СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТЫ МОНТЕЛУКАСТ В ИОННОЙ ЖИДКОЙ СРЕДЕ
METHOD OF PRODUCING MONTELUKAST ACID IN IONIC LIQUID MEDIUM

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу получения кислоты Монтелукаст и ее натриевой соли.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известно, что кислота Монтелукаст формулы I или ее фармацевтически приемлемая соль останавливает или ингибирует синтез и активность лейкотриенов, и ее натриевая соль на текущий момент продается в компания Merk как Singulair (зарегистрированная торговая марка).
Лейкотриены представляют собой группу локальных гормонов, образованных из арахидоновой кислоты в организме, и характерные примеры лейкотриенов включают лейкотриен В4 (LTB4), лейкотриен С4 (LTC4), лейкотриен D4 (LTD4) и лейкотриен Е4 (LTE4). Есть сообщения о том, что синтез таких лейкотриенов включает в себя метаболизм арахидоновой кислоты посредством 5-липоксигеназы, приводящий к вырабатыванию одного из известных эпоксидов, то есть лейкотриена А4 (LTA4), который сразу же превращается в другие лейкотриены через последовательные ферментативные стадии. О метаболизме и биосинтезе лейкотриенов, а также о их роли в некоторых заболеваниях подробно изложено в работе [Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989)].
EP № 480717 раскрывает способ получения соединения формулы 1 с использованием соответствующего метилового сложного эфира, который показан на реакционной схеме 1 и который включает стадии: проведения реакции сочетания между метил-1-(меркаптометил)циклопропанилацетатом формулы (II) и промежуточным соединением метансульфонила формулы (I), в котором гидроксигруппа является защищенной тетрагидропиранильной группой (THP), с получением метилового сложного эфира формулы (III); и гидролизирования метилового сложного эфира с получением соответствующей свободной кислоты, которая сразу же превращается в соответствующую натриевую соль формулы (IV). Однако вышеупомянутый способ требует выполнения нескольких сложных техник, таких как введение защитной группы; снятие защитной группы и колоночное хроматографическое выделение продукта, что приводит к низкому общему выходу конечного продукта.
Реакционная схема 1
Далее, для того чтобы решить вышеупомянутую задачу, EP № 737186 дает идею способа использования соединения метансульфонила формулы (V) с незащищенной гидроксигруппой и дилитиевой соли 1-(меркаптометил)циклопропанилуксусной кислоты формулы (VI), что показано на реакционной схеме 2, для того чтобы избежать трудоемких стадий введения защитной группы; снятия защитной группы, использованных в реакционной схеме 1. Этот способ, кроме того, включает стадии добавления дициклогексиламина к кислоте Монтелукаст, полученной в реакции сочетания, с получением соли дициклогексиламина и кислоты Монтелукаст формулы (VII) с хорошим выходом; и обработки этой соли посредством NaOH с получением натриевой соли кислоты Монтелукаст формулы (IV).
Реакционная схема 2
Однако, очень трудно получить соединение формулы (VI), использованное в реакции сочетания вышеупомянутого способа, вследствие использования самовоспламеняющегося н-бутиллития. Кроме того, реакция должна быть проведена без промедления при очень низкой температуре, -30ºС, по причине чувствительности соединения формулы (VI) к влаге и воздуху.
3
3
2
3
При этом WO 2005/105751 раскрывает способ получения натриевой соли кислоты Монтелукаст формулы (IV), что показано на реакционной схеме 3, который включает стадии: проведения реакции сочетания между соединением метансульфонила формулы (V) и метил-1-(меркаптометил)циклопропилацетатом формулы (II) в присутствии основания, например, LiOH, NaOH, NaH, NaOCH, BuLi, LiOCH, LiNPr и трет-бутоксида калия (KOt-Bu), с получением метилового сложного эфира формулы (VIII); гидролизирования и подкисления соединения формулы (VIII) с получением кислоты Монтелукаст; и обработки получающегося в результате соединения посредством NaOH, NaOCH или трет-бутоксида натрия (NaOt-Bu) с получением натриевой соли кислоты Монтелукаст формулы (IV).
Реакционная схема 3
Однако, вышеупомянутый патент сообщает о том, что чистота и выход кислоты Монтелукаст, полученной вышеупомянутым способом, составляют 94% и 64%, соответственно, а чистота и выход натриевой соли кислоты Монтелукаст составляют 97% и 50%, соответственно, что говорит о том, что чистота натриевой соли кислоты Монтелукаст, полученной этим способом, не может достигнуть необходимой чистоты вещества, равной 99,3%. Следовательно, такой способ требует дополнительной стадии очистки, которая является очень сложной, что дает в результате общий выход лишь 20% или менее.
Во время получения кислоты Монтелукаст могут образовываться различные структурно родственные примеси, содержание которых должно соответствовать нормативным уровням, которые показаны в таблице.
<b>Примесь</b>
<b>Структура</b>
<b>Требуемое содержание</b>
А
<img file="00000005.tif" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Менее чем 0,1%
В
<img file="00000006.tif" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Менее чем 0,2%
С
<img file="00000007.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
Менее чем 0,35%
D
<img file="00000008.tif" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Менее чем 0,1%
E
<img file="00000009.tif" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
Менее чем 0,1%
F
<img file="00000010.tif" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
Менее чем 0,2%
Более того, суммарный уровень всех примесей не должен превышать 0,7% продукта, натриевой соли кислоты Монтелукаст, и следовательно, чистота кислоты Монтелукаст, соединения-предшественника натриевой соли кислоты Монтелукаст, должна быть высокой, в диапазоне от 98% до 99%. Однако, трудно удовлетворить такому требованию при использовании традиционных общепринятых способов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение эффективного и экономичного способа получения высокочистой кислоты Монтелукаст и ее натриевой соли с высоким выходом.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ получения кислоты Монтелукаст формулы 1 или ее натриевой соли, включающий стадию проведения реакции сочетания между тиольным соединением формулы 2 и промежуточным соединением Монтелукаст формулы 3 в присутствии основания в среде, содержащей ионное жидкое соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, имеющих формулы 4а-4е:
1
в которых R означает водород, метил или этил;
L-O представляет собой уходящую группу;
2
3
1-12
R и R представляют собой, каждый независимо, водород или С алкил; и
4
6
6
2
3
Х означает Cl, Br, BF, PF, SbF, бис((трифторметан)сульфонил)имид) (NTf), (трифторметан)сульфонат (OTf), ацетат (OAc), NO или метансульфонат.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
R тиольного соединения формулы 2 может представлять собой водород, метил или этил, предпочтительно водород, который позволяет осуществлять способ изобретения без использования стадии гидролизирования. В настоящем изобретении тиольное соединение может быть применено в количестве 1 эквивалента или более, предпочтительно в количестве 1-3 эквивалентов, исходя из соединения формулы 3. Тиольное соединение формулы 2 является коммерчески доступным (например, Iffect, и так далее, в компании Changzhou United Chemical), или оно может быть получено общепринятым способом (патенты US №№ 5614632 и 5523477).
Характерные примеры L в соединении формулы 3 включают алкилсульфонил, арилсульфонил, диалкилфосфорил и диарилфосфорил, в которых алкил может представлять собой метил или этил, и арил может представлять собой фенил или п-толил. Сульфонильная группа может представлять собой метансульфонил или п-толуолсульфонил, и метансульфонильное соединение может быть получено традиционным способом, описанным в патенте US № 5614632. Фосфорильная группа может представлять собой диметилфосфорил, диэтилфосфорил или дифенилфосфорил, предпочтительно дифенилфосфорил, который может быть получен традиционным способом, описанным в корейской заявке на патент № 2006-0127942.
Характерные примеры ионных жидких соединений, имеющих формулы 4а-4е, включают бромид 1-этил-3-метилимидазолия, гексафторфосфат 1-этил-3-метилимидазолия, бромид N-бутил-N-метилпирролидия, гексафторфосфат N-бутил-N-метилпирролидия, бромид N-бутил-3-метилпиридия, гексафторфосфат N-бутил-3-метилпиридия, бромид тетра-N-бутиламмония, гексафторфосфат тетра-N-бутиламмония, бромид тетра-N-бутилфосфония и гексафторфосфат тетра-N-бутилфосфония, предпочтительно гексафторфосфат N-бутил-N-метилпирролидия и бромид 1-этил-3-метилимидазолия.
В настоящем изобретении ионное жидкое соединение может быть применено в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 100-кратной, предпочтительно от 0,5 до 10-кратной массы соединения формулы 3, и в том случае, когда количество ионного жидкого соединения выходит за рамки вышеупомянутого диапазона, трудно добиться ожидаемых чистоты и выхода продукта.
1
1
Основание, использованное для образования тиольного аниона во время реакции сочетания, может представлять собой трет-бутоксид калия (KOt-Bu), трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu), NaH, NaOH или KOH, предпочтительно KOt-Bu, который может быть применен в количестве 1 или более эквивалентов, исходя из соединения формулы 2, и в количестве, находящемся в диапазоне от 1,5 до 3,0 эквивалентов, предпочтительно 1,8-2,0 эквивалента, исходя из соединения формулы 2 в том случае, когда R представляет собой водород. Дополнительно, в том случае, когда R представляет собой метил или этил, основание может быть использовано в количестве, находящемся в диапазоне от 0,6 до 2,0 эквивалентов, предпочтительно 0,9-1,0 эквивалент, исходя из соединения формулы 2. В том случае, когда количество является меньшим, чем количество, определяемое вышеупомянутым диапазоном, реакция замедляется, и в том случае, когда количество является большим, чем количество, определяемое вышеупомянутым диапазоном, чистота продукта ухудшается.
Реакция может быть проведена в растворителе, который может представлять собой диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, предпочтительно диметилсульфоксид, при температуре, находящейся в диапазоне от -10ºС до 50ºС. Реакция может быть доведена до конца за 1 час при проведении при комнатной температуре.
1
Если соединение формулы 2, в которой R представляет собой водород, подвергают реакции сочетания с промежуточным соединением формулы 3 без ионного жидкого соединения, образуются различные примеси в избыточных количествах. Также, в том случае, когда продлевается время реакции, тиольное соединение подвергается нежелательным расщеплениям.
Следует отметить, что при проведении реакции сочетания без ионного жидкого соединения реакция замедляется и не протекает нормально за короткое время, тогда как при использовании ионного жидкого соединения настоящего изобретения реакция протекает хорошо за 1 час даже тогда, когда основание и соединение формулы 2 используют в минимально требуемых количествах. Кроме того, продукт, полученный способом изобретения, показывает высокую чистоту, и способ изобретения дает заметно больший выход, чем выходы, получаемые при использовании традиционных способов.
3
Натриевая соль кислоты Монтелукаст может быть легко получена путем обработки кислоты Монтелукаст, полученной способом изобретения, посредством NaOH, NaOCH или трет-бутоксида натрия (NaOt-Bu) в соответствии с общепринятым способом.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Пример получения 1: Получение 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил)-2-пропанола
100 г 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксилпропил)фенил)-2-пропанола (Sinochem Ningbo, China) растворяют в смеси 285 мл толуола и 712 мл ацетонитрила, и к этому добавляют по каплям 44 мл диизопропилэтиламина. Затем, после охлаждения получающейся в результате смеси до -25ºС, к этому добавляют медленно по каплям 18,4 мл метансульфонилхлорида и перемешивают при той же температуре в течение 2,5 часов. После визуального обнаружения того, что продукт образовался, смесь дополнительно перемешивают при -25ºС в течение 2 часов, и затем при -35ºС в течение 2 часов до завершения реакции. Получающуюся в результате смесь фильтруют в атмосфере азота при 0ºС-5ºС, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 0ºС-5ºС в течение 12 часов с получением 91 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (выход: 78,1%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,1 (2Н, м), 7,69 (5Н, м), 7,41 (5Н, м), 7,19 (3Н, м), 5,70 (1Н, дд), 3,25 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 2,76 (3Н, с), 2,45 (1Н, м), 1,92 (1Н, с), 1,65 (6Н, с).
Пример получения 2: Получение 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-дифенилфосфатоксипропил)фенил)-2-пропанола
20 г 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола (Sinochem Ningbo, China) растворяют в 240 мл смеси метиленхлорида и толуола (2:1), и к этому добавляют по каплям 7,31 мл триэтиламина. Затем к получающейся в результате смеси добавляют медленно по каплям 13,6 мл дифенилхлорфосфата, с последующим добавлением 1,06 г 4-диметиламинопиридина. После подтверждения завершения реакции с помощью тонкослойной хроматографии (TLC) по истечении 1 часа, получающуюся в результате смесь объединяют со 100 мл метиленхлорида и 200 мл дистиллированной воды, органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают с использованием 60 мл смеси этилацетата и н-гексана (1:3), фильтруют, промывают посредством 40 мл дистиллированной воды и сушат теплым воздухом, с получением 29,5 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (выход: 97,8%).
Температура плавления (М.Р.): 127ºС
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,4 (1Н, д), 7,94 (1Н, д), 7,75 (3Н, м), 6,97-7,35 (20Н, м), 5,70-5,72 (1Н, м), 3,02-3,09 (2Н, м), 2,29-2,34 (2Н, м), 1,65 (3Н, с), 1,59 (3Н, с).
Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты (кислота Монтелукаст)
Пример 1
15 г Бромида 1-этил-3-метилимидазолия растворяют в 60 мл диметилсульфоксида, к этому добавляют 3,15 г 1-(меркаптометил)циклопропанилуксусной кислоты (Changzhou United Chemical, China), и затем к смеси быстро добавляют 2,42 г трет-бутоксида калия при 10ºС с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 5 минут. После быстрого добавления 2,42 г трет-бутоксида калия, получающуюся в результате смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 10 минут. Затем, к смеси добавляют 10 г соединения, полученного в примере получения 2, при 15~17ºС, с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 1 часа до завершения реакции.
После добавления 30 мл н-гептана к смеси, полученной ранее, последовательно добавляют 500 мл ледяной воды и 300 мл тетрагидрофурана, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют посредством 500 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывают 3 раза посредством 200 мл насыщенного жидкого хлорида аммония, сушат над сульфатом натрия, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, перекристаллизовывают с использованием 60 мл изопропанола и 30 мл очищенной воды, и получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 7,9 г соединения, указанного в заголовке (выход: 93%, чистота: 98,6%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,27 (1Н, д), 7,98 (1Н, с), 7,78 (2Н, д), 7,73 (2Н, д), 7,38-7,56 (6Н, м), 7,07-7,14 (3Н, м), 4,84 (1Н, т), 3,30-3,33 (1Н, м), 2,84-2,87 (1Н, м), 2,52 (2Н, с), 2,18-2,23 (2Н, м), 1,55 (6Н, с), 0,37-0,52 (4Н, м).
Пример 2
14 г Бромида N-бутил-N-метилпирролидия растворяют в 60 мл диметилсульфоксида, к этому добавляют 2,7 г 1-(меркаптометил)циклопропанилуксусной кислоты (Changzhou United Chemical, China), и затем к смеси добавляют быстро по каплям 4,0 г трет-бутоксида калия при комнатной температуре, с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 30 минут. К этому добавляют 5 г соединения, полученного в примере получения 2, получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 30 минут до завершения реакции, и к этому добавляют 50 мл очищенной воды и 50 мл этилацетата. Объединенный органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают с использованием 30 мл изопропанола и 10 мл очищенной воды. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 2,98 г соединения, указанного в заголовке (выход: 70,2%, чистота: 98,7%).
1
1
Н ЯМР-данные являются такими же, как Н ЯМР-данные, описанные в примере 1.
Пример 3
15 г Гексафторфосфата N-бутил-N-метилпирролидия растворяют в 60 мл диметилсульфоксида, к этому добавляют 3,7 г метил 1-(ацетилтиометил)циклопропанилацетата, и затем к смеси добавляют быстро по каплям 2,4 г трет-бутоксида калия при комнатной температуре, с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 30 минут. Затем, после добавления к этому 10 г соединения, полученного в примере получения 2, получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 30 минут до завершения реакции, и к этому добавляют 100 мл очищенной воды и 100 мл этилацетата. Объединенный органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в смеси, состоящей из 29 мл тетрагидрофурана и 29 мл метанола, к этому медленно добавляют 29 мл 10%-ного водного раствора NaOH при 10ºС, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов до завершения реакции. После добавления 100 воды и 100 мл этилацетата к смеси, полученной ранее, объединенный органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают с использованием 60 мл изопропанола и 20 мл очищенной воды. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 7,7 г соединения, указанного в заголовке (выход: 90,2%, чистота: 99,0%).
1
1
Н ЯМР-данные являются такими же, как Н ЯМР-данные, описанные в примере 1.
Пример 4
30 г Бромида 1-этил-3-метилимидазолия растворяют в 1200 мл диметилсульфоксида, к этому добавляют 9,6 г метил 1-(ацетилтиометил)циклопропанил-ацетата, и затем к смеси добавляют быстро по каплям 6,3 г трет-бутоксида калия при комнатной температуре, с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 20 г соединения, полученного в примере получения 1, получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 30 минут с завершением реакции, и к этому добавляют 200 мл очищенной воды и 200 мл этилацетата. Объединенный органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, растворяют в смеси, содержащей 58 мл тетрагидрофурана и 58 мл метанола, к этому медленно добавляют 58 мл 10%-ного водного раствора NaOH при 10ºС, и получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов с завершением реакции. После добавления к этому 200 мл очищенной воды и 200 мл этилацетата, объединенный органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают с использованием 120 мл изопропанола и 40 мл очищенной воды. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 18,0 г соединения, указанного в заголовке (выход: 82,6%, чистота: 98,1%).
1
1
Н ЯМР-данные являются такими же, как Н ЯМР-данные, описанные в примере 1.
Сравнительный пример 1 (традиционный способ, описанный в WO 2005/105751)
Стадия 1
2,04 г 60%-ного раствора гидрида натрия добавляют к 80 мл тетрагидрофурана, к этому быстро добавляют смесь, полученную смешением 11,7 г метил 1-(ацетилтиометил)циклопропанилацетата с 20 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре, с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 1 часа. После добавления к этому 100 мл диметилформамида добавляют 80 мл тетрагидрофурана, содержащего 25% соединения, полученного в примере получения 1, который был охлажден до -5ºС, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После добавления к этому 200 мл этилацетата и 400 мл 5%-ного водного раствора NaCl, объединенный органический слой отделяют, промывают 2 раза посредством 100 мл очищенной воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, с получением 29,5 г масла, содержащего 75% метилового сложного эфира 1-(((1(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанилуксусной кислоты.
Стадия 2
Остаток, полученный на стадии 1, растворяют в 58,9 мл тетрагидрофурана и 29,5 мл метанола, и к этому добавляют 58,9 г 10%-ного раствора NaOH, с последующим перемешиванием смеси в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 85,4 мл толуола к получающейся в результате смеси отделяют объединенный органический слой, и корректируют рН с доведением до 4 при использовании 0,5 М раствора винной кислоты. Объединенный органический слой отделяют, концентрируют при пониженном давлении с доведением его общего объема до приблизительно 60 мл, и перемешивают при комнатной температуре для перекристаллизации. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 18,2 г соединения, указанного в заголовке (выход: 83,1%, чистота: 93,3%).
Сравнительный пример 2 (способ, в котором не используется ионное жидкое соединение)
5,5 г 1-(меркаптометил)циклопропанилуксусной кислоты (Changzhou United Chemical, China) растворяют в 60 мл диметилсульфоксида, к этому быстро добавляют 8,2 г трет-бутоксида калия при комнатной температуре, с последующим перемешиванием смеси в течение 30 минут. Затем, после добавления к смеси 10 г соединения, полученного в примере получения 2, получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 8,5 часов, и к этому добавляют 100 мл очищенной воды и 100 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении с удалением растворителя и перекристаллизовывают с использованием 60 мл изопропанола и 20 мл очищенной воды. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 1,2 г соединения, указанного в заголовке (выход: 14,1%, чистота: 92%).
Сравнительный пример 3 (способ получения дициклогексиламин 1-(((1(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанилацетата, описанный в EP № 737186)
5,9 г 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты растворяют в 140 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -15ºС, и к этому добавляют медленно по каплям 47 мл гексана, содержащего 1,6 М н-бутиллития, с последующим перемешиванием смеси в течение 30 минут. Затем к этому добавляют по каплям раствор, полученный растворением 20 г 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил)-2-пропанола в 80 мл тетрагидрофурана, при -5ºС в течение 30 минут, и получающийся в результате раствор перемешивают при той же температуре в течение 8,5 часов. После добавления к этому 240 мл этилацетата и 240 мл 10%-ного водного раствора NaCl, объединенный органический слой отделяют, промывают посредством 10%-ного раствора винной кислоты, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток, полученный таким образом, смешивают с 240 мл этилацетата и 8 мл дициклогексиламина, с последующим перемешиванием получающейся в результате смеси в течение 2 часов. Затем, после добавления к получающейся в результате смеси 240 мл н-гексана, полученный раствор перемешивают в течение ночи с получением 17,4 г соединения, указанного в заголовке (выход: 60%, чистота: 74%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,30 (1Н, д), 8,01 (1Н, с), 7,85-7,92 (2Н, м), 7,85-7,92 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,53-7,54 (2Н, м), 7,40-7,45 (4Н, м), 7,11-7,16 (3Н, м), 4,05 (1Н, т), 3,12-3,13 (3Н, м), 3,10-3,12 (1Н, м), 2,65 (1Н, д), 2,56 (1Н, д), 2,38 (1Н, д), 2,36 (1Н, д), 2,28-2,33 (2Н, м), 2,03-2,06 (4Н, м), 1,87-1,88 (4Н, м), 1,84 (2Н, д), 1,28-1,39 (10Н, м), 1,54 (6Н, с), 0,39-0,52 (4Н, м).
Хотя изобретение было описано относительно вышеупомянутых конкретных вариантов осуществления, следует понимать, что в отношении изобретения специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения, которые также будут попадать в пределы объема изобретения, которое определено прилагаемой формулой изобретения.