2-[6-МЕТИЛ-4-(ТИЕТАН-3-ИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛТИО]АЦЕТОГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
2-[6-METHYL-4-(THIETAN-3-YLOXY)PYRIMIDIN-2-YLTHIO]ACETOHYDRAZIDE OF MALEIC ACID HAVING ANTIMICROBIAL ACTIVITY

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразиду малеиновой кислоты, обладающему противомикробной активностью.
Известны N'-ацилпроизводные на основе 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)ацетогидразидов, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный цикл [Синтез, строение, противомикробная и противогрибковая активности диацилгидразинов тиетанилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова, А.В. Шумадалова, А.К. Булгаков // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017. - Т. 20, №1. - С. 20-25], N'-[1-(2,5-дигидроксифенил)этилиден]-2-(4-метил-2,6-диоксо-3-тиетан-3-ил-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)ацетогидразид [Синтез и противомикробная активность ацетанилидов и ацетилгидразонов тиетанилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова, К.В. Николаева, А.К. Булгаков // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, №9. С. 28-31], обладающие противомикробной активностью.
В качестве прототипа и препарата сравнения взят антибиотик цефтриаксон, применяемый в медицинской практике [Инструкция по медицинскому применению препарата цефтриаксон, рег. номер: ЛП-000538], противомикробная активность которого описана в работах [Лобзин Ю.В. Проблема инфекции в медицине / Ю.В. Лобзин // Казанский медицинский журнал. - 2011. - №5. - С. 707-717; Уварова Ю. Рынок системных антибиотиков / Ю. Уварова // Ремедиум. - 2011. - №6. - С. 56-61].
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противомикробной активностью.
Технический результат - получение биологически активного вещества с высокой противомикробной активностью.
Сущность изобретения: 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты формулы (I):
обладающий противомикробной активностью.
Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.
Добавление 2-хлорметилтиирана к этил-2-(6-метил-4-оксо-3,5-дигидропиримидин-2-илтио)ацетату в водном растворе гидроксида калия и последующий гидразинолиз полученного этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата приводит к образованию гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты [Мещерякова С.А., Шумадалова А.В. // Взаимодействие гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты с N-арилмалеимидами. Башкирский химический журнал. - 2016. - Т. 23, №4. - С. 45-48]. Взаимодействием полученного гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты с малеиновым ангидридом получают 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты.
Пример 1.
Синтез заявляемого соединения.
0,2 г (0,7 ммоль) гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты растворяют в 8 мл 1,4-диоксана, добавляют 0,14 г (1,4 ммоль) малеинового ангидрида, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают 1,4-диоксаном, сушат. Получают 0,22 г (82%) 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида малеиновой кислоты, очищают кристаллизацией из изопропанола. Тпл.=128-129°С.
1
A
B
6
3
2
2
2
тиет
Спектр ЯМР Н (500 МГц, DMSO-d), δ, м.д.: 2,31 (с, 3Н, 6-СН); 3,39-3,41 [м, 2Н, S(CH)]; 3,51-3,54 [м, 2Н, S(CH)]; 3,94 (с, 2Н, SCHCO); 5,81-5,88 (м, 1Н, ОСН); 6,31 (д, 1Н, CH, J 12,2 Гц); 6,37 (д, 1Н, CH, J 12,2 Гц);6,51 (с, 1Н, 5-Н); 10,55 (уш. с, 2Н, CONH и NH), протоны СООН в обмене.
13
2'
4'
3'
5
4
6
2
6
3
2
тиетан
тиетан
2
C
C
Спектр ЯМР С (75,5 МГц, DMSO-d), δ, м.д.: 23,08 (6-СН); 32,36 (2-SHCO); 34,42 (С, С); 69,75 (O-С); 102,04 (С); 127,34 (НС=); 132,46 (НС=); 162,32 (NHC=O); 165,92 (2-SCHO); 166,72 (СООН); 166,99 (С); 168,61 (С); 168,85 (С).
Элементный анализ.
14
16
4
5
2
Найдено, %: С 43,72; Н 4,23; N 14,56; S 16,67 - CHNOS.
Вычислено, %: С 43,74; Н 4,20; N 14,57; S 16,68.
Заявляемое соединение представляет собой желтый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.
Пример 2.
Оценка противомикробной активности заявляемого соединения.
Противомикробную активность заявляемого соединения изучали методами «диффузии в агар» и десятикратных серийных разведений в мясопептонном бульоне [Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов. - М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с].
6
Готовили раствор заявляемого соединения, содержащий 50 мг исследуемого соединения в одном миллилитре ДМСО, затем разводили мясопептонным бульоном (МПБ) до рабочей концентрации 10 мг/мл. В ряд пробирок с последовательными десятикратно убывающими концентрациями соединения в МПБ вносили тестовые культуры микроорганизмов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneunoniae, Citrobacter diversus, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, Serratia abosit. При этом микробная нагрузка составила 2,0×10 КОЕ/мл.
Посевы инкубировали при 37°С в течение 24 часов. Противомикробную активность химических соединений визуально определяли по отсутствию роста культур. В качестве препарата сравнения использован цефтриаксон (таблица). Результаты исследования свидетельствуют о наличии превышающей препарат сравнения противомикробной активности заявляемого соединения.