СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИАЗЕПАНОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
COMPOUNDS OF SUBSTITUTED DIAZEPANES AS ANTAGONISTS OF OREXIN RECEPTORS

Орексины (гипокретины) включают два нейропептида, вырабатываемых в гипоталамусе: орексин А (ОХ-А) (белок, состоящий из 33 аминокислот) и орексин В (ОХ-В) (белок, состоящий из 28 аминокислот) (Sakurai T et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Было обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, тем самым предполагая физиологическую роль данных белков в качестве медиаторов механизма обратной связи, регулирующих пищевое поведение (Sakurai T et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывая новые возможности терапевтических подходов к лечению пациентов больных нарколепсией или страдающих бессонницей. (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Также было показано, что орексины имеют значение при возбуждении, вознаграждении, обучении и памяти (Harris et al., Trends Neurosci., 2006 29(10), 571-577). У млекопитающих были клонированы и охарактеризованы два орексиновых рецептора. Они принадлежат суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (Sakurai T et al., Cell, 1998, 92, 573-585): рецептор орексин-1 (ОХ или OX1R) является селективным для ОХ-А, и рецептор орексин-2 (ОХ2 или OX2R) способен связывать как ОХ-А, так и ОХ-В. Считается, что физиологические действия, в которых предполагается участие орексинов, осуществляются посредством одного или обоих ОХ1 рецептора и ОХ2 рецептора, а также двух подтипов орексиновых рецепторов.
Орексиновые рецепторы обнаружены в головном мозге млекопитающих, и они могут принимать различное участие в патологиях, таких как депрессивный синдром; страх; зависимости; синдром навязчивых состояний; аффективные неврозы; депрессивные неврозы; неврозы тревоги; дистимическое расстройство; поведенческое расстройство; расстройство настроения; сексуальная дисфункция; психосексуальная дисфункция; половые расстройства; шизофрения; маниакальная депрессия; делириозный синдром; деменция; тяжелая умственная отсталость и дискинезия, такие как болезнь Хантингтона и Синдром Туретта; расстройства пищевого поведения, такие как анорексия, булимия, кахексия и ожирение; зависимость от приема пищи; переедание/очищение желудка; сердечно-сосудистые заболевания; диабеты; расстройства аппетита/ощущения вкуса; тошнота; рвота; морская болезнь; астма; рак; болезнь Паркинсона; синдром/заболевание Кушинга; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; опухоль/аденома гипофиза; гипоталамические заболевания; воспалительные заболевания кишечника; желудочная дискинзия; язвенная болезнь желудка; синдром Фрелиха; заболевание адреногипофиза; заболевание гипофиза; гипофункция адреногипофиза; гиперфункция адреногипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Каллмана (потеря обоняния, ослабление обоняния); функциональная или психогенная аменорея; гипопитуитаризм; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамическо-адренальная дисфункция; идиопатическая гиперпролактинемия; гипоталамические заболевания дефицита гормона роста; идиопатический дефицит гормона роста; карликовость; гигантизм; акромегалия; нарушение биологических и сердечных ритмов; нарушение сна, связанное с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром беспокойных ног; заболевания легких и сердца; острая и застойная сердечная недостаточность; артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; задержка мочевыделения; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; язвы; аллергии; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; хроническая почечная недостаточность; почечная недостаточность; нарушение механизма усваивания глюкозы; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или увеличенная чувствительность к боли, например, гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; ожоговая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в пояснице; комплексный региональный болевой синдром I и II; артритическая боль; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекциями, например, с ВИЧ, боль после химиотерапии; боли после инсульта; боли после операций; невралгия; тошнота; морская болезнь; рвота; патологические состояния, связанные с висцеральной болью, такой как синдром раздраженной толстой кишки и ангина; мигрень; несдержанность мочевого пузыря, например, неотложное недержание мочи; невосприимчивость к наркозу или синдром отмены наркотиков; расстройства сна; временная остановка дыхания во время сна; нарколепсия; инсомния; парасомния; синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов; и нейродегенеративные заболевания, включая нозологические формы, такие как комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия; паллидо-ронто-нигральная дегенерация; эпилептический припадок; эпилепсии и другие заболевания, связанные с общей дисфункцией орексиновой системы.
Некоторые антагонисты орексинового рецептора описаны в PCT публикациях патентов WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO 2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, WO 2007/025069.
Настоящее изобретение направленно на диазепановые соединения, которые являются антагонистами орексиновых рецепторов, и которые пригодны для лечения или профилактики неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечены орексиновые рецепторы.
Настоящее изобретение направленно на соединения формулы I:
где:
1
1a
1b
1c
R является фенилом, замещенным R, R и R;
2
2a
2b
2c
R является гетероарилом, замещенным R, R и R;
1a
1b
1c
2a
2b
2c
R, R, R, R, R и R независимо выбирают из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) гидроксила,
m
n
1-6
2a
2b
2b
2c
13
(4) -(С=О)-O-Cалкила, где m равно 0 или 1, n равно 0 или 1 (в случае если m равно 0 или n равно 0, то присутствует связь), где соседние R и R или R и R могут быть соединены вместе, с образованием циклоалкильного или циклоалкокси кольца, и где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
3-6
13
(5) -(С=О)-O-Cциклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
13
(6) -(С=О)-Cалкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
13
(7) -(С=О)-Cалкинила, где алкинил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
m
n
13
(8) -(С=О)-O-фенила или -(С=О)-O-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
13
(9) -(С=О)-O-гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
10
11
10
11
(10) -(С=О)-NRR, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из
(а) водорода,
1-6
13
(b) Салкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
3-6
13
(с) Салкенила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
13
(d) циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
13
(е) фенила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R, и
13
(f) гетероцикла, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
2
10
11
(11) -S(O)-NRR,
q
12
12
10
11
(12) -S(O)-R, где q равно 0, 1 или 2, и где R выбирают из группы определений для R и R,
2
(13) -СОН,
(14) -CN,
2
(15) -NO,
(16) =O и
2
(17) -В(ОН),
2a
2b
2c
2a
2b
2b
2c
13
1-6
при условии, что по меньшей мере один из R, R или R является галогеном или Салкилом или где соседние R и R или R и R могут быть соединены вместе, с образованием циклоалкильного или циклоалкокси кольца, и где алкил, циклоалкил или циклоалкокси является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R;
3
13
1-6
3-6
R представляет собой -Салкил или -Сциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R;
13
R выбирают из группы, состоящей из
(1) галогена,
(2) гидроксила,
m
n
1-6
14
(3) -(С=О)-O-Cалкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
n
1-3
(4) -O-(C)перфторалкила,
m
n
3-6
14
(5) -(С=О)-O-Cциклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
14
(6) -(С=О)-Cалкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
m
n
14
(7) -(С=О)-O-фенила или -(С=О)-O-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
14
(8) -(С=О)-O-гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
10
11
(9) -(С=О)-NRR,
2
10
11
(10) -S(O)-NRR,
q
12
(11) -S(O)-R,
2
(12) -СОН,
(13) -CN,
(14) =О и
2
(15) -NO;
14
R выбирают из группы, состоящей из
(1) гидроксила,
(2) галогена,
1-6
(3) Салкила,
3-6
(4) -Сциклоалкила,
1-6
(5) -О-Салкила,
1-6
(6) -О(С=О)-Салкила,
1-6
(7) -NH-Cалкила,
(8) фенила,
(9) гетероцикла,
2
(10) -СОН и
(11) -CN;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:
1
2
3
где R, R и R являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:
1
2
3
где R, R и R являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ic:
1a
1b
1c
2
3
где R, R, R, R и R являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Id:
1a
1b
1c
2
где R, R, R и R являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ie:
1a
1b
1c
2
где R, R, R и R являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.
1
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из
(1) галогена,
(2) гидроксила,
n
1-6
,
13
(3) -O-Cалкила, где n равно 0 или 1 (где если n равно 0, то присутствует связь), и где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R
n
13
(4) -O-фенила, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
13
(5) -гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
10
11
10
11
(6) -NRR, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из
(а) водорода,
1-6
13
(b) Салкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
2
10
11
(7) -S(O)-NRR,
2
(8) -СОН,
(9) -CN,
2
(10) -NO и
2
(11) -В(ОН).
1
3
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, -CF, галогена, -OCF, -OCH, -OCHCH, -COCH, -CN, -N(CH), -NH(CHCH), -NO, -B(OH), триазолила или фенила.
1
3
3
3
2
3
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, -CF, фтора, -OCF, -OCH, -COCH, -B(OH), триазолила или фенила.
1
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R выбирают из группы, состоящей из
(1) фенила,
(2) бифенила,
(3) 2,6-диметоксифенила,
(4) 2,4-дихлорфенила,
(5) 2,6-дихлорфенила,
(6) 2,3-дифторфенила,
(7) 2,4-дифторфенила,
(8) 2,6-дифторфенила,
(9) 2-метокси-4-метилфенила,
(10) 3-метоксибифенила,
(11) 3-метилбифенила и
(12) 5-метил-2-триазолилфенила.
1
1
1
1
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или триазолила. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является фенилом. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является триазолилфенилом или триазолил(метил)фенилом. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является 5-метил-2-триазолилфенилом.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является гетероарилом, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из
(1) галогена,
(2) гидроксила,
n
1-6
,
13
(3) -O-Cалкила, где n равно 0 или 1 (где если n равно 0, то присутствует связь), и где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R
n
13
(4) -O-фенила, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
13
(5) -гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
10
11
10
11
(6) -NRR, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из
(а) водорода,
1-6
13
(b) Салкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
2
10
11
(7) -S(O)-NRR,
2
(8) -СОН,
(9) -CN и
2
(10) -NO,
1-6
при условии, что по меньшей мере один заместитель является галогеном или Саклилом или где два соседних заместителя соединены вместе, с образованием циклоалкильного кольца.
2
1-6
1-6
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является гетероарилом, замещенным галогеном или Саклилом, и необязательно замещен гидроксильной группой, -О-Саклилом или фенилом.
2a
2b
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2c
1-6
1-6
1-6
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где один из R, R и R является галогеном или Салкилом, и другие из R, R и R являются водородом. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где один из R, R и R является хлором, фтором или метилом, и другие из R, R и R являются водородом. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где два из R, R и R соединены вместе,с образованием Салкильного кольца, и другие из R, R и R являются водородом. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где два из R, R и R соединены вместе, с образованием Салкильного кольца, которое замещено =О, и другие из R, R и R являются водородом.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R выбирают из группы, состоящей из
(1) бензимидазолила,
(2) бензотиазолила,
(3) бензоксазолила,
(4) циклопентилпиримидинила,
(5) дигидроциклопентапиримидинила,
(6) дигидрохинолинила,
(7) фуропиримидинила,
(8) пиразолопиримидинила,
(9) пиридинила,
(10) пиридопиримидинила,
(11) пиримидинила,
(12) хиназолинила,
(13) хинолинила,
(14) хиноксалинила,
(15) тетрагидрохиназолинила,
(16) тиадиазолила и
(17) тиенопиримидинила,
1-6
1-6
2
которые замещены галогеном или Салкилом и необязательно замещены гидроксильной группой, -О-Салкилом, кето, -NH или фенилом.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R выбирают из группы, состоящей из
(1) 1,3-бензоксазол-2-ила,
(2) 2-(6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин)ила,
(3) 2-(7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-он)ила,
(4) 2-(фуро[2,3]пиримидин)ила,
(5) 2-(пиразоло[3,4]пиримидин)ила,
(6) 2-пиридинила,
(7) 2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он)ила,
(8) 2-пиримидинила,
(9) 2-хиназолинила,
(10) 2-хиноксалинила,
(11) 2-(5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)ила,
(12) 2-(тиено[2,3-d]пиримидин)ила и
(13) 2-(тиено[2,3]пиримидин-4-амин)ила,
которые замещены метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R выбирают из группы, состоящей из
(1) 1,3-бензоксазол-2-ила,
(2) 2-пиримидинила,
(3) 2-хиназолинила,
(4) 2-хиноксалинила и
(5) 2-(тиено[2,3]пиримидин-4-амин)ила,
которые замещены метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является бензоксазолилом, замещенным метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является пиримидинилом, замещенным метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является хиназолинилом, замещенным метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является хиноксалинилом, замещенным метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является (тиено[2,3]пиримидин-4-амин)илом, замещенным метилом, хлором или фтором.
2
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R не является 6-хлорбензотиазолилом.
3
13
1-6
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой -Салкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R.
3
1-6
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой -Салкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) галогена,
(2) гидроксила,
1-6
(3) -Салкила,
1-3
(4) -(С)перфторалкила,
1-3
(5) -О-(С)перфторалкила,
3-6
(6) -Сциклоалкила и
2-4
(7) -Салкенила.
3
3
3
1-6
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R является -Салкилом. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила изопропила, н-бутила изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила и гексила. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R является метилом.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включает соединения, которые выбирают из группы, состоящей из соединений, являющихся объектами приведенных ниже примеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут присутствовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. В зависимости от природы различных заместителей молекулы могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо приводить к двум оптическим изомерам и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и чистых или частично чистых соединениях включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы данных соединений. Формула I показывает структуру класса соединений без определенной стереохимии.
Независимый синтез таких диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты, как известно в данной области, посредством соответствующей модификации описанной в данном описании методологии. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгено-структурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые модифицированы, при необходимости, реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При необходимости, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть проведено посредством хорошо известных методов в данной области, например таким как, связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием смеси диастереомеров, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров посредством стандартных методов, таких как дробная кристаллизация или хроматография. Реакциями связывания часто являются образование солей с использованием энантиомерно чистых кислот или оснований. Затем диастереомерные производные могут быть переведены в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть непосредственно разделена с помощью хроматографических методов, которые хорошо известны в данной области, использующих хиральные стационарные фазы. Помимо этого, любой энантиомер соединения может быть получен в ходе стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ и реагентов известной конфигурации посредством известных в данной области способов.
1-6
1-6
1-6
Как очевидно для специалиста в данной области, используемые в данном описании термины галоген или гало, предназначены для включения фтора, хлора, брома и йода. Аналогично, С, как например в Салкиле, определяет группы, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродов с линейной или разветвленной цепью, так что Салкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Группы, которые обозначены как независимо замещенные заместителями, могут быть независимо замещены многими такими заместителями. Используемый в данном описании термин «гетероцикл» включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические остатки, где ненасыщенные гетероциклические остатки (т.е. «гетероарил») включают бензоимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазепин, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и их N-оксиды, и где насыщенные гетероциклические остатки включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-оеил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, и их N-оксиды.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, соли трехвалентного железа, соли двухвалентного железа, литиевые, магниевые, соли трехвалентного марганца, соли двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Конкретные варианты включают аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли в твердой форме могут существовать в более чем одной кристаллической структуре, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтинол, 2-диметиламиноэтинол, этиноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.д.
Если соединение настоящего изобретения является основанием, то соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминову, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и т.п. Конкретные варианты осуществления включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Следует понимать, что, как используется в данном описании, ссылки на соединения формулы I также подразумевают включение фармацевтически приемлемых солей.
Примером изобретения является применение соединений, описанных в примерах и в данном описании. Конкретные соединения в рамках настоящего изобретения включают соединение, которое выбирают из группы, состоящей из соединений, описанных в последующих примерах, и их фармацевтически приемлемых солей, их индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.
Рассматриваемые соединения являются пригодными в способе, вызывающем антагонизм активности орексинового рецептора у пациентов, таких как млекопитающие, которые нуждаются в таком ингибировании, включающем введение эффективного количества соединения. Настоящее изобретение направленно на применение описанных в данном описании соединений в качестве антагонистов активности орексинового рецептора. Помимо приматов, в частности людей, согласно способам настоящего изобретения может быть проведено лечение различных других млекопитающих. Настоящее изобретение направленно на соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль для применения в медицине. Также, настоящее изобретение направленно на применение соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, вызывающего антагонизм активности орексинового рецептора или для лечения указанных в данном описании расстройств или заболеваний людей и животных.
Обычно субъектом воздействия в настоящих способах является млекопитающее, такое как человек мужского или женского пола. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество рассматриваемого соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринарный врач, медицинский доктор или другой практикующий врач. Установлено, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические нарушения посредством обработки пациента, пораженного заболеванием, эффективным количеством соединения настоящего изобретения. Используемые в данном описании термины «обработка» и «обрабатывание» относятся ко всем процессам, при которых возможно замедление, нарушение, подавление, контролирование или прекращение прогрессирования описанных в данном описании неврологических и психиатрических нарушений, но необязательно приводящим к полному устранению всех симптомов нарушения, а также к профилактической терапии указанных выше патологических состояний, в частности у пациента, предрасположенного к такому заболеванию или нарушению. Термин «введение» соединения должен пониматься, как означающий обеспечение соединением изобретения или пролекарством соединения изобретения нуждающегося в нем индивидуума.
Используемый в данном описании термин «композиция» предназначен для включения продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах. Данный термин по отношению к фармацевтической композиции предназначен для включения продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), который составляет носитель, а также любой другой продукт, который образуется, непосредственно или опосредованно, из комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или посредством диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или посредством других типов реакций и взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Таким образом, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает любую композицию, полученную путем смешения соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Под «фармацевтически приемлемым» понимается носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не должен оказывать вредного воздействия на реципиента.
2+
2
2
50
Полезные свойства соединений согласно настоящему изобретению в качестве антагонистов OX1R и/или OX2R рецепторов могут быть легко определены без трудоемких исследований посредством хорошо известной в данной области методологии, включающей «FLIPR Ca проточный анализ» (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 2001). В стандартном эксперименте была установлена антагонистическая активность соединений настоящего изобретения в отношении рецепторов ОХ1 и ОХ2. Для внутриклеточного измерения кальция были выращены клетки яичников китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рецептор орексин-1 крысы или рецептор орексин-2 человека, в среде Дульбекко, модифицированной по способу Исков, содержащей 2 мМ L-глютамина, 0,5 г/мл G418, 1% гипоксантинтимидиновой добавки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% активированной теплом фетальной телячьей сыворотки (FCS). Клетки высеивали по 20000 клеток/лунка в черные 284-луночные стерильные планшеты Бектон-Дикинсон с прозрачным дном, покрытые поли-D-лизином. Все реагенты от GIBCO-Invitrogen Corp. Засеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО. В качестве агониста готовили исходный раствор ала-6,12 орексина-А человека в виде 1 мМ раствора в 1% бычьем сывороточном альбумине (BSA) и разбавленном в буфере для анализа (сбалансированный солевой раствор Хенкса, содержащий 20 мМ HEPES, 0,1% BSA и 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4) для использования в анализе при конечной концентрации 70 пМ. Исследуемые соединения получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО, затем разбавленного в 384-луночных планшетах сначала ДМСО, затем буфером для анализа. В день исследования клетки промывали 3 раза 100 мкл буфера для анализа и затем инкубировали в течение 60 минут (37°С, 5% СО) в 60 мкл буфера для анализа, содержащего 1 мкМ эфир Fluo-4AM, 0,02% плюрониловой кислоты и 1% BSA. Затем раствор, содержащий краситель, отсасывали и клетки промывали 3 раза 100 мкл буфера для анализа, оставляя в каждой лунке по 30 мкл данного буфера. Внутри флуориметрического визуализирующего планшет-ридера (FLIPR, Molecular Devices) к планшету добавляли исследуемые соединения в объеме 25 мкл инкубировали в течение 5 минут и в конце добавляли 25 мкл агониста. Флуоресценцию измеряли для каждой лунки с 1 секундными интервалами в течение 5 минут и высоту каждого пика флуоресценции сравнивали с высотой пика флуоресценции индуцированной 70 пМ Ала-6,12 орексина-А с буфером вместо антагониста. Для каждого антагониста было определено значение IC (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% ответа агониста). Посредством данных анализов может быть определена истинная активность антагониста орексинового рецептора для соединения, которое может быть использовано в настоящем изобретении.
50
50
В частности, соединения следующих примеров обладают активностью антагонизировать рецептор орексин-1 крысы и/или рецептор орексин-2 человека в указанных выше анализах в основном с IC менее чем примерно 50 мкМ. Многие соединения настоящего изобретения обладают активностью антагонизировать рецептор орексин-1 крысы и/или рецептор орексин-2 человека в указанных выше анализах с IC менее чем примерно 100 мкМ. Такие результаты показывают истинную активность соединений при использовании их в качестве антагонистов рецептора орексин-1 и/или рецептора орексин-2. Также настоящее изобретение включает соединения, входящие в объем изобретения, которые обладают активностью в качестве агонистов рецептора орексин-1 и/или рецептора орексин-2. По отношению к другим диазепановым соединениям, настоящие соединения проявляют неожиданные свойства, например, в отношении увеличенной биологической доступности, метаболической стабильности, зависимого от времени ингибирования и/или селективности в отношении других рецепторов.
Орексиновые рецепторы принимают участие во множестве различных биологических функций. Это предполагает возможную роль данных рецепторов в различных патологических процессах у человека и у других видов. Соединения настоящего изобретения полезны при лечении, профилактики, улучшении контролирования или снижении опасности различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с орексиновыми рецепторами, включая одно или несколько из следующих патологических состояний или заболеваний: бессонница, нарушения сна, включая увеличение качества сна, улучшение качества сна, увеличение эффективности сна, увеличение продолжительности сна; увеличение значения, которое рассчитывается исходя из времени, которое субъект спит, деленное на время, в течение которого субъект пытается заснуть; улучшение начального этапа сна; понижение скрытой сонливости или наступления сна (время, которое требуется для того чтобы заснуть); снижение затруднений при засыпании; увеличение продолжительности сна; снижения числа пробуждений во время сна; снижения числа промежуточных пробуждений во время сна; снижение ночной активности; снижение времени проведенного после пробуждения до следующего наступления сна; увеличение общего количества сна; снижение разделения сна; изменение временного режима, частоты или продолжительности стадий быстрого сна; изменение временного режима, частоты или продолжительности стадий медленного сна (т.е. стадий 3 или 4); увеличение количества и процента стадии сна 2; активацию медленного сна; увеличение ЭЭГ-дельта активности во время сна; снижение количества ночных пробуждений, особенно пробуждений ранним утром; увеличение внимательности в течение дня, снижение сонливости в течение дня; лечение или снижение чрезмерной сонливости в течение дня; увеличение удовлетворения от глубокого сна; увеличение продолжительности сна; идиопатическая бессонница, проблемы со сном; бессонница; гиперсомния идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся гиперсомния, наследственная гиперсомния, нарколепсия, прерывистый сон, временная остановка дыхания во время сна, бессонница, ночной миоклонус, прерывание быстрого сна, расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушения сна у работающих в ночную смену, диссомнии, ночные кошмары, бессонницы, связанные с дипрессией, нервные расстройства/расстройство настроения, болезни Альцгеймера или когнитивные нарушения, а также лунатизм и энурез и расстройства сна, связанные со старением; вечерняя спутанность Альцгеймера; состояния, связанные с суточными ритмами, а также с психическими и физическими расстройствами, связанными с путешествием через часовые пояса и со скользящим графиком работы, патологические состояния при которых лекарственные средства вызывают в качестве побочных эффектов уменьшение быстрой стадии сна; фибромиалгия; синдромы проявляющиеся как не восстановительный сон и боли в мышцах или временная остановка дыхания во время сна, связанная с дыхательной недостаточностью во время сна; патологические состояния, являющиеся результатом снижения качества сна; повышение обучаемости; улучшение памяти; увеличение сохранения в памяти; расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи и связанные с этим осложнения, такие как компульсивные расстройства пищевого поведения, ожирение (как генетическое, так и вызванное внешними условиями), заболевания, связанные с ожирением, включая нейрогенную булимию, гипертензию, диабеты, повышенную концентрацию инсулина в плазме крови и резистентность к инсулину, дислипидемию, гиперлипидемию, эндометриальный рак, рак груди, простаты и рак толстой кишки, остеоартриты, синдром обструктивной временной остановки дыхания, желчно-каменная болезнь, камень желчного пузыря, заболевания сердца, нерегулярные сердечные сокращения и аритмия инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность ишемическая болезнь сердца, внезапная смерть, удар, поликистоз яичника, краниофарингиома, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрелиха, дефицит гормона роста, нормальный вариант карликовости, синдром Тернера и другие патологические состояния, проявляющие снижение метаболитической активности или снижение расходования оставшийся энергии как процента от общей безжировой массы, например, дети с острым лимфобластным лейкозом, метаболическим синдромом, также известным как синдром Х, синдром инсулинорезистентности, нарушения, связанные с половыми гормонами, сексуальная и репродуктивная дисфункция, такая как нарушенная фертильность, бесплодность, недоразвитие половой системы у мужчин и чрезмерная волосатость у женщин, дефекты плода, связанные с ожирением матери, желудочно-кишечные заболевания, такие как ожирение, связанное с астроэзофагеальной рефлюксной болезнью, респираторные расстройства, такие как синдром гиповентиляции вследствие ожирения (пикквикский синдром), одышка, сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистого русла, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в пояснице, заболевания желчного пузыря, подагра, рак почки, повышенный анестетический риск, понижение риска вторичных последствий ожирения, таких как понижение риска гипертрофии левого желудочка; заболевания и расстройства при которых происходит аномальная колебательная активность в мозге, включая депрессию, мигрень, невропатическую боль, болезнь Паркинсона, психозы и шизофрению, а также заболевания или расстройства, при которых происходит аномальное сцепление активности, в частности, при участии таламуса; улучшение когнитивной функции; улучшение памяти; увеличение сохранения в памяти; усиление иммунного ответа; усиление иммунной функции; приступообразное ощущение жара; ночная потливость; продление времени жизни; шизофрения; заболевания, связанные с мускулатурой, которые контролируются посредством ритмов возбуждения/расслабления, задаваемых природной системой, такие как сердечный ритм и другие заболевания сердечно-сосудистой системы; патологические состояния, связанные с пролиферацией клеток, такие как расширение кровеносных сосудов или сужение кровеносных сосудов, и кровяным давлением; рак; аритмия сердца; повышенное кровяное давление; застойная сердечная недостаточность; патологические состояния мочеполовой системы; расстройства сексуальной и репродуктивной функции; адекватное функционирование почек; чувствительность к анестетикам; расстройства настроения, такие как депрессия или более конкретно, депрессивные расстройства, например, однократные или повторяющееся большие депрессивные расстройства и дистимические расстройства или биполярное расстройства, например, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство, расстройства настроения вследствие общего медицинского состояния и расстройства настроения, вызванные приемом лекарственных средств; тревожные расстройства, включая острый стресс, агорафобию, генерализированное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое тревожное состояние с реакцией паники, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, сепарационная тревожность, социофобия, особая фобия, тревожное расстройство, вызванное приемом лекарственных средств, и страх вследствие общего медицинского состояния; острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как церебральная недостаточность после сердечного шунтирования и трансплантации, инсульта, ишемического удара, ишемии головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, перинатальной гипоксии, остановки сердечной деятельности, гипогликемического невронального повреждения; хорея Гентингтона; боковой амиотрофический склероз; множественный склероз; повреждение зрения; ретинопатия; когнитивные расстройства; идеопситическая и обусловленная действием лекарственных средств болезнь Паркинсона; мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включая тремор, эпилепсию, судороги; когнитивные расстройства, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, травмой, васкулярными проблемами или инсультом, ВИЧ, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельда-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими медицинскими показаниями или наркотической зависимостью); делириозный синдром, амнестические расстройства или когнитивное ухудшение, связанное с возрастом; шизофрения или психоз, включая шизофрению (параноидальную, беспорядочную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, короткое психотическое расстройство, разделенное психотическое расстройство, психотическое расстройство обусловленное общим медицинским состоянием и психотическое расстройство, вызванное приемом лекарственных средств; расстройства, вызванные приемом веществ, и поведение, обнаруживающее склонность к потреблению наркотиков (включая вызванный приемом веществ делириозный синдром, продолжительную деменцию, продолжительное расстройство, вызывающее потерю памяти, психотическое расстройство или тревожное расстройство; невосприимчивость, прием веществ, вызывающий зависимость, зависимость или воздержание от веществ, включая алкоголь, амфетамины, марихуану, кокаин, галлюциногены, инголянты, никотин, апиоиды, фенилциклидин, седативные средства, снотворные средства или транквилизаторы); нарушение движений, включая паралич и акинетический-ригидный синдром (включая болезнь Паркинсона, медикаментозный паркинсонизм, синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественная системная атрофия, кортикобазальную дегенерацию, комплекс паркинсонизм-боковой амиотрофический склероз и кальцификацию базальных ядер головного мозга), синдром хронической усталости, утомляемость, включая утомляемость Паркинсона, утомляемость при множественных склерозах, утомляемость, вызванная нарушением сна или нарушениями циркодианных ритмов, паркинсонизм, вызванный лекарственным средством (такой как паркинсонизм, вызванный транквилизаторами, злокачественный нейролептический синдром, вызванное транквилизаторами острое расстройство тонуса, вызванная транквилизаторами острая акатизия, вызванная транквилизаторами поздняя дискинезия и медикаментозный постуральный тремор), синдром Жилль де ла Туретта, эпилепсию и дискинезию [включая тремор (например, тремор во время отдыха, эссенциальный тремор и интенционный тремор), хорею (например, хорея Сиденгама, болезнь Хантингтона, доброкачественный врожденная хорея, невроакантоцитозы, симптоматическая хорея, хорея, вызванная приемом лекарственных средств, и гемибаллизм), миоклонус (включая общий миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая легкий тик, комплексные тики и симптоматические тики), синдром беспокойных ног и дистонию (включая общую дистонию, такую как идиопатическая дистония, дистония, вызванная приемом лекарственных средств, симптоматическая дистония и приступообразная дистония и фокальная дистония, такая как блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дисфония, спастическая кривошея, аксиальная дистония, дистонический графоспазм, гемиплегическая дистония); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); кондуктивное расстройство; мигрень (включая головную боль); непроизвольное мочеиспускание; невосприимчивость к некоторым веществам; воздержание от некоторых веществ (включая такие вещества, как опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.п.); психозы; шизофрения; тревога (включая общее тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); расстройство настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства); тригеминальная невралгия; потеря слуха; шум в ушах; неврональное повреждение, включая повреждение зрения; ретинопатия; дегенерация желтого пятна глаза; рвота; отек мозга; боль, включая острое и хроническое болевое состояние, сильную боль, неукротимую боль, воспалительную боль, невропатическая боль, посттравматическую боль, боль в костях и суставах (остеоартриты), повторяющуюся боль при движении, зубную боль, боль при раке, миофасциальную боль (повреждение мускулатуры, фибромиалгия), периоперационную боль (общая хирургия, гинекология), хроническую боль, невропатическую боль, боль после травм, тригеминальную невралгию, мигрень и головную боль.
Таким образом, в конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы: улучшения качества сна; увеличения продолжительности сна; увеличения стадии быстрого сна; увеличения 2 стадии сна; снижения фрагментаций режимов сна; лечения бессонницы, улучшения процесса познания, увеличения сохранения в памяти; лечения или контролирования ожирения; лечения или контролирования депрессии; лечения, контролирования, повышения качества жизни или снижения риска эпилепсии, включая эпилепсию отсутствия; лечения или контролирования боли, включая невропатическую боль; лечения или контролирования болезни Паркинсона; лечения или контролирования психозов; лечения, контролирования, повышения качества жизни или снижения риска шизофрении у нуждающихся в этом пациентов млекопитающих, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Рассматриваемые соединения также являются пригодными для способа профилактики, лечения, контролирования, повышения качества жизни или снижения риска указанных в данном описании заболеваний, расстройств и патологических состояний. Дозировка активного ингредиента в композициях настоящего изобретения может варьироваться, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было достаточным для получения подходящей дозированной формы. Активный ингредиент может быть введен нуждающимся в нем пациентам (животным или человеку) при уровнях дозы, которые обеспечат оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная дозировка зависит от требуемого терапевтического эффекта, от пути введения и от продолжительности применения. От пациента к пациенту доза будет изменяться в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы пациента, специального рациона питания пациента, параллельной лекарственной терапии и других факторов, которые будут учитываться специалистом в данной области. В основном, для достижения эффективного антагонизма орексиновых рецепторов, в сутки пациенту вводят дозировки от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, например, людям и людям пожилого возраста. Дозировка обычно будет варьироваться примерно от 0,5 мг до 1,0 г на пациента в день, которая может быть введена в виде одной или многократных дозах. В одном варианте осуществления дозировка будет варьироваться примерно от 0,5 мг до 200 мг на пациента в день; в другом варианте осуществления примерно от 0,5 мг до 200 мг на пациента в день; и следующем варианте осуществления примерно от 5 мг до 50 мг на пациента в день. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть предоставлены в виде твердой дозированной формы, содержащей примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, таких как 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграмм активного ингредиента в зависимости от симптомов дозировки для пациента, которого необходимо подвергнуть лечению. Соединения могут быть введены в режиме от 1 до 4 раз в день, например, один или дважды в день.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении, профилактики, контролировании, улучшении качества жизни или снижении риска заболеваний или патологических состояний, для которых соединения настоящего изобретения или другие лекарственные средства могут быть полезны, где совместная комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной по сравнению с каждым лекарственным средством в отдельности. Такое другое лекарственное вещество(а) может быть введено путем и в количестве, которое для него обычно применяется, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. При одновременном использовании соединения настоящего изобретения с одним или несколькими другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы содержит такие другие лекарственные средства и необходимое соединение настоящего изобретения. Однако комбинированная терапия также может включать терапии, при которых соединение настоящего изобретения и одно или несколько других лекарственных средств вводят в различных перекрывающихся режимах применения. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами, соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты могут быть использованы при более низких уровнях дозы по сравнению с применением каждого по отдельности. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые дополнительно к соединению настоящего изобретения содержат один или несколько активных ингредиентов. Указанные выше комбинации включают комбинации соединения настоящего изобретения не только с одним другим активным соединением, но также и с двумя или несколькими другими активными соединениями.
Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для профилактики, лечения, контролирования, улучшения качества жизни или снижения риска заболеваний или патологических состояний, для которых пригодны соединения настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства могут быть введены путем и в количестве, которое для них обычно применяется, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые дополнительно к соединению настоящего изобретения также содержат один или несколько активных ингредиентов.
Массовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. В основном, будет использована эффективная дозировка каждого компонента. Таким образом, например, если соединение настоящего изобретения объединено с другим агентом, то массовое отношение соединения настоящего изобретения к другому агенту в основном будет изменяться примерно от 1000:1 до примерно 1:1000, например, примерно от 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов в основном будут находиться в указанных выше пределах, однако, в каждом случае должна применяться эффективная дозировка каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение настоящего изобретения и другие активные ингредиенты могут быть введены по отдельности или совместно. Кроме того, введение одного элемента может быть до, одновременно или после введения другого агента(ов).
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в комбинации с другими соединениями, которые, как известно в данной области, являются пригодными для улучшения качества сна и для профилактики и лечения расстройств сна и нарушений сна, включая, например, седативные средства, снотворные средства, анксиолитики, нейролептики, успокаивающие средства, антигистаминные средства, бензодиазепины, барбитураты, циклопирролоны, агонисты ГАМК, антагонисты 5-HT2, включая антагонисты 5-НТ-2А и антагонисты 5-НТ-2А/2С, антагонисты гистамина, включая Н3 антагонисты гистамина, обратные агонисты гистамина Н3, имидазопиридины, слабые транквилизаторы, агонисты и антагонисты мелатонина, мелатонинергические средства, другие антагонисты орексина, агонисты орексина, агонисты и антагонисты прокинетицина, пиразолопиримидины, антагонисты кальциевых каналов Т-типа, триазолопиридины и т.п., например: адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, APD-125, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, коназепам, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенилгидрамин, доксепин, EMD-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзопиклона, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитрозепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, габоксадол, глютетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, имипрамин, индиплон, литий, лоразепам, лорметазепам, LY-156735, мапротилин, MDL-100907, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метакуалон, метиприлон, мидафиур, мидазолам, модафинил, нефазодон, NGD-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, ооксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенельзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, TAK-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, траказолат, транилципромин, тразадон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифторпиразин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, зольпидем и их соли, и их комбинации, и т.п., или соединения настоящего изобретения могут быть введены совместно с применением физических методов, таких как фототерапия или электростимуляция.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут быть применены в комбинации с другими соединениями, которые известны в данной области, которые могут быть введены как отдельно, так и в одной фармацевтической композиции, включая, но, не ограничиваясь ими: сенсибилизаторы инсулина, включая (i) PPARγ антагонисты, такие как глитазоны (например, циглитазон; дарглитазон; энглитазон; исаглитазон (MCC-555); пиоглитазон; росиглитазон; троглитазон; туларик; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 и LY-300512, и т.п); (ii) бигуаниды, такие как метформин и фенформин; (b) инсулин или инсулиновые миметики, такие как биота, LP-100, новорапид, инсулин детемир, инсулин лизпро, инсулин гларгин, цинковая суспензия инсулина (ленте и ультраленте); инсулин Лизпро, GLP-I (73-7) (инсулин тропин); и GLP-I (7-36)-NH2); (c) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид; хлорпромид; диабинес; глибенкламид; глипизид; глибурид; глимепирид; гликлазид; глипентид; гликвидон; глисоламид; толазамид и толбутамид; (d) ингибиторы α-гликозидаз, такие как акарбоза, адипозин; камиглибоз; эмиглитат; миглитол; воглибоз; прадимицин-Q; салбостатин; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945 и MOR 14, и подобные; (e) понижающие холестерин агенты, такие как (i) ингибиторы HMG-КоА редуктазы (аторвастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин и другие статины) (ii) абсорбенты желчных кислот/секвестранты, такие как холестирамин, холестипол, диалкиламиноалкильные производные поперечносшитого декстрана; Colestid; LoCholest и подобные, (ii) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соли, (iii) α агнисты рецептора активации пролиферации, такие как производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), (iv) ингибиторы всасывания холестерина, такие как эфиры станола, бета-ситостерол, гликозиды стерола, такие как тикуесиды; и азетидиноны, такие как эзетимиб и подобные, и ингибиторы (ацетил CoA:холестерин трансферазы (ACAT)), такие как авасимиб и мелинамид, (v) антиоксиданты, такие как пробукол, (vi) витамин Е и (vii) тиромиметики; (f) PPARα агонисты, такие как беклофибрат, бензафибрат, ципрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат и гемфиброзил; и другие производные фиброевой кислоты, такие как Atromid, Lopid и Tricor, и подобные, и PPARα агонисты, описанные в WO 97/36579 Glaxo; (g) PPARδ агонисты; (h) PPAR α/δ агонисты, такие как мураглитазар и соединения, описанные в US 6414002; и (i) средства против ожирения, такие как (1) средства, усиливающие секрецию гормона роста, агонисты/антагонисты рецептора, усиливающего секрецию гормона роста, такие как NN703, гексарелин, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 и L-163,255; (2) ингибиторы протеина тирозин-фосфатазы-1B (PTP-1B); (3) лиганды каннабиоидного рецептора, такие как антагонисты или обратные агонисты каннабиоидного рецептора CB1, такие как римонабант (Sanofi Synthelabo), AMT-251 и SR-14778 и SR-141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) серотонергические средства против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты β3 адренорецепторы, такие как AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, трекадрин, зенека D7114, SR 59119A; (6) ингибиторы панкреатической липазы, такие как орлистат (Xenical), Triton WRl 339, RHC80267, липстатин, тетрагидролипстатин, тиасапонин, диэтилумбеллиферилфосфат; (7) антагонисты нейропептида Y1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) антагонисты нейропептида Y5, такие как GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A и JCF-104; (9) антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (MCH); (10) антагонисты 1 рецептора меланин-концентрирующего гормона (MCH1R), такие как T-226296 (Takeda); (11) агонисты/антагонисты 2 рецептора меланин-концентрирующего гормона (MCH2R); (12) антагонисты орексиновых рецепторов, такие как SB-334867-A и описанные в патентных публикациях, приведенных в данном описании; (13) ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и серталин; (14) агонисты меланокортина, такие как меланотан II; (15) другие агонисты Mc4r (рецептор меланокортин 4), такие как CHIR86036 (Chiron), ME-10142 и ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 и PT-14 (Palatin); (16) агонисты 5HT-2; (17) агонисты 5HT2C (рецептор серотонина 2С), такие как BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065; (18) антагонисты галанина; (19) агонисты ССК; (20) агонисты ССК-А (холецистокинин-А), такие как AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 и SR14613; (22) агонисты кортикотропин-высвобождающего фактора; (23) модуляторы гистаминовых 3-рецепторов (H3); (24) антагонисты/обратные агонисты гистаминовых 3-рецепторов (H3), такие как тиоперамид, 3-(1H-имидазол-4-ил)пропил N-(4-пентил)карбамат, клобенпропит, иодофенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech) и O-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропанол]карбамат; (25) ингибиторы β-гидрокси-стероид дегидрогеназы-1 (β-HSD-1); 26) ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как теофилллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (27) ингибиторы фосфодиэстеразы-3В (PDE3B); (28) ингибиторы переноса NE (норэпинефрина), такие как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифензин; (29) антагонисты рецепторов грелина; (30) лептин, включая рекомбинантный человеческий лептин (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метионил человеческий лептин (Amgen); (31) производные лептина; (32) агонисты BRS3 (субтип рецепторов бомбезина 3), такие как [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nlel4]Bn(6-14) и [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)пропиламид, и соединения, раскрытые в Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), такой как GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD 170,292 и PD 149164 (Pfizer); (34) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron); (35) ингибиторы обратного захвата моноаминооксидазы, такие как сибутрамин; (36) активаторы UCP-1 (разобщающего белка-1), 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенилбензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота; (37) агонисты β тироидных гормонов, такие как KB-2611 (KaroBioBMS); (38) ингибиторы FAS (синтаза жирных кислот), такие как церуленин и С75; (39) ингибиторы DGAT1 (диацилглицерин ацетилтрансферазы 1); (40) ингибиторы DGAT2 (диацилглицерин ацетилтрансферазы 2); (41) ингибиторы ACC2 (ацетил-СоА-карбоксилазы-2); (42) антагонисты глюкокортикоидов; (43) ацил-эстрогены, такие как олеоил-эстрол, описанные del Mar-Grasa, M. et al., в Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как изолейцинтиазолидид, валинпирролидид, NVP-DPP728, LAF237, MK-431, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) ингибиторы переносчиков дикарбоксилата; (47) ингибиторы переносчиков глюкозы; (48) ингибиторы переносчиков фосфатов; (49) метформин (Glucophage); и (50) Топирамат (Topimax); и пептид YY, PYY 3-36, аналоги, производные и фрагменты пептида YY, такие как BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) агонисты рецептора нейропептида Y2 (NPY2), такие как NPY3-36, N ацетил [Leu(28,31)]NPY24-36, TASP-V и цикло-28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) агонисты рецептора нейропептида Y4 (NPY4), такие как панкреатический пептид (РР), и другие Y4 агонисты, такие как 1229U91; (54) ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как эторикоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб, BMS347070, тиракоксиб или JTE522, ABT963, CS502 и GW406381, и их фармацевтически приемлемые соли; (55) антагонисты нейропептида Y1 (NPY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) антагонисты опиоида, такие как налмефен (Revex ), 3-метоксиналтрексон, налоксон, налтрексон; (57) ингибиторы 11β HSD-1 (11-бета гидроксистероид дегидрогеназы типа 1), такие как BVT 3498, BVT 2733; (58) аминорекс; (59) амфехлорал; (60) амфетамин; (61) бензфетамин; (62) хлорфентермин; (63) клобензорекс; (64) клофорекс; (65) кломинорекс; (66) клортермин; (67) циклекседрин; (68) декстроамфетамин; (69) дифеметоксидин, (70) N-этиламфетамин; (71) фенбутразат; (72) фенисорекс; (73) фенпропорекс; (74) флудорекс; (75) флуминорекс; (76) фурфурилметиламфетамин; (77) левамфетамин; (78) левофацетоперан; (79) мефенорекс; (80) метамфепрамон; (81) метамфетамин; (82) норпсевдоэфедрин; (83) пенторекс; (84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) пицилорекс; (87) фитофарм 57 и (88) зонисамид.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с антидепрессивными или успокаивающими агентами, включая ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая трициклические третичные амины и трициклические вторичные амины), ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминооксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминооксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), антагонисты α-адренорецепторов, антагонисты рецепторов нейрокинина-1, атипичные антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты или антагонисты 5-HT1A, в частности, частичные агонисты 5-HT1A, антагонисты кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF). Специфические агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин, амоксапин, десипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, пароксетин и серталин, изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; апрепинат; бупропион, литий, нефазодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, халазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипсапирон и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с агентами против болезни Альцгеймера; ингибиторами бета-секретазы; ингибиторами гамма-секретазы; усиливающими секрецию гормона роста средствами; рекомбинантом гормона роста; ингибиторами HMG-CoA редуктазы; NSAID, включая ибупрофен; витамином Е; антиамилоидными антителами; антагонистами СВ-1 рецепторов или обратными агонистами СВ-1 рецепторов; антибиотиками, такими как доксициклин и рифампин; антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такими как мемантин; ингибиторами холинестеразы, такими как галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин; усиливающими секрецию гормона роста средствами, такими как ибутаморен, мезилат ибутаморена и сапроморелин; антагонистами гистамина Н3; агонистами AMPA; ингибиторами PDE IV; обратными агонистами GABAA или агонистами нейрональных никотиновых.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками, нейролептиками, успокаивающими агентами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиризолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонинергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5HT-2 и подобными, такими как: адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, хлордиазепоксид, хломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, ципразепам, десипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паралдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, серталин, супроклон, темазепам, тиоридазин, траказолат, транилципромин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации, и подобные, или рассматриваемые соединения могут быть введены совместно с используемыми физическими методами например со светолечением или элекростимуляцией.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с леводопой (с или без селективного ингибитора экстрацеребральной карбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлорида или лактатной соли) и гидрохлорид тригексифенидила (бензексол), ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами MOA-B, антиоксидантами, антагонистами аденозиновых рецепторов A2a, холинэргическими агонистами, антагонистами рецепторов NMDA, антагонистами рецепторов серотонина и агонистами рецепторов допамина, такими как алентемол, бромокриптин, феолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует иметь в виду, что агонисты допамина могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей, например, гидробромида алентемола, мезилата бромокриптина, мезилата фенолдопама, гидрохлорида наксаголида и мезилата лизурида и прамипексола, и обычно используются в несолевых формах.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, фиуфеназином, галоперидолом, леводопой с бенсеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, месоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, рисперидоном, сулпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном или трифлуоперазином.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с соединениями, выбранными из фенотиазина, тиоксантена, гетероциклических бензодиазепинов, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и нейролептического агента класса индолов. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером бензодиазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индола является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сулпирид и рисперидон. Следует иметь в виду, что нейролептические агенты, когда используются в комбинации с рассматриваемыми соединениями, могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида хлорпромазина, безилата мезоридазина, гидрохлорида тиоридазина, малеата ацетофеназина, гидрохлорида флуфеназина, энатата флурфеназина, деканоата флуфеназина, гидрохлорида тиотиксена, деканоата галоперидола, сукцината локсапина и гидрохлорида молиндона. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используются в несолевой форме.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с аноректическим агентом, таким как аминорекс, амфехлорал, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортермин, циклекседрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, дифеметоксидин, N-этиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофасетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин; ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI); галогенированными производными амфетамина, включая хлорфентермин, клофорекс, клортермин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, пицилорекс и сибутрамин, и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления рассматриваемые соединения могут применяться в комбинации с агонистом опиатов, ингибитором липоксигеназы, таким как ингибитор липоксигеназы-5, ингибитором циклооксигеназы, таким как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитором интерлейкина, таким как ингибитор интерлейкина-1, антагонистом NMDA, ингибитором оксида азота или ингибитором синтеза оксида азота, нестероидным противовоспалительным агентом или цитокин-супрессирующим противовоспалительным агентом, например, такими соединениями, как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидные анальгетики, суфентанил, сунлиндак, тенидап и подобные. Аналогично, рассматриваемые соединения могут быть введены совместно с обезболивающим средством; потенцирующим средством, таким как кофеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроксид алюминия или магния; противоотечным средством, таким как фенилфрин, фенилпропаноламин, псевдоферин, оксиметазолин, эфенефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; противокашлевым средством, таким как кодеин, гидрокождон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретиком; и сомногенным или несомногенным антигистаминным средством.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены оральным, парентеральным (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, посредством ICV введения, путем интрацистернальной инъекции или инфузии, путем подкожной инъекции или импланта), с помощью ингаляционного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или топикальным путями введения и могут быть составлены, как сами по себе, так и вместе, в подходящую дозированную форму, содержащую традиционные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители для каждого способа введения. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.д., соединения изобретения являются эффективными для применения людьми.
Фармацевтические композиции для введения соединений настоящего изобретения могут быть легко представлены в виде дозированной формы и могут быть получены с помощью хорошо известных способов фармацевтики. Все способы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который включает один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем однородного и тесного перемешивания активного ингредиента с жидким носителем или мелкоизмельченным твердым носителем, или с обоими и с последующим, при необходимости, формованием продукта в требуемое лекарственное средство. В фармацевтическую композицию активное соединение включается в количестве, достаточном для обеспечения требуемого эффекта при болезненных процессах или состояниях. Используемый в данном описании термин «композиция» предназначен для включения продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, в результате комбинации ингредиентов в определенных количествах.
Фармацевтические композиции, предназначенные для орального введения, могут быть получены согласно любому известному способу производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для обеспечения лучшей фармацевтической элегантности и придания составу приятного вкуса. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются пригодными для производства таблеток. Например, данные эксципиенты могут быть инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и измельчающими агентами, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими агентами, такими как крахмал, желатин, камедь, и лубрикантами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты известными способами для замедленного дезинтегрирования и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым, пролонгированное действие в течение большего периода времени. Композиции для орального введения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в подходящем масле. Также могут использоваться эмульсии типа вода в масле. Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водных суспензий путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Для местного применения могут использоваться кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения также могут быть получены для введения посредством ингаляции. Соединения настоящего изобретения также могут быть получены для введения с помощью трансдермальных пластырей известными в данной области способами.
3
2
В следующих примерах и на следующих схемах показаны некоторые способы получения соединений настоящего изобретения. Исходные вещества получают согласно известным в данной области методикам или как показано в данном описании. В данном описании используются следующие аббревиатуры: Ме: метил; Et: этил; t-Bu: трет-бутил; Ar: арил; Ph: фенил; Bn: бензил; Ac: ацетил; ТГФ: тетрагидрофуран; DEAD: диэтилазодикарбоксилат; DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин; ДМСО: диметилсульфоксид; EDC: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид; HOBT: гидроксибензотриазолгидрат; Boc: трет-бутоксикарбонил; EtN: триэтиламин; DCM: дихлорметан; DCE: дихлорэтан; BSA: бычий сывороточный альбумин; ТФУК: трифторуксусная кислота; ДМФА: N,N-диметилформамид; MTBE: метилтрет-бутиловый эфир; SOCl: тионилхлорид; CDI: карбонилдимидазол; кт: комнатная температура; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография. Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами.
В некоторых случаях конечный продукт может быть далее модифицирован, например, посредством манипуляции с заместителями. Такие манипуляции могут включать, но не ограничиваются ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалисту в данной области. В некоторых случаях для проведения указанных выше реакций схемы могут быть изменены для облегчения проведения реакций и для избежания нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры приведены для того, чтобы изобретение можно было понять более подробно. Данные примеры являются исключительно иллюстративными и не должны толковаться, как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Схема А
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (А-1)
3
2
Раствор 2-иодбензойиной кислоты (3,0 г, 12,09 ммоль) в ДМФА обрабатывают (1,5 г, 21,7 ммоль) 1,2,3-триазолом, 7,08 г (21,7 ммоль) CsCO, 114 мг (0,60 ммоль) CuI и 310 мг (2,17 ммоль) транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамином. Смесь нагревают при 120°С в течение 10 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc и фильтруют через целит. Остаток очищают при градиентном элюировании на SiO (MeOH в DCM с 0,1% АсОН), получая требуемую быстро элюируемую 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту, А-1.
1
6
Данные для соединения А-1: Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 13,05 (ушир.с, 1H), 8,12 (с, 2H), 7,81-7,52 (м, 4H) м.д.
Нежелательная 2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота элюируется второй.
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-метилбензойная кислота (А-2)
3
2
4
2
Раствор 2-йод-5-метилбензойной кислоты (4,0 г, 15,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывают 1,2,3-триазолом (2,1 г, 30,5 ммоль), CsCO (9,95 г, 30,5 ммоль), CuI (0,145 г, 0,76 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,43 г, 3,05 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 10 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и промывают EtOAc. Водную фазу подкисляют 1н. HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при градиентном элюировании на SiO (MeOH в DCM с 0,1% АсОН), получая быстро элюируемую 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-метилбензойную кислоту А-2 с последующим нежелательным региоизомером, 2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-метилбензойной кислотой.
1
6
Данные для соединения А-2: Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12,98 (ушир.с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,72-7,45 (м, 3H), 2,41 (с, 3H) м.д.
5-Бром-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (А-3)
3
4
2
2
2
4
Н
Раствор 5-бром-2-йодбензойиной кислоты (10,0 г, 30,6 ммоль) в ДМФА обрабатывают (2,11 г, 30,6 ммоль) 1,2,3-триазолом, 14,09 г (61,2 ммоль) KPO·HO и 583 мг (3,06 ммоль) CuI. Смесь нагревают при 60°С в течение 3 часов при перемешивании в атмосфере N. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и подкисляют 1н. HCl. Смесь трижды разделяют в EtOAc. Органические слои собирают, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (EtOAc в гексане, 1% АсОН буфер), получая требуемую быстро элюируемую 5-бром-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту, А-3.
1
6
Данные для соединения А-3: Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 13,4 (ушир.с, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,78-7,73 (м, 1H) м.д.
Н
Нежелательная 5-бром-2-(1-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота элюируется второй.
Схема В
2-(Дибутоксиметил)-4-фтор-1-нитробензол (В-1)
2
4
Раствор 5-фтор-2-нитробензальдегида (75 г, 443 ммоль), моногидрата паратолуолсульфокислоты (8,4 г, 44,3 ммоль) и н-бутанола (122 мл, 1,33 моль) кипятят с обратным холодильником в толуоле (630 мл) с использованием насадки Дина-Старка в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и распределяют между водой (1 л) и EtOAc (1л). Органический слой промывают водой (1 л) и насыщенным раствором соли (1 л), сушат над NaSO и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (EtOAc в гексане, 1% буфер триэтиламина), получая соединение В-1 в виде масла.
1
3
Данные для соединения В-1: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,92 (дд, J=8,5, 4,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 3,67-3,52 (м, 4H), 1,63-1,57 (м, 4H), 1,43-1,35 (м, 4H), 0,94-0,91 (м, 6H) м.д.;
масс-спектрометрия с низким разрешением (МСНР) (М+Н) m/z=169,8 найдено, 300,3 вычислено (наблюдается потеря ацеталя).
6-Фтор-2-хлорхиназолин (В-3)
2
4
К раствору соединения В-1 (26,1 г, 87 ммоль) в EtOAc (350 мл) в атмосфере азота при 25°С добавляют Pd-C (10% масс., 2,3 г) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (1 атм). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток вновь растворяют в ТГФ (350 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют триэтиламин (45,0 мл, 323 ммоль) и по каплям трифосген (8,6 г, 29,1 ммоль) в ТГФ (60 мл). Реакционную смесь перемешивают 10 минут и добавляют аммиак в метаноле (46,1 мл, 323 ммоль, 7М раствор). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и быстро нагревают до комнатной температуры. Спустя 15 минут, при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют 4М HCl в диоксане (120 мл) до рН 2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и сразу концентрируют. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом и метанолом, получая соединение В-2 в виде желтого твердого остатка. Данные для соединения В-2: масс-спектрометрия с низким разрешением (М+Н) m/z=164,9 найдено; 165,1 вычислено. Твердый желтый остаток растворяют в чистом оксихлориде фосфора (130 мл) и кипятят с обратным холодильником (120°С) в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и избыток растворителя удаляют в вакууме. Неочищенную реакционную смесь смешивают с EtOAc (600 мл) и медленно гасят водой (500 мл) при 0°С. Водную фазу экстрагируют EtOAc (2×200 мл), объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (EtOAc/дихлорметан), получая соединение В-3 в виде не совсем белого твердого вещества.
1
3
Данные для соединения В-3: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,29 (с, 1H), 8,04 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 1H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,59 (дд, J=7,5, 2,5 Гц, 1H) м.д.;
масс-спектрометрия с низким разрешением (М+Н) m/z=183,2 найдено, 183,0 вычислено.
Схема С
4-Метил-1,3-бензоксазол-2-тиол (С-1)
м
Раствор 2-амино--крезола (4,0 г, 32,5 ммоль) и этилксантата калия (10,4 г, 65,0 ммоль) в 30 мл EtOH кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляют на роторном испарителе, остаток растворяют примерно в 50 мл воды и добавляют уксусную кислоту до рН ~5. Образовавшееся в результате твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая соединение С-1 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения С-1: ЖХ-МС: время удерживания=1,67 минут; m/z (М+Н)=166,0 найдено; 166,0 вычислено.
4-Метил-2-хлор-1,3-бензоксазол (С-2)
3
5
2
2
2
2
2
3
2
4
К суспензии соединения С-1 (1,6 г, 9,7 ммоль) в POCl (4,5 мл, 48,4 ммоль) добавляют PCl (2,2 г, 10,6 ммоль) и примерно 10 мл CHCl. После перемешивания в течение ночи растворители удаляют выпариванием на роторном испарителе, остаток распределяют между CHCl и 5% водной NaCO. После разделения слоев органический слой промывают водой, сушат над NaSO и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан), получая соединение С-2 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения С-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,28 минут; m/z (М+Н)=168,0 найдено; 168,0 вычислено.
Схема D
2,5-Дихлор-1,3-бензоксазол (D-1)
3
5
2
2
3
2
4
3
К суспензии 2-меркапто-5-хлоробензаксозола (5,0 г, 26,9 ммоль) в POCl (12,6 мл, 135 ммоль) добавляют PCl (6,2 г, 129,6 ммоль) и примерно 20 мл CHCl. После перемешивания в течение 5 дней растворители удаляют выпариванием на роторном испарителе, остаток распределяют между EtOAc и насыщенным водным NaHCO. После разделения слоев органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют. Остаток растворяют в минимальном количестве CHCl, добавляют гексан и небольшое количество твердого вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая соединение D-1 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения D-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,38 минут; m/z (М+Н)=188,0 найдено; 188,0 вычислено.
Схема Е
Метилкетон (Е-1)
2
3
2
4
Раствор Вос-этилендиамина (20,0 г, 125 ммоль) в 250 мл EtO по каплям обрабатывают 10,2 мл (125 ммоль) метилвинилкетона и оставляют перемешиваться в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 22,6 мл (162 ммоль) триэтиламна, с последующим добавлением 19,6 мл (137 ммоль) бензилхлорформиата. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водным 10% раствором лимонной кислоты, затем насыщенным NaHCO и затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют, получая соединение Е-1 в виде бледно-желтого масла. Данные для соединения Е-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,22 минут; m/z (М+Н)=265,2 найдено; 365,2 вычислено (наблюдается потеря Вос-группы).
Бензил-5-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (Е-2)
2
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
Раствор 39,0 г (107 ммоль) соединения Е-1 в 300 мл EtAc насыщают HCl (газ), колбу закрывают и перемешивают в течение 2 часов. Растворители удаляют на роторном испарителе, остаток растворяют в 1М HCl, промывают EtO, подщелачивают NaOH и экстрагируют трижды 2:1 CHCl/EtOH. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, концентрируют, растворяют в CHCl и фильтруют, получая 19,2 г коричневого масла. Полученное вещество растворяют в 200 мл CHCl и к нему добавляют 5 мл НОАс. После перемешивания в течение 2 часов добавляют 23,1 г (109 ммоль) Na(OAc)ВН и полученную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Некоторое количество растворителя удаляют на роторном испарителе и остаток переносят в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор NaHCO и 2:1 CHCl/EtOH. Слои разделяют и водный слой еще дважды экстрагируют CHCl/EtOH. Объединенные органические слои промывают минимальным количеством насыщенного раствора соли, концентрируют, растворяют в CHCl, фильтруют и концентрируют, получая соединение Е-2 в виде коричневого масла. Данные для соединения Е-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,12 минут; m/z (М+Н)=249,1 найдено; 249,2.
1-Бензил-4-трет-бутил-5-метил-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (Е-3)
2
2
2
2
3
2
4
К раствору 23,8 г (96 ммоль) соединения Е-2 в 200 мл CHCl добавляют 26,7 мл (192 ммоль) триэтиламина и 25,1 г (115 ммоль) дитрет-бутилдикарбоната. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют CHCl и переносят в делительную воронку, промывают насыщенным раствором NaHCO, сушат над NaSO и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан), получая соединение Е-3 в виде бесцветного масла. Данные для соединения Е-3: ЖХ-МС: время удерживания=2,64 минут; m/z (М+Н)=249,2 найдено; 349,4 вычислено (наблюдается потеря Вос-группы).
1-Бензил-4-трет-бутил-(5R)-5-метил-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (Е-4) и 1-бензил-4-трет-бутил-(5S)-5-метил-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (Е-5)
Энантиомеры соединения Е-3 препаративно разделяют на колонке 10 см×50 см Chiralpak AD при изократическом элюировании 60% EtOH и 40% гексанами (содержащими 0,1% диэтиламина) при скорости потока 175 мл/минута. В данных условиях за один проход может быть разделено около 6 г соединения Е-3. Аналитический анализ проводят на колонке 0,46 см×25 см Chiralpak AD с 60% EtOH и 40% гексанами (содержащими 0,1% диэтиламина) при скорости потока 1 мл/минута. Первый элюируемый энантиомер (Е-4), считавшийся (R)-энантиомером, является желаемым изомером и имеет время удерживания 4,12 минут. Он представляет собой бесцветную смолу >98% ее. Второй элюируемый энантиомер (Е-5), считавшийся (S)-энантиомером, является второстепенным изомером и имеет время удерживания 4,82 минуты. Он представляет собой бесцветную смолу ~90% ее.
Схема F
Бензил-(5R)-5-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (F-1)
Раствор 15 г (43,0 ммоль) соединения Е-4 в 350 мл EtOAc насыщают HCl (газ), колбу закрывают и перемешивают в течение 15 минут. Раствор снова насыщают HCl (газ), колбу закрывают и перемешивают в течение 30 минут, затем летучие вещества удаляют на роторном испарителе, получая 13,0 г гидрохлоридной соли соединения F-1 в виде бесцветного смолы. Данные для соединения F-1: ЖХ-МС: время удерживания=1,10 минут; m/z (М+Н)=249,2 найдено; 249,3 вычислено.
H-
Бензил-(5R)-5-метил-4-[2-(21,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (F-2)
4
3
4
К раствору 12,0 г (42,3 ммоль) гидрохлоридной соли соединения F-1, 8,8 г (46,6 ммоль) соединения А-1, 6,92 г (50,8 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 18,6 мл (169 ммоль) N-метилморфолина в 200 мл ДМФА добавляют 12,2 г (63,5 ммоль) EDC и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и 10% водным KHSO, промывают водой, насыщенным раствором NaHCO, водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют на роторном испарителе. Предыдущие кислые и основные слои экстрагируют с использованием EtOAc. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат, концентрируют и объединяют с полученным выше органическим остатком. Весь остаток очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан), получая соединение F-2 в виде бесцветного масла. Данные для соединения F-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,25 минут; m/z (М+Н)=420,3 найдено; 420,5 вычислено.
H
(7R)-7-Метил-1-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан (F-3)
2
2
2
2
2
Круглодонную колбу, содержащую раствор 12,2 г (29,0 ммоль) соединения F-2 в 250 мл EtOAc откачивают при пониженном давлении и три раза продувают N. Затем в колбу добавляют 20,4 г 20% Pd(OH) на углероде. Колбу снова откачивают при пониженном давлении, три раза продувают N и затем три раза Н. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н в течение ночи, затем фильтруют через рыхлый слой целита, промывают EtOAc и затем МеОН. Фильтрат концентрируют, получая соединение F-3 в виде бесцветного твердого вещества. Данные для соединения F-3: ЖХ-МС: время удерживания=0,81 минута и 1,01 минута (в данных условиях наблюдается два конформера); m/z (М+Н)=286,2 найдено; 286,3 вычислено.
Н
2-{(5R)-5-Метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6-фторхиназалин (F-4)
3
4
К 3,0 г (10,5 ммоль) соединения F-3 в 50 мл ДМФА добавляют 4,40 мл (31,5 ммоль) триэтиламина и 1,92 г (10,5 ммоль) соединения В-3 и смесь нагревают на масляной бане при 75°С в течение 4 часов, температуру бани понижают до 50°С и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при данной температуре. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После концентрирования на роторном испарителе остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), получая соединение F-4 в виде желтого твердого вещества. Данные для соединения F-4: ЖХ-МС: время удерживания=1,88 минут и 1,95 минут (в данных условиях наблюдается два конформера); m/z (М+Н)=432,1949 найдено; 432,1943 вычислено.
Схема G
Н
Бензил-(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-диазепан-1-карбоксилат (G-1)
3
4
К раствору 22,3 г (78 ммоль) гидрохлоридной соли соединения F-1, 15,9 г (78 ммоль) соединения А-2, 12,8 г (94 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 43,1 мл (392 ммоль) N-метилморфолина в 300 мл ДМФА добавляют 22,5 г (118 ммоль) EDC и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан), получая соединение G-1 в виде бесцветной смолы. Данные для соединения G-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,22 минут; m/z (М+Н)=434,2 найдено; 434,2 вычислено.
Н
(7R)-7-Метил-1-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан (G-2)
2
2
2
2
2
Круглодонную колбу, содержащую раствор 29,6 г (68,3 ммоль) соединения G-1 и 200 мл МеОН откачивают при пониженном давлении и три раза продувают N. Затем в колбу добавляют 2,4 г 20% Pd(OH) на углероде. Колбу снова откачивают при пониженном давлении, три раза продувают N и затем три раза Н. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н в течение трех дней, затем фильтруют через рыхлый слой целита, промывают EtOAc и затем МеОН. Фильтрат концентрируют, получая соединение G-2 в виде белой пены. Данные для соединения G-2: ЖХ-МС: время удерживания=0,96 минут и 1,13 минут (в данных условиях наблюдается два конформера); m/z (М+Н)=300,0 найдено; 300,2 вычислено.
Н
5-Хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол (G-3)
3
4
К 21,0 г (70,1 ммоль) соединения G-2 в 250 мл ДМФА добавляют 29,3 мл (210 ммоль) триэтиламина и 13,2 г (70,1 ммоль) соединения D-1 и смесь нагревают на масляной бане при 75°С в течение 2 часов. После охлаждения бани до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После концентрирования на роторном испарителе остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), получая смолу. Смолу перемешивают в смеси 250 мл EtOAc и 300 мл гексана в течение ночи. После фильтрования получают соединение G-3 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения G-3: ЖХ-МС: время удерживания=2,29 минут; m/z (М+Н)=451,1 найдено; 451,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения (химическая ионизация при атмосферном давлении) [МСВР (APCI)] m/z (М+Н)=451,1631 найдено; 451,1644 вычислено.
Схема Н
Н
Бензил-(5R)-4-[5-бром-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-5-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (Н-1)
3
4
К раствору 2,5 г (8,8 ммоль) гидрохлоридной соли соединения F-1, 2,35 г (8,8 ммоль) соединения А-3, 1,43 г (10,5 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 4,83 мл (43,9 ммоль) N-метилморфолина в 35 мл ДМФА добавляют 2,52 г (13,2 ммоль) EDC и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан), получая соединение Н-1 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения Н-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,28 минут и 2,34 минуты (в данных условиях наблюдается два конформера); m/z (М+Н)=498,1 найдено; 498,1 вычислено.
Н
Бензил-(5R)-4-[5-(метоксикарбонил)-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-5-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (Н-2)
3
4
Через раствор 2,63 г (5,3 ммоль) соединения Н-1, 118 мг (0,53 ммоль) ацетата палладия (II), 218 мг (0,53 ммоль) 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана и 2,21 мл (15,8 ммоль) триэтиламина в 20 мл метанола и 10 мл ДМСО при 80°С в течение 10 минут барботируют монооксид углерода. Затем реакционную смесь подключают к баллону с монооксидом углерода и перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан), получая соединение Н-2 в виде бесцветной смолы. Данные для соединения Н-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,10 минут и 2,36 минуты (в данных условиях наблюдается два конформера); m/z (М+Н)=478,1 найдено; 478,2 вычислено.
Н
Метил-3-{[(7R)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат (Н-3)
2
2
2
2
2
Круглодонную колбу, содержащую раствор 750 мг (1,57 ммоль) соединения Н-2 в 100 мл EtOAc и 20 мл МеОН откачивают при пониженном давлении и три раза продувают N. Затем в колбу добавляют 1,1 г 20% Pd(OH) на углероде. Колбу снова откачивают при пониженном давлении, три раза продувают N и затем три раза Н. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н в течение 24 часов, затем фильтруют через рыхлый слой целита, промывают EtOAc и затем МеОН. Фильтрат концентрируют, получая соединение Н-3 в виде бесцветной смолы. Данные для соединения Н-3: ЖХ-МС: время удерживания=1,01 минут и 1,13 минут (в данных условиях наблюдается два конформера); m/z (М+Н)=344,1 найдено; 344,2 вычислено.
Н
Метил-3-{[(7R)-4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат (Н-4)
3
4
К 540 мг (1,57 ммоль) соединения Н-3 в 10 мл ДМФА добавляют 0,22 мл (1,57 ммоль) триэтиламина и 310 мг (1,65 ммоль) соединения D-1 и смесь нагревают на алюминиевом термоблоке при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После концентрирования на роторном испарителе остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), получая соединение Н-4 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения Н-4: ЖХ-МС: время удерживания=2,24 минуты; m/z (М+Н)=495,1 найдено; 495,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения (химическая ионизация при атмосферном давлении) m/z (М+Н)=495,1561 найдено; 495,1542 вычислено.
Н
3-{[(7R)-4-(5-Хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Н-4)
2
4
2
/
К раствору 120 мг (0,25 ммоль) соединения Н-4 в МеОН/ТГФ/НО, каждого из которых по 20 мл, добавляют 1,94 мл (1,94 ммоль) 1М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для удаления органических растворителей реакционную смесь концентрируют, затем разбавляют EtOAc, трижды промывают 1М NaOH. Водные слои подкисляют 1М HCl, трижды промывают EtOAc, органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После концентрирования на роторном испарителе остаток суспендируют в смеси EtOгексан и концентрируют, получая соединение Н-5 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения Н-5: ЖХ-МС: время удерживания=1,94 минуты; m/z (М+Н)=481,1 найдено; 481,1 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения (химическая ионизация при атмосферном давлении) m/z (М+Н)=481,1409 найдено; 481,1386 вычислено.
Схема I
Н
[3-{[(7R)-4-(5-Хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанол (I-1)
4
2
К 400 мг (0,81 ммоль) соединения Н-4 в 10 мл ДМФА добавляют 0,70 мл (1,62 ммоль) 2,3М раствора литийалюмогидрида в ТГФ и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой, затем разбавляют EtOAc, промывают 1М HCl, водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После концентрирования на роторном испарителе остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), концентрируют, суспендируют в EtO/гексан и снова концентрируют, получая соединение I-1 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения I-1: ЖХ-МС: время удерживания=1,86 минут; m/z (М+Н)=467,1 найдено; 467,1 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения (химическая ионизация при атмосферном давлении) m/z (М+Н)=467,1623 найдено; 467,1593 вычислено.
Схема J
2-Хлор-6,7-дифторхиноксалин (J-1)
3
2
3
3
2
4
3
Раствор 4,5-дифтор-1,2-фенилендиамина (3 г, 20,82 ммоль) в EtOH (100 мл) обрабатывают глиоксиловой кислотой (2,34 мл, 21,02 ммоль, 50% масс. в воде) и нагревают при кипячении в течение 3 часов. Смесь охлаждают до 0°С и твердое вещество отделяют фильтрованием. Полученное вещество разбавляют POCl (29,1 мл, 312 ммоль) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Холодильник удаляют и через смесь продувают N, что приводит к концентрированию. Остаток разбавляют DCM, охлаждают до 0°С и медленно добавляют 5% водный раствор NaHCO. Смесь выливают в делительную воронку и разделяют слои. Органическую фазу промывают 5% водным раствором NaHCO, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество растворяют в CHCl, обрабатывают 12 г силикагеля и концентрируют до мелкого порошка. Порошок загружают на силикагель и очищают при изократическом элюировании (10% EtOAc в DCM), получая соединение J-1 в виде не совсем белого твердого вещества.
1
3
Данные для соединения J-1: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,8 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,8 (м, 1H) м.д.
Н
6,7-Дифтор-2-{(5R)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}хиноксалин (J-2)
3
4
2
К 711 мг (2,5 ммоль) соединения F-3 в 10 мл ДМФА добавляют 1,04 мл (7,5 ммоль) триэтиламина и 500 мг (2,5 ммоль) соединения J-1 и смесь нагревают на алюминиевом термоблоке при 75°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После концентрирования на роторном испарителе остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), концентрируют, суспендируют в смеси EtO/гексан и снова концентрируют, получая соединение J-2 в виде желтого твердого вещества. Данные для соединения J-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,20 минут; m/z (М+Н)=450,0 найдено; 450,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения (химическая ионизация при атмосферном давлении) m/z (М+Н)=450,1862 найдено; 450,1848 вычислено.
СХЕМА К
d
5-Метил-2-хлортиено[2,3-]пиримидин (К-1)
4
4
4
К 1,5 г (10,9 ммоль) 2-амино-4-метилтиофен-3-карбонитрила в ацетонитриле (9 мл) добавляют 2,0 мл (16,3 ммоль) дифосгена и смесь нагревают в закрытой трубке при 100°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно выливают в воду и распределяют между водой и EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NHCl, сушат над MgSO и концертируют. Полученное желтое твердое вещество растворяют в этаноле (30 мл), к полученной суспензии добавляют 2,4 г (36,1 ммоль) цинковой пыли и 3,1 мл (22,6 ммоль) гидроксида аммония и реакционную смесь нагревают при 78°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь фильтруют через целит, распределяют между EtOAc и водой и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Органическую фазу сушат над MgSO, концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение К-1 в виде не совсем белого твердого вещества. Данные для соединения К-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,03 минут; m/z (М+Н)=185,1 найдено; 185,0 вычислено.
Н
d
5-Метил-2-{(5R)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}тиено[2,3-]пиримидин (К-2)
d
4
4
К 27 мг (0,15 ммоль) 5-метил-2-хлортиено[2,3-]пиримидина и 42 мг (0,15 ммоль) соединения F-3 в ДМФА (1,0 мл) добавляют 0,1 мл (0,73 ммоль) триэтиламина и смесь нагревают на при 90°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и распределяют между водой и EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NHCl, сушат над MgSO и концертируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение К-2 в виде не совсем белого пенистого твердого вещества. Данные для соединения К-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,68 минут; m/z (М+Н)=434,1 найдено; 434,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=434,1769 найдено; 434,1764 вычислено.
Схема L
2,4-Дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (L-1)
3
4
К 10,0 г (58,8 ммоль) этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата в этаноле (200 мл) добавляют 19,4 мл (118 ммоль) метоксида натрия и 4,6 г (76 ммоль) мочевины и смесь нагревают при 80°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры белое твердое вещество отфильтровывают и несколько раз промывают холодным диэтиловым эфиром. После сушки в высоком вакууме белое твердое вещество растворяют в чистом оксихлориде фосфора (77 мл) и нагревают при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток оксихлорида фосфора удаляют выпариванием на роторном испарителе. Остаток распределяют между EtOAc (400 мл) и водой (200 мл) и органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение L-1 в виде слегка желтого твердого вещества. Данные для соединения L-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,49 минут; m/z (М+Н)=203,1 найдено; 203,0 вычислено.
2-Хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (L-2)
4,7 г (23,1 ммоль) соединения L-1 дехлорируют, аналогично описанному для соединения К-1, получая соединение L-2 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения L-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,92 минуты; m/z (М+Н)=169,2 найдено; 169,1 вычислено.
Н
2-{(5R)-5-Метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (L-3)
284 мг (1,68 ммоль) соединения L-2 и 400 мг (1,40 ммоль) соединения F-3 подвергают сочетанию, аналогично описанному для соединения К-2, получая соединение L-3 виде белого твердого вещества. Данные для соединения L-3: ЖХ-МС: время удерживания=1,73 минуты; m/z (М+Н)=418,1 найдено; 418,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=418,2348 найдено; 418,2355 вычислено.
СХЕМА М
Н
d
2,4-Дихлор-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиримидин (М-1)
Eur. J. Med. Chem.
15
3
4
К 10,0 г (64,0 ммоль) этил-2-оксоциклопентанкарбоксилата в этаноле (130 мл) добавляют 0,80 мл (9,6 ммоль) концентрированной HCl и 5,8 г (96 ммоль) мочевины и смесь нагревают при 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и несколько раз промывают холодным диэтиловым эфиром. После сушки в высоком вакууме белое твердое вещество растворяют в 1н. NaOH (100 мл) и нагревают при 110°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 3н. HCl до рН 2 и твердое вещество отделяют фильтрованием. Твердое вещество промывают холодным диэтиловым эфиром и сушат в глубоком вакууме в течение ночи (несколько модифицированная методика из  1980, , 317-322). После сушки в высоком вакууме твердое вещество растворяют в чистом оксихлориде фосфора (55 мл) и нагревают при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток оксихлорида фосфора удаляют выпариванием на роторном испарителе. Остаток распределяют между EtOAc (400 мл) и водой (200 мл) и органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение М-1 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения М-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,40 минут; m/z (М+Н)=189,1 найдено; 189,0 вычислено.
Н
d
2-Хлор-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиримидин (М-2)
4,2 г (22,2 ммоль) соединения М-1 дехлорируют, аналогично описанному для соединения К-1, получая соединение М-2 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения М-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,22 минуты; m/z (М+Н)=155,1 найдено; 155,0 вычислено.
Н
Н
d
2-{(5R)-5-Метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиримидин (М-3)
32,5 мг (0,21 ммоль) соединения М-2 и 30 мг (0,105 ммоль) соединения F-3 подвергают сочетанию, аналогично описанному для соединения К-2, получая соединение М-3 виде белого твердого вещества. Данные для соединения М-3: ЖХ-МС: время удерживания=1,88 минут; m/z (М+Н)=404,4 найдено; 404,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=404,2204 найдено; 404,2199 вычислено.
Схема N
Н
2-Хлор-7,8-дигидрохинолин-5(6)-он (N-1)
Н
Н
3
4
К 200,0 мг (1,23 ммоль) 7,8-дигидрохинолин-2,5(1,6)-диона в ацетонитриле (6,1 мл) добавляют 1,14 мл (12,3 ммоль) оксихлорида фосфора и смесь нагревают при 65°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток оксихлорида фосфора удаляют выпариванием на роторном испарителе. Остаток распределяют между EtOAc (400 мл) и водой (200 мл) и органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют, получая соединение N-1 в виде бежевого твердого вещества. Данные для соединения N-1: ЖХ-МС: время удерживания=1,54 минуты; m/z (М+Н)=182,1 найдено; 182,0 вычислено.
Н
Н
2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-7,8-дигидрохинолин-5(6)-он (N-2)
36,4 мг (0,21 ммоль) соединения N-1 и 50 мг (0,105 ммоль) соединения G-2 подвергают сочетанию, аналогично описанному для соединения К-2, получая соединение N-2 виде белого твердого вещества. Данные для соединения N-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,88 минут; m/z (М+Н)=445,1 найдено; 445,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=445,2357 найдено; 445,2352 вычислено.
Схема О
Н
d
Н
2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}пиридо[2,3-]пиримидин-7(8)-он (О-1)
d
Н
J. Med. Chem.
43
m
2
2
4
4
К 670 мг (3,47 ммоль) 2-(метилтио)пиридо[2,3-]пиримидин-7(8)-она (синтезированного по методике, найденной в  2000, , 4606-4616) в CHCl (17 мл) добавляют 1,55 г (6,93 ммоль) CPBA и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Непосредственно реакционную смесь концентрируют и вновь растворяют в диоксане (10 мл). К полученному раствору добавляют 675 мг (2,25 ммоль) соединения G-2 и 2,4 мл (17,3 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят насыщенным раствором NHCl и экстрагируют EtOAc (4×20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение О-1 в виде твердого вещества. Данные для соединения О-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,01 минуты; m/z (М+Н)=445,4 найдено; 445,2 вычислено.
Н
d
Н
6-Хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}пиридо[2,3-]пиримидин-7(8)-он (О-2)
4
К 660 мг (1,49 ммоль) соединения О-1 в ДМФА (7,4 мл) добавляют 347 мг (2,60 ммоль) N-хлорсукцинимида (NCS) и 108 мг (0,45 ммоль) бензоилпероксида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают водой (4×30 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение О-2 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения О-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,19 минут; m/z (М+Н)=479,1 найдено; 479,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=479,1748 найдено; 479,1710 вычислено.
Схема Р
5-Метил-2-хлортиено[2,3]пиримидин-4-амин (Р-1)
4
К раствору 5-метил-2,4-дихлортиено[2,3]пиримидина (0,20 г, 0,9 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляют гидроксид аммония (0,57 г, 4,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Затем систему распределяют между EtOAc и водой, сушат над MgSO, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (0→75% EtOAc/гексан), получая соединение Р-1 в виде порошка цвета кости. Данные для соединения Р-1: ЖХ-МС: время удерживания=1,48 минут; m/z (М+Н)=200,1 найдено; 200,1 вычислено.
Н
5-Метил-2-(4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}тиено[2,3]пиримидин-4-амин (Р-2)
4
К раствору соединения Р-1 (0,09 г, 0,49 ммоль) и соединения F-3 (0,15 г, 0,54 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют триэтиламин (0,25 г, 2,5 ммоль) и систему нагревают в микроволновой печи при 185°С в течение 40 минут. Систему распределяют между EtOAc и водой, сушат над MgSO, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (EtOAc/гексан), получая соединение Р-2 в виде белой пены. Данные для соединения Р-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,45 минут; m/z (М+Н)=449,1 найдено; 449,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=449,1869 найдено; 449,1867 вычислено.
Схема Q
2-Амино-4-метил-3-фуронитрил (Q-1)
К раствору гидроксиацетона (1,0 г, 13,5 ммоль) в 45 мл МеОН добавляют раствор малонитрила (0,9 г, 13,5 ммоль) в ТЕА (1,36 г, 13,5 ммоль) и 10 мл МеОН. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворители удаляют на роторном испарителе, получая соединение Q-1 в виде коричневого полутвердого вещества.
1
3
Данные для соединения Q-1: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 2,01 (с, 3H), 4,71 (ушир.с, 2H), 6,57 (с, 1H).
5-Метил-2-хлорфуро[2,3]пиримидин (Q-2)
4
4
К раствору соединения Q-1 (1,6 г, 13,1 ммоль) в 13 мл FCN в закрытой трубке добавляют дифосген (3,9 г, 19,6 ммоль) и нагревают при 95°С в течение ночи. Систему охлаждают до комнатной температуры и состав распределяют между EtOAc/DCM и водой, сушат над MgSO и концентрируют, получая коричневое масло. К раствору полученного масла (1,0 г, 4,9 ммоль) в 30 мл EtOH добавляют цинковую пыль (2,6 г, 39,4 ммоль), гидроксид аммония (3,0 г, 24,6 ммоль) и нагревают до 78°С в течение 0,5 часов. Затем систему охлаждают и фильтруют через рыхлый слой целита. Затем фильтрат распределяют между EtOAc и водой, сушат над MgSO, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (EtOAc/гексан), получая соединение Q-2 в виде желтого кристаллического вещества. Данные для соединения Q-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,65 минут; m/z (М+Н)=169,0 найдено; 169,0 вычислено.
Н
5-Метил-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}фуро[2,3]пиримидин (Q-3)
К раствору соединения Q-2 (0.02 г, 0,14 ммоль) и соединения G-2 (0,04 г, 0,14 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют триэтиламин (0,07 г, 0,71 ммоль) и систему нагревают микроволновой печи при 120°С в течение 25 минут. Реакционную смесь фильтруют и очищают в условиях обращенной фазы (5%→95% 0,1% ТФУК в воде: 0,1% ТФУК в ACN), с последующим преобразованием в свободное основание при использовании насыщенного карбоната натрия, получая соединение Q-3 в виде пены цвета кости. Данные для соединения Q-3: ЖХ-МС: время удерживания=2,55 минут; m/z (М+Н)=432,3 найдено; 432,4 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=432,2144 найдено; 432,2143 вычислено.
Схема R
5,6-Диметил-2-хлорфуро[2,3]пиримидин (R-2) и 2-хлор-4-этокси-5,6-диметилфуро[2,3]пиримидин (R-3)
4
4
К раствору 2-амино-4,5-диметил-3-фуронитрила (1,0 г, 7,3 ммоль) в 7 мл ACN в закрытой трубке добавляют дифосген (3,9 г, 19,6 ммоль) и нагревают при 95°С в течение ночи. Систему охлаждают до комнатной температуры и содержимое распределяют между EtOAc/DCM и водой, сушат над MgSO, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (0→100% EtOAc/гексан), получая соединение R-1 в виде розового твердого вещества. К полученному веществу (0,23 г, 1,0 ммоль) в 8 мл EtOH добавляют цинковую пыль (0,56 г, 8,6 ммоль), гидроксид аммония (0,67 г, 5,4 ммоль) и нагревают при 78°С в течение ночи. Систему охлаждают и фильтруют через рыхлый слой целита. Затем фильтрат распределяют между EtOAc и водой, сушат над MgSO и концентрируют, получая смесь соединения R-2 и соединения R-3 в виде рыжеватого твердого вещества, которое используют как таковое. Данные для соединения R-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,04 минуты; m/z (М+Н)=183,0 найдено; 183,0 вычислено; Данные для соединения R-3: ЖХ-МС: время удерживания=3,19 минут; m/z (М+Н)=227,1 найдено; 227,0 вычислено.
Схема S
5-Амино-1,3-диметилпиразол-4-карбонитрил (S-1)
4
К раствору (1-этоксиэтилиден)малонитрила (4,0 г, 29,4 ммоль) в 75 мл МеОН добавляют метилгидразин (1,3 г, 29,4 ммоль) и систему перемешивают при 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в колбу, содержащую 1н. HCl. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворители удаляют на роторном испарителе, получая коричневое полутвердое вещество. Полученное вещество распределяют между EtOAc и водой, сушат над MgSO и концентрируют, получая соединение S-1 в виде рыжеватого порошка.
1
3
Данные для соединения S-1: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 2,21 (с, 3H), 3,55 (с, 3H),4,13 (ушир.с, 2H).
1,3-Диметил-6-хлорпиразоло[3,4]пиримидин (S-2)
4
4
К раствору соединения S-1 (1,0 г, 7,3 ммоль) в 7 мл ACN в закрытой трубке добавляют дифосген (2,1 г, 11,0 ммоль) и нагревают при 95°С в течение ночи. Систему охлаждают до комнатной температуры и содержимое распределяют между EtOAc/DCM и водой, сушат над MgSO, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (EtOAc/гексан), получая белый кристаллический порошок. К раствору полученного белого кристаллического порошка (0,37 г, 1,7 ммоль) в 12 мл EtOH добавляют цинковую пыль (0,9 г, 13,9 ммоль), гидроксид аммония (1,1 г, 8,7 ммоль) и нагревают при 78°С в течение 0,5 часов. Систему охлаждают и фильтруют через рыхлый слой целита. Затем фильтрат распределяют между EtOAc и водой, сушат над MgSO и концентрируют, получая смесь соединения S-2 в виде желтого твердого вещества. Данные для соединения S-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,31 минут; m/z (М+Н)=183,1 найдено; 183,0 вычислено.
Схема Т
5-Бром-1,3-бензоксазол-2-тиол (Т-1)
К раствору 2-амино-4-юромфенола (3,0 г, 15,9 ммоль) в 45 мл EtOH добавляют этилксантат калия (5,1 г, 31,9 ммоль) и систему перемешивают при 80°С в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, затем растворяют в воде и подкисляют уксусной кислотой, что приводит к образованию осадка. Полученный осадок отделяют фильтрованием, что дает соединение Т-1 в виде серовато-белого порошка. Данные для соединения Т-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,17 минут; m/z (М+Н)=230,0 найдено; 230,0 вычислено.
5-Бром-2-хлор-1,3-бензоксазол (Т-2)
2
4
К раствору соединения Т-1 (1,8 г, 7,8 ммоль) в 6 мл DCM добавляют оксихлорид фосфора (6,0 г, 39,1 ммоль), затем пентахлорид фосфора (2,4 г, 11,7 ммоль) и систему перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и реакционную смесь распределяют между DCM, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над NaSO, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (EtOAc/гексан), получая соединение Т-2 в виде белого твердого вещества. Данные для соединения Т-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,37 минут; m/z (М+Н)=232,9 найдено; 232,9 вычислено.
Схема U
4-(Аллилокси)-2-(метилтио)-5-винилпиримидин (U-1)
4
4
2
4
К 3,0 г (12,9 ммоль) этил-2-(метилтио)-4-хлорпиримидин-5-карбоксилата ТГФ (65 мл) добавляют 1,12 г (19,3 ммоль) аллилового спирта и 6,45 мл (12,9 ммоль, 2М в ТГФ) NaHMDS. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и гасят добавлением насыщенного раствора соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc (4×20 мл), сушат над MgSO и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь вновь растворяют в ТГФ (50 мл) и 38,7 мл (38,7 ммоль, 1М в ТГФ) и при комнатной температуре добавляют диизобутилалюмогидрид. Спустя 45 минут, реакционную смесь гасят насыщенным раствором тартрата натрия калия. Водную фазу экстрагируют EtOAc (4×50 мл), сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая масло. Полученное масло растворяют в хлороформе (31 мл) и к полученному раствору добавляют 4,1 г (4,7 ммоль) MnO. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, фильтруют через целит и концентрируют, получая прозрачное масло. Полученное масло в ТГФ (10 мл) добавляют к суспензии 8,3 мл (16,7 ммоль, 2М в ТГФ) NaHMDS и 6,8 г (19,0 ммоль) метилтрифенилфосфонийбромида в ТГФ (40 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая масло. Данные для соединения U-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,87 минут; m/z (М+Н)=208,9 найдено; 209,1 вычислено.
Н
(5R)-1-[4-(Аллилокси)-5-винилпиримидин-2-ил]-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан (U-2)
2
2
4
m
К 500 мг (2,40 ммоль) соединения U-1 в CHCl (12,0 мл) добавляют 1,08 г (4,8 ммоль) CPBA и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Непосредственно реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ДМФА (10 мл). К полученному раствору добавляют 1,67 мл (12,0 ммоль) триэтиламина и 1,44 г (4,8 ммоль) соединения G-2 и реакционную смесь нагревают до 100°С. Спустя 4 часов, реакционную смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение U-2 в виде пенистого твердого вещества. Данные для соединения U-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,30 минут; m/z (М+Н)=460,3 найдено; 460,2 вычислено.
Н
Н
d
2-{(5R)-5-Метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-7-пирано[2,3-]пиримидин (U-3)
4
К 500 мг (1,09 ммоль) соединения U-2 в дегазированном 1,2-дихлорэтане (5,4 мл) добавляют 0,12 г (4,8 ммоль) катализатор Жана 1b и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой и объединенные органические экстракты сушат над MgSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение U-3 в виде пенистого твердого вещества. Данные для соединения U-3: ЖХ-МС: время удерживания=1,69 минут; m/z (М+Н)=432,2 найдено; 432,2 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=432,2155 найдено; 432,2143 вычислено.
Н
Н
d
2-{(5R)-5-Метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6,7-дигидро-5-пирано[2,3-]пиримидин (U-4)
К 420 мг (0,97 ммоль) соединения U-3 в дегазированном этилацетате (9,7 мл) добавляют 68 мг 20% масс. гидроксида палладия и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при комнатной температуре. Спустя 2 часа, реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая соединение U-4 в виде пенистого твердого вещества. Данные для соединения U-4: ЖХ-МС: время удерживания=1,63 минуты; m/z (М+Н)=434,2 найдено; 434,1 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=434,2312 найдено; 434,2299 вычислено.
Схема V
5-Метил-2-хлор-4-[(1E)-проп-1-ен-1-ил]пиримидин (V-1)
2
К 1,5 г (9,2 ммоль) 5-метил-2,4-дихлорпиримидина в ДМФА (35 мл) добавляют 1,5 г (10,1 ммоль) аллилтрифторбората калия, 150 мг (0,18 ммоль) PdCl(dppf)·DCM и 1,54 мл (11 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая масло. Данные для соединения V-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,06 минут; m/z (М+Н)=169,1 найдено; 169,6 вычислено.
5-Метил-4-пропил-2-хлорпиримидин (V-2)
К 550 мг (3,26 ммоль) соединения V-1 в этаноле (10 мл) добавляют 100 мг 10% платины на углероде и смесь перемешивают при комнатной температуре при давлении баллона газообразного водорода в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют, получая масло. Данные для соединения V-2: ЖХ-МС: время удерживания=2,04 минут; m/z (М+Н)=171,1 найдено; 171,6 вычислено.
Н
(5R)-5-Метил-1-(5-метил-4-пропилпиримидин-2-ил)-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан (V-3)
Смесь 289 мг (0,97 ммоль) соединения G-2, 165 мг (0,97 ммоль) соединения V-2 и 674 мкл (4,83 ммоль) триэтиламина в ДМФА (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая пенистое твердое вещество. Данные для соединения V-3: ЖХ-МС: время удерживания=2,30 минут; m/z (М+Н)=434,2 найдено; 434,5 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=434,2667 найдено; 434,2663 вычислено.
Схема W
Н
(5R)-1-[4-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-метил-4-[5-метил-1,2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан (W-1)
Смесь 100 мг (0,33 ммоль) соединения G-2, 87 мг (0,4 ммоль) 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина и 233 мкл (1,67 ммоль) триэтиламина в ДМФА (2 мл) перемешивают при 100°С в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая пенистое твердое вещество. Данные для соединения W-1: ЖХ-МС: время удерживания=2,63 минут; m/z (М+Н)=480,1 найдено; 480,9 вычислено.
Н
(5R)-5-Метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1-[4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан (W-2)
2
Смесь 30 мг (0,063 ммоль) соединения W-1, 22 мг (0,125 ммоль) триметилстаната, 5 мг (0,006 ммоль) PdCl(dppf) и 26 мг (0,625 ммоль) LiCl в ДМФА (1,5 мл) перемешивают при 130°С в течение 30 минут. Добавляют дополнительные 22 мг (0,125 ммоль) триметилстаната и реакционную смесь перемешивают еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая пенистое твердое вещество. Данные для соединения W-2: ЖХ-МС: время удерживания=3,48 минут; m/z (М+Н)=460,0 найдено; 460,5 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=460,2090 найдено; 460,2067 вычислено.
Н
(5R)-1-[4-Метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан (W-3)
Смесь 312 мг (0,65 ммоль) соединения W-1 и 446 мкл (1,95 ммоль, 4,37н. в метаноле) натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая пенистое твердое вещество. Данные для соединения W-3: ЖХ-МС: время удерживания=3,27 минут; m/z (М+Н)=476,0 найдено; 476,5 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=476,2022 найдено; 476,2017 вычислено.
Схема Х
Н
2-Метил-6-{5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}никотинальдегид (Х-1)
Смесь 50 мг (0,17 ммоль) соединения G-2, 34 мг (0,22 ммоль) 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксальдегида и 116 мкл (0,84 ммоль) триэтиламина в ДМФА (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан), получая пенистое твердое вещество. Данные для соединения Х-1: ЖХ-МС: время удерживания=1,96 минут; m/z (М+Н)=419,1 найдено; 419,5 вычислено.
Н
2-Метил-6-{5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}пиридин-3-ил)метанол (Х-2)
Смесь 30 мг (0,072 ммоль) соединения Х-1 и 2,7 мг (0,072 ммоль) натрийборгидрида в метаноле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердое вещество. Данные для соединения Х-2: ЖХ-МС: время удерживания=1,25 минут; m/z (М+Н)=421,2 найдено; 421,5 вычислено; масс-спектрометрия высокого разрешения m/z (М+Н)=421,2347 найдено; 421,2347 вычислено.
Следующие соединения получают с использованием указанных выше методик, но заменяя соответствующими замещенными реагентами, как описано в указанных выше схемах реакций и примерах. Требуемые исходные вещества являлись коммерчески доступными, описанными в литературе или могут быть легко синтезированы специалистом в области органического синтеза без трудоемкого экспериментирования.
<b>Таблица 1</b>
<b>Соед.</b>
<b>Структура</b>
<b>Название</b>
<b>ВРМС m/z (M+H)</b>
1-1
<img file="00000031.tif" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-метил-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол
Найдено 431,2202 вычислено 431,2190
1-2
<img file="00000032.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-метил-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}тиено[2,3-<i>d</i>]пиримидин
Найдено 448,1920 вычислено 448,1914
1-3
<img file="00000033.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Найдено 432,2515 вычислено 432,2512
1-4
<img file="00000034.tif" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6,7-дигидро-5<i>Н</i>-циклопента[<i>d</i>]пиримидин
Найдено 418,2354 вычислено 418,2350
1-5
<img file="00000035.tif" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5,6-диметил-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}фуро[2,3-<i>d</i>]пиримидин
Найдено 446,2299 вычислено 466,2299
1-6
<img file="00000036.tif" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-этокси-5,6-диметил-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}фуро[2,3-<i>d</i>]пиримидин
Найдено 490,2559 вычислено 490,2561
1-7
<img file="00000037.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,3-диметил-6-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1<i>Н</i>-пиразоло[3,4-<i>d</i>]пиримидин
Найдено 446,2410 вычислено 446,2412
1-8
<img file="00000038.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-бром-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол
Найдено 495,1164 вычислено 495,1144
1-9
<img file="00000039.tif" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5R)-5-метил-1-[4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-4-[2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан
Найдено 446,1908 вычислено 446,1911
1-10
<img file="00000040.tif" he="18" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5R)-1-[4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-метил-4-[2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан
Найдено 460,1856 вычислено 460,1860
Следующие соединения получают с использованием приведенных выше методик при замене соответствующими замещенными реагентами, как описано в указанных выше схемах реакций и примерах. Требуемые исходные вещества являлись коммерчески доступными, описаны в литературе или могут быть легко синтезированы специалистом в области органического синтеза без трудоемкого экспериментирования:
H
6-фтор-2-{(5S)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}хиназолин;
H
5-хлор-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол;
H
метил-3-{[(7S)-4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат;
H
3-{[(7S)-4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота;
H
[3-{[(7S)-4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-(2-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанол;
H
6,7-дифтор-2-{(5S)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}хиноксалин;
H
d
5-метил-2-{(5S)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}тиено[2,3-]пиримидин;
H
2-{(5S)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-тиразол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин;
H
H
d
2-{(5S)-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиримидин;
H
H
2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-7,8-дигидрохинолин-5(6)-он;
H
d
H
6-хлор-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}пиридо[2,3-]пиримидин-7(8)-он;
H
5-метил-2-(4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}тиено[2,3]пиримидин-4-амин;
H
5-метил-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}фуро[2,3]пиримидин;
H
H
d
2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6,7-дигидро-5-пирано[2,3-]пиримидин;
H
(5S)-5-метил-1-(5-метил-4-пропилпиримидин-2-ил)-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан;
H
(5S)-1-[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан;
H
(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1-[4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан;
H
(5S)-1-[4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан;
H
2-метил-6-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}пиридин-3-ил)метанол;
H
4-метил-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол;
H
d
5-метил-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}тиено[2,3-]пиримидин;
H
2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин;
H
H
d
2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиримидин;
H
d
5,6-диметил-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}фуро[2,3-]пиримидин;
H
d
4-этокси-5,6-диметил-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}фуро[2,3-]пиримидин;
H
H
d
1,3-диметил-6-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1-пиразоло[3,4-]пиримидин;
H
5-бром-2-{(5S)-5-метил-4-[5-метил-2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол;
H
(5S)-5-метил-1-[4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан;
H
(5S)-1-[4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-метил-4-[2-(2-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан.
Несмотря на то, что изобретение было описано и пояснено со ссылкой на некоторые конкретные варианты его осуществления, специалисту в данной области будет понятно, что могут быть сделаны различные улучшения, изменения, модификации, исключения или дополнения методик и протоколов без отклонения от сущности и объема изобретения.