ЛЕЧЕНИЕ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОГО ЗУДА
TREATMENT OF CHOLESTATIC ITCHING

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]Настоящее изобретение относится к лечению холестатического зуда.
Предпосылки создания изобретения
[0002] Холестатический зуд
[0003] Зуд (чесотка) является хорошо известным, распространенным и часто вызывающим беспокойство симптомом различных гепатобилиарных заболеваний, в частности холестатических расстройств, где его называют холестатическим зудом или зудом холестаза. Он может быть мягким и терпимым, но он также может значительно снижать качество жизни, вызывать тяжелое недосыпание и депрессивное настроение и даже может вызвать суицидальные мысли у наиболее сильно пораженных этим расстройством. Подавляющее большинство пациентов сообщают о суточном изменении интенсивности зуда, причем наиболее сильный зуд наблюдается поздно вечером и рано ночью. Как обычно сообщается, зуд локализуется на конечностях и подошвах стоп и ладонях рук (ладонно-подошвенный зуд), но также может возникать генерализованный зуд. Зуд часто усугубляется психологическим стрессом, жаром и контактом с определенными тканями, такими как шерсть.
Hepatology,
[0004] Beuers et al., "Pruritus in Cholestasis: Facts and Fiction", vol. 60, pp. 399-407 (2014), приводят в таблице 1 (стр. 401) следующие примеры гепатобилиарных заболеваний, обычно связанных с холестатическим зудом:
гепатоцеллюлярный холестаз:
внутрипеченочный холестаз беременных (ICP); эстроген-, прогестерон- или тестостерон-индуцированный холестаз; индуцированный токсином или другим лекарственным средством гепатоцеллюлярный холестаз; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC); прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 и 2 типа (PFIC1, PFIC2); и хронический вирусный гепатит С (но они отмечают, что холестаз, вызванный парентеральным питанием, хронический гепатит В и алкогольная или неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) не сопровождаются или только в исключительных случаях сопровождаются зудом),
холангиоцеллюлярный холестаз (с повреждением внутрипеченочных желчных протоков):
первичный билиарный холангит (PBC - ранее называвшийся первичным билиарным циррозом); первичный склерозирующий холангит (PSC); вторичный склерозирующий холангит (SSC); саркоидоз; дефицит ABCB4 (включая PFIC3); синдром Алажиля (АС); и лекарственно-индуцированные холангиопатии малых протоков (но они отмечают, что пороки развития дуктальной пластинки, такие как билиарные гамартомы [комплексы фон Мейенбурга], синдром Кароли и врожденный фиброз печени, как правило, не сопровождаются зудом),
обструктивный холестаз:
желчекаменная болезнь; первичный и вторичный склерозирующий холангит (PSC, SSC); IgG4-ассоциированный холангит; билиарная атрезия; холангиоцеллюлярная карцинома; доброкачественная аденома желчного протока; прикорневая лимфаденопатия; и карцинома головки поджелудочной железы.
Clin. Med.,
Frontline Gastroenterology,
[0005] В Hegade et al., "Drug treatment of pruritus in liver diseases", vol. 15(4), pp. 351-357 (2015), говорится, что “В клинической практике наиболее часто встречающимися холестатическими заболеваниями печени (CLD), связанными с зудом, являются первичный билиарный цирроз (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC) и внутрипеченочный холестаз беременных. Исторически, согласно наблюдениям зуд сопровождает желтуху, но нередко зуд считается первым проявлением холестаза даже до наступления желтухи или других симптомов. Существуют значительные различия в частоте возникновения и распространенности зуда при различных холестатических состояниях. Например, его испытывают до 80% пациентов с PBC и PSC и 5-15% пациентов с хроническим гепатитом С в любое время в ходе заболевания. Это реже встречается у пациентов с внепеченочным холестазом, так, например, в одной серии случаев зуд встречался у 17% всех пациентов с не-неопластической обструктивной желтухой и у 45% пациентов с неопластической обструктивной желтухой. Также зуд редко встречается при типичных заболеваниях печени, таких как связанные с алкоголем заболевания печени и неалкогольные жировые болезни печени. Интересно, что по причинам, которые в настоящее время не объяснены, тяжесть зуда, наблюдаемого при холестатических состояниях, не связана со степенью тяжести холестаза, т.е. у пациентов со сходной степенью тяжести заболевания печени и холестаза степень зуда может заметно отличаться”. Hegade et al., "A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis", vol. 7, pp. 158-166 (2016), отмечают, что зуд у пациентов с PBC не зависит от биохимической тяжести, длительности заболевания и гистологической стадии PBC; так, например, у пациента с ранней стадией PBC и нормальными функциональными пробами печени может быть сильный зуд, в то время как у пациента с прогрессирующим PBC и дисфункцией печени может не быть зуда.
