ПОЛУСФЕРА ДЛЯ РАСШИРЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У ПАЦИЕНТОВ С НИЗКИМ УРОВНЕМ РАСТЯЖИМОСТИ
HEMISPHERE FOR BLADDER EXPANSION IN PATIENTS WITH LOW COMPLIANCE

Представленное изобретение касается полусферы для расширения мочевого пузыря у пациентов с низким уровнем растяжимости (малым объемом наполнения) при лечении и терапии атрофированных мочевых пузырей.
Пациенты с низким уровнем растяжимости, как правило, имеют атрофированный мочевой пузырь, объем которого составляет приблизительно 150-200 куб. см, то есть намного меньше, чем объем здорового мочевого пузыря, который обычно составляет приблизительно 400 куб. см. Это влечет за собой, что есть само собой очевидно, серьезные проблемы для пациента.
С тех пор как ткань атрофированного мочевого пузыря не считается поврежденной тканью, замена атрофированного мочевого пузыря на искусственный мочевой пузырь, например, как описано в WO 2009/077047, при расширении мочевого пузыря хирургическими способами, не является способом, который обычно практикуется.
В действительности, для того, чтобы увеличить доступный объем атрофированного мочевого пузыря, используется обычно протез с формой полусферы для наложения швов на надрезанном атрофированном мочевом пузыре.
Данную полусферу изготовляют из ткани кишечника фактического пациента для того, чтобы иметь высокую степень совместимости и пониженное отторжение с пониженным образованием фиброзной капсулы.
Однако ткань кишечника не всегда имеет механические свойства мочевого пузыря, такие как эластичность, или способность обретать стабильную, в значительной степени, форму полусферы, необходимые для расширения мочевого пузыря. Заявка на патент WO 2007/095193 описывает имплантат, состоящий из полусферы, покрытой популяцией культивированных аутологических или аллогенных клеток, пригодных для восстановления в генетической лаборатории в трехмерную структуру ткани или органа, который затем имплантируют пациенту. Полусфера, следовательно, используется как носитель для депонирования на ее поверхности популяции клеток, культивированных in vitro.
Данный имплантат, который имплантируют только после покрытия клетками, является до некоторой степени сложным, дорогостоящим и громоздким для получения, принимая во внимание то, что до фазы покрытия клетками необходимо провести серии длительных и сложных подготовительных этапов: начальную фазу выделение клеток для культивирования посредством биопсии, фазу роста выделенного количества клеток одной из популяции, а также фазу предварительной обработки поверхности полусферы, после чего она может быть заселена клетками.
Кроме того, вышеупомянутая полусфера должна иметь ребра, кольца и наконечники, необходимые для манипулирования хирургом без повреждения ткани, размещенной над ним, таким образом, изготовление конструкции данной полусферы является более сложным.
Имплантаты, кроме того, известны с плоской или слегка изогнутой формой, подходящей для замены части стенки мочевого пузыря, такой как, например, участок, описанный в WO 2007/039160, и клеточный каркас, описанный в WO 2011/018300, однако, заданная их форма не может быть использована для расширения мочевого пузыря, так как они не могут быть преобразованы в устройства, наделенные объемом.
Задачей представленного изобретения является устранение, по меньшей мере частично, недостатков из предшествующего уровня техники, обеспечивая устройство (имплантат) для расширения мочевого пузыря у пациентов с низким уровнем растяжимости, которое является эластичным, но, кроме того, и настолько жестким, чтобы быть способным сохранять округлую форму мочевого пузыря, после имплантации, которое является надежным, не проявляя возможных протеканий жидкости и который является устойчивым к моче. При этом такое устройство должно проявлять нулевое отторжение, отсутствие прилипания фиброзной капсулы и предоставлять высокую совместимость, что позволяло бы реконструкцию ткани такого же качества, как и у исходной ткани. И одновременно такое устройство должно быть простым и легким в изготовлении и могло бы быть имплантировано в организм пациента без дополнительных подготовительных этапов.
Данные задачи успешно выполняются посредством биологически совместимого полусферного устройства, в соответствии с изобретением, имеющего характеристики, указанные в независимом пункте 1 прилагаемой формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения.
А именно, в настоящем изобретении предлагается готовый для использования имплантат для увеличения объема атрофированного мочевого пузыря. Предлагаемый имплант представляет собой куполообразное устройство в виде полусферы, полое внутри с предварительно установленным объемом, изготовленное из цельного биологически совместимого материала. Причем внутренняя и внешняя поверхности указанной полусферы, при использовании, не имеют покрытия из обсеменения культивируемых клеток, а в качестве указанного материал используют силикон, покрытый пиролитическим турбостратным углеродом или аморфным алмазоподобным углеродом, подходящим для роста на нем аутологичных клеток из фиброзной капсулы.
Как будет более подробно описано ниже, автором было обнаружено, что покрытие из пиролитического турбостратного углерода или аморфного алмазоподобного углерода является нейтральным, когда контактирует с клетками и микроорганизмами, что влечет за собой заселение имплантированного устройства клетками растущей окружающей ткани. Это позволяет достичь такие технические результаты, как избежание необходимости предварительного покрытия эластичного, устойчивого к моче импланта соответствующими клетками, обеспечивая при этом высокую совместимость и возможность реконструкции ткани, и устройство более простое и легкое в изготовлении, которое может быть имплантировано в организм пациента без дополнительных подготовительных этапов.
Устройство в соответствии с изобретением для расширения атрофированного мочевого пузыря состоит из куполообразной полусферы эластичной и упругой, и полой внутри, имеющей заданный объем, выполненный в виде цельного биологически совместимого материала, который гарантирует отсутствие фиброзной капсулы вокруг него после имплантации.
В качестве биосовместимого материала используется силикон, покрытый пиролитическим турбостратным углеродом или аморфным алмазоподобным углеродом. Данная полусфера имеет гладкую внутреннюю и внешнюю поверхности, даже когда покрыта турбостратным пиролитическим углеродом или аморфным алмазоподобным углеродом. Кроме того, у данной полусферы отсутствует какое-либо покрытие культивированными клетками ткани и какая-либо обработка поверхности для способствования привития растущих тканей. На практике вышеупомянутая полусфера является подходящей для выполнения роли клеточного каркаса только после введения внутрь пациента и для вызывания роста на нем только аутологичных клеток из фиброзной капсулы, образованной посредством процесса реконструкции ткани пациента, который происходит только после его введения.
Указанная полусфера может иметь множество отверстий, равноудаленных и расположенных по периметру ее обода, выступающего наружу (в виде фланца), для того чтобы через них проходили шовные нитки, которые должны зафиксировать указанную полусферу к не удаленной части мочевого пузыря.
Полусферическая форма этого устройства придается в процессе производства, равным образом, посредством литья, во время изготовления, а не на стадии эксплуатации.
Дополнительные характеристики изобретения будут более понятными из следующего подробного описания, направленного на варианты осуществления исключительно в качестве неограничивающего примера, проиллюстрированного на прилагаемых чертежах, на которых:
Фиг. 1 представляет собой перспективное изображение мочевого пузыря с низкой растяжимостью относительно мочеточников и уретры;
Фиг. 2 представляет собой перспективное изображение из фиг. 1, в котором верхняя
часть была срезана для того, чтобы показать полусферу изобретения;
Фиг. 3а) представляет собой вид в разрезе снизу полусферы;
Фиг. 3b) представляет собой разрез полусферы из фиг. 1) по линии I-I;
Фиг. 4а) представляет собой вид снизу полусферы в соответствии с вариантом
осуществления изобретения;
Фиг. 4b) представляет собой вид в разрезе полусферы из фиг. 2а) по линии II-II;
Фиг. 5а)-b) представляют собой перспективное изображение атрофированного мочевого пузыря на этапах расширения путем введения полусферы.
В соответствии с фигурами 3-4 (а, b), указанными выше, полусферу в соответствии с изобретением описывают обозначенным общим для ссылки номером 100. При этом следует понимать, что настоящее изобретение относится к импланту, изготовленному из биологически совместимого силикона, покрытого пиролитическим турбостратным углеродом или аморфным алмазоподобным углеродом, и примеры с использованием материала, отличающегося от силикона, следует принимать во внимание только в плане описания конструкции и каких-то других особенностей, относящихся и к заявляемому устройству.
Полусфера 100 является полой внутри, имеет круглый профиль в виде сверху с диаметром около 80 мм и имеет обод 1, выступающий наружу и загнутый вверх.
В данном примере указанная полусфера 100 выполнена из биологически совместимого полимера, который также является абсорбируемым, состоящим из гомополимера или сополимеров на основе молочной кислоты (L-, D-, рацемическая смесь или димер, сложные эфиры и т.п. или их комбинации).
Особенно предпочтительным является поликислота (D-лактид) или полиэстер сополимера поли(L-лактид-со-D,L-лактида) (PLDLA, или обозначенный иным образом также как PLDL или PLLA/PDLLA). Данный полиэстер представляет собой сополимер, имеющий мономерный состав L-лактид:D,L-лактид приблизительно 70:30. Кроме того, является возможным использование сополимера PLDLA, как определено выше, имеющего различный мономерный состав, например, с мономером, состоящим из L-лактидного сомономера, содержавшего от 70% до 30% (D, L-лактидный сомономер является дополняющей частью до 100).
Другим примером полимера, который может быть использован, является поли-LD-лактидная кислота, предпочтительно имеющая мономерный состав L-лактид:D-лактид 70/30 или 50/50.
Обнаружено, что вышеупомянутые полимеры с молочной кислотой являются нейтральными при контакте с не-культивированными клетками: это влечет за собой быстрое заселение имплантированного устройства клетками, растущими в окружающей ткани. В то же время обнаружено, что адгезия уменьшается за счет снижения взаимодействия между данными полимерами и биологическими молекулами.
Толщина 3 указанной полусферы 100 не связывается с целью представленного изобретения: она достаточно уменьшена, но является такой, что обеспечивает достаточную жесткость, таким образом, чтобы в результате привести к самоудерживающейся полусфере, обеспечивая, в то же время, эластичность и гибкость, необходимую для движения (растяжений) при расширении и коллапса мочевого пузыря из-за его наполнения и опорожнения.
Указанная толщина 3 может варьировать от 0,1 мм до 2 см. В предпочтительном варианте осуществления указанная толщина 3 составляет приблизительно 0,5-0,6 мм, когда полусфера находится в силиконе, в то время как она составляет приблизительно 1 мм, если она изготовлена в PLA.
На ободе 1 указанной полусферы 100 с полимолочной кислоты существует множество отверстий 2, расстояние между которыми не связывается с целью представленного изобретения и зависит от диаметра отверстий 2. Диаметр отверстий 2 может варьировать от минимума до максимума, охватывающий от 0,1 до 3,0 мм.
В предпочтительном варианте осуществления отверстия 2 имеют диаметр около 1 мм и разнесены с расстоянием 2,5 мм.
Указанную полусферу 100 в PLA получают посредством литья, даже если существует возможность получить ее другими известными способами, обычно используемыми для формирования вогнутых и полых объектов, сформированных одной частью полимерного материала.
На фигурах 4а, 4b проиллюстрирован вариант осуществления полусферы в соответствии с изобретением, обозначенный общим номером 200.
Указанная полусфера 200 имеет, в значительной степени, такой же диаметр (или радиус сферы) как и полусфера 100, такой же обод 1, загнутый вверх, при этом она выполнена из силикона, покрытого изнутри и снаружи турбостратным пиролитическим углеродом или аморфным алмазоподобным углеродом (DLC).
Аморфный алмазоподобный углерод представляет собой углеродное покрытие, белое или прозрачное, со слоистой структурой, подобной алмазу (определенный в действительности, как «алмазоподобный углерод»), с основными характеристиками устойчивости поверхности, такими как твердость и устойчивость к стираниям, а также, будучи хорошо переносимым кожей и устойчивым к коррозии и при этом эластичным.
Кроме того, он является нейтральным, когда контактирует с клетками и микроорганизмами: это влечет за собой быстрое заселение имплантированного устройства клетками растущей окружающей ткани. В то же время адгезия уменьшается из-за снижения взаимодействия между покрытой поверхностью и биологическими молекулами.
Данное покрытое из аморфного алмазоподобного углерода также может быть "легированным" различными соединениями для достижения отталкивающей способности для масла или гидрофобности.
Покрытие из пиролитического турбостратного углерода также имеет характерные особенности по устойчивости поверхности, устойчивость к стираниям и устойчивость к коррозии. Кроме того, установлено, что указанный пиролитический турбостратный углерод также является нейтральным при контакте с клетками, что в результате приводит к быстрому заселению имплантированного устройства клетками растущей окружающей ткани.
В то же время адгезия турбостратного пиролитического углерода в ткани почти полностью отсутствует из-за сниженного взаимодействия между покрытой поверхностью и биологическими молекулами. Таким образом, при значительном отсутствии получают феномен слияния окружающих тканей, которое проходит, когда вместо него используются другие материалы, например, мембрана, только из силикона.
Силикон, в действительности, имеет тенденцию к со-проникновению внутрь с ростом фиброзных полипротеинов (красные кровяные тельца) и сливанию с новыми тканями.
Ткани, которые восстанавливаются вокруг представленного устройства из покрытого силикона, являются, кроме того, аналогичного качества, как и первоначальная ткань, в частности, они показывают, в значительной степени, такую же первоначальную эластичность.
Используемый силикон может быть состоящим, например, из сополимеров диметил- и метавинилсилоксана, усиленных кремнием. Силикон для медицинского применения предпочтительно используют, такой как, например, что известен под кодом MED 4735™ и продается компанией Nusil Technology.
Предпочтительно указанная полусфера 200 из силикона с покрытием не имеет отверстий 2 вдоль обода 1, так как они могут быть сделаны во время накладывания шва на полусфере 200, которая является очень эластичной.
На практике слой силикона, который представляет собой полусферу 200, образуется с помощью мембраны, обеспеченной достаточной гибкостью, таким образом, чтобы обеспечить надлежащее функционирование мочевого пузыря.
Толщина 4 указанной полусферы 200 из силикона предпочтительно составляет приблизительно 600 микрон.
Толщина слоя покрытия 5 из турбостратного пиролитического углерода или из аморфного алмазоподобного углерода не связывается с целью представленного изобретения и может быть, например, микропленкой приблизительно 0,2-0,3 мкм.
Применение указанного слоя 5 из пиролитического турбостратного углерода или из аморфного алмазоподобного углерода (DLC) выполняют в соответствии с известным способом, таким как, например, PVD в случае DLC.
Полусферы 100, 200 изготовляют в контролируемой окружающей среде, другими словами, с контролируемым загрязнением, в белой комнате. После окончания обработки, полусфера 100, 200 охватывается листом Tyvek, чтобы избежать загрязнения, и отправляется на цикл стерилизации с основанием ЕТО (окись этилена) или отправляется на цикл стерилизации гамма-лучами (в случае PLA). На данной стадии полусфера готова для использования.
Полусфера 100, 200, без какого-либо покрытия культивируемыми клетками, наносится на мочевой пузырь вместо удаленной части в соответствии с известными хирургическими методиками, после проведения секционирования мочевого пузыря и удаления верхней части, оставляя соединения уретры и мочеточников с данным мочевым пузырем нетронутыми.
В действительности, атрофированный мочевой пузырь 300 (фиг. 1) может быть сначала разрезан на две части, верхнюю часть 21, из которых (фиг. 2) удаляют, в то время как по всему периметру нижней части 22 не удаленной полусферы 100 или 200 накладывают швы.
Альтернативно, как показано на фигуре 5а) и 5b), атрофированный мочевой пузырь 300, включающий мочеточники и уретру, только надрезают с поперечным разрезом, открывают и затем пришивают к полусфере 100, 200 по окружности обода, созданного разрезом отверстия. Затем формируют избыток данной полусферы новой ткани, которая исходит от естественного роста полипротеиновой капсулы, вокруг данной имплантированной полусферы, и, следовательно, не происходит от культивируемых клеток.
Для каждого из вариантов осуществления полусферы 100, 200 описанные выше шовные нитки из рассасывающегося или не рассасывающегося материала могут быть использованы для сквозного шва.
В случае полусферы из силикона с покрытием из пиролитического турбостратного углерода или аморфного алмазоподобного углерода предпочтительным является использовать рассасывающиеся нитки для того, чтобы иметь возможность легко удалить полусферу 200 после определенного периода времени, как правило, через 30 дней, посредством простого снятия ее со стороны, путем удаления лапароскопией, или путем удаления эндоскопией, выполняемое в дневном стационаре или дневном хирургическом стационаре или дневном стационаре с операцией, также без анестезии, продолжительностью в несколько минут.
Фактически после 30 дней полусфера из покрытого силикона должна быть удалена по той причине, что по окончании процесса реконструкции мочевого пузыря она попадает внутрь его после фиксации швов, сделанных рассасывающимися нитками, которые были абсорбированы.
Шовные нитки для полусферы 100 из PLA также, предпочтительно, являются из рассасывающегося материала, например, подобно полимерам, упомянутым выше для полусферы 100 представленного изобретения, предпочтительно PLA, PLLA. Причины данного выбора лежат в необходимости того, что полусферы и швы должны быть абсорбированными за один и тот же отрезок времени. Шовную нитку затем вставляют в круглую 3/4 изогнутую цилиндрическую иглу, включая иглы "Bassini".
В любом случае существуют другие шовные нитки из био-рассасывающихся полимеров, которые беспрепятственно могут быть адаптированы к рассматриваемому случаю, а также потребностям на усмотрение хирурга.
Однако в случае полусферы 100 из PLA менее важным является выбор материала шовной нитки касательно рассасываемости PLA после 30 дней.
Отверстие 2 для прохождения шовных стежков не представляет риска протекания жидкости по той причине, что ткань восстанавливается в течение нескольких часов. Чтобы избежать протекание мочи (жидкости), отверстия шовных стежков могут быть запечатаны и закрыты одним куб. см (каплей) хирургического клея, такого как, например, Glubran 2™, который обычно является коммерчески доступным.
Одним из преимуществ полусферы 100, 200 представленного изобретения является то, что она не показывает какого-либо риска прикрепления фиброзной капсулы как благодаря покрытию турбостратным пиролитическим углеродом или аморфным алмазоподобным углеродом, которые не показывают прикрепления к растущим тканям, так и рассасываемости PLA.
Кроме того, полусферы 100, 200 являются устойчивыми к моче и, в случае с силиконом, кроме того, в значительной степени упругими.
Другим преимуществом является тот факт, что представленная полусфера может быть использована как имплантат в организме пациента даже без предварительного покрытия ее поверхности клетками, культивируемыми in vitro, в противоположность к тому, что говорится в WO 2007/095193, в свете того факта, что представленная полусфера способна действовать как клеточный каркас только после того, как была имплантирована пациенту, вызывая рост только аутологичных клеток из фиброзной капсулы, образующейся в процессе реакции ткани и восстановления организма.
Это влечет за собой последующую экономию во времени и средств за счет отказа от применения машин, аппаратов и сотрудников высокой квалификации в области генетики, тканевой инженерии и биологии, принимая во внимание, что культивируемые клетки могут поступать или от пациента, или от донора и быть ксеногенными клетками, или смешанными, и что, следовательно, данные клетки должны быть обязательно подвергнуты иммунодепрессивной терапии, чтобы сделать их совместимыми с приемником.
Следует также отметить, что в данной области с уровня техники, например, в WO 2007/095193, новые ткани или новый мочевой пузырь изготовляют в лаборатории, в вытяжном шкафу, используя культуры, расположенные на нем или на двух полусферах, включая уретру и мочеточники, и что данная новая ткань или новый мочевой пузырь имплантируют пациенту, удаляя мочевой пузырь полностью, ушивая уретру и мочеточники, и вследствие этого новый мочевой пузырь или его часть не должны формироваться внутри пациента, по той причине, что он уже изготовлен в лаборатории, с культивированными клетками. На практике, принимая во внимание, что мочевой пузырь уже изготовлен, когда его имплантируют, не существует роста ткани над данными каркасами из предшествующего уровня техники, а только их абсорбция и интеграция нового мочевого пузыря внутри пациента.
Многочисленные детальные модификации и изменения, в пределах досягаемости квалифицированного специалиста в данной области техники, могут быть сделаны в представленных вариантах осуществления изобретения, в любом случае, входят в объем раскрытого изобретения посредством прилагаемой формулы.