ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ADRB1, ADRB2 И CYP2D6 НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ β-БЛОКАТОРОВ У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

научные обзоры

© БУНОВА С.С., УСАЧЕВА Е.В., ЗАМАХИНА О.В. - 2014 УДК: 616-036.12

влияние полиморфизма генов ADRB1, ADRB2 и CYP2D6 нА эффективность и БЕЗОПАСНОСТЬ

в-Блоклторов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Светлана Сергеевна Бунова, Елена Владимировна Усачева, Ольга Владимировна Замахина

Резюме. Развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) связано с факторами риска и генетической предрасположенностью. В настоящее время одной из основных групп лекарственных препаратов с доказанной эффективностью в лечении ССЗ являются ß-адреноблокаторы, ответная реакция на которые у пациентов с ССЗ характеризуется значительной вариабельностью. Это объясняется генетическими особенностями пациентов - полиморфизмами генов ß-адренорецепторов (ADRB1, ADRB2 и CYP2D6), влияющими на эффективность и безопасность ß-адреноблокаторов. Поэтому применение данной группы лекарственных средств требует персонализированного подхода на основе исследования генотипа. В данном обзоре проанализированы данные различных российских и зарубежных исследований по влиянию полиморфизма генов ADRB1, ADRB2 и CYP2D6 на развитие и течение ССЗ.

Ключевые слова: полиморфизм генов, сердечно-сосудистые заболевания, ß-адренорецепторы, ß-адреноблокаторы, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, кар-диоваскулярная профилактика, фармакокинетика, фармакодинамика.

INFLUENCE OF GENE POLYMORPHISM ADRB1, ADRB2 AND CYP2D6 ON EFFICIENCY AND SAFETY OF B-BLOCKERS IN PATIENTS WITH HEART DISEASE

S.S. Bunova, E.V. Usacheva, O.V. Zamahina

Summary. Development and progression of cardiovascular disease is associated with risk factors and genetic predisposition. Currently one of the main groups of drugs with proven efficacy in the treatment of cardiovascular disease is ^-blockers. The response to these drugs in patients with cardiovascular diseases is characterized by significant variability. This is explained by the genetic characteristics of patients, namely polymorphisms of genes ^-adrenergic receptors (ADRB1, ADRB2 and CYP2D6), which affect upon the efficacy and safety of ^-blockers. Therefore, use of this group of drugs requires a personalized approach based on study of genotype. This review demonstrates the data from various Russian and foreign studies about the effect of gene polymorphisms ADRB1, ADRB2 and CYP2D6 on the development and course of cardiovascular disease.

Key words: gene polymorphisms, cardiovascular disease, ^-adrenergic receptors, ^-blockers, hypertension, myocardial infarction, chronic heart failure, cardiovascular prevention, pharmacokinetics, pharmacodynamics.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - ведущая причина смерти населения Российской Федерации (РФ). Вклад ССЗ в общую смертность в РФ составляет 61%. Только в 2012 году от ССЗ погибли более 1 млн. 731 тыс. человек [1]. Экономический ущерб от ССЗ в РФ в 2007 году составил 2,8% внутреннего валового продукта страны, причем к 2015 году прогнозируется увеличение ущерба [6].

В общей структуре заболеваемости доля болезней системы кровообращения составляет 29% [1], при этом экспертами Всемирной Организации здравоохранения прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Основными причинами смерти от сердечно-сосудистых заболеваний являются артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения и ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ) [1].

Возникновение и прогрессирование сердечнососудистых заболеваний тесно связано с факторами риска (ФР), которые в сочетании с генетической предрасположенностью, способны ускорять развитие кар-диоваскулярной патологии, поэтому большое значение имеют принципы первичной и вторичной профилактики этих заболеваний [3].

Одной из основных целей кардиоваскулярной профилактики является проведение лекарственной терапии, улучшающей прогноз, повышающей выживаемость и снижающей смертность пациентов. В настоящее время одной из основных групп лекарственных препаратов с доказанной эффективностью в лечении ССЗ являются в-адреноблокаторы (БАБ), механизм действия которых

заключается в конкурировании с катехоламинами за связывание с адренорецепторами [3].

Адренорецепторы - это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин, норадреналин и синтетические аналоги катехола-минов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Они присутствуют во всех органах, тканях и клетках [5].

В организме человека идентифицировано три типа в-адренорецепторов, на которые могут воздействовать БАБ: в1 и в2, расположенные в сердце и сосудах, и в3, расположенные в жировой ткани. Соотношение числа в1- и в2-адренорецепторов в предсердиях составляет 60-70/40-30%, в желудочках - 70-80/30-20%. Стимуляция в1-адренорецепоров (ADRB1) приводит к увеличению автоматизма, проводимости, возбудимости и силы сокращений сердечной мышцы. Стимуляция в2-адренорецепторов (ADRB2) приводит к положительному инотропному эффекту и к вазодилатации [5].

Клинический опыт показывает, что ответная реакция на БАБ у пациентов с ССЗ характеризуется значительной вариабельностью, что объясняется наличием полиморфизма генов в-адренорецепторов. Поскольку одной из основных причин индивидуальных различий в фармакологическом ответе на БАБ являются генетические особенности пациентов, в настоящее время активно изучается влияние полиморфизма генов ADRB1, ADRB2 и CYP2D6, на эффективность и безопасность БАБ [7].

Генетические особенности пациента представляют собой полиморфные участки генов, продукты которых

участвуют в осуществлении фармакокинетических и фармакодинамических процессов. Так, известно, что на фармакокинетику БАБ оказывает влияние полиморфизм генов, кодирующих транспортеры и ферменты биотрансформации лекарственного средства, тогда как на фармакодинамику БАБ влияет полиморфизм генов в-адренорецепторов, являющихся мишенью для этой группы лекарственных средств [37].

Для более ясного понимания механизма действия БАБ необходимо остановиться на их фармакокинетике и фармакодинамике в организме человека.

Особенности фармакокинетики различных БАБ в значительной мере определяются степенью их растворимости в липидах и в воде. По этому признаку различают 3 группы группы БАБ: липофильные (бетаксолол, карведилол, метопролол, небивалол, пропранолол, ти-молол, талинолол); гидрофильные (атенолол, надолол, соталол); липофильно-гидрофильные (бисопролол, пиндолол, целипролол).

Все липофильные БАБ подвергаются биотрансформации путем окисления с участием изофермента цитохрома Р4502Б6 (СУР2Б6), причем пресистемный метаболизм БАБ при первом прохождении через печень составляет до 80%. В биотрансформации карведи-лола, кроме СУР2Б6, принимают участие изоферменты цитохрома Р4501А2 (СУР1А2) и Р4502С9 (СУР2С9). В биотрансформации пропранолола, кроме СУР2Б6, участвуют изоферменты цитохрома Р4502С18 (СУР2С18) и Р4502С19 (СУР2С19).

Гидрофильные БАБ практически не подвергаются биотрансформации в печени, они выводятся почками в неизменном виде.

Липофильно-гидрофильные БАБ частично подвергаются биотрансформации в печени (40-60%) под действием СУР2Б6, а частично выводятся почками в неизменном виде [4].

Полиморфизм генов, кодирующих транспортеры и ферменты биотрансформации, может приводить к изменению концентрации БАБ в плазме крови, а, следовательно, и к изменению фармакологического ответа [7]. В настоящее время наиболее активно изучается влияние на фармакокинетику липофильных и липофильно-гидрофильных в-адреноблокаторов полиморфизма генов СУР2Б6, СУР2С9 и СУР2С19 [7].

За последние годы выполнен ряд исследований, посвященных изучению влияния носительства функционально дефектных аллельных вариантов гена СУР2Б6 на фармакокинетику метопролола. Наиболее частыми аллельными вариантами (полиморфизмами), ассоциированными с низкой скоростью биотрансформации, которые рекомендовано определять у пациентов, принимающих метопролол, являются СУР2Б6*3, СУР2Б6*411, СУР2Б6*5, СУР2Б6*6, СУР2Б6*7, СУР2Б6*9, СУР2Б6П012, СУР2Б6Ч1. Это, так называемые, «медленные» аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена СУР2Б6. Другие полиморфизмы, рекомендованные для определения у тех же пациентов, но определяющие высокую скорость биотрансформации метопролола («быстрые» аллельные варианты) - это СУР2Б6*1, СУР2Б6*2 [7].

Частота аллелей в популяции имеет расовые и региональные особенности. Так, у европеоидов наиболее часто встречающийся «медленный» аллель

о том, что носительство «медленных» аллельных вариантов (СУР2Б6*3, СУР2Б6Ч, СУР2Б6*5, СУР2Б6*6, СУР2Б6*7, СУР2Б6*9, СУР2Б6П0, СУР2Б6Ч1) ассоциируется с низкой скоростью биотрансформации мето-пролола в печени, более высокими его концентрациями в плазме крови и высоким риском развития нежелательных реакций, в первую очередь брадикардии [7,8].

Влияние полиморфизма гена СУР2Б6 на фарма-кокинетику других липофильных и липофильно-гидрофильных БАБ изучено недостаточно [7]. М. Та§иеЫ и соавт. не обнаружили влияния полиморфизма гена СУР2Б6 на фармакокинетику бисопролола у японцев пожилого возраста [36]. Эти данные были подтверждены в исследовании Т. КТога^та и соавт., в котором изучали реакцию частоты сердечных сокращений (ЧСС) на введение изопротеринола на фоне применения бисопролола в сопоставлении с носительством ал-лельных вариантов СУР2Б6Ч, СУР2Б6П0, СУР2Б6*41. Оказалось, что повышение ЧСС на введение изопроте-ринола не зависела от носительства на указанные функционально дефектных аллелей гена СУР2Б6 [38].

Изучалась также фармакокинетика пропранолола при его однократном приеме в различных дозах (10, 20 и 40 мг) у здоровых китайских добровольцев с генотипом СУР2Б6П/П и с генотипом СУР2Б6П/П0, различий в значениях максимальной концентрации и периода полувыведения найдено не было [17].

Одним из основных факторов, влияющих непосредственно на фармакодинамику БАБ и определяющих их эффективность, является полиморфизм генов, кодирующих АБКБ1 и АБКБ2. Эти гены представляет наибольший интерес с точки зрения фармакогенетики [2].

Ген АБЯБ1 расположен на 10 хромосоме локус д25.3. Существуют 2 наиболее значимых в клиническом отношении полиморфизма гена АБЯБ1:

1) замена в аминокислотной последовательности глицина на серин в положении 49 (полиморфный маркер Глицин49Серин (О1у498ег));

2) замена в аминокислотной последовательности глицина на аргинин в положении 389 (полиморфный маркер Глицин389Аргенин (О1у389А^)) [7].

Полиморфный маркер О1у389А^ находится во внутриклеточной части АБКБ1, в центре связывания с О-белком, а маркер О1у498ег локализован во внеклеточной части рецептора (рис. 1). Частота аллеля О1у49О1у приблизительно равна 15%, без расовых различий, тогда как аллель О1у389О1у чаще встречается у европеои-

Arg389Gly

\ GTP GDP АТР сАМР

соон

Обозначения: AC- аденилатциклаза, ATP - аденозинтрифосфат (АМФ), cAMP - цАМФ, GDP - гуанозиндифосфат, GTP - гуанодиндифосфат. ADRB1 имеют два полиморфизма в 49 кодоне и 389 кодоне. Кодон 49 ПОН

f'V DO М^ • Л rVIHÍK" I П Г71 U .W/1WI1 IIVICIUI ,1,1.U М W,l IIVIW|M|UI¡VIU 144,1,4 М С И .'О.? KW.JWMC. 144,1,411 1У 11W11

CYP2D6 4, у монголоидов - CYp2D6 !U [/]. Частота находится в экстрацеллюлярном N -концевом домене и кодирует либо носительства «медленного» аллеля CYP2D6*4 В рос- серин (Ser), либо глицин (Gly). Кодон 389 находится интрацеллюлярно в сийской популяции составляет около 30%, в дру- С-концевом участке цитоплазматической цепи рецептора и кодирует либо гих европейских этнических группах - около 10%. аргинин (Arg), либ° глицин (Gly). Частота носительства «быстрых» аллельных вариан- Риа 1 Полиморфизм ADRB1 [39].

тов (CYP2D6*1 и CYP2D6*2) в российской популяции составляет до 3,4%, в других европейских этнических группах - до 4,3% [14].

Известно, что полиморфизм генов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, может определять развитие нежелательных реакций. Так, имеются данные

дов (42%), по сравнению с представителями негроидной расы (27%) [26].

Ген АБКБ2 локализован на участке д31.32 хромосомы 5. АБКБ2 являются внесинаптическими, однако, часть АБКБ2 имеется на пресинаптической мембране

постганглионарных нейронов симпатического отдела нервной системы. АБКБ2 есть на мембранах многих клеток гладких мышц, в частности, этот тип рецепторов преобладает на гладких мышцах бронхиол и артериях скелетных мышц. Эти рецепторы (наряду с адреноре-цепторами других типов) есть также на клетках печени и скелетных мышцах, жировой ткани, слюнных желез, на мембране тучных клеток, лимфоцитов, тромбоцитов и на клетках других тканей. При их возбуждении обеспечивается тормозной эффект, расширение сосудов (коронарных, скелетных мышц), расслабление гладких мышц, дыхательных путей. В печени происходит глико-генолиз и выход глюкозы в кровь, в скелетных мышцах усиливается распад гликогена, что сопровождается активацией катаболизма [7].

АБЯБ2 имеют девять различных одиночных полиморфизмов в кодируемом участке, три из которых являются несинонимичными: Глицин16Аргинин (С1п16А^), Глутамин27Глутаминовая кислота (С1и27С1п) и Треонин164Изолейцин (йг164Пе). С1п16А^ и С1и27С1п находятся на внеклеточном Ы-окончании рецептора, в то время как ^Ъг16411е на 4 трансмембранном домене (рис. 2). Пропорция малых полиморфизмов в популяции выглядит следующим образом: С1п16А^, С1и27С1п, ^Ъг16411е - 39%, 43% и менее 5%, соответственно [39].

