Генетические аспекты агрессивного поведения у больных шизофренией (аналитический обзор)

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

© Коллектив авторов, 2014

УДК 616895-008.444.9-05 Для корреспонденции

Чехонин Владимир Павлович - академик РАН, профессор, руководитель лаборатории иммунохимии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России

Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 695-02-62 Е-таИ: chekhoninnew@yandex.ru

Т.Б. Мустафина, А.В. Леопольд, К.А. Павлов, З.И. Кекелидзе, Е.В. Макушкин, Г.А. Фастовцов, В.П. Чехонин

Генетические аспекты агрессивного поведения у больных шизофренией

Genetic aspects of aggressive behaviour in patients with schizophrenia

T.B. Mustafina, A.V. Leopold, K.A. Pavlov, Z.I. Kekelidze, E.V. Makushkin, G.A. Fastovtsov, V.P. Chekhonin

Presented is a literature review concerning evidence-based investigations in psychiatry and practical implications from their findings. Analysis of available data allows us to draw a conclusion that current methods of molecular biology provide new tools for description and analysis of the association between single nucleotide polymorphism and aggressive behaviour in schizophrenic patients. This can be used in developing complex criteria for the determination of genetic risk in carriers of predisposing genotype of polymorphic markers in order to select the optimal psychocorrective strategy. Key words: genetics, genes, aggression, schizophrenia, single nucleotide polymorphisms

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной

психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва

The Serbsky State Research Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow

В статье представлен обзор литературы по вопросу доказательных исследований в психиатрии и практической ценности получаемых в них результатов. Осуществленный анализ позволяет сделать вывод о том, что современные методы молекулярной биологии предоставляют новые инструменты описания и анализа ассоциации ряда однонуклеотидных полиморфизмов с агрессивным поведением у больных шизофренией, что может использоваться при разработке комплексных критериев определения генетического риска у носителей предрасполагающего генотипа полиморфных маркеров для выбора оптимальной психокоррекционной стратегии.

Ключевые слова: генетика, гены, агрессия, шизофрения, однонуклеотидные полиморфизмы

Увеличение частоты случаев и степени выраженности антисоциального поведения у лиц, страдающими шизофренией, обусловливает необходимость создания новых подходов к объяснению этого феномена. Антисоциальное поведение является объектом востребованных психолого-психиатрических и нейробиологических исследований. До сих пор полностью не изучена этиология возникновения психических заболеваний. Причинами возникновения шизофрении являются множество факторов, таких как социальные условия жизни, воспитание, перенесенные в пре- и постнатальном периоде развития травмы головного мозга, болезни и т.д. Данный обзор посвящен еще одному, безусловно, важному фактору - индивидуальному генотипу человека в свете изучения воздействия некоторых генетических полиморфизмов на формирование определенного психофенотипа личности под влиянием других внешних факторов.

Наиболее значимым достижением последнего времени считается расшифровка генома человека, что сделало возможным проведение индивидуального анализа функциональных генов-кандидатов, кодирующих ферменты и рецепторы, реализующих молекулярно-биологическое функционирование головного мозга как в норме, так

Ф

67

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

и при шизофрении. Пожалуй, наиболее тяжелым и резонансным проявлением шизофрении являются деструктивные действия, связанные с проявлением агрессии. По мнению Т.Б. Дмитриевой [4], агрессия и (или) агрессивное поведение человека - это действия, основывающиеся на агрессивности и направленные на причинение физического, морального или иного ущерба людям или другим объектам окружающего мира, сопряженные с насилием. При этом Т.Б. Дмитриева понимала агрессивность как свойство личности и особенность характера некоторых людей, которое выражается в готовности к агрессивному восприятию и соответствующей интерпретации поведения другого лица или лиц в рамках межличностных отношений [4, 5].

С учетом высокой вероятности как потенциально положительных (достижение доминантной роли в социуме), так и отрицательных (риск травмы и смерти) последствий агрессивного поведения, человеческая агрессия - это черта высшей нервной деятельности, определяемая неким балансом инициирующих и тормозящих систем головного мозга. Функционирование этих систем обусловлено сложными химическими и молекулярными взаимодействиями, работа которых в свою очередь осуществляется за счет реализации наследуемой генетической информации.

Проявление агрессивного поведения может отмечаться как у здоровых людей, так и у лиц с различными психическими расстройствами. Агрессивное поведение, в том числе криминальное, связано с психическими заболеваниями сложными причинно-следственными механизмами, привлекающими внимание психиатров. Можно предположить, что существенное влияние на формирование агрессивного поведения и реализацию агрессии могут оказывать психопатологические факторы, главным образом актуальный психопатологический синдром. Многие исследователи подчеркивают разную степень опасности психопатологических состояний. Например, сумеречные расстройства сознания - состояния расстроенного сознания с полной дезорганизацией поведения при сохранности моторных функций - являются наиболее опасными синдромами; наименее опасны астенические проявления; умеренную опасность представляют галлюцинаторно-бредовые, бредовые, аффективные и психопатоподобные синдромы. Наряду с этим в реализации агрессии при всех вышеупомянутых психопатологических синдромах, кроме расстройств сознания, значительную роль играют преморбидные личностные установки больного. В одних случаях они приводят к легкому возникновению агрессивно-насильственного поведения, зачастую даже к повторным, однотипным агрессивным действиям, в других - препятствуют таким поступкам [11].

Умышленное насилие как форма проявления агрессивного поведения представляет запланированное поведение, которое, как правило, не связано с ответом на непосредственную угрозу. М. Williams, Е. Соссаго [98] подразделяют агрессивное поведение на 2 широкие категории: преднамеренное и импульсивное. По их мнению, умышленная агрессия включает достижение цели путем применения насилия, а импульсивная агрессия происходит в результате неспособности контролировать свои импульсы. Эти категории могут быть определены степенью когнитивного контроля над поведением.

Особенности криминального агрессивного поведения у лиц, страдающих шизофренией

По данным ВОЗ за 2001 г., в мире страдали шизофренией около 24 млн человек, а по данным 2009 г., - 45 млн. Таким образом, распространенность шизофрении в мире составляет 0,8-1,0%, причем со временем данный показатель существенно не изменяется. Страдающие шизофренией -наибольшая часть психически больных, проявляющих агрессию как среди лиц, привлеченных к уголовной ответственности, так и среди стацио-нированных в целом [51]. Установлено, что такая тенденция достаточно устойчива на протяжении последних десятилетий. По данным французских исследователей, шизофрения увеличивает риск насилия в 6-10 раз у мужчин и в 8-10 раз у женщин [75]. Согласно судебно-психиатрической статистике РФ, средний показатель больных шизофренией из числа прошедших судебно-психиатрическую экспертизу по уголовным делам с 2001 г. по 2011 г. составил 6,1%, признанных невменяемыми из общего числа нозологических форм - 41,3%, среди них значительная доля всех правонарушений приходится на тяжкие, в том числе агрессивные правонарушения [8].

