СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛОЭ-ЭМОДИНА ИЗ АЛОИНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕИНА ИЛИ ДИАЦЕРЕИНА ИЗ АЛОИНА
METHOD FOR PREPARATION OF ALOE-EMODIN FROM ALOIN AND METHOD FOR PREPARATION OF REIN OR DIACEREIN FROM ALOIN

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения алоэ-эмодина из алоина. Кроме того, предлагается способ получения реина и диацереина из алоина.
Предшествующий уровень техники
Диацереин известен своей пригодностью для лечения заболеваний, связанных с аномальной дистрофией соединительной ткани, а говоря более конкретно, для лечения воспаленных состояний суставов и соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и остеопороз, острого респираторного синдрома у взрослых или эмфиземы легких.
Наиболее известный способ получения диацереина из алоина включает ацетилирование алоина и последующее окисление продукта ацетилирования шестивалентным хромом до получения диацереина.
Например, в документе WO-A-98/56750 (Synteco) описывают способ получения диацереина из алоина, который включает ацетилирование алоина до получения ацетилбарбалоина, окисление ацетилбарбалоина окислителем, состоящим из хромового ангидрида в растворе уксусной кислоты, до получения «сырого» диацереина и последующую очистку «сырого» диацереина.
В таком способе окисление шестивалентным хромом проходит только тогда, когда алоин, используемый в качестве исходного материала, характеризуется высокой степенью чистоты.
3
Кроме того, использование соединений шестивалентного хрома, таких как хромовый ангидрид (CrO), в настоящее время подлежит жесткому регулированию ввиду их очень высокой токсичности и канцерогенности, а также их вредного воздействия на окружающую среду, и в будущем органы власти могут ограничить использование соединений шестивалентного хрома в промышленности.
И, кроме того, для достижения степени чистоты фармацевтической категории «сырой» диацереин, полученный в результате окисления ацетилбарбалоина шестивалентным хромом, должен быть подвергнут воздействию последующего способа очистки для получения диацереина, по существу, не содержащего примесей, а говоря более конкретно, не содержащего алоэ-эмодина и не содержащего любых следов хрома.
Однако, как известно, в особенности критичной является очистка «сырого» диацереина до получения диацереина, не содержащего алоэ-эмодина и не содержащего остатков хрома.
Поэтому в литературе предложено множество способов очистки «сырого» диацереина, полученного в результате окисления ацетилбарбалоина шестивалентным хромом (смотрите, например, документы EP-A-0636602 (Laboratoire Medidom), WO-A-00/68179 (Synteco), WO-A-98/56750 (Synteco), WO-A-01/96276 (Synteco), WO-A-2004/050601 (Synteco)).
Однако известным способам очистки «сырого» диацереина, полученного в результате окисления ацетилбарбалоина шестивалентным хромом, свойственны несколько недостатков, заключающихся в том, что они представляют собой сложные многостадийные способы и/или используют токсичные растворители или реагенты, и/или провоцируют значительное уменьшение выхода чистого диацереина при расчете на «сырой» диацереин.
В качестве альтернативы получению диацереина из алоина в результате ацетилирования алоина до получения ацетилбарбалоина в литературе были предложены способы получения диацереина из алоэ-эмодина в качестве исходного сырья. Например, было описано получение диацереина в результате окисления алоэ-эмодина шестивалентным хромом («Sostanze farmaceutiche", Italian translation and review by R. Longo, OEMF, Milan, 1988, p.596, of "Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen", George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987).
3
В литературе были описаны способы получения алоэ-эмодина при использовании полусинтетических препаративных способов. В работе Chen When-Ho et al. (Journal of Nanjing College of Pharmacy, 1986, 17(1), 1-4; Chemical Abstract, Vol.105, 1986, 105:226138z) и патенте США 5652265 авторов Vittori et al. описывают получение алоэ-эмодина в результате проведения обработки алоина при помощи FеСl.
Однако известным способам получения алоэ-эмодина свойственны несколько недостатков, заключающихся в том, что известные синтетические способы требуют использования металлических реагентов или других вредных или токсичных веществ и требуют использования усложненных способов очистки для удаления остатков металлических или других вредных реагентов.
Краткое изложение изобретения
Поэтому существует потребность в способе получения алоэ-эмодина из алоина, который не требует использования токсичных или вредных веществ, который не требует использования сложных способов очистки и который позволяет получать алоэ-эмодин с хорошими выходом и уровнем чистоты.
Также существует потребность в способе получения диацереина из алоина, который не включает окисления шестивалентным хромом и который не требует использования сложного способа очистки.
По завершении обширных исследований изобретатели настоящего изобретения обнаружили то, что алоэ-эмодин можно легко и выгодно получать из «сырого» алоина без появления необходимости использования соединений хрома или других токсичных или вредных веществ при использовании способа, который легко можно масштабировать до достижения промышленного уровня.
Настоящее изобретение было сделано на основе данных результатов.
В настоящем документе описывается способ получения алоэ-эмодина из алоина, включающий обработку алоина кислородсодержащим газом в присутствии кислоты. Кислотой, используемой при окислении алоина, предпочтительно является азотная кислота или серная кислота.
Перед проведением обработки кислородсодержащим газом алоин в выгодном случае растворяют в многоатомном спирте, предпочтительно этиленгликоле или пропиленгликоле.
Предпочтительно алоин растворяют в многоатомном спирте с концентрацией вплоть до 70% (мас./об.).
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения используемый алоин представляет собой «сырой» алоин, экстрагированный из алоэ-вера, содержащего, по меньшей мере, 1% чистого алоина, а предпочтительно от 30 до 50% чистого алоина.
Предпочтительно окисление алоина проводят при температуре в диапазоне от 100 до 120°С в атмосфере, насыщенной кислородом.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения кислородсодержащий газ предпочтительно выбирают из группы, включающей газообразный кислород и воздух.
В выгодном случае алоэ-эмодин можно получать из «сырого» алоина, например, экстрагированного из алоэ-вера.
В выгодном случае алоэ-эмодин можно получать из алоина в соответствии с настоящим способом без появления необходимости использования металлических реагентов и при устранении необходимости использования сложных способов очистки для удаления остаточных ионов металлов.
Кроме того, описывается способ получения реина или диацереина из полученного таким образом алоэ-эмодина, включающий стадии окисления алоэ-эмодина в результате проведения обработки не содержащей хрома окислительной средой до получения реина и очистки реина.
Не содержащая хрома окислительная среда может включать соль азотистой кислоты, в выгодном случае нитрит натрия. Не содержащая хрома окислительная среда в выгодном случае может дополнительно включать борную кислоту, растворенную в серной кислоте, благодаря чему окисление предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 110 до 130°С.
Очистку реина в выгодном случае можно проводить в результате реализации жидкостно-жидкостного распределения между аполярным апротонным органическим растворителем, который не смешивается с водой, и водной фазой, характеризующейся величиной рН в диапазоне от 9 до 9,5.
Предпочтительно на стадии очистки реина использовать аполярный апротонный органический растворитель, который не смешивается с водой, который выбирают из толуола и дихлорметана. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения очистку в результате реализации жидкостно-жидкостного распределения проводят по способу жидкостно-жидкостного экстрагирования в непрерывном режиме.
Полученный реин можно подвергать ацетилированию в результате проведения обработки ацетилирующим агентом, предпочтительно уксусным ангидридом, до получения диацереина.
Таким образом, в выгодном случае реин и диацереин можно получить из алоина в результате окисления до алоэ-эмодина без проведения окисления при использовании хрома.
Другие цели и выгодные признаки настоящего изобретения станут очевидными из формулы изобретения и нижеследующих подробного описания и примеров.
Подробное описание изобретения
Способ настоящего изобретения включает окисление алоина, описывающегося следующей формулой (I):
до получения алоэ-эмодина, описывающегося следующей формулой (II):
Алоин окисляют в результате проведения обработки кислородсодержащим газом в реакционной среде в присутствии кислоты.
В соответствии с настоящим изобретением степень чистоты алоина как исходного материала не является критичным моментом.
Поэтому необходимо понимать то, что в настоящей заявке термин «алоин» предполагает обозначение алоина, характеризующегося любой степенью чистоты, если только не будет указано другого.
В качестве примера можно сказать, что алоином как исходным материалом может являться чистый алоин, коммерческий алоин или «сырой» алоин, предпочтительно «сырой» алоин в форме экстракта из различных видов растений, содержащих, по меньшей мере, 1% чистого алоина, а более предпочтительно «сырой» алоин, экстрагированный из видов алоэ, содержащих, по меньшей мере, 30% чистого алоина, например от 30 до 50% чистого алоина.
Использование «сырого» алоина, экстрагированного из алоэ, содержащего от 30 до 50% чистого алоина, является в особенности выгодным с точки зрения производственных затрат.
Для реакции окисления может быть использована любая подходящая реакционная среда. Подходящая реакционная среда включает любой растворитель, в котором алоин растворим до получения стабильного раствора и который способен обеспечить поддержание температуры, необходимой для прохождения реакции окисления. В выгодном случае реакционной средой является органический растворитель.
В соответствии с предпочтительным вариантом реализации изобретения реакционной средой является многоатомный спирт. Многоатомным спиртом, используемым в качестве реакционной среды, может являться любой многоатомный спирт, который растворяет алоин. Предпочтительно многоатомными спиртами, используемыми для растворения алоина, являются двухатомные спирты, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,4-бутандиол, 1,5-пентандиол, и трехатомные спирты, такие как глицерин, маннит, сорбит, без ограничения перечня данными соединениями.
В качестве реакционной среды в особенности подходящими являются многоатомные спирты, поскольку алоин легко растворяется в многоатомных спиртах, кислород легко растворим в многоатомных спиртах при температуре, при которой проводят реакцию окисления, а алоэ-эмодин плохо растворим в многоатомных спиртах. Кроме того, многоатомные спирты способны обеспечить поддержание температур, при которых проводят реакцию окисления, и являются инертными по отношению к реакции окисления.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения многоатомный спирт, используемый для растворения алоина, выбирают из этиленгликоля, пропиленгликоля и глицерина. Этиленгликоль является предпочтительным благодаря свойственным ему низкой токсичности, относительно высокой температуре вспышки 111°С и малым производственным затратам.
Предпочтительно «сырой» алоин растворяют в многоатомном спирте с концентрацией вплоть до 70% (мас./об.).
Для того чтобы проводить окисление алоина в присутствии кислоты, перед проведением окисления к раствору, содержащему алоин, медленно добавляют кислоту предпочтительно в инертной атмосфере, например атмосфере азота или аргона.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения раствор, содержащий алоин, можно нагревать при температуре в диапазоне 80-160°С, более предпочтительно при температуре в диапазоне 100-120°С.
Предпочтительно кислота представляет собой сильную минеральную кислоту и может являться, например, азотной кислотой, серной кислотой или перхлорной кислотой. В предпочтительном варианте реализации кислоту выбирают из азотной кислоты и серной кислоты. Кислоту предпочтительно добавляют в количестве в диапазоне от 0,1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к уровню содержания чистого алоина.
Окисление алоина, растворенного в многоатомном спирте, кислородсодержащим газом в присутствии кислоты можно проводить, например, в результате введения кислородсодержащего газа в нагретый раствор в непрерывном режиме или в результате помещения нагретого раствора в среду с повышенным давлением кислородсодержащего газа. Предпочтительно реакцию окисления проводят в среде с повышенным давлением кислородсодержащего газа. Кислородсодержащим газом предпочтительно являются газообразный кислород или воздух.
Если окисление алоина проводят в результате воздействия на нагретый раствор алоина повышенного давления газообразного кислорода, то тогда давление газа в реакционной камере в подходящем случае может составлять 0,1-6 бар абсолютного давления, предпочтительно 1,2-2 бар, например 1,5 бар. Если окисление проводят в результате воздействия на нагретый раствор алоина повышенного давления газообразного воздуха, то тогда реакцию предпочтительно проводят при давлении газа в диапазоне 1,2-10 бар абсолютного давления, предпочтительно 2-2,5 бар.
Время реакции будет зависеть от условий проведения реакции. Окисление алоина в среде с повышенным давлением кислородсодержащего газа в общем случае можно проводить в течение 3-12 часов, предпочтительно 4-6 часов.
Если окисление алоина проводят в результате введения воздуха в нагретый раствор в непрерывном режиме, то тогда воздух предпочтительно вводят в нагретый раствор при расходе 5-50 л/мин.
Если окисление алоина проводят в результате введения газообразного кислорода в нагретый раствор в непрерывном режиме, то тогда газообразный кислород предпочтительно вводят в нагретый раствор при расходе 1-10 л/мин.
Время реакции при окислении будет зависеть от условий проведения реакции. Определение времени реакции и степени превращения алоина в алоэ-эмодин можно провести при использовании обычных методик анализа, например ВЭЖХ.
В качестве примера провели исследование влияния количества газообразного кислорода, в непрерывном режиме вводимого в нагретый раствор, содержащий алоин.
3
Нагретый раствор, содержащий алоин, используемый в данном исследовании, получали в результате растворения 72 г «сырого» алоина, содержащего 39% чистого алоина в 250 мл этиленгликоля, выливания раствора в однолитровый реактор, нагревания его до 120°С в атмосфере азота и добавления в течение 20 минут 7,58 г HNO, разведенной в 50 мл этиленгликоля.
Газообразный кислород при различных расходах вводили в упомянутый нагретый раствор, содержащий алоин, и каждый час из реакционной смеси отбирали образцы и анализировали по методу ВЭЖХ.
Результаты обобщенно представлены в приведенной далее таблице 1.
Таблица 1
время [ч]
O<sub>2</sub>8 [л/мин]
O<sub>2</sub>4 [л/мин]
O<sub>2</sub>2 [л/мин]
O<sub>2</sub>1 [л/мин]
0
1,0%
1,0%
0,9%
0,9%
0,5
15,7%
23,8%
23,4%
12,0%
1
29,0%
36,5%
36,6%
17,1%
2
37,1%
49,1%
50,8%
21,4%
3
44,8%
56,6%
55,8%
22,8%
4
40,6%
58,7%
57,0%
20,8%
5
45,5%
60,2%
59,5%
22,5%
6
45,6%
61,0%
58,3%
21,8%
Из таблицы 1 можно видеть то, что при указанных выше условиях максимальный выход окисления алоина до алоэ-эмодина имеет место по истечении 5-6 часов, если кислород будут вводить при расходе в диапазоне от 2 до 4 л/мин.
За реакцией окисления обычно следует проведение обычной обработки реакционной смеси для выделения алоэ-эмодина. Она может включать, например, выливание реакционной смеси в воду, экстрагирование алоэ-эмодина при использовании органического растворителя, например толуола или дихлорметана, осаждение алоэ-эмодина в спирте, например этаноле, фильтрование алоэ-эмодина и высушивание алоэ-эмодина.
Выделение алоэ-эмодина из реакционной смеси в выгодном случае может включать экстрагирование и очистку в результате реализации жидкостно-жидкостного распределения, за которой может следовать кристаллизация алоэ-эмодина в чистом виде.
Для экстрагирования и очистки окисленную реакционную смесь предпочтительно сначала можно подвергнуть фильтрованию и промыванию. Промывание в выгодном случае может включать промывание избытком реакционной среды, например многоатомным спиртом, для удаления остаточных соединений, растворимых в ней, и промывание водой для удаления любой остаточной реакционной среды, например многоатомного спирта. В дополнение к этому для удаления остаточных соединений, растворимых в воде при основных значениях рН, фильтрат можно промывать водным раствором, характеризующимся величиной рН, доведенной до величины рН в диапазоне 9-11.
После этого алоэ-эмодин можно экстрагировать в результате проведения экстрагирования растворителем при использовании любого подходящего органического растворителя, в котором алоэ-эмодин растворим, например метиленхлорида или толуола.
Раствор в виде растворителя, содержащего алоэ-эмодин, подвергают воздействию жидкостно-жидкостного распределения при использовании водного буферированного раствора, характеризующегося величиной рН, доведенной до величины рН в диапазоне от 9 до 11, предпочтительно рН 10. Величина рН, превышающая 11, не является подходящей, поскольку при таком значении рН алоэ-эмодин растворим в водном растворе и мог бы быть утерян. Может быть использован любой буфер, характеризующийся величиной рH в диапазоне 9-11, например глициновый буфер, буфер KCl-борная кислота-NaOH, карбонатный буфер, буфер на основе CHES (2-(N-циклогексиламино)этансульфоновая кислота), буфер на основе CAPSO (3-(циклогексиламино)-2-гидрокси-1-пропансульфоновая кислота), буфер на основе AMP (2-амино-2-метил-1-пропанол), буфер на основе CAPS (3-(циклогексиламино)-1-пропансульфоновая кислота). После этого раствор в виде растворителя, содержащего алоэ-эмодин, подвергают воздействию стадии второго жидкостно-жидкостного распределения при использовании щелочного водного раствора. Величину рН водного раствора доводят до величины рН, превышающей 11, при использовании органического основания. Органическим основанием может являться гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия.
Жидкостно-жидкостное экстрагирование, например, может представлять собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в периодическом режиме или жидкостно-жидкостное экстрагирование в непрерывном режиме. Если упомянутое жидкостно-жидкостное экстрагирование будет представлять собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в периодическом режиме, то тогда его предпочтительно повторяют до тех пор, пока не получат алоэ-эмодин, характеризующийся требуемой степенью чистоты. Если жидкостно-жидкостное экстрагирование будет представлять жидкостно-жидкостное экстрагирование в непрерывном режиме, то тогда его предпочтительно продолжают до тех пор, пока не получат алоэ-эмодин, характеризующийся требуемой степенью чистоты. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения жидкостно-жидкостное экстрагирование представляет собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в непрерывном режиме.
В выгодном случае экстрагирующий растворитель можно извлекать и отправлять на рецикл для последующего использования в процессе экстрагирования.
За жидкостно-жидкостным экстрагированием может следовать проведение обычной обработки водной фазы для выделения чистого алоэ-эмодина. Это может включать, например, подкисление основной водной фазы, содержащей алоэ-эмодин, неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, для осаждения алоэ-эмодина, фильтрование, промывание очищенной водой и высушивание алоэ-эмодина.
Алоэ-эмодин, полученный в соответствии со способом настоящего изобретения, характеризуется степенью чистоты, равной 95% или более, в общем случае приблизительно 98,0-99,5%.
В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения алоэ-эмодин, полученный в результате проведения описанного выше окисления алоина, можно окислять до получения реина, описывающегося следующей формулой (III):
В выгодном случае алоэ-эмодин окисляют в не содержащей хрома окислительной среде. Стадию окисления алоэ-эмодина до реина в не содержащей хрома окислительной среде можно проводить в соответствии с известными способами, например, описанными в документе ЕР 0928781 A1, Laboratoire Medidom S.A. He содержащая хрома окислительная среда может включать соль азотистой кислоты, в особенности неорганическую соль, такую как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например нитрит натрия, нитрит калия или нитрит кальция. Предпочтительно используют нитрит натрия.
Реакционная среда предпочтительно включает кислоту, например минеральную кислоту, в особенности сильную минеральную кислоту, такую как серная кислота или борная кислота, или в альтернативном варианте карбоновую кислоту, возможно галогенированную, такую как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, или сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота. Не содержащая хрома окислительная среда предпочтительно включает нитрит натрия, растворенный в серной кислоте, необязательно при добавлении борной кислоты.
Окисление можно проводить, например, в результате медленного добавления алоэ-эмодина к не содержащей хрома окислительной среде, включающей, например, нитрит натрия, растворенный в серной кислоте, или нитрит натрия, растворенный в серной кислоте и борной кислоте, до получения «сырого» реина.
В предпочтительном варианте реализации до добавления алоэ-эмодина не содержащую хрома окислительную среду, включающую нитрит натрия, растворенный в серной кислоте, и необязательно борную кислоту нагревают при температуре в диапазоне 80-160°С, а более предпочтительно в диапазоне 110-130°С.
Время реакции будет зависеть от условий проведения реакции и обычно будет находиться в диапазоне от 2 до 4 часов.
За реакцией окисления может следовать проведение обычной обработки реакционной смеси для выделения «сырого» реина. Это может включать, например, выливание реакционной смеси в дистиллированную воду при 2°С для осаждения реина, фильтрование реина, промывание реина дистиллированной водой при 2°С и высушивание реина.
Степень чистоты реина, полученного в результате окисления алоэ-эмодина без использования хрома, зависит от степени чистоты исходного алоэ-эмодина. Реин, в соответствии с изобретением полученный по вышеупомянутому способу окисления без использования хрома из алоэ-эмодина, полученного в результате окисления алоина в соответствии со способом настоящего изобретения, характеризуется степенью чистоты, составляющей приблизительно 90-95%.
Для того чтобы удалить все остатки алоэ-эмодина и другие загрязнители, реин, полученный в соответствии с вышеупомянутым способом окисления, подвергают воздействию стадии очистки.
Стадия очистки в выгодном случае включает очистку реина в результате реализации жидкостно-жидкостного распределения между апротонным аполярным органическим растворителем, который не смешивается с водой, и водной фазой, характеризующейся величиной рН в диапазоне от 7,5 до 11. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения величина рН находится в диапазоне от 9 до 9,5.
На стадии очистки реин, полученный в результате окисления алоэ-эмодина, предпочтительно сначала будут помещать в воду для получения водного раствора, содержащего реин. Предпочтительно водный раствор содержит 10 мг реина на 1 мл воды.
После растворения реина в воде величину рН водного раствора, содержащего реин, при помощи неорганического основания доводят до величины рН в диапазоне от 9 до 9,5. Неорганическим основанием, например, может являться гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия. В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения упомянутым неорганическим основанием является гидроксид натрия, а более предпочтительно гидроксид натрия 5 М.
Водный раствор, содержащий реин и характеризующийся величиной рН в диапазоне от 9 до 9,5, подвергают жидкостно-жидкостному экстрагированию при использовании апротонного аполярного органического растворителя, который не смешивается с водой. Апротонным аполярным органическим растворителем, который не смешивается с водой, могут являться, например, толуол, дихлорметан, гексан, гептан, пентан, эфир, тетрагидрофуран (ТГФ). В особенно предпочтительном варианте реализации упомянутым апротонным аподярным органическим растворителем, который не смешивается с водой, являются толуол или дихлорметан.
Жидкостно-жидкостное экстрагирование, например, может представлять собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в периодическом режиме или жидкостно-жидкостное экстрагирование в непрерывном режиме. Если упомянутое жидкостно-жидкостное экстрагирование будет представлять собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в периодическом режиме, то тогда его предпочтительно повторяют до тех пор, пока не получат реин, характеризующийся требуемой степенью чистоты. Если жидкостно-жидкостное экстрагирование будет представлять собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в непрерывном режиме, то тогда его предпочтительно продолжают до тех пор, пока не получат реин, характеризующийся требуемой степенью чистоты. Требуемая степень чистоты реина будет зависеть от последующего варианта использования реина.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения жидкостно-жидкостное экстрагирование представляет собой жидкостно-жидкостное экстрагирование в непрерывном режиме, которое продолжают до тех пор, пока реин не будет содержать менее 2 ч./млн. алоэ-эмодина (ВЭЖХ).
За жидкостно-жидкостным экстрагированием обычно будет следовать проведение обычной обработки водной фазы для выделения чистого реина. Это может включать, например, подкисление водной фазы, содержащей чистый реин, при помощи неорганической кислоты, например хлористо-водородной кислоты, до достижения величины рН 1 для осаждения реина, фильтрование реина, промывание реина дистиллированной водой при 2°С и высушивание реина.
При необходимости полученный таким образом реин можно дополнительно подвергнуть ацетилированию в соответствии с необязательной стадией ацетилирования до получения диацереина, описывающегося следующей формулой (IV):
Ацетилирование реина можно проводить при использовании обработки реина ацетилирующим реагентом, который можно выбирать из соединений, известных специалисту в соответствующей области техники. Однако в предпочтительном варианте реализации ацетилирующим агентом является уксусный ангидрид.
Ацетилирование можно проводить в различных органических растворителях при том условии, что они будут инертными или в любом случае совместимыми с условиями проведения реакции, такими как ледяная уксусная кислота. Однако в предпочтительном варианте реализации в качестве растворителя реакционной смеси используют уксусный ангидрид.
Ацетилирование реина уксусным ангидридом предпочтительно проводят в присутствии кислоты в качестве катализатора. В предпочтительном варианте реализации упомянутой кислотой, используемой в качестве катализатора, является серная кислота.
Ацетилирование реина уксусным ангидридом предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 20 до 50°С, более предпочтительно от 30 до 40°С в течение от 3 до 6 часов, еще более предпочтительно в течение от 4 до 5 часов.
За реакцией ацетилирования обычно будет следовать проведение обычной обработки реакционной смеси для выделения диацереина. Это может включать, например, выливание реакционной смеси в дистиллированную воду при 4°С, фильтрование диацереина, промывание диацереина дистиллированной водой и высушивание диацереина. При необходимости диацереин может быть подвергнут дополнительной очистке в результате перекристаллизации в растворителе, таком как этанол, ацетон или изопропанол или любой другой подходящий растворитель.
В соответствии со способом настоящего изобретения алоэ-эмодин можно получать из алоина без появления необходимости использования металлических реагентов или других токсичных или вредных веществ и без появления необходимости использования сложных способов очистки для удаления остаточных ионов металлов. В соответствии со способом, описанным в настоящем документе, алоэ-эмодин можно получать из алоина с хорошими выходом и уровнем чистоты.
Способ, соответствующий изобретению, также является и экономичным, поскольку в качестве исходного материала можно использовать «сырой» алоин, и в способе можно использовать недорогие реагенты и растворители. Кроме того, способ легко реализовать даже и в промышленном масштабе.
В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения в выгодном случае реин и диацереин могут быть получены из алоина без проведения окисления при использовании хрома и без использования токсичных или вредных реагентов или растворителей.
Примеры
Все исходные материалы, реагенты и растворители, используемые в следующем далее синтезе, представляют собой доступные продукты, указанные далее:
- «Сырой» алоин: поставляется компанией Aloven (Бракисимето, Венесуэла), по анализу 30-50%;
- Этиленгликоль: поставляется компанией Schweizerhall AG (Базель), по анализу 99,90% (мас.);
- Дихлорметан: поставляется компанией Schweizerhall AG (Базель), по анализу 98-100%;
- Этанол: поставляется компанией Schweizerhall AG (Базель), по анализу 98%;
- Толуол: поставляется компанией Schweizerhall AG (Базель), по анализу 100%;
- Азотная кислота 65%: поставляется компанией Fluka AG (Букс);
- Борная кислота: поставляется компанией Fluka AG (Букс), по анализу 99,5%;
- Нитрит натрия: поставляется компанией Merck (Дармштадт, Германия), по анализу 99,0%;
- Серная кислота: поставляется компанией Merck (Дармштадт, Германия), по анализу 95-97%;
- Гидроксид натрия: поставляется компанией Fluka AG (Букс), по анализу 98%;
- Уксусный ангидрид: поставляется компанией Fluka AG (Букс), по анализу 99,5%.
ПОЛУЧЕНИЕ АЛОЭ-ЭМОДИНА ИЗ АЛОИНА
Пример 1
3
«Сырой» алоин (72 г, содержание чистого алоина 39%) растворяли в этиленгликоле (250 мл). Раствор выливали в однолитровый реактор и нагревали при 120°С в атмосфере азота. Когда температура достигала 120°С, в течение 20 минут добавляли HNО (7,58 г), разведенную в этиленгликоле (50 мл). В данный момент в реактор при помощи барботера вводили газообразный кислород с расходом 4 л/мин. Каждый час из реактора отбирали образцы и анализировали по методу ВЭЖХ, определяя степень завершения реакции. По истечении 6 часов реакция завершалась. В данных условиях степень превращения из алоина в алоэ-эмодин составляла 61%.
После этого проводили выделение алоэ-эмодина в результате последовательных выливания реакционной смеси в воду, экстрагирования алоэ-эмодина толуолом или дихлорметаном, выпаривания толуола или дихлорметана, высушивания алоэ-эмодина (степень чистоты: 50%), осаждения алоэ-эмодина в этаноле, фильтрования алоэ-эмодина и высушивания алоэ-эмодина до получения алоэ-эмодина, характеризующегося степенью чистоты 95-98%. Выход находился в диапазоне 75-95%.
Пример 2
В атмосфере азота «сырой» алоин (3,24 кг, содержание чистого алоина 36%) растворяли в этиленгликоле (13,5 л). При непрерывном перемешивании в течение 5 минут добавляли 170 г азотной кислоты (растворенной в этиленгликоле). Раствор нагревали до температуры 105°С. В данный момент азот вытесняли в результате введения потока кислорода в течение 10 минут. После этого в реакторе создавали избыточное давление в результате введения кислорода вплоть до достижения давления, равного 1,5 бар абсолютного давления. Давление кислорода выдерживали равным 1,5 бар абсолютного давления в течение 5 часов. После этого давление в реакторе стравливали до давления окружающей среды и проводили охлаждение до комнатной температуры. В данных условиях степень превращения из алоина в алоэ-эмодин составляла 80%.
После этого проводили выделение алоэ-эмодина. Реакционную смесь, содержащую алоэ-эмодин в суспензии, под давлением (8 бар абсолютного давления в течение 1 часа) перепускали через фильтр-пресс из нержавеющей стали. После этого осадок на фильтре под давлением (8 бар абсолютного давления в течение 7-8 часов) промывали половинным объемом (7 л) этиленгликоля, после чего - очищенной водой (8 бар абсолютного давления в течение 2 часов), глициновым буфером (0,1 М при рН 10) в течение 20 мин при 8 бар абсолютного давления и очищенной водой (10 минут при 8 бар абсолютного давления). После этого осадок на фильтре частично высушивали, продувая азот при 11 бар абсолютного давления.
Затем через осадок на фильтре в непрерывном режиме перепускали метиленхлорид для экстрагирования алоэ-эмодина. Раствор в метиленхлориде добавляли к водному раствору, буферированному глицином 0,1 М при рН 10, и жидкости разделяли при использовании жидкостно-жидкостной центрифуги. Рециркуляцию буферного раствора проводили в непрерывном режиме вплоть до его насыщения, после чего постоянно добавляли новый буфер, а насыщенный буфер постоянно промывали для выдерживания стационарной концентрации в реакционной емкости. После этого раствор в метиленхлориде, все еще содержащий алоэ-эмодин, добавляли к водному раствору, содержащему NaOH 1 М, и жидкости разделяли при использовании жидкостно-жидкостной центрифуги. Рециркуляцию раствора NaOH, содержащего алоэ-эмодин, проводили в непрерывном режиме вплоть до его насыщения, после насыщения постоянно добавляли новый раствор NaOH 1 М, а раствор NaOH, насыщенный алоэ-эмодином, постоянно промывали и собирали в другом месте для выдерживания стационарной концентрации в реакционной емкости.
После этого в растворе алоэ-эмодина в NaOH инициировали осаждение в результате добавления хлористо-водородной кислоты. При понижении величины рН до менее чем 1 в осадок выпадали тонкие оранжевые иглы алоэ-эмодина. После этого осадок отфильтровывали, промывали очищенной водой и высушивали горячим азотом. Полученный алоэ-эмодин характеризовался степенью чистоты 99%.
ОКИСЛЕНИЕ АЛОЭ-ЭМОДИНА ДО РЕИНА
Пример 3
Окислительную среду получали в результате растворения нитрита натрия (255 г) в серной кислоте (1,2 л). Окислительную среду нагревали до 120°С, а после этого сюда медленно добавляли алоэ-эмодин (100 г). По завершении реакции окисления (3 часа) реакционную смесь выливали в дистиллированную воду (7,2 л) при 2°С для осаждения реина и реин отфильтровывали и высушивали. Реин, характеризующийся степенью чистоты 90-95%, получали с выходом, превышающим 85%.
ОЧИЩЕНИЕ РЕИНА
Пример 4
«Сырой» реин, полученный в примере 3, помещали в воду для получения раствора, характеризующегося концентрацией реина 10 мг/мл. Величину рН доводили до 9-9,5 при помощи гидроксида натрия 5 М. Полученную основную водную фазу в непрерывном режиме экстрагировали дихлорметаном вплоть до получения удовлетворительной степени чистоты (<2 ч./млн алоэ-эмодина, ВЭЖХ). После этого к водной фазе добавляли хлористо-водородную кислоту, доводя величину рН до 1 для того, чтобы осадить реин. Осажденный реин отфильтровывали, промывали дистиллированной водой при 2°С и высушивали. Реин, характеризующийся степенью чистоты 99,5%, получали с выходом в диапазоне от 90 до 95%.
ПОЛУЧЕНИЕ ДИАЦЕРЕИНА
Пример 5
Очищенный реин (90 г), полученный в примере 4, растворяли в уксусном ангидриде (6,48 л), а раствор охлаждали при 0°С. После этого сюда добавляли серную кислоту (64,8 мл), а реакционную смесь нагревали при 30°С. По завершении реакции (4-5 часов) реакционную смесь выливали в дистиллированную воду при 4°С, а осажденный диацереин отфильтровывали, промывали дистиллированной водой и высушивали. Диацереин получали с выходом, превышающим 90%. Диацереин перекристаллизовывали в этаноле. Полученный диацереин характеризовался степенью чистоты, превышающей 98%.