ВВЕДЕНИЕ СКОНСТРУИРОВАННЫХ Т-КЛЕТОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

1. Способ лечения пациента, страдающего лептоменингеальным заболеванием, включающий введение в анатомический компартмент, содержащий спинномозговую жидкость (СМЖ) пациента, композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, причем указанные Т-клетки включают Т-клетки с CAR, экспрессирующие химерный рецептор антигена.
2. Способ лечения пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, включающий введение в анатомический компартмент, содержащий спинномозговую жидкость (СМЖ) пациента, композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, причем указанные Т-клетки включают Т-клетки с CAR, экспрессирующие химерный рецептор антигена.
3. Способ по п. 1 или 2, где Т-клетки являются аутологичными или аллогенными Т-клетками.
4. Способ по п. 1 или 2, где композицию вводят внутрижелудочковым путем.
5. Способ по п. 1 или 2, где композицию вводят в левый желудочек или правый желудочек.
6. Способ по п. 1 или 2, где композицию вводят в центральный канал спинного мозга.
6
7. Способ по п. 1 или 2, где композиция содержит по меньшей мере 1×10 клеток.
8. Способ по п. 1 или 2, где композицию, содержащую Т-клетки, вводят по меньшей мере два раза.
9. Способ по п. 1 или 2, где композицию, содержащую Т-клетки, вводят по меньшей мере два раза, при этом возможно введения отличаются по общему числу введенных Т-клеток или при этом введения осуществляются с увеличением дозы.
10. Способ по п. 1 или 2, где композицию, содержащую Т-клетки, вводят по меньшей мере два раза, при этом возможно введения отличаются по общему числу введенных Т-клеток или при этом введения осуществляются со снижением дозы.
11. Способ по п. 2, где злокачественная опухоль представляет собой диффузную, инфильтрирующую опухоль или где злокачественная опухоль представляет собой первичную опухоль головного мозга.
12. Способ по п. 2, где злокачественная опухоль представляет собой вторичную опухоль головного мозга или где злокачественная опухоль возникла из первичного ракового заболевания, выбранного из рака молочной железы, рака легкого, рака головы и шеи и меланомы.
13. Способ по п. 1 или 2, где химерный рецептор антигена связывается с белком, экспрессируемым на поверхности глиобластомных клеток, при этом возможно пациент ранее подвергался резекции опухолевого поражения.
см
14. Способ по п. 1 или 2, где Т-клетки включают как клетки CD4+, так и клетки CD8+, и/или где Т-клетки включают по меньшей мере 10% клеток Т.
15. Способ по п. 1 или 2, где Т-клетки с CAR нацелены на IL13Rα2 и содержат молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую химерный рецептор антигена, содержащий: человеческий IL-13 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций; трансмембранный домен, выбранный из следующих: трансмембранный домен CD4 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD8 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD28 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, и трансмембранный домен CD3ζ или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций; по меньшей мере один костимулирующий домен; и домен сигнализации CD3ζ или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, при этом возможно человеческий IL-13 или его вариант представляет собой вариант IL-13, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 с 1-5 аминокислотными модификациями, при условии, что аминокислота в положении 11 SEQ ID NO: 3 отличается от Е.
16. Способ по п. 15, где химерный рецептор антигена содержит спейсерную область, расположенную между IL-13 или его вариантом и трансмембранным доменом.
17. Способ по п. 16, где спейсерная область содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 14-20, 50 и 52.
18. Способ по п. 15, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10 и 31-48.
19. Способ по п. 1 или 2, где химерный рецептор антигена связывается с HER2 и центральные Т-клетки памяти содержат молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую химерный рецептор антигена, содержащий: домен, нацеленный на HER2; трансмембранный домен, выбранный из следующих: трансмембранный домен CD4 или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD8 или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD28 или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, и трансмембранный домен CD3s или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций; костимулирующий домен, выбранный из костимулирующего домена CD28 или его варианта, имеющего 1-5 аминокислотных модификаций, и костимулирующего домена 4-1 ВВ или его варианта, имеющего 1-5 аминокислотных модификаций; и домен сигнализации CD3s или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, при этом возможно молекула нуклеиновой кислоты экспрессирует полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 26 и 27, или ее вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций.
20. Способ по п. 19, где домен, нацеленный на HER2, представляет собой scFv против HER2, при этом возможно scFv против HER2 содержит следующую аминокислотную последовательность:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGSTSGGGSGGGSGGGGSSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS или ее вариант, имеющий от 1 до 5 аминокислотных модификаций.
21. Способ по п. 1, где у пациента диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы.
22. Способ по п. 2 или 21, где злокачественная опухоль возникает из-за ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из первичных злокачественных опухолей ЦНС и вторичных злокачественных опухолей, возникающих из-за ракового заболевания, локализованного где-либо еще, например, следующего: острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), адренокортикальная карцинома, раковые заболевания, связанные со СПИДом, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль, опухоль центральной нервной системы, базальноклеточная карцинома, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола мозга, опухоли мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидные опухоли, раковые заболевания центральной нервной системы, рак шейки матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, эмбриональные опухоли, раковые заболевания центральной нервной системы, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, опухоли семейства саркомы Юинга, экстракраниальная эмбрионально-клеточная опухоль, опухоль внегонадных половых клеток, рак внепеченочного желчного протока, рак глаза, фиброзная злокачественная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак желчного пузыря, гастральный рак (рак желудка), желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST) - см. саркома мягких тканей, опухоль половых клеток, гестационная трофобластическая опухоль, глиома, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, печеночно-клеточный рак (рак печени), гистиоцитоз, лимфома Ходжкина, подглоточный рак, внутриглазная меланома, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркома Капоши, рак почки, гистиоцитоз клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, рак губ и полости рта, рак печени (первичный), лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, макроглобулинемия, рак молочной железы у мужчин, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, карцинома из клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытой первичной карциномой срединного тракта с участием гена NUT, рак рта, синдромы множественной эндокринной неоплазии, множественная миелома/плазмоклеточная опухоль, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML), множественная миелома, миелопролиферативные расстройства, рак полости носа и околоносовой пазухи, носоглоточный рак, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого, рак рта, рак полости рта, ротоглоточный рак, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак околоносовой пазухи и полости носа, рак паращитовидной железы, рак пениса, рак гортани, феохромоцитома, опухоли паренхиматической ткани шишковидной железы промежуточной степени дифференциации, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, неоплазма плазматических клеток/множественная миелома, плевролегочная бластома, рак молочной железы во время беременности, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечноклеточный рак (рак почки), рак почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома, синдром Сезари, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, плоскоклеточный рак шеи, рак желудка (желудочный рак), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, кожный рак, рак яичка, рак глотки, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластная опухоль, рак мочеточника и почечной лоханки, рак уретры, рак матки, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.
23. Способ по п. 2 или 21, где злокачественная опухоль представляет собой глиобластому.
24. Способ лечения пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, включающий введение в спинномозговую жидкость (СМЖ) пациента композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток.