Роль гиперурикемии в концепции оксидативного стресса при метаболическом синдроме у детей. Новый взгляд на старую проблему

Роль гиперурикемии в концепции оксидативного стресса при метаболическом синдроме у детей. Новый взгляд на старую проблему

С.И. Малявская, А.В. Лебедев, В.А. Терновская

Северный государственный медицинский университет, Архангельск

Role of hyperuricemia in the concept of oxidative stress in metabolic syndrome in children: A fresh look at the old problem

S.I. Malyavskaya, A.V. Lebedev, V.A. Ternovskaya

Northern State Medical University, Arkhangelsk

При исследовании уровня мочевой кислоты и липидного спектра крови у 569 школьников в возрасте от 7 до 17 лет — жителей Архангельска установлено, что повышение уровня мочевой кислоты сопровождается повышением уровня атерогенных фракций липидного спектра. Это не исключает возможности выполнения мочевой кислотой роли интегрирующего регуля-торного механизма или индикаторного феномена в аномальном метаболизме липидов посредством взаимосвязи с процессами перекисного окисления липидов и эндотелиальной дисфункцией. Птерурикемия в детском возрасте должна служить объектом пристального внимания клинической педиатрии. По-видимому, гиперурикемию следует рассматривать в качестве маркера и раннего показателя проатерогенных нарушений у детей.

Ключевые слова: дети, метаболический синдром, гиперурикемия, липидный спектр крови, перекисное окисление липидов.

Estimating the levels of uric acid and blood lipid spectrum in 569 Arkhangelsk schoolchildren aged 7 to 17 has revealed that the elevated level of uric acid is followed by an increase in atherogenic lipid fractions. This does not rule out the possibility that uric acid can serve as an integrating regulatory mechanism or an indicative phenomenon in abnormal lipid metabolism through its association with lipid peroxidation processes and endothelial dysfunction. A major focus of attention in clinical pediatrics must be on childhood hyperuricemia. Evidently, the latter should be regarded as a marker and early indicator for proatherogenic disorders in children.

Key words: children, metabolic syndrome, hyperuricemia, blood lipid spectrum, lipid peroxidation.

С момента первого сообщения в 1859 г. в Лондонском терапевтическом журнале о связи повышенного уровня мочевой кислоты в сыворотке крови индивидуума и сердечно-сосудистых заболеваний в последующем роль этого соединения и в нормальных и в патологических условиях продолжает интенсивно изучаться. Мочевая кислота — важный компонент гомеостаза. Пуриновые соединения — мононуклео-тидного типа (АМФ, АДФ, АТФ, ГМФ, ГДФ, ГТФ), циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), олиго-нуклеотидного типа (аденин), динуклеотиды (НАД, НАДФ, ацетил-КоА), полинуклиотиды (РНК и ДНК) — важнейшие регуляторы всех биохимических процессов. Метаболиты пуринового обмена необходимы для хранения и передачи генетической информации

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 4 (2):99-104

Адрес для корреспонденции: Малявская Светлана Ивановна — д.м.н., проф., и.о. ректора, проректор по научно-исследовательской работе, зав. каф. педиатрии Северного государственного медицинского университета Лебедев Андрей Викторович — к.м.н., ст. преп. каф. нормальной физиологии и восстановительной медицины того же учреждения Терновская Виктория Афанасьевна — д.м.н., проф. каф. педиатрии того же учреждения

163000 Архангельск, просп. Троицкий, д. 51

(РНК, ДНК), передачи сигналов на клеточном уровне (ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза, цАМФ, цГМФ), для энергетического обмена (АТФ) и синтеза коферментов (НАД, НАДФ). Метаболизм пуриновых производных включает в себя сложный многоступенчатый каскад ферментных реакций с многочисленными промежуточными субстратами, которые не только по механизму обратной связи контролируют обмен нуклеиновых кислот, но и выполняют многочисленные регуляторные функции в смежных системах обмена.

Относительно недавно установлена антиокси-дантная роль мочевой кислоты. Показано, что ее повышенный уровень в плазме может давать антиокси-дантный эффект, поскольку в утилизации свободных радикалов, помимо других неферментных антиокси-дантов (токоферолов, ретиноидов, аскорбиновой кислоты, хелатов железа и меди, глутадиона, цистеина, протеинов плазмы, селена), участвует и мочевая кислота [1, 2]. В. Ames (1981) предложил гипотезу, согласно которой гиперурикемия, являясь звеном сложного процесса биологической регуляции, выполняет протективную функцию, при этом мочевая кислота выступает как «ловушка» («scavenger») свободных радикалов [3]. Ее физиологическая роль в этом процессе

заключается в антиоксидантных свойствах, способствующих удалению свободных радикалов [2], что в целом защищает клеточную ДНК от повреждения [4—7].

Подтверждением теории о роли гиперурикемии в качестве компенсационного механизма, противодействующего окислительному повреждению у индивидуумов с атеросклеротическим процессом, является более высокий уровень мочевой кислоты, ассоциированный с повышением общей антиок-сидантной активности плазмы [8—10]. Повышение уровня мочевой кислоты сочетается со сдвигами в системе перекисного окисления липидов и анти-оксидантной системы в целом. С этим утверждением хорошо согласуется повышение уровня мочевой кислоты при ряде патологических состояний, сопровождающихся тканевой гипоксией, — анемии, острой и/или хронической тканевой гипоксии, хронической гиперлактатацидемии. Выяснилось что такие окси-дантные стрессы, как физическая нагрузка, гипоксия, свинцовая интоксикация, также сопровождаются повышением уровня мочевой кислоты. У детей с нервно-артритическим диатезом наблюдаются значительные отклонения в метаболизме углеводов, характеризующиеся гиперлактатацидемией, умеренной гиперпируватацидемией и увеличением соотношения лактат/пируват, свидетельствующим о преобладании анаэробного катаболизма [11].

В последнее время появились публикации, описывающие тормозящую роль мочевой кислоты в отношении апоптоза, инициируемого действием супероксидазных анионов в рамках окислительного стресса [12]. Здесь мочевая кислота выступает в роли ингибитора синтеза свободных радикалов [13] и участника их утилизации [14, 15]. Как показали исследования, инфузия мочевой кислоты людям повышает антиоксидантную активность сыворотки и улучшает функцию эндотелия [16].

Итак, свободнорадикальное окисление в норме

— необходимое звено метаболизма, обеспечивающее нормальную жизнедеятельность, при патологии — универсальная неспецифическая основа патогенеза различных заболеваний, роль мочевой кислоты в этом процессе — область пристального научного интереса. Существуют многочисленные работы, посвященные изучению эффекта мочевой кислоты, и в том числе при гиперурикемии, в качестве как антиоксиданта, так и активатора свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов. Б. Галунска и соавт. сравнили ее с «двуликим Янусом биохимии: мочевая кислота — оксидант или антиоксидант?» [17]. Особенно важно ответить на вопрос, сфорулированный B. Ames: «До какого момента уровень мочевой кислоты в сыворотке является компенсаторным (по отношению к окислительному стрессу — вставка авторов) и под влиянием чего превращается в патологический

— вопрос открытый» [3].

Не вызывавшая сомнений и ранее, основанная на данных многочисленных клинических и эпидемиологических наблюдений, ассоциация между гиперурике-мией и сердечно-сосудистыми заболеваниями обрела новое звучание в рамках концепции метаболического синдрома. Так, повышение уровня мочевой кислоты ассоциировано с артериальной гипертензией, повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных почечных канальцах, микроальбуминурией, протеи-нурией, поражением почек, ожирением, гипертригли-церидемией, низким содержанием холестерина липо-протеидов высокой плотности, гиперинсулинемией, гиперлептинемией, гипоадипонектинемией, поражением периферических, сонных и коронарных артерий, увеличением концентрации ренина, эндотелина и С-реактивного белка, эндотелиальной дисфункцией и окислительным стрессом [18—20].

После разносторонней оценки феномен гиперпродукции мочевой кислоты как полноценный компонент был добавлен в ряд патологических состояний, входящих в синдром инсулинорезистентности [21—23]. А к концу ХХ века сформировалась аргументированная научная концепция, согласно которой хроническая бессимптомная гиперурикемия, будучи компонентом метаболического синдрома и предшествующая кардиоваскулярным осложнениям ин-сулинорезистентности, выступает фактором атеро-и диабетогенного риска [9, 20, 24, 25] уже с детского и подросткового возраста [9, 26, 27].

Окислительный стресс, реализуемый в эндоте-лиальной дисфункции и дисфункции внутренних органов, может быть общим знаменателем, который связывает вместе и объясняет нарушение всех видов обмена при метаболическом синдроме и может претендовать на роль его инициатора. Роль окислительного стресса в инициации метаболического инсули-норезистентного синдрома открывает перспективу для изучения самых ранних его стадий и соответственно первичной профилактики метаболического синдрома уже с начальных стадий патогенеза.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено поперечное (одномоментное) кли-нико-биохимическое исследование репрезентативной выборки 569 мальчиков в возрасте от 7 до 17 лет в 5 школах различных районов Архангельска. По стадии полового развития все дети были разделены на три подгруппы: 1-я подгруппа (n = 261) — мальчики препубертатного возраста, что соответствовало I стадии по J. Tanner; 2-я подгруппа (n = 186) — II и III стадии полового созревания; 3-я подгруппа (n = 122) — IV и V стадии, согласно J. Tanner. Обследование проводилось после получения письменного информированного согласия родителей.

Малявская С.И. и соает. Роль гиперурикемии в концепции оксидативного стресса при метаболическом синдроме у детей. Новый взгляд...

Исследовали биохимические показатели сыворотки крови: мочевая кислота, глюкоза, липидный спектр — общий холестерин (ОХС), холестерин ли-попротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и три-глицериды (ТГ) с помощью реагентов фирмы «Диа-Сис» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «COBAS-MIRA-S» фирмы «Хоффман-Ла-Рош» (Австрия). Содержание холестерина липо-протеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли расчетным методом по формуле W.T. Friedewald: ХС ЛПНП = ОХС — (ТГ/2,2+ХС ЛПВП).

Для оценки уровня ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП и ТГ использовали единые возрастные критерии Национальной образовательной программы США по холестерину крови (NCEP) у детей и подростков (1991), подтвержденные и дополненные в 2002 г. Советом по атеросклерозу, гипертензии и ожирению в молодом возрасте и Американской кардиологической ассоциацией в руководстве для профессиональных работников здравоохранения «Сердечно-сосудистое здоровье у детей» (CAHOY AHA, 2002). На основании данных критериев диагностировались гиперхо-лестеринемия, гипертриглицеридемия и гипоальфа-холестеринемия. Погранично повышенным считали уровень ОХС в крови более 5,16 ммоль/л, ТГ — более 1,69 ммоль/л, ХС ЛПНП — более 3,35 ммоль/л. Содержание ХС ЛПВП менее 0,9 ммоль/л расценивали как гипоальфахолестеринемию. Высоким считали уровень ОХС в крови более 6,20 ммоль/л, ТГ — более 2,25 ммоль/л, ХС ЛПНП — более 4,12 ммоль/л. Дети, у которых содержание ОХС не превышало 5,16 ммоль/л, содержание ТГ не превышало 1,69 ммоль/л, а уровень, ХС ЛПНП — 3,35 ммоль/л, составили группу с нормолипидемией.

Для оценки уровня мочевой кислоты сыворотки крови использовали критерии Н.У. Титца для уриказ-ного метода. Заключение о гиперурикемии выносилось при уровне мочевой кислоты в сыворотке более 0,32 ммоль/л.

Статистическая обработка полученного материала проводилась с помощью пакетов статистической обработки Statistica V 6.0 Statsoft и SPSS V14.0 Statistica. В статистическую обработку результатов входил анализ нормальности распределения признаков, определение их числовых характеристик (средние величины, ошибки средней), перцентильное ранжирование. Данные представлены в виде средних значений и ошибки среднего. Достоверность различий между изучаемыми выборками по анализируемому показателю оценивали по параметрическим (t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ) и непараметрическим критериям (%2, Фишера). Различия между сравниваемыми показателями считались достоверными при p <0,05 (при уровне значимости 95%). Для определения силы связи между изучаемыми признаками вычисляли коэффициент корреляции Спирмена (rs).

Применяли методы статистического анализа для поперечных исследований, характеризующие наличие взаимосвязи факторов риска — отношение частот (PR) и отношение шансов (OR).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка частоты встречаемости повышенного уровня мочевой кислоты в сыворотке крови с использованием критериев для уриказного метода по Н.У. Титцу выявила высокую частоту гиперурикемии: доля мальчиков с аномальными значениями мочевой кислоты составила 33,57±1,98%. Наибольшая частота гиперурикемии — 37,19±2,03% (p<0,05) отмечалась в поздний пубертатный период. У девочек Архангельска частота встречаемости гиперурикемии составила 28,39±1,94%. В целом повышенный уровень мочевой кислоты наблюдался у 27,98±1,35% детей, что свидетельствует о высокой частоте гиперурикемии в детской популяции Архангельска. Нарушения липидно-го спектра крови выявлены у 35,67±2,01%, при этом у 15,99±1,54% детей обнаружены комбинированные гиперлипидемии.

Анализ частоты встречаемости гиперлипидемии в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке показал значительное преобладание доли мальчиков с пограничной и высокой гиперлипидемией в группе с гиперурикемией (ОХС более 5,16 ммоль/л

— у 46,3%; более 6,20 ммоль/л — у 22,7%; ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л — у 53,3%, более 4,12 ммоль/л

— у 31,9%; ТГ более 1,69 ммоль/л — у 18,8%) по сравнению с детьми с нормальным уровнем мочевой кислоты (p <0,05 по всем показателям). В целом гипер-липидемия достоверно чаще встречалась у мальчиков с гиперурикемией (40,2% против 31,5%; p<0,05). Нами выявлена важная закономерность: в группе с гиперурикемией количество школьников с уровнем ТГ более 1,69 ммоль/л увеличивалось в пубертатный период с 12,4 до 30,4% и уменьшалось на завершающих стадиях полового созревания до 11,8% (p <0,05), тогда как в группе с нормоурикемией данные различия не были достоверны.

У мальчиков с гиперурикемией средние показатели наиболее атерогенных липидных фракций (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП) были достоверно выше, чем при нормальном сывороточном уровне мочевой кислоты, а показатели антиатерогенного ХС ЛПВП — соответственно ниже (см. таблицу).

В группе лиц с повышенным уровнем мочевой кислоты гипертриглицеридемия встречалась в 2,9 раза чаще, чем у детей с ее нормальным уровнем: отношение частот и шансов сочетания гиперурикемии и гипертриглицеридемии — 2,90 и 3,34 (%2=20,48; p<0,001). Расчет данных показателей для частоты пограничной и высокой гиперхолестеринемии (PR=1,61; OR=2,13 при Х2=18,15; p<0,001 и PR=1,48;

Таблица. Средние показатели липидного спектра крови

Уровень мочевой кислоты в сыворотке ОХС ТГ ЛПВП ЛПНП

Повышенный 5,26+0,10* 1,30+0,04** 0,89+0,03** 3,77+0,10**

Нормальный 4,88+0,09* 1,18+0,04** 0,92+0,03** 3,31+0,09**

Примечание. * — p<0,01; ** — p<0,05.

ОЯ=1,63 при %2=5,03; p<0,05) и частоты пограничной и высокой гиперлипидемии в целом (РЯ=1,30; ОЯ=1,91 при х2=13,41; p<0,001 и РЯ=1,28; ОЯ=1,46 при %2=4,56; p <0,05, соответственно) также подтверждает связь между повышенным содержанием мочевой кислоты в сыворотке и увеличением уровня ОХС, а также более высокую частоту развития дислипиде-мии у детей с гиперурикемией.

Наоборот, школьники с высокой и погранично высокой гиперлипидемией имели одинаково высокую частоту встречаемости гиперурикемии, значительно превышавшую таковую у лиц с рекомендованными NCEP нормальными показателями липидного спектра (43 и 36,2% против 20,4%; p <0,005 и p <0,01 соответственно). На всех стадиях полового развития в подгруппах с высокой и пограничной гиперлипиде-мией доля лиц с гиперурикемией одинаково высока и достоверно отличается от подгруппы, где показатели липидов не превышают допустимые значения (см. рисунок). Выявлена корреляция содержания мочевой кислоты в сыворотке с гипертриглицериде-мией, высоким уровнем ОХС, ХС ЛПНП и дислипи-демией в целом (г=0,88; 0,55; 0,66 и 0,74; p <0,05).

Рисунок. Частота встречаемости гиперурикемии у мальчиков с высокой (ВГЛП), пограничной гиперлипидемией (ПГЛП) и нормальными (N) показателями липидов на разных стадиях полового созревания.

Примечание. * — p<0,05 (при сравнении групп с высокой гиперлипидемией и нормальными показателями липидов на IV—V стадии полового созревания); ** — p <0,01 (при сравнении групп с пограничной гиперлипидемией и нормальными показателями липидов на I и II—III стадии полового созревания); л — p <0,005 (при сравнении групп с высокой гиперлипидемией и нормальными показателями липидов на II—III стадии полового созревания), лл — p <0,001 (при сравнении групп с высокой ги-перлипидемией и нормальными показателями липидов на I стадии полового созревания).

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что хроническое бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты у детей сопровождается повышением уровня атерогенных фракций липидного спектра, что не исключает возможности выполнения мочевой кислотой роли интегрирующего регулятор-ного механизма или индикаторного феномена в аномальном метаболизме липопротеидов. На основании данных многочисленных эпидемиологических и проспективных исследований показано, что мочевая кислота — независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6, 8—10, 20, 28].

Эта связь может быть объяснена участием мочевой кислоты в свободнорадикальном окислении как фундаментальном биологическом явлении, обеспечивающем основные процессы жизнедеятельности - нормальную функцию ферментов дыхательной цепи, физико-химические свойства биологических мембран, антибиотическое действие путем окисления чужеродных соединений; обмен веществ, синтез гормонов, апоптоз, синтез интерлейкинов, накопление и превращение энергии; влияние на иммунитет, передачу генетической информации и информационные взаимодействия. Согласно классическим представлениям, биохимические процессы, ассоциированные со свободнорадикальным окислением, протекающие на клеточном уровне, имеют существенное значение в патогенезе заболеваний. Окисление становится мощным повреждающим фактором только при избыточном образовании свободных радикалов и/или при нарушении антиоксидантной защиты. Причиной возникновения оксидативного стресса (связанного с накоплением активных повреждающих агентов — свободных радикалов) является увеличение их продукции и/или снижение эффективности антиоксидантных систем организма [29]. Разнообразные по природе патологические факторы, сопровождаясь нарушением баланса в системе перекисного окисления липидов — антиоксидантной защиты, приводят к развитию окислительного стресса или нарушению прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу прооксидантных факторов, которые могут вызвать повреждения [29] и инициируют развитие заболеваний.

Процесс свободнорадикального окисления и эффективность системы антиоксидантной защиты являются одним из регуляторных механизмов метаболизма, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность, однако при патологии — служат основой патогенеза

%

70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0

58,33*  ВГЛП  ПГЛП  N

40,0 0 31,51*

-| ^Н 40,00

22,07** '

II-III

Стадии по J. Tanner

Малявская С.И. и соавт. Роль гиперурикемии в концепции оксидативного стресса при метаболическом синдроме у детей. Новый взгляд...

заболеваний. Необходимо подчеркнуть двоякую роль мочевой кислоты — она и продуцирует свободные радикалы, и участвует в их утилизации. Образование свободных радикалов происходит на стадии превращения гипоксантина в ксантин и мочевую кислоту, поскольку ксантиноксидаза является их мощным продуцентом. Кроме того, свободные радикалы появляются при последовательном присоединении электронов к кислороду во время свободнорадикального перекисного окисления липидов. Этот процесс, активизированный при гиперурикемии, стимулирует перекисное окисление липидов, ответственное за утолщение комплекса интима—медиа сонных артерий [7, 19].

Мочевая кислота как составной элемент антиок-сидантной системы выступает в роли ингибитора синтеза свободных радикалов и участника их утилизации [2, 5, 12]. Принципиально важно, что оксидативный стресс служит мощнейшим фактором, приводящим к эндотелиальной дисфункции и инициирующим, в свою очередь, ряд патологических процессов — нарушение клеточных мембран, изменение взаимодействия рецепторов клеточных мембран и их реакцию на гормоны (резистентность к гормональному сигна-лингу), патологический (усиленный или незавершенный) апоптоз. Патофизиологическим результатом окислительного стресса является повреждение сосудистой микроциркуляции, генерализованная дисфункция эндотелия, замедление трансэндотелиаль-ного транспорта инсулина и формирование синдрома инсулинорезистентности. В целом, гиперактивация свободнорадикальных процессов и оксидативный стресс нарушают тесное взаимодействие между энергетическим обменом, гормональным статусом и ре-цепторной системой клетки, ведут к биохимическим повреждениям клеточной мембраны (с последующим угнетением иммунитета), дискоординации в работе органов и систем, а следовательно, к возникновению преморбидных состояний [29, 30].

Инициировать цепные радикальные реакции в мембранах с повреждением эндотелиальных клеток способны и продукты перекисного окисления липи-дов [6], и разные формы мочевой кислоты (внутриклеточные и внутрисосудистые воздействия). Так, если острое повышение уровня мочевой кислоты оказывает антиоксидантное действие и благоприятно влияет на функцию эндотелия, инфузия мочевой кислоты людям повышает антиоксидантную активность сыворотки и улучшает функцию эндотелия [16], то хроническая гиперурикемия, напротив, способствует развитию окислительного стресса и эндотелиаль-ной дисфункции [31, 32]. Другие потенциальные механизмы, с помощью которых гиперурикемия и/или повышенная активность ксантиноксидазы могут способствовать сосудистому повреждению, включают адгезию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышеч-

ных клеток сосудов и стимуляцию воспалительного ответа [19, 33].

Таким образом, гиперурикемия реализует свое патологическое влияние на сосуды различными путями [23]. Последнее очень важно, поскольку повышенный уровень мочевой кислоты может действовать как индуктор окислительного стресса, реализующегося на эндотелии, сам по себе или путем изменения чувствительности к инсулину, что в свою очередь влияет на изменение реакции клеток по отношению к эффектам биологических систем. Показано, что не только кристаллы моноурата натрия, но и растворимая мочевая кислота при бессимптомной гиперурикемии может приводить к увеличению уровня воспалительных медиаторов и индуцировать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток in vitro [19]. Не исключено, что первичным дефектом, лежащим в основе инсулинорезистентности, могут являться эндотелиопатия и дисфункция эндотелия [34], в том числе и как следствие гипоксии. Кроме того, при гипоксии угнетается прямой синтез пуринов из нуклеиновых кислот и активируется синтез пуринов de novo через пентозофосфатный цикл окисления глюкозы. Этот процесс и его последствия позволяют реально обсуждать общность оксидатив-ного стресса и нарушений углеводного, жирового и пуринового обмена. Сопровождающее тканевую гипоксию повышение уровня мочевой кислоты отражает дисбаланс между аэробным и анаэробным клеточным метаболизмом [35] и свидетельствует об ухудшении окислительного метаболизма [1].

Пуриновые основания как производные нуклео-тидов являются посредниками большинства биохимических процессов. Оксидативный стресс может служить общим молекулярным знаменателем, связывающим гиперурикемию, дислипидемию через нарушение эндотелиальной функции, которая может являться первичным дефектом, лежащим в основе развития инсулинорезистентности. Не менее важно, что гиперурикемия и нарушение пуринового обмена в целом отражаются на структурно-функциональных нарушениях тканевого гомеостаза мембран и сопровождаются множественными метаболическими аномалиями, которые ведут к индукции окислительного стресса.

Одними из актуальных вопросов современной клинической педиатрии являются уточнение патофизиологических механизмов метаболического синдрома и выяснение роли гиперурикемии как его компонента с самых ранних этапов формирования. Полученные данные могут способствовать критическому пересмотру многих представлений о причинах, механизмах развития метаболического синдрома, что приведет к увеличению возможностей и появлению новых методов профилактики, ранней диагностики и лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Leyva F., Anker S., Swan J.W. et al. Serum uric acid as an index of impaired oxidative metabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 5: 858—865.

2. Staub M. Uric acid as a scavenger in oxidative stress. Orv Hetil 1999; 140: 6: 275—279.

3. Ames B.N., Cathcart R., Schwiers E., Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant — and radical—caused aging and cancer: a hypothesis. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 6858—6862.

4. Tomita М., Mizuno S., Yamanaka H. et al. Does hyperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of Japanese male workers. J Epidemiol 2000; 10: 6: 403—409.

5. Agudelo C.A., Wise C.M. Gout: diagnosis, pathogenesis, and clinical manifestations. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 3: 234—239.

6. Niskanen L.K., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all—cause mortality in middle—aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004; 164: 1546.

7. Mazzali M, Kanellis J., Han L. Et al. Hyperuricemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure—independent mechanism. Am J Physiol 2002; 282: F991—F997.

8. Fang J., Alderman M. Serum uric acid and cardiovascular mortality: The NHANES I epidemiologic follow—up study, 1971—1992. National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000; 238: 2404—2410.

9. Freedman D.S, Wllamson D.F., Gunter E.W., Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. The NHANES 1 Epidemiologic Follow—up Study. Am J Epidemiol 1995; 141: 7: 637—644.

10. Brand F.N., McGee D.L., Kannel W.B. et al. Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Epidemiol 1985; 121: 11.

11. Астахова Л.Н Тухватулина P.P. Гиперурикемические состояния у детей. Полноорганная мембранная потология у детей. М., 1991; 14—27.

12. Nieto F.J., Iribarren С., Gross M.D., Comstock G.W. Uric acid and serum antioxidant capacity: а reaction to atherosclerosis. Atherosclerosis 2000; 148: 1: 131—139.

13. Pesi R., Micheli V, Jacomelli G., Peruzzi L. et al. Cytosolic 5'-nucleotidase hyperactivity in erythrocytes of Lesch-Nyhan syndrome patients. Neuroreport 2000; 11: 9: 1827—1831.

14. Jones D.C., Gunasekar P.G., Borowitz J.L., Isom G.E. Dopa-mine-induced apoptosis is mediated by oxidative stress and Is enhanced by cyanide in differentiated PC12 cells. J Neuro-chem 2000; 74: 6: 2296—2304.

15. Moreno-Manzano V, Ishikawa Y., Lucio-Caz,ana J., Kita-mura M. Selective involvement of superoxide anion, but not downstream compounds hydrogen peroxide and peroxyni-trite, in tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis of rat mesangial cells. J Biol Chem 2000; 275: 12684—12691.

16. Waring W.S., McKnight J.A., Webb D.J, Maxwell S.R. Uric acid restores endothelial function in patients with type 1 diabetes and regular smokers. Diabetes 2006; 55: 3127—3132.

17. Галунска Б., Паскалев Д., Янкова Т., Чанкова П. Двуликий Янус биохимии: мочевая кислота — оксидант или анти-оксидант? Нефрология 2004; 4: 32—35.

18. Takahashi S., Moriwaki Y., TsutsumiZ. et al. Increased visceral fat accomulation further aggravates the risk of insulin resistance in gout. Metabolism 2001; 50: 4: 393—398.

19. Rao G.N., Corson M.A., Berk B.C. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet— derived growth factor A—chain expression. J Biol Chem 1991; 266: 8604—8608.

20. Saag K.G., Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006; 8: Suppl 1: S2.

21. KutzingM.K., Firestein B.L. Altered uric acid levels and disease states. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 1—7.

22. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595—1607.

23. Baker J.F., Krishnan E, Chen L., Schumacher H.R.. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? Am J Med 2005; 118: 816—826.

24. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Елисеев М.С. и др. Кардиовас-кулярный риск у больных подагрой. Ожирение и метаболизм 2006; 3: 8: 40—44.

25. Мадянов И.В., Балаболкин М.И., Григорьев А.А. Гипер-урикемия как составляющая метаболического синдрома. Пробл эндокринол 1997; 6: 30—32.

26. Малявская С.И., Дворяшина И.В., Терновская В.А. Метаболический инсулинрезистентный синдром: диагностика, клиническое значение, педиатрические аспекты. Архангельск 2004; 223.

27. Лебедев А.В., Малявская С.И., Терновская В.А. Нарушения липидного спектра крови в детском и подростковом возрасте. Архангельск 2006; 76.

28. Dessein P.H., Stanwix A.E., Shipton E.A. et al. Dislipidemia and insulin resistance in gout: sufficiently common to be considered in the evaluation and management of every patient. III. African League Against Rheumatism (AFLAR) Conference. Cape Town, South Africa, September 1999. Cape Town: Ukenza 1999; 82.

29. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой и И.Б. Ушакова. М 2004; 585.

30. Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. М: Медпрактика-М 2011; 287.

31. Santos C.X., Anjos E.I., Augusto O. Uric acid oxidation by per-oxynitrite: multiple reactions, free radical formation, and amplification of lipid oxidation. Arch Biochem Biophys 1999; 372: 285—294.

32. Sautin Y.Y., Nakagawa T., Zharikov S., Johnson R.J. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase—mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293: 584—596.

33. Hooper D.C., Scott G.S., ZborekA. et al. Uric acid, a peroxyni-trite scavenger, inhibits CNS inflammation, blood-CNS barrier permeability changes, and tissue damage in a mouse model of multiple sclerosis. FASEB J 2000; 14: 5: 691—698.

34. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? Рус мед журн 2010; 2: 88—93.

35. Bonora E., Targher G, Zenere M.B. et al. Characteristic features of gouty patients. Nippon Rinsho 1996; 12: 3248—3255.

Поступила 25.06.12