СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТА-ХЛОРБЕНЗГИДРИЛМОЧЕВИНЫ(ГАЛОДИФА) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАГНИТНЫХ НАНОЧАСТИЦ, МОДИФИЦИРОВАННЫХ СУЛЬФОГРУППАМИ
METHOD OF OBTAINING META-CHLOROBENZHYDRYLUREA(HALODIF) WITH APPLICATION OF MAGNETIC NANOPARTICLES, MODIFIED WITH SULPHOGROUPS

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения мета-хлорбензгидрилмочевины, относящейся к лекарственным препаратам противосудорожного действия.
2
2
Известны реакции взаимодействия первичных аминов формулы RNH (R=Alk, Аr) с цианатами щелочных металлов с образованием замещенных мочевин формулы RNH-CO-NH (Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968. - 944 с., Т.П. Вишнякова, И.А. Голубева, Е.В. Глебова // Успехи химии. - 1985. - №3. - С. 429-449).
Наиболее близким к заявленному изобретению является способ получения мета-хлорбензгидрилмочевины (Патент РФ №2092478, МПК С07С 275/24, С07С 273/18, опубл. 28.05.1992), основанный на конденсации производного мета-хлордифенилметана общей формулы:
3
3
2
2
2
2
4
2
где Х=-ОН, -ОСОСН, -OCOCF, -OSOPh, -NH, -NH·HCl, -NHCOH с мочевиной в присутствии минеральной кислоты, выбранной из ряда HSO, НСl, НСlO, при 40-160°С при следующих молярных соотношениях реагентов: производное м-хлордифенилметана:мочевина:минеральная кислота 1:(1.1-8.0):(0.01-1.5).
Основными недостатками способа по прототипу являются: высокая температура процесса; низкий выход основного продукта; использование коррозионно-опасных концентрированных минеральных кислот; отсутствие возможности регенерации использованных минеральных кислот; длительность процесса; сложность аппаратурного оформления процесса.
Задачей изобретения является получение сульфированных наночастиц, модифицированных мета-хлорбензгидриламином (МХБА-НМ) с последующей реакцией конденсации с цианатами щелочных металлов.
2
3
3
Поставленная техническая задача достигается тем, что реакцию проводят между мета-хлорбензгидриламином, закрепленным на магнитных наночастицах (FeO@SOH), с цианатами щелочных металлов при комнатной температуре в водно-спиртовой среде в течение 1 часа.
2
3
3
Частицы FeO@SOH были получены путем обработки магнитоуправляемых наночастиц оксида железа хлорсульфоновой кислотой при комнатной температуре. Реакция проводилась в растворителе, так как это дает возможность проводить ультразвуковое диспергирование наночастиц, что увеличивает их гомогенность и позволяет избежать появления в реакционной среде конгломератов частиц, снижающих их активную поверхность. Кроме того, достигается более равномерное распределение хлорсульфоновой кислоты в реакционной массе.
Использование сульфированных магнитных наночастиц позволяет легко выводить кислоту из сферы реакции и повторно их использовать в синтезе мета-хлорбензгидрилмочевины; проводить синтез при комнатной температуре в течение непродолжительного времени. Кроме того, данный подход позволяет использовать технический мета-хлорбензгидриламин без предварительной очистки, так как образующийся МХБА-НМ легко отделяется от примесей, содержащихся в мета-хлорбензгидриламине, путем магнитной сепарации.
Частицы на основе железа были получены методом электроискровой эрозии стальных гранул в воде.
2
3
Фазовый состав исходных образцов FeO изучен методом рентгено-фазового анализа (РФА) с использованием дифрактометра Shimadzu XRD-6000 с CuKα-излучением. Из полученных дифрактограмм, кроме фазового состава, определены размеры областей когерентного рассеяния (ОКР) и внутренние упругие напряжения (Δd/d). Дополнительные сведения о фазовом составе образцов их морфологии, распределению частиц по размерам получали методом просвечивающей электронной микроскопии (микроскоп ЭМ-125). Удельные поверхности образцов (Sy) определены методом тепловой десорбции азота с использованием анализатора удельной поверхности Sorbi-3M.
Состав и свойства частиц приведены в таблице.
Морфология образцов: наблюдаются в различных пропорциях первичные сферические частицы α-Fe с распределением размеров от 10 до 140 нм.
2
3
Пример 1. Получение сульфированных магнитных наночастиц FeO.
2
3
2
3
-1
-1
2 г магнитных наночастиц FeO в 20 мл дихлорэтана подвергают ультразвуковому воздействию в течение 2-3 мин, а затем загружают в двухгорлую колбу, снабженную капельной воронкой, обратным холодильником и поглотительной системой для улавливания образующихся во время реакции паров HCl, куда медленно прикапывают раствор 4 ммоль хлорсульфоновой кислоты в 2 мл дихлорэтана в течение 10 мин при перемешивании. После добавления хлорсульфоновой кислоты капельную воронку промывают 2 мл дихлорэтана. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем наночастицы удаляют из реакционной массы магнитом, промывают 3 раза по 5 мл дихлорэтана и сушат в эксикаторе. Получают 2.4 г магнитных сульфированных наночастиц. Количество сульфогрупп, привитых на поверхности нано-FeO, определялось методом кислотно-основного титрования и составило 3.7-3.8 ммоль/г. ИК-спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО): 1180-1200, 1070-1100 см (O=S=O) и 650 (S-О) см.
Пример 2. Получение мета-хлорбензгидрилмочевины.
2
3
3
В одногорлую колбу загружают 1 г магнитных сульфированных наночастиц (FeO@SOH) (количество сульфогрупп составляет 3.7 ммоль/г), 10 мл этилацетата и 1.2 ммоль мета-хлорбензгидриламина, растворенного в 5 мл этилацетата. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Контроль за ходом солеобразования ведут методом ТСХ (бензол:этанол=9:1) по исчезновению исходного мета-хлорбензгидриламина. Затем модифицированные наночастицы МХБА-НМ удаляют из реакционной массы магнитом, промывают 3 раза по 5 мл этилацетата и сушат в эксикаторе.
В колбу, снабженную обратным холодильником, загружают модифицированные наночастицы МХБА-НМ, 10 мл этанола и приливают раствор 1.3 ммоль цианата натрия в 2 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, контролируя образование мета-хлорбензгидрилмочевины методом ТСХ (бензол:этанол=9:1). После завершения процесса наночастицы отделяют от реакционной массы магнитной сепарацией, к остатку добавляют 10 мл воды и отфильтровывают образовавшийся осадок мета-хлорбензгидрилмочевины, который промывают водой на фильтре и сушат. Технический продукт растворяют в 10 мл этилацетата при нагревании, раствор охлаждают и осаждают очищенный продукт 10 мл гексана. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 3 мл гексана. Выход мета-хлорбензгидрилмочевины составил 0.28 г (92%).
пл.
6
2
6
2
1
13
-1
Т=137-138°C. Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d), δ, м.д.: 5.6 с (2Н, NH), 5.9 д (1H, СН), 7.0 д (1Н, NH), 7.3 м (6Н, Ar). С ЯМР (300 MHz, DMSO-d), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56. ИК (KBr), v/cm: 3440 (NH); 3340 (NH); 1650 (С=O). ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания мета-хлорбензгидрилмочевины 7.23 мин.
3
Отработанные сульфонатные наночастицы с группами -SONa обрабатывают 1 ммоль хлорсульфоновой кислоты в 10 мл дихлорэтана при перемешивании и выделяют (см. Пример 1), повторно используя в синтезе галодифа описанным методом.
Использование данного способа позволяет проводить процессы при комнатной температуре с высоким выходом мета-хлорбензгидрилмочевины.