Клинико-лабораторные особенности неонатальных гепатитов различной этиологии

6. Боковой А.Г., Лория О.В. Острый гепатит, вызванный Эпштей-на-Барр вирусом // Детские инфекции. — 2008. — № 3. — C. 66—68.

7. Михайлов М.И., Кюрегян К.К. TTV — кандидат в возбудители посттрансфузионного гепатита / / Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 1999. — № 3 (7) — С. 3—9.

8. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Инфекционные болезни: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2009. — C. 601—670.

9. Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Справочник. — С-Пб.: ФГУН НИИ ЭИ им. Пасте-ра, 2010. — C. 6.

10. Острый гепатит неуточненной этиологии / Е.В. Цыганова и др. // Росс. ж. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2011, Т. 21. — № 1. — С. 32—39.

1 1. Туберкулез и заболевания печени: вчера, сегодня, завтра / А.А. Муромцева и др. // Вирусные геапатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики: тез. докладов VI Всероссийской НПК 24—26 мая 2005. — С. 228—231.

12. Борзакова С.Н. Вирусные и лекарственноиндуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания: Автореф. дисс. ... к. м.н.— Москва, 2010. — 23 с.

13. Novel Single-Strained DNA Fragment Assosiated with human hepatitis / Chau-Ting Yeh, Mei-Lin Tsao, Ying-Chum Lin, I-Chu Tseng // J. Infections Diseases. — 2006. — V. 193. — P. 1089—1097.

14. Alter H. Beyond the New Viruses and their relationship to hepatitis // Update on viral hepatitis S. — Postgraduate cours. — A.A.S.L. — 2000. — P. 68—75.

15. Anellovirus. Virus taxonomy. Fight report of the international Committee on Taxonomy of Viruses. Elsevier / P. Biagini et al. / In C. M. Fauquet, M. A. Mayo, J. Maniloff, U. Desselberger and L. A. Ball (ed.) // Academic Press, San Diego, C. A. — 2005. — Р. 335—341.

16. Development of PCR Assays with Nested Primers Spesific for different detection oh three human anelloviruses and early acquisition of dual triple infection during infancy / M. Ninomiya et al. // J. Clinic. Microbiol. — 2008. — V. 46, № 2. — P. 507—514.

Клинико-лабораторные особенности неонатальных гепатитов различной этиологии

Н. А. Ефремова, Л. Г. Горячева, Н. В. Рогозина, Л. А. Алексеева, М. Я. Котив

Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург

Проведено первичное обследование 50 детей с неонатальными гепатитами. Установлено преобладание герпесвирусной инфекции в качестве этиологического агента (40,0%), а также парентеральных гепатитов, как в виде изолированной (26,0%), так и смешанной инфекции. Установлено, что врожденные гепатиты CMV-этиологии характеризуются более выраженным цитолизом, преимущественно за счет аспартатаминотрансферазы и холестазом, который в 33,3% случая сопровождается ахолией и уробилией. У 50,0% пациентов с CMV-гепатитом выявлен выраженный фиброз со средним значением эластографии печени 9,9 кПа, что соответствует фиброзу Ill степени по шкале METAVIR, тогда как у детей с первично-хроническим гепатитом С и со-четанной HCV + ДНК-вирусной инфекцией (CMV, HBV) фиброз зарегистрирован не был.

Ключевые слова: дети, неонатальный гепатит, цитомегаловирусная инфекция, холестаз, фиброз печени, эластография

Clinical and Laboratory Features of Neonatal Hepatitis of Various Etiology

N. A. Efremova, L. G. Goryacheva, N. V. Rogozina, L. A. Alekseeva, M. Y. Kotiv

Research Institute of Children's Infections of Russia, Saint-Petersburg

We have performed primary examination of 50 children with neonatal hepatitis. Prevalence of herpes infection as the etiologic agent (40,0%) has been found, as well as parenteral hepatitises, both as isolated (26,0%) and mixed infections. Congenital hepatitises of CMV-etiology are characterized by more apparent cytoly-sis, mainly due to aspartate aminotransferase and cholestasis, which in 33,3% of cases was accompanied by acholia and urobiliya. In 50,0% of patients with CMV-hepatitis fibrosis with an average value of liver elastography of 9,9 kPa was detected, which corresponds to the third degrees of fibrosis by METAVIR scale, whereas in children with primary chronic hepatitis C and with assosiatedt HCV + DNA-virus infection (CMV, HBV) fibrosis was not registered. Key words: neonatal hepatitis, cytomegalovirus infection, cholestasis, liver fibrosis, elastography

Контактная информация: Ефремова Наталья Александровна — м.н.с. отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени НИИДИ; СПб, ул. проф. Попова, д. 9; (812) 234-34-16; naftusy@inbox.ru

УДК 616.36-022:578.891-02

Неонатальный гепатит (НГ) — это воспалительно-дистрофическое, пролиферативное поражение печени, возникающее в результате внутриутробных инфекций, входящих в TORCH-синдром, метаболических, генетических заболеваний, а также пороков развития желчевыводящих путей и клинически манифестирующее сразу после рождения или в первые месяцы жизни. Клинико-лабораторными критериями, определяющими этот диагноз, являются: возраст пациентов до 2—12 месяцев жизни, длительная конъюгационная желтуха, гепатоспленомегалия, нарушения функции печени и изменения структуры ее паренхимы [1, 2].

Важную этиологическую роль в развитии НГ играют инфекции герпетической группы, в том числе цитомегаловирус-ное поражение печени, достигающие, по данным разных ав-

торов, 35,0% и более, парентеральные гепатиты. Вместе с тем, описывается скудная клиническая картина при НГ, вызванных вирусами парентеральных гепатитов [3, 4]. В некоторых случаях имеет место сочетанная вирусная или вирус-но-бактериальная инфекция. Однако идиопатическая причина неонатальных гепатитов по-прежнему остается высокой и колеблется, по данным различных авторов, от 13,0 до 78,0% [5]. Частота ВУИ (внутриутробных инфекций) варьирует в настоящее время, по разным данным, от 2,0 до 27,3%. Случаи тяжелого поражения печени с развитием холестатической желтухи и формированием фиброза печени встречаются с частотой от 1 : 2 500 до 1 : 10 000 родов [6].

Механизмы передачи и патогенез ВУИ довольно разнообразны. Для развития генерализованной или той или иной локализованной формы ВУИ с поражением печени наиболее характерен трансплацентарный механизм передачи. При этом особое значение имеет срок инфицирования и разновидность возбудителя. Так, многие авторы отмечают тропность цитомегаловируса к внутрипеченочным желчным протокам [7]. Развитие фибротических изменений вследствие воспалительного процесса характерно для поражения плода в раннем фетальном периоде (9—28 неделя внутриутробного развития).

Несмотря на то, что продукция собственных специфических 1дМ возможна уже со второго месяца внутриутробного развития плода [8, 9], верификация диагноза врожденного гепатита представляет значительные трудности. Отрицательные серологические результаты не позволяют исключить течение активной инфекции у новорожденного, т. к. при инфицировании в раннем фетальном периоде к моменту родов возможна элиминация иммуноглобулинов острой фазы. Тем не менее, у детей первых 6 месяцев жизни выявление маркеров ВУИ методом иммуноферментного анализа несколько выше, чем с помощью ПЦР-диагностики [10]. Пункционная биопсия печени имеет высокую диагностическую ценность, однако в детской гепатологии применяется крайне редко в связи с большим риском осложнений. Использование современных методов диагностики, таких как патоморфологиче-ское исследование последов, иммуноцитохимический анализ мазков из ротоглотки, биоптатов печени, эластография печени, является перспективным и необходимым способом ранней верификации диагноза, и как следствие, обеспечения пациентов своевременной этиотропной терапией, снижением риска осложнений и инвалидизации.

Особенности взаимоотношений инфекционного агента и макроорганизма определяют вариабельность клинических форм врожденного гепатита — от бессимптомного течения до развития фиброза/цирроза печени. Наиболее частыми клиническими симптомами НГ являются: низкие мас-со-ростовые показатели, желтуха различной степени выраженности (выраженная холестатическая желтуха требует проведения дифференциального диагноза с билиарной атрезией), гепато-, спленомегалия. У части больных возможно развитие геморрагического синдрома, признаков портальной гипертензии (асцит, выраженная спленомегалия) как результат формирования фиброза/цирроза печени.

При врожденной НСУ-инфекции, наряду со скудной клинической картиной, развитие фиброза печени I степени по шкале МЕТАУ^ уже в возрасте до 3-х лет описывается у 33,0% пациентов [11]. По данным НИИ детских инфекций (2009), из 33 подростков (со сроком заболевания в 42,0% более 10 лет) минимальный фиброз печени был выявлен методом эластогра-фии печени лишь в 9,1% случаев [12]. При внутриутробных гепатитах СМУ-этиологии фиброз печени описывают с частотой до 20,3% [13]. Высокая частота и степень фиброзирования печеночной ткани с развитием состояний, приводящих к инва-лидизации, в ряде случаев обусловлена наличием, наряду с СМУ-инфекцией, пороков развития желчевыделительной системы. Вместе с тем, в настоящее время в литературе нет единого мнения о роли СМУ-инфекции в формировании пороков развития желчевыделительной системы.

Цель исследования: установить этиологическую структуру НГ и значимость клинических и лабораторных критериев при поражениях печени, вызванных различными возбудителями.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 50 детей первого года жизни с НГ. Диагноз НГ в большинстве случаев был установлен после рождения и подтвержден при госпитализации в детские стационары Санкт-Петербурга, где детям проводилась активная этиопатогенетическая и симптоматическая терапия (за исключением пациентов с HCV-, HBV-инфекциями, течение которых было наиболее благоприятное). Дети были выписаны с положительной динамикой клинических и лабораторных показателей. Сразу после выписки они поступали в НИИ детских инфекций для диспансерного наблюдения и определения тактики терапии.

Биохимическое исследование включало определение уровня: аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминот-рансферазы (АсАТ), билирубина с фракциями, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), общего белка. Выявление инфекций, входящих в TORCH-синд-ром, а также вирусных гепатитов В и С, проводилось с помощью серодиагностики (аппарат Architecti1000sr (Abbot) и ПЦР-диагностики. Для определения наличия и степени фиброза печени 6 пациентам была выполнена пункционная биопсия печени на базе ДГБ № 1, остальным детям — эластог-рафия печени (аппарат Fibroscan, «Echosens», Франция).

Анализ полученных данных проводился с помощью стандартного пакета программ Statistica 7.0. Достоверность различий между средними значениями оценивалась с помощью f-критерия Стьюдента и непараметрических методов.

Результаты и их обсуждение

В этиологической структуре НГ лидирующее место заняла герпетическая инфекция: CMV был выявлен в 30,0%, HSV 1, 2 типа — у 6,0% детей, микст-инфекция CMV + HSV — у 4,0%. Изолированная HCV-инфекция была зарегистрирована в 26,0% случаев, в комбинации с CMV — в 10,0%, с HBV — в 2,0%. Этиология 6,0% НГ была обусловлена хламидиозом. Неуточненной этиология осталась у 16,0% детей.

Согласно диагнозу пациенты с НГ были распределены на 3 наиболее многочисленные этиологические группы: группа 1 (CMV), n = 12, группа 2 (CMV в комбинации с HCV или HBV-инфекцией), n = 6, группа 3 (HCV-инфекция), n = 12. Пациенты с атрезией ЖВП в дальнейшее исследование не включались.

На момент установления диагноза средний возраст пациентов в 1 группе был значительно меньше (табл. 1), чем у детей 2 и 3 групп, что, несомненно, было обусловлено тяжестью поражения, и, как следствие, более ранним обращением и верификацией диагноза. По половой принадлежности во 2 и 3 группах превалировали девочки, тогда как у пациентов с НГ CMV-этиологии мальчиков достоверно было больше. Анализ антропометрических данных при рождении и срока гестации выявил различия в 1 группе, так вес, рост и срок родоразрешения были существенно ниже (p < 0,05), а количество случаев неблагоприятного акушерского анамнеза у матерей данной группы детей (91,7%) и частота пороков внутриутробного развития (83,3%) — выше, по сравнению с таковыми в остальных группах (табл. 1). Данный факт, вероятно, обусловлен более ранним сроком внутриутробного инфицирования.

Холестатическая форма НГ с пролонгированной желтухой и наличием маркеров холестаза наблюдалась у 91,7% пациентов с CMV-инфекцией, причем у 36,4% сохранялась длительная ахолия (обесцвеченный стул) и уробилия

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика больных неонатальным гепатитом в исследуемых группах

Показатели Группы больных НГ

1 группа СМУ п = 12 2 группа НСУ + СМУ, НСУ +НВУп = 6 3 группа НСУ п = 12

Возраст, мес. 1,3 ± 0,4 2,8 ± 0,3* 3,1 ± 0,4

Пол, м/ж (абс./%) 7/58,3 2/33,3* 2/16,7

Неблагоприятный акушерский анамнез (абс./%) 11/91,7 2/33,3* 6/50,0**

Вес при рождении, г 2135,0 ± 11,3 2764,0 ± 11,5* 3245,0 ± 7,1**

Рост при рождении, см 44,3 ± 0,8 47,2 ± 0,8* 51,0 ± 0,5**

Срок родов, нед. 33,1 ± 0,6 36,8 ± 0,7* 39,0 ± 0,7**

Геморрагический синдром в анамнезе (абс./%) 5/41,7 0/0* 0/0

Пороки развития внутренних органов (абс./%) 10/83,3 1/16,7* 2/16,7

Желтуха (абс./%) 11/91,7 1/16,7* 0/0**

Ахолия (абс./%) 4/33,3 0/0* 0/0

Уробилия (абс./%) 4/33,3 0/0* 0/0

Гепатомегалия (абс./%) 10/83,3 5/83,3 9/75,0

Гепатомегалия, см 3,1 ± 0,3 1,9 ± 0,3* 1,7 ± 0,3

Спленомегалия (абс./%) 9/75,0 0/0* 0/0

Фиброз печени (абс./%) 6/50,0 0/0* 0/0

Эластография печени, кПа 9,9 ± 1,0 4,3 ± 0,4* 3,8 ± 0,6

* — р1—2 достоверные отличия

(темная моча). Во 2 группе лишь у 1 ребенка (16,7%) имела место затяжная желтуха новорожденных в анамнезе длительностью 1,5 мес., в 3 группе — данный симптом отсутствовал. Достоверных различий по частоте регистрации гепатомега-лии получено не было, однако у пациентов 1 группы было отмечено более выраженное увеличение печени, по сравнению с другими группами (р < 0,05), и составило 3,1 ± 0,3 см. Наряду с этими данными, у пациентов с СМУ-гепатитом в 75,0% случаев была отмечена спленомегалия. Как видно из данных таблицы 1, лишь у пациентов 1-ой группы регистрировалась гепатоспленомегалия в сочетании с геморрагическим синдромом, признаками портальной гипертензии и фиброза печени, что и определяло тяжесть текущего гепатита.

Анализ биохимических показателей выявил следующие достоверные изменения: выраженное повышение активности печеночных ферментов и в 1, и во 2 группах больных, однако во 2 группе преимущественно за счет АлАТ (табл. 2), тог-

да как в 1 группе цитолиз реализовался в виде увеличения уровня АсАТ, которое свидетельствовало о более глубоком поражении гепатоцитов. И лишь в 1 группе отмечалась выраженная гипербилирубинемия с превалированием конъю-гированной фракции в сочетании с холестазом (р < 0,05). При НСУ-инфекции цитолиз был умеренным, холестаз не регистрировался.