[0006] Согласно Beuers et al., исследования сигнальной трансмиссии при зуде показали, что, вопреки распространенному мнению всего 20 лет назад, ощущение зуда не передается болевыми волокнами, и что сама боль оказывает ингибирующее действие на зуд. В качестве потенциальных возбудителей холестатического зуда обсуждались различные молекулы, включая эндогенные опиоиды, гистамин, серотонин, различные метаболиты стероидов (в частности, прогестогены и эстрогены) и, что наиболее важно, соли желчных кислот. Но, согласно Beuers et al., до сих пор не было обнаружено, что уровни в сыворотке и/или ткани этих подозреваемых возбудителей зуда тесно коррелируют с интенсивностью зуда, что делает их менее вероятными истинным возбудителем, хотя некоторые могут модулировать, а не инициировать цепи передачи сигналов зуда (см. Beuers et al. Таблица 2, стр. 403). Beuers et al. делают вывод, что ключевым фактором инициации зуда при холестатическом зуде может быть лизофосфатидиновая кислота (LPA) и аутотаксин (ATX, также известный как лизофосфолипаза D, NPP2 и ENPP2), который ответственен за образование LPA из лизофосфатидилхолина; и они отмечают наблюдения, подтверждающие это, хотя они также отмечают, что повышение ATX может происходить при нехолестатических физиологических состояниях, таких как нормальная беременность.
Acta Derm. Venereol.,
Br. J. Dermatol.,
Gut,
[0007] Зуд можно количественно оценить несколькими способами. Два одномерных метода количественной оценки включают визуальную аналоговую шкалу (VAS), где субъекта оценивают по линии с левой конечной точкой, помеченной как “без зуда”, и правой конечной точкой, помеченной как “наихудший возможный зуд”, и цифровую оценочную шкалу (NRS), где субъекта оценивают по линии, размеченной как линейка, обычно от 0 до 10 или от 0 до 100, или как ряд из 11 квадратов, пронумерованных от 0 до 10. В любом методе субъекта просят пометить место на линии или выбрать квадрат, соответствующий его уровню зуда, который может быть текущим уровнем зуда или наихудшим уровнем зуда, который он испытал за период оценки, такой как предыдущие 24 часа. Термин VAS иногда используется также для описания шкалы, где линия размечена как линейка, в дополнение к отмеченным конечным точкам. VAS была утверждена для использования в клинических испытаниях для измерения зуда и рекомендована Международным форумом по изучению зуда (Stander et al., "Pruritus Assessment in Clinical trials: Consensus Recommendations from the International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group Scoring Itch in Clinical Trials", vol. 93, pp. 509-514 (2013)). Два многомерных количественных метода оценки используют 5-D шкалу оценки зуда (Elman et al., "The 5-D itch scale: a new measure of pruritus", vol. 162(3), pp. 587-593 (2010)), по которой оценивают зуд за последние две недели по продолжительности (как долго в день), степени (насколько интенсивно), направлению (увеличение или уменьшение), нетрудоспособности (влияние зуда на жизнь) и дистрибуции (участок тела), где каждый аспект оценивается количественно; и PBC-40 (Jacoby et al., "Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis", vol. 54, pp. 1622-1629 (2005)), где используют 40 вопросов о качестве жизни за последние четыре недели, а также 3 специфичных для зуда вопроса с количественной оценкой.
[0008] Фармакологические методы лечения холестатического зуда
[0009] Hegade et al. (Clin. Med.) перечисляют следующее в качестве научно обоснованных терапевтических рекомендаций при холестатическом зуде (Таблица 2, стр. 353):
смолы желчных кислот холестирамин и колесевелам, анионообменные смолы, используемые для абсорбции желчных кислот, рекомендованные в качестве терапии первой линии. Побочные эффекты включают неприятный вкус, вздутие живота, запоры и диарею; и взаимодействия (как правило, с пониженной абсорбцией) с пероральными лекарственными средствами от диабета, тиазидными диуретиками, варфарином и др., требующие, чтобы их вводили за 2-4 часа до или после других лекарственных средств). Hegade et al. отмечают, что, хотя колесевелам вызывает меньше побочных эффектов, чем холестирамин, небольшое двойное слепое исследование показало, что он не более эффективен, чем плацебо, для уменьшения холестатического зуда при PBC и PSC;
рифампицин, общеизвестное антибактериальное средство, являющееся агонистом рецептора прегнана Х и индуктором ферментов, рекомендован в качестве терапии второй линии. Было показано, что рифампицин снижает уровни ATX в сыворотке по сравнению с плацебо, и лечение приводит к по меньшей мере частичному устранению зуда у многих пациентов. Однако побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, головную боль, лихорадку, сыпь и приливы, хотя все они, как правило, преходящие и исчезают при прекращении приема; в то время как более серьезные побочные эффекты включают гепатит, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, почечную недостаточность и изменение метаболизма лекарственных средств: в более раннем исследовании сообщалось о 12,5% случаев гепатита, вызванного рифампицином, а в недавно проведенном исследовании сообщалось о 7,3% случаев выраженного гепатита. Необходим общий анализ крови и биохимия крови на печень;
налтрексон, опиоидный антагонист, рекомендуется в качестве терапии третьей линии. Некоторые исследования показывают, что пероральные антагонисты, такие как налтрексон и налмефен, и внутривенный антагонист налоксон, все будут с большей вероятностью снижать холестатический зуд, чем контрольное вмешательство. Однако эти средства вызывают серьезную обеспокоенность, связанную с реакцией, сходной с отменой опиоидов - группа симптомов, характеризующихся болью в животе, тахикардией, высоким кровяным давлением, мурашками по коже, ночными кошмарами и деперсонализацией - хотя эту реакцию можно минимизировать путем титрования дозы. Сообщалось также о гепатотоксичности, и опиоидные антагонисты противопоказаны при остром гепатите, печеночной недостаточности, подавленной функции легких, наркозависимости и тем, кто получает опиоидные препараты; и
сертралин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, обычно назначаемый в качестве антидепрессанта, рекомендован в качестве терапии четвертой линии. Hegade et al. сообщают, что два исследования показали, что сертралин хорошо переносится и умеренно эффективен для уменьшения интенсивности зуда при холестатическом зуде, с эффектом, независимым от улучшения при депрессии. Сертралин обычно хорошо переносится, но нетипичные побочные эффекты включают тошноту, головокружение, диарею, зрительные галлюцинации и повышенную утомляемость.