По данным К.Т. М1^ег и соавт. [59], больные шизофренией с психопатоподобными расстройствами и антисоциальными тенденциями в премор-биде чаще, чем больные с иными расстройствами поведения, совершали агрессивные действия; для них была характерна большая тяжесть психопатологии. При этом ауто- и гетероагрессивные действия происходили чаще не по психотическим или субпсихотическим мотивам, а по реально-бытовому, и характеризовались поведенческими расстройствами.

Ф.В. Кондратьев также обращал внимание на тот факт, что наиболее «криминогенным» является не психотический, а психопатоподобный синдром, т.е. синдром пограничного уровня поражения психики. Вместе с тем этот синдром при шизофрении является самым распространенным в абсолютных

68

Т.Б. Мустафина, А.В. Леопольд, К.А. Павлов и др.

показателях, поскольку он наблюдается на начальных этапах заболевания, при его вялом течении, при ремиссиях [6].

Рассматривая агрессивное поведение больных шизофренией в рамках свойства личности, С.Л. Соловьева [9] пришла к выводу, что агрессивные действия больных шизофренией имеют самый широкий спектр приложения, не ограничиваясь внутрисемейными или родственными отношениями, совершаются под воздействием мотивов, связанных с нарушением потребностно-мотиваци-онной сферы личности (ситуационно-импульсивных мотивов, мотивов психопатологической самоактуализации).

В исследованиях последних десятилетий отмечается, что психопатоподобные расстройства в рамках патоморфоза шизофрении детерминируют поведение больного, в том числе и агрессию. Нарушение социализации, недостаточность понимания собственной измененности, окружающих, неправильное отношение к себе, неадекватная реакция на собственные поступки, совершаемые на различных этапах болезни, приводят к тому, что больные шизофренией совершают тяжелые правонарушения, которые детерминированы в основном возникшей ситуацией. Однако часто приходится сталкиваться с такой ситуацией, когда антисоциальная модель поведения является стабильной, она вполне осознана и представляет для больного шизофренией способ адаптации.

Наследственность предрасположенности к агрессии

С первой половины прошлого века рассматривается концепция, согласно которой взаимодействие генов и окружающей среды формирует восприимчивость к психическим заболеваниям [13, 22, 33]. Изучается генетический вклад в развитие психических расстройств, в том числе и в предрасположенность к совершению антисоциальных поступков в рамках психопатологии [63, 71]. Отмечено, что взаимодействия генов и окружающей среды играют важную роль в агрессии и асоциальном поведении [58, 82]. По мнению Т.И. Михайловой [7], на склонность к агрессии могут влиять многие гены и сложные взаимодействия между ними.

В ходе подробного метаанализа, проведенного по результатам 24 генетических исследований, связанных с наследуемостью агрессии, было выявлено, что в 50% случаев наблюдается факт передачи агрессивного поведения по наследству [57, 74]. Исследователи пришли к выводу что «наследственность наряду с другими факторами окружающей среды, безусловно, несет ответственность за индивидуальные различия в агрессии». Кроме того, отмечено, что генетические и внешнесре-довые факторы имеют одинаковое значение для

проявления агрессии в детстве, тогда как наследственные факторы играют преимущественную роль в зрелом возрасте. Также оказалось, что наследственность играет существенную роль в патогенезе агрессии именно у мужчин.

Близнецовые и семейные исследования показали большую частоту наследуемости именно умышленной агрессии (44-72%) [27, 28, 57, 82]. В то же время изучение агрессивного поведения лиц с биологически обоснованным риском агрессии показало большую уязвимость данных индивидов к влиянию психосоциальных невзгод.

Геном человека активно изучается с помощью цитогенетических и молекулярно-биологических методов. В то время как цитогенетический анализ позволяет выявить носителей хромосомных аномалий, молекулярно-биологические методы исследования генома направлены на обнаружение точечных мутаций, тандемных повторов и геномных перестроек(инсерций, делеций, инверсий,дупликаций и транслокаций) [99].

Достаточно подробно изучена агрессивность в структуре различных синдромов, вызванных хромосомными аномалиями, такими как полисомия по хромосоме Y, синдром Клайнфельтера, синдром кольцевой Х-хромосомы, синдром «кошачьего плача» (делеция короткого плеча 5-й хромосомы), микроделиция в 8-й хромосоме, синдром Смита-Маджениса (делеция короткого плеча 17-й хромосомы) и т.д.

В области молекулярно-генетических исследований широко рассматриваются полиморфные варианты генов-кандидатов, ассоциированные с шизофренией [60, 80, 91], аффективными расстройствами [42, 76], а также связанные с их фенотипическими признаками - клиническими, психологическими и нейрофизиологическими.

Развитие методов современной молекулярной биологии предоставляет новые мощные инструменты описания и анализа генетических полиморфизмов. Наиболее разнообразны в популяции одноточечные полиморфизмы. Примерное число уже исследованных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в человеческом геноме к 2007 г. составляло 3,1 млн [36], а, по некоторым данным, на сегодняшний день SNP встречаются даже в большем количестве (до 10-15 млн) [48]. Считается, что именно однонуклеотидные полиморфизмы играют основную роль в обеспечении генетического и фе-нотипического разнообразия человеческих популяций. В последние годы была показана ассоциация ряда однонуклеотидных полиморфизмов с агрессивным поведением, депрессией и шизофренией [32, 35]. В контексте изучения взаимосвязи генома с агрессивным поведением больных шизофренией наибольший научный интерес представляют гены андрогенового рецептора (ген AR), мозгового ней-ротрофического фактора (BDNF), катехол-О-метил-

Ф

Российский психиатрический журнал № 3, 2014

69

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

трансферазы (COMT), моноаминоксидазы (MAO), триптофангидроксилазы (THP), рецепторов серото-нина (5-HT) и транспортера серотонина (5-HTTPR).

Опубликованные случаи ассоциации генов с предрасположенностью к агрессивному поведению больных шизофренией

Ген мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Известно, что некоторые полиморфизмы генов мозгового нейротрофического фактора (BDNF) могут потенциально оказывать влияние на поведение. Чтобы проверить эту гипотезу, G. Spalletta и соавт. [87] исследовали взаимосвязь между вариантом Val66Met гена BDNF и агрессивным поведением в популяции больных шизофренией. Результаты показали, что увеличение частоты аллеля Met связано с увеличением риска агрессивного поведения.

Ген андрогенового рецептора. Ген AR, продукт которого отвечает за связывание с тестостероном и дигидротестероном, находится на хромосоме Xq11-12 и состоит из 8 экзонов. В 1-м экзоне, кодирующем N-концевой домен, обнаружены 2 три-нуклеоидных повтора: повтор (CAG)n, кодирующий полиглутаминовый тракт, и повтор (GGC)n, кодирующий полиглициновый тракт. Показана ассоциация между числом повторов в гене AR с множеством патологических и непатологических фенотипов и болезней, включая контроль поведения [95]. Исследования в шведской популяции выявили большую склонность мужчин - носителей коротких повторов (CAG)n к вербальной и физической агрессии [45]. В более поздних исследованиях обнаружена корреляция между присутствием коротких повторов и склонностью к антисоциальному поведению у мужчин в европейских и азиатских популяциях [69, 97], к агрессии [70]. Однако исследования, проведенные на преступниках испанской популяции, показали вовлеченность обоих типов повторов в гене AR в формирование предрасположенности к агрессивно-импульсивному поведению: гаплотип, состоящий из коротких повторов (CAG)n, и длинных повторов (GGC)n встречался достоверно более часто, чем в контрольной группе [12]. Между тем нет достоверных данных о корреляции полиморфизмов гена AR с агрессивным поведением у больных шизофренией.

Ген катехол-O-метилтрансферазы (COMT). Ген

COMT является одним из ферментов, ответственных за катаболизм дофамина и норадреналина в мозге. Следовательно, анализ SNP гена COMT играет важную роль при изучении поведенческих расстройств. Так, было найдено, что аллель Ser (полиморфизм Ala72Ser) гена COMT часто встречается у больных шизофренией, совершивших агрессивные действия, что указывает на его роль в разви-

тии агрессивного поведения при шизофрении [41]. Дальнейшее изучение генетических предпосылок агрессивного поведения у больных шизофренией, проведенное китайскими исследователями, показало, что уровень экспрессии гена COMT напрямую коррелирует с развитием насильственного поведения [32]. Метаанализ агрессивных шизофреников в итальянской популяции, в котором оценивали связь между носителями аллеля Met варианта Val158Met гена COMT и физическим насилием по отношению к другим, показал, что наличие одного и тем более двух аллелей Met, как минимум, на 28 и 50% соответственно увеличивают риск развития агрессии у мужчин, страдающих шизофренией [86, 93].

Ряд генов серотонин- и дофаминергической систем. Исследования агрессивного поведения выявили специфические изменения в функционировании нейромедиаторных систем мозга, на основании чего в качестве главных генов - кандидатов агрессивного поведения рассматриваются гены серотонин- и дофаминергической систем мозга [64]. Результаты исследования показали связь шизофрении с полиморфизмами генов дофаминовых рецепторов D2 и D4 (DRD2 и DRD4), катехол-О-метилтрансферазы, моноаминоксидазы (MAO), рецептора серотонина, серотониновоготранспортера и некоторых других генов [34].

Особое внимание уделяется серотонинергичес-кой системе. Данная система представляет совокупность нейронов, которые для передачи сигнала другим нейронам центральной нервной системы (ЦНС) используют нейромедиатор серотонин, который образуется из триптофана путем последовательного 5-гидроксилирования, катализируемого 5-триптофангидроксилазой (в результате чего получается 5-гидрокситриптофан, 5-ГТ), и последующей реакции декарбоксилирования гидрокситриптофана, осуществляемом трипто-фандекарбоксилазой. Серотонин, высвобожденный нейроном, выводится в синаптическую щель. Отчасти он участвует в передаче нервного импульса, взаимодействуя с клеточными рецепторами постсинаптической мембраны, а оставшееся количество возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода серотонина обеспечивается путем активации пресинаптических рецепторов 5-НТ. Обратный захват осуществляется серотониновым транспортером. Медиатор, вернувшийся в клетку и оставшийся в межклеточном пространстве, расщепляется с помощью МАО до 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Изменения в любом звене этого процесса, изменяющие активность серотониновой системы, способны повлиять на склонность индивида к агрессивному поведению [2].

В мозге человека насчитывается около 300 000 се-ротониновых нейронов [14]. Генетические иссле-

70

Т.Б. Мустафина, А.В. Леопольд, К.А. Павлов и др.

дования показали, что в ЦНС существует 17 типов серотониновых рецепторов, различающихся по своему строению и свойствам. По мнению В.А. Стояк, С.А. Ивановой [10], 17 молекул (трипто-фангидроксилаза, МАО-А, транспортер серотонина и 14 рецепторов серотонина) регулируют функцию серотонинового синапса и способны (теоретически) влиять на контролируемые серотонином формы поведения человека. Они рассматриваются как гены-кандидаты, вовлеченные в определение наследственной вариабельности выраженности различных форм поведения, включая агрессию. Исследования на животных позволили сделать вывод о том, что серотонин, выполняя функцию тормозящего нейро-медиатора, преимущественно через свое действие на серотониновые рецепторы типа 1А и 1В, предотвращает развитие агрессивного поведения. У человека рецепторы типа 1А наиболее часто встречаются в лимбических структурах мозга: гиппокампе, миндалине, прозрачной перегородке и лобной коре. Рецепторы типа 1В широко распространены в гиппокампе, стриатуме и коре мозга. Ген, кодирующий рецептор 1В, находится на 6-й хромосоме. Исследования, проведенные среди жителей Финляндии, злоупотребляющих алкоголем, позволили выявить связь между полиморфизмом, вызванным точечной мутацией в кодирующем участке данного гена, и уровнем импульсивной агрессивности [100].

L. Jimenez-Treviсo и соавт. [44] из главных кандидатов эндофенотипов суицидального поведения как одного из разновидностей агрессивного поведения выделили нейропсихологические (принятие решений, исполнительные функции), личностные характеристики (импульсивность, агрессивность, и невротические состояния), нейрохимические (5-гидроксииндолуксусная кислота в ЦНС) и ней-ровизуализацию (МРТ миндалин головного мозга или позиционно-эмиссионная томография метаболизма префронтальной коры). D.A. Chistiakov и соавт. [26], проанализировав проблему суицидального поведения в человеческом обществе у лиц с различной психопатологией (шизофрения, алкоголизм, аффективные расстройства) с точки зрения нейробиологии, придерживаются мнения мировых ученых о влиянии ряда генов на развитие аутоагрессии, особо выделяя роль генов серотонин-и дофаминергической системы.

Анализ функциональных полиморфизмов C(1019)G (rs6295) серотонинового рецептора-1А (5-ht1a) выявил прямую корреляционную зависимость генотипа GG с агрессивным импульсивным поведением [17]. В популяционном исследовании, проведенном C.J. Hong и соавт. [40], было отмечено, что аллельный вариант-161Т гена 5-HT1B определяет предрасположенность к расстройствам шизофренического спектра и связан с возрастом наступления данных расстройств, агрессивным поведением и высоким риском развития

суицидальных тенденций. Однако результаты исследования не показали существенной роли полиморфизма 5-HT1B в патогенезе шизофренических расстройств.

H.-Ch. Твиаг^а и соавт. выявили связь полиморфизма 1438A/G гена 5-HT2A с агрессивным импульсивным поведением у больных шизофренией [94]. Однако полученные данные носили противоречивый характер, что предполагало необходимость дальнейших исследований данного полиморфизма. Результаты ряда научных работ [18, 56, 92] свидетельствуют о его значительной ассоциации с агрессивным поведением, тогда как другие [19, 78, 95] этих данных не подтвердили.

Исследования, проведенные в Новосибирске на животных моделях, показали, что ключевую роль в формировании агрессивного поведения играют гены, кодирующие ключевые ферменты, участвующие в метаболизме серотонина, включая МАО, 5-НТ-транспортер, рецепторы 5-HT1A. и 5-HT1B [68].

