ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЕ АКТИВАТОР ГЛЮКОКИНАЗЫ И АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРА PPAR, И СПОСОБ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
(а) активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, меченный изотопом аналог, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) активатор рецептора PPAR;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) применяют одновременно, отдельно или последовательно.
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к активатору рецептора PPAR составляет примерно от 50:1 до 1:10, в качестве карианта, примерно от 25:1 до 1:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 1:2, примерно 1,67:1, примерно 3,33:1, примерно 5:1, примерно 6,25:1, примерно 6,67:1, примерно 12,5:1, примерно 18,75:1 или примерно 25:1.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1 или 2, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его меченный изотопом аналог или фармацевтически приемлемую соль,
.
4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии; в качестве карианта, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве карианта, Eudragit или, еще в качестве карианта, Eudragit-L100.
5. Фармацевтическая комбинация по п. 4, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве карианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6.
6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-5, где активатор рецептора PPAR выбран из группы, состоящей из росиглитазона (или росиглитазона малеата), пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида) и чиглитазара, и их фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-6, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве карианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве карианта, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве карианта, где доза (в качестве карианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-7, где активатор рецептора PPAR присутствует в дозе (в качестве карианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 50 мг, или, в качестве карианта, примерно от 4 мг до 15 мг, в качестве карианта, где доза (в качестве карианта, единичная доза) активатора рецептора PPAR составляет примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12 мг, примерно 14 мг или примерно 15 мг, или, еще в качестве карианта, примерно 4 мг или примерно 15 мг; причем активатор рецептора PPAR представляет собой росиглитазон или пиоглитазон.
9. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-8, которая находится в форме фармацевтической композиции.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая активатор рецептора PPAR и твердую дисперсию активатора глюкокиназы, в качестве карианта, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы и активатора рецептора PPAR составляет примерно от 100:1 до 1:5, в качестве карианта, примерно от 50:1 до 2:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:5, примерно 2:5, примерно 1:1, примерно 3,33:1, примерно 6,67:1, примерно 10:1, примерно 12,5:1, примерно 13,3:1, примерно 25:1, примерно 37,5:1 или примерно 50:1.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9 или 10, где твердая дисперсия активатора глюкокиназы составляет примерно 1-98 мас.%; а активатор рецептора PPAR составляет примерно 0,1-25 мас.%.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-11, дополнительно содержащая одно или несколько вспомогательных веществ, в качестве карианта, выбранных из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и агентов для формирования покрытия.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-12, которая находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, пилюли и пастилки, в качестве карианта, таблетки или, еще в качестве карианта, таблетки с покрытием.
14. Комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, являющийся соединением, представленным следующими формулами, или его фармацевтически приемлемой солью, аналогом, меченным изотопом, кристаллической формой, гидратом, сольватом, или диастереомерной или энантиомерной формой,
(b) активатор рецептора PPAR; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
15. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 14, где массовое отношение активатора глюкокиназы к активатору рецептора PPAR составляет примерно от 50:1 до 1:10,, в качестве карианта, примерно от 25:1 до 1:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 1:2, примерно 1,67:1, примерно 3,33:1, примерно 5:1, примерно 6,25:1, примерно 6,67:1, примерно 12,5:1, примерно 18,75:1 или примерно 25:1.
16. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 14 или 15, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-98 мас.%; а активатор рецептора PPAR составляет примерно 0,1-25 мас.%.
17. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-16, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его меченный изотопом аналог или его фармацевтически приемлемую соль,
.
18. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-17, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, в качестве карианта, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве карианта, Eudragit или, еще в качестве карианта, Eudragit-L100.
19. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-18, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве карианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6.
20. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-19, где активатор рецептора PPAR выбран из группы, состоящей из росиглитазона (или росиглитазона малеата), пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида), и чиглитазара и их фармацевтически приемлемой соли.
21. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-20, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве карианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве карианта, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве карианта, где доза (в качестве карианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
22. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-21, где активатор рецептора PPAR присутствует в дозе (в качестве карианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 50 мг, или, в качестве карианта, примерно от 4 мг до 15 мг, в качестве карианта, где доза (в качестве карианта, единичная доза) активатора рецептора PPAR составляет примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12 мг, примерно 14 мг или примерно 15 мг, или, еще в качестве карианта, примерно 4 мг или примерно 15 мг; в качестве карианта, активатор рецептора PPAR представляет собой росиглитазон или пиоглитазон.
23. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-22, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы и активатора рецептора PPAR составляет примерно от 100:1 до 1:5, в качестве карианта, примерно от 50:1 до 2:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:5, примерно 2:5, примерно 1:1, примерно 3,33:1, примерно 6,67:1, примерно 10:1, примерно 12,5:1, примерно 13,3:1, примерно 25:1, примерно 37,5:1 или примерно 50:1.
24. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 23, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-98 мас.%; а активатор рецептора PPAR составляет примерно 0,1-25 мас.%.
25. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-24, где одно или несколько вспомогательных веществ выбрано из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и агентов для формирования покрытия.
26. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 25, где связующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дигидрофосфата кальция, маннитола, кукурузного крахмала и прежелатинизированного крахмала; дезинтегрант выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона и крахмалгликолята натрия; лубрикант выбран из группы, состоящей из стеарата магния и стеарилфумарата натрия; и глидант выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и талька.
27. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-26, который представляет собой таблетку.
28. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 27, который представляет собой таблетку с покрытием.
29. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, в которой пленкообразующий агент включает:
пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор (пластификаторы), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, и
необязательный глидант (глиданты).
30. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
31. Комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-30, содержащий (по массе):
- примерно 1-98% активатора глюкокиназы, в качестве карианта, HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 0,1-15% активатора рецептора PPAR;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
32. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 31, где дозы (в качестве карианта, единичные дозы) активных ингредиентов составляют (по массе):
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве карианта, HMS5552; и
примерно 2 мг, примерно 4 мг или примерно 8 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата.
33. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, который представляет собой таблетку из 25 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующего количества росиглитазона малеата и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
34. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, который представляет собой таблетку из 50 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующего количества росиглитазона малеата и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
35. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, который представляет собой таблетку из 75 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующего количества росиглитазона малеата и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
36. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, который представляет собой таблетку из 100 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующего количества росиглитазона малеата и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
37. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 177,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
38. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 77,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
39. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 123,70 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
40. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, содержащий примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 73,7 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
41. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 32, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 127,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
42. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 31, где дозы (в качестве карианта, единичные дозы) активных ингредиентов составляют (по массе):
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, в качестве карианта, HMS5552; и
примерно 15 мг, примерно 30 мг или примерно 45 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида.
43. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, который представляет собой таблетку из 25 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующего количества пиоглитазона гидрохлорида и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
44. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, который представляет собой таблетку из 50 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующего количества пиоглитазона гидрохлорида и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
45. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, который представляет собой таблетку из 75 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующего количества пиоглитазона гидрохлорида и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
46. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, который представляет собой таблетку из 100 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующего количества пиоглитазона гидрохлорида и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
47. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 113,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
48. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, содержащий примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 63,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
49. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 260,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 12,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 8,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 4,00 мг стеарата магния и примерно 12,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
50. Комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 42, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 216,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 6,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
51. Способ приготовления комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп.14-50, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве карианта, дальнейшую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; и, еще в качестве карианта, с последующим нанесением покрытия на полученную таблетку.
52. Способ получения комбинированного состава с фиксированной дозой по п. 51, где приготовление осуществляют путем влажного гранулирования (с высоким сдвигом и/или в псевдоожиженным слое) или путем сухой обработки (прямым прессованием или сухим гранулированием).
53. Способ получения комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп. 51-52, где активатор глюкокиназы получают в форме твердой дисперсии.
54. Способ получения комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп. 51-53, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов готовят вместе в форме комбинированной твердой дисперсии.
55. Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13 или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 14-50, который используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или предотвращения, замедления, задержки или усугубления осложнений сахарного диабета.
56. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или предотвращения, замедления, задержки или усугубления осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-13 или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп. 14-50.
57. Применение фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-13 или комбинированной композиции с фиксированной дозой по любому из пп. 14-50 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме.