Новые возможности контроля эффективности анти-IgE-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей

Новые возможности контроля эффективности анти-IgE-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей

С.Э. Цыпленкова, Ю.Л. Мизерницкий, Л.В. Соколова, Е.В. Сорокина

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

New opportunities of monitoring the efficiency of anti-IgE therapy for severe asthma in childrens

S.E. Tsyplenkova, Yu.L. Mizernitsky, L.V. Sokolova, E.V. Sorokina

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

В клинике пульмонологии наблюдались 22 ребенка в возрасте от 8 до 17 лет с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, получавшие длительную терапию омализумабом. Показана высокая эффективность анти^К-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей. Эффективность лечения коррелировала со снижением уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO). Нормализация уровня FeNO в первые месяцы от начала лечения может служить прогностическим маркером высокой эффективности анти-^Е-терапии у пациентов с ярко выраженными атопическими механизмами воспаления дыхательных путей. Это позволяет рекомендовать мониторинг уровня FeNO у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих анти-^Е-терапию, для оценки эффективности проводимого лечения и оптимизации объема базисной противовоспалительной терапии.

Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, анти-^Е-терапия, омализумаб (Ксолар), уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе.

TWenty-two children aged 8 to 17 years with uncontrolled severe asthma who received long-term omalizumab therapy were followed up at the pulmonology clinic. Anti-IgE therapy showed to be highly effective in treating severe asthma in the children. There was a correlation between the therapeutic effectiveness and the reduced nitric oxide concentrations in the exhaled air (FeNO). FeNO normalization in the first months after therapy initiation can serve as a predictive marker for the high efficiency of anti-IgE therapy in patients having well-marked atopic mechanisms of respiratory tract inflammation. This allows FeNO monitoring to be recommended for patients with severe asthma who receive anti-IgE therapy to evaluate the efficiency of performed treatment and to optimize the scope of basic anti-inflammatory therapy.

Key words: children, asthma, anti-IgE therapy, omalizumab (Xolair), nitric oxide level in the exhaled air.

Актуальной проблемой пульмонологии детского возраста остается терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы [1, 2]. По данным статистики, при всем имеющемся арсенале современных противоастматических препаратов почти у 40% пациентов с тяжелым течением данного заболевания не удается достичь желаемой степени контроля над его симптомами. Возможно, это связано с тем, что современные фармакологические средства не воздействуют на инициацию аллергических реакций, лежащих в основе бронхиальной астмы у детей [3—6]. Лишь в последние годы появился лекарственный препарат, воздействующий на иммунологи-

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 3:47-53

Адрес для корреспонденции: Цыпленкова Светлана Эвальдовна — к.м.н., в.н.с. отдела хронических воспалительных и аллергических болезней легких МНИИ педиатрии и детской хирургии

Мизерницкий Юрий Леонидович — д.м.н., проф., зав. отделом Соколова Людмила Вильевна — к.м.н., зав. отделением пульмонологии Сорокина Елена Викторовна — к.м.н., врач отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

ческую фазу аллергической реакции, — омализумаб, представляющий собой моноклональные антитела к иммуноглобулину Е (^Е) [4, 5].

В патогенезе бронхиальной астмы ^Е отводится ключевая роль, поскольку он отвечает за инициацию аллергической реакции при контакте с аллергеном, что сопровождается выбросом ряда медиаторов, обусловливающих клинические проявления болезни. При этом в ответ на антигенную стимуляцию В-лим-фоциты трансформируются в плазматические клетки; те в свою очередь продуцируют и выбрасывают в кровоток ^Е-антитела. Циркулирующие в крови ^Е-антитела связываются с высокоаффинными рецепторами (Fc£RI) на поверхности тучных клеток в тканях и на поверхности базофилов. При повторном контакте с причинным аллергеном его связывание с молекулами ^Е индуцирует выброс медиаторов воспаления, что приводит к обострению бронхиальной астмы. Поэтому воздействие на указанный механизм аллергии является привлекательной мишенью в плане терапевтических воздействий [3—10].

С этой целью с помощью гибридомной техноло-

гии с последующей гуманизацией был получен оригинальный препарат анти-^Е-антител — омализумаб (Ксолар), созданный на основе каркаса человеческого IgG, в который имплантирован определяющий комплементарность участок мышиных анти-IgE-антител. Омализумаб связывается с определенным участком молекулы IgE, с тем же локусом, который взаимодействует с IgE-рецептором. При связывании с IgE омализумаб формирует небольшие по размеру, биологически инертные, не связывающие комплемент комплексы, что препятствует дальнейшему прикреплению IgE к рецептору на эффекторных клетках. Будучи направленным на IgE, омализумаб прерывает сразу несколько ключевых звеньев воспалительного каскада. Он связывает свободно циркулирующие молекулы IgE, значительно снижает экспрессию высокоаффинных рецепторов (FcsRI) на поверхности тучных клеток и базофилов, что сопровождается уменьшением активации тучных клеток и снижением сенсибилизации, а также сокращением притока эози-нофилов. Следствием этих событий является значительное снижение выброса медиаторов и уменьшение воспаления. В итоге снижается выраженность симптомов обострения бронхиальной астмы [11—13].

Биодоступность этого препарата составляет 62%. Он медленно абсорбируется из места введения (пик концентрации отмечается на 7—8-й день) и медленно выводится ретикулогистиоцитарной системой печени. Период полувыведения (Ti/2) в среднем занимает 26 дней, кажущийся клиренс составляет около 2,4±1,1 мл/кг в сутки, при увеличении массы тела в 2 раза происходит приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса, что необходимо учитывать при расчете вводимой дозы препарата. В реальной клинической практике расчет индивидуальной дозы препарата проводится разово в начале лечения с учетом уровня общего IgE и массы пациента, согласно разработанным таблицам дозирования. Перерасчет индивидуальной дозы проводится только после перерыва в лечении более года с учетом вновь определенного уровня общего IgE и массы пациента. Эффективность препарата оценивают не ранее чем через 16 нед (3—4 мес) от начала лечения. В ходе исследований лекарственных взаимодействий не установлено [14—16].

В опубликованных данных четырех метаана-лизов большое внимание уделено эффективности и безопасности применения омализумаба у пациентов с бронхиальной астмой [17—19]. Сообщается, что у пациентов с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой (согласно критериям GINA1, 2006— 2012 гг.), получавших лечение омализумабом, с достоверной значимостью снижалась частота обострений заболевания, частота госпитализаций и обращений

1 Global Initiative for Asthma — Глобальная стратегия по лечению и профилактики бронхиальной астмы.

за неотложной медицинской помощью; у '/3 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой терапия омализумабом позволила в 2 раза уменьшить объем базисной противовоспалительной терапии и в большинстве случаев достичь полного контроля заболевания или значительного его клинического улучшения. На основании этих результатов данный препарат был рекомендован в качестве средства дополнительной терапии для пациентов с плохим контролем бронхиальной астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с длительно действующими Р2-агонистами [1, 2].

В клинических исследованиях частота развития нежелательных реакций у пациентов, получавших Ксолар, была сравнима с таковой в группе плацебо [6, 12, 20]. Частыми (>1/100 — >1/10) нежелательными явлениями были боль, отек, эритема и зуд в месте введения препарата, а также головная боль. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением. Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (<0,1%) в течение 2 ч после введения препарата, что требовало прекращения лечения (описано также несколько случаев отсроченной анафилактической реакции — через 24 ч и более), причем до настоящего момента не удалось выявить закономерности их развития [20]. Детальный анализ 67 клинических исследований I — IV фаз с использованием Ксолара позволил подтвердить отсутствие влияния омализумаба на частоту малигнизации» [21]. Имеются отдельные сообщения о возможности развития тяжелой идиопатической тромбоцитопении, алопеции, аллергического гранулематозного ангиита (синдром Чарга — Стросса). Также прием Ксолара может способствовать повышению частоты гельминтозов, так как при этом в норме формируется ^Е-опосредован-ный ответ (частота их составила менее 1:1000) [13, 17].

Выяснилось, что среди всех критериев эффективности наиболее общим предиктором ответа на прием омализумаба является уровень общего ^Е, так как в исследованиях его низкий исходный уровень (менее 75 МЕ/мл) ассоциировался с незначительным терапевтическим эффектом. Предсказать клиническую эффективность этого препарата, исходя из других индивидуальных критериев оценки бронхиальной астмы, оказалось невозможным [9, 22]. Поэтому по истечении 16 нед лечения омализумабом предлагается в каждом конкретном случае принимать решение о дальнейшем его использовании с учетом степени тяжести заболевания до лечения, потребности в дополнительной терапии и динамики частоты обострений. Согласно отечественным рекомендациям, омализумаб (Ксолар) показан для лечения среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной

Цыпленкова С.Э. и соает. Новые возможности контроля эффективности анти-^Е-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей...

астмы персистирующего течения при недостаточном эффекте комбинированных ингаляционных глюко-кортикостероидов у пациентов старше 6 лет [1].

Опыт лечения омализумабом (Ксоларом) детей с тяжелой бронхиальной астмой в нашей стране невелик, хотя в российской педиатрической практике он используется с 2008 г, что объясняется высокой стоимостью препарата, строгими критериями отбора на лечение, а также необходимостью организации тщательного мониторинга за состоянием здоровья пациентов, получающих терапию омализумабом.

Цель исследования — оценка эффективности ан-ra-IgE-терапии у детей с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой и определение прогностической значимости мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) на фоне данного лечения.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии с 2008 по 2012 г. накоплены данные по длительной непрерывной терапии омализумабом у 22 (6 девочек, 16 мальчиков) детей в возрасте от 8 до 17 лет с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой. Из них 15 детей (5 девочек, 10 мальчиков) продолжают получать лечение Ксоларом в настоящее время. Ранее все обследуемые пациенты неоднократно проходили стационарное обследование по поводу тяжелой бронхиальной астмы. Средний возраст пациентов 12,5±0,5 года, продолжительность их заболевания составила от 5 до 16 лет (табл. 1).

У всех пациентов были выявлены сопутствующие аллергические заболевания

аллергенам. Пищевая сенсибилизация имела место у '/3 больных.

Все пациенты на момент назначения Ксолара в качестве базисной противовоспалительной терапии длительно получали комбинированные ингаляционные глюкокортикостероиды (Серетид, Симбикорт) в высоких дозах (500—1000 мкг/сут по флютиказону пропионату или 480—640 мкг/сут по будесониду), тем не менее у них сохранялась низкая степень контроля над заболеванием.

Измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) проводилось в режиме on-line с помощью хемилюминесцентного газоанализатора 280i (Sievers, США) в соответствии с требованиями протоколов ATS/ERS [23]. После максимально глубокого вдоха пациент делал продолжительный (>3 с) выдох со скоростью 50 мл/с через специальный загубник, ориентируясь на показания устройства обратной визуальной связи на мониторе компьютера. Измерение уровня FeNO проводилось в фазе «плато»; за расчетный брался средний показатель, полученный при проведении не менее трех попыток (при разбросе величин <5%). В качестве единицы измерения уровня FeNO использовали 1 ppb (part per billion) — одна частица газа на 109 частиц воздушной смеси, выдыхаемой пациентом.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

С учетом исходного уровня общего IgE и массы тела 8 пациентов получали подкожно Ксолар 2 раза в месяц, остальные — 1 раз в месяц. Местных и общих реакций на введение препарата ни в одном случае отмечено не было, что свидетельствует о его хорошей переносимости. Средняя продолжительность лечения составила 1,8±0,4 года. К настоящему моменту из 15 детей, получающих Ксолар, продолжительность лечения 5 пациентов составила 2,5 года, 4 пациентов — 1,5 года, остальных — от 6 до 12 мес.

Пять пациентов старшего возраста (более 18 лет) по окончании двухлетнего курса лечения Ксоларом продолжили получать традиционную базисную терапию комбинированными ингаляционными глюко-кортикостероидами и были направлены для дальней-

Таблица 1. Характеристика больных бронхиальной астмой, получавших лечение Ксоларом

Параметр Значение

Длительность заболевания, годы 7,8

Атопический дерматит, абс./% 6/27

Круглогодичный аллергический ринит, абс./% 22/100

Поллиноз, абс./% 10/46

Пищевая аллергия, абс./% 8/36

Доза ингаляционных глюкокортикостероидов в сутки, мкг

шей терапии Ксоларом во взрослую сеть, но только одна пациентка в настоящее время смогла реально продолжить данный вид лечения. Двое пациентов прекратили введение препарата в первые месяцы лечения из-за низкой комплаентности (пропускали очередные введения без уважительных причин и не следовали рекомендациям по продолжению базисного лечения).

На фоне добавления Ксолара к базисной противовоспалительной терапии все пациенты отметили стойкую положительную динамику в течении тяжелой бронхиальной астмы, что выразилось в сокращении потребности в дополнительном использовании бронхолитиков, снижении частоты дневных и ночных симптомов, улучшении переносимости физических нагрузок. При анализе АСТ-теста (Asthma Control Test) в динамике отмечалось стойкое линейное увеличение его показателя в зависимости от продолжительности лечения: от 13,3±2,5 (9—15) до начала лечения Ксо-ларом до 19,9±1,8 к концу второго года анти-IgE-те-рапии. За все время наблюдения тяжелых обострений, требующих использования системных глюкокорти-костероидов, а также вызовов скорой медицинской помощи и экстренных госпитализаций по поводу обострений бронхиальной астмы, у всех пациентов, получавших Ксолар, не отмечалось. У большей части детей на фоне введения Ксолара отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов аллергического ринита, поллиноза и атопического дерматита, что у некоторых пациентов сопровождалось не только отсутствием сезонных обострений, но и возможностью расширения рациона питания за счет включения в него ранее недоступных косточковых фруктов.

Поскольку все пациенты длительно получали комбинированные ингаляционные глюкокортикостеро-иды, параметры внешнего дыхания у большинства из них значимо не выходили за пределы должных значений, отчетливой их динамики на фоне терапии Ксоларом нами не отмечено (табл. 2). Следует под-

черкнуть, что дополнительное введение Ксолара в схему традиционного базисного лечения тяжелой бронхиальной астмы в большинстве случаев не позволило нам существенно уменьшить объем базисной противовоспалительной терапии, однако у всех пациентов степень контроля над заболеванием стала качественно выше.

Весьма интересным оказался опыт монитори-рования уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) у 22 пациентов с неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмой на фоне анти-^Е-терапии препаратом омализумаб (Ксолар). С этой целью использовано определение FeNO хемилюминесцентным методом в режиме on-line на газоанализаторе Sievers 280i (США). Исходно 80% (n=18) из обследуемых детей демонстрировали значительное увеличение уровня FeNO до 48,9±5,2 (28,6-78,4) ppb (норма 1020 ppb). К 16-й неделе лечения Ксоларом, доза которого подбиралась индивидуально с учетом уровня общего IgE и массы тела, у 1/3 (n=7) больных уровень FeNO снизился до 36,5±3,8 (19,4-49,4) ppb (^=0,188). В последующие 2 года лечения Ксоларом у 10 детей на фоне достижения хорошего контроля над заболеванием уровень FeNO оставался близким к нормальным значениям — 21,5±4,3 (10,7-26,3) ppb (¿=0,002). В то же время у пациентов с худшей степенью контроля (n=8) сохранялось значимое превышение уровня FeNO — 39,7±4,8 (27,4-53,6) ррЬ (р=0,26).

Следует отметить, что у 4 детей уровень FeNO исходно был близок к нормальному — 17,8±3,2 (12,5— 22,8) ppb; у них же имелся относительно невысокий уровень общего IgE (72—87МЕ /мл). Последующее наблюдение этой группы больных продемонстрировало сравнительно меньшую эффективность подключения Ксолара к базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы, чем у пациентов с исходно высоким уровнем общего IgE и FeNO. В ходе двухлетнего наблюдения уровень FeNO у них не претерпел значимых изменений (см. рису-

Таблица 2. Динамика клинико-функциональных показателей у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой на фоне длительного

Показатель Исходно Через 2 года лечения

Частота обострений бронхиальной астмы в год 4,1±0,3 2,0±0,4*

Частота вызовов СМП в год 6,1±0,4 0*

Частота госпитализаций в год 2,0±0,2 0*

Частота дневных симптомов бронхиальной астмы в неделю 3,2±0,4 1,5±0,2*

Частота ночных приступов удушья в неделю 2,7±0,3 1,1±0,3*

Частота ингаляций Р2-агонистов короткого действия в неделю 5,2±0,7 2,6±0,4*

Частота обострений аллергического ринита в год 4,1±0,4 2,1±0,2*

ОФВр % от должного 92,8±5,2 101,3±4,6

Примечание.* — Достоверность различий в сравнении с исходными данными (р<0,001); СМП — скорая медицинская помощь; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

Цыпленкоеа С.Э. и соает. Новые возможности контроля эффективности анти-1>Е-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей...

Неконтролируемая БА

11=18 Fei<o=48,9±5,2

\ \

Через 2 года лечения Ксоларом

^ \

Контролируемая БА

Fe.„=21,5±4,3

Рисунок. Динамика уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (Евш, ррЬ) у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (БА) на фоне лечения Ксоларом.

нок). Это, по нашему мнению, позволяет прогнозировать более выраженный ответ на анти-1§Е-те-рапию у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой с выраженными атопическими механизмами воспаления. Подобные выводы нашли свое отражение также в работах [24, 25].

Поскольку данная методика определения высокоспецифичного маркера атопического воспаления дыхательных путей — уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе ^е ) является неинвазивной, чувствительной и быстрой в исполнении [26—32], то с учетом

все большего ее распространения и доступности целесообразно рекомендовать мониторинг уровня FeNO у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих анти-1§Е-терапию, для оценки эффективности проводимого лечения и оптимизации объема базисной противовоспалительной терапии.

В целом, учитывая широкие терапевтические возможности и доказанную эффективность у наиболее тяжелого контингента больных с бронхиальной астмой, угрожаемых по развитию фатального течения заболевания, следует полагать, что терапия Ксоларом займет достойное место в арсенале современных противоастматических средств у детей.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»

2. Global Initiative for Asthma. 2006; 106. http://www. ginasthma.org

3. Княжеская Н.П. Перспективы использования анти-IgE-препаратов в терапии аллергических заболеваний. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М 2004; 4: 191—192.

4. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкоеа С.Э. Ксолар — новые возможности в терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2008; 3: 33—36.

5. Куличенко Т.В. Омализумаб в лечении аллергических болезней. Пед фармакол 2007; 4: 63—71.

6. Фассахов Р.С. Ксолар

7. Barnes P.J. Anti-IgE therapy in asthma: rationale and therapeutic potential. Int Arch Allergy Immunol 2000; 123: 196—204.

8. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N. et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005; 60: 3: 302—308.

9. Bousquet J., Rabe K, Humbert M. et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Res Med 2007; 101: 7: 1482—1483.

10. Busse W, Corren J., Lanier B.Q. et al. Omalizumabe, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184—190.

11. Holgate S.T., Holloway J., Wilson S. et al. Understanding the pathophysiology of severe asthma to generate new therapeutic opportunities. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 3: 496—506.

12. Michils A., Baldassarre S., Van Muylem A. Exhaled nitric oxide and asthma control: a longitudinal study in unselected patients. Eur Respir J 2008; 31: 539—546.

13. Soresi S., Togias A. Mechanisms of action of antiimmunoglobulin E therapy. Allergy Asthma Proc 2006; 27: 2: Suppl. 1: S15—23.

14. Chapman K.R., Cartier A., McIvor R..A. et al. The role of omalizumab in the treatment of severe allergic asthma. Can Respir J 2006; 13: Suppl. B: B1—9.

15. De Buske L.M. IgE, allergic diseases, and omalizumab. Curr Pharm Des 2006; 12: 30: 3929—3944.

16. Milgrom H, Berger W, Nayak A. et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001; 108: 2: E36.

17. Humbert M, Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002, step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 309—316.

18. Nowak D. Management of asthma with anti-immunoglobulin E: a review of clinical trials of omalizumab. Res Med 2006; 100: 11: 1907—1917.

19. Walker S, Monteil M., Phelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adult and children. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003559.

20. Holgate S.T., Chuchalin A.G., Herbert J. et al. Efficacy and safety a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34: 632—638.

21. Busse W., Buhl R., Vidaurre C.F. et al. Omalizumab and the risk of malignancy: Results from a pooled analysis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 983—989.

22. Johansson S.G., Oman H, Nopp A. et al. The importance of IgE antibody levels in anti-IgE treatment. Allergy 2006; 61: 10: 1216—1219.

23. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide. Am J Res Crit Care Med 2005; 171: 8: 912—930.

24. Silkoff P.E., Romero F.A., Gupta N. et al. Exhaled nitric oxide in children with asthma receiving Xolair (omalizumab), a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody. Pediatrics 2004; 113: 4: 308—312.

25. Diarmuid M., McNicholl K., Stevenson M. et al. The utility of fractional exhaled nitric oxide suppression in the identification of non-adherence in difficult asthma. Am J Res Crit Care Med 2012; 186: 11: 1102—1108.

26. Lim K.G., Mottram C. The use of fraction of exhaled nitric oxide in pulmonary practice. Chest 2008; 133: 5: 1232—1242.

27. Mahut B, Peyrard S, Delclaux C. Exhaled nitric oxide and clinical phenotypes of childhood asthma. Res Res 2011; 12: 65.

28. MajidH, Kao C. Utility of exhaled nitric oxide in the diagnosis and management ofasthma. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 1: 42—47.

29. Petsky H.L., Cates C.J., Li A.M. et al. Tailored interventions based on exhaled nitric oxide versus clinical symptoms for asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD006340.

30. Shaw D.E, Berry M.A., Thomas M. et al. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 231—237.

31. Turner S. Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: 1: 70—76.

32. Van Veen I.H, Ten Brinke A., Sterk P.J. et al. Exhaled nitric oxide predicts lung function decline in difficult-to-treat asthma. Eur Res J 2008; 32: 344—349.

Поступила 19.03.13