Оптимизация синтеза 5,7-дихлоро- 4,6 -динитробензофуроксана

УДК 547.87

Л. М. Юсупова, Л. В. Спатлова

ОПТИМИЗАЦИЯ СИНТЕЗА 5,7-ДИХЛОРО- 4,6 -ДИНИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА

Ключевые слова: бензофуроксаны, нитрование, циклизация.

Приведены результаты исследований процесса синтеза 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана. Установлено влияние на стадии нитрования и циклизации следующих факторов: температура реакции, время реакции, соотношение кислот HNO3 и H2SO4 в нитрующей смеси, концентрация растворителя. Найдены оптимальные параметры стадии нитрования и циклизации.

Keywords: benzofuroksan, nitration, cyclizanion.

The results of researches of stages of reception 5,7-dihloro-4,6-dinitro-benzofuroksana are resulted. Influence of stages nitration and cyclization following factors is established: reaction temperature, reaction time, a parity of acids HNO3 and H2SO4 in nitration mixture and influence of solvents. Optimum parameters of a stage nitration and cyclization are found.

Бензофуроксаны давно привлекают внимание химиков - синтетиков как объекты для органического синтеза. Интерес к химии бензофуроксанов не случаен. Он обусловлен возможностью синтеза на их основе новых биологически активных веществ.

Особый интерес для синтеза новых биологически активных соединений может представить активный субстрат - 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан. Высокая реакционная способность данного соединения в реакции нуклеофильного замещения [1] позволяет надеяться на успешный синтез целого ряда новых биологически активных 5,7-би-функциональных производных 4,6-динитробензофуроксана. Кроме того, 5,7-дихлоро-4,6-

динитробензофуроксан может быть применен в качестве аналитического реагента в системе проточно-инжекционного анализа (ПИА) биофармацевтических объектов, содержащих большое количество аминосоединений различного состава [2].

Целью работы является усовершенствование синтеза исходного субстрата 5,7-ди-хлоро-4,6-динитробензофуроксана.

Экспериментальная часть

2,4,6-Трихлороанилин синтезирован по методикам, описанным в работах [3], твердое вещество серого цвета, Тпл =78°С, 2,4,6-трихлоронитрозобензол получали по методике [4], кристаллическое вещество светло-сиреневого цвета, Тпл =147-148°С, 2,4,6-трихлоро-нитробензол - по методике [5], твердое вещество светло-коричневого цвета, Тпл =69°С.

Инфракрасные спектры снимались на двухлучевом спектрометре ИК-20 в виде суспензий в вазелиновом масле.

Азидирование 2,4,6-трихлоронитробензола (2,3). В реакционной колбе смешивали при комнатной температуре раствор 10 г (0,04 моля) 2,4,6-трихлоронитробензола в 100 мл ДМФА и раствор 3,9 г (0,06 моля) NaN3 в 10 мл воды. Затем присыпали 2,4 г (0,05 моля) NH4CI. Реакционную смесь нагревали до 85-87°С и выдерживали при этой температуре 1,5 часа. По окончании выдержки, реакционную массу охлаждали до 15 °С и дозировали по каплям в 1% раствор уксусной кислоты. Полученную смесь выдерживали 30 мин при комнатной температуре. Выпавший осадок дихлоронитрофенилазида отфильтровывали, тщательно промывали водой, сушили. Выход дихлоронитрофенилазида 10,31 г (87%), Тпл 70-71°С, ИКС, усм"1: 2130 (N3), C6H2CI2N4O2. Вычислено, %: C 30,90; N 24,05; H 0,86; Найдено, %: C 30,97; N 24,3; H 0,86.

Нитрование дихлоронитрофенилазида (4). К смеси 40 мл H2SO4 и 50 мл HNO3 медленно при охлаждении присыпали 10 г (0,04 моля) дихлоронитрофенилазида с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25°С. Затем реакционную смесь нагревали до 50-55°С и при этой температуре выдерживали 3 часа. По окончании реакции смесь выливали на толченый лед. Выпавший осадок дихло-ротринитрофенилазида отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции и сушили. Выход

49

дихлоротринитрофенилазида 11,33 г (95%), Тпл 104-105°С, ИКС, усм"1: 2130 (N3), СбМбОбСЬ- Вычислено, %: С 38,1; N 44,5; С1 11,1; Найдено, %: С 38,3; N 44,7; С1 11,3.

Циклизация дихлоротринитрофенилазида (1). В колбе растворяли 10 г (0,04 моля) дихлоротринитрофенилазида в 50 г трихлоруксусной кислоты и нагревали до 130-135°С на масляной бане, при перемешивании давали выдержку при этой температуре 1,5 часа. По окончании выдержки реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Из полученного раствора медленно высаживали водой продукт реакции. Выпавший осадок дихлородинитробензофуроксана отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход дихлородинитробензофуроксана 8,54 г (95%), Тпл 130-131°С, ИКС, усм-1:1600, 1620 (С=^О), Са^ОаСЬ. Вычислено, %: С 44,9; N 52,4; С1 26,5; Найдено, %: С 45,3; N 52,2; С1 26,3.

Результаты и их обсуждение

Синтез 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана осуществляется

2,4,6-трихлоронитробензола в три стадии:

- азидирование

исходя

из

N02

| + NaN3 —

С1

N02

С1 2 N02

N3

- нитрование

С!'

HN03

N02

у’г

N3

С!

н2^04 02N^fЛ'N02

С!

- термоциклизация

N02

02^^'"'^М02

С!

ТХУК

С!

02^чр,Д--ч^1

N02

\

Первая стадия - взаимодействие 2,4,6-трихлоронитробензола с азидом натрия осуществляется при температуре 85-87°С в течении 1 часа в среде ДМФА. В указанных условиях образуется смесь двух азидодихлоронитробензолов - 2-азидо-4,6-дихлоро- (2) и 4-азидо-2,6-дихлоронитробензолов (3) с общим выходом 82%. Эта стадия подробно изучена в работе И.Ф. Фаляхова и А. С. Салаховой [6] и не вызывает затруднений.

Следует отметить, что получение исходного 2,4,6-трихлоронитробензола не представляет сложности, его получают из доступного и широко применяемого в химической промышленности анилина:

N1-12 NH2 N0 N02

'С! С!^^С! С!^к^С!

С!2

С!

[0]

С!

-N0:3

С!

С!

Важной стадией является нитрование дихлоронитрофенилазида до дихлоротринитро-фенилазида. Изучение стадии нитрования дихлоронитрофенилазида серно-азотными кислотными смесями показало, что наряду с целевым продуктом 4,6-дихлоро-1,3,5-три-нитрофенилазидом (4) всегда образуется продукт мононитрования 4,6-дихлоро-1,3-ди-нитрофенилазид, который сильно влияет на чистоту конечного продукта (1). Поэтому требовалось детальное изучение стадии нитрования. Данная стадия относится к процессам к процессам электрофильного ароматического замещения. Как и в случае нуклеофильного ароматического замещения, на протекание электрофильного замещения влияет целый ряд факторов: температура реакции, время реакции, влияние заместителей [7,8,9]. Для выбора условий нит-

50

С!

3

О

1

рования этих соединений необходимо учитывать влияние имеющихся заместителей. Нитрогруппа и атомы хлора за счет вызываемых ими индуктивного и сопряженного эффекта приводят к понижению электронной плотности бензольного ядра, и, следовательно, к уменьшению скорости нитрования этих соединений. Помимо хлора и нитрогруппы следует учесть влияние азидной группы. В литературе относительно мало исследовано влияние азидогруппы на бензольное ядро, практически отсутствуют сведения о скорости нитрования соединений, содержащих азидную группу. Приведенный единственный пример реакции нитрования 2,4,6-триазидо-1,3-динитробензола, легко протекающей при 60°С [10]:

N02 N02

N^^^N3 __^ N^^^3

^^N02 02^^S/^N02

N3 N3

наглядно свидетельствует, что повышенная реакционная способность структуры связана с активацией бензольного ядра за счет азидной группы. В доказательство можно привести пример нитрования 2,4,6-трихлородинитробензола, который нитруется до тринитропроизводного только при 140°С смесью азотной кислоты и олеума:

М02 N02

С!^^\^С! сО |^С!

