Развитие гипертрофии левого желудочка, ассоциированное с генетическим полиморфизмом медиаторов системы воспаления

РАЗВИТИЕ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА, АССОЦИИРОВАННОЕ С ГЕНЕТИЧЕСКИМ ПОЛИМОРФИЗМОМ МЕДИАТОРОВ СИСТЕМЫ ВОСПАЛЕНИЯ

1 1 12 1 1 3 3

Минушкина Л. О. , Чумакова О. С. , Селезнева Н. Д. ' , Евдокимова М. А. , Осмоловская В. С. , Благодатских К. А. , Носиков В. В. , Затейщиков Д. А.1,2,3

Цель. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов С-реактивного белка (CRP), интерлейкина-6 (IL6), интерлейкина-10 (IL10), лимфотоксина альфа (LTA) и фактора некроза опухоли альфа (TNFA) с ГМЛЖ у больных гипертонической болезнью (ГБ).

Материал и методы. Обследовано 468 больных с ГБ (290 (62%) мужчин и 178 (38%) женщин). Средний возраст — 60,8±11,54 лет, 49 — с сахарным диабетом 2 типа (10,5%), 44 (9,4%) перенесли инсульт, 175 (37,3%) — курящие. ГМЛЖ отсутствовала у 111 и имелась у 357.

Результаты. Не найдено ассоциации эхокардиографических параметров с генотипами C(-3014)T, A(-3872)G, G(-2667)C, A(-5237)G гена CRP, G(-1082) A гена IL10, C(252)T гена LTA и A(-308)G гена TNFA. Носители аллеля G полиморфного маркера C(-174)G гена IL6 имели достоверно большую ММЛЖ, по сравнению с носителями генотипа CC (267,29±4,137 г и 241,5±3,15 г, соответственно, р=0,020), ИММЛЖ (140,3±2,12 г/м2 и 129,0±3,15г/м2, р=0,037), пиковую скорость А (69,6±2,41 м/с и 64,9±1,36 м/с, р=0,007) и соотношение Е/А (1,18±0,111 и 1,01±0,032, соответственно, р=0,0001). При многофакторном анализе оказалось, что с ГМЛЖ у больных с ГБ ассоциирован генотип G полиморфного маркера C(-174)G гена IL6 и уровень диастолического АД.

Заключение. В результате исследования удалось получить дополнительные доказательства вклада системного воспаления в развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Российский кардиологический журнал 2014, 10 (114): 23-28

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-10-23-28

Ключевые слова: гипертрофия миокарда, артериальная гипертония, воспаление, ген.

1ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва; 2ГБУЗ Городская клиническая больница №51 ДЗ г. Москвы; 3ФГБУ Федеральный

научно-клинический центр специализированных видов клинической помощи

и медицинских технологий ФМБА России, Москва, Россия.

Минушкина Л. О.* — д.м.н, профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики, Чумакова О. С. — к.м.н., доцент кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики, Селезнева Н. Д. — к.м.н., заведующая отделением функциональной диагностики, ассистент кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики, Евдокимова М. А. — к.м.н., ассистент кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики, Осмоловская В. С. — аспирант кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики, Благодатских К. А. — к.б.н., н.с. лаборатории генетики, Носиков В. В. — д.б.н., профессор, зав. лабораторией генетики, Затейщиков Д. А. — д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики, в.н.с. лаборатории генетики.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): minushkina@mail.ru

А — максимальная скорость позднего наполнения, CRP — ген С-реак-тивного белка, Emax — максимальная скорость раннего наполнения, Е/А — соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения, IL6 — ген интерлейкина-6, IVRT — время изоволюмического расслабления, IL10 — ген интерлейкина-10, LTA — ген лимфотоксина альфа, TNFA — ген фактора некроза опухоли альфа, АД — артериальное давление, ГБ — гипертоническая болезнь, ГМЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка, ИЛ-6 — интерлейкин 6, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, КДР — конечный диастолический размер, КСР — конечный систолический размер, ЛЖ — левый желудочек, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, СРБ — С-реактивный белок, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки, ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ЭхоКГ — эхо-кардиография.

Рукопись получена 13.05.2014 Рецензия получена 19.05.2014 Принята к публикации 26.05.2014

LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY DEVELOPMENT, ASSOCIATED WITH GENETIC POLYMORPHISM OF INFLAMMATORY MEDIATORS

1 1 12 1 1 3 3

Minushkina L. O. , Chumakova O. S. , Selezneva N. D. ' , Evdokimova M. A. , Osmolovskata V. S. , Blagodatskikh K. A. , Nosikov V. V. ,

' 12 3 ' ' ' ' '

Zateyshchikov D. A. '

Aim. To study the association of polymorphic markers of C-reactive protein genes (CRP), interleukine-6 (IL6), interleukine-10 (IL10), lymphotoxine alpha (LTA) and tumor necrosis factor alpha (TNFA) with LVH in patients with hypertensive disease (AH). Material and methods. Totally 468 patients studied with AH (290 - 62% of men, 178 - 38% of women). Mean age 60,8±11,54 y.o., 49 - with diabetes mellitus 2 type (10,5%), 44 (9,4%) had stroke, 175 (37,3%) - current smokers. LVH was absent in 111 and was found in 357.

Results. No any association found for echocardiographic parameters with genotypes C(-3014)T, A(-3872)G, G(-2667)C, A(-5237)G gene CRP, G(-1082) A gene IL10, C(252)T gene LTA u A(-308)G gene TNFA. Allele G carriers of polymorhic marker C(-174)G gene IL6 had significantly more prominent LVMM, comparing to the CC genotype carriers (67,29±4,137 g and 241,5±3,15 g resp., p=0,020), LVMMI (140,3±2,12 g/m2 and 129,0±3,15 g/m2, p=0,037), peak velocity A (69,6±2,41 m/s u 64,9±1,36 m/s, p=0,007) and relation E/A (1,18±0,111 u 1,01±0,032 resp.,

p=0,0001). During multifactorial analysis it was found that LVH in those with AH there is association of G polymorphism C(-174)G gene IL6 and diastolic BP level. Conclusion. As the result of the study the new additional evidence was found for the impact of systemic inflammation on left ventricular myocardium hypertrophy.

Russ J Cardiol 2014, 10 (114): 23-28

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-10-23-28

Key words: myocardium hypertrophy, arterial hypertension, inflammation, gene.

1FSBI Scientific-Teaching Medical Centre of the President of RF Moscow; 2SBHI City Clinical Hospital №51 of HD of Moscow; 3FSBI Federal Scientific-Clinical Centre for Specialized Types of Clinical Care and Medical Technologies of FMBA RF, Moscow; Russia.

В настоящее время считается общепризнанным, что гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), ассоциированная с артериальной гипертонией, является самостоятельным фактором риска неблагоприятных исходов. Очевидным считается и то, что для ее формирования недостаточно наличия повышенного артериального давления и гемодина-мической перегрузки. Попытка расшифровки механизмов ее развития, однако, до настоящего времени не увенчалась успехом. накопилось значительное число наблюдений, которые свидетельствуют в пользу участия факторов, традиционно относимых к системе воспаления, в развитии гипертрофии левого желудочка. В популяционных исследованиях выявлена ассоциация уровня С-реактивного белка (СРБ) и толщины стенки левого желудочка [1], механизм которой неясен — обнаружено, что ГМЛЖ может предсказывать при длительном наблюдении последующее повышение СРБ [2]. Найдены экспериментальные подтверждения участия интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа в развитии ГМЛЖ [3]. Есть серьезные основания полагать, что ассоциация ГМЛЖ и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий является следствием участия в обоих случаях системы воспаления. Известно, что уровень экспрессии медиаторов воспаления во многом определяется генетическими особенностями. В связи с этим, целью нашего исследования было изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов С-реактивного белка (CRP), интерлейкина-6 (IL6), интерлейкина-10 (IL10), лимфотоксина альфа (LTA) и фактора некроза опухоли альфа (TNFA) с ГМЛЖ у больных гипертонической болезнью (ГБ).

Характеристика больных и методы исследования. Обследовано 468 больных с ГБ

были курящими (табл. 1). В исследование не включались больные, перенесшие крупноочаговый инфаркт миокарда и имеющие клапанные пороки сердца.

При эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании в М-режиме на уровне хорд митрального клапана из парастернального доступа по длинной оси сердца определяли конечный диастолический (КДР), конечный систолический размер (КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщину задней стенки (ТЗСЛЖ) левого желудочка (ЛЖ). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле R. Devereux и N. Reichek, 1977 [4]: 1,04х{(ТМЖП+ТЗСЛЖ+ КДР)3-КДР3}-13,6.

Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (Корнелльский критерий: верхней границей нормы считали 115 г/м — для мужчин и 95 г/м — для женщин).

Глобальную диастолическую функцию ЛЖ оценивали по трансмитральному кровотоку с применением импульсноволновой допплер-эхокардиографии из апикального доступа на уровне четырехмерной позиции с положением контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана. Определяли следующие показатели: максимальную скорость раннего наполнения ЛЖ (Е ), максимальную скорость позднего наполнения ЛЖ (А ), их отношение — Е/А,

х max7 '

время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT).

Уровень креатинина измеряли кинетическим методом ("Biosystems", Испания), цистатина С — иммуноферментным методом ("BioVendor", Чехия). Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кок-рофта-Голта.

Для генотипирования использовали методики, описанные ранее [5], праймеры и рестриктазы суммированы в таблице 2.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистического пакета программ SPSS 17.0.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Параметры Вся группа (n=468) Больные без ГМЛЖ (n=111) Больные с ГМЛЖ (n=357) p

Пол муж/жен 290/178 105/81 185/97 нд

Возраст, годы 60,83±0,53 57,7±1,12 61,7±0,59 0,001

Сахарный диабет 2 типа, п (%) 49 7(6,3) 42(11,8) нд

Длительность ГБ (годы) 13,2±0,69 13,1 ±1,29 13,3±1,09 нд

ИМТ, кг/м 28,2±0,20 28,01±0,44 28,23±0,22 нд

Максимальное САД, мм рт.ст. 194,0±1,53 186,0±3,27 196,5±1,71 0,004

Максимальное ДАД, мм рт.ст. 108,2±0,79 105,0±1,84 109,2±0,86 0,027

Скорость клубочковой фильтрации, мл\мин 76,5±1,43 80,5±2,63 75,1±1,69 нд

Цистатин С 1281±57,6 1114±80,04 1338±71,4 0,039

Курение, п (%) 175(37,4) 55(49,5) 120(33,6) 0,001

Инсульт в анамнезе, п (%) 44(9,4) 11(9,9) 33(9,2) нд

Таблица 2

Последовательности праймеров и рестриктазы полиморфных участков генов-кандидатов

Полиморфный маркер Рестриктазы Праймеры

G(-3872)A гена CPR Bst4CI CRP-3872-F - TCTTGGACAGGTTAAAGTGC CRP-3872-R - TCTTCTTGCTGCTGGATTTC

G(-5237)A гена CPR BstBAI CRP-5237 - FGGCTAAATTGCTTAAATCTAAACATC CRP-5237-R - TCCATCCATCCTCACATTCAG

C(-2667)G гена CRP Bbv12I CRP-2667-F - CAAGATAGATGGTGTTAATC CRP-2667-R - GGTCTAAGGATATAGGATAC

G(-174)C гена IL-6 BssT1I IL6-174-F 5' - AAG GAA GAG TGG TTC TGC TTC TTA GCG-3' IL10-174-R 5' - ATC TTT GTT GGA GGG TGA GGG TGG G-3'

G(-1082)A гена IL-10 Mnll IL10-1082-F 5' - AGG TCC CTT ACT TTG CTC TTA CCT ATC CCT-3' IL10-1082-R 5' - CCC AAC TGG CTC CCC TTA CCT TCT A-3'

C(-252)T гена LTA-C BslFI LTA-252-F - AGACAGGAAGGGAACAGAGAGGGA LTA-252-R - GCCTGGGCCTTGGTGGGTTT

A(-308)G гена TNFA BstDEI TNF-308-F2 - GCAATAGGTTTTGAGGGGCCTG TNF-308-R2 - GGGATTTGGAAAGTTGGGGA

Для количественных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки. Оценку достоверности их различия проводили с помощью теста MannWhitney. Дискретные величины сравнивали по крите-

2

рию х Pearson. Когда ожидаемое число наблюдений в любой из клеток таблицы сопряженности было менее 5, использовали точный критерий Fisher, указывали величину р для двухстороннего его варианта.

Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди-Вайнберга (pi +2 pi p.+p. =1) и рассчитывалась при помощи программного калькулятора Hardy-Weinberg equilibrium calculator (http://www.oege.org/software/ hardy-weinberg.html).

Оценка независимости влияния клинических и генетических показателей на степень ГМЛЖ проводилась методом логистической регрессии. Клинические показатели, связь которых с ГМЛЖ носила достоверный характер в однофакторном регрессионном анализе, включали в многофакторный анализ. В качестве многофакторного анализа использовали бинарную логистическую регрессию, которая проводилась с использованием метода Wilks. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения p<0,05.

Результаты

В обследованной группе больных ГБ оказалось 111 больных без ГМЛЖ и 357 больных с ГМЛЖ (табл. 1). Оказалось, что больные с ГЛЖ старше, имеют более высокий уровень артериального давления (АД) и чаще имеют признаки нефропатии.

Распределение частот генотипов (табл. 3) соответствовало равновесию Харди-Вайнберга за исключением полиморфного маркера A(-308)G гена TNFA. Его частоты достоверно отличались от ожидаемого (х2=11,992, p<0.001).

При сравнении частот аллелей и генотипов, изученных нами генов-кандидатов в группах больных с наличием ГМЛЖ и без нее достоверных различий не выявлено (табл. 3).

Не выявлено ассоциации параметров ЭхоКГ и полиморфных маркеров C(-3014)T, A(-3872)G, G(-2667)C, A(-5237)G гена CRP, G(-1082)A гена ILIO, C(252)T гена LTA и A(-308)G гена TNFA. У носителей разных генотипов полиморфного маркера C(-174)G гена IL6 выраженность ГМЛЖ и параметры диасто-лической функции ЛЖ достоверно отличались (табл. 4). Носители аллеля G полиморфного маркера C(-174)G гена IL6 имели достоверно большую ММЛЖ, по сравнению с носителями генотипа CC

(267,29±4,137 г и 241,5±3,15 г, соответственно,

2 2

р=0,020), ИММЛЖ (140,3±2,12 г/м2 и 129,0±3,15 г/м2, р=0,037). Фракция выброса ЛЖ у носителей аллеля G оказалась меньшей (56,5±1,55% и 60,8±1,18%, соответственно, р=0,026), пиковая скорость А (69,6±2,41 м/с и 64,9±1,36 м/с, р=0,007) и соотношение Е/А достоверно большим, чем у носителей генотипа СС (1,18±0,111 и 1,01±0,032, соответственно, р=0,0001).

По данным однофакторного регрессионного анализа, возраст, уровень систолического и диастоличе-ского АД, цистатина С крови, курение, а также носи-тельство аллеля G полиморфного маркера C(-174)G гена IL6 оказались связанными с развитием ГМЛЖ. Факторы, достоверно связанные с ГМЛЖ при одно-факторном анализе, включались в многофакторный анализ. Независимо ассоциированы с ГМЛЖ у больных с ГБ оказались генотип G полиморфного маркера C(-174)G гена IL6 и уровень диастолического АД (табл. 5).

Таким образом, носители аллеля G имели более выраженную ГМЛЖ, а также признаки систолической и диастолической дисфункции миокарда.

Таблица 3

Частоты аллелей и генотипов изученных полиморфных маркеров у больных с ГМЛЖ и контрольной группы

Вся группа(п=468) Нет ГМЛЖ (n=111) Есть ГМЛЖ (n=357) р OR

Полиморфный маркер С(-3014)Т гена СИР

Генотипы:

CC 204 (45,3%) 48 (46,2%) 156 (45,1%) НД 1,22 [0,67-2,38]

CT 205 (45,6%) 48 (46,2%) 157 (45,7%) НД 0,74 [0,40-1,35]

TT 41 (9,1%) 8 (7,6%) 33 (9,5%) НД 1,45 [0,44-4,77]

Аллели:

C 613 (68,1%) 144 (69,2%) 469 (67,7%) НД 1,03 [0,67-1,68]

T 287 (31,9%) 64 (30,8%) 223 (32,3%) НД 0,94 [0,59-1,49]

Полиморфный маркер А(-3872^ гена СРИ

Генотипы:

AA 91 (19,9%) 26 (24,5%) 65 (18,5%) НД 1,07 [0,51-2,26]

AG 229 (50,0%) 49 (46,2%) 180 (51,1%) НД 1,24 [0,68-2,25]

GG 138 (30,1%) 31 (29,3%) 107 (30,4%) НД 0,70 [0,35-1,41]

Аллели:

A 411 (44,9%) 101 (47,6%) 310 (44,0%) НД 1,13 [0,76-1,77]

G 505 (55,1%) 111 (52,4%) 394 (56,0%) НД 0,85 [0,56-1,31]

Полиморфный маркер А(-5237^ гена СРИ

Генотипы:

AA 273 (60,7%) 63 (60,6%) 210 (60,7%) НД 1,22 [0,65-2,29]

AG 155 (34,4%) 36 (34,6%) 119 (34,4%) НД 1,14 [0,59-2,20]

GG 22 (4,9%) 5 (4,8%) 17 (4,9%) НД 0,65 [0,27-1,56]

Аллели:

A 701 (77,9%) 162 (77,8%) 539 (77,8%) НД 1,45 [0,86-2,47]

G 199 (22,1%) 46 (22,2%) 153 (22,2%) НД 0,68 [0,40-1,16]

Полиморфный маркер G(-2667)C гена СРИ

Генотипы:

GG 383 (85,1%) 86 (82,7%) 297 (85,8%) НД 1,04 [0,46-2,36]

GC 66 (14,7%) 18 (17,3%) 48 (13,9%) НД 0,88 [0,38-2,03]

CC 1 (0,2%) 0 (0%) 1 (0,3%) НД 5,6 [0,10-297,23]

Аллели:

G 832 (92,4%) 190 (91,3%) 642 (92,7%) НД 0,97 [0,45-2,10]

C 68 (7,6%) 18 (8,7%) 50 (7,3%) НД 1,02 [0,47-2,21]

Полиморфный маркер С(-174^ гена Ив

Генотипы:

CC 82 (17,5%) 21 (18,9%) 61 (17,1%) НД 1,07 [0,45-2,52]

CG 244 (52,1%) 61 (55,0%) 183 (51,3%) НД 0,81 [0,45-1,47]

GG 142 (30,3%) 29 (26,1%) 113 (31,7%) НД 1,21 [0,64-2,30]

Аллели:

C 408 (43,6%) 103 (46,4%) 305 (42,7%) НД 0,93 [0,61-1,42]

G 528 (56,4%) 119 (53,6%) 409 (57,3%) НД 1,06 [0,70-1,62]

Полиморфный маркер G(-1082)A гена IL10

Генотипы:

GG 253 (53,4%) 62 (55,4%) 191 (52,8%) НД 0,74 [0,51-1,08]

GA 181 (38,2%) 39 (34,8%) 142 (39,2%) НД 1,42 [0,96-2,07]

AA 40 (8,4%) 11 (9,8%) 29 (8,0%) НД 1,44 [0,44-4,72]

Аллели:

G 687 (72,5%) 163 (72,8%) 524 (72,4%) НД 0,86 [0,64-1,16]

A 261 (37,5%) 61 (27,2%) 200 (27,6%) НД 1,15 [0,86-1,54]

Полиморфный маркер С(252)Т гена НА

Генотипы:

CC 39 (8,7%) 11 (10,6%) 28 (8,1%) НД 0,51 [0,18-1,46]

CT 168 (37,3%) 39 (37,5%) 129 (37,3%) НД 1,45 [0,76-2,74]

TT 243 (54,0%) 54 (51,9%) 189 (54,6%) НД 0,88 [0,48-1,63]

Аллели:

C 246 (29,3%) 61 (29,3%) 185 (26,7%) НД 0,93 [0,57-1,51]

T 654 (70,7%) 147 (70,7%) 507 (73,3%) НД 1,07 [0,65-1,73]

Полиморфный маркер A(-308)G гена TNFA

Генотипы:

AA 5 (1,1%) 2 (1,9%) 3 (0,9%) НД 5,59 [0,33-93,8]

AG 166 (36,3%) 35 (33,0%) 131 (37,3%) НД 1,66 [0,90-3,04]

GG 286 (62,6%) 69 (65,1%) 217 (61,8%) НД 0,82 [0,55-1,21]

Аллели:

A 176 (19,3%) 39 (18,4%) 137 (19,5%) НД 1,15 [0,82-1,52]

G 738(80,7%) 173 (71,6%) 565 (80,5%) НД 0,85 [0,61-1,21]

Таблица 4

Эхокардиографические показатели у больных с различными генотипами полиморфного маркера G(-174)C гена ^-6

Параметры ЭхоКГ Генотипы GG и GC (n=386) Генотип СС (n=82) Р

ТЗСЛЖ, см 1,03±0,036 1,02±0,21 нд

ТМЖП, см 1,08±0,011 1,05±0,018 нд

КДР, см 5,24±0,36 5,02±0,72 нд

Фракция выброса, % 56,5±1,55% 60,8±1,18% 0,026

E , м/с 63,6±1,90 64,4±1,11 нд

Amax, м/с 69,6±2,41 64,9±1,36 0,007

E/A 1,18±0,111 1,01±0,032 0,0001

ММЛЖ, г 267,29±4,137 241,5±3,15 0,020

ИММЛЖ, г/м2 140,3±2,12 129,0±3,15 0,037

Сокращения: Е — максимальная скорость раннего наполнения, А — максимальная скорость позднего наполнения, Е/А — соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, КДР — конечный диастолический размер, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки.

Таблица 5

Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на риск развития ГМЛЖ

Фактор OR (однофакторный анализ) р OR (многофакторный анализ) р

Возраст 1,02 [1,01-1,05] 0,002 нд

Максимальный уровень САД 1,03 [1,01-1,05] 0,004 нд

Максимальный уровень ДАД 1,04 [1,02-1,07] 0,027 1,08 [1,01-1,15] 0,025

Курение 0,68 [0,49-0,87] 0,04 нд

Уровень цистатина С 1,04 [1,01-1,08] 0,034 нд

Носительство аллеля G полиморфного маркера G(-174)C гена ^-6 1,32 [1,04-2,11] 0,024 3,79 [1,02-14,35] 0,050

Обсуждение

Наибольшее число данных, касающихся участия факторов воспаления в развитии ГГМЛЖ получено в отношении СРБ. Есть данные об ассоциации уровня СРБ c уровнем АД и развитием ГМЛЖ [1]. Биохимической основой для взаимосвязи между развитием ГМЛЖ и уровнем СРБ является то, что, стимулируя синтез адгезивных молекул и матрикс-ных металлопротеиназ, СРБ активирует тучные клетки, которые могут синтезировать факторы роста и потенцировать развитие фиброза миокарда. Ген CRP картирован в хромосомном регионе 1q21-q23, он экспрессируется в ответ на повышение уровня интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа. Нами ранее было показано, что сочетание редких аллелей полиморфных маркеров G(3014)A, C(3872) T и A(5237)G гена CRP ассоциировано с развитием неблагоприятных исходов у больных с ИБС [5]. Имеется лишь одно наблюдение, где на здоровых спортсменах была показана ассоциация генотипа ТТ полиморфного маркера C(1444)T гена CRP с развитием спортивной ГМЛЖ. Этот же аллель ассоциировался с более высоким уровнем CRP [6]. У больных ГБ нам не удалось показать ассоциацию развития ГМЛЖ ни с одним из изученных полиморфных маркеров гена CRP, в то же время маркер С(1444)Т нами не исследован. Вероятно, повышение СРБ при ГМЛЖ ассоциируется с изменениями других факто-

ров воспаления, одновременно увеличивающих массу миокарда.

