ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОДХОДЯЩАЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

1. Фармацевтический состав, содержащий
a. элемент матрицы, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, указанный элемент матрицы обеспечивает длительное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента, и
b. компонент, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой агонист рецептора 5-HT1A, указанный компонент обеспечивает немедленное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента.
2. Фармацевтический состав по п. 1, где указанный агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F представляет собой триптан.
3. Фармацевтический состав по п. 2, где указанный триптан выбран из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана, авитриптана, имотриптана и элетриптана, и их фармацевтически приемлемых производных.
4. Фармацевтический состав по п. 3, где указанный триптан представляет собой золмитриптан.
5. Фармацевтический состав по п. 1, где указанный агонист рецептора 5-HT1A выбран из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пидозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана, и их фармацевтически приемлемых производных.
6. Фармацевтический состав по п. 5, где указанный агонист рецептора 5-HT1A представляет собой буспирон.
7. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где указанный состав находится в твердой лекарственной форме, например, таблетке.
8. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где указанный состав содержит элемент матрицы а. обеспечивающий длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и компонент b., обеспечивающий немедленное высвобождение агониста рецептора 5-HT1A, в отдельных компартментах или слоях.
9. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где указанный состав содержит
a. матрицу внутреннего ядра, обеспечивающую длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и
b. внешнее покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение агониста рецептора 5-HT1A.
10. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где указанный состав представляет собой двухслойную таблетку, содержащую
a. один слой, обеспечивающий длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и
b. другой слой, обеспечивающий немедленное высвобождение агониста рецептора 5-HT1A,
где каждый слой находится в одной таблетке.
11. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где каждый из указанных компонентов a. и b. предоставляется совместно в капсуле, где указанная капсула содержит компоненты a. и b. в виде отдельных гранул или пеллет.
12. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где каждый указанный элемент матрицы a. и элемент матрицы b. содержит один или более эксципиентов.
13. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где указанный элемент матрицы a. содержит один или более эксципиентов, например, один или более эксципиентов, контролирующих высвобождение.
14. Фармацевтический состав по п. 13, где указанный элемент матрицы a. содержит эксципиенты гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и/или микрокристаллическую целлюлозу (MCC).
15. Фармацевтический состав по п. 14, где указанный эксципиент HPMC представляет собой Метоцел E4M и/или Метоцел K100.
16. Фармацевтический состав по любому из пп. 14-15, где указанный эксципиент HPMC присутствует в количестве 20-50%, например, 20-25%, например, 25-30%, например, 30-35%, например, 35-40%, например, 40-45%, например, 45-50%.
17. Фармацевтический состав по любому из пп. 14-15, где указанный эксципиент MCC представляет собой Авицел PH 101.
18. Фармацевтический состав по любому из пп. 14-15, где указанный эксципиент MCC присутствует в количестве от 50 до 80%, например, 60-70%.
19. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, где указанный элемент матрицы а. дополнительно содержит тальк.
20. Фармацевтический состав по п. 19, где указанный тальк присутствует в количестве 1-10%, например, около 5%.
21. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный элемент матрицы a. прессуют до твердости 50-70N.
22. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный элемент матрицы a. обеспечивает по меньшей мере 80% высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F через 12 часов.
23. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный состав содержит указанный агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F в количестве от 0,1 до 10 мг, например, от 0,5 до 5 мг, например, около 1 мг.
24. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный элемент матрицы a. состоит из одной или более HPMC, одной или более MCC, талька, и агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F.
25. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный элемент матрицы a. содержит или по существу состоит из
a. 10-50%, например, 20-40%, HPMC, например, Метоцела E4M и/или Метоцела K100
b. 40-80%, например, 55-75% MCC, например, Авицела PH 101
c. 1-10%, например, 2-8% талька
a. 0,1-5%, например, 0,5-2% агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, предпочтительно триптана, выбранного из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана.
26. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный состав содержит указанный агонист рецептора 5-HT1A в количестве от 1 до 20 мг, например, от 5 до 15 мг, например, около 10 мг.
27. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный компонент b. содержит эксципиент.
28. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, где указанный компонент b. содержит пленкообразующий эксципиент.
29. Фармацевтический состав по п. 27, где указанный эксципиент компонента b. представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC).
30. Фармацевтический состав по п. 29, где указанная HPMC представляет собой Pharmacoat 603.
31. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, где указанный компонент b. содержит или состоит по меньшей мере из одной HPMC и агониста рецептора 5-HT1A.
32. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, где указанный компонент b. содержит или состоит из
a. 25-40% HPMC, например, Pharmacoat 603
b. 60-75% агониста рецептора 5-HT1A, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пидозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана.
33. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, где указанный состав, состоящий из компонентов a. и b. содержит по существу состоит из
a. 20-40% HPMC, например, Метоцела E4M и/или Метоцела K100
b. 50-70% MCC, например, Авицела PH 101
c. 1-10% Талька
d. 0.1-10% триптана, выбранного из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана,
e. 1-20% агониста рецептора 5-HT1A, выбранного из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пидозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана,
f. 0,1-10% HPMC, например, Pharmacoat 603
где компоненты a., b., c. и d. содержатся в элементе матрицы a., а компоненты e. и f. содержатся в компоненте b.
34. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, где указанный состав содержит один или более дополнительных активных ингредиентов.
35. Фармацевтический состав по п. 34, где указанный дополнительный активный ингредиент выбран из группы, состоящей из дофамина; дофаминовых пролекарств, например, L-DOPA или леводопа; ингибиторов карбоксилазы, например, карбидопа или бенсеразида; агонистов рецепторов дофамина например, бромокриптина, перголида, прамипексола, ропинирола, пирибедила, каберголина, апоморфина, лизурида; антагонистов NMDA например, таких как, аматидин; катехол-O-метилтрансфераз; ингибиторов COMT, например, толкапона и энтакапона; ингибиторов MAO-B, например, селегилина и разагилина; модуляторов рецепторов серотонина; агонистов опиоидных рецепторов каппа, например, TRK-820; модуляторов GABA; модуляторов нейрональных калиевых каналов, например, флупиртина иретигабина; и модуляторов глутаматных рецепторов.
36. Фармацевтический состав по п. 35, где указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой дофаминовое пролекарство, например, L-DOPA.
37. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, где указанный состав предназначен для перорального приема.
38. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, где указанный состав предназначен для использования при лечении двигательного нарушения.
39. Фармацевтический состав по п. 38, где указанное двигательное нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, двигательных нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, например, брадикинезии, акинезии и дискинезии, дискинезии, индуцированной L-DOPA, поздней дискинезии, атаксии, акатизии, дистонии, идиопатического дрожания, болезни Хантингтона, миоклонуса, синдрома Ретта, синдрома Туретта, болезни Вильсона, дискинезий, хореи, болезни Мачадо-Джозефа, синдрома беспокойных ног, спастической кривошеи, гемиспазма или двигательных нарушений, связанных с ними, двигательных нарушений, связанных с применением лекарственных средств, например, нейролептиков, антипсихотических средств, антидепрессантов и противорвотных средств, идиопатическим заболеванием, генетическими нарушениями функций, инфекциями или другими патологическими состояниями, которые приводят к нарушению функций базальных ганглиев и/или приводят к нарушению синаптических уровней дофамина, или с отменой лекарственных средств.
40. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, 39, где указанный агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F вводят в дозе от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 1 мг/кг массы тела.
41. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, 39, где указанный агонист 5-HT1A вводят в дозе от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 5 мг/кг массы тела, например, от 0,1 до 1 мг/кг массы тела.
42. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, 39, где указанный состав вводят один раз в сутки.
43. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, 39, где указанный состав вводят в сочетании с отдельным дофаминовым пролекарством, например, L-DOPA, последовательно или одновременно.
44. Фармацевтический состав по п. 43, где указанный фармацевтический состав вводят до или одновременно с дофаминовым пролекарствном, например, L-DOPA.
45. Фармацевтический состав по п. 43, где указанное отдельное дофаминовое пролекарство, например, L-DOPA, вводят в сочетании с бенсеразидом.
46. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, 39, 44-45, где указанный состав вводят до тех пор, пока имеет место двигательное нарушение или повышенный риск развития двигательного нарушения.
47. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, 14-15, 20, 29-30, 35-36, 39, 44-45, где указанный состав производят посредством
1) получения гранул путем смешивания (MCC и HPMC) с (HPMC и агонистом двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, например, золмитриптаном),
2) перемешивания гранул со стадии 1) с тальком,
3) прессования тальк-содержащих гранул со стадии 2) в матриксную таблетку,
4) нанесение на матриксную таблетку со стадии 3) раствора (HPMC и агониста рецептора 5-HT1A, например, буспирона), и
5) высушивания матриксной таблетки с нанесенным покрытием со стадии 4).