АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКОГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 1 ТИПА И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

BY-NC-ND

DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-2-21-29 _

Агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида 1 типа и новые возможности первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа

Ю.Ш. Халимов, П.В. Агафонов, В.Г. Кузьмич, В.В. Салухов

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

РЕЗЮМЕ

Цель обзора: представить механизмы системного и кардиопротективного действия агонистов рецепторов глюкогоноподобного пептида 1 типа (АрГПП-1), описать их эффективность и роль в системе первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) по результатам анализа крупных рандомизированных клинических исследований кардиоваскулярной безопасности, представленных в базах данных PubMed, Cochrane Library, Google Scholar.

Основные положения. По результатам клинических исследований показана способность препаратов АрГПП-1 оказывать значимое положительное влияние на уровни гликированного гемоглобина и холестерина липопротеинов низкой плотности, систолическое артериальное давление, массу тела, а для некоторых представителей данной группы препаратов — значительно снижать частоту наступления первичной композитной сердечно-сосудистой точки 3P-MACE независимо от наличия в анамнезе пациентов сердечно-сосудистых заболеваний.

Заключение. АрГПП-1 обладают доказанными преимуществами в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы. Это определяет их приоритетное использование в современных алгоритмах терапии пациентов с СД2. Применение АрГПП-1 может существенно увеличить эффективность не только вторичной, но и первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова: сахарный диабет, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа, сердечно-сосудистые осложнения, первичная и вторичная профилактика.

Вклад авторов: Халимов Ю.Ш. — создание концепции обзора, сбор и обработка материалов, написание и редактирование текста статьи, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Агафонов П.В., Кузьмич В.Г., Салухов В.В. — сбор и обработка материалов, написание текста статьи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Для цитирования: Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В., Кузьмич В.Г., Салухов В.В. Агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида 1 типа и новые возможности первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Доктор.Ру. 2021; 20(2): 21-29. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-2-21-29

О, О

СП

Ю

О

Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and New Opportunities in

Primary Prevention of Cardiovascular Complications in Patients with

Type 2 Diabetes Mellitus §

Yu.Sh. Khalimov, P.V. Agafonov, V.G. Kuzmich, V.V. Salukhov B

W

S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; 6 Academician Lebedev St., St. Petersburg, Russian Federation 194044

ABSTRACT

I Objective of the Review: To present mechanisms of system and cardioprotective action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 receptor agonists); to describe their efficiency and role in primary prevention of cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) following large randomised clinical cardiovascular safety trials from PubMed, Cochrane Library, Google Scholar.

Халимов Юрий Шавкатович — д. м. н. профессор, начальник кафедры военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 7315-6746. https://orcid.org/0000-0002-7755-7275X. E-mail: yushkha@gmail.com

Агафонов Павел Владимирович (автор для переписки) — к. м. н., докторант при кафедре военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 3303-4786. https://orcid.org/0000-0003-4934-320X. E-mail: agafonov23@yandex.ru

Кузьмич Владимир Геннадьевич — к. м. н., доцент кафедры военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 7135-6357. https://orcid.org/0000-0001-7754-3634. E-mail: q-zmich1978@mail.ru

Салухов Владимир Владимирович — д. м. н., профессор, начальник первой кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) имени академика Н.С. Молчанова ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 4531-6011. https://orcid.org/0000-0003-1851-0941. E-mail: kuperit@mail.ru

Key Points. Clinical trials showed that GLP-1 receptor agonists can have marked positive effect for glycated haemoglobin and low-density lipoprotein cholesterol levels, systolic blood pressure, body weight, and some drugs from this group can significantly reduce the rate of primary composite cardiac end point 3P-MACE, irrespective of history of cardiovascular diseases.

Conclusion. GLP-1 receptor agonists exhibit proven advantages for cardiovascular outcomes. Therefore, they are drugs of choice in therapies of DM2 patients. GLP-1 receptor agonists can increase the efficiency of not only secondary, but also primary prevention of cardiovascular complications.

Keywords: diabetes mellitus, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, cardiovascular complications, primary and secondary prevention.

Contributions: Khalimov, Yu.Sh. — concept of review; collection and processing of materials; article preparation and editing; review of critically important material, approval of the manuscript for publication; Agafonov, P.V., Kuzmich, V.G. and Salukhov, V.V. — collection and processing of materials, article preparation.

Conflict of interest: The authors declare that they do not have any conflict of interests.

For citation: Khalimov Yu.Sh., Agafonov P.V., Kuzmich V.G., Salukhov V.V. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and New Opportunities in Primary Prevention of Cardiovascular Complications in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Doctor.Ru. 2021; 20(2): 21-29. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-2-21-29

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой одно из самых серьезных неинфекционных заболеваний, оно характеризуется высокой распространенностью, значительной частотой сосудистых осложнений, а также широким спектром сопутствующей патологии [1]. СД2 в мире в среднем страдают 8,5% взрослой популяции, а в некоторых странах (например, в США) этот показатель достигает более 12%1 [2]. По данным Всероссийского эпидемиологического исследования NATION, в настоящее время СД2 в России диагностирован у более 6 млн человек. Результаты исследования также показали, что 54% больных, которые имеют данное заболевание, о нем не знают, а у каждого пятого жителя нашей страны отмечаются нарушения углеводного обмена, угрожающие развитием СД2 [3].

