АНТИТЕЛА К HER

1. Мультиспецифичное антитело, включающее антигенсвязывающий домен, который специфично связывается с EGFR и HER3, где токсичность антитела меньше, чем токсичность антагониста EGFR.
2. Антитело по п.1, где токсичность представляет собой дерматологическую токсичность.
3. Антитело по п.1, где антагонист EGFR представляет собой цетуксимаб.
4. Антитело по п.1, где антитело ингибирует биологическую активность, по меньшей мере, одного из EGFR и HER3.
5. Антитело по п.2, где антитело ингибирует связывание EGF с EGFR.
6. Антитело по п.2, где антитело ингибирует индуцированное TGF-α фосфорилирование EGFR.
7. Антитело по п.1, где антитело ингибирует рост опухолевой клетки.
8. Антитело по п.1, где антитело связывается с доменом III EGFR.
-6
9. Антитело по п.1, где антитело связывается с EGFR и HER3 с Kd менее чем 10 M.
-6
-7
10. Антитело по п.9, где антитело связывается с EGFR с Kd менее чем 10 M и связывается с HER3 с Kd менее чем 10 M.
11. Антитело по п.1, где антитело включает
(a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность LSGDWIH (SEQ ID NO: 48);
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VGEISAAGGYTD (SEQ ID NO: 51); и
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность ARESRVSFEAAMDY (SEQ ID NO: 53); и
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность NIATDVA (SEQ ID NO: 55);
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SASF (SEQ ID NO: 56); и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEPEPYT (SEQ ID NO: 57).
12. Антитело по п.1, содержащее
(a) вариабельный домен тяжелой цепи, характеризующийся, по меньшей мере, 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 30;
(b) вариабельный домен легкой цепи, характеризующийся, по меньшей мере, 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 29; или
(c) вариабельный домен тяжелой цепи, как в (a), и вариабельного домена легкой, цепи как в (b).
13. Антитело по п.12, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи из SEQ ID NO: 30.
14. Антитело по п.12, содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 29.
15. Мультиспецифичное антитело, содержащее последовательность вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 30 и последовательность вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 29.
16. Антитело по п.1, где антитело представляет собой полноразмерное антитело IgG1.
17. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по п.1.
18. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.17.
19. Мультиспецифичное антитело, включающее антигенсвязывающий домен, который специфично связывается с EGFR и HER3, где антитело включает
(a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность LSGDWIH (SEQ ID NO: 48);
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VGEISAAGGYTD (SEQ ID NO: 51); и
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность ARESRVSFEAAMDY (SEQ ID NO: 53); и
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность NIATDVA (SEQ ID NO: 55);
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SASF (SEQ ID NO: 56); и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEPEPYT (SEQ ID NO: 57).
20. Мультиспецифичное антитело, содержащее антигенсвязывающий домен, который специфично связывается с EGFR и HER3, где антитело включает
(a) вариабельный домен тяжелой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 30;
(b) вариабельный домен легкой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 29; или
(c) вариабельный домен тяжелой цепи, как в (a), и вариабельный домен легкой цепи, как в (b).
21. Антитело по п.20, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи из SEQ ID NO: 30.
22. Антитело по п.20, содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 29.
23. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п.18 таким образом, что производится антитело.
24. Иммуноконъюгат, содержащий антитело по п.1 и цитотоксический агент.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Способ лечения субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по п.1.
27. Способ по п.26, где рак включает в себя клетки, которые экспрессируют EGFR и HER3.
28. Способ по п.26, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, меланомы, рака яичника, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легкого.
29. Способ ингибирования биологической активности рецептора HER у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по п.1 для ингибирования биологической активности рецептора HER.
30. Антитело по п.1 для применения в качестве лекарства.
31. Антитело по п.1 для применения в лечении рака.
32. Антитело по п.31, где рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, меланому, рак яичника, рак предстательной железы или немелкоклеточный рак легкого.
33. Антитело по п.1 для применения в ингибировании биологической активности рецептора HER.
34. Применение антитела по п.1 в производстве лекарства.
35. Применение по п.34, где лекарство предназначено для лечения рака.
36. Применение по п.35, где рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, меланому, рак яичника, рак предстательной железы или немелкоклеточный рак легкого.
37. Применение по п.34, где лекарство предназначено для ингибирования биологической активности рецептора HER.