[0010] Экспериментальные средства включают:
Ингибиторы ASBT (апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот - также известный как IBAT: транспортер желчных кислот в подвздошной кишке). GSK2330672, селективный ингибитор ASBT человека, завершил исследование фазы 2a у пациентов с PBC с зудом в 2016 году; и сообщалось, что GSK2330672 приводил к значительно большему снижению оценок зуда (по 1-10 шкале количественной оценки, PBC-40 оценки области зуда и 5-D шкале оценки зуда), чем плацебо. Наиболее распространенным побочным эффектом была диарея (33% субъектов), которая, по словам исследователей, “могла бы ограничить длительное использование этого препарата”. В настоящее время начинается более крупное исследование доза-ответ (NCT02966834);
Hepatol,
New Engl. J. Med.,
фибраты (фенофибрат и безафибрат) уже рассматриваются как антихолестатическая терапия для PBC в комбинации с UDCA. В предыдущих исследованиях, проводимых в Японии, сообщалось об улучшении или исчезновении зуда у пациентов с PBC, получавших фибраты. Сообщение о двухлетнем исследовании фазы 3 (BEZURSO, NCT01654731) на пациентах с PBC с неадекватным биохимическим ответом на урсодезоксихолевую кислоту (UDCA, урсодиол), с добавлением 400 мг/день безафибрата или плацебо к стандартной дозе урсодиола для пациента, было представлено на Международном конгрессе по заболеваниям печени в апреле 2017 г. (Corpechot et al., "A 2-year multicenter, double-blind, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate response to ursodeoxycholic acid (Bezurso)", J. vol. 66, p. S89, Abstract LBO-01 (2017)), и опубликовано в 2018 г. (Corpechot et al., "A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis", vol. 378(23), pp. 2171-2181 (2018)). В дополнение к улучшению оценок функции печени, оценки зуда по шкале VAS снизились в группе введения безафибрата; хотя значение этого результата было подвергнуто критике в последующих сообщениях. Трехнедельное исследование фазы 3 (FITCH, NCT02701166) с использованием 400 мг/день безафибрата или плацебо у пациентов с PBC, PSC или SSC и оценкой зуда≥5,0 по шкале от 0,0 (без зуда) до 10,0 (наихудший возможный зуд), с первичной конечной точкой снижения зуда 50% и более, начинается в Европе, но его нынешний статус неизвестен; и
J. Med. Chem.,
ингибиторы ATX/LPA. Castagna et al., "Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature", vol. 59, pp. 5604-5621 (2016), сообщают, что, хотя ATX был впервые выделен в 1992 году, только один ингибитор ATX дошел до стадии клинических испытаний. Это соединение, GLPG1690, завершило двенадцатинедельное плацебо-контролируемое исследование фазы 2а (NCT02738801) при идиопатическом фиброзе легких.
[0011] В нескольких исследованиях было показано, что UDCA сама уменьшает зуд и улучшает биохимические показатели функции печени при внутрипеченочном холестазе у беременных, где она рассматривается как лечение первой линии. UDCA является широко применяемым лечением внутрипеченочных холестатических заболеваний, поскольку обладает действием по снижению холестаза путем улучшения гепатобилиарной секреции; но она не эффективна для уменьшения зуда в других формах холестатического зуда, и существующие рекомендации не рекомендуют ее использовать.
[0012] Обетихолевая кислота (ОСА, 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, OCALIVA от Intercept Pharmaceuticals), полусинтетический аналог желчной кислоты, который является сильнодействующим агонистом фарнезоидного X-рецептора, одобрена в США для лечения PBC в сочетании с UDCA или в случаях непереносимости UDCA. Однако, хотя она снижает уровень щелочной фосфатазы (биомаркер холестаза), она имеет типичный побочный эффект обострения зуда. Из информации о назначении OCALIVA, тяжелый зуд был зарегистрирован у 23% пациентов в группе введения 10 мг OCALIVA, у 19% пациентов в группе титрования OCALIVA и у 7% пациентов в группе плацебо в 12-месячном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 216 пациентов.
[0013] Таким образом, антихолестатические средства, такие как аналоги желчных кислот, могут не иметь вообще никакого эффекта или даже могут ухудшать холестатический зуд.
[0014] Селаделпар
[0015] Селаделпар (международное непатентованное название - INN) имеет химическое название [4-({(2R)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил}сульфанил)-2-метилфенокси]уксусная кислота [IUPAC название из рекомендованного ВОЗ INN: List 77], и кодовый номер MBX-8025. Селаделпар и его синтез, композиция и применение раскрыты, например, в Патенте США № 7301050 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 49 формулы изобретения), Патенте США № 7635718 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M) и Патенте США № 8106095 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 14 формулы изобретения). Лизиновые (L-лизин) соли селаделпара и родственные соединения раскрыты в патенте США № 7709682 (L-лизиновая соль селаделпара в Примерах, заявлены кристаллические формы).
[0016] Селаделпар является перорально активным, сильным (2 нМ) агонистом рецептора-δ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARδ). Он действует специфически (>600-кратно и >2500-кратно по сравнению с PPARα и PPARγ). Активация PPARδ стимулирует окисление и утилизацию жирных кислот, улучшает метаболизм липидов и липопротеинов в плазме, утилизацию глюкозы и митохондриальное дыхание и сохраняет гомеостаз стволовых клеток. В соответствии с патентом США № 7301050, агонисты PPARδ, такие как селаделпар, предполагаются для лечения PPARδ-опосредованных состояний, включая "диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический X синдром, гиперхолестеринемию, гипо-липопротеин высокой плотности(ЛПВП)-холестеринемию, гипер- протеин низкой плотности(ЛПНП)-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение", при этом дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию.
[0017] Патент США № 9486428 и международная публикация РСТ № WO 2015/143178 раскрывают лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний, таких как PBC, PSC, PFIC и AS, селаделпаром и его солями.
Сущность изобретения
[0018] Настоящее изобретение направлено на лечение холестатического зуда путем введения селаделпара или его соли.
[0019] В различных аспектах настоящее изобретение включает:
селаделпар или его соль для применения в лечении холестатического зуда;
применение селаделпара или его соли для лечения холестатического зуда или для получения лекарственного средства для лечения холестатического зуда;
фармацевтические композиции, включающие селаделпар или его соль, для лечения холестатического зуда; и
способы лечения холестатического зуда путем введения селаделпара или его соли.
[0020] Селаделпар, как уже было продемонстрировано, является эффективным для лечения PBC при пероральных дозах 5, 10, 50 и 200 мг/день; и ожидается, что он будет эффективным в дозах между 0,5 мг/день и 25 мг/день. Ожидается, что он будет полезным при других внутрипеченочных холестатических заболеваниях при аналогичных дозах; и также ожидается, что он будет полезным для лечения холестатического зуда.
[0021] Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения охарактеризованы описанием изобретения и характерными признаками Пунктов 1-24 формулы изобретения, представленных в настоящей заявке в том виде как она подана.
Описание изобретения
[0022] Определения
[0023] Холестатический зуд и его лечение описаны в подразделах, озаглавленных "Холестатический зуд" и "Лечения холестатического зуда", раздела "Предпосылки создания изобретения".
[0024] "Осуществление лечения" или "лечение" холестатического зуда у человека включает одно или несколько из следующих:
(1) предотвращение или уменьшение риска развития зуда, т.е. предотвращение развития холестатического зуда у субъекта, который может быть предрасположен к состоянию, при котором холестатический зуд является симптомом, но который еще не испытывает или у которого не проявляется зуд (т.е. профилактика);
(2) ингибирование зуда, т.е. прекращение или уменьшение развития зуда; и
(3) облегчение зуда, т.е. уменьшение количества, частоты, продолжительности или тяжести зуда.
[0025] "Терапевтически эффективное количество" селаделпара или соли селаделпара означает такое количество, которое при введении человеку для лечения холестатического зуда достаточно для осуществления лечения зуда. Терапевтически эффективное количество для конкретного субъекта варьируется в зависимости от возраста, состояния здоровья и физического состояния подлежащего лечению субъекта, основного гепатобилиарного заболевания, зуда и его степени, оценки медицинской ситуации и других соответствующих факторов. Ожидается, что терапевтически эффективное количество будет находиться в относительно широком диапазоне, который можно определить при помощи рутинного испытания.
[0026] Селаделпар описан в подразделе, озаглавленном "Селаделпар", раздела "Предпосылки создания изобретения".
[0027] Соли (например, фармацевтически приемлемые соли) селаделпара включены в настоящее изобретение и полезны в способах, описанных в настоящей заявке. Эти соли предпочтительно образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами. Подробное обсуждение фармацевтических солей, их выбор, получение и использование см., например, в "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland. Если контекст не требует иного, ссылка на селаделпар является ссылкой как на соединение, так и на его соли.
