Поражения почек, ассоциированные с моноклональной гаммапатией неопределенного значения: клинические формы, механизмы развития, подходы к лечению

on waiting list for liver transplantation? A study on 560 patients. Clin. Transplant. 2011; 25 (5): 755—65.

10. Spahr L., Negro F., Jordan M., Hadengue A. 13C-L-methionine liver function breath test non invasive evaluation of liver mitochondrial function by methionine breath test. Hepatologie. 1999; 30: 321A.

11. Zocco M.A., Angelini G., Candelli M., Nardo B., Di Campli C., Amuzzi A. et al. Methionine breath test to assess mitochondrial liver function after orthotopic liver transplantation. J. Hepatol. Suppl. 2001; 34.

12. Grattagliano I., Lauterburg B.H., Palasciano G., Portincasa P. 13C-breath tests for clinical investigation of liver mitochondrial function. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (9): 843—50.

13. Banasch M., Ellrichmann M., Tannapfel A., Achmidt W.E., Goetze O. The non-invasive (13)C-methionine breath test detects hepatic

Reviews and lectures

mitochondrial dysfunction as a marker of disease activity in nonalcoholic steatohepatitis. Eur. J. Med. Res. 2011; 16 (6): 258—64.

14. Miele L., Grieco A., Amuzzi A., Candelli M., Zocco M.A., Forgione A. et al. To assess hepatic mitochondrial beta-oxidation in patients with non alcoholic stato-hepatitis. Gut. 2002; (Suppl. III, A): 134—5.

15. Armuzzi M., Zocco A., Miele L., Cremonini F., De Lorenzo A., Grieco A. et al. Assessment of liver mitochondrial beta-oxidation by sodium 13C octanoate breath test. Hepatol. Suppl. 2000; 32 (2): 12.

16. Ischii Y., Suzuki S., Asai S., Murai I. Liver function assessment with three 13C breath tests by two-point measurements. Isotopes Environ. Hlth Stud. 2012; 27.

Поступила 13.11.16 Принята в печать 17.11.16

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016

УДК 616.61-02:616.153.962.4-008.61]-036.1-08

Козловская Л.В.1, Рамеев В.В.1, Когарко И.Н.2, Гордовская Н.Б.1, Чеботарева Н.В.1, Андросова Т.В.1, Рощупкина С.В.1, Мрыхин Н.Н.1, Русских А.В.3, Лошкарева О.А.1, Сидорова Е.И.1

ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНОЙ ГАММАПАТИЕЙ НЕОПРЕДЕЛЕННОГО ЗНАЧЕНИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991 Москва;

2ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н.Семенова РАН», 119991 Москва; 3Клинический госпиталь ФКУЗ «МСЧ МВД России по г. Москве»

Термин «моноклональная гаммапатия неопределенного значения» (monoclonal gammopathies of undetermined significance —MGUS) введен R. Kyle в 1978 г. для обозначения состояния, характеризующегося наличием в сыворотке крови небольшого количества M-протеина, которое, долгое время оставаясь у части больных доброкачественным, является предстадией множественной миеломы и других В-лимфоцитарных опухолей. В настоящее время установлено, что MGUS также может быть причиной неопухолевых заболеваний вследствие тканево-токсического действия моноклональных белков (иммуноглобулины и свободные легкие цепи), в частности на почки. Спектр поражений почек, ассоциированных с MGUS, достаточно широк и включает гломерулопатии с организованными депозитами, такие как AL-амилоидоз (amyloid light chain of immunoglobulin), криоглобулинемический гломерулонефрит (ГН), иммунотак-тоидный ГН, и с неорганизованными депозитами — болезнь отложения легких цепей и пролиферативные формы иди-опатического ГН. Современные экспериментальные данные позволили объяснить некоторые возможные механизмы повреждения почек при этих нефропатиях.

Суммированы данные литературы и собственные результаты изучения поражений почек, ассоциированных с MGUS; описаны методы дифференциальной диагностики, в том числе с использованием высокочувствительного теста выявления свободных легких цепей (метод Freelite), и принципы патогенетического лечения через воздействие на патологический В-клеточный клон.

К л ю ч е в ы е с л о в а: моноклональная гаммапатия неопределенного значения; криоглобулинемия; моноклональная гаммапатия с поражением почек.

Для цитирования: Козловская Л.В., Рамеев В.В., Когарко И.Н., Гордовская Н.Б., Чеботарева Н.В., Андросова Т.В., Рощупкина С.В., Мрыхин Н.Н., Русских А.В., Лошкарева О.А., Сидорова Е.И. Поражения почек, ассоциированные с моноклональной гаммапатией неопределенного значения: клинические формы, механизмы развития, подходы к лечению. Клин. мед. 2016; 94 (12): 892—901. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-892-901

Для корреспонденции: Козловская Лидия Владимировна — д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии; e-mail: lidia.v.lysenko@gmail.com

Kozlovskaya L.V.1, Rameev V.V.1, Kogarko I.N.2, Gordovskaya N.B.1, Chebotareva N.V.1, Androsova T. V.1, Roshchupkina S.V.1, Mrykhin N.N.1, Russkikh A.V.3, Loshkareva O.A.1, Sidorova E.I.1 RENAL LESIONS ASSOCIATED WITH MONOCLONAL GAMMOPATHIES OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE: CLINICAL FORMS, MECHANISMS OF DEVELOPMENT, APPROACHES TO TREATMENT

4.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991 Moscow, Russia; 2N.N. Semenov Institute of Chemical Physics, 119991 Moscow, Russia; 3Clinical Hospital of Russian Ministry of Internal Affairs, Moscow, Russia

The term «monoclonal gammopathies of undetermined significance» (MGUS) was introduced by R. Kyle in 1978 to designate the condition characterized by the presence of small amounts ofM-protein in the serum. In some patients, such condition remains benign for a long time but predetermines for the development of multiple myeloma and other B-lymphocytic tumours. Also, it can provoke non-cancerous diseases due to the toxic action of monoclonal proteins (immunoglobulins and free light chains) on various organs, especially kidneys. MGUS-associated renal lesions include glomerulopathies with organized deposits, such as AL-amyloidosis (amyloid light chain of immunoglobulin), cryoglobulinic and immunotactoid glomerulonephritis,

and with unorganized deposits (light chain deposition and proliferative forms of idiopathic glomerulonephritis. The available experimental data throw light on the possible mechanisms of renal lesions. We summarized the literature data and original observations to describe methods for differential diagnostics of MGUS-associated renal lesions including the highly sensitive test for free light chine identification (Freelite method) and principles of pathogenetic treatment by the impact on the pathological B-cell clone.

Keywords: monoclonal gammopathies of undetermined significance; cryoglobulinemia; monoclonal gammopathy with renal lesions.