Ц^N02 02^^V^N02

С! С!

При детальной отработке стадии нитрования было установлено, что на ход процесса влияют следующие факторы: температура реакции, время реакции, соотношение кислот -N03 и Н2Э04 в нитрующей смеси. Мы исследовали влияние температуры, и соотношение кислот в нитрующей смеси на процесс нитрования. Для этого реакцию нитрования дихлоронитрофени-лазида (2) проводили при разных температурах - 40, 50, 60°С и при разных соотношениях кислот (в объемных единицах) - 1:0,7; 1:0,8; 1:0,9; 1:1. Было выявлено, что соотношение кислот и температура влияет на выход конечного продукта (4). Кроме того, установлено, что на выход конечного продукта - тринитродихлорофенилазида, на стадии нитрования, так же оказывает влияние время реакции. Полученные результаты представлены в таблицах 1,2,3.

Таблица 1 - Зависимость выхода тринитродихлорофенилазида от температуры, соотношение кислот при постоянном времени реакции 2 часа

Соотношение кислот ИМОэ и Н2в04 Температура, °С Выход продукта, %

1:0,7 40 88

1:0,8 40 90

1:0,9 40 89

1:1 40 89

1:0,7 50 89

1:0,8 50 91

1:0,9 50 90

1:1 50 90

1:0,7 60 87

1:0,8 60 89

1:0,9 60 88

1:1 60 88

Таблица 2 - Зависимость выхода тринитродихлорофенилазида от температуры, соотношение кислот при постоянном времени реакции 3 часа

Соотношение кислот НМОэ и Н2Б04 Температура, °С Выход продукта, %

1:0,7 40 91

1:0,8 40 92

1:0,9 40 91

1:1 40 90

1:0,7 50 92

1:0,8 50 95

1:0,9 50 94

1:1 50 93

1:0,7 60 91

1:0,8 60 83

1:0,9 60 92

1:1 60 90

Таблица 3 - Зависимость выхода тринитродихлорофенилазида от температуры, соотношение кислот при постоянном времени реакции 4 часа

Соотношение кислот НМОэ и Н2Б04 Температура, °С Выход продукта, %

1:0,7 40 91

1:0,8 40 93

1:0,9 40 92

1:1 40 90

1:0,7 50 92

1:0,8 50 95

1:0,9 50 94

1:1 50 93

1:0,7 60 90

1:0,8 60 92

1:0,9 60 91

1:1 60 91

Для нахождения оптимальных соотношений всех реагентов и достижения максимального выхода и качества тринитродихлорофенилазида (4), была проведена оптимизация процесса нитрования дихлоронитрофенилазида (2) методом математического планирования эксперимента. Для построения модели нами реализована матрица центрального не композиционного ортогонального плана ЦКОП, где а ^1. Полученные результаты расчета представлены в следующей таблице 4.

Таблица 4 - Результаты расчетов матрицы не композиционного ортогонального плана

Соотношение Т 1 Уэксп Урасч йеИа

0,7 40 2 88 87,90 0,09

0,8 40 2 90 89,34 0,65

0,9 40 2 89 89,34 -0,34

1 40 2 89 87,90 1,09

0,7 50 2 89 89,46 -0,46

0,8 50 2 91 91,00 -0,005

0,9 50 2 90 91,10 -1,10

1 50 2 90 89,76 0,23

0,7 60 2 87 87,01 -0,01

0,8 60 2 89 88,66 0,33

0,9 60 2 88 88,86 -0,86

1 60 2 88 87,61 0,38

0,7 40 3 91 90,92 0,07

0,8 40 3 92 92,27 -0,27

0,9 40 3 91 92,17 -1,17

1 40 3 90 90,62 -0,62

0,7 50 3 92 92,61 -0,61

0,8 50 3 95 94,05 0,94

0,9 50 3 94 94,05 -0,05

1 50 3 93 92,61 0,38

0,7 60 3 91 90,29 0,70

0,8 60 3 93 91,83 1,16

0,9 60 3 92 91,93 0,06

1 60 3 90 90,59 -0,59

0,7 40 4 91 90,95 0,04

0,8 40 4 93 92,19 0,80

0,9 40 4 92 91,99 0,002

1 40 4 90 90,35 -0,35

0,7 50 4 92 92,76 -0,76

0,8 50 4 95 94,10 0,89

0,9 50 4 94 94,00 -0,005

1 50 4 93 92,46 0,53

0,7 60 4 90 90,56 -0,56

0,8 60 4 92 92,01 -0,01

0,9 60 4 91 92,01 -1,01

1 60 4 91 90,56 0,43

Матрица позволяет получать в качестве функций отклика полиномы второго порядка:

П П

у = ао + Е аі- Х1+Е V хі- х

і=і іі=і

После реализации данного плана были получены значения функций для каждого опыта. Обработка результатов была проведена по стандартному пакету ББТАТ. В результате обработки было получено следующее уравнение:

у = 21,53611 - 120,7778-Хі + 1,860838-Х2 + 10,725-Хэ - 72,22222-Хі2 +

+ 0,1 -Х1-Х2 - 1 -Х1 -Хэ - 0,02-Х22 + 0,0125-Х2-Хэ - 1,5-Хэ2,

где Х1 - соотношение НЫ0э и И2304; Х2 - температура реакции; Х3 - время реакции.

Был построен график (рис.1), где видно наличие экстремума в области поиска с координатами Х1 = 0,84, Х2 = 49,7 и Хэ = 3,5, расчетное значение функции в ней у = 94,6. Поставленный эксперимент подтвердил корректность проведенных расчетов.

94-95

9э-94

92-9э

91-92

90-91

89-90

88-89

Рис. 1 - Зависимость выхода дихлоротринитрофенилазида от соотношения НМОэ и Н2ЭО4 и температуры при постоянном времени

Таким образом, детальное изучение стадии нитрования дихлоронитрофенилазида (2) позволило устранить все узкие места и найти оптимальные условия ведения процесс, для закладки их в технологический регламент: 1 моль дихлоронитрофенилазида - 35 моль НЫОэ, 28 моля Н2ЭО4, температура реакции 49-50°С, время реакции 3,5 часа. В этих условиях образуется 95% тринитродихлорофенилазида (4).

Третья стадия, стадия термоциклизации тринитродихлорофенилазида (4), так же была нами подробно изучена. Поскольку изучение реакция циклизации тринитродихлорофенилазида показало, что наряду с конечным продуктом - 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана (1) может присутствовать тринитродихлорофенилазид (4), который влияет на чистоту конечного продукта. В связи с этим мы изучили влияние растворителя и температуры на реакцию термоциклизации.

N02 С1 1°

02Ы^Д"Ы02 ТХУК ' сААы^

С1 ыо2

4 1

Как известно из литературы, в качестве среды для реакции термоциклизации могут быть использованы различные растворители. Мы использовали ряд растворителей с различными свойствами. Результаты исследований приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Растворители и условия термоциклизации тринитродихлорофенилазида

Растворитель Температура реакции, °С Выход продукта, %

О-Ксилол 140 осмоление

Хлорбензол 132 осмоление

Декалин 170 осмоление

Серная кислота 150 Разложение азидной группы

Уксусная кислота 118 94,8

Пропионовая кислота 130 61

Трихлоруксусная кислота 130 98

Исследования показали, что для термоциклизации тринитродихлорофенилазида пригодны органические кислоты. При циклизации тринитродихлорофенилазида в среде уксусной кислоты остается частично исходное азидосоединение. В пропионовой кислоте циклизация тринитродихлорофенилазида до 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана протекает при температуре 130OQ Целевой продукт выделяется с низким выходом - 61%, Тпл 120OQ Поэтому нами была выбрана трихлоруксусная кислота.

Принимая во внимание литературные данные [11] о том, что на циклизацию нитроази-допроизводных бензола до фуроксановых соединений в значительной степени оказывает влияние температура реакции. Нами были изучены особенности реакции термолиза тринитро-дихлорофенилазида (4) в различных температурных условиях. Как показали опыты, процесс термоциклизации начинается при температуре 125OQ о чем свидетельствует появление пузырьков газа азота, выделяющийся в процессе реакции. Результат исследования температурной зависимости термоциклизации тринитродихлорофенилазида приведены в таблице 6.

Как видно из таблице 6 при температуре ниже 125oС термоциклизация протекает не полностью. Максимальный выход достигается при 130OQ Выше 130OС наблюдается некоторое понижение выхода и появление смолообразных примесей.

При циклизации тринитродихлорофенилазида (4) в трихлоруксусной кислоте при температуре 130-135OС в течении 1,5 часа выделяется 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофу-роксан с максимальным выходом - 98% (сырец), Тпл 125-128OQ После перекристаллизации из смеси хлороформ - гексан в соотношении 1:9 выход составляет 85-88%, Тпл 130-13РС.

Таблица б - Зависимость выхода 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана от температуры термоциклизации в трихлоруксусной кислоте

Растворитель Температура реакции, ^ Выход продукта, %

100 -

110 15

115 30

Трихлоруксусная 120 60

кислота 125 80

130 98

135 96

140 92

Таким образом, найдены оптимальные условия получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-

нитробензофуроксана.

Литература

1. Юсупова, Л.М. Синтез взрывчатых веществ на основе нитропроизводных 5,7-ди-хлоробензофуроксана: Дис. ... канд. хим. наук / Л.М. Юсупова. - Казань: КГТУ, 1990. -134 с.

2. Бакеева, Р.Ф. Модификация 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана для применения в качестве аналитического реагента и компонента биологических активных композиций. Ч.1 Иммобилизация смешанными мицеллами / Р.Ф. Бакеева, С.Ю. Гармонов и др. // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2010. - № 5. - С. 48-54.

3. Asinger, J. Rearrangements of 4-methylbenzofuroxan /J. Asinger // J. Prakt. Chem. - 1933. - N142. -Р. 299.

4. Holmes, R. Sodium borohydride reduction of nitroso groups and furoxan rings / R. Holmes, R. Baver //

J. Amer. Chem. Soc. - 1960. - V. 82. - P. 3554.

5. Holleman van Halfteh Dimethyl sulfoxide catalysis / Holleman van Halfteh // Rec. trav. chim. - 1921. -V. 40. - P. 74.

6. Салахова, А. С. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата Нитроксан: Дисс. ... кан. хим. наук / А.С. Салахова. -Казань: КГТУ, 1999. - 126 с.

7. Ross, S.D. Rearrangements of 4-methoxybenzofuroxan / S. D. Ross // Progr. phys. org. chem. - 1963. -V. 1. - P. 31.

8. Ингольд, К. Теоретические основы органической химии / К. Ингольд. - М.: Мир, 1973. - 1055 с.

9. Моррисон, Р. Органическая химия / Р. Моррисон, Р. Бид. - М.: Мир, 1974. - 1125 с.

10.Химия нитро- и нитрозогрупп / Под ред. Г. Фойера. - М.: Мир, Т1. - 1972. - 536 с.

11..Halle, I. C. Pouet M.I., Simonin M.P.,Terri E. Nucleophilic displacement of hudrogen in 4,6-dinitrobenzofuroxan and benzofurazan. Syntesis of some novel 7-substituted 4,6-dinitrobenzofuroxans and benzofurazans /I.C. Halle, M.I. Pouet, M.P. Simonin, E. Terri // Tetrahedron lett. - 1985. - V. 26. - P. 1307.

© Л. М. Юсупова - д-р хим. наук, проф. каф. химии и технологии органических соединений азота КНИТУ; Л. В. Спатлова - канд. хим. наук, доц. каф. оборудования химических заводов КНИТУ, oxzkstu@kstu.ru.