Количество пациентов с СД2 непрерывно растет. В связи со старением глобальной популяции и увеличением распространенности таких факторов риска, как низкая физическая активность и неправильное питание, ожидается, что к 2045 г. число больных СД2 в мире увеличится до 700 млн человек [2].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА КАК ОСНОВНОЙ ФАКТОР КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА

Развитие СД2 вызывает 2-4-кратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), прежде всего ИБС, мозгового инсульта и гипертонической болезни [4, 5]. В свою очередь, даже умеренное повышение АД у мужчин молодого возраста является негативным фактором, способствующим трансформации функциональных изменений сосудов в органические с последующим формированием АГ как самостоятельной нозологической формы [6]. АГ приводит к атероскле-ротическому поражению брахиоцефальных артерий с увеличением размеров комплекса интима-медиа и артерий почек, а при сопутствующем СД2 процесс формирования генерализованного атеросклероза значительно ускоряется [7, 8].

У больных СД2, помимо общепопуляционных факторов риска ССЗ (таких как АГ, дислипидемия, гиперкоагуляция, курение, злоупотребление алкоголем, ожирение, менопауза и низкая физическая активность), имеются специфические факторы риска: гипергликемия, гиперинсулинемия, инсу-линорезистентность. Сочетание общих и специфических факторов у больных СД2 создает предпосылки для большей уязвимости системы кровообращения и развития ее патологии (рис. 1).

Рис. 1. Уязвимость сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2 типа

Диабетическая кардиомиопатия / Diabetic cardiomyopathy Автономная нейропатия / Autonomic neuropathy

Гиперкоагуляция / HypercoaguLation Дисфункция тромбоцитов / Platelet dysfunction Воспаление / Inflammation

Атеросклероз / Atherosclerosis Нестабильность и тромбогенность атеросклеротических бляшек / Instability and thrombogenicity of atherosclerotic plaques

Повышение риска инфаркта, инсульта, аритмий — основных причин летальных исходов у больных сахарным диабетом 2 типа/ Increased risk of infarction, stroke, arrythmia — primary causes of deaths in DM2 patients

Установлено, что до 80% пациентов с СД2 погибают от сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Ожидаемая продолжительность жизни у мужчин 60 лет, страдающих СД2, оказалась на 6-12 лет меньше, чем у их сверстников с нормальным состоянием углеводного обмена, что объясняется главным образом увеличением риска сердечно-сосудистой смерти на 58% [10]. По результатам исследования SOLVD-P (Studies Of Left Ventricular Dysfunction), наличие СД2 четко сопряжено с повышением риска таких сердечно-сосудистых исходов, как ХСН или сердечно-сосудистая смерть, а также смерть от любых причин (рис. 2).

Серьезной проблемой современной диабетологии остается эффективное управление комплексом факторов сердечно-сосудистого риска. За последние годы у пациентов с СД2

1 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133351_ IDFATLAS9e-final-web.pdf (дата обращения — 05.04.2021); U.S. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report 2020. Estimates of diabetes and its burden in the United States. 2020. URL: https://www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/ statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf (дата обращения — 05.04.2021).

Рис. 2. А — риск развития хронической сердечной недостаточности

Fig. 2. А: risk of chronic cardiac failure

А - СД2 имеется / with DM2

- СД2 отсутствует / without DM2

60 -55 -

я

5 50 "

I 45 -

2- 40 -

gS ф

ra S 35-

t <U

30 -

u

II 25 -20 -

6 15 -о

g 10 -с

5 -0 -

01234 годы наблюдения / follow-up

несколько улучшился контроль гликемии, АД и показателей липидного профиля. Это привело к сокращению числа ССО и микрососудистых осложнений, а также повысило продолжительность жизни населения. Вместе с тем, по результатам проведенного в 2018 г. в России исследования, целевые значения гликированного гемоглобина (НЬА1с) на уровне менее 7% зарегистрированы лишь у 52% пациентов [12].

Сходные данные получены в ходе популяционного исследования 2020 г. в США: у 50% больных СД2 содержание HbA1c составило > 7% [13].

Недостаточно эффективное управление комплексом факторов сердечно-сосудистого риска подтверждается и в норвежском регистре с участием 9342 пациентов в возрасте 18 лет и старше, страдающих СД2 на протяжении > 6 месяцев и получающих амбулаторное лечение у 281 врача общей практики. Целевые значения НЬА1с (< 7,0%) были достигнуты у 64%, целевые значения АД (< 135/80 мм рт. ст./< 140/85 мм рт. ст. при использовании/не использовании антигипертензивной терапии) — у 50%, а целевые значения холестерина ЛПНП (< 1,8 ммоль/л при наличии ССЗ, < 2,5/< 3,5 ммоль/л при отсутствии ССЗ и использовании/не использовании гиполи-пидемической терапии) — у 52% обследованных участников. При этом доля пациентов, достигших всех трех целевых показателей, оказалась крайне низкой — всего 17% [14].

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА ПРЕПАРАТАМИ ИЗ ГРУППЫ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 1 ТИПА С УЧЕТОМ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА Исследования последних лет показали различное влияние отдельных классов сахароснижающих препаратов на наиболее частые заболевания сердечно-сосудистой системы и их осложнения. Так, длительное применение традиционных противодиабетических препаратов у пациентов с СД2 сопровождается постепенным снижением функции Р-клеток и ухудшением показателей гликемии, что создает

40

35 -

30

25

20 -

15

10

5 -

0 J

СД2 имеется / with DM2 СД2 отсутствует / without DM2

p < 0,001

0 12 3 4

годы наблюдения / follow-up

предпосылки для прогрессирования поздних диабетических осложнений.

Серьезным препятствием на пути снижения риска ССО у больных, получающих инсулинотерапию, является высокая частота таких нежелательных явлений, как гипогликемия и увеличение массы тела, что может приводить к росту числа острых сердечно-сосудистых событий.

Эти обстоятельства были учтены в решении Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США 2008 г. касательно повышения требований к регистрации новых антигипергликемических препаратов, которые должны не только снижать уровень гликемии, но и обладать безопасным кардиологическим профилем2.

В соответствии с современными отечественными клиническими рекомендациями, для улучшения качества лечения пациентов с СД2 и сопутствующими ССЗ целесообразно применять противодиабетические препараты, обеспечивающие снижение сердечно-сосудистого риска. Эта цель может быть достигнута не только за счет контроля углеводного обмена при минимальном риске развития гипогликемий, но и благодаря плейотропным эффектам в виде дополнительного снижения массы тела, АД, улучшения показателей липидного спектра, а также положительного влияния на миокард, почки и артериальное сосудистое русло. Результатом такого подхода станет улучшение клинических исходов лечения пациентов с СД2 — уменьшение смертности, частоты инфарктов и инсультов, госпитализаций и т. д.

Новые требования, предъявляемые к сахароснижающим препаратам, привели к инициации множества крупных рандомизированных исследований, направленных на изучение сердечно-сосудистой безопасности новых лекарственных препаратов для лечения СД2. Одной из таких групп препаратов, относящихся к инкретиновым, стали агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (АрГПП-1), которые, кроме надежного антигипергликемического действия, продемонстрировали выраженные кардио- и нефропротектив-ные свойства [13, 15].

2 U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes, December 2008. URL: https://www.fda.gov/media/71297/download (дата обращения — 15.02.2021).

B

В настоящее время АрГПП-1 рассматривают как возможные препараты первой линии в стартовой терапии СД2, в том числе в комбинации с другими антигипергликемиче-скими средствами3. Механизм действия АрГПП-1 включает активизацию функции р-клеток поджелудочной железы за счет стимуляции транскрипции гена инсулина, а также экспрессии матричной РНК внутриклеточных переносчиков глюкозы — глюкокиназы и GLUT2, которые обеспечивают периферическую утилизацию глюкозы. АрГПП-1 стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют апоптоз р-клеток, вызывая их гипертрофию и пролиферацию (на животных моделях), а также активизируют диф-ференцировку и неогенез р-клеток из эпителиальных клеток-предшественников. Кроме того, АрГПП-1 снижают секрецию глюкагона как за счет прямого воздействия на панкреатические а-клетки, так и путем увеличения секреции соматостатина, что приводит к подавлению продукции и высвобождения глюкозы из печени [16].

Рецепторы ГПП-1, помимо р-клеток поджелудочной железы, обнаружены в нервной системе, эндотелиальных клетках, макрофагах, желудке, костях, почках, а также в кардиомио-цитах [17]. Основные системные эффекты ГПП-1 представлены на рисунке 3.

МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 1 ТИПА

Накопленные к настоящему времени результаты клинических и экспериментальных исследований позволяют говорить о множественных влияниях инкретиномиметиков на сердечно-сосудистую систему. Кардиотропное действие препаратов данной группы осуществляется за счет активации рецеп-

торов к ГПП-1 в кардиомиоцитах. Кроме того, кардиопротек-тивный эффект АрГПП-1 обусловлен увеличением уровней антиоксиданта гемсинтетазы 1, ингибитора апоптоза BcL-2, а также фосфорилированной серин-треониновой киназы Akt, что способствует восстановлению толщины стенки сердца после перенесенной ишемии и улучшению функции кар-диомиоцитов [18].

Получены данные о дозозависимом увеличении выработки NO в культуре эндотелиальных клеток за счет активации эндотелиальной NO-синтазы, а также о сопутствующем угнетении экспрессии генов молекул клеточной адгезии и маркеров воспаления (VCAM-1, E-селектина, ICAM-1, хемо-аттракционного белка моноцитов 1) [19]. Эти механизмы объясняют положительные сердечно-сосудистые эффекты представителей класса АрГПП-1. Потенциальные пути влияния ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему представлены на рисунке 4.

В зависимости от продолжительности эффекта используемые в настоящее время в клинической практике лекарственные препараты из класса АрГПП-1 можно разделить на две группы: короткого действия, имеющие разные периоды полувыведения, но требующие введения 1-2 раза в сутки (эксе-натид, ликсисенатид, лираглутид), и длительного действия, кратность введения которых составляет 1 раз в неделю (эксе-натид пролонгированного действия, дулаглутид, семаглутид, албиглутид). Все они реализуют свои эффекты за счет стимуляции секреции инсулина и угнетения секреции глюкагона, а также усиления чувства насыщения после приема пищи.

При использовании в качестве средств монотерапии препараты данного класса характеризуются низким риском гипогликемии, способностью снижать массу тела, а также риски сердечно-сосудистых и почечных осложнений. АрГПП-1

Рис. 3. Системные эффекты глюкагоноподобного пептида 1 типа

t Секреция и синтез инсулина / Т Insulin secretion and synthesis

^ Секреция глюкагона / Glucagon secretion t Пролиферация р-клеток / Т p-ceLl proliferation

t Гиперплазия протоков / Т Duct hyperplasia

^ Опорожнение желудка /

I Gastric emptying ^ Потребление пищи / Food consumption

i Аппетит I i Appetite

t Кардиопротекция I t Cardioprotection t Сердечный выброс I t Cardiac output

Моноциты / Monocytes : ^ воспаление / -i inflammation Эндотелиальные клетки / Epithelial cells : ^ воспаление / -i inflammation ; T релаксация / T relaxation Гладкомышечные клетки сосудов / Vascular smooth muscle cells :

^ воспаление / -i inflammation ; I пролиферация / proliferation

^ Атеросклероз / I Atherosclerosis Вазодилатация / Vasodilation ^ Артериальное давление / I Blood pressure

t Натрийуретический _ пептид I t Natriuretic peptide

t Экскреция натрия / Т Sodium excretion

^ Объем циркулирующей крови /

I Circulating blood volume

ft

t Дифференцировка остеобластов I t Osteoblast differentiation i Дифференцировка остеокластов I ^

i Osteoclast differentiation

t Минеральная плотность кости /

T Bone mineral density ^ Переломы / Fractures

3 U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes, December 2008...

Рис. 4. Потенциальные пути влияния глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) на сердечно-сосудистую систему (по данным [17]).

Примечание: Ч — исследования у человека, Ж — исследования у животных, К — исследования на культуре клеток

Fig. 4. Possible pathways of glucagon-like peptide-1

for cardiovascular system (according to [17]).

Note. H: human studies; A: animal studies; C: cell culture studies

Сердечно-сосудистая система / Cardiovascular system

i Атеросклероз

I Артериальное давление

I Эндотелиальная дисфункция

T Функция сердца

I Ишемия сердца

I Воспаление / I Inflammation

T Адипонектин / T Adiponectin

\ / %

Метаболические изменения / Metabolic changes

l Гликемия

l Масса тела

l Липопротеины низкой плотности

l Альбуминурия

длительного действия обладают несколько более высокой эффективностью в достижении целевых показателей HbAlc, а также нормализации уровня гликемии натощак, чем короткодействующие АрГПП-1.

Применение препаратов АрГПП-1 в клинической практике показало их хорошую переносимость и низкую частоту нежелательных явлений в виде отдельных случаев тахикардии и диспепсических явлений (тошноты и дискинезии желчевы-водящих путей). Изредка отмечены случаи развития острого панкреатита. По результатам исследования SUSTAIN 6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes), частота формирования диабетической ретинопатии среди пациентов из группы лечения семаглутидом в дозах 0,5 мг или 1 мг оказалась выше (3%), чем в группе плацебо (1,8%) [20].

При инициации терапии следует обучать пациентов методике выполнения инъекции, а также правилам борьбы с возможными диспепсическими явлениями (дробное питание, уменьшение объема потребляемой за один прием пищи4).

КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 1 ТИПА В ИССЛЕДОВАНИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ БЕЗОПАСНОСТИ

При проведении клинических и экспериментальных исследований получены обширные сведения о позитивном влиянии АрГПП-1 на факторы сердечно-сосудистого риска, показатели гемодинамики и функцию сердца у пациентов с СД2. Вместе с тем в последние годы в ходе завершившихся масштабных исследований кардиоваскулярной безопасности получены убедительные данные о различном воздействии

препаратов класса АрГПП-1 на конечные сердечно-сосудистые и почечные точки, что позволило выделить наиболее предпочтительные препараты этой группы.

В 2016 г. завершено крупное рандомизированное исследование LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) с участием более 9 тыс. пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском (с наличием по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания — ИБС, цереброваскулярной болезни, атеросклеротического поражения периферических сосудов, хронической болезни почек 3-й стадии и выше либо ХСН II и III функционального класса). Период наблюдения — более 5 лет. Всех пациентов разделили в соотношении 1 : 1 на группы лечения 1,8 мг (или максимальной переносимой дозой) лираглутида и плацебо в дополнение к стандартной саха-роснижающей терапии. Результаты исследования показали, что при применении лираглутида ОР больших нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE), включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный мозговой инсульт, был статистически значимо (на 13%) ниже, риск сердечно-сосудистой смерти — на 22%, смерти от всех причин — на 15% ниже, чем в группе плацебо.

При оценке влияния лираглутида на риск госпитализаций по поводу ХСН отмечено, что ОР в группе лираглутида был на 13% меньше, чем в группе плацебо (p = 0,14) [21].

Долгосрочные сердечно-сосудистые результаты и иные конечные точки безопасности другого представителя группы препаратов АрГПП-1 семаглутида в дозах 0,5 мг и 1,0 мг изучали в исследовании SUSTAIN-6, которое завершилось в 2016 г. Всего в этом исследовании рандомизировали более 3 тыс. пациентов с СД2, которые получали лечение в течение 104 недель. Исследование SUSTAIN-6 показало, что частота больших нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE) была статистически значимо (на 26%) ниже в группе активного лечения, чем в группе плацебо, что объяснялось значимым уменьшением распространенности нефатального мозгового инсульта (на 39%) и незначимым — нефатального инфаркта (на 26%). При этом различия между группами лечения по частоте сердечно-сосудистой смерти отсутствовали [22].

В 2015 г. были представлены результаты еще одного проспективного исследования сердечно-сосудистой безопасности АрГПП1 ликсисенатида — ELIXA (Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome) (6068 участников: группа ликсисенатида — 3034; группа плацебо — 3034; средний возраст — 60 лет, средняя длительность СД2 — 9,3 года) [23]. В это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включили больных с СД2 и острым коронарным синдромом (83% — острый инфаркт миокарда, 17% — нестабильная стенокардия). Исходно у 22,3% в группе плацебо и у 22,5% больных группы ликсисенатида имелись проявления ХСН.

В результате различия по первичной конечной точке (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) обнаружены не были (13,4% и 13,2% соответственно; ОР = 1,02; 95%-ный ДИ: 0,89-1,17). Анализ составляющих вторичной конечной точки показал, что частота госпитализаций по поводу ХСН также не различалась в группах (ОР = 0,96; 95%-ный ДИ: 0,75-1,23).

4 Medication Guide TRULICITY (TRU-li-si-tee) (dulaglutide) injection, for subcutaneous use. US Food and Drug Administration. Revised. 2020. URL: https:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125469s033lbl.pdf#page=26 (дата обращения — 15.01.2021).

Одним из важнейших исследований последнего времени, посвященных изучению кардиопротективных эффектов АрГПП-1, стало REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes), которое проводилось с целью оценки влияния АрГПП-1 пролонгированного действия дулаглутида в еженедельной дозе 1,5 мг на риск ССО у взрослых больных СД2 по сравнению с плацебо. В данном исследовании принимали участие более 9900 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания около 10 лет [24]. Особенностью исследования REWIND было то, что лишь 31% больных исходно имели ССЗ (перенесенный инфаркт миокарда, ишемический инсульт,

нестабильную стенокардию, операции по реваскуляризации коронарных, сонных или периферических сосудов, госпитализацию по поводу ИБС с нестабильной стенокардией или зарегистрированной ишемией миокарда) [24, 25].

Анализ результатов исследования REWIND показал значимое положительное влияние дулаглутида на уровни HbAlc и холестерина ЛПНП, систолическое АД, массу тела (данные представлены на рисунке 5).

Кроме того, дулаглутид снижал частоту наступления первичной трехкомпонентной сердечно-сосудистой точки 3P-MACE на 12%, а нефатальных инсультов — на 24% (рис. 6).

Рис. 5. Влияние дулаглутида на факторы сердечно-сосудистого риска по результатам исследования REWIND [24].

Примечание: ДИ — доверительный интервал, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, МНК —" метод наименьших квадратов, САД — систолическое артериальное давление, HbAlc — гликированный гемоглобин Fig. 5. Dulaglutide and cardiovascular risks: REWIND trial [24].

Note. CI: confidence interval; LDL: low-density lipoproteins; LSM: least square method; SBP: systolic blood pressure; HbAlc: glycated haemoglobin

HbA1c,%

8,0 -

7,75 -

# 7,5-

J 7,25 -<c

£ 7,0-S 6,75 -

E

6,5 -6,25 -6,0 -

Итоговое различие

р < 0,0001 r _ ___-

Плацебо / Placebo

Дулаглутид / Dulaglutide

i 0,61%

годы / years

САД, мм рт. ст. / SBP, mm Hg

140 -139 -138 -' 137 -136 -135 -134133 -132 -131 -130 -

Итоговое различие (МНК) / Final difference (LSM) : -1,7 мм рт. ст.

p < 0,0001

Плацебо / Placebo

Дулаглутид / Dulaglutide

i 1,7 мм рт. ст. / i 1,7 mm Hg

23 годы / years

Масса тела, кг / Body weight, kg

94 92 -90 -88 -86 8482

Итоговое различие (МНК) / Final difference (LSM) : -1,5 кг

р < 0,0001

Плацебо / Placebo

Дулаглутид / Dulaglutide

i 1,5 кг / i 1,5 kg

0 12 3

годы / years

Холестерин ЛПНП, ммоль/л / LDL cholesterol, mmol/L

Итоговое различие

Плацебо / Placebo

а 3,0 -

я 2,8 -

ф Ф

о X ^ E E 2,6 -

¿ £

° s les 2,4-

s cf

^ DC 2,2 -

u 2,0 -

Дулаглутид / Dulaglutide

i 0,05 ммоль/л / i 0,05 mmol/L

23 годы / years

0

1

4

5

0

1

4

5

Рис. 6. Влияние дулаглутида на частоту трехкомпонентной сердечно-сосудистой точки 3P-MACE (А) и нефатальных инсультов (В) по результатам исследования REWIND [24]. Примечание: ДИ — доверительный интервал, ОР — относительный риск

Fig. 6. Dulaglutide and the rate of 3-point cardiac MACE (А) and nonfatal strokes (В) in REWIND trial [24].

Note. CI: confidence interval'; RR relative risk

A , R

" _ ППЭИОПП / nlarohn

плацебо / placebo дулаглутид / dulaglutide

18

15

12 -

6 -

плацебо / placebo  дулаглутид / dulaglutide

ОР / RR = 0,76 (95%-ный ДИ / 95% confidence interval : 0,61-0,95); р = 0,017

i 24%

время с момента рандомизации, годы / period after randomisation, years

время с момента рандомизации, годы / period after randomisation, years

9

3

0

0

1

2

3

4

5

6

0

1

2

3

4

5

6

Особое значение имеет субанализ данных REWIND, в котором изучалась эффективность дулаглутида в отдельных подгруппах пациентов, выделенных в зависимости от сердечно-сосудистого анамнеза. Показано, что снижение частоты 3P-MACE происходило независимо от наличия в анамнезе пациентов ССЗ (p = 0,97) (рис. 7).

Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования дулаглутида как для вторичной, так и для первичной профилактики ССО у пациентов с СД2, что послужило основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению препарата. Помимо этого, дулаглутид значимо (на 15%) уменьшил частоту композитной почеч-

ной точки (включавшей новые случаи макроальбуминурии, снижение на 30% скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или начало заместительной почечной терапии) (p = 0,0004).

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о наличии у дулаглутида выраженных кардио- и неф-ропротективного эффектов в популяции пациентов СД2, большинство которых ранее не имели ССЗ атеросклероти-ческого генеза.

На основании результатов исследования REWIND действующий Консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета предложил использовать АрГПП-1 при неэффективности метформина

Рис. 7. Частота достижения 3P-MACE в разных подгруппах пациентов, по данным субанализа результатов исследования REWIND [24].

* Пациенты не включались в группу, если необходимые критерии или результаты исследования были неизвестны Fig. 7. Rate of 3P-MACE in patient sub-groups following results subanalysis in REWIND trial [24].

* Patients were included into the group only if necessary criteria or study results were known

Дулаглутид I Dulaglutide

Событие!пациенты I eventI patients , %

Частота событий

Плацебо / Placebo

Событие!пациенты I eventI patients , %

Частота событий

Относительный риск

Р для взаимодействия/ Р for relationship

Возраст, годы / Age, years

> 66 331/2 314 (14,3%) 2,9

< 66 263/2 635 (10,0%) 1,9

Пол / Sex

' / 218/2 306 (9,5%) 1,8 мужчины / males 376/2 643 (14,2%) 2,8

384^ 35O (16,3%) 3,3 279^ 6O2 (1O,7%) 2,1

249^ 283 (1O,9%) 2,1 414^ 669 (15,5%) 3,1

Длительность сахарного диабета 2 типа, годы / Duration of type 2 diabetes mellitus, years

< 5 128/1 227 (10,4%) 2,0 146/1 192 (12,2%) 2,4 5-10 174/1 446 (12,0%) 2,3 196/1 476 (13,3%) 2,6

> 10 292/2 276 (12,8%) 2,5 321/2 284 (14,1%) 2,8

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе* / History of cardiovascular diseases*

да / yes 280/1 560 (17,9%) 3,7 315/1 554 (20,3%) 4,2

нет / no 277/3 093 (8,9%) 1,7 317/3 128 (10,1%) 2,0

Исходный уровень гликированного гемоглобина* / Basic glycated haemoglobin*

> 7,2% 328/2 610 (12,6%) 2,5

< 7,2% 263/2 329 (11,3%) 2,2

Индекс массы тела, кг/м2 / Body mass index, kg/m2

> 32 254/2 281 (11,1%) 2,1

< 32 340/2 667 (12,7%) 2,5

Регион / Region

Европа / Europe 248/2 174 (11,4%) 2,2 Латинская

Америка / Latin 191/1 511 (12,6%) 2,6 America

USA^T / 132/1 032 (12,8%) 2,4

Азиатско-тихоокеанский

регион / 23/232 (9,9%) Asian-Pacific area

1,9

Всего / Total

594I4 949 (12,0%) 2,4

373^ 6O3 (14,3%) 2,9

289^ 334 (12,4%) 2,4

3O8I2 3O2 (13,4%) 2,6

355^ 65O (13,4%) 2,7

315^ 165 (14,5%) 2,9

19O^ 51O (12,6%) 2,6

117^ O39 (11,3%) 2,1

4V238 (17,2%) 3,5

663I4 952 (13,4%) 2,7

O,86 (O,74-O,92 (O,78-

O,85 (O,7l-O,9O (O,79-

O,84 (O,66-O,89 (O,73-O,9O (O,77-

O,87 (O,74-O,87 (O,74-

O,86 (O,74-O,9O (O,76-

O,82 (O,69-O,94 (O,8l-

O,77 (O,65-O,99 (O,8l-

1,14 (O,89-

1,OO) l,O9)

l,O2) l,O4)

l,O6) l,O9) l,O6)

l,O2) l,O2)

