ИНДИКАТОР КИСЛОРОДА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ И ЭНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ПРИМЕНЕНИЯ
OXYGEN INDICATOR FOR PARENTERAL AND ENTERAL DOSAGE FORMS

Данное изобретение относится к индикатору кислорода, в котором присутствие или отсутствие кислорода можно определить с помощью изменения цвета, а также к применению данного индикатора кислорода для контроля в парентеральных и энтеральных формах применения.
В медицинской области многие виды внешней упаковки из стекла были заменены на внешнюю упаковку из полимеров. Полимерная внешняя упаковка легче, а также часто дешевле. В области парентерального и энтерального лечения часто необходимо, чтобы составляющие вещества были отделены от окружающего воздуха, прежде всего от кислорода. Полимеры являются более или менее воздухо- и вместе с этим кислородопроницаемыми. Из-за контакта с кислородом медицинские продукты могут разрушаться и терять свою эффективность, или могут образовываться нежелательные продукты разложения.
Следовательно, существует необходимость контроля над тем, чтобы кислород не проникал в чувствительный к воздействию воздуха продукт. Данный контроль должен происходить быстро и просто, и лучше всего, без вспомогательных средств.
Из уровня техники известны индикаторы, которые при контакте с кислородом меняют свой цвет. Часто речь идет о металлах или соединениях металлов, в частности о соединениях железа(II). Так, в работах EP 0922219 B1 и US 6093572 A описана цветная композиция из соединения пирогаллола, соли железа(II) и органической кислоты. Соединение пирогаллола представляет собой природный или синтетический или полусинтетический таннин. В присутствие кислорода первоначально желтая композиция окрашивается в черный цвет. Изменение окраски основывается на окислении железа(II) в железо(III), которое затем взаимодействует с ароматической системой таннина.
Также цветная композиция, состоящая из соединения железа(II) и соединения пирогаллола описана в US 6627443 B1 и US 6399387 B1. Изменение окраски описанного в данных работах индикатора кислорода может при восстановлении ионов железа происходить обратимо.
WO 2007/059900 A1 относится к кислородному индикатору-поглотителю, который содержит по меньшей мере один поглотитель кислорода из металла или соединения металла, который переводится с помощью кислорода на более высокую степень окисления. Кроме того, данный индикатор содержит комплексообразователь или окислительно-восстановительный индикатор для поглотителя, а также электролит. Действие индикатора вызывается изменением физических свойств поглотителя кислорода, которое является следствием комплексообразования и/или взаимодействия с окислительно-восстановительным индикатором.
В JP 56132560 описана определяющая кислород композиция. Данная композиция проста в использовании и имеет явное цветовое отличие как реакцию на присутствие или отсутствие кислорода. Данное вещество содержит соединение с ядром оксазина, соединение железа, силикат магния и воду или спирт. В присутствии кислорода смесь окрашивается в красно-фиолетовый цвет, при отсутствии кислорода - в белый. Изменение цвета является обратимым.
Наряду с ионами металлов в качестве индикаторов кислорода находят применение также окислительно-восстановительные красящие вещества. Известно несколько красящих веществ, которые в восстановленном виде, в лейкоформе или дигидроформе, обладают другим цветом, чем в окисленной форме. Различают двухцветные индикаторы, такие как ферроин (изменение окраски синий - красный) и одноцветные индикаторы, такие как нейтральный красный (бесцветный - красный). Изменение окраски обратимо во всех случаях.
Так, в работе US 2007/0031976 A1 имеют дело с индикатором кислорода, который показывает присутствие кислорода в упаковке, которая содержит медицинский состав. Индикатор состоит из композиции, отдельные составные части которой классифицируются как безопасные для использования с медицинскими продуктами. В качестве окислительно-восстановительного красящего вещества выступает индиго кармин, который смешивают при значении рН от 9,0 до 9,75 с целлюлозой, восстановителем и водой.
В JP 56065072 описано соединение для определения кислорода. В качестве окислительно-восстановительного красящего вещества служит соединение с основной структурой оксазина. Кроме того, соединение содержит глюкозу, по меньшей мере одно соединение, которое выбирают из гидроксида, силиката щелочного или щелочноземельного металла и гидроксида алюминия. Изменение окраски между окисленной и восстановленной формами обратимо.
В работе EP 0524021 B1 описан индикатор кислорода, который содержит по меньшей мере одно органическое соединение с тремя или более атомами углерода, а также по меньшей мере одну первичную аминогруппу, и по меньшей мере одну гидроксильную группу, и по меньшей мере одно красящее вещество, которое выбирают из группы тиазиновых красящих веществ, индиговых красящих веществ и их смеси. Далее, дополнительно содержится по меньшей мере одна органическая или неорганическая кислота. Данное патентное описание описывает индикаторы кислорода, которые показывают присутствие или отсутствие кислорода в газовой фазе, которая должна защищать пищевые продукты, электронные детали, электрические изделия, металлические детали или изделия с металлическими деталями.
Индикатор кислорода из EP 1312918 A2 содержит слоистые силикаты, катионные поверхностно-активные вещества, органические красящие вещества, восстановитель и при необходимости основное соединение. Данный состав делает возможным с помощью обратимого изменения окраски контроль над присутствием или отсутствием кислорода или концентрацией кислорода.
US 6676901 B1 относится к индикатору кислорода, который содержит средство, выявляющее кислород, содержащее подложку, и состав, выявляющий кислород, который закреплен на поверхности подложки. Данная работа описывает, кроме того, пакет, который связывает кислород и имеет функцию выявлять кислород, на который наклеивают индикатор кислорода. Работа относится, далее, к способу и устройству для закрепления индикатора кислорода на объекте.
Следовательно, задачей данного изобретения является предоставление свето- и теплостойкого индикатора кислорода, у которого изменение окраски различимо глазом. Изменение окраски должно происходить быстро, однако не на несколько секунд. Если индикатор применяют в упаковке, то должно быть различимо также после открытия упаковки еще несколько минут, вступал ли индикатор в контакт с кислородом еще перед открытием или нет. Далее, индикатор должен быть выполнен таким образом, чтобы чувствительный к кислороду продукт оставался видимым. В частности, в качестве индикатора кислорода предпочтительно окислительно-восстановительное красящее вещество, которое в восстановленном состоянии является бесцветным, а в окисленном виде имеет интенсивный цвет, чтобы присутствие кислорода было отчетливо заметно невооруженным глазом.
Неожиданно оказалось, что данную задачу можно решить с помощью смеси из резоруфина, метиленового синего и/или толуидинового синего в качестве органического окислительно-восстановительного красящего вещества, одного или нескольких полиолов, в частности, глицерина, и воды, введенных в одно или несколько вспомогательных веществ. С помощью использования полиолов вода связывается в индикаторе кислорода. В предпочтительном варианте осуществления данный индикатор кислорода, кроме того, содержит органический или неорганический буфер, в частности, фосфатный и/или цитратный буфер.
Согласно способу по изобретению предпочтительно работают с одномолярным буферным раствором таким образом, чтобы получалась концентрация от 0,001 до 2 моль, в частности от 0,01 до 1 моль по отношению к индикатору кислорода.
Если индикатор кислорода содержит резоруфин в качестве органического окислительно-восстановительного красящего вещества, значение рН устанавливают в области от 6 до 10, предпочтительно от 7 до 9, особенно предпочтительно от 7,5 до 8,5. Если в качестве окислительно-восстановительного красящего вещества содержатся метиленовый синий и/или толуидиновый синий, то значение рН устанавливают в области от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5, особенно предпочтительно от 3,5 до 4,5.
Согласно способу по изобретению индикатор кислорода предпочтительно вводится во вспомогательное вещество. В качестве возможного вспомогательного вещества находят применение метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, лизин, гидрохлорид лизина, стеарат магния и/или силиконы, в частности, желатин и/или гидроксиэтилкрахмалы (HES). Желатин и/или HES действуют как легкий восстановитель, так что окислительно-восстановительное красящее вещество можно применять в его окисленной форме и восстанавливать только перед применением в качестве индикатора кислорода.
Можно применять HES с разными размерами молекул. Согласно способу по изобретению индикатор кислорода можно получать с HES 130, а также с HES 200 и/или HES 450. Число описывает молярную массу соответствующего гидроксиэтилкрахмала в килодальтонах.
Дополнительно, согласно способу по изобретению можно наносить индикатор кислорода на материал подложки, в частности ионообменник, бумагу или пленку. В предпочтительном варианте осуществления применяют анионит или катионит на полимерной основе или из полимера производных углеводов. Данный ионообменник сначала промывают буфером, а затем на него наносят индикатор кислорода. Применение ионообменника в качестве материала подложки делает возможным установку значения рН самим ионообменником, вследствие чего больше не нужна дополнительная добавка буфера.
Согласно способу по изобретению индикатор кислорода может существовать в виде таблетки, капсулы или геля. Их можно помещать в свою очередь в отдельную внешнюю упаковку, предпочтительно пакет или блистер. С помощью толщины материала внешней упаковки можно контролировать проницаемость кислорода и приспосабливать к соответствующим способам применения.
Принципиально существует три различных варианта ввода красящего вещества:
1. Красящее вещество восстанавливают до лейкосоединения или дигидросоединения и производят последующую обработку в атмосфере инертного газа.
2. Индикатор в восстановленном виде стабилизируют защитными группами и вводят. Активирование происходит в конечном продукте перед, во время или после термической обработки конечного продукта отщеплением защитных групп.
3. Индикатор вводят в окисленном виде. Активация происходит в конечном продукте перед, во время или после термической обработки конечного продукта с помощью восстановления.
Если окислительно-восстановительное красящее вещество вводят в восстановленной форме, то все следующие стадии способа должны происходить в свободной от кислорода атмосфере инертного газа. Для восстановления красящего вещества пригодны восстановители с более высоким восстановительным потенциалом, чем у самого соответствующего красящего вещества, в частности глюкоза, дисульфит натрия, цинк, хлорид марганца(II), N-ацетилцистеин и/или аскорбиновая кислота. Восстановители отделяют перед использованием восстановленного красящего вещества в качестве индикатора кислорода.
Для стабилизации восстановленной формы окислительно-восстановительного красящего вещества можно вводить защитные группы. Данные группы отщепляются при температурной обработке. Предпочтительно в данном случае речь идет о бензиловых группах.
Если окислительно-восстановительное красящее вещество вводят в окисленной форме, то дальнейшую обработку можно проводить при нормальных условиях. Тогда восстановление красящего вещества происходит во время температурной обработки, например стерилизации.
С помощью нанесения на материал подложки или внесения во вспомогательное вещество красящее вещество можно зафиксировать. Возможно нанесение индикатора кислорода в виде надписи на пленке или бумаге. Данная надпись при отсутствии кислорода неразличима или трудноразличима. Если же индикатор контактирует с кислородом, данная надпись становится заметной. Таким образом, избегают ошибок в цвете.
Готовый индикатор кислорода согласно способу по изобретению может состоять из маленьких наполненных материалом пакетиков, например, в виде подушечек. В следующем варианте наполняют блистеры или штампованную или высокоориентированную пленку, которым индикатор кислорода при окислении может придавать цвет. Проницаемость кислорода внешней упаковки можно приспосабливать в зависимости от потребностей. На проницаемость кислорода можно влиять изменением толщины применяемой пленки.
В следующем варианте осуществления находит применение индикатор кислорода в виде таблеток или капсул. Оболочка капсулы предпочтительно является прозрачной. Предпочтительно речь идет о заполненной гелем капсуле, в которой индикатор кислорода внесен в желатин или HES.
Согласно способу по изобретению, индикатор кислорода можно применять для контроля за парентеральными и энтеральными формами применения, в частности, в объеме между пакетом для парентерального и энтерального питания и наружным пакетом.
При применении резоруфина в качестве окислительно-восстановительного красящего вещества в индикаторе кислорода по изобретению происходит изменение окраски из бесцветной в красно-фиолетовую. При окислении метиленового синего и/или толуидинового синего первоначально бесцветный индикатор кислорода окрашивается в синий. С помощью изменения концентрации вспомогательного вещества, в частности, желатина и/или гидроксиэтилкрахмала, можно варьировать цветовой оттенок. В случае метиленового синего и/или толуидинового синего, например, при окислении происходит изменение цвета в зеленый или лиловый при высоких концентрациях желатина. В восстановленной форме данный индикатор кислорода светло-желтый. Обе формы легко отличить друг от друга по цвету невооруженным глазом.
Согласно способу по изобретению индикатор кислорода можно помещать в объем между пакетом для парентерального и энтерального питания и наружным пакетом. Дополнительно в данный объем можно помещать поглотитель кислорода. Поглотитель связывает возможно имеющийся свободный кислород и продлевает как срок службы парентеральных и энтеральных форм применения, так и эффективность индикатора кислорода.
В следующих примерах индикатора по изобретению приведены описания, которые, тем не менее, не являются исключительными.
Примеры
Из окислительно-восстановительных красящих веществ применяли следующие растворы:
Резоруфин в концентрации 1% растворяли в дистиллированной воде. Раствор по необходимости разбавляли дистиллированной водой. Соответствующие концентрации указаны в соответствующих примерах.
Метиленовый синий в концентрации 1% растворяли в дистиллированной воде.
Толуидиновый синий в концентрации 1% растворяли в дистиллированной воде.
Данные растворы применяли в следующих примерах.
Пример 1
Ионообменник Amberlite CG-50 I
Три части на конце шпателя ионообменника CG-50 I промывали WFI (водой для инъекций) и образовавшийся раствор сливали. Затем ионообменник соответственно добавляли к 1% раствору метиленового синего, 1% раствору толуидинового синего или 0,001% раствору резоруфина и перемешивали. Смесь оставляли на некоторое время, и время от времени перемешивали. Затем каждую смесь фильтровали с помощью воронки Бюхнера с вложенной фильтрованной бумагой. Еще влажный ионообменник затем переносили в банки для образцов и закрывали.
Из каждой смеси ионообменника с индикатором отбирали пробу на кончике шпателя, помещали вместе с поглотителем в наружный пакет и заваривали. Через 14 дней все индикаторы кислорода были по-прежнему бесцветными.
Пример 2
10 г ионообменника Dowex 1-X8 трижды промывали водой для инъекций и затем фильтровали в нутч-фильтре. 50 г 0,001% раствора резоруфина со значением рН 8 наносили на ионообменник. Смесь несколько раз перемешивали и затем фильтровали на нутче. Затем ионообменник еще трижды промывали водой для инъекций и фильтровали на нутче.
Содержащий резоруфин ионообменник помещали в банку для образцов.
Пример 3
В следующем составе 10 г желатина смешивали с 40 г воды для инъекций и 5 мл 1 М буферного раствора фосфата калия (pH 8,0) и оставляли на 20 минут для набухания. Затем добавляли 60 г глицерина, перемешивали и нагревали на водяной бане при 65°C. Добавляли 2 г содержащего резоруфин ионообменника Dowex 1-X8 и перемешивали. Раствор переливали в 250-мл бутылку для вливания и стерилизовали в течение 15 минут при 121°C.
Также после стерилизации ионообменник оставался смешанным с желатином.
Пример 4
Ионообменник DEAE Sephadex набухал в воду для инъекций и затем его смешивали с 0,001% раствором резоруфина. Данную смесь фильтровали через пористый стеклянный фильтр и промывали фосфатным буферным раствором со значением рН 8. Смесь еще несколько раз промывали раствором резоруфина для того, чтобы повысить концентрацию резоруфина. Остаток ярко-розового цвета переносили в банки для образцов и закрывали. Из смеси отбирали 6 проб в маленькие пакетики из Excel-пленки и заваривали, и каждый пакетик помещали в 250-мл стеклянную бутылку для вливаний вместе с пакетиком поглотителя Mitsubishi. Бутылку стерилизовали в течение 15 минут при 121°C. После стерилизации цвет сохранялся. Поглотитель кислорода делал смесь бесцветной.
Через три месяца открывали бутылки для вливания, в которых находилось по одному Excel-пакетику со смесью DEAE Sephadex и резоруфина. Excel-пакетики приоткрывали, и смесь сразу окрашивалась в фиолетовый.
Кроме того, открывали бутылку для вливания, в которой в течении такого же промежутка времени находился шарик из ионообменника DEAE Sephadex, содержащего резоруфин и буфер с pH 8. Дополнительно смесь содержала примерно 40% глицерина. Шарик после контакта с кислородом в течение 5 минут окрасился в ярко-розовый цвет.
Пример 5
<b>Таблица 1</b>
Желатин
Вода для инъекций
Цитратный буфер, pH 4
Глицерин
Индикатор
Состав 5.1
20 г
180 г
10 г
10 г
100 мкл 1% раствора МС
Состав 5.2
20 г
180 г
10 г
10 г
50 мкл 1% раствора ТС
Состав 5.3
40 г
180 г
10 г
10 г
100 мкл 1% раствора МС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий
Желатин смешивали с водой для инъекций и цитратным буфером и оставляли на 20 минут для набухания. После этого добавляли глицерин и все вместе нагревали на водяной бане при приблизительно 65°C. Затем добавляли индикатор и перемешивали, затем доставали для охлаждения из водяной бани. Еще до желирования растворы переливали в две 100-мл бутылки для вливания, снабженные пробками, и закупоривали. Одну бутылку стерилизовали в течение 10 минут при 121°C, другую бутылку оставляли при комнатной температуре.
Из каждого состава образцы величиной с горошину помещали в три 100-мл бутылки для вливания, снабжали поглотителем кислорода и закупоривали бутылки резиновыми пробками.
Пример 6
<b>Таблица 2</b>
Желатин
Вода для инъекций
1 M буфер
Глицерин
Индикатор
Состав 6.1
20 г
100 г
20 мл (pH 8)
60 г
0,24 г 1% раствора резоруфина
Состав 6.2
20 г
100 г
20 мл (pH 4)
60 г
0,595 г 1% раствора МС
Состав 6.3
20 г
100 г
20 мл (pH 4)
60 г
0,51 г 1% раствора ТС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий
Желатин, воду для инъекций и буферный раствор в тонкой пластиковой миске оставляли на 20 минут для набухания. Затем добавляли глицерин, и смесь нагревали на водяной бане при приблизительно 65°C. После растворения желатина индикатор добавляли по каплям до достижения желаемой интенсивности окраски. Емкость с индикатором взвешивали до и после добавления, и по разнице определяли расход раствора индикатора.
По 1 мл каждого состава помещали в 6 Excel-пакетиков и заваривали. Каждый пакетик помещали в 100-мл бутылку для вливаний с поглотителем кислорода, которые заполняли аргоном и закупоривали. 3 бутылки стерилизовали в течение 15 минут при 121°C, другие 3 бутылки хранили при комнатной температуре.
Пример 7
<b>Таблица 3</b>
HES 200
Вода для инъекций
1 M буфер
Глицерин
Индикатор
Состав 7.1
75 г
15 г
15 мл (pH 8)
45 г
0,128 г 1% раствора резоруфина
Состав 7.2
75 г
15 г
15 мл (pH 4)
45 г
0,38 г 1% раствора МС
Состав 7.3
75 г
15 г
15 мл (pH 4)
45 г
0,34 г 1% раствора ТС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий
HES 200 смешивали с буферным раствором, водой для инъекций и глицерином. Затем каждый состав нагревали на водяной бане при приблизительно 80°C и перемешивали. После того, как образовывалась гомогенная масса, по каплям добавляли индикатор до достижения желаемой окраски. Емкость с индикатором взвешивали до и после добавления, и по разнице определяли расход раствора индикатора. Из каждого состава ложкой-шпателем наполняли 6 Excel-пакетиков и заваривали. Каждый пакетик помещали в 100-мл бутылку для вливаний с поглотителем кислорода, бутылки наполняли аргоном и закупоривали. 3 бутылки состава стерилизовали в течение 15 минут при 121°C, другие 3 бутылки хранили при комнатной температуре.
Пример 8
<b>Таблица 4</b>
HES 200
350 г
Лизин-HCl
3 г
Вода для инъекций
70 г
Глицерин
210 г
Крахмал смешивали с гидрохлоридом лизина, водой для инъекций и глицерином и нагревали на водяной бане при приблизительно 80°C и перемешивали до получения однородной массы. Температуру поддерживали 2 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь.
Холодную смесь разделяли в три химических стакана и добавляли раствор индикатора.
<b>Таблица 5</b>
Смесь HES-лизин
Индикатор
Состав 8.1
113,543 г
64 мг 1% раствора резоруфина
Состав 8.2
110,462 г
169 мг 1% раствора МС
Состав 8.3
109,817 г
151 мг 1% раствора ТС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий
Все 3 химических стакана нагревали на водяной бане при приблизительно 80°C, и смесь становилась жидкой. Затем добавляли индикатор до желаемой окраски.
Из каждого состава ложкой-шпателем наполняли 6 Excel-пакетиков и заваривали. Каждый пакетик помещали в 100-мл бутылку для вливаний с поглотителем кислорода, бутылки наполняли аргоном и закупоривали. 3 бутылки состава нагревали (стерилизовали) в течение 15 минут при 121°C, другие 3 бутылки хранили при комнатной температуре.
