ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым производным и их применению в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).
Фосфатидилинозитол (далее определяемый аббревиатурой “PI”) представляет собой один из ряда фосфолипидов, обнаруживаемых в клеточных мембранах. В последние годы стало ясно, что PI играет важную роль во внутриклеточной передаче сигналов. В конце 1980-х гг. было обнаружено, что PI3 киназа (PI3К) представляет собой фермент, который фосфорилирует положение 3 инозитольного кольца фосфатидилинозитола (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664).
Первоначально PI3К считали единственным ферментом, но в настоящее время выяснилось, что в РI3К присутствует множество подтипов. Каждый подтип имеет свой собственный механизм регулирующей активности. 3 основных класса РI3К были идентифицированы на основании специфичности их субстрата in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci., 22, 267). Субстратами для РI3К класса I являются PI, PI-4-фосфата (РI4Р) и PI-4,5-бифосфат (PI(4,5)P2). РI3К класса I, кроме того, делятся на 2 группы, класс Ia и класс Ib с точки зрения механизма их активации. PI3K класса Iа включают подтипы PI3K р110α, р110β и р110δ, которые передают сигналы от рецепторов, соединенных с тирозинкиназой. PI3K класса Ib включает подтип р110γ, активируемый рецептором, соединенным с белком G. PI и PI(4)P известны как субстраты PI3K класса II. PI3K класса II включают подтипы PI3K С2α, С2β и С2γ, которые характеризуются содержанием доменов С2 на С-конце. Субстрат для PI3K класса III представляет собой только PI.
В подтипах PI3K к настоящему времени наиболее обширно был исследован подтип класса Ia. 3 подтипа класса Ia представляют собой гетеродимеры каталитической субъединицы 110 кДа и регуляторных субъединиц 85 кДа или 55 кДа. Регуляторные субъединицы содержат домены SH2 и связываются с тирозиновыми остатками, фосфорилированными рецепторами ростовых факторов с активностью тирозинкиназы или продуктами онкогена, посредством этого вызывая активность PI3K каталитической субъединицы р110, которая фосфорилирует его липидный субстрат. Таким образом, подтипы класса Ia считаются связанными с клеточной пролиферацией и канцерогенезом.
WO 01/083456 описывает ряд конденсированных гетероарильных производных, которые обладают активностью в качестве ингибиторов PI3K и которые подавляют рост раковых клеток.
Краткое описание сущности изобретения
В настоящее время было обнаружено, что новый класс конденсированных пиримидиновых соединений представляет собой эффективные ингибиторы PI3K с физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, подобными свойствам лекарственного средства. Соединения проявляют селективность в отношении PI3K класса Ia в сравнении с классом Ib, в частности, в отношении подтипа p110α.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (I):
где
А представляет тиофеновое или фурановое кольцо;
n=1 или 2;
1
R представляет собой группу формулы:
где
m=0 или 1;
30
1
6
R представляет собой водород или С-С алкил;
4
5
4
5
R и Rобразуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и О, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной; или один из R и Rпредставляет собой алкил, а другой представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, или алкильную группу, которая замещена 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше;
2
Rвыбран из
(а)
6
7
где R и Rобразуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперидиновую, пиперазиновую, оксазепановую или тиазепановую группу, которая является незамещенной или замещенной; и
(b)
2
4
где Y представляет собой цепь C-Cалкилена, которая содержит между составляющими атомами углерода цепи и/или на одном или обоих концах цепи 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и которая является незамещенной или замещенной;
3
и R представляет собой индазольную группу, которая является незамещенной или замещенной;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Тиофеновое или фурановое кольцо А в формуле (I) принимает любую из двух имеющихся регионально-химических ориентаций. Таким образом, формула (I) охватывает тиено[3,2-d]пиримидины и фурано[3,2-d]пиримидины следующей формулы (Ia), а также тиено[2,3-d]пиримидины и фурано[2,3-d]пиримидины следующей формулы (Ib):
1
3
где каждая из R-Rи n имеют значения, определенные выше, а Х представляет собой S или О.
1
1
1
В формуле (I) группа или группы R, которые являются одинаковыми или различными, в данном соединении, когда n=2, могут быть связаны с любым или обоими из двух доступных положений колец на тиофеновом или фурановом кольце А. Поэтому, обращаясь к представленным выше структурам (Ia) и (Ib), когда n=1, то фурановое или тиофеновое кольцо является монозамещенным радикалом R в положении 2 или положении 3. Когда n=2, тиофеновое или фурановое кольцо является дизамещенным радикалом R в положениях 2 и 3.
1
20
1
10
1
6
1
4
Как определено в описании, алкильная группа представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, который является незамещенным или замещенным. Обычно она представляет собой C-C алкил, например, C-C алкил, такой как C-C алкил или C-C алкил, например, метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, втор-бутил или н-бутил. Она может также представлять собой пентил, гексил, гептил, октил и ее различные разветвленные изомеры.
20
2
2
m
m
2
2
m
2
2
3
10
Когда алкильная группа замещена, то она обычно несет один или более заместителей R, выбранных из галогена, алкокси, карбоциклила, 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, OH, SR, CN, нитро, NR, -COOR, -C(O)R, -CHOR, S(O)R, -NRC(O)R, -S(O)NR, -OC(O)R, -OC(O)NR, NRS(O)R, NRC(O)NR и -CONR, где каждый R представляет собой Н, незамещенный алкил или C-Cциклоалкил и m представляет собой 1 или 2.
20
2
2
Обычно R выбрана из галогена, алкокси, карбоциклила, 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, OH, CN, NR, -COOR и -CONR, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.
4
5
4
5
4
5
4
5
Замещенный алкил может представлять собой, например, галогеналкильную группу или группу -алк-N(R)(R), где алк представляет собой алкиленовую цепь, а R и R образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S или O, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной. Чаще она представляет собой галогеналкильную группу -алк-N(R)(R), где алк представляет собой алкиленовую цепь, а R и R образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше.
1
8
1
6
1
4
2
4
20
20
Алкиленовая группа представляет собой незамещенную или замещенную, неразветвленную или разветвленную насыщенную двухвалентную углеводородную группу. Обычно она представляет собой C-C алкилен, например, C-C алкилен. Предпочтительно, она представляет собой C-C алкилен, например, C-C алкилен, такой как метилен, этилен, изопропилен, н-пропилен, трет-бутилен, втор-бутилен или н-бутилен. Она может также представлять собой пентилен, гексилен, гептилен, октилен и их различные разветвленные изомеры. Когда алкиленовая группа замещена, она обычно замещена группой R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещен группой R, как определено выше.
2
8
2
6
20
20
Алкенильная группа представляет собой незамещенный или замещенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более двойных связей. Обычно она представляет собой C-C алкенил, например, C-C алкенил, такой как аллил, бутенил, бутадиенил, пентенил или гексенил. Когда алкенильная группа замещена, она обычно замещена группой R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R, как определено выше.
2
8
2
6
20
20
Алкинильная группа представляет собой незамещенный или замещенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более тройных связей. Обычно она представляет собой C-C алкинил, например, C-C алкинил, такой как этинил, пропинил или бутинил. Когда алкинильная группа замещена, она обычно замещена группой R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R, как определено выше.
Галогеналкильная группа представляет собой алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена. Она может представлять собой пергалогеналкильную группу, например, трифторметил или перфторгексил.
Галоген представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Он представляет собой обычно бром или йод.
1
6
1
4
2
2
20
20
Алкоксигруппа является неразветвленной или разветвленной. Она представляет собой обычно C-Cалкокси, например, C-Cалкокси, такой как метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси, трет-бутокси, н-бутокси или втор-бутокси. Она является незамещенной или замещенной, например, группой R, имеющей значения, определенные выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным, определенной выше группой R. Обычно она замещена карбоциклилом, морфолино, OH, CN, NR, -COOR или -CONR, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.
3
8
5
10
4
8
2
2
20
20
Карбоциклическая группа представляет собой неароматическое насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, обычно имеющее от 3 до 10 атомов углерода. Она может представлять собой C-C циклоалкильную группу или C-C циклоалкильную группу, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Альтернативно, она может представлять собой циклоалкенильную группу, обычно C-C циклоалкенил, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклооктенил или циклооктадиенил. Карбоциклическая группа может быть незамещенной или замещенной, например, группой R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R, как определено выше. Обычно, она замещена алкокси, мофролино, OH, CN, NR, -COOR или -CONR, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.
5- или 6-членная насыщенная N-содержащая гетероциклическая группа, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и О, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной, обычно выбрана из морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиоморфолина, хинолина, изохинолина, диазепана, оксазепана и тиазепана.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Когда 5- или 6-членная насыщенная N-содержащая гетероциклическая группа, как определено выше, обычно замещена одним или более заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, обычно 1 или 2 заместителями. Обычно заместители выбраны из алкила, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, -NR, -N(R”')-алк-OR, -O-алк-OR, -алк-C(O)NR, -C(O)NR, -алк-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-алк-OR, -C(O)-N(R)-алк-OR, -алк-S(O)R, -N(R)-алк-OR, -алк-NR'R”, -N(R'”)-S(O)R, S(O)R'”, -алк-N(R)-алк-OR, -S(O)-алк-OR, второй 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группы, которая является незамещенной или замещенной и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, -COOR, -CONR, оксо(=О), -SONR, -SO-алк-NR, и -CO-алк-OR, где алк представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше; Het представляет собой 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; R представляет собой Н или алкил, или когда 2 группы R связаны с N, они могут образовать, вместе с атомом N, насыщенную 5- или 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; каждая из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; и R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещенным, например, CF, NR, OR, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, или 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, причем указанная гетероциклическая и гетероарильная группы являются незамещенными или замещенными.
5-, 6- или 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, и которая является незамещенной или замещенной, обычно выбрана из тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана и тетрагидротиофурана.
20
20
20
Когда 5-, 6- или 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, является замещенной, она может быть замещена группой R, как определено выше. Обычно она замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, как определено выше, который является незамещенным или замещенным, например, R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R, как определено выше, галогеналкила, как определено выше, алкокси, как определено выше, который является незамещенным или замещенным, галогена, гидрокси, CN, нитро, амино, оксо(=О), и -NR'R”, где каждый из R' и R” представляет собой независимо Н или алкил.
20
20
Гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, которая содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома азота и 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S, причем группа является моноциклической или бициклической и незамещенной или замещенной. Она обычно представляет собой 5-12-членное кольцо. Примеры гетероарильной группы включают пиррольную, пиразольную, триазольную, тетразольную, индазольную, тиазольную, изотиазольную, оксазольную, изооксазольную, индольную, изоиндольную, 1,3-дигидроиндол-2-оновую, пиридин-2-оновую, пиридиновую, пиридин-3-ольную, имидазольную, 1,3-дигидробензимидазолоновую, бензимидазольную, бензотиазольную, бензотиадиазольную, хинолиновую, изохинолиновую, хиноксалиновую, пиразолпиридиновую, аминопиразолиноновую, имидазопиридиновую, пиримидиновую, пиридазиновую, пиразиновую и изатиновую группы. Предпочтительные примеры включают индазольную, индольную, пиразольную и тетразольную группы. Эти группы могут быть незамещенными или замещенными, например, группой R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенными или замещенными группой R, как определено выше.
20
20
5- или 6-членная N-содержащая гетероарильная группа, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, обычно выбрана из пиррола, пиразола, триазола, тетразола, индазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изооксазола, индола, изоиндола, 1,3-дигидроиндол-2-она, пиридин-2-она, пиридина, пиридин-3-ола, имидазола, 1,3-дигидробензимидазолона, бензимидазола, бензотиазола, бензотиадиазола, хинолина, изохинолина, хиноксалина, пиразолпиридина, аминопиразолинона, имидазопиридина, пиримидина, пиридазина и пиразина. Когда такая гетероарильная группа замещена, она может быть замещена группой R, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R, как определено выше.
1
30
4
5
4
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В R m представляет собой 0 или 1, обычно 1. R представляет собой обычно Н. R и R обычно образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, выбранную из морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, хинолина, изохинолина, диазепана, оксазепана и тиазепана. Гетероциклическая группа, образованная R и R, является незамещенной или замещенной, например, одним или более заместителями, выбранными из алкила, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, -N(R”')-алк-OR, -алк-OR, -O-алк-OR, -алк-C(O)NR, -C(O)NR, -алк-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-алк-OR, -NR-S(O)R, -N(R)-алк-S(O)R, -N(R)-алк-OR, -алк-NR'R”, -N(R'”)-S(O)R, S(O)R'”, -алк-N(R)-алк-OR, -S(O)-алк-OR, и 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группы, и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, -COOR, -CONR, оксо(=О), -SONR, -SO-алк-NR, и -CO-алк-OR, где алк представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше; Het представляет собой 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; R представляет собой Н или алкил, или когда 2 группы R связаны с N, они могут образовать, вместе с атомом N, насыщенную 5- или 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; каждая из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; и R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещенным, например, CF, NR, OR, 5- или 6-членную N-содержащую насыщенную гетероциклическую группу, как определено выше, или 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, причем указанная гетероциклическая и гетероарильная группы являются незамещенными или замещенными.
1
1
4
1
3
2
2
2
2
2
2
В этом определении R Het обычно выбран из пиридина (например, пиридин-1-ила, пиридин-2-ила или пиридин-3-ила), пиримидина, имидазола, фурана, оксазола, изоксазола и тиазола, каждый из которых является незамещенным или замещенным. Часть «алк» представляет собой неразветвленную С-С алкиленовую группу, типичнее, С-С алкилен, такой как -СН-, -СНСН или -СНСНСН-.
2
6
7
20
20
6
7
20
20
В определении (а) R в формуле (I) кольцо, образованное R и R, представляет собой обычно морфолин, который является незамещенным или замещенным, например, группой R, как определено выше. Альтернативно он может представлять собой группу, выбранную из тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана и тетрагидротиофурана, каждый из которых является незамещенным или замещенным, например, группой R, как определено выше. Когда кольцо, образованное R и R, является замещенным, оно может быть замещено на любом кольцевом гетероатоме или кольцевом атоме углерода, например, группой R, как определено выше, или алкильной группой, которая является незамещенной или замещенной, например, группой R, как определено выше.
2
2
2
В определении (b) R в формуле (I) алкиленовая цепь, представленная Y, образует вместе с атомами углерода, к которым она присоединена, насыщенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и которое является незамещенным или замещенным. Примеры гетероциклического кольца включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофуран и морфолин. Когда гетероциклическое кольцо замещено, оно обычно замещено одним или более заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила (например, трифторметила), алкокси, OH, CN, NR, оксо (=O), -COOR и -CONR, где каждая R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.
3
2
2
2
3
3
2
q
2
2
q
2
2
2
2
2
2
2
2
Индазольная группа R является незамещенной или замещенной. Если она замещена, она может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы Z, где Z выбран из OR, CHOR, COR, CFOH, CH(CF)OH, C(CF)OH, -(CH)OR и -(CH)NR, где каждый R представляет собой независимо Н или алкил, и q=0, 1 или 2; одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, CN, NO, OR, SR, NR, C(O)R, SOR, SOR, SONR, NC(O)R и COR, где каждая R представляет собой независимо Н или алкил; и оксогруппу (=О). Обычно при замещении индазольная группа замещена ОН, NH или оксогруппой. В одном варианте осуществления индазольная группа является незамещенной.
3
Индазольная группа R представляет собой изостеру 3-гидроксифенильной или 4-гидроксифенильной группы. Используемый в описании термин «изостера» представляет собой функциональную группу, которая обладает свойствами связывания, являющимися такими же как или аналогичными свойствам 3-гидроксифенильной или 4-гидроксифенильной группы, в контексте структуры формулы (I).
В одном варианте осуществления конденсированный пиримидин имеет формулу (Ic):
где
2
3
R и R имеют значения, определенные выше;
n=1; и
1
R представляют собой группу формулы:
где
m=0 или 1;
4
5
4
5
2
2
2
2
2
2
2
R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S или O, и которая является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из алкила, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, -NR, -N(R”')-алк-OR, -алк-OR, -O-алк-OR, -алк-C(O)NR, -C(O)NR, -алк-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-алк-OR, -C(O)-NR-алк-OR, -алк-S(O)R, -N(R)-алк-OR, -алк-NR'R”, -N(R'”)-S(O)R, S(O)R'”, -алк-N(R)-алк-OR, -S(O)-алк-OR, и 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группы, которая является незамещенной или замещенной и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, где алк представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше; Het представляет собой 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено в описании, которая является незамещенной или замещенной; R представляет собой Н или алкил, или когда 2 группы R связаны с N, они могут образовать вместе с атомом N насыщенную 5- или 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; каждая из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; и R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещенным, или одна из R и R представляет собой алкил, а другая представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной, как определено выше, или алкильную группу, которая замещена 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше; или их фармацевтически приемлемую соль.
1
4
1
3
2
2
2
2
2
2
4
5
2
3
В формуле (Ic), часть «алк» представляет собой обычно неразветвленную С-С алкиленовую группу, типичнее, С-С алкилен, такой как -СН-, -СНСН, или -СНСНСН-. Гетероциклическая группа, образованная R и R, обычно выбрана из морфолина, пиперидина и пиперазина, каждый из которых является незамещенным или замещенным, как определено выше. R обычно представляет собой морфолин. R представляет собой обычно индазольную группу, которая является незамещенной.
Конкретные примеры соединений по изобретению включают
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
диметиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}морфолин-4-илметанон;
(2-метоксиэтил)метиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид;
диметиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-1-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин;
(3-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-сульфонил}пропил)диметиламин;
2-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-ол;
1'-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-[1,4']бипиперидинил;
2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
1-(2-гидроксиэтил)-4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-2-он;
6-(4-циклопропилметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилфуран-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
амид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[(3R,5S)-4-(2-метоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
(2-метоксиэтил)метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
диметиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-N-метилизобутирамид;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метил-1-пирролидин-1-илпропан-1-он;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-2-ол;
Циклопропилметил-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)амин;
6-[4-(1-этил-1-метоксиметилпропил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метоксиметилциклопропил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторэтил)амин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}метанол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(4-метилтиазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пиридин-2-иламин;
N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-2-метокси-N-метилацетамид;
N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамид;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(3-метоксипропил)метиламин;
6-((3S,5R)-3,5-диметил-4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)тиазол-2-илметиламин;
1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ол;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиридин-4-ил}изопропил-(2-метоксиэтил)амин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;
N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид;
2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пропан-2-ол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-3-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-илметил}-(2-метоксиэтил)метиламин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-илметил}диметиламин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин;
метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
6-((3R,5S)-3,5-диметил-4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(3-метансульфонилпропил)метиламин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
метиламид (R)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метиламид (S)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;
6-(4-имидазол-1-илметилпиперидин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметилтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил}метанол;
2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}этанол;
1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-тиазол-2-илпиперидин-4-ол;
2-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-метил-2Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-3-феноксипропан-2-ол;
6-{4-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
6-{4-(3Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-((2S,6R)-2,4,6-триметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;
{4-[2-1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-1-метансульфонилпиперазин-2-ил}метанол; и
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-3-метоксиметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме геометрических изомеров или таутомеров в зависимости от видов групп заместителей и эти изомеры в их изолированных формах или смесях можно применять в настоящем изобретении. Когда соединения имеют асимметричные атомы углерода, могут существовать оптические изомерные формы с различной конфигурацией таких атомов углерода. Все смеси и изолированные формы этих оптических изомеров можно применять в настоящем изобретении.
Подходящий метод синтеза получения соединений формулы (I), в которых m=1, использует в качестве исходного продукта карбоксиальдегид формулы (II):
2
где А и R имеют значения, определенные выше. Исходя из этого предшественника, синтез включает выполнение в любом порядке с использованием палладия реакции Сузуки - кросс-сочетания и восстановительного аминирования. Поэтому настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, в которых m=1, причем способ включает
(а) обработку соединения формулы (II):
2
3
15
3
15
15
2
1
6
где А и Rимеют значения, определенные выше, бороновой кислотой или ее сложным эфиром формулы RB(OR), в которой R имеет значение, определенное выше, и каждый R представляет собой Н или С-С алкил или 2 группы OR вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют группу сложного эфира пинаколятбороната в присутствии палладиевого катализатора; и обработку полученного соединения формулы (III):
2
3
4
5
4
5
где А, R и R имеют значения, определенные выше, амином формулы NHRR, в которой Rи R имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента; или
4
5
4
5
(b) обработку соединения формулы (II), как определено выше, амином формулы NHRR, где R и R имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента; и обработку полученного соединения формулы (IV):
2
4
5
3
15
3
15
15
2
1
6
где А, R R и R имеют значения, определенные выше, с бороновой кислотой или ее сложным эфиром формулы RB(OR), в которой R имеет значения, определенные выше, и каждый R представляет собой Н или С-С алкил или 2 группы OR вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют группу сложного эфира пинаколятбороната в присутствии палладиевого катализатора.
2
3
2
3
4
4
3
И стадия аминирования, и стадия кросс-сочетания с использованием Pd происходит в обычных условиях. Палладиевый катализатор может представлять собой любой, обычно используемый для кросс-сочетания типа Suzuki, такого как PdCl(PPh). Восстанавливающий агент представляет собой обычно боргидрид, например, NaBH(OAc), NaBH или NaCNBH, в частности, NaBH(OAc).
Сложный эфир пинаколятбороната можно, например, получить, как описано в любом из ссылочных примеров 5 и 6, ниже.
2
6
7
Соединение формулы (II), как определено выше, где R представляет собой -NRR, можно получить способом, который включает обработку соединения формулы (IX):
6
7
где А, R и R имеют значения, определенные выше, литирующим агентом, с последующей обработкой N,N'-диметилформамидом (ДМФ, DMF). Реакцию обычно проводят добавлением раствора литирующего агента, в неполярном органическом растворителе, например, углеводородном растворителе, таком как гексан, к суспензии соединения формулы (IX) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ, THF). Если используется THF, то добавление происходит при низкой, примерно -78°С, температуре. Литирующий агент представляет собой обычно алкиллитий, например, н-бутиллитий.
Соединение формулы (IX), как определено выше, можно получить способом, который включает обработку соединения формулы (X):
6
7
6
7
с амином формулы NHRR, где R и R имеют значения, определенные выше, в органическом растворителе. Растворитель представляет собой обычно спирт, такой как метанол. Реакцию в целом проводят при комнатной температуре.
Соединение формулы (Х) можно получить способом, описанным в ссылочном примере 1, с получением 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина, или по аналогии с таким способом.
2
Соединение формулы (II), как определено выше, где R имеет формулу
можно получить способом, который включает воздействие на соединение формулы (XI):
3
где А и R имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (XII):
2
3
2
3
3
где L представляет собой Н или группу, выбранную из галогена, -OSOCF, -B(OR), -Sn(R) и -Si(R), где R представляет собой Н или алкил, как определено выше, с последующим восстановлением, с получением соединения следующей формулы (XIII):
3
где А, R и Y имеют значения, определенные выше.
4
5
4
5
3
Соединение формулы (XIII) можно превратить в соответствующий карбоксальдегид обработкой литирующим агентом, с последующей обработкой N,N'-диметилформамидом (DMF), например, в условиях, описанных выше, для превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (II). Литирующий агент имеет значение, определенное выше. Затем полученный карбоксальдегид можно превратить в желательное конечное соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=1, обработкой амином формулы NHRR, где R и R имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, боргидрида, как определено выше, в частности, NaBH(Ac).
Соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=0, можно получить реакцией Бухвальда в присутствии палладия путем включения азота. Такой способ может включать обработку соединения формулы (XIV):
2
3
4
5
4
5
где А, R и R имеют значения, определенные выше, и W представляет собой галоген, выбранный из Br и I, амином формулы NHRR, где R и R имеют значения, определенные выше, в присутствии палладиевого катализатора.
Соединение формулы (XIV) можно получить обработкой соединения формулы (XV):
2
3
где А, R и R имеют значения, определенные выше, литируюшим агентом, и галогеном, выбранным из брома и йода. Литирующий агент обычно представляет собой алкиллитий, например бутиллитий. Галоген представляет собой обычно йод, который обеспечивает получение соединения формулы (XIV), в котором W представляет собой I.
4
5
4
5
Соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=0, можно также получить реакцией полярного ароматического замещения (SNAr), например, в условиях, описанных D. Prim и G. Kirsch в Tetrahedron 1999, 55 (21), 6511-6526. Такой способ включает обработку соединения формулы (XIV), как определено выше, в котором W представляет собой Br, амином формулы NHRR, где R и R имеют значения, определенные выше, в воде при кипячении с обратным холодильником в течение 12 час.
4
5
4
5
3
4
Альтернативно соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=0, можно получить обработкой соединения формулы (XIV), как определено выше, в котором W представляет собой I, амином формулы NHRR, где R и R имеют значения, определенные выше, в 1,4-диоксане в присутствии CuI/En и KPO. Реакцию проводят при температуре примерно 110°С в течение 24 час. Эта процедура описана Kang S-K et al. в Synlett, (3), 427-430, 2002.
Конденсированный пиримидин формулы (I) можно превратить в фармацевтически приемлемую соль и соль может быть превращена в свободное соединение обычными способами. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. В случае соединений по изобретению, несущих свободный карбоксильный заместитель, соли включают соли щелочных и щелочноземельных металлов и аммония, например, соли натрия, калия, магния, кальция и аммония. Последние получают обработкой свободного конденсированного пиримидина формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли соответствующим основанием металла или аммиаком. Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в виде гидратов или сольватов.
В биологических тестах было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами PI3 киназы. Эти соединения избирательны в отношении к PI3 киназам класса Ia, в сравнении с классом Ib, и обычно проявляют, по меньшей мере, селективность в отношении класса Ia, в 20 раз превышающую селективность в отношении PI3 киназы класса Ib. В частности, эти соединения избирательны в отношении изоформы p110α.
Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно применять в качестве ингибитора PI3 киназы, в частности PI3 класса Ia. Соответственно, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания или расстройства, обусловленного патологическим клеточным ростом, функцией или поведением, связанных с PI3 киназой. Примеры таких заболеваний и расстройств обсуждены Drees et al. в Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5): 703-732. Они включают рак, иммунные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, вирусную инфекцию, воспаление, метаболические/эндокринные расстройства и неврологические расстройства. Примеры метаболических/эндокринных расстройств включают диабет и ожирение. Примеры раковых заболеваний, для лечения которых можно применять настоящие соединения, включают лейкоз, опухоли мозга, рак почек, рак желудка и рак кожи, мочевого пузыря, молочной железы, матки, легких, толстой кишки, предстательной железы, яичников и поджелудочной железы. Таким образом, пациента-человека или животного, страдающего иммунным расстройством, раком, сердечно-сосудистым заболеванием, вирусной инфекцией, воспалением, метаболическим/эндокринным расстройством или неврологическими расстройствами, можно лечить способом, включающим введение ему соединения по настоящему изобретению, как определено выше. Таким образом, можно улучшить или облегчить состояние пациента.
В дополнение к имеющейся биохимической активности соединения по изобретению проявляют физико-химические и фармакокинетические свойства, что делает их особенно подходящими для применения в виде лекарственного средства. Это показано, например, в результатах биологических анализов, описанных в следующем ниже примере 3. В частности, соединения обладают высокой растворимостью в воде при физиологическом рН; многие из них имеют растворимость, по меньшей мере, 40 мкМ, и значительное количество имеет растворимость более чем 100 мкМ. Высокая растворимость при физиологическом рН желательна, поскольку это способствует биологической доступности. Эти соединения также обладают высокой метаболической устойчивостью, как показано, в частности, анализом клиренса гепатоцитов, описанным в примере 3, при котором было показано, что большинство испытуемых соединений имеют низкий клиренс гепатоцитов. Низкий клиренс гепатоцитов коррелируется с низкой скоростью печеночного метаболизма. Поэтому видно, что соединения по настоящему изобретению обладают улучшенными физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, в то же время сохраняя биохимическую активность в качестве ингибиторов PI3 киназы.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в разнообразных лекарственных формах, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий или парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Поэтому соединение можно вводить инъекцией или вливанием.
Дозировка зависит от разнообразных факторов, включая возраст, массу и состояние пациента и пути введения. Суточные дозировки могут варьироваться в широких пределах и должны подбираться в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. Однако обычно дозировка, подобранная для каждого пути введения, когда соединение вводится отдельно взрослым людям, составляет от 0,0001 до 50 мг/кг, чаще всего в диапазоне от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 1 мг/кг. Такую дозировку можно вводить, например, от 1 до 5 раз/день. Для внутривенной инъекции подходящая суточная доза составляет от 0,0001 до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно, от 0,0001 до 0,1 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозировки или в соответствии со схемой введения дробных доз.
Соединение включается в состав препаративной формы для применения в качестве фармацевтической или ветеринарной композиции, также включающей фармацевтически или приемлемый в ветеринарии носитель или разбавитель. Композиции обычно получают в соответствии с обычными способами и вводят в фармацевтически или ветеринарно подходящей форме. Соединение можно вводить в любой обычной форме, например, в следующей форме:
А) перорально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, пастилок, лепешек, водных или маслянистых суспензий, жидких растворов, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным в данной области, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих веществ, красящих веществ и консервирующих средств, для предоставления фармацевтически приемлемых и приятных на вкус препаратов.
Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, например, крахмал маиса, альгиновую кислоту, альгинаты или натрия крахмал-гликолят; связывающие вещества, например, крахмал, желатин или аравийскую камедь; смазывающие вещества, например, оксид кремния, стеарат магния или кальция, стеариновую кислоту или тальк; вспениваемые смеси; красящие вещества, подслащивающие вещества, смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты или лаурилсульфат. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными методиками для задержки разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечить продолжительное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для задержки разрушения и всасывания, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Такие препараты можно изготовить известным образом, например, посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленкой.
Препаративные формы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент представлен сам по себе, или смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие средства, например, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон трагакантовой камеди и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой естественно встречающиеся фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот, и гексит, такой как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеата полиоксиэтиленсорбитана.
Указанные водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или п-гидроксибензоат н-пропила, одно или более красящих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно включать в препаративные формы суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.
Можно добавлять подслащивающие вещества, такие как указанные выше, и ароматизирующие вещества, для предоставления перорального препарата с приятным вкусом и ароматом. Эти композиции могут консервироваться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантов. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества иллюстрируются веществами, уже указанными выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подслащивающие, ароматизирующие и красящие вещества.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть представлены в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин или их смеси. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой естественно встречающиеся смолы, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, естественно встречающиеся фосфатиды, например, лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситангидриды, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсия может также содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества. Сиропы и эликсиры могут включаться в препаративные формы с подслащивающими веществами, например, глицерином, сорбитом или сахарозой. В частности, сироп для пациентов с диабетом может содержать в качестве носителей только продукты, например, сорбит, которые не метаболизируются в глюкозу или которые метаболизируются в глюкозу лишь в очень небольшом количестве.
Такие препаративные формы могут также содержать смягчающее вещество, консервант и ароматизирующие и красящие вещества;
В) парентерально, или подкожно, или внутривенно, или внутримышечно, или внутристернально, или методиками вливания, в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Эту суспензию можно включать в препаративную форму, в соответствии с известными способами, используя те подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества, которые были указаны выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом разбавителе или растворителе, например, таком как раствор 1,3-бутандиола.
Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, имеются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жидкие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое не раздражающее, жидкое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота;
С) ингаляцией в форме аэрозолей или растворов для распылителей;
D) ректально в форме суппозиториев, полученных смешиванием лекарственного средства с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому тает в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли;
Е) местно в форме кремов, мазей, желе, примочек, растворов или суспензий.
Далее изобретение будет описано в следующих примерах:
Ссылочный пример 1
2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидин (64)
Смесь метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилата (13,48 г, 85,85 ммоль) и мочевины (29,75 г, 5 экв.) нагревают при 190°С в течение 2 час. Горячую реакционную смесь затем выливают в раствор гидроксида натрия и любой нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Затем смесь подкисляют (HCl, 2N) с получением 1Н-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (63) в виде белого осадка, который собирают фильтрацией и сушат на воздухе (9,49 г, 66%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 6,90 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,2 Гц), 11,60-11,10 (2H, ушир.c).
