СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,7-ДИЦИКЛОАЛКИЛ-4,9-ДИМЕТИЛ-2,3а,5а,7,8а,10а-ГЕКСААЗАПЕРГИДРОПИРЕНОВ
METHOD OF PRODUCING 2,7-DICYCLOALKYL-4,9-DIMETHYL-2,3A,5A,7,8A,10A-HEXAAZAPERHYDROPYRENES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1):
Интерес к полициклическим соединениям, в том числе производным пирена, вызван возможностью их использования в качестве эффективных лекарственных препаратов [S. Roknic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, Chemotherapy, 2000, 46, 143; A.D. Andricopolo, L.A. Muller, V.C. Filho, G.-N. R.J. Cani, R.A. Yunes, Farmaco, 2000, 55, 319], органических люминофоров [H.E. Katz, J. Johnson, A.J. Lovinger, W. Li, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7787], макрокомплексов с катионами переходных металлов [P.J. Stang, D.Н. Cao, S. Saito, and А.М. Arif, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 6273; P.J. Stang, B. Olenyuk, J. Fan, and A.M. Arif, Organometallics, 1996, 15, 904], а также потенциальных «строительных блоков» в супрамолекулярной химии [V. Balzani, A. Credi, S.J. Langford, F.M. Raymo, J.F. Stoddart, and M. Venturi, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3542].
Известен способ [A.V. Aksenov, I.V. Borovlev, I.V. Aksenova, S.V. Pisarenko, and D.A. Kovalev. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 707] получения 2,7-диазапирена (2) взаимодействием дигидроазафеналена с сим-триазином.
Известный способ не позволяет получать 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
Известен способ [М. Antoine, Н. Bernard, N. Kervareca, Н. Handel, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002, 2, 552] получения стереоизомерных тетраазапергидропиренов (3, 4) реакцией 1,4,5,8-тетраазадекалина с метил акрилатом.
Известный способ не позволяет получать 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] бис(пиперидинил)гексаазапергидропирена (5) трехкомпонентной конденсацией 4-аминопиперидина, параформальдегида и 1,4,5,8-тетраазадекалина в среде этанола в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.
Известный способ не позволяет получать 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
Известен способ получения [Elena В. Rakhimova, Rinat A. Ismagilov, Ekaterina S. Meshcheryakova, Leonard M. Khalilov, Askhat G. Ibragimov, Usein M. Dzhemilev. Tetrahedron Letters, 2014, 55, 46, 6367-6369.] 2,7-диалкил-2,3a,5a,7,8a,10а-гексаазапергидропиренов (6) взаимодействием N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламинов с 1,4,5,8-тетраазадекалином в присутствии катализатора на основе Sm.
Известный способ не позволяет получать 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).
2
3
2
2
2
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина общей формулы (RNCH), где R = циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, с 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином в присутствии катализатора NiGl⋅6HO, взятых в мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазин : 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин : NiCl⋅6HO = 2:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СНОН-НО. Выход 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (1) составляет 68-92%. Реакция протекает по схеме:
2,7-Дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинов и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина, взятых в мольном соотношении 2:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом не более 10%.
2
2
2
2
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора NiCl-6HO больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора NiCl⋅6HO менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СНОН-HO, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.
Существенные отличия предлагаемого способа:
3
2
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина и 1,4,5,8-тетраазадекалина под действием катализатора SmCl⋅6HO.
2
2
В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина под действием катализатора NiCl⋅6HO.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется примерами:
3
ПРИМЕР 1. Синтез 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазина : смесь 0.17 г (3 ммоль) циклопропиламина и 0.09 г (3 ммоль) параформа в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 60°С, экстрагируют CHCl, упаривают и выделяют 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазин.
ПРИМЕР 2. Синтез 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина : смесь 15 мл (2 ммоль) 1,2-диаминопропана и 6 мл (1 ммоль) глиоксаля в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 70°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. Выделяют 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин.
2
2
2
Пример 3. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.41 г (2 ммоль) 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазина в 10 мл метанола и 0.007 г (0.05 ммоль) NiCl⋅6НО, затем добавляют 0.17 г (1 ммоль) 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч и очищают колоночной хроматографией на SiO, выделяют 2,7-дициклопропил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирен с выходом 79%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
3
2
Все опыты проводили в среде СНОН-HO при комнатной температуре (~20°С).
1
1
1
13
13
1
2
4
3
Спектральные характеристики 2,7-дициклопропил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена: ( Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker. Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl.):
1
2
2
2
2
2
2
3
2
а
ab
2
b
2
а
ab
2
а
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.42-0.48 м (8Н, СН, Н-2', 2'', 3', 3''), 1.03 д (6Н, СН, Н-11, 12, J=7.5), 2.02 т (2Н, СН, Н-5, 10, J=13), 2.38-2.58 м (2Н, СН, H-5, 10; 6Н, СН, Н-1', 1'', 4, 9, 10b, 10с), 2.89 д (2Н, СН, Н-3, 8, J=12), 2.95 д (2Н, СН, Н-1, 6, J=12), 3.72 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12), 4.07 д (2Н, СН, H-3, 8, J=12).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 6.48 и 6.55 (С-2', С-2'', С-3', С-3''), 16.79 (С-11, С-12), 33.38 (С-1', С-1''), 51.60 (С-4, С-9), 56.39 (С-5, С-10), 71.17 (С-3, С-8), 74.40 (С-1, С-6), 82.67 (С-10b, С-10с).
oтн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 333 [М+Н](100).
Спектральные характеристики 2,7-дициклопентил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:
1
2
2
2
2
2
3
2
а
2
а
2
b
2
b
2
а
ab
2
b
2
а
ab
2
2
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.01 д (6Н, СН, Н-11, 12, J=7), 1.30-1.40 м (4Н, СН, Н-2', 2'', 5', 5''), 1.54-1.62 м (4Н, СН, Н-3', 3'', 4', 4''), 1.65-1.73 м (4Н, СН, Н-3', 3'', 4', 4''), 1.85-1.92 м (4Н, СН, H-2', 2'', 5', 5''), 1.97 т (2Н, СН, Н-5, 10, J=13), 2.35-2.48 м (2Н, СН, H-5, 10; 4Н, СН, Н-4, 9, 10b, 10с), 2.86 д (2Н, СН, Н-3, 8, J=12.5), 2.94 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12.5), 3.32-3.36 м (2H, СН, Н-1', 1''), 3.72 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12.5), 4.11 д (2Н, СН, H-3, 8, J=12.5).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 16.75 (С-11, С-12), 23.93 и 24,00 (С-3', С-3'', С-4', С-4''), 31.26 (С-2', С-2'', С-5', С-5''), 51.33 (С-4, С-9), 56.46 (С-5, С-10), 60.06 (С-1', С-1''), 69.87 (С-3, С-8), 73.41 (С-1, С-6), 82.62 (С-10b, С-10с).
oтн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 387 [M-H] (100).
Спектральные характеристики 2,7-дициклогексил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:
1
2
2
2
2
3
2
а
2
а
2
b
2
b
2
а
b
2
b
2
а
ab
a
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.02 д (6Н, СН, Н-11, 12, J=7.5), 1.08-1.18 м (6Н, СН, Н-2', 2'', 4', 4'', 6', 6''), 1.24-1.34 м (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5''), 1.62 уш. с (2Н, СН, H-4', 4''), 1.72-1.80 м (4Н, СН, H-3', 3'', 5', 5''), 1.93-2.03 м (6Н, СН, Н-5, 10; H-2', 2'', 6', 6''), 2.36-2.48 м (2Н, СН, H-5, 10; 4Н, СН, Н-4, 9, 10b, 10с), 2.80-2.86 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 2.88 д (2Н, СН, Н-3, 8, J=12.5), 2.96 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12,5), 3.80 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12.5), 4.19 д (2Н, СН, H-3, 6, J=12.5).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 16.72 (С-11, С-12), 25.34 и 25.38 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 26.09 (С-4', С-4''), 30.50 и 30.91 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 51.47 (С-4, С-9), 56.44 (С-5, С-10), 57.08 (С-1', С-1''), 61.71 (С-3, С-8), 71.15 (С-1, С-6), 82.84 (С-10b, С-10с).
oтн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 415 [M-H](100).
Спектральные характеристики 2,7-дициклогептил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:
1
2
2
2
2
2
3
2
а
2
а
2
b
2
b
2
a
ab
b
2
b
2
а
ab
2
а
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.01 д (6Н, СН, Н-11, 12, J=7.5), 1.35-1.45 м (4Н, СН, Н-3', 3'', 6', 6''), 1.47-1.57 м (12Н, СН, Н-4', 4'', 5', 5''; Н-2', 2'', 7', 7''), 1.59-1.69 м (4Н, СН, H-3', 3'', 6', 6''), 1.80-1.90 м (4Н, СН, H-2', 2'', 7', 7''), 2.00 т (2Н, СН, Н-5, 10, J=13), 2.37 уш. с (2Н, СН, H-10b, 10с), 2.39-2.49 м (2Н, СН, Н-4, 9; 2Н, СН, H-5, 10), 2.81 д (2Н, СН, Н-3, 8, J=12), 2.88 д (2Н, СН, Н-1, 6, J=12), 2.91-2.98 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 3.70 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12), 4.07 д (2Н, СН, H-3, 8, J=12).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 16.74 (С-11, С-12), 24.74 и 24.81 (С-3', С-3'', С-6', С-6''), 28.44 (С-4', С-4'', С-5', С-5''), 31.00 и 31.51 (С-2', С-2'', С-7', С-7''), 51.61 (С-4, С-9), 56.65 (С-5, С-10), 60.15 (С-1', С-1''), 68.45 (С-3, С-8), 71.58 (С-1, С-6), 82.67 (С-10b, С-10с).
oтн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 443 [М-Н] (100).
Спектральные характеристики 2,7-дициклооктил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:
1
2
2
2
2
2
3
2
а
2
b
2
b
2
а
ab
2
b
2
а
ab
2
а
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.01 д (6Н, СН, Н-11, 12, J=7.5), 1.40-1.60 м (20Н, СН, Н-2', 2'', 3', 3'', 7', 7'', 8', 8''; Н-4', 4'', 5', 5'', 6', 6''), 1.65-1.75 м (4Н, СН, H-3', 3'', 7', 7''), 1.78-1.88 м (4Н, СН, H-2', 2'', 8', 8''), 1.99 т (2Н, СН, Н-5, 10, J=13), 2.37 уш. с (2Н, СН, Н-10b, 10с), 2.40-2.50 м (2Н, СН, H-5, 10; 2Н, СН, Н-4, 9), 2.81 д (2Н, СН, Н-3, 8, J=12), 2.88 д (2Н, СН, Н-1, 6, J=12), 2.95-3.05 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 3.71 д (2Н, СН, H-1, 6, J=12), 4.09 д (2Н, СН, H-3, 8, J=12).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 16.74 (С-11, С-12), 24.48 (С-3', С-3'', С-7', С-7''), 26.13 (С-5', С-5''), 27.25 и 27.31 (С-4', С-4'', С-6', С-6''), 29.06 и 29.38 (С-2', С- 2'', С-8', С-8'') 51.58 (С-4, С-9), 56.65 (С-5, С-10), 58.33 (С-1', С-1''), 68.40 (С-3, С-8), 71.61 (С-1, С-6), 82.71 (С-10b, С-10с).
oтн
+
+
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %):511 [М+К](100), 495 [M+Na] (50), 471 [М-Н] (10).
Спектральные характеристики 2,7-дибицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:
1
3
2
а
2
b
2
a
2
b
2
а
2
b
2
b
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.95-1.12 м (6Н, СН, Н-11, 12; 6Н, СН, Н-3', 3'', 6', 6'', 7', 7''), 1.30-1.55 м (10Н, СН, H-3', 3'', 6', 6'', 7', 7''; Н-5', 5''), 1.92-2.04 м (2Н, СН, H-5, 10), 2.24 уш. с (2Н, СН, Н-4', 4''), 2.30 уш. с (2Н, СН, Н-2', 2''), 2.60-2.78 м (2Н, СН, H-5, 10; 4Н, СН, Н-4, 9, 10b, 10с), 2.70-2.82 м (2Н, СН, Н-1', 1''; 4Н, СН, Н-1, 3, 6, 8), 3.70-3.82 м (2Н, СН, H-1, 6), 4.12-4.20 м (2Н, СН, H-3, 8).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 16.80 (С-11, С-12), 27.66 (С-6', С-6''), 28.40 (С-7', С-7''), 35.21 (С-3', С-3''), 36.31 (С-4', С-4'') 37.45 (С-5', С-5''), 38.40 (С-2', С-2''), 51.53 (С-4', С-9), 56.58 (С-5, С-10), 62.57 (С-1', С-1'') 68.82 (С-3, С-8), 72.64 (С-1, С-6), 82.56 (С-10b, С-10с).
oтн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 439 [М-Н] (100).