Пример 9
Из каждого состава примеров 6, 7 и 8 пакетик термообработанного варианта каждого состава индикатора извлекали из бутылки. Пакетик составов с желатином окрашивался через приблизительно 30 минут. Пакетик составов с HES окрашивался только через несколько часов.
Пример 10
Для того, чтобы проверить возможность повторного использования индикатора кислорода по изобретению, из каждого состава примеров 6, 7 и 8, состав индикатора из уже термообработанных и еще не термообработанных бутылок повторно нагревали (стерилизовали) в течение 15 минут при 121°C.
Также предварительно термообработанные бутылки открывали, доставали пакетики, клали на белую поверхность и у всех проб определяли интервал времени и оценивали изменение цвета.
Результаты представлены в следующей таблице 6.
<b>Таблица 6</b>
Время (часы)
Состав
сразу
0,5
1
2
7
24
Состав 6.1; 1 термообработка
светло-желтый
фиолетовый
везде фиолетовый
фиолетовый еще сильнее
без изменений
без изменений
Состав 6.1; 2 термообработки
светло-желтый
снаружи фиолетовый, внутри желтый
везде фиолетовый
фиолетовый еще сильнее
без изменений
без изменений
Состав 6.2; 1 термообработка
светло-желтый - светло-зеленый
внутри желтый, снаружи светло-зеленый
везде синий
без изменений
без изменений
без изменений
Состав 6.2; 2 термообработки
светло-желтый - светло-зеленый
внутри желтый, снаружи светло-зеленый
везде синий
без изменений
без изменений
без изменений
Состав 6.3; 1 термообработка
светло-желтый
внутри желтый, снаружи светло-зеленый
везде синий
синий темнее, чем у состава 6.2
без изменений
без изменений
Состав 6.3; 2 термообработки
светло-желтый
внутри желтый, снаружи светло-зеленый
везде синий
синий темнее, чем у состава 6.2
без изменений
без изменений
Состав 7.1; 1 термообработка
желтый
снаружи оранжево-красный
в целом немного темнее
снаружи более красный
внутри желтый, снаружи красный
внутри оранжевый, снаружи ярко-красный
Состав 7.1; 2 термообработки
желто-оранжевый
снаружи оранжево-красный
в целом немного темнее
снаружи более красный
внутри желтый, снаружи красный
внутри оранжевый, снаружи ярко-красный
Состав 7.2; 1 термообработка
светлый - светло-зеленый
светлый - светло-зеленый
внутри светло-желтый, снаружи голубой
почти везде голубой
везде синий
без изменений
Состав 7.2; 2 термообработки
светлый - светло-зеленый
светлый - светло-зеленый
внутри светло-желтый, снаружи голубой
почти везде голубой
везде синий
без изменений
Состав 7.3; 1 термообработка
светлый - светло-желтый
светлый - светло-желтый
светло-желтый
внутри светло-желтый, снаружи зелено-синий
внутри немного желтый, иначе голубой
везде синий
Состав 7.3; 2 термообработки
светлый - светло-желтый
светлый - светло-желтый
светло-желтый
внутри светло-желтый, снаружи зелено-синий
голубой
везде синий
Состав 8.1; 1 термообработка
желто-оранжевый
темно-оранжевый
снаружи красный
снаружи красный
внутри темно-оранжевый, снаружи красный
внутри темно-оранжевый, снаружи красный
Состав 8.1; 2 термообработки
желто-оранжевый
темно-оранжевый
снаружи красный
снаружи красный
внутри темно-оранжевый, снаружи красный
внутри темно-оранжевый, снаружи красный
Состав 8.2; 1 термообработка
светло-желтый
светло-желтый
снаружи зеленый
снаружи зеленый
светло-зеленый
зеленый - светло-синий
Состав 8.2; 2 термообработки
светло-желтый
светло-желтый
снаружи немного зеленый
снаружи немного зеленый
светло-зеленый
светло-зеленый
Состав 8.3; 1 термообработка
светло-желтый
светло-желтый
снаружи немного зеленоватый
снаружи немного зеленоватый
светло-зеленый
зеленый - светло-синий
Состав 8.3; 2 термообработки
светло-желтый
светло-желтый
снаружи немного зеленоватый
снаружи немного зеленый
светло-зеленый
светло-зеленый
Также после второй стерилизации все протестированные индикаторы кислорода окрашивались вскоре после контакта с кислородом. Следовательно, возможно повторное использование индикаторов кислорода по изобретению.