Воспаление жировой ткани (часть 5). Взаимосвязь с физиологической инсулинорезистентностью

Воспаление жировой ткани (часть 5). Взаимосвязь с физиологической инсулинорезистентностью

Проф. В.Я. ШВАРЦ, БАД КОЛБЕРГ, Германия

Inflammation of adipose tissue (Part 5). The relationship with physiological insulin resistance

V.YA. SHVARTS, BAD KOLBERG

В обзоре описаны результаты исследований, показывающие инсулинорезистентность как фактор физиологический, обеспечивающий энергетическими субстратами работающие органы и ткани. При физической деятельности развивается инсулинорезистентность жировых и печеночных клеток с последующим повышением выделения в кровь глюкозы и липидов. Одновременно усиливается действие инсулина в мышечных клетках, что способствует усвоению этих веществ. Противоположное изменение чувствительности к инсулину различных клеток обеспечивается повышением секреции интерлейкина-6 при мышечной активности. При иммунных процессах развивается инсулинорезистентность адипоцитов, гепатоцитов, мышечных клеток, что повышает уровень в крови глюкозы и липидов и обеспечивает возросшую потребность иммунных клеток. Механизмом развития инсулинорезистентности при иммунных процессах является активация Ioll-подобных рецепторов. При беременности повышение секреции плацентарных гормонов приводит к нарушению действия инсулина в периферических тканях, обеспечивая энергетическими и пластическими субстратами растущий плод. Состояние воспаления жировой ткани сопровождается как физиологической, так и патологической инсулинорезистентностью. Воспаление жировой ткани обсуждается как фактор, способствующий трансформации физиологической инсулинорезистентности в патологическую.

Ключевые слова: жировая ткань, воспаление, ожирение, инсулинорезистентность, физическая деятельность, иммунные процессы, беременность.

This review contains the results of investigations representing insulin resistance as a physiological factor that ensures supply of macroergic substrates for the functioning organs and tissues. Physical activity promotes the development of insulin resistance in adipose and renal cells with the resulting enhancement of the secretion of glucose and lipids into blood. Simultaneously, the insulin action in muscular cells increases which facilitates utilization of these compounds. The opposite change in insulin sensitivity of different cells is mediated through a rise in interleukin-6 secretion during muscular activity. The immune processes are associated with the development of insulin resistance in adipocytes, hepatocytes, and myocytes leading to the elevation of blood glucose and lipid levels that accounts for the enhanced requirement of immune cells in these compounds. The mechanism underlying the development of insulin resistance during immune processes consists of activation of Toll-like receptors. Increased secretion of placental hormones in the course of gestation causes disturbances in the insulin action in the peripheral tissues and thereby ensures supply of energy-rich and plastic substrates for the growing fetus. Inflammation of adipose tissue is associated with physiological and pathological insulin resistance. This condition is discussed as a factor contributing to the transformation of physiological insulin resistance to pathological one.

Key words: adipose tissue, inflammation, adiposity, insulin resistance, physical activity, immune processes gestation.

Нарушения чувствительности к инсулину проявляются снижением инсулиностимулированного усвоения глюкозы в скелетных мышцах, нарушением тормозного действия инсулина на продукцию глюкозы в печени, угнетением способности инсулина ингибировать липолиз в жировой ткани. Развитие инсулинорезистентности (ИР) обусловлено генетическими факторами, избытком энергетических субстратов вследствие переедания и малоподвижного образа жизни, а также старением. Действие этих факторов реализуется в первую очередь через ожирение и обусловленное им воспаление жировой ткани (ВЖТ).

Физиологические эффекты инсулина проявляются в результате активации клеточного каскада реакций, инициирующихся при связывании гормона со специфическим рецептором плазменной мем-

браны. Связывание инсулина с рецептором ведет к фосфорилированию остатков тирозина в молекуле субстрата рецептора инсулина-1 (ISR-1). Активация ISR-1 считается ключевым звеном внутриклеточного проведения инсулинового сигнала. На последующих этапах определяющим является активация РКВ/АМ и РКС-Х/^, что ведет к транслокации GLUT4 из внутриклеточного пула на плазменную мембрану, обеспечивая транспорт глюкозы внутрь клетки [1, 2]. Антилиполитический эффект инсулина в жировой ткани и угнетение выделения жирных кислот из адипоцитов связано с подавлением активности липазы и жировой триглицеридлипазы (ATGL) [3]. В печени инсулин угнетает гликоге-нолиз и секрецию основных ферментов гликонео-генеза, что в итоге ведет к подавлению выделения глюкозы.

© В.Я. Шварц, Бад Колберг, 2011

e-mail: akupunktschwarz@t-online.de

Угнетение нормального проведения инсули-нового сигнала на одном или нескольких звеньях внутриклеточного каскада реакции обусловливает ИР. Центральное место в развитии ИР занимает инактивация IRS-1 вследствие фосфорилирования сериновых остатков в составе его молекулы (у человека Ser36, Ser312, Ser1101). Их фосфорилирование нарушает нормальную связь IRS-1 с рецептором инсулина, препятствуя проведению инсулинового сигнала. Хотя пути и факторы, ведущие к фосфори-лированию серина в молекуле IRS-1, окончательно неясны, несомненна роль киназ серина, включая IkB (Inhibitor of kappa B) киназу (IKK), JNK fc-Jun N-terminal kinase), mTOR (mammalian target of rapamycin) и PKC-9 [4]. Эти киназы, особенно IKK и JNK, являются компонентами двух основных про-воспалительных путей [5, 6], что объясняет связь ВЖТ и ИР. Жирные кислоты и аминокислоты также способны индуцировать ИР, стимулируя фосфори-лирование серина в молекуле IRS-1.

Meханизмы развития ИР и сахарного диабета 2-го типа (СД2) при ВЖТ представлены в части 2 данной серии обзоров [5]. Проведенный анализ позволил выделить три пути развития ИР под влиянием ВЖТ: 1) нарушение секреции адипокинов,

2) метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ,

3) собственно воспалительная реакция в жировой ткани, особенно на внутриклеточном уровне. Изменение секреции таких адипокинов, как лептин, адипонектин, резистин (по-видимому, более значимый для грызунов, чем для людей), ингибитор активатора плазминогена-1, адипсин, оментин, васпин, связывающий протеин-4 ретинол, обеста-тин, цитокинов — ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, хемокина — CCL-2 обусловливает развитие ИР в первую очередь за счет активации киназ серина и тем самым усиления фосфорилирования сериновых остатков в молекуле IRS-1, что в итоге препятствует проведению инсулинового сигнала. Среди метаболических сдвигов особенно следует подчеркнуть повышение концентрации насыщенных жирных кислот, ведущее к ИР.

ИР обычно рассматривается как фактор патологический, способствующий развитию ожирения, метаболического синдрома (МС), СД2, атеросклероза, дислипидемии, артериальной гипертензии. Наряду с этим накапливаются данные, указывающие на то, что ИР в определенных условиях играет протектив-ную роль, обеспечивая оптимальное развитие организма и функциональную деятельность отдельных органов и систем. Подобную положительную ИР (в противоположность общепризнанной патологической ИР) мы предлагаем обозначать термином «физиологическая инсулинорезистентность». Это неминуемо ставит вопрос о соотношении двух видов ИР, о возможности и механизмах трансформации физиологической ИР в патологическую.

Важнейшей функцией физиологической ИР является обеспечение функциональной деятельности и развития организма и его систем, органов, тканей. Соответственно она проявляется при повышенной потребности органов и систем организма в энергетическом обеспечении. Физиологическая ИР характеризуется тем, что она ограничивается определенными органами и тканями и не имеет системного характера. Физиологическая ИР в отдельных органах (в первую очередь в печени и жировой ткани) ведет к повышению образования и выделения в кровь глюкозы и жирных кислот. Этим гарантируется их доступность для работающих органов и систем, для размножающихся и растущих клеток. Особенно ярко физиологическая ИР и ее особенности демонстрируются при беременности, иммуновоспа-лительных реакциях, физической деятельности.

Наличие ИР при беременности продемонстрировано многочисленными исследованиями. Необходимо подчеркнуть наличие трех состояний: СД2 беременных, гестационный диабет и физиологическую ИР беременных. СД2 беременных развивается до или во время беременности, имеет типичные для этого заболевания клинико-лабораторные изменения, сохраняющиеся после родов. Гестационный диабет отличается тем, что диабетические изменения развиваются только во время беременности. Он протекает бессимптомно и выявляется лишь при оральной пробе толерантности к глюкозе.

У большей части беременных также наблюдается ИР, которая, однако, не находит отражения при определении таких параметров, как базальная и постпрандиальная гликемия, толерантность к глюкозе при стандартном оральном тесте. ИР в этой группе проявляется базальной и стимулированной гиперинсулинемией, повышением необходимых количеств внутривенного вводимого инсулина для сохранения постоянного уровня гликемии в условиях инфузии глюкозы (глюкозный клаэмп).

Многочисленные исследования убедительно показали, что чувствительность тканей организма к инсулину снижается по мере прогрессирования беременности и возвращается к норме в послеродовом периоде. В III триместре беременности действие инсулина снижено на 45—70% по сравнению с небеременными женщинами. Аналогичные данные получены у животных. При изучении отдельных органов и тканей при беременности установлена ИР скелетных мышц [7, 8], жировых клеток [9], печени [8, 10]. В результате повышается образование глюкозы и жирных кислот, уменьшается их утилизация скелетными мышцами и жировой тканью организма матери и улучшается доступность этих ключевых энергетических субстратов для плода. Развитие ИР обычно связывают с увеличением секреции плацентарных гормонов. Действительно, типичные для беременности метаболические сдвиги развиваются у небе-

ременных при введении плацентарного лактогена, прогестерона, эстрогенов [11]. Кроме того, в культуре адипоцитов установлено нарушение действия инсулина при обработке клеток прогестероном, кортизолом, пролактином и плацентарным лакто-геном. Роль плацентарных гормонов подтверждается еще и тем, что по мере увеличения их секреции при беременности усиливается выраженность ИР. Наконец, восстановление нормальных параметров углеводного обмена или исчезновение симптомов диабета беременных после удаления плаценты в послеродовом периоде убедительно демонстрирует значение плацентарных факторов.

Таким образом, беременность всегда сопровождается ИР. СД2 беременных отражает состояние патологической ИР, беременность без СД2 и без гестационного диабета — состояние физиологической ИР. Гестационный диабет можно рассматривать как переходное состояние между физиологической и патологической ИР. Это чрезвычайно важно, так как указывает на возможность трансформации физиологической ИР в патологическую, а также на отсутствие четких границ между ними. Косвенно это свидетельствует о том, что физиологическкая и патологическая ИР имеют общие механизмы развития.

Другим состоянием, вызывающим физиологическую ИР, является мышечная активность. Деятельность скелетных мышц сопровождается повышением образования и потребления энергии в мышечных клетках за счет усиления метаболизма глюкозы, гликогена, жирных кислот. Их содержание в клетках довольно ограничено. Поэтому при достаточно продолжительной физической активности мышцы нуждаются в постоянном притоке глюкозы и жирных кислот. Их поставщиком является печень и жировая ткань. Физическая активность сопровождается усилением гликонеогенеза и гликогено-лиза в печени, активацией синтеза жирных кислот в адипоцитах. Усвоение глюкозы и жирных кислот мышцами при физической активности повышается. Концентрация этих субстанций в крови определяется соотношением их образования в печени и жировой ткани, с одной стороны, и усвоением мышцами, с другой. Уровень жирных кислот при длительной физической нагрузке растет, в то время как концентрация глюкозы в крови не меняется.

Метаболические процессы в адипоцитах, гепа-тоцитах, мышечных клетках, а также содержание в крови таких важнейших энергоносителей, как глюкоза и жирные кислоты, определяются в первую очередь действием инсулина. На уровне целого организма ведущими являются эффекты гормона в мышечных клетках, составляющих у взрослого человека с массой тела 70 кг 35—40%. Показано, что органы и ткани по разному реагируют на физическую нагрузку: в мышечных клетках чувствитель-

ность к инсулину повышается, а в печеночных и жировых — снижается [12, 13]. Частично этот эффект может быть обусловлен повышением образования при мышечной работе таких гормонов, как корти-зол, глюкагон, катехоламины, обладающие контр-инсулярным действием. Однако только влиянием этих гормонов невозможно объяснить противоположные изменения чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток, с одной стороны, и мышечных, с другой. При физической деятельности постулируется секреция фактора или факторов, стимулирующих усвоение глюкозы и жирных кислот мышечными клетками и их повышенное образование печенью и адипоцитами. Наиболее реальный претендент на роль этого гипотетического фактора — ИЛ-6, усиливающий инсулинстимули-рованное усвоение глюкозы мышечными клетками и ингибирующий действие инсулина в печеночных и жировых клетках [14]. Этот цитокин, наряду с иммунными клетками, секретируется различными органами и тканями, в том числе мышечными клетками. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме колеблется в пределах 1—2 пг/мл. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [15, 16], достигая максимума спустя 1—3 ч после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки [15]. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [17], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 ч езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [18]. При экстремальной нагрузке (марафонский бег) концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/ мл [19]. Возможность регуляторного действия этого цитокина на обменные процессы следует из наличия в печени, мышцах и жировой ткани рецепторов ИЛ-6 [12].

Разнонаправленность метаболических сдвигов в разных органах в условиях физической деятельности найдена не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой СД2, т.е. при наличии ИР. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней у больных СД2 установлено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (практически определяющееся скелетными мышцами), но не печени [13]. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что физиологическая ИР может существовать одновременно с патологической.

Особый интерес представляет развитие физиологической ИР при иммуновоспалительных реакциях. Необходимость энергетического обеспечения подобных реакций очевидна и находит отражение в активации процессов метаболизма и синтеза энергоносителей (НАДФ) в иммунных клетках. Поэтому

при сепсисе (состоянии, максимально мобилизиру-ющем иммуновоспалительные реакции) наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций: уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [20]. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [21]. При острой инфекции у животных усиливается гликонеогенез в печени, гиперлипидемия и развивается ИР [22]. Наряду с указанными изменениями, в адипоцитах находили повышение синтеза жирных кислот и образования триглицеридов, активацию липолиза и уменьшение окисления жирных кислот [23]. Во всех экспериментальных исследованиях параллельно с увеличением образования и выделения глюкозы и липидов печеночными и жировыми клетками определялся повышенный уровень цитокинов. Последние рассматривались при этих состояниях как причина ИР и последующего повышения уровня энергетических субстанций.

Иммунокомпетентные клетки обладают механизмами и системами, обеспечивающими в период их активации повышенное поглощение и утилизацию глюкозы и жирных кислот. Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза. На примере Т-клеток установлено, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором необходимым [24]. Доступность и степень усвоения глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В- и Т-клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ведущей роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует строгая корреляция их функциональной деятельности с активностью основных ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы — PKB/Akt [25]. Интересно, что повышение внеклеточной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует и наличие в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах.

Большое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липи-дам, играющим роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками про-стагландинов и лейкотриенов — важнейших регуляторов воспалительной реакции [26]. Жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы. Этим соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации ло-

кальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезен-териальных лимфатических узлах повышается [27].

При острых заболеваниях, включая иммуново-спалительные процессы, характеризующиеся гиперметаболическим статусом, всегда развивается ИР, которая ведет к гипергликемии и гиперлипидемии [28]. Как в условиях физической деятельности, так и при иммунных процессах ИР может быть частично связана с продукцией стрессовых гормонов, обладающих контринсулярным действием. Однако результаты современных исследований свидетельствуют о том, что ИР при иммуновоспалительных реакциях в первую очередь обусловлена активацией рецепторов врожденного иммунитета. Наряду с клетками иммунной системы эти рецепторы также локализованы в ин-сулиночувствительных тканях. Среди них наиболее важное значение имеют То11-подобные рецепторы, особенно TLR-4, количество которого в печеночных, жировых и мышечных клетках существенно больше, чем число других рецепторов врожденного иммунитета. В этих клетках определяется также в физиологически значимых концентрациях TLR-2.

Стимуляция TLR-4 и TLR-2 приводит в инсу-линочувствительных тканях к нарушению внутриклеточной сигнальной цепи инсулина, т.е. к ИР. Активация этих рецепторов вызывает в адипоцитах, гепатоцитах и мышечных клетках стимуляцию внутриклеточного каскада молекулярных сдвигов, которые на конечном этапе обеспечивают транслокацию ядерного фактора транскрипции NF-кB в ядро клетки. NF-кB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными 1кВ-белками, преимущественно 1кВа. При фосфо-рилировании 1кВа NF-кB высвобождается из связи с 1кВ, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины, хемокины [29, 30], способствующих развитию ИР. Активация TLR-4 через описанный каскад молекулярных сдвигов приводит к ИР в адипоцитах [31], гепатоцитах [6], мышечных клетках [32]. Следует подчеркнуть, что молекулярный механизм развития ИР при стимуляции TLR-4 и TLR-2 аналогичен ранее описанному нами [5] механизму развития ИР при ВЖТ. Отсюда следует, что механизмы физиологической и патологической ИР при определенных состояниях идентичны, и что строгое разграничение этих видов ИР не всегда возможно.

Естественным лигандом TLR-4 является липо-полисахарид (Л ПС). Источником Л ПС здорового человека служит микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембра-

ны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в кровь. ЛПС содержит в своем составе ли-пиды, включая насыщенные жирные кислоты [33]. Если последние заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLR или даже действуют как антагонисты этих рецепторов. На этом основании предполагают, что насыщенные жирные кислоты, наряду с ЛПС, являются лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования многократно подтвердили эту гипотезу [31, 34].

Ранее нами были представлены данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований, убедительно демонстрирующих нарушение действия инсулина в инсулиночувствитель-ных органах (мышцах, печени, жировой ткани) при активации иммунных процессов [35]. ИР ведет к повышению высвобождения и концентрации в крови глюкозы и липидов, делая их доступными для иммунных клеток. Выделение цитокинов и адипо-кинов в ответ на стимуляцию TLR обусловливает ИР и активацию процессов липолиза, что приводит к высвобождению насыщенных жирных кислот, оказывающих дополнительное активирующее действие на TLR-2 и TLR-4. Тем самым формируется замкнутый круг с положительной обратной связью, гарантирующий персистирующую ИР и продолжающееся образование энергетических субстратов. Физиологический смысл подобной реакции очевиден: обеспечение восстановительных процессов после элиминации возбудителя. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Таким же образом может обеспечиваться, например, заживление ран. Однако при переедании активация TLR-4 адипоцитов и гепато-цитов насыщенными жирными кислотами ведет к непредусмотренному эволюцией состоянию, когда выделяющиеся энергетические субстраты остаются невостребованными и, как следствие, избыточно накапливаются в жировых и печеночных клетках. Это имеет следствием развитие ожирения и стеато-за печени, последующей слабо выраженной хронической воспалительной реакции в жировой ткани и печени и, наконец, развитие МС, СД2, неалкогольного стеатогепатоза.

Представленные данные свидетельствуют о наличии физиологической ИР и демонстрируют ее отличительные черты, суммированные в таблице. Физиологическая ИР развивается при повышении потребности в энергетическом снабжении. Причина этой повышенной потребности, по-видимому, роли не играет. Физиологическая ИР развивается при таких крайне различных состояниях, как беременность, физическая активность, иммуновоспалитель-ные процессы. Перечень подобных состояний можно расширить. Усиленный рост и развитие организма в период полового созревания также сопровождается ИР [36], которая обладает всеми чертами физиологической ИР; связанные с ней высокий уровень глюкозы и жирных кислот также находят при различных острых заболеваниях [28], в частности, при инфаркте миокарда. Повышение уровня глюкозы и жирных кислот при этом служит энергетическому обеспечению защитных и восстановительных процессов. Наконец, ИР рассматривается как фактор, благоприятствующий эволюции высших животных, включая человека. Установлено, что при голодании и чрезмерном напряжении ИР обеспечивает накопление жира [37] и уменьшает оксидативный стресс, особенно в мышцах и адипоцитах [38, 39], гарантируя существенные преимущества организма. Можно полагать, что физиологическая ИР у человека, по крайней мере частично, обусловлена генетически. Для характеристики взаимосвязи физиологической и патологической ИР можно привлечь теорию антагонистичной плейотропии. Согласно этой теории, генетически обусловленные функциональные сдвиги, положительные для молодого организма, у лиц пожилого возраста могут проявлять себя негативно, приводить к развитию заболеваний и сокращать продолжительность жизни [40]. Например, врожденный дефект рецептора ЛПНП ведет к повышению уровня холестерина. Так как все половые гормоны в конечном итоге образуются из холестерина, а повышенный уровень этих гормонов улучшает ре-продуктивность, то в плане эволюции и сохранении рода подобная гиперхолестеринемия должна играть положительную роль. Нежелательные последствия повышения уровня холестерина (атеросклероз) проявляются обычно лишь в возрасте около 50 лет и старше, т.е. после окончания репродуктивного периода и для продолжения рода роли не играют.

Признаки физиологической и патологической ИР

Физиологическая

Патологическая

Преходящая

Причина: повышенная потребность в энергии

Ограничена определенными органами и тканями (чаще печенью и жировой тканью) Служит энергетическому обеспечению роста и развития организма, функциональной деятельности его систем

Постоянная, с тенденцией к прогрессированию

Причина: избыток энергетических субстратов (эндогенных и/или

экзогенных)

Носит генерализованный характер, охватывая весь организм

Способствует развитию СД2, метаболического синдрома, атеросклероза, артериальной гипертензии

Аналогичным образом можно рассматривать физиологическую ИР, обеспечивающую рост и развитие организма, защитные и восстановительные процессы, активную функциональную деятельность органов и систем. Генетические факторы, старение, избыток энергетических субстратов, ожирение и связанное с ним ВЖТ обусловливают трансформацию физиологической ИР в патологическую, лежащую в основе многих заболеваний. На основании положений теории антагонистичной плейотропии можно высказать гипотезу о том, что физиологическая ИР проявляется преимущественно у лиц молодого возраста, а патологическая ИР — у пожилых.

Предпосылкой для развития физиологической ИР является дефицит энергетических субстратов. Поэтому неудивительно, что при физиологической ИР усиливаются процессы депонирования энергетических субстратов. Это явление обозначают термином «экономичное функционирование» [41]. Как полагают А. №пп и соавт. [41], депонирование энергетических субстратов при голодании и стрессе необходимо для иммунной системы. Однако этот же процесс может быть исходным стимулом для развития ВЖТ. Активация депонирования энергетических субстратов, будучи целесообразной в условиях их дефицита, становится предпосылкой для патологического накопления (ожирения) при их избытке. Активация процессов накопления углеводов и жиров (при их экзогенном избытке) в печени и жировой ткани ведет к таким состояниям, как ожирение, ВЖТ, неалкогольный стеатогепатоз. Следовательно, физиологическая ИР является предпосылккой развития ожирения и ВЖТ в условиях избыточного поступления в организм энергоносителей.

Регуляция физиологической ИР весьма специфична и определяется видом активированных клеток и систем. При физической активности — это повышенное образование ИЛ-6 в мышечных клетках, который способствует усвоению энергетических субстратов скелетной мускулатурой и развитию ИР в адипоцитах и гепатоцитах. При иммунных процессах угнетение действия инсулина зависит от активации рецепторов врожденного иммунитета, локализованных в мышечных, печеночных и жировых клетках. Косвенные данные указывают на то, что активация этих рецепторов усиливает усвоение глюкозы и жирных кислот иммунными клетками. Большие и сложные гормональные изменения при беременности определяют особенность и многогранность регуляторных механизмов развития ИР при этом состоянии.

Независимо от причин и особенностей начальных сдвигов конечные этапы физиологической ИР практически идентичны и сводятся к прерыванию внутриклеточного сигнального пути инсулина. Единство конечных механизмов нарушения эффектов инсулина подчеркивает универсальность ИР как составного элемента различных адаптивных процессов.

Исследования феномена ВЖТ и физиологической ИР находятся на самом начальном этапе. Их взаимосвязь не вызывает сомнений, однако характер и механизм этой взаимосвязи неясен. ВЖТ является примером состояния, ведущего к развитию как физиологической, так и патологической ИР. Такие составные элементы ВЖТ, как рекрутирование им-муновоспалительных клеток из кровеносного русла в жировую ткань, повышенный синтез внеклеточного матрикса, фиброзирование, могут осуществляться лишь при наличии дастоточного количества энергетических ресурсов. Механизмом энергетического обеспечения в условиях недостатка энергии является физиологическая ИР. Однако в медицине несопоставимо большее значение имеет развитие патологической ИР, которая рассматривается как один из патогенетических факторов ожирения, МС, СД2, атеросклероза.

Примечательно, что стимуляция рецепторов врожденного иммунитета эндогенными насыщенными жирными кислотами в условиях энергетического дефицита вызывает физиологическую ИР [35], а при их избыточном поступлении в организм насыщенные жирные кислоты обусловливают развитие ВЖТ и ИР [5, 35]. Молекулярные механизмы физиологической и патологической ИР при ВЖТ в значительной степени идентичны. Следовательно, есть все основания полагать, что ВЖТ при ожирении и/или чрезмерном поступлении энергетических субстратов с пищей способствует трансформации физиологической ИР в патологическую. Возможность подобной трансформации следует из наличия гестационного диабета, состояния, занимающего промежуточное место между физиологической ИР и СД2 (патологической ИР). Несомненно, что генетические факторы и старение также способствуют этой трансформации. Невозможность изменить последние делает актуальными рекомендации избегать избытка потребляемых с пищей калорий и вести физически активный образ жизни. Это способствует профилактике и лечению ожирения и ВЖТ и предупреждению трансформации физиологической ИР в патологическую.

ЛИТЕРАТУРА

1. Taniguchi C.M., Emanuelli B., Kahn C.R. Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 85—96.

2. Thirone A.C., Huang C., Klip A. Tissue-specific roles of IRS proteins in insulin signaling and glucose transport. Trends Endocrinol Metab 2006; 17: 72—78.

3. Duncan R.E., Ahmadian M., Jaworski K., Sarkadi-Nagy E., Sul H.S. Regulation of lipolysis in adipocytes. Ann Rev Nutr 2007; 27: 79—101.

4. Gual P., Le Marchand-Brustel Y, Tanti J.F. Positive and negative regulation of insulin signaling through IRS-1 phosphorylation. Biochimie 2005; 87: 99—109.

5. Шварц В. Воспаление жировой ткани (часть 2). Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа. Пробл эндо-кринол 2009; 5: 43—48.

6. Dongsheng G., Minsheng Y, Frantz D.F. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-|3 and NF-kB. Nature Med 2006; 11: 2: 183—190.

7. Friedman J.E., Ishizuka T., Shao J., Huston L., Highman T., Cata-lano P. Impaired glucose transport and insulin receptor tyrosine phosphorylation in skeletal muscle from obese women with gestational diabetes. Diabetes 1999; 48: 1807—1814.

8. Saad M.J., Maeda L., Brenelli S.L., Carvalho C.R., Paiva R.S., Velloso L.A. Defects in insulin signal transduction in liver and muscle of pregnant rats. Diabetologia 1997; 40: 179—186.

9. Yamada K., Yamakawa K., Terada Y., Kawaguchi K., Sugaya A., Sugiyama T., Toyoda N. Expression of GLUT4 glucose transporter protein in adipose tissue and skeletal muscle from streptozotocin-induced diabetic pregnant rats. Horm Metab Res 1999; 31: 508— 513.

10. Connolly C.C., Papa T., Smith M.S. et al. Hepatic and muscle insulin action during late pregnancy in the dog. Regulatory, integrative and comparative physiology. Am J Physiol 2008; 292: 1: R447— R452.

11. Polderman K.H., Gooren L.J., Asscheman H., Bakker A., Heine R.J. Induction of insulin resistance by androgens and estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 265—271.

12. Weigert C., Schleicher E.D. Interleukin-6 — Freund oder Feind fur den Diabetiker? Diabetes Stofiwechsel 2005; 14: 141—149.

13. Winnick J.J., Sherman W.M., Habash D.L. et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not hepstic insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 771—778.

14. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейки-ном-6. Цитокины и воспаление 2009; 3: 3—10.

15. Febbraio M.A., Pedersen B.K. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J 2002; 16: 1335—1347.

16. Pedersen B.K. IL-6 signaling in exercise and disease. Biochem Soc Trans 2007; 35: 1295—1297.

17. Febbraio M.A., Hiscock N., Sacchetti M. et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. Diabetes 2004; 53: 1643—1648.

18. Penkowa M., Keller C., Keller P. et al. Immunohistochemical detection of interleukin-6 in human skeletal muscle fibers following exercise. FASEB J 2003; 17: 2166—2168.

19. Ostrowski K., Rohde T., Asp S. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J Physiol 1999; 515: Pt 1: 287—291.

20. Desruisseaux M.S., Nagajyothi, Trujillo M.E. et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. Infect Immun 2007; 75: 1066—1078.

21. Lanza-Jacoby S., Tabares A. Triglyceride kinetics, tissue lipoprotein lipase, and liver lipogenesis in septic rats. Am J Physiol 1990; 258: E678—E685.

22. Esteve E., Ricart W., Fernandez-Real J.M. Dyslipidemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism. Clin Nutr 2005; 24: 16—31.

23. Khovidhunkit W., Kim M.S., Memon R.A. et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanism and consequence to the host. J Lipid Res 2004; 45: 1169— 1196.

24. Wolowczuk I., Verwaerde C., Viltart O. et al. Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism. Clin Dev Immunol 2008; 2008: 639—803.

25. CiofaniM., Zuniga-PflUcker J.C. Notch promotes survival ofpre-T cells at the p-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nature Immunology 2005; 6: 9: 881—888.

26. Funk C.D. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosa-noid biology. Science 2001; 294: 5548: 1871—1875.

27. Schaeffler A., Schoelmerich J., Brychler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue—emerging role in intestinal and mesenteric diseases. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 2: 103—111.

28. Zauner A., Nimmerrichter P., Anderwald C. et al. Severity ofinsulin in critically ill medical patients. Metabolism 2006; 56: 1—5.

29. Brikos C., ONeillL.A. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol 2008; 183: 21—50.

30. Suganami T., Tanimoto-Koyama K., Nishida J. et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 84—91.

31. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K., Tzameli I., Yin H., Flier J.S. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Inv 2006; 116: 3015—3025.

32. Radin M.S., Sinha S., Bhatt B.A. et al. Inhibition or deletion of the lipopolysaccharide receptor Toll-like receptor-4 confers partial protection against lipid-induced insulin resistance in rodent skeletal muscle. Diabetologia 2008; 51: 336—346.

33. Lee J.Y., Hwang D.H. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Molecul Cells 2006; 21: 2: 174—185.

34. Schaeffler A., Gross P., Buettner R. et al. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology 2009; 126: 233—245.

35. Шварц В. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение — новое инфекционное заболевание? Пробл эндокринол 2010; 5.

36. Wilson P.W., Umpierrez G.E. Insulin resistance and pubertal changes. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 7: 2472—2473.

37. Dulloo A.G. Regulation of fat storage via suppressed thermogen-esis: a thrifty rhenotype that predisposes individuals with catchup growth to insulin resistance and obesity. Horm Res 2006; 65: 90—97.

38. Erol A. Insulin resistance is an evolutionary conserved physiological mechanism at the cellular level for protection against increased oxidative stress. Bioessays 2007; 29: 811—818.

39. Fridlyand L.E., Philipson L.H. Reactive species and early manifestation of insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 136—145.

40. Moorad J.A., HallD.W. Age-dependent mutational effects curtail the evolution of senescence by antagonistic pleiotropy. J Evol Biol 2009; 125: 38—49.

41. Nunn A.V.W., Bell J.D., Guy G.W. Lifestyle-induced metabolic inflexibility and accelerated ageing syndrome: insulin resistance, friend or foe? Nutrit Metab 2009; 6: 16—29.