Концентрация общего белка достоверно различалась среди групп, в отличии от уровня сывороточного альбумина, однако средние их показатели не превышали нормальных значений.

Детям с высоким риском по развитию фиброза печени была выполнена пункционная биопсия печени и/или эластог-рафия печени, остальным — только эластография. Наличие фиброза печени, наряду с биохимическими маркерами хо-лестаза, указывало на тяжесть НГ, и было выявлено исключительно в 1 группе. Течение изолированного гепатита С, а

Таблица 2. Данные биохимических показателей у детей с неонатальными гепатитами в исследуемых группах

Показатели Группы больных НГ

1 группа СМУ п = 12 2 группа НСУ + СМУ, НСУ + НВУ п = 6 3 группа НСУ п = 12 Возрастные нормы

АлАТ, ед/л 211,0 ± 4,2 316,5 ± 8,6* 144,3 ± 3,1** 5,0—50,0

АсАТ, ед/л 322,0 ± 5,6 273,0 ± 7,6* 124,0 ± 1,8** 5,0—50,0

Общий билирубин, мкмоль/л 231,8 ± 3,6 9,2 ± 0,8* 5,7 ± 0,6 8,5—20,0

Конъюгированный билирубин, мкмоль/л 159,0 ± 3,2 1,9 ± 0,6* 2,3 ± 0,5** 2,1—5,0

Щелочная фосфатаза, ед/л 848,3 ± 6,4 139,0 ± 6,9* 169,8 ± 7,4** до 200,0

у-ГТП, ед/л 497,9 ± 5,8 29,8 ± 3,4* 20,7 ± 1,6** до 204,0

Общий белок, г/л 58,5 ± 0,8 64,6 ± 1,8* 69,6 ± 1,4** 47—65

Альбумины, % 55,6 ± 1,4 54,2 ± 0,9 55,3 ± 0,7 49—70

* — р1—2 достоверные отличия

также НСУ-гепатита в комбинации с СМУ-вирусной инфекцией характеризовалось отсутствием фибротических изменений в печеночной ткани. Исследования, проведенные ранее, показали, что у детей старшего возраста течение микст гепатита может быть легче, чем моногепатита за счет интерференции вирусов [14]. При НГ СМУ-этиологии фиброз был обнаружен в половине случаев со средним значением элас-тографии печени — 9,9 ± 1,0 кПа (табл. 1), что соответствовало выраженному фиброзу ^3) по шкале МЕТАУ^. Причем, у 50,0% детей был зарегистрирован минимальный и умеренный фиброз ^1 — 2), в то время как у остальных 50,0% — выраженный фиброз/цирроз печени ^3—4).

Выводы

1. В этиологической структуре НГ преобладали герпес-вирусная инфекция (40,0%) и НСУ-инфекция, которая протекала как изолировано (26,0%), так и в сочетании с другой ДНК-вирусной инфекцией (СМУ, НВУ) — (12,0%).

2. Антропометрические данные при родоразрешении и срок гестации имели достоверные различия во всех 3-х группах (р < 0,05), однако у детей с СМУ-гепатитом были худшими, что обусловлено более ранним сроком внутриутробного инфицирования и подтверждалось наличием пороков развития в 83,3%.

3. Анализ биохимических показателей у детей с НГ выявил выраженную цитолитическую активность. В 1-ой группе с моно СМУ-гепатитом цитолиз реализовался за счет повышения АсАТ в сочетании с холестазом, а во 2 — с микст гепатитом — за счет возрастания АлАТ, без холеста-за. У пациентов 3 группы с первично-хроническим гепатитом С отмечен лишь умеренный цитолиз в соотношении 1 : 1 (АлАТ : АсАТ) без холестаза. Нарушения белково-синте-тической функции печени на ранних этапах заболевания у пациентов с НГ не было зафиксировано.

4. Течение НГ СМУ-этиологии было более тяжелым и проявлялось длительной холестатической желтухой в 91,7% с развитием ахолии и уробилии у каждого третьего ребенка, гепато-, спленомегалией, формированием выраженного фиброза у 50,0% детей. В то время как у пациентов с НСУ-инфекцией и НСУ в сочетании с ДНК-инфекцией (СМУ, НВУ), фиброз печени зарегистрирован не был.

Литература:

1. Alterations of biliary biochemical constituents and cytokines in infantile hepatitis syndrome / Yan Ding et al. // World J Gastroenterol. — 2006. — 12 (43). — 7038—7041.

2. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in children with infant hepatitis syndrome / Li ZX et al. // World J. Gastroenterol. — 2006. — 12 (44). — P. 7155—7160.

3. Басараба Н.М. Врожденный гепатит: современные подходы к диагностике и пути профилактики // Перинатология и педиатрия — 2009. — № 4 (40). — С. 79—83.

4. Каганов Б.С. Детская гепатология. — М.: Издательство «Династия», 2009. — С. 440—451.

5. Bellomo-Brandao M.A. Clinical and laboratory evalution of 101 patients with intrahepatic neonatal cholestasis / M.A. Bellomo-Brandao, G. Porta, G. Hessel // Arg Gastroenterol. — 2008. — 45 (2). — P. 152—155.

6. McKiernan P. J. Neonatal cholestasis // Semin Neonatatol. — 2002.— 7: 153—165.

7. Клиника, диагностика и течение циррозов печени, не связанных с вирусными гепатитами, у детей / С.Б. Чуелов и др. // Детские инфекции. — 2006. — № 2. — С. 35—38.

8. Маянский А.Н. Инфекционные взаимоотношения в системе «мать-плод» // Вопр. диагностики в педиатрии. — 2009. — №4. — С. 12—19.

9. Савичева А.М. Перинатальные инфекции: алгоритмы диагностики и терапии // Мед.акад. журн. 2009. — Т. 9, № 1. — С. 66—71.

10. Принцип лабораторной диагностики у детей первого года жизни / А.Л. Мукомолова и др. // Журнал инфектологии. — 2009. — Т. 1, № 2. — С. 49.

11. Голобородько Н.В. Врожденный гепатит С: особенности вертикальной передачи, клинических проявлений и исходов: Авто-реф. дисс. ... к. м.н. — Минск, 2006.

12. Эластография печени в детской практике / Л.Г. Горячева и др. // Журнал инфектологии — 2009. — Т. 1, № 2/3. — С. 64—68.

13. Барычева Л.Ю. Особенности иммунной адаптации у детей раннего возраста с врожденной цитомегаловирусной инфекцией [Электронный ресурс] // Издательство «Медиа Сфера»,© 2005. — Режим доступа: http://www.mediasphera.ru/journals/detail/678/, свободный.

14. Горячева Л.Г., Шилова И.В., Мукомолова А.Л. Диагностика различных форм HCV-инфекции у детей // Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики: тез. докладов V НПК. — М., 2003. — С. 65—66.

Клинико-патогенетическое значение показателей иммунного статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей

В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова

Кафедра детских инфекционных болезней и эпидемиологии имени профессора С.Д. Носова (педиатрического факультета),

ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России

Обследовано 158 детей в возрасте до 18 лет, среди которых 100 пациентов с ХГВ и 58 с ХГС, у которых оценивали степень активности и фиброз печени. У 58 больных в динамике дополнительно определяли уровень вирусной нагрузки и показатели иммунного статуса — CD4+, CD8+, CD3+ Т-лимфоциты. Показано, что при хронических гепатитах В и С у детей могут формироваться иммунодефицитные состояния, значительно чаще встречающиеся у больных с ХГВ. В отличие от ХГС, при ХГВ наблюдается прямая зависимость частоты и степени выраженности иммунодефицита от уровня вирусной нагрузки, активности