ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ЭМУЛЬСИИ ИЛИ МИКРОЭМУЛЬСИИ ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДИН КРАСИТЕЛЬ, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ В ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ПРОЦЕДУРЕ ЭНДОСКОПИИ СИГМОВИДНОЙ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И/ИЛИ ПРЯМОЙ КИШКИ
LIQUID COMPOSITION IN FORM OF EMULSION OR MICROEMULSION FOR RECTAL ADMINISTRATION, CONTAINING AT LEAST ONE DYE, AND USE THEREOF IN DIAGNOSTIC PROCEDURE OF ENDOSCOPY OF SIGMOID COLON AND/OR RECTUM

Эндоскопия является медицинским обследованием с диагностической целью с помощью медицинского устройства, называемого эндоскопом, для исследования внутренней часть органа или полости тела человека без необходимости в использовании инвазивный хирургии.
Сигмоидоскопия, тип эндоскопии, представляет собой неинвазивную медицинскую процедуру для исследования конца желудочно-кишечного тракта, особенно прямой кишки и сигмовидной ободочной кишок (или сигмы).
Сигмоидоскопия с помощью гибкого зонда позволяет врачу исследовать сигмовидную ободочную кишку (или сигму) и прямую кишку для диагностики причин расстройств различного происхождения, таких как диарея, воспаление, абдоминальная боль или запор. Ее также используют для поиска полипов и возможных предшественников рака, таких как, например, аденомы. С помощью гибкой сигмоидоскопии врач может наблюдать кишечное кровотечение, обусловленное, например, воспалением, аномальными наростами, язвами в сигмовидной ободочной кишке и прямой кишке. Хотя с помощью сигмоидоскопии можно исследовать только относительно небольшую часть кишечника, на участках толстой кишки, которые могут быть исследованы, происходит более высокое количество заболеваний, таких как рак толстой кишки и прямой кишки, и они могут служить зеркалом других участков толстой кишки. Сигмоидоскоп передает изображение внутренней части просвета прямой кишки и сигмовидной ободочной кишки, и, таким образом, врач может тщательно исследовать слизистую оболочку. Также можно осуществлять биопсии областей, которые кажутся подозрительными, таких как полипы или аденомы, посредством введения в зонд необходимого оборудования.
in situ
Во многих формах эндоскопии, таких как колоноскопия, сигмоидоскопия и/или ректоскопия, в последнее время было достигнуто улучшение обычных диагностических методов посредством обращения к использованию фармацевтических композиций, содержащих красители (такие как, например, метиленовый синий, конго красный, индигокармин и толуидиновый синий), полезных благодаря их способности к созданию  окрашивания, способного усиливать детали структуры слизистой оболочки, выделяя благодаря дифференциальному поглощению связанные с ними аномалии и/или возможные патологии. Эндоскопия, осуществляемая с помощью препаратов, содержащих красители, называется хромоэндоскопией.
Хромоэндоскопия основана на том принципе, что ткани или слизистая оболочка, затронутые патологическими явлениями, воспалительным процессом или поражениями различного происхождения, окрашиваются иначе, чем здоровые ткани или слизистая оболочка. Окрашивание тканей можно использовать для того, чтобы характеризовать и классифицировать тип идентифицированной патологии, детектировать поражения слизистой оболочки и определять края. Точное определение краев поражения является особенно важным, когда имеет место необходимость произвести их резекцию или абляцию. В колоноскопии, сигмоидоскопии и ректоскопии хромоэндоскопию используют с главной целью детектировать, охарактеризовать и очертить края полипов, псевдополипов, аденом, преднеопластических поражений и новообразований. В случае небольших и плоских полипов, особенно сложных для детектирования с помощью обычных эндоскопических методов, хромоэндоскопия приводит к повышению способности к детектированию: эндоскопист может идентифицировать топографические особенности, которые имеют высокую степень корреляции с их гистологией. Метод эндоскопического увеличения (благодаря которому можно получать увеличение поверхности слизистой оболочки почти до микроскопического уровня) в связи с хромоэндоскопией позволяет эндоскопистам исследовать и классифицировать поражения слизистой оболочки толстой кишки, такие как полипы, аденомы и новообразования, в соответствии с их "рисунком углублений", то есть на основании внешнего вида ямок, которые образуют поверхность слизистой оболочки. Возможность точного предсказания гистологии полипов и аденом только на основании эндоскопического исследования за счет использования таких методов, как хромоэндоскопия и эндоскопия с увеличением, имеет большое преимущество, заключающееся в снижении стоимости скрининга рака толстой кишки, уменьшении необходимости в осуществлении для поражений, хорошо охарактеризованных с помощью данных методов, биопсий, которые ограничиваются только поражениями, с трудом поддающимися классификации и характеризации. Другим применением хромоэндоскопии является оценка и характеризация слизистой оболочки толстой кишки при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ульцеративный колит.
В настоящее время наиболее широко распространенная практика в хромоэндоскопии предусматривает применение распыления небольшого количества раствора красителя на слизистую оболочку посредством катетера, помещенного в эндоскопический зонд. После 1 или 2 минут нанесения обычно осуществляют промывание и отсасывание избыточного красителя. Диффузия красителя и его возможное поглощение клетками слизистой оболочки заметно дифференцирует нормальные клетки от аномальных, таких как находящиеся в поздней стадии репликации, характерной для рака.
Красители, используемые в хромоэндоскопии, классифицируют следующим образом: витальные (или "абсорбирующие"), контрастные и реактивные. Витальные красители, такие как толуидиновый синий и метиленовый синий, идентифицируют определенные типы эпителиальных клеток по преимущественной адсорбции или диффузии через клеточную мембрану; невитальные (или контрастные) красители, такие как индигокармин, просачиваются через щели слизистой оболочки и выделяют топографию поверхности и неровности слизистой оболочки; реактивные красители, такие как конго красный и феноловый красный, входят в химические реакции с определенными компонентами клеток, что приводит к изменению цвета как у индикатора pH.
Тем не менее, стандартные методы хромоэндоскопии ставят перед клиническими учреждениями важные вопросы: аптека учреждения, в котором выполняют эндоскопии, должны быть в состоянии подготовить, стабилизировать и стерилизовать водные растворы красителей, как правило, с концентрацией, от 0,1% до 1%; эндоскоп должен быть оснащен каналом для введения катетера, необходимого для нанесения окрашивающего раствора; краситель должен быть равномерно рапределен по поверхности слизистой оболочки. Кроме того, водные растворы не прилипают к стенкам слизистой оболочки и поэтому могут вытекать из полости, особенно в случае аноскопии, проктоскопии, сигмоидоскопии и/или ректоскопии (например, из прямой кишки). Кроме того, промывание может отмывать стенки слизистой оболочки слишком рано, не оставляя красителю достаточного времени для надлежащего окрашивания поверхности; это особенно актуально, когда используют витальные красители (такие как метиленовый синий или толуидиновый синий), которые для проявления своих свойств должны быть поглощены слизистой оболочкой. Вышеупомянутые причины вносят свой вклад в сложность осуществления хромоэндоскопических процедур, которые в настоящее время могут быть проведены только в лучших диагностических центрах и со значительными затратами времени и ресурсов. Следует также подчеркнуть, что обращение к использованию красителя посредством распыления раствора, что ожидается при стандартных хромоэндоскопических процедурах, выбирается эндоскопистом только в случае сомнений относительно нормальности наблюдаемой области кишечника; поэтому таким процедурам свойственен дискреционный параметр, который зависит от чувствительности и опыта каждого эндоскописта, которые, как известно, индивидуально различны.
Поэтому существует необходимость в создании новой композиции, особенно для использования в диагностической эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, и в частности в аноскопии, проктоскопии, ректоскопии и/или сигмоидоскопии, которая сделает возможным введение красителя более простым и более безопасным образом, которая устранит критерий субъективности аналитика и в то же время обеспечит лучшую эффективность окрашивания, что приведет к более эффективной идентификации патологических и/или непатологических областей.
Неожиданно было обнаружено, что жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения, содержащая по меньшей мере один краситель, по меньшей мере один эмульгатор и по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество, способна давать красителю возможность достигать желаемой области и оставаться там дольше, что ведет к получению улучшенного контраста, требуемого во время эндоскопического диагностического исследования сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, предпочтительно в случае аноскопии, проктоскопии, сигмоидоскопии и/или ректоскопии.
Также неожиданно было обнаружено, что такая жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии обеспечивает эффективное очищение желаемой области, что способствует ее улучшенной визуализации во время диагностической эндоскопической процедуры.
Описание
Настоящее изобретение предлагает жидкую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения, содержащую по меньшей мере один краситель, по меньшей мере один эмульгатор и по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество, и ее применение в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Предпочтительно, упомянутая диагностическая процедура эндоскопии сигмовидной ободочной кишки (также называемой сигмой) и/или прямой кишки представляет собой аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
Неожиданно было обнаружено, что, посредством включения по меньшей мере одного красителя в жидкую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии, содержащую по меньшей мере один эмульгатор, в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, вместо получения просто раствора красителя (такого как водный раствор) можно получить композицию с улучшенными характеристиками, такими как оптимизация окрашивания слизистой оболочки внутренних полостей органов тела, предпочтительно слизистой оболочки прямой кишки и/или сигмовидной ободочной кишки (также называемой сигмой).
расслоение
очищению
В частности, при введении по меньшей мере одного красителя в жидкую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии, содержащую по меньшей мере один эмульгатор, в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, были неожиданно обнаружены следующие преимущества: с фармацевтически-технологической точки зрения упомянутый по меньшей мере один эмульгатор играет первостепенную роль в стабилизации эмульсии или микроэмульсии, поскольку посредством расположения на поверхности раздела фаз между дисперсной фазой и дисперсионной фазой он придает стабильность дисперсной системе и предотвращает явления дестабилизации, такие как , коалесценция, флокуляция или седиментация, которые обычно влекут за собой разрушение эмульсии или микроэмульсии. С физиологической точки зрения упомянутый по меньшей мере один эмульгатор действует как усилитель проницаемости, усиливающий поглощение красителя через слизистую оболочку, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки (сигмовидной) и/или прямой кишки. Упомянутый по меньшей мере один эмульгатор может также действовать как детергент или очищающее средство, способствующее растворению, и/или диспергированию, и/или удалению фекального материала, кала и/или слизи (), обеспечивающее эффективное очищение желаемой области во время этапа подготовки к диагностическому эндоскопическому исследованию, тем самым внося вклад в улучшение визуализации упомянутой области во время диагностической эндоскопической процедуры.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, дополнительные физиологически приемлемые вспомогательные вещества могут способствовать, посредством различных механизмов, увеличению поглощения красителя слизистой оболочкой сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Данные вспомогательные вещества могут также играть двойную роль: фармацевтически-технологическую роль, внося вклад в стабилизацию эмульсии или микроэмульсии; и физиологическую роль, способствуя увеличению поглощения красителя слизистой оболочкой сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки и/или усиливая удаление фекального материала, кала и/или слизи.
В частности, упомянутое по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество, пригодное для использования в целевой композиции настоящего изобретения, может, предпочтительно, быть выбрано из:
1) Липофильных соединений: с фармацевтически-технологической точки зрения липофильные соединения составляют масляную фазу (также называемую просто "маслом") эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе. С физиологической точки зрения многие липофильные соединения могут действовать как усиливающие проницаемость средства, усиливающие поглощение красителя через слизистую оболочку, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Липофильные соединения также могут действовать как смазывающие вещества, способствуя удалению фекального материала, кала и/или слизи (очищению).
2) Соэмульгаторов: с фармацевтически-технологической точки зрения соэмульгаторы могут быть использованы в качестве необязательных компонентов эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, поскольку они вносят вклад, вместе с эмульгаторами, в ее стабилизацию. С физиологической точки зрения многие соэмульгаторы могут действовать как усиливающие проницаемость средства, усиливающие поглощение красителя через слизистую оболочку, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки.
3) Модифицирующих вязкость средств: с фармацевтически-технологической точки зрения модифицирующие вязкость средства вносят вклад в стабилизацию эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, поскольку посредством повышения вязкости композиции они делают более сложным явление коалесценции капель дисперсной фазы; с физиологической точки зрения многие модифицирующие вязкость средства обладают биоадгезивными свойствами и вносят вклад в прилипание композиции настоящего изобретения к стенкам слизистой оболочки, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, тем самым увеличивая время контакта между эмульсией или микроэмульсией и стенкой слизистой оболочки, определяющее, в случае витального красителя, большую вероятность поглощения.
in situ
4) Полимеров с обратной термочувствительностью: с фармацевтически-технологической точки зрения полимеры с обратной термочувствительностью вносят вклад в стабилизацию эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, поскольку посредством повышения вязкости композиции они делают более сложным явление коалесценции капель дисперсной фазы; с физиологической точки зрения полимеры с обратной термочувствительностью вносят вклад в усиление прилипания эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, к стенкам слизистой оболочки, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, поскольку добавление упомянутого полимера к эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения в концентрации большей, чем критическая концентрация гелеобразования (ККГ), обеспечивает повышение вязкости упомянутой эмульсии или микроэмульсии в ответ на повышение температуры, предпочтительно от комнатной температуры (то есть приблизительно 20-25°C) до температуры тела (то есть приблизительно 37°C). Это способствует увеличению времени контакта между упомянутой эмульсией или микроэмульсией и стенками слизистой оболочки. Полимеры с обратной термочувствительностью могут также действовать как поверхностно-активные вещества, снижающее поверхностное натящение ,тем самым внося вклад в удаление фекального материала, кала и/или слизи.
Было также неожиданно обнаружено, что применение физиологически приемлемых вспомогательных веществ, принадлежащих к классам, перечисленным выше, может придавать определенные свойства эмульсии или микроэмульсии, содержащей по меньшей мере один краситель в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать любую смесь физиологически приемлемых вспомогательных веществ, упомянутых выше.
Было обнаружено, что благодаря жидким композициям в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, можно получить композицию, содержащую по меньшей мере один краситель, способный оптимизировать окрашивание слизистой оболочки внутренних полостей и органов тела, предпочтительно слизистой оболочки прямой кишки и/или сигмовидной ободочной кишки, посредством по меньшей мере одного из следующих механизмов:
1) увеличение поглощения красителя благодаря способности, присущей эмульсии или микроэмульсии в соответствии с настоящим изобретением, облегчать прохождение самого красителя через клеточную мембрану эпителиальных клеток слизистой оболочки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Данное окрашивание приходится главным образом на поверхностный слой слизистой оболочки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки (пигментация); и/или
2) увеличение времени контакта между эмульсией или микроэмульсией в соответствии с настоящим изобретением и стенками слизистой оболочки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Кроме того, возможное использование модифицирующих вязкость средств с биоадгезивными свойствами и/или полимеров с обратной термочувствительностью может увеличивать прилипание эмульсии или микроэмульсии в соответствии с настоящим изобретением к стенкам слизистой оболочки (мукоадгезивные свойства) с образованием пленки, имеющей сниженную тенденцию к течению вдоль самих стенок по сравнению с растворами, известными в уровне техники (например, простыми водными растворами). В результате краситель, растворенный в особенной жидкой композиции в форме целевой эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения, остается в контакте с клеточной мембраной эпителиальных клеток слизистой оболочки в течении большего периода времени по сравнению с красителем, растворенным в композиции, составленной в форме раствора (например, простого водного раствора). Было неожиданно обнаружено, что комбинация данных характеристик придает определенные преимущества жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, по сравнению с композициями, известными в уровне техники до настоящего времени, такими как растворы красителей, обычно используемые в данной области техники (например, водные растворы).
Данные признаки особенно полезны, когда жидкая композиция в форме целевой эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения содержит витальный (или "абсорбирующий") краситель, такой как метиленовый синий, толуидиновый синий, флюоресцеин или раствор Люголя. Фактически, по своей природе упомянутые витальные красители должны быть поглощены клетками, для того чтобы они проявили свои окрашивающие свойства. Чем дольше витальный краситель остается в контакте с клеточной мембраной, тем больше количество красителя, который может быть поглощен эпителиальными клетками, и больше получаемый эффект окрашивания и контраст, видимый во время эндоскопической диагностики.
Таким образом, благодаря характеристикам, перечисленным выше, можно выгодно максимизировать эффект окрашивания, кроме того используя уменьшенное количество красителя. Большим преимуществом является возможность включения вышеупомянутых красителей в композицию, способную усиливать посредством одного или нескольких из вышеописанных механизмов свою способность проникновения через клеточные мембраны эпителиальных клеток слизистой оболочки, а также усиливать и увеличивать свое прилипание к стенке самих мембран, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки.
Время, доступное для получения поглощения красителя, как правило, равно нескольким минутам, и поэтому ощущается необходимость получения проникновения в стенки слизистой оболочки для увеличения контраста между внутриклеточным пространством и клеточными мембранами таким образом, чтобы максимизировать окрашивание и время его сохранения.
Целевая эмульсия или микроэмульсия настоящего изобретения позволяет получить более равномерное, более видимое и более продолжительное окрашивание по сравнению с получаемым посредством простых растворов красителей, до сих пор известных в уровне техники (например, водных растворов).
Повышенное поглощение красителя эпителиальными клетками слизистой оболочки, предпочтительно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, определяет значительное улучшение визуализации областей, представляющих диагностический интерес (предпочтительно, сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки).
Фактически, как описано выше, ткани и слизистые оболочки, затронутые патологическими состояниями или поражениями различной природы, окрашиваются иначе, чем здоровые слизистые оболочки или ткани. Получение различного окрашивания здоровой ткани и ткани с патологическими явлениями важно для усиления контраста с патологическими областями.
В качестве примера, дисплазия, полипы, поражения и раки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки могут быть лучше и легче визуализированы, во время эндоскопического диагностического исследования более очевидной становится разница в окраске между патологической тканью и окружающей нормальной слизистой оболочкой.
Также большим преимуществом является возможность обеспечения эффективного очищения желаемой области, что вносит вклад в улучшение ее визуализации во время диагностической эндоскопической процедуры. Для достижения наилучшей возможности наблюдения оптимальная степень чистоты является действительно важной.
Как упомянуто выше, благодаря своему особому составу жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения обеспечивает оптимальную степень чистоты. В частности, присутствие в композиции по меньшей мере одного эмульгатора усиливает растворение, и/или диспергирование, и/или удаление фекального материала, кала и/или слизи, которые могут присутствовать в области исследования.
Кроме того, возможное присутствие по меньшей мере одного липофильного соединения и/или возможное присутствие по меньшей мере одного полимера с обратной термочувствительностью могут вносить вклад в растворение, и/или диспергирование, и/или удаление фекального материала, кала и/или слизи.
Эффективное очищение и оптимальное окрашивание преимущественно приводят к улучшению визуализации слизистой оболочки, особенно сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, во время диагностической эндоскопической процедуры.
Таким образом, ткани и слизистые оболочки, затронутые патологическими состояниями или поражениями различной природы, можно лучше наблюдать, что улучшает вероятность идентификации патологических областей.
Например, дисплазии, полипы, поражения при подтягивании и раки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки могут быть гораздо лучше и гораздо легче визуализированы, поскольку пораженная область во время диагностической эндоскопической процедуры гораздо чище.
Изобретение, описанное в настоящем документе, таким образом, предлагает жидкую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения, которая содержит по меньшей мере один краситель, по меньшей мере один эмульгатор и по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество, и ее применение в диагностической процедуре эндоскопии прямой кишки и/или сигмовидной ободочной кишки. Предпочтительно, упомянутая диагностическая процедура эндоскопии прямой кишки и/или сигмовидной ободочной кишки представляет собой аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию. Предпочтительно, упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура содержит введение жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с настоящим изобретением людям. Предпочтительно, композицию настоящего изобретения вводят во время подготовительной фазы диагностического эндоскопического исследования.
Изобретение, описанное в настоящем документе, также предлагает способ осуществления диагностической процедуры эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, причем упомянутый способ содержит ректальное введение жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии, причем упомянутая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один краситель, по меньшей мере один эмульгатор и по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество. Предпочтительно, упомянутая диагностическая процедура эндоскопии прямой кишки и/или сигмовидной ободочной кишки представляет собой аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию. Предпочтительно, упомянутый способ содержит введение упомянутой композиции во время подготовительной фазы диагностического эндоскопического исследования. Предпочтительно, упомянутый способ включает в себя введение жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с настоящим изобретением людям.
В соответствии с настоящим изобретением жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может, предпочтительно, представлять собой эмульсию или микроэмульсию типа "вода в масле", "масло в воде", "масло в воде в масле" и/или "вода в масле в воде". В предпочтительном варианте осуществления композиция в форме эмульсии или микроэмульсии представляет собой эмульсию "масло в воде".
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения содержит:
a) водную фазу;
b) масляную фазу;
c) по меньшей мере один краситель;
d) по меньшей мере один эмульгатор;
e) по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения состоит по существу из:
a) водной фазы;
b) масляной фазы;
c) по меньшей мере одного красителя;
d) по меньшей мере одного эмульгатора;
e) по меньшей мере одного физиологически приемлемого вспомогательного вещества.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения содержит:
a) водную фазу;
b) масляную фазу;
c) по меньшей мере один краситель;
d) по меньшей мере один эмульгатор;
e) необязательно, по меньшей мере один соэмульгатор;
f) по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения состоит по существу из:
a) водной фазы;
b) масляной фазы;
c) по меньшей мере одного красителя;
d) по меньшей мере одного эмульгатора;
e) необязательно, по меньшей мере одного соэмульгатора;
f) по меньшей мере одного физиологически приемлемого вспомогательного вещества.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения содержит:
a) водную фазу;
b) масляную фазу;
c) по меньшей мере один краситель;
d) по меньшей мере один эмульгатор;
e) необязательно, по меньшей мере один соэмульгатор;
f) необязательно, по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство;
g) по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения состоит по существу из:
a) водной фазы;
b) масляной фазы;
c) по меньшей мере одного красителя;
d) по меньшей мере одного эмульгатора;
e) необязательно, по меньшей мере одного соэмульгатора;
f) необязательно, по меньшей мере одного модифицирующего вязкость средства;
g) по меньшей мере одного физиологически приемлемого вспомогательного вещества.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения содержит:
a) водную фазу;
b) масляную фазу;
c) по меньшей мере один краситель;
d) по меньшей мере один эмульгатор;
e) необязательно, по меньшей мере один соэмульгатор;
f) необязательно, по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью;
g) по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения состоит по существу из:
a) водной фазы;
b) масляной фазы;
c) по меньшей мере одного красителя;
d) по меньшей мере одного эмульгатора;
e) необязательно, по меньшей мере одного соэмульгатора;
f) необязательно, по меньшей мере одного полимера с обратной термочувствительностью;
g) по меньшей мере одного физиологически приемлемого вспомогательного вещества.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения содержит:
a) водную фазу;
b) масляную фазу;
c) по меньшей мере один краситель;
d) по меньшей мере один эмульгатор;
e) необязательно, по меньшей мере один соэмульгатор;
f) необязательно, по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство;
g) необязательно, по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью;
h) по меньшей мере одно физиологически приемлемое вспомогательное вещество.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
В соответствии с одним вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для ректального введения состоит по существу из:
a) водной фазы;
b) масляной фазы;
c) по меньшей мере одного красителя;
d) по меньшей мере одного эмульгатора;
e) необязательно, по меньшей мере одного соэмульгатора;
f) необязательно, по меньшей мере одного модифицирующего вязкость средства;
g) необязательно, по меньшей мере одного полимера с обратной термочувствительностью;
h) по меньшей мере одного физиологически приемлемого вспомогательного вещества.
Предпочтительно, упомянутая композиция предназначена для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки; упомянутая диагностическая эндоскопическая процедура сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки в этом случае представляет собой, более предпочтительно, аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию.
Под термином "водная фаза" понимается одна из фаз эмульсии или микроэмульсии, которая может образовывать дисперсионную фазу или дисперсную фазу эмульсии, и которая образована водным раствором, содержащими водорастворимые компоненты эмульсии в растворенной форме. Под термином "органическая фаза" или "фаза масла" или "масляная фаза" понимается одна из фаз эмульсии или микроэмульсии, содержащая по меньшей мере одно липофильное соединение.
При получении жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один краситель может быть выбран из витальных (или абсорбирующих) красителей, невитальных (или контрастных) красителей и/или реактивных красителей. Витальные (или абсорбирующие) красители, такие как раствор Люголя, флюоресцеин и метиленовый синий, идентифицируют определенные типы эпителиальных клеток по преимущественному поглощению или диффузии клеточную мембрану; невитальные (или контрастные) красители, такие как индигокармин, просачиваются через щели слизистых оболочек и выделяют топографию поверхности и неровности слизистой оболочки; реактивные красители, такие как конго красный и феноловый красный, входят в химические реакции с определенными компонентами клеток, что приводит к изменению цвета, как у индикатора pH. В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый витальный (или абсорбирующий) краситель может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: раствор Люголя, метиленовый синий, толуидиновый синий, крезиловый фиолетовый, флюоресцеин и/или тому подобные и/или их соли. В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый невитальный (или контрастный) краситель может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: индигокармин и/или тому подобные. В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый реактивный краситель может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: конго красный, феноловый красный и/или тому подобные. Любую смесь красителей, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель представляет собой метиленовый синий. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель представляет собой индигокармин. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель представляет собой флюоресцеин или его соль (флюоресцеин натрия).
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в количестве, лежащем в диапазоне от приблизительно 0,0005 г/100 мл до приблизительно 2,0 г/100 мл (от приблизительно 0,0005% вес./об. до приблизительно 2,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,001 г/100 мл до приблизительно 1,0 г/100 мл (от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 1,0% вес./об.), более предпочтительно от приблизительно 0,002 г/100 мл до приблизительно 0,5 г/100 мл (от приблизительно 0,002% вес./об. до приблизительно 0,5% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,002 г/100 мл (приблизительно 0,002% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,004 г/100 мл (приблизительно 0,004% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,006 г/100 мл (приблизительно 0,006% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,008 г/100 мл (приблизительно 0,008% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,01 г/100 мл (приблизительно 0,01% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,02 г/100 мл (приблизительно 0,02% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,04 г/100 мл (приблизительно 0,04% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,05 г/100 мл (приблизительно 0,05% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,1 г/100 мл (приблизительно 0,1% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,2 г/100 мл (приблизительно 0,2% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции в количестве, составляющем приблизительно 0,5 г/100 мл (приблизительно 0,5% вес./об.).
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один краситель содержится в композиции настоящего изобретения в количестве, составляющем приблизительно 0,01 г/100 мл (приблизительно 0,01% вес./об.) или приблизительно 0,02 г/100 мл (приблизительно 0,02% вес./об.).
Указанные выше количества выражены в граммах на 100 мл жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения или в процентных долях вес./об.ъем композиции.
При получении жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один эмульгатор может быть выбран из неионогенных эмульгаторов, ионогенных эмульгаторов, природных эмульгаторов или их смесей.
Присутствие упомянутого по меньшей мере одного эмульгатора в жидкой композиции настоящего изобретения значительно улучшает характеристики самой композиции. Неожиданно было обнаружено, что упомянутый по меньшей мере один эмульгатор действует как усилитель проницаемости при поглощении и/или диффузии красителя через клеточную мембрану эпителиальных клеток слизистой оболочки, тем самым давая красителю возможность улучшать видимость поражений.
очищению
Упомянутый по меньшей мере один эмульгатор может также действовать как детергент или очищающее средство, способствующее растворению, и/или диспергированию, и/или удалению фекального материала, кала и/или слизи () в области исследования.
Использование по меньшей мере одного эмульгатора в композиции в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, дает большое преимущество над обычной композицией красителя в форме простого раствора (например, водного раствора).
Другими словами, присутствие упомянутого по меньшей мере одного эмульгатора в жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с настоящим изобретением играет двойную роль: во-первых, он выполняет фармацевтически-технологическую функцию, поскольку, располагаясь на поверхности раздела фаз между дисперсной фазой и дисперсионной фазой, он препятствует коалесценции капель дисперсионной фазы, тем самым стабилизируя эмульсию; во-вторых, он проявляет неожиданную физиологическую функцию, действуя как усилитель проницаемости при поглощении или диффузии красителя через клеточные мембраны эпителиальных клеток слизистой оболочки после ректального введения композиции. Как упоминалось выше, окрашивание главным образом происходит на поверхностном слое слизистой оболочки (пигментация).
Вышеупомянутая способность эмульгатора физиологически воздействовать на поглощение и/или диффузию красителя через клетки слизистой оболочки является особенно предпочтительной, когда композиция настоящего изобретения содержит витальный (или "абсорбирующий") краситель, такой как метиленовый синий, толуидиновый синий, раствор Люголя или их смесь.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один эмульгатор может представлять собой неионогенный эмульгатор, предпочтительно выбранный из группы, содержащей, но без ограничения: сложные моноэфиры жирных кислот с полиэтиленгликолем, такие как ПЭГ-30 стеарат, ПЭГ-40 лаурат, ПЭГ-40 олеат, ПЭГ-40 стеарат, ПЭГ-100 стеарат и/или тому подобые; сложные диэфиры жирных кислот с полиэтиленгликолем, такие как ПЭГ-4 дилаурат, ПЭГ-32 диолеат, ПЭГ-400 диолеат и/или тому подобные; сложные эфиры жирных кислот с полиглицерином, такие как полиглицерил-6-диолеат, полиглицерил-6-дистеарат, полиглицерил-3-моноолеат и/или тому подобные; сложные эфиры жирных кислот с полиэтиленгликольсорбитаном, такие как ПЭГ-20 сорбитанмонолаурат, ПЭГ-20 сорбитанмонопальмитат, ПЭГ-20 сорбитанмоностеарат и/или тому подобные; простые алкиловые эфиры с полиэтиленгликолем, такие как олеиловый эфир ПЭГ-2, олеиловый эфир ПЭГ-3, олеиловый эфир ПЭГ-5, олеиловый эфир ПЭГ-20, лауриловый эфир ПЭГ-4, лауриловый эфир ПЭГ-32, цетостеариловый эфир ПЭГ-20, цетомакрогол 1000 и/или тому подобные; сложные эфиры жирных кислот с сахарозой, такие как дистеарат сахарозы; сложные эфиры жирных кислот с сорбитаном, как сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат и/или тому подобные; сложные эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленсорбитаном, такие как полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80 и/или тому подобные; полоксамеры, такие как, например, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и/или такие же; сложные эфиры жирных кислот с пропиленгликолем; производные касторового масла с полиоксиэтиленом, такие как полиоксил-5 касторовое масло, полиоксил-15 касторовое масло, полиоксил-35 касторовое масло, полиоксил-40 гидрированное касторовое масло и/или тому подобные; каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (коммерчески известные под торговым наименованием Labrasol); сложные эфиры стеариновой кислоты с полиоксиэтиленом (также называемые сложными эфирами стеариновой кислоты с полиэтиленгликолем), такие как полиоксиэтилен (20) стеарат, полиоксиэтилен (40) стеарат, полиоксиэтилен (100) стеарат, полиоксил-15-гидроксистеарат (Solutol HS15); простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как цетиловый эфир полиоксиэтилена, пальмитиловый эфир полиоксиэтилена, гексадециловый эфир полиоксиэтилена; этоксилаты жирных спиртов, коммерчески известные под торговым наименованием brij, такое как brij L23, brij C20, brij S2, brij S20; моноглицерид; диглицерид; изоцетет-20; стеарет-2; глицерилмоностеарат/ПЭГ-100 стеарат; стеарет-21; лаурет-4; цетеарет-16; цетеарет-20; стеарет-10; стеарет-20; цетет-20; макрогола цетостеариловый эфир; цетет-2; цетомакроголовый эфир; стеарет-2.
Любую смесь неионогенных эмульгаторов, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой ПЭГ-40 стеарат (полиэтиленгликоль-40 стеарат). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой ПЭГ-20 сорбитанмонолаурат (полиэтиленгликоль 20 сорбитанмонолаурат, коммерчески также известный как Tween 20). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой полоксамер 407 (известный под торговым наименованием KolliphorP407). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (известные под торговым наименованием Labrasol). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой полисорбат 80 (известный под торговым наименованием Tween 80). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой монокаприлат пропиленгликоля (известный под торговым наименованием Capryol 90). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой лауроилмакрогол-32 глицериды (известные под торговым наименованием Gelucire 44/14). Более предпочтительно, упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol), полиоксил-15-гидроксистеарат (Solutol HS15), полоксамер 407 и/или их смесь.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один эмульгатор может представлять собой ионогенный эмульгатор и может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфатные соли, такие как додецилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия, алкилбензолсульфонат и тому подобные; соли жирных кислот или их смеси; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как цетилтриметиламмонийбромид, цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид и/или тому подобные; цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества, такие как додецилбетаин, кокамидопропилбетаин и кокоамфоглицинат и/или тому подобные. Любую смесь вышеупомянутых ионогенных эмульгаторов можно использовать для формирования соответствующей композиции. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой лаурилсульфат натрия.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один эмульгатор может представлять собой природный эмульгатор и может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: яичный лецитин, гидрированный фосфатидилхолин, ненасыщенный фосфатидилхолин, соевый лецитин, гидрированный соевый лецитин, глицерофосфохолин, лизолецитин соевых бобов, фосфолипиды, гидрированные фосфолипиды и/или тому подобное. Любую смесь природных эмульгаторов, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой яичный лецитин. В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой соевый лецитин. В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор представляет собой гидрированный фосфатидилхолин.
Любую смесь эмульгаторов, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, лежащем в диапазоне от приблизительно 0,1 г/100 мл до приблизительно 50,0 г/100 мл (от приблизительно 0,1% вес./об.до приблизительно50,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,2 г/100 мл до приблизительно 30,0 г/100 мл (от приблизительно 0,2% вес./об.до приблизительно 30,0% вес./об.), более предпочтительно от приблизительно 0,5 г/100 мл до приблизительно 25,0 г/100 мл (от приблизительно 0,5% вес./об.до приблизительно25,0% вес./об.), гораздо более предпочтительно от приблизительно 1,0 г/100 мл до приблизительно 10,0 г/100 мл (от приблизительно 1,0% вес./об.до приблизительно 10,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 1,0 г/100 мл (приблизительно 1,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 1,5 г/100 мл (приблизительно 1,5% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 2,0 г/100 мл (приблизительно 2,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 2,5 г/100 мл (приблизительно 2,5% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 5,0 г/100 мл (приблизительно 5,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 8,0 г/100 мл (приблизительно 8,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один эмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.).
Вышеуказанные количества выражены в граммах на 100 мл жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии или в процентных долях вес/объем композиции.
расслоение
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может содержать по меньшей мере один соэмульгатор. Упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор играет двойную роль в целевой эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения: во-первых, он выполняет фармацевтически-технологическую функцию, поскольку вместе с эмульгаторами он способствует стабилизации эмульсии, предотвращая такие явления, как , флокуляция, седиментация или коалесценция; и, во-вторых, он выполняет физиологическую функцию, действуя как усилитель проницаемости при поглощении или диффузии красителя через клеточные мембраны эпителиальных клеток слизистой оболочки после ректального введения композиции. При получении композиций в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: коротко- и среднецепочечные спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол и/или тому подобные; гликоли, такие как пропиленгликоль и тому подобные; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (известный под торговым наименованием Transcutol); полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и/или тому подобные; DMSO (диметилсульфоксид); длинноцепочечные спирты, такие как цетиловый спирт, миристиновый спирт, олеиновый спирт и/или тому подобные; глицерин; короткоцепочечные сложные эфиры, такие как этилацетат, этиллактат и/или тому подобные; сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и/или тому подобные; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, миристиновая кислота и/или тому подобные; соли жирных кислот, такие как олеат натрия, пальмитат натрия, стеарат натрия и/или тому подобные. Любую смесь соэмульгаторов, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В одном варианте осуществления соэмульгатор представляет собой пропиленгликоль. В другом варианте осуществления соэмульгатор представляет собой глицерин. В другом варианте осуществления соэмульгатор представляет собой олеат натрия. В предпочтительном варианте осуществления соэмульгатор представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (известный под торговым наименованием Transcutol).
В соответствии с настоящим изобретением упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, лежащем в диапазоне от 0,001 г/100 мл до приблизительно 50,0 г/100 мл (от приблизительно 0,001% вес./об.до приблизительно50,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,01 г/100 мл до приблизительно 20,0 г/100 мл (от приблизительно 0,01% вес./об.до приблизительно20,0% вес./об.), более предпочтительно от приблизительно 0,02 г/100 мл до приблизительно 10,0 г/100 мл (от приблизительно 0,02% вес./об.до приблизительно10,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 0,02 г/100 мл (приблизительно 0,02% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 10 г/100 мл (приблизительно 1,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 2,5 г/100 мл (приблизительно 2,5% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 5,0 г/100 мл (приблизительно 5,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 7,0 г/100 мл (приблизительно 7,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один соэмульгатор содержится в количестве, составляющем приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.).
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может содержать по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство. Упомянутое модифицирующее вязкость средство можно использовать для стабилизации эмульсии или микроэмульсии и для контроля стойкости красителя в целевых органах. Упомянутое модифицирующее вязкость средство, таким образом, играет важную физиологическую роль посредством усиления адгезивности целевой композиции настоящего изобретения к стенкам слизистой оболочки, увеличивающего время контакта между эмульсией или микроэмульсией и самой слизистой оболочкой.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство может представлять собой природное соединение, выбранное из группы, содержащей, но без ограничения: альгинат натрия, казеинат натрия, яичный альбумин, желатиновый агар, каррагинан, натуральный каучук, такой как ксантановая камедь, трагакантовая камедь, гуаровая камедь, гидроксипропилгуаровая камедь, крахмал, полимеры, содержащие аминогруппы, такие как, например, хитозан, кислотные полимеры, получаемые из природных источников, такие как, например, альгиновая кислота, гиалуроновая кислота и их соли, и/или тому подобные.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство может представлять собой синтетический полимер, полусинтетический полимер или синтетический каучук, выбранный из группы, содержащей, но без ограничения:
- карбоксивиниловые полимеры; поливинилпирролидон (повидон); поливиниловый спирт; поливинилацетат, поливинилхлориды, поливинилидены и/или тому подобные;
- полимеры и сополимеры метакриловой кислоты;
- производные целлюлозы, содержащие, но без ограничения: метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и/или тому подобное;
- карбомеры (поперечносшитые гомополимеры или сополимеры акриловой кислоты), коммерчески известные под торговым наименованием Carbopol, такие как Carbopol 980, Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 981 и/или тому подобные;
- производные полиэтиленгликоля с различной степенью полимеризации, такие как ПЭГ 1000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 10000.
Любую смесь модифицирующих вязкость средств, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. В соответствии с другим вариантом осуществления по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство представляет собой ПЭГ 6000 (полиэтиленгликоль 6000). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство представляет собой карбомер, предпочтительно карбомер 980 (коммерчески известный под торговым наименованием Carbopol 980). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство представляет собой поливинилпирролидон (повидон).
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство содержится в количестве, лежащем в диапазоне от приблизительно 0,1 г/100 мл до приблизительно 20,0 г/100 мл (от приблизительно 0,1% вес./об.до приблизительно20,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,5 г/100 мл до приблизительно 10,0 г/100 мл (от приблизительно 0,5% вес./об.до приблизительно10,0% вес./об.), более предпочтительно от приблизительно 1,0 г/100 мл до приблизительно 5,0 г/100 мл (от приблизительно 0,5% вес./об.до приблизительно5,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство содержится в количестве, составляющем приблизительно 1,0 г/100 мл (приблизительно 1,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство содержится в количестве, составляющем приблизительно 1,5 г/100 мл (приблизительно 1,5% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство содержится в количестве, составляющем приблизительно 2,0 г/100 мл (приблизительно 2,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство содержится в количестве, составляющем приблизительно 3,0 г/100 мл (приблизительно 3,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно модифицирующее вязкость средство содержится в количестве, составляющем приблизительно 5,0 г/100 мл (приблизительно 5,0% вес./об.).
TM
TM
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, масляная фаза упомянутой эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере одно липофильное соединение. Упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение, предпочтительно, выбирают из группы, содержащей, но без ограничения: природные масла, такие как миндальное масло, гидрированное касторовое масло, миндальное масло, оливковое масло, хлопковое масло, соевое масло, льняное масло, арахисовое масло, кунжутное масло и/или тому подобные; жирные спирты, такие как олеиновый спирт, миристиновый спирт и/или тому подобные; сложные эфиры жирных кислот, такие как цетилпальмитат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этилолеат и/или тому подобные; жирные кислоты, такие как миристиновая кислота, олеиновая кислота и/или тому подобные; парафин; легкое минеральное масло; тяжелое минеральное масло; триглицериды, такие как длинно- и/или среднецепочечные триглицериды и/или тому подобные; среднецепочечные триглицериды (коммерчески известные под торговым наименованием Labrafac Lipophile WL1349); диглицериды; моноглицериды; силиконовые производные, симетикон, 30% симетиконовую эмульсию и/или тому подобные. Любую смесь липофильных соединений, упомянутых выше, можно использовать для получения соответствующей композиции. В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой соевое масло. В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой олеиновый спирт. В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой изопропилмиристат. В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой касторовое масло. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой смесь среднецепочечных триглицеридов (коммерчески известную под торговым наименованием LabrafacLipophile WL1349). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой 30% симетиконовую эмульсию.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в количестве, лежащем в диапазоне от приблизительно 0,05 г/100 мл до приблизительно 10,0 г/100 мл (от приблизительно 0,05% вес./об.до приблизительно10,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,1 г/100 мл до приблизительно 5,0 г/100 мл (от приблизительно 0,1% вес./об.до приблизительно5,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в количестве, составляющем приблизительно 0,1 г/100 мл (приблизительно 0,1% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в количестве, составляющем приблизительно 0,5 г/100 мл (приблизительно 0,5% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в количестве, составляющем приблизительно 1,0 г/100 мл (приблизительно 1,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в количестве, составляющем приблизительно 2,0 г/100 мл (приблизительно 2,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в количестве, составляющем приблизительно 3,0 г/100 мл (приблизительно 3,0% вес./об.). В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутое по меньшей мере одно липофильное соединение содержится в количестве, составляющем приблизительно 5,0 г/100 мл (приблизительно 5,0% вес./об.). Как и выше, количества выражены в граммах на 100 мл жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии или в процентных долях вес./об.ъем композиции.
TM
TM
Кроме того, композиция может содержать по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью. Как хорошо известно в данной области техники, полимеры с обратной термочувствительностью представляют собой полимеры, которые после растворения в растворителе (таком как вода) с концентрацией выше критической концентрации мицеллообразования (ККМ) имеют тенденцию к образованию мицелл. При концентрациях выше критической концентрации гелеобразования (ККГ) данные мицеллы могут быть упорядочены в решетку; результатом является раствор, который обладает характеристиками обратной вязкости, что означает, что данный раствор демонстрирует повышение своей вязкости с температурой. В конце концов, когда температура повышается выше критической температуры гелеобразования (КТГ), образуется гель. Гелеобразование обусловлено физическим перестроением и упаковкой мицеллярных структур, и оно является обратимым, поэтому гель возвращается в жидкую форму, когда температура опускается ниже критической температуры гелеобразования. Полимеры данного типа хорошо известны в данной области техники и включают, например, полоксамеры (продаваемые BASF под торговым наименованием Kolliphor) и полоксамин (продаваемый BASF под торговым наименованием Tetronic).
В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью содержится в концентрации, равной или большей критической концентрации гелеобразования (ККГ). В соответствии с данным вариантом осуществления упомянутая жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии характеризуется критической температурой гелеобразования (КТГ), то есть температурой, при которой происходит переход из жидкого состояния в состояние геля.
В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью содержится в концентрации ниже критической концентрации гелеобразования (ККГ). В соответствии с данным вариантом осуществления упомянутая жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии не обладает способностью к гелеобразованию.
Способность к гелеобразованию растворов полимеров с обратной термочувствительностью требует, чтобы концентрация упомянутого полимера в упомянутых растворах была равна или выше критической концентрации гелеобразования (ККГ): растворы упомянутых полимеров образуют гели выше критической концентрации гелеобразования (ККГ), когда температура повышается выше критической температуры гелеобразования (КТГ).
Критическую температуру гелеобразования (КТГ) можно изменять посредством варьирования концентрации полимера с обратной термочувствительностью, что означает, что чем выше концентрация упомянутого полимера, тем ниже критическая температура гелеобразования (КТГ). Тип полимера с обратной термочувствительностью, используемого при получении такой композиции, а также его концентрация, оказывают воздействие на КТГ. При получении жидких композиций в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, может быть сделан выбор соответствующих полимеров с обратной термочувствительностью и их концентраций для получения итоговой композиции, которая находится в жидком состоянии ниже температуры тела (то есть ниже приблизительно 37°C), и которая становится гелем при нагревании до или выше температуры тела (то есть до или выше приблизительно 37°C). В данном случае композиция в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, может модифицировать свои физические характеристики после введения в целевые органы из-за различия между температурой в месте, в котором вводят композицию (например, температурой помещения диагностического центра или другого подходящего места введения), и температурой тела (обычно приблизительно T=37°C). После того как жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения, содержащая также упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью в концентрации выше, чем ККГ, входит в контакт с теплыми стенками слизистой оболочки, ее вязкость возрастает, тем самым увеличивая прилипание композиции к целевым органам.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения: блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и/или тому подобные. Любую смесь полимеров с обратной термочувствительностью, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. В одном варианте осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 188. В предпочтительном варианте осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407. В еще одном предпочтительном варианте осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью содержит смесь полоксамера 188 и полоксамера 407.
В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью содержится в количестве, равном или большем ККГ (критической концентрации гелеобразования). В соответствии с данным вариантом осуществления концентрацию упомянутого по меньшей мере одного полимера с обратной термочувствительностью выбирают для получения критической температуры гелеобразования (КТГ) выше, чем комнатная температура (то есть выше чем приблизительно 20°-25°C), предпочтительно около температуры тела (то есть приблизительно 37°C). В соответствии с вышеуказанным вариантом осуществления предпочтительная критическая температура гелеобразования (КТГ) упомянутой фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии ниже 45°C, предпочтительно между 10°C и 43°C, более предпочтительно между 20°C и 40°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью содержится в количестве ниже ККГ (критической концентрации гелеобразования). В соответствии с данным вариантом осуществления фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии находится в жидкой фазе вплоть до температуры, составляющей в условиях испытательной лаборатории приблизительно 40°C, предпочтительно как при комнатной температуре (то есть приблизительно 20-25°C), так и при температуре тела (то есть приблизительно 37°C) в условиях испытательной лаборатории. В соответствии с вышеуказанным вариантом осуществления упомянутая фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии не может измениться из жидкой фазы в фазу геля в ответ на повышение температуры вплоть до 40°C, как например от комнатной температуры (то есть приблизительно 20-25°C) до температуры тела (то есть приблизительно 37°C).
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью содержится в жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в количестве, лежащем в диапазоне от приблизительно 1,0 г/100 мл до приблизительно 40,0 г/100 мл (от приблизительно 1,0% вес./об.до приблизительно40,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 2,0 г/100 мл до приблизительно 30,0 г/100 мл (от приблизительно 2,0% вес./об.до приблизительно30,0% вес./об.), более предпочтительно от приблизительно 5,0 г/ 100 мл до приблизительно 25,0 г/100 мл (от приблизительно 5,0% вес./об.до приблизительно25,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 5,0 г/100 мл (приблизительно 5,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 338, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 12,0 г/100 мл (приблизительно 12,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 13,0 г/100 мл (приблизительно 13,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 13,2 г/100 мл (приблизительно 13,2% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 407, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 15,0 г/100 мл (приблизительно 15,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 188, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 15,0 г/100 мл (приблизительно 15,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 188, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 20,0 г/100 мл (приблизительно 20,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 188, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 25,0 г/100 мл (приблизительно 25,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 188, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 30,0 г/100 мл (приблизительно 30,0% вес./об.). В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью представляет собой полоксамер 188, и он содержится в количестве, составляющем приблизительно 35,0 г/100 мл (приблизительно 35,0% вес./об.).
В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью состоит из смеси полоксамера 407 и полоксамера 188, и упомянутые полоксамер 407 и полоксамер 188 содержатся в количестве, составляющем приблизительно 12,4 г/100 мл (приблизительно 12,4% вес./об.) и приблизительно 7,8 г/100 мл (приблизительно 7,8% вес./об.) соответственно. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью состоит из смеси полоксамера 407 и полоксамера 188, и упомянутые полоксамер 407 и полоксамер 188 содержатся в количестве, составляющем приблизительно 13,2 г/100 мл (приблизительно 13,2% вес./об.) и приблизительно 7,8 г/100 мл (приблизительно 7,8% вес./об.) соответственно. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью состоит из смеси полоксамера 407 и полоксамера 188, и упомянутые полоксамер 407 и полоксамер 188 содержатся в количестве, составляющем приблизительно 14,0 г/100 мл (приблизительно 14,0% вес./об.) и приблизительно 7,8 г/100 мл (приблизительно 7,8% вес./об.) соответственно. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью состоит из смеси полоксамера 407 и полоксамера 188, и упомянутые полоксамер 407 и полоксамер 188 содержатся в количестве, составляющем приблизительно 15,0 г/100 мл (приблизительно 15,0% вес./об.) и приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.) соответственно. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью состоит из смеси полоксамера 407 и полоксамера 188, и упомянутые полоксамер 407 и полоксамер 188 содержатся в количестве, составляющем приблизительно 16,0 г/100 мл (приблизительно 16,0% вес./об.) и приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.) соответственно. В соответствии с вариантом осуществления упомянутый по меньшей мере один полимер с обратной термочувствительностью состоит из смеси полоксамера 407 и полоксамера 188, и упомянутые полоксамер 407 и полоксамер 188 содержатся в количестве, составляющем приблизительно 17,0 г/100 мл (приблизительно 17,0% вес./об.) и приблизительно 10,0 г/100 мл (приблизительно 10,0% вес./об.) соответственно.
В соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, упомянутая жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может содержать по меньшей мере одну неорганическую соль, по меньшей мере одну органическую соль или их смесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанного в настоящем документе, упомянутая жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может содержать одну или несколько неорганических солей, выбранных из группы, содержащей, но без ограничения: хлориды, бромиды, йодиды, фосфаты, карбонаты, бикарбонаты, сульфаты, нитраты, силикаты и/или тому подобные. В некоторых вариантах осуществления упомянутая жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может содержать одну или несколько органических солей, выбранных из группы, содержащей, но без ограничения: цитраты, малеаты, фумараты, ацетаты, лактаты и/или тому подобные. Любую смесь вышеупомянутых неорганических и органических солей можно использовать для формирования соответствующей композиции, обычно для буферизации pH композиции в соответствующих биологически совместимых диапазонах или для достижения осмотического давления, требуемого биологической средой, в которую должна быть введена упомянутая фармацевтическая композиция.
Предпочтительно, используемые неорганические и/или органические соли представляют собой безводный дигидрофосфат натрия, двухосновный безводный фосфат натрия, хлорид натрия или их смеси.
Упомянутые по меньшей мере одна неорганическая соль, органическая соль или их смесь, содержится в композиции настоящего изобретения в количестве, лежащем в диапазоне от приблизительно 0 г/100 мл до приблизительно 20,0 г/100 мл (от приблизительно 0% вес./об.до приблизительно20,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,5 г/100 мл до приблизительно 10,0 г/100 мл (от приблизительно 0,5% вес./об.до приблизительно10,0% вес./об.).
п
п
п
п
п
п
п
И, наконец, жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения может также содержать по меньшей мере один консервант, предпочтительно выбранный из группы, содержащей, но без ограничения: бензойную кислоту, бензоат натрия, бензоат калия, бензоат кальция, -гидроксибензойную кислоту, -гидроксибензоат натрия, метил--гидроксибензоат, этил--гидроксибензоат, пропил--гидроксибензоат, бутил--гидроксибензоат, салициловую кислоту, крезол, цетримид, сорбат калия, сорбиновую кислоту, бензалкония хлорид, бензиловый спирт, хлорбутол, фенол, хлоркрезол, соли фенилртути, бронопол, цетилпиридиния хлорид, хлорксиленол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, пропиленгликоль, тимеросал, пропионат натрия, хлорид бензетония. Любую смесь консервантов, упомянутых выше, можно использовать для формирования соответствующей композиции. Предпочтительно, используемые консерванты представляют собой бензоат натрия, метил--гидроксибензоат или их смеси.
Упомянутые по меньшей мере один консервант или смесь консервантов содержатся в композиции настоящего изобретения в количествах в диапазоне от приблизительно 0,01 г/100 мл до приблизительно 5,0 г/100 мл (от приблизительно 0,01% вес./об.до приблизительно 5,0% вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,02 г/100 мл до приблизительно 2,0 г/100 мл (от приблизительно 0,02% вес./об. до приблизительно 2,0% вес./об.), более предпочтительно от приблизительно 0,05 г/100 мл до приблизительно 1,0 г/100 мл (от приблизительно 0,05% вес./об.до приблизительно 1,0% вес./об.).
Как и выше, количества выражены в граммах на 100 мл жидкой композиции в форме эмульсии или микроэмульсии или в процентных долях вес/объем композиции.
Кроме того, в композицию в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, могут быть добавлены другие физиологически приемлемые вспомогательные вещества для получения итоговой композиции для применения в диагностических процедурах эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, при условии соответствующих характеристик и стабильности. В качестве примера, эти физиологически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из вспомогательных веществ, хорошо известных в данной области техники, таких как антиоксиданты, хелатирующие средства, растворители и/или тому подобные.
Жидкую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения, предпочтительно, составляют в форме клистира (или клизмы) и/или промывочного раствора (в форме эмульсии или микроэмульсии).
В дополнение к увеличению поглощения красителя, рассмотренному выше, конкретная композиция эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения также обеспечивает уменьшение тенденции к течению вдоль стенок слизистых оболочек по сравнению с известными растворами, обычно используемыми в данной области техники (например, водными растворами); в результате, краситель, растворенный в ней, остается в контакте с клеточной мембраной эпителиальных клеток слизистой оболочки в течение большего периода времени, чем краситель, растворенный в простом растворе. Данные признаки особенно предпочтительны, когда жидкая композиция настоящего изобретения содержит витальный (или "абсорбирующий") краситель, такой как метиленовый синий, или толуидиновый синий, или раствор Люголя.
Данные типы красителей должны быть фактически поглощены клетками для проявления своих окрашивающих свойств. Чем дольше витальный краситель остается в контакте с клеточной мембраной, тем больше количество красителя, которое может быть поглощено эпителиальными клетками, и больше получаемый эффект окрашивания и визуализируемый контраст во время эндоскопической диагностики.
Таким образом, композиция настоящего изобретения может также обеспечивать идентификацию патологических образований, доброкачественных или злокачественных тканей или нарушений в области, охватываемой анализом, быстрым и эффективным образом, тем самым ограничивая нежелательное развитие заболеваний из-за трудности их визуализации. Например, ранняя визуализация и диагностика неопластических масс сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, даже когда они имеют минимальный размер (мм), могут иметь лечебный эффект или по меньшей мере быть важны для определения терапии или возможной хирургии. Те же соображения могут, естественно, быть применены в случае полипов, плоских полипов, псевдополипов, дисплазий и повреждений при подтягивании.
Жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения подходит поэтому для диагностического применения, предпочтительно в диагностической эндоскопической оценке сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, и, более предпочтительно, в аноскопии, проктоскопии, сигмоидоскопии и/или ректоскопии.
При этом эндоскопическая диагностическая оценка настоящего изобретения, предпочтительно, направлена на идентификацию некоторых патологических и/или непатологических форм слизистой оболочки кишечника, предпочтительно на уровне сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Более предпочтительно, упомянутые патологические и/или непатологические формы содержат, но без ограничения: воспалительные поражения, язвы, полипы, псевдополипы, плоские полипы, гиперпластические полипы, поражения при подтягивании, аденомы, преднеопластические образования, неопластические образования, опухоли и/или карциному.
При этом композицию настоящего изобретения вводят ректально, предпочтительно во время подготовительной фазы диагностического эндоскопического исследования. Как хорошо известно в данной области техники, подготовительная фаза является критическим этапом, осуществляемым перед диагностическим эндоскопическим исследованием, особенно в случае аноскопии, проктоскопии, сигмоидоскопии и/или ректоскопии, где целью упомянутой подготовительной фазы по существу является очищение нижней части толстой кишки от остаточного фекального материала или кала, для того чтобы позволить доктору видеть стенки слизистой оболочки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки. Данная подготовительная фаза обычно начинается за 24 часа до диагностической процедуры, когда субъект должен перейти на диету на основе жидкости. Наборы для подготовки доступны в аптеках. Как правило, приблизительно за 20 часов до исследования субъект начинает принимать слабительные, которые могут представлять собой пероральные таблетки или жидкие препараты. Субъект должен прекратить прием жидкости любого типа за 4 часа до исследования. За один или два часа до исследования субъект использует клизму или слабительные суппозитории для завершения очищения нижних отделов кишечника.
В соответствии с вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения способна как к очищению сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки от фекальных остатков, кала и/или слизи (опорожняющее свойство), так и к окрашиванию оптимальным и продолжительным образом стенок слизистой оболочки.
Эффективное очищение и окрашивание происходит комбинированным образом, для того чтобы обеспечить оптимальную визуализацию слизистой оболочки во время диагностической эндоскопической процедуры, в частности в отношении сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки.
В соответствии с данным вариантом осуществления композицию вводят ректально, предпочтительно от трех часов вплоть до 30 минут до диагностического эндоскопического исследования, и она обеспечивает двойную активность, упомянутую выше: как опорожняющую активность, с очищением нижней части толстой кишки от кала; так и активность улучшения окрашивания слизистой оболочки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки перед анализом.
В соответствии с другим вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии настоящего изобретения обладает окрашивающими, но не опорожняющими свойствами. В соответствии с данным вариантом осуществления композицию настоящего изобретения вводят ректально от 3 часов до нескольких минут до диагностического эндоскопического исследования, для того чтобы она подействовала только как препарат для окрашивания слизистой оболочки сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, не действуя как препарат для очищения. Поэтому в соответствии с данным вариантом осуществления композицию настоящего изобретения, предпочтительно, вводят после надлежащего очищения толстой кишки, в частности нижней части толстой кишки, которое осуществляют с помощью таких известных препаратов, как, например, Selg Esse 1000, Phospho-Lax, Iscolan, Clismalax, Klean-Prep. В данном случае, когда в нижней части толстой кишки не остается фекальных остатков, можно лучше оценивать окрашивающее действие композиции, поскольку фекальные остатки могут поглощать часть красителя, содержащегося в композиции. В соответствии с данным вариантом осуществления жидкая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе, может быть объединена со слабительным клистиром (или клизмой), известным в данной области техники, для того чтобы составить набор для применения в эндоскопической процедуре сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, причем упомянутая процедура эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, предпочтительно, представляет собой аноскопию, проктоскопию, ректоскопию и/или сигмоидоскопию. Поэтому другой аспект изобретения, описанного в настоящем документе, предлагает набор, который включает в себя:
- жидкую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе;
- слабительную клизму;
- инструкции по применению.
Набор настоящего изобретения, предпочтительно, подходит для применения в диагностической процедуре эндоскопии сигмовидной ободочной кишки и/или прямой кишки, более предпочтительно в аноскопии, в проктоскопии, в ректоскопии и/или в сигмоидоскопии.
В одном варианте осуществления при получении упомянутого набора слабительная клизма может быть составлена в соответствии с качественными и количественными композициями, хорошо известными в данной области техники.
В другом варианте осуществления при получении упомянутого набора слабительная клизма может быть выбрана из слабительных клизм, одобренных для применения у людей и доступных на рынке, причем упомянутая группа содержит, но без ограничения: Clisflex, Clisma Fleet, Clisma Lax, Enemax, Glicerolax, Macrolax, Verolax и тому подобные.
Определения
В настоящем описании изобретения ссылки на "один вариант осуществления", "вариант осуществления" и тому подобное указывают на то, что описанный вариант осуществления может включать в себя определенный аспект, признак, структуру или характеристику. Кроме того, эти фразы могут, но не обязательно, относиться к тому же варианту осуществления, к которому относятся в других частях настоящего описания изобретения. Кроме того, если определенные аспект, признак, структура или характеристика описаны в связи с одним вариантом осуществления, то в пределах объема знаний специалиста в данной области техники находится модификация упомянутых аспекта, признака, структуры или характеристики или их соединение с другими вариантами осуществления, описано ли это в явном виде или нет.
Формы единственного числа включают ссылки на множественное, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает в себя множество таких соединений. Также следует отметить, что пункты формулы изобретения могут быть составлены так, чтобы исключать любые необязательные элементы. По существу, данное утверждение призвано обеспечить априорную основу для использования исключающей терминологии, такой как "единственно", "только" и тому подобное, в связи с перечислением элементов пунктов формулы изобретения или для использования "отрицательного" ограничения.
Термин "и/или" означает любой из элементов, любую комбинацию элементов или все элементы, связанные с данным термином.
Термины "содержащий", "имеющий", "включающий в себя" и "содержащий в себе" следует понимать как открытые термины (то есть означающие "содержащий, но без ограничения") и следует рассматривать как основание также для таких терминов, как "состоит по существу из", "состоящий по существу из", "состоит из" или "состоящий из". Термины "состоит по существу из", "состоящий по существу из" следует понимать как полузакрытые термины, который что означает, что не включены любые другие ингредиенты, которые влияют на основные характеристики и новизну настоящего изобретения.
Термины "состоит из", "состоящий из" определяются как закрытые термины.
Если в настоящем документе не указано иное, термин "приблизительно" понимается как включение значений, например весовых процентов, поблизости от приведенного диапазона, которые с точки зрения функциональности отдельного компонента, композиции или реализации, эквивалентны.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что для всех без исключения целей, в частности с точки зрения обеспечения письменного описания, все диапазоны, упомянутые в данном описании изобретения, также включают все без исключения возможные поддиапазоны и комбинации их поддиапазонов, а также все отдельные значения в диапазоне, в частности целые значения. Приведенный диапазон включает в себя каждое конкретное значение, целое число, десятичную дробь или единичный элемент в пределах диапазона.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что если члены сгруппированы вместе стандартным способом, как, например, в группу Маркуша, настоящее изобретение содержит не только всю группу, упомянутую как целое, но и каждый член группы по отдельности и все возможные подгруппы основной группы. Кроме того, для всех целей настоящее изобретение включает в себя не только основную группу, но также основную группу в отсутствие одного или нескольких членов группы. Поэтому настоящее изобретение предусматривает явное исключение одного или нескольких членов упомянутой группы. Поэтому условия могут относиться к одной или нескольким из описанных категорий или вариантов осуществления, в которых один или несколько из перечисленных элементов, компонентов или реализаций могут быть исключены из этих категорий или вариантов осуществления, например как используется при явном отрицательном ограничении.
rd
Термин "эмульсия" относится к гетерогенным препаратам, состоящим из двух несмешивающихся жидкостей (обычно описываемых как масло и вода), одна из которых равномерно диспергирована в виде мелких капель в другой. Фазу, присутствующую в виде мелких капель, называют дисперсной фазой, дисперсной или внутренней фазой, а жидкий носитель называется непрерывной или внешней фазой. Эмульсии обычно классифицируют как масло-в-воде (м/в) или вода-в-масле (в/м) в зависимости от того, является ли непрерывная фаза водной или масляной. Множественные эмульсии, которые получают из масла и воды посредством повторного эмульгирования предварительно полученной эмульсии для образования двух дисперсных фаз, также представляют фармацевтический интерес. Множественные эмульсии типа "масло-в-воде-в-масле" (м/в/м) представляют собой эмульсии в/м, в которых те же капли воды содержат диспергированные капли масла; напротив, эмульсиями "вода-в-масле-в-воде" (в/м/в) являются те, в которых внутренняя и внешняя водные фазы отделены от масла. "Микроэмульсии" представляют собой дисперсии масла и воды, термодинамически стабильные, прозрачные (или полупрозрачные), которые могут быть стабилизированы с помощью межповерхностной пленки молекул поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активное вещество может быть чистым, смесью или комбинацией со вторичным поверхностно-активным веществом, таким как среднецепочечный спирт. Микроэмульсии легко отличить от нормальных эмульсий по их прозрачности, их низкой вязкости и особенно по их термодинамической стабильности и их способности к спонтанному образованию. Приведенные выше определения "эмульсии" и "микроэмульсии" взяты из статьи "Emulsion and microemulsion", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3 Edition, Informa Healthcare.
"Вязкость" определяет сопротивление потоку жидкости или полутвердого вещества. Поток жидкости или полутвердого вещества описывается с помощью вязкости или, точнее, с помощью вязкости сдвига η. Вязкость сдвига потока выражает его сопротивление сдвиговому потоку, в котором соседние слои движутся параллельно друг другу с различными скоростями. Общей единицей измерения вязкости являются Паскаль-секунда (Па с), пуаз (П) и сантипуаз "сП".
"Температура тела" относится к уровню тепла, производимого и поддерживаемого процессами организма. Тепло вырабатывается в организме посредством метаболизма питательных веществ, и оно рассеивается от поверхности тела посредством излучения, конвекции и испарения пота. Производство и потеря тепла регулируются и управляются гипоталамусом и стволом головного мозга. Нормальная температура тела взрослого человека, измеренная орально, составляет 37°C, хотя обычно в течение дня фиксируют небольшие изменения.
"Комнатную температуру" (RT) обычно определяют как температуру окружающего воздуха в любом помещении, используемом для заданной процедуры. Более конкретно, ее определяют как 20-25°C, поскольку некоторые окружающие температуры по своей природе не попадают в данный диапазон. Как правило, протоколы, которые требуют наличия этапов, осуществляемых при RT, требуют, чтобы температура не падала ниже 18°C и не превосходила 27°C.
Для композиции, содержащей полимер с обратной термочувствительностью, "критическая концентрация гелеобразования" (ККГ) представляет собой концентрацию упомянутого полимера, выше которой упомянутая композиция способна переходить из жидкой фазы в фазу геля в ответ на повышение температуры.
"Критическая температура гелеобразования" (КТГ) представляет собой температуру, выше которой композиция, содержащая полимер с обратной термочувствительностью в концентрации, равной или большей, чем критическая концентрация гелеобразования, переходит из жидкой фазы в фазу геля.
"Раствор Люголя" представляет собой раствор элементарного йода и йодида калия в воде.
Сантипуаз, "сП", единица измерения вязкости.
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,04
Дигидрофосфат натрия, безводный
г
0,70
Двухосновный фосфат натрия, безводный
г
0,15
Гидроксид натрия
г
0,06
Каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol)
г
5,00
Среднецепочечные триглицериды (Labrafac Lipophile WL1349)
г
1,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
5,00
Карбомер 980 (Carbopol 980)
г
1,50
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
п
Безводный дигидрофосфат натрия (7,0 г), безводный двухосновный фосфат натрия (1,5 г), гидроксид натрия (0,6 г), Transcutol(50,0 г), бензоат натрия (1,0 г) и метил--гидроксибензоат (1,0 г) добавляли в 850 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механической мешалкой. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли при перемешивании Carbopol 980 (15,0 г), Labrasol (50,0 г) и Labrafac Lipophile WL1349 (10,0 г). Полученную смесь фильтровали на фильтровальной бумаге высокой пористости, и доводили объем до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли метиленовый синий (0,5 г, эквивалентно приблизительно 0,4 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения метиленового синего.
ПРИМЕР 2
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,020
Полоксамер 407 (Kolliphor P407)
г
15,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
5,00
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
30% симетиконовая эмульсия
г
0,10
Каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol)
г
1,00
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
Тестер растворимости заправляли очищенной водой (3,400 кг); устанавливали перемешивание с помощью механической мешалки при температуре T < 20°C. Добавляли 30% симетиконовую эмульсию (0,005 кг) и Kolliphor P407 (0,750 кг). Перемешивание продолжали при температуре T < 20°C до получения гомогенной смеси (приблизительно 90 минут) (смесь A).
Другой тестер растворимости заправляли очищенной водой (0,500 кг); устанавливали перемешивание с помощью механической мешалки при комнатной температуре. Добавляли бензоат натрия (0,005 кг). Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (приблизительно 10 минут) (смесь B).
Смесь B добавляли к смеси A при перемешивании при комнатной температуре; перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (смесь C).
Labrasol (0,050 кг) добавляли к смеси C при перемешивании при комнатной температуре; перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (смесь D).
п
Тестер растворимости заправляли Transcutol (0,250 кг); устанавливали перемешивание с помощью механической мешалки при комнатной температуре. Добавляли метил--гидроксибензоат (0,005 кг). Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (приблизительно 10 минут) (смесь E).
Смесь E добавляли к смеси D в тестере растворимости при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (смесь F).
Тестер растворимости заправляли очищенной водой (0,500 кг); устанавливали перемешивание с помощью механической мешалки при комнатной температуре. Добавляли метиленовый синий (1,200 г, эквивалентно приблизительно 1,000 г безводного вещества). Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (приблизительно 10 минут) (смесь G).
Смесь G добавляли к смеси F при перемешивании при комнатной температуре. Доводили до конечного объема (V=5,00 л) с помощью очищенной воды.
Полученная таким образом композиция имеет следующие характеристики:
- pH 6,9;
- Плотность 1,007 г/мл;
- Вязкость при T=20,0°C±0,1°C 65,8 cП;
- Вязкость при T=37,0°C±0,1°C 24739 cП.
ПРИМЕР 3
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,02
Монокаприлат пропиленгликоля (Capryol 90)
г
1,50
Каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol)
г
10,00
Лауроилмакрогол-32 глицериды (Gelucire 44/14)
г
8,00
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
30% симетиконовая эмульсия
г
1,00
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
п
Тестер растворимости заправляли очищенной водой (6,000 кг); устанавливали перемешивание с помощью механической мешалки при комнатной температуре. Добавляли метил--гидроксибензоат (0,008 кг), продолжая перемешивание и постепенно увеличивая температуру вплоть до конечного значения T=80°C. Продолжали перемешивание при температуре T=80°C до получения прозрачного раствора. Его охлаждали до температуры T=40°C, продолжая перемешивание. Добавляли бензоат натрия (0,008 кг), 30% симетиконовую эмульсию (0,080 кг), Capryol 90 (0,120 кг) и Labrasol (0,800 кг) при перемешивании при T=40°C. Перемешивание продолжали в течение приблизительно 20 минут при T=40°C (смесь A).
Gelucire 44/14 (0,640 кг) нагревали до температуры T=40°C в подходящем коонтейнере. Полученный таким образом расплав добавляли к смеси A при перемешивании при T=40°C. Перемешивание продолжали в течение приблизительно 20 минут при T=40°C; возвращали к комнатной температуре (смесь B).
К смеси B добавляли метиленовый синий (1,92 г, эквивалентно приблизительно 1,60 г безводного вещества) при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание продолжали в течение приблизительно 20 минут при комнатной температуре. Доводили до конечного объема (V=8,00 л) с помощью очищенной воды.
Полученная таким образом композиция имеет следующие характеристики:
- pH 5,8;
- Плотность 1,015 г/мл.
ПРИМЕР 4
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Индигокармин
г
0,04
Дигидрофосфат натрия, безводный
г
13,90
Двухосновный фосфат натрия, безводный
г
3,18
Гидроксид натрия
г
0,12
Каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol)
г
10,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
10,00
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
п
Безводный дигидрофосфат натрия (139,0 г), безводный двухосновный фосфат натрия (31,8 г), гидроксид натрия (1,2 г), Transcutol(100,0 г), бензоат натрия (1,0 г) и метил--гидроксибензоат (1,0 г) добавляли в 700 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли Labrasol (100,0 г) при перемешивании. Полученную смесь фильтровали на фильтровальной бумаге высокой пористости, и объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли индигокармин (0,588 г, эквивалентно приблизительно 0,400 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения красителя.
ПРИМЕР 5
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,04
Полисорбат 80 (Tween 80)
г
10,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
10,00
Полоксамер 407 (Kolliphor P407)
г
5,00
Этилолеат
г
1,00
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
Transcutol (100,0 г), Tween 80 (100,0 г), этилолеат (10,00 г), бензоат натрия (1,0 г) и метил п-гидроксибензоат(1,0 г) добавляли в 700 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли Kolliphor P407 (50,0 г) при перемешивании. Полученную смесь фильтровали на фильтровальной бумаге высокой пористости, и объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли метиленовый синий (0,5 г, эквивалентно приблизительно 0,4 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения метиленового синего.
ПРИМЕР 6
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Индигокармин
г
001
Цитрат натрия
г
5,00
Тартрат калия
г
5,00
Полиэтиленгликоль 40 стеарат (Myrj<sup>TM</sup> S40)
г
10,00
Каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol)
г
10,00
Глицерин
г
5,00
Карбомер 980 (Carbopol 980)
г
1,50
Соевое масло
г
0,50
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
TM
п
Цитрат натрия (50,0 г), тартрат калия (50,0 г), глицерин (50,0 г), Myrj S40 (100,0 г), Labrasol (100,0 г), соевое масло (5,00 г), бензоат натрия (1,0 г) и метил--гидроксибензоат(1,0 г) добавляли в 850 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли Carbopol 980 (15,0 г) при перемешивании. Полученную смесь фильтровали на фильтровальной бумаге высокой пористости, и объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли индигокармин (0,118 г, эквивалентно приблизительно 0,100 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения индигокармина.
ПРИМЕР 7
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,01
Полоксамер 338 (Kolliphor P338)
г
10,00
Лецитин
г
1,50
Олеат натрия
г
0,02
Хлорид цетилпиридиния
г
0,01
Олеиновый спирт
г
3,00
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
Лецитин (15,0 г), натрий олеат (0,20 г), хлорид цетилпиридиния (0,1 г) и олеиновыйспирт (30,0 г) добавляли в 700 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли Kolliphor P338 (100,0 г) при перемешивании. Полученную смесь фильтровали на фильтровальной бумаге высокой пористости, и объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли метиленовый синий (0,12 г, эквивалентно приблизительно 0,1 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения метиленового синего.
ПРИМЕР 8
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,05
Дигидрофосфат натрия, безводный
г
6,95
Двухосновный фосфат натрия, безводный
г
1,59
Гидроксид натрия
г
0,06
Каприлокапроилмакрогол-8 глицериды (Labrasol)
г
10,00
Среднецепочечные триглицериды (Labrafac<sup>TM</sup> Lipophile WL1349)
г
2,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
5,00
Карбомер 980 (Carbopol 980)
г
1,50
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
TM
п
Безводный дигидрофосфат натрия (69,5 г), двухосновный фосфат натрия, безводный (15,9 г), гидроксид натрия (0,6 г), Transcutol(50,0 г), Labrasol (100,0 г), Labrafac Lipophile WL1349 (20,0 г), бензоат натрия (1,0 г) и метил--гидроксибензоат (1,0 г) добавляли в 750 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли Carbopol 980 (15,0 г) при перемешивании. Полученную смесь фильтровали на фильтровальной бумаге высокой пористости, и объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли метиленовый синий (0,6 г, эквивалентно приблизительно 0,5 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения метиленового синего. Данная композиция обладает опорожняющими и окрашивающими свойствами, и ее можно использовать для опорожнения и очищения сигмы и прямой кишки при подготовке к сигмоидоскопии и ректоскопии.
ПРИМЕР 9
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Индигокармин
г
0,04
Лаурилсульфат натрия
г
5,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
5,00
Сульфат натрия
г
1,10
Гидроксипропилцеллюлоза
г
1,00
Сорбат калия
г
0,20
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Пропил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,05
Изопропилмиристат
г
1,00
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
п
п
Лаурилсульфат натрия (50,0 г), Transcutol(50,0 г), сульфат натрия (11,0 г), сорбат калия (2,0 г), метил--гидроксибензоат (1,0 г), пропил--гидроксибензоат (0,5 г) и изопропилмиристат (10,0 г) добавляли в 800 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли гидроксипропилцеллюлозу (10,0 г) при перемешивании. Объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли индигокармин (0,588 г, эквивалентно приблизительно 0,400 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения индигокармина.
ПРИМЕР 10
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,04
Полиэтиленгликоль 20 сорбитанмонолаурат (Tween 20)
г
5,00
Полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000)
г
2,00
Бензалкония хлорид
г
0,01
Касторовое масло
г
0,50
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
Tween 20(50,0 г), бензалкония хлорид (0,1 г) и касторовое масло (5,00 г) добавляли в 850 мл очищенной воды в тестере растворимости, оснащенном механическим перемешиванием. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
Скорость перемешивания устанавливали на 800 об/мин, и добавляли ПЭГ 6000 (20,0 г) при перемешивании. Объем доводили до конечного значения (1000 мл) с помощью очищенной воды. Добавляли метиленовый синий (0,5 г, эквивалентно приблизительно 0,4 г безводного вещества). Смесь продолжали перемешивать до полного растворения метиленового синего.
ПРИМЕР 11
<b>Компонент</b>
<b>Единица измерения</b>
<b>Количество на 100 мл</b>
Метиленовый синий
г
0,02
Полоксамер 407 (Kolliphor P407)
г
12,0
30% симетиконовая эмульсия
г
0,10
Аскорбилпальмитат
г
0,05
Полиоксил-15-гидроксистеарат (Solutol<sup> HS15</sup>)
г
5,00
Среднецепочечные триглицериды (Labrafac Lipophile WL1349)
г
1,00
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol)
г
5,00
Гидроксипропилцеллюлоза
г
3,00
Бензоат натрия
г
0,10
Метил-<i>п</i>-гидроксибензоат
г
0,10
Очищенная вода
мл
кол-во до 100
Среднецепочечные триглицериды (10,0 г) и полиоксил-15-гидроксистеарат (50 г) подвергали горячему смешиванию в подходящем тестере растворимости; затем добавляли 150 мл очищенной воды при перемешивании (смесь A).
Затем другой тестер растворимости заправляли 700 мл очищенной воды при перемешивании, к которой добавляли 30% симетиконовую эмульсию (1,0 г), Kolliphor p407 (120 г), гидроксипропилцеллюлозу (30 г) и бензоат натрия (1,0 г), и перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (смесь B). Смесь A добавляли при перемешивании к смеси B, и перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенную смесь (смесь C).
п
Тестер растворимости заправляли моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля (50,0 г); устанавливали перемешивание при комнатной температуре и добавляли метил--гидроксибензоат (1,0 г) и аскорбилпальмитат (0,5 г), продолжая перемешивание до получения прозрачного раствора (смесь D).
Смесь D добавляли к смеси C в тестере растворимости, продолжая перемешивание до получения прозрачного раствора (смесь E).
И, наконец, другой тестер растворимости заправляли очищенной водой (100 мл) и устанавливали перемешивание; затем добавляли метиленовый синий (0,2 г) при перемешивании до получения прозрачного раствора (смесь F). Данную смесь F добавляли к смеси E при перемешивании, и доводили до конечного объема (1 литр) с помощью очищенной воды.