Терапевтическое использование глюкагона и его комбинации

1. Комбинация, включающая (1) вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат и (2) соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома.
2. Комбинация по п. 1, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой нативный глюкагон или его агонист или производное.
3. Комбинация по п. 2, где производное нативного глюкагона представляет собой производное, где одна или более чем одна аминокислота нативного глюкагона изменена и это изменение выбрано из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и любой их комбинации.
4. Комбинация по п. 1, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO:45), где:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой α-метилглутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин (G), N-метилглицин (Sar), серии (S) или D-серин;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), α-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует;
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 идентична SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).
5. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (K) или цистеин (С);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
6. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
7. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой амино изо масляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
8. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
9. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой амино изо масляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т);
Х10 представляет собой тирозин (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);
Х19 представляет собой аланин (А);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 отсутствует.
10. Комбинация по п. 4, где пептид содержит аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO: 46), где в общей формуле 2, приведенной выше:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 идентична SEQ ID NO: 12).
11. Комбинация по п. 4, где пептид имеет значение pI, отличающееся от значения pI (6,8) нативного глюкагона; где каждая аминокислота по меньшей мере одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24 и Х24 и Х28 общей формулы 1 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, способные образовывать кольцо;
где между аминокислотами по меньшей мере одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 в общей формуле 1, приведенной выше, образовано кольцо; или где каждая аминокислота пары аминокислот Х12 и Х16, пары аминокислот Х16 и Х20 или пары аминокислот Х17 и Х21 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, способные образовывать кольцо.
12. Комбинация по п. 4, где С-конец пептида амидирован; где С-конец пептида не модифицирован; где пептид представляет собой производное нативного глюкагона, способное активировать рецептор глюкагона; или
где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2-11 и 13-44.
13. Комбинация по п. 10, где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 13, 15 и 36-44.
14. Комбинация по п. 1, где конъюгат находится в форме, где биологически совместимое вещество связано с веществом с активностью в отношении рецептора глюкагона.
15. Комбинация по п. 14, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона находится в форме пептида, в котором биологически совместимое вещество связано с пептидным сайтом с активностью в отношении рецептора глюкагона; или где биологически совместимое вещество выбрано из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo или ее производного, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.
16. Комбинация по п. 15, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации; или где FcRn-связывающее вещество содержит Fc-область иммуноглобулина.
17. Комбинация по п. 12, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона связано с биологически совместимым веществом через линкер.
18. Комбинация по п. 17, где линкер выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и любой их комбинации; или
где линкер представляет собой полиэтиленгликоль.
19. Комбинация по п. 18, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации.
20. Комбинация по п. 16, где Fc-область иммуноглобулина агликозилирована; где Fc-область иммуноглобулина включает Fc-область иммуноглобулина, выбранную из группы, состоящей из: (а) домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4; (б) домена СН1 и домена СН2; (в) домена СН1 и домена СН3; (г) домена СН2 и домена СН3; (д) комбинации одного или более чем одного домена, выбранного из домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4, и шарнирной области иммуноглобулина или части шарнирной области иммуноглобулина; и (е) димера каждого домена константной области тяжелой цепи и константной области легкой цепи; где полипептид, содержащий Fc-область иммуноглобулина, находится в димерной форме;
где Fc-область иммуноглобулина представляет собой производное нативной Fc, из которой удалена область, способная образовывать дисульфидную связь, из которой удалены некоторые N-концевые аминокислоты, к которой добавлен N-концевой метиониновый остаток, из которой удален сайт связывания комплемента или из которой удалена область антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC); где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область, имеющую происхождение от иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM; где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4; где Fc-область иммуноглобулина представляет собой агликозилированную Fc-область, имеющую происхождение от человеческого IgG4.
21. Комбинация по п. 18, где линкер связан с цистеиновым остатком пептида с активностью в отношении рецептора глюкагона; или
где линкер конъюгата связан как с пептидным сайтом, так и с биологически совместимым веществом посредством ковалентных связей, образованных, соответственно, при взаимодействии одного конца линкера с аминной или тиоловой группой биологически совместимого вещества и другого конца линкера с аминной или тиоловой группой пептидного сайта с активностью в отношении рецептора глюкагона.
22. Комбинация по п. 1, где соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома выбрано из группы, состоящей из агониста рецептора глюкагоно подобно го пептида 1-го типа (GLP-1), инсулинотропного пептида, агониста рецептора лептина, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), антагониста рецептора Y5, антагониста рецептора меланинконцентрирующего гормона (МКГ), агониста рецептора Y2/4, агониста рецептора меланокортина 3/4-го типа (МС3/4), ингибитора желудочной/панкреатической липазы, агониста рецептора 5-гидрокситриптамина типа 2С (5НТ2С), агониста, сопряженного с G-белком, агониста рецептора β3А, агониста рецептора амилина, антагониста грелина, антагониста рецептора грелина, агониста альфа-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARα), агониста дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ), агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы, пептида YY, холецистокинина (CCK), ксенина, глицентина, обестатина, секретина, несфатина, инсулина, глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), бигуанидов, сульфонилмочевин, меглитинида, тиазолидиндиона (TZD), ингибитора натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) и ингибитора α-глюкозидазы.
23. Комбинация по п. 22, где агонист рецептора GLP-1 выбран из группы, состоящей из эксенатида, ликсисенатида, дулаглутида, лираглутида, семаглутида, албиглутида и таспоглутида; или где ингибитор DPP-4 выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, гемиглиптина, омариглиптина, эвоглиптина и дутоглиптина; и
ингибитор натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) выбран из группы, состоящей из эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина, этабоната ремоглифлозина, серглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, лузеоглифлозина и эртуглифлозина.
24. Комбинация по п. 1, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта.
25. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-23.
26. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат, которая может быть введена совместно с соединением или веществом с терапевтической активностью против метаболического синдрома.
27. Набор для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащий:
(1) вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат; и
(2) соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома.
28. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, гипогликемии или врожденного гиперинсулинизма, содержащая пептид с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта; или
где пептид с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой нативный глюкагон или его агонист или производное.
30. Фармацевтическая композиция по п. 28, где пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO:45), где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой α-метилглутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин (G), N-метилглицин (Sar), серии (S) или D-серин;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), α-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (К), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует;
Х29 представляет собой треонин (Т);
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 идентична SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (К) или цистеин (С);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (К);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
33. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
34. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
35. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т);
Х10 представляет собой тирозин (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);
Х19 представляет собой аланин (А);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 отсутствует.
36. Фармацевтическая композиция по п. 30, где пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO:46),
где в общей формуле 2, приведенной выше:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (К);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 идентична SEQ ID NO: 12).
37. Фармацевтическая композиция по п. 28, где пептид имеет значение pi, отличающееся от значения pI (6,8) нативного глюкагона; где С-конец пептида амидирован; где С-конец пептида не модифицирован; где пептид представляет собой нативный глюкагон, способный активировать рецептор глюкагона; или где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-11 и 13-44.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 28-37, где конъюгат находится в форме длительно действующего конъюгата, в котором биологически совместимое вещество связано с пептидным сайтом с активностью в отношении рецептора глюкагона.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где биологически совместимое вещество выбрано из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo или ее производного, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина; или
где пептидный сайт связан с биологически совместимым веществом через линкер.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации; где FcRn-связывающее вещество представляет собой пептид, содержащий Fc-область иммуноглобулина; или
где линкер выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и любой их комбинации.
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиле нглико ля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации.
42. Фармацевтическая композиция по п. 39, где линкер представляет собой полиэтиленгликоль.
43. Фармацевтическая композиция по п. 40, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4; или где Fc-область иммуноглобулина представляет собой агликозилированную Fc-область, имеющую происхождение от человеческого IgG4.
44. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, врожденного гиперинсулинизма, ожирения или метаболического синдрома, содержащая: (1) фармацевтическую композицию по любому из пп. 28-37, содержащую выделенный пептид, или фармацевтическую композицию по любому из пп. 38-43 в форме длительно действующего конъюгата; и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта.