ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ УБЕРИТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАСТИТА КОРОВ НА ОСНОВЕ Н-ТЕТРАДЕЦИЛТРИБУТИЛФОСФОНИЙ БРОМИДА
PHARMACEUTICAL COMPOSITION UBERIT FOR TREATMENT OF MASTITIS IN COWS BASED ON N-TETRADECYLTRIBUTYLPHOSPHONIUM BROMIDE

Изобретение относится преимущественно к ветеринарии и фармации, а именно к средствам для лечения мастита, которые могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов.
Повышение эффективности лечения маститов у коров является задачей, важной для обеспечения высокой продуктивности молочных коров и качества молока (Васильев, В.В. Экономический ущерб от молока при маститах у коров. // Ветеринария. - 2008. - №1. - С.32-34).
Для лечения маститов коров предложено использование антимикробных лекарственных средств, которые вводят внутривымянно (Сиренко С.В. Лечение коров, больных маститом. / Сиренко С.В., Сафронов С.Л. // Аграрный вестник Урала. - 2006. - №1. - С.55-56).
Известен способ лечения маститов у коров лекарственным препаратом Дифумаст, содержащим в своем составе диоксидин (2%), фурацилин (0,04%), воск пчелиный и масло вазелиновое. По внешнему виду это маслянистая суспензия желтого цвета, которую выпускают во флаконах из нейтрального стекла по 100 мл (20 доз) и шприцах по 10 мл (2 дозы). Вводят интрацистернально: при субклиническом, серозном и катаральном мастите по 5 мл 1 раз в сутки в течение 3-4 дней; при гнойно-катаральном - первое введение 10 мл, далее по 5 мл с интервалом 24 часа в течение 5-6 дней. Перед введением препарата из больной четверти вымени секрет выдаивают, а сосок дезинфицируют 70% этиловым спиртом. Препарат перед применением подогревают до 36-39°C и взбалтывают, затем набирают из флакона стерильным шприцем и вводят в сосок пораженной четверти вымени при помощи катетера (http://www.veterinar.ru/pharmacy/52/11/). Недостатком данного способа являются: дороговизна, обусловленная высоким содержанием лекарственных средств в препарате, необходимостью специальных устройств для введения (шприцев и молочных катетеров), предварительной обработки соска этиловым спиртом, и сложность внутривымянного (интрацестирнального) введения, которое осуществляется специалистами-ветеринарами.
Известен способ лечения мастита у коров (патент RU 2230571, опубликован 20.06.2004). Способ включает внутрицистернальное введение стафилококкового и стрептококкового анатоксинов в смеси с 25% раствором анальгина, в дозе, соответственно, 2 мл и 4 мл. Способ высокоэффективен при лечении маститов кокковой этиологии у коров. Недостатком данного способа является узкий спектр антимикробной активности (только в отношении кокковых бактерий), тогда как причиной маститов являются не только стрептококки и стафилококки, но и бактерии группы кишечной палочки, псевдомонады, коринебактерии, микоплазмы, грибы рода Кандида, нокардии и др., а также возбудители специфических инфекций (Наставление по диагностике, терапии и профилактике мастита у коров. Минсельхозпрод России, Департамент ветеринарии, №13-5-2/1948, 30.03.2000 г. http://www.cap.ru/home/65/aris/bd/vetzac/document/371.html), а также дороговизна вследствие высокого содержания анальгина в лекарственном препарате и сложности введения, требующей специальных устройств и участия ветеринарных специалистов.
Наиболее близким к заявляемому (прототип) является препарат для лечения маститов у животных (патент RU 2200546, опубликован 20.03.2003). Препарат в форме мази содержит компоненты при следующем соотношении, мас.%: колларгол 1,5-2,0, салициловая кислота 1,0-1,5, тримекаин 0,45-0,55, хемофарм или левамизол 0,03-0,5, углекислотный экстракт ромашки аптечной 2,0-2,5, сок чистотела большого 1,5-2,0, димексид 29,0-33,0, ланолин безводный 46,9-47,65, вода дистиллированная - остальное. Препарат обеспечивает повышение эффективности лечения. Недостатком указанного препарата являются многоингредиентность, увеличивающая как стоимость препарата, так риск развития побочных реакций. Так, при применении левамизола возможно появление возбуждения, усиление саливации, учащение дефекации и мочеиспускания, атаксия (http://www.vetlek.ru/directions/?id=223). Ланолин может оказывать аллергизирующее и сенсибилизирующее действие (Технология лекарственных форм: Учебник в 2 томах. Том 1 / Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова, Ю.И. Зеликсон и др./ Под ред. Т.С. Кондратьевой. - М.: Медицина, 1991. - С.285). При смешивании с солями тяжелых металлов (в данном примере - с серебром, содержащимся в препарате «колларгол») ланолин омыляется, и образующиеся металлические мыла повышают токсичность мазей (Справочник фармацевта. / Под ред. А.И. Тенцовой. - М.: Медицина, 1981. - С.14).
Таким образом, применяющиеся лекарственные препараты обладают одним или несколькими негативными свойствами: дороговизна, трудоемкость внутрицистернального введения, активность в отношении ограниченного спектра микрофлоры, токсичность. Следовательно, создание новых эффективных и простых в использовании отечественных препаратов для лечения маститов у коров является актуальным.
Задачей заявленного технического решения является создание эффективного препарата для лечения маститов у коров на основе солей фосфония одновременного антибактериального и антимикотического лечебного действия, обладающего высокой проникающей способностью и, как следствие, низкими лечебными дозами.
50
Четвертичные соли фосфония относятся к III и IV классу токсичности - «умеренно опасные» и «малотоксичные» вещества, и обладают высокой бактерицидной и антимикотической активностью в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Candida Albicans [Галкина И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония. / Галкина И.В, Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И.// В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. Выпуск 4: Материалы Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой. - Казань, 2008. - С.23]. Высокая антимикробная, антимикотическая и противопаразитарная активность солей четвертичного фосфония обусловливают перспективность их применения в лекарственных формах местного действия для лечения маститов у коров, в особенности н-гексадецилтрифенилфосфония бромида, имеющего ЛД 2500 мг/кг.
Техническим результатом заявленного изобретения является создание новой по механизму действия фармацевтической композиции, эффективной для лечения маститов у коров при местном применении в форме мази при низкой (0,05%) терапевтической концентрации.
Заявленный технический результат достигается применением композиции, содержащей н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромид в качестве активного компонента и вазелин (вспомогательное вещество) при соотношении 1:2000.
Важно, что соли четвертичного фосфония, в частности, н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромид, являются устойчивыми амфифильными детергентами, межфазными катализаторами, работающими как в водной, так и жировой фазе и, как следствие, хорошими проникающими агентами через биомембраны. Как нами показано, четвертичные соли фосфония обладают высокими антибактериальными свойствами вследствие взаимодействия с липидными компонентами клеточных мембран [Галкина И.В., Мельникова Н.Б., Тудрий Е.В., Галкин В.И., Жильцова О.Е., Жукова О.В., Егорова С.Н. Взаимодействие солей фосфония с липидными компонентами мембран. / Фармация, 2009 - №4. - С.35-38].
Из исследованного уровня техники не выявлены сведения о применении солей четвертичного фосфония для лечения маститов у коров, что является доказательством соответствия заявленного технического решения критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям.
Активный компонент заявляемой композиции на основе соли четвертичного фосфония н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромид и вспомогательное вещество вазелин в соотношении 1:2000 используются в заявленном техническом решении по новому для них назначению - в качестве лекарственного препарата для лечения маститов у коров, что не является заведомо очевидным для специалиста в анализируемой области техники, таким образом, заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, т.к. заявленная композиция может быть получена посредством использования известных компонентов с применением стандартного оборудования и известных приемов фармацевтической технологии.
Сущность заявленного технического решения заключается в создании фармацевтической композиции, содержащей н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромид в качестве активного компонента и вазелин при их соотношении 1:2000.
Заявленное техническое решение осуществляется следующим образом:
1. Получают первый компонент заявляемой композиции - галоидную соль четвертичного фосфония н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромид общей формулы (I) способом, описанном в [Старке Ч.М. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение. / Ред. Ч.М. Старкс. М.: Химия, 1991. - 157 с.]:
1
2
4
9
6
5
12
25
14
29
16
33
где R=СН, CН; R=CH, СН, СН; Hal=Br
2. Получают фармацевтическую композицию путем приготовления мази состава 1:2000 из компонента формулы I и вазелина.
Преимуществами предлагаемой фармацевтической композиции в форме мази является то, что она проста в изготовлении, применении и обладает терапевтической активностью при низкой концентрации (0,05%), что делает ее перспективным лекарственным средством в ветеринарии для лечения маститов у коров.
Заявленное техническое решение иллюстрируется следующими примерами, но не исчерпывается ими.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции для лечения мастита у коров.
В фарфоровую ступку отвешивают 1 г н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромида, растирают и смешивают с 100 г вазелина до получения однородной массы (концентрата). В емкость маземешалки отвешивают 1900 г вазелина, нагревают до 40°C, перемешивают и постепенно, небольшими порциями при включенной мешалке добавляют из ступки концентрат. Мазь перемешивают в течение 20 минут и фасуют в банки стеклянные.
Пример 2. Изучение эффективности фармацевтической композиции н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромида и вазелина (1:2000) для лечения мастита у коров.
Испытание эффективности фармацевтической композиции н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромида и вазелина (1:2000) проводили при лечении катаральной формы мастита у 5 коров.
Мазь втирали в вымя 2 раза в день, после доения в течение 5 минут, в сочетании с массажем вымени.
Приводятся результаты исследования:
День первый: Вымя воспаленное, красное, сосок отечный, болезненный, при прикосновении к нему коровы лягаются, не подпускают к себе. Молоко выдаивается с большим трудом. Выдоенное молоко в зависимости от вида мастита водянистое; содержит хлопья, или же кровянистые сгустки. Проведена проба троицким маститным тестом, выявлено наличие мастита (по наличию хлопьев и слизи в пробе молока при соединении с реактивом).
День второй: Вымя по-прежнему воспаленное, красное, сосок отечен, болезненность при дотрагивании. Молоко выдаивается с трудом, первые струи содержат небольшое количество хлопьев.
День третий: Вымя нормального размера, краснота практически отсутствует, сосок менее отечен, болезненность незначительная. Животное подпускает к себе. Молоко выдаивается с некоторым затруднением, молоко содержит небольшое количество хлопьев. Проба с троицким маститным тестом показывает наличие мастита; проба молока по-прежнему слизистая.
День четвертый: Вымя нормальных размеров, безболезненное, сосок нормальных размеров, гиперемия отсутствует. Молоко выдаивается легко и свободно. Выдоенное молоко из пораженной четверти ничем не отличается от молока из здоровых четвертей. Проба с троицким маститным тестом показывает наличие мастита; проба молока содержит небольшое количество слизи.
День пятый: Вымя нормальных размеров, безболезненное, местная температура не повышена, сосок нормальных размеров. Молоко выдаивается легко, выдоенное молоко, по внешнему виду и консистенции ничем не отличается от молока из здоровых четвертей. Провели пробу с троицким маститным тестом - тест на мастит отрицательный.
Исход: полное клиническое выздоровление. Расход фармацевтической композиции н-тетрадецилтрибутилфосфоний бромида и вазелина (1:2000)-100 г мази на лечение 1 коровы.