
В варианте реализации изобретения (30) предлагается соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (29) для применения в лечении воспалительного заболевания или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В варианте реализации изобретения (31) предлагается соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (29) для применения в лечении воспалительного заболевания или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при том, что заболевание или патологическое состояние представляет собой глазное воспалительное заболевание или патологическое состояние или кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние.
В варианте реализации изобретения (32) предлагается способ лечения заболевания или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из вариантов реализации изобретения от (1) до (29), приводящему таким образом к вылечиванию заболевания или патологического состояния.
В варианте реализации изобретения (33) предлагается способ по варианту реализации изобретения (32), отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние представляет собой (а) глазное воспалительное заболевание или патологическое состояние; или (b) кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние.
В варианте реализации изобретения (34) предлагается способ по варианту реализации изобретения (32) или (33), отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние представляет собой глазное воспалительное заболевание или патологическое состояние;
В дополнительном варианте реализации изобретения воспалительное заболевание или патологическое состояние выбрано из: возрастной макулярной дистрофии, влажной формы макулярной дистрофии, сухой формы макулярной дистрофии, увеита, сухости глаз, кератита, аллергических глазных заболеваний и патологических состояний, поражающих заднюю часть глаза, таких как макулопатии и дегенеративные изменения сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулодистрофию, экссудативную возрастную макулодистрофию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретролентальную фиброплазию, острую макулярную нейроретинопатию, центральную серозную хориопатию, кистозный макулярный отек, и диабетический макулярный отек; инфекционного кератита, герпетического кератита, роговичного ангиогенеза, лимфо-ангиогенеза, ретинита и хориоидита, такого как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезни Бехчета, дробьевидной ретинохороидопатии, инфекций (сифилиса, лаймоборрелиоза, туберкулеза, токсоплазмоза), промежуточного увеита (воспаления pars plana), многоочагового хориоидита, синдрома множественных преходящих белых точек (mewds), саркоидоза глаз, склеротенонита, серпигинозного хориоидита, субретинального фиброза и синдрома увеита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада; сосудистых болезней/экссудативных болезней, таких как окклюзионное поражение артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, цистоидный макулярный отек, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветки вены сетчатки, гипертензионные изменения дна глаза, глазной ишемический синдром, артериальная микроаневризма сетчатки, болезнь Коатса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия вены половины сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветки артерии сетчатки, заболевание сонной артерии (CAD), ангиит «ветка в инее», серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная эксудативная форма витреоретинопатии, и болезнь Илза; травматических/хирургических заболеваний, таких как метастатическая офтальмия, увеитное заболевание сетчатки, отслоение сетчатки, травма, заболевания, обусловленные действием лазера, заболевания, обуловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, недостаточную перфузия во время операции, радиационную ретинопатия, ретинопатия при пересадке костного мозга, послеоперационное лечения раны на воспаление на роговице, и воспаление после операции по удалению катаракты; пролиферативных заболеваний, таких как пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальная мембрана и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционных заболеваний, таких какглазной гистоплазмоз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, связанные с ВИЧ-инфекцией заболевания сетчатки, связанное с ВИЧ-инфекцией заболевание сосудистой оболочки глаза, связанное с ВИЧ-инфекцией увеитное заболевание, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаза, туберкулез глаза, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетических заболеваний, таких как пигментный ретинит, связанные с дистрофией сетчатки системные нарушения, врожденная постоянная куриная слепота, колбочковая дегенерация, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Веста, паттерн-дистрофия пигментного эпителия сетчатки, сцепленный с Х-хромосомой ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Bietti и эластическая псевдоксантома; разрывов/макулярных отверстий сетчатки, таких как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и гигантский разрыв сетчатки; опухолей, таких как, связанные с опухолями заболевания сетчатки, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, остеома сосудистой оболочки глаза, метастазы сосудистой оболочки глаза, комбинированная гамартома сетчатой оболочки глаза и пигментный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфомы; и других разнообразных заболеваний, поражающих заднюю часть глаза, таких как точечная внутренняя хориоидопатия острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопические дегенеративные изменения сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, системных воспалительных заболеваний, таких как острое нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, обструктивные заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включающие ишемическую болезнь сердца, нейровоспаление, неврологические нарушения, боли и иммунологические нарушения, астму, аллергические заболевания, воспаление, системную красную волчанку, псориаз, заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймер, артрит, сепсис, воспалительное заболевания кишечника, кахексия, болезнь Руньон-Гебердена, послеоперационное воспаления роговой оболочки глаза, блефарит, дисфункцию мейбомиевых желез (MGD), лечение кожной раны, лечения ожогов на роговице, розацеа, диффузный нейродермит, акне, псориаз, себорейная экзема, актинический кератоз, простые бородавки, солнечная геродермия, ревматоидный артрит и родственных воспалительных заболеваний, алопеция, глаукома, окклюзии вен, дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (PVR), и любого другого дегенеративного заболевания любого фоторецептора или пигментного эпителия сетчатки.
