ПОЛИМОРФНЫЕ И АМОРФНЫЕ (R)-2-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-4-(2,4,5-ТРИМЕТИЛ-3,6-ДИОКСОЦИКЛОГЕКСА-1,4-ДИЕНИЛ)БУТАНАМИДА

1. Полиморфная форма ангидрата, гидрата или сольвата (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида, причем полиморфная форма выбрана из группы, состоящей из форм I-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 2-7, соответственно.
2. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики при следующих значениях угла: 12,06, 17,03 и 17,26, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
3. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики при следующих значениях угла: 12,06, 15,33, 17,03, 17,26 и 18,72, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
4. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, при этом она имеет по существу такую порошковую рентгенограмму, как показано на фиг. 10.
5. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 2-4, причем композиция по существу не содержит форм II-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 3-7, соответственно.
6. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 2-4, причем по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет полиморфная форма I, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
7. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики при следующих значениях угла: 14,02, 15,23 и 21,10, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
8. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики при следующих значениях угла: 9,16, 14,02, 15,23, 21,10 и 22,69, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
9. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, при этом она имеет по существу такую порошковую рентгенограмму, как показано в a) или b) на фиг. 20.
10. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 12-14, причем композиция по существу не содержит форм I, II, IV, V и VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 2-3 и 5-7, соответственно.
11. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 12-14, причем по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет полиморфная форма III, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
12. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики при следующих значениях угла: 9,63, 11,33 и 19,33, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
13. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, сольватом (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики при следующих значениях угла: 9,63, 10,85, 11,33, 13,47 и 19,33, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
14. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, при этом она имеет по существу такую порошковую рентгенограмму, как показано в a) на фиг. 15.
15. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 17-19, причем композиция по существу не содержит форм I, III-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 2-4 и 6-7, соответственно.
16. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 17-19, причем по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет полиморфная форма II, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
17. Композиция, включающая аморфный (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
18. Композиция по п. 17, причем композиция по существу не содержит форм I-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 2-7, соответственно.
19. Композиция по п. 17, причем по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет аморфный (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
20. Фармацевтическая композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 1-4, 7-9 и 12-14 или композицию по любому из пп. 5-6, 10-11, 15-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, при этом фармацевтическая композиция имеет чистоту по HPLC более чем примерно 95% в отношении ангидрата или гидрата (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, при этом фармацевтическая композиция имеет чистоту по HPLC более чем примерно 99% в отношении ангидрата или гидрата (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
23. Фармацевтическая композиция по п. 20, при этом фармацевтическая композиция имеет чистоту по HPLC более чем примерно 99,9% в отношении ангидрата, гидрата или сольвата (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
24. Способ лечения или подавления расстройства от окислительного стресса, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров, который включает введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества или эффективного количества полиморфной формы по любому из пп. 1-4, 7-9 и 12-14, композиции по любому из пп. 5-6, 10-11, 15-19 или фармацевтической композиции по любому из пп. 20-23.
10
25. Способ по п. 24, при этом способ является способом лечения или подавления расстройства окислительного стресса, выбранного из группы, состоящей из: митохондриальных заболеваний; наследственных митохондриальных заболеваний; болезни Альперса; синдрома Барта; дефектов бета-окисления; недостаточности карнитина-ацилкарнитина; недостаточности карнитина; синдрома дефицита креатина; недостаточности кофермента Q; недостаточности комплекса I; недостаточности комплекса II; недостаточности комплекса III; недостаточности комплекса IV; недостаточности комплекса V; недостаточности COX; хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (CPEO); недостаточности CPT I; недостаточности СРТ II; атаксии Фридрейха (FA); глютаровой ацидурии II типа; синдрома Кернса-Сейра (KSS); лактацидоза; недостаточности ацил-CoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот (LCAD); LCHAD; синдрома Лея; синдрома типа Лея; наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); летальной инфантильной кардиомиопатии (LIC); болезни Люфта; множественной недостаточности ацил-CoA-дегидрогеназы (MAD); недостаточности ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот (MCAD); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (MELAS); миоклонической эпилепсии со рваными красными мышечными волокнами (MERRF); синдрома митохондриальной рецессивной атаксии (MIRAS); митохондриальной цитопатии с истощением митохондриальной ДНК; митохондриальной энцефалопатии; митохондриальной миопатии; синдрома митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии (MNGIE); нейропатии, атаксии и пигментного ретинита (NARP); синдрома Пирсона; недостаточности пируваткарбоксилазы; недостаточности пируватдегидрогеназы; мутации POLG; нарушений дыхательной цепи; недостаточности ацил-CoA-дегидрогеназы короткоцепочечных жирных кислот (SCAD); SCHAD; недостаточности ацил-CoA-дегидрогеназы очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCAD); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; нейродегенеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (ALS); мотонейронной болезни; неврологических заболеваний; эпилепсии; возрастных заболеваний; дегенерации желтого пятна; диабета; метаболических синдромов; рака; рака головного мозга; генетических заболеваний; болезни Хантингтона; аффективных расстройств; шизофрении; биполярных расстройств; первазивного расстройства развития (PDD); аутистического расстройства; синдрома Аспергера; детского дезинтегративного расстройства (CDD); синдрома Ретта; PDD без дополнительных уточнений (PDD-NOS); расстройства мозгового кровообращения; инсульта; нарушений зрения; оптической нейропатии; ювенильной оптической атрофии с доминантным наследованием; токсической оптической нейропатии; глаукомы; макулярной дистрофии Старгардта; диабетической ретинопатии; диабетической макулопатии; ретинопатии недоношенных; повреждения сетчатки при ишемической реперфузии; кислородного отравления; гемоглобинопатии; талассемии; серповидноклеточной анемии; судорог; ишемии; ацидоза почечных канальцев; синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD); нейродегенеративных заболеваний, ведущих к нарушениям слуха или равновесия; доминантной оптической атрофии (DOA); наследуемого по материнской линии диабета и глухоты (MIDD); хронической усталости; контрастовой нефропатии; контрастовой ретинопатии; абеталипопротеинемии; пигментного ретинита; болезни Вольфрама; синдрома Туретта; дефицита кобаламина c; метилмалоновой ацидурии; глиобластомы; синдрома Дауна; острого тубулярного некроза; мышечной дистрофии; лейкодистрофии; прогрессирующего супрануклеарного пареза; спинальной мышечной атрофии; нарушения слуха; нарушения слуха от воздействия шума; травматического повреждения мозга; ювенильной болезни Хантингтона; рассеянного склероза; NGLY1; мультисистемной атрофии; адренолейкодистрофии; и адреномиелонейропатии.
26. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено мультисистемной атрофией.
27. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено раком.
28. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено биполярным расстройством.
29. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено шизофренией.
30. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено возрастным заболеванием.
31. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено болезнью Хантингтона.
32. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено болезнью Альцгеймера.
33. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено боковым амиотрофическим склерозом (ALS).
34. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено эпилепсией.
35. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено болезнью Паркинсона.
36. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено судорогами.
37. Способ по п. 25, при этом расстройство от окислительного стресса представлено инсультом.
38. Способ получения полиморфной формы безводного (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида, причем способ включает стадии: (a) контактирования (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида с жидкостью, содержащей IPA; и (b) удаления жидкости.
39. Способ по п. 38, при этом жидкость представляет собой 100% IPA.
40. Способ по п. 38, при этом жидкость представляет собой смесь 98% IPA/2% воды (об/об).
41. Способ по любому из пп. 38-40, при этом стадия (a) включает растворение (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в жидкости.
42. Способ по любому из пп. 38-40, при этом стадия (a) включает суспендирование (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в жидкости.
43. Способ по любому из пп. 38-42, при этом способ дополнительно включает стадию (a)(i): добавление гептана в жидкость.
44. Способ по любому из пп. 38-43, при этом стадия (b) включает фильтрацию (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида.
45. Способ по любому из пп. 38-43, при этом чистота (R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида на стадии (a) составляет по меньшей мере 95%, исключая растворители.
46. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики по меньшей мере при следующих значениях угла: 12,06, 17,03 и 17,26, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
47. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, имеющей по существу такую термограмму при дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показано на фиг. 12.
48. Полиморфная форма по п. 47, где термограмма DSC имеет единственный эндотермический пик при примерно 152,9°C.
49. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, имеющей по существу такую термограмму при термогравиметрическом анализе (TGA), как показано на фиг. 13.
1
50. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой I, имеющей по существу такой спектр H-ЯМР, как показано на фиг. 40.
51. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 46-50, которая по существу не содержит форм II-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 3-7, соответственно.
52. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 46-50, где по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет полиморфная форма I, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
53. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики по меньшей мере при следующих значениях угла: 14,02, 15,23 и 21,10, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
54. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, имеющей по существу такую термограмму при дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показано на фиг. 22.
55. Полиморфная форма по п. 54, где термограмма DSC содержит два эндотермических пика при примерно 72,0 и 150,7°C.
56. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, имеющей по существу такую термограмму при термогравиметрическом анализе (TGA), как показано на фиг. 23.
1
57. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой III, имеющей по существу такой спектр H-ЯМР, как показано на фиг. 42.
58. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 53-57, где композиция по существу не содержит форм I-II и IV-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 2-3 и 5-7, соответственно.
59. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 53-57, где по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет полиморфная форма III, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
60. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, а порошковая рентгенограмма данного полиморфа содержит характеристические пики по меньшей мере при следующих значениях угла: 9,63, 11,33 и 19,33, причем значения угла могут варьироваться на ± 0,2.
61. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, имеющей по существу такую термограмму при дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показано на фиг. 17.
62. Полиморфная форма по п. 61, где термограмма DSC содержит два эндотермических пика при примерно 133,9 и 151,3°C.
63. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, имеющей по существу такую термограмму при термогравиметрическом анализе (TGA), как показано на фиг. 18.
1
64. Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представлена формой II, имеющей по существу такой спектр H-ЯМР, как показано на фиг. 44.
65. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 60-64, где композиция по существу не содержит форм I и III-VI, которые описаны в Таблице А или Таблицах 2-4 и 6-7, соответственно.
66. Композиция, включающая полиморфную форму по любому из пп. 60-64, где по меньшей мере примерно 95 мол.% композиции составляет полиморфная форма II, исключая любые растворители, носители или эксципиенты.
67. Композиция, включающая полиморфную форму по п. 1, где композиция содержит формы I и II.
68. Композиция, включающая полиморфную форму по п. 1, где композиция содержит формы I и III.
69. Композиция, включающая полиморфную форму по п. 1, где композиция содержит формы II и III.