ВОДНЫЙ ИОННЫЙ РАСТВОР, СОДЕРЖАЩИЙ МОРСКУЮ ВОДУ И ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНО СОЕДИНЕНИЕ, ИЗНАЧАЛЬНО НЕ СМЕШИВАЮЩЕЕСЯ С МОРСКОЙ ВОДОЙ
AQUEOUS IONIC SOLUTION CONTAINING SEAWATER AND AT LEAST ONE COMPOUND ORIGINALLY IMMISCIBLE WITH SEA WATER

1. Область изобретения
Область изобретения представляет собой область растворов на основе морской воды, применяемых, в частности, в лечении слизистых оболочек, в частности слизистой оболочки носа, или в более общем случае в области уха, носа или горла, или кожи.
2. Предшествующий уровень техники
Из уровня техники известны многочисленные растворы на основе морской воды.
“Раствор на основе морской воды” означает в данном описании любой раствор, содержащий более 25% масс. морской воды, предпочтительно более 75% масс. морской воды, который имеет осмолярность от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг, в частности от 290 мОсм/кг до 315 мОсм/кг. Требуемую осмолярность можно получать либо посредством обеднения морской воды в отношении некоторых видов ионов, либо посредством разбавления морской воды чистой водой.
Это определение не включает так называемую физиологическую сыворотку или физиологические растворы. Эти растворы называются так, поскольку они являются изотоническими. Однако они содержат только ионы Na и Cl в качестве единственных видов ионов. Солевые растворы или физиологические сыворотки поэтому очень отличаются от морской воды по своему ионному составу и количеству содержащихся ионов.
Компанией-заявителем было уже описано применение изоосмотических ионных растворов на основе морской воды для предупреждения и ограничения высвобождения химических медиаторов, ответственных за инициирование воспалительных явлений в бронхиальных и легочных слизистых оболочках, в частности в патенте EP 1091747, а также для церуменолитического лечения в патенте EP 1091746. Заявителем также было описано в патенте EP 2068896 применение морской воды для лечения назальной гиперемии при помощи гипертонических растворов.
Кроме того, компанией-заявителем были разработаны водные ионные растворы рассматриваемого типа с повышенным содержанием калия для применения в лечении и промывании глаз, а также для применения в качестве продукта для промывания контактных линз. Эти растворы и их применения описаны, в частности, в патентах FR 2843029 и FR 2803205.
Преимуществом морской воды является содержание многочисленных микроэлементов естественного происхождения, существенных для поддержания клеточного равновесия. Растворы, разработанные на основе морской воды, далее в тексте упоминаемые как “растворы на основе морской воды”, могут быть изотоническими (с осмолярностью приблизительно от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг) или гипертоническими (осмолярность которых выше 350 мОсм/кг). Изотонические растворы, в частности, используют из-за их гидратирующих, восстановительных и противовоспалительных свойств. Гипертонические растворы, в частности, используют для снятия отека провоспалительных слизистых оболочек и разжижения вырабатываемых секретов.
Для того чтобы усилить или разнообразить свойства раствора на основе морской воды, может быть полезным добавление к раствору соединений, имеющих другие профилактические или лечебные свойства.
В патенте FR 2569536 для получения парентеральных питательных растворов предлагается соединять морскую воду и витамины с лецитином. Этот эмульгатор широко используется в пищевой промышленности для эмульсий, соединяющих воду и липиды.
В патентной заявке EP 1074245 предлагается объединить растительные экстракты с солями Мертвого моря для дерматологических применений.
3. Недостатки предшествующего уровня техники
Некоторые соединения естественного или химического происхождения, которые было бы полезно объединить с растворами на основе морской воды из-за их целебных свойств в отношении кожи или слизистых оболочек, являются, однако, несмешивающимися в таких растворах.
Эта несмешиваемость может, в частности, быть результатом естественной осмотической силы морской воды и/или липофильного характера таких соединений.
Таким образом, многие растительные экстракты, в частности эфирные масла, а также некоторые витамины, являются изначально не смешивающимися с растворами морской воды. Некоторые водные экстракты растений также являются не смешивающимися с такими растворами на основе морской воды из-за естественной осмотической силы морской воды.
На практике объединение раствора на основе морской воды и таких соединений, изначально не смешивающихся с таким раствором, приводит к нестабильным композициям, которые являются не растворами, а в лучшем случае эмульсиями, которые более или менее быстро образуют осадки, и/или нестабильными эмульсиями, которые разделяются на фазы.
Кроме того, композиции, полученные посредством таких объединений, могут иметь величину pH, достигающую нефизиологических значений, то есть pH либо ниже 7, либо выше 8,4, что делает их непригодными или сложными для применения, в частности в области уха, горла и носа.
4. Цели изобретения
Целью изобретения является, в частности, объединение в водном ионном растворе раствора на основе морской воды и по меньшей мере одного соединения, изначально не смешивающегося с таким раствором на основе морской воды.
В частности, одной целью изобретения является предложение такого водного ионного раствора, который является стабильным, то есть который не разделяется на фазы и не образует осадков.
Еще одной целью изобретения является предложение такого ионного раствора, который имеет, по меньшей мере в некоторых воплощениях, pH от 7 до 8,4.
Еще одной целью изобретения является обнаружение такого ионного раствора, который, по меньшей мере в некоторых воплощениях, можно применять посредством распыления или пульверизации.
Еще одной целью изобретения является предложение такой композиции, которая, по меньшей мере в некоторых воплощениях, является прозрачной.
Еще одной целью изобретения является применение такой композиции, которую, по меньшей мере в некоторых воплощениях, можно применять для лечения, в профилактических или лечебных целях, области уха, носа и горла, в частности слизистых оболочек носа, и/или для лечения, в профилактических или лечебных целях, в области дерматологии, и/или для лечения, в профилактических или лечебных целях, желудочно-кишечной области, и/или для лечения, в профилактических или лечебных целях, расстройств, связанных с питанием.
Другой целью изобретения является предложение, по меньшей мере в одном из воплощений, водного ионного раствора для назального применения, содержащего раствор на основе морской воды и по меньшей мере одно соединение, изначально не смешивающееся с таким раствором на основе морской воды.
Еще одной целью изобретения является предложение способа получения такой композиции.
5. Описание изобретения
В соответствии с данным изобретением, все или некоторые из этих целей достигаются при помощи водного ионного раствора, предназначенного, в частности, для назального применения, содержащего по меньшей мере:
- раствор на основе морской воды, имеющий осмолярность, находящуюся в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг для изотонического раствора и выше 350 мОсм/кг, а более конкретно от 350 мОсм/кг до 1074 мОсм/кг, для гипертонического раствора, в массовом соотношении, находящемся в диапазоне приблизительно 25%-98% относительно общей массы композиции,
- по меньшей мере один катионный фосфолипид естественного происхождения в массовом соотношении, находящемся в диапазоне приблизительно 0,01%-5% относительно общей массы указанного водного ионного раствора,
- по меньшей мере одно соединение, изначально не смешивающееся с указанным раствором на основе морской воды, в массовом соотношении, находящемся в диапазоне приблизительно 0,01%-10% относительно общей массы указанного водного ионного раствора.
Согласно изобретению присутствие в водном ионном растворе катионного фосфолипида естественного происхождения делает возможной солюбилизацию изначально несмешивающегося соединения в растворе на основе морской воды.
Авторы изобретения в действительности неожиданно обнаружили, что катионные фосфолипиды естественного происхождения обладали солюбилизирующей способностью, делая возможным объединение раствора на основе морской воды и соединения, изначально не смешивающегося с этим раствором на основе морской воды, с образованием водного ионного раствора по изобретению. Кроме того, использование солюбилизатора естественного происхождения ограничивает раздражение и сенсибилизацию слизистых оболочек носа и горла химическими продуктами. Это особенно важно, когда эти слизистые оболочки ослаблены воспалением, инфекцией, аллергической реакцией или загрязнением окружающей среды.
Такие растворы по изобретению являются стабильными. Они также могут быть очень прозрачным. Стабильный раствор означает раствор, существенные свойства которого в заданный период времени не меняются или меняются не более чем в допустимых размерах. Кроме того, очевидно, что раствор должен храниться в подходящих заданных условиях температуры, влажности и воздействия света, и что использовался подходящий резервуар.
