СОПРЯЖЕННЫЕ АНТИСМЫСЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Соединение, имеющее формулу (XXVI):
где:
2
Т представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что линкер имеет формулу:
2
5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
3
7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что Т или Т представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
2
2
2
3
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН)-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
10. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
12. Соединение по любому из пп. 10-11, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
13. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
14. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
15. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
16. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
17. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
18. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
19. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
20. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
21. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
22. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
23. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
24. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
26. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
27. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
28. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
29. Способ введения животному соединения по любому из пп. 1-28.
30. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 1-28 субъекту, нуждающемуся в этом.
31. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 1-28 субъекту, нуждающемуся в этом.
32. Соединение, имеющее формулу (XXXI):
где:
2
Т представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
33. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
34. Соединение по п. 32 или 33, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
35. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
2
36. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
37. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
3
38. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что Т или Т представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
2
2
3
40. Соединение по п. 39, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
41. Соединение по любому из пп. 38-40, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
43. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
44. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
45. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
46. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
47. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
48. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
49. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
50. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
51. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
52. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
53. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
54. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
55. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
57. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
58. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
59. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
60. Способ введения животному соединения по любому из пп. 32-59.
61. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 32-59 субъекту, нуждающемуся в этом.
62. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 32-59 субъекту, нуждающемуся в этом.
63. Соединение, имеющее формулу (XXXII):
где:
2
Т представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
64. Соединение по п. 63, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
65. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
66. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
2
67. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
68. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
3
69. Соединение по п. 63, отличающееся тем, что Т или Т представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
70. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
2
2
2
3
71. Соединение по п. 70, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН)-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
72. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
73. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой
модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
74. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
75. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
76. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
77. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
78. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
79. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
80. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
81. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
82. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
83. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
84. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
85. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
86. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
87. Соединение по п. 86, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
88. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
89. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
90. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
91. Способ введения животному соединения по любому из пп. 63-90.
92. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 63-90 субъекту, нуждающемуся в этом.
93. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 63-90 субъекту, нуждающемуся в этом.
94. Соединение, имеющее формулу (XXXVIII):
где:
2
Т представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
95. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
96. Соединение по п. 94 или 95, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
97. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
2
98. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
99. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
3
100. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что Т или Т представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
101. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
2
2
3
102. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
103. Соединение по любому из пп. 100-102, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
104. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
105. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
106. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
107. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
108. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
109. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
110. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
111. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
112. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
113. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
114. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
115. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
116. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
117. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
118. Соединение по п. 117, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
119. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
120. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
121. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
122. Способ введения животному соединения по любому из пп. 94-121.
123. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 94-121 субъекту, нуждающемуся в этом.
124. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 94-121 субъекту, нуждающемуся в этом.
125. Соединение, имеющее формулу (XL):
где:
2
Т представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
126. Соединение по п. 125, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
127. Соединение по п. 125 или 126, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
128. Соединение по любому из пп. 125-126, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
2
129. Соединение по любому из пп. 125-126, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
130. Соединение по любому из пп. 125-126, отличающееся тем, что Т имеет формулу:
где:
3
Т представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
2
3
131. Соединение по п. 125, отличающееся тем, что Т или Т представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
132. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
2
2
2
3
133. Соединение по п. 132, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН)-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
134. Соединение по любому из пп. 131-133, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
135. Соединение по п. 134, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
136. Соединение по п. 134, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
137. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
138. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
139. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
140. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
141. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
142. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
143. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
144. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
145. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
146. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
147. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
148. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
149. Соединение по п. 148, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
150. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
151. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
152. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
153. Способ введения животному соединения по любому из пп. 125-152.
154. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 125-152 субъекту, нуждающемуся в этом.
155. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 125-152 субъекту, нуждающемуся в этом.
156. Способ, включающий введение сопряженного антисмыслового соединения животному, при этом сопряженное антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, имеющий сахарный мотив гэпмера и конъюгат, содержащий GalNAc.
157. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке в организме животного, включающий введение указанному животному сопряженного антисмыслового соединения, содержащего модифицированный олигонуклеотид и конъюгат, при этом модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, а конъюгат содержит GalNAc; и снижение посредством этого количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке в организме животного.
158. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
159. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
160. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
161. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
162. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
163. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
164. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
165. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
166. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат имеет группу ветвления, выбранную из следующих структур:
или
167. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат имеет линкер, выбранный из следующих структур:
и
где каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
168. Способ по любому из пп. 156 или 167, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
169. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
170. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
171. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
172. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
173. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
174. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
175. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
176. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
177. Способ по п. 168, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбран из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидно связи.
178. Способ по п. 168, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
179. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 80% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
180. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 85% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
181. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
182. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
183. Способ по п. 168, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
184. Способ по п. 168, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
185. Способ по п. 168, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина С-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3 и транстиретина.
186. Способ модулирования сплайсинга целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, при этом сопряженное антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид и конъюгат; и при этом конъюгат содержит GalNac; и модулирование посредством этого сплайсинга целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК в клетке.
187. Способ по п. 186, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота пре-мРНК экспрессируется в гепатоцитах.
188. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
189. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что клетка находится in vivo.
190. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
191. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
2
2
3
192. Способ по п. 191, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий 2'-O(СН)ОСН модификацию.
3
193. Способ по п. 191, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий 2'-ОСН модификацию.
194. Способ по п. 191, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид.
2
195. Способ по п. 194, включающий (4'-СН-O-2') BNA нуклеозид.
2
2
196. Способ по п. 194 или 195, включающий (4'-(СН)-O-2') BNA нуклеозид.
3
197. Способ по п. 194 или 195, включающий (4'-С(СН)Н-O-2') BNA нуклеозид.
198. Способ по п. 194 или 195, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
199. Способ по п. 198, отличающийся тем, что каждый модифицированный нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит одинаковую модификацию.
200. Способ по п. 198, отличающийся тем, что по меньшей мере два модифицированных нуклеозида модифицированного олигонуклеотида содержат модификации, отличные друг от друга.
201. Способ по любому из пп. 194-195 или 200, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
202. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
203. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
204. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
205. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
206. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
207. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
208. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
209. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
210. Способ по пп. 186, отличающийся тем, что конъюгат имеет группу ветвления, выбранную из следующих структур:
или
211. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат имеет линкер, выбранный из следующих структур:
и
где каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
212. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
213. Способ по п. 212, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
214. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
215. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
216. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
217. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
218. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
219. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
220. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
221. Способ по п. 186, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбран из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидно связи.
222. Способ по п. 212, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
223. Способ по п. 186, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой морфолино-нуклеозид.
224. Способ по п. 186, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой морфолино-нуклеозид.
225. Пролекарство, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид на основе РНКазы Н.
226. Пролекарство по п. 225, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид на основе РНКазы Н представляет собой гэпмер.
227. Пролекарство по п. 225 или 226, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду у 5'-конца антисмыслового олигонуклеотида.
228. Пролекарство, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид, который изменяет сплайсинг пре-мРНК.
229. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что in vivo метаболизм пролекарства приводит к образованию антисмыслового олигонуклеотида без конъюгата.
230. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 5 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
231. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 8 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
232. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 10 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
233. Способ, включающий введение животному пролекарства по любому из пп. 225-232.
234. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, и при этом последовательность нуклеооснований антисмыслового олигонуклеотида не на 100% комплементарна целевой нуклеиновой кислоте, выбранной из: мышиной Raf киназы С, мышиного рецептора Fas или человеческой фосфатазы и гомолога тензина (PTEN).
235. Соединение по п. 234, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
236. Соединение по любому из пп. 234 или 235, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
237. Соединение по любому из пп. 234 или 235, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
238. Соединение по любому из пп. 234 или 235, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
239. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, и при этом последовательность нуклеооснований антисмыслового олигонуклеотида комплементарна целевой нуклеионовой кислоте, которая может быть модулирована для лечения метаболического или сердечно-сосудистого расстройства.
240. Соединение по п. 239, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
241. Соединение по любому из пп. 239 или 240, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
242. Соединение по любому из пп. 239 или 240, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
243. Соединение по любому из пп. 239 или 240, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
244. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
245. Соединение по п. 244, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
246. Соединение по любому из пп. 244 или 245, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера.
247. Соединение по любому из пп. 244 или 245, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
248. Соединение по любому из пп. 244 или 245, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
249. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом группа конъюгата не содержит холан; и при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера.
250. Соединение по п. 249, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
251. Соединение по любому из пп. 249 или 250, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
252. Соединение по любому из пп. 249 или 250, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
253. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, а группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
254. Соединение по п. 253, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
255. Соединение по любому из пп. 253 или 254, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
256. Соединение по любому из пп. 253 или 254, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
257. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид изменяет сплайсинг пре-мРНК.
258. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит только один лиганд GalNAc.
259. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит только два лиганда GalNAc.
260. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит только три лиганда GalNAc.
261. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
262. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
263. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
264. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
265. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
266. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
267. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% идентична любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
268. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
269. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 10 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
270. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 16 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
271. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей
мере 18 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
272. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностий, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
273. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% идентична любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
274. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
275. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 10 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
276. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 16 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
277. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей
мере 18 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
278. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
279. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% идентична любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
280. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
281. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 10 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
282. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 16 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
283. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 18 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
284. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностий, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
285. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит расщепляемый фрагмент.
286. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент содержит расщепляемый нуклеозид.
287. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент не содержит расщепляемый нуклеозид.
288. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент представляет собой сложноэфирную связь.
289. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент присоединен непосредственно к олигонуклеотиду.
290. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепление расщепляемого фрагмента в организме животного приводит к образованию олигонуклеотида без какой-либо остаточной части конъюгата.
291. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит расщепляемый фрагмент.
292. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент содержит расщепляемый нуклеозид.
293. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент не содержит расщепляемый нуклеозид.
294. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент представляет собой сложноэфирную связь.
295. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент присоединен непосредственно к олигонуклеотиду.
296. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепление расщепляемого фрагмента в организме животного приводит к образованию олигонуклеотида без какой-либо остаточной части конъюгата.