ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НИКОТИНА
NICOTINE PHARMACEUTICAL FORM

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к никотиновой пленочной лекарственной форме никотина для введения никотина человеку и к способу получения такой композиции.
Уровень техники изобретения
Хорошо известный терапевтический подход для помощи при отказе от курения заключается в предоставлении курильщику никотина из источников, отличных от сигарет. Например, существует целый ряд коммерчески доступных никотинзамещающих продуктов, доставляющих никотин в общую систему кровообращения путем абсорбции через слизистые оболочки или через кожу. К ним относятся, например, никотинсодержащие жевательные резинки и пастилки для рассасывания, а также трансдермальные пластыри.
И никотиновая пастилка для рассасывания, и никотиновая жевательная резинка содержат в своем составе битартрат никотина или резинат никотина. При разжевывании резинки или рассасывании пастилки для рассасывания соль никотина высвобождается из резинки или пастилки для рассасывания и всасывается через слизистую выстилку ротовой полости. Однако некоторое количество никотина будет также проглатываться со слюной, что будет уменьшать количество никотина, поступающего в общую систему кровообращения напрямую, без прохождения через желудочную систему. Другим недостатком пастилки для рассасывания или жевательной резинки является то, что требуемое для высвобождения всей дозы разжевывание или рассасывание должно производиться в течение некоторого времени, что в некоторых обстоятельствах может оказаться неудобным или социально неприемлемым. Существуют и другие очевидные недостатки данных форм введения, например вкус, который не всегда воспринимается как приятный, мусор, образующийся в результате разжевывания жевательной резинки, а также предполагаемая возможность, что смола жевательной резинки может привести к раку ротовой полости или горла.
При использовании вышеупомянутых средств доставки никотина абсорбция происходит достаточно медленно и обеспечивает пациенту низкий стабильный уровень никотина в крови, без раннего быстрого скачка концентрации никотина, который происходит вследствие прямой артериальной доставки никотина к мозгу при курении сигареты. Фактически, целью данных методов лечения является устранение непосредственных приятных эффектов, связанных с курением, и одновременно, смягчение синдрома отмены никотина до тех пор, пока полный отказ от никотина не станет физически и психологически возможным для пациента. Однако, полное отсутствие испытываемого пациентом «быстрого чувства кайфа» может отчасти объяснять достаточно низкие показатели эффективности данных традиционных методов лечения, как обсуждается, например, Bannon et al в патенте US 5298257.
Никотин, или 3-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин, представляет собой гигроскопичный, водорастворимый маслянистый жидкий алкалоид, содержащий два основных азотсодержащих кольца, пирролидиновое кольцо и пиридиновое кольцо.
3-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин
Пирролидиновый азот является более сильным основанием, чем пиридиновый азот, и, таким образом, никотин может представлять собой дипротонированное, монопротонированное или свободное основание (т.е. непротонированное).
Хорошо известно, что никотин в форме свободного основания присутствует в дыме сигареты, что служит причиной более быстрого чувства кайфа. Однако в форме свободного основания никотин испаряется даже при такой низкой температуре как комнатная температура. Кроме того, в форме свободного основания, он также легко разлагается под действием кислорода и света.
Никотин в форме свободного основания также очень агрессивен в отношении своей окружающей среды и мигрирует через большинство известных веществ. Кроме того, никотин в форме свободного основания, являясь очень гигроскопичным, очень чувствителен к влажности. Наконец, под влиянием кислорода или воздуха никотин в форме свободного основания становится коричневым. Эти проблемы, связанные со стабильностью и миграцией, свойственные молекуле никотина в форме свободного основания, описаны в патенте US 6790496, в котором предлагается решение данной проблемы, основанное на упаковке никотинсодержащих продуктов в специальные упаковочные материалы.

Насколько известно авторам изобретения, на данный момент единственными не содержащими табака коммерчески доступными продуктами, приносящими быстрое чувство кайфа, похожее на получаемое при курении сигареты, являются аэрозольные устройства типа, продаваемого под товарным знаком NICORETTE QuickMist. Однако использование никотинового спрея не лишено недостатков. Например, потребители никотинового спрея сообщали о таких неудобствах, как покалывание в губах, икота и неприятный вкус аэрозольного продукта. Другими недостатками являются, например, неизбежный риск потери в окружающий воздух при использовании спрея и необходимость использования в баллонах для спрея герметизирующих материалов, наносящих ущерб окружающей среде.
Из сказанного выше представляется, что по-прежнему существует потребность в продукте для отказа от курения, который одновременно способен высвобождать никотин в форме свободного основания способом, более или менее похожим на сигареты, и все же устойчив к испарению и разложению никотина.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание продукта для доставки никотина, который по существу решает указанные выше проблемы продуктов доставки никотина известного уровня техники.
Одной из важных задач настоящего изобретения является создание никотиновой лекарственной формы, способной сохранять содержание никотина во время хранения, и, в то же время, способной доставлять никотин в форме свободного основания при назначении человеку.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом предлагается никотинсодержащая мукоадгезивная пленка, полученная путем:
- приготовления водного раствора со значением рН от 9,5 до 13, причем указанный раствор содержит
(i) соль никотина,
(ii) щелочной рН-регулирующий агент, и
(iii) пленкообразующий агент, содержащий альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, при этом пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2;
- нанесения раствора на твердую поверхность; и
- высушивание раствора на указанной поверхности.
В соответствии с другим аспектом предлагается способ изготовления никотинсодержащей мукоадгезивной пленки, включающий в себя:
- приготовление водного раствора со значением рН от 9,5 до 13, причем указанный раствор содержит
(i) соль никотина,
(ii) щелочной рН-регулирующий агент, и
(iii) пленкообразующий агент, содержащий альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, при этом пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2;
- нанесение раствора на твердую поверхность; и
- высушивание раствора на указанной поверхности.
Пленка изобретения пригодна для буккальной чресслизистой доставки никотина.
Некоторыми преимуществами способов и лекарственных форм настоящего изобретения являются:
- возможность отказа от использования буферных систем рН в лекарственной форме изобретения;
- высокое системное поступление свободного основания никотина через слизистую оболочку ротовой полости;
- сухая лекарственная форма содержит очень малое количество никотина в форме свободного основания, способного вступать в реакции под действием воздуха и света, что позволяет продукту оставаться стабильным с течением времени;
и
- никотин включается в лекарственную форму в виде водорастворимой соли, и, в связи с этим, легко и равномерно распределяется в растворе, тем самым обеспечивая равномерное распределение никотина в лекарственной форме.
Никотиновая пленка настоящего изобретения является однослойной пленкой, пригодной для самостоятельного применения.
Краткое описание чертежа
На фиг. 1 представлен график, показывающий концентрацию никотина (среднее значение +/- SEM) в нг/мл в образцах крови, отобранных у 5 здоровых пациентов в течение 2-х часового периода после введения единицы дозирования пленки в соответствии с изобретением, содержащей 2 мг никотина (в виде соли никотина).
Подробное описание изобретения
Никотиновую пленку настоящего изобретения получали с помощью:
- приготовления водного раствора со значением рН от 9,5 до 13, причем указанный раствор содержит
(i) соль никотина,
(ii) щелочной рН-регулирующий агент, и
(iii) пленкообразующий агент, содержащий альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, при этом пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2;
- нанесения раствора на твердую поверхность; и
- высушивание раствора на указанной поверхности.
Соль никотина может быть любой фармацевтически приемлемой солью никотина. Никотин может образовывать соли со многими металлами и кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтически приемлемых кислых солей никотина представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислые соли, т.е. соли содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, йодгидрат, нитрат, сульфат или бисульфат, сукцинат, малеат, фумарат, битартрат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорат и памоат. Особенно предпочтительными солями являются тартрат и битартрат.
Предпочтительно, чтобы щелочной рН-регулирующий агент был сильным основанием, таким как LiOH, NaOH или KOH. В одном варианте осуществления изобретения, щелочным рН-регулирующим агентом является NaOH.
Никотиновая лекарственная форма изобретения может дополнительно содержать любые подходящие вспомогательные вещества, такие как один и несколько наполнителей или пластификаторов. Примером наполнителя является микрокристаллическая целлюлоза. Пластификатор, когда он присутствует, может быть выбран, например, из полиэтиленгликолей, глицерина и сорбитола.
Необязательно никотиновая лекарственная форма изобретения может также содержать любую физиологически (например, нетоксичную в используемом количестве) и/или фармакологически приемлемую добавку, такую как одна или более вкусовая добавка (подавители вкуса) и/или красители. Примерами вкусовых добавок являются сорбитол, мята перечная, апельсиновая вкусовая добавка, лимонная вкусовая добавка, вишневая вкусовая добавка и клюквенный экстракт. Примерами красителей являются диоксид титана и зеленый или красный пищевой краситель.
Пленкообразующий агент настоящего изобретения представляет собой альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, причем пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2. Такой пленкообразующий агент описан в патентной заявке PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346), описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Таким образом, никотиновая лекарственная форма изобретения представляет собой водорастворимую пленку, такую как мукоадгезивная пленка, которая при нанесении на слизистую оболочку ротовой полости приклеивается там и растворяется, позволяя активным ингредиентам, содержащимся в пленке, проникать через мембрану слизистой оболочки и входить в кровоток. Такая мукоадгезивная пленка в общих чертах описана в PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346).
В некоторых вариантах осуществления никотиновой пленочной лекарственной формы сорбитол и/или глицерин используются в качестве пластификаторов. Подходящее количество пластификатора составляет, например, от 10 до 85 г или от 30 до 70 г, например, от 50 до 60 г пластификатора на 100 г пленкообразующего агента, например, альгината.
В некоторых вариантах осуществления никотиновой пленочной лекарственной формы наполнитель (наполнители) присутствуют в количестве 0-20%, например, 5-10% масс. от всей фармацевтической композиции.
Никотиновая лекарственная форма по настоящему изобретению является сухой лекарственной формой и готовится способом, включающим в себя этап высушивания. Под «сухой» подразумевается, что лекарственная форма может иметь влажность, как максимум соответствующую равновесию с окружающей атмосферой, имеющей относительную влажность от 10 до 40%, например, от 20 до 30% при 25°С.
В одном варианте осуществления изобретения щелочной никотинсодержащий пленкообразующий раствор («раствор для литья») получали с помощью:
- приготовления водного раствора соли никотина и щелочного рН-регулирующего агента, дающего щелочное значение рН в водном растворе; и
- смешивания указанного водного раствора с пленкообразующим агентом, содержащим альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, причем пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2, с получением водного раствора, содержащего пленкообразующий агент и соль никотина, причем указанный раствор имеет рН от 9,5 до 13.
В данном варианте осуществления щелочной рН-регулирующий агент может быть добавлен к водному раствору соли никотина в количестве, обеспечивающем рН по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11, по меньшей мере 11,5, по меньшей мере 12, по меньшей мере 12,4, или по меньшей мере 12,5, например, рН в диапазоне от 10 до 13, или от 11 до 13, в частности от 11,5 до 13, например, от 12 до 13, или от 12,4 до 12,8, например, от 12,5 до 12,7.
