Атрофия головного мозга и эффективность препаратов патогенетической терапии при рассеянном склерозе

Атрофия головного мозга и эффективность препаратов патогенетической терапии при рассеянном склерозе

И.Д. Столяров, А.М. Петров, М.В. Вотинцева

В статье обсуждается проблема атрофического процесса в головном мозге у пациентов с рассеянным склерозом (РС) и возможности воздействия на него препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), по данным литературы и результатам собственных работ. Церебральная атрофия в настоящее время рассматривается как наиболее специфический маркер тяжести заболевания у пациентов с РС. Более того, атрофия коркового и подкоркового серого вещества превалирует над изменениями в белом веществе головного мозга и в значительной мере определяет степень инвалиди-зации больных РС. Установление паттернов развития атрофии коры головного мозга является важным для разработки методик объективизации и верификации стадии и варианта течения РС, а также может использоваться для оценки эффективности проводимой терапии в клинических исследованиях и в рутинной практике. На современном этапе исследований новых вариантов ПИТРС представляется очевидной необходимость приоритетного воздействия на диффузные атрофически-нейродегенеративные изменения, лежащие в основе усугубления инвалидизации. Ключевые слова: рассеянный склероз, атрофия головного мозга, нейродегенерация, препараты, изменяющие течение рассеянного склероза.

Для определения мишеней патогенетической терапии при рассеянном склерозе (РС) особое внимание уделяется соотношению процессов воспаления и дегенерации в центральной нервной системе (ЦНС). Одним из параметров нейродегенерации, который может определяться прижизненно при нейровизуализационных исследованиях, является атрофия - уменьшение объема головного или спинного мозга, сопровождающееся характерными клеточными и молекулярно-биохимическими изменениями. Патологическая основа атрофии ЦНС, предположительно, связана с потерей миелина и аксональной дегенерацией, дегенерацией нейронов, гибелью олигодендроцитов, воспалительными изменениями, токсическим влиянием различных субстанций. У пациентов с РС скорость атрофиче-ских процессов в головном мозге многократно выше, чем у здоровых лиц [1, 2].

Церебральная атрофия как наиболее специфический маркер тяжести заболевания у пациентов с РС подразделяется на общую (уменьшение объема мозговой паренхимы и, соответственно, увеличение объема субарахноидальных пространств и желудочков мозга) и регионарную (уменьшение объема отдельных структур мозга). Регионарная атрофия является более чувствительным маркером тяжести РС, чем общая. Более того, атрофия кортикального и подкор-

Лаборатория нейроиммунологии ФГБУН "Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой" РАН, Санкт-Петербург. Игорь Дмитриевич Столяров - докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией.

Андрей Михайлович Петров - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

Марина Владимировна Вотинцева - мл. науч. сотр. Контактная информация: Столяров Игорь Дмитриевич, sid@ihb.spb.ru

кового серого вещества может иметь большее диагностическое значение, чем изменения в белом веществе головного мозга, и в значительной степени определяет степень инвалидизации больных РС [3]. В результате исследований взаимосвязи неврологического дефицита и атрофии головного мозга нашло подтверждение предположение о том, что с повышением степени инвалидизации по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) увеличивается выраженность атрофии [4].

Понимание и контроль механизмов нейродегенерации при РС имеют важное значение, так как атрофия головного мозга коррелирует с физическим и когнитивным дефицитом [5]. Тяжесть неврологических нарушений прямо коррелирует со степенью атрофии белого и серого вещества мозга, при этом прогностически значимой является атрофия шейного отдела спинного мозга, а также инфратенто-риальных структур и мозолистого тела (МТ). Прогресси-рование атрофии сопровождается увеличением внутричерепного и спинального субарахноидального пространств.

В настоящее время в изучении развития РС и других нейродегенеративных заболеваний, в частности бокового амиотрофического склероза [6], всё большее значение приобретают различные методы структурной и функциональной нейровизуализации: магнитно-резонансная морфометрия, функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Были получены данные, что нейродегенерация в определенной степени не зависит от острого очагового воспаления в мозге и связана с различными метаболическими и генетическими факторами. При ПЭТ с использованием флумазенила (радиолиганда, отражающего целостность нейронов) было выявлено раннее поврежде-

ние нейронов при ремиттирующем РС (РРС) [7]. В недавно проведенном исследовании корковых структур мозга при помощи высокопольной МРТ и Т2-релаксометрии была обнаружена субпиальная демиелинизация, вносившая вклад в неврологический дефицит независимо от очагов в белом веществе мозга [8]. Результаты этих исследований могут свидетельствовать о том, что нейродегенерация происходит на всех стадиях РС и не обязательно сопряжена с воспалением. В этой связи особую актуальность приобретают прижизненные исследования молекулярных и метаболических механизмов патологических процессов при РС [9]; также существует потребность в разработке моделей ней-родегенерации и идентификации биомаркеров функции нейронов in vivo, в том числе для исследования действия нейропротективных препаратов при РС. Вместе с тем скрытое (не определяющееся при рутинной МРТ) воспаление серого вещества головного мозга служит основной причиной усугубления инвалидизации при РС.

Атрофические процессы в ЦНС при РС обусловлены не только потерей миелина, но и нейродегенеративным процессом с потерей аксонов и нейронов, что отражается в уменьшении объема коры и подкорковых структур. В связи с этим при оценке атрофического процесса у больных РС с помощью метода воксельной морфометрии выделяются следующие составляющие: атрофия белого вещества, атрофия коры головного мозга и атрофия подкорковых структур [10].

Установление паттернов развития атрофии коры головного мозга может дать важную информацию для разработки методик объективизации и верификации стадии и варианта течения РС, а также использоваться для оценки эффективности проводимой терапии.

В проведенных нами исследованиях, в том числе с использованием ПЭТ, была выявлена последовательность вовлечения структур головного мозга в атрофические процессы, коррелирующая с этапами усугубления инвалиди-зации при РС [11, 12]. Было отмечено, что одновременно с атрофическими процессами в головном мозге происходит функциональная реорганизация серого вещества, направленная на компенсацию неврологического дефицита. Обнаружено, что у больных РС наряду с общей церебральной атрофией наблюдается локальная атрофия структур, содержащих серое вещество (таламус, базальные ганглии, мозжечок). Локальная атрофия подкорковых структур на ранних этапах РС проявляется уменьшением объема че-чевицеобразных ядер, по мере развития заболевания в атрофический процесс вовлекаются хвостатые ядра, а на поздних этапах - таламус, при этом выраженность пирамидных, координаторных расстройств и сумма баллов по шкале инвалидизации коррелируют со снижением объема чечевицеобразных и хвостатых ядер [13]. Установлено, что процессы тотальной и локальной атрофии могут протекать независимо друг от друга. Также было отмечено,

что при РС выраженность неврологических нарушений и степень инвалидизации во многом определяют тотальная атрофия паренхимы головного мозга и увеличение объема расположенных субтенториально очагов демиелинизации, а выраженность когнитивных нарушений положительно коррелирует со степенью диффузной атрофии головного мозга и прямо связана с объемом очагов демиелинизации в головном мозге [14]. Эти данные позволяют установить важную роль поражений коры и подкорковых структур в механизмах развития РС, а также способствуют разработке методов восстановления утраченных функций и определения прогноза заболевания.

В исследовании с использованием оригинального алгоритма постпроцессинговой обработки МРТ-изображений нами было выявлено, что объемы перешейка и корпуса МТ обратно коррелируют с длительностью заболевания, а также с выраженностью пирамидных, мозжечковых, чувствительных, тазовых расстройств и степенью нетрудоспособности. При анализе, проведенном в группах больных с различной тяжестью и вариантами течения РС, было установлено, что атрофия перешейка и корпуса МТ связана не только со степенью инвалидизации, но и с типом течения заболевания, что подтверждает важную роль атрофии отдельных регионов в развитии клинической картины и типа течения РС. Отмечено, что изменения объемов перешейка и корпуса МТ являются независимыми маркерами стадии развития и тяжести заболевания, а их измерение может быть инструментом объективной оценки эффективности терапевтических схем у пациентов с РС [15]. Результаты исследования подтверждают ту точку зрения, что при РС наряду с выявлением очагового поражения необходимо оценивать объем отдельных структур МТ, атрофия которых служит одной из причин развития двигательных нарушений, играющих основную роль в инвалидизации больных.

С появлением новых и более эффективных методов лечения ведение пациентов с РС становится всё более сложным. Современная персонализированная парадигма терапии основана на выборе между двумя взаимозаменяемыми терапевтическими стратегиями - эскалацией поддерживающей терапии и индукционной терапией. Комбинированным показателем оценки эффективности препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), как принято считать, являются критерии NEDA (no evidence of disease activity - отсутствие признаков активности заболевания): отсутствие обострений, усугубления инвалидизации, возрастания накапливающих контраст очагов и появления новых очагов на Т2-взвешенных изображениях [16]. Вероятно, критерии NEDA будут развиваться и уточняться со временем, когда в клиническую практику будут внедрены технологические инновации, в том числе методы определения общего или регионального уровня атрофии головного мозга и уровней нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови.

с

Влияние на атрофические явления и, соответственно, на инвалидизацию лекарственных средств из группы ПИТРС, разработанных на основе интерферонов-ß, впервые было показано в 2-летнем исследовании рекомбинант-ного интерферона^-1а. У пациентов с РРС, получавших лечение этим препаратом, в сравнении с группой плацебо объем очагового поражения головного мозга уменьшился на 6,7%, а время до наступления подтвержденного про-грессирования заболевания увеличилось на 37% [17].

Нейропротективное действие было подтверждено у глатирамера ацетата в пилотном исследовании, проведенном в США. Глатирамера ацетат продемонстрировал способность к замедлению нарастания признаков атрофии мозга в 3 раза в сравнении с плацебо: за 1 год атрофия мозга составила 0,6% у пациентов, получавших этот препарат, и 1,8% - у получавших плацебо [17, 18].

Для следующего поколения ПИТРС (моноклональные антитела и пероральные препараты) была отмечена большая эффективность в отношении снижения темпов развития атрофии и замедления усугубления инвалидизации.

По результатам двух крупных клинических исследований, ALLEGRO и BRAVO, лахинимод существенно замедлял скорость усугубления инвалидизации: на 34,2% при 3-месячном наблюдении и на 46,0% при 6-месячном наблюдении. Было отмечено выраженное действие препарата на атрофию мозга: на 24-й месяц лечения в основной группе наблюдалось снижение атрофии на 30% в сравнении с группой плацебо. Повышенная продукция нейротрофиче-ских факторов, которой способствует препарат при проникновении через гематоэнцефалический барьер, определяет его нейропротективную роль при РС, даже превосходящую противовоспалительный эффект [19].

Достоверное замедление скорости развития атрофи-ческих процессов в сравнении с плацебо (на 36,9% через 12 мес, на 30,6% через 24 мес) продемонстрировал тери-флуномид в клиническом исследовании TEMSO [5]. Результаты анализа полученных нами и в других центрах данных также свидетельствуют о замедлении скорости нарастания инвалидизации: у 82% пациентов не отмечалось усугубления инвалидизации через 2 года приема препарата [5, 20].

Финголимод, по данным 2-летнего плацебоконтроли-руемого исследования FREEDOMS, замедлял усугубление инвалидизации на 17-30%. Одновременно более чем на 30% замедлялось прогрессирование атрофии мозга [19]. Снижение темпов нейродегенерации и стимулирование эндогенной репарации достигается благодаря воздействию препарата на глиальные клетки и нейроны за счет модуляции S1P-рецепторов [21].

В исследовании DEFINE снижение риска усугубления инвалидизации на 38% (в сравнении с плацебо) продемонстрировал препарат диметилфумарат. Предполагается, что основной механизм действия препарата связан с его влиянием на активность антиоксидантной системы, за-

щитой ткани мозга от воспаления и оксидантного стресса, что обеспечивает цитопротекцию [19].

На современном этапе исследований новых вариантов ПИТРС представляется очевидной необходимость приоритетного воздействия на диффузные атрофические процессы, лежащие в основе усугубления инвалидизации. К сожалению, механистический, с анализом только объемных показателей, подход даже при дополнительном исследовании метаболитов с помощью МР-спектроскопии не дает представления о молекулярно-клеточных процессах развития атрофии. Исследование иммунологических мишеней при создании моноклональных препаратов позволяет значительно увеличить эффективность терапии, но пока не решает проблему осложнений, связанных с различными вариантами иммунодефицита в результате генерализованной реакции иммунной системы на "точечное" воздействие [22].

По данным на февраль 2018 г, регуляторными органами Российской Федерации для лечения РС зарегистрированы следующие препараты на основе моноклональных антител: натализумаб, алемтузумаб и окрелизумаб. Другие моноклональные антитела могут использоваться в рамках клинических исследований.

В работах с нашим участием был выявлен выраженный и стойкий многолетний эффект алемтузумаба, представляющего собой генно-инженерные гуманизированные моноклональные антитела IgGI-к, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности зрелых лимфоцитов и моноцитов. Возможным механизмом, ответственным за уменьшение степени инвалидизации после применения алемтузумаба, является выработка лимфоцитами нейротрофических факторов, способствующих восстановлению нейронов.

При анализе данных в исследовании CAMMS было установлено, что алемтузумаб более эффективен, чем интерферон-р-1а, в отношении действия на каждую функциональную систему; особенно выраженные эффекты отмечены при чувствительных, пирамидных, мозжечковых нарушениях, возникающих у больных РРС. На всех этапах исследования наблюдалось улучшение показателей МРТ (объема и количества очаговых нарушений и атрофии головного мозга). При анализе данных, полученных в исследованиях CARE-MS I и II, нами было выявлено, что у пациентов, получавших терапию алемтузумабом, имело место более выраженное снижение уровня атрофии в течение 2 лет в сравнении с группой интерферона-0-1а. Полученные данные достоверны в обоих исследованиях (42 и 24% соответственно). Эти результаты сохранялись и в последующих пролонгированных исследованиях у большинства пациентов (68-94%), более не получавших курсов алемтузумаба или иного ПИТРС [23].

Высокая эффективность натализумаба (гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с а4-ин-

тегрином на поверхности Т-лимфоцитов, что блокирует их взаимодействие с молекулами адгезии и тем самым предотвращает проникновение клеток через гематоэнцефа-лический барьер) при лечении РРС была подтверждена в двух крупных клинических исследованиях. В исследовании AFFIRM применение натализумаба привело к существенному замедлению усугубления инвалидизации (на 42-54% в сравнении с плацебо). У пациентов с высокой активностью заболевания отмечалось снижение скорости усугубления инвалидизации на 64%. Кроме того, результаты одного из исследований показали, что эффективность препарата обусловлена также предупреждением возникновения новых корковых очагов, что приводит к замедлению атрофии головного мозга [5, 24].

Основной эффект даклизумаба (гуманизированное моноклональное антитело к CD25-антигенам) связан с повышением продукции естественных киллеров (клеток CD56), которые обладают мощным иммунорегуляторным действием и подавляют пролиферацию аутоагрессивных CD4+-лимфоцитов [2]. В регистрационном исследовании SELECT было отмечено замедление усугубления инвалидизации по шкале EDSS: на 57% в сравнении с плацебо в группе пациентов, получавших 150 мг даклизумаба, и на 43% - в группе, получавшей 300 мг даклизумаба [25]. По результатам клинических исследований препарата у пациентов с РРС (DECIDE) отмечено достоверное замедление усугубления инвалидности (на 27%) в сравнении с низкодозовым интерфероном-р-1а. Также достоверно в меньшей степени нарастала атрофия мозга, что свидетельствовало о замедлении нейродегенеративного процесса. Кроме того, в исследовании EXTEND (оценка долгосрочной безопасности и эффективности лечения РРС высокодозовым даклизума-бом (daclizumab high yield process, DAC HYP)) у пациентов, получавших DAC HYP, наблюдалось снижение на 21% относительного риска усугубления нетрудоспособности [22]. К сожалению, выявленные побочные эффекты затрудняют применение препарата в клинической практике.

Окрелизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на CD20-положитель-ные B-клетки, которые предположительно играют одну из ключевых ролей в поражении миелиновой оболочки и аксонов нервных клеток [2]. В клинических исследованиях препарата у пациентов с РРС (OPERA I, OPERA II) наблюдалось уменьшение усугубления инвалидизации на 40% через 12 и 24 нед соответственно, а также снижение потери объема мозга на 23,8%. Кроме того, окрелизумаб - первый препарат, для которого получены положительные результаты в исследовании при первично-прогрессирующей форме РС. В исследовании ORATORIO усугубление инвалидизации на 12-й неделе отмечалось у 32,9% пациентов в группе окре-лизумаба и у 39,3% пациентов в контрольной группе. Доля пациентов с усугублением инвалидизации на 24-й неделе составила 29,6% в основной группе и 35,7% в группе пла-

цебо. Потеря объема головного мозга составила 0,9% в основной группе и 1,09% в контрольной группе [26].

При применении опицинумаба (генно-инженерное моноклональное человеческое антитело, блокирующее LINGO-1 и обладающее функцией ЦНС-специфического негативного регулятора миелинизации/регенерации аксонов) в исследовании RENEW наблюдалась интенсивная ремиелинизация у пациентов с первым эпизодом острого неврита зрительного нерва [2]. Результаты недавно завершенного исследования SYNERGY с применением расширенного спектра нейровизуализационных исследований позволяют определить потенциальную эффективность опицинумаба в улучшении уже имеющейся инвалидности и/или предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания у пациентов с РРС; восстановительный эффект в отношении ЦНС может быть усилен при использовании препарата одновременно с интерфероном-0-1а для контроля воспалительного компонента [22].

Результаты исследований, представленных на 7-й объединенной конференции ECTRIMS-ACTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis - Европейский и Американский комитеты по лечению и исследованию рассеянного склероза) (25-28 октября 2017 г., Париж, Франция), подтвердили значительный интерес к изучению влияния ПИТРС на атрофию головного мозга пациентов [27]. J. Cohen et al. представили результаты 10-летнего исследования LONGTERMS, в котором изучались эффективность и безопасность применения финголимода у пациентов с РРС. Изменения объема головного мозга (по оценке годичного темпа нарастания атрофии мозга) оставались стабильными на протяжении всего исследования (-0,37 через 12 мес, -0,33 через 60 мес и -0,32 через 120 мес).

Результаты 2-летнего исследования A. Bajrami et al. показали устойчивый лечебный эффект финголимода в отношении прогрессирования атрофии корковых структур и когнитивных нарушений.

A. Reder et al. представили результаты 8-летнего наблюдения за усугублением инвалидизации у пациентов из исследований FREEDOMS/FREEDOMS II и LONGTERMS, получавших лечение финголимодом. Через 8 лет степень инвалидизации уменьшилась или оставалась стабильной у 50% пациентов, получавших этот препарат.

C. Acosta представил данные обзора 17 проведенных исследований, в котором сравнивались результаты применения финголимода и натализумаба. Согласно этим данным, в некоторых исследованиях натализумаб продемонстрировал более благоприятное влияние на патологический процесс с точки зрения усугубления инвалидизации. Однако значительные различия в дизайне исследований и обработке их результатов не позволяют сделать однозначные выводы о предпочтении того или иного препарата.

Таким образом, при анализе данных о воздействии новых ПИТРС на нейродегенеративный процесс у больных РС было установлено, что развитие атрофии является наиболее значимым суррогатным маркером инвалидизации. Для новых ПИТРС, имеющих кратно большую эффективность в отношении снижения частоты обострений и замедления темпов инвалидизации, чем старые препараты первой линии терапии, у значительной части больных продемонстрировано долговременное отсутствие признаков активности заболевания. Создание препаратов, способных остановить прогрессирование РС, возможно при выявлении тонких иммунобиохимических процессов, лежащих в основе развития атрофии.

Список литературы

1. Khan O, Bao F, Shah M, Caon C, Tselis A, Bailey R, Silverman B, Zak I. Effect of disease-modifying therapies on brain volume in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a five-year brain MRI study. Journal of the Neurological Sciences 2012 Jan;312(1-2):7-12.

2. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д. Рассеянный склероз. Справочник терминов. 2-е изд., доп. и изм. М.: Здоровье человека; 2015. 448 c. [Gusev EI, Boyko AN, Stolyarov ID. Multiple sclerosis. Handbook of terminology. 2nd ed., revised. Moscow: Zdorovye Cheloveka; 2015. 448 p. (In Russian)].

3. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, Anderson VM, Altmann DR, Miszkiel KA, Thompson AJ, Miller DH. Gray matter atrophy is related to long-term disability in multiple sclerosis. Annals of Neurology 2008 Sep;64(3):247-54.

4. Прахова Л.Н., Магонов Е.П., Ильвес А.Г., Богдан А.А., Катаева Г.В., Малахова Е.С., Савинцева Ж.И., Столяров И.Д., Трофимова Т.Н. Влияние нейродегенеративных изменений в головном мозге на формирование клинической картины заболевания у больных рассеянным склерозом. Бюллетень сибирской медицины 2013;12(3):52-60. [Prakhova LN, Magonov EP, Ilves AG, Bogdan AA, Kataeva GV, Malakhova ES, Savintseva ZhI, Stolyarov ID, Trofimova TN. Effect of neurodegenerative changes in the brain on the formation of the disease clinical picture in patients with multiple sclerosis. Bulletin of Siberian Medicine 2013;12(3):52-60 (In Russian)].

5. Шмидт Т.Е. Лечение рассеянного склероза и оптикомиелита [по материалам совместного конгресса американского и европейского комитетов по изучению рассеянного склероза. Сентябрь 2014, Бостон, США (2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS meeting (MSJ, 2014, v. 20, № S1)]. Неврологический журнал 2015;20(2):47-57. [Shmidt TE. Multiple sclerosis and neuromye-litis optica management [according the materials of 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS meeting. September 2014, Boston, USA (MSJ, 2014, v. 20, № S1)]. Neurological Journal 2015;20(2):47-57 (In Russian)].

6. Бакулин И.С., Червяков А.В., Кремнева Е.И., Коновалов Р.Н., Захарова М.Н. Структурная и функциональная нейровизуа-лизация при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2017;2:72-82. [Bakulin IS, Chervyakov AV, Kremneva EI, Konovalov RN, Zakharova MN. Structural and functional neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Clinical and Experimental Neurology 2017;2:72-82 (In Russian)].

7. Freeman L, Garcia-Lorenzo D, Bottin L, Leroy C, Louapre C, Bodini B, Papeix C, Assouad R, Granger B, Tourbah A, Dolle F, Lubetzki C, Bottlaender M, Stankoff B. The neuronal component of gray matter damage in multiple sclerosis: a [11C]flumazenil positron emission tomography study. Annals of Neurology 2015 Oct;78(4):554-67.

8. Mainero C, Louapre C, Govindarajan ST, Gianni C, Nielsen AS, Co-hen-Adad J, Sloane J, Kinkel RP. A gradient in cortical pathology in multiple sclerosis by in vivo quantitative 7T imaging. Brain 2015 Apr;138(Pt 4):932-45.

9. Moccia M, Ciccarelli O. Molecular and metabolic imaging in multiple sclerosis. Neuroimaging Clinics of North America 2017 May;27(2):343-56.

10. Кротенкова И.А., Брюхов В.В., Переседова А.В., Кротенко-ва М.В. Атрофия центральной нервной системы при рассеянном склерозе: данные МРТ-морфометрии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(10-2):50-6. [Krotenkova IA, Bryukhov VV, Peresedova AV, Krotenkova MV Atrophy of the central nervous system in multiple sclerosis: MRI-morphometry results. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;114(10-2):50-6 (In Russian)].

11. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Магонов Е.П., Катаева Г.В., Са-винцева Ж.И., Тотолян Н.А., Трофимова Т.Н., Столяров И.Д. Атрофия коры головного мозга при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2014; 114(10-2):43-9. [Prakhova LN, Ilves AG, Magonov EP, Kataeva GV Savintseva ZhI, Totolian NA, Trofimova TN, Stolyarov ID. Cortical atrophy in multiple sclerosis. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;114(10-2):43-9 (In Russian)].

12. Столяров И.Д., Петров А.М., Шкильнюк Г.Г., Катаева Г.В., Пра-хова Л.Н. Возможности позитронно-эмиссионной томографии для изучения механизмов развития рассеянного склероза (литературные и собственные данные). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2016;116(2-2):27-31. [Stolyarov ID, Petrov AM, Shkilnyuk GG, Kataeva GV, Prakhova LN. Capabilities of positron emission tomography to study mechanisms of multiple sclerosis: own data and literature. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2016;116(2-2):27-31 (In Russian)].

13. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Петров А.М., Катаева Г.В., Поздняков А.В., Тотолян Н.А., Столяров И.Д. Атрофические изменения в головном мозге и их связь с неврологическими нарушениями у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2009;109(7-2):32-7. [Prakhova LN, Ilves AG, Petrov AM, Kataeva GV, Pozdnyakov AV, Totolyan NA, Stolyarov ID. Brain atrophy and neurological impairment in patients with multiple sclerosis. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2009;109(7-2):32-7 (In Russian)].

14. Вотинцева М.В., Минеев К.К., Петров А.М., Ильвес А.Г., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. Связь когнитивных нарушений с локализацией очагов поражения белого вещества головного мозга у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014; 114( 10-2):57-60. [Votintseva MV, Mineev KK, Petrov AM, Ilves AG, Reznikova TN, Stolyarov ID. The relationship between cognitive impairment and localization of white matter lesions in patients with multiple sclerosis. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;114(10-2):57-60 (In Russian)].

15. Ильвес А.Г., Прахова Л.Н., Магонов Е.П., Савинцева Ж.И., Катаева Г.В., Столяров И.Д., Трофимова Т.Н., Новоселова О.М. Атрофия перешейка и корпуса мозолистого тела - независимый маркер тяжести и прогрессирования рассеянного склероза. Лучевая диагностика и терапия 2016;1:49-53. [Ilves AG, Prakhova LN, Magonov EP, Savintseva ZhI, Kataeva GV, Stolyarov ID, Trofimova TN, Novoselova OM. Atrophy of isthmus and body of the corpus calsum as an independent marker of severity and progression of multiple sclerosis. Diagnostic Radiology and Radiotherapy 2016;1:49-53 (In Russian).

16. Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan S, Offiah C, Schmierer K, Marta M. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Multiple Sclerosis and Related Disorders 2015 Jul;4(4):329-33.

17. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Под ред. Столярова И.Д., Бойко А.Н. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 2008. 320 c. [Multiple sclerosis: diagnosis, treatment, specialists. Stolyarov ID,

Boyko AN, editors. St. Petersburg: ELBI-SPb; 2008. 320 p. (In Russian)].

18. Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Никифорова И.Г. Небиологические лекарственные средства сложного химического строения и их аналоги в патогенетической терапии рассеянного склероза: вопросы эффективности и безопасности при клиническом использовании. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2015;1:75-9. [Stolyarov ID, Petrov AM, Votintseva MV, Nikiforova IG. Non-biological complex drugs and their analogues in the pathogenetic therapy of multiple sclerosis: issues of efficacy and safety in clinical use. Neurology, Neuropsychiatry, and Psychosomatics 2015;1:75-9 (In Russian)].

19. Каппос Л., Бойко А.Н. Применение таблетированных препаратов для лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2014;114(2-2):63-71. [Kappos L, Boyko AN. Oral disease modifying therapy of multiple sclerosis: the current view. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;114(2-2):63-71 (In Russian)].

20. Столяров И.Д., Петров А.М., Горохова Т.В. Терифлуномид в терапии ремиттирующего рассеянного склероза: эффективность и безопасность. Неврологический журнал 2013;18(2):48-51. [Stolyarov ID, Petrov AM, Gorokhova TV. Teriflunomide in treatment of remitting-relapsing multiple sclerosis: efficacy and safety. Neurological Journal 2013;18(2):48-51 (In Russian)].

21. Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В. Гилениа: новые возможности в лечении рассеянного склероза. Медицинский совет 2011 ;9-10:108-11. [Stolyarov ID, Petrov AM, Votintseva MV, Ivashkova EV. Gilenia: new prospects in the treatment of multiple sclerosis. Meditsinskiy Sovet 2011;9-10:108-11 (In Russian)].

22. Вотинцева М.В., Петров А.М., Столяров И.Д. Препараты на основе моноклональных антител: настоящее и будущее в лечении рассеянного склероза (по материалам 32-го Конгресса Европейского комитета по лечению и исследованию рассе-

янного склероза - ECTRIMS). Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2017;2:83-8. [Votintseva MV, Petrov AM, Stolyarov ID. Monoclonal antibodies: present and future in the treatment of multiple sclerosis (based on the proceedings of the 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis - ECTRIMS). Annals of Clinical and Experimental Neurology 2017;2:83-8 (In Russian)].

23. Berger T, Elovaara I, Fredrikson S, McGuigan C, Moiola L, Myhr KM, Oreja-Guevara C, Stoliarov I, Zettl UK. Alemtuzumab use in clinical practice: recommendations from European Multiple Sclerosis Experts. CNS Drugs 2017 Jan;31(1):33-50.

24. Hutchinson M, Kappos L, Calabresi PA, Confavreux C, Giovanno-ni G, Galetta SL, Havrdova E, Lublin FD, Miller DH, O'Connor PW, Phillips JT, Polman CH, Radue EW, Rudick RA, Stuart WH, Wajgt A, Weinstock-Guttman B, Wynn DR, Lynn F, Panzara MA; AFFIRM and SENTINEL Investigators. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. Journal of Neurology 2009 Mar;256(3):405-15.

25. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Ra-due EW, Stefoski D, Robinson R, Riester K, Rana J, Elkins J, O'Neill G; SELECT study investigators. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 Jun;381(9884):2167-75.

26. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, de Seze J, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Ram-mohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Sauter A, Masterman D, Fon-toura P, Belachew S, Garren H, Mairon N, Chin P, Wolinsky JS; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. The New England Journal of Medicine 2017 Jan;376(3):209-20.

27. MSParis2017. 7th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. 25-28 October 2017, Paris, France. Multiple Sclerosis Journal 2017 Oct;23(3). Suppl. Available from:http://journals.sagepub.com/ toc/msja/23/3_suppl Accessed 2018 Mar 27. >

Cortical Atrophy in Multiple Sclerosis and Efficacy of Disease Modifying Therapy

I.D. Stolyarov, A.M. Petrov, andM.V. Votintseva

The problems of the brain atrophic process for patients with multiple sclerosis (MS), and the relevant potential of disease modifying therapy are discussed. Cerebral atrophy is currently considered as the most specific marker of the disease severity in patients with MS. Moreover, atrophy of cortical and subcortical gray matter prevails over changes in the brain white matter and, to a large extent, determines the degree of disability in MS patients. Detection of patterns of the development of cerebral cortical atrophy is important for elaborating methods of objectification and verification of stages and variants of the MS course, and can be used to assess the efficacy of therapy in clinical trials and routine practice. At the present stage of research in the field of new variants of disease modifying therapy, it seems clear that priority should be given to the drugs' impact on diffuse atrophic-neurodegenerative changes underlying the progression of disability. Key words: multiple sclerosis, brain atrophy, neurodegeneration, disease modifying therapy.

НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ

Г

Продолжается подписка на научно-практический журнал

"НЕРВНЫЫЕ БОЛЕЗНИ"

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.

Подписной индекс 81610.

ч

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

Г

15