СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ ВЫСОКОКРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
METHOD FOR PREPARING SOLID DISPERSIONS OF HIGH CRYSTALLINE THERAPEUTIC COMPOUNDS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу изменения физического состояния терапевтического соединения с низкой растворимостью в воде, например, для получения твердой дисперсии. Более подробно, способ по настоящему изобретению обеспечивает переход плохо растворимого терапевтического соединения из высококристаллического состояния в аморфное состояние.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Многие терапевтические соединения с низкой растворимостью в воде существуют в физическом состоянии, которое характеризуется высокой кристалличностью. Кроме того, в большинстве случаев указанные высококристаллические терапевтические соединения характеризуются высокими значениями температуры плавления. Переход физического состояния указанного терапевтического соединения в аморфное состояние обеспечивает более высокую растворимость и более высокую скорость растворения терапевтического соединения. В связи с этим указанный способ позволяет повысить биодоступность лекарственного средства.
Для перехода в аморфное состояние используют различные способы, при этом происходит молекулярное диспергирование терапевтического соединения в инертном носителе, обычно в полимере. Указанные способы включают упаривание растворителя, высушивание при распылении и смешивание в расплаве. Не все из указанных способов являются идеальными для перехода высококристаллического терапевтического соединения в аморфное состояние. Согласно некоторым способам образуется продукт, который возвращается в прежнее состояние (или снова кристаллизуется) с образованием соединения в кристаллическом состоянии. В других способах используют органические растворители, которые нежелательны с точки зрения охраны окружающей среды и техники безопасности.
Особый интерес представляет смешивание в расплаве, при этом смешивание терапевтического соединения с инертным носителем с образованием твердой дисперсии используют двухшнековый экструдер. Обычно рабочую зону двухшнекового экструдера нагревают для ускорения смешивания терапевтического соединения с носителем. В некоторых случаях нагревание зоны плавильного экструдера до температуры выше температуры плавления терапевтического соединения является непригодным, поскольку указанная температура может превышать температуру плавления носителя и в результате происходит его разложение. Кроме того, некоторые терапевтические соединения разлагаются при плавлении.
В связи с этим существует необходимость в разработке способа, который позволяет использовать экструзию из расплава для перехода физического состояния терапевтического соединения из высококристаллического в аморфное, что прежде всего является пригодным для терапевтических соединений, которые характеризуются высокой температурой плавления и/или разлагаются при температуре плавления или при близких значениях температуры. В настоящем изобретении указанные требования обеспечиваются при использовании процесса экструзии из расплава, который включает солюбилизирующий агент. Указанный солюбилизирующий агент позволяет снизить температуру обработки терапевтического соединения с целью сохранения целостности терапевтического соединения и при этом обеспечивать переход физического состояния терапевтического соединения из кристаллического в аморфное. Более того, указанный способ позволяет расширить область применения составов, поскольку можно использовать носители или полимеры, которые обычно разлагаются при высоких температурах, таким образом обеспечивается универсальность фармацевтических составов.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагается способ получения твердой дисперсии, которая прежде всего пригодна для терапевтических соединений, характеризующихся высокой температурой плавления (т.е. равной 200°С или более), и/или термически лабильных терапевтических соединений. Способ включает стадии смешивания указанного терапевтического соединения с носителем и солюбилизирующим агентом, при этом получают смесь, последующую обработку смеси в экструдере при нагревании и экструдирование смеси, при этом получают экструдат. В ходе обработки в плавильном экструдере солюбилизирующий агент ускоряет переход физического состояния терапевтического соединения из кристаллического в аморфное при пониженной температуре обработки. Указанный переход в аморфное состояние позволяет получить твердую дисперсию, которая включает исходное кристаллическое терапевтическое соединение.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в качестве солюбилизирующего агента используют полоксамер, прежде всего полоксамер 188. Плавильный экструдер нагревают при температуре от 50°С до 175°С или прежде всего от 150°С до 170°С.
Краткое описание фигур
На прилагаемых фигурах, которые включены в качестве составной части в настоящее описание, иллюстрируются типичные примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.
На фиг.1 приведен график, на котором представлены две порошковые рентгеновские дифрактограммы физической смеси типичных компонентов, указанных в табл.2, по сравнению с образцом твердой дисперсии указанных компонентов.
На фиг.2 приведен график, на котором представлены соответствующие порошковые рентгеновские дифрактограммы отдельных компонентов, указанных в табл.2, и их физической смеси.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к способу экструзии из расплава для получения твердой дисперсии характеризующегося высокой температурой плавления кристаллического и/или термически лабильного, плохо растворимого терапевтического соединения в инертном носителе в смеси с солюбилизирующим агентом с использованием плавильного экструдера, например двухшнекового экструдера. В качестве солюбилизирующих агентов прежде всего пригодны блок-сополимеры, например неионогенные синтетические блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, то есть полоксамер. В другом варианте солюбилизирующие агенты кроме упомянутого выше класса блок-сополимеров включают также другие ПАВ.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая композиция» означает смесь, содержащую терапевтическое соединение, предназначенное для введения млекопитающему, например человеку, для профилактики, лечения или снижения интенсивности симптомов конкретного заболевания или состояния, от которого страдает млекопитающее.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтически приемлемый» относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые согласно медицинским требованиям пригодны для контактирования с тканями млекопитающих, прежде всего человека, без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и других осложнений при целесообразном соотношении польза/риск.
Использованный в данном контексте термин «терапевтическое соединение» означает любое соединение, вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат или активный ингредиент, характеризующийся терапевтическим или фармакологическим действием, и которое пригодно для введения млекопитающему, например человеку, в виде композиции, которая прежде всего пригодна для перорального введения.
Использованный в данном контексте термин «плохо растворимый» относится соединениям с низкой или очень низкой растворимостью, как определено в фармакопее США, например если на одну часть растворяемого соединения требуется от приблизительно 100 до 10000 частей растворителя.
Использованный в данном контексте термин «кристаллическое» или «кристаллическая форма» означает физическое состояние, которое характеризуется упорядоченным трехмерным расположением атомов, ионов, молекул или молекулярных ассоциатов. Кристаллические формы характеризуются наличием кристаллической решетки из асимметрических звеньев, которые расположены в четко определенной симметрии в ячейках решетки, повторяющихся в трехмерном пространстве. В отличие от указанного термина термин «аморфный» или «аморфная форма» относится к неорганизованной (неупорядоченной) структуре. Физическое состояние терапевтического соединения определяют с использованием стандартных методов анализа, таких как дифракция рентгеновских лучей, микроскопия в поляризованном свете и/или дифференциальная сканирующая калориметрия.
Использованный в данном контексте термин «термически лабильное» терапевтическое соединение относится к терапевтическому соединению, если происходит самопроизвольная деградация или распад при нагревании терапевтического соединения выше или приблизительно при температуре его плавления.
Использованный в данном контексте термин «высокая температура плавления» относится к температуре плавления или наиболее низкой температуре в диапазоне температуры плавления, которая превышает или равна 200°С.
Примеры терапевтических классов терапевтических соединений включают, без ограничения перечисленным, антациды, противовоспалительные средства, коронарные дилататоры, церебральные дилататоры, периферические вазодилататоры, противоинфекционные, психотропные, антиманиакальные средства, возбуждающие средства, антигистаминные, противораковые терапевтические соединения, слабительные средства, противоотечные средства, витамины, желудочно-кишечные седативные средства, противодиарейные препараты, антиангинальные терапевтические соединения, сосудорасширяющие средства, антиаритмические, антигипертензивные терапевтические соединения, сосудосуживающие средства и средства для лечения мигрени, антикоагулянты и противотромботические терапевтические соединения, анальгетики, жаропонижающие средства, снотворные, седативные, противорвотные средства, средства против тошноты, противосудорожные, нервно-мышечные терапевтические соединения, гипер- и гипогликемические агенты, тиреостимулирующие и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитические средства, маточные релаксанты, минеральные и пищевые добавки, терапевтические соединения против ожирения, анаболические терапевтические соединения, эритропоэтические терапевтические соединения, противоастматические, отхаркивающие, противокашлевые, муколитические средства, терапевтические соединения против урикемии, а также терапевтические соединения или вещества местного действия в ротовой полости.
Терапевтическое соединение(я) включено(ы) в фармацевтические композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Указанное терапевтически эффективное количество или концентрация известны специалисту в данной области медицины и изменяются в зависимости от используемого терапевтического соединения и назначенного показания. Например, согласно настоящему изобретению количество терапевтического соединения составляет от приблизительно 0,05 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте количество терапевтического соединения составляет от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 95 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции.
Использованный в данном контексте термин «носитель» относится к фармацевтически приемлемой матрице, пригодной для получения твердой или молекулярной дисперсии терапевтического соединения. В качестве носителей пригодны прежде всего полимеры или смеси полимеров. Типы полимеров включают, без ограничения перечисленным, растворимые в воде, набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры и их комбинации.
Примеры полимеров включают, без ограничения перечисленным:
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата,
сложные и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, фталат-ацетатцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы),
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, а также сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты),
полиакриламиды,
полимеры на основе винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, прежде всего гидролизованный поливинилацетат,
поливиниловый спирт и
олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или более из указанных соединений.
ст
Пригодными носителями являются прежде всего соединения, характеризующиеся низкими значениями температуры стеклования (т.е. Т). Примеры носителей с низкими значениями температуры стеклования включают, без ограничения перечисленным, ПВП К30, ПВП К17 и ПВП/ВА.
Наряду с полимером носитель может содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, например пластификаторы.
Использованный в данном контексте термин «пластификатор» относится к материалу, который включают в фармацевтическую композицию для снижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера за счет увеличения свободного объема между полимерными цепями. Пластификаторы включают, например, без ограничения перечисленным, воду, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин), низкомолекулярные полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, полиэтилен/пропиленгликоли), глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия и терапевтическое соединение в свободной форме. Концентрация пластификатора составляет от приблизительно 0 мас.% до 15 мас.%, например от 0,5 мас.% до 5 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. Примеры пластификаторов представлены также в справочнике The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., Gower Publishing (2000).
Использованный в данном контексте термин «солюбилизирующий агент» относится к материалу, способному солюбилизировать или частично солюбилизировать терапевтическое соединение и/или полимер. В качестве солюбилизирующих агентов пригодны прежде всего ПАВ. Использованный в данном контексте термин «ПАВ» включает неоионогенные ПАВ, анионные ПАВ и т.п., а также пригодные комбинации двух или более указанных ПАВ.
В качестве солюбилизирующего агента пригодны прежде всего растворимые в воде неионогенные синтетические блок-сополимеры, такие как блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена с общим названием полоксамер. Использованный в данном контексте термин «полоксамер» означает, по крайней мере, один полимер формулы:
2
4
а
3
6
b
2
4
а
НО(СН)(СНО)(CHO)Н, где индексы «а» и «b» означают число звеньев полиоксиэтилена и полиоксипропилена соответственно. Примеры полоксамеров и соответствующие индексы «а» и «b» для указанной выше формулы представлены в следующей табл.1.
Таблица 1
полоксамер 105
а=11
b=16
полоксамер 235
а=27
b=39
полоксамер 108
а=46
b=16
полоксамер 237
а=62
b=39
полоксамер 122
а=5
b=21
полоксамер 238
а=97
b=39
полоксамер 123
а=7
b=21
полоксамер 282
а=10
b=47
полоксамер 124
а=11
b=21
полоксамер 284
а=21
b=47
полоксамер 181
а=3
b=30
полоксамер 288
а=122
b=47
полоксамер 182
а=8
b=30
полоксамер 331
а=7
b=54
полоксамер 183
а=10
b=30
полоксамер 333
а=20
b=54
полоксамер 184
а=13
b=30
полоксамер 334
а=31
b=54
полоксамер 185
а=19
b=30
полоксамер 335
а=38
b=54
полоксамер 188
а=75
b=30
полоксамер 338
а=128
b=54
полоксамер 212
а=8
b=35
полоксамер 401
а=6
b=67
полоксамер 215
а=24
b=35
полоксамер 402
а=13
b=67
полоксамер 217
а=52
b=35
полоксамер 403
а=21
b=67
полоксамер 231
а=16
b=39
полоксамер 407
а=98
b=67
полоксамер 234
а=22
b=39
Прежде всего примером пригодного полоксамера является полоксамер 188, который выпускается под торговым названием плюроник F68 фирмой BASF (Mt. Olive, Нью-Джерси).
Использованный в данном контексте термин «гранулирование из расплава» означает типичный способ получения молекулярной дисперсии исходного высококристаллического и/или термически лабильного терапевтического соединения. Обработку проводят с использованием экструдера.
В основном экструдер состоит из вращающегося шнека(ов) в неподвижном цилиндре и необязательно формующей головки, расположенной на одном конце цилиндра. По всей длине шнека за счет ротации шнека(ов) в цилиндре обеспечивается распределительное смешивание материалов (например, терапевтического соединения, замедлителя высвобождения и любых других необходимых эксципиентов). Условно экструдер включает три зоны: зону загрузки, зону нагрева и зону дозировки. В зоне загрузки необработанные материалы подаются в экструдер, например, из бункера. Необработанные материалы подают в бункер напрямую без растворителя. В зоне нагрева необработанные соединения нагревают до требуемой температуры обработки. Температура обработки не превышает температуру деградации материалов. Например, температура деградации полоксамера 188 составляет 175°С. Температуру обработки изменяют в диапазоне приблизительно от 50°С до приблизительно 175°С, например от 150°С до приблизительно 170°С. После зоны нагрева следует зона дозировки, в которой смешанные материалы необязательно пропускают через формующую головку экструдера и получают конкретную форму материала. Типы экструдеров по настоящему изобретению включают одно- и двухшнековые экструдеры. Указанное оборудование и методики, используемые для получения фармацевтической композиции экструзией, разработаны и широко известны в предшествующем уровне техники, см., например, книгу Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology, 54 Eur. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, c. 107-117 (2002), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Также см., например, патенты US №4801460, 5456923, 5700410 и 5945127.
Получение твердых дисперсий по настоящему изобретению начинают со смешивания терапевтического соединения с солюбилизирующим агентом, необязательно пластификатором и носителем методом экструзии из расплава, при этом получают экструдат. Количество солюбилизирующего агента составляет, например, от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на массу композиции экструдата, например от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 35 мас.%, например от приблизительно 25 мас.% до приблизительно 30 мас.%. Аналогичным образом, количество терапевтического соединения составляет от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.% в расчете на массу композиции экструдата, например от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 40 мас.%, например от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 20 мас.%. Нагревание и смешивание терапевтического соединения и носителя проводят в экструдере, при этом получают экструдат. Количество носителя составляет, например, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу композиции. В отличие от гранул, полученных способом влажной грануляции, в процессе экструзии из расплава по настоящему изобретению не требуется жидкость для грануляции, например вода, метанол, этанол, изопропанол или ацетон.
Затем экструдат, например, измельчают в гранулы, которые образуют внутреннюю фазу фармацевтической композиции. Необходимый размер гранул для конкретной разрабатываемой фармацевтической композиции определяется специалистом в данной области техники. Например, пригодный размер частиц составляет менее или равно 1000 мкм, 750 мкм, 500 мкм или 250 мкм. В другом варианте экструдат напрямую формуют в таблетки, измельчают на микрочастицы или перерабатывают в любые другие формы, как известно специалисту в данной области техники.
Гранулы получают, например, в виде частиц инкапсулированного терапевтического соединения, в основном инкапсулированного в замедлитель высвобождения, или наносят непрерывный или дискретный слой замедлителя высвобождения.
Полученные гранулы представляют собой, например, частицы терапевтического соединения, покрытые или в основном покрытые слоем эксципиента для грануляции, или, в другом варианте, частицы терапевтического соединения инкапсулированы или в основном инкапсулированы в эксципиент для грануляции.
После получения гранул их перерабатывают в пероральные формы, например твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, лепешки, микротаблетки, капсулы или пакетики, при добавлении дополнительных стандартных эксципиентов, которые составляют внешнюю фазу фармацевтической композиции. Внешняя фаза фармацевтической композиции включает также дополнительное терапевтическое соединение. Указанные твердые пероральные лекарственные формы включают, например, стандартные пероральные лекарственные формы. Примеры указанных эксципиентов включают, без ограничения перечисленным, замедлители высвобождения, пластификаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие, замасливатели, глиданты, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Для придания твердой пероральной форме определенных требуемых свойств специалист в данной области техники без затруднений может выбрать один или более из указанных выше эксципиентов с помощью простых стандартных экспериментов. Количество каждого используемого эксципиента изменяют в стандартном для данной области техники диапазоне. Методики и эксципиенты, используемые для получения пероральных лекарственных форм, описаны в следующих изданиях, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок. См. справочники The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4 изд., ред. Rowe и др., American Pharmaceuticals Association (2003) и Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 изд., ред. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например POLYPLASDONE XL фирмы International Specialty Products (Wayne, NJ), сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль кроскармеллозы, например AC-DI-SOL фирмы FMC, а также сшитую кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полисахариды из сои и гуаровую камедь. Количество дезинтегрирующего агента составляет от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на массу композиции. В одном варианте количество дезинтегрирующего агента составляет от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,5 мас.% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, например AVICEL РН фирмы FMC (Филадельфия, РА), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL фирмы Dow Chemical Corp. (Мидлэнд, MI), сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин. Количество связующего составляет от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 50 мас.%, например 10-40 мас.% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых замасливателей и фармацевтически приемлемых глидантов включают, без ограничения перечисленным, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трикальций фосфат, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Количество замасливателя составляет от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на массу композиции. В одном варианте количество замасливателя составляет от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,5 мас.% в расчете на массу композиции. Количество глиданта составляет от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 10 мас.%.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, без ограничения перечисленным, сахарную пудру, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Количество наполнителя и/или разбавителя составляет, например, от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на массу композиции.
Смесь нагревают до температур(ы) ниже температуры плавления терапевтического соединения и температуры плавления солюбилизирующего агента. В ходе нагревания смесь также перемешивается шнеком(ами) экструдера. Смесь выдерживают при повышенной температуре и перемешивают в течение времени, достаточного для образования гранулированного продукта. После пропускания смеси вдоль всей длины цилиндра получают гранулированный продукт (являющийся экструдатом) и гранулированную смесь охлаждают.
После охлаждения экструдат измельчают и затем просеивают через сито. Гранулы (которые составляют внутреннюю фазу фармацевтической композиции) смешивают с эксципиентами твердой пероральной лекарственной формы (внешняя фаза фармацевтической композиции), т.е. наполнителями, связующими, дезинтегрирующими агентами, замасливателями и т.п. Полученную смесь затем перемешивают, например, в V-образном смесителе и затем прессуют или формуют в таблетку, например монолитную таблетку, или инкапсулируют в капсулу.
На полученные таблетки необязательно наносят функциональное или нефункциональное покрытие, как известно в данной области техники. Типичные примеры методик нанесения покрытия включают, без ограничения перечисленным, покрытие сахарной оболочкой, нанесение пленочных покрытий, микроинкапсулирование и покрытие оболочкой при прессовании. Типы покрытий включают, без ограничения перечисленным, энтеросолюбильные покрытия, покрытия с замедленным высвобождением, покрытия с контролируемым высвобождением.
Применимость фармацевтических композиций по настоящему изобретению оценивают в ходе стандартных клинических испытаний, например при введении доз лекарственных средств, обеспечивающих терапевтически эффективные уровни терапевтического соединения в крови, например при введении дозы в диапазоне 2,5-250 мг терапевтического соединения в сут для млекопитающего с массой тела 75 кг, например взрослого, а также с использованием стандартных моделей животных.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, состояния или нарушения, поддающегося лечению терапевтическим соединением, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. В примерах предлагается способ осуществления настоящего изобретения на практике.
Примером плохо растворимого в воде терапевтического соединения по настоящему изобретению является мидостаурин, который является ингибитором протеинкиназы С. Указанное кристаллическое соединение характеризуется высоким значением температуры плавления приблизительно 260°С, и соединение разлагается при плавлении. Кроме того, соединение характеризуется чувствительностью к действию света и окислению.
Таблица 2
Ингредиент
Процент (мас./мас.)
Мидостаурин
10%
Поливинилпирролидон
40%
Полоксамер 188
40%
Сорбит
10%
Общее количество
100%
Ингредиенты, указанные в табл.2, взвешивали и помещали в ступку, где их осторожно перемешивали пестиком в течение 1 мин и получали смесь. Затем смесь переносили в зону загрузки или в бункер двухшнекового экструдера. Пригодным двухшнековым экструдером является Haake MiniLab Micro Compounds Product №557-2200 фирмы Thermo Electron Corp. (Waltham, Массачусетс). Указанный экструдер включает одну зону смешивания. Экструдер нагревали до температуры 150°С. Материал проходит через экструдер в течение приблизительно 2 мин.
Получали полутвердый экструдат при температуре приблизительно 100°С. Для быстрого отверждения экструдата его помещали в холодильник. Однако для отверждения экструдата можно использовать также охлаждение воздухом. Затем экструдат измельчали и испытывали, как указано выше.
На фиг.1 показаны две порошковые рентгеновские дифрактограммы физической смеси ингредиентов, указанных в табл.2, по сравнению с порошковой рентгеновской дифрактограммой твердой дисперсии, полученной из тех же ингредиентов способом по настоящему изобретению с. На фиг.2 приведено сравнение порошковых рентгеновских дифрактограмм для отдельных ингредиентов. На фиг.2 показаны дифрактограммы физической смеси, мидостаурина, пластификатора (т.е. сорбита), солюбилизирующего агента (т.е. полоксамера 188) и носителя (т.е. поливинилпирролидона). По данным дифрактограммы твердой дисперсии, представленной на фиг.1, мидостаурин является аморфным, т.к. отсутствуют четкие пики, а наблюдается широкая линия (гало), которая свидетельствует об образовании аморфного терапевтического соединения.
Несмотря на то что настоящее изобретение подробно описано в контексте настоящего описания, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивает его объем, который определен в следующих пунктах формулы настоящего изобретения. Другие объекты, преимущества и модификации включены в объем пунктов формулы изобретения.