+
+
2+
2+
+
4
[0028] Поскольку селаделпар содержит карбоксильную группу, он может образовывать соли, когда присутствующий кислотный протон взаимодействует с неорганическими или органическими основаниями. Обычно селаделпар обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащий соответствующий катион. Катионы, такие как Na, K, Ca, Mg и NH, являются примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Поэтому подходящие неорганические основания включают гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли также могут быть получены с использованием органических оснований, например, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, и циклических аминов, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и т.п. Как отмечено в подразделе "Селаделпар", в настоящее время селаделпар формулируют в виде соли L-лизина дигидрата.
[0029] "Включающий" или "содержащий" и их грамматические варианты являются словами, означающими включение, а не ограничение, и означают присутствие указанных компонентов, групп, стадий и т.п., но не исключают присутствие или добавление других компонентов, групп, стадий и т.п. Таким образом, "включающий" не означает "состоящий из", "состоящий по существу из" или "состоящий только из", и, например, "включающий соединение", должен содержать это соединение, но также может содержать другие активные ингредиенты и/или эксципиенты.
Композиция и введение
[0030]
[0031] Селаделпар можно вводить любым путем, подходящим для субъекта, которого лечат, и природы состояния у субъекта. Пути введения включают введение путем инъекции, включая внутривенную, интраперитонеальную, внутримышечную и подкожную инъекцию, трансмукозальную или трансдермальную доставку, посредством местного нанесения, назального спря, суппозитория и т.п., или можно вводить перорально. Композиции необязательно могут представлять собой липосомальные композиции, эмульсии, композиции, предназначенные для введения лекарственного средства через слизистые оболочки или трансдермальные композиции. Подходящие композиции для каждого из этих способов введения можно найти, например, в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Поскольку селаделпар является перорально доступным, типичные композиции будут пероральными, а типичными лекарственными формами будут таблетки или капсулы для перорального введения. Как указано в подразделе "Селаделпар", селаделпар сформулирован в виде капсул для клинических испытаний.
[0032] В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут быть в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точной дозы. В дополнение к эффективному количеству селаделпара композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, в том числе адъюванты, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. "Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к эксципиенту или смеси эксципиентов, которые не влияют на эффективность биологической активности активного соединения(соединений) и которые не являются токсичными или иным образом нежелательными для субъекта, которому вводят препарат.
[0033] Что касается твердых композиций, обычные эксципиенты включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, натрий сахарина, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Жидкие фармакологически вводимые композиции могут, например, быть получены путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, описанного в настоящей заявке, и необязательных фармацевтических адъювантов в воде или водном эксципиенте, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и т.п., с получением раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция для введения может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных эксципиентов, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и т.п., например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, натрий триэтаноламинацетат, триэтаноламинолеат и т.д.
[0034] Для перорального введения композиция обычно принимает форму таблетки или капсулы; или, особенно для применения в педиатрии, это может быть водный или неводный раствор, суспензия или сироп. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения обычно включают один или несколько обычно используемых эксципиентов, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Когда используют жидкие суспензии, активное вещество может быть объединено с эмульгирующими и суспендирующими эксципиентами. При желании также можно добавить отдушки, красители и/или подсластители. Другие необязательные эксципиенты для добавления в пероральную композицию включают консерванты, суспендирующие агенты, загустители и т.п.
[0035] Как правило, фармацевтическую композицию селаделпара или набор, включающий композиции селаделпара, упаковывают в контейнер с этикеткой или инструкциями, или и тем и другим, указывающими применение фармацевтической композиции или набора для лечения холестатического зуда.
