Роль постнатального нейрогенеза в формировании и поддержании памяти: математическая модель

I I I I I I

Новости клеточных технологий

Ш1Н1Б

Роль постнатального нейрогенеза в формировании и поддержании памяти: математическая модель

Длительное время полагали, что способность запоминать события и факты в основном обеспечивается пластичностью синаптических контактов между нейронами. Поэтому обнаружение у млекопитающих непрерывного нейрогенеза в субгранулярной зоне зубчатой извилины (ЗИ) гиппокампа — области, которой приписывают первостепенную роль в формировании пространственной и декларативной памяти [1], — оказалось весьма неожиданным. Действительно ли образование новых нейронов способствует запоминанию событий?

Ответ на этот вопрос до сих пор не был получен. Различные математические модели позволили сделать вывод о том, что без добавления новых нейронов информация может «записываться» только «поверх» старой, тем самым стирая предыдущую память [2]. С другой стороны, влияние нарушенного нейрогенеза на успех выполнения классических поведенческих тестов, которые были разработаны для оценки «гиппокампальной» памяти, оказалось неоднозначным [3—7]. По-видимому, эти противоречивые результаты связаны с тем, что формирование новых нейронов необходимо для выполнения лишь некоторых функций из тех, которые исторически приписываются гиппокампу. Более того, часть таких функций может быть еще не описана.

В январском номере журнала Neuron J.B. Aimone, J. Wiles и F.H. Gage представили свою математическую модель, описывающую динамику постнатального нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа. Эти эксперименты in silico показали, что гранулярные нейроны, постоянно образующиеся в ЗИ, необходимы для формирования временных ассоциаций между событиями, а также выполняют функцию своеобразной «кладовой жизненного опыта», способствуя запоминанию новой информации в уже знакомом контексте.

Математическая модель, использованная в этой работе, построена по принципу искусственной нейронной сети (ИНС) — программируемой системы взаимосвязанных между собой элементарных «процессоров» (называемых «узлами» или «искусственными нейронами») [8]. Каждый такой процессор, подобно биологическому нейрону, может принимать множество входящих сигналов и генерировать исходящий. «Нейроны» взаимодействуют через «синапсы» (электронные умножители), причем сила связи между ними («вес» синапса) не фиксирована и может изменяться (значения «весов» могут быть как положительными (возбуждающими), так и отрицательными (тормозящими)). Сигналы, поступающие от других нейронов, суммируются, и после достижения некоторого порогового значения, зависящего от нелинейной «функции активации», нейрон генерирует собственный сигнал. Множество нейронов, формирующих ИНС, соединяется в «слои»: внешние сигналы принимаются «на входе» внешним слоем нейронов (входной слой, input layer), передаются на внутренние слои и в итоге поступают на слой исходящих сигналов (выходной слой, output layer), причем между слоями допустимы обратные связи. Уникальное свойство любой ИНС — способность изменять силу связей между нейронами и благодаря этому «обучаться», т.е. накапливать опыт и со временем отвечать на различные входящие сигналы более адекватным образом.

Авторы создали искусственную нейронную сеть, которая демонстрировала сложные аспекты естественной нейронной архитектуры в ЗИ гиппокампа [9], не учтенные в предыдущих моделях. Так, аналогично биологическому прототипу, предложенная ИНС включала 6 клеточных популяций («слоев»): две области входа афферентных сигналов (соответствующие латеральной и медиальной энторинальной коре), слой нейрогенных гранулярных клеток и три популяции интернейронов (возбуждающие звездчатые клетки, ингибиторные корзинчатые нейроны и воротные интернейроны). Взаимодействия между искусственными нейронами, количественное соотношение клеточных популяций, а также процесс «созревания» новых нейронов в ИНС были максимально приближены к физиологическим показателям. Например, созревание нейронов описывалось с учетом изменений в размере клеток, количества и пластичности новых синапсов, электрофизиологических свойств клеток и их чувствительности к ГАМК. Скорость роста нейрогенного слоя (примерно 10% в месяц) и гибель неактивных нейронов (около 1,5% в день) соответствовали наблюдаемым у экспериментальных животных. Следует отметить, что комплексная и долговременная симуляция процесса созревания гранулярных нейронов in silico с учетом множества биологических деталей стала принципиальным отличием данной модели от ранее предложенных, что и позволило авторам сделать ряд важных выводов.

После инициализации на внешние входы нейросети («энторинальную кору») подавались совокупности сигналов, которые имитировали образы, поступающие в головной мозг в процессе восприятия. При этом системе предлагалось распознавать пространственные образы («события»), представленные в различном контексте — «окружении» («environment»). Новые нейроны, образующиеся в нейрогенном слое, активировались и включались в нейронную сеть, получая внешние сигналы через нейроны энторинальной коры. После «обучения» ИНС («ознакомления» с четырьмя разными «окружениями» в течение 120 условных дней) нейросеть дуплицировали: одна сеть продолжала расти (НГ+), в то время как в другой нейрогенез был приостановлен (НМ. Это позволило в дальнейшем оценить роль добавления новых нейронов в формировании гиппокампальной памяти.

J.B. Aimone с соавт. изучили вопрос о том, как данная ИНС справляется с процессом разделения образов (pattern separation), имеющим, как показано, очень важное значение в запоминании событий [10]. Благодаря разделению образов очень схожие события активируют разные группы нейронов, позволяя запомнить их отдельно. Выяснилось, что обе сети, с нейрогенезом (НГ+) и без него (НГ—), примерно одинаково выполняют задания по разделению схожей пространственной и контекстуальной информации. Неожиданным оказалось то, что когда входящие сигналы становятся менее сходны, в НГ+ сети происходит обратный процесс — ассоциация различающихся сигналов, названная авторами «интеграцией образов» (pattern integration). Если исключить незрелые нейроны НГ + нейросети из анализа, то оставшиеся зрелые клетки будут по-прежнему успешно разделять приходящие кортикальные сигналы.

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том IV, № 2, 2009

I I I I I I I -ф- I   игл

Новости клеточных технологий

Таким образом, функции зрелых и незрелых нейронов в ЗИ различны: зрелые нервные клетки участвуют в разделении сходных совокупностей сигналов (образов), а незрелые нейроны, напротив, создают связи между отличающимися событиями. Очевидно, что такое объединение не может носить случайный характер. В чем же заключается причина ассоциации одних событий, но отсутствие таковой между другими?

Несколько ранее авторы предположили, что интеграция образов может объясняться их близостью во времени [11]. Теперь J.B. Aimone с соавт. смогли экспериментально подтвердить, что способность НГ + нейросети к разделению событийных образов строго зависит от времени, прошедшего между событиями, а также от схожести этих событий. Так, НГ+ сеть значительно лучше выполняет задания по разделению событий, произошедших в разное время, нежели ИНС без нейрогенеза. При этом временная (темпоральная) интеграция затрагивает несходные события, произошедшие примерно в одно время (в течение 1—2 сут.). Интересно также, что ней-

рогенез способствовал разделению событий с высокой степенью подобия в том случае, когда события были разделены более значительным временным промежутком (3—10 сут.). Авторы полагают, что события, случившиеся приблизительно в одно время, приводят к возбуждению одних и тех же незрелых нейронов, тем самым приближая друг к другу воспоминания об этих событиях, «интегрируя» их (рис.). Если события, даже сходные по содержанию, разделены более длительным периодом времени, то они будут активировать разные генерации незрелых нейронов, что разобщит их в памяти (см. рис.). Таким образом, зубчатая извилина гиппокампа принимает участие в разделении воспоминаний о событиях, основываясь не только на их пространственной и контекстуальной схожести, но и учитывая временные соотношения между ними. Это объясняет противоречивость упомянутых работ, в которых для анализа функции ЗИ использовали поведенческие тесты, позволяющие изучать только пространственную и контекстуальную память (например, водный лабиринт Морриса) [12].

Схема эксперимента:

А - различные события [обозначены символами), происходящие в разное время [моменты времени 1 и 2), активируют разные группы «незрелых» нейронов [с короткими дендритами). Если аналогичное событие повторится в будущем [«Время 3»), то в ответ будет активироваться специфическая группа уже «зрелых» нейронов [с длинными дендритами);

Б - ассоциация нескольких событий [«интеграция образов») наблюдается в том случае, когда эти события происходят примерно в одно время. Если группы событий происходят в разное время [«Время 1» и «Время 2»), то кодироваться они будут отдельно [«разделение образов»);

В - зрелые нейроны отвечают активацией только на те сигналы [события), с которыми они уже контактировали ранее в период созревания

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том IV, hl< 2, 2009

ИМИ!

Новости клеточных технологий

Незрелые гранулярные клетки ответственны за кодирование темпоральной информации о событиях. Но что происходит с этой информацией после созревания нейронов? Какое влияние оказывает опыт, накапливаемый данной системой в ходе ее длительного существования и контакта с разными «окружениями», на запоминание новой информации?

Было выяснено, что различные «окружения» активируют разные, неперекрывающиеся группы незрелых гранулярных клеток, причем такая специфическая активация происходит только в случае предварительного «ознакомления» с «окружением» во время обучения ИНС. С другой стороны, в ответ на сигналы от «незнакомого» «окружения» (т.е. впервые презентированного ИНС) активация гранулярных нейронов была в основном неспецифической, случайной. Если же позволить ИНС расти некоторое время в новом «окружении», то в итоге тоже появится отдельная популяция гранулярных клеток, соответствующая данному «окружению».

Таким образом, конкретное окружение, «контекст», в котором происходят события (родной город, привычное рабочее место или сходный принцип решения различных заданий), «запоминается» отдельной группой гранулярных нейронов. Чтобы такая устойчивая группа образовалась, незрелые гранулярные клетки должны созреть в данном «окружении». В результате поступающая в ЗИ новая информация распределяется по группам гранулярных нейронов в зависимости от контекста, кодируясь в разных временных «измерениях» (см. рис.). Если произошедшее событие уникально в своем роде и не соответствует какой-либо из уже имеющихся групп зрелых гранулярных клеток, то благодаря непрерывному нейрогенезу может появиться новая группа гранулярных клеток, специфичных для такого события (при условии, что его длительность достаточна для процесса созревания и составляет не менее 3 нед.).

Можно заключить, что нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа позволяет различать события во времени и распределять новую информацию по «измерениям» гранулярных нейронов в зависимости от сопутствующего ей контекста. Тогда с практической точки зрения представляется особенно важным, каким образом на эти функции будет влиять резкое (стресс) либо постепенное (старение) угнетение нейрогенных процессов.

При симуляции процесса старения в ЗИ (плавное снижение нейрогенеза) происходило снижение способности ИНС к интеграции образов и нарушение формирования темпоральных ассоциаций между событиями. Кроме того, группы гранулярных нейронов, ответственные

за «запоминание» отдельных «окружений», были значительно меньше в ИНС со сниженным нейрогенезом. Стресс (резкое снижение уровня нейрогенеза на 75% от базового с последующим восстановлением в течение 60 дней), в свою очередь, выражался во временном переходе от интеграции образов к их разделению, что говорило о нехватке нейрогенных клеток, ответственных за этот процесс. Как и при «старении», было нарушено «запоминание» «окружений», представленных ИНС во время стресса (но не после восстановления нейрогенной функции).

Несмотря на сложность разработанной ИНС, некоторые интересные моменты, как считают сами авторы, оказались неучтенными. Так, постнатальный нейрогенез в зубчатой извилине может влиять на процессы в других областях гиппокампа, например, в САЗ области, принимающей сигналы из ЗИ. Кроме того, другие, мало изученные функции гиппокампа (обработка пространственных образов, участие в развитии депрессивных состояний) также могут зависеть от нейрогенеза в ЗИ.

Очевидно, что результаты, полученные с помощью этой математической модели, в будущем должны быть проверены на биологических моделях с использованием поведенческих тестов. К примеру, уже опубликованы данные о том, что гибель нейрогенных клеток у облученных мышей повышает способность к разделению образов в поведенческих тестах, по-видимому, за счет угнетения интеграции образов [13]. В статье J.B. Aimone с соавт. предлагают возможные варианты поведенческих тестов, которые могли бы помочь выяснить роль нейрогенеза в формировании темпоральных ассоциаций и способности к обучению в знакомом «окружении».

В целом, фундаментальная работа J.B. Aimone, J. Wiles и F.H. Gage раскрывает тонкие аспекты формирования пространственной, темпоральной и контекстуальной памяти. Изучая окружающий мир и накапливая опыт, человек приобретает специфические модули, соответствующие отдельным группам гранулярных нейронов в ЗИ гиппокампа. Чем длительнее период контакта с какой-то определенной средой, тем ярче информация о ней «записывается» на популяциях нейрогенных клеток. Такие модули позволяют нам ориентироваться среди новой информации и событий, распределяя их по уже готовым «полочкам» — генерациям гранулярных нейронов. Напротив, человеку, равно как и другому млекопитающему, намного сложнее становится действовать в незнакомой среде — это новые нейроны в гиппокампе «привязывают» нас к привычному, родному и любимому.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Abrous D.N., Koehl М., Le Moal М. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev. 2005; 85 [21: 523—69.

2. Aimone, J.B., Wiskott, L. Computational modeling of adult neurogenesis. In: Adult Neurogenesis, F.H. Gage, G. Kempermann, H. Song, eds. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2DD8, pp. 463—81.

3. Saxe M.D., Battaglia F., Wang J.W. et al. Ablation of hippocampal neurogenesis impairs contextual fear conditioning and synaptic plasticity in the dentate gyrus. PNAS 2DD6; 103C46): 17501—6.

4. Shors T.J., Townsend D.A., Zhao М., Kozorovitskiy Y., Gould E. Neurogenesis may relate to some but not all types of hippocampal-dependent learning. Hippocampus 2DD2; 12C5]: 578—84.

5. Dupret D., Revest J.M., Koehl M. et al. Spatial relational memory requires hippocampal adult neurogenesis. PLoS ONE 2DD8; 3[4): e1959.

6. Snyder J.S., Hong N.S., McDonald R.J., Wojtowicz J.M. A role for adult neurogenesis in spatial long-term memory. Neuroscience 2DD5; 130(41: 843-52.

7. Zhang C.L., Zou Y., He W., Gage F.H., Evans R.M. A role for adult TLX-positive neural stem cells in learning and behaviour. Nature 2008; 451 [71811: 1004-7.

8. Haykin S. Neural Networks: Comprehensive Foundation. — Prentice Hall, 2nd ed. — 1999. — Chapter 1. Introduction. — pp. 23—71.

9. Amaral D.G., Scharfman H.E., Lavenex P. The dentate gyrus: fundamental neuroanatomical organization [dentate gyrus for dummies). Prog Brain Res. 2007; 163: 3—22.

10. Leutgeb J.K., Leutgeb S., Moser M.B., Moser E.l. Pattern separation in the dentate gyrus and CA3 of the hippocampus. Science. 2007; 315C5814): 961-6.

11. Aimone J.B., Wiles J., Gage F.H. Potential role for adult neurogenesis in the encoding of time in new memories. Nat. Neurosci. 2006; 9(B): 723—7.

12. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J. Neurosci. Methods 1984; 11 [11: 47—60.

13. Saxe M.D., Malleret G., Vronskaya S. et al. Paradoxical influence of hippocampal neurogenesis on working memory. PNAS 2007; 104t11 ]: 4642—6.

Порготовип А А. Лелявский

По материалам: Aimone J.B., Wiles J„ Gage F.H. Computational influence of adult neurogenesis

on memory encoding. Neuron 2009; 61(2): 187-202

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том IV, hl< 2, 2009