ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ И ИЗОХИНОЛИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
SUBSTITUTED ISOQUINOLINE AND ISOQUINOLINONE DERIVATIVES AS Rho-KINASE INHIBITORS

Настоящее изобретение относится к новым изохинолиновым и изохинолиноновым производным, как описано в формуле изобретения, их получению и их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или Rho-киназа-опосредованного фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.
Активирование малой GTPазы RhoA при стимуляции агонистом приводит к превращению RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с и активированием Rho-киназы. Известны две изоформы Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в клетках гладких мышц сосудов и эндотелиальных клетках. Активирование Rho-киназы 2 активным GTP-связанным RhoA приводит к сенсибилизации кальция клеток гладких мышц путем опосредованного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легкой цепи миозина и, посредством этого, повышающей регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа вовлечена в сужение кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тона и гиперсократимость гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), сокращение бронхиальных гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389,103) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) и глазную гипертензию и регулирование внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), дисфункцию эндотелия (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая вызванную гипертензией, не вызванную гипертензией и диабетическую нефропатию, почечную недостаточность и окклюзионное поражение периферийных артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), гипертрофию сердца и сердечную недостаточность (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), коронарную болезнь сердца, атеросклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1999, 262, 211), диабет, осложнения при диабете, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), сексуальную дисфункцию, например эректильную дисфункцию полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунные заболевания, СПИД, остеопороз, эндокринные дисфункции, например, гиперальдостеронизм, заболевания центральной нервной системы, такие как дегенерация нервных клеток и повреждение спинного мозга (Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), ишемия головного мозга (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), спазм сосудов мозга (Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), боль, например, невропатическая боль (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), бактериальные инфекции пищеварительного тракта (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, возникновение и развитие опухолевой ткани, когда было показано, что ингибирование Rho-киназы ингибирует рост опухолевых клеток и метастаз (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), ангиогенез (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), пролиферацию и подвижность клеток гладких мышц сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Artosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию клеток эндотелия, сокращение и подвижность эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образование стрессорных волокон (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботические расстройства (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403,203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171,1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10) и резорбцию кости (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97). Активация транспортной системы обмена Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активация аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и в передаче сигнала SREB (связывающий элемент стеринового ответа) и его воздействие на липидный метаболизм (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
В связи с этим, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу и/или на Rho-киназа-опосредованное фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, является полезным для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний с участием Rho-киназы как первичной или вторичной причины заболевания, таких как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферийных артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофии сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая органная недостаточность (повреждение концевого органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая вызванную гипертензией, не вызванную гипертензией и диабетическую нефропатию, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерусклероз, гипертрофия органов, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические расстройства, удар, спазм сосудов мозга, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, дегенерация нервных клеток, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия простаты, диабет и осложнения, вызванные диабетом, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, бактериальные инфекции пищеварительного тракта, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например рака молочной железы, кишечника, простаты, яичников, мозга и легкого и их метастазы.
2
1-6
2
0-6
2
0-6
2
0-6
2
0-6
WO 01/64238 описывает изохинолин-5-сульфонамидные производные, необязательно замещенные -(CH)-O-(CH)-, -(CH)-S-(CH)- или -(CH)-связанной гетероциклической группой, применяемые в качестве нейрозащитных средств.
WO 2004/106325 (Schering AG) описывает пролекарства, представляющие собой ингибитор Rho-киназы фазудил, содержащий эфирную или сложноэфирную группу в положении 1 изохинолинового кольца.
0
10
WO 2001/039726 главным образом описывает -O-(C-C)алкил-гетероарил-замещенные циклогексильные производные, применяемые для лечения микробных инфекций.
1
6
0-1
JP 10087629 A описывает изохинолиновые производные, применяемые для лечения заболеваний, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит или язва. Изохинолиновые производные могут быть замещены группой OH в положении 1 и, предпочтительно, замещены в положении 5 группой X-[(C-C)алкилен)]-Y, где X может представлять собой кислород и Y может представлять собой арил или гетероциклическую группу.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) раскрывает 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.
1
m
1
n
2
1
3-7
US 5480883 главным образом раскрывает в качестве ингибиторов EGF и/или PDGF рецептора, полезных для ингибирования клеточной пролиферации, соединения формулы “Ar I-X-Ar II”, где X может представлять собой (CHR)-Z-(CHR), например Z-CH, где Z может представлять собой O, R представляет собой водород или алкил, Ar I может представлять собой, среди прочего, необязательно замещенный изохинолон, и Ar II может представлять собой, среди прочего, необязательно замещенную Cмоноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.
e
f
43
51
52
51
52
43
81
p
43
3
10
1
6
WO 2005/030791 (Merck & Co.) главным образом описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмии сердца, удара, острой сердечной недостаточности и т.д. изохинолоновые производные, которые необязательно замещены в положении 6 группой (CRR)OR, где p может иметь значение 0, и R представляет собой, например, (C-C)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NRR, где R и R может представлять собой водород, (C-C)алкил и т.д.; или R представляет собой группу R, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; и замещены непосредственно связанным необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в положении 4.
e
f
43
43
51
52
51
52
43
81
p
3
10
1
6
WO 2005/030130 (Merck & Co.) главным образом описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмии сердца, удара, острой сердечной недостаточности и т.д. изохинолиновые производные, которые могут быть замещены гидроксильной группой в положении 1 и необязательно замещены в положении 6 группой (CRR)OR, где p может иметь значение 0, и R представляет собой, например, (C-C)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NRR, где R и R может представлять собой водород, (C-C)алкил и т.д.; или R представляет собой группу R, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; и замещены непосредственно связанным необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в положении 4,
WO 03/053330 (Ube) главным образом описывает изохинолоновые производные формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
2
WO 00/24718 (Akzo) описывает, среди прочего, 1-аминоизохинолиновые производные для применения в качестве ингибиторов серинпротеазы, которые замещены в положении 6 группой -O-(CH)m-E-D-J, где m имеет значение 1 или 2, и E, D, J являются такими, как определены в заявке.
3
EP-A-1541559 (Asahi) главным образом описывает изохинолиновые и изохинолоновые производные, замещенные в положении 5 группой R, в качестве ингибиторов Rho-киназы.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I)
где
1
2
R представляет собой H, OH или NH;
2
1
6
R представляет собой водород, галоген или (C-C)алкил;
3
1
6
1
6
2
R представляет собой H, галоген, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', OH, O-R'', NH, NHR'', NR''R'' или NH-C(O)-R'',
4
1
6
1
6
R представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C-C)алкил, R', (C-C)алкилен-R';
5
2
1
6
2
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
5
10
1
6
2
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN, NO, (C-C)алкил, (C-C)алкенил, R', (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, CH(OH)-(C-C)алкил, NH, NH-R', NH-SOH, NH-SO-(C-C)алкил, NH-SO-R', NH-C(O)-(C-C)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C-C)алкил], C(O)OH или C(O)O-(C-C)алкил;
6
1
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
R представляет собой H, R', (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-R', (C-C)алкилен-CH[R'], (C-C)алкилен-C(O)-R', (C-C)алкилен-C(O)NH, (C-C)алкилен-C(O)NH-R', (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-C(O)N[R'], (C-C)алкилен-C(O)O-(C-C)алкил, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)OR'C(O)(C-C)алкил, C(O)R', C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NHR', C(O)N[(C-C)алкил]R', C(O)N[(C-C)алкил], C(O)-(C-C)алкилен-R' или C(O)O(C-C)алкилен-R';
7
2
1
6
1
6
2
6
1
6
6
10
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN, NO, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, (C-C)алкенил, R', (C-C)алкенилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-R', CH(OH)-(C-C)алкил, NH, NH-R', NH-SOH, NH-SO-(C-C)алкил, NH-SO-R', SO-NH, SO-NHR', NH-C(O)-(C-C)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C-C)алкил], C(O)OH или C(O)O-(C-C)алкил;
8
1
6
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
n имеет значение 1, 2, 3 или 4;
m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; и
1
6
L представляет собой O или O-(C-C)алкилен;
где
3
8
5
10
6
10
R' представляет собой (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклил, (C-C)арил;
3
8
5
10
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
x
y
R'' представляет собой (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклил, (C-C)арил, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-R' или (C-C)алкилен-NRR; и
x
y
1
6
5
10
6
10
1
4
5
10
1
4
6
10
1
4
1
6
1
4
1
6
2
1
4
6
10
2
1
4
5
10
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой (C-C)алкил, (C-C)гетероциклил, (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-NH(C-C)алкил, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-N[(C-C)арил] или (C-C)алкилен-N[(C-C)гетероциклил];
4
5
6
6
7
8
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
где в остатках R, R, R, R', R и R алкил, алкилен или циклоалкил необязательно могут быть замещены один или несколько раз группой OH, OCH, COOH, COOCH, N, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
8
где в остатках R-R алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз галогеном;
3
8
6
10
5
10
2
3
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
3
8
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
10
2
5
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
1
6
5
10
1
6
5
10
6
10
5
10
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
где в остатках с R-R (C-C)арил и (C-C)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из групп галоген, OH, NO, N, CN, C(O)-(C-C)алкил, C(O)-(C-C)арил, COOH, COO(C-C)алкил, CONH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-OH, (C-C)алкилен-NH, (C-C)алкилен-NH(C-C)алкил, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], (C-C)алкенил, (C-C)алкинил, O-(C-C)алкил, O-C(O)-(C-C)алкил, POH, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, SO-(C-C)алкил, SO-(C-C)алкил, SO-N=CH-N[(C-C)алкил], C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N[(C-C)алкил], NH-C(O)-(C-C)алкил, NH-C(O)O-(C-C)алкил, NH-SO-(C-C)алкил, NH-SO-(C-C)арил, NH-SO-(C-C)гетероциклил, N(C-C)алкил-C(O)-(C-C)алкил, N(C-C)алкил-C(O)O-(C-C)алкил, N(C-C)алкил-C(O)-NH-(C-C)алкил], (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, O-(C-C)арил, O-(C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил или O-(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, где (C-C)арил или (C-C)гетероциклил может быть замещенным от одного до трех раз группой, независимо выбранной из групп галоген, OH, NO, CN, O-(C-C)алкил, (C-C)алкил, NH, NH(C-C)алкил, N[(C-C)алкил], SOCH, COOH, C(O)O-(C-C)алкил, CONH, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-(C-C)арил или O-(C-C)алкилен-(C-C)арил;
6
10
1
4
или, где (C-C)арил вицинально замещен группой O-(C-C)алкилен-O, таким образом, вместе с атомами углерода, с которыми связаны атомы кислорода образуется 5-8-членное кольцо;
6
10
5
10
и, где арильные или гетероциклильные заместители (C-C)арильных и (C-C)гетероциклильных групп не могут быть дополнительно замещенными арил- или гетероциклил-содержащей группой;
6
5
10
6
10
и, где, если m имеет значение 3, R не представляет собой H, (C-C)гетероциклил или (C-C)арил; и
6
1
8
3
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
где, если m имеет значение 3 и R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-R', (C-C)алкилен-CH[R'], (C-C)алкилен-C(O)-R', (C-C))алкилен-C(O)NH, (C-C)алкилен-C(O)NH-R' или (C-C))алкилен-C(O)N[R']; алкил, алкилен или циклоалкил в указанном остатке замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, группой OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CONHCH или CON(CH);
или их стереоизомерные формы и/или их таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
1
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R представляет собой H, соединение, таким образом, характеризуется формулой (II)
1
В другом варианте воплощения R представляет собой OH, соединение, таким образом, характеризуется формулой
Соединение формулы (III) имеет таутомерную форму формулы (III')
Таутомерная форма также представляет собой вариант воплощения настоящего изобретения.
1
2
В другом варианте воплощения R представляет собой NH, и соединение имеет формулу (IV)
1
R предпочтительно представляет собой Н или OH.
3
1
4
3
3
5
6
5
6
3
R предпочтительно представляет собой H, галоген, (C-C)алкилен-R', O-R'' или NHR''. Более предпочтительно, R представляет собой H или NHR''. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H, NH-(C-C)гетероциклил или NH-фенил, особенно предпочтительными являются H, NH-(C-C)гетероарил, содержащий один или несколько атомов N, или NH-фенил. В особо предпочтительном случае R представляет собой H.
3
Примерами заместителей R являются
4
1
6
4
1
4
4
Предпочтительно, R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил. Более предпочтительно, R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H.
5
1
6
2
6
6
10
1
6
5
1
6
2
6
6
10
1
6
5
1
6
2
6
6
10
6
10
1
2
6
10
5
10
5
1
6
2
6
6
10
5
6
5
Предпочтительно, R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, (C-C)алкенил, R', NH-(C-C)арил или (C-C)алкилен-R'. Более предпочтительно, R представляет собой H, галоген, (C-C)алкил, (C-C)алкенил, R', NH-(C-C)арил или (C-C)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H, галоген, (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)арил, NH-(C-C)арил, (C-C)алкил-(C-C)арил или (C-C)гетероарил. Особенно предпочтительно, R представляет собой H, галоген, фенил, (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)арил или (C-C)гетероарил. В особенно предпочтительном случае, R представляет собой H, галоген, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
5
Примерами R являются водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, нитро, (п-метокси)фенил, N-анилин, бензил, 2-пропенил, втор-бутенил, циклопропил, тетразол, амино, 4-метокси-анилин или N-ацетил, предпочтительно, водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
5
5
Более предпочтительно, R представляет собой H, галоген, метил или этил, наиболее предпочтительно, R представляет собой H.
6
1
6
1
4
5
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
6
1
6
1
4
5
10
1
4
6
10
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
Предпочтительно, R представляет собой H, (C-C)алкил, R', (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)-(C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-C(O)-(C-C)арил, (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил(C-C)алкилен-C(O)O-(C-C)алкил, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)(C-C)алкил, C(O)R', C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)N[(C-C)алкил] или C(O)(C-C)алкилен-R'.
6
1
6
5
10
3
8
6
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
5
10
3
8
1
6
1
6
2
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
В другом предпочтительном варианте воплощения R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)гетероциклил, (C-C)циклоалкил, (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)O-(C-C)алкил, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)(C-C)алкил, С(О)-(С-С)гетероциклил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)N[(C-C)алкил], C(O)(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил.
6
1
6
3
8
5
10
5
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
8
5
10
1
6
1
6
2
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
В еще более предпочтительном варианте воплощения R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклил, (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], C(O)O-(C-C)алкил, C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)-(C-C)гетероциклил, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)N[(C-C)алкил], C(O)(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил или C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил.
6
1
6
3
8
6
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
6
10
1
4
1
4
1
6
3
8
5
10
1
4
5
10
1
4
6
10
В более предпочтительном варианте воплощения R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)-(C-C)гетероциклил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил или C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил.
6
1
6
3
8
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
1
4
6
10
1
4
3
3
1
4
3
2
1
4
2
3
2
3
2
1
6
2
2
3
2
1
6
1
4
3
6
5
6
1
4
5
10
1
4
6
10
В еще более предпочтительном варианте воплощения R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил; (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, один или два раза, (C-C)алкилом; (C-C)алкилен-(C-C)арил, где арил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, от одного до трех раз, галогеном, (C-C)алкилом, особенно CH или CF, O-(C-C)алкилом, особенно OCH, SO-(C-C)алкилом, особенно S(O)CH или SOCF, или SO-N=CH-N[(C-C)алкил], особенно SO-N=CH-N(CH); C(O)(C-C)алкил, предпочтительно, C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)(C-C)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным; C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным; или C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил, где арил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, от одного до трех раз, галогеном,
где
1
4
1
6
2
3
3
2
1
4
3
2
3
8
2
(C-C)алкильный или (C-C)алкильный остаток является незамещенным или замещен от одного до трех раз, предпочтительно, один или два раза, группой, независимо выбранной из OH, галогена, NH, NH(CH) или N(CH), (C-C)алкиленовый остаток является незамещенным или замещен один раз аминогруппой или N(CH), и (C-C)циклоалкильный остаток является незамещенным или замещен один раз группой NH.
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
4
3
6
2
,
В другом более предпочтительном варианте R представляет собой (C-C)алкилен-C(O)NH, (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил(C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], C(O)(C-C)алкил, предпочтительно, C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен один раз группой NH,
5
6
C(O)-(C-C)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным;
1
4
5
10
C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным;
1
4
6
10
C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил, где арил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, галогеном;
1
4
1
6
2
3
3
2
где (C-C)алкильный или (C-C)алкильный остаток является незамещенным или замещен от одного до трех раз, предпочтительно один или два раза, группой, независимо выбранной из групп OH, галоген, NH, NH(CH) или N(CH),
1
4
3
3
2
1
6
(C-C)алкиленовый остаток является незамещенным или замещен один раз аминогруппой, NH(CH) или N(CH); или представляет собой (C-C)алкил, где алкил замещен один раз аминогруппой.
6
1
6
1
4
2
3
3
2
5
6
3
6
1
4
6
10
3
3
2
Более предпочтительно, R представляет собой C(O)(C-C)алкил, предпочтительно, C(O)(C-C)алкил, где алкил является незамещенным или, предпочтительно, замещен от одного до трех раз, предпочтительно один или два раза, наиболее предпочтительно один раз, группой, независимо выбранной из групп OH, галоген, NH, NH(CH) или N(CH); C(O)-(C-C)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным; C(O)-(C-C)циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен аминогруппой, или C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил, где арил представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один раз, галогеном и, где алкилен является незамещенным или, предпочтительно, замещен один раз аминогруппой, NH(CH) или N(CH).
6
1
6
3
8
6
1
6
3
8
6
Особенно предпочтительно, когда R представляет собой H, (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил. В еще более предпочтительном варианте воплощения R представляет собой H, предпочтительно незамещенный (C-C)алкил или предпочтительно незамещенный (C-C)циклоалкил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H.
6
В одном варианте воплощения соединения формулы (I), R не представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
В качестве примеров для этих вариантов воплощения, R6 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метил-бутил, 2-метил-пропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбранный из группы, включающей
6
Другие примеры Rпредставляют собой
Звездочка (*) означает место, где связь соединена с N-атомом кольца.
7
1
6
1
6
2
6
1
6
3
8
7
1
4
1
4
1
4
5
6
7
7
7
Предпочтительно, R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, (C-C)алкенил, R' или (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил. Более предпочтительно, R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, (C-C)алкенил, фенил, циклопропил или (C-C)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил, наиболее особенно предпочтительно R представляет собой H, фтор, хлор, метил или метокси. Наиболее предпочтительно, R является H.
8
1
4
8
8
R предпочтительно представляет собой H, галоген или (C-C)алкил. Более предпочтительно, R представляет собой H, Cl, F, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H.
2
1
4
2
1
2
2
2
2
Предпочтительно, R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил. Предпочтительно, R представляет собой H или (C-C)алкил. Более предпочтительно, R представляет собой H, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H. R может быть связан с любым атомом углерода кольца, включая положение, где связывается линкерная группа L.
Предпочтительно, n имеет значение 1, 2 или 3, Более предпочтительно, n имеет значение 1 или 2. Наиболее предпочтительно, n имеет значение 1.
Предпочтительно, m имеет значение 2, 3 или 4. Более предпочтительно, m имеет значение 3. В другом варианте воплощения m имеет значение 1, 2, 4 или 5.
Линкерная группа L может связываться с кольцом в любом положении через атом углерода кольца. В предпочтительном варианте воплощения, m имеет значение 3, и группа L связана с положением 4 пиперидинового кольца
или L связан с положением 3 пиперидинового кольца
В особо предпочтительном варианте воплощения, группа L связана с положением 4 пиперидинового кольца.
В следующем предпочтительном варианте воплощения, L представляет собой O-метилен, O-этилен или, предпочтительно, O. В другом предпочтительном варианте воплощения L представляет собой O-метилен или O. Более предпочтительно, m имеет значение 3, и L представляет собой O-метилен, O-этилен или O, присоединенный к положению 4 пиперидинового кольца.
2
8
В остатках R-Rалкил или алкилен необязательно может быть замещен один или несколько раз галогеном. Предпочтительно, алкил или алкилен замещены от одного до трех раз галогеном, выбранным из хлора или брома, но могут быть замещены один или несколько раз фтором, например, быть перфторированными. Предпочтительно, галоген представляет собой фтор. Более предпочтительно, алкил или алкилен не являются галогенированными.
4
5
6
7
8
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
4
5
7
8
4
5
6
7
8
В остатках R, R, R, R и R алкил, алкилен или циклоалкил необязательно замещены один или несколько раз группой, независимо выбранной из OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CON, CONHCH или CON(CH). В случае их замещения, число заместителей, предпочтительно, находится в пределах 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, 1 или 2, наиболее предпочтительно 1. Предпочтительно, алкилен или циклоалкил не являются замещенными. Более предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил не замещены. Предпочтительно, в R, R, R и R алкил, алкилен или циклоалкил не являются замещенными. Более предпочтительно, в R, R, R, R и R алкил, алкилен или циклоалкил не являются замещенными.
В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения одна или несколько или все группы, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь любое из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп, описанных выше, или любое одно или несколько конкретных точных значений, которые включены в определения групп и описаны выше, все комбинации предпочтительных определений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или конкретных точных значений включены в настоящее изобретение. Также, в отношении всех предпочтительных вариантов воплощения, изобретение включает соединения формулы (I) во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
смотри выше,
3
Термин “*-“ в приведенных в качестве примера заместителях,  отмечает точку, в которой присоединен заместитель, что означает, например, для R заместителя
1
и m=3 и R=H соединение формулы
Предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где
1
R представляет собой H или OH;
2
1
6
R представляет собой водород, галоген или (C-C)алкил;
3
1
4
R представляет собой H, галоген, (C-C)алкилен-R', O-R" или NHR";
4
1
6
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
5
1
6
2
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
1
6
5
10
R представляет собой H, (C-C)алкил, галоген, CN, (C-C)алкенил, (C-C)арил, NH-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)гетероциклил или (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил;
6
1
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
4
2
1
4
1
6
2
1
6
1
6
3
8
1
6
1
6
2
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
R представляет собой H, R', (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-R', (C-C)алкилен-CH[R'], (C-C)алкилен-C(O)NH, (C-C)алкилен-C(O)NH-R', (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], С(О)(С-С)алкил или (C-C)алкилен-C(O)N[R'], C(O)O-(C-C)алкил, C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)N[(C-C)алкил], C(O)(C-C)алкилен-C-Cциклоалкил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил.
7
1
6
1
6
2
6
R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, (C-C)алкенил или R';
8
1
6
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
m имеет значение 2, 3 или 4
n имеет значение 1, 2 или 3, и
L представляет собой O, O-метилен или O-этилен;
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где
1
R представляет собой H или OH;
2
1
4
R представляет собой H или (C-C)алкил;
3
R представляет собой H, галоген или NHR'', где R'' имеет значение, определенное выше;
4
1
4
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
5
1
4
2
4
6
10
1
6
6
10
5
10
R представляет собой H, (C-C)алкил, галоген, (C-C)алкенил, (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)арил или (C-C)гетероциклил;
6
3
8
1
8
1
6
1
6
1
3
1
6
1
6
3
8
5
10
1
6
1
6
2
1
3
3
8
1
3
5
10
1
3
6
10
R представляет собой H, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-О-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-R', C(O)O-(C-C)алкил, C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)(C-C)гетероциклил, С(О)NH-(C-C)алкил, С(О)N[(C-C)алкил], C(O)(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил или C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил;
7
1
6
1
4
2
6
R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, O(C-C)алкил, (C-C)алкенил или R';
8
1
6
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
m имеет значение 2, 3 или 4
n имеет значение 1, 2 или 3; и
L представляет собой O;
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где
1
R представляет собой H или OH;
2
1
4
Rпредставляет собой H, (C-C)алкил;
3
5
6
R представляет собой H, NH-(C-C)гетероарил или NH-фенил;
4
1
4
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
5
1
4
1
4
6
10
1
2
6
10
5
6
R представляет собой H, (C-C)алкил, галоген, (C-C)алкенил, (C-C)арил, (C-C)алкил-(C-C)арил или (C-C)гетероарил;
6
3
8
1
8
1
3
1
6
3
8
5
10
1
3
5
10
1
3
6
10
R представляет собой H, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', C(O)(C-C)алкил, C(O)(C-C)циклоалкил, C(O)-(C-C)гетероциклил, C(O)(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил или C(O)(C-C)алкилен-(C-C)арил.
7
1
4
1
4
1
4
5
6
R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, O(C-C)алкил, (C-C)алкенил, фенил, циклопропил, (C-C)гетероарил;
8
1
4
R представляет собой H, галоген или (C-C)алкил;
m имеет значение 3
n имеет значение 1; и
L представляет собой O;
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) не является
(2S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-(1-амино-изохинолин-6-окси)этил)пиперидином или
(2S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-(1-амино-изохинолин-6-окси)этил)пирролидином.
В другом варианте воплощения соединения формулы (I), где
1
2
3
8
4
1
2
4
1
5
7
R представляет собой NH или OH; R и R представляют собой H; Rпредставляет собой H, когда R представляет собой NH, или R представляет собой H или бром, когда R представляет собой OH; R представляет собой H; R представляет собой H или метил; m имеет значение 2, 3 или 4; L представляет собой O;
6
R не представляет собой H, пирролил, метил, гидроксипропил или фенилметил, где фенильная группа является незамещенной или замещена метансульфонилом, метилом, фтором или метокси.
В следующем варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих
8. 7-Хлор-6-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
10. 6-[1-(2-Амино-3,3-диметилбутирил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
11. 6-[1-(2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
12. 6-[1-(2-Амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
13. 6-[1-((S)-2-Аминобутирил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
14. 6-[1-((S)-2-Амино-4-метилпентаноил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
15. 7-Хлор-6-[1-((S)-пирролидин-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
16. 7-Хлор-6-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
17. 6-[1-((S)-2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
18. 6-[1-((S)-2-Амино-2-фенилацетил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
19. 6-[1-(1-Аминоциклопропанкарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
20. 6-[1-((S)-2-Аминопентаноил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
22. 6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-илокси}-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
23. 6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-илокси}-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
24. 6-[1-(2-Аминоацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
25. 6-[1-((R)-2-Аминопентаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
26. 6-[1-((S)-2-Амино-4-метилпентаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
27. 6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-пиперидин-4-илокси}-2H-изохинолин-1-он,
28. 6-[1-(2-Метиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
29. 6-[1-((S)-Пирролидин-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
30. 6-[1-((S)-2-Амино-3,3-диметилбутирил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
31. 6-[1-((S)-2-Аминобутирил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
32. 6-[1-((S)-2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
34. 6-[1-((R)-2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
35. 6-[1-((S)-2-Амино-2-фенилацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
36. 6-[1-((S)-2-Аминогексаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
37. 6-[1-((S)-2-Амино-4-метилпентаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
38. 6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-илокси}-2H-изохинолин-1-он,
39. 6-[1-(2-Амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он или
40. 6-[1-(2-Аминоацетил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей
41. этиловый эфир [4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты,
42. [4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту,
43. 2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N,N-диметилацетамид,
44. 2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-этилацетамид,
45. 2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид или
46. 2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-пропилацетамид,
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В следующем варианте воплощения, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей
52. 6-(Азепан-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
53. 6-((R)-(Пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
54. 6-((S)-Пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
55. 6-(Азепан-4-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
56. 6-((R)-Пирролидин-3-илокси)-7хлор-2H-изохинолин-1-он,
57. 6-((S)-Пирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
58. 6-(Азетидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
59. 6-(Азепан-4-илокси)-4,7-диметил-2H-изохинолин-1-он,
60. 4,7-Диметил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
61. 4,7-Диметил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
62. 4,7-Диметил-6-(1-метилпирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
64. 6-(1-Метилпирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
66. 6-((R)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
67. 6-((S)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
68. 6-(Азепан-4-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он,
69. 7-Метил-6-((R)-1-пирролидин-3-илметокси)-2H-изохинолин-1-он,
70. 7-Метил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он или
71. 7-Метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
более предпочтительно
55. 6-(Азепан-4-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
56. 6-((R)-Пирролидин-3-илокси)-7хлор-2H-изохинолин-1-он,
57. 6-((S)-Пирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
58. 6-(Азетидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
59. 6-(Азепан-4-илокси)-4,7-диметил-2H-изохинолин-1-он,
60. 4,7-Диметил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
61. 4,7-Диметил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
62. 4,7-Диметил-6-(1-метилпирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
66. 6-((R)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
67. 6-((S)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
68. 6-(Азепан-4-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он,
69. 7-Метил-6-((R)-1-пирролидин-3-илметокси)-2H-изохинолин-1-он,
70. 7-Метил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он или
71. 7-Метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он,
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В следующем варианте воплощения, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей
72. 6-[1-((S)-2-Аминопропил)пиперидин-3-илокси]-2H-изохинолин-1-он,
73. 6-[1-((S)-2-Аминопропил)пиперидин-4-илокси]-5-фтор-4-метил-2H-изохинолин-1-он,
74. 6-[1-((R)-2-Амино-3-гидроксипропил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он или
75. 6-[1-((R)-2-Амино-3-гидроксипропил)пиперидин-4-илокси]-5-фтор-4-метил-2H-изохинолин-1-он
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли. (Нумерация соответствует соед./номер примера).
Как в любом варианте воплощения изобретения, в предшествующих вариантах воплощения, которые содержат предпочтительные, более предпочтительные, наиболее предпочтительные или приведенные в качестве примера определения соединений в соответствии с настоящим изобретением, одна или несколько или все группы могут иметь любое из их предпочтительных, более предпочтительных, наиболее предпочтительных определений, описанных выше, или любое одно или несколько конкретных значений, которые включены посредством их определений и описаны выше.
Картина замещения изохинолина пронумерована в соответсвии с правилами IUPAC:
Все ссылки на “соединение(соединения) формулы (I)” далее относятся к соединению(ям) формулы (I), (II), (III), (III´) и (IV), описанным выше, и их фармацевтически приемлемым солям, и/или к их стереоизомерным формам, полиморфам и сольватам. Физиологически функциональные производные, описанные в настоящей заявке, также включены.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) означают как органические, так и неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Из-за физической и химической стабильности и растворимости предпочтение отдается кислотным группам, среди прочего, солям натрия, калия, кальция и аммония; предпочтение отдается оснόвным группам, среди прочего, солям малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, например, таким как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты и соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение фармацевтически приемлемых солей из соединений формулы (I), которые способны к солеобразованию, включая их стереоизомерные формы, происходит известным способом. Соединения формулы (I) образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенные аммониевые соли с основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммониевые или органические основания, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол, а также основные аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин. Когда соединения формулы (I) содержат основные группы, стабильные кислотно-аддитивные соли также можно получить с сильными кислотами. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения представляют собой соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная и серная кислота, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, пара-толуолсульфоновая и винная кислота.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, такие как, например, трифторацетат, подобным образом входят в объем настоящего изобретения в качестве полезных промежуточных соединений для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических, например, in vitro, применениях.
Термин “физиологически функциональное производное”, используемый в настоящей заявке, относится к любому физиологически толерантному производному соединения формулы (I) настоящего изобретения, например N-оксиду, которое при введении млекопитающему, такому как, например, человек, способно образовывать (непосредственно или опосредованно) соединение формулы (I) или его активный метаболит.
Физиологически функциональные производные включают пролекарства соединений настоящего изобретения, как описано, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo в соединение по настоящему изобретению. Эти пролекарства как таковые могут быть активными или нет.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) или (III') в форме их стереоизомерных форм, которые включают рацематы, рацемические смеси, чистые энантиомеры и диастереомеры и их смеси.
Соединения настоящего изобретения также могут существовать в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений настоящего изобретения входят в объем настоящего изобретения и являются дополнительным аспектом настоящего изобретения.
Если радикалы или заместители могут встречаться более одного раза в соединениях формулы (I), то все они могут, независимо друг от друга, иметь указанное значение и быть одинаковыми или различными.
1
2
1
4
1
6
1
8
1
6
3
2
3
3
3
2
2
Термины (C-C)алкил, (C-C)алкил, (C-C)алкил, (C-C)алкил и соответствующие алкиленовые заместители следует понимать как углеводородный остаток, который может быть линейным, то есть с прямой цепью, или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Это также применимо, когда алкильная группа встречается в качестве заместителя в другой группе, например в группе алкокси(O-алкил), S-алкил или -O(C-C)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы, если не указано иное, могут быть галогенированными один раз или несколько, например, алкильные группы могут быть фторированными, например перфторированными. Примерами галогенированных алкильных групп явялются CF и CHCF, OCF, SCF или -O-(CF)-O-.
Алкенилы представляют собой, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил.
Алкинилы представляют собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
3
8
(C-C)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода кольца, подобно циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклооктилу, которые также могут быть замещены и/или содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), как, например, циклопентенил или циклогексенил, могут быть связаны через любой атом углерода.
6
10
6
10
(C-C)арильная группа означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или связанными иным образом, например фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-он-ильная группа. Предпочтительная (C-C)арильная группа представляет собой фенил.
5
10
5
10
(C-C)гетероциклильная группа означает моно- или бициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на один или несколько гетероатомов, таких как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Гетероциклильные остатки могут быть связаны в любых положениях, например в положении 1, положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8, (C-C)гетероциклильные группы могут представлять собой (1) ароматические группы [= гетероарильные группы] или (2) насыщенные или (3) смешанные ароматические/насыщенные группы.
5
10
Подходящая (C-C)гетероциклильная группа включает акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофурил, бензоморфолинил, бензотиенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, фуранил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, хромен-2-онил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]-тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пролинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридонил, пиридооксазолы, пиридоимидазолы, пиридотиазолы, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Пиридил обозначает 2-, 3- и 4-пиридил. Тиенил обозначает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил обозначает как 2-, так и 3-фурил. Также включены соответствующие N-оксиды этих соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.
5
10
Замещения в (C-C)гетероциклильных остатках могут иметь место по свободным атомам углерода или по атомам азота.
5
10
Предпочтительные примеры (C-C)гетероциклильных остатков представляют собой пиразинил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тиенил, бензофурил, хинолинил, тетразолил и триазолил.
6
10
5
10
2
3
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2,
3
8
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
10
2
5
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
1
6
5
10
1
6
5
10
6
10
5
10
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
4
6
10
5
10
(C-C)арильные и (C-C)гетероциклильные группы являются незамещенными или, если не указано иное, замещены один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, подходящими группами, независимо выбранными из следующих: галоген, OH, NO, N, CN, C(O)-(C-C)алкил, C(O)-(C-C)арил, COOH, COO(C-C)алкил, CONH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил] (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-OH, (C-C)алкилен-NH, (C-C)алкилен-NH(C-C)алкил, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], (C-C)алкенил, (C-C)алкинил, O-(C-C)алкил, O-C(O)-(C-C)алкил, POH, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, SO-(C-C)алкил, SO-(C-C)алкил, SO-N=CH-N[(C-C)алкил], C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N[(C-C)алкил], NH-C(O)-(C-C)алкил, NH-C(O)O-(C-C)алкил, NH-SO-(C-C)алкил, NH-SO-(C-C)арил, NH-SO-(C-C)гетероциклил, N(C-C)алкил-C(O)-(C-C)алкил, N(C-C)алкил-C(O)O-(C-C)алкил, N(C-C)алкил-C(O)-NH-(C-C)алкил], (C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, O-(C-C)арил, O-(C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, O-(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклил, где (C-C)арил или (C-C)гетероциклил может быть замещен от одного до трех раз группой, независимо выбранной из следующих: галоген, OH, NO, CN, O-(C-C)алкил, (C-C)алкил, NH, NH(C-C)алкил, N[(C-C)алкил], SOCH, COOH, C(O)O-(C-C)алкил, CONH, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-(C-C)арил, O-(C-C)алкилен-(C-C)арил; или, где (C-C)арил вицинально замещен O-(C-C)алкилен-O группой, таким образом, вместе с атомами углерода, с которыми связаны атомы кислорода образуется 5-8-членное кольцо. Арильные или гетероциклильные заместители (C-C)арильных и (C-C)гетероциклильных групп не могут быть дополнительно замещены арил- или гетероциклилсодержащей группой.
6
10
1
4
1
4
1
6
1
4
2
2
2
2
1
4
2
1
6
2
2
1
4
2
1
4
3
8
1
4
1
4
2
1
6
2
1
4
2
1
4
6
10
6
10
1
4
1
4
1
6
6
10
1
6
6
10
1
4
6
10
1
4
3
1
4
3
1
4
3
3
1
4
3
2
2
2
1
4
2
3
2
3
2
1
4
2
2
3
2
Предпочтительными заместителями для (C-C)арильных групп представляют собой (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)OH, C(O)-(C-C)алкил, галоген, NO, SONH, CN, SO-(C-C)алкил, SO-N=CH-N[(C-C)алкил], NH-SO-(C-C)алкил, NH, NH-C(O)-(C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-OH, C(O)N[(C-C)алкил], CONH(C-C)алкил, C(O)NH, N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-(C-C)арил, где (C-C)арил может быть дополнительно замещен от одного до трех раз, предпочтительно, один раз, (C-C)алкилом, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкилом, (C-C)арилом, O-(C-C)алкил-(C-C)арилом или может вицинально замещен O-(C-C)алкилен-O группой, таким образом, вместе с атомами углерода, с которыми связаны атомы кислорода образуется 5-8-членное кольцо. Более предпочтительно, заместители для (C-C)арила представляют собой галоген, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C-C)алкил, особенно NH-C(O)-CH, C(O)-(C-C)алкил, особенно C(O)-CH, (C-C)алкил, особенно CH или CF, O-(C-C)алкил, особенно O-CH, SO-NH, SO-(C-C)алкил, особенно SO-CH или SO-CF или SO-N=CH-N[(C-C)алкил], особенно SO-N=CH-N[(CH).
В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4, при этом положение 3 и положение 4 являются предпочтительными. Когда фенильная группа содержит два заместителя, они могут находиться в положении 2, 3, положении 2, 4, положении 2, 5, положении 2, 6, положении 3, 4 или положении 3, 5. В фенильных группах, содержащих три заместителя, заместители могут находиться в положении 2, 3, 4, положении 2, 3, 5, положении 2, 3, 6, положении 2, 4, 5, положении 2, 4, 6 или положении 3, 4, 5.
Приведенные выше указания, относящиеся к фенильным группам, соответственно применимы к двухвалентным группам, являющимся производными фенильных групп, т.е. фенилену, который может представлять собой незамещенный или замещенный 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен. Приведенные выше указания также соответственно применимы к арильной подгруппе в арилалкиленовых группах. Примеры арилалкиленовых групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в арильной подгруппе, а также и в алкиленовой подгруппе, представляют собой бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенил-пропилен.
5
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
5
10
1
4
1
4
2
6
10
6
10
1
4
1
6
1
4
1
6
1
6
6
10
1
4
5
10
1
4
1
4
1
4
Предпочтительные заместители для (C-C)гетероциклильных групп представляют собой (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, (C-C)алкиленфенил, галоген, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)гетероциклил, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], или (C-C)арил, где (C-C)арил может быть дополнительно замещен галогеном, (C-C)алкилом, O-(C-C)алкилом, галогеном, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкилом, O-(C-C)алкил-(C-C)арилом, или может быть вицинально замещен O-(C-C)алкилен-O группой, таким образом, вместе с атомами углерода, с которыми связаны атомы кислорода образуется 5-8-членное кольцо. Более предпочтительно, заместители для (C-C)гетероциклильных групп представляют собой (C-C)алкил, галоген или фенил, где фенил может быть дополнительно замещен от одного до трех раз, предпочтительно, один раз, галогеном, (C-C)алкилом или O-(C-C)алкилом.
6
10
5
10
1
2
3
4
5
6
7
8
Общие и предпочтительные заместители (C-C)арильных и (C-C)гетероциклильных групп могут быть объединены с общими и предпочтительными определениями R, R, R, R, R, R, R, R, n, m и L, как описано выше.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям и/или их пролекарствам для применения в качестве фармацевтических средств (или лекарственных средств), к применению соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и/или их пролекарств для получения фармацевтических средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или Rho-киназа-опосредованного фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина, то есть, для лечения и/или профилактики гипертензии, легочной гипертензии, глазной гипертензии, ретинопатии и глаукомы, нарушения периферического кровоообращения, окклюзионного поражения периферийных артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, ишемической органной недостаточности (повреждение концевого органа), пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, включая связанную с гипертензией, не связанную с гипертензией и диабетические нефропатии, почечную недостаточность, фиброза почки, почечного гломерусклероза, гипертрофии органов, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослых, тромботических расстройств, удара, спазма сосудов мозга, ишемии головного мозга, боли, например невропатической боли, дегенерации нервных клеток, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофия простаты, диабета и осложнений, вызванных диабетом, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, СПИДа, остеопатии, такой как остеопороз, бактериальных инфицекций пищеварительного тракта, сепсиса, развития и прогрессирования рака, например рака молочной железы, кишечника, простаты, яичников, мозга и легкого и их метастаз.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, то есть один или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей (или наполнителей) и/или добавок (или эксципиентов).
Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме пилюль, таблеток, глазированных таблеток, покрытых оболочкой таблеток, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Однако введение также можно осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев или парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, в форме растворов для инъекций или растворов для вливаний, микрокапсул, имплантов или стержней, или чрезкожно или местно, например в форме мазей, растворов или настоек, или другими способами, например в форме аэрозолей или назальных спреев.
Фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением получают способом, известным per se, и хорошо известным специалистам в данной области, где фармацевтически приемлемые инертные неорганические и/или органические вещества-носители и/или добавки используют в дополнение к соединению(ям) формулы (I) и/или его (их) фармацевтически приемлемым солям и/или его (их) пролекарствам. Для получения пилюль, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и т.д. Вещества-носители для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или гидрогенизированные масла и т.д. Подходящие вещества-носители для получения растворов, например растворов для инъекций, или эмульсий или сиропов представляют собой, например, воду, насыщенный солевой раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, растительные масла и т.д. Подходящие вещества-носители для микрокапсул, имплантов или стержней представляют собой, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,5 до около 90 мас.% соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или его пролекарств в фармацевтических препаратах обычно находится в пределах от около 0,5 до около 1000 мг, предпочтительно, от около 1 до около 500 мг.
В дополнение к активным ингредиентам формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям и к веществам-носителям, фармацевтические препараты могут содержать одну или несколько добавок, таких как, например, наполнители, дезинтегранты, связывающие вещества, лубриканты, увлажнители, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, отдушки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, средства для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксиданты. Они также могут содержать два или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. В случае когда фармацевтический препарат содержит два или более соединений формулы (I), выбор отдельных соединений может иметь целью специфический общий профиль фармацевтического препарата. Например, высоко активное соединение с более коротким периодом действия можно объединить с долго действующим соединением с более низкой активностью. Гибкость, допускаемая при выборе заместителей в соединениях формулы (I), в достаточной степени обеспечивает контроль биологических и физико-химических свойств соединений и, таким образом, делает возможным выбор таких желательных соединений. Более того, в дополнение к, по меньшей мере, одному соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтические препараты также могут содержать один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
При использовании соединений формулы (I) доза может варьировать в широких пределах, и обычно, и как это известно врачам, она должна подходить для индивидуальных состояний в каждом конкретном случае. Это зависит, например, от конкретного применяемого соединения, от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, от режима и частоты введения или от того, острое или хроническое состояние подлежит лечению или осуществляют профилактику заболевания. Подходящую дозировку можно установить, используя клинические подходы, хорошо известные в области медицины. В основном, ежедневная доза для достижения желаемых результатов у взрослого человека с массой тела около 75 кг, составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг, предпочтительно, от около 0,1 до около 50 мг/кг, в частности, от около 0,1 до около 10 мг/кг, (в каждом случае в мг на кг массы тела). Ежедневную дозу можно разделить, в частности, в случае введения относительно больших количеств, на несколько, например, 2, 3 или 4 отдельных введения. Как правило, в зависимости от индивидуального поведения может быть необходимым увеличение или снижение указанной ежедневной дозы.
Более того, соединения формулы (I) можно использовать в синтезе промежуточных соединений для получения других соединений, в частности других фармацевтически активных ингредиентов, которые возможно получить из соединений формулы I, например, путем введения заместителей или модификации функциональных групп.
В основном, защитные группы, которые все еще могут присутствовать в продуктах, полученных в реакции сочетания, затем удаляют при помощи стандартных процедур. Например, можно снять защиту трет-бутильных защитных групп, в частности трет-бутоксикарбонильной группы, которая представляет собой защитную форму аминогруппы, то есть преобразовать в аминогруппу путем обработки трифторуксусной кислотой. Как уже объяснялось, после реакции сочетания функциональные группы могут также быть образованы из подходящих предшествующих групп. Помимо этого преобразование в фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы (I) затем можно осуществить известными способами. Как правило, реакционную смесь, содержащую конечное соединение формулы (I) или промежуточное соединение, подвергают обработке, если это желательно, продукт затем очищают способами, известными специалистам в данной области. Например, синтезированное соединение можно очистить с использованием хорошо известных способов, таких как кристаллизация, хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ) или другие способы разделения, основанные, например, на размере, заряде или гидрофобности соединения. Подобным образом, хорошо известные способы, такие как анализ аминокислотной последовательности, ЯМР, ИК и масс-спектрометрия (MS), можно использовать для идентификации соединения по настоящему изобретению.
Изохинолины и изохинолиноны можно синтезировать различными способами. Следующие общие схемы иллюстрируют некоторые из возможных способов получения изохинолонов, но не ограничивают настоящее изобретение.
Схема 1
Альдегид, замещенный подходящим образом, например замещенный группой X или Y, независимо друг от друга представляющими собой водород, алкил, алкокси или галогенид, присоединенные в нужном положении, можно подвергнуть взаимодействию с подходящим соединением, таким как, например, ацеталь аминоацетальдегида, например, в растворителе, таком как ТГФ, хлорформ или толуол, в условиях кислотного катализа с использованием толуолсульфоновой кислоты или другой подходящей кислоты с получением имина (ii), где Q' может представлять собой, например, метил или этил, который, в свою очередь, может быть циклизован различными способами в изохинолин (iii). Например, это можно осуществить путем катализа с использованием кислоты Льюиса, используя подходящие кислоты Льюиса, такие как тетрахлорид титана, галогениды железа, алюминийгалогениды и т.д., при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 100°C, или путем восстановления имина до соответсвующего амина при воздействии подходящего восстановителя, такого как боргидрид натрия, превращающего амин в амид или сульфонамид, путем взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты и последующей циклизации в изохинолин при воздействии подходящей кислоты Льюиса. Изохинолин (iii) как таковой затем можно преобразовать в соответствующий N-оксид (iv) при воздействии подходящего окислителя, такого как пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота или другие, при комнатной температуре или повышенной температуре. N-оксид (iv) затем можно преобразовать в 1-хлоризохинолиновое производное (v) путем его взаимодействия с реагентом, таким как оксихлорид фосфора, в присутствии пентахлорида фосфора или без него. Производное (v) затем может быть преобразовано в подходящие 1-алкоксипроизводные путем его взаимодействия с различными спиртами Q-OH, такими как метанол, этанол или бензиловый спирт, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или другие. Альтернативно, (v) может быть непосредственно преобразован в изохинолиноновое производное (vii) путем его взаимодействия с реагентом, таким как ацетат аммония.
Схема 2
Альтернативно, изохинолиноны можно получить путем взаимодействия подходящих 3-формилированных или ацилированных фторбензолов (viii), где z представляет собой, например, Н или алкил, такой как метил или этил, с реагентом, таким как триэтилфосфоноацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, с получением соответствующего эфира коричной кислоты, который далее расщепляли под воздействием подходящего основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, в подходящем растворителе с получением кислоты (ix). Затем (ix) можно преобразовать в соответствующий хлорангидрид кислоты хорошо известными способами, который может быть преобразован в азид кислоты путем взаимодействия с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как простой эфир, хлороформ или ацетон, в присутствии воды или без воды. Соответствующий азид затем может быть преобразован в изохинолинон (x) путем его взаимодействия в подходящем растворителе, таком как дифенилметан или дифениловый эфир, при подходящей температуре.
Схема 3
Полученные выше 6-фторизохинолоны, например, (vi), можно подвергнуть взаимодействию с подходящими P замещенными аминоспиртами, где P представляет собой, например, водород, алкил или защитную группу, такую как, например, Boc, в присутствии основания, такого как DBU, карбонат цезия или гидрид натрия, с получением соответствующих алкоксизамещенных производных (xi). В некоторых случаях, такое преобразование может быть осуществлено уже на более ранних стадиях синтеза (например, путем взаимодействия подходящего промежуточного соединения). Должно быть понятно, что это может потребоваться в случае защиты незащищенных изохинолонов по азоту или кислороду изохинолонового фрагмента подходящими способами, такими как взаимодействие с подходящим образом замещенным алкил или бензилгалогенидами в присутствии основания. Изохинолиновые производные можно получить с использованием фторизохинолинов, таких как (iii), в реакции, описанной для преобразования (vi) в (xi), в этом конкретном случае OQ представляет собой H. Аминогруппа таких производных может быть модифицирована в соответствии с процедурами, описанными далее в настоящей заявке.
Продукты, такие как (xi), полученные посредством этого способа, затем могут быть выделены, либо, если присутствует подходящая функциональная аминогруппа, их можно подвергнуть взаимодействию с подходящими альдегидами или кетонами в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе и в присутствии агента удаления воды, такого как молекулярные сита или подходящий орто-эфир. Иногда необходмо высвобождение такой аминогруппы на начальной стадии, такой как, например, удаление Boc-группы с помощью кислоты. Кроме того, аминогруппа может быть ацилирована путем ее взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хёнига, или путем ее взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хёнига, и агента сочетания, такого как EDC, PyBOP или TOTU.
В случае использования защищенных изохинолонов, необходимо отщепление используемых защитных групп для выделения требуемого изохинолона (xii). Это выделение, однако, нужно осуществлять до или после стадии восстановительного аминирования, в зависимости от природы используемого альдегида/кетона и используемой защитной группы.
Изохинолоновые производные, такие как (xii), можно получить в виде свободных оснований или в виде различных солей, таких как, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, трифторацетаты, сульфаты или фумараты. Полученные соли можно преобразовать в соответствующее свободное основание либо подвергая их ионообменной хроматографии, либо, например, путем обработки водным раствором щелочи и последующей экстракцией подходящими органическими растворителями, такими как, например, метилтретбутиловый эфир, хлороформ, этилацетат или смеси изопропанол/дихлорметан, с последующим упариванием досуха.
Основные способы получения изохинолиновых производных, описанные выше, можно легко адаптировать к получению соединений формулы (I). В следующих примерах получение соединений настоящего изобретения описано более подробно.
Следовательно, следующие примеры являются частью настоящего изобретения и предназначены для его иллюстрации, но не для ограничения.
Должно быть понятно, что модификации, которые существенно не влияют на активность различных вариантов воплощения настоящего изобретения, включены в изобретение, раскрытое в настоящей заявке.
Методы ЖХ/МС:
<u>Способ A:</u>
Неподвижная фаза:
Колонка YMC Jsphere 33×2
Градиент:
ACN + 0,05% ТФУК: H<sub>2</sub>O + 0,05% ТФУК5:95 (0 минут) до 95:5 (3,4 минуты) до 95:5 (4,4 минуты)
Скорость потока
1 мл/минута
<u>Способ B:</u>
Неподвижная фаза:
Колонка YMC Jsphere 33×2
Градиент:
ACN + 0,05% ТФУК: H<sub>2</sub>O + 0,05% ТФУК5:95 (0 минут) до 95:5 (2,5 минуты) до 95:5 (3,0 минуты)
Скорость потока
1 мл/минута
<u>Способ C:</u>
Неподвижная фаза:
Колонка YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент:
ACN: H<sub>2</sub>O + 0,05% ТФУК4:96 (0 минут) до 95:5 (2,0 минуты) до 95:5 (2,4 минуты)
Скорость потока
1 мл/минута
<u>Способ D:</u>
Неподвижная фаза:
Колонка YMC Jsphere 33×2,1
Градиент:
Градиент ACN + 0,08% FA:H<sub>2</sub>O + 0,1%FA (муравьиная кислота) 5:95 (0 минут) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин)
Скорость потока
1,3 мл/минута
<u>Способ E:</u>
Неподвижная фаза:
Колонка YMC Jsphere 33×2
Градиент:
ACN + 0,05% ТФУК: H<sub>2</sub>O + 0,05% ТФУК 5:95 (0 минут) до 95:5 (2,5 минуты) до 95:5 (3,2 минуты)
Скорость потока
1,3 мл/минута
<u>Способ F:</u>
Неподвижная фаза:
Колонка YMC-Pack Pro C18 RS 33×2,1
Градиент:
Градиент ACN + 0,1% FA:H<sub>2</sub>O + 0,1%FA (муравьиная кислота) 5:95(0 минут) до 95:5(2,5 минуты) до 95:5(3 минуты)
Скорость потока
1,3 мл/минута
(3-Хлор-4-фторбензил)-(2,2-диметоксиэтил)амин (1)
3
4
4
t
+
100 г (0,63 моль) 3-хлор-4-фторбензальдегида растворяли в 300 мл толуола и добавляли 66,3 г (0,63 моль) аминоацетальдегиддиметилацеталя при комнатной температуре. После добавления 12,0 г (0,06 моль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты реакционную смесь нагревали в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и промывали дважды насыщенным раствором NaHCO и водой. Водные растворы экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои сушили при помощи MgSO и упаривали. Полученное иминовое промежуточное соединение растворяли непосредственно в 300 мл этанола и небольшими порциями добавляли 11,93 г (0,32 моль) боргидрида натрия. После перемешивания в течение ночи добавляли 10 мл уксусной кислоты и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали дважды водой. После сушки при помощи MgSO и выпаривания растворителя получали 147,0 г неочищенного вещества в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. R=0,81 мин (способ C). Обнаруженная масса: 248,2 (M+H).
N-(3-Хлор-4-фторбензил)-N-(2,2-диметоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (2)
3
4
t
-
147,0 г (3-Хлор-4-фторбензил)-(2,2-диметоксиэтил)амина (1, неочищенный продукт) растворяли в 540 мл смеси дихлорметан/пиридин (8:1). При 0°С добавляли раствор 145,8 г (1,04 моль) пара-толуолсульфонилхлорида в 200 мл дихлорметана. Через 5 часов при комнатной температуре добавляли дополнительно 20 мл пиридина, 29,16 г (0,15 моль) пара-толуолсульфонилхлорида и каталитическое количество DMAP. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником еще в течение 4 часов. Снова добавляли 29,16 г (0,15 моль) пара-толуолсульфонилхлорида и каталитическое количество DMAP и смесь перемешивали в течение ночи. Для обработки раствор промывали два раза 2н. раствором HCl и два раза насыщенным раствором NaHCO. Органический слой сушили при помощи MgSO и упаривали. Конечная хроматография на силикагеле (гептан/этил ацетат 4:1) давала 155 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. R=1,80 мин (способ B). Обнаруженная масса: 370,2 (M-OMe).
7-Хлор-6-фторизохинолин (3)
3
3
4
t
+
343,6 (2,54 моль) AlCl суспендировали в 1,1 л дихлорметана и перемешивали в течение 30 минут при помощи механической мешалки. К полученной суспензии добавляли раствор 204 г (0,51 моль) (N-(3-Хлор-4-фторбензил)-N-(2,2-диметоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида (2) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После выстаивания в течение ночи реакционную суспензию выливали на лед, органический слой отделяли и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои два раза промывали 1н. раствором NaOH и насыщенным раствором NaHCO, сушили при помощи MgSO и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гептан/этил ацетат 1:1), которая давала 61,3 г указанного в заголовке соединения. R=0,73 мин (способ B). Обнаруженная масса: 182,1 (M+H).
2-Оксид 7-хлор-6-фторизохинолина (4)
3
4
t
+
25 г (137,7 ммоль) 7-Хлор-6-фторизохинолина (3) растворяли в 500 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляли 50,9 г (206,5 ммоль) 3-хлорбензол-карбопероксокислоты (70%) и смесь перемешивали при комнатной температуре до достижения полной конверсии. Для обработки осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат дважды промывали раствором NaHCO. Слой разделяли и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили при помощи MgSO и упаривали. Полученное таким образом твердое вещество (18,4 г) использовали без дополнительной очистки. R=0,87 мин (способ C). Обнаруженная масса: 198,1/200,1 (M+H).
1,7-Дихлор-6-фторизохинолин (5)
3
4
t
+
2,6 г (12,0 ммоль) 2-Оксида 7-хлор-6-фторизохинолина (4) нагревали в 40 мл POCl при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее выливали на лед. Водный раствор экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили при помощи MgSO и упаривали с получением 2,91 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. R=2,34 мин (способ A). Обнаруженная масса: 216,0/218,0 (M+H).
Трет-бутиловый эфир 4-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6)
2
4
289,8 мг (1,44 ммоль) трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в 10 мл диметилацетамида и добавляли 57,6 мг (1,44 ммоль) гидрида натрия (60%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут добавляли раствор 310 мг (1,44 ммоль) 1,7-дихлор-6-фторизохинолина (5) в 3 мл диметилацетамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до завершения превращения. Затем добавляли 155,7 мг (1,44 ммоль) бензилового спирта с последующим добавлением 57,6 мг (1,44 ммоль) гидрида натрия (60%) и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Для достижения полной конверсии дважды добавляли 0,5 эквивалентов бензилового спирта и гидрида натрия, через 2 часа и выстаивания в течение ночи. Для обработки растворитель выпаривали, остаток переносили в дихлорметан, дважды промывали при помощи HO, сушили при помощи MgSO и упаривали. Конечную очистку осуществляли при помощи препаративной ВЭЖХ.
7-Хлор-6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он-гидрохлорид (7)
t
+
254 мг (0,52 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6) перемешивали в смеси метанол/2н HCl (1:1) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Фракции продукта упаривали и растворяли в 2н. растворе HCl. В результате лиофилизации получали 57 мг желаемого соединения. R=0,95 мин (способ B). Обнаруженная масса: 279,1 (M+H).
Общая процедура для реакции ацилирования 7-хлор-6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он (7)
4.
0,74 ммоль карбоновокислотного производного растворяли в 10 мл ДМФА. После добавления 0,74 ммоль триэтиламина добавляли 0,74 ммоль TOTU при 0°C и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Этот раствор затем добавляли к раствору 0,74 ммоль 7-хлор-6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он (7, свободное основание) в 10 мл ДМФА при 0°C. Перемешивание продолжали при комнатной температуре до достижения полной конверсии. Для выделения, растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Раствор промывали водой и сушили над MgSO Полученные неочищенные продукты очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Фракции продукта выпаривали и остатки растворяли в 2н. растворе HCl. В случае Boc-защищенного продукта 2н. HCl-растворы перемешивали при комнатной температуре до отщепления Boc-группы. После упаривания водного раствора соединения растворяли в воде и сушили вымораживанием с получением желаемых соединений в виде солей HCl.
Соединения, описанные в следующей таблице 1, получали с использованием этой общей процедуры.
<b>Таблица 1</b>
<b>Соед.№</b>
<b>Карбоново-кислотное производное</b>
<b>Продукт</b>
<b>R</b><sub>t</sub><b> [мин]</b>
<b>Масса [M+H</b><sup>+</sup><b>]</b>
<b>Способ</b>
<b>Химическое название</b>
8
<img file="00000027.tif" he="14" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000028.tif" he="14" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,87
350,1
В
7-Хлор-6-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
9
<img file="00000029.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000030.tif" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,47
466,2
В
2-{2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}изоиндол-1,3-дион
10
<img file="00000031.tif" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000032.tif" he="18" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,08
392,3
В
6-[1-(2-Амино-3,3-диметилбутирил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
11
<img file="00000033.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000034.tif" he="16" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,90
350,1
В
6-[1-(2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
12
<img file="00000035.tif" he="14" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000036.tif" he="16" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,92
364,2
В
6-[1-(2-Амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
13
<img file="00000037.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000038.tif" he="16" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,95
364,2
В
6-[1-((S)-2-Аминобутирил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
14
<img file="00000039.tif" he="26" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000040.tif" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,10
392,2
В
6-[1-((S)-2-Амино-4-метилпентаноил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
15
<img file="00000041.tif" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000042.tif" he="17" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,00
376,2
В
7-Хлор-6-[1-((S)-пирролидин-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
16
<img file="00000043.tif" he="13" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000044.tif" he="17" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,91
364,2
В
7-Хлор-6-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
17
<img file="00000045.tif" he="16" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000046.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,98
350,1
В
6-[1-((S)-2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
18
<img file="00000047.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000048.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,15
412,1
В
6-[1-((S)-2-Амино-2-фенилацетил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
19
<img file="00000049.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000050.tif" he="16" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,96
362,1
В
6-[1-(1-Амино-циклопропанкарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
20
<img file="00000051.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000052.tif" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,09
378,2
В
6-[1-((S)-2-Аминопентаноил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
22
<img file="00000053.tif" he="24" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000054.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,25
460,1
В
6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-пиперидин-4-илокси}-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
23
<img file="00000055.tif" he="27" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000056.tif" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,20
444,1
В
6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-илокси}-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
Следующие продукты получали, используя соединение 51 в качестве изохинолиноновой основной структуры:
Соединения получали в виде солей HCl. В случае соединения 24, отщепление фталимидной группы осуществляли аналогично описанному для соединения 40 (таблица 2).
<b>Таблица 2</b>
<b>Соед. №</b>
<b>Карбоново-кислотное производное</b>
<b>Продукт</b>
<b>R</b><sub>t</sub><b> [мин]</b>
<b>Масса</b><b>[M+H</b><sup>+</sup><b>]</b>
<b>Способ</b>
<b>Химическое название</b>
24
<img file="00000057.tif" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000058.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,35
302,3
В
6-[1-(2-Аминоацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
25
<img file="00000059.tif" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000060.tif" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,00
344,2
В
6-[1-((R)-2-Аминопентаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
26
<img file="00000061.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000062.tif" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,07
352,2
В
6-[1-((S)-2-Амино-4-метилпентаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
27
<img file="00000063.tif" he="20" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000064.tif" he="15" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,19
426,2
В
6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-илокси}-2H-изохинолин-1-он
28
<img file="00000065.tif" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000066.tif" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,80
316,2
В
6-[1-(2-Метиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
29
<img file="00000067.tif" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000068.tif" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,88
342,2
В
6-[1-((S)-Пирролидин-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
30
<img file="00000069.tif" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000070.tif" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,06
358,2
В
6-[1-((S)-2-Амино-3,3-диметилбутирил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
31
<img file="00000071.tif" he="23" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000072.tif" he="18" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,90
330,2
В
6-[1-((S)-2-Аминобутирил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
32
<img file="00000073.tif" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000074.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,92
316,2
В
6-[1-((S)-2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
33
<img file="00000075.tif" he="21" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000076.tif" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,38
432,2
В
2-{2-Оксо-2-[4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]этил}изоиндол-1,3-дион
34
<img file="00000077.tif" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000078.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,82
316,2
В
6-[1-((R)-2-Аминопропионил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
35
<img file="00000079.tif" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000080.tif" he="17" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,02
378,2
В
6-[1-((S)-2-Амино-2-фенилацетил)пиперидин-4-илокси]2H-изохинолин-1-он
36
<img file="00000081.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000082.tif" he="16" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,07
358,2
В
6-[1-((S)-2-Аминогексаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
37
<img file="00000083.tif" he="24" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000084.tif" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,07
358,2
В
6-[1-((S)-2-Амино-4-метилпентаноил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
38
<img file="00000085.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000086.tif" he="15" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,11
410,2
В
6-{1-[(S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-илокси}-2H-изохинолин-1-он
39
<img file="00000087.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000088.tif" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,95
330,2
В
6-[1-(2-Амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
6-[1-(2-Аминоацетил)пиперидин-4-илокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (40)
2
t
+
140 мг (0,35 ммоль) 2-{2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}изоиндол-1,3-диона (9) растворяли в 5 мл этанола и добавляли 30,1 мг (0,60 ммоль) гидразингидрата при комнатной температуре. Через 2 часа при комнатной температуре добавляли еще 30,1 мг (0,60 ммоль) гидразингидрата и реакционную смесь нагревали до 80°C. Через 16 часов растворитель выпаривали в вакууме и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Упаривание фракций продукта давало требуемое соединение в виде трифторацетата, который растворяли в 2н. растворе HCl. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в HO. После лиофилизации указанное в заголовке соединение выделяли в виде соли HCl. R=0,91 мин (способ B). Обнаруженная масса: 336,1 (M+H).
Этиловый эфир [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты (41)
4
1,5 г (5,38 ммоль) 7-Хлор-6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (7, свободное основание) растворяли в 100 мл метанола. При комнатной температуре добавляли 1,09 г (10,8 ммоль) триэтиламина, 3,23 г (53,8 ммоль) уксусной кислоты, 7,63 г (33,6 ммоль) этилового эфира глиоксиловой кислоты и молекулярные сита (4 A), с последующим добавлением 253,6 мг (4,04 ммоль) цианоборгидрида натрия. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали 1н. раствором NaOH и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили с MgSO и упаривали. Полученное неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота (42)
t
+
1,56 г (4,27 ммоль) этилового эфира [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты (41) растворяли в 20 мл метанола и 20 мл добавляли 2н. раствор NaOH. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в воде. Водный раствор нейтрализовали добавлением 2н. раствора HCl. Фильтрация осадка и сушка давали 856 мг указанного в заголовке соединения. R=0,82 мин (способ B). Обнаруженная масса: 337,1 (M+H).
2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N,N-диметилацетамид (43)
t
+
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу, описанному для 2-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]ацетамида (42), используя 40% водный раствор диметиламина. После конечной очистки при помощи препаративной ВЭЖХ получали трифторацетат, который растворяли в 2н. растворе HCl. Выпаривание растворителя и лиофилизация водного раствора остатка давали указанное в заголовке соединение в виде соли HCl. R=0,80 мин (способ B). Обнаруженная масса: 364,1 (M+H).
2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-этилацетамид (44)
t
+
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу, описанному для 2-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]ацетамида (43), используя 70% водный раствор этиламина. После конечной очистки при помощи препаративной ВЭЖХ получали трифторацетат, который растворяли в 2н. растворе HCl. Выпаривание растворителя и лиофилизация водного раствора остатка давали указанное в заголовке соединение в виде соли HCl. R=0,80 мин (способ C). Обнаруженная масса: 364,2 (M+H).
2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид (45)
t
+
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу, описанному для 2-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]ацетамида (43), используя 40% водный раствор метиламина. После конечной очистки при помощи препаративной ВЭЖХ получали трифторацетат, который растворяли в 2н. растворе HCl. Выпаривание растворителя и лиофилизация водного раствора остатка давали указанное в заголовке соединение в виде соли HCl. R=0,77 мин (способ C). Обнаруженная масса: 350,2 (M+H).
2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-пропилацетамид (46)
t
+
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу, описанному для 2-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]ацетамида (43), используя пропиламин. R=0,98 мин (способ B). Обнаруженная масса: 378,2 (M+H).
6-Фтор-изохинолинон (47)
4,8 мл (90,3 ммоль, 1,5 экв.) тионилхлорида по порциям добавляли к раствору 10 г (60,2 ммоль) 3-фторкоричной кислоты в 44 мл хлороформа и 1 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем растворители отгоняли с получением 1,4 г неочищенного хлорангидрида, который использовали без какой-либо дополнительной очистки.
3
2
4
Хлорангидрид растворяли в 45 мл ацетона. При 0°C по порциям добавляли 8,03 г NaN (123,5 ммоль, 2 экв.). Затем добавляли 41 мл воды для поддержания температуры ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1,5 часов. Затем добавляли 55 мл хлороформа. Смесь экстрагировали при помощи 80 мл воды, а затем 40 мл насыщенного солевого раствора. После сушки над NaSO и фильтрации добавляли 14 мл дифенилового эфира и большую часть хлороформа удаляли в вакууме (без нагревания). Следовало избегать полного удаления хлороформа.
+
Раствор, содержащий азид, дифениловый эфир и оставшийся хлороформ, в течение 15 минут по каплям добавляли при 260°C к раствору 10 мл трибутиламина в 97 мл дифенилового эфира. В процессе добавления наблюдали бурную реакцию. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 минут при 260°C. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 270 мл н-гептана. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали эфиром с получением 5,65 г указанного в заголовке соединения. MS (DCI) Обнаруженная масса: 164,0 (M+H).
6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (48)
2
3
+
169 мкл Пара-метоксибензилхлорида (1,24 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к суспензии 200 мг 6-фторизохинолинона (13) (1,13 ммоль) и 368 мг CsCO (1,36 ммоль, 1,2 экв) в 3 мл ДМФА. Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем выливали на лед. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 300 мг указанного в заголовке соединения. ЖХМС способ B, время удерживания 1,76 мин, обнаруженная масса 284,14 [M+H].
4,7-Диметил-6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (49)
t
+
4,7-Диметил-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (49) получали способом, аналогичным описанному для (48), исходя из 3-(3-фтор-4-метилфенил)-бут-2-еновой кислоты. R=1,96 мин (способ B). Обнаруженная масса: 312,1 (M+H).
5,6-Дифтор-2-(4-метоксибензил)-4-метил-2H-изохинолин-1-он (50)
t
+
5,6-Дифтор-2-(4-метоксибензил)-4-метил-2H-изохинолин-1-он (50) получали способом, аналогичным описанному для (48), исходя из 3-(2,3-дифторфенил)-бут-2-еновой кислоты. R=1,94 мин (способ B). Обнаруженная масса: 316,1 (M+H).
6-(Пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он (51)
2
4
t
+
117 мг Трет-бутилового эфира (0,58 ммоль) 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в 2 мл N,N-диметилацетамида. В атмосфере аргона добавляли 63,6 мг (2,7 ммоль) гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут добавляли 150 мг (0,53 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-она (48) и раствор нагревали до 80°C в течение 1 часа. Смесь вливали в воду и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Защитные группы удаляли путем растворения защищенного промежуточного соединения в 2 мл ТФУК и нагревания реакционной смеси до 150°C в течение 2 часов в микроволновом реакторе. Реакционную смесь гасили метанолом и упаривали досуха. Оставшийся остаток переносили в дихлорметан, экстрагировали три раза 1н. раствором HCl и объединенный водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенный водный слой лиофилизировали, остаток дважды переносили в воду и снова лиофилизировали с получением продукта в виде соли HCl. Чистота полученного продукта была достаточной, но случайные примеси можно было удалить при помощи хроматографии на силикагеле или ВЭЖХ. R=0,75 мин (способ B). Обнаруженная масса: 245,1 (M+H).
Следующие соединения получали аналогичным способом, используя указанные исходные вещества, их получали в виде солей HCl.
6-((R)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (66)
t
+
104 мг соединения 60 суспендировали в 2 мл безводного дихлорметана. Добавляли 71 мкл триэтиламина, 105 мкл бензальдегида, 26 мкл уксусной кислоты и 150 мг измельченных в порошок молекулярных сит. Раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 220 мг триацетоксиборгидрида натрия. Раствор перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь вливали в 1н. раствор NaOH, водный слой экстрагировали смесью дихлорметан:изопропанол 3:1 и органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Полученное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле. R=1,14 мин (способ B). Обнаруженная масса: 355,1 (M+H).
6-((S)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (67)
t
+
6-((S)-1-Бензилпирролидин-3-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (67) получали способом, аналогичным описанному для (66). R=1,11 мин (способ B). Обнаруженная масса: 355,1 (M+H).
6-(Азепан-4-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (68)
a) 6-Фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-он
К раствору 10,0 г (55,5 ммоль) 3-фтор-4-метилкоричной кислоты в 80 мл ацетона при 0°C последовательно добавляли 6,74 г (66,6 ммоль) триэтиламина в 10 мл ацетона, а затем 7,83 г (72,2 ммоль) этилхлороформиата. После перемешивания в течение 2 часов при температуре от 0 до 5°C добавляли раствор 4,0 г (61,1 ммоль) азида натрия в 9,5 мл воды. После перемешивания в еще течение одного часа реакционную смесь вливали в 200 мл ледяной воды и дважды экстрагировали хлороформом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, добавляли 40 мл дифенилового эфира и хлороформ осторожно удаляли в вакууме. Остаток затем добавляли по каплям в 50 мл дифенилового эфира, который был предварительно нагрет до 245°C. После завершения добавления перемешивали еще в течение одного часа при 230-250°C. После охлаждения до 150°C реакционную смесь вливали в 270 мл гептана и после дополнительного охлаждения на ледяной бане осажденный продукт фильтровали при помощи всасывания с получением 4,1 г 6-фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-она.
b) 6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-он
К раствору 9,17 г (51,8 ммоль) 6-фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-она в 80 мл ДМФА добавляли 20,2 г (62,1 ммоль) карбоната цезия и затем 8,92 г (56,9 ммоль) 4-метоксибензилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут реакционную смесь вливали в 600 мл воды, перемешивали в течение 1 часа и затем осажденный продукт фильтровали при помощи всасывания. Из маточного раствора выделяли дополнительный продукт при помощи хроматографии смесью гептан/этилацетат (80:20). Объединенные продукты перекристаллизовывали из этилацетата и получали 8,39 г 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она.
c) 6-(Азепан-4-илокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-он
Раствор 58 мг (0,51 ммоль) азепан-4-ола в 5 мл диметилацетамида перемешивали с 45 мг (1,52 ммоль) 80-процентного раствора гидрида натрия в течение 45 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 150 мг (0,51 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она в диметилацетамиде. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 дней, в течение которых добавляли дополнительные количества азепан-4-ола и гидрида натрия до получения 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она. Реакционную смесь медленно добавляли к 10 мл воды и через 1 час перемешивания продукт выделяли при помощи фильтрации и сушили в течение ночи в вакууме. Получали 82 мг 6-(азепан-4-илокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она.
d) 6-(Азепан-4-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он гидрохлорид
t
+
81 мг 6-(азепан-4-илокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она растворяли в 0,47 мл трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 2 часов в микроволновой печи при 150°C. Затем избыток трифторуксусной кислоты отгоняли при помощи дистилляции в вакууме и остаток разбавляли 10 мл 1M раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и затем сушили вымораживанием. После перемешивания остатка в изопропаноле и фильтрации получали 15 мг 6-(азепан-4-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она в виде гидрохлорида. R=0,77 мин (способ C). Обнаруженная масса: 273,2 (M+H).
7-Метил-6-((R)-1-пирролидин-3-илметокси)-2H-изохинолин-1-он (69)
a) Трет-бутиловый эфир (R)-3-[2-(4-метокси-бензил)-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 271 мг (1,35 ммоль) трет-бутилового эфира (R)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 12 мл диметилацетамида перемешивали с 121 мг (4,0 ммоль) 80-процентного раствора гидрида натрия в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 0,5 г (1,68 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (68, стадия b) в 20 мл диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после этого для доведения реакции до завершения добавляли такие же количества трет-бутилового эфира (R)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты и гидрида натрия. После дополнительных 3 часов перемешивания реакционную смесь медленно добавляли к 15 мл воды и через 1 час продукт выделяли при помощи фильтрации и сушили в течение ночи в вакууме. Получали 0,53 г трет-бутилового эфира (R)-3-[2-(4-метоксибензил)-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
b) гидрохлорид 7-метил-6-((R)-1-пирролидин-3-илметокси)-2H-изохинолин-1-она
t
+
0,53 г (1,1 ммоль) трет-бутилового эфира (R)-3-[2-(4-метоксибензил)-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты растворяли в 2,5 г (22 ммоль) трифторуксусной кислоты. Через 1 час при комнатной температуре смесь нагревали в течение 2 часов в микроволновой печи при 150°C. Затем избыток трифторуксусной кислоты отгоняли при помощи дистилляции в вакууме и остаток разбавляли 10 мл 1M раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и затем сушили вымораживанием с получением 0,11 г 7-метил-6-((R)-1-пирролидин-3-илметокси)-2H-изохинолин-1-она в виде гидрохлорида. R=0,82 мин (способ B). Обнаруженная масса: 259,1 (M+H).
7-Метил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он (70)
a) Трет-бутиловый эфир (S)-3-[2-(4-метоксибензил)-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 252 мг (1,35 ммоль) трет-бутилового эфира (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты в 12 мл диметилацетамида перемешивали с 81 мг (2,7 ммоль) 80-процентного раствора гидрида натрия в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 0,4 г (1,3 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (68, стадия b) в 15 мл диметилацетамида. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов, в течение данного времени получали прозрачный раствор. Реакционную смесь медленно добавляли к 10 мл воды и через 30 минут перемешивания продукт выделяли при помощи фильтрации и сушили в течение ночи в вакууме. Получали 0,54 г трет-бутилового эфира (S)-3-[2-(4-метоксибензил)-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
b) 7-Метил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он гидрохлорид
t
+
0,54 г (1,2 ммоль) трет-бутилового эфира (S)-3-[2-(4-метоксибензил)-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты растворяли в 2,7 г (23 ммоль) трифторуксусной кислоты. Через 1 час при комнатной температуре смесь нагревали в течение 2 часов в микроволновой печи при 150°C. Затем избыток трифторуксусной кислоты отгоняли при помощи дистилляции в вакууме и остаток разбавляли 10 мл 1M раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и затем сушили вымораживанием с получением 0,256 г 7-метил-6-((S)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-она в виде гидрохлорида. R=0,90 мин (способ B). Обнаруженная масса: 245,2 (M+H).
7-Метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он (71)
a) гидрохлорид 2-(4-метоксибензил)-7-метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он
Раствор 125 мг (1,0 ммоль) (R)-3-пирролидинолгидрохлорида в 9 мл диметилацетамида перемешивали с 61 мг (2,0 ммоль) 80-процентного раствора гидрида натрия в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 0,3 г (1,0 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (68, стадия b) в 10 мл диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов, после этого для доведения реакции до завершения добавляли такие же количества (R)-3-пирролидинолгидрохлорида и гидрида натрия. После еще 2 дней нагревания до 80°C реакционную смесь медленно добавляли к 8 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом. После упаривания остаток растворяли в 20 мл 1M раствора хлористоводородной кислоты и промывали этилацетатом. Водную фазу лиофилизировали с получением 247 мг гидрохлорида 2-(4-метоксибензил)-7-метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-она.
b) гидрохлорид 7-метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он
t
+
245 мг гидрохлорида 2-(4-метоксибензил)-7-метил-6-((R)-пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-она растворяли в 1,4 г трифторуксусной кислоты и смесь нагревали в течение 2 часов в микроволновой печи при 150°C. Затем избыток трифторуксусной кислоты отгоняли при помощи дистилляции в вакууме и остаток разбавляли 10 мл 1M раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и затем сушили вымораживанием с получением 134 мг гидрохлорида 7-метил-6-((R)-1-пирролидин-3-илметокси)-2H-изохинолин-1-она. R=0,92 мин (способ B). Обнаруженная масса: 245,1 (M+H).
Общая процедура для реакции восстановительного аминирования:
3
3
0,243 ммоль 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он-гидрохлорида (51) или другого подходящего амина, 0,243 ммоль альдегида и 0,365 ммоль триэтиламина перемешивали в 3 мл HC(OMe) в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь охлаждали до -10°C, добавляли 1,75 мл свежеприготовленного раствора ДМФА, содержащего 1,215 ммоль NaHB(OAc) и 1,215 ммоль HOAc. Перемешивание продолжали при -10°C в течение 30 минут, смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,5 мл воды и смесь упаривали, растворяли в ДМФА и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Очищенные продукты растворяли в 1 мл HCl в изопропаноле (5-6M) и перемешивали до удаления Boc или изопропилиденовых групп. Добавляли 2 мл воды и раствор сушили вымораживанием с получением гидрохлоридов продуктов.
Следующие соединения, представленные в таблице ниже синтезировали способом, аналогичным описанному в этой общей процедуре, и получали в виде гидрохлоридов (таблица 4):
<b>Таблица 4</b>
<b>Соед.№</b>
<b>Альдегид</b>
<b>Изохи-нолинол</b>
<b>Продукт</b>
<b>[M+H]</b><sup>+</sup>
<b>R</b><sub>t</sub><b> [мин]</b>
<b>Способ</b>
<b>Химическое название</b>
72
<img file="00000108.tif" he="19" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
63
<img file="00000109.tif" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
302,2
0,64
B
6-[1-((S)-2-Аминопропил)пиперидин-3-илокси]-2H-изохинолин-1-он
73
<img file="00000110.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
65
<img file="00000111.tif" he="21" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
334,2
0,80
B
6-[1-((S)-2-Аминопропил)пиперидин-4-илокси]-5-фтор-4-метил-2H-изохинолин-1-он
74
<img file="00000112.tif" he="30" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
51
<img file="00000113.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
318,3
0,50
A
6-[1-((R)-2-Амино-3-гидроксипропил)пиперидин-4-илокси]-2H-изохинолин-1-он
75
<img file="00000114.tif" he="28" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
51
<img file="00000115.tif" he="28" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
350,2
0,82
B
6-[1-((R)-2-Амино-3-гидроксипропил)пиперидин-4-илокси]-5-фтор-4-метил-2H-изохинолин-1-он
Определение ингибирования Rho киназы
Для измерения ингибирования Rho-киназы определяли значения ИК50 в соответствии со следующим протоколом:
Активный человеческий рекомбинантный ROCK II (His6-меченый по N-концу рекомбинантный человеческий ROCK-II остатки 11-552) приобретали у фирмы Upstate Ltd., Dundee, UK. Пептидный субстрат, Fluorescein-AKRRRLSSLRA-COOH, получали от JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany. Аденозин-5'-трифосфат (ATP), бычий сывороточный альбумин (BSA), диметилсульфоксид (ДМСО), 4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту (Hepes), Brij-35 и дитиотреитол (DTT) приобретали у фирмы Sigma-Aldrich, Munich, Germany. Трис(гидроксиметил)аминометан (Tris), хлорид магния, NaOH, 1M HCl и EDTA получали от Merck Biosciences, Darmstadt, Germany. Ингибитор протеазы "Complete" получали от Roche Diagnostics, Mannheim, Germany.
2
2
2
Испытываемые соединения разводили до подходящих концентраций в буфере 1 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT, 0,02% (масс/об) BSA и 3% ДМСО). Фермент ROCK II разводили до концентрации 100 нг/мл в буфере 2 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT и 0,02% (масс/об) BSA). Пептидный субстрат и ATP разводили до концентрации 3 мкМ и 120 мкМ соответственно в буфере 2. Два мкл раствора соединения смешивали с 2 мкл разбавленного фермента в 384-луночном микротитровальном планшете небольшого объема (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany) и реакцию киназы инициировали добавлением 2 мкл раствора, содержащего пептидный субстрат и АТФ. После 60 минут инкубации при 32°C реакцию останавливали добавлением 20 мкл раствора, содержащего 100 мМ Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015% (об/об) Brij-35, 45 мМ EDTA и 0,227% реагента 1 для покрытия чипа (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Затем определяли фосфорилирование пептидного субстрата с использованием устройства Caliper 3000, по существу, как описано Pommereau et al (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). Условия разделения были следущими: давление - 1,3 ф/кв.дюйм (0,09 кг/м), напряжение на входе потока - 1562 В, напряжение на выходе потока - 500 В, время отбора пробы 200 мсек. Положительные контроли (буфер 1 вместо соединения) и отрицательные контроли (буфер 1 вместо соединения и буфер 2 вместо ROCK II) испытывали параллельно на каждом планшете.
В описанном анализе были испытаны следующие продукты/соединения с использованием соответствующей формы (соль или свободное основание), полученной, как описано в представленных выше примерах, и измеряли следующие активности.
<b>Пример №</b>
<b>pIC</b><sub>50</sub>
15
+++++
11
+++++
16
+++++
19
++++
22
+++++
24
+++++
55
+++++
46
+++++
58
+++++
66
+++++
67
++++
68
+++++
69
+++++
70
+++++
75
++++
50
50
Активность представлена в виде отрицательного десятичного логарифма IC (pIC) следующим образом:
50
+: pIC≤3,0
50
++: 3,0≤pIC<4,0
50
+++ 4,0≤pIC<5,0
50
++++: 5,0≤pIC<6,0
50
+++++: 6,0≤pIC