Сравнительная оценка коррекции плацентарных нарушенийс применением цитофлавина

Сравнительная оценка коррекции плацентарных нарушений с применением цитофлавина

Писаренко Е.А.1, Пересада О.А.2

16-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь

2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Pisarenko E.A.1, Peresada O.A.2

6th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Comparative evaluation of the correction of placental disorders

with the use of cytoflavin

Резюме. Установлено, что для коррекции плацентарных нарушений эффективно назначение комплексного препарата - цитофлавина. Его применение приводит к нормализации допплерометрических показателей, к достоверному снижению скорости и степени агрегации эритроцитов; снижению вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла; повышению коэффициента доставки кислорода и индекса деформируемости эритроцитов; уменьшению проокислительного потенциала эритроцитов.

Ключевые слова: беременность, плацентарная недостаточность, допплерометрия, агрегация эритроцитов, вязкость крови, перекисное окисление липидов (ПОЛ), цитофлавин.

Медицинские новости. — 2015. — №10. — С. 56-59. Summary. It was established that for the correction of placental disorders effectively an cytoflavin, the purpose of which leads to the normalization doppler indicators to a significant reduction in the rate and extent of platelet aggregation; the viscosity of the blood; improve the ratio of oxygen delivery; the index of deformability of red blood cells; down oxidation potential of red blood cells.

Keywords: pregnancy, placental insufficiency, dopplermetry, aggregation of red blood cells, blood viscosity, lipid peroxidation, cytoflavin. Meditsinskie novosti. - 2015. - N10. - P. 56-59.

В развитии плацентарных нарушений (ПН) имеет место сочетанное действие патогенетических факторов: расстройство микроциркуляции в сосудах фетоплацентарного комплекса, связанное с активацией коагуляционного гемостаза; активизация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения антиоксидантной защиты сыворотки крови, приводящая к повреждающему действию на клеточные мембраны и повышению их проницаемости; изменение реологических свойств крови, связанное с повышением агрегационной активности эритроцитов, снижением деформируемости и повышением вязкости эритроцитарных мембран, повышением вязкости крови; развитие эндотелиальной дисфункции, с преобладанием маркеров вазоконстриктивного действия [1, 5, 8-10].

Анализ факторов патогенеза плацентарной недостаточности определяет необходимость назначения в терапии плацентарной дисфункции препаратов, снижающих тромбогенный риск, улучшающих реологические характеристики крови, процессы тканевого дыхания, нормализующих функцию эндотелия, обладающих мембраностабилизирующим и антигипоксическим действием. В связи с этим для коррекции плацентарных нарушений используется схема лечения,

включающая препарат комплексного действия - цитофлавин [7, 11].

Цитофлавин - комбинированный препарат, имеющий в своем составе янтарную кислоту (300 мг), рибоксин (50 мг), никотин-амид (25 мг), рибофлавин (5 мг).

Янтарная кислота является универсальным энергосинтезирующим метаболитом цикла Кребса, участвует в синтезе АТФ в клетке, активизирует процессы тканевого дыхания, аэробный гликолиз, транспорт электронов в митохондриях.

Рибоксин (ионозин) является предшественником АТФ, активирует ферменты цикла Кребса, участвующих в метаболизме янтарной кислоты. В условиях гипоксии активизирует обменные процессы, нормализует тканевое дыхание. Снижает агрегацию тромбоцитов, активирует регенерацию тканей.

Никотинамид