Обратный транспорт холестерина из макрофагов

© КУЛИКОВ В.А., 2011

ОБРАТНЫЙ ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА ИЗ МАКРОФАГОВ

КУЛИКОВ В. А.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра общей и клинической биохимии

Резюме. В обзоре литературы освещается современная концепция обратного транспорта холестерина из макрофагов. Описаны основные этапы этого многоступенчатого процесса: 1) отток холестерина из макрофагов; 2) этерификация холестерина; 3) перенос холестерина и его эфиров в печень; 4) билиарная экскреция холестерина. Рассматриваются основные механизмы регуляции обратного транспорта холестерина из макрофагов. Представлены главные направления лекарственного воздействия на этот процесс.

Ключевые слова: обратный транспорт холестерина, макрофаги.

Abstract. In this literature review modern conception of reverse transport of cholesterol from macrophages is elucidated. The basic phases of this multi-stage process have been described: 1) efflux of cholesterol from macrophages; 2) etherification of cholesterol; 3) transfer of cholesterol and its ethers to the liver; 4) biliary excretion of cholesterol. The basic regulation mechanisms of reverse transport of cholesterol from macrophages are considered. The main routes of medicinal influence on this process have been presented.

Обратный транспорт холестерина, впервые описанный I. ИотБе! в 1968 году, рассматривается как физиологический процесс транспорта холестерина (ХС) в составе липопротеинов высокой плотности от периферических тканей в печень для его экскреции в желчь. Процесс обратного транспорта ХС происходит от всех периферических тканей и часто обсуждается как общий периферический процесс. Вместе с тем, в атеросклеротических очагах клетками, перегруженными ХС, являются профессиональные фагоциты - макрофаги. Следовательно, имеет смысл сфокусировать внимание на обратном транспорте ХС из макрофагов как специфическом процессе, который имеет самое прямое отно-

Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр-т Фрунзе, 27, Витебский государственный медицинский университет, кафедра общей и клинической биохимии, тел. 8 (0212) 37-24-52.— Куликов В.А.

шение к развитию атеросклероза - главной причине смертности во многих странах.

Перегруженные ХС макрофаги, или пенистые клетки, - патогномоничные элементы атеросклеротических очагов. Отток ХС из этих клеток препятствует прогрессированию атеросклеротического процесса, а содействие обратному транспорту ХС из макрофагов может быть эффективной стратегией в борьбе с атеросклерозом [1]. Более того, в 2003 году разработан и получил развитие интегральный метод оценки обратного транспорта ХС из макрофагов, который измеряет поток Н3-холе-стерина от макрофагов, введенных в брюшную полость мышей, в плазму крови, печень и фекалии [2]. Скорость обратного транспорта ХС из макрофагов хорошо коррелирует с развитием атеросклероза в опытах на генетически модифицированных мышах, подтверждая наличие тесной взаимосвязи между этими процессами (табл.1).

Таблица 1

Генные манипуляции на мышах и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, обратного транспорта холестерина из макрофагов и развитие атеросклероза [адаптировано из 3]

Генные манипуляции Клетки Уровень ХС ЛПВП Обратный транспорт ХС Развитие атеросклероза

АВСА1-нокаут Макрофаги Без изменений Снижение Усиление

АВС01-нокаут Макрофаги Без изменений Снижение Замедление

АВСА1 + АВС01-нокаут Макрофаги Без изменений Снижение Усиление

8Я-В1- нокаут Макрофаги Без изменений Без изменений Зависит от стадии

Сверхэкспрессия 8Я-В1 Печень Снижение Повышение Замедление

Сверхэкспрессия ЛХАТ Печень Повышение Не влияет Не влияет / Усиление

ЛХАТ-нокаут Печень Снижение Снижение Замедление/ Усиление

Сверхэкспрессия ХЭПБ Печень Снижение Повышение Замедление

В данном обзоре проанализированы научные данные последних лет о процессе обратного транспорта ХС из макрофагов.

Пути оттока холестерина из макрофагов и его внеклеточные акцепторы

Главным акцептором ХС, удаляемого из макрофагов, в том числе и пенистых клеток атеросклеротических очагов, являются липоп-ротеины высокой плотности (ЛПВП) [4]. ЛПВП - это гетерогенная группа частиц, различающихся по плотности, размерам, электрофоретической подвижности и белково-липидному составу [3]. Традиционно ЛПВП, изолируемые ультрацентрифугированием, определяются как липопротеины с плотностью выше 1,063 г/мл. ЛПВП могут быть разделены и на две главные подфракции: ЛПВП2 (1,0631,125 г/мл) и ЛПВП3 (1,125-1,21 г/мл). По подвижности в электрическом поле ЛПВП разделяют на главную фракцию - в-ЛПВП (липидонасыщенные, сферические, зрелые) и минорную - в-ЛПВП (липид-обедненные, на-сцентные). Среди в-ЛПВП особо выделяют аполипопротеин-А1-фосфолипидный комплекс, обозначаемый как пре-в1-ЛПВП или ли-пид-обедненный аполипопротеин-А1 (апо-

А1). Именно пре-в1-ЛПВП являются наиболее эффективными акцепторами ХС [4]. Основную часть а-ЛПВП составляют ЛПВП2 и ЛПВП3.

Сегодня известно несколько путей оттока ХС из макрофагов (рис. 1): 1) отток ХС к липид-обедненным пре-в1-ЛПВП или свободному (безлипидному) апо-А1, опосредованный мембранным транспортером АВСА1; 2) отток ХС к а-ЛПВП, опосредованный мембранным транспортером АВС01; 3) отток ХС к а-ЛПВП другими путями, включая скевенд-жер рецептор класса В1 (8Я-В1) и пассивную диффузию.

Пассивная диффузия

Молекулы ХС достаточно водорастворимы для переноса их от искусственных или клеточных мембран к акцепторам посредством пассивной диффузии, обозначенной как водно-диффузионный механизм [5]. Этот процесс включает в себя десорбцию молекул ХС от поверхности мембран, диффузию этих молекул через водную фазу и абсорбцию их внеклеточным акцептором. Подобный перенос ХС - пассивный, двунаправленный и определяется только градиентом концентрации ХС.

Рис. І. Пути оттока холестерина из макрофагов.

Опытами in vitro на мышиных макрофагах (без нагрузки их холестерином) показано, что водная диффузия обуславливает от 70% до 90% общего оттока ХС [6].

АТФ-связывающие кассетные транспортеры

АТФ-связывающие кассетные транспортеры - АВС - представлены большим семейством трансмембранных белков [7]. Эти белки способствуют транспорту через мембрану различных субстратов, включая фосфолипиды, холестерин и желчные кислоты. Геном человека содержит 48 различных АВС-транспор-теров, которые сгруппированы в 7 подклассов - от АВСА до АВСG. Для транспорта веществ через мембрану все АВС-транспорте-ры используют энергию гидролиза АТФ. По строению они делятся на две группы: полные транспортеры, имеющие две одинаковые структурные единицы, соединенные ковалентной связью, и полутранспортеры с одной структурной единицей. Каждая структурная единица АВС-транспортеров включает трансмембранный домен, состоящий из шести а-

спиралей и АТФ-связывающий домен, называемый АТФ-связывающей кассетой. Отсюда и их общее название - АВС (АТР-Ыпёт§ саББейе). Холестерин, в качестве переносимого субстрата, используют семь АВС-транспор-теров, из которых четыре играют особо важную роль в метаболизме липопротеинов и ХС: АВСА1, АВС01, АВС05 и АВС08.

АВСА1 - полный мембранный транспортер, состоит из 2261 аминокислотного остатка, с молекулярной массой 240 кДа. АВСА1 обуславливает однонаправленный экспорт клеточного ХС и фосфолипидов к пре-в1-ЛПВП или свободному апо-А1. Значение АВСА1 для оттока холестерина установлено в 1999 году, когда было обнаружено, что пациенты с Танжерской болезнью имеют мутации обеих копий гена АВСА1 [8]. Заболевание характеризуется крайне низким уровнем ЛПВП, накоплением эфиров холестерина (ЭХС) в тканевых макрофагах и ранним развитием атеросклероза.

АВСА1 присутствует на многих клетках и тканях, но наиболее выражена его экспрессия на макрофагах, перегруженных холестерином. Опытами на нокаутированных мышах

показано, что утрата экспрессии АВСАІ макрофагами ускоряет развитие атеросклероза [9]. Холестерин-зависимая транскрипция гена АВСАІ регулируется посредством активации ядерного печеночного рецептора Х (LXR) [І0].

Для объяснения механизма действия АВСАІ-транспортера предложены две модели. Первая модель предполагает, что АВСАІ образует липидные домены в плазматической мембране, которые и удаляются акцепторами после их связывания с АВСАІ [ІІ]. Вторая модель, модель «ретроэндоцитоза», включает эндоцитоз комплекса АВСАІ-апо-АІ, внутриклеточное насыщение апо-АІ липидами и его ресекрецию из клетки [І2]. Ретроэндоцитоз апо-АІ играет только минорную роль в оттоке ХС из макрофагов с нормальным содержанием холестерина, но важен для оттока ХС из холестерин-нагруженных макрофагов [І3].

АВСG1 - мембранный полутранспортер, но функционирует как гомодимер (АВСG12). АВСG1 способствует однонаправленному оттоку ХС к а-ЛПВП, но в отличие от АВСА1 не переносит фосфолипиды. Искусственное разрушение (нокаут) гена АВСG1 вызывает массивное отложение нейтральных липидов в макрофагах многих органов у мышей, находящихся на холестериновой диете [14]. Нокаут АВСG1-гена мышиных макрофагов снижает скорость обратного транспорта ХС in vivo. Парадоксально, но утрата АВСG1 макрофагами ассоциируется с замедленным развитием атеросклероза, возможно, из-за компенсаторного повышения экспрессии АВСА1 и апоЕ [І5].

АВСА1 и ABCG1-транспортеры могут работать кооперативно. АВСА1 выполняет начальное насыщение липидами липид-обед-ненного или свободного апо-А1 с образованием насцентных частичек, которые затем могут служить субстратом для ABCG1-зави-симого оттока ХС [16]. Макрофаги, нокаутированные по обоим АВСА1 и ABCG1-генам, имеют сниженный отток ХС ex vivo, а обратный транспорт ХС in vivo больше замедлен, чем при утрате гена только одного транспортера. К тому же отмечено более быстрое развитие атеросклероза у мышей, нокаутированных по

обоим ABCA1 и ABCG1-генам, нежели по одному [17].

Дополнительным доказательством кооперативного взаимодействия ABCA1 и ABCG1 является факт одновременной их экспрессии при холестериновой нагрузке через активацию ядерного печеночного рецептора

Х [18].

Скевенджер рецептор SR-BI

Скевенджер рецептор SR-BI/CLA1 (его человеческий аналог) относится к суперсемейству CD-36-рецепторов. SR-BI представлен одной полипептидной цепью, длиной в 509 аминокислотных остатков [19]. SR-BI экспрессируется на многих клетках и тканях, однако наибольшая экспрессия отмечается в печени и стероидогенных органах (надпочечники, яичники, семенники). Одной из функций SR-BI является стимулирование двунаправленного потока ХС между клетками и а-ЛПВП по градиенту концентрации [20]. Эффективность SR-BI-зависимого оттока ХС связана со способностью рецептора насыщать мембрану холестерином для его последующего оттока. Кроме того, описан SR-BI-зависимый ретроэндоцитоз ЛПВП, при котором происходит захват ЛПВП, насыщение их холестерином и ресекреция из клетки [21]. SR-BI не обнаружен на моноцитах, но его экспрессия увеличивается при их дифференцировке в макрофаги. Экспрессия SR-BI в макрофагах контролируется а- и у-рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом [22].

Относительный вклад каждого пути оттока холестерина из макрофагов

Относительный вклад каждого пути оттока ХС изучен in vitro с использованием макрофагов, изолированных от мышей, нокаутированных по по АВСА1, АВСG1 и SR-BI-ге-нам [6, 23]. Первостепенное значение в оттоке ХС от мышиных макрофагов, с нормальным содержанием холестерина, принадлежит водно-диффузионному механизму (70-90%) и много меньше - АВСА1. SR-BI играет минорную роль, а АВСG1 вообще не играет роли в общем оттоке ХС из этих клеток. Картина рез-

ко меняется в случае холестерин-нагруженных макрофагов. Показано, что АВСА1, АВСG1 и SR-BI отвечают за 35%, 21% и 9%, соответственно, общего оттока ХС из этих клеток. Интересно, что 35% от общего оттока ХС приходится на водно-диффузионный механизм. Однако общий отток ХС из макрофагов не просто сумма количества ХС, удаляемого каждым путем оттока. Конкурентные и синергичные взаимодействия различных путей оттока могут увеличивать или уменьшать поток ХС из клеток. Так, у мышей, нокаутированных одновременно по АВСА1 и АВСG1-генам, отмечается массивное накопление макрофагов, перегруженных холестерином, в разных органах и тканях [24]. Напротив, у мышей, нокаутированных по одному из этих генов, отмечается относительно малое количество макрофагов, перегруженных холестерином, и только в легких. Нокаут SR-BI-гена у мышиных макрофагов не влияет на скорость обратного транспорта ХС in vivo [23]. Пересадка костного мозга от мышей, нокаутированных по SR-BI-гену, уменьшает развитие выраженных атеросклеротических очагов у мышей, нокаутированных по гену рецептора липопротеинов низкой плотности, но в то же время ускоряет развитие липидных полосок в начальных стадиях развития атеросклероза [25]. Важно отметить, что, в отличие от мышиных макрофагов, отток ХС от макрофагов человека, нагруженных холестерином, не зависит от экспрессии АВСG1, но требует экспрессии АВСА1 и, в меньшей степени, CLA1 [26].

Этерификация и доставка холестерина в печень

Фермент ЛПВП, лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ), превращает поступившие в ЛПВП молекулы холестерина в его эфиры. Избыточная экспрессия ЛХАТ у трансгенных мышей повышает уровень ХС-ЛПВП, но не влияет или даже ускоряет развитие атеросклероза [27, 28]. У ЛХАТ-нокаутированных мышей отмечается как замедление, так и ускорение развития атеросклероза [29, 30]. Недавними исследованиями на генетически модифицированных мышах показано, что ни

сверхэкспрессия ЛХАТ, ни гетерозиготный ее дефицит (ЛХАТ+-) не изменяют скорости обратного транспорта ХС из макрофагов. Полный дефицит ЛХАТ (ЛХАТ- /-) , несмотря на резкое (на 93%) снижение уровня ХС ЛПВП, имеет результатом только 50%-ное уменьшение скорости обратного транспорта ХС [31]. К тому же исследования на здоровых людях показали, что неэтерифицированный ХС ЛПВП может быстро и прямо захватываться печенью, предполагая способность поддерживать обратный транспорт ХС независимо от образования эфиров холестерина [32]. Таким образом, в то время как ЛХАТ бесспорно служит важным фактором метаболизма ЛПВП, возможно, она не является ключевым элементом для поддержания нормальной скорости обратного транспорта ХС, по крайней мере, из макрофагов.

Наиболее прямой маршрут ХС ЛПВП в печень - это его селективный захват через печеночные БЯ-В! Селективный означает, что холестерин захватывается клетками печени, а белки ЛПВП, такие, как апо-А1, нет. Повышение экспрессии БЯ-ВІ в печени заметно снижает уровень ХС ЛПВП и существенно замедляет развитие атеросклероза [33]. Напротив, БЯ-В1-нокаутированные мыши имеют повышенный уровень ХС ЛПВП и ускоренное развитие атеросклероза [34]. Экспрессия печеночного БЯ-ВІ у мышей - позитивный регулятор оттока холестерина из макрофагов. Так, избыточная экспрессия БЯ-ВІ в печени увеличивает, а БЯ-ВІ-дефицит снижает отток холестерина из макрофагов [35]. Таким образом, обратная зависимость между экспрессией БЯ-ВІ в печени и развитием атеросклероза может быть связана с их эффектом на отток холестерина из макрофагов. Очевидно, что печеночные БЯ-ВІ - критически важный элемент обратного транспорта холестерина у грызунов. Однако физиологическая важность его у человека пока мало изучена. Тем не менее, исследования на здоровых людях показали, что относительно малое количество эфиров ХС из ЛПВП прямо захватывается печенью [32].

У человека существует альтернативный путь поступления холестерина из ЛПВП в печень, а именно через эфирохолестерин-пере-

носящие белки (ЭХПБ), отсутствующие у грызунов. Наследственный дефицит ЭХПБ у людей сопровождается значительным повышением уровня ХС ЛПВП [36], а экспрессия ЭХПБ у трансгенных мышей сопровождается падением ХС ЛПВП и значительным усилением скорости обратного транспорта холестерина из макрофагов [37]. Исследования на людях показали, что после введения ЛПВП, содержащих радиоактивные эфиры ХС, большинство метки оказалось в печени после переноса эфиров ХС на апо-В-содержащие ли-попротеины [32]. Напротив, когда в ЛПВП были введены молекулы свободного ХС, большая часть их оказалась в желчи без переноса на апо-В -содержащие липопротеины, предполагая прямой захват свободного холестерина ЛПВП через БЯ-ВІ или другим путем.

Билиарная экскреция холестерина

Классический путь транспорта холестерина включает захват ХС ЛПВП печенью и его билиарную экскрецию. Поступивший в печень ХС ЛПВП прямо экскретируется в желчь либо превращается в желчные кислоты. АВС05 и АВС08 - мембранные полутранс-портеры гепатоцитов - способствуют транспорту ХС в желчь [38]. Избыточная экспрессия АВС05 и АВС08 у мышей способствует билиарной экскреции холестерина [39]. Генетически обусловленный дефицит этих транспортеров является причиной ситостеролемии, которая характеризуется сниженной билиарной экскрецией стеролов и накоплением в тканях и плазме крови холестерина и растительных стеролов [40]. Сверхэкспрессия АВС05 и АВС08 у мышей, нокаутированных по гену рецептора липопротеинов низкой плотности, препятствует развитию гиперхолестеринемии и атеросклеротических очагов [41]. Таким образом, эти печеночные транспортеры могут рассматриваться как часть обратного транспорта ХС. Вместе с тем, их влияние на скорость обратного транспорта ХС не изучена.

Кишечник также играет определенную роль в обратном транспорте холестерина как место поступления экскретируемого из печени холестерина. От 50 до 80% билиарного хо-

лестерина может реабсорбироваться в кишечнике. Ингибирование кишечной абсорбции ХС специфическим ингибитором эзетимибом значительно повышает обратный транспорт ХС из макрофагов [42]. Трансмембранные переносчики ABCG5 и ABCG8 также экспрессируются кишечным эпителием и способствуют транспорту ХС из энтероцитов в просвет кишечника. Сверхэкспрессия ABCG5 и ABCG8 у трансгенных мышей на 50% снижает кишечную абсорбцию холестерина [39]. Экспрессия обоих переносчиков согласованно повышается при активации L ХК Следовательно, трансмембранные переносчики ABCG5 и ABCG8 являются участниками обратного транспорта ХС не только в печени, но и в кишечнике.

Терапевтические возможности влияния на отток холестерина из макрофагов

Терапевтические воздействия на обратный транспорт ХС являются большой ареной научных исследований в борьбе с атеросклерозом.

Одно направление этих исследований касается повышения концентрации акцепторов холестерина путем введения апо-А1 или пептидов, основанных на апо-А1-структуре (апо-А1-миметики) [43].

Второе направление касается усиления путей оттока ХС из макрофагов. В этом отношении наиболее привлекательны агонисты печеночного рецептора Х, который регулирует экспрессию АВСА1 и АВСG1, тем самым увеличивая отток ХС из макрофагов in vitro и in vivo и снижая проявления атеросклероза у мышей [44]. В дополнение, синтетические агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом способствуют обратному транспорту ХС из макрофагов in vivo и замедляют развитие атеросклероза у мышей [45]. Ингибитор ЭХПБ, торцетрапиб повышает уровень ХС ЛПВП. ЛПВП, полученные от пациентов, леченых торцетрапибом повышают отток ХС из макрофагов через АВСА1-путь [46]. Однако большое клиническое исследование торцетрапиба, ILLUMINATE, было преждевременно прекращено в декабре 2006 года из-за заметного увеличения смертности испы-

туемых, несмотря на эффективное увеличение уровня ХС ЛПВП [47]. Возможно, применение других ингибиторов ХЭПБ, таких, как ана-цетрапиб и далцетрапиб, позволит решить вопрос о целесообразности ингибирования ХЭПБ у людей.

Третьим направлением является использование средств, нарушающих абсорбцию холестерина. Cелективный ингибитор абсорбции холестерина - эзетимиб - связывает ХС в просвете кишечника, препятствуя его абсорбции/реабсорбции, тем самым значительно усиливая обратный транспорт ХС из макрофагов [42].

Заключение

Обратный транспорт холестерина из макрофагов является главным механизмом антиатерогенного действия липопротеинов высокой плотности. Понимание молекулярных механизмов обратного транспорта холестерина из макрофагов способствует разработке новых лекарственных средств для борьбы с атеросклерозом.

Литература

1. Rader, D.J. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies / D.J. Rader // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - Р 30903100.

2. Overexpression of apoA-I promotes reverse cholesterol transport of cholesterol from macrophages to feces / Y. Zhang [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 661-663.

3. Rothblat,G.H. High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport / G.H. Rothblat, M.C. Phillips // Curr. Opin. Lipidol. - 2010. -Vol. 21. - P. 229-238.

4. Lewis, G.F. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport / G.F. Lewis, D.J. Rader // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96. - P. 1221-1232.

5. Cholesterol transport between cells and high density lipoproteins / W.J. Johnson [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - Vol. 1085. - P. 273-298.

6. The roles of different pathways in the release of cholesterol from macrophages / M.P. Adorni [et al.] // J. Lipid Res. - 2007. - Vol. 48. - P. 2453-2462.

7. Dean, M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily / M. Dean, Y. Hamon, G. Chimini // J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. - P.1007-1017.

8. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 / S. Rust [et al.] // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 22. - P. 352-355.

9. Aiello, R.J. ABCAl-deficient mice: insights into the role of monocyte lipid efflux in HDL formation and inflammation / R.J. Aiello, D. Brees, O.L. Francone // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 972-980.

10. Stimulation of cholesterol efflux by LXR agonists in cholesterol-loaded human macrophages Is ABCA1-dependent but ABCG1-independent / S. Larrede [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29.

- P. 1930-1936.

11. Mechanism of ATP-binding cassette transporter A1-mediated cellular lipid efflux to apolipoprotein A-I and formation of high density lipoprotein particles / C. Vedhachalam [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282.

- P. 25123-25130.

12. Retroendocytosis pathway of ABCA1/apoA-I contributes to HDL formation / Y. Azuma [et al.] // Genes Cells. - 2009. - Vol. 14. - P.191-204.

13. Emerging New Paradigms for ABCG Transporters / P.T. Tarra [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. -Vol. 1791, N 7. - P. 584-593.

14. ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation / M.A. Kennedy [et al.] // Cell Metab. - 2005. - Vol. 1. -P. 121-131.

15. Decreased atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice transplanted with Abcg12/2 bone marrow / M. Ranalletta [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 2308-2315.

16. ABCA1 and ABCG1 synergize to mediate cholesterol export to apoA-I / I.C. Gelissen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 534-540.

17. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice / L. Yvan-Charvet [et al.] // J. Clin. Invest. -2007. - Vol. 117. - P. 3900-3908.

18. ATP-binding cassette transporter G1 and lipid homeostasis / A. Baldan [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. -2006. -Vol. 17. - P. 227-232.

19. Calvo, D. Identification, primary structure, and distribution of CLA-1, a novel member of the CD36/ LIMPII gene family / D. Calvo, M.A. Vega // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 18929-18935.

20. High density lipoprotein phospholipid composition is a

major determinant of the bi-directional flux and net movement of cellular free cholesterol mediated by scavenger receptor BI / P.G. Yancey [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 36596-36604.

21. SR-BI-mediated high density lipoprotein (HDL) endocytosis leads to HDL resecretion facilitating cholesterol efflux / T.A. Pagler [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2006. - Vol. 281. - P. 11193-11204.

22. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator-activated receptors /

G. Chinetti [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 2411-2417.

23. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote macrophage reverse cholesterol transport in vivo / X. Wang [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 2216-2224.

24. Coexistence of foam cells and hypocholesterolemia in mice lacking the ABC transporters A1 and G1 / R. Out [et al.] // Circ. Res. - 200S. - Vol. 102. - P. 113-120.

25. Dual role for scavenger receptor class B, type I on bone marrow-derived cells in atherosclerotic lesion development / M. Van Eck [et al.] // Am. J. Pathol. -2004. - Vol. 165. - P. 7S5-794.

26. Stimulation of cholesterol efflux by LXR agonists in cholesterol-loaded human macrophages is ABCA1-dependent but ABCG1-independent / S. Larrede [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29.

- P. 1930-1936.

27. Furbee, J.W. Transgenic overexpression of human lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) in mice does not increase aortic cholesterol deposition / J.W. Furbee, J.S. Parks // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 165. -P. S9-100.

2S. High plasma HDL concentration associated with enhanced atherosclerosis in transgenic mice overexpressing lecithin-cholesteryl acyltransferase / A.M. Berard [et al.] // Nat. Med. - 1997. - Vol. 3. - P. 744-749.

29. Analysis of glomerulosclerosis and atherosclerosis in lecithin cholesterol acyltransferase-deficient mice / G. Lambert [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. -P.15090-1509S.

30. Furbee, J.W. Lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency increases atherosclerosis in the low density lipoprotein receptor and apolipoprotein E knockout mice / J.W. Furbee, J.K. Sawyer, J.S. Parks // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 3511-3519.

31. LCAT expression has minimal effects on macrophage reverse cholesterol transport in vivo / H. Tanigawa [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 160-169.

32. Schwartz, C. C. Lipoprotein cholesteryl ester production, transfer, and output in vivo in humans / C.C. Schwartz, J.M. VandenBroek, P. S. Cooper // J. Lipid Res. - 2004.

- Vol.45. - P. 1594-1607.

33. Gene transfer and hepatic overexpression of the HDL receptor SR-BI reduces atherosclerosis in the cholesterol-fed LDL receptor-deficient mouse / K. Kozarsky [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2000. - Vol. 20. - P. 721-727.

34. Scavenger receptor class B type I-mediated protection against atherosclerosis in LDL receptor-negative mice involves its expression in bone marrow-derived cells /

S. Covey [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -

2003. - Vol. 23. - P. 15S9-1594.

35. Hepatic expression of scavenger receptor class B type I (SR-BI) is a positive regulator of macrophage reverse cholesterol transport in vivo / Y. Zhang [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 2S70-2S74.

36. Prediman, K. The yin and yang of cholesteryl ester transfer protein in cardiovascular disease / K. Prediman // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 240S-2410.

37. Expression of cholesteryl ester transfer protein in mice promotes macrophage reverse cholesterol transport / Tanigawa H. [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. -P. 1267-1273.

3S. Disruption of Abcg5 and AbcgS in mice reveals their crucial role in biliary cholesterol secretion / L. Yu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2002. - Vol. 99. - P. 16237-16242.

39. Overexpression of ABCG5 and ABCGS promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol / L. Yu [et al.] // J. Clin. Invest. -2002. - Vol. 110. - P. 671-6S0.

40. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters / K. E. Berge [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 290. - P. 1771-1775.

41. High-level expression of ABCG5 and ABCGS attenuates diet-induced hypercholesterolemia and atherosclerosis in Ldlr-/- mice / K. R. Wilund [et al.] // J. Lipid Res. -

2004. - Vol. 45. - P. 1429-1436.

42. Sehayek, E. Cholesterol absorption from the intestine is a major determinant of reverse cholesterol transport from peripheral tissue macrophages / E. Sehayek, S.L. Hazen // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 200S. - Vol.

2S. - P. 1296-1297.

43. Structure and function of HDL mimetics / M. Navab [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30.

- P. 164-16S.

44. Zhang, Y. Liver X receptors as therapeutic targets for managing cholesterol: implications for inflammatory conditions / Yuan Zhang, J. F. Chan, C. L. Cummins // Clin. Lipidol. - 2009. - Vol. 4, N 1. - P. 29-40.

45. PPAR agonist promotes reverse cholesterol transport in a macrophage PPAR and liver X receptor dependent manner / T. Junichiro [et al.] // Circulation. - 2009. -Vol. 120. - P. S529.

46. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein by torcetrapib modestly increases macrophage cholesterol efflux to HDL / L. Yvan-Charvet [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1132-113S.

47. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events / P. J. Barter [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357. - P. 2109-2122.

Поступила 14.12.2010 г. Принята в печать 18.02.2011 г.