Левосимендан. Первые 10 лет в клинической практике

Sepsis: the role of endotoxin removal by polymyxin B-immobilized cartridge. Mediat.Inflamm. 2013. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2013/507539.

27. Oishi K., Mimura-Kimura Y., Miyasho T., Aoe K., Ogata Y., Katayama H. et al. Association between cytokine removal by polymyxin B hemoperfusion and improved pulmonary oxygenation in patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Cytokine. 2013; 61: 84-9.

28. Novelli G., Ferretti G., Poli L., Pretagostini R., Ruberto F., Perrella S.M. et al. Clinical results of treatment of postsurgical endotoxin-mediated sepsis with polymyxin-B direct hemoperfusion. Transplant. Proc. 2010; 42 (4): 1021-4.

29. Cruz D.N. Polymyxin B hemoperfusion: matching the cure to the disease. Crit. Care Med. 2014; 42 (5): 1309-10.

30. Livigni S., Bertolini G., Rossi C., Ferrari F., Giardino M., Pozzato M. et al. Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with

© РЫБКА УДК 615.2

Левосимендан - это препарат, который относится к группе кардиотонических средств негликозидной природы, синтезированный компанией Orion Corporation и представленный для регистрации США в 1998 г. Однако после требования FDA о проведении дополнительных клинических испытаний в 1999 г. заявка была отозвана, и левосимендан вошел в клиническую практику в 2000 г. вначале в Швеции, а к настоящему времени препарат одобрен медицинскими административными органами 55 государств. В 2014 г. в США инициирована 3-я фаза клинических испытаний левосимендана.

В России препарат применяется в клинической практике с 2004 г. Первое знакомство с ним состоялось чуть ранее - в 2002 г. во время проведения исследования RUSSLAN.

Левосимендан имеет период полувыведения около 1 ч, однако в организме образуются 2 активных метаболита, так называемые OR-1855 и OR-1896, которые могут оказывать фармакологическое действие, аналогичное левосимендану, в течение 7-9 сут после окончания 24-часовой инфузии препарата.

Левосимендан - вещество, обладающее как минимум тремя важными действиями на сердечно-сосудистую систему: ино-тропным, вазодилатирующим и кардиопротекторным [1]. Первый реализуется через повышение чувствительности миофила-ментов кардиомиоцита к ионам кальция. Левосимендан повышает аффинность тропонина С к ионам кальция и стабилизирует тропонин С-кальциевый комплекс. Это приводит к увеличению контрактильности миокарда и росту сократимости сердца без нарушения диастолического расслабления. Прирост сократи-

Информация для контакта:

Рыбка Михаил Михайлович Correspondence to:

Rybka Mikhail; e-mail: rykamikh@mail.ru

septic shock: A multicenter randomised controlled clinical trial. Br. Med. J. Open. 2014; 4 (1): e003536. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003536/ 31. Yaroustovskiy M.B., Abramyan M.V., Krotenko N.P., Popov D.A., Plyushch M.G., Rogal'skaya E. et al. Combined extracorporeal therapy for severe sepsis

in patients after cardiac surgery. BloodPurif. 2014; 37

* * *

*9. Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Попок З.В., Назарова Е.И.,

Ступченко О.С., Попов Д.А. и др. 2009; 28 (3): 227-33. *10. Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Кротенко Н.П., Попов В.А., Плющ

М.Г., Попок З.В. 2014; 37 (4): 299-307. *31 Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Кротенко Н.П., Попов В.А., Плющ М.Г., Рогальская Е. и др. 2014; 37 (1): 39-46.

Received. Поступила 25.05.15

тельной способности не сопровождается увеличением потребности миокарда в кислороде, т. е., образно говоря, левосимендан повышает коэффициент полезного действия кардиомиоцита. Эта способность коренным образом отличает сенситизаторы кальция от катехоламинов и ингибиторов фосфодиэстеразы, поскольку их инотропный эффект связан с увеличенной потребностью миокарда в кислороде. Вероятно, определенный вклад в положительный инотропный эффект левосимендана вносит способность его и некоторых его метаболитов ингибировать фосфодиэстеразу III. Тем не менее в основе лежит сенситизация кальция, что подтверждается значительно большей эффективностью левосимендана по сравнению с милриноном при экспериментальной ишемии миокарда [2].

Вазодилатирующий эффект левосимендана и его активного метаболита OR-1896 связан с открыванием АТФ-чувствительных калиевых каналов на мембране гладких миоцитов сосудистой стенки. Возникающая при этом гиперполяризация мембраны приводит к расслаблению миоцита и вазодилатации. Воздействию подвержены сосуды артериолярного края системной микроциркуляции, в том числе миокарда, капилляры малого круга и венозного звена портальной системы [3, 4]. Снижение общего периферического и легочного сосудистого сопротивления, депонирование крови в венулах воротной системы уменьшают пред-и постнагрузку на сердце.

Снижение нагрузки объемом и сопротивлением вкупе с улучшением коронарной циркуляции частично обеспечивают кардиопротекторный эффект левосимендана. Основным же механизмом кардиопротекции является влияние левосимендана на АТФ-чувствительные калиевые каналы митохондрий кардиоми-оцитов. С помощью митохондриальных АТФ-чувствительных калиевых каналов регулируется баланс потребности клетки в макроэргических молекулах (АТФ) и активности ферментов

ОБЗОРЫ

М.М., ЛОБАЧЕВА Г.В., 2015 >21.036.8

Рыбка М.М., Лобачева Г.В. ЛЕВОСИМЕНДАН. ПЕРВЫЕ 10 ЛЕТ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ФГБНУНЦССХим. А.Н. Бакулева

Рассмотрены основные механизмы действия левосимендана. Отдельное внимание уделено кардио- и органо-протективным свойствам препарата. Приведены данные литературы об эффективности применения левосимендана в различных областях медицины и эксперименте. Особо выделена проблема терапии сердечной недостаточности и синдрома низкого сердечного выброса в кардиологии и кардиохирургии.

Ключевые слова: левосимендан; органопротекция; сердечная недостаточность; синдром низкого сердечного выброса. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (5): 80-84.

LEVOSIMENDAN - THE FIRST 10 YEARS IN CLINICAL PRACTICE

Rybka M.M., Lobacheva G.V. Bakoulev Research Center for Cardiovascular Surgery, 121552, Moscow, Russian Federation The article deals with a survey of the main pharmacological effects of levosimendane. Special attention is paid to cardiac and organ protective properties of the medication. The article reviews literature data on the efficacy of levosi-mendan in various fields of medicine and in the experiment and highlights the problem of heart failure and low cardiac output syndrome treatment in cardiology and cardiac surgery.

Key words: levosimendane, organ protection, heart failure, low cardiac output syndrome. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60

дыхательной цепи в митохондриях. При низкой потребности в энергии эти каналы закрыты. Снижение концентрации АТФ вследствие повышенного расхода или в результате ишемии индуцирует открытие этих каналов и повышение активности митохондрий.

Существует мнение, что изменение активности митохондри-альных калиевых каналов является физиологической основой всех вариантов ишемического кондиционирования [5]. В 1986 г. группой авторов [6] было показано значительное уменьшение зоны инфаркта у собак, когда 40-минутная окклюзия коронарной артерии предварялась серией 5-минутных пережатий с такими же промежутками перфузии по сравнению с собаками, которым коронарная артерия пережималась на 40 мин без такой подготовки. Эффект был назван ишемическим прекондиционирова-нием. Эта работа породила бум исследований, и были описаны немедленное и отсроченное прекондиционирование, а также удаленное прекондиционирование [7], посткондиционирование и даже удаленное посткондиционирование [8].Всякий раз серия коротких эпизодов ишемии предотвращала или редуцировала последствия ишемии длительной.

Конечно, молекулярные механизмы клеточной адаптации много сложней простой регуляции активности митохондриаль-ных калиевых каналов. Их работа сложным образом сопряжена с калий-натриевыми и магниевыми АТФ-зависимыми каналами, электрическим потенциалом сарколеммы, напряжением кислорода и т. д. Накапливаются данные о взаимосвязи митохон-дральных механизмов регуляции с процессами апоптоза клетки [9]. Образно говоря, возникающий в критической ситуации, например при острой ишемии, вопрос, будет жить клетка или нет, решается в складках митохондриальной мембраны.

Левосимендан реализует кардиопротективный эффект при ишемии в вариантах как пре-, так и посткондиционирования. Оба эффекта нивелируются блокаторами АТФ-чувствительных калиевых каналов [10]. Доказанное влияние левосимендана на внутримитохондриальные процессы открывает заманчивые перспективы применения его в качестве универсального орга-нопротектора при критических состояниях [11-13], что, с одной стороны, подтверждается многочисленными сообщениями об эффективности левосимендана в эксперименте и клинике. В одном из них авторы в опытах на крысах с индуцированным диабетом показывают протективный эффект левосимендана на легкие, повреждаемые по схеме ишемия-реперфузия, в экспериментальной модели острой сердечной недостаточности [14]. В другой экспериментальной модели демонстрируется дозо-зависимый протективный эффект левосимендана при травматическом повреждении клеток гиппокампа мышей. Делается вывод о перспективности in vivo экспериментов[15]. Протек-тивный эффект наблюдается и в экспериментальном остром повреждении почек эндотоксином [16]. Существуют клинические наблюдения способности левосимендана предотвращать митохондриальную дисфункцию и сохранять структуру митохондрий скелетных мышц у пациентов, перенесших тяжелый септический шок [17].

С другой стороны, имеется немало сообщений о недостаточной или сомнительной эффективности левосимендана как орга-нопротектора при критических состояниях. В одном из них [18] авторы, основываясь на собственных данных о протективном влиянии левосимендана при травме клеток мозга и полагая несомненным кардиопротективный эффект при ишемии миокарда, выдвигают предположение о возможной нейропротекции лево-сименданом при острой ишемии головного мозга. Это предположение не находит подтверждения в эксперименте с 10-минутным пережатием сонных артерий у мышей. Довольно неожиданные результаты представлены в сообщении об отсутствии протек-тивного эффекта как у левосимендана, так и у Р-блокаторов при гипоксическом повреждении культуры кардиомиоцитов. Вероятнее всего, продолжительность гипоксии 5 ч послужила причиной отрицательного результата. Тем не менее изофлуран даже в этих условиях демонстрирует эффективную протекцию [19]. Детальный обзор контрмнений с подробным анализом причин расхождения данных, среди которых малые размеры выборок, различный дизайн экспериментов, наличие сопутствующей патологии в клинике приводится в работе J.M. Downey [20]. В чем, однако, сходится подавляющее большинство исследовательских групп - положительное влияние левосимендана на миокард и эффективность кардиопротекции [21].

ОБЗОРЫ

Помимо трех основных фармакологических эффектов - сен-ситизации кальция, влияния на калиевые каналы гладких мио-цитов артериол и АТФ-чувствительные калиевые каналы митохондрий у левосимендана и его метаболитов наблюдается еще несколько точек приложения, клиническая значимость которых нуждается в уточнении. Многие исследователи, изучающие взаимодействие левосимендана с митохондриальной мембраной, отмечают его антиоксидантную активность [11, 14, 17], т. е. препарат проявляет способность обеспечить двойную защиту митохондрии - предупредить ишемическое повреждение и снизить воздействие кислородных радикалов при реперфузии. В экспериментальной работе [22] дан отчетливый противовоспалительный эффект левосимендана, реализуемый через изменение синтеза ИЛ-6 и ИЛ-8 в кардиомиоцитах и эндотелии, а также сильное снижение ИЛ-1-индуцированной продукции активных форм кислорода и ядерного фактора некроза В (NF-B) посредством ингибирования S536-фосфорилирования. Противовоспалительная активность может оказаться важным компонентом кардиопротекции при остром инфаркте миокарда. Сообщается [23] о способности левосимендана in vitro ингибировать агрегацию тромбоцитов. Наблюдаемый эффект модулируется альбумином. В условиях хронической или острой сердечной недостаточности возможно развитие гипоальбуминемии, что необходимо учитывать, по мнению авторов, при подборе дозы левосимендана, опасаясь появления кровоточивости. В данном случае похоже речь идет о тонком лабораторном эффекте, не имеющем большого значения в клинической практике, наоборот, снижение агрегации тромбоцитов может оказаться полезным при нарушениях коронарного кровотока. К дополнительным фармакологическим эффектам левосимендана можно добавить уже упоминавшееся ингибирование фосфодиэстеразы III.

Эффективность левосимендана при застойной сердечной недостаточности изучается полтора десятилетия. Этой проблеме посвящено множество клинических исследований.

Исследование CASINO включало 299 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и ФВ ЛЖ менее 35%. Сравнивалась эффективность левосимендана, добутамина и плацебо. Исследование было прекращено досрочно по этическим соображением вследствие огромной разницы смертности в течение 6 мес: 18% (левосимендан), 42% (добутамин), 28,3% (плацебо).

В исследовании RUSSLAN[24] оценивалась безопасность применения левосимендана и плацебо при остром инфаркте миокарда, осложненном левожелудочковой недостаточностью. В исследование включены 504 пациента, сравнивалась смертность, которая составила 12% (левосимендан) и 20% (плацебо) через 14 дней и не имела статистически значимой разницы через 6 мес после начала лечения.

Исследование LIDO[25] было посвящено сравнению левоси-мендана и добутамина у 203 пациентов с ФВ ЛЖ менее 35%, СИ менее 2,5 л/м2/мин и ДЗЛК выше 15 мм рт. ст. В группе «левосимендан» прирост СИ составил 29% против 22% в группе «добутамин», снижение ДЗЛК - на 28 и на 13% соответственно (р < 0,05).

В исследование SURVIVE [26] было включено 1327 пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, с ФВ ЛЖ менее 30% и нуждающихся в инотропной поддержке. Сравнивались левосимендан и добутамин. Общая смертность через 6 мес не различалась статистически значимо между группами.

В исследование REVIVE I, продолженном затем как REVIVE II [27], оценивалась эффективность левосимендана и плацебо у 700 пациентов с ОСН, ФВ ЛЖ менее 35%, NYHA IV. Было продемонстрировано значительное снижение уровня BNP и 30-дневной смертности в группе "левосимендан".

Исследования, проведенные в начале 2000-х годов - CASINO, RUSSLAN и LIDO, были наполнены оптимизмом, который затем сменился более осторожными обобщениями в исследованиях SURVIVE и REVIVE. Тем не менее в последнем метаа-нализе, посвященном применению левосимендана, содержится больше оптимизма [28]. В 45 исследованиях (общее число пациентов 5480) смертность пациентов, получавших левосимендан, составила 17,4% против 23,3%, получавших другие ино-тропные агенты.

Кроме больших рандомизированных многоцентровых исследований, в литературе есть множество сообщений об успешном применении левосимендана у той или иной категории пациентов. Сообщается об успешном применении левосимендана для предотвращения и лечения низкого сердечного выброса при

81 I

миокардитах [29], во время химиотерапии онкологических заболеваний у детей [30], при острой ишемии миокарда в эксперименте и клинике, где демонстрируется улучшение результатов реваскуляризации миокарда при предварительном введении левосимендана до реперфузии [31].

Левосимендан эффективен при изолированной правожелу-дочковой недостаточности, он обладает комплексным действием на правый желудочек: увеличивает его контрактильность, снижает постнагрузку, уменьшая тонус легочных капилляров, и снижает преднагрузку за счет депонирования крови, улучшает диастолическую функцию правого желудочка [32]. Есть сообщения об успешном применении левосимендана у пациентов с низкой ФВ ЛЖ при отлучении от ИВЛ. Высказывается предположение, что это связано не только с улучшением контрактильной способности миокарда ЛЖ, снижением давления в левом предсердии и улучшением легочного кровотока, но и с повышением контрактильности диафрагмы [33].

