Эволюция технологий защиты миокарда при кардиохирургических вмешательствах

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

Киряев А.А., Рафаели Т.Р. УДК: 616.127-089:004.9 «71»

Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии, Москва

EVOLUTION OF MYOCARDIAL PROTECTION TECHNOLOGIES FOR CARDIAC-SURGICAL INTERVENTIONS

Kiryaev A.A., Rafaeli T.R.

«Кардиоплегия - это стратегия «покупки» биологического времени фармакологическими средствами».

Geoffrey P. Dobson

Недостаточная защита миокарда во время длительных периодов ишемии миокарда с последующей реперфузией остается серьезной проблемой в кардиохирургии. В современной медицинской литературе существует огромное количество публикаций на тему кардиоплегии, авторы которых пытаются найти лучший способ для остановки сердца и защиты миокарда. Обсуждаются составы кардио-плегического раствора (кровяной против кристаллоидного, с различными субстратами); способы введения - антеград-ный, ретроградный или оба в сочетании; температура кар-диоплегии (холодовая, тепловая, прохладная); временные интервалы между повторными введениями. Различные комбинации этих факторов затрудняют процесс сравнения результатов исследований [17; 37]. При этом существуют лишь немногие публикации, посвященные сравнительному анализу эффективности различных методик кардиоплегии, особенно на сопоставимом контингенте пациентов [33].

Отдавая должное другим методам защиты миокарда, таким как фармакологическое прекондиционирование; системная и/или локальная гипотермия; индуцированная фибрилляция желудочков; постоянная коронарная перфузия и др., в данном обзоре внимание будет сосредоточено, в первую очередь, на опыте применения кровяной кардиоплегии и Кустодиола при операциях прямой реваскуляризации миокарда. Подобный выбор обусловлен тем, что обе эти методики выдержали «проверку временем» и на текущий момент являются наиболее распространенными.

Первые полвека исследования были сосредоточены, в основном, на разнообразных попытках остановки сердца, а впоследствии - на защите миокарда, и, после первоначальных неудач, привели к появлению методов, которые применяются и поныне.

Термин кардиоплегия (cardio - сердце, plegia - паралич) был впервые введен в 1957 году Lam [57], однако сам метод имеет более глубокие корни: британский физиолог Сидней Рингер (S. Ringer) на основании экспериментов, проведенных на изолированных сердцах лягушек, сообщил в 1883 г., что хлорид калия является мощным агентом, вызывающим

остановку сердца. Это открытие было сделано случайно, как и многие другие в медицине: в лаборатории Рингера был неисправен дистиллятор, и лаборант приготовил часть растворов для перфузии сердца на водопроводной воде и обнаружил, что сердца, перфузируемые растворами, приготовленными на водопроводной воде, сокращались ритмичнее, энергичнее и дольше (в течение нескольких часов). После выявления различий между водопроводной водой (высокое содержание солей кальция и магния) и дистиллированной водой Ringer повторил эксперименты с использованием дистиллированной воды, и сердце быстро истощалось. Ringer и его команда также обнаружили важность калия в процессе «замирания» сердца в диастолу и кальция в «стимулировании» сердца в систолу. В дальнейшем, другие исследователи продолжили и расширили круг поисков влияния различных ионов на активность и метаболизм миокарда. Для поддержания сокращений надо было добавить Са2+ и другие соли в перфузат.

В ходе работ, продолжавшихся несколько десятилетий, H. Hering сообщил о связи между высоким уровнем калия в сыворотке крови и «фибрилляторными» сокращеними, которые приводили к остановке сердца [47].

Когда начали выполнять операции на открытом сердце, после появления первых аппаратов искусственного кровообращения (ИК), частично непредвиденная проблема состояла в том, что разгруженное сердце в условиях ИК продолжало сокращаться и его необходимо было остановить для обеспечения условий анатомической реконструкции [61].

В 1955 году, Lam с соавт. в США применили внутри-желудочковое введение хлористого калия (667 мЭкв/л), чтобы вызвать остановку сердца у собак в условиях гипотермии без искусственного кровообращения [57]. Группа Lam впоследствии отказалась от применения KCl из-за рефрактерной фибрилляции желудочков и повреждения миокарда при реперфузии и реанимации [34; 58; 67]. Lam с соавт. пробовали также вводить ацетилхолин (10 мг/кг массы тела) для остановки сердца, но частота фибрилляции желудочков при восстановлении сердечной деятельности оказалась выше, чем при введении KCl [79].

Было также отмечено, что потребление О2 было ниже при калиевой остановке сердца, чем при остановке его ацетилхолином, подразумевая, что KCl обеспечивал более

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

полную остановку. В 1955 году Melrose с соавт., после переписки с группой Lam, предположили, что наиболее вероятный источник аритмии в модели Lam это ион хлора из хлористого калия. Чтобы избежать негативных эффектов, вызываемых хлором, Лондонская команда Melrose провела исследования, связанные с кардиоплегической остановкой сердца цитратом калия в эксперименте на собаке во время ИК. Методика Melrose, состояла в том, что 2 мл 25% раствора трицитрата калия добавляли к 18 мл теплой оксигенирован-ной цельной крови в шприце (в соотношении кровь/калий 9:1), и эту смесь инъецировали прямо в корень аорты собак в условиях системной гипотермии (25 °С) [41; 59].

Сердце останавливалось уже через несколько секунд и оставалось в состоянии электрического покоя в течение 30 мин., после чего восстанавливалась его хорошая функция.

Неизвестно, почему Melrose или Lam не было сделано никаких упоминаний о возможном механизме остановки сердца цитратом или хлоридом калия, учитывая, что К+-индуцированная деполяризация мембраны была уже продемонстрирована L.A. Woodbury с соавт. в 1950 году и M.H. Draper, 1951 - с помощью микроэлектродов в одном кардиомиоците [32; 85]; A.S. Burgen - в изолированнном предсердии [22]; R. Niedergerke и S. Weidman- в целом сердце [62; 80]. Однако, между исследователями, изучавшими проблемы и методы кардиоплегии, и электрофизиологами было мало взаимодействия [49].