Thr164lle л„„„

СООН

Обозначения: AC - аденилатциклаза, ATP - аденозинтрифосфат, cAMP цАМФ, GDP - гуанозиндифосфат [39].

Рис. 2. Несинонимичный полиморфизм ADRB2.

В исследованиях по влиянию полиморфизма генов ADRB1 и ADRB2 на развитие и течение артериальной гипертензии (АГ) было выявлено, что у представителей негроидной расы носительство аллели Gly389Gly было ассоциировано с более низким систолическим артериальным давлением (АД) [15]. При исследовании двух небольших популяций в Китае была выявлена взаимосвязь с АГ и носительства аллели Arg16Arg, но эта зависимость наблюдалась лишь в одной из двух популяцион-ных групп [35]. В свою очередь, M. Tomaszewski и соавт. связи полиморфизмов Arg16Arg, Gly16Gly, Glu27Glu, Gln27Gln, Ile164Ile, Thr164Thr с эссенциальной АГ не выявили [32].

G. Laccarino в 2004 году опубликовал данные о повышении риска развития гипертрофии желудочков сердца в рамках АГ у пациентов с гаплотипом Glu27Glu [19]. S.M. Wallerstedt, который проводил исследование в Швеции, выявил взаимосвязь между высоким систолическим давлением и наличием комбинации полиморфизмов Arg16Gly+ Gln27Gln [33].

D.W. Mc Graw показал уменьшение действия БАБ на сердечный ритм и ремоделирование желудочков у пациентов с гаплотипом Gly49Gly по сравнению с Ser49Ser [25]. В другом исследовании у пациентов с гаплотипом Gly49Gly выявлено умеренное снижение ЧСС в покое на фоне приема БАБ по сравнению с Ser49Ser [29].

В свою очередь у китайцев с гаплотипами Ser49Ser, Arg389Arg в исследовании J. Liu выявлено значительное снижение АД при приеме метопролола [23].

Результаты исследований по выявлению связи полиморфизма ß-адренорецепторов с течением ИБС довольно противоречивы. Так, для изучения связи полиморфизма ADRBi с восстановлением миокарда после ишемии и реперфузии были проведены исследования ex vivo на мышах, «зараженными» человеческими ADRB1. Исследователи обратили внимание на то, что 6-месячные мыши с Arg389Arg обладали лучшей способностью к восстановлению в сравнении с мышами, имеющими Gly389Gly, то есть аллельный вариант Arg389Arg обеспечивает кардиопротективный эффект [9].

Исследование C. Iwai в Японии среди пациентов, перенесших ИМ, показало повышение коэффициента успешного клинического результата у гомозигот Arg389Arg по сравнению с гетерозиготами Arg389Gly или гомозиготами Gly389Gly [18]. При этом в исследовании S.M. Wallerstedt связи носительства аллелей Arg16Arg, Glu27Glu, Gly16Gly с ИМ найдено не было [33].

По результатам исследований D.E. Lanfear, у пациентов после ИМ, получающих терапию БАБ и имеющих гаплотип Gly16Gly и Glu27Glu, показатели смертности были ниже, чем у пациентов с другими аллельными вариантами [20]. По данным S.R. Heckbert аллель Glu27Glu также связана с меньшим риском развития коронарного синдрома у пациентов старшего возраста [16].

При изучении данных о пациентах с комбинацией полиморфизмов Arg16Arg+Gln27Gln+Ile164Ile выявлено снижение риска возникновения ИМ, причем при изолированных полиморфизмах Arg16Arg и Gln27Gln снижения данного риска не наблюдалось [33]. Показано, что пациенты с коронарным атеросклерозом, имеющие полиморфизм Gly49Gly или комбинацию его с Arg389Arg, значительно лучше переносили физические нагрузки [13].

В исследовании S.B. Liggett с соавт. выявлено, что Ile164Ile полиморфизм ADRB1 отрицательно влияет на исход застойной сердечной недостаточности у пациентов с ишемической и дилатационной кар-диомиопатией по сравнению с Thr164Thr, при этом установлено значительное снижение однолетней выживаемости пациентов с Ile164Ile [22].

Установлено, что пациенты гомозиготы Glu27Glu находятся в группе риска по внезапной смерти [30], но остается неясным вследствие чего: либо это влияние ß-адренорецепторов на внезапную коронарную смерть, либо врожденная протекция ß-адренорецепторов по отношению к желудочковым аритмиям [21].

Исследования полиморфизмов ß-адренорецепторов проводились и у пациентов с ХСН. Так, снижение уровня смертности и частоты госпитализаций по поводу декомпенсации у пациентов с ХСН наблюдалось у пациентов с гаплотипом Gly49Gly, по сравнению с теми же пациентами, но с гаплотипом Ser49Ser. Вследствие этого можно предположить, что данный полиморфизм обладает защитным действием на миокард [10]. Однако, в другом исследовании, проведенном в 2005 году в Японии, зависимости между этими полиморфизмами и ХСН выявлено не было [27].

Y. Magnusson обнаружил повышение показателей пятилетней выживаемости на небольших дозах БАБ у пациентов с ХСН и гаплотипом Gly49Gly, по сравнению с пациентами с гаплотипом Ser49Ser. Данная разница не наблюдалась при применении больших доз БАБ, что свидетельствует о более агрессивной блокаде ß-адренорецепторов у пациентов Ser49Ser [24].

В исследовании S.G. Terra и соавт. было показано, что наибольшее повышение фракции выброса, снижение конечного диастолического и конечного систолического объемов левого желудочка у больных ХСН на фоне длительной терапии метопрололом наблюдалось у пациентов с генотипом Arg389Arg. У пациентов с ХСН, имевших в генотипе этот аллель, метопролол в большей степени снижал смертность, по сравнению с лицами,

не несущими этот аллель [15]. Однако исследование MERIT-HF у больных ХСН не выявило связи полиморфизма Arg389Gly с улучшением показателей смертности и частоты госпитализаций [34].

У пациентов, получающих карведилол с гаплотипом Arg16Arg, при ХСН не найдено связи с ответом на терапию, а с гаплотипом Glu27Glu был связан лучший ответ на этот БАБ (повышение фракции выброса левого желудочка на 10%) [13].

При изучении других полиморфизмов, а именно Arg16Arg и Glu27Glu, и их влияния на исход ХСН не выявлено [12]. В то время как полиморфизм Ile164Ile связан со снижением выживаемости у пациентов с ХСН вследствие повышения ЧСС и укорочения электрической систолы желудочков [11].

В исследовании S.G. Terra на фоне длительного применения метопролола при сходной ЧСС и дозе наблюдалось более выраженное снижение конечного диасто-лического объема левого желудочка у пациентов, имевших в генотипе аллель Gly49Gly, по сравнению с пациентами, имевшими гаплотип Ser49Ser, у которых была больше потребность в сопутствующих лекарственных средствах во время начальной фазы титрования мето-пролола (сопутствующая терапия при этом не влияла на максимально переносимые дозы метопролола, на результаты 6-минутного теста или качество жизни) [31].

Комбинация полиморфизмов Arg16Arg+Gln27Gln показала наибольшую выносливость при физических нагрузках у пациентов с компенсированной ХСН, в то время как у пациентов с комбинацией Gln16Gln+Gln27Gln - наименьшую [33].

По мнению A.M. Pacanowski, проводя генетическое тестирование генов р1-адренорецепторов, можно пред-

сказать фармакологический ответ на БАБ: пациенты-гомозиготы Arg389Arg будут являться «хорошими ответчиками» на терапию, в то время как пациенты-гомозиготы Gly389Gly - «плохими ответчиками» на терапию [28].

В исследовании A.M. Pacanowski показано, что на терапию метопрололом не отвечают ни гетерозиготы Arg389Gly, ни гомозиготы Gly389Gly, даже при наличии Gly49Gly или Ser49Ser [28].

Госпитализация и показатели смертности за пять лет значительно ниже для пациентов с ХСН, имеющих в генотипе аллель Ser49Ser и принимающих БАБ, при этом наименее благоприятный прогноз был у пациентов с аллелем Gly49Gly, не получавшими БАБ [15]. Следует заметить, что функциональная значимость многих полиморфизмов генов в развитии ХСН до настоящего времени не определена, а данные литературы достаточно противоречивы.

Таким образом, за безопасность применения БАБ «ответственны» полиморфизмы гена CYP2D6, а за эффективность - генов ADRB1 и ADRB2. Безопасность назначения БАБ и режим их дозирования у больных с ССЗ зависят от индивидуальных особенностей организма, а применение данной группы лекарственных средств требует персонализированного подхода на основе исследования генотипа. Подобный подход позволит не только повысить эффективность и безопасность медикаментозного лечения, но и сократить расходы на коррекцию побочных реакций. Для подтверждения данного предположения необходимо дальнейшее проведение фармакогенетических исследований по изучению роли полиморфизма генов ß-адренорецепторов у пациентов с ССЗ, получающими БАБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Заболеваемость и смертность населения России в 2012 году. Госкомстат России. Статистические материалы. - М., 2013.

2. Заварин В.В., Мазур Е.С., Егорова Е.Н., Калинкин М.Н. Гендерные различия в распределении генотипов гена ADRB1 при постинфарктном кардиосклерозе // Тезисы докладов международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»совместно с V Международным симпозиумом по эхо-кардиографии и сосудистому ультразвуку, XVII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2010. - С.116-117.

3. Национальные клинические рекомендации. Сборник / Под. ред. Р.Г. Оганова. - 4-е издание. - М.: Силицея-Полиграф, 2011. - 568 с.

4. КукесВ.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - С.18-27, 40-47.

5. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. - М.: Семь ветров, 1999. - 639 с.

6. Статистический сборник "Краткосрочные экономические показатели Российской Федерации в 2008 году". Госкомстат России. Статистические материалы. - М., 2012.

7. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

8. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В. и др. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт). Сообщение второе: фармакогенетические исследования CYP2D6 // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - №4. - С.62-66.

9. Akhter S., Dsouza K., Petrashevskaya N., et al. Myocardial beta-1- adrenergic receptor polymorphisms affect functional recovery after ischemic injury // Heart Circ Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P.1427-1432.

10. Borjesson M., Magnusson Y., Hjalmarson A., et al. A novel polymorphism in the gene coding for the beta- adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P.1853-1858.

11. Brodde O.E., Biischer R., Tellkamp R., et al. Blunted cardiac Responses to receptor activation in subjects with Thrl64Ile p2

-adrenoceptors // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P.1051-1056.

12. Covolo L., Gelatti U., Metra M., et al. Role of p1- and p2-adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P.1534-1541.

13. Defoor J., Martens K., Zieliska D., et al. The CAREGENE study: polymorphisms of the ^-adrenoceptor gene and aerobic power in coronary artery disease // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P.808-816.

14. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. of Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59. №4 - P.303-312.

15. Greenwood D., Veldhuisen D.J., Cuthbert R., et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic Receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HFsub-study //The European Journal of Heart Failure. - 2003. - №5. -P.463-468.

16. Heckbert S.R., Hindorff L.A., Edwards K.L., et al. Beta2-Adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P.2021-2024.

17. Huang C.W., Lai M.L., Lin M.S., et al. Dose-response relatsionships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes // Chin. Med. Assoc. - 2003. - Vol. 66. №1. - P.57-62.

18. Iwai C., Akita H., Kanazawa K., et al. Arg389Gly polymorphism of the human beta 1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction // Am Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P. 106-109.

19. Laccarino G., Lanni F., Cipolletta E., et al. The Glu27 allele of the [beta] 2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension // Hypertens. - 2004. - Vol. 22. -P.2117-2122.

20. Lanfear D.E., Jones P.G., Marsh S., et al. p2-Adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving -blocker therapy after an acute coronary syndrome // Am Med Assoc. -2005. - Vol. 294. - P.1526-1533.

21. Liggett S. p2-Adrenergic receptor polymorphisms and sudden cardiac death // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1818-1820.

22. Liggett S.B., Wagoner L.E., Craft L.L., et al. The Ile164 p2-adrenergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. -P.1534-1539.

23. Liu J., Liu Z.Q., Yu B.N., et al. p1-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprololmonotherapy in patients with essential hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. -2006. - Vol. 80. - P.23-32.

24. Magnusson Y., Levin M.C., Eggertsen R., et al. Ser49Gly of p1-adrenergic receptor is associated with effective p-blocker dose in dilated cardiomyopathy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78. - P.221-231.

25. Mc Graw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., et al. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human 2 -adrenergic receptor regulate receptor expression // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P.1927-1932.

26. Muszkat M., Stein C.M. Pharmakogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P. 123-126.

27. Nonen S., Okamoto H., Akino M., et al. No positive association between adrenergic receptor variants of a2c Del322-325, p1 Ser49, p1 Arg389 and the risk for heart failure in the Japanese population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60. - P.414.

28. Pacanowski A.M., Johnson J.A. ADRB1 Gene Summary // Pharmacological Reviews. - 2007. - Vol. 59. №1. - P.2-4.

29. Ranade K., Jorgenson E., Sheu W.H., et al. A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate // Hum Genet. - 2002. -Vol. 70. - P.935-942.

30. Sotoodehnia N., Siscovick D.S., Vatta M., et al. p2-Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1842-1848.

31. Terra S.G., Pauly D.F., Lee C.R., et al. beta-Adrenergic

receptor polimorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/ extended release in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P.127-137.

32. Tomaszewski M., Brain N.R., Charchar F.J., et al. Essential hypertension and p2-adrenergic receptor gene: linkage and association analysis // Hypertension. - 2002. - Vol. 40. - P.286-291.

33. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Ohlsson C., et al. Haplotype association analysis ofthe polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2 receptor in a Swedish hypertensive population // Hum Genet. - 2005. - Vol. 19. - P.705-708.

34. White H., De Boer R., Maqbool A., et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur. J. Heart Failure. - 2003. - №5. - P.463-468.

35. Wu H., Tang W., Li H., et al. Association of the [beta] 2-adrenergic receptor gene with essential hypertension in the non-Han Chinese Yi minority human population // Hypertens. -2006. - Vol. 24. - P.1041-1047.

36. Wuttke H., Rau T., Heide R., et al. Increased frequency of cytochrome P4502D6 poor metabolizers amond patients with metoprolol-associated adverse effects // Clin. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 72. №4. - P.429-437.

37. Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development. - Humana Press, 2010. - 504 p.

38. Zineh I., Beitelshees A.L., Gaedigk A., et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprololadverse events or efficacy in hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 76. №6. - P.536-544.

39. p1- and p2-Adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular iseases Kirsten Leineweber and Gerd Heusch // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 158. - P.61-69.

REFERENCES

1. Morbidity and mortality of the population of Russia in 2012. Goskomstat of Russia. Statistical materials. - Moscow, 2013.

2. Zavarin V.V., Mazur E.S., Egorova E.N., Kalinkin M.N. Gender differences in the distribution of genotypes ADRB1 with myocardial infarction // Abstracts of the International Congress "Cardiology at the crossroads of science" in conjunction with the V International Symposium of Echocardiography and Vascular Ultrasound, the seventeenth annual scientific and practical conference "Actual problems of cardiology". - Tyumen, 2010. -P.116-117.

3. National clinical guidelines. Collection / Ed. R.G. Oganov.

- 4th edition. - Moscow: Silitseya-Polygraf, 2011. - 568 p.

4. Kukes V.G. Drug metabolism: clinical and pharmacological aspects. - Moscow. Reafarm, 2004. - P.18-27, P.40-47.

5. Sergeev P.V., Szymanowski N.L., Petrov V.I. Receptors. -Moscow: Seven Winds, 1999. - 639 p.

6. Statistical compilation «Short-term economic indicators of the Russian Federation in 2008». Goskomstat of Russia, Statistical materials. - Moscow, 2012.

7. Sychev D.A., Ramenskaya G.V., Ignatiev I.V., Kukes V.G. Clinical Pharmacogenetics: Textbook. - Moscow: GEOTAR-Media, 2007. - 248 p.

8. Sychev D.A., Ignatiev I.V., Ramenskaya G.V., et al. Pharmacogenetic studies of biotransformation system and conveyors for personalization Pharmacotherapy in Cardiology (Russian experience). Second message: pharmacogenetic studies CYP2D6 // Clinicheskaya Farmakologia I Terapia. - 2007. - №4.

- P.62-66.

9. Akhter S., D'souza K., Petrashevskaya N., et al. Myocardial beta-1- adrenergic receptor polymorphisms affect functional recovery after ischemic injury // Heart Circ Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P.1427-1432.

10. Borjesson M., Magnusson Y., Hjalmarson A., et al. A novel polymorphism in the gene coding for the beta- adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P.1853-1858.

11. Brodde O.E., Biischer R., Tellkamp R., et al. Blunted cardiac Responses to receptor activation in subjects with Thrl64Ile p2 -adrenoceptors // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P.1051-1056.

12. Covolo L., Gelatti U., Metra M., et al. Role of p1- and p2-adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P.1534-1541.

13. Defoor J., Martens K., Zieliska D., et al. The CAREGENE study: polymorphisms of the ß1-adrenoceptor gene and aerobic power in coronary artery disease // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P.808-816.

14. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. of Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59. №4 - P.303-312.

15. Greenwood D., Veldhuisen D.J., Cuthbert R., et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic Receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HFsub-study //The European Journal of Heart Failure. - 2003. - №5. -P.463-468.

16. Heckbert S.R., Hindorff L.A., Edwards K.L., et al. Beta2-Adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P.2021-2024.

17. Huang C.W., Lai M.L., Lin M.S., et al. Dose-response relatsionships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes // Chin. Med. Assoc. - 2003. - Vol. 66. №1. - P.57-62.

18. Iwai C., Akita H., Kanazawa K., et al. Arg389Gly polymorphism of the human beta 1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction // Am Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P. 106-109.

19. Laccarino G., Lanni F., Cipolletta E., et al. The Glu27 allele of the [beta] 2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension // Hypertens. - 2004. - Vol. 22. -P.2117-2122.

20. Lanfear D.E., Jones P.G., Marsh S., et al. ß2-Adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving -blocker therapy after an acute coronary syndrome // Am Med Assoc. -2005. - Vol. 294. - P.1526-1533.

21. Liggett S. ß2-Adrenergic receptor polymorphisms and sudden cardiac death // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1818-1820.

22. Liggett S.B., Wagoner L.E., Craft L.L., et al. The Ile164 ß2-adrenergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. -P.1534-1539.

23. Liu J., Liu Z.Q., Yu B.N., et al. ß1-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprololmonotherapy in patients with essential hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. -

2006. - Vol. 80. - P.23-32.

24. Magnusson Y., Levin M.C., Eggertsen R., et al. Ser49Gly of p1-adrenergic receptor is associated with effective p-blocker dose in dilated cardiomyopathy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78. - P.221-231.

