СПОСОБ СИНТЕЗА ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
METHOD FOR SYNTHESIS OF ORGANOELEMENT COMPOUNDS

Изобретение относится к получению элементоорганических соединений исходя из галогенорганических соединений, к самим элементоорганическим соединениям, а также к применению этих элементоорганических соединений.
Основной принцип изобретения в отношении применения цинкорганических соединений будет раскрыт ниже. Однако это изобретение не ограничено цинкорганическими соединениями, а может быть осуществлено с помощью множества других металлов или полуметаллов (металлоидов).
Вследствие своей специфической реакционной способности и толерантности в отношении многих функциональных групп цинкорганические соединения являются важными исходными или промежуточными продуктами в органической химии. Однако до настоящего времени прямое получение, например, органических бромидов цинка непосредственно из арил- и алкилбромидов в значительной степени было ограничено применением относительно дорогого и менее стабильного цинка Рейке или реакционным процессом в чистом диметилацетамиде (DMAC) в качестве растворителя.
Для получения цинка Рейке хлорид цинка восстанавливают литием-нафталином с получением высокодисперсного порошка цинка. Этот порошок цинка благодаря своей большой поверхности является высокореакционноспособным. Он может быть включен в связь углерод-галоген. Однако вследствие своей высокой реакционной способности он также может взаимодействовать с другими функциональными группами, присутствующими в молекуле, и таким образом может быть причиной нежелательных побочных реакций и побочных продуктов. До настоящего времени выделение цинкорганических соединений было невозможным.
Включение магния в связи углерод-галоген известно как реакция Гриньяра. Растворимость соединений Гриньяра может быть увеличена путем добавления ионов лития, как это раскрыто, например, в ЕР 1582524. В ЕР 1582524 раскрыт способ замещения органической группировки ионом магния. Для других металлов или металлоидов подобные способы получения элементоорганических соединений не существуют.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в предоставлении упрощенного способа синтеза элементоорганических соединений исходя из галогенорганических соединений. Кроме того, задача настоящего изобретения заключается в предоставлении новых элементоорганических соединений в качестве чистых химических веществ или в растворе, соответственно. Другая задача настоящего изобретения заключается в предоставлении способов приведения новых элементоорганических соединений во взаимодействия, а также их продуктов взаимодействий.
Согласно изобретению эти задачи решены с помощью признаков независимых пунктов формулы изобретения.
Авторы настоящего изобретения недавно обнаружили, что взаимодействие между металлическим элементом и галогенорганическими соединениями можно эффективно осуществлять в растворе, содержащем ионы лития. Функциональные группы, такие как, например, сложные эфиры и нитрилы, в этом способе являются толерантными. Таким образом, этот способ применим к ряду органических соединений, которые также способны нести различные функциональные группы.
В настоящем изобретении раскрыт способ получения соединения, имеющего общую формулу
,
1
путем приведения соединения  во взаимодействие с элементом М в присутствии LiX,
1
3
24
3
24
1
20
2
20
2
20
3
20
где R представляет собой замещенный или незамещенный С-Сарил или С-Сгетероарил, содержащий один или более гетероатомов, подобных В, О, N, S, Se, P или Si, линейный или разветвленный замещенный или незамещенный С-Салкил, С-Салкенил или С-Салкинил или замещенный или незамещенный С-Сциклоалкил, или их производное;
1
М представляет собой элемент, выбранный из Mn, Сu, Zn, Sn, In, La, Ce, Nd, Y, Li, Sm, Na, К и Bi;
3
2
1
А представляет собой галоген, выбранный из F, Cl, Br, I; сульфонат (RSO-) или фосфонат (-OP(O)(OR)), где R определен подобно R;
d равен 0 или 1;
z больше 0; и
1
1
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
k
3
4
6
2
3
2
2
2
2
2
2
j
r
4
24
3
24
1
20
2
20
2
20
3
20
Х выбран из группы, состоящей из F; Cl; Br; CN; SCN; NCO; HalO, где k равен 3 или 4, и Hal выбран из Cl, Br и I; NO; BF; PF; Н; карбоксилата, имеющего общую формулу RCO; дисилазида, имеющего общую формулу (R Si); тиолата, имеющего общую формулу SR; алкоголята, имеющего общую формулу OR; RP(O)O или SCOR; амина, имеющего общую формулу RNH; диалкил- или диариламина, имеющего общую формулу R N, где R определен ниже, или R N представляет собой циклический алкиламин; фосфина, имеющего общую формулу PR , где R определен ниже, или PR представляет собой циклический фосфин; OSR, где j равен 2 или 3; или NO, где r равен 2 или 3; и их производных; где R представляет собой замещенный или незамещенный С-Сарил или С-Сгетероарил, содержащий один или более гетероатомов, подобных В, О, N, S, Se, P или Si; линейный или разветвленный замещенный, или незамещенный С-Салкил; С-Салкенил или С-Салкинил или замещенный или незамещенный С-Сциклоалкил; или их производные; или Н. В качестве сульфонатов предпочтительно применяют тозилат (п-толуолсульфонат) или мезилат (метансульфонат).
Таким образом, настоящий способ имеет преимущество, заключающееся в том, что элемент, конкретно элементарный металл, можно применять в любой форме. Например, элемент или металл можно применять в форме гранул, мелкой стружки, брусков, пластин или в виде порошка. Взаимодействие облегчают или делают возможным путем добавления соли лития. Очень тонкая дисперсия, такая как, например, в случае цинка Рейке, не является необходимой. Любое соединение, имеющее связь углерод-галоген, можно применять в качестве исходного органического соединения . Согласно способу по настоящему изобретению в эту связь углерод-галоген включают металл. Другие функциональные группы, которые присутствуют в молекуле, в этом способе не изменяются и не препятствуют взаимодействию по изобретению. Таким образом, при взаимодействии по изобретению можно применять многократно функционализированные молекулы. Это обеспечивает доступ к множеству различным образом функционализированных молекул, имеющих группу углерод-элемент-галоген.
1
1
1
Согласно этому аспекту настоящего изобретения число d равно 0 или 1. Таким образом, значение n согласуется с валентностью элемента М. Таким образом, валентность элемента М соответствует валентности или степени окисления. Если этой валентности присвоить имя v, то d=v-1. Поэтому, например, для моновалентного металла М, подобного Li, значение d равно 0. Для бивалентного металла, такого как Zn, значение d равно 1.
Согласно второму аспекту изобретения соединение, имеющее общую формулу
,
3
2
2
1
3
1
3
3
1
3
1
1
может быть получено путем приведения соединения  во взаимодействие с М-содержащим соединением в присутствии LiX и в присутствии элементарного металла М. Таким образом, М выбран из Li, Na, К, Cs, Mg, Са, Mn и Zn. R, z, А и Х являются такими, как определено выше, и Мопределен как М выше, где М дополнительно может представлять собой Al, Ti, Mg, В, Si и S. М также выбран из группы, состоящей из Al, Mn, Cu, Zn, Sn, Ti, In, La, Ce, Nd, Y, Li, Sm, Bi, Mg, B, Si и S. Т определен как А или X выше, то есть Т может быть выбран из А и/или X, где Х и Т могут быть одинаковыми или разными, n равен 0, 1, 2 или 3. m равен 1, 2 или 3. Если m равен 2 или m равен 3, то существует несколько группировок R, связанных с одним элементом М. В отношении определения R выше эти группировки R могут быть одинаковыми или разными группировками.
3
3
2
3
2
3
3
3
2
Согласно этому аспекту настоящего изобретения включение и реакцию переметаллирования осуществляют в одну единственную стадию. В связи с этим элемент М из M-содержащего соединения является менее реакционноспособным, чем металл М. Таким образом, элементы М, которые иначе не доступны для непосредственного взаимодействия, могут быть включены в соединение (III) в мягких условиях. Реакцию включения можно проводить с использованием реакционноспособного металла М, который может быть легко активирован. Потом элемент М в виде M-содержащего соединения включают в органическое соединение посредством реакции переметаллирования в мягких условиях. Следовательно, важно, чтобы элемент М был менее реакционноспособным, чем элемент М.
3
1
3
3
M-содержащее соединение может представлять собой соль, конкретно соль металла, элементоорганическое соединение, конкретно металлорганическое соединение, или также соединение, представляющее собой элементоорганическую соль, предпочтительно соединение, представляющее собой металлорганическую соль. Как уже отмечено выше для М и d, n и m оба зависят от валентности элемента М. В этом контексте термины валентность, валентность и степень окисления используют эквивалентно. Для валентности v М, вместе с номерами n и m, используют зависимость v=m+n.
1
3
3
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, имеющее общую формулу , где R, М, m, n, z, X и Т являются такими, как определено выше, где М не включает Mg.
1
3
3
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен раствор соединения, имеющего общую формулу , в растворителе, где R, M, m, n, z, X и Т являются такими, как определено выше, и где М не включает Mg. Или, другими словами, настоящее изобретение относится к композиции в виде раствора, содержащего соединение, имеющее формулу (II), в растворителе.
1
3
3
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено взаимодействие соединения, имеющего общую формулу , с электрофилом, где R, M, m, n, z, X и Т являются такими, как определено выше, и где М не включает Mg. В принципе, можно применять множество различных типов электрофилов. Например, можно применять электрофилы, которые упомянуты в следующих документах, но не ограничены ими:
a) Handbook of Grignard reagents; edited by Gary S.Silverman and Philip E.Rakita (Chemical Industries; v.64);
б) Grignard reagents New Developments; edited by Herman G.Richey, Jr., 2000, John Wiley & Sons Ltd;
в) Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, vol.XIII/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn Cd. 1973;
г) The chemistry of the metal-carbon bond, vol.4. edited by Frank R.Hartley. 1987, John Wiley & Sons.
1
3
3
Заключительный аспект настоящего изобретения относится к продукту взаимодействия электрофила с соединением, имеющим общую формулу , где R, M, m, n, z, X и Т являются такими, как определено выше, где M не включает Mg. Возможные электрофилы опять могут быть выбраны из документов, упомянутых выше от а) до г), но не ограничены ими. Таким образом, соединения (II) реагируют в качестве нуклеофила. Так, их можно применять в реакциях, в которых могут быть использованы нуклеофилы.
4
2
Растворитель для способов по настоящему изобретению, также как для раствора и взаимодействия по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из циклических, линейных или разветвленных моно- или полиэфиров, тиоэфиров, аминов, фосфинов и их производных, которые содержат один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N, S и Р, предпочтительно тетрагидрофурана (THF), 2-метилтетрагидрофурана, дибутилового эфира, диэтилового эфира, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, диоксанов, предпочтительно 1,4-диоксана, триэтиламина, этилдиизопропиламина, диметилсульфида, дибутилсульфида; циклических и линейных амидов, предпочтительно N-метил-2-пирролидона (NMP), N-этил-2-пирролидона (NEP), N-бутил-2-пирролидона (NBP), N,N-диметилформамида (DMF), N,N-диметилацетамида (DMAC); циклических, линейных или разветвленных алканов и/или алкенов, где один или более атомов водорода заменены галогенами, предпочтительно дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, CCl; производных мочевины, предпочтительно N,N'-диметилпропилен-мочевины (DMPU), N,N,N'N'-тетраметилмочевины; ароматических, гетероароматических или алифатических углеводородов, предпочтительно бензола, толуола, ксилола, пиридина, пентана, циклогексана, гексана, гептана; гекасметилфосфортриамида (НМРА), CS или их комбинаций.
Присутствие ионов лития в растворе для получения соединений, имеющих общую формулу (I), или в самом растворе, делает возможным взаимодействие или растворение соединения, соответственно. Таким образом, соль лития можно применять в стехиометрическом количестве относительно галогенорганического соединения (III), где z равен 1. Однако также является возможным использование только лишь следов соли лития. Тогда z больше 0. С другой стороны, соль лития также можно вводить в избытке по сравнению с галогенорганическим соединением, где z тогда больше чем 1. Согласно всем аспектам настоящего изобретения z предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 до 5, предпочтительно от 0,5 до 2, более предпочтительно от 0,9 до 1,2, наиболее предпочтительно равен приблизительно 1.
3
3
3
2
2
3
3
3
2
4
4
2
2
2
2
3
4
3
3
3
3
3
М-содержащие соединения, применяемые согласно второму аспекту настоящего изобретения, представляют собой соединения, который могут содержать металл, металлоид или неметалл М, например, в соли, ковалентной связи или комплексе. Таким образом, предпочтительно применяют соединения металл-галоген, металл-алкил-, металл-арил-, металл-алкокси или металл-арилокси-соединения. Более предпочтительно применяемые соединения, содержащие М, представляют собой MgBr, MgCl, В(ОМе), В(изоРrO), BF, EtAlCl, Si(OMe), SiCl MnCl, SnCl, ZnCl, ZnBr, TiCl(ОизоРr), Ti(ОизоРr), InCl, LaCl, CeCl, SmCl и NdCl. В связи с этим Me представляет собой метил, а изоРr представляет собой изопропил.
3
Концентрация хлорида лития в растворе по настоящему изобретению находится в интервале от 0,01 до 5 моль/л, предпочтительно от 0,1 до 4 моль/л. Концентрация от 0,2 до 1,5 моль/л является наиболее предпочтительной. Концентрация М-содержащего соединения предпочтительно находится в интервале от 1 до 4 моль/л, более предпочтительно от 1,2 до 3 моль/л, наиболее предпочтительно приблизительно 1,4 моль/л.
1
2
2
2
4
2
4
2
3
2
4
2
2
4
2
2
2
3
3
4
4
4
3
2
2
2
3
3
2
2
3
Элементарные металлы, применяемые при этом взаимодействии, могут быть активированы с помощью известных соединений. В связи с этим для взаимодействия можно применять все соединения, известные для активации элементарных металлов. Элементы М и М могут, например, быть активированы с помощью соединений, выбранных из группы, состоящей из солей меди, таких как, например, CuCl, CuBr или CuSO, солей никеля, таких как, например, NiCl или NiSO, соединений железа, таких как, например, FeCl или FeCl, соединений кобальта, таких как, например, CoCl или CoSO, I, CHBr, Cl(CH)Br, трет-BuOLi, BCl, BF, LiBH, LiAlH, NaAlH, EtAl, DIBAL-H (гидрид диизобутилалюминия), Na[HAl(OCHCHOCH], MeSiCl, EtZn, ICl и SnCl. Мелкая магниевая стружка, например, может быть активирована 2-3% (мольн.) MeSiCl. Реакционный процесс можно проводить при комнатной температуре.
1
2
3
Когда в контексте настоящего изобретения упомянут металл, тогда также охвачены такие металлоиды или неметаллы, которые доступны для взаимодействия, такие как, например, бор, кремний или сера. Металлы Zn, Mn, La, Се, Nd и Sm являются предпочтительными для М, причем цинк является особенно предпочтительным. При выборе М предпочтительными металлами являются Li, Mg и Na. При выборе М предпочтительными элементами являются Zn, В, Si и Sn.
1
20
2
20
1
10
1
5
2
10
2
5
3
20
3
15
3
8
Термины алкил, алкенил и алкинил относятся к линейным, циклическим и разветвленным, замещенным и незамещенным C-C или C-C соединениям, соответственно. Предпочтительными диапазонами для этих соединений являются: C-C, предпочтительно C-C (низший алкил), для алкила или С-С, предпочтительно С-С, для алкенила или алкинила, соответственно. Линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные С-С циклоалканы подразумевают в качестве циклоалкила. Предпочтительным диапазоном является С-С, более предпочтительно С-С.
3
24
3
24
4
15
4
10
С помощью арила обозначают замещенные или незамещенные С-Сарильные соединения. Гетероарилы представляют собой замещенные или незамещенные С-С гетероарильные соединения, содержащие один или более гетероатомов подобных В, О, N, S, Se, P или Si. Предпочтительными диапазонами для обоих соединений являются C-C или, еще более предпочтительно, С-С.
x
1
Когда любая одна из группировок R, R или R замещена заместителем, то заместитель может быть выбран из любого заместителя, известного специалисту в области техники. Специалист в области техники будет выбирать возможный заместитель в соответствии со своей квалификацией, и он сможет выбрать заместитель, который не будет взаимодействовать с другими заместителями, присутствующими в молекуле, и не будет препятствовать реакциям или реагировать в этих реакциях, конкретно реакциях, описываемых в этой заявке. Возможные заместители включают следующие, без ограничения ими:
- галогены, предпочтительно фтор, хлор, бром и йод;
- алифатические, алициклические, ароматические и гетероароматические углеводороды, конкретно алканы, алкены, алкины, арилы, арилидены, гетероарилы и гетероарилидены;
- карбоновые кислоты, включая их соли и сложные эфиры;
- галогенангидриды карбоновых кислот;
- сложные эфиры алифатических, алициклических, ароматических или гетероароматических кислот;
- альдегиды;
- алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические кетоны;
- спирты и алкоголяты, включая гидроксильные группы;
- фенолы и феноляты;
- простые алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические эфиры;
- алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические пероксиды;
- гидроксипероксиды;
- алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические амиды или амидины;
- нитрилы;
- алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические амины;
- алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические имины;
- алифатические, алициклические, ароматические или гетероароматические сульфиды и тиольная группа;
- сульфоновые кислоты, включая их соли и сложные эфиры;
- тиолы и тиолаты;
- фосфоновые кислоты, включая их соли и сложные эфиры;
- фосфиновые кислоты, включая их соли и сложные эфиры;
- фосфористые кислоты, включая их соли и сложные эфиры;
- фосфиновые кислоты, включая их соли и сложные эфиры.
Заместители могут быть связаны с группировками посредством атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома серы или атома фосфора. В качестве гетероатомов в, например, гетероароматических соединениях, предпочтительно применяют N, О, S и Р.
1
2
Принцип, лежащий в основе всех аспектов настоящего изобретения, заключается в получении или применении элементоорганических соединений в присутствии ионов лития. Эти ионы лития делают возможным или облегчают взаимодействие элементарных металлов М и М. Более того, вследствие присутствия солей лития в реакционном растворе или соединении формулы (I) растворимость увеличивается, и дальнейшее взаимодействие становится возможным или облегчается.
3
3
Все соединения, имеющие общую формулу (I), имеют часть общей формулы (II). Способ получения соединений, имеющих общую формулу (II), будет, таким образом, охватывать Mg, В, Si и S в отношении элемента М, где Mg будет исключен из выборки элементов в отношении М для соединения формулы (II) или для раствора соединения формулы (II).
1
Для получения элементоорганических соединений по изобретению общей формулы  органическое соединение R-A подвергают взаимодействию в растворителе с элементом, конкретно металлом, в присутствии соли лития. В связи с этим металл можно применять в стехиометрическом количестве по отношению к органическому соединению или, предпочтительно, в избытке. Взаимодействие можно осуществлять в температурном диапазоне от -90 до 100°С, предпочтительно от 0 до 80°С, наиболее предпочтительно между 15 и 60°С. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа. В качестве инертного газа можно применять, например, азот или аргон.
При взаимодействии с элементарными металлами элементоорганическое соединение формулы (I) или (II) далее может быть подвергнуто взаимодействию с электрофилом in situ. Однако элементоорганическое соединение (I) или (II) также может быть выделено и, таким образом, отделено от избыточного количества элементарного металла. Если избыточный металл не отделяют перед дальнейшим взаимодействием с электрофилом, то металл может взаимодействовать с другой связью углерод-галоген, присутствующей в органическом соединении. Таким образом можно подвергнуть селективному взаимодействию посредством соответствующей обработки одну группу углерод-галоген или несколько групп углерод-галоген, присутствующих в органическом соединении.
2
3
2
2
3
2
2
x
x
В соединениях, имеющих формулу (II), n возможно равен 2. Если этот случай имеет место, то T может быть бивалентным анионом, выбираемым из группы, состоящей из диаминов, диалкоксидов или дитиолов. В связи с этим диамин предпочтительно может иметь общую формулу R'NH-R-NHR', диалкоксид может иметь общую формулу HO-R-OH, а дитиол может иметь общую формулу HS-R-SH, где R' и R независимо выбраны из той же самой группы, что и R, где R представляет собой бивалентную группировку. Ограничение R будет таким, чтобы в результате не получались соединения, не имеющие химического смысла. Соответственно, группировка, на которую ссылаются как на алкильную группировку при выборе R, представляет собой алкандиил при выборе R, алкенил представляет собой алкендиил, и алкинил представляет собой алкиндиил. Предпочтительным диамином является CHNHCHCHNHCH, а предпочтительными диалкоксидами являются диалкоксиды диолов HOCHCHOH, бинола и 1,2-диаминоциклогексан.
3
Если в соединении (II) присутствует несколько анионов Т, то они могут быть как одинаковыми, так и разными. Например, один анион может быть получен вследствие применения соединения (III), а другой анион может быть получен из М-содержащего соединения. Таким образом, анионы Т могут быть выбраны независимо друг от друга.
2
3
3
Взаимодействие галогенорганических соединений с металлом М в присутствии соли лития и М-содержащим соединением in situ дает возможность получить легкий доступ к соединениям (II) с металлами М, которые иным способом могут быть получены только в жестких условиях. Таким образом, сделан возможным легкий доступ к соединениям (II), которые иначе доступны только в более сложных условиях.
Вместе со способами по настоящему изобретению предложены доступы к элементоорганическим соединениям (II), которые ранее были недостижимы.
Взаимодействие по изобретению ниже будет проиллюстрировано с помощью общих примеров, однако оно не ограничено этими примерами.
2
2
3
Например, металлический цинк может быть подвергнут взаимодействию с алкилбромидами в THF в присутствии LiCl при 50°С с получением соответствующих алкилцинкбромидов с высоким выходом. Общая рабочая инструкция включает нагревание алкилбромида в 0,7М (насыщенном при комнатной температуре) растворе хлорида лития в THF с тремя эквивалентами порошка цинка. Порошок цинка активируют, в связи с этим, 2% (мольн.) СНBr и 2-5% (мольн.) MeSiCl. Указанное взаимодействие осуществляют при 50°С в течение 2-48 часов. Алкилцинкбромиды, полученные таким образом, могут быть извлечены с помощью различных электрофилов. Кроме того, для ускорения взаимодействия могут быть использованы катализаторы, такие как, например, палладий. Структуры и выход некоторых продуктов, которые могут быть синтезированы таким путем, суммированы на схеме 1, приведенной ниже.
В качестве исходных соединений также можно применять арилйодиды. Таким образом, в присутствии LiCl цинк включают в связь арил-йод. Вариант выбора соединений, которые могут быть синтезированы согласно настоящему изобретению, представлен на схеме 2. Затем цинкорганические соединения подвергают взаимодействию с электрофилом. Это взаимодействие осуществляют с количественным или главным образом почти количественным результатом.
2
3
3
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены исходя из металлсодержащих соединений, таких как металлсодержащие соли или металлорганические соединения. Так, например, арил- или алкилбромиды могут быть подвергнуты непосредственному взаимодействию с металлическим магнием и ZnCl в THF в присутствии хлорида лития с получением арил- или алкилцинковых соединений. Концентрация хлорида лития в растворе, в связи с этим, составляет от 1 до 5 моль/л, предпочтительно от 2 до 4 моль/л. Концентрация 2,2 моль/л является особенно предпочтительной. Концентрация М-содержащего соединения предпочтительно составляет от 1 до 4 моль/л, более предпочтительно от 1,2 до 3 моль/л, наиболее предпочтительно приблизительно 1,4 моль/л. Применяемые металлы могут быть активированы. Например, мелкая магниевая стружка может быть активирована 2-3% (мольн.) MeSiCl. Этот реакционный процесс можно проводить при комнатной температуре. Кратко возможные реакции представлены на схеме 3. Здесь промежуточные цинкорганические соединения опять подвергают взаимодействию с электрофилом. Электрофил, в связи с этим, опять может представлять собой галоген, а повторное галогенирование с его помощью может привести к такому результату, как это показано во втором примере схемы 3.
Согласно другому воплощению настоящего изобретения элементоорганические соединения могут быть получены в присутствии LiCl исходя из галогенорганических соединений, и эти соединения могут быть извлечены с помощью электрофила in situ. Например, 4-хлор-бензотрифторид взаимодействует с литием в THF в присутствии нафталина (15% (мольн.)), LiCl и триметилового эфира борной кислоты с получением 4-трифторметилфенилборной кислоты (см. схему 4). Последующую обработку продукта проводят сначала в основной среде, затем в кислой среде, где выход составляет 42%
2
Взаимодействие 4-хлор-бензотрифторида с магнием в THF в присутствии LiCl и EtAlCl приводит к 72% соответствующего арилалюминиевого соединения, которое затем может быть извлечено с помощью йода или другого электрофила in situ, и показано, например, на схеме 5
В связь галоген-углерод также может быть включен марганец. Например, элементарный марганец взаимодействует с н-октилйодидом в мягких реакционных условиях при комнатной температуре в присутствии хлорида лития с получением соответствующего продукта включения, как это показано на схеме 6
Способ, проиллюстрированный выше, аналогичным образом может быть использован в отношении металлов Сu, Bi, Al и In.
Взаимодействие многократно галогенированных органических соединений можно осуществлять селективным образом: по одной или по всем связям углерод-галоген. Селективное включение цинка в одну связь углерод-йод может быть осуществлено, например, с применением цинка, как это показано на следующей схеме 7. Последующие переметаллирование с помощью частиц меди и взаимодействие с аллилбромидом (AllBr) приводят к одному аллилированному продукту с высоким выходом.
2,5-Дийодтиофен можно подвергать взаимодействию с получением монозамещенного продукта с помощью избыточного количества цинка и путем последующего декантирования с целью отделения раствора от оставшегося цинка. Второе замещение йода в тиофене при дополнительном взаимодействии с цинком далее может привести к тиофену, который по-разному замещен по 2- и 5-положениям. Однако если цинк не декантируют или не отфильтровывают, то есть не удаляют из реакционной смеси, после первого взаимодействия, то карбонильная группа также будет атакована алкилбромидом. Таким образом, в результате получают биаллилированный продукт.
Если, начиная с 2,5-дийодтиофена, раствор цинка не декантируют или не отфильтровывают при последующем взаимодействии, то есть цинк присутствует в реакционной смеси в течение всего реакционного процесса, то тиофен сразу будет бизамещенным.
Цинк также может быть включен в связи углерод-галоген азагетероциклов, таких как, например, пиридин, хинолин и изохинолин. Соответствующие взаимодействия можно осуществлять при комнатной температуре в течение, например, 24 часов с получением в результате желаемых цинкорганических соединений с выходами более чем 95%. Типичные соединения, получаемые таким путем, представлены на схеме 8
Новый способ по изобретению также можно применять для синтеза цинкалкенильных соединений. В случае Z-йодоктена соответствующий октенилцинкйодид был получен с выходом более чем 80%. Последующее взаимодействие с аллилбромидом (AllBr) осуществляют после переметаллирования с помощью меди с 72%-ным выходом, как это показано в верхнем химическом уравнении на схеме 9. Здесь отношение Z-изомера к Е-изомеру составляет 3 к 1.
Включение циклопропильных производных в связи углерод-галоген также может быть осуществлено согласно настоящему изобретению. Хотя в обоих случаях, показанных на схеме 9, приведенной ниже, можно наблюдать частичную инверсию конфигурации, эти примеры представляют большой интерес, так как такое включение было осуществлено в тех же системах, что и в первый раз. Аналогично примеру с йодоктеном, приведенному выше, взаимодействие цинкорганического соединения с аллилбромидом осуществляют после переметаллирования с помощью меди с 75%-ным выходом (см. схему 9)
В активированных системах в качестве исходных материалов также можно применять бромиды вместо более дорогих йодидов. В несимметричных субстратах региоселективное включение может быть осуществлено, как это показано в следующем примере схемы 10
Ряд ди-цинкорганических соединений может быть получен посредством включения Zn в присутствии ионов Li. В связи с этим цинк включают в несколько связей йод-углерод, как это показано в примерах схемы 11. С другой стороны, также могут быть получены элементо-ди- или три-органические соединения с мультивалентными металлами, такими как, например, цинк. Как показано в третьем примере схемы 11, дибром-соединение может взаимодействовать с одним металлом, например цинком. Таким образом, например, циклический цинк-пентан-1,5-диил получают из линейного 1,5-дибромпентана, который далее может быть подвергнут взаимодействию с электрофилом, таким как, например, ацетилхлорид (AcCl). Таким образом, две ветви линейного пентана координируются по одному атому цинка. Из этого примера можно понять, что несколько моногалоген-соединений также могут быть подвергнуты взаимодействию с одним металлом с получением элементо-ди- или три-органических соединений
Согласно другому воплощению настоящего изобретения реакция включения может быть ускорена путем добавления аминов. Так, соединения, которые сначала не могли подвергнуть взаимодействию в традиционных реакционных условиях, в настоящее время могут быть доступными в реакционном процессе по изобретению. В предпочтительном дополнительном воплощении включение цинка ускоряют путем добавления аминов.
В качестве аминов можно применять любые амины, известные специалисту в области техники. Они включают первичные, вторичные и третичные амины. Наиболее предпочтительно применяемыми являются олиго- и полиамины. Наиболее предпочтительные амины показаны на схеме 12, приведенной ниже
1
2
Амины могут быть добавлены в любом количестве. Предпочтительно амины добавляют в количестве от 0,05 до 3 эквивалентов, более предпочтительно в количестве от 0,15 до 1,5 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 0,2 до 1 эквивалента относительно количества элемента М и/или металла М, конкретно цинка, который добавляют.
В таблице, приведенной ниже, представлены различные реагенты, которые были подвергнуты взаимодействию согласно общей инструкции по проведению синтеза в отношении 3а. Таким образом показан хороший выход после добавления N,N,N',N'N''-пентаметилдиэтилентриамина в качестве амина ("амины"). Для того чтобы частицы цинка прореагировали до более реакционноспособных частиц Cu, может быть осуществлено каталитическое добавление CuCN.
Получение и взаимодействие арил- и гетероарил-функционализированных цинковых реагентов в присутствии N,N,N',N'N''-пентаметилдиэтилентриамина ("амины")
№
цинковый реагент, выход (%)<sup>[a]</sup>
температура [°С]
время [ч]
электрофил
продукт, выход (%)<sup>[b]</sup>
1
<img file="00000023.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
10
трет-BuCOCl<sup>[b]</sup>
<img file="00000024.tif" he="28" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
<img file="00000025.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
24
AllBr<sup>[a]</sup>
<img file="00000026.tif" he="24" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
<img file="00000027.tif" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
15
<img file="00000028.tif" he="23" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000029.tif" he="27" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
<img file="00000030.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
12
4-BrPhCOCl<sup>[b]</sup>
<img file="00000031.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5
<img file="00000032.tif" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
76
AllBr<sup>[a]</sup>
<img file="00000033.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
6
<img file="00000034.tif" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
170
PhCOCl<sup>[b]</sup>
<img file="00000035.tif" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
7
<img file="00000036.tif" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
3,5
AllBr<sup>[a]</sup>
<img file="00000037.tif" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
8
<img file="00000038.tif" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
48
<img file="00000039.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000040.tif" he="29" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
9
<img file="00000041.tif" he="13" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
1
AllBr<sup>[a]</sup>
<img file="00000042.tif" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
10
<img file="00000043.tif" he="11" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
3
AllBr<sup>[a]</sup>
<img file="00000044.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>[a]</sup> было добавлено 2% (мольн.) CuCN 2LiCl;
<sup>[b]</sup> было добавлено 30% (мольн.) CuCN LiCl;
(Bu означает бутил, Аll означает аллил, Ph означает фенил).
Реакционный процесс ниже будет проиллюстрирован с помощью типичных инструкций по проведению синтеза. Эти инструкции будут служить в качестве типичных реакционных процессов и могут быть модифицированы специалистом в области техники в соответствии с его квалификацией с целью получения других продуктов взаимодействий. Эти взаимодействия никоим образом не будут ограничивать изобретение.
Типичные инструкции по проведению синтеза
Получение 4-этокси-4-оксобутилцинкбромида:
3
LiCl (636 мг, 15 ммоль) загружают в 25 мл колбу Шленка и сушат с помощью вентилятора горячего воздуха при 140°С и высоком вакууме в течение 10 мин. В колбу загружают порошок цинка (981 мг, 15 ммоль), а также сухой THF (12 мл) и 1,2-дибромметан (20 мкл, 0,225 ммоль) и осторожно нагревают до 60°С в течение 1 мин под аргоном. После охлаждения до 35°С добавляют MeSiCl (20 мкл, 0,102 ммоль) и интенсивно перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь доводят до 50°С в масляной бане и медленно, через мембрану добавляют этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты (975 мг, 5 ммоль). Реакционный контроль осуществляют с помощью ГХ (газовой хроматографии). Уже через 1 час не было обнаружено никакого исходного продукта.
Получение [4-(этоксикарбонил)фенил]цинкбромида:
3
LiCl (636 мг, 15 ммоль) загружают в 25 мл колбу Шленка и сушат с помощью вентилятора горячего воздуха при 140°С и высоком вакууме в течение 10 мин. В колбу загружают порошок цинка (981 мг, 15 ммоль), а также сухой THF (12 мл) и 1,2-дибромметан (20 мкл, 0,225 ммоль) и осторожно нагревают до 60°С в течение 1 мин под аргоном. После охлаждения до 35°С добавляют MeSiCl (20 мкл, 0,102 ммоль) и интенсивно перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь доводят до 50°С в масляной бане и медленно, через мембрану добавляют этиловый эфир 4-бромбензойной кислоты (1145 мг, 5 ммоль). Реакционный контроль осуществляют с помощью ГХ. Уже через 18 часов не было обнаружено никакого исходного продукта.
Получение [2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-(2,6-дифторфенил)-метанона (3а):
2
2
3
4
Безводный LiCl (16 моль) помещают в 25 мл колбу Шленка, которую ранее продували аргоном и сушили под высоким вакуумом (меньше 1 мбар (100 Па)) при 150-170°С в течение 5 минут. Под аргоном добавляют порошок цинка (15 ммоль), колбу три раза вакуумируют и заполняют аргоном. Затем добавляют сухой THF (10 мл), цинк активируют с помощью BrCHCHBr (5% (мольн.)) и MeSiCI (1% (мольн.)). Смесь нагревают до 50°С и затем добавляют 2-бром-1-хлор-4-(трифторметил)бензол (5 ммоль) в 2 мл сухого THF с внутренним стандартом (н-тетрадекан) в количестве приблизительно 10%, а затем 5 ммоль N,N,N',N',N''-пентаметилдиэтилентетрамина. Реакция включения завершается через 15 часов (контроль с помощью ГХ-анализа реакционных аликвот, в которых реакция протекала более чем на 99%). Раствор бром-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]цинка (2,5 ммоль, 5,5 мл) осторожно отделяют от оставшегося порошка цинка с помощью шприца и переносят в другую 10 мл колбу Шленка, которую ранее продували аргоном. Добавляют CuCN 2LiCl (0,75 мл 1,0 М раствора в THF, 0,75 ммоль, 30% (мольн.)) при -20°С, а затем 2,6-дифторбензоилхлорид (3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°С и затем гасят насыщенным водным раствором NHCl (5 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (3×5 мл) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (РЕ (петролейный эфир):диэтиловый эфир), посредством которой [2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-(2,6-дифторфенил)метанон (3а; 1,95 ммоль, 625 мг, 78%) может быть получен в виде белых игл.
Циклопентилцинкбромид, 1 M в THF
В реактор загружают порошок Zn (20,65 кг, 315,9 моль), а затем 80-90% (мас.) THF (100%=165,7 кг). Планируемая концентрация в реакционной смеси составляет 1,1-1,2 моль/л циклопентилцинкбромида (31,39 кг, 210,6 моль) в THF. В реактор загружают LiCl (8,93 кг, 210,6 моль) и перемешивают в течение 1 ч. К суспензии медленно добавляют раствор триметилсилилхлорида (TMSCI) в THF (20% (мас.), 0,35 кг, 3,16 моль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию Zn/LiCl в THF нагревают до 50-60°C и медленно добавляют бромциклопентан. После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (65°С) в течение 8 ч до тех пор, пока полная конверсия (более 99,8%) бромциклопентана не подтверждается анализом с помощью ГХ. После охлаждения содержимого реактора до комнатной температуры выключают мешалку и фильтрованием отделяют цинк от реакционной смеси. После проведения титриметического анализа смесь разбавляют до 1 М.
2-Тиазолилцинкбромид, 1 M в THF
В реактор загружают порошок Zn (19,6 кг, 300 моль), а затем 80-90% (мас.) THF (100%=154,5 кг). Планируемая концентрация в реакционной смеси составляет 1,1-1,2 моль/л 2-бромтиазола в THF. Затем в реактор загружают LiCl (8,48 кг, 200 моль) и перемешивают в течение 1 ч с последующим добавлением TMSCI в THF (20% (мас.), 0,33 кг, 3 моль) и дополнительным перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию Zn/LiCl в THF нагревают до 50-60°С и медленно добавляют 2-бром-тиазол (32,8 кг, 200 моль). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (65°С) в течение 8 ч до тех пор, пока полная конверсия (более 99,8%) 2-бром-тиазола не подтверждается ГХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, мешалку выключают и фильтрованием отделяют металлический цинк от реакционной смеси. Конечная концентрация устанавливается после титрования и добавления THF.
2-Метилбензилцинкбромид, 1 M в THF
В реактор загружают порошок Zn (14,6 кг, 222,9 моль), а затем LiCl (8,59 кг, 202,6 моль) и 80-90% (мас.) THF (100%=149,3 кг). Планируемая концентрация в реакционной смеси составляет 1,1-1,2 моль/л 2-метилбензилцинкхлорида. Суспензию должным образом перемешивают для обеспечения суспендирования всего количества цинка. К суспензии медленно добавляют раствор TMSCI в THF (20% (мас.), 0,33 кг, 3 моль) и цинковую суспензию перемешивают в течение 15-30 мин при 50°С для активации. Суспензию активированного Zn/LiCl в THF нагревают до 50-60°C и медленно добавляют 2-метилбензилхлорид (28,5 кг, 202,6 моль). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (65°С) в течение 3-10 ч до тех пор, пока полная конверсия (более 99%) органического галогенида не подтверждается ГХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, мешалку выключают и фильтрованием отделяют металлический цинк от реакционной смеси.
2-Циано-3-фторфенилцинкбромид, 1 M в THF
В реактор загружают порошок Zn (26,5 г, 0,41 моль), а затем 80-90% (мас.) THF (100%=133 г). Планируемая концентрация в реакционной смеси составляет 1,1-1,2 моль/л 2-циано-3-фторфенилцинкбромида в THF. В реактор загружают LiCl (1,11 г, 0,26 моль) и перемешивают в течение 1 ч. К суспензии медленно добавляют раствор TMSCI в THF (20% (мас.), 2,2 г, 0,02 моль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию Zn/LiCl в THF нагревают до 50-60°С и медленно добавляют 2-бром-5-фтор-бензонитрил (40,5 г, 0,20 моль). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (65°С) в течение 8 ч до тех пор, пока полная конверсия (более 99,8%) 2-бром-5-фтор-бензонитрила не подтверждается анализом с помощью ГХ. После охлаждения содержимого реактора до комнатной температуры выключают мешалку и фильтрованием отделяют цинк от реакционной смеси. После проведения титриметического анализа смесь разбавляют до 1 М.
Несмотря на то, что изобретение было описано с использованием конкретных воплощений, упомянутых выше, оно не ограничено ими. Специалисту в области техники очевидно, что примеры, приведенные выше, могут быть модифицированы множеством способов без отклонения от объема охраны согласно формуле изобретения. Так, например, является возможным многочисленное модифицирование температур реакций или времен реакций, а также растворителей или реагентов. Объем охраны, в связи с этим, будет определяться исключительно формулой изобретения.