ИЛ-6 относится к числу наиболее активных цито-кинов и опосредует основные реакции иммунного ответа, продуцируется моноцитами, макрофагами, фибробластами и клетками эндотелия. Он стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов, участвует в регуляции противоопухолевой защиты, развитии пирогенной реакции и стимулирует синтез белков острой фазы. ИЛ-6 является мощным индуктором факторов роста. Ген 1Ь6 картирован в хромосоме 7р21. Более всего изучен полиморфный маркер G(-174)С, который располагается в 5' регионе гена. Частота аллеля С в большинстве популяции составляет около 40% и его носительство ассоциируется с более низким уровнем экспрессии ИЛ-6 [7]. Выявлена ассоциация между экспрессией ИЛ-6 и активностью ангиотензина II. Значимое увеличение экспрессии ИЛ-6 в почках зарегистрировано при хронической болезни почек и ГБ. В эксперименте на обезьянах показано, что носители делеции гена 1Ь6 имеют более низкий уровень ангиотензина и артериального давления, а также менее выраженный нефроангиосклероз. Функционально ИЛ-6 может быть связующим звеном между ангиотензином и процессами, принимающими участие в развитии фиброза [8]. При этом в единственной клинической работе было показано, что генотип 174 СС достоверно реже встречался у больных ГБ, пере-

несших ишемический инсульт в белой популяции Ирландии, а носительство аллеля G было ассоциировано с развитием этого осложнения [9].

В нашем исследовании генотип GG оказался ассоциирован с увеличением ММЛЖ, развитием систолической и диастолической дисфункции миокарда. Это коррелирует с данными о повышенной экспрессии ИЛ-6 у носителей этого аллеля. Взаимодействуя с ангиотензином и вызывая экспрессию факторов роста, повышение уровня ИЛ-6 может приводить к развитию ГМЛЖ и сосудистых осложнений.

Интерлейкин-10 (ИЛ-10) — противовоспалительный цитокин и участвует в основном в процессах дифференцировки и регуляции Т-клеточного иммунитета. Показано также, что у больных с метаболическим синдромом уровень ИЛ-10 снижен, что ассоциировано с повышением АД [10]. По-видимому, ассоциация уровня ИЛ-10 и регуляции сосудистого тонуса может быть связана с тем, что ИЛ-10 способствует экспрессии NO-синтетазы.

Ген IL10 картирован между регионами 1q31 и 1q32. Известно, что генетический полиморфизм определяет до 70% вариаций его уровня. Данных об ассоциации его полиморфизма с развитием сердечно-сосудистых заболеваний немного. Была показана ассоциация аллеля А полиморфного маркера G(-1082)A с риском инсульта у больных индийской популяции [11]. Нам не удалось выявить ассоциацию полиморфизма гена IL10 с развитием ГМЛЖ в нашем исследовании.

Фактор некроза опухоли альфа также является провоспалительным цитокином, который синтезируется преимущественно макрофагами. Известно, что этот фактор ассоциирован не только с формированием иммунного ответа, но и с развитием атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, инсулинорези-стентности, нарушений коагуляции.

Литература

1. Mehta SK, Rame JE, Khera A, et al.: Left Ventricular Hypertrophy, Subclinical Atherosclerosis, and Inflammation. Hypertension 2007, 49(6): 1385-91.

2. Bo S, Mandrile C, Milanesio N, et al: Is left ventricular hypertrophy a low-level inflammatory state? A population-based cohort study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012, 22(8): 668-76.

3. Moubarak M, Jabbour H, Smayra V, et al. Cardiorenal syndrome in hypertensive rats: microalbuminuria, inflammation and ventricular hypertrophy. Physiol Res. 2012; 61(1): 13-24.

4. Devereux RB, Reichek N: Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method. Circulation 1977, 55(4): 613-8.

5. Blagodatskih KA, Nikitin AG, Pushkov AA, et al. Polymorphic markers G2667C, G3014A, C3872T, A5237G CRP gene and genetic susceptibility to the adverse flow of coronary artery disease in patients undergoing coronary artery disease exacerbation Medicinskaja genetika 2011, 10(4 (106)): 3-9 Russian (Благодатских К. А., Никитин А. Г., Пушков А. А., и др: Полиморфные маркеры G2667C, G3014A, C3872T, A5237G гена CRP и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Медицинская генетика 2011, 10(4 (106)): 3-9).

6. Mann JJ, Payne JR, Shah T, et al. C-reactive protein gene variant and the human left ventricular growth response to exercise: data from The LARGE Heart Study. Journal of cardiovascular pharmacology 2010, 55(1): 26-9.

7. Sen A, Paine SK, Chowdhury IH, et al. Impact of interleukin-6 promoter polymorphism and serum interleukin-6 level on the acute inflammation and neovascularization stages of patients with Eales' disease. Mol Vis. 2011; 17: 2552-63.

Лимфотоксин альфа — растворимый протеин, секретирующийся активированными лимфоцитами и участвующий в регуляции иммунного ответа. Он способен связываться с рецепторами фактора некроза опухоли 1 и 2 типа. Этот протеин на 35-50% гомологичен фактору некроза опухоли альфа. Лимфотоксин альфа участвует в процессах противоопухолевой защиты. Он также является одним из важных регуляторов липидного обмена, и повышение его экспрессии вызывает развитие гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Ген LTA картирован в 6 хромосоме, его полиморфизм ассоциирован с ранним развитием инфаркта миокарда [12] и инсультом [13]. Нам не удалось найти ассоциацию полиморфизма гена LTA с развитием ГМЛЖ.

Ген TNFA картирован в хромосомном регионе 6p23-q12. Носительство редкого аллеля A полиморфного маркера G(-308)A гена TNFA ассоциировано с более частым развитием неблагоприятных исходов у перенесших обострение ИБС [14], с уровнем систолического артериального давления [15]. Продемонстрировать ассоциацию полиморфизма этого гена с ГМЛЖ нам не удалось.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют в пользу возможной вовлеченности системы провоспалительных цитокинов в регуляцию развития ГМЛЖ, с одной стороны, и говорят о возможности наследования предрасположенности к гипертрофии миокарда, с другой стороны. Предположительным механизмом этой связи можно считать разную степень активации ренин-ангиотензиновой системы, зависящей от интерлейкина 6. Дальнейшие специально спланированные исследования могут не только подтвердить или опровергнуть данное предположение, но и дать потенциальную цель для поиска фармакологических вмешательств.

8. Zhang W, Wang W, Yu H, et al. Interleukin 6 underlies angiotensin II-induced hypertension and chronic renal damage. Hypertension 2012, 59(1): 136-44.

9. Balding J, Livingstone WJ, Pittock SJ, et al. The IL-6 G-174C polymorphism may be associated with ischaemic stroke in patients without a history of hypertension. Irish journal of medical science 2004, 173(4): 200-3.

10. Choi KM, Ryu OH, Lee KW, et al. Serum adiponectin, interleukin-10 levels and inflammatory markers in the metabolic syndrome. Diabetes Res Clin Pract. 2007 Feb;75(2): 235-40.

11. Munshi A, Rajeshwar K, Kaul S, et al. Interleukin-10-1082 promoter polymorphism and ischemic stroke risk in a South Indian population. Cytokine 2010, 52(3): 221-4.

12. Koch W, Hoppmann P, Michou E, et al. Association of variants in the BAT1-NFKBIL1-LTA genomic region with protection against myocardial infarction in Europeans. Hum Mol Genet. 2007 Aug 1; 16(15): 1821-7.

13. Wang X, Cheng S, Brophy VH, et al. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in 6 study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients. Stroke; a journal of cerebral circulation 2009, 40(3): 683-95.

14. Zateyshchikov DA, Blagodatskih KA, Pushkov AA, et al. Association of TNF and LTA genes with complications of atherosclerosis in patients undergoing coronary artery disease exacerbation. Klinicheskaja praktika 2013 (1): 4-11. Russian (Затейщиков ДА, Благодатских К. А., Пушков А. А. и др. Ассоциация генов TNF и LTA с осложнениями атеросклероза у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Клиническая практика 2013 (1): 4-11).

15. Sookoian SC, Gonzalez C, Pirola CJ. Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome. Obesity research 2005, 13(12): 2122-31.