Опыт использования внутриполостной лучевой терапии в лечении нижнеампулярного рака прямой кишки

© С.Г. Афанасьев, А.С. Тарасова, Ж.А. Старцева, 2013

УДК 616.351-006.6-086-059

опыт использования внутриполостной лучевой терапии в лечении нижнеампулярного рака прямой кишки

с.Г. Афанасьев, А.с. тарасова, ж.А. старцева

ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск

experievce of using intracavity radiation therapy in the

treatment of low-ampullary cancer of the rectum

S.G. Afanasyev, A.S. Tarasova, Zh.А. Startseva

FSBE «Cancer Research Institute» of the SB of the RAMS, Tomsk

реферат. Проведена оценка непосредственной эффективности предоперационной лучевой терапии (ЛТ) рака прямой кишки II-III стадии с радиосенсибилизацией капецитабином в суточной дозе 1650 мг/м2 в дни облучения. Лечение получили 12 пациентов, которым проведена лучевая терапия расщепленным курсом в суммарной дозе 55 Гр с последовательным использованием дистанционного и внутриполостного облучения. Полученные непосредственные результаты позволяют расценивать разработанную программу как эффективный и безопасный метод лечения. Частота полных регрессий первичной опухоли составила 58,3%, радикальные сфинктерсохраняющие вмешательства выполнены большинству оперированных больных. При динамическом наблюдении в отдаленные сроки после завершения лечения не было случаев прогресси-рования заболевания.

Ключевые слова: рак прямой кишки, предоперационная лучевая терапия, внутриполостное облучение, радиосенсибилизатор.

Abstract. The aim of the study was to evaluate efficacy of preoperative treatment with capecitabine in combination with radiation therapy in patients with stage II-III rectal cancer. Twelve patients were treated with capecitabine at a daily dose of 1650 мд/м2 and concomitant external beam radiation therapy followed by intracavitary radiation therapy. Short-term treatment results allow us to consider the devised program as effective and safe treatment method. The rate of complete response was 58.3%. Most of the patients underwent radical sphincter-preserving surgery. No disease progression was observed for long-term follow-up. Key words: rectal cancer, preoperative radiation therapy, intracavitary radiation therapy, radiosesitizer.

Актуальность проблемы

Тактика лечения рака прямой кишки (РПК) в последние десятилетия претерпела значительные изменения. В настоящее время РПК во всем мире перестал быть только хирургической проблемой [5, 15]. Опухоли, поражающие нижнеампулярные отделы прямой кишки, на долю которых приходится до 44,7% всех случаев РПК [1, 8, 16], при стандартном подходе являются показанием для сфинктеруносящих оперативных вмешательств, что ухудшает качество жизни и социальную адаптацию пациентов, даже при излечении от злокачественного процесса.

В настоящее время основной целью лечения больных РПК является не только полное выздоровление, но и сохранение основной функции толстой кишки —

управляемой дефекации. Такой подход требует применения высокотехнологичных многокомпонентных программ лечения, органично сочетающих хирургические технологии с современными достижениями лучевой и лекарственной терапии [6, 7, 13].

Большинство крупных многолетних рандомизированных исследований последних 30 лет показывают высокую эффективность сочетания лучевой терапии (ЛТ) и радикального оперативного вмешательства [9, 11, 18]. Проведение ЛТ в предоперационном периоде приводит к достоверному снижению числа местных рецидивов при сравнении с радикальным хирургическим лечением в самостоятельном варианте. Значительная регрессия первичной опухоли в процессе облучения создает условия для более частого выполнения сфинктерсохраняющих операций [4, 10], что

улучшает показатели качества жизни больных РПК. Во многих клиниках применение предоперационной ЛТ является стандартом лечения больных местнора-спространенным РПК [12, 14].

Для усиления эффекта облучения и улучшения непосредственных результатов неоадъювантной лучевой терапии используются различные методики. В частности, применение радиомодификаторов, преследующих цель максимально снизить радиорезистентность гипоксических опухолевых клеток, способствует выполнению большего числа сфинктер-сохраняющих операций, а в ряде случаев позволяет добиться полной регрессии первичной опухоли [2, 3, 18]. Внедрение различных методик брахитерапии, в частности, внутриполостной ЛТ, позволяет снизить лучевую нагрузку на смежные «критические» органы.

Пролонгированный курс лучевой терапии в комбинации с радиомодифицирующими агентами наряду с радикальным оперативным вмешательством является методом выбора в лечении пациентов с низко расположенными резектабельными и нерезекта-бельными опухолями прямой кишки. Преимущество метода внутриполостной лучевой терапии заключается в возможности подведения максимальных доз лучевой терапии непосредственно на опухолевый очаг при минимизации воздействия на критические органы и смежные ткани.

Впервые контактная внутриполостная ЛТ РПК была предложена J. Papillon в начале 1970-х годов [17]. Методика является высокоэффективным и хорошо переносимым вариантом радикального лечения РПК начальных (T1, T2) стадий [19, 20], поскольку обеспечивает локальное подведение высоких доз облучения и быстрый спад дозы к соседним здоровым органам и тканям.

В ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН разработан метод комбинированного лечения больных раком прямой кишки с использованием сочетанного курса предоперационной лучевой терапии (дистанционное + внутриполостное облучение) на фоне приема капецитабина в радиосенсибилизирующей дозиров-

ке (патент РФ № 2447941 от 20.04.12, приоритет от 25.10.10).

Целью исследования является оценка непосредственной эффективности комбинированного лечения РПК II-III стадии заболевания с использованием расщепленного курса предоперационной дистанционной и внутриполостной лучевой терапии в условиях радиосенсибилизации капецитабином.

Материал и методы

В исследование включено 12 пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом рак прямой кишки II—III стадии (T2-3N0-1M0). Среди них 7 мужчин и 5 женщин. Во всех случаях морфологический вариант заболевания — аденокарцинома с различной степенью дифференцировки. Средний возраст больных составил 60 лет. Медиана расстояния нижнего полюса опухоли до Z-линии прямой кишки до начала лечения составила 1,5 см, медиана протяженности процесса — 4 см (табл. 1). Во всех случаях диагностировано поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки. Вовлеченность мышечных структур анального сфинктера определялось у 3 пациентов (25%).

При стадировании заболевания до начала лечения по системе TNM для определения показателя T использовались данные магнитно-резонансной томографии и эндоскопической ультрасонографии прямой кишки, при оперативном лечении категория N уточнялась при плановой проводке гистологического материала. В итоге, пациентов со II стадией было 9 (75%), с III стадией — 3 (25%). Во всех случаях pT определен как T3, pN0 установлен у 9 пациентов, pN1 верифицирован у 3 больных.

На первом этапе комбинированного лечения проводилась дистанционная гамма-терапия в стандартном режиме фракционирования дозы: разовая доза (РОД) 2,0 Гр, кратность 5 раз в неделю, на фоне радиосенсибилизации капецитабином в суточной дозе 1650 мг/м2 per os 2 раза в сутки в дни проведения

Таблица 1. Исходные показатели распространенности процесса в группе

N=12

Показатель

Me

Медиана расстояния от Z-линии, см 1,5

Медиана протяжённости процесса, см 4

лучевой терапии до суммарной очаговой дозы (СОД) 40,0 Гр. Дозиметрическое планирование осуществлялось с использованием спиральной компьютерной томографии (СКТ) в системе дозиметрического планирования XiO.

Лучевую терапию проводили на гамма-терапевтическом аппарате Theratron Equinox методом четырехпольного статического облучения. Клинический объем мишени включал первичную опухоль, а также регионарные лимфатические узлы первого порядка. После планового перерыва (14 дней) осуществлялась оценка эффекта лечения, по результатам которой определялась дальнейшая тактика. При частичной регрессии первичной опухоли, которая зарегистрирована у всех рассматриваемых больных, проводилась внутриполостная лучевая терапия до радикальной дозы.

Внутриполостное облучение осуществлялась на гамма-терапевтическом аппарате MultiSourse HDR в режиме: РОД 3,0 Гр, кратность — 2 раза в неделю до СОД 15,0 Гр. Дозиметрическое планирование осуществлялось с помощью системы HDR на основании данных СКТ. Источник ионизирующего излучения в установленном per rectum аппликаторе последовательно перемещался по катетеру с шагом 5 или 10 мм. Максимальное число активных позиций в аппликаторе составляло 15, что позволяло широко варьировать размеры облучаемой мишени при проведении дальнейшего дозиметрического планирования с оптимизацией дозного распределения в условиях фракционированного облучения.

Необходимую топометрическую информацию получали с помощью СКТ, что обеспечивало отчетливую визуализацию всего объема опухолевого поражения стенки кишки, распространения опухолевой инфильтрации на соседние органы и особенности топографического расположения соседних органов (мочевой пузырь, матка, яичники, предстательная железа). В дни облучения пациенты получали капецитабин в дозе 825 мг/м2 два раза в сутки.

Оценка эффективности проводимого лечения проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (данные эндоскопического исследования, МРТ и ЭУС прямой кишки). При регистрации полной морфологически верифицированной регрессии первичной опухоли больные без проведения хирургического вмешательства находились под динамическим наблюдением. При частичной регрессии операция осуществлялась через 6-8 недель после окончания химиолучевой терапии.

результаты и обсуждение

В период химиолучевой терапии все пациенты удовлетворительно переносили назначенный курс, во всех случаях завершена предоперационная лучевая терапия в запланированном объеме. Лучевые реакции оценивались по шкале КТОС/БОКТС (1995 г.). В анализируемой группе встречались острые лучевые реакции в виде ректита у 6 (50%) из 12 пациентов. При этом у 4 (33,4%) пациентов развился лучевой ректит легкой степени (по шкале ОТОС/БОКТС I степень выраженности), у 2 (16,6%) — средней степени выраженности (II степень по шкале ОТОС/БОКТС), что потребовало назначения анальгетиков, но не требовало специфической медикаментозной коррекции и не служило поводом для отказа от дальнейшего лечения.

В процессе проведения ХЛТ менялись клиническая симптоматика заболевания. До начала лечения наиболее значимыми симптомами поражения прямой кишки были эпизоды ректального кровотечения, болевой синдром (болезненные тенезмы, дискомфорт и боль после дефекации) и совокупность симптомов, вызванных хроническим опухолевым стенозом, — частые ложные позывы к дефекации, метеоризм, частый жидкий стул, сменяющийся запорами.

Клинический эффект от I этапа лечения, как правило, сопровождался значительным уменьшением (а в ряде случаев полным исчезновением) клинических симптомов опухолевого поражения прямой кишки. В частности, до лечения эпизоды ректального кровотечения имели место у 100% больных. После проведения ДГТ СОД 40 Гр данный симптом сохранялся у 9,38% пациентов. Явления опухолевого стеноза, наблюдаемые до начала ЛТ у 11 (91,6%) пациентов, после завершения I этапа облучения сохранялась в 5 (41,6%) наблюдениях, что объясняется значительной редукцией экзофитного компонента опухоли, наблюдаемого при эндоскопическом контроле на СОД 40 Гр, за счет некроза и изъязвлений опухолевой ткани в результате нарушения её кровоснабжения под действием ионизирующего излучения. Значительная положительная динамика также выявлена и в отношении выраженности болевого синдрома. Эта тенденция сохранялась и после проведения второго этапа ХЛТ.

При окончательной оценке результатов химиолу-чевой терапии на основе проведения расщепленного курса сочетанной ЛТ с использованием внутрипо-

лостной гамма-терапии, выполненной через 6 недель после завершения облучения, у 7 (58,3%) из 12 пациентов зарегистрирована полная, морфологически подтвержденная регрессия опухоли, этим больным хирургический этап не выполнялся. После завершения лечения, при динамическом наблюдении в течение 6-24 месяцев признаков продолженного роста опухоли во всех случаях не зафиксировано.

У 5 (41,7%) пациентов зафиксирован эффект в виде частичной регрессии первичной опухоли более 50%, что потребовало хирургического этапа лечения, который выполнялся с применением техники тотальной мезоректумэктомии (TME) и принципиальной аорто-подвзошной лимфодиссекции, в случае формирования низких брюшно-анальных ручных либо низких аппаратных анастомозов, операция завершалась наложением превентивной колостомы (цеко-либо трансверзостома).

В 4 случаях выполнены сфинктерсохраняющие оперативные вмешательства, в том числе низкая передняя резекция осуществлена одному больному, брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной — одному больному, в 2 случаях объем оперативного вмешательства ограничен трансанальным иссечением остаточной опухоли. В 1 наблюдении не удалось избежать выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Уровень послеоперационных осложнений и летальности — 0%. При динамическом наблюдении этой подгруппы пациентов в течение 12—18 мес. случаев рецидива или отдаленного метастазирования не наблюдалось.

Таким образом, первые результаты комбинированного лечения больных раком прямой кишки II—III стадий с использованием расщепленного пролонгированного курса лучевой терапии и капецитабина в качестве радиосенсибилизатора позволяют расценивать разработанную программу как эффективный и безопасный метод лечения. Внутриполостное облучение может проводиться пациентам с поражением нижнеампулярного отдела прямой кишки на втором этапе предоперационной лучевой терапии. Проведение пролонгированного курса предоперационной химиолучевой терапии приводит к значительной регрессии опухолевого процесса, что расширяет показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций.

Разработанный метод лечения отличается удовлетворительной переносимостью и не ухудшает течение хирургического этапа комбинированного

лечения. Для окончательной оценки отдаленной эффективности представленной методики требуется больший набор клинического материала и продолжение исследования.

Литература

1. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 23, № 3 (85). — Прил.1. — С. 122—126.

2. Барсуков Ю.А. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомо-дификации / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.И. Кныш [и др.] // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54, № 3. — С. 350—353.

3. Бутенко А.В. Рак прямой кишки. Современные направления и тенденции в лечении (обзор литературы) / А.В. Бутенко, В.Н. Разбирин // Сибирский онкологический журнал. — 2011. — № 6 (48). — С. 83—89.

4. Дворниченко В.В. Лучевая терапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (обзор литературы) / В.В. Дворниченко, С.Г. Афанасьев, А.В. Шелехов, Н.А. Москвина // Сибирский онкологический журнал. — 2009. — № 1 (31). — С. 72—77.

5. Невольских А.А. Латеральный край резекции как фактор прогноза при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Ю.Т. Неборак [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2010. — №5 (41). — С. 5—10.

6. Правосудов И.В. Мультидисциплинарный подход к лечению больных раком прямой кишки: оценка клинического и патологического ответа у больных, получавших предоперационную химио-лучевую терапию / И.В. Правосудов, И.И. Алиев, А.В. Шулепов [и др.] // Онкологическая колопрок-тология. — 2012. — № 1. — С. 7—11.

7. Сидоров Д.В. Современные принципы лечения рака прямой кишки / Д.В. Сидоров, Л.А. Вашака-мадзе // Российский онкологический журнал. — 2010. — № 1. — С. 50—54.

8. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году / Под ред. В. И. Чиссо-ва, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2012. — 240 с.

9. Eriksen M.T. Prognostic groups in 1676 patients with T3 rectal cancer treated without

preoperative radiotherapy / M.T. Eriksen, A. Wibe, J. Haffner [et al.] // Dis. Colon. Rectum. — 2007. — Vol. 50 (2). — P. 156—164.

10. Folkessen J. Swedish rectal cancer trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate / J. Folkessen, H. Birgesson, L. Pahlman [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23 (24). — P. 5644—5650.

11. Glimelius B. Radiotherapy in rectal cancer / B. Glimelius // Br. Med. Bull. — 2002. — Vol. 64. — P. 141—157.

12. Hansen M.H. Impact of radiotherapy on local recurrence of rectal cancer in Norway / M.H. Hansen, J. Kjaeve, A. Revhaug [et al.] // Br. J. Surg. — 2007. — Vol. 94 (1). — P. 113—118.

13. Heald R.J. Surgical management of rectal cancer: a multidisciplinary approach to technical and technological advances / R.J. Heald // Br.J. Radiol. — 2005. — Vol. 78. — P. 128—130.

14. Kapiteijn E. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer / E. Kapiteijn, C.A. Marijnen, I.D. Nastegaal [et al.] // N. Engl. Med. J. — 2001. — Vol. 345 (9). — P. 638—646.

15. Ng K.-H. Surgical treatment of colorectal cancer / K.-H. Ng,D. Morton // Surgery. — 2006.—Vol. 24 (4). — P. 141—145.

16. Pahiman L. The Svedish Rectal Cancer Registri / L. Pahiman, M. Bohe, B. Gedermark [et al.] // Br.J. Surg. — 2007. — Vol. 94 (10). — P. 1285—1292.

17. Papillon J. Intracavitary irradiation of early rectal cancer for cure. A series of 186 cases. 1975 / J. Papillon // Dis. Colon Rectum. — 1994. — Vol. 37 (1). — P. 88—94.

18. Rödel C. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial / C. Rödel, T. Liersch, H. Becker [et al.] // Lancet Oncol. — 2012. — Vol. 13 (7). — P. 679—687.

19. Roth S. L. Prognostic factors in limited rectal cancer treated with intracavitary irradiation / S.L. Roth, J.C. Horiot, G. Calais [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1989. — Vol. 16 (6). — P. 1445—1451.

20. Roth S.L. The results of the endocavitary irradiation of early-stage rectal tumors / S.L. Roth, J.C. Horiot // Strahlenther. Onkol. — 1990. — Bd. 166 (12). — S. 787—793.