ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43

1. Фарамацевтическая композиция для применения в лечении рака у субъекта, содержащая ингибитор Wnt, где у указанного субъекта, согласно прогнозу, может быть достигнут благоприятный результат от терапевтического введения ингибитора Wnt в соответствии со способом прогнозирования чувствительности роста опухолевых клеток к подавлению ингибитором Wnt, который включает:
(а) определение в полученном у субъекта образце опухолевых клеток уровня биомаркера, выбираемого из группы, состоящей из:
(i) числа копий ДНК в области хромосомы RNF43 и/или в области хромосомы ZNRF3 для определения утраты гетерозиготности;
(ii) секвенированной геномной ДНК, кДНК или РНК из раковых тканей, используемой для обнаружения инактивирующей мутации в гене RNF43 и/или гене ZNRF3;
(iii) экспрессии мРНК RNF43 и/или экспрессии мРНК ZNRF3;
(iv) экспрессии белка RNF43 и/или экспрессии белка ZNRF3;
(v) функционального эффекта утраты гена RNF43 и/или утраты гена ZNRF3;
(vi) комбинации биомаркеров (i)-(v);
(b) сравнение уровня биомаркера в образце опухолевых клеток с контрольным уровнем биомаркера, выбираемым из группы, состоящей из:
(i) контрольного уровня биомаркера, коррелированного с чувствительностью к ингибитору Wnt; и
(ii) контрольного уровня биомаркера, коррелированного с устойчивостью к ингибитору Wnt; и
(с) отбор указанного субъекта как того, у которого, согласно прогнозу, должен быть достигнут благоприятный результат от терапевтического введения ингибитора Wnt, если наличие в опухоли субъекта инактивирующей мутации RNF43 или ZNRF3, уменьшенного числа копий RNF43 или ZNRF2, пониженной экспрессии мРНК или белка RNF43 либо пониженной экспрессии мРНК или белка ZNRF3 свидетельствует о том, что опухоль субъекта, по-видимому, чувствительна к ингибитору Wnt.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где контрольный уровень является нормальным или базовым уровнем биомаркера, уровнем биомаркера в образце здоровой клетки или ткани или контрольным уровнем биомаркера, коррелированным с устойчивостью к ингибитору Wnt.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где рак представляет собой рак поджелудочной железы.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитор Wnt представляет собой соединение формулы (1):
,
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
1
2
3
4
7
Х, Х, Х и Х выбирают из N и CR;
5
6
7
8
один из элементов Х, Х, Х и Х означает N и другие элементы являются СН;
9
Х выбирают из N и СН;
Z выбирают из фенила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила;
6
при этом каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил элемента Z необязательно замещен группой R;
1
2
3
R, R и R означают водород;
m равен 1;
4
R выбирают из водорода, галогена, дифторметила, трифторметила и метила;
6
10
10
R выбирают из водорода, галогена и -С(О)R, где R означает метил; и
7
R выбирают из водорода, галогена, циано, метила и трифторметила.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитор Wnt представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
N-[5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил]-2-[5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамид;
2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид;
N-(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид; и
2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
или его фармацевтически приемлемой солью.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитор Wnt представляет собой 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид.