СПОСОБ ВЫБОРА КОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
METHOD OF SELECTING CORRECTING THERAPY IN CASE OF CHRONIC PANCREATITIS EXACERBATION

Изобретение относится к медицине, может быть использовано в гастроэнтерологии, терапии, педиатрии и представляет собой способ выбора корригирующей терапии обострения хронического панкреатита.
Своевременная диагностика и терапия заболеваний поджелудочной железы представляет собой одну из наиболее актуальных проблем клинической гастроэнтерологии. В настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты этих заболеваний. Своевременное выявление патологии поджелудочной железы как основного заболевания зачастую связано с определенными трудностями. Достаточно сложен и вопрос выбора адекватной терапии, поскольку при этом необходимо решить несколько задач: добиться устранения провоцирующих факторов, купировать болевой синдром, а также осуществить коррекцию экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы, устранить сопутствующие расстройства со стороны пищеварительной системы.
Хронический панкреатит, в особенности у детей, развивается на фоне заболеваний органов пищеварения, прежде всего двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей. У взрослых наиболее частыми причинами развития панкреатита являются алкогольное и токсическое воздействие. Этиологические факторы хронического панкреатита многочисленны, и как правило, на организм больного действует не один, а комплекс факторов, обусловливающих развитие заболевания на фоне измененной реактивности организма.
Только в 10% случаев заболевание связано непосредственно с эндогенной причиной, а в 20% случаев причину заболевания установить не удается. В остальных случаях повреждение связано с экзогенными причинами. Одной из причин обострения панкреатита являются заболевания, нарушающие функцию протоков поджелудочной железы, развивающиеся при иммунном воспалении двенадцатиперстной кишки (лекарственная и пищевая аллергия 80%, воспалительные заболевания 20%) (Tositti G, Fabris P, Barnes E.,et al. Pancreatic hyperamylasemia during acute gastroenteritis: incidence and clinical relevance. // BMC Infectious Diseases. - 2001. - №1. - P.18-23).
Несвоевременное установление причины заболевания, и соответственно, назначение недостаточно адекватной терапии ведет к развитию хронического болевого синдрома, рецидивирующему течению болезни, усилению фиброза и потере паренхимы с каждым последующим эпизодом.
Одним из основных условий, позволяющих осуществить выбор наиболее верной тактики лечения, является установление причин обострения заболевания.
В качестве прототипа предлагаемого изобретения можно рассматривать работу [Tositti G, Fabris P, Barnes E.,et al. Pancreatic hyperamylasemia during acute gastroenteritis: incidence and clinical relevance. // BMC Infectious Diseases. - 2001. - №1. - P. 18-23], где при установлении инфекционной этиологии панкреатита проводят антибактериальную терапию. При этом диагноз инфекционной этиологии устанавливается на основании совокупности данных анамнеза, наличия клинических проявлений, обнаружения возбудителей кишечной инфекции в кале или дуоденальном содержимом, наличия воспалительных процессов в биоптатах двенадцатиперстной кишки в виде лимфоплазмацитарной инфильтрации в сочетании с гиперамилаземией во время заболевания.
Недостатком способа является то, что повышенный уровень амилазы держится только в первые два - три дня в начале заболевания, лимфоплазмоцитарная инфильтрация также обнаруживается и при наличии хронического носительства кишечной инфекции или повышенной бактериальной контаминации, выявляемые морфологические изменения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки длительно сохраняются и держатся в течение нескольких месяцев, что требует проведения повторных биопсий, затрудняет возможность своевременного установления причины заболевания и, соответственно, своевременного назначения патогенетической терапии.
Техническим результатом данного изобретения является повышение эффективности лечения, сокращение сроков терапии панкреатита, снижение травматичности за счет уменьшения числа взятия повторных биопсий и увеличение продолжительности ремиссии, что достигается за счет своевременного выявления комплекса факторов, провоцирующих обострение хронического панкреатита, и, исходя из этого, выбора наиболее адекватной терапии.
Способ осуществляют следующим образом: при установленном диагнозе обострения хронического панкреатита осуществляют исследование биоптата слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки больного, определяют количество дегранулированных и недегранулированных тучных клеток, вычисляют коэффициент дегрануляции тучных клеток как соотношение количества дегранулированных тучных клеток к количеству недегранулированных тучных клеток. При величине коэффициента дегрануляции тучных клеток более 1,5 делают вывод о дуоденальной форме панкреатита, проводят определение бактериальной контаминации тонкой кишки и аллергологическое обследование методом кожных проб, при выявлении повышенной бактериальной контаминации тонкой кишки назначают эубиотики, по результатам кожных проб назначают гипоаллергенную диету и гипосенсибилизирующие средства, при положительном результате кожных проб на ферментативные препараты, содержащие белки крупного рогатого скота, назначают ферментативные препараты иного происхождения.
Для определения количества тучных клеток кусочки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки фиксировали в растворе Карнуа, окрашивали 0,5% толуидиновым синим при рН 0,5 в течение 30 мин [Аруин Л.И, И.И.Балаболкин, Субботина О.А, Г.Б.Гершман, П.Л.Щербаков, А.Б.Сафонов. Слизистая оболочка тощей кишки при аллергии к белкам злаков. // Ж. «Архив патологии», 1992, №6, С.20-24].
Ранее авторами данного изобретения было установлено, что выявление повышенного коэффициента дегрануляции тучных клеток может быть использовано в качестве показателя, характеризующего наличие гастроинтестинальной пищевой аллергии (патент РФ № 2131217, опубл. 10.06.1999). Однако опыт назначения больным с обострением хронического панкреатита гипосенсибилизирующих препаратов на фоне гипоаллергенной диеты при выявлении повышенного коэффициента дегрануляции тучных клеток показал, что это в целом ряде случаев не оказывает должного эффекта. Дальнейшие исследования показали, что для выбора оптимальной тактики лечения необходимо проведение дополнительных исследований, позволяющих осуществить индивидуальный подбор препаратов каждому больному.
Также было выявлено, что некоторым больным с обострением хронического панкреатита назначение наряду с обезболивающими средствами и заместительной ферментной терапией, гипоаллергенной диеты и/или эубиотиков позволяло улучшить состояние и самочувствие в более короткие сроки. Однако такой эффект достигался не у всех больных. Кроме того, в настоящее время имеется неоднозначное мнение о целесообразности и эффективности использования эубиотиков при лечении панкреатита (Besselink MG, et al. for the Dutch Acute Pancreatitis Study Group, Probiotic Prophylaxis in predicted severe acute pancretitis a randomised, doubl-blind. placebo-controlled trial. Lancet 2008. 37(9613): 651-659; http//intenov.blogspot.com/2008/04/blog-post_3573.html).
Изменение биоценоза кишечника, развитие условно патогенной флоры могут не давать положительных результатов бактериологического исследования кала и не вызывать явной лимфоплазмацитарной инфильтрации в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. С другой стороны, щадящая диета и сами ферментативные препараты могут содержать антигены, вызывающие аллергическое воспаление в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, что является серьезным препятствием для успешного лечения. Для диагностики провоцирующих факторов обострения хронического панкреатита, обусловленного дуоденальной этиологией, кроме основных диагностических критериев обострения (боль в эпигастрии, гиперамилаземия и стеаторея) следует применять дополнительный критерий - показатель коэффициента дегрануляции тучных клеток более 1,5, что позволяет выявить группу больных, которым для выбора наиболее оптимальной терапии следует провести аллергологическое обследование методом кожных проб и определение бактериальной контаминации тонкой кишки. В период ремиссии заболевания коэффициент дегрануляции тучных клеток нормализуется значительно раньше, чем количество плазматических клеток и лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, характеризующих воспалительные процессы в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.
2
2
2
2
Для подтверждения эффективности предлагаемого способа приводятся следующие данные. Нами были проанализированы результаты лечения двадцати восьми детей с обострением хронического панкреатита (средний возраст 5,7±2,9 лет), с жалобами на тошноту и боль в животе, и с показателем коэффициента дегрануляции тучных клеток более 1,5. После определения гиперамелаземии, подтверждающей наличие обострения панкреатита, и получения результатов эндоскопического и иммуноморфологического исследования была назначена терапия в соответствии со стандартами диагностики и лечения болезней органов пищеварения (2002 г.), которая включала назначение: диетотерапии, анальгетиков, спазмолитиков в купировании боли, ферментативных препаратов, антисекреторных средств, антибактериальной терапии (по показаниям). 11 пациентам после определения повышенного коэффициента дегрануляции тучных клеток были проведены дополнительно аллергологическое исследование и анализ динамики повышения уровня выдыхаемого водорода для определения избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки (первая группа больных). Соответственно результатам дополнительно к стандартной терапии было назначено: индивидуальная гипоаллергенная диета и/или гипосенсибилизирующие препараты (в частности, цетиризин, тавегил или супрастин) и/или медикаментозное (в частности, панзинорм или мезим-форте) лечение соответственно индивидуальной переносимости препарата и/или эубиотики (в частности, нормофлорин, лактобактерин или бифидумбактерин) для коррекции дисбиотических нарушений. На 3 день госпитализации у детей снизился уровень амилазы с 372±45,5 U/L до 140±38,11 U/L; (р<0,05), состояние и самочувствие улучшилось на 3-5 день, в повторных иммуноморфологических исследованиях биоптата двенадцатиперстной кишки достоверно изменился коэффициент дегрануляции (с 3,2±0,62/мм до 1,24±0,26/мм; р<0,0001) за счет изменения числа недегранулированных форм (47,41±10,38/мм и 91,51±22,1/мм; р<0,05). У 17 детей, которым проводилась только стандартная терапия (вторая группа больных), улучшение состояния и самочувствия зарегистрировано не ранее 8-10 дня госпитализации. В этой группе детей уровень амилазы снизился на 5-8 день лечения с 297±21,9 U/L до 147±27,6 U/L; p<0,05. Достоверных иммуноморфологических изменений в биоптате двенадцатиперстной кишки не обнаружено. Коэффициент дегрануляции тучных клеток фактически не изменился с 3,35±0,5 (до лечения) до 3,53±0,39 (после лечения); р>0,5.
При обследовании взрослых пациентов были получены следующие результаты. Взрослым пациентам (средний возраст 52,85±11,6 лет) с обострением хронического панкреатита, подтвержденным определением повышенного уровня амилазы в сыворотке крови, в ходе обследования проводились иммуноморфологические исследования биоптата двенадцатиперстной кишки, в результате которого был выявлен 21 больной с коэффициентом дегрануляции тучных клеток, превышающим 1,5. Шестнадцати пациентам из этого числа в обследование было дополнительно включено аллергологическое исследование методом кожных проб и определение бактериальной контаминации тонкой кишки (3 группа). По результатам исследования были назначены с учетом индивидуальной переносимости индивидуальная гипоаллергенная диета и/или гипосенсибилизирующие средства (цетиризин), медикаментозная (панзинорм, креон) терапия и/или эубиотики (нормофлорин). Ремиссия заболевания зарегистрирована на 5-7 день. Показатели общего количества тучных клеток в среднем в 3 группе пациентов в период обострения 44,62±38,56 и в период ремиссии 30,56±28,46 (р=0,049) достоверно отличались, но определение коэффициента дегрануляции тучных клеток было более демонстративным =2,081±0,4505 при обострении и 1,314±0,1215 в период ремиссии (р<0,0001). Остальные показатели количества лимфоцитов и плазмацитов достоверно не отличались в период обострения и в период ремиссии р>0,05 (табл. 2). Уровень амилазы в третьей группе снизился с 1297±142,56 U/L в период обострения до 371±74,23 U/L в период ремиссии (Р<0,05). У пациентов четвертой группы (5 человек), которым проводилось стандартное лечение, достоверных иммуноморфологических изменений не обнаружено (табл. 2). Уровень амилазы в четвертой группе снизился с 1020±59,34 U/L в период обострения до 460±28,11 U/L (P<0,05) в период ремиссии. Ремиссия заболевания отмечена через 14-21 день после начала лечения.
Катамнестическое наблюдение в течение 3 лет показало, что частота повторных обострений заболевания у детей первой группы в первый год наблюдения составила 9%, второй год - 9% и третий год - 0%. Во второй группе частота обострений составила 23,5%, 35,3%, 35,3%, соответственно. У взрослых пациентов третьей группы в первый год наблюдения частота обострений была 12,5%, во второй 12,5%, в третий 18,8%; больные четвертой группы имели гораздо более высокую частоту обострений (1 год - 25%, 2 год - 56,2% и 3 год - 68,8%), причем у 31,2% зарегистрированы неоднократные обострения в течение одного года.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение:
Пример 1. Ребенок О., 11 лет, хронический панкреатит в течение 2 лет. Жалобы при поступлении на периодические боли в животе, тошноту, отсутствие аппетита, строгой диеты. При биохимическом обследовании установлен повышенный уровень амилазы в сыворотке крови 542 U/L. В биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки обнаружено повышение коэффициента дегрануляции тучных клеток до 3,8. Результаты кожных проб на пищевые продукты и применяемые ферментные препараты - отрицательные. Изучение бактериальной контаминации кишечника показало увеличение общего количества кишечной палочки, % гемолизирующего стафилококка по отношению ко всем кокковым формам или дрожжеподобных грибов. Дополнительное назначение эубиотиков (нормофлорина) в возрастных дозах привело к улучшению состояния и самочувствия. Уровень амилазы в сыворотке крови снизился до 241 U/L, а коэффициент дегрануляции тучных клеток до 1,16. Данные показатели свидетельствовали о дуоденальной этиологии панкреатита, развившейся на фоне избыточной бактериальной контаминации двенадцатиперстной кишки. Назначение этиопатогенетической терапии - диеты, ферментативных препаратов в сочетании с эубиотиками привело к улучшению состояния и самочувствия.
Пример 2. Пациентка П., 56 лет, хронический панкреатит в течение 8 лет. Жалобы при поступлении на боли в животе и ухудшение состояния после очередного курса заместительной ферментативной терапии (панзинорм, мезим-форте) на фоне строгой диеты. При биохимическом обследовании установлен повышенный уровень амилазы в сыворотке крови 942 U/L. В биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки обнаружено повышение коэффициента дегрануляции тучных клеток до 2,8. Аллергологическое обследование дало положительный результат кожных проб на применяемые ферментативные препараты, содержащие белки крупного рогатого скота. Результаты исследования бактериальной контаминации показали соответствие норме. Замена ферментативных препаратов на препараты другого происхождения (ораза) привело к улучшению состояния и самочувствия. Уровень амилазы в сыворотке крови снизился до 241 U/L, а коэффициент дегрануляции тучных клеток до 1,3. Таким образом, обострение хронического панкреатита было связано с непереносимостью ферментативных препаратов, приготовленных из тканей крупнорогатого скота.
Пример 3. Ребенок П., 7 лет. Хронический панкреатит в течение 1,5 лет, характеризуется торпидным течением с частыми рецидивами. Жалобы при поступлении на тошноту, однократную рвоту, боль в животе. Уровень амилазы в сыворотке крови 482 U/L. После назначения щадящей диеты состояние не улучшалось. С диагностической целью проведена гастродуоденоскопия. Коэффициент дегрануляции тучных клеток 4,7. Аллергологическое обследование определило уровень IgE 112 МЕ/мл (норма 100 МЕ/мл), повышенный уровень специфических IgE-антител к казеину коровьего молока, положительные результаты кожных проб на белки коровьего молока. Результаты исследования бактериальной контаминации - в пределах нормы. После элиминации продуктов молочного происхождения состояние и самочувствие значительно улучшились. Амилаза в сыворотке крови снизилась до 198 U/L, коэффициент дегрануляции тучных клеток до 1,0. Ребенок выписан на 7 день после назначения элиминационной гипоаллергенной диеты.
Пример 4. Ребенок О., 15 лет. Болен хроническим панкреатитом с частыми рецидивами заболевания 3 года. Заболевание протекает с ухудшением общего самочувствия, связанного с диспептическими расстройствами в виде тошноты, рвоты, жидкого стула и с болью в животе. Амилаза в сыворотке крови 321 U/L. Коэффициент дегрануляции тучных клеток в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки 3,1. Аллергологическое обследование показало наличие специфических IgE-антител к хеку и сайде, что было подтверждено положительными результатами кожных проб. У пациента обнаружена повышенная бактериальная контаминация тонкого кишечника. Назначение элиминационной диеты с исключением рыбы и морепродуктов, цетиризина и эубиотика (нормофлорина) значительно улучшили состояние пациента. Уровень амилазы крови снизился до 201 U/L, коэффициент дегрануляции тучных клеток до 1,2. Катамнестическое наблюдение в течение 2 лет показало эффективность элиминационной диеты, отсутствие рецидивов заболевания в течение всего периода наблюдения.
Таким образом, для назначения адекватной корригирующей терапии необходимо провести комплексное обследование, которое включает иммуноморфологические исследования - определение количества дегранулированных и недегранулированных форм тучных клеток в биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, вычисление коэффициента дегрануляции тучных клеток как соотношения количества дегранулированных клеток к недегранулированным формам - и при его значении более 1,5 исследование бактериальной обсемененности тонкой кишки и проведение аллергологического обследования методом кожных проб. При выявлении повышенной бактериальной контаминации тонкой кишки назначают эубиотики, по результатам кожных проб назначают индивидуальную гипоаллергенную диету и/или гипосенсибилизирующие средства, при положительном результате кожных проб на ферментативные препараты, содержащие белки животных, назначают ферментативные препараты иного происхождения.
При использовании настоящего изобретения достигается повышение эффективности лечения хронического панкреатита за счет повышения точности определения этиологии панкреатита, что позволяет подобрать оптимальную тактику лечения, исключить осложнения, связанные с антигенным воздействием на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки и приводящие к хроническому и необратимому поражению поджелудочной железы.
Результаты индивидуально подобранного лечения позволили добиться улучшения самочувствия в более короткие сроки у 119 детей и 70 взрослых пациентов с хроническим панкреатитом, у пациентов с частыми рецидивами заболевания сроки ремиссии увеличились до полутора-двух лет.
Таблица 1
Иммуноморфологические показатели собственной пластинки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей
1 группа
2 группа
Показатель
Обострение n=11
Ремиссия n=11
Обострение n-17
Ремиссия n=17
Общее количество тучных клеток/мм<sup>2</sup>
211,07±29,6
230,22±44,9
209,01±31,4
204±27,4
Достоверность Р
Р=0,159
Р>0,5
Дегранулированные тучные клетки/мм<sup>2</sup>
163,6±19,5
138,71±23,3
161,09±22,9
159,97±12,9
Достоверность Р
Р=0,179
Р>0,451
Недегранулированные тучные клетки/мм<sup>2</sup>
47,41±10,38
91,51±22,1
47,92±9
44,03±14,5
Достоверность р
Р<0,05
Р>0,5
Коэффициент дегрануляции тучных клеток
3,2±0,62
1,24±0,26
3,35±0,5
3,53±0,39
Достоверность Р
Р<0,0001
Р>0,5
Лимфоциты (объемных долей в %)
3,68±0,4
3,28±0,45
3,1±0,9
3±1,1
Достоверность Р
Р>0,05
p>0,5
Плазмациты (объемных долей в %)
8,8±0,59
7,3±0,82
7,2±0,11
6,9±0,4
Достоверность Р
Р=0,201
p>0,5
Таблица 2
Иммуноморфологические показатели собственной пластинки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у взрослых
3 группа
4 группа
Показатель
Обострение n=16
Ремиссия n=16
Обострение n=5
Ремиссия n=5
Общее количество тучных клеток/мм<sup>2</sup>
44,62±38,56
13,57±4,756
45,2±4,38
45,2±3,03
Достоверность Р
Р=0,048
Р=1,0
Дегранулированные тучные клетки/мм<sup>2</sup>
30,56±28,46
7,714±2,69
32,6±2,19
31±3,39
Достоверность Р
Р=0,049
Р=0,748
Недегранулированные тучные клетки/мм<sup>2</sup>
14,06±10,38
5,857±2,116
12,6±1,95
14,2±9,64
Достоверность Р
Р-0,058
Р=0,891
Коэффициент дегрануляции тучных клеток
2,081±0,4505
1,314±0,1215
2,59±0,076
2,17±0,08
Достоверность Р
Р<0,0001
Р-0,754
Лимфоциты (объемных долей в %)
4,812±2,903
7,143±6,466
4,2±1,92
4,8±1,92
Достоверность Р
Р=0,239
Р=0,635
Плазмациты (объемных долей в %)
9,438±4,195
12,71±7,825
9,2±4,09
10,4±4,67
Достоверность Р
Р=0,201
Р=0,677