Иммунорегуляторные эффекты иммуноглобулинов для внутривенного введения

Медицинская иммунология 2013, Т. 15, № 1, стр. 5-12 © 2013, СПб РО РААКИ

Обзоры

ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Сельков С.А., Соколов Д.И., Чепанов С.В.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» Северо-Западного отделения РАМН, Санкт-Петербург

Резюме. В современной медицинской практике широкое распространение получило использование препаратов внутривенных иммуноглобулинов в терапии различных патологических состояний, в том числе в акушерской клинике. К настоящему времени они стали препаратами выбора при лечении антифосфолипидного синдрома у беременных женщин, а также внутриутробной цитомегалови-русной инфекции.

Ключевые слова: иммуноглобулины для внутривенного введения, антифосфолипидный синдром, беременность.

Sel’kov S.A., Sokolov D.I., Chepanov S.V.

IMMUNOREGULATORY EFFECTS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULINS

Abstract. Treatment with intravenous immunoglobulins

Keywords: intravenous immunoglobulins, antiphospholipid syndrome, pregnancy.

В клинической практике внутривенные иммуноглобулины стали использовать с 40-х годов ХХ века, когда Кон с сотрудниками (Cohn E.J. et al., 1946) описал метод выделения иммуноглобулинов путем спиртового фракционирования человеческой плазмы. С этого времени начали появляться первые препараты иммуноглобулинов, сначала для внутримышечного введения, а затем, с 60-х годов ХХ века, и для внутривенного введения, применяемые при врожденных нарушениях гуморального звена иммунитета. С 80-х годов ХХ века их стали применять с иммуномодулирующей целью при некоторых аутоиммунных заболеваниях, в том числе и в акушерско-гинекологической практике, в частности в терапии антифосфолипидного синдрома, привычного невынашивания беременности, бесплодия [4].

Адрес для переписки:

Чепанов Сергей Владимирович, врач клинической лабораторной диагностики,

ФГБУ «НИИАГ им Д.О. Отта» СЗО РАМН, лаборатория иммунологии

199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3. Тел.: (812) 328-98-50.

E-mail: chepanovsv@gmail.com

С тех пор проведено достаточно много клинических исследований, оценивающих эффект иммуноглобулинов как иммуномодуляторов, но получить однозначных данных о позитивном влиянии препаратов внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) так и не удалось [6, 44, 51].

Иммуноглобулиновые препараты, применяющиеся в терапевтических целях, представляют собой полиспецифические иммуноглобулины, изготовленные из плазмы здоровых доноров [31]. Их можно разделить на специфические и неспецифические [6]. Последние содержат преимущественно иммуноглобулины класса IgG, при этом классы иммуноглобулинов IgM и IgA должны отсутствовать или не превышать 2%. Представителями этого класса препаратов являются интраглобин, габриоглобин, интратек, октагам, иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения и другие. Специфические ВВИГ содержат повышенный титр антител против конкретного возбудителя. Представителями являются цитотект, неоци-тотект, содержащие повышенный титр антител к цитомегаловирусу, неогепатект, содержащий повышенный титр антител к вирусу гепатита В и другие. Имеются также обогащенные ВВИГ,

5

Сельков С.А., Соколов Д.И., Чепанов С.В.

Медицинская Иммунология

содержащие антитела класса IgG и повышенный уровень антител классов IgM и IgA

[4].

Всемирной организацией здравоохранения и Европейской фармакопеей определены единые требования к производству препаратов [31]. Так, с целью обеспечения безопасности передачи инфекционных заболеваний, метод производства должен содержать стадии удаления и инактивации всех известных возбудителей инфекций. Препарат должен изготавливаться из плазмы более 1000 доноров. Благодаря этому, имеется достаточно широкий спектр антител против чужеродных антигенов, синтезируемых плазматическими клетками в результате активации адаптивного иммунного ответа. Антитела, входящие в состав препарата, должны иметь функционально неповрежденный Fc-фрагмент, благодаря которому осуществляется реализация биологических свойств иммуноглобулинов за счет взаимодействия с Fc-рецепторами на клетках иммунной системы организма. Препарат должен обладать хорошей переносимостью, не содержать консервант.

Показания к применению иммуноглобулинов для внутривенного введения

Основным показанием для применения иммуноглобулина человека для внутривенного введения является заместительная терапия у больных с нарушением гуморального звена иммунитета как врожденного, так и приобретенного характера [20], профилактика и терапия инфекций, часто имеющихся при этих заболеваниях, лечение сепсиса и септического шока, в частности, обогащенным препаратом пентаглобин [8]. Показанием к применению гипериммунных препаратов, содержащих высокие титры специфических антител, является цитомегаловирусная инфекция, По данным разных авторов, от 50 до 99% взрослого населения инфицированы цитомегаловиру-сом [2]. Риск клинически значимой манифестации цитомегаловирусной инфекции возрастает во время беременности, у новорожденных и при иммунодефицитных состояниях [3]. Применение препаратов, содержащих повышенный титр антител к цитомегаловирусу, позволяет у беременных женщин снизить риск антенатальной передачи вируса и поражения плода [39]. Неоге-патект используется для профилактики гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей-носительниц поверхностного антигена вируса гепатита В, у взрослых и детей старше двух лет, не вакцинированных против гепатита В и подвергшихся опасности заражения из-за контакта с материалом, в отношении которого имелись подозрения на его инфицирование (например, в случае нарушения целостности кожного по-

крова при уколе инъекционной иглой или непосредственного контакта со слизистой оболочкой) [3]. Иммуномодулирующая терапия внутривенными иммуноглобулинами с целью коррекции иммунного ответа у больных с системными и аутоиммунными заболеваниями относится к числу наименее изученных областей [11]. Убедительно доказана эффективность применения иммуноглобулинов при таких заболеваниях как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [16], болезнь Кавасаки [42], аутоиммунные полинейропатии и другие [8]. В акушерско-гинекологической практике аутоиммунные синдромы занимают важное место в развитии различных форм акушерской патологии. Общеизвестны проблемы невынашивания беременности у женщин с системной красной волчанкой [5]. К настоящему времени хорошо изучены проявления антифосфолипидного синдрома при беременности. Одним из подходов к терапии антифосфолипидного синдрома является использование иммуноглобулинов для внутривенного введения [4]. При этом у беременных он занимает особое место, поскольку использование других препаратов, в частности подавляющих синтез аутоиммунных антител, очень ограниченно при беременности.

Антифосфолипидный синдром

Наиболее значимыми причинами репродуктивных потерь являются нарушения иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию, плацентацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности. Примером аутоиммунных нарушений является антифосфолипидный синдром [54]. Во время беременности антифосфолипидные антитела выявляют у 2-4% женщин. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности антифосфолипидный синдром диагностируют в 27-42% случаев [5]. Описанию антифосфолипидного синдрома способствовал разработанный Harris et al. в 1983 г. радиоиммунный метод выявления анти-кардиолипиновых антител. Предложенные им единицы GPL (антикардиолипиновые антитела класса IgG) и MPL (антикардиолипиновые антитела класса IgM), названные стандартами Harris, используются и по настоящее время для стандартизации тест-систем [29]. В том же году Graham Hughes дал описание антифосфолипидного синдрома, сопоставив клинические проявления и лабораторные данные [30].

Установлено, что синтез антифосфолипидных антител ассоциирован с рядом патологических состояний при беременности: невынашиванием, антенатальной гибелью плода, венозными тромбозами, тромбоцитопенией, гестозами (в том числе тяжелыми и прогностически неблагопри-

6

2013, Т. 15, № 1

Иммунорегуляторные эффекты ВВИГ

ятными), развитием хронической плацентарной недостаточности [4, 5, 54, 58].

Антифосфолипидные антитела представляют собой гетерогенную популяцию иммуноглобулинов, взаимодействующих с отрицательно заряженными, реже с нейтральными фосфолипидами [55]. Они могут возникать под влиянием экзогенных и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы связаны в основном с инфекционными антигенами, они ведут к образованию транзиторных антител, которые не вызывают тромбоэмболических нарушений. Примером таких антифосфолипидных антител являются антитела, выявляемые при реакции Вассермана. Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов, связаны с нарушением эндотелиального звена гемостаза. Эти антифосфолипидные антитела вызывают тромбоэмболические нарушения, нередко связанные с инсультами, инфарктами у молодых людей, с другими тромбозами и тромбоэмболиями [15]. Объяснение этому феномену было получено после установления того, что для связывания с фосфолипидами антител, присутствующих в сыворотках больных аутоиммунными, но не инфекционными заболеваниями, необходимо наличие плазменного компонента (кофактора), который был идентифицирован как р2-гликопротеин-1 [26]. Было показано, что антитела, изолированные из сывороток больных аутоиммунными заболеваниями, реагировали с фосфолипидами только в присутствии р2-гликопротеина-1, в то время как связывание антител с фосфолипидами, синтезирующимися у больных различными инфекционными заболеваниями (малярия, инфекционный мононукле-оз, туберкулез, гепатит А и сифилис), не требовало в системе кофактора [5].

При взаимодействии р2-гликопротеин-зависимых антифосфолипидных антител с фосфолипидами мембраны эндотелиальных клеток происходит активация Toll-подобных рецепторов (TRL2/TRL4) [27] c индукцией сигнальных путей, приводящих к экспрессии транскрипционного фактора NF-кВ и активации генов провоспалительных цитокинов, результатом этого является индукция провоспалительной и проко-агулянтной активности эндотелиальных клеток [34]. Происходит гиперэкспрессия клеточных молекул адгезии, индуцируется апоптоз эндотелиальных клеток, нарушается образование протромбинового комплекса, что ведет к развитию протромботического состояния с изменением со-судисто-тромбоцитарного звена гемостаза и хроническим потреблением факторов коагуляции, напоминающего ДВС-синдром [2]. В дальнейшем развивается дисрегуляция в системе гемостаза и системная эндотелиальная дисфункция.

Проявлениями эндотелиальной дисфункции считается усиленная адгезия и агрегация тромбоцитов, нарушение баланса между синтезом про-стациклина и тромбоксана и внутрисосудистый тромбоз в фетоплацентарном комплексе, который является интегральным этиопатогенетиче-ским фактором большинства акушерских патологий [7].

Антифосфолипидный синдром на сегодняшний день не включен в список показаний по применению препарата иммуноглобулинов для внутривенного введения, его использование при данной нозологии находится за пределами инструкций «off-label», так как проведенные исследования не дают однозначных клинических данных о позитивном влиянии препарата при данном виде патологии [6, 22,44]. В связи с этим исследования иммунорегуляторных эффектов внутривенных иммуноглобулинов остаются актуальной задачей клинической фармакологии.

Механизмы иммунорегуляторного действия ВВИГ

Несмотря на широкое применение внутривенных иммуноглобулинов, исследователи так и не пришли к единому мнению о механизмах их действия [1, 18, 47]. Ниже приведена таблица, в которой отражаются различные механизмы влияния препарата на различные звенья иммунной системы, способность иммуноглобулинов поддерживать аутотолерантность и снижать иммуноопосредованное воспаление (табл. 1).

Благодаря тому, что современные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения изготавливают из пула плазмы более 1000 доноров [31], они имеют достаточно широкий спектр антител против наиболее часто встречающихся чужеродных антигенов. За счет наличия нейтрализующих и опсонизирующих антител увеличивается бактерицидная активность сыворотки, стимулируется фагоцитоз, нейтрализуются токсины, суперантигены [1, 40]. Присутствие антиидиотипических антител тормозит развитие аутоиммунных заболеваний, напрямую блокируя контакт антител с аутоантигенами или путем связывания и уничтожения клеток, экспрессирующих антитела [47].

Внутривенные иммуноглобулины предупреждают комплемент-зависимое повреждение эндотелия с помощью связывания С3- и С4-компонентов комплемента [35], обладают способностью воздействовать на продукцию и активность цитокинов TNFa, IFNy, IL-2, IL-6, IL-8 и других [48], как напрямую, за счет наличия блокирующих антител, так и опосредованно, через дендритные клетки, макрофаги. Показано, что под влиянием внутривенных иммуноглобулинов происходит подавление созревания и диффе-

7

Сельков С.А., Соколов Д.И., Чепанов С.В.

Медицинская Иммунология

ТАБЛИЦА 1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ НА РАЗЛИЧНЫЕ ЗВЕНЬЯ ИММуННОй сисТЕМы

Клетки-мишени Механизм влияния внутривенных иммуноглобулинов на клетки-мишени

NK-клетки активация антителоопосредованной клеточной цитотоксичности

Т-регуляторные клетки повышение супрессорной активности

Эндотелиальные клетки ингибирование адгезионных молекул

блокада рецепторов для адгезионных молекул и хемокинов

ингибирование активации и пролиферации

регуляция продукции хемокинов и цитокинов

Макрофаги индукция FcRIIB-рецепторов

блокада других Fc-рецепторов

ингибирование продукции провоспалительных цитокинов

индукция продукции противовоспалительных цитокинов

В-клетки ингибирование пролиферации

регуляция продукции антител

индукция апоптоза

Дендритные клетки ингибирование продукции провоспалительных цитокинов

индукция продукции противовоспалительных цитокинов

ингибирование эндоцитоза

ингибирование пролиферации и созревания

ренцировки дендритных клеток, ингибирование секреции интерлейкина 12 дендритными клетками и увеличение секреции интерлейкина 10, что приводит к подавлению активации и дифферен-цировки Т-лимфоцитов, снижает их цитотоксическую активность [28].

Под влиянием ВВИГ происходит увеличение экспрессии TGF-p, IL-10 и транскрипционного фактора FoxP3 в Т-регуляторных клетках, отмечается повышение их супрессорной активности [14], что является необходимым для поддержания аутотолерантности, снижения иммуноопосредованного воспаления и способствует прогрессированию физиологической беременности.

В препаратах ВВИГ за счет идиотип-анти-идиотипических взаимоотношений образуются димеры и мультимеры иммуноглобулинов, они связываются с поверхностью зрелых дендритных клеток и тем самым провоцируют антителоопосредованную клеточную цитотоксичность NK-клеток в отношении дендритных клеток, индуцируя их апоптоз [43]. Таким образом, происходит редуцирование пула иммуногенных антиген-презентирующих клеток, мигрирующих в ткани из лимфатических узлов или присутствующих в лимфоузлах. Тем самым снижается последующий Т-клеточный ответ на антиген — такой эффект назван эффектом охлаждения «cool down» иммунного ответа после длительной стимуляции [52].

В основе большинства биологических эффектов иммуноглобулинов лежит их взаимодействие с Fc-рецепторами, благодаря этому происходит активация либо угнетение функций клеток, таких как В-клетки, макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки и другие экспрессирующие данный вид рецепторов [12]. Выделяют следующие виды Fc-рецепторов для иммуноглобулина класса G: FcyRI(CD64), FcyRПА(CD32а), FcyRIIB(CD32b), FcyRIIIA(CD16a), FcyRIIIB(CD16b) [23]. Рецепторы FcyRI обладают наибольшей аффинностью к иммуноглобулинам, их функциональная активность максимально выражена в раннем иммунном ответе, это единственный тип рецепторов, который способен связывать свободно циркулирующие иммуноглобулины. FcyRII и FcyRIII — рецепторы с низкой аффинностью, они способны связывать иммуноглобулины только в комплексе с антигеном, их активность проявляется в поздней стадии иммунного ответа. Активирующий компонент Fc-рецептора содержит в себе иммунорецепторный активирующий мотив на основе тирозина (ITAM) и содержится в рецепторах: FcyRI(CD64), FcyRПА(CD32а), FcyRIIIA(CD16a), FcyRIIIB(CD16b) [43]. При индукции активационной сигнальной последовательности происходит активация сигнальных путей, что приводит к повышению внутриклеточного кальция и срабатыванию кальций-зави-симых сигнальных путей, проявляющейся активацией клеток с повышением их фагоцитарной

8

2013, Т. 15, № 1

Иммунорегуляторные эффекты ВВИГ

активности, оксидативным выбросом, высвобождением цитокинов, активацией антитеоо-посредованной клеточной цитотоксичности [23]. Подавляющий компонент Fc-рецептора содержит иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина (ITIM) и содержится только в рецепторе FcyRIIB(CD32b). В результате его активации происходит рекрутирование тирозинфосфатаз SHP1, SHP2, SHIP, которые удаляют фосфатную группу из тирозиновых остатков протеинкиназ, участвующих в передаче сигналов, происходит блокирование поступления кальция в клетку, что предотвращает процессы дегрануляции, фагоцитоза, выброса цитокинов эффектор-ными клетками [41].

Одним из важных свойств ВВИГ является защита эндотелия сосудов от повреждающего действия различных факторов, приводящих к развитию претромботического состояния [60]. На поверхности эндотелиальных клеток под воздействием медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, токсинов, гемодинамической перегрузки, происходит экспрессия Fc-рецепторов, которых в физиологических условиях на поверхности эндотелия нет [32, 44, 48, 50]. При терапии внутривенными иммуноглобулинами, за счет использования больших доз биопрепарата [19], создается высокая концентрация иммуноглобулинов в кровотоке, благодаря чему происходит активация минорной популяции Fc-рецепторов, имеющих в цитоплазматической части последовательность ITIM [46]. В результате происходит подавление провоспалительной и прокоагулянтной активности эндотелиальных клеток, снижение экспрессии молекул адгезии P-selectin, ICAM-1 [53], обеспечивающих взаимодействие эндотелиоцитов с лейкоцитами периферической крови, экспрессирующими CD11a и CD11b молекулы, за счет которых обеспечивается их трансэндотелиальная миграция [56]. В результате происходит сдерживание лейкоцитарной инфильтрации тканей и предотвращение дальнейшего прогрессирования патологического процесса, приводящего к повышенной тромбо-генности сосудистой стенки.

Регулирование плазматического уровня и трансмембранный перенос иммуноглобулинов осуществляется эндотелиальными клетками за счет экспрессии рецептора FcRn [36]. Иммуноглобулины путем пиноцитоза захватываются эндотелиальными клетками. Только в кислой среде, внутри эндосомы, связываются с FcRn-рецепторами, затем переносятся на поверхность клетки, где в нейтральной среде происходит диссоциация связи иммуноглобулинов с рецепторами и возвращение их в кровоток [43]; не связавшиеся иммуноглобулины подвергаются

деградации в лизосомальных гранулах (рис. 1). Таким образом, при избытке иммуноглобулинов, что наблюдается при использовании препаратов ВВИГ в больших дозировках, происходит насыщение рецептора FcRn и, как следствие, увеличение катаболизма антител (в том числе и патологических аутоантител), что приводит к снижению их концентрации в кровотоке [45, 57].

Как возможный механизм протективно-го действия внутривенных иммуноглобулинов рассматривается их влияние на экспрессию молекулы CD200, также известной как ОХ-2 — трансмембранного иммунорегуляторного белка, принадлежащего к суперсемейству иммуноглобулинов, с молекулярной массой 45 кДа [17]. Она экспрессируется на эндотелиальных клетках, клетках трофобласта, децидуальной ткани, В-, Т-клетках и других [38]. При взаимодействии молекулы CD200 с рецептором CD200R [59], экспрессирующимся на дендритных клетках, макрофагах, происходит активация IDO (индолил 2,3-диоксигеназы), что приводит к увеличению катаболизма аминокислоты триптофана, лимитирующей в большей степени синтез белков, вследствие чего происходит блокирование клеточного цикла, результатом которого является снижение пролиферации Т-клеток, NK-клеток [21] и, как итог, обеспечение иммунологической толерантности, необходимой для сохранения беременности (рис. 2).

Представленный анализ описанных в литературе данных позволяет рассматривать ВВИГ не только как средство заместительной терапии различных иммунодефицитных состояний (первичных и вторичных, связанных с инфекционными процессами), но и как эффективные

Рисунок 1. Регулирование плазматического уровня иммуноглобулинов с помощью FcRn-рецепторов, экспрессированных в эндосомах эндотелиальных клеток

9

Сельков С.А., Соколов Д.И., Чепанов С.В.

