Роль кислот Льюиса в регулировании селективности окисления бетулина в кислой и щелочной водно-ацетоновой среде

образованию продукта ее декарбоксилирования массой 0,1739 г, т.е. имеет место выделение 0,0333 г (7,5710-4 моль) диоксида углерода. Таким образом, на каждое составное повторяющееся звено полиантраниловой кислоты выделяется 7,5710"4/7,710"4=0,98 молекул диоксида углерода, что согласуется со структурой образующегося сополимера (5) (схема 3).

COOH

+ СО2

Схема 3. Декарбоксилирование полиантраниловой кислоты Scheme 3. Decarboxylation of anthranilic acid

Известно, что карбоновые кислоты, содержащие акцепторные заместители, подвержены декарбоксилированию уже при невысокой температуре. Полиантраниловая кислота содержит в

составе своей цепи акцепторные хинондииминные фрагменты, которые облегчают удаление соответствующих карбоксильных групп (схема 3), поэтому декарбоксилируются лишь карбоксильные группы хинондииминных фрагментов, что находится в соответствии с данными гравиметрии.

Учитывая невозможность синтеза сополимера (5) окислительной сополимеризацией антра-ниловой кислоты и анилина, декарбоксилирова-ние полиантраниловой кислоты является удобным методом его получения.

ВЫВОДЫ

Установлено частичное декарбоксилирова-ние полиантраниловой кислоты при температуре 200°С, показано удаление одной из двух карбоксильных групп, содержащихся в составном повторяющемся звене полиантраниловой кислоты, связанной с хинондииминными фрагментами ее цепи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ando R.A., Nascimento G.M., Landers R., Santos P.S. //

Spectrochimica Acta. Part А. 2008. V. 69. P. 319 - 326.

2. Межуев Я.О., Коршак Ю.В., Штильман М.И., Коле-денков А.А., Устинова М.С. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 2. С. 83 - 86;

Mezhuev Ya. O., Korshak Y.V., Shtilman M.I., Koledenkov A.A., Ustinova M.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 2. Р. 83 - 86 (in Russian).

УДК 542.913, 547.99, 542.943 И.В. Бурлова, Т.М. Киселева, И.Н. Клабукова, М.В. Гуленова, Н.Б. Мельникова

РОЛЬ КИСЛОТ ЛЬЮИСА В РЕГУЛИРОВАНИИ СЕЛЕКТИВНОСТИ ОКИСЛЕНИЯ БЕТУЛИНА В КИСЛОЙ И ЩЕЛОЧНОЙ ВОДНО-АЦЕТОНОВОЙ СРЕДЕ

(Нижегородская государственная медицинская академия) е-шай: melnikovanb@gmail.com, chem-pharm@yandex.ru

Изучено влияние кислот Льюиса (СоС12, ШС12, Сг(Ас)3 и Л12^О4)3) на селективность окисления бетулина в щелочной и кислой водно-ацетоновой среде при 15 - 25°С. Окисление системой К2Сг2О7 - И2БО4 под действием Л13+ проходит со 100 % селективностью до бетулоновой кислоты. Окисление бетулина в щелочной среде «пероксидом никеля» -хЫЮ2' у№(ОИ)2, или гипохлоритом натрия в присутствии кислот Льюиса таких как СоС12, №С12, Сг(Ас)3, приводит к продуктам окисления по изопропенильному фрагменту.

Ключевые слова: окисление, бетулин, бетулоновая кислота, кислота Льюиса

Производные бетулина (луп-20 (29)-ен-3р- дающие ценными биологически активными свой-28-диол) - бетулиновая и бетулоновая кислоты, а ствами, представляют исключительный интерес также их альдегиды, амиды, оксимы и др., обла- для фармации и медицины [1].

Важным приемом в синтезе производных бетулина является окисление бетулина на первой стадии. Ранее нами показано, что окисление бетулина в полярной водно-ацетоновой среде, стабилизирующей сильный окислитель K2Cr2O7 -H2SO4, на твердой подложке - силикагеле приводит к селективному окислению вторичной и первичной спиртовой групп до бетулонового альдегида [2]. Высокая селективность окисления бету-лина, вероятно, обусловлена влиянием поверхностных кислотных силанольных групп на защиту изопропенильного фрагмента.

Из литературных данных известно, что проведение окисления спиртов и алкенов соединениями хрома в среде неполярных растворителей в присутствии кислот Льюиса, таких как хлориды Al3+, Fe3+, Bi3+, Ni2+, Co2+ и другие, позволяет значительно повысить выход целевого продукта -карбонильного соединения в кислой среде [3].

Целью настоящей работы являлось исследование влияния кислот Льюиса на характер окисления трех реакционных центров бетулина (первичная и вторичная спиртовые группы, изо-пропенильный фрагмент) соединениями хро-ма(У1) в полярной кислотной и щелочной водно-ацетоновой среде. Следует ожидать, что кислоты Льюиса будут образовывать п -комплексы с терминальной кратной связью бетулина, способствуя либо защите изопропенильного фрагмента, либо активации процессов с участием кратной связи изопропенильного фрагмента (эпоксидирование, изомеризация, окисление до альдегидов, гидролиз продуктов окисления и другие) [4].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и реактивы. Бетулин (1) (С30Н50О2) получен по методике [5] Т.пл. 260 °С (пропанол-2), чистота 99.5 % (ВЭЖХ); ИК спектр, v, см-1: 3470 st (ОН), 1640 st (С=С). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 4.67 м (1Н) и 4.57 м (1Н), Н0Лефин; 3.78 м (1Н) и 3.31 м (1Н), 28-СН2О; 3.17 м (1Н), 3-СНО; 2.36 м (1Н), 19-СН; 1.66 с (3Н), 1.23 с (3Н), 0.96 с (3Н), 0.94 с (3Н), 0.80 (3Н), и 0.74 с (3Н), СН3.

Приборы. ИК спектры сняты на приборе «IR-Prestige-21» (Shimadzu), таблетки KBr. Спектры ЯМР 'Н и 13С продуктов реакций регистрировали на спектрометрах «Bruker Advance DPX -200» и «Bruker DRX SF 500» в растворе ДМСО-d^ ВЭЖХ анализы выполнены на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10 Avp с УФ детектором. Рабочая длина волны 196 нм. Колонка из нержавеющей стали Discoveru С18 (25см 4.6мм, 5 мкм), температура колонки 403Q. Подвижная фаза: ацетонитрил - деионизованная вода (95:5), скорость потока 1 мл/ мин. Вводимый объем 20

мкл. Время регистрации хроматограммы 40 мин.

Окисление бетулина К2Сг2О7 в присутствии Л12(8О4)3. К2Сг207 (1.5 г, 5 ммоль) растворяли в 10 мл воды, добавляли А12(804)3 ( 4,6 г, 13 ммо ль) и 5 мл Н^04. Бетулин (0,8 г, 2 ммоль), диспергированный ультразвуком (44 кГц) в 70 мл ацетона, приливали в окислительную смесь и выдерживали 1,5 часа. Реакцию останавливали добавлением 300 мл воды. Образующиеся белые хлопья отфильтровывали, промывали водой и сушили. Полученный продукт соответствовал бету-лоновой кислоте (2), чистота > 95% (ВЭЖХ). Т.пл. 250 - 252 °С (метанол) , ИК: Ч см -1): 1705 81 (С=0), 1641 st (С=С); 883 st (=СЩ; ЯМР 1Н, ДМСО, 5, м.д.: 0.85 (3Н, с, 24 -СНз), 0.86 (3Н, с, 23-СНз), 0.98 (3Н, с, 27-СНз), 0.99-1.00 (3Н, с, 25-СНз), 1.02 (3Н, с, 26-СНз), 1.02-1.95 (3Н, комплекс, СН2, СН), 1.65 (3Н, с, 30-СН3), 2.23 (1Н, м, 19-Н), 4.55 (1Н, с, 29-Н), 4.68 (1Н, с, 29-Н). ЯМР 13С, ДМСО,5, м.д.: 216.52 (С -3), 109.67 (С-29), 150.33 (С-20), 177.26 (С-28).

