НОВАЯ ДНК-ВАКЦИНА, НАЦЕЛЕННАЯ НА PD-L1, ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА

1. Аттенуированный штамм Salmonella, содержащий по меньшей мере одну копию молекулы ДНК, содержащей экспрессионную кассету, кодирующую PD-L1.
2. Аттенуированный штамм Salmonella по п. 1, в котором
(a) аттенуированный штамм Salmonella представляет собой вид Salmonella enterica;
(b) аттенуированный штамм Salmonella представляет собой Salmonella typhi Ту21а;
(c) экспрессионная кассета является эукариотической экспрессионной кассетой, и/или
(d) экспрессионная кассета содержит CMV промотор.
3. Аттенуированный штамм Salmonella по п. 1 или 2, в котором PD-L1 выбран из группы, состоящей из PD-L1, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 1, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 1, и PD-L1, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 2, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 2, и PD-L1, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 13, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 13, в частности, в котором PD-L1 имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 1, SEQ ID NO 2 или SEQ ID NO 13.
4. Аттенуированный штамм Salmonella по п. 3, в котором PD-L1 кодирован последовательностью нуклеиновой кислоты, как указано в SEQ ID NO 3, SEQ ID NO 4 или SEQ ID NO 14.
5. Аттенуированный штамм Salmonella по любому из пп. 1-4, в котором молекула ДНК дополнительно содержит ген, устойчивый к антибиотику канамицину, pMB1 ori и CMV промотор, в частности, в котором молекула ДНК содержит последовательность ДНК, как указано в SEQ ID NO 5.
6. Применение аттенуированного штамма Salmonella по любому из пп. 1-5 в качестве лекарственного средства в лечении рака.
7. Применение по п. 6, в котором лечение рака представляет собой иммунотерапию рака.
8. Применение по п. 6 или 7, в котором лечение рака дополнительно включает в себя химиотерапию, лучевую терапию и биологическую терапию рака, в частности, в котором аттенуированный штамм Salmonella вводят до, во время и/или после химиотерапии или лучевой терапии, или биологической терапии рака, более конкретно до и во время химиотерапии или лучевой терапии, или биологической терапии рака.
9. Применение по п. 8, в котором биологическая терапия рака включает в себя введение по меньшей мере одной дополнительной ДНК-вакцины, кодирующей опухолевый антиген и/или антиген опухолевой стромы, в частности, выбранный из по меньшей мере одного дополнительного аттенуированного штамма Salmonella, содержащего по меньшей мере одну копию дополнительной молекулы ДНК, содержащей дополнительную экспрессионную кассету, кодирующую опухолевый антиген и/или антиген опухолевой стромы, в частности, в котором указанный по меньшей мере один дополнительный аттенуированный штамм Salmonella представляет собой Salmonella typhi Ту21а, содержащий дополнительную эукариотическую экспрессионную кассету.
10. Применение по п. 9, в котором указанный опухолевый антиген, кодированный указанной по меньшей мере одной дополнительной ДНК-вакциной, выбран из группы, состоящей из белка опухоли Вильмса (WT1), мезотелина (MSLN), СЕА, CMV рр65, и/или в котором указанный антиген опухолевой стромы, кодированный указанной по меньшей мере одной дополнительной ДНК-вакциной, представляет собой VEGFR-2 или белок активации фибробластов человека (FAP).
11. Применение по п. 10, в котором указанный опухолевый антиген, кодированный указанной по меньшей мере одной дополнительной ДНК-вакциной, выбран из группы, состоящей из белка опухоли Вильмса (WT1), имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 6, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 6, мезотелина (MSLN), имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 7, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 17, СЕА, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 8, и белка, идентичность последовательностей которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 8, CMV рр65, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 9, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 9, CMV рр65, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 10, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 10, а также CMV рр65, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 11, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 11, и в котором указанный антиген опухолевой стромы, кодированный указанной по меньшей мере одной дополнительной ДНК-вакциной, выбран из группы, состоящей из VEGFR-2, имеющего аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO 12, и белка, последовательность которого по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO 12, и белка активации фибробластов человека (FAP).
12. Применение по любому из пп. 6-11, в котором аттенуированный штамм Salmonella вводят перорально.
13. Применение по любому из пп. 6-12, в котором рак выбран из лимфомы, лейкемии, миеломы, рака легкого, в частности немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), меланомы, почечно-клеточного рака, рака яичников, глиобластомы, карциномы Меркеля, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, колоректального рака, рака пищевода, рака шейки матки, рака желудочно-кишечного тракта, гепатоцеллюлярного рака, рака простаты, рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака щитовидной железы.
5
11
6
10
6
9
6
8
6
7
14. Применение по любому из пп. 6-13, в котором однократная доза аттенуированного штамма Salmonella содержит от около 10 до около 10, в частности, от около 10 до около 10, более конкретно от около 10 до около 10, более конкретно от около 10 до около 10, наиболее конкретно от около 10 до около 10 колониеобразующих единиц (КОЕ).
15. Применение по любому из пп. 7-14, в котором иммунотерапия рака представляет собой индивидуализированную иммунотерапию рака, включающую в себя этап оценки профиля экспрессии PD-L1 и/или предиммунного ответа на PD-L1 у пациента.