Медицинская Иммунология

ввиг

CD200

\ /

иммунологическая

толерантность

Рисунок 2. Механизм индукции иммунологической толерантности внутривенными иммуноглобулинами

Примечание. ВВИГ - иммуноглобулины для внутривенного введения; IDO - индолил 2,3-диоксигеназа.

иммуномодулирующие препараты, способные влиять на различные звенья иммунной системы, оказывать протективное действие, снижать иммуноопосредованное воспаление, поддерживать аутотолерантность. С достаточно широкой сферой применения. В том числе при аутоиммунной патологии. В этом плане антифосфолипидный синдром в акушерской клинике является одной из важнейших областей применения ВВИГ, использование которых позволяет предотвратить преждевременное прерывание беременности.

Список литературы

1. Аверченков В.М., Плагин И.С. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения // Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия. — 2004. — № 3.

2. Веденеева Г.Н., Фоменко Б.А., Евсюко-ва И.И., Сельков С.А. Состояние и последующее развитие новорожденных детей от матерей с ци-томегаловирусной инфекцией // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 1997. — Т. 42, № 3. — С.25-29.

3. Долгов В.В, Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза: учебное пособие. — М., 2005. — 195с.

4. Кондратенко И.В., Заплатников А.Л., Болотов А.А. Внутривенные иммуноглобулины: что и когда? // Детская больница. — 2010. — № 4.

5. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии // Русский медицинский журнал. — 2006. — Специальный выпуск. — С. 2-10.

6. Мигунов В.Н., Ковалева Л.Г. Иммуноглобулины и их применение в клинической практике. Общая характеристика // www.blood.ru 30.01.06 г.

7. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтерра, 2004. — 440 с.

8. Румянцев А.Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и показания к их применению // Вопросы онкологии, гематологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2011. — Т. 10, № 2. - С. 39-50.

9. Сельков С.А., Селютин А.В., Зайнулина М.С. Влияние иммуномодулирующей терапии на клинико-лабораторные показатели беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - № 3. - С. 152-160.

10. Сидельникова В.М. «Привычная потеря беременности»: руководство. - М.: Триада-Х, 2000. - 304 с.

11. Ушкалова Е.А., Шифман Е.М. Проблема нерегламентированного применения иммуноглобулина для внутривенного введения в акушерстве // Акушерство и гинекология. - 2011. -№ 3. - С. 74-80

12. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

13. Krupa A., Fudala R., Stankowska D. Anti-

Chemokine Autoantibody: Chemokine Immune

Complexes Activate Endothelial Cells via IgG Receptors // Am. J. Respir Cell Mol. Biol. - 2009. -Aug; 41 (2). - P. 155-169.

14. Kessel А., Ammuri H., Peri R. Intravenous Immunoglobulin Therapy Affects T Regulatory Cells by Increasing Their Suppressive Function // The J. of

10

2013, Т. 15, № 1

Иммунорегуляторные эффекты ВВИГ

Immunology. - 2007. - Oct. 15; 179 (8). - P. 55715575

15. Amout J., Jankowski M. Antiphospholipid syndrome // The Hematology J. — 2004. — N 5. — P. 1-5.

16. Blanchette VS., Luke B., Andrew M. A prospective, randomized trial of high-dose intravenous immune globulin G therapy, oral prednisone therapy, and no therapy in childhood acute immune thrombocytopenic purpura // J. Pediatr. — 1993. — Dec; 123 (6). — P. 989-95.

17. Chen Zhiqi. Cloning and characterization of the human CD200 promoter region // A thesis submitted in conformity with the requirements for the degree of Master of Science, Graduate Department of the Institute of Medical Science. — University of Toronto, 2001. — P. 85.

18. Chong B.H., Chong J.J. IVIg immune inhibitory activity: APC is key // Blood. — 2010. — Mar 4; 115 (9). — P. 1663-64.

19. Core SPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) // European Medicines Agency Evaluation of Medicines for Human Use. London 2004. — July. — CPMP/ BPWG/859/95 rev. 2.

20. Criteria for the clinical use of intravenous immunoglobulin in Australia // Second Edition 2012.

21. Clark D.A., Wong K., Banwatt D. CD200-dependent and nonCD200-dependant pathways of NK cell suppression by human IVIG // J. Assist. Reprod. Genet. — 2008. — March; 25(2-3). — P. 67-72.

22. Empson M.B, Lassere M. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant (Review) // The Cochrane Library 2011. — Issue 3.

23. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Fcy receptors as regulators of immune responses // Nature Reviews Immunology. — 2007. — Vol. 8. — P. 34-47.

24. Fishman P., Bar-Yehuda S., Shoenfeld Y. IVIg to prevent tumor metastases // Int. J. Oncol. —

2002. — Oct; 21 (4). — P. 875-880.

25. Freiberger T., Grodeck L. Association of FcRn expression with lung abnormalities and IVIG catabolism in patients with common variable immunodeficiency // Clin Immunol. — 2010. — Sep; 136 (3). — P. 419-425.

26. Jacob H. Rand. Molecular Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome // Circulation Research. — 2002. — January. — P. 29-37.

27. Jean-Eric Alard, Fanny Gaillard, Capucine Daridon. TLR2 Is One of the Endothelial Receptors for p2-Glycoprotein I // J. Immunol. — 2010. — Aug 1; 185 (3). — P. 1550-1557

28. Bayry J., Lacroix-Desmazes S., Carbonneil C. Inhibition of maturation and function of dendritic cells by intravenous immunoglobulin // Blood. —

2003. — Jan 15; 101 (2). — P. 758-765.

29. Harris E.N., Charavi A.E. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus // Ibid. — 1983. — Vol. 2. — P. 12111214.

30. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant // Brit. Med. J. — 1983. — Vol. 187. — P. 1088-1089.

31. Human normal immunoglobulin for intravenous administration // European Pharmacopoeia PA/PH/Exp. 6B/T (11) 14 PUB.

32. Tanigaki K., Mineo Ch., Ivan S. C-Reactive Protein Inhibits Insulin Activation of Endothelial Nitric Oxide Synthase via the Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibition Motif of FcyRIIB and SHIP-1 // Circ. Res. — 2009. — June 5; 104 (11). — P. 1275-1282.

33. Damianovich M., Blank M., Raiter A. Antivascular endothelial growth factor (VEGF) specific activity of intravenous immunoglobulin (IVIg) // International Immunology. — 2009. — Vol. 21, N 9. — P. 1057-1063.

34. Meroni P.L., Borghi M.O. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies // Nat. Rev. Rheumatol. — 2011. — Jun; 7 (6). — P. 330-39.

35. Miletic VD, Hester CG and Frank MM. Regulation of complement activity by immunoglobulin. I. Effect of immunoglobulin isotype on C4 uptake on antibody-sensitized sheep erythrocytes and solid phase immune complexes // The J. of Immunology. — 1996. — Vol. 156, Issue 2. — P. 749-757.

36. Goebl N.A., Babbey C.M. Neonatal Fc Receptor Mediates Internalization of Fc in Transfected Human Endothelial Cells // Mol. Biol. Cell. — 2008. — December; 19 (12). — P. 5490-5505.

37. Dussault N., Ducas E., Racine C. Immunomodulation of human B cells following treatment with intravenous immunoglobulins involves increased phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 // International Immunology. — 2008. — Vol. 20, N 11. — P. 1369-1379.

38. Barclay N., Gavin J. CD200 and membrane protein interactions in the control of myeloid cells // Trends in Immunology. — 2002. — Vol. 23, Issue 6, 1 June. — P. 285-290.

39. Nigro G., Adler S.P., La Torre R., Best A.M. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. // N. Engl. J. Med. — 2005. — N 353. — P. 1350-62.

40. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. The

antiinflammatory activity of IgG: the intravenous IgG paradox // J. Exp Med. — 2007. — Jan 22; 204 (1). — P. 11-15.

11

Сельков С.А., Соколов Д.И., Чепанов С.В.

Медицинская Иммунология

41. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Fcg Receptors: Old Friends Review and New Family Members // Immunity. — 2006. — Jan 24. — P 19-28.

