Патохимические паттерны дисфункции тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе

УДК 616.61 0GSD0S5.G33.1 П092

ПАТОХИМИЧЕСКИЕ ПАТТЕРНЫ ДИСФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ

М.В. Осиков, Т.А. Григорьев ЧелГМА, г. Челябинск

Проведен анализ нарушений функциональной активности тромбоцитов у 24 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. У больных хронической почечной недостаточностью зафиксировано угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. На этом фоне зафиксировано увеличение содержания уремических токсинов, веществ низкой и средней молекулярной массы, первичных, вторичных и конечных продуктов перекисного окисления (ПОЛ) липидов, угнетение активности каталазы и супероксиддисмутазы, а также рост содержания конечных стабильных метаболитов N0 и повышение активности фактора Виллебранда в плазме. Установлено, что падение агрегационной способности тромбоцитов прогрессирует по мере увеличения содержания в гептановой фракции плазмы вторичных продуктов ПОЛ (кетодиенов и сопряжённых триенов), снижения активности каталазы и супероксиддисмутазы, а также накопления конечных стабильных метаболитов N0 в плазме. Процедура гемодиализа еще больше угнетает функциональную активность тромбоцитов независимо от снижения концентрации уремических токсинов в плазме.

Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, диализ, дисфункция тромбоцитов, агрегация тромбоцитов, механизмы, продукты ПОЛ, оксид азота (II).

Общепринято, что больные ХПН, находящиеся на хроническом гемодиализе составляют группу риска по развитию нарушений гемостаза [23, 27]. Основной клинической формой нарушений гемостаза является геморрагический синдром с развитием подкожных кровоизлияний, кровоизлияний в слизистые и серозные оболочки, а также в забрю-шинное пространство и полость черепа [16, 19, 22]. Одним из наиболее доказанных и важных нарушений системы гемостаза при ХПН является дисфункция тромбоцитов, включающая изменение активации, адгезии, секреции, агрегации [22]. Однако далеко не все авторы согласны с фактом развития уремической дисфункции тромбоцитов: так, У1епег и другие обнаружили повышенную агрега-ционную способность тромбоцитов в ответ на адреналин и АДФ [31], Мае^ша, ТапакаБЫ и Иа1апа установили существенное снижение агрегации тромбоцитов в цельной крови у больных ХПН [24].

Необходимо отметить, что до настоящего времени не достигнуто консенсуса в отношении механизмов, лежащих в основе развития дисфункции тромбоцитов при уремии, представления по этому вопросу эволюционировали от предположения о снижении уровня АДФ и серотонина в а-гра-нулах, нарушении секреции АТФ в ответ на стимуляцию [16], нарушении обмена метаболитов арахидоновой кислоты [25] и вторичного мессенджера цАМФ [17] до более современных теорий о наличии дефектов рецепторного аппарата тромбоцитов [14, 25, 32].

Сведения о влиянии процедуры гемодиализа на реактивность уремических тромбоцитов также неоднозначны. Так, в исследовании Sabovic, Salo-bir, Zupan и других (2005) было установлено полное отсутствие влияния диализа на агрегацию тромбоцитов, измеряемую стандартным турбиди-метрическим методом, в ответ на коллаген, адреналин и АДФ [26]. Есть и другие результаты: процедура диализа достоверно повышает агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro, при условии, что исходная агрегация была снижена. У части больных наблюдается даже нормализация функции тромбоцитов сразу после процедуры [18]. Есть и третье мнение: процедура диализа еще больше ухудшает состояние тромбоцитов, снижается сдвиг-индуцированная агрегация, экспрессия гликопротеинов Ib и IIb-IIIa на мембране [29].

Цель работы  исследовать вклад некоторых патохимических изменений в патогенез дисфункции тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Материалы и методы исследования. Первоначально обследовано 160 больных с терминальной стадией ХПН в возрасте от 22 до 72 лет (средний возраст 45,5 лет), находящихся на постоянном лечении в отделении диализа ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница»] После рандомизации в исследование включено 48 больных, из них 24 женщины и 24 мужчины. Критерии исключения: декомпенсация со стороны сердечнососудистой, дыхательной, пищеварительной сис-

тем; наличие в анамнезе туберкулеза, венерических заболеваний, гепатита, ВИЧ-инфекции, онкологической патологии; острые нарушения церебрального кровообращения; наличие острого воспалительного процесса; беременность; гемоглобин ниже 80 г/л; тромбоцитов менее 150[109/л. Все больные получали гемодиализную терапию на аппаратах «искусственная почка» 4008S/BIBAG фирмы «FreseniusD 2 раза в неделю сеансами по 5 часов, Kt/v 1,37 ± 0,06. Группа 1  контроль (n = 25), здоровые люди  доноры областной станции переливания крови. Г руппа 2  больные ХПН до процедуры гемодиализа (n = 24). Группа 3  больные ХПН после процедуры гемодиализа (n = 24). Кровь для исследований у больных ХПН забирали из артериального колена артериовеноз-ной фистулы до и после сеанса гемодиализа. Для исследования вклада мочевины и креатинина в дисфункцию тромбоцитов при уремии проведены исследования in vitro, где использованы концентрации мочевины 30 ммоль/л, креатинина  1 ммоль/л, показатели оценивали после 30 мин инкубации тромбоцитарной плазмы при 37 ЕС. Обогащенную тромбоцитами плазму получали центрифугированием цельной крови и стандартизировали количество тромбоцитов в полученной плазме на гематологическом анализаторе «OrpheeD (Япония). Агрегацию тромбоцитов исследовали на лазерном агрегометре АЛАТ2-«БиолаП (Россия). В качестве индуктора агрегации, использовали динатриевую соль АДФ в концентрации 0,109 М. Регистрировали амплитуду агрегации (%), время агрегации (мин), скорость агрегации (%/мин). Активность фактора Виллебранда оценивали по его способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствии ристоцетина («НПО РЕНАМЦ Москва), результат выражали в %. Определение веществ средней и низкой молекулярной массы в плазме крови оценивали методом В.В. Кирковского и соавт. [4]. Концентрацию мочевины (ммоль/л) и креатинина (мкмоль/л) в сыворотке определяли энзиматическим колориметрическим методом и кинетическим методом без депротеинизации на аппарате «Roki-6TD (Россия, Санкт-Петербург) с использованием реактивов фирмы «Human  (Германия). Уровень продукции эндогенного оксида азота (II) оценивали по концентрации конечных

стабильных метаболитов NO (NO~) с помощью

реакции Griess в модификации Э.Н. Коробейниковой, результат выражали в мкмоль/л [3]. Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли спектрофотометрическим методом в изопропанольной и гептановой фракциях липидного экстракта [11]. Активность супероксиддисмута-зы (СОД) в сыворотке крови определяли по методу С. Чевари, И. Чаба, И. Секей [9]. Активность ката-лазы сыворотки крови исследовали по способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный продукт жёлтого цвета [5]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ CStatistica v. 6.0 for Windows» [9]. Для анализа вида распределения данных применяли критерий Шапиро [Уилка, для проверки равенства дисперсий в группах  критерий Левена. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием критериев Манна -Уитни и Вальда  Вольфовитца. Для выявления связи между изучаемыми параметрами использовали коэффициенты корреляции Спирмена (R), Тау Кэндалла (ТК).

Результаты исследования и их обсуждение. Установлено, что у больных ХПН угнетается агре-гационная способность тромбоцитов периферической крови (табл. 1).

Скорость агрегации замедляется за счет снижения амплитуды процесса, что свидетельствует об уменьшении количества тромбоцитов, активно взаимодействующих друг с другом в единицу времени. На этом фоне отмечено повышение активности фактора Виллебранда в плазме (165,00 ± 3,41 %; в контрольной группе  114,46 ± 5,68 %; р < 0,05). Полагают, что данный факт может рассматриваться как компенсаторный ответ на снижение функциональной активности тромбоцитов [32]. По данным других исследователей, на поверхности тромбоцитов определяется повышенное количество связанного фибриногена, повышенное количество рецептора GPIb и фактора Виллебранда. В модельном эксперименте плазма больного уремией оказывала ингибирующее влияние на сдвиг-индуцированную агрегацию нормальных тромбоцитов, а «уремические  тромбоциты после инкубации в нормальной плазме человека частично восстанавливали свою функцию [30].

Можно предположить, что именно уремические токсины ответственны за развитие дисфункции

Таблица 1

Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ХПН, находящихся на гемодиализе

Показатель Группа 1: здоровые

Амплитуда агрегации, % 86,59 ± 2,08 33,27 ± 3,18* 22,52 ± 6,02* #

Время агрегации, мин 4,85 ± 0,13 3,91 ± 0,24* 3,79 ± 0,17*

Скорость агрегации, %/мин 18,24 ± 0,69 8,44 ± 0,55* 5,62 ± 1,26* #

Примечание. Здесь и далее *  статистически значимые (р<0,05) различия с группой 1, #  с группой 2.

тромбоцитов при ХПН. У больных ХПН наблюдается увеличение концентрации мочевины и креа-тинина, а также повышение концентрации континуума веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) в сыворотке (табл. 2).

Химический состав ВНиСММ весьма неоднороден и объединяет гетерогенную группу веществ. В состав ВНиСММ входят пептиды, гликопептиды, нуклеопептиды, эндорфины, аминосахара, полиамины, многоатомные спирты, некоторые гуморальные регуляторы  инсулин, глюкагон, витамины, нуклеотиды, олигосахариды, производные глюкуроновых кислот и другие. Показано, что изучение ВНиСММ в плазме позволяет объективно оценить степень эндогенной интоксикации организма и эффективность эфферентных мероприятий [6, 8, 10]. Нами не обнаружено статистически значимой корреляции интегрального показателя функциональной активности тромбоцитов  скорости агрегации  с содержанием в плазме мочевины (R = -0,23; р > 0,05), креатинина (R = Ш,27; р > 0,05) и ВНиСММ (R = -0,17; р > 0,05). Кроме того, в аналитических экспериментах in vitro уремические токсины мочевина и креатинин не изменяют агрегационную способность тромбоцитов (табл. 3).

Известно, что метаболиты свободно-радикального окисления (СРО) выступают в роли регуляторов функциональной активности тромбоцитов [1]. Нами выявлено, что у больных ХПН наблюдается активация процессов СРО, о чем свидетельствует накопление продуктов перекисного окисления липидов в гептановой и изопропанольной фракциях плазмы (табл. 4), а также снижение активности основных антиоксидантных систем плазмы. В частности, увеличивается абсолютное содержание диеновых конъюгатов ацилгидроперекисей, кето-диенов и сопряжённых триенов в гептановой и изопропанольной фракциях плазмы, кроме того, зафиксирован рост относительного содержания

диеновых конъюгатов (Е232/Е 220), относительного содержания кетодиенов и сопряженных триенов (Е278/Е220) и шиффовых оснований (Е400/Е 220), т. е. соответственно первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ.

У больных ХПН снижается активность Си, 2п  зависимой изоформы супероксидисмутазы (0,44 ± 0,02 Ед/мл; в контрольной группе  0,87 ± ± 0,11 Ед/мл; р < 0,05) и каталазы (6,52 ± 0,47 мкат/л; в контрольной группе  17,88 ± 0,72 мкат/л; р < 0,05) в плазме. Ранее с использованием метода хемилю-минесценции нами было показано, что у больных ХПН до сеанса гемодиализа происходит усиление процессов свободно-радикального окисления в плазме и в эритроцитах и угнетение оксидативного потенциала лейкоцитов. Процедура гемодиализа частично восстанавливает оксидативные процессы у больных ХПН [8]. Корреляционный анализ позволил установить, что угнетение агрегационной функции тромбоцитов по показателям скорости агрегации связано с увеличением содержания вторичных и продуктов ПОЛ в гептановой фракции плазмы по показателям: Е278 (Я = - 0,48; р < 0,05), Е278/е220 (Я = - 0,71; р < 0,05). Угнетение агрегационной функции тромбоцитов нарастает по мере падения активности каталазы (Я = 0,51; р < 0,05) и супероксидисмутазы (Я = 0,54; р < 0,05) в плазме.

В настоящее время оксид азота (II) рассматривается как один из ключевых регуляторов реакций гемостаза и антигемостаза. N0 опосредует изменение адгезии и агрегации тромбоцитов через экспрессию Р-селектина на эндотелии и адгезивных гликопротеинов на тромбоцитах. Установлено, что eN0S и iN0S присутствует в тромбоцитах, их активация происходит при агрегации и стимуляции р2-адренорецепторов на кровяных пластинках [2, 13, 18]. Установлено, что у больных ХПН увеличивается суммарное содержание продуктов оксида азота (II) в сыворотке за счет преимущественного прироста нитритов (табл. 5).

Таблица 2

Показатели эндогенной интоксикации в крови у больных ХПН, находящихся на гемодиализе

Г руппа1: Группа 2: Группа 3:

Показатель здоровые ХПН до диализа ХПН после диализа

Мочевина, ммоль/л 4,9S ± 0,17 34,57 ± 1,94 * 8,28 ± 0,72 * #

Креатинин, мкмоль/л 69,77 ± 2,09 1109,59 ± 43,42 * 606,54 ± 30,58* #

ВНиСММ, г/л 0,61 ± 0,02 1,58 ± 0,05 * 0,70 ± 0,06 * #

Таблица 3

Влияние уремических токсинов на показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях in vitro

Показатель агрегации Контроль

Амплитуда агрегации, % 1S,S6 ± 2,50 17,96 ± 2,37 1S,20 ± 1,53

Время агрегации, мин 7,1S ± 1,01 6,7S ± 0,91 6,20 ± 0,66

Скорость агрегации, %/мин 2,75 ± 0,37 2,65 ± 0,33 2,9S ± 0,14

Таблица 4

Содержание продуктов ПОЛ в гептановой и изопропанольной фракциях плазмы у больных ХПН, находящихся на гемодиализе

Показатель Группа 1: здоровые

Е220, у.е./мл гептановая 4,82 ± 0,59 9,68 ± 0,86* 8,79 ± 1,10*

изопропанольная 1,72 ± 0,17 1,98 ± 0,17 1,95 ± 0,19

Е232, у.е./мл гептановая 2,39 ± 0,30 7,08 ± 0,49* 6,02 ± 0,65*

изопропанольная 1,03 ± 0,08 1,94 ± 0,15* 1,77 ± 0,14*

Е278, у.е./мл гептановая 1,42 ± 0,11 2,94 ± 0,15* 2,37 ± 0,30* #

изопропанольная 0,19 ± 0,02 0,44 ± 0,06* 0,49 ± 0,05*

Е400, у.е./мл гептановая 0,26 ± 0,03 0,27 ± 0,04 0,30 ± 0,04

изопропанольная 0,16 ± 0,02 0,25 ± 0,03 0,19 ± 0,01

Е232 / Е220 гептановая 0,51 ± 0,02 0,78 ± 0,09* 0,75 ± 0,07*

изопропанольная 0,64 ± 0,02 1,10 ± 0,13* 1,34 ± 0,25*

Е278 / Е220 гептановая 0,30 ± 0,01 0,35 ± 0,03* 0,39 ± 0,07*

изопропанольная 0,11 ± 0,01 0,24 ± 0,03* 0,29 ± 0,04*

Е400 / Е220 гептановая 0,06 ± 0,01 0,04 ± 0,01* 0,06 ± 0,01*

изопропанольная 0,11 ± 0,01 0,14 ± 0,02* 0,15 ± 0,03

Таблица 5

Содержание стабильных метаболитов оксида азота

Г руппа1: Группа 2: Группа 3:

Показатель здоровые ХПН до диализа ХПН после диализа

N0^, мкмоль/л 14,68 ± 0.85 19,72 ± 1,53 * 12,14 ± 0,63 *

N03“, мкмоль/л 3,01 ± 0,22 4,89 ± 0,32 * 3,15 ± 0,19

N0^, мкмоль/л 11,71 ± 0,81 14,78 ± 1,36 * 9,49 ± 0,68

Прирост уровня продуктов оксида азота (II) в сыворотке значимо и сильно коррелирует с изменением функции тромбоцитов, причем угнетение агрегации тромбоцитов прогрессирует по мере увеличения концентрации в сыворотке нитритов (Я = - 0,75; р < 0,05) и общего содержания продуктов N0 (Я = - 0,71; р < 0,05), но не нитратов (Я = - 0,19; р > 0,05). Получены убедительные доказательства того, что гуанидиноянтарная кислота, накапливающаяся вследствие усиления метаболизма Ь-аргинина по альтернативному пути у больных ХПН, способна ингибировать агрегацию тромбоцитов. Этот механизм опосредован активацией N0-cинтaзы в тромбоцитах и повышением уровня внутриклеточного N0 [15, 26, 28].

Установлено, что процедура гемодиализа усугубляет дисфункцию тромбоцитов у больных ХПН, скорость агрегации статистически значимо уменьшается за счет снижения амплитуды процесса (см. табл. 1). Активность фактора Виллебранда после процедуры гемодиализа достоверно не изменяется (166,25 ± 4,01 %; до гемодиализа 165,00 ± ± 3,41 %; р > 0,05). После гемодиализа в плазме больных значимо снижается концентрация мочевины, креатинина и ВНиСММ (см. табл. 2), содержание продуктов ПОЛ не изменяется (см. табл. 4), равно как и активность ферментов антиокисли-

тельной системы плазмы по показателям активности Си, 2п  зависимой изоформы супероксидис-мутазы (0,47 ± 0,02 Ед/мл; до процедуры диализа

0,44 ± 0,02 Ед/мл; р > 0,05) и каталазы (9,79 ± 2,49 мкат/л; в контрольной группе  6,52 ± 0,47 мкат/л; р > 0,05). Процедура гемодиализа достоверно не изменяет концентрацию стабильных конечных метаболитов оксида азота (II) в сыворотке (см. табл. 5). Нами не установлено значимых связей между показателями агрегации тромбоцитов у больных ХПН после процедуры и гемодиализа и концентрацией исследуемых биохимических показателей. Полагаем, что контакт тромбоцитов с мембраной диализатора приводит к неспецифической активации, секреции и истощению их функции. Рядом исследователей было установлено, что процедура гемодиализа оказывает двухфазный эффект на реактивность тромбоцитов, оцениваемой по их способности к экспрессии вР ПЪ-Ша и Р-селектина в ответ на стимуляцию АДФ. Реактивность тромбоцитов после прохождения через диализатор возрастала, однако к концу процедуры достоверно снижалась, при этом на тромбоцитах определялись фибриновые депозиты. Авторы предположили, что именно этот фактор, а не функциональная перестройка тромбоцитов приводит к их повышенной агрегационной способности [14].

Таким образом, установлено, что у больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на постоянной заместительной терапии гемодиализом, угнетается функциональная активность тромбоцитов по показателям АДФ-индуцированной агрегации и одновременно повышается активность фактора Виллебранда в сыворотке. Выявлено, что замедление агрегационной способности тромбоцитов нарастает по мере увеличения в гептановой фракции плазмы вторичных продуктов ПОЛ-кето-диенов и сопряжённых триенов, снижения активности основных ферментов антиокислительной защиты  каталазы и Cu, Zn  зависимой изоформы супероксидисмутазы, а также активации нит-роксидергических процессов и накопления конечных стабильных метаболитов оксида азота (II). Процедура гемодиализа еще больше угнетает агрегацию тромбоцитов независимо от изменения концентрации уремических токсинов в плазме.

Литература

1. Бышевский, А.Ш. Связь гемостаза с пе-рекисным окислением липидов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умунтбаева, Р.Г. Алборов.  М.: Медицинская книга, 2003.  95 с.

2. Генерация оксида азота лейкоцитами и тромбоцитами периферической крови человека в норме и при термической травме / П.П. Голиков, С. В. Смирнов, Н.Ю. Николаева и др. // Физиология человека. 2003.  Т. 29, № 2.  С. 113Ш17.

3. Емченко, Н.Л. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма /Н.Л. Емченко, О. О. Цыганенко, Т. В. Ковалевская // Клин. лаб. диагностика.  1994.  № 6.  С. 19V20.

4. Камышников, В.С. Справочник по клиникобиохимической лабораторной диагностике: в 2 т. /

B.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000.  Т. 1.

C. 347^351.

5. Коралюк, М.А. Определение активности каталазы /М.А. Коралюк, ЛИ. Иванова, И.Г. Майорова // Лабораторное дело. 1988.  № 1.^ С. 16Н9.

6. Малахова, М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия.  1995.  № 1.  С. 61U64.

7. Осиков, М. В. Влияние гемодиализа на процессы свободно-радикального окисления у больных хронической почечной недостаточностью / М.В. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.В. Кривохижина // Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура  2007.

№ 16(88).  С. 95«97.

8. Оценка состояния эндогенной интоксикации при развитии экспериментального желчного перитонита / Э.А. Петросян, В.И. Оноприев, Т.Л. Повиляева и др. // Вестник хир. им. И.И. Грекова. 2005.  Т. 164, № 4.  С. 28^0.

9. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета при-

кладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва.  М.: Медиа Сфера, 2006.  312 с.

10. Чевари, С. Спектрофотометрический метод определения супероксиддисмутазы / С. Чевари, И. Чаба, И. Секей // Лабораторное дело.

1981. № 11.  С. 678U680.

11. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников и др.  Челябинск: Изд-во Челябинского гос. пед. ун-та, 2000.  167 с.

12. Anticoagulant and antiplatelet usage associates with mollify among hemodialysis patients / K.E. Chan, J.M. Lazarus, R. Thadhani et al. // J Am Soc Nephrol.  2009.  Vol. 20, № 4.  P. 872Ш1.

13. ^Adrenoceptors activate nitric oxide synthase in human platelets / L. R. Queen, B. Xu, K. Ho-rinouchi et al. // Cellular Biology.  2000.  Vol. 87.  P. 39U44.

14. Biphasic effects of hemodialysis on platelet reactivity in patients with end-stage renal disease: a potential contributor to cardiovascular risk / A. Ag-garwal, S.S. Kabbani, J.M. Rimmer et al. // Am J Kidney Dis. 2002.  Vol. 40, № 2. P. 315^322.

15. Defective platelet aggregation in uremia is transiently worsened by hemodialysis / R. Sreedhara, I. Itagaki, B. Lynn et al. // Am J Kidney Dis.  1995.  Vol. 25, № 4.  P. 555^563.

16. Eberst, M.E. Hemostasis in renal disease: pathophysiology and management / M.E. Eberst, L.R. Berkowitz // Am J Med.  1994.  Vol. 96, № 2.  P. 168П79.

17. Enhanced in vitro platelet aggregation in hemodialysis patients / A. Viener, M. Aviram, O.S. Better et al. //Nephron.  1986. Vol. 43, № 2.  P. 139H43.

18. Evidence for a NO synthase in porcine platelets which is stimulated during activation/aggregation / R. Berkels, A. Bertsch, T. Zuther et al. // Eur. J. Haematol.  1997.  Vol. 58, № 5. P. 307П313.

19. Hemodialysis shortens long in vitro closure times as measured by the PFA 100 / A.U. Bilgin,

I. Karadogan, M. Artac et al. // Med Sci Monit.  2007.  Vol. 13, № 3.  P. 141H45.

20. High von Willebrand factor concentration compensates a relative adhesion defect in uremic blood / J.J. Zwaginga, M.J. Ijsseldijk, N. Beeser-Visser et al. // Blood.  1990.  Vol. 75, № 7.  P. 1498П508.

21. Impaired expression of glycoproteins on resting and stimulated platelets in uremic patients / V. Moal, P. Brunet, L. Dou et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003.  Vol. 18. P. 1834H841.

22. Janssen, M.J. The bleeding risk in chronic haemodialysis: preventive strategies in high-risk patients / M.J. Janssen, J.van der Meulen // Neth J Med.  1996.  Vol. 48, № 5.  P. 198U207.

23. Kaw, D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease / D. Kaw, D. Malhorta // Semin. Dial.  2006.  Vol. 19, № 4.  P. 317^322.

24. Livio, M. Coagulation abnormalities in uremia / M. Livio, A. Benigni, G. Remuzzi // Semin. Nephrol.  1985.  Vol. 5, № 2.  P. 82-90.

25. Maejima, M. Platelet aggregation in chronic renal failure-whole blood aggregation and effect of guanidino compounds / M. Maejima, S. Takahashi, M. Hatano // Nippon Jinzo Gakkai Shi.  1991.  Vol. 33, № 2.  P. 201-212.

26. Noris, M. Uremic bleeding: closing the circle after 30 years of controversies? / M. Noris, G. Remuzzi //Blood.  1999.  Vol. 94, № 8. -P. 2569-2574.

27. Platelet dysfunction in uremia. Multifaceted defect partially corrected by dialysis / G. Di Minno, J. Martinez, M.L. McKean et al. //Am. J. Med.  1985.  Vol. 79, № 5.  P. 552-559.

28. Platelet surface receptor activation in patients with chronic renal failure on hemodialysis, peritoneal dialysis and those with successful kidney transplantation /A. Ballow, A.M. Gader, S. Huraib et al. // Platelets. 2005.  Vol. 16, № 1.  P. 19-24.

29. Reduction of platelet glycoprotein Ib in uremia / E.M. Sloand, J.A. Sloand, K. Prodouz et al. // Br. J. Haematol.  1991. Vol. 77, № 3. P. 375^381.

30. Reduced platelet thromboxane formation in uremia / G. Remuzzi, A. Benigni, P. Dodesini et al. // J. Clin. Invest.  1983.  Vol. 71.  P. 762-768.

31. Sreedhara, R. Uremic patients have decreased shear-induced platelet aggregation mediated by decreased availability of glycoprotein IIb-IIIa receptors / R. Sreedhara, I. Itagaki, R.M. Hakim // Am J Kidney Dis.  1996. Vol. 27, № 3. P. 355-364.

32. The Influence of the Haemodialysis Procedure on Platelets, Coagulation and Fibrinolysis /Mi Q -abovic, Barbara Salobir, Irena Preloznik Zupan et al. // Pathophysiol Haemost Thromb.  2005.  Vol. 34.  P. 274 Ш8.

33. Vlachoyannis, J. Adenylate cyclase activity and cAMP content of human platelets in uremia // J. Vlachoyannis, W. Schoeppe // Eur. J. Clin. Invest.

1982.  Vol. 12, № 5.  P. 379S81.

Поступила в редакцию 19 января 2011 г.