УСТОЙЧИВЫЕ К ПАТОГЕНАМ ЖИВОТНЫЕ, ИМЕЮЩИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ГЕНЫ CD163

1. Животное, не относящееся к человеку, или его потомство или клетка животного, содержащие по меньшей мере одну модифицированную хромосомную последовательность в гене, кодирующем белок CD163.
2. Животное, потомство или клетка по п. 1, где модификация снижает восприимчивость животного, потомства или клетки к инфицированию вирусом по сравнению с восприимчивостью животного, потомства или клетки, которые не содержат модифицированную хромосомную последовательность в гене, кодирующем белок CD163, к инфицированию вирусом.
3. Животное, потомство или клетка по п. 2, где вирус включает вирус репродуктивно-респираторного синдрома свиней (PRRSV).
4. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-3, где животное или потомство - включают одомашненное животное или в которых клетка включает клетку, полученную у одомашненного животного, одомашненное животное включает сельскохозяйственное животное, выбранное из группы, состоящей из животного-свиньи, животного-коровы (необязательно мясного крупного рогатого скота или молочного крупного рогатого скота), животного-овцы, животного-козы, животного-лошади (необязательно лошади или осла), буйвола, верблюдов или животного-птицы (необязательно курицы, индейки, утки, гуся, цесарки или сквоба).
5. Животное, потомство или клетка по п. 4, где сельскохозяйственное животное представляет собой животное-свинью.
6. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-5, где животное или потомство включают генетически редактированное животное или потомство или в которых клетка включает генетически редактированную клетку.
7. Животное, потомство или клетка по п. 6, где животное или клетку генетически редактировали с использованием разработанной эндонуклеазы хоуминга, разработанная эндонуклеаза хоуминга включает систему коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR)/Cas9, подобную активатору транскрипции эффекторную нуклеазу (TALEN), нуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), рекомбиназный слитый белок, мегануклеазу или их сочетание.
8. Животное, потомство или клетка по п. 6 или 7, где животное или клетку генетически редактировали с использованием системы CRISPR/Cas9.
9. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-8, где животное, потомство или клетка являются гетерозиготными по модифицированной хромосомной последовательности.
10. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-8, где животное, потомство или клетка являются гомозиготными по модифицированной хромосомной последовательности.
11. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-10, где модифицированная хромосомная последовательность содержит инсерцию в гене, кодирующем белок CD163, делецию в гене, кодирующем белок CD163, или их сочетание.
12. Животное, потомство или клетка по п. 11, где модифицированная хромосомная последовательность содержит делецию в гене, кодирующем белок CD163, делеция включает делецию с сохранением рамки считывания.
13. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-12, где модифицированная хромосомная последовательность обеспечивает снижение продуцирования или активности белка CD163 по сравнению с продуцированием или активностью белка CD163 животного, потомства или клетки, которые не содержат модифицированную хромосомную последовательность.
14. Животное, потомство или клетка по любому из пп. 1-13, где модифицированная хромосомная последовательность ведет к продуцированию животным, потомством или клеткой по существу нефункционального белка CD163.
15. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по любому из пп. 5-14, где указанная модифицированная хромосомная последовательность содержит модификацию в экзоне 7 гена, кодирующего белок CD163, экзоне 8 гена, кодирующего белок CD163, интроне, который является смежным с экзоном 7 или экзоном 8 гена, кодирующего белок CD163, или их сочетание.
16. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 15, где указанная модифицированная хромосомная последовательность содержит модификацию в экзоне 7 гена, кодирующего белок CD163, модификация содержит делецию, инсерцию или их сочетание.
17. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 16, где делеция включает делецию с сохранением рамки считывания в экзоне 7.
18. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по любому из пп. 15-17, где модифицированная хромосомная последовательность содержит:
(a) модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
делеции 11 пар оснований от нуклеотида 3137 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
инсерции 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, с делецией 377 пар оснований от нуклеотида 2573 до нуклеотида 2949 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в том же аллеле;
делеции 124 пар оснований от нуклеотида 3024 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 123 пар оснований от нуклеотида 3024 до нуклеотида 3146 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
инсерции 1 пары оснований между нуклеотидами 3147 и 3148 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 130 пар оснований от нуклеотида 3030 до нуклеотида 3159 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 132 пар оснований от нуклеотида 3030 до нуклеотида 3161 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1506 пар оснований от нуклеотида 1525 до нуклеотида 3030 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
инсерции 7 пар оснований между нуклеотидом 3148 и нуклеотидом 3149 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1280 пар оснований от нуклеотида 2818 до нуклеотида 4097 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1373 пар оснований от нуклеотида 2724 до нуклеотида 4096 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1467 пар оснований от нуклеотида 2431 до нуклеотида 3897 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 12 пар оснований начиная с нуклеотида 488, и где имеет место дополнительная делеция 129 пар оснований в экзоне 7 от нуклеотида 3044 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 28 пар оснований от нуклеотида 3145 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1387 пар оснований от нуклеотида 3145 до нуклеотида 4531 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1382 пар оснований от нуклеотида 3113 до нуклеотида 4494 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 11 пар оснований начиная с нуклеотида 3113;
делеции 1720 пар оснований от нуклеотида 2440 до нуклеотида 4160 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 452 пар оснований от нуклеотида 3015 до нуклеотида 3466 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
и их сочетаний; или
(b) SEQ ID № 118.
19. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 18, в котором:
инсерция 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 включает инсерцию динуклеотида AG;
инсерция 1 пары оснований между нуклеотидами 3147 и 3148 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 включает инсерцию одного остатка аденина;
инсерция 7 пар оснований между нуклеотидом 3148 и нуклеотидом 3149 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 содержит последовательность TACTACT (SEQ ID № 115);
животное, потомство или клетка содержат делецию 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 12 пар оснований начиная с нуклеотида 488, и где имеет место дополнительная делеция 129 пар оснований в экзоне 7 от нуклеотида 3044 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, и инсерция 12 пар оснований содержит последовательность TGTGGAGAATTC (SEQ ID № 116); или
животное, потомство или клетка содержат делецию 1382 пар оснований от нуклеотида 3113 до нуклеотида 4494 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 11 пар оснований начиная с нуклеотида 3113, и инсерция 11 пар оснований содержит последовательность AGCCAGCGTGC (SEQ ID № 117).
20. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 18, где делеция содержит делецию с сохранением рамки считывания в экзоне 7, выбранную из группы, состоящей из:
делеции 1506 пар оснований от нуклеотида 1525 до нуклеотида 3030 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 12 пар оснований начиная с нуклеотида 488, и где имеет место дополнительная делеция 129 пар оснований в экзоне 7 от нуклеотида 3044 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1373 пар оснований от нуклеотида 2724 до нуклеотида 4096 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 123 пар оснований от нуклеотида 3024 до нуклеотида 3146 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1467 пар оснований от нуклеотида 2431 до нуклеотида 3897 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1387 пар оснований от нуклеотида 3145 до нуклеотида 4531 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 1382 пар оснований от нуклеотида 3113 до нуклеотида 4494 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 11 пар оснований начиная с нуклеотида 3113;
делеции 1720 пар оснований от нуклеотида 2440 до нуклеотида 4160 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
и их сочетаний.
21. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 18 или 19, где инсерцию или делецию выбирают из группы, состоящей из:
инсерции 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, с делецией 377 пар оснований от нуклеотида 2573 до нуклеотида 2949 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в том же аллеле;
делеции 28 пар оснований от нуклеотида 3145 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
делеции 452 пар оснований от нуклеотида 3015 до нуклеотида 3466 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47;
и их сочетаний.
22. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по любому из пп. 18-21, где животное, потомство или клетка содержат:
(a) инсерцию 7 пар оснований между нуклеотидом 3148 и нуклеотидом 3149 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 11 пар оснований от нуклеотида 3137 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(b) инсерцию 7 пар оснований между нуклеотидом 3148 и нуклеотидом 3149 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 1382 пар оснований от нуклеотида 3113 до нуклеотида 4494 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 11 пар оснований начиная с нуклеотида 3113 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(c) SEQ ID № 118 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 11 пар оснований от нуклеотида 3137 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(d) SEQ ID № 118 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
инсерцию 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, с делецией 377 пар оснований от нуклеотида 2573 до нуклеотида 2949 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(e) делецию 1280 пар оснований от нуклеотида 2818 до нуклеотида 4097 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 11 пар оснований от нуклеотида 3137 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(f) делецию 1280 пар оснований от нуклеотида 2818 до нуклеотида 4097 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
инсерцию 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, с делецией 377 пар оснований от нуклеотида 2573 до нуклеотида 2949 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(g) делецию 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 12 пар оснований начиная с нуклеотида 488, и где имеет место дополнительная делеция 129 пар оснований в экзоне 7 от нуклеотида 3044 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
инсерцию 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, с делецией 377 пар оснований от нуклеотида 2573 до нуклеотида 2949 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(h) SEQ ID № 118 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 12 пар оснований начиная с нуклеотида 488, и где имеет место дополнительная делеция 129 пар оснований в экзоне 7 от нуклеотида 3044 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(i) делецию 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, где удаленную последовательность заменяют на инсерцию 12 пар оснований начиная с нуклеотида 488, и где имеет место дополнительная делеция 129 пар оснований в экзоне 7 от нуклеотида 3044 до нуклеотида 3172 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 11 пар оснований от нуклеотида 3137 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(j) делецию 1467 пар оснований от нуклеотида 2431 до нуклеотида 3897 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
инсерцию 2 пар оснований между нуклеотидами 3149 и 3150 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47, с делецией 377 пар оснований от нуклеотида 2573 до нуклеотида 2949 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163; или
(k) делецию 1467 пар оснований от нуклеотида 2431 до нуклеотида 3897 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 11 пар оснований от нуклеотида 3137 до нуклеотида 3147 по сравнению с эталонной последовательностью SEQ ID № 47 в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163.
23. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по любому из пп. 18-22, где животное, потомство или клетка содержат хромосомную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичность последовательностей с SEQ ID № 47 в областях указанной хромосомной последовательности вне инсерции или делеции.
24. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по любому из пп. 18-23, где животное, потомство или клетка содержат хромосомную последовательность, содержащую SEQ ID № 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 118 или 119.
25. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 24, которые содержат хромосомную последовательность, содержащую SEQ ID № 98, 101, 105, 109, 110, 112, 113 или 114.
26. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по п. 24, которые содержат хромосомную последовательность, содержащую SEQ ID № 103, 111 или 119.
27. Животное-свинья, потомство или клетка свиньи по любому из пп. 18-21 и 23-26, где животное, потомство или клетка содержат:
(a) делецию 11 пар оснований в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163;
и инсерцию 2 пар оснований с делецией 377 пар оснований в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(b) делецию 124 пар оснований в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 123 пар оснований в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(c) инсерцию 1 пары оснований;
(d) делецию 130 пар оснований в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163;
и делецию 132 пар оснований в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(e) делецию 1506 пар оснований;
(f) инсерцию 7 пар оснований;
(g) делецию 1280 пар оснований в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 1373 пар оснований в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163;
(h) делецию 1467 пар оснований;
(i) делецию интрона 6 в 1930 пар оснований от нуклеотида 488 до нуклеотида 2417, с инсерцией 12 пар оснований в нуклеотиде 4488 и дополнительную делецию 129 пар оснований в экзоне 7;
(j) делецию 28 пар оснований в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 1387 пар оснований в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163; или
(k) делецию 1382 пар оснований с инсерцией 11 пар оснований в одном аллеле гена, кодирующего белок CD163; и
делецию 1720 пар оснований в другом аллеле гена, кодирующего белок CD163.
28. Клетка по любому из пп. 1-27.
29. Животное, не относящееся к человеку, или потомство по любому из пп. 1-27.
30. Клетка по любому из пп. 1-28, где указанная клетка включает сперматозоид, яйцеклетку или соматическую клетку.
31. Клетка по п. 30, где указанная яйцеклетка включает оплодотворенное яйцо или в котором указанная соматическая клетка включает фибробласт (необязательно фибробласт плода).
32. Способ скрещивания для создания животных или линий, которые обладают сниженной восприимчивостью к инфицированию вирусом, этот способ включает:
генетическую модификацию ооцита или сперматозоида для того, чтобы вводить модифицированную хромосомную последовательность в гене, кодирующем белок CD163, по меньшей мере в один из ооцита и сперматозоида, и оплодотворение ооцита сперматозоидом для того, чтобы создавать оплодотворенное яйцо, содержащее модифицированную хромосомную последовательность в гене, кодирующем белок CD163; или
генетическую модификацию оплодотворенного яйца для того, чтобы вводить модифицированную хромосомную последовательность в гене, кодирующем белок CD163, в оплодотворенное яйцо;
перенос оплодотворенного яйца в суррогатную самку, у которой беременность и полносрочное родоразрешение дает потомственное животное;
скрининг указанного потомственного животного на восприимчивость к вирусу; и
отбор потомственных животных, которые имеют сниженную восприимчивость к вирусу по сравнению с животными, которые не содержат модифицированную хромосомную последовательность в гене, кодирующем белок CD163.
