КОНЪЮГАТ ПОЛИПЕПТИД-НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА ДЛЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ИММУНОТЕРАПИИ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ИЛИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Выделенный конъюгат антитело-нуклеиновая кислота или пептид-нуклеиновая кислота, содержащий:
i) антитело или пептид, которые специфически связываются с клеточным компонентом
а) опухолевой клетки;
b) сосудистой сети опухоли и/или
c) компонента микроокружения опухоли, и
ii) одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот (INAS), где одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот содержат ассоциированную с патогеном молекулярную структуру (PAMP).
2. Конъюгат по п.1, где антитело выбрано из группы, состоящей из мультиспецифического антитела, антитела человека, гуманизированного антитела, химерного антитела, одноцепочечного антитела, Fab-фрагмента, F(ab')-фрагмента и антиидиотипического (анти-Id) антитела.
3. Конъюгат по п.1, где клеточным компонентом является опухолеспецифический антиген или молекула клеточной поверхности.
4. Конъюгат по п.1, где клеточный компонент выбран из группы, состоящей из рецепторов факторов роста, костимуляторных молекул, рецепторов гормонов, рецепторов цитокинов.
5. Конъюгат по п.1, где клеточный компонент выбран из группы, состоящий из рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB-1, HER1), ErbB-2 (HER2/neu), ErbB-3/HER3, ErbB-4/HER4, семейства лигандов EGFR; семейства рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGFR), IGF-связывающих белков (IGFBP), семейства лигандов IGFR; семейства рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), семейства лигандов PDGFR; семейства рецепторов фибробластного фактора роста (FGFR), семейства лигандов FGFR, семейства рецепторов васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR), семейства VEGF; семейства рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGF); семейства рецепторов TRK; семейства рецепторов эфрина (EPH); семейства рецепторов AXL; семейства рецепторов тирозинкиназы лейкоцитов (LTK); семейства рецепторов TIE, ангиопоэтины 1, 2; семейства рецепторов подобного рецепторной тирозинкиназе orphan-рецептора (ROR); семейства рецепторов домена дискоидина (DDR); семейства рецепторов RET; семейства рецепторов KLG; семейства рецепторов RYK; семейства рецепторов MuSK; рецепторов трансформирующего рост фактора β (TGF-β), TGF-β; рецепторов цитокинов, рецепторов Класса I (семейства гематопоэтинов) и Класса II (семейства интерферона/IL-10), суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (TNF) (TNFRSF), семейства рецепторов смерти; антигенов рака яичка (CT), специфических для линии дифференцировки антигенов, антигенов дифференцировки, альфа-актинина-4, ARTC1, слитых продуктов кластерного района точек разрыва-Abelson (Bcr-abl), B-RAF, каспазы-5 (CASP-5), каспазы-8 (CASP-8), β-катенина (CTNNB1), цикла 27 клеточного деления (CDC27), циклин-зависимой киназы 4 (CDK4), CDKN2A, COA-1, слитого белка dek-can, EFTUD-2, фактора элонгации 2 (ELF2), слитого белка варианта гена 6 ETC/гена 1 острого миелоидного лейкоза (ETC6-AML1), фибронектина (FN), GPNMB, слитого белка рецептора липида низкой плотности/фукозы GDP-L:β-D-галактозы/2-α-L-фукозилтрансферазы (LDLR/FUT), HLA-A2 с заменой аргинина на изолейцин в остатке 170 α-спирали α2-домена в гене HLA-A2 (HLA-A*201-R170I), HLA-A11, белка теплового шока 70-2, мутированного (HSP70-2M), KIAA0205, MART2, меланомы, повсеместно мутированной 1, 2, 3 (MUM-1, 2, 3), фосфатазы простатовой кислоты (PAP), neo-PAP, миозина класса I, NFYC, OGT, OS-9, слитого белка pml-RAR-альфа, PRDX5, PTPRK, K-ras (KRAS2), N-ras (NRAS), HRAS, RBAF600, SIRT2, SNRPD1, слитого белка SYT-SSX1 или -SSX2, триозофосфатизомеразы, BAGE, BAGE-1, BAGE-2,3,4,5, GAGE-1,2,3,4,5,6,7,8, GnT-V (аберрантная N-ацетилглюкозаминилтрансфераза V, MGAT5), HERV-K-MEL, KK-LC, KM-HN-I, LAGE, LAGE-1, CTL-узнаваемого антигена на меланоме (CAMEL), MAGE-A1 (MAGE-1), MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-3, MAGE-B1, MAGE-B2, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C1, MAGE-C2, муцин 1 (MUC1), MART-1/Melan-A (MLANA), gp100, gp100/Pmel17 (SILV), тирозиназы (TYR), TRP-1, HAGE, NA-88, NY-ESO-1, NY-ESO-1/LAGE-2, SAGE, Sp17, SSX-1,2,3,4, TRP2-INT2, карциноэмбрионального антигена (CEA), Калликреина 4, маммаглобина-A, OA1, простата-специфического антигена (PSA), TRP-1/gp75, TRP-2, адипофилина, индуцируемого интерфероном белка, отсутствующего в меланоме 2 (AIM-2), BING-4, CPSF, циклина D1, молекулы адгезии эпителиальных клеток (Ep-CAM), EphA3, фактора 5 роста фибробластов (FGF-5), гликопротеина 250 (gρ250), EGFR (ERBB1), HER-2/neu (ERBB2), α2-цепи рецептора интерлейкина 13 (IL13Ralpha2), рецептора IL-6, кишечной карбоксилэстеразы (iCE), альфа-фетопротеина (AFP), M-CSF, mdm-2, MUC1, ρ53 (TP53), PBF, PRAME, PSMA, RAGE-1, RNF43, RU2AS, SOX10, STEAP1, сурвивина (BIRC5), теломераза-обратной транскриптазы человека (hTERT), теломеразы, гена опухоли Вильмса (WT1), SYCP1, BRDT, SPANX, XAGE, ADAM2, PAGE-5, LIP1, CTAGE-1, CSAGE, MMA1, CAGE, BORIS, HOM-TES-85, AF15q14, HCA661, LDHC, MORC, SGY-1, SPO11, TPX1, NY-SAR-35, FTHL17, NXF2, TDRD1, TEX15, FATE, TPTE, идиотипов иммуноглобулина, белка Бенса-Джонса, рецепторов эстрогена (ER), рецепторов андрогена (AR), CD40, CD30, CD20, CD19, CD33, ракового антигена 72-4 (CA 72-4), ракового антигена 15-3 (CA 15-3), ракового антигена 27-29 (CA 27-29), ракового антигена 125 (CA 125), ракового антигена 19-9 (CA 19-9), хорионического гонадотропина (человека, антигена плоскоклеточного рака, нейрон-специфической энолазы, белка теплового шока gp96, GM2, сарграмостима, CTLA-4, 707 аланинпролина (707-AP), антигена аденокарциномы, узнаваемого Т-клетками 4 (ART-4), пептида-1 карциноэмбриогенного антигена (CAP-1), активируемого кальцием хлоридного канала-2 (CLCA2), циклофилина B (Cyp-B), опухоли кольцевидного трофозоита-2 человека (HST-2), белков папилломавируса человека (HPV) (HPV-E6, HPV-E7, большой или малый капсидные антигены, другие белки), белков вируса Эпштейна-Барр (EBV) (мембранные латентные белки EBV-LMP1, LMP2; другие белки), белков вируса гепатита В или С и белков ВИЧ.
6. Конъюгат по п.5, где клеточным компонентом является EGFR или HER2/neu.
7. Конъюгат по п.3, где пептид выбран из группы, состоящей из интегрина αvβ1 (CRRETAWAC (SEQ ID NO:5)), интегрина αvβ3 (CDCRGDCFC (SEQ ID NO:6)/RGD-4C; RGDWXE (SEQ ID NO:7)); интегрина αvβ5 (TRGDTF (SEQ ID NO:8)), αvβ6 (RGDLxxL (SEQ ID NO:9) или xxDLxxL (SEQ ID NO:10)), αIIβ3 (SRGDM (SEQ ID NO:11)), миметика аннексина V для αvβ5 (VVISYSMPD (SEQ ID NO:12)), E-селектина (IELLQAR (SEQ ID NO:13)), митохондрий эндотелиальных клеток (CNGRC-GG-(KLAKLAK)2 (SEQ ID NO:14)), эфрина-A2 и эфрина-A4 (CVSNPRWKC (SEQ ID NO:15), CHVLWSTRC (SEQ ID NO:16)), фибронектина (CWDDGWLC (SEQ ID NO:17)), ICAM-1 или фактора фон Виллебранда (CPCFLLGCC (SEQ ID NO:18)/LLG-4C), ламина-1 (DFKLFAVY (SEQ ID NO:19)), P-селектина (EWVDV (SEQ ID NO:20)), комплекса MMP-9:интегрин (D/E)(D/E)(G/L)W (SEQ ID NO:21), MMP-9 и MMP-2 (желатиназа) (CTTHWGFTLC (SEQ ID NO:22)), кадгерина типа I на эндотелии (N-Ac-CHAVC-NH2), Flt-1 района VEGF NxxEIExYxxWxxxxxY (SEQ ID NO:23), KDR района VEGF (HTMYYHHYQHHL (SEQ ID NO:24), ATWLPPR(SEQ ID NO:25)), рецептора VEGF (WHSDMEWWYLLG (SEQ ID NO:26), RRKRRR (SEQ ID NO:27), аминопептидазы N/CD13 (NGR), протеогликана NG2 (TAASGVRSMH (SEQ ID NO:28), LTLRWVGLMS (SEQ ID NO:29)), полученного из надпочечников пептида (LMLPRAD (SEQ ID NO:30)), полученного из жировой ткани пептида (CKGGRAKDC SEQ ID NO:31)), полученного из головного мозга пептида (SRl), полученного из эндотелия головного мозга пептида (CLSSRLDAC (SEQ ID NO:32)), полученного из клеток глиомы пептида (VGLPEHTQ (SEQ ID NO:33)), полученного из нейробластомы пептида (VPWMEPAYQRFL (SEQ ID NO:34)), полученного из костного мозга пептида (GGG, GFS, LWS), полученного из рака молочной железы пептида (HER2/neu) (LTVxPWx (SEQ ID NO:35), LTVxPWY (SEQ ID NO:36), мимотопа HER2 Ab/Трастуцумаб - LLGPYELWELSH (SEQ ID NO:37)), полученного из ободочной кишки пептида (RPMC (SEQ ID NO:38)), полученного из кишечника пептида (YSGKWGW (SEQ ID NO:39)), полученного из плоскоклеточного рака головы и шеи пептида (TSPLNIHNGQKL (SEQ ID NO:40)), полученного из сосудистой сети легкого пептида (CGFELETC (SEQ ID NO:41)), полученного из эндотелия коронарной артерии пептида (NSVRDL(G/S) (SEQ ID NO:42), NSVSSx(S/A) (SEQ ID NO:43)), полученного из лимфатического сосуда пептида (CGNKRTRGC (SEQ ID NO:44)/Lyp-1), полученного из множественных органов пептида (GVL, EGRx (SEQ ID NO:45), xFG(G/V) (SEQ ID NO:46)), полученного из панкреатических островков пептида (CVSSNPRWKC (SEQ ID NO:47), CHVLWSTRC (SEQ ID NO:48)), полученного из поджелудочной железы пептида (SWCEPGWCR (SEQ ID NO:49)), полученного из предстательной железы пептида (AGG, DPRATPGS (SEQ ID NO:50), SMSIARL (SEQ ID NO:51), CGRRAGGSC (SEQ ID NO:52), GVL), полученного из ретины пептида (RDV, CSCFRDVCC (SEQ ID NO:53)), полученного из лиганда тератогена пептида (TPKTSVT (SEQ ID NO:54)) и полученного из матки пептида (GLSGGRS (SEQ ID NO: 55)).
8. Конъюгат по п.1, где INAS включает кодирующую или некодирующую нуклеиновую кислоту.
9. Конъюгат по п.8, где некодирующая последовательность выбрана из группы, состоящей из двухцепочечной ДНК, одноцепочечной ДНК, CpG-ДНК (CpG), ДНК вируса простого герпеса (HSV), двухцепочечной РНК (dsRNA) и одноцепочечной РНК (ssRNA).
10. Конъюгат по п.9, где некодирующей последовательностью является CpG.
11. Конъюгат по п.10, где CpG включает SEQ ID NO:1.
12. Конъюгат по п.1, включающий:
i) антитело, которое специфически связывается с EGFR или HER2/neu; и
ii) одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот, где
одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот включают последовательность CpG-ДНК, представленную в SEQ ID NO:1.
13. Конъюгат по п.1, включающий:
i) пептид, содержащий мотив RGD или мотив CDGRC; и
ii) одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот, где
одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот включают последовательность CpG-ДНК, представленную в SEQ ID NO:1.
14. Способ лечения неопластического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей конъюгат антитело-нуклеиновая кислота или конъюгат пептид-нуклеиновая кислота, где конъюгат включает:
i) антитело или пептид, которые специфически связываются с клеточным компонентом:
а) опухолевой клетки;
b) сосудистой сети опухоли и/или
c) компонента микроокружения опухоли, и
ii) одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот (INAS), где одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот включают ассоциированную с патогеном молекулярную структуру (PAMP).
15. Способ по п.14, где конъюгат вводят системно внутрь опухоли или рядом с опухолью.
16. Способ по п.14, дополнительно включающий:
i) отбор иммунных клеток субъекта;
ii) контактирование клеток со стадии (i) с конъюгатом ex vivo и
iii) повторное введение клеток со стадии (ii) у субъекта.
17. Способ по п.14, дополнительно включающий выполнение противораковой терапии, выбранной из группы, состоящей из ионизирующего излучения, гормональной терапии, введения цитокинов, иммунотерапии, клеточной терапии, введения вакцин, моноклональных антител, антиангиогенных агентов и химиотерапевтических лекарственных средств с малой молекулой.
18. Способ по п.14, где одна или несколько из последовательностей нуклеиновых кислот осуществляет сайленсинг экспрессии генов или индуцирует внутриклеточную передачу сигнала гибели.
19. Способ по п.18, где одна или несколько из последовательностей нуклеиновых кислот является двухцепочечной РНК (dsRNA), короткой интерферирующей РНК (siRNA), короткой шпилечной РНК (shRNA) или микро-РНК.
20. Способ по п.18, где по меньшей мере одна последовательность нуклеиновой кислоты кодирует пептид, полипептид или белок.
21. Способ по п.14, где клеточный компонент выбран из группы, состоящей из эпидермального фактора роста (EGFR), HER2/neu, семейства рецепторов инсулиноподобного фактора роста, рецептора тромбоцитарного фактора роста, рецептора интерлейкина-6, васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), рецептора VEGF, CD40, CD28, рецепторов эстрогенов, рецепторов цитокинов, CD20, CD19, CD33, MART-1/Melan-A, gp100, тирозиназы, TRP-1, MAGE-1, MAGE-3, MAGE-B1, MAGE-B2, BAGE, BAGE-1, GAGE-2, HAGE, LAGE, меланомы, повсеместно мутированной 1, 2, 3 (MUM-1, 2, 3), β-катенина, карциноэмбрионального антигена (CEA), HPV-E6, HPV-E7, муцина 1, простата-специфического антигена (PSA), вируса