Требуется стабильность следующих свойств:
- Химическая стабильность: содержание активного вещества от 95% до 105%
- Физическая стабильность: внешний вид, вкус
- Микробиологическая стабильность: загрязнение, пролиферация
- Терапевтическая стабильность: неизмененный терапевтический эффект
th
- Токсикологическая стабильность: без повышения токсичности (разрушения продуктов) (Swiss Pharmacopeia, 9 edition).
Прозрачность раствора можно измерять при помощи просмотра на свет: просматриваемый в соответствующих условиях, он не должен содержать частиц, видимых невооруженным глазом (PE (Европейская Фармакопея) 2.9.20). Прозрачность также можно определять путем измерения оптической плотности, используя спектрофотометр (PE 2.2.25 и PE 2.2.23).
Преимуществом водных ионных растворов по изобретению также является возможность их применения посредством распыления или пульверизации.
Водный ионный раствор по изобретению, объединяющий раствор на основе морской воды и по меньшей мере одно изначально не смешивающееся соединение, может усиливать полезные свойства раствора на основе морской воды.
Такие свойства, в частности, могут быть обусловлены свойствами гидратации кожи или слизистых оболочек, свойствами заживления кожи или слизистых оболочек, противовоспалительными свойствами в отношении кожи и слизистых оболочек, свойствами разжижения назальной слизи и/или также свойствами снятия отека слизистых оболочек носа.
Водный ионный раствор по изобретению может сделать возможным комбинирование или даже потенцирование свойств раствора на основе морской воды и свойств изначально несмешивающегося соединения, в частности в лечении заболеваний в области уха, носа и горла и дыхательных путей.
Другим преимуществом композиции по изобретению является увеличение продолжительности действия раствора на основе морской воды благодаря присутствию изначально несмешивающегося соединения.
Еще одним преимуществом композиции по изобретению может являться ограничение использования медицинских патентованных средств, таких как сосудосуживающие средства или антисептики.
Еще одним преимуществом композиции по изобретению является улучшение соблюдения пациентами назначений врача вследствие приятного ощущения для пациента.
В частности водный ионный раствор по изобретению может содержать:
- указанный раствор на основе морской воды, имеющий осмолярность от 290 мОсм/кг до 350 мОсм/кг, в частности от 290 мОсм/кг до 315 мОсм/кг, в массовом соотношении приблизительно 90%-98% относительно общей массы указанного водного ионного раствора,
- указанный по меньшей мере один катионный фосфолипид естественного происхождения в массовом соотношении приблизительно 0,10%-0,20% относительно общей массы указанного водного ионного раствора,
- указанное по меньшей мере одно соединение, изначально не смешивающееся с указанным раствором на основе морской воды, в массовом соотношении приблизительно 0,10%-0,30% относительно общей массы указанного водного ионного раствора.
Раствор на основе морской воды может быть аналогичен растворам, описанным в патентных документах FR-A-2915389, EP-A-1091747, EP-A-1091746, FR-A-2843029, EP-A-2068896 и FR-A-2803205.
Указанное по меньшей мере одно соединение, изначально не смешивающееся с раствором на основе морской воды, может иметь естественное происхождение или химическое происхождение. Указанное по меньшей мере одно соединение, изначально не смешивающееся с указанным раствором на основе морской воды, может быть выбрано из группы, состоящей из: водных или масляных экстрактов растений, растворов, содержащих по меньшей мере один липофильный витамин, и их смесей.
Указанное соединение, изначально не смешивающееся в растворе на основе морской воды, может быть выбрано в соответствии с предполагаемым применением композиции, например в соответствии с желательным терапевтическим или профилактическим эффектом. Оно может быть выбрано, например, из растительных экстрактов, в частности растительных эфирных масел, таких как эфирное масло коричного лавра, эфирное масло мяты, эфирное масло шалфея, эфирное масло лимона, эфирное масло тимьяна, эфирное масло розмарина, эфирное масло сосны, эфирное масло гаультерии, эфирное масло мирта, эфирное масло мирра и так далее. В частности, указанное соединение, изначально не смешивающееся с указанным раствором на основе морской воды, может содержать масляный экстракт мяты, эвкалипта и/или ниаули (найоли).
Указанное соединение, изначально не смешивающееся в растворе на основе морской воды, может быть также выбрано из витаминов, в частности A, D, E и K, или жирных кислот, таких как масло сладкого миндаля, оливковое масло или масло из абрикосовых косточек. Увлажняющие вещества, такие как пчелиный воск и глицерин, также могут быть приведены в виде примера как соединение, изначально не смешивающееся в растворе на основе морской воды.
Катионный фосфолипид естественного происхождения предпочтительно содержит миристамидопропил-пропиленгликоль-димоний хлорид фосфат, который можно экстрагировать преимущественно из кокосового ореха. Катионный фосфолипид естественного происхождения также может содержать фосфатидилхолин и/или катионные фосфолипиды, выделяемые из молока.
Водный ионный раствор по изобретению может также содержать естественный консервант в массовом соотношении, находящихся в диапазоне приблизительно 0,01%-10% относительно общей массы указанного водного ионного раствора, где указанный естественный консервант способен выдерживать стерилизацию во влажной среде при 120°C в течение приблизительно 20 минут. Указанный естественный консервант, в частности, может присутствовать в массовом соотношении, находящихся в диапазоне приблизительно 0,10%-0,80% относительно общей массы указанного водного ионного раствора. Указанный естественный консервант может содержать, например, гомополимер L-лизина.
Водный ионный раствор по изобретению предпочтительно не содержит никакого химического консерванта, повторное или продолжительное использование которого может быть опасным для физиологии, в частности слизистой оболочки носа. Причина состоит в том, что химический консервант, наиболее применяемый в настоящее время, представляет собой бензалкония хлорид. Однако в литературе было описано, что этот консервант химического происхождения оказывает вредное воздействие на слизистую оболочку носа. Точнее, бензалкония хлорид считается токсичным для нейтрофилов человека даже в низкой концентрации (Boston et al, 2003, Arch. Otolaryungolo Head Neck Surgery, vol.129, 660-664). Это влияние бензалкония хлорида на слизистую оболочку носа наблюдалось у пациентов даже при непродолжительном использовании (Graf Р et al, 1999, Arch Otolaryngolo Head Neck Surgery, vol.125, 1128-1132). Следовательно, композиция по изобретению решает эту проблему посредством включения естественного консерванта.
Водный ионный раствор также может содержать освежающее соединение, в массовом соотношении, находящемся в диапазоне приблизительно 1%-10%, в частности приблизительно 1%-4%, относительно общей массы указанного водного ионного раствора. Согласно одному воплощению указанное освежающее соединение может содержать сорбит, ксилит, ментол и так далее.
Водный ионный раствор по изобретению можно, например, использовать для изготовления лосьонов, влажных салфеток, спреев или тому подобного.
Другим объектом изобретения, в комбинации с вышесказанным, является применение водного ионного раствора, как определено выше, для лечения назальных слизистых оболочек.
Еще одним объектом изобретения, в комбинации с вышесказанным, является применение водного ионного раствора, как определено выше, для изготовления лекарственного средства или продукта для фармацевтического применения, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний в области уха, горла и носа. Простуда, острый риносинусит, острый синусит, хронический риносинусит, аллергический ринит, отит, ринофарингит, фарингит, ларингит, трахеит и бронхит могут быть приведены в виде примера как заболевания в области уха, горла и носа.
Другим объектом изобретения, в комбинации с вышесказанным, является применение водного ионного раствора, как определено выше, для лечения дерматологических заболеваний, заболеваний в желудочно-кишечной области и/или заболеваний, связанных с питанием. Еще одним объектом изобретения, в комбинации с вышесказанным, является способ получения водного ионного раствора, как определено выше.
Способ получения водного ионного раствора по изобретению может быть следующим.
Раствор на основе морской воды, имеющий осмолярность от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг, в частности приблизительно 290 мОсм/кг - 315 мОсм/кг, где осмолярность можно выбирать согласно требуемому применению водного ионного раствора, получают, как описано ниже.
Каждое из необработанных веществ, состоящих из солюбилизатора или солюбилизаторов, соединения или соединений, изначально не смешивающегося(щихся) в морской воде, и освежающего(их) соединения или соединений, где это применимо, гомогенизируют.
Эти необработанные вещества взвешивают.
Первый солюбилизатор помещают в сосуд и потом при перемешивании вводят второй солюбилизатор, где это применимо, солюбилизируя соединение или соединения, изначально несмешивающееся(иеся), такие как эфирные масла, возможно естественный консервант и, возможно, освежающее соединение или ароматизатор. Смешивание выполняют в течение приблизительно 15 минут.
Эту смесь необработанных веществ соединяют с раствором на основе морской воды и осуществляют смешивание в течение приблизительно 30 минут для того, чтобы образовался водный ионный раствор по изобретению.
Преимущественно первый солюбилизатор представляет собой миристамидопропил-пропиленгликоль-димоний хлорид фосфат, а второй солюбилизатор - сорбит. Использование сорбита в качестве второго солюбилизатора позволяет избежать необходимости добавления слишком больших концентраций миристамидопропил-пропиленгликоля, которые могут вызывать раздражение тонких слизистых оболочек.
6. Примеры
6.1. Гипертонический раствор на основе морской воды с эфирными маслами мяты и эвкалипта
Получают водный ионный раствор, имеющий следующий состав (массовое соотношение относительно общей массы водного ионного раствора):
- Водный гипертонический раствор на основе морской воды с содержанием соли 22 г/л, электродиализный: 97,54%
- Эпсилон-полилизин (полипептид, лизиновые остатки которого соединены вместе при помощи эпсилон-связей): 0,2%
- Сорбит: 0,16%
- Миристамидопропил-пропиленгликоль-димоний хлорид фосфат: 2%
- Мятно-эвкалиптовый ароматизатор LN 05614/1 (42,2% об.): 0,1%
В этом примере ароматизатор содержит по объему:
- этиловый спирт 96%,
- монопропиленгликоль,
- эфирное масло эвкалипта: 0,042% и
- кристаллический ментоловый экстракт Mentha arvensis: 0,0112%.
Для изготовления этого водного ионного раствора используют следующую методику.
Раствор на основе морской воды с содержанием соли 22 г/л готовят посредством электродиализа с осмолярностью от 310 мОсм/кг до 325 мОсм/кг для изотонического раствора и выше 350 мОсм/кг для гипертонического раствора. Способ изготовления такого раствора на основе морской воды, известный из уровня техники, изложен ниже.
Гомогенизировали каждое из необработанных веществ, состоящих в данном примере из эпсилон-полилизина, миристамидопропил-пропиленгликоль-димоний хлорид фосфата, сорбита и мятно-эвкалиптового ароматизатора.
Каждое из этих необработанных веществ взвешивали и миристамидопропил-пропиленгликоль димоний-хлорид фосфат помещали в сосуд и затем при перемешивании добавляли эпсилон-полилизин, сорбит и мятно-эвкалиптовый ароматизатор.
После перемешивания всей смеси в течение приблизительно 15 минут, ее добавляли к раствору на основе морской воды, для того чтобы после перемешивания в течение приблизительно 30 минут образовался требуемый водный ионный раствор. Раствор является совершенно прозрачным.
6.2. Гипертонический раствор на основе морской воды с эфирными маслами мяты, эвкалипта и ниаули
Готовят водный ионный раствор, имеющий следующий состав (соотношения по массе относительно общей массы водного ионного раствора):
- Водный гипертонический раствор на основе морской воды с содержанием соли 22 г/л, электродиализный: 90%
- Эпсилон-полилизин (полипептид, лизиновые остатки которого соединены вместе при помощи эпсилон-связей): 8%
- Сорбит: 1,55%
- Миристамидопропил-пропиленгликоль-димоний хлорид фосфат: 0,1%
- Мятно-эвкалиптовый ароматизатор LN 05614/1 (42,2% об.): 0,2%
- Эфирное масло ниаули (Melaleuca quinquenervia): 0,1%
- Этиловый спирт 96% PE (Ethanol 96 superfine): 0,05%.
В данном примере ароматизатор содержит по объему
- этиловый спирт 96%,
- монопропиленгликоль,
- эфирное масло эвкалипта: 0,042%, и
- кристаллический ментоловый экстракт Mentha arvensis: 0,0112%
Этот раствор готовили в соответствии с методикой, описанной в предыдущем примере. Раствор является совершенно прозрачным.
6.3. Гипертонический раствор на основе морской воды с эфирными маслами тимьяна и лимона
Готовят водный ионный раствор, имеющий следующий состав (соотношения по массе относительно общей массы водного ионного раствора):
- Гипертонический водный раствор на основе морской воды с содержанием соли 22 г/л, электродиализный: количество, достаточное до 100%
- Сорбит (Neosorb 70/70B): 2%
- Миристамидопропил-пропиленгликоль-димоний хлорид фосфат: 0,3%
- Эфирное масло Thgymus zygis L: 0,1%
- Эфирное масло лимона: 0,054%.
Этот раствор готовили в соответствии с методикой, описанной в предыдущем примере. Раствор является совершенно прозрачным.
7. Раствор на основе морской воды
Как описано в патентной заявке FR-A-2915389, раствор на основе морской воды, используемый в вышеуказанных композициях, который представляет собой изоосмотический ионный раствор на основе морской воды, может иметь:
- pH от 7,6 до 8,4,
- содержание сухого вещества от 1% до 2% масс,
- осмолярность приблизительно от 250 до 400 мОсм/кг, в частности от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг,
- от 500 до 2600 мг/л натрия (Na),
- от 40 до 6500 мг/л калий (K),
- от 5800 до 7000 мг/л хлорида (Cl),
- от 20 до 400 мг/л кальция (Ca),
- от 50 до 1500 мг/л магния (Mg).
Раствор на основе морской воды может быть стерильным или стерилизованным.
Раствор на основе морской воды может содержать другие элементы, такие как железо (Fe), цинк (Zn), медь (Cu), марганец (Mn) или селен (Se).
Раствор на основе морской воды получают посредством электродиализа морской воды.
Более конкретно, последовательно:
- отбирают в качестве сырья морскую воду с содержанием соли выше или равным 32 г/л, предпочтительно с глубины от 5 до 10 метров на участке с сильными течениями,
- эту воду анализируют и очищают,
- отстоявшаяся вода содержит соль, удаляемую посредством электродиализа до получения осмолярности от 290 мОсм/кг до 350 мОсм/кг, в частности от 290 мОсм/кг до 315 мОсм/кг для изотонического раствора, выше 350 мОсм/кг и более конкретно от 350 мОсм/кг до 1074 мОсм/кг для гипертонического раствора,
- концентрации ионов регулируют посредством селективного электродиализа,
- продукт фильтруют и хранят, возможно в стерильных условиях.
Везде в настоящем описании выражение “содержащий” следует понимать как синоним выражения “содержащий по меньшей мере один”, если не указано иное.
Везде в настоящем описании диапазоны значений следует понимать как включающие граничные значения, если не указано иное.
8. Контрпримеры
Испытания, выполненные в тех же самых условиях, но с использованием других типов солюбилизатора вместо катионного фосфолипида естественного происхождения по изобретению, приводили к нестабильным композициям, не образующим растворы или имеющим недостатки, которые делали их непригодными в контексте предполагаемых применений. Прозрачность определяли путем измерения оптической плотности, используя спектрофотометр (PE 2.2.25 и PE 2.2.23).
Например, солюбилизатор DISPER, представляющий собой эмульгирующий комплекс для эфирных масел, флоккулирует при контакте с морской водой. Поверхностно-активное вещество SoluBol имеет тенденцию осаждаться и в результате этого уже не выполняет свою роль. Используя MontanOV, получают мутный раствор, в то время как, используя глицерин в качестве солюбилизатора, получают опалесцирующий раствор. Однако для приятного применения необходимо получить совершенно прозрачный раствор. С другой стороны, растворы, получаемые в соответствии с примерами, указанными в настоящей заявке, являются совершенно прозрачными.