ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ СИНТЕЗА АНАЛОГОВ ГАЛИХОНДРИНА В

1. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (I), включающий:
кристаллизацию указанного соединения формулы (I) из смеси диастереомеров в подходящих для кристаллизации условиях, где указанное соединение формулы (I) представляет собой:
,
где
2
1
2
z представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X представляет собой C, и Yпредставляет собой атом водорода; и при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, Xпредставляет собой CH или O;
1
1
2
X представляет собой O, S или CN, при условии, что когда X представляет собой CN или S, Xпредставляет собой O;
1
2
2
Y представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L, или отсутствует, когда Xпредставляет собой O;
1
2
1
2
1
1
L и L независимо выбраны из атома водорода и защитной группы, или Lи Lвместе представляют собой защитную группу, при условии, что когда X представляет собой CN, Lотсутствует; и его соли.
1
2
1
6
1
6
2. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, один из Lи L представляет собой защитную группу и независимо выбран из группы, состоящей из C-C-силила, C-C-алкила, бензоила или ацетила.
1
2
1
1
2
2
2
2
1
4
7
3. Способ по п.1, в котором Y представляет собой O-L; X представляет собой O или S; и L и Lвместе образуют защитную группу, которая представляет собой C-C-алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с атомом O в X, когда X представляет собой O-L, так и с X.
4. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):
,
1a
1b
1a
1b
где L и L независимо выбраны из атома водорода и защитной группы, или L и L вместе представляют собой двухвалентную защитную группу.
5. Способ по п.4, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.
6. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
7. Способ по п.1, в котором указанные подходящие для кристаллизации условия включают гептан в качестве антирастворителя.
8. Способ по п.7, в котором подходящие для кристаллизации условия дополнительно включают сорастворитель, выбранный из трет-бутилметилового эфира и изопропанола.
9. Способ по п.1, в котором указанные подходящие для кристаллизации условия включают добавление основания.
10. Способ по п.5, в котором указанное основание представляет собой трет-бутилат калия.
11. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит соединения формулы (I) и соединения формулы (Ie) в соотношении, по меньшей мере, приблизительно 30:1 или более, причем указанное соединение формулы (Ie) представляет собой:
12. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (Ib) из соединения формулы (Ia), где соединение формулы (Ia) представляет собой:
и соединение формулы (Ib) представляет собой:
,
1a
1b
1a
1b
1a
1b
где L и L независимо выбраны из атома водорода и защитной группы, или L и L вместе представляют собой двухвалентную защитную группу, при условии, что L в формулах (Ia) и (Ib) являются одинаковыми, и L в формулах (Ia) и (Ib) являются одинаковыми; причем способ включает
взаимодействие соединения формулы (Ia) в условиях алкилирования с образованием смеси, содержащей соединение формулы (Ib) и его диастереомеры; и
кристаллизацию соединения формулы (Ib) из смеси в подходящих для кристаллизации условиях.
1
4
1
7
13. Способ по п.12, в котором указанные условия алкилирования включают апротонный растворитель, основание и C-C-алкилгалогенид или C-C-сульфонат.
14. Способ по п.13, в котором указанный апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, толуол или трет-бутилметиловый эфир.
15. Способ по п.12, в котором указанные подходящие для кристаллизации условия включают добавление основания.
16. Способ по п.15, в котором указанное основание представляет собой диизопропиламид лития, калий-гексаметилдисилазан или трет-бутилат калия.
17. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (II), включающий:
кристаллизацию указанного соединения формулы (II) из смеси диастереомеров во вторых подходящих для кристаллизации условиях, где указанное соединение формулы (II) представляет собой:
,
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
где «c» представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда «c» представляет собой двойную связь, m равно 0 и Y представляет собой O или CHCO-L; и при условии, что когда «c» представляет собой одинарную связь, m равно 0 или 1 и Y представляет собой CHO-L, CHCO-L или CHCHO-L;
2
4
1
7
Y представляет собой C-C-сульфонат, O-L или атом галогена;
4
L представляет собой атом водорода или защитную группу; и
3
5
3
5
каждый из L и L независимо представляет собой атом водорода или защитную группу, или L и L вместе представляют собой защитную группу;
или его соль.
18. Способ по п.17, в котором указанные вторые подходящие для кристаллизации условия включают растворение соединения формулы (II) в полярном растворителе.
19. Способ по п.18, в котором указанный полярный растворитель представляет собой трет-бутилметиловый эфир.
20. Способ по п.18, дополнительно включающий добавление антирастворителя.
21. Способ по п.17, в котором указанная композиция содержит соединения формулы (II) и соединения формулы (IIb) в соотношении, по меньшей мере, приблизительно 30:1 или более, где указанное соединение формулы (IIb) представляет собой:
22. Способ по п.17, в котором указанное соединение представляет собой
соединение AF
или его соль.
23. Соединение формулы (I):
,
2
1
2
где z представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X представляет собой C, и Yпредставляет собой атом водорода; и при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, Xпредставляет собой CH или O;
1
1
2
X представляет собой O, S или CN, при условии, что когда X представляет собой CN или S, Xпредставляет собой O;
1
2
2
Y представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L, или отсутствует, когда Xпредставляет собой O; и
1
2
1
2
1
1
L и L независимо выбраны из атома водорода и защитной группы, или Lи Lвместе представляют собой защитную группу, при условии, что когда X представляет собой CN, Lотсутствует; и его соли.
1
2
1
6
1
6
24. Соединение по п.23, в котором, по меньшей мере, один из L и Lпредставляет собой защитную группу и представляет собой силил, C-C-алкил или C-C-ацетил.
1
2
1
1
2
2
2
2
1
4
7
25. Соединение по п.23, в котором Y представляет собой O-L; X представляет собой O или S; и L и L вместе образуют защитную группу, которая представляет собой C-C-алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с O в X, когда X представляет собой O-L, так и с X.
26. Соединение по п.23, которое представляет собой:
соединение AD
или его соль.
27. Соединение по п.23, которое выбрано из группы, состоящей из:
или его соли.
28. Соединение формулы (II):
,
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
где «c» представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда «c» представляет собой двойную связь, m равно 0, и Y представляет собой O или CHCO-L; и при условии, что когда «c» представляет собой одинарную связь, m равно 0 или 1, и Y представляет собой CHO-L, CHCO-L или CHCHO-L;
2
4
1
7
Y представляет собой C-C-сульфонат, O-L или атом галогена;
4
L представляет собой атом водорода или защитную группу; и
3
5
3
5
каждый из L и L независимо представляет собой атом водорода или защитную группу, или L и L вместе представляют собой защитную группу;
или его соль.
2
29. Соединение по п.28, в котором Y представляет собой атом галогена.
30. Соединение по п.28, в котором указанный атом галогена представляет собой атом йода.
31. Соединение по п.28, которое выбрано из группы, состоящей из:
или его соли.
32. Соединение формулы (III):
,
6
где L представляет собой атом водорода или защитную группу; или его соль.
33. Соединение по п.32, которое представляет собой:
или его соль.
34. Композиция, содержащая соединение формулы (IIIa):
,
6a
6b
6c
где каждый из L, L и L представляет собой защитные группы, или его соль, причем указанная композиция по существу не содержит диастереомеров.
35. Соединение, которое представляет собой
или его соль.