ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
PYRROLE DERIVATIVES AS MEDICINAL SUBSTANCES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
По данной заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам № 60/592469 и № 60/592439, поданным 30 июля 2004 г., описания к которым включены в данное описание путем ссылки.
Соединения, композиции и способы обеспечивающие модуляцию активности рецепторов для лечения, профилактики или облегчения состояния одного или нескольких симптомов, обусловленных активностью упомянутых рецепторов.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Надсемейство ядерных рецепторов (NR) содержит более 150 разных белков, большинство из которых, по-видимому, действуют как активированные лигандом факторы транскрипции, вызывая самые разнообразные биологические реакции регуляцией экспрессии генов (смотри Di Croce et al., EMBO J1 8:6201-6210(1999); Mangelsdorf, et al. Cell 83:825-839 (1995); Perlmann, et al., Cell90:391-397 (1997)). Члены указанного семейства включают рецепторы для эндогенных небольших липофильных молекул, таких как стероидные гормоны, ретиноиды, витамин D и тиреоидный гормон.
Классические стероидные рецепторы включают минералокортикоидный рецептор (MR) (или альдостероновый рецептор), эстрогеновые рецепторы, ER-альфа и ER-бета, андрогеновый рецептор (AR), прогестероновый рецептор (PR) и глюкокортикоидный рецептор (GR). Близкими по структуре являются также родственные эстрогенам рецепторы (ERR) ERR1, ERR2 и ERR3. Стероидные рецепторы выполняют важные функции в организме, связанные с транскрипционным гомеостазом электролитного и водного баланса, роста, развития и лечения ран, плодовитостью, реакциями на стресс, иммунологической функцией и познавательным функционированием (смотри Assay Drug Dev. Technol., 1 (6): 843-52 (2003)). Следовательно, соединения, которые модулируют (т.е. оказывают антагонистическое, агонистическое, частично антагонистическое, частично агонистическое действие) активность стероидных ядерных рецепторов, являются важными лекарственными веществами, особенно полезными в ряде методов, а также для лечения и профилактики широкого круга болезней и расстройств, модулируемых активностью стероидных ядерных рецепторов.
Члены подсемейства стероидных ядерных рецепторов проявляют существенную гомологичность по отношению друг к другу и содержат близко родственные ДНК- и лигандсвязывающие домены. В связи с близким родством лигандсвязывающих доменов стероидных ядерных рецепторов не является неожиданным то, что многие природные и синтетические молекулы обладают способностью модулировать активность более чем одного стероидного ядерного рецептора. Например, природные глюкокортикоиды кортизол и кортикостерон способны модулировать как глюкокортикоидный, так и минералокортикоидный рецептор в физиологических условиях.
Таким образом, один из способов создания соединений, являющихся модуляторами стероидных ядерных рецепторов, состоит в идентификации химической структуры остова, общей идеей которой является обеспечение способности связывания со стероидным ядерным рецептором и которая в некоторых вариантах обладает способностью селективно модулировать один или несколько других стероидных ядерных рецепторов. Такие соединения применимы для местного или системного лечения или профилактики болезней, расстройств и состояний человека и животных, которые подвержены модулированию или иному воздействию со стороны одного или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.
Характерным примером подсемейства классических стероидных рецепторов, который может быть получен описанным выше способом, является минералокортикоидный рецептор (альдостероновый рецептор). Минералокортикоидный рецептор играет важную роль в регуляции электролитного баланса и кровяного давления в организме (Adv. Physiol. Educ., 26(1): 8-20 (2002)) и его активность модулируется in vivo через секрецию альдостерона.
970
Традиционно считается, что альдостерон секретируется клубочковой зоной надпочечника в ответ на ангиотензин II, калий и адренокортикотропный гормон (ACTH) и действует в основном на эпителиальные клетки почки и ободочной кишки, регулируя транспорт натрия и калия. Позже было обнаружено, что альдостерон синтезируется также эндотелиальными клетками и в клетках гладких мышц сосудов (VSMC), головном мозге, кровеносных сосудах и миокарде, где он может играть паракринную или аутокринную роль (Ann. N.Y. Acad. Sci.  89-100 (2002)).
242
Тканевую специфичность для альдостерона объясняют локальной экспрессией минералокортикоидного рецептора и активностью 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11 β-HCD2), действие которой преобразует перекрестно реакционно-способные глюкокортикоиды кортизол и кортикостерон в кортизон и 11-дегидрокортикостерон, которые существенно снижают аффинитет к MR (Science, : 583-585 (1988)).
79
14
37
У человека повышенные концентрации альдостерона в плазме, как правило, связаны с гипертензией, обычно опосредованной действием гормона на удерживание натрия и объем крови. Гипертензии подвержены около 5 миллионов американцев, приблизительно треть из которых не знают об этом и не лечатся. Гипертензию связывают с развитием сердечно-сосудистых, сердечных и почечных заболеваний, включая застойную сердечную недостаточность (J. Postgrad. Med. J., :634-642 (2003)), прогрессирующую почечную недостаточность (J. Am. Soc. Nephrol., :2395-2401 (2003)) и хроническую почечную недостаточность и почечную недостаточность последней стадии (Am. J. Kid. Dis., (4): 677-688 (2001)). В указанных состояниях появляется повышенное кровяное давление, способствующее прогрессирующему ухудшению функции органов при указанных заболеваниях.
23
26
26
Альдостерон оказывает также прямое воздействие на ткани головного мозга, сердца, сосудов и почек. В тканях сердца, сосудов и почек действие альдостерона может также играть значительную роль в возникновении и прогрессировании воспаления, рубцевания и фиброза (образование фиброзной ткани) независимо от эффектов на кровяное давление (Clin. Cardiol., :724-730 (2000); Adv. Physiol. Educ., (1):8-20 (2002); Hypertension, :101-111 (1995)).
Что касается головного мозга, то альдостерон связывали с различными дисфункциями познавательной способности и уже было показано, что антагонисты альдостерона полезны для улучшения познавательной функции (US Application UA2002/0111337) и лечения познавательных и эмоциональных дисфункций.
88
При хронической сердечной недостаточности (CHF) нарушенная сердечная функция запускает ряд компенсаторных механизмов, включая секрецию альдостерона, что в конечном счете приводит к ухудшению симптомов и уменьшению продолжительности жизни (J. Clin. Endo & Meta, :(6)2376-2383 (2003)). Указанные изменения в основном опосредованы ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (RAAS) и симпатической нервной системой. Активация RAAS ведет к увеличению уровней ренина, ангиотензина II и альддостерона. Ангиотензин II действует как вазоконстриктор, способствует продукции альдостерона и стимулирует высвобождение норэпинефрина из окончаний симпатических нервов с увеличением частоты сердечных сокращений. Натрийзадерживающее действие альдостерона в почке увеличивает объем циркулирующей крови и, следовательно, кровяное давление.
Хотя результирующий эффект указанных факторов состоит в восстановлении кровяного давления, но повышенное переферическое сосудистое сопротивление также увеличивает нагрузку, преодолеваемую сердцем. В конечном счете повышенное давление в сердце вызывает сердечную коррекцию, приводящую к жесткости легких, отеку легких и одышке. Кроме того, периферическая вазоконстрикция приводит к пониженному кровотоку к скелетным мышцам, способствуя утомлению при физической нагрузке.
79
Современные методы лекарственного лечения CNF нацелены на ослабление симптомов болезни, улучшение качества жизни, замедление прогрессирования болезни, предотвращение госпитализации, продление активной жизни и снижение смертности. Такие терапевтические методы включают применение диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ (ACE)), блокаторов бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторов), антагонистов AT и блокаторов кальциевых каналов для подавления вредных эффектов нейроэндокринных компенсаторных механизмов, таких как RAAS и бета-адренергическая (симпатическая) нервная система (Postgrad. Med. J.  634-642 (2003)).
100
341
Диуретики снижают удерживание воды, снижают кровяное давление и могут действовать как вазодилаторы, снижая сопротивление кровообращению. Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы, как известно, снижают смертность и улучшают симптоматический статус при CHF частично путем снижения уровней ангиотензина II и альдостерона. Однако содержание ангиотензина II и альдостерона обычно снижается до нормальных уровней при длительной терапии. Таким образом, антагонисты рецепторов ангиотензина II, которые селективно блокируют AT1 ангиотензиновый рецептор, и антагонисты альдостерона, которые селективно блокируют минералокортикоидный рецептор, дают существенную терапевтическую пользу в лечении CHF (Circulation, :1056-1064 (1999); N. Eng. J. Med.,  (10):709-718 (1999)).
Кроме альдостерона и ангиотензина II важную роль в сердечной недостаточности играют кальциевые каналы. В тканях как кровеносных сосудов, так и сердца происходит сокращение мышечных клеток, когда клетки деполяризуются от притока кальция через кальциевые каналы в клетку. Блокаторы кальциевых каналов ингибируют сокращение мышц и способствуют их расслаблению. Это приводит, если иметь в виду гладкую мышцу кровеносного сосуда, к расширению сосудов, снижению кровяного давления (антигипертензивный эффект) и уменьшению усилия, необходимого для перекачивания крови сердцем. Блокаторы кальциевых каналов также действуют на сердце, улучшая наполнение путем способствования расслаблению сердечной мышцы в диастолической фазе. Однако блокаторы кальциевых каналов также уменьшают силу сокращения в систолической фазе (отрицательная инотропия) и потому часто не являются лекарством первого выбора для лечения сердечной недостаточности.
14
Гипертензия является не только основной причиной развития сердечно-сосудистых, сердечных и почечных болезней, но и фактором риска для прогрессирования указанных болезней, инициированных другими механизмами, такими как атеросклероз, сердечно-сосудистая болезнь, ишемическая болезнь сердца, диабет, диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит и поликистозная болезнь почек (J. Am. Soc. Nephrol., :2395-2401 (2003)).
37
31
При почечной недостаточности, как и в случае хронической сердечной недостаточности, ряд клинических исследований доказал, что разрывание каскада RAAS ингибиторами АПФ полезно для ограничения болезни почек (Am. J. Kid. Dis., (4): 677-688 (2001). Дополнительные исследования также показали, что антагонисты альдостерона могут ослаблять протеинурию и поражение почек, обычно наблюдаемые при прогрессирующей почечной болезни, и дают дополнительную терапевтическую пользу по сравнению с применением только ингибиторов АПФ (Hypertension., :451-458 (1998)).
Известно много антагонистов альдостерона. Например, спиронолактон, первый одобренный антагонист альдостерона, уже был применен для блокировки альдостеронзависимого транспорта натрия в дистальном канальце почки, чтобы уменьшить отек и лечить эссенциальную гипертензию и первичный гиперальдостеронизм (F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)). Спиронолактон обычно применяют также для лечения других заболеваний, связанных с избыточным альдостероном, таких как цирроз печени, почечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность (F. J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, N.Y. (1978)).
107
2
Однако спиронолактон не очень избирателен к MR по сравнению с другими стероидными рецепторами, включающими андрогеновые и прогестероновые рецепторы. Данная перекрестная реакционная способность приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как менструальная нерегулярность у женщин и гинекомастия у мужчин (Circulation, :2512-2518 (2003)). Эплеренон является производным спиронолактона, более избирательным к MR, чем спиронолактон (Nature Reviews, :177-178(2003)). Однако эплеренон проявляет относительно низкую эффективность по отношению к MR, вызывает гиперкалиемию и выводится главным образом через почки, что делает его непригодным для пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.
Таким образом, существует потребность в новых модуляторах, полезных для предупреждения, лечения или ослабления одного или более симптомов болезней или расстройств, связанных с активностью минералокортикоидных рецепторов. Указанные болезни или расстройства включают, но не ограничиваются ими, удерживание жидкости, отек, первичный гиперальдостеронизм, синдром Конна, гипертензию, высокое кровяное давление, цирроз печени, сердечно-сосудистую болезнь, сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, болезнь сердца, почечную болезнь, хроническую болезнь почек, фиброз и когнитивные дисфункции.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предлагаются соединения для применения в фармацевтических композициях и способы модулирования активности одного или более стероидных ядерных рецепторов. В одном из видов осуществления соединения для применения в предлагаемых композициях и способах по настоящему изобретению имеют формулу (I):
где
1
2
9
9
9
9
9
2
2
R и R независимо представляют собой каждый водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR, -SR, -N(R), -C(O)OR или -C(O)N(R);
3
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
4
9
9
2
R представляет собой водород, -C(O)R или -S(O)R;
4
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
7
14
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
15
8
14
14
8
14
14
14
14
15
14
15
14
15
14
14
15
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
14
15
15
15
14
15
15
14
14
14
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-RC(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, диоксо, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R)) -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;
11
16
где каждый R и R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь; и
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (II):
где
2
9
9
9
9
9
2
2
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR, -SR, -N(R), -C(O)OR или -C(O)N(R);
3
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
4
9
9
2
R представляет собой водород; -C(O)R или -S(O)R;
4
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
8
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
5
9
9
2
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(O)R или -S(O)R;
6
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
7
14
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
15
8
14
14
14
15
14
15
14
15
14
14
15
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
14
15
15
15
14
15
15
14
14
14
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, диоксо, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R)) -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R) -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
16
где каждый R и R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь;
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом виде осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (III):
где
1
9
9
9
9
9
2
2
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR, -SR, -N(R), -C(O)OR или -C(O)N(R);
3
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
4
9
9
2
R представляет собой водород; -C(O)R или -S(O)R;
4
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
8
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-ОC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
5
9
9
2
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(O)R или -S(O)R;
5
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород, алкил или необязательно замещенный алкил;
7
14
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
15
14
14
14
15
14
15
14
15
14
14
15
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
14
15
15
15
14
15
15
14
14
14
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-RC(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, диоксо, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R) -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
16
где каждый R и R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь;
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом виде осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (IV):
где
1
2
9
9
9
9
9
2
2
R и R независимо представляют собой каждый водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR, -SR, -N(R), -C(O)OR или -C(O)N(R);
4
R представляет собой водород;
4
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
8
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
7
14
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
15
14
15
14
15
14
15
14
14
15
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
14
15
15
15
14
15
15
14
14
14
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
каждый R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-RC(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или каждый R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, диоксо, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R)) -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;
11
16
где каждый R и R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную и разветвленную алкениленовую цепь; и
32
R независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
50
50
Указанные соединения могут связываться с одним или более стероидными ядерными рецепторами с высоким сродством и модулировать их активность. Такие соединения показывают EC или IC обычно менее 10 мкМ, а в некоторых вариантах менее примерно 1 мкМ, 0,5 мкМ, 250 нМ, 100 нМ или 50 нМ. В одном виде соединения по настоящему изобретению избирательны по отношению к конкретному ядерному рецептору, т.е. по меньшей мере в 10 или, в других видах, по меньшей мере в 100 раз (при определении любым из методов анализа in vitro, раскрытых в данном описании) более эффективны в связывании с требуемым стероидным ядерным рецептором, чем с любым другим стероидным рецептором.
Представляют интерес также любые фармацевтически приемлемые производные раскрытых в данном описании соединений, включающие без какого-либо ограничения соли, сложные эфиры, енольные простые эфиры, енольные сложные эфиры, сольваты, гидраты, полиморфы и пролекарства описанных соединений. В соответствии с другим вариантом предлагаются способы применения раскрытых в данном описании соединений и композиций, или их фармацевтически приемлемых производных, для местного или системного лечения или профилактики болезней, расстройств и состояний у людей и животных, на которые, как указано в данном описании, оказывают модулирующее или какое-либо иное воздействие один или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.
Предлагаются также фармацевтические композиции, изготовленные в форме, необходимой для введения подходящими способом и средством, которые содержат эффективные концентрации одного или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых производных и по крайней мере одно фармацевтическое вещество: носитель, наполнитель, связывающее вещество, разбавитель, разрыхляющее вещество, смазывающее вещество, скользящее вещество, подслащивающее вещество или корригент. Указанные фармацевтические композиции доставляют количество лекарственного вещества, эффективное для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов болезни или расстройства, на которые оказывают модулирующее или какое-либо иное воздействие один или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов. Указанные болезни или расстройства включают без какого-либо ограничения:
а) болезни или расстройства, связанные с избытком или недостатком лигандов стероидных рецепторов или активностью стероидных рецепторов, включающие, например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, синдром Конна, синдром Тернера, заместительную гормонотерапию, менопаузу, гипогонадизм, соматопаузу, андропаузу и виропаузу;
b) болезни или расстройства, относящиеся к раку, включающие гормонзависимые злокачественные опухоли, такие как рак молочной железы (патент США № 6306832), рак предстательной железы (патент США № 5656651), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (патент США № 5656651), рак яичника, рак эндометрия (патент США № 6593322), лейкоз (патент США № 6696459) и лимфома (патент США № 6667299);
c) болезни или расстройства, имеющие отношение к бесплодию, включающие эндометриоз, контроль менструации, дисфункциональное маточное кровотечение, дисменорею, менингиомы, лейомиомы (фибромы матки), стимуляцию родов (патент США № 6358947; патент США № 5843933) и применение модуляторов мужского и женского бесплодия (например, контрацептивов или контрагестационных средств);
e) болезни или расстройства, имеющие отношение к метаболическим синдромам, включающие синдром X, гипергликемию, нечувствительность к инсулину, диабет, ожирение, накопление или распределение жира, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, гиперинсулинемию, атеросклероз и гиперурикемию (патент США № 6699893, патент США № 6680310; патент США № 6593480; заявка на патент США № 2003/0028910);
f) болезни или расстройства, связанные с дисфункцией костей или хрящей, включающие остеопороз, хрупкость, пониженную плотность костей и гиперкальцемию (патент США №6686351; патент США № 6660468; заявка к патенту США № 2002/0187953);
g) воспалительные болезни или расстройства, связанные с дисфункцией иммунной системы, включающие иммунодефицит, иммуномодуляцию, аутоиммунные заболевания, отторжение тканей, заживление раны, аллергии, воспалительную болезнь кишечника, красную волчанку, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, астму и ринит (патент США №6699893; патент США № 6380223; патент США №6716829);
h) болезни или расстройства, имеющие отношение к когнитивной дисфункции, включающие психоз, расстройство познавательной способности, расстройство настроения, тревожное расстройство, личностное расстройство и болезнь Паркинсона, и болезнь Альцгеймера (патент США № 6620802; патент США № 6734211);
i) болезни или расстройства, связанные с высоким кровяным давлением, включающие удерживание жидкостей, отек, сердечно-сосудистую болезнь и гипертонию (патент США № 6608047);
j) болезни или расстройства, относящиеся к болезни сердца, включающие ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, систолическое нарушение, диастолическое нарушение, некроз миокарда, легочную венозную гиперемию, предсердную фибрилляцию, инфаркт миокарда, фиброз миокарда и хроническую сердечную недостаточность (патент США № 6716829; патент США № 6391867);
k) болезни или расстройства, относящиеся к почечной болезни, включающие диабетическую нефропатию, хронический громелуронефрит, поликистозную болезнь почки, недиабетическую нефропатию и хроническую болезнь почки (патент США № 6716829; патент США № 6391867);
l) болезни или расстройства, связанные с фиброзом (патент США № 6716829; патент США № 6391867);
m) болезни или расстройства, связанные с эпидермальной дисфункцией, включающие акне, гирсутизм, алопецию и атрофию кожи;
n) болезни или расстройства, имеющие отношение к гипотрофии мышц, низкой мышечной массе, интенсивности обмена веществ и плохому отношению мышечной массы к жиру.
Предлагаются также способы модулирования одного или более стероидных ядерных рецепторов в клетке, ткани или всем организме с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений. Такие способы включают также способы контрацепции, способы регуляции роста волос, способы регуляции мышечной массы, способы индуцирования снижения массы тела, способы регуляции отложения или распределения жира, способы стимуляции интенсивности обмена веществ, способы изменения отношения мышечной массы к жиру, способы регуляции образования и роста эпидермальной ткани, способы регуляции когнитивной функции, способы регуляции электролитного баланса, способы регуляции кровяного давления и способы регуляции иммунологической функции.
В данном описании рассматриваются также способы комбинированной терапии с использованием одного или более соединений или композиций по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в сочетании с широким кругом способов комбинированной терапии для лечения болезней и расстройств, описанных выше. Таким образом, предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтически активными средствами для лечения указанных в данном описании болезней и расстройств.
В одном из вариантов указанные дополнительные фармацевтические средства включают одно или несколько из следующих средств: ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензина II, противоопухолевые средства, антикоагулянты, противоаритмические средства, противовоспалительные средства, бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, липид-модулирующие средства, антагонисты цитокинов, лекарственные препараты из наперстянки, диуретики, блокаторы эндотелина, эритропоэтин, вазодилаторы и средства, снижающие уровень глюкозы.
Предлагаемые соединения или композиции по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений вводят одновременно, до или после введения одного или нескольких указанных выше средств. Предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и одно или несколько указанных выше средств.
При осуществлении указанных способов пациенту с подлежащими лечению симптомами болезни или расстройства вводят эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, которые изготавливают в форме, подходящей для системной доставки, включающей парентеральную, пероральную или внутривенную доставку, или для местного применения. Количество является эффективным, когда обеспечивает ослабление или устранение одного или более симптомов болезней или расстройств.
Предлагаются также изделия, содержащие соединение или композицию по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемое производное указанного соединения, упаковка и этикета, на которой указано, что соединение или композиция или фармацевтически приемлемое производное указанного соединения применяют для модулирования активности стероидного ядерного рецептора или для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов болезней или расстройств, опосредованных стероидными ядерными рецепторами, или болезней или расстройств, к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
А. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если нет иного определения, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понятное специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации во всей их полноте включены в данное описание путем ссылки. В случае, когда существует много определений для использованного в данном описании термина, преимущественными определениями являются, если не указано иное, те, которые представлены в данном разделе.
«Алкил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, не имеет ненасыщенности, содержит от одного до десяти углеродных атомов и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу) и тому подобному.
«Алкенил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, имеет по крайней мере одну двойную связь, содержит от двух до десяти углеродных атомов и присоединен к остальной части молекулы одинарной или двойной связью, например этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу и тому подобному.
«Алкинил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, имеет по крайней мере одну тройную связь, содержит от двух до десяти углеродных атомов и присоединен к остальной части молекулы одинарной или тройной связью, например этинилу, проп-1-инилу, бут-1-инилу, пент-1-инилу, пент-3-инилу и тому подобному.
«Алкилен» и «алкиленовая цепь» относятся к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, которая состоит только из атомов углерода и водорода, не имеет ненасыщенности и содержит от одного до восьми углеродных атомов, например метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и тому подобному. Алкиленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.
«Алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к ненасыщенному двухвалентному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, содержит от одного до восьми углеродных атомов и в котором ненасыщенность присутствует только в виде двойных связей, причем двойная связь может существовать между любыми двумя углеродными атомами в цепи, например этенилену, проп-1-енилену, бут-2-енилену и тому подобному. Алкениленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.
«Алкокси» относится к радикалу, имеющему формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный алкокси» относится к радикалу, имеющему формулу -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в данном описании.
«Алкинилен» или «алкиниленовая цепь» относится к ненасыщенному двухвалентному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, содержит от одного до восьми углеродных атомов и в котором ненасыщенность присутствует только в виде тройных связей, причем тройная связь может существовать между любыми двумя углеродными атомами в цепи, например этинилену, проп-1-инилену, бут-2-инилену, пент-1-инилену, пент-3-инилену и тому подобному. Алкиниленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.
При использовании в данном описании «амидино» относится к радикалу, имеющему формулу -C(=NR)N(R')R”, где R, R' и R” независимо представляют собой каждый водород или алкил.
«Амино» относится к радикалу, имеющему формулу -NR'R”, где R' и R” независимо представляют собой каждый водород, алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный амино» относится к радикалу, имеющему формулу -NR'R”, где из R' и R” один или оба представляют собой необязательно замещенный алкил, определенный в данном описании.
«Андрогеновый рецептор» или «AR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерных рецепторов млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number, P10275), крысу (Gene Bank Accession Number P15207), мышь (Gene Bank Accession Number P19091) и кролика (Gene Bank Accession Number P49699).
«Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента» или «ингибиторы АПФ (ACE)» относится к факторам, действие которых уменьшает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Репрезентативная группа ингибитров АПФ включает следующие соединения: AB-103, анковенин, беназеприлат, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, Экватен, EU-4865, EU-4867, EU-5476, фороксимитин, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, 15B2, индолаприл, кетометилмочевины, KRI 177, KRI 230, L-681176, либензаприл, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, мовелтиприл, MS-41, никотианамин, пентоприл, фенацеин, пивоприл, рентиаприл, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, спираприлат, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Синекор, утибаприл, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum P-0154, забициприл, Asahi Brewery AB-47, алатриоприл, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, миксанприл, Прентил, зофеноприлат, 1-(-(1-карбокси-6-(4-пиперидинил)гексил)амино)-1-оксопропилоктагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Физонс FPL-66564, индаприл, Marion Merrell Dow MDL-100240, периндоприлат и Servier S-5590, алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазин ацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл. Группа ингибиторов АПФ, представляющая большой интерес, включает следующие соединения: алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазин ацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.
«Блокаторы ангиотензина II» или «антагонисты АТ1» относится к факторам, действие которых снижает связывание ангиотензина II c рецептором ангиотензина II. Представляющая большой интерес группа антагонистов АТ1 включает следующие соединения: Атаканд (кандезартана цилексетил), Авапро (ирбезартан), Козаар (лозартан), Диован (валзартан), Микардис (телмизартан) и Теветен (эпрозартана мезилат).
«Противоопухолевые средства» относятся к антиметаболитам (например, 5-фторурацил, метотрексат, флударабин), средствам против микротрубочек (например, винка-алкалоиды, такие, как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел, досетаксел), алкилирующим средствам (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевины, такие как бисхлорэтилнитрозмочевина и гидроксимочевина), платиносодержащим средствам (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, JM-216, Cl-973), антрациклинам (например, доксрубицин, даунорубицин), противоопухолевым антибиотикам (например, митомицин, идарубицин, адриамицин, дауномицин), ингибиторам топоизомеразы (например, этопозид, камптотецины) или любым другим цитотоксическим средствам (эстрамустина фосфат, преднимустин), гормонам или агонистам, антагонистам, частичным агонистам или частичным антагонистам гормонов и радиационному лечению.
«Антикоагулянты» относится к факторам, действие которых снижает свертывающую способность крови. Примеры, доступные в США, включают без ограничения фирменные названия: Кумадин (варфарин) и Мирадон (анизинидион).
«Противоаритмические средства» относятся к факторам, действие которых уменьшает аномальные сердечные ритмы. Примеры, доступные в США, включают без ограничения фирменные названия: Бетапак (соталол), Кардизем (дилтиазем), Кордарон (амиодарон), Ковера (верапамил), Индерал (пропранолол), Изоптин (верапамил), Пакерон (амиодарон), Этмозин (морицизин), Лопрессор (метопролол), Мекситил (мексилетин), Норпак (дизопирамид), Проканбид (прокаинамид), Пронестил (прокаинамид), Хинанглют Дура-табс (хинидина глюконат), Хинидекс Экстентабс (хинидина сульфат), Ритмол (пропафенон), Тамбокор (флекаинид), Тенормин (атенолол), Тиазак (дилтиазем), Тикозин (дофетилид), Тонокард (токаинид) и Топрол XL (метопролол).
«Противовоспалительные средства» относятся к ингибиторам матриксной металлопротеиназы, ингибиторам провоспалительных цитокинов (например, анти-TNF молекулы, TNF растворимые рецепторы и IL1), нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам (NSAID), таким как ингибиторы простагландинсинтазы (например, холина магнийсалицилат, салицилалициклическая кислота), ингибиторам COX-1 или COX-2 или агонистам глюкокортикоидных рецепторов, таким как кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон или кортизон.
«Арил» относится к радикалу карбоциклической системе циклов, где по крайней мере один из циклов является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примерами которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил может также содержать ароматический цикл в сочетании с неароматическим циклом, примерами чего являются аценафен, инден и флуорен.
a
b
a
b
«Аралкил» относится к радикалу формулы -RR, где R представляет собой определенный выше алкильный радикал, замещенный арильным радикалом R, определенным выше, например бензилу. И алкильный, и арильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как указано в данном описании.
a
b
a
b
«Аралкокси» относится к радикалу формулы -ОRR, где RR является аралкильным радикалом, определенным выше. И алкильный, и арильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как указано в данном описании.
«Атеросклероз» относится к процессу, в результате которого во внутренней выстилке стенки артерии образуются бляшки, что приводит к атеросклеротическим сердечно-сосудистым болезням. Атеросклеротические сердечно-сосудистые болезни могут быть диагностированы врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и включают без ограничения рестеноз, коронарную болезнь сердца (известную также как болезнь коронарных артерий сердца или ишемическая болезнь сердца), сосудистую болезнь головного мозга, включающую ишемический удар, многоинфарктную деменцию, и болезнь периферических сосудов, включающую перемежающуюся хромоту и эректильную дисфункцию.
«Бета-блокаторы» относятся к факторам, действие которых снижает активность симпатической нервной системы. Действие бета-блокаторов обычно избирательно блокирует β-адренергический рецептор, но в некоторых случаях блокирует также активность α1-адренорецептора. Типичные примеры бета-блокаторов включают следующие: Асс 9369, АМО-140, ацебутолол, алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буциндолол, бунитролол, бутофилолол, бетаксолол, капсинолол, каразолол, СР-331684, картеолол, карведилол, целипролол, клоранолол, дипрафенон, эрсентилид, эсмолол, эспролол, Fr-172516, инденолол, ISV-208, L-653328, лабеталол, ланиолол, левобунолол, LM-2616, левопролол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, надолол, небиволол, нифеналол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, S-атенолол, SB-226552, SR-58894А, SR-59230А, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, Топрол, TZC-5665, UK-1745, ксамотерол и вискенит и YM-430. Группа бета-блокаторов, представляющая большой интерес, включает следующие соединения: Бетапак (соталол), Блокадрен (тимолол), Бревиблок (эсмолол), Картрол (картеолол), Корег (карведилол), Коргард (надолол), Индерал (пропранолол), Индерал-LA (пропранолол), Керлон (бетаксолол), Леватол (пенбутолол), Лопрессор (метопролол), Нормодин (лабеталол), Сектрал (ацебутолол), Тенормин (атенолол), Топрол-XL (метопролол), Трандат (лабеталол), Вискен (пиндолол) и Зебета (бисопролол).
«Антагонисты кальциевых каналов» или «блокаторы кальциевых каналов» относятся к факторам, действие которых снижает активность кальциевых каналов. Примеры включают без ограничения: Адалат (нифедипин), Калан (верапамил), Карден (никардипин), Кардизем (дилтиазем), Кардизем-CD (дилтиазем), Кардизем-SR (дилтиазем), Картиа (дилтиазем), Ковера-HS (верапамил), Дилакор-XR (дилтиазем), Дилтиа-XT (дилтиазем), ДинаЦирк (израдипин), Изоптин (верапамил), Лотрел (амлодипин), Нимотоп (нимодипин), Норваск (амплодипин), Плендил (фелодипин), Прокардиа (нифедипин), Прокардиа-XL (нифедипин), Сулар (низолдипин), Текзем, Тиамат (дилтиазем), Тиазак (дилтиазем), Васкор (бепридил), Верелан (верапамил), аранидипин, атосибан, барнидипин, буфломедил, цилнидипин, докозагексаеновая кислота, эфонидипин HCl, фазудил, израдипин, лацидипин, лерканидипин, ломеризин, манидипин, нифелан, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, бепридил HCl, NS-7, NW-1015, SB-237376, SL-34.0829-08, теродилин, R-верапамил, бисарамил, CAI, ипеноксазон, JTV-519, S-312d, SD-3212, тамоларизин, TA-993, винтоперол, YM-430, CHF-1521, элгодипин, нитрендипин, фурнидипин, L-651582, оксодипин, ранолазин, AE-0047, азелнидипин, дотаризин, лемилдипин, пранидипин, семотиадил, темиверин HCl, тенозал, ватанидипин HCl и зиконотид. Группа антагонистов кальциевых каналов, представляющих большой интерес, включает следующие соединения: Адалат (нифедипин), Калан (верапамил), Карден (никардипин), Кардизем (дилтиазем), Кардизем-CD (дилтиазем), Кардизем-SR (дилтиазем), Картиа (дилтиазем), Ковера-HS (верапамил), Дилакор-XR (дилтиазем), Дилтиа-XT (дилтиазем), ДинаЦирк (израдипин), Изоптин (верапамил), Лотрел (амлодипин), Нимотоп (нимодипин), Норваск (амплодипин), Плендил (фелодипин), Прокардиа (нифедипин), Прокардиа-XL (нифедипин), Сулар (низолдипин), Текзем, Тиамат (дилтиазем), Тиазак (дилтиазем), Васкор (бепридил), Верелан (верапамил).
«Хроническая сердечная недостаточность» или «CHF» или, альтернативно, «застойная сердечная недостаточность» относится к расстройству, при котором сердце при определении методом эхокардиографии или методом радиоизотопной ангиографии показывает долю левожелудочкового выброса 40% или ниже. «Сердечная недостаточность» относится к расстройству, при котором сердце при определении методом эхокардиографии или методом радиоизотопной ангиографии показывает долю левожелудочкового выброса более 40%, но менее 90%.
«Когнитивная дисфункция» относится к психозу, расстройству познавательной способности, расстройству настроения, тревожному расстройству и личностному расстройству. Психоз включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: нарушение поведения, неспособность мыслить связно, неспособность понимать реальность, неверное убеждение и аномальные ощущения. Расстройство познавательной способности включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: спутанность сознания, дезориентировка, нарушение памяти и поведенческая дезорганизация. Расстройство настроения включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: депрессия, биполярное расстройство, постоянная аномальность настроения, измененный ритм активности, измененный сон и измененный аппетит. Тревожное расстройство включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: тревога, паника, дисфория, навязчивое состояние, иррациональный страх, ритуалистическое поведение, компульсивное поведение и шаблонное поведение.
«Антагонисты цитокинов» относятся к факторам, действие которых блокирует активность цитокинов, таким как фактор некроза опухоли. Примеры включают без ограничения Пентоксифиллин и Этанерцепт.
«Циклоалкил» относится к устойчивому одновалентному моноциклическому или бициклическому углеводородному радикалу, который состоит только из атомов углерода и водорода, содержит от трех до десяти углеродных атомов, является насыщенным и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, декалинилу, норборнану, норборнену, адамантилу, бицикло[2.2.2]октану и тому подобному.
a
d
a
d
«Циклоалкилалкил» относятся к радикалу формулы -RR, где R является алкильным радикалом, определенным выше, и R является циклоалкильным радикалом, определенным выше. Алкильный и циклоалкильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.
«Диуретики» относятся к факторам, действие которых снижает кровяное давление, уменьшая количество натрия и воды в организме. Диуретики включают тиазидные диуретики, калийсберегающие диуретики и диуретики, действующие в петле нефрона. Примеры тиазидных диуретиков, представляющих большой интерес, включают следующие соединения: Акватензен (метиклотиазид), Диукардин (гидрофлуметиазид), Диуло (метолазон), Диурил (хлортиазид), Эндурон (метиклотиазид), Эзидрикс (гидрохлортиазид), Гидро-хлор (гидрохлортиазид), Гидро-D (гидрохлортиазид), ГидроДИУРИЛ (гидрохлортиазид), Гидромокс (хинэтазон), Гигротон (хлорталидон), Метагидрин (трихлорметиазид), Микрозид (гидрохлортиазид), Микрокс (метолазон), Наква (трихлорметиазид), Натуретин (бендрофлуметиазид), Оретик (гидрохлортиазид), Ренес (политиазид), Салурон (гидрофлуметиазид), Талитон (хлорталидон), Трихлорекс (трихлорметиазид) и Зароксолин (метолазон). Примеры калийсберегающих диуретиков, представляющих большой интерес, включают следующие соединения: Алдактон (спиронолактон), Эплеренон, Дирениум (триамтерен) и Мидамор (амилорид). Примеры представляющих большой интерес диуретиков, действующих в петле нефрона, включают следующие соединения: Бумекс (буметанид), Демадекс (торсемид), Эдекрин (этакриновая кислота), Лазикс (фуросемид) и Миросемид (фуросемид).
«Препараты наперстянки» относятся к дигоксину и родственным соединениям. Примеры, представляющие большой интерес, включают: Ланоксикапс (дигоксин), Ланоксин (дигоксин), Ланоксина эликсир для детей (дигоксин), Ланоксина инъекционный раствор (дигоксин) и Ланоксина инъекционный раствор для детей (дигоксин).
«Дислипидемия» относится к аномальным уровням липопротеинов в плазме крови, включающим пониженные и/или повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни липопротеина низкой плотности (ЛНП, LDL), липопротеина очень низкой плотности (ЛОНП, VLDL) и пониженные уровни липопротеина высокой плотности (ЛВП, HDL).
50
«ЕС» относится к дозе, концентрации или количеству конкретного испытуемого соединения, которая(ое) вызывает зависимую от дозы ответную реакцию с 50% максимального проявления конкретной реакции, индуцированного, возбужденного или потенциированного конкретным испытуемым соединением.
А
В
«Блокаторы эндотелина» относятся к факторам, действие которых снижает действие эндотелина у ET или ET эндотелиновых рецепторов. Примеры включают без ограничения Бозентан Ацетелион (Roche), Ro-61-0612 (Roche), SB217242, SB247083, Энразентан (SmithKline Beecham Pharmaceuticals), TBC-11251 (Texas Biotechnology Corp., Houston, Tx), BMS 187308 (Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ), PD-145065 (Parke-Davis & Co.), TAK-044 (Takeda), Таразентан (Abbott), ZD-1611 (Zeneca Group plc) и J-104132 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd).
«ER» или «семейство ER» относится ко всем разновидностям ER альфа и ER бета. Типичные примеры разновидностей ERα включают без ограничения крысиные (GenbankAccession P06211), свиные (Genbank Accession Q29040) и человеческие (GenBank Accession P03372) формы рецепторов. Типичные примеры разновидностей ERβ включают без ограничения крысиные (GenBank Accession Q62986), мышиные (Genbank Accession O08537) и человеческие (GenBank Accession Q92731) формы рецепторов.
«ERR» или «подсемейство ERR» относится ко всем разновидностям ERRα, ERRβ и ERRγ. Типичные примеры разновидностей ERRα включают без ограничения крысиные (Genbank Accession XM_215174), мышиные (Genbank Accession NM_007953) и человеческие (GenBank Accession NM_004451, XM_048286) формы рецепторов. Типичные примеры разновидностей ERRβ включают без ограничения крысиные (GenBank Accession NM_011934), мышиные (Genbank Accession NM_011934) и человеческие (GenBank Accession NM_00452) формы рецепторов. Типичные примеры разновидностей ERRγ включают без ограничения крысиные (GenBank Accession XM_341170), мышиные (Genbank Accession NM_011935) и человеческие (GenBank Accession NM_001438) формы рецепторов.
При использовании в данном описании «гуанидино» относится к радикалу, имеющему формулу -N(R)C(=NR׳)NR׳׳R׳׳׳, где R, R׳, R׳׳ и R׳׳׳ независимо представляет собой каждый водород или алкил.
«Фиброз» относится к образованию фиброзной ткани, связанному с повреждением ткани и рубцеванием. Примеры включают без ограничения сердечный фиброз, сосудистый фиброз, почечный фиброз и печеночный фиброз.
4
«Средства, снижающие уровень глюкозы» относятся к факторам, действие которых снижает или помогает контролировать уровень глюкозы в плазме, например, при диабете, нечувствительности к инсулину или гипергликемии. Примеры включают сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназ, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как циглитазон, пиоглитозон, троглитазон и розиглитазон), дегидроэпиандростерон (также называемый как DHEA или ее конъюгированный сложный эфир сульфат, DHEA-SO), антиглюкокортикоиды, ингибиторы TNF-α, ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоз, миглитол и воглибоз), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другие средства, усиливающие секрецию инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид) и инсулин.
«Глюкокортикоидный рецептор» или «GR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерных рецепторов млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number P04150), крысу (Gene Bank Accession Number P06536) и мышь (Gene Bank Accession Number P06537).
«Галоген» или «галогенид» относится к F, Cl, Br или I.
«Галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.
«Галогеналкенил» относится к алкенильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Такие группы включают, но не ограничиваются этим, 1-хлор-2-фторэтенил.
«Сердечная болезнь» или «болезнь сердца» относится ко всем формам ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, систолического нарушения, диастолического нарушения, некроза миокарда, венозного застоя в легких, предсердной фибрилляции, инфаркта миокарда, фиброза миокарда и хронической сердечной недостаточности.
«Гетероциклил» относится к устойчивому 3-15-членному циклическому радикалу, состоящему из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения радикал в виде гетероциклической системы может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может охватывать конденсированные или мостиковые циклические системы, причем атомы азота или серы в радикале в виде гетероциклической системы могут быть необязательно окисленными, атом азота может быть необязательно кватернизованным и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Гетероциклическая система может быть присоединена к основной структуре у любого гетероатома или углеродного атома, что приводит к созданию устойчивого соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими: акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карбoлинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинoлинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинoлинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолoпиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинoлинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинoлинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолoпиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиофенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил.
а
f
а
f
«Гетероаралкил» относится к радикалу формулы -RR, где R представляет собой алкильный радикал, определенный выше, и R представляет собой гетероарильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероарильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.
а
f
а
f
«Гетероаралкокси» относится к радикалу формулы -ORR, где -RR представляет собой гетероаралкильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероарильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.
«Гетероарил» относится к гетероциклильному радикалу, определенному выше, который является ароматическим. Гетероарильный радикал может быть присоединен к основной структуре у любого гетероатома или углеродного атома, что приводит к созданию устойчивого соединения. Примеры таких гетероарильных радикалов включают, но не ограничиваются ими: акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карбoлинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензотиенил, изоиндолинил, изохинoлинил, изотиазолидинил, изотиазолил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолoпиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинoлинил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил, триазинил и триазолил.
а
e
а
e
«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -RR, где R представляет собой алкильный радикал, определенный выше, и R представляет собой гетероциклильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероциклильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.
а
e
а
e
«Гетероциклилалкокси» относится к радикалу формулы -ORR, где -RR представляет собой гетероциклилалкильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероциклильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.
«Гиперлипидемия» относится к наличию аномально повышенного уровня липидов в крови. Гиперлипидемия может появляться в по крайней мере трех формах: (1) гиперхолестеринемия, т.е. уровень ЛНП холестерина выше нормального, (2) гипертриглицеридемия, т.е. уровень триглицеридов выше нормального, и (3) комбинированная гиперлипидемия, т.е. комбинация гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.
«Гипертензия» относится к диастолическому кровяному давлению 90 мм рт. ст. или выше и/или систолическому кровяному давлению 140 мм рт. ст. или выше у сидящих пациентов.
50
«IC» относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которое(ая) обеспечивает 50% ингибирование максимальной ответной реакции, такой как модулирование транскрипциональной активности MR при определении любыми из методов анализа in vivo или in vitro, раскрытыми в данном описании.
«Имин» или «имино» относится к =NR, где R представляет собой водород или алкил.
«Липидмодулирующие средства» относятся к факторам, действие которых снижает содержание холестерина (ЛНП холестерин, общий холестерин или ЛВП холестерин) и/или содержание триглицеридов в плазме. Примеры включают без ограничения: ингибиторы HMG-CoA редуктазы (включающие статины, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), вещества (смолы), усиливающие секрецию желчной кислоты, никотиновую кислоту (ниацин) и производные фиброевой кислоты (фибраты).
«Мета» при использовании в формуле изобретения относится к положению в бензольном цикле, которое является мета-положением относительно точки присоединения бензольного фрагмента к остальной части молекулы.
«Минералокортикоидный рецептор» или «альдостероновый рецептор» или «MR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерного рецептора (включая неядерный рецептор с быстрой реакцией) у млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number AAA59571, изоформы NP_000892 и P08235), крысы (Gene Bank Accession Number P22199), мыши (Gene Bank Accession Number CAC86375), цыпленка (Gene Bank Accession Number Q8QH12) и овцы (Gene Bank Accession Number 99BDJ7).
«Натрийуретические пептиды» относится к природным формам или аналогам натрийуретических пептидов, которые активируются при CHF в результате растяжения стенок желудочков и предсердий.
x
y
z
x
x
x
y
z
x
w
x
x
y
z
x
x
x
x
x
x
y
z
x
x
w
x
w
x
y
z
y
z
v
v
x
w
x
x
w
x
x
x
y
z
t
3
2
2
2
2
2
2
2
«Необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкенил» и «необязательно замещенный алкинил» относится к алкильным радикалам, алкенильным радикалам и алкинильным радикалам, соответственно, которые могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, азидо, циано, циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -N(R)(R), -SR, -C(J)R, -C(J)OR, -C(J)N(R)(R), -C(J)SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(J)R, -OC(J)OR, -OC(J)N(R)(R), -OC(J)SR, -N(R)C(J)R, -N(R)C(J)OR, -N(R)C(J)N(R)(R), -N(R)C(J)SR, -Si(R), -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)N(R)(R), -S(O)N(R)(R), -P(O)(R), -OP(O)(R), -C(J)N(R)S(O)R, -C(J)N(R)N(R)S(O)R, -C(R)=N(OR) и -C(R)=NN(R)(R), где
x
R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
y
z
R и R независимо представляют собой каждый водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или
y
z
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
w
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
v
x
y
z
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -OR или -N(R)(R); и
x
J представляет собой O, NR или S.
Если в описании конкретно не указано иное, то понятно, что замещение может иметь место у любого атома углерода алкильной, алкенильной или алкинильной группы.
u
x
u
y
z
u
x
u
x
u
x
u
y
z
u
x
u
w
u
x
u
x
u
y
z
u
x
u
x
x
u
x
x
u
x
y
z
u
x
x
u
w
u
x
w
u
x
y
z
u
y
z
u
v
u
v
u
x
w
u
x
x
w
u
x
x
u
x
y
z
t
3
2
2
2
2
2
2
2
«Необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный гетероарил» и «необязательно замещенный гетероциклил» относится к арильному, циклоалкильному, гетероциклильному и гетероарильному радикалам соответственно, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероаралкила, -R-OR, -R-N(R)(R), -R-SR, -R-C(J)R, -R-C(J)OR, -R-C(J)N(R)(R), -R-C(J)SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(J)R, -R-OC(J)OR, -R-OC(J)N(R)(R), -R-OC(J)SR, -R-N(R)C(J)R, -R-N(R)C(J)OR, -R-N(R)C(J)N(R)(R), -R-N(R)C(J)SR, -R-Si(R), -R-N(R)S(O)R, -R-N(R)S(O)N(R)(R), -R-S(O)N(R)(R), -R-P(O)(R), -R-OP(O)(R), -R-C(J)N(R)S(O)R, -R-C(J)N(R)N(R)S(O)R, -R-C(R)=N(OR) и -R-C(R)=NN(R)(R), где
u
каждый R независимо представляет собой алкилен или одинарную связь;
v
x
y
z
каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -OR или -N(R)(R);
w
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
x
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
y
z
R и R независимо представляют собой каждый водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
y
z
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или гетероарил; и
x
J представляет собой O, NR или S.
Если в описании конкретно не указано иное, то понятно, что замещение может иметь место у любого атома углерода циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.
«Оксо» относится к =O.
«Орто» при использовании в формуле изобретения относится к положению в бензольном цикле, которое является орто-положением относительно точки присоединения бензольного фрагмента к остальной части молекулы.
«Пара» при использовании в формуле изобретения относится к положению в бензольном цикле, которое является пара-положением относительно точки присоединения бензольного фрагмента к остальной части молекулы.
пара
«Фармацевтически приемлемые производные» соединения включают его соли, сложные эфиры, енольные простые эфиры, енольные сложные эфиры, ацетали, кетали, сложные ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты, гидраты или пролекарства. Указанные производные могут быть легко получены специалистами в данной области техники с использованием известных способов получения таких производных. Полученные соединения могут быть введены животным или человеку без существенных токсических эффектов и являются либо фармацевтически активными соединениями, либо пролекарствами. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, аминовые соли, такие, как, но не ограничиваемые ими N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1--хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких, как, но не ограничиваемых ими, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, таких, как, но не ограничиваемых ими, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких, как, но не ограничиваемых этим, цинк; и другие металлические соли, такие, как, но не ограничиваемые ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; а также включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных кислот, такие, как, но не ограничиваемые ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие, как, но не ограничиваемые ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, но не ограничиваются ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, гетероариловые, аралкиловые, гетероаралкиловые, циклоалкиловые и гетероциклиловые сложные эфиры кислотных групп, включающих, но не ограничиваемых ими, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые енольные простые эфиры включают, но не ограничиваются ими, производные формулы C=C(OR), где R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые енольные сложные эфиры включают, но не ограничиваются ими, производные формулы C=C(OC(O)R), где R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты являются комплексами соединения с одной или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от одной до примерно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.
«Полиморф» относится к различным кристаллическим формам соединения, получающимся в результате наличия возможности по крайней мере двух разных расположений молекул соединения в твердом состоянии. Полиморфы данного соединения будут разными по кристаллической структуре, но одинаковыми в жидком или парообразном состоянии. Разные полиморфные формы данного вещества могут отличаться друг от друга по одному или более физическим свойствам, таким как растворимость и диссоциация, истинная плотность, кристаллическая форма, поведение при сжатии, характеристики текучести и/или устойчивость твердого состояния.
in vivo
in vivo
Medicinal Chemistry A Biochemical Approach
«Пролекарство» представляет собой соединение, которое при введении  метаболизируется в ходе одной(ого) или нескольких стадий или процессов или иным образом преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируют так, чтобы оно могло быть преобразовано метаболическими процессами. Пролекарство может быть сконструировано с возможностью изменения метаболической устойчивости или транспортных характеристик лекарства, скрытия побочных эффектов или токсичности, улучшения вкуса лекарства или изменения других характеристик или свойств лекарства. Благодаря знанию фармакодинамических процессов и метаболизма лекарств  специалисты в данной области техники, когда известно фармацевтически активное соединение, могут конструировать пролекарства соединения (смотри, например, Nogrady (1985) , Oxford University Press, New York, страницы 388-392).
«Прогестероновый рецептор» или «PR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерного рецептора у млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number P06401) и мышь (Gene Bank Accession Number Q63449).
«Почечная болезнь» или «болезнь почки» относится к диабетической нефропатии, хроническому гломерулонефриту, поликистозной болезни почки, недиабетической нефропатии и всем формам болезни почки. «Хроническая болезнь почки», или «CKD», или «почечная недостаточность» обычно характеризуется на основе скорости клубочковой фильтрации, или GFR. Обычно хроническая болезнь почки считается таковой, когда GFR равна 90 или менее.
«Стероидные рецепторы» или «стероидные ядерные рецепторы» относятся ко всем вариантам сплайсинга и изоформам стероидных ядерных рецепторов млекопитающих: AR (NR3C4), PR (NR3C3), ERα (NR3A1), ERβ (NR3A2), GR (NR3C1) и MR(NR3C2), а также родственных ядерных рецепторов ERR1 (NR3B1), ERR2(NR3B2) и ERR3 (NR3B3).
При использовании в данном описании термин «по существу чистый» означает продукт, достаточно гомогенный, чтобы казаться свободным от легко обнаруживаемых примесей при определении стандартными методами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ; TLC), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ; HPLC) и масс-спектрометрия (МС; MS), применяемыми специалистами в данной области, чтобы оценить такую чистоту, или достаточно чистый, чтобы дополнительная очистка не изменяла сколь-нибудь заметно физические и химические свойства, такие как ферментативная и биологическая активности, вещества. Методы очистки соединений для получения по существу химически чистых соединений известны специалистам в данной области техники. Но по существу химически чистое соединение может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дополнительная очистка может повысить специфическую активность соединения.
«Сульфид» относится к радикалу, имеющему формулу -SR, где R представляет собой алкильную или галогеналкильную группу. «Необязательно замещенный сульфид» относится к радикалу, имеющему формулу -SR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в данном описании.
«Тиоксо» относится к =S.
«Вазодилаторы» относятся к соединениям, действие которых вызывает расширение кровеносных сосудов, благодаря чему увеличивается кровоток. Вазодилаторы, представляющие большой интерес, включают следующие соединения: IMDUR (изосорбида динитрат), ISMO (изосорбида мононитрат), Изордил (изосорбида мононитрат), Монокет (изосорбида мононитрат), Нитро-Дур (нитроглицерин), Нитролингуал (нитроглицерин), Нитростат (нитроглицерин) и Сорбитрат (изосорбида мононитрат).
Если конкретно не указано иное, то, когда соединение может допускать альтернативные таутомерные, региоизомерные и/или стереоизомерные формы, все альтернативные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Например, когда соединение описывается как имеющее одну из двух таутомерных форм, предполагается, что оба таутомера входят в объем настоящего изобретения.
in vivo
in vivo
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой стереоизомерные или диастереомерные смеси. В случае аминокислотных остатков такие остатки могут иметь L- или D-форму. Конфигурация остатков природных аминокислот обычно представляет собой L-форму. Когда нет конкретного указания, остаток имеет L-форму. При использовании в данном описании термин «аминокислота» относится к α-аминокислотам, которые являются рацемическими или имеющими D- или L-конфигурацию. Обозначение «d», предшествующее обозначению аминокислоты (например, dAla, dSer, dVal и т.д.), относится к D-изомерам аминокислоты. Обозначение «dl», предшествующее обозначению аминокислоты (например, dlPip), относится к смеси L- и D-изомеров аминокислоты. Понятно, что хиральные центры соединений по настоящему изобретению могут подвергаться эпимеризации . Поэтому для специалиста в данной области очевидно, что введение соединения в (R) форме эквивалентно для соединений, подвергаемых эпимеризации , введению соединения в (S) форме.
Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут иметь (R) или (S) конфигурацию или могут быть их смесью.
Оптически активные, (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены традиционными методами, такими как ВЭЖХ с обращенной фазой.
Когда число любого данного заместителя не указано (например, у галогеналкила), присутствовать могут один или несколько заместителей. Например, «галогеналкил» может содержать один или несколько одинаковых или разных галогенов.
Biochem
77
При использовании в данном описании сокращения для защитных групп, аминокислот и других соединений соответствуют, если не указано иное, их общему употреблению, признанным сокращениям или номенклатуре комиссии IUPAC-IUB по биологической номенклатуре (смотри ., 1972, :942-944).
AcOH
уксусная кислота
anhyd
безводный
aq
водный
CDCl<sub>3</sub>
дейтерохлороформ
conc
концентрированный
DCM
дихлорметан
DMF
N,N-диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
Et<sub>2</sub>O
диэтиловый эфир
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол (100%)
Hex
гексаны
MeOH
метанол
Pd/C
палладий на активированном угле
satd
насыщенный
THF
тетрагидрофуран
B. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат терапевтически эффективные количества одного или нескольких соединений или композиций или предлагаемых настоящим изобретением фармацевтически приемлемых производных указанных соединений, полезных, как указано в данном описании, для профилактики, лечения или ослабления болезней, расстройств и состояний человека и животных, которые опосредованы или иным образом вызваны одним или несколькими стероидными ядерными рецепторами, или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов. Соединения, композиции или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений предпочтительно применяют для изготовления подходящих фармацевтических препаратов, таких как растворы, суспензии, таблетки, диспергируемые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, лекарственные формы продленного действия и эликсиры, для перорального введения или в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального ввведения, а также в виде пластыря для чрескожного введения и ингалятора для вдыхания сухого порошка. Обычно описанные выше соединения применяют для изготовления фармацевтических композиций с использованием технологий и методик, хорошо известных в данной области техники (смотри, например, Ansel , Fourth Edition 1985, 126; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975).
В фармацевтических композициях эффективные концентрации одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемых производных смешивают с по крайней мере одним подходящим фармацевтическим носителем, наполнителем, разбавителем или растворителем. Могут быть изготовлены лекарственные формы или композиции, содержащие активный компонент в интервале от 0,005% до 100% и нетоксический носитель остальное. Предполагаемые композиции могут содержать активный компонент в количестве 0,001-100%, предпочтительно 0,1-85%, обычно 75-95%. Кроме того, соединения могут быть использованы в композиции в качестве единственного фармацевтически активного компонента или могут быть объединены с другими активными компонентами.
in vitro
in vivo
Активное соединение вводят в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для оказания на пациента, проходящего лечение, терапевтически полезного эффекта без нежелательных побочных эффектов. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически с проведением испытания соединений с помощью систем  и , описанных в данном описании и в международных публикациях заявок на патент № 99/27365 и № 00/25134, и последующим экстраполированием полученных данных для определения доз для человека.
Концентрация активного соединения в фармацевтической композиции зависит от скорости всасывания, инактивации и вывода активного соединения, физико-химических характеристик соединения, режима дозирования и вводимого количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Например, от доставляемого количества, достаточного для ослабления одного или более симптомов указанных в данном описании болезней или расстройств, которые связаны с активностью ядерных рецепторов или к которым причастна активность ядерных рецепторов.
Обычно терапевтически эффективное дозирование должно обеспечивать концентрацию активного компонента в сыворотке крови от примерно 0,1 нг/мл до примерно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны обеспечивать дозу от примерно 0,001 мг до примерно 2000 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Дозированные лекарственные формы изготавливают так, чтобы обеспечить от примерно 1 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг основного активного компонента или комбинации основных компонентов на лекарственную форму.
in vivo
in vitro
Активный компонент может быть введен за один раз или может быть разделен на несколько меньших доз, вводимых с некоторыми промежутками времени подходящим путем, включающим введение перорально, парентерально, ректально, местно и локально. Понятно, что точная доза и продолжительность лечения являются функцией болезни, которую нужно лечить, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытаний или экстраполированием полученных данных испытаний  и . Следует отметить, что концентрации и величина доз могут изменяться также в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Понятно также, что для любого конкретного субъекта конкретную схему дозирования нужно регулировать по времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным умением человека, вводящего композицию или контролирующего ее введение, и что интервалы концентраций, указанные в данном описании, являются лишь иллюстративными примерами и не должны рассматриваться как ограничивающие объем или практическое применение заявленных композиций.
В случаях, когда соединения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы методы солюбилизации соединений. Такие методы известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО; DMSO), применение поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN, или растворение в водном бикарбонате натрия. В изготовлении эффективных фармацевтических композиций могут быть также использованы производные соединений, такие как пролекарства соединений.
При подмешивании или добавлении соединения(ий) полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или тому подобное. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включающих предполагаемую схему введения и растворимость соединения в выбранном носителе. Эффективная концентрация является достаточной для ослабления симптомов лечимой(ого) болезни, расстройства или состояния и может быть определена эмпирически.
Фармацевтические композиции предполагают введение их человеку и животному в виде дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и пероральные растворы или суспензии и эмульсии типа масло-вода, содержащие подходящие количества соединений или их фармацевтически приемлемых производных. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные изготавливают и вводят в виде разовых или многоразовых дозированных лекарственных форм. Разовые дозированные лекарственные формы при использовании в данном описании - это физически раздельные единицы, удобные для человека и животных и упакованные индивидуально известным в данной области техники образом. Каждая разовая доза содержит заданное количество терапевтически активного соединения, достаточное для создания требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры разовых дозированных лекарственных форм включают ампулы и шприцы и индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Разовые лекарственные формы могут быть введены частями или в виде нескольких их единиц. Многоразовая лекарственная форма представляет собой совокупность идентичных разовых лекарственных форм, упакованных в одном контейнере с возможностью введения в виде отделенной разовой лекарственной формы. Примеры многоразовых лекарственных форм включают трубки, флаконы с таблетками или капсулами и бутыли с жидкостями объемом в пинтах или галлонах. Таким образом, многоразовая лекарственная форма - это много разовых доз, не разделенных при упаковке.
Композиции для перорального введения
Пероральные лекарственные формы представляют собой твердое вещество, гель или жидкость. Твердыми лекарственными формами являются таблетки, капсулы, гранулы и сыпучие порошки. Типы пероральных таблеток включают прессованные жевательные лепешки и таблетки, которые могут иметь энтеросолюбильное, сахарное или пленочное покрытие. Капсулы могут быть твердыми или мягкими желатиновыми капсулами, а гранулы и порошки могут быть изготовлены в нешипучей или шипучей форме в комбинации с другими компонентами, известными специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах готовые препаративные формы являются твердыми лекарственными формами, предпочтительно капсулами или таблетками. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих компонентов или соединения подобной природы: связывающее вещество, разбавитель, разрыхляющее вещество, смазывающее вещество, скользящее вещество, подслащивающее вещество и корригент.
Примеры связывающего вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, слизь аравийской камеди, раствор желатина, целлюлозы, поливинилпирролидон, повидон, кросповидоны, сахарозу и крахмальную пасту. Смазывающие вещества включают тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Разбавители включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит, карбоксиметилцеллюлозу и фосфат дикальция. Скользящие вещества включают, но не ограничиваются этим, коллоидный диоксид кремния. Разрыхляющие вещества включают натрий-кроскармеллозу, натрий-крахмалгиколят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Красящие вещества включают, например, любой из одобренных сертифицированных водорастворимых FD и С красителей, их смесей и водорастворимых FD и С красителей, суспендированных в гидрате оксида алюминия. Подслащивающие вещества включают сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подслащивающие вещества, такие как сахарин, и любое число высушенных распылением корригентов. Корригенты включают природные корригенты, экстрагированные из растений, таких как плодовые растения, и синтетические смеси соединений, которые создают приятные ощущения, такие как, но не ограничиваемые ими, перечная мята и метилсалицилат. Смачивающие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир.
Во всех вариантах таблетки и капсулы могут быть снабжены покрытием, как известно специалистам в данной области техники, чтобы модифицировать или продлить растворение активного компонента. При необходимости перорального введения соединение могло бы находиться в композиции, защищающей его от кислой среды в желудке. Поэтому, например, таблетки и капсулы могут быть снабжены традиционным покрытием, разлагаемым в тонком кишечнике, таким как фенилсалицилат, воски и ацетофталат целлюлозы. Покрытия средств, вызывающих рвоту, также включают жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетофталаты целлюлозы. Пленочные покрытия включают гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетофталат целлюлозы. Композиция может быть также изготовлена в комбинации с противокислотным или другим таким компонентом.
Когда лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, кроме материала указанного выше, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые могут модифицировать их физическую форму, например покрытия из сахара и других энтеросолюбильных веществ. Соединения могут быть также введены как составная часть эликсира, суспензии, сиропа, вафли, порошка, жевательной резинки или тому подобного. Сироп может содержать, кроме активных соединений, сахарозу в качестве подслащивающего вещества и некоторые консерванты, красители и подкрашивающие вещества и корригенты. Активный компонент может быть смешан также с другими материалами, которые не ослабляют требуемое действие, или с материалами, которые усиливают требуемое действие, такими как антацидные средства, Н2 блокаторы и диуретики. Активным компонентом является соединение или его фармацевтически приемлемое производное, определенные в данном описании.
Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, на которые нанесены разные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, снабженные полимерным или другим подходящим покрытием. Многократно прессованными таблетками являются прессованные таблетки, изготовленные проведением более одного цикла прессования с использованием ранее указанных фармацевтически приемлемых веществ.
Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, полученные с использованием не шипучих гранул. Водные растворы включают, например, эликсиры и сиропы. Эмульсии включают типы «масло-в-воде» или «вода-в-масле».
Эликсиры представляет собой прозрачные подслащенные водно-спиртовые препараты. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эликсирах, включают растворители. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и могут содержать консервант. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме небольших шариков в другой жидкости. Фармацевтически приемлемыми носителями, используемыми в эмульсиях, являются неводные жидкости, эмульгирующие агенты и консерванты.
В суспензиях применяют фармацевтически приемлемые суспендирующие вещества и консерванты. Фармцевтически приемлемые вещества, используеые в виде нешипучих гранул для изготовления жидких пероральных лекарственных средств, включают разбавители, подслащиватели и смачивающие вещества. Фармцевтически приемлемые вещества, используемые в виде шипучих гранул для изготовления жидких пероральных лекарственных средств, включают органические кислоты и источник диоксида углерода. Во всех указанных выше лекарственных формах используют подкрашивающие и корригирующие вещества.
Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры консервантов включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Примеры эмульгирующих агентов включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый сорбитанмоноолеат. Суспендирующие агенты включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, Вигум и аравийскую камедь. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подслащивающие вещества включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подслащивающие вещества, такие как сахарин. Смачивающие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоты. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Подкрашивающие вещества включают любой из одобренных сертифицированных водорастворимых FD и С красителей и их смеси. Корригирующие вещества включают природные корригенты, экстрагированные из растений, таких как плодовые растения, и синтетические смеси соединений, создающие приятные вкусовые ощущения.
Что касается твердой лекарственной формы, то раствор или суспензию, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах, предпочтительно заключают в желатиновую капсулу. Такие ратворы и их получение и капсулирование раскрыты в патентах США № 4328245, № 4409239 и № 4410545. Что касается жидкой лекарственной формы, то раствор, например, в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, для легкого дозирования при введении.
В соответствии с альтернативным вариантом жидкие или полутвердые пероральные препараты могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения или его соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных пропиленгликолевых эфирах (например, пропиленкарбонате) и других подобных носителях и заключением указанных растворов или суспензий в твердые или мягкие желатиновые капсулы. Другие полезные препараты включают те, которые описаны в патентах США № Re 28819 и № 4358603. Вкратце, указанные препараты включают, но не ограничиваются ими, препараты, содержащие предлагаемое в соответствии с настоящим изобретением соединение, диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включающий, но не ограничиваемый ими, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, диметиловый эфир полиэтиленгликоля 350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля 550, диметиловый эфир полиэтиленгликоля 750, где 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля, и один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры и дитиокарбаматы.
Другие препараты включают, но не ограничиваются ими, водно-спиртовые растворы, включая фармацевтически приемлемый ацеталь. Спирты, используемые в данных препаратах, представляют собой любые фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой растворители, содержащие одну или несколько гидроксильных групп, включающие, но не ограничиваемые ими, пропиленгликоль и этанол. Ацетали включают, но не ограничиваются ими, ди(низший алкил)ацетали низших алкиловых альдегидов, такие как диэтиловый ацеталь ацетальдегида.
Лекарственные формы для инъекций, растворы и эмульсии
В данном описании рассматривается также парентеральное введение, обычно характеризуемое инъекцией, подкожной, внутримышечной или внутривенной. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизованные порошки, готовые к смешиванию с растворителем непосредственно перед употреблением, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые к смешиванию с наполнителем непосредственно перед употреблением, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть водными или неводными.
Кроме того, вводимые фармацевтические композиции могут также содержать небольшие количества нетоксических вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества для рН, стабилизаторы, усилители растворимости и другие подобные вещества, такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, олеат триэтаноламина и циклодекстрины.
Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) и растворы, содержащие загущающие и солюбилизирующие вещества, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.
Фармацевтически приемлемые носители, используемые в парентеральных препаратах, включают водные наполнители, неводные наполнители, противомикробные средства, изотонические вещества, буферы, антиоксиданты, локальные анестетики, суспендирующие и диспергирующие вещества, эмульгирующие вещества, пассивирующие или хелатирующие вещества и другие фармацевтически приемлемые вещества. Примеры водных наполнителей включают инъекционный раствор хлорида натрия, раствор Рингера, изотонический раствор декстрозы, стерильную воду для инъекций, раствор Рингера с декстрозой и лактатом. Неводные парентеральные наполнители включают нелетучие масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, сезамовое масло и арахисовое масло. К парентеральным препаратам, упакованным в контейнерах для многоразовых доз, могут быть добавлены противомикробные вещества в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, которые включают фенолы или крезолы, ртутьсодержащие вещества, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензэтония. Изотонические вещества включают хлорид натрия и декстрозу. Буферы включают фосфат и цитрат. Антиоксиданты включают бисульфат натрия. Локальные анестетики включают гидрохлорид прокаина. Суспендирующие и диспергирующие вещества включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгирующие вещества включают Полисорбат 80 (TWEEN 80). Пассивирующее или хелатирующее вещество для ионов металлов включает EDTA. Фармацевтические носители также включают этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль в качестве смешивающихся с водой наполнителей и гидроксид натрия, хлороводородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулирования рН.
Концентрацию фармацевтически активного соединения регулируют так, чтобы инъекция обеспечивала эффективное количество соединения для создания требуемого фармакологического эффекта. Точная доза зависит, как известно в данной области, от возраста, массы тела и состояния пациента или животного.
Парентеральные одноразовые препараты упакованы в ампуле, флаконе или шприце с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть, как известно и практикуется в данной области, стерильными.
Соединение может быть суспендировано в тонкоизмельченном или другом подходящем виде или может быть подвергнуто процессу образования производного для получения более растворимого активного продукта или получения пролекарства. Форма полученной смеси зависит от ряда фактров, включающих предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация является достаточной для ослабления симптомов состояния и может быть определена эмпирически.
Лиофилизованные порошки
Представляют интерес также лиофилизованные порошки, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Они также могут быть восстановлены и изготовлены в форме твердых веществ или гелей.
Стерильный лиофилизованный порошок получают растворением соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в подходящем растворителе. Растворитель может содержать наполнитель, улучшающий устойчивость, или другой фармакологический компонент порошка или восстановленного раствора, полученного из порошка. Наполнители, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, декстрозу, сорбит, фруктозу, кукурузный сироп, ксилит, глицерин, глюкозу, сахарозу или другое подходящее вещество. Растворитель может также содержать буфер, такой как цитрат, фосфат натрия или калия или другой подобный буфер, известный специалистам в данной области, обычно при почти нейтральном рН. Последующее стерильное фильтрование раствора и затем лиофилизация в стандартных условиях, известных специалистам в данной области, дают требуемый препарат. Обычно полученный раствор распределяют по флаконам для лиофилизации. Каждый флакон будет содержать разовую дозу (10-1000 мг, предпочтительно 100-500 мг) или многоразовые дозы соединения. Лиофилизованный порошок можно хранить в подходящих условиях, таких как температура от примерно 4°С до комнатной температуры.
Восстановление полученного лиофилизованного порошка водой для инъекции дает препарат для применения при парентеральном введении. Для восстановления добавляют примерно 1-50 мг, предпочтительно 5-35 мг, более предпочтительно примерно 9-30 мг лиофилизованного порошка на мл стерильной воды или другого подходящего носителя. Точное количество зависит от выбранного соединения. Такое количество может быть определено эмпирически.
Местное введение
Смеси для местного введения приготавливают так, как описано для локального или системного введения. Полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсии и тому подобное и может быть изготовлена в форме кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, оросителей, спреев, суппозиториев, повязок, накожных пластырей или любых других лекарственных форм, подходящих для местного введения.
Соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть применены для изготовления лекарственных форм в виде аэрозолей для местного введения, такого как ингаляция (смотри, например, патенты США №№ 4044126, 4414209 и 4364923, где описаны аэрозоли для доставки стероида, полезного для лечения воспалительных болезней, в частности астмы). Указанные препараты для введения в дыхательный тракт могут быть в форме аэрозоля или раствора для распылителя или в виде тонкоизмельченного порошка для вдувания, одного или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В данном случае частицы препарата обычно могут иметь диаметр менее 50 микрометров, предпочтительно менее 10 микрометров.
Соединения могут быть изготовлены в виде лекарственных форм для локального или местного введения, такого как местное введение на кожу или слизистые оболочки, такие как в глазу, в виде гелей, кремов и лосьонов и для введения в глаз или для интрацистернального или интраспинального введения. Предполагается местное введение для чрескожной доставки, а также для введения в глаза или слизистую оболочку или для ингаляционных методов лечения. Могут быть также применены назальные растворы активного соединения, одного или в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Указанные растворы, в частности те, которые предназначены для офтальмологического применения, могут быть изготовлены в форме 0,01%-10% изотонических растворов с использованием подходящих солей.
Лекарственные формы продленного действия
В данном описании рассматривается также имплантация системы с медленным или продленным высвобождением лекарственного вещества, которая поддерживает постоянный уровень дозы (смотри, например, патент США № 3710795). Вкратце, соединение по настоящему изобретению диспергируют в твердой внутренней матрице, например полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном найлоне, пластифицированном полиэтилентерефталате, природном каучуке, полиизопрене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, сополимерах этилена и винилацетата, силиконовых каучуках, полидиметилсилоксанах, сополимерах силикона и карбоната, гидрофильных полимерах, таких, как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, коллагене, сшитом поливиниловом спирте и сшитом частично гидролизованном поливинилацетате, которая окружена наружной полимерной оболочкой, например из полиэтилена, полипропилена, сополимеров этилена и пропилена, сополимеров этилена и этилакрилата, сополимеров этилена и винилацетата, силиконовых каучуков, полидиметилсилоксанов, неопренового каучука, хлорированного полиэтилена, поливинилхлорида, сополимеров винилхлорида и винилацетата, винилиденхлорида, этилена и пропилена, иономерного полиэтилентерефталата, бутилкаучука, эпихлоргидриновых каучуков, сополимера этилена и винилового спирта, терполимера этилена, винилацетата и винилового спирта и сополимера этилена и винилоксиэтанола, которая нерастворима в жидкостях организма. Соединение диффундирует через наружную полимерную оболочку на стадии регулирования скорости высвобождения. Процентное содержание активного соединения в такой парентеральной композиции в значительной степени зависит от его конкретной природы, а также от активности соединения и потребностей субъекта.
Композиции для других путей введения
Другие пути введения, такие как чрескожное введение с использованием пластырей и ректальное введение, также рассматриваются в данном описании.
Трансдермальные пластыри, включая ионофоретические и электрофоретические средства, хорошо известны специалистам в данной области. Например, такие пластыри раскрыты в патентах США №№ 6267983, 6261595, 6256533, 6167301, 6024975, 6010715, 5985317, 5983134, 5948433 и 5860957.
Лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для системного эффекта. Ректальные суппозитории в данном описании означают твердые тела для вставления в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или более фармацевтически или терапевтически активных компонентов. В ректальных суппозиториях используют фармацевтически приемлемые вещества, являющиеся основами или наполнителями и веществами для повышения температуры плавления. Примеры основ включают масло какао (теобромовое масло), глицерин-желатин, карбовакс (полиэтиленгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Могут быть использованы комбинации из разных основ. Вещества для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть получены методом прессования или формованием. Обычная масса ректального суппозитория составляет примерно 2-3 грамма. Таблетки и капсулы для ректального введения изготавливают, используя такие же самые фармацевтически приемлемые вещества и такие же самые способы, как для изготовления лекарственных форм для перорального введения.
Нацеленные лекарственные формы
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные могут быть также применены для изготовления лекарственных форм, нацеленных на конкретные ткань, рецептор или место в организме лечимого субъекта. Многие такие методы нацеливания хорошо известны специалистам в данной области. Все такие методы нацеливания рассматриваются в данном описании с точки зрения применения в композициях по настоящему изобретению. Относительно неограничивающих примеров методов нацеливания смотри, например, патенты США №№ 6316652, 6274552, 6271359, 6253872, 6139865, 6131570, 6120751, 6071495, 6060082, 6048736, 6039975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 и 5709874.
В одном из вариантов липосомальные суспензии, включающие нацеленные на ткань липосомы, такие как липосомы, нацеленные на опухоль, могут быть также подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены методами, известными специалистам в данной области. Например, липосомные лекарственные формы могут быть получены так, как описано в патенте США № 4522811. Вкратце, липосомы, такие как мультиламеллярные везикулы (MLV), могут быть образованы высушиванием яичного фосфатидилхолина и фосфатидилсерина из головного мозга (молярное отношение 7:3) на внутренней стенке колбы. Добавляют раствор соединения по настоящему изобретению в фосфатно-солевом буфере, не содержащем двухвалентных катионов (PBS), и колбу встряхивают пока липидная пленка не диспергируется. Полученные везикулы промывают для удаления некапсулированного соединения, осаждают центрифугированием и затем ресуспендируют в PBS.
Готовые изделия
Соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть упакованы в виде готовых изделий, содержащих упаковочный материал, соединение, или композицию, или фармацевтически приемлемое производное соединения по настоящему изобретению и этикетку, на которой указано, что соединение или композицию или фармацевтически приемлемое производное соединения по настоящему изобретению применяют для модулирования активности стероидного ядерного рецептора или для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов болезней или расстройств, опосредованных стероидными ядерными рецепторами, или болезней или расстройств, к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.
Готовые изделия по настоящему изобретению содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы, применяемые для упаковки фармацевтических продуктов, хорошо известны специалистам в данной области техники. Смотри, например, патенты США №№ 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, бутыли, трубки, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы и любые упаковочные материалы, подходящие для выбранной лекарственной формы и предполагаемого способа введения и лечения.
ВАРИАНТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Из различных видов осуществления настоящего изобретения, описанных в разделе «Краткое изложение сущности изобретения», ниже описаны некоторые их варианты. Одним вариантом являются соединения формулы (I)
где
1
2
9
9
9
9
9
2
2
R и R независимо представляют собой каждый водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR, -SR, -N(R), -C(O)OR или -C(O)N(R);
3
R независимо представляет собой водород или галоген;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -ROC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;
11
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь; и
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства, или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Другим вариантом являются соединения формулы (II)
где
2
R представляет собой циано, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероаралкил;
3
R представляет собой водород или галоген;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR или -R-C(O)-R-C(NR)SR;
5
R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероаралкил;
6
R представляет собой водород;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
15
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
t
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2) и -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2);
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
9
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
14
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь;
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Другим вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (III)
где
1
9
9
9
9
9
2
2
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR, -SR, -N(R), -C(O)OR или -C(O)N(R);
3
R независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
4
9
9
2
R представляет собой водород, -C(O)R или -S(O)R;
4
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
8
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкокси, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
5
9
9
2
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, C(O)R или -S(O)R;
5
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
5
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -ROC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород, алкил или необязательно замещенный алкил;
7
14
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
15
14
14
14
15
14
15
14
15
14
14
15
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
14
15
15
15
14
15
15
14
14
14
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-RC(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, диоксо, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R) -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
9
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
14
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
16
где каждый R и R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь;
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Другим вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (III)
где
1
R представляет собой циано, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероаралкил;
3
R представляет собой водород или галоген;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
14
8
11
14
8
11
14
14
8
11
14
8
11
14
8
11
14
14
8
11
14
8
11
14
8
11
14
14
8
11
14
8
11
14
8
11
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R); -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
5
9
9
2
R представляет собой водород, -C(O)R или -S(O)R;
5
9
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
10
9
9
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
9
10
9
10
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
9
10
10
10
9
10
10
9
9
9
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
11
9
11
9
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-R-C(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
5
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
или R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
7
14
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
15
8
14
14
8
14
14
14
14
15
14
15
14
15
14
14
15
14
15
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
14
15
15
15
14
15
15
14
14
14
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
16
14
16
14
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, -OR, -SR, -S(O)R (где t равно 1 или 2), -N(R), -CN, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(NR)OR, -C(O)N(R), -C(S)N(R), -C(NR)N(R), -C(O)SR, -C(S)SR, -C(NR)SR, -S(O)OR (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -S(O)N(R)N=C(R), -S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)SR, -N(R)C(NR)SR, -N(R)C(S)SR, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(NR)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -OC(O)R, -OC(NR)R, -OC(S)R, -OC(O)OR, -OC(NR)OR, -OC(S)OR, -OC(O)SR, -OC(O)N(R), -OC(NR)N(R), -OC(S)N(R), -C(O)-R-C(O)R, -C(O)-R-C(S)R, -C(O)-R-C(NR)R, -C(O)-R-C(O)OR, -C(O)-R-C(S)OR, -C(O)-R-C(NR)OR, -C(O)-R-C(O)N(R), -C(O)-R-C(S)N(R), -C(O)-RC(NR)N(R), -C(O)-R-C(O)SR, -C(O)-R-C(S)SR и -C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
15
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
t
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2) и -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2);
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
9
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил; и
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
14
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь; и
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Другим вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (IV)
где
1
2
R и R независимо представляют собой каждый циано, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероаралкил;
32
R представляет собой водород или галоген;
4
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
6
R представляет собой водород;
7
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
15
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
t
R представляет собой арил или гетероарил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2) и -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2);
8
13
где каждый R и R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
9
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
14
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
14
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
15
где каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь; и
в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.
4
Другим вариантом являются соединения формул (I)-(IV), где R представляет собой
где
n представляет собой 0-4;
18
8
9
8
9
8
10
8
9
8
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
9
8
9
10
8
9
9
8
9
10
8
9
10
8
9
10
8
9
9
10
8
9
10
8
9
9
8
9
9
9
8
9
9
8
9
10
8
10
8
9
10
8
10
8
10
8
9
10
8
10
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
8
11
9
8
11
9
8
11
9
9
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
каждый R выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -R-C(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-R-C(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
19
8
9
8
9
8
9
2
R представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, галогеналкокси, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероаралкенил, -R-C(O)R, -R-C(O)OR или -R-C(O)N(R);
8
где каждый R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
9
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
9
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
10
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
11
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь.
7
Другим вариантом являются соединения формул (I)-(IV), где R представляет собой
где m представляет собой 0-4; и
25
26
13
14
13
14
13
15
13
14
13
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
14
13
14
14
13
14
14
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
15
13
14
15
13
14
15
13
14
14
15
13
14
15
13
14
14
13
14
14
14
13
14
14
13
14
15
13
15
13
14
15
13
15
13
15
13
14
15
13
15
13
14
13
14
13
14
14
13
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
13
16
14
13
16
14
13
16
14
14
t
2
2
2
2
t
t
2
t
2
t
2
t
t
2
t
2
2
2
2
t
2
2
2
2
2
2
R и R независимо выбраны каждый из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного гетероаралкенила, -R-OR, -R-SR, -R-S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-N(R), -R-CN, -R-C(O)R, -R-C(S)R, -R-C(NR)R, -R-C(O)OR, -R-C(S)OR, -R-C(NR)OR, -R-C(O)N(R), -R-C(S)N(R), -R-C(NR)N(R), -R-C(O)SR, -R-C(S)SR, -R-C(NR)SR, -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)N=C(R), -R-S(O)N(R)C(O)R, (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(O)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-S(O)N(R)C(NR)N(R) (где t равно 1 или 2), -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)SR, -R-N(R)C(NR)SR, -R-N(R)C(S)SR, -R-N(R)C(O)N(R), -R-N(R)C(NR)N(R), -R-N(R)C(S)N(R), -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-OC(O)R, -R-OC(NR)R, -R-OC(S)R, -R-OC(O)OR, -R-OC(NR)OR, -R-OC(S)OR, -R-OC(O)SR, -R-OC(O)N(R), -R-OC(NR)N(R), -R-OC(S)N(R), -R-C(O)-R-C(O)R, -R-C(O)-R-C(S)R, -R-C(O)-R-C(NR)R, -RC(O)-R-C(O)OR, -R-C(O)-R-C(S)OR, -R-C(O)-R-C(NR)OR, -R-C(O)-R-C(O)N(R), -R-C(O)-R-C(S)N(R), -R-C(O)-RC(NR)N(R), -R-C(O)-R-C(O)SR, -R-C(O)-R-C(S)SR и -R-C(O)-R-C(NR)SR;
13
где каждый R независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;
14
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или
14
где два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
15
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и
16
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь.
В других вариантах соединения для применения в предлагаемых композициях и способах представлены в таблице 1, приведенной в конце описания.
С. ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ
J. Biomolecular Screening
et al., J. Biol Chem
7
272
Для тестирования соединений с целью идентификации тех, которые обладают биологической активностью, селективно модулирующей активность стероидных ядерных рецепторов, существуют стандартные физиологические, фармакологические и биохимические методики. Указанные методики включают, например, биохимические анализы, такие как анализы связывания, флуоресцентные поляризационные анализы, анализы привлечения коактиватора на основе флуресцентного резонансного переноса энергии (FRET) (смотри в основном Glickman et al., , (1): 3-10 (2002)), а также анализы на клетках, включающие котрансфекционный анализ, применение химер LBD-Gal 4 и анализы межбелковых взаимодействий (смотри Lehmann. ., (6): 3137-3140 (1997).
Коммерчески доступны высокопроизводительные скрининговые системы (смотри, например, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA), которые обеспечивают возможность проведения указанных анализов с высокой производительностью. Указанные системы автоматизируют все процедуры, включающие пипеточное дозирование образцов и реактивов, выдачу жидкостей, регулируемую по времени инкубацию и конечное считывание данных с микропланшета в детекторе(ах), подходящем(их) для анализа. Указанные системы обеспечивают высокую производительность и быстрый запуск, а также высокую степень универсальности и возможности изготовления по заказу. Производители указанных систем дают подробную информацию о различных высокопроизводительных системах. Так, например, Zymark Corp. выпускает технические бюллетени с описанием скрининг-систем для детектирования модулирования транскрипции генов, связывания с лигандами и тому подобного.
J. Steroid Biochem Mol Biol
Mol Endocrinol
Анализы, которые не требуют промывки или стадий разделения жидкостей, являются предпочтительными для таких высокопроизводительных скрининг-систем и включают биохимические анализы, такие как флуоресцентные поляризационные анализы (смотри, например, Owicki, J., Biomol Screen 2000 Oct; 5(5):297), сцинтилляционные анализы близости (SPA) (смотри, например, Carpenter et al., Methods Mol Biol 2002; 190:31-49) и анализы привлечения коактиватора на основе FRET или разделенного во времени FRET (Mukherjee et al.,  2002 Jul; 81 (3):217-25; (Zhou et al., . 1998 Oct; 12(10):1594-604). Обычно указанные анализы могут быть проведены с использованием рецептора полной длины или фрагмента, содержащего выделенный LBD. В случае минералокортикоидного рецептора подходящий фрагмент содержит аминокислоты 671-984 последовательности полной длины.
Если имеется флуоресцентно меченный лиганд, флуоресцентные поляризационные анализы являются способом обнаружения связывания соединений с требуемым ядерным рецептором путем измерения изменений флуоресцентной поляризации, происходящих в результате замещения незначительного количества лиганда-метки соединением. Кроме того, указанный способ может быть также использован для контроля лигандзависимой связи флуоресцентно меченного коактиваторного пептида с требуемым ядерным рецептором с целью обнаружения связывания лиганда с требуемым ядерным рецептором.
Способность соединения связываться с рецептором или гетеродимерным комплексом с RXR можно также измерять в аналогичном формате исследования, оценивая степень, до которой соединение может конкурировать с радиоизотопно меченным лигандом с известной аффинностью к рецептору, проведением сцинтилляционного анализа близости (SPA). В данном способе радиоактивность, излучаемая радиоизотопно меченным соединением, генерирует оптический сигнал при вхождении в тесную близость со сцинтиллятором, таким как Ysi-медь содержащий бисер, с которым связан ядерный рецептор. При смещении радиоизотопно меченного соединения от ядерного рецептора количество света, излучаемого ядерным рецептором, связанным со сцинтиллятором, уменьшается и это может быть легко обнаружено с помощью устройства для считывания данных с пластины для жидкостной сцинтилляции стандартного микропланшета, такого, например, как считывающее устройство Wallac MicroBeta. Используя FRET или разделенный во времени FRET можно также оценивать способность соединения влиять на лигандзависимое взаимодействие коактивирующего пептида с ядерным рецептором, чтобы характеризовать агонистическую или антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению. Оба способа основаны на том, что перенос энергии от молекулы-донора к молекуле-акцептору происходит только тогда, когда донор и акцептор находятся в тесной близости. Обычно анализ в данном случае заключается в применении рекомбинантного белка слияния глутатион-S-трансфераза (GST)-лиганд-связывающий домен (LBD) ядерного рецептора и секвенированного синтетического биотинилированного пептида, произведенного от взаимодействующего с рецептором домена коактивирующего пептида, такого как коактиватор 1 стероидного рецептора (SRC-1). Обычно GST-LBD метят хелатом европия (донор) через нацеленное на европий антитело к GST, а коактивирующий пептид метят аллофикоцианином через стрептавидин-биотиновую связь.
50
В присутствии агониста ядерного рецептора пептид привлекается к GST-LBD, что приводит европий и аллофикоцианин в тесную близость, обеспечивающую возможность переноса энергии от хелата европия к аллофикоцианину. При возбуждении комплекса светом при 340 нм энергия возбуждения, поглощенная хелатом европия, переносится к аллофикоцианиновому фрагменту, обеспечивая эмиссию при 665 нм. Если хелат европия не входит в тесную близость с аллофикоцианиновым фрагментом, перенос энергии незначителен или отсутствует и возбуждение хелата европия дает в результате эмиссию при 615 нм. Таким образом, интенсивность света, излучаемого при 665 нм, является показателем силы межбелкового взаимодействия. Активность антагониста ядерного рецептора может быть измерена путем определения способности соединения конкурентно ингибировать (т.е. IC) активность агониста ядерного рецептора.
Кроме того, разнообразные методики анализа на клетках могут быть с успехом использованы в скрининг-анализах для идентификации и характеризации специфичности соединений по настоящему изобретению. Указанные методики включают трансфекционные анализы, транслокатионные анализы, комплементационные анализы и применение технологий активации генов для переэкспрессии эндогенных ядерных рецепторов.
Основной котрансфекционный анализ основан на котрансфекции в клетку экспрессирующей плазмиды для создания требуемого ядерного рецептора в клетке с репортерной плазмидой, содержащей репортерный ген, экспрессия которого находится под контролем гормон-чувствительного элемента, способного взаимодействовать с указанным ядерным рецептором. (Смотри, например, патенты США №№ 5071773, 5298429, 6416957, WO 00/76523.) Обработка трансфектированной клетки агонистом ядерного рецептора повышает транскрипционную активность данного рецептора, что выражается увеличением экспрессии репортерного гена, которое может быть измерено с использованием разнообразных стандартных методик.
В одном из вариантов данного способа клетка-хозяин осуществляет эндогенную экспрессию ядерного рецептора и соответствующих кофакторов или гетеродимерных участников. Обычно такую ситуацию, которая может случиться с эмбриональной клеткой или линией клеток, полученной из клеток эмбрионального типа, используют для характеризации соединений по настоящему изобретению. Таким образом, создание системы для анализа требует лишь трансфекции в клетку подходящего(их) репортерного(ых) гена(ов), описанного(ых) в данном описании.
Линия клеток, которая эндогенно экспрессирует MR, включает, например, мышиную линию клеток собирательного протока, описанную в Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279 E386-E394 (2000). Альтернативно экспрессию эндогенных генов (обнаруживаемых с помощью RT-PCR) можно использовать для контроля MR транскрипционной активности в ответ на добавление испытуемого соединения.
В другом варианте клетка-хозяин может не иметь возможности осуществить достаточную эндогенную экспрессию подходящего ядерного рецептора, которая в данном случае может быть осуществлена трансфекцией клеточной линии экспрессирующей плазмидой, описанной ниже. Обычно экспрессирующая плазмида содержит: (1) промотор, такой как SV40 промотор предыдущей области, HSV tk промотор или фосфоглицераткиназный (pgk) промотор, CMV промотор, Srα промотор или другие подходящие контрольные элементы, известные в данной области техники, (2) клонированную полинуклеотидную последовательность, такую как кДНК, кодирующая рецептор, кофактор или ее фрагмент, лигированную к промотору в ориентации восприятия, так что транскрипция от промотора будует создавать РНК, кодирующую функциональный белок, и (3) полиадениляционную последовательность. В качестве неограничивающего примера экспрессирующий кластер по настоящему изобретению может содержать экспрессирующие векторы для клонирования кДНК или другие предпочтительные экспрессирующие векторы, которые известны и коммерчески доступны у продавцов, таких как Invitrogen (CA), Stratagene (CA) или Clontech (CA). Согласно альтернативному варианту можно также использовать экспрессирующие векторы, разработанные академическими группами, такие как pCMX векторы, первоначально разработанные в лаборатории Эванса (Willey et al. Genes & Development (1995) 9:1033-1045). Транскрипционные регуляторные последовательности в экспрессирующем кластере выбираются практическим пользователем на основании предполагаемого применения, причем в зависимости от конкретного применения для регуляции транскрипции может быть использован индуцируемый, репрессируемый, конститутивный, специфичный к типу клетки, специфичный к этапу разработки, специфичный к полу или другой требуемый тип промотора или контрольной последователььности.
В альтернативном варианте экспрессирующая плазмида может содержать активирующую последовательность для активации или повышения экспрессии эндогенной хромосомной последовательности. Такие активирующие последовательности включают, например, синтетический мотив «цинковый палец» (смотри, например, патенты США №№ 6534261 и 65037171), или сильный промотор, или усилительную последовательность вместе с нацеливающей последовательностью для обеспечения возможности гомологичной или негомологичной рекомбинации активирующей последовательности за геном, представляющим интерес.
В одном варианте указанных методов вместо полноразмерного ядерного рецептора используют химеры. Указанные химеры обычно содержат лигандсвязывающий домен и шарнирный участок ядерного рецептора, сопряженного с гетерологичным ДНК-связывающим доменом (DBD).
Обычно для таких химерических конструкций используют гетерологичные ДНК-связывающие домены из отдельных отчетливо выраженных ядерных рецепторов или, альтернативно, могут быть использованы ДНК-связывающие домены из дрожжей или бактериального происхождения транскрипционные регуляторы, такие как члены надсемейств GAL 4 и Lex A (GenBank accession number ILEC)/Umud.
GAL4 (GenBank Accession Number P04386) является позитивным регулятором для экспрессии галактозоиндуцированных генов (смотри, например, Keegan et al., Science 231 : 699-704 (1986)). Используют предпочтительно первые 96 аминокислот белка Gal4, наиболее предпочтительно первые 147 аминокислотных остатков дрожжевого белка Gal4. Для указанных рецепторов, которые могут функционировать как гетеродимеры с RXR, метод обычно включает применение экспрессирующих плазмид и для представляющего интерес ядерного рецептора, и для RXR. Такие последовательности включают, но не ограничиваются ими, следующие члены семейства RXR генов, включающие RXRα (GenBank Accession No. NM_002957), RХRβ (GenBank Accession No. XM_042579) и RХRγ (GenBank Accession No. XM_053680).
UAS
Для идентификации соединений, модулирующих кофактор или гетеродимеризацию ядерного рецептора, может быть использован анализ двух гибридов у млекопитающих (смотри, например, патенты США №№ US 5667973, 5283173 и 5468614). Данный метод идентифицирует межбелковые взаимодействия in vivo через восстановление сильного транскрипционного активатора при взаимодействии двух белков, «bait» и «prey» (Fields Sand and Song O (1989) Nature 340: 245; Willey et al., (1995) Gene & Development, 9, 1033-1045). Данная система основана на функциональных димерных взаимодействиях между двумя белками слияния, один из которых несет GAL4 ДНК-связывающий домен слияния со способностью связываться с GAL4-содержащим репортерным геном. Другой несет VP16 трансактивирующий домен слияния. При совместной экспрессии восстанавливаются в едином комплексе ДНК-связывание и транскрипционная активация. Функциональное взаимодействие, например между GAL-SRC-1 белком слияния и VP16-VDR белком слияния, должно привести к конститутивной активации подходящей репортерной плазмиды, такой как люциферазная репортерная конструкция, содержащая GAL4 до активирующих последовательностей (UAS).
7
15
Указанные репортерные плазмиды могут быть сконструированы с использованием стандартных молекулярных биологических технологий помещением кодирующей кДНК для репортерного гена за подходящим минимальным промотором. Например, люциферазные репортерные плазмиды могут быть сконструированы помещением кДНК, кодирующей люциферазу светлячка (обычно с небольшим t-интрон- и поли-А-отростком SV40 (de Wet et al., (1987) Mol. Cell. Biol. , 725-735) за тимидинкиназным промотором вируса герпеса (расположенным у нуклеотидных остатков от -105 до +51 тимидинкиназной нуклеотидной последовательности pBLCAT2 (Luckow & Schutz (1987) Nucl. Acid. Res. , 490-5494)), которая в свою очередь привязана к соответствующим чувствительным элементам.
Трансактивирующие домены хорошо известны в данной области и могут быть легко идентифицированы специалистом. Примеры включают GAL4 активирующий домен, TAT, VP16 и их аналоги.
Чувствительные элементы (RE) хорошо известны и уже подробно описаны в данной области. Такие чувствительные элементы могут включать, как более подробно описано ниже, прямые повторяющиеся структуры или перевернутые повторяющиеся структуры, основанные на отчетливо выраженных шестерных полусайтах. Типичные гормончувствительные элементы состоят из по крайней мере одного из двух или более повторяющихся полусайтов, разделенных спейсером, содержащим от 0 до 6 нуклеотидов. Спейсерные нуклеотиды могут быть случайным образом выбраны из любого из A, C, G или T. Каждый полусайт чувствительных элементов, применение которых предполагается в настоящем изобретении, содержит последовательность -RGBNNM-, где R выбран из A или G, B выбран из G, C или T, каждый N независимо выбран из A, T, C или G и M выбран из A или C, при условии, что по крайней мере 4 нуклеотида из указанной последовательности -RGBNNM- одинаковы с нуклеотидами в соответствующих положениях последовательности -AGGTCA-. Чувствительным элементам, используемым для характеристики соединений по настоящему изобретению, может необязательно предшествовать N, где x находится в интервале от 0 до 5. Предпочтительные чувствительные элементы, применимые в методах по настоящему изобретению, включают гормончувствительные элементы, такие как глюкокортикоидчувствительный элемент (GRE), такой, например, как найденный в MMTV LTR.
Выбор гормончувствительного элемента зависит от применяемого вида анализа. В случае использования линии клеток, эндогенно экспрессирующей стероидный рецептор, обычно можно было бы использовать известный стероид-RE. В случае слияния MR-LBD-Gal4 можно было бы использовать GAL4 UAS. Обычно GAL4 UAS содержит последовательность 5'CGGRNNRCYNYNCNCCG-3', где Y = C или T, R = A или G и N = A, C, T или G, и присутствует в виде тандемного повтора 4 копий.
et al
Gene
Methods. MoL. Biol
et al
et al
J. Chemilum. Biolum
et al
Mol. Cell Biol
Annu. Rev. Biochem
Известно много репортерных генных систем, включающих, например, щелочную фосфотазу (смотри Berger, J., .,  (1988), Vol. 66, pp. 1-10; и Kain, S.R., . (1997), Vol. 63, pp. 49-60), β-галактозидазу (смотри патент США № 5070012, выданный 3 декабря 1991 г. на имя Nolan ., и Bronstein, I., ., . (1989), Vol. 4, pp. 99-111 ), хлорампфеникол ацетилтрансферазу (смотри Gorman ., . (1982), Vol. 2, pp. 1044-51), β-глюкоронидазу, пероксидазу, β-лактамазу (патенты США №№ 5741657 и 5955604), каталитические антитела, люциферазы (патенты США 5221623, 5683888, 5674713, 5650289 и 5843746) и естественно флуоресцирующие белки (Tsien, R. Y., . (1998), Vol. 67, pp. 509-44).
Специалистам в данной области известны многочисленные методы котрансфекционной экспрессии и репортерные плазмиды, которые могут быть использованы для котрансфекционного анализа с введением плазмид в клетку подходящего типа.
Описанными методами может быть испытано любое соединение, являющееся кандидатом для модулирования активности стероидных ядерных рецепторов. Обычно соединения испытывают при нескольких разных концентрациях, чтобы оптимизировать шансы обнаружения и понимания модуляции активности рецепторов, если такая модуляция имеет место. Обычно анализы выполняют трехкратно или четырехкратно и их результаты колеблются в пределах экспериментальной ошибки менее 15%. Каждый эксперимент повторяют три или более раз с одинаковыми результатами.
Активность репортерного гена может быть подходящим образом нормирована к виду внутреннего контроля и данных, графически выраженных в виде кривой активации относительно необработанных клеток. Соединение положительного контроля (агонист) может быть включено вместе с ДМСО в виде высокого и низкого контролей для нормировки данных анализа. Аналогичным образом, антагонистическая активность может быть измерена определением способности соединения конкурентно ингибировать активность агониста.
Кроме того, соединения и композиции могут быть оценены по их способности повышать или понижать экспрессию генов, модулируемую, как известно, стероидным ядерным рецептором и другими ядерными рецепторами in vivo, путем использования Норзерн-блота, RT PCR или анализа олигонуклеотидной микропробы для определения уровней РНК. Для измерения экспрессии белков, кодированных генами-мишенями минералокортикоидных рецепторов, может быть использован метод Вестерн-блот-анализа. Гены, которые, как известно или как предполагается, регулируются минералокортикоидным рецептором, включают, например: sgk (сывороткой и глюкокортикоидом регулируемая киназа (NM_005627)), Na/K ATPase, α1, β1 субъединицы, ENaCalpha (эпителиальный Na канал (NM_001038)), GILZ (глюкортикоид-индуцированная лейциновая застежка (BC 061979)) и NDRG2 (расположенный за N-myc регуляторный ген 2 (NM_016250)).
Существуют созданные животные модели, которые могут быть использованы для дальнейшей характеристики заявленных соединений. Указанные модельные системы для MR включают биоанализ по Кагаве (Kagawa) мочевых электролитов (Bhargava et al., Endocrinology 142(4): 1587-94, (2001)), модель Голдблатта (Goldblatt) (Nicoletti et al., Hypertension 26(1): 101-11, (1995)), модель фиброза сердца, описанная у Рамиреса и др. (Ramires et al.,) (J. Mol. Cell. Cardiol.Mar; 30 (3):475-83, (1998)), почечно-сосудистое нарушение у пьющих солевой раствор крыс со спонтанной гипертензией, склонных к удару (SHRSP), описанное у Rocha et al. (Hypertension 33 (1 Pt 2): 232-7, (1999)) и Rodent модель миокардиального некроза и почечной артериопатии, описанная у Rocha et al. (Endocrinology Oct; 141 (10):3871-8 (2000)).
D. СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ И КОМПОЗИЦИЙ
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также способы применения описанных соединений и композиций для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств и состояний у человека и животных, которые опосредованы одним или более стероидными ядерными рецепторами или подвержены какое-либо иному их воздействию или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов и которые включают без какого-либо ограничения:
а) болезни или расстройства, связанные с избытком или недостатком лигандов стероидных рецепторов или активностью стероидных рецепторов, включающие, например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, синдром Конна, синдром Тернера, заместительную гормонотерапию, менопаузу, гипогонадизм, соматопаузу, андропаузу и виропаузу;
b) болезни или расстройства, относящиеся к раку, включающие, например, гормонзависимые злокачественные опухоли, такие как рак молочной железы (патент США № 6306832), рак предстательной железы (патент США № 5656651), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (патент США № 5656651), рак яичника, рак эндометрия (патент США № 6593322), лейкоз (патент США № 6696459) и лимфома (патент США № 6667299);
c) болезни или расстройства, имеющие отношение к бесплодию, включающие, например, эндометриоз, контроль менструации, дисфункциональное маточное кровотечение, дисменорею, менингиомы, лейомиомы (фибромы матки), стимуляцию родов (патент США № 6358947; патент США № 5843933) и применение модуляторов мужского и женского бесплодия (например, контрацептивов или контрагестационных средств);
d) болезни или расстройства, обусловленные метаболическими синдромами, включая например синдром Х, гипергликемию, нечувствительность к инсулину, диабеты, ожирение, отложение жира, гиперлипедимию, гиперхолестеролемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипедимию, гиперинсулинемию, атеросклероз и гиперуремию (патент США №6699893; патент США № 6680310; патент США №6593480; заявка к патенту США № 2003/0028910);
e) болезни или расстройства, связанные с дисфункцией костей или хрящей, включающие, например, остеопороз, хрупкость, пониженную плотность костей и гиперкальцемию (патент США №6686351; патент США № 6660468; заявка к патенту США № 2002/0187953);
f) воспалительные болезни или расстройства, связанные с дисфункцией иммунной системы, включающие, например, иммунодефицит, иммуномодуляцию, аутоиммунные заболевания, отторжение тканей, заживление раны, аллергии, воспалительную болезнь кишечника, красную волчанку, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, астму и ринит (патент США №6699893; патент США № 6380223; патент США №6716829);
g) болезни или расстройства, имеющие отношение к когнитивной дисфункции, включающие, например, психоз, расстройство познавательной способности, расстройство настроения, тревожное расстройство, личностное расстройство и болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (патент США № 6620802; патент США № 6734211);
h) болезни или расстройства, связанные с высоким кровяным давлением, включающие удерживание жидкостей, отек, сердечно-сосудистую болезнь и гипертонию (патент США № 6608047);
i) болезни или расстройства, относящиеся к болезни сердца, включающие, например, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, систолическое нарушение, диастолическое нарушение, некроз миокарда, легочную венозную гиперемию, предсердную фибрилляцию, инфаркт миокарда, фиброз миокарда и хроническую сердечную недостаточность (патент США № 6716829; патент США № 6391867);
j) болезни или расстройства, относящиеся к почечной болезни, включающие, например, диабетическую нефропатию, хронический громелуронефрит, поликистозную болезнь почки, недиабетическую нефропатию и хроническую болезнь почки (патент США № 6716829; патент США № 6391867);
k) болезни или расстройства, связанные с фиброзом (патент США № 6716829; патент США № 6391867);
l) болезни или расстройства, связанные с эпидермальной дисфункцией, включающие, например, акне, гирсутизм, алопецию и атрофию кожи;
m) болезни или расстройства, имеющие отношение к гипотрофии мышц, включающие, например, низкую мышечную массу, мышечную слабость и плохое отношение мышечной массы к жиру.
Предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций для контрацепции, способы регуляции роста волос, способы регуляции мышечной массы, способы индуцирования снижения массы тела, способы регуляции отложения или распределения жира, способы стимуляции интенсивности обмена веществ, способы изменения отношения мышечной массы к жиру, способы регуляции образования и роста эпидермальной ткани, способы регуляции познавательной функции, способы регуляции электролитного баланса, способы регуляции кровяного давления и способы регуляции иммунологической функции.
В одном из вариантов указанные соединения или композиции проявляют селективную агонистическую активность по отношению к по крайней мере одному стероидному ядерному рецептору в одном из анализов in vitro, описанных в данном описании. В одном варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой MR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой АR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой РR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой GR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ЕR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ERR.
В другом арианте указанные соединения или композиции проявляют селективную частичную агонистическую активность по отношению к по крайней мере одному стероидному ядерному рецептору в одном из анализов in vitro, описанных в данном описании. В одном варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой MR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой АR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой РR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой GR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой AR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой GR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ЕR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ERR.
В другом арианте указанные соединения или композиции проявляют селективную частичную антагонистическую активность по отношению к по крайней мере одному стероидному ядерному рецептору в одном из анализов in vitro, описанных в данном описании. В одном варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой MR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой АR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой РR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой GR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ЕR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ERR.
В другом арианте указанные соединения или композиции проявляют селективную антагонистическую активность по отношению к по крайней мере одному стероидному ядерному рецептору в одном из анализов in vitro, описанных в данном описании. В одном варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой MR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой АR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой РR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой GR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ЕR. В другом варианте стероидный ядерный рецептор представляет собой ERR.
Специалистам в данной области будет понятно, что, хотя соединения, изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые производные по настоящему изобретению обычно будут применяться как селективные агонисты, частичные агонисты, частичные антагонисты или антагонисты, могут быть случаи, когда предпочтительным будет соединение со смешанными свойствами по отношению к стероидным ядерным рецепторам. В соответствии с другим вариантом указанные соединения и композиции модулируют по крайней мере два стероидных ядерных рецептора в одном из представленных в данном описании анализов in vitro.
В одном аспекте двумя стероидными рецепторами являются MR и по крайней мере один другой ядерный рецептор, выбранный из группы, состоящей из AR, PR, GR, ER и ERR. В другом аспекте указанные соединения или композиции модулируют любую комбинацию из двух ядерных рецепторов, выбранных из AR, PR, GR, ER и ERR.
В данном описании предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств или состояний человека или животных, которые подвержены модулированию или иному действию со стороны MR или к которым причастна активность MR. В одном из вариантов указанные расстройства и состояния включают, например, болезни, связанные с избытком или недостатком MR активности или минералокортикоидов в организме: болезнь сердца, фиброз, метаболические синдромы, когнитивную дисфункцию, почечную болезнь и высокое кровяное давление.
Предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств или состояний человека или животных, которые подвержены модулированию или иному действию со стороны РR или к которым причастна активность РR. В одном из вариантов указанные расстройства и состояния включают, например, болезни, связанные с избытком или недостатком РR активности или прогестинов в организме: бесплодие, когнитивную дисфункцию и злокачественные опухоли.
Предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств или состояний человека или животных, которые подвержены модулированию или иному действию со стороны АR или к которым причастна активность АR. В одном из вариантов указанные расстройства и состояния включают, например, болезни, связанные с избытком или недостатком АR активности или андрогенов в организме: болезнь сердца, когнитивную дисфункцию, почечную болезнь, злокачественные опухоли, бесплодие, анемию, эпидермальную дисфункцию, запор, сухие глаза, периодонтальную болезнь, иммунную дисфункцию, дисфункцию кости или хряща, низкую мышечную массу и метаболические синдромы.
Предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств или состояний человека или животных, которые подвержены модулированию или иному действию со стороны ЕR или к которым причастна активность ЕR. В одном из вариантов указанные расстройства и состояния включают, например, болезни, связанные с избытком или недостатком ЕR активности или эстрогенов в организме: дисфункцию кости или хряща, бесплодие, эпидермальную дисфункцию, метаболические синдромы, злокачественные опухоли, болезнь сердца и когнитивную дисфункцию.
Предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств или состояний человека или животных, которые подвержены модулированию или иному действию со стороны GR или к которым причастна активность GR. В одном из вариантов указанные расстройства и состояния включают, например, болезни, связанные с избытком или недостатком GR активности или глюкокортикоидов в организме: метаболические синдромы, гипертонию, когнитивную дисфункцию, глаукому, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), дисфункцию кости или хряща, иммунную дисфункцию, послеоперационный перелом кости, низкую мышечную массу и предупреждение мышечной слабости.
Предлагаются также способы применения раскрытых соединений и композиций для локального или системного лечения или профилактики болезней, расстройств или состояний человека или животных, которые подвержены модулированию или иному действию со стороны ЕRR или к которым причастна активность ЕRR. В одном из вариантов указанные расстройства и состояния включают, например, болезни, связанные с избытком или недостатком ЕRR активности в организме: дисфункцию кости или хряща, метаболические синдромы, злокачественные опухоли, бесплодие, когнитивную дисфункцию и эпидермальную дисфункцию.
E. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что соединения, изомеры, пролекарства и их фармацевтически приемлемые производные по настоящему изобретению, включая фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие указанные соединения, могут быть использованы в самых разнообразных способах комбинированной терапии для лечения состояний и болезней, описанных выше. Поэтому в данном описании рассматривается также применение соединений, изомеров, пролекарств и их фармацевтически приемлемых производных по настоящему изобретению в комбинации с другими активными фармацевтическими средствами для лечения указанных в данном описании болезней и расстройств.
В данном описании рассматриваются также способы комбинированной терапии с использованием одного или более соединений или композиций, предложенных в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих средств: ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензина II, антикоагулянты, противоопухолевые средства, противоаритмические средства, противовоспалительные средства, бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, липид-модулирующие средства, антагонисты цитокинов, лекарственные препараты из наперстянки, диуретики, блокаторы эндотелина, вазодилаторы, иммунодепрессанты и средства, снижающие уровень глюкозы.
Предлагаемые соединения или композиции по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений могут быть введены одновременно, до или после введения одного или нескольких указанных выше средств.
Предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений и одно или несколько указанных выше средств.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения нежелательных побочных эффектов лечения стероидами. Указанные побочные эффекты включают, но не ограничиваются ими, метаболические эффекты, рост массы тела, мышечную гипотрофию, декальцификацию скелета, остеопороз, истончение кожи и истончение скелета. Но в соответствии с настоящим изобретением соединения или композиции, раскрытые в данном описании, или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений могут быть использованы в комбинации с агонистами стероидных рецепторов, чтобы блокировать некоторые из указанных побочных эффектов без снижения эффективности лечения.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений рака и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими противоопухолевыми средствами.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений бесплодия и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств: агонистов эстрогенов и агонистов прогестеронов.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений метаболических синдромов и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы, состоящей из фенилпропаноламина, фентермина, диэтилпропиона, мазиндола, фенфлурамина, дексфенфлурамина, фентирамина, агонистов β-адренорецепторов, сибутрамина, ингибиторов желудочно-кишечной липазы (таких как орлистат), лептина, средства для снижения уровня глюкозы и липид-модулирующего средства.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений дисфункции кости или хряща и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы, состоящей из иммунодепрессантов и противовоспалительных средств.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений иммунной дисфункции и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных средств, иммунодепрессантов и антагонистов цитокинов.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений когнитивной дисфункции и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с антидепрессантом.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений высокого кровяного давления и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II, антикоагулянтов, противоаритмических средств, бета-блокаторов, антагонистов кальциевых каналов, липид-модулирующих средств, антагонистов цитокинов, лекарственных препаратов из наперстянки, диуретиков, блокаторов эндотелина и вазодилаторов.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений почечной болезни и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II, антикоагулянтов, средств против аритмии, бета-блокаторов, антагонистов кальциевых каналов, липид модулирующих агентов, антогонистов цитокинов, лекарственных препаратов из наперстянки, диуретиков, блокаторов эндотелина и вазодилаторов.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений фиброза и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы состоящей из АСЕ ингибиторов, блокатаров ангиотензина II, антагонистов цитокинов, средств для снижения уровня глюкозы и эритропоэтина.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений фиброза и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих активных средств, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, антагонистов цитокинов, иммунодепрессантов и противовоспалительных средств.
Предлагается также комбинированная терапия для лечения или предупреждения начала симптомов или сопутствующих осложнений эпидермальной дисфункции и родственных болезней и расстройств, содержащая введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного(ой) из соединений или композиций, раскрытых в данном описании, или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в комбинации с одним или несколькими из следующих средств: липидмоделирующего средства, антибиотика или противовоспалительного средства.
F. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, и Structure
J. Org. Chem
3
1
Исходные вещества в примерах синтеза, рассматриваемых в данном описании, доступны из коммерческих источников или через описанные в литературе методики (например, March , (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York). Все коммерчески доступные соединения были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Во всех экспериментах, как указано, использовали CDCl (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories). Спектры протонного (H) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) записывали на спектрометре Bruker Avance 400 МГц. Значительные пики сведены в таблицы и обычно содержат число протонов и мультиплетность ((с)-синглет, (д)-дуплет, (т)-триплет, (кв)-квартет, (м)-мультиплет, (ушир.с)-широкий синглет). Химические сдвиги выражены как части на миллион (δ) относительно тетраметилсилана. Масс-спектры (МС; MS) низкого разрешения получали в виде масс-спектров электрораспылительной ионизации (ESI), которые были записаны на приборе Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS в условиях обращенной фазы (ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота). Флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck Silica Gel 60 (230-400 меш), по стандартному протоколу (Still et al. (1978) . 43:2923). Понятно, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных в показанных формулах допустимы только, если такие комбинации дают устойчивые соединения в стандартных условиях.
Специалистам в данной области техники также понятно, что в процессах, описанных ниже, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите подходящими защитными группами. Указанные функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и тому подобное. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-R (где R представляет собой алкил, арил или аралкил), п-метоксибензил, тритил и тому подобное. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкиловые, ариловые или аралкиловые сложные эфиры.
Protective Groups in Organic Synthesis
Защитные группы могут быть введены или удалены по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, и методикам, описанным в данном описании. Применение защитных групп подробно описано у Green, T.W. and P.G.M. Wutz,  (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience. Рядовой специалист в данной области техники может легко определить, какие альтернативы возможны для каждого заместителя в условиях реакций каждой схемы. Кроме того, заместители выбирают из компонентов, указанных в предшествующем описании, которые могут быть присоединены к исходным веществам, промежуточным соединениям и/или конечным продуктам в соответствии со схемами, известными рядовым специалистам в данной области техники.
Понятно также, что многие продукты могут существовать в виде одного или более изомеров, а именно E/Z изомеров, энантиомеров и/или диастереомеров.
6
7
6
7
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме 1. Обычным ацилированием первичного или вторичного амина RRNH с использованием хлорангидрида пиррол-3-карбоновой кислоты в оснóвных условиях при нагревании можно получить пирроламид формулы (I). Например, можно ацилировать первичный гетероариламин указанным хлорангидридом кислоты с получением соответствующего амида (I), где R представляет собой водород и R представляет собой гетероарил.
Схема 1.
Общий синтез соединений формулы (I)
26
25
6
7
m
Кроме того, можно осуществлять взаимодействие замещенного анилина, такого, как [(R)(R)PhN(R)H], с хлорангидридом пиррол-3-карбоновой кислоты способом, описанным выше, с получением пиррольного продукта формулы (Ib), эквивалентной формуле (I), где R представляет собой замещенный фенил.
7
Соединения формулы (Ib) и аналогичные соединения формулы (I), где R представляет собой замещенный арил или гетероарил, могут быть синтезированы также в альтернативных условиях, как показано на схеме 2.
Схема 2
. Получение соединений формулы (Ib)
6
7
2
J. Am. Chem. Soc
Org. Lett
В общем, амин (RNH) может быть введен во взаимодействие с хлорангидридом пиррол-3-карбоновой кислоты в оснóвных условиях с получением соответствующего карбоксамида. Полученное промежуточное производное амида может быть затем введено во взаимодействие с арил(или гетероарил)бромидом (хлоридом, йодидом, трифлатом или тозилатом), таким, например, как замещенный бромбензол, в медь- или палладий-опосредованных условиях с получением соответствующего продукта формулы (Ib), эквивалентной формуле (I), где R представляет собой замещенный фенил. Методика синтеза может быть адаптированной из в высокой степени общераспространенных и разумных условий процессов амидирования, катализируемых переходными металлами, уже описанных у Buchwald (. 2002, 124, 7421-7428; . 2000, 2, 1101-1104).
Как правило, хлорангидрид пиррол-3-карбоновой кислоты может быть получен так, как показано на схеме 3.
Схема 3
. Общий синтез хлорангидрида пиррол-3-карбоновой кислоты
4
4
4
2
Галогенкетон (Х = галоген) может быть подвергнут взаимодействию со сложным β-кетоэфиром в оснóвных условиях, таких как, например, гидрид натрия в ТГФ, с получением соответствующего 1,4-дикетона. Полученное промежуточное производное дикетона может быть конденсировано с первичным амином (RNH), таким, например, как тот, где R представляет собой арил или гетероарил, в кислых условиях при нагревании с получением соответственного сложного эфира пиррол-3-карбоновой кислоты. Полученный промежуточный сложный эфир может быть затем превращен в соответствующий его хлорангидрид в типичных условиях, например, сначала гидролизом с 2 н. NaOH в метаноле и затем обработкой оксалилхлоридом в ДХМ (DCM). Аналогичным образом, в показанной последовательности реакций могут быть использованы другие типы первичных аминов, такие, например, как бензиламины (аралкил), с получением соответствующих производных пиррола, где R представляет собой бензил.
1
2
3
Другие хлорангидриды пиррол-3-карбоновой кислоты, такие как те, где R = R и R = H, могут быть синтезированы так, как показано на схеме 4.
Схема 4
. Получение других хлорангидридов пиррол-3-карбоновой кислоты
4
2
4
Так, например, первичный амин (RNH) и симметрический 1,4-дикетон могут быть конденсированы в условиях Пааля-Кнорра с получением соответствующего 2,5-дизамещенного пиррола, который может быть превращен в его пиррол-3-карбоксальдегид в типичных условиях, таких, например, как состав Вильсмайера-Хака. Полученный промежуточный альдегид может быть затем окислен в соответствующую карбоновую кислоту в условиях, таких как, например, водный KMnNO в ацетоне. Далее промежуточное производное кислоты может быть превращено в соответствующий хлорангидрид кислоты в типичных условиях.
1
7
4
2
2
Продукты соединений формулы (I), где R представляет собой NH, эквивалентные 2-аминопирролам (Iс), могут быть полоучены так, как показано на схеме 5. Данная последовательность реакций уже описана в более ранних литературных материалах (WO 03/027069). Сначала, алкилируя цианоацетамид, такой как, например, тот, где R представляет собой замещенный фенил бромкетоном в присутствии основания, например NaOMe в метаноле, можно получить соответствующее промежуточное производное дикетона. Смесь дикетона и первичного амина, RNH, может быть нагрета в кислых условиях с получением продукта в виде 2-аминопиррола формулы (Iс).
Схема 5
. Получение соединений формулы (Iс)
Полученный 2-аминопиррол (Iс) может быть затем подвергнут превращению в другие продукты, некоторые из образцовых реакций которого показаны на схеме 6.
Схема 6
. Показательные соединения, полученные из 2-аминопирролов (Iс)
Например, обработка электрофилом, таким как хлорангидрид кислоты или изоцианат, в оснóвных условиях может дать соответствующий амид или мочевину соответственно. В соответствии с альтернативным вариантом диазотирование 2-аминопиррола может дать соль диазония, которая может быть превращена в ее 2-галогенпиррол или 2-цианопиррол в условиях реакции Зандмейера. Затем 2-галогенпиррол может быть подвергнут другим реакциям, катализируемым переходным металлом, таким как ариламинирование, ариламидирование, синтез простого эфира по Ульману (Ullman) и реакции поперечного связывания (например, реакции Хека, Негиши, Сузуки и Соногаширы). Например, обработка аминами или спиртами в подходящих условиях, промотированных палладиевым катализатором, может дать ариламины (Y = NR) или простые эфиры (Y = O). 2-Галогенпиррол может быть также подвергнут реакциям карбонилирования с получением соответствующих простых эфиров пиррол-2-карбоновой кислоты. Указанные превращения являются выборкой из многих реакций, которые могут быть подходящими для указанных 2-аминопирролов.
5
2
Пирролы формулы (II) могут быть получены так, как показано на схеме 7. Сначала подходящий кетон может быть алкилирован сложным галогенкетоэфиром в оснóвных условиях с получением соответствующего сложного 2,5-дикетоэфира. Полученный промежуточный дикетоэфир может быть подвергнут взаимодействию с амином (RNH) в условиях синтеза Пааля-Кнорра с получением соответствующего сложного эфира пиррол-2-карбоновой кислоты. Затем полученный промежуточный сложный эфир может быть превращен последовательно в соответствующий амид формулы (II) в условиях, описанных ранее.
Схема 7
. Получение соединений формулы (II)
4
3
5
4
7
В данном случае, например, кетон, где R представляет собой замещенный фенил, может быть алкилирован этил 3-бром-2-кетопируватом (R = Н) с получением соответствующего сложного 2,5-дикетоэфира. Полученный промежуточный дикетоэфир может быть конденсирован с амином, таким как алкиламин, с получением соответствующего сложного эфира пиррол-2-карбоновой кислоты, в котором R представляет собой алкил. Полученный промежуточный сложный эфир может быть затем превращен в соответствующий хлорангидрид кислоты, после чего конденсирован с амином, таким как гетероариламин, с получением продукта формулы (IIb), эквивалентной формуле (II), где R представляет собой замещенный фенил и R представляет собой гетероарил.
5
6
7
2
Соединения формулы (III) могут быть получены так, как показано на схеме 8. В данном случае галогенкетон может быть подвергнут взаимодействию со сложным β-кетоэфиром в оснóвных условиях с получением 1,4-дикетона. Промежуточный дикетон может быть конденсирован, как описано ранее, с амином RNH с получением соответствующего сложного эфира пиррол-3-карбоновой кислоты. Полученный промежуточный сложный эфир может быть превращен в соответствующий хлорангидрид кислоты и затем конденсирован с амином R(R)NH с получением продукта формулы (III).
Схема 8
. Общее получение соединений формулы (III)
4
4
7
В данном случае, например, этилацетоацетат может быть алкилирован галогенкетоном, таким как тот, где R представляет собой замещенный фенил, с получением соответствующего дикетона. В условиях синтеза Пааля-Клогга данный дикетон может быть конденсирован с алкиламином с получением соответствующего сложного эфира пиррол-3-карбоновой кислоты, который может быть превращен в соответствующий хлорангидрид и затем конденсирован с амином, таким как гетероариламин, с получением продукта формулы (IIIb), эквивалентной формуле (III), где R представляет собой замещенный фенил и R представляет собой гетероарил.
3
5
4
4
7
Другие соединения формулы (III), такие как те, где R = Н, могут быть получены так, как показано на схеме 9. В данном случае галогенкетон может быть подвергнут взаимодействию с цианоацетатным сложным эфиром в оснóвных условиях с получением соответствующего сложного γ-кетоэфира. Промежуточный кетоэфир может быть затем подвергнут восстановительной циклизации в условиях, таких как условия с применением никеля Ренея и муравьиной кислоты, с получением соответствующего сложного эфира пирролин-3-карбоновой кислоты. Полученный промежуточный сложный эфир может быть окислен в условиях, таких как условия с переходным гидрированием с 10% Pd/C, с получением соответствующего пиррола, который может быть алкилирован подходящим электрофилом RХ. Полученный сложный эфир пиррол-3-карбоновой кислоты может быть превращен в амид формулы (IIIc) так, как описано ранее. Например, метилцианоацетат может быть алкилирован галогенкетоном, например, R представляет собой замещенный гетероарил, с получением соответствующего сложного 2-циан-4-кетоэфира. Полученный сложный эфир может быть превращен в соответствующий сложный метиловый эфир пиррол-3-карбоновой кислоты так, как описано ранее, и затем алкилирован последовательной обработкой основанием, например гидридом натрия, и затем подходящим электрофилом, например алкилбромидом. Полученный сложный эфир может быть превращен в соответствующий хлорангидрид кислоты и затем обработан амином, таким как замещенный анилин, с получением соответствующего продукта формулы (IIIc), эквивалентной формуле (III), где R представляет собой замещенный гетероарил и R представляет собой замещенный фенил.
Схема 9
. Синтез других производных пиррола формулы (IIIс)
5
4
Альтернативно указанные аналоги (IIIc) могут быть получены так, как показано на схеме 10. В данном случае сложный эфир пиррол-3-карбоновой кислоты может быть бромирован в типичных условиях, таких как условия с использованием NBS, с получением соответствующего промежуточного соединения 5-бромпиррола. Последующая обработка основанием и затем подходящим электрофилом (RХ) может дать N-замещенное промежуточное производное пиррола. Затем реакция перекрестного сочетания подходящей бороновой кислоты и полученного промежуточного производного в типичных условиях реакции Сузуки может дать соответствующее промежуточное производное пиррола, аналогичное показанному на схеме 9. Аналогичным образом, полученный сложный эфир пиррол-3-карбоновой кислоты может быть превращен в амиды формулы (IIIс) так, как описано ранее. Кроме того, список подходящих бороновых кислот довольно обширен и может состоять из примеров, где R может представлять собой алкил, алкенил, арил, гетероарил и некоторые другие группы.
Схема 10
. Альтернативное получение пирролов (IIIс)
3
9
5
2
Соединения формулы (III), в которых R представляет собой ОR, эквивалентные 2-алкоксипирролам (IIId), могут быть получены так, как показано на схеме 11. В данном случае сложный диэфир малонат может быть алкилирован подходящим бромкетоном в оснóвных условиях, например NaH в ТГФ, с получением сложного кетодиэфира, который может быть конденсирован с амином (RNH) в типичных условиях с получением соответствующего сложного эфира пирролинон-3-карбоновой кислоты. Полученный пирролинон может быть алкилирован подходящим электрофилом в оснóвных условиях и полученный сложный эфир может быть затем превращен в его амид формулы (IIId) в условиях, описанных ранее.
Схема 11
. Синтез пирролов формулы (IIId)
3
9
3
9
Кроме того, соединения формулы (III), где R представляет собой YR, могут быть получены так, как показано на схеме 12. В данном случае сложный эфир пирролинон-3-карбоновой кислоты, описанный ранее в связи со схемой 11, может быть превращен в активированный сульфонат последовательной обработкой подходящим основанием, например NaH в ТГФ, и затем трифторметансульфоновым ангидридом. Полученный промежуточный пиррол может быть затем подвергнут катализируемым переходным металлом реакциям, таким как реакции связывания с аминами или тиолами в подходящих условиях с получением соответственных ариламинов и сульфидов. Аналогичным образом, указанные промежуточные соединения могут быть превращены в амиды формулы (IIIе), эквивалентной формуле (III), где R представляет собой амин (Y = NR) или сульфид (Y = S).
Схема 12
. Синтез пирролов формулы (IIIе)
В
3
Соединения формулы (III) также могут быть получены так, как показано на схеме 13. В данном случае, например, полученный по схеме 12, может быть подвергнут реакциям Сузуки, таким как реакции с использованием -алкил-9-BBN, с получением соответствующего пиррола, в котором R является алкилом. Для данного субстрата могут быть предусмотрены и другие реакции, катализируемые переходным металлом.
Схема 13
. Синтез пирролов формулы (III)
1
32
2
Аналогичным образом, соединения формулы (IV) могут быть получены так, как показано на схеме 14. В данном случае кетон может быть алкилирован сложным галогенкетоэфиром, например этилбромпируватом (R = Н), в оснóвных условиях с получением соответствующего сложного 2,5-дикетоэфира. Полученный промежуточный дикетоэфир может быть конденсирован так, как описано ранее, с амином RNH с получением соответствующего сложного эфира пиррол-2-карбоновой кислоты. Затем полученный промежуточный сложный эфир может быть превращен в соответствующий хлорангидрид кислоты, после чего конденсирован с амином с получением продукта формулы (IV).
Схема 14
. Получение пирролов формулы (IV)
Соединения формулы (IV) могут быть также получены так, как показано на схеме 15. В данном случае сложный эфир пиррол-2-карбоновой кислоты может быть подвергнут бромированию в типичных условиях, таких как условия с использованием брома в тетрахлориде углерода, с получением соответствующего сложного 4-бромпирролового эфира. Далее полученное промежуточное соединение может быть подвергнуто реакциям Сузуки перекрестного связывания с бороновыми кислотами с получением соответствующих сложных эфиров, которые могут быть превращены в конечные продукты в виде амидов так, как описано ранее. Для данного субстрата могут быть предусмотрены и другие реакции, катализируемые переходным металлом, такие, как реакция Хека, реакция Штилля, ариламинирование и амидирование.
Схема 15
. Получение пирролов формулы (IV)
(IV)
6
7
На схемах 1-15 показано получение различных изомеров пирроламидов (I-IV), многие из которых могут быть получены из коммерчески доступных аминов, RRNH. Кроме того, специалистам в области химического синтеза должны быть известны многочисленные методики получения аминов, описанные в литературе. На следующих схемах показаны некоторые реакции, используемые для синтеза арил- и гетероариламинов. В частности, на схемах показаны примеры получения аминов, несущих на себе следующие функциональные группы: кетон, сульфон, сульфонамид и простой эфир. Могут быть предусмотрены многие другие модификации и процессы синтеза для замещенных арил- или гетероариламинов. Обычно алифатические амины легко доступны из коммерческих источников. Кроме того, получение алифатических аминов детально описано в литературе и потому не рассматривается в данном описании.
J. Med. Chem
14
Как показано на схеме 16, аминоарилкетоны (V) могут быть получены из ацетанилидов в условиях реакции Фриделя-Крафтса (смотри . 1983, 26, 96-100]. В данном случае ацетанилиды могут быть ацилированы, например, арилхлоридами с получением ацетамидобензофенонов, в которых R является замещенным фенилом. Снятие с ацетамидов защиты в типичных условиях может дать соответствующие аминобензофеноны (V), которые могут быть введены в амиды формул (I-IV).
Схема 16
. Получение аминоарилкетонов (V)
орто
мета
Аминоарилкетоны (V) могут быть также получены через металлоорганические промежуточные соединения, как показано на схеме 17. В данном случае, например, разновидности ариллития могут быть образованы из бромацетанилида и затем добавлены к хлорангидриду кислоты с получением соответствующего кетона. Последовательное снятие защиты в типичных условиях может затем дать требуемый аминоарилкетон (V). В соответствии с альтернативным вариантом подходящий амид Вайнреба может быть обработан реактивом Гриньяра с получением соответствующего кетона, который может быть аналогичным образом освобожден от защиты. Указанные последовательности реакций могут быть также применены к подходящим исходным материалам для получения - или -изомеров.
Схема 17
. Альтернативный синтез аминоарилкетонов (V)
Аминоарилсульфоны могут быть получены из подходящим образом замещенных фторнитробензолов и металлических солей сульфиновой кислоты, как показано на схеме 18. В данном случае различные 4-фторнитробензолы могут быть подвергнуты взаимодействию, например, с метансульфинатом натрия с получением соответствующего 4-метансульфонилнитробензола. Восстановление промежуточного нитросоединения в типичных условиях, таких как условия с использованием хлорида олова, дает требуемый 4-метансульфониланилин (VI), который может быть введен в амиды формул (I-IV). Аналогичные химические процессы могут быть проведены для различных изомеров и гетероарильных аналогов, таких как те, что представлены различными видами пиридина (VII).
Схема 18
. Получение аминоарилсульфонов (VI) и аналогов пиридина (VII)
15
орто
Аналогичным образом, аминоарилсульфоны (VI) могут быть получены так, как показано на схеме 19. В данном случае тиолы или тиолаты могут быть подвергнуты взаимодействию с активированными арилгалогенидами или гетероарилгалогенидами с получением соответствующих сульфидов, которые могут быть окислены в условиях, описанных в литературе, таких как условия с использованием mCPBA, с получением промежуточных сульфонов. Последующее восстановление нитрофрагмента в типичных условиях, например с использованием хлорида олова, может дать соответственный промежуточный арил- или гетероариламин, который может быть введен в амиды формул (I-IV). В данном случае, например, алкил- или арилтиолаты могут быть подвергнуты последовательному ряду реакций с подходящим образом замещенными фторнитробензолами с получением соответствующих сульфонов (VI), где R является алкилом или арилом соответственно. Аналогичные химические процессы могут быть проведены для других арил- или гетероарильных изомеров, таких как произведенные от -фторсодержащих продуктов.
Схема 19
. Альтернативный синтез аминоарилсульфонов (VI)
Кроме того, арил- и гетероарилтиолы могут быть замещенными, например алкилированными алкилбромидом и затем превращенными в соответствующие сульфоны (VI) и (VII), как показано на схеме 20.
Схема 20
. Альтернативный синтез аминоарилсульфонов (VI)
J. Med. Chem
14
2
Сульфонамиды (VIII) могут быть получены так, как показано на схеме 21. В данном случае различные нитроанилины могут быть диазотированы в обычных условиях и затем превращены непосредственно в соответствующий их сульфонилхлорид, например диоксидом серы и хлоридом меди(I) в кислых условиях [патент США № 4456469; заявка на патент UK № GB 2246352 A; . 2003, 46, 1811-1823]. Последующая обработка выделенного сульфонилхлорида амином (R)NH и затем восстановление в типичных условиях могут дать соответствующий аминоарилсульфонамид (VIII), который может быть введен в амиды формул (I-IV). Аналогичные химические процессы могут быть проведены для гетероарильных аналогов, начиная с подходящих нитрогетероариламинов.
Схема 21
. Получение аминоарилсульфонамидов (VIII)
15
В соответствии с альтернативным вариантом аминоарилсульфонамиды (VIII) могут быть синтезированы так, как показано на схеме 22. В данном случае нитроарилсульфонилхлориды могут быть получены из нитроарилсульфидов осуществлением взаимодействия с хлорирующим агентом, например хлором, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, в присутствии воды [заявка на патент UK № GB 2246352 А]. Сульфонилхлорид может быть затем превращен в аминоарилсульфонамид так, как описано ранее. В данном случае, например, нитроарилгалогенид может быть подвергнут взаимодействию с бензилтиолатом натрия с получением соответствующего сульфида, где R является бензилом. Далее полученный сульфид может быть превращен в его сульфонилхлорид, конденсирован с амином и затем восстановлен с получением соответствующего сульфонамида (VII), который может быть введен в амиды формул (I-IV).
Схема 22
. Альтернативный синтез аминоарилсульфонамидов (VIII)
J. Med. Chem
14
2
Кроме того, ацетанилиды могут быть подвергнуты хлорсульфонированию в типичных условиях, таких как условия с использованием хлорсульфоновой кислоты (смотри, например, . 2003, 46, 2187-2196], с получением хлорсульфонилацетанилидов, как показано на схеме 23. Затем промежуточное соединение может быть превращено непосредственно в соответствующие сульфонамиды при обработке амином HN(R). Затем может быть получен снятием защиты с ацетамида в типичных условиях аминоарилсульфонамид (VIII).
Схема 23
. Альтернативный синтез аминоарилсульфонамидов (VIII)
Простые аминоариловые эфиры (IX) могут быть получены одним из способов, показанных на схеме 24. В первом случае, например, алкоксид может быть подвергнут взаимодействию с активированными производными нитроарила, такими как 4-фторнитробензол, с получением соответствующего простого алкилнитрофенилового эфира. Полученный промежуточный простой эфир может быть затем восстановлен, например через каталитическое гидрирование, с получением простого аминоарилового эфира (IX). Аналогичные химические процессы могут быть проведены, когда алкоксид заменен феноксидом или гетероциклическим аналогом. Кроме того, производные нитроарила могут быть заменены галогеннитрогетероароматическим аналогом. Во второй последовательности реакций, например, производные нитрофенола могут быть замещены, например алкилированы алкилбромидом, и затем восстановлены так, как описано ранее, с получением соответствующих простых аминоариловых эфиров (IX). Кроме того, производные нитрофенола могут быть подвергнуты замещению в условиях реакции Мицунобу спиртами с получением подобных простых алкилнитрофениловых эфиров, которые могут быть подвергнуты восстановлению с получением соответствующих простых эфиров (IX). Все указанные простые аминоариловые эфиры могут быть затем введены в амиды формул (I-IV).
Схема 24
. Получение простых аминоариловых эфиров (IХ)
15
15
В соответствии с альтернативным вариантом простые аминоариловые эфиры (IX), где R представляет собой арил или гетероарил, могут быть получены так, как показано на схеме 25. Ацетамидофенол может быть подвергнут взаимодействиям, опосредованным медью, с арил- или гетероарилбороновыми кислотами с получением соответствующих простых ариловых эфиров. Полученные промежуточные простые эфиры могут быть затем освобождены от защиты в типичных условиях с получением требуемых простых диариловых эфиров формулы (IX), где R представляет собой арил или гетероарил. В данном случае, например, взаимодействие с замещенной фенилбороновой кислотой может дать соответствующий простой дифениловый эфир, который может быть освобожден от защиты и затем введен в амиды формул (I-IV).
Схема 25
. Альтернативный синтез простых аминоариловых эфиров (IХ)
4
4
4
4
4
Соединения формулы (I), где R представляет собой ацил или сульфонил, могут быть получены так, как показано на схеме 26. В данном случае амиды формулы (I), где R представляет собой бензил, могут быть превращены в амиды (I), в которых R является водородом, в обычных условиях, например через гидрирование, катализируемое палладием. Полученные пирролы могут быть затем подвергнуты взаимодействиям с подходящими электрофилами, такими как, например, хлорангидриды кислоты, с получением соответствующих амидов (Id), эквивалентных формуле (I), где R представляет собой ацил. Аналогичным образом, промежуточный пиррол может быть подвергнут взаимодействию с сульфонилхлоридами с получением различных амидов (Ie), эквивалентных формуле (I), где R представляет собой сульфонил.
Схема 26
. Синтез соединений формул (Id) и (Ie)
G. ПРИМЕРЫ
Следующие примеры даны лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены ни в коей мере ограничивать объем изобретения. Профессионалу понятно, что возможны значительные изменения в практическом осуществлении настоящего изобретения в пределах существа и объема, определенных прилагаемой формулой изобретения.
ПРИМЕР 1
ПОЛУЧЕНИЕ 1-(4-ФТОР-2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБАЛЬДЕГИДА
4
2
3
1
+
A. Смесь 4-фтор-2-(трифторметил)анилина (4,4 г, 24,6 ммоль), 2,5-гександиона (2,8 г, 24,5 ммоль) и уксусной кислоты (0,28 мл) нагревали до 100°C. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали и распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO), элюируя смесью EtOAc/Hex (0:100-10:90) с получением 1-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррола в виде желтого масла (3,19 г, 50%); H ЯМР (CDCl): δ 7,52 (дд, J=8, 3 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=3, 8 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 1,91 (с, 6H); МС (ESI) m/z 258 [М+H].
2
4
2
3
1
+
К безводному ДМФА (10 мл), охлажденному в атмосфере азота до 0°C, добавляли оксихлорид фосфора (1,2 мл, 13,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем добавляли порциями раствор 1-[4-фтор-2-трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррола (3,19 г, 12,4 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл). Реакционную смесь выдерживали при 0-3°C в течение 10 мин и затем реакционную колбу нагревали на масляной бане при 95-100°C. После нагревания в течение 1,5 ч, реакционную смесь охлаждали и вливали в 200 мл охлаждаемого льдом 1 M NaOH. Полученную суспензию экстрагировали два раза ДХМ (DCM). Объединенные экстракты сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO), элюируя смесью EtOAc/Hex (10:90-30:70) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,3 г, 37%); H ЯМР (CDCl): δ 9,90 (с, 1H), 7,58 (дд, J=8, 3 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,43 (м, 1Н), 7,29 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,91 (с, 3H); МС (ESI) m/z 286 [М+H].
ПОЛУЧЕНИЕ 1-[4-ФТОР-2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНИЛХЛОРИДА
4
2
2
3
1
+
B. К раствору 1-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбальдегида (1,5 г, 5,3 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавляли 0,3 М раствор KMnO (150 мл). Реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре и затем добавляли к ней 10% HO (5 мл). Через 15 минут реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме c удалением ацетона. Оставшуюся водную суспензию подкисляли уксусной кислотой. Осадки извлекали фильтрованием и сушили в высоком вакууме с получением 1-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (0,99 г, 62%) в виде желтоватого порошка; H ЯМР (CDCl): δ 7,56 (дд, J=8, 3 Гц, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,27 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,90 (с, 3H); МС (ESI) m/z 302 [М+H].
1
+
3
К суспензии 1-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (0,65 г, 2,16 ммоль) в безводном толуоле (5,0 мл), охлажденной до 0-3°C, добавляли тионилхлорид (0,25 мл) и ДМФА (20 мкл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, при которой она оставалась в течение 3 ч, и затем концентрировали в вакууме. Остаток упаривали два раза из 5 мл толуола с удалением тионилхлорида и затем растирали в 3 мл гексанов. Твердые частицы удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 64%) в виде бледно-коричневого твердого вещества; H ЯМР (CDCl): δ 7,59 (дд, J=8, 3 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,27 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,89 (с, 3H); МС (ESI) m/z 320 [М+H].
ПОЛУЧЕНИЕ 1-[4-ФТОР-2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ [4-(СУЛЬФАМОИЛ)ФЕНИЛ]АМИДА
2
3
1
+
C. В высушенную в печи ампулу емкостью 1 драхма (3,696 мл) вводили хлорид 2,5-диметил-1-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (106 мг, 332 мкмоль), сульфаниламид (62,0 мг, 360 мкмоль), безводный ТГФ (2,0 мл) и диизопропилэтиламин (50 мкл). Ампулу запаивали и нагревали при 80°C в течение ночи. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (SiO), элюируя смесью EtOAc/Hex (30:70-60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (99 мг, 66%); H ЯМР (CDCl): δ 8,85 (с, 1H), 7,88 (д, J=7 Гц, 2H), 7,84 (д, J=7 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=8, 3 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,31 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,19 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 456 [М+H].
D. Способом, подобным описанному в примерах 1A-1C, но с заменой 4-фтор-2-(трифторметил)анилина на 2-(трифторметил)анилин, получали следующее соединение:
1
+
6
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоилфенил)амид; H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,5 (с, 1H), 7,77 (д, J=7 Гц, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,57 (т, J=7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7 Гц, 1H), 6,98 (с, 2H), 6,42 (с, 1H), 3,08 (с, 3H), 1,90 (с, 3H); МС (ESI) m/z 438 [М+H].
E. Способом, подобным описанному в примере 1C, но с заменой сульфаниламида подходящим амином, получали следующие соединения:
1
+
3
1-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(бензоил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,84 (д, J=8 Гц, 2H), 7,75-7,80 (м, 3H), 7,74 (д, J=8 Гц, 2H), 7,55-7,6 (м, 2H), 7,48 (т, J=7 Гц, 2H), 7,43 (дт, J=3, 8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 481 [М+H].
1
+
3
1-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(метансульфонил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,90 (д, J=7 Гц, 2H), 7,83 (д, J=7 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,58 (дд, J=8, 3 Гц, 1H), 7,44 (дт, J=8, 3 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); МС (ESI) m/z 455 [М+H].
F. Способом, подобным описанному в примере 1D, но с заменой сульфаниламида подходящими аминами, получали следующие соединения:
1
+
3
1-[4-({2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил}амино)фенил]-3-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; H ЯМР (CDCl): δ 8,04 (с, 1H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72-7,77 (м, 3H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,38 (д, J=7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,33 (кв, J=6 Гц, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,38 (т, J=6 Гц); МС (ESI) m/z 511 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты ([4-бензолсульфонил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ7,89-7,95 (м, 4H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71-7,76 (м, 3H), 7,66 (т, J=7 Гц, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,93 (с, 3H); МС (ESI) m/z 499 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (9-оксо-9H-флуорен-3-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,13 (с, 1H), 7,81 (д, J=7 Гц, 1H), 7,55-7,68 (м, 5H), 7,49 (д, J=7 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7 Гц, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,88 (с, 3H); МС (ESI) m/z 461 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(сульфамоил)фенил]амид; H ЯМР (CDOD): δ 8,21 (с, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,51 (6, J=8 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 2,10 (с, 3H), 1,84 (с, 3H); МС (ESI) m/z 438 [М+H].
1
+
3
3-({2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил}амино)бензойной кислоты сложный этиловый эфир; H ЯМР (CDCl): δ 8,04-8,08 (м, 2H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,42 (т, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,38 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,40 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 431 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты(1-оксоиндан-5-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,12 (с, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,64-7,76 (м, 4H), 7,26-7,31 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 3,13 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); МС (ESI) m/z 413 [М+H].
1
+
3
1-[4-({2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил}амино)фенил]-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; H ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71-7,75 (м, 3H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,33 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,51 (с, 6H), 2,27 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,38 (т, J=7 Гц, 1H); МС (ESI) m/z 525 [М+H].
1
+
3
1-[4-Фтор-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(бензоил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,71-7,88 (м, 9H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,93 (с, 3H); МС (ESI) m/z 463 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(метансульфонил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,90 (т, J=9 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=9 Гц, 2H), 7,74 (т, J=8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,67 (т, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 437 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(трифторметансульфонил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,98 (д, J=9 Гц, 2H), 7,93 (д, J=9 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,75 (т, J=8 Гц, 1H), 7,68 (т, J=8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 491 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(бутирил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,06 (д, J=7 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75-7,85 (м, 4H), 7,36 (д, J=1H), 6,31 (с, 1H), 3,01 (т, J=7 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,86 (секстет, J=7 Гц, 2H), 1,10 (т, J=3 H); МС (ESI) m/z 429 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,95 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78-7,82 (м, 2H), 7,67 (т, J=8 Гц, 1H), 7,59 (т, J=8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,87 (с, 3H); МС (ESI) m/z 427 [М+H].
1
+
3
4-({2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил}амино)-2-метоксибензойной кислоты сложный метиловый эфир; H ЯМР (CDCl): δ 7,74-7,81 (м, 3H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,59 (т, J=8 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=9 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,87 (с, 3H); МС (ESI) m/z 447 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метил-4-оксо-4H-хромен-7-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,20 (с, 1H), 8,04 (д, J=9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,67 (т, J=8 Гц, 1H), 7,59 (т, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,87 (с, 3H); МС (ESI) m/z 441 [М+H].
1
+
6
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [(4-фенилсульфанил)фенил]амид; H ЯМР (ДМСО-d): δ 9,6 (с, 1H), 8,01 (д, J=7 Гц, 1H), 7,92 (т, J=8 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 3H), 7,50 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7 Гц, 2H), 7,19-7,24 (м, 3H), 6,63 (с, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,89 (с, 3H); МС (ESI) m/z 467 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [(4-диметилсульфамоил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7 Гц, 2H), 7,7-7,8 (м, 4H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 2,70 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 466 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(пиридин-4-карбонил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,75 (д, J=6 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9 Гц, 2H), 7,71 (д, J=9 Гц, 2H), 7,61 -7,68 (м, 4H), 7,57-7,60 (м, 3H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,88 (с, 3H); МС (ESI) m/z 464 [М+H].
1
+
6
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-гуанидиносульфонилфенил)амид; H ЯМР (ТFA соль-ДМСO-d): δ 9,8 (с, 1H), 8,12 (д, J=7 Гц, 1H), 8,03 (т, J=8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7 Гц, 2H), 7,92 (т, J=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7 Гц, 2H), 6,8 (ушир.с, 4H), 6,76 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,00 (с, 3H); МС (ESI) m/z 480 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-цианофенилметил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74-7,76 (м, 2H), 7,67 (т, J=8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7 Гц, 2H), 7,26-7,40 (м, 8H), 6,24 (с, 1H), 5,15 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 474 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66-7,82 (м, 7H), 7,29 (д, J=8 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,66 (м, 4H), 1,44 (м, 2H); МС (ESI) m/z 506 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [(4-метилсульфанил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,86 (д, J=8 Гц, 1H); 7,72 (т, J=8 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9 Гц, 2H), 7,2-7,3 (м, 4H), 6,20 (с, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,92 (с, 3H); МС (ESI) m/z 405 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилтиазол-2-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 380 [М+H].
1
+
3
5-{[2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; H ЯМР (CDCl): δ 7,85 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (т, J=8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 6,38 (с, 1H), 4,28 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,89 (с, 3H), 1,35 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 439 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бензоилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,71-7,88 (м, 9H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7 Гц, 2H), 7,27 (д, J=1 H), 6,25 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,93 (с, 3H); МС (ESI) m/z 463 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты индан-5-иламид; H ЯМР (CDCl): δ 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=8 Гц, 1H), 7,64 (т, J=8, 5 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,49 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,15-7,23 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 2,89 (квинтет, J=8 Гц, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,09 (квинтeт, J=8 Гц, 2H), 1,93 (с, 3H); МС (ESI) m/z 399 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бензоилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81-7,89 (м, 4H), 7,74 (т, J=8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7 Гц, 2H), 7,45-7,52 (м, 4H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 3H); МС (ESI) m/z 463 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метилсульфанилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,23-7,33 (м, 3H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); МС (ESI) m/z 405 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бензилоксифенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (т, J=8 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8 Гц, 1H), 7,54 (8, 1H), 7,40-7,48 (м, 4H), 7,37 (т, J=7 Гц, 2H), 7,31 (т, J=7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7 Гц, 2H), 6,19 (с, 1H), 5,04 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,91 (с, 3H); МС (ESI) m/z 465 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-феноксифенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=8 Гц, 1H), 7,64 (т, J=8 Гц, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,56 (д, J=7 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 H, 1H), 7,07 (т, J=1 H), 6,97-7,02 (м, 4H), 6,21 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 3H); МС (ESI) m/z 451 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламид; H ЯМР (CDCl): δ 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=8 Гц, 1H), 7,64 (т, J=3H), 7,39 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,95 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 1H); МС (ESI) m/z 403 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-ацетилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,14 (с, 1H), 7,96 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (т, J=8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,65-7,74 (м, 4H), 7,44 (т, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), МС (ESI) m/z 401 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,96 (д, J=9 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,71-7,55 (м, 3H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,93 (с, 1H); МС (ESI) m/z 401 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=8 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,92 (с, 3H); МС (ESI) m/z 413 [М+H].
1
+
3
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-этилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=8 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 3,26 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,45 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 427 [М+H].
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)амид; МС (ES): 374 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид; МС (ES): 441 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 3-метилбензиламид; МС (ES): 387 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлорфенил)этил]амид; МС (ES): 455 (MH+);
2,5-диметил~1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2-этоксибензиламид; МС (ES): 417 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты метилфенeтиламид; МС (ES): 401 (MH+);
(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанон; МС (ES): 385 (MH+);
(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанон; МС (ES): 399 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-метилбензиламид; МС (ES): 387 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 3-хлорбензиламид; МС (ES): 407 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-п-толилэтил)амид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты-3-метоксибензиламид; МС (ES): 403 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(4-фторфенил)этил]амид; МС (ES): 405 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2-метоксифенил)этил]амид; МС (ES): 417 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)этил]амид; МС (ES): 421 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(3-фторфенил)этил]амид; МС (ES): 405 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1-фенилпропил)амид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1-метил-3-фенилпропил)амид; МС (ES): 415 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 3-трифторметилбензиламид; МС (ES): 441 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (тиофен-2-илметил)амид; МС (ES): 379 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид; МС (ES): 391 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)амид; МС (ES): 363 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)этил]амид; МС (ES): 447 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2-фторбензиламид; МС (ES): 391 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты индан-1-иламид; МС (ES): 399 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2-фторфенил)этил]амид; МС (ES): 405(MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2-трифторметилбензиламид; МС (ES): 441 (MH+);
3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]фуран-2-илметиламино}пропионовой кислоты сложный этиловый эфир; MС (ES): 463 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-тиофен-2-илэтил)амид; МС (ES): 393 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид; МС (ES): 409 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-хлорбензиламид; MС (ES): 407 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(4-хлорфенил)этил]амид; МС (ES): 421 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-фенилпропил)амид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2,4-диметилбензиламид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)этил]амид; МС (ES): 417 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2,5-дифторбензиламид; МС (ES): 409 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(4-бромфенил)этил]амид; МС (ES): 465 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2-хлорфенил)этил]амид; МС (ES): 421 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 3-фторбензиламид; МС (ES): 391 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты фенeтиламид; МС (ES): 387 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилфуран-2-илметил)амид; МС (ES): 377 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2-бромбензиламид; МС (ES): 451 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-феноксибензиламид; МС (ES): 465 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2,5-диметилбензиламид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 3,4-диметилбензиламид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бензилсульфанилэтил)амид; МС (ES): 433 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты бензилэтиламид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-фенилпропиламид; МС (ES): 401 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(1H-индол-3-ил)этил]амид; МС (ES): 426 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амид; МС (ES): 431 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-фтор-4H-бензо[1,3]диоксин-8-илметил)амид; МС (ES): 449 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-фтор-2-трифторметилбензиламид; МС (ES): 459 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2-хлор-6-феноксибензиламид; МС (ES): 499 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-бромфенил)этил]амид; МС (ES): 465 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты ((R)-1-нафталин-2-илэтил)амид; МС (ES): 437 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [бис-(4-метоксифенил)метил]амид; МС (ES): 509 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [(R)-1-(3-метоксифенил)этил]амид; МС (ES): 417 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 2-метилсульфанилбензиламид; МС (ES): 419 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-метансульфонилбензиламид; МС (ES): 451 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [1-(2-хлорфенил)этил]амид; МС (ES): 421 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-п-толилоксибензиламид; МС (ES): 479 (MH+);
(S)-2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты сложный трет-бутиловый эфир; МС (ES): 503 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,2-дифенилпропиламид; МС (ES): 477 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(3-этокси-4-метоксифенил)этил]амид; МС (ES): 461 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4'-фторбифенил-2-илметил)амид; МС (ES): 467 (MH+);
G. Способом, подобным описанному в примерах 1A-1C, но с заменой 4-фтор-2-(трифторметил)анилина подходящим амином и заменой сульфаниламида 4-(метансульфонил)анилином, получали следующие соединения:
1-[2,3-дихлорфенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
1-(2-бромфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 447, 449 каждый [M+H]+;
1-(2-изопропилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; MС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
1-(2-трет-бутилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; MС (ESI) m/z 425 [M+H]+;
2,5-диметил-1-нафталин-1-ил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; MС (ESI) m/z 419 [M+H]+;
1-(2-трет-бутилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; MС (ESI) m/z 425[M+H]+.
ПРИМЕР 2
ПОЛУЧЕНИЕ ФЕНИЛАМИДА 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ВАРИАНТОВ
A. Приготавливали 0,125 M исходный раствор хлорида 1-[2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в ТГФ. По отдельности взвешивали анилины и другие гетероциклические амины и растворяли их до 0,125 M, используя оборудование Tecan Genesis и 1,0 M раствор диизопропилэтиламина в ТГФ. Tecan использовали для выдачи 200 мкл 0,125 M хлорида 1-[2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в каждый реакционный сосуд и затем для выдачи 200 мкл исходных растворов аминов в индивидуальные реакционные сосуды. Реакционные сосуды укупоривали и проводили реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 18 ч. Затем реакционные сосуды откупоривали и добавляли ТГФ (0,90 мл). Удаляли ТГФ фильтрованием и реакционные сосуды промывали 2 X 500 мкл ТГФ. Растворы образцов сушили в вакууме.
254
220
254
220
2
B. Образцы растворяли в 500 мкл ДМСО и 500 мкл метанола. Определяли чистоту с помощью ЖХ-МС, используя комбинацию UV, UV и ELSD детектирования [чистота = (UV + UV/2)]. Условия ВЭЖХ были следующими: 4,6 мм x 50 мм C18 колонка, 10-90% градиент ацетонитрила за 5 минут (подвижными фазами были HO с 0,05% TFA и ацетонитрил с 0,035% TFA) при скорости потока 3,5 мл/мин. Образцы с чистотою ниже 80% очищали, используя масс-направленную ЖХ-МС очистку. Очищенные образцы концентрировали в вакууме, растворяли в ДМСО и переносили в 96-луночные микротитраторные планшеты. Образцы тестировали по чистоте, используя ЖХ-МС, и количество оценивали, коррелируя ELSD ответную реакцию с кривой стандартная концентрация-ELSD реакция. Затем образцы концентрировали досуха и растворяли в ДМСО до конечной концентрации 10 мкM, основываясь на ELSD квантификацию.
C. Способом, подобным описанному в примерах 2A-2B, используя подходящие амины, получали следующие соединения:
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-6-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты бензотиазол-2-иламид; МС (ESI) m/z 416 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-дихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метилсульфанилфенил)амид; МС (ESI) m/z 405 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4-дихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 381 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)амид; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-4-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-2-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-фтор-4-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 391 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метокси-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4-дифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 395 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метилсульфанилфенил)амид; МС (ESI) m/z 405 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,6-диэтилфенил)амид; МС (ESI) m/z 415 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-пропилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фтор-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 391 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3-дифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 395 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-диметоксифениламид; МС (ESI) m/z 419 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бром-4-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 455 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-фтор-5-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 445 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-дифторметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 425 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,6-диизопропилфенил)амид; МС (ESI) m/z 443 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-этил-6-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-этоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бромфенил)амид; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-фтор-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 391 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-фтор-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 391 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты индан-5-иламид; МС (ESI) m/z 399 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-этилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,6-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-дифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 395 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-этилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-этилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бром-4-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-бром-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4,6-триметилфениламид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлорнафталин-1-ил)амид; МС (ESI) m/z 443 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бензоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 463 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бензилоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 465 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,6-дихлор-3-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 441 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-3-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 461 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бензоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 463 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (9H-флуорен-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 447 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлорпиридин-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 394 [MH-H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,6-дихлорфениламид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-феноксифенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-3-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилпиридин-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 374 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-фтор-4-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-втор-бутилфениламид; МС (ESI) m/z 415 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4,6-трихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 461 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 393 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,5-дифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 395 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-2-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 455 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4,6-трифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-изопропил-6-метилфенил)амид; МС (ESl) m/z 415 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,5-дихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилтиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 380 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бромфенил)амид; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 374 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4-дифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 395 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4,5-трихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 461 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бензоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 463 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-дифторметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 425 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метилсульфанилфенил)амид; МС (ESI) m/z 405 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-изопропилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-3-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 438 [M+H]+;
3-хлор-2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойная кислота; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 404 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бензилоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 465 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-трет-бутил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 423 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойная кислота; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный метиловый эфир; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-циклогексилфенил)амид; МС (ESI) m/z 441 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1 H-индазол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 399 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метоксибифенил-4-ил)амид; МС (ESI) m/z 465[M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты нафталин-2-иламид; МС (ESI) m/z 409 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-этоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
4-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный метиловый эфир; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 377 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-фторфениламид; МС (ESI) m/z 377 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-феноксифенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты бифенил-2-иламид; MС (ESI) m/z 435 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-гидроксинафталин-1-ил)амид; МС (ESI) m/z 425 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)амид; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты хинолин-6-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты изохинолин-5-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-изопропоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-хлор-2-(2-гидрокси-этил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
(4-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 445[M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксиметил-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-диэтокси-4-морфолин-4-илфенил)амид; МС (ESI) m/z 532 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метил-3-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 418 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-гидроксиметил-2-метил-фенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метил-5-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 418 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксифенил)амид; МС (ESI) m/z 375 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(ацетилметиламино)фенил]амид; МС (ESI) m/z 430 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный изопропиловый эфир; МС (ESI) m/z 445[M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метил-1H-индол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 412 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-гидроксиметил-4-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
3,5-дихлор-4-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино)бензойной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 499 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-дихлор-4-пиррол-1-илфенил)амид; МС (ESI) m/z 492 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-изопропоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный фениловый эфир; МС (ESI) m/z 479 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бром-5-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 482 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-гидрокси-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 389 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-нитрофениламид; МС (ESI) m/z 434 [M+H]+;
[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-ил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
5-(4-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}фенил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 511 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2,4-диметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 453 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-илсульфaнил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 539[M+H]+;
[[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]-(4-трифторметоксифенил)амино]уксусной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 529 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-2-трифторметоксифенил)амид; MС (ESI) m/z 477 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бром-4-трифторметоксифенил)амид; МС (ESI)m/z 521 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-трет-бутилкарбамоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 458 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метилбензотиазол-6-ил)амид; МС (ESI) m/z 430 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-2-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-4,6-диметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 453 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4,5-триметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фтор-3-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(4-метилбензоил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 477 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бензоил-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 477 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-трифторметилфенил]амид; МС (ESI) m/z 525 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-пиперидин-1-ил-5-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 510 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-бензоил-4-хлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 497 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(4-хлорбензоил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 497 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-циклогексил-2-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 471 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2-метоксифенокси)-5-трифторметилфенил]амид; МС (ESI) m/z 549 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(4-метоксифенокси)-5-трифторметилфенил]амид; МС (ESI) m/z 549 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-2,6-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 421 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-4,6-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 421 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-трет-бутил-2-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 445 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метоксибифенил-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 465 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-пиррол-1-илфенил)амид; МС (ESI) m/z 424 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 457 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метокси-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-втор-бутилфенил)амид; МС (ESI) m/z 415 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-2,6-диэтилфенил)амид; МС (ESI) m/z 449 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 393 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3,4-трифторфенил)амид; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-изопропилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-трет-бутилфенил)амид; МС (ESI) m/z 415 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-пропилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-4-метилбензойная кислота; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты хинолин-5-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-гидрокси-3-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 389 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-2-этилфенил)амид; МС (ESI) m/z 465 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (8-гидроксихинолин-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 426 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 438 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-имидазол-1-илфенил)амид; МС (ESI) m/z 425 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}никотиновая кислота; МС (ESI) m/z 404 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты {4-[2-(2-хлорфенилкарбамоил)ацетил]фенил}амид; МС (ESI) m/z 554 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 457 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(пиримидин-2-илсульфамоил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 516 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 453 [M+H]+;
5-хлор-4-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбoнил]амино}-2-метоксибензойная кислота; МС (ESI) m/z 467 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-((E)-2-пиридин-2-илвинил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 462 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(тиазол-2-илсульфамоил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 521 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 508 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-этоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 389 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-трифторметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 443 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 377 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 389 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,5-диметилфениламид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-фтор-3-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 445 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 461 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид; МС (ESI) m/z 350 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бромфенил)амид; МС (ESI) m/z 437 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-феноксифенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 411 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3,5,6-тетрафторфенил)амид; МС (ESI) m/z 431 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 423 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 423 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 389 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4,5-триметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 449 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-метоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 423 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4-дихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-хлорпиридин-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 394 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксоl-5-иламид; МС (ESI) m/z 403 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 431 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты хинолин-8-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4-диметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 419 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 451 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты нафталин-1-иламид; МС (ESI) m/z 409 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,5-диметоксифенил)амид; МС (ESI) m/z 419[M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фтор-2-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 445 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилизоксазол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 364 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-3-метилбензойная кислота; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1H-индол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 398 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фтор-3-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 422 [M+H]+;
4-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный пентиловый эфир; МС (ESI) m/z 473 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4,5-трифторфениламид; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-2-хлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 471 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-ацетилфениламид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-5-метилбензойная кислота; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-метилбензотиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 430 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-гидрокси-5-изопропил-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 431 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-ацетилфенил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фтор-3-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 445 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 404 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-трифторметоксифениламид; МС (ESI) m/z 443 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3-диметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 387 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метилизотиазол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 380 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-ацетилбензо[1,3]диоксол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 445 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты тиазол-2-иламид; МС (ESI) m/z 366 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид; МС (ESI) m/z 360 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлорбензотиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 450 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,3-дихлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метилтиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 380 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-этилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метилбензотиазол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 430 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [1,3,4]тиадиазол-2-иламид; МС (ESI) m/z 367 [M+H]+;
5-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 439 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 413 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бензоиламино-2-метокси-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 522 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 406 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты хинолин-2-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты изохинолин-3-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-ацетил-5-фенилтиофен-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 483 [M+H]+;
3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-5-(4-фторфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты
сложный метиловый эфир; МС (ESI) m/z 517 [M+H]+;
(2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}тиазол-4-ил)уксусной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 452 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 491 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-оксо-4-трифторметил-2H-хромен-7-ил)амид; МС (ESI) m/z 495 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-гидроксифенил)амид; МС (ESI) m/z 409 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-гидроксифенил)амид; МС (ESI) m/z 409 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты метилфениламид; МС (ESI) m/z 373 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты бифенил-4-иламид; МС (ESI) m/z 435 [M+H]+;
(2,3-дигидроиндол-1-ил)-[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанон; МС (ESI) m/z 385 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,4-диметоксифениламид; МС (ESI) m/z 419 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты этил-(2-трифторметоксифениламид; МС (ESI) m/z 471 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 402 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-цианометилфенил)амид; МС (ESI) m/z 398 [M+H]+;
5-бром-2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный метиловый эфир; МС (ESI) m/z 495 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты этил-м-толиламид; MС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-цианофенил)амид; МС (ESI) m/z 384 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-сульфамоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 438 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-цианофенил)амид; МС (ESI) m/z 384 [M+H]+;
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанон; МС (ESI) m/z 399 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты o-толиламид; МС (ESI) m/z 373 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 427 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты пропил-м-толиламид; МС (ESI) m/z 415 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты этил-(5-гидрокси-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 417 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты ацетил-(3-этиламино-4-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 458 [M+H]+;
(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанон; МС (ESI) m/z 463 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты этил-o-толиламид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
4-{бутил-[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}бензойной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 487 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлорпиридин-4-ил)амид; МС (ESI) m/z 394 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты пиримидин-4-иламид; МС (ESI) m/z 361 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4-диметилизоксазол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 378 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5-диметил-2H-пиразол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 377 [M+H]+;
3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}тиофен-2-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир; МС (ESI) m/z 423 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метилизоксазол-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 364 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-цианофенил)амид; МС (ESI) m/z 418 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1H-индазол-6-ил)амид; МС (ESI) m/z 399 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-карбазол-9-илфениламид; МС (ESI) m/z 524 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-ацетилсульфамоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 480 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-уреидосульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 481 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-фенилтиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 442 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)амид; МС (ESI) m/z 402 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-меркаптобензотиазол-6-ил)амид; МС (ESI) m/z 448 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-3-фторфенил)амид; МС (ESI) m/z 455 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метоксипиридин-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 390 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-этилпиридин-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 388 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1-бромизохинолин-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 488 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-циано-5-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 398 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-трифторметилпиридин-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 428 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4'-фторбифенил-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 453 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3'-фторбифенил-4-ил)амид; МС (ESI) m/z 453 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]амид; МС (ESI) m/z 460 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)амид; МС (ESI) m/z 401 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [5-(4-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]амид; МС (ESI) m/z 443 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-бензилфенил)амид; МС (ESI) m/z 449 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-5-метил-4-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 527 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (9-этил-9H-карбазол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 476 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 439 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 364 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(4-хлорфенокси)фенил]амид; МС (ESI) m/z 485 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-5-метилизоксазол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 442 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [6-(4-трет-бутилфенокси)пиридин-3-ил]амид; МС (ESI) m/z 508 [M+H]+;
3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-5-фенилтиофен-2-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир; MС (ESI) m/z 499 [M+H]+;
2-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}-4-фуран-2-илтиофен-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ESI) m/z 503 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бутил-2-метилфенил)амид; МС (ESI) m/z 429 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-хлор-3-метилфениламид; МС (ESI) m/z 407 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-бром-3-хлорфенил)амид; МС (ESI) m/z 471 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метил-1H-пиразол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 363 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-метоксибензотиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 446 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-хлорпиридин-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 394 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты хинолин-3-иламид; МС (ESI) m/z 410 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4,6-диметилпиридин-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 388 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-этоксибензотиазол-2-ил)амид; МС (ESI) m/z 460 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-метоксипиридин-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 390 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-трифторметоксифениламид; МС (ESI) m/z 443 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 434 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-гидрокси-5-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 420 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-трет-бутил-2-гидроксифенил)амид; МС (ESI) m/z 431 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-меркаптофенил)амид; МС (ESI) m/z 391 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенилсульфанил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 512 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-нитро-3-трифторметилфенил)амид; МС (ESI) m/z 472 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-метил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)амид; МС (ESI) m/z 439 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)амид; МС (ESI) m/z 391 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-пиразол-1-илфенил)амид; МС (ESI) m/z 425 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3,4-дицианофенил)амид; МС (ESI) m/z 409 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)амид; МС (ESI) m/z 448 [M+H]+; и
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-метокси-5-(1-метил-1-фенилэтил)фенил]амид; МС (ESI) m/z 507 [M+H]+.
ПРИМЕР 3
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ [4-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ)ФЕНИЛ]АМИД
2
4
6
1
A. Раствор дигидрата хлорида олова(II) (1,05 г, 4,7 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (4,2 мл) добавляли к 4-фтор-4'-нитробензофенону (0,37 г, 1,5 ммоль) в смеси DME (4 мл) и EtOH (5 мл) с такой скоростью, что внутренняя температура оставалась на уровне 35°C. Через 5 ч реакционную смесь гасили добавлением к ледяной воде (40 мл). Смесь разбавляли ДХМ (25 мл), подщелачивали (pH 11) добавлением 10% NaOH и затем экстрагировали ДХМ (2 x 25 мл). Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество хроматографировали (диоксид кремния, EtOAc/Hex, 0:100-40:60) с получением 4'-амино-4-фторбензофенона (0,27 г, 83%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (ДМСО-d) δ 7,68 (2H, дд, J=5,6, 8,8), 7,51 (2H, д, J=8,8), 7,32 (2H,a pp т, J=8,8), 6,61 (2H, д, J=8,8), 6,18 (2H, ушир.с).
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из 4'-амино-4-фторбензофенона способом, подобным описанному в примере 1D: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,82 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=7,8), 7,97 (2H, д, J=8,8), 7,92 (1H,a pp т, J=7,6), 7,78-7,84 (3H, м), 7,74 (2H, д, J=8,8), 7,51 (1H, д, J=7,6), 7,39 (2H,a pp т, J=8,8), 6,68 (1H, с), 2,15 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 481 (МH).
B. Способом, подобным описанному в примере 3A, получали следующие соединения из подходящих бензофенонов:
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(3-фторбензоил)фенил]амид; MС (ESI): 481 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(2-фторбензоил)фенил]амид; MС (ESI): 481 (MH+).
ПРИМЕР 4
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-ЭТИЛТИОФЕНИЛ)АМИДА
2
4
4
3
1
A. К раствору NaOH (0,13 г, 3,2 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 4-нитротиофенол (0,50 г, 3,2 ммоль) и иодэтан (0,26 мл, 3,2 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч, реакционную смесь добавляли к воде (30 мл) и экстрагировали EtO (3 x 25 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным NHCl (3 x 25 мл) и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество хроматографировали (диоксид кремния, EtOAc/Hex 0:100-30:70) с получением 1-этилтио-4-нитробензола (0,35 г, 59%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. H-ЯМР (CDCl) δ 8,13 (2H, д, J=8,8), 7,32 (2H, д, J=8,8), 3,06 (2H, кв, J=7,3), 1,41 (3H, т, J=7,3).
Указанное в заголовке соединение получали из 1-этилтио-4-нитробензола способом, подобным описанному в примере 3A: MС (ESI): 419 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-ЭТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
3
2
4
2
6
1
+
B. К раствору 2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-этилтиофенил)амида (0,13 г, 0,30 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 0,17 г, 0,75 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч, реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл), промывали насыщенным NaHCO (2 x 20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (C18 колонка), элюируя 0,05% TFA в MeCN/HO (30:70-90:10) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,87 (1H, с), 7,99-8,06 (3H, м), 7,92 (1H,a pp т, J=7,6), 7,77-7,85 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=7,6), 6,67 (1H, с), 3,24 (2H, кв, J=7,3), 2,14 (3H, с), 1,89 (3H, с), 1,10 (3H, т, J=7,3); МС (ESI): 451 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примерах 4A-B, получали следующее соединение, заменив иодэтан 2-бромпропаном:
1
+
6
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(пропан-2-сульфонил)фенил]амид. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,88 (1H, с), 8,04 (2H, д, J=8,8), 8,01 (1H, д, J=7,8), 7,92 (1H,a pp т, J=7,8), 7,83 (1H,a pp т, J=7,8), 7,77 (2H, д, J=8,8), 6,66 (1H, с), 3,34 (H, сeпт, J=6,8), 2,14 (3H, с), 1,89 (3H, с), 1,16 (6H, д, J=6,8); МС (ESI): 465 (МH).
ПРИМЕР 5
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛ-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА
1
3
A. Смесь 2-фтор-5-нитробензотрифторида (0,50 г, 2,4 ммоль) и метансульфината натрия (0,25 г, 2,4 ммоль) в безводном ДМФА (1,0 мл) нагревали при 120°C при перемешивании. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали, концентрировали и хроматографировали (диоксид кремния, EtOAc/Hex, 0:100-40:60) с получением 2-метансульфонил-5-нитробензотрифторида (0,41 г, 64%) в виде белого твердого вещества: H-ЯМР (CDCl) δ 8,76 (1H, д, J=2,0), 8,62 (1H, дд, J=2,0, 8,8), 8,57 (1H, д, J=8,8), 3,26 (3H, с).
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из 2-метансульфонил-5-нитробензотрифторида способом, подобным описанному в примере 3A: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 10,14 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=2,0), 8,35 (1H, дд, J=2,0, 8,6), 8,16 (1H, д, J=8,8), 8,02 (1H, д, J=7,8), 7,92 (1H,a pp т, J=7,8), 7,82 (1H,a pp т, J=7,8), 7,52 (1H, д, J=7,8), 6,69 (1H, с), 3,26 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 505 (МH).
B. Способом, подобным описанному в примере 5A, получали следующее соединение, заменив 2-фтор-5-нитробензотрифторид 3-хлор-4-фторнитробензолом:
1
+
2
2
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-метансульфонилфениламид: H-ЯМР (CDCl) δ 8,12 (1H, д, J=2,3), 8,03 (1H, д, J=8,6), 7,89 (1H, д, J=7,8), 7,77 (1H,a pp т), 7,73 (1H, с), 7,69 (1H,a pp т), 7,57 (1H, дд, J=2,3, 8,6), 7,30 (1H, д, J=7,8), 6,24 (1H, с), 3,22 (3H, с), 2,23 (3H, с), 1,94 (3H, с); МС (ESI): 471 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примере 5A, получали следующее соединение, заменив 2-фтор-5-нитробензотрифторид 2-хлор-5-нитропиридином:
1
+
6
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-метансульфонилпиридин-3-ил)амид: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 10,08 (1, с), 9,09 (1H, д, J=2,3), 8,51 (1H, дд, J=2,3, 8,6), 8,02 (2H, д, J=8,6), 7,93 (1H,a pp т), 7,82 (1H,a pp т), 7,52 (1H, д, J=7,6), 6,68 (1H, с), 3,24 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,90 (3H, с); МС (ESI): 438 (МH).
D. Способом, подобным описанному в примере 1C, получали следующие соединения из подходящих аминов, полученных в примерах 5B-C:
1
+
2
2
1-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-метансульфонилфенил)амид: H-ЯМР (CDCl) δ 8,12 (1H, д, J=2,0), 8,03 (1H, д, J=8,6), 7,73 (1H, с), 7,60 (1H, дд, J=2,8, 8,6), 7,57 (1H, дд, J=2,0, 8,6), 7,47 (1H, м), 7,32 (1H, дд, J= 5,0, 8,6), 6,24 (1H, с), 3,22 (3H, с), 2,24 (3H, с), 1,94 (3H, с); МС (ESI): 489 (МH).
1
+
6
1-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (6-метансульфонилпиридин-3-ил)амид: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 10,08 (1, с), 9,08 (1H, д, J=2,3), 8,51 (1H, дд, J=2,3, 8,6), 8,02 (1H, д, J=8,6), 7,97 (1H, дд, J=2,8, 8,8), 7,81 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=5,1, 8,8), 6,68 (1H, с), 3,24 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,90 (3H, с); МС (ESI): 456 (МH).
E. Способом, подобным описанному в примере 1D, получали следующее соединение из 2-хлор-4-метансульфониланилина:
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-хлор-4-метансульфoнилфенил)амид; МС (ES): 471 (MH+);
ПРИМЕР 6
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (3-МЕТОКСИ-4-СУЛЬФАМОИЛФЕНИЛ)АМИДА
4
2
4
6
1
A. К концентрированному раствору гидроксида аммония (28%, 2,5 мл, 20 ммоль) осторожно добавляли хлорид 2-метокси-4-нитробензолсульфонила (0,25 г, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь добавляли к насыщенному NHCl (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток хроматографировали (диоксид кремния, MeOH/ДХМ, 0:100- 10:90) с получением 2-метокси-4-нитробензолсульфонамида (0,16 г, 68%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 7,99 (1H, д), 7,90-7,95 (2H, м), 7,47 (2H, ушир.с), 4,04 (3H, с).
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из 2-метокси-4-нитробензолсульфонамид способом, подобным описанному в примере 3A. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,69 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=8,1), 7,92 (1H,a pp т, J=7,6), 7,81 (1H,a pp т, J=7,6), 7,74 (1H, д, J=1,8), 7,63 (1H, д, J=8,6), 7,50 (1H, д, J=7,6), 7,47 (1H, дд, J=1,8, 8,6), 6,93 (2H, с), 6,66 (1H, с), 3,88 (3H, с), 2,14 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 468 (МH).
B. Способом, подобным описанному в примере 6A, получали следующее соединение, заменив гидроксид аммония диметиламином:
1
+
6
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-диметилсульфамоил-3-метоксифенил)амид: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,76 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=7,8), 7,92 (1H,a pp т, J=7,8), 7,81 (1H,a pp т, J=7,8), 7,78 (1H, д, J=1,8), 7,64 (1H, д, J=8,6), 7,48-7,54 (2H, м), 6,65 (1H, с), 3,86 (3H, с), 2,70 (6H, с), 2,14 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 496 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примере 1C, получали следующее соединение из амина, полученного в примере 6A:
1
+
6
1-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-4-сульфамоилфенил)амид: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,69 (1H, с), 7,96 (1H, дд, J=3,0, 8,8), 7,80 (1H, ддд, J=3,0, 8,3, 8,3), 7,74 (1H, д, J=2,0), 7,63 (1H, д, J=8,6), 7,61 (1H, дд,J=5,0, 8,6), 7,47 (1H, дд, J=2,0, 8,6), 6,93 (2H, с), 6,66 (1H, с), 3,88 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 486 (МH).
ПРИМЕР 7
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (3-ХЛОР-4-СУЛЬФАМОИЛФЕНИЛ)АМИДА
2
2
4
6
1
A. К раствору 2-хлор-4-нитроанилина (2,10 г, 12,1 ммоль) в TFA (40 мл) добавляли концентрированную HCl (4 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем загружали раствор нитрита натрия (1,06 г, 15,4 ммоль) в 3 мл воды в течение 20 мин, поддерживая при этом внутреннюю температуру на уровне 0°C. Еще через 20 мин реакционную смесь вливали в раствор CuCl (80 мг), CuCl (0,826 г, 6,2 ммоль) и сернистой кислоты (40 мл) в уксусной кислоте (40 мл), охлажденный до 0°C. После начального вскипания реакционной смеси давали постоять при температуре окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали гексанами (2 x 100 мл). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного сульфонилхлорида (1,8 г) в виде масла янтарного цвета. Полученное промежуточное соединение растворяли в ацетоне (25 мл) и обрабатывали концентрированным гидроксидом аммония (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным хлоридом аммония (25 мл) и водой (100 мл), затем экстрагировали ДХМ (2 x 75 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (NaSO), концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали (диоксид кремния, EtOAc/Hex, 0:100-50:50) с получением 2-хлор-4-нитробензолсульфонамида (1,1 г, 38%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 8,44 (1H, д, J=2,3), 8,35 (1H, дд, J=2,3, 8,6), 8,22 (1H, д, J=8,6), 7,99 (2H, с).
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-4-нитробензолсульфонамида способом, подобным описанному в примере 3A. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,86 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=1,8), 8,01 (1H, д, J=7,6), 7,87-7,95 (2H, м), 7,78-7,86 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=7,6), 7,47 (2H, с), 6,66 (1H, с), 2,14 (3H, с), 1,88 (3H, с); МС (ESI): 472 (МН).
B. Способом, подобным описанному в примере 7A, получали следующее соединение, заменив 2-хлор-4-нитроанилин 4-нитро-2-трифторметиланилином:
1
+
6
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоил-3-трифторметилфениламид. H-ЯМР (ДМСО-d) δ 10,01 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=2,0), 8,24 (1H, дд, J=2,0, 8,8), 8,09 (1H, д, J=8,8), 8,02 (1H, д, J=7,8), 7,92 (1H,a pp т), 7,82 (1H,a pp т), 7,56 (2H, с), 7,52 (1H, с), 6,68 (1H, с), 2,15 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 506 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примере 1C, получали следующие соединения из подходящих анилинов, полученных в примерах 7A-B:
1
+
6
1-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-сульфамоилфенил)амид: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 9,86 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=1,8), 7,96 (1H, дд, J=2,8, 8,8), 7,90 (1H, д, J=8,8), 7,84 (1H, дд, J=1,8, 8,8), 7,77-7,82 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=5,1, 8,8), 7,47 (2H, с), 6,65 (1H, с), 2,15 (3H, с), 1,89 (3H, с); МС (ESI): 490 (МH).
1
+
6
1-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоил-3-трифторметилфенил)амид: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 10,02 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=2,0), 8,24 (1H, дд, J=2,0, 8,8), 8,09 (1H, д, J=8,8), 7,96 (1H, дд, J=2,8, 8,8), 7,80 (1H, ддд, J=2,8, 8,3, 8,3), 7,62 (1H, дд, J=5,1, 8,6), 7,56 (2H, с), 6,68 (1H, с), 2,16 (3H, с), 1,90 (3H, с); МС (ESI): 524 (МH).
D. Способом, подобным описанному в примере 1C, получали следующее соединение из хлорида 2,5-диметил-1-нафталин-1-ил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (использованного в примере 1G) и 4-амино-2-хлорбензолсульфонамида (смотри пример 7A):
2,5-диметил-1-нафталин-1-ил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-сульфамоилфениламид; MC (ESI): 454 (MH+).
ПРИМЕР 8
ПОЛУЧЕНИЕ 4-({2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНИЛ}АМИНО)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
Способом, подобным описанному в примере 1F, получали 4-({2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил}амино)бензойной кислоты сложный этиловый эфир из этил 4-аминобензоата; МС (ESI) m/z 431 [M+H]+.
2
4
6
1
+
Смесь сложного этилового эфира 4-({2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбонил}амино)бензойной кислоты (0,46 г, 1,1 ммоль), моногидрата гидроксида лития (0,15 г, 3,5 ммоль, 3,3 эквив.), 2 мл воды, 2 мл ТГФ и 3 мл MeOH перемешивали 17 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученную суспензию обрабатывали 200 мкл TFA и смывали в делительную воронку ДХМ и водой. Воду отделяли и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Неочищенную кислоту очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 15%) в виде бесцветного твердого вещества: H-ЯМР (ДМСО-d) δ 12,7-12,8 (ушир.с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,12 (д, J=8 Гц, 1H), 8,03 (т, J=8 Гц, 1H), 8,00 (с, 4H), 7,93 (т, J=8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2H), 6,77 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,00 (с, 3H); МС (ESI) m/z 403 [М+H].
ПРИМЕР 9
ПОЛУЧЕНИЕ 1-(2-БРОМФЕНИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ [4-(МЕТАНСУЛЬФИНИЛ)ФЕНИЛ]АМИДА
Способом, подобным описанному в примерах 1A-1C, но с заменой 4-фтор-2-(трифторметил)анилина 2-броманилином и заменой сульфаниламида 4-метилтиоанилином получали следующее соединение:
1
+
3
1-(2-бромфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метилтиофенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,68 (д, J=8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9 Гц, 2H), 7,40 (т, J=8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=8 Гц, 1H), 7,19-7,23 (м, 3H), 6,12 (с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,90 (с, 3H); МС (ESI) m/z 415 и 417, оба [М+H].
2
4
3
1
+
Получали суспензию 1-(2-бромфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метилтиофенил)амида (2,4 г, 5,8 ммоль) в MeOH (5 мл) и затем охлаждали ее до -10°C. К полученной суспензии добавляли раствор Оксона (3,92 г, 6,4 ммоль) в воде (10 мл) по каплям в течение 15 мин. Затем добавляли раствор насыщенного сульфита натрия (40 мл) и реакционную смесь смывали в делительную воронку ДХМ (200 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты сушили (безводный NaSO) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 100%); H ЯМР (CDCl): δ 9,5 (с, 1H), 7,75 (д, J=9 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 3H), 7,26-7,32 (м, 2H), 6,44 (с, 1H), 2,50 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,70 (с, 3H); МС (ESI) m/z 431 и 433, оба [М+H].
ПРИМЕР 10
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-ЭТИЛСУЛЬФАМОИЛФЕНИЛ)АМИДА И 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-ДИЭТИЛСУЛЬФАМОИЛФЕНИЛ)АМИДА
2
3
6
1
+
К суспензии 2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоилфенил)амида (83 мг, 0,19 ммоль) и KCO (34 мг) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли этилиодид (15 мкл, 0,19 ммоль). Через 19 ч добавляли дополнительный этилиодид (10 мкл). Через 23 ч всю реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-этилсульфамоилфенил)амида (17 мг, 19%) в виде бесцветного порошка; H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,7 (с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 2H), 7,81 (т, J=8 Гц, 1H), 7,70 (т, J=8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 2,66 (квинтeт, J=7 Гц, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 0,86 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 466 [М+H].
1
+
6
Из реакционной смеси выделяли также диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-диэтилсульфамоилфенил)амид (12 мг, 13%) в виде бесцветного твердого вещества; H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,9 (с, 1H), 8,11 (д, J=8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7 Гц, 2H), 8,04 (т, J=8 Гц, 1H), 7,92 (т, J=8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 3,25 (кв, J=7 Гц, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,45 (т, J=7 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 494 [М+H].
ПРИМЕР 11
E
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[4-(()-СТИРИЛ)-2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
2
2
2
3
1
+
A. 1-[4-Бром-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(метансульфонил)фенил]амид получали так, как описано в примере 1G. Приготавливали 0,25 М исходный раствор в ДМФА. Готовили исходный 0,25 М раствор транс-β-стиролбороновой кислоты в ДМФА, исходный 1,0 M раствор карбоната натрия в воде и исходный 0,025 М раствор дигидроди-µ-хлорбис(ди-трет-бутилфосфино-κP) дипалладата (2-) (POPd) в ДМФА. В реакционную пробирку емкостью 1 драхма (3,696 мл) помещали 300 мкл исходного раствора бромида, 600 мкл исходного раствора бороновой кислоты и 150 мкл исходного раствора POPd. Раствор нагревали до 60-70°C и вливали 150 мкл исходного раствора карбоната натрия. После нагревания в течение 18 ч при перемешивании реакционную пробирку охлаждали и откупоривали. Вливали в пробирку дополнительные аликвоты исходных растворов бороновой кислоты (300 мкл) и POPd (150 мкл), пробирку укупоривали и нагревали 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали для удаления твердых частиц и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества, выход: 22 мг (54%); H ЯМР (CDCl): δ 7,96 (с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 2H), 7,8-7,85 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,57 (д, J=7 Гц, 2H), 7,42 (т, J=8 Гц, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,97 (с, 3H); МС (ESI) m/z 539 [М+H].
B. Способом, подобным описанному в примере 11A, получали следующее соединение, заменив транс-β-стиролбороновую кислоту подходящей бороновой кислотой:
1
+
6
1-(4'-карбамоил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,89 (с, 1H), 8,26 (д, J=9 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 4H), 7,97 (д, J=9 Гц, 2H), 7,86 (д, J=9 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); МС (ESI) m/z 556 [М+H].
1
+
6
1-(4'-диметилкарбамоил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,89 (с, 1H), 8,24 (д, J=8 Гц, 2H), 8,04 (д, 2H), 7,95 (д, J=8 Гц, 4H), 7,86 (д, J=9 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=9 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); МС (ESI) m/z 584 [М+H].
1
+
6
1-[4-(1H-индол-5-ил)-2-трифторметилфенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (ДМСO-d): δ 11,49 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,38 (д, J=7 Гц 2H), 8,24 (д, J=9 Гц, 3H), 8,06 (д, J=9 Гц, 2H), 7,75 (м, 3H), 7,64 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,75 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,16 (с, 3H); МС (ESI) m/z 552 [М+H].
ПОЛУЧЕНИЕ 1-(3-ТРИФТОРМЕТИЛБИФЕНИЛ-4-ИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДОВ И ВАРИАНТОВ
2
3
2
2
2
3
2
C. Приготавливали 0,25 M исходный раствор 1-[4-бром-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(метансульфонил)фенил]амида (пример 1G) в безводном ДМФА. Бороновые кислоты (или сложные эфиры боронаты) взвешивали по отдельности и растворяли в ДМФА с получением 0,25 M исходных растворов с помощью рабочей станции Tecan Genesis. Приготавливали также исходные растворы 1,0 M NaCO (водный) и 0,025 M дигидроди-μ-хлорбис(ди-трет-бутилфосфино-κP) дипалладата (2-) (POPd) в безводном ДМФА. Использовали Tecan для распределения 200 мкл исходного раствора бороновых кислот, 100 мкл исходного раствора бромида и 50 мкл исходного раствора POPd по индивидуальным реакционным пробиркам. Группу пробирок нагревали до 60-70°C и затем каждую пробирку обрабатывали 50 мкл 1 M NaCO. Пробирки укупоривали и встряхивали при 60-70°C. После нагревания в течение ночи пробирки откупоривали и вливали в соответственные пробирки дополнительные 100 мкл исходного раствора каждой бороновой кислоты и 50 мкл исходного раствора POPd. После нагревания в течение еще 1 ч, образцы охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме.
D. Библиотечные образцы обрабатывали так, как описано в примере 2C. Способом, описанным выше в примерах 11 A и C, используя подходящие бороновые кислоты, получали следующие соединения:
1-(3'-гидрокси-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 529 [M+H]+;
1-(4'-бутил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 569 [M+H]+;
1-(4'-этил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 541 [M+H]+;
1-(2',6'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 549 [M+H]+;
1-(2'-метокси-5'-метил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 557 [M+H]+;
1-(2'-этокси-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 557 [M+H]+;
1-(4'-ацетиламино-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 570 [M+H]+;
1-(2'-изопропил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 555 [M+H]+;
1-(3'-амино-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 528 [M+H]+;
1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 569 [M+H]+;
4'-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]-3'-трифторметилбифенил-3-карбоновая кислота; МС (ESI) m/z 557 [M+H]+;
1-(2'-фтор-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 531 [M+H]+;
1-(3'-фтор-4'-метокси-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 561 [M+H]+;
1-(2'-фтор-6'-метокси-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 561 [M+H]+;
1-[4-(5-цианотиофен-2-ил)-2-трифторметилфенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 544 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(4'-метилкарбамоил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 570 [M+H]+;
1-(3',4'-диметил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 541 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(4-нафталин-2-ил-2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 563 [M+H]+;
1-(4'-гидроксиметил-3-трифторметилбифенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 543 [M+H]+;
1-[4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-трифторметилфенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 555 [M+H]+;
2,5-диметил-1-(4-хинолин-8-ил-2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 564 [M+H]+;
2,5-диметил-1-[4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-2-трифторметилфенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 566 [M+H]+;
1-(4'-метокси-2'-метил-3-трифторметилбифенил-4-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI) m/z 557 [M+H]+.
ПРИМЕР 12
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИДА
4
2
4
6
1
A. К концентрированному гидроксиду аммония (28%, 9,8 мл, 70 ммоль) при 0°C осторожно добавляли раствор 2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонилхлорида (2,1 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Через 10 мин реакционную смесь снимали с бани со льдом и давали перемешиваться при температуре окружающей среды. Через 1 ч смесь добавляли к концентрированному NHCl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3 x 30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2 x 50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 96%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали без очистки на следующей стадии. H ЯМР (ДМСO-d): δ 7,98 (1H, д, J=7,8), 7,88 (1H,a pp т, J=7,8), 7,78 (1H,a pp т, J=7,8), 7,44 (1H, д, J=7,8), 7,17 (1H, ушир.с), 6,66 (1H, ушир.с), 6,35 (1H, с), 2,07 (3H, с), 1,81 (3H, с).
ПОЛУЧЕНИЕ 4-БРОМ-2-N,N-ТРИМЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДА
2
4
3
f
1
B. К смеси 40% диметиламина (водный, 2,5 мл, 20 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли 4-бром-2-метилбензолсульфонилхлорид (0,27 г, 1,0 ммоль) при перемешивании. Через 5 ч реакционную смесь распределяли между ДХМ (50 мл) и водой (50 мл), промывали водой (2 x 50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, количественный) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без очистки на следующей стадии. H ЯМР (CDCl): δ 7,74 (1H, д, J=8.3), 7.49 (1H, д, J=1,8), 7,46 (1H, дд, J=1,8, 8,3), 2,80 (6H, с), 2,60 (3H, с); R=0,38 (диоксид кремния, 1:4 EtOAc/Hex).
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ-3-МЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА
2
3
6
1
+
C. В высушенную в печи и продутую аргоном пробирку загружали 4-бром-2-N,N-триметилбензолсульфонамид (70 мг, 0,25 ммоль), 2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (85 мг, 0,30 ммоль), безводный KCO (69 мг, 0,50 ммоль) и йодид меди(I) (10 мг, 0,05 ммоль) и затем кратковременно продували аргоном. В пробирку в атмосфере аргона добавляли безводный толуол (0,5 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (11 мкл, 0,10 ммоль), затем закрывали крышкой и нагревали при 120°C. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, фильтровали через Целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество хроматографировали (диоксид кремния, EtOAc/Hex, 0:100-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (95 г, 79%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,74 (1H, c), 8,01 (1H, д, J=7,8), 7,92 (1H,a pp т, J=7,8), 7,78-7,86 (3H, м), 7,71 (1H, д, J=8,3), 7,51 (1H, д, J=7,8), 6,65 (1H, c), 2,69 (6H, c), 2,53 (3H, c), 2,14 (3H, c), 1,88 (3H, c); МC (ESI): 480 (МH).
D. Способом, подобным описанному в примерах 12В-С, из подходящих арилбромидов получали следующие соединения:
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-диметилсульфамоилфенил-3-этилфенил)амид; MC (ESI): 494 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-диметилсульфамоил-3-трифторметилфенил)амид; MC (ESI): 534 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-ацетиламинофенил)амид; MC (ESI): 416 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метансульфониламинофенил)амид; MC (ESI): 452 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-диметилсульфамоилфенил)амид; MC (ESI): 500 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-диметиламино-4-диметилсульфамоилфенил)амид; MC (ESI): 509 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонил-3-трифторметоксифенил)амид; MC (ESI): 521 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-диметилсульфамоилтиофен-2-ил)амид; MC (ESI): 472 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-ацетиламинофенил)амид; MC (ESI): 416 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфониламинофенил)амид; MC (ESI): 452 (MH+);
1-(2,3-дихлорфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-диметилсульфамоилфенил)амид; MC (ESI): 466 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛМЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА
4
2
4
3
1
+
E. Тиометоксид натрия (1,0 г, 14,3 ммоль) и 4-бромбензилбромид (2,65 г, 10,6 ммоль) смешивали с безводным ТГФ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток смывали в делительную воронку EtOAc и водой. Органический слой отделяли, сушили (безводный MgSO) и концентрировали в вакууме с получением 1-бром-4-метилтиометилбензола. К раствору полученного неочищенного простого тиоэфира в ДХМ (100 мл) добавляли порциями 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 4,0 г). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь выливали в делительную воронку, промывали 1 н. NaOH, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси EtOAc-Hex с получением 1-бром-4-метансульфонилметилбензола (2,02 г, 76%) в виде светло-рыжевато-коричневых игл: H ЯМР (CDCl): δ 7,56 (2H, д, J=8 Гц), 7,29 (2H, д, J=8 Гц), 4,20 (2H, c), 2,78 (3H, c); МC (ESI) m/z 249 и 251, оба [М+H].
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из 1-бром-4-метансульфонилметилбензола способом, подобным описанному в примере 12С: H ЯМР (ДМСO-d): δ 9,52 (1H, c), 8,01 (1H, д, J=8,1), 7,91 (1H,a pp т, J=8,1), 7,81 (1H,a pp т, J=8,1), 7,77 (2H, д, J=8,6), 7,49 (1H, д, J=8,1), 7,33 (2H, д, J=8,6), 6,63 (1H, c), 4,41 (2H, c), 2,88 (3H, c), 2,13 (3H, c), 1,88 (3H, c); МC (ESI) m/z 451 [М+H].
ПРИМЕР 13
ПОЛУЧЕНИЕ 1-(3'-ХЛОРБИФЕНИЛ-2-ИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
2
3
2
2
2
4
3
1
+
А. К перемешиваемому раствору 1-(2-бромфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амида (100 мг, 0,23 ммоль) и 3-хлорфенилбороновой кислоты (0,95 г, 0,57 ммоль) в смеси DME/EtOH (2:1, 5 мл) добавляли 1 M NaCO (0,80 мл) и Pd(dppf)Cl (38 мг, 0,046 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение 1 ч, после чего контролировали методом ЖХ-МС. Смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали 15 мл насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл) два раза. Объединенные экстракты сушили над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-Hex (0-50%) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 48%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ 7,89 (2H, д), 7,80 (2H, д), 7,65 (1H, c), 7,57 (3H, м), 7,26 (3H, м), 7,04 (1H, т), 6,87 (1H, м), 6,13 (1H, c), 3,03 (3H, c), 2,23 (3H, c), 1,89 (3H, c). МC (ESI): 479 (МH).
B. Способом, подобным описанному в примере 13A, из подходящих бороновых кислот получали следующие соединения:
1-(2'-хлорбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI): 479 (MH+);
1-(4'-хлорбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI): 479 (MH+);
1-(2',3'-дихлорбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI): 513 (MH+);
1-(2',5'-дихлорбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ESI): 513 (MH+);
1-(3'-гидроксиметилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 475 (MH+);
1-[2-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 517 (MH+);
1-[2-((E)-3,3-диметилбут-1-енил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 451 (MH+);
1-(3'-диэтилкарбамоилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 544 (MH+);
1-[2-(5-формилтиофен-2-ил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 479 (MH+);
1-(4'-метоксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 475 (MH+);
1-(4'-этансульфонилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 537 (MH+);
1-(3'-ацетиламинобифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 502 (MH+);
1-(3'-трет-бутил-5'-метилсульфанилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 547 (MH+);
1-(4'-метансульфонилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 523 (MH+);
1-(4'-ацетиламинобифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 502 (MH+);
1-(4'-цианобифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 470 (MH+);
2'-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бифенил-4-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 503 (MH+);
1-(3'-этансульфонилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 537 (MH+);
2,5-диметил-1-[3'-(пирролидин-1-карбонил)бифенил-2-ил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 542 (MH+);
1-(5'-этил-3'-метилсульфанилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 519 (MH+);
1-(4'-этокси-3'-трифторметилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 557 (MH+);
1-(3'-метоксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 475 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-тиофен-3-илфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 451 (MH+);
1-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 479 (MH+);
2,5-диметил-1-(5'-пропилсульфанил-3'-трифторметилбифенил-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 587 (MH+);
2,5-диметил-1-[3'-трифторметил-5'-(2-триметилсиланил-этилсульфанил)бифенил-2-ил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 645 (MH+);
1-(3'-хлор-4'-метилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 493 (MH+);
1-(5'-изопропилсульфанил-3'-трифторметилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 587 (MH+);
1-(3'-этилкарбамоилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 516 (MH+);
1-(3'-карбамоилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 488 (MH+);
1-[2-(5-циано-6-этоксипиридин-3-ил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 515 (MH+);
1-(4'-гидроксиметилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 475 (MH+);
1-(4'-этокси-3'-метансульфонилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 567 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-пиримидин-5-илфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 447 (MH+);
2'-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бифенил-3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 503 (MH+);
1-(3'-гидроксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 461 (MH+);
1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 493 (MH+);
1-(3'-этоксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 489 (MH+);
1-(2'-фтор-5'-метоксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 493 (MH+);
2,5-диметил-1-[4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2-ил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 558 (MH+);
1-(4'-этилкарбамоилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 516 (MH+);
1-(2'-ацетилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 487 (MH+);
1-(4'-метансульфониламинобифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 538 (MH+);
2,5-диметил-1-[4'-(пиперидин-1-карбонил)бифенил-2-ил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 556 (MH+);
1-(4'-диметилкарбамоилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 516 (MH+);
1-(3'-ацетилбифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 487 (MH+);
2,5-диметил-1-[2-(5-метилфуран-2-ил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 449 (MH+);
2'-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бифенил-4-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ES): 517 (MH+);
1-(3',4'-диметоксибифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 505 (MH+);
1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 487 (MH+);
1-(2'-ацетиламинобифенил-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 502 (MH+);
2,5-диметил-1-(3'-метилсульфанилбифенил-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 491 (MH+).
ПРИМЕР 14
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ [4-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]МЕТИЛАМИДА
4
3
1
К раствору 4-метилсульфониланилина (0,20 г, 1,2 ммоль) в безводном ТГФ (2,0 мл) добавляли 1,43 M бутиллитий в гексанах (0,82 мл, 1,2 ммоль). Полученную суспензию подвергали ультразвуковой обработке для создания тонкой суспензии и затем добавляли йодметан (80 мкл, 1,29 ммоль, 1,1 эквив.). Суспензию подвергали ультразвуковой обработке в течение 0,5 ч и затем смывали в делительную воронку EtOAc и водой. Органический слой отделяли, сушили (безводный MgSO) и концентрировали в вакууме с получением 4:1 смеси (4-метилсульфонилфенил)метиламина и (4-метилсульфонилфенил)диметиламина в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (180 мг). Неочищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. Указанное в заголовке соединение получали из неочищенного образца (4-метилсульфонилфенил)метиламина способом, подобным описанному в примере 1D; H ЯМР (CDCl): δ 7,77 (д, J=9 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,61 (т, J=8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 5,49 (с, 1H), 3,44 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 1,66 (с, 3H); MС (ESI) m/z 451 [M+H]+.
ПРИМЕР 15
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (5-СУЛЬФАМОИЛ-[1,3,4]ТИАДИАЗОЛ-2-ИЛ)АМИДА
1
6
A. Ацетазоламид (2,03 г, 9,13 ммоль) смешивали с 1 н. HCl (20 мл) и затем нагревали при 100°C. Исходная суспензия превращалась в прозрачный раствор за 3 ч. После охлаждения до 0°C реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением твердого KOH. При отстаивании образовывались осадки, которые собирали фильтрованием. Твердые частицы сушили в высоком вакууме с получением амида 5-амино-[1,3,4]тиадиазол-2-сульфoновой кислоты (1,2 г, 70%) в виде бесцветного твердого вещества; H ЯМР (ДМСO-d): δ 8,06 (с, 2Н), 7,82 (с, 2Н).
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из амида 5-амино-[1,3,4]тиадиазол-2-сульфoновой кислоты способом, подобным описанному в примере 1D; H ЯМР (ДМСO-d): δ 8,09 (с, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (т, J=8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,67 (с, 3H); MS (ESI) m/z 446 [M+H].
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ДИМЕТИЛ-1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (5-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ-4-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)АМИДА
4
2
4
6
1
+
B. Смешивали 2,0 M раствор (10 мл) диметиламина в ТГФ, диизопропилэтиламина (1,0 мл) и 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонилхлорид (0,97 г, 3,8 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, сушили (безводный MgSO) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения N-(5-диметил-сульфамоил-4-метилтиазол-2-ил)ацетамида в виде рыжевато-коричневого полутвердого вещества. Промежуточное соединение обрабатывали 1 н. HCl (10 мл) и затем нагревали при 95-100°C. Через 2 ч еще добавляли 1 н. HCl и продолжали нагревание еще 2 ч. Водный раствор охлаждали и переносили в делительную воронку, где промывали ДХМ. Водную фазу подщелачивали добавлением 1 н. NaOH (30 мл) и затем экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты сушили (безводный NaSO) и концентрировали в вакууме с получением диметиламида 2-амино-4-метилтиазол-5-сульфoновой кислоты (0,48 г, 57%) в виде светло-рыжевато-коричневого полукристаллического твердого вещества; H ЯМР (ДМСO-d): δ 7,85 (с, 2H), 2,77 (с, 6H), 2,42 (с, 3H); MС (ESI) m/z 222 [M+H].
1
+
3
Указанное в заголовке соединение получали из диметиламида 2-амино-4-метилтиазол-5-сульфoновой кислоты способом, подобным описанному в примере 1D; H ЯМР (CDCl): δ 9,36 (с, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (т, J=8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 2,76 (с, 6H), 2,51 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,85 (с, 3H); MS (ESI) m/z 487 [M+H].
ПРИМЕР 16
ПОЛУЧЕНИЕ 2-ЦИАНО-3-МЕТИЛ-4-ОКСО-4-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ]МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ СЛОЖНОГО МЕТИЛОВОГО ЭФИРА
3
2
4
3
1
А. К раствору 2'-трифторметилпропиофенона (10 г, 48 ммоль) в тетрахлориде углерода (50 мл) добавляли по каплям раствор брома (2,72 мл, 52,8 ммоль) в тетрахлориде углерода (20 мл). По окончании добавления продолжали перемешивание еще 2 ч. Раствор промывали насыщенным NaHСО и водой, сушили (безводный НSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)пропан-1-она в виде масла (12,8 г, 95%), которое использовали на следующей стадии без очистки. H ЯМР (CDCl): δ 7,73 (м, 2H), 7,58-7,67 (м, 2H), 4,96 (кв, 1H), 1,90 (д, 3H).
2
4
К суспензии NaH (60%, 2,88 г, 72 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) добавляли метилцианоацетат (4,5 мл, 50 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 3 ч при 20°C, добавляли раствор 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)пропан-1-она (13,5 г, 48 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 20°C. Смесь гасили водой и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (13,3 г, 93%), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (ES): 300 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ 4-МЕТИЛ-5-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ СЛОЖНОГО МЕТИЛОВОГО ЭФИРА
B. К раствору сложного метилового эфира 2-циано-3-метил-4-оксо-4-(2-трифторметилфенил)масляной кислоты (13,27 г, 44,4 ммоль) в муравьиной кислоте (100 мл) добавляли свежеприготовленный никель Ренея [Al-Ni (1:1), 117 г] и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения катализатор извлекали фильтрованием и промывали этанолом. Объединенные фильтраты концентрировали с получением масла, которое вновь растворяли в ДХМ и фильтровали для удаления оставшихся твердых частиц. Выпаривание растворителя давало сложный метиловый эфир 4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде масла (10 г, 79%), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (ES): 286 (MH+).
К раствору сложного метилового эфира 4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (10 г, 35 ммоль) в толуоле добавляли 10% Pd/C (3,3 г). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения удаляли фильтрованием твердые частицы. Фильтрат промывали толуолом и концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния), элюируя смесью EtOAc-гексан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 29%). МС (ES): 284 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ 1,4-ДИМЕТИЛ-5-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
2
4
C. К раствору сложного метилового эфира 4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,9 г, 10,2 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) медленно добавляли при 20°С бис(триметилсилил)амид лития (1,0 M раствор в ТГФ, 12,3 мл, 12,3 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч, добавляли иодметан (0,96 мл, 15,4 ммоль) и смесь перемешивали 3 ч при 20°C. После охлаждения водой органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили (безводный NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением сложного метилового эфира 1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде масла (2,8 г, 92%), которое использовали на следующей стадии без очистки. MS(ES): 298 (MH+).
К раствору сложного метилового эфира 1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,5 г, 8,4 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 4 н. NaOH (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривание растворителя давало твердое вещество, которое опять растворяли в воде. Раствор подкисляли муравьиной кислотой. Полученные твердые частицы собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (2,15 г, 90%). МС (ES): 284 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ 1,4-ДИМЕТИЛ-5-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
1
+
3
D. К раствору 1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (56 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли оксалилхлорид (22 мкл, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, удаляли растворитель в вакууме с получением масла, которое вновь растворяли в безводном ТГФ (4 мл). К полученному раствору добавляли 4-метансульфониланилин (68 мг, 0,40 ммоль) и DIEA (140 мкл, 0,8 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (0:100-25:75), с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 28%). H ЯМР (CDCl): δ 7,89-7,91 (м, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,57-7,66 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,30 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), МС (ES): 437 (МH).
E. Способом, подобным описанному в примере 16D, из подходящих анилинов получали следующие соединения:
1
+
3
1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,25 (1H, д), 8,08 (2H, м), 7,83 (1H,д), 7,77 (1H, с), 7,63 (2H, м), 7,33 (2H, м), 3,33 (3H, с), 3,18 (3H,с), 2,10 (3H, с); МС (ES): 505 (МH);
1
+
3
1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(2-фторбензоил)фенил]амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,81-7,86 (3H, м), 7,72 (2H, м), 7,63 (3H, м), 7,52 (2H, м), 7,33 (1H, д), 7,29 (1H, с), 7,26 (1H, м), 7,16 (1H, м), 3,30 (3H, с), 2,08 (3H, с); МС (ES): 481 (МH);
1
+
6
1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоилфенил)амид; H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,84 (1H, с), 7,88 (3H, м), 7,79 (1H, м), 7,72 (3H, м), 7,67 (1H, с), 7,43 (1H, д), 7,21 (2H, с), 3,32 (3H, с), 1,92 (3H, с), МС (ES): 438 (МH);
1
+
3
1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-сульфамоилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,04 (1H, д), 7,95 (1H, д), 7,83-7,79 (2H, м), 7,67-7,58 (2H, м), 7,45-7,43 (1H, дд), 7,33 (2H, м), 5,19 (2H, с), 3,33 (3H, с), 2,08 (3H, с). МС (ESI): 472 (МH).
F. Способом, подобным описанному в примерах 16A-D, но с заменой 2'-(трифторметил)пропиофенона 4'-фтор-2'-(трифторметил)пропиофеноном получали следующее соединение:
1
+
3
5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-1,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,90 (2H, м), 7,80 (2H, м), 7,68 (1H, с), 7,53 (1H, дд), 7,7,29-7,39 (3H, м), 3,32 (3H, с), 3,05 (3H, с), 2,08 (3H, с); МС (ES): 455 (МH).
G. Способом, подобным описанному в примере 16F, из подходящих анилинов получали следующие соединения:
1
+
3
5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-сульфамоилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,06 (1H, д), 7,98 (1H, д), 7,70 (1H, с), 7,54 (1H, дд), 7,44 (1H, дд), 7,35 (2H, м), 7,32 (1H, с), 5,14 (2H, с), 3,32 (3H, с), 2,08 (3H, с). МС (ES): 490 (МH);
1
+
3
5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-трифторметил-4-сульфамоилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 8,22 (1H, д), 8,09 (1H, д), 7,98 (1H, дд), 7,73 (1H, с), 7,54 (1H, дд), 7,36 (2H, м), 7,31 (1H, с), 4,98 (2H, с), 3,33 (3H, с), 2,09 (3H, с). МС (ES): 524 (МH).
ПРИМЕР 17
ПОЛУЧЕНИЕ ЭТИЛ 5-БРОМ-1,4-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТА
1
3
A. К раствору этил 4-метил-3-пирролкарбоксилата (1,57 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), охлажденному до -78°C, добавляли NBS (1,9 г, 10 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -30°C, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью EtOAc-Hex (0:100-30:70), с получением этил 5-бром-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (2,0 г, 86%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ 8,54 (1H, ушир.с), 7,38 (1H, д), 4,27 (2H, кв), 2,24 (3H, с), 1,33 (3H, т).
2
4
3
1
К раствору этил 5-бром-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (2,0 г, 8,6 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) при 0°C добавляли порциями NaH (60% в минеральном масле, 705 мг, 17,6 ммоль) в атмосфере азота. Через 1 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь загружали йодметаном (1,5 мл, 24 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением воды и затем экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над NaSO, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью EtOAc-Hex (0:100-20:80), с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 78%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ 7,33 (1H, с), 4,25 (2H, кв), 3,58 (3H, с), 2,24 (3H, с), 1,33 (3H, т).
ПОЛУЧЕНИЕ 1,4-ДИМЕТИЛ-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
2
3
3
4
2
3
1
+
B. Смесь этил 5-бром-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилата (246 мг, 1,0 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (210 мг, 1,5 ммоль), NaCO (320 мг, 3,0 ммоль) и Pd(PPh) (116 мг, 0,10 ммоль) в смеси ДМФА/HO (10:1, 10 мл) продували азотом в течение 10 мин. Реакционную пробирку укупоривали и нагревали при 110°C при перемешивании. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ДХМ и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью EtOAc-Hex (0:100-50:50), с получением сложного этилового эфира 1,4-диметил-5-(4-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (252 мг, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ 7,30 (1H, с), 7,26-7,20 (2H, м), 7,15-7,10 (2H, м), 4,28 (2H, кв), 3,48 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,36 (3H, т). МС (ESI): 262 (МH).
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получали из сложного этилового эфира 1,4-диметил-5-(4-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты способом, подобным описанному в примерах 16C-D. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,94 (1H, с), 8,00-7,95 (2H, м), 7,87-7,84 (2H, д), 7,69 (1H, с), 7,43-7,39 (2H, м), 7,35-7,30 (2H, м), 3,52 (3H, с), 3,18 (3H, с), 2,15 (3H, с); МС (ESI): 387 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примере 17B, но с заменой 4-фторфенилбороновой кислоты 1-нафталинбороновой кислотой получали следующее соединение:
1
+
3
1,4-диметил-5-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,97-7,80 (7H, м), 7,59-7,41 (6H, м), 3,35 (3H, с), 3,06 (3H, с), 2,16 (3H, с); МС (ESI): 419 (МH).
ПРИМЕР 18
A. ПОЛУЧЕНИЕ 2-БРОМ-1,3-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ [4-(СУЛЬФАМОИЛ)ФЕНИЛ]АМИДА
4
6
1
+
В 250 мл круглодонную колбу загружали 2,06 г сложного метилового эфира 2-бром-1,3-диметил-1H-пиррол-4-карбоновой кислоты (8,88 ммоль), 1,61 г (9,40 ммоль) 4-аминофенилметилсульфон и 20 мл толуола. К полученной суспензии добавляли 4,5 мл 2,0 M триметилалюминия в толуоле. Полученный раствор нагревали до 100-105°C в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждали и смывали в делительную воронку этилацетатом и насыщенным тартратом натрий-калия. Этилацетат отделяли, промывали насыщенным тартратом натрий-калия и насыщенным раствором соли, затем сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этанола с получением 2-бром-1,3-диметил-1H-пиррол-4-карбоновой кислоты [4-(сульфамоил)фенил]амида в виде желтоватого полукристаллического твердого вещества, выход: 2,81 г (85%). H-ЯМР (ДМСO-d): δ 10,06(с, 1H), 8,04(д, J=9 Гц, 2H), 7,94(д, J=9 Гц, 2H), 7,88(с, 1H), 3,72(с, 3H), 3,26(с, 3H), 2,28(с, 3H); МС (ESI) m/z 371 и 373, каждый [М+H].
B. ПОЛУЧЕНИЕ 1,4-ДИМЕТИЛ-5-(2-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
69
4
2
6
1
+
В 50 мл круглодонную колбу загружали 100 мг 2-бром-1,3-диметил-1H-пиррол-4-карбоновой кислоты [4-(сульфамоил)фенил]амида (0,27 ммоль), 230 мг гидроксида калия (2-фенокси)фенилбороновой кислоты (30,2 мг, 0,54 ммоль) и DAPCy (J. Org Chem (2004), : 4330-4335) (6,2 мг, 4 мол.%) и добавляли смесь этанол/ДМФА (3 мл, 50:50). Раствор нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и смывали в делительную воронку этилацетатом и водой. Этилацетат промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (SiО), элюируя смесью EtOAc/Hex 0-80% с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 8%); H-ЯМР (ДМСO-d): δ 7,88 (д, J=9 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,04 (д, J=9 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); МС (ESI) m/z 461 [М+H].
C. Способом, подобным описанному в примере 18B, но с заменой (2-фенокси)фенилбороновой кислоты подходящей бороновой кислотой получали следующие соединения:
1,4-диметил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 437 (МН+);
5-(2-изопропоксифенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 427 (МН+);
5-(2-бензилокси-5-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 493 (МН+);
5-(2-бутокси-5-метилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 455 (МН+);
5-(3-бензилоксифенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 475 (МН+);
5-(3-бром-2-метокси-5-метилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 491 (МН+);
5-бензо[b]тиофен-2-ил-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 425 (МН+);
5-(3-бром-2-бутокси-5-метилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 533 (МН+);
5-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 417 (МН+);
5-(3-цианофенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 394 (МН+);
3-[4-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойной кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 427 (МН+);
1,4-диметил-5-(2-метилсульфонилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 415 (МН+);
5-(3,5-бистрифторметилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 505 (МН+);
5-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 375 (МН+);
5-(2-аминофенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 384 (МН+);
5-(2-изопропокси-5-метилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 441 (МН+);
5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 413 (МН+);
5-(1Н-индол-5-ил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 408 (МН+);
1,4-диметил-5-нафталин-1-ил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 419 (МН+);
(Е)-3-{3-[4-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил]фенил}акриловой кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 453 (МН+);
5-(2-бутоксифенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 441 (МН+);
5-(3-ацетилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 411 (МН+);
5-дибензофуран-4-ил-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 459 (МН+);
5-(бензилкарбамоилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 502 (МН+);
1,4-диметил-5-(4-метилнафталин-1-ил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 433 (МН+);
5-(2-бензилоксифенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 475 (МН+);
5-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 548 (МН+);
5-(3-карбамоилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 412 (МН+);
карбоновой кислоты сложный трет-бутиловый эфир 3-[4-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил]фенилового эфира; МС (ES): 485 (МН+);
1,4-диметил-5-пиримидин-5-ил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 371 (МН+);
5-аценафтен-5-ил-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 445 (МН+);
1,4-диметил-5-(2,4,5-триметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 411 (МН+);
1,4-диметил-5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 422 (МН+);
5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 449 (МН+);
ПРИМЕР 19
ПОЛУЧЕНИЕ СЛОЖНОГО ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 3,5-ДИМЕТИЛ-4-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
3
2
4
3
1
К раствору этил 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоксилата (3,42 г, 20 ммоль) в тетрахлориде углерода (40 мл) добавляли по каплям раствор брома в тетрахлориде углерода (10 мл) при 20°C. По окончании добавления продолжали перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водным NaHCO и водой и затем сушили над NaSO. Выпаривание растворителя давало этил 4-бром-3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоксилат в виде твердого вещества (4,8 г), которое использовали на следующей стадии без очистки. H ЯМР (CDCl): δ 9,36 (1H, с), 4,30 (2H, кв), 2,28 (3H, с), 2,26 (3H, с), 1,36 (3H, т).
2
4
К раствору этил 4-бром-3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоксилата (2,4 г, 10 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,3 г, 1 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь загружали 2-(трифторметил)бензолбороновой кислотой (2,4 г, 12,5 ммоль) и карбонатом натрия (в 5 мл воды). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты промывали водой и сушили над NaSO. Выпаривание растворителя давало неочищенное вещество, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). МС (ES): 312 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА 3,5-ДИМЕТИЛ-4-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
К раствору сложного этилового эфира 3,5-диметил-4-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,96 г) в метаноле добавляли 4 н. NaOH (6 мл). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. После охлаждения удаляли растворитель и неочищенное вещество разбавляли водой. Твердые частицы удаляли фильтрованием и промывали водой. Водный фильтрат подкисляли муравьиной кислотой с осаждением продукта. Осадки собирали фильтрованием и промывали водой, после чего сушили в высоком вакууме с получением 3,5-диметил-4-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,30 г). МС (ES): 284 (MH+).
1
+
3
Способом, подобным описанному в примере 16D, из 3,5-диметил-4-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ 9,68 (1H, с), 7,89 (2H, м), 7,79 (3H, м), 7,73 (1H, с), 7,59 (1H, м), 7,50 (1H, М), 7,24 (1H, д), 3,05 (3H, с), 3,05 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,06 (3H, с); МС (ES): 437 (МH).
ПРИМЕР 20
ПОЛУЧЕНИЕ 5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИДА
1
+
3
A. Способом, подобным описанному в примерах 16C-D, из 5-(4-фторфенил)-2-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты сложного этилового эфира, который был синтезирован из 2-трифторметиланилина и сложного этилового эфира 2-ацетил-4-(4-фторфенил)-4-оксомасляной кислоты по методике, описанной в WO 03/027069, получали указанное в заголовке соединение. H ЯМР (CDCl): δ 7,92-7,84 (5H, м), 7,77-7,69 (2H, м), 7,63-7,60 (1H, м), 7,42 (1H, д), 7,07-7,03 (2H, м), 6,88-6,84 (2H, м), 6,60 (1H, с), 3,05 (3H, с), 2,33 (3H, с). МС (ESI): 517 (МH).
B. Способом, подобным описанному в примере 2OA, но с заменой 2-трифторметиланилина 4-фторанилином получали следующее соединение:
1
+
3
1,5-бис-(4-фторфенил)-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (CDCl): δ 7,93-7,80 (5H, м), 7,25-7,11 (4H, м), 7,09-7,01 (2H, м), 6,93-6,87 (2H, м), 6,56 (1H, с), 3,04 (3H, с), 2,45 (3H, с). МС (ESI): 467 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примере 20A, но с заменой 4-метансульфониланилина подходящими аминами на последней стадии, получали следующие соединения:
5-(4-фторфенил)-2-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-4-сульфамоилфенил)амид; МС (ES): 548 (MH+);
5-(4-фторфенил)-2-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты диэтиламид; МС (ES): 391 (MH+).
ПРИМЕР 21
ПОЛУЧЕНИЕ 2-[3-(4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛКАРБАМОИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛПИРРОЛ-1-ИЛ]БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
1
+
6
A. Способом, подобным описанному в примерах 1G, из метилантранилата получали сложный метиловый эфир 2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензойной кислоты. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,58 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=8,8), 7,79 (1H, дд J=7,8, 1,5), 7,63 (2H, д, J=7,8), 7,58 (1H, дд, J=7,8,1,5), 7,48 (1H, тд, J=7,6,1,3), 7,21 (1H, дд, J=7,8,1,0), 7,15 (1 H,с), 6,42 (1H, д, J=1,0), 3,43 (3H, с), 2,96 (3H, с), 1,94 (3H, с), 1,66 (3H, с); МС (ESI): 427 (МH).
2
4
6
1
+
К раствору сложного метилового эфира 2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензойной кислоты (0,7 г, 1,6 ммоль) в смеси MeOH/ТГФ (8 мл: 16 мл) добавляли LiOH (0,275 г, 6,4 ммоль). После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь вновь растворяли в воде и промывали EtOAc. Водный слой отделяли и затем подкисляли 1 н. HCl. Полученную суспензию экстрагировали два раза EtOac. Объединенные экстракты сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 99%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 13,03 (1H, с), 9,81 (1H, с), 8,06 (2H, д, J=9,1), 8,02 (1H, д J=7,8), 7,87 (2H, д, J=8,6), 7,78 (1H, т, J=7,3), 7,68 (1H, т, J=7,8), 7,39 (1H, д, J=7,6), 6,65 (1H, с), 3,20 (3H, с), 2,23 (3H, с), 1,92 (3H, с); МС (ESI): 413 (МH).
1-(2-КАРБАМОИЛФЕНИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИД
1
+
6
B. Способом, подобным описанному в примерах 1B-C, из 2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензойной кислоты и аммиака получали указанное в заголовке соединение. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,82 (1H, с), 8,08 (2H, д, J=9,1), 7,90 (2H, д, J=9,1), 7,67 (4H, м), 7,39 (1H, с), 7,34 (1H, м), 6,63 (1H, с), 3,23 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,00 (3H, с); МС (ESI): 412 (МH).
C. Способом, подобным описанному в примере 21 B, из подходящих аминов получали следующие соединения:
1-[2-((R)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 470 (MH+);
1-[2-(3-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 510 (MH+);
1-[2-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 523 (MH+);
1-{2-[(2-цианоэтил)циклопропилкарбамоил]фенил}-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 505 (MH+);
1-[2-(3-этоксифенилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 532 (MH+);
2,5-диметил-1-[2-(3-нитрофенилкарбамоил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 533 (MH+);
1-[2-(1H-индазол-5-илкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 528 (MH+);
2,5-диметил-1-[2-(2-метил-1H-индол-5-илкарбамоил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES) 541 (MH+);
1-[2-(2-диметиламино-1-метилэтилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 497 (MH+);
1-{2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 525 (MH+);
1-[2-(3-имидазол-1-илпропилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 520 (MH+);
1-[2-((S)-1-гидроксиметил-3-метилсульфанилпропилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 530 (MH+);
1-[2-(1,3-дигидроизобензофуран-5-илкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 530 (MH+);
2,5-диметил-1-[2-(2-метилазиридин-1-карбонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 452 (MH+);
2,5-диметил-1-{2-[1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этилкарбамоил]фенил}-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 520 (MH+);
1-[2-((1R,2S)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 544 (MH+);
1-[2-(1,1-диоксотетрагидро-1-тиофен-3-илкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 530 (MH+);
1-[2-(3-метансульфонилпирролидин-1-карбонил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 544 (MH+);
1-[2-(3-гидрокси-4-метилфенилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 518 (MH+);
2,5-диметил-1-[2-([1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 496 (MH+);
1-[2-(4,5-диметилтиазол-2-илкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 523 (MH+);
(R)-3-гидрокси-2-{2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензоиламино}пропионовой кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 514 (MH+);
2,5-диметил-1-{2-[метил-(4-метилтиазол-2-илметил)карбамоил]фенил}-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 537 (MH+);
3-{2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензоиламино}пропионовой кислоты сложный этиловый эфир; МС (ES): 512 (MH+);
1-[2-(2-этилсульфанилэтилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 500 (MH+);
1-[2-((S)-1-карбамоил-3-метилбутилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 525 (MH+);
1-[2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 531 (MH+);
4-{2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензоиламино}циклогексанкарбоновая кислота; МС (ES): 538 (MH+);
2,5-диметил-1-{2-[(5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-карбамоил]фенил}-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 507 (MH+);
1-{2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензоил}пиперидин-2-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 538 (MH+);
1-{2-[2-(1H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]фенил}-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 506 (MH+);
{2-[3-(4-метансульфонилфенилкарбамоил)-2,5-диметилпиррол-1-ил]бензоиламино}уксусная кислота; МС (ES): 470 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-метилкарбамоилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 426 (MH+);
1-(2-изопропилкарбамоилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 454 (MH+); и
1-(2-диметилкарбамоилфенил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; МС (ES): 440 (MH+).
ПРИМЕР 22
ПОЛУЧЕНИЕ 4-МЕТИЛ-N-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-1-ФЕНИЛ-5-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИДA
2
3
1
+
Пробирку с навинчивающимся колпачком загружали соединением 22A, (4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид) (175 мг, 0,41 ммоль), бромбензолом (52 мкл, 0,48 ммоль), ацетатом палладия (31 мг, 0,046 ммоль, 11 мол.%), 1,1'-(дифенилфосфино)ферроценом (DPPF) (32 мг, 0,058 ммоль, 14 мол.%) и карбонатом цезия (200 мг, 0,61 ммоль). Добавляли в пробирку безводный толуол (20 мл) и смесь продували N в течение 5 минут, после чего пробирку закрывали колпачком. Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 12 часов. Продукт, 22B, очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния (1:1 EtOAc:Hex) с выходом 8%. H ЯМР (CDCl): δ 8,31 (с, 1H), 7,81 (д, 9,0 Гц, 3H), 7,65 (т, 7,8Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 9H), 7,36 (с, 1H), 3,03 (м, 3H), 2,28 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 499 (М+H).
ПРИМЕР 23
ПОЛУЧЕНИЕ 1-(3-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-4-МЕТИЛ-N-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-5-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИДA
4
6
1
+
Раствор соединения 23A, (4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-проп-2-ен-1-ил-5-[2-трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид) (156 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли 9-BBN (0,73 мл, 0,5 M раствор в ТГФ, 0,36 ммоль) при 0°C и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 12 часов добавляли к реакционной смеси NaOH (0,4 мл, 1 н. раствор, 0,4 ммоль) и пероксид водорода (0,3 мл, 50 масс.% раствор) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали водой. Продукт, 23B, очищали ВЭЖХ, используя NHOaс в качестве элюента, с выходом 35%. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,92 (с, 1H), 7,96 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,90-7,82 (м, 3H), 7,79-7,76 (м, 2H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,44 (д, 7,6 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,72-3,65 (м, 1H), 3,63-3,46 (м, 1H), 3,28 (с, 1H), 3,15 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 1,73-1,65 (м, 3H). ЖХ-МС: m/z 481 (М+H).
ПРИМЕР 24
Следуя методикам, описанным выше в способах получения и в примерах, были или могут быть получены следующие соединения:
5-(2-фторфенил)-4-метил-1-пиридин-2-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
25
22
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,50 (д, 1H), 7,91 (д, 2H), 7,80 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,17 (м, 4H), 6,71 (д, 1H), 5,08 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); МС (El) для CHFNOS: 464,3 (МH+).
5-(2-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
21
21
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,91 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 3,93 (т, 2H), 3,72 (м, 2H) 3,06 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,62 (т, 1H); МС (EI) для CHFNOS: 417,2 (МH+).
1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (1, 1-диоксо-гексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)амид;
1
3
19
21
3
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,80 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 5,67 (д, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,13 (м, 4H), 2,42 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,00 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 415,2 (МH+).
5-(2,6-диметилфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
21
22
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,12 (1H, с), 7,93-7,91 (2H, д), 7,84-7,82 (2H, д), 7,75 (1H, с), 7,46-7,45 (1H, д), 7,26-7,22 (1H, т), 7,14-7,15 (1H, д), 3,06 (3H, с), 2,14 (3H, с), 2,09 (6H, с); МС (EI) для CHNOS: 383 (МH+).
1
3
27
33
3
4
5-(2,6-диметилфенил)-4-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид; H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,92-7,89 (2H, д), 7,83-7,81 (2H, д), 7,76 (1H, с), 7,48 (1H, с), 7,25-7,23 (1H, д), 7,15-7,13 (2H, м), 3,64-3,61 (6H, м), 3,06 (3H, с), 2,47-2,44 (2H, т), 2,29-2,27 (4H, м), 2,09 (3H, с), 2,05 (6H, с); МС (EI) для CHNOS: 496 (МH+).
4-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)-5-(2-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
31
33
3
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90-7,88 (2H, д), 7,79-7,77 (2H, д), 7,63 (1H, с), 7,52-7,40 (1H, м), 7,38 (1H, с), 7,32-7,22 (4H, м), 7,06-7,02 (2H, т), 6,86-6,84 (2H, д), 4,00-3,85 (2H, м), 3,64-3,62 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,55-2,52 (2H, т), 2,33-2,29 (4H, м), 2,17 (3H, с); МС (EI) для CHNOS: 560 (МH+).
1-(2-диэтиламиноэтил)-4-метил-5-(2-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
31
35
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,87-7,84 (2H, д), 7,80-7,77 (3H, м), 7,40-7,38 (2H, м), 7,32-7,19 (4H, м), 7,05-7,01 (2H, м), 6,86-6,84 (2H, д), 3,91-3,82 (2H, м), 3,02 (3H, с), 2,60-2,54 (2H, м), 2,44-2,40 (4H, м), 2,17 (3H, с), 0,90-0,86 (6H, т); МС (EI) для CHNOS: 546 (МH+).
4-метил-5-(2-феноксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
32
35
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,88-7,86 (2H, д), 7,79-7,77 (2H, д), 7,71 (1H, с), 7,42-7,36 (2H, м), 7,31-7,19 (4H, м), 7,05-7,01 (2H, м), 6,86-6,84 (2H, д), 3,93-3,86 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,53-2,47 (2H, м), 2,27-2,22 (4H, м), 2,17 (3H, с), 1,54-1,49 (4H, м), 1,40-1,39 (2H, м); МС (EI) для CHNOS: 558 (МH+).
4-метил-5-(2-феноксифенил)-1-пиридин-3-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
31
27
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,45-844 (1H, м), 8,22 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,83-7,81 (2H, д), 7,75-7,73 (2H, д), 7,38-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, с), 7,27-7,23 (3H, м), 7,19-7,12 (3H, м), 7,07-7,03 (1H, т), 6,98-6,96 (1H, д), 6,81-6,79 (2H, м), 4,99 (2H, с), 3,00 (3H, с), 2,20 (3H, с); МС (El) для CHNOS: 538 (МH+).
4-метил-5-(2-феноксифенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
31
33
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,88-7,86 (2H, д), 7,79-7,77 (2H, д), 7,70 (1H, с), 7,41-7,38 (1H, м), 7,37 (1H, с), 7,31-7,19 (4H, м), 7,06-7,00 (2H, м), 6,86-6,84 (2H, д), 3,97-3,90 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,68-2,62 (2H, м), 2,42-2,36 (4H, м), 2,17 (3H, с), 1,74-1,72 (4H, м); МС (EI) для CHNOS: 544 (МH+).
1-(3-диметиламинопропил)-4-метил-5-(2-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
30
33
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,89-7,87 (2H, д), 7,81-7,78 (2H, д), 7,77 (1H, с), 7,41-7,36 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,30-7,19 (4H, м), 7,06-7,01 (2H, м), 6,87-6,85 (2H, д), 3,96-3,80 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,18-2,13 (11H, м), 1,77-1,73 (2H, т); МС (EI) для CHN0S: 532 (МH+).
1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-(2-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
27
26
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,00 (1H, с), 7,92-7,90 (2H, д), 7,85-7,83 (2H, д), 7,56 (1H, с), 7,39-7,18 (5H, м), 7,06-7,04 (1H, т), 6,99-6,96 (1H, д), 6,87-6,85 (2H, д), 4,01-3,88 (2H, м), 3,86-3,83 (1H, т), 3,78-3,64 (2H, м), 3,04 (3H, с), 2,19 (3H, с); МС (EI) для CHNOS: 491 (МH+).
5-(2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
23
26
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 791-7,89 (2H, д), 7,83-7,81 (2H, д), 7,77 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,25-7,23 (1H, м), 7,15-7,13 (2H, м)3,69-3,66 (4H, м), 3,06 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,04 (6H, с); МС (EI) для CHNOS: 425 (МH-).
5-(2,6-диметилфенил)-4-метил-1-пиридин-3-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
27
27
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,48 (1H, м), 8,10-8,07 (2H, д), 7,87-7,85 (2H, д), 7,83-7,81 (2H, д), 7,52 (1H, с), 7,25-721 (2H, м), 7,18-7,10 (1H, м), 7,10-7,08 (2H, д), 4,68 (2H, с), 3,05 (3H, с), 2,08 (3H, с), 1,84 (6H, с); МС (EI) для CHNOS: 474 (МH+).
5-(2,6-диметилфенил)-4-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
27
33
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,91-7,88 (2H, д), 7,87 (1H, с), 7,85-7,82 (2H, д), 7,48 (1H, с), 7,26-7,22 (1H, м), 7,14-7,12 (2H, д), 3,67-3,64 (2H, т), 3,05 (3H, с), 2,62-2,58 (2H, т), 2,40-2,37 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,04 (6H, с), 1,74-1,71 (4H, м); МС (EI) для CHNOS: 480 (МH+).
5-(2,6-диметилфенил)-4-метил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
28
35
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90-7,88 (2H, д), 7,87 (1H, с), 7,85-7,82 (2H, д), 7,50 (1H, с), 7,26-7,22 (1H, м), 7,14-7,12 (2H, д), 3,65-3,61 (2H, т), 3,05 (3H, с), 2,45-2,41 (2H, т), 2,25 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,03 (6H, с), 1,52-1,48 (4H, м), 1,39-1,38 (2H, м); МС (EI) для CHNOS: 494 (МH+).
5-(2,6-диметилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты(4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
22
24
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,92-7,90 (2H, д), 7,83-7,81 (2H, д), 7,69 (1H, с), 7,36 (1H, с), 7,27-7,23 (1H, м), 7,15-7,13 (2H, д), 3,29 (3H, с), 3,06 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,02 (6H, с); МС (EI) для CHNOS: 397 (МH+).
5-(2,6-диметилфенил)-4-метил-1-пиридин-2-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
27
27
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,52-8,50 (1H, д), 7,92 (1H, с), 7,90-7,7,8 (2H, д), 7,84-7,81 (2H, д), 7,56-7,52 (2H, м), 7,25-7,21 (1H, т), 7,19-7,16 (1H, м), 7,09-7,07 (2H, м), 6,66-6,64 (1H, д), 4,79 (2H, с), 3,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), 1,87 (6H, с); МС (EI) для CHNOS: 474 (МH+).
5-(4-бензилокси-2-метилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
28
28
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,92-7,89 (2H, д), 7,83-7,80 (2H, д), 7,69 (1H, с), 7,48-7,36 (5H, м), 7,31 (1H, с), 7,10-7,07 (1H, д), 6,96 (1H, с), 6,90-6,87 (1H, м), 5,10 (2H, с), 3,35 (3H, с), 3,06 (3H, с), 2,15 (3H, с), 2,07 (3H, с); МС (EI) для CHNOS: 489 (МH+).
5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
21
22
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,91-7,89 (2H, д), 7,82-7,80 (2H, д), 7,68 (1H, с), 7,30 (1H, с), 7,04-7,02 (1H, д), 6,80 (1H, с), 6,75-6,72 (1H, м), 3,64 (3H, с), 3,05 (3H, с), 2,14 (3H, с), 2,04 (3H, с); МС (EI) для CHNOS: 399 (МH+).
1-[3-(4-фторфенокси)-2-(R)-гидроксипропил]-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
29
26
4
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,91-7,88 (2H, д), 7,83-7,82 (1H, д), 7,80-7,77 (2H, д), 7,71 (1H, с), 7,62-7,57 (2H, м), 7,51-7,48 (1H, д), 7,31-7,29 (1H, м), 6,98-6,94 (2H, т), 6,75-6,68 (2H, м), 4,13-4,01 (1H, м), 3,93-3,67 (4H, м), 3,05 (3H, с), 2,08 (3H, с); МС (EI) для CHFNOS: 591 (МH+).
1,4-диметил-5-[2-метил-4-(3-морфолин-4-ил-пропокси)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
28
35
3
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90-7,88 (2H, д), 7,83-7,80 (2H, д), 7,74 (1H, с), 7,31 (1H, с), 7,26 (1H, с), 7,07-7,05 (1H, д), 6,86 (1H, с), 6,81-6,78 (1H, м), 4,08-4,05 (2H, т), 3,76-3,73 (4H, м), 3,34 (3H, с), 3,05 (3H, с), 2,59-2,55 (2H, т), 2,51 (4H, м), 2,13 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,03-2,00 (2H, т); МС (EI) для CHNOS: 526 (МH+).
1-циклопропилметил-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
24
23
3
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,92-7,90 (2H, д), 7,83-7,81 (3H, м), 7,73 (1H, с), 7,67-7,58 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,37-7,35 (1H, д), 3,37-3,35 (2H, д), 3,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), 1,04 (1H, м), 0,61-0,59 (2H, м), 0,25-0,14 (2H, м); МС (EI) для CHFNOS: 477 (МH+).
4-метил-1-проп-2-инил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
23
19
3
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,11 (1H, с), 7,97-7,94 (2H, д), 7,88-7,86 (2H, д), 7,82-7,80(1 H, д), 7,65-7,61 (2H, м), 7,60 (1H, с), 7,39-7,37 (1H, д), 6,39-6,36 (1H, т), 5,41-5,39 (2H, д), 3,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), МС (EI) для CHFNOS: 461 (МH+).
5-(2-хлорфенил)-1-[3-(4-фторфенокси)-2-(S)-гидроксипропил]-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
28
26
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,02-7,99 (1H, д), 7,84-7,81 (2H, д), 7,78-7,75 (2H, м), 7,58-7,52 (1H, д), 7,51-7,47 (1H, м), 7,40-7,24 (3H, м), 6,94-6,90 (2H, м), 6,68-6,65 (2H, м), 4,07-3,78 (3H, м), 3,74-3,64 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,14 (3H, с); МС (EI) для CHClFNOS: 557 (МH+).
5-(2-хлорфенил)-1-[3-(4-фторфенокси)-2-(R)-гидроксипропил]-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
28
26
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90-7,86 (2H, д), 7,79-7,71 (3H, м), 7,53-7,46 (2H, м), 7,41-7,27 (3H, м), 6,97-6,93 (2H, т), 6,72-6,68 (2H, м), 4,08-3,82 (3H, м), 3,78-3,73 (1H, м), 3,69-3,64 (1H, м), 3,05 (3H, с), 2,16 (3H, с); МС (EI) для CHClFNOS: 557 (МH+).
5-(2-хлорфенил-1-циклопропилметил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
23
23
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90-7,81 (2H, д), 7,85-7,81 (3H, м), 7,53-7,51 (2H, м), 7,42-7,34 (2H, м), 7,32-7,28 (1H, м), 3,57-3,43 (2H, м), 3,05 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,02-0,98 (1H, м), 0,58-0,52 (2H, м), 0,18-0,09 (2H, м); МС (EI) для CHClNOS: 443 (МH+).
5-(2-метоксифенил)-4-метил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
27
33
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,91 (с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,06 (т, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,73 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,38 (т, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,01 (с, 3H), 1,37 (м, 6H); МС (EI) для CHNOS: 496 (МH+).
5-(2-метоксифенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)метиламид;
1
3
22
24
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,86 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,39 (с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 1,89 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 413 (МH+).
5-(2-метоксифенил)-4-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
26
31
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,91 (с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,77 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,51 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,01 (с, 3H), 1,57 (м, 4H); МС (EI) для CHNOS: 482 (МH+).
1,4-диметил-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
21
22
2
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,94 (с, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,99 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 383 (МH+).
1-(2-диэтиламиноэтил)-4-метил-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
26
33
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,92 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,28 (кв, 4H), 2,09 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 0,75 (т, 6H); МС (EI) для СНNОS: 468 (МH+).
4-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
26
31
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,92 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,48 (м, 2H), 2,21 (м, 4H), 2,07 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,58 (м, 4H); МС (EI) для CHNOS: 466 (МH+).
4-метил-1-пиридин-2-илметил-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
26
25
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,99 (с, 1H), 8,44 (м, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,85 (м, 3H), 7,68 (м, 1H), 7,27 (м, 4H), 7,06 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,92 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 460 (МH+).
1-(3-диметиламинопропил)-4-метил-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
25
31
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,91 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,04 (м, 2H), 1,97 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,57 (м, 2H); МС (EI) для CHNOS: 454 (МH+).
4-метил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
27
33
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,91 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,35 (м, 2H), 2,12 (м, 4H), 2,07 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,35 (м, 6H); МС (EI) для CHNOS: 480 (МH+).
4-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
26
31
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,92 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,46 (м, 4H), 3,17 (с, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 1,98 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 482 (МH+).
1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-4-метил-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
29
30
2
5
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,95 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,85 (м, 3H), 7,24 (м, 6H), 6,91 (м, 1H), 6,73 (м, 2H), 5,45 (м, 1H), 3,70 (м, 5H), 3,17 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,98 (с, 3H); МС (EI) для CHN0S: 519 (МH+).
1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2,6-дифторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
25
29
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,98 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,86 (м, 3H), 7,61 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 3,76 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,29 (кв, 4H), 2,04 (с, 3H), 0,76 (т, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 490 (МH+).
1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-о-толил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
22
24
2
2
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,94 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,42 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,97 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 413 (МH+).
5-(2,6-дифторфенил)-4-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
25
27
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,06 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,87 (м, 3H), 7,62 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,64 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,62 (м, 4H); МС (EI) для CHFNOS: 488 (МH+).
5-(2,6-дифторфенил)-4-метил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
28
29
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,00 (с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,87 (м, 3H), 7,63 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 3,81 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 1,30 (м, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 502 (МH+).
5-(2,6-дифторфенил)-4-метил-1-пиридин-2-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
25
21
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,09 (с, 1H), 8,39 (м, 1H), 7,99 (м, 3H), 7,86 (д, 2H), 7,67 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,17 (м, 3H), 6,75 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 482 (МH+).
5-(2,6-диметоксифенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
22
24
2
2
5
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,89 (с, 1H), 7,97 (м, 2H), 7,84 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 6,76 (м, 2H), 3,71 (с, 6H), 3,30 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 1,92 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 429 (МH+).
1,4-диметил-5-(2-трифторметоксифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
21
19
3
2
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,00 (с, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,74 (с, 1 H), 7,62 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,04 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 453 (МH+).
1-(2-гидрокси-3-фенилпропил)-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
29
27
3
2
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,00 (с, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,80 (м, 6H), 7,40 (м, 1H), 7,15 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,55 (м, 2H), 1,191 (, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 557 (МH+).
5-(2-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
27
25
2
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,00 (с, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,85 (м, 3H), 7,64 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,24 (м, 4H), 6,96 (м, 2H), 5,75 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,02 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 509 (МH+).
5-(2-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
23
25
2
5
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 9,99 (с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,84 (м, 3H), 7,62 (м, 1H), 7,45 (м, 3H), 5,17 (ушир.с, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,01 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 477 (МH+).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
6
22
20
3
2
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМС0) δ 10,02 (с, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,88 (м, 3H), 7,65 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 6,81 (м, 1H), 3,90 (м, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,03 (с, 3H); МС (EI) для CHClFNOS,: 501 (МH+).
1-(3-трет-бутокси-2-гидроксипропил)-5-(2-хлорфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
26
31
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,84 (м, 5H), 7,51 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 3,78 (м, 3H), 3,18 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,11 (с, 9H); МС (EI) для CHClNOS: 519 (МH+).
5-(2-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-3-изопропоксипропил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
25
29
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,84 (м, 5H), 7,51 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 3,79 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,09 (д, 6H); МС (EI) для CHClNOS: 505 (МH+).
1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-метокси-2-трифторметилфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
23
23
3
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (ушир. с, 1H), 7,84 (м, 4H), 7,50 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,67 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 2,06 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 497 (МH+).
1,4-диметил-5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)-2-трифтормтилфенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
3
28
32
3
3
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, 2H), 7,80 (д, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,14 (м, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,76 (м, 5H), 3,31 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,55 (м, 6H), 2,09 (с, 3H), 2,05 (м, 2H); МС (EI) для СНFNОS: 580 (МH+).
5-(2-бензилокси-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
31
34
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,07 (с, 1H), 8,11 (д, 2H), 7,88 (д, 2H) 7,68 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,35 (м, 1H), 4,21 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,96 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,22 (с, 2H) 1,64 (с, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 564 (МH).
5-(2-бензилокси-4-фторфенил)-4-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
32
34
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,78 (с, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,89 (м, 2H) 7,60 (с,1H), 7,33 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,59 (с, 2H), 2,42 (с, 2H), 2,20 (с, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,22 (с, 2H) 1,64 (с, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 576 (МH).
5-(2-бензилокси-4-фторфенил)-4-метил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
33
36
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91 (м, 2H), 7,84 (м, 2H), 7,46 (м, 1H) 7,60 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,24 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,80 (м, 5H), 1,50 (м, 2H) 1,37 (м, 2H); МС (EI) для CHFNOS: 590 (МH).
5-(2-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
22
23
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 7,70 (с, 1H) 7,52 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,28 (с, 3H) 3,06 (с, 3H), 2,16 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 447 (МH).
1-аллил-5-(2-хлорфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
22
21
2
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 7,70 (с, 1H) 7,52 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 5,81 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,23 (м, 1H) 3,05 (с, 3H), 2,18 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 429 (MH).
5-бифенил-2-ил-1-(2-диэтиламиноэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
31
35
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,04 (м, 14H), 3,42 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,29 (м, 4H), 2,21 (м, 3H), 0,82 (м, 6H); МС (EI) для CHNOS: 530 (МH).
5-бифенил-2-ил-4-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
31
33
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,94-7,08 (м, 14H), 3,79 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,29 (м, 4H), 2,19 (м, 3H); МС (EI) для CHNOS: 544 (МH).
5-бифенил-2-ил-4-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
31
33
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,94-7,08 (м, 14H), 3,48 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,78-2,30 (м, 4H), 2,24 (м, 3H) 1,87 (м, 4H); МС (EI) для CHNOS: 528 (МH).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
24
21
4
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,62 (м, 2H), 7,99 (м, 2H), 7,91-7,79 (м, 4H) 7,52 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 5,05 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,16 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 481 (МH).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-1-пиримидин-4-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
24
21
4
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,07 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,87-7,79 (м, 4H) 7,52 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,69 (м, 1H), 5,07 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,16 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 481 (МH).
1-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
24
25
3
2
5
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,82-7,68 (м, 5H), 7,76-7,63 (м, 2H) 7,52 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,87-3,63 (м, 2H), 3,59-3,51 (м, 1H), 3,37-3,13 (м, 5H), 3,06 (с, 3H), 2,16 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 511 (МH).
4-метил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-5-(2-трифторметифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
26
25
3
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,94-7,29 (м, 9H), 4,07-3,43 (м, 5H), 3,06 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,78 (м, 4H); МС (EI) для CHFNOS: 507 (МH).
1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
26
27
3
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91 (м, 2H), 7,82 (м, 3H), 7,59 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 4,59 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), (0,97 (с, 9H); МС (EI) для CHFNOS: 521 (MH).
1-фуран-2-илметил-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
26
21
3
2
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,95-7,62 (м, 6H), 7,29 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 6,30 (м, 1H), 6,05 (м, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 503 (МH).
1-(3-фторпиридин-2-илметил)-4-метил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид;
1
+
3
26
21
4
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,95-7,43 (м, 8H), 7,29 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 4,82 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 532 (МH).
5-(2-хлорфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-сульфамоилфенил)амид;
1
+
3
20
19
2
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,01 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,95-7,39 (м, 8H), 3,81-3,39 (м, 6H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 468 (МH).
5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
21
4
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): δ 10,6 (с, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,88 (м, 3H), 7,82-7,72 (м, 2H), 7,5 (т, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 5,15 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 3,2 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 532 (МH).
N-[4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил]-5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
25
19
4
4
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): δ 10,3 (с, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,83-7,76 (м, 3H), 7,56 (т, 1H), 7,5 (с, 2H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 5,05 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 1,94 (с, 3H); МС (EI) для СНСIFNОS: 567 (MH).
5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
27
4
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,98 (с,1H), 8,0 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,83 (дд, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,55 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,62 (м, 2H), 2,3 (м, 4H), 1,94 (с, 3H), 1,62 (т, 4H); МС (EI) для CHFNOS: 538 (MH).
1-[3-(диметиламино)пропил]-5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
25
27
4
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,96 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,83 (дд, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,7 (дт, 1H), 7,57 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,1 (м, 2H), 2,05 (с,6H), 1,94 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 526 (МH).
5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
27
29
4
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,97 (с, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,8 (д, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,7 (дт, 1H), 7,56 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,2 (ушир, 4H), 1,93 (с, 3H), 1,45-1,3 (м, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 552 (МH).
5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
27
4
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,97 (с, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,83 (дд, 1H), 7,6 (дт, 1H), 7,56 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,56-3,48 (м, 5H), 3,18 (с, 3H), 2,5 (м, 2H), 2,24 (ушир, 4H), 1,92 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 554 (МH).
4-метил-5-[2-(метилокси)фенил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
25
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,98 (с, 1H), 8,4 (т, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,4 (дт, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,12-6,96 (м, 3H), 5,03 (д, 1H), 4,9 (д, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,03 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 476 (МH).
4-метил-5-[2-(метилокси)фенил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
31
3
5
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,91 (с, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,44 (дт, 1H), 7,2-7,04 (м, 3H), 3,86-3,66 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,46 (т, 4H), 3,16 (с, 3H), 2,42 (т, 2H), 2,18 (ушир, 4H), 2,0 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 498 (МH).
1-[2-(диэтиламино)этил]-4-метил-5-[2-(метилокси)фенил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
33
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,91 (с, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (дт, 1H), 7,2-7,03 (м, 3H), 3,8-3,6 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 2,42 (т, 2H), 2,3 (кв, 4H), 2,02 (с, 3H), 0,75 (т, 4H); МС (EI) для CHNOS: 484 (МH).
4-метил-5-[2-(метилокси)фенил]-N-[4-(метилсульфoнилфенил]-1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
25
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,98 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,08 (д, 1H), 4,92 (д, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHNOS: 476 (МH).
5-(2,4-дифторфенил-4-метил-N-[4-(метилсульфoнилфенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
19
16
2
2
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 11,6 (с, 1H), 10,0 (с, 1H), 8,1 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 20 7,8 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,4 (т, 1H), 7,2 (т, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,2 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 391 (МH).
5-(2,4-дифторфенил)-1,4-диметил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
20
18
2
2
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,1 (с, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,8 (д, 2H), 7,48 (м, 2H), 7,2 (т, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 405 (МH).
1-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2,4-дифторфенил-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
25
20
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,2 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,9 (с, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,77 (т, 1H), 7,4-7,28 (м, 3H), 7,12 (т, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,05 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHClFNOS: 516 (МH).
1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
25
29
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,98 (с, 1H), 8,0 (д,2H), 7,9-7,8 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,23 (т, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,75 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,45 (с, 2H), 2,3 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 0,8 (т, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 490 (МH).
5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
25
27
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,98 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,82 (с, 1H), 10 7,45 (м, 2H), 7,23 (т, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,54 (м, 2H), 2,25 (т, 4H), 2,05 (с,3H), 1,58 (т, 4H); МС (EI) для CHFNOS: 488 (МH).
1-[(6-аминопиридин-2-ил)метил]-5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
25
22
2
4
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,2 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,84 (м, 3H), 7,4 (м, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,15 (т, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,0 (с, 2H), 5,84 (д, 1H), 4,9 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 497 (МH).
1-[(6-аминопиридин-2-ил)метил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
23
3
4
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,2 (с, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,9-7,8 (м, 3H), 7,77-7,65 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,12 (д, 1H), 5,2 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 1,98 (с, 3H); МС (EI) для СНFNОS: 529 (МH).
5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-[(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
29
28
2
4
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,0 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,85 (м, 3H), 7,5-7,35 (м, 3H), 7,2 (т, 1H), 6,25 (д, 1H), 6,0 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 3,3 (т, 4H), 3,18 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,9 (т, 4H); МС (EI) для CHFNOS: 551 (МH).
5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
23
2
3
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,1 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,6 (т, 1H), 7,4-7,3 (м, 2H), 7,1 (м, 2H), 6,6 (д, 1H), 5,15 (д,1H), 4,95 (д,1H), 3,18 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 496 (МH).
метил(6-{[2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-4-({[4-(метилсульфонил)фенил]амино}карбонил)-1H-пиррол-1-ил]метил}пиридин-2-ил)карбамат;
1
+
6
27
24
2
4
5
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,12 (с, 2H), 8,02 (д, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,68 (д, 2H), 7,4 (кв, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 6,41 (т, 1H), 5,1 (д, 1H), 4,9 (д, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 555 (МH).
1-{[6-(ацетиламино)пиридин-2-ил]метил}-5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
27
24
2
4
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,38 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,95-7,83 (м, 4H), 7,68 (т, 1H), 7,4-7,3 (м, 2H), 7,12 (т, 1H), 6,44 (д, 1H), 5,12 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 539 (МH).
1-({6-[бис(метилсульфонил)амино]пиридин-2-ил}метил)-5-(2,4-дифторфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
27
26
2
4
7
3
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,07 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,92 (т, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,3 (т, 1H), 7,2 (кв, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,0 (т, 1H), 5,33 (д, 1H), 5,08 (д, 1H), 3,55 (с, 6H), 3,18 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 653 (МH).
5-(2-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
27
33
4
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,0 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,8 (с, 1H), 7,6 (м, 1H), 7,5-7,38 (м, 3H), 5,0 (с, 1H), 4,0 (м, 1H), 3,6-3,4 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,3-2,0 (м, 14H), 1,8-1,7 (м, 2H); МС (EI) для CHClNOS: 545 (МH).
5-(2-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)амино]пропил}-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
32
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 9,98 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,8 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52-7,42 (м, 2H), 7,4 (м, 1H), 5,0 (с, 1H), 3,9-3,73 (м, 1H), 3,7-3,4 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,3 (т, 2H), 2,2-2,0 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,5 (м, 1H), 0,75 (т, 6H); МС (EI) для CHClNOS: 518 (МH).
5-(2-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[(фенилметил)амино]пропил}-4-метил-N-[4-(метилсульфoнил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
29
30
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,0 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 7,82 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,5-7,37 (м, 3H), 7,3-7,15 (м, 5H), 3,92-3,74 (м, 1H), 3,7-3,5 (м, 2H), 3,56-3,48 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,32-2,26 (м, 2H), 2,02 (д, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 552 (MH).
1-(3-амино-2-гидроксипропил)-5-(2-хлорфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
22
24
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,0 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,87 (д, 2H), 7,83 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52-7,38 (м, 3H), 4,95 (с, 1H), 3,84-3,6 (м, 1H), 3,54-3,3 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,4-2,23 (м, 2H), 2,02 (с, 3H); МС (EI) для CHClNOS: 462 (MH).
4-метил-1-{2-[(2-метилпропил)амино]-2-оксоэтил}-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
3
26
28
3
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,92 (д, 2H), 7,87-7,8 (м, 4H), 7,63 (т, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,3 (м, 1H), 5,42 (т, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,16 (д, 1H), 3,12-2,98 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,1 (с, 3H), 1,7 (м, 1H), 0,86 (д, 6H); МС (EI) для CHFNOS: 536 (МH).
N-[4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил]-1,4-диметил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
3
H ЯМР (CDCl) .δ 808 (д, 2,2 Гц, 1H), 7,99 (д, 8,6 Гц, 1H), 7,83 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,45 (дд, 8,8 Гц, 2,1 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), ЖХ-МС: m/z 472 (М+H).
N-{4-[(ацетиламино)сульфонил]-3-хлорфенил}-1,4-диметил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 12,3 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,96 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,71 (м, 4H), 7,41 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,88 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 514 (М+H).
(N-{4-[(ацетиламино-kappaN)сульфoнил]-3-хлорфенил}-1,4-диметил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамидато)натрий;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,71 (с, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,82 (д, 2,0 Гц, 1H), 7,78-7,68 (м, 3H), 7,63 (с, 1H), 7,54 (дд, 8,9 Гц, 2,0 Гц, 4H), 7,42 (д, 7,0 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,61 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 514 (М+H).
1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-N-[4-(метилсульфoнил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,97 (с, 1H), 7,97 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,95-7,89 (м, 1H), 7,87-7,84 (м, 2H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 4,93 (т, 4,9 Гц, 1H), 10 3,69-3,65 (м, 1H), 3,55-3,44 (м, 3H), 3,16 (с, 3H), 1,91 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 467 (M+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,96 (с, 1H), 7,98 (д, 8,8 Гц, 2H), 7,92 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,87-15 7,85 (м, 2H), 7,83-7,78 (м, 2H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,49-7,47 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,27 (м, 4H), 1,93 (с, 3H), 1,61 (ушир. с, 4H), 1,23 (ушир.с, 2H). ЖХ-МС: m/z 520 (М+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-морфолин-4-илэтил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 10,09 (с, 1H), 7,97-7,92 (м, 3H), 7,86-7,81 (м, 3H), 7,80-7,32 (м, 2H), 7,53 (д, 7,0 Гц, 1H), 4,05-3,21 (м, 12H), 3,16 (с, 3H), 1,90 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 536 (М+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-2-илметил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 10,04 (с, 1H), 8,46 (д, 6,6 Гц, 1H), 7,99 (д, 7,0 Гц, 2H), 7,88-7,84 (м, 4H), 7,73 (тд, 7,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,60 (т, 7,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, 7,0 Гц, 4,3 Гц, 1H), 7,14 (д, 7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, 8,0 Гц, 1H), 5,12 (д, 16 Гц, 1H), 4,70 (д, 16 Гц, 1H), 3,18 (с, 3H), 1,95 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 514 (М+H).
1-[2-(диэтиламино)этил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,95 (с, 1H), 7,99 (д, 8,8 Гц, 2H), 7,92 (д, 7,4 Гц, 1H), 7,87-7,78 (м, 4H), 7,74 (т, 7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, 7,4 Гц, 1H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,53 (т, 7,8 Гц, 2H), 2,32 (кв, 7,2 Гц, 4H), 1,94 (с, 3H), 0,78 (т, 7,0 Гц, 6H). ЖХ-МС: m/z 522 (М+H).
этил 1,1-диметил-4-(фенилметил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоксилат;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 10,00 (с, 1H), 8,45 (дд, 4,7 Гц, 2,9 Гц, 1H), 8,13 (д, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,88-7,80 (м, 4H), 7,68-7,63 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 2H), 7,18 (д, 6,8 Гц, 1H), 5,03 (д, 16 Гц, 1H) 4,69 (д, 16 Гц, 1H), 3,16 (с, 3H), 1,92 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 514 (М+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,94 (с, 1H), 7,96 (д, 8,8 Гц, 2H), 7,89 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,83 (д, 9,0 Гц, 1H), 7,81-7,69 (м, 4H), 7,46 (д, 7,2 Гц, 1H), 3,74-3,69 (м, 1H), 3,50-3,44 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,45-2,40 (м, 2H), 2,16 (ушир.с, 4H), 1,91 (с, 3H), 1,37 (м, 4H), 1,29 (м, 2H). ЖХ-МС: m/z 534 (М+H).
5-(2-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(фенилокси)пропил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,90 (с, 1H), 7,99 (д, 8,6 Гц, 2H), 7,88-7,84 (м, 3H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,51-7,38 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,91 (т, 7,4 Гц, 1H), 6,73 (дд, 12 Гц, 7,8 Гц, 2H), 5,46 (д, 5,3 Гц, 1H), 4,01-3,82 (м, 2H), 3,78-3,65 (м, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,02 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 539 (М+H).
5-(2-хлорфенил)-1-[2,3-дигидроксипропил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,90 (с, 1H), 8,00 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,61 (д, 7,4 Гц, 1H), 7,51-7,38 (м, 3H), 4,98 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 3,89-3,73 (м, 1H), 3,64-3,44 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 2,01 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 463 (М+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 11,40 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 7,99 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,88-7,84 (м, 3H), 7,76 (т, 7,2 Гц, 1H), 7,69-7,65 (м, 2H), 7,46 (д, 7,4 Гц, 1H), 3,18 (м, 3H), 2,03 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 423 (М+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-проп-2-ен-1-ил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 10,00 (с, 1H), 7,99 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,91-7,84 (м, 3H), 7,80-7,70 (м, 3H), 7,42 (д, 7,4 Гц, 1H), 5,87-5,79 (м, 1H), 5,15 (дд, 10 Гц, 1,4 Гц, 1H), 4,97 (дд, 17 Гц, 1,4 Гц, 1H), 4,31 (дд, 16 Гц, 5,7 Гц, 1H), 4,07 (дд, 16 Гц, 5,5 Гц, 1H), 3,18 (м, 3H), 1,95 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 463 (М+H).
1-{(2S)-3-[(4-фторфенил)окси]-2-гидроксипропил}-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
3
H ЯМР (CDCl) .δ 7,90 (д, 8,8 Гц, 2H), 7,84-7,77 (м, 3H), 7,67-7,57 (м, 3H), 7,49 (д, 12 Гц, 1H), 7,36-7,27 (м, 1H), 6,97 (т, 8,2 Гц, 2H), 6,76-6,69 (м, 2H), 4,12-3,92 (м, 1H), 3,90-3,67 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,38 (дд, 12 Гц, 5,5 Гц, 1H), 2,09 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 591 (М+H).
1-(4-гидроксибутил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 7,96 (д, 9,0 Гц, 2H), 7,89 (д, 8,2 Гц, 1H), 7,85-7,77 (м, 5H), 7,71 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, 7,2 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,62 (p, 7,4 Гц, 1H), 3,41 (p, 5 7,2 Гц, 1H), 3,32-3,25 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 1,58 (p, 7,0 Гц, 2H), 1,27 (p, 6,4 Гц, 2H). ЖХ-МС: m/z 495 (М+H).
4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,97 (д, 3,1 Гц, 1H), 7,96 (д, 8,8 Гц, 2H), 7,90-7,76 (м, 5H), 7,71 10 (т, 8,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, 11 Гц, 7,6 Гц, 1H), 4,45 (д, 29 Гц, 1H), 3,88-3,43 (м, 6H), 3,15 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,41 (м, 4H). ЖХ-МС: m/z 551 (М+H).
1,4-диметил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
3
H ЯМР (CDCl) .δ 7,91 (д, 8,8 Гц, 2H), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,66-7,61 (м, 3H), 7,35 (д, 6,6 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 2,10 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 435 (М+H).
N-[4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
H ЯМР (ДМСO-d) .δ 9,99 (с, 1H), 8,10 (д, 2,0 Гц, 1H), 7,92-7,90 (м, 2H), 7,82-7,78 (м, 3H), 7,72 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,48-7,47 (м, 3H), 4,96 (т, 5,1 Гц, 1H), 3,70-3,67 (м, 1H), 3,54 (м, 3H), 1,92 (с, 3H). ЖХ-МС: m/z 502 (М+H).
4-метил-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
27
29
3
4
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,6 (с, 1H), 8,0 (д, 2H), 7,88 (т, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,8-7,68 (м, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,32 (д, 1H), 4,9 (д, 1H), 4,3 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 1,92 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 563 (МH).
1-(2-амино-2-оксоэтил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
22
20
3
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,3 (с, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,9 (т, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,8-7,69 (м, 3H), 7,36 (д, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,1 (с, 1H), 4,5 (д, 1H), 3,98 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 1,93 (с, 3H); МС (EI) для CHFNOS : 480 (МH).
1-[2-(бутиламино)-2-оксоэтил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
+
6
26
28
3
3
4
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 10,5 (с, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,9-7,83 (м, 3H), 7,78 (т, 1H), 7,74-7,7 (м, 3H), 7,32 (м, 1H), 4,5 (д, 1H), 4,02 (д, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,0 (м, 2H), 1,93 (с, 3H), 1,26 (т, 2H), 1,2 (т, 2H), 0,84 (т, 3H); МС (EI) для CHFNOS: 536 (МH).
5-(2-хлорфенил)-1,4-диметил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,94-7,88 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
5-(2-фторфенил)-1,4-диметил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,94-7,88 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,41-7,48 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,29-7,17 (м, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,07 (с, 1H), 2,23 (с, 3H).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
6
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСO): 7,94-7,88 (м, 2H), 7,84-7,79 (м, 2H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,46-7,28 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,46 (т, 2H), 2,23-2,20 (м, 4H), 2,16 (с, 25 3H), 2,1 (с, 2H), 1,61-1,35 (м, 6H).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-морфолин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,95-7,99 (м, 2H), 7,84-7,79 (м, 2H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,55-7,52 (м, 2H), 7,45-7,34 (м, 3H), 7,29-7,33 (м, 1H), 3,90-3,71 (м, 2H), 3,59-3,62 (т, 4H), 3,06 (с, 3H), 2,55-2,46 (т, 2H), 2,32-2,23 (м, 4H), 2,08 (с, 3H).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 8,51-8,44 (м, 1H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,83-7,78 (м, 2H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,59-7,53 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,73-6,68 (м, 1H), 5,12-4,95 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
5-(2-хлорфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,92-7,88 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,52-7,55 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,44-7,35 (м, 2H), 7,33-7,30 (м, 1H), 3,95-3,81 (м, 2H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).
N-[4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил]-1,4-диметил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 8,10-8,07 (м, 1H), 8,02-7,98 (м, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,70-7,58 (м, 3H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,08 (2, 3H).
5-(2-хлорфенил)-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,94-7,89 (м, 2H), 7,86-7,82 (м, 2H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 3,95-3,82 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 2,49-2,38 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,82-1,52 (м, 6H).
5-(2-хлорфенил)-1-[3-(диметиламино)пропил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,94-7,88 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 7,69 (ушир.с, 1H), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,43-7,33 (м, 3H), 7,33-7,26 (м, 1H), 3,86-3,68 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,14-2,06 (м, 8H), 1,76 (т, 2H).
5-(2-хлорфенил)-1-[2-(диэтиламино)этил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,94-7,89 (м, 2H), 7,84-7,80 (м, 2H), 7,67 (ушир.с, 1H), 7,54-(м, 1H), 7,44-7,34 (м, 3H), 7,34-7,30 (м, 1H), 3,82-3,64 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), (т, 2H), 2,42-2,34 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 0,88 (т, 6H).
1,4-диметил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,93-7,89 (м, 2H), 7,86-7,78 (м, 3H), 7,69-7,58 (м, 3H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).
1-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,05 (с, 1H), 8,05-7,98 (м, 2H), 7,88-7,74 (м, 4H), 7,45-7,41 (м, 4H), 7,32-7,23 (м, 2H), 6,76-6,71 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,19 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).
5-(2-хлорфенил)-4-этил-1-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид;
1
3
H ЯМР (400 МГц, d-CDCl) 7,92-7,89 (м, 2H), 7,82-7,78 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,45-7,30 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,61-2,52 (м, 2H), 1,12 (т, 3H).
ПРИМЕР 25
2,5-ДИМЕТИЛ-1-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ [3-(4-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ]АМИД
1
+
6
А. Получали 2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксифенил)амид, ранее описанный в примере 2С, в виде белого твердого вещества (0,92 г, 80%). H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,15 (1H, с), 9,13 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=7,8), 7,77 (1H, т, J=7,3), 7,66 (1H, т, J=7,8), 7,35 (1H, д, J=7,8), 7,20 (1H, т, J=2,0), 6,98 (1H, д, J=8,3), 6,91 (1H, т, J=7,8), 6,47 (1H, с), 6,29 (1H, д, J=7,8), 1,98 (3H, с), 1,73 (3H, с); МС (ESI): 375 (МH).
2
3
2
6
1
+
В высушенную в печи пробирку емкостью 1 драхма (3,696 мл) вводили 2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксифенил)амид (50 мг, 133 мкмоль), KCO (22 мг, 160 мкмоль), 1-бромметил-4-фторбензол (28 мг, 146 мкмоль) и 0,5 мл ДМФА. Пробирку укупоривали и смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка C18), элюируя 0,05% TFA в смеси MeCN/HO (30:70-90:10), с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 30%) в виде не совсем белого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 9,43 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=7,8), 7,90 (1H, т, J=7,8), 7,80 (1H, т, J= 7,3), 7,58 (1H, м), 7,50 (3H, м), 7,35 (1H, д, J=8,6), 7,22 (3H,м), 6,69 (1H, д, J=8,3), 6,63 (1H, с), 5,07 (2H, с), 2,14 (3H, с), 1,88 (3H, с); МС (ESI): 483 (МH).
B. Способом, подобным описанному в примере 25А, используя подходящие алкилбромиды, получали следующие соединения:
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-ацетиламинобензилокси)фенил]амид; МС (ES): 522 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-бромбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 543 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(нафталин-2-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 515 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 507 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-метокси-5-нитробензилокси)фенил]амид; МС (ES): 540 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4,5-диметокси-2-нитробензилокси)фенил]амид; МС (ES): 570 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-бром-2-фторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 561 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 533 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-метансульфонилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 543 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(6-хлорбензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 557 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-нитробензилокси)фенил]амид; МС (ES): 510 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 523 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-метил-5-фенилизоксазол-4-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 546 (MH+);
3-(3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}феноксиметил)бензойной кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 523 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-метилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 479 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-бромбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 543 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3,5-диметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 493 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 501 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-хлорбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 499 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-хлор-4-фторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 517 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]амид; МС (ES): 525 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-хлор-2-фторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 517 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-бромбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 543 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-бром-5-метоксибензилокси)фенил]амид; МС (ES): 573 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3,5-ди-трет-бутил-бензилокси)фенил]амид; МС (ES): 577 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(бензотиазол-2-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 522 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 546 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 523 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-фтор-5-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 535 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,3,4-трифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 519 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-фтор-3-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,4,5-трифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 519 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-хлор-6-фторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 517 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 521 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-изопропилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 507 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметоксибензилокси)фенил]амид; МС (ES): 531 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-метилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 479 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3,5-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 501 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-метилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 479 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-фторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 483 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,3-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 501 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 501 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 533 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-дифторметоксибензилокси)фенил]амид; МС (ES): 531 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-фтор-3-метилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 497 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-хлор-2,6-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 535 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 501 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-трифторметоксибензилокси)фенил]амид; МС (ES): 549 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(бифенил-2-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 541 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлорбензо[b]тиофен-3-илметокси)фенил]амид; МС (ES): 555 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,3,6-трифторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 519 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 533 (MH+);
4-(3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}феноксиметил)бензойной кислоты сложный метиловый эфир; МС (ES): 523 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-фтор-4-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-трифторметоксибензилокси)фенил]амид; МС (ES): 549 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-хлор-5-фторбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 517 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-фтор-5-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-фтор-3-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 551 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-хлор-5-трифторметилбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 567 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2-хлорбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 499 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 533 (MH+);
4-(3-{[2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонил]амино}феноксиметил)бензойной кислоты сложный этиловый эфир; МС (ES): 537 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 532 (MH+);
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [3-(3-пиррол-1-илбензилокси)фенил]амид; МС (ES): 530 (MH+).
ПРИМЕР 26
1-[4-(2,4-БИСТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗОИЛАМИНО)-2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ]-2,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)АМИД
A. 1-[4-Бром-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(метансульфонил)фенил]амид получали так, как описано в примере 1G.
2
3
2
6
1
+
В высушенную в печи пробирку емкостью 1 драхма (3,696 мл) вводили 1-[4-бром-2-(трифторметил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(метансульфонил)фенил]амид (26 мг, 50 мкмоль), 2,4-бис(трифторметил)бензамид (13 мг, мкмоль), йодид меди(I) (50 мг, 260 мкмоль), KCO (50 мг, 360 мкмоль), N,N'-диметилендиамин (9 мг, 100 мкмоль) и 0,4 мл толуола. Пробирку герметично укупоривали и смесь перемешивали в течение 18 ч при 110°C. Реакционную смесь обрабатывали добавлением 1:1 раствора 2,0 M NaOH:0,5 M EDTA (1 мл) и этилацетата (1 мл). Содержимое пробирки взбалтывали, удаляли из него этилацетат и сушили его в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка C18), элюируя 0,05% TFA в смеси MeCN/HO (30:70-90:10), с получением указанного в заголовке соединения (6,9 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСO-d): δ 11,24 (1H, с), 9,78 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2 Гц), 8,22 (1H, д, J=8 Гц), 8,19 (1H, с), 8,02 (4H, м), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 6,59 (1H, с), 3,09 (3H, с), 2,10 (3H, с), 1,84 (3H, с); МС (ESI): 692 (МH).
ПРИМЕР 27 АНАЛИЗ НА КЛЕТКАХ GAL4-MR
Активность соединений определяли анализом на клетках с использованием GAL4-MR химеры, чтобы идентифицировать соединения по способности модулировать активность MR.
Экспрессирующую плазмиду pCMX-GAL4-MR конструировали клонирующими нуклеотидами, кодирующими аминокислоты 671-984 человеческого MR (смотри GenBank последовательность AAA59571), в вектор pCMX-GAL4 (Perlmann et al., 1993, Genes & Development 7:1411-1422), содержащий нуклеотиды, кодирующие аминокислоты 1-147 GAL4 ДНК-связывающего домена.
UAS
Репортерную конструкцию TK-MH100x4-Luc (GAL4-TK-Luciferase) конструировали вставкой четырех копий Gal4 UAS (Kang et al. 1993, J. Biol. Chem. 268:9629-9635) в Hind III сайт TK-Luc. Родительскую плазмиду, TK-Luc, получали вставкой тимидинкиназного генного промотора (от -105 до +51) вируса простого герпеса, полученного из плазмиды pBLCAT2 расщеплением с помощью Hind III и Xhol (описано у Luckow et al., 1987, Nuc. Acid. Res. 15:5490), в плазмиду MMTV-LUC, описанную в публикации Hollenberg и Evans, 1988, Cell 55:899-906), после удаления MMTV-LTR промоторной последовательности из MMTV-LUC расщеплением с помощью Hind III и Xhol. Правильное клонирование подтверждали рестрикционным расщеплением и/или секвенированием.
6
Анализы выполняли, используя клетки CV-1 (клетки почки африканской зеленой мартышки) (ATCC), выращенные в колбах T175 с плотностью 3x10 клеток/колбу в DMEM с 5% FBS. Клетки трансфектировали через сутки после посева на чашках Петри при 70-80-процентном слиянии с ДНК-смесью, содержащей (на колбу T175) 9 мкг pCMX-GAL4-MR, 9 мкг TK-MH100x4-Luc и 2 мкг pCMX β-Gal, используя трансфекционный реактив FuGENE6 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) согласно рекомендуемым производителем протоколам и инструкциям, и инкубировали с трансфекционными реактивами в течение 5 часов при 37°C.
2
Для формата применения в качестве антагонистов соединения разбавляли в средах, содержащих альдостерон (30 нM), и распределяли в планшеты, используя Multimek (Beckman, Fullerton, CA). Приблизительно 5 мкл сред, содержащих соединение и альдостерон, помещали в каждую лунку 384-луночного планшета, обеспечивая конечную концентрацию приблизительно 10 мкМ для соединений и 3 нM для альдостерона. Трансфектированные клетки трипсинизировали, повторно суспендировали в средах и добавляли в планшеты 45 мкл с плотностью приблизительно 5000 клеток/лунку, используя раздаточное устройство MultiDrop (MTX Lab Systems, Inc., VA). Планшеты, содержащие и соединения, и клетки для скрининга, инкубировали в течение примерно 20 часов при 37°С и 5% CO в инкубаторе для тканевых культур.
4
После инкубации трансфицированных клеток с соединениями готовили буфер для лизиса (1% тритон X-100, 10% глицерин, 5 мM DTT, 1 мM EGTA, 25 мM трицин, pH 7,8) и буфер для анализа с люциферином (0,73 мM ATФ, 22,3 мM трицин, 0,11 мM EDTA, 33,3 мM DTT, 0,2 M MgSO, 11 мM люциферин, 6,1 мM кофермент A, 0,01 mM HEPES, pH 7,8). Среды удаляли из планшетов и буфер для лизиса и буфер для анализа с люциферином смешивали в отношении 1:1, после чего 30 мкл смеси добавляли в каждую лунку, используя раздаточное устройство Multidrop. Планшеты считывали на Northstar (Applied Biosystems, Foster City, CA) и данные анализировали, используя ActivityBase (ID Business Solutions, Ltd., Guildford, Surrey, UK). При необходимости значения люциферазы могут быть нормированы относительно эффективности трансфекции измерением β-галактозидазной активности на основе экспрессии от экспрессирующей плазмиды pCMX-βGal, как описано ранее (Willy et al., 1995, Gene & Development, 9:1033-1045).
В некоторых случаях соединения оценивали также по активности в анализах на селективность с другими членами семейства рецепторов стероидных гоормонов, включающими AR, ER, GR и PR, а также только GAL4. Стероидные рецепторы для анализов на селективность получали по существу так же, как описано выше для pCMX-GAL4-MR, и они составляли LBD и часть шарнирной области представляющего интерес ядерного рецептора, клонированного в рамке в вектор pCMX-GAL4 (Perlmann et al., 1993, Genes & Development 7:1411-1422), как описано выше.
Серия анализов в антагонистическом режиме включала агонисты в следующем виде: AR; 25 нM дигидротестостерон (DHT), ER; 4,5 нM эстрадиол, GR; 20 нM дексаметазон и PR; 2 нM медроксипрогестерон (MPA) соответственно. Серия анализов в агонистическом режиме не содержала дополнительных соединений.
ПРИМЕР 28 СЦИНТИЛЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ БЛИЗОСТИ
1
Активность соединений характеризовали также проведением сцинтилляционного анализа близости (анализ SPA). Данным анализом измеряют способность соединения заменять связывание Н-альдостерона с лигандсвязывающим доменом человеческого MR (MR-LBD).
Необходимые материалы
3
[Н]-альдостерон (Perkin-Elmer, Cat # NET419, 1 мКи/мл, 2,56 TBq/ммоль, 70,0 Ки/ммоль)
MR-LBD лизат
шарики для SPА: Ysi copper His-tag SPA beads (Amersham, Cat # RPNQ0096)
планшеты: 96-луночный планшет с несвязывающей поверхностью (Corning, Cat# 3604)
буфер для MR лизата: (20 мM Tris-HCl pH 7,3, 1 мM EDTA, 10% глицерин, 20 мM вольфрамат натрия).
2
4
2
4
буфер с EDTA для SPA: (10 мM KHPO/KHPO, pH 7,3, 50 мM NaCl, 0,025% Tween 20, 10% глицерин, 2 мM EDTA)
2
4
2
4
буфер без EDTA для SPA: (10 мM KHPO/KHPO, pH 7,3, 50 мM NaCl, 0,025% Tween 20, 10% глицерин).
Исходные растворы:
2
4
2
4
0,5 M KHPO/KHPO pH 7,3
0,5 M EDTA pH 8,0
5 M NaCl
10% Tween-20
глицерин
2X буфер для SPA (с EDTA)
2X буфер для SPA (без EDTA).
Приготовление белковых лизатов
9
Бакуловирусную экспрессирующую плазмиду для человеческого MRLBD получали клонированием ДНК-фрагмента, кодирующего аминокислоты 671-984 человеческого MR, в pBlueBacHis2, бакуловирусный вектор переноса (Invitrogen, CA), с последующими стандартными методиками. Введение кДНК в полилинкер вектора pBlueBacHis2, вызывало слияние в рамке кДНК с N-концевым poly-His tag, присутствующим в pBlueBacHis2, с созданием вектора pBlueBacHis2-MR-LBD. Вызывали образование вирусных бляшек котрансформацией pBlueBacHis2-MR-LBD с линеаризованным Bac-N-Blue (Invitrogen, CA) в sf9 клетки насекомого, следуя инструкциям к реагентам. Рекомбинация между двумя векторами приводила к образованию MR-LBD бакуловирусной бляшки. Следуя рекомендованным производителями протоколам, получали вирусный штамм и использовали его с титром 10 pfu/мл. Экспрессию подтверждали SDS-PAGE анализом после очистки с использованием Ni-NTA Resin (Qiagen) и Вестерн-блоттингом с использованием анти-his антитела (Invitrogen, CA) по стандартным методикам. Правильное клонирование подтверждали проведением PCR и секвенированием с использованием специфичных праймеров.
6
Готовили клеточные лизаты инфицированием здоровых Sf9 клеток насекомого с плотностью приблизительно 1,8x10/мл при 27°C в общем объеме 500 мл на центрифужную колбу. Sf9 клетки инфицировали вирусом при M.O.I примерно 5 и инкубировали 48 часов при 27°C при постоянном перемешивании до момента сбора.
После инкубации клетки собирали центрифугированием с осаждением. Осадки клеток ресуспендировали в охлажденном на льду свежеприготовленном экстракционном буфере при 1/50 объемах исходной культуры (20 мM Tris-HCl pH 7,3, 1 мM EDTA, 10% глицерин, 20 мM вольфрамат натрия, содержащем одну таблетку ингибитора протеазы без EDTA (Roche Catalog No: 1836170) на 10 мл буфера для MR лизата).
Клетки лизировали на льду, используя набор Branson Sonifier 450, настроенный на выходе на 1,5, 80% константа, для 5 наборов из 15 шариков, что обеспечивало 80-90% лизис клеток. Гомогенат центрифугировали в предварительно охлажденном роторе (SW55 или SW28 или их эквиваленте) при 40000 об/мин в течение 20 минут при 4°C. Аликвоты супернатанта замораживали на сухом льду и хранили замороженными при -80°C до контроля количества и качества. Аликвоты лизатов тестировали проведением SPA анализа, чтобы обеспечить постоянство от партии к партии, и регулировали уровень концентрации и экспрессии белка перед применением в скрининговых анализах.
Приготовление реактивов для скрининга
3
3
3
3
3
Раствор [Н]-альдостерона ([Н]-Aldo): в каждом 96-луночном планшете (или 100 лунок) к 3,6 мл буфера с EDTA для SPA добавляли 4,5 мкл [Н]-Aldo (70 Ки/ммоль, 1 мКи/мл), обеспечивая конечную концентрацию 14,7 нM. Раствор [Н]-Aldo для каждого дополнительного 96-луночного планшета готовили аналогичным образом непосредственно перед применением. Конечная концентрация [Н]-Aldo в лунке составляла 4,4 нM.
MR-LBD лизат (приготовленный так, как описано выше) разбавляли буфером для MR лизата. Готовили 1,5 мл разбавленного MR-LBD лизата на 96-луночный планшет (или 100 лунок). Раствор MR лизата для каждого дополнительного 96-луночного планшета готовили аналогичным образом непосредственно перед применением. Раствор для SPA с шариками: для 96-луночного планшета (или 100 лунок) смешивали вместе 600 мкл шариков Ysi His-tag для SPA (с перемешиванием круговым движением содержимого лунки перед приемом) и 5,6 мл буфера без EDTA для SPA. Раствор для SPA с шариками для каждого дополнительного 96-луночного планшета готовили аналогичным образом непосредственно перед применением.
Методика
3
Готовили соответствующие разведения каждого соединения и вводили пипеткой 10 мкл в соответствующую(ие) лунку(и) многолуночного планшета с несвязывающей поверхностью. В каждую лунку многолуночного планшета вводили 30 мкл [Н]-Aldo. Добавляли 10 мкл разбавленного MR-LBD лизата в каждую лунку многолуночного планшета. В каждую лунку многолуночного планшета добавляли 50 мкл раствора для SPA с шариками. Планшеты закрывали прозрачными пленками и держали в Wallac Microbeta при температуре окружающей среды в течение времени от 30 минут до одного часа. После инкубации планшеты анализировали с помощью сцинтилляционного считывающего приспособления к планшету (Wallac Microbeta), используя программу Robin96well3Н. Настройки для Robin96well3Н были следующими: режим счета: DPM, тип образца: SPA, режим ParaLux: низкий фон, время счета: 2 минуты.
50
Определенное Ki представляет собой среднее значение по крайней мере двух независимых экспериментов по определению ответной реакции на дозу. Связывающая способность каждого соединения может быть определена анализом по методу нелинейной регрессии с использованием формулы односайтной конкуренции для определения IC, где
50
Затем вычисляют Ki с помощью уравнения Ченга и Прусоффа, где Ki = IC/(1 + [концентрация лиганда]/Kd лиганда).
Для данного анализа обычно концентрация лиганда = 4,4 нM и Kd Aldo для рецептора составляет 5 нM, когда определяется связыванием при насыщении. При тестировании в данном анализе соединения по настоящему изобретению проявили способность связываться с hMR-LBD.
ПРИМЕР 29 АНАЛИЗ СВЯЗЫВАНИЯ AR С ГИДРОКСИЛАПАТИТОМ
Связывание соединения с AR оценивали измерением замещения тритированного R1881 (AR селективный лиганд) с помощью анализа на связывание гидроксилапатита (HAP), чтобы разделить связанный и свободный лиганды, используя частично очищенный AR, полученный из клеточного лизата. Частично очищенный AR получали из MDA-kb2 клеточной линии (ATCC), которая эндогенно экспрессирует полноразмерный AR. Клетки MDA-kb2 выращивали в DMEM с 5% FBS в колбах T175. Когда клетки достигали примерно 80% слияния, их собирали и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин. Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали в буфере для AR (10 мM TRIS, 10% глицерин, 1,5 мM EDTA, 1,0 мM молибдат натрия, 1 мM PMSF, 1,0 мM дитиотреотол, pH 7,4 при 4°C) и подвергали ультразвуковой обработке, используя ультразвуковой зонд (Sonifier 450, Branson) при настройке на 1,5 (80% константа) для пяти наборов из 15 шариков, что обеспечивало 80-90% лизис клеток. После ультразвуковой обработки клетки инкубировали на льду в течение 10 минут и затем центрифугировали в предварительно охлажденном роторе (SW55 или SW28 или их эквиваленте) при 40000 об/мин в течение 20 минут при 4°C. Супернатант собирали и помещали на лед.
3
3
3
Для анализа на связывание MDA клеточный лизат (приготовленный так, как описано выше) разбавляли в отношении 1:2 в буфере для AR и 300 мкл вводили пипеткой в 1,2 мл центрифужную микропробирку. Во все пробирки для анализа вводили 50 мкл триамцинолона (селективный антагонист GR) (Sigma, St. Louis, MO) при конечной концентрации 60 мкМ. Тестируемые соединения приготавливали в ДМСО при исходной концентрации 945 мкМ и 10 мкл вводили в приготовленный препарат лизата. Сначала [Н]R1881 (NEN, Boston, MA) разбавляли в буфере для AR, обеспечив исходную концентрацию 94,5 нM. Затем 5 мкл исходного [Н]R1881 вводили в лизатную смесь, чтобы инициировать связывание. Неспецифическое связывание определяли используя холодный R1881 при 100-кратном молярном избытке относительно меченого [Н]R1881. Содержимое пробирок осторожно взбалтывали круговыми движениями и инкубировали в течение ночи при 4°C.
После ночной инкубации (18 часов) лизаты промывали для удаления несвязанного лиганда. Это обеспечивали добавлением 100 мкл лизатного препарата к 500 мкл 50% взвеси гидроксилапатита, находящейся в пропиленовой пробирке с размерами 12x75 мм. Затем содержимое пробирок перемешивали круговыми движениями три раза по 20 сек, обеспечивая ему инкубацию в течение пяти минут между указанными перемешиваниями. После последнего перемешивания пробирки центрифугировали при 1780 об/мин при 4°C в течение 5 минут. Супернатант декантировали и взвесь ресуспендировали в буфере для AR. Данную стадию промывки повторяли четыре раза. После последней промывки буфером для AR осадок в пробирках ресуспендировали в 1,5 мл этанола. Затем содержимое пробирок перемешивали круговыми движениями в течение 20 сек каждые 5 минут при комнатной температуре. Это повторяли четыре раза.
После последнего перемешивания пробирки центрифугировали при 1780 об/мин при 4°C в течение 20 минут. Супернатант декантировали в 20 мл стеклянный сцинтилляционный флакон и добавляли 15 мл сцинтилляционной жидкости Ecolume. Образцы считали на сцинтилляционном счетчике Beckman LS3801 (Fullerton, CA).
ПРИМЕР 30
ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И СХЕМА ЭКСПЕРИМЕНТА
A. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА В ВИДЕ РАСТВОРА
Испытуемое изделие вводили внутривенно с дозой 3 мг/кг, использовав носитель, подходящий для внутривенного введения испытуемого изделия. Вводили пероральный раствор (или суспензию) с дозами 3, 10, 30, 100, 300 и 1000 мг/кг, использовав подходящий для дозирования носитель. Соединение вводили также в виде твердого вещества в желатиновых капсулах с дозой 10 мг/кг. Экспериментальные группы содержали пять животных в группе на каждую дозу. Через катетер, вставленный в яремную вену, брали кровь (100 мкл) в гепаринизированную пробирку через 0,02, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 и 72 часа после введения дозы в четырех группах внутривенного введения. Аналогичным образом, через 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 и 72 часа после введения дозы брали пробы в группах перорального введения. Полученную плазму хранили при -80°C и для анализа использовали 50 мкл.
B. ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Для перорального введения испытуемого изделия в твердой форме с дозой 3 или 10 мг/кг использовали изготовленные из свиного желатина миникапсулы Torpac типоразмера 9. Капсулы заполняли порошкообразным соединением на основе массы тела. Капсулы вводили непосредственно в желудок крыс, пользуясь дозатором из нержавеющей стали, подобным игле для перорального кормления. Экспериментальные исследования с использованием пустых капсул показали, что капсулы растворяются в желудке за менее чем 7 минут.
БИОАНАЛИЗ
Концентрацию испытуемого изделия в плазме и образцах ткани определяли методом ВЭЖХ-МС-МС, используя препарат-образец и условия анализа, подходящие для определения количества испытуемого изделия данным методом.
Применяли некамерную модель для вычисления фармакокинетических (ФК; PK) параметров для всех путей введения с использованием программного обеспечения WinNonlin 3.1 (Pharsight Co., Mountain View, CA).
Соединения по настоящему изобретению проявили значительно улучшенные фармакокинетические свойства.
ПРИМЕР 31
АНАЛИЗ НА КИНЕТИЧЕСКУЮ РАСТВОРИМОСТЬ
Кинетическую растворимость испытуемых соединений в буфере оценивали, используя формат 96-луночного фильтровального планшета. Из исходного раствора в ДМСО (до 10 мМ) получали 500 мкМ раствор для анализа в PBS, pH 7,4 (или, когда потребуется, в другом буфере для анализа). Образцы переносили на 96-луночный фильтровальный планшет 96 Millipore Multiscreen HTS (Cat# MSSLBPC10), смешивали встряхиванием в течение 1,5 часов и обрабатывали фильтрованием перед количественным определением методом ВЭЖХ-УФ. В качестве эталонных контролей использовали амиодарон и тестостерон. Имеющиеся статистические данные показывают, что растворимость амиодарона находится в интервале 3-5 мкМ, а растворимость тестостерона составляет примерно 330 мкМ. Для разделения аналитов использовали Agilent Chemstation, содержавшую колонку Waters 4 x 23 мм с заправленным картриджем YMC/AQ S-5 120A C18 при скорости потока подвижной фазы 2,2 мл/мин. Подвижная фаза представляла собой 0,1% TFA в воде (растворитель A) и 0,1 % TFA в ацетонитриле (растворитель B). Температуру колонки поддерживали на уровне 37°C и детектирование аналитов обеспечивали количественным определением УФ-сигналов при 220 нм и 254 нм после введения объема 10 мкл.
Соединения показывали кинетическую растворимость, например, в диапазоне около 500 мкM или менее, 400 мкM или менее, 300 мкM или менее, 200 мкM или менее, 100 мкM или менее. В предпочтительном варианте кинетическая растворимость составляет примерно 50 мкM или менее, 20 мкM или менее, 10 мкM или менее, 5 мкM или менее, 2,5 мкM или менее или 1 мкM или менее.
ПРИМЕР 32
50
В следующей таблице II приведены данные активности in vitro типичных представителей соединений, описанных в примерах, по отношению к MR. Средние значения IC для антагонистической активности в анализе с использованием GAL4-MR в том виде, как они даны, означают следующее: V: менее 0,5 мкМ; W: 0,5 мкМ-1 мкМ; X: 1 мкМ-5 мкМ. Средние проценты ингибирования активности MR по отношению к максимально эффективной концентрации спиронолактона (при определении по кривой ответной реакции на дозу в присутствии 3 нM альдостерона) даны в следующем виде: A: 100-120% контроля и B: 80-100% контроля.
Таблица II
Пример
MR IC<sub>50</sub>
% от контроля
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)этил]амид
X
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-фенокси-бензиламид
X
B
2,5-диметил-1-{2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-фтор-5-трифторметилфенил)амид
X
B
1-[4-(2,4-бистрифторметилбензоиламино)-2-трифторметилфенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид
X
B
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-этилсульфамоилфенил)амид
X
B
2,5-диметил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-гуанидиносульфонилфенил)амид
X
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-тиофен-2-илэтил)амид
W
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [2-(2-хлорфенил)этил]амид
W
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-фтор-4-метилфенил)амид
W
B
2,5-диметил-1-[2-(3-нитрофенилкарбамоил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид
W
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [4-(пропан-2-сульфонил)фенил]амид
W
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфониламинофенил)амид
W
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты фенетиламид
V
A
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-хлор-4-метилфенил)амид
V
A
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (5-метилтиазол-2-ил)амид
V
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты нафталин-2-иламид
V
A
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоилфенил)амид
V
B
2,5-диметил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-4-сульфамоилфенил)амид
V
A
5-(4-фторфенил)-2-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид
V
A
2,5-диметил-1-нафталин-1-ил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид
V
A
1,4-диметил-5-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (4-сульфамоилфенил)амид
V
A
3,5-диметил-4-(2-трифторметилфенил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)амид
V
A
1-[2-((E)-3,3-диметилбут-1-енил)фенил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 4-метансульфонилфенил)амид
V
A