H.D. Theiss и соавт. [34] описывают 9 пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, обусловленной кардио-миопатией (КМП), 7 из них с дилатационной КМП, 2 с ишеми-ческой. Всем им по тяжести сердечной недостаточности были имплантированы системы вспомогательного кровообращения L-VAD. С целью прекондиционирования миокарда правого желудочка все они перед имплантацией получили курс левоси-мендана. Через год умер один пациент. Авторы делают вывод, что левосимендан может улучшить результаты имплантации устройств вспомогательного кровообращений, но признают необходимость дополнительных исследований.

Несмотря на наличие пролонгированного эффекта, обусловленного в том числе метаболитом OR-1896, актуальна проблема длительной терапии тяжелой застойной сердечной недостаточности с применением повторных курсов левосимендана. Несколько рандомизированных исследований посвящено изучению левосимендана в терапии ХСН: LAICA, ELEVATE. 30 экспертами из 15 стран выработан согласительный протокол по показаниям к такому лечению [35].

Есть сообщения о сопоставимой по клиническим исходам эффективности внутриаортальной баллонной контрпульсации и терапии левосименданом при кардиогенном шоке, обусловленном острой коронарной недостаточностью [36, 37].

Тяжелый сепсис часто сопровождается КМП, обусловленной снижением чувствительности миофиламентов кардиомио-цитов к кальцию и уменьшением числа ß-адренорецепторов в миокарде. Способность левосимендана сенситизировать тро-понин С к кальцию и увеличивать контрактильность миокарда, а также органопротекторные свойства делают перспективным изучение эффектов препарата при сепсисе. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Levosimendan for the Prevention of Acute oRgan Dysfunction in Sepsis (LeoPARDS) включены 516 пациентов, стандартная терапия которым дополнена курсом левосимендана. Исследование продолжается [38].

К сожалению, высокой остается стоимость левосимендана. В одной из немногих работ [39], посвященной экономическому анализу его применения при острой коронарогенной сердечной недостаточности, делается вывод, что терапия с применением левосимендана не дороже терапии добутамином за счет сокращения ИВЛ, пребывания в ОРИТ и улучшения результатов лечения. Надо отметить, что экономические реалии в здравоохранении Италии, где выполнялось исследование, могут отличаться от российских, но тем не менее проведенные расчеты должны обнадеживать клиницистов и заставлять задуматься организаторов здравоохранения.

Отдельного внимания заслуживает применение левоси-мендана в кардиохирургии где, с одной стороны, применяются весьма эффективные технологии кардиопротекции - фармакологическая остановка сердца, охлаждение миокарда, а, с другой, миокарду наносится тяжелое ишемическое и механическое повреждение. Частота развития сердечной недостаточности в ближайшем постперфузионном периоде может достигать 60% у отдельных категорий пациентов, подвергшихся операциям на сердце в условиях искусственного кровообращения - ИК [40]. Исходное состояние миокарда может серьезно страдать вследствие ишемической болезни сердца, кардиопатии, тяжелой патологии клапанов сердца, легочной гипертензии. ИК также дает свои отрицательные эффекты и органная протекция является не-

обходимой частью обеспечения кардиохирургических операций. Не удивительно, что подавляющее большинство авторов признают перспективность применения левосимендана у кардиохирур-гических пациентов.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании на 106 пациентах после многобраншевого аортокоронарного шунтирования в условиях ИК продемонстрировано, что применение левосимендана в дозе 24 мкг/кг за 10 мин до начала ИК уменьшает потребность в кардиотонической поддержке, укорачивает время ИВЛ и сроки пребывания в ОРИТ [41]. У пациентов, получивших инфузию левосимендана, регистрировались статистически достоверно более высокие значения СИ и АД и, наоборот, более низкое общее периферическое сосудистое сопротивление и менее выраженный подъем уровня тропонина I после операции.

В другое рандомизированное двойное слепое плацебо-кон-тролируемое исследование [42] включено 200 пациентов, которым выполнялась одновременная коррекция патологии клапанов сердца и реваскуляризация миокарда. В группе левосимендана сердечная недостаточность (снижение СИ менее 2 л/мин/м2) регистрировалась у 15% против 58% в группе плацебо, внутриаор-тальная баллонная контрпульсация потребовалась 1% в группе «левосимендана» и 9% в группе «плацебо». Пациентам группы «плацебо» требовалась значительно более высокая кардиотони-ческая поддержка после окончания ИК, однако пациенты, получавшие левосимендан, чаще нуждались в инфузии норэпинеф-рина (83 и 52 случая соответственно, р < 0,001). Госпитальная летальность не имела отличий.

Метаанализ G. Landoni и соавт. [43] объединяет 17 рандомизированных исследований применения левосимендана в кардиохирургии, в которые вошли 1233 пациента. Применение левосимендана снижает смертность до 5,8% против 12,9% у тяжелых кардиохирургических пациентов.

Преимущества левосимендана также очевидны, когда речь идет о педиатрической кардиохирургии. В обзоре [44] приводятся данные о десятках исследований применения левосимендана в педиатрической и неонатальной кардиохирургии. Все исследовательские группы положительно отзываются о применении левосимендана у детей, однако небольшое число пациентов во всех сообщениях оставляет необходимыми большие спланированные исследования.

Нужно отметить, что отдельный интерес представляют работы, где проводится сравнение эффективности применения у детей левосимендана и милринона. Одни исследовательские группы [45, 46] сообщают об одинаковой эффективности обоих препаратов по влиянию на гемодинамику, другие [47] отдают преимущество левосимендану, сообщая о лучших показателях метаболизма и меньшей инотропной поддержке у пациентов.

