Роль ионизированного железа в генерации активных форм о2 в процессе перекисного окисления липидов и перспективы использования дефероксамина как ингибитора свободнорадикального окисления

7. Звш-ин А.А., Слепнев С.Ю., Курочкина АИ. Оценка тяжести состояния больных с хирургической инфекцией // Анест. и реани-матол. - 2002. - №3. - С. 64-68.

8. Колесников И.С., Лыткин М.И., Тищенко М.И. и др. Интегральная реографиятела как метод оценки состояния системы кровообращения при хирургических заболеваниях // Вестник хирургии. - 1981. - Т. 126, № 1. - С. 9-19.

9. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферент. терапия. - 2000. - Т. 6, №4. - С. 3 - 14,

10. Мороз В В., Закс И.О., Мещеряков Г.Н. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивнойтерапии // Вестник интенсивной терапии. — 2004,-№4. — С. 3-6.

11. ОстапченкоД.А., Шишкина Е.В., Мороз В.В. Транспорт и потребление кислорода в критических состояниях / Анест. и реа-ниматол. - 2000. - № 2. - С. 68-71.

12. Jenkins А.В., Campbell L.V. The genetics and pathophysiology of diabetes mellitus type II //J. Inherit. Metab. Dis. — 2004. - V. 27, Ns.3. - P. 331-47.

13. KopernaT., SchulzF. Prognosis and treatment of peritonitis. Do we need new scoring systems? //Arch. Surg. — 1996. — V. 131,N° 2. - P. 180-186.

ГИРШ Андрей Оттович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи.

УДК 616-018+577.158+547.915+546.21+546.72 Ю. П. ОРЛОВ

МУЗ ГК БСМП №1, г. Омск

РОЛЬ ИОНИЗИРОВАННОГО ЖЕЛЕЗА В ГЕНЕРАЦИИ АКТИВНЫХ ФОРМ 02 В ПРОЦЕССЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЕФЕРОКСАМИНА КАК ИНГИБИТОРА

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ

Окислительное повреждение тканей играет ключевую роль в развитии многих патологических синдромов, приводящих к развитию большинства критических состояний, в основе которых лежит феномен свободноракальной активности при недостаточной анти-оксидантной защите. Далеко немаловажную роль в генерации агрессивных радикалов играют металлы переменной валентности, в частности двухвалентное железо. В обзоре отражена роль ионизированного железа при ряде патологических синдромов и определены перспективы использования металлокомплексона дефероксамина (Десферал), как ингибитора свободноракального окисления.

Роль 02 как окислителя и активного участника процессов жизнедеятельности организма известна с XVII - XVIII веков, но до 40-х годов прошедшего столетия участие кислорода в биологическом окислении принималось большинством исследователей как данность, а его патологическое влияние на клеточные структуры вообще не рассматривалось. Однако многими исследователями уже с начала прошлого века отмечалось, что тяжесть и исход любого критического состояния будет во многом зависеть от гипоксии. Именно гипоксия является одним из самых важных пусковых звеньев патогенеза при различных нарушениях обмена веществ, проявляющихся на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях [1, 4, 5, 7, 10, 13, 23].

Определенной вехой в развитии как биофизики, так и биохимии явилась теория свободно-радикальных (СР) процессов в клетках живого организма. Сво-

бодный радикал — это молекула или часть молекулы, имеющая один неспаренный электрон на внешней или внутренней орбите. Наличие свободного электрона наделяет химический элемент (или систему элементов) очень высокой реакционной способностью и обеспечивает биохимические реакции с их участием большой скоростью течения. Подобные реакции сопровождаются накоплением большого количества промежуточных продуктов окисления.

Отечественный исследователь Б.Н. Тарусов еще в 1954 г. предположил, что процесс накопления продуктов СР окисления прямо связан с кинетикой накопления симптомов и тяжестью патологического процесса. Как пример может быть рассмотрен гемолиз эритроцитов под воздействием токсичных продуктов СР окисления на мембрану клетки, подтверждающий теорию — окисление липидов мембран клетки молекулярным 0.2 является цепной СР реак-

цией с образованием гидроперекиси липидов. [7,23] Другими словами, липиды являются наиболее доступным субстратом для реакции СР окисления.

