Влияние адипокинов на углеводный обмен и сердечно-сосудистую систему

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД

Влияние адипокинов на углеводный обмен и сердечно-сосудистую систему

Снежицкий В.А., Давыдчик Э.В., Никонова Л.В.

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь

Snezhitskiy V.A., Davydchyk E.V., Nikonova L.V.

Grodno State Medical University, Belarus

The influence of adipokines on carbohydrate metabolism and the cardiovascular system

Резюме. В настоящее время установлена роль ожирения в инициации развития кардиоваскулярных факторов риска, а также определена патогенетическая основа негативного воздействия ожирения на структурно-функциональную активность сердца и сосудов. Жировая ткань выступает в роли эндокринно активного органа, секретирующего ряд факторов, объединяемых общим названием - адипокины. В обзоре представлены основные свойства адипокинов, а также их взаимосвязь с углеводным обменом и сердечно-сосудистой системой.

Ключевые слова: адипокины, белок, стимулирующий ацетилирование, висфатин, ишемическая болезнь сердца, ожирение, резистин, сахарный диабет 2 типа.

Медицинские новости. — 2015. — №8. — С. 4—7. Summary. The obesity role in initiation of development of cardiovascular risk factors is established nowadays, and also the pathogenetic basis of negative impact of obesity on structurally functional activity of heart and vessels is defined. Fat tissue acts as endocrine and active body, secreting a number of factors united by the general name - adipokines. The main properties of adipokines and also their interrelation with a carbohydrate exchange and cardiovascular system are presented in this review.

Keywords: adipokines, protein stimulating acylation, visfatin, coronary heart disease, obesity, resistin, diabetes mellitus type 2. Meditsinskie novosti. - 2015. - N8. - P. 4-7.

ахарный диабет (СД) представляет ческая основа негативного воздействия

С собой глобальную проблему для здравоохранения всех стран мира и для пациентов всех возрастов. СД - тяжелое инвалидизирующее заболевание, которое отмечается у 3-30% населения экономически развитых и развивающихся стран. СД - один из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с СД 2 типа по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений и, соответственно, по стратегии лечения приравнены к больным, перенесшим инфаркт миокарда или имеющим ишемическую болезнь сердца (ИБС).

Основной причиной увеличения частоты СД является возросшая распространенность избыточной массы тела и ожирения. Ожирение сопровождается развитием артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, ИБС, болезней желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата. Избыточное накопление интраабдоминального жира связано с более высоким риском метаболических расстройств и сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем подкожное накопление жира [7, 12, 67]. Жировая ткань выступает в роли эндокринно активного органа, секретирующего ряд факторов, объединяемых общим названием - адипокины [13, 40]. Ожирение является препятствием на пути эффективного лечения большинства хронических неинфекционных заболеваний, включая сердечно-сосудистые. Установлена роль ожирения в инициации развития кардиоваскулярных факторов риска, а также определена патогенети-

ожирения на структурно-функциональную активность сердца и сосудов [5]. Жировая ткань является локусом воспаления, где возникает активация рецепторов TLR (Toll-like receptors) липополисахаридами, повышается продукция провоспалитель-ных цитокинов, что является одним из патогенетических звеньев развития сердечно-сосудистой патологии, СД 2 типа у больных с ожирением. Исследователи продолжают поиск механизмов снижения кардиоваскулярного риска у лиц с ожирением [6].

Жировая ткань

В организме человека присутствует белая и бурая жировая ткань, причем преобладает белая жировая ткань. Разные типы жировой ткани имеют структурные и функциональные особенности. Адипоцит белой жировой ткани содержит внутри себя один большой жировой пузырь, занимающий практически всю площадь клетки, с ядром на периферии. Основные задачи белой жировой ткани - сохранение энергии в виде триглицеридов и регуляция энергетического баланса, а также теплоизоляция, создание механической защиты вокруг органов в виде жировой подушки, эндокринная функция. В адипоцитах бурой жировой ткани имеется несколько небольших жировых капель и множество митохондрий, содержащих железо (в ци-тохромах) и окрашивающих жировую ткань в бурый цвет. Бурая жировая ткань хорошо иннервируется симпатическими нервами, особенно Р3-адренорецепторами, прямая стимуляция которых обеспечивает произ-

водство тепла. Мутация гена, кодирующего Р3-адренорецепторы, опосредует индуцированный катехоламинами термо-генез в бурой жировой ткани и может быть одной из причин нарастания массы тела. Функция бурой жировой ткани - это генерация энергии в виде тепла (термогенез, часть механизма терморегуляции).

Жировую ткань различают по анатомическому расположению, биохимическим и метаболическим эффектам. Бурый жир в подкожно-жировой клетчатке в организме распределен равномерно с преобладанием в периферической зоне (в области ягодиц и бедер). Для белой жировой ткани висцеральной локализации характерно неравномерное распределение с избыточным отложением жира в области верхней половины туловища и на животе (внутриабдо-минальный висцеральный жир - в сальнике, брыжейке, ретроперитонеальной области), а также во внутренних органах, включая сердце, почки и печень (внеабдоминальные отложения висцерального жира). Висцеральный жир, являясь гормонально активным, выполняет в организме комплексную роль: секретирует эстрогены (ароматаза адипоци-тов способствует синтезу эстрогенов из над-почечниковых андрогенов), ангиотензиноген, простагландины, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин-6 (11-6), лептин, резистин, адипонектин, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1), ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 (ИтАП-1), фибриноген. Один из итогов действия биологических веществ - развитие у пациента, страдающего ожирением, сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 8 • 2015

лежат процессы атеротромбогенеза, и нарушения метаболических процессов в организме.

Жировая ткань сердца разделяется на эпикардиальный жир - висцеральный слой перикарда и перикардиальный жир -париетальный слой перикарда. Эпикарди-альный жир покрывает поверхность обоих желудочков сердца и составляет лишь 20% от их общей массы. Эпикардиальный жир обладает метаболической активностью, кровоснабжение происходит за счет ветвей коронарных артерий. В физиологических условиях эпикардиальный жир действует как буферная система, абсорбируя свободные жирные кислоты и защищая сердце от их высокой концентрации. Эпикардиальный жир служит локальным источником энергии, активно секретируя СЖК в период повышенной потребности в них миокарда, особенно при запуске ишемического каскада. Эпикардиальный жир имеет высокую скорость поглощения жирных кислот относительно других зон депонирования жира. С одной стороны, повышенный объем эпикардиального жира может подавлять токсическое влияние избыточного количества свободных жирных кислот, мешающих генерации импульсов и распространению сократительных циклов сердца. С другой стороны, обсуждается значение эпикардиального жира как важного источника продукции биологически активных адипокинов, участвующих как прямо, так и опосредованно в регуляции метаболических процессов, содействующих развитию АГ ремоделированию сердца, воспалению, атеротромбогенезу, инсулинорезистентности [5, 20, 33, 42].

Висфатин

Висфатин был выделен в 2004 г. группой японских исследователей как гормон, который продуцируется преимущественно висцеральной жировой тканью и обладает инсулиномиметическими свойствами. В меньшей концентрации висфатин синтезируется в скелетных мышцах и в печени. A. Fukuhara с соавт. обнаружили, что ранее идентифицированный фактор роста предшественников В-лимфоцитов (PBEF - pre-B cell colony-enhancing factor), синтезируемый в костном мозге, печени и скелетных мышцах, высоко экс-прессируется в висцеральной жировой ткани и обладает инсулиномиметическими свойствами [11, 34, 60]. Висфатин - белок с молекулярной массой 52 кДа, с кристаллической структурой, циркулирующий в кровотоке в виде мономерных и димерных форм и обладающий свойствами цитокина и фермента, участвующего в биосинтезе никотинамид-аденин-динуклеотида, вслед-