По-видимому, Melrose с соавт. были первыми, кто три года спустя применили высококонцентрированный цитрат калия для обратимой остановки сердца не только в эксперименте, но и в клинической практике при операциях на открытом сердце. Gerbode и Melrose стали применять цитрат калия для кардиоплегии у человека [41].

Melrose одним из первых (1953) был предложен метод калиевой асистолии, заключающийся во введении непосредственно в коронарные артерии 2,5% раствора цитрата калия [3]. Для этого восходящую аорту пережимали, и проксимальнее зажима пунктировали короткой толстой иглой, соединенной со шприцем емкостью 50 мл, содержащем кровь и цитрат калия - 2,5%. Эту смесь энергично инъецировали в аорту до остановки сердечных сокращений. Обычно расходовали только часть раствора. Однако, у взрослых пациентов или при недостаточности аортального клапана требовалось большее количество смеси. Восстановление сердечной деятельности достигалось снятием зажима с аорты и возобновлением коронарной перфузии. При этом важным считали исключить попадание цитрата калия в системное русло, для чего первые порции крови из правого предсердия - 100-150 мл, отсасывали в отдельный резервуар [60].

К сожалению, несмотря на ранний клинический успех, кардиохирурги перестали применять «технику Melrose» в конце 1950-х годов, в связи с предположением, что именно с ней связаны рефрактерная фибрилляция желудочков, дисфункция миокарда и даже смерть кардиомиоцитов [ 12; 15; 46; 64; 75; 76; 79; 84].

Так, в 1962 году, W.L. Weirich писал: «От использования техники Melrose - элективной остановки сердца одной инъекцией 2,5% калия цитрата и оксигенированной крови - отказались практически все врачи, которые выполняют внутрисердечные операции» [81].

D. Cooley ввел в медицинский лексикон специальный термин - «каменное сердце» - в качестве причины необратимого повреждения миокарда, связанного с техникой Melrose [26].

Главное, что хотя «техника Melrose» так и не достигла эффективности, Melrose, Lam и их коллеги внесли огромный вклад в развитие ранней кардиохирургии, поскольку они продемонстрировали возможность реализации хирургической кардиоплегии, как стратегии «покупки» биологического времени фармакологическими средствами. Очевидно, технику Melrose можно считать прямым прототипом всех последующих вариантов кровяной кардиоплегии.

Так или иначе, на ближайшие два десятка лет, калиевая кардиоплегия была положена кардиохирургами на «клиническую полку» из-за плохих исходов и была заменена другими методами защиты от ишемического повреждения: гипотермической или нормотермичекой ишемической остановкой сердца, вызванной окклюзией аорты; временной (интермиттирующей) окклюзией аорты; прямой перфузией коронарных артерий; локальной гипотермией сердца. Следует признать, что все эти альтернативы были не лучше, чем «техника Melrose».

Еще одним «открытием» в ходе развития кардиохирургии стало то, что хирургические нужды находятся в противоречии с потребностями миокарда. Хирургу необходимы быстрая индукция кардиоплегии, остановка сердца с блокированием его электромеханической активности и поддержанием в расслабленном состоянии для возможности мобилизации и тракций, желательно бескровное операционное поле, время, достаточное для адекватной коррекции сердечной патологии, и последующее быстрое восстановление сердечной деятельности. Требования миокарда, с другой стороны, сводятся к тому, чтобы клеточные механизмы не пострадали, быстро нормализовался обмен веществ после возобновления коронарного кровотока и восстановилась насосная функция сердца.

Проблема защиты миокарда требовала свежих идей, инноваций. В результате, ученые и хирурги начали сотрудничать, и в конце 1960-х - начале 1970-х годов, вторая волна клинического интереса к применению калия в кардиопле-гии появилась в Германии (B. Hoelscher, 1967; U. Kirsch с соавт., 1972; H.J. Bretschneider с соавт., 1975), в Великобритании (D.J. Hearse, 1974, 1981), в США (W.A. Gay, 1973; J.W. Kirklin с соавт., 1979; G.D. Buckberg, 1993; A.R. Cordell, 1995) и, в том числе в России (В.И. Бураковский, 1963; Ю.Л. Шевченко, 1993, 1995) [10; 20; 21; 27; 40; 44; 45; 48; 54; 55].

Были разработаны и внедрены в клиническую практику многочисленные схемы применения кардиоплегиче-ских растворов, варьирующие в зависимости от: способов доставки к миокарду (антеградно, ретроградно или в комбинации); режимов инфузии и температуры - Lichtenstein

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

(непрерывная тепловая); Calafïore (интермиттирующая тепловая); Buckberg (интермиттирующая фармакохоло-довая); концентрации ионов калия (от 15 до 40 ммоль/л); наличием фармакологических добавок. Вне зависимости от перечисленных факторов, все эти варианты возможно свести к единой концепции, заложенной Мелроузом: кровяная кардиоплегия - это перфузат, т.е. дилюированная кровь с заблокированными механизмами свертываемости, смешанный с калием и доставленный в коронарное русло.

Сегодня деполяризующие растворы калия считаются стандартом кардиоплегии в кардиохирургии. Высококалиевые растворы являются основой как кристаллоидной, так и, особенно, кровяной кардиоплегии. В настоящее время, большинство кардиоплегических растворов содержат К+ в концентрации более 15 ммоль/л, что позволяет деполяризовать мембрану кардиомиоцита с уровня примерно -85 mV (~5 ммоль К+) до уровня -50 mV [31].

Параллельно, шла разработка растворов, предназначенных, в первую очередь, для защиты от ишемии миокарда - при длительных кардиохирургических вмешательствах, а также сердца и других донорских органов - перед их трансплантацией. Коллективные результаты этих исследований были впечатляющими и легли в основу сегодняшней кардиоплегии и органосохраняющих растворов для трасплантологии [25; 27; 78].

В итоге, был создан HTK-раствор (от аббревиатуры Histidine, Tryptofan, Ketoglutarate), или раствор Bretschneider, получивший коммерческое название Кустодиол. Помимо относительно высокого содержания калия (9 ммоль/л) и весьма низкой концентрации ионов натрия и кальция, особенности Кустодиола основаны на буферном эффекте гистидина, который повышает эффективность анаэробного гликолиза; в свою очередь, триптофан стабилизирует клеточные мембраны; кетоглютарат выступает в качестве посредника в цикле Кребса, а маннитол уменьшает клеточный отек и нейтрализует свободные радикалы [69].

Согласно современным классификациям Кустодиол позиционируется как «внутриклеточный», в отличие от большинства гиперкалиевых кардиоплегических растворов. При выполнении технически сложных кардиохирур-гических операций, возможность однократного введения, обеспечивающая длительную (до 3-х часов) защиту миокарда, делает этот раствор привлекательным [1 ; 3].

Следует отметить, что Кустодиол - не единственный раствор, предназначенный для консервации, но, в целом, является наиболее популярным и коммерчески успешным кристаллоидным раствором внутриклеточного механизма действия. Любопытно, что он гораздо более широко распространен в «Старом Свете», чем в Америке и Азии [33], более того, в США Кустодиол фактически не разрешен к клиническому применению [17].

Сравнение эффективности Кустодиола и кровяной кардиоплегии

Эффективность защиты миокарда оценивают клинически после операции при помощи ряда косвенных

факторов, таких как: уровни тропонинов I/T или МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ); ишемия или инфаркт миокарда на ЭКГ; инсульт; мерцательная аритмия; признаки миокардиальной дисфункции на ЭхоКГ; синдром низкого сердечного выброса; уровень требуемой инотропной поддержки; необходимость применения внутриаортальной баллонной контрпульсации или экстракорпоральной мембранной оксигенации, а также время искусственной вентиляции легких (до экс-тубации) и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии [16; 19; 35; 42; 50; 51].

На эти косвенные факторы оказывают влияние хирургическая техника, анестезиологическое обеспечение, методы интенсивной терапии, и, в случае сложных карди-опатий, изменение параметров физиологии в результате хирургического лечения. Невозможно точно определить роль каждой из этих причин. Поэтому защита миокарда - это концепция без четких и конкретных клинических критериев. В экспериментальных работах по изучению эффективности кардиоплегии часто применяют затратные по времени, инвазивные и дорогостоящие подходы, такие как постоянный мониторинг интрамиокардиально-го pH, оценка продукции миокардом лактата, или биопсия миокарда для определения АТФ, которые малоприменимы в обычной клинической практике [24; 29; 60].

Кровяную кардиоплегию считают стандартом эффективной защиты миокарда. Тем не менее, определенной ее негативной стороной является необходимость повторных инфузий каждые 20-30 мин., на время которых хирургическое вмешательство приостанавливается. Напротив, Кустодиол привлекателен тем, что его можно вводить в виде однократной дозы объемом 2-3 литра, которая обеспечивает защиту миокарда на срок до 2-3 часов, что позволяет выполнять сложные кардиохирургические процедуры без перерыва на повторные введения. Несмотря на широкое применение обеих методик, существует мало исследований, сравнивающих эффективность Кустодиола с другими видами кардиоплегии (кровяной или внеклеточной кристаллоидной).

J. Kresh с соавт. [56] отметили, что белковые буферы, такие как гистидин, могут быть эффективнее бикарбоната при стабилизации внутриклеточного рН и обеспечении восстановления после ишемического периода биохимических и механических параметров миокарда.

Del Nido с соавт. [28] было также показано, что значительная буферная емкость кристаллоидных растворов делает их более эффективными в сохранении запасов аденозинтрифосфата в миокарде и улучшении сократительной функции и минимизация некроза миокарда.

M. Hachida с соавт. [43] показали, что поддержание анаэробного гликолиза во время ишемии при помощи НТК приводит в результате к длительному сохранению энергетической и сократительной функции сердца.

K. Takeuchi с соавт. [74] также показали, что применение гистидин-содержащих кардиоплегических растворов способствовало анаэробному гликолизу и улучшало вос-

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

становление высокоэнергетических фосфатов и сократительной функции гипертрофированного миокарда.

НТК-растворы способны сохранять не только миокард, но еще и эндотелий коронарных артерий. Y. Saitoh [65] в экспериментальных исследованиях на сердцах крыс обнаружил, что НТК-растворы защищают коронарные сосуды, что улучшает функциональное восстановление сердца.

J. Sakata с соавт. [66] использовали раствор НТК при операциях на клапанах сердца и нашли, что спонтанное восстановление сердечной деятельности было чаще, а потребность в инотропных препаратах была меньше, по сравнению с применением холодовой кровяной кар-диоплегии.

T. Fannelop с соавт. [36] в экспериментальном исследовании установлено, что холодовая кровяная кардиопле-гия обеспечивает лучшую защиту миокарда и сохранения функции левого желудочка, чем Кустодиол в первые часы после снятия зажима.

B. Braathen c соавт. [18] в рандомизированном исследовании измеряли маркеры повреждения миокарда и показали, что в плановой хирургии Кустодиол защищает миокард одинаково хорошо по сравнению с повторяющимися антеградными инфузиями холодовой кровяной кардиоплегии.

Одной из наиболее подробных, объективных и часто цитируемых современных публикаций, посвященных данной проблеме, является мета-анализ, проведенный J.J.B. Edelman с соавт. [33] и включивший результаты четырнадцати исследований.

Первичная анализируемая конечная точка - летальность. В девяти из этих четырнадцати исследований сообщалось о смертности [38; 43; 53; 69; 77]. В целом, риск летальности среди 925 пациентов, у которых проводили кардиоплегию Кустодиолом (2,70%), оказался сопоставимым с таковым среди 911 пациентов, у которых защита миокарда осуществлялась методами кровяной или кри-сталлоидной кардиоплегии (2,63%); при этом не было значимой гетерогенности по показателю летальности между отдельными исследованиями. После стратификации по виду хирургических вмешательств не осталось никакой разницы в смертности.

Вторичные конечные точки. В пяти исследованиях проанализирована частота периоперационного инфаркта миокарда [23; 30; 53; 77; 83]. Частота инфаркта миокарда среди 677 пациентов в группе кардиоплегии Кустодио-лом (2,81%) несколько превышала данный показатель в группе из 677 пациентов с «традиционной» кардиопле-гией (1,62%), хотя и не достигала уровня статистической значимости (P = 0,15). Гетерогенности между отдельными исследованиями не было (I 2 = 0%, P = 0,53).

В пяти исследованиях приведены сравнительные данные об уровнях КФК-МВ и Тропонина-I [13; 14; 18; 30; 53]. Несмотря на то, что в этих исследованиях отмечена тенденция к сокращению продолжительности времени пережатия аорты в группе Кустодиола по сравнению с обычной кардиоплегией (средневзвешенное значение: Ку-

стодиол - 63 мин., обычная кардиоплегия - 55 мин., Р = 0,11), средние показатели КФК-МВ и Тропонина-I не отличалась между группами (Р = 0,32 и Р = 0,75, соответственно).

Семь исследований [14; 18; 23; 30; 70; 81; 83] суммируют данные о потребности в инотропной поддержке или о синдроме низкого сердечного выброса в ближайшем послеоперационном периоде, они включают в общей сложности 1408 пациентов. Частота инотропной поддержки / (синдрома низкого сердечного выброса) не отличалась между группами (Кустодиол 15,0% по сравнению с обычной кардиоплегией 12,7%, Р = 0,20). Только в одном исследовании приводятся данные о значительно более низком уровне инотропной поддержки в группе Кустодиола [23].

Три исследования [30; 38; 77] сообщили об использовании механической поддержки, без существенного различия в частоте применения и клинических исходах между группами. К сожалению, по данным показателям гетерогенность исследований (I2 = 64%, гетерогенность р = 0,01) существенно ограничивает интерпретацию результатов.

При анализе частоты послеоперационных нарушений ритма отмечена тенденция к увеличению частоты фибрилляции желудочков после снятия зажима с аорты в группе Кустодиола, которая, тем не менее, не достигала уровня статистической значимости.

Другим, достаточно обстоятельным исследованием, основанным как на обзоре литературы по проблеме, так и на анализе собственного материала, является публикация D. Boros [17]. Примечательно, что обзор только частично включил материал, обобщенный J.J.B. Edelman, и, таким образом, представляет самостоятельную ценность. Ниже приведены в конспективной форме основные положения и результаты сравнения Кустодиола с другими методами кардиоплегии.

M. Gaudino с соавт. [81] провели проспективное рандомизированное исследование; включены 60 пациентов (Кустодиол - 31, теплая кровяная кардиоплегия - 29). Выявлено статистически значимое снижение фракции выброса правого желудочка, и отрицательные изменения показателей конечного диастолического объема в группе Кустодиола, по сравнению с группой теплой кровяной кардиоплегии, особенно у пациентов с исходно (до операции) сниженными показателями функции правого желудочка.

Ретроспективное исследование B. Braathen с соавт. [19], в котором сравнивали Кустодиол с прохладной (280) кровяной кардиоплегией. Общее число пациентов в исследовании составило 1900, но при этом кардиоплегию Кустодиолом проводили только у 126 пациентов, а кровяную кардиоплегию - у 1774 пациентов. Для сравнительного анализа сформированы 71 пара (71 пациент из группы кровяной кардиоплегии и 71 пациент из группы Кустодиола). Проведено сравнение по следующим конечным точкам - летальность в течение 30 дней, случаи возврата пациентов в операционную, инфаркт миокарда, инсульт, случаи использования после операции внутри аортальной баллонной контрпульсации, случаи послеоперационной по-

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

чечной недостаточности, пролонгированная искусственная вентиляция легких, повторная госпитализация в сроки до 30 суток. В результате сравнительного анализа статистически значимых различий по этим конечным точкам выявлено не было.

Проспективное рандомизированное исследование A. Jeppsson с соавт. [52], в котором сравнивали Кустодиол (однократное антеградное введение раствора) с кровяной кардиоплегией (повторные антеградные введения) при плановых операциях на митральном клапане. В исследование включены 76 пациентов. Кардиоплегию Кустодио-лом проводили у 38 пациентов и кровяную кардиоплегию, тоже у 38 пациентов. Сравнивали уровни Тропонина-Т и КФК-МВ в двух группах пациентов - до операции (исходный уровень), спустя 7 часов после операции, через 1 день, через 2 дня и через 3 дня после операции. В результате исследования не было выявлено различий между группами по уровням КФК-МВ и Тропонина-Т, но было отмечено статистически значимое более частое возникновение спонтанной фибрилляции желудочков после снятия зажима с аорты в группе Кустодиола.

Ретроспективное исследование G. Scrascia с соавт. [70], сравнивающее Кустодиол с многократными введениями холодовой кровяной кардиоплегии во время плановых и экстренных операций на грудной аорте. Общее число пациентов в исследовании - 112, из них Кустодиол применяли в 54 случаях, а холодовую кровяную кардиопле-гию - в 58 случаях. Первичные конечные точки в этом исследовании были концентрация Тропонина-I и частота развития синдрома низкого сердечного выброса после операции. Вторичными конечными точками считали клинические исходы. Результаты данного исследования показали, что в тех случаях, когда время пережатия аорты превышало 160 минут, уровни Тропонина-I были выше у пациентов группы холодовой кровяной кардиоплегии, по сравнению с группой Кустодиола. По остальным параметрам существенной разницы между группами не было.

Многоцентровое рандомизированное исследование T.L. Demmy с соавт. [30], целью которого было сравнение двух кардиоплегических растворов - Плегисола и Кусто-диола, у пациентов, которым выполняли АКШ, при этом пациенты были разделены еще на тех, у которых фракция выброса была 40% и более, и тех, у которых фракция выброса была исходно снижена до уровня 20-39%. Группа пациентов, которым кардиоплегию проводили Плегисо-лом состояла из 68 человек, и столько же пациентов было в группе Кустодиола, всего - 136 пациентов. В данном исследовании первичной конечной точкой считали уровень Тропонина-I через 6 часов, после снятия зажима с аорты. В качестве вторичной точки авторы приняли уровни КФК-МВ через 6 часов, 12 часов, 24 часа и 48 часов после снятия зажима с аорты. Было показано, что уровень Тропонина-I через 6 часов после снятия зажима с аорты был выше у пациентов в группе Кустодиола.

Ретроспективный обзор данных C. Savini с соавт. [67], анализ ранних результатов применения Кустодиола

при минимально инвазивных операциях на митральном клапане, всего 8 случаев. Авторы оценивали уровни КФК и КФК-МВ, а также изменения на ЭКГ - до операции, и через 1 час, 6 часов, через 1 день, 2 дня, 7 дней после операции. В этом исследовании не было интраоперационных смертей и больших послеоперационных осложнений. Также не было отмечено значимых изменений кардиальных ферментов и ЭКГ. Только у 2-х пациентов из восьми потребовалась дефибрилляция, в то время как у шести пациентов отмечено спонтанное восстановление сердечного ритма.

Проспективное рандомизирое исследование G. Careaga с соавт. [23], в котором сравнивали Кустодиол с обычной кристаллоидной кардиоплегией во время плановых карди-охирургических операций. 30 пациентов были разделены на 2 группы (у 15 пациентов в качестве кардиоплегии применяли Кустодиол, у других 15 пациентов - обычный кристал-лоидный раствор). Не было отмечено разницы между двумя группами в частоте развития аритмий в реперфузионном периоде. В послеоперационном периоде пациенты в группе Кустодиола имели меньшую потребность в инотропной поддержке и меньше времени проводили в реанимации.

Проспективное рандомизированное исследование и. Sunderdiek с соавт. [73], в котором сравнивают Кустодиол с повторными периодами пережатия аорты во время операций АКШ. У 51 пациента во время операций применяли Кустодиол, а у 52 - повторные периоды пережатия аорты. В ходе исследования оценивали уровни КФК, КФК-МВ, Тропонин-1, а также изменения на ЭКГ. В группе Кустодиола среднее время пережатия аорты составило 117 мин. против 107 мин. в группе сравнения. При этом если время пережатия аорты превышало 40 мин., то у пациентов в группе повторного пережатия аорты уровни кардиальных ферментов и Тропонина были выше.

Ретроспективное исследование I. Sakata с соавт. [66], сравнивающее Кустодиол с холодовой кровяной кардиоплегией (150 С, 1:1) при операциях протезирования митрального клапана. У 20 пациентов применяли Кустодиол, у 26 - холодовую кровяную кардиоплегию (всего 46 пациентов). Авторы оценивали дозы инотропной поддержки, изменения показателей сердечного индекса до и после операции, уровни КФК в первый и второй дни после операции, частоту спонтанных восстановлений сердечного ритма после снятия зажима с аорты, частоту применения временной стимуляции. Средние уровни КФК, в 1-й и 2-й дни после операции были выше в группе Кустодиола. Спонтанная дефибрилляция чаще отмечалась в группе Кустодиола. Временная стимуляция реже применялась в группе Кустодиола. Изменения сердечного индекса были статистически незначимыми, и не было различий в дозах инотропной поддержки.

Заслуживает отдельного внимания применение т.н. «малообъемной» кардиоплегии Кустодолом. Следует отметить, что подобный вариант защиты миокарда имеет историю, сопоставимую по времени с применением Кустодиола, как такового [8]. Тем не менее, сообщения, посвященные дробному введению Кустодиола уменьшенными дозиров-

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

ками, до настоящего времени весьма немногочисленны. Основой метода является концепция «избыточности» возможностей Кустодиола при кардиохирургических вмешательствах, не сопровождающихся необходимостью длительного пережатия аорты или при операциях, предполагающихся кратковременными, но с вероятностью пролонгации. Так, представляет интерес проспективное рандомизированное исследование, в котором авторы (A. Arslan с соавт.) сравнивали малообъемные инфузии Кустодиола с холодовой кристаллоидной кардиоплегией, при выполнении АКШ [13]. Всего в исследовании было 42 пациента, из которых у 21 кардиоплегию проводили Кустодиолом, и еще у 21 - холодным кристаллоидным раствором. Авторы оценивали эффективность защиты миокарда с помощью уровней ишемических маркеров в плазме крови (Тропонин-I, КФК, КФК-МВ, лактат, малоновый диальдегид). Статистически значимой разницы между группами выявлено не было.

Таким образом, доказательств, подтверждающих превосходство кровяной кардиоплегии по сравнению с Кустодиолом в ходе многих исследований получено не было, так же как не было продемонстрировано и обратное. Выводом мета-анализов послужило заключение о необходимости проведения дальнейших больших рандомизированных исследований.

Литература

1. Бокерия, Л.А. Защита миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования / Л.А. Бокерия, Э.Д. Нисневич, А.В. Лушкин и др. // Грудная и серд.-сосуд. хир.

- 2000. - № 4. - С. 29-31.

2. Бокерия, Л.А. Сравнительная характеристика эффективности защиты миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования // Грудная и серд.-сосуд. хир.

- 2007. - № 3. - С. 19-22.

3. Искусственное кровообращение в хирургии сердца и магистральных сосудов / под ред. действ. чл. АМН СССР проф. П.А. Куприянова. - Л.: Медгиз, 1962. - 304 с.

4. Кецкало, М.В. Интраоперационная защита миокарда с помощью тепловой кардиоплегии на основе аутокрови при операциях прямой реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения // ВМЖ. - 2004. - Т. 325, № 7. - С. 40-41.

5. Малашенков, А.И. Сравнительная оценка защиты миокарда при операциях с искусственным кровообращением: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1982. - 47 с.

6. Немытин, Ю.В. Возможности кровяной фармакохолодовой кардиоплегии при длительных сроках пережатия аорты // ВМЖ. - 2003. - Т. 324, № 3. - С. 70.

7. Немытин, Ю.В. Интраоперационная защита миокарда с помощью кровяной фармакохолодовой кардиоплегии при аортокоронарном шунтировании // ВМЖ.

- 2003. - Т. 324, № 4. - С. 59-60.

8. Чичерина, Н.И. Защита миокарда при выполнении коронарного шунтирования с использованием модифицированной методики кардиоплегии раствором Кустоди-ол / Н.И. Чичерина, И.Н. Чичерин, А.С. Редикульцев, В.Р. Пинегин // Медицинский альманах. - 2013. - № 4 (28). - С. 42-45.

9. Шаталов, А.Е. Кардиоплегия на основе крови. Современное состояние и перспективы развития // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2004. -№ 5. - С. 128-131.

10. Шевченко, Ю.Л. Защита миокарда при операциях на сердце. Л.: 1993.

- 183 с.

11. Шевченко, Ю.Л. Применение интермиттирующей тепловой кровяной калиевой кардиоплегии у больных с ишемической болезнью сердца / ЮЛ. Шевченко,

И.А. Борисов, Ю.И. Гороховатский и др. // Тез. докл. 7-го Всерос. съезда серд.-со-суд. хирургов. - М., НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, 2001. - С. 178.

12. Allen, P., and Lillehei, C.W. (1957). Use of induced cardiac arrest in open heart surgery; results in seventy patients. Minn. Med. 40, 672-676.

13. Arslan, A., Sezgin, A., Gultekin, B., et al. Low-dose histidine-tryptophan-ketoglutarate solution for myocardial protection. Transplant Proc 2005; 37: 3219-22.

14. Beyersdorf F., Krause E., Sarai K., et al. Clinical evaluation of hypothermic ventricular fibrillation, multi-dose blood cardioplegia, and single-dose Bretschneider cardioplegia in coronary surgery. Thorac Cardiovasc Surg 1990; 38: 20-9.

15. Bjork, V.O., and Fors, B. (1961). Induced cardiac arrest. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 41,387-394.

16. Bootie, T., Vida, V., Padalino, M., Gerosa, G., Stellin, G. Early and long-term prognostic value of Troponin-I after cardiac surgery in newborns and children. Eur J Cardiothorac Surg. 2006; 30: 250-255.

17. Boros, D. Custodiol versus blood cardioplegia: comparison of myocardial protection in adult cardiac cases / The University of Arizona Library. http://hdl.handle.net/10150/311 -551.

18. Braathen, B., Jeppsson, A., Schersten, H., et al. One single dose of hi stidine-trypt-ophan-ketoglutarate solution gives equally good myocardial protection in elective mitral valve surgery as repetitive cold blood cardioplegia: a prospective randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 995-1001.

19. Braathen, B., T0nnessen, T. Cold blood cardioplegia reduces the increase in cardiac enzyme levels compared with cold crystalloid cardioplegia in patients undergoing aortic valve replacement for isolated aortic stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010; 139: 874-880.

20. Bretschneider, H.J., Huubner, G., and Knoll, D. Myocardial resistance and tolerance to ischemia: physiological and biochemical basis. J. Cardiovasc. Surg. 1975. 16, 241-260.

21. Buckberg, G.D. (1993). Myocardial protection: an overview. Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 5, 98-106.

22. Burgen, AS.V., and Terroux, K.G. (1953). The membrane resting and action potentials of the cat auricle. J. Physiol. 119, 139-152.

23. Careaga, G., Salazar, D., Tellez, S., et al. Clinical impact of histidine-ketoglutarate-tryptophan (HTK) cardioplegic solution on the perioperative period in open heart surgery patients. Arch Med Res 2001; 32:2 96-9.

24. Carrier, M., Tourigny, A., Thoribe, N., Montpetit, M., Khalil, A., Solymoss, B.C., Pelletier, L.C. Effects of cold and warm blood cardioplegia assessed by myocardial pH and release of metabolic markers. Ann Thorac Surg. 1994; 58: 764-767.

25. Chambers, D.J., and Hearse, D.J. (2001). "Cardioplegia and Surgical Ischaemia," in Heart Physiology and Pathophysiology, eds N. Sperelakis, Y. Kurachi, A. Terzic, and M. V. Cohen (San Diego, CA: Academic Press), 887-926. doi: 10.1016/B978-012656975-9/50053-5.

26. Cooley, D.A., Reul, G.JJ., and Wukasch, D.C. (1975). Ischemic myocardial contracture ("stone heart"). A complication of cardiac surgery. Isr. J. Med. Sci. 11, 203-210.

27. Cordell, A.R. (1995). Milestones in the development of cardioplegia. Ann. Thorac. Surg. 60, 793-796. doi: 10.1016/0003-4975(95)00570-B.

28. Del Nido, P., Wilson, G., Mickle, D., Bush, B., Rebeyka, I., Klement P., et al. . The role of cardioplegic solution buffering in myocardial protection. A biochemical and histopathological assessment, J Thorac Cardiovasc Surg, 1985, Vol. 89 (pg. 689-99).

29. Del Nido, P.J., Mickle, D.A., Wilson, G.J., Benson, L.N., Weisel, R.D., Coles, J.G., Trusler, G.A., Williams, W.G. Inadequate myocardial protection with cold cardioplegic arrest during repair of tetralogy of Fallot. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988; 95: 223-229.

30. Demmy, T.L., Molina, J.E., Ward, H.B., et al. Custodiol versus Plegisol: A phase 3 multicentre myocardial protection study. Int J Angiol 2008;17:149-53.

31. Dobson, G.P. (2010). Membrane polarity: a target for myocardial protection and reduced inflammation in adult and pediatric cardiothoracic surgery (editorial - free standing). J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 140, 1213-1217. doi: 10.1016/j.jtc-vs. 2010.05.040.

32. Draper, M.H., and Weidmann, S (1951). Cardiac resting and action potentials recorded with an intracellular electrode. J. Physiol. 115, 74-94.

33. Edelman, J.J., Seco, M., Dunne, B., et al. Systematic review protocol: single-dose histidine-tryptophan-ketoglutarate vs. intermittent crystalloid or blood cardioplegia. Ann Cardiothorac Surg 2013; 2: 677.

34. Effler, D.B., Groves, L.K., Sones, F.M.J., and Kolff, W.J. (1956). Elective cardiac arrest in open-heart surgery; report of three cases. Cleve. Clin. Q. 23, 105-114. doi: 10.3949/ccjm.23.2.105.

35. Fan, Y., Zhang, A.M., Xiao, Y.B., Weng, Y.G., Hetzer, R. Warm versus cold cardioplegia for heart surgery: a meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg. 2010;37:912-919.

36. Fannelop, T., Dahle, G.O., Salminen, P.R., et al. Multidose cold oxygenated blood is superior to a single dose of Bretschneider HTK-cardioplegia in the pig. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1205-13.

37. Ferguson, Z.G. Evidence-based medicine and myocardial protection-where is the evidence? // Perfusion. - 2015. - Vol. 30, Issue 5, 415-422.

38. Gallandat Huet, R.C., Karliczek, G.F., van der Heide, J.N., et al. Clinical effect of Bretschneider-HTK and St. Thomas cardioplegia on hemodynamic performance after bypass measured using an automatic datalogging database system. Thorac Cardiovasc Surg 1988; 36: 151-6.

Киряев А.А., Рафаели Т.Р.

ЭВОЛЮЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

39. Gaudino, M., Pragliola, C., Anselmi, A., et al. Randomized trial of HTK versus warm blood cardioplegia for right ventricular protection in mitral surgery. Scand Cardiovasc J. 2013 [Epub ahead of print].

40. Gay, W.A., and Ebert, P.A. (1973). Functional, metabolic, and morphological effects of potassium induced cardioplegia. Surgery 74, 284-290.

41. Gerbode, F., and Melrose, D.G. (1958). The use of potassium arrest in open cardiac surgery. Am. J. Surg. 96, 221-227. doi: 10.1016/0002-9610(58)90906-1.

42. Guru, V., Omura, J., Alghamdi, A.A., Weisel, R., Frames, S.E. Is blood superior to crystalloid cardioplegia? A meta-analysis of randomized clinical trials. Circulation. 2006;114:I331-I338.

43. Hachida, M., Nonoyama, M., Bonkohara, Y., et al. Clinical assessment of prolonged myocardial preservation for patients with a severely dilated heart. Ann Thorac Surg 1997; 64: 59-63

44. Hearse, D.J., and Stewart, D.A. Functional recovery of the myocardium after elective cardiac arrest in the isolated rat heart. Lancet 1974. 9, 192-194. doi: 10.1016/S0140-6736(74)92495-7.

45. Hearse, D.J., Braimbridge, M.V., and Jynge, P. (1981). "Principles of Cardioplegia," in Protection of the Ischaemic Myocardium: Cardioplegia, eds D.J. Hearse, M.V. Braimbridge, and P. Jynge (New York, NY: Raven Press), 151-326.

46. Helmsworth, J.A., Kaplan, A., Clark, L.C.J., McAdams, A.J., Mathews, E.C., and Edwards, F.K. (1959). Myocardial injury associated with asystole induced with potassium citrate. Ann. Surg. 149, 200-206. doi: 10.1097/00000658-195902000-00005.

47. Hering, H.E. (1953). Quoted by Wiggers, CJ Defibrillation of the ventricles. Circ. Res. 1, 191-199.

48. Hoelscher, B. (1967). Studies by electron microscopy on the effects of magnesium chloride-procaine amide or potassium citrate on the myocardium in induced cardiac arrest. J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 8, 163-166.

49. Hoffman, B.F. (2002). And then came the microelectrode. Cardiovasc. Res. 53, 1-5. doi: 10.1016/S0008-6363(01 )00502-8.

50. Immer, F.F., Stocker, F., Seiler, A.M., Pfammatter J.P., Bachmann D, Printzen G, Carrel T. Troponin-I for prediction of early postoperative course after pediatric cardiac surgery. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 1719-1723.

51. Immer, F.F., Stocker, F.P., Seiler, A.M., Pfammatter, J.P., Printzen, G., Carrel, T.P. Comparison of troponin-I and troponin-T after pediatric cardiovascular operation. Ann Thorac Surg. 1998;66:2073-2077.

52. Jeppsson, A., Schersten, H., Hagen, O.M., Vengen, O., Rexius, H., et al. One single dose of histidine-tryptophan-ketoglutarate solution gives equally good myocardial protection in elective mitral valve surgery as repetitive cold blood cardioplegia: a prospective randomized study. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2011; 141(4): 995-1001.

53. Kammerer, I., Nagib, R., Hipp, G., et al. Myocardial Protection in Minimally Invasive Mitral Valve Surgery: Comparison of the Cold-Blood Cardioplegia of the Bretschneider Solution and the Warm-Blood Cardioplegia of the Calafiore Protocol. Arch Clin Exp Surg 2012; 1: 14-21.

54. Kirklin, J.W., Conti, V.R., and Blackstone, E.H. (1979). Prevention of myocardial damage during cardiac operations. N. Engl. J. Med. 301, 135-141. doi: 10.1056/NEJM-197907193010305.

55. Kirsch, U., Rodewald, G., and Kalmar, P. (1972). Induced ischemic arrest: clinical experience with cardioplegia in open-heart surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 63, 121-130.

56. Kresh, J., Nastala, C., Bianchi, P., Goldman, S., Brockman, S. The relative buffering power of cardioplegic solutions, J Thorac Cardiovasc Surg , 1987, Vol. 93 (pg. 309-11).

57. Lam, C.R., Geoghegan, T., and Lepore, A. (1955). Induced cardiac arrest for intracardiac surgical procedures; an experimental study. J. Thorac. Surg. 30, 620-625.

58. Lam, C.R., Gahagan, T., Sergant, C., and Green, E. (1957). Clinical experiences with Induced cardiac arrest during intracardiac surgical procedures. Ann. Surg. 146, 439-449.

59. Magovern, G.J., Dixon, C.M., Burkholder, J.A. Improved myocardial protection with nifedipine and potassium-based cardioplegia. J Thorac Cardiovasc Surg. 1981; 82: 239-244. [PubMed].

60. Melrose, D.G., Dreyer, B., Bentall, H.H., and Baker, J.B.E. (1955). Elective cardiac arrest. Lancet 2, 21-22. doi: 10.1016/S0140-6736(55)93381 -X.

61. Melrose, D.G. The first 25 years of cardioplegia / Proceedings Symposium Cardioplegia: The First Quarter Century, London June 1980. P 1-5.

62. Mentzer, R.M.J., Jahania, M.S., and Lasley, R.D. (2003). "Myocardial protection," in Cardiac Surgery in the Adult, 2nd Edn., eds LH Cohn and LHJ Edmunds (New York, NY: McGraw-Hill), 413-438.

63. Niedergerke, R. (1956). The potassium chloride contracture of the heart and its modification by calcium. J. Physiol. 134, 584-599.

64. Nunn, D.D., Belisle, C.A., Lee, W.H. Jr., and Parker, E.F. (1959). A comparative study of aortic occlusion alone and of potassium citrate arrest during cardiopulmonary bypass. Surgery 45, 848-851.

65. Saitoh, Y. Heart preservation in HTK solution: role of coronary vasculature in recovery of cardiac function, Ann Thorac Surg , 2000, Vol. 69 (pg. 107-12).

66. Sakata, J., Morishita, K., Ito, T., et al. Comparison of clinical outcome between histi-dine-triptophan-ketoglutalate solution and cold blood cardioplegic solution in mitral valve replacement. J Card Surg 1998; 13:43-7.

67. Savini, C., Camurri, N., Castelli, A., Dell'Amore, A., Pacini, D., Suarez, S.M., et al. Myocardial protection using HTK solution in minimally invasive mitral valve surgery. The Heart Surgery Forum. 2005; 8(1): E25-7.

68. Schaff, H. V., Dombroff, R., Flaherty, J.T., Bulkley, B. H., Hutchins, G. M., Goldman, R. A., et al. (1978). Effect of potassium cardioplegia on myocardial ischemia and post arrest ventricular function. Circulation 58, 240-249. doi: 10.1161/01 .CIR.58.2.240

69. Schaper, J., Scheld, H., Schmidt, U., Hehrlein, F. Ultrastructural study comparing the efficacy of five different methods of intraoperative myocardial protection in the human heart, J Thorac Cardiovasc Surg , 1986, Vol. 92 (pg. 47-55).

70. Scrascia, G., Guida, P., Rotunno, C., et al. Myocardial protection during aortic surgery: comparison between Bretschneider-HTK and cold blood cardioplegia. Perfusion 2011; 26: 427-33.

71. Shiroishi, M.S. (1999). Myocardial protection: the rebirth of potassium-based cardioplegia. Tex. Heart Inst. J. 26, 71-86.

72. Shumway, N. E., Lower, R. R., and Stofer, R. C. (1959). Selective hypothermia of the heart in anoxic cardiac arrest. Surg. Gynecol. Obstet. 104, 750-756.

73. Sunderdiek, U., Feindt, P., Gams, E. Aortocoronary bypass grafting: a comparison of HTK cardioplegia vs. intermittent aortic cross-clamping. European Journal of CardioThor-acic Surgery. 2000; 18(4): 393-9.

74. Takeuchi, K., Akimoto, H., Maida, K., Munakata, M., Fukui, K., Daitoku, K., et al. Myocardial protection of the pressure overload hypertrophied heart in human cardiac surgery by acceleration of anaerobic glycolysis, J Cardiovasc Surg (Torino), 2002, Vol. 43 (pg. 37-41).

75. Tyers, G.F., Todd, G.J., Niebauer, I.M., Manley, N.J., and Waldhausen, J.A.

(1975). The mechanism of myocardial damage following potassium citrate (Melrose) cardioplegia. Surgery 78, 45-53.

76. Urschel, H. C. J., Greenberg, J. J., and Hufnagel, C. A. (1959). Elective cardioplegia by local cardiac hypothermia. N. Engl. J. Med. 261, 1330-1332. doi: 10.1056/NEJM-195912242612607.

77. Viana, F.F., Shi, W.Y., Hayward, P.A., et al. Custodiol versus blood cardioplegia in complex cardiac operations: an Australian experience. Eur J Cardiothorac Surg 2013; 43: 526-31.

78. Vinten-Johansen, J., Ronson, R.S., Thourani, V.H., and Wechsler, A. S. (2000). "Surgical myocardial protection," in Cardiopulmonary Bypass: Principles and Practice, eds G. P. Gravlee, R. F. Davis, and J. R. Utley (Baltimore, MD, Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins), 214-264.

79. Wasserman, F., Wolcott, M. W., Wherrry, C. G., and Brodsky, L. (1959). Comparative effect of 5 percent potassium chloride and 30 percent potassium citrate in resuscitation from ventricular fibrillation following acute myocardial infarction; an experimental study. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 38, 30-39.

80. Weidmann, S. (1956). Shortening of the cardiac action potential due to a bried injection of KCl following onset of activity. J. Physiol. 132, 157-163.

81. Weirich, W. L. (1962). The effects of elective cardiac arrest on ventricular function. Prog. Cardiovasc. Dis. 4, 526-536. doi: 10.1016/S0033-0620(62)80024-3.

82. Weirich, W. L. (1962). The effects of elective cardiac arrest on ventricular function. Prog. Cardiovasc. Dis. 4, 526-536. doi: 10.1016/S0033-0620(62)80024-3.

83. Wiesenack, C., Liebold, A., Philipp, A., et al. Four years' experience with a miniaturized extracorporeal circulation system and its influence on clinical outcome. Artif Organs 2004;28:1082-8.

84. Willman, V.L., Cooper, T., Zafiracopoulos, P., and Hanlon, C.R. (1959). Depression of ventricular function following elective cardiac arrest with potassium citrate. Surgery 46, 792-796.

85. Woodbury, L.A., Woodbury, J.W., and Hecht, H.H. (1950). Membrane resting and action potentials of single cardiac muscle fibers. Circulation 1, 264-266. doi: 10.11-61/01.CIR.1.2.264.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru