PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно- сосудистых заболеваний. Часть 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечнососудистых заболеваний. Часть 2

Чаулин А.М.1' 2, Дупляков Д.В.1, 2

1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия

2 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

В данной части нашего обзора обсуждается возможность использования PCSK-9 в качестве биомаркера для выявления нарушений липидного обмена и атеросклеротических поражений, являющихся неотъемлемой частью кардиоваскулярных заболеваний. Концентрации PCSK-9 ассоциированы (коррелируют) с метаболическими параметрами (уровнями общего холестерина, ли-попротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, у-глутамилтрансферазы), сосудистыми изменениями, индексом массы тела, возрастом, полом. Уровни PCSK-9 зависят от многих факторов: метода определения (типа антител, используемых в иммуноанализе), гиполипидемической терапии (статины, фибраты), сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение, воспалительные заболевания), режима питания, гендерных, циркадных, половозрастных и расово-популяционных особенностей.

Ключевые слова:

пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа-9 ^^-9), концентрация PSCK-9, холестерин, липопротеины низкой плотности, триглицериды, сахарный диабет, инсулин, глюкоза, натрийуретические пептиды, сердечно-сосудистые заболевания, гиперхолестеринемия, почечная недостаточность, индекс массы тела, статины, фибраты

Для цитирования: Чаулин А.М., Дупляков Д.В. РС5К-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 24-35. аок 10.24411/2309-1908-2019-14004 Статья поступила в редакцию 08.11.2019. Принята в печать 01.12.2019.

PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 2

Chaulin A M 1 2 DuplvakovD I/1, 2 1 Samara Regional Cardiology Dispensary, Samara, Russian Federation

' 2 Samara State Medical University, Samara, Russia

This part of our review is devoted to the discussion of the possibility of using proprotein convertase subtiLisin/ Kexin type-9 (PCSK-9) as a biomarker for the detection of Lipid metabolism disorders and atherosclerotic Lesions, which are an integral part of cardiovascular diseases. PCSK-9 concentrations are associated (correlated) with metabolic parameters (total cholesterol, low-density lipoproteins, triglycerides, glucose, y-gamma-glutamyltransferase), vascular changes, body mass index, age, sex. Levels of PCSK-9 depend on many factors: the method of determination (type of antibodies used in immunoassay), lipid-lowering therapy (statins, fibrates), comorbidities (renal failure, diabetes, hypothyroidism, obesity, inflammatory diseases), diet, gender, circadian, age-sex and race-population characteristics.

Keywords: proprotein convertase subtilisin/Kexin type-9 (PCSK-9), PCSK-9 concentration, cholesterol, low density lipoproteins, triglycerides, diabetes mellitus, insulin, glucose, natriuretic peptides, cardiovascular disease, hypercholesterolemia, renal failure, body mass index, statins, fibrates

For citation: Chaulin A.M., Duplyakov D.V. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 2. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (4): 24-35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004 (in Russian) Received 08.11.2019. Accepted for publication 01.12.2019.

ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ ЦИРКУЛИРУЮЩЕГО РСБ1К-9

В 1-й части нашего обзора были подробно рассмотрены структура, биосинтез и биологическая роль про-протеин-конвертазы субтилизин/кексин типа-9 (PCSK-9) [1]. В данной части обзора мы обсуждаем возможность использования циркулирующих уровней PCSK-9 в качестве биомаркера дислипидемий и сердечно-сосудистых заболеваний, а также основные факторы, оказывающие влияние на концентрацию PCSK-9.

Благодаря исследованиям на печеночно-специ-фичных мышах с нокаутом (дефицитом) PCSK-9 и клеточных линиях гепатомы человека установлено, что PCSK-9 продуцируется и секретируется в кровоток преимущественно печеночными гепатоцитами [2, 3]. У мышей, специфически нокаутированных по гену РС5К-9 в печени, практически не обнаруживаются плазменные концентрации PCSK-9 [2]. Это свидетельствует о том, что клетки других органов практически не вносят никакого вклада в поддержание плазменных уровней PCSK-9.

Некоторые ткани и клетки, экспрессирующие PCSK-9, не секретируют данный белок в плазму крови. Так, С. 1_апдЫ и соавт. обнаружили экспрессию матричной РНК PCSK-9 в эндокринной части поджелудочной железы (островках Лангерганса). При помощи количественной по-лимеразной цепной реакции установлено, что экспрессия PCSK-9 в изолированных островках панкреаса составляет примерно 30% объема экспрессии PCSK-9, характерной для печени. Однако исследователи не обнаружили белок PCSK-9 в культуральной среде изолированных островковых клеток [4]. Эти наблюдения подтверждают мнение о том, что главным источником циркулирующих в плазме крови молекул PCSK-9 является печень.

Циркулируя в кровотоке PCSK-9, регулирует экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности (рЛПНП) в нескольких тканях, включая печень, кишечник, почки, легкие, островки поджелудочной железы и жировую ткань [4, 5-8]. Надпочечники, которые экспрес-сируют рЛПНП на очень высоком уровне, практически не чувствительны к действию циркулирующего PCSK-9 [7]. Кроме того, PCSK-9 не модулирует рЛПНП в головном мозге. После инъекции человеческого рекомбинантного PCSK-9 лабораторным животным деградация печеночных рЛПНП наступала в течение 30 мин и достигала максимума через 2 ч от момента введения. Период полураспада PCSK-9 в сыворотке крови составляет 5-15 мин [8].

Голодание снижает концентрацию PCSK-9: через 18 ч плазменные уровни PCSK-9 у здоровых добровольцев понизились на 20-35%. При продолжительном голодании наблюдалось более выраженное снижение PCSK-9 -на 58% через 36 ч. Концентрация PCSK-9 имеет суточный ритм со снижением в 15:00-21:00 и пиком в 4:30. Степень суточных колебаний концентрации PCSK-9 составляет около ±15% среднего значения PCSK-9 в плазме [9, 10].

Согласно некоторым исследованиям, плазменные уровни PCSK-9 имеют гендерные особенности. Установ-

лено, что концентрация PCSK-9 в плазме крови у женщин несколько выше, чем у мужчин [11]. Кроме того, менопа-узальный статус влияет на концентрацию PCSK-9 в крови: у женщин в постменопаузе концентрации PCSK-9 выше, чем у женщин у пременопаузе.

По данным S.G. Lakoski и соавт., заместительная терапия эстрогенами не влияет на уровни циркулирующего PCSK-9, в связи с чем предполагается, что менопауза может модулировать уровни PCSK-9 независимо от гормонального статуса. Однако эти данные не согласуются с экспериментальной работой других исследователей, в частности L. Persson и соавт., в которой показано, что этинилэстрадиол снижает экспрессию PCSK-9 в печени крыс [12].

Значимые гендерные особенности в уровнях PCSK-9 прослеживаются у детей и подростков. По данным A. Baass и соавт., плазменные уровни PCSK-9 выше у 9-летних мальчиков, чем у 13-16-летних подростков, что также сопровождается параллельным снижением уровней общего холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в период полового созревания. У девочек, напротив, концентрация PCSK-9 в плазме увеличивается от 9 до 13-16 лет, что, возможно, способствует более высоким концентрациям ХС и ЛПНП, наблюдаемым у девочек в период полового созревания по сравнению с мальчиками [13]. Факторы, которые обеспечивают данные гендерные особенности в уровнях PCSK-9, ХС и ЛПНП во время пубертатного периода, окончательно не установлены. Наиболее вероятным считается участие половых стероидов.

Группа китайских исследователей под руководством S. Li (2015) исследовали связь между группой крови по системе АВ0 и уровнем PCSK-9 в плазме крови. В исследование были включены 507 пациентов, прошедших коронарографию; концентрация PCSK-9 измерена методами иммуноферментного анализа (Quantikine ELISA, R&D Systems Europe Ltd). Наиболее низкие уровни PCSK-9 имели пациенты с 0 (I) группой крови [202,33 нг/мл (171,27-254,31)] по сравнению со всеми остальными пациентами, относившимися к A (II), B (III) и AB (IV) соответственно (р<0,001): 225,78 (193,58-277,84); 225,25 (180,49-285,46); 230,25 (200,25-271,33). Достоверных отличий в уровнях PCSK-9 между представителями A (II), B (III) и AB (IV) не наблюдалось. Субъекты, не относящиеся к группе крови 0 (I), имели достоверно более высокие уровни общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В и PCSK-9 по сравнению с лицами, представляющими группу крови 0 (I). Многовариантный регрессионный анализ показал, что группа крови по системе АВ0 достоверно и независимо ассоциировалась с уровнем PCSK-9. Эти данные могут свидетельствовать о том, что группа крови является одним из факторов, определяющих концентрацию PCSK-9 и предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [14]. Полученные сведения о связи системы АВ0 с концентрацией PCSK-9, липидным метаболизмом и восприимчивостью к сердечно-сосудистым заболеваниям согласуются с рядом предыдущих иссле-

дований R.J. Garrison и соавт. (1976) и C. Carpeggiani и соавт. (2010) [15, 16]. Общегеномные исследования ассоциаций (GWAS) установили взаимосвязь локуса системы АВ0 (9-я хромосома) с дисбалансом липидного метаболизма и повышенным риском сердечно-сосуди-стыхзаболеваний [17-19].

Кроме того, по данным нескольких исследований, и концентрация PCSK-9, и группа крови по системе АВ0 ассоциированы с воспалительными маркерами, которые были связаны с повышенным риском развития ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) [20, 21].

КОНЦЕНТРАЦИЯ PCSK-9: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, КОРРЕЛЯЦИЯ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЛИПИДНОГО МЕТАБОЛИЗМА

Взаимосвязь концентрации PCSK-9 с метаболическими параметрами оценивалась в многочисленных исследованиях (табл. 1).

Как было показано в ряде исследований, средние значения PCSK-9 варьируют в зависимости от обследуемой популяции и типа антител к PCSK-9 (анти-PCSK^), используемого в иммуноферментном анализе (ИФА).

В крупном когортном исследовании Dallas Heart Study концентрация PCSK-9 варьировала в очень широком диапазоне, примерно в 100 раз (33-2988 нг/мл; медиана - 487 нг/мл) среди здоровых людей. У некоторых участников исследования плазменные уровни PCSK-9 едва обнаруживали (33 нг/мл). У небольшой группы пациентов отмечены высокие и крайне высокие значения PCSK-9. Мутации гена PCSK-9, угнетающие биосинтез (мутации потери функции), связаны с низкими концентрациями, тогда как мутации усиления функции приводили к завышенным значениям. Тем самым изменения уровней PCSK-9, по мнению авторов, могут помочь при идентификации некоторых мутаций. Кроме того, в данном исследовании отмечены тендерные особенности концентрации PCSK-9: у женщин средние уровни PCSK-9 были значительно выше, чем у мужчин (517 против 450 нг/мл; р<0,0001). Другой важной особенностью, ставшей причиной столь широкого разброса в концентрациях PCSK-9, была этнически разнообразная популяция [11].

Q. Cui и соавт. (2010) измеряли концентрации PCSK-9 в сыворотке крови во взрослой популяции 2719 здоровых жителей Нанкина (Китай). Сыворочные уровни PCSK-9 варьировали от 12,85 до 222,50 нг/мл (средняя концентрация - 69,35 нг/мл). У женщин концентрации PCSK-9 были выше, чем у мужчин. У женщин в постменопаузе уровни PCSK-9 значительно выше по сравнению с женщинами в пременопаузе. Уровни PCSK-9 в сыворотке коррелировали с несколькими метаболическими переменными, включая возраст, индекс массы тела (ИМТ), ХС, ЛПНП, три-глицериды (ТГ), уровень глюкозы в крови натощак [22]. Стоит отметить, что в данной работе по сравнению с исследованием Dallas Heart Study обследуемая популяция была этнически однородной, следствием чего предполо-

жительно стал не такой значительный разброс (диапазон) в уровнях PCSK-9.

J. Mayne и соавт. сообщают о гендерных различиях как в концентрации PCSK-9, так и в его корреляции с параметрами липидного спектра. В исследование были включены только здоровые пациенты (с нормоли-пидемией). У мужчин (n=98) уровень PCSK-9 в плазме крови составил 6,08+1,96 мкг/мл (6080+1960 нг/мл), а также наблюдалась корреляция с общим ХС (r=0,276; p=0,006), ЛПНП (r=0,282; p=0,005) и соотношением общий ХС/ЛПВП (r=0,228; p=0,024). У женщин (n=84) концентрация PCSK-9 была выше [6,46+1,99 мкг/мл (6460+1990 нг/мл)], при этом у них также отсутствовала корреляция с липидными показателями. Стоит отметить, что при анализе всех субъектов независимо от пола корреляции между значениями PCSK-9 и липидным спектром также были статистически значимы. Эстрогены повышают уровни ЛПНП, воздействуя на процессы транскрипции и трансляции, в то время как андрогены оказывают противоположное действие. Авторы предполагают, что половые гормоны оказывают различное влияние на этапы биосинтеза PCSK-9 в гепа-тоцитах [23].

W.E. ALborn и соавт.

[24].

G. Lambert и соавт. (2008) определяли концентрацию PCSK-9 в плазме пациентов, страдающих сахарным диабетом, и обнаружили, что уровни PCSK-9 коррелируют с общим холестерином (r=0,45; p=0,006) и ЛПНП (r=0,54; p=0,001), но не с концентрациями триглицеридов и ЛПВП

[25].

G. Dubuc и соавт. (2010) разработали новый метод определения PCSK-9 - поликлональные антитела направлены не только на зрелую молекулу PCSK-9, но и на расщепленную фурином форму. Концентрации PCSK-9 положительно коррелировали с возрастом, уровнями общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и глюкозы натощак [26].

M. Furuhashi и соавт. (2016) отметили связь между уровнями белка, связывающего жирные кислоты-4 (FABP-4) и PCSK-9. FABP-4 секретируется адипоцитами и действует как адипокин, ему присущи гендерные осо-беннности: у женщин выше, чем у мужчин. Повышенные плазменные уровни FABP-4 ассоциированы с инсули-норезистентностью, дислипидемией и атеросклерозом. После корректировки возраста, пола и уровня ХС-ЛПНП концентрации PCSK-9 коррелировали с FABP-4 [27].

Данные зарубежных исследований хорошо согласуются с полученными результатами российских ученых [28-32]. А.Н. Мешков и соавт. (2012) измеряли концентрацию PCSK-9 иммуноферментным методом в плазме пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС). Уровень PCSK-9 умеренно коррелировал с уровнями ХС,

Таблица 1. Взаимосвязь PCSK-9 с показателями обмена липидов

Концентрация PCSK-9 в плазме/сыворотке, средние значения (диапазон), нг/мл Обследуемая популяция,число Метод определения, тип антител к PCSK-9 Корреляция с метаболическими параметрами (липидным профилем) Источник

487 (33-2988) n=3138 (М - 1392, ИФА (моно- ЛПНП (r=0,24), S.G. Lakoski Ж - 1746), этнически и поликлональные ТГ (r=0,25), и соавт. (2009) разнообразная популяция антитела) ЛПВП (r=0,08) [11]

86,6 (Ж), 82,2 (М) (17,6-211,7) n=1739 (М - 874, Ж -865), возраст 9-16 лет ИФА (поликлональные антитела) Ассоциация с возрастом - М: уровень РСЭК-9 снижался с возрастом; - Ж: уровень РСЭК-9 повышался с возрастом A. Baass и соавт. (2009) [13]

69,3

6250 (420-13390) n=182, здоровые участники (M - 98, Ж - 84) Не ИФА, полуколичественный (иммунопреципитация и иммуноблоттинг) У мужчин: ХС (г=0,276), ЛПНП (г=0,282); У женщин корреляция отсутствовала. В общей популяции (независимо от пола) корреляция отсутствовала J. Mayne и соавт. (2007) [23]

4080 (100-9300) n=115, сахарный диабет 2 типа (М - 90, Ж - 25) ИФА (2 поликлональных антитела) ХС (г=0,45) ЛПНП (г=0,54) ЛПВП (r=0,07) ТГ (r=0,11) G. Lambert и соавт. (2008) [25]

89,5

185 (149-227) n=265 здоровые участники (М - 98, Ж - 167) ИФА (R&D Systems, Minneapolis, Minnesota) FABP4 (r=0,198) Возраст: М (r=-0,250) Ж (r=0,183) M. Furuhashi и соавт. (2016) [27]

СГХС - 258,77

СГХС - 360,7±16,5 Популяционная ГХС - 151,5 ± 8,5 n=91 (СГХС - 43, популяционная ГХС - 48) ИФА (Human Proprotein Convertase 9 Immunoassay Kit, R&D Systems, Inc.) ХС (r=0,313) ЛПНП (r=0,384) ТГ (r=0,085) ЛПВП (r=-0,006) Пол (r=-0,295) Возраст (r=0,664) Ю.И. Рагино (2015) [29]

ГХС - 382±148 n=1027

Определенный СГХС (по голландским и британским критериям) - 428,8 (334,5634) и 426 (372,4-681,8) Вероятный диагноз СГХС -415 (280,2-472,9) Возможный диагноз СГХС -343,9 (280,2-411,2) Маловероятный диагноз СГХС - 358,9 (285,9-459,3) n=220 (М - 84, Ж - 136) с СГХС и ГХС ИФА ХС (r=0,22) ЛПНП (r=0,16) ЛП (а) (r=0,16) А.Б. Попова и соавт. (2016) [31]

Примечание. п - количество пациентов; М - мужчины; Ж - женщины; ИФА - иммуноферментный анализ; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ТГ - триглицериды; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ХС - общий холестерин; СГХС - семейная гипер-холестеринемия; ГХС - гиперхолестеринемия; ЛП (а) - липопротеин альфа.