ствие чего еще одно из названий этого вещества - никотинамид-фосфорибозил-трансфераза (Nampt). Nampt синтезирует мононуклеотид никотинамида (NMN), необходимый для функционирования пути биосинеза NAD+ и активации SIRT 1 (Sirtuin 1) [3, 11, 41, 49, 59, 74]. SIRT 1 служит функциональным регулятором транскрипционной программы митохондриального окисления жирных кислот и контролирует экспрессию адипонектина. Известно, что SIRT 1 и висфатин способствуют увеличению продолжительности жизни путем усиления компенсаторных ответов клетки на стресс, в том числе на окислительный стресс, развивающийся в результате нарушений метаболизма жирных кислот [57, 72].

Важный физиологический эффект висфатина - снижение уровня глюкозы в крови, действие висфатина подобно действию инсулина. Висфатин связывает рецептор инсулина и активирует его, в частности висфатин стимулирует фос-форилирование субстратов рецептора инсулина IRS-1 (Insulin receptor substrate 1) и IRS-2 (Insulin receptor substrate 2) [3, 34, 75]. Однако влияние висфатина на общее состояние больных с метаболическим синдромом нельзя назвать однозначно положительным. В одном из недавних исследований было показано, что висфатин активирует лимфоциты человека, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов IL-1p, TNFa и IL-6, а также синтез кости-мулирующих трансмембранных молекул CD54, CD40 и CD80 [54]. Некоторые часто встречающиеся в популяции варианты гена PBEF1, кодирующего висфатин, влияют на патофизиологию ожирения и СД 2 типа, в том числе на концентрации инсулина и глюкозы в сыворотке крови, а также пропорцию аполипопротеина В в составе липопротеинов очень низкой плотности [19]. Минорный аллельный вариант -948С>А гена PBEF1 ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа и более высокими уровнями сывороточных маркеров воспаления у здоровых лиц с нормогликемией [81]. Несмотря на относительно четкие генетические тенденции, многочисленные попытки анализа корреляций содержания висфатина в сыворотке крови и различных количественных параметров метаболического синдрома, а также сопровождающих заболеваний дали противоречивые результаты. Например, исследования индийской популяции показали, что у больных СД 2 типа уровень висфатина в сыворотке крови значительно выше, чем у здоровых лиц, однако после того, как были приняты во внимание индекс массы тела и объем талии, вышеуказанная

корреляция потеряла значимость [61]. В другом исследовании, направленном на изучение эффектов переедания, регрессионный анализ позволил выявить корреляцию уровня висфатина в сыворотке крови с концентрацией жирных кислот, измеренной натощак. Было показано, что концентрация висфатина в результате переедания снижается, однако ассоциации концентрации висфатина и параметров метаболизма глюкозы выявлено не было. Исследование, проведенное на материале больных ожирением, подвергшихся гастропластике, показало, что резкая потеря веса сопровождается повышением концентрации вис-фатина в крови и снижением устойчивости к действию инсулина. Также известно, что высокий уровень висфатина указывает на повышенный уровень растворимого маркера повреждения эндотелия VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1) [3, 43, 63, 69]. Концентрация висфатина в плазме относительно невысока и по отношению к циркулирующему инсулину составляет около 3-10%. На сегодняшний день нет единого представления о физиологической и патофизиологической роли висфатина, однако данные последних исследований позволяют предположить вовлеченность этого адипокина в патогенез развития связанных с ожирением метаболических нарушений [11, 15, 65].

Резистин

В 2001 г. группа ученых Пенсильванского университета, исследуя гены, задействованные в процессе дифференцировки адипоцитов, обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, или адипоцит-специфическим секреторным фактором (ADSF/FIZZ3) -«гормоном инсулинорезистентности». У здоровых людей без ожирения и инсу-линорезистентности уровень резистина в плазме составляет 7,3-21,3 нг/мл [12, 66, 67]. Резистин - богатый цистеином пептид с молекулярной массой 12,5 кДа, принадлежит к семейству резистиноподобных молекул, состоит из 114 аминокислотных остатков. Ген резистина локализуется на хромосоме 19р13.3. Резистин секрети-руется как преадипоцитами, так и адипо-цитами. Высокий уровень экспрессии и секреции резистина отмечен в костном мозге и периферических мононуклеарных клетках. Несколько ниже уровень экспрессии резистина в легких, плаценте и b-клетках поджелудочной железы [7, 51, 56, 68, 79]. Обмен резистина зависит от нутритивного и гормонального статуса. Подобно глюкозе и инсулину, уровень резистина низкий натощак и повышается после приема пищи. Секрецию резистина

№ 8•2015

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

повышают катехоламины, гормон роста и эндотелин-1. Концентрация резистина в тканях уменьшается под влиянием инсулина, ФнО-а и дексаметазона. Повышение уровня резистина происходит под влиянием половых гормонов, гипергликемии и провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-10) [7, 21, 35, 58]. Резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, является антагонистом инсулина. Было изучено влияние распределения жировой ткани на уровень резистина в плазме крови. Показано, что при абдоминальном ожирении уровень резистина значимо выше. M.S. Burnett и со-авт. опубликовали данные исследования, проведенного в популяции американских индейцев, согласно которым уровень циркулирующего резистина можно рассматривать как прогностический маркер развития ожирения, нарушения чувствительности тканей к инсулину и СД 2 типа. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний [12, 26, 50]. В работе Y Takata с соавт. выявлена положительная корреляция уровня резистина и артериального давления у больных СД 2 типа. При множественном регрессионном анализе данных было установлено, что повышенный уровень резистина является независимым фактором риска развития артериальной гипертензии у больных СД 2 типа. В настоящее время активно исследуется влияние резистина на механизмы воспаления и развитие атеросклероза [12, 53, 70]. Уровень резистина в плазме крови имеет прямую ассоциацию с проатерогенными воспалительными маркерами. Высокая концентрация резистина в плазме крови связана с повышением С-реактивного белка, липопротеидов низкой плотности, а также с развитием ИБС. В качестве подтверждения данной гипотезы следует рассматривать тот факт, что пациенты с ранним развитием ИБС имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интакт-ными коронарными артериями (по данным ангиографии). Также обнаружена связь повышенной концентрации резистина в крови с увеличением риска развития инфаркта миокарда [12, 16, 32, 45, 55].

Апелин

В 1998 г. был открыт и синтезирован вазоактивный адипокин апелин, биологические эффекты которого интенсивно исследуются. Апелин - пептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков,

идентифицированный как эндогенный лиганд для ангиотензинподобных ре-цепторов-1 APJ. Апелин и его рецептор секретируются эндотелиальными клетками и адипоцитами, а также несколькими тканями человека, включая головной мозг, сердце и легкие [2, 4, 6, 46]. Ген апелина кодирует образование препропротеина, состоящего из 77 аминокислотных остатков и содержащего сигнальный участок в ^терминальном регионе молекулы. После транслокации в саркоплазматический ретикулум и отсоединения сигнального протеина (проапелин-55) из пропротеи-на, состоящего из 55 аминокислотных остатков, образуются несколько активных фрагментов: апелин-36 (пептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков, сформированный из последовательности 42-77), апелин-17 (пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков, сформированный из последовательности 61-77) и апелин-13 (пептид, состоящий из 13 аминокислотных остатков, сформированный из последовательности 65-77) [4, 18, 29, 52].

Рецепторы к апелину имеются во многих органах и тканях, таких как сердце, легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, надпочечники, артерии и вены, а также костной ткани [4, 47, 73, 76]. Биологическим эффектом обладает циркулирующая форма апелин-36. Секреция апелина-36 имеет фазовый характер. В физиологических условиях увеличение секреции пептида наблюдается при гиперинсулинемии, а также при употреблении пищи, богатой свободными жирными кислотами и триглицеридами. Снижение концентрации апелина-36 происходит при голодании. Необходимо отметить, что точный биологический эффект апелина не совсем ясен. Некоторые исследователи рассматривают его как один из медиаторов контроля дифференциации и роста тканей [4, 22, 27]. Так, APJ-рецепторы экспрессируются еще в пренатальный период на поверхности многих клеток различных тканей. Полагают, что присутствие APJ-рецепторов обусловливает эффективность эмбриогенеза, регулирует миграцию прогениторных клеток и их диффе-ренцировку в кардиомиоциты. В постнаталь-ный период кардиомиоциты сохраняют достаточно высокую экспрессию APJ-рецепторов, обеспечивающих возможность регуляции контрактильной функции вне рецепторов симпатоадреналовой и ренин-ангиотензи-новой систем. Так, в экспериментальных условиях продемонстрированы позитивный инотропный и вазодилатирующий эффекты апелина. Вазодилатирующий эффект реализуется через NO-зависимые механизмы стимуляции APJ-рецепторов [4, 17, 23, 44, 46, 62, 71].

Некоторые исследователи полагают, что апелин можно рассматривать как своеобразный функциональный антагонист периферических эффектов ангиотен-зина II. Полагают, что апелин оказывает кардиопротекторный эффект при формировании инфаркта миокарда за счет индукции фосфорилирования и активации ключевых ферментов внутриклеточной системы RlSK (Reperfusion Injury Salvage Kinase), препятствующей ишемическому и реперфузионному повреждению ферментов дыхательной цепи митохондрий и компонентов мембран последних, включая митохондриальные поры [4, 38, 39, 64]. Апелин предотвращает открытие пор и сохраняет структуры митохондрии в период «ишемия - реперфузия». Существуют данные и о том, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью циркулирующий уровень апелина достоверно ниже, чем у здоровых лиц, независимо от функционального класса сердечной недостаточности, возраста, гендерной принадлежности и величины фракции выброса левого желудочка. Эти сведения позволяют использовать содержание апелина в качестве маркера дисфункции миокарда различной этиологии. Таким образом, апелин расценивают как потенциальный маркер сердечно-сосудистого и метаболического риска, однако его диагностическая и прогностическая ценность изучена лишь частично и требует продолжения исследований в этом направлении [4, 22, 31, 80].

Повышение уровня апелина наблюдается у пациентов с метаболическим синдромом, СД 2 типа, гиперлипидемией, абдоминальным ожирением. Полагают, что у пациентов с метаболическим синдромом избыточный уровень апелина на 80% обусловлен активной продукцией и секрецией адипоцитами. При этом апелин обеспечивает повышение утилизации глюкозы тканями за счет фосфорилирования компонентов инсулинзависимого транспорта, таких как Akt-сигнальная система. Уровень апелина существенно возрастает после нагрузки глюкозой у здоровых лиц, у пациентов с инсулинорезистентностью и СД 2 типа, а также у больных с ожирением без сопутствующего СД [4, 25, 30, 48, 77]. Апелин непосредственно способствует усвоению глюкозы через АМФ протеинкиназ-ный путь и eNOS. Пептид угнетает липолиз за счет регулирования фосфорилирования гормончувствительной липазы, уменьшая высвобождение свободных жирных кислот в кровоток, способствуя повышению чувствительности к инсулину. Учитывая то, что путь APJ - АМФ - eNOS наиболее

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 8 • 2015

6

изучен, обращают на себя внимание также и другие патогенетические особенности активности апелина.

Апелин ингибирует активность NFkB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) путем взаимодействия между APJ и рецепторами ангиотензина II 1-го типа. Угнетение активности NFkB приводит к ингибированию TNFa-зависимой инсулинорезистентности. Исследование эффектов апелина на инсулинзависимое поглощение глюкозы на модели культивированных адипоцитов также подтвердило эту идею [6, 28, 78, 82].