Эпштейна-Барр, альфа-фетопротеина (AFP), ракового антигена 72-4 (CA 72-4), ракового антигена 15-3 (CA 15-3), ракового антигена 27-29 (CA 27-29), ракового антигена 125 (CA 125), ракового антигена 19-9 (CA 19-9), хорионического гонадотропина (человека, антигена плоскоклеточного рака, белка Бенса-Джонса, нейрон-специфической энолазы, белка теплового шока gp96, белка теплового шока 70-2, мутированного (HSP70-2M), GM2, сарграмостима, CTLA-4, фосфатазы простатовой кислоты (PAP), NY-ESO-I, 707 аланинпролина (707-AP), индуцируемого интерфероном белка, отсутствующего в меланоме 2 (AIM-2), антигена аденокарциномы, узнаваемого Т-клетками 4 (ART-4), кластерного района точек разрыва-Abelson (Bcr-abl), CTL-узнаваемого антигена на меланоме (CAMEL), пептида 1 карциноэмбриогенного антигена (CAP-1), каспазы-8 (CASP-8), цикла 27 клеточного деления 27 (CDC27), циклин-зависимой киназы 4 (CDK4), активируемого кальцием хлоридного канала-2 (CLCA2), антигена рака яичка (CT), циклофилина B (Cyp-B), фактора элонгации 2 (ELF2), молекулы адгезии эпителиальных клеток (Ep-CAM), рецептора 2, 3 типа А эфрина (EρhA2, 3), слитого белка варианта гена 6 ETC/гена 1 острого миелоидного лейкоза (ETC6-AML1), фактора роста фибробластов 5 (FGF-5), фибронектина (FN), гликопротеина 250 (gp250), N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (GnT-V), HLA-A2 с заменой аргинина на изолейцин в остатке 170 α-спирали α2-домена в гене HLA-A2 (HLA-A*201-R170I), опухоли кольцевидного трофозоита-2 человека (HST-2), теломеразы-обратной транскриптазы человека (hTERT), кишечной карбоксилэстеразы (iCE), α2-цепи рецептора интерлейкина 13 (IL-13Rα2), KIAA0205, слитого белка рецептора липидов низкой плотности/GDP-L-фукоза:β-D-галактоза-2-α-L-фукозилтрансфераза (LDLR/FUT) и гена опухоли Вильмса (WT1).
22. Способ по п.14, где конъюгат включает антитело, которое специфически связывается с EGFR или HER2/neu, и одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот, где одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот содержат последовательность CpG-ДНК, представленную в SEQ ID NO:1.
23. Способ по п.14, где пептид выбран из группы, состоящей из интегрина αvβ1 (CRRETAWAC (SEQ ID NO:5)), интегрина αvβ3 (CDCRGDCFC (SEQ ID NO:6)/RGD-4C; RGDWXE (SEQ ID NO:7)); интегрина αvβ5 (TRGDTF (SEQ ID NO:8)), αvβ6 (RGDLxxL (SEQ ID NO:9) или xxDLxxL (SEQ ID NO:10)), αIIβ3 (SRGDM (SEQ ID NO:11)), миметика аннексина V для αvβ5 (VVISYSMPD (SEQ ID NO:12)), E-селектина (IELLQAR (SEQ ID NO:13)), митохондрий эндотелиальных клеток (CNGRC-GG-(KLAKLAK)2 (SEQ ID NO:14)), эфрина-A2 и эфрина-A4 (CVSNPRWKC (SEQ ID NO:15), CHVLWSTRC (SEQ ID NO:16)), фибронектина (CWDDGWLC (SEQ ID NO:17)), ICAM-1 или фактора фон Виллебранда (CPCFLLGCC (SEQ ID NO:18)/LLG-4C), ламина-1 (DFKLFAVY (SEQ ID NO:19)), P-селектина (EWVDV (SEQ ID NO:20)), комплекса MMP-9:интегрин (D/E)(D/E)(G/L)W (SEQ ID NO:21), MMP-9 и MMP-2 (желатиназа) (CTTHWGFTLC (SEQ ID NO:22)), кадгерина типа I на эндотелии (N-Ac-CHAVC-NH2), Flt-1 района VEGF NxxEIExYxxWxxxxxY (SEQ ID NO:23), района KDR VEGF (HTMYYHHYQHHL (SEQ ID NO:24), ATWLPPR(SEQ ID NO:25)), рецептора VEGF (WHSDMEWWYLLG (SEQ ID NO:26), RRKRRR (SEQ ID NO:27), аминопептидазы N/CD13 (NGR), протеогликана NG2 (TAASGVRSMH (SEQ ID NO:28), LTLRWVGLMS (SEQ ID NO:29)), полученного из надпочечников пептида (LMLPRAD (SEQ ID NO:30)), полученного из жировой ткани пептида (CKGGRAKDC SEQ ID NO:31)), полученного из головного мозга пептида (SRl), полученного из эндотелия головного мозга пептида (CLSSRLDAC (SEQ ID NO:32)), полученного из клеток глиомы пептида (VGLPEHTQ (SEQ ID NO:33)), полученного из нейробластомы пептида (VPWMEPAYQRFL (SEQ ID NO:34)), полученного из костного мозга пептида (GGG, GFS, LWS), полученного из рака молочной железы пептида (HER2/neu) (LTVxPWx (SEQ ID NO:35), LTVxPWY (SEQ ID NO:36), мимотоп HER2 Ab/Трастуцумаб - LLGPYELWELSH (SEQ ID NO:37)), полученного из ободочной кишки пептида (RPMC (SEQ ID NO:38)), полученного из кишечника пептида (YSGKWGW (SEQ ID NO:39)), полученного из плоскоклеточного рака головы и шеи пептида (TSPLNIHNGQKL (SEQ ID NO:40)), полученного из сосудистой сети легкого пептида (CGFELETC (SEQ ID NO:41)), полученного из эндотелия коронарной артерии пептида (NSVRDL(G/S) (SEQ ID NO:42), NSVSSx(S/A) (SEQ ID NO:43)), полученного из лимфатического сосуда пептида (CGNKRTRGC (SEQ ID NO:44)/Lyp-1), полученного из множественных органов пептида (GVL, EGRx (SEQ ID NO:45), xFG(G/V) (SEQ ID NO:46)), полученного из панкреатических островков пептида (CVSSNPRWKC (SEQ ID NO:47), CHVLWSTRC (SEQ ID NO:48)), полученного из поджелудочной железы пептида (SWCEPGWCR (SEQ ID NO:49)), полученного из предстательной железы пептида (AGG, DPRATPGS (SEQ ID NO:50), SMSIARL (SEQ ID NO:51), CGRRAGGSC (SEQ ID NO:52), GVL), полученного из ретины пептида (RDV, CSCFRDVCC (SEQ ID NO:53)), полученного из лиганда тератогена пептида (TPKTSVT (SEQ ID NO:54)) и полученного из матки пептида (GLSGGRS (SEQ ID NO: 55)).
24. Способ по п.14, где конъюгат включает пептид, содержащий мотив RGD или мотив CDGRC, и одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот, где одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот содержат последовательность CpG-ДНК, представленную в SEQ ID NO:1.
25. Способ по п.14, где неопластическим заболеванием является рак.
26. Способ по п.25, где рак выбран из группы, состоящей из раковых заболеваний головы и шеи, аэродигестивных типов рака, желудочно-кишечных типов рака, эзофагеальных типов рака, панкреатических типов рака, печеночно-клеточных раковых заболеваний/раковых заболеваний печени, колоректальных раковых опухолей, анальных раковых опухолей, раковых опухолей тонкой кишки, раковых опухолей мочеполовой системы, урологических раковых опухолей, ренальных раковых опухолей/раковых опухолей почки, раковых опухолей мочеточника, тестикулярных раковых опухолей, раковых опухолей мочеиспускательного канала/полового члена, гинекологических раковых опухолей, рака яичника/рака фаллопиевых труб, перитонеальных раковых опухолей, раковых опухолей матки/эндометрия, рака шейки матки/вагины/вульвы, гестационного/трофобластического заболевания, рака предстательной железы, рака костей, саркомы (мягкой ткани/кости), раковых заболеваний легкого, мезотелиомы, рака средостения, рака молочной железы, типов рака нервной системы, меланомы головного мозга, лейкоза, лимфомы (лимфома Ходжкина и не-Ходжкинская лимфома), неоплазмы плазматических клеток, миеломы, миелодиспластического синдрома, эндокринных опухолей, рака кожи, меланомы, раковых опухолей щитовидной железы, раковых опухолей паращитовидной железы, раковых опухолей надпочечников, панкреатических эндокринных раковых опухолей, карциноида, множественной эндокринной неоплазии, связанных со СПИДом злокачественных патологий, рака неизвестного первичного местоположения и различных детских раковых заболеваний.
27. Способ по п.14, где субъектом является человек.
28. Способ идентификации конъюгата нуклеиновой кислоты, который индуцирует гибель клеток, созревание клеток и/или зависимую от лиганда NKG2D передачу сигнала, включающий:
i) контактирование одной или нескольких клеток in vitro с тестируемым конъюгатом нуклеиновой кислоты, содержащим антитело, которое специфически связывается с клеточным компонентом опухолевой клетки, сосудистой сети опухоли и/или компонентом микроокружения опухоли, или полученным из интегрина пептидом, содержащим мотив RGD или мотив CDGRC, где антитело или пептид конъюгированы с нуклеиновой кислотой, содержащей одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот, и где одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот содержат ассоциированную с патогеном молекулярную структуру (PAMP); и
ii) определение индукции маркера или фенотипического изменения в одной или нескольких клетках со стадии (i) в присутствии или в отсутствие иммунных клеток,
где эти определенные индукция или изменение в присутствии тестируемого конъюгата нуклеиновой кислоты в одной или нескольких клетках со стадии (i) являются показателем передачи сигнала гибели клеток, созревания клеток и/или зависимой от лиганда NKG2D передачи сигнала.
29. Способ по п.28, где если клетки на стадии (i) являются опухолевыми клетками и в отсутствие иммунных клеток это контактирование вызывает слияние этих клеток, то тестируемый конъюгат нуклеиновой кислоты ассоциирован с индукцией передачи сигнала гибели клеток.
30. Способ по п.28, где если клетки на стадии (i) содержат смесь иммунных клеток и опухолевых клеток и это контактирование вызывает слияние опухолевых клеток, то тестируемый конъюгат нуклеиновой кислоты ассоциирован с индукцией созревания клеток и/или зависимой от лиганда NKG2D передачи сигнала.
31. Способ по п.28, где если клетки на стадии (i) являются клетками PBMC или дендритными клетками (DC) и контактирование вызывает экспрессию одного или нескольких маркеров, выбранных из группы, состоящей из CD86, IFN-(и/или Apo2L/TRAlL, то тестируемый конъюгат нуклеиновой кислоты ассоциирован с индукцией созревания клеток.
32. Способ предотвращения или лечения неопластического заболевания или инфекционного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей конъюгат антитело-нуклеиновая кислота, где этот конъюгат включает:
i) антитело, которое специфически связывается с клеточным компонентом иммунной клетки или дендритной клетки (DC);
ii) одну или несколько иммуностимуляторных последовательностей нуклеиновых кислот (INAS), где одна или несколько из этих последовательностей нуклеиновых кислот включает ассоциированную с патогеном молекулярную структуру (PAMP); и
iii) один или несколько опухолевых антигенов или антигенов из инфекционного или патогенного микроорганизма.
33. Способ по п.32, дополнительно включающий:
i) отбор иммунных клеток у субъекта;
ii) контактирование клеток со стадии (i) с конъюгатом ex vivo и
iii) повторное введение клеток со стадии (ii) субъекту.
34. Способ по п.32, дополнительно включающий выполнение противораковой терапии, выбранной из группы, состоящей из ионизирующего излучения, гормональной терапии, введения цитокинов, иммунотерапии, клеточной терапии, введения вакцин, моноклональных антител, антиангиогенных агентов и химиотерапевтических средств с малыми молекулами.
35. Способ по п.32, где инфекционное заболевание вызвано инфекцией, выбранной из группы, состоящей из микробной инфекции, грибковой инфекции, паразитарной инфекции и вирусной инфекции.
36. Способ по п.32, где субъектом является человек.