АНАЛОГИ ТИАЗОЛИДИНДИОНА
THIAZOLIDINEDIONE ANALOGUES

Заявление об установлении приоритета
По настоящей патентной заявке испрашивается приоритет на основании U.S. provisional patent application serial no. 60/782,894, поданной 16 марта 2006 г., которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Область техники изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей аналоги тиазолидиндиона, предназначенной для лечения метаболических воспалительных заболеваний.
Уровень техники изобретения
В течение нескольких последних десятилетий учеными было предположено, что PPARγ является общепризнанным местом действия для тиазолидиндионовых соединений, повышающих чувствительность к инсулину.
Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), являются членами суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, которые являются лиганд-активируемыми факторами транскрипции, регулирующими экспрессию генов. PPAR вовлечены в развитие аутоиммунных заболеваний и других заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания пищеварительного тракта и болезнь Альцгеймера.
PPARγ является ключевым регулятором дифференциации жировых клеток и метаболизма липидов. PPARγ также найден в клетках других типов, включая фибробласты, миоциты, клетках груди, прекурсорах костного мозга человека и макрофагах/моноцитах. Кроме того, было показано присутствие PPARγ в макрофагных ксантомных клетках в атеросклеротических бляшках.
Тиазолидиндионы, изначально разработанные для лечения диабета 2 типа, в целом проявляют высокое сродство как PPARγ лиганды. Открытие того, что тиазолидиндионы могут проявлять свои терапевтические эффекты посредством прямых взаимодействий с PPARγ, помогло разработать концепцию, по которой PPARγ являются ключевыми регуляторами глюкозного и липидного гомеостаза. Однако соединения, вызывающие активацию PPARγ, также запускают натриевую реабсорбцию и другие неприятные побочные эффекты.
Краткое описание изобретения
В целом настоящее изобретение относится к веществам, повышающим чувствительность к инсулину, имеющим пониженное связывание и активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ. Традиционные вещества, повышающие чувствительность к инсулину, активируют PPARγ и стимулируют транскрипцию генов, способствующих натриевой реабсорбции. Вещества, повышающие чувствительность к инсулину, по настоящему изобретению имеют пониженное связывание и активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ и поэтому вызывают меньшую натриевую реабсорбцию и меньше побочных эффектов, ограничивающих дозировку. Так, данные соединения существенно более эффективны в лечении и профилактике диабета и других метаболических воспалительных заболеваний, включая все аспекты инсулиновой резистентности, связанной с метаболическим синдромом, включая инсулиновую дислипидемию и общее ожирение. Данные соединения также могут применяться для лечения других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, волчанка, миастения гравис, васкулит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительное заболевание кишечника, а также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для лечения воспалительного метаболического заболевания, содержащей соединение формулы I:
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, R, R и цикл A описаны ниже. Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способам лечения метаболического воспалительного заболевания путем введения пациенту соединения формулы I.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I и метформин; ингибиторы дипептидилпептидазы IV, т.е. DPP-4, например ситаглиптин, вилдаглиптин или тому подобные; статины, т.е. ингибитор HMG-CoA редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин или их любую фармацевтически приемлемую комбинацию; GLP-1 и -2 агонисты или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения ревматоидного артрита, волчанки, миастении гравис, васкулита, ХОБЛ, воспалительного заболевания кишечника, острых аллергических реакций, отторжений трансплантата, общего ожирения, дислипидемии, диабета, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мышечного склероза или их комбинаций путем введения пациенту соединения формулы I.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой графическое изображение данных таблицы B. Данный график иллюстрирует сродство иллюстративных соединений 1-3 к связыванию с PPARγ.
in vivo
Фиг.2 представляет собой графическое изображение концентрации пиоглитазона и соединения 1 с течением времени и масс-спектограмму, которая показывает  метаболизм обоих соединений у крыс.
Подробное раскрытие изобретения
В настоящем описании используют следующие определения, если не указано иное.
I. Определения
В настоящем изобретении химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Как описано в настоящем описании, соединения по настоящему изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как в целом показано выше или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и представителями по настоящему изобретению.
При использовании в настоящем описании термин "алифатическая группа" объединяет термины "алкил", "алкенил", "алкинил", каждый из которых необязательно замещен, как описано ниже.
2
2
При использовании в настоящем описании термин "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-12 (например, 1-8, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены только ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещена (т.е. необязательно замещена) одним или более заместителями, такими как галоген, фосфогруппа, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламиноалкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатический амин, циклоалифатический амин или гетероциклоалифатический амин], сульфонил [например, алифатический-SO-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическая оксигруппа, гетероциклоалифатическая оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Среди прочих, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический)алкил или галогеналкил.
2
2
2
2
При использовании в настоящем описании термин "алкенильная" группа относится к алифатической углеродсодержащей группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Как и алкильная группа, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничены только ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как галоген, фосфогруппа, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламиноалкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатическая аминогруппа, циклоалифатическая аминогруппа, гетероциклоалифатическая аминогруппа или алифатическая сульфониламиногруппа], сульфонил [например, алкил-SO-, циклоалифатический-SO- или арил-SO-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическая оксигруппа, гетероциклоалифатическая оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Среди прочих, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический)алкенил или галогеналкенил.
2
2
2
При использовании в настоящем описании термин "алкинильная" группа относится к алифатической углеродсодержащей группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничены только ими, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил [например, алифатический сульфанил или циклоалифатический сульфанил], сульфинил [например, алифатический сульфинил или циклоалифатический сульфинил], сульфонил [например, алифатический-SO-, алифатический амин-SO- или циклоалифатический-SO-], амидо [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил], карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], амино [например, алифатический амин], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатическая)оксигруппа, (гетероциклоалифатическая)оксигруппа или (гетероарил)алкоксигруппа.
X
Y
X
X
X
X
Y
2
При использовании в настоящем описании термин "амидо" объединяет "аминокарбонил" и "карбониламино". Данные термины при использовании по отдельности или в связи с другой группой относятся к амидогруппе, такой как -N(R)-C(O)-R или -C(O)-N(R), когда она располагается терминально, и -C(O)-N(R)- или -N(R)-C(O)-, когда она располагается внутренне, где R и R описаны ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такой как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатическую)амидогруппу, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.
X
Y
X
Y
X
X
При использовании в настоящем описании термин "амино" группа относится к NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, (циклоалифатическую)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил, каждый из которых определен в настоящем описании и необязательно замещен. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Когда термин "амино" относится не к терминальной группе (например, алкилкарбониламино), он относится к группе -NR-. R имеет такое же значение, как описано выше.
4-8
2
2
При использовании в настоящем описании термин "арильная" группа, при использовании отдельно или в качестве части большего фрагмента, как в "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим (например, фенил); бициклическим (например, инденил, нафталинил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил) и трициклическим (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) кольцевым системам, в которых моноциклическая система является ароматической или, по меньшей мере, один из циклов в бициклической или трициклической системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклы. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более C  карбоциклическими фрагментами. Арил необязательно замещен одним или более заместителями, включая алифатическую группу [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическую группу; (циклоалифатическую)алифатическую группу; гетероциклоалифатическую группу; (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический)окси; (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическую)оксигруппу; (гетероаралифатическую)оксигруппу; ароил; гетероароил; амино; оксо (в неароматическом карбоцикле бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил [например, (алифатический)карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический-SO- или амино-SO-]; сульфинил [например, алифатический-S(O)- или циклоалифатический-S(O)-]; сульфанил [например, алифатический-S-]; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; карбамид; тиокарбамид; сульфамоил; сульфамид или карбамоил. Альтернативно, арил может быть незамещенным.
Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди (такой как п,м-дигалогенарил) и (тригалоген)арил]; (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил]; (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил]; аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил]; (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил]; (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил или (м-(гетероциклоалифатический)-о-(алкил))арил.
1-4
При использовании в настоящем описании "аралифатическая группа", такая как "аралкильная" группа, относится к алифатической группе (например, C алкильной группе), которая замещена арильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "арил" определены в настоящем описании. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.
1-4
При использовании в настоящем описании термин "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C алкильной группе), которая замещена арильной группой. Оба термина, "алкил" и "арил", были определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил], циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо [например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино], циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
При использовании в настоящем описании термин "бициклическая система" включает 8-12 (например, 9-, 10- или 11-) -членные структуры, которые образуют два цикла, где указанные два цикла имеют, по меньшей мере, один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические системы включают бициклоалифатическую группу (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатическую группу, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.
При использовании в настоящем описании термин "циклоалифатическая" группа объединяет "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу, каждая из которых необязательно замещена, как описано ниже.
При использовании в настоящем описании термин "циклоалкильная" группа относится к насыщенному моно- или бициклическому (сконденсированному или мостиковому) карбоциклу, содержащему 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил.
Термин "циклоалкенильная" группа при использовании в настоящем описании относится к неароматическому карбоциклу, содержащему 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, имеющему одну или более двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил.
2
2
Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая)оксигруппа, (гетероциклоалифатическая)оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая)оксигруппа, (гетероаралифатическая)оксигруппа, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатическая)карбониламиногруппа, (циклоалифатическая)карбониламиногруппа, ((циклоалифатическая)алифатическая)карбониламиногруппа, (арил)карбониламино, (аралифатическая)карбониламиногруппа, (гетероциклоалифатическая)карбониламиногруппа, ((гетероциклоалифатическая)алифатическая)карбониламиногруппа, (гетероарил)карбониламиногруппа или (гетероаралифатическая)карбониламиногруппа], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкил-SO- и арил-SO-], сульфинил [например, алкил-S(O)-], сульфанил [например, алкил-S-], сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
При использовании в настоящем описании термин "гетероциклоалифатическая группа" объединяет гетероциклоалкильную группу и гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.
3.7
При использовании в настоящем описании "гетероциклоалкильная" группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или мостиковой) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной циклической структуре, в которой один или более атомов в цикле представляют собой гетероатом (например, N, O, S или их комбинации). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильным фрагментом с образованием структур, таких как тетрагидроизохинолин, которые можно классифицировать как гетероарилы.
"Гетероциклоалкенильная" группа при использовании в настоящем описании относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической циклической структуре, содержащей одну или более двойных связей, в которой один или более атомов в цикле представляет собой гетероатом (например, N, O или S). Моноциклическая и бициклическая гетероциклоалифатические группы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая)оксигруппа, (гетероциклоалифатическая)оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая)оксигруппа, (гетероаралифатическая)оксигруппа, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатическая)карбониламиногруппа, (циклоалифатическая)карбониламиногруппа, ((циклоалифатическая)алифатическая)карбониламиногруппа, (арил)карбониламиногруппа, (аралифатическая)карбониламиногруппа, (гетероциклоалифатическая)карбониламиногруппа, ((гетероциклоалифатическая)алифатическая)карбониламиногруппа, (гетероарил)карбониламиногруппа или (гетероаралифатическая)карбониламиногруппа], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], нитро, циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкилсульфонил или арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
"Гетероарильная" группа при использовании в настоящем описании относится к моноциклической, бициклической или трициклической системе, имеющей от 4 до 15 атомов в цикле, где один или более атомов в цикле представляют собой гетероатом (например, N, O, S или их комбинации) и где моноциклическая система является ароматической или, по меньшей мере, один из циклов в бициклической или трициклической системах является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную циклическую систему, имеющую от 2 до 3 циклов. Например,  бензоконденсированная группа включает бензо, конденсированный с одним или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими фрагментами (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторые примеры гетероарила представляют собой азетидинил, пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[l,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.
Среди прочих, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Среди прочих, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическая группа; (циклоалифатическая)алифатическая группа; гетероциклоалифатическая группа; (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатическая)оксигруппа; (гетероциклоалифатическая)оксигруппа; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическая)оксигруппа; (гетероаралифатическая)оксигруппа; ароил; гетероароил; амино; оксо (в неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил [например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический сульфонил или аминосульфонил]; сульфинил [например, алифатический сульфинил]; сульфанил [например, алифатический сульфанил]; нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; карбамид; тиокарбамид; сульфамоил; сульфамид или карбамоил. Альтернативно, гетероарил может быть незамещенным.
Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил [например, моно- и ди(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [например, (алкоксикарбонил)гетероарил]; цианогетероарил; аминогетероарил [например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил]; (амидо)гетероарил [например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический)карбонил)гетероарил и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил]; (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоил)гетероарил [например, (аминосульфонил)гетероарил]; (сульфонил)гетероарил [например, (алкилсульфонил)гетероарил]; (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил]гетероарил; (гетероциклоалифатический)гетероарил; (циклоалифатический)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил [например, (алкилкарбонил)гетероарил]; (алкил)гетероарил и (галогеналкил)гетероарил [например, тригалогеналкилгетероарил].
1-4
Термин "гетероаралифатическая группа” (такая как гетероаралкильная группа) при использовании в настоящем описании относится к алифатической группе (например, C алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "гетероарил" были определены выше.
1-4
Термин "гетероаралкильная" группа при использовании в настоящем описании относится к алкильной группе (например, C алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. "Алкил" и "гетероарил" были определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (гетероциклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
При использовании в настоящем описании термины "циклический фрагмент" и "циклическая группа" относятся к моно-, би- и трициклическим системам, включая циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых был определен ранее.
3,7
При использовании в настоящем описании "мостиковая бициклическая система" относится к бициклической гетероциклоалифатической системе или бициклической циклоалифатической системе, в которой циклы соединены мостиком. Примеры мостиковых бициклических систем включают, но не ограничены только ими, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.2.3]нонил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.0]нонил. Мостиковая бициклическая система может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
X
X
При использовании в настоящем описании термин "ацильная" группа относится к формильной группе или группе R-C(O)- (такой как алкил-C(O)-, также называемой "алкилкарбонил"), где R и "алкил" были описаны ранее. Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп.
При использовании в настоящем описании термины "ароил" или "гетероароил" относятся к группам арил-C(O)- или гетероарил -C(O)-. Арильная и гетероарильная части ароила или гетероароила необязательно замещены, как описано выше.
При использовании в настоящем описании термин "алкокси" группа относится к алкил-O- группе, где "алкил" был определен ранее.
X
Y
X
Z
X
Y
Z
При использовании в настоящем описании термин "карбамоильная" группа относится к группе, имеющей строение -O-CO-NRR или -NR-CO-O-R, где R и R были определены выше и R может представлять собой алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, гетероарил или гетероаралифатическую группу.
X
X
При использовании в настоящем описании термин "карбокси" группа относится к группам -COOH, -COOR, -OC(O)H, -OC(O)R, когда они расположены терминально; или группам -OC(O)- или -C(O)O-, когда они расположены внутренне.
3
При использовании в настоящем описании термин "галогеналифатическая" группа относится к алифатической группе, замещенной 1-3 галогенами. Например, термин "галогеналкил" включает группу -CF.
При использовании в настоящем описании термин "меркапто" группа относится к группе -SH.
3
3
3
X
При использовании в настоящем описании термин "сульфо" группа относится к группам -SOH или -SOR, когда они расположены терминально, или группе -S(O)-, когда она расположена внутренне.
X
Y
Z
X
Y
X
Y
Z
2
2
При использовании в настоящем описании термин "сульфамидная" группа относится к группе -NR-S(O)-NRR, когда она расположена терминально, или группе -NR-S(O)-NR-, когда она расположена внутренне, где R, R и R были определены выше.
2
2
2
2
X
Y
X
Z
X
X
X
Y
Z
При использовании в настоящем описании термин "сульфонамидная" группа относится к группам -S(O)-NRR или -NR-S(O)-R, когда они расположены терминально; или группам -S(O)-NR- или -NR -S(O)-, когда они расположены внутренне, где R, R и R определены выше.
X
X
При использовании в настоящем описании термин "сульфанильная" группа относится к группе -S-R, когда она расположена терминально, и группе -S-, когда она расположена внутренне, где R был определен выше. Примеры сульфанилов включают алифатический-S-, циклоалифатический-S-, арил-S- или тому подобные.
X
X
При использовании в настоящем описании термин "сульфинильная" группа относится к группе -S(O)-R , когда она расположена терминально, и группе -S(O)-, когда она расположена внутренне, где R был определен выше. Иллюстративные сульфинильные группы включают алифатический-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатический-S(O)-, гетероарил-S(O)- или им подобные.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
X
X
При использовании в настоящем описании термин "сульфонильная" группа относится к группе -S(O)-R , когда она расположена терминально, и группе -S(O)-, когда она расположена внутренне, где R был определен выше. Иллюстративные сульфонильные группы включают алифатический-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)-, циклоалифатический-S(O)-, гетероциклоалифатический-S(O)-, гетероарил-S(O)-, (циклоалифатический(амидо(алифатический)))-S(O)- или тому подобные.
X
X
X
При использовании в настоящем описании термин "сульфокси" группа относится к группам -O-SO-R или -SO-O-R , когда они расположены терминально, и группам -O-S(O)- или -S(O)-O-, когда они расположены внутренне, где R был определен выше.
При использовании в настоящем описании термины "галоген" или "галогеновая" группа относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
При использовании в настоящем описании термин "алкоксикарбонил", который включен в термин "карбокси", при использовании отдельно или в связи с другой группой, относится к группе, такой как алкил-O-C(O)-.
При использовании в настоящем описании термин "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, такой как алкил-O-алкил-, где алкил был определен выше.
При использовании в настоящем описании термин "карбонил" относится к группе -C(O)-.
При использовании в настоящем описании термин "оксо" относится к группе =O.
P
P
2
При использовании в настоящем описании термин "фосфо" относится к фосфинатам и фосфонатам. Примеры фосфинатов и фосфонатов включают -P(O)(R), где R представляет собой алифатическую группу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоалифатическую)оксигруппу, (гетероциклоалифатический)оксиарил, гетероарил, циклоалифатическую группу или аминогруппу.
X
2
При использовании в настоящем описании термин "аминоалкил" относится к структуре (R)N-алкил-.
При использовании в настоящем описании термин "цианоалкил" относится к структуре (NC)-алкил-.
X
Y
Z
При использовании в настоящем описании термин "карбамидная" группа относится к структуре -NR-CO-NRR, а "тиокарбамидная" группа относится к структуре
X
Y
Z
X
Y
X
Y
X
Y
Z
-NR-CS-NRR, когда она расположена терминально, и -NR-CO-NR- или -NR-CS-NR-, когда она расположена внутренне, где R, R и R были определены выше.
X
Y
X
Y
X
X
X
Y
X
Y
При использовании в настоящем описании термин "гуанидиновая" группа относится к структуре -N=C(N(RR))N(RR) или -NR-C(=NR)NRR, где Rи R были определены выше.
X
X
Y
X
Y
При использовании в настоящем описании термин "амидино" группа относится к структуре -C=(NR)N(RR), где Rи R были определены выше.
В целом, термин "вицинальный" относится к расположению заместителей в группе, которая включает два или более атома углерода, где указанные заместители присоединены к соседним атомам углерода.
В целом, термин "геминальный" относится к расположению заместителей в группе, которая включает два или более атома углерода, где указанные заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.
X
Термины "терминально" и "внутренне" относятся к положению группы внутри заместителя. Группа является терминальной, когда она находится на конце заместителя, не связанного далее с остальной частью химической структуры. Карбоксиалкил, т.е. RO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, используемой терминально. Группа является внутренней, когда она находится в середине заместителя химической структуры. Алкилкарбоксигруппа (например, алкил-C(O)O- или алкил-OC(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)O-арил- или алкил-O(CO)-арил-) являются примерами карбоксигрупп, используемых внутренне.
2
V
V
При использовании в настоящем описании термин "алифатическая цепь" относится к разветвленной или линейной алифатической группе (например, алкильным группам, алкенильным группам или алкинильным группам). Линейная алифатическая цепь имеет структуру -[CH]-, в которой v равен 1-12. Разветвленная алифатическая цепь представляет собой линейную алифатическую цепь, которая замещена одной или более алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -[CQQ]-, где Q независимо представляет собой водород или алифатическую группу; однако, по меньшей мере, в одном случае Q должен представлять собой алифатическую группу. Термин "алифатическая цепь" включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил описаны выше.
1
2
3
1
2
3
Выражение "необязательно замещенный" используется взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". Как описано в настоящем описании, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как показанные выше, или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и представителями по изобретению. Как описано в настоящем описании, переменные R, R и R и другие переменные, содержащиеся в описанных в настоящем описании формулах, объединяют отдельные группы, такие как алкил и арил. Если не указано иное, каждая из отдельных групп для переменных R, R и R и других присутствующих переменных может быть необязательно замещена одним или более заместителями, описанными в настоящем описании. Каждый заместитель у отдельной группы дополнительно необязательно замещен одной-тремя группами из числа галогенов, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, гетероарила, галогеналкила и алкила. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил может быть необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из галогенов, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, галогеналкила и алкила. В качестве дополнительного примера, циклоалкильный фрагмент (циклоалкил)карбониламиногруппы может быть необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из галогена, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкила и алкила. Когда две алкоксигруппы связаны с одним атомом или сопряженными атомами, две алкоксигруппы могут образовать цикл вместе с атомом(и), с которым они связаны.
В целом термин "замещенный", которому предшествует или не предшествует термин "необязательно", относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более одного положения в любой заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или различаться в каждом положении. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим циклом, таким как циклоалкил, с образованием спиробициклической системы, например, когда оба цикла имеют один общий атом. Как известно квалифицированному специалисту в данной области, комбинации заместителей, представленные в данном изобретении, представляют собой комбинации, приводящие к образованию устойчивых или химически возможных соединений.
Выражение "устойчивые или химически возможные" при использовании в настоящем описании относится к соединениям, которые существенно не изменяются при условиях, необходимых для их получения, обнаружения и предпочтительно их выделения, очистки и использования в одной или нескольких целях, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже, при отсутствии влаги или других химически агрессивных условий в течение, по меньшей мере, недели.
При использовании в настоящем описании термин "эффективное количество" определяется как количество, необходимое для достижения терапевтического эффекта у подвергающегося лечению пациента, и обычно рассчитывается в зависимости от возраста, площади поверхности, веса и состояния пациента. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (из расчета милиграммов на квадратный метр поверхности тела) описаны в Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела можно примерно определить по росту и весу пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). При использовании в настоящем описании термин "пациент" относится к млекопитающим, включая человека.
13
14
Подразумевается, что если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (E)-изомеры двойной связи, а также (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Таким образом, чистые стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси представленных соединений находятся в рамках настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению находятся в рамках настоящего изобретения. Кроме того, подразумевается, что если не указано иное, представленные в настоящем описании структуры также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода C- или C-обогащенным углеродом, находятся в рамках данного изобретения. Такие соединения могут использоваться, например, в качестве аналитических средств или проб в биологических испытаниях или в качестве терапевтических средств.
II. Фармацевтические композиции
В настоящее время считается, что соединения, эффективно повышающие чувствительность к инсулину, должны обладать высокой PPARγ активностью, и наоборот, что соединения, обладающие пониженной PPARγ активностью, будут обладать сниженной способностью повышать чувствительность к инсулину. В отличие от данного традиционного мнения, аналоги тиазолидиндиона по настоящему изобретению уникальным образом эффективны при лечении воспалительного метаболического заболевания (например, диабета, общего ожирения, дислипидемии и тому подобных) или других описанных в настоящем описании нарушений и характеризуются пониженным взаимодействием с PPARγ.
Без ограничения какой-либо определенной теорией представляется, что терапевтические свойства аналогов тиазолидиндиона по настоящему изобретению обусловлены их избирательной профилактикой воспаления, работающей на уровне митохондрии, в отличие от традиционных соединений, которые селективно активируют ядерный фактор транскрипции. Так как аналоги тиазолидиндиона по настоящему изобретению работают посредством митохондриального механизма, они пригодны для лечения или предотвращения всех болезненных состояний, при которых метаболическое воспаление является основой патологии.
A. Основные композиции
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, пригодным для лечения метаболически опосредованного заболевания, содержащим соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль.
1
R представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу.
2
R представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо или необязательно замещенную алифатическую группу.
3
R представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную алифатическую группу.
2
1
Цикл A представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, один из которых замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении в цикле A.
1
1-6
1
1-6
2-6
2-6
1
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенную C алифатическую группу. Например, R представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкенил или необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкинил. В некоторых других примерах R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил, каждый из которых не замещен. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород.
2
1-6
2
1-6
2-6
2-6
2
1-6
2
1-6
2
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо или необязательно замещенную C алифатическую группу. Например, R представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкенил или необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкинил. В других примерах R представляет собой C алифатическую группу, необязательно замещенную 1-2 гидроксигруппами или атомами галогенов. В других примерах R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. В некоторых других примерах Rпредставляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил, каждый из которых необязательно замещен гидроксигруппой. В некоторых дополнительных примерах R представляет собой метил или этил, каждый из которых замещен гидроксигруппой.
3
1-6
3
1-6
2-6
2-6
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную C алифатическую группу. Например, Rпредставляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкенил или необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкинил. В некоторых других примерах R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил, каждый из которых не замещен.
2
1
2
1
2
1
В некоторых вариантах осуществления цикл A представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S. Например, цикл A представляет собой моноциклический 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, который замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении в цикле A. В других примерах цикл A представляет собой фуранил, тиофенил, пирролил, пиридинил, пиразолил, 1,3,4-тиадиазиолил, 1,3,5-триазинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоксазолил или изотиазолил, каждый из которых замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении. В некоторых примерах цикл A представляет собой пиридинил, который замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении.
2
2
1
В некоторых других примерах цикл A связан с атомом углерода, присоединенным к R в любом химически возможном положении. Например, цикл A представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, каждый из которых замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые могут использоваться для лечения метаболического заболевания, содержащим соединение формулы Ia:
или его фармацевтически приемлемую соль.
1
R представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу.
2
R представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо или необязательно замещенную алифатическую группу.
3
R представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную алифатическую группу.
2
1
Цикл A представляет собой моноциклический гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, который замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении в цикле A.
1
1-6
1
1-6
2-6
2-6
1
1
2
1-6
2
1-6
2-6
2-6
2
1-6
2
1-6
2
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенную C алифатическую группу. Например, R представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкенил или необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкинил. В некоторых других примерах Rпредставляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил, каждый из которых является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо или необязательно замещенную C алифатическую группу. Например, R представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкенил или необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкинил. В других примерах R представляет собой C алифатическую группу, необязательно замещенную 1-2 гидроксигруппами или атомами галогенов. В других примерах R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. В некоторых других примерах R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил, каждый из которых необязательно замещен гидроксигруппой. В некоторых дополнительных примерах R представляет собой метил или этил, каждый из которых замещен гидроксигруппой.
3
1-6
3
1-6
2-6
2-6
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную C алифатическую группу. Например, R представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкенил или необязательно замещенный линейный или разветвленный C алкинил. В некоторых других примерах, R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил, каждый из которых является незамещенным.
2
1
2
1
2
1
В некоторых вариантах осуществления цикл A представляет собой моноциклический гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S. Например, цикл A представляет собой моноциклический 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, который замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении в цикле A. В других примерах цикл A представляет собой фуранил, тиофенил, пирролил, пиридинил, пиразолил, 1,3,4-тиадиазиолил, 1,3,5-триазинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоксазолил или изотиазолил, каждый из которых замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении. В некоторых примерах цикл А представляет собой пиридинил, который замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении.
2
2
1
В некоторых других примерах цикл А связан с атомом углерода, присоединенным к R в любом химически возможном положении. Например, цикл А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, каждый из которых замещен группой -CH-R в любом химически возможном положении.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для лечения воспалительного метаболического заболевания, содержащей соединение формулы II:
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, R, R и цикл А определены выше в формуле Ia.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для лечения воспалительного метаболического заболевания, содержащей соединение формулы III:
1
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, R и цикл А определены выше в формуле Ia.
2
R представляет собой водород, гидроксигруппу или алифатическую группу, необязательно замещенную гидроксигруппой.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для лечения воспалительного метаболического заболевания, содержащей соединение формулы IV:
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, R и R определены выше в формуле III.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для лечения воспалительного метаболического заболевания, содержащей соединение формулы V:
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, Rи R определены выше в формуле III.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для лечения воспалительного метаболического заболевания, содержащей соединение формулы VI:
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, Rи R определены выше в формуле III.
В других аспектах фенил, представленный в общих формулах I, Ia, II, III, IV, V или VI, может быть замещен любым моноциклическим гетероарилом, таким как пиридин, тиофен, фуран, пиразин или тому подобными.
Иллюстративные композиции по настоящему изобретению включают стандартную лекарственную форму, содержащую от около 1 до около 200 мг соединения формул I, Ia, II, III, IV, V или VI, например от около 10 до около 120 мг, от около 10 до около 100 мг или от около 15 до около 60 мг.
Несколько иллюстративных соединений формул I, Ia, II, III, IV, V или VI представлены в таблице A ниже.
Таблица A
Иллюстративные соединения
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формул I, Ia, II, III, IV, V или VI, где соединение обладает PPARγ активностью 50% или ниже относительно активности розиглитазона при дозировке, обеспечивающей концентрацию в циркулирующей крови выше 3 мкМ, или обладает в 10 раз меньшей PPARγ активностью, чем активность пиоглитазона при идентичной дозировке.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительного метаболического заболевания, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формул III, IV, V или VI, где указанное соединение имеет чистоту примерно 70% e.e. или более. Например, способ лечения воспалительного метаболического заболевания, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формул III, IV, V или VI, где указанное соединение имеет чистоту примерно 80% e.e. или более (например, 90% e.e. или более, 95% e.e. или более, 97% e.e. или более или 99% e.e. или более).
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения метаболического заболевания, содержащей соединение формул I, Ia, II, III, IV, V или VI и одно или более средств, обладающих противодиабетическим свойством, например метформин, DPP-4 ингибиторы или их комбинации.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения метаболического заболевания, содержащей соединение формул I, Ia, II, III, IV, V или VI и метформин; ингибиторы дипептидилпептидазы IV, т.е. DPP-4, например ситаглиптин, вилдаглиптин или тому подобные; статины, т.е. ингибитор HMG-CoA редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин или их любую фармацевтически приемлемую комбинацию; GLP-1 и -2 агонисты или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения ревматоидного артрита, волчанки, миастении гравис, васкулита, ХОБЛ, воспалительного заболевания кишечника, острых аллергических реакций, отторжений трансплантата, общего ожирения, дислипидемии, диабета, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мышечного склероза или их комбинаций путем введения пациенту соединения формул I, Ia, II, III, IV, V или VI.
IV. Общие схемы синтеза
Соединения формул I, Ia, II, III, IV, V или VI можно легко получить из коммерчески доступных или известных исходных материалов по известным способам. Примеры путей синтеза для получения соединений формул I, Ia, II, III, IV, V или VI приведены ниже на схемах 1 и 2.
Схема 1:
В соответствии со схемой 1 исходное вещество 1а восстанавливают с получением анилина 1b. Анилин 1b диазотируют в присутствии бромистоводородной кислоты, сложного эфира акриловой кислоты и катализатора, такого как оксид меди, получая сложный эфир альфа-бромкарбоновой кислоты 1с. Сложный эфир альфа-бромкарбоновой кислоты 1с циклизуют посредством реакции с тиокарбамидом, получая рацемический тиазолидиндион 1d. Соединения формулы I можно выделить из рацемической смеси любым подходящим способом, таким как ВЭЖХ.
2
3
На схеме 2, приведенной ниже, R представляет собой оксогруппу, и R представляет собой водород.
Схема 2:
В соответствии со схемой 2 исходное вещество 2а вводят в реакцию с 4-гидроксибензальдегидом в основных условиях (например, водный NaOH), получая смесь региоизомерных спиртов 2b, которые разделяли хроматографически. Региоизомерный спирт 2b вводили в реакцию с 2,4-тиазолидиндионом, используя пирролидин в качестве основания, с получением соединения 2с. Катализируемое кобальтом восстановление боргидридом натрия привело к получению соединения 2d, которое окисляли, например, пентоксидом фосфора, получая кетон 2е.
V. Применения, препараты и введение
Как обсуждено выше, настоящее изобретение описывает соединения, которые пригодны в качестве лекарственных средств для лечения метаболического заболевания.
В соответствии с этим в другом аспекте настоящего изобретения описаны фармацевтически приемлемые композиции, где данные композиции содержат любое из описанных в настоящем описании соединений и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, добавку или растворитель. В некоторых вариантах осуществления данные композиции дополнительно необязательно содержат одно или более дополнительных терапевтических средств.
Следует принять во внимание, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, где необходимо, в качестве их фармацевтически приемлемого производного или пролекарства. По настоящему изобретению, фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не ограничено только ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли данных сложных эфиров или любой другой аддукт или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в данном лечении, способно предоставлять, прямо или косвенно, соединение, как описано в настоящем описании, или его метаболит или остаток.
При использовании в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в рамках современных медицинских представлений, пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без побочной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или соль эфира соединения по данному изобретению, которая при введении реципиенту способна предоставлять, прямо или косвенно, соединение по данному изобретению или его обладающий ингибирующей активностью метаболит или остаток.
+
1-4
4
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge, et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, образуемых с кислотами, являются соли по аминогруппе, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других используемых в данной области способов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают такие соли как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобные. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N(Cалкил). Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотосодержащих групп описанных в настоящем описании соединений. Посредством указанной кватернизации можно получить растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Представители солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобных. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, когда необходимо, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат с низшим алкилом и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, добавку или растворитель, которые при использовании в данном изобретении включают все и любые растворители, разбавители или другие жидкие растворители, диспергирующие или суспендирующие добавки, поверхностно-активные средства, изотонические средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие материалы, смазывающие вещества и тому подобные, подходящие для конкретной желательной лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описывает различные носители, используемые в получении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методики для их получения. Кроме случаев, когда любой традиционный носитель несовместим с соединениями по данному изобретению вследствие, например, проявления какого-либо нежелательного биологического эффекта или какого-либо вредного взаимодействия с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, его использование считается находящимся в рамках данного изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничены только ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сыворочный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, частичные смеси глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как кокосовое масло и суппозитарные воски; масла, такие как ореховое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие вещества, средства для создания покрытия, подсластители, ароматические средства и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут также содержаться в композиции в соответствии с решением разработчика.
В другом аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения воспалительного метаболического заболевания, включающий введение, предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение формул I, Ia, II, III, IV, V или VI.
В соответствии с настоящим изобретением "эффективное количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, эффективное для лечения или уменьшения тяжести воспалительного метаболического заболевания.
Фармацевтические композиции в соответствии со способом по настоящему изобретению можно вводить с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести воспалительного метаболического заболевания.
Точное необходимое количество варьируется в зависимости от пациента, зависит от вида, возраста и общего состояния пациента, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и тому подобного. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно выпускают в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и однородности дозировки. Выражение "стандартная лекарственная форма" при использовании в настоящем описании относится к физически дискретной единице средства, подходящего для пациента, нуждающегося в лечении. Подразумевают, однако, что общую дневную дозу соединений и композиций по настоящему изобретению определит лечащий врач в рамках современных медицинских представлений. Индивидуальный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от многообразия факторов, включая расстройство, которое необходимо вылечить, и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, способ введения и уровень экскреции конкретного используемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, и тому подобные факторы, известные в медицине. Термин "пациент" при использовании в настоящем описании означает животное, например млекопитающее, более конкретно человека.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (посредством порошков, мазей или капель), трансбуккально, в виде орального или назального спрея или тому подобного, в зависимости от тяжести инфекции, которую необходимо вылечить. В некоторых вариантах осуществления для получения желательного терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению можно вводить орально или парентерально с дозировкой от около 0,01 до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 до около 25 мг/кг в день, в зависимости от массы тела, один или более раз в день.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают, но не ограничены только ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, растворяющие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло пророщенных семян, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Помимо инертных растворителей, оральные композиции могут также включать добавки, такие как увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, ароматические средства и отдушки.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут выпускаться в соответствии с известными способами при использовании подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых применимых растворителей находятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего средства традиционно применяются стерильные жирные масла. Для данной цели можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъецируемые препараты могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые перед применением можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другом стерильном средстве для инъекций.
Для продления действия соединения по настоящему изобретению часто является желательным замедлить всасывание соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь с помощью использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания такого соединения зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной формы соединения можно осуществить с помощью растворения или суспендирования соединения в масляном растворителе. Инъецируемые формы замедленного всасывания получают образованием микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые формы замедленного всасывания также получают включением соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений по данному изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и поэтому тают в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых лекарственных формах активное соединение смешано с, по меньшей мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или a) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими средствами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями схватывания раствора, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) увлажняющими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства.
Твердые композиции сходного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом и тому подобные. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно выпускать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтике. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут иметь такой состав, что происходит высвобождение только активного ингредиента(ов) или, предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры применимых инкапсулированных композиций включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции сходного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом и тому подобные.
Активные соединения могут также существовать в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно выпускать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтике. В данных твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Данные лекарственные формы могут также содержать, что является нормальной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например средства, облегчающие скольжение таблетки, и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные средства. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут иметь такой состав, что происходит высвобождение только активного ингредиента(ов) или, предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры применимых инкапсулированных композиций включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. С активным соединением в стерильных условиях смешан фармацевтически приемлемый носитель и любые необходимые консерванты или, при необходимости, буферные растворы. Офтальмологический препарат, ушные капли и глазные капли также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом в виде контроля над нанесением соединения на тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Усилители всасывания можно также использовать для ускорения прохождения соединения через кожу. Скорость прохождения можно контролировать с помощью скорость-регулирующей мембраны или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Как в целом описано выше, соединения по данному изобретению применимы в качестве средств лечения воспалительного метаболического заболевания.
Активность или, более важно, пониженную PPARγ активность соединения, используемого в данном изобретении в качестве средства лечения воспалительных метаболических заболеваний, можно протестировать в соответствии со способами, описанными в целом в данной области, и с примерами, описанными в настоящем описании.
Следует принять во внимание, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинированных терапиях, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции можно вводить параллельно с одним или более другими назначенными терапевтическими средствами или медицинскими процедурами, а также до или после них. Конкретная комбинация терапий (терапевтических средств или процедур), применяемая при комбинационном режиме, должна учитывать совместимость назначенных терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, которого нужно достичь. Также следует принимать во внимание, что применяемые терапии могут давать желаемый эффект для одного и того же нарушения (например, изобретенное соединение можно вводить параллельно с другим средством, используемым при лечении данного нарушения), или они могут давать разные эффекты (например, контроль над побочными эффектами). При использовании в настоящем описании дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения определенного заболевания или состояния, называют "подходящими для заболевания или состояния, которое необходимо вылечить".
Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях по данному изобретению, не должно превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую данное терапевтическое средство в качестве единственного активного средства. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического средства в описанных в настоящем описании композициях находится в диапазоне от около 50 до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данное средство в качестве единственного терапевтически активного средства.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции могут также быть включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского приспособления, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение, в другом аспекте, включает композицию для покрытия имплантируемого приспособления, содержащую соединение по данному изобретению, как в целом описано выше, а также в классах и подклассах в настоящем описании, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого приспособления. В другом аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое приспособление, покрытое композицией, содержащей соединение по данному изобретению, как в целом описано выше, а также в классах и подклассах в настоящем описании, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого приспособления. Подходящие покрытия и общее получение покрытых имплантируемых приспособлений описаны в патентах США 6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биологически совместимые полимерные вещества, такие как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Кроме того, покрытия могут быть необязательно покрыты соответствующим верхним слоем из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции свойств контролируемого высвобождения.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение описывает способ лечения или уменьшения тяжести воспалительных метаболических заболеваний.
Другой аспект изобретения относится к лечению воспалительного метаболического заболевания у биологического экземпляра или пациента (например, in vitro или in vivo), при этом данный способ включает введение пациенту или контакт указанного биологического экземпляра с фармацевтической композицией, содержащей соединение формул I, Ia, II, III, IV, V или VI. Термин "биологический образец" при использовании в настоящем описании включает, но не ограничивается только ими, клеточные культуры или их экстракты; материал на биопсию, полученный от млекопитающего, или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
Для лучшего понимания изобретения, описанного в настоящем описании, приведены следующие примеры. Следует понимать, что данные примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны пониматься как каким-либо образом ограничивающие данное изобретение.
VI. ПРИМЕРЫ
Пример 1: Приготовление фармацевтических композиций
Фармацевтическую композицию, включающую соединение формул I, Ia, II, III, IV, V или VI, можно получить, например, таблетированием
a) от около 1 до около 200 мг соединения формул I, Ia, II, III, IV, V или VI, например от около 10 до около 100 мг или от около 15 до около 60 мг;
b) карбоксиметилцеллюлозы или кармеллозы;
c) стеарата магния,
d) гидроксипропилцеллюлозы и
e) моногидрата лактозы.
Пример 2a: Испытания, направленные на измерение пониженной активации PPARγ рецептора
Хотя в целом считается, что активация PPARγ рецептора представляет собой критерий отбора для выбора молекул, которые могут иметь противодиабетические свойства и повышать чувствительность к инсулину, в настоящем изобретении обнаружено, что активацию данного рецептора следует считать негативным критерием при отборе. Молекулы должны выбираться из данного хемотипа вследствие того, что они характеризуются пониженной, а не только селективной, активацией PPARγ. Оптимальные соединения должны иметь по меньшей мере 10-кратно пониженную активность по сравнению с пиоглитазоном и значение полной активации меньше 50% от данного параметра у розиглитазона, в испытаниях трансактивации PPARγ рецептора, проводимых in vitro. Сначала проводятся испытания по выявлению прямых взаимодействий молекул с лиганд-связывающим участком PPARγ. Данное испытание проводится с помощью коммерчески доступного набора для изучения взаимодействия, который измеряет прямое взаимодействие через флуоресценцию и использует розиглитазон как положительный контроль. Другие испытания проводятся по способу, сходному с описанным в Lehmann et al. [Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A.: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem. (1995) 270:
12953], но в нем в качестве репортера используется люцифераза, как в Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, G.A., Palmer, C.N. (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Образцы соединений растворяют в ДМСО, добавляют к культурам клеток с окончательными концентрациями от 0,1 до 100 мкМ и относительную активацию рассчитывают как уровень индукции репортерного гена (гена люциферазы) с поправкой на экспрессию контрольной плазмиды (кодирующей галактозидазу). В качестве сравнительных соединений используются пиоглитазон и розиглитазон, как описано выше.
Помимо демонстрируемой пониженной активации PPARγ рецептора in vitro, обсуждаемые соединения не вызывают значительной активации данного рецептора у животных. Соединения, введенные в дозировке, необходимой для проявления в полной мере повышения чувствительности к инсулину in vivo (см. ниже), не повышают активацию PPARγ в печени, что показано измерением экспрессии P2, биомаркера эктопического липогенеза в печени [Matsusue K., Haluzik M., Lambert G., Yim S-H, Oksana Gavrilova O., Ward J.M., Brewer B., Reitman M.L., Gonzalez F.J. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737], в отличие от пиоглитазона и розиглитазона, которые повышают экспрессию Р2 в данных условиях.
Y
Повышение чувствительности к инсулину и антидиабетические фармакологические свойства измеряли на KKA мышах, как сообщалось ранее [Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129: 1915-1925]. Препараты соединений готовили в 1%-ной натрий-карбоксиметилцеллюлозе и 0,01% Твин 20 вводили ежедневно посредством желудочного зонда. После 4 дней ежедневного однократного введения из ретроорбитального синуса брали образцы крови после введения и исследовали содержание глюкозы, триглицеридов и инсулина, как описано в Hofmann et al. Дозировки соединений, приводящих к по меньшей мере 80%-ному максимальному снижению уровней глюкозы, триглицеридов и инсулина, не увеличивали существенно экспрессию Р2 в печени испытуемых мышей.
Пример 2b: Измерение активации PPARγ рецептора
Способность нескольких иллюстративных соединений по настоящему изобретению, показанных в таблице А, связываться с PPARγ измеряли с использованием коммерчески доступного теста на связывание (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA), который измеряет способность тестируемого соединения связываться с PPAR- LBD/Fluormone PPAR Green комплексом. Данные испытания проводили трижды для каждого испытания, используя четыре отдельных ячейки (в четырех повторах) при каждой концентрации тестируемого соединения. Данные усредняли по всем значениям, полученным в трех экспериментах. Розиглитазон использовали как положительный контроль в каждом эксперименте. Соединения добавляли в указанных концентрациях, которые находятся в диапазоне 0,1-100 мкмоль/л. В таблице В знак "-" указывает, что данных нет.
Таблица B
<b>Активация PPARγ</b>
Соединение(мкМ)
0,01 мкМ
0,03 мкМ
0,1 мкМ
0,3 мкМ
1 мкМ
3 мкМ
10 мкМ
50 мкМ
100 мкМ
Розиглитазон
230 (13)
208 (15)
169 (15)
138 (5)
-
93 (2)
83 (2)
76 (4)
74 (5)
Соединение 1
-
-
227 (1)
232 (8)
223 (12)
228 (6)
207 (13)
174 (28)
170 (35)
Соединение 2
-
-
231 (15)
233 (15)
238 (12)
236 (13)
223 (11)
162 (8)
136 (11)
Соединение 3
-
-
226 (17)
221 (10)
203 (15)
185 (17)
134 (1)
88 (6)
77 (7)
Соединение 4
-
-
236 (13)
230 (14)
234 (11)
224 (15)
200 (8)
122 (21)
91 (11)
Соединение 5
-
-
235 (8)
230 (10)
228 (9)
226 (8)
212 (11)
132 (12)
106 (7)
Соединение 6
-
-
246 (7)
246 (9)
233 (11)
223 (7)
198 (10)
126 (17)
99 (12)
Соединение 7
-
-
249 (9)
246 (5)
248 (13)
237 (7)
210 (9)
144 (15)
105 (10)
Соединение 8
-
-
237 (6)
243 (5)
239 (5)
241 (10)
233 (7)
199 (15)
186 (16)
Соединение 9
-
-
237 (5)
237 (4)
239 (13)
233 (9)
234 (12)
189 (19)
164 (20)
Соединение 10
-
-
245 (2)
239 (2)
240 (2)
234 (3)
219 (5)
126 (3)
93 (3)
Соединение 11
-
-
230 (12)
227 (9)
232 (12)
229 (10)
165 (10)
128 (30)
78 (3)
Соединение 12
-
-
243 (3)
222 (4)
198 (6)
155 (8)
112 (12)
80 (2)
85 (3)
Соединение 13
-
-
244 (9)
243 (10)
229 (20)
230 (13)
204 (12)
148 (23)
108 (5)
Согласно фиг.1 и таблице B, соединения 1 и 2 показывали особенно плохую связываемость с PPARγ. Стереохимическая специфичность в активации PPARγ также наблюдалась в виде несовпадения связывания с PPARγ между стероизомерами, соединением 2 и соединением 3, как показано в таблице B выше. Отметим, что стероизомеры 2 и 3 сильно различаются по своей способности связываться с лигандсвязывающим участком PPARγ.
Пример 3a: Глюкоза, инсулин и триглицериды у диабетических KKAy мышей, которым вводили иллюстративные соединения по настоящему изобретению
Y
Повышение чувствительности к инсулину и антидиабетические фармакологические свойства измеряли на KKA мышах, как сообщалось ранее [Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129: 1915-1925.]. Препараты соединений готовили в 1%-ной натрий-карбоксиметилцеллюлозе и 0,01% Твин 20 и вводили ежедневно посредством желудочного зонда. После 4 дней ежедневного однократного введения из ретроорбитального синуса брали образцы крови после введения и исследовали содержание глюкозы, триглицеридов и инсулина, как описано в Hofmann et al. Дозировки соединений, приводящих к по меньшей мере 80%-ному максимальному снижению уровней глюкозы, триглицеридов и инсулина, не увеличивали существенно экспрессию Р2 в печени испытуемых мышей.
Пример 3b: Глюкоза, инсулин и триглицериды у диабетических KKAy мышей, которым вводили иллюстративные соединения по настоящему изобретению
Препараты соединений готовили суспендированием и вводили перорально KKAy мышам в дозировке 93 мг/кг в течение 4 дней. Соединения сначала растворяли в ДМСО и затем помещали в водную суспензию, содержащую 7-10% ДМСО, 1% натрий-метилкарбоксицеллюлозы и 0,01% Твин 20. На пятый день мышей не кормили и брали образцы крови примерно через 18 часов после последней дозы. Параметры измеряли стандартными способами. Данные усредняли, N=6-12 мышей.
Таблица C
<b>Глюкоза, инсулин и триглицериды у диабетических KKAy мышей, которым вводили иллюстративные соединения по настоящему изобретению</b>
Соединение
Глюкоза (мг/дл)
Инсулин (нг/мл)
Триглицериды (мг/дл)
Растворитель
696+/-19
13,5+/-2,3
344+/-29
1
402+/-25*
7,6+/-1,9*
115+/-18*
2
428+/-17*
5,7+/-1,6*
187+/-29*
3
388+/-38*
7,2+/-1,9*
148+/-23*
6
694+/-63
11,1+/-1,6
298+/-49
7
631+/-7
16,3+/-1,2
374+/-15
8
756+/-31
12,8+/-2,6
465+/-64
9
740+/-37
14,8+/-2,5
354+/-43
11
662+/-40
18,9+/-1,6
476+/-106
Согласно таблице С выше, отмечается, что хотя соединения 6 и 7 являются соединениями, лучше связывающимися с PPARγ, они не настолько эффективны, как соединения 1 и 2, в снижении уровней глюкозы, инсулина и триглицеридов.
2
3
Ключевое наблюдение касательно стереохимии состоит в том, что, вопреки утверждениям в литературе, группа R является более важной для снижения активности PPARγ, чем группа R, в формуле I. Более того, вопреки прогнозированию в соответствии с существующей в данной области догмой, связывание с лигандсвязывающим участком PPARγ не является обязательным требованием для противодиабетической активности. Так, хотя стереоизометрные соединения 2 и 3 сильно различаются по своей способности связываться с PPARγ (см. таблицы B и C), они обладают эквивалентной противодиабетической активностью (см. таблицу С).
Таким образом, не связывающиеся с PPARγ соединения должны быть более эффективны в лечении заболеваний, вызываемых метаболическим воспалением, таких как диабет и метаболический синдром, вследствие ограничения побочных эффектов, присущих прямой и частичной активации ядерных факторов транскрипции.
Пример 3c: Глюкоза, инсулин и aP2 у диабетических KKAy мышей, которым вводили соединение 1 или розиглитазон
KKAy мышам вводили в течение 7 дней 20 мг розиглитазона (положительный контроль) и 100 мг/кг соединения 1 в суспензии (1% натрий-метилкарбоксиметилцеллюлоза/0,01% Твин 80). На 8-й день на голодный желудок измеряли уровень глюкозы и инсулина, см. таблицу D. Удаляли печень и измеряли уровень печеночной мРНК на aP2, биомаркер активации PPARγ in vivo. В соответствии со слабым связыванием соединения 1 и соединения 2, являющегося метаболитом соединения 1, наблюдалась слабая активация PPARγ по сравнению с положительным контролем. Данные усредняли для 8 мышей/группа.
Таблица D
<b>Глюкоза, инсулин и aP2 у диабетических KKAy мышей, которым вводили соединение 1 или розиглитазон</b>
Контроль
Розиглитазон
Соединение 1
Глюкоза (мг/дл)
409 (85)
320 (98)
291 (69)
Инсулин (нг/мл)
21,5 (6,7)
3,4 (1,6)
1,9 (0,6)
аР2 (относительная экспрессия в печени)
1,1 (0,1)
21,9 (5,4)
5,7 (1,8)
Поскольку соединения по настоящему изобретению вызывают пониженную активацию PPARγ, ожидается, что данные соединения подходят для использования в комбинации с другими соединениями, имеющими противодиабетическую активность, такими как метформин, ингибиторы DDP-4 или другие противодиабетические средства, действующими по другим механизмам, увеличивая действие или секрецию GLP1 или инсулина. Особенно по причине ослабленного взаимодействия с PPARγ, данные соединения также будут применимы в лечении дислипидемии, связанной с метаболическими воспалительными заболеваниями, особенно хорошо сочетаясь со статинами, понижающими уровень липидов, такими как аторвастатин и тому подобные. Также ожидается, что комбинация соединения формулы I и других противодиабетических соединений будет более эффективной в лечении диабета, чем комбинации с PPAR-активирующими соединениями, так как они позволяют избежать побочных эффектов, связанных с активацией PPARγ, которые могут включать увеличение объемов, водянку и остеопороз.
Пример 4: Метаболизм соединения 1 у крыс
in vivo
Согласно фиг.2, введение соединения 1 вызывает, , образование первичного метаболита, который представляет собой соединение 2 в таблице А. Соединение 1 и пиоглитазон давали нормальным Sprague Dawley крысам и применяли ВЭЖХ/масс-спектрометрию для выявления метаболитов данного спирта. В то время как пиоглитазон давал в процессе метаболизма оба стереоизомера (соединения 2 и 3), соединение 1 метаболизировалось селективно в соединение 2 (см. фиг.2), также слабо связывающееся с PPARγ соединение (таблица B). Метаболиты характеризовали методом хиральной ВЭЖХ/МС.
Пример 5: Физические данные иллюстративных соединений
Физические данные нескольких соединений из таблицы А определяли с использованием масс-спектрометрии и ВЭЖХ, и эти данные представлены в таблице Е. Условия ВЭЖХ: Agilent 1100 C 18; растворитель A = вода (0,1% ТФУК); растворитель В = ацетонитрил (0,07% ТФУК); градиент в течение 10 минут от 95% А до 95% В; 5 мин постоянный, затем повторение цикла; УФ-детектирование при 214 и 250 нм.
Таблица E
<b>Физические данные нескольких соединений по данному изобретению</b>
Соединение №
Время удерживания* (мин)
Масс-спектр
1
7,63
ES + 371,1 m/z (M+1)ES - 369,1 (M-1)
2
5,13
ES + 373,1 m/z (M+1)ES - 371,1 (M-1)
3
5,14
ES + 373,0 m/z (M+1)ES - 371,1 (M-1)
4
5,84
ES + 371,2 m/z (M+1)ES - 369,2 (M-1)
5
5,51
ES + 387,3 m/z (M+1)ES - 385,3 (M-1)
6
5,77
ES + 371,2 m/z (M+1)ES - 369,2 (M-1)
7
5,82
ES + 371,2 m/z (M+1)ES - 369,2 (M-1)
8
5,52
ES + 387,3 m/z (M+1)ES - 385,3 (M-1)
9
5,52
ES + 387,2 m/z (M+1)ES - 385,2 (M-1)
10
8,02
ES + 385,1 m/z (M+1)ES - 383,1 (M-1)
11
6,015
ES + 427,0 m/z (M+1)ES - 425,1 (M-1)
12
5,77
ES + 429,1 m/z (M+1)ES - 427,1 (M-1)
13
5,29
ES + 399,1 m/z (M+1)ES - 397,1 (M-1)
Другой аспект настоящего изобретения описывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и метформин; ингибиторы дипептидилпептидазы IV, т.е. DPP-4, например ситаглиптин, вилдаглиптин или тому подобные; статины, т.е. ингибитор HMG-CoA редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин или их любую фармацевтически приемлемую комбинацию; GLP-1 агонисты или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения описывает способы лечения ревматоидного артрита, волчанки, миастении гравис, васкулита, ХОБЛ, воспалительного заболевания кишечника, острых аллергических реакций, отторжений трансплантата, общего ожирения, дислипидемии, диабета, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мышечного склероза или их комбинаций посредством контакта пациента с соединением формулы I.
Другие варианты осуществления
Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было описано в комплексе с его подробным описанием, предшествующее описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения, который определен объемом формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и видоизменения находятся в рамках объема следующей формулы изобретения.