ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ НАРУШЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К МОДУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА-3
OCTAHYDROPYRROLO[3,4-b]PYRROLE DERIVATIVES (VERSIONS), METHOD OF OBTAINING OCTAHYDROPYRROLO[3,4-b]PYRROLE DERIVATIVES (VERSIONS), BASED ON THEM PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD OF TREATING DISEASE OR IMPAIRMENT OF STATE OF ORGANISM, SENSITIVE TO MODULATION OF HISTAMINE-3 RECEPTOR ACTIVITY

Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предлагаются соединения октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, композиции, включающие такие соединения, прежде всего их соли и полиморфные формы, способы получения таких соединений, солей и полиморфных форм, а также способы лечения, состояний и нарушений с использованием указанных соединений и композиций.
Уровень техники
3
3
Гистамин является известным модулятором активности нейронов. В литературе описаны по меньшей мере 4 типа рецепторов гистамина, а именно гистамин-1, гистамин-2, гистамин-3 и гистамин-4. Класс рецепторов гистамина включает рецептор гистамина-3 (рецептор гистамина Н или рецептор Н), который принимает участие в нейропередаче в центральной нервной системе.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Фармакологические свойства рецептора гистамина-3 (Н) впервые были исследованы с использованием гистаминергических нервных окончаний (Nature, т.302, ее. 832-837 (1983)). Рецептор гистамина Н регулирует высвобождение нейромедиаторов в центральной нервной системе и в периферической нервной системе, а также в периферических органах, таких как желудочно-кишечный тракт. Установлено, что лиганды гистамина Н модулируют высвобождение гистамина, допамина, серотонина, ацетилхолина и других нейромедиаторов. Существование рецепторов Н и исследование их роли в модуляции активности высвобождения нейротромедиаторов на животных моделях в соответствии с заболеванием свидетельствует о возможности-использования лигандов гистамина Н для лечения таких заболеваний. В связи с этим существует необходимость в изучении и разработке селективных агонистов и антагонистов рецептора Н (см. статьи Lours и др., "The histamine Н receptor: From gene cloning to Н receptor drugs", Nature Reviews Drug Discovery, т.4, ее. 107-120 (2005), Arrang и др., Nature, т.327, сс.117-123 (1987) и книгу под. ред. Leurs и Timmerman, "The History of Н Receptor: a Target for New Drugs", изд. Elsevier (1998)).
3
3
3
3
3
Активность рецепторов гистамина Н можно изменять или модифицировать при введении лигандов рецептора гистамина Н. Лиганды могут проявлять антагонистическую, обратную агонистическую или частичную агонистическую активность. Например, рецепторы гистамина Н связаны с состояниями и нарушениями центральной нервной системы, включая память, познавательную функцию и другие неврологические процессы, ожирение, а также другую периферическую и системную активность, такую как активность, связанная с развитием астмы и аллергического ринита. Несмотря на то, что существуют различные классы соединений, характеризующихся модулирующей рецептор Н активностью, существует необходимость в разработке дополнительных соединений, проявляющих активность в отношении рецепторов Н и которые можно включить в состав фармацевтических композиций, пригодных для лечения.
Раскрытие изобретения
В настоящем изобретении предлагаются производные октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, и, более конкретно, производные октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола формулы (I):
1
2a
2b
2c
2d
2e
2f
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
1
4
4
4
2
5
5
5
1
2
4
5
2
3
5
3
5
в которой R означает алкил, С-Сциклоалкил или (С-Сциклоалкил)метил, R, R, R, R, R и R каждый независимо означают водород, метил или фторметил, R, R, R и R каждый независимо означает водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если один или более R, R, R и R означает алкил, то по крайней мере один R, R, R и R означает фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, L означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR, -C(=O)NR- или -NRC(=O)-, L означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR, -C(=O)NR-или -NRC(=o)-, Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, R и R каждый означает водород или алкил, и при условии, что Cy не означает
или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, пролекарственные формы или радиоактивномеченные производные.
3
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению. Такие композиции вводят согласно способу лечения, обычно в качестве части курса лечения или профилактики состояний или нарушений, связанных с активностью рецептора Н.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут охватываться формулой (II) и также проявлять способность модулировать активность рецептора гистамина-3. Соединения формулы (II) охватываются формулой:
1
2a
2b
2c
2d
2e
2f
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
1
4
4
4
4
1
6
3
3
6
7
7
8
7
9
7
8
7
10
3
11
11
11
3
7
8
9
10
11
3
3
5
3
5
2
1
4
3
4
3
4
в которой R означает алкил, С-Сциклоалкил или (С-Сциклоалкил)метил, R, R, R, R, R и R каждый независимо означает водород, метил или фторметил, R, R, R и R каждый независимо означает водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если один или более R, R, R и R означает алкил, то по крайней мере один R, R, R и R означает фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, L означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR, -C(=O)NR- или -NRC(=O)-, R означает водород или алкил, Суозначает арил, цикпоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, Z означает R или группу -L-Cy, R означает водород, ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, амино, NHR, NRR, -N(R)C(=O)R, -C(=O)NRR или N(R)SO(R), L означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR, -C(=O)NR- или -NRC(=O)-, Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, R, R, R, R и R в каждом случае независимо означают водород, С-Салкил, С-Сциклоалкил или (С-Сциклоалкил)амин, и при условии, что Cy не означает
.
или их используют в виде фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов, пролекарственных форм или радиоактивномеченных производных.
3
3
3
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ селективной модуляции активности рецептора Н. Способ можно использовать для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с модуляцией рецептора Н у млекопитающих. Такие состояния и нарушения включают болезнь Альцгеймера, астму, аллергический ринит, гиперактивность, связанную с нарушением внимания, биполярное нарушение, нарушение познавательной функции, нарушение познавательной функции при психиатрических нарушениях, нарушение памяти, нарушение обучения, деменцию, карциному кожи, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессию, эпилепсию, нарушения желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания, синдром резистентности к инсулину, нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, рак щитовидной железы, меланому, заболевание Меньера, метаболический синдром, легкая степень нарушения познавательной функции, мигрень, изменения настроения и внимания, укачивание в транспорте, нарколепсию, нейрогенные воспаления, ожирение, обессивно-компульсивное нарушение, боль, болезнь Паркинсона, поликстоз яичников, шизофрению, недостаточнсть познавательной функции при шизофрении, эпилептические припадки, септический шок, синдром X, синдром Туретта, головокружения и нарушения сна. Более предпочтительно способ можно использовать для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с центральной нервной системой, включая память, познавательный и другие неврологические процессы, ожирение, а также периферическую и системную активности, такие как принимающие участие в развитии астмы, аллергического ринита и ожирения. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью рецептора Н.
3
3
11
18
15
13
123
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие метку радиоизотопов. Соединения формулы (I), включающие метку радиоизотопов, можно использовать для получения композиций по настоящему изобретению, и их можно вводить согласно способу по настоящему изобретению в основном для оценки или диагностики состояний и нарушений, связанных с активностью рецептора Н, например, для визуализации изображения при диагностике. Более подробно, изотопы, испускающие позитроны, в составе соединений по настоящему изобретению можно использовать для позитрон-эмиссионной томографии (PET), например, для локализации рецепторов гистамина Н и оценки степени занятости этих рецепторов лигандами. В данном случае соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один атом испускающего позитроны радиоизотопа, который выбирают из группы, включающей С, F, O и N. Соединения по настоящему изобретению могут также содержать изотопы, пригодные для визуализации sPECT, например I. Настоящее изобретение относится также к солям и полиморфным формам соединений по настоящему изобретению, а также к композициям, их содержащим, и к способам получения таких соединений, солей и полиморфных форм. Настоящее изобретение относится также к соединениям, которые являются промежуточными при получении указанных соединений, солей и полиморфных форм.
Ниже описаны соединения, композиции, включающие соединения, способы получения указанных соединений, способы лечения или профилактики состояний или нарушений при введении соединений, соединения, включающие метку радиоизотопов, прежде всего соли и полиморфные формы соединений, а также композиции, содержащие указанные соли, полиморфные формы и соединения, включающие метку радиоизотопов.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы А моногидрата L-тартрата2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы триполугидрата гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло [3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы безводного тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы безводного гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
Осуществление изобретения
Определения терминов
Определенные термины, использованные в данном контексте, предназначены для описания следующих определений, как описано ниже.
Термин "ацил", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы ацил включают, без ограничения перечисленным, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин "ацилокси", использованный в данном контексте, означает ацильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом кислорода. Примеры групп ацилокси включают, без ограничения перечисленным, ацетилкоси, пропионилокси и изобутирилокси.
Термин "алкенил", использованный в данном контексте, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и содержащий по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения перечисленным этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин "алкокси", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин "алкоксиалкокси", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через другую алкоксигруппу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксиалкокси включают, без ограничения перечисленным, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.
Термин "алкоксиалкил", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксиалкил включают, без ограничения перечисленным, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин "алкоксикарбонил", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксикарбонил включают, без ограничения перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин "алкоксисульфонил", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через сульфонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксисульфонил включают, без ограничения перечисленным, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.
Термин "алкил", использованный в данном контексте, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, образующуюся из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения перечисленным -СН-, -СН(СН)-, -С(СН)-, -СНСН-, -СНСНСН-, -СНСНСНСН- и -СНСН(СН)СН-.
Термин "алкиламино", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через группу NH. Примеры групп алкиламино включают, без ограничения перечисленным, метиламине, этиламино, изопропиламино и бутиламино.
Термин "алкилкарбонил", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу. Примеры групп алкилкарбонил включают, без ограничения перечисленным, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, н-пропилкарбонил и т.п.
Термин "алкилсульфонил", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через сульфонильную группу. Примеры групп алкилсульфонил включают, без ограничения перечисленным, метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин "алкилтио", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом серы. Примеры групп алкилтио включают, без ограничения перечисленным, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.
Термин "алкинил", использованный в данном контексте, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и предпочтительно 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и содержащий по крайней мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения перечисленным ацетиленил, 1-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "амидо", использованный в данном контексте, означает группу амино, алкиламино или диалкиламино, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп амидо включают, без ограничения перечисленным, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.
2
Термин "амино", использованный в данном контексте, означает группу -NH.
Термин "арил", использованный в данном контексте, означает фенил, бициклический арил или трициклический арил. Бициклический арил означает нафтил, фенил, конденсированный с группой циклоалкил, или фенил, конденсированный с группой циклоалкенил. Бициклический арил по настоящему изобретению присоединен к остатку основного фрагмента молекулы через любой атом углерода в составе фенильного кольца. Примеры бициклических арильных групп включают, без ограничения перечисленным, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталенил и тетрагидронафталенил. Трициклический арил по настоящему изобретению означает антрацен или фенантрен, бициклический арил, конденсированный с циклоалкильной группой, бициклический арил, конденсированный с циклоалкенильной группой, или бициклический арил, конденсированный с фенильной группой. Трициклический арил по настоящему изобретению присоединен к остатку основного фрагмента молекулы через любой атом углерода в составе фенильного кольца. Примеры трициклических арильных групп включают, без ограничения перечисленным, азуленил, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил.
7
6
7
8
9
10
9
10
7
8
9
10
2
2
1
4
3
4
1
4
3
4
Атомы углерода в составе арильных групп по настоящему изобретению замещены атомом водорода или заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, -NRR, (NRR)карбонил, -SON(R)(R) и N(R)SO(R), где R, R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, С-Салкил, С-Сциклоалкил и арил, а R выбирают из группы, включающей С-Салкил, С-Сциклоалкил и арил. Если арильная группа является фенильной группой, то число заместителей составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Если арильная группа является бициклической группой, то число заместителей составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9. Если арильная группа является трициклической группой, то число заместителей составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9.
Термин "арилалкил", использованный в данном контексте, означает арильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы арилалкил включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.
Термин "карбонил", использованный в данном контексте, означает группу -С(=O)-.
2
Термин "карбокси", использованный в данном контексте, означает группу -COH.
Термин "циано", использованный в данном контексте, означает группу -CN, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом углерода.
Термин "цианофенил", использованный в данном контексте, означает группу -CN, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через фенильную группу. Примеры включают, без ограничения перечисленным, 4-цианофенил, 3-цианофенил и 2-цианофенил.
3
5
Термин "циклоалкил", использованный в данном контексте, означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "С-Сциклоалкил" прежде всего означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин "циклоалкенил", использованный в данном контексте, означает циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода и 1 или 2 двойные связи углерод-углерод. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
7
8
7
6
9
10
9
10
7
8
9
10
2
2
Каждый из атомов углерода в составе циклоалкильной или циклоалкенильной групп по настоящему изобретению замещен 0, 1 или 2 заместителями, которые выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, оксо, нитро, алкилтио, -NRR, (NRR)карбонил, -SON(R)(R) и -N(R)SO(R), где R, R, R и R, имеют значения, описанные выше.
Термин "циклоалкилкарбонил", использованный в данном контексте, означает циклоалкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают, без ограничения перечисленным, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил.
3
5
Термин "циклоалкилалкил", использованный в данном контексте, означает циклоалкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры циклоалкилалкильных групп включают, без ограничения перечисленным, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Термин "(С-Сциклоалкил)алкил" прежде всего означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил и циклопентил, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу.
Термин "диалкиламино", использованный в данном контексте, означает две независимые алкильные группы, описанные в данном контексте, присоединенные к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота. Примеры групп диалкиламино включают, без ограничения перечисленным, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и бутилметиламино.
Термин "фтор", использованный в данном контексте, означает -F.
Термин "фторалкил", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом фтор, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп фторалкил включают, без ограничения перечисленным, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин "фторалкокси", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом фтор, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкоксигруппу, как описано в данном контексте. Примеры групп фторалкокси включают, без ограничения перечисленным, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, пентафторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин "формил", использованный в данном контексте, означает группу -С(O)Н.
Термин "галоген", использованный в данном контексте, означает Cl, Br, I или F.
Термин "галогеналкокси", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом галогена, как описано в данном контексте, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкоксигруппу, как описано в данном контексте. Примеры групп галогеналкокси включают, без ограничения перечисленным, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.
Термин "галогеналкил", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом галогена, как описано в данном контексте, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп галогеналкил включают, без ограничения перечисленным, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин "гетероцикл", использованный в данном контексте, означает неароматические циклические группы, содержащие по крайней мере один гетероатом. Неароматические гетероциклы включают неароматические циклические группы, содержащие по крайней мере один гетероатом, примеры неароматических гетероциклических групп или неароматических гетероциклов приведены ниже. Гетероциклические кольца присоединены к остатку основного фрагмента молекулы через атом углерода, или в другом варианте в случае гетероциклических колец, содержащих двухвалентный атом азота со свободной валентностью для присоединения, гетероциклическое кольцо присоединено к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота. Кроме того, гетероциклы могут существовать в форме таутомеров.
1
2
1
2
3
Термин "гетероарил", использованный в данном контексте, означает ароматическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу. Такие кольца являются моноциклическими или бициклическими, как описано ниже. Гетероарильные кольца присоединены к остатку основного фрагмента молекулы, или к заместителям L или L, где значения L, L и L определны в формуле (I) или (II), через атом углерода или азота.
Термин "моноциклический гетероарил" или "5- или 6-членное гетероарильное кольцо", использованный в данном контексте, означает 5- или 6-членные ароматические кольца, содержащие по крайней мере один гетероатом, который независимо выбирают из азота, кислорода или серы. 5-членное кольцо содержит 2 двойные связи, такое кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода, или 1 или 2 атома азота и 1 атом серы, или 1 атом кислорода или 1 атом серы. 6-членное кольцо содержит три двойные связи, или в другом варианте, 6-членное кольцо может содержать 2 двойные связи в цикле, если оно замещено группой оксо. Кроме того, 6-членное кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 или 2 атома азота и один атом кислорода, или 1 или 2 атома азота и 1 атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода. 5- или 6-членный гетероарил соединен с остатком основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или любой атом азота в составе моноциклического гетероарильного кольца. Примеры 5- и 6-членных гетероарильных колец включают, без ограничения перечисленным, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиадиазолонил, тиадиазинонил, оксадиазолил, оксадиазолонил, оксадиазинонил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил, пиридазинонил, пиридонил и пиримидинонил.
Термин "бициклический гетероарил" или "8- - 12-членное бициклическое гетероарильное кольцо", использованный в данном контексте, означает 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое кольцо, в котором один или более атомов в цикле заменены по краней мере на один гетероатом, который выбирают из кислорода, серы и азота. Бициклический гетероарил по настоящему изобретению присоединен к остатку основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или атом азота в составе гетероарильного цикла. Примеры бициклических гетероарильных колец включают индолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, нафтиридинил, циннолинил, тиено[2,3-d]имидазол, 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онил и пирролопиримидинил.
7
8
7
8
9
10
9
10
2
2
Гетероарильные группы по настоящему изобретению, как моноциклические, так и бициклические, замещены атомами водорода или необязательно содержат заместители, которые независимо выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилтио, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, оксо, -NRR, (NRR)карбонил, -SON(R)(R) и -N(R)SO(R). Моноциклический гетероарил или 5- или 6-членные гетероарильные кольца замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Бициклический гетероарил или 8-12-членные бициклические гетероарильные кольца замещены 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут присутствовать в таутомерных формах.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", использованный в данном котексте, означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклическим гетероциклом является 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, который независимо выбран из группы, включающей О, N и S. 3- или 4-членное кольцо содержит 1 гетероатом, который выбран из группы, включащей О, N и S. 5-членное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включюащей О, N и S. 6- или 7-членное кольцо может не содержать или содержать 1 или 2 двойные связи, при условии, что кольцо вместе с заместителем не образует с ним таутомерную ароматическую форму. Моноциклический гетероцикл соединен с остатком основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или любой атом азота в составе моноциклического гетероцикла. Примеры моноциклических гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазодидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (сульфон тиоморфолина), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, моноциклическим гетероциклом, конденсированным с циклоалкильной группой, моноциклическим гетероциклом, конденсированным с циклоалкенильной группой или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом. Бициклический гереоцикл соединен с остатком основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или азота в составе моноциклического гетероцикла. Примеры бицикличеких гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
7
8
7
6
9
10
9
10
2
2
Неароматические гетероциклы по настоящему изобретению замещены атомами водорода или необязательно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями, которые выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, -NRR, (NRR)карбонил, -SON(R)(R) и -N(R)SO(R).
Другие примеры гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, изоиндолин-1,3-дион, (Z)-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-5(4Н)-он, пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион, бензо[а]тиазол-2(3Н)-он, пиридин-4(1Н)-он, имидазолидин-2-он, 1Н-имидазол-2(3Н)-он, пиридазин-3(2Н)-он, тетрагидропиримидин-2(1Н)-он и 1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он.
Термин "гидрокси", использованный в данном контексте, означает группу -ОН.
Термин "гидроксиалкил", использованный в данном контексте, означает по крайней мере одну гидроксигруппу, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры гидроксиалкильных групп включюат, без ограничения перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-метил-2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.
Термин "гидроксизащитная группа" означает заместитель, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций в процессе синтеза. Примеры гидроксизащитных групп включают, без ограничения перечисленным, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензил, трифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенил-силил, метиленацеталь, ацетонид бензилиденацеталя, циклические орто-эфиры, метоксиметилен, циклические карбонаты и циклические боронаты.
2
2
Гидроксизащитные группы присоединяют к гидроксигруппам при взаимодействии соединения, содержащего гидроксигруппу, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, который выбирают из группы, включающей алкилгалогенид, алкилтрифлат, триалкилсилилгалогенид, триалкилсилилтрифлат, арилдиалкилсилилтрифлат, или алкилхлорформиат, CHI, или эфир дигалогенбороновой кислоты, например, метилиодид, бензилиодид, триэтилсилилтрифлат, ацетилхлорид, бензилхлорид или диметилкарбонат. Защитную группу можно также присоединить к гидроксигруппе при взаимодействии соединения, содержащего гидроксигруппу, с кислотой и алкилацеталем.
Термин "имино", использованный в данном контексте, означает группу -С(=NH)-.
Термин "меркапто", использованный в данном контексте, означает группу -SH.
7
8
7
6
7
8
3
4
Термин "(NRR)", использованный в данном контексте, означает, что обе группы R и R, как описано в данном контексте, присоединены к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота. Каждый R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, С-Сциклоалкил и арил.
7
8
7
8
7
8
Термин "(NRR)алкил", использованный в данном контексте, означает группу -NRR, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп (NRR)алкил включают, без ограничения перечисленным, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-(амино)этил, 2-(этилметиламино)этил и т.п.
7
8
7
8
7
8
Термин "(NRR)карбонил", использованный в данном контексте, означает группу -NRR, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп (NRR)карбонил включают, без ограничения перечисленным, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил, (этилметиламино)карбонил и т.п.
7
8
7
8
7
8
Термин "(NRR)сульфонил", использованный в данном контексте, означает группу -NRR, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через сульфонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп (NRR)сульфонил включают, без ограничения перечисленным, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.
9
10
9
10
9
10
9
10
2
2
3
4
3
4
2
Термин "-N(R)SOCR)", использованный в данном контексте, означает аминогруппу, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы, к которому также присоединена группа R, как описано в данном контексте, и группу SO, к которой присоединена группа (R), как описано в данном контексте. R выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, С-Сциклоалкил и арил, a R выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, С-Сциклоалкил и арил. Примеры групп -N(R)SO(R) включают, без ограничения перечисленным, N-метилметансульфонамид.
2
2
2
9
10
9
10
9
10
Термин "-SON(R)(R)", использованный в данном контексте, означает группу N(R)(R), присоединенную к группе SO, которая присоединена к остатку основного фрагмента молекулы через сульфонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп -SON(R)(R) включают, без ограничения перечисленным, (диметиламино)сульфонил и N-циклогексил-N-метилсульфонил.
2
Термин "нитро", использованный в данном контексте, означает группу -NO.
2
2
2
2
Термин "азотзащитная группа", использованный в данном контексте, означает группы, предназначенные для защиты атома азота от нежелательных реакций в процессе синтеза. Азотзащитные группы включают производные карбаматов, амидов, М-бензилов и иминов. Предпочтительными азотзащитными группами являются ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсульфонил, пивалоил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-бутилацетил, трифторацетил и трифенилметил (тритил). Азотзащитные группы присоединяют к первичным или вторичным аминогруппам при взаимодействии соединения, содержащего аминогруппы, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, который выбран из группы, включающей алкилгалогенид, алкилтрифлат, диалкилангидрид, например, алкилангидрид, (алкил-ОС=O)О, диарилангидрид, например, (арил-ОС=O)O, ацилгалогенид, алкилхлорформиат или алкилсульфонилгалогенид, арилсульфонилгалогенид или галоген-CON(алкил), например, ацетилхлорид, бензоилхлорид, бензилбромид, бензилоксикарбонилхлорид, формилфторид, фенилсульфонилхлорид, цивалоилхлорид, (трет-бутил-O-С=O)O, ангидрид трифторуксусной кислоты и трифенилметилхлорид.
2
Термин "оксо", использованный в данном контексте, означает группу (=O). Термин "сульфонил", использованный в данном контексте, означает группу -S(O).
3
3
3
Термин "антагонист", использованный в данном контексте, означает соединения, предотвращающие активаюцию рецепторов за счет агонистов рецепторов Н, таких как гистамин, а также означает соединения, известные под названием "обратные агонисты". Термин "обратные агонисты" означает соединения, которые не только предотвращают активацию рецепторов агонистами рецепторов Н, такими как гистамин, но и способны ингибировать собственную активность рецептора Н.
3
14
11
15
18
35
123
125
Термин "меченный радиоактивным изотопом" использованный в данном контексте, означает соединение по настоящему изобретению, в котором по крайней мере один атом является радиоактивным атомом или радиоактивным изотопом, причем радиоактивный атом или изотоп самопроизвольно испускает гамма-лучи или частицы высокой энергии, например, альфа-частицы или бета-частицы, или позитроны. Примеры таких радиоактивных атомов включают, без ограничения перечисленным, H(тритий), С, С, О, F, S, I и I.
Соединения по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению охватываются формулой (I), как описано в разделе "Краткое описание настоящего изобретения". Кроме того, соединения формулы (I) описаны ниже в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения.
1
1
2
2
В соединениях формулы (I) L означает связь или алкилен. Lпредпочтительно означает связь. L означает связь или алкилен. Lпредпочтительно означает связь.
1
2
1
2
L и L независимо означают связь или алкилен. Предпочтительно L и Lозначают связь.
2a
2b
2c
2d
2e
2f
Кроме того, в данном разделе описаны соединения формулы (I), где все заместители R, R, R, R, R и R означают водород.
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
В другом варианте описаны соединения формулы (I), где по крайней мере два из R, R, R или R не означает водород. В еще одном варианте описаны соединения по настоящему изобретению, в которых все заместители R, R, R и R означают водород.
1
2
3
3
3
3
1
2
2
1
1
2
2a
2b
2c
2d
2e
2f
3a
3b
3c
3d
1
2
1
В настоящем изобретении предлагаются также соединения формулы (I), в которых L означает связь, L означает связь, заместители Ra, Rb, Rc и Rd каждый означает водород, Cy означает фенил, а Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероцикл, где остаток гетероарила или гетероцикла содержит 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода и серы, при условии, что по крайней мере один гетероатом означает азот. В более предпочтительном варианте Cy означает пиридазинон. Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R означает алкил, L означает связь, L означает связь, заместители R, R, R, R, R и R каждый означает водород, все заместители R, R, R и R означают водород, Cy означает фенил, а Cy означает пиридазинон. Более предпочтительно R означает метил.
1
2
3a
3b
3c
3d
1
2
2
В другом варианте предлагаются также соединения формулы (I), в которых Lозначает связь, L означает связь, все заместители R, R, R и R означают водород, Cy означает пиперазин, а Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероцикл, где остаток гетероарила или гетероцикла содержит 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода и серы, при условии, что по крайней мере один гетероатом означает азот. В более предпочтительном варианте Cy означает пиридин, необязательно замещенный цианогруппой.
В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения включают также, без ограничения перечисленным, следующие соединения:
(3aR,6aR)-4'-(5-этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил,
4'-[(3aR,6aR)-5-изопропилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,
4'-[(3aR,6aR)-5-пропилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,
4'-[(3aR,6aR)-5-бутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,
4'-((3aR,6aR)-5-изобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил,
4'-[(3aR,6aR)-5-(циклопропилметил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,
4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,
(3aR,6aR)-1-(4'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}ацетонитрил,
1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанон,
3-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}хинолин,
(3aR,6aR)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-yl]-1,1'-бифенил-4-ил}метанол,
5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-2-карбонитрил,
(3aR,6aR)-1-[4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-(3'-фтор-4'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоксигидропирроло[3,4-b]пиррол,
2-метил-5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-1,3-бензотиазол,
(3aR,6aR)-1-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-(4'-этокси-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(метилтио)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-пиридин-4-лфенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-карбонитрил,
(3aR,6aR)-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-пиридин-3-илфенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3аР,6aR)-1-[4-(2,6-дифторпиридин-3-ил)фенил]-5-[метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}этанон,
(3aR,6aR)-1-[4'-(этилтио)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-(4'-винил-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-(4'-метил-3'-нитро-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(1-нафтил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}метанол,
(3aR,6aR)-1-(4-дибензо[b,d]фуран-4-илфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[3'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-(4'-фтор-3'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(2-нафтил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(1Е)-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанона оксим,
1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанол,
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,11-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,
(3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-он,
(3aR,6aR)-5-метил-1-(4'-пиримидин-5-ил-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
4”-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1':4',1”-терфенил-3-карбонитрил,
(3aR,6aR)-1-[4'-(6-фторпиридин-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-[4'-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-[4'-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
4”-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1':4',1”-терфенил-4-карбонитрил,
6-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)никотинонитрил,
(3aR,6aR)-1-{4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил1)пиперазин-1-ил]фенил}-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-{4-[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-{4-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
2-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)бензонитрил,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR(6aR)-5-метил-1-{4-[4-(6-метилпиперазин-3-ил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)фенил]ооктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
4-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)бензонитрил,
(3aR,6aR)-1-{4-[4-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиримидин-5-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-2-{4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)фенил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил,
(3aR,6aR)-1-(4-бензилфенил)-5-метиоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-феноксифенил)октагидропиррол[3,4-b]пиррол,
1-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-2-фенилэтанон,
(3aR,6aR)-1-[4-(4-бромфенокси)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-пиррол,
4'-{4-[(3aR,6aR)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенокси}-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,
{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}(фенил)метанон,
4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензонитрил,
1-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}метанамин,
3-({4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензил}амино)бензонитрил,
5-этил-N-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензил}пиримидин-2-амин,
2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он,
2-(6-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он,
2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он,
5-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил,
(3aR,6aR)-1-[4'-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
5-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2-карбонитрил,
6-метил-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1{2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-1-[4'-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,
3-метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он,
5-метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он,
6-метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он,
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-циклобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}дигидропиридазин-3(2Н)-он.
1
3
3
1
1
3
3
3
3
Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (II), где L означает связь, Z означает -L-Cy. В настоящем изобретении предлагаются также соединения формулы (II), где L означает связь, Cy означает фенил, Z означает -L-Cy и L означает связь, а Cy не означает циклический амин формулы
.
Названия соединениям по настоящему изобретению присваивали с помощью программного обеспечения ACD/ChemSketch версии 5, 01 (фирмы Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Канада), или ChemDraw Ultra 9.0 (фирмы CambridgeSoft), или согласно номенклатуры ACD. Специалистам в данной области техники известны способы составления названий химических соединений по их структурам или определения структур по химическим названиям соединений.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме стереоизомеров, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Такие стереоизомеры обозначают "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины "R" и "S", использованные в данном контексте, означают конфигурации, определенные в документе ИЮПАК 1974 "Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem., т.45, сс.13-30 (1976). В настоящем изобретении предлагаются различные стереоизомеры и их смеси, которые включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению получают из коммерческих исходных материалов, содержащих асимметричные или хиральные центры или сначала получают рацемические смеси с последующим разделением, известным специалистам в данной области техники. Способы разделения включают, например, (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному соединению, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и необязательное отщепление оптически чистого продукта от вспомогательного соединения, как описано в книге Furniss, Hannaford, Smith и Tatchell, "Vogels. Textbook of Practical Organic Chemistry", 5e изд., Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England (1989), или (2) прямое разделение смеси оптических знантиомеров на хиральных хроматографических колонках или (3) способы фракционной перекристаллизации.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, в которых заместители в кольце присоединены таким образом, что они расположены по одну сторону кольца по отношению друг к другу (цис-изомер) или по разные стороны кольца (транс-изомер). Например, циклобутаны и циклогексаны могут существовать в цис- и транс-конфигурации, и могут присутствовать в виде индивидуального изомера или в виде смеси цис- и трансизомеров. Индивидуальные цис- или транс-изомеры соединений по настоящему изобретению получают из коммерческих исходных материалов с использованием селективных органических превращений или их получают в виде индивидуальных изомеров при очистке смесей цис- и транс-изомеров. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают, например, разделение изомеров перекристаллизацией или хроматографией.
12
11
13
19
18
Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах и форме геометрических изомеров, которые также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать также, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме изотопомеров, в которых атомы могут иметь различные массы, например, водород, дейтерий и тритий, или С, С и С, или F и F.
Способы по настоящему изобретению
Соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать для модуляции активности гистамина-3, прежде всего за счет антагонизма, агонизма и обратного агонизма гистамина-3. Прежде всего, соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения и профилактики нарушений, опосредованных гистамином-3. Обычно снижение интенсивности таких нарушений можно осуществлять при модуляции рецепторов гистамина-3 у млекопитающих, предпочтительно при введении соединения или композиции по настоящему изобретению в отдельности или в комбинации с другим активным агентом, например, в виде части курса лечения.
Некоторые замещенные производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, включающие, без ограничения перечисленным, соединения по настоящему изобретению, характеризуются способностью воздействовать на активность гистамина-3, и прежде всего за счет антагонизма гистамина-3. Такие соединения можно использовать для лечения и профилактики ряда заболеваний или состояний, опосредованных гистамином-3. В качестве замещенных соединений октагидропирроло[3,4-b]пиррола, характеризующихся такой активностью, используют соединения формулы
1
2a
2b
2c
2d
2e
2f
3a
3b
3c
3d
1
2
1
2
где R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, L, L, Cy и Cy имеют значения, как описано выше.
В настоящем изобретении также предлагается способ лечения млекопитающего, страдающего от состояния, при котором лечение осуществляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, и указанный способ заключается во введении субъекту, страдающему или предрасположенному к указанному заболеванию, эффективного количества соединения формулы (II):
1
2a
2b
2c
2d
2e
2f
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
1
4
4
4
4
1
6
3
6
7
7
8
7
9
7
8
7
10
3
11
11
11
3
7
8
9
10
11
3
3
5
3
5
3
2
1
4
3
4
3
4
или их фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов или пролекарственных форм, где R означает алкил, С-Сциклоалкил или (С-Сциклоалкил)метил, R, R, R, R, R и R каждый независимо означает водород, метил или фторметил, R, R, R и R каждый независимо означает водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если один или более R, R, R и R означает алкил, то по крайней мере один R, R, R и R означает фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, L означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -C(=N-Оалкил)-, NR, -C(=O)NR- или -NRC(=O)-, R означает водород или алкил, Суозначает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, Z означает R или группу -L-Cy, R означает водород, ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, амино, NHR, NRR, -N(R)C(=O)R, -C(=O)NRR или N(R)SO(R), L означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR, -C(=O)NR- или -NRC(=O)-, Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, R, R, R, R и R в каждом случае независимо означают водород, С-Салкил, С-Сциклоалкил или (С-Сциклоалкил)амин, и при условии, что Cy не означает
.
2
1
3
3
1
1
3
3
3
3
В настоящем изобретении предлагается также способ лечения млекопитающего, страдающего от состояния, при котором лечение осуществляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, и указанный способ заключается во введении субъекту, страдающему или предрасположенному к указанному заболеванию, эффективного количества соединения формулы (II), где Cy означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероцикл, где остаток гетероарила или гетероцикла содержит 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода и серы, при условии, что по крайней мере один гетероатом означает азот, при условии, что L означает связь, Z означает -L-Cy, а также при условии, что L означает связь, Cy означает фенил, Z означает -L-Cy и L означает связь, а Cy не означает циклический амин формулы
.
В настоящем изобретении предлагается также способ лечения млекопитающего, страдающего от состояния, при котором лечение осуществляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, при введении соединений формулы (II), и состояние или нарушение выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, астму, гиперактивность, связанную с нарушением внимания, биполярное нарушение, нарушение познавательной функции, недостаток познавательной функции при психиатрических нарушениях, нарушение памяти, нарушение обучения, деменцию, карциному кожи, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессию, эпилепсию, нарушения желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания, синдром резистентности к инсулину, нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, рак щитовидной железы, меланому, заболевание Меньера, метаболический синдром, легкая степень нарушения познавательной функции, мигрень, изменения настроения и внимания, укачивание в транспорте, нарколепсию, нейрогенные воспаления, ожирение, обессивно-компульсивное нарушение, боль, болезнь Паркинсона, поликстоз яичников, шизофрению, недостаточнсть познавательной функции при шизофрении, эпилептические припадки, септический шок, синдром X, синдром Туретта, головокружения и нарушения сна.
Прежде всего в настоящем изобретении предлагается способ лечения млекопитающего, страдающего от гиперактивности, связанной с нарушением внимания, болезни Альцгеймера или деменции, при которых лечение осуществляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, при введении соединений формулы (II).
В особенности, в настоящем изобретении предлагается также способ лечения млекопитающего, страдающего от шизофернии и нарушениях познавательной функции при шизофрении, при которых лечение осущствляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, при введении соединений формулы (II).
Прежде всего в настоящем изобретении предлагается способ лечения млекопитающего, страдающего от нарколепсии, нарушений сна, астмы или ожирения, при которых лечение осуществляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, при введении соединений формулы (II).
Важным следствием способности соединений по настоящему изобретению модулировать активность рецепторов гистамина-3 в клетках является способность соединений по настоящему изобретению влиять на физиологические процессы в организме человека и животных. В таком случае соединения и композиции формул (I) или (II) можно использовать для лечения и профилактики заболеваний и нарушений, опосредованных рецепторами гистамина-3. Обычно лечение или профилактику таких заболеваний осуществляют за счет селективной модуляции рецепторов гистамина-3 у млекопитающих при введении соединения или композиции по настоящему изобретению в отдельности или в комбинации с другим активным агентом в виде части курса лечения.
Прежде всего предпочтительными являются соединения формул (I) или (II), как описано в разделе "Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения" выше. Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (I).
Соединения формул (I) или (II) вводят субъекту, страдающему от нарушения или предрасположенному к таким нарушениям, в терапевтически эффективном количестве. Соединения можно использовать прежде всего и в способе лечения млекопитающих, страдающих от состояния, при котором лечение осуществляется за счет модуляции активности рецептора гистамина-3, и указанный способ заключается во введении терпевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (II) субъекту, страдающему или предрасположенному к указанному нарушению.
Соединения по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, соединения, описанные в примерах, и такие соединения обладают сродством к рецепторам гистамина-3. Таким образом, такие соединения можно использовать для лечения и профилактики заболеваний или состояний, связанных с модуляцией рецептора гистамина-3. Примеры таких заболеваний или состояний включают гиперактивность, связанную с нарушением внимания (ADHD), недостаток внимания, деменцию и заболевания нарушения памяти и обучаемости, шизофрению, недостаточность познавательной функции при шизофрении, болезнь Альцгеймера, легкая степень нарушения познавательной функции, эпилепсию, эпилептические припадки, аллергический ринит и астму, укачивание в транспорте, головокружения, заболевание Меньера, вестибулярные нарушения, говокружения, ожирение, диабет, диабет типа II, синдром X, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, боль, включая нейропатические боли, нейропатию, нарушения сна, нарколепсию, патологическую сонливость, злоупотребление лекарственными средствами, нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, изменения настроения, биполярное нарушение, депрессию, обессивно-компульсивное нарушение, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, рак щитовидной железы, меланому и поликстоз яичников. Способность модуляторов рецептора гистамина-3 и, следовательно, соединений по настоящему изобретению оказывать профилактический или лечебный эффект на указанные состояния проиллюстрирована в примерах, описанных в приведенных ниже ссылках.
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебный эффект на нарушение внимания, связанное с гиперактивностью (ADHD), и на нарушение внимания, проиллюстрирована в работах Cowart и др., Med. Chem., т.48, сс.38-55 (2005); Fox G.В. и др., "Pharmacological Properties of ABT - 239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine Н Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.313, сс.176-190 (2005); Fox G.В. и др., "Effects of histamine Н receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup," Behavioural Brain Research, т.131 (№1, 2), сс.151-161 (2002); Yates и др., JPET, т.289, сс.1151-1159 (1999); Ligneau и др., "Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1 H-4-Substituted-lmidazoyl Histamine Н Receptor Ligands", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.287, сс.658-666 (1998); Tozer M., Expert Opinion Therapeutic Patents, т.10, с.1045 (2000); M.T. Halpern, "GT-2331" Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs, т.1, сс.524-527 (1999); Shaywitz и др., Psychopharmacology, T.82, сс.73-77 (1984); Dumery и Blozovski, Exp. Brain Res., т.67, сс.61-69 (1987); Tedford и др., J. Pharmacol Exp. Ther., т.275, сс.598-604 (1995); Tedford и др., Soc. Neurosci Abstr., т.22, с.22 (1996); Fox и др., Behav Brain Res., т.131, сс.151-161 (2002); Glase S.А. и др., "Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments." Annual Reports in Medicinal Chemistry, т.37, сс.11-20 (2002); Schweitzer J.В. и Holcomb H.H., "Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder", Current Opinion in Investigative Drugs, т.3, cc.1207 (2002).
3
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на деменцию и нарушение памяти и обучаемости проиллюстрирована в работах Fox G.В. и др., Journal of pharmacology and experimental therapeutics, "Two novel and selective nonimidazole Н receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization", т.305, №3, cc.897-908 (2003); Fox G. В., Inflammation Research, "Identification of novel Н receptor (HR) antagonist with cognition enhancing properties in rats", т.52, Suppl. 1, cc.S31-S32 (2003); Bernaerts P. и др., "Histamine Н antagonist thioperamide dose- dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one-trial inhibitory avoidance task in mice", Behavioural Brain Research, т.154, cc.211-219 (2004); Onodera и др., Nauyn- Schmiedebergs' Arch. Pharmacol., т.357, cc.508-513 (1998); Prast и др., Brain Research, т.734, cc.316-318 (1996); Chen и др., Brain Research, "Effects of histamine on MK-801 - induced memory deficits in radial maze performance in rats", т.839, cc.186-189 (1999); Passani и др., "Central histaminergic system and cognition", Neuroscience and Biobehavioral Reviews, т.24, cc.107-113 (2000).
3
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на шизофрению, нарушение познавательной функции при шизофрении и нарушение познавательной функции проиллюстрирована в работах Fox G.В. и др., "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine Н Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.313, cc.176-190 (2005), Browman K.Е. и др., "Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the Н receptor antagonists thioperamide and ciproxifan", Behavioural Brain Research, т.153, №1, cc.69-76 (2004); Komater V.А. и др., "Н receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization", Psychopharmacology (Berlin, Germany), т.167, №4, cc.363-372 (2003); A.A. Rodrigues, F.P. Jansen, R. Leurs, H. Timmerman и G.D. Prell, "Interaction of clozapine with the histamine Н receptor in rat brain", British Journal of Pharmacology, т.114, №8, сс.1523-1524 (1995); Passani и др., "Central histaminergic system and cognition", Neuroscience and Biobehavioral Reviews, т.24, сс.107-113 (2000); Morriset S. и др., "Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.288, cc.590-596 (1999).
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебный эффект на нарушения при психиатрических заболеваниях, болезнь Альцгеймера и легкую степень нарушения познавательной способности проиллюстрирована в работах Meguro и др., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, т.50, №3, сс.321-325 (1995); Esbenshade Т. и др., "Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine Н receptor antagonist", Biochemical Pharmacology, т.68, сс.933-945 (2004); Huang Y.-W. и др., "Effect of the histamine Н-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats", Behavioural Brain Research, т.151, сс.287-293 (2004); Mazurkiewicz-Kwilecki и Nsonwah. Can J Physiol Pharmacol, т.67, сс.75-78 (1989); P. Panula и др., Neuroscience, т.82, сс.993-997 (1997); Haas и др., Behav Brain Res, т.66, сс.41-44 (1995); De Almeida и Izquierdo, Arch., Int. Pharmacodynio, т.283, сс.193-198 (1986); Kamei и др., Psychopharmacology, т.102, сс.312-318 (1990); Kamei и Sakata, Jpn. J. Pharmacol, т.57, сс.437-482 (1991), Schwartz и др., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress., под ред. Bloom и Kupfer, Raven Press, New York, c. 397 (1995) и Wada и др., Trends in Neurosci., т.14, сс.415 (1991).
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на эпилепсию и эпилептические припадки, проиллюстрирована в работах Harada С. и др., "Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine Н antagonist, on amygdaloid kindled seizures", Brain Research Bulletin, т.63, сс., 143-146 (2004); Yokoyama и др., Eur J. Pharmacol, т.234, сс.129-133 (1993); Yokoyama и др., European Journal of Pharmacology, т.260, с.23 (1994); Yokoyama и Linuma, CNS Drugs, т.5, с.321 (1996); Vohora, Life Sciences, т.66, сс.297-301 (2000); Onodera и др., Prog Neurobiol, т.42, с.685 (1994); Chen Z. и др., "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain", British Journal of Pharmacology, т.143, т.573-580 (2004); R. Leurs, R. С.Vollinga и Н Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine Н receptor", Progress in Drug Research, т.45, cc.170-165 (1995), Leurs и Timmerman, Prog. Drug Res, т.39, с.127 (1992); Н. Yokoyama и K. Linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, т.5, №5, 321-330 (1995); и K. Hurukami, Н. Yokoyama, К. Onodera, K. Linuma и Т. Watanabe, "AQ-0145, A newly developed histamine Н antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find Exp. Clin. Pharmacol., т.17(С), cc.70-73 (1995); Yawata и др., "Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice", Molecular Brain Research, т.132, cc.13-17 (2004).
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на аллергический ринит и астму, проиллюстрирована в работах McLeod R.L., Mingo G. G., Herczku С., DeGennaro-Culver F., Kreutner W., Egan R.W., Hey J.A., "Combined histamine H1 and Н receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion", Am, J. Rhinol., т.13, cc.391-399 (1999a); McLeod Robbie L., Egan Robert W., Cuss Francis M., Bolser Donald C., Hey. John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA), Progress in Respiratory Research, т.31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), cc.133-136 (2001); A. Delaunois и др., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine Н receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology, т.277, cc.243-250 (1995); Dimitriadou и др., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine Н-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science, т.87, cc.151-163 (1994).
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебный эффект на укачивание в транспорте, головокружения, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения, проиллюстрирована в работах Pan и др., Methods and Findings in Clinical Pharmacology, т.20, №9, cc.771-777 (1998); O'Neill и др., Methods and Findings in Clinical Pharmacology, т.21, №4, cc.285-289 (1999); Chavez и др., "Histamine (Н) receptors modulate the excitatory amino acid receptor response of the vestibular afferents", Brain Research, т.1064, cc.1-9 (2005), R. Leurs, R.C Vollinga и Н. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine Н receptor", Progress in Drug Research, т.45, cc.170-165 (1995), Lozada и др., "Plasticity of histamine Н receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat", BioMedCentral Neuroscience, т.5, с.32 (2004).
3
3
3
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на ожирение, диабет, диабет типа II, синдром X, синдром резистентности к инсулину и метаболический синдром, проиллюстрирована в работах HancockA. A., "Antiobesity effects of A-331440, a novel non- imidazole histamine Н receptor antagonist", European Journal of Pharmacology, т.487, сс.183-197 (2004), Hancock А. А. и др., "Histamine Н antagonists in models of obesity", Inflamm Res., т.53, Suppl. 1, cc.S47-S48 (2004); Е. Itoh, M. Fujimiay и A. Inui, "Thioperamide, A histamine Н receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats", Biol Psych, т.45, №4, cc.475-481 (1999), S.J. Yates и др., "Effects of a novel histamine Н receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats", Abstracts, Society for Neuroscience, т.102, №10, с.219 (2000); Malmlof и др., "Influence of a selective histamine Н receptor antagonist on hypothalamic neural activity, food intake and body weight", International Journal of Obesity, т.29, cc.1402-1412 (2005), С.Bjenning и др., "Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat", Abstracts, international Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, с.Р39 (ноябрь 2000), Sakata Т. и др., "Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats", Brain Research, т.537, №1-2, cc.303-306 (24 декабря, 1990).
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на боль, включая невропатическую боль, и нейропатию, проиллюстрирована в работах Malmberg-Aieilo Petra, Lamberti Claudia, Ghelardini Caria, Giotti Alberto, Bartolini Alessandro, British Journal of Pharmacology, т.111, №4, cc.1269-1279 (1994), Hriscu Anisoara, Gherase Florenta, Pavelescu M., Hriscu Е., "Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain", Farmacia, т.49, №2, cc.23-30, 76 (2001).
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на нарушения сна, включая нарколепсию и патологическую сонливость, и нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, проиллюстрирована в работах Barbier A. J. и др., "Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based Н antagonist", British Journal of Pharmacology, cc.1-13 (2004); Monti и др., Neuropsychopharmacology, т.15, cc.31-35 (1996); Lin и др., Brain Res., т.523, cc.325-330 (1990); Monti и др., Neuropsychopharmacology, т.15, сс.р 31-35 (1996); Ligneau и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.287, cc.658-666 (1998); Sakai и др., Life Sci 48, cc.2397-2404 (1991), Mazurkiewicz-Kwilecki и Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., т.67, cc.75-78 (1989); P. Panula и др., Neuroscience, т.44, cc.465-481 (1998); Wada и др., Trends in Neuroscience, т.14, cc.415 (1991); Monti и др., Eur J. Pharmacol., т.205, с.283 (1991); Dvorak С.и др., "4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-Imidazole Histamine Н Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, т.48, cc.2229-2238 (2005).
3
3
3
Соединения по настоящему изобретению, включающие, без ограничения перечисленным, соединения, описанные в примерах, способны оказывать лечебное действие на злоупотребление лекарственными средствами. Амфетамин является стимулятором злоупотребления лекарственными средствами у человека. Амфетамин и аналогичные лекарственные средства стимулируют локомоторную активность у животных, и было установлено, что антагонист Н - тиоперамид подавляет локомоторную стимуляцию, вызванную амфетамином, следовательно, антагонисты Н можно использовать для лечения злоупотребления лекарственными средствами, как описано в статье Clapham J., Kilpatrick G. J., "Thioperamide, the selective histamine Н receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse", European journal of pharmacology, т.259, №2, cc.107-114 (1994).
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на изменения настроения, биполярное нарушение, депрессию, обессивно-компульсивное нарушение и синдром Туретта, проиллюстрирована в работах Lamberti и др., British Journal of Pharmacology, т.123, cc.1331-1336 (1998) и Perez-Garcia С.и др., Psychopharmacology (Berlin), т.142, №2, cc.215-220 (1999).
3
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на болезнь Паркинсона (заболевание, при котором пациенты страдают от нарушения способности двигаться и которое характеризуется низким уровнем допамина в мозге таких пациентов), проиллюстрирована в работах Sanchez-Lemus Е. и др., "Histamine Н receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices", Neuroscience Letters, т.364, сс.179-184 (2004); Sakai и др., Life Sci., т.48, 2397-2404 (1991); Fox G. В. и др., "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine Н Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.313, сс.176-190 (2005); Chen Z. и др., "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain", British Journal of Pharmacology, т.143, сс.573-580 (2004).
3
Способность соединений по настоящему изобретению, включающих, без ограничения перечисленным, описанные в примерах, оказывать лечебное действие на рак щитовидной железы, меланому и поликистоз яичников проиллюстрирована в работах Polish Med. Sci., Mon, т.4, №5, с.747 (1998), Adam Szelag, "Role of histamine Н-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monitor, т.4, №5, сс.747-755 (1998) и С.Н. Fitzsimons и др., "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res, т.47, Suppl. 1, сс.S50-S51 (1998).
Соединения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения или профилактики состояния или нарушения, связанного с нарушением внимания, вызванного гиперактивностью, болезнью Альцгеймера или деменцией. Соединения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения или профилактики состояния или нарушения, связанного с шизофренией или нарушением познавательной функции при шизофрении. Соединения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения или профилактики состояния или нарушения, связанного с нарколепсией, нарушениями сна, аллергическим ринитом, астмой или ожирением.
Дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению зависят от количества активного соединения(ий), необходимого для обеспечения желаемой ответной реакции на лечение у конкретного пациента, типа композиции и способа введения. Выбранная величина дозы зависит от активности конкретного соединения, способа введения, степени тяжести состояния, которое собираются лечить, и состояния и истории болезни пациента, нуждающегося в таком лечении. Известно, что сначала вводят более низкие дозы по сравнению с требуемыми для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, а затем дозу постепенно увеличивают до обеспечения требуемого эффекта.
При использовании в описанных выше или других курсах лечения используют терапевтически эффективное количество одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде, или, при наличии таких форм, в форме фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов или пролекарственных форм. В другом варианте, соединение вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей один или более фармацевтически приемлемых носителей. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению означает количество, достаточное для лечения нарушений при оптимальном соотношении благоприятный эффект/риск, применимом при любом курсе лечения, однако общую суточную дозу соединений и композиций по настоящему изобретению определяет лечащий врач. Величина конкретной терапевтически эффективной дозы для конкретного пациента определяется рядом факторов, включающих тип состояния, предназначенных для лечения, степень тяжести состояния, активность конкретного использованного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введения, способ введения, скорость экскреции конкретного используемого соединения, продолжительность лечения, тип лекарственных средств, вводимых в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и аналогичные факторы, известные в данной области техники. Например, известно, что сначала вводят более низкие дозы по сравнению с требуемыми для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, а затем постепенно увеличивают дозу до обеспечения требуемого эффекта.
Для лечения или профилактики заболеваний общая суточная доза соединений по настоящему изобретению, вводимых человеку или низшим животным, составляет приблизительно от 0,0003 до приблизительно 30 мг/кг массы тела. При введении пероральным способом более предпочтительные дозы составляют 0,001 до приблизительно 0,1 мг/кг массы тела. При необходимости, эффективные суточные дозы делят на несколько доз в зависимости от конкретного курса лечения, т.е. однократная доза может включать такие количества или несколько доз составляют суточную дозу.
Способы получения соединений по настоящему изобретению
Для простоты изложения соединения по настоящему изобретению описаны вместе со схемами синтеза и способами их получения.
Ниже приведены сокращения, которые используются при описании схем и примеров: реагент Xantphos означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, [161265-03-8]; BINAP означает 2,2'-бис(дифенил-фосфино)-1,1'-бинафтил; Вое означает бутоксикарбонил; EtOAc означает этилацетат; ВЭЖХ означает жидкостную хроматографию выского разрешения; IPA означает изопропиловый спирт; Me означает метил; МеОН означает метанол; Ms означает метансульфонил; Pd означает палладий; tBu означает трет-бутил; TEA означает триэтиламин; ТФУ означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран и Ts означает пара-толуолсульфонил; dba означает дибензилидинацетон, КГ означает комнатную темперутру или температуру окружающей среды в интервале 17-30°C. Cul означает иодид меди; Pd(OAc)2 означает ацетат палладия. Флакон Emrys™ означает флакон для микроволнового реактора (стеклянные флаконы объемом 10 мл или 30 мл с герметичной крышкой). Все эксперименты с микроволновым облучением проводили в микроволновом реакторе Emrys Synthesizer фирмы PersonalChemistry AB (Uppsala). Все эксперименты проводили в герметически закрытых флаконах для микроволнового облучения со стандартным уровнем защиты (максимальная мощность 300 Вт). Если не указано иное, то времена реакций при микроволновом облучении составляли общие времена облучения, начиная с включения облучения. Соединения, описанные в литературе, характеризовали по номеру CAS, указанному в Chemical Abstracts, American Chemical Society, как известно специалистам в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению можно получать с использованием множества способов. Примеры способов, без ограничения перечисленным, приведены на схемах 1-17.
1
2a
2b
2c
2b
2d
3a
3b
3c
3d
1
2
1
1
2
2
3
3
6
3
2
2
Соединения формулы 3, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению, получают, как показано на схеме 1. Из соединений формулы 1, где R означает алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил, как описано в формуле (I), a R, R, R, R и R имеют значения, как описано в формуле (I), при обработке соединениями формулы 2, где R, R, R и R имеют значения, как описано в формуле (I), X означает бромид, иодид, хлорид или FCCO- и где Xозначает -L-Cy-L-Cy, L-Cy или R, а также палладиевым катализатором, таким как, без ограничения перечисленным, ацетат палладия (Pd(OAc)) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pdzdbas), лигандом, таким как рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), и основанием, таким как трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, толуол, при нагревании в интервале от приблизительно 50°С до приблизительно 110°С в течение приблизительно от 12 до приблизительно 20 ч, получают соединения формулы 3, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению.
2
3
2
2
3
3
Реакция взаимодействия аминов с арилгалогенидами и арилтрифлатами известна специалистам в области органического синтеза. Реакцию аминов с арилгалогенидами и арилтрифлатами проводят в присутствии трет-бутоксида натрия (NaOt-Bu) или карбоната цезия (CsCO) в присутствии металлического катализатора, такого как, без ограничения перечисленным, металлическая медь или Cul, диацетат палладия (Pd(OAc)) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pddba), а также необязательно в присутствии лиганда, такого как, без ограничения перечисленным, BINAP, или три-трет-бутилфосфин ((t-Bu)Р) при температуре окружающей среды или при нагревании, при этом получают новые соединения, в которых азот в составе аминогруппы заменяют на галогенид или трифлат в составе арилгалогенидов или арилтрифлатов. Реакцию проводят в растворителе, таком как диоксан, толуол или пиридин. Приемры таких методик описаны в статьях J. Hartwig и др., Angew. Chem., 1ое изд., т.37, сс.2046-2067 (1998); J.P. Wolfe и др., Acc. Chem. Res., т.13, сс.805-818 (1998); J.P. Wolfe и др., J. Org. Chem., t.65, сс.1158-1174 (2000), F.Y. Kwong и др., Org. Lett, т.4, сс.581-584 (2002) и В.H. Yang и др., J Organomet. Chem., т.576, сс.125-146 (1999).
1
2f
2a
2b
2c
2d
2e
1
2b
2a
2c
2d
2e
2f
1
2c
2a
2b
2d
2e
2f
1
2d
2a
2b
2c
2e
2f
1
2e
2a
2b
2c
2d
2f
Диаминопроизводные общей формулы 1, показанные на схеме 1, получают согласно способам, описанным в литературе. Например, в патенте US №5071999 (Schenke и др.) описан 5,6-диметилоктагидропирролоо[3,4-b]пиррол, где R и R означают метил, a R, R, R, R и R означают водород. В этом же патенте описан 3-фтор-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол, где R означает метил, и R означает фтор, a R, R, R, R и R означают водород. В этом же патенте описан этиловый эфир 3-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты, который можно обрабатывать литий-алюминий гидридом в ТГФ для восстановления этилкарбаматной группы до метильной группы, при этом получают 3,5-диметилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол, где R и R означают метил, a R, R, R, R и R означают водород. В том же патенте описан этиловый эфир 3-метил-2,7-диазабицикло[3.3.0]октан-7-карбоновой кислоты, который можно обрабатывать литий-алюминий гидридом в ТГФ для восстановления этилкарбаматной группы до метильной группы, при этом получают 2,5-диметилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол, где R и R означают метил, a R, R, R, R и R означают водород. В патенте US 2005/0101602А1 (Basha и др.) описан бензиловый эфир 6а-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты, из которого после обработки метилиодидом и HBr в уксусной кислоте (для удаления бензилового эфира) получают 5,6а-диметилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол, где R и R означают метил, a R, R, R, R и R означают водород. Если соединения формулы (I) присутствуют в виде рацемической смеси и необходимо выделение энантиомерно чистых продуктов, то для выделения одного или более изомеров используют колоночную хроматографию рацемической смеси на хиральной колонке.
Схема 2
В другом варианте, атом азота в соединении формулы 4 защищают введением бензилоксикарбонильной защитной группы с использованием N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида или бензилоксикарбонилхлорида и основания, такого как диизопропилэтиламин, в растворителях, таких как дихлорметан, при этом получают соединение формулы 5. В соединении формулы 5 удаляют бутоксикарбонильную группу в присутствии кислотного катализатора и кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, при этом получают соединение формулы 6. Из соединения формулы 6 при обработке соединением формулы 7 в условиях, как показано на схеме 1; получают соединение формулы 8. Удаление бензилоксикарбонильной защитной группы в присутствии трифторуксусной кислоты при нагревании или других кислот, таких как HBr, в уксусной кислоте или гидрированием с использованием газообразного водорода и палладиевого катализатора, по известной методике, приводит к получению соединения формулы 9. Из соединений формулы 9 при обработке основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ТГФ, с последующим добавлением алкилгалогенида получают соединения формулы 10, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению. Другой способ прямого алкилирования соединений формулы 9 заключается в обработке алкилгалогенидов и трифлатов соединениями формулы 9 в растворителях, таких как, без ограничения перечисленным, дихлорметан, толуол, этилацетат, при температуре от -78 до 150°C необязательно в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат цезия или триэтиламин, при этом получают соединения формулы 10. Другие сопосбы превращения соединений формулы 9 в соединения формулы 10 включают обработку цианоборгидридом натрия в растворителе, таком как ТГФ, и карбонилсодержащими соединениями, такими как параформальдегид, ацетон или ацетальдегид. Еще один способ превращения соединений формулы 9 в соединения формулы 10 заключается во взаимодействии соединений формулы 9 с карбонилсодержащими соединениями в дихлорметане в присутствии триацетоксиборгидрида натрия, по известной методике как описано в статье Abdel-Magid и др., Journal of Organic Chemistry, т.61, сс.3849-3862 (1996).
Соединение формулы 4 (CAS #370880-09-4, известное также под названием гексагидро-1,1-диметилэтиловый эфир пирроло[3,4-b]пиррол-
1(2Н)-карбоновой кислоты, (3aR,6aR) или (3aR,6aR)-трет-бутилгексагидро-пирроло[2,3-с]пиррол-1(2Н)-карбоксилат) получают, как описано в патенте U.S. (2005) 2005101602 А1 (Basha и др.) и в заявке (2001) WO 2001081347 А2 (Schrimpf и др). Соединение формулы 4 в форме рацемата является коммерческим препаратом (фирм J & W PharmLab LLC, 1300 W Steel Rd, Unit #1, Morrisville, PA, 19067, USA и Anichem LLC, 1 Deer Park Dr., Suite P1, Monmouth Junction, NJ, 08852). Другой способ получения соединений формулы 4 заключается в удалении бензильного остатка при гидрировании (в присутствии палладия и газообразного водорода) в трет-бутиловом эфире 1-бензилгексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты, при этом получают соединение в форме рацемической смеси, как описано в патенте U.S. 5071999 (Schenke Т. и др., 1991); после выделения энантиомерно чистых продуктов из рацемической смеси колоночной хроматографией на хиральной колонке, по известной методике, получают энантиомерно чистый (3aR,6aR)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-b]-пиррол-5(1Н)-карбоксилат.
Схема 3
Соединения формулы 4 можно также напрямую обрабатывать основанием, таким как гидрид натрия или карбонат натрия, в растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой алкилгалогенидом, при этом получают соединения формулы 11. В другом варианте, при обработке соединений формулы 4 параформальдегидом, алкилальдегидом или алкилкетоном с последующей обработкой цианоборгидридом натрия получают соединения формулы 11. Из соединений формулы 11 при обработке смесью трифторуксусной кислоты и дихлорметана получают соединения формулы 12. Из соединений формулы 12 при обработке соединениями формулы 2 в условиях, как показано на схеме 1, получают соединения формулы 13, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению. В другом варианте соединения формулы 11 получают прямым алкилированием соединений формулы 4 при обработке алкилгалогенидами или трифлатами соединений формулы 4 в растворителях, таких как, без ограничения перечисленным, дихлорметан, толуол, этилацетат, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат цезия или триэтиламин.
2
6
6
2
Соединения формулы 14, которые получают, как показано на схеме 1, где Xозначает R, a R означает бромид, обрабатывают по известным методикам, при этом получают соединения формулы 16, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению. Из соединений формулы 14 при обработке соединениями формулы 15, где Cy означает арил или гетероарил, как указано для формулы (I), в присутствии ацетата палладия, 2-(дициклогексилфосфино)бифенила и фосфата калия в смеси растворителей, таких как, без ограничения перечисленным, толуол, изопропанол и вода, при нагревании в интервале приблизительно от 60°С до приблизительно 75°С получают соединения формулы 16.
3
4
2
3
2
3
4
Реакция взаимодействия арил- и гетероарилгалогенидов и трифлатов, таких как соединения формулы 14, с арил- и гетероарилбороновыми кислотами, эфирами бороновых кислот и пинаколборанами в присутствии основания, такого как карбонат натрия, KPO или KF, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, в присутствии источника палладия, такого как диацетат палладия, PdCl(PPh) или Pd(PPh), и лиганда, такого как трифенилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, три-трет-бутил-фосфин или трис(2-фурил)фосфин, известна специалистам в данной области техники как реакция Сузуки. Общие методики описаны, например, в книге J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons: New York, 1995. Получение бороновых кислот, таких как соединения формулы 15, описано, например, в статьях В.Т. O'Neill и др., Organic Letters, т.2, с.4201 (2000); М.D. Sindkhedkar и др., Tetrahedron, т.57, с.2991 (2001); W.С. Black и др., Journal of Medicinal Chemistry, т.42, с.1274 (1999), Letsinger, Dandegaonker, J Amer Chem. Soc, т.81, cc.498-501 (1959); Carroll F. Ivy и др., J. Med. Chem, cc.2229-2237 (2001).
Бороновые эфиры и кислоты формулы 15 включают бороновые кислоты, где R' означает Н, эфиры бороновых кислот, где R' означает алкил, такой как метил и изопропил, и эфиры пинаколборана, где 2 группы R'O вместе с атомом бора образуют остаток 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксабороланила. Существует множество арил-, гетероарил- и гетероциклических бороновых кислот и эфиров бороновых кислот, которые являются коммерческими продуктами или которые можно получить, как описано в литературе. Примеры бороновых кислот и эфиров бороновых кислот приведены в таблице 1 ниже.