Триптофангидроксилаза 1 и 2 (TPH1 и TPH2). Триптофангидроксилаза (ТРИ) - фермент, участвующий в биосинтезе серотонина. При изучении связи агрессивности с разными вариантами гена, кодирующего TPH1, было установлено, что агрессивность ниже у носителей гена с точечной мутацией в 7-м ин-троне - некодирующем сегменте гена [61]. В настоящее время достаточно изучены 2 полиморфизма (A218C и A779C) в 7-м интроне этого гена, которые в геноме человека находятся в состоянии неравновесного сцепления. Наличие аллеля 779A приводит к снижению количества 5-гидроксииндолуксусной кислоты (конечный метаболит серотонина) в спинномозговой жидкости у здоровых мужчин (но не женщин). Максимальное снижение 5-гидроксиин-долуксусной кислоты в ликворе характерно для гомозиготного генотипа 779С/С. Данный генотип характерен для лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем и совершивших акты насилия и агрессии [62]. Работы S.B. Manuck и соавт. [53] по изучению полиморфизма A218C показали, что присутствие аллеля 218A связано с выраженной агрессивностью и вспыльчивостью. D. Rujescu и соавт. [77] при сравнительном анализе выявили связь маркеров A218C и A779C с агрессивными чертами характера у лиц с суицидальным поведением.

В человеческих популяциях был исследован ряд полиморфных маркеров в гене TPH2 и показана ассоциация расширенного гаплотипа, образованного комбинацией аллелей нескольких маркеров, с повышенной агрессивностью, суицидальным поведением и предрасположенностью к пограничным состояниям в выборке из испанской популяции [66]. Изучение гена THP2 позволило выявить полиморфизм - G-703T (rs4570625) - однонуклеотидная замена гуанидина на тимидин в положении -703 промоторной области гена триптофангидроксилазы. По данным K. Scheuch и соавт. [79], носители

Ф

Российский психиатрический журнал № 3, 2014

71

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

аллеля -703T имеют сниженную активность триптофангидроксилазы в головном мозге, что проявляется в агрессивном поведении. Также найдена связь маркеров rs4448731 и rs4641527, расположенных соответственно в промоторной области и 1-м интроне гена THP2, с суицидальным поведением в обследованной группе франко-канадцев, страдающих депрессией [52]. Однако в мировой литературе недостаточно данных о связи полиморфизмов гена триптофангидроксилазы с агрессивным поведением у лиц с расстройствами шизофренического спектра.

Транспортер серотонина (5-HTT). Транспортер серотонина (5-HTT) является транмембранным белком, отвечающим за обратный транспорт серо-тонина из синаптической щели в пресинаптичес-кие нейроны. Этот белок экспрессируется в мозге и тромбоцитах [16, 38]. В промоторной области гена 5-HTT найден функционально значимый полиморфный участок 5-HTTLPR типа вставка/деле-ция, характеризующийся наличием или отсутствием фрагмента ДНК длиной 44 п.н. В результате образуются 2 аллеля - длинный (L) c наличием вставки и короткий (S) c отсутствием вставки. Вариант S связан со сниженной экспрессией серотонино-вого транспортера [49]. Носительство S-варианта транспортера связано со склонностью к насилию, причем наличие генотипа SS объясняет 5% межиндивидуальных различий в амплитуде агрессивного поведения у человека [73]. Кроме того, многочисленные исследования выявили достоверную ассоциацию аллеля S с повышенной агрессивностью и импульсивностью в различных группах населения, включая детей [15, 30], подростков [37], приемных детей [23], девушек [90], наркоманов [65], больных психическими расстройствами [83] и т.д.

При этом греческие ученые, используя панельные данные по выборке из нескольких сотен афро-американцев, обнаружили, что носители S-аллеля 5-HTTLPR и L-аллеля DRD4 проявляют больше агрессии в неблагоприятной среде, по сравнению с носителями других вариантов генов, в то время как при благоприятных условиях они оказываются менее агрессивными, чем носители других генотипов [85]. Анализ полученных данных позволяет судить о том, что наличие столь выраженной ассоциации с агрессивно-импульсивными чертами поведения и характера человека делает полиморфный участок 5-HTTLPR ценным маркером при проведении генетических тестов на предрасположенность к агрессии.

Исследования, проведенные В.Е. Голимбет [3], показали, что состояние серотонинергической системы в определенной степени находится под контролем полиморфизма 5-HTTLPR как у здоровых людей, так и у страдающих шизофренией. Из полученных данных известно, что частота гено-

типов 5-HTTLPR в группах больных шизофренией и здоровых лиц не имела достоверных различий. Однако анализ величины константы связывания серотонина Vmax у носителей различных генотипов переносчика серотонина (полиморфизм 5-httlpr) в норме и при шизофрении показал, что у носителей аллеля S значения Vmax находятся на том же уровне в обоих группах, а у носителей генотипа LL они значительно ниже среди больных шизофренией. Мутации в гене транспортера серо-тонина, выявленные у членов 120 семей, были ответственны за предрасположенность к аутизму и агрессивному поведению [89]. При дальнейшем изучении полиморфизмов данного гена на плече хромосомы 17q11.2 были найдены 4 замены в кодирующих и 15 других вариантов в 5 некодирующих регионах, передающихся по наследству. Результаты исследования показали, что носители генотипа Ala/Ala полиморфизма Gly56Ala склонны к проявлению жестокости.

Несколько линий доказательств указывают на то, что генетическое изменение в гене транспортера серотонина связано с шизофренией и суицидальным поведением. E.L. Carlstrom и соавт. [24] выяснили, что полиморфные варианты гена 5-HTT участвуют в формировании суицидального поведения среди пациентов с шизофренией в скандинавских странах, установив связь между SNP rs16965628, расположенном в одном из интронов гена 5-HTT, и суицидальным поведением. Однако исследование связи полиморфизмов гена транспортера серото-нина с агрессивным поведением у больных шизофренией среди корейского населения не показало существенного влияния этого гена на развитие агрессивного поведения [45].

Моноаминоксидаза типа А и B. Фермент МАО существует в 2 формах - А и B, гены которых в сцепленном состоянии находятся на хромосоме Х (участок Xp11.3). Они играют ключевую роль в метаболизме биогенных аминов центральной и периферической нервной системы. В то время как МАО-А преимущественно окисляет такие биогенные амины. как серотонин, норадреналин и адреналин, МАО-B имеет важное значение в метаболизме дофамина и утилизации фенилэ-тиламина. На сегодняшний день наиболее изучен по отношению к агрессивному фенотипу человека МАО-А [54]. Ген, кодирующий данный фермент, длительно считался геном агрессии.

В 1993 г. H.J. Brunner и соавт. [21] обследовали семью, в которой 5 мужчин характеризовались некоторым снижением интеллекта и повышенной агрессивностью. У всех была обнаружена точечная мутация в гене MAO-A, обусловливающая дефицит этого фермента, приводящий к увеличению уровня серотонина. Полученные данные противоречили общепринятым представлениям

72

Т.Б. Мустафина, А.В. Леопольд, К.А. Павлов и др.

о снижении уровня серотонина при импульсной агрессии и прямой причинно-следственной связи между указанным геном и поведением [56]. Результаты эксперимента доказывают маловероятность прямой причинно-следственной связи одного гена со сложным поведением [1]. Однако исследования генетически измененных мышей показали, что выключение гена MAO-A приводит к возрастанию агрессии и увеличению содержания серотонина, дофамина и норадреналина в тканях мозга [83]. A. Caspi и соавт. [25] и A. Reif и соавт. [72] отмечают, что у лиц с мутациями в генах транспортера серотонина и MAO-A жестокое обращение в детстве предрасполагает к проявлению насилия во взрослом возрасте.

Поиск полиморфных маркеров в промоторной области гена MAO-A и, следовательно, факторов, способных влиять на его экспрессию, выявил на расстоянии 1.2 т.п.н. от стартовой точки транскрипции полиморфный мини-сателлит - VNTR (variable number of tandem repeats), состоящий из повторяющихся звеньев длиной 30 п.н. и в норме имеющий 3, 3,5, 4 или 5 копий 30-членного повтора. Доминирует в популяции вариант, состоящий из 3 или 4 копий и отвечающий за низкий и высокий уровень экспрессии гена соответственно [31]. Исследования достоверно показали, что мужчины, имеющие VNTR с 4 повторами и соответственно высокий уровень экспрессии фермента, меньше склонны к агрессии по сравнению с индивидами с низкой активностью MAO-A [47]. Редко встречающийся аллель с 2 повторами отличался наиболее низким уровнем экспрессии MAO-A по сравнению с остальными аллелями [39]. По данным авторов, мужчины - носители аллеля с 2 тандемными повторами выявляли более высокий уровень преступности по сравнению с носителями других вариантов MAO-A. Однако необходимо учитывать и дополнительные факторы, влияющие на агрессивный фенотип - внешние факторы, уровень половых гормонов, полиморфизмы рецепторов серотонина и т.д. [29].

R. Philliberta и соавт. [67] обнаружили в промо-торной области гена MAO-A новый полиморфный VNTR, состоящий из повторов размером 10 п.н. и расположенный примерно в 1.5 т.п.н. от старта траскрипции. Этот мини-сателлит также влияет на экспрессию гена, выступая в роли транскрипционного энхансера и обладая более сильно выраженным регуляторным эффектом на транскрипцию MAO-A по сравнению с 30-членным VNTR. Однако предстоит дальнейшее его исследование для определения фенотипических проявлений его влияния на агрессивное поведение, психические расстройства и др.

Исследование аллельных комбинаций полиморфизмов VNTR-rs6323, VNTR-rs1137070 и VNTR-rs6323-rs1137070 MAO-A показало их связь

с повышенным риском развития параноидной шизофрении, но точный механизм нуждается в дальнейшем исследовании [88].

Заключение

Обзор проблемы свидетельствует о том, что изучение корреляции определенного генотипа с предрасположенностью к агрессивному поведению у лиц, страдающих шизофренией, является малоизученной областью психиатрии. Ежегодные публикации об открытии новых взаимосвязей, усовершенствовании и расширении уже проведенных исследований позволяют судить об активном участие генов-кандидатов в развитии различных симптомов шизофрении, в частности ауто- и гетеро-агрессивного поведения.

Зачастую имеющиеся в литературе данные о характере влияния генотипа на агрессию при шизофрении противоречивы. Это объясняется недостаточностью выборок, а также отличиями в методах формирования групп контроля и сравнения. В то же время достоверно доказано, что сложные взаимодействия между генами и окружающей средой существенно влияют на поведение. На сегодня правильнее было бы говорить о генетически обусловленной уязвимости лиц, носителей генов-кандидатов к неблагоприятным, травмирующим событиям. В проявлении отдельных агрессивных действий социальные факторы доминируют как у здоровых лиц, так и у лиц с психопатологией.

Количество работ, посвященных изучению ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов с агрессивным поведением в российской популяции, невелико. Анализ литературы свидетельствует о том, что данные о молекулярно-генетических предпосылках агрессивного поведения у больных шизофренией разрозненны и даже противоречивы, что, вероятно, можно объяснить недооценкой половых, возрастных, расовых различий между испытуемыми в проведенных исследованиях, выбором разных критериев оценки агрессивности. Лишь в некоторых работах фигурировала параноидная шизофрения, без указания на тип ее течения, а другие виды шизофрении не отмечались вовсе. При анализе агрессивного поведения упоминается только импульсивная агрессивность, в то время как изучение генетических предикторов других видов агрессии при различных психопатологических состояниях позволит оценить их взаимовлияние.

Таким образом, исследование взаимосвязи генетических полиморфизмов у лиц, страдающих разными видами шизофрении и склонных к агрессивному поведению, с верификацией типа течения, анализом особенностей клинической картины заболевания, определением ведущего синдрома, является не только актуальным, но и доказатель-

Ф

73

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

ным. Дальнейшие исследования, направленные на более расширенное и детальное изучение современных психопатологических, патопсихологических и генетических механизмов агрессии и агрессивного поведения, позволят разработать

комплексные критерии определения генетического риска у носителей предрасполагающего генотипа полиморфных маркеров для выбора оптимальной психокоррекционной стратегии наблюдения и лечения таких пациентов.

Сведения об авторах

Леопольд Анна Владимировна - кандидат биологических наук, научный сотрудник Отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: annaleopold@yandex.ru

Павлов Константин Александрович - кандидат биологических наук, ученый секретарь секции «Биомедицина» отделения медицинских наук РАН (Москва) E-mail: pavlov.ramn@mail.ru

Кекелидзе Зураб Ильич - доктор медицинских наук, профессор, главный психиатр Минздрава России, заслуженный врач Российской Федерации, директор ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) Телефон: (495) 637-55-95

Макушкин Евгений Вадимович - доктор медицинских наук, профессор, главный детский психиатр Минздрава России, заместитель председателя Российского общества психиатров, заместитель директора ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) Телефон: (495) 695-01-64

Фастовцов Григорий Александрович - доктор медицинских наук, руководитель отделения эндогенных психозов ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) Ф E-mail: fgrigo@yandex.ru

Чехонин Владимир Павлович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: chekhoninnew@yandex.ru

Литература

1. Алфимова М.В., Трубников В.И. Генные основы темперамента и личности // Вопр. психол. - 2000. - № 3. - С. 128-139.

2. Алфимова М. В., Трубников В.И. Психогенетика агрессивности // Вопр. психол. -2000. - № 6. - С. 42-54.

3. Голимбет В.Е., Коровайцева Г.И., Брусов О.С. Функциональное состояние серотонинергической системы и полиморфизм 5HTTLPR гена переносчика серотонина у больных шизофренией // Молекул. биол. - 2010. - Т. 44, № 2. -С. 251-256.

4. Дмитриева Т.Б. Агрессия и психическое здоровье / Под ред. Т.Б. Дмитриевой, Б.В. Шостаковича. - СПб: Юридический центр Пресс, 2002. - С. 3-9.

5. Дмитриева Т.Б., Положий Б.С. Психическое здоровье россиян // Человек. - 2002. - № 6. - С. 21-31.

6. Кондратьев Ф.В. Криминальная агрессия - актуальная проблема судебной психиатрии // Рос. психиатр. журн. -2006. - № 1. - С. 17-20.

