Эффективность и безопасность различных схем антибиотикотерапии у больных с острым риносинуситом или обострением хронического риносинусита

А.Ю. ОВЧИННИКОВ, д.м.н., профессор, М.А. ЭДЖЕ, к.м.н.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, кафедра оториноларингологии факультета постдипломного образования

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ РИНОСИНУСИТОМ

ИЛИ ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО РИНОСИНУСИТА

В статье представлены результаты исследования клинической эффективности и безопасности применения препарата Леволет Р (левофлоксацин) в дозировке 750 мг в режиме комплексной терапии у пациентов, страдающих острым и обострением хронического бактериального риносинусита. Отмечено преимущество препарата перед амоксициллином/клавуланатом в дозировке 875/125 мг два раза в сутки 10 дней по оценке клинической и микробиологической эффективности, а также его хорошая переносимость.

Ключевые слова:

острый риносинусит антибиотикотерапия левофлоксацин Леволет Р

АКТУАЛЬНОСТЬ

Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в общей структуре лор-заболеваний. При этом доминирует поражение верхнечелюстной пазухи. Традиционным способом лечения верхнечелюстного синусита в России до настоящего времени являлся пункционный метод. Этот способ лечения, однако, имеет ряд существенных отрицательных сторон. Вполне обоснован страх перед достаточно неприятной процедурой. Как правило, однократная пункция не приводит к выздоровлению, и врач вынужден прибегать или к установке дренажа, или к повторным, иногда многочисленным манипуляциям, которые в значительной мере снижают качество жизни в период заболевания. Существует также определенный риск проникновения пункционной иглы в пограничные области. Временами присутствуют и прямые противопоказания к выполнению пункций (непереносимость местных анестетиков, нарушения в свертывающей системе крови и др.).

Помимо перечисленного, пункция как самостоятельный метод не является патогномоничным способом лечения острого бактериального риносинусита (ОБР), являясь лишь хорошим разгрузочным мероприятием в отношении тяжелых сочетанных форм синуситов с угрозой развития внутричерепных осложнений. Это связано с тем, что ни один из официально одобренных для введения в

пазуху препаратов не может гарантированно воздействовать на все стенки пазухи одновременно и достаточно долго для обеспечения эрадикации возбудителя. Поэтому ошибочно считать, что при многократных пункциях и отсутствии системной антибиотикотерапии бактериальный агент может быть успешно элиминирован.

Одним из перспективных направлений в отношении лечения гнойных синуситов остается проведение рациональной антибактериальной терапии. Фторхинолоны последних генераций, в частности левофлоксацин, высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis), быстрорастущих атипичных микобактерий (M. avium и др.). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей их иногда называют респираторными фторхинолонами.

Традиционным способом лечения верхнечелюстного синусита в России до настоящего времени являлся пункционный метод. Этот способ лечения, однако, имеет ряд существенных отрицательных сторон

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что левофлоксацин в режиме 500 мг/сут в течение 10 дней сопровождается 88%-ной клинической эффективностью [1-2]. Исходя из этого перед отоларингологами стоит задача получения более высоких показа-

телей эффективности терапии при уменьшении длительности курса до 5 дней, т. к. именно на этом сроке чаще всего нарушается приверженность лечению [3]. Одним из путей достижения этого может быть увеличение суточной дозировки препарата и ряд исследований подтверждает это предположение. В частности, в исследовании М. Рсю1е (2006) показана высокая эффективность левофлоксацина в суточной дозе 750 мг при 5-дневной терапии, превосходящая по своей клинической эффективности схему: 500 мг в течение 10 дней (91,4 и 88,6% соответственно).

Ошибочно считать, что при многократных пункциях и отсутствии системной антибиотикотерапии бактериальный агент может быть успешно элиминирован

Необходимость продолжения поиска путей для сокращения длительности курсов антибиотикотерапии, принятых в настоящее время, широко обсуждается в научной среде. В частности, на прошедшем 10-13 мая 2014 г. в Барселоне 24-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ЕССМЮ-2014) неоднократно поднимался вопрос о пересмотре ныне существующих стандартов лечения и клинических рекомендаций в части продолжительности курсов антибиотикотерапии и режимов дозирования.

Исходя их вышеизложенного представляется интересным оценить эффективность применения разных схем антибиотикотерапии (респираторный фторхинолон или защищенный аминопенициллин) в условиях стационара.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить клиническую эффективность и безопасность применения препарата левофлоксацин (Леволет Р) в дозировке 750 мг в режиме комплексной терапии в комбинации с деконгестантами у пациентов, страдающих острым и обострением хронического бактериального риносинусита.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для достижения поставленной цели было отобрано 100 пациентов с острым и обострением хронического бактериального риносинусита, находившихся на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении ГКБ им. С.П. Боткина.

Возраст больных составил от 20 до 58 лет (средний возраст 37,46 ± 16,72 года; женщин - 56, мужчин - 44).

Критериями невключения пациентов в исследование явились:

предшествующее хирургическое вмешательство в полости носа в последние 6 мес.;

полипозный риносинусит;

сопутствующая терапия, способная изменить результаты исследования (психотропные препараты, блокаторы

альфа-адренорецепторов, антигистаминные препараты, антибиотики, кромоны, кортикостероиды) в течение последнего месяца;

необходимость приема кромонов, антигистаминных препаратов, кортикостероидов (среднетяжелое и тяжелое течение аллергических ринитов);

тяжелые соматические заболевания в анамнезе: тяжелая эндокринная патология, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, онкологические заболевания;

неспособность больного адекватно воспринять инструкции по процедуре исследования;

беременность, кормление грудью;

имеющиеся признаки особо опасного инфекционного заболевания.

Рандомизация больных на группы по 50 человек в каждой проводилась методом последовательных номеров: нечетные номера в ранжированном ряду - основная группа (ОГ), четные - контрольная (КГ) в соответствии с критериями включения/исключения. В результате рандомизации существенные различия между группами по возрасту, полу и нозологии отсутствовали.

Схема обследования пациентов предусматривала сбор жалоб, анамнеза заболевания и стандартного ото-риноларингологического осмотра, который проводился на 1 (визит 1), 3 (визит 2), 5 (визит 3) и 10-е сут. (визит 4). Рентгенография или компьютерная томография околоносовых пазух проводилась на 1-е и 10-е сут., а бактериологическое исследование мазка со слизистой оболочки среднего носового хода выполнялось на 1, 5 и 10-е сут.

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что левофлоксацин в режиме 500 мг/сут в течение 10 дней сопровождается 88%-ной клинической эффективностью

Схема лечения в основной группе предусматривала применение левофлоксацина (Леволет Р) по 750 мг (Леволет Р 500 мг + Леволет Р 250 мг) один раз в сутки. Курс лечения составлял 5 дней. Помимо этого, пациенты использовали де кон геста нты: ксилометазолин по две дозы в каждую половину носа 2 раза в день - первые 5 дней, далее по необходимости. Схема лечения в контрольной группе предусматривала применение амокси-циллина клавуланата 1 000 мг (амоксициллина тригидрат 875 мг + клавуланата калиевая соль 125 мг) 2 раза в сутки. Курс лечения составлял 10 дней. Кроме того, пациенты аналогично ОГ использовали деконгестанты.

Проведение пункций верхнечелюстных пазух пациентам как первой, так и второй группы не исключалось при нарастании клинической симптоматики и/или отсутствии эффекта от проводимого лечения в течение трех суток ввиду опасности возможных осложнений.

Критериями эффективности лечения служили:

Динамика клинических симптомов (оценка пациента) заболевания самостоятельно оценивалась больным

по 10-балльной системе (визуально-аналоговая шкала -ВАШ), где: 0 - симптом отсутствует, 10 баллов - симптом мучителен, насколько это можно представить.

Динамика клинических симптомов (оценка врача) оценивалась врачом по 4-балльной системе, где: 0 - отсутствие симптомов, 1 - легко выраженные симптомы, 2 - умеренно выраженные симптомы, 3 - сильно выраженные симптомы.

Наличие небольшой части пациентов с нарушением носового дыхания по окончании курса лечения мы связывали с имеющимися у них искривлением перегородки носа и хроническим ринитом

Итоговая оценка эффективности лечения базировалась на следующих критериях:

«Отличная» - значительное уменьшение всех симптомов заболевания, улучшение показателей инструментальных исследований.

«Хорошая» - улучшение самочувствия, регрессия симптоматики, положительная динамика данных инструментальных исследований.

«Удовлетворительная» - незначительное улучшение общего состояния и умеренно положительная динамика показателей инструментальных исследований.

«Отсутствие эффекта» - отсутствие динамики всех симптомов заболевания, показателей инструментальных исследований, а также при невозможности оценить эффект в случаях прекращения лечения.

«Ухудшение» - утяжеление общего состояния и отрицательная динамика показателей инструментальных исследований, потребность в дополнительном лечении.

Переносимость терапии самостоятельно оценивается пациентами по 10-балльной системе, где: 0 - отсутствие побочных явлений, 10 - неизбежная необходимость отмены препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика клинических симптомов риносинусита по оценке пациентом отражена на рисунке 1.

Анализируя полученные результаты, отмечено, что в ОГ, согласно оценке пациентов, наиболее эффективно уменьшалась головная боль, которая уже ко 2-му визиту в совокупности отмечалась только у 30,9% больных. К 3-му визиту данный симптом в группе отсутствовал. В КГ при аналогичной динамике данного симптома в отношении других клинических признаков отмечены существенные различия.

Так, в ОГ выраженность нарушения носового дыхания, ощущение стекания по задней стенке глотки и выделения из носа ко 2-му визиту составили 51,7; 72,5; 70,8% соответственно, что было статистически достоверно по сравнению с исходными данными (p < 0,05). К 3-му визиту (5-й день терапии) различия составили уже 75; 100 и 85% соответственно, а к 4-му визиту - 76,1; 100 и 100% соответственно (p < 0,05).

В КГ нарушение носового дыхания, ощущение стекания по задней стенке глотки и выделения из носа ко 2-му визиту составили 38,5; 48,3; 51% соответственно, что было статистически достоверными по сравнению с исходными данными в группе (p < 0,05). К 3-му визиту (5-й день терапии) различия составили 56,3; 85,5 и 73,9% соответственно, а к 4-му визиту - 75; 98,9 и 83,7% соответственно (p < 0,05).

В результате мониторинга лабораторных данных в ОГ отклонений, свидетельствующих о нежелательных явлениях или неэффективности лечения, выявлено не было

Однако при проведении сравнительного анализа по группам установлено, что в ОГ улучшение носового дыхания, уменьшение выделений из носа и их стекания по задней стенке глотки отмечались у большего количества пациентов уже с 3-х сут. терапии (p < 0,05). К 5-м сут. раз-

Рисунок 1. Сравнительная динамика симптомов синусита

10 8 6 4 2 0

Головная боль

Нарушение носового дыхания

Ощущение стекания по задней стенке глотки

Выделения из носа

4ZL

ОГ КГ

визит 1

ОГ КГ

визит 2

ОГ КГ

визит 3

ОГ КГ

визит 4

личия по динамике уменьшения воспалительных симптомов в ОГ также были существенны по сравнению с КГ Только к 10-м сут. в КГ отмечался регресс симптомов заболевания, сравнимый с таковым в ОГ, в которой, несмотря на отмену препарата на 5-е сут., продолжалось уменьшение остаточных симптомов, что было связано с естественными репаративно-регенеративными процессами в организме после перенесенного заболевания.

Субъективные данные пациентов коррелировали с результатами осмотра врачом (рис. 2).

При этом наиболее значительно уменьшалась болезненность при пальпации ОНП, которая уже на 3-й день терапии отсутствовала у всех больных ОГ

В КГ этот симптом уменьшался не столь значительно: болезненность при пальпации ОНП на 3-й день терапии уменьшилась только на 46,6%, на 5-й день - на 64,4%, а на 10-й день данный симптом отсутствовал у всех больных.

Уменьшение отека слизистой оболочки полости носа, ее гиперемии и количества выделений в полости носа гиперемии слизистой оболочки полости носа в ОГ на 3-й день составило 68,1; 69,7 и 72,8%, а на 5-й день - 84,1; 100 и 85,9%. К 10-м сут. отмечался полный регресс воспалительных симптомов.

В КГ динамика перечисленных симптомов была не столь выраженной: отечность слизистой оболочки полости носа, ее гиперемия и количество выделений в полости носа на 3-й день уменьшились только на 49,4; 50 и 61,9%. На 5-й день терапии различия по данным симптомам составили 68,2; 68,4 и 75%, что уже соответствовало данным ОГ. К 10-м сут. терапии у части пациентов сохранялись незначительные слизистые выделения в полости носа, что расценивалось как остаточные явления заболевания.

Наличие небольшой части пациентов с нарушением носового дыхания по окончании курса лечения как в ОГ, так и КГ мы связывали с имеющимися у них искривлением перегородки носа и хроническим ринитом.

Проведение дополнительных манипуляций, таких как пункция верхнечелюстной пазухи, не потребовалось ни в одном случае.

При бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки со среднего носового хода у пациентов ОГ и КГ суммарно выделено 58 и 59 штаммов микроорганизмов соответственно. Результаты микробиологического исследования представлены в таблице 1.

Динамика количества штаммов микроорганизмов на фоне лечения в ОГ показала его 4-кратное уменьшение, и только 1,6-кратное уменьшение в КГ к концу курса лечения

Количество штаммов превышает количество пациентов, поскольку у одного больного могло присутствовать более 1 микроорганизма.

Динамика количества штаммов микроорганизмов на фоне лечения в ОГ показала его 4-кратное уменьшение, и только 1,6-кратное уменьшение в КГ к концу курса лечения. При этом полная эрадикация (100%) была достигнута в обеих группах в отношении основных возбудителей острого синусита: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Антибактериальная терапия в КГ не оказала влияния на Chlamydia pneumonia у одного пациента, что потребовало дополнительного назначения антибиотика с требуемой активностью. Также в КГ отмечено увеличение штаммов Candida spp. к 10-му дню лечения на % от исходного значения, что мы связывали с развитием дисбиоза верхних дыхательных путей на фоне 10-дневной терапии амоксициллином/клавуланатом.

Сравнительная динамика рентгенологических данных была сопоставима в обеих группах. У всех больных отмечался регресс рентгенологических признаков синусита. Полное их исчезновение не было диагностировано ни у одного больного, поскольку рентгенологическая картина синусита нормализуется в среднем спустя 1 мес. после выздоровления.

В результате мониторинга лабораторных данных в ОГ отклонений, свидетельствующих о нежелательных явле-

Рисунок 2. Сравнительная динамика симптомов синусита

10 8 6 4 2 0

Болезненность при пальпации области проекции ОНП

Отек слизистой оболочки полости носа

Нарушение носового дыхания

Гиперемия слизистой оболочки полости носа

Выделения в полости носа

п

ОГ КГ

визит 1

ОГ КГ

визит 2

ОГ КГ

визит 3

ОГ КГ

визит 4

Рисунок 3. Сравнительная динамика приверженности к лечению

100 80 60 40 20 0

100%

- 8 se

- 32°%

- 10% M ,

ОГ

КГ

Соблюдали режим приема препарата

Нарушали режим приема препарата 1-2 раза

Нарушали режим приема препарата 3 и более раз

ниях или неэффективности лечения, выявлено не было. В КГ у 17 (34%) пациентов на 5-й день терапии отмечено сохранение умеренного лейкоцитоза и повышение СОЭ, что свидетельствовало о присутствии воспалительного процесса, но объяснялось фармакологическими свойствами амоксициллина/клавуланата, требующего мини-м альн о 7-дневного курса лечения при инфекциях верхних дыхательных путей.

Среди нежелательных явлений, связанных с приемом препарата в ОГ, 4 пациента указали на развитие периодической тошноты, что, однако, не потребовало отмены препарата в связи с коротким курсом его применения. При оценке терапии в КГ с точки зрения ее переносимости было отмечено развитие умеренно-выраженной диареи у 12 (24%) больных к 7-м сут. лечения, что потребовало дополнительного назначения пробиотиков, но не отмены

препарата. У 3 (6%) пациентов развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, что потребовало отмены препарата. Данный результат был отмечен как неэффективность лечения.

Контроль соблюдения режима дозирования и приема препарата или комлаенс пациентов оценивался в обеих группах на 5-е (в ОГ) и 10-е (КГ) сут. лечения (рис. 3).

При этом отмечена 100%-ная приверженность лечению в ОГ, связанная с удобным режимом приема и кратким курсом по сравнению с КГ, в которой к окончанию курса лечения 100%-ная приверженность отмечалась лишь у 32% пациентов (р < 0,05). 58% пациентов нарушали прием 1-2 раза, а 10% - три и более раза.

Сравнительная итоговая эффективность лечения представлена на рисунке 4.

Анализ итоговой эффективности лечения показал достоверно большее количество хороших результатов лечения в

Рисунок 4. Сравнительная итоговая эффективность лечения

100 80 60 40 20 0

92°%

82°%

8°%

10°% 8°%

ОГ

КГ

Хороший результат

Удовлетворительный результат

Отсутствие эффекта

Ухудшение

Таблица 1. Результаты микробиологического обследования пациентов основной и контрольной групп

Вид микроорганизма Визит 1 Визит 3 Визит 4

ОГ КГ ОГ КГ ОГ КГ

Streptococcus pneumoniae 16 (32°%) 15 (30°%) - 6 (12°%) - -

Staphylococcus epidermidis 6 (12°%) 7 (14°%) 3 (6°%) 4 (8°%) - -

Streptococcus pyogenes 3 (6°%) 2 (4°%) 2 (4°%) 1 (2°%) - -

Moraxella catarrhalis 4 (8°%) 5 (10°%) - 3 (6°%) - -

Streptococcus viridans 3 (6°%) 4 (8°%) 1 (2°%) 2 (4°%) - -

Candida spp. 5

Haemophilus influenzae 9 (18%) 8 (16°%) - 5 (10°%) - -

Staphylococcus aureus 4 (8°%) 4 (8°%) 2 (4°%) 2 (4°%) - -

Neisseria spp. 2 (4°%) 2 (4°%) 1 (2°%) 1 (2°%) - -

Klebsiella pneumonia - 1 (2°%) - - - -

Proteus mirabilis 1 (2°%) - - - - -

Staphylococcus haemolyticus 1 (2°%) 1 (2°%) - - - -

Chlamydia pneumonia 2

Escherichia coli 2

Итого 58 59 14 36 3 10

* Количество штаммов превышает количество пациентов, поскольку у одного больного могло присутствовать более 1 микроорганизма.

ОГ по сравнению с КГ (р < 0,05) в большей степени за счет случаев аллергической реакции на пенициллин и выделения атипичной микрофлоры у одного пациента. Уровень удовлетворительных результатов был сравнимым.

Препарат Леволет Р (левофлоксацин 750 мг один раз в сутки 5 дней) по результатам исследования обладает значимыми преимуществами перед амоксициллином/ клавуланатом в дозировке 875/125 мг два раза в сутки 10 дней по оценке клинической, микробиологической эффективности и приверженности лечению

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препарат Леволет Р (левофлоксацин 750 мг один раз в сутки 5 дней) по результатам исследования обладает значимыми преимуществами перед амоксициллином/ клавуланатом в дозировке 875/125 мг два раза в сутки 10 дней по оценке клинической, микробиологической эффективности и приверженности лечению.

С точки зрения клинической эффективности наибольшие различия отмечены в отношении выделений из носа, ощущения стекания отделяемого по задней стенке глотки, гиперемии и отека слизистой оболочки полости носа. Данные симптомы значительно уменьшались уже на 3-и сут. и значительно регрессировали к 5-м сут. терапии. В КГ уменьшение указанных симптомов отмечено только к 5-м сут., а значительный регресс - к 10-м сут. лечения.

Лучшая микробиологическая эффективность Леволета Р подтверждена достоверным уменьшением количества штаммов микроорганизмов при исследовании отделяемого из среднего носового хода на 5-е сут. лечения. Кроме того, учитывая более широкий антибактериальный спектр Леволета Р, была возможной эрадикация атипичных возбудителей без потребности назначения дополнительного антимикробного препарата.

Комплаенс пациентов был достоверно лучшим в ОГ (где препарат применялся 1 раз в сутки в течение 5 дней) по сравнению с КГ (где препарат применялся 2 раза в сутки в течение 10 дней).

Итоговая эффективность лечения определялась на основании клинических и микробиологических данных, а также количества побочных эффектов и составила 92% в ОГ против 88% в КГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Adelglass J, DeAbate CA, McElvaine P, Fowler CL, LoCocco J, Campbell T. Comparison of the effectiveness of levofloxacin and amoxicillin-clavu-lanate for the treatment of acute sinusitis in adults. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999, 120: 320-327.

2. Poole M, Anon J, Paglia M, Xiang J, Khashab M, Kahn J. A trial of highdose, short-course levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg, 2006, 134: 10-17.

3. Pichichero ME. Short course antibiotic therapy for respiratory infections: a review of the evidence. Pediatr. Infect Dis.J., 2000,19: 929-937.

fY

Dr.Reddy'S

ЛЕВОЛЕТР"

Левофлоксацин

Ответ на все вопросы!