Таблица 1
Примеры реагентов на основе бороновых кислот и эфиров бороновых кислот
Эфиры пинаколбороната получают, как описан о в статьях Takagi и др., Tetrahedron Letters, т.43, сс.5649-5651 (2002), N. Miyaura и др., Chem. Rev., т.95, с.2457 (1995) или в статьях, включенных в качестве ссылок в эту статью, а также в статье lshiyama и др., Tetrahedron, cc.9813-9816 (2001).
3
4
Аналогичным образом, по реакции Сузуки соединения формулы 14 обрабатывают фенилбороновыми кислотами формулы 17 в присутствии диацетата палладия, 2-(дициклогексилфосфино)бифенила и фосфата калия (KPO) или карбоната натрия в смеси растворителей, таких как, без ограничения перечисленным, толуол, изопропанол и вода, при нагревании в интервале приблизительно от 30°С до приблизительно 150°С, при этом получают соединения формулы 18.
1
1
2
В другом варианте соединения формулы 14 можно использовать для получения соединений формулы 20, которые являются типичными соединениями формулы (1). Из соединений формулы 14 при обработке соединениями формулы 19, где L означает гетероатом, такой как кислород, сера или азот, в присутствии порошкообразной меди и карбоната калия в хинолине при нагревании в интервале приблизительно от 120°С до приблизительно 150°С получают соединения формулы 20, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению. Другой способ, который заключается во взаимодействии галогенидов, таких как соединения формулы 14, с соединениями формулы 19, где L означает азот, например, NH или NH(алкил), в присутствии трет-бутоксида натрия или карбоната цезия, металлического катализатора, такого как, без ограничения перечисленным, металлическая медь или Cul, диацетат палладия, и необязательно в присутствии лиганда, такого как, без ограничения перечисленным, BINAP, три-трет-бутилфосфин, в растворителях, таких как диоксан, толуол и пиридин, известен специалистам в данной области техники и описан в статьях J. Hartwig и др., Angew. Chem, Int. Ed., т.37, сс.2046-2067 (1998); J.P. Wolfe и др., Acc. Chem. Res., т.13, сс.805-818 (1998); J.Р. Wolfe и др., J. Org. Chem., т.65, сс.1158-1174 (2000); F.Y. Kwong и др., Org. Lett., т.4, сс.581-584 (2002) и В.Н. Yang и др., J. Organomet. Chem., т.576, сс.125-146 (1999).
1
Еще один способ, который заключается во взаимодействии галогенидов, таких как соединения формулы 14, с соединениями формулы 19, где L означает кислород, например, гидроксил, в присутствии основания, такого как, без ограничения перечисленным, гидрид натрия, в растворителе, таком как толуол или N,N-диметилформамид, в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как Cul или диацетат палладия, известен специалистам в данной области техники и описан в статьях Hartwig и др., Angew. Chem. Int. Ed., т.37, сс.2046-2067 (1998); K.Е. Torraca и др., J Amer Chem. Soc, т.123, сс.10770-10771 (2001); S. Kuwabe и др., J. Amer. Chem. Soc, т.123, сс.12202-12206 (2001); K.Е. Toracca и др., J. Am. Chem. Soc., т.122, сс.12907-12908 (2000); R. Olivera и др., Tet. Lett., т.41, сс.4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux и др., J. Am. Chem. Soc., т.119, cc.10539-10540 (1997); A. Aranyos и др., J. Amer, Chem. Soc., т.121, сс.4369-4378 (1999); Т. Satoh и др., Bull. Chem. Soc. Jpn., т.71, сс.2239-2246 (1998), J. F. Hartwig, Tet. Lett., т.38, сс.2239-2246 (1997); M. Palucki и др., J. Amer. Chem. Soc, т.119, cc.3395-3396 (1997); N. Haga и др., J. Org. Chem., т.61, cc.735-745 (1996), R. Bates и др., J. Org. Chem., т.47, cc.4374-4376 (1982); Т. Yamamoto и др., Can. J. Chem., т.61, cc.86-91 (1983).
Другой способ, который заключается во взаимодействии галогенидов, таких как соединения формулы 14, с соединениями формулы 19, где
1
L означает серу, такую как тиол, в присутствии основания и в присутствии или отсутствии металлического катализатора, такого как Cul или диацетат палладия, в растворителе, таком как диметилформамид или толуол, описан в статьях G.Y. Li и др., J. Org. Chem., т.66, сс.8677-8681 (2001); Y. Wang и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., т.11, cc.891-894 (2001); G. Liu и др., J. Med. Chem., т.4, сс.1202-1210 (2001); G.Y. Li и др., Angew. Chem. Int. Ed., т.40, cc, 1513-1516 (2001); U. Schopfer и др., Tetrahedron, т.57, cc.3069-3074 (2001) и С.Palomo и др., Tet. Lett., т.41, cc.1283-1286 (2000).
1
1
1
Соединения формулы 14 можно также использовать для получения соединений формулы 22, которые являются типичными соединениями формулы (I), где L означает связь, а Cy означает азотсодержащий гетероцикл. Из соединений формулы 14 при обработке соединениями формулы 21, где Y означает связь или его выбирают из группы, включающей СН и N, в присутствии порошкообразной меди и карбоната калия в хинолине при нагревании в интервале приблизительно от 120°С до приблизительно 150°С получают соединения формулы 22, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению.
7
3
7
3
7
3
7
3
7
3
2
Аналогичным образом, из соединений формулы 14 при обработке 1-ацетилпиперазином, соединением формулы 23, в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия, (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и трет-бутоксида натрия в толуоле при нагревании в микроволновом реакторе получают соединения формулы 24. Из соединений формулы 24 при обработке в условиях удаления ацетильной группы при атоме азота, таких как, без ограничения перечисленным, нагревание соединения в смеси 2N HCl и метанола, получают соединения формулы 25. Условия, пригодные для превращения соединений формулы 25 в соединения формулы 27 зависят от реакционной способности соединений 26. При обработке соединений формулы 25 соединениями формулы 26 (R-X), где R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероцикл, а X означает галоген или другой пригодный электрофил, известный специалистам в данной области техники, получают соединения формулы 27 и указанную реакцию можно проводить в различных условиях в зависимости от типа реагента R-X. Если R означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или другие гетероарильные циклы, а X означает галоген или трифлат (FCSOO-), то превращение проводят при нагревании смеси в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как, без ограничения перечисленным, триэтиламин. Если R означает арил или гетероарил, то превращение проводят при нагревании смеси в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия, рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и трет-бутоксида натрия в растворителе, таком как толуол, при 30-150°С.
1
1
3
2
Кроме того, соединения формулы 29 получают при обработке соединений формулы 1 соединениями формулы 28, где X означает галоген (Cl, Br, I) или трифлат (CFSOO) в условиях, показанных на схеме 1. Соединения формулы 28 используют в виде коммерческих продуктов, или их получают по методикам, описанным в литературе, или, если X означает трифлат (соль трифторметансульфокислоты), то получают из фенолов при обработке ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии основания. Примеры пригодных соединений формулы 28 включают, без ограничения перечисленным, 1,4-дибром-2,5-дифторбензол,
2,5-дибром(трифторметокси)бензол, 4-бром-2-фторфенол и
5-бром-2-иодбензонитрил.
4
Кроме того, соединения формулы 29, где группа X означает бромид, можно обрабатывать также по методикам, показанным на схемах 4, 5, 6, 7 или 8 для получения соединений формул 16, 18, 20, 22 или 27, соответственно, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению.
Множество соединений формулы 17 являются коммерческими продуктами. Кроме того, соединения формулы 17 получают по методикам, описанным в литературе или из соединений формулы 30 по методикам, показанным на схеме 10. Соединения формулы 17 включают бороновые кислоты, где R' означает Н, эфиры бороновых кислот, где R' означает алкил, такой как метил и изопропил, и эфиры пинаколборанов, где 2 группы R'O вместе с атомом бора образуют остаток 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксабороланила.
6
3
6
3
Соединения формулы 18, где R означает галоген, обрабатывают арилбороновыми кислотами или эфирами арилбороновых кислот по методике, показанной на схеме 4, при этом получают соединения формулы 31, где Cyозначает арильное кольцо. В другом варианте соединения формулы 18, где Rозначает галоген, обрабатывают гетероарилбороновыми кислотами или эфирами гетероарилбороновых кислот по методике, показанной на схеме 4, при этом получают соединения формулы 31, где Cy означает гетероарил.
3
6
Соединения формулы 31, где Cy означает гетероциклическое или гетероарильное кольцо, присоединенное к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота в составе кольца, получают при обработке гетероароматического соединения или гетероциклического соединения соединением формулы 18, где Rозначает галоген или трифлат.Условия, в которых следует проводить это превращение, включают, без ограничения перечисленным, нагревание в присутствии основания, такого как, без ограничения перечисленным, трет-бутоксид натрия или карбонат цезия, в присутствии металлического катализатора, такого как, без ограничения перечисленным, металлическая медь или Cul, диацетат палладия, необязательно в присутствии лиганда, такого как, без ограничения перечисленным, BINAP, три-трет-бутилфосфин, в растворителях, таких как диоксан, толуол и пиридин. Примеры методик описаны в статьях J. Hartwig и др., Angew. Chem. Int. Ed., т.37, сс.2046-2067 (1998), J.P. Wolfe и др., Асе. Chem. Res., т.13, сс.805-818 (1998), М. Sugahara и др., Chem. Pharm, Bull, т.45, сс.719-721 (1997); J.P. Wolfe и др., J. Org. Chem., т.65, сс.1158-1174 (2000); F.Y. Kwong и др., Org. Lett, т.4, сс.581-584, (2002); A. Klapars и др., J. Amer. Chem. Soc, т.123, сс.7727-7729 (2001); В.H. Yang и др., J Organomet. Chem., т.576, сс.125-146 (1999); A. Kiyomori и др., Tet. Lett, т.40, 2657-2640 (1999); Hartwig, J. Org. Chem., т.64, №15, 5575-5580 (1999); Pu и др., Tetrahedron Letters, т.47, c.149 (2006) и в заявке WO 0024719, с.127, пример 62. Примеры пригодных гетероциклических и гетероароматических реагентов включают, без ограничения перечисленным, пиперидин-2-он,1Н-пиридин-2-он и 2Н-пиразин-3-он.
Схема 12
2
3
Аналогичным образом, из соединения формулы 32, защищенного трет-бутоксикарбонильной защитной группой (Вое), при обработке 1,4-дибромбензолом и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (Pd(dba)), рацемическим 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (BINAP) и
трет-бутоксидом натрия, как показано на схеме 1, получают соединение формулы 34. После удаления защитной группы Вое с использованием ТФУ в дихлорметане с последующим восстановительным аминированием в
присутствии формальдегида и цианоборгидрида натрия получают соединение формулы 35. При обработке соединения формулы 35
2
4,4,4,4',5,5,5,5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом), Pd(dppf)Cl и ацетатом калия в диоксане получают соединения формулы 36.
Схема 13
1
Соединения по настоящему изобретению, содержащие гетероарильное кольцо, такое как, без ограничения перечисленным, пиридинил, в положении Cy, получают по методикам, показанным на схеме 13, с последующим проведением методик, показанных на схеме 13 или 14. Из соединения формулы 38 при обработке соединением формулы 39 в присутствии меди и карбоната калия в пиридине при нагревании получают смесь соединения формулы 40 и соединения формулы 41. Смесь соединений разделяют хроматографически по методикам, известным специалистам в данной области техники.
Схема 14
2
3
Из соединения формулы 40 и соединения формулы 36 при нагревании в микроволновом реакторе в присутствии дихлодитрифенилфосфинопалладия, 2-(дициклогексилфосфино)бифенила и NaCO в растворителе, таком как смесь этанола и диоксана, получают соединение формулы 43.
Схема 15
Аналогичным образом из соединения формулы 41 и соединения формулы 36 при обработке по методике, показанной на схеме 14, получают соединение формулы 44.
Схема 16
1
Соединения, содержащие другие гетероарильные кольца в положении Cy соединений формулы (I) получают соответствующим образом. Например, из соединения формулы 38 при обработке соединением формулы 45 по методике, показанной на схеме 13, получают соединение формулы 46. Из соединения формулы 46 при обработке соединением формулы 36 по методике, показанной на схеме 14, получают соединение формулы 47.
Схема 17
1x
1
1x
Аналогичным образом, из соединений формулы 48, где R означает алкил, при нагревании в присутствии соединений формулы 49, где Cy означает арил, и предпочтительно фенил, в присутствии ацетата палладия (продукт Xantphos) и карбоната цезия получают соединения формулы 50. В другом варианте используют другие основания на основе карбонатов, например, например, карбонат калия. Стандартные условия включают, без ограничения перечисленным, нагревание смеси 2 мол. экв. соединений формулы 49 с 1 мол. экв. соединений формулы 50 и 2 мол. экв. карбоната цезия и каталитического количества ацетата палладия и продукта Xantphos в толуоле при температуре приблизительно от 80°С до приблизительно 110°С, предпочтительно приблизительно при 95°С.Соединения формулы 50 нагревают в присутствии соединений формулы 38 в смеси с иодидом меди или порошкообразной медью в присутствии основания в полярном растворителе с высокой температурой кипения, например, ДМФА, ДМА, пиридине или 4-метилпиридине. Предпочтительными условиями являются нагревание соединений формулы 50 в присутствии соединений формулы 38, в присутствии 8-гидроксихинолина, иодида меди и карбоната калия в растворителе, таком как ДМФА, при этом получают соединения формулы 51. Из соединений формулы 51, где R означает алкил, такой как метил или этил, и предпочтительно этил, при нагревании в присутствии 33% HBr в уксусной кислоте при температуре приблизительно от 65 до приблизительно 75°С получают соединения формулы 52 в виде соли. В другом варианте соединения формулы 51 обрабатывают основанием в этиленгликоле и получают соединения формулы 52. Соответственно, соединения формулы 52 можно использовать для получения соединений формулы 53, которые являются типичными соединениями по настоящему изобретению. Следовательно, в объем настоящего изобретения включен способ получения соединений формулы (III).
,
1
где Cy означает арил, предпочтительно фенил, которые используют для получения некоторых соединений формулы (I). Кроме того, данный способ включает также обработку соединения формулы (III) в алкилирующих условиях, при этом получают соединения формулы (IV).
,
1
где R означает алкил. Условия алкилирования включают обработку смеси соединения формулы (III) и формальдегида, ацетальдегида и циклоалкилкетонов воостановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия. В предпочтительном варианте условия алкилирования включают обработку смеси соединения формулы (III) и формальдегида триацетоксиборгидридом натрия.
1
1
1
1
При обработке соединений формулы 52 в условиях алкилирования, известных специалистам в данной области техники, получают соединения формулы 53. Например,при обработке соединений формулы 52 основанием, таким как диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития, в растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре приблизительно от -78°С до приблизительно 0°С с последующей обработкой соединением формулы R-Х, где R имеет значение, определенное в формуле (I), a X означает хлор, бром, иод, мезил или трифлат, получают соединения формулы 53. Другие условия алкилирования в присутствии основания включают обработку соединений формулы 52 гидридом натрия в ДМФА при температуре приблизительно от -10 до приблизительно 0°С с последующей обработкой соединением формулы R-X, при этом получают соединения формулы 53. Кроме того, при обработке соединений формул 52 и R-X гидроксидом натрия в смеси воды и соответствующего органического растворителя, содержащей катализатор фазового переноса, известный специалистам в данной области техники, получают соединения формулы 53. В другом варианте при обработке соединений формулы 52 в условиях восстановительного аминирования, известных специалистам в данной области техники, получают соединения формулы 53. Соответственно, при обработке соединений формулы 52 альдегидами, такими как, без ограничения перечисленным, формальдегид, ацетальдегид и циклоалкилкетоны, в присутствии восстановителя, такого как, без ограничения перечисленным, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, получают соединения формулы 53.
1
Способ получения соединений формулы (III) заключается в нагревании смеси соединений формулы (IIIa) (где Р означает азотзащитную группу, такую как, без ограничения перечисленным, алкоксикарбонил) в присутствии соединений формулы (IIIb) (где Cy означает арил), основания на основе карбоната, источника палладия и продукта Xantphos в растворителе. Пригодными основаниями на основе карбоната являются, например, карбонат калия или карбонат цезия. Пригодным источником палладия является, например, ацетат палладия или хлорид палладия. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии карбоната цезия, ацетата палладия и продукта Xantphos в толуоле при нагревании при температуре приблизительно от 80 до приблизительно 110°С для завершения реакции, при этом получают соединения формулы (IIIc). Полученную смесь охлаждают до температуры приблизительно от 15 до приблизительно 40°С и разбавляют галогенсодержащим углеводородом, затем смесь фильтруют и концентрируют, при этом получают соединение общей формулы (IIIc). Соединения формул (IIIa), (IIIb) и (IIIc) характеризуются следующими структурами.
1
где Cy означает арил, предпочтельно фенил, а Р означает азотзащитную группу. При нагревании соединений формулы (IIIc) в присутствии соединений формулы (IIId), основания на основе карбоната и источника меди в высококипящем полярном растворителе получают соединения формулы (IIIe). Предпочтительным основанием на основе карбоната является карбонат калия. Источником меди является порошкообразная медь или иодид меди (I). В предпочтительном варианте реакцию проводят при нагревании соединения формулы (IIIc) и соединения формулы (IIId) в присутствии иодида меди (I), 8-гидроксихинолина и карбоната калия в N,N-диметилформамиде при температуре приблизительно от 120 до приблизительно 150°С в инертной атмосфере. Соединения выделяют при охлаждении смеси при температуре приблизительно от 15 до приблизительно 40(С, распределении смеси между органическим растворителем и раствором хлорида натрия и затем при концентрировании органического раствора, при этом получают соединения формулы (IIIe), как показано ниже.
1
При удалении азотзащитной группы из соединения формулы (IIIe) получают соединения формулы (III), где предпочтительно Cy означает пара-фенил. Предпочтительными азотзащитными группами Р в соединениях формулы (IIIe) являются этоксикарбонил, метоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. Предпочтительной азотзащитной группой является этоксикарбонил. Стандартные азотзащитные группы и способы их удаления описаны в книге Т.W. Greene и Р.G.М, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Зе изд., John Wiley & Sons, New York (1999). Предпочтительные способы удаления азотзащитных групп включают обработку бромистым водородом в уксусной кислоте или в другом варианте обработку основанием в присутствии этиленгликоля.
В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) или (II), или их пригодных солей или полиморфных форм в комбинации с терапевтически приемлемым носителем. Композиции включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых нетоксичных носителей. Фармацевтические композиции предназначены для введения пероральным способом в твердой или жидкой формах, для введения инъекциями парентеральным способом или для введения ректальным способом.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", использованный в данном контексте, означает нетоксичный инертный твердый, полужидкий или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательный агент любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут являться фармацевтически приемлемыми носителями, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк, масло какао и воски для получения суппозиториев; масла, такие как арахисове масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар, буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота, апирогенная вода, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, кроме того в состав композиций можно включать также другие нетоксичные совместимые замасливатели, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, красители, агенты, способствующие высвобождению, агенты для нанесения покрытий, подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят человеку и другим млекопитающим пероральным, ректальным, парентеральным, надчревным, внутривагинальным, внутрибрюшинным, местным (в виде порошков, мазей или капель) способом или буккальным способом с использованием перорального или назального спрея. Термин "введение парентеральным способом", использованный в данном контексте, означает введение внутривенными, внутримышечными, внутрибрюшинными, надчревными, подкожными и внутрисуставными инъекциями и вливаниями.
Фармацевтические композиции для инъекций парентеральным способом включают фармацевтически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для получения стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п., и их пригодные смеси), растительные масла (такие как оливковое масло) и органические эфиры, пригодные для инъекций, такие как этилолеат и их пригодные смеси. Пригодную текучесть композиции обеспечивают, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, за счет обеспечения требуемого размера частиц в случае дисперсий, и с использованием ПАВ.
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Чтобы исключить действие микроорганизмов, используют различные противобактериальные и противогрибковые агенты, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и т.п. Можно также включать изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированную адсорбцию фармацевтических композиций для инъекций обеспечивают с использованием агентов, замедляющих адсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарственного средства необходимо замедлить адсорбцию лекарственного средства при подкожных или внутримышечных инъекциях. Такая адсорбция обеспечивается при использовании жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. В таком случае скорость адсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и типа кристаллической формы. В другом варианте замедленную адсорбцию лекарственного средства при введении парентеральным способом обеспечивают при растворении или суспендировании лекарственного средства в масляном наполнителе.
Кроме активных соединений суспензии могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
При необходимости и для обеспечения более равномерного распределения соединения по настоящему изобретению можно включать в системы с замедленным высвобождением или с направленной доставкой, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их стерилизуют, например, фильтрованием через фильтры, удерживающие бактерии, или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые растворяют в стерильной воде или других стерильных средах для инъекций непосредственно перед использованием.
Формы для инъекций замедленного действия получают с использованием микроинкапсулирующих матриц для лекарственного средства из биоразлагаемого полимера, такого как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственное средство - полимер и природы полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы для инъекций замедленного действия получают также включением лекарственных средств в липосомы и микроэмульсии, совместимые с тканями тела.
Составы для инъекций стерилизуют, например, фильтрованием через фильтры, удерживающие бактерии, или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые растворяют в стерильной воде или других стерильных средах для инъекций непосредственно перед использованием.
Стерильные составы, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, получают по стандартным методикам с использовнаием пригодных диспергирующих, смачивающих или суспендирующих агентов. Стерильным составом для инъекций является также стерильный раствор, суспензия или эмульсия для инъекций в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Примеры пригодных наполнителей и растворителей включают воду, раствор Рингера (Фармакопея США). И изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое смягчающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения составов для инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Твердые лекарственные формы для введения пероральным способом включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах одно или более соединений по настоящему изобретению смешаны по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или вторичный кислый фосфат кальция и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота, б) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, алыинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, в) увлажняющие агенты, такие как глицерин, г) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или кархмал тапиоки, альгиновая кислота, силикаты и карбонат натрия, д) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, е) агенты, ускоряющие адсорбцию, такие как соединения четвертичного аммония, ж) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина, з) абсорбенты, такие как каолин и бентонит, и и) замасливатели, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут включать буферные вещества.
В качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул можно использовать твердые композиции аналогичного типа, такие как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли,
Твердые лекарственные формы, а именно таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, получают с использованием покрытий или оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в фармацевтике. Они могут также содержать матирующие агенты, а также являться составами, которые замедляют высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) только или предпочтительно в определенном отделе желудочно-кишечного тракта. Примеры материалов, которые можно использовать для замедления высвобождения активного агента, включают полимеры и воски.
Композиции для введения ректальным или вагинальным способом предпочтительно включают суппозитории, которые получают при смешении соединений по настоящему изобретению с пригодными нераздражающими носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре и жидкими при температуре тела, следовательно они плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Жидкие лекарственные формы для введения пероральным способом включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие лекарственные формы могут включать стандартные инертные разбавители, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (прежде всего, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло пшеничных зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбита и жирных кислот, а также смеси указанных соединений.
Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения включают также адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители и ароматизаторы.
Лекарственные формы для введения соединения по настоящему изобретению местным или чрескожным способом включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Требуемое соединение по настоящему изобретению предварительно смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости консервантами или буферными веществами. В настоящее изобретение включены также офтальмологические составы, капли в ухо, глазные мази, порошки и растворы.
Мази, пасты, кремы и гели кроме активного соединения по настоящему изобретению могут содержать также животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, а также их смеси.
Порошки и спреи, кроме активного соединения по настоящему изобретению, могут содержать также лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, а также их смеси. Спреи могут также содержать стандартные пропеленты, такие как хлорфторсодержащие углеводороды.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно состоят из фосфолипидов или других липидов. Липосомы получают из одно- или много слойных гидратированных жидких кристаллов, диспергированных в водной среде. Можно использовать любые нетоксичные физиологически приемлемые и метаболизирующиеся липиды, способные образовывать липосомы. Композиции в форме липосом по настоящему изобретению кроме соединений по настоящему изобретению могут содержать стабилизаторы, консерванты и т.п. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины) в отдельности или в смеси.
Способы получения липосом описаны, например, в книге Methods in Cell Biology, под. Ред. Prescott, т.XIV, изд. Academic Press, New York, N.Y., c.33 и далее (1976).
Лекарственные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мазы и средства для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости консервантами, буферными веществами или пропелентами. В настоящее изобретение включены также офтальмологические составы, капли в ухо, глазные мази, порошки и растворы. Используют также водные жидкие композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, эфиров и амидов неорганических или органических кислот. Термин "фармацевтически приемлемые соли, эфиры и амиды", использованный в настоящем изобретении, означает соли карбоновых кислот, аддитивные соли аминокислот, цвиттерионы, эфиры и амиды соединений формулы (I), которые с медицинской точки зрения являются пригодными для контактирования с тканями человека и низших животных, не являются токсичными, не вызывают раздражение и аллергическую реакцию и т.п., характеризуются оптимальным отношением благоприятный эффект/риск и являются эффективными при их использовании по назначению.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, которые с медицинской точки зрения являются пригодными для контактирования с тканями человека и низших животных, не являются токсичными, не вызывают раздражение и аллергическую реакцию и т.п., характеризуются оптимальным отношением благоприятный эффект/риск. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Соли получают in situ на последней стадии выделения и очистки соединений по настоящему изобретению или в отдельности при взаимодействии свободных оснований с пригодными органическими или неорганическими кислотами.
Примеры кислот, предназначенных для получения кислотно-аддитивных солей включают, без ограничения перечисленным, аскорбиновую кислоту, (D)-винную кислоту, (L)-винную кислоту, фосфорную кислоту, салициловую кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и хлористоводородную кислоту.
Азот-содержащие основные группы можно кватернизовать с использованием агентов, таких как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды, диалкилсульфаты, тайке как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепные галогениды, тайке как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и т.п. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Основно-аддитивные соли получают in situ на последней стадии выделения и очистки соединений по настоящему изобретению при взаимодействии остатка карбоновой кислоты с пригодным основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически пригодныого катиона металла или с аммония, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения перечисленным, соли катионов щелочных или щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий и т.п., и нетоксичных четвертичных катионов аммония и аминов, включая аамоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т.п. Другие примеры органических аминов, пригодные для получения основно-аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
1
6
5
7
1
4
Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир", использованный в данном контексте, означает сложные эфиры соединений по настоящему изобретению, которые гидролизуются in vivo и легко расщепляются в организме человека, высвобождая при этом исходное соединение или его соль. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных эфиров включают C-Салкилэфиры и С-Сциклоалкилэфиры, предпочтительными являются С-Салкилэфиры. Эфиры соединений формулы (I) получают по стандартным методикам. Например, такие эфиры получают при взаимодействии соединения, содержащего гидроксигруппу, с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота. В случае соединений, содержащих кислотные карбоксильные группы, фармацевтически приемлемые эфиры получают из соединений, содержащих карбоксильные кислотные группы, при взаимодействии соединения с основанием, таким как триэтиламин, и алкилгалогенидом, алкилтрифлатом, например, метилиодидом, бензилиодидом и циклопентилиодидом. Их получают также при взаимодействии соединения с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотй, такой как бензойная кислота.
1
6
1
6
1
3
1
2
Термин "фармацевтически приемлемый амид", использованный в данном контексте, означает нетоксичные амиды по настоящему изобретению, которые получают из аммиака, первичных С-Салкиламинов, и вторичных С-Сциалкиламинов. В качестве вторичных аминов амин можно использовать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом азота. Предпочтительными являются амиды, полученные из аммиака, первичных С-Салкиламидов, и вторичных C-Сдиалкиламидов. Амиды соединений формулы (I) получают по стандартным методикам. Фармацевтически приемлемые амиды получают из соединений, содержащих первичные или вторичные аминогруппы, при взаимодействии таких соединений с алкилангидридами, арилангидридами, ацилгалогенидами или арилгалогенидами. В случае соединений, содержащих карбоксильные кислотные группы, фармацевтически приемлемые эфиры получают получают при взаимодействии соединения с основанием, таким как триэтиламин, дегидратирующим агентом, таким как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол, и алкиламином, диалкиламином, например, метиламином, диэтиламином, пиперидином. Их получают также при взаимодействии соединения с кислотой, такой как серная кислота, и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, ткой как бензойная кислота, в дегидратирующих условиях, например, в присутствии молекулярных сит.Композиция может содержать соединение по настоящему изобретению в форме фармацевтически приемлемой пролекарственной формы.
Термин "фармацевтически приемлемая пролекарственная форма" или "пролекарство", использованный в данном контексте, означает пролекарственные формы соединений по настоящему изобретению, которые с медицинской точки зрения являются пригодными для контактирования с тканями человека и низших животных, не являются токсичными, не вызывают раздражение и аллергическую реакцию и т.п., характеризуются оптимальным отношением благоприятный эффект/риск и являются эффективными при их использовании по назначению. Пролекарства по настоящему изобретению быстро превращаются in vivo в соединение формулы (I), например, при гидролизе в крови. Подробное описание приведено в книгах Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, т.14, A. С.S. Symposium Series, и Bioreversible Carriers in Drug Design, под ред. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
В настоящем изобретении предлагаются фармацевтически активные соединения, полученные химическим синтезом или при биопревращении in vivo в соединения формул (I) или (II).
Соли и полиморфные формы
Определенные соли и полиморфные формы соединений по настоящему изобретению идентифицированы и описаны в данном контексте. Более подробно, в настоящем изобретении предлагаются аскобат, (D)-тартрат, (L)-тартрат, фосфат, салицилат, сульфат, гидрохлорид и трифторацетат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. В данном контексте описаны также некоторые полиморфные формы L-тартрата и гидрохлорида.
Более подробно, в настоящем изобретении предлагается кристаллический моногидрат L-тартрата
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. Данная соль существует в виде по крайней мере двух полиморфных форм: моногидрат L-тартрата
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма А) и моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма В).
3
3
1
Форма А моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она существует в виде кристаллического твердого вещества, порошковая рентгенограмма которого показана на фиг.1. Параметры кристаллической ячейки формы А моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгекса-гидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют: а равно 7,6 Å, b равно 7,4 Å, с равно 22,7 Å, или, более точно: а равно 7,588(3) Å, b равно 7,428(3) Å, с равно 22,700(7) Å, при этом объем ячейки составляет 1276 Å, или, более точно, 1276,3(7) Å, где а, b, и с каждый означает размер кристаллической ячейки, а угол решетки β составляет 94,1°, или более точно 94,093(5)°. Соль кристаллизуется в виде моноклинического кристалла пространственной группы P2.
Кристаллы формы А моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде идентифицируют по характеристическим пикам на рентгенограмме. Специалисты в данной области техники могут идентифицировать форму А моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде только по одному характеристическому пику на его рентгенограмме. Величины положений углов 2θ на рентгенограмме моногидрата формы А L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют 3,90±0,2, 16,72±0,2, 16,99±0,2, 17,17±0,2, 18,12±0,2, 19,72±0,2, 19,98±0,2, 20,25±0,2, 23,96±0.2, 27,65±0,2 и 28,93±0,2.
3
1
1
1
Форма В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она существует в виде кристаллического твердого вещества, рентгенограмма которого показана на фиг.2. Параметры кристаллической ячейки формы В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют: а равно 7,6 Å, b равно 8,7 Å, с равно 40,3 Å, или, более точно а равно 7,5518(5) Å, b равно 8,660(6) Å, с равно 40,26(3) Å, где а, b и с каждый означает размер кристаллической ячейки, объем ячейки составляет 2633(3) Å. Соль кристаллизуется в виде орторомбических кристаллов пространственной группы P222.
Кристаллы формы В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде идентифицируют по характеристическим пикам его порошковой рентгенограммы. Специалисты в данной области техники могут идентифицировать форму В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде только по одному характеристическому пику на его рентгенограмме. Величины положений углов 2θ на рентгенограмме формы В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют 4,39±0,2, 10,45±0,2, 11,92±0,2, 12,52±0,2, 13,45±0,2, 16,71±0,2, 16,92±0,2, 17,62±0,2, 17,90±0.2, 19,01±0,2, 20,46±0,2 и 20,63±0,2.
3
3
В настоящем изобретении предлагается кристаллический триполугидрат гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1(21-1)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. Триполугидрат гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло-[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она существует в виде кристаллического твердого вещества, порошковая рентгенограмма которого показана на фиг.3. Параметры кристаллографической решетки триполугидрата гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло-[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют: а равно 7,3 Å, b равно 7,4 Å, с равно 22,22 Å, или, более точно, а равно 7,287(2) Å, b равно 7,405(2) Å, с равно 22,234(5) Å, при этом объем ячейки составляет 1155 Å, или, более точно, 1155,4(4) Å, где а, b и с каждый означает размер кристаллической ячейки, а углы ячейки α, β и γ соответственно, составляют 86,3°, 81,0° и 77,3°, или более точно 86,258(4), 80,957(4) и 77,330(4)5°. Соль кристаллизуется в виде триклиннох кристаллов пространственной группы Р1.
Кристаллический триполугидрат гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде идентифицируют по характеристическим пикам его порошковой рентгенограммы. Специалисты в данной области техники могут идентифицировать триполугидрат гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде только по одному характеристическому пику на его рентгенограмме. Величины положений углов 2θ на рентгенограмме триполугидрата гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют 4,03±0,2, 13,92±0,2, 15,55±0,2, 15,61±0,2, 15,93±0,2, 16,15±0,2, 24,37±0,2, 24,66±0,2, 25,12±0,2, 25,68±0,2 и 27,90±0,2.
В настоящем изобретении предлагается кристаллический безводный L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. Безводный L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она существует в виде кристаллического твердого вещества, порошковая рентгенограмма которого показана на фиг.4. Кристаллический безводный L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде идентифицируют по характеристическим пикам его рентгенограммы. Специалисты в данной области техники могут идентифицировать безводный L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде только по одному характеристическому пику на его рентгенограмме. Величины положений углов 2θ на рентгенограмме безводного L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазинп-3(2Н)-она составляют 4,34±0,2, 8,69±0,2, 13,04±0,2, 15,82±0,2, 17,11±0,2, 18,35±0,2, 18,93±0,2, 20,74±0,2, 22,40±0,2, 23,04±0,2 и 26,45±0,2.
В настоящем изобретении предлагается также кристаллический безводный гидрохлорид 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло [3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. Безводный гидрохлорид 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она существует в виде кристаллического твердого вещества, порошковая рентгенограмма которого показана на фиг.5. Кристаллический безводный гидрохлорид 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде идентифицируют по характеристическим пикам его рентгенограммы. Специалисты в данной области техники могут идентифицировать безводный гидрохлорид 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в твердом виде только по одному характеристическому пику на его рентгенограмме. Величины положений углов 2θ на рентгенограмме безводного гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она составляют 6,27±0,2, 12,59±0,2, 15,15±0,2, 16,71±0,2, 18,49±0,2, 18,95±0,2, 20,31±0,2, 20,97±0,2, 22,44±0,2, 23,82±0,2, 24,03±0,2, 24,67±0,2, 31,90±0,2, и 32,75±0,2.
Форма А моногидрата L-тартрата и форма В моногидрата L-тартрата характеризуется относительно более высокой устойчивостью к действию окислителей по сравнению с 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-оном. Таким образом, форма А моногидрата L-тартрата и форма В моногидрата L-тартрата являются более предпочтительными для получения составов и для их введения.
Термин "практически чистый", использованный в данном контексте в отношении соли 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она, означает соль, чистота которой составляет более 90%. Кристаллическая форма 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}
пиридазин-3(2Н)-она не содержит более приблизительно 10% любого другого соединения, и, прежде всего, не должна содержать более приблизительно 10% любой другой формы 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она, такой как аморфная, сольватированная, несольватированная, десольватированная и энантиомерная формы.
Более предпочтительно, термин "практически чистая соль" означает соль, чистота которой составляет более приблизительно 95%, т.е. кристаллическая форма 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она содержит не более приблизительно 5% любого другого соединения и, прежде всего, содержит не более приблизительно 5% другой формы 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил} пиридазин-3(2Н)-она, такой как аморфная, сольватированная, несольватированная, десольватированная и энантиомерная формы.
Еще более предпочтительно, термин "практически чистая соль" означает соль, чистота которой составляет более приблизительно 97%, т.е. кристаллическая форма 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она содержит не более приблизительно 3% любого другого соединения и, прежде всего, содержит не более приблизительно 3% другой формы 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил} пиридазин-3(2Н)-она, такой как аморфная, сольватированная, несольватированная, десольватированная и энантиомерная формы.
В настоящем изобретении предлагаются соли и полиморфные формы 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. Пригодная фармацевтическая композиция включает практически чистую соль или полиморфную форму 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в комбинации с одним или более нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, как описано выше. Такие композиции, включающие соли и полиморфные формы 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-
бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она, вводят и используют согласно способам по настоящему изобретению, как описано для соединений по настоящему изобретению, за исключением того, что вместо соединения используют требуемую соль или полиморфную форму, что известно специалистам в данной области техники.
Порошковый рентгеноструктурный анализ (PXRD) образцов проводили следующим образом. Образцы для рентгеноструктурного анализа получали нанесением образца в виде тонкого слоя на поверхность держателя для образцов и осторожно выравнивали с использованием стекла для микроскопа. Например, образец измельчали в тонкодисперсный порошок в ступке или, в случае ограниченного количества образца, с использованием стекла для микроскопа. Образцы вращали одним из трех способов: в циркулярном держателе для объемных образцов, в кварцевой приставке с нулевым шумом или в приставке для горячих образцов (крепление, аналогичное креплению с нулевым шумом).
α1
Дифрактограммы записывали на дифрактометре Inel G3000, снабженном германиевым монохроматором для излучения Cu-K. Генератор рентгеновских лучей включали при напряжении 40 кВ и токе 30 мА. Дифрактометр Inel G3000 снабжен чувствительным детектором, на котором одновременно отображаются все данные дифракции. Детектор калибровали при регистрации сигнала прямого ослабленного пучка в течение 7 с интервалом в 1° в диапазоне 90° угла 2θ. Калибровку проводили по сравнению с положением кремниевой линии с использованием стандарта NIST 640 с. Образцы размещали в алюминиевом держателе для образцов и выравнивали с помощью стекла.
В другом варианте рентгеноструктурный анализ проводили на дифрактометре Rigaku Miniflex (30 кВ и 15 мА, источник рентгеновских лучей: Cu, интервал 2,00-40,00 °2θ, скорость сканирования: 1-5°/мин) или Scintag Х1 или Х2 (2 кВт, нормальный фокус рентгеновской трубки с использованием детектора на основе жидкого азота или твердого охлаждаемого германиевого детектора Пельтье, 45 кВ и 40 мА, источник рентгеновских лучей: Cu, интервал 2,00-40,00 °2θ, скорость сканирования: 1-5°/мин).
Положения характеристических пиков на рентгенограммах приводили в единицах угла 2θ с допустимым отклонением ±0,2°.
При сравнении двух порошковых рентгенограмм допускается отклонение ±0,1°. На практике, если положение двух пиков на двух различных рентгенограммах перекрываются с отклонением ±0,2° (в интервале угла 2θ), то таким пикам приписывают одинаковое положение (2θ). Например, если пик с положением 5,20° измерен в интервале 5,00-5,40°, а пик с положением 5,35° измерен в интервале 5,15-5,55°, то считается, что сравниваемые пики характеризуются одинаковым угловым положением (2θ), т.к. наблюдается перекрывание двух интервалов для угловых положений сравниваемых пиков.
Монокристаллический рентгеноструктурный анализ проводили следующим образом. Выбранные образцы отдельных кристаллов закрепляли на стеклянных стержнях эпоксидным адгезивом. Данные рентгеноструктурной дифракции регистрировали с использованием системы Bruker SMART, снабженной детектором APEX (50 кВ и 40 мА, источник рентгеновских лучей: Мо). Данные регистрировали при -90°С.
Применение соединений с радиоактивной меткой
3
3
3
3
3
11
18
11
11
18
18
11
1
11
18
1
18
Соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать также для диагностических целей. Широко распространенный метод PET (позитронно-эмиссионной томографии) и sPECT позволяет оценивать степень занятости рецептора эндогенными лигандами в организме человека и животных (такими как гистамин в случае рецептора гистамина Н) или лекарственными средствами (такими как клинически используемые лекарственные средства, влияющие на уровень гистамина в мозге). Такие свойства позволяют использовать PET в качестве биомаркера для оценки эффективности фармацевтических превращений лекарственных средств. Использование позитронно-эмиссионных лигандов для данных целей описано, например, в статьях Burns и др., "PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo", Annual Reports in Medicinal Chemistry, т.36, сс.267-276 (2001), Jarmo Hietala, "Ligand-receptor interactions as studied by PET: implications for drug development", Annals of Medicine (Helsinki), т.31, №6, сс.438-443 (1999), Burns и др., "Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery, research and development", Current Opinion in Chemical Biology, т.3, №4, сс.388-394 (1999). Соединения по настоящему изобретению, содержащие С, F или другие позитронно-эмиссионные изотопы, являются пригодными лигандами для PET, при этом известно множество способов синтеза позитронно-эмиссионных агентов и многие из них являются коммерческими препаратами. Прежде всего, пригодными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, в которые группу СН включают по реакции с CHI. Прежде всего, пригодными также являются соединения, в которые группу F включают по реакции с анионом F. Включение группы CHI проводят по стандартным методикам. Согласно одному из способов, соединения формулы (I), где R означает водород, обрабатывают основанием и CHI, при этом получают лиганды, пригодные для исследования методом PET. Для введения F в соединения или композиции по настоящему изобретению соединения формулы (I), где R означает 1-гидроксиэтил, обрабатывают ангидридом метансульфоновой кислоты или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и основанием в инертном растворителе, таким как дихлорметан, и полученное соединение (метансульфонат или трифлат) обрабатывают фторидом-F по стандартным методикам, известным в области органического синтеза или медицинской химии.
Пример для сравнения
В приведенном ниже примере для сравнения описан синтез соединений, пригодных для получения соединений, как описано в разделе Примеры. Такие методы предназначены только для иллюстрации способов получения подобных соединений и не ограничивают способы получения требуемых соединений.
Пример для сравнения А
Дибензоил-D-тартрат этилового эфира
(3aR,6aR)-гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)карбоновой кислоты
Пример 1А
Метиловый эфир ((R)-1-фенилэтиламино)уксусной кислоты
3
В реактор помещали 10 г R-метилбензиламина, 100 мл EtOAc и 9,19 г EtN. Затем добавляли метиловый эфир бромуксусной кислоты (15,15 г) и смесь нагревали при 50-60°С в течение 10 ч при перемешивании. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали 50 мл воды и 50 мл 15% раствора хлорида натрия, при этом получали 100 г раствора этилацетата, содержащего 15 г метилового эфира (1-фенилэтиламино)уксусной кислоты (выход 96%).
Пример А2
(1-(R)-Фенилэтиламино)уксусная кислота
Раствор метилового эфира (1-(R)-фенилэтиламино)уксусной кислоты (21,7 г раствора в EtOAc) концентрировали, остаток обрабатывали 24 мл воды и кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 30 мл изопропанола. Полученный осадок фильтровали и промывали 10 мл изопропанола, затем сушили при пониженном давлении, при этом получали 2,4 г указанного в заголовке соединения.
Пример A3
Этиловый эфир 1-((R)-1-фенилэтил)гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты
2
3
Раствор (1-(R)-фенилэтиламино)уксусной кислоты (25,6 г) в 384 мл толуола нагревали до 90°С. В полученный раствор в течение 20 мин добавляли 170 г (1,1 экв.) 15,84 мас.% раствора этилового эфира аллил(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (патент US №5071999) в толуоле и смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч и при 95°С в течение 12 ч. После охлаждения продукт экстрагировали 2×115 г 20% раствора лимонной кислоты. Раствор лимонной кислоты разбавляли 205 мл изопропилацетата и смесь нейтрализовали раствором 51,2 г KCO в 120 г воды и интенсивно встряхивали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 120 мл изопропилацетата. Органические экстракты объединяли и перегоняли при пониженном давлении, при этом получали вещество в виде масла, которое разбавляли 125 мл метанола, при этом получали 140 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде 30 мас.% раствора в метаноле.
Пример А4
Этиловый эфир гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты
В реактор высокого давления добавляли 5% гидроксид палладия на активированном угле (13,9 г, 50 мас./мас.% в воде). Затем добавляли продукт, полученный, как описано в примере A3 (506,8 г 25,9 мас.% раствора этилового эфира 1-((R)-1-фенилэтил)гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты (131,3 г) в МеОН), затем колбу промывали метанолом (37 г) и также добавляли в реактор. Смесь нагревали при 50°С в атмосфере водорода (40 фунт/кв. дюйм) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через фильтр Hyflo Filter Aid и промывали 200 мл метанола, при этом получали 78,9 г указанного в заголовке соединения.
Пример А5
Дибензоил-D-тартрат этилового эфира
(3aR,6aR)гексагидроперроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира гексагидропирролло[3,4-b]пиррол-5(1Н)карбоновой кислоты (150 г, приблизительно 11,2 мас.% в МеОН) нагревали при 60°С. Затем добавляли раствор моногидрата D-дибензоилвинной кислоты (231,5 г), растворенного в МеОН (591 мл + 95 мл метанола после промывки колбы), и смесь перемешивали при 60±5°С в течение 2 ч, при этом происходила кристаллизация продукта. Суспензию охлаждали до 18°С в течение 6 ч, продукт-отделяли фильтрованием и промывали МеОН (2×330 мл). Продукт сушили при 40-45°С, при этом получали указанное в заголовке соединение (198 г). Выход Cbz-производного продукта при анализе хиральной ЖХВР составил 99%.
ПРИМЕРЫ
Соединения и способы по настоящему изобретению подробно описаны в следующих примерах, которые предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Если не указано иное, реакции проводят в условиях окружающей среды (при температуре 17-27°С) в атмосфере азота. Если не указано иное, колоночная хроматография колонки означает экспресс-хроматографию на силикагеле, которую используют в стандартном органическом синтезе.
Пример 1
(3aR,6aR)-4'-(5-Этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил
Пример 1А
5-Бензиловый эфир, 1-трет-бутиловый эфир
(3aR,6aR)гескагидропирроло[3,4-b]пиррол-1,5-дикарбоновой кислоты
1
+
3
Трет-бутиловый эфир (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 12,5 ммоля) и N-(бензилоксикарбонилокси)-сукцинимид (3,42 г, 13,7 ммоля) смешивали в дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт.Остаток очищали экспресс-хроматографией (20% этилацетат в гексане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,29-7,43 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,15-4,33 (m, 1H), 3,-39-3,74 (m, 5H), 3,20-3,37 (m, 1Н), 2,84-2,96 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H), 1,66-1,82 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). MC: 347 (М+Н).
Исходное соединение трет-бутиловый эфир (3aR,6aR)
гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты (CAS # 370880-09-4) получали, как описано в литературе, например, метод Schenke и др. "Preparation 2,7-diazabicyclo[3.3.0]octanes", US 5071999 (1991), при этом получали рацемат, который разделяли хиральной хроматографией на колонке или фракционной кристаллизацией диастерометрных солей или, как описано в статье Basha и др. "Substuted diazabicycloalkane derivatives", US 2005101602 (2005).
Пример 1В
Бензиновый эфир (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-карбоновой кислоты
1
+
3
Соединение, пример 1А, (5-бензиловый эфир, 1-трет-бутиловый эфир (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1,5-дикарбоновой кислоты) (4,5 г, 12,5 ммоля) перемешивали со смесью дихлорметана и трифторуксусной кислоты (15 мл/15 мл) в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: 0,6% гидроксид аммония и 6% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,28-7,40 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,74-3,87 (m, 1H), 3,53-3,71 (m, 2H), 3,36-3,48 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 1H), 2,70-2,83 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 1H), 1,58-1,76 (m, 1H). MC: 247 (М+Н).
Пример 1C
4'-Цианобифенил-4-иловой эфир трифторметансульфоновой кислоты
1
+
3
Коммерческий препарат 4-циано-4'-гидроксибифенил растворяли в дихлорметане. Затем добавляли триэтиламин (2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Медленно добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,3 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке, при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,76 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 7,66 (d, J 8,82 Гц, 4H), 7,40 (d, J 8,82 Гц, 2Н). MC: 328 (М+Н).
Пример 1D
Бензиновый эфир
(3aR,6aR)-1-(4'-цианобифенил-4-ил)гексагидропирроло[3.4-b]пиррол-5-карбоновой кислоты
2
+
Соединение, пример 1В, (4'-цианобифенил-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты) (135 мг, 0,55 ммоля), соединение, пример 1C, (198 мг, 0,61 ммоля), ацетат палладия (2,7 мг, 0,012 ммоля), рацемат-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP, 20 мг, 0,033 ммоля) и трет-бутоксид натрия (80 мг, 0,83 ммоля) смешивали в толуоле (1,5 мл) и нагревали при 80°C в атмосфере N в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в воде и экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией (элюент: 5% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. MC: 424 (М+Н).
Пример 1Е
(3aR,6aR)-4'-(Гексагидропирроло[3.4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил
1
+
3
Соединение, пример 1D, (бензиловый эфир (3aR,6aR)-1-(4'-цианобифенил-4-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-карбоновой кислоты) (750 мг, 1,77 ммоля) нагревали с обратным холодильником в трифторуксусной кислоте (10 мл) в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали, остаток растирали в дихлорметане, повторно растворяли в дихлорметане и перемешивали с порошкообразным бикарбонатом натрия. Раствор наносили на колонку с силикагелем и очищали хроматографией (элюент: 0,6% гидроксид аммония и 6% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение (330 мг, выход 64%). H ЯМР (CDCl): 6 част./млн. 7,64 (d, J 2,71 Гц, 4H), 7,51 (d, J 8,81 Гц, 2Н), 6,66 (d, J 8,82 Гц, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,24-3,36 (m, 1H), 2,86-3,10 (m, 5H), 2,15-2,29 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 1H). MC: 290 (M+H).
Пример 1F
(3aR,6aR)-4'-(5-Этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил
1
+
3
Соединение, пример 1Е, (22 мг, 0,076 ммоля) растворяли в 2,5 мл безводного ТГФ в атмосфере азота. Затем добавляли гидрид натрия (95%, 4 мг, 0,167 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли иодэтан (18 мкл, 0,225 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: смесь 0,2% гидроксид аммония и 2% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение (11 мг, выход 46%). Н ЯМР (CDCl): 5 част./млн. 7,64 (d, J 1,36 Гц, 4Н), 7,50 (d, J 8,82 Гц, 2H), 6,65 (d, J 8,82 Гц, 2H), 4,14-4,23 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,27-3,39 (m, 1H), 2,92 -3,04 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,38-2,67 (m, 5H), 2,11-2,25 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 1H), 1,08 (t, J 7,12 Гц, ЗН). MC: 318 (М+Н).
Пример 2
4'-[(3aR,6aR)-5-Изопропилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил
1
+
3
В раствор соединения из примера 1Е, (26 мг, 0,09 ммоля) в метаноле (2 мл) добавляли ацетон (132 мкл, 1,8 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (28 мг, 0,44 ммоля) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли 1н. NaOH (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (в 5% метаноле, 3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом, натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: смесь 0,35% гидроксида аммония и 3,5% метанола в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,63 (d, J 3,74 Гц, 4Н), 7,50 (d, J 9,05 Гц, 2H), 6,64 (d, J 8,73 Гц, 2Н), 4,16-4,22 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,31-3,38 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 2H), 2,74 (t, J 7,96 Гц, 1H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,06 (dd, J 6,24, 1,87 Гц, 6Н). МС: 332 (М+Н).
Представленные ниже соединения и примеры получали аналогично тому, как описано выше, но при замене различных реагентов на соответствующие растворы.
Таблица 2.
Примеры 3-6
Пример 7
4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил
Пример 7А
Трет-бутиловый эфир (ЗаР?,6аК)-5-метилгексагидропирроло-[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты
2
4
6
1
1
+
В раствор трет-бутилового эфира (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты (18,31 г, 0,86 моля) в метаноле (450 мл) добавляли параформальдегид (52 г, 1,72 моля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборгидрид натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч, разбавляли 1н. раствором NaOH (450 мл), экстрагировали дихлорметаном (5×200 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): 5 част./млн. 4,18 (m, H), 3,47-3,59 (m, 1Н), 3,34-3,46 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 1Н), 2,71 (m, 1Н), 2,44-2,60 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 1,89-2,06 (m, 1Н), 1,65-1,81 (m, 1Н), 1,42-1,49 (m, 9H). MC: 226 (M+H).
Трет-бутиловый эфир (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты (CAS # 370880-09-4) получали, как описано в статье Schenke Т. и др., "Preparation of 2,7-diazabicyclo[3.3.0]octanes", US 5071999 (1991), при этом получали рацемат, который разделяли хиральной хроматографией на колонке или фракционной кристаллизацией диастерометрных солей или как описано в статье Basha и др. "Substituted diazabicicloalkane derivatives", US 2005101602 (2005).
Пример 7В
(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
В раствор соединения, пример 7А, (20,8 г, 0,86 моля) в метаноле (450 мл) добавляли 3 н. водный раствор HCl (300 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали досуха при 30°C в вакууме. Остаток обрабатывали 1 н. водным раствором NaOH до рН 9-10. Смесь концентрировали досуха. Неочищенное соединение очищали хроматографией (элюент: смесь 10% метанола и 1% гидроксида аммония в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 4,12-4,17 (m, 1Н), 3,31-3,43 (m, 1Н), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,12 (d, J 11,53 Гц, 1Н), 2,88-3,01 (m, 1Н), 2,69 (dd, J 9,49, 2,37 Гц, 1Н), 2,40-2.52 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,12-2,28 (m, 1Н), 1,82-1,95 (m, 1Н). MC: 127 (М+Н).
Пример 7С
13aR,6aR)-1-(4-Бромфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
2
3
1
+
Соединение, пример 7В, (2,30 г, 18,2 ммоля), 1,4-дибромбензол (5,16 г, 20,9 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (340 мг, 0,36 ммоля), рацемат-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (460 мг, 0,73 ммоля) и трет-бутоксид натрия (2,63 г, 27,3 ммоля) растворяли в 20 мл толуола и нагревали при 70°С в атмосфере N в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, очищали хроматографией (элюент: 5% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,25-7,30 (m, 2H), 6,41-6,46 (m, 2H), 4,07(m, 1Н), 3,47 (ddd, J 9,1, 7,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,19 (dt, J 8,9, 7,3 Гц, 1Н). 2,95 (m, 1Н), 2,68 (dd, J 9,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,55-2,60 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 1Н), 1,88-1,98 (m, 1Н). MC: 281/283 (M+H).
Пример7D
(3aR,6aR)-4'-(5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил
3
4
2
3
1
+
Соединение, пример 7С, (30,0 мг, 0,11 ммоля), 4-цианофенил-бороновую кислоту (18,8 мг, 0,13 ммоля), ацетат палладия(II) (1,2 мг, 0,005 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (3,8 мг, 0,01 ммоля) и фосфат калия (KPO) (75 мг, 0,35 ммоля) растворяли в 1 мл толуола, 0,5 мл изопропанола и 0,5 мл воды. Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией (элюент: 5% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение (23,1 мг, выход 71,3%). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,60-7,68 (m, 4H), 7,47-7,53 (m, 2Н), 6,61-6,68 (m, 2H), 4,14-4,22 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2.71-2,75 (m, 1H), 2,48-2,61 (m, 3Н), 2,32 (s, 3H), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,96 (d, J 7,12 Гц, 1H). MC: 281/283 (М+Н).
Представленные ниже соединения получали аналогично тому, как описано выше в примере 7С, но при замене различных реагентов на соответствующие растворы.
Таблица 3.
Примеры 8-38
Пример 39
Оксим (1Е)-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанона
2
3
1
В раствор соединения, пример 10, (20,0 мг, 0,062 ммоля) в 1 мл этанола и пиридина (50 мкл, 0,62 ммоля) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (6,5 мг, 0,094 ммоля). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N в течение 6 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (элюент: смесь 0,25% гидроксида аммония и 2,5% метанола в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): (част./млн. 7,44-7,67 (m, 6H), 6,64 (d, J 8,82 Гц, 2H), 4,14-4,26 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,25-3,39 (m, 1H), 2,89-3,04 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,89-2,05 (m, 1H). МС: 336 (М+Н)+.
Пример 40
1-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3.4-b]пиррол-1-(2Н)ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанол
1
+
3
В раствор соединения, пример 10, (35,0 мг, 0,11 ммоля) в 2 мл метанола добавляли боргидрид натрия (16,8 мг, 0,44 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией (элюент: смесь 0,25% гидроксида аммония и 2,5% метанола в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (част./млн. 7,36-7,63 (m, 6H), 6,63 (d, J 7,46 Гц, 2Н), 4,93 (q, J 6,44 Гц, 1Н), 4,14-4,27 (m, 1Н), 3,49-3,67 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 1H), 2,54-2,81 (m, J 41,03 Гц, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 2,12-2,24 (m, 1H), 1,97 (dd, J 12,38, 6,27 Гц, 1H), 1,53 (d, J 6,44 Гц, 3Н). МС: 323 (М+Н).
Пример 41
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3.4-b]пиррол-1-(2Н)ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3-(2Н)-он
Пример 41А
(3aR,6aR)-1-(4'-Бромбифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7С, при замене 1,4-дибромбензола на 4,4'-дибромбифенил. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,39-7,53 (m, 6H), 6,60-6,66 (m, 2Н), 4,17-4,23 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,26-3,35 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2Н), 2,58-2,64 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,15-2,26 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). МС: 357/359 (M+H).
Пример 41В
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)ил]-1,1'-бифенил-4-ил]пиридазин-3-(2Н)-он
2
3
1
+
Соединение, пример 41А, (4,54 г, 12,6 ммоля), 3-(2Н)-пиридазинон (2,41 г, 25,2 ммоля), порошкообразную медь (1,60 г, 25,2 ммоля) и карбонат калия (5,21 г, 37,7 ммоля) растворяли в хинолине (63 мл), нагревали при 150°C в атмосфере N в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (15 мл) и фильтровали через целит.Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией (элюент: 1) диэтиловый эфир, 2) дихлорметан, 3) 5% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,91 (dd, J 3,73, 1,70 Гц, 1Н), 7,61-7,65 (m, 4H), 7,51 (d, J 8,48 Гц, 2Н), 7,25 (dd, J 9,40, 4,07 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J 9,49, 1,70 Гц, 1Н), 6,64 (d, J 8,81 Гц, 2 Н), 4,19-4,27 (m, 1Н), 3,54-3,64 (m, 1Н), 3,28-3,38 (m, 1Н), 3,00-3,11 (m, 1Н), 2,56-2,85 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,29 (m, 1Н), 1,89-2,05 (m, J 6,78 Гц, 1Н). MC: 373 (M+H). Полученное твердое вещество (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-он характеризуется tпл. 204-207°С (разл.). В раствор (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-она в метаноле добавляли D-(-)-винную кислоту, при этом получали твердое вещество, которое отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали твердое вещество, tпл. 218-221°C. Аналогичным образом в раствор (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-она в метаноле добавляли L-(+)-винную кислоту, раствор концентрировали и добавляли диэтиловый эфир, при этом получали твердое вещество, t пл. 206-209°C. В раствор (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-она в метаноле добавляли фосфорную кислоту, раствор концентрировали, при этом получали твердое вещество, t пл. 224-229°С. В раствор (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-она в метаноле добавляли салициловую кислоту, раствор концентрировали, добавляли диэтиловый эфир и гексан, при этом получали твердое вещество, t пл. 115-118°C. В раствор (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-она в метаноле добавляли аскорбиновую кислоту, раствор концентрировали, добавляли диэтиловый эфир и гексан, при этом получали твердое вещество, t пл. 163-167°С. В раствор (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-она в метаноле добавляли серную кислоту, раствор концентрировали, добавляли диэтиловый эфир, при этом получали твердое вещество, t пл. 232-235°С.
В другом варианте, (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгекса-гидропирропо[3,4-b]пирроп-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-он, соединение, пример 41В, получали аналогично тому, как описано ниже:
Пример 41С
Этиловый эфир (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)карбоновый кислоты
2
2
2
2
Соединение, пример А5, (205 г) и CHCl (1 л) смешивали и охлаждали до 0°С, 20% раствор KOH (1,54 л) охлаждали до 0°С и затем медленно добавляли в полученную суспензию соли и двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С. Через 2,75 ч, слои разделяли и водный слой экстрагировали CHCl (1 л). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении, затем перегоняли в смеси с толуолом (1,6 л), при этом получали раствор продукт (386 г, 19 мас.% (100%)).
Пример 41D
Этиловый эфир
(3aR,6aR)-1-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты
В сосуд, содержащий 4,4'-дибромбифенил (12,48 г, 2,0 экв.) и карбонат цезия (13,04 г, 2,0 экв.) добавляли соединение, пример 41С, (17,9 мас.%, 20,6 г, 1,0 экв.), затем сосуд вакуумировали и продували. Раствор катализатора получали в отдельном сосуде при смешивании реагента Xantphos (0,77 г, 0,067 экв.) и ацетата палладия (II) (0,22 г, 0,049 экв.), раствор дегазировали и при перемешивании добавляли толуол (17,3 г).
Раствор катализатора добавляли в сосуд, содержащий 4,4'-дибромбифенил, карбонат цезия и соединение, пример 41С, и смесь нагревали при 98°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 20°С и добавляли дихлорметан (80 г). Полученную смесь перемешивали и катализатор удаляли фильтрованием. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке, при этом получали указанное в заголовке соединение (5,65 г).
Пример 41Е
Этиловый эфир
(3aR,6aR)-1-[4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты
1
13
3
2
2
3
Смесь иодида меди (I) (1,98 г, 10,4 ммоля, 0,10 экв.), 8-гидроксихинолина (1,66 г, 11,44 ммоля, 0,11 экв.), карбоната калия (4,0 г, 28,94 ммоля, 0,29 экв.) в диметилформамиде (ДМФА) (18,8 г) перемешивали при температуре окружающей среды. Смесь добавляли в другую колбу, содержащую соединение, пример 41D, (41,6 г, 100,16 ммоля, 1,00 экв.), карбонат калия (23,6 г, 170,75 ммоля, 1,70 экв.) и пиридазинон (14,4 г, 149,86 ммоля, 1,50 экв.). Суспензии катализатора переносили при промывки колбы ДМФ (226 г). Полученную смесь дезоксигенировали, затем нагревали при 140°С в течение приблизительно 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ТГФ (567 г) и 10% раствором хлорида натрия (384 г). Избыток соли отделяли фильтрованием и водную фазу отделяли, а остаток экстрагировали дополнительным количеством ТГФ (177 г). Объединенные органические фазы промывали 10% раствором хлорида натрия (3×384 г). Органические фазы концентрировали при пониженном давлении, добавляли метанол (253 г) и содержимое концентрировали при пониженном давлении. После добавления метанола (158 г) содержимое охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали холодным метанолом, при этом получали твердое вещество, которое сушили вакуум-сушильном шкафу (35,31 г, выход 81,9%). МС: 431,5 (430,5). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ част./млн. 1,15 (s, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,10 (ddd, J 12,49, 6,17, 6,04 Гц, 1Н), 3,03 (s, 1H), 3,24-3,35 (m, 5H), 3,53 (ddd, J 9,23, 6,86, 6,69 Гц, 2Н), 3,67 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 6,63 (d, J 8,51 Гц, 2Н), 7,07 (dd, J 9,47, 1,51 Гц, 1H), 7,48 (dd, J 9,47, 3,84 Гц, 1H), 7,53-7,60 (m, 4H), 7,68 (d, J 8,64 Гц, 2Н), 8,06 (dd, J 3,84, 1,51 Гц, 1H). С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6): δ част./млн. 14,79 (СН), 28,89 (СН), 47,71 (СН), 60,24 (СН), 112,34 (СН), 124,87 (СН), 125,27 (СН), 126,02 (С), 126,89 (СН), 130,05 (СН), 131,69 (СН), 136,87 (СН), 138,78 (С), 139,31 (С), 145,61 (С), 153,53 (С), 158,64 (С).
Пример 41F
2-{4'-[(3aR,6aR)-Гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он
Смесь соединения, пример 41Е, (7,50 г, 17,42 ммоля) в 33% HBr в уксусной кислоте (37 мл, 205,57 ммоля, 11,8 экв.) нагревали при 65-70°С в течение 6 ч до полного завершения реакции по данным анализа ЖХВР. После завершения реакции, смесь охлаждали до температуры не более 45°С и разбавляли метанолом (111 мл). Смесь охлаждали до 20-25°С, продукт отделяли фильтрованием и промывали свежим метанолом (50 мл). Влажный осадок сушили в вакуумсушильном шкафу при температуре не более чем 55°С, при этом получали указанное в заголовке соединение (7,25 г, 94,8%).
Пример 41G
2-[4'-(3aR,6aR)-(5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]пиридазин-3(2Н)-он
При перемешивании в раствор соединения, пример 41F, (13,80 г, 31,41 ммоля) в диметилацетамиде (500 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (7,2 мл, 94,23 ммоля, 3,0 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (20,0 г, 94,23 ммоля, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 25+/-5°С в течение 30 мин, до полного потребления исходного соединения, при этом получали прозрачный раствор. Смесь разбавляли 1 н. HCl (94 мл, 94 ммоля, 3 экв.) и перемешивали в течение 1 ч, доводили величину рН до 9,0+/-0,5 при добавлении 1 н. NaOH (335 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Влажный осадок промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу при приблизительно 50°С, при этом получали указанное в заголовке соединение (10,40 г, 88,9%).
Пример 41Н
L-Тартрат 2-[4'-(3aR,6aR)-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]пиридазин-3(2Н)-она
Раствор L-винной кислоты (3,45 г, 1,07 экв.) в воде (56 г) помещали в колбу, содержащую суспензию соединения, пример 41G, (8,00 г) в безводном этаноле (44 г). Смесь нагревали с обратным холодильником и через 30 мин основная часть твердого вещества растворилась. Смесь охлаждали до 60°С со скоростью 5°С в час, затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. После охлаждения смеси до -15°С полученную суспензию фильтровали и сушили при 45-50°С в течение ночи, при этом получали указанное в заголовке соединение (10,64 г, 94,8%).
Пример 42 (3aR,6aR)-5-Метил-1-(4'-пиримидин-5-ил-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому; как описано в примере 7D, но при замене соединения (пример 7С) на соединение, (пример 41А), и 4-цианофенилборную кислоту на пиримидин-5-бороновую кислоту. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 9,19 (s, 1Н), 8,99 (s, 2H), 7,62-7,74 (m, 4H), 7,52-7,58 (m, 2H), 6,63-6,70 (m, 2H), 4,20-4,31 (m, 1Н), 3,55-3,67 (m, 1Н), 3,30-3,42 (m, 1Н), 2,99-3,14 (m, 1H), 2,60-2,84 (m, 4H), 2,42 (s, 3Н), 2,16-2,26 (m, 1Н), 1,95-2,05 (m, 1Н). МС: 357 (М+Н)
Указанные ниже соединения получали аналогично тому, как описано в примере 42, но при замене различных реагентов на соответствующие растворы.
Таблица 4
Примеры 43-47
Пример 48
6-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)никотинонитрил
Пример 48А
6-Пиперазин-1-илникотинонитрил
2
6-Хлорникотинонитрил (500 мг, 3,61 ммоля) и пиперазин (930 мг, 10,8 ммоля) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и нагревали при 60°С в атмосфере N в течение 5 ч.
1
+
3
Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): (8,40 (d, J 1,70 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J 8,81, 2,37 Гц, 1Н), 6,59 (d, J 8,48 Гц, 1Н), 3,57-3,75 (m, 4H), 2,91-3,05 (m, 4H). MC: 189 (M+H).
Пример 48В
(3aR,6aR)-6-{4-[4-(5-Метилгексагидропирроло[3.4-b]пиррол-1-ил)фенил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил
2
3
1
+
Соединение, пример 7С, (281,2 мг, 1,0 ммоля), соединение, пример 48А, (226 мг, 1,2 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (18,3 мг, 0,02 ммоля), рацемат-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (25,0 мг, 0,04 ммоля) и трет-бутоксид натрия (145 мг, 1,5 ммоля) растворяли в толуоле (5 мл) и нагревали при 70°С в атмосфере N в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией (элюент: 5% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 8,43 (d, J 1,70 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J 8,98, 2,20 Гц, 1Н), 6,92 (d, J 8,81 Гц, 2Н), 6,64 (d, J 9,15 Гц, 1Н), 6,56 (d, J 9,15 Гц, 2Н), 4,01-4,15 (m, 1Н), 3,79-3,88 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 1Н), 3,14-3,23 (m, 1Н), 3,08-3,14 (m, 4H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,09-2,22 (m, 1Н), 1,92 (m, 1Н). MC: 389 (M+H).
Пример 49
(3aR,6aR)-1-{4-[4-(6-Хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
Пример 49А
(3aR,6aR)-1-{4-[4-(5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)фенил]пиперазин-1-ил}этанон
2
3
1
+
Соединение, пример 7С, (500 мг, 1,78 ммоля), 1-ацетилпиперазин (274 мг, 2,13 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (32,6 мг, 0,036 ммоля), (r)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (44,3 мг, 0,071 ммоля), трет-бутоксид натрия (256 мг, 2,67 ммоля) и толуол (5 мл) перемешивали в атмосфере N в пробирке Emrys. Пробирку закрывали, затем нагревали в микроволновом реакторе (Emrys Creator) в течение 20 мин при 150°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (4 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке (элюент: смесь 10% метанола и 1% гидроксида аммония в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 6,87-6,91 (m, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 4,05-4,07 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 4H), 2,56-2,71 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,14-2,18 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,87-1,97 (m, 1H). MC: 329 (М+Н).
Пример 49В
(3aR,6aR)-5-Метил-1-(4-пиперазин-1-илфенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
Соединение, пример 49А, (300 мг, 0,91 ммоля) растворяли в 2H соляной кислоте (6 мл) и метаноле (3 мл), перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (4 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке (элюент: смесь 10% метанола и 1% гидроксида аммония в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 6,84-6,94 (m, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 9H), 2,88-2,96 (m, 1H), 2,68 (dd, J 9,66, 2,54 Гц, 1H), 2,48-2,59 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). MC: 287 (M+H).
Пример 49С
(3aR,6aR)-1-{4-[4-(6-Хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
2
3
1
+
Соединение, пример 49В, (30 мг, 0,105 ммоля), 3,6-дихлорпиридазин (18,8 мг, 0,126 ммоля) и триэтиламин (45 мл, 0,036 ммоля) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и нагревали при 60°С в атмосфере N в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали водой и смесьэкстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией (элюент: смесь 0,5% гидроксида аммония и 5% метанола в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,24 (s, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,53-6,58 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1Н), 3,72-3,83 (m, 4H), 3,50-3,61 (m, 1Н), 3,36-3,45 (m, 1Н), 3,11-3,19 (m, 4H), 2,99-3,08 (m, 1Н), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,46 (s, 3Н), 2,13-2,23 (m, 1Н), 1,89-2,04 (m, 1H). MC: 399(M+H).
Пример 50
(3aR,6aR)-5-Метил-1-{4-[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол
2
3
1
+
Соединение, пример 49В, (50 мг, 0,175 ммоля), 2-бромтиазол (35 мг, 0,21 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (3,2 мг, 0,0035 ммоля), рацемат-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (4,4 мг, 0,007 ммоля) и трет-бутоксид натрия (25,2 мг, 1,5 ммоля) растворяли в толуоле (1 мл) и нагревали при 80°С в атмосфере N в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией (элюент: 5% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,22 (d, J 3,73 Гц, 1Н), 6,88-6,96 (m, 2H), 6,59 (d, J 3,73 Гц, 1Н), 6,50-6,58 (m, 2H), 4,06-4,22 (m, 1Н), 3,60-3,69 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 1Н), 3,17-3,27 (m, 1Н), 3,11-3,17 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 1Н), 2,61-2,71 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 2,10-2,22 (m, 1Н), 1,93-1,97 (m, 1Н). MC: 370 (М+Н).
Указанные ниже соединения получали аналогично тому, как описано выше, но при замене различных реагентов на соответствующие растворы.
Таблица 5
Примеры 51-66
Пример 67
{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}(фенил)метанон
2
3
1
+
Соединение, пример 7В, (35 мг, 0,28 ммоля), 4-фторбензофенон (110 мг, 0,55 ммоля) и триэтиламин (200 мкл, 1,43 ммоля) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и нагревали при 80°С в атмосфере N в течение 3 сут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (5 раз). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и. очищали хроматографией (элюент: смесь 5% метанола и 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,93 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 7,20-7,34 (m, 5H), 6,50 (d, J 9,16 Гц, 2Н); 4,31-4,47 (m, 1Н), 4,19 (s, 2Н), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,39-3,52 (m, 1H), 3,09-3,28 (m, 1H), 2,44-2,89 (m, 4H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, ЗН), 1,94-2,06 (m, 1H). MC: 307 (М+Н).
Пример 68
4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)ил]бензонитрил
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7С, но при замене 1,4-дибромбензола на 4-бромбензонитрил. H ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,45 (d, J 8,81 Гц, 2Н), 6,51 (d, J 8,81 Гц, 2Н), 4,16-4,28 (m, 1H), 3,47-3,62 (m, 1H), 3,31-3,44 (m, 1H), 2,95-3,13 (m, 1H), 2,68-2,81 (m, 2Н), 2,55-2,67 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,12-2,27 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 1H). MC: 228 (M+H).
Пример 69
1-{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}метанамин
1
+
3
Соединение, пример 68, (676 мг, 3,0 ммоля) в 20% аммиаке в метаноле (50 мл) перемешивали в присутствии никеля Рения (6,8 г) в атмосфере водорода при 60 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор отделяли фильтрованием через целит и фильтратконцентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали экспресс-хроматографией (элюент: 5% щелочной метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ част./млн. 7,17 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 6,55 (d, J 8,48 Гц, 2Н), 4,07-4,16 (m, 1H), 3,77 (s, 2Н), 3,45-3,59 (m, 1H), 3,16-3,28 (m, 1H), 2,88-3,04 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 2Н), 2,53-2,63 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,08-2,23 (m, 1H), 1,86-2,05 (m, 1H). MC: 232 (M+H).
Пример 70
3-({4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензил}амино)бензонитрил
2
3
1
+
Соединение, пример 69, (40 мг, 0,173 ммоля), 3-бромбензонитрил (47 мг, 0,258 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (16 мг, 0,017 ммоля), рацемат-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (21 мг, 0,034 ммоля) и карбонат цезия (85 мг, 0,26 ммоля) растворяли в толуоле (1 мл) и нагревали при 100°C в атмосфере N в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией (элюент: 2% щелочной метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (CDCl): δ част./млн. 9,73 (s, 1Н), 7,72 (d, J 8,82 Гц, 2H), 7,30-7,54 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 6,77-6,88 (m, 1H), 6,56 (t, J 8,65 Гц, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,36-3,64 (m, 2H), 2,90-3,08 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,32 (s, 3Н), 2,09-2,26 (m, 1H), 1,87-2,04 (m, 1H). MC: 333 (М+Н).
Указанные ниже соединения получали аналогично тому, как описано выше, но при замене различных реагентов на соответствующие растворы.
Таблица 6
Пример 71
Пример 72
2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он
Пример 72А
трет-Бутиловый эфир (3aR,6aR)-1-(4-бромфенил)гексагидропирроло-[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты
2
3
1
трет-Бутиловый эфир (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты (1,5 г, 7,0 ммоля), 1,4-дибромбензол (2,8 г, 20,4 ммоля), а2(аЬа)з (275 мг, 0,3 ммоля), BINAP (375 мг, 0,6 ммоля) и трет-бутоксид натрия (1,93 г, 20,0 ммоля) помещали в стеклянную колбу для микроволнового реактора, и три раза продували Nz, затем добавляли толуол (45 мл). Смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и неочищенную смесь очищали хроматографией (SiO, 0-25% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,30 част./млн. (m, 2Н), 7,39 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,57 (m, 3Н), 3,31 (m, 3Н), 2,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). MC: 310,9 (ESI, M+1).
Пример 72В
(3aR,6aR)-1-(4-Бромфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
2
2
3
2
2
2
4
2
2
2
3
1
В раствор (3aR,6aR)-трет-бутилового эфира 1-(4-бромфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты (1,86 г, 5,1 ммоля) в CHCl (50 мл) при 23°С добавляли ТФУ (8 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в МеОН (50 мл), затем добавляли формальдегид (37%, 3 мл, 40 ммолей) и NaBHCN (950 мг, 15,1 ммоля). Смесь перемешивали при 23°C в течение 10 ч, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в CHCl (100 мл), последовательно промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (1×30 мл) и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали хроматографией (SiO, 0-10% МеОН в CHCl), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,28 част./млн. (m, 2Н), 6,44 (m, 2Н), 4,05 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,94 (m, 1H),.2,67 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). MC: 280,8 (ESI, M+1).
Пример 72С
(3aR,6aR)-5-Метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборолан-2-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол
2
2
2
2
2
3
1
(3aR,6aR)-1-(4-Бромфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол (1,0 г, 3,6 ммоля),бис(пинаколято)дибор(4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан (1,0 г, 3,9 ммоля), Pd(dppf)Cl-CHCl (100 мг, 0,12 ммоля) и КОАс (1150 мг, 11,7 ммоля) помещали в закрытую пробирку для микроволнового реактора и три раза продували N. Добавляли диоксан (20 мл) и смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин. После охлаждения до 23°C, смесь фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем смесь очищали хроматографией (SiO, 10-60% этилацетат в гексане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,67 част./млн. (m, 2Н), 6,54 (m, 2Н), 4,21 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (m, 2Н), 2,57 (m, 2Н), 2,34 (ушир., 3H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,32 (s, 12H). MC: 329,1 (ESI, M+1).
Пример 72D
2-{5-Бромпиридин-2'ил)пиридазин-3(2Н)-он и 2-(6-бромпиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он
2
3
2
2
2
2
3
3
1
1
3-Пиридазинон (300 мг, 3,1 ммоля), 2,5-дибромпиридин (1,0 г, 4,2 ммоля), порошкообразную медь (200 мг, 3,1 ммоля) и KCO (1,29 г, 9,3 ммоля) помещали в закрытую пробирку для микроволнового реактора и три раза продували N, затем добавляли пиридин (15 мл). Смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток переносили в CHCl/MeOH, фильтровали и концентрировали при- пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали хроматографией (SiO, 10-80% этилацетат в гексане), при этом получали указанное в заголовке соединение 2-(5-бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,72 част./млн. (ушир.s, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,68 (ушир.d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.dd, J 8,4, 3,7 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, 1Н). МС: 253,8 (ESI, M+1), и 2-(6-Бромпиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,76 част./млн. (d, J 3,4 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J 8,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J 2,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J 8,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J 8,5, 1,7 Гц, 1Н). МС: 253,8 (ESI, M+1).
Пример 72Е
2-(5-(4-((3aR,6aS)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)фенил)пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
1
(3aR,6aR)-5-Метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборолан-2-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол (50 мг, 0,15 ммоля), 2-(5-бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (42 мг, 0,17 ммоля), Pd(PPh)Cl (11 мг, 0,01 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (5,6 мг, 0,016 ммоля) и NaCO (1 M, 225 мкл) помещали в закрытую пробирку для микроволнового реактора, продували N и добавляли смесь растворителей (ЕtOН/диоксан, 1:1, 1 мл). Смесь нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (SiO, 0-10% МеОН в CHCl), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,82 част./млн. (d, J 2,8 Гц, 1Н), 7,98 (m, 2Н), 7,73 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,52 (m, 2Н), 7,28 (dd, J 10,1, 3,7 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J 10,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,67 (m, 2Н), 4,39 (m, 1Н), 3,66 (m, 1Н), 3,30 (m, 3Н), 2,87 (m, 2Н), 2,59 (ушир.s, 3Н), 2,23 (m, 2Н), 2,05 (m, 1Н). МС: 374,2 (ESI, M+1).
Пример 73
2-(6-{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он
1
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 72Е, но при замене 2-(5-бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она на 2-(6-бромпиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,91 част./млн. (d, J 2,8 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,94 (m, 3Н), 7,73 (dd, J 8,8, Гц 1Н), 7,27 (dd, J 9,5, 3,7 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, 1Н), 6,65 (m, 2Н), 4,33 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,47 (ушир.з, ЗН), 2,22 (m, 1H), 2,03 (m, 1H). MC: 374,1 (ESI, M+1).
Пример 74
2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он
Пример 74А
2-(5-Бромтиазол-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 72D, но при замене 2,5-дибромпиридина на
1
3
2,5-дибромтиазол. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,20 част./млн. (s, 1H), 7,98 (dd, J 3,7, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (dd, J 9,5, 3,7 Гц, 1H), 7,30 (dd, J 9,5, 3,7 Гц, 1H), 7,13 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, 1H). MC: 259,8 (ESI, M+1).
Пример 74В
2-(5-(4-((3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)фенил)тиазол-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он
1
1
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 72Е, но при замене 2-(5-бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она на 2-(5-бромтиазол-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,43 част./млн. (s, H), 7,95 (dd, J 4,0, 1,7 Гц, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,25 (dd, J 9,5, 4,0 Гц, 1H), 7,10 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,39 (ушир.s, 3Н), 2,19 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). MC: 380,1 (ESI, M+1).
Пример 75
5-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил
Пример 75А
(3aR,6aR)-5-Метил-1-(4-пиперазин-1-илфенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол
2
3
1
+
Соединение, пример 72В, (200 мг, 0,71 ммоля), пиперазин (200 мг, 2,33 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (20 мг, 0,022 ммоля), (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (28 мг, 0,045 ммоля), трет-бутоксид натрия (140 мг, 1,46 ммоля) и толуол (7 мл) перемешивали в атмосфере N в закрытой пробирке Emrys. Закрытую пробирку нагревали в микроволновом реакторе Emrys Creator в течение 15 мин при 140°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (4 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали неочищенное соединение, которое очищали хроматографией на колонке (10% метанол и 1% гидроксид аммония в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 6,84-6,94 (m, 2Н), 6,53-6,60 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 9H), 2,88-2,96 (m, 1H), 2,68 (dd, J 9,66, 2,54 Гц, 1H), 2,48-2,59 (m, 2H), 2,31 (s, 3Н), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). MC: 287 (М+Н).
Пример 75В
5-(4-(4-((3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)фенил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил
Соединение, пример 75А, (78,0 мг, 0,27 ммоля),
2
3
1
+
5-бром-2-цианопиридин (74,8 мг, 0,41 ммоля), ацетат палладия (2,5 мг, 0,011 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (19,0 мг, 0,037 ммоля), карбонат цезия (142,1 мг, 0,44 ммоля) и тетрагидрофуран (3 мл) перемешивали в атмосфере N в закрытой пробирке Emrys. Закрытую пробирку нагревали в микроволновом реакторе Emrys Creator в течение 2 ч при 120°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (4 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали неочищенное соединение, которое очищали хроматографией на колонке (10% метанол и 1% гидроксид аммония в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 8,36 (d, J 2,71 Гц, 1Н), 7,53 (d, J 8,82 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J 8,82, 3,05 Гц, 1Н), 6,86-6,98 (m, 2H), 6,50-6,65 (m, 2H), 4,06 (t, J 8,65 Гц, 1Н), 3,44-3,59 (m, 5H), 3,11-3,24 (m, 5H), 2,88-3,02 (m, 1Н), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,06-2,24 (m, 1Н), 1,83-2,01 (m, 1Н). MC: 389 (М+Н).
Пример 76
(3aR,6aR)-1-[4'-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7D, но при замене соединения (пример 7С) на соединение (пример 41А) и при замене 4-цианофенилбороновой кислоты на 2-метоксипиримидин-5-бороновую кислоту. Н ЯМР (500 МГц, CDCl): δ част./млн. 8,76 (s, 2H), 7,66 (d, J 8,54 Гц, 2H), 7,53 (dd, J 11,75, 8,70 Гц, 4H), 6,67 (d, J 8,85 Гц, 2H), 4,13-4,22 (m, 1Н), 4,07 (s, 3H), 3,53-3,61 (m, 1Н), 3,26-3,35 (m, 1Н), 2,91-3,03 (m, 1Н), 2,71-2,77 (m, 1Н), 2,48-2,67 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13-2,25 (m, 1Н), 1,90-2,01 (m, 1Н). MC: 387 (M+H).
Пример 77
5-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2-карбонитрил
1
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7D, но при замене соединения (пример 7С) на соединение (пример 41А) и при замене 4-цианофенилбороновой кислоты на 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ част./млн. 8,99 (d, J 2,14 Гц, 1Н), 8,03 (dd, J 8,09, 2,29 Гц, 1Н), 7,76 (d, J 7,93 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 6,67 (d, J 8,85 Гц, 2H), 4,12-4,23 (m, 3,05 Гц, 1Н), 3,53-3,62 (m, 1Н), 3,26-3,35 (m, 1Н), 2,92-3,03 (m, 1Н), 2,69-2,78 (m, 1Н), 2,48-2,67 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13-2,25 (m, 1Н), 1,91-2,03 (m, 1Н).
Пример 78
6-Метил-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 41В, но при замене 3(2Н)-пиридазинона на 6-метил-3(2Н)-пиридазинон. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,61 (d, J 1,53 Гц, 4Н), 7,49 (d, J 8,59 Гц, 2Н), 7,14 (d, J 9,51 Гц, 1Н), 6,99 (d, J 9,51 Гц, 1Н), 6,65 (d, J 8,90 Гц, 2Н), 4,13-4,21 (m, 1H), 3,50-3,61 (m, 1Н), 3,25-3,35 (m, 1Н), 2,89-3,01 (m, 1Н), 2,69-2,77 (m, 1Н), 2,50-2,68 (m, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,11-2,26 (m, 1Н), 1,89-2,01 (m, 1Н). MC: 387 (М+Н).
Пример 79
(3aR,6aR)-5-Метил-1-[4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7D, но при замене соединения (пример 7С) на соединение (пример 41А) и при замене 4-цианофенилбороновой кислоты на 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Н-пиразол. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): (част./млн. 7,78 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,45-7,60 (m, 6H), 6,65 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 4,11-4,21 (m, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,50-3,61 (m, 1Н), 3,23-3,35 (m, 1Н), 2,90-3,05 (m, 1Н), 2,69-2,77 (m, 1Н), 2,50-2,69 (m, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,11-2,26 (m, 1Н), 1,88-2,02 (m, 1Н). MC: 359 (M+H).
Пример 80
(3aR,6aR)-1-[4'-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7D, но при замене соединения (пример 7С) на соединение (пример 41А) и при замене 4-цианофенилбороновой кислоты на 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Н-пиразол. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): (част./млн. 7,59 (d, J 8,14 Гц, 2Н), 7,52 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 7,30 (d, J 8,14 Гц, 2Н), 6,66 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 4,11-4,23 (m, 1Н), 3,51-3,62 (m, 1Н), 3,24-3,36 (m, 1Н), 2,88-3,04 (m, 1Н), 2,70-2,79 (m, 1Н), 2,49-2,66 (m, 3Н), 2,33 (s, 9H), 2,10-2,25 (m, 1Н), 1,90-2,03 (m, 1Н). MC: 373 (M+H).
Пример 81
(3aR,6aR)-1-(4'-(1Н-Пиразол-4-ил)бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
Пример 81А
(3aR,6aR)-5-Метил-1-(4'-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7D, но при замене соединения (пример 7С) на соединение (пример 41А) и при замене 4-цианофенилбороновой кислоты на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1Н-пиразол. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,96 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,42-7,54 (m, 6H), 7,29-7,37 (m, 9H), 7,17-7,24 (m, 6H), 6,64 (d, J 8,82 Гц, 2Н), 4,11-4,23 (m, 1Н), 3,49-3,61 (m, 1Н), 3,23-3,35 (m, 1Н), 2,91-3,03 (m, 1Н), 2,66-2,78 (m, 1Н), 2,51-2,66 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12-2,24 (m, 1Н), 1,92-2,01 (m, 1Н). MC: 586 (М+Н).
Пример 81В
(3aR,6aR)-1-(4'-(1Н-Пиразол-4-ил)бифенил-4-ил)-5-метоксиоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
1
+
3
Соединение, пример 81А, (44 мг, 0,075 ммоля) перемешивали в смеси с муравьиной кислотой (3 мл) в течение 4 ч. Смесь концентрировали досуха, остаток растворяли в 10% метаноле в дихлорметане и перемешивали в смеси с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке, при этом получали указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,88 (s, 2Н), 7,47-7,64 (m, 6H), 6,65 (d, J 8,81 Гц, 2Н), 4,11-4,25 (m, 1Н), 3,50-3,66 (m, 1Н), 3,25-3,37 (m, 1Н), 2,92-3,07 (m, 1Н), 2,71-2,82 (m; 1Н), 2,51-2,69 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13-2,25 (m, 1Н), 1,90-2,05 (m, 1Н). MC: 345 (M+H).
Пример 82
3-Метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 41В, но при замене 3(2Н)-пиридазинона на 3-метилпиридин-2(1Н)-он. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,62 (d, J 8,54 Гц, 2Н), 7,49 (d, J 8,85 Гц, 2Н), 7,39 (d, J 8,54 Гц, 2Н), 7,26-7,29 (m, 2Н), 6,65 (d, J 8,85 Гц, 2Н), 6,14-6,20 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,26-3,34 (m, 1H), 2,90-3,03 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,50-2,66 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14-2,20 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H). MC: 386 (M+H).
Пример 83
5-Метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 41В, но при замене 3(2Н)-пиридазинона на 5-метилпиридин-2(1Н)-он. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,62 (d, J 8,59 Гц, 2Н), 7,48 (d, J 8,59 Гц, 2Н), 7,38 (d, J 8,29 Гц, 2Н), 7,31 (dd, J 9,21, 2,45 Гц, 2Н), 7,15 (s, 1H), 6,65 (d, J 8,90 Гц, 2Н), 4,14-4,21 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,51-2,69 (m, 3H), 2,33 (s, 3, H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H). MC: 386 (M+H).
Пример 84
6-Метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 41В, но при замене 3(2Н)-пиридазинона на 6-метилпиридин-2(1Н)-он. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,67 (d, J 2,76 Гц, 2Н), 7,45-7,57 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 2Н), 7,20 (d, J 8,29 Гц, 1H), 6,63-6,69 (m, 2Н), 4,13-4,22 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 2,90-3,03 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,48-2,66 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89-2,00 (m, 1H). MC: 386 (M+H).
Пример 85
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он
Пример 85А
(3aR,6aR)-Этиловый эфир 1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты
2
3
1
+
2-(4'-Бромбифенил-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он (1,92 г, 5,86 ммоля), ацетат палладия (II) (0,158 г, 0,234 ммоля), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0,407 г, 0,703 ммоля) и карбонат цезия (3,06 г, 9,38 ммоля) суспендировали в ТГФ (25 мл), затем добавляли раствор (3aR,6aR)-этилового эфира гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты в ТГФ (10 мл) и смесь нагревали при 70°С в атмосфере N в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (70 мл) и фильтровали через слой целита, который промывали EtOAc (70 мл) и фильтрат наносили на силикагель и проводили хроматографию (элюент: 0-40% EtOAc в ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,91 (dd, J 3,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,64 (s, 4H), 7,53 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 7,25 (dd, J 9,8, 3,4 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, Н), 6,64 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 4,20-4,32 (m, 1Н), 4,12 (q, J 7,5 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (m, 1Н), 3,59-3,69 (m, 2Н), 3,48-3,58 (m, 1Н), 3,36-3,48 (m, 2Н), 2,99-3,10 (m, 1Н), 2,20 (ddd, J 13,0, 7,3 Гц, 1Н), 1,95 (ddd, J 12,9, 6,4 Гц, 1Н), 1,24 (t, J 7,1 Гц, 3Н). МС (ESI+): m/z 431 (М+Н).
Пример 85В
2-(4'-((3aR,6aR)-Гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)бифенил-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он
3
2
4
3
1
+
Соединение, пример 85А, (0,110 г, 0,256 ммоля) растворяли в смеси НОАс и водного раствора 12 M HCl (3 мл, 1:1) и нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметичном сосуде. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли водой (15 мл) и доводили рН до -10, добавляя по каплям 20% (мас./об.) водный раствор KOH. Смесь экстрагировали три раза 5% н-пропанолом в CHCl (25 мл) и объединенные экстракты сушили над NaSO4, фильтровали и наносили на силикагель. Неочищенное соединение очищали хроматографией (элюент: 0-5% водный раствор NHOH в МеСМ/МеОН, 9:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,91 (dd, J 3,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,64 (s, 4H), 7,52 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 7,21-7,27 (m, 1Н), 7,07 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, 1Н), 6,65 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 4,10-4,19 (m, 1Н), 3,56-3,67 (m, 1Н), 3,23-3,35 (m, 1Н), 2,91-3,22 (m, 5H), 2,15-2,32 (m, 1Н), 2,12 (ушир.s, 1Н), 1,87 (ddd, J 12,9, 7,5 Гц, 1Н). MC (ESI+): m/z 359 (M+H).
Пример 85С
2-(4'-((3aR,6aR)-5-Этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)бифенил-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он
3
3
2
4
4
3
1
+
Соединение, пример 85В, (0,050 г, 0,140 ммоля) и ацетальдегид (10,0 мкл, 0,140 ммоля) помещали в дихлорэтан (5 мл), содержащего НОАс (3 капли), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,039 г, 0,182 ммоля) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли водным раствором NaH (20 мл) и экстрагировали три раза 5% н-пропанолом в CHCl (25 мл), объединенные экстракты сушили над NaSO, фильтровали и наносили на силикагель. Неочищенное соединение очищали хроматографией (элюент: 1% водный раствор NHOH в EtOAc/МеОН (9:1)), при этом получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ част./млн. 7,91 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (s, 4H), 7,50 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,23 (d, J 3,7 Гц, 1Н), 7,07 (d, J 9,2 Гц, 1Н), 6,65 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 4,11-4,25 (m, 1Н), 3,47-3,60 (m, 1Н), 3,24-3,39 (m, 1Н), 2,88-3,05 (m, 1Н), 2,78 (dd, J 9,5, 6,4 Гц, 1Н), 2,56-2,70 (m, 2Н), 2,35-2,56 (m, 3Н), 2,10-2,25 (m, 1Н), 1,85-2,02 (m, 1Н), 1,26 (s, 1Н), 1,09 (t, J 7,1 Гц, 2Н). MC (ESI+): m/z 387 (M+H).
Пример 86
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Циклобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали при взаимодействии соединения, пример 85В, (0,033 г, 0,092 ммоля), циклобутанона (8,00 мкл, 0,101 ммоля) и триацетоксиборгидрида натрия (0,025 г, 0,0120 ммоля) аналогично тому, как описано в примере 85С. H ЯМР (300 МГц, CDCl): 5 част./млн. 7,91 (d, J 1,7 Гц, 1Н), 7,63 (s, 4H), 7,50 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,23 (d, J 3,7 Гц, 1Н), 7,07 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 6,65 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 4,13-4,24 (m, 1H), 3,52 (q, 1H), 3,32 (q, J 7,3 Гц, 1Н), 2,74-3,04 (m, 3H), 2,63 (t, 1H), 2,46 (dd, J 9,3, 2,2 Гц, 1H), 2,35 (dd, J 8,8, 4,4 Гц, 1H), 2,06-2,23 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 3H). MC (ESI+): m/z413 (M+H).
Пример 87
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он
Образец 2-(4'-бромбифенил-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она (7,38 г) очищали экспресс-хроматографией (силикагель, градиент: от 1 до 3% метанол в дихлорметане), при этом получали 2-(4'-бромбифенил-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он (выход 100 мг).
+
В небольшую пробирку высокого давления, снабженную стержнем для магнитной мешалки, помещали 2-(4'-бромбифенил-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он (100 мг), дигидрохлорид (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррола (58 мг), карбонат цезия (350 мг), трифлат серебра (15 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (4,2 мг), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (7,2 мг) и толуол (2 мл). Пробирку закрывали, продували аргоном и нагревали при 100°C в течение 20 ч. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель, градиент: от 2 до 10% метанол в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла темно-желтого цвета (17 мг). MC: (М+Н) m/z 375,2.
Определение биологической активности
3
Эффективность типичных соединений по изобретению, в качестве лигандов рецептора гистамина-3 (лиганды Н рецептора), проводили по известным методикам (см. European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (1990), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-604 (1995), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996) и Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108(1973)).
3
3
Н-рецептор крысы клонировали и экспрессировали в клетки. Анализ конкурентного связывания проводили аналогично тому, как описано ранее (см. Esbenshade и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.313:165-175 (2005), Esbenshade и др., Biochemical Pharmacology, 68:933-945 (2004), Krueger и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.314:271-281 (2005). Мембранную фракцию выделяли из клеток С6 или HEK293, экспрессирующих Н-рецептор гистамина крысы, при гомогенизации на ледяной бане в буферном растворе ТЕ (50 мМ трис-HCl, рН 7,4, содержащий 5 мМ ЕДТУ, 1 мМ бензамидин, апротинин (2 мкг/мл), лейпептин (1 мкг/мл) и пепстатин (1 мкг/мл). Гомогенат центрифугировали при 40000 g в течение 20 мин при 4°С. Указанную процедуру повторяли, полученный осадок ресуспендировали в буферном растворе ТЕ. Аликвотные части замораживали при -70°С. На день анализа мембранную фракцию размораживали и разбавляли буферным раствором ТЕ.
3
3
50
i
Полученную мембранную фракцию инкубировали в смеси с [H]-N-α-метилгистамином (0,5-1,0 нМ) в присутствии или отсутствие возрастающих концентраций лигандов конкурентного связывания с Н рецептором. Реакцию связывания проводили в конечном объеме 0,5 мл буферного раствора ТЕ при 25°C и завершали через 30 мин. Тиоперамид (30 мМ) использовали для оценки неспецифичного связывания. Все реакции связывания останавливали фильтрацией в вакууме через фильтры, предварительно пропитанные 0,3% полиэтиленимином Unifilters (Perkin Elmer Life Sciences) или фильтры Whatman GF/B, затем три раза быстро промывали ледяным буферным раствором ТЕ (2 мл). Связанную радиоактивность определяли на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Конкурентное связывание определяли по величине IC и тангенса угла наклона (по уравнению Хилла), а величины pK определяли по уравнению Ченга-Прусова.
50
В основном, данные описанного выше анализа свидетельствуют о том, что типичные соединения по изобретению характеризуются величиной IC от приблизительно 0,5 нМ до приблизительно 500 нМ. Аффинность связывания предпочтительных соединений по настоящему изобретению с рецепторами гистамина-3 составляет от приблизительно 0,5 нМ до приблизительно 100 нМ. Аффинность связывания наиболее предпочтительных соединений по настоящему изобретению с рецепторами гистамина-3 составляет от приблизительно 0,5 нМ до приблизительно 20 нМ.
3
3
3
3
Кроме анализа in vitro для характеристики аффинности связывания с Н использовали модели животных для оценки возможности использования соединений по настоящему изобретению для лечения заболеваний у человека. Одной из моделей животных с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) человека является испытания на подавление реакции избегания у новорожденных крыс SHR (штамм крыс со спонтанной гипертензией). Такую модель называют также моделью с пассивной реакцией избегания. Методика и проведение таких испытаний описаны в литературе (см. статьи Komater V.A. и др. "Psyhopharmacology" (Берлин, Германия) 167(4), 363-372 (2003), "Two novel and selective nonimidazole Н receptor antagonists A-304121 и А-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization", Fox G.B. и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(3), 897-908 (2003), Cowart и др., J Med Chem 48, 38-55 (2005), Fox G.B. и др., "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine Н Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313, 176-190 (2005), "Effects of histamine Н receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup", Fox G.B. и др., Behavioural Brain Research 131 (1,2), 151-161 (2002). Испытания с использованием указанной модели свидетельствуют о том, что типичные соединения по изобретению проявляют активность, а предпочтительные соединения проявляют активность в диапазоне доз приблизительно 0,001-0,1 мг/кг массы тела.
Соединения по настоящему изобретению являются лигандами рецептора гистамин-3, которые модулируют функцию рецептора гистамина-3 за счет изменения активности рецептора. Указанные соединения можно использовать в качестве обратных агонистов, которые ингибируют основную активность рецептора или они проявляют антагонистическую активность, которые блокируют действие рецептор-активирующих агонистов.
Получение соединений в форме солей и полиморфной форме
Пример А
Гидрат гидрохлорида
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-етилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (745 мг) суспендировали в дихлорметане (2,4 мл), суспензию нагревали при приблизительно 35°C. Раствор HCl в смеси метанол/вода получали при смешивании 1 М HCl (2,2 мл, в МеОН) с водой (0,6 мл). По каплям добавляли раствор HCl в суспензию в дихлорметане. Суспензию перемешивали на магнитной мешалке. При добавлении около половины количества раствор HCl твердое вещество полностью растворялось, при этом получали прозрачный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры, при этом наблюдалась кристаллизация продукта. Полученную суспензию встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи до образования кристаллов.
Пример В
Безводный гидрохлорид
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (226 мг) суспендировали в метаноле (4,0 мл). В суспензию по каплям добавляли 1 М раствор HCl в метаноле (0,66 мл). Суспензию перемешивали на магнитной мешалке. При этом основная часть твердого вещества растворялась и образовывалась тонкая суспензия. После обработки ультразвуком наблюдалась кристаллизация. Полученную суспензию встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи до образования кристаллов.
Пример С
Безводный гидрохлорид
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (372 мг) суспендировали в дихлорметане (1,5 мл). Суспензию нагревали при (50°С, в суспензию в дихлорметане по каплям добавляли 1 М раствор HCl (1,1 мл). Суспензию перемешивали на магнитной мешалке и температуру поддерживали приблизительно при 50°С. После добавления приблизительно 1/3 количества раствора HCl основная часть твердого вещества растворялась и образовывалась тонкая суспензия. При дальнейшем добавлении раствора HCl наблюдалась кристаллизация. Полученную суспензию встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи до образования кристаллов.
Пример D
Монокристаллы моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма А)
Тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма А) суспендировали в растворе смеси (1 мл), которую получали при смешивании дихлорметана (3,0 мл) и 20% водного раствора метанола (1,5 мл). Суспензию перемешивали на мешалке вортекс и нагревали на качалке с водяной баней при приблизительно 40°С в течение 1,5 ч. Нагревание продолжали при приблизительно 70°С. Затем суспензию фильтровали. Водяную баню удаляли и супернатант охлаждали до температуры окружающей среды на водяной бане. При этом наблюдали проявление монокристаллов.
Пример Е
Монокристаллы моногидрата L-тартрата
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма В):
Тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма А) суспендировали в растворе смеси (1 мл), которую получали при смешивании дихлорметана (5,0 мл) и 20% водного раствора метанола (5,0 мл). Суспензию встряхивали на мешалке вортекс и нагревали при приблизительно 48°С, при этом получали прозрачный раствор. Затем раствор фильтровали и супернатант охлаждали до температуры окружающей среды и инкубировали в течение ночи. Образующийся в течение ночи твердый осадок снова растворяли снова на следующий день при нагревании суспензии при приблизительно 90°С. Раствор медленно охлаждали постепенным снижением температуры на водяной бане до температуры окружающей среды. При этом наблюдали появление монокристаллов.
Пример F
Кристаллизация L-тартрата
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма В)
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (свободное основание, 1,74 г) растворяли в диметилацетамиде (25 мл) при нагревании при 75°С в реакторе с рубашкой объемом 50 мл, снабженном мешалкой с верхним приводом. Раствор L-винной кислоты в воде получали при растворении L-винной кислоты (850 мг) в деионизированной воде при перемешивании (15 мл) при 25±5%°С. Раствор L-винной кислоты медленно добавляли в теплый раствор свободного основания, поддерживая температуру раствора свободного основания на уровне 75°С. После завершения добавления раствора L-винной кислоты, реактор охлаждали до 20°С со скоростью 12°С/ч. Когда реактор охладился до 20°С, из реактора отбирали образец для порошкового рентгеноструктурного анализа (ПРСА). Реакцию продолжали в течение еще 72 ч. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр со средним размером пор. Реактор промывали деионизированной водой (20 мл) и промывные воды использовали для промывки осадка. Твердое вещество сушили на фильтре на воздухе в течение 3 ч. Анализ ПРСА проводили при 20°С до и после инкубации в течение 72 ч. Результаты анализа свидетельствовали о наличии кристаллической В-формы L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
Пример G
Кристаллизация L-тартрата
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (В-форма)
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (свободное основание, 3,12 г), L-винную кислоту (1,5 г), абсолютный этанол (15 мл) и воду добавляли в реактор с рубашкой объемом 50 мл и смесь нагревали при 76°С при перемешивании при 250 об/мин до образования прозрачного раствора. После растворения всех твердых веществ, реактор охлаждали до 60°С со скоростью 5°С/ч и затем температуру поддерживали при 60°С в течение 3 ч. Затем реактор охлаждали до 20°С со скоростью 10°С/ч. Реакцию продолжали при 20°С в течение еще 24 ч. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр со средним размером пор. Твердое вещество промывали-деионизированной водой (15 мл) и затем сушили на воздухе в течение 30 мин. Результаты анализа ПРСА свидетельствовали о наличии кристаллической В-формы L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
Пример Н
Кристаллизация L-тартрата
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она (форма А)
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (свободное основание, 1,74 г) растворяли в ДМФА (25 мл) при нагревании при 75°С в реакторе с рубашкой объемом 50 мл, снабженном мешалкой с верхним приводом. Раствор L-винной кислоты в воде получали при растворении L-винной кислоты (549 мг) в деионизированной воде (15 мл) при перемешивании при 25+/-5%°С. Раствор L-винной кислоты медленно добавляли в теплый раствор свободного основания, поддерживая температуру смеси при 75°С в течение 20 мин. Реактор охлаждали до 47°C. Температуру реактора поддерживали при 47°С в течение 30 мин, затем постепенно охлаждали до 20°С. Затем из реактора отбирали образец для анализа ПРСА. Реакцию продолжали в течение еще 24 ч. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр со средним размером пор. Осадок промывали смесью деионизированной воды и метанола (18 мл, 50:50 об./об.). Твердое вещество сушили на воздухе в течение 3 ч. Анализ ПРСА проводили при 20°C до и после инкубации в течение 24 ч. Результаты анализа свидетельствовали о наличии кристаллов (форма А L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
Пример I
Безводный L-тартрат
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он (свободное основание, 37,4 мг) растворяли в дихлорметане (300 мкл) при перемешивании при 25°С на магнитной мешалке во флаконе объемом 4 мл. Раствор L-винной кислоты в метаноле получали при растворении L-винной кислоты (18,2 мг) в метаноле (200 мкл) при перемешивании при 25+/-5%°С. Раствор L-винной кислоты медленно добавляли в раствор свободного основания при перемешивании, перемешивание продолжали в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр со средним размером пор. Твердое вещество сушили на воздухе на фильтре в течение 30 мин. Анализ ПРСА свидетельствовал о наличии безводных кристаллов L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.
Следует понимать, что настоящее описание и примеры представлены только для иллюстрации изобретения и неограничивают его объем, который определен в прилагаемых пунктах формулы изобретения и их эквивалентах. Специалисту в данной области техники представляется очивидным, что возможны различные изменения и модификации описанных вариантов осуществления изобретения. Указанные изменения и модификации, включая, без ограничения перечисленным, изменения химических структур, заместителей, производных, промежуточных соединений, способы синтеза, составы или методики, или любые комбинации таких изменений и модификаций применения изобретения, охватывачены сущностью и объемом изобретения.