7. Михайлова Т.И. Психогенетические предпосылки агрессивности // Воик Сумського державного ушверситету. Серiя Медицина. - 2012. - № 1. - С. 155-163.

8. Мохонько А.Р., Муганцева Л.А. Основные показатели деятельности судебно-психиатрической службы Российской Федерации в 2011 году: Аналитический обзор. -М.: ГНЦССП им. В.П. Сербского, 2012. - Вып. 20. -196 с.

9. Соловьева С.Л. Агрессивность как свойство личности в норме и патологии: Автореф. дис. ... д-ра психол. наук. -СПб., 1996.

10. Стояк В.А., Иванова С.А. Нейромедиаторные системы в регуляции агрессивного поведения (обзор литературы) // Сибир. вестн. психиатрии и наркологии. - 2010. -№ 3. - С. 70-76.

11. Шостакович Б.В, Горинов В.В. Агрессия, агрессивное поведение и психопатология: постановка проблемы // Агрессия и психическое здоровье / Под ред. Т.Б. Дмитриевой, Б.В. Шостаковича. - СПб.: Юридический центр Пресс, 2002. - С. 10-22.

12. Aluja A., Garcia L.F., Blanch A., Fibla J. Association of androgen receptor gene, CAG and GGN repeat length polymorphism and impulsive-disinhibited personality traits in inmates: the role of

74

Т.Б. Мустафина, А.В. Леопольд, К.А. Павлов и др.

short-long haplotype // Psychiatr. Genet. - 2011. - Vol. 21. -P. 229-239.

13. Anastasi A, Foley J.P. A proposed reorientation in the heredityenvironment controversy // Psychol. Rev. - 1948. -Vol. 55. - P. 239-249.

14. Baker K.G., Halliday G.M., Halasz P. et al. Cytoarchitecture of serotonin-synthesizing neurons in the pontine tegmentum of the human brain // Synapse - 1991. - Vol. 7, N 4. -P. 301-320.

15. Beitchman J.H., Baldassarra L., Mik H. et al. Serotonin transporter polymorphisms and persistent, pervasive childhood aggression // Am. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 163, N 6. -P. 1103-1105.

16. Bengel D., Heils A, Petri S. et al. Gene structure and 5'-flanking regulatory region of the murine serotonin transporter // J. Brain Res. Mol. Brain Res. - 1997. - Vol. 44, N 2. -P. 286-292.

17. Benko A., Lazary J., Molnar E. et al. Significant association between the C(-1019)G functional polymorphism of the HTR1A gene and impulsivity // J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2010. - Vol. 53B, N 2. - P. 592-599.

18. Benmessaoud D., Hamdani N., Boni C. et al. Excess of transmission of the G allele of the -1438A/G polymorphism of the 5-HT2A receptor gene in patients with schizophrenia responsive to antipsychotics // BMC Psychiatry. - 2008. -Vol. 30, N 8. - P. 40.

19. Boke O., Gunes S., Kara N. et al. Association of serotonin 2A receptor and lack of association of CYP1A2 gene polymorphism with tardive dyskinesia in a Turkish population // DNA Cell. Biol. - 2007. - Vol. 26, N 8. - P. 527-531.

20. Bortolato M., Godar S.C., Melis M. et al. NMDARs mediate the role of monoamine oxidase A in pathological aggression // J. Neurosci. - 2012. - Vol. 32, N 25. - P. 8574-8582.

21. Brunner H.G., Nelen M., Breakefield X.O. et al. Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamineoxidase A // Science. - 1993. - Vol. 262 (5133). - P. 578-580.

22. Burks B.S. The relative influence of nature and nurture upon mental development; a comparative study of foster-parent-foster-child resemblance and true-parent-true-child resemblance // 27th Yearbook of the National Society for the Study of Education. - Bloomington, Ill: Public School Publishing Co, 1928. - Pt I. - P. 219-316.

23. Cadoret R.J., Langbehn D., Caspers K. et al. Associations of the serotonin transporter promoter polymorphism with aggressivity, attention deficit, and conduct disorder in an adoptee population // Compr. Psychiatry. - 2003. - Vol. 44, N 2. - P. 88-101.

24. Carlst^m E.L., Saetre P., Rosengren A. et al. Association between a genetic variant in the serotonin transporter gene (SLC6A4) and suicidal behavior in patients with schizophrenia // J. Behav. Brain Functions. - 2012. - Vol. 8. -P. 24.

25. Caspi A., McClay J., Moffitt T.E. et al. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children // Science. - 2002. -Vol. 297. - P. 851-854.

26. ChistiakovD.A., Kekelidze Z.I., Chekhonin V.P. Endophenotypes as a measure of suicidality // J. Appl. Genet. - 2012. - Vol. 53, N 4. - P. 389-413.

27. Coccaro E.F., Bergeman C.S., Kavoussi R.J., Seroczynski A.D. Heritability of aggression and irritability: a twin study of the Buss-Durkee aggression scales in adult male subjects // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 41. -P. 273-284.

28. Coccaro E.F., Siever L.J. The neuropsychopharmacology of personality disorders // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Eds F.E. Bloom, D.J. Kupfer. -N.Y.: Raven Press, 1995. - P. 1567-1579.

29. Craig I.W. The importance of stress and genetic variation in human aggression // Bioessays. - 2007. - Vol. 29, N 3. -P. 227-236.

30. Davidge K.M., Atkinson L., Douglas L. et al. Association of the serotonin transporter and 5HT1 Dbeta receptor genes with extreme, persistent and pervasive aggressive behaviour in children // J. Psychiatr. Genet. - 2004. - Vol. 14, N 3. -P. 143-146.

31. Deckert J., Catalano M., Syagailo Y.V. et al. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder // Hum. Mol. Genet. - 1999. -Vol. 8, N 4. - P. 621-624.

32. Ding C.L., Zhou X., Wang B.J. et al. Association and its forensic significance between COMT gene and schizophrenia // Fa. Yi. Xue. Za. Zhi. - 2012. - Vol. 28, N 4. - P. 299-304.

33. Dobzhansky Th. The genetic nature of differences among men // Evolutionary thought in America / Ed. S. Persons. - New Haven: Yale Univer. Press, 1950. - P. 86-155.

34. Donghong L., Shuguang W., Hongbo Z. et al. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene associated with recurrent spontaneous miscarriage // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2013. - Vol. 26, N 7. - P. 686-690.

35. Duff B.J., Macritchie K.A., Moorhead T.W. et al. Human brain imaging studies of DISC1 in schizophrenia, bipolar disorder and depression: a systematic review // Schizophr. Res. - 2013. -Vol. 147, N 1. - P. 1-13.

36. Frazer K.A., Eskin E., Kang H.M. et al. A sequence-based variation map of 8.27 million SNPs in inbred mouse strains // Nature. - 2007. - Vol. 448 (7157). - P. 1050-1053.

37. Gerra G., Garofano L., Castaldini L. et al. Serotonin transporter promoter polymorphism genotype is associated with temperament, personality traits and illegal drugs use among adolescents // J. Neural Transm. - 2005. - Vol. 112, N 10. -P. 1397-1410.

38. Greenberg B.D., Tolliver T.J., Huang S.J. et al. Genetic variation in the serotonin transporter promoter region affects serotonin uptake in human blood platelets // J. Med. Genet. - 1999. -Vol. 88, N 1. - P. 83-87.

39. Guo J.F., Su G.Q., Zhang J.P., Wang G.Y. Genetic analysis and QTL mapping of maize yield and associate agronomic traits under semi-arid land condition // J. Biotechnol. - 2008. -Vol. 7. - P. 1829-1838.

40. Hong C.J., Pan G.M., Tsai S.J. Association study of onset age, attempted suicide, aggressive behavior, and

#

75

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

schizophrenia with a serotonin 1B receptor (A-161T) genetic polymorphism // Neuropsychobiology. - 2004. - Vol. 49, N 1. -P. 1-4.

41. Hong J.P., Lee J.S., Chung S. et al. New functional single nucleotide polymorphism (Ala72Ser) in the COMT gene is associated with aggressive behavior in male schizophrenia // J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2008. - Vol. 147B, N 5. - P. 658-660.

42. Hukic D.S., Frisün L., Backlund L. et al. Cognitive manic symptoms in bipolar disorder associated with polymorphisms in the DAOA and COMT genes // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 7. - P. e67450.

43. lafrate k.J., Feuk L., Rivera M.N. et al. Detection of large-scale variation in the human genome // J. Nat. Genet. - 2004. -Vol. 36, N 9. - P. 949-951.

44. Jimenez-Trevino L., Blasco-Fontecilla H., Braquehais M.D. et al. Endophenotypes and suicide behaviour // Actas Esp. Psiquiatr. -2011. - Vol. 39, N 1. - P. 61-69.

45. Jonsson E.G., von Gertten C., Gustavsson J.P. et al. Androgen receptor rinucleotide repeat polymorphism and personality traits // J. Psychiatr. Genet. - 2001. - Vol. 11, N 1. -P. 19-23.

46. Kim Y.R., Jahng J.W., Min S.K. Association between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR) and anger-related traits in Korean schizophrenic patients // Neuropsychobiology. -2009. - Vol. 59, N 3. - P. 165-171.

47. Kim-Cohen J., Caspi k., Taylor k. et al. MAOA, maltreatment, and gene-environment interaction predicting children's mental health: new evidence and a meta-analysis // J. Mol. Psychiatry. -2006. - Vol. 11, N 10. - P. 903-913.

48. KruglyakL., Nickerson D.k. Variation is the spice of life // J. Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27, N 3. - P. 234-236.

49. Lesch K.P., Bengel D., Heils k. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. - 1996. - Vol. 274 (5292). -P. 1527-1531.

50. Lindholm Carlst^m E., Saetre P., Rosengren k. et al. Association between a genetic variant in the serotonin transporter gene (SLC6A4) and suicidal behavior in patients with schizophrenia // J. Behav. Brain Funct. - 2012. - Vol. 8. -P. 24.

51. Link B.G., Phelan J. Evaluating the fundamental cause explanation for social disparities in health // Handbook of Medical Sociology. 5 ed. / Eds Chloe E. Bird, Peter Conrad, Allen M. Fremont. - Upper Saddle River, NJ: Prentice-Hall, 2000. -P. 33-43.

52. Lopez de Lara C., Brezo J., Rouleau G. et al. Effect of trypto-phan hydroxylase-2 gene variants on suicide risk in major depression // J. Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 62, N 1. -P. 72-80.

53. Manuck S.B., Flory J.D., Ferrell R.E. et al. Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // J. Biol. Psychiatry. - 1999. - Vol. 45, N 5. - P. 603-614.

54. Maynard Smith J., Harper D.G.C., Brookfield J.F.Y. The evolution of aggression: can selection generate variability? //

Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. - 1988. - Vol. 319 (1196). -P. 557-570.

55. McDermott R., Tingley D., Cowden J. et al. Monoamine oxidase A gene (MAOA) predicts behavioral aggression following provocation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 7. - P. 2118-2123.

56. Melkersson K., Hulting A.L. Serotonin receptor 2A gene poly-morphismsand schizophrenia: association with family history, diagnostic subtype and height in patients // Neuroendocrinol. Lett. - 2009. - Vol. 30, N 3. - P. 343-351.

57. Miles D.R., Carey G. Genetic and environmental architecture of human aggression // J. Pers. Soc. Psychol. - 1997. - Vol. 72. -P. 207-217.

58. Moffitt T.E. The new look of behavioral genetics in developmental psychopathology: gene-environment interplay in antisocial behaviors // Psychol. Bull. - 2005. - Vol. 131. -P. 533-554.

59. Mueser K.T., Becker D.R., Torrey W.C. Work and nonvocational domains of functioning in persons with severe mental illness: a longitudinal analysis // J. Nerv. Ment. Dis. - 1997. - Vol. 185. -P. 419-426.

60. MunafT M.R., Attwood A.S., Flint J. Neuregulin 1 genotype and schizophrenia // Schizophr. Bull. - 2008. - Vol. 34, N 1. -P. 9-12.

61. New A.S., Gelernter J., Yovell Y. et al. Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study // J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 81, N 1. -P. 13-17.

62. Nielsen D.A., Goldman D., Virkkunen M. et al. Suicidality and 5-hydroxyindolacetic acid concentration associated with a tryptophan hydroxylase polymorphism // Arch. Gen. Psychiatry. -1994. - Vol. 51. - P. 34-38.

63. O'Sullivan S.S., Evans A.H., Lees A.J. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanisms and management // CNS Drugs. - 2009. - Vol. 23, N 2. -P. 157-170.

64. Pavlov K.A., Chistiakov D.A., Chekhonin V.P. Genetic determinants of aggression and impulsivity in humans // J. Appl. Genet. - 2012. - Vol. 53, N 1. - P. 61-82.

65. Patkar A.A., Berrettini W.H., Hoehe M. et al. No association between polymorphisms in the serotonin transporter gene and susceptibility to cocaine dependence among African-American individuals // Psychiatr. Genet. - 2002. - Vol. 12, N 3. -P. 161-164.

66. Perez-Rodriguez M.M., Weinstein S., New A.S. et al. Tryptophan-hydroxylase 2 haplotype association with borderline personality disorder and aggression in a sample of patients with personality disorders and healthy controls // J. Psychiatr. Res. - 2010. - Vol. 44, N 15. - P. 1075-1081.

67. Philibert R.A., Wernett P., Plume J. et al. Gene environment interactions with a novel variable Monoamine Oxidase A transcriptional enhancer are associated with antisocial personality disorder // Biol. Psychol. - 2011. - Vol. 87, N 3. - P. 366-371.

68. Popova N.K. From genes to aggressive behavior: the role of serotoninergic system // Bioessays. - 2006. - Vol. 28. -P. 495-503.

76

Т.Б. Мустафина, А.В. Леопольд, К.А. Павлов и др.

69. Prichard Z.M., Jorm A.F., Mackinnon A., Easteal S. Association analysis of 15 polymorphisms within 10 candidate genes for antisocial behavioural traits // Psychiatr. Genet. - 2007. -Vol. 17, N 5. - P. 299-303.