Смесь 1Н-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (9,49 г, 56,49 ммоль) и хлорокись фосфора (150 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду со льдом при энергичном перемешивании, получая осадок. Затем смесь фильтруют с получением 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина (64) в виде белого твердого вещества (8,68 г, 75%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,56 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,5 Гц).
Ссылочный пример 2
2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (65)
Смесь 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина (64) (8,68 г, 42,34 ммоль), морфолина (8,11 мл, 2,2 экв.) и MeOH (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь затем фильтруют, промывают водой и МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,04 г, 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 3,74 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,90 (4H, т, J=4,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=5,6 Гц).
Ссылочный пример 3
2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (66)
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (65) (1,75 г, 6,85 ммоль) в сухом THF (40 мл) при -78°С добавляют 2,5 М раствор н-BuLi в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 час добавляют сухой DMF (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при -78°С и затем медленно дают нагреться до комнатной температуры. Еще через 2 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду со льдом, получая желтый осадок. Его собирают фильтрацией и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, 77%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 3,76 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,95 (4H, т, J=4,9 Гц), 8,28 (1H, c), 10,20 (1H, c).
Ссылочный пример 4
2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (72)
4
К смеси 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (66) (147 мг, 0,52 ммоль), 1-метилпиперазина (1,5 экв., 87 мкл) и уксусной кислоты (1,05 экв., 32 мкл) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,1 экв., 121 мг) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют DCM, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором отделяют и сушат (MgSO). Неочищенный продукт выпаривают в вакууме и очищают хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 72 в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (51 мг, 45%).
Ссылочный пример 5
Сложный эфир индазол-4-бороната (70):
Схема 1
К раствору 2-метил-3-нитроанилина (2,27 г, 14,91 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляют раствор нитрита натрия (1,13 г, 1,1 экв.) в воде (5 мл). Через 2 час темно-красный раствор выливают в воду со льдом и полученный осадок собирают фильтрацией с получением 4-нитро-1Н-индазола (67) (1,98 г, 81%).
Смесь 4-нитро-1Н-индазола (760 мг, 4,68 ммоль), палладия-на-активированном угле (10%, кат.) и этанола (30 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 4 час. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют в вакууме с получением 1Н-индазол-4-иламина (68) (631 мг, 100%).
Водный раствор нитрита натрия (337 мг, 4,89 ммоль) в воде (2 мл) добавляют по каплям к суспензии 1Н-индазол-4-иламина (631 мг, 4,74 ммоль) в 6М хлористоводородной кислоте (7,2 мл) при температуре ниже 0°С. После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляют тетрафторборат натрия (724 мг). Полученный вязкий раствор фильтруют и кратковременно промывают водой с получением тетрафторбората 1Н-индазол-4-диазония (69) (218 мг, 20%) в виде темно-красного твердого вещества.
Сухой МеОН (4 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. К нему добавляют тетрафторборат 1Н-индазол-4-диазония (218 мг, 0,94 ммоль), бис-пинаколят дибора (239 мг, 1,0 экв.) и хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(II) (20 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 час и затем фильтруют через целит. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением желательного указанного в заголовке соединения (70) (117 мг).
Ссылочный пример 6
Сложный эфир индазол-4-бороната (70):
Схема 2
4
К раствору 3-бром-2-метиланилина (5,0 г, 26,9 ммоль) в хлороформе (50 мл) добавляют ацетат калия (1,05 экв., 28,2 ммоль, 2,77 г). Добавляют уксусный ангидрид (2,0 экв., 53,7 ммоль, 5,07 мл) с одновременным охлаждением в ледяной воде. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего образуется белое студенистое вещество. Затем добавляют 18-краун-6 (0,2 экв., 5,37 ммоль, 1,42 г) с последующим добавлением изоамилнитрита (2,2 экв., 59,1 ммоль, 7,94 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционной смеси дают возможность охладиться, разделяют между хлороформом (3×100 мл) и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (100 мл), разделяют и сушат (MgSO).
Неочищенный продукт упаривают с оксидом кремния и очищают хроматографией, элюируя 20%→40% EtOAc-бензином с получением N-ацетилиндазола (73) (3,14 г, 49%) в виде оранжевого твердого вещества с последующим получением индазола (74) (2,13 г, 40%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1
3
73: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,80 (3Н, c), 7,41 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1H, c), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц).
1
3
74: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,25 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,46 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,11 (1H, c), 10,20 (1H, ушир.c).
4
К раствору N-ацетилиндазола (3,09 г, 12,9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют 6N водную HCl (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 час. МеОН выпаривают и смесь разделяют между EtOAc (2×50 мл) и водой (50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), разделяют и сушат (MgSO). Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества (2,36 г, 93%).
2
2
4
К раствору 4-броминдазола (500 мг, 2,54 ммоль) и бис(пинаколят)дибора (1,5 экв., 3,81 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют ацетат калия (3,0 экв., 7,61 ммоль, 747 мг; высушенный в сушильном пистолете) и PdCl(dppf) (3 мол.%, 0,076 ммоль, 62 мг). Реакционной смеси дают возможность охладиться и разделяют между водой (50 мл) и простым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), разделяют и сушат (MgSO). Неочищенный материал очищают хроматографией, элюируя 30%→40% EtOAc-бензином с получением неразделимой смеси 3:1 сложного эфира бороната (369 мг, 60%) и индазола (60 мг, 20%); ее выделяют в виде желтой смолы, которая отвердевает после отстоя с получением соединения (70) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) (70) 1,41 (12H, c), 7,40 (1H, дд, J=8,4 Гц, 6,9 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,67 (1H, д, J=6,9 Гц), 10,00 (1H, ушир.c), 8,45 (1H, c) и индазола: 7,40 (1H, т), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,50 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,77 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,09 (1H, c). Примесь при 1,25.
Ссылочный пример 7
Сложный эфир 6-фториндазол-4-бороната (75)
4
К раствору 4-фтор-2-нитротолуола (3,44 г) в трифторуксусной кислоте (13 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (4 мл) с последующим добавлением N-бромсукцинимида (5,92 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час и затем гасят рассолом, экстрагируют в этилацетат и сушат (MgSO). Растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного 1-бром-5-фтор-2-метил-3-нитробензола (5,96 г).
4
К раствору неочищенного 1-бром-5-фтор-2-метил-3-нитробензола (5,96 г) в МеОН (90 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (11,7 мл) и железо (6,1 г), и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 16 час смесь охлаждают, разбавляют DCM, промывают раствором карбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением 3-бром-5-фтор-2-метилфениламина (1,46 г).
4
К раствору 3-бром-5-фтор-2-метилфениламина (470 мг) в диоксане (6 мл) добавляют триэтиламин (1,28 мл), ацетат палладия (25 мг), 2-дициклогексилфосфинобифенил (161 мг) и пинаколборан (1,001 мл) и смесь нагревают до 80°С в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением желательного, указанного в заголовке соединения (466 мг).
Ссылочный пример 8
Получение 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (71)
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (66) (100 мг, 0,35 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборлан-2-ил)-1Н-индазола (70) (95 мг, 0,39 ммоль) и карбоната натрия (112 мг) суспендируют в толуоле (2,5 мл), этаноле (1,5 мл) и воде (0,7 мл). К ней добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (13,5 мг) и реакционный сосуд продувают аргоном. Реакционную смесь подвергают микроволновому воздействию при 120°С в течение 1 час и затем разделяют между DCM и водой, органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением указанного в заголовке соединения 71 (97 мг).
Пример 1
Получение 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (59) по схеме 1
3
4
К смеси 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (91 мг, 0,26 ммоль), 1-метилпиперазина (34 мг, 0,36 ммоль) и уксусной кислоты (16 мкл) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (60 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем превращают в основание (насыщенный NaHCO), разбавляют DCM и промывают рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 2,18 (c, 3Н), 2,30-2,45 (ушир.м, 4H), 2,48-2,55 (ушир.м, 4H), 3,82-3,84 (м, 4H), 3,86 (c, 2H), 3,98-4,00 (м, 4H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,16 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 450,1 (МH).
Пример 2
Получение 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (59) по схеме 2
2
3
2
Сложный эфир индазол-4-бороната (2,0 экв., 0,82 ммоль), 2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (соединение 72, полученное в ссылочном примере 4: 150 мг, 0,41 ммоль) и карбонат натрия (3,0 экв., 130 мг) объединяют в смеси толуола (2 мл), этанола (1 мл) и воды (0,5 мл). Добавляют PdCl(PPh) (0,1 экв.) и реакционную смесь продувают аргоном и затем нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 2 час. После экстракции (DCM/рассолом) и колоночной флэш-хроматографии продукт отделяют в виде белого твердого вещества (149 мг, 81%).
Пример 2А
Другие соединения по изобретению
Следующие соединения по изобретению получают по аналогии со способом примера 2. Соединение 72 заменяют в каждом случае соответствующим хлорсодержащим соединением-предшественником, полученным способом ссылочного примера 4, используя релевантный амин вместо 1-метилпиперазина. Получение амина при необходимости описано ниже. Данные ЯМР представлены для каждого из указанных в заголовке соединений по изобретению.
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}этанол (60)
Получают исходя из 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]этанола.
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 2,40 (ушир.м, 2H), 2,42-2,52 (ушир, 8H, под пиком ДМCO), 3,48 (кв, 2H, J=6,0 Гц), 3,82-3,86 (м, 6H), 3,98-4,01 (м, 4H), 4,34 (ушир.c, 1H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,65 (д, 1H, J=8,3 Гц), 8,21 (д, 1H, 6,8 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,15 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 480,1 (МH).
Диметиламид 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты (62)
Получают исходя из диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,63-2,66 (м, 4H), 2,84 (c, 6H), 3,31-3,34 (м, 4H), 3,89 (c, 2H), 3,92-3,94 (м, 4H), 4,08-4,11 (м, 4H), 7,39 (c, 1H), 7,51 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,60 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,28 (д, 1H, J=6,7 Гц), 9,02 (c, 1H), 10,12 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 543,1 (МH).
{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}морфолин-4-илметанон (76)
Получают исходя из [4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]морфолин-4-илметанона, полученного из морфолин-4-илпиперазин-1-илметанона.
4
Получение амина: смесь 4-морфолинкарбонилхлорида (0,38 мл), 1-ВОС-пиперазина (552 мг) и карбоната калия (439 мг) в MeCN (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Затем реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (865 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,55-2,58 (4H, м), 3,28-3,32 (4H, м), 3,35-3,39 (4H, м), 3,67-3,71 (4H, м), 3,88 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 549 (МH).
(2-метоксиэтил)метиламид {4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (77)
Получают исходя из (2-метоксиэтил)метиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновую кислоты, полученного из (2-метоксиэтил)метиламида пиперазин-1-карбоновой кислоты.
4
Получение амина: к N-BOC-пиперазину (500 мг) в DCM (5 мл) и триэтиламину (0,41 мл) добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (541 мг). Через 1 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложных трет-бутилового и 4-нитрофенилового эфиров пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (940 мг).
К сложным трет-бутиловому и 4-нитрофениловому эфирам пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (500 мг) в THF (5 мл) добавляют N-(2-метоксиэтил)метиламин (254 мг) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 24 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают колоночной флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)метилкарбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (304 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,59-2,63 (4H, м), 2,90 (3H, c), 3,27-3,30 (4H, м), 3,31 (3H, c), 3,48 (2H, т), 3,57 (2H, т), 3,90 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 551 (МH).
2-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид (78)
Получают исходя из 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N,N-диметилацетамида, полученного из N,N-диметил-2-пиперазин-1-илацетамида.
4
Получение амина: смесь 1-ВОС-пиперазина (387 мг), 2-хлор-N,N-диметилацетамида (0,43 мл) и триэтиламина (0,58 мл) в хлороформе перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (558 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
2
3
3
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,63 (ушир.с, 8H, 4×CH), 2,95 (c, 3Н, СН), 3,07 (c, 3H, СН), 3,20 (c, 2H, CH), 3,85 (c, 2H, CH), 3,90-3,93 (м, 4H, 2×CН), 4,07-4,10 (м, 4H, 2×CН), 4,36 (c, H, ArH), 7,49 (т, H, ArH, J=7,74 Гц), 7,57 (д, H, ArH, J=8,26 Гц), 8,26 (д, H, ArH, J=7,23 Гц), 9,00 (c, H, ArH), 10,25 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 521,29 (МH).
Диметиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (79)
Получают исходя из диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, полученного из диметиламида пиперазин-1-карбоновой кислоты.
4
Получение амина: к раствору 1-BOC-пиперазина (867 мг) в сухом THF (8 мл) добавляют триэтиламин (0,97 мл) с последующим добавлением диметилкарбамоилхлорида (0,51 мл). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилпиперазин-1-карбоновой кислоты (940 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,57-2,61 (4H, м), 2,87 (6H, c), 3,30-3,35 (4Н, м), 3,89 (2Н, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); (ESI) МC (ESI) 507 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (80)
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-[3-(пиперазин-1-сульфонил)пропил]морфолина.
4
4
Получение амина: cмесь 1-BOC-пиперазина (3,26 г), 3-хлорпропансульфонилхлорида (2,63 г) и триэтиламина (2,68 мл) перемешивают при комнатной температуре в DCM (25 мл). Через 2 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,65 г). Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,65 г), йодида калия (1,1 г), карбоната калия и морфолина (1,6 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в MeCN (100 мл). Через 16 час реакционную смесь охлаждают, разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,8 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,98-2,02 (м, 2H), 2,44-2,47 (м, 6H), 2,67-2,69 (м, 4H), 2,99-3,03 (м, 2H), 3,36-3,38 (м, 4H), 3,69-3,71 (м, 4H), 3,90 (c, 2H), 3,91-3,93 (м, 4H), 4,08-4,10 (м, 4H), 7,39 (c, H, ArH), 7,50 (т, H, ArH, J=7,7 Гц), 7,58 (д, H, ArH, J=8,32 Гц), 8,27 (д, H, ArH, J=7,44 Гц), 9,00 (c, H, ArH), 10,10 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 627,29 (МH).
{1-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин (81)
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)метиламина, полученного из (2-метоксиэтил)метилпиперазин-4-иламин.
4
Получение амина: смесь N-BOC-4-пиперидина (500 мг), N-(2-метоксиэтил)метиламина (335 мг), уксусной кислоты (0,15 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (797 мг) перемешивают при комнатной температуре в 1,2-дихлорэтане (5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя колоночную флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,62-1,72 (2Н, м), 1,76-1,84 (2H, м), 2,10-2,18 (2H, м), 2,36 (3H, c), 2,40-2,48 (1H, м), 2,68 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,04-3,11 (2H, м), 3,38 (3H, c), 3,50 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,85 (2H, c), 3,92-3,97 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 522 (МH).
3-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-сульфонил}пропил)диметиламин (82)
Получают исходя из 3-{4-[2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-сульфонил)пропил}диметиламина, полученного из диметил[3-(пиперазин-1-сульфонил)пропил]амина. Стадию получения амина проводят как для соединения 80.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,00-2,08 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,42 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,68-2,72 (4H, м), 3,00-3,05 (2H, м), 3,37-3,41 (4H, м), 3,90 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 585 (МH).
2-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-ол (83)
Получают исходя из 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-2-метилпропан-1-ола, полученного из 2-метил-2-пиперазин-1-илпропан-1-ола.
4
Получение амина: смесь BOC-пиперазина (1,87 г), этил-2-бромизобутирата (5,90 г) и карбоната калия (1,53 г) в MeCN (20 мл) нагревают в запаянной пробирке при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-этоксикарбонил-1-метилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,97 г).
Обработка сложного трет-бутилового эфира 4-(1-этоксикарбонил-1-метилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты литийалюминийгидридом в простом эфире дает соответствующий спирт, сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 9,02 (1Н, c), 8,25 (1H, д), 7,60 (1H, д), 7,51-7,49 (1H, м), 7,39 (1H, c), 4,08-4,06 (4H, м), 3,90-3,88 (4H, м), 3,85 (2H, c), 3,46 (2H, c), 2,70-2,50 (8H, м), 1,05 (6H, c); МC (ESI) 508 (МH).
1'-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-[1,4']бипиперидинил (84)
Получают исходя из 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-[1,4']бипиперидинила, полученного из 4-пиперидинпиперидина.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,40-1,50 (2H, ушир.), 1,50-1,75 (6H, ушир.), 1,80-1,90 (2H, ушир.), 2,21 (2H, т, J=10,7 Гц), 2,35-2,43 (1H, ушир.), 2,50-2,60 (4H, ушир.), 3,04-3,10 (2H, ушир., д, J=11,4 Гц), 3,84 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 518 (МH).
2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (85)
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-морфолинпиперидина.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,55-1,68 (2H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 2,11-2,18 (2H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 2,54-2,60 (4H, м), 3,05-3,11 (2H, м), 3,70-3,76 (4H, м), 3,84 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 520 (МH).
2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (86)
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(2-пиримидил)пиперазина.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,64-2,70 (4H, м), 3,87-3,96 (10Н, м), 4,10-4,14 (4H, м), 6,50 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,40 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,29-8,33 (3H, м), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 514 (МH).
1-(2-гидроксиэтил)-4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-2-он (87)
Получают исходя из 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-1-(2-гидроксиэтил)пиперазин-2-она, полученного из 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин-2-она.
4
Получение амина: к 4-CBZ-пиперазин-2-ону (1,95 г) в DMF (5 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 660 мг) в нескольких аликвотных количествах. После перемешивания в течение 1 час добавляют 2-бромэтилацетат (1,38 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; затем ее разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного бензилового эфира 4-(2-ацетоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (925 мг).
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 2,77 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,16 (2H, c), 3,32-3,36 (2H, м), 3,38-3,42 (2H, м), 3,51-3,55 (2H, м), 3,80-3,85 (4H, м), 3,97 (2H, c), 4,00-4,04 (4H, м), 4,70 (1H, т, J=5,4 Гц, ОН), 7,45 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,50 (1H, c), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,89 (1H, c), 13,15 (1H, ушир., NH); МC (ESI) 494 (МH).
6-(4-циклопропилметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (88)
Получают исходя из 2-хлор-6-(4-циклопропилметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-циклопропилметилпиперазина.
4
Получение амина: cмесь ВОС-пиперазина (887 мг), (бромметил)циклопропана (0,5 мл) и карбоната калия (779 мг) в MeCN (10 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-циклопропилметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,05 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
2
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,07-0,14 (м, 2H, 2×СН), 0,48-0,51 (м, 2H, 2×СН), 0,8-0,95 (м, H, СН), 2,28-2,32 (м, 2H, СH), 2,5-2,7 (м, 8H, 4×СН), 3,86 (c, 2H, СН), 3,90-3,93 (м, 4H, 2×CH), 4,07-4,11 (м, 4H, 2×СН), 7,38 (c, H, ArH), 7,50 (т, H, ArH, J=7,79 Гц), 7,58 (д, H, ArH, J=8,28 Гц), 8,28 (д, H, ArH, J=7,57 Гц), 9,02 (c, H, ArH), 10,15 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 490,19 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (89)
Получают исходя из 2-(хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-пиридин-2-илпиперазина (имеющегося в продаже).
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 10,1 (1Н, ушир.c), 9,02 (1H, c), 8,25 (1H, д), 8,22-8,20 (1H, м), 7,60 (1H, д), 7,51-7,43 (2H, м), 7,39 (1H, c), 6,61-6,60 (1H, м), 4,08-4,06 (4H, м), 3,90-3,88 (6H, м), 3,60-3,58 (4H, м), 2,72-2,70 (4H, м); МC (ESI) 513 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин (90)
Получают из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина.
4
Получение амина: к ВОС-пиперазину (4 г) в DCM (40 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (6,06 мл) и триэтиламин (3,29 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (6,06 г).
4
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (6,06 г) в сухом THF (60 мл) добавляют борандиметилсульфидный комплекс (4,5 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 2 час реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно добавляют MеОН с последующим добавлением воды. Органические вещества экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,46 г). Обработка HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,56 (4H, м), 2,69 (4H, м), 2,93 (2H, кв), 3,79 (2H, c), 3,85 (4H, м), 4,02 (4H, м), 7,23 (1H, c), 7,44 (1H, д), 7,52 (1H, д), 8,21 (1H, д), 8,94 (1H, c).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (91)
Получают из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина из 1-тиазол-2-илпиперазина (имеющегося в продаже).
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 10,1 (1H, ушир.c), 9,02 (1H, c), 8,25 (1H, д), 7,60 (1H, д), 7,51-7,49 (2H, м), 7,39 (1H, c), 7,20 (1H, д), 6,60 (1H, д), 4,08-4,06 (4H, м), 3,90-3,88 (6H, м), 3,55-3,50 (4H, м), 2,72-2,70 (4H, м); МC (ESI) 519 (МH).
2-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (92)
Получают обработкой 5-фтор-2-метил-3-[6-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]фениламина изоамилнитритом в хлороформе и уксусной кислоте.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 10,1 (1H, ушир.c), 9,02 (1H, c), 8,10 (1H, дд), 7,39 (1H, c), 7,22 (1H, дд), 4,08-4,06 (4H, м), 3,90-3,88 (4H, м), 3,85 (2H, c), 2,70-2,50 (8H, м), 2,30 (3H, c); МC (ESI) 468 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (93)
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина. Амин получают, как описано для соединения 95.
1
+
+
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,61 (м, 8H, 4×CH), 3,70 (c, 2H, СН), 3,86 (c, 2H, CH), 3,90-3,93 (м, 4H, 2×CH), 4,07-4,10 (м, 4H, 2×CH), 7,14-7,17 (м, H, ArH), 7,36 (c, H, ArH), 7,40 (д, H, ArH, J=7,78 Гц), 7,49 (т, H, ArH, J=7,77 Гц), 7,57 (д, H, ArH, J=8 Гц), 7,64 (т, H, ArH, J=7,64 Гц), 8,27 (д, H, ArH, J=6,64 Гц), 8,56 (д, H, ArH, J=4,83 Гц), 9,0 (c, H, ArH), 10,12 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 527,28 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (94)
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-тиазол-2-илметилпиперазина. Амин получают, как описано ниже для соединения 95.
1
3
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,67 (м, 8H, 4×CH), 3,87 (c, 2H, CH), 3,91-3,93 (м, 6H, 3×CH), 4,07-4,10 (м, 4H, 2×CH), 7,28 (д, H, ArH, J=3,23 Гц), 7,37 (c, H, ArH), 7,49 (т, H, ArH, J=7,73 Гц), 7,58 (д, H, ArH, J=8,31 Гц), 7,70 (д, H, ArH, J=3,32 Гц), 8,27 (д, H, ArH, J=6,79 Гц), 9,0 (c, H, ArH), 10,1 (ушир.c, H, NH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилфуран-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (95)
Получают из 2-хлор-6-[4-(5-метилфуран-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(5-метилфуран-2-илметил)пиперазина.
4
Получение амина: смесь 1-ВОС-пиперазина (1,63 г), 5-метилфурфурала (964 мг) и уксусной кислоты (0,50 мл) перемешивают в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при комнатной температуре. К ней добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,04 г) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме для освобождения сложного трет-бутилового эфира 4-(5-метилфуран-2-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 10,1 (1H, ушир.c), 9,02 (1H, c), 8,28 (1H, д), 7,60 (1H, д), 7,51-7,48 (1H, м), 6,10 (1H, д), 5,88 (1H, д), 4,08-4,06 (4H, м), 3,90-3,88 (4H, м), 3,83 (2H, c), 3,51 (2H, c), 2,70-2,50 (8H, м), 2,26 (3H, c); МC (ESI) 530 (МH).
Амид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (96)
Получают исходя из амида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученного с использованием изонипекотамида (имеющегося в продаже).
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,52-1,74 (4H, м), 2,00-2,16 (3H, м), 2,90-2,98 (2H, м), 3,80-3,90 (6H, м), (4Н, т, J=4,7 Гц), 6,70 (1H, c), 7,20 (1H, c), 7,48 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,88 (1H, c), 13,15 (1H, c); МC (ESI) 478 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (97)
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиперазина.
Получение амина: смесь бензилпиперазина, метоксиацетилхлорида и триэтиламина перемешивают в DCM в течение 2 час с получением 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанола в соответствии со стандартной разработкой.
4
К раствору 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанона (6,14 г) в сухом THF (80 мл) при -10°С добавляют хлорид циркония (5,76 г). Через 30 мин по каплям добавляют метилмагнийбромид (3,03 М раствор в простом эфире, 49,6 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 дня реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением 1-бензил-4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиперазина. Последующая передаточная гидрогенизация с использованием формиата аммония и 10% палладия-на-углероде в МеОН дает желаемое соединение.
1
+
+
3
3
2
2
2
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,07 (c, 6H, 2×СН), 2,61 (м, 4H, 2×СН), 2,69 (м, 4H, 2×СН), 3,26 (c, 2H, СН), 3,33 (c, 3Н, СН), 3,83 (c, 2H, CН), 3,90-3,93 (м, 4H, 2×СН), 4,07-4,10 (м, 4H, 2×СН), 7,36 (c, H, АrН), 7,49 (т, H, ArH, J=7,72 Гц), 7,57 (д, H, ArH, J=8,25 Гц), 8,26 (д, H, ArH, J=7,13 Гц), 9,0 (c, H, ArH), 10,1 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 522 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[(3R,5S)-4-(2-метоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (98)
Получают исходя из 2-хлор-6-[(3R,5S)-4-(2-метоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из (2R,6S)-1-(2-метоксиэтил)-2,6-диметилпиперазина.
4
Получение амина: к раствору 2,6-диметилпиперазина (преимущественно, цис-) (250 мг), трет-бутанола (2,5 мл), гидроксида натрия (88 мг) и воды (0,5 мл) добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (478 мг) в трет-бутаноле (0,5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира (3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (400 мг).
4
Смесь сложного трет-бутилового эфира (3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,5 г), простого 2-бромэтилметилового эфира (1,32 мл) и карбоната калия (1,06 г) нагревают до 120°С в DMF (15 мл) в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме для освобождения сложного трет-бутилового эфира (3R,5S)-4-(2-метоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,4 г) после колоночной хроматографии.
Удаление BOС-группы действием HCl дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,01 (6H, д), 1,9 (2H, м), 2,61 (4H, м), 2,82 (2H, т), 3,27 (3H, c), 3,37 (2H, т), 3,71 (2H, c), 3,85 (4H, м), 4,02 (4H, м), 7,3 (1H, c), 7,43 (1H, т), 7,51 (1H, д), 8,21 (1H, д), 8,95 (1H, c), 10,10 (1H, м); МC (ESI) 522,35 (МH).
(2-метоксиэтил)метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (99)
Получают исходя из (2-метоксиэтил)метиламида 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученного из (2-метоксиэтил)метиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты. Амин получают, как описано для соединения 100.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,71 (2H, м), 1,98 (2H, т), 2,18 (2H, м), 2,46-2,70 (1H, м), 2,99+3,12 (3H, c, 2×ротамеры), 3,08 (2H, м), 3,34 (3H, c), 3,42-3,62 (4H, м), 3,86 (2H, c), 3,95 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,36 (1H, c), 7,50 (1H, т), 7,58 (1H, д), 8,28 (1H, д), 9,01 (1H, c), 10,07 (1H, ушир.c); МC (ESI) 550 (МH).
Диметиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (100)
Получают исходя из диметиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученного из диметиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты.
4
Получение амина: к перемешиваемому раствору ВОС-изонипекотовой кислоты (400 мг) в DMF (4 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (560 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем добавляют диметиламингидрохлорид (280 мг) и триэтиламин (0,48 мл). Через 5 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Удаление BOС-группы действием HCl дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,72 (2H, м), 1,98 (2H, м), 2,20 (2H, т), 2,55 (1H, м), 2,97 (3H, c), 3,00-3,10 (5H, м), 3,86 (2H, c), 3,94 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,36 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,28 (1H, д, J=7,3 Гц); 9,02 (1H, c); 10,15 (1H, ушир.c); МC (ESI) 506 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин (101)
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-пиридин-3-илметилпиперазина. Амин получают, как описано для соединения 95.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,50-2,65 (м, 8H), 3,55 (c, 2H), 3,85 (c, 2H), 3,90-3,93 (м, 4H), 4,07-4,10 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 7,36 (c, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 8,27 (д, 1H,), 8,50 (д, 1H), 8,54 (c, 1H), 9,0 (c, 1H), 10,1 (ушир.с, H, NH); МC (ESI) 527,25 (МH).
Метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (102)
Получают исходя из метиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученного из метиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты. Амин получают, как описано для соединения 100.
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,58-1,70 (4H, м), 2,00-2,15 (3H, м), 2,57 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,94 (2H, м), 3,84 (6H, м), 4,00 (4H, м), 7,46 (2H, т), 7,65 (2H, д), 8,20 (1H, д), 8,87 (1H, c); 13,14 (1H, c); МC (ESI) 492 (МH).
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-N-метилизобутирамид (103)
Получают исходя из 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил]-N-метилизобутирамида, полученного из N-метил-2-пиперазин-1-илизобутирамида.
Получение амина: к смеси DCM (10 мл), водного раствора бикарбоната (2М, 10 мл) и водного карбоната натрия (2М, 10 мл) добавляют метиламингидрохлорид (300 мг) при 0°С. К ней добавляют 2-бромизобутирилбромид (0,50 мл) при энергичном перемешивании. Через 2 час перемешивания стандартная разработка дает 2-бром-2,N-диметилпропионамид (548 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
4
Смесь 2-бром-2,N-диметилпропионамида (312 мг), 1-ВОС-пиперазина (323 мг) и оксида серебра (800 мг) перемешивают в толуоле (5 мл) при кипячении с обратным холодильником. Через 24 час реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит, разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (461 мг). Удаление BOС-группы действием HCl дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 10,1 (1H, ушир.c), 9,02 (1H, c), 8,30 (1H, д), 7,60 (1H, д), 7,51-7,49 (1H, м), 7,39 (1H, c), 7,20 (1H, кв), 4,12-4,09 (4H, м), 3,95-3,90 (4H, м), 3,87 (2H, c), 2,80 (3H, д), 2,65-2,50 (8H, м), 1,21 (6H, c); МC (ESI) 535 (МH).
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метил-1-пирролидин-1-илпропан-1-он (104)
Получают исходя из 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-2-метил-1-пирролидин-1-илпропан-1-она, полученного из 2-метил-2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илпропан-1-она.
4
Получение амина: к пирролидину (390 мкл) в сухом THF (4 мл) при 0°С добавляют н-BuLi (1,86 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют сложный трет-бутиловый эфир 4-(1-этоксикарбонил-1-метилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (700 мг) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и затем гасят водным хлоридом аммония, экстрагируют в DCM, промывают водой, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1,1-диметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (745 мг). Удаление BOС-группы действием HCl дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,24 (6H, c), 1,79-1,92 (4H, м), 2,52-2,66 (8H, ушир.), 3,49 (2H, т), 3,82 (2H, c), 3,92 (4H, т), 4,00 (2H, т), 4,05 (4H, т), 7,35 (1H, c), 7,51 (1H, т), 7,59 (1H, д), 8,29 (1H, д), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 575 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (105)
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперазина. Амин получают, как описано для соединения 95.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,50-2,65 (8Н, ушир.), 3,63 (2Н, c), 3,71 (3H, c), 3,85 (2H, c), 3,92 (4H, т), 4,05 (4H, т), 6,85 (1H, c), 6,92 (1H, c), 7,38 (1H, c), 7,51 (1H, т), 7,60 (1H, д), 8,29 (1H, д), 9,02 (1H, c); МC (ESI) 530 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (106)
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазина.
4
Получение амина: к суспензии литийалюминийгидрида (1,04 г) в THF (10 мл) добавляют метил 5-метилизоксазол-3-карбоксилат (1,00 г) в виде раствора в THF (10 мл). Через 24 час реакционную смесь гасят водным хлоридом аммония, экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением (5-метилизоксазол-3-ил)-МеОН (579 мг).
4
К раствору (5-метилизоксазол-3-ил)-МеОН (570 мг) в DCM (15 мл) добавляют триэтиламин (0,98 мл) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,51 мл). Через 1 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают водой, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного 5-метилизоксазол-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (887 мг).
4
К раствору N-BOC-пиперазина (300 мг) в MeCN (5 мл) добавляют карбонат калия (289 мг) с последующим добавлением сложного 5-метилизоксазол-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (369 мг). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 24 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (404 мг).
Удаление BOС-группы действием HCl дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,41 (c, 3H), 2,59 (ушир.c, 8H), 3,59 (c, 2H), 3,85 (c, 2H), 3,92 (т, 4H), 4,09 (т, 4H), 5,99 (c, 1H), 7,37 (c, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,58 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 9,02 (c, 1H), 10,15 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 531 (МH).
1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-2-ол (107)
Получают исходя из 1-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-2-ола, полученного из 2-метил-1-пиперазин-1-илпропан-2-ола.
4
Получение амина: смесь 1-бензилпиперазина (5 г), этилбромацетата (3,15 мл) и карбоната калия (4,31 г) перемешивают при комнатной температуре в MeCN (50 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (5,86 г).
4
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,0 г) в сухом THF (10 мл) при 0°С добавляют метилмагнийбромид (3,0М раствор в простом диэтиловом эфире, 8,6 мл). Затем реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в лед/воду/рассол и затем экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Передаточная гидрогенизация формиатом аммония и 10% палладием-на-углероде в МеОН дает желаемое соединение.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,17 (6H, c), 2,36 (2H, c), 2,62 (4H, м), 2,73 (4H, м), 3,86 (2H, c), 3,92 (4H, м), 4,1 (4H, м), 7,38 (1H, c), 7,50 (1H, т), 7,58 (1H, д), 8,28 (1H, д), 9,02 (1H, c); МC (ESI) 508 (МH).
Циклопропилметил-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)амин 108)
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил]циклопропилметил-(2-метоксиэтил)амина, полученного из циклопропилметил-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина.
4
Получение амина: 1-ВОС-4-пиперидон (500 мг) и 2-метоксиэтиламин (218 мкл) перемешивают в МеОН при комнатной температуре. Через 16 час осторожно добавляют боргидрид натрия (190 мг). Через 3 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают водой, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (560 мг).
4
Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (525 мг), циклопропилметилбромида (218 мкл) и карбоната калия (340 мг) нагревают до кипения с обратным холодильником в MeCN в течение 16 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[циклопропилметил-(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (475 мг). Удаление BOС-группы действием HCl дает желаемое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): -0,01-0,01 (2Н, м), 0,40-0,48 (2H, м), 1,45-1,60 (3Н, м), 1,62-1,70 (2H, м), 1,97-2,04 (2H, м), 2,33 (2H, д), 2,52-2,61 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,92-3,00 (2H, м), 3,25 (3Н, c), 3,34 (2H, т), 3,71 (2H, c), 3,82 (4H, т), 4,00 (4H, т), 7,22 (1H, c), 7,49 (1H, т), 7,48 (1H, д), 8,28 (1H, д), 8,90 (1H, c), 10,00 (1H, ушир.); МC (ESI) 562 (МH).
6-[4-(1-этил-1-метоксиметилпропил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (109)
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(1-этил-1-метоксиметилпропил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(1-этил-1-метоксиметилпропил)пиперазина.
4
К раствору 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанона (2,60 г) в сухом THF (30 мл) при -10°С добавляют изопропоксид титана (3,22 мл) с последующим добавлением этилмагнийбромида (1,0М раствора в THF, 22,05 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением 1-бензил-4-(1-метоксиметилциклопропил)пиперазина (452 мг) и 1-бензил-4-(1-этил-1-метоксиметилпропил)пиперазина (248 мг). Условия передаточной гидрогенизации с использованием формиата аммония и 10% Pd/C в МеОН дает желаемое соединение.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,85 (6Н, т), 1,58-1,33 (4Н, м), 2,55-2,50 (4Н, м), 2,75-2,70 (4Н, м), 3,30 (5H, c), 3,85 (2H, c), 3,95-3,91 (4H, м), 4,12-4,09 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,51-7,49 (1H, м), 7,60 (1H, д), 8,30 (1H, д), 9,02 (1H, c), 10,2 (1H, ушир.c); МC (ESI) 550 (МH).
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метоксиметилциклопропил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (110).
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(1-метоксиметилциклопропил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(1-метоксиметилциклопропил)пиперазина. Амин получают, как описано для соединения 109.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,65-0,52 (4H, м), 2,55-2,50 (4H, м), 2,85-2,80 (4H, м), 3,32 (3H, c), 3,40 (2H, c), 3,85 (2H, c), 3,95-3,91 (4H, м), 4,12-4,09 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,51-7,49 (1H, м), 7,60 (1H, д), 8,30 (1H, д), 9,02 (1H, c), 10,2 (1H, ушир.c); МC (ESI) 520 (МH).
111. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторэтил)амин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторэтил)амина, полученного из (2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил-(2,2,2-трифторэтил)амина.
4
Получение амина: 1-ВОС-4-пиперидинон (2,00 г) и 2-метоксиэтиламин (872 мкл) перемешивают вместе в МеОН (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Затем порциями добавляют боргидрид натрия (760 мг) и реакционной смеси дают возможность дополнительно перемешаться при окружающей температуре. Через 16 час растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют в DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (1,69 г).
4
К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг) в DCM (5 мл) и триэтиламине (540 мкл) добавляют трифторуксусный ангидрид (548 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (685 мг).
4
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (685 мг) в сухом THF (7 мл) добавляют боран-метилсульфидный комплекс (405 мкл) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят МеОН, разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (635 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, выделенный в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,55-1,64 (2H, м), 1,76-1,82 (2H, м), 2,12-2,18 (2H, м), 2,58-2,62 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,03-3,08 (2H, м), 3,20 (2H, кв, J=9,4 Гц), 3,33 (3H, c), 3,45 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,84 (2H, c), 4,00 (4H, т, J=5,1 Гц), 7,22 (1H, c), 7,49 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,90 (1H, c), 10,00 (1H, ушир.); МC (ESI) 590 (МH).
121. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(2-метоксиэтил)пиперазина.
1
+
+
3
2
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,55-2,70 (м, 10Н, 5×СН), 3,35 (с, 2H, CH), 3,50-3,53 (м, 2H, СН), 3,85 (c, 2H, СН), 3,90-3,93 (м, 4H, 2×СН), 4,07-4,11 (м, 4H, 2×СН), 7,37 (c, H, ArH), 7,49 (т, H, ArH, J=7,76 Гц), 7,57 (д, H, АrН, J=8,3 Гц), 8,27 (д, H, ArH, J=6,71 Гц), 9,0 (c, H, ArH), 10,15 (ушир.c, H, NH). МC (ESI) 494,18 (МH).
122. 2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}изобутирамид
Получают исходя из 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]изобутирамида, полученного из 2-пиперазин-1-илизобутирамида.
4
Получение амина: смесь 1-ВОС-пиперазина (1,063 г), DCM/MeOH (20 мл) и 0,2М HCl в простом эфире (3,14 мл) перемешивают при 0°С. Через 1 час растворитель удаляют в вакууме с получением белого твердого вещества. Его растворяют в воде и добавляют цианид натрия (280 мг). К ней добавляют раствор ацетона (420 мкл) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 48 час реакционную смесь растворяют в этилацетате, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(цианодиметилметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,11 г).
2
3
К охлажденному (баня с ледяной водой) раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(цианодиметилметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (102,9 мг) в сухом ДМСО добавляют КСО (9,8 мг) с последующим добавлением по каплям раствора пероксида водорода (200 мкл). Полученный раствор нагревают при 40°С в течение ночи. Добавляют воду и белое твердое вещество собирают, промывают водой и сушат на воздухе с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-карбамоил-1-метилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (59,6 мг) (см. Tetrahedron 2002, 58, 3217). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,24 (c, 6H, 2×CH), 2,55-2,65 (м, 8H, 4×CH), 3,85 (c, 2Н, СН), 3,90-3,92 (м, 4Н, 2×CH), 4,07-4,09 (м, 4Н, 2×CH), 5,35 (м, H, NH), 7,09 (м, H, NH), 7,37 (c, H, ArH), 7,48 (т, H, ArH, J=7,72 Гц), 7,57 (д, H, ArH, J=8,22 Гц), 8,26 (д, H, ArH, J=7,14 Гц), 9,0 (c, H, ArH), 10,4 (ушир.c, H, NH). МC (ESI) 521,27 (МH).
123. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}метанол
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}метанола, полученного из пиридин-4-илметанола.
4
Получение амина: к раствору сложного этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г), перемешивая в сухом MeCN (70 мл), добавляют триэтиламин (5,3 мл) с последующим добавлением ди-третичного бутилдикарбоната (7,64 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, затем разбавляют водой (150 мл), экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного 1-ВОС-пиперидин-4-этилового эфира (6,8 г) в виде бесцветного масла. К суспензии порошка литийалюминийгидрида (300 мг), перемешиваемого в сухом THF (10 мл) в атмосфере азота, добавляют сложный 1-ВОС-пиперидин-4-этиловый эфир в сухом THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 час реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), фильтруют через слой целита и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,793 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Обработка TFA дает желаемый амин, который выделяют в виде соли TFA.
1
+
+
6
2
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,18 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,64 (м, 2H), 2,04 (т, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,82 (м, 4H & СН), 3,99 (м, 4H), 4,39 (т, 1H), 7,45 (т, 2H), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,3 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,16 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 465,17 (МH).
124. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-пиридин-4-илметилпиперазина.
3
4
Получение амина: смесь 1-ВОС-пиперазина (2 г), 4-пиридинкарбоксальдегида (1,26 г), триацетоксиборгидрида натрия (2,96 г) и уксусной кислоты (0,6 мл) перемешивают в сухом 1,2-дихлоэтане (15 мл) при комнатной температуре. Через 4 час реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют DCM, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желательный амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,40-2,60 (м, 8H, 4×CH), 3,45 (c, 2H, CH), 3,78 (c, 2H, CH), 3,82-3,84 (м, 4H, 2×CH), 3,99-4,01 (м, 4H, 2×CH), 7,18-7,19 (м, 2H, 2×ArH), 7,30 (c, H, ArH), 7,39 (т, H, ArH, J=7,7 Гц), 7,47 (д, H, ArH, J=8,55 Гц), 8,18 (д, H, ArH, J=7,17 Гц), 8,46 (д, H, ArH, J=5,34 Гц), 8,93 (c, H, ArH), 10,25 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 527,29 (МH).
125. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазина. Амин, 1-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазин, получают, используя 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегид, аналогичный соединению 124.
1
+
+
3
3
2
2
2
2
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,54 (c, 3Н, СН), 2,60-2,70 (м, 8Н, 4×СН), 3,67 (c, 2Н, CH), 3,86 (c, 2Н, СН), 3,90-3,93 (м, 4Н, 2×CH), 4,07-4,10 (м, 4Н, 2×СН), 7,00 (д, H, ArH, J=7,6 Гц), 7,22-7,25 (м, H, ArH частично под CDCl), 7,36 (c, H, ArH), 7,47-7,57 (м, 3Н, 3×ArH), 8,27 (д, H, ArH, J=7,2 Гц), 9,00 (c, H, ArH), 10,2 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 541,24 (МH).
126. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(4-метилтиазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(4-метилтиазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(4-метилтиазол-2-илметил)пиперазина. Амин, 1-(4-метилтиазол-2-илметил)пиперазин, получают, используя 4-метилтиазол-2-карбоксальдегид, аналогичный соединению 125.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,43 (c, 3H), (ушир.c, 8H), 3,85 (м, 4H), 3,92 (м, 4H), 4,09 (м, 4H), 6,83 (c, 1H), 7,38 (c, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,28 (д, J=6,8 Гц, 1H), 9,02 (c, 1H); МC (ESI) 547 (МH).
127. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пиридин-2-иламин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-иламина, полученного из пиперидин-4-илпиридин-2-иламина.
3
4
Получение амина: смесь 1-ВОС-4-пиперидона (496 мг), 2-аминопиридина (234 мг), триацетоксиборгидрида натрия (580 мг) и уксусной кислоты (0,14 мл) перемешивают вместе в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) при комнатной температуре. Через 24 час реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют DCM, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (135 мг) после флэш-хроматографии. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желательный амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,65-1,55 (2Н, м), 2,10-2,08 (2Н, м), 2,40-2,30 (2Н, м), 3,01 (2Н, д), 3,73-3,67 (1H, м), 3,85 (2Н, c), 3,95-3,91 (4H, м), 4,12-4,09 (4H, м), 4,40 (1H, ушир.д), 6,39 (1H, д), 6,56-6,521 (1H, м), 7,48-7,40 (2Н, м), 7,51-7,49 (1H, м), 7,60 (1H, д), 8,09 (1H, д), 8,30 (1H, д), 9,02 (1H, c), 10,2 (1H, ушир.c); МC (ESI) 527 (МH).
128. N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-2-метокси-N-метилацетамид
Получают исходя из N-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-2-метокси-N-метилацетамида, полученного из 2-метокси-N-метил-N-пиперидин-4-илацетамида.
4
Получение амина: К раствору 1-ВОС-4-пиперидона (1,0 г) в МеОН (10 мл) добавляют раствор свежеприготовленного метиламина в МеОН (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час и затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,315 г). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь затем разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,85 г).
4
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г) в DCM (10 мл) добавляют триэтиламин (0,30 мл) с последующим добавлением метоксиацетилхлорида (0,20 мл). После перемешивания в течение 3 час реакционную смесь затем разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиацетил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,293 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желательный амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,66 (2Н, м), 1,80+1,97 (2Н, м, 2 ротамера), 2,36 (2Н, м), 2,90 (3H, c), 3,08 (2H, м), 3,43 (3H, c), 3,65+4,50 (1H, м, 2 ротамера), 3,86 (2H, c), 3,94 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,40 (1H, c), 7,51 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,28 (1H, д, J=7,2 Гц), 9,02 (1H, c), 10,18 (1H, ушир.c); МC (ESI) 536 (МH).
129. N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамид
Получают из N-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамида, полученного из N-метил-N-пиперидин-4-илметансульфонамида. Амин, N-метил-N-пиперидин-4-илметансульфонамид, получают обработкой сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты метансульфонилхлоридом, аналогичным соединению 128.
1
+
+
3
,
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,72 (2H, м), 1,90 (2H, м), 2,23 (2H т, J=11,0 Гц), 2,85 (6H, c), 3,08 (2H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,80 (1H, м), 3,86 (2H, c), 3,94 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,39 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,03 (1H, c), 10,15 (1H, ушир.c); МC (ESI) 542 (МH).
130. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(3-метоксипропил)метиламин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил}-(3-метоксипропил)метиламина, полученного из (3-метоксипропил)метилпиперидин-4-иламина. Амин, (3-метоксипропил)метилпиперидин-4-иламин, получают из сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и сложного 3-метоксипропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (полученного из 3-метокси-1-пропанола с использованием стандартных условий) аналогично соединению 128.
1
+
+
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,55-1,85 (6H, 3×CH), 2,11 (м, 2Н, СН), 2,31 (с, 3Н, СН), 2,44 (м, H, CH), 2,57 (м, 2H, СН), 3,05 (м, 2H, СН), 3,33 (c, 3H, СН), 3,42 (м, 2H, СН), 3,83 (c, 2H, CН), 3,91-3,93 (м, 4H, 2×СН), 4,08-4,10 (м, 4H, 2×СН), 7,35 (c, H, ArH), 7,50 (т, H, ArH, J=7,77 Гц), 7,58 (д, H, АrН, J=8,27 Гц), 8,26 (д, H, ArH, J=6,77 Гц), 9,00 (c, H, ArH), 10,23 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 536,46 (МH).
131. 6-((3S,5R)-3,5-диметил-4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
4
Получают исходя из 2-хлор-6-((3S,5R)-3,5-диметил-4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из (2S,6R)-2,6-диметил-1-пиридин-2-илметилпиперазина. Получение амина: сложный трет-бутиловый эфир (3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (845 мг), гидробромид 2-(бромметил)пиридина (1 г) и карбонат калия (1,15 г) нагревают до кипения с обратным холодильником в MeCN (10 мл). После нагревания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира (3R,5S)-3,5-диметил-4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (867 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желательный амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,00 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,54 (c, 2H), 2,05 (м, 2H), 2,84 (м, 4H), 3,81 (c, 2H), 3,92 (м, 4H), 4,10 (м, 4H), 7,11 (м, 1H), 7,38 (c, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,61 (м, 3H), 8,29 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=4,5 Гц, 1H), 9,03 (c, 1H); МC (ESI) 555 (МH).
132. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
4
Получают исходя из 2-хлор-6-(4-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-метоксиметилпиперидина. Получение амина: к раствору сложного трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (212 мг), перемешиваемой в сухом THF (10 мл) в атмосфере азота, добавляют гидрид натрия (60% в парафиновом масле; 45 мг) с последующим добавлением через 20 мин метилйодида и реакционную смесь нагревают до 70°С. Через 4 час смесь охлаждают и гасят водой (10 мл), экстрагируют в этилацетат и сушат (MgSO). Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (158 мг) в виде бесцветного масла. Обработка TFA дает желаемый амин, который выделяют в виде соли TFA.
1
+
+
3
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,23 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 3,18 (д, 2H, J=6,2 Гц), 3,22 (c, 3H), 3,82 (м, 4H, + CH), 3,99 (м, 4H), 7,45 (т, 2H, J=7,0 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,1 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,16 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 479,2 (МH).
133. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)тиазол-2-илметиламин
Получают исходя из [1-[2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)тиазол-2-илметиламина, полученного из (2-метоксиэтил)пиперидин-4-илтиазол-2-илметиламина.
4
Получение амина: cложный трет-бутиловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (465 мг) и 2-тиазолкарбоксальдегид (190 мкл) перемешивают в сухом 1,2-дихлорэтане (5 мл) в течение 1 час. Затем добавляют уксусную кислоту (1 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (458 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)тиазол-2-илметиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (574 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH и основное промывание гидрокарбонатом натрия дает желаемый амин.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,62-1,73 (2H, м), 1,81-1,88 (2H, м), 2,06-2,14 (2H, м), 2,60-2,68 (1H, м), 2,88 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,02-3,08 (2H, м), 3,30 (3H, c), 3,49 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,82 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,10 (2H, c), 4,10-4,14 (4H, м), 7,22 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,35 (1H, c), 7,51 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=6,6 Гц), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 605 (МH).
134. 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ол.
Получают исходя из 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ола, полученного из 4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ола.
4
Получение амина: к раствору 2-пиколина (333 мг) в сухом THF (5 мл) при -78°С добавляют н-BuLi (2,5М раствор в гексанах, 1,50 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин и затем охлаждают до -78°С. Затем добавляют 1-ВОС-4-пиперидон (713 мг) и температуру реакционной смеси поднимают до 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем гасят водой. Органические вещества экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (290 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде гидрохлорида.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,55-1,75 (4H, м), 2,55-2,61 (2H, м), 2,68-2,72 (2H, м), 2,91 (2H, c), 3,88 (2H, c), 3,91-3,94 (4H, м), 4,05-4,10 (4H, м), 5,80 (1H, c), 7,05-7,11 (2H, м), 7,37 (1H, c), 7,46-7,51 (1H, c), 7,55-7,62 (2H, м), 8,29 (1H, д), 8,50 (1H, д), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.c); МC (ESI) 542 (МH).
135. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}изопропил-(2-метоксиэтил)амин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил]изопропил-(2-метоксиэтил)амина, полученного из изопропил-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина.
4
Получение амина: cмесь сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. получение соединения 121) и 2-бромпропана (1,20 мл) в MeCN (3 мл) с карбонатом калия (192 мг) нагревают при 60°С в запаянной пробирке в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[изопропил-(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (131 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH и основное промывание водным бикарбонатом натрия дает желаемый амин.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,03 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,62-1,72 (4H, м), 2,08-2,14 (2H, м), 2,52-2,60 (1H, м), 2,69 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,03-3,12 (4H, м), 3,33 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,35 (3H, c), 3,82 (2H, c), 3,92 (4H, т, J=4,5 Гц), 4,05 (4H, т, J=4,5 Гц), 7,35 (1H, c), 7,51 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,29 (1H, д, J=6,6 Гц), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 550 (МH).
136. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 2-(пиперидин-4-илокси)пиридина.
2
4
Получение амина: cмесь 1-бензилпиперидин-4-ола (1 г), 2-хлорпиридина (0,5 мл), 18-краун-6 (72 мг) и КОН (290 мг) кипятят с обратным холодильником в сухом толуоле. Через 18 час реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют DCM, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме, затем очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (789 мг). Обработка этого соединения водородом, 10% палладием-на-углероде и формиатом аммония в МеОН дает желаемый амин.
1
+
+
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,88-1,90 (м, 2H, 2×СН), 2,04-2,08 (м, 2H, 2×СН), 3,48-2,52 (м, 2H, 2×СН), 2,85-2,90 (м, 2H, 2×СН), 3,88 (c, 2H, СН), 3,91-3,93 (м, 4Н, 2×СН), 4,08-4,11 (м, 4H, 2×СН), 5,10-5,18 (м, H, СН), 6,71 (д, H, ArH, J=8,34 Гц), 6,82 (т, H, ArH, J=6,11 Гц), 7,37 (c, H, ArH), 7,47-7,58 (м, 3H, 3×ArH), 8,12 (д, H, ArH, J=5,01 Гц), 8,27 (д, H, ArH, J=6,8 Гц), 9,01 (c, H, ArH), 10,09 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 528,31 (МH).
137. N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид
Получают исходя из N-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил]-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид, полученный из N-(2-метоксиэтил)-N-пиперидин-4-илметансульфонамида.
4
Получение амина: к раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. получение соединения 121) (0,50 г) в DCM (10 мл) добавляют триэтиламин (0,30 мл) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,16 мл). После перемешивания в течение 4 час реакционную смесь затем разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[метансульфонил-(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,474 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH и основное промывание водным бикарбонатом натрия дает желаемый амин, который выделяют в виде гидрохлорида.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,78 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,21 (2H, т, J=10,9 Гц), 2,90 (3H, c), 3,07 (2H, ушир.д, J=11,6 Гц), 3,38 (5H, м), 3,54 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,68 (1H, м), 8,83 (2H, c), 3,94 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,38 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.c); МC (ESI) 586 (МH).
138. 2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пропан-2-ол
Получают исходя из 2-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пропан-2-ола, полученного из 2-пиперидин-4-илпропан-2-ола.
4
Получение амина: к раствору сложного этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г), перемешиваемому в сухом MeCN (30 мл), добавляют карбонат калия (2,90 г) с последующим добавлением бензилбромида (2,5 мл). Смесь нагревают до 78°С. Через 3 час смесь охлаждают, выливают в воду (100 мл) и экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного этилового эфира 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,17 г) в виде бледно-желтого масла.
4
К раствору сложного этилового эфира 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г), перемешиваемого в сухом THF (15 мл) в атмосфере азота при 0°С, добавляют метилмагнийбромид (3,0М раствор в простом диэтиловом эфире (8,10 мл) и перемешивают в течение 2 час при 0°С. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют в этилацетат, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)пропан-2-ола (1,11 г) в виде белого твердого вещества.
К суспензии 10% палладия-на-активированном угле (40 мг), перемешиваемому в сухом МеОН (10 мл) в атмосфере азота, добавляют 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)пропан-2-ол (0,25 г) и смесь нагревают до 60°С. Через 3 час смесь охлаждают, фильтруют через слой целита и растворители удаляют в вакууме с получением желаемого амина (153 мг) в виде бесцветного масла.
1
+
+
6
2
2
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,03 (c, 6H), 1,09 (м, 1H), 1,23 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 3,83 (м, СН×2+CH), 4,00 (м, 4H), 7,46 (т, 2H, J=7,3 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,21 (д, 1Н, J=7,1 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,15 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 493,2 (МH).
139. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-3-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-3-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(1-оксипиридин-3-илметил)пиперазина.
2
3
2
4
Получение амина: смесь 3-пиридилкарбинол-N-оксида (2,09 г) и тионилхлорида (1,65 мл) в сухом хлороформе (20 мл) нагревают при 60°С. Через 3 час избыточный тионилхлорид разрушают добавлением этанола (0,5 мл). Полученную смесь концентрируют в вакууме. Растирание в порошок с простым эфиром/ацетоном дает 1-оксид хлорметилпиридина (2,27 г). Смесь 1-оксида 3-хлорметилпиридина (1,25 г), 1-ВОС-пиперазина (1,47 г), КСО (1,23 г) нагревают при кипячении с обратным холодильником в сухом MeCN (25 мл). Через 18 час реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют DCM, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме, затем очищают флэш-хроматографией (4% MeOH/DCM) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-оксипиридин-3-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,18 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде гидрохлорида.
1
+
+
3
2
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,54 (м, 4H, 2×СН), 2,61 (м, 4H, 2×СН), 3,49 (c, 2Н, СН), 3,85 (c, 2H, СН), 3,90-3,93 (м, 4H, 2×CН), 4,07-4,10 (м, 4H, 2×CH), 7,18-7,22 (м, 2H, 2×ArH), 7,37 (c, H, ArH), 7,49 (т, H, АrН, J=7,75 Гц), 8,11 (д, H, ArH, J=5,2 Гц), 8,27 (м, 2H, 2×ArH), 9,30 (c, H, ArH), 10,27 (ушир.c, H, NH); МC (ESI) 543,3 (МH).
140. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-пиперидин-4-илметилморфолина.
4
Получение амина: к раствору сложного 1-ВОС-пиперидин-4-этилового эфира (2,0 г) при перемешивании в сухом DCM (30 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляют раствор диизобутилалюминия гидрида (1,0 М в гексане; 8,0 мл), смесь перемешивают при -78°С в течение 2 час, затем нагревают до комнатной температуры и реакцию гасят МеОН (1 мл). Смесь экстрагируют в DCM и сушат (MgSO) и растворители удаляют в вакууме с получением остатка, который очищают, используя флэш-хроматографию, с получением 1-ВОС-4-формилпиперидина (457 мг).
4
К раствору 1-ВОС-4-формилпиперидина (210 мг) в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляют морфолин (86 мг) и ледяную уксусную кислоту (60 мкл) и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (272 мг) и смесь перемешивают в течение 12 час. Реакционную смесь экстрагируют в DCM (25 мл), промывают 50% раствором бикарбонатом натрия (10 мл), рассолом (10 мл) и сушат (MgSO). Растворители удаляют в вакууме с получением остатка, который очищают, используя флэш-хроматографию, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (120 мг). Обработка TFA дает желаемый амин, который выделяют в виде соли TFA.
1
+
+
6
2
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,13 (м, 2H), 1,50 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 2,10 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,28 (ушир.c, 4H), 2,89 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,77 (м, 4H+СН), 3,99 (м, 4H), 7,45 (т, 2H, J=9,8 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,21 (д, 1H, J=6,8 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,15 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 534,3 (МH).
141. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-илметил}-(2-метоксиэтил)метиламин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-илметил]-(2-метоксиэтил)метиламина, полученного из (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-илметиламина. Амин, (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-илметиламин, получают аналогично получению соединения 140, используя N-(2-метоксиэтил)метиламин.
1
+
+
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,09 (м, CH), 1,44 (м, CН) 1,67 (м, СН), 2,04 (т, CH, J=11,5 Гц), 2,15 (м, 3Н+СН), 2,43 (т, CH, J=6,0 Гц), 2,90 (м, CH), 3,21 (c, 3Н), 3,39 (м, СH), 3,83 (м, 4H+CH), 3,99 (м, 4H), 7,46 (т, 1H, J=6,2 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,3 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,4 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,25 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 536,4 (МH).
142. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-илметил}диметиламин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-илметил]диметиламина, полученного из диметилпиперидин-4-илметиламина. Амин, диметилпиперидин-4-илметиламин, получают аналогично получению соединения 140, используя диметиламин.
1
+
+
6
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,11 (м, CH), 1,42 (м, CH), 1,66 (м, CH), 2,03 (м, CH×2), 2,08 (c, 6H), 2,89 (м, 2H), 3,82 (м, 4H,+СН), 3,99 (м, 4H), 7,45 (т, 2H, J=7,3 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,3 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,3 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,2 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 492,3 (МH).
143. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил]-(2-метоксиэтил)метиламина, полученного из (2-метоксиэтил)метилпиперидин-3-иламина.
4
Получения амина: cмесь 1-ВОС-3-пиперидона (0,50 г), N-(2-метоксиэтил)метиламина (0,29 г), триацетоксиборгидрида натрия (0,74 г) и уксусной кислоты (0,14 мл) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Затем реакционную смесь разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,556 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,27 (1H, м), 1,60 (1H, м), 1,77 (1H, м), 1,98 (3H, м), 2,35 (3H, c), 2,68 (3H, м), 2,92 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,10 (1H, м), 3,34 (3H, c), 3,44 (2H, м), 3,86 (2H, c), 3,92 (4H, м), 4,08 (4H, м), 7,37 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=7,3 Гц), 9,01 (1H, c), 10,20 (1H, ушир.c); МC (ESI) 522 (МH).
144. Метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты
Получают исходя из метиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, полученного из метиламида пиперидин-3-карбоновой кислоты.
4
Получение амина: к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (0,50 г) в DMF (3 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,70 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час и затем добавляют триэтиламин (0,60 мл) с последующим добавлением метиламингидрохлорида (0,29 г). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 3-метилкарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,41 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,58-1,94 (4H, м), 2,50 (2H, м), 2,65 (2H, м), 2,84 (3H, д), 2,80 (1H, м), 3,85 (2H, м), 3,92 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,00 (1H, ушир.c), 7,40 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.c); МC (ESI) 492 (МH).
145. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-(3-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 3-метоксиметилпиперидина.
4
Получение амина: к раствору 1-ВОС-3-пиперидинкарбоновой кислоты (3,0 г) в DMF (25 мл) добавляют карбонат калия (3,62 г) с последующим добавлением йодметана (4,07 мл). Через 2,5 час реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют в простой диэтиловый эфир. Органический слой промывают рассолом, отделяют и сушат (MgSO). Растворитель выпаривают с получением сложных 1-трет-бутилового и 3-метилового эфиров пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (2,98 г).
2
4
4
К суспензии литийалюминийгидрида (1,41 г) в THF (15 мл) при 0°С добавляют сложные 1-трет-бутиловый и 3-метиловый эфиры пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты в виде раствора в THF (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят добавлением водного хлорида аммония, и смесь фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой, отделяют и сушат (NaSO). Растворитель выпаривают с получением сложного трет-бутилового эфира 3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,25 г). К раствору этого спирта (422 мг) в THF (8 мл) добавляют гидрид натрия (94 мг; 60% дисперсия в минеральном масле). Через 15 мин добавляют йодметан (0,49 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 час. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно водой, рассолом, отделяют и сушат (MgSO). Растворитель выпаривают и осадок очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 3-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (414 мг). К раствору сложного трет-бутилового эфира 3-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (204 мг) в DCM (3 мл) добавляют 2М гидрохлорид в простом диэтиловом эфире и смесь перемешивают в течение 18 час. Растворитель выпаривают с получением желательного амина (168 мг).
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,06 (c, 1H), 1,63-1,75 (м, 2H), 1,90-1,95 (м, 3H), 2,12 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 3,25 (м, 2H), 3,31 (c, 3H), 3,83 (c, 2H), 3,92 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,09 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,35 (c, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,4 Гц, 1H), 9,02 (c, 1H), 10,10 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 479,26 (МH).
146. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 2-пиперидин-4-илметилпиридина.
Получение амина: cложный трет-бутиловый эфир 4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-карбоновой кислоты синтезируют в соответствии с процедурой, описанной в J. Org. Chem. 2001, 66, 2487. Далее его обрабатывают HCl в DCM/MeOH с получением желаемого амина.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,40-1,50 (2H, м), 1,64-1,70 (2H, м), 1,81-1,92 (1H, м), 2,06-2,13 (2H, м), 2,74 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,96-3,03 (2H, м), 3,83 (2H, c), 3,90-3,96 (4H, м), 4,05 (4H, м), 7,10-7,13 (2H, м), 7,32 (1H, c), 7,50-7,53 (1H, м), 7,56-7,62 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,52-8,54 (1H, м), 9,01 (1H, c), 10,20 (1H, ушир.); МC (ESI) 526 (МH).
147. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-(2-метоксиэтокси)пиперидина.
4
Получение амина: к сложному трет-бутиловому эфиру 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г) в сухом DMF (15 мл) добавляют гидрид натрия (447 мг). После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре добавляют простой 2-бромэтилметиловый эфир (0,7 мл). Реакционную смесь нагревают до 40°С в течение ночи и затем разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат (MgSO). Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (447 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,72 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,40 (c, 4H), 3,55 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,84 (c, 2H), 3,92 (м, 4H), 4,09 (м, 4H), 7,35 (c, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=6,8 Гц, 1H), 9,02 (c, 1H); МC (ESI) 509 (МH).
148. 6-((3R,5S)-3,5-диметил-4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-((3R,5S)-3,5-диметил-4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из (2R,6S)-2,6-диметил-1-тиазол-2-илметилпиперазина.
4
Получение амина: 2-тиазолкарбоксиальдегид превращают в соответствующий спирт обработкой боргидридом натрия. Взаимодействие с метансульфонилхлоридом дает сложный тиазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты. Смесь сложного тиазол-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (393 мг), сложного трет-бутилового эфира (3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (описанного ранее, 435 мг), карбоната калия (309 мг) и тетрабутиламмониййодида (827 мг) нагревают до кипения с обратным холодильником в MeCN (10 мл). Через 4 дня реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат (MgSO). Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного (S)-трет-бутилового эфира (R)-3,5-диметил-4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (314 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,12 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,06 (м, 2H), 2,85 (м, 4H), 3,80 (c, 2H), 3,92 (м, 4H), 4,09 (м, 4H), 4,17 (c, 2H), 7,24 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,38 (c, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 9,03 (c, 1H), 10,1 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 561 (МH).
149. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-(1-оксипиридин-2-илметил)пиперазина.
4
4
Получение амина: к 2-пиридилкарбинолу (2,26 г) в хлороформе (20 мл) добавляют mCPBA (5,57 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 час, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением (1-оксипиридин-2-ил)метанола в виде белого твердого вещества (2,73 г). К предварительно охлажденному (0°С) раствору (1-оксипиридин-2-ил)метанола (2,73 г) в сухом хлороформе (25 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (2,07 мл). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 час, охлаждают до комнатной температуры, гасят этанолом (1 мл) и восстанавливают в вакууме. Остаток собирают в DCM, промывают водным бикарбонатом натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением 2-хлорметилпиридин-1-оксида в виде масла (2,60 г), которое затвердевает после отстаивания. ВОС-пиперазин (500 мг) и 2-хлорметилпиридин-1-оксид (385 мг) кипятят с обратным холодильником в MeCN (10 мл) с карбонатом калия (550 мг). Через 4 час реакционную смесь восстанавливают в вакууме, остаток собирают в DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-оксипиридин-2-илметил)пиперазин-1-карбонoвой кислоты (788 мг). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,65-2,76 (8H, м), 3,88 (2H, c), 3,89 (2H, c), 3,90-3,92 (4H, м), 4,03-4,05 (4H, м), 7,14-7,18 (1H, м), 7,26-7,29 (1H, м), 7,37 (1H, c), 7,48-7,51 (1Н, м), 7,55-7,59 (2H, м), 8,23-8,29 (2H, м), 9,02 (1H, c); МC (ESI) 543 (МH).
150. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-(2-метоксиэтил)пиперидина.
4
4
Получение амина: к раствору 4-пиперидинэтанола (540 мг) в MeCN (8 мл) добавляют триэтиламин (0,70 мл) с последующим добавлением трет-бутилдикарбоната (1,00 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час и распределяют между 0,5 М хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель выпаривают с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (897 мг). Его растворяют в THF (14 мл) и добавляют гидрид натрия (172 мг; 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Через 30 мин добавляют йодметан (0,97 мл) и смесь перемешивают в течение 22 час. Смесь разводят этилацетатом и промывают водой, рассолом и сушат (MgSO). Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (724 мг). К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (284 мг) в DCM (5 мл) добавляют 2М гидрохлорид в простом диэтиловом эфире (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение 21 час. Растворитель выпаривают с получением желаемого аминa в виде белого твердого вещества.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,45-1,25 (м, 5H), 1,71 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 3,33 (c, 3H), 3,42 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,83 (c, 2H), 3,92 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,09 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,36 (c, 1H), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,28 (д, J=6,7 Гц, 1H), 9,02 (c, 1H), 10,05 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 493,27 (МH).
151. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
.
Получают из 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-метансульфонилпиперидина.
4
4
Получение амина: смесь сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,015 г), тиометоксида натрия (635 мг) нагревают до 80°С в DCF (10 мл). Через 4 час реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме и затем очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг). К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг) в хлороформе (15 мл) добавляют mCPBA (1,46 г). После перемешивания в течение 2 дней реакционную смесь разбавляют DCM, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (505 мг) в виде белого твердого вещества. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,90-2,05 (2H, м), 2,10-2,18 (4H, м), 2,90 (3H, c), 2,91-2,94 (1H, м), 3,21 (2H, д), 3,88 (2H, c), 3,91-3,93 (4H, м), 4,10-4,12 (4H, м), 7,40 (1H, c), 7,48-7,52 (1H, м), 7,58 (1H, д), 8,25 (1H, д), 9,05 (1H, c), 10,25 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 513 (МH).
152. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(3-метансульфонилпропил)метиламин
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(3-метансульфонилпропил)метиламина, полученного из (3-метансульфонилпропил)метилпиперидин-4-иламина.
Получение амина: cложный 3-метилсульфанилпропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты получают из 3-(метилтио)-1-пропанола, используя стандартные условия. Обработка mCPBA в DCM дает сложный 3-метансульфанилпропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты. Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и сложного 3-метансульфонилпропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты нагревают в MeCN в присутствии карбоната калия с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(3-метансульфонилпропил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,50-1,70 (м, 4H, 2×CH), 1,90-1,97 (м, 2H, СН), 2,00-2,05 (м, 2H, CH), 2,21 (c, 3Н, СН), 2,38 (м, H, CH), 2,55 (м, 2H, CH), 2,74 (c, 3Н, СН), 2,96-3,04 (м, 4H, 2×СH), 3,75 (c, 2H, CH), 3,83-3,89 (м, 4H, 2×CH), 4,00-4,02 (м, 4H, 2×СH), 7,28 (c, H, CH), 7,41 (т, H, ArH, J=7,74 Гц), 7,50 (д, H, ArH, J=8,24 Гц), 8,18 (д, H, ArH, J=7,05 Гц), 8,93 (c, H, ArH); МC (ESI) 584,39 (МH).
153. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-[4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)пиперидина.
4
4
Получение амина: смесь сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (2,82 г) и тиоацетата калия (2,31 г) нагревают до 60°С в DMF (10 мл). Через 4 час реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме и затем очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-ацетилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,80 г). К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-ацетилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (607 мг) в сухом МеОН (5 мл) добавляют раствор метоксида натрия в МеОН (25 мас.%, 0,59 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют сложный 3-метоксипропиловый эфир толуолсульфоновой кислоты (571 мг) в МеОН. Через 24 час реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-метоксипропилсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Обработка mCPBA (как описано выше) дает сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,95-2,20 (8H, м), 2,85-2,91 (1H, м), 3,02-3,06 (2H, т), 3,13-3,20 (2H, д), 3,31 (3H, c), 3,52 (2H, т), 3,88 (2H, c), 3,94-3,99 (4H, м), 4,09-4,13 (4H, м), 7,35 (1H, c), 7,45-7,52 (1H, м), 7,55 (1H, д), 8,29 (1H, д), 9,05 (1H, c), 10,30 (1H, ушир.c); МC (ESI) 571 (МH).
154. Метиламид (R)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты
Получают исходя из метиламида (R)-1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты, полученного из метиламида (R)-пиперидин-3-карбоновой кислоты.
4
Получение амина: к суспензии гидрохлорида (S)-(-)-нипекотовой кислоты (1,0 г) в MeCN (10 мл) добавляют триэтиламин (1,85 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (1,45 г). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (0,54 г). Процедуру продолжают аналогично получению соединения 144.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,58-1,94 (4H, м), 2,50 (2H, м), 2,65 (2H, м), 2,84 (3H, д), 2,80 (1H, м), 3,85 (2H, м), 3,92 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,00 (1H, ушир.c), 7,40 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.c); МC (ESI) 492 (МH).
155. Метиламид (S)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты
Получают исходя из метиламида (S)-1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, полученного из метиламида (S)-пиперидин-3-карбоновой кислоты. Получение амина проводят как для соединения 154, используя гидрохлорид (R)-(+)-нипекотовой кислоты в качестве исходного материала.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,58-1,94 (4H, м), 2,50 (2H, м), 2,65 (2H, м), 2,84 (3H, д), 2,80 (1H, м), 3,85 (2H, м), 3,92 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,00 (1H, ушир.c), 7,40 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,03 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.c); МC (ESI) 492 (МH).
156. 6-(4-имидазол-1-илметилпиперидин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-(4-имидазол-1-илметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 4-имидазол-1-илметилпиперидина.
Получение амина: к раствору сложного трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (250 мг) в сухом THF (15 мл) добавляют тетрабpомид углерода (769 мг) и тиенилфосфин (609 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и затем растворители выпаривают в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-бромметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (279 мг) в виде бесцветного масла. К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-бромметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (240 мг) в сухом DMF (5,0 мл) добавляют имидазол (129 мг). Реакционную смесь нагревают в запаянном реакционном флаконе при 100°С в течение 24 час, затем охлаждают и содержимое выпаривают на диоксиде кремния для очистки. Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
6
2
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,23 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,69 (м, СН), 2,01 (м, 2Н), 2,92 (м, 2H), 3,83 (м, 4H+СН×2), 3,99 (м, 4Н), 6,87 (c, 1H), 7,13 (c, 1H), 7,46 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,58 (c, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,3 Гц), 8,87 (c, 1H), 13,2 (ушир.с, 1H); МC (ESI) 515,2 (МH).
157. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметилтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметилтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из морфолина.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,58-2,63 (4Н, м), 3,72-3,78 (4Н, м), 3,82 (2H, c), 3,88-3,93 (4Н, м), 4,05-4,11 (4Н, м), 7,38 (1H, c), 7,50-7,55 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,28 (1Н, д, J=7,2 Гц), 9,00 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.); МC (ESI) 437 (МH).
158. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-(3-метилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 3-метилпиперидина.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 0,88 (4H, м), 1,70 (5H, м), 2,04 (1H, м), 2,90 (2H, м), 3,80 (2H, c), 3,90 (4H, м), 4,10 (4H, м), 7,36 (1H, c), 7,50 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,02 (1H, c), 10,10 (1H, ушир.c); МC (ESI) 490 (МH).
159. {1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил}метанол
Получают исходя из [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-3-ил]метанола, полученного из пиперидин-3-илметанола.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,18 (м, 1H), 1,58-1,88 (м, 4H), 2,12 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 3,56 (дд, J=10,6 Гц, 6,4 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=10,6 Гц, 5,5 Гц, 1H), 3,84 (c, 2H), 3,92 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,09 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,36 (c, 1H), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 9,01 (c, 1H), 10,10 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 465,20 (МH).
160. 2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}этанол
Получают исходя из 2-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}этанола, полученного из 2-пиперидин-4-илэтанола.
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,18 (м, 2Н), 1,36 (м, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 3,30-3,45 (м, 2Н), 3,84 (м, 6Н), 3,99 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,35 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 7,46 (м, 2Н), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н); МС (ESI) 479,25 (MH).
161. 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-тиазол-2-илпиперидин-4-ол
Получают исходя из 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-тиазол-2-илпиперидин-4-ола, полученного из 4-тиазол-2-илпиперидин-4-ола.
1
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) 1,73 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,91 (c, 2H), 4,01 (м, 4H), 5,95 (c, 1H), 7,46 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,49 (c, 1H), 7,57 (д, 1H, J=3,1 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,72 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,21 (д, 1H, J=7,3 Гц), 8,88 (c, 1H), 13,18 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 534,3 (МH).
Получение мономеров сложного эфира бороната для синтеза соединений 162 и 163
4
Раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (400 мг) в сухом DHF (4 мл), охлажденный до 0°С, добавляют к суспензии гидрида натрия (80 мг) в сухом THF (5 мл) при -78°С в инертной атмосфере. Через 30 мин к смеси добавляют йодметан (112 мкл) при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи и затем разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию, с получением 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (143 мг) и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола (160 мг).
162. 2-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают аналогично соединению 59.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,32 (3Н, с), 2,45-2,55 (4Н, ушир.м), 2,55-2,70 (4Н, ушир.м), 3,83 (2Н, с), 3,90-3,93 (4Н, м), 4,03-4,06 (4Н, м), 4,12 (3Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,49-7,52 (2Н, м), 8,25-8,27 (1Н, м), 8,90 (1Н, с); МС (ESI) 464 (МН).
163. 2- (2-метил-2Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают аналогично соединению 59.
1
+
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,32 (3Н, с), 2,45-2,55 (4Н, ушир.м), 2,55-2,70 (4Н, ушир.м), 3,83 (2Н, с), 3,90-3,93 (4Н, м), 4,03-4,06 (4Н, м), 4,30 (3Н, с), 7,48 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,28 (1Н, д, J=6,8 Гц), 8,90 (1Н, с); МС (ЕSI) 464 (МН).
Альтернативные методы синтеза
164. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин
4
4
4
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-тиазол-4-илметилпиперазина, исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6- (4-тиазол-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии со следующей процедурой: к суспензии 4-тиазолкарбоновой кислоты (500 мг) в THF (10 мл) добавляют комплекс борана-диметилсульфида (0,73 мл). Через 24 час смесь охлаждают до 0°С и гасят добавлением 2М хлористоводородной кислоты и экстрагируют в этилацетат. Органические слои промывают рассолом и сушат (MgSO). Раствор выпаривают и остаток перемешивают в DCM/MeOH в течение ночи. Смесь концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией с получением тиазол-4-илметанола (173 мг). К раствору тиазол-4-илметанола (168 мг) в DCM (5 мл) добавляют триэтиламин (0,33 мл) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,17 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и разбавляют DCM, промывают рассолом и сушат (MgSO). Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с получением сложного тиазол-4-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (263 мг). К раствору 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина (300 мг) и сложного тиазол-4-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (213 мг) в MeCN (10 мл) добавляют карбонат калия (164 мг) и смесь нагревают при 80°С в течение 8 час. Охлажденную смесь фильтруют, растворитель выпаривают и остаток разделяют между DCM и водой. Органический слой промывают рассолом и сушат (MgSO) и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением желаемого продукта (249 мг).
1
+
+
3
,
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,57 (ушир.c, 4H), 3,71 (c, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,02 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,13 (c, 1H), 7,30 (c, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,21 (д, J=6,9 Гц 1H), 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (c, 1H), 10,10 (ушир.c, 1H); МC (ESI) 533,25 (МH).
165. 1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-3-феноксипропан-2-ол
Получают исходя из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, полученного из 1-ВОС-пиперазина.
4
Обработка сложного трет-бутилового эфира 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты HCl в DCM/MeOH дает 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидин. Смесь 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина (150 мг) и 1,2-эпокси-3-феноксипропана (40 мг) суспендируют в 50% DMF/0,1M буфера фосфата натрия (2 мл) и встряхивают при 55°С в течение ночи. После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом и сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,50-2,70 (8H, ушир.), 2,70-2,82 (2H, ушир.), 3,85 (2H, c), 3,90-3,93 (4H, м), 3,99-4,01 (2H, м), 4,07-4,14 (5H, м), 6,90-6,98 (3H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,40 (1H, c), 7,50-7,53 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,02 (1H, c); МC (ESI) 568 (МH).
166. 6-{4-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-ВОС-пиперазина с последующей обработкой HCl и последующим взаимодействием с имидазол-2-карбоксальдегидом, используя стандартные условия восстановительного аминирования. В последующем выделяют амин, 2-хлор-6-[4-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,55-2,72 (8H, ушир.м), 3,71 (2H, c), 3,89 (2H, c), 3,92-3,96 (4H, м), 4,03-4,11 (4H, м), 7,02 (2H, c), 7,32 (1H, c), 7,51 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,29 (1Н, д, J=6,6 Гц), 9,03 (1Н, с), 10,10 (1Н, ушир.м); MC (ESI) 516 (МН).
167. 6-{4-(3Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-илметил]-2-(1H-индазол-4-ил) -4-морфолин-4-илтиено [3, 2-d] пиримидин
Аналогично соединению 167 (PI1343) получают 2-хлор-6-[4-(3Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин восстановительным аминированием сложным трет-бутиловым эфиром 5-формилимидазол-1-карбоновой кислоты с последующим удалением группы ВОС с использованием НСl.
1
+
+
6
H ЯМР (400 МГц, d-ДMCO) 2,45 (ушир.с, 4Н), 3,29 (с, 2Н), 3,42 (ушир.с, 4Н), 3,84 (м, 6Н), 3,99 (т, 4Н), 7,46 (м, 3Н), 7,47 (с, 1Н), 7,65 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 13,20 (с, 1Н). MC (ESI) 516 (МН).
Синтез исходя из алкилбромида (схема 3)
173. 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-((2S,6R)-2,4,6-триметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин
К соединению (66) (1,5 г) в этаноле (30 мл) добавляют боргидрид натрия (1 г). Через 4 час реакционную смесь гасят рассолом и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат на воздухе с получением соединения 168 (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола (1,42 г).
4
К раствору соединения 168 (1,42 г) в толуоле (14 мл), нагретому до 40°С, добавляют трибромид фосфора (0,16 мл). Полученную смесь затем нагревают до 100°С в течение 6 час, охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом и сушат (MgSO). Растворитель удаляют в вакууме с получением 6-бромметил-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, соединение 169 (1,40 г).
4
Смесь сложного трет-бутилового эфира (3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,92 г), 6-бромметил-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (1 г) и карбоната калия (1,59 г) в MeCN (10 мл) нагревают до кипения в течение 5 дней. Реакционную смесь в последующем охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают рассолом и сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира (3S,5R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты, соединения 170 (1,2 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает 2-хлор-6-(2S,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин, соединение 171, которое затем метилируют, используя 37% раствор формальдегида и боргидрид натрия в МеОН, получая соединение 172.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 1,17 (6H, д), 1,92 (2H, т), 2,3 (3H, c), 2,73 (2H, д), 2,83 (2H, м), 3,95 (4H, м), 4,03 (4H, м), 4,18 (2H, c), 7,36 (1H, c), 7,48 (1H, т), 7,56 (1H, д), 8,26 (1H, д), 9,00 (1H, c), 10,40 (1H, ушир.м); МC (ESI) 478 (МH).
174. {4-[2-1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-1-метансульфонилпиперазин-2-ил]метанол
Получают исходя из [4-[2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-1-метансульфонилпиперазин-2-ил]метанола, полученного из (1-метансульфонилпиперазин-2-ил)метанола.
4
4
Получение амина: К суспензии дигидрохлорида пиперазин-2-карбоновой кислоты (10,0 г) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (50 мл), охлажденной до 0°С, медленно добавляют 17М раствор гидроксида натрия (8,6 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (11,8 г). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 час. Затем добавляют триэтиламин (13,7 мл) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (3,8 мл). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, промывают 2М хлористоводородной кислотой, рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного сложного 1-трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (8,46 г). Его в последующем растворяют в DMF (50 мл) и обрабатывают карбонатом калия (7,5 г) и йодметаном (8,5 мл). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложных 3-метилового и 1-трет-бутилового эфиров 4-метансульфонилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (3,27 г).
4
К суспензии литийалюминийгидрида (0,75 г) в THF (30 мл) добавляют раствор сложных 3-метилового и 1-трет-бутилового эфиров 4-метансульфонилпиперазин-1,3-карбоновой кислоты (3,2 г) в THF (20 мл) при 0°С. Далее реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2,5 час к реакционной смеси добавляют раствор хлорида аммония (5 мл), затем фильтруют через целит, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 3-гидроксиметил-4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,13 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,38 (1H, м), 2,50 (1H, дд, J=3,9 Гц, 7,7 Гц), 2,70 (1H, ушир.c), 2,97 (1H, м), 3,00 (3H, c), 3,06 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,52 (1H, м), 3,72 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,86 (2H, м), 3,94 (5H, м), 4,01 (1H, м), 4,10 (5H, м), 7,40 (1H, c), 7,51 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц); 8,27 (1H, д, J=7,2 Гц); 9,02 (1H, c); 10,16 (1H, ушир.c). МC (ESI) 544 (МH).
175. 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-3-метоксиметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Получают исходя из 2-хлор-6-(4-метансульфонил-3-метоксиметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного из 1-метансульфонил-2-метоксиметилпиперазина.
4
Получение амина: к раствору в THF (5 мл) сложного трет-бутилового эфира 3-гидроксиметил-4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,30 г, описанного с получением 174) добавляют гидрид натрия (0,043 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и затем добавляют йодметан (0,19 мл). После перемешивания в течение 24 час реакционную смесь разбавляют DCM, промывают рассолом, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонил-3-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,254 г). Обработка этого соединения HCl в DCM/MeOH дает желаемый амин, который выделяют в виде хлористоводородной соли.
1
+
+
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 2,34 (1H, м), 2,42 (1Н, дд, J=3,9 Гц, 7,6 Гц), 2,94 (2H, м), 3,07 (3H, c), 3,28 (1H, м), 3,40 (3H, c), 3,74 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,84 (2H, м), 3,94 (4H, м), 4,00 (1H, т, J=5,1 Гц), 4,10 (4H, м), 4,20 (1H, м), 7,40 (1H, c), 7,52 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,00 (1H, c), 10,15 (1H, ушир.c); МC (ESI) 558 (МH).
Пример 3
Биологическое испытание
Соединения по изобретению, полученные как описано в предыдущих примерах, подвергли следующим сериям биологических анализов:
(i) Биохимический скрининг PI3K
50
50
50
Ингибирование PI3K соединениями определяли в радиометрическом анализе, используя очищенный рекомбинантный фермент и АТФ в концентрации 1 мкМ. Все соединения серийно разбавляли в 100% ДМСО. Реакционную смесь киназы инкубировали в течение 1 час при комнатной температуре и реакцию прекращали добавлением PBS (солевой раствор с фосфатным буфером). Величины IC (концентрации, ингибирующей на 50%) далее определяли, используя определение соответствия сигмовидной кривой зависимости реакции от дозы (вариабельный наклон кривой). Все проиллюстрированные соединения имели IC против PI3K 510 мкМ или менее. В частности, все соединения, испытанные против изоформы р110δ PI3K, имели IC 0,1 мкМ или менее.
(ii) Ингибирование клеточной пролиферации
TM
50
50
Клетки высевали при оптимальной плотности в 96-луночные планшеты и инкубировали в течение 4 дней в присутствии испытуемого соединения. К аналитической среде затем добавляли Alamar Blue и клетки инкубировали в течение 6 час перед считыванием при возбуждении 544 нм, эмиссии 590 нм. Величины ЕС рассчитывали, используя определение соответствия сигмовидной кривой зависимости реакции от дозы. Величины ЕС всех испытанных соединений составили 50 мкМ или менее в диапазоне использованных линий клеток.
(iii) Проницаемость Сасо-2
5
2
6
6
арр
арр
арр
Клетки Сасо-2 высевали на планшеты Millipore Multiscreen при 1×10 клеток/см и культивировали в течение 20 дней. В последующем проводили оценку проницаемости для соединения. Соединения наносили на апикальную поверхность (А) клеточных монослоев и измеряли проникновение соединения в нижнебоковой (В) компартмент. Это выполняли в обратном направлении (В-А) для исследования активного транспорта. Рассчитывали величину коэффициента проницаемости, Р, для каждого соединения, меру скорости проникновения соединения через мембрану. Соединения группировали на имеющие низкий (Р≤1,0×10 см/с) или высокий (Р≥1,0×10 см/с) потенциал поглощения на основании сравнения с контрольными соединениями с установленным всасыванием у людей.
арр
6
Для оценки способности соединения подвергаться активному оттоку определяли отношение нижнебокового (В) к апикальному (А) транспорту, по сравнению с А к В. Величины В-А/А-В≥1,0 указывали на возникновение активного клеточного оттока. У всех соединений, испытанных посредством скрининга проницаемости Сасо-2, величины Р≥1,0×10 см/с. У одного соединения, оцененного посредством двунаправленного анализа, РI540, имелся индекс асимметрии В-А/А-В менее чем 1,0, указывая на то, что соединение не подвергается активному клеточному оттоку.
(iv) Клиренс гепатоцитов
6
6
-1
int
int
Использовали суспензии криоконсервированных человеческих гепатоцитов. Инкубации выполняли при концентрации соединений 1 мМ или 3 мкМ при плотности клеток 0,5×10 жизнеспособных клеток/мл. Конечная концентрация ДМСО при инкубации составила 0,25%. Также выполняли контрольные инкубации в отсутствие клеток для выявления какого-либо не ферментативного разрушения. По 2 образца (50 мкл) удаляли из инкубационной смеси через 0, 5, 10, 20, 40 и 60 мин (контрольный образец только через 60 мин) и добавляли к внутреннему стандарту (100 мкл), содержащему МеОН, для прекращения взаимодействия. Толбутамин, 7-гидроксикумарин и тестостерон использовали в качестве контрольных соединений. Образцы центрифугировали и надосадочные жидкости в каждую точку времени объединяли для анализа LC-MSMS (жидкостной хроматографией - масс-спектрометрией-масс-спектроскопией). По графику определяли изменение отношения площади пика ln (площадь пика исходного соединения/площадь пика внутреннего стандарта) с течением времени, внутренний клиренс (CL) рассчитывали следующим образом: CL (мкл/мин/миллион клеток) = V×k, где k представляет собой константу скорости выведения, полученную по градиенту концентрации ln, нанесенной на график ее изменения во времени; V представляет собой объем, выведенный из инкубационного объема и выраженный в виде мкл 10 клеток.
6
6
6
Соединения классифицировали низким (CL≤4,6 мкл/мин/10 клеток), средним (CL≥4,6; ≤25,2 мкл/мин/10 клеток) и высоким (≥25,2 мкл/мин/10 клеток) клиренсом. Было определено, что большинство испытанных соединений по изобретению имели низкий клиренс гепатоцитов.
(v) Ингибирование цитохрома Р450
50
Проводили скрининг соединений по изобретению против пяти мишеней CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) в 10 концентрациях в двух повторениях, при использовании максимальной концентрации 100 мкМ. В качестве контролей использовали стандартные ингибиторы (фурафиллин, сульфафеназол, транилципромин, хинидин, кетоконазол). Планшеты считывали с использованием прибора BMG Lab Technologies PolarStar в режиме флуоресценции. Большинство испытанных соединений, оценивавшихся в данном анализе, проявляли слабую активность (IC≥5 нМ) против всех изоформ CYP450.
(vi) Индукция цитохрома Р450
Свежевыделенные гепатоциты человека от одного донора культивировали в течение 48 час перед добавлением испытуемого соединения в трех концентрациях и инкубировали в течение 72 час. Зондовые субстраты для CYP3A4 и CYP1A2 добавляли в течение 30 мин и 1 час перед окончанием инкубации. Через 72 час клетки и среды удаляли и с помощью LC-MS/MS количественно определяли степень метаболизма каждого зондового субстрата. Эксперимент контролировали применением индукторов отдельных Р450, инкубированных в одной концентрации в трех повторениях. Соединения по изобретению, оцененные в этом анализе, показали воздействия на индукцию ферментов цитохрома Р450, которыми можно пренебречь.
(vii) Связывание белка плазмы
Получали растворы испытуемого соединения (5 мкм, 0,5% конечная концентрация ДМСО) в буфере и 10% плазме (об./об. в буфере). 96-луночную планшету для гемаглютинационного диализа собирали так, что каждая лунка была разделена на 2 полупроницаемой целлюлозной мембраной. Буферный раствор добавляли с одной стороны мембраны; инкубации затем проводили при 37°С в течение 2 час в трех повторениях. Ячейки в последующем опорожняли и растворы для каждой партии соединений объединяли в 2 группы (без плазмы и с содержанием плазмы), затем анализировали LC-MSMS, используя 2 набора калибровочных стандартов для лишенных плазмы (6 точек) и содержащих плазму (7 точек) растворов. Для каждого соединения рассчитывали величину несвязанной фракции: соединения с высокой связью с белками (связанные на ≥90%) имели Fu≤0,1. Соединения по изобретению, оцененные в данном анализе, имели величины Fu≥0,1.
(viii) Блокада каналов hERG
+
+
50
Соединения по изобретению оценивали для выявления их способности модулировать отток рубидия из клеток НЕК-294, устойчиво экспрессирующих hERG калиевые каналы, используя методику установленного потока. Клетки получали в среде, содержащей RbCl, и высевали на 96-луночные планшеты и выращивали в течение ночи для формирования монослоев. Эксперимент оттока начинали аспирацией среды и промыванием каждой лунки 3×100 мкл предварительно инкубированного буфера (содержащего низкую концентрацию калия [K]) при комнатной температуре. После конечной аспирации в каждую лунку добавляли 50 мкл рабочего маточного (2 ×) соединения и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл стимулирующего буфера (содержащего высокую [K]), обеспечивая конечную концентрацию испытуемого соединения. Затем клеточные планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение еще 10 мин. Затем 80 мкл надосадочной жидкости из каждой лунки переносили в эквивалентные лунки 96-луночной планшеты и анализировали посредством атомной эмиссионной спектроскопии. Скрининг соединений проводили в виде 10-точечных кривых IC в двух повторениях, n=2, от максимальной концентрации 100 мкМ.
Пример 4
Композиция для таблеток
Таблетки, каждая массой 0,15 г и содержащая 25 мг соединения по изобретению, изготавливают следующим образом:
Композиция для 10000 таблеток
Активное соединение (250 г)
Лактоза (800 г)
Кукурузный крахмал (415 г)
Порошок талька (30 г)
Стеарат магния (5 г)
Смешивают активное соединение, лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь продавливают через сито с размером ячеек, меш., 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл). Полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулированную массу сушат и разрушают на мелкие фрагменты на сите с размером меш. 1,4 мм. Добавляют оставшееся количество крахмала, талька и магния, тщательно смешивают и изготавливают таблетки.
Пример 5
Инъецируемая препаративная форма
Состав А
Активное соединение
200 мг
Раствор хлористоводородной кислоты 0,1М илираствор гидроксида натрия 0,1М
Сколько требуетсядо рН 4,0-7,0
Стерильная вода
Сколько требуетсядо 10 мл
Соединение по изобретению растворяют в большем количестве воды (35-40°С) и рН доводят до уровня 4,0-7,0 в зависимости от целесообразности хлористоводородной кислотой или гидроксидом натрия. Затем партию доводят до нужного объема водой и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильный флакон емкостью 10 мл из янтарного стекла (типа 1) и укупоривают стерильными пробками и дополнительным укупорочным средством.
Состав В
Активное соединение
125 мг
Стерильный апирогенный фосфатный буфер с рН 7
Сколько требуется до 25 мл
Активное соединение
200 мг
Бензиловый спирт
0,10 г
Гликофурол 75
1,45 г
Вода для инъекций
Сколько требуется до 3,00 мл
Активное соединение растворяют в гликофуроле. Затем добавляют бензиловый спирт, растворяют и добавляют воду до 3 мл. Затем смесь фильтруют через стерильный микропористый фильтр и укупоривают в стерильные стеклянные флакончики емкостью 3 мл (типа 1).
Пример 6
Препаративная форма в виде сиропа
Активное соединение
250 мг
Раствор сорбита
1,50 г
Глицерин
2,00 г
Бензоат натрия
0,005 г
Отдушка
0,0125 мл
Очищенная вода
Сколько требуется до 5,00 мл
Соединение по изобретению растворяют в смеси глицерина и большего количества очищенной воды. Затем к раствору добавляют водный раствор бензоата натрия с последующим добавлением раствора сорбита и, наконец, отдушку. Объем доводят очищенной водой и тщательно смешивают.