КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕНЕЗНЫЕ АГЕНТЫ И АГОНИСТЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ОХ40

1. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиангиогенезного агента и агониста, связывающего OX40.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антиангиогенезный агент выбран из группы, которая состоит из анти-VEGFR2 антитела, анти-VEGFR1 антитела, VEGF-ловушки, биспецифического VEGF антитела; биспецифического антитела, которое содержит комбинацию из двух Fab-фрагментов, выбранных из группы, которая состоит из анти-VEGF Fab-фрагментов: анти-VEGFR1 Fab-фрагмента и анти-VEGFR2 Fab-фрагмента; анти-VEGF-Aантитела, анти-VEGFB антитела, анти-VEGFC антитела, анти-VEGFD антитела, непептидного низкомолекулярного VEGF антагониста, анти-PDGFR ингибитора и природного ингибитора ангиогенеза.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что антиангиогенезный агент выбран из группы, которая состоит из рамуцирумаба, танибирумаба, афлиберцепта, икрукумаба, зив-афлиберцепта, MP-0250, вануцизумаба, севацизумаба, VGX-100, пазопаниба, акситиниба, вандетаниба, стиварги, кабозантиниба, ленватиниба, нинтеданиба, орантиниба, телатиниба, довитинига, седираниба, мотесаниба, сульфатиниба, апатиниба, форетиниба, фамитиниба, иматиниба и тивозаниба.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антиангиогенезный агент представляет собой антиангиогенезное антитело.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что антиангиогенезное антитело представляет собой моноклональное антитело.
6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что ангиогенезное антитело представляет собой человеческое или гуманизированное антитело.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антиангиогенезный агент представляет собой антагонист VEGF.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF снижает уровень экспрессии или биологическую активность VEGF по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%.
165
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что VEGF представляет собой VEGF (8-109), VEGF (1-109) или VEGF.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF повышает экспрессию ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса II на дендритных клетках по сравнению с экспрессией ГКГС класса II на дендритных клетках перед обработкой антагонистом VEGF.
11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF повышает экспрессию OX40L на дендритных клетках по сравнению с экспрессией OX40L на дендритных клетках перед обработкой антагонистом VEGF.
12. Способ по п. 10 или 11, отличающийся тем, что дендритные клетки представляют собой миелоидные дендритные клетки.
13. Способ по п. 10 или 11, отличающийся тем, что дендритные клетки представляют собой немиелоидные дендритные клетки.
14. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF содержит растворимый рецептор VEGF или фрагмент растворимого рецептора VEGF, который специфически связывается с VEGF.
15. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF представляет собой химерный белок-рецептор VEGF.
16. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF вводят посредством генной терапии.
17. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антагонист VEGF представляет собой анти-VEGF антитело.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело представляет собой человеческое или гуманизированное антитело.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело связывается с эпитопом A4.6.1.
20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело связывается с функциональным эпитопом, содержащим остатки F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103 и C104 человеческого VEGF.
21. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело связывается с функциональным эпитопом, содержащим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 и Q89 человеческого VEGF.
22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело представляет собой антитело серии G6.
23. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело представляет собой антитело серии В20.
24. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело представляет собой моноклональное анти-VEGF антитело.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что моноклональное анти-VEGF антитело представляет собой бевацизумаб.
26. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (SEQ ID NO.214).
27. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO.215).
28. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (SEQ ID NO.214) и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO.215).
29. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-VEGF антитело содержит одну, две, три, четыре, пять или шесть последовательностей гипервариабельной области (HVR) бевацизумаба.
30. Способ по любому из пп. 1-29, отличающийся тем, что агонист, связывающий OX40, выбран из группы, состоящей из антитела-агониста OX40; фрагмента OX40L агониста; олигомерного рецептора OX40 и иммуноадгезина OX40.
31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что агонист, связывающий OX40, представляет собой тримерный белок OX40L-Fc.
32. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что агонист, связывающий OX40, представляет собой фрагмент OX40L агониста, содержащий один или более внеклеточных доменов OX40L.
33. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что агонист, связывающий OX40, представляет собой антитело-агонист OX40, которое связывается с человеческим OX40.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 представляет собой полноразмерное IgG1 антитело человека.
35. Способ по п. 33, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 истощает клетки, которые экспрессируют человеческий OX40.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что клетки представляют собой эффекторные CD4+ Т-клетки.
37. Способ по п. 35, отличающийся тем, что клетки представляют собой Treg клетки (регуляторные Т-клетки).
38. Способ по любому из пп. 35-37, отличающийся тем, что истощение происходит посредством АЗКЦ (антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью) и/или фагоцитоза.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что истощение происходит посредством АЗКЦ.
40. Способ по п. 33, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 связывается с человеческим OX40 с аффинностью, менее чем или равной около 0,45 нМ.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 связывается с человеческим OX40 с аффинностью, менее чем или равной около 0,4 нМ.
42. Способ по п. 40 или 41, отличающийся тем, что аффинность связывания антитела-агониста OX40 определяют с помощью радиоиммуноанализа.
43. Способ по п. 33, отличающийся тем, что связывание с человеческим OX40 имеет ЕС50, менее чем или равную 0,2 мкг/ мл.
44. Способ по п. 33, отличающийся тем, что связывание с человеческим OX40 имеет ЕС50 менее чем или равную 0,3 мкг/ мл.
45. Способ по любому из пп. 33-44, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 повышает пролиферацию эффекторной CD4+ Т-клетки и/или повышает продуцирование цитокинов в эффекторной CD4+ Т-клетке по сравнению с пролиферацией и/или продуцированием цитокинов перед обработкой античеловеческим антителом-агонистом OX40.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что цитокин представляет собой интерферон гамма.
47. Способ по любому из пп. 33-46, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 повышает пролиферацию Т-клетки памяти и/или повышает продуцирование цитокинов клеткой памяти.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что цитокин представляет собой интерферон гамма.
49. Способ по любому из пп. 33-48, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 ингибирует функцию Treg.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 ингибирует Treg супрессию функционирования эффекторной Т-клетки.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что функционирование эффекторной Т-клетки представляет собой пролиферацию и/или продуцирование цитокинов эффекторной Т-клеткой.
52. Способ по п. 50 или 51, отличающийся тем, что эффекторная Т-клетка представляет собой эффекторную CD4+ Т-клетку.
53. Способ по любому из пп. 33-52, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 усиливает трансдукцию сигнала OX40 в клетке-мишени, которая экспрессирует OX40.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что трансдукцию сигнала OX40 обнаруживают посредством мониторинга нижележащего сигнального пути NFkB.
55. Способ по любому из пп. 33-54, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 остается стабильным после обработки при 40°С в течение двух недель.
56. Способ по любому из пп. 33-55, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит вариант Fc полипептида IgG1, содержащий мутацию, которая устраняет связывание с эффекторными клетками человека, и причем антитело имеет пониженную активность по сравнению с античеловеческим антителом-агонистом OX40, которое содержит природную последовательность Fc части IgG1.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит вариант Fc части, содержащий мутацию DANA.
58. Способ по любому из пп. 33-57, отличающийся тем, что перекрестное связывание антитела-агониста OX40 необходимо для функционирования античеловеческого антитела-агониста OX40.
59. Способ по любому из пп. 33-58, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит а) VH домен, содержащий (I) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.2, 8 или 9, (II) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.3, 10, 11, 12, 13 или 14, и (III) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO.4, 15 или 19; и (IV) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.5, (V) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.6, и (VI) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.7, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.2; б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.3; в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.4; г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.5; д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.6; и е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.7.
61. Способ по п. 59, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.2; б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.3; в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.4; г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.5; д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.6; и е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.26.
62. Способ по п. 59, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.2; б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.3; в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.4; г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.5; д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.6; и е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.27.
63. Способ по любому из пп. 33-62, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO.56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 233 или 234.
64. Способ по любому из пп. 33-63, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит вариабельный домен легкой цепи (VL), который имеет по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO.57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 или 117.
65. Способ по любому из пп. 33-64, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO.56.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что последовательность VH агониста OX40, имеющая по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности, содержит замены (например, консервативные замены), вставки или делеции по сравнению с контрольной последовательностью, но античеловеческое антитело-агонист OX40, которое содержит такую последовательность, сохраняет способность связываться с человеческим OX40.
67. Способ по п. 65 или 66, отличающийся тем, что в общей сложности от 1 до 10 аминокислот были замещены, вставлены и/или удалены в SEQ ID NO.56.
68. Способ по любому из пп. 65-67, отличающийся тем, что VH агониста OX40 содержит одну, две или три HVR, которые выбраны из: а) HVR-H1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO.2, б) HVR-H2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO.3, и в) HVR-H3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO.4.
69. Способ по любому из пп. 33-68, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит вариабельный домен легкой цепи (VL), который имеет по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO.57.
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что последовательность VL агониста OX40, имеющая по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности, содержит замены (например, консервативные замены), вставки или делеции по сравнению с контрольной последовательностью, но античеловеческое антитело-агонист OX40, которое содержит такую последовательность, сохраняет способность связываться с человеческим OX40.
71. Способ по п. 69 или 70, отличающийся тем, что в общей сложности от 1 до 10 аминокислот были замещены, вставлены и/или удалены в SEQ ID NO.57.
72. Способ по любому из пп. 69-71, отличающийся тем, что VL агониста OX40 содержит одну, две или три HVR, которые выбраны из: а) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.5; б) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.6; и в) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность из SEQ ID NO.7.
73. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VH из SEQ ID NO.56.
74. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VL из SEQ ID NO.57.
75. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VH из SEQ ID NO.56 и последовательность VL из SEQ ID NO. 57.
76. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VH из SEQ ID NO.94.
77. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VL из SEQ ID NO.95.
78. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VH из SEQ ID NO.94 и последовательность VL из SEQ ID NO. 95.
79. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VH из SEQ ID NO.96.
80. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VL из SEQ ID NO.97.
81. Способ по любому из пп. 33-72, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 содержит последовательность VH из SEQ ID NO.96 и последовательность VL из SEQ ID NO. 97.
82. Способ по п. 33, отличающийся тем, что антитело-агонист OX40 представляет собой MEDI6469, MEDI0562 или MEDI6383.
83. Способ по любому из пп. 1-82, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легкого, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак молочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак фаллопиевой трубы, перитонеальный рак, рак почки, почечный рак, неходжкинскую лимфому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, саркому мягких тканей, саркому Капоши, карциноидную карциному, рак головы и шеи, мезотелиому, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, нейробластому, меланому, рак желудка или рак печени.
84. Способ по любому из пп. 1-82, отличающийся тем, что рак представляет собой гинекологический рак.
85. Способ по любому из пп. 1-84, отличающийся тем, что рак представляет собой прогрессирующий, рефрактерный, рецидивирующий, устойчивый к химиотерапии и/или устойчивый к платине.
86. Способ по любому из пп. 1-85, отличающийся тем, что индивидуум страдает от рака или был диагностирован рак.
87. Способ по любому из пп. 1-86, отличающийся тем, что лечение приводит к устойчивому ответу у индивидуума после прекращения лечения.
88. Способ по любому из пп. 1-87, отличающийся тем, что агонист, связывающий OX40, вводят перед антиангиогенезным агентом, одновременно с антиангиогенезным агентом или после антиангиогенезного агента.
89. Способ по любому из пп. 1-88, отличающийся тем, что индивидуум представляет собой человека.
90. Способ по любому из пп. 1-89, отличающийся тем, что антиангиогенезный агент и/или агонист, связывающий OX40, вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрацереброспинально, местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, внутриорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно, внутрисуставно, внутрисиновиально или интраназально.
91. Способ по любому из пп. 1-90, дополнительно включающий введение химиотерапевтического агента для лечения или замедления прогрессирования рака.
92. Применение антиангиогенезного агента в производстве лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем лекарственное средство содержит антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и при этом лечение включает введение лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
93. Применение агониста, связывающего OX40, в производстве лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем лекарственное средство содержит агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и при этом лечение включает введение лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
94. Композиция, содержащая антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, с целью применения для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем лечение включает введение указанной композиции в комбинации со второй композицией, при этом вторая композиция содержит агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
95. Композиция, содержащая агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, с целью применения для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем лечение включает введение указанной композиции в комбинации со второй композицией, при этом вторая композиция содержит антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
96. Набор, содержащий лекарственное средство, которое включает антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции для введения лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
97. Набор, содержащий первое лекарственное средство, которое включает антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и второе лекарственное средство, содержащее агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
98. Набор по п. 97, отличающийся тем, что набор дополнительно содержит вкладыш в упаковку, содержащий инструкции для введения первого лекарственного средства и второго лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
99. Набор, содержащий лекарственное средство, содержащее агонист, связывающий OX40, и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции для введения лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей антиангиогенезный агент и необязательный фармацевтически приемлемый носитель для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.