Способ прогнозирования развития острого инфаркта миокарда у пациентов с перемежающейся хромотой вследствие облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей
METHOD FOR PREDICTING THE DEVELOPMENT OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION IN PATIENTS WITH INTERMITTENT CLAUDICATION DUE TO OBLITERATING ATHEROSCLEROSIS OF THE ARTERIES OF THE LOWER EXTREMITIES

Способ прогнозирования развития острого инфаркта миокарда у пациентов с перемежающейся хромотой вследствие облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей
Изобретение относится к медицине, в частности сердечно-сосудистой, кардиологии и ангиологии, и может быть использовано при лечении пациентов с перемежающейся хромотой вследствие облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК).
Множество исследований, проведенных в последние декады, были направлены на определение биологической роли дисфункции эндотелия в системе гемостаза и определению взаимосвязей между активностью основных факторов внутреннего пути свертывания крови или их генетического полиморфизма и тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Существует четкая взаимосвязь между активностью измененных факторов внутреннего пути свертывания и венозными тромбоэмболическими осложнениями, в то время как их связь с заболеваниями коронарных, сонных и периферических артерий на фоне ОААНК является неоднозначной и не до конца изученной. Таким образом, оценка артериальных тромботических осложнений, включая острый инфаркт миокарда, с точки зрения внутреннего пути коагуляции остается объектом интереса среди ангиологов, кардиологов и сосудистых хирургов [1].
Считается, что внутренний путь свёртывания отвечает на спонтанное внутреннее повреждение сосудистого эндотелия. Ко внутреннему пути в настоящее время принято относить факторы XII, XI, IX и VIII. Внешний путь рассматривается в контексте факторов VII и III (тканевой фактор). Общий путь свёртывания, согласно классическим представлениям, включает факторы свертывания X, V, II, I и XIII. Активация фактора XII рассматривается в качестве первого шага во внутреннем каскаде коагуляции. Его активация индуцируется путем контактирования с субэндотелиальным коллагеном в присутствии высокомолекулярного кининогена. Активированный фактор XIIa, в свою очередь, активирует фактор XI, что ведет к активации фактора IX. Последний играет роль сериновой протеазы, для функции которой важную роль играет фактор XIII. Когда факторы XIII и IXa связываются друг с другом на мембране тромбоцитов, запускается процесс протеолиза, а именно сериновая протеаза отщепляет определенные участки зимогена, что приводит к последующей активации [2].
D. Gaiani с соавторами в публикациях 2016 года рассматривают фактор XI как важный связующий пункт внешнего и внутреннего путей свертывания, в то время как факторы IX и VIII играют важную роль в активации фактора X (Arruda VR, 2015). В ряде исследований было показано, что повышенные концентрации фактора XI связаны с увеличением риска ишемического инсульта, в то время как изменения концентрации фактора XII не коррелировало с риском развитием инфаркта миокарда или ишемического инсульта; исследования XII фактора и его корреляции с тромботическими осложнениями в целом дали противоречивые результаты.
XI фактор косвенно участвует в ингибировании процессов фибринолиза: тромбин приводит к активации FXI, а также активирует тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза. Литературные данные показывают, что защитный эффект дефицита FXI в отношении тромбообразования сопоставим с эффектами высоких доз гепарина и превышает эффекты ацетилсалициловой кислоты, не оказывая значимое влияние на геморрагические осложнения [3]. Активность FXI была повышена у 24% пациентов с острым инфарктом миокарда и у 8% с нестабильной стенокардией, при этом отмечалась взаимосвязь с уровнями липидов крови и увеличением индекса массы тела [4]. Есть данные, что активность FXI повышена у 39% больных со стабильной стенокардией [5].  Интересным является факт, что в настоящее время в стадиях экспериментальной разработки и клинических испытаний находятся несколько видов ингибиторов FXI фактора, которые в перспективе могут приобрести существенное влияние среди актуальных в настоящее время антикоагулянтов [6].
Поэтому изучение активности факторов внутреннего каскада коагуляции, в том числе, FXI, у пациентов с атеросклерозом различной локализации, включая облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и мультифокальный атеросклероз, представляет научный и практический интерес, в особенности, в контексте связи между изменением активности вышеуказанных показателей и развитием потенциальных осложнений, включая жизнеугрожающие, такие как острый инфаркт миокарда.
В литературе представлено несколько потенциальных способов прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, включая острый инфаркт миокарда, у пациентов с ОААНК, также известного как периферический атеросклероз.
Rossi E. и соавт. (2002) изучали роль клинических симптомом и факторов риска, результатов применения шкалы Eagle, а также сывороточного уровня С-реактивного белка у пациентов с ОААНК в течение 24 месяцев в контексте развития фатального и нефатального инфаркта миокарда. Проведя статистический анализ, авторы пришли к выводу, что наличие ишемической болезни сердца в анамнезе, количество баллов по шкале Eagle и уровень С-реактивного белка были связаны с развитием инфаркта миокарда, при этом повышенные значения С-реактивного белка были существенным образом ассоциированы с развитием инфаркта миокарда (р<0,05) [7].
Согласно данным когортного иследования ARTerial disease (SMART) (2009), важными предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, среди которых инфаркт миокарда, являлись возраст, наличие симптомных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, систолическое артериальное давление, уровень липопротеинов высокой плотности, курение, лодыжечно-плечевой индекс и уровень креатинина [8].
Jonelid B. и соавт. (2019) выявили биомаркеры, ассоциированные с периферическим атеросклерозом и острым инфарктом миокарда: фактор некроза опухоли и его рецепторы, а также ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15), что может играть важную роль в выявлении пациентов, среди которых высокую эффективность может играть противовоспалительная терапия [9].
Нами предложен способ прогнозирования развития острого инфаркта миокарда среди пациентов с перемежающейся хромотой вследствие ОААНК путем оценки активности фактора коагуляции XI (FXI), с учетом возраста пациента и наличия в анамнезе постинфарктного кардиосклероза.
Технический результат изобретения: прогнозирование острого инфаркта миокарда у больных с перемежающейся хромотой вследствие облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
Для разработки способа было проведено следующее исследование: была изучена группа пациентов из 52 человек, страдающих ОААНК IIБ стадии заболевания по классификации А.В. Покровского-Фонтейна; средний возраст пациентов составил 60,7±8,2 лет; 82,7% (42) пациента – мужского пола. Характеристика сопутствующих заболеваний: ИБС отмечалась у 10 (19,23%) пациентов, постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) в анамнезе имелся у 3 (5,77%) больных, сахарный диабет 2 типа – у 3 (5,77%), гипертоническая болезнь - у 20 (38,46%) пациентов.
У всех больных с ОААНК, подтвержденным при УЗДГ, УЗДС и/или ангиографии, при включении в исследование выполнялся забор периферической венозной крови для оценки активности факторов VIII (FVIII), IX (FIX), XI (FXI). Активность факторов определялась в плазме крови с использованием клоттингового гемостазиологического метода, основанного на способности определять изменения мутности исследуемой плазмы под воздействием реагентов вследствие образования нитей фибрина. Используемые реактивы: нормальная плазма с референтными значениями факторов свертывания, субстратная дефицитная по VIII фактору плазма Factor Deficient Plasma VIII (SIEMENS) Германия, субстратная дефицитная по VIX фактору плазма Factor Deficient Plasma IX (SIEMENS) Германия, субстратная дефицитная по XI фактору плазма Factor Deficient Plasma XI (SIEMENS) Германия, Патромтин SL (SIEMENS) Германия, 0,277% раствор СaCL2, имидазоловый буфер. Исследование активности факторов выполнялось на оптическом полуавтоматическом коагулометре SYSMEX CA 50.
Оценка развития острого инфаркта миокарда в течение года после включения пациентов в исследование проводилась путем сбора анамнеза, физикального обследования, электрокардиографии и эхокардиографии при наличии показаний.
Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводился с использованием программы STATISTICA 10.0.
В среднем активность факторов у пациентов с ОААНК составила: FVIII - 133,1±44,5%, FIX 183,2±66,3%, FXI 122,9±41,6%.
В течение 1 года всего случаев острого инфаркта миокарда было зарегистрировано 4 (7,69%). Летальных исходов не было.
Активность FVIII у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых в течение 1 года наблюдения развился острый инфаркт миокарда, составила 140,6±69%. Активность FVIII у пациентов без острого инфаркта миокарда в течение 1 года наблюдения составила 132,5±42,8%.
Активность FIX у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых в течение 1 года наблюдения развился острый инфаркт миокарда, составила 239±80,6%. Активность FIX у пациентов без острого инфаркта миокарда в течение 1 года наблюдения составила 178,5±63,8%.
Активность FXI у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых в течение 1 года наблюдения развился острый инфаркт миокарда, составила 173,2±77,3%. Активность FXI у пациентов без острого инфаркта миокарда в течение 1 года наблюдения составила 118,7±35,5%.
Последующий статистический анализ производился с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Для оценки возможности прогнозирования исходов применялся метод бинарной логистической регрессии.
2
R-квадрат Найджелкерка – 0.594 (R=0.594)
Значимость модели – 0.002 (p=0.002)
Уравнение регрессии:
1
2
3
Z = -24.527 + 0.248 * X + 0.038 * X + 4.552 * X, где
1
Х – значение возраста, лет
2
Х – значение активности FXI,%
3
Х – значение, отражающее наличие или отсутствие постинфарктного атеросклероза у пациента – бинарная переменная, 0 (нет ПИКС) или 1 (есть ПИКС).
Расчёт вероятности исхода (острого инфаркта миокарда):
-Z
Р = 1 / (1 + е), где Р – вероятность развития острого инфаркта миокарда, е – основание натурального логарифма (число Эйлера).
У пациентов с ПИКС риск развития острого инфаркта миокарда в 5,4 раз выше, чем у пациентов без ПИКС (отношение рисков 5,4, ДИ 95% 1.782-37.881). Абсолютный риск – 33,3±0.07% (ДИ 95% 18,8-47,8%). Индекс потенциального вреда ПИКС – 3,66.
Согласно результату бинарной логистической регрессии, активность факторов FVIII и FIX не оказала влияния на прогнозирование острого инфаркта миокарда у пациентов с перемежающейся хромотой вследствие ОААНК.
Вероятность развития острого инфаркта миокарда находится в прямой зависимости от исходного показателя активности FXI и возраста пациента. Чем выше абсолютные значения активности FXI и чем старше пациент, тем выше вероятность развития острого инфаркта миокарда.
Клинический пример №1
Пациент Х, 65 лет, имеет инфаркт в анамнезе, ПИКС; значения активности FXI – 169,6%.
Подставляем значения в уравнение регрессии:
Z = -24.527 + 0.248 * 65 + 0.038 * 169,6 + 4.552 * 1= 2,59
Вероятность развития острого инфаркта миокарда:
-2,59
P = 1 / (1 + e) = 0,93 или 93%.
За период наблюдения у пациента Х развился острый инфаркт миокарда.
Клинический пример №2
Пациент Y, 55 лет, имеет инфаркт в анамнезе, ПИКС; значения активности FXI – 78,5%.
Подставляем значения в уравнение регрессии:
Z = -24.527 + 0.248 * 55 + 0.038 * 78,5 + 4.552 * 1= -3,35
Вероятность развития острого инфаркта миокарда:
-(-3,35)
P = 1 / (1 + e) = 0,03 или 3%.
За период наблюдения у пациента Y не развился острый инфаркт миокарда.
Таким образом, знание у пациентов с перемежающейся хромотой вследствие облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей активности фактора свертываемости XI (FXI), наличия постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) в анамнезе, а также возраста больных, позволяет выполнить прогнозирование развития острого инфаркта миокарда в течение года наблюдения.
Источники информации
1. Калинин РЕ, Сучков ИА, Мжаванадзе НД и соавт. Показатели системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом периферических артерий. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2018;3:29-33 DOI: 10.25881/BPNMSC.2018.12.57.006.
2. Barmore W, Burns B. Biochemistry, Clotting Factors. [Updated 2019 Apr 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507850/
3. Wang X, Cheng Q, Xu L. Effects of factor IX or factor XI deficiency on ferric chloride induced carotid artery occlusion in mice. JThrombHaemost. 2005;4(3):695-702. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01236.x.
4. Minnema MC, Peters RJ, de Winter R. Activation of clotting factors XI and IX in patients with acute myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;11(20): 2489-2493. doi: 10.1161/01.atv.20.11.2489.
5. Ząbczyk M, Butens S, Plicner D. Factors associated with the presence of circulating active tissue factor and activated factor XI in stable angina patients. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;3(23):189-194. doi: 10.1097/MBC.0b013e32834ee194.
6. Smith LM 2nd, Orwat MJ, Hu Z, et al. Novel phenylalanine derived diamides as Factor XIa inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2016;26(2):472-478. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.11.089.
7. Rossi E, Biasucci LM, Citterio F, et al. Risk of myocardial infarction and angina in patients with severe peripheral vascular disease: predictive role of C-reactive protein. Circulation. 2002;105(7):800-3. doi: 10.1161/hc0702.104126.
8. Sprengers RW, Janssen KJ, Moll FL, et al. Prediction rule for cardiovascular events and mortality in peripheral arterial disease patients: data from the prospective Second Manifestations of ARTerial disease (SMART) cohort study. J Vasc Surg. 2009;50(6):1369-76. doi: 10.1016/j.jvs.2009.07.095.
9. Jonelid B, Christersson C, Hedberg P, et al. Biomarkers in addition to clinical characteristics for prediction of peripheral artery disease in patients with recent myocardial infarction. European Heart Journal. 2019:40(1):ehz746.0483 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz746.0483.