ЛПНП, триглицеридами и фибриногеном и слабо коррелировал с возрастом пациентов. Плазменные концентрации PCSK-9 у субъектов с СГХС достоверно выше, чем в контрольной группе [258,77 (221,67-299,17) нг/мл против 193,83 (166,44-220,29) нг/мл, р<0,001] [28]. Другая группа исследователей, Ю.И. Рагино и др. (2015), исследовали уровни PCSK-9 у пациентов с гипер- и гипохоле-стеринемией. При гиперхолестеринемии концентрация PCSK-9 была выше, чем при гипохолестеринемии. Кроме того, у пациентов женского пола значения PCSK-9 оказались выше, чем у мужчин [29].

Таким образом, проведенные многочисленные исследования продемонстрировали взаимосвязь уровней PCSK-9 с метаболическими параметрами: липидным спектром (общим холестерином, ЛПНП, триглицеридами), глюкозой, а также полом, возрастом, расово-популяцион-ными особенностями, ИМТ. Концентрация PCSK-9, определяемая в плазме/сыворотке, зависит от метода определения и типа используемых антител в иммунохимическом анализе. Данные особенности обусловливают весьма широкий разброс референсных результатов, полученных в различных исследованиях.

ВЛИЯНИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА КОНЦЕНТРАЦИЮ PCSK-9 В ПЛАЗМЕ КРОВИ И КОРРЕЛЯЦИЮ С ПАРАМЕТРАМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Статины как наиболее широко используемые гиполи-пидемические препараты индуцируют экспрессию PCSK-9 у мышей и клеточных линий гепатомы человека за счет увеличения активности/ядерной транслокации SREBP-2 [33, 34]. В нескольких исследованиях показано, что статины повышают концентрацию PCSK-9 в плазме на 1447% в зависимости от типа используемого статина, дозы и продолжительности статиновой терапии. Гиполипиде-мический эффект статинов ослабляется из-за повышения уровней PCSK-9 [11, 26, 35-37].

Тем не менее не во всех исследованиях получены согласованные результаты. Так, в одном исследовании 10 мг симвастатина не изменили концентрацию PCSK-9, несмотря на ингибирование синтеза холестерина и значительное снижение ЛПНП. Отсутствие влияния симваста-тина предположительно обусловлено низкой дозой или специфическим эффектом данного статина [38]. В другом исследовании при использовании аторвастатина в дозе 80 мг в течение 1 мес наблюдалось максимальное повышение концентрации PCSK-9 (на 47%), а повышенные концентрации сохранялись на протяжении 16 нед [37].

По данным К Costet и соавт. (2010), аторвастатин в дозе 10 мг/сут вызывает повышение концентрации PCSK-9 в плазме на 24% уже через 1 сут использования [36].

Важно отметить, что во время лечения статинами практически полностью исчезает корреляция между циркулирующими уровнями PCSK-9 с ХС и ЛПНП, что, очевидно, ограничивает полезность PCSK-9 как биомаркера липид-

ного метаболизма в повседневной клинической практике [37, 39]. А может ли уровень PCSK-9 предсказывать эффективность статинов? В нескольких работах данный вопрос обсуждался, однако полученные результаты пока противоречивы и неубедительны. G. Dubuc и соавт. (2010) обнаружили значительную положительную корреляцию между PCSK-9 в плазме крови и процентным снижением ЛПНП при статиновой терапии [26]. В то же время в другом исследовании, G. Welder и соавт. (2010), связь между уровнями PCSK-9 и изменениями концентрации ЛПНП при лечении аторвастатином не достигла статистической значимости [37].

Метаанализ A. Sahebkar и соавт. (2015), включивший 15 клинических исследований, показал, что концентрация PCSK-9 в плазме крови значительно повышается после статиновой терапии независимо от типа используемого статина. Кроме того, не было значимого повышения уровней PCSK-9 при комбинированной терапии (статины + эзетимиб) по сравнению с монотерапией статинами [40]. Однако последний вывод противоречит результатам другой группы исследователей, G. Dubuc и соавт., (2010). Так, они обнаружили более значимое повышение концентрации PCSK-9 в плазме у пациентов, получающих комбинированное лечение (статины + эзетимиб), по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии статинами (77 vs 45%; р<0,001). За счет столь значимого повышения плазменной концентрации PCSK-9 ослабляется реакция на эти препараты в дальнейшем [26]. Тем не менее в другом исследовании эзетимиб не оказал значимого влияния на циркулирующие уровни PCSK-9 [11].

Влияние другого класса гиполипидемических средств - фибратов - на концентрацию PCSK-9 также считается противоречивым. По данным G. Lambert и соавт.

(2008), 6-недельная терапия фенофибратом (200 мг/сут) умеренно снижала концентрацию PCSK-9 на 8,5% [25]. Эти данные согласуются с исследованиями in vitro на ге-патоцитах человека и in vivo на лабораторных мышах. В данных работах продемонстрировано, что фибраты подавляют экспрессию PCSK-9 в печеночных гепатоцитах [41, 42]. S. Kourimate и соавт. изучали два механизма фибрат-опосредованной репрессии PCSK-9. Первый заключается в снижении экспрессии гена PCSK-9 на уровне промотора, в результате чего тормозится синтез. 2-й механизм связан с увеличением экспрессии 2 других представителей семейства пропротеиновых конвертаз: PC5/6A и фурина, которые расщепляют уже синтезированный PCSK-9 [42].

В других исследованиях, напротив, сообщается о том, что фенофибрат повышает плазменные уровни PCSK-9 [43, 44]. При этом в исследовании J.S. Troutt и соавт.

(2009) процентные изменения уровней PCSK-9 в плазме при терапии фенофибратом отрицательно коррелировали с процентными изменениями концентраций ЛПНП [44]. Комбинация фенофибрата (160 мг/сут) и аторвастатина (10 мг/сут) не оказывала аддитивного эффекта на концентрацию PCSK-9 по сравнению с монотерапией каждым отдельным препаратом [36].

КОНЦЕНТРАЦИЯ PCSK-9 ПРИ ПОЧЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

В ряде исследований сообщалось, что у пациентов с заболеваниями почек происходят нарушения в метаболизме липидов. Эти изменения липидного гомеостаза наблюдаются даже на ранних стадиях почечной недостаточности, а выраженная почечная дисфункция приводит к развитию тяжелой дислипидемии. Гиперхолесте-ринемия при нефротическом синдроме возникает из-за дефицита рЛПНП [45, 46]. Так как PCSK-9 опосредует разрушение рЛПНП, а у пациентов с заболеваниями почек отмечены повышенные уровни PCSK-9, возникло предположение о важной роли данной молекулы в развитии дислипидемии у пациентов с почечной дисфункцией.

Состоятельность данного предположения демонстрируется работами нескольких исследователей [47, 48]. M. Konarzewski и соавт. (2014) определяли концентрацию PCSK-9 в сыворотке крови пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) III стадии (n=44), ХБП IV стадии (n=29) и у пациентов, успешно перенесших трансплантацию почки (n=20); контрольную группу составили 34 субъекта без ХБП. Средние сывороточные уровни PCSK-9 были значительно выше у пациентов с ХБП, чем в контрольной группе (536,7+190,4 vs 238,7+64,5; р<0,001). Наблюдалась сильная отрицательная корреляция между концентрацией PCSK-9 в сыворотке крови и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) (r=-0,66, р<0,001). У пациентов, не принимающих статины, уровни PCSK-9 коррелировали как с общим холестерином (r=0,482, р<0,05), так и с ЛПНП (r=0,533, р<0,05). У пациентов с ХБП после гемодиализа концентрации PCSK-9 снижались до значений, соответствующих пациентам после трансплантации и контрольной группе

[47]. По данным K. Jin и соавт. (2014), у пациентов с не-фротическим синдромом концентрации PCSK-9, общего холестерина и ЛПНП значительно выше, чем у здоровых пациентов и пациентов, находящихся на гемодиализе

[48]. Abujrad и соавт. также отметили, что гемодиализ значительно снижает сывороточные уровни общего ХС, ЛПНП и PCSK-9 у пациентов с ХБП [49]. Эти данные свидетельствуют о важной роли PCSK-9 в развитии гипер-холестеринемии при поражениях почек и предполагают полезность ингибиторов PCSK-9 у данной категории пациентов. Механизмы повышения PCSK-9 при почечных заболеваниях окончательно не установлены.

В то же время в двух других исследованиях циркулирующие уровни PCSK-9 не коррелировали с СКФ. Исследователи пришли к выводу, что почечная функция не оказывает существенного влияния на метаболизм PCSK-9. Кроме того, плазменные концентрации PCSK-9 не были связаны с сердечно-сосудистыми событиями у пациентов с нарушенной почечной функцией [50, 51]. Таким образом, учитывая малочисленность подобных исследований, а также их некоторую противоречивость, существует необходимость дальнейшего изучения взаимосвязи заболеваний почек с PCSK-9 и нарушениями липидного обмена.

ВЗАИМОСВЯЗЬ PCSK-9 И НЕЛИПИДНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

Хотя основная функция PCSK-9 заключается в регуляции обмена ХС и ЛПНП, выявление корреляций между плазменными концентрациями PCSK-9 и нелипидными маркерами поддерживает гипотезу о том, что PCSK-9 играет более физиологическую роль. Тем не менее пока данные аспекты остаются дискуссионными. В нескольких исследованиях было обнаружено, что концентрации PCSK-9 коррелируют с глюкозой плазмы натощак и индексом инсулинорезистентности (HOMA-IR) среди пациентов, не страдающих сахарным диабетом [11, 13, 26]. До сих пор спорным остается вопрос: какую роль играет PCSK-9 в гомеостазе глюкозы? В экспериментальном исследовании показано, что у крыс с дефицитом инсулина (сахарным диабетом, вызванным токсичным для р-клеток поджелудочной железы стрептозоцином) экспрессия PCSK-9 в печени снижается [52]. В нескольких исследованиях отмечены противоречивые результаты влияния дефицита PCSK-9 на гомеостаз глюкозы и функцию поджелудочной железы [4, 53, 55]. В работе C. Langhi и соавт. (2009) дефицит инсулина не оказывал влияния на метаболизм глюкозы и не изменял секрецию инсулина поджелудочной железой. Толерантность к глюкозе была сходной как у PCSK-9-дефицитных, так и у контрольных (PCSK-9-нормальных) мышей [4]. Напротив, Mbikay и соавт. (2010) сообщают, что у мышей с дефицитом PCSK-9 наблюдалась непереносимость глюкозы и повышена скорость апоптоза р-клеток островков Лангерганса. Тем самым исследователи пришли к выводу, что PCSK-9 необходим для нормального функционирования поджелудочной железы [53]. Несмотря на то что ингибиторы PCSK-9 (алирокумаб, эволокумаб) прошли все стадии клинических испытаний без серьезных краткосрочных побочных эффектов [1, 54, 55], у некоторых исследователей возникают опасения относительно долгосрочных нежелательных последствий, в частности на островковый аппарат поджелудочной железы и повышение риска развития сахарного диабета [53].

В исследовании in vivo и in vitro показано, что инсулин индуцирует экспрессию PCSK-9. У мышей с дефицитом инсулина наблюдается значительное снижение (на 5080%) плазменных концентраций PCSK-9 [56].

B. Cariou и соавт. провели проспективное исследование взаимосвязи циркулирующего в крови PCSK-9 с метаболическими параметрами у 117 пациентов с сахарным диабетом. Плазменные уровни PCSK-9 были значительно выше при диабете типа 2, чем при диабете типа 1. У пациентов с диабетом, принимающих статины, значения PCSK-9 повысились на 32% по сравнению с диабетиками без гиполипидемической терапии (р<0,0001). У пациентов с различными осложнениями сахарного диабета (микро-, макроальбуминурией, свидетельствующими о вовлечении почек, а также с макрососудистыми поражениями) концентрации PCSK-9 были выше (р=0,002), чем при неосложненном течении диабета. Примечательно, что уровень PCSK-9 был независимо связан с уровнем

у-глутамилтрансферазы (у-ГГТ) у пациентов с диабетом, что предполагает потенциальное взаимодействие PCSK-9 с печенью, так как данный фермент является чувствительным индикатором повреждения печени [57]. Кроме того, существует мнение, что у-ГГТ проявляет проатеро-генную активность, катализируя окисление ЛПНП, вовлеченных в процесс атеросклероза, и считается независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Было обнаружено, что сывороточный у-ГГТ адсорбируется (прикрепляется) к частицам ЛПНП, а каталитически активный у-ГГТ колокализуется в атероскле-ротических бляшках с окисленными ЛПНП и пенистыми клетками [58].

На сегодняшний день установлено, что натрийурети-ческие пептиды миокарда (НУП): предсердный (atrium natriuretic peptides) - ANP, мозговой (brain natriuretic peptides) - BNP, NT-proBNP, — играют важнейшую роль в поддержании сердечно-сосудистой системы не только за счет регуляции водно-электролитного обмена, но и влияя на обменные процессы. В большей степени изучены механизмы влияния НУП на метаболизм глюкозы и липидов. Недавно у людей были обнаружены ассоциации между низким уровнем НУП в плазме крови и повышенным риском возникновения сахарного диабета типа 2. M. Coue и соавт. (2018) впервые обнаружили, что НУП увеличивают поглощение глюкозы адипоцитами человека, оказывая, подобно инсулину, гипогликемическое действие. Способность адипоцитов к поглощению глюкозы зависит от дозы НУП и значительно притупляется при ожирении. Кроме того, НУП повышают чувствительность адипоцитов к действию инсулина. В отношении липидного обмена НУП оказывают эффекты, противоположные действию инсулина: активируют процессы липолиза и окисления липидов [59]. F. SpanneLLa и соавт. при обследовании 288 очень пожилых пациентов (87,7+6,2 года) обнаружили обратную корреляцию плазменных уровней NT-proBNP как с общим ХС (p=0,008), так и с ЛПНП (p=0,005) [60].

M. Bordicchia и соавт. (2019) обнаружили экспрессию PCSK-9 в адипоцитах человека и установили механизмы ее регуляции. Показано, что инсулин индуцирует экспрессию PCSK-9, рЛПНП в адипоцитах. ANP, напротив, снижает активность PCSK-9, особенно в условиях гипергликемии. Кроме того, ANP блокирует деградацию рЛПНП [61].

Другая группа исследователей изучала взаимосвязь тиреотропного гормона (ТТГ) и PCSK-9. Отмечено, что у пациентов с субклиническим гипотиреозом (повышенным ТТГ) сывороточные уровни PCSK-9 достоверно выше по сравнению с контрольными пациентами (в эути-реозе) [62].

ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСУДИСТЫХ ПОРАЖЕНИЙ С КОНЦЕНТРАЦИЕЙ PCSK-9

Принимая во внимание, что повышенные уровни PCSK-9 ассоциированы с гиперлипидемией и воспалением, некоторые исследователи предлагают использовать

PCSK-9 в качестве биомаркера для диагностики сердечнососудистых поражений.

N.A. Almontashiri и соавт. (2014) сообщили, что плазменные уровни PCSK-9 у пациентов с острым инфарктом миокарда выше, чем у пациентов с ИБС, но без инфаркта (363,5+140,0 vs 302,0+91,3 нг/мл, р=0,004). Эти результаты свидетельствуют о том, что концентрация PCSK-9 повышается либо перед инфарктом миокарда, либо во время инфаркта. Среди пациентов, которые не получали лечение статинами или фибратами, более высокие уровни PCSK-9 отмечены при наличии ИБС, в том числе острого коронарного синдрома (ОКС), по сравнению с контрольной группой (без ангиографически подтвержденной ИБС) [63].

B. Cariou и соавт. (2017) выполнили проспективное исследование PC-SCA-9, в котором определяли концентрацию PCSK-9 у 174 пациентов, доставленных c ОКС, причем 119 из них не принимали статины. Между уровнями PCSK-9 и шкалой тяжести поражения коронарных сосудов SYNTAX в день поступления у статин-негативных пациентов была обнаружена корреляция (rho=0,239; p=0,009), но в группе пациентов, получающих статины, она отсутствовала. После высокоинтенсивной терапии статинами концентрация PCSK-9 возросла на 31% в течение 48 ч от момента поступления [64].

Данные других исследователей тоже подтверждают связь между уровнями PCSK-9 и поражением сосудов [31, 65, 66]. K.H. Bae и соавт. (2018) провели ретроспективное исследование для оценки взаимосвязи сывороточных концентраций PCSK-9 с данными коронарографии. В исследование вошли 121 человек, поступившие в отделение неотложной помощи с подозрением на ОКС. Пациенты с атеросклеротическим поражением венечных артерий по данным коронарографии имели более высокие концентрации PCSK-9 по сравнению с пациентами без подтвержденного поражения венечных сосудов. Сывороточные уровни PCSK-9 связаны с количеством пораженных коронарных артерий. Кроме того, при помощи многовариантной линейной регрессии показано, что концентрация PCSK-9 в сыворотке крови положительно коррелировала с баллами по шкале SYNTAX и шкале GRACE [65].

По данным А.Б. Поповой и соавт. (2016), уровень PCSK-9 в плазме крови выше у пациентов с установленной СГХС (по голландским и британским критериям), а не в группе с вероятным, возможным и маловероятным диагнозом. Кроме того, пациенты с атеросклеротическим поражением каротидных артерий (стеноз >50%) имели более высокие концентрации PCSK-9 [31].

Учитывая сообщения ряда авторов о наличии корреляции между концентрациями PCSK-9 и ИМТ, возникло предположение о том, что PCSK-9 может играть важную роль в развитии и прогрессировании кардиометабо-лических и сердечно-сосудистых изменений, обусловленных избыточной массой тела и ожирением^. Toth и соавт. (2017) исследовали взаимосвязь плазменных уровней PCSK-9 с субклиническими сосудистыми изменениями, обследовав 120 здоровых пациентов с разными значениями ИМТ, но без явных сердечно-со-

судистых заболеваний по шкале SCORE (<1%), без ги-перхолестеринемии и гиполипидемической терапии. Оценку субклинических сосудистых изменений проводили при помощи ультразвукового исследования (толщина интима-медиа сонной артерии, ТИМ) и эхо-слежения (скорость пульсовой волны, PWV; индекс прироста/аугментации, IA; параметр жесткости, Р). На основе ИМТ все пациенты были разделены на 3 группы: нормальная масса тела (n=50), избыточная масса (n=30) и ожирение (n=40). Наблюдалась корреляция концентрации PCSK-9 с ИМТ и у людей с избыточной массой и ожирением, уровни PCSK-9 в плазме крови были значительно выше по сравнению с группой лиц с нормальной массой тела. Наличие корреляции между субклиническими изменениями сосудов и концентрациями PCSK-9 (табл. 2) создает предпосылки для его применения в качестве предиктора раннего поражения сосудов до манифестации атеросклероза [66].

Таблица 2. Корреляция между субклиническими сосудистыми изменениями, концентрациями РСБК-9 и индексом массы тела [66]

Показатель ИМТ PCSK-9

ТИМ r=0,39; р<0,001 r=0,31; р=0,003

AI r=0,36; р<0,001 r=0,29; р<0,001

ß r=0,37; р<0,001 r=0,30; р<0,001

PWV r=0,43; р<0,001 r=0,31; р<0,001

ИМТ - r=0,38; р<0,001

Примечание. ИМТ - индекс массы тела; ТИМ - толщина слоя «интима-медиа»; AI (augmentation index) - индекс аугментации; PWV (pulse wave velocity) - скорость распространения пульсовой волны.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В подавляющем большинстве исследований уровни PCSK-9 коррелируют с параметрами липидного профиля, что позволяет считать PCSK-9 дополнительным маркером дислипидемии. Концентрация PCSK-9 в плазме/ сыворотке крови зависит от многих факторов: гендерных, возрастных и популяционных особенностей, режима питания, проводимой гиполипидемической терапии, наличия сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение), а также методов определения PCSK-9 (типа антител в им-муноферментном анализе).

Гиполипидемическая терапия, в частности статинами, приводит к практически полной утрате корреляции между PCSK-9 и параметрами липидного профиля, ограничивая предполагаемую полезность PCSK-9 в качестве биомаркера нарушения липидного обмена. При почечной недостаточности отмечается увеличение плазменных PCSK-9, что повышает риск возникновения дислипидемии у данной категории пациентов.

Конкретные общие референтные границы PCSK-9 на данный момент точно не установлены, они зависят от метода определения PCSK-9 и многих особенностей обследуемой популяции.

Дальнейшее изучение и установление всех влияющих факторов, а также совершенствование лабораторных методов измерения PCSK-9 будет важным шагом на пути к постепенному внедрению PCSK-9 в качестве нового биомаркера дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в рутинную клиническую практику.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Чаулин Алексей Михайлович (Chaulin Aleksey M.) - врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», ассистент кафедры гистологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: alekseymichailovich22976@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-2712-0227

Дупляков Дмитрий Викторович (Duplyakov Dmitriy V.) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, директор Научно-исследовательского института кардиологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава Россия, Самара, Россия E-mail: duplyakov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0002-6453-2976

ЛИТЕРАТУРА

1. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 45-57. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005.

2. Zaid A., Roubtsova A., Essalmani R., Marcinkiewicz J. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): hepatocyte-specific low-density lipoprotein receptor degradation and critical role in mouse

liver regeneration // Hepatology. 2008. Vol. 48, N 2. P. 646-654. doi: 10.1002/hep.22354.

3. McNutt M.C., Kwon H.J., Chen C., Chen J.R. et al. Antagonism of secreted PCSK9 increases low density lipoprotein receptor expression inHepG2 cells // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 16. P. 10 56110 570. doi: 10.1074/jbc.M808802200.

4. Langhi C., Le May C., Gmyr V. et al. PCSK9 is expressed in pancreatic delta-cells and does not alter insulin secretion // Biochem.

Biophys. Res. Commun. 2009. Vol. 390, N 4. P. 1288-1293. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.10.138.

5. Le May C., Kourimate S., Langhi C. et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 null mice are protected from postprandial tri-glyceridemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29, N 5. P. 684-690. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.181586.

6. Lagace T.A., Curtis D.E., Garuti R. et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and inlivers of parabiotic mice // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116, N 11. P. 2995-3005. doi: 10.1172/JCI29383.

7. Grefhorst A., McNutt M.C., Lagace T.A., Horton J.D. Plasma PCSK9 preferentially reduces liver LDL receptors in mice // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49, N 6. P. 1303-1311. doi: 10.1194/jlr.M800027-JLR200.

8. Schmidt R.J., Beyer T.P., Bensch W.R. et al. Secreted proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces both hepatic and extrahe-patic low-density lipoprotein receptors in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 370, N 4. P. 634-640. doi: 10.1016/j. bbrc.2008.04.004.

9. Persson L., Cao G., Stahle L. et al. Circulating proprotein convertase subtilisin kexin type 9 has a diurnal rhythm synchronous with cholesterol synthesis and is reduced by fasting in humans // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. Vol. 30, N 12. P. 2666-2672. doi: 10.1161/ ATVBAHA.110.214130.

10. Browning J.D., Horton J.D. Fasting reduces plasma proprotein convertase, subtilisin/kexin type 9 and cholesterol biosynthesis in humans // J. Lipid Res. 2010. Vol. 51, N 11. P. 3359-3363. doi: 10.1194/jlr.P009860.

11. Lakoski S.G., Lagace T.A., Cohen J.C. et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 7. P. 2537-2543. doi: 10.1210/jc.2009-0141.

12. Persson L., Galman C., Angelin B., Rudling M. Importance of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in the hormonal and dietary regulation of rat liver low-density lipoprotein receptors // Endocrinology. 2009. Vol. 150, N 3. P. 1140-1146. doi: 10.1210/ en.2008-1281.

13. Baass A., Dubuc G., Tremblay M. et al. Plasma PCSK9 is associated with age, sex, and multiple metabolic markers in a population-based sample of children and adolescents // Clin. Chem. 2009. Vol. 55, N 9. P. 1637-1645. doi: 10.1373/clinchem.2009.126987.

14. Li S., Xu R.X., Guo Y.L. et al. ABO blood group in relation to plasma lipids and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 25, N 4. P. 411-417. doi: 10.1016/j. numecd.2014.10.015.

15. Garrison R.J., Havlik R.J., Harris R.B. et al. ABO blood group and cardiovacular disease: the Framingham study // Atherosclerosis. 1976. Vol. 25, N 2-3. P. 311-318. doi: 10.1016/0021-9150 (76)90036-8.

16. Carpeggiani C., Coceani M., Landi P. et al. ABO blood group alleles: a risk factor for coronary artery disease. An angiographic study // Atherosclerosis. 2010. Vol. 211, N 2. P. 461-466. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.03.012.

17. Silbernagel G., Chapman M.J., Genser B. et al. High intestinal cholesterol absorption is associated with cardiovascular disease and risk alleles in ABCG8 and ABO: evidence from the LURIC and YFS cohorts and from a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62, N 4. P. 291-299. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.100.

18. Zhang H., Mooney C.J., Reilly M.P. ABO blood groups and cardiovascular diseases // Int.J. Vasc. Med. 2012. Vol. 2012. Article ID 641917. doi: 10.1155/2012/641917.

19. Paterson A.D., Lopes-Virella M.F., Waggott D. et al. Genome-wide association identifies the ABO blood group as a major locus associated with serum levels of soluble E-selectin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29, N 11. P. 1958-1967. doi: 10.1161/ ATVBAHA.109.192971.

20. Li S., Guo Y.L., Xu R.X. et al. Association of plasma PCSK9 levels with white blood cell count and its subsets in patients with stable coronary artery disease // Atherosclerosis. 2014. Vol. 234, N 2. P. 441-445. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.001.

21. He M., Wolpin B., Rexrode K. et al. ABO blood group and risk of coronary heart disease in two prospective cohort studies // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. Vol. 32, N 3. P. 2314-2320. doi: 10.1161/ ATVBAHA.112.248757.

22. Cui Q., Ju X., Yang T. et al. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population // Atherosclerosis. 2010. Vol. 213, N 2. P. 632-636. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2010.09.027.

23. Mayne J., Raymond A., Chaplin A., Cousins M. et al. Plasma PCSK9 levels correlate with cholesterol in men but not in women // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 361, N 2. P. 451-456. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.029.

24. Alborn W.E., Cao G., Careskey H.E. et al. Serum proprotein convertase subtilisin kexin type 9 is correlated directly with serum LDL cholesterol // Clin. Chem. 2007. Vol. 53, N 10. P. 1814-1819. doi: 10.1373/clinchem.2007.091280.

25. Lambert G., Ancellin N., Charlton F. et al. Plasma PCSK9 concentrations correlate with LDL and total cholesterol in diabetic patients and are decreased by fenofibrate treatment // Clin. Chem. 2008. Vol. 54, N 6. P. 1038-1045. doi: 10.1373/ clinchem.2007.099747.

26. Dubuc G., Tremblay M., Pare G. et al. A new method for measurement of total plasma PCSK9: clinical applications // J. Lipid Res. 2010. Vol. 51, N 1. P. 140-149. doi: 10.1194/jlr.M900273-JLR200.

27. Furuhashi M., Omori A., Matsumoto M. et al. Independent link between levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and FABP4 in a general population without medication // Am.J. Cardiol. 2016. Vol. 118, N 2. P. 198-203. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.04.037.

28. Мешков А.Н., Калинина М.В., Ершова А.И., и др. Уровень PCSK9 в семьях пациентов с семейной гиперхолестеринеми-ей // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. № 1. С. 12-15. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/uroven-pcsk9-v-semyah-patsientov-s-semeynoy-giperholesterinemiey.

29. Рагино Ю.И., Астракова К.С., Шахтшнейдер Е.В. и др. Уровни в крови про-протеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) при гипер- и гипохолестеринемии // Атеросклероз и дислипидемии. 2015. № 4. С. 15-19. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/urovni-v-krovi-proproteinovoy-konvertazy-subtilizin-keksinovogo-tipa-9-pcsk-9-pri-giperi-gipoholesterinemii.

30. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Дупляков Д.В. и др. Результаты Российской научно-исследовательской программы по диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией. Высокая распространенность, низкая информированность, плохая приверженность // Атеросклероз и дислипидемии. 2017. № 2. С. 5-15. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rezultaty-rossiyskoy-nauchno-issledovatelskoy-programmy-po-diagnostike-i-lecheniyu-bolnyh-semeynoy-giperholesterinemiey-vysokayaю

31. Попова А.Б., Балахонова Т.В., Погорелова О.А. и др. Взаимосвязь уровня пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа с выраженностью атеросклероза сонных артерий у пациентов с гиперлипидемией // Атеросклероз и дислипидемии. 2016. № 2 (23). С. 33-40. URL: https://cyberleninka ru/article/n/ vzaimosvyaz-urovnya-proproteinkonvertazy-subtilizin-keksin-9-go-tipa-s-vyrazhennostyu-ateroskleroza-sonnyh-arteriy-u-patsientov-sю

32. Ежов М.В., Близнюк С.А., Тмоян Н.А. и др. Регистр пациентов с семейной гиперхолестеринемией и пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии (РЕНЕССАНС) // Рос. кардиол. журн. 2019. Т. 24, № 5. С. 7-13. URL: http: // dx.doi. org/10.15829/1560-4071-2019-5-7-13.

33. Rashid S., Curtis D.E., Garuti R. et al. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9 // Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005. Vol. 102, N 15. P. 5374 - 5379. doi: 10.1073/ pnas.0501652102.

34. Dubuc G., Chamberland A., Wassef H. et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24, N 8. P. 1454-1459. doi: 10.1161/01.ATV. 0000134621.14315.43.

35. Careskey H.E., Davis R.A., Alborn W.E. et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49, N 2. P. 394-398. doi: 10.1194/ jlr.M700437-JLR200.

36. Costet P., Hoffmann M.M., Cariou B. et al. Plasma PCSK9 is increased by Fenofibrate and Atorvastatin in a non-additive fashion in diabetic patients // Atherosclerosis. 2010. Vol. 212, N 1. P. 246-251. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.027.

37. Welder G., Zineh I., Pacanowski M.A., Troutt J.S. et al. Highdose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol // J. Lipid Res. 2010. Vol. 51, N 9. P. 2714-2721. doi: 10.1194/jlr.M008144.

38. Lakoski S.G., Xu F., Vega G.L. et al. Indices of cholesterol metabolism and relative responsiveness to ezetimibe and simvastatin //

J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, N 2. P. 800-809. doi: 10.1210/jc.2009-1952.

39. Cariou B., Ouguerram K., Zair Y. et al. PCSK9 dominant negative mutant results in increased LDL catabolic rate and familial hypo-betalipoproteinemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29, N 12. P. 2191-2197. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.194191.

40. Sahebkar A., Simental-Mendia L.E., Guerrero-Romero F. et al. Effect of statin therapy on plasma proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) concentrations: a systematic review and meta-analysis of clinical trials // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 11. P. 10421055. doi: 10.1111/dom.12536.

41. Kourimate S., Le May C., Langhi C. et al. Dual mechanisms for the fibrate-mediated repression of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, N 15. P. 9666-9673. doi: 10.1074/jbc.M705831200.

42. Lambert G., Jarnoux A.L., Pineau T. et al. Fasting induces hyper-lipidemia in mice overexpressing PCSK9: lack of modulation of VLDL hepatic output by the LDLr // Endocrinology. 2006. Vol. 147, N 10. P. 4985-4995. doi: 10.1210/en.2006-0098.

43. Mayne J., Dewpura T., Raymond A., Cousins M. et al. Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans // Lipids Health Dis. 2008. Vol. 7. P. 22. doi: 10.1186/1476-511X-7-22.

44. Troutt J.S., Alborn W.E., Cao G., Konrad R.J. Fenofibrate treatment increases human serum proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) levels // J. Lipid Res. 2009. Vol. 51, N 2. P. 345-351.

45. Keith D.S., Nichols G.A., Gullion C.M. et al. Longitudinal foolow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164, N 6. P. 659-663. doi: 10.1001/archinte.164.6.659.

46. Marino A., Tannock R.L. Role of dyslipidemia in patients with chronic kidney disease // Postgrad. Med. 2013. Vol. 125, N 4. P. 28-37. doi: 10.3810/pgm.2013.07.2676.

47. Konarzewski M., Szolkiewicz M., Sucajtys-Szulc E. et al. Elevated circulating PCSK-9 concentration in renal failure patients is corrected by renal replacement therapy // Am.J. Nephrol. 2014. Vol. 40, N 2. P. 157-163. doi: 10.1159/000365935.

48. Jin K., Park B.S., Kim Y.W., Vaziri N.D. Plasma PCSK9 in ne-phrotic syndrome and in peritoneal dialysis: a cross-sectional study // Am.J. Kidney Dis. 2014. Vol. 63, N 4. P. 584-589. doi: 10.1053/j. ajkd.2013.10.042.

49. Abujrad H., Mayne J., Ruzicka M. et al. Chronic kidney disease on hemodialysis is associated with decreased serum PCSK9 levels // Atherosclerosis. 2014. Vol. 233, N 1. P. 123-129. doi: 10.1016/j.ath-erosclerosis.2013.12.030.

50. Morena M., Le May C., Chenine L. et al. Plasma PCSK9 concentrations during the course of nondiabetic chronic kidney disease: relationship with glomerular filtration rate and lipid metabolism // J. Clin. Lipidol. 2017. Vol. 11, N 1. P. 87-93. doi: 10.1016/j.jacl.2016.10.005.

51. Rogacev K.S., Heine G.N., Silbernagel G. et al. PCSK9 plasma concentrations are independent of GFR and do not predict cardiovascular events in patients with decreased GFR // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 1. Article ID e0146920. doi: 10.1371/journal. pone.0146920.

52. Niesen M., Bedi M., Lopez D. Diabetes alters LDL receptor and PCSK9 expression in rat liver // Arch. Biochem. Biophys. 2008. Vol. 470, N 2. P. 111-115. doi: 10.1016/j.abb.2007.11.009.

53. Mblkay M., Sirois F., Mayne J. et al. PCSK9-deflcient mice exhibit Impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities // FEBS Lett. 2010. Vol. 584, N 4. P. 701-706. doi: 10.1016/j.febs-let.2009.12.018.

54. Павлова Т.В., Дупляков Д.В., Воронцова С.А., Гусева Г.Н. Перспективы ведения пациентов со стабильным течением атеросклероза // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 2. С. 9-14.

55. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. № 4-1 (82). С. 124-126. doi: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025.

56. Miao J., Manthena P.V., Haas M.E. et al. Role of insulin in the regulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015. Vol. 35, N 7. P. 1589-1596. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.305688.

57. Cariou B., Le Bras M., Langhi C. et al. Association between plasma PCSK9 and gamma-glutamyl transferase levels in diabetic patients // Atherosclerosis 2010. Vol. 211, N 2. P. 700-702. doi: 10.1016/j.athero sclerosis.2010.04.015.

58. Paolicchi A., Emdin M., Passino C. et al. Beta-Lipoprotein and LDL-associated serum gamma-glutamyltransferase in patients with coronary atherosclerosis // Atherosclerosis 2006. Vol. 186, N 1. P. 80-85. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.07.012.

59. Coue M., Barquissau V., Morigny P. et al. Natriuretic peptides promote glucose uptake in a cGMP-dependent manner in human adipocytes // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. P. 1097. doi: 10.1038/s41598-018-19619-0.

60. Spannella F., Giulietti F., Cocci G. et al. N-terminal pro B-type natriuretic peptide is inversely correlated with low density lipoprotein cholesterol in the very elderly // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2018. Vol. 28, N 6. P. 629-635. doi: 10.1016/j.numecd.2018.02.013.

61. Bordicchia M., Spannella F., Ferretti G. et al. PCSK9 is expressed in human visceral adipose tissue and regulated by insulin and cardiac natriuretic peptides // Int.J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 2. P. 245. doi: 10.3390/ijms20020245.

62. Gong Y., Ma Y., Ye Z. et al. Thyroid stimulating hormone exhibits the impact on LDLR/LDL-c via up-regulation hepatic PCSK9 expression // Metabolism. 2017. Vol. 76. P. 32-41. doi: 10.1016/j.me-tabol.2017.07.006.

63. Almontashiri N.A., Vilmundarson R.O., Ghasemzadeh N. et al. Plasma PCSK9 levels are elevated with acute myocardial infarction in two independent retrospective angiographic studies // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 9. Article ID e106294. doi: 10.1371/journal.pone.0106294.

64. Cariou B., Guerin P., Le Mayc C. et al. Circulating PCSK9 levels in acute coronary syndrome: Results from the PC-SCA-9 prospective study // Diabetes Metab. 2017. Vol. 43, N 6. P. 529-535. doi: 10.1016/j.diabet.2017.07.009.

65. Bae K.H., Kim S.W., Choi Y.K. et al. Serum levels of PCSK9 are associated with coronary angiographic severity in patients with acute coronary syndrome // Diabetes Metab J. 2018. Vol. 42, N 3. P. 207214. doi: 10.4093/dmj.2017.0081.

66. Toth S., Fedacko J., Pekarova T. et al. Elevated circulating PCSK9 concentrations predict subclinical atherosclerotic changes in low risk obese and non-obese patients // Cardiol. Ther. 2017. Vol. 6, N 2. P. 281-289. doi: 10.1007/s40119-017-0092-8.

REFERENCES

1. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 1. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7

2. Zaid A., Roubtsova A., Essalmani R., Marcinkiewicz J., et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): hepatocyte-specific low-density lipoprotein receptor degradation and critical role in mouse liver regeneration. Hepatology. 2008; 48 (2): 646-54. doi: 10.1002/hep.22354.

3. McNutt M.C., Kwon H.J., Chen C., Chen J.R., et al. Antagonism of secreted PCSK9 increases low density lipoprotein receptor

expression inHepG2 cells. J Biol Chem. 2009; 284 (16): 10 561-70. doi: 10.1074/jbc.M808802200.

4. Langhi C., Le May C., Gmyr V., et al. PCSK9 is expressed in pancreatic delta-cells and does not alter insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 390 (4): 1288-93. doi: 10.1016/j. bbrc.2009.10.138.

5. Le May C., Kourimate S., Langhi C., et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 null mice are protected from postprandial triglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29 (5): 684-690. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.181586.

6. Lagace T.A., Curtis D.E., Garuti R., et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes

and inlivers of parabiotic mice. J Clin Invest. 2006; 116 (11): 29953005. doi: 10.1172/JCI29383.

7. Grefhorst A., McNutt M.C., Lagace T.A., Horton J.D. Plasma PCSK9 preferentially reduces liver LDL receptors in mice. J Lipid Res. 2008; 49 (6): 1303-11. doi: 10.1194/jlr.M800027-JLR200.

8. Schmidt R.J., Beyer T.P., Bensch W.R., et al. Secreted proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces both hepatic and extrahepatic low-density lipoprotein receptors in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 370 (4): 634-40. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.04.004.

9. Persson L., Cao G., Stahle L., et al. Circulating proprotein convertase subtilisin kexin type 9 has a diurnal rhythm synchronous with cholesterol synthesis and is reduced by fasting in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (12): 2666-72. doi: 10.1161/ ATVBAHA.110.214130.

10. Browning J.D., Horton J.D. Fasting reduces plasma proprotein convertase, subtilisin/kexin type 9 and cholesterol biosynthesis in humans. J Lipid Res. 2010; 51 (11): 3359-63. doi: 10.1194/jlr. P009860.

11. Lakoski S.G., Lagace T.A., Cohen J.C., et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (7): 2537-43. doi: 10.1210/jc.2009-0141.

12. Persson L., Galman C., Angelin B., Rudling M. Importance of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in the hormonal and dietary regulation of rat liver low-density lipoprotein receptors. Endocrinology. 2009; 150 (3): 1140-6. doi: 10.1210/en.2008-1281.

13. Baass A., Dubuc G., Tremblay M., et al. Plasma PCSK9 is associated with age, sex, and multiple metabolic markers in a population-based sample of children and adolescents. Clin Chem. 2009; 55 (9): 1637-45. doi: 10.1373/clinchem.2009.126987.

14. Li S., Xu R.X., Guo Y.L., et al. ABO blood group in relation to plasma lipids and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; 25 (4): 411-7. doi: 10.1016/j. numecd.2014.10.015.

15. Garrison R.J., Havlik R.J., Harris R.B., et al. ABO blood group and cardiovacular disease: the Framingham study. Atherosclerosis. 1976; 25 (2-3): 311-8. doi: 10.1016/0021-9150 (76)90036-8.

16. Carpeggiani C., Coceani M., Landi P., et al. ABO blood group alleles: a risk factor for coronary artery disease. An angiographic study. Atherosclerosis. 2010; 211 (2): 461-6. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2010.03.012.

17. Silbernagel G., Chapma n M.J., Genser B., et al. High intestinal cholesterol absorption is associated with cardiovascular disease and risk alleles in ABCG8 and ABO: evidence from the LURIC and YFS cohorts and from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (4): 291-9. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.100.

18. Zhang H., Mooney C.J., Reilly M.P. ABO blood groups and cardiovascular diseases. Int J Vasc Med. 2012; 2012: 641917. doi: 10.1155/2012/641917.

19. Paterson A.D., Lopes-Virella M.F., Waggott D., et al. Genome-wide association identifies the ABO blood group as a major locus associated with serum levels of soluble E-selectin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29 (11): 1958-67. doi: 10.1161/ ATVBAHA.109.192971.

20. Li S., Guo Y.L., Xu R.X., et al. Association of plasma PCSK9 levels with white blood cell count and its subsets in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2014; 234 (2): 441-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.001.

21. He M., Wolpin B., Rexrode K., et al. ABO blood group and risk of coronary heart disease in two prospective cohort studies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32 (3): 2314-20. doi: 10.1161/ ATVBAHA.112.248757.

22. Cui Q., Ju X., Yang T., et al. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. Atherosclerosis. 2010; 213 (2): 632-6. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2010.09.027.

23. Mayne J., Raymond A., Chaplin A., Cousins M., et al. Plasma PCSK9 levels correlate with cholesterol in men but not in women. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 (2): 451-6. doi: 10.1016/j. bbrc.2007.07.029.

24. Alborn W.E., Cao G., Careskey H.E., et al. Serum proprotein convertase subtilisin kexin type 9 is correlated directly with serum LDL cholesterol. Clin Chem. 2007; 53 (10): 1814-9. doi: 10.1373/ clinchem.2007.091280.

25. Lambert G., Ancellin N., Charlton F., et al. Plasma PCSK9 concentrations correlate with LDL and total cholesterol in diabetic patients and are decreased by fenofibrate treatment. Clin Chem. 2008; 54 (6): 1038-45. doi: 10.1373/clinchem.20 07.09 9747.

26. Dubuc G., Tremblay M., Pare G., et al. A new method for measurement of total plasma PCSK9: clinical applications. J Lipid Res. 2010; 51 (1): 140-9. doi: 10.1194/jlr.M900273-JLR200.

27. Furuhashi M., Omori A., Matsumoto M., et al. Independent link between levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and FABP4 in a general population without medication. Am J Cardiol. 2016; 118 (2): 198-203. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.04.037.

28. Meshkov A.N., Kalinina M.V., Ershova A.I., et al. The level of PCSK9 in patients with familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz i dislipidemii [Atherosclerosis and Dyslipidemia]. 2012;

29. Ragino Yu.I., Astrakova K.S., Shakhtshneider E.V., et al. Blood levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type

30. Ezhov M.V., Sergienko I.V., Duplyakov D.V., et al. Results of the Russian research program on the diagnosis and treatment of patients with familial hypercholesterolemia. High prevalence, low awareness, poor adherence. Ateroskleroz i dislipidemii [Atherosclerosis and Dyslipidemia]. 2017;

31. Popova A.B., Balahonova T.V., Pogorelova O.A., et al. The relationship level proprotein convertase subtilizin/kexin 9 type with the severity of carotid atherosclerosis in patients with hyperlipidemia. Ateroskleroz i dislipidemii [Atherosclerosis and Dyslipidemia]. 2016; 2

32. Yezhov M.V., Bliznyuk S.A., Tmoyan N.A., et al. Register of patients with familial hypercholesterolemia and patients of very high cardiovascular risk with lipid-lowering therapy underperformance

33. Rashid S., Curtis D.E., Garuti R., et al. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (15): 5374 - 9. doi: 10.1073/ pnas.0501652102.

34. Dubuc G., Chamberland A., Wassef H., et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 (8): 1454-9. doi: 10.1161/01. ATV.0000134621.14315.43.

35. Careskey H.E., Davis R.A., Alborn W.E., et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res. 2008; 49 (2): 394-8. doi: 10.1194/jlr.M700437-JLR200.

36. Costet P., Hoffmann M.M., Cariou B., et al. Plasma PCSK9 is increased by Fenofibrate and Atorvastatin in a non-additive fashion in diabetic patients. Atherosclerosis. 2010; 212 (1): 246-51. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.027.

37. Welder G., Zineh I., Pacanowski M.A., Troutt J.S., et al. Highdose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res. 2010; 51 (9): 2714-21. doi: 10.1194/jlr.M008144.

38. Lakoski S.G., Xu F., Vega G.L., et al. Indices of cholesterol metabolism and relative responsiveness to ezetimibe and simvastatin. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (2): 800-9. doi: 10.1210/jc.2009-1952.

39. Cariou B., Ouguerram K., Zair Y., et al. PCSK9 dominant negative mutant results in increased LDL catabolic rate and familial hypobetalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009: 29 (12): 2191-7. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.194191.

40. Sahebkar A., Simental-Mendia L.E., Guerrero-Romero F., et al. Effect of statin therapy on plasma proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) concentrations: a systematic review and meta-analysis

of clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (11): 1042-55. doi: 10.1111/dom.12536.

41. Kourimate S., Le May C., Langhi C., et al. Dual mechanisms for the fibrate-mediated repression of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9. J Biol Chem. 2008; 283 (15): 9666-73. doi: 10.1074/jbc. M705831200.

42. Lambert G., Jarnoux A.L., Pineau T., et al. Fasting induces hyperlipidemia in mice overexpressing PCSK9: lack of modulation of VLDL hepatic output by the LDLr. Endocrinology. 2006; 147 (10): 4985-95. doi: 10.1210/en.2006-0098.

43. Mayne J., Dewpura T., Raymond A., Cousins M., et al. Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans. Lipids Health Dis. 2008; 7: 22. doi: 10.1186/1476-511X-7-22.

44. Troutt J.S., Alborn W.E., Cao G., Konrad R.J. Fenofibrate treatment increases human serum proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) levels. J Lipid Res. 2009; 51 (2): 345-51. doi: 10.1194/ jlr.M000620.

45. Keith D.S., Nichols G.A., Gullion C.M., et al. Longitudinal foolow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med. 2004; 164 (6): 659-63. doi: 10.1001/archinte.164.6.659.

46. Marino A., Tannock R.L. Role of dyslipidemia in patients with chronic kidney disease. Postgrad Med. 2013; 125 (4): 28-37. doi: 10.3810/pgm.2013.07.2676.

47. Konarzewski M., Szolkiewicz M., Sucajtys-Szulc E., et al. Elevated circulating PCSK-9 concentration in renal failure patients is corrected by renal replacement therapy. Am J Nephrol 2014; 40 (2): 157-63. doi: 10.1159/000365935.

48. Jin K., Park B.S., Kim Y.W., Vaziri N.D. Plasma PCSK9 in ne-phrotic syndrome and in peritoneal dialysis: a cross-sectional study. Am J Kidney Dis. 2014; 63 (4): 584-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.10.042.

49. Abujrad H., Mayne J., Ruzicka M., et al. Chronic kidney disease on hemodialysis is associated with decreased serum PCSK9 levels. Atherosclerosis. 2014; 233 (1): 123-9. doi: 10.1016/j.atherosclero-sis.2013.12.030.

50. Morena M., Le May C., Chenine L., et al. Plasma PCSK9 concentrations during the course of nondiabetic chronic kidney disease: relationship with glomerular filtration rate and lipid metabolism. J Clin Lipidol. 2017; 11 (1): 87-93. doi: 10.1016/j.jacl.2016.10.005.

51. Rogacev K.S., Heine G.N., Silbernagel G., et al. PCSK9 plasma concentrations are independent of GFR and do not predict cardiovascular events in patients with decreased GFR. PLoS One. 2016; 11 (1): e0146920. doi: 10.1371/journal.pone.0146920.

52. Niesen M., Bedi M., Lopez D. Diabetes alters LDL receptor and PCSK9 expression in rat liver. Arch Biochem Biophys. 2008; 470 (2): 111-5. doi: 10.1016/j.abb.2007.11.009.

53. Mbikay M., Sirois F., Mayne J., et al. PCSK9-deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett. 2010; 584 (4): 701-6. doi: 10.1016/j.febslet.2009.12.018.

54. Pavlova T.V., Duplyakov D.V., Vorontsova S.A., Guseva G.N. Prospects for managing patients with stable atherosclerosis. Kardiologiya:

novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2018; 6

55. Chaulin A.M., Mazaev A.Yu., Aleksandrov A.G. The role of proprotein convertase subtilisin/kexin of type 9

56. Miao J., Manthena P.V., Haas M.E., et al. Role of insulin in the regulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35 (7): 1589-96. doi: 10.1161/ATVBA-HA.115.305688.

57. Cariou B., Le Bras M., Langhi C., et al. Association between plasma PCSK9 and gamma-glutamyl transferase levels in diabetic patients. Atherosclerosis. 2010; 211 (2): 700-2. doi: 10.1016/j.athero-sclerosis.2010.04.015.

58. Paolicchi A., Emdin M., Passino C., et al. Beta-Lipoprotein and LDL-associated serum gamma-glutamyltransferase in patients with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006; 186 (1): 80-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.07.012.

59. Coue M., Barquissau V., Morigny P., et al. Natriuretic peptides promote glucose uptake in a cGMP-dependent manner in human adipocytes. Sci Rep. 2018; 8 (1): 1097. doi: 10.1038/s41598-018-19619-0.

60. Spannella F., Giulietti F., Cocci G., et al. N-terminal pro B-type natriuretic peptide is inversely correlated with low density lipoprotein cholesterol in the very elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018; 28 (6): 629-635. doi: 10.1016/j.numecd.2018.02.013.

61. Bordicchia M., Spannella F., Ferretti G., et al. PCSK9 is expressed in human visceral adipose tissue and regulated by insulin and cardiac natriuretic peptides. Int J Mol Sci. 2019; 20 (2): 245. doi: 10.3390/ijms20020245.

52. Gong Y., Ma Y., Ye Z., et al. Thyroid stimulating hormone exhibits the impact on LDLR/LDL-c via up-regulation hepatic PCSK9 expression. Metabolism. 2017; 76: 32-41. doi: 10.1016/j.metab-ol.2017.07.006.

63. Almontashiri N.A., Vilmundarson R.O., Ghasemzadeh N., et al. Plasma PCSK9 levels are elevated with acute myocardial infarction in two independent retrospective angiographic studies. PLoS One. 2014; 9 (9): e106294. doi: 10.1371/journal.pone.0106294.

64. Cariou B., Guerin P., Le Mayc C., et al. Circulating PCSK9 levels in acute coronary syndrome: Results from the PC-SCA-9 prospective study. Diabetes Metab. 2017; 43 (6): 529-35. doi: 10.1016/j. diabet.2017.07.009.

65. Bae K.H., Kim S.W., Choi Y.K., et al. Serum levels of PCSK9 are associated with coronary angiographic severity in patients with acute coronary syndrome // Diabetes Metab J. 2018; 42 (3): 207-14. doi: 10.4093/dmj.2017.0081.

66. Toth S., Fedacko J., Pekarova T., et al. Elevated circulating PCSK9 concentrations predict subclinical atherosclerotic changes in low risk obese and non-obese patients. Cardiol Ther. 2017; 6 (2): 2819. doi: 10.1007/s40119-017-0092-8.