1,OO) l,O6)

O,96) l,O9)

O,9O) 1,21)

1,47)

O,57

O,6O

O,88

O,97

O,75

O,2l

O,OO8O

O,54

0,88 (0,79-0,99) N/Iaприменимо I

O,5

1,O

2,O

у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, а также у больных без них, но с факторами высокого риска (возраст 55 лет и старше, стеноз сонных артерий, артерий нижних конечностей или коронарных артерий > 50%, гипертрофия левого желудочка, СКФ < 60 мл/мин, альбуминурия) [26].

Европейское общество кардиологов в своих рекомендациях еще более расширило показания к применению АрГПП-1, рекомендовав их в качестве терапии первой линии у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, а также у лиц с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (т. е. при сочетании трех и более больших факторов риска либо при наличии СД2 без поражения органов-мишеней в сочетании с любым другим дополнительным фактором риска) [27].

Согласно этим международным рекомендациям, более 60% пациентов с СД2 соответствуют критериям для назначения АрГПП-1. По мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, среди всех представителей группы АрГПП-1 только дулаглутид может применяться как для вторичной, так и для первичной профилактики ССО у взрослых пациентов с СД25.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Елсукова О.С., Никитина Е.А., Журавлева О.Л. Изучение комор-бидной патологии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В кн.: Современная медицина: актуальные вопросы: сборник статей по материалам XXXI международной научно-практической конференции. 2014; 5(31): 27-36. [Elsukova O.S., Nikitina E.A., Zhuravleva O.L. Study of comorbidities in patients with type 2 diabetes mellitus. In: Modern healthcare: vital questions: a collection of articles from the XXXI international research-to-practice conference. 2014; 5(31): 27-36. (in Russian)]

2. da Silva J.A., de Souza E.C.F., Echazú Boschemeier A.G. et al. Diagnosis of diabetes mellitus and living with a chronic condition: participatory study. BMC Public Health. 2018; 699. DOI: 10.1186/ s12889-018-5637-9

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016; 19(2): 10412. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Diabetes Mellitus. 2016; 19(2): 104-12. (in Russian)]. DOI: 10.14341/DM2004116-17

4. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease. A joint editorial statement by the American Diabetes Association; The National Heart, Lung, and Blood Institute; The Juvenile Diabetes Foundation International; The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; and The American Heart Association. Circulation. 1999; 100(10): 1132-3. DOI: 10.1161/01. cir.100.10.1132

5. Wientiens W.J.M. Foreword — European Endocrinology. 2006; 2:14. URL: https://www.touchendocrinology.com/general-endocrinology/ journal-articles/foreword-european-endocrinology-2006214/ (дата обращения —15.02.2021).

6. Крюков Е.В., Потехин Н.П., Фурсов А.Н. и др. Сравнительная характеристика лиц с высоким нормальным уровнем артериального давления в зависимости от размеров комплекса «интима-медиа» сонных артерий. Артериальная гипертен-зия. 2016; 22(1): 41-51. [Kryukov E.V., Potekhin N.P., Fursov A.N. et al. Comparative characteristics of individuals with high normal blood pressure according to the carotid intima-media values. Arterial Hypertension. 2016; 22(1): 41-51. (in Russian)]. DOI: 10.18705/1607-419X-2016-22-1-41-50

7. Крюков Е.В., Потехин Н.П., Фурсов А.Н. и др. Оценка эффективности гипотензивной терапии у больных с артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклерозом. Военно-медицинский журнал. 2020; 341(4): 66-7. [Kryukov E.V.,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, очевидно, что для снижения смертности населения трудоспособного возраста, в том числе смертности от болезней системы кровообращения, целесообразно уделять особое внимание не только вторичной, но и первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Это требует перехода от преобладающего использования традиционных схем сахароснижающей терапии на основе метформина, препаратов сульфонилмочевины и инсулинов к раннему назначению инновационных препаратов, включая агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (АрГПП-1). Результаты проведенных исследований кардиоваскулярной безопасности показали, что АрГПП-1, в том числе дулаглутид, обладают доказанными преимуществами в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы. Это определяет их приоритетное использование в современных алгоритмах терапии пациентов с СД 2 типа. Применение АрГПП-1 может существенно увеличить эффективность не только вторичной, но и первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Potekhin N.P., Fursov A.N. et al. Evaluation of the effectiveness of antihypertensive therapy in patients with arterial hypertension and multifocal atherosclerosis. Military Medical Journal. 2020; 341(4): 66-7. (in Russian)]

8. Крюков Е.В., Потехин Н.П., Фурсов А.Н. и др. Величины комплекса «интима-медиа» сонных артерий как отражение эволюции высокого нормального артериального давления. Военно-медицинский журнал. 2018; 339(2): 11-20. [Kryukov E.V., Potekhin N.P., Fursov A.N. et al. Values of the intima-media complex of carotid arteries as a reflection of the evolution of high normal blood pressure. Military Medical Journal. 2018; 339(2): 11-20. (in Russian)]

9. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: part I. Circulation. 2003; 108(14): 1664-72. DOI: 10.1161/01.CIR.0000087480.94275.97

10. Мелихова С.П., Шевцова В.И., Зуйкова А.А. и др. Изучение комор-бидной патологии при сахарном диабете 2 типа как осложнении метаболического синдрома. Архив внутренней медицины. 2018; 8(5): 366-71. [Melikhova S.P., Shevcova V.I., Zujkova A.A. et al. Studying of comorbid pathology at the 2 types diabetes as the complication of the metabolic syndrome. Russian Archives of Internal Medicine. 2018; 8(5): 366-71. (in Russian)]. DOI: 10.20514/2226-6704-2018-8-5-366-371

11. R0rth R., Jhund P.S., Mogensen U.M. et al. Risk of incident heart failure in patients with diabetes and asymptomatic left ventricular systolic dysfunction. Diabetes Care. 2018; 41(6): 1285-91. DOI: 10.2337/dc17-2583

12. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие. Терапевтический архив. 2019; 91(10): 4-13. [Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V. et al. Diabetes epidemiology in Russia: what has changed over the decade? Therapeutic Archive. 2019; 91(10): 4-13. (in Russian)]. DOI: 10.26442/00403660.2019.10.000364

13. American Diabetes Association. Diabetes care in the hospital: Standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020; 43(suppl.1): S193-202. DOI: 10.2337/dc20-S015

14. Bakke Á., Dalen I., Thue G. et al. Variation in the achievement of HbA1c, blood pressure and LDL cholesterol targets in type 2 diabetes in general practice and characteristics associated with risk factor control. Diabetes Med. 2020; 37(9): 1471-81. DOI: 10.1111/ dme.14159

15. Демидова Т.Ю., Кожевников А.А. Агонисты рецепторов глю-кагоноподобного пептида 1: безграничный потенциал при-

5 Medication Guide TRULICITY (TRU-li-si-tee) (dulaglutide) injection, for subcutaneous use...

менения. Доктор.Ру. 2020; 19(2): 6-12. [Demidova T.Yu., Kozhevnikov A.A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists: limitless potential. Doctor.Ru. 2020; 19(2): 6-12. (in Russian)]. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-2-6-12

16. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 1032 с. [Ametov A.5. Type 2 diabetes mellitus. Problems and solutions. M.: GEOTAR-Media; 2013. 1032 p. (in Russian)]

17. Lim 5., Kim K.M., Nauck M.A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular events: class effects versus individual patterns. Trends Endocrinol. Metab. 2018; 29(4): 238-48. DOI: 10.1016/j.tem.2018.01.011

18. Anagnostis P., Athyros V.G., Adamidou F. et al. Glucagon-like peptide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13(4): 302-12. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2010.01345.x

19. Hattori Y., Jojima T., Tomizawa A. et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, liraglutide, upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells. Diabetologia. 2010; 53: 2256. DOI: 10.1007/s00125-010-1831-8

20. Cordiner R., Fisher M., Drummond R. 5U5TAIN-6: cardiovascular safety of a once-weekly GLP-1 receptor agonist. Practical Diabetes. 2016; 33(8): 266-8a. DOI: 10.1002/pdi.2051

21. Marso 5.P., Daniels G., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(4): 311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

Поступила / Received: 05.03.2021

Принята к публикации / Accepted: 23.03.2021

22. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(19): 1834-44. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141

23. Bentley-Lewis R., Aguilar D., Riddle M.C. et al. Rationale, design, and baseline characteristics in evaluation of LIXisenatide in acute coronary syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am. Heart J. 2015; 169(5): 631-8.e7. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.02.002

24. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo controlled trial. Lancet. 2019; 394(10193): 121-30. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3

25. Giugliano D., Maiorino M.I., Bellastella G. et al. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes. Metab. 2019; 21(11): 2576-80. DOI: 10.1111/dom.13847

26. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. et al. 2019 update to: management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American diabetes association (ADA) and the European association for the study of diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020; 43(2): 487-93. DOI: 10.2337/dci19-0066

27. Cosentino, F., Grant P.J., Aboyans V. et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2020; 41(2): 255-323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486 g]

ЧИТАЙТЕ на journaldoctor.ru

сахарный диабет сердечно-сосудистые исходы агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа

Статью схожей тематики в выпуске «Докторшу» Эндокринология:

Демидова Т.Ю., Кожевников А.А. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1: безграничный потенциал применения. Доктор.Ру. 2020; 19(2): 6-12. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-2-6-12