Эффективность применения ингибитора натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа в составе ранней комбинированной терапии сахарного диабета типа 2. Клинический разбор

Материалы конференции молодых ученых ФГБОУ АПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России «Актуальные вопросы эндокринологии»

Эффективность применения ингибитора натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа в составе ранней комбинированной терапии сахарного диабета типа 2. Клинический разбор

Благова В.Н.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

Сегодня сахарным диабетом (СД) страдают более 415 млн человек на планете, это примерно 6% взрослого населения земного шара. Своевременное выявление и лечение СД типа 2 (СД2) позволяет избежать или отсрочить развитие осложнений заболевания. В управлении СД2 важно обратить особое внимание на необходимость строгого контроля не только углеводного обмена, но и липидного, нефропротекцию, а также показателей артериального давления с целью оценки риска развития осложнений СД2, сердечно-сосудистых осложнений. Механизм развития СД2 многокомпонентен. Имеется физиологическая основа для применения ранней комбинированной терапии, что может иметь преимущества с учетом того, что монотерапия не справляется с длительным удержанием контроля гликемии. С этой точки зрения перспективен новый класс препаратов c инсулиннезависимым механизмом действия, ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа, в частности дапаглифлозин.

Цель работы - оценить эффективность ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозина, 10 мг) в качестве дополнительной терапии к лечению метформином по сравнению с монотерапией метформином в управлении СД2.

Материал и методы. Обследован амбулаторный пациент с установленным диагнозом СД2 (длительность СД2 менее 3 мес). После подписания информированного согласия проведено лабораторно-инструментальное обследование, включая непрерывное суточное мониторирование глюкозы, самостоятельный контроль портативным глюкометром показателей гликемии за 14 дней месяца при троекратном измерении в день.

Результаты. На фоне ранней комбинированной сахароснижающей терапии у пациента отмечена положительная динамика - уменьшение вариабельности гликемии.

Выводы. Добавление дапаглифлозина в состав ранней комбинированной терапии СД2 улучшает гликемический контроль.

Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, вариабельность гликемии, комбинированная терапия, дапаглифлозин

Effectiveness of a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor as a part of early combined therapy in diabetes mellitus type 2. Clinical case Blagova V.N.

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

Nowadays over 415 mln individuals, or 6% adults, suffer from diabetes mellitus type 2 worldwide. Timely diagnosis and treatment of diabetes mellitus type 2 can prevent from and delay development of complications. It is crucial to focus on control of carbohydrate

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ФГБОУ ДПО .РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ. МИНЗДРАВА РОССИИ .АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ.

and Lipid metabolism, nephroprotection, and blood pressure indicator as well as cardiovascular complications. Development of diabetes mellitus type 2 is a multicomponent mechanism. Considering that monotherapy fails to control glycemia in the long term, early combined therapy is physiologically based and advantageous. A new class of drugs with insulin-independent mechanism of action, sodium glucose cotransporter 2 inhibitors like dapagliflozin, is promising.

Objective - to evaluate effectiveness of a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor (dapagliflozin, 10 mg) as adjuvant therapy in metformin treatment as compared to metformin monotherapy as a part of diabetes mellitus type 2 management.

Material and methods. An inpatient with established diagnosis of diabetes mellitus type 2 (DM2 duration of <3 months). After informed consent had been obtained, laboratory and imaging assessments were performed. They included continuous glucose monitoring, threefold daily self-control of glycemic indicators with a portable glucose meter during 14 days.

Results. A positive change, decreased glycemia variability, has been observed in early combined glucose-lowering therapy.

Conclusion. Use of dapagliflozin as a part of DM2 early combined therapy improves glycemic control.

Keywords: diabetes mellitus type 2, glycemia variability, early combined therapy, dapagliflozin

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - это прогрессирующее хроническое метаболическое заболевание, которое характеризуется гипергликемией. Сегодня СД страдают более 415 млн человек на планете, это примерно 6% взрослого населения земного шара. В России, по данным Государственного регистра на 2015 г., распространенность СД2 составила 2,5% (3,7 млн человек), а по данным первого в Российской Федерации национального эпидемиологического исследования распространенности СД2 NATION, доля таких пациентов составляет 5,4%, численность больных - более 6 млн человек. При этом почти каждый 2-й человек не знает о своем заболевании. Почти половина больных диабетом находятся в возрастной категории 40-59 лет. У больных СД смертность от болезней сердца и инсульта выше в 2-3 раза, слепота отмечается в 10 раз чаще, нефро-патия - в 12-15 раз, гангрена нижних конечностей - почти в 20 раз, чем среди населения в целом [1].

Своевременное выявление и лечение СД2 позволяет избежать или отсрочить развитие осложнений заболевания. Согласно данным, полученным в ходе клинических исследований, проведенных в Великобритании, увеличение концентрации гликиро-ванного гемоглобина на 1% повышает риск сердечно-сосудистой смертности на 28% [4]. Принципиально важным моментом лечения СД2 являются объективные цифровые критерии. В последние годы уделяется особое внимание достижению глике-мического контроля у больных СД2 как фактору, определяющему низкий риск макро- и микрососудистых осложнений заболевания. Вместе с этим имеющиеся на сегодняшний день методы его оценки [уровни гликированного гемоглобина (HbAlc), гликемии натощак, пре- и постпрандиальная гликемия] не отражают в полной мере особенности поведения гликемии, в частности на фоне сахароснижающей терапии. В связи с этим целесообразно проводить комплексный анализ состояния гликеми-ческого контроля у больных СД2 с назначенной таблетированной сахароснижающей терапией. Это стало возможно благодаря использованию в оценке контроля гликемии прибора Continuous Glucose Monitor System (CGMS), который осуществляет непрерывный мониторинг уровня глюкозы в интерстициальной жидкости, сохранение данных измерений в памяти и их передачу в персональный компьютер с целью проведения последующего анализа [3].

СД тесно связан с ожирением и метаболическим синдромом. Хорошо известно, что многие пациенты с СД2 часто одновременно страдают артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией, что является проявлением общего для таких больных метаболического нарушения - повышения резистентности тканей к инсулину [2]. В связи с этим в управлении СД2 важно обратить особое внимание на необходимость строгого контроля не только углеводного обмена, но и липидного, нефропро-текции, показателей артериального давления с целью оценки риска развития осложнений СД2, а также сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, вероятно, уменьшение вариабельности гликемии можно рассматривать как одну из терапевтических целей при лечении СД.

Современные методы сахароснижающей терапии позволяют эффективно контролировать уровень HbA1c. Однако на результаты лечения могут воздействовать сопутствующие патологии пациента, любые возможные нежелательные явления, связанные с проводимой терапией; кроме того, поскольку СД2 непрерывно прогрессирует, необходимо модифицировать лечебные схемы, чтобы компенсировать снижение функций р-клеток и чувствительности к инсулину.

На основании вышеизложенного руководство Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета/Американской ассоциации диабетологов (EASD/ADA) предлагает следовать клиническим протоколам, которые основаны на доказанно эффективных методах терапии. Кроме того, поскольку противодиабетическая терапия в основном сфокусирована на инсу-линозависимых механизмах в таких органах, как печень и поджелудочная железа, не стоит забывать о том, что почки также играют важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы [5]. Существует ряд помех, препятствующих достижению оптимального гликемического контроля. Современные лекарственные средства для лечения СД2 оказывают потенциальные нежелательные эффекты: например, могут вызвать гипогликемию и набор массы тела. Гипогликемия - это ограничивающий фактор для интенсификации терапии при гликемическом контроле у пациентов с прогрессирующим СД2. Чаще всего гипогликемия обусловливает развитие неврологических симптомов (от легкой до тяжелой степени), а в некоторых случаях может привести к смерти. Помимо этого, у пациентов с СД2 с симптоматической или бессимптомной гипогликемией по сравнению с пациентами с гипергликемией или стабильной нормогликемией повышен риск возникновения ишемии. Риск гипогликемии увеличивается с возрастом, при одновременном применении нескольких лекарственных средств, на последующих стадиях заболевания, а также при интенсивном лечении такими гипогликемическими лекарственными препаратами, как производные сульфонилмочевины. По сравнению с традиционным лечением (целевой уровень HbA1c >7,0%; 2-10%) интенсивное лечение (целевой уровень HbA1c <7,0%) чаще приводит к развитию у пациентов тяжелых гипогликемических явлений (3-21%), хотя интенсивная терапия может

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ФГБОУ ДПО .РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ. МИНЗДРАВА РОССИИ .АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ.

обеспечить более благоприятный результат в условиях пониженного риска возникновения микроваскулярных осложнений [6, 7]. Вследствие этого гипогликемия - один из нескольких факторов, включая набор массы тела, повышение частоты связанных с СД2 сердечно-сосудистых заболеваний и общий уровень смертности, которые могут ограничить преимущества интенсивного лечения в отношении микроваскулярных явлений. Таким образом, продолжается поиск принципиально новых терапевтических средств, которые могут помочь пациентам избежать этих ограничивающих побочных эффектов, обеспечивая при этом адекватный гликемический контроль.

Механизм развития СД2 многокомпонентен. Существует физиологическая основа для применения ранней комбинированной терапии, что может иметь преимущества с учетом того, что монотерапия не справляется с длительным удержанием контроля гликемии [8]. С этой точки зрения перспективен новый класс препаратов - ингибиторы натрий-глюкозных котранспор-теров 2-го типа, в частности дапаглифлозин.

Цель работы - оценить эффективность ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозина 10 мг) в качестве дополнительной терапии к лечению метформином по сравнению с монотерапией метформином в управлении СД2.

Клинический случай

Пациентка Р., 46 лет, кассир. Диагноз СД2 верифицирован в 2016 г. Рекомендована терапия: метформин 1000 мг утром после еды и 1000 мг на ночь. Самоконтроль нерегулярный. Диеты не придерживается. Предъявляет жалобы на сухость во рту, общую слабость.

По данным объективного осмотра: масса тела - 75 кг, рост - 155 см, индекс массы тела (ИМТ) - 32 кг/м2, окружность талии -92 см, окружность бедер - 98 см, артериальное давление (АД) - 140/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) -71 в минуту. По данным лабораторного обследования: HbA1c 7,8 % (<6,0%), глюкоза натощак 8,9 ммоль/л (4,1-5,9 ммоль/л), С-пептид 1,9 нг/мл (0,8-5,1 нг/мл через 12 ч после приема пищи), общий белок 72,46 г/л (64,00-83,00), мочевина 5,1 ммоль/л (2,8-7,2), креатинин 69 мкмоль/л (58-96), СКФ по формуле MDRD = 84 мл/мин/1,73м2, билирубин общий 5,9 мкмоль/л (5-21), АЛТ - 26,5 Ед/л (0-34), АСТ - 21,7 Ед/л (0-31), холестерин общий 5,16 ммоль/л (0-5,2), ЛПВП 1,13 ммоль/л (1,04-5,00), ЛПНП 3,86 ммоль/л, триглицериды 1,96 ммоль/л (0,00-1,70), в клиническом анализе крови гемоглобин 151 г/л (130-160), гематокрит 47,6% (43-50), количество лейкоцитов - 6,4х109/л (4-10), в общем анализе мочи лейкоциты - 2-3 в поле зрения (1-4).

Диагноз: СД2. Целевой уровень HbA1c <7%. Сопутствующие заболевания: ожирение I степени (ИМТ=32 кг/м2). Артериальная гипертензия I степени, риск 4.

На фоне монотерапии метформином (1000 мг утром после еды и 1000 мг на ночь) проведено непрерывное мониториро-вание глюкозы крови, на 3-и сутки проведена коррекция сахароснижающей терапии (отменен метформин, 1000 мг утром), к терапии (метформин, 1000 мг на ночь) добавлен препарат дапаглифлозин (форсига, 10 мг утром). Проведен анализ показателей гликемического контроля на основании данных непрерывного мониторирования глюкозы и самоконтроля.

Данные сенсора, ммоль/л

- —* \ \ ч \

>«._ -ч. S " \ "•. \ \ / г <р£__' \V ч ч. ** "—^ \1

20

15

10

5 2,2 0

3,9

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 -----Пт 03.06 ----Сб 04.06 -Вс 05.06 -Пн 06.06 -Вт 07.06 ........Среднее

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica v.8.0. Для оценки значимости различия уровня гликемии использовали метод Краскела-Уоллиса. Индекс гипогликемии и гипергликемии рассчитывали с помощью программы EasyGV (version 8.0), предложенной N. Hill (2011).

Гликемия ночи 04.06 (Me=9,04) статистически значимо (p=0,000001) снизилась к ночи 05.06. В дальнейшем наблюдался рост ночных показателей гликемии, максимально 07.06 (Me=6,7), но по всем датам показатели гликемии были статистически значимо ниже исходных за 04.06, несмотря на погрешность в диете 06.06 (табл. 1, 2, рис. 1).

Минимальное значение гликемии - 05.06 день (Me=7) на комбинированной терапии, что статистически значимо (p=0,00002) отличается от 04.06 день (Ме=7,5). Статистически значимо различается также 03.06 день и 04.06 день на монотерапии. Дальнейшие значения статистически значимо не превысили исходные значения гликемии, несмотря на погрешность в диете (табл. 3, рис. 2).

Средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) за сутки - в пределах нормальных значений (табл. 4).

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ФГБОУ ДПО .РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ. МИНЗДРАВА РОССИИ .АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ.

Таблица 1. Показатели суточного мониторирования глюкозы

Показатель На фоне монотерапии (метформин 1000 мг утром + 1000 мг на ночь) 04.06 На фоне комбинированной терапии (дапаглифлозин 10 мг утром + метформин 1000 мг на ночь) 05.06

Наибольшее значение гликемии, ммоль/л 11,8 9,3

Наименьшее значение гликемии, ммоль/л 5,9 5,6

Средняя гликемия, ммоль/л 8,2 6.8

Стандартное отклонение 1,6 1,0

Время гипергликемии, % 58 34

Время нормогликемии, % 42 66

Время гипогликемии, % 0 0

Таблица 2. Гликемия (ночь) по датам

Дата, Количество Средняя Медиана Минимальная Максимальная Стандартное

ночь измерений гликемия гликемия гликемия отклонение

4 70 9,04 9,00 7,20 11,30 0,98

5 70 5,96 5,90 5.60 7,00 0,26

6 70 6,35 6,30 6,10 6,80 0,24

7 67 6,78 6,70 6,30 8,40 0,48

Таблица 3. Гликемия (день) по датам

Дата, день Количество измерений Средняя гликемия Медиана (Ме) Минимальная гликемия Максимальная гликемия Стандартное отклонение

3 98 9,07 8,40 7,30 12,30 1,52

4 199 7,92 7,50 5,90 11,80 1,68

5 197 7,10 7,00 5,60 9,30 1,07

6 197 8,06 7,60 6,20 11,40 1,55

7 34 7,40 7,70 6,80 7,80 0,42

Таблица 4. Средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) за сутки

1 Дата 1 Средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE), сут 1

04.06 2,6

05.06 2,0

06.06 2,5

Гликемия ночь по датам, ммоль/л

5,9

6,3

1=5=1

6,7

4n 5n 6n 7n

Дата

= Median  25-75% I Min-Max Рис. 1. Гликемия (ночь) по датам

12 11 10

; 9

S

5

i 8 7 6 5

Гликемия ночь по датам, ммоль/л

7,5

X

т

7,7

-и-

3d 4d 5d 6d

Дата

= Median  25-75% I Min-Max Рис. 2. Гликемия (день) по датам

7d

9

7

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ФГБОУ ДПО «РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ» МИНЗДРАВА РОССИИ «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ»

Отмечена тенденция к уменьшению максимальной гликемии и максимальной скорости изменения гликемии ночью Ушах 00:00-06:00 ч на фоне приема первой дозы дапаглифлозина (10 мг, утро) + глюкофаж (1000 мг, на ночь) в сравнении с терапией глюкофаж (1000 мг, утро) + глюкофаж (1000 мг, на ночь) (табл. 5).

Таблица 5. Максимальная скорость изменения гликемии ночью

Дата Время, ч Гликемия max, ммоль/л Гликемия min, ммоль/л Maксимальная скорость изменения гликемии (Vmax), ммоль/мин

04.06 00:00-03:00 11,3 8,7 0,01

04.06 03:00-06:00 9,3 7,2 0,03

06.06 00:00-03:00 6,5 6,1 0,003

06.06 03:00-06:00 6,8 6,1 0,006

Для индекса гипогликемии (LBGI) все значения менее 2,5, что указывает на низкий риск развития гипогликемии как днем, так и ночью, для индекса гипергликемии (HBGI) значение менее 4,5 - на низкий риск развития гипергликемии. Интегральный индекс (HBGL-LBGL) имеет тенденцию к снижению на фоне комбинированной терапии, отражает размах колебаний гликемии, ее стабильность и компенсацию углеводного обмена, не дублируя при этом значение НЬА1с, кроме того, он чувствителен к изменениям гликемического статуса в процессе лечения (табл. 6).

Таблица 6. Интегральный индекс гликемии

Дата Время, сут Индекс гипергликемии

04.06 Ночь 00:00-06:00 4,99 0,0 4,99

День 06:00-24:00 3,77 0,03 3,74

05.06 Ночь 00:00-06:00 0,14 0,14 0,0

День 06:00-24:00 1,69 0,18 1,51

06.06 Ночь 00:00-06:00 0,09 0,01 0,08

День 06:00-24:00 3,32 0,0 3,32

Проведена оценка индекса дисгликемии по данным самоконтроля гликемии за 14 дней. Исходно (первый месяц

наблюдения) индекс дисгликемии низкий, АDRR=0,05 <20) на фоне приема ранней комбинированной терапии: дапа-

глифлозин 10 мг утро + глюкофаж 1000 мг на ночь.

Сведения об авторах

Благова Виктория Николаевна - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: vika-blagova@mail.ru

Научный руководитель: Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

E-mail: alexander.ametov@gmail.com

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Эпидемиология сахарного диабета // Сахарный диабет. Рук. для врачей. М. : Универсум Паблишинг, 2003. 10 с.

3. Древаль А.В. и др. Исследование новых возможностей в оценке контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55. № 2. C. 35-40.

4. KhawK.T. et al. Assosiation of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. 2004. 141. P. 413-421.

5. Triplitt C.L. Understanding the kidneys' role in blood glucose regulation // Am. J. Manag. Care. 2012. Vol. 18. P. 11-16.

6. Ferrannini E. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 2. P. 499-508.

7. Chao E.C. SGLT-2 Inhibitors: a new mechanism for glycemic control // Clinical. Diabetes. 2014. Vol. 32. P. 4-11.

8. Pantalone K.M. et al. Intensification of diabetes therapy and time until A1c goal attainment among patients with newly diagnosed type 2 diabetes who fail metformin monotherapy within a large integrated health system // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 9. P. 1527-1534.