КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ФОРМЕ ГЕЛЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСОБЫЙ СОЛЮБИЛИЗИРОВАННЫЙ РЕТИНОИД

1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I):
где:
1
3
- R представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или радикал -CF;
2
- R представляет собой атом водорода, алкильную или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом хлора;
3
- R представляет собой атом водорода, алкильную или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, являющуюся линейной или разветвленной и необязательно замещенную метоксигруппой;
4
- R представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;
5
- R представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;
4
5
- или R и R совместно с фрагментом -N-C(=Y) образуют цикл типа пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;
- Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;
- Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;
- X представляет собой атом кислорода, необязательно замещенный алкилом или алкиламином, или простой связью С-С;
- А представляет собой атом водорода или группу следующей формулы:
где:
- Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;
6
2
2
3
- R представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, радикал -С(O)СН или -С(O)СНСН;
7
7
7
7
- R и R′ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или гидроксильную группу, при условии, что R и R′ одновременно не являются гидроксильной группой;
- n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
воду, по меньшей мере один гелеобразователь, по меньшей мере один гидрофильный растворитель соединения формулы (I) и по меньшей мере один вспомогательный гидрофильный растворитель соединения формулы (I).
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение общей формулы (I) определено как соединение, в котором:
1
R представляет собой атом водорода, трет-бутил или изопропил;
2
R представляет собой атом водорода, трет-бутил или изопропил;
3
R представляет собой атом водорода или этил;
4
5
R, R независимо друг от друга представляют собой метильные или этильные группы или совместно образуют пирролидиновый цикл;
6
2
2
3
А имеет определенные ранее значения, при этом R представляет собой атом водорода, изопропил или трет-бутил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, радикал -С(O)СН или -С(O)СНСН.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой 3′-трет-бутил-4′-(2-гидроксиэтокси)-4′′-пирролидин-1-ил-[1,1′;3′,1′′]-терфенил-4-карбоновую кислоту.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция представляет собой водно-гликолевый гель, в котором солюбилизировано активное вещество общей формулы (I).
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гелеобразователь выбран из полимеров растительного происхождения, таких как камеди, пектины, целлюлоза и ее производные, полимеров микробиологического происхождения, таких как ксантановая камедь, и гелеобразующих полимеров синтетического происхождения и предпочтительно из:
10-30
- кроссполимера акрилаты/С алкилакрилат, реализуемого под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2;
- гелеобразователей из группы полиакриламидов, таких как смесь сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия/изогексадекан/полисорбат-80, реализуемая под названием Simulgel 600РНА;
13-14
- смеси полиакриламид/изопарафин С/лаурет-7, реализуемой под названием Sepigel 305;
- карбомеров, реализуемых под названием Ultrez 20, Ultrez 10, Carbopol 1382 или Carbopol ETD2020NF, carbopol 981 или также carbopol 980;
- полисахаридов с ксантановой камедью (в качестве неограничивающих примеров), таких как Xantural180, геллановой камеди, реализуемой под названием Kelcogel, гуаровой камеди, целлюлозы и ее производных, таких как микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, реализуемые под названием Avicel CL-611, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый под названием Methocel Е4М premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый под названием Natrosol ННХ 250, карбоксиметилцеллюлоза натрия, в частности, Blanose cellulose gum 7F;
- группы алюмосиликатов магния, таких как Veegum K;
- группы акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, таких как сополимер PEG-150/децил/SMDI, реализуемый под названием Aculyn 44;
- группы модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, реализуемый под названием Structure Solanace, или их смесей;
- группы каррагинанов, разделенных, в частности, на четыре большие группы κ, λ, β, ω, таких как Viscarin и Gelcarin.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гидрофильный растворитель выбран из метилпирролидона, этоксидигликоля, бензилового спирта, полиэтиленгликоля, феноксиэтанола, этанола и их смесей.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что гидрофильный растворитель представляет собой феноксиэтанол, этанол или смесь феноксиэтанола и этанола.
8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что вспомогательный растворитель выбран из гликолей и предпочтительно из пропиленгликоля, дипропиленгликоля и их смесей.
9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит, кроме того, одну или несколько добавок, выбранных из:
- одного или нескольких консервантов, таких как метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, бензиловый спирт, сорбат калия, бензойная кислота, 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, хлоргексидин, хлоркрезол и его производные, этиловый спирт или диазолидинилмочевина;
- одного или нескольких агентов, позволяющих улучшить свойства наносимых композиций, таких как циклометикон (St-Cyclomethicone 5NF) или диметикон (жидкий силикон Q7 9120 с вязкостью от 20 до 12500 сСт);
- одного или нескольких хелатообразующих агентов, таких как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и ее производные или соли, дигидроглицерин, лимонная и винная кислоты или глюконолактон;
- одного или нескольких антиоксидантов, таких как витамин Е и его производные, такие как DL-альфа-токоферол или ацетат токоферола, витамин С и его производные, такие как аскорбилпальмитат компании Roche или бутилгидрокситолуол;
- одного или нескольких успокаивающих и/или снимающих раздражение средств, таких как сополимер PPG-12/SMDI, глицирретиновая кислота или ее производные, гиалуроновая кислота или гиалурат натрия или аллантоин.
10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит следующие ингредиенты:
- от 0,00001 до 1% масс., предпочтительно от 0,0001 до 0,1% масс. и более предпочтительно от 0,001 до 0,1% масс. 3′′-трет-бутил-4′-(2-гидроксиэтокси)-4′′-пирролидин-1-ил-[1,1′;3′,1′′]-терфенил-4-карбоновой кислоты;
- вода;
- от 0, 005 до 10% масс. и предпочтительно от 1 до 4% масс. гелеобразователя;
- от 0,2 до 50% масс. и предпочтительно от 0,5 до 30% масс. гидрофильного растворителя;
- от 2 до 50% масс. и предпочтительно от 10 до 40% масс. вспомогательного растворителя;
- необязательно от 0 до 15% масс. и предпочтительно от 0,1 до 10% масс. добавок.
2
11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного дермой и эпидермисом через 16 часов после нанесения, находится в интервале от 5 до 15 нг/см.
12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного эпидермисом, достигается через промежуток времени от 1 до 6 часов после нанесения.
13. Композиция по любому из пп. 1-3 и 5-12 для применения в качестве лекарственного средства.
14. Композиция по п. 4 для применения в качестве лекарственного средства.
15. Композиция по п. 13 для применения при лечении одной или нескольких патологий, в числе которых:
- дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;
- нарушения кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);
- дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза, как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм, или также атопический дерматит и различные формы экземы;
- кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;
- любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;
- дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;
- следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;
- нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;
- заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;
- нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;
- раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in-situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (ВСС), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома Т.
16. Композиция по п. 14 для применения при лечении одной или нескольких патологий, в числе которых:
- дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;
- нарушения кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);
- дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза, как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм, или также атопический дерматит и различные формы экземы;
- кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;
- любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;
- дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;
- следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;
- - нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;
- заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;
- нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;
- раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in-situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (ВСС), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома Т.