В организме существуют два пути использования Ог: оксидазный и оксигеназный (7]. Первый из них связан с окислением в митохондриях энергетических субстратов и реализуется конечным звеном дыхательной цепи цитохромоксидазой (реакция 1).

О2 + 4е - +4Н + -Н20

В процессе реакции 02 присоединяет 4 электрона и образуется вода, как продукт восстановления [14].

В противоположность оксидазному пути, оксигеназный (реакция 2) протекает с включением одного или двух атомов 02 в молекулу субстрата, чему способствуют ферменты оксигеназы. При этом происходит прямое восстановление 02 одним или двумя электронами до супероксидного анион — радикала (О2-) и далее — с образованием достаточно токсичных продуктов супероксидного аниона и перекиси водорода.

О2 О2'+2Н+ Н202 с +н+ ОН е +н Н20

" * н2о " "

В процессе реакции (2) одновалентное восстановление Н202 приводит к образованию гидроксильного радикала ( ОН) и воды. Таким образом, образовавшиеся в результате реакции радикальные ( ОН, О2") и нерадикальные Н202 могут трактоваться как реакционные или активные формы 02 (АФ02). Молекулярный же 02 в отличие от продуктов реакции (2) содержит два неспаренных электрона [13, 14].

В норме нейтрализация АФОг происходит в виде цепи последовательных реакций:

0'2+ о2—н2о2 + о2

катализируется супероксиддисмутазой

Н202 + СЬ' — СЮ + Н2 О

образование гипохлорита СЮ

н2о2 -» о2 + н2о

разложение перекиси под действием каталазы

Н202 + 2СБН — СБЗС + Н20 поддействием глутатионпероксидазы

Это так называемый ферментный путь устранения или инактивации АФ02.

Оксигеназный путь использования 02 показателен на примере системы микросомального окисления, содержащей цитохром Р-450 в митохондриях, где по пути следования электронов к цитохромоксидазе может возникать своеобразное «шунтирование электронов» — сброс одного электрона на 02.

Существуют несколько факторов, способствующих переключению (активации) использования 02с оксидазного пути на оксигеназный — это избыток ка-техоламинов и продуктов их неполного окисления при различных видах стресса, увеличение напряжения О., при гипербарической оксигенации, накопление ненасыщенных полиеновых липидов, избыток восстановленных пиридиннуклеотидов, инактивация ферментных и неферментных антиокислительных систем, накопление металлсодержащих комп-I лексов с переменной валентностью [5, 7,8, 10,13,28].

К настоящему времени описаны и другие пути активации АФ02, имеющие место при развитии воспаления, — это генерация нейтрофильных лейкоцитов в процессе фагоцитоза, реакции превращения ксан-тина в гипоксантин, синтез простагландинов и лейко-триенов [25].

Учитывая, что основной объем реакций, протекающих в дыхательной цепи, осуществляется в митохондриях с участием металлосодержащих ферментов, то образование АФ02 возможно также и в других реакциях:

в реакции Фентона

Бе2+ + Н2Ог - Ре3+ + ОН + ОН'

в реакции Хабер-Вайса с ионом Ре:,+

Ре3+ + О "2 — Ре2+ + 02

в реакции Осипова

Ре2+ + НСЮ — Ре3+ + С1/ + НО

в реакции с гидроперекисью липидов, где образуются радикалы гидроксила и липидов,

Ре2+ + ЮОН -»• Ре3+ + НО + Ю

Как известно, все продукты вышеописанных реакций обладают разрушительной активностью по отношению к белкам, кислотам и, главное, к клеточным мембранам. Ионы Ре3+ , участвующие в указанных реакциях, обладают свойством быстро менять валентность и превращаться в Ре2+ , также имеющим цитотоксические свойства.

Вот тут и проявляет себя вторая система инактивации АФ02, — неферментативная. Она включает в себя большое количество различных химических веществ — восстановленный глутатион, витамин С — аскорбиновая кислота, витамин Е — а-токоферол. Большое значение имеет и мочевая кислота, аминокислоты (таурин) и особенно белки, содержащий ионы металлов с переменной валентностью, — транс-феррин, лактоферрин, церулоплазмин. Связывая ионы металлов, такие белки снижают вероятность протекания радикал-генерирующих реакций.

Железосодержащие белки плазмы крови также играют существенную роль в генезе перекисного окисления липидов (ПОД). В опытах на животных показана корреляция между уровнем железосодержащих белков в плазме крови и степенью кислородной интоксикации при гипербарической оксигенацией (ГБО) [7,11,12, 13, 16]. В работах отмечается факт существенного (на 190%) увеличения внеэритроцитар-ного гемоглобина (ВЭГ), который является мощным катализатором свободнорадикальных процессов во время лечебных сеансов ГБО.

Активация ПОЛ отмечается и при ишемии, как следствие сниженной перфузии и гипоксии тканей. В данных условиях повреждаются ферментные системы биологического окисления в результате накопления восстановленного железа. Указанные изменения происходят при многих патологических процессах: восстановлении кровотока при эмболэктомии, при аорто-бедренном шунтировании, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркте миокарда и при аорто-коронарном шунтировании, тромболизисе в сосудах головного мозга при ишемическом инсульте, расправлении участка кишечника при непроходимости, при синдроме длительного сдавления, восстановлении кровотока после устранения гиповолемии [2, 4, 8- 11, 17-21, 31, 33, 34). Механизм повреждения тканей в этом случае может выглядеть следующим образом (схема 1).

Во время аорто-коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (ИК) в мо-

Гипоксия, ишемия АТФ АМФ аденозин гипоксантнн

оксиданты

реперфузия

Повреждение тканей •4- нейтрофилы _

О -2 Н, О,

X У

__УРа™ „

ксантиноксидаза

Схема 1.

мент снятия зажима с аорты отмечается артериальная гипероксия и тканевая гипоксия, что приводит к реперфузионному повреждению миокарда [19]. Помимо этого, ИК сопровождается гемолизом и выходом ВЭГ, что способствует повреждению тканей токсичными продуктами переоксидации и достоверно подтверждается увеличением хемилюминесценции (Яе-Хл), индуцированной солями двухвалентного железа плазмы крови. Но после реперфузии константа скорости гашения, как и количество малонового диаль-дегида, резко уменьшается, что является подтверждением уменьшения образования гидроперекисей липидов. Аналогичная ситуация отмечается и при трансуретральной резекции простаты (ТУР-сйнд-ром), симптомокомплексе, обусловленным поступлением в сосудистое русло большого количества неэлектролитной жидкости, где лабораторным маркером синдрома является концентрация свободного гемоглобина [20]. Авторы отмечают прямо пропорциональную зависимость между длительностью заполнения мочевого пузыря дистиллированной водой, уровнем свободного гемоглобина, и развитием тяжелой формы ТУР- синдрома.

Данное обстоятельство большинство исследователей связывают с развитием внутрисосудистого гемолиза [4, 5, 9, 16, 18-21, 34]. Однако метаболическая последовательность процесса гемолиза (гемоглобин — гемин — железо), возможно, является защитной реакцией, так как комплекс гемоглобина обладает мощной пероксидазной активностью. В результате в кровь поступает большое количество ионов Ре2+«-> Ре3+ , каталазы, супероксиддисмутазы, которые быстро включаются в реакции (2.1) и (2.3). Это подтверждается косвенно увеличением желче-образовательной функции печени, если учесть, что билирубин является продуктом распада гемоглобина и антиоксидантом [2, 13, 17, 18].

Вполне закономерно, что подобная реакция, носящая компенсаторный характер, имеет место и при кислотном гемолизе в случаях тяжелого отравления уксусной кислотой, когда в короткий периодрезорб-ции (30 - 40 минут) происходит разрушение 30 - 40% эритроцитов. Однако столь большое количество продуктов реакции гемоглобин — гемин — железо, когда последнее (Ре'2+ ) достигает 2,0 - 2,5 г/л в циркулирующей крови, оказывается «не по плечу» для транспортных железосодержащих белков (трансферрин, лактоферрин). Более того, учитывая, что валентность железа в присутствии 02 меняется очень быстро (Ре3+^Ре2+), можно предположить, что токсический гепатит является результатом патологического воздействия железа (Ре2+). Данный вывод подтверждается собственными наблюдениями. При тяжелых отравлениях уксусной кислотой уровень сывороточного железа увеличивается более чем в 10 раз, что и обусловливает некроз печеночной дольки и создает условия для потенцирования ПОЛ, что подтверждается лабораторными исследованиями [22].

Следует отметить, что такие белки как церуло-плазмин, трансферрин, лактоферрин являются белками острой фазы воспаления. Основной признак названных белков — быстрое и значительное изменение концентрации в результате нарушения гомео-стаза независимо от природы и места приложения вызвавшего его стимула. Увеличение их концентрации в сыворотке крови, в частности церулоплазмина, при такой патологии, как гнойный менингит, пневмония, панкреатит происходит в результате интенсивного синтеза этих белков в печени с целью инактивации свободных радикалов. Высокая концентрация церулоплазмина (17 — 23% от нормы) остается и после устранения воспаления, что указывает на продолжающееся «напряжение» антиоксидантной системы [9, 16,31].

Аналогичную задачу выполняет и трансферрин. При той же патологии отмечается достоверное снижение концентрации белка, что связало с характерным снижением уровня сывороточного железа при выраженном воспалении, а, возможно, за счет его ферроксидазного свойства: он окисляет Ре2+ до Ре3"1", которое и встраивается в молекулу апотрансфер-рина. Повышение концентрации лактоферрина на высоте воспаления также способствует акцепции Ре2+ и связыванию его белком [9,16].

Изучение окислительно-антиокислительного баланса крови при травматическом шоке методом электронного парамагнитного резонанса показало, что у пациентов в крови отмечаются характерные для ан-тиоксидантного или «окислительного» стресса явления. Повышение активности генераторов АФ02 (мет-гемоглобин), нарастание процессов перикисного окисления липидов (появление свободного железа Ре2+) свидетельствует о деструкции тканей под влиянием АФОг. Уменьшение Ре3+ — трансферрина с восстановлением его нормальной концентрации к 5 суткам, указывает на исходно низкий уровень антиоксидантной защиты [21].

Вышеназванное наблюдение коррелирует с исследованиями, выполненными за рубежом, где отмечается резкое снижение активности митохондрий параллельно с уменьшением концентрации глутати-она у пациентов с различным по тяжести септическим шоком[33]. Авторы отмечают, что указанные изменения прогрессируют именно с нарастанием тяжести шока. Однако, учитывая, что митохондрии играют не последнею роль в процессах тканевого дыхания с участием маталлосодержащих ферментов (цитохром Р-450), можно предположить, что снижение активности клеточных органелл связано с высокой интенсивностью «шунтирования электронов» на фоне избыточного содержания ионов железа при характерной для септического шока (перитонит, деструктивный панкреатит) деструкции тканей.

Таким образом, можно сделать вывод — ионы Ре2+ и Ре3+ железа и металлосодержащие ферменты играют далеко не последнюю, если не главную, роль в процессе генерации АФ02. Активация Ре2+ является ключевым моментом реализации так называемого «кислородного парадокса реперфузии», так как именно перферрильный радикал инициирует образование активных форм кислорода с последующим избыточным перекисным окислением липидов, Значит, нужен препарат, устраняющий цитотоксическое и генерирующее действие Ре2+.

Выше отмечалось, что в организме существует система защиты от таких АФ02 как супероксидный радикал и перекись водорода. Но перед гидроксиль-ным радикалом (НО ) в организме нетспециализиро-

ванных ферментных систем, обладающих способностью инактивировать радикал, который является самым активным из всех АФ02 — может разрывать любую углеводородную связь и разрушать любые макромолекулы практически на месте в момент появления. Низкомолекулярные соединения (такие как мочевая кислота, урацил, салицилаты, диметилсуль-фоксид) способны инактивировать НО , но только при достаточно высоких концентрациях [10, 17, 25, 31 ]. Таким образом, при целом ряде патологических процессов, сопровождающихся избыточным образованием АФ02, организм становится практически беззащитным перед повреждающим действием гидрок-сильного радикала.

Необходимо отметить, что до настоящего времени нет клинической классификации препаратов, составляющих группу антиоксидантных средств. По всей видимости, все антиоксидантные препараты целесообразно подразделять по механизму действия [31 ] и выделить следующие группы:

— препараты, предотвращающие образование или непосредственно взаимодействующие с активными метаболитами кислорода, тем самым ингибируя начальные этапы процессов ПОД (супероксидисму-таза, каталаза, аллопуринол, убихинон, унитиол, витамины А, С, Е);

— препараты, взаимодействующие с гидроперекисями липидов и ингибирующие терминальные этапы ПОЛ (убихинон, унитиол, эмоксипин, витамины А,С,Е) ;

— препараты, связывающие катализаторы и снижающие интенсивность свободнорадикальных реакций (церулоплазмин, десферал);

— препараты, способствующие синтезу и образованию эндогенных антиоксидантов (селен, силима-рин).

Однако практически все перечисленные препараты воздействуют на конечный продукт реакций ПОЛ — уже синтезированные радикалы, не перерывают патологическую цепь синтеза новых, более активных форм кислорода. Более того, положительный эффект достигается по истечению лечебного курса сроком от 1 до 3 недель и более, что для пациента, находящегося в критическом состоянии, невсегда благо. Что касаемо супероксидисмутазы, то она, являясь внутриклеточным белком, чрезвычайно быстро (в течение 5—10 минут) выводится из внеклеточных жидкостей через почки, а через 30 минут после внутривенного введения в крови обнаруживаются лишь ее следы [31]. Это создает определенное препятствие для практического использования фермента.

Интересны также исследования по использованию в данном направлении препаратов на основе глу-татиона, но большой молекулярный вес его молекулы затрудняет прохождение через клеточные мембраны. Аналогично глутатиону большую молекулярную массу имеет и каталаза, и тем неменее, в настоящее время за рубежом проводятся исследования по модификации молекулы фермента. Эксперементальные данные, (Я.Кароог; К.Ргаэас!, 1995) свидетельствуют о том, что даже, находясь в кровеносном русле и не проникая внутрь клетки каталаза, оказывает выраженный эффект. В крови животных, получавших ка-талазу, отмечали достоверное снижение креатин-фосфокиназы и малонового диальдегида, что свидетельствует о мембранопротективном и антирадикальном действии [31].

По мнению Л. А. Тиунова (1995), положительно может быть рассмотрен вопрос об использовании предшественников глутатиона, например ацетилцис-

теина. Существует ряд работ (K.L. Brighan, 1991; H.F Galley etal., 1997) доказывающих увеличение активности эндогенных антиоксидантов, стабилизации гемодинамики при введении ацетилцистеина пациентам с септическим шоком [31, 34].

Одним из перспективных направлений для поиска разработки новых антиоксидантных препаратов является группа веществ, обладающих способностью хелатировать ионы металлов переменной валентности и, в частности, железа. Как уже отмечалось, наиболее агрессивный и токсичный гидрок-сильный радикал образуется, главным образом, в реакциях с гидроперекисями липидов, Осипова и Фен-тона. Таким образом, все соединения, исключающие свободное участие ионов в этих реакциях, должны трактоваться как антиоксиданты. [2, 22, 32, 34]

Последние публикации, касаемые участия двухвалентного железа как катализатора развития ПОЛ, более чем убедительны. Например, определение уровня ионизированного железа при сепсисе, позволяет прогнозировать развитие и тяжесть течения полиорганной недостаточности (ПОН) [2]. При тяжелых отравлениях уксусной кислотой определение «запредельной» концентрации сывороточного железа в первые часы после отравления позволило выставить показания для включения в программу интенсивной терапии антитода железа [22]. Достаточный интерес представляет публикация, где в качестве стабилизатора активации Fe2+ вводился известный в клинической токсикологии металлокомплексон Десферал (де-фероксамин). Целью его применения явилась профилактика реперфузионных осложнений у детей с опухолями головного мозга и при черепно-мозговой травме. Авторы [ 11,32] отмечают, что на фоне вводимого комплексона существенно уменьшался отрицательный эффект реперфузии, что клинически подтверждалось стабилизацией сосудистого и церебрального перфузионного давления, сокращением длительности проведения ИВЛ и благоприятным исходом травмы.

В зарубежной литературе по проблеме использования дефероксамина помимо его основного назначения (случаи острого отравления препаратами железа) опубликована экспериментальная работа по сравнительной эффективности ацетилцистеина и дефероксамина при ишемических и реперфузионных повреждениях почек кролика [34]. Авторы указывают на преобладание эффективности дефероксамина при 10 минутной перевязке почечной артерии.

Перспективность применения дефероксамина с целью устранения неблагоприятного активирующего влияния ионов железа на процессы перекисного окисления липидов можно обосновать, учитывая механизм его действия на организм при отравлениях железом [18]. Дефероксамин — противоядие, которое быстро связывает окисное Fe2+ железо, образуя с ним водорасстворимый комплекс — ферриоксамин. Он связывает железо прочнее, чем трансферрин (0,01 мг связывает 9,35 мг элементарного железа). Энтераль-но введенный дефероксамин достаточно быстро проникает во внеклеточную жидкость, далее внутрь клетки и даже внутрь митохондрий, где связывает железо и его избыток, особенно в митохондриях, чем предотвращает его активирующее влияние на пере-кисное окисление липидов. В результате устраняется «шунтирование электронов», сохраняется их активный транспорт, восстанавливается адекватный синтез АТФ.

Конечно, влияние дефераксамин на степень дезактивации свободнорадикальных процессов требует

всестороннего и детального изучения. Но, складывается впечатление, что в настоящее время это пока единственный, наиболее доступный и, без сомнения, перспективный препарат, обладающий неферментативной антиоксидантной защитой, позволяющий устранить генерацию АФОа

Библиографический список

1. Арчаков А.И., ЗгодаВ.Г., Карузина И.И. Окислительная модификация цитохрома Р-450 и других макромолекул в процессе их обновления//Вопр. мед химии. — 1998. — Т.44,вып. I. — С.3-27.

2. Баркова Э.Н., Сивков О. Г., Кузнецов Э.В., Рудаков В. Н, Челюк М.И. Ранняя диагностика эндотоксикоза и прогнозирование полиорганной недостаточности при сепсисе / Тез. докладов. Девятый съездФелерации анестезиологов и реаниматологов. 27 — 29 сентября. Иркутск. 2004. - С.24-25.

3. Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В. //Анест. и реаниматол. — 1977. - №3. - с,63-65.

4. Бердичесвский М.Я., Сторожу« П.Г., Имаманаха К.К.Э. Значение исследований некоторых эритроцитарных ферментов в определении характера инсульта в острейшем периоде // Журн. невропатол. и психиатр. 1990. - №7. — С. 29-31.

5. Внуков В.В. Железосодержащие белки и протеолитическая активность в сыворотке крови при гипероксии и защитном действии мочевины. Автореф, дисс.,.. канд. биол. наук. Харьков. 1978.

6. Внуков В.В., Перфильев Ю.Н., Дудкин С.И., Эстрин В.В.// Анест. и реаниматол. — 1983. - Ns5. — С.50-52.

7. Жданов Г Г., НодельМ.Л. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории // Анест. иреаниматол. — 1995. — №1. — С.53-61.

8. Зильбер АП. Медицина критических состояний. Общие проблемы. Петрозаводск, 1995. - 354 с.

9. Исаков В.А., Сологуб T.B., Коваленко A.A., Романцов М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: Руководство для врачей. - 3-е изд. доп. - СПб, 2002. - С.29-32.

10. Еремина Т.В. Показатели антиоксидантной системы эритроцитов при ожоговой травме. Автореф. дисс... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. 1999.

11. Карпов Е.М., Салов П.И., Шмаков А Н. Возможности профилактики реперфузионного поражения головного мозга при черепно — мозговойтравмеудетей./Сб.Неотложныесостояния в неврологии и нейрохирургии. - 2003. Омск. — С.26-28.

12. Коган А.Х., Мануйлов Б.М., Цыпин А.Б, Лосев Н.И. Роль легкихв регуляции активных форм кислорода фагоцитами, содержание иммуноглобулинов и комплемента//Пат. физиол, и экспер. терапия. 1999. - №3. - С.9-14.

13. КулинскийВ.И. Активные формы кислорода и оксидатив-ная модификация макромолекул: польза, вреди защита. Биология. 1999.

14. Ленинджер А. Основы биохимии. М.Мир. 1985. — Т.1 — 3. 1056 с.

15. Лопухин Ю.М., Владимиров Ю.А, Молоденков М.Н. Регистрация хемолюминесценции составных частей крови в присутствии двухвалентного железа,//Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1983. - №2. - С. 61-63.

16. ЛукашА.И., Ананян A.A., МенджерицкаяЛ.Гидр. Железосодержащие белки в сыворотки крови больных при гипербаро-оксигенотерапии//Анест.иреаниатол. - 1991. - №2. - С.27-29.

17. Любинский О. Б., Давыдов Б .В. и др. Динамика показателей перикисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы сыворотки крови при остром деструктивном панкре-атите.//Вопр. мед.химии. - 1998. - Т44,вып.6. - С.565-570.

18. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб. «Интермедика». -Т.2. - С. 157-167.

19. Мильчаков В.И..ДементьеваИ.И.,ТрековаH.A. Перекис-ное окисление липидов и хемилюминесценция плазмы крови при искусственном кровообращении //Анестез. и реаниматол. -1996. - №2. - С.26-29.

20. МоргаеваО.В., КохноВ.Н., Базлов АС., Смирнова Е,В. Ранняя лабораторная диагностика ТУР-синдрома. / Тез . докладов. Девятый съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов. 27 — 29сентября, Иркутск.2004. - С.209-210.

21. Накашидзе И., Чиковани Т., Саникидзе Т., Бахутвшвили В. Проявления оксидантного стресса и его коррекция при травматическом шоке.//Анестез. и реаниматол. - 2003. - №5. - С.22-24.

22. Орлов Ю. П., Притыкина Т. В., Тонконог В.Г. Новый взгляд на патогенез отравлений уксусной кислотой. / Тез. докладов, Девятый съездФелерации анестезиологов и реаниматологов. 27-29 сентября. Иркутск. 2004. - С.245-246.

23. Рябов Г. А, ПасечникИ.Н., Азизов Ю.М. Активированные формы Оа и их роль при некоторых патологических состояниях// Анестез.иреаниматол. - 1991. - Nsl. — С.63-69.

24. Сала А, Зарини С., БолаМ.//Биохимия. — 1998, --T.63. -№1. - С. 101 -110.

25. Сторожук П.Г., Сторожук А.П. Образование и устранение реактивных окислительных радикалов в эритроцитах и их биологическая роль (с учетом интенсивной терапии). // Вестн. интенсив.тер. - 1998. - №4. - С.17-21.

26. Сторожук П.Г., Сторожук АП. Влияние мышечных релаксантов и анестетиков на активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов//Вестн. интенсив,тер, — 1999.- N»4 —5, — С. 167 -169.

27. Сторожук П.Г,, Павлюченко И.И., Блинова Т.В..Дынько Ю.В., Павлюченко Е.В. Мониторинг некоторых показателей антиоксидантной системы эритроцитов при интенсивной терапии полиорганной недостаточности с экстрокорпоральными методами детокснкации//Вестн. интенсив, тер. — 1999. - N«5 — 6. — С.166-167.

28. Сторожук П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток//Вестн.интенсив.тер. — 2003. - N»3. — С.8 — 13. -№4. - С. 39-43.

29. Темнов A.B., Сирота Т.В., Ставровская И.Г. идр. Влияние супероксида воздуха на структурную организацию и фосфори-лирующее дыхание митохондрий.//Биохимия. 1997. - Т 62, вып.Ю. - С. 1272-1279.

30. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., ХиллЗ., Леман Н. Основы биохимии..М.:Мир. 1981.Т.1 - 3.1878с.

31. Шанин Ю.Н., Шанин В.Н, Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоритическое обоснование и стратегия поведения). - Санкт — Петербург, ЭЛБИ — СПб., 2003. С. 128.

32. Шмаков А.Н., Кохно В Н., Окладников Г.И., Салов П.И. Десферал как средство профилактики реперфузионных осложнений у детей с опухолями головного мозга./Тез. докл. VIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. 11 — 15 сентяб-ря2003. -Омск. - С.91.

33. BreaieyD., Braund М„ Hargreaves J., HealesS., Land J., Davis N.. Cooper C., Singer M. Mitochondrial inhibition is associated witathe severity of human septic shock: [Intesive Care society and Reverside Group «State of the Art» Meeting, London, Dec. 7-8, 2000). BJA: Brit.J. Anaesth. 2001. B7, №2. - c.340-341.

34. Pincemail J., Defraigue J.O., DertyO, Fraussen C., Menrise M., Limet К Ischemia — reperfusion injury of rabbit kidney: Comparative effects of desfferioxamine and N - acetilcysteine as antioxidants.//Transpant. Proc. - 2000. - 32,№2. - c.475-476.

ОРЛОВ Юрий Петрович, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии для лечения острых отравлений.