Тактика веления беременности при раке молочной железы

ОНКОПАТОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ

Тактика ведения

беременности

при раке молочной железы

М. В. Волочаева1, Р. Г. Шмаков1, A.A. Пароконная2

1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ФГБУ «Российский научный онкологический центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Поздняя диагностика рака молочной железы (РМЖ) в период беременности делает вопрос сохранения беременности на фоне проведения противоопухолевого лечения особенно острым. В данной статье описаны диагностика и лечение пациенток с онкопатологией молочной железы.

Описаны основные осложнения, встречаемые в ходе проведения лечения. Кроме того, приведены данные исследования о влиянии противоопухолевого лечения на внутриутробное развитие плода и перечислены патологии, выявляемые у детей после рождения.

Management of pregnant women with breast cancer

M.V. Volochayeva1,

R.G. Shmakov1, A.A. Parokonnaya2

1 The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow

2 Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin, Moscow

Late diagnosis of breast cancer during pregnancy makes the question of pregnancy preservation during antineoplastic therapy carrying out very actual. In this article diagnosis and treatment of patients with breast oncopathology is described.

The main complications in the course of therapy are described. Besides research data about influence of antineoplastic therapy on fetal growth are provided and newborns pathologies are listed.

Ключевые слова:

рак молочной железы, диагностика, лечение

Key words:

breast cancer,

diagnosis,

treatment

По данным ВОЗ (2012), ежегодно диагностируется до 14 млн новых случаев рака во всем мире. На долю рака молочной железы (РМЖ) приходится 1 млн 700 тыс. новых случаев в год [1]. В России РМЖ занимает первое место среди причин смертности у женщин. Если ранее РМЖ развивался преимущественно у женщин в пре- и постменопаузальном периоде, то в последние несколько лет отмечена тенденция к так называемому омоложению рака. РМЖ все чаще встречается у женщин в активный репродуктивный период их жизни. Учитывая данную тенденцию, с каждым годом увеличивается частота диагностики РМЖ на фоне существующей беременности или в ближайшее время после ее завершения. Это привело к выделению особой группы: больных РМЖ, связанным с беременностью (РМЖСБ) (международный термин «Pregnancy associated breast cancer»), у которых злокачественная

опухоль диагностируется на фоне существующей беременности, на фоне лактации и в течение первого года после завершения беременности. На сегодняшний день РМЖ вместе с онкопатологией кожи (меланомой) и он-когематологическими заболеваниями входит в тройку по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности [2, 3]. Актуальность такого сочетания, как онкологическое заболевание и беременность, растет в связи с тем, что в настоящее время в развитых странах женщины откладывают выполнение репродуктивной функции на более поздний срок. Так, в развитых странах возраст первородящих составляет сейчас 30 лет [4]. Частота встречаемости в популяции РМЖСБ колеблется в пределах 1:3000-1:10 000 случаев беременности [5]. В России средний возраст беременных пациенток составляет 33±9,2 года [Ме (32-38) лет)] [6].

Основной дилеммой при постановке диагноза «рак молочной железы» во время беременности является вопрос сохранения беременности на фоне проведения противоопухолевого лечения [7]. На основании разработанных алгоритмов ведения и лечения таких пациенток, накопленных данных по проведению противоопухолевого лечения во время беременности доказано, что для лучшего прогноза общей и безрецидивной выживаемости у женщин данной группы лечение во время беременности необходимо проводить, используя те же схемы, что и для лечения рака вне беременности [8-11].

До настоящего времени среди врачей акушеров-гинекологов уровень онконастороженности в отношении беременных пациенток низок. Поздняя диагностика РМЖ в период беременности является типичной ситуацией. К этому приводит ошибочное мнение врачей, что РМЖ характерен главным образом для женщин в пре- и постменопаузе, а не для беременных и кормящих. Обычный акушерский осмотр не включает осмотр молочных желез или сбор анамнеза, жалоб в отношении молочных желез. Следует отметить, что при РМЖСБ наиболее характерной жалобой у 95% женщин является определение неоформленного пальпируемого образования в тканях молочной железы, часто сопровождающегося дискомфортом в области соска (болезненность, покалывание, отечность) и имеющего тенденцию к росту. Следует особо подчеркнуть, что в большинстве (82%) случаев опухоль выявляют сами пациентки, а не врачи. На фоне подобных изменений в молочной железе возможны жалобы на одностороннее увеличение лимфатических узлов, асимметричное набухание, уплотнение всей молочной железы, сукровичные выделения из соска.

При возникновении данных жалоб следующим этапом становится этап диагностики РМЖСБ, которая представляет ряд трудностей. Для РМЖСБ типична поздняя диагностика, которая в период беременности приводит к отсрочке в лечении пациенток в среднем на 2-3,5 мес, при этом задержка в лечении на 1 мес повышает риск появления регионарных метастазов на 0,9%, 6 мес -на 5,1%. К моменту установления правильного диагноза средние размеры опухоли колеблются от 5 до 15 см, а в 20% случаев РМЖСБ выявляются отдаленные метастазы [5].

Во время беременности достаточно сложно провести дифференциальный диагноз РМЖ с физиологической гиперплазией долек и увеличением железы, а также такими заболеваниями, как лактостаз и мастит [5].

Используемые методы диагностики РМЖСБ во время беременности ограничены. Рентгенмаммографический метод исследования молочных желез при адекватном экранировании и защите плода может быть использован при беременности. Доза, достигающая плода (0,0040,005 Гр), не вызывает тератогенного эффекта. Однако маммография существенного диагностического значения не имеет и в 25% случаев у беременных дает ложноотри-цательную картину, так как опухолевые массы сливаются с гипертрофированными тканями, не позволяя четко дифференцировать злокачественную опухоль.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) является наиболее рекомендуемым методом исследования для постановки диагноза «рак» у беременных и кормящих женщин, обладает высокой специфичностью и чувствительностью. Использование этого метода позволяет также определить наличие отдаленных метастазов в печень, малый таз без использования дополнительной лучевой нагрузки. Использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) допустимо при малой информативности сонографическо-го метода или в случае, когда применение лучевой диагностики жизненно необходимо для определения дальнейшей тактики ведения пациентки. В случае возникновения сложностей с диагностикой метастазов при помощи УЗИ, применение МРТ с данной целью может быть рекомендовано к использованию после окончания I триместра. Компьютерная томография исключается из перечня допустимых диагностических мероприятий во время всей беременности в связи с побочным действием на плод. Наиболее информативным и достоверным методом диагностики остается эксцизионная биопсия, выполняемая под местной анестезией. На протяжении последних лет она является «золотым стандартом» при любой неясной патологии в молочной железе. Чувствительность данного метода составляет 90%.

При гистологическом исследовании у беременных женщин инвазивная протоковая карцинома является наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом опухоли. При проведении иммуногистохимического анализа образцов опухоли во время беременности выявлено, что большинство опухолей отрицательны по рецепторам эстрогенов и прогестерона и положительны по HER-2/neu. Ген HER-2/neu встречается у 25% больных РМЖ вне беременности и свидетельствует о высокой злокачественности (агрессивности) опухоли. Данные особенности определяет именно молодой возраст, а не сама беременность [12].

Однако главным дискуссионным вопросом является лечение РМЖ во время беременности. Сам по себе факт сочетания рака молочной железы и беременности не может служить противопоказанием к лечению. Высказываемое рядом онкологов и гинекологов утверждение об обязательном и немедленном прерывании беременности при установлении диагноза «рак» на сегодняшний день не является абсолютным. Установлено, что лечение РМЖСБ необходимо начинать сразу после постановки диагноза и заканчивать за 2-4 нед до предполагаемой даты родоразрешения. Критерием выбора вида лечения, оперативного или химиотерапевтического, является размер опухоли. При размере опухоли до 5 см возможно выполнение оперативного вмешательства в качестве первого этапа лечения. Если размеры опухоли превышают 5 см, на первом этапе лечения проводится неоадъювантная полихимиотерапия (ПХТ). При обнаружении РМЖСБ в I триместре беременности в большинстве случаев надо рекомендовать прерывание беременности, предоставив женщине полную информацию о возможных осложнениях как для нее, так и для плода в случае пролонгирования беременности и начала лечения в I триместре. При выяв-

М.В. Волочаева, Р.Г. Шмаков, А.А. Пароконная ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

лении РМЖ во II и в III триместрах беременности метод лечения зависит от размера и операбельности опухоли. Хирургический метод лечения применяют при размере опухолевого образования менее 5 см. Он является на сегодня ведущим в излечении больных РМЖ [5, 8, 13]. Оптимальное время начала проведения оперативных вмешательств, так же как и противоопухолевой лекарственной терапии в дальнейшем, - после 16-18 нед беременности (после завершения процессов плацентации).

Хирургическое лечение во время беременности проводится по тем же стандартам, что и для небеременных женщин. Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц является наиболее рациональным хирургическим объемом при начальных стадиях, когда пациентка хочет сохранить беременность. Мастэктомия не нуждается в дополнительном применении лучевой терапии (ЛТ). Системная противоопухолевая терапия может быть адъювантной и неоадъювантной. Решение о назначении ПХТ принимается в зависимости от данных о характере опухоли, размерах, наличии метастазирования [7]. За последние годы накоплен опыт успешного применения химиотерапии для лечения РМЖСБ [5]. Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действие при использовании в I триместре беременности. Применение противоопухолевых препаратов при назначении во II и в III триместрах беременности показало безопасность для большинства из них. Наиболее часто для проведения ПХТ используются: 5-фторурацил -доксорубицин (А) или эпирубицин (Е) -циклофосфамид (С) или (АС) по схемам лечения небеременных женщин с РМЖ [7].

Следует помнить о том, что при проведении противоопухолевого лечения возможно развитие осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода. У женщин среди осложнений преобладают анемии, алопеции, нейтропении. В меньшей степени наблюдаются угрозы преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преждевременного разрыва плодных оболочек. На фоне химиотерапии возможно развитие тромботических осложнений, иммуносупрессии. К возможным осложнениям у плода следует отнести пороки развития, синдром задержки развития, мертворождения, развитие нейтропении и анемии в раннем неонатальном периоде [10].

Важный вопрос представляет определение срока родов, который согласуется между онкологами и акушерами-гинекологами и зависит от графика лечения РМЖ и созревания плода. Доказано, что основная группа осложнений со стороны плода связана не с тератогенным действием используемых препаратов, а с досрочным родоразреше-нием женщин. В связи с этим необходимо пролонгирование беременности до более поздних сроков при адекватно проводимом лечении больной. Оптимальным временем родоразрешения является срок беременности более 3537 нед. Родоразрешение должно быть проведено не ранее, чем через 3 нед после последнего курса ПХТ с це-

лью снижения риска гематологических и инфекционных осложнений в послеродовом периоде у мамы и ребенка [14]. Выбор метода родоразрешения определяется акушерскими показаниями.

Особого внимания заслуживает вопрос о влиянии противоопухолевого лечения на внутриутробное развитие плода и дальнейшую адаптацию и развитие ребенка после рождения. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова проведено наблюдение 38 детей, рожденных женщинами с РМЖСБ, получавшими во время беременности противоопухолевое лечение. Все дети были разделены на 2 группы: 1-ю группу составил 21 ребенок от матерей, которые получали во время беременности ПХТ; 2-ю группу составили дети, рожденные женщинами, не получавшими противоопухолевого лечения по поводу РМЖСБ. При анализе состояния детей выявлено следующее. Средний гестационный возраст по группам составил 34,0+0,86 и 34,0+2,24 нед соответственно. Группы были сопоставимы по массе тела и длине. Со стороны дыхательной системы чаще всего у детей выявлялись РДС, врожденная пневмония, тран-зиторное тахипноэ, бронхолегочная дисплазия. По данным УЗИ сердечно-сосудистой системы, у 1 ребенка был диагностирован синдром фетальных коммуникаций (не-заращение овального окна), в одном случае выявлен гемодинамически незначимый порок развития сердца -аневризма межпредсердной перегородки. По данным УЗИ головного мозга, были обнаружены субэпендимальные кисты у 2 детей, в 2 случаях диагностирован синдром угнетения центральной нервной системы, купировавшийся на 3-и сутки жизни. У 1 ребенка была диагностирована геморрагическая болезнь, проявившаяся в виде желудочного кровотечения. Пороков развития, а также проявлений миелосупрессии не установлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщенные нами точки зрения на проблему РМЖСБ показывают необходимость междисциплинарного подхода врачей различных специальностей (онкологи, акушеры-гинекологи, генетики, психологи). Проводимое лечение РМЖСБ должно быть максимально приближено к стандартизированным протоколам для небеременных пациенток, учитывая определенные особенности в связи с наличием беременности, возможного тератогенного воздействия на плод. Своевременная диагностика, начало и адекватный объем лечения увеличивают общую выживаемость при выявление РМЖ во время беременности. Анализ состояния здоровья детей, рожденных женщинами с РМЖСБ, показал, что основная патология новорожденных связана с преждевременным родоразрешением, морфофункциональной незрелостью и недоношенностью. Пороков развития у детей, матери которых получали химиотерапию во время беременности, не выявлено.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Волочаева Мария Вячеславовна - аспирант 3-го года обучения акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России», Москва E-mail: volochaeva.m@yandex.ru

Шмаков Роман Георгиевич - доктор медицинских наук, руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России», Москва E-mail: mdshmakov@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинско-го, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - С. 232.

2. Centers for Disease Control and Prevention: Available at: www.cdc.gov/cancer/dcpc/data/women. htm. Retrieved June 2012.

3. Cardonick Е., Gilmandyar D., Somer R.A. Maternal and Neonatal Outcomes of Dose-Dense Chemotherapy for Breast Cancer in Pregnancy // Obstet. Gynecol. - 2012. -Vol. 120. - P. 1267-1272.

4. Hasenburg A., Rautenberg B. Gynecological cancer during pregnancy // Onkologe. - 2012. - Vol. 18, N 4. -P. 330-337.

5. Рак молочной железы и беременность // Рак и репродукция / Под ред. А.А. Пароконной. - 2011. - С. 40-45.

6. Пароконная А.А. Рак молочной железы и беременность. Современное состояние проблемы. - М.: Практическая онкология. - 2009. - Т. 10 (4). - 179-183.

7. Goldhirsch A., Ingle J.N., Gelber R.D. et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009 // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20, N 8. -P. 1319-1329.

8. Amant F., Deckers S., Van Calsteren et al. Breast cancer in pregnancy: Recommendations of an international consensus meeting // Eur.J. Cancer. - 2010. Vol. 46. N 18. - P. 1-11.

9. Sophie E. McGrath, Alistair Ring. Chemotherapy for breast cancer in pregnancy: evidence and guidance for oncologists // Ther.Adv. Med. Oncol. - 2011. - Vol. 3, N 2. -P. 73-83.

10. Kristel Van Calsteren, Liesbeth Heyns, Frank De Smet et al. Cancer During Pregnancy: An Analysis of 215 Patients Emphasizing the Obstetrical and the Neonatal Outcomes // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 28. - P. 683-689.

11. Amant F., Han S.N., Gziri M.M. et al. Chemotherapy during pregnancy // Curr. Opin. Oncol. - 2012. - Vol. 24, N 5. - P. 580-586.

12. Cardonick E., Dougherty R., Grana G. et al. Breast cancer during pregnancy: maternal and fetal outcomes // Cancer J. - 2010. - Vol. 16, N 1. - P. 76-82.

13. Decker S., Amant F. Breast cancer in pregnancy: a literature review // Facts, Views and Vision in ObGyn. -2009. - Vol. 1, N 2. - P. 130-141.

14. Amant F., Loibl S., Neven P., Kristel Van Calsteren. Breast cancer in pregnancy // Lancet. - 2012. - Vol. 379, N 9815. - P. 570-579.