НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ КИСЛОТЫ ТРИТЕРПЕНОВОГО РЯДА И СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ КОЖИ
NEW DERIVATIVE OF TRITERPENIC ACID AND TOPICAL SKIN PREPARATION CONTAINING IT

Область техники
Данное изобретение относится к новому производному кислоты тритерпенового ряда и содержащему его препарату для наружного применения для кожи.
Уровень техники
Кислота тритерпенового ряда, такая как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, такими как антиоксидантный эффект, противовоспалительный эффект и эффект подавления выработки меланина и технологии добавления кислоты тритерпенового ряда в препарат для наружного применения для кожи, такой как косметическое средство, известны (см., например, патентные документы 1, 2, 3, 4 и 5). Однако соединения обладают недостаточной растворимостью как в масляном компоненте, так и в водном компоненте и имеют проблему осаждения кислоты тритерпенового ряда в течение длительного хранения. Физиологические функции кислоты тритерпенового ряда могут быть уменьшены вследствие недостаточной растворимости, приводя к недостаточным физиологическим эффектам. При таких обстоятельствах растворимость кислоты тритерпенового ряда в масляном компоненте была улучшена, например, этерификацией кислоты тритерпенового ряда для образования производного кислоты тритерпенового ряда. Однако этот способ не считается удовлетворительным для предотвращения осаждения кислоты тритерпенового ряда (см., например, патентный документ 6). То есть, требовались средства для улучшения растворимости в препарате без ухудшения физиологических функций кислоты тритерпенового ряда, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими функциями.
С другой стороны, известны технологии фосфорилирования соединений, имеющих гидроксильные группы, для получения фосфата, и в косметической области химические модификации в фосфатные производные выполнялись для стабилизации сахаров и аналогов сахаров, таких как аскорбиновая кислота (см., например, патентные документы 7 и 8). Однако нет никаких примеров фосфорилирования для улучшения растворимости, и фосфорилированное соединение кислоты тритерпенового ряда является новым соединением, которое не было описано в документах.
Патентный документ 1: JP 08-165231 A
Патентный документ 2: JP 08-208424 A
Патентный документ 3: JP 01/072265 A1
Патентный документ 4: JP 11-012122 A
Патентный документ 5: JP 2000-302659 A
Патентный документ 6: JP 2004-331593 A
Патентный документ 7: JP 11-158197 A
Патентный документ 8: JP 2001-354513 A
Описание сущности изобретения
Данное изобретение было сделано при описанных выше обстоятельствах, и объект согласно настоящему изобретению должен обеспечить технологию улучшения растворимости кислоты тритерпенового ряда, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, без ухудшения физиологических эффектов.
Ввиду таких обстоятельств изобретатели данного изобретения сделали обширные исследования для того, чтобы найти технологию улучшения растворимости кислоты тритерпенового ряда, имеющей гидроксильные группы, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, без ухудшения физиологических действий, и в результате изобретатели обнаружили, что фосфорилированная кислота тритерпенового ряда, полученная фосфорилированием по крайней мере одной из гидроксильных групп в кислоте тритерпенового ряда, обладает такими свойствами, завершив таким образом данное изобретение. То есть, данное изобретение является таковым, как следует ниже.
(1) Фосфорилированная кислота тритерпенового ряда является производным кислоты тритерпенового ряда, имеющей гидроксильные группы, и получается фосфорилированием по крайней мере одной из гидроксильных групп и/или ее соли.
(2) Фосфорилированная кислота тритерпенового ряда и/или ее соль по п.(1), которая является фосфатом урзоловой кислоты и/или ее соли.
[Химическая формула 1]
Фосфат урзоловой кислоты
(3) Препарат для наружного применения для кожи, включающий фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда и/или ее соль по пп.(1) или (2).
(4) Препарат для наружного применения для кожи по п.(3), который является косметическим средством.
(5) Препарат для наружного применения для кожи по п.(4), где косметическое средство является квазилекарством.
(6) Препарат для наружного применения для кожи по п.(5), который является противовоспалительным.
(7) Препарат для наружного применения для кожи по п.(5), который подавляет выработку меланина.
Лучший способ осуществления изобретения
(1) Соединение данного изобретения
Соединением данного изобретения является фосфорилированная кислота тритерпенового ряда, полученная фосфорилированием в кислоте тритерпенового ряда, содержащей гидроксильные группы (в дальнейшем иногда именуемой просто кислотой тритерпенового ряда), по крайней мере, одной гидроксильной группы. Кислота тритерпенового ряда, имеющая гидроксильные группы, не ограничена определенными соединениями для применения в области препаратов для наружного применения для кожи, таких как косметическое средство, и предпочтительные примеры включают урзоловую кислоту, олеанолевую, бетуминовую и азиатиковую кислоту ((2α,3β,4α)-2,3,23-тригидрокси-12-ен-урзоловая кислота ((2α,3β,4α)-2,3,23-тригидроксиурс-12-ен-28-овая кислота)). Из них урзоловая кислота особенно предпочтительна, потому что она продается как реактив и легко доступна, и имеет чрезвычайно важные физиологические функции в качестве препарата для наружного применения для кожи.
Получение фосфата кислоты тритерпенового ряда из кислоты тритерпенового ряда может быть выполнено в соответствии с общеизвестным способом фосфорилирования. Например, кислота тритерпенового ряда обрабатывалась тройным эквивалентом диэтил-N,N-диэтилфосфорамидата в присутствии тетразола и подвергалась взаимодействию с трет-бутилгидропероксидом для получения метилфосфата кислоты тритерпенового ряда с последующей обработкой бромтриметилсиланом с образованием фосфата кислоты тритерпенового ряда.
Фосфат урзоловой кислоты, полученный обработкой урзоловой кислоты таким путем, имеет структуру, показанную выше. Полученная таким образом фосфорилированная кислота тритерпенового ряда может быть преобразована в соль путем взаимодействия со щелочью, как это обычно используется в лекарствах или косметических средствах. Предпочтительные примеры таких солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; органические соли амина, такие как соли аммония, соли триэтаноламина и соли триэтиламина; и основные соли аминокислот, такие как соли лизина и соли аргинина. Полученная таким образом фосфорилированная кислота тритерпенового ряда или ее соль обладает значительной растворимостью в водном носителе и обладает существенно улучшенной лекарственной активностью по сравнению с кислотой тритерпенового ряда. В случае препарата для наружного применения для кожи, содержащего фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда согласно настоящему изобретению, содержание фосфорилированной кислоты тритерпенового ряда предпочтительно от 0,001 до 0,1% масс. в расчете на общее количество препарата для наружного применения для кожи. Если содержание слишком мало, лекарственная активность может отсутствовать, тогда как, если содержание слишком велико, лекарственная активность может остановиться на одном уровне.
(2) Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению
Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению характеризуется содержанием вышеупомянутой фосфорилированной кислоты тритерпенового ряда данного изобретения и/или ее соли. Примеры препарата для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению включают косметические средства и лекарственные средства для кожи наружного применения, из них косметические средства предпочтительны. Среди косметических средств предпочтительны квазилекарства. Квазилекарства - это продукты, которые рассматривают как имеющие специфический эффект и эффективность, одобренные Japanese Pharmaceutical Affairs Law и которые имеют умеренные эффекты в сравнении с лекарствами. В данном изобретении квазилекарства означают косметические средства, которые используются не только для красоты, но также для предупреждения или исправления специфических симптомов. Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению также включает косметические средства, которые подобны квазилекарству из Японии, и используется для тех же целей. Примеры подобных косметических средств включают лечебные косметические средства из Кореи и лекарствосодержащие косметические средства из Китая.
В препарате для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению фосфорилированная кислота тритерпенового ряда и/или ее соль, служащая в качестве активного ингредиента, обладает противовоспалительным эффектом и эффектом подавления выработки меланина, и вследствие этого препарат предпочтительно используется как препарат для наружного применения для кожи против воспаления или препарат для наружного применения для кожи для подавления выработки меланина или для отбеливания кожи. Среди них предпочтительными является квазилекарство против воспаления и квазилекарство для подавления выработки меланина, и противовоспалительный эффект или эффект подавления выработки меланина предпочтительно указываются на упаковках или прикрепленных аннотациях к таким квазилекарствам. В результате способ использования препарата для наружного применения для кожи может быть четко указан и пользователю может быть предложено использовать этот способ соответствующим образом.
Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению может включать не только вышеупомянутую фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда и ее соль, но также различные ингредиенты, широко используемые в медицинских или косметических средствах, которыми являются один или несколько следующих: водные ингредиенты, масляные ингредиенты, порошковые ингредиенты, поверхностно-активные вещества, увлажнители, загустители, красящие материалы, отдушки, антиоксиданты, регуляторы pH, хелатообразующие агенты, антисептики, и лекарства, такие как агенты, защищающие от ультрафиолета, противовоспалительные агенты, ранозаживляющие агенты, усиливающие метаболизм агенты и отбеливающие кожу агенты.
Примеры водных ингредиентов включают воду и низшие спирты (этанол, пропанол и изопропанол).
Примеры масляных ингредиентов включают высшие жирные кислоты (такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота и их сложные эфиры), высшие спирты (такие как кетанол, ланолиновый спирт, стеариловый спирт и кетостеариловый спирт), воски (такие как твердый парафин, микрокристаллический воск, церезин, полиэтиленовый воск, пчелиный воск, растительный воск, карнаубский воск и канделильский воск), натуральные или синтетические масляные вещества (такие как сквалан, жидкий парафин, ланолин или его производные, оливковое масло, масло камелии, хлопковое масло, олеиловый спирт, касторовое масло, вазелин, диэтоксиэтиладипат, силиконовое масло и фторуглеводород).
Примеры порошковых ингредиентов включают оксид алюминия, диоксид титана, оксид цинка, крокус, желтый железоокисный пигмент, ультрамарин, железную лазурь, порошок акриловой смолы, кремнезем, тальк, серицит, слюду и титановую слюду.
Примеры поверхностно-активных веществ включают анионные поверхностно-активные вещества, такие как жирнокислое мыло (такие как лаурат натрия и пальмитат натрия), лаурилсульфат калия и простой эфир триэтаноламин алкил сульфата; катионные поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриметиламмонийхлорид, бензалконийхлорид и оксид лауриламина; амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как амфотерное поверхностно-активное вещество на основе имидазолина (такое как 2-кокоил-2-имидазолиний гидроксид-1-карбоксиэтилокси-2-натрий), амфотерное поверхностно-активное вещество на основе бетаина (такое как алкил бетаина, амид бетаина и сульфобетаин) и ацилметил таурина; неионные поверхностно-активные вещества, такие как жирные сложные эфиры сорбитана (такие как моностеарат сорбитана и сесквиолеат сорбитана), глицериновые эфиры жирных кислот (такие как глицеринмоностеарат), жирные сложные эфиры пропиленгликоля (такие как моностеарат пропиленгликоля), производные гидрированного касторового масла, алкиловые эфиры глицерина, полиоксиэтиленовые (РОЕ) сорбитановые жирные сложные эфиры (такие как POE сорбитанмоноолеат и полиоксиэтилен сорбитанмоностеарат), РОЕ жирные сложные эфиры сорбита (такие как РОЕ-сорбит монолаурат), POE глицериновые жирные сложные эфиры (такие как POE-глицерин моноизостеарат), POE жирные сложные эфиры (такие как полиэтиленгликоль моноолеат и POE дистеарат), POE алкиловые простые эфиры (такие как POE2-октилдодецил простой эфир), POE алкилфениловые простые эфиры (такие как POE нонилфениловый простой эфир), Pluronics (торговая марка), POE·POP алкиловые простые эфиры (такие как POE·POP2-децилтетрадециловый простой эфир), Tetronics (торговая марка), POE касторовое масло·производное гидрогенированного касторового масла (такое как POE касторовое масло и POE гидрогенированное касторовое масло), жирные сложные эфиры сахарозы и алкилглюкозид.
Примеры увлажнителей включают полиспирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, диглицерин, триглицерин и полиэтиленгликоль; глюкозу, мальтозу, мальтит, сахарозу, фруктозу, треитол, эритрит, сорбит или его производные, осахаренный крахмал, гиалуроновую кислоту, хондроитин сульфат, гидролизированный коллаген, гидролизированный эластин, карбоксиметилхитин, казеиновую соду, муцин, гликосфинголипид. Таковые могут содержаться в пределах от 0,1 до 30% от массы с учетом всех ингредиентов.
Примеры загустителей включают карбоксивиниловый полимер, CP гель, карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан, альгинат натрия, бентонит, вигум и синтетический гекторит.
Примеры антиоксидантов включают дибутилгидрокситолуол (ВНТ), бутилгидроксианизол (ВНА), токоферол пиросульфит натрия, сульфат натрия и токоферол уксусную кислоту.
Примеры регуляторов pH включают лимонную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту и фосфат.
Примеры хелатообразующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА).
Примеры антисептиков включают метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, феноксиэтанол, орто-фенилфенол, дегидроуксусную кислоту или их соли, п-крезол, м-крезол и о-хлор-м-ксиленол.
Примеры агентов, защищающих от ультрафиолета, включают уроканиновую кислоту или ее производное, изоферуловую кислоту или ее соль, оксибензон или его производное, п-аминобензойную кислоту или ее производное, дибензоилметан или его производное, пара-метоксикоричную кислоту или ее производное. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 30% масс. в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры противовоспалительных агентов включают глицирритиновую кислоту или ее производное, такое как стеарилглицирретинат, глицирризиновую кислоту или ее соль, экстракт конского каштана и экстракт алоэ. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 5% масс. в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры ранозаживляющих агентов включают экстракт маточного молочка, экстракт корня ангелики, экстракт розмарина и розмариновую кислоту. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 5% масс. в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры агентов, усиливающих метаболизм, включают экстракт плаценты, γ-оризанол, аминокислоту или ее производное и витамин Е или его производное. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 5% в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры отбеливающих кожу агентов включают пантетеин-S-сульфоновую кислоту, аскорбиновую кислоту или ее фосфат магния, арбутин, койевую кислоту, линолевую кислоту, транэксамовую кислоту и эскулин.
Среди вышеописанных произвольных ингредиентов, в частности, активный ингредиент против воспаления предпочтительно используется в квазилекарстве против воспаления. Предпочтительные примеры такого активного ингредиента включают стеарилглицирретинат и глицирризинат калия двойной. Концентрация такого активного ингредиента предпочтительно от 0,01 до 5% масс.
В дополнение активный ингредиент для подавления выработки меланина, или для отбеливания кожи в частности, предпочтительно используется в квазилекарстве для подавления выработки меланина. Примеры такого активного ингредиента включают аскорбиновую кислоту и ее соль, фосфат аскорбиновой кислоты и его соль, глюкозид аскорбиновой кислоты и его соль, арбутин и его соль, эллаговую кислоту и ее соль, транэксамовую кислоту и ее соль и 4-метоксисалициловую кислоту и ее соль. Концентрация такого активного ингредиента предпочтительна от 0,01 до 5% масс.
Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению может быть произведен обработкой вышеуказанных неотъемлемых ингредиентов и произвольных ингредиентов в соответствии с общепринятым способом.
В дальнейшем данное изобретение будет описано более подробно посредством примеров, но данное изобретение не должно быть ограничено только такими примерами.
Примеры
Пример 1
1
+
-1
Смесь урзоловой кислоты (48,1 г, 0,105 моль), диметил-N,N-диэтилфосфорамидата (34,82 г, 0,211 моль), сухого тетрагидрофурана (1,250 мл) была нагрета до 35°C, чтобы приготовить прозрачный раствор, и 1Н-тетразол (44,25 г, 0,632 моль) был добавлен за один прием при внутренней температуре 27°C) с последующим перемешиванием при комнатной температуре (22°C) в течение одного часа. После подтверждения образования диметилфосфита с помощью тонкослойной хроматографии реакционный раствор был охлажден сухим ацетоновым льдом и, кроме того, был по каплям добавлен водный раствор 70% трет-бутилгидропероксида (84 мл, 0,607 моль) при -20°C. Ледяная баня была удалена, чтобы постепенно увеличить температуру до комнатной температуры, и была выполнена тонкослойная хроматография, чтобы подтвердить исчезновение диметилфосфита и образование диметилфосфата, с последующей остановкой реакции при 0°C 10% водным раствором кислого сульфита натрия (300 мл). В реакционный раствор был добавлен этилацетат (1250 мл) и был выделен органический слой. Органический слой был последовательно отмыт 10% водным раствором кислого сульфита натрия (100 мл × 3), 5% водным раствором кислого карбоната натрия (200 мл × 3) и насыщенным солевым раствором и высушен безводным сульфатом магния. Потом к органическому слою был добавлен силикагель (400 мл) с последующей концентрацией и высушиванием при пониженном давлении. Колонна была наполнена силикагелем, абсорбирующим органический слой, и затем наполнена гексаном. Затем колонна была дополнительно наполнена гексаном для элюирования неадсорбированных веществ и было выполнено выделение с гексаном/этилацетатом (2:1). Среди элюированных фракций фракции, имеющие единственный ингредиент, были сконцентрированы для получения посредством этого 35 г названного соединения в качестве гелевого порошка. Этот продукт, как было обнаружено с помощью ЯМР, абсорбировал этилацетат и дихлорметан, использованные при промывании. Кроме того, фракции, содержащие следы примесей, были получены для получения посредством этого 6 г соединения. Синтезированный таким образом 3-метилфосфат урзоловой кислоты (35 г, 62 ммоль) был растворен в сухом дихлорметане (350 мл), и был добавлен бромтриметилсилан (25 мл, 186 ммоль) в потоке аргона с последующей реакцией при комнатной температуре в течение одного часа. После подтверждения с помощью тонкослойной хроматографии реакционный раствор был сконцентрирован при пониженном давлении и остаток был растворен в сухом толуоле и сконцентрирован (200 мл × 2) для полного удаления излишнего бромтриметилсилана. Концентрат был растворен в 95% метаноле (300 мл) и перемешивался при комнатной температуре в течение одного часа для осаждения таким образом кристаллов. Раствор был сконцентрирован при пониженном давлении и высушен ангидридом фосфорной кислоты при 50°C в течение ночи при пониженном давлении для получения таким образом 23,5 г фосфата урзоловой кислоты. Н-ЯМР (м.д.): 5,23 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 2,20 (д, 1Н), 2,05-1,25 (м, 25Н), 1,12 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,97 (д, 3Н), 0,87 (д, 3Н), 0,85 (с, 3Н). Масс-спектр 535(М) ИК(см): 2948, 1694, 1456, 1378, 1028, 661, 566.
Тестовый пример 1
Полученный таким образом фосфат урзоловой кислоты был сравнен с урзоловой кислотой (контроль) по их растворимостям. 20 мг фосфата урзоловой кислоты или урзоловой кислоты помещали в 2-мл стеклянный контейнер и указанные в табл.1 растворители добавляли к ним. Смесь перемешивали в течение 16 часов и пропускали через 0,45-мкм фильтр. После этого выполняли измерения концентрации с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты показаны в табл.1. Результаты выявили, что растворимость фосфата урзоловой кислоты согласно настоящему изобретению улучшилось в сравнении с таковой урзоловой кислоты.
Таблица 1Сравнение растворимостей
Предельная концентрация (мкг/мл)
Растворитель
pUA
UA
Этиловый спирт (EtOH)
>100000
<1
8% этиловый спирт/деионизированная вода (DW)
134,9
<1
Деионизированная вода (DW)
20,1
<1
8% этиловый спирт (EtOH)/0,1 M фосфатный буфер (pH9)
7,5
<1
0,1 M фосфатный буфер (pH9)
119,7
<1
8% этиловый спирт (EtOH)/0,1 M фосфатный буфер (pH 7,0)
31,1
<1
pUA (фосфат урзоловой кислоты)UA (урзоловая кислота)
Тестовый пример 2
Тест максимизации морских свинок был выполнен с использованием десяти белых морских свинок Хартли, чтобы изучить наличие или отсутствие кожной чувствительности к фосфату урзоловой кислоты у морских свинок. Эмульгированный продукт, содержащий дистиллированную воду и полный адъювант Фрейнда (ПАФ) в равных объемах, испытываемую субстанцию (растворенную в оливковом масле, 5%), и смесь, включающая испытываемую субстанцию и ПАФ, в равных объемах по отдельности были введены внутрикожно пяти морским свинкам в два участка, по 0,1 мл соответственно. На следующий день шерсть на участках внутрикожных инъекций была выбрита и к ним была приложена смесь 10% лаурилсульфат натрия/вазелин. На следующий день после этого 0,1 мл 5% фосфата урзоловой кислоты (растворенного в оливковом масле) был приложен с пластырем на 48 часов к выбритым участкам для завершения индукции сенсибилизации. После завершения индукции сенсибилизации был обеспечен 10-дневный период отдыха. После завершения этого периода шерсть на необработанных участках спины была сбрита. Затем каждый из 0,1 мл 5%, 0,5% и 0% фосфата урзоловой кислоты (растворенного в оливковом масле) был приложен с пластырем на 24 часа соответственно к трем участкам для индукции сенсибилизации. Спустя тридцать минут и 24 часа после удаления пластыря были изучены кожные реакции. Изучение кожных реакций было выполнено в соответствии с критериями Дрейза (-: нет реакции, ±: реакция с сомнительной эритемой, +: реакция с отчетливой эритемой, ++: реакция с отеком, папулой или шелушением). В результате не было различий между группой, к которой применялись образцы, и контрольной группой относительно кожных реакций, и в этом эксперименте повышения чувствительности кожи к фосфату урзоловой кислоты не наблюдалось.
Пример 2
Противовоспалительный лосьон, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно данному изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°С и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 1. В сравнительном примере 2, когда фосфат урзловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 1. Лосьон 1 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°С, 20°С и 40°С и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 1 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-Бутандиол
8% масс.
1,2-Пентандиол
2% масс.
Феноксиэтанол
0,5% масс.
1% раствор глицирризината калия двойного
5% масс.
Глицерин
3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты
1% масс.
POE(60) гидрогенизированное касторовое масло
0,1% масс.
Вода
80,4% масс.
Тестовый пример 3
Двадцать дегустаторов с кожными расстройствами были разделены на две группы, состоящие, каждая, из 10 дегустаторов. Дегустаторы одной группы использовали лосьон 1 постоянно в течение двух недель, тогда как дегустаторы другой группы использовали лосьон сравнительного примера 1 постоянно в течение двух недель с последующим наблюдением изменений в состоянии кожных расстройств.
Три специалиста оценивали состояние кожных расстройств по изображениям щек, увеличенным с помощью видеомикроскопа, основываясь на очках в соответствии со следующими критериями. В течение этого испытания добровольцы, которые ощущали дискомфорт на коже, в этот момент прекращали тестирование и оценивались как выпавшие случаи. Результаты показаны в табл.2. Результаты выявили, что квазилекарство данного изобретения обладает противовоспалительным эффектом, равным или большим, чем таковой у содержащего урзоловую кислоту. В случае лосьона 1 не было выпавших случаев, тогда как в случае сравнительного примера 1 был один выпавший случай.