[0036] Как ожидается, подходящее (т.е. терапевтически эффективное) количество селаделпара или его соли для перорального введения, когда количество указано в расчете на селаделпар, должно быть по меньшей мере 0,5 мг/день, например, по меньшей мере 1 мг/день, таким как по меньшей мере 2 мг/день, или по меньшей мере 5 мг/день; но не более чем 50 мг/день, например, не более чем 25 мг/день, таким как не более чем 15 мг/день или не более чем 10 мг/день; например, в любых пределах, определенных одним из "по меньшей мере" значений и одним из "не более чем" значений, таким как по меньшей мере 1 мг/день и не более чем 25 мг/день (т.е. 1-25 мг/день), или по меньшей мере 2 мг/день и не более чем 10 мг/день; например 2 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день, для взрослого субъекта с холестатическим зудом, в зависимости от степени и тяжести зуда, основного состояния, связанного с зудом, и таких факторов, как функция печени и почек. То есть, подходящее количество селаделпара для перорального введения взрослым для лечения холестатического зуда при состояниях, таких как PBC, как ожидается, будет ниже нижнего предела количеств, используемых в Примере 1, но включает количества, используемые в Примере 2. Подходящие снижения дозы в направлении или ниже нижнего предела указанного выше диапазона будут делаться для субъектов, которые являются детьми при таких заболеваниях, как PFIC и AS, в зависимости от таких дополнительных факторов, как возраст и масса тела; и для субъектов с серьезным нарушением функции печени, таких как субъекты с классом тяжести В и С по классификации Чайлда-Пью, в зависимости от степени расстройства. Эти количества представляют собой среднюю суточную дозу, и необязательно являются количеством, вводимым в одной дозе. Введение можно осуществлять более одного раза в день (когда количество или суточную дозу нужно разделить на количество приемов в день), но более типично один раз в день (когда количество вводят за один прием). Необязательно, особенно в случаях серьезной печеночной недостаточности, введение может быть реже, чем один раз в день, например, с частотой от одного раза в неделю до введения через день, например, один раз в неделю, два раза в неделю (особенно с дозами, вводимыми с интервалом по меньшей мере три дня), три раза в неделю (особенно с дозами, вводимыми с интервалом по меньшей мере два дня) или через день; таким образом, чтобы, в качестве примера, субъект мог получать 5 мг два раза в неделю для количества (суточная доза) 1,4 мг/день.
[0037] Специалист в области лечения холестатического зуда, который обычно является специалистом в области лечения гепатобилиарных заболеваний, но может быть гинекологом в случае ICP, сможет определить терапевтически эффективное количество селаделпара или соли селаделпара для конкретной степени зуда, основного гепатобилиарного заболевания и пациента для достижения терапевтически эффективного количества для лечения холестатического зуда, не прибегая к излишнему экспериментированию и опираясь на собственные знания и опыт, а также на основании раскрытия, представленного в настоящей заявке.
Примеры
[0038]
[0039] Пример 1: Испытание высоких доз при PBC (NCT02609048)
[0040] Испытуемые были взрослыми, мужчинами или женщинами, с диагнозом PBC на основании по меньшей мере двух из следующих трех критериев: (a) уровень щелочной фосфатазы (ALP) выше верхнего предела нормы (ULN) в течение по меньшей мере шести месяцев, (b) положительные титры анти-митохондриальных антител > 1/40, как определено методом иммунофлуоресценции, или М2-положительные, как определено при помощи твердофазного иммуноферментного анализа, или положительные на PBC-специфические антиядерные антитела, и (с) документально подтвержденный результат биопсии печени, подтверждающий PBC, на стабильной и рекомендуемой дозе UDCA за последние двенадцать месяцев, и ALP≥1,67 × ULN. Критериями исключения были AST или ALT≥3 × ULN, общий билирубин (TBIL)≥2 × ULN, аутоиммунный гепатит или хронический вирусный гепатит в анамнезе, PSC, прием на текущий момент фибратов или симвастатина, прием колхицина, метотрексата, азатиоприна или системных стероидов в предыдущие два месяца, использование экспериментального лечения PBC, и прием экспериментального или неодобренного иммунодепрессанта. Субъекты были рандомизированы для приема либо плацебо 50 мг/день, либо 200 мг/день селаделпара в виде соли L-лизина дигидрата перорально в форме капсул, вводимых один раз в день в течение 12 недель. Зуд оценивали с использованием VAS, 5-D шкалы оценки зуда и PBC-40. В ходе исследования наблюдали три случая бессимптомного повышения уровней трансаминаз (два в группе 200 мг и один в группе 50 мг): все они были обратимыми после прекращения лечения и не сопровождались повышением общего билирубина. Поскольку исследование уже показало четкий сигнал эффективности, исследование было прекращено. После демаскировки данных исследования изменения в первичной конечной точке ALP анализировали с использованием данных, доступных для 26 субъектов (10 в группе плацебо, 9 в группе 50 мг/день селаделпара и 7 в группе 200 мг/день селаделпара), включенных в исследование и завершающих по меньшей мере двухнедельное лечение; и наблюдали сильный антихолестатический эффект. Несмотря на сильный антихолестатический эффект, при лечении не сообщалось ни о каких неблагоприятных явлениях зуда.
Пример 2. Испытание низких доз при PBC (NCT02955602).
Этот пример описывает исследование, подобное исследованию Примера 1, но включающее субъектов с непереносимостью UDCA, и в котором использовали дозы 5 мг/день или 10 мг/день селаделпара в виде соли L-лизина дигидрата перорально в форме капсул, с введением один раз в день. Через 12 недель селаделпар даже в таких низких дозах, как 5 мг/день, вызывал обратное развитие холестаза, снижал уровни трансаминаз, снижал уровень холестерина ЛПНП и уменьшал воспаление. Один субъект, поступивший в исследование с сильным зудом, выбыл из исследования после пяти дней приема селаделпара в дозе 10 мг/день из-за усиления зуда, возможно связанного с PBC.
[0043] Через 12 недель результаты оценки зуда по шкале VAS (шкала 0-100) были следующими:
Селаделпар 5 мг/день
Селаделпар 10 мг/день
Визит
№
Среднее значение
Q1
Q3
№
Среднее значение
Q1
Q3
Визит 2(День 1)
11
8
0
20
11
25
5
65
Визит 3 (Неделя 1)
11
10
2
30
10
13
4
50
Визит 4 (Неделя 2)
11
9
0
13
11
30
5
50
Визит 5 (Неделя 4)
11
10
0
15
11
20
5
33
Визит 6 (Неделя 6)
11
5
0
15
11
10
5
25
Визит 7 (Неделя 8)
11
7
0
25
11
15
3
30
Визит 8 (Неделя 12)
11
3
0
15
11
6
0
39
[0044] Как видно из таблицы, селаделпар как при 5 мг/день, так и при 10 мг/день значительно уменьшал холестатический зуд, связанный с PBC.
[0045] Через 12 недель субъектам в группе 5 мг/день было разрешено увеличить дозу селаделпара до 10 мг/день на основании их ALP ответа (группа 5/10 мг). Через 26 недель 119 субъектов получили по меньшей мере одну дозу селаделпара, из них 79 (66%) сообщали о зуде в истории болезни. Через 26 недель осуществляли промежуточный анализ 37 пациентов, имеющих оценку по шкале VAS≥0 на исходном уровне: 18 субъектов в группе 5/10 мг и 19 в группе 10 мг. На исходном уровне средняя оценка по шкале VAS составляла 15 (диапазон 1-68) и 50 (диапазон 5-90) в группах 5/10 мг и 10 мг, соответственно. На неделе 26 средние изменения согласно VAS составляли -50% и -55% в группах 5/10 мг и 10 мг, соответственно. Не было никаких серьезных неблагоприятных явлений из-за зуда; хотя зуд был отмечен как нежелательное явление у 24/119 (20%) субъектов. Через 26 недель не было никаких случаев досрочного завершения лечения, связанных с селаделпаром.
[0046] Пример 3
[0047] Взрослые субъекты с гепатобилиарным заболеванием, обычно связанным с зудом, таким как PSC, PFIC или AS, получают перорально селаделпар в дозах 1, 2, 5 и 10 мг/день. Субъектам разрешается принимать другие обычно принимаемые ими лечения, включая UDCA. Субъектов оценивают перед исследованием и с интервалами в течение исследования, например каждые 4 недели в период исследования и через 4 недели после последней дозы седеладпара, для оценки безопасности и фармакодинамики. При каждом визите субъектов оценивают на холестатические симптомы и биомаркеры и оценивают на холестатический зуд. Субъекты также ведут дневники здоровья, которые проверяются при каждом визите. Субъекты демонстрируют улучшение имеющегося у них заболевания, как показывает, например, снижение ALP и GGT; а также уменьшение холестатического зуда.