Способ лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при возникновении побочных реакций
METHOD FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY TUBERCULOSIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS IN THE EVENT OF ADVERSE REACTIONS

Изобретение относится к медицине и может быть использовано с целью сопровождения химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с аллергическими, токсико-аллергическими и токсическими побочными реакциями.
Побочное действие лекарства - это нежелательные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности препарата и возникают при использовании лекарства в терапевтических дозах [1]. При проведении противотуберкулезной химиотерапии побочные реакции по данным различных авторов возникают в 30,0-67,6% процентов случаев.
К наиболее распространенным нежелательным эффектам на противотуберкулезные препараты относят: аллергические реакции (зуд и покраснение кожи, крапивница, эозинофилия без клинических проявлений), токсико-аллергические реакции (аллергический пневмонит, васкулит, сочетание аллергических реакций с токсическим поражением печени и/или поджелудочной железы), токсические реакции (нарушение функции печени), угнетение системы кроветворения (лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения) [2,3,4,5,6,7,8].
Развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП) требует исключения из схемы одного или нескольких препаратов, а в ряде случаев отмены всей комбинации, что увеличивает срок пребывания пациентов в стационаре [2,3,7,8]. В этой связи мониторинг и коррекция побочных реакций (ПР) на химиотерапию (XT) являются актуальной задачей.
При развитии аллергических реакций рекомендуется отмена препарата, вызвавшего побочную реакцию и назначение дезинтоксикационной терапии и антигистаминных препаратов [3,4,6,8]. С целью коррекции и предотвращения гепатотоксических побочных реакций предлагается назначение гепатопротекторов (эссенциальных фосфолипидов, адеметионина, силимарина, урсодезоксихолевой кислоты, N-ацетилцистеина, бициклола) [5,6,8,9]. Симптоматическая и дезинтоксикационная терапия назначается при токсическом воздействии противотуберкулезных препаратов на систему кроветворения, поджелудочную железу [3,4,10,11].
В действующих рекомендациях «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у детей, 2020 г.» имеется указание на необходимость в течение всего курса лечения проводить клинический и лабораторный мониторинг нежелательных явлений на препараты и их устранение. Рекомендуется назначение гепатопротекторов (урсодезоксихолевая кислота, глицирризиновая кислота+фосфолипиды, адеметионин) у детей и подростков, получающих химиотерапию с целью предотвращения и купирования побочных реакций на противотуберкулезные препараты.
Современные режимы химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков содержат по 5-6 препаратов. В этой связи международные эксперты и ВОЗ в изданных методических документах уделяют большое внимание мониторингу побочных реакций [12,13,14]. В руководстве ВОЗ для национальных программ борьбы с туберкулезом по лечению туберкулеза у детей рекомендуется в случаях возникновения неблагоприятных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, незамедлительно отменить препараты. Не рекомендуется отменять противотуберкулезные препараты при бессимптомном повышении уровня ферментов печени (АЛТ, ACT) не более, чем в 3 раза по сравнению с нормой [И].
Проведенный литературный поиск показал, что в научной литературе и действующих нормативных документах нет рекомендаций по ведению пациентов в случаях, когда восстановление химиотерапии вызвало повторное развитие побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических и токсических).
Известен способ прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций при лечении туберкулеза легких [RU 2591615, С2, А61В 5/00, 20.07.2016], включающий проведение клинического, медикосоциального исследований пациента при поступлении в стационар, причем, в первые 3-6 дней проводят клиническое, медико-социальное и лабораторное исследования пациента, где в качестве факторов риска при балльной оценке определяют распространенность туберкулезного процесса в легких - менее 2 сегментов «+1 балл», более 2 сегментов «+2 балла»; категорию больного - впервые выявленный «+2 балла», с рецидивом процесса «+1 балл», злоупотребление алкоголем - нет «0 баллов», есть «+1 балл»; пол - мужской «+1 балл», женский «+2 балла»; возраст 18-30 лет «+2 балла», 31-40 лет «+1 балл», 41 год и более «0 баллов»; аллергию в анамнезе - есть «+2 балла», нет «+1 балл»; гетерозигота - S2/S3; S1/S2; S3/n; S2/n; S1/S3 медленные ацетилляторы «+2 балла», гомозигота - n/n, S1/S1 быстрые ацетилляторы «0 баллов», подсчитывают сумму баллов и при сумме 1-4 балла прогнозируют вероятность развития нежелательных побочных реакций на специфическую химиотерапию как низкую, 5-9 - умеренную, 10-13 - высокую.
Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку он может использоваться только для прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций.
Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ снижения непереносимости противотуберкулезных препаратов [RU 2412701, С2, А61К 31/195, 27.02.2011], включающий дополнение химиотерапии средством, снижающим побочные реакции химиотерапии, при этом, в качестве дополнительного средства ежедневно вводят таурин на протяжении не менее двух месяцев.
Особенностью этого способа является то, что таурин используют в виде раствора препарата тауфон, вводимого внутримышечно или в виде препарата тауфон в таблетированной форме, или используют в виде препарата дибикор.
Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно узкая область применения, поскольку оно используется даже в случае отсутствия предпосылок для непереносимости и не предполагает ситуацию применения, когда восстановление химиотерапии вызвало повторное развитие побочных реакций (аллергических, токсико- аллергических и токсических).
Задачей изобретения является разработка способа лечения туберкулеза легких, который позволяет проводить эффективное лечение в условиях, когда восстановление химиотерапии вызывает повторное развитие побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических и токсических).
Требуемый технический результат заключается в расширении области применения и повышении эффективности лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при повторном развитии побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических и токсических) при восстановлении химиотерапии и расширении на этой основе арсенала технических средств, используемых при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, в способе лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при возникновении побочных реакций, включающего курс химиотерапии и средства, снижающие побочные реакции химиотерапии, согласно изобретению, в качестве средства, снижающего побочные реакции химиотерапии, используют преднизолон, который применяют при восстановлении химиотерапии детям в возрасте от 3 до 12 лет в дозе 0,5 мг/кг в сутки, в возрасте от 13 до 17 лет 0,25 мг/кг в сутки при максимальной суточной дозе 20 мг до нормализации уровня лабораторных показателей трансаминаз, панкреатической амилазы и/или гемоглобина, лейкоцитов, эозинофилов и тромбоцитов, а затем дозу преднизолона снижают на 1,25 мг каждые три дня с контролем лабораторных показателей после каждого снижения дозы до полной отмены препарата, причем, если в период снижения дозы преднизолона вновь отмечается отклонение лабораторных показателей от нормальных величин, доза преднизолона увеличивается на 1,25 мг и не снижается на весь период проведения противотуберкулезной химиотерапии, при этом, отмену преднизолона проводят после завершения курса химиотерапии.
Способ лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при возникновении побочных реакций реализуется следующим образом.
Курс химиотерапии назначают пациентам по индивидуальным режимам с учетом распространенности туберкулезного процесса. Если при восстановлении химиотерапии возникает повторное развитие побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических и токсических), то включают средства, снижающие побочные реакции химиотерапии.
Для купирования проявлений побочных реакций (ПР) применяют патогенетическую терапию: внутривенное введение физиологического раствора, 5,0% раствора глюкозы, антигистаминные, желчегонные препараты, ингибиторы протеолитических ферментов, гепатопротекторы.
Отмену препарата, вызвавшего ПР с его последующей заменой или отмену всей схемы химиотерапии на различные сроки проводят в случаях клинических проявлений побочных реакций и/или неэффективности патогенетической терапии - сохранение превышения уровня трансаминаз в 3 раза и более по сравнению с нормой, уровня эозинофилов выше 15%, панкреатической амилазы выше 100 (норма 0-50 Ед/л).
В случаях, когда восстановление химиотерапии вызывает повторное развитие побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических, токсических), последующее назначение противотуберкулезных препаратов проводят на фоне приема преднизолона.
Разработана схема назначения преднизолона с целью коррекции и предотвращения развития аллергических, токсико-аллергических и токсических побочных реакций.
Преднизолон назначали детям в возрасте от 3 до 12 лет в дозе 0,5 мг/кг в сутки, в возрасте от 13 до 17 лет 0,25 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза - 20 мг.
Преднизолон в назначенной дозе пациент получает в течение 10-14 дней (до нормализации уровня трансаминаз, панкреатической амилазы и/или гемоглобина, лейкоцитов, эозинофилов, тромбоцитов), затем доза преднизолона снижается на 1,25 мг каждые три дня с контролем лабораторных показателей после каждого снижения дозы до полной отмены препарата. Если в период снижения дозы преднизолона вновь отмечается отклонение лабораторных показателей от нормальных величин, доза преднизолона увеличивается на 1,25 мг и не снижается на весь период проведения противотуберкулезной химиотерапии. Отмена преднизолона проводится после завершения курса химиотерапии.
Материалы и методы.
Проведено когортное проспективное исследование за период 2018-2020 гг., включены 313 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет больных туберкулезом органов дыхания. Проводили мониторинг развития побочных реакций: наличие жалоб (высыпания на коже, зуд, слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, тяжесть в правом подреберье), объективные данные (осмотр кожных покровов и слизистых; пальпация живота). При поступлении пациентов для лечения и далее ежемесячно исследовали показатели клинического (уровень эозинофилов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов) и биохимического (трансаминазы, общий и прямой билирубин, панкреатическая амилаза) анализов крови.
Химиотерапию назначали по индивидуальным режимам с учетом распространенности туберкулезного процесса и/или наличия данных о лекарственной устойчивости МБТ. В схему химиотерапии включали минимум 3 ПТП (у пациентов с ограниченными процессами без бактериовыделения), максимум - 6 ПТП (у пациентов с распространенными процессами, бактериовыделением и/или лекарственной устойчивостью МБТ).
Для купирования проявлений ПР применяли патогенетическую терапию: внутривенное введение физиологического раствора, 5,0% раствора глюкозы; антигистаминные, желчегонные препараты, ингибиторы протеолитических ферментов, гепатопротекторы. Отмену препарата, вызвавшего ПР с его последующей заменой или отмену всей схемы химиотерапии на различные сроки проводили в случаях клинических проявлений побочных реакций и/или неэффективности патогенетической терапии - сохранение превышения уровня трансаминаз в 3 раза и более по сравнению с нормой, уровня эозинофилов выше 15%, панкреатической амилазы выше 100 (норма 0-50 Ед/л).
В случаях, когда восстановление химиотерапии вызывало повторное развитие побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических, токсических), последующее назначение противотуберкулезных препаратов проводили на фоне приема преднизолона. Разработана схема назначения преднизолона с целью коррекции и предотвращения развития аллергических, токсико-аллергических и токсических побочных реакций.
Преднизолон назначали детям в возрасте от 3 до 12 лет в дозе 0,5 мг/кг в сутки, в возрасте от 13 до 17 лет 0,25 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза - 20 мг.
Преднизолон в назначенной дозе пациент получает в течение 10-14 дней (до нормализации уровня трансаминаз, панкреатической амилазы и/или гемоглобина, лейкоцитов, эозинофилов, тромбоцитов), затем доза преднизолона снижается на 1,25 мг каждые три дня с контролем лабораторных показателей после каждого снижения дозы до полной отмены препарата. Если в период снижения дозы преднизолона вновь отмечается отклонение лабораторных показателей от нормальных величин, доза преднизолона увеличивается на 1,25 мг и не снижается на весь период проведения противотуберкулезной химиотерапии. Отмена преднизолона проводится после завершения курса химиотерапии.
Результаты.
За период наблюдения у 26 (8,3%) из 313 пациентов развились побочные реакции на химиотерапию, которые не удалось купировать назначением патогенетической терапии.
Из 26 пациентов: дети в возрасте 3-12 лет - 9 человек, в возрасте 13-17 лет - 17 человек. Из 26 случаев развития побочных реакций: 6 - аллергические, 7 - токсико-аллергические, 13 - токсические. Аллергические реакции во всех 6 случаях характеризовались подъемом уровня эозинофилов выше 20%. Токсико-аллергические реакции: из 7 в 2 случаях отмечено развитие эозинофильной пневмонии, в 1 - DRESS-синдрома, в 4 - эозинофилии (более 30%) и лекарственного гепатита (уровень трансаминаз в 5 раз выше нормы). Из 13 случаев токсических реакций: в 3 - лекарственный панкреатит (панкреатическая амилаза выше 500 Ед/л), в 4 - лекарственный гепатит (уровень трансаминаз в 5-7 раз выше нормы), в 6 - угнетение кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения или их сочетание).
Из 26 пациентов у 5 преднизолон был назначен в рекомендуемой возрастной дозировке на 14 дней и далее полностью отменен по снижающей схеме. Проведена замена/отмена препарата виновника на другой препарат. У 21 пациента - потребовалось проведение терапии сопровождения преднизолоном на весь период противотуберкулезной химиотерапии, так как отмена/замена препарата виновника не решала проблему его побочного эффекта и проведения курса химиотерапии в целом.
Предложенная схема назначения преднизолона позволила завершить основной курс лечения у всех 26 пациентов с аллергическими, токсико- аллергическими и токсическими побочными реакциями на противотуберкулезные препараты, которые не купировались обычными средствами патогенетической терапии.
Таким образом, благодаря предложенному способу достигается требуемый технический результат, который заключается в расширении области применения и повышении эффективности лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при повторном развитии побочных реакций (аллергических, токсико-аллергических и токсических) при восстановлении химиотерапии и расширении на этой основе арсенала технических средств, используемых при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков.
Литература
1. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Пациент.2003. - Москва, Часть 2. Лекарство и человек. Глава 2.6 Побочные действия лекарств https://www.rlsnet.ru/books_book_id_2_page_88.htm.
2. Казаков А.В., Можокина Г.Н., Клевно Н.И., Смердин С.В., Пахлавонова А.Д., Сенчихин П.В., Дадашева Х.Б. Частота гепатотоксических реакций у впервые выявленных больных туберкулезом легких с генетическим полиморфизмом генов-ферментов, ответственных за биотрансформацию ксенобиотиков.// Туберкулез и болезни легких. 2019;97(5):72-73. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-72-73.
3. Хохлова Ю.Ю. Химиотерапия туберкулеза органов дыхания у детей из очагов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя: Автореф. дис.… канд.мед.наук. - М., 2020. - 24 с.
4. Мордык А., Иванова О., Татаринцева М. Полисорб в комплексном лечении больных инфильтративным туберкулезом легких // Врач. 2010. - №12. - С. 71-73.
5. Xu L., Zhang F., Хи С.et al. Is the Prophylactic Use of Hepatoprotectants Necessary in Anti-Tuberculosis Treatment?/ /Chemotherapy. - 2017. - №62. - P. 269-278.
6. Rajendra Prasad, Abhijeet Singh, Nikhil Gupta Adverse drug reactions in tuberculosis and management // Indian Journal of Tuberculosis. - 2019. - Vol. 66, Issue 4. - P. 520-532. doi: 10.1016 /j.ijtb.2019.11.005.
7. Иванова Д.А., Борисов С.E. Отменить или подождать?: показания к отмене противотуберкулезных препаратов при нежелательных реакциях // Туб. и болезни легких. - 2018. - Т. 96, №2. - С. 47-54.
doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-2-47-54.
8. Климов Г.В., Ершова Н.Г., Богданова Е.В. Нежелательные побочные реакции при лечении детей, больных туберкулезом // Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018. №4. С. 42-47. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_42692629_70394265.pdf.
9. Усов К.И., Гуськова Т.А., Юшков Г.Г., Гришина Л.П., Гущин А.С. Экспериментальное обоснование терапии сопровождения с применением адеметионина для снижения гепатотоксических реакций противотуберкулезных препаратов //Токсикологический вестник. - 2018. - №6 (153). С. 12-21.
10. Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». РОФ, 2020. - С. 21-25.
11. Руководство по лечению туберкулеза у детей, для национальных программ борьбы с туберкулезом. Всемирная организация здравоохранения. 2014 г. 51 с. https://www.who.int/tb/publications/childtb_guidelines/en/ Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Second Edition.
12. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ. Экспертное мнение. ВОЗ 2020. Режим доступа:
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/l 0665/331888/9789289054966-rus.pdf.
13. PIPELINE REPORT 2019, Pediatric Tuberculosis Diagnosis, Treatment, and Prevention. Режим доступа: https://www.treatmentactiongroup.org/wp-ontent/uploads/2019/09/pipeline_tb_pediatrics_2019.pdf.
14. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. 2020. - 32 p. Режим доступа: https://www.who.int/publications/i/item/9789240007048.