Клиническая эффективность реслизумаба у отдельных групп пациентов с тяжелой бронхиальной астмой

Новости клинической фармакологии

и фармацевтики

Клиническая эффективность реслизумаба у отдельных групп пациентов с тяжелой бронхиальной астмой

Д.С. Фомина, Е.Н. Бобрикова, С.В. Федосенко

Актуальной проблемой клинической пульмонологии является тяжелая бронхиальная астма (БА), нередко рефрактерная к традиционной терапии и характеризующаяся высоким риском развития обострений и выраженным снижением качества жизни. Среди больных тяжелой БА значительную группу составляют пациенты с тяжелой эозинофильной БА, возможности терапии которой существенно расширились за счет появления новых таргетных препаратов. Расширение терапевтических возможностей диктует необходимость персонифицированного подхода к назначению лечения таким пациентам. В статье представлены современные сведения о клинической эффективности и профиле безопасности реслизумаба, в том числе у отдельных категорий пациентов с тяжелой эозинофильной БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, таргетная терапия, эозинофилия, риносинусит, реслизумаб.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое заболевание, обладающее социально значимыми эпидемиологическими характеристиками (более 330 млн. человек в мире). Высокая гетерогенность клинико-иммунологических форм охватывает неоднородную группу эндо- и фенотипов, различающихся как по особенностям патогенеза и клинического течения, так и по чувствительности к стандартной базисной терапии, включающей применение ингаляционных глюкокорти-костероидов (ИГКС) в моноварианте, а также в комбинациях с другими лекарственными препаратами [1, 2].

У большинства больных БА возможно достижение и поддержание контроля на фоне реко-

Дарья Сергеевна Фомина - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет), рук. центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы. Елена Николаевна Бобрикова - врач аллерголог-иммунолог, зав. консультативно-диагностическим отделением центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы.

Сергей Вячеславович Федосенко - докт. мед. наук, ст. мед. советник ООО "Тева", профессор кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии ФГБОУ ВО "Сибирский государственный медицинский университет" МЗ РФ, Томск.

Контактная информация: Фомина Дарья Сергеевна, daria_fomina@mail.ru

мендованных традиционных режимов терапии ИГКС или их комбинацией с длительнодействую-щими Р2-агонистами (ДДБА). В то же время примерно у 5-10% больных БА, приверженных лечению и корректно использующих ингаляционные препараты, а также компенсированных по сопутствующей патологии, отмечается рефрак-терность к стандартным схемам терапии или достижение ответа на лечение и контроля БА только при приеме высоких доз ИГКС в сочетании с другими поддерживающими препаратами (и/или системными глюкокортикостероидами (СГКС)) [3, 4]. Именно этой когорте больных тяжелой БА можно присвоить характеристику "хрупкости" достигнутого контроля БА [5]. Тяжелое течение БА ассоциируется с увеличением более чем в 2,5 раза риска развития обострений и значительным снижением качества жизни [6].

Тяжелая форма БА также характеризуется фенотипической неоднородностью, что обусловлено различием механизмов воспаления, лежащих в основе заболевания.

Тяжелая эозинофильная БА

По данным цитологического анализа образцов мокроты больных тяжелой неконтролируемой БА, содержащихся в BSAR (Belgian Severe Asthma Registry - Бельгийский регистр больных тяжелой бронхиальной астмой), было установлено, что у 55% пациентов характерным являлся эозинофильный тип воспаления дыхательных

путей (эозинофилы мокроты >3%), не зависящего от атопического статуса [7]. По данным других авторов, доля пациентов с эозинофильным фенотипом среди пациентов с тяжелой БА составляет 30-50% [8, 9]. В многочисленных исследованиях была подтверждена связь между повышенным уровнем эозинофилов в дыхательных путях и более частыми и тяжелыми обострениями БА, а также сниженной функцией легких, повышенной потребностью в СГКС, более частым использованием ресурсов здравоохранения [10-12]. При этом доля пациентов без ответа на терапию ИГКС среди пациентов с эозинофильной БА составляет примерно 20% [13]. Выявлена обратная корреляционная связь количества эозинофилов в мокроте с таким функциональным показателем, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), и результатом оценки гиперреактивности бронхов по данным бронхопровокаци-онного теста с метахолином [14].

В клинических исследованиях установлено, что повышенные уровни эозинофилов в крови являются фактором риска летального исхода у больных БА. Так, риск смерти у больных БА с повышенными уровнями эозинофилов в крови в 4,3 раза выше по сравнению с пациентами, у которых эозинофилия крови не определяется [15].

Таким образом, фенотип эозинофильной БА составляет существенную долю среди больных истинно тяжелой БА и характеризуется повышенной частотой неблагоприятных исходов заболевания, что может быть связано с развитием резистентности к стандартной противовоспалительной терапии.

Биомаркеры эозинофильной БА

Эозинофилия у больных тяжелой эозино-фильной БА носит персистирующий характер и определяется как локально в дыхательных путях (>2-3% эозинофилов в индуцированной мокроте), так и системно в периферической крови (>300 клеток/мкл). Дополнительными маркерами, свидетельствующими в пользу эозинофиль-ного типа воспаления дыхательных путей, служат значение фракции оксида азота выдыхаемого воздуха >50 ррЬ, а также повышенное содержание периостина и дипептидилпептидазы-4 в сыворотке крови [4].

У больных БА, не получавших ИГКС, признаком эозинофильной БА считают количество эозинофилов, превышающее 3% от общего количества лейкоцитов в индуцированной мокроте. Анализ мокроты характеризуется высокой чувствительностью (>80%) и специфичностью (95%) в отношении эозинофильного воспаления в бронхолегочном сегменте у больных БА [16].

Учитывая сложность определения воспалительного фенотипа БА с помощью индуцированной мокроты, для выявления эозинофильного фенотипа часто ориентируются на результаты общепринятого метода определения содержания эозинофилов в крови. В ряде исследований обнаружена значительная прямая корреляционная связь (г = 0,6; р < 0,0001) между эозинофилией мокроты и числом эозинофилов в периферической крови у больных БА [7].

Исходный уровень эозинофилов в крови используется в качестве биомаркера для прогнозирования клинической эффективности биологических препаратов для лечения тяжелой Т2-обусловленной БА эозинофильного эндотипа. Так, для назначения реслизумаба рекомендованный уровень эозинофилов в крови составляет >400 клеток/мкл.

Механизм действия и основные показания к назначению препарата реслизумаб

Известно, что эозинофилы в легких поддерживают воспалительный процесс, гиперреактивность бронхов, могут способствовать повреждению тканей и ремоделированию дыхательных путей у больных БА [17].

При этом одним из ключевых цитокинов, обеспечивающих поддержание эозинофильного воспаления в дыхательных путях, является интер-лейкин-5 (ИЛ-5), который оказывает плейотроп-ные эффекты на эозинофилы [18]:

• участвует в созревании эозинофилов из миело-идных предшественников в костном мозге;

• способствует хемотаксису эозинофилов в очаг аллергического или неаллергического воспаления;

• участвует в процессах активации и высвобождения эозинофилами катионных белков, оказывающих повреждающее действие на легочную ткань;

• угнетая процессы апоптоза эозинофилов, способствует увеличению выживаемости клеток в тканях, что приводит к персистенции воспаления.

В настоящее время в РФ зарегистрировано 3 препарата моноклональных антител, направленных на снижение активности ИЛ-5: два -против собственно ИЛ-5 (реслизумаб и меполи-зумаб), которые, связываясь с цитокином, препятствуют его взаимодействию с а-цепью расположенных на поверхности эозинофилов рецепторов для ИЛ-5, и один - против а-субъ-единицы рецептора для ИЛ-5 (бенрализумаб).

Реслизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG4k), высо-

коаффинные к ИЛ-5. Реслизумаб специфически связывается с ИЛ-5 и препятствует взаимодействию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток, нарушая процесс, лежащий в основе патофизиологии бронхиального воспаления при БА, в том числе созревание и выживаемость эозинофилов, воспаление и ремоделирование дыхательных путей.

В доклинических исследованиях было установлено, что реслизумаб высокоаффинно связывается с ИЛ-5 и в очень низких концентрациях способен подавлять как пролиферацию эозино-филов, так и их миграцию в легкие [19]. В прямом сравнительном исследовании in vitro константа диссоциации с человеческим ИЛ-5 для реслизумаба составила 4,3 пм, а для меполизу-маба - 112 пм, что подтверждает более высокую аффинность первого. Показатель IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) для ингибирования ИЛ-5-зависимой клеточной пролиферации был ниже у реслизумаба, чем у мепо-лизумаба (91,1 и 286,5 пм соответственно), что свидетельствует о более высоком потенциале анти-ИЛ-5-активности реслизумаба [20].

Реслизумаб рекомендован в качестве препарата поддерживающей терапии для предотвращения обострений, облегчения симптомов и улучшения функции легких у взрослых больных БА с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля на фоне терапии ИГКС.