В частности, щелочной рН-регулирующий агент добавляют к водному раствору соли никотина в таком количестве, что после примешивания щелочного никотинсодержащего раствора (необязательно содержащего также другие ингредиенты, такие как вкусовая добавка, пластификатор, наполнитель и т.д.) с альгинатом, полученный раствор для литья имеет рН по меньшей мере 9,5, по меньшей мере 9,7, по меньшей мере 10, по меньшей мере 10,5, по меньшей мере 10,7, по меньшей мере 11, или по меньшей мере 11,5. Например, значение ρΗϋ может быть от 9,5 до 12,5, или от 9,7 до 12,2, или от 10 до 11,7, таким как от 10,5 до 11,5, например, от 10,7 до 11,5, или от 11 до 11,5, например, от 11,2 до 11,5.
Например, в одном варианте осуществления соль никотина, такую как битартрат никотина, смешивали с водой и, например, подходящим гидроксидом металла, таким как NaOH, в качестве ощелачивающего агента, чтобы получить водный раствор никотина, имеющий значение рН как указано здесь выше, например, в диапазоне от 10 до 13, или от 11 до 13, такое как от 11,5 до 13, например, от 12 до 13, или от 12,4 до 12,8, например, от 12,5 до 12,7. В свете представленного описания и при обращении к приведенным здесь примерам, специалист в данной области сможет определить конкретное значение рь необходимое для получения выбранного значения рН раствора для литья, по меньшей мере равного 9,5.
Необязательные ингредиенты, такие как вкусовая добавка, пластификатор, наполнитель, могут быть добавлены в любой момент, например, после добавления ощелачивающего агента, но, предпочтительно, их следует добавлять до примешивания альгината. Далее, пленкообразующий альгинат смешивают с водным раствором никотина, и смесь затем может быть разлита в подходящие формы для литья или на твердую поверхность для литья и оставлена высыхать.
В одном варианте осуществления способ получения мукоадгезивной никотинсодержащей пленки изобретения включает в себя:
i
ii
(i) приготовление водного раствора соли никотина и щелочного рН-регулирующего агента, причем указанный раствор имеет значение pH, которое выше, чем pH;
ii
(ii) добавление в раствор, полученный в (i), пленкообразующего агента, содержащего альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, причем пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2, с получением водного раствора, содержащего пленкообразующий агент и соль никотина, причем указанный раствор имеет pH от 9,5 до 13;
(iii) нанесение раствора на твердую поверхность; и
(iv) высушивание раствора на указанной поверхности.
В другом варианте осуществления способ получения мукоадгезивной никотинсодержащей пленки изобретения включает в себя:
(i) раздельное приготовление:
(а) водного раствора пленкообразующего агента, содержащего альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, при этом пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85% масс., среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50% масс., среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль, и является таким, что его 10% водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2; и
(b) водного раствора соли никотина;
при этом по меньшей мере один из этих двух растворов (а) и (b) содержит щелочной рН-регулирующий агент;
(ii) смешивание двух растворов для получения никотинсодержащего пленкообразующего раствора, имеющего значение рН от 9,5 до 13;
(iii) нанесение раствора на твердую поверхность; и
(iv) высушивание раствора на указанной поверхности.
В одном варианте осуществления раствор (а) содержит щелочной рН-регулирующий агент.
В одном варианте осуществления раствор (b) содержит щелочной рН-регулирующий агент.
Высушивание предпочтительно продолжается до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет уровня сухости, соответствующего уровню сухости, находящемуся в равновесии с окружающей атмосферой, имеющей относительную влажность от 10 до 40% при 25°С, например от 20 до 30% при 25°С, например, влажность около 8% масс.
Для получения сухой пленки можно следовать способу получения сухой пленки, описанному в общих чертах в WO 2007/073346.
Например, раствор для литья наносится на твердую плоскую поверхность так, чтобы пленка во влажном состоянии имела толщину, например, от 0,1 до 4 мм, такую как от 0,2 до 2 мм, например, от 0,5 до 1,5 мм. Затем влажной пленке дают возможность высохнуть на поверхности, например, при комнатной температуре или в вентилируемой печи или сушильном шкафу при температуре 45-60°С, например, при температуре от 52 до 54°С, в течение периода времени, например, от 20 до 40 мин, или от 20 до 30 мин.
После по меньшей мере частичного высушивания пленки, сухая или полусухая пленка, полученная описанным способом, может быть разделена на единицы дозирования подходящего размера, например, с помощью разрезания или высекания.
В пленку можно впечатать с одной или с обеих сторон слова, графический материал или другие маркировки, например, товарный знак или указание дозировки, используя краску, подходящую для приема внутрь человеком. Например, в 2 мг на единицу дозирования может быть впечатано «2 мг».
Высушенные единицы дозирования могут быть упакованы в подходящие контейнеры, например, повторно герметизируемые контейнеры из водо- и светонепроницаемого материала, подходящего для использования при упаковке продуктов для приема внутрь человеком, например, в металлизированную полиэтиленовую пленку (Alu/PET).
Как показано в описанном ниже испытании на стабильность, никотиновую пленочную лекарственную форму, имеющую длительный срок годности, получают способом настоящего изобретения. Примечательно, что содержание никотина в пленке остается практически неизменным на протяжении почти четырех месяцев, без каких-либо мер предосторожности, предпринятых для предохранения пленки от воздействия как света, так и окружающего воздуха.
При введении в ротовую полость человека лекарственная форма будет растворяться под действием слюны, высвобождая ощелачивающий рН-регулирующий агент и свободное основание никотина. Т.к. свободное основание никотина проникает через слизистую выстилку ротовой полости и попадает в кровоток, может быть достигнуто желаемое чувство кайфа.
Преимущественным признаком никотиновой лекарственной формы настоящего изобретения является то, что она имеет форму мукоадгезивной пленки. При попадании на слизистую оболочку ротовой полости сухая пленка приклеивается там и растворяется в течение заданного периода времени, например, от 1 мин до 10 мин, такого как 1-5 мин или 1-3 мин. При растворении пленки высвобождаются никотиновая соль и ощелачивающий агент. Ощелачивающий агент будет обеспечивать высокое локальное значение рН в жидкой фазе, образованной слюной в месте контакта слизистой оболочки с растворяющейся мукоадгезивной пленкой. В этом растворе с высоким значением рН никотин будет находиться в виде свободного основания, и, таким образом, будет проникать через слизистую оболочку и попадать в кровоток организма. Таким образом, достигается системная парентеральная доставка никотина в форме свободного основания.
Сухая пленочная лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеет толщину от 0,01 до 2 мм, или 0,02 до 1 мм, например, от 0,05 до 0,5 мм, или от 0,06 до 0,4 мм, или от 0,06 до 0,1 мм, например, примерно 0,07 мм.
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления никотинсодержащая пленка изобретения предоставляется в виде единиц дозирования. Такая единица дозирования может быть любой подходящей площадью поверхности, с учетом концентрации соли никотина в пленке и подходящей дозы никотина для введения. Например, может быть выбрана единица дозирования, имеющая площадь поверхности от 1 см до 10 см, например от 2 до 8 см, или от 4 до 7 см, такая как примерно 6 см. Специалист будет иметь представление о том, как адаптировать размер и форму пленочной единицы дозирования в зависимости от таких параметров, как загрузка в пленку соли никотина и требуемая дозировка. Также следует понимать, что единица дозирования пленки может иметь любую необходимую форму, например она может быть прямоугольной, круглой, продолговатой, овальной и т.д.
2
2
2
Подходящая единица дозирования может содержать, например от 0,5 мг до 4 мг никотина в виде соли никотина, например, от 1 до 2 мг никотина, или любое другое подходящее количество. Например, единицей дозирования может быть сегмент сухой пленки, имеющий площадь поверхности 3 см, толщину около 0,2 мм и содержащий около 2 мг никотина. В одном варианте осуществления единицей дозирования является сегмент сухой пленки, имеющий площадь поверхности 6 см, толщину около 0,07 мм и содержащий около 2 мг никотина. В другом варианте осуществления единицей дозирования является сегмент сухой пленки, имеющий площадь поверхности 6 см, толщину около 0,07 мм и содержащий около 1 мг никотина.
Важным преимущественным признаком никотиновой пленки настоящего изобретения является ее возможность обеспечения высокой системной доступности никотина вследствие чресслизистой абсорбции. По сравнению с никотиновыми жевательными резинками, где большая часть никотина проглатывается вместе со слюной, это позволит уменьшить дозировку никотина.
Дальнейшим преимуществом никотиновой пленки изобретения является очень простая, легкая в обращении лекарственная форма, по сравнению, например, со спреем-аэрозолем.
Другим преимуществом никотиновой пленки изобретения является стабильность никотина в пленке при хранении, что может позволить совместную упаковку многих единиц дозирования пленки без необходимости в индивидуальной упаковке каждой единицы дозирования. Так, в одном варианте осуществления предлагается повторно герметизируемая упаковка, содержащая множество единиц дозирования никотинсодержащей пленки по изобретению. Например, такая повторно герметизируемая упаковка может содержать от 5 до 200 единиц дозирования, или от 10 до 100 единиц дозирования, например, от 20 до 50 единиц дозирования, и, в частности, 30 единиц дозирования.
В некоторых вариантах осуществления каждая единица дозирования упаковывается отдельно в воздухо- и водонепроницаемый материал, такой как металлизированная полимерная пленка, например, пленка Alu/PET. Например, каждая единица дозирования может предоставляться в индивидуальной оболочке Alu/PET.
Ниже изобретение будет проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1
Мукоадгезивную никотинсодержащую пленку по изобретению получали, используя ингредиенты, перечисленные в таблице 1.
2
Пленку получали следующим образом: воду смешивали в стакане с тартратом никотина и NaOH до получения прозрачного раствора. Приводили значение рН к диапазону от 11,8 до 12,8. Добавляли диоксид титана, и раствор обрабатывали ультразвуком для получения равномерного распределения диоксида титана в растворе никотина. Далее, к раствору добавляли 1/3 альгината, и раствор перемешивали на мешалке, чтобы получить визуально однородную жидкую фазу. Не прекращая перемешивания, добавляли глицерин, сорбитол и вкусовые добавки. Затем добавляли остаток альгината и продолжали перемешивание до получения однородной густой жидкой фазы. Жидкую смесь затем переносили в стеклянный стакан и снова обрабатывали ультразвуком для удаления любых оставшихся в ней пузырьков воздуха. Далее ¼ жидкой смеси равномерно наносили на стеклянную пластинку слоем толщиной 0,89 мм с помощью ножа для нанесения влажных пленок. Пленку высушивали в сушильном шкафу при температуре от 45 до 60°С в течение 25 мин. Высушенную пленку разрезали на прямоугольные части размером 2×3 см, и образцы никотиновой пленки помещали в чистые пластиковые пакеты.
2
Для определения продолжительности хранения никотина в открытой многодозовой упаковке проводили испытание на стабильность никотина в пленке изобретения. Единицы дозирования, полученные в примере 1, использовали в испытании. В день 0 исследования пластиковый пакет, содержащий образцы сухой пленки, вскрывали и определяли концентрацию никотина в 3 единицах дозирования (т.е. в трех образцах по 6 см) пленочной лекарственной формы. Остальные единицы дозирования, содержащиеся в пластиковом пакете, хранили не закрывая при температуре от 21 до 24°С и относительной влажности 19-32%. Эти единицы дозирования пленки не хранили в темном месте, а просто оставили открытыми на полке в лаборатории. Концентрацию никотина в 3 различных единицах дозирования снова определяли на 7 и 102 дни, соответственно. Результаты представлены в таблице 2 ниже.
Обзор способа и оборудования для анализа
Анализ осуществляли на следующем оборудовании:
Изократический насос для ВЭЖХ: модель Constametric III
Автоматический медицинский шприц: модель Dynamax AI3 (объем пробоотборной петли 50 мкл)
Нагреватель колонки: модель Jones Chromatography 7981 (температура 35°С)
Колонка: Dr Maisch, Reprosil-Pur Basic, C18-AQ 5 мкм, 150×4 мм
УФ детектор: PerSeptive Biosystems UVIS-205 (на длине волны 260 нм)
Скорость потока: 1 мл/мин
Подвижная фаза: 30% ACN, 70% 10 мМ фосфатный буфер с рН 8,5
Разбавитель 15% ACN, 85% 10 мМ фосфатный буфер с рН 8,5
Использовали калибровочную кривую, построенную с использованием дигидрата битартрата никотина в разбавителе. Образцы растворяли в 100 мл разбавителя и фильтровали через 0,4 мкм фильтр.
Пример 2
Мукоадгезивную никотинсодержащую пленку по изобретению получали фактически, как описано в примере 1, используя ингредиенты, перечисленные в таблице 3.
Получали единицы дозирования, содержащие 2 мг никотина каждая. Системную доставку никотина при пероральном введении этих единиц дозирования оценивали на 5 здоровых пациентах.
Перед введением единицы дозирования у пациента отбирали образец крови для определения нулевого уровня. На тот момент пациенты не употребляли никаких никотинсодержащих продуктов в течение по меньшей мере 24 часов.
В нулевой момент времени единицу дозирования пленки изобретения наносили на небо каждого пациента. Образцы крови отбирали у каждого из пациентов через равные промежутки времени в течение 2 часов. Плазму крови отделяли, замораживали с помощью сухого льда и отправляли в GLP-аккредитованную лабораторию на анализ. Способ анализа был разработан в лаборатории и валидирован в соответствии с руководством FDA для отрасли - Валидация биоаналитических методик (CDER, май 2001). Сводная таблица этой валидации представлена в таблице 4.
Образцы плазмы крови человека с добавленным внутренним стандартом экстрагировали с помощью жидкость-жидкостной экстракции. После выпаривания и ресуспендирования в подвижной фазе ВЭЖХ, образцы анализировали с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Положительно заряженные ионы отслеживали в режиме мониторинга множественных реакций (MRM). Количественное определение осуществляли сравнением  площадей пиков.
Результаты определения концентрации никотина (в нг/мл) в образцах плазмы крови проиллюстрированы на фиг. 1. Указанные значения являются средними значениями, рассчитанными для 5 пациентов, принимавших участие в исследовании.
Пример 3
Ингредиенты, использованные в примере, приведены в таблице 5.
i
2
ii
2
Готовили водный раствор битартрата никотина, растворяя 5,1 г битартрата никотина примерно в 160 мл воды, добавляли 2 Μ NaOH до достижения щелочного рН (pH). Добавляли диоксид титана, растворенный в небольшом количестве воды (V, мл). Общий объем водного щелочного раствора доводили до 195 мл с помощью добавления дополнительной воды. К щелочному раствору добавляли сорбитол, глицерин и вкусовые добавки, а вслед за ними - альгинат натрия. Определяли значение рН образца при разведении 1:2 (pH). Затем раствор заливали и высушивали для получения сухой пленки. Сухую пленку нарезали на образцы площадью 6 см, толщиной 0,07 мм и весом 70 мг, образцы растворяли в 10 мл воды и определяли значение рН водного раствора.
Содержания никотина в образцах пленки определяли сразу после высушивания и через 30 дней хранения в Alu/PET пакетах при 25°С и относительной влажности окружающей среды. Результаты показаны в таблице 6.
Из результатов, представленных в таблице 6, неожиданно следует, что никотинсодержащая пленка, полученная при использовании пленкообразующего раствора изобретения, имеет хорошую стабильность при значении рН по меньшей мере 9,5, тогда как если значение рН пленкообразующего раствора ниже примерно 9,5, - стабильность никотина в сухой пленке является недостаточной.