33. Способ по п. 32, где вирус включает PRRSV.
34. Способ по п. 32 или 33, где животное включает одомашненное животное, одомашненное животное включает сельскохозяйственное животное, выбранное из группы, состоящей из животного-свиньи, животного-коровы (необязательно мясного крупного рогатого скота или молочного крупного рогатого скота), животного-овцы, животного-козы, животного-лошади (необязательно лошади или осла), буйвола, верблюдов или животного-птицы (необязательно курицы, индейки, утки, гуся, цесарки или сквоба).
35. Способ по п. 34, где сельскохозяйственное животное представляет собой животное-свинью.
36. Способ по любому из пп. 32-35, где стадия генетической модификации ооцита, сперматозоида или оплодотворенного яйца включает генетическое редактирование ооцита, сперматозоида или оплодотворенного яйца.
37. Способ по п. 36, где генетическое редактирование включает использование разработанной эндонуклеазы хоуминга, разработанная эндонуклеаза хоуминга включает систему коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR)/Cas9, подобную активатору транскрипции эффекторную нуклеазу (TALEN), нуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), рекомбиназный слитый белок, мегануклеазу или их сочетание.
38. Способ по п. 36 или 37, где генетическое редактирование включает использование системы CRISPR/Cas9.
39. Способ по любому из пп. 32-38, где модифицированная хромосомная последовательность содержит инсерцию в гене, кодирующем белок CD163, делецию в гене, кодирующем белок CD163 (необязательно делецию с сохранением рамки считывания), или их сочетание.
40. Способ по любому из пп. 32-39, где модифицированная хромосомная последовательность:
обеспечивает снижение продуцирования или активности белка CD163 по сравнению с продуцированием или активностью белка CD163 у животного, которое не содержит модифицированную хромосомную последовательность; и/или
ведет к продуцированию животным по существу нефункционального белка CD163.
41. Способ по любому из пп. 35-40, где указанная модифицированная хромосомная последовательность содержит модификацию в экзоне 7 гена, кодирующего белок CD163, экзоне 8 гена, кодирующего белок CD163, интроне, который является смежным с экзоном 7 или экзоном 8 гена, кодирующего белок CD163, или их сочетание.
42. Способ по п. 41, где указанная модифицированная хромосомная последовательность содержит модификацию в экзоне 7 гена, кодирующего белок CD163, модификация содержит делецию (необязательно делецию с сохранением рамки считывания), инсерцию или их сочетание.
43. Способ по любому из пп.32-42, где указанное отобранное потомственное животное используют в качестве животного-основателя.
44. Способ по любому из пп. 32-43, где указанное оплодотворение включает искусственное осеменение.
45. Популяция животных, полученных способом по любому из пп. 32-44, где популяция животных устойчива к инфицированию PRRSV.
46. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(a) нуклеотидной последовательности,
имеющей по меньшей мере 80% идентичность последовательностей с последовательностью SEQ ID № 47, где указанная нуклеотидная последовательность содержит по меньшей мере одну замену, инсерцию или делецию относительно SEQ ID № 47; и
(b) последовательности кДНК для (a).
47. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где молекула нуклеиновой кислоты представляет собой выделенную молекулу нуклеиновой кислоты.
48. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46 или 47, где замена, инсерция или делеция снижает или устраняет продуцирование или активность белка CD163 по сравнению с нуклеиновой кислотой, которая не содержит замену, инсерцию или делецию.
49. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 46-48 или 186, где нуклеиновая кислота содержит SEQ ID № 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 118 или 119.
50. Нуклеиновая кислота по п. 49, где нуклеиновая кислота содержит SEQ ID № 98, 101, 105, 109, 110, 112, 113 или 114.
51. Нуклеиновая кислота по п. 49, где нуклеиновая кислота содержит SEQ ID № 103, 111, 119.