Фармакотерапия посттравматической церебрастении: зависимость от стратегии адаптивного поведения

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОСТТРАВМАТИчЕСКОй цЕРЕБРАСТЕНИИ: зАВИСИМОСТь ОТ СТРАТЕГИИ АДАПТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ

УДК 615.03

© Е. Ф. Агаджанян, И. В. Зарубина

Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

адаптивное поведение; черепно-мозговая травма; церебрастения; бензимидазолы; пиразидол.

Обзор посвящен выбору путей фармакологической коррекции посттравматической церебрастении в зависимости от индивидуальной стратегии адаптивного поведения животных. Основное внимание уделено нарушению биохимических механизмов энергетического и липидного обмена при черепно-мозговой травме. Специальный раздел обзора рассматривает особенности стратегии поведения при экстремальных воздействиях и эффекты комбинированного применения бензимида-золовых антигипоксантов с антидепрессантом пира-зидолом при черепно-мозговой травме.

ОСОБЕННОСТИ СТРАТЕГИИ ПОВЕДЕНИЯ

при экстремальных воздействиях

Общебиологическое значение различных стратегий поведения заключается в возрастании скорости приспособленности организма пропорционально генотипическому разнообразию его приспособленности. Иными словами, скорость эволюции определяется степенью дисперсии признака, а процветание популяции определяется широтой варьирования признаков в ней. В природе распространены две стратегии приспособительного поведения: активная и пассивная. Генетическая детерминированность, фенотипические перестройки адаптационных механизмов формируют индивидуальный тип поведения с ослабленными (hypoarousl) или, напротив, усиленными (hyperarousal) реакциями (Судаков К. В., 1997). Обе стратегии дают свои преимущества особи в зависимости от типа экстремального воздействия. Они обеспечивают оптимальную приспособляемость животных. При этом пассивное отношение к аверсивным событиям принято рассматривать как утрату контроля над ситуацией, т. е. отсутствие адаптации (Симонов П. В., 1987). Мнение о том, что

пассивность поведения отражает нарушение приспособительных возможностей организма основано на том, что реакции затаивания типичны для депрессивно-подобных состояний, возникающих после неконтролируемого стрессорного воздействия (травмы в том числе). В то же время реакции затаивания при действии аверсивного раздражителя характерны для любой особи и лишь длительность этой фазы зависит от стратегии поведения. Правда, неизбегаемое стрессорное воздействие не всегда приводит к развитию пассивного типа поведения (Benus et al, 1991). При неконтролируемой аверсивной стимуляции наибольшие преимущества имеет пассивный стиль поведения. С другой стороны реакция затаивания может быть и активным действием в том случае, если животное, оценив ситуацию, сознательно на нее идет. Неслучайно среди адаптивных реакций выделяют проблемноориентированные реакции и эмоциональноориентированные (Folkman S., Lazarus R. S., 1980). Проблемно-ориентированные реакции заключаются в удалении источника угрозы или в бегстве от него. Эмоционально-ориентированные имеют цель уменьшить эмоциональный эффект аверсивной ситуации. Адаптация может заключаться как в приспособлении ситуации, так и в субъективном приспособлении восприятия ситуации. Таким образом, на одном конце континуума поведения находится активная стратегия, на другом — пассивная стратегия приспособления. Если стратегию определять как серию поведенческих актов, связанных общим намерением достичь цели определенным образом, то в этом случае, цель — эффективное приспособление к требованиям, предъявляемым средой. Активные особи стараются достичь этой цели, манипулируя со средой, удаляют или избавляются от опасности. Пассивные особи пытаются приспособиться к среде, не предпринимая активных действий, и принимают ситуацию как она есть. Пассивная стратегия приспособительного поведения широко распространена и ее эффективность не уступает, а часто и превышает

эффективность активной стратегии. Преимущества той или иной стратегии поведения обусловлены также и тем, что каждая из них сопряжена с определенным типом метаболического и автономного стрес-сорного ответа. Это обеспечивает устойчивость к определенным видам воздействия каждого из поведенческих типов. Активные особи с преобладанием симпатического компонента в стрессорном ответе устойчивы к эмоциогенным ситуациям, возникающим при социальных конфликтах. Пассивные особи с высокой реактивностью гипофиз-адреналовой системы более устойчивы к охлаждению, физическим нагрузкам (Жуков Д. А., 1997). Поведение активных животных более стереотипично и более ригидно, чем пассивных. В то же время имеются данные, что животные с низкими показателями поведенческой активности проявляют предрасположенность к развитию депрессии, а с высокой — устойчивость к развитию депрессии (Епишина В. В. и соавт.. 2006).

Как известно, популяции крыс неоднородны и различаются по индивидуальной устойчивости к экстремальным факторам, по стратегии поведения в изменяющихся условиях внешней среды (Зарубина И. В., 2005; Шаляпина В. Г., 2005). Так, из популяции крыс Вистар селектированы Римские крысы с высокой и низкой скоростью выработки условного рефлекса активного избегания (Driscoll P., Escorihuela R. M., Fernandes-Teruel A. et al., 1998; Aquilar R. G., Flint I., Gray J. A. et al., 2002). Выделены из популяции крыс Вистар животные с активным и пассивным типом поведения в условиях внешней среды — High and Low Responses to novelty (Cools A. R., Ellenbrock B., 1998), а также с высоким и низким уровнем тревожности (Ho Y. J., Eichendorff S., Schwarting R. K., 2002) и различной моторной и исследовательской активностью (Delln P. N., Mayo P V., Piazza M. et al., 1998).

Несмотря на то, что стратегии поведенческих реакций животных генетически предопределены, у животных с различным типом поведения в стрессовых ситуациях различаются вегетативные и гормональные ответы, что позволяет предположить, что основу поведенческой стратегии составляет вовлеченность медиаторов возбуждающего и тормозного характера (Пшенникова М. Г., 2000; Шаляпина В. Г 1996). В механизмах формирования поведенческой стратегии важную роль играют психотропные нейрогормоны — АКТГ, соматостатин, тиролиберин, люлибирин, вазо-прессин, холецистокинин, тахикинины (субстанция Р и нейрокинин А), нейропептид Y и другие (Kim H., Whang W. W., Kim H-T, Pyun K-H. еt al., 2003; Smagin G. N., Heinrichs S. C., Dunn A. J., 2001). Показано, что характер реактивности ЦНС, исследовательского и эмоционального поведения, а также ряд патологических отклонений в поведении животных с различной эмо-

циональной устойчивостью к стрессу тесно связан с особенностями нейрохимической организации мозга (Исмайлова Х. Ю., Семенова Т. П., Иноземцев А. Н., 2006). В ответе на стрессовое воздействие вовлекаются норадренергические, дофаминергические системы мозга и нейромедиаторные аминокислоты (Ла-пицкая А. С., 2006). При разделении популяции крыс линии Вистар, 60 % животных имеют наибольшее число пассивно-стрессовых реакций, а фронтальная кора головного мозга этих животных отличалась наиболее низким содержанием норадреналина, дофамина, серотонина и ГАМК (Кондашевская М. В. и соавт., 2006). В линии Вистар 30 % животных характеризуются высокими показателями двигательной и когнитивной активности, небольшое число ошибочных действий в поведенческих тестах, а содержание нейромедиаторов в коре головного мозга — высокое. И только 10 % крыс Вистар при повышенной двигательной активности имеют большое число ошибочных действий и активно-стрессовых реакций.

Перенесенная черепно-мозговая травма сопровождается расстройствами органического характера — травматическая энцефалопатия, либо функционального — травматическая церебрастения. В первом случае расстройства носят более грубый и глубокий характер, во втором астения длится долго и доминирует в клинической картине после редукции острой симптоматики и обостряется при незначительных нагрузках или стрессорных воздействиях (Емельянов А. Ю., 2000). Такой характер посттравматической церебрастении обусловлен истощаемо-стью нейронов, нарушением диэнцефальных функций и гипоксией тканей мозга. При этом повышается риск возникновения тревожных и депрессивных состояний, поскольку в посттравматическом периоде изменяется чувствительность головного мозга к факторам внешней среды. Диффузные и множественные повреждения мозга обычно приводят к изменениям в психоэмоциональной и умственной деятельности. Очаговые повреждения часто проявляются в виде неврологического дефицита различной выраженности и эпилептического синдрома (Макаров А. Ю., 2001). В клинической картине пост-травматического периода основными синдромами являются вегетативно-сосудистый, вестибулярный, гипоталамический, церебрально-очаговый, гипер-тензионный, экстрапирамидный, а также такие психопатологические синдромы, как астенический, астеноневротический, ипохондрический, психоподобный. Ни один из этих синдромов не встречается изолированно, а наблюдаются их различные сочетания (Боева Е. М. и соавт., 1991).

У перенесших травму мозга повышен уровень реактивной и личностной тревоги (Вейн А. М. и со-

авт., 1997; Вейн А. М., 1998). Тревога в качестве центрального элемента психоэмоционального стресса активирует механизмы психической адаптации (Краснов В. М., 2002). С участием структур гипоталамуса, амигдалы, мезокортикальной и лимбической дофаминергических систем мозга формируется поведенческая программа по типу пассивной, либо активной стратегии, позволяющей наиболее адекватно приспособиться к внешней среде (Вгетпег J. D. et а1., 2000).

Посттравматические депрессии имеют разные формы и клинические проявления (Нуллер Ю. Л., 1981; Drevets W. С., 2001). Основными психопатологическими симптомами у человека считают снижение интереса к окружающему, постоянную тревогу, нарушение сна, снижение сексуальной активности, агедонию, обостренное восприятие боли и другие. У животных при моделировании депрессивноподобных состояний наблюдается дефицит поведенческой активности, снижение агрессивности и условно-рефлекторной деятельности, нарушение сна и возрастание тревожности (Макарчук Н. Е., Ка-луев А. В., 2000). Показано, что крысы с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения в условиях неконтролируемых стрессор-ных ситуаций формируют разные типы депрессий (Шаляпина В. Г. и соавт. 1999, 2005) Внезапность получения черепно-мозговой травмы и отсутствие своевременной оценки ее опасности также должно оказывать разное влияние на особей с различной приспособительной поведенческой стратегией.

Недостаточно изучен вопрос о связи между эффективностью восстановления метаболизма в пост-травматическом периоде и особенностями нервной системы, определяющими пассивный или активный тип поведения. Данные литературы по этому вопросу большей частью относятся к корреляции особенностей поведенческих реакций животных с активацией свободнорадикальных процессов в мозге. Так, в отдаленные сроки после восстановления кровообращения у пассивных крыс не наблюдается изменения чувствительности коры головного мозга к действию активных форм кислорода на фоне более высокого, по сравнению с активными крысами, уровня синтеза защитного белка HSP70. У активных крыс повышается резистентность мембранных структур мозга к действию активных форм кислорода при увеличенной активности супероксиддисмутазы (Сазонто-ва Т Г и соавт., 2004).

У крыс линии KLA, отличающихся пассивной стратегией адаптивного поведения, уровень перекисно-го окисления липидов в головном мозге выше, чем у крыс линии КНА с активной стратегией адаптивного поведения (Герасимова И. А., Флеров М. А., Шаляпи-

на В. Г., 2004). Авторы полагают, что динамика изменения процессов перекисного окисления липидов в разных отделах головного мозга тесно связана с типом депрессии, и отражает вклад каждого отдела в ее развитие. Так, у крыс линии KLA патологическое усиление перекисного окисления липидов при развитии депрессии отмечается в стриатуме и, в большей степени, в гипоталамусе. У крыс линии КЬА — в гипокампе и, в большей степени, в стриатуме.

В то же время после травмы мозга активируется свободнорадикальное окисление вследствие снижения мембранного диффузионного сопротивления для кислорода, облегчающего попадание его остаточных количеств в клетку. Сохранение рО2 на уровне 1-4 мм рт. ст. в тканях мозга достаточно для протекания свободнорадикального окисления (Ве11ото G., 1991; Ferrari R., 1991). В результате нарушения при кислородном голодании регуляции метаболизма в клетке образуется достаточное количество субстратов и ферментов, продуцирующих активные формы кислорода с интенсификацией ли-попероксидации. Нейрональные мембраны содержат большое количество ненасыщенных липидов, а невысокий уровень антиоксидантных ферментов и образование свободных радикалов в нейрохимических процессах создают дополнительные условия для окисления мембранных структур. Процессы перекисного окисления липидов повреждают цитоплазматические мембраны и другие мембранные структуры нейронов и, в конечном итоге, приводящие к гибели субклеточных структур нервных клеток в зоне ишемии (Ерин А. Н. и соавт., 1994). Процессам ПОЛ наиболее подвержены ненасыщенные жирные кислоты, большая часть которых входит в состав фосфолипидов, являющихся структурными компонентами клеточных мембран и принимающих участие в ряде метаболических процессов. Показано, что после черепно-мозговой травмы у животных с различной устойчивостью к кислородному голоданию процессы липопероксидации в головном мозге более выражены у низкоустойчивых животных (Зарубина И. В., Шабанов П. Д., 2003). Клинические данные свидетельствуют, что у больных церебра-стенией вследствие травмы мозга в отдаленном посттравматическом периоде интенсифицируются процессы перекисного окисления липидов (Зарубина И. В., Ходченков С. А., Шабанов П. Д., 2005).

Между активаций перекисного окисления липидов и нарушениями энергетического обмена при гипоксии существует тесная связь, реализующаяся через нарушение липидного обмена, нарастающий ацидоз и энергодефицит. Существуют данные о зависимости процессов тканевого дыхания и фосфо-рилирования от образования продуктов ПОЛ (Сейла-

нов А. С. и соавторы, 1983; Wilson D. F, Rumsey W. L., 1988). В то же время сведения об изменениях после черепно-мозговой травмы энергетического обмена в головном мозге животных различающихся стратегией поведения немногочисленны.

нарушения энергетического ОБМЕНА

В ГОЛОВНОМ МОзГЕ ПОСЛЕ

черепно-мозговой травмы

Любое травматическое повреждение мозга, независимо от характера и тяжести всегда сопровождается нарушением механизмов саморегуляции обменных процессов. Несмотря на постепенное уравновешивание патологических изменений метаболизма адаптивными или компенсаторными, при длительном напряжении адаптивных процессов и их последующем истощении формируется несбалансированное функционирование нервной системы, что проявляется прогрессирующим характером посттравматических нарушений. Во многом это обусловлено нарушением кислородного режима тканей мозга.

В тканях и даже внутри клетки существует некоторая гетерогенность кислородного обеспечения (Koudelova J., Mourek J., 1994). По данным К. П. Иванова (1993), в тканях мозга на участки с р02 от 0 до 5-10 мм рт. ст. приходится до 10 % с р02 свыше 50 мм рт. ст., что обусловлено различными коэффициентами диффузии и проницаемостью для кислорода, а также интенсивностью его потребления. В тканях мозга животных градиент р02 на протяжении 10 мкм в 11 % случаев находился в диапазоне от 10 до 24 мм рт. ст. (Lubbers D. W., 1988). Эти отклонения тканевого рО2 объясняются различием проницаемости кислорода через сосудистую стенку на уровне артериол и венул (Иванов К. П., 1993). Молекулярный кислород неравномерно распространяется по всему объему клетки путем диффузии. Многие организмы испытывают широкие колебания доступа кислорода к тканям в связи с такими факторами, как нехватка O2 в среде, задержка дыхания, апноэйный характер дыхания и т. д. (Storey K. B., 1996). Существование внутриклеточной неоднородности распределения миоглобина, митохондрий и их дыхательных свойств может вносить весомый вклад в ограничение доставки кислорода при гипоксии путем диффузии (Jones D. P., Kennedy F. G., 1986). Предполагается существование кислородза-висимого механизма ауторегуляции проницаемости цитоплазматической мембраны, позволяющего реализовать быструю адаптацию клеток к резким перепадам рО2 (Зинчук В. В., Борисюк М. В., 1992).

При черепно-мозговой травме и ее последствиях очень высок «гипоксический риск». К действию острой гипоксии наиболее чувствительны филогенетически молодые образования головного мозга, т. е. кора. Значительно менее чувствительны к гипоксии более древние отделы: ствол мозга, продолговатый и спинной мозг. При полном прекращении снабжения кислородом в коре головного мозга и в мозжечке уже через 2-3 минуты возникают очаги некроза, а в продолговатом мозге даже через 10-15 минут погибают лишь единичные клетки. Вместе с тем показано, что у людей, умерших от гипоксической комы, и у лабораторных животных при гипобарической оксигенации (РаО2 25 мм. рт. ст. в течение 15 мин) очаги некроза в коре мозга не обнаружены, в отличие от случаев клинической или экспериментальной ишемии мозга (Miyamoto O., Auer R. N., 2000).

При гипоксии головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы сначала возникает возбуждение ЦНС. Основными проявлениями повышенной нервно-рефлекторной возбудимости являются усиление спонтанной двигательной активности, удлинение периода активного бодрствования, оживление безусловных врожденных рефлексов, мышечная дистония, тремор конечностей (Бондаренко Е. С., Зыков В. П., 1999). Возбуждение сменяется торможением, наступает сонливость, появляется головная боль, нарушаются координация движений и двигательная функция (атаксия). Характерными клиническими симптомами возникающей гипоксии являются одышка, тахикардия, головные боли, тошнота, рвота, психические расстройства, нарушения координации движений, цианоз, иногда расстройства зрения и слуха.

При гипоксии вследствие травмы мозга происходит изменение обмена веществ в организме. Основной обмен вначале повышается, затем при выраженной гипоксии понижается. Уменьшается и дыхательный коэффициент. В первую очередь это связано с нарушением процессов энергообразования на молекулярном и клеточном уровне (Зарубина И. В., Шабанов П. Д., 2004). В патогенезе последствий ЧМТ важная роль принадлежит изменениям энергетического обмена, основу которых составляет снижение уровня кислородного обеспечения тканей мозга и развивающаяся гипоксия.

В их основе лежат нарушения функций энергетического аппарата, связанного с последовательно развивающейся в условиях гипоксии инактивацией комплексов митохондриальных ферментов, что приводит к нарушению аэробного синтеза энергии, энергозависимых функций, метаболизма и клеточной структуры. Л. Д. Лукьянова (2004), предполагает два пути реализации эффектов гипоксии:

Путем прямого воздействия на биоэнергетический аппарат клетки с последующим нарушением его функций (биоэнергетическая гипоксия);

Опосредованно, через стрессорную активацию нейрогуморального звена, приводящего к запуску каскада неспецифических функциональнометаболических реакций, нарушению кровоснабжения и доставки кислорода к клетке. Это провоцирует в конечном итоге биоэнергетическую гипоксию.

Гипоксия тесно сопряжена с изменениями внутриклеточной концентрации АТФ. В ответ на снижение кислорода в среде в клетке активируется НАД-зависимое окисление и аэробный этап биосинтеза АТФ, что приводит к увеличению концентрации макроэргов в клетке и усилению энергозависимых внутриклеточных реакций. Снижение внутриклеточной концентрации кислорода означает начало второй фазы компенсаторной стадии, при этом идет подавление активности I ферментного комплекса в митохондриях с перераспределением сопутствующих метаболических потоков. В результате клетка обеспечивает себя субстратами дыхательной цепи. Далее происходит инактивация митохондриального ферментного комплекса III и подавление многих АТФ-зависимых специфических функций, в частности импульсной активности нейронов. На стадии декомпенсации, несмотря на резкую активизацию гликолиза, отмечается линейное падение концентрации АТФ, сопровождающееся появлением продуктов деградации адениннуклеотидов.

Дефицит кислорода приводит к нарушению процессов взаимного окисления — восстановления переносчиков электронов в дыхательной цепи в митохондриях. Катализаторы дыхательной цепи находятся в восстановленном состоянии и не могут исполнять роль акцепторов электронов от восстановленных коферментов. В результате снижается или полностью блокируется процесс переноса электронов по системе цитохромов, что в свою очередь усиливает химическое восстановление ферментов и коферментов дыхания ^поЫ R. et а1., 1994). Как результат, возрастает соотношение восстановленных к окисленным формам никотиновых нуклеотидов.

Нарушение окислительно-восстановительного потенциала переносчиков электронов ведет к дальнейшему снижению окислительного фосфо-рилирования и концентрации АТФ и креатинфос-фата в тканях и увеличению концентрации АМФ и неорганического фосфата. Экспериментальная ги-побарическая гипоксия (РVО2 < 5 мм рт. ст.) вызывает гиперпродукцию оксида азота в тканях мозга и резкое падение концентрации в них АТФ до 10 % от контрольного уровня (ЫМ L. et а1., 1999). Описанные изменения выявлены у животных различных видов

при различных типах гипоксии (Захарова А. В., 1982; Neubauer S. еt а1., 1995).

Наряду с этим в посттравматическом периоде наблюдается повреждение систем транспорта адениннуклеотидов, которое часто опережает нарушение образования нуклеотидов. На фоне повышения проницаемости клеточных мембран происходит перераспределение адениловых нуклеотидов в клеточных структурах. Вследствие этого АДФ не поступает в митохондрии, а АТФ не выходит из них. В этом случае восполнение цитозольных АТФ и АДФ оказывается невозможным. Известно, что вну-тримитохондриальная мембрана непроницаема для АТФ и АДФ. Их перенос осуществляется путем электрогенного обмена АТФп-1/АДФп-1, опосредованного мембранным потенциалом с помощью локализованной на внутренней мембране митохондрий адениннуклеотидтранслоказы. В неэнергизо-ванной мембране транспорт адениннуклеотидов является симметричным. Энергизованный обмен идет по градиенту электрохимического потенциала и регулируется в пользу поглощения аниона АДФп-1 и выброса аниона АТФп-1 и контролируется величиной мембранного потенциала на митохондриальной мембране. Экспорт АТФ из митохондрий является энергопотребляющим процессом. Факторами, регулирующими транспорт адениннуклеотидов в клетке, являются величина обменного фонда вну-тримитохондриальных адениннуклеотидов и ингибиторное влияние ацил-производных кофермента А ^а!тег J. S., 1994). Таким образом, вследствие нарушения транспорта адениннуклеотидов в митохондриях накапливаются АТФ и АМФ, тем самым повышая внутримитохондриальный фонд нуклеотидов, что, в свою очередь, еще больше ингибирует адениннуклеотидтранслоказу.

В крови увеличивается концентрация остаточного азота и, в частности, аминного азота в результате расстройства дезаминирования аминокислот. В головном мозге процессы катаболизма белков преобладают над ресинтезом, в крови регистрируется отрицательный азотистый баланс, снижается концентрация фибриногена, протромбина и проко-вертина, а в моче растет концентрация мочевины, мочевой кислоты, таурина и аминокислот. При этом в условиях гипоксии из клеток надпочечников высвобождаются катехоламины (Mochizuki-Oda N. е! а1. 1997).

Важным регулятором энергетического обмена в нейронах является пул внутриклеточного кальция, нарушения обмена которого, составляют основу расстройств энергетического и пластического обмена при нарушениях кислородного и субстратного снабжения. На культуре клеток крыс показано, что

уже через 3 мин после гипоксической стимуляции (5 % раствор О2) в более чем в 50 % клеток повышается концентрация внутриклеточного Са2+, которая зависит от содержания внеклеточного Са2+. При этом происходит деполяризация клеточных мембран, которая восстанавливается после обработки клеточной культуры раствором с физиологическим содержанием кислорода (20 % О2). Изменение концентрации ионов кальция активируют Са2+ -опосредованную фосфолипазу митохондрий, что приводит к изменению наружного потенциала митохондриальной мембраны и нарушению синтеза АТФ (Kelley L. L. et. al., 1992; Orrenius S. et. al., 1992). Таким образом, аккумуляция клетками избытка ионизированного кальция в результате нарушений его выведения и внутриклеточного депонирования служит одним из механизмов нарушения биоэнергетических функций мембран митохондрий после травмы мозга.

Гипоксия вызывает активацию ферментов гликолиза, что позволяет организму частично восполнить энергию, потерянную в результате нарушения окислительного фосфорилирования субстратов. Гликогенолиз сопровождается ростом концентрации молочной и пировиноградной кислот в крови, головном мозге и других органах (Mitani Y. et al., 1997; Yamaguchi K. et al., 1997). В результате нарастания уровня молочной кислоты и пировиноградной кислоты развивается ацидоз, что ингибирует сам гликолиз.

Одним из пусковых механизмов каскада патологических изменений в мозге при травме мозга является избыточное накопление нейромедиаторных аминокислот — глутаминовой и аспарагиновой, обусловленное усилением их высвобождения из синаптических окончаний и снижением их внутриклеточного захвата (Jacobs B. L., van Praag H., Gage F. H., 2000). Чрезмерный возбуждающий эффект нейротрансмиттеров приводит к нейродегенеративным нарушениям (Singh B. et. al., 1996). В основе их нейротоксичности рассматриваются различные факторы, в частности, накопление внутриклеточного кальция. Так называемая «глутаматная» гипотеза положена в основу нейрохимических механизмов повреждения нейронов при гипоксических и ишемических воздействиях (Викторов И. В., 1996). Глутамат индуцирует клеточное повреждение посредством NMDA, AMPA/каинатных, квисквалатных и мета-ботропных рецепторов (Cunningham M. D., et. al., 1994). Интенсивное связывание глутамата NMDA-рецепторами усиливает накопление нейронами кальция и нарушает работу кальциевых каналов, тем самым запуская ряд патобиохимических процессов, ведущих к кальциевой гибели нейронов (Dessi F. et. al., 1993). Роль AMPA/каинатных рецепторов в экс-

айтотоксической гибели нейронов сводится к деполяризации клеточной мембраны, что активирует NMDA-рецепторы ^ее J. М. е!. а1., 1999).

Универсальной системой быстрого реагирования клетки на действие специфических и неспецифических факторов различной природы, в том числе травму, гипоксию, фармакологические вещества, являются клеточные ионные каналы. Ионные каналы делятся на индифферентные и потенциалзависимые. В потенциалзависимых каналах интегральный белок канальной структуры образует пору в мембране, кроме нее имеется селективный фильтр, обеспечивающий специфичность канала, а также сенсор мембранного потенциала, управляющий состоянием канала в зависимости от знака и величины потенциала (Болдырев А. А., 1990).

Реактивность ионных каналов характеризуется высокой чувствительностью, различными механизмами регуляции, нелинейностью их реакций на нарастающий стимул и быстротой реагирования (Черняков Г. М. и соавт., 1989). Реакция ионных каналов на гипоксию включает последовательную активацию каналов двух типов: АТФ-чувствительных и Nа-активируемых. Биоэнергетическая гипоксия вследствие травмы мозга влияет в первую очередь на активность К-каналов (Бабенко А. П., 1991).

Следовательно, возникающий в посттравмати-ческом периоде в условиях гипоксии в тканях головного мозга энергодефицит является тяжелым мембраноповреждающим фактором. В связи с этим в выборе фармакологических средств коррекции посттравматических расстройств энергетического обмена следует отдавать предпочтение препаратам с выраженным мембранотроптным действием.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

психопатологических

И НЕйРОМЕТАБОЛИЧЕСКИх НАРуШЕНИй ПОСЛЕ ЧЕРЕПНО-МОзГОВОй ТРАВМы

Проблемам фармакотерапии последствий черепно-мозговой травмы на различных этапах пост-травматического периода посвящено множество экспериментальных и клинических исследований (Новиков В. Е., Маслова Н. Н., 1998; Новиков В. Е., Яс-нецов В.С., 1992, 1994; Одинак М. М. и соавт., 2000; Фазулин Б. Р и соавт., 2000; Царенко С. В., 2003). Однако работы, посвященные индивидуальной чувствительности пострадавших к назначаемой им терапии, практически отсутствуют. В то же время существенной проблемой лечения расстройств после черепно-мозговой травмы являются различия между

людьми в лекарственном ответе и нежелательные эффекты препаратов. Редко препараты бывают эффективными и безопасными для всех пациентов. Важную роль играет при определении чувствительности больных к лекарственным средствам значение генетического полиморфизма (SNPs — single nucleotide polymorphisms). Сама травма мозга, ее последствия и другие факторы среды вместе с геномом человека влияют на фармакокинетические и фармакодинами-ческие детерминанты лекарственных эффектов, такие как рецепторы, ионные каналы, ферменты метаболизма лекарств (Meyyer U. A., 2002). В настоящее время большая часть принятых терапевтических подходов оказывается эффективной не для всех пациентов. Например, 20-40 % больных депрессией плохо или совсем не отвечают на назначение антидепрессантов (Пирузян А. Л., 2005). Прогностическая оценка эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами зависит от соотношения объективных (экспертных) и субъективнопсихологических факторов (Ибрагимов Д. Ф., 2006). Известна зависимость эффектов психотропных препаратов от индивидуально-типологических особенностей личности (Колотилинская Н. В., Бадыштов Б. А., 2006). Следовательно, лекарственная терапия должна проводиться с учетом индивидуальной чувствительности пациентов к фармакологическим препаратам (Roses A. D., 2000), а также индивидуальной резистентности к воздействиям внешней среды (Зарубина И. В., Нурманбетова Ф. Н., Шабанов П. Д., 2006).

К тяжелым посттравматическим последствиям относятся психопатологические расстройства, фармакотерапия которых предполагает использование целого комплекса препаратов. Основными средствами лечения невротических расстройств, купирования эмоционально-стрессовых реакций вследствие травмы головного мозга служат бензодиазепино-вые транквилизаторы в силу своего анксиолитиче-ского, гипноседативного, противосудорожного и миорелаксирующего действия (Praag H. M., 2001). Препараты с подобным действием хорошо зарекомендовали себя в лечении гипердинамического астенического синдрома вследствие травмы мозга. Однако с увеличением дозы этих препаратов, а также при индивидуальной повышенной чувствительности к ним бензодиазепины вызывают нарушения памяти и эффекты психофармакологической зависимости (Бахарева Е. В. и соавт., 2006). При быстрой и постепенной отмене бензодиазепиновых траквили-заторов (феназепама, лоразепама, альпразолама), принимавшихся более трех месяцев, наблюдается четыре типа расстройств (Алкеева-Костычева Е. А., 2006). Первый — «феномен рикошета», который характеризуется бессонницей, раздражительностью,

слабостью, мышечными болями, тревогой и подавленностью. Второй тип расстройств — рецидив заболевания. Третий тип нарушений — собственно абстинентный синдром с психопатологическими, соматоневрологическими и вегетативными проявлениями. И четвертый определяется как реакции отмены с полиморфностью симптомов, их быстрой редукцией и отсутствием специфических для отмены бензодиазепинов симптомов. Все это ставит вопрос

о целесообразности применения транквилизаторов в посттравматическом периоде у больных церебра-стенией.

В подостром и реабилитационном посттрав-матических периодах в терапию психических расстройств включают ноотропные средства, оказывающие активирующее влияние на интегративные механизмы мозга, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность (Asencio Rodriguez O. V. 1991). Отмечается их высокая эффективность в случаях преобладания у пострадавших с травмой мозга в клинической картине астении с чувством немощности, нарушением двигательной и мнестической активности (Зарубина И. В., Курицына Н. А., Шабанов П. Д., 2004). Многокомпонент-ность действия этих препаратов, регулирующих множество метаболических, нейромедиаторных и других сдвигов в организме, тем самым расширяет компенсаторные возможности мозговых структур (Воронина Т А. 1989). Основной механизм действия ноотропов связан с изменением метаболических, биоэнергетических процессов в нервной клетке (Новиков В. Е., Ковалева Л. Н., 1998), повышением скорости оборота информационных макромолекул и активацией синтеза белка (Аведисова А. С. и соавт.,

2000). К препаратам с таким действием Г. В. Ковалев (1990) относит циклические производные ГАМК (пирацетам, анирацетам, оксипирацетам и др.), деанола (деанол, мефексамид и др.), витаминов и нейроаминокислот (пантогам, фенибут, фолиевая кислота, янтарная кислота и др.), энергодающие субстраты (рибоксин, оротат калия и др.), производные антифеина (этимизол и его аналоги). Ноотро-пы рекомендуется добавлять в терапию психических расстройств в остром периоде тяжелой ЧМТ (Дуровских И. В. и соавторы, 2001).

В комплексной терапии ЧМТ возможно применение блокаторов Са2+каналов (нимодипина, верапами-ла, никардипина), действие которых направлено на уменьшение кальций-зависимого расщепления АТФ, ограничение интенсивности перекисного окисления липидов, уменьшение гликогенолиза и анаэробного гликолиза в нейронах (Долгих В. Т. и соавторы, 1999; Segatore M., 1999). Однако существуют данные, что в группе больных с симптомами травматического су-

барахноидального кровотечения при применении ни-модипина наблюдалось высокое число неблагоприятных реакций, вероятно, что данный препарат может быть вредным для некоторых пациентов (Kawamata Т е! а1., 1997). В то же время в отношении двигательных и когнитивных нарушений после травмы мозга показан выраженный нейропротективный эффект блокатора кальциевых каналов ^типа — зиконотида ^Х-111) (Вагеуге F. е! а1., 1997).

Отдаленные неврологические последствия после ЧМТ способен улучшать изофлуран, нейропротективный эффект которого связан с увеличением церебрального кровотока и/или уменьшением экс-айтотоксичности ^еп G. е! а1., 2001).

Поскольку в раннем посттравматическом периоде инактивация Na+,K+- и Мд2+-АТФ-аз коррелирует с активацией липидной пероксидации и повреждением ультраструктурных компонентов, применяют кортикостероиды влияющие на активность данных АТФ-аз и снижающие содержание малонового диальдегида (!Мап F. е! а1., 1995).

Перспективны фармакологические вещества, антигипоксическая активность которых преобладает в общем спектре действия и связывается с их непосредственным влиянием на митохондриальное дыхание и сопряженное с ним фосфорилирование, с коррекцией транспорта кислорода или увеличением метаболической адаптации к гипоксии (Александрова А. Е., 2005).

В лечении пострадавших с очаговыми ушибами головного мозга применяется мексидол, обладающий антигипоксическим, антиоксидантными и ноотропным действием (Акшулаков С. К. и соавт., 2006). Мексидол проявляет высокую клиническую эффективность в лечении астенических состояний благодаря своим транквилизирующим свойствам с ноотропным компонентом действия (Тиганов А. С. и соавт., 2002; Смулевич А. Б., 2003). Однако мекси-дол не обладает миорелаксирующим действием в отличие от транквилизаторов. Кроме того, при лечении посттравматических астений немаловажную роль играют антиоксидантные свойства мексидола, поскольку доказана активация процессов перекис-ного окисления липидов у больных церебрастенией вследствие травмы мозга (Зарубина И. В, Ходчен-ков С. А., Шабанов П.Д., 2005).

В эксперименте при ЧМТ показано наличие многофакторного нейропротекторного эффекта у ингибитора АПФ эналаприла: повышение устойчивости мозга к полной ишемии, уменьшение судорожной активности, восстановление скорости обучения (Белозерцев Ф. Ю., Белозерцев Ю. А., 2006).

С целью уменьшения или ликвидации последствий кислородного голодания после травмы мозга,

а также восстановления метаболических нарушений применяются антигипоксанты. Одним из антигипок-сантов метаболического типа является натрия окси-бутират, усиливающий скорость переноса электронов в дыхательной цепи, синтез макроэргических фосфатов в мозге, дыхательную и фосфорилирую-щую активности и уменьшающий ацидоз. Препарат используется в неврологической и нейрохирургической практике при острых нарушениях мозгового кровотока и черепно-мозговых травмах, гипокси-ческом отеке мозга, тромбозе сосудов сетчатки, входит в состав противошоковых средств.

Оптимизирующим действием на основной и энергетический обмен клетки обладают аминотио-ловые антигипоксанты (Александрова А. Е., 2005). Аминотиолы уменьшают потребность организма в кислороде путем ослабления дыхательного контроля в тканях, а также торможения нефосфорили-рующих видов окисления (Смирнов А. В., Криворучко Б. И., T998).

При астено-ипохондрических расстройствах у пострадавших с травмой головного мозга эффективны мягкие нейролептики и антидепрессанты. При развитии астено-депрессивных состояний применяют антидепрессанты со стимулирующим или сбалансированным эффектом. В случае недостаточно оформленных или полиморфных психопатологических симптомах назначают антидепрессанты с поливалентным спектром действия с характерным тропизмом как к тревожным, так и заторможенным формам депрессий. К таким антидепрессантам относятся ингибиторы моноаминооксидазы, избирательно блокирующие дезаминирование отдельных биологических аминов, что принципиально отличает их от трициклических антидепрессантов. Положительные клинические результаты достигаются при использовании пиразидола в лечении тревожноипохондрических депрессий, при которых медикаментозная терапия редко отличается клинической эффективностью. Известно, что пиразидол обладает так называемым «балансирующим» действием, что выражается в активирующем действии у больных с апатическими, анергическими депрессиями и седативном эффекте у больных с ажитированными состояниями (Мосолов С. Н., T995; Мосолов С. Н., Костюкова Е. Г., 2003; Anderson I. M., 2000). При этом стимулирующее действие пиразидола проявляется более мягко, а его седативное действие менее выражено, чем у антидепрессантов других групп. Вегето-стабилизирующий эффект пиразидола развивается в течение недели, когда больные отмечают повышение моторной активности, выносливости, незначительное повышение настроения (Klein D. F, T993). Однако собственно антидепрессивный эффект раз-

вивается только через месяц и для его поддержания необходимо продолжение терапии в течение полу-года (Смулевич А. Б., Глушков Р Г, Андреева Н. И., 2003; Мосолов С. Н. и соавт., 1990).

Важным компонентом механизма действия антидепрессантов различных химических групп считают их влияние на нейрональный транспорт моноаминов через пресинаптические мембраны (Машков-ский М. Д. и соавт., 1975, 1983). При этом активность переносчика медиаторов сопряжена с работой Na, К-АТФ-азы. Показано, что многие антидепрессанты, в том числе и пиразидол, связываются с мембранами липосом и изменяют их поверхностный заряд (Аврулов Н. А., 1984).

Характерной особенностью всех антидепрессантов является латентность проявления их клинического действия, составляющая для разных препаратов от 5 дней до 3 недель. Продолжительность этого латентного периода свидетельствует о развитии устойчивых нейрохимических сдвигов с существенными перестройками на мембранном уровне (Валь-дман А. В., 1984; Рожанец В. В., 1984). Очевидно, что латентность проявления терапевтического действия антидепрессантов может означать, что их взаимодействие с рецепторами является лишь пусковым толчком, а сам механизм действия антидепрессантов остается до конца неясным.

Это обуславливает необходимость поиска новых средств, основным требованием к которым является наличие селективного действия, не сопровождающегося седацией и миорелаксацией, отрицательным влиянием на память. В этом плане перспективны производные бензимидазола, которые наряду с положительным влиянием на процессы энергопродукции, проявляют также антиоксидантные свойства, снижая содержание диеновых конъюгатов, шиффо-вых оснований и малонового диальдегида в тканях при ишемии мозга (Плотникова Т. М. и соавт., 1992; Зарубина И. В. и соавт., 2002, 2003). В частности, этомерзол проявляет свойства церебрального вазодилятатора за счет блокады потенциалзависимых и отчасти рецептоуправляемых кальциевых каналов (Ваизова О. Е. и соавт., 1994). Известно, что беми-тил обладает позитивным психотропным эффектом, воздействуя на эмоционально-мотивационную сферу, и оказывает активирующее действие на элементарную когнитивную деятельность мозга (Ельцо-ва Л. В., Косолапов В. А., 2006). У нового препарата афобазола в фармакологическом спектре действия при отсутствии этих нежелательных эффектов, наблюдается антигипоксический, актопротекторный, ноотропный эффекты, что позволяет его рассматривать в качестве нейропротектора (Баласанян М. Г и соавт., 2006). При этом у животных с различным

эмоциональным фенотипом афобазол не влияет на активность серотонинергической системы мозга и неодинаково изменяет параметры катехоламинер-гической нейропередачи: при пассивной реакции на стресс во фронтальной коре мозга уровень дофамина снижается в большей степени, чем у животных с активным поведением (Кудрин В. С. и соавт., 2006).

Остается актуальным изучение взаимодействия фармакологических средств с клеточными мембранами. Известно, что под влиянием многих фармакологических средств изменяются неспецифические токи утечки мембраны, потенциал поверхностного заряда мембраны вблизи ионных каналов (Игнатов Ю. Д., Вислобоков А. И., Мельников К. Н., 2006). Мембранотропный эффект характерен для многих классов и групп фармакологических препаратов: местных анестетиков, противоаритмических, вазоактивных, бронхолитических, нейротропных и многих других веществ (Марышева В. В. и соавт., 2003, 2005; Середенин С. Б. и соавт., 2005). Не исключением являются антидепрессанты и антигипоксиче-ские средства с преимущественно метаболическим типом действия.

Действие фармакологических средств чаще всего связано с их прямым влиянием на потенциалоуправляемые ионные каналы (Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., 2003; Decher N. et al., 2004; Nilsson J. et al., 2003; Paul A. A. et al., 2002) и/или мембранные рецепторы (Сергеев П. В., Шимановский Н. Л., 1987; Brown D. A., London E., 1998), представляющие собою пронизывающие липидный бислой мембраны интегральные белки (гликопротеины). Данные литературы подтверждают, что потенциалозависимые каналы различных типов имеют в целом сходную молекулярную ультраструктуру в силу общности их эволюционно-генетического становления (Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Курило-ва Л. С., 2003). Особенно наглядно это выступает при сравнении их величин, свидетельствующих об отсутствии строгой избирательности действия исследованных веществ на те или иные токи (Budas G. R., Jovanovic S., Crawford R. M. et al., 2004).

Потенциалоуправляемые ионные каналы в возбудимых мембранах клеток нервной и мышечной систем обеспечивают генерацию биоэлектрических импульсов и их функциональную активность. Показано, что многие из исследованных мембраноактивных соединений изменяют кинетику ионных токов, что свидетельствует о непосредственном их взаимодействии с воротными частицами каналов (Костюк П. Г., Крышталь О. А., 1981; Barry D. M. Nerbonne J. M., 1996; Carmeliet E., 1999). Например, болеутоляющие средства, механизм действия которых связывался, прежде всего, с их влиянием на со-

ответствующие мембранные рецепторы, оказывают блокирующее действие и на ионные каналы нейронов (Kaczorowski G. J. Garcia M. L., 1999; Main M. J. et al, 2000.). Среди наиболее активных блокаторов ионных каналов находятся и анестетики (тетракаин, леокаин, бупивакаин), и противоаритмические средства (верапамил, этацизин), и опиатные аналгетики (буторфанол, промедол). Наиболее слабыми блока-торами могут также выступать и некоторые анестетики (лидокаин), и противоаритмические средства (этмозин), и аналгетики (клофелин, гуанфацин, морфин и трамадол).

К одним из важных свойств неингибирующих МАО антидепрессантов относят их способность блокировать каналы медленного выходящего калиевого тока в мембранах нервных клеток, что показано на мотонейронах крысы (Комиссаров И. В. и соавт., 1984). Полагают, что это свойство антидепрессантов обеспечивает повышение чувствительности нервных клеток к деполяризующему влиянию медиаторов, усиление импульсного высвобождения медиаторов и активацию функции тормозных интернейронов. Очевидно, что и антидепрессанты, ингибирующие мембраносвязанную МАО, обладают мембраномодулирующим действием.

Вероятно, существует также и неспецифическое липоидотропное действие фармакологических средств за счет изменения жидкостно-мозаичных свойств билипидного слоя нейрональной мембраны и неселективного снижения ее ионной проницаемости. В случаях преимущественных эффектов на те или иные каналы можно говорить об избирательном взаимодействии мембраноактивных препаратов со структурами ионных каналов.

Эти эффекты препаратов модулируют функционирование рецепторов и ионных каналов, очевидно изменяя взаимопереходы конформаций белковых макромолекул. Подобные свойства препаратов на нейронах приводят к изменениям мембранного потенциала покоя и действия возбудимых клеток, синаптических и ритмоводящих потенциалов и меж-нейронных взаимодействий. Все это корригирует интегративно-регуляторные функции нервной системы.

Особый интерес вызывает влияние многих фармакологических средств в малых и сверхмалых дозах (менее 1 мкМ) (Kamp T J., Hell J. W., 2000). Возможно, что данные об увеличении ионных токов при действии на нейроны в малых концентрациях антигипоксантов, тетракаина и леокаина, афобазола, брадизола, амио-дарона и лазерного излучения также могут интерпретироваться как активирующие воздействия (Висло-боков А. И. и соавт., 2001, 2003; Kodama I. et al., 1999; Rampe D. et al., 1998; Wappl E. et al., 2001).

Следовательно, в основе многостороннего мем-бранотропного действия лекарственных средств на электровозбудимую соматическую мембрану нейронов могут лежать различные механизмы: увеличение (активация) или снижение (подавление) ионных токов потенциалоуправляемых каналов. Это приводит к изменениям мембранных синаптических потенциалов, покоя, действия, межклеточных связей; взаимодействию с воротными структурами ионных каналов, ускорению или замедлению кинетики их активации или инактивации, изменению неспецифических токов утечки мембраны; потенциала поверхностного заряда мембраны вблизи ионных каналов.

Таким образом, фармакологическое воздействие может быть направлено на многие компоненты ионных механизмов генерации потенциалов клеток и в различной степени. На фоне действия препаратов может наблюдаться как увеличение, так и снижение потенциала покоя (Kaczorowski G. J. Garcia M. L.,

1999). При этом может изменяться один или нескольких компонентов механизмов поддержания потенциала покоя — проницаемости для каких-либо ионов и/ или к активации или ингибировании электрогенного транспорта ионов. В силу потенциалозависимости механизмов инициации потенциала действия (синаптических хемозависимых и пейсмекерных зон) или механизмов генерации потенциала действия (потенциалозависимых ионных каналов) последние также могут изменяться. При регистрации отдельных ионных токов непосредственно оценивается вклад определенных ионных каналов и роль этого ионного механизма в клеточных эффектах. При регистрации синаптических токов (Lehmann-Horn F. Rudel R., 1997; Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K., 1999) устанавливается вклад синаптических рецепторов и связанных с ними каналов в эффекты препаратов на клетке.

Следовательно, результаты исследований по изучению ионных механизмов действия и влияния на потенциалоуправляемые ионные каналы фармакологических средств разных групп позволяют учитывать и использовать клеточные механизмы регуляции состояния для управления на уровне организма.

В связи с этим особое значение приобретает мембранная концепция терапии посттравматиче-ских расстройств нервной системы, при которой мишенью действия препаратов становится не рецептор нейромедиатора, а клеточная мембрана. Именно процессы в мембране не только влияют на активность рецепторов, но и могут запускать процессы клеточной сигнализации, в том числе активировать систему вторичных месенджеров, инициировать экспрессию отдельных генов и т. д. Следовательно при поиске новых препаратов для лечения расстройств

нервной системы вследствие травмы мозга следует уделять внимание их мембранотропным свойствам.

Таким образом, выраженность посттравматиче-ских расстройств неоднозначна и, в частности, зависит от индивидуальной стратегии адаптивного поведения, которую необходимо учитывать в выборе фармакотерапии. К настоящему времени для терапии последствий черепно-мозговой травмы создан большой арсенал препаратов среди разнообразных классов химических соединений природного и синтетического происхождения. Очевидно, что для лечения психопатологических нарушений вследствие травмы мозга привлекательны особенности «сбалансированного» механизма действия антидепрессанта пиразидола и его способность взаимодействовать с клеточными мембранами. В то же время до настоящего времени неизвестны его энергостабилизирующие свойства. В связи с этим целесообразно использовать бензимидазоловые антигипоксанты с метаболическим типом действия, среди которых бемитил обладает психостимулирующим действием (Прагина Л. Л. и соавт., 1999; Александровский Ю. А. и соавт., 1988). Это позволит уменьшить общую дозу антидепрессантов, риск возникновения побочных эффектов и сократить сроки лечения пострадавших. Среди них наиболее эффективны препараты производные бензимидазола с психотропным действием. Способность бензимидазоловых антигипоксантов активировать протеинсинтез, ферменты энергетического обмена позволяет применять их в качестве лечебно-реабилитационного средства для ускорения восстановительных, репаративных процессов и коррекции метаболизма. Помимо этого бензимидазо-ловые антигипоксанты нормализуют процессы пере-кисного окисления липидов, которые ответственны за функциональную активность нейрональных мембран. Однако сведений об их мембранотропных свойствах недостаточно.

В связи с этим при выборе препаратов для лечения расстройств нервной системы вследствие травмы мозга следует уделять внимание их мембранотропным свойствам. В то же время данных о взаимодействии антидепрессантов из группы обратимых ингибиторов моноаминооксидазы и бензимидазоловых антигипоксантов с клеточными мембранами недостаточно.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой эффективности производных бензимидазола и их сочетания с пиразидолом при черепно-мозговой травме у животных с различной стратегией адаптивного поведения.

Общая популяция крыс была разделена экспериментально по тестам в установках «открытое поле» и «крестообразный приподнятый лабиринт» на живот-

ных с активной и пассивной стратегией поведения. К животным первой группы были отнесены крысы с более выраженной локомоторной, поисковой, эмоциональной активностью и тревожностью. К животным с пассивной стратегией поведения относили крыс с преимущественно уравновешенным типом поведения.

После ЧМТ у животных наблюдалась дезинтеграция отдельных компонентов целостной поведенческой реакции. У крыс обеих групп снижалась спонтанная двигательная и ориентировочно-исследовательская активность. Однако животные с исходно активной стратегией поведения после ЧМТ были заторможены и полностью утрачивали способность к исследованию, а пассивные животные сохраняли отдельные элементы поисковой активности. В группе животных с пассивной стратегией поведения наблюдались вспышки повышенной возбудимости и аутоагрессии, сменяющиеся состоянием заторможенности.

После травмы животные с различной стратегией поведения проявляли неодинаковые паттерны эмоционального поведения. У активных крыс в большей степени снижались вегетативные проявления эмоциональности. У пассивных животных, напротив, показатели эмоциональности увеличивались. Животные обеих групп на протяжении всего периода наблюдений проявляли высокую степень тревоги, что было более выражено у активных животных. Угнетение ориентировочно-исследовательской активности и снижение подвижности животных с одновременным повышением эмоциональной реактивности и тревожности характерно для различных стрессовых ситуаций (Dunn A. J. et al., 1987).

Очевидно, после ЧМТ у крыс с пассивной стратегией адаптивного поведения развивался генерализованный тревожный синдром, а у крыс с активной стратегией поведения — астеническая депрессия.

Введение в посттравматическом периоде производных бензимидазола и их комбинаций с пиразидолом оказывало психоактивирующее действие, что проявлялось в уменьшении патологической симптоматики и восстановлении рефлекторноповеденческого статуса особей.

Применение бемитила и этомерзола увеличивало двигательную активность активных и пассивных крыс. Эффекты антигипоксантов были сходны, но более выражены, чем у пиразидола. Пиразидол у крыс с пассивной стратегией поведения проявлял седативный эффект, снижая их локомоторную активность ниже уровня интактных крыс. Комбинированное применение после травмы пиразидола с антигипоксантами активировало локомоторную активность животных обеих групп.

Увеличение локомоторной активности животных на фоне действия препаратов было сопряжено с их поисковой активностью, что свидетельствует о восстановлении целостной поведенческой реакции животных. Показатели исследовательской активности при введении антигипоксантов в сочетании с пиразидолом не отличались от значений интактных животных.

Бемитил изменял эмоциональную активность в обеих группах животных, однако более выраженный эффект наблюдался в группе активных животных. В группе активных животных на фоне бемитила эмоциональная реактивность повышалась, у пассивных крыс — снижалась. Применение этомерзола оказывало сходное с бемитилом действие, но менее выраженное в количественном отношении. На фоне действия пиразидола эмоциональная реактивность пассивных крыс снижалась. На активных особей пи-разидол оказывал стимулирующее действие, нормализуя их эмоциональную реактивность на 10 сутки после травмы.

При использовании пиразидола в сочетании с бемитилом и этомерзолом значения изучаемых параметров эмоциональной активности у активных и пассивных крыс на 10 сутки после травмы достоверно не отличались от значений в группе интактных животных.

С эмоциональным статусом животных на фоне лечения антигипоксантами и их комбинациями с пиразидолом согласуются и параметры тревожности. Лечение ЧМТ бемитилом в большей степени уменьшало уровень тревожности у активных крыс. Применение этомерзола, напротив, более эффективно устраняло проявления тревожности у пассивных животных. Эффекты пиразидола были сходны с действием бемитила, что выражалось в большем снижении уровня тревожности у животных с активным поведением. На фоне сочетанного применения пиразидола с бемитилом и этомерзолом показатели тревожности у крыс обеих групп не отличались от уровня, характерного для интактных животных.

Таким образом, в восстановительном периоде черепно-мозговой травмы большое значение имеет индивидуальная стратегия адаптивного поведения. Применение антигипоксантов и их комбинаций с пиразидолом с различной эффективностью корригируют поведенческие реакции крыс после перенесенной травмы мозга. У животных с активной стратегией адаптивного поведения наибольшее действие оказывает бемитил, у пассивных животных — это-мерзол. Следует отметить, что применение антигипоксантов сопровождается более выраженным эффектом, чем пиразидола. Сочетанное применение антигипоксантов с пиразидолом восстанавливает

индивидуальное поведение животных в обеих группах до значений, характерных для интактных животных.

Зоосоциальное поведение животных отражает функционально-метаболические изменения, возникающие после перенесенной ЧМТ. Установлено, что в тканях головного мозга крыс с исходно активной стратегией адаптивного поведения уровень макро-эргических фосфатов был ниже, чем у пассивных животных. Следует отметить, что сведения об уровне энергетических субстратов в тканях животных с различными поведенческими реакциями в литературе отсутствуют. Безусловно, особенности адаптивного поведения животных в норме и в экстремальных ситуациях тесно связаны с особенностями нейрохимической организации мозга. Известно, что генетически детерминированный тип обмена определяет метаболические различия, которые проявляются у высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии особей (Зарубина И. В., Шабанов П. Д. 2004; Лукьянова Л.Д., 2004).

Черепно-мозговая травма средней степени тяжести сопровождалась снижением содержания креатинфосфата и АТФ в тканях головного мозга пассивных и активных крыс. Однако энергодефицит был более выражен в группе животных с активной стратегией поведения.

Введение крысам в посттравматическом периоде бемитила и этомерзола приводило к увеличению в тканях головного мозга содержания креатинфос-фата и АТФ. При этом энергостабилизирующие эффекты бемитила были более выражены в группе активных животных, а этомерзола — в группе пассивных крыс. Ранее было показано, что после ЧМТ эффективность бензимидазоловых антигипоксан-тов неодинакова у животных с различной чувствительностью к острой гипоксии (Зарубина И. В., Нур-манбетова Ф. Н., Шабанов П. Д., 2006).

Применение пиразидола также увеличивало содержание макроэргов в мозге животных обеих групп, хотя и менее значительно, чем при введении антигипоксантов. Энергостабилизирующее действие антидепрессанта пиразидола и его механизмы до настоящего времени не описаны. Можно лишь предполагать, что они могут быть обусловлены его мем-бранотропными свойствами.

На фоне введения комбинаций бемитила и этомерзола с пиразидолом содержание креатинфос-фата и АТФ в мозге крыс обеих групп достоверно не отличалось от уровня в мозге интактных животных, что, по-видимому, связано с аддитивным действием антигипоксантов и антидепрессанта.

Энергетический обмен создает и обеспечивает структурные компоненты клетки энергией не только

в виде макроэргических фосфатов, но и ионных градиентов, в том числе метаболическими ионными насосами, поддерживающими мембранный потенциал покоя. Необходимой составной частью транспортной системы, осуществляющей перенос одновалентных ионов Na+ и К+ через клеточные мембраны, является Na,К-активируемая, Мд-зависимая аденозинтрифос-фатаза, которая вместе с гидролизом АТФ биохимически связана с механизмами генерации потенциалов возбудимых мембран (Крутецкая З. И. и соавт.,

2000, 2003). Одним из важнейших хранилищ АТФ-аз служат нервные окончания. Содержание Na, К-АТФ-азы во фракции синаптических мембран, состоящей на 90 % из пре- и на 10 % из постсинаптических мембран составляет около 10 % всех белков и таким образом подтверждает мембранное происхождение транспортной АТФ-азы. Активность Na, К-АТФ-азы в очищенной фракции синаптических мембран значительно превышает ее активность в гомогенате мозга.

При травме головного мозга наряду с энергодефицитом нарушается энергозависимый трансмембранный перенос ионов и развивается дезорганизация мембранных структур.

Установлено, что через 10 дней после черепномозговой травмы в синаптических мембранах головного мозга крыс с различной стратегией адаптивного поведения снижалась активность Na, К-активируемой, Мд-зависимой АТФ-азы. При этом изменения активности фермента были более выражены у животных с активным поведением.

Введение антигипоксантов приводило к увеличению АТФ-азной активности. Эффекты бемитила были более выражены у крыс с активным поведением, этомерзола — с пассивным. Пиразидол проявлял сходное с бемитилом действие. Применение антигипоксантов в сочетании с пиразидолом восстанавливало активность АТФ-азы до значений ин-тактных животных.

Таким образом, применение в посттравмати-ческом периоде антигипоксантов, пиразидола и, в большей степени, их комбинаций предупреждает развитие энергодефицита и нарушение активности Na, по субсидии К-активируемой, Мд-зависимой аденозинтрифосфатазы, транспортирующей ионы Na+ и К+ через клеточные мембраны и участвующей в генерации потенциалов возбудимых мембран в головном мозге животных с различной стратегией адаптивного поведения.

Полагают, что взаимодействие фармакологических средств с поверхностными клеточными мембранами реализуется через изменение проводимости ионных каналов возбудимых клеток (Вис-лобоков А. И. и соавт., 2006; Колпакова М. Э. и соавт., 2003). Модулируя активность ионных каналов,

они являются эффективным средством мембранофармакологического управления функциональным состоянием нервных клеток.

Однако концепция о взаимосвязи энергетического обмена с процессами генерации электрических потенциалов и работой ионных каналов до конца не сформировались. Кроме того, несмотря на электрофизиологические данные о гипоксическом повреждении мембранных каналов нейронов, в полной мере не изучены механизмы этого повреждения, и влияние антигипоксантов на ионные каналы. Отсутствуют четкие представления о корреляции механизмов действия антигипоксантов и антидепрессантов на уровне организма с особенностями их молекулярного действия. В связи с этим изучение влияния этих препаратов на работу мембранных ионных каналов позволяет расширить представления о механизмах их действия.

Микроэлектродные методы при регистрации интегрированного показателя функционального состояния нейронов — потенциала покоя — позволяют судить о деятельности неспецифических систем клетки (пассивных ионных проницаемостей мембраны для отдельных ионов — калия, натрия, кальция и др.) и о деятельности ионных насосов. При этом можно оценить вклад отдельных пассивных ионных проводимостей в величину потенциала покоя и вклад электрогенной компоненты ионных насосов (Костюк П. Г, Крышталь О. А., 1981; Mitcheson J. S., et al., 2000; Pellegrini-Giampietro D. E., Moroni F, 1988). В силу потенциалозависимости механизмов инициации потенциала действия (синаптических хе-мозависимых и пейсмекерных зон) или механизмов генерации потенциала действия (потенциалозависимых ионных каналов) каналы могут опосредованно изменяться. Фармакологическое воздействие также может привести к изменениям как одного, так и нескольких компонентов механизмов поддержания потенциала покоя — проницаемости для каких-либо ионов и/или к активации или ингибировании электрогенного транспорта ионов (Kaczorowski G. J. Garcia M. L., 1999). Выяснение всех этих составляющих клеточных ответов (ионных механизмов действия) является важной задачей фармакологии.

В то же время данные о модуляции ионных каналов этомерзолом и пиразидолом отсутствуют. В связи с этим в работе было изучено влияние бемитила, этомерзола и пиразидола на ионные каналы изолированных нейронов брюхоногого моллюска Lymnaea stagnalis. Данный объект позволяет изучать реакции потенциалзависимых каналов в течение часа. Имеются данные о сходстве мембранных механизмов электрогенеза нейронов моллюска с нейронами млекопитающих (Костюк П. Г, 1981).

Установлено, что бемитил и этомерзол дозозависимо и равноэффективно подавляли кальциевый, натриевый и калиевый токи в области концентраций 100 и 1000 мкМ. Этот эффект развивался и снимался быстро, что указывает на высокую способность препаратов подводиться к структурам ионных каналов и их невысокую степень связывания с мембранными структурами.

Известно, что функционирование кальциевых каналов, в отличие от других типов каналов, тесно связано с внутриклеточным метаболизмом и зависит от присутствия АТФ, Mg2+, что обеспечивает процессы фосфорилирования в клетке (Костюк П. Г. и соавт., 1984; Yazejian B., Byerly L., 1984). Зависимость функционирования кальциевых каналов от состояния внутриклеточного метаболизма свидетельствует о ведущей роли ионов кальция в регуляции синтеза метаболитов, их транспорта и выведения из клеток. В связи с этим особенно важно, что антигипоксанты с известным метаболическим типом действия способны быстро и эффективно взаимодействовать с кальциевыми каналами клеточной мембраны.

В то же время по силе подавления калиевого медленного тока бемитил превосходил этомерзол. Известно, что блокирование калиевых ионных каналов может сопровождаться увеличением длительности потенциалов действия нейронов, усиленным выбросом медиаторов в синаптических структурах и активацией межнейронных отношений, что способствует сохранению и закреплению следов активности (Фалер Д. М., Шилдс Д., 2004; Rosati B., McKinnon D., 2004).

Кинетика кальциевого ионного тока не изменялась и максимум его вольт-амперных характеристик не смещался по оси потенциалов. Следовательно, молекулы антигипоксантов не взаимодействуют с воротными структурами каналов и не изменяют потенциал фиксированных зарядов мембраны.

При регистрации кальциевого и медленного калиевого тока под влиянием бемитила неспецифические токи утечки не изменялись, но возрастали при регистрации натриевого тока, что указывает на дестабилизацию мембраны. В отличие от бемитила, этомерзол во всех случаях снижал неспецифические токи утечки, что свидетельствует об увеличении стабильности мембраны. Механизм стабилизирующего действия может быть обусловлен растворением препарата в липидной фазе мембраны, что приводит к увеличению жесткости ее молекулярной структуры.

Следовательно, бемитил и этомерзол проявляют стабилизирующе-дестабилизирующую активность в отношении мембраны нейронов.

Таким образом, обратимое неизбирательное подавление ионных токов бемитилом и этомерзолом

свидетельствует, что препараты модулируют активность ионных каналов нервных клеток.

Наблюдаемое увеличение ионных токов при действии антигипоксантов в малых концентрациях может быть обусловлена активацией процессов фосфорилирования и дефосфорилирования канальных белков, а также стабилизация мембран, способствующая более быстрым конформацион-ным взаимопереходам ионных каналов между их закрытым, открытым и инактивационным состояниями (Catterall W. A., 2000). Кроме того, возможно влияние антигипоксантов на экспрессию ионных каналов и встраивание в плазматическую мембрану (Paul A. A. et al., 2002).

Таким образом, показано, что бемитил и это-мерзол являются активными мембранотропными соединениями. Очевидно, их защитные антигипок-сические эффекты на уровне организма могут быть обусловлены их способностью в малых концентрациях гиперполяризовать клеточную мембрану, активировать работу ионных каналов и стабилизировать генерацию потенциалов действия в условиях кислородной недостаточности, а в высоких концентрациях — блокировать ионные токи, снижать возбудимость клеток и защищать их от перегрузок.

Исследование влияния антидепрессанта пира-зидола на ионные каналы мембраны моллюска позволило установить, что пиразидол в концентрациях

1 н 1000 мкМ дозозависимо подавлял ионные токи: входящие натриевые, кальциевые и выходящие калиевые вплоть до полного их угнетения в мил-лимолярном диапазоне. Кальциевые токи на фоне пиразидола снижались больше натриевых, что свидетельствует о выраженном влиянии пиразидола на поступление в клетку и уровень свободного кальция в цитоплазме. При этом кинетика их развития не изменялась, но изменялся потенциал фиксированных зарядов мембраны вблизи натриевых каналов. Учитывая деполяризованность большинства нейронов в условиях гипоксии и накопление в них кальция, дестабилизирующее энергетику клетки, можно предположить, что способность пиразидола регулировать кальциевые токи составляет основу его энергостабилизирующего действия.

Установлено двухфазное влияние пиразидола на калиевые токи, что выражалось в их увеличении при действии пиразидола в малых концентрациях и подавление в больших. При этом быстрые калиевые токи подавлялись сильнее, чем медленные. Двух-фазность действия пиразидола на ионные каналы в наших опытах подтверждает двухфазные эффекты антидепрессантовна пресинаптические терминали. При этом, по-видимому, первая фаза с небольшим активирующим и слегка подавляющим действием

на каналы лежит в основе эффектов пиразидола (Nicholson G. M et al., 2002; Terstappen G. C. et al.,

2001).

Молекулярный механизм подавления токов, вероятно, связан с тем, что при действии пиразидо-ла в высоких концентрациях снижается количество функционирующих каналов вследствие связывания их молекул со структурами ионных каналов, как это показано и для трициклических антидепрессантов.

В литературе имеются данные о влиянии трициклических антидепрессантов на отдельные ионные каналы. Так, показано, что флуоксетин подавлял ток и ускорял инактивацию медленных калиевых каналов в яйцеклетках китайского хомячка. Сходные результаты получены и на лимфоцитах человека (Choi B. H. et al., 2001, 2003). На нейронах крысы эти антидепрессанты в концентрациях, близких к терапевтическим подавляли также калиевые каналы и кальциевые каналы (Deak F. et al., 2000).

Трициклические антидепрессанты дезипрамин, имипрамин и нортриптилин и другие блокируют Са2+-активируемые К+-каналы малой проводимости в микромолярных концентрациях (Dreixler J. C. et al., 2000; Terstappen G. C. et al., 2001). Наряду с калиевыми подавляются и натриевые токи (Nicholson G. M. et al., 2001). При этом изменяется и кинетика ионных токов, а блокирование каналов потенциалозависимо, поскольку при гиперполяризации оно ослабевает (Song J. H. et al., 2000). Показано также, что место связывания амитриптилина то же, что и для связывания анестетиков — устье канала, сформированное в альфа-субъединице аминокислотными остатками соответствующих доменов и их сегментов (Song J. H. et al., 2000). Весьма существенным при этом является наличие в структуре молекул некоторых антидепрессантов двух фенильных или бензольных колец под углом 110°, взаимодействующих в устье канала (Kuo C. C., Huang R. C., Lou B. S., 2000; Yang Y. C., Kuo C. C., 2002). В некоторых случаях амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, дезипрамин или трици-клические антидепрессанты, по сравнению с анестетиком бупивакаином, оказались более сильными при блокаде Na+^аналов седалищного нерва или каналов кардиомиоцитов сердца человека (Sudoh Y et al., 2003). При этом антидепрессанты с третичными аминами в структуре их молекул более эффективны, чем с вторичными аминами. Поскольку концентрации, блокирующие Na+-каналы, близки к терапевтическим, то, по мнению авторов, антидепрессанты могут оказывать и аналгетические эффекты (Catterall W. A.,

2000) или их усиливать (Игнатов Ю. Д. и соавт., 2001). Таким образом, все эти факты литературы подтверждают наши данные о характере подавления пирази-долом ионных токов нейронов моллюсков.

Снижение ионных токов возможно вследствие уменьшения времени открытого состояния отдельных каналов или уменьшения частоты их открывания. Под действием пиразидола подобное могло происходить только для калиевых медленных токов, когда кинетика их инактивации ускорялась. Это подтверждает и возможность взаимодействия пиразидола с воротными механизмами каналов и усиление блокирования открывающихся каналов (Choi B. H. et al., 2001; Wang G. K., Russell C., Wang S. Y., 2004).

Подавление всех ионных токов при действии пи-разидола примерно в равной степени свидетельствует о неспецифичности (неизбирательности) влияния на те или иные ионные каналы. Можно предположить, что это связано с единым мембранным механизмом действия и, скорее всего, с его взаимодействием с липидами мембраны и единообразным нарушением функционирования всех ионных каналов. Однако нами выявлена тенденция более сильного подавления кальциевых токов, которое начинается уже при действии пиразидола в концентрации 10-100 мШ.

Важный показатель функционального состояния клетки — неспецифические мембранные токи утечки (неспецифической проводимости), отражающие количество ионных пор, через которые происходит свободная диффузия ионов, и который можно рассматривать как показатель стабильности мембраны.

Установлено, что неспецифические токи утечки мембраны при действии пиразидола в низких концентрациях почти не изменялись, а в высоких — повышались, что указывает на дестабилизацию мембраны.

Восстановление токов в процессе отмывания нейронов действия пиразидола в высокой концентрации было медленное и неполное, что указывает на высокую степень связывания препарата с мембранами. Кривая инактивационной характеристики медленного калиевого канала при действии пиразидола смещалась по оси потенциалов, что свидетельствует об изменении потенциала фиксированных зарядом мембраны вблизи калиевых каналов под влиянием пиразидола.

Медленное отмывание пиразидола свидетельствует о его прочном связывании с мембраной, которое было более сильным, чем для трициклических антидепрессантов (Deak F. et al., 2000).

Следовательно, пиразидол с четырехциклической структурой молекулы, подобно трици-клическим антидепрессантам, может оказывать существенное влияние на активность электро-возбудимых клеток, возможно, через прямое действие на структуру потенциал-зависимых ионных

каналов, что, вероятно, будет сопровождаться изменением конформационных свойств белковой молекулы каналов. Последнее может быть также опосредовано изменением ферментативной активности фосфолипаз, происходящим в результате взаимодействия пиразидола с билипидным слоем мембраны.

Таким образом, полученные результаты о действии пиразидола на трансмембранные ионные токи нейронов убедительно свидетельствуют о его сильном мембранотропном действии, выражающемся в дозозависимом подавлении амплитуды (иногда увеличении) токов, в изменениях неспецифических токов утечки, кинетики токов. Следует заметить, что до сих пор наиболее распространенные представления о механизмах действия пиразидола на организм связываются с его синаптотропными эффектами и влиянием на моноаминооксидазу. Наши результаты о его прямом мембранотропном действии свидетельствуют, что при терапевтических концентрациях пиразидол, незначительно активируя или инактивируя ионные каналы, может оказать заметное модулирующее действие на функциональное состояние и деятельность клеток.

Полученные результаты формируют новые представления о действии бензимидазоловых анти-гипоксантов и антидепрессанта пиразидола на мембранные ионные каналы клеточных мембран и открывают новые пути коррекции функционального состояния нейронов при различных патологических состояниях.

Литература

1. Аведисова А. С., Ахапкин Р. В., Ахапкина В. И. и со-авт. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований). // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2— № 6. — С.18-21.

2. Аврулов Н. А. Корреляция между мембранотропно-стью и влиянием на накопление нейромедиаторов синаптосомами ряда антидепрессантов различного химического строения / В сб. Нейрофармакология антидепрессантов, М. 1984. — С. 149-163.

3. Акшулаков С. К., Халимов А. Р., Шураева К. Ш., Махам-бетов Е. Т. и соавт. Применение препарата мексидол при очаговых ушибах головного мозга // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам, М., 2006. — С. 5.

4. Александрова А. Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений // Эксперим. и клин. фармакол. —

2005. — Т. 68, № 5. — С. 72-78.

5. Александровский Ю. А., Бобков Ю. Г., Незнамов Г. Г. и соавт. Применение нового психотропного препарата бемитила при лечении астенических нарушений (клинико- фармакологическое исследование) // Ж. невропатологии и психиатрии. — 1988. — Т. 88, № 3. — С. 109-115.

6. Алкеева-Костычева Е. А. Расстройства, возникающие при отмене бензодизепиновых транквилизаторов // Биологические основы индивидуальной чувст-вительности к психотропным средствам, М., 2006. — С. 6.

7. Бабенко А. П. Закономерности реагирования калиевых каналов в мембране кардиомиоцитов на воздействие факторов различной природы // Автореф. канд. мед наук, СПб, 1991. — 22 с.

8. Баласанян М. Г., Середенин С. Б., Топчан А. В., Кана-ян А. С. Афобазол — потенциальный нейропротектор ишемизированного мозга // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам, М., 2006. — С. 12.

9. Бахарева Е. В., Воронков М. Г., Середенин С. Б. Пси-хотроная активность гетероатомных органических соединений // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам, М.,

2006. — С. 13.

10. Белозерцев Ф. Ю., Белозерцев Ю. А. Нейропро-текторное действие вазодилататоров при черепномозговой травме // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам, М., 2006. — С. 14.

11. Боева Е. М., Гришина Л. П., Сафина А. А. и соавт. Врачебно-трудовая экспертиза, социально-трудовая реабилитация инвалидов вследствие черепномозговой травмы / Методические рекомендации ЦИ-ЭТИН. — М., 1991. — 21 с.

12. Болдырев А. А., Котелевцев С. В., Ланио М, Альварес К. и соавт. Введение в биомембранологию / Под ред. Болдырева А. А. — М.: Изд-во МГУ, 1990. — 208 с.

13. Бондаренко Е. С., Зыков В. П. Хронические заболевания детского возраста. Перинатальная гипоксическая энцефалопатия. // Русский медицинский журнал. — М., 1999. — Т.7. — № 4 — С. 246-248.

14. Ваизова О. Е., Плотникова Г. М., Плотников М. Б. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отек мозговой ткани в условиях хронической ишемии. // Экспериментальная и клиническая фармакология., 1994. — Т. 57. — № 1. — С. 25-27.

15. Вальдман А. В. Актуальные проблемы фармакологического изучения антидепрессантов / В сб. Нейрофармакология антидепрессантов, М. 1984. — С. 9-49.

16. ВейнА. М. Вегетативные расстройства. — М., 1998. — 752 с.

17. Вейн А. М., Дюкова Г. М., Воробьева О. В., Данилов А. Б. Панические атаки (неврологические и психофизиологические аспекты). — СПб, 1997. — 304 с.

18. Викторов И. В. Нейрохимические механизмы гипок-сических / ишемических повреждений нейронов. Роль возбуждающих аминокислот и свободных радикалов // Гипоксия в медицине / Тез. докл. II Интернац. конгресса — М.: Hypoxia Medical, 1996. — № 2. — С. 22-23.

19. Вислобоков А. И., Зайцев А. А., Игнатов Ю. Д., Савось-кин А. Л. Мембранные механизмы действия на нервные клетки анестетиков, аналгетиков и противоарит-мических средств // Мед. акад. журн. — 2001. — Т. 1, № 1. С. 25-33.

20. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д. Цитофармакологиче-ское исследование механизмов действия мембрано-тропных средств // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. 2003. Т. 2. № 1. С. 14-22.

21. Вислобоков А. И., Марышева В. В., Шабанов П. Д. Мембранные механизмы действия антигипоксантов бемитила и алмида на нейроны моллюсков // Эксперим. и клин. фармакол. 2003. Т. 66. № 6. С. 9-11.

22. Вислобоков А. И., Мельников К. Н., Марышева В. В., Шабанов П. Д. Мембранотропные эффекты антиги-

поксантов с тиомочевинной группировкой // Психо-фармакол. и биол. наркол. — 2003. —Т. 3, № 1-2. — С. 522-525.

23. Воронина Т. А. Новые направления поиска ноотропных препаратов // Вестн. РоС. АМН. — 1998. — № 11. — С. 16-21.

24. Герасимова И. А., Флеров М. А., Шаляпина В. Г. Взаимосвязь характера адаптивного поведения и пере-кисного окисления липидов в некоторых отделах головного мозга крыс в разные сроки после стресса // Рос. Физиолог журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90, № 8. — С. 247.

25. Долгих В. Т., Захаров И. В., Иванов С. Р. Использование неотона и финоптина для коррекции метаболических нарушений в головном мозге при черепно-мозговой травме // Анестез. и реаниматология. — 1999. — № 1. — С. 54-56.

26. Дуровских И. В., Иутин В. Г., Зайцев О. О. Клиника и лечение психических расстройств в острый период тяжелой открытой черепно-мозговой травмы и тяжелой закрытой позвоночно-спинномозговой травмы. // Военно-мед. журнал. — 2001. — Т. 322, № 3. — С. 37-38.

27. Ельцова Л. В., Косолапов В. А. Изучение антигипок-сического действия новых производных пирроло-бензимидазола // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 28.

28. Емельянов А. Ю. Травматическая энцефалопатия // Ав-тореф. дис.... докт. мед наук. — СПб. — 2000. — 42 с.

29. Епишина В. В., Багметов М. Н., Садыкова Т. В. и со-авт. Изучение антидепрессивного действия нового производного ГАМК у животных с различным типом поведенческой активности // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 29.

30. Ерин А. Н., Гуляева Н. В., Никушкин Е. В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1994. — Т. CXV111, № 10. — С. 343-348.

31. Жуков Д. А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант сресс-реактивности при неконтролируемой ситуации. — СПб, 1997 — 176 С.

32. Зарубина И. В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005. — Т. 4., Вып. 1.— С. 49-51.

33. Зарубина И. В., Курицына Н. А., Шабанов П. Д. Защитное действие пирацетама и бемитила при черепномозговой травме // Психофармакол. и биол. наркол. —

2004. — Т. 4, № 1. — С. 581-584.

34. Зарубина И. В., Миронова О. П. Антиоксидантная защита головного мозга при острой гипоксии беми-тилом // Бюл. эксперим. биологии и медицины. —

2002. — Т., № 2. — С. 165-167.

35. Зарубина И. В., Миронова О. П., Шабанов П. Д. Это-мерзол как антиоксидантное средство // Биомедицинская химия. — 2003. — Т. 49, №5. — С. 434-442.

36. Зарубина И. В., Нурманбетова Ф. Н., Шабанов П. Д. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме. — СПб.: Элби-СПб, 2006. — 208 с.

37. Зарубина И. В., Ходченков С. А., Шабанов П. Д. Роль перекисного окисления липидов в механизмах пост-травматических церебрастений // Мед. акад. журн. —

2005. — Т. 5, № 1. — С. 35-41.

38. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Бемитил в качестве антиоксидантного средства при активации перекисного окисления липидов гипоксическим фактором // Методические рекомендации для врачей. — СПб., 2002. — 21 с.

39. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Значение индивидуальной устойчивости к гипоксии для коррекции последствий черепно-мозговой травмы // Российский физиолог журн. им. И. М. Сеченова. — 2003. — Т. 89, № 8. — С. 919-925.

40. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Н-Л, 2004. — 368 с.

41. Захарова А. В. Изучение показателей фосфорного обмена в тканях белых крыс при гипоксии. В кн.: Влияние кислородной недостаточности на обмен веществ в тканях. — Л., 1982. — С. 19-26.

42. Зинчук В. В., Борисюк М. В. Влияние модифицированного цианатом натрия сродства гемоглобина к кислороду на тепловую устойчивость крыс // Бюллетень эксперим. биол. и мед. — М., 1992. — Т. 114. — № 12. — С. 600-603.

43. Ибрагимов Д. Ф. Роль клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в прогнозе эффективности терапии антидепрессантами // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 32.

44. Иванов К. П. Биологическое окисление и его обеспечение кислородом. — СПб., — 1993. — 272 с.

45. Игнатов Ю. Д., Вислобоков А. И., Мельников К. Н. Мембранотропные механизмы действия фармакологических средств // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 33-34.

46. Исмайлова Х. Ю., Семенова Т. П., Иноземцев А. Н. Особенности моноаминергических механизмов психотропного действия тафтсина на поведение крыс с различной эмоциональной устойчивостью к стрессу // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 35.

47. Ковалев Г. В. Ноотропные средства. — Волгоград,

1990. — 320 с.

48. Колотилинская Н. В., Бадыштов Б. А. Зависимость эффектов психотропных препаратов от индивидуальнотипологических особенностей личности // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 40.

49. Колпакова М. Э., Вислобоков А. И., Власов Т. Д. и др. Влияние Не^е лазерного излучения на калиевые ионные токи мембраны прудовика // Мед. акад. журн. — 2003. — Т. 3. № 1. — С. 31-40.

50. Колпакова М. Э., Власов Т. Д., Петрищев Н. Н., Вислобоков А. И. Влияние излучения Не^е лазера на устойчивость изолированного сердца к ишемическому и ре-перфузионному повреждению // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2003. — Т. 89, № 12. — С. 1496-1502.

51. Комиссаров И. В., Долженко А. Т., Абрамец И. И. Общие и частные механизмы действия неингибирующих МАО антидепрессантов / В сб. Нейрофармакология антидепрессантов, М. 1984. — С. 98-110.

52. Кондашевская М. В., Мхитаров В. А., Никольская К. А., Кудрин В. С. и соавт. Психофизиологические характеристики популяции крыс Вистар и содержание нейромедиаторов в коре головного мозга // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 41.

53. Костюк П. Г., Вислобоков А. И., Дорошенко П. А., Лукья-нец Е. А., Манцев В. В. Действие 3,5-диамино-1-тиа-2,4-диазола на электровозбудимую мембрану нервных клеток моллюсков // Биол. мембраны. — 1988. — Т. 5. № 12. — С. 1297-1303.

54. Костюк П. Г., Дорошенко П. А., Мартынюк А. Е. Исследование метаболической зависимости активности кальциевых каналов соматической мембраны нервной клетки // Биол. мембраны. — 1984. — Т. 1. — С. 18-26.

55. КостюкП. Г., Крышталь О. А. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки. М., 1981. Р. 497-500.

56. Краснов В. М. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике // Рос. мед. журн. — 2002. — Т. 144, № 25. — С. 1187-1191.

57. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурно-функциональная организация и механизмы регуляции потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов клеток. Учеб. Метод. Пособие. — СПб., 2000. — 37 с.

58. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Курилова Л. С. Механизмы внутриклеточной сигнализации. — СПб.,

2003. — 208 с.

59. Кудрин В. С., Покровский А. А., Клодт П. М., Нарке-вич В. Б. и соавт. Афобазол: различия в действии на катехоламин- и серотонинергические системы мозга мышей линий BALB/C и С57/В1 // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 44-45.

60. ЛапицкаяА. С. Роль нейромедиаторных систем в формировании эмоционально-стрессовой реакции у мышей линий BALB/с и C57ВL/6 // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам, М., 2006. — С. 47.

61. Макаров А. Ю. Последствия черепно-мозговой травмы и их классификация // Неврологический журнал. —

2001. — Т. 6, № 2. - С. 38 - 41.

62. МакарчукН. Е., КалуевА. В. Обоняние и поведение. — Киев, 2000. — 148 с.

63. Марышева В. В., Вислобоков А. И., Мельников К. Н., Шабанов П. Д. Влияние новых антигипоксантов тиа-золиндольной структуры на калиевые каналы нейроны моллюсков // Мат. науч.конф. «Нейрохимия. Фундаментальные и прикладные аспекты», М. — 2005. С. 113.

64. Марышева В. В., Вислобоков А. И., Мельников К. Н., Шабанов П. Д. Мембранные эффекты антигипоксан-тов с тиомочевинной группировкой // Мат. XV междун. научно-практ. конф., посвящ. 300-летию СПб-га. — СПб.: СПб АВМ, 2003. — С. 59-60.

65. Машковский М. Д., Андреева Н. И., Полежаева А. И. Фармакология антидепрессантов. — М., 1983. — 235 с.

66. Машковский М. Д., Андреева Н. И., Фармакологические основы антидепрессивной активности нового психотропного препарата пиразидола // Журн. не-вропатол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1975. — № 3. — С. 430-435.

67. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов — СПб: Медицинское информационное агентство. — 1995. — 568 с.

68. Мосолов С. Н., Костюкова Е. Г. Применение пиразидола при лечении депрессий. Информационное письмо Мин. Здравоохранения РФ. Московский НИИ психиатрии. Федер. научно-метод. Центр терапии психических заболеваний. — М., 2003. — 22 с.

69. Мосолов С. Н., Шаров А. Н., Коган А. Д., Рывкин П. В. Сравнительная эффективность миансана и пиразидола при эндогенных депрессиях // Журн. невропатол. и психиатр. им. С. С. Корсакова — 1990. — № 4. — С. 108-114.

70. Новиков В. Е., Ковалева Л. А. Влияние ноотропов на функцию митохондрий мозга в динамике чМт в возрастном аспекте // Экспер. и клин. фармакол. — 1998. Т. 61, № 2. — С. 65-68.

71. Новиков В. Е., Маслова Н. Н. Черепно-мозговая травма: сложные вопросы диагностики, патогенеза и фармакотерапии. — Смоленск: СГМА, 1998.

72. Новиков В. Е., Яснецов В. С. Фармакологическая коррекция травматического отека головного мозга // Фармакол. и токсикол. — 1992. — Т. 47, № 1. — С. 34-37.

73. Нуллер Ю. Л. Депрессия и деперсонализация. Л.: Медицина, 1981. — 207 с.

74. ОдинакМ. М., Корнилов Н. В., Грицанов А. И. и соавт. Невропатология контузионно-коммоционных повреждений мирного и военного времени. — СПб., 2000. — 432 с.

75. Основы нейроэндокринологии / Под ред Шаляпиной В. Г., Шабанова П. Д. — СПб.: Элби-СПб, 2005. — 472 с.

76. ПирузянА. Л. Фармакогеномика: путь к индивидуальной терапии // Эксперим. и клин. фармакол. — 2005. — Т. 68, № 5. — С. 59-67.

77. Плотникова Т. М., Кулакова З. В., Смольякова В. И., Плотников М. Б. Механизмы коррекции этомерзолом постишемической гипоперфузии. // Фармакология и токсикология — 1992. — № 4. — С. 11-13.

78. Прагина Л. Л., Тушмалова Н. А., Иноземцева А. Н. и др. Влияние бемитила на условнорефлекторную память крыс в норме и при стрессорных воздействиях // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1999. — Т. 62, № 4. — С. 9-10.

79. Пшенникова М. Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). — М.: Медицина, 2000. — С. 220-241.

80. Рожанец В. В. Участие рецепторов головного мозга в фармакологическом действии антидепрессантов / В сб. Нейрофармакология антидепрессантов. — М. 1984. — С. 50-79.

81. Сазонтова Т. Г., Жукова А. Г., Зенина Т. А. и соавт. Резистентность мембранных структур мозга, сердца и печени после реанимации при системной остановке кровообращения у пассивных и активных животных // Дизрегуляционная патология органов и сстем (экспериментальная и клиническая патофизиология). — М.,

2004. — С. 205.

82. Сейланов А. С., Попов Г. А., Конев В. В. Связь перекис-ного окисления липидов с дыханием и окислительным фосфорилированием. // Журн. эксперим. и клинич. мед. АН Армянской СССР — 1983. — Т. 23, № 2. — С. 108-111.

83. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ. — М.: Медицина, 1987. — 400 с.

84. Середенин С. Б., Игнатов Ю. Д., Вислобоков А. И., Мельников К. Н. и соавт. Влияние афобазола на трансмембранные ионные токи нейрона моллюска // Эксперим. и клин. фармакол. — 2005. — Т. 68, № 5. — С. 3-6.

85. Симонов П. В. Мотивированный мозг — М.: Наука, 1987. — 231 с.

86. Смирнов А. В., Криворучко Б. И. Антигипоксанты в неотложной медицине. // Анестезиология и реаниматология. — 1998. — № 2. — С. 50-55.

87. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. — М.: Мед. информ. агенство,

2003. — 432 с.

88. Смулевич А. Б., Глушков Р. Г., Андреева Н. И. Пирази-дол в клинической практике // Психиатрия и психофармакология. — 2003. — № 2. — С. 64-65.

89. Смулевич А. Б., Козырев В. Н., Дробижев М. Ю., Крае-ва Г. К., Кубраков М. А. Психотропные средства, применяющиеся в психиатрическом стационаре (аспекты фармакоэпидемиологии) // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2003. — № 8. — С. 29-34.

90. Судаков К. В. Церебральные механизмы эмоционального стресса. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. — Волгоград, 1997. — 199 с.

91. Тиганов А. С., Концевой В. А., Смулевич А. Б. Клинические испытания мексидола в качестве транквилизатора с ноотропным компонентом действия / Научный Центр психического здоровья РАМН. — М.,

2002. — 45 с.

92. Фазулин Б. Р., Амчеславский В. Г., Исхаков О. С. Применение интенсивной терапии в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы у детей // Анестезиология и реаниматология. — 2000. — № 4. — С. 57-59.

93. Фалер Д. М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки: Рук-во для врачей / Пер. с англ. — М.: БИНОМ-Пресс, 2004. — 272 с.

94. Черняков Г. М., Корочкин В. Л., Бабеноко А. П., Биг-дай Е. В. Реакции биосистем различной сложности на воздействие КВЧ излучения низкой интенсивности // Миллиметровые волны в медицине и биологии. — М., 1989. — С. 140-167.

95. Шаляпина В. Г. Кортиколиберин в регуляции поведения // Основы нейроэндокринологии / Под ред В. Г. Шаляпиной и П. Д. Шабанова. — СПб.: Элби-СПб,

2005. — С. 84-147.

96. Шаляпина В. Г. Функциональные качели в нейроэндокринной регуляции стресса // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1996. — Т. 82, № 4. — С. 9-14.

97. Шаляпина В. Г., Ракицкая В. В., Петрова Е. И. Роль кортикотропин-рилизинг гормона в нарушениях поведения после неизбегаемого стресса у активных и пассивных крыс // Журн. высш. нервн. деят. — 2005. — Т 55, № 2. — С. 77-82.

98. Шаляпина В. Г., Рыбникова Е. А., Замуруев О. Н. Поведение крыс линий КНА и KLA в открытом поле и челночной камере // Журн. высш. нервн. деят. — 1999. — Т 49, № 1. — С. 77-82.

99. Царенко С. В. Современные подходы к интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы // Анесте-зиол. и реаниматол. — 2003. — № 2. — С. 45-49.

100. Anderson I. M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tol-erability // J. Affect. Disord. — 2000. — Vol. 58. — P. 19-36.

101. Aquilar R. G., Flint I., Gray J. A. et al. Learned fear, emotional reactivity and fear of nights: a factor analytic map from a large F (2) intercross of Roman rats strain. // Brain Res. Bull. — 2002. — Vol. 57. — P. 17-26.

102. Asencio Rodriguez O. V. In: II European Congress of Gerontology, Madrid, Spain. — 1991. — Р. 12.

103. Bareyre F., Wahl F., McIntosh T. K. et. al. Time course of cerebral edema after traumatic brain injury in rats: effects of riluzole and mannitol // J. Neurotrauma. — 1997. — Vol. 14, № 11. — Р. 839-849.

104. Barry D. M. Nerbonne J. M. Myocardial potassium channels: Electrophysiological and molecular diversity // Annu. Rev. Physiol. — 1996. — Vol. 58. — P. 363-394.

105. Bellomo G. Cell damage by oxygen free radicals // Cyto-technology. — 1991. — Vol. 1. — P. 71-73.

106. Benus R. F., Bohus B., Koolhaas J. M., Van Oortmers-sen G. A. Heritable variation for aggression as a reflection onf individual coping strategies // Experientia. — 1991. Vol. 47. — P. 1008-1119.

107. Bremner J. D., Narayan M., Anderson E. R., Staib L. H. et al. Hippocampal volume reduction in major depression // Am. J. Psychiatry. — 2000. — Vol. 157. — P. 115-118.

108. Brown D. A., London E. Functions of lipid rafts in biological membranes // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. — 1998. — Vol. 14. — P. 111-136.

109. Budas G. R., Jovanovic S., Crawford R. M. et al. Hypoxia-induced preconditioning in adult stimulated cardiomyocytes is mediated by the opening and trafficking of sarcolemmal KATP channels // FASEB J. — 2004. — Vol. 18. — P. 1046-1048.

110. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rev. — 1999. — Vol. 79. — P. 917-1017.

111. Catterall W. A. From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels // Neuron. — 2000. — Vol. 26. — P. 13-25.

112. Catterall W. A. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. — 2000. — Vol. 16. — P. 521-555.

113. Choi B. H., Choi J. S., Ahn H. S. et al. Fluoxetine blocks cloned neuronal A-type K+ channels Kv1.4 // Neuroreport. — 2003. — Vol. 14, N 18. — P. 2451-2455.

114. Choi B. H., Choi J. S., Yoon S. H, Rhie D. J., Min D. S., Jo Y. H., Kim M. S., Hahn S. J. Effects of norfluoxetine, the major metabolite of fluoxetine, on the cloned neuronal potassium channel Kv3.1 // Neuropharmacology. — 2001. — Vol. 41, N 4. — P. 443-453.

115. Cools A. R., Ellenbrock B. Wistar rats: spitting hinh and low responders to novelty is necessary in basal ganglia research // The basal ganglia / Ed. By C. Ohye, M. Kimu-ra. — New York: Plenum Press, 1998. — P. 493-498.

116. CunninghamM. D., Ferkany J. W, EnnaS. J. Excitatory amino acid receptors: a gallery of new targets for pharmacological intervention // Life Sci. — 1994. — Vol. 54. — P. 135-148.

117. Deak F., Lasztoczi B., Pacher P. et al. Inhibition of voltage-gated calcium channels by fluoxetine in rat hippocampal pyramidal cells // Neuropharmacology. — 2000. — Vol. 39, N 6. — P. 1029-1036.

118. Decher N., Pirard B., Bundis F. et al. Molecular Basis for Kv1.5 Channel Block: Conservation of drugs binding sites among voltage-gated K+ channels // J. Biol. Chem. —

2004. — Vol. 279, N 1. — P. 394-400.

119. Delln P. N., Mayo P. V., Piazza M. et al. Individual differences in behavioral responses to novelty in rats, possible relationship with the sensation-securing trait in man // Person. Individ. Diff. — 1993. — Vol. 15. — P. 411-418.

120. Dessi F., Charriaut-Marlangue C., Khrestchatisky M., Ben-Ari Y., Glutamate-induced neuronal death is not a programmed cell death in cerebellar culture // J. Neuro-sci. — 1993. — Vol. 11, N 5. — P. 1953-1955.

121. Dreixler J. C., Bian J., Cao Y., Roberts M. T., Roizen J. D., Houamed K. M. Block of rat brain recombinant SK channels by tricyclic antidepressants and related compounds // Eur. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 401, N 1. — P. 1-7.

122. Drevets W. C. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implication for the cognitive-emotional features of mood disorders // Curr. Opin. Neurobiol. —

2001. — Vol. 11. — P. 240-249.

123. Driscoll P., Escorihuela R. M., Fernandes-Teruel A. et al. Genetic selection and differential stress of responses the Roman lines/strains of rats // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 851. — P. 501-510.

124. Ferrari R., Tossicita dei radicali liberi // Cron. Farm. —

1991. — Vol. 34, N 1. — P. 14-16.

125. Ferrary R. The role of freee radicals in the ishemic myocardium // Bratisl. Lek. Listy. — 1991. — Vol. 92, N 2. — P. 108-112.

126. Folkman S., Lazarus R. S. Analysis of coping in a mid-dieaged community sample // J. Health Soc. Behav. — 1980. — Vol. 21. — P. 219-239.

127. Friolet R., Hopeler H., Krahenbuhl S. Relationship between coenzyme A and the carnitine pools in human skeletal muscle at resy and after exhaustive exercise under normoxic and acutely hypoxic conditions. — J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 94, N 4. — P. 1490-1495.

128. Ho Y. J., Eichendorff S., Schwarting R. K. Individual profiles of male Wistar rats in animal models for anxiety and depression // Behav. Brain res. — 2002. — Vol. 136, № 1. — P. 1-12.

129. Ignatov lu. D., Vasil'ev lu. N., Kolchin V. V. et al/ The analgetic activity of antidepressants and their influence on the pain-relieving effect of acupuncture // Farmakol. Tok-sikol. — 1991. — Vol. 54, N 3. — P. 12-14.

130. IldanF., Polat S., Oner A. et. al. The effect of the treatment of high-dose methylprednisolone on Na-K/MgATPase

activity and lipid peroxidation and ultrastructural findings following cerebral contusion in rat // Surg. Neurol. 1995. Vol. 44. — № 6. — P. 573-580.

131. Jacobs B. L., van Praag H., Gage F. H. Depression and the birth and death of brain cells // Am. Sci. — 2000. — Vol. 88. — P. 340-345.

132. Jones D. P., Kennedy F. G. Analysis ofintracellularoxy-genation of isolated adult cardiac myosytes // Am. J. Physiol. — 1986. — Vol. 250, N 3, Pt. 1. — P. 384-390.

133. Kaczorowski G. J. Garcia M. L. Pharmacology of voltage-gated and calcium-activated potassium channels // Curr. Opin. Chem. Biol. — 1999. — Vol. 3. — P. 448-458.

134. Kamp T. J., Hell J. W. Regulation of cardiac L-type calcium channels by protein kinase A and protein kinase C // Circulation Research. — 2000. — Vol. 87. — P. 1095-1102.

135. Kawamata T., Katayama Y., Maeda T. et. al. Antioxidant, OPC-14117, attenuates edema formation and behavioral deficits following cortical contusion in rats // Acta Neuro-chir. Suppl. (Wien). — 1997. — Vol.70. — P. 191-193.

136. Kelley L. L., Koury M. J., Bondurant M. C. et.al. Survival death of individual proerythroid progenitor cells by erythropoietin: effects of calcium and of protein and RNA synthesis // J. Cell. Physiol. — 1992. — Vol. 151, N 3. — P. 487-496.

137. Kim H., Whang W. W., Kim H-T., Pyun K-H. et al. Expression of neuropeptide Y and cholecystokinin in the rat brain by chronic mild stress // Brain Res. — 2003. — Vol. 983. — P. 201-208.

138. Klein D. F. The treatment of atypical depression // Eur. Psychiat. — 1993. — Vol. 8, N 5. — P. 251-255.

139. Kodama I., Kamiya K. Toyama J. Amiodarone: Ionic and cellular mechanisms of action of the most promising class III agent // Amer. J. Cardiol. 1999. — Vol. 84. — P. 20R-28R.

140. Koudelova J., Mourek J. The lipid peroxidation in various parts of the rat brain: effect of age, hyoxia and hyeroxia. // Physiol. Res. — 1994. — Vol. 43, N 3. — P. 169-173.

141. Kuo C. C., Huang R. C., Lou B. S. Inhibition of Na+ current by diphenhydramine and other diphenyl compounds: molecular determinants of selective binding to the inactivated channels // Mol. Pharmacol. — 2000. — Vol. 57, N 1. — P. 135-143.

142. Lee J. M., Zipfel G. J., Choi D. W. The changing landscape of iscemic brain injury mechanisms // Nature. — 1999. — Vol. 399, Supl. — P. A7-A14.

143. Lehmann-HornF. RudelR. Channelopathies: Their contribution to our knowledge about voltage-gated ion channels // News Physiol. Sci. — 1997. — Vol. 12, — P. 105-112.

144. Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79. — № 4. — P. 1317-1372.

145. Litt L., Espanol M. T., Hasegawa Ko. L. et al., NOS inhibitors decrease hyoxia-induced ATP reductions in resir-ing cerebrocortical slices.// Anastesiology. — 1999. — Vol. 90, N 5. — P. 1392-1401.

146. Lubbers D. W. Oxigen delivery and microcirculation in the brain.- Microcirculation in circulatory disorders. // Ed. K. Manabe, K. Zweifach. — Tokyo, 1988. — P. 33-50.

147. Main M. J., Cryan J. E., Dupere Jr. B. et al. Modulation of KCNQ2/3 potassium channels by the novel anticonvulsant retigabine // Mol. Pharmacol. — 2000. — Vol. 58. — P. 253-262.

148. Meyyer U. A. Pharmacogenomics / Eds. Licinio L., Wong M-L.. — 2002. — P. 1-8.

149. Mitani Y., Maruyama K., Sakurai M. Prolonged administration of L-arginine ameliorates chronic pulmonary hypertension and pulmonary vascular remodeling in rats.// Circulation. — 1997. — Vol. 96, N 2. — P. 689-697.

150. Mitcheson J. S., Chen J., Lin M., Culberson C., and San-guinettiM. C. A structural basis for drug-induced long QT syndrome // PNAS. 2000. — Vol. 97, N 22. — P. 1232912333.

151. Miyamoto O., Auer R. N. Hypoxia, hyperoxia, ishemia and brain necrosis. // Neurology. — 2000. — Vol. 54., N 2. — P. 362.

152. Mochizuki-Oda N., Takeuchi Y., Matsumura K. et al. Hypoxia-induced cate cholamine release and intracellular Ca2+ increase via suppression of K+ channels in cultured rat adrenal chromaffin cells. // J. Neurochem. — 1997. — Vol. 69, N 1. — P. 377-387.

153. Neubauer S., Horn M., Naumann A. et al. Impairment of energy metabolism in intact residual myocardium of rat hearts with chronic myocardial infaction.// J. Clin.In-vest. — 1995. — Vol. 95, N 3. — P. 1092-1100.

154. Nicholson G. M., Blanche T., Mansfield K., Tran Y. Differential blockade of neuronal voltage-gated Na+ and K+ channels by antidepressant drugs // Eur. J. Pharmacol. —

2002. — Vol. 452, N 1. - P. 35-48.

155. Nilsson J., Madeja M., Arhem P. Local anesthetic block of Kv channels: Role of the S6 Helix and the S5-S6 linker for bupivacaine action // Mol. Pharmacol. — 2003. — Vol. 63. — P. 1417-1429.

156. Orrenius S., McCabe M. S., Nicotera P. Ca<2+l-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death // Toxicol. Lett. — 1992. — Vol. 64. — P. 357-364.

157. Paul A. A., Witchel H. J., Hancox J. C. Inhibition of the current of heterologously expressed HERG potassium channels by flecainide and comparison with quinidine, propafenone and lignocaine // Brit. J. Pharmacol. 2002. Vol. 136, N 5. — P. 717-729.

158. Praag H. M. Past expectations, present disappointments, future hopes or psychopathology as the rate-limiting step of progress in psychopharmacology // Hum psychophar-macol Clin Exp. — 2001. — Vol. 16. — P. 3-8.

159. Rampe D., Murawsky M. K., Grau J. Lewis E. W. The antipsychotic agent sertindole is a high affinity antagonist of the human cardiac potassium channel HERG // J. Pharmacol. ExP. Ther. — 1998. — Vol. 286. — P. 788-793.

160. Rosati B, McKinnon D. Regulation of ion channel expression // Circ. Res. — 2004. — Vol. 16, N 94 (7). — P. 874-883.

161. Roses A. D. Pharmacogenetics and the practice of medicine// Nature. — 2000. — Vol. 405 (6788). — P. 857-865.

162. Segatore M. Corticosteroids and traumatic brain injury: status at the end of the decade of the brain // J. Neurosci. Nurs. — 1999. — Vol. 31, N 4. — P. 239-250.

163. Shen G., Zhou Y., Xu M. et. al. Effects of nimodipine on changes of endothelin after head injury in rabbits // Chin. J.Traumatol. — 2001. — Vol. 4, N 3. — P. 172-174.

164. Singh B., Mody F. V., Schelbert H. et. al. Assessment of the mechanism of action of novel metabdically active an-tianginal agent (trimetazidine) by positron emission tomography (PET) // J. Am.Coll Cardiol. — 1996. — Vol. 27, Suppl. A. — P. 934-942.

165. Smagin G. N., Heinrichs S. C., Dunn A. J. The role of CHR in behavioral: responses to stress // Peptides. — 2001. Vol. 22. — P. 713-724.

166. Song J. H., Ham S. S., Shin Y. K., Lee C. S. Amitriptyline modulation of Na+ channels in rat dorsal root ganglion neurons // Eur. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 401, N 3. — P. 297-305.

167. Stalmer J. S., Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide // Cell. — 1994. — Vol. 79. — P. 931-936.

168. Storey K. B. Oxidative stress: Animal adaptations in nature // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. — 1996. — Vol. 29, N 12. — P. 1715-1733.

169. Sudoh Y., Cahoon E. E, GernerP., Wang G. K. Tricyclic antidepressants as long-acting local anesthetics // Pain. —

2003. — Vol. 103, N. 1-2. — P. 49-55.

170. Terstappen G. C., Pula G., Carignani C., Chen M. X., Ron-carati R. Pharmacological characterisation of the human small conductance calcium-activated potassium channel hSK3 reveals sensitivity to tricyclic antidepressants and antipsychotic phenothiazines // Neuropharmacology. — 2001. — Vol. 40, N 6. — P. 772-283.

171. Wang G. K., Russell C., Wang S. Y. State-dependent block of voltage-gated Na+ channels by amitriptyline via the local anesthetic receptor and its implication for neuropathic pain // Pain. — 2004. — Vol. 110, N 1-2. — P. 166-174.

172. Wappl E., Mitterdorfer J., Glossmann H., Striessnig J. Mechanism of dihydropyridine interaction with critical binding residues of L-type Ca2+ channel alpha 1 subunits // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 12730-12735.

173. Wilson D. F., Rumsey W. L. Factors Modulating the oxigen dependence of mitochondrial oxydative phosphorelation // Adv. ExP. Med. And Biol. — 1988. — Vol. 222. — P. 121-132.

174. Yamaguchi K., Suzuki K., Naoki K. Response of intra-acinar pulmonary microvessels to hypoxia, hypercapnic acidosis and isocapnic acidosis. // Circulation Res. — 1998. — Vol. 82, N 6. — P. 722-728.

175. Yang Y. C., Kuo C. C. Inhibition of Na+ current by imip-ramine and related compounds: different binding kinetics as an inactivation stabilizer and as an open channel blocker // Mol. Pharmacol. — 2002. — Vol. 62, N 5. — P. 1228-1237.

176. Yazejian B., Byerly L. Temporary reversal of calciumcur-rent wash-cut in internally perfused snail neurons // Bio-phys. J. — 1984. — Vol. 45. — P. 37 a.

pharmacotherapy of posttraumatic

cEREBRAsTHENIA: DEPENDENCE oN ADAPTivE

behavior strategy

E. F. Agadjanian, I. V. Zarubina

♦ Summary: the review is devoted to choose of ways for pharmacological correction of posttraumatic cerebras-thenia depended on individual strategy of adaptive behavior in animals. The most attention is paid to disorders of biochemical mechanisms of energy and lipid metabolism in brain trauma. The separate part of the review considers the peculiarities of behavior strategies in extremal exposures and the effects of combined use of benzimi-dazol antihypoxic drugs with antidepressant pirazidol in brain trauma.

♦ Key words: pharmacotherapy; brain trauma; posttraumatic cerebrasthenia; adaptive behavior; benzimidazol antihypoxic drugs; pirazidol.

♦ Информация об авторах

Агаджанян Елена Феликсовна Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru

Зарубина Ирина Владимировна — д. б. н., с.н.с. Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru

Agadjanian Elena Feliksovna

Military Medical Academy. Military Medical Academy,

194044, St.Petersburg, Acad. Lebedev street, 6.

E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru

Zarubina Irina Vladimirovna — Doctor of Biological Sciences. Military Medical Academy. Military Medical Academy,

194044, St.Petersburg, Acad. Lebedev street, 6.

E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru