БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВИРУЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЦИТОКИНОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D1-D2-D3): (1) домен D1 группировки, направленной на ткань или очаг заболевания («D1»); (2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и (3) домен D3 маскирующей группировки («D3»); где функция D1 состоит в направлении биологически активируемой группировки к намеченному месту терапии; и где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии.
2. Биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D1-D2-D3): (1) домен D1 группировки, увеличивающей период полувыведения («D1»); (2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и (3) домен D3 маскирующей группировки («D3»); где функция D1 состоит в направлении биологически активируемой группировки к намеченному месту терапии и увеличении периода полувыведения D2; и где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии.
3. Биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D1-D2-D3): (1) домен D1 группировки с двойной функцией («D1»); (2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и (3) домен D3 маскирующей группировки («D3»); где функция D1 состоит в направлении и удержании биологически активируемой группировки в намеченном месте терапии; и где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии.
4. Биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D3-D2-D1): (1) домен D3 маскирующей группировки («D3»); (2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и (3) домен D1 группировки, направленной на ткань или очаг заболевания («D1»); где функция D1 состоит в направлении биологически активируемой группировки к намеченному месту терапии; и где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии.
5. Биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D3-D2-D1): (1) домен D3 маскирующей группировки («D3»); (2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и (3) домен D1 группировки, увеличивающей период полувыведения («D1»); где функция D1 состоит в направлении биологически активируемой группировки к намеченному месту терапии и увеличении периода полувыведения D2; и где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии.
6. Биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D3-D2-D1): (1) домен D3 маскирующей группировки («D3»); (2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и (3) домен D1 группировки с двойной функцией («D1»); где функция D1 состоит в направлении и удержании биологически активируемой группировки в намеченном месте терапии; и где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии.
7. Конструкция по любому из пп. 1-6, где каждый из доменов Dl, D2 и D3 конструкции имеет форму мономера, форму димера или они взятые вместе имеют форму комбинации димера и мономера.
8. Конструкция по любому из пп. 1-7, где домен D1 выбран из группы, состоящей из: антитела, или фрагмента антитела, или лиганда или его варианта, или рецептора или его варианта, способных связываться с опухоль-ассоциированным антигеном (ТАА) или тканеспецифичными антигеном или мишенью; молекулой клеточной поверхности или белком внеклеточного матрикса; протеазой(ами) и любым(и) остатком(ами), подверженным(и) посттрансляционной модификации.
9. Конструкция по п. 8, где домен D1 представляет собой антитело или фрагмент антитела к модулятору иммунных контрольных точек.
10. Конструкция по любому из пп. 1-7, где домен D1 представляет собой Fc-домен, выбранный из группы, состоящей из Fc-домена человеческого IgG1 (иммуноглобулин G1), Fc-домена человеческого IgG2, Fc-домена человеческого IgG3, Fc-домена человеческого IgG4, Fc-домена IgA, Fc-домена IgD, Fc-домена IgE, Fc-домена IgG и Fc-домена IgM.
11. Конструкция по п. 10, где Fc-домен представляет собой Fc-домен, имеющий отключенную эффекторную функцию и/или имеющий функцию увеличения периода полувыведения.
12. Конструкция по любому из пп. 10-11, где Fc-домен представляет собой Fc-домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, изложенных в SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO: 156 и SEQ ID NO:166-168.
13. Конструкция по любому из пп. 1-12, где домен D2 представляет собой цитокин, выбранный из группы, состоящей из интерлейкина-2 (IL-2) (SEQ ID NO:8), интерлейкина-4 (IL-4) (SEQ ID NO: 17), интерлейкина-7 (IL-7) (SEQ ID NO: 18), интерлейкина-9 (IL-9) (SEQ ID NO: 19), интерлейкина-10 (IL-10) (SEQ ID NO:20), интерлейкина-12 альфа (IL-12α) (SEQ ID NO:21), интерлейкина-12 бета (IL-12β) (SEQ ID NO:22), интерлейкина-15 (IL-15) (SEQ ID NO:2), интерлейкина-23 альфа (IL-23α) (SEQ ID NO:23) и трансформирующего фактора роста β (TGFβ) (SEQ ID NO:24) или их вариантов.
14. Конструкция по п. 13, где домен D2 представляет собой IL-15 (SEQ ID NO:2).
15. Конструкция по п. 14, где домен D2 представляет собой полипептид варианта IL-15, содержащий одну или более чем одну аминокислотную замену или делецию в положении 30, 31, 32, 58, 62, 63, 67, 68 или 108 SEQ ID NO:2.
16. Конструкция по п. 15, где домен D2 представляет собой полипептид варианта IL-15, имеющий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO:3.
17. Конструкция по п. 13, где домен D2 представляет собой IL-2 (SEQ ID NO:8).
18. Конструкция по п. 13, где домен D2 представляет собой полипептид варианта IL-2, содержащий одну или более чем одну аминокислотную замену или делецию в положении 19, 20, 38, 41, 42, 44, 88, 107, 125 или 126 SEQ ID NO:8.
19. Конструкция по любому из пп. 1-18, где D2 соединен с D1 пептидным линкером («L1»), выбранным из группы, состоящей из пептидного линкера, расщепляемого протеазой, и нерасщепляемого пептидного линкера.
20. Конструкция по п. 19, где пептидный линкер, расщепляемый протеазой, выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO:71-96 и 157-161.
21. Конструкция по п. 19, где нерасщепляемый пептидный линкер выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO:107-127.
22. Конструкция по любому из пп. 1-21, где домен D3 выбран из группы, состоящей из когнатного рецептора/партнера по связыванию (или его варианта) и любого партнера по связыванию, идентифицированного для D2 и способного маскировать активность D2.
23. Конструкция по любому из пп. 1-21, где домен D3 выбран из группы, состоящей из белка, пептида, фрагмента ДНК, фрагмента РНК, полимера, антитела и фрагмента антитела, способных маскировать активность D2.
24. Конструкция по п. 22, где домен D3 является когнатным рецептором/партнером по связыванию (или его вариантом) для IL-15 и содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO:4, или ее любой функциональный фрагмент.
25. Конструкция по п. 22, где домен D3 является когнатным рецептором/партнером по связыванию (или его вариантом) для IL-15 и содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO:5.
26. Конструкция по п. 22, где домен D3 является когнатным рецептором/партнером по связыванию (или его вариантом) для IL-2 и содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO:10.
27. Конструкция по любому из пп. 1-26, где D2 соединен с D3 пептидным линкером («L2»), выбранным из группы, состоящей из пептидного линкера, расщепляемого протеазой, и нерасщепляемого пептидного линкера.
28. Конструкция по п. 27, где пептидный линкер, расщепляемый протеазой, выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO:71-96 и 157-161.
29. Конструкция по п. 27, где нерасщепляемый пептидный линкер выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO:107-127.
30. Конструкция по любому из пп. 1-29, где оба из L1 и L2 представляют собой пептидные линкеры, расщепляемые протеазами.
31. Конструкция по любому из пп. 1-29, где оба из L1 и L2 представляют собой нерасщепляемые пептидные линкеры.
32. Конструкция по любому из пп. 1-29, где L1 представляет собой пептидный линкер, расщепляемый протеазой и L2 представляет собой нерасщепляемый пептидный линкер.
33. Конструкция по любому из пп. 1-29, где L1 представляет собой нерасщепляемый пептидный линкер и L2 представляет собой пептидный линкер, расщепляемый протеазой.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию по любому из пп. 1-33 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
35. Способ лечения рака или метастазирования рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 34.
36. Способ по п. 35, дополнительно включающий второй терапевтический агент или терапию, позволяющие лечить рак или метастазирование рака у субъекта.
37. Способ лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 34.
38. Способ по п. 37, дополнительно включающий второй терапевтический агент или терапию, позволяющие лечить аутоиммунное заболевание у субъекта.
39. Способ лечения воспалительного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 34.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий второй терапевтический агент или терапию, позволяющие лечить воспалительное заболевание у субъекта.
41. Способ лечения вирусной инфекции у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 34.
42. Способ по п. 41, дополнительно включающий второй терапевтический агент или терапию, позволяющие лечить вирусную инфекцию у субъекта.
43. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая конструкцию по любому из пп. 1-33.
44. Вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 43.
45. Клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии по п. 44 или вектор экспрессии по п. 43.
46. Способ получения биологически активируемой полипептидной лекарственной конструкции по любому из пп. 1-33, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 45 в условиях, способствующих экспрессии биологически активируемой полипептидной лекарственной конструкции, и выделение белка биологически активируемой полипептидной лекарственной конструкции.
47. Выделенный белок биологически активируемой полипептидной лекарственной конструкции, полученный способом по п. 46.