42. Oates-Whitehead R.M., Baumer J.H., Haines L., Love S. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003; (4): CD004000.

43. Travers P, Walport M., Shlomchik M. Immunobiology: By Charles Janeway. — 2004. — 6th Edition

44. Porter T.F., La Coursiere Y, Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage: review The Cochrane Collaboration. — 2010.

45. Radulescu L., Antohe F. Neonatal Fc receptors discriminates and monitors the pathway of native and modified immunoglobulin G in placental endothelial cells // Hum. Immunol. — 2004 . — June; 65 (6). - P 578-585.

46. Samuelsson A., Towers T.L., Ravetch J.V Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor // Science. — 2001. — Jan 19; 291 (5503). — P 484-486.

47. Sewell WA.C., Jolles S. Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulin // Immunology. — 2002. — December; 107 (4). — P 387393.

48. Sewell W.A.C., North M.E., Cambronero R. In vivo modulation of cytokine synthesis by intravenous immunoglobulin // Clin. Exp. Immunol. — 1999. — June; 116 (3). — P 509-515.

49. Vielma S., Virella G., Gorod A.J. Chlamydophila pneumoniae Infection of Human Aortic Endothelial Cells Induces the Expression of FC-Receptor II (Fc_RII) // Clinical Immunology. — 2002. — Vol. 104, N 3, September. — P 265-273.

50. Devaraj S., Davis B., Simon S.I. CRP promotes monocyte-endothelial cell adhesion via Fc_ receptors in human aortic endothelial cells under static and hear flow conditions // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2006. — Sep; 291 (3). — P 1170-1176.

51. Stephenson M.D., Kutteh WH. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial // Human Reproduction. — 2010. — Vol. 25, N 9. — P. 2203-2209

52. Tha-In T, Metselaar H.J. Intravenous immunoglobulins suppress T-cell priming by modulating the bidirectional interaction between

dendritic cells and natural killer cells // Blood. — 2007. — Vol. 110, N 9. — P 3253-62.

53. Arumugam T.V, Tang S.-C. Intravenous immunoglobulin (IVIG) protects the brain against experimental stroke by preventing complement-mediated neuronal cell death // PNAS. — 2007. — Vol. 104, N 35. — P 14104-14109.

54. Tripodi A., de Groot P.G., Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment // J. of Internal Medicine. — 2011. — Aug 270 (2). — P 110-22.

55. Urbanus R.T., de Groot PG. Antiphospholipid antibodies--we are not quite there yet // Blood Rev. — 2011. — Mar; 25 (2). — P 97-106.

56. Gill V!, Doig Ch., Knight D. Targeting Adhesion Molecules as a Potential Mechanism of Action for Intravenous Immunoglobulin // Vascular Medicine. — 2005. — 112 (13). — P 2031-2039.

57. Wim K., Jessica L., Teeling C. Accelerated autoantibody clearance by intravenous immunoglobulin therapy: studies in experimental models to determine the magnitude and time course of the effect // Blood. — 2001. — Vol. 98, N 10. — P 3136-3142.

58. Wong R.C., Favaloro E.J. Clinical features, diagnosis, and management of the antiphospholipid syndrome // Thromb Hemost. — 2008. — Apr; 34 (3). — P 295-304.

59. Wright G.J., Cherwinski H., Foster-Cuevas M. Characterization of the CD200 receptor family in mice and humans and their interactions with CD200 // J. Immunol. — 2003. — Sep 15; 171 (6) — P. 3034-46.

60. Xu C, Poirier B. Modulation of endothelial cell function by normal polyspecific human intravenous immunoglobulins: a possible mechanism of action in vascular diseases // Am. J. Pathol. — 1998. — Oct; 153 (4). — P 1257-66.

61. Shoenfeld Y., Levy Y., Fishman P. Shrinkage of Melanoma Metastases Following High Dose Intravenous Immunoglobulin Treatment // IMAJ. — 2001. — Vol. 3. — P 698-699.

поступила в редакцию 19.06.2012 отправлена на доработку 15.08.2012 принята к печати 09.10.2012

12