СРЕДСТВА ПОДДЕРЖАНИЯ ИНДУЦИРОВАННОЙ РЕМИССИИ
METHOD FOR MAINTAINING INDUCED REMISSION

Область применения
Настоящее изобретение касается терапевтических средств поддержания ремиссии при иммунных заболеваниях, а также терапевтического способа поддержания ремиссии с их помощью.
Предпосылки настоящего изобретения
Лечение иммунных заболеваний, типа ревматоидного артрита, в последние годы претерпело значительные изменения, а сама стратегия лечения была обновлена. Такие изменения в действительности вызваны изобилием противоревматических средств (типа метотрексата) с очень высокими клиническими эффектами, а также введением биологических препаратов, которые имеют эпохальное клиническое воздействие, а также эффекты подавления любых повреждений суставов. Однако после ремиссии подобных заболеваний будет почти невозможно прервать лечение, и, следовательно, введение этих средств даже после терапевтически индуцированной ремиссии должно быть продолжено.
Более того, противоревматические средства, типа метотрексата, часто могут вызывать серьезные побочные действия, и поэтому страдающие такими заболеваниями пациенты должны регулярно проходить медицинское обследование. С другой стороны, биологические средства обычно вводят внутривенно или подкожно, и поэтому их применение не является предпочтительным с точки зрения качества жизни пациентов.
В частности, патентный документ 1 раскрывает применение диарилсульфида или диарилового эфира, имеющего структуру 2-амино-1,3-пропандиола, в качестве средства для лечения адъювант-индуцированного артрита.
Однако в патентном документе 1 диарилсульфид или диариловый эфир, имеющий структуру 2-амино-1,3-пропандиола, используют в сочетании с противовоспалительным средством типа метотрексата, а патентный документ 1 совсем не раскрывает идею, что указанное противовоспалительное средство заменяют диарилсульфидом или диариловым эфиром даже после того, как ремиссия иммунного заболевания достигнута.
Предыдущая патентная литература
Патентный документ 1: WO 2006/009092
Краткое содержание задач, которые должно решить настоящее изобретение
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение такого способа поддержания индуцированной ремиссии иммунного заболевания, который способен существенно снизить любые серьезные побочные эффекты, а также снизить испытываемые пациентом нагрузки.
Средства решения этих задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивное изучение для того, чтобы достичь указанных выше целей. Ими было обнаружено, что любая рекурренция специфического иммунного заболевания пациента, при котором указанная ремиссия была индуцированной, можно подавить благодаря применению агониста рецептора сфингозин-1-фосфата. Этот факт завершил настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается средства поддержания ремиссии после терапии, которая индуцировала эту ремиссию у страдающего аутоиммунным заболеванием пациента путем применения биологического средства или подавляющего синтез нуклеиновой кислоты агента, который в качестве эффективного компонента содержит агонист рецептора сфингозин-1-фосфата.
Эффекты настоящего изобретения
Таким образом, настоящее изобретение должно обеспечить способ поддержания индуцированной ремиссии иммунного заболевания, который может значительно ослабить или уменьшить любой серьезный побочный эффект, а также снизить испытываемую пациентами нагрузку.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий действие замены метотрексата соединением 1 в модели адъювант-индуцированного артрита мышей (инъекция адъюванта в конечности). На этой фигуре знак ♦ обозначает результаты, наблюдаемые в контрольной группе животных; знак  обозначает результаты для той группы животных, которым вводили метотрексат в течение периода времени, начиная с первого дня (день 0) до десятого дня, и его введение испытуемым животным было прервано на 11 день и далее; знак Δ обозначает результаты, наблюдаемые в группе животных, которым метотрексат вначале вводили с 0 по 10-й день, а потом испытуемым животным на 11 день (вплоть до 24-го дня) вместо метотрексата вводили соединение 1.
Фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий действие замены метотрексата соединением 1 в модели адъювант-индуцированного артрита мышей (без инъекции адъюванта в конечности). На этой фигуре знак ♦ обозначает результаты, наблюдаемые в контрольной группе животных, знак  обозначает результаты для той группы животных, которым вводили метотрексат в течение периода времени, начиная с первого дня (день 0) до десятого дня, и его введение испытуемым животным было прервано на 11 день и далее; знак Δ обозначает результаты, наблюдаемые в группе животных, которым метотрексат вначале вводили с 0 по 10 день, а потом на 11-й день (вплоть до 24 дня) испытуемым животным вместо метотрексата вводили соединение 1.
Фиг.3 представляет снимки патологических тканей, полученных от крыс, в конечности которых сделана инъекция адъюванта. Использовалась модель адъювант-индуцированного артрита. На этой фигуре символом А обозначены снимки, полученные от группы контрольных животных, получавших инъекцию адъюванта (наблюдение на 11 день); символом В обозначены снимки, полученные от группы животных, которым с 0 по 10 день вводили метотрексат (наблюдение на 11 день); символом С обозначены снимки, полученные от группы контрольных животных, получавших инъекцию адъюванта (наблюдение на 25 день); символом D обозначены снимки, полученные от группы животных, которым с 0 дня по 10 день вводили метотрексат (наблюдение на 25 день); символом Е обозначены снимки, полученные от группы животных, которым вначале, с 0 до 10 дня, вводили метотрексат, а затем метотрексат был заменен соединением 1 (наблюдение на 25 день), а символом F - снимки, полученные от группы нормальных контрольных животных. Помимо этого стрелкой показана внутренняя часть полости сустава.
Способ реализации настоящего изобретения
В настоящем изобретении термином «биологическое средство (средства)» обозначают средство, содержащее протеин, антитело или пептид, способные при иммунном заболевании продемонстрировать эффект индукции ремиссии. Их примеры включают растворимый слитый белок рецептора TNF, антитело или антагонист рецептора интерлейкина. Более конкретно можно, например, перечислить α-моноклональное химерное антитело в отношении TNF, растворимый слитый белок TNF-рецептора, α-моноклональное антитело в отношении TNF, антитело гуманизированного рецептора анти-IL-6, антагонист рецептора IL-1, слитый белок CTLA-4: Ig, a также α-моноклональное химерное антитело в отношении CD20.
Используемый здесь термин «ингибитор синтеза нуклеиновой кислоты» означает ингибитор синтеза нуклеиновой кислоты, который демонстрирует эффект индукционной ремиссии иммунного заболевания (включая такие средства, которые способны ингибировать синтез нуклеиновых кислот путем подавления синтеза фолиевой кислоты), их специфические примеры включают мизорибин, метотрексат и лефлуномид.
Способ индукционной ремиссии, которую обеспечивает использование этих средств, можно применять согласно методикам и/или руководствам, раскрываемых, например, в «Manual for the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis (Revised Edition): Manual for Diagnosis and Guideline for the Treatment on the basis of EBM» (Juridical Foundation: the Endowment for Rheumatism of Japan, edited by OCHI Takahiro, 2004) и «Guideline for the Implementation of TNF-Inhibitory Therapy for Rheumatoid Arthritis (RA) (Revised Edition)», хотя выбираемые методики могут применяться в зависимости от типа используемых средств.
1
3
2
4
5
Сообщалось, что сфингозин-1-фосфат (S1P) действует одновременно как второй внутриклеточный мессенджер, а также как межклеточный медиатор; и что он также вовлечен в передачу информации посредством множества рецепторов G-белков конъюгатного типа, находящихся на поверхности клеточной мембраны (см. непатентный документ 1 и непатентный документ 3). В настоящее время известно 5 подтипов S1P-рецепторов: Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 и Edg-8, которые называют также S1P, S1P, S1P, S1P и S1P соответственно. Соединения, демонстрирующие указанную активность агониста рецептора S1P, могут проявлять эффективность при значительном разнообразии заболеваний, и поэтому имеются сообщения о различных типах соединений, обладающих такой активностью.
Агонистами рецептора S1P, которые используются настоящим изобретением, могут также быть их фармацевтически приемлемые соли; ими также могут быть соединения, способные демонстрировать такую агонистическую активность за счет фосфорилирования ферментом сфингозин-киназы.
Частные примеры таких агонистов S1P-рецепторов включают соединения, раскрываемые в WO 03/029184, WO 03/029205, WO 04/026817, WO 04/074297, WO 05/044780, WO 08/018427 и WO 08/018447. Предпочтительными являются, например, соединения, представленные приведенной ниже общей формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли.
1
(В приведенной выше общей формуле R обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой (в частности, бензильной группой или ей подобной), низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидроксиэтильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
2
R обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
3
R обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группой, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
4
R обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
2
Х представляет собой О, S, SO или SO;
2
2
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой -CHO-, -СН-, -СН=СН-, -CH=CF-, -CHCH-, -CHCFH-, -CHCF- или -CH(OH)CF-; a
n представляет собой целое число от 1 до 4);
или соединение, представленное приведенной далее общей формулой, или его фармацевтически приемлемой солью.
1
(В приведенной выше общей формуле R обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой (в частности, бензильной группой или ей подобной), низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидроксиэтильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
2
R обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
3
R обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
4
R обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилтиометильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
5
R обозначает атом водорода или группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
2
Х представляет собой О, S, SO или SO;
2
2
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой -CHO-, -CH-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CHCH-, -CHCFH-, -CHCF- или -CH(OH)CF-; a
n представляет собой целое число от 1 до 4).
Агонист рецептора S1P обычно вводят пациенту системно или локально оральным или парентеральным путем, однако оральное введение предпочтительно, поскольку возможно ослабить нагрузку на пациента.
Доза агониста рецептора S1P может меняться в зависимости от различных факторов, таких как возраст, масса тела и симптомы конкретного пациента, а также терапевтического действия отдельного средства, способа его введения и варианта лечения. Однако агонист рецептора S1P в дозе от 0,1 мг до 1000 мг вводят взрослым от одного до нескольких раз в день при оральном способе введения, если же указанный агонист рецептора вводят парентерально, от одного до нескольких раз в день, то доза для взрослых составляет от 0,01 мг до 100 мг.
Если агонист рецептора S1P используют, например, как твердый препарат для внутреннего применения и как жидкий препарат для внутреннего применения, то используют оральный или инъекционный способ введения, а для парентерального введения используют препарат для наружного применения и суппозитории.
В настоящем изобретении примеры иммунных заболеваний включают: воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, болезнь Крона, нефротические синдромы, гломерулосклероз, гломерулонефрит, рассеянный склероз, тяжелая миастения, ревматоидный артрит, псориаз, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит.
В настоящем изобретении термин «ремиссия» означает, что конкретное заболевание вылечено не полностью, но его симптомы (например боль, раздражение, воспалительная реакция) временно или окончательно ослаблены или исчезли.
Как обсуждалось выше, индукцию ремиссии иммунного заболевания можно достичь, используя на ранней стадии заболевания биологическое средство или агент ингибирования синтеза нуклеиновой кислоты, с последующей заменой указанного средства агонистом рецептора S1P, побочные эффекты которого после индукции ремиссии умеренны. Это делает возможным, таким образом, такое лечение иммунных заболеваний и/или предотвращение любого повторения симптомов болезни, которые имеют очень высокие эффекты, нечасто демонстрируют серьезные побочные эффекты и сопровождаются уменьшением нагрузки на пациента. В этом смысле термин «замена» означает, что агонист рецептора S1P используется или вводится пациенту вместо биологического средства или вместо агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты, и, следовательно, этот термин не включает одновременное применение комбинации биологического средства или агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты с агонистом рецептора S1P. Это так, потому что указанная замена делается для того, чтобы предотвратить возникновение любого побочного эффекта биологического средства или агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты. Иногда при замене биологического средства или агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты, агонистом рецептора S1P указанные средство или агент временно можно использовать в комбинации с агонистом рецептора S1P.
Таким образом, такое лечение способно не только подавить возникновение у пациента любого системного воспаления, но и подавить также развитие воспалительной реакции даже на том участке, на котором наблюдался или был выявлен симптом артрита.
Вне связи с любой частной теорией механизм действия агониста рецептора S1P в настоящем изобретении следует рассматривать следующим образом. В суставе с инфильтратом воспалительных клеток (типа сенсибилизированных Т-клеток и/или макрофагов) биологическое средство, которое способно подавлять возникновение любого воспаления, и агент, подавляющий синтез нуклеиновой кислоты (типа метотрексата) действуют на воспалительные клетки, которые проникают в сустав, и потому исключают эти клетки из внутреннего пространства сустава. Таким образом, предотвращается развитие воспаления, и, следовательно, возможно поддержание ремиссии. При достижении ремиссии у пациента и после него используемый в настоящем изобретении агонист рецептора S1P способен подавить любое проникновение воспалительных клеток внутрь сустава, и поэтому может поддерживать последующую ремиссию воспалительного процесса без применения биологического средства или агента, подавляющего синтез нуклеиновой кислоты. Другими словами, ремиссию воспалительного процесса можно эффективно поддерживать, используя агонист рецептора S1P, до тех пор, пока в суставе не возникнет такой инфильтрат воспалительных клеток.
Примеры
Более подробно настоящее изобретение будет описано далее со ссылкой на приведенные примеры, однако этими частными примерами оно не ограничивается.
Пример 1. Модель адъювант-индуцированного артрита крыс
В правые задние лапы женских особей 8-недельных крыс линии LEW/CrlCrlj делали подкожную инъекцию 0,05 мл (0,6 мг/особь) суспензии мертвых М. Butyricum (12 мг/мл) в жидком парафине, индуцируя таким образом артрит (нулевой день). Затем каждому испытуемому животному орально вводили 0,5 мл (на 100 г массы тела) каждого из растворов средства, приготовленного с использованием 0,5% метилцеллюлозы (0,5% МС). Группе контрольных животных с инъекцией адъюванта вводили только 0,5% МС. Каждому испытуемому животному вводили метотрексат (МТХ компании Sigma Company) (0,1 мг/кг), введение проводили один раз в сутки, ежедневно с 0 дня по 10 день. На 11 день и далее вплоть до 24 дня исследуемым животным вместо метотрексата вводили гидрохлорид (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенилтио)фенил]-2-метил-1-пентанола (далее называется «соединение 1», (1 мг/кг). За развитием артрита наблюдали по следующей методике. Объемы правых и левых конечностей определяли на 0, 8, 11, 14, 18, 21 и 25 дни, для этого было использовано специальное измерительное устройство (МК-550 от компании Muromachi Machine, Co., Ltd.). Затем скорость увеличения объема задней конечности определяли для каждой правой и левой конечности каждого испытуемого животного. После этого приготовили морфологический образец (окрашенный эозин-гематоксилином) сустава от дистального конца берцовой кости до предплюсны для того, чтобы оценить степень инфильтрации воспалительных клеток внутри сустава.
При адъювант-индуцированном артрите на конечности обнаруживалось острое воспаление, поздняя стадия распространенная стадия которого происходила приблизительно в течение трех дней, а потом воспаление уменьшалось. Затем в течение приблизительно 1 дня возникало системное воспаление из-за системного иммунологического нарушения, в результате этого возникновение артрита наблюдалось на конечности, в которую не делали инъекцию, так же, как и на конечности, в которую инъекцию делали.
На конечности, в которую делали инъекцию, симптомы артрита вследствие инъекции адъюванта наблюдались на 8 день, а системное воспаление возникало на 11 день и позже; симптомы артрита продолжали нарастать (см. данные на фиг.1). В группе животных, которым для подавления начала артрита в период с 0 дня по 10 день вводили метотрексат, а затем его заменили соединением 1, развитие артрита было подавлено (см. данные на фиг.1).
На конечности, в которую не делали инъекции, симптомы артрита наблюдались, начиная приблизительно с 11 дня (см. данные на фиг.2). В группе животных, которым метотрексат вводили с 0 по 10 день, «запуск» артрита на конечности, в которые не делали инъекцию, был подавлены к 11 дню, однако при прекращении введения метотрексата артрит начался вновь (см. данные на фиг.2).
Таким образом было обнаружено, что метотрексат способен подавить возникновение и развитие артрита, но если введение метотрексата прекращалось, то артрит распространялся немедленно. Соединение 1 как агонист рецептора S1P способно поддерживать состояние после подавления метотрексатом симптомов артрита.
Фиг.1 представляется снимки морфологических тканей сустава от дистального конца берцовой кости до предплюсны. В группе контрольных животных, получивших инъекцию адъюванта в конечность, на 11 и на 25 день была обнаружена инфильтрация воспалительных клеток в сустав (см. фиг.3А и 3С соответственно). В группе животных, которым с 0 по 10 день вводили метотрексат, к 11 дню была подавлена любая инфильтрация воспалительных клеток в сустав (см. фиг.3В). Однако при прекращении введения метотрексата наблюдалась инфильтрация воспалительных клеток в сустав (см. фиг.3D). В группе животных, которым вначале с 0 по 10 день вводили метотрексат, подавляя, таким образом развитие артрита, а затем метотрексат заменили соединением 1, любая инфильтрация воспалительных клеток в сустав была подавлена (см. фиг.3Е).
В частности, было установлено, что даже в конечностях, не подвергшихся инъекции, любая инфильтрация воспалительных клеток в сустав подавлялась в той группе животных, которым вначале для подавления «запуска» артрита в период с 0 по 10 день вводили метотрексат, а затем метотрексат был заменен соединением 1.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение обеспечивает способ поддержания индуцированной ремиссии иммунного заболевания, который может ослабить или уменьшить любой побочный эффект, а также нагрузку, испытываемую страдающим от артрита пациентом.