ПРЕПАРАТЫ БУПРЕНОРФИНА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
DELAYED RELEASE BUPRENORPHINE PREPARATIONS

Уровень техники изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение в основном относится к системе доставки лекарственного средства бупренорфина. В частности, настоящее изобретение относится к инъекционной композиции, содержащей бупренорфин, его пролекарство или метаболит, для лечения опиоидной зависимости, боли и депрессии.
Уровень техники
[0002] Бупренорфин, (5α,7α (s))-17-циклопропилметил)-α-(1,1-диметилэтил)-4,5-эпокси-18,19-дигидро-3-гидрокси-6-метокси-α-метил-6,14-этеноморфинан-7-метанол, представляет собой производное тебаина, который принадлежит к семейству опиоидных алкалоидов. Структура бупренорфина показана в виде следующей формулы (Формула I) с молекулярной массой 467,64:
Формула I (бупренорфин)
[0003] В качестве частичного и мощного агониста μ-рецепторов, бупренорфин обладает более высокой аффинностью в конкуренции с другими полными агонистами, такими как морфин, метадон и т.д. Обладая в 25~40 раз более высокой активностью, чем у морфина, бупренорфин показан для лечения от умеренной до сильной хронической боли и предоперационной анастезии в нескольких лекарственных формах, например Бупренекс (внутримышечная или внутривенная инъекция), Норспан, Бутранс (трансдермальный пластырь), Темгезик (сублингвальная таблетка) и Белбука (буккальная пленка). Терапевтические концентрации (Cmax) Бутранса у здоровых людей находятся в диапазоне от 0,1 до 0,5 нг/мл, что соответствует дозе 5-20 мкг/час. Кроме того, различные продукты гидрохлорида бупренорфина одобрены для лечения опиоидной зависимости в более высоких дозировках, например Субутекс (сублингвальная таблетка), а некоторые представляют собой комбинированные продукты гидрохлорида бупренорфина и гидрохлорида налоксона, например, Субоксон (сублингвальная пленка, в соотношении 4:1 гидрохлорида бупренорфина и гидрохлорида налоксона), Зубсолв (сублингвальная таблетка) и Бунаваил (трансбуккальная пленка). Терапевтический концентрации (Cmax) субоксона находятся в диапазоне от 1 до 6 нг/мл, что соответствует дозе 2-16 мг сублингвальных пленок. Кроме того, бупренорфин также является сильным антагонистом κ-опиоидного рецептора, и это его свойство может приводить к снижению толерантности и антидепрессивного эффекта. В последнее время бупренорфин используют для получения комбинированного продукта ALK-5461, который состоит из бупренорфина (антагонист κ-рецептора) и самидорфана (агонист μ-рецептора), и сообщалось, что этот продукт обладает антидепрессантным эффектом.
[0004] В предыдущих исследованиях были описаны различные производные бупренорфина. Среди них модификации фенольной группы путем формирования сложноэфирной связи являются наиболее распространенными. Эти сложноэфирные производные синтезировали и сравнивали с бупренорфином и его гидрохлоридом. В 1995 году Stinchcomb et al. опубликовали в Pharm. Res (1995), 12, 1526-1529 статью о 3-алкильных сложноэфирных производных бупренорфина (формула II, R = ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил). Эти производные рассматривались как пролекарства, и предполагалось, что они будут обладать улучшенными физико-химическими характеристиками по сравнению с исходным соединением, что увеличит их относительную проницаемость через кожу, как это было описано в следующих статьях: Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 и Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523.
Формула II
[0005] После этого несколько C3-этерифицированных производных бупренорфина и их применения были раскрыты в различных патентах. Например, в Патенте США No.7085050, выданном Euro-Celtique S.A., описано большое семейство пролекарств и аналогов бупренорфина, которые включают в себя производные, модифицированные при помощи сложноэфирных или эфирных связей. В Европейском патенте ЕР No.1422230, выданном Jhi-Joung Wang, раскрыты димеризованные производные бупренорфина и аналогичные алкилкарбонильные производные. Пролекарство и масляный носитель вводили путем внутримышечной или подкожной инъекции, которая оказывала длительное обезболивающее действие от 5 часов до 96 часов.
[0006] Ряд сложноэфирных производных бупренорфина также описан в Патенте США No.7964610, выданном Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited. Бупренорфин был модифицирован дикарбоновыми кислотами или сложными эфирами. Затем эти производные использовали для лечения злоупотребления опиатами или опиатной зависимости и для лечения боли в диапазоне от умеренной до сильной.
[0007] Существуют различные схемы замедленного высвобождения бупренорфина, которые показаны для лечения опиоидной зависимости и хронической боли. Например, Titan pharmaceuticals, Inc. разработала продукт в виде подкожного имплантата гидрохлорида бупренорфина Probuphine, используя свою новую систему доставки лекарств ProNeura™, которая изготовлена из смеси этиленвинилацетата (ЭВА) и лекарственного вещества. Probuphine вводят пациентам один раз каждые шесть месяцев путем хирургической имплантации и удаляют после лечения при помощи хирургических процедур.
[0008] Фирма Camurus разработала новую технологию для систем доставки лекарственных средств FluidCrystal, которая основана на липидных жидких кристаллах, которые состоят из фосфатидилхолина и глицеролдиолеата. Эта композиция, раскрытая в публикации заявки на Патент США No.2013/0190341, разработана как препарат бупренорфина длительного действия для лечения опиоидной зависимости и хронической боли, и вводится путем подкожной инъекции еженедельно или ежемесячно.
[0009] В публикации заявки на Патент США No.2003/0152638, поданной Brookwood Pharmaceuticals, Inc., описана инъецируемая композиция микросфер с медленным высвобождением, которая содержит бупренорфин и поли(D,L-лактид). При помощи этой композиции можно лечить злоупотребление героином и алкоголем у млекопитающего в течение, по меньшей мере, 28 дней.
[0010] В публикации заявки на Патент США No.2014/0271869, поданной Oakwood Laboratories LLC, раскрыт биоразлагаемый состав, в котором использована запатентованная этой фирмой технология Chroniject™. Платформа представляет собой систему инъекционных микросфер на полимерной основе для доставки лекарственных средств. Микросферы бупренорфина могут быть получены при более высокой лекарственной нагрузке, и, как утверждается, они обеспечивают устойчивое высвобождение в течение периода времени, по меньшей мере, от одного до нескольких месяцев.
[0011] Фирмой Indivior PLC (Международная патентная заявка WO 2011/154724) было разработано действующее в течение месяца депо, в котором использовалась система Atrigel для получения жидкой инъецируемой композиции для лечения опиоидной зависимости. Эта композиция включает в себя свободное основание бупренорфина, биоразлагаемый полимер и биосовместимый растворитель. Растворенную жидкость можно инъецировать и трансформировать in situ в твердый имплантат, обеспечивающий 1-месячный и 3-месячный профили высвобождения. Кроме того, составы суспензии и раствора раскрыты в Международных патентных заявках WO 2011/154725 и WO 2015/136253, соответственно. Суспензия состоит из бупренорфина и полиэтиленгликолевого полимера в водных условиях, обеспечивая в опытах на собаках терапевтический период от 7 до 30 дней после однократного внутримышечного или подкожного введения. Что касается описанного растовра, то он состоит из бупренорфина или его соли и биосовместимого органического растворителя без биоразлагаемого полимера. После однократной подкожной инъекции собакам породы бигль эта композиция способна обеспечить, по меньшей мере, один месяц терапевтического действия.
[0012] Как следует из приведенного выше описания, эти системы предшествующего уровня техники способны обеспечивать замедленное высвобождение. Однако все еще существует необходимость в разработке композиции с лучшими характеристиками, такими как более простой производственный процесс, доступная процедура введения, более плавный профиль высвобождения без сильного начального резкого высвобождения или более длительная продолжительность терапевтически эффективного действия после однократной инъекции.
Сущность изобретения
[0013] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением бупренорфина, его пролекарства или метаболита, образующей депо in situ, имеющее продолжительность терапевтически эффективного действия, по меньшей мере, от одной недели до нескольких месяцев.
[0014] В одном аспекте настоящее изобретение относится к инъекционным фармацевтическим композициям. Инъекционная фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения включает в себя раствор 3-ацилбупренорфина или его фармацевтически приемлемой соли в биосовместимом органическом растворителе, где эта инъекционная фармацевтическая композиция при введении пациенту или животному обладает стабильным профилем высвобождения, продолжающимся более одной недели.
[0015] В соответствии с вариантами осуществления изобретения ацильная группа представляет собой алкилкарбонильную группу или арилкарбонильную группу. Алкильная часть алкилкарбонильной группы представляет собой линейную/разветвленную цепь с 1-20 атомами углерода. Арильная группа в арилкарбонильной группе содержит ароматическое кольцо, имеющее 6-18 атомов углерода.
[0016] В соответствии с вариантами осуществления изобретения биосовместимый органический растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, пропропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт, сложный эфир, простой эфир, амид, карбонат, лактам, сульфонил или любую их комбинацию.
[0017] В соответствии с вариантами осуществления изобретения 3-ацилбупренорфин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в концентрации 1-99% мас./об., Предпочтительно 5-90% мас./об., Более предпочтительно 10-80% мас./об., Наиболее предпочтительно 10-60% мас./об.
[0018] В соответствии с вариантами осуществления изобретения инъекционная фармацевтическая композиция может дополнительно содержать консервант. В соответствии с вариантами осуществления изобретения консервант выбран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта.
[0019] В соответствии с вариантами осуществления изобретения инъекционная фармацевтическая композиция является пригодной для подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции.
[0020] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения опиоидной зависимости, боли или депрессии. Способ в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества инъекционной фармацевтической композиции в соответствии с любым из описанных выше вариантов осуществления изобретения.
[0021] В соответствии с вариантами осуществления изобретения введение выполняют с частотой один раз в неделю, один раз в месяц, предпочтительно один раз каждые три месяца и более предпочтительно один раз каждые шесть месяцев.
[0022] Другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из приложенных чертежей и следующего подробного описания.
Краткое описание чертежей
[0023] На фиг. 1 показаны профили растворимости in vitro композиций, содержащих различные производные бупренорфина, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
[0024] На фиг. 2 показаны профили растворимости in vitro композиций, содержащих деканоат бупренорфина при различных массовых соотношениях и комбинациях растворителей, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
[0025] На фиг. 3 показаны профили растворимости in vitro композиций, содержащих гексаноат и додеканоат бупренорфина в различных растворителях, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
[0026] На фиг. 4 показаны средние уровни бупренорфина в плазме крови после подкожной инъекции SL006 в дозе 30, 60 и 90 мг бупренорфина на кг у крыс, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
[0027] На фиг. 5 показаны средние уровни бупренорфина в плазме крови после подкожной инъекции SL031 в дозе 60 мг бупренорфина на кг у крыс, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
[0028] На фиг. 6 показаны средние уровни бупренорфина в плазме крови после подкожной инъекции SL035 в дозе 60 мг бупренорфина на кг у крыс, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
[0029] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к препаратам производных бупренорфина, которые не имеют или имеют минимальное начальное резкое высвобождение и имеют профили длительного высвобождения после введения однократной дозы нуждающемуся в лечении субъекту. Лечение может включать в себя лечение опиоидной зависимости, боли или депрессии. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения производные бупренорфина представляют собой производные 3-алкилового эфира, то есть сложные эфиры, образованные между 3-гидрокси (фенольной) группой бупренорфина и алкилкарбонилирующими или арилкарбонилирующими (ацилирующими) реагентами.
1
20
1
18
1
16
1
12
1
10
1
5
1
3
6
18
[0030] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, алкилкарбонильный или арилкарбонильный (т.е. ацильный) реагент (R-CO-X), где R представляет собой алкильный или арильный остаток, может представлять собой ацилхлорид, ацильный ангидрид или ацил активный сложный эфир. Алкильная часть алкилкарбонильной группы может представлять собой алкильную группу с линейной или разветвленной цепью. Алкильная часть может содержать любое подходящее количество атомов углерода, например 1-20 (С-С), 1-18 (С-С), 1-16 (С-С), 1-12 (С-С), 1-10 (C-C), 1-5 (C-C) или 1-3 (C-C). Примеры алкилкарбонильных (ацильных) групп могут включать в себя ацетил, пропионил бутирил, стеарил и пальмитил. Термин «арил» в арилкарбонильной группе используется здесь в широком смысле, чтобы включать в себя не только арильную группу, но также арилалкильную группу, где алкильная часть является такой, как определено выше. Арильная часть арилкарбонильной группы может представлять собой ароматическое кольцо С-С, такое как фенил или нафтил.
[0031] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, производные бупренорфина могут быть синтезированы с использованием обычных способов. Бупренорфин или его соль можно приобрести в нескольких коммерческих источниках, таких как Sigma-Aldrich. Для получения производного бупренорфина бупренорфин (или его соль) может быть подвергнута реакции с ацилхлоридом в присутствии ненуклеофильного основания (например, триэтиламина) с образованием сложноэфирной связи. Продукт (3-ацилбипренорфин или 3-алкилкарбонилбупренорфин) может быть очищен обычными способами (например, при помощи колоночной хроматографии).
[0032] Используемый в данном описании термин «производное бупренорфина» относится к 3-ацилбупренорфину (3-алкилкарбонил-бупренорфин или 3-арилкарбонил-бупренорфин) или его соли. Производное бупренорфина настоящего изобретения может функционировать в качестве пролекарства, которое может превращаться в исходное соединение, бупренорфин.
[0033] Препарат настоящего изобретения может содержать производное бупренорфина, растворенное в одном или нескольких подходящих биосовместимых растворителях. Производное бупренорфина может находиться в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, такой как соль HCL, формиат, ацетат или тому подобное. Биосовместимые растворители могут представлять собой органические растворители, такие как N-метил-2-пирролидон (NMP), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), бутанол, 2-бутанол, изобутанол, глицерин, бензилбензоат (BnBzO), диметилсульфоксид, пропиленгликоль, диметилгликоль и бензиловый спирт.
[0034] Препараты настоящего изобретения могут содержать производное бупренорфина или его соль в любой подходящей концентрации, такой как 1-99% мас./об., Предпочтительно 1-90% мас./об., более предпочтительно 5-90% мас./об., более предпочтительно 5-80% мас./об., более предпочтительно 10-70% мас./об., более предпочтительно 10-60% мас./об. Следует отметить, что когда в настоящем описании указывается числовой диапазон, предполагается, что он включает в себя все числа в пределах таких диапазонов, как если бы каждое из этих чисел было указано по отдельности.
[0035] Препарат настоящего изобретения может дополнительно содержать другое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, разбавитель или консервант. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения консервант предпочтительно выбиран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта.
[0036] Препараты настоящего изобретения не имеют нежелательного начального резкого высвобождения. Однако, благодаря уникальной комбинации производных бупренорфина и биосовместимых растворителей, эти препараты могут образовывать депо в местах введения, чтобы поддерживать длительное устойчивое высвобождение производного бупренорфина, бупренорфина или метаболита бупренорфина. Таким образом, препарат настоящего изобретения может иметь низкое или нулевое значение начального резкого высвобождения (избегая нежелательных побочных эффектов) и, тем не менее, может поддерживать терапевтически эффективные уровни бупренорфина в течение длительного периода времени. Большая продолжительность (или постоянный профиль высвобождения) в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может длиться более 1 недели, предпочтительно более 2 недель, более предпочтительно более 1 месяца и наиболее предпочтительно более 2 месяцев (например, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше).
[0037] Поскольку эти препараты не имеют заметного начального резкого высвобождения, их можно вводить в более высоких дозах, таких как до 800 мг/кг массы тела, предпочтительно 120 мг/кг, более предпочтительно 60 мг/кг, наиболее предпочтительно 40 мг/кг. Терапевтически эффективная доза представляет собой дозу, которая будет обеспечивать желаемые терапевтические эффекты. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что терапевтически эффективная доза будет зависеть от многих факторов, таких как состояние пациента, возраст, пол, масса тела, способ введения и т.д. Специалист в данной области техники сможет определить терапевтически эффективную дозу без проведения дополнительных исследований.
[0038] Благодаря уникальной комбинации производных бупренорфина и биосовместимых растворителей препараты настоящего изобретения имеют преимущества, заключающиеся в том, что требуются менее частые инъекции, в результате чего у пациентов будет обеспечена улучшенная приверженность лечению.
[0039] Варианты осуществления настоящего изобретения будут дополнительно проиллюстрированы следующими конкретными примерами. Однако специалисту в данной области техники будет понятно, что эти примеры приведены только для иллюстрации, и что другие модификации и варианты являются возможными без отступления от объема изобретения.
Пример 1 - Получение производных бупренорфина
1
20
2
18
2
12
[0040] Производные бупренорфина были синтезированы с использованием стандартных способов, изложенных в последующем описании. В трехгорлую круглодонную колбу добавляли бупренорфин HCl и дихлорметан для образования суспензии, которую затем помещали на ледяную баню для охлаждения. После этого медленно при перемешивании добавляли триэтиламин. Затем в колбу по каплям добавляли ацилхлорид. Может быть использован любой подходящий ацилхлорид жирной кислоты, такой как C-C ацилхлорид, предпочтительно C-C ацилхлорид, более предпочтительно C-C ацилхлорид. Удаляли ледяную баню, этерифицированную реакцию проводили в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали соляным раствором и затем осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении неочищенное производное бупренорфина очищали при помощи колоночной хроматографией на силикагеле.
Пример 2 - Получение препаратов
[0041] Производное бупренорфина (10 мас. % - 60 мас. %) добавляли в стеклянный флакон и растворяли в одном или комбинации двух или более биосовместимых органических растворителей (например, N-метил-2-пирролидон (NMP), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), бутанол, 2-бутанол, изобутанол, глицерин, бензилбензоат (BnBzO), диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт). Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды или слегка нагревали до растворения всех ингредиентов. Приводимые в качестве примера составы препаратов перечислены в Таблице 1.
Таблица 1
Препарат
АФИ мас. %
Растворитель 1, мас. %
Растворитель 2, мас. %
SL001
Свободное основание бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL002
Ацетат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL003
Пентаноат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL004
Бупренорфин гексаноат, 30%
NMP, 70%
-
SL005
Пивалат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL006
Деканоат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL007
Додеканоат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL008
Пальмитат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL009
Стеарат бупренорфина, 30%
NMP, 70%
-
SL010
Бензонат бупренорфина, 15%
NMP, 85%
-
SL011
Деканоат бупренорфина, 15%
NMP, 85%
-
SL012
Деканоат бупренорфина, 20%
NMP, 80%
-
SL013
Деканоат бупренорфина, 25%
NMP, 75%
-
SL014
Деканоат бупренорфина, 30%
EtOAc, 40%
EtOH, 30%
SL015
Деканоат бупренорфина, 50%
EtOAc, 50%
-
SL016
Деканоат бупренорфина, 45%
EtOAc, 55%
-
SL017
Деканоат бупренорфина, 50%
EtOAc, 40%
EtOH, 10%
SL018
Деканоат бупренорфина, 50%
EtOAc, 45%
EtOH, 5%
SL019
Деканоат бупренорфина, 35%
EtOAc, 58,5%
EtOH, 6,5%
SL020
Деканоат бупренорфина, 35%
EtOAc, 52%
EtOH, 13%
SL021
Деканоат бупренорфина, 40%
EtOAc, 54%
EtOH, 6%
SL022
Деканоат бупренорфина, 40%
EtOAc, 48%
EtOH, 12%
SL023
Деканоат бупренорфина, 45%
EtOAc, 49,5%
EtOH, 5,5%
SL024
Деканоат бупренорфина, 45%
EtOAc, 44%
EtOH, 11%
SL025
Деканоат бупренорфина, 40%
BnBzO, 60%
-
SL026
Деканоат бупренорфина, 80%
BnBzO, 20%
-
SL027
Деканоат бупренорфина, 90%
BnBzO, 10%
-
SL028
Гексаноат бупренорфина, 50%
NMP, 50%
-
SL029
Гексаноат бупренорфина, 50%
EtOAc, 50%
-
SL030
Гексаноат бупренорфина, 50%
EtOAc, 45%
EtOH, 5%
SL031
Гексаноат бупренорфина, 50%
EtOAc, 40%
EtOH, 10%
SL032
Додеканоат бупренорфина, 50%
EtOAc, 50%
-
SL033
Додеканоат бупренорфина, 30%
EtOAc, 63%
EtOH, 7%
SL034
Додеканоат бупренорфина, 30%
EtOAc, 56%
EtOH, 14%
SL035
Додеканоат бупренорфина, 35%
NMP, 65%
-
Пример 3. Тест «растворение» препаратов in vitro.
[0042] Препараты из Примера 2 оценивали по их профилям растворимости in vitro. Среда для растворения содержала 1% додецилсульфата натрия и 0,02% азида натрия в фосфатно-солевом буфере. Среда для растворения для препаратов SL028 и S032 содержала 0,2% додецилсульфата натрия и 0,02% азида натрия в в фосфатно-солевом буфере. Пробирки инкубировали в возвратно-поступательном шейкере со скоростью 60 об./мин на водяной бане при температуре 55°C. Пробирки извлекали, отбирали образцы раствора объемом 1 и заполняли пробирки свежей средой объемом 1 мл в указанное время. Отобранные образцы анализировали при помощи ВЭЖХ на наличие производных бупренорфина и их исходного соединения, свободного основания бупренорфина. Профили растворимости показаны на Фигурах 1-3 и в Таблицах 2-4.
Таблица 2
Время (дни)
%Высвобождения
SL002
SL005
SL004
SL006
SL007
SL010
0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,042
29,4
42,9
8,2
4,3
7,4
62,4
0,083
34,3
42,9
9,0
5,6
7,6
64,4
0,167
41,4
46,3
10,3
7,6
8,8
65,6
1
73,6
51,3
17,7
8,9
8,6
64,9
2
94,4
57,8
24,9
10,5
10,7
69,3
3
102,4
-
32,0
12,9
10,7
-
4
-
-
-
14,7
-
-
5
-
68,1
-
16,6
-
71,0
6
-
69,7
44,5
18,6
11,9
79,2
7
-
71,6
48,6
20,0
11,8
89,7
8
-
72,0
52,4
-
12,2
90,9
9
-
73,8
55,1
-
12,4
90,8
10
-
-
57,9
-
12,7
-
12
-
77,2
-
27,3
-
92,0
13
-
-
65,1
-
15,6
-
15
-
79,7
-
30,7
-
96,0
16
-
-
73,7
-
16,7
-
19
-
82,5
-
35,6
-
97,2
20
-
-
79,8
-
20,8
-
22
-
-
-
38,6
-
-
23
-
84,9
84,1
-
19,5
100,6
26
-
88,4
-
41,8
-
-
27
-
-
86,5
-
20,6
-
29
-
-
-
48,4
-
-
33
-
91,8
-
51,5
-
-
34
-
-
87,3
-
22,1
-
36
-
-
-
52,5
-
-
40
-
-
-
54,1
-
-
41
-
-
86,8
-
24,5
-
43
-
-
-
53,4
-
-
47
-
-
-
56,0
-
-
48
-
-
86,4
-
26,0
-
54
-
-
-
58,6
-
-
56
-
-
81,9
-
28,7
-
61
-
-
-
62,1
-
-
62
-
-
-
-
31,0
-
68
-
-
-
64,1
-
-
69
-
-
-
-
30,7
-
75
-
-
-
64,9
-
-
76
-
-
-
-
32,5
-
82
-
-
-
69,6
-
-
83
-
-
-
-
35,9
-
90
-
-
-
72,9
36,7
-
96
-
-
-
74,6
-
-
98
-
-
-
-
40,0
-
103
-
-
-
78,0
-
-
110
-
-
-
79,3
-
-
117
-
-
-
81,5
-
-
119
-
-
-
-
43,3
-
124
-
-
-
83,5
-
-
131
-
-
-
-
-
-
139
-
-
-
-
46,2
-
145
-
-
-
100,8
-
-
146
-
-
-
-
47,2
-
152
-
-
-
-
-
-
154
-
-
-
-
58,3
-
162
-
-
-
-
59,9
-
188
-
-
-
-
64,5
-
Таблица 3
Время (дни)
%Высвобождения
SL011
SL015
SL017
SL018
SL026
0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,042
16,6
0,4
0,3
0,7
8,2
0,083
18,8
0,2
0,1
0,6
8,3
0,167
21,8
1,6
0,2
0,7
5,4
1
25,2
12,3
0,9
2,2
8,7
2
24,8
10,7
2,5
4,2
9,1
3
26,0
10,2
3,7
6,5
6,0
4
26,7
-
-
-
-
5
28,3
10,5
6,3
-
6,9
6
-
11,8
7,3
-
-
7
28,3
12,8
7,5
15,8
7,5
8
-
14,3
8,7
17,9
-
9
-
-
-
-
7,4
10
-
-
-
24,4
-
11
31,2
-
-
-
-
12
-
18,5
12,5
-
-
13
-
20,6
13,3
29,9
9,3
14
32,6
21,9
14,3
-
-
15
-
22,8
14,9
-
11,7
17
-
-
-
35,5
-
18
35,0
-
-
-
-
19
-
25,9
17,7
-
17,5
20
-
-
-
38,8
-
25
36,2
-
-
-
-
27
-
32,6
24,4
45,2
30,6
32
36,3
-
-
-
-
33
-
37,8
31,6
-
-
34
-
-
-
52,1
-
39
37,6
-
-
-
-
40
-
39,8
31,6
-
-
41
-
-
-
57,1
-
42
-
-
-
-
-
47
41,5
43,6
33,8
-
-
49
-
-
-
59,9
-
53
43,7
-
-
-
-
54
-
46,6
36,2
-
-
55
-
-
-
59,8
-
60
46,6
-
-
-
-
61
-
53,1
40,0
-
-
62
-
-
-
64,0
-
67
48,0
-
-
-
-
69
-
51,4
42,0
-
-
70
-
-
-
69,7
-
74
50,6
-
-
-
-
76
-
-
-
65,8
-
81
53,7
-
-
-
-
82
-
52,6
45,1
-
-
83
-
-
-
67,0
-
89
53,8
-
-
-
-
90
-
58,8
51,9
70,7
-
95
53,7
-
-
-
-
96
-
54,2
49,0
-
-
97
-
-
-
71,3
-
102
56,4
-
-
-
-
103
-
55,5
53,2
-
-
105
-
-
-
73,0
-
110
61,8
64,4
55,1
-
-
113
-
-
-
71,9
-
116
55,9
-
-
-
-
118
-
-
-
69,8
-
123
56,9
-
-
-
-
125
-
72,5
60,9
-
-
126
-
-
-
83,7
-
130
62,9
-
-
-
-
133
-
65,6
63,1
72,6
-
137
65,6
-
-
-
-
138
-
62,9
60,9
-
-
139
-
-
-
84,9
-
145
66,7
-
-
-
-
146
-
67,2
78,1
-
-
153
66,8
81,6
68,4
-
-
158
63,4
-
-
-
-
159
-
82,9
83,1
-
-
166
78,7
-
-
-
-
173
67,4
-
-
-
-
179
81,1
-
-
-
-
Таблица 4
Время (дни)
%Высвобождения
SL028
SL032
SL035
0
0,0
0,0
0,0
0,042
0,0
1,3
0,6,
0,083
0,0
1,3
0,6
0,167
0,0
-
-
1
0,0
1,7
1,5
2
0,0
2,1
2,0
3
14,1
2,8
2,4
4
-
3,3
-
5
20,5
-
-
7
23,8
5,4
4,2
8
-
6,2
4,5
9
27,1
6,6
4,9
10
-
6,8
5,2
11
-
7,3
-
13
38,6
-
6,2
14
-
8,4
-
15
46,9
-
-
17
-
9,3
-
19
51,7
-
-
20
-
-
7,2
21
-
10,5
-
24
-
12,3
-
27
-
-
-
28
-
-
11,9
29
-
14,4
-
34
-
-
-
35
-
14,7
-
41
-
-
12,0
42
-
16,1
-
48
-
-
14,4
49
-
-
-
50
-
21,1
-
55
-
-
17,0
63
-
21,8
19,3
70
-
25,1
-
71
-
-
21,2
76
-
-
22,6
77
-
28,3
-
84
-
-
25,5
85
-
32,6
-
91
-
-
27,5
93
-
36,0
-
97
-
-
28,9
98
-
37,1
-
106
-
41,1
-
113
-
44,1
-
119
-
45,7
-
Пример 4 - Фармакокинетические профили препаратов у крыс.
[0043] Препараты из Примера 2 вводили подкожно самцам крыс CD (SD) IGS в дозе 30-90 мг бупренорфина/кг. Образцы крови брали из хвостовых вен в определенные моменты времени. Образцы плазмы отделяли центрифугированием и хранили замороженными для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентраций бупренорфина в образцах плазмы. Результаты показаны в Таблицах 5-7 и на Фигурах 4-6.
Таблица 5
Время (дни)
SL006
30 мг/кг
60 мг/кг
90 мг/кг
Среднее (нг/мл)
С.О. (n=3)
Среднее (нг/мл)
С.О. (n=3)
Среднее (нг/мл)
С.О. (n=3)
до
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,021
0,00
0,00
3,06
1,61
0,35
0,44
0,042
0,17
0,15
4,78
2,16
1,38
1,13
0,083
0,73
0,42
3,35
2,22
2,29
0,79
0,17
1,32
0,63
3,71
2,03
3,93
0,42
0,25
1,66
0,49
3,25
1,47
4,42
0,74
1
0,93
0,21
3,11
0,60
3,38
0,45
3
0,55
0,24
1,96
0,22
3,24
0,9
7
0,85
0,14
2,5
0,88
3,92
0,71
10
1,06
0,6
3,7
0,99
6,23
0,82
14
0,74
0,22
5,55
3,67
6,43
0,29
21
1,34
0,56
4,87
3,16
8,79
1,86
28
0,58
0,41
2,05
0,93
6,07
1,05
35
0,25
0,29
6,43
4,57
5,39
1,31
42
0,18
0,28
2,67
0,67
4,21
0,65
49
-
-
1,96
0,65
5,39
0,24
56
-
-
1,92
0,48
4,08
0,13
63
-
-
1,75
0,28
4,51
0,48
70
-
-
1,73
0,48
4,16
0,50
77
-
-
1,40
0,65
4,02
0,35
84
-
-
0,72
0,16
3,61
0,46
91
-
-
1,25
0,76
3,36
0,22
98
-
-
0,62
0,57
3,01
0,25
105
-
-
1,09
0,05
3,05
1,21
112
-
-
1,06
0,19
-
-
119
-
-
1,06
0,15
-
-
126
-
-
0,91
0,14
-
-
133
-
-
0,86
0,06
-
-
Таблица 6
Время (дни)
SL031 (60 мг/кг)
Среднее (нг/мл)
С.О. (n=3)
0
0,95
1,9
0,042
6,5
4,87
0,083
14,7
8,3
0,25
28,08
21,56
1
13,5
5,31
3
16,5
6,03
7
20,5
7,48
10
16,43
5,34
14
11,59
3,52
21
8,02
3,44
28
5,12
2,54
35
4,38
2,02
42
3,7
2,43
49
2,41
1,37
56
2,84
1,78
63
4,11
1,97
70
3,85
1,94
77
2,98
1,42
84
2,09
1,43
Таблица 7
Время (дни)
SL035 (60 мг/кг)
Среднее (нг/мл)
С.О. (n=3)
0
0
0
0,042
0,23
0,25
0,083
0,39
0,43
0,25
1,12
0,79
1
1,18
0,82
3
1,06
0,78
7
3,81
1,55
10
4,64
1,77
14
5,93
3,11
17
-
-
21
4,42
2,28
24
-
-
28
3,50
1,45
35
3,18
1,29
42
2,37
0,94
49
2,18
0,89
56
1,91
0,78
63
1,88
0,70
70
1,59
0,38
77
1,45
0,38
84
1,45
0,46
98
1,21
0,34
115
0,91
0,06
126
0,85
0,13
140
0,97
0,23
154
0,73
0,17
168
1,04
0,18
[0044] Неожиданно, препараты настоящего изобретения, использующие стратегию пролекарства и формирования депо in situ, показали кривые высвобождения нулевого порядка без начального резкого высвобождения, См. Фигуры 4-6. И наоборот, препараты предшествующего уровня техники обычно демонстрируют значительные уровни начального резкого высвобождения с последующим постепенным уменьшением высвобождения/усвоения лекарственного средства. Начальное резкое высвобождение ограничивают самые высокие дозы, которые можно использовать при однократном введении; в противном случае могут возникнуть побочные эффекты из-за недопустимо высокой дозы во время фазы начального резкого высвобождения.
[0045] В отличие от этого, начального резкого высвобождения препараты настоящего изобретения можно вводить в более высокой дозе за одно введение без побочных эффектов. Более высокая доза при каждом введении обеспечивает более длительное действие одной дозы, что является желательным для препаратов с медленным высвобождением. Кроме того, профили высвобождения нулевого порядка препаратов настоящего изобретения гарантируют, что эффективная доза будет высвобождаться в течение длительного периода времени, увеличивая продолжительность терапевтически эффективного действия до нескольких месяцев. Эти весьма желательные свойства препаратов настоящего изобретения могут быть обусловлены использованием пролекарств (C3-ацилбупренорфинов, то есть полученных в результате образования ацильных сложных эфиров с фенолом бупренорфина), а также препаратами для образования депо in situ.
[0046] Несмотря на то, изобретение было описано в отношении ограниченного числа вариантов его осуществления, специалистам в данной области техники, понимающим преимущество от этого раскрытия, будет очевидно, что могут быть разработаны другие варианты осуществления настоящего изобретения, которые не выходят за рамки объема раскрытого здесь изобретения. Соответственно, объем изобретения должен быть ограничен только прилагаемой формулой изобретения.