Имеется положительный опыт применения левосимендана при снижении насосной функции сердечного трансплантата после трансплантации сердца. Во всех наблюдениях [48-50] авторы отмечают снижение потребности в катехоламинах, повышение сократительной способности трансплантированного сердца, уменьшение частоты применения устройств механической поддержки кровообращения.

Среди побочных эффектов левосимендана могут быть названы головная боль, нарушения ритма сердца, снижение АД, гипокалиемия.

В НЦССХ им. А.Н. Бакулева левосимендан применяется у разных категорий кардиохирургических пациентов с 2004 г. За 10 лет левосимендан применен более чем у 3 тыс. пациентов в основном для терапии ОСН после коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца.

Алгоритм поддержки гемодинамики у новорожденных после кардиохирургических вмешательств не претерпевает серьезных изменений на протяжении последнего времени [51, 52]. Базовым препаратом является допамин в дозе 3-7 мкг/кг/мин. Для снижения постнагрузки используются натрия нитропруссид (0,5-3 мкг/кг/мин) либо милринон (0,5-1,0 мкг/кг/мин). При развитии синдрома низкого сердечного выброса добавляются препараты второго ряда -добутамин 2-7 мкг/кг/мин, адреналин до 0,05 мкг/кг/мин либо но-радреналин до 0,05 мкг/кг/мин, оказывающие в этих дозировках практически изолированный бета-эффект, т. е. увеличение ЧСС и СВ без вазоконстрикции. В ряде клиник ингибиторы фосфодиэ-стеразы III считаются препаратами 2-го ряда и часто применяются в сочетании с адреналином (0,05-0,4 мкг/кг/мин).

К сожалению, несмотря на значительный рост числа операций, выполняемых по поводу врожденных пороков сердца у новорожденных и детей раннего возраста, в России в клинической практике отсутствуют ингибиторы фосфодиэстеразы III. Альтернативой является применение левосимендана в качестве инодилататора в комплексе интенсивной терапии послеоперационного синдрома низкого сердечного выброса у детей.

Основным показанием к назначению инфузии левосимен-дана служит низкий сердечный выброс, частота встречаемости которого после кардиохирургических вмешательств у новорожденных составляет, по данным НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 3-10% в зависимости от возраста пациентов и характера выполненной операции [53].

В первых нескольких случаях, в 2004-2005 гг., левосимендан назначали в качестве терапии отчаяния. Однако по мере накопления опыта произошла значительная либерализация показаний к назначению левосимендана после кардиохирургических вмешательств у новорожденных. В настоящее время в НЦССХ у новорожденных в послеоперационном периоде левосимендан применяется не менее чем у 15% пациентов. Его применение зависит не только от наличия/отсутствия признаков низкого сердечного выброса, но и от динамики состояния пациента и характера перенесенного вмешательства. Так, для пациентов, перенесших пластику ДМЖП, достаточным критерием для начала инфузии левосимендана будет снижение ФВ ЛЖ до 40% и менее в динамике в течение первых послеоперационных суток. Более того, после коррекции ряда пороков инфузия левосимен-дана начинается интраоперационно, иногда до окончания ИК. Подобная тактика применяется при коррекции СБУГ с исходной ФВ ЛЖ менее 50%, при сочетании ДМЖП с коарктацией аорты, особенно у детей старшей возрастной группы (от 5 мес и старше), течение послеоперационного периода у которых осложняет высокая легочная гипертензия. Также показано интраопераци-онное применение левосимендана при коррекции ТМА у детей в возрасте 10 дней и старше, сочетании ТМА и ДМЖП или при аномалии Тауссиг-Бинга.

Препарат чаще всего вводится, согласно инструкции, двухфазно: сначала в течение 15 мин насыщающая доза (12-24 мкг/кг), а затем поддерживающая доза 0,1-0,2 (мкг/кг/мин). При нестабильной гемодинамике, особенно сопровождающейся нарушениями ритма, препарат применяется в виде инфузии без насыщающей дозы. Такая тактика, на наш взгляд, предотвращает возможную артериальную гипотензию и усугубление аритмии вначале введения препарата.

При применении левосимендана у новорожденных и детей в течение первых 1-2 ч после начала инфузии развивается тран-зиторная гипотензия (снижение АДф на 10-15% от исходного), которая в большинстве случаев нивелируется умеренной воле-мической нагрузкой либо добавлением к кардиотонической поддержке адреналина 0,03-0,05 мкг/кг/мин. В среднем через 6 ч от начала введения начинается снижение давления в левом предсердии, которое достигает 30% (с 25 до 17 мм рт. ст.). Через 12 ч наблюдается прирост АДс (на величину порядка 25-30%), повышается фракция выброса ЛЖ. Значения ЦВД на фоне введения препарата, как правило, меняются незначительно. Клинически наблюдается увеличение темпа диуреза, снижение температурного градиента между прямой кишкой и кожей, стабилизация гемодинамики.

Длительность инфузии препарата также имеет тенденцию к увеличению. Если в 2007 г она составляла 24 ч в 94,6% случаев, то в 2014 г. около 20% пациентов из числа тех, которым была назначена инфузия левосимендана, получили 2 и более 24-часовых курсов введения препарата.