Бычий сывороточный альбумин

В жировой ткани также секретируется белок, стимулирующий ацетилирование (БСА - бычий сывороточный альбумин, или ASP - acylation stimulating protein, или C3 adesArg). БСА является липогенным адипоцитокином и представляет собой комплекс, состоящий из компонентов альтернативного пути образования факторов комплемента. Считается, что БСА образуется в результате взаимодействия нескольких факторов комплемента, таких как фактор С3, фактор В и фактор D (адипсин, или БЦА). Роль и биологическое значение БСА интенсивно изучаются. Показано, что липопротеины, и в частности уровень хиломикронов, вызывают увеличение высвобождения БСА. У человека содержание БСА в сыворотке крови имеет обратную корреляционную зависимость с распределением глюкозы в организме в условиях эугликемической клэмп-методики. Это может свидетельствовать о его роли в формировании чувствительности тканей к инсулину. БСА вовлечен в обмен жиров (ингибирует гормон-чувствительную липазу, повышает диацилглицеринтрансферазу и эстерификацию жирных кислот, синтез три-глицеридов, увеличивая их депонирование в жировых депо) и углеводов (увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями и ускоряет транслокацию глюкозных транспортеров к периферии клетки). Хотя эти эффекты проявляются независимо, они дополняют действие инсулина. Концентрация БСА в сыворотке крови повышена у больных, страдающих ожирением, СД 2 типа и ИБС. ASP увеличивает базальную и стимулированную секрецию инсулина [9, 36, 37].

Таким образом, проведенные клинические и научные исследования свидетельствуют, что именно адипокины обеспечивают взаимосвязь между развитием сердечно-сосудистой патологии и нарушением обмена веществ, объединяя в единый симптомокомплекс ожирение, гиперлипидемию, нарушение углеводного обмена, АГ и ИБС.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Алексеева Л.Л., Гольдфарб Л.Г и др. // Вестн. Северо-Восточного федерал. ун-та им. М.К.Аммосова. - 2011. - Т.8, №3. - С.27-30.

2. Бабак О.Я, Колесникова Е.В. // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - №5 (49). - С.5-12.

3. Баранова А.В. // Генетика. - 2008. - Т.44, №10. -С.1338-1355.

4. БерезинА.Е. // Укр. кардюл. журн. - 2012. - №5. -С.107—111.

5. Бубнова М.Г. // РМЖ. - 2014. - №2. - С.116.

6. Демиденко А.В. // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №8. -С.44-48.

7. Журавлева Л.А., Сокольникова Н.В. // Фармакотерапия. - 2014. - №5-6. - С.10-15.

8. Залюбовская Е.И., Борзова Ю.Ю. и др. // Лки Украни. - 2014. - №2 (19). - С.74-79.

9. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. // Лечащий врач. - 2010. - №11. - С.1-8.

10. Косыгина А.В., Сосунов В.В. и др. // Клинич. эндокринология. - 2010. - №6. - С.3-8.

11. Косыгина А.В, Сосунов В.В. и др. // Ожирение и метаболизм. - 2010. - №4. - С.20-23.

12. Пашенцева А.В. // Ожирение и метаболизм. -2012. - №1. - С. 14-18.

13. Стилиди М.И. // Таврический мед.-биол. вестн. -2012. - Т.15, №2, ч.3 (58). - С.228-233.

14. Теряева Н.Б. // Креативная кардиология. -

2007. - №1-2. - С.20-25.

15. Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. // Соврем. пробл. науки и образования. - 2013. - №6. - С.1-8.

16. Al-Daghi N, Chetty R. et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2005. - V.5. - P.10.

17. Ashley E.A., Powers J, Chen M. // Cardiovasc. Res. - 2005. - V65 (1). - P.73-82.

18. Atemoto K, Hosoya M, Habata Y// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - V251 (2). - P. 471-476.

19. Bailey S.D., Loredo-Osti J.C, Lepage P. // Diabetes. - 2006. - V55 (10). - P.2896-2902.

20. Baker A.R., Silva N.F, Quinn D.W. // Cardiovasc. Diabetol. - 2006. - V.13. - P.1.

21. Barnes K.M., Miner J.L. // Curr. Protein Pept. Sci. -

2009. - V10 (1). - P.96-107.

22. Barnes G, Japp A.G., Newby D.E. // Heart. -

2010. - V96. - P.1011-1016.

23. Berry MI, Pirolli TJ, Jayasankar V // Circulation. -

2004. - V110. - P.187-193.

24. Blatter M.C., James R.W., Messmer S. // Eur. J. Biochem. - 1993. - V.211. - P.832-839.

25. Boucher J, Masri B, Daviaud D. // Endocrinology. -

2005. - V146. - P.1764-1771.

26. Burnett M.S., Devaney J.M, Adenika R.J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V91 (1). - P.64-68.

27. CoxC.M. // Dev. Biol. - 2006. - V296 (1). - P.177-189.

28. Chun H.J., Ali Z.A, Kojima Y // J. Clin. Invest. -

2008. - V118 (10). - P.3343-3354.

29. Devic E, Paquereau L, Vernier P. // Mech. Dev. -1996. - V59 (2). - P.129-140.

30. Dray C, Knauf C, Daviaud D. // Cell. Metab. -

2008. - V8. - P.437-445.

31. Foldes G, Szokodi I. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - V308. - P.480-485.

32. Frankel D.S., Vasan R.S. et al. // J. Am. Coll. Cardiol.

2009. - V53 (9). - P.754-762.

33. Frunbeck G, Gomez-AmbrosiJ. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - V280. - P.827-847.

34. Fukuhara A., Matsuda M, Nishizawa M. // Science. - 2005. - V.307 (5708). - Р.426-430.

35. GerberM, Battner A, SeidelB.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - V90. - P.4503-4509.

36. Havel P.J. // Curr. Opin. Lipidol. - 2002. - V13. -

P 51_59

37. Havel P.J. // Diabetes. - 2004. - V52. - P.143-151.

38. Ishida J, Hashimoto T., Hashimoto Y // J. Biol. Chem. - 2004. - V279 (25). - P.26274-26279.

39. Jia YX, Pan C.S., Zhang J. // Regul. Pept. - 2006. -V133. - P.147-154.

40. Kershaw E.E., Flier J.S. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V89. - P.2548-2556.

41. Kim M.K, Lee J.H., Kim H. // J. Mol. Biol. - 2006. -V362. - P.66-77.

42. Kremen J, Dolinkova M, Krajickova J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V91. - P.4620-4627.

43. Krzyzanowska K, Mittermayer F, Krugluger W. II Obesity (Silver Springs ). - 2006. - V14 (11). - P.1886-1889.

44. Kuba K, Zhang L, Imai YII Circ. Res. - 2007. -V101 (4). - P.32-42.

45. Kunnaii A, Ukkola O. et al. II J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V91 (7). - P.2755-2760.

46. Lee D.K, Cheng R, Nguyen T. II J. Neurochem. -

2000. - V.74 (1). - P.34-41.

47. Lee D.K., George S.R, O'Dowd B.F II Trends Pharmacol. Sci. - 2006. - V27 (4). - P.190-194.

48. Li L, Yang G, Li Q. II Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2006. - V114. - P.544-548.

49. Martin P.R., Shea R.J., Mulks M.H. II J. Bacteriol. -

2001. - V.183. - P.1168-1174.

50. McTernan C.L, McTernan P.G, Harte A.L. II Lancet. - 2002. - V.36. - P.46-47.

51. Minn A.H, Patterson N.B, Pack S. II Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - V.310. - P.641-645.

52. Mesmin C, Dubois M, BecherF II Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2010. - V.24 (19). - P.2875-2884.

53. Mojiminiyi O.A., Abdella N.A. II Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2007. - V67 (2). - P.215-225.

54. Möschen A.R., Kaser A, Enrich B. II J. Immunol. -

2007. - V.178 (3). - P.1748-1758.

55. Osawa H, Doi Y, Makino H, Ninomiya T. et al. II Cardiovasc. Diabetol. - 2009. - V.18 (8). - P.60.

56. Patel L, Buckels A.C., Kinghorn I.J. II Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - V300. - P.472-476.

57. Qao L, Shao J. II J. Biol. Chem. - 2006. - V281 (52). - P.39915-39924.

58. Rajala MWI, Lin Y, Ranaletta M. II J. Clin. Invest. -

2008. - V111. - P.225-230.

59. Rongvaux A., Shea R.J, Mulks M.H. et al. II Eur. J. Immunol. - 2002. - V32. - P.3225-3234.

60. Samal B. II Mol. Cell. Biol. - 1994. - V14 (2). -P.1431-1437.

61. Sandeep S, Velmurugan K et al. II Metabolism. -2007. - V.56 (4). - P.565-570.

62. Scott IC, Masri B, D'Amico L.A. II Dev. Cell. -

2007. - V.12 (3). - P.403-413.

63. Smith J, Al-Amri M, Sniderman A., Cianflone K. II Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2006. - V65 (5). - P.667-672.

64. Smith C.C., Mocanu M.M., Bowen J. II Cardiovasc. Drugs Ther. - 2007. - V21. - P.409-414.

65. Sommer G. II Clinical Science. - 2008. - V115. -P.13-23.

66. StejskalD, Proskova J, Adamovska S. II Biomed. Papers. - 2002. - V146 (2). - P.47-49.

67. Steppan C.M, Bailey SI, Bhat S. II Nature. -2001. - V.409. - P.307-312.

68. Steppan C.M, Lazar M.A. II J. Intern. Med. -

2008. - V255. - P.439-447.

69. Sun G, Bishop J, Khaiiii S. II Am. J. Clin. Nutr. -2007. - V.85 (2). - P.399-404.

70. Takata Y, Osawa H, Kurata M. et al. II Hypertension. - 2008. - V.51 (2). - P.534-539.

71. Tatemoto K, Takayma K, Zou M.X. II Regul. Pept. -2001. - V.99 (2-3). - P.87-92.

72. Van der VeerE, Ho C, O'neilC. II J. Biol. Chem. -2007. - V.282 (15). - P.10841-10845.

73. Wang G, Anini Y, Wei W. II Endocrinology. -2004. - V145 (3). - P.1342-1348.

74. Wang T., Zhang X, Bheda P. et al. II Nat. Struct. Mol. Biol. - 2006. - V.13. - P.661-662.

75. Xie H, Tang SX, Luo X.H. II Calcif. Tissue Int. -2007. - V.80 (3). - P.201-210.

76. Xie H, Tang SX, CuiR.R. II Regul. Pept. - 2006. -V134 (2-3). - P.118-125.

77. Yue P., Jin H, Aillaud-Manzanera M. II Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2009. - V.298. -P.59-67.

78. Yue P., Jin H, Xu S. II Endocrinology. - 2011. -V152 (1). - P.59-68.

79. Yura S., Sagawa N, Itoh H. II J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - V88. - P.1394-1397.

80. Zeng X.J., Zhang L.K, Wang H.X. II Peptides. -

2009. - V30. - P.1144-1152.

81. Zhang YX, Gottardo L., Thompson R. II Obesity (Silver Springs ). - 2006. - V14 (12). - P.2119-2126.

82. Zhu S., Sun F, Li W. II Mol. Cell. Biochem. - 2011. -V353 (1-2). - P.305-313.

Поступила 19.05.2015 г.