Окисление бетулина К2Сг2О7 в присутствии №С12. 1 г бетулина в ацетоне обрабатывали УЗ при частоте 44 кГц в течение 1-2 минуты до образования молочно-белой однородной гетерогенной смеси. В отдельном стакане растворяли 0,37 г МС126Н20 в 2 мл воды при небольшом нагревании, затем в дисперсию добавляли 24 мл 4,7 % №СЮ и 0,05 г №ОН при перемешивании. В результате осадок приобретал черную окраску, характерную для пероксида никеля [6]. К раствору бетулина прибавляли свежеприготовленную дисперсию пероксида никеля и перемешивали до изменения цвета осадка от черного до зеленого. Затем к реакционной смеси последовательно добавляли 3 0 мл НС1 (конц.)и 15 0мл Н2О. Образующийся крупный белый хлопьевидный осадок отфильтровывали, многократно промывали горячей водой до нейтральной реакции среды. После перекристаллизации из этанола получали продукт в виде белых иголок с 240-245°С.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Взаимодействие бетулина с серной кислотой при 35-кратном избытке кислоты в ацетоновой среде в течение 30 минут приводит к образованию осадка розовато-желтого цвета, ИК спектр которого сильно отличается от спектра исходного бетулина (табл. 1). Изменения произошли в области валентных колебаний - ОН спиртовых групп (сдвиг с 3364 см-1 до 3422 см-1), валентных колебаний спиртовой С-О связи при С28: исчезала узкая интенсивная полоса 1028 см-1, а появились две полосы средней интенсивности 1057 см-1 и 1013 см-1. Кроме того, в спектре имеется широкая интен-

сивная двойная полоса 1240 и 1194 см- (табл. 1). Поглощение в области 1240 см-1 характерно как для валентных колебаний S-O в сульфатах 802-0КЛ,а;;) в комплексах включения серной кислоты в димер бетулина, так и для валентных колебаний метиленовой группы в эпоксисоединениях.

Появление новой широкой размытой интенсивной полосы в области карбонильной группы - 1719 см-1, сдвиг полосы кратной связи С=С с 1643 см-1 до 1639 см-1 и изменение полосы терминальной метиленовой группы (двукратное уменьшение интенсивности и изменение положения), свидетельствует об образовании нескольких карбонильных соединений и продуктов окисления по изопропенильному фрагменту. Полученные данные позволяют предположить, что наряду с образованием комплексов включения серной кислоты и ацетона в молекулу бетулина, происходит его окисление.

В отличие от серной кислоты, сульфат алюминия взаимодействует с бетулином в ацетоне более мягко и не образует продуктов окисления. Основные изменения произошли в области - ОН групп и С-О колебаний (табл. 1).

Проведение реакции взаимодействия бетулина одновременно с двумя реагентами: сульфатом алюминия и серной кислотой существенно отличается от реакций бетулина как с серной кислотой, так и с сульфатом алюминия (пример 3, табл. 1). По данным ИК спектров в реакционной смеси отсутствуют продукты окисления, остается неизменной полоса терминальной метиленовой группы (5С=СН 2 - 881см-1 узк. инт.), но происходит значительное изменение в области С-О колебаний (1028 см-1 и появляются две новые широкие интенсивные полосы 1242 см-1 и 1192 см-1, аналогичные полосам в спектре продукта бетулина с серной кислотой.

Таблица1

ИК-спектральные характеристики продуктов реакции взаимодействия бетулина с кислотами: H2SO4,

Al2(SO4)3 и их смеси в водно-ацетоновой среде Table1. IR-spectra data of the reaction products forming at betulin oxidation by acids: H2SO4, Al2(SO4)3 or their

№ п/п Реагенты Волновые числа, v, см-1

3500-3100 -vО-Н 1720-1600 vC=C 1250-900 vC-О 900-500 5С=СН2 Примечание

- 3383 ш. инт. 1643 узк.ср. 1028 узк. инт, 983 узк. ср. 881 узк. инт. бетулин

1 H2SO4 3422 ш. инт. 1640 узк. ср. 1057 узк. ср., 1013 узк.ср., 976 узк. инт. 881 узк. инт, 839, 633 *появилась новая широкая двойная полоса 1240 см-1, 1194 см-1 ** новая полоса 1719 см-1

2 Al2(SO4)3 3470 ш. инт., 3424 ш. инт., 3385 ш. инт., 3242 ш. инт. 1643 узк. ср. 1035 узк. инт, 1008 узк. инт, 983 узк. ср. 879 узк. инт. * четко выраженное плечо 3242 см-1 ** расщепление С-О на две полосы *** более интенсивная полоса С=С

3 Al2(SO4)3 + H2SO4 3420 ш. инт. 1643 размытая 1028 ш. ср., 980 ср. инт 881 узк. ср. *появилась новая широкая двойная полоса 1242 см-1, 1192 см-1 **изменение формы полосы С-О

4 Cr(Ac)3 -AI2O3 3441 ш. инт., 3421 ш. инт., 3383 ш. инт. 1643 узк. ср. 1033 узк. инт, 1008 узк. инт, 879 узк. инт. ** расщепление С-О на две полосы

