Комплексная гормонотерапия агонистами ГнРГ и внутриматочной левоноргестрел – рилизинг системой сложной атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия: пилотное проспективное наблюдательное исследование

Оригинальная статья

JOURNAL OF MALIGNANT TUMOURS

Комплексная гормонотерапия агонистами ГнРГ и внутрима-точной левоноргестрел - рилизинг системой сложной атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия: пилотное проспективное наблюдательное исследование

ПАШОВ АЛЕКСАНДР ИВАНОВИЧ12, ЦХАЙ ВИТАЛИЙ БОРИСОВИЧ1, СИВОВА ЕВГЕНИЯ НИКОЛАЕВНА1

В статье приведены результаты органосохраняющего лечения начальных форм рака эндометрия у молодых женщин репродуктивного возраста. Пролечено 24 пациентки. Самостоятельная гормональная терапия заключалась в сочетанном применении агонистов гонадолиберина - лейпрорелина ацетат депо или бусерели-на депо по 3,75 мг внутримышечно или гозерелина 3,6 мг подкожно, и введении после третьей инъекции аго-ниста ГнРГ внутриматочного средства, содержащего 52 мг левоноргестрела. В течение 6-9 месяцев пациентки получали агонист гонадолиберина на фоне негормональной add-back терапии. Не менее чем на 6 месяцев для сложной атипической гиперплазии и 1 год для высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия с лечебной целью вводилась внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система. Предложенный метод у всех пациенток оказался эффективным и может рассматриваться как альтернатива радикальному оперативному лечению (пангистерэктомии). Сочетанное применение агонистов гонадолиберина с введением вну-триматочных гормональных рилизинг систем, содержащих левоноргестрел, является эффективным методом лечения сложной атипической гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия IA стадии у женщин репродуктивного возраста с нереализованной репродуктивной функцией. Ключевые слова: сложная атипическая гиперплазия эндометрия, высокодифференцированная адено-карцинома эндометрия, самостоятельная гормональная терапия, начальный рак эндометрия Malign Tumours 2012;2:15-17. © 2012 RUSSCO

ВВЕДЕНИЕ

Высокая распространенность и рецидивирующее течение гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), сопряженность с маточными кровотечениями и возникновением рака эндометрия (РЭ) отражают актуальность проблемы профилактики и повышения эффективности лечения данного патологического состояния. [1,3,6,8]. Не менее актуальным аспектом данной проблемы и современной онкогинекологии является то, что повсеместно отмечается неуклонный рост частоты и «омолаживание» рака органов репродуктивной системы, в том числе

Место работы авторов: красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецко-го, Красноярск, Россия

2Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского, Красноярск, Россия Контактная информация: Пашов Александр Иванович, кафедра акушерства и гинекологии ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; pachov@mail.ru, тел. 8-(391) 237-17-71. Статья получена 01 мая 2012; утверждена в печать 06 августа 2012

и РЭ [4,8]. За последние 15 лет в Красноярском крае прирост заболеваемости РЭ составил 105%. Зарегистрированы значительные темпы рост

- в 2,8 раза [5]. В связи с этим, наиболее остро стоит проблема ведения онкогинекологических больных молодого возраста с нереализованной репродуктивной функцией, когда врачу трудно решится на «органоуносящую» радикальную операцию [3,4,8].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ГПЭ, некоторые вопросы, касающиеся патогенетической терапии этих заболеваний, не решены окончательно. В частности одной из проблем являются их рецидивирование и резистентность к гормонотерапии [3,4,8,11]. Широкое внедрение в клиническую практику гормональных рилизинг

- систем, их доказанные лечебные эффекты при дисфункциональных маточных кровотечениях, гиперплазии эндометрия, аденомиозе и про-тективное воздействие на эндометрий при проведении заместительной гормональной терапии явились основанием для проведения научных исследований по их применению при ГПЭ и даже при аденокарциноме эндометрия [12].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования являлась разработка алгоритма самостоятельной гормональной терапии (СГТ) в виде комбинированного применения агонистов ГнРГ и внутриматочной левонорге-стрел-рилизинг системы (ВЛРС) «Мирена», а также оценка эффективности органосохраняющего лечения начальных форм РЭ у женщин репродуктивного возраста. Обоснование цели СГТ - это подавление стероид продуцирующей функции яичников агонистами ГнРГ (Бусерелин депо, Люкрин депо, Золадекс) и «прикрытие» избыточных эстрогенных влияний на эндометрий ВЛРС (Мирена).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами оценены результаты лечения 24 пациенток репродуктивного возраста, которым был поставлен диагноз: сложная атипическая гиперплазия (п=13, 54,2%) и рак эндометрия (п=11, 45,8%). Средний возраст больных составил 29,3±3,1 года. Наступление менархе до 11 лет было у 18 (75%) пациенток, первичное бесплодие - у 24 (100%), хронический эндометрит - у 13 (54,2%).

Оценка массы тела и распределение жировой ткани выявила индекс массы тела от 30 до 40 у 16 (66,6%) больных, «абдоминальный тип» ожирения (ОТ/ОБ > 0,85) - у 7 (29,2%) больных. Уровень гликемии натощак имел компенсированный или субкомпенсированный характер.

Критериями включения для проведения самостоятельной гормонотерапии были: нереализованная репродуктивная функция и молодой возраст; морфологическое заключение: сложная атипическая гиперплазия эндометрия или высо-кодифференцированная аденокарцинома эндометрия 1А стадии с локализацией в дне и/или боковых стенках матки; а также информированное добровольное согласие пациентки о планируемом лечении [4,8].

Степень распространения опухоли оценивали по комплексу диагностических мероприятий (ультразвукового исследования (УЗИ) в режиме цветного доплеровского картирования, <^ре11е» или «IPAS» биопсия эндометрия, гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия, морфологическое и иммуногистохимическое исследование полученного материала) [2,4,6,7,9,10,13].

Динамическое наблюдение за пациентками во время лечения и гормональной реабилитации осуществляли с помощью широко распространенных инструментальных методов исследования: УЗИ с цветной допплерометрией

ежемесячно - в течение первых 6 месяцев, затем с интервалом 2 месяца - в последующие 6-9 месяцев. Аспирационную биопсию эндометрия («Pipelle» или «IPAS») и/или гистероскопию с прицельной биопсией эндометрия осуществляли после дозы достижения эффекта (11,25 мг лейпрорелина ацетата депо; бусерелина депо или 10,8 мг гозерелина), а также по завершении онкологического этапа лечения. Сроки наблюдения за пациентками составили от 2 до 6 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Самостоятельная гормональная терапия сложной атипической гиперплазии эндометрия заключалась в сочетанном применении агони-ста гонадолиберина № 6 - 3,75 мг лейпрорелина ацетат депо; бусерелина депо внутримышечно или гозерелина 3,6 мг подкожно один раз в четыре недели, на фоне негормональной add-back терапии (Кальцемин адванс, Клималанин, Гран-даксин, Промисан). После третьей инъекции агониста ГнРГ на фоне медикаментозной аменореи вводили ВЛРС, содержащую 52 мг левонор-гестрела (Мирена «Bayer Schering Pharma») с лечебной целью на срок не менее 6 месяцев.

СГТ высокодифференцированной аденокар-циномы эндометрия IA стадии заключалась в комплексном применении агониста гонадолиберина - гозерелина 3,6 мг №9 подкожно или лейпрорелина ацетат депо, бусерелина депо 3,75 мг № 9 внутримышечно один раз в четыре недели на фоне однотипной негормональной add-back терапии. После третьей инъекции агонистов гонадолиберина также вводили ВЛРС (Мирена «Bayer Schering Pharma») с лечебной целью на срок не менее 12 месяцев. Всем пациенткам с метаболическим синдромом в комплексное лечение включали еще и метформин (Сиофор) в дозе 1500 мг/сутки.

При комплексном обследовании пациенток в 100% случаев данных о прогрессировании заболевания за время наблюдения не получено.

В шести случаях (25 %) наступила желанная спонтанная беременность, которая в пяти случаях (20,8%) закончилась срочными родами через естественные родовые пути (у 1 - рождение второго ребенка) и в одном случае (4,2%) - операцией кесарево сечение (в анамнезе рубец на матке).

