СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
METHOD OF PREDICTING CLINICAL EFFICIENCY OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, кардиологии, функциональной диагностике, и может быть использовано при лечении больных артериальной гипертензией.
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, оказывающих существенное влияние на смертность и инвалидизацию лиц трудоспособного возраста. Результаты крупных клинических исследований свидетельствуют о приблизительно равной гипотензивной эффективности антигипертензивных препаратов различных групп.
В патентной и научно-медицинской литературе описан ряд способов прогнозирования эффективности гипотензивной терапии у больных АГ.
Известен способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов (АГП) у больных с артериальной гипертензией, по которому больному до приема лекарственных препаратов осуществляют 24-часовую запись электрокардиограммы (ЭКГ) с одновременным измерением артериального давления (АД) каждые 6 часов. После чего проводят временной анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ). Затем пациенту назначают АГП в средней терапевтической дозе и в течение 24 часов проводят запись ЭКГ с одновременным измерением АД каждые 6 часов. Полученные данные обрабатывают и производят оценку результатов с вынесением следующих рекомендаций:
- снижение АД на фоне приема лекарственного средства на 25% и более от исходного и увеличение показателей вариабельности SDNN, rMSSD более 15% при одновременном сохранении или снижении значения SDANN(i) после приема АГП позволяют сделать вывод о предпочтительном использовании данного медикамента у данного больного;
- если назначение препарата вызывает снижение АД на 25% и более от исходного, при изменении показателей SDNN, rMSSD и SDANN(i) менее чем на 15%, то применение данного антигипертензивного средства у больного с АГ возможно;
- если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с уменьшением значения SDNN, rMSSD более 15%, при сохранении или увеличении SDANN(i), то препарат использовать нецелесообразно (Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов: пат. 2275165 РФ, A61B 5/0452 / Кивва В.Н., Макляков Ю.С. и др.; опубл. 27.04.2006).
К недостаткам данного способа следует отнести то, что по результатам его осуществления невозможно прогнозировать эффективность использования конкретного АГП при его длительном применении. Известный способ рассчитан только на прогнозирование краткосрочной эффективности АГП.
-y
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ оценки клинической эффективности терапии у больных АГ, включающий изучение параметров ЭХО-кардиографии (ЭхоКГ) с проведением последующего их анализа. При этом для оценки клинического эффекта эпросартана у больных АГ, ассоциированной с ожирением, изучают антропометрические данные с расчетом индекса массы тела (ИМТ), параметры суточного мониторирования АД (СМАД) с определением среднесуточного диастолического АД (ДАД) и индекса времени среднесуточного ДАД (ИВДАД). По данным ЭхоКГ определяют массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) с последующим расчетом точки разделения предсказательного диагностического коэффициента ДК=1/1+e, где: е=2,72 (математическая константа); y=-6,14-0,134×ИМТ+0,051×среднесуточное ДАД+0,044×среднесуточный ИВДАД+0,01×ММЛЖ.
При этом у пациентов, у которых значения ДК меньше 0,6, отмечают наличие стойкого гипотензивного эффекта, а у пациентов со значением ДК больше 0,6 можно ожидать отсутствие гипотензивного эффекта эпросартана (Способ оценки клинической эффективности терапии у больных артериальной гипертонией пат. 2316996 РФ, A61B 5/02 / Петелина Т.И., Гапон Л.И., Калинина В.А.; опубл. 20.02.2008).
К недостаткам известного способа оценки клинической эффективности проводимой монотерапии эпросартаном следует отнести возможность осуществления прогноза эффективности препарата только у пациентов с ожирением, хотя известно, что такой сопутствующий фактор риска, как курение, снижает гипотензивный эффект некоторых АГП.
Кроме этого для реализации известного способа используют дорогостоящее оборудование с привлечением высококвалифицированного персонала для проведения ЭхоКГ.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа прогнозирования клинической эффективности терапии бета-альфа-адреноблокатором карведилолом (Карведилол (Carvedilol): инструкция, применение и формула. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2234.htm) при его длительном приеме у больных артериальной гипертензией.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является обеспечение возможности прогноза длительного гипотензивного эффекта через первые двое суток приема карведилола у курящих и некурящих пациентов с АГ.
Технический результат заявляемого способа достигается тем, что способ прогнозирования клинической эффективности антигипертензивной терапии включает проведение СМАД и выявление факторов риска.
1
2
Отличительные приемы заявляемого способа заключается в том, что дополнительно проводят ЭКГ покоя и двухсуточное ХМЭКГ. По данным СМАД определяют среднее систолическое АД (САД) за ночной период. По данным ЭКГ покоя вычисляют параметр «Корнельское произведение». При этом во вторые сутки дважды вводят перорально карведилол в разовой дозе 6,25 мг. По результатам ХМЭКГ осуществляют спектральный анализ ВРС с определением разницы показателя симпато-вагального баланса за первые и вторые сутки мониторирования. Также из анамнеза устанавливают статус курения и при его наличии вычисляют «индекс табакокурения». По результатам обследования устанавливают их числовые значения. Прогностические коэффициенты Fи F определяют по формулам:
1
1
2
3
4
F=-102,694+0,011×A+0,065×A-6,729×A+1,649×A;
2
1
2
3
F=-131,507+0,014×A+0,126×A-8,225×A+1,841×A4, где
1, 2, 3, 4
A - числовые значения параметров результатов обследования, причем:
1
aVL
V3
II
A - значение параметра «Корнельское произведение», определяемое по записи ЭКГ покоя как сумма зубцов R (мм) и S (мм), умноженная на длительность интервала QRS (мс);
2
A - значение параметра «индекс табакокурения» - произведение числа выкуриваемых сигарет в день и стажа курения пациента в годах, разделенное на 20;
3
A - разность значений показателя симпато-вагального баланса - параметра вариабельности ритма LF/HF, за второй день ХМЭКГ по отношению к первому;
4
A - значение параметра среднее ночное с САД.
1
2
1
2
При величине F больше или равной F прогнозируют высокую вероятность, а при F меньше F - низкую вероятность эффективного снижения АД при приеме карведилола сроком не менее 6 месяцев.
Сопоставительный анализ с прототипом показал, что предлагаемый способ отличается от известного и, следовательно, соответствует критерию патентоспособности «новизна».
Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решений в данной области и смежных областях медицины.
1
2
Определение средненочного САД, динамики показателя вариабельности ритма LF/HF на фоне приема стартовой дозы карведилола, «Корнельского произведения» и индекса табакокурения с последующим определением величин коэффициентов F и F позволило с точностью 88,2% прогнозировать эффективность применения карведилола при его длительном приеме у больных АГ.
Предлагаемый способ, используя простые и общедоступные инструментальные и клинические данные, позволяет прогнозировать эффективное снижение АД на фоне длительного (не менее 6 месяцев) лечения карведилолом у больных АГ, что поможет врачам оптимально осуществить индивидуальный подход к гипотензивному лечению.
Таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень».
Способ прогнозирования клинической эффективности антигипертензивной терапии карведилолом, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в практическом здравоохранении. Осуществление его возможностей подтверждено описанными в заявке приемами и средствами. Из вышеизложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Обследуемому исходно проводят запись ЭКГ, СМАД и ХМ ЭКГ. Затем по окончании первых суток на фоне продолжающегося ХМ ЭКГ перорально вводят карведилол в суточной дозе 12,5 мг (по 6,25 мг в 9 и 21 час). По окончании вторых суток мониторирования анализируют результаты СМАД за первые сутки (без приема препарата) и ВРС за первые (без приема препарата) и вторые (на фоне приема препарата).
СМАД проводят в амбулаторных условиях по стандартной методике с использованием бифункциональных мониторов Cardio Tens-01 и Card(X)plore («Meditech», Венгрия). Мониторирование начинают не ранее чем через 3 суток после отмены плановой гипотензивной терапии. Интервал измерений составляет 15 минут днем (06:00-22:00) и 30 минут ночью (22:00-06:00) при индивидуальной дуальной коррекции времени для каждого пациента. Аппараты программируют на пороговые уровни АД для АГ 140/90 мм рт.ст. в активный период и 120/80 - в пассивный; для артериальной гипотонии - 90/70 мм рт.ст. По данным СМАД определяют среднее АД за день, ночь, сутки [Рогоза А. Н. Суточное мониторирование артериального давления (методические вопросы) // Под ред. А.Н. Рогоза. М.: Ай андДи, 1996. - 45 с.].
Пороговым уровнем для диагностики АГ по СМАД считается среднесуточное САД/ДАД≥125/80 мм рт.ст. [Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И.Е. Чазова [и др.] // Системные гипертензии. - 2010. - №3. - С.5-26].
Одновременно со СМАД осуществляют ХМ ЭКГ с анализом ВРС. Оценивают следующие суточные характеристики мощности спектра [Task Force of the European Society of Cardiology and North American Society of Pacing and Elec-trophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use // Circulation. - 1996. - Vol.93. - P.1043-1065]:
1. LF, мс2 - мощность в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц) - маркер симпатических механизмов регуляции;
2. HF, мс2 - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,4 Гц) - маркер вагусных влияний;
3. LF/HF - отношение мощности спектра в диапазоне низких частот к мощности спектра в диапазоне высоких частот (коэффициент баланса симпатической и парасимпатической активности).
Параметры вариабельности ритма рассчитывают и сравнивают в первые (до начала приема препарата) и вторые сутки мониторирования (на фоне приема первой дозы препарата).
Параметры ремоделирования сердца изучают методом ЭКГ в 12 стандартных отведениях (Schiller AT-10 Plus, «Schiller», Швейцария) с расчетом «Корнельского произведения» [Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И.Е. Чазова [и др.] // Системные гипертензии. - 2010. - №3. - С.5-26].
*
Для оценки курения, как фактора риска неблагоприятного прогноза АГ, рассчитывают индекс табакокурения «пачки/лет» (число выкуриваемых сигарет в день  стаж курения в годах / 20) [Чучалин А.Г. Пульмонология: национальное руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С.331-335].
1j
1j
Коэффициенты дискриминантной функции (K, K) установлены опытным путем.
Переменные
K<sub>1</sub>j
K<sub>2</sub>j
Корнельское произведение (A<sub>1</sub>)
0,011
0,014
Индекс табакокурения (А<sub>2</sub>)
0,065
0,126
ΔLF/HF (А<sub>3</sub>)
-6,729
-8,225
Среднее ночное систолическое АД в первые сутки мониторирования АД (А<sub>4</sub>)
1,649
1,841
Авторами заявляемого способа установлены значения констант для
1
2
F=-102,694 и для F=-131,507.
1
2
Используя полученные величины параметров результатов обследования, определяют числовые значения прогностических коэффициентов F и F по формулам:
1
1
2
3
4
F=-102,694+0,011×A+0,065×А-6,729×А+1,649×А;
2
1
2
3
4
F=-131,507+0,014×A+0,126×А-8,225×A+1,841×А, где
1, 2, 3, 4
A - числовые значения параметров результатов обследования, причем:
1
aVL
V3
II
A - значение параметра «Корнельское произведение», определяемое по записи ЭКГ покоя как сумма зубцов R (мм) и S (мм), умноженная на длительность интервала QRS (мс);
2
А - значение параметра «индекс табакокурения» - произведение числа выкуриваемых сигарет в день и стажа курения пациента в годах, разделенное на 20;
3
А - разность значений показателя симпато-вагального баланса - параметра вариабельности ритма LF/HF, за второй день ХМЭКГ по отношению к первому;
4
А - значение параметра среднее ночное САД.
1
2
1
2
Если значение величины F больше или равно F, то у пациента имеется высокая вероятность эффективного снижения АД до целевых значений при длительном приеме карведилола, а при значении F, меньшем F, вероятность достижения контроля АГ будет низкой.
Предложенный способ прогностической эффективности карведилола поясняется примерами конкретного выполнения.
a
V3
II
Пример 1. Больной Б., 54 года, АГ II степени в течение 10 лет. Курит 20 лет по 7 сигарет в день, индекс табакокурения составил (20·7)/20=7. По данным ЭКГ «Корнельское произведение», вычисляемое как сумма зубцов RvL (мм) и S (мм), умноженная на длительность интервала QRS (мс), то есть (8+9,5)·100=1750 мм·мс; по результатам СМАД среднее систолическое АД за ночной период составило - 136,61 мм рт.ст.; расчет ΔLF/HF по данным ХМЭКГ за 1 и 2 сутки: LF/HF 1 сутки=2,8, LF/HF 2 сутки=2,7, следовательно, 2,7-2,8=-0,1.
1
2
Определяем значения F и F по формулам:
1
1
F=-102,694+0,011×1750+0,065×7-6,729×(-0,1)+1,649×136,61 F=142,95
2
2
F=-131,507+0,014×1750+0,126×7-8,225×(-0,1)+1,841×136,61 F=146,20
1
2
F меньше F, следовательно, вероятность достижения контроля АГ при длительном приеме карведилола у данного пациента будет низкой. Это было подтверждено показаниями СМАД через 6 месяцев курсового приема карведилола в суточной дозе 50 мг. Так, среднесуточное САД составило - 135,36 мм рт.ст., среднедневное САД - 143,1 мм рт.ст. Результаты оценок совпали.
Пример 2.
Больной А., 55 лет. АГ II степени в течение 14 лет. Не курит, следовательно, индекс табакокурения =0. По данным ЭКГ «Корнельское произведение» равно 280 мм·мс, по результатам СМАД среднее систолическое АД за ночной период - 130,43 мм рт.ст., ΔLF/HF по данным ХМЭКГ за 1 и 2 сутки составила 0,4.
1
2
Определяем значения F и F по формулам:
1
1
F=-102,694+0,011×280+0,065×0-6,729×0,4+1,649×130,43 F=112,77
2
2
F=-131,507+0,014×280+0,126×0-8,225×0,4+1,841×130,43 F=109,24
1
2
F больше F, следовательно, вероятность достижения контроля АГ при длительном приеме карведилола у данного пациента будет высокой. Это доказано показаниями СМАД через 6 месяцев курсового приема карведилола в суточной дозе 50 мг: среднесуточное САД составило - 120,0 мм рт.ст., среднедневное САД - 125,0 мм рт.ст., средненочное - 111,0 мм рт.ст. Результаты оценок совпали.
Пример 3.
Больная З., 45 лет. АГ II степени более 20 лет. Не курит, соответственно, индекс табакокурения равен 0. По данным ЭКГ «Корнельское произведение» равно 800 мм·мс, по результатам СМАД среднее систолическое АД за ночной период - 140,12 мм рт.ст., расчет ΔLF/HF по данным ХМЭКГ за 1 и 2 сутки составил 0,6.
1
2
Определяем значения F и F по формулам:
1
1
F=-102,694+0,011×800+0,065×0-6,729×0,6+1,649×140,12 F=133,13
2
2
F=-131,507+0,014×800+0,126×0-8,225×0,6+1,841×140,12 F=132,72
1
2
F больше F, вероятность достижения контроля АГ при длительном приеме карведилола у данного пациента будет высокой. Это доказывается и показаниями СМАД через 6 месяцев курсового приема карведилола в суточной дозе 50 мг: среднесуточное САД составило - 124,37 мм рт.ст., среднедневное САД - 129,03 мм рт.ст., средненочное - 1 13,876 мм рт.ст. Результаты оценок совпали.
Пример 4.
Больная Б., 43 года. АГ II степени 7 лет. Не курит, соответственно, индекс табакокурения равен 0. По данным ЭКГ «Корнельское произведение» равно 1360 мм·мс, по результатам СМАД среднее систолическое АД за ночной период - 129,0 мм рт.ст., расчет ΔLF/HF по данным ХМЭКГ за 1 и 2 сутки составил 0.
1
2
Определяем значения F и F по формулам:
1
1
F=-102,694+0,011×1360+0,065×0-6,729×0+1,649×129,0 F=124,99
2
2
F=-131,507+0,014×1360+0,126×0-8,225×0+1,841×129,0 F=125,022
1
2
F меньше F, следовательно, вероятность достижения контроля АГ при длительном приеме карведилола у данного пациента будет низкой. Это доказывается и показаниями СМАД через 6 месяцев курсового приема карведилола в суточной дозе 50 мг: среднесуточное САД составило - 141,0 мм рт.ст., средненочное - 122,0 мм рт.ст. В данном случае результаты оценок совпали.
Всего обследовано 34 пациента (13 мужчин и 21 женщина) с АГ 1-2 степени и I-II стадии, средний возраст 46,4±6,3 лет.
В исследование не включали больных с симптоматической АГ, сахарным диабетом, ассоциированными с АГ сердечно-сосудистыми заболеваниями, аритмиями, требующими медикаментозной терапии, хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, гиперкреатининемией >133 мкмоль/л для мужчин и >124 мкмоль/л для женщин.
При сборе анамнеза 17,6% (n=6, мужчин - 4) пациентов сообщили о том, что курят, еще 14,7% (n=5) обследованных отметили, что делали это в прошлом. Курящими считались лица, выкуривающие в день не менее одной сигареты или папиросы. Удовлетворительная антигипертензивная эффективность препарата через 6 месяцев, критерием которой было снижение АД по данным СМАД до порогового значения и ниже (среднесуточное САД/ДАД<125/80 мм рт.ст.), наблюдалась у 18 из 34 человек (53%).
Для построения дискриминантной модели ретроспективно пациентов, получающих карведилол, разделили на 2 подгруппы:
1 - больные, у которых через 6 месяцев гипотензивный эффект карведилола по данным СМАД отсутствовал (среднесуточное САД/ДАД≥125/80 мм рт.ст.),
2 - больные, у которых через 6 месяцев терапии карведилолом АД по данным СМАД снизилось до порогового значения и ниже (среднесуточное САД/ДАД<125/80 мм рт.ст.).
Показатели, используемые для прогноза, достоверно различались между этими подгруппами больных (p<0,05).
Точность прогнозирования эффективности применения карведилола при его длительном приеме у больных АГ составила 88,2%
Таким образом, предлагаемый способ дает возможность в течение первых суток приема карведилола спрогнозировать вероятность достижения целевых уровней АД на фоне длительного (не менее 6 месяцев) лечения карведилолом. Способ прост в исполнении, используя современные, точные и доступные для практической медицины методы: ЭКГ, СМАД, ХМ ЭКГ, позволяет более достоверно по сравнению с измерением офисного АД осуществить прогноз эффективности монотерапии карведилолом у больных АГ, что поможет врачам оптимально осуществить индивидуальный подход к гипотензивному лечению.