25. Mc Graw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., et al. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human 2 -adrenergic receptor regulate receptor expression // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P.1927-1932.

26. Muszkat M., Stein C.M. Pharmakogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P. 123-126.

27. Nonen S., Okamoto H., Akino M., et al. No positive association between adrenergic receptor variants of a2c Del322-325, p1 Ser49, p1 Arg389 and the risk for heart failure in the Japanese population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60. - P.414.

28. Pacanowski A.M., Johnson J.A. ADRB1 Gene Summary // Pharmacological Reviews. - 2007. - Vol. 59. №1. - P.2-4.

29. Ranade K., Jorgenson E., Sheu W.H., et al. A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate // Hum Genet. - 2002. -Vol. 70. - P.935-942.

30. Sotoodehnia N., Siscovick D.S., Vatta M., et al. p2-Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1842-1848.

31. Terra S.G., Pauly D.F., Lee C.R., et al. beta-Adrenergic receptor polimorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/ extended release in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P.127-137.

32. Tomaszewski M., Brain N.R., Charchar F.J., et al. Essential hypertension and ß2-adrenergic receptor gene: linkage and association analysis // Hypertension. - 2002. - Vol. 40. - P.286-291.

33. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Ohlsson C., et al. Haplotype association analysis ofthe polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2 receptor in a Swedish hypertensive population // Hum Genet. - 2005. - Vol. 19. - P.705-708.

34. White H., De Boer R., Maqbool A., et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur. J. Heart Failure. - 2003. - №5. - P.463-468.

35. Wu H., Tang W., Li H., et al. Association of the [beta] 2-adrenergic receptor gene with essential hypertension in the non-Han Chinese Yi minority human population // Hypertens. -2006. - Vol. 24. - P.1041-1047.

36. Wuttke H., Rau T., Heide R., et al. Increased frequency of cytochrome P4502D6 poor metabolizers amond patients with metoprolol-associated adverse effects // Clin. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 72. №4. - P.429-437.

37. Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development. - Humana Press, 2010. - 504 p.

38. Zineh I., Beitelshees A.L., Gaedigk A., et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprololadverse events or efficacy in hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 76. №6. - P.536-544.

39. ß1- and ß2-Adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular iseases Kirsten Leineweber and Gerd Heusch // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 158. - P.61-69.

Информация об авторах:

Бунова Светлана Сергеевна - д.м.н., заведующий кафедрой, 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, e-mail: ssbunova@mail.ru; Усачева Елена Владимировна - к.м.н., доцент кафедры, e-mail: elenav.usacheva@yandex.ru; Замахина Ольга Владимировна - ассистент кафедры, e-mail: ozamakhina@yandex.ru.

Information About the Authors:

Bunova Svetlana Sergeevna - PhD, MD, Professor, Head of internal medicine department, 644099, Russia, Omsk, Lenina str., 12. office 220, tel. (3812) 234503, e-mail: ssbunova@mail.ru; Usacheva Elena Vladimirovna - PhD, MD, assistant professor of internal medicine department, e-mail: elenav.usacheva@yandex.ru; Zamahina Olga Vladimirovna - assistant of internal medicine

department, e-mail: ozamakhina@yandex.ru

© ДМИТРИЕНКО К.В., ИГИТОВА М.Б. - 2014 УДК: 618.514.8-07

современные представления об этиологии преждевременного излития

околоплодных вод

Ксения Владимировна Дмитриенко1, Марина Борисовна Игитова2

Резюме. В статье представлен обзор литературы по проблеме этиологии преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности и дальнейшей индукции родовой деятельности. Рассмотрены основные теории дородового разрыва околоплодных оболочек (биохимическая, инфекционная, иммунологическая, генетическая).

Ключевые слова: доношенная беременность, преждевременное излитие околоплодных вод, индукция родов NEW PRESENTATION OF ETIOLOGY OF PREMATURE DISCHARGE OF AMNIOTIC FLUID

K.V. Dmitrienko1, M.B. Igitova2

Summary. The paper reviews the literature of the evaluation of premature discharge of amniotic fluid in full-term pregnancy and further induction of labor. The main theories of premature rupture of membranes (biochemical, infectious, immunological and genetic) have been considered.

Key words: full-term pregnancy, premature discharge of amniotic fluid, labor induction.

Несмотря на позитивные тенденции рождаемости на современном этапе развития России, удельный вес нормальных родов не превышает одной трети [12]. Одним из наиболее распространенных осложнений беременности и родов является преждевременное (дородовое) излитие околоплодных вод (ПИОВ), частота которого

достигает 20% и не имеет тенденции к снижению [1,3]. Отечественные акушеры-гинекологи отмечают рост осложнений на фоне ПИОВ как со стороны матери, так и со стороны плода [1,3,12].

Согласно современным представлениям человеческий амнион состоит из 5 отдельных слоев: эпителия,