For citation: Kozlovskaya L.V., Rameev V.V., Kogarko I.N., Gordovskaya N.B., Chebotareva N.V., Androsova T.V., Roshchupkina S.V., Mrykhin N.N., Russkikh A.V., Loshkareva O.A., Sidorova E.I. Renal lesions associated with monoclonal gammopathies of undetermined significance : clinical forms, mechanisms of development, approaches to treatment. Klin. med. 2016; 94(12): 892—901. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-892-901

For correspondence: Lidiya V. Kozlovskaya — MD, PhD, DSc, prof. Dpt. of Internal, Occupational Diseases and Pulmonology; e-mail: lidia.v.lysenko@gmail.com

Received 08.06.16 Accepted 20.09.16

Общие представления о моноклональной гаммапатии неопределенного значения

В 1960 г. J. Waldenstrom (цит. по [1]) описал пациентов с гипергаммаглобулинемией, образующей узкую полосу на электрофореграмме. У части этих пациентов диагностирована множественная миелома (ММ) или макрогло -булинемия (впоследствии получившая имя автора — Waldenstrom's macroglobulinemia — Wm); пациентов без ММ и Wm c небольшим количеством моноклонального белка (М-протеина) в сыворотке крови, обозначили как имеющих доброкачественную М-протеинемию.

В 1978 г. R. Kyle и его группа (цит. по [1]) впервые ввели понятие «моноклональная гаммапатия неопределенного значения» (monoclonal gammopathies of undetermined significance — MGUS) после того как на основании динамического наблюдения за пациентами с так называемой доброкачественной (асимптоматиче-ской) М-протеинемией отметили у них более высокий, чем в общей популяции, риск развития ММ, Wm, AL-амилоидоза и других ассоциированных с MGUS заболеваний.

В результате последующего изучения установлено, что MGUS выявляется примерно у 4,2% людей старше 50 лет и 5,3% людей старше 70 лет. Риск прогрессирования в гематологическую В-клеточную опухоль составляет примерно 1% новых случаев в год, а частота MGUS значительно превышает частоту ассоциированных неоплазм вместе взятых [1, 2].

По современным представлениям, MGUS (термин закрепился в медицинской литературе) — это результат продукции одного малого клона плазматических клеток или В-лимфоцитов, который может трансформироваться в очевидную гематологическую опухоль или быть причиной развития поражения

органов и тканей неопухолевой природы (хроническая холодовая агглютининовая болезнь, аутоиммунная невропатия, определенные формы поражения почек).

Согласно классификации Международной рабочей группы по изучению миеломы (International Myeloma Working Group — IMWG, 2014), критериями MGUS считают уровень М-протеина не более 30 мг/л, плаз-матизацию костного мозга менее 10% при отсутствии органных поражений — CRAB (Hypercalcemia, renal involvement, anemia, bone lesions — гиперкальциемия, поражение почек, анемия, поражение костей), характерных для ММ [3].

К настоящему моменту установлено, что среди общего числа пациентов с MGUS (рис. 1) примерно у 40% она может длительное время оставаться доброкачественной, у 50% в разные сроки отмечается злокачественная прогрессия в ММ и другие лимфоплазмокле-точные опухоли, у 10% развиваются заболевания неопухолевой природы вследствие тканево-токсического действия моноклонального белка.

Рис. 1. Варианты течения (прогрессирования) MGUS (адаптировано по A. Zingone и M. Kuehl [2], G. Merlini и G. Palladini [6]).

Тот факт, что MGUS выявляется практически у всех больных ММ за несколько лет до ее развития, документирован двумя независимыми исследованиями 2009 г. [4, 5].

Многоступенчатый процесс трансформации кло-нальных клеток в злокачественные явные неоплазмы осуществляется, как предполагают, механизмом второго генетического удара, вовлекающего комплекс кари-отипических нарушений при участии аутокринно и па-ракринно действующих факторов окружающей среды (интерлейкин-6, неоангиогенез и др.) [6].

Диагноз MGUS и следующей стадии прогрессии в ММ — стадии вялотекущей миеломы (smoldering multiple myeloma — SMM) ставят при отсутствии конечных органных повреждений — CRAB-критериев.

При отсутствии этих критериев, в том числе на более продвинутой предопухолевой стадии болезни (SMM), скорость прогрессирования в ММ оценивают в зависимо -сти от цитогенетического типа болезни: пациенты с t(4; 14)-транслокацией, 17р-делецией и iq-амплификацией имеют больший риск трансформации.

Новым направлением в изучении проблемы оли-госекреторной моноклональной гаммапатии стали заболевания неопухолевой природы, в частности ассоциированные с MGUS поражения почек. По нашим данным, распространенность MGUS в нефрологиче-ском стационаре (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева) в 2014 г. составила 3,4% (28 из 1112 больных), что в 3 с лишним раза больше, чем в целом в многопрофильной клинике — 0,8% (35 первичных больных из 4500).

Методы определения моноклональной гаммапатии неопределенного значения

Внедрение в клиническую практику нового чувствительного турбидиметрического метода определения в сыворотке крови свободных легких цепей (free light chains — FLC) — метода Freelite — значительно расширило возможность идентификации пациентов с наличием М-протеина, содержание которого по объему отвечает критериям MGUS.

Так, чувствительность метода Freelite в выявлении моноклональной секреции составляет менее 1 мг/л, в то время как чувствительность метода электрофореза с иммунофиксацией — 150—500 мг/л, классического метода электрофореза белков — только 1 г/л. В норме концентрация FLCk, измеренная с помощью количественного нефелометрического метода (метод Freelite), составляет 3,3—19,4 мг/л, FLC^ — 5,7—26,3 мг/л, отношение кЛ, — 0,26—1,65. Комбинация метода Freelite и метода иммунофиксации сыворотки и мочи (на основании данных обследования 1877 пациентов) выявляет моноклональную секрецию у 100% пациентов с ММ и Wm, 99,5% пациентов с SMM, 96,5% пациентов с AL-амилоидозом, 78% пациентов с болезнью отложения легких цепей (light chain deposition disease — LCDD) [8, 9].

По результатам проведенного нами исследования из 35 больных с MGUS, выявленных с помощью метода Freelite в течение 2014 г. в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, примерно 50% оказались вне чувствительности обычного метода электрофореза и немалая часть (22%) — вне чувствительности метода иммунофиксации.

Поскольку у большинства (у 28 из 35) больных диагностировано поражение почек, приведенные результаты, подтверждая эффективность метода Freelite, вместе с тем указывают на роль именно FLC в генезе нефропа-тий, ассоциированных с MGUS.

Этот вывод согласуется с данными литературы: в целом у 1/5 пациентов с MGUS обнаруживают только моноклональные FLC на основании измененного отношения кА, [9], их них у 23% диагностируют почечную болезнь [10]. Так, из 1399 больных с AL-амилоидозом в клинике Mayo 42% имели только FLC-MGUS, а не MGUS, представленную моноклональным интактным иммуноглобулином [11]. Из 150 наблюдавшихся нами больных с AL-амилоидозом MGUS, состоящая только из FLC, выявлена более чем у 52%. Поэтому метод Freelite ввиду высокой чувствительности обязателен при подозрении на AL-амилоидоз и его мониторирова-нии (а также при обследовании пациентов с подозрением на другие плазмоклеточные и В-лимфоцитарные болезни) [10, 12].

Тропность FLC к почкам объясняют особенностями кинетики FLC — клиренсом FLC из сыворотки преимущественно почками, в связи с чем любая структурная аномалия или избыток продукции может вести к депозиции FLC в почечной ткани in situ.

Классификация поражений почек, ассоциированных с моноклональной гаммапатией

Формы поражения почек, ассоциированного с моно-клональной гаммпатией, отличаются разнообразием. Среди них различают следующие.

Гломерулопатии:

• с организованными депозитами — AL-, AH-ами-лоидозы (фибриллярные депозиты) и иммунотактоид-ный ГН (микротубулярные отложения моноклональ-ного иммуноглобулина (Ig) класса G, причем у 50% в связи с лимфомой или хроническим лимфолейкозом, криоглобулинемией типа I);

• с неорганизованными депозитами — болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов, чаще легких цепей (LCDD), мезангиокапиллярный ГН с моноклональными иммуноглобулиновыми депозитами (чаще IgG 3к, реже IgA и IgM), в том числе при Wm, С3-ГН, болезни плотных депозитов (DDD — dense deposit disease), криоглобулинемиях (КГ), чаще при смешанной КГ типа II.

Тубулопатии:

• с образованием внутрицитоплазматических кристаллов FLC без синдрома Фанкони или с синдромом Фанкони.

По нашим собственным данным, среди 28 нефро-логических больных с MGUS, выявленных в 2014 г., большинство составили больные с AL-амилоидозом и криоглобулинемическим ГН, ассоциированным с хронической инфекцией вирусом гепатита С (HCV), соответственно 43 и 20% (что объясняется научными интересами клиники), но также у 32% из общего числа больных выявлены иные варианты хронической болезни почек (ХБП) — мезангиокапиллярный, мезангио-пролиферативный ГН и фокально-сегментарный гло-мерулосклероз.

Установленные частота и нозологическое разнообразие поражения почек у больных с MGUS обусловили ряд вопросов, связанных с терминологией, патогенезом и терапией этой особой группы поражения почек. Для ее обозначения употребляют термин «моноклональная гаммапатия с поражением почек», в англоязычной литературе более распространен термин MGRS (monoclonal gammapathy of renal significance).

Выделение группы MGRS-ассоциированных поражений почек важно с клинических позиций, поскольку обосновывает необходимость лечения, направленного на ответственный клеточный клон, и может ассоциироваться с восстановлением почечной функции.

Точные неопухолевые механизмы нефротоксично-сти моноклональных белков, в том числе FLC, до конца не ясны, однако к настоящему времени накоплены экспериментальные данные, позволяющие приблизиться к пониманию некоторых из них. Полагают, что ткане-во-специфические патологические эффекты моноклональных белков, в том числе FLC, определяются, по-видимому, исходными (внутренними) особенностями самих белков.

AL-амилоидоз и болезнь отложения легких цепей. В формировании амилоидных фибрилл при AL-амилоидозе участвует только малая часть моноклональных легких цепей — FLCX в 2—4 раза чаще, чем FLCk, причем наибольшей патогенностью обладает изотип XVI (выявляется у 41% больных). Ами-лоидогенности способствуют мутации легких цепей, аминокислотные нарушения в мутантных белках, ведущие к молекулярной нестабильности, конформаци-онным изменениям белка с последующим формированием фибрилл. Точно установлено, что фибриллярные белки проявляют прямую клеточную токсичность через механизм оксидативного стресса и апоптоза с участием Р-38 митогенактивированной протеинкина-зы (МАРК — mitogen activated proteinkinase). В то же время при LCDD изотип к обнаруживается в 2—3 раза чаще, чем изотип X, причем отмечаются преимущественно (у 60% больных) изотипы к1 и kIV.

И при амилоидном, и при неамилоидном отложении FLC поражаются клубочки почек, в частности мезан-гиальные клетки: in vitro при AL-амилоидозе мезанги-альные клетки под влиянием амилоидогенных FLC (и других амилоидогенных М-протеинов) приобретают макрофагально-подобный фенотип, на что указывает

Поражение почек при AL-амилоидозе и LCDD

Показатель AL-амилоидоз LCDD

Поражение почек У 90% больных уже в дебюте болезни Константный признак

Протеинурия Высокая протеинурия/ нефротичес-кий синдром у большинства больных Нефротический синдром у 50% больных

Снижение почечной функции У 20—45% больных Постоянный признак

Гематурия и артериальная гипертензия Редко Часто

Размер почек Чаще увеличен Обычно не изменен

Экстрареналь-ные проявления Характерны с дебюта болезни Редки в дебюте болезни

Ассоциация с ММ У 10—15% больных У 30—60% больных

Обнаружение моноклональ-ных интактных иммуноглобулинов и/или FLC в сыворотке При протеину-рии > 0,5 г/сут В большинстве случаев

При биопсии в почке и других тканях Фибриллярные конго-положительные депозиты Аморфные гранулярные конго-отрицательные депозиты вдоль гломерулярной и тубулярной базальной мембраны

молекулярный маркер CD68. С помощью метода флюоресцентной in situ гибридизации (FISH — fluorescenсе in situ hybridisation) установлено, что амилоидогенные FLC взаимодействуют с поверхностными клеточными рецепторами мезангиальных клеток, фагоцитируются ими, транспортируются к зрелым лизосомам и подвергаются протеолизу с формированием фибрилл, которые затем откладываются в экстрацеллюлярном матриксе, замещая его [13].

В то же время при LCDD FLC не подвергаются эндоцитозу и остаются фиксированными на мембране мезангиоцита. При этом мезангиоцит экспрессирует молекулярные маркеры (а-гладкомышечный актин и др.), характерные для миофибробласта, и становится активным продуцентом экстрацеллюлярного матрик-са. В отличие от амилоидоза при LCDD образуются гранулярные депозиты с генерализованным поражением перитубулярных и гломерулярных базальных мембран. Накопление склеротической ткани (нодуляр-ный склероз в клубочках почек и других тканях) через экспрессию этими клетками с измененным фенотипом трансформирующего фактора роста ß является особенностью тканевого повреждения при LCDD.

Рис. 2. Электронно-микроскопическая картина иммунотактоидного ГН.

а — х 7500; б — х 20 000.

Почечная недостаточность часта уже в дебюте болезни, к 5 годам только у трети больных не развивается уремия, у многих (40%) больных наблюдается протеинурия нефротического уровня. Так же, как и AL-амилоидоз, LCDD относится к системным заболеваниям с поражением сердца (у 21%), печени (у 19,9%), селезенки (у 8%), периферической нервной системы (у 8%). Почки являются наиболее частым (у 96%) органным вовлечением [14].

Дифференциально-диагностические признаки AL-амилоидоза и LCDD представлены в таблице.

Лечение. У пациентов с AL-амилоидозом с хорошим исходным статусом, с ограниченным вовлечением органов, сохранной функцией почек, фракцией выброса более 50%, уровнем тропонина Т не более 0,06 нг/л и NT-pro BNP (N terminal prohormon of brain natriuretic peptide — N-концевой мозговой натрийуре-тический пропептид) менее 5000 нг/л терапией выбора может быть трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT — autologous stem cell transplantation) после предварительного достижения гематологической ремиссии. С помощью ASCT возможна более полная эрадикация амилоидогенных легких цепей, продуцируемых клональной плазматической популяцией. Органный ответ достигается у 47—65% больных. Связанная с лечением смертность у этих больных составляет в настоящее время менее 5%, 10-летняя выживаемость пациентов с полным гематологическим ответом на лечение — 53%, 10-летняя выживаемость всех пациентов после ASCT — 43% [15].

У больных, не подлежащих ASCT, как основной редукционный режим рассматривают бортезомиб; возможны разные схемы лечения на основе бортезомиба CyBorD (Cy — циклофосфан, Bor — бортезомиб, D — дексаметазон) или BMDex (B — бортезомиб, M — мел-фалан, Dex — дексаметазон), которые становятся режимами выбора у большинства пациентов без нейропатии.

Лечение пациентов с нейропатией — трудная задача; в таких случаях используют альтернативные схемы лечения — MDex (M — мелфалан, Dex — дексамета-зон) или Lendex (Len — леналидомид, dex — дексаме-тазон).

Более осторожные (низкодозовые) режимы необходимо применять у больных с тяжелым поражением

Reviews and lectures

сердца (особенно с NT-proBNP более 8500 нг/л).

Оценка ответа на лечение проводится каждые 3 мес, при плохом ответе у больных с рецидивирующим/ рефрактерным течением назначают более высокие дозы или другой подход (бендамустин). Установлено, что предиктором выживаемости является гематологический ответ, оцениваемый по динамике отношения легких цепей [16].

У больных LCDD с I—III стадией ХБП основная цель терапии — сохранение функции почки. Терапия основывается на применении бортезо-мибсодержащих схем. Высокодозная химиотерапия с поддержкой ASCT может быть рекомендована лишь отдельным больным с удовлетворительным соматическим статусом. У больных с IV—V стадией ХБП при отсутствии противопоказаний к трансплантации почки показано проведение ASCT после предварительного лечения с применением бортезомибсодержащих программ с целью достижения гематологического ответа [17].

Иммунотактоидный гломерулонефрит. Иногда эндоцитоз FLC заканчивается образованием параллельных рядов микротубулярных структур в цитоплазме мезангиоцита, которые в отличие от амилоидной фибриллы, имеющей толщину 10 нм, характеризуются большим размером (30—40 нм) и не обладают свойством двойного лучепреломления. Этот так называемый иммунотактоидный (микротубулярный) ГН, впервые описанный в 1980 г., клинически проявляется как тяжелые мезангиальные формы ГН (выраженная протеинурия, гематурия, артериальная гипертензия, нередко почечная недостаточность) и сочетается с моно-клональной гаммапатией; при этом у 50% больных выявляется лимфома, чаще — хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и Wm. Характерные гистологические признаки (электронно-плотные депозиты из параллельно расположенных пучков микротрубочек диаметром более 30 нм) обнаруживают при электронной микроскопии (рис. 2).

В связи с этим исследование биопсийного материала почки методом электронной микроскопии обязательно для диагностики иммунотактоидного ГН, особенно у пациентов, у которых заболевание дебютирует нефротическим синдромом с гематурией, почечной недостаточностью и моноклональной гаммапатией, в том числе MGUS. Иммунотактоидный ГН отличается неблагоприятным течением с возможностью быстрого формирования полулуний.

Лечение. Ввиду высокой частоты тяжелого течения иммунотактоидного ГН с быстрым формированием почечной недостаточности при этой форме более безопасно использование режимов на основе циклофосфана и/ или бендамустина, у больных с моноклональной гам-мапатией лимфоплазмацитарного типа (ХЛЛ, Wm) — ритуксимаба.

Обзоры и лекции

Криоглобулинемическое поражение почек. Моно-клональные белки, в частности криоглобулины типа I и II, могут быть факторами иммунной агрессии. Поражение почек развивается чаще при смешанной КГ типа II, которая в подавляющем большинстве случаев этиологически связанна с хронической инфекцией вирусом гепатита С (HCV). При этом патогенные аутоиммунные свойства криоглобулинов при HCV-ассоциированной КГ типа II с моноклональным компонентом — IgMK-РФ (иммуноглобулин Мк-типа с активностью ревматоидного фактора) формируются и проявляются клинически задолго до развития моноклональной В-клеточной опухоли.

По нашим собственным данным, частота смешанной КГ у больных гепатологического отделения с установленным диагнозом хронического гепатита С составила 37% [18].

Считают, что для развития криоглобулинемиче-ского васкулита, ассоциированного с хронической HCV-инфекцией, решающее значение имеет лим-фотропность вируса. В результате взаимодействия антигенов HCV со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов происходит поли/олиго/ моноклональная пролиферация этих клеток с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител и образованием иммунных комплексов, в том числе криоглобулинов, которые создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе клинических проявлений криоглобулинемического лейко-цитокластического васкулита с преимущественным поражением мелких сосудов. У части больных длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к трансформации в злокачественную В-клеточную лимфому [19].

Частота поражения почек среди других клинических симптомов смешанной КГ, ассоциированной с HCV, в наших наблюдениях составляла от 17,5 до 28% [18, 20, 21].

Высокую частоту возникновения ГН, главным образом мезангиокапиллярного ГН, при HCV-ассоцииро-ванной смешанной КГ типа II (в 3 раза чаще, чем при смешанной КГ типа III) объясняют наличием в анти-генсвязывающей части ее моноклонального компонента так называемого WA-перекрестного идиотипа (Wilms's antigen cross idiotype), обладающего уникальной способностью связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиально-го матрикса [22].

Морфологическими особенностями криоглобу-линемического мезангиокапиллярного ГН являются внутрикапиллярные (внутрипросветные) тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и при электронной микроскопии имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур; гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, преимущественно моноцитами; выраженное удвоение и утолщение гломерулярной базальной мембраны за

Количество больных, %

Умеренный мочевой синдром

Нефротический синдром

Тяжелые формы, в том числе БПГН

< 5% > 5%

Криокрит

Рис. 3. Частота клинических вариантов нефрита в зависимости от уровня КГ (п = 32).

БПГН — быстропрогрессирующий ГН.

счет расположения по периферии моноцитов; васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фи-бриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки гломерулярных сосудов.

Клинически криоглобулинемический НСУ-ассо-циированный мезангиокапиллярный ГН может протекать с нефротическим (у 20—23%), остронефритическим (у 20—25%) синдромом, а также с умеренным мочевым синдромом (у 50%) без или с наличием почечной недостаточности, у большинства в сочетании с эри-троцитурией и артериальной гипертензией; возможен быстропрогрессирующий вариант с эпизодами олигу-рического острого почечного повреждения (у 5—9%). По нашим данным, все тяжелые варианты поражения почек выявлялись у больных с высоким уровнем крио-крита (более 5%) и сочетались с обострениями системного васкулита (рис. 3).

Лечение. Целью лечения больных НСУ-ассоцииро-ванным васкулитом с поражением почек является достижение стойкого вирусологического ответа (СВО), полной клинической ремиссии, в том числе иммунологической (исчезновение КГ, активности ревматоидного фактора — ^Мк-РФ, нормализация уровня С4), ответа на молекулярном уровне (устранение олиго- или моноклональной пролиферации В-лимфоцитов). Эта терапевтическая стратегия формируется с учетом особенностей клинической картины у каждого конкретного больного. Согласно современным международным рекомендациям (KDIGO, 2012) [23], у больных с малой/умеренной протеинурией, стабильной почечной функцией и выявлением умеренных гистологических изменений при почечной биопсии проводят противовирусную терапию (ПВТ). У больных с протеинурией нефротического уровня и/или быстропрогрессирую-щим течением и наличием внепочечных проявлений (выраженная сосудистая пурпура, кожные язвы, желудочно-кишечные ишемические кризы, периферическая нейропатия, легочные геморрагии) лечение начинают с иммуносупрессивной терапии — циклофосфамид (2 мг/кг на 1 м2 поверхности тела в сутки в течение

Лечение пролиферативного гломерулонефрита

I —i Непрямой

механизм __

ИФ: СЗ-депозиты, отсутствие моноклональных lg-депозитов

Рис. 4. Лечение пролиферативного ГН.

ИФ — иммунофлюоресценция; 1д — иммуноглобулин; VCD-бор-тезомиб + циклофосфамид + дексаметазон; RCD — ритукси-маб + циклофосфамид + дексаметазон; CP — циклофосфамид + преднизолон [34, 37].

2—4 мес), ритуксимаб (375 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 нед), кортикостероиды (преднизолон в виде пульс-терапии — 0,5—1,0 г внутривенно в течение 3 дней с последующим приемом внутрь), плазмаферез (3 л плазмы 3 раза в неделю в течение 2—3 нед), после чего присоединяют ПВТ.

Традиционной иммуносупрессивной терапии (ци-клофосфан, препараты микофеноловой кислоты, пред-низолон) у этой категории больных предпочитают применение моноклональных антител против CD20 В-лимфоцитов — ритуксимаба. Ритуксимаб по сравнению с циклофосфаном более безопасен вследствие значительно меньшего риска усиления репликации НСУ и ухудшения функции печени и при этом эффективен по крайне мере не меньше, чем циклофосфан, в ингибиро-вании синтеза криоглобулинов и иммунных комплексов [24, 25].

Для предупреждения возможности формирования соединений ритуксимаба с ^М-РФ, ведущих к усилению криопреципитации, у больных с высоким сывороточным уровнем криоглобулинов лечение ритуксима-бом следует начинать после предварительного проведения плазмафереза [26].

До 2011 г. в качестве НСУ-элиминирующей терапии применяли главным образом интерферонсодержащие схемы (пегилированный интерферон а или пегилиро-ванный интерферон в) в комбинации с рибавирином в течение 48 нед (у больных с НСУ — генотипом 1 и 4 и КГ) и 24 нед (у больных с генотипом 2 и 3); при этом СВО достигнут у 67% больных [27, 28]. Параллельно с клиренсом НСУ-РНК происходили снижение протеи-нурии и стабилизация сывороточного креатинина.

В настоящее время в клиническую практику активно внедряются новые прямые противовирусные

препараты (DAAs), непосредственно воздействующие на белки вируса: ингибиторы NS3/4A-протеазы (симе-превир, паритапревир и др.), ингибиторы комплекса репликации NS5A (даклатасвир, ледипасвир и др.), ингибиторы NS5B — РНК-полимеразы — нуклеозидные (софосбувир, применяемый совместно с ледипасвиром, симепревиром) или ненуклеозидные (дасабувир, бекла-бувир и др.). Среди вариантов безинтерфероновой ПВТ апробируется комбинация трех противовирусных препаратов прямого действия ^D-терапия): омбитасвира (ингибитор ^5А-белка), паритапревира/ритонавира (ингибитор ^3/4А-протеазы), дасабувира (ненукле-озидный ингибитор NS5B-полимеразы), представляющие собой таблетированные формы для приема внутрь; при необходимости они могут быть усилены рибавирином [29]. Эти комбинационные режимы могут давать СВО через 12 нед лечения (СВО12), превышающий 90%, даже у трудных для лечения больных с генотипом 1, не ответивших на первичную ПВТ, с циррозом печени, сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, ожирение, артериальная гипер-тензия, сердечно-сосудистые заболевания). В 2016 г. опубликованы первые результаты успешного лечения DAAs (софосбувиром и симепревиром) 12 больных с HCV-ассоциированной КГ и заболеванием почек [30]. Вместе с тем необходимо дальнейшее изучение роли указанных прямых противовирусных препаратов в лечении больных с HCV-индуцированным криоглобу-линемическим ГН, протекающим с прогрессирующей почечной дисфункцией.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит и другие формы гломерулонефрита. Новой нефрологиче-ской проблемой, обсуждаемой в мире, стала группа так называемых идиопатических пролиферативных ГН, ассоциированных с моноклональными гаммапа-тиями. Так, среди 68 больных с мезангиокапиллярным ГН в наблюдении S.Sethi и S. Rajkumar [34] после исключения больных с системной красной волчанкой, вирусными гепатитами и тех, у кого исследование на моноклональную гаммапатию с помощью метода им-мунофиксации не проводилось, 28 (41,1%) имели моно-клональный протеин в сыворотке крови и моче. При этом депозиты моноклональных белков, идентичных циркулирующим парапротеинам, обнаруживались у большинства — у 20 (71%) из 28 — в клубочках почек при иммунофлюоресцентном исследовании. В депозитах выявляли моноклональные иммуноглобулины — IgG, IgM, реже IgA. Наиболее частой (у 57%) монокло-нальной гаммапатией у этих больных являлась MGUS, в других случаях диагностировали ХЛЛ, Wm, ММ, В-клеточные неходжкинские лимфомы [31].

Еще в 2009 г. при ретроспективном исследовании из 37 пациентов с пролиферативным ГН и монокло-нальными депозитами в клубочках почек [32] соответствующий сывороточный М-протеин документирован лишь у 11 (30%), что предполагает участие в патогенезе этих форм ГН лишь малых количеств моноклональных

Прямой -

механизм _^_

ИФ: моноклональные lg-депозиты с или без СЗ

белков — ниже уровня определения методом иммуно-фиксации — и обусловливает необходимость применения более чувствительных методов — Freelite или муль-типараметрической флоуцитометрии костного мозга, в сложных случаях — протеомного анализа на основе масс-спектрометрии биопсийного материала, полученного при помощи лазерной микродиссекции [33].

Считают, что моноклональные гаммапатии могут вести к пролиферативному ГН двумя механизмами: прямым и непрямым. При прямом механизме происходит прямое отложение в клубочках моноклональных иммуноглобулинов с активацией классического и терминального пути комплемента, ведущего к развитию воспалительных реакций с привлечением лейкоцитов, активацией резидентных клеток и последующим повреждением. При биопсии почки в мезангии и вдоль капиллярной стенки обнаруживают моноклональные иммуноглобулины, чаще IgG (IgG1 — 28,1%, IgG2 — 6,3%, IgG3 — 65,6%) с наличием только одного типа легких цепей — либо к, либо X, С3 и/или C1q. При этом именно IgG3-депозиты могут не ассоциироваться с наличием в сыворотке моноклонального белка при исследовании методом иммунофиксации [33].

При непрямом механизме происходит активация/ дисрегуляция моноклональными иммуноглобулинами альтернативного пути комплемента посредством инги-бирования комплемент-регулирующих агентов, причем моноклональные иммуноглобулины могут действовать как антитела к фактору Н и как С3-нефритический фактор [34]. В результате происходит отложение С3 и терминального компонента комплемента в клубочках с развитием С3-ГН и болезни плотных депозитов (DDD — dense deposits disease), причем в основе, как и при прямом механизме, лежит мезангиокапиллярный ГН [35, 36].

Клиническая картина пролиферативного ГН, ассоциированного с моноклональной гаммапатией, характеризуется нефротическим синдромом, почечной недостаточностью, частотой рецидива после трансплантации почки с быстрой потерей трансплантата. Связь с моноклональной гаммапатией необходимо предполагать в любом случае пролиферативного ГН, обычно мезангиокапиллярного, но также мезангиопролифера-тивного, ГН с полулуниями и склерозирующего, при исключении известных причин. Постановка диагноза требует гистологического подтверждения с применением иммунофлюоресцентной микроскопии с целью выявления при прямом механизме в мезангии и вдоль капиллярных стенок моноклональных иммуноглобу-линовых депозитов (чаще IgG) с моноклональными легкими цепями к либо X, при непрямом механизме — окрашивание на С3 при отсутствии каких-либо депозитов моноклональных иммуноглобулинов.

Дифференциальный диагноз С3-ГН и DDD основывается на электронно-микроскопических признаках: болезнь плотных депозитов характеризуется наличием плотных интрамембранозных отложений,

С3-ГН — наличием мезангиальных, субэндотелиаль-ных интрамембранозных и иногда субэпителиальных депозитов [37].

Лечение. Выбор терапии пролиферативных ГН, ассоциированных с моноклональной гаммапатией, зависит от величины и типа М-протеина. Цель лечения, как и при AL-амилоидозе, состоит в эрадикации клональных клеток с коррекцией на почечную функцию (рис. 4).

У больных с не-IgM-фенотипом моноклональной гаммапатии применяют режимы лечения ММ с учетом эффективности, толерантности и стоимости. Предпочтение отдают схеме VCD (бортезомиб — 1,3 мг на 1м2 поверхности тела подкожно в 1, 5, 8 и 11-й дни, цикло-фосфан — 400 мг внутривенно в 1, 8 и 12-й дни, декса-метазон — 40 или 20 мг внутрь в дни введения бортезо-миба) ежемесячными курсами. Лечение мониторируют каждый месяц, всего примерно 6 мес при условии почечного ответа и низкой токсичности.

При IgM-фенотипе моноклональной гаммапатии применяют преимущественно ритуксимаб (анти-CD20) в виде монотерапии или в сочетании с циклофосфаном и дексаметазоном.

У больных пролиферативным ГН с наличием депозитов иммуноглобулинов в почке по результатам имму-ногистохимического типирования, но без обнаружения моноклональных протеинов в сыворотке и моче, необходимо применение современных методов протеомно-го анализа для доказательства ассоциации ГН с депо-зицией моноклонального иммуноглобулина. Без таких доказательств применяют традиционную терапию.

У больных с продвинутыми стадиями ХБП предпочтительно использование режимов на основе ци-клофосфана и/или бендамустина; при этом не рекомендуют широкое применение леналидомида в связи с высоким риском осложнений в условиях измененной фармакокинетики.

У больных ХБП V стадии при отсутствии противопоказаний к трансплантации почки перед ее выполнением может быть рекомендована ASCT после предварительного достижения полного или очень хорошего гематологического ответа в результате применения бортезомиба. Если до выполнения трансплантации почки эрадикация клона не проводится, то обычно наступает рецидив в трансплантате.

Заключение

Моноклональная гаммапатия неопределенного значения в последние годы широко изучается как состояние, практически всегда предшествующее развитию множественной миеломы и других секретирующих В-клеточных гематологических опухолей. Новым направлением исследований, связанных с моноклональ-ной гаммапатией неопределенного значения, стали заболевания неопухолевой природы и в первую очередь поражения почки — органа, через который осуществляется клиренс моноклональных белков, включая свободные легкие цепи, для выявления которых апро-

бирован высокочувствительный турбидиметрический метод Freelite.

Важное значение имеет идентификация среди поражений почек, ассоциированных с моноклональной гам-мапатией неопределенного значения, форм с неорганизованными депозитами, в частности идиопатического мезангиокапиллярного гломерулонефрита, обычно рефрактерного к стандартным схемам иммуносупрес-сивной терапии. Предложенный алгоритм диагностики ассоциированного с моноклональной гаммапатией мезангиокапиллярного гломерулонефрита (и других форм пролиферативного гломерулонефрита) важен с практических позиций, так как обосновывает новый подход к лечению через воздействие на вовлеченный в продукцию нефрогенных моноклональных белков малый В-клеточный клон.

Литература

1. Kyle R., Rajkumar S. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Br. J. Haematol. 2007; 139 (5): 730—43. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06873.x

2. Zingone A., Kuehl M. Pathogenesis of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) and progression to multiple myeloma. Semin. Hematol. 2011; 48 (1): 4—12. doi: 10.1053/j. seminhematol.2010.11.003.

3. Rajkumar S, Dimopoulos M, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15 (12): 538—48. doi: 10.1016/ S1470-2045(14)70442-5.

4. Landgren O., Kyle R.A., Pfeiffer R.M. et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: A prospective study. Blood. 2009; 113: 5412—7. doi: 10.1182/blood-2008-12-194241

5. Weiss B.M., Abadie J., Verma P. et al. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood. 2009; 113: 5418—22. doi: 10.1182/blood-2008-12-195008.

6. Merlini G., Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012; 2012: 595—603. doi: 10.1182/ asheducation-2012.1.595.

7. Katzmann J., Clark R., Abraham R. et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free and free immunoglobulin light chains: Relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin. Chem. 2002; 48 (9): 1437—44. PMID: 12194920

8. Katzmann J., Kyle R., Benson J. et al Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clin. Chem. 2009; 55 (8): 1517—22. doi:10.1373/clinchem.2009.126664.

9. Dispenzieri A., Katzmann J.A., Kyle R.A. et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: A retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010; 375: 1721—8.

10. Parry H., Pratt G., Hutchison C. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: an update for nephrologists. Adv. Chron. KidneyDis. 2012; 19 (5): 291—6. doi: 10.1053/j.ackd.2012.07.006. PubMed PMID: 22920639.

11. Gertz M. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2011; 86: 181—6. doi: 10.1002/ajh.21934.

12. Hutchison C., Basnayake K., Cockwell P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease. Nature Rev. Nephrol. 2009; 5: 621—7. doi:10.1038/nrneph.2009.151

13. Kapoulas S., Raptis V., Papaioannou M. New aspects on the pa-thogenesis of renal disorders related to monoclonal gammo-pathies. Nephrol. Ther. 2015; 11 (3): 135—43. doi: 10.1016/j. nephro.2014.12.005.

14. Al-Hussain T., Hussain M.H., Al Mana H. et al Renal involvement in monoclonal gammopathy. Adv. Anat. Pathol. 2015; 22 (2): 121—34. doi: 10.1097/PAP.0000000000000056.

15. Cordes S., Dispenzieri A., Lacy M.Q. et al Ten-year survival after autologous stem cell transplantation for immunoglobulin light

Reviews and lectures

chain amyloidosis. Cancer. 2012; 118 (24): 6105—9. doi: 10.1002/ cncr.27660.

16. Kumar S., Flinn I., Richardson P.G. et al Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood. 2012; 119 (19): 4375—82. doi: 10.1182/blood-2011-11-395749.

17. Leung N., Bridoux F., Hutchison C.A. et al Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 2012; 120 (22): 4292—5. doi: 10.1182/ blood-2012-07-445304.

18. Тэгай С.В., Лопаткина Т.Н., Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С. Consilium Medicum. 2002; 4 (7): 337—41.

19. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Милованова Л.Ю. и др. HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью монокло-нальных антител к CD20 и противовирусной терапии. Клиническая нефрология. 2011; (2): 61—9.

20. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулине-мический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер. арх. 2000; (6): 1—5.

21. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю. и др. Кри-оглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. Тер. арх. 2013; (6): 78—84.

22. Knight G.B., Gao L., Gragnani L. et al. Detection of WA B cells in hepatitis C virus infection: a potential prognostic marker for cryoglobulinemic vasculitis and B cell malignancies. Arthr. and Rheum. 2010; 62: 2152—9. doi: 10.1002/art.27490

23. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int. Suppl. 2012; 2: 200—8. doi: 10.1038/kisup.2012.22

24. Kamar N., Sandres-Saune K., Rostaing L. Influence of rituximab therapy on hepatitis C virus RNA concentration in kidney-transplant patients. Am. J. Transplant. 2007; 7: 2440. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01943.x] 109

25. De Vita S., Quartuccio L., Isola M. et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. and Rheum. 2012; 64: 847—54. doi: 10.1002/art.34331.

26. Sene D., Ghillani-Dalbin P., Amoura Z. et al. Rituximab may form a complex with IgMkappa mixed cryoglobulin and induce severe systemic reactions in patients with hepatitis C virus-induced vasculitis. Arthr. and Rheum. 2009; 60: 3848—55. doi: 10.1002/ art.25000]

27. Alric L., Plaisier E., Thebault S. et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN. Am. J. Kidney Dis. 2004; 43: 617—23. doi: 10.1053/j.ajkd.2003.11.020

28. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G. et al. Pegylated interferon-, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus—related mixed cryoglobulinemia: along-term study. Blood. 2010; 116: 343—53. doi: 10.1182/blood-2009-10-245878.

29. Fabrizi F., Martin P., Messa P. New treatment for hepatitis C in chronic kidney disease, dialysis, and transplant. Kidney Int. 2016; 89: 988—94. PMID: 27083277

30. Sise M., Bloom A., Lin M. et al Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2016; 63 (2): 408—17. doi: 10.1002/hep.28297.

31. Sethi S, Zand L, Leung N et al. Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 770—82. doi: 10.2215/CJN.06760909

32. Nasr S., Satoskar A., Markowitz G. et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20: 2055—64. doi: 10.1681/ASN.2009010110

33. Nasr S.H., Valeri A.M., Cornell L.D. et al. Renal monoclonal im-munoglobulin deposition disease: A report of 64 patients from a single institution. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (2): 231—9. doi: 10.2215/CJN.08640811

34. Sethi S., Rajkumar S.V. Monoclonal gammopathy-associated proliferative glomerulonephritis. Mayo Clin. Proc. 2013; 88 (11): 1284— 93. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002

35. Bridoux F., Desport E., Fremeaux-Bacchi V. et al. Glomerulonephritis with isolated C3 deposits and monoclonal gammopathy: a fortuitous association? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6 (9): 2165—74. doi: 10.2215/CJN.06180710

36. Zand L., Kattah A., Fervenza F. et al. C3 glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy. Am. J. Kidney Dis. 2013; 62 (3): 506—14. doi:10.1053/j.ajkd.2013.02.370.

37. Sethi S., Fervenza F.C., Zhang Y. et al. C3 glomerulonephritis: clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int. 2012; 82 (4): 465—73. doi:10.1038/ki.2012.212.

REFERENCES

1. Kyle R., Rajkumar S. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Br. J. Haematol. 2007; 139 (5): 730—43. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06873.x

2. Zingone A., Kuehl M. Pathogenesis of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) and progression to multiple myeloma. Semin. Hematol. 2011; 48 (1): 4—12. doi: 10.1053/j. seminhematol.2010.11.003.

3. Rajkumar S, Dimopoulos M, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15 (12): 538—48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

4. Landgren O., Kyle R.A., Pfeiffer R.M. et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: A prospective study. Blood. 2009; 113: 5412—7. doi: 10.1182/blood-2008-12-194241

5. Weiss B.M., Abadie J., Verma P. et al. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood. 2009; 113: 5418—22. doi: 10.1182/blood-2008-12-195008.

6. Merlini G., Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gam-mopathy of undetermined significance. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012; 2012: 595—603. doi: 10.1182/asheduca-tion-2012.1.595.

7. Katzmann J., Clark R., Abraham R. et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free and free immunoglobulin light chains: Relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin. Chem. 2002; 48 (9): 1437—44. PMID: 12194920

8. Katzmann J., Kyle R., Benson J. et al Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clin. Chem. 2009; 55 (8): 1517—22. doi:10.1373/clinchem.2009.126664.

9. Dispenzieri A., Katzmann J.A., Kyle R.A. et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: A retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010; 375: 1721—8.

10. Parry H., Pratt G., Hutchison C. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: an update for nephrologists. Adv. Chron. Kidney Dis. 2012; 19 (5): 291—6. doi: 10.1053/j.ackd.2012.07.006. PubMed PMID: 22920639.

11. Gertz M. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2011; 86: 181—6. doi: 10.1002/ajh.21934.

12. Hutchison C., Basnayake K., Cockwell P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease. Nature Rev. Nephrol. 2009; 5: 621—7. doi:10.1038/nrneph.2009.151

13. Kapoulas S., Raptis V., Papaioannou M. New aspects on the pathogenesis of renal disorders related to monoclonal gammopathies. Nephrol. Ther. 2015; 11 (3): 135—43. doi: 10.1016/j.nephro.2014.12.005.

14. Al-Hussain T., Hussain M.H., Al Mana H. et al Renal involvement in monoclonal gammopathy. Adv. Anat. Pathol. 2015; 22 (2): 121—34. doi: 10.1097/PAP.0000000000000056.

15. Cordes S., Dispenzieri A., Lacy M.Q. et al Ten-year survival after autologous stem cell transplantation for immunoglobulin light chain amyloidosis. Cancer. 2012; 118 (24): 6105—9. doi: 10.1002/ cncr.27660.

16. Kumar S., Flinn I., Richardson P.G. et al Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexa-methasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood. 2012; 119 (19): 4375—82. doi: 10.1182/blood-2011-11-395749.

17. Leung N., Bridoux F., Hutchison C.A. et al Monoclonal gammopa-thy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 2012; 120 (22): 4292—5. doi: 10.1182/ blood-2012-07-445304.

18. Tegay S.V., Lopatkina T.N., Kosminkova E.N., Kozlovskaya L.V. Renal disease associated with viral hepatitis B and C. Consilium Medicum. 2002; 4

19. Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V., Milovanova L.Yu. et al. Cryoglob-ulinemic HCV-associated vasculitis with severe renal disease and the development of B-cell lymphoma. Modern possibilities of forecast changes by using monoclonal antibodies to CD20 and anti-viral therapy. Klinicheskaya nefrologiya. 2011;

20. Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V., Malyshko E.Yu. Cryoglobulinemia nephritis associated with chronic hepatitis C virus infection. Ter. arkh. 2000;

21. Gordovskaya N.B., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu. et al. Cryo-globulinemic vasculitis with renal disease associated with hepatitis C virus: current treatment options. Ter. arkh. 2013;

22. Knight G.B., Gao L., Gragnani L. et al. Detection of WA B cells in hepatitis C virus infection: a potential prognostic marker for cryo-globulinemic vasculitis and B cell malignancies. Arthr. and Rheum. 2010; 62: 2152—9. doi: 10.1002/art.27490

23. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int. Suppl. 2012; 2: 200—8. doi: 10.1038/ kisup.2012.22

24. Kamar N., Sandres-Saune K., Rostaing L. Influence of rituximab therapy on hepatitis C virus RNA concentration in kidney-transplant patients. Am. J. Transplant. 2007; 7: 2440. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01943.x] 109

25. De Vita S., Quartuccio L., Isola M. et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. andRheum. 2012; 64: 847—54. doi: 10.1002/art.34331.

26. Sene D., Ghillani-Dalbin P., Amoura Z. et al. Rituximab may form a complex with IgMkappa mixed cryoglobulin and induce severe systemic reactions in patients with hepatitis C virus-induced vasculitis. Arthr and Rheum. 2009; 60: 3848—55. doi: 10.1002/ art.25000]

27. Alric L., Plaisier E., Thebault S. et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN. Am. J. Kidney Dis. 2004; 43: 617—23. doi: 10.1053/j.ajkd.2003.11.020

28. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G. et al. Pegylated interferon-, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus—related mixed cryoglobulinemia: along-term study. Blood. 2010; 116: 343—53. doi: 10.1182/blood-2009-10-245878.

29. Fabrizi F., Martin P., Messa P. New treatment for hepatitis C in chronic kidney disease, dialysis, and transplant. Kidney Int. 2016; 89: 988—94. PMID: 27083277

30. Sise M., Bloom A., Lin M. et al Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2016; 63 (2): 408—17. doi: 10.1002/hep.28297.

31. Sethi S, Zand L, Leung N et al. Membranoproliferative glomerulo-nephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 770—82. doi: 10.2215/CJN.06760909

32. Nasr S., Satoskar A., Markowitz G. et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20: 2055—64. doi: 10.1681/ASN.2009010110

33. Nasr S.H., Valeri A.M., Cornell L.D. et al. Renal monoclonal im-munoglobulin deposition disease: A report of 64 patients from a single institution. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (2): 231—9. doi: 10.2215/CJN.08640811

34. Sethi S., Rajkumar S.V. Monoclonal gammopathy-associated proliferative glomerulonephritis. Mayo Clin. Proc. 2013; 88 (11): 1284— 93. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002

35. Bridoux F., Desport E., Fremeaux-Bacchi V. et al. Glomerulonephritis with isolated C3 deposits and monoclonal gammopathy: a fortuitous association? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6 (9): 2165—74. doi: 10.2215/CJN.06180710

36. Zand L., Kattah A., Fervenza F. et al. C3 glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy. Am. J. Kidney Dis. 2013; 62 (3): 506—14. doi:10.1053/j.ajkd.2013.02.370.

37. Sethi S., Fervenza F.C., Zhang Y. et al. C3 glomerulonephritis: clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int. 2012; 82 (4): 465—73. doi:10.1038/ki.2012.212.

Поступила 08.06.16 Принята в печать 20.09.16