Согласно резолюции совета экспертов Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов и Российского респираторного общества, рассмотрение вопроса о назначении иммунобиологических препаратов является актуальным в отношении пациентов с тяжелой БА продолжительностью >6 мес, получающих терапию БА в объеме, соответствующем ступеням 4-5 по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и имеющих на фоне проводимой терапии неконтролируемое течение заболевания либо утрачивающих контроль БА при отмене высоких доз ИГКС или СГКС [21].

При этом перед назначением пациенту таргет-ных препаратов лечащий врач должен убедиться в корректности диагноза БА, адекватности назначенной терапии и отсутствии других причин, препятствующих контролю заболевания. При отсутствии контроля следует направить больного на экспертную комиссию с целью уточнения диагноза, определения наличия потенциальных факторов риска неконтролируемой БА, достаточности объема проводимой базисной терапии и осуществления необходимой коррекции лечения. Следующий этап - идентификация биоло-

гического фенотипа тяжелой БА, включающая определение уровня эозинофилов периферической крови и по возможности мокроты, а также исследование общего IgE (иммуноглобулин Е) и по возможности FeNO (фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе) [5].

Согласно упомянутой выше резолюции экспертов, основными показаниями к назначению таргетной биологической терапии у пациентов с тяжелой БА являются [5]:

- отсутствие адекватного контроля симптомов на фоне терапии средними/высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА или высокими дозами ИГКС в комбинации с антагонистом рецепторов лейкотриенов/пролонгированным тео-филлином ± тиотропия бромид на регулярной основе ± СГКС >50% времени предыдущего года;

- сниженная функция легких (ОФВх <80% от должного значения);

- повышенная активность соответствующего биомаркера (например, для реслизумаба - уровень эозинофилов в крови >400 клеток/мкл; для омализумаба - уровень IgE от 30 до 1500 МЕ/мл).

В качестве дополнительного критерия, обосновывающего целесообразность проведения биологической терапии у больного тяжелой БА, может быть рассмотрено наличие частых (>2) обострений БА или >1 обострения, потребовавшего назначения СГКС и/или госпитализации, на протяжении предшествующих 12 мес [22].

К потенциальным показаниям для назначения реслизумаба эксперты относят [5]:

- фенотип тяжелой БА с эозинофильным типом воспаления, без клинически значимой аллергии, ассоциированной с развитием симптомов/обострений БА, без выраженного повышения уровня IgE (<400-500 МЕ/мл);

- персистирующую эозинофилию крови (>400 клеток/мкл);

- позднее начало БА, наличие патологии верхних дыхательных путей (хронические рино-синуситы, часто в сочетании с назальными полипами), наличие фиксированной бронхиальной обструкции, "воздушных ловушек" и слизистых пробок, обтурирующих мелкие бронхи, - в значительной степени характерные признаки тяжелой эозинофильной БА [22].

Клиническая эффективность

В контролируемых клинических исследованиях III фазы, таких как программа BREATH (1085 пациентов, получавших реслизумаб, и 679 человек в группе плацебо), состоящая из 4 плацебоконтролируемых исследований и открытого исследования-продолжения (n = 1051), получены данные, обосновывающие эффектив-

ность и безопасность реслизумаба у больных плохо контролируемой БА (>1,5 балла по ACQ (Asthma Control Questionnaire - опросник по контролю БА) с повышенным числом эозинофи-лов (>400 клеток/мкл), а также у пациентов с умеренной или тяжелой БА, неконтролируемой, несмотря на лечение умеренными или высокими дозами ИГКС (флутиказона пропионат >440 мкг/сут (или его эквивалент)).

В рамках этой программы была доказана эффективность реслизумаба в отношении целого ряда показателей, как клинических, так и функциональных [23, 24].

1. Достижение раннего (через 2-3 дня после введения первой дозы) и стабильного (вплоть до окончания исследования - до 52-й недели) снижения уровня эозинофилов крови (на 92% от исходного значения), а также эозинофилов мокроты (на 95,4% от исходного значения) [23].

2. Снижение частоты клинически значимых обострений (до 59%) и тяжелых обострений, требующих применения СГКС (на 57%), а также увеличение периода до первого обострения БА [24]. В недавно опубликованном метаанализе было установлено, что относительный риск (ОР) развития обострений составил на фоне лечения реслизумабом 0,46 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,59). Кроме того, отмечено достоверное уменьшение числа больных без обострений на фоне лечения реслизумабом (ОР 1,36; 95% ДИ 1,22-1,52) [25].

3. Обеспечение раннего (на 4-й неделе) и долгосрочного улучшения функции легких (среднее различие по ОФВх в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях составило +120 мл в группе реслизумаба в сравнении с группой плацебо; p = 0,0018) [24]. В других работах также подтверждено достоверное улучшение функциональных показателей на фоне терапии реслизу-мабом в дозе 3 мг/кг (ОФВх - на 160 мл, ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) - на 130 мл, СОС25-75 (средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ) - на 233 мл; р < 0,05 в сравнении с плацебо) [26].

4. Значительное снижение выраженности симптомов заболевания (доля пациентов, у которых было достигнуто снижение показателя по ACQ-7 на >0,5 балла, была выше в группах реслизумаба в сравнении с группами плацебо (76 против 63% в исследовании 3082, p = 0,0002; 77 против 61% в исследовании 3083, p = 0,0002)) [24]. Результаты последующего анализа подтверждают эти данные. В работе J. Corren et al. количество больных со значимым улучшением контроля БА по показателю ACQ-7 составило 71% в группе реслизумаба против 57% в группе

плацебо (р = 0,01) [27]. Согласно данным других авторов, минимальная клинически значимая динамика контроля БА по показателю ACQ (0,5 балла) была достигнута у 59% пациентов, получавших реслизумаб, и у 40% пациентов в группе плацебо (ОР 2,06; р = 0,09) [28].

5. Улучшение качества жизни по данным AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire -опросник по оценке качества жизни при БА). Улучшение показателей качества жизни наблюдалось с момента первой оценки после начала лечения (16-я неделя), этот эффект был долгосрочным и сохранялся вплоть до конца исследования (до 52-й недели). Значимое улучшение балльной оценки по AQLQ было зафиксировано в 74% случаев в группе реслизумаба против 65% в группе плацебо (р < 0,03) [24].

L. Bjermer et al. также продемонстрировали достоверное улучшение качества жизни (изменение балльной оценки по AQLQ) у пациентов с БА, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг (1,138 против 0,779 балла в группе плацебо; р = 0,0241) [29].

Следует отметить, что в рамках 2-летнего исследования открытой фазы у пациентов, получавших реслизумаб (n = 571), наблюдалось длительное улучшение показателя ОФВх и контроля симптомов на протяжении всего лечебного периода [24].

В недавно опубликованном метаанализе было отмечено преимущество реслизумаба перед бен-рализумабом в отношении улучшения контроля БА (по ACQ-6: А = -0,37; Crl (credible interval -байесовский доверительный интервал) -0,63 ... -0,10) и качества жизни (по AQLQ: А = 0,32; Crl 0,03-0,60). При сравнении препаратов по влиянию на функциональные показатели также было выявлено преимущество реслизума-ба - различия по изменению ОФВ1 составили 0,09-0,11 л. Кроме того, терапия реслизумабом ассоциировалась с более существенным снижением частоты обострений (ОР 0,73; 95% ДИ 0,62-0,85) [30].

Профиль безопасности реслизумаба

В исследованиях III фазы продемонстрировано, что общий профиль безопасности и переносимости препарата реслизумаб был сопоставим с таковым плацебо [24].

В недавно опубликованном исследовании J.C. Virchow et al. были проанализированы данные относительно профиля безопасности ресли-зумаба, полученные в 6 клинических исследованиях - 5 плацебоконтролируемых продолжительностью <52 нед и 1 открытом продолжительностью 2 года. Было установлено, что частота развития всех нежелательных явлений (НЯ) и

серьезных НЯ была выше в группе плацебо (81 и 9% соответственно), чем в группе реслизумаба (67 и 6% соответственно). При этом наиболее распространенными НЯ в обеих группах были обострение БА, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей. Зафиксировано 3 случая анафилаксии у пациентов, получавших реслизумаб, которые были успешно купированы с помощью стандартной терапии. Достоверных различий по частоте возникновения злокачественных новообразований между основной группой, группой плацебо и общей популяцией не отмечено. В группе из 756 пациентов, у которых продолжительность терапии реслизумабом составляла более 12 мес, частота НЯ оставалась ниже, чем в группе плацебо (367,3 против 433,9 события на 100 пациенто-лет). Распространенность НЯ среди пациентов, получавших терапию более 12 мес, не превышала таковую среди пациентов, получивших более короткий курс терапии [31].

В метаанализе, проведенном Ь.Ь. Не а1., было продемонстрировано отсутствие статистически значимой разницы между частотой НЯ на фоне терапии бенрализумабом и меполизумабом, но при этом выявлено достоверно меньшее число НЯ при использовании реслизумаба (ОР 0,61; 95% ДИ 0,46-0,80) [32].

Реслизумаб и стероидозависимая БА

Р. Ма1г а1. провели ретроспективный анализ данных плацебоконтролируемых клинических исследований III фазы, в которых пациенты в течение 52 нед получали реслизумаб 3,0 мг/кг каждые 4 нед (п = 477) или плацебо (п = 476), при этом в каждой группе 15% пациентов исходно получали СГКС. Было продемонстрировано преимущество реслизумаба в отношении всех конечных точек, особенно у стерои-дозависимых пациентов. Пациентам, получавшим реслизумаб, было выписано достоверно меньшее число СГКС (0,5 ± 1,07 против 1,0 ± 1,52; р < 0,0001). Общая и средняя индивидуальная нагрузка СГКС была достоверно меньше в группе реслизумаба, чем в группе плацебо, - 121,135 против 290,977 мг (р < 0,0001) и 254 против 611 мг (р < 0,0001) соответственно [33].

Эффективность реслизумаба у больных тяжелой БА в сочетании с хроническим полипозным риносинуситом

Взаимосвязь между БА, хроническими рино-синуситами и назальными полипами хорошо известна. У 7% пациентов с БА диагностирован хронический полипозный риносинусит, и более чем у 80% пациентов имеются радиологические признаки воспалительного процесса в синусах.

При этом БА определяется у 26-48% пациентов с хроническим полипозным риносинуситом. Необходимо также подчеркнуть, что существует прямая связь между тяжестью БА и выраженностью воспаления в придаточных пазухах и полости носа. Отмечено, что БА у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом характеризуется более тяжелым течением и большим снижением качества жизни [34].

Кроме того, наличие хронического полипоз-ного риносинусита у больных БА ассоциируется с повышением уровня эозинофилов, что позволяет использовать наличие этого заболевания в качестве одного из маркеров тяжелой эозинофильной БА, требующей назначения анти-ИЛ-5-те-рапии. Хронический полипозный риносинусит часто связан с Т2-типом воспаления, повышением уровня ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13 в крови, увеличением экспрессии рецептора к ИЛ-5, локальной продукцией IgE. При этом эозинофилия, повышение уровня ИЛ-5 и IgE ассоциируются с частыми рецидивами назальных полипов и необходимостью в хирургическом лечении [34].

Обнадеживающие результаты получены в исследованиях по изучению эффективности анти-ИЛ-5-терапии у пациентов с полипозным рино-синуситом. Так, в пилотном исследовании P. Ge-vaert et al. на фоне терапии реслизумабом наблюдалась редукция размеров назальных полипов и сокращение симптомов заболевания у 50% пациентов с хроническим полипозным риносинуси-том [35].

При анализе данных клинических исследований II фазы (285 пациентов с неконтролируемой БА и эозинофилией в мокроте) также была отмечена эффективность реслизумаба в улучшении контроля БА у пациентов с назальными полипами [23].

В этой связи интерес представляют результаты, полученные S.F. Weinstein et al., которые провели post hoc анализ данных двух клинических исследований III фазы программы BREATH с целью оценки эффективности реслизумаба у пациентов с хроническим полипозным риноси-нуситом и БА. В исследование вошло 953 пациента, из них была выделена группа больных с хроническим полипозным риносинуситом -150 человек (16%), из которых у 56 отмечалась непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК). Обращает на себя внимание тот факт, что среднее число эозинофилов в периферической крови исходно было выше у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом (884 против 612 клеток/мкл), также в этой группе наблюдалась более высокая частота обострений БА (2,68 против 1,83) [34].

В исследовании было отмечено более значимое снижение частоты обострений на фоне терапии реслизумабом в группе пациентов с хроническим полипозным риносинуситом (для пациентов с гиперчувствительностью к АСК - ОР 0,15; 95% ДИ 0,07-0,32; для пациентов без гиперчувствительности к АСК - ОР 0,21; 95% ДИ 0,08-0,58), в то время как в группе пациентов без хронического полипозного риносинусита риск развития обострений уменьшался на 44%.

На фоне терапии реслизумабом начиная с 4-й недели исследования у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом наблюдалось увеличение ОФВХ: на 52-й неделе динамика этого показателя в среднем составила 0,327 л, а в группе плацебо - 0,002 л (р < 0,001).

У пациентов с хроническим полипозным ри-носинуситом также было отмечено достоверное улучшение контроля по показателю ACQ-6 на фоне лечения реслизумабом (на 1,46 балла против 0,81 балла в группе плацебо; р < 0,001), достоверным являлось и улучшение качества жизни по показателю AQLQ (на фоне приема ресли-зумаба его динамика составила 1,46 балла, в группе плацебо - 0,81 балла; р < 0,001) [34].

По итогам этой работы можно сделать заключение о высокой эффективности реслизумаба у пациентов с тяжелой БА и хроническим поли-позным риносинуситом, особенно в отношении снижения риска обострений БА.

Лечение БА с поздним дебютом

Бронхиальная астма, развившаяся впервые во взрослом возрасте, представляет собой преимущественно сложное для терапии заболевание, часто тяжелого течения, которое отличается по патофизиологическим механизмам и фенотипам от БА, дебютировавшей в детском возрасте [36]. В клинические исследования III фазы по изучению реслизумаба вошли преимущественно взрослые пациенты, среди которых были больные как с ранним, так и с поздним началом БА [24].

В работе G. Вгиззе11е al. проведен вторичный анализ данных клинических исследований III фазы по изучению реслизумаба с отдельной оценкой эффективности и безопасности препарата у пациентов с поздним дебютом БА. В исследование вошел 931 пациент, в том числе 273 больных БА с поздним дебютом (130 пациентов получали плацебо, 143 - реслизумаб), контрольную группу составили 658 пациентов с дебютом БА до 40 лет (336 пациентов получали плацебо, 322 -реслизумаб) [37].

Между пациентами с ранним и поздним дебютом БА не выявлено различий по уровню эозино-филии, при этом у пациентов с поздним дебютом

БА реже встречались сопутствующие аллергические заболевания, атопия, но чаще имелся хронический полипозный риносинусит. У пациентов с поздним дебютом БА на фоне применения реслизумаба отмечалось сокращение количества обострений на 75%, что превышало подобный эффект среди всей популяции больных и пациентов с ранним дебютом БА (р = 0,0083).

Наглядным является и более выраженное снижение частоты обострений, потребовавших обращения в отделения неотложной помощи и госпитализации, среди пациентов с поздно возникшей БА (на 75% против 34% во всей популяции и 12% у больных БА с ранним дебютом).

В отношении влияния терапии реслизумабом на функцию легких (динамика показателя ОФВХ) и качество жизни достоверных различий между группами с дебютом БА в разные возрастные периоды не выявлено, в отношении контроля симптомов по данным ACQ-6 отмечено небольшое преимущество в группе с поздним дебютом БА (-0,363; 95% ДИ -0,549 ... -0,177 против -0,191; 95% ДИ -0,309 ... -0,074).

Достоверных различий в отношении НЯ среди пациентов с поздним и ранним дебютом БА не выявлено [37].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности реслизу-маба в лечении довольно сложной категории пациентов с поздно возникшей БА; по ряду показателей препарат продемонстрировал свое преимущество у указанной группы больных.

Заключение

Необходимо отметить, что важным условием успешного лечения тяжелой БА, в том числе с использованием биологических препаратов, является персонифицированный подход к ведению пациентов. В этой связи продолжается поиск новых биомаркеров и потенциальных мишеней для таргетной биологической терапии, а также для терапии с применением так называемых малых молекул-ингибиторов для патогенетически обоснованных лигандов. Важной в настоящее время представляется разработка клинико-лаборатор-ных критериев, которые позволяли бы определять портреты наиболее чувствительных пациентов для назначения конкретных инновационных препаратов. Так, для реслизумаба в качестве таких потенциальных критериев высокой эффективности, вероятно, следует рассматривать фенотип тяжелой БА с эозинофильным типом воспаления (персистирующая эозинофилия крови >400 клеток/мкл) вне зависимости от стратификации по наличию клинически значимой сенсибилизации к круглогодичным аэроаллерге-

нам, ассоциированной с развитием тяжелых обострений БА. Дополнительными критериями, позволяющими прогнозировать эффективность реслизумаба, могут служить позднее начало БА, наличие патологии верхних дыхательных путей (хронические риносинуситы, часто в сочетании с назальными полипами), фиксированной бронхиальной обструкции, "воздушных ловушек" и слизистых пробок, обтурирующих мелкие бронхи, а также высокая частота обострений, зависимость от СГКС [22, 24, 38].

Список литературы

1. Busse WW. Biological treatments for severe asthma: a major advance in asthma care. Allergology International 2019 Apr;68(2):158-66.

2. Chung KF. Defining phenotypes in asthma: a step towards personalized medicine. Drugs 2014 May;74(7):719-28.

3. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, Ait-Khaled N, Bae-na-Cagnani CE, Bleecker ER, Brightling CE, Burney P, Bush A, Busse WW, Casale TB, Chan-Yeung M, Chen R, Chowdhury B, Chung KF, Dahl R, Drazen JM, Fabbri LM, Holgate ST, Kau-ffmann F, Haahtela T, Khaltaev N, Kiley JP, Masjedi MR, Mohammad Y, O'Byrne P, Partridge MR, Rabe KF, Togias A, van Weel C, Wenzel S, Zhong N, Zuberbier T. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010;126:926-38.

4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019. Available from: https://ginasthma.org/gina-reports/ Accessed 2019 Sep 18.

5. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Визель А.А., Емельянов А.В., Княжеская Н.П., Курбачева О.М., Лещенко И.В., Осипова Г.Л., Стырт Е.А., Титова О.Н., Фассахов Р.С., Федосенко С.В. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозино-фильным типом воспаления дыхательных путей. Российский аллергологический журнал 2017;14(3):5-18.

6. Larsson K, Ställberg B, Lisspers K, Telg G, Johansson G, Thuresson M, Janson C. Prevalence and management of severe asthma in primary care: an observational cohort study in Sweden (PACEHR). Respiratory Research 2018 Jan;19(1):12.

7. Schleich F, Brusselle G, Louis R, Vandenplas O, Michils A, Pilette C, Peche R, Manise M, Joos G. Heterogeneity of pheno-types in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine 2014 Dec;108(12):1723-32.

8. Carr TF, Berdnikovs S, Simon HU, Bochner BS, Rosenwasser LJ. Eosinophilic bioactivities in severe asthma. The World Allergy Organization Journal 2016 Jun;9:21.

9. de Groot JC, ten Brinke A, Bel EH. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. European Respiratory Journal Open Research 2015 Sep;1(1). pii: 00024-2015. eCollection 2015 May.

10. Kupczyk M, ten Brinke A, Sterk PJ, Bel EH, Papi A, Chanez P, Nizankowska-Mogilnicka E, Gjomarkaj M, Gaga M, Brusselle G, Dahlén B, Dahlén SE; BIOAIR investigators. Frequent exacerbators - a distinct phenotype of severe asthma. Clinical and Experimental Allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2014 Feb;44(2):212-21.

11. Hastie AT, Moore WC, Meyers DA, Vestal PL, Li H, Peters SP, Bleecker ER; National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 May;125(5):1028-36.e13.

12. Tran TN, Khatry DB, Ke X, Ward CK, Gossage D. High blood eosinophil count is associated with more frequent asthma attacks in asthma patients. Annals of Allergy, Asthma & Immunology: Official Publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 2014 Jul;113(1):19-24.

13. Bateman ED, Zangrilli J, Germinaro M, Weiss S, Castro M. Association between early improvements in lung function and asthma control with reslizumab and the annual rate of asthma exacerbations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016;193:A7782.

14. Woodruff PG, Khashayar R, Lazarus SC, Janson S, Avila P, Boushey HA, Segal M, Fahy JV. Relationship between airway inflammation, hyperresponsiveness, and obstruction in asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001 Nov;108(5):753-8.

15. Bateman ED, Djukanovic R, Castro M, Canvin J, Germinaro M, Noble R, Garin M, Buhl R. Predicting responders to reslizumab after 16 weeks of treatment using an algorithm derived from clinical studies of patients with severe eosinophilic asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 Feb;199(4):489-95.

16. Miranda C, Busacker A, Balzar S, Trudeau J, Wenzel SE. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2004;113(1):101-8.

17. Skolnik NS, Carnahan SP. Primary care of asthma: new options for severe eosinophilic asthma. Current Medical Research and Opinion 2019 Jul;35(7):1309-18.

18. Фассахов Р.С. Тяжелая эозинофильная бронхиальная астма: терапевтический потенциал реслизумаба. Медицинский совет 2018;15:70-5.

19. Egan RW, Athwal D, Bodmer MW, Carter JM, Chapman RW, Chou CC, Cox MA, Emtage JS, Fernandez X, Genatt N, Indel-icato SR, Jenh CH, Kreutner W, Kung TT, Mauser PJ, Minn-icozzi M, Murgolo NJ, Narula SK, Petro ME, Schilling A, Sehring S, Stelts D, Stephens S, Taremi SS, Zurcher J. Effect of Sch 55700, a humanized monoclonal antibody to human in-terleukin-5, on eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity. Arzneimittel-Forschung 1999 Sep;49(9):779-90.

20. Liddament M, Husten J, Estephan T, Laine D, Mabon D, Puk-ac L, Lyons J, Clarke AW, Doyle A. Higher binding affinity and in vitro potency of reslizumab for interleukin-5 compared with mepolizumab. Allergy Asthma & Immunology Research 2019 Mar;11(2):291-8.

21. Ильина Н.И. К вопросу выбора иммунобиологической терапии бронхиальной астмы. Российский аллергологический журнал 2019;16(1):9-12.

22. Buhl R, Humbert M, Bjermer L, Chanez P, Heaney LG, Pavord I, Quirce S, Virchow JC, Holgate S; expert group of the European Consensus Meeting for Severe Eosinophilic Asthma. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. The European Respiratory Journal 2017 May;49(5). pii: 1700634. doi: 10.1183/13993003.00634-2017.

23. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, Wilkins HJ, Henkel T, Nair P; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Nov;184(10):1125-32.

24. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brus-selle GG, Bardin P, Murphy K, Maspero JF, O'Brien C, Korn S. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet. Respiratory Medicine 2015 May;3(5):355-66.

25. Henriksen DP, Bodtger U, Sidenius K, Maltbaek N, Peder-sen L, Madsen H, Andersson EA, Norgaard O, Madsen LK, Chawes BL Efficacy, adverse events, and inter-drug comparison of mepolizumab and reslizumab anti-IL-5 treatments of severe asthma - a systematic review and meta-analysis. European Clinical Respiratory Journal 2018 Nov;5(1):1536097.

26. Agumadu VC, Ramphul K, Mejias SG, Sonaye R, Sombans S, Lohana P. A review of three new anti-interleukin-5 monoclonal antibody therapies for severe asthma. Cureus 2018 Aug;10(8):e3216.

27. Corren J, Weinstein S, Janka L, Zangrilli J, Garin M. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: effects across a broad range of eosinophil counts. Chest 2016 0ct;150(4):799-810.

28. Padilla Galo A, Labor M, Tiotiu A, Baiardini I, Scichilone N, Braido F. Impact of reslizumab on outcomes of severe asthmatic patients: current perspectives. Patient Related 0utcome Measures 2018 Aug;9:267-73.

29. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil levels: a randomized phase 3 study. Chest 2016 0ct;150(4):789-98.

30. Casale TB, Pacou M, Mesana L, Farge G, Sun SX, Castro M. Reslizumab compared with benralizumab in patients with eosi-nophilic asthma: a systematic literature review and network meta-analysis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2019 Jan;7(1):122-30.e1.

31. Virchow JC, Katial R, Brusselle GG, Shalit Y, Garin M, McDonald M, Castro M. Safety of reslizumab in uncontrolled asthma with eosinophilia: a pooled analysis from 6 trials. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2019 Aug. pii: S2213-2198(19)30701-9. doi: 10.1016/j.jaip.2019.07.038.

32. He LL, Zhang L, Jiang L, Xu F, Fei DS. Efficacy and safety of anti-interleukin-5 therapy in patients with asthma: a pairwise

and Bayesian network meta-analysis. International Immuno-pharmacology 2018 Nov;64:223-31.

33. Nair P, Bardin P, Humbert M, Murphy KR, Hickey L, Garin M, Vanlandingham R, Chanez P. Efficacy of intravenous resli-zumab in oral corticosteroid-dependent asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2019 Oct. pii: S2213-2198(19)30865-7. doi: 10.1016/j.jaip.2019.09.036.

34. Weinstein SF, Katial RK, Bardin P, Korn S, McDonald M, Garin M, Bateman ED, Hoyte FCL, Germinaro M. Effects of reslizumab on asthma outcomes in a subgroup of eosinophilic asthma patients with self-reported chronic rhinosinusitis with nasal polyps. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2019 Feb;7(2):589-96.e3.

35. Gevaert P, Lang-Loidolt D, Lackner A, Stammberger H, Staudinger H, Van Zele T, Holtappels G, Tavernier J, van Cau-wenberge P, Bachert C. Nasal IL-5 levels determine the response to anti-IL-5 treatment in patients with nasal polyps. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006 Nov;118(5):1133-41.

36. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine 2012 May;18(5):716-25.

37. Brusselle G, Germinaro M, Weiss S, Zangrilli J. Reslizumab in patients with inadequately controlled late-onset asthma and elevated blood eosinophils. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2017 Apr;43:39-45.

38. McGregor MC, Krings JG, Nair P, Castro M. Role of biologics in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 Feb;199(4):433-45.

Clinical Efficacy of Reslizumab in Certain Groups of Patients with Severe Asthma

D.S. Fomina, E.N. Bobrikova, and S.V. Fedosenko

A significant problem of clinical pulmonology is severe asthma, which can be refractory to traditional therapy and is characterized by a high risk of exacerbations and a marked decrease in the quality of life. Among patients with severe uncontrolled asthma, eosinophilic phenotype compose significant proportion. Targeted biological agents significantly expanded treatment options for these patients. At the same time to obtain optimal effect careful selection of patients is required both from the position of biomarkers and clinical point of view. The article presents up-to-date information on clinical efficacy and safety profile of reslizumab, including certain categories of patients with severe eosinophilic asthma.

Key words: asthma, targeted therapy, eosinophilia, rhinosinusitis, reslizumab.