(Критерий)
Очко 1: Существенное кожное расстройство
Очко 2: Явное кожное расстройство
Очко 3: Незначительно кожное расстройство
Очко 4: Здоровая кожа
Таблица 2Результаты оценки
Очко 1
Очко 2
Очко 3
Очко 4
Лосьон 1
Перед тестированием
2
8
После тестирования
6
2
2
Сравнительный пример 1
Перед тестированием
2
8
После тестирования
7
1
1
Пример 3
Противовоспалительный лосьон, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°С и хорошо смешаны, и компоненты (ii) были добавлены к компонентам (i) с последующей нейтрализацией. Затем туда были добавлены компоненты (iii) c интенсивным перемешиванием для эмульгирования смеси и смесь была охлаждена при перемешивании для образования таким образом эмульсии 1.
В сравнительном примере 2, где фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить эмульсию для сравнительного примера 2. Эмульсии хранились при 5°C, 20°C и 40°C в течение одного месяца. В результате в эмульсии 1 изменений не было, тогда как в эмульсии сравнительного примера 2 были осаждены нерастворимые «зерна» при всех температурных состояниях.
<b>(i)</b>
Алкилакрилат (от 10 до 30 атомов углерода)·сополимер акриловой кислоты (PEMLEN TR-2, изготовленный Goodrich Corporation)
0,4% масс.
Полиэтиленгликоль 1500
0,5% масс.
1,3-Бутандиол
5% масс.
Глицерин
8% масс.
Мальтит
0,4% масс.
1% раствор гидроксипролина
0,2% масс.
1% раствор серина
0,2% масс.
1% раствор глицина
0,2% масс.
Сахарид изомерат (PENTAVITIN, изготовленный Pentapharm Corporation)
0,1% масс.
Полиоксиэтилен(60) гидрированное Касторовое масло
0,3% масс.
Метилглюцет-20
0,5% масс.
POP(23)POE(34)стеарил
0,2% масс.
Фосфат урзоловой кислоты
0,3% масс.
Вода
77,1% масс.
<b>(ii)</b>
10% раствор гидроксида калия
3% масс.
Вода
7% масс.
<b>(iii)</b>
Жидкий парафин
5% масс.
Бегениловый спирт
1% масс.
Селахиловый спирт
0,5% масс.
Стеарил глицирретинат
0,1% масс.
Пример 4
Лосьон для подавления выработки меланина, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°C и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 2. В сравнительном примере 3, когда фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 3. Лосьон 2 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°C, 20° и 40°C и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 3 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-бутандиол
8% масс.
1,2-пентандиол
2% масс.
Феноксиэтанол
0,5% масс.
Глюкозид аскорбиновой кислоты
5% масс.
Глицерин
3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты
1% масс.
POE(60) гидрированное касторовое масло
0,1% масс.
Вода
80,4% масс.
Пример 5
Лосьон для подавления выработки меланина, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°C и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 3. В сравнительном примере 4, когда фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 4. Лосьон 3 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°C, 20°C и 40°C и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 4 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-бутандиол
8% масс.
1,2-пентандиол
2% масс.
Феноксиэтанол
0,5% масс.
Аскорбиновая кислота-2-калий магний фосфат
5% масс.
Глицерин
3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты
1% масс.
POE(60) гидрированное касторовое масло
0,1% масс.
Вода
80,4% масс.
Пример 6
Лосьон для подавления выработки меланина, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°C и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 4. В сравнительном примере 5, когда фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 5. Лосьон 4 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°C, 20°C и 40°C и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 5 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-бутандиол
8% масс.
1,2-пентандиол
2% масс.
Феноксиэтанол
0,5% масс.
Арбутин
2% масс.
Глицерин
3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты
1% масс.
POE(60) гидрированное касторовое масло
0,1% масс.
Вода
83,4% масс.
Применяемость в промышленности
Данное изобретение может обеспечить технологию улучшения растворимости кислоты тритерпенового ряда, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, без ухудшения физиологических эффектов. Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению может быть пригодным для применения в косметических препаратах (квазилекарствах) против воспаления или для подавления выработки меланина.