Вопросы туберкулинодиагностики у детей в современных условиях

Обзор литературы

Е.А. Бородулина, Е.А. Амосова, Б.Е. Бородулин, М.В. Галилей

Самарский государственный медицинский университет

Вопросы туберкулинодиагностики у детей в современных условиях

Контактная информация:

Бородулин Борис Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии Самарского государственного медицинского университета

Адрес: 443099, Самара, ул. Степана Разина, д. 51-1, тел.: (846) 332-57-35 Статья поступила: 15.09.2007 г., принята к печати: 01.02.2010 г.

Обзор литературы посвящен характеристике методов туберкулинодиагностики и проблеме выявления инфицирован-ности микобактериями туберкулеза в условиях массовой вакцинации детей БЦЖ.

Ключевые слова: дети, туберкулин, проба Манту, инфицированность, микобактерия туберкулеза.

70

Медицина располагает двумя основными путями прижизненной диагностики туберкулеза среди детского и подросткового населения: выявление по обращаемости и при проверочных осмотрах [1-4]. При массовых обследованиях детского населения на туберкулез в России применяется туберкулинодиагностика — специфический тест для диагностики туберкулеза. При этом используется единая внутрикожная туберкулиновая проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами (2 ТЕ) очищенного туберкулина (ППД-Л) в стандартном разведении для внутрикожного применения. Со времени создания туберкулина и по сегодняшний день туберкулинодиагностика остается практически единственным методом массового проверочного обследования детей на инфицирование микобактериями туберкулеза (МБТ) [1-4]. Это положение закреплено и в методических документах (приказ Минздрава РФ от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»).

Кожная проба с туберкулином (очищенным белковым дериватом — Purified Protein Derivative — PPD) является единственным широко применяющимся во всем мире методом диагностики латентного туберкулеза. Положительный результат пробы обусловлен развитием Т клеточной иммунной реакции у людей, инфицированных МБТ [5, 6].

В 1890 г. Р. Кох впервые сообщил о реакции инфицированных МБТ морских свинок на введение убитых нагреванием микобактерий или их экстрактов. Этот же ученый впервые (в 1890-1891 гг.) приготовил и применил на практике туберкулин — препарат, получивший название альт-туберкулин Коха. В то время альт-туберкулин содержал примеси от среды (пептоны, глицерин, соли и т. д.), где выращивались МБТ, с которыми связывали возникновение неспецифических реакций. Кроме того, препарат альт-туберкулина не поддается точной стандартизации. В этой связи в современной отечественной фтизиатрии препарат практически не применяется.

Ye.A. Borodulina, Ye.A. Amosova, B.Ye. Borodulin, M.V. Galiley

Samara State Medical University

Diagnostics with tuberculin in children in modern conditions

The literature review is dedicated to the characteristics of methods of diagnostics with tuberculin and the problems of contamination with mycobacterium tuberculosis in conditions of mass vaccinations of children with BCG.

Key words: children, tuberculin, Mantoux test, contamination, mycobacterium tuberculosis.

История развития методов туберкулинодиагностики начинается с 1907 г., когда Пирке предложил применять туберкулин путем скарификации поверхностного слоя эпидермиса специальным бором. Е. Моро (1909) рекомендовал применять накожно туберкулиновую мазь. Ш. Манту в 1909 г. предложил внутрикожную пробу с туберкулином. Ф. Петрушка (1913) видоизменил пробу Пирке — скарификацию кожи стали производить оспопрививательным ланцетом. В 1935 г. была предложена градуированная скарификационная проба (Гринчара-Карпиловского) в модификации Н. Шмелева. Внутрикожный метод введения туберкулина применяется в России с 1965 г.

В 1940 г. F. Seibert и J. Glenn получили туберкулин (PPD-S), который в дальнейшем приняли за международный стандарт. Единица его активности (1 ТЕ) соответствует 0,00002 мг вещества. Очищенный туберкулин (ППД, англ. PPD) изготавливают из смеси убитых нагреванием фильтратов культуры МБТ человеческого и бычьего видов, очищенных ультрафильтрацией, осажденных трихлоруксусной кислотой, обработанных этиловым спиртом и эфиром.

В СССР очищенный туберкулин был приготовлен в 1939 г. в Ленинградском институте вакцин и сывороток. В начале 60-х годов завершено создание отечественного очищенного туберкулина и его стандартизации в туберкулиновых единицах (ТЕ) по отношению к международному стандарту. Таким препаратом явился белковый дериват, созданный М. А. Линниковой и Б. А. Лянда-Геллер, — PPD-L из фильтрата культур человеческого и бычьего типа, который утвержден в 1963 г. в качестве национального стандарта с международной единицей активности (1 ТЕ) в 0,00006 мг чистого препарата. Дозы туберкулина, соответствующие международным единицам, отработаны в Государственном контрольном институте им. Л. А. Тарасевича и коллективом НИИ туберкулеза МЗ СССР.

За международную единицу принято количество туберкулина, которое можно вводить без опасения вызвать у испытуемых слишком сильные реакции и способное выявить 80-90% положительных реакций у спонтанно инфицированных туберкулезом лиц. Международная единица содержит 0,00002 мг чистого препарата РРD-L и 0,000008 мг буферных солей. Эталон стандарта сухого очищенного туберкулина хранится в Копенгагенском государственном институте сывороток и в США. Весовое соотношение международного стандарта PPD-S и национального стандарта РРD-L — 1:3. При этом соотношении достигается эквивалент полного аллергического ответа. Аллерген туберкулезный очищенный жидкий (очищенный туберкулин в стандартном разведении) для пробы Манту — готовые к употреблению растворы туберкулина. Препарат представляет собой раствор туберкулезного аллергена в 0,85% растворе натрия хлорида с фосфатным буфером и твином-80 в качестве стабилизатора и фенолом-консервантом; бесцветная прозрачная жидкость. Препарат выпускают в ампулах в виде раствора, содержащего 2 ТЕ ППД-Л в 0,1 мл. Возможен выпуск 5 ТЕ, 10 ТЕ в 0,1 мл и других дозировок препарата. Срок годности — 1 год. Выпуск готовых к употреблению разведений ППД-Л (модификация М. А. Линниковой) позволяет использовать для массовой туберкулинодиагностики стандартный по активности препарат и избежать ошибок при разведении туберкулина на местах его применения. Туберкулин — гаптен, поэтому не может вызвать инфицирование. К постановке пробы привлекаются специально обученные медицинские сестры.

Несмотря на длительный срок применения туберкулина с диагностической целью, сущность и механизм его действия остаются спорными. Туберкулин не является подлинным токсином, его нельзя назвать и антигеном, так как после его введения в организме не образуются специфические антитела. Большинство исследователей считают его гаптеном, т. е. неполным антигеном. Он способен вызывать ответную реакцию только у людей, предварительно сенсибилизированных МБТ или вакциной БЦЖ. У этих пациентов на месте внутрикожного введения туберкулина развивается специфическая реакция замедленного типа в виде инфильтрата. Патоморфологически инфильтрат характеризуется отеком всех слоев кожи с монону-клеарной и гистиоцитарной реакцией.

Туберкулиновые пробы относятся к иммунологическим реакциям гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ), так как их результат продолжителен в сенсибилизированном организме. Организм, ткани и клетки, способные реагировать реакциями гиперчувствительности, называют сенсибилизированными, т. е. имеющими повышенную чувствительность к данному агенту [7-10].

РГЗТ была одной из первых иммунологических реакций, использованных для диагностики туберкулеза, поэтому она довольно хорошо изучена. В ее основе лежит специфическое иммунное воспаление, которое развивают неспецифические клетки — макрофаги. Для этого макрофаги должны быть активированы специфическими Т хелперами, а организм — сенсибилизирован. Благодаря этому появляются ТИ клетки, специфически распознающие этот антиген. Пусковым моментом для включения специфического иммунного ответа при туберкулезе является взаимодействие Т хелпера с анти-генпредставляющей клеткой, на поверхности которой присутствует антигенный пептид, комплексированный с молекулой главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса [11-12].

После контакта с антигенпредставляющими клетками Т хелперные клетки начинают синтезировать и выделять различные комбинации цитокинов, активирующие макрофаги. В ответ макрофаги развивают реакции респираторного взрыва и дегрануляции, секретируют NO- и его метаболиты. Это способствует разрушению не только инфекта, но и собственной ткани. В результате, на месте проникновения инфекта (антигена, гаптена) развивается локальное воспаление, выражающееся в формировании ограниченной плотной припухлости.

Реакции замедленного типа могут развиваться только в том организме, в котором имеется многочисленная популяция специфических для данного антигена Т лимфоцитов хелперов — ТИ1 (т. е. в инфицированном, вакцинированном, сенсибилизированно организме). Дифференцировка Т хелперов контролируется преимущественно цитокинами ИЛ 2 (способствует развитию ТИ1) и ИЛ4 (стимулирует дифференцировку ТИ2). Ключевыми цитокинами, продуцируемыми ТИ1, являются ИЛ 2 и интерферон (ИФН) у [13, 14]. В результате ТИ1 выполняют функции хелперов реакций клеточного типа, в том числе реализуемых при участии макрофагов (РГЗТ) и цитотоксических лимфоцитов. ТИ2 вырабатывают комплекс цитокинов, в котором доминируют ИЛ 4, 5, 6. При этом ИЛ 4 служит фактором роста В клеток, способствует выработке ^Е (аллергических антител) и реализации других процессов, участвующих в формировании аллергических реакций; ИЛ 5 является фактором роста и дифференцировки эозинофилов и фактором роста В клеток. Среди широкого спектра эффектов ИЛ 6 — поддержка развития и пролиферации В клеток и их потом-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

ков — плазматических клеток, образующих антитела. Таким образом, Th2 являются хелперами гуморального иммунного ответа и способствуют развитию аллергических реакций. Между Th1 и Th2 существуют отношения антагонизма, реализуемые с участием их продуктов — соответственно, ИФН 7 и ИЛ 4 или ИЛ 10. Поэтому возникающий перевес одного типа хелперов над другим в дальнейшем закрепляется, что определяет преобладающую форму иммунного ответа [8, 13, 15-17].

Хотя оба вида лимфоцитарной реакции участвуют в формировании воспалительного ответа организма, Т1п1-профиль цитокинов более свойственен инфицированным туберкулезом лицам. Для больных прогрессирующим активным туберкулезом характерно повышенное содержание ИЛ 4 и сниженное ИФН 7, что ассоциируется с иммуносупрессией и прогрессированием болезни [18, 19].

В последние годы внимание обращено на роль дендритных клеток в процессе формирования гранулемы [20]. Дендритные клетки относят к числу антигенпредставляю-щих клеток; они играют центральную роль в инициации первичного иммунного ответа. Однако их роль в формировании гранулематозной воспалительной реакции при туберкулезе остается еще мало изученной. При постановке туберкулиновой пробы участие дендритных клеток в запуске ответа, возможно, имеет основное значение.

В последнее десятилетие развитие новых методов диагностики (Т — spot TB, Quanti FERON-TB Gold) c измерением количества ИФН 7 в плазме крови после инкубации со специфическими антигенами ESAT-6 и CFP-10 не привело к принципиальным изменениям в алгоритме диагностики инфицирования МБТ у детей. Чувствительность методов оценивается авторами неоднозначно. Эти тесты имеют существенные недостатки: высокую стоимость, потребность в оснащенной лаборатории, необходимость манипуляции с кровью, трудности внутривенного взятия крови у детей.

В настоящие время проходит испытание препарат «Диаскинтест», который представляет собой рекомбинантный белок CFP-10 — ESAT-6 и при введении внутри-кожно должен давать ответ только в случае инфицирования МБТ человеческого вида.

Таким образом, внутрикожная туберкулиновая проба Манту с 2 туберкулиновыми 2 ТЕ очищенного туберкулина (ППД-Л) в стандартном разведении остается в настоящее время единственным массовым методом выявления раннего периода туберкулезной инфекции и заболевания. Проба Манту — результат ответа иммунной системы организма, сенсибилизированного к антигенам МБТ по типу РГЗТ. Положительный результат указывает на наличие в организме иммунокомпетентных клеток, сенсибилизированных к антигенам МБТ.

40-летний период применения ППД-Л ставит вопросы о строгой специфичности проб. Все они обусловлены наличием вакцинации БЦЖ в нашей стране. В случае отсутствия вакцинации положительная проба свидетельствует об инфицировании ребенка из окружающей среды, и проблемы дифференциальной диагностики с поствак-цинальной аллергией отпадают.

В странах, где проводится вакцинация БЦЖ (Россия относится к их числу), существуют трудности в интерпретации результатов туберкулинодиагностики. На первом году жизни (при первой постановке пробы) положительный результат свидетельствует, как правило, об эффективности вакцинации. Угасание пробы в последующие годы говорит о снижении вакцинального эффекта штамма БЦЖ. В связи с большим распространением больных

туберкулезом и неблагоприятной эпидемиологической обстановкой в стране, в настоящее время нельзя отказаться от вакцинации БЦЖ, которая снижает смертность и частоту развития осложненных форм туберкулеза у детей раннего возраста при инфицировании МБТ человеческого вида.

Положительный результат у привитого БЦЖ организма может указывать как на сенсибилизацию, полученную в результате вакцинации, так и на попадание инфекции в организм ребенка от больного бактериовыделителя. В связи с этим встает вопрос о дифференциальной диагностике инфекционной и вакцинальной аллергии. Признаками поствакцинальной аллергии при пробе Манту с 2 ТЕ являются:

• наличие вакцинации в анамнезе;

• соответствие между размером поствакцинального рубца и папулой (в норме размер папулы при пробе Манту может лишь в 2 раза превышать размер поствакцинального рубца, например, при рубце 2 мм размер папулы 4-5 мм, при рубце 5 мм — до 10 мм);

• размер папулы менее 11 мм;

• снижение размера папулы (угасание иммунитета) при ежегодной постановке проб;

• неяркая гиперемия на месте введения туберкулина, плоская папула, нечетко очерченная, бесследно исчезающая через несколько дней.

Имеются данные о влиянии различных факторов на выраженность чувствительности к туберкулину. Так, увеличение кратности ревакцинаций БЦЖ влечет за собой нарастание числа положительных кожных туберкулиновых проб, что затрудняет дифференциальную диагностику поствакцинальной и инфекционной туберкулезной аллергии. Доказано, что уменьшение частоты ревакцинаций приводит к снижению числа положительных проб Манту с 2 ТЕ в 2 раза, гиперергических проб Манту с 2 ТЕ — в 7 раз. В результате, обнаруживается истинный уровень инфицированности МБТ, что делает возможным полноценный охват ревакцинацией БЦЖ подростков. Предложено для повышения эффективности туберкулинодиагностики в эпидемиологически благоприятных регионах проводить однократную ревакцинацию БЦЖ в 14 лет, в других регионах — в 7 и 14 лет [21].

Выраженность результата пробы Манту с 2 ТЕ зависит также от величины поствакцинального рубца БЦЖ: чем он меньше, тем ниже чувствительность к туберкулину. При оценке кожных туберкулиновых проб для дифференциальной диагностики поствакцинальной и инфекционной туберкулезной аллергии необходимо учитывать величину послепрививочных знаков [1, 5, 22].

На интенсивность пробы Манту с 2 ТЕ оказывают влияние вирулентность и массивность инфекции, степень естественной сопротивляемости организма, функциональное состояние нейроэндокринной системы, внешние условия жизни. Ведут к нарастанию выраженности пробы вирусный гепатит, грипп, ожирение, вакцинации против коклюша, дифтерии, столбняка. Снижению манифестации пробы Манту способствуют детские инфекционные болезни, саркоидоз, мононуклеоз, заболевания почек, новообразования, прием глюкокортикоидных гормонов, анти-гистаминных препаратов, наличие лихорадки, menses. Выраженность пробы Манту резко снижается при белковом голодании и авитаминозе [9, 6, 23, 24]. Замечено, что частота отрицательных проб Манту уменьшается в 3 года и в 7 лет. Эти периоды совпадают с вакцинацией детей против коклюша, дифтерии, столбняка, кори, гепатита. В период от 1 дня до 10 мес после названных прививок происходит усиление пробы Манту с 2 ТЕ [22]. Темпы

прироста инфицированности увеличиваются с возрастом [3, 21]. В связи с этим предлагается пересмотреть критерии «виража», инфицированности и поствакцинальной аллергии, а также изменить и оценку гиперергии в эпидемиологически неблагоприятных районах, уменьшив его с 17 до 15 мм [24, 25].

При исследовании чувствительности к туберкулину у детей и подростков, больных туберкулезом, внимание в основном уделяется уровню чувствительности на момент выявления заболевания. Врач-педиатр планирует проведение скрининга на выявление туберкулеза у детей, начиная с возраста 12 мес — 1 раз в год. В одно и то же время года, лучше осенью, на внутренней поверхности предплечья (в четные годы — правое предплечье, в нечетные — левое) строго внутрикожно вводят 0,1 мл туберкулина 2 ТЕ. Неорганизованным детям пробу Манту с 2 ТЕ делают в процедурном кабинете поликлиники. Если ребенок ходит в ясли, детский сад, школу, пробу ставят там. Результаты пробы фиксируются в форме № 063/у, № 0267/у и в истории ребенка — форма № 112/у (серия, номер, дата выпуска туберкулина, дата проведения пробы, размер инфильтрата в мм). Пробу делают до проведения прививок (АКДС, кори и т. д.); если после них, — то не ранее чем через 4 нед.

Противопоказаниями к постановке пробы Манту 2 ТЕ являются кожные заболевания, аллергические состояния (ревматизм, бронхиальная астма и др.), эпилепсия (ставится градуированная проба), острые и хронические инфекционные заболевания в период обострения, включая 2 мес реконвалесценции.

Результаты пробы оцениваются через 72 ч путем измерения поперечного размера инфильтрата прозрачной миллиметровой линейкой, отрицательной проба считается при полном отсутствии инфильтрата (гиперемии) или уколочной реакции (0-1 мм), сомнительной — при инфильтрате 2-4 мм или только гиперемии, положительной — если инфильтрат достигает 5-17 мм у детей и до 21 мм — у взрослых, гиперергической — при инфильтрате более 17 мм (21 мм) либо при наличии везикуло-некротической реакции при любом размере инфильтрата. Положительная туберкулиновая проба свидетельствует о специфической сенсибилизации организма МБТ, что возможно в результате вакцинации БЦЖ либо при инфицировании.

Критерием инфицирования является «вираж», т. е. переход ранее отрицательных проб в положительные (5 мм и более). В условиях внутрикожной вакцинации БЦЖ, когда «вираж» туберкулиновой пробы наслаивается на поствакцинальную аллергию, врачу общей практики необходимо уметь провести дифференциальную диагностику между ними.

В настоящее время недостаточно данных о динамике пробы Манту с 2 ТЕ, предшествующей развитию у детей и подростков локального туберкулеза [5, 23-25]; у детей и подростков больных туберкулезом интерпретировать результаты туберкулинового теста довольно трудно [26]. Риск заболевания при наличии гиперергии в 8-10 раз выше, чем при нормергических реакциях. Активный туберкулез у детей и подростков выявляется чаще при высокой чувствительности к туберкулину [1, 2].

При туберкулезе у 37% детей раннего и дошкольного возраста случаев регистрируются гиперергические пробы Манту с 2 ТЕ и выявляется туберкулезный контакт [21, 25]. У 60% больных туберкулезом подростков наблюдаются сомнительные пробы Манту с 2 ТЕ. У большинства больных первичным локальным туберкулезом в возрасте до 7 лет отмечается низкая чувствительность

к туберкулину. При активном туберкулезе у большинства детей имеется высокая и выше средней чувствительность к туберкулину. При активном туберкулезе внутригруд-ных лимфатических узлов она — чаще высокая, а при туберкулезной интоксикации — выше средней. Лишь при неактивных формах туберкулеза органов дыхания отмечается средняя и ниже средней чувствительность к туберкулину. При обследовании детей с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов в фазе кальцинации высокая чувствительность к туберкулину является одним из критериев активности процесса [3, 4, 26].

В литературе много противоречивых данных о чувствительности к туберкулину детей с аллергическими заболеваниями [27, 28]. Изучение уровня общего ^Е у детей с атопическими заболеваниями показало, что при отрицательной и сомнительной реакциях пробы Манту среднее значение ^Е составило 737 и 600 МЕ/мл, при гиперергической туберкулиновой чувствительности этот показатель был наименьшим — 90 МЕ/мл. Поэтому нельзя объяснять наличие высокой и гиперергической туберкулиновой чувствительности повышенным аллергическим фоном организма [28]. По некоторым данным, существует обратная зависимость между аллергическим состоянием и реактивностью к туберкулину, проявляющаяся меньшей выраженностью кожной реакции к туберкулину у пациентов с атопическими заболеваниями, чем без атопии. Положительные реакции на туберкулин являлись своего рода прогностическим показателем более низкой частоты астмы, уровня ^Е и профиля цитокинов типа ТИ2 [27-30].

Для постановки диагноза необходима оценка динамики кожной чувствительности к туберкулину в сочетании с клинико-рентгенологическими и клинико-лабораторными исследованиями, а не отдельно взятая проба Манту [21, 25]. В соответствии с приказом Минздрава РФ № 109 от 21.03.2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» при наличии достоверных данных о динамике чувствительности к туберкулину по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л выделяют следующие группы: 1-я группа — неинфициро-ванные дети и подростки: а) с отрицательной реакцией; б) с поствакцинальной аллергией; 2-я группа — инфицированные дети и подростки. Об инфицированности свидетельствуют следующие признаки: а) впервые положительная проба Манту с 2 ТЕ (папула 5 мм и более), не связанная с иммунизацией вакциной БЦЖ («вираж»); б) стойко (на протяжении 4-5 лет) сохраняющаяся реакция с инфильтратом 12 мм и более; в) резкое увеличение чувствительности к туберкулину (на 6 мм и более) в течение одного года (у туберкулиноположительных детей и подростков); г) постепенное, в течение нескольких лет, усиление чувствительности к туберкулину с образованием инфильтрата размером 12 мм и более.

Дети из 2-й группы, а также в неясных случаях, должны быть направлены к фтизиатру. К фтизиатру направляются дети из следующих групп риска: длительно и часто болеющие респираторными заболеваниями, больные сахарным диабетом, длительно получающие гормоны, иммунодепрессанты, при наличии симптомов, схожих с туберкулезом, субфибрилитетом, длительными интоксикациями, параспецифическими реакциями (эритемные пятна на голенях, кератоконъюнктивит, фликтена, двустороннее симметричное увеличение периферических лимфатических узлов более 5-6 групп), коклюшеподобным, битональным кашлем, отставанием в развитии и т. д.; при выявлении у ребенка контакта с больным активной формой туберкулеза. В направлении обязательно указы-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

ваются жалобы ребенка, данные объективного осмотра, сведения о контакте, о вакцинации, динамику туберкулиновых проб по годам, условия жизни ребенка, наличие хронических заболеваний, аллергии, результаты предшествующей терапии, результаты клинических анализов крови и мочи.

К сожалению, в настоящее время в связи с трудностью интерпретации проб нередко наблюдаются случаи как гиподиагностики, так и гипердиагностики. Возникают сложности в определении характера чувствительности, когда проба носит медленно нарастающий характер

(на низких цифрах — от 5 до 12 мм) и особенно при монотонных результатах. Возникает вопрос: как расценивать результат? Актуальность этой проблемы усугубляется тем, что из года в год становится все больше детей с непод-дающимися интерпретации результатами пробы Манту. Таким образом, в условиях массовой вакцинации БЦЖ (92-95% всех новорожденных) необходимы совершенствование и, возможно, поиск новых доступных, эффективных стандартизированных методов выявления инфицирования МБТ, имеющих высокую чувствительность и специфичность.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Митинская Л. А. Туберкулинодиагностика (лекция) // Проблемы туберкулеза. 1998. 3. С. 76-77.

2. Янченко Е. Н., Греймер М. С. Туберкулез у детей и подростков. СПб., 1999. С. 15-19.

3. Бородулин Б.Е., Бородулина Е. А. Фтизиатрия. М.: Академия, 2004. 240 с.

4. Аксенова В. А., Клевно Н. И., Лебедева Л. В. и др. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей в Российской Федерации / Туберкулез в России, год 2007. Материалы 8-го Российского съезда фтизиатров. М., 2007. С. 210.

5. Яворский К. М. и др. Проблемы и особенности противотуберкулезной работы среди детского населения // Проблемы туберкулеза. 1998. № 6. С. 10-12.

6. Ferrara G., Losi M. et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study // Lancet. 2006. № 367. P. 1328-1334.

7. Адо А. Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. 428 с.

8. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей / Под ред. Р. М. Хаитова. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 623 с.

9. Comstock G., Livesay V., Woolpert S. ТЬ|е prognosis of а tuberculin reaction in childhood and adolescence // А^1 J Epidemiol. 1974. 99 (2). P 431-438.

10. Lee E., Holzman R. Evolution and current use of the tuberculin test // Clin Infec Diseases. 2002. 34 (3). P 365-370.

11. Germain R., Castellino F., Han R. et al. Processing and presentation of endocytically acquired protein antigens be MHC class II and class I molecules // Immunol Rev. 1996. 151 (1). P 5-30.

12. Nicholson L., Kichroo V. T cell recognition of self and altered self antigens // Crit Rev Immunol. 1997. № 17. P 449-462.

13. McDyer J., Hackley М., Walsh Т. et а!. Patients with multi drug-resistant tuberculosis with low CD4+ Т-сеИ counts have impaired ТЬ|1 responses // J Immunol. 1997. № 158. P. 492-500.

14. Madariaga L., Amurrio C., Martin G. et al. Mycobacterium tuberculosis detection of anti-interferon- gamma autoantibodies in subjects infected by Mycobacterium tuberculosis // Int J Tuberc Lung Disease. 1998. № 1. P. 62-68.

15. Reiner S., Seder R. T helper cell differentiation in immune response // Curr Opin Immunol. 1995. № 7. P 360-366.

16. Mossmann T., Sad S. The expanding universe of T cell subsets: Th1, Th2 and more // Immunol Today. 1996. № 17. P 138-146.

17. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm // Immunol Today. 1997. № 18. P. 263-266.

18. Кlingеr К., Tchou-Wong К., Brandli О. et э1. Effects of Micobacteria оп regulation of apoptosis in mononuclear phagocytes // Infection Immunoty. 1997. № 65. P 5272-5278.

19. Condos R., Rom W., Liu У, Schluger N. Local immune responses соп"е^е with presentation and outcome in tuberculosis // Аш J Respir Crit Care Med. 1998. № 157. P. 729-735.

20. Чучалин А. Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе // Русский медицинский журнал. 2004. 12 (2). C. 88-90.

21. Аксенова В. А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России // Проблемы туберкулеза. 2002. № 1. C. 6-9.

22. Гусева Е. М., Ефимова Э. П., Степакина Т. Т. и др. Туберкулиновая чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста // Проблемы туберкулеза. 2001. № 1. C. 15-17.

23. Сиренко И. А., Подопригора Н. М., Марченко О. Ю. и др. Инфи-цированность туберкулезом детей и характер туберкулиновой чувствительности у инфицированных // Проблемы туберкулеза. 2004. № 3. C. 13-14.

24. Фирсова В. А. Итоги научных исследований подросткового отделения Центрального НИИ туберкулеза РАМН за 20 лет // Проблемы туберкулеза. 2001. № 1. C. 55-58.

25. Овсянкина Е. С. Совершенствование выявления, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков из групп риска на эпидемически неблагоприятных территориях: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1993. 48 с.

26. Kimura М., Converse P. Comparison between а whole blood interferon-7 release assay and tuberculin skin testing for the detection of tuberculosis infection among patients at risk for tuberculosis exposure // J Infect Diseases. 1999. 179 (5). P. 1297-1300.

27. Shirakawa H., Enomoto T., Shimazu S., Hopkin J. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder // Science. 1997. № 5296. P. 77-79.

28. Бородулин Б. Е., Бородулина Е. А. Дифференциальная диагностика поствакцинальной и инфекционной туберкулиновой аллергии у детей с атопическими заболеваниями // Проблемы туберкулеза. 2006. № 1. C. 9-13.

29. Smith Е., Thomsen У, Andersen Р. Tuberculosis among children in Denmark // Intern J Tuberc Lung Dis. 2001. 5 (11). P. 67-68.

30. Von Mutius E. Role of immunisations and infections for the development of atopy // Rev Fr Allergol Immunol Clin. 1999. № 8. P 649-652.