TNF-альфа антиген-связывающие белки

1. Жидкая композиция, содержащая TNF-альфа антиген-связывающий белок и гистидиновый буфер.
2. Композиция по п. 1, где композиция не содержит соль.
3. Композиция по п. 1, где буфер дополнительно содержит одно или более, комбинацию или все из: поверхностно-активного средства; хелатирующего агента; полиола; антиоксиданта и аминокислоты.
4. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок присутствует в концентрации от 20 до 300 мг/мл.
5. Композиция по п. 1, содержащая:
(а) от 5 до 100 мМ гистидина; и/или
(б) от 0 до 150 мМ хлорида натрия; и/или
(в) от 0 до 100 мМ аргининового свободного основания; и/или
(г) от 0 до 0,2 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота); и/или
(д) от 0 до 0,1% полисорбата 80, и/или
(е) от 0 до 300 мМ трегалозы; и/или
(ж) от 0 до 30 мМ метионина,
и рН доведен до 5,0-7,0.
6. Композиция по п. 5, где:
(а) гистидин присутствует в концентрации примерно 30 мМ; и/или
(б) трегалоза присутствует в концентрации от 150 мМ до 225 мМ; и/или
(в) аргининовое свободное основание присутствует в концентрации от 50 мМ до 75 мМ; и/или
(г) EDTA присутствует в концентрации примерно 0,05 мМ; и/или
(д) полисорбат 80 присутствует в концентрации примерно 0,02%, и/или
(е) метионин присутствует в концентрации примерно 10 мМ.
7. Композиция по п. 1, где рН композиции доведен до примерно рН 6,0.
8. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок присутствует в концентрации 50 мг/мл.
9. Композиция по п. 1, имеющая содержание мономеров, составляющее по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 96%, или по меньшей мере 97%,
или по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% при комнатной температуре (примерно 25°С) через примерно 1 неделю.
10. Композиция по п. 1, содержащая:
(а) гистидин в концентрации 30 мМ;
(б) трегалозу в концентрации 150 мМ;
(в) аргинин в концентрации 50 мМ;
(г) метионин в концентрации 10 мМ;
(д) EDTA в концентрации 0,05 мМ;
(е) PS80 (полисорбат 80) в концентрации 0,02%;
и где рН доведен до примерно 6,0.
11. Композиция по п. 1, содержащая:
(а) гистидин в концентрации 30 мМ;
(б) трегалозу в концентрации 225 мМ;
(в) аргинин в концентрации 75 мМ;
(г) метионин в концентрации 10 мМ;
(д) EDTA в концентрации 0,05 мМ;
(е) PS80 в концентрации 0,02%;
и где рН доведен до примерно 6,0.
12. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок содержит:
(1) CDRH1 (SEQ ID NO: 27), CDRH2 (SEQ ID NO: 28), CDRH3 (SEQ ID No: 29), CDRL1 (SEQ ID NO: 30), CDRL2 (SEQ ID NO: 31) и CDRL3 (SEQ ID NO: 32); или их вариант CDR, который содержит 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены, вставки или делеции по сравнению с CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 или CDRL3; и
(2) часть константного домена человеческого lgG1 (иммуноглобулин G1), связывающую неонатальный Fc рецептор (FcRn), которая содержит одну или более чем одну аминокислотную замену по сравнению с константным доменом человеческого lgG1.
13. Композиция по п. 12, где TNF-альфа антиген-связывающий белок содержит:
(1) CDRH1 (SEQ ID NO: 27), CDRH2 (SEQ ID NO: 28), CDRH3 (SEQ ID No: 29), CDRL1 (SEQ ID NO: 30), CDRL2 (SEQ ID NO: 31) и CDRL3 (SEQ ID NO: 32); и
(2) часть константного домена человеческого lgG1, связывающую неонатальный Fc рецептор (FcRn), которая содержит одну или более чем одну аминокислотную замену по сравнению с константным доменом человеческого IgG1
14. Композиция по п. 12, где антигенсвязывающий белок имеет повышенную аффинность связывания FcRn при рН 6 и/или увеличенное время полужизни по сравнению с IgG, содержащим последовательность легкой цепи SEQ ID No. 2 и последовательность тяжелой цепи SEQ ID No. 12.
15. Композиция по п. 12, где TNF-альфа антиген-связывающий белок можно вводить не чаще, чем один раз каждые четыре недели для достижения средней стационарной минимальной концентрации, сопоставимой с концентрацией, достигаемой такой же дозой IgG, содержащего последовательность легкой цепи SEQ ID No. 2 и последовательность тяжелой цепи SEQ ID No.12, вводимой один раз каждые две недели.
16. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок имеет аффинность к FcRn, которая в 4 раза больше, чем у анти-TNF антигенсвязывающего белка с такими же CDR без таких модификаций при рН 6, по оценке с помощью системы для анализа белковых взаимодействий ProteOn XPR36 при 25°С, имеющей антигенсвязывающие белки, иммобилизованные на чипе.
17. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок представляет собой вариант IgG, содержащего последовательность легкой цепи SEQ ID No. 2 и последовательность тяжелой цепи SEQ ID No.12, где вариант антигенсвязывающего белка содержит одну или более чем одну замену в части константного домена IgG, связывающей неонатальный Fc рецептор (FcRn), для увеличения времени полужизни варианта антигенсвязывающего белка по сравнению с IgG, где при введении варианта пациентам при разовой дозе 40 мг с интервалом от четырех до восьми недель средняя стационарная минимальная концентрация в популяции пациентов не
опускается ниже 5 мкг/мл, предпочтительно ниже 6 мкг/мл, между интервалами введения доз.
18. Композиция по п. 1, где константный домен человеческого lgG1 TNF-альфа антиген-связывающего белка имеет последовательность SEQ ID No. 13 до введения аминокислотных замен.
19. Композиция по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, где антигенсвязывающий белок можно вводить пациентам не чаще, чем один раз каждые четыре недели для достижения средней стационарной минимальной концентрации, сопоставимой с концентрацией, достигаемой такой же дозой IgG, содержащего последовательность легкой цепи SEQ ID No. 2 и последовательность тяжелой цепи SEQ ID No. 12, вводимой один раз каждые две недели.
20. Композиция по п. 1 для лечения заболевания, где композицию вводят пациентам при разовой дозе от примерно 35 до примерно 45 мг с интервалом от четырех до восьми недель.
21. Композиция по п. 1, где композицию вводят пациентам подкожно в виде разовой дозы 40 мг не чаще чем один раз каждые четыре недели.
22. Композиция по п. 1, где при введении композиции не чаще чем один раз каждые четыре недели пациентам достигается средняя стационарная минимальная концентрация в популяции пациентов от примерно 4 мкг/мл до примерно 7 мкг/мл.
23. Композиция по п. 22, где средняя стационарная минимальная концентрация составляет от примерно 5 мкг/мл до примерно 6 мкг/мл.
24. Композиция по п. 21, где композицию вводят пациентам подкожно в виде разовой дозы 40 мг не чаще чем один раз каждые восемь недель.
25. Композиция по п. 1, где время полужизни TNF-альфа антиген-связывающего белка увеличивается в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза или в 5 раз по сравнению с нативным IgG.
26. Композиция по п. 1, где клиренс TNF-альфа антиген-связывающего белка составляет от примерно 2 мл/ч до примерно 4 мл/ч.
27. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок содержит аминокислотные замены по сравнению с константным доменом lgG1 человека в одном или более чем одном из положений 250, 252, 254, 256, 257,
259, 308, 428 или 434, пронумерованных в соответствии с индексом EU по Kabat.
28. Композиция по любому из пп. 12-27, где одна или более чем одна аминокислотная замена TNF-альфа антиген-связывающего белка находится в аминокислотных остатках 252, 254 и 256, пронумерованных в соответствии с индексом EU по Kabat, и замена остатка 252 представляет собой замену на tyr, phe, trp или thr; замена остатка 254 представляет собой замену на thr; и замена остатка 256 представляет собой замену на ser, arg, glu, asp или thr.
29. Композиция по п. 28, где замена остатка 252 представляет собой замену остатка met остатком tyr; замена остатка 254 представляет собой замену остатка ser остатком thr; и замена остатка 256 представляет собой замену остатка thr остатком glu.
30. Композиция по п. 1, где TNF-альфа антиген-связывающий белок содержит константный домен, как показано в SEQ ID No: 7.
31. Композиция по любому из пп. 12-27, где одна или более чем одна аминокислотная замена находится в аминокислотных остатках 250 и 428, пронумерованных в соответствии с индексом EU по Kabat, и замена остатка 250 представляет собой замену на glu или gln; замена остатка 428 представляет собой замену на leu или phe.
32. Композиция по п. 31, где замена остатка 250 представляет собой замену остатка thr остатком glu и замена остатка 428 представляет собой замену остатка met остатком leu.
33. Композиция по п. 32, где TNF-альфа-связывающий белок содержит константный домен, как показано в SEQ ID No: 16.
34. Композиция по любому из пп. 12-27, где одна или более чем одна аминокислотная замена TNF-альфа-связывающего белка находится в аминокислотных остатках 428 и 434, пронумерованных в соответствии с индексом EU по Kabat, и аминокислотная замена остатка 428 представляет собой замену остатка met остатком leu и аминокислотная замена остатка 434 представляет собой замену остатка asn остатком ser.
35. Композиция по п. 34, где TNF-альфа-связывающий белок содержит константный домен, как показано в SEQ ID No: 10.
36. Композиция по п. 1, где антигенсвязывающий белок представляет собой антитело.
37. Композиция по п. 1, где TNF-альфа-связывающий белок следует вводить с метотрексатом, предпочтительно когда антигенсвязывающий белок вводят для лечения ревматоидного артрита.
38. Композиция по п. 1, где TNF-альфа-связывающий белок содержит вариабельный домен SEQ ID NO: 6 и/или SEQ ID NO: 3 или его вариант, который содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотных замен, вставок или делеций или обладает по меньшей мере 90% идентичностью по всей длине SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 3.
39. Композиция по п. 1, где TNF-альфа-связывающий белок содержит последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID No 5, 9 или 15, возможно с последовательностью легкой цепи, как показано в SEQ ID No: 2.
40. Композиция по п. 1, где TNF-альфа-связывающий белок содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 78 или 80.
41. Композиция по п. 1, где TNF-альфа-связывающий белок содержит последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 145 или SEQ ID NO: 146.
42. Способ лечения пациента, имеющего заболевание, включающий введение композиции по любому из пп. 1-41.
43. Способ лечения пациента, имеющего заболевание, включающий введение композиции по любому из пп. 1-41 пациенту подкожно в виде разовой дозы, составляющей от примерно 35 до примерно 45 мг, с интервалом от четырех до восьми недель.
44. Способ по п. 42 или 43, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, псориатрический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона или псориаз.
45. Применение композиции по любому из пп. 1-41 для использования в изготовлении лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, псориатрического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона или псориаза.
46. Набор, содержащий композицию по любому из пп. 1-41 и возможно содержащий метотрексат для совместной доставки TNF-альфа-связывающего белка и метотрексата.
47. Жидкая композиция, содержащая TNF-альфа антиген-связывающий белок, где TNF-альфа антиген-связывающий белок содержит тяжелую цепь согласно SEQ ID No: 5 и легкую цепь согласно SEQ ID No: 2, и где композиция содержит:
(а) гистидин в концентрации 30 мМ;
(б) трегалозу в концентрации 150 мМ;
(в) аргинин в концентрации 50 мМ;
(г) метионин в концентрации 10 мМ;
(д) EDTA в концентрации 0,05 мМ;
(е) PS80 в концентрации 0,02%;
и где рН доведен до примерно рН 6,0.