Способ диагностики сахарного диабета MODY2 у беременных
METHOD FOR DIAGNOSTICS OF MODY2 DIABETES MELLITUS AMONG PREGNANT WOMEN

Изобретение относится к медицине, а именно, к эндокринологии и акушерству, может быть использовано для отбора пациенток для проведения молекулярно-генетического исследования (МГИ) с целью подтверждения мутации в гене GCK/MODY2.
«Золотым стандартом» в диагностики моногенных форм сахарного диабета (MODY) является МГИ, так как клинически дифференцировать тип сахарного диабета, манифестирующего во время беременности достаточно сложно и зачастую подтипы MODY ошибочно классифицируют как сахарный диабет 1-го типа и 2-го типа, гестационный сахарный диабет, что влияет на тактику ведения беременных и послеродового наблюдения за пациентками.
Существуют различные калькуляторы для отбора пациентов (https://www.diabetesgenes.org/) для проведение МГИ, однако данные калькуляторы не могут корректно использоваться у беременных.
Одним из важных критериев работы калькулятора является инсулинотерапия. Учитывая, что целевые показатели во время беременности более низкие, и инсулинотерапия назначается при более низких значениях гликемии (натощак более 5,1 ммоль/л, через час после еды более 7,0 ммоль/л), данный критерий не может быть расценен как предиктор MODY у беременных.
МГИ, которое может достоверно выявить наличие моногенных форм сахарного диабета (MODY), не проводится рутинно у всех беременных, в том числе с впервые выявленной гипергликемией, так как метод является дорогостоящим.
Известен способ диагностики сахарного диабета MODY2 во время беременности, предполагающий выявление предикторов сахарного диабета MODY2, которыми являются индекс массы тела (ИМТ) менее 25 кг /м и содержание глюкозы натощак более или равное 5,5 ммоль/л. Предлагаемые критерии имеют чувствительность 68%, специфичность 96%. Для верификации (подтверждения) диагноза сахарного диабета MODY2 беременным с указанными критериями показано проведение МГИ для выявления мутации в гене GCK/MODY2 (Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP. The 0.1% of the population with glucokinase monogenic diabetes can be recognized by clinical characteristics in pregnancy: the Atlantic Diabetes in Pregnancy cohort. Diabetes Care. 2014; 37(5):1230-1236. doi:10.2337/dc 13-2248). Данный способ диагностики сахарного диабета MODY2 во время беременности выбран нами в качестве прототипа.
Однако способ - прототип предложено использовать на любых сроках беременности, что, по нашему мнению, снижает его достоверность, особенно на поздних сроках гестации, когда в условиях максимальной плацентарной нагрузки уменьшается диагностическая ценность предлагаемых критериев. Так, повышение содержания глюкозы в плазме натощак на поздних сроках обусловлено другими формами сахарного диабета.
Мутация в гене GCK/MODY2 клинически проявляется гипергликемией натощак, которая присутствует с рождения, но часто носит бессимптомный характер и зачастую впервые выявляется на ранних сроках беременности. Гипергликемия на поздних сроках гестации требует проведения дифференциальной диагностики с другими формами сахарного диабета.
Нами поставлена задача - разработать простой достоверный способ отбора беременных для проведения МГИ с целью подтверждения мутации в гене GCK/MODY2.
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в упрощении, удешевлении диагностики сахарного диабета MODY2 за счет сокращения количество беременных, направляемых на проведение МГИ, при одновременном обеспечении достоверности диагностики данного вида моногенно диабета за счет использования доступного интегрального критерия для отбора беременных на проведение МГИ, а также за счет осуществления скрининга беременных на ранних сроках гестации.
Предлагаемый калькулятор предполагает расчет одного объективного критерия (вероятность мутации в гене GCK/MODY2), величина которого зависит сразу от двух показателей, причем значения указанных показателей взаимно дополняют друг друга.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Для диагностики сахарного диабета MODY2 у беременной на сроке гестации равном или менее 9,5 недель определяют содержание глюкозы в венозной плазме натощак, рассчитывают индекс массы тела. Затем вычисляют вероятность мутации в гене GCK/MODY2 по формуле:
-5,342×ГВП+0,789×ИМТ+14,22
P=1/(1+e),
где:
Р - вероятность мутации в гене GCK/MODY2;
ГВП - содержание глюкозы венозной плазмы натощак, ммоль/л;
2
ИМТ - индекс массы тела, кг/м;
МГИ для выявления мутации в гене GCK/MODY2 проводят при Р равном или более 0,5.
Способ осуществляется следующим образом.
Первоначальное скрининговое исследование (определение Р - вероятности мутации в гене GCK/MODY2) на сроке гестации равном или менее 9,5 недель может быть проведено у всех беременных, в том числе и у пациенток с впервые выявленной гипергликемией (содержание глюкозы венозной плазме натощак более или равное 5,1 ммоль/л и впервые диагностируется во время беременности).
Определение ГВП натощак проводят только в лаборатории на биохимических анализаторах, либо на анализаторах глюкозы после предварительного голодания в течение не менее 8 часов и не более 14 часов.
2
ИМТ рассчитывают по формуле: m/h, где m - масса беременной в килограммах, h - рост беременной в метрах. Единицы измерения ИМТ: кг/м.
Р - вероятность мутации в гене GCK/MODY2 оценивают по формуле:
-5,342×ГВП+0,789×ИМТ+14,22
Р=1/(1+е),
МГИ для выявления мутации в гене GCK/MODY2 проводят при Р равном или более 0,5.
Для доказательств возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие данные.
Клинический пример 1.
2
Пациентка Б, 26 лет, глюкоза венозной плазмы натощак на сроке гестации 6 недель - 6,6 ммоль/л. ИМТ - 18,7 кг/м. По формуле Р=1, показано проведение МГИ. По данным МГИ подтвержден сахарный диабет MODY2 (мутация в гене GCK).
Клинический пример 2.
2
Пациентка К, 30 лет, срок гестации 8 недель, ИМТ - 27,4 кг/м. ГВП -5,3 ммоль/л. Р=0,00054. Проведено МГИ, сахарный диабет MODY2 исключен.
Клинический пример 3.
2
Пациентка Д, 23 года. На сроке 7 недель беременности ГВП натощак 7,0 ммоль/л, ИМТ 29 кг/м, Р=0,57, по результатам МГИ подтверждена мутация в гене GCK/MODY2, диагностирован сахарный диабет MODY2.
Предлагаемый способ был использован у 58 беременных с впервые выявленной гипергликемией. У 35 женщин Р было менее 0,5, во всех случаях по результатам МГИ мутация в гене GCK не подтвердилась; у 23 женщин Р более или равное 0,5 (из них у одной Р=0,5, у 22 - Р более 0,5) - мутация в гене GCK по результатам МГИ была выявлена, диагноз сахарного диабета MODY2 был подтвержден.
Данный способ позволяет предположить наличие мутации в гене GCK/MODY2 и, следовательно, диагностировать сахарный диабет MODY2 с чувствительностью 91,3% и специфичностью 94,3% при пороговом значении Р≥0,5.