Таким образом, левосимендан в качестве инодилататора может быть использован в детской кардиохирургии в нашей стране как альтернатива ингибиторов фосфодиэстеразы III при острой левожелудочковой и тотальной сердечной недостаточности после хирургической коррекции врожденных пороков сердца, сопровождающихся гипоплазией ЛЖ (транспозиция магистральных артерий, тотальный аномальный дренаж легочных вен, тетрада Фалло, синдром гипоплазии левых отделов сердца, критическая коарктация/перерыв дуги аорты у новорожденных); при острой левожелудочковой и тотальной сердечной недостаточности после хирургической коррекции врожденных пороков сердца с исходно низкой фракцией выброса ЛЖ (аномальное отхождение левой коронарной артерии от легочного ствола, ми-

ОБЗОРЫ

тральная недостаточность), а также как базисный препарат при проведении вспомогательного кровообращения и его прекращении.

Наблюдения, сделанные в НЦССХ им. А.Н. Бакулева при применении левосимендана у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, развившейся после хирургической коррекции приобретенной патологии сердца, не противоречат данным мировой литературы. Показаниями к его применению у данной категории пациентов служит исходно низкая сократительная способность ЛЖ с ФВ менее 35% либо прогрессирующее снижение ФВ ЛЖ в течение первых послеоперационных суток, особенно сопровождающееся снижением ударного объема (УО) ЛЖ. Левосимендан влияет положительно на показатели гемодинамики: значительно возрастает СИ, ФВ и УО ЛЖ, снижается давление в легочной артерии, давление в левом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление. Увеличение кон-трактильной способности миокарда вкупе со снижением ОПСС является адресным гемодинамическим эффектом для пациентов, перенесших коррекцию тотальной митральной недостаточности. При применении левосимендана уменьшается потребность в катехоламинах и частота применения внутриаортальной баллонной контрпульсации. Важно, что левосимендан хорошо сочетается со всеми препаратами, показанными при лечении сердечной недостаточности. При необходимости возможно и безопасно повторное назначение препарата. В НЦССХ им. А.Н. Бакулева порядка 10% пациентов из числа тех, которым назначался левосимендан в послеоперационном периоде, получили 2 курса и более введения препарата. Примерно у трети пациентов, получающих левосимендан, препарат вводится без нагрузочной дозы, что позволяет нивелировать вазодилатацию без ущерба для инотропного эффекта. По нашим данным, применение левосимендана в дополнение к традиционной КТП у пациентов, подвергшихся тяжелым сочетанным вмешательствам (коррекция клапанного аппарата + АКШ или коррекция клапанного аппарата + операция "лабиринт"), коррелирует с уменьшением длительности ИВЛ и времени пребывания в ОРИТ. Группа пациентов с сочетанными вмешательствами, получавших левосимендан, демонстрирует снижение летальности до 9,8% против почти 15% в группе, где КТП ограничивалась адреномиметиками.

Отдельную группу пациентов, получавших в НЦССХ им. А.Н. Бакулева терапию левосименданом, составляют терапевтические больные с ишемической болезнью сердца, осложненной ХСН. Применение левосимендана достоверно улучшило систолическую функцию ЛЖ, гемодинамические показатели, снизило уровень BNP. По сравнению с добутамином эффекты левосимендана сохранялись более продолжительное время. Если действие добутамина после окончания инфузии быстро нивелировалось (при исследовании через 3 сут эффекты не прослеживались), то действие левосимендана сохранялось еще не менее 3-х суток, а отдельные эффекты - до 1 мес. Левосимендан по сравнению с добутамином оказывал менее мощное, но значительно более длительное инотропное действие, имел неоспоримое преимущество в вазодилатации и длительности гемодинамических эффектов. Позитивное влияние левосимендана на нейрогумораль-ный профиль больных ИБС с ХСН является его несомненным преимуществом перед добутамином [54].

В заключение можно сказать, что гемодинамические эффекты левосимендана - увеличение контрактильности миокарда без увеличения потребления кислорода, снижение сопротивления в большом и малом кругах кровообращения, а также его карди-опротекторные свойства делают препарат необходимой частью арсенала кардиореаниматолога и кардиолога.

REFERENCES. *ЛИТЕРАТУРА

1. Papp Z. et al. Levosimendan: Molecular mechanisms and clinical implications. Consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. Int. J. Cardiol. 2012; 159: 82-7.

2. Papp J.G., Pollesello P., Varro A.F., Vegh A.S. Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ischemia/ reperfusion-induced arrhythmias in dogs. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2006; 11 (2): 1-6.

3. Erdei N., Papp Z., Pollesello P. et al. The levosimendan metabolite OR-1896 elicits vasodilation by activating the K(ATP) and BK(Ca) channels in rat isolated arterioles. Br. J. Pharmacol. 2006; 148: 696-702.

4. Pataricza J., Krassoi I., Hohn J. et al. Functional role of potassium channels in the vasodilating mechanism of levosimendan in porcine isolated coronary artery. Cardiovasc. Drugs Ther. 2003; 17: 115—2l.

5. Granfeldt A., Lefer D.J., Vinten-Johansen J. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning. Cardiovasc. Res. 2009; 83: 234—46.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

8

Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986; 74: 1124-36. Przyklenk K., Bauer B., Ovize M., Kloner R.A., Whittaker P. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation. 1993; 87: 893-9. Kerendi F., Kin H., Halkos M.E., Jiang R., Zatta A.J., Zhao Z.Q. et al. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors. Basic Res. Cardiol. 2005; 100: 404-12. McCully J.D., Levitsky S. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in surgical cardioprotection. Arch. Biochem. Biophys. 2003; 420: 237^-5. du Toit E.F. et al. A role for the RISK pathway and K-ATP channels in pre-and post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea pig heart. Br. J. Pharmacol. 2008; 154: 41-50.

Das D.K., Maulik N. Mitochondrial function in cardiomyocytes: target for cardioprotection. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2005; 18: 77-82. Zingman L.V., Alekseev A.E., Hodgson-Zingman D.M., Terzic A. ATP-sen-sitive potassium channels: metabolic sensing and cardioprotection. J. Appl. Physiol. 2007; 103: 1888-93.

Ibrahim M.A., Abdel-Gaber S.A., Amin E.F., Ibrahim S.A., Mohammed R.K., Abdelrahman A.M. Molecular mechanisms contributing to the protective effect of levosimendan in liver ischemia-reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol. 2014; 741: 64-73.

Alkan M., Qelik A., Bilge M. et al. The effect of levosimendan on post myocardial ischaemia reperfusion lung damage in rats in which experimental diabetes was induced. J. Surg. Res. 2015; 193 (2): 920-5. Roehl A.B., Hein M., Loetscher Ph.D. et al. Neuroprotective properties of levosi-mendan in an in vitro model of traumatic brain injury. BMC Neurol. 2010; 10: 97. Zager R.A., Johnson A.C., Lund S., Hanson S.Y., Abrass C.K. Levosimen-dan protects against experimental endotoxemic acute renal failure. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006; 290: 1453-62.

Torraco A., Carrozzo R., Piemonte F. Effects of levosimendan on mitochon-drial function in patients with septic shock: A randomized trial Q10. Biochimie. 2014; 102: 166-73.

Roehl A.B., Zoremba N., Kipp M. The effects of levosimendan on brain metabolism during initial recovery from global transient ischaemia/hypoxia.

BMC Neurol 2012; 12: 81.

Goetzenich A., Hatam N., Preuss S. et al. The role of hypoxia-inducible factor-1a and vascular endothelial growth factor in late-phase preconditioning with xenon, isoflurane and levosimendan in rat cardiomyocytes. Interactive CardioVasc. Thorac. Surg. 2014; 18 (3): 321-8.

Downey J.M., Cohen M.V. Why do we still not have cardioprotective drugs? Circ. J. 2009; 73: 1171-7.

Guerrero Orriach Jose L., Ramirez Fernandez A., Iglesias P., Galan M., Florez A., Escalona J.J. et al. Preoperative levosimendan. A new way for organoprotection. Curr. Pharm. Design. 2014; 20 (34): 5476-83. Krychtiuk K.A., Watzke L., Kaun Ch., Buchberger E. et al. Levosimendan exerts anti-inflammatory effects on cardiac myocytes and endothelial cells in vitro. Thromb. andHaemost. 2015; 113 (1): 350-62. Pataricza J., Ambrus N., Pollesello P. et al. Inhibition of thrombin-induced platelet aggregation by levosimendan is modified by cmall changes in albumin concentration in vitro. Exp. Clin. Cardiol. 2013; 1^. Moiseev V.S., Pöder P., Andrejens N., Ruda M.Y., Golikov A.P., Lazebnik L.B. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN) Eur. Heart J. 2002; 23: 1422-32.

Follth F. et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamin in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomized double-blind trial. Lancet. 2002; 360: 196-202. Mebazaa A. et al. Levosimendan vs dobutamin for patients with acute de-compensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. J.A.M.A. 2007; 297: 1883-91.

Packer M. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. Revive II Trial Investigators. Circulation. 2005; 112: 3363.

Landoni G., Biondi-Zoccai G., Greco M., Greco T., Bignami E., Morelli A. et al. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A meta-anal-ysis of randomized controlled studies. Crit. Care Med. 2012; 40: 634-46. Shamna R.B., Lalitha A.V., Lini B. Myocarditis in children. Received: 26 February 2013 /Accepted: 7 August 2013 /Published online: 26 September 2013. Tosoni A., Dipchand A.I., Mohseni-Bod H. The use of levosimendan in children with cancer with severe acute cardiac dysfunction: case series and a review of the literature. Cardiol. in the Young. 2014; 24: 524-7. Metzsch Liao Q., Steen S., Algotsson L. Levosimendan cardioprotection reduces the metabolic response during temporary regional coronary occlusion in an open chest pig model C. Acta Anaesthesiol. Scand. 2007; 51: 86-93. Zarbock A., Van Aken H., Schmidt Ch. Management of right ventricular dysfunction in the perioperative setting. Curr. Opin. Anesthesiol. 2014; 27: 388-93. Sterba M., Banerjee A., Mudaliar Y. Prospective observational study of le-vosimendan and weaning of difficult-towean ventilator dependent intensive care patients. Crit. CareResusc. 2008; 10: 182-6.

Theiss H.D., Grabmaier U., Kreissl N. Preconditioning with levosimendan before implantation of left ventricular assist devices. Artific. Organs. 2014; 38 (3): 231-8. Nieminen M.S., Altenberger J., Ben-Gal T. et al. Repetitive use of levosi-mendan for treatment of chronic advanced heart failure: Clinical evidence, practical considerations, and perspectives: An expert panel consensus. Int. J. Cardiol. 2014; 174 (2): 360-7.

36. Thiele H., Zeymer U., Neumann F.J., Ferenc M., Olbrich H.G., Hausleiter J. et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N. Engl. J. Med. 2012; 367: 1287-96.

37. Lomivorotov V.V., Boboshko V.A., Efremov S.M., Kornilov I.A., Chernyavskiy A.M., Lomivorotov V.N. et al. Levosimendan versus an intra-aortic balloon pump in high-risk cardiac patients. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2012: 26: 596-603.

38. Orme R.M., Perkins G.D., McAuley D.F. et al. An efficacy and mechanism evaluation study of levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction in sepsis (LeoPARDS): protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014; 15: 199.

39. Lucioni C., D'Ambrosi A., Mazzi S. Economic evaluation of levosimendan versus dobutamine for the treatment of acute heart failure in Italy. Adv. Ther.

2012; 29: 1037-50.

40. Chegrina L.V., Rybka M.M. Relationship increased postoperative level of troponin T and lactate with the development of complications in patients undergoing surgery with cardiopulmonary bypass. Clinical Physiology of Circulations

41. Tritapepe L., De Santis V., Vitale D., Guarracino F., Pellegrini F., Pietropaoli P., Singer M. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Br. J. Anaesth. 2009; 102 (2): 198-204.

42. Lahtinen P., Pitkanen O., Polonen P., Turpeinen A., Kiviniemi V., Uusaro A. Levosimendan reduces heart failure after cardiac surgery: a prospective, randomized, placebocontrolled trial. Crit. Care Med. 2011; 39: 2263-70.

43. Landoni G., Biondi-Zoccai G., Greco M., Greco T., Bignami E., Morelli A. et al. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A meta-anal-ysis of randomized controlled studies. Crit. Care Med. 2012; 40: 634-46.

44. Angadia U., Westropea C., Chowdhryb M.F. Is levosimendan effective in paediatric heart failure and post-cardiac surgeries? Interactive CardioVasc. Thorac. Surg. 2013; 17: 710-5.

45. Burkhardt B.E., Rucker G., Stiller B. Prophylactic milrinone for the prevention of low cardiac output syndrome and mortality in children undergoing surgery for congenital heart disease (Protocol). Cochrane Database. Syst. Rev 2015; 3: CD009515.

46. Momeni M., Rubay J., Matta A., Rennotte M.T., Veyckemans F., Ponce-let A.J. et al. Levosimendan in congenital cardiac surgery: a randomized, double-blind clinical trial. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2011; 25: 419-24.

47. Pellicer A., Riera J., Lopez-Ortego P., Bravo M.C., Madero R., Perez-Rodriguez J. et al. Phase 1 study of two inodilators in neonates undergoing cardiovascular surgery. Pediatr. Res. 2013; 73: 95-103.

48. Voronina O.V. Cardiac and vasoactive therapy early after orthotopic heart transplantation [Kardiotonicheskaya i vazoaktivnaya terapiya v rannem periode posle ortotopicheskoy transplantatsii serdtsa]: Diss. Moscow; 2011.

49. Beiras-Fernandez A., Weiss F.C., Kura F. et al. The primary failure of the transplant and Ca2 + sensitizers after heart transplantation. Transplant. Proc. 2008; 40: 951-2.

50. Weis F., Beiras-Fernandez A., Kaczmarek I.J. Levosimendan: a new therapeutic option in the treatment of primary graft dysfunction after heart transplantation. Heart Lung Transplant. 2009; 28: 501-4.

51. Pediatric Cardiac Anesthesia / Eds P.D. Booker, L.L. Carol. 4-th ed. Philadelphia; 2005: 633-77.

52. Butts R.J., Scheurer M.A., Atz A.M., Zyblewski S.C., Hulsey T.C., Bradley S.M., Graham E.M. Comparison of maximum vasoactive inotropic score and low cardiac output syndrome as markers of early postoperative outcomes after neonatal cardiac surgery. Pediatr. Cardiol. 2012; 33 (4): 633-8. doi: 10.1007/s00246-012-0193-z. Epub. 2012 Feb 15.

53. Lobacheva G.V., Khar'kin A.V. et al. intensive care for newborns and babies of the first year of life with acute heart failure after cardiosurgical interventions. Anesteziologiya i reanimatologiya

54. Rakhimov A.Z., Kamardinov D.Kh., Tugeeva E.F., Matskeplishvili S.T., Buziashvili Yu.I. Comparative efficacy of levosimendan and dobutamine in improving major Echocardiographic, hemodynamic and neuro-humoral parameters in patients with IHD and CHF. Heart Failure Magazine. Serdech-

naya nedostatochnost'. 2009; 10 (1): 22-5. (in Russian) * * *

*40. ЧегринаЛ.В.,РыбкаМ.М.Взаимосвязь повышения послеоперационного уровня тропонина Т и лактата с развитием осложнений у больных, оперированных с применением искусственного кровообращения.

Клиническая физиология кровообращения. 2015; 1: 42-8.

*48. Воронина О.В. Кардиотоническая и вазоактивная терапия в раннем периоде после ортотопической трансплантации сердца: Дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2011.

*53. Лобачева Г.В., Харькин А.В. и др. Интенсивная терапия новорожденных и детей первого года жизни с острой сердечной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств. Анестезиология и реаниматология. 2010; 5: 23-7.

*54. Рахимов А.З., Камардинов Д.Х., Тугеева Э.Ф., Мацкеплишвили С.Т., Бузиашвили Ю.И. Сравнение эффективности левосимендана и добутамина в улучшении основных эхокардиографических, гемодинамических и нейрогуморальных показателей у больных ИБС с ХСН. Сердечная недостаточность. 2009; 10 (1): 22-5.

Received. Поступила 25.04.15