70. Rajender S., Pandu G., Sharma J.D. et al. Reduced CAG repeats length in androgen receptor gene is associated with violent criminal behavior // Int. J. Legal Med. - 2008. - Vol. 122. -P. 367-372.

71. Reichborn-Kjennerud T.O. Genetics of personality disorders // J. Psychiatr. Clin. North Am. - 2008. - Vol. 31, N 3. -P. 421-440.

72. Reif A., Rosler M., Freitag C.M. et al. Nature and nurture predispose to violent behavior: serotonergic genes and adverse childhood environment // Neuropsychopharmacology. -2007. - Vol. 32. - P. 2375-2383.

73. Retz W., Retz-Junginger P., Supprian T. et al. Association of serotonin transporter promoter gene polymorphism with violence: relation with personality disorders, impulsivity, and childhood ADHD psychopathology // Behav. Sci. Law. -2004. - Vol. 22, N 3. - P. 415-425.

74. Rhee S.H., Waldman I.D. Genetic and environmental influences on antisocial behavior: a meta-analysis of twin and adoption studies // Psychol. Bull. - 2002. - Vol. 128, N 3. - P. 490-529.

75. Richard-Devantoy S., Olie J.P., Gourevitch R. Risk of homicide and major mental disorders: a critical review // Encephale. -2009. - Vol. 35, N 6. - P. 521-530.

76. Rotberg B., Kronenberg S., Carmel M. et al. Additive effects of 5-HTTLPR (serotonin transporter) and tryptophan hydroxylase 2 G-703T gene polymorphisms on the clinical response to citalopram among children and adolescents with depression and anxiety disorders // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. -2013. - Vol. 23 (2). - P. 117-122.

77. Rujescu D., Giegling I., Gietl A. et al. A functional single nucleotide polymorphism (V158M) in the COMT gene is associated with aggressive personality traits // Biol. Psychiatry. -2003. - Vol. 54, N 1. - P. 34-39.

78. Sanders A.R., Duan J., Levinson D.F. et al. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics // Am. J. Psychiatry. - 2008. - Vol. 165, N 4. -P. 497-506.

79. Scheuch K., Lautenschlager M., Grohmann M. et al. Characterization of a functional promoter polymorphism of the human tryptophan hydroxylase 2 gene in serotonergic raphe neurons // Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 62, N 11. -P. 1288-1294.

80. Schwab S.G., Wildenauer D.B. Research on causes for schizophrenia: are we close? // Schizophr. Res. - 2008. -Vol. 102, N 1-3. - P. 29-30.

81. Sebat J., Lakshmi B., Troge J. et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome // Science - 2004. -Vol. 305 (5683). - P. 525-528.

82. Seroczynski A.D., Bergeman C.S., Coccaro E.F. Etiology of the impulsivity/aggression relationship: genes or environment? // J. Psychiatry Res. - 1999. - Vol. 86, N 1. -P. 41-57.

83. Silva H., Iturra P., Solari A. et al. Fluoxetine response in impulsive-aggressive behavior and serotonin transporter polymorphism in personality disorder // Psychiatr. Genet. - 2010. - Vol. 20, N 1. - P. 25-30.

84. Simon N.G., Cologer-Clifford A, Lu S.F. et al. Testosterone and its metabolites modulate 5HT1A and 5HT1B agonist effects on intermale aggression // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1998. -Vol. 23, N 2. - P. 325-336.

85. Simons R.L., Lei M.K., Beach S.R. et al. Social Environmental Variation, Plasticity Genes, and Aggression: Evidence for the Differential Susceptibility Hypothesis // J. Soc. Rev. -2011. - Vol. 76, N 6. - P. 833-912.

86. Singh J.P., Volavka J., Czobor P., Van Dorn R.A. A meta-analysis of the Val158Met COMT polymorphism and violent behavior in schizophrenia // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 8. - P. e43423.

87. Spalletta G., Morris D.W., Angelucci F. et al. BDNF Val66Met polymorphism is associated with aggressive behavior in schizophrenia // Eur. Psychiatry. - 2010. - Vol. 25. -P. 311-313.

88. Sun Y., Zhang J., Yuan Y. et al. Study of a possible role of the monoamine oxidase A (MAOA) gene in paranoid schizophrenia among a Chinese population // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2012. - Vol. 159B, N 1. -P. 104-111.

89. Sutcliffe J.S., Ryan J., Delahanty Prasad H.C. et al. Allelic Heterogeneity at the Serotonin Transporter Locus (SLC6A4) Confers Susceptibility to Autism and Rigid-Compulsive Behaviors // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77, N 2. - P. 265-279.

90. Sysoeva O.V., Maluchenko N.V., Smirnov K.S. et al. Peculiarities of brain information processing in persons with different serotonin transporter gene variants // Bull. Exp. Biol. Med. -2009. - Vol. 148, N 5. - P. 731-734.

91. Talkowski M.E., Kirov G., Bamne M. et al. A network of dopaminergic gene variations implicated as risk factors for schizophrenia // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, N 5. -P. 747-758.

92. Tee S.F., Chow T.J., TangP.Y., Loh H.C. Linkage of schizophrenia with TPH2 and 5-HTR2A gene polymorphisms in the Malay population // J. Genet. Mol. Res. - 2010. - Vol. 9, N 3. -P. 1274-1278.

93. Tosato S., Bonetto C., Di Forti M. et al. Effect of COMT genotype on aggressive behaviour in a community cohort of schizophrenic patients // Neurosci. Lett. - 2011. - Vol. 495. -P. 17-21.

94. Tsuang H.C., Chen W.J., Lin S.H. et al. Impaired impulse control is associated with a 5-HT2A receptor polymorphism in schizophrenia // Psychiatry Res. - 2013. - Vol. 208, N 2. -P. 105-110.

95. Tsunoka T., Kishi T., Kitajima T. et al. Association analysis ofGRM2 and HTR2A with methamphetamine-induced psychosis and schizophrenia in the Japanese population // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2010. -Vol. 34, N 4. - P. 639-644.

96. Westberg L., Eriksson E. Sex steroid-related candidate genes in psychiatric disorders // J. Psychiatry Neurosci. - 2008. -Vol. 33, N 4. - P. 319-330.

#

77

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

97. Westberg L, Henningsson S., Landrn M. et al. Influence of androgen 99. Wu X, Xiao H. Progress in the detection of human receptor repeat polymorphisms on personality traits in men // genome structural Variations // Science in China. J. Psychiatry Neurosci. - 2009. - Vol. 34, N 3. - P. 205-213. Series C: Life Sciences. - 2009. - Vol. 52, N 6. -

98. Williams Best M, Coccaro E.F. Evidence for a dysfunctional P. 560-567.

prefrontal circuit in patients with an impulsive aggressive 100. Zappalainem J. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin

disorder // Proc. Natl Acad. Sci. - 2002. - Vol. 99, N 12. - 5-HTIB receptor gene in 2 population // Arch. Jen. Psychiatry. -

P. 8448-8453. 1998. - Vol. 55, N 11. - P. 989-994.