В качестве наглядного примера приводим наблюдение. Больная Ч.Е., 27 лет. В 2007 году в Красноярской городской больнице №4 в результате комплексного обследования (трансвагинальной эхографии, гистероскопии, гистологического исследования соскоба эндометрия),

проводимого по поводу первичного бесплодия и нарушения менструального цикла, была выявлена высокодифференцированная аденокарцино-ма эндометрия (гистологическое исследование № 24507-10). Пациентка направлена в онкологический диспансер для дальнейшего обследования и лечения. Больная соответствовала критериям включения и подписала информированное добровольное согласие на консервативное орга-носохраняющее гормональное лечение. В течение почти восьми месяцев пациентка получала лейпрорелина ацетата депо 3,75 мг (№8), а после третьей инъекции ей на один год была введена с лечебной и реабилитационной целью ВЛРС Мирена содержащая левоноргестрел. После проведения лечения агонистами гонадотропно-го рилизинг гормона, а также после извлечения ВЛРС Мирена, проводились контрольные гистероскопические исследования с прицельной биопсией эндометрия и гистологическим исследованием. Гистологические исследования показали наличие атрофичных маточных желез, а также отсутствие опухолевого роста.

Таким образом, онкологический этап лечения начального РЭ у данной пациентки составил 17,6 месяца. Через 3 месяца после удаления ВЛРС Мирена наступила желанная спонтанная беременность. Беременность протекла нормально. 08.03.2010 г. в родильном доме №5 г. Красноярска, пациентка Ч.Е., в возрасте 30 лет через естественные родовые пути родила здорового мальчика массой 3500г ростом 53см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Общая продолжительность родов составила 14 часов 10 минут. Послеродовый период протекал нормально, пациентка выписана из роддома на пятые сутки. При гистологическом исследовании последа опухолевого роста не было выявлено. Через 8 недель после родов произведена гистероскопия с полным кюретажем полости матки. Морфологическое исследование опухолевого роста не выявило. Данной пациентке была повторно введена Мирена с целью профилактики рецидива заболевания, а также с целью контрацепции, до следующего планирования беременности.

ВЫВОДЫ

Беременность и последующие роды в данном случае явились заключительным результатом проведенной комбинированной гормональной терапии и максимальным проявлением медико-социальной реабилитации женщины, излеченной от начальной формы рака эндометрия. Соче-танное применение агонистов гонадолиберина с

введением внутриматочных гормональных ри-лизинг - систем содержащих левоноргестрел, является эффективным методом лечения сложной атипической гиперплазии и высокодифференци-рованной аденокарциномы эндометрия IA стадии у женщин репродуктивного возраста с нереализованной репродуктивной функцией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов / Е.М. Аксель // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009.

- №1-2. - С. 76-80.

2. Аспирационная биопсия эндометрия - значение комплексного гистологического и цитологического исследования /Ю.Ю. Табакман, А.Ю. Костин, Г.Р. Бутенко, А.Г. Солопова // Сиб. онкол. журн. - 2007. -Прил. №1. - С. 85-88.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. - СПб: Фолиант, 2002. - С. 309-381.

4. Новикова Е.Г. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Е.Г. Новикова, О.В. Чулкова, С.М. Пронин. - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 136 с.

5. Пашов А.И. Эпидемиология рака тела матки в Красноярском крае/ А.И. Пашов, О.В. Дидук // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: Сборник научных трудов. - Красноярск: Изд-во ООО «Версо», 2009. - С. 93-98.

6. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников / Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, С.В. Ивашина и др. // Практ. онкология. - 2009. - № 2. - С. 71-75.

7.Роль допплерометрии в дифференциальной диагностике патологических процессов эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. // Сиб. мед. обозрение. - 2002. - №4. - С. 18-25.

8. Чулкова О.В. Органосохраняющее и функционально щадящее лечение начального рака эндометрия / О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова, С.М. Пронин // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - №1-2. - С.50-53.

9. Color Doppler assessment of blood flow in endometrial cancer / V. Sawicki, B. Spiewankiewicz, J. Stelma-chov, K. Cendrowski // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2005.

- V.26, №3. - P. 279-284.

10. Hysteroscopy for asymptomatic postmenopausal women with sonographically thickened endometrium / T. Schmidt, M. Breidenbach, F.Nawroth et al. // Maturitas.

- 2009. - V.62, №2. - P. 176-178.

11. Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia / S.D. Reed, L.F. Voigt, K.M. Newton et al. // Obstet. Gynecol. - 2009. - V.113, №3. - P. 655-662.

12. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterus-sparing treatment of endometrial precancers and well-differentiated early endometrial carcinoma in young women / L. Minig, D. Franchi, S. Boveri // Annals of Oncology. - 2011.- V. 22. - P. 643-649.

13. Silverberg S.G. The endometrium / S.G. Silverberg // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2007. - V.131, № 3. - P.372-382.