Исследование ассоциаций полиморфизмов генов KCNN2 и NOS1AP с внезапной сердечной смертью

Исследование ассоциаций полиморфизмов генов КСЫЫ.2 и МОБ1АР с внезапной сердечной смертью

123 123 1 1 4 123 123

Орлов П. С." , Иванощук Д. Е.'', Иванова А. А., Малютина С. К., Новосёлов В. П. , Воевода М. И.'', Максимов В. Н."

Цель. Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) и NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842) с внезапной сердечной смертью (ВСС) и определение их блоков сцепления.

Материал и методы. Дизайн исследования построен по типу случай-контроль. Группа мужчин умерших ВСС (n=278) сформирована с использованием критериев Европейского общества кардиологов. Контрольная группа (n=274), сопоставимая по возрасту и полу была подобрана из банка ДНК международных исследовательских проектов MONICA и HAPIEE. Генотипирование проводилось с использованием ПЦР в реальном времени. Для оценки неравновесия групп сцепления между парами ОНП использовался коэффициент D'. Сравнение групп по частотам генотипов и аллелей выполнялось с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат по Пирсону. Относительный риск ВСС вычисляли как отношение шансов с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат по Пирсону. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты. Для изучаемых ОНП гена NOS1AP получены следующие статистически значимые различия по частотам генотипов: rs12567209 GG vs AA+AG ОШ =1,76 (ДИ 1,07-2,9) p=0,026, rs3751284 CC vs CC+TT ОШ =0,68 (ДИ 0,47-0,97) p=0,037, rs12143842 CC vs CT+TT ОШ =0,54 (ДИ 0,38-0,75) p=0,0004. При рассмотрении аллелей ОНП гена NOS1AP получены следующие статистически значимые различия: rs12567209 A vs G ОШ =0,58 (ДИ 0,36-0,93) p=0,025 и rs12143842 С vs T ОШ =0,6 (ДИ 0,46-0,79) p=0,0004. При дальнейшей обработке показано, что локусы rs12143842 и rs12567209 сцеплены между собой (D' =1). При рассмотрении полученного блока сцепления между rs12143842 и rs12567209 получены следующие данные: TG vs CG+CA ОШ =1,64 (ДИ 1,252,16) p=0,0004.

Заключение. ОНП (rs13184658, rs10076582, rs33862) гена KCNN2 и rs348624 гена NOS1AP, вероятно, не участвуют в формировании ВСС у лиц г. Новосибирска. rs12143842, rs12567209 и rs3751284 NOS1AP ассоциированы с ВСС. Дальнейшие исследования целесообразны в отношении rs12143842 и rs3751284 гена NOS1AP, так как rs12567209 сцеплен с rs12143842.

Российский кардиологический журнал. 2018;23(10):59-63

http://dx.doi.org/10,15829/1560-4071-2018-10-59-63

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ № 17-29-06026, а также частично бюджетными проектами № 0324-2016-0002 и № 0324-2017-0048.

Конфликт интересов: не заявлен.

1НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск; 2ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск; 3ФГАОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск; 4ГБУЗ Новосибирской области Новосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы, Новосибирск, Россия.

Орлов П. С. — н.с. лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0001-9371-2178, Иванощук Д. Е.* — н.с. лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0002-0403-545X, Иванова А. А. — к.м.н., м.н.с. лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0002-9460-6294, Малютина С. К. — д.м.н., профессор, зав. лабораторией этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний, ORCID: 0000-0001-6539-0466, Новосёлов В. П. — д.м.н., профессор, начальник, ORCID: 0000-0002-6312-5543, Воевода М. И. — д.м.н., академик РАН, директор, ORCID: 0000-0001-9425-413X, Максимов В. Н. — д.м.н., профессор, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0002-7165-4496.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): dinara2084@mail.ru

ВСС — внезапная сердечная смерть, ДИ — доверительный интевал, ОНП — однонуклеотидный полиморфизм, ОШ — отношение шансов, ССЗ — сердечно сосудистые заболевания, KCNN2 — potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 2, NOS1AP — nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein.

Ключевые слова: внезапная сердечная смерть, KCNN2, NOS1AP, ОНП, rs 13184658, rs 10076582, rs338625, rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842.

Рукопись получена 03.09.2018 Рецензия получена 19.09.2018 Принята к публикации 26.09.2018

Association of polymorphisms KCNN2 and NOS1AP with sudden cardiac death

Orlov P. S.1'2'3, Ivanoshchuk D. E.1'2'3, Ivanova A. A.1, Malyutina S. K.1, Novosyolov V. P.4, Voevoda M. I.1'2'3, Maximov V. N.1'2'3

Aim. Assessment of the associations of mononucleotide polymorphisms (MNP) of genes: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) and NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842), with sudden cardiac death (SCD), and evaluation of the clutch units.

Material and methods. The study designed as a case-control. Group of males, died SCD (n=278) was formed according with the European Cardiology Society criteria. The controls (n=274), matched by age and gender, was collected from DNA of international research projects MONICA and HAPIEE. Genomic sequencing was done with real time PCR. For inequation assessment of the clutch groups within the MNP pairs, the D' coefficient was in use. Comparison of the groups by the rates of genotypes and alleles was done with a contingency tables and Chi-square by Pearson. Relative SCD risk was calculated as an odds ratio with Fischer criteria and Chi-square. The differences were noted as significant with p<0,05.

Results. For the assessed MNPs gene NOS1AP the following significant differences in genotypes frequencies were found: rs12567209 GG vs AA+AG OR =1,76 (CI 1,072,9) p=0,026, rs3751284 CC vs CC+TT OR =0,68 (CI 0,47-0,97) p=0,037, rs12143842

CC vs CT+TT OR =0,54 (CI 0,38-0,75) p=0,0004. For alleles of the gene NOS1AP the following significant differences were found: rs12567209 A vs G OR =0,58 (CI 0,360,93) p=0,025 and rs12143842 C vs T OR =0,6 (CI 0,46-0,79) p=0,0004. In further assessment it was shown that the loci rs12143842 and rs12567209 are clutched (D' =1). In evaluation of the clutch block for rs12143842 and rs12567209 the following was found: TG vs CG+CA OR =1,64 (CI 1,25-2,16) p=0,0004. Conclusion. MNPs (rs13184658, rs10076582, rs33862) of the gene KCNN2 and rs348624 gene NOS1AP, probably, does not play role in SCD in Novosibirsk population. rs12143842, rs12567209 and rs3751284 NOS1AP are associated with SCD. Further studies needed to assess rs12143842 and rs3751284 of gene NOS1AP, as the rs12567209 is clutched with rs12143842.

Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):59-63

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-59-63

Key words: sudden cardiac death, KCNN2, NOS1AP, MNP, rs13184658, rs10076582, rs338625, rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842.

Funding. Supported by the grants of RFRF № 17-29-06026, and partially the state assignments № 0324-2016-0002 and № 0324-2017-0048.

Conflicts of Interest: nothing to declare.

1SRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of the Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics of SD RAS, Novosibrsk; 2Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SD RAS, Novosibrsk; 3Novosibirskiy National Research State University, Novosibirsk; Novosibirsk Regional Clinical Bureau of Forensic Medicine, Novosibirsk, Russia.

Orlov P. S. ORCID: 0000-0001-9371-2178, Ivanoshchuk D. Е. ORCID: 0000-0002-0403-545X, Ivanova А.А. ORCID: 0000-0002-9460-6294, Malyutlna S. К. ORCID: 0000-0001-6539-0466, Novosyolov V. P. ORCID: 0000-0002-6312-5543, Voevoda М. I. ORCID: 0000-0001-9425-413X, Maxlmov V. N. ORCID: 0000-00027165-4496.

Received: 03.09.2018 Revision Received: 19.09.2018 Accepted: 26.09.2018

Проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) заключается во внезапности развития фатального исхода и сложности его предотвращения. Выделяют несколько факторов риска развития ВСС, основными из которых являются удлинение интервала QT на электрокардиограмме и отягощенный семейный анамнез. Последнее указывает на существенный вклад в развитие ВСС генетической компоненты [1]. Молекулярно-генетические исследования показали, что гены, ассоциированные с удлиненным QT, также ассоциированы с развитием ВСС [2]. К таким генам относятся ген KCNN2 (Potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 2) [3] и ген NOS1AP (Nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein) [1].

Ген KCNN2 локализован на длинном плече пятой хромосомы в позиции 5q22.3 и кодирует белок, состоящий из 579 аминокислотных оснований [4]. В полипептиде присутствуют 6 трансмембранных доменов, представленных альфа-спиральными трансмембранными доменами, а также интро-мембранный домен, представленный порообразующей субъединицей. Белковый продукт гена KCNN2 является гетеро оли-гомером, состоящим из 4 канальных субъединиц, каждая из которых связывается с субъединицей каль-модулина. Экспрессия гена показана для большинства тканей, кроме гладкомышечной мускулатуры, сетчатки глаза и тимуса [4]. Белок гена KCNN2 относится к кальций-активируемым калиевым каналам малой проводимости (SK), которые отвечают за гиперполяризационное последействие нейронов в центральной нервной системе [4]. Показано увеличение экспрессии этого белка при сердечной недостаточности, так как он играет важную роль в реполяри-зации желудочков [5]. Обнаружена связь некоторых однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена KCNN2 с желудочковой тахиаритмией [6], удлинением интервала QT [3] и развитием аневризм при синдроме Кавасаки [7]. Для rs13184658, rs10076582 гена KCNN2 ОНП показана связь с желудочковой тахиаритмией [6].

Белок NOS1AP является цитозольным. Он связывает сигнальную молекулу nNOS и тем самым регулирует активацию нейрональной NO-синтазы [8]. В эксперименте на модельных животных показано, что нейрональная NO-синтаза изменяет сер-

дечную сократимость и играет роль в сердечной деполяризации [9]. Белковый продукт гена NOS1AP содержит 506 аминокислот и имеет молекулярную массу в 56.2 KDa. Из структурно значимых доменов в белке присутствуют coiled coil домен-регион взаимодействия с NOS1. Белок экспрессируется в большом количестве тканей, кроме костного мозга, гладкомышечной мускулатуры, сетчатки и тимуса [10]. Сам ген локализован на длинном плече 1 хромосомы (1q23.3). Ранее в литературе показана связь как интронных, так и экзонных ОНП гена NOS1AP с удлинением интервала QT [11], идиопатической вентрикулярной тахикардией [12] и ВСС [1, 9, 13]. Ассоциация rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842 гена NOS1AP с ВСС обнаружена в различных этнических группах [1, 9, 13].

Таким образом, основываясь на данных литературы, нами были взяты в анализ следующие ОНП: rs13184658, rs10076582 гена KCNN2 (rs338625 был взят в исследование для уточнения границ блока сцепления в нашей популяции, так как по литературным данным в китайской популяции находится в неравновесии по сцеплению с rs13184658 с частотой 95% [6]). И rs 12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842 гена NOS1AP.

Целью данного исследования является изучение ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) и NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842) с внезапной сердечной смертью, и определение характера неравновесия по сцеплению в изучаемых локусах.

Материал и методы

Дизайн исследования был построен по типу случай-контроль. Исследование одобрено Этическим комитетом НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН. Группа ВСС (n=278, средний возраст 53,0±9,2 лет, мужчины) сформирована с использованием критериев Европейского общества кардиологов [14]. В группу ВСС включены лица, умершие вне лечебно-профилактических учреждений на территории Октябрьского района г. Новосибирска, после проведения судебно-медицинского исследования причиной смерти которых была признана сердечная патология. Основные патологоанатомические диагнозы

Таблица 1

Частоты генотипов и аллелей гена KCNN2 по исследованным ОНп

ОНП Генотипы/ Контрольная группа ВСС ОШ (95% ДИ) P

Аллели n % n %

rs13184658 AA 34 12,4 24 8,7 0,67 (0,39-117) 0167

AG 121 44,2 119 431 0,96 (0,68-1,34) 0,863

GG 119 43,4 133 48,2 1,21 (0,87-1,7) 0,267

A 189 34,5 167 30,3 0,82 (0,64-1,06) 0139

G 359 65,5 385 69,7 1,21 (0,94-1,56) 0139

rs10076582 CC 58 21,2 49 178 0,80 (0,52-1,22) 0,333

CT 131 48 141 511 113 (0,81-1,58) 0,495

TT 84 30,8 86 31,2 1,02 (0,71-1,46) 0,927

С 247 45,2 239 43,3 0,92 (0,72-117) 0,544

Т 299 54,8 313 56,7 1,08 (0,85-1,37) 0,544

rs338625 AA 45 16,4 31 11,2 0,64 (0,39-1,04) 0,084

AG 122 44,5 135 48,6 118 (0,84-1,64) 0,349

GG 107 39,1 112 40,3 1,05 (0,75-1,48) 0,794

A 212 38,7 197 35,4 0,87 (0,68-111) 0,289

G 336 61,3 359 64,6 115 (0,9-1,47) 0,289

лиц, включенных в группу ВСС: острая коронарная недостаточность и острая недостаточность кровообращения, удовлетворяющие критериям ВСС Европейского общества кардиологов. Из группы были исключены лица, находящиеся в состоянии алкогольного и наркотического опьянения, которое могло спровоцировать развитие летального исхода. Также исключены лица с патологоанатомическими диагнозами гипертрофическая кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда. Поскольку инфаркт миокарда не относится к ВСС по МКБ-10, а ВСС, развившаяся по причине кардиомиопатии, является отдельной этиологической группой ВСС. В ходе проведения аутопсии у умерших забиралась ткань миокарда массой 5-10 г, которая хранилась в дальнейшем при температуре -20° С до этапа выделения ДНК. Контрольная группа (n=274, средний возраст 52,9±9,1 лет, мужчины) подобрана по полу и возрасту из банка ДНК международных исследовательских проектов Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease (MONICA) и Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe (HAPIEE). В ходе проведения исследований у участников забиралась венозная кровь в пробирки с ЭДТА, которая хранилась в дальнейшем при температуре -20° С до этапа выделения ДНК. Выделение ДНК выполняли методом фенол-хлороформной экстракции из ткани миокарда и венозной крови.

Генотипирование групп ВСС и контроля по ОНП генов: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) и NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842) проводилось с использованием ПЦР в реальном времени с детекцией по конечной точке с использованием наборов TaqMan (TermoFisher USA), и набором реактивов для проведения полимеразной цепной

реакции в реальном времени (Биолабмикс, Россия) на приборе StepOnePus (TermoFisher USA) в соответствии с рекомендациями фирмы производителя.

Для расчета неравновесия групп сцепления (linkage disequilibrium) между парами полиморфных локусов с помощью коэффициента D' использовалась программа Haploview 4.2. [6]. Тест на соответствие частот генотипов равновесия Харди-Вайнберга проводили с использованием метода хи-квадрат. Сравнение групп по частотам генотипов и аллелей выполнялось с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат по Пирсону. В случае четырехпольных таблиц применяли точный двусторонний критерий Фишера с поправкой Йейтса на непрерывность. Относительный риск ВСС вычисляли как отношение шансов (ОШ) с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат по Пирсону. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Дизайн исследования, генотипирование по выбранным ОНП проводился при поддержке гранта РФФИ № 17-29-06026. Хранение и содержание биобанка было частично поддержано бюджетными проектами № 0324-2016-0002 и № 0324-2017-0048.

Результаты

Распределение частот генотипов полиморфизмов гена KCNN2 rs13184658, rs10076582, rs338625 и NOS1AP rs 12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842 в контрольной выборке соответствовало распределению Харди-Вайнберга.

Для всех изучаемых ОНП гена KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) нами не было найдено каких-либо статистически значимых различий по частотам генотипов и аллелей между группой ВСС и контроль-

Таблица 2

Частоты генотипов и аллелей гена ЫОЭ1АР по исследованным ОНП

ОНП Генотипы/Аллели Контрольная группа ВСС ОШ (95% ДИ) Р

п % п %

ГЗ12567209 АА 1 0,4 0 0 1 (0,99-1,01) 0,498

АЭ 46 16,8 29 10,5 0,58 (0,34-0,96) 0,035

ЭЭ 227 82,8 247 89,5 1,76 (1,07-2,9) 0,026

А 48 8,6 29 5,3 0,58 (0,36-0,93) 0,025

Э 500 91,4 523 94,7 1,73 (1,08-2,79) 0,025

ГЗЭ48624 СС 220 80,6 234 84,2 1,28 (0,83-1,99) 0,314

СТ 51 18,7 42 151 0,78 (0,50-1,21) 0,306

ТТ 2 0,7 2 0,7 0,98 (014-702) 1

С 491 89,9 510 91,7 1,24 (0,82-1,87) 0,347

Т 55 9,1 46 8,3 0,81 (0,53-1,21) 0,347

ГЗЭ751284 СС 102 37,2 79 28,4 0,68 (0,47-0,97) 0,037

СТ 133 48,5 157 56,4 1,38 (0,98-1,92) 0,073

ТТ 39 14,2 42 151 1,07 (0,67-1,72) 0,81

С 337 61,5 315 56,7 0,82 (0,64-1,04) 0112

Т 211 38,5 241 43,3 1,22 (0,96-1,55) 0112

ГЗ12143842 СС 171 62,4 131 471 0,54 (0,38-0,75) 0,0004

СТ 91 33,2 123 44,2 1,60 (113-2,25) 0,009

ТТ 12 4,4 24 8,6 2,06 (1,01-4,21) 0,057

С 433 79 385 69,2 0,60 (0,46-0,79) 0,0004

Т 115 21 171 30,8 1,67 (1,27-2,2) 0,0004

Таблица 3

Частоты гаплотипов генов КСЫЫ2 и ЫОЭ1АР по исследованным ОНП

Ген/ОНП/Аллель Контрольная группа ВСС ОШ (95% ДИ) Р

КОЫЫ2 п % п %

ГЗ13184658 ГЗ338625

Э Э 303 55,5 322 58,5 113 (0,89-1,44) 0,329

Э А 54 9,9 62 11,3 116 (0,79-1,7) 0,492

А Э 32 5,8 33 6 1,03 (0,62-1,69) 1

А А 157 28,8 133 24,2 0,79 (0,60-1,03) 0,087

ЫОБЫР п % п % ОШ (95% ДИ) Р

ГЗ1214384 ГЗ12567209

С Э 384 70,3 356 64.5 0,77 (0,60-0,99) 0,04

С А 48 8,8 29 5,2 0,58 (0,36-0,93) 0,025

Т Э 114 20,9 167 30,3 1,64 (1,25-2,16) 0,0004

ной группой (табл. 1). При обработке полученных данных в программе Haploview 4.2 обнаружено, что локусы ге13184658 и ге338625 сцеплены между собой ф' =0,71). Также для изученных гаплотипов нами не были получены какие-либо статистически достоверные ассоциации.

Для изучаемых ОНП гена ЫОБ1АР были получены следующие статистически значимые различия по частотам генотипов: ге12567209 AG vs AA+GG ОШ =0,58 (ДИ (доверительный интервал) 0,34-0,96) p=0,035 и GG vs AA+AG ОШ =1,76 (ДИ 1,07-2,9) p=0,026, к3751284 СС vs СС+ГГ ОШ =0,68 (ДИ 0,470,97) р=0,037, к12143842 СС vs СГ+ГГ ОШ =0,54 (ДИ

0,38-0,75) р=0,0004, СГ vs СС+ГГ ОШ =1,6 (ДИ 1,132,25) р=0,009. Для rs348624 нами не было показано каких-либо статистически значимых различий по частотам генотипов между группой ВСС и контрольной группой. При рассмотрении аллелей ОНП гена ЫОБ1АР были получены следующие статистически значимые различия: ге12567209 A vs G ОШ =0,58 (ДИ 0,36-0,93) р=0,025 и гs12143842 С vs Г ОШ =0,6 (ДИ 0,46-0,79) р=0,0004. Для гs348624 и гs3751284 нами не было показано каких-либо статистически значимых различий по частотам аллелей между группой ВСС и контрольной группой (табл. 2). При обработке полученных данных в программе Haploview 4.2

было показано, что локусы rs12143842 и rs12567209 сцеплены между собой (D' =1). При рассмотрении полученного блока сцепления между rs 121438 42 и rs12567209 были получены следующие данные: CG vs TG+CA ОШ =0,77(ДИ 0,6-0,99) p=0,04, TG vs CG+CA ОШ =1,64 (ДИ 1,25-2,16) p =0,0004 и CA vs CG+TG ОШ =0,58 (ДИ 0,36-0,93) p=0,025 (табл. 3).

Обсуждение

При изучении связи rs13184658, rs10076582, rs338625 гена KCNN2 с вентрикулярной тахиаритмией в популяции Хан Китая были получены статистически значимые различия между больными и контролем, на основе чего было высказано предположение о вовлечении этих ОНП в развитие ВСС [6], однако в нашем исследовании эти ассоциации не подтвердились. Вероятнее всего это обусловлено отличиями в блоках сцепления у европеоидов (D' =0,71) и монголоидов (D' =0,95) для исследованных ОНП [6]. Возможно, в зависимости от расовой принадлежности и дополнительных внешних факторов в формировании патологии существенны различные сочетания ОНП гена KCNN2. Таким образом, rs13184658, rs10076582, rs338625 маловероятно являются участниками формирования ВСС в нашей популяции, но, возможно, другие высокочастотные ОПН гена KCNN2 могут быть перспективными для исследования и вносить вклад в развитие изучаемой патологии.

Для всех исследованных ОНП гена NOS1AP, кроме rs348624, нами была показана ассоциация с возникновением ВСС. Ранее вовлеченность этого ОНП в развитие ВСС и шизофрении показана в популяции Китая [2, 15]. В соответствии с полученными нами данными и результатами исследований в других популяциях, мы предполагаем, что вероятнее всего, rs348624 не участвует в формировании ВСС в популяции г. Новосибирска.

Литература/References

1. Crotti L, Monti MC, Insolia R, et al. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation. 2009;27;120(17):1657-63. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.879643.

2. Huang L, Yu Y, Chen Y, et al. Association of common variants in NOS1AP gene with sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population. Int J Legal Med. 2014;128(6):933-8. doi:10.1007/s00414-014-0973-5.

3. Ko JS, Guo S, Hassel J, et al. Ondansetron Blocks Wildtype and p.F503L Variant Small Conductance Calcium Activated Potassium Channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018. doi:101l152/ajpheart.00479.2017

4. Adelman JP, Maylie J, Sah P. Small-conductance Ca2+-activated K+ channels: form and function. Annu Rev Physiol. 2012; 74:245-69. doi: 101146/annurev-physi-ol-020911-153336.

5. Yu CC, Corr C, Shen C, et al. Small conductance calcium-activated potassium current is important in transmural repolarization of failing human ventricles. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015; 8:667-76. doi:101161/CIRCEP114.002296.

6. Yu CC, Chia-Ti T,Chen PL, et al. KCNN2 polymorphisms and cardiac tachyarrhythmias. Medicine. 2016;95:e4312. doi:101097/MD.0000000000004312.

7. Kim JJ, Park YM, Yoon D, et al Identification of KCNN2 as a susceptibility locus for coronary artery aneurysms in Kawasaki disease using genome-wide association analysis. J Hum Genet. 2013; 58:521-5. doi:101038/jhg.2013.43.

8. Huang Y, Lian J, Huang RS, et al. Positive association between rs10918859 of the NOS1AP gene and coronary heart disease in male Han Chinese. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013;1(17):25-9. doi:101089/gtmb.2012.0254.

Ассоциация ^12567209, ^12143842 и ^3751284 с развитием внезапной смерти и удлинённым интервалом РТ была выявлена ранее в Китае [2, 11-13]. В нашем исследовании показана корреляция этих ОНП с риском возникновения ВСС. При гаплотипи-ческом анализе выявлено 95% сцепление между ге 12567209 и ге 12143842, но не с ^3751284. Однако, анализ обоих ОНП нецелесообразен для оценки рисков возникновения ВСС, т.к. при оценке гаплоти-пов вариант ге12567209 не увеличивает ни показатели относительного риска, ни статистической достоверности относительно одиночного ге12143842. Кроме того, стоит заметить, что статистическая достоверность и показатели относительного риска убывают в ряду ге 12143842, ^12567209, п>3751284, ^348624. Таким образом, перспективными прогностическими маркерами для ВСС, на наш взгляд, являются ^12143842 и ^3751284 гена ЫОБШ.

Заключение

Полиморфизмы ^13184658, к10076582, к338625 гена №NN2 и ^348624 гена ЫОБЫР, вероятно, не участвуют в развитии ВСС у лиц г. Новосибирска.

ге 12143842, ге 12567209 и ^3751284 гена NOS1AP ассоциированы с возникновением ВСС. Перспективными прогностическими маркерами для оценки индивидуального риска возникновения ВСС являются ^12143842 и ^3751284 гена NOS1AP.

Финансирование. Работа поддержана грантом РФФИ № 17-29-06026, а также частично бюджетными проектами № 0324-2016-0002 и № 0324-20170048.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

9. Kao W, Arking D, Post W, et al. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations. Circulation. 2009;119(7):940-51. doi:10.1161/CIRCULATIÜNAHA.108.791723.

10. Li LL, Melero-Fernandez de Mera RM, Chen J, et al. Unexpected heterodivalent recruitment of NÜS1AP to nNOS reveals multiple sites for pharmacological intervention in neuronal disease models. J. Neurosci. 2015;35;7349-64. doi:101523/JNEUR0SCI.0037-15.2015.

11. Shah SA, Herrington DM, Howard TD, et al. Associations between NÜS1AP single nucleotide polymorphisms (SNPs) and QT interval duration in four racial/ethnic groups in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Jan;18(1):29-40. doi:101H11/anec/l2028.

12. Zhang R, Chen F, Yu H, et al. The genetic variation rs12143842 in NÜS1AP increases idiopathic ventricular tachycardia risk in Chinese Han populations. Sci Rep. 2017;21;7(1):8356. doi:101038/s41598-017-08548-z.

13. Huang J, Wang X, Hao B, et al. Genetic variants in KCNE1, KCNQ1, and NÜS1AP in sudden unexplained death during daily activities in Chinese Han population. J Forensic Sci. 2015;60(2):351-6. doi:10.1111/1556-4029.12687.

14. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Giornale Italiano di Cardiologia. 2016;17(2):108-70. doi:101714/2174.23496.

15. Fang C, Tang W, Tang RQ, et al. Family-based association studies of CAPÜN and schizophrenia in the Chinese Han population. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;1,32(5):1210-3. doi:101016/j.pnpbp.2008.03.007.