5 NiCl2 + NaOCl (пероксид никеля) 3446 ш. инт., 3423 ш. инт., 3385 ш. инт., 3242 ш. инт. 1643 узк. ср. 1033 узк. инт, 1008 узк. инт, 983 узк. ср. 879 узк. инт. * изменения в области О-Н групп ** расщепление С-О на две полосы

6 CoCl2+ NaOCl

7 NaOCl 3460 ш. инт., 3373 ш. инт., 3226 ш. инт. 1643 узк. ср. 1035 узк. инт, 1008 узк. инт, 983 узк. ср. 879 узк. инт * изменения в области О-Н групп ** расщепление С-О на две полосы

Выявленная особенность связывания кислоты Льюиса с терминальной метиленовой группой бетулина для защиты изопропенильного фрагмента, может быть использована для решения принципиально другой задачи - окисления бетулина по кратной связи. Учитывая тот факт, что Н2804 приводит к устойчивым комплексам включения, стабилизирующим структуру изопропе-нильного фрагмента, окисление бетулина проводили в щелочной среде. В качестве окислителя был использован гипохлорит натрия или пероксид

никеля, полученный in situ из хлорида никеля и гипохлорита натрия в щелочной среде.

Неожиданным результатом окисления бетулина названными реагентами явилась практически полная идентичность ИК и ЯМР-спектров (:Н, 13С) продуктов реакции окисления в щелочной среде со спектрами осадков, выделенными из реакционных смесей бетулина с кислотами Льюиса (табл.1, 2). На вид и характер спектра не влияет природа используемой кислоты Льюиса (CoCl2, NiCl2) при окислении гипохлоритом натрия.

Таблица 2

Данные 13С ЯМР-спектров продуктов окисления бетулина с кислотами Льюиса в водно-ацетоновой щелочной среде

№ примера С-3 С-28 С-17 С-18 С-19 С-20 С-29 С-30

Бетулин 78,9 с. 57,6 с. 47,3 с. 47,2 с. 48,1 с. 150,2 с. 109,5 с. 18,7 с.

NiCl2 + NaOCl 78,9 с. 60,5 с. 47,8 с. 48,7 с. 150,5 с. 109,7 с. 19,1 с.

NaOCl 78,9 с. 60,5 с. 47,8 с. 48,7 с. 150,5 с. 109,7 с. 19,1 с.

CoCl2 + NaOCl 78,9 с. 60,5 с. 47,8 с. 48,7 с. 150,5 с. 109,7 с. 19,1 с.

Cr(Ac)3 78,9 с. 60,5 с. 47,8 с. 48,7 с. 150,5 с. 109,7 с. 19,1 с.

Можно предположить, что в щелочной среде окисление бетулина происходит с первичным эпоксидированием кратной связи с дальнейшим образованием диольных продуктов (рис. 1).

Следует отметить, что результаты окисления черным порошкообразным пероксидом никеля, гипохлоритом натрия или пероксидом никеля, полученным in situ, аналогичны.

4L

28CH2OH

I \21 пероксид никеля-NaOH

Ч, 28CH2OH 1^!--, 21

22

29

29

CH2

»Al-

3+

-Al3-

W. 28CH2OH

1'M-n 21

28CH2OH 1VI-n 21

V

O' "

H3C

/O { 4OH2C. /

H3C

H

SjCv"'-/

----- 4 '

Рис. 1. Предполагаемая схема окисления бетулина пероксидом никеля в щелочной среде Fig. 1. Probable scheme of betulin oxidation by peroxide nickel in alkaline medium

В отличие от этого, при окислении бетулина H2SO4 - Al3+, Al3+ как кислота Льюиса способна оказывать протекторное действие по отношению к изопропенильной группе путем образования п-комплекса с терминальной двойной связью (рис.2). Изменения в области колебаний С-О группы при С28 можно объяснить образованием структур, схематически представленных на рис. 2.

CH3 ^ \ 1\/

Рис. 2. Вероятная схема взаимодействия бетулина с ионами

Al3+ в водно-ацетоновой среде Fig. 2. Possible scheme of betulin interaction with Al3+ions in aqueous-acetone medium

Полученные нами сведения о предполагаемой защите ионом Al3+ как кислоты Льюиса изопропенильного фрагмента в бетулине в процессе окисления в присутствии серной кислоты, в отличие от кислот Льюиса в щелочной среде, подтверждаются результатами исследования реакции окисления K2Cr2O7.

Визуально окисление бетулина в присутствии сульфата алюминия системой K2Cr2O7 -H2SO4 в водно-ацетоновой среде, протекает в гомогенной реакционной зоне с разделением реакционной смеси на две части. Верхний гомогенный водно-ацетоновый слой коричнево-оранжевого цвета можно рассматривать как раствор органических соединений и их комплексов с ионами хрома

а

O

б

и алюминия. Нижний слой представляет собой жидкость зеленого цвета.

По окончании реакции, разделяли слои и к каждому добавляли небольшое количество воды, причем нижний слой жидкости, содержащий ионы Cr (III), становился только более прозрачным, в то время как в верхнем слое начинался процесс образования белого хлопьевидного осадка. Образованию такого осадка, вероятно, способствовало наличие в реакционной смеси ионов Al3+, обладающих хорошей флокулирующей способностью. ИК, 1Н- и 13С-ЯМР-спектры полученного осадка соответствовали одному единственному продукту -бетулоновой кислоте, при этом конверсия бетулина составляла практически 100 % (время окисления - 1,5 часа), тогда как конверсия бетулина при окислении в отсутствии ионов алюминия не превышает 50 % [7].

Таким образом, мягкое селективное окисление бетулина системой K2Cr2O7 - H2SO4 в водно-ацетоновой среде в присутствии сульфата алюминия при температуре 15 - 25°С при 100 % конверсии бетулина, может быть основой практического синтеза бетулоновой кислоты с выходом 99 %.

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

ЛИТЕРАТУРА

1. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. № 13. С. 1-30;

Tolstikov G.A., Flekhter O.B., Shults E.E., Baltina L.A., Tolstikov A.G. // Khimiya v interesakh ustoiychivogo razvitiya. 2005. V. 13. P. 1-30 (in Russian).

2. Бурлова И.В., Мельникова Н.Б., Клабукова И.Н., Кислицын А.Н. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 5. С. 46-49;

Burlova I.V., Melnikova N.B., Klabukova I.N., Kislitsyn A.N. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 5. P. 46-49 (in Russian).

3. Mohammadpoor-Baltorg L, Sadeghi M.M., Adibi A. // Molecules. 2001. V. 6. P. 900.

4. Reutov O.A., Kurtz A.L., Butin K.P. Organic Chemistry. 3. Binom: Moskva. 2005. 455 p.

5. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Шилкина Т.А., Ре-пях С.М. Патент РФ № 2074867. Б.И. 1997. №7.; Kuznetsov B.N., Levdanskiy V.A., Shilkina T.A., Re-pyakh S.M. RF Patent N 2074867. Invention Bull. 1997. N 7 (in Russian).

6. Nakagawa K., Konaka R., Nakata T. // J. Org. Chem. 1962. V. 27. N 5. P. 1597-1601.

7. Pichette A., Liu H., Roy C., Tanguay S., Simard F., La-voie S. Synthetic Comm. 2004. V. 34. P. 3925-3937.

УДК 547.626+547.757.

А.А. Баканова, С.В. Байков, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская, А.Ф. Бетнев, Е.Р. Кофанов

СИНТЕЗ ФЕНИЛЦИКЛОАЛКИЛАМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ ИМИДНЫЙ ЦИКЛ

(Ярославский государственный технический университет) e-mail: kofanover@ystu.ru

Представлена схема синтеза аминокарбоновых кислот, содержащих циклоал-кильный, фенильный и имидные циклы.

Ключевые слова: аминокислоты, имиды, циклоалкилкарбоновые кислоты

Целью данной работы является получение фенилциклоалкиламинокарбоновых кислот

(ФЦАКК), содержащих имидный фрагмент. Этот класс соединений находит применение в полимерной химии [1, 2] и производстве лекарственных препаратов [3], пигментов, жидких кристаллов [4], синтезе фталоцианинов, металлокомплек-сов [5] и других материалов.

Можно предложить несколько путей синтеза ФЦАКК (схема 1).

Исходные непредельные дикарбоновые кислоты 1(а,б) (ЦАДКК) получали из малеинового ангидрида и соответствующего диена по реакции

Дильса - Альдера, с последующим разрушением ангидридного цикла нагреванием в воде [6].

Фенилциклоалкандикарбоновые кислоты 2(а,б) синтезировали по реакции алкилирования бензола ЦАДКК в присутствии хлористого алюминия, т.к. применение в качестве катализаторов серной кислоты или хлорного железа приводит к получению лактона [7]. При алкилировании бензола ЦАДКК в присутствии хлористого алюминия образование лактона не наблюдается, что, по-видимому, связано с образованием устойчивого комплекса хлористого алюминия с карбоксильными группами.