В варианте реализации изобретения (35) предлагается способ по варианту реализации изобретения (34), отличающийся тем, что глазное воспалительное заболевание или патологическое состояние выбрано из: сухости глаз, послеоперационной раны на роговице, послеоперационного воспаления на роговице и воспаления после операции по удалению катаракты.
В варианте реализации изобретения (36) предлагается способ по варианту реализации изобретения (32) или (33), отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние представляет собой кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние;
В дополнительном варианте реализации изобретения кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние выбрано из: а кожной раны, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, ожогов, розовых угрей, диффузного нейродермита, акне, псориаза, себорейной экземы, актинического кератоза, базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака, меланомы, простых бородавок, солнечной геродермии, светового повреждения, меланодермии, поствоспалительной гиперпигментации, нарушения пигментации, алопеции, рубцевых или нерубцевых форм.
В варианте реализации изобретения (37) предлагается способ по варианту реализации изобретения (36), отличающийся тем, что кожное воспалительное заболевание или патологическое состояние представляет собой псориаз или розацеа.
В варианте реализации изобретения (38) предлагается способ по любому из вариантов реализации изобретения от (32) до (37), отличающийся тем, что субъект представляет собой человека.
В варианте реализации изобретения (39) предлагается способ по варианту реализации изобретения (32), отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние выбрано из острого нарушения мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца, обструктивного заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованной ретровирусной инфекцией, сердечно-сосудистого заболевания, такого как ишемическая болезнь сердца, нейровоспаления, нервного расстройства, боли, иммунологического заболевания, ревматоидного артрита, астмы, аллергического заболевания, системной красной волчанки, болезни Альцгеймера, артрита, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, кахексии и болезни Руньон-Гебердена.
В варианте реализации изобретения (40) предлагается способ по варианту реализации изобретения (39), отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние представляет собой ревматоидный артрит.
В варианте реализации изобретения (41) предлагается способ по варианту реализации изобретения (39) или (40), отличающийся тем, что субъект представляет собой человека.
Следующие Примеры иллюстрируют каким способом соединения по данному изобретению могут быть получены и приводят детали некоторых специфических химических превращений. Примеры приведены в иллюстративных целях только и не предназначены, не должны быть истолкованы как ограничивающие данное изобретение каким либо способом. Специалисты в данной области техники будут способны изменить методики и/или адаптировать к Примерам, чтобы синтезировать любое соединение по данному изобретению, охватываемого Формулой I, и будет понятно, что вариации и модификации Примеров могут быть сделаны без выхода за рамки духа и объема данного изобретения.
Все реактивы, растворители, катализаторы для которых не описан синтез, были куплены у поставщиков химических реактивов, таких как Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MIC-scientific, ЗАО; тем не менее некоторые известные промежуточные соединения были получены в соответствии с опубликованными методиками.
Названия соединения были получены с помощью ACDLab версия 12,5; использованные в Примерах, названия некоторых промежуточных соединений и реактивов были получены с помощью программного обеспечения, такого как Chem Bio Draw Ultra version 12.0, ACDLab version 12,5 или Auto Nom 2000 от MDL ISIS Draw 2,5 SP1.
В общем, характеризация соединений была выполнена с помощью ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР были записаны на 300 или 600 МГц Varian ЯМР-спектрометре и получены при комнатной температуре. Химические сдвиги выражены в м.д. относительно сигнала как внутреннего стандарта ТМ, так и сигнала растворителя.
Обычно соединения по данному изобретению очищали с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, если не указано иное.
Пример 1
Соединение 1
1-(4-Бромфенил)-3-[1-(1Н-имидазол-2-ил)пропил]мочевина
4
2
4
К раствору 1-(1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-амин дигидрохлорида (23 мг, 0,12 ммоль) и 2 мл пиридина при 25°С прибавили 4-бром-фенилизоцианат (23 мг, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь погасили насыщенным NHCl (2 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (10 мл). Фазы разделили и органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, используя 100% этилацетат с получением Соединения 1 в виде белого твердого вещества.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц) δ м.д.: 8,76 (с, 1Н), 7,37 (к, J=9,0 Гц, 4Н), 6,92 (уш.с, 1Н), 6,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,72-4,78 (м, 1Н), 1,83 (дквин, J=13,8, 7,1 Гц, 1Н), 1,73 (дквин, J=13,8, 7,1 Гц, 1Н), 0,78 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения от 2 до 6 и от 28 до 31 получили из соответствующего аминоимидазола способом аналогичным, описанному в Примере 1 для Соединения 1. Результаты приведены в Таблице 1.
Пример 2
Соединение 7
Этил-[2-(1-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пропил)-1Н-имидазол-1-ил]ацетат
2
4
К раствору Соединения 1 (257 мг, 0,80 ммоль) и 12 мл ДМФА при 25°С прибавили карбонат калия (220 мг, 1,60 ммоль) и этил-2-бромацетат (0,18 мл, 1,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали до получения масла и погасили водой (4 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (20 мл). Фазы разделили и органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, используя 100% этилацетат с получением Соединения 7 в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD, 300 МГц) δ м.д.: 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,89-5,13 (м, 2Н), 4,76-4,82 (м, 1Н), 4,12 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 1,85-2,11 (м, 2Н), 1,14-1,25 (м, 3Н), 0,91-1,03 (м, 3Н).
Соединения от 8 до 12, 14, 15 и от 32 до 35 получили из соответствующей мочевины способом аналогичным, описанному для Соединения 7. Результаты приведены в Таблице 2.
Пример 3
Соединение 23
Этил-3-[2-(1-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пропил)-1Н-имидазол-1-ил]пропаноат
К раствору Соединения 1 (137 мг, 0,43 ммоль) и 10 мл EtOH при 25°С прибавили DMAP (52 мг, 0,43 ммоль) и этилакрилат (0,47 мл, 4,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°С в микроволновой печи в течение 3 часов. Смесь концентрировали до получения масла и остаток очистили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, используя 100% этилацетат с получением Соединения 23 в виде светло-желтого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD, 300 МГц) δ м.д.: 7,24-7,39 (м, 4Н), 7,06 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,99 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 4,24-4,36 (м, 1Н), 4,10 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения 24 и 25 получили из соответствующей мочевины, способом аналогичным, описанному для Соединения 20. Результаты приведены в Таблице 3.
Пример 4
Соединение 16
[2-(1-{[(4-Бромфенил)карбамоил]амино)пропил)-1Н-имидазол-1-ил]уксусная кислота
2
4
К раствору Соединения 2 (99 мг, 0,24 ммоль) и 10 мл этанола прибавили 1 мл 1N NaOH. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь погасили 10% HCl (1 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли четыре раза ацетоном : гексанами (1:9) с получением Соединения 16 в виде светло-желтого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD, 300 МГц) δ м.д.: 7,40 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,24-7,37 (м, 4Н), 5,07-5,17 (м, 1Н), 4,88-4,98 (м, 2Н), 1,94-2,11 (м, 2Н), 1,04 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения от 17 до 22 получили из соответствующих сложных эфиров способом аналогичным, описанному для Соединения 16. Результаты приведены в Таблице 4.
Пример 5
Соединение 26
{2-[(1S)-1-{[(4-Бромфенил)карбамоил]амино}бутил]-1Н-имидазол-1-ил}уксусная кислота
2
4
Раствор Соединения 9 (100 мг, 0,22 ммоль) и 10 мл муравьиной кислоты перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь погасили водой (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли дважды ацетоном : гексаном (5:95) с получением Соединения 26 в виде белого с металлическим оттенком твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD, 300 МГц) δ: 7,46 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 5,13-5,27 (м, 1Н), 4,96-5,11 (м, 2Н), 1,90-2,04 (м, 2Н), 1,32-1,64 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения 27 и от 36 до 39 получили из соответствующей производной сложного эфира способом аналогичным, описанному для Соединения 26. Результаты приведены в Таблице 5.
Пример 6
Соединение 40
2-(2-{(1S)-2-метил-1-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропил}-1Н-имидазол-1-ил)ацетамид
2
4
К раствору Соединения 36 (50 мг, 0,13 ммоль) и 6 мл безводного тетрагидрофурана под аргоном при -78°С прибавили триэтиламин (17 мг, 0,17 ммоль) и этилхлорформиат (17 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, затем в реакционную колбу пропускали газообразный аммиак в течение 1 минуты. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь погасили водой (1 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл). Фазы разделили и органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт очистили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, используя метанол : дихлорметан (1:9) с получением Соединения 40 в виде белого твердого вещества. Физико-химические данные для Соединения 40 проиллюстрированы в Таблице 6.
Соединение 41
2-(2-{(1S)-2-метил-1-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропил}-1Н-имидазол-1-ил)-N-пропилацетамид
2
4
Раствор Соединения 36 (47 мг, 0,12 ммоль), EDC (35 мг, 0,18 ммоль), HOBt (255 мг, 0,18 ммоль), пропиламин (9 мг, 0,14 ммоль), N-метилморфолин (25 мг, 0,24 ммоль) и 8 мл безводного дихлорметана перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь погасили водой (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт очистили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, используя 100% этилацетат с получением Соединения 41 в виде белого твердого вещества. Физико-химические данные для Соединения 41 проиллюстрированы в Таблице 6.
Соединение 42
N,N-Диметил-2-(2-{(1S)-2-метил-1-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропил}-1Н-имидазол-1-ил)ацетамид
Соединение 42 получили из соответствующей производной кислоты способом аналогичным, описанному для Соединения 41. Физико-химические данные для Соединение 42 проиллюстрированы в Таблице 6.
Пример 7
Соединение 13
1-(4-Бромфенил)-3-{1-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}мочевина
2
4
К раствору Соединения 5 (150 мг, 0,49 ммоль) в 2 мл ДМФА в герметично закрытой пробирке при 25°С прибавили карбонат калия (100 мг, 0,75 ммоль) и 2-бромэтанол (0,10 мл, 1,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 36 часов. Смесь концентрировали до получения масла и погасили водой (4 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (20 мл). Фазы разделили и органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, используя метанол : дихлорметан (1:9) с получением Соединения 13 в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD, 300 МГц) δ: 7,22-7,40 (м, 4Н), 7,08 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 4,21-4,37 (м, 1Н), 4,01-4,15 (м, 1Н), 3,72-3,89 (м, 2Н), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 8
Биологические Данные
Tetra
50
Биологическая активность соединений Формулы I изложена ниже в Таблице 7. Клетки CHO-Gα16, стабильно экспрессирующие FPR2, культивировали в (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина). В целом, за день до эксперимента высеивали 18000 клеток/лунку в 384-луночный планшет с прозрачным дном, покрытый поли-D-лизином. На следующий день на FLIPR проводили скрининг, вызванной соединением кальциевой активности. Планшеты с лекарством приготовили с использованием 384-луночных микропланшетов и ЕР3 и роботизированной разливочной станции MultiPROBE. Соединения тестировали при концентрациях в диапазоне от 0,61 до 10000 нМ. Результаты представлены в виде ЕС (нм) и значений эффективности.