БИОДЕГРАДИРУЕМЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ИМЕЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ДАВЛЕНИЮ АДГЕЗИВНЫЕ СВОЙСТВА
BIODEGRADABLE COMPOSITIONS WITH PRESSURE SENSITIVE ADHESIVE PROPERTIES

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США сер. № 61/413546, поданной 15 ноября 2010 г., полное содержание которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к адгезивам для применения имеющих с биологической тканью.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Адгезивы, чувствительные к давлению, представляют собой липкие материалы, которые приклеиваются ко многим поверхностям после воздействия давления, прилагаемого пальцем или кистью руки. С гладких поверхностей их обычно можно удалять без следов.
Наиболее распространенные типы адгезивов, чувствительных к давлению, основаны на акриловых полимерах и сополимерах. Однако акриловые полимеры и сополимеры плохо подходят для областей применения, связанных с твердыми или мягкими биологическими тканями, поскольку они, как правило, не являются достаточно биологически разрушаемыми и биологически совместимыми для применения in vivo. Примеры адгезивов, чувствительных к давлению, которые предлагали для применения in vivo, включают в себя адгезивы, основанные на биодеградируемых полимерных сложных эфирах, таких как полигидроксиалканоаты и полимерные сложные эфиры, представляющие собой производные полимеризованной молочной кислоты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описана композиция, которая включает в себя продукт реакции (а) компонента, содержащего изоцианатную группу, имеющую среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, 2; и (b) компонента, содержащего активную водородную группу, имеющую среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, 2. Композиция является биодеградируемой, твердой при 22°С и при более низкой температуре и обладает чувствительными к давлению адгезивными свойствами при температуре 37°С и при 100%-ной относительной влажности.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения отношение изоцианатных групп к активным водородным группам составляет приблизительно 1:1, результатом чего является композиция, практически свободная от непрореагировавших цианатных групп. Такая композиция не затвердевает во влажной среде и является постоянно чувствительной к давлению (т.е. постоянно липкой при 37°С и 100%-ной относительной влажности). В других вариантах осуществления настоящего изобретения отношение изоцианатных групп к активным водородным группам превышает 1:1, результатом чего является композиция, содержащая непрореагировавшие изоцианатные группы. Во влажной среде эта композиция медленно затвердевает, а ее адгезивные свойства при 37°С и 100%-ной влажности сохраняются лишь в течение периода времени, продолжающегося до тех пор, пока она не затвердеет полностью. Этот период времени достаточен для того, чтобы приклеить к биологической ткани такие материалы, как полимерные сетки и пленки.
Термин «компонент» относится к единичным реагентам и к смесям разных реагентов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения компонент, содержащий изоцианатную группу, является выбранным из группы, состоящей из диизоцианата лизина и его производных, триизоцианата лизина и его производных и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения компонент, содержащий активную водородную группу, является выбранным из группы, состоящей из реагентов, содержащих гидроксильные группы, реагентов, содержащих аминогруппы, реагентов, содержащих тиоловые группы, реагентов, содержащих кислотные карбоксильные группы, и их комбинаций. Компонент, содержащий активную водородную группу, может включать в себя реагенты, содержащие моно-, ди- и трифункциональные водородные группы, присутствующие индивидуально или в комбинации друг с другом, при условии, что средняя функциональность этого компонента равняется, по меньшей мере, двум.
3
10
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения компонент, содержащий активную водородную группу, является выбранным из группы, состоящей из полимерных сложных эфиров многоатомных спиртов, полимерных простых эфиров многоатомных спиртов и их комбинаций. Компонент, содержащий активную водородную группу, может также включать в себя гидроксиалкильное производное C-C-углеводорода, такое как триметилолпропан. Другие примеры подходящих компонентов, содержащих активные водородные группы, включают в себя гидроксиалкиламины, такие как триэтаноламин. Еще одна группа других примеров включает в себя глицерин и его алкоксилированные производные.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанная композиция дополнительно включает в себя катализатор, усилитель клейкости (например, абиетиновую кислоту, бензоат сахарозы и их комбинации) и стабилизатор или их комбинации.
Указанную композицию можно получать по реакции (а) компонента, содержащего изоцианатную группу, имеющую среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, 2; и (b) компонента, содержащего активную водородную группу, имеющую среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанная реакция может быть проведена в несколько стадий. На первой стадии компонент, содержащий изоцианатную группу, реагирует с первым реагентом, содержащим активную водородную группу, имеющую функциональность, равную, по меньшей мере, двум, образуя уретановый продукт реакции, имеющий непрореагировавшие изоцианатные группы. Затем этот уретановый продукт реакции реагирует со вторым реагентом, содержащим активную водородную группу.
Указанные композиции можно применять для приклеивания разнообразных материалов к твердым или мягким биологическим тканям. Характерные примеры таких материалов включают в себя полимерные сетки и пленки. Эти композиции можно наносить на либо только на биологическую ткань, либо только на сетку или пленку, либо одновременно и на то, и на другое. Поскольку эти композиции обладают адгезивными свойствами, чувствительными к давлению, можно при накладывании сетки или пленки изменять их положение.
Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в описании, приведенном ниже. Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут видны из этого описания и из формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Указанная композиция включает в себя продукт реакции (а) компонента, содержащего изоцианатную группу, имеющую среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, 2; и (b) компонента, содержащего активную водородную группу, имеющую среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, 2. Композиция является биодеградируемой, твердой при 22°С и при более низкой температуре и обладает адгезивными свойствами, чувствительными к давлению при температуре 37°С и при 100%-ной относительной влажности.
Композиция может быть постоянно липкой или может демонстрировать свойства, чувствительные к давлению, в течение периода времени, в течение которого композиция медленно отверждается. Постоянно липкие композиции являются практически свободными от непрореагировавших изоцианатных групп и поэтому они не отверждаются во влажной среде. В отличие от этого, медленно затвердевающие композиции действительно имеют свободные изоцианатные группы, которые и делают их способными к отверждению, хотя и медленному.
Компонент, содержащий изоцианатную группу, имеет среднюю функциональность изоцианата, равную, по меньшей мере, двум, но она может быть равной и, по меньшей мере, трем. Термин «средняя» отражает тот факт, что компонент, содержащий изоцианатную группу, как объясняется выше в разделе «Сущность изобретения», может включать в себя множество типов изоцианатов, в том числе изоцианаты с разными функциональностями. Подходящие изоцианаты включают в себя изоцианаты, произведенные из аминокислот и из соединений, представляющих собой производные аминокислот. Конкретные примеры включают в себя диизоцианат лизина («LDI») и их производные (например, алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый или этиловый сложные эфиры) и триизоцианат лизина («LTI») и его производные (например, алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый или этиловый сложные эфиры). Можно также применять дипептидные производные. Например, лизин можно соединять в дипептид с другой аминокислотой (например, валин или глицин).
Компонент, содержащий активную водородную группу, включает в себя один или более реагентов, содержащих активные водородные группы. Этот компонент имеет среднюю функциональность, равную, по меньшей мере, двум. И в этом случае термин «средняя» отражает тот факт, что компонент, содержащий активную водородную группу, как объясняется выше в разделе «Сущность изобретения», может включать в себя множество типов реагентов, содержащих активные водородные группы, в том числе реагенты с разными функциональностями. Например, компонент, содержащий активную водородную группу, может содержать комбинацию реагентов, содержащих моно-, ди- и трифункциональные водородные группы.
Примеры подходящих компонентов, содержащих активные водородные группы, включают в себя компоненты с гидроксильными функциональными группами, компоненты с функциональными аминогруппами, компоненты с тиоловыми функциональными группами, компоненты с функциональными кислотными карбоксильными группами и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые или все функциональные группы могут быть первичными группами. Один реагент может содержать более одного типа групп с активным водородом.
Индивидуальные члены компонента, содержащего активные водородные группы, включая число и тип активных водородных групп, выбирают, основываясь на желаемой реологии и гидрофильности композиции. Как правило, компонент, содержащий активные водородные группы, выбирают так, чтобы оптимизировать гидрофобность композиции и, таким образом оптимизировать ее способность склеиваться с тканью. Один класс подходящих компонентов, содержащих активные водородные группы, включает в себя полимерные сложные эфиры многоатомных спиртов, полимерные простые эфиры многоатомных спиртов и их комбинации. Кроме того, подходящими являются многофункциональные спирты, которые выбирают из глицерина, диглицерина, эритрита, пентаэритрита, ксилита, арабита, фуцита, рибита, сорбита, маннита и их комбинаций. Подходят и гидроксиалкильные производные сложных эфиров любого из этих спиртов, такие как этоксилированный пентаэритрит. Примеры подходящих монофункциональных спиртов включают в себя 2-метилпропанол.
3
10
3
10
Другой класс подходящих компонентов, содержащих активные водородные группы, включает в себя гидроксиалкильные производные C-C-карбоновых или дикарбоновых кислот (например, диметилолпропионовую кислоту, диметилолмасляную кислоту и их комбинации) и гидроксилированные производные C-C-углеводородов (например, триметилолпропан).
Компонент, содержащий активные водородные группы, может также представлять собой гидроксиалкиламин (например, триэтаноламин), ди-, три- или тетраалкиленгликоль или их комбинацию. Компонент, содержащий активные водородные группы, может включать в себя заряженные группы (например, галогениды и сульфонаты аммония) и незаряженные группы (например, алкильные группы). Кроме того, подходящими являются соединения с гидроксиалкильными функциональными группами, выбранные из сахаридов (например, глюкоза, фруктоза, сахароза или лактоза), олигосахаридов, полисахаридов, их сложных эфиров, и их комбинации.
Кроме того, указанные композиции могут содержать один или более катализаторов, усилителей клейкости, стабилизаторов или их комбинации. Примеры подходящих катализаторов включают в себя третичные амины (например, алифатические третичные амины), металлоорганические соединения (например, соли висмута и хелаты циркония). Конкретные примеры включают в себя 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан («DABCO»), диэтиловый простой эфир 2,2'-диморфолина («DMDEE»), 2-этилгексаноат висмута и их комбинации.
Полиуретановый полимер является клейким по своей природе. Однако, если необходимо, для регулирования клейкости композиции в нее можно добавлять усилители клейкости. Примеры применимых усилителей клейкости включают в себя абиетиновую кислоту и бензоат сахарозы.
Примеры подходящих стабилизаторов включат в себя антиоксиданты (например, ВНТ и ВНА), поглотители воды (например, ацил- и арилгалогениды и ангидриды), кислоты Бренстеда и т.п.
Указанная композиция может быть получена либо по одностадийной реакции, в которой реагенты смешивают вместе в «одногоршковой» реакции, или по многостадийной реакции, в которой реагенты реагируют последовательно. Например, на первой стадии изоцианат может реагировать с одним или более реагентов, содержащих полифункциональный активный водород, где отношение групп с активным водородом к изоцианатным группам будет менее 1 (например, от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,85), образуя промежуточный уретановый продукт, имеющий непрореагировавшие изоцианатные группы. Эти изоцианатные группы затем реагируют с дополнительными реагентами, содержащими активный водород (полифункциональными, монофункциональными или их комбинациями). В обоих случаях реакцию можно проводить в присутствии растворителей, разбавителей и/или стабилизаторов.
ПРИМЕРЫ
Триметилолпропан (TMP), поликапролактондиолы (PCI) с молекулярной массой 530 и 2000, дихлорметан (DCM), неодеканоат висмута, диметилсульфоксид (DMSO), диметилэтаноламин (DMEA), 2-метилпропанол (2-MP) и метансульфоновую кислоту (MSA) получали от Aldrich Chemical Co и применяли в том виде, в котором их получали. Диизоцианат этилового сложного эфира лизина (LDI, 99,5%) получали от SAFC (Sheboygan, WI) и применяли без дальнейшей очистки. Раствор неодеканоата висмута в DMSO готовили в концентрации 0,1 г/мл перед началом синтеза адгезива, чувствительного к давлению.
ПРИМЕР 1
Триметилолпропан и либо пропиленгликоль, либо поликапролактон реагировали с диизоцианатом лизина. Отношение [OH]/[NCO] составляло от 0,577 до 0,754, причем большие значения приводили к получению материала с более высокой молекулярной массой. Полученный в результате этого уретановый олигомер, имеющий боковые изоцианатные группы, затем реагировал с низкомолекулярным реагентом, содержащим активные водородные группы (2-метилпропанолом, этаноламином или Ν,Ν-диметилэтаноламином) для «конечного блокирования» оставшихся изоцианатных групп и создания композиции адгезива, чувствительного к давлению.
ПРИМЕР 2
Композиции с адгезивными свойствами, чувствительными к давлению, получали в двухстадийной реакции. Отношение групп NCO к группам ОН на первой стадии данной реакции составляло 1,30. Средняя молекулярная масса PCI составляла ~640. Из трех изоцианатных групп, присутствовавших после первой стадии этой реакции, ~32% были блокированы DMEA, 21% был блокирован 2-MP на второй стадии. Таким образом, продукт, полученный после второй стадии, содержал некоторое количество свободных изоцианатных групп.
Стадия 1: 1,4 г TMP (31,3 ммоль OH), 5,11 г PCI 530 (19,3 ммоль OH) и 1,61 г PCI 2000 (1,61 ммоль OH) смешивали с 20 мл DCM при кипячении с обратным холодильником до образования единой фазы. Температуру системы устанавливали при 37°С, после чего при перемешивании добавляли 108,4 мкл раствора висмута. В это время добавляли 6,75 мл (7,7 г, 68,1 ммоль NCO) LDI, после чего в колбе происходило повышение температуры. После охлаждения колбы с возвращением к 37°С добавляли 162,6 мкл раствора висмута.
Стадия 2: на 90-й минуте добавляли 513 мкл DMEA (0,455 г, 5,1 ммоль) и 30 мкл раствора висмута. Спустя 30 минут добавляли 315 мкл (0,253 г, 3,4 ммоль) 2-MP и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов. После этого в отдельный 20-мл флакон добавляли 5 мл DCM и 343 мкл MSA и давали возможность осторожно перемешиваться в течение 10 минут. Этот раствор затем добавляли к вышеописанной смеси. Удаление DCM в вакууме давало конечную композицию.
Прочность на растяжение данной композиции измеряли следующим образом. Композицию (~0,5 г) наносили на участок размером 2,5×4 см фрагмента полиэфирной хирургической сетки с размером 10×2,5 см (Parietex, Tyco Healthcare), оставляя один конец свободным от композиции. Композицию растворяли в DCM, и сетку погружали в этот раствор. DCM удаляли в вакууме. Композиция, полученная в результате этого, была твердой, гладкой и неклейкой при комнатной температуре. Одновременно испытуемый кусок свинины размером 2,5×4 см (Brennen Medical I-188) приклеивали к одному концу планки из нержавеющей стали (с общей длиной 8 см), применяя цианоакрилатный клей. Затем на этот кусок свинины накладывали сетку с нанесенным на нее адгезивом и на 2 часа помещали в инкубатор при 37°С и 100% относительной влажности. За это время в композиции проявлялись свойства, чувствительные к давлению, включая клейкость, после чего она отверждалась.
Вышеописанную собранную конструкцию зажимали в захватах прибора для испытания на растяжение (Mark-10) и определяли предел прочности при скорости движения механизма, равной 1 мм/мин; предельное напряжение обычно составляло 15-20 Н.
ПРИМЕР 3
Свойства композиции можно варьировать контролируемым образом. Например, отношение OH:NCO изменяли в диапазоне от 1,2 до 1,6, причем при более низких значениях получали композиции с большей эластичностью, но и с более высокими температурами размягчения, а при более высоких значениях производили композиции с большей клейкостью при более низкой температуре, но с меньшей эластичностью.
Среднюю молекулярную массу PCI изменяли, варьируя относительные количества PCI 530 и 2000; более высокая средняя молекулярная масса повышала температуру размягчения.
С учетом блокирования изоцианатных групп на второй стадии реакции, применяя относительно большее количество DMEA по сравнению с 2-MP, производили более гидрофильный адгезив, чувствительный к давлению. Оставляя после второй стадии часть изоцианатных групп неблокированными, получали композицию, которая медленно отверждалась при 37°С и 100%-ной относительной влажности, но до тех пор, пока она не затвердевала полностью, она продолжала обладать чувствительной к давлению клейкостью. С другой стороны, блокирование всех изоцианатных групп на второй стадии приводило к получению композиции, которая была клейкой постоянно.
Описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее следует понимать, что, не выходя из объема настоящего изобретения и не отклоняясь от его сущности, можно создавать его разнообразные модификации. Соответственно, другие варианты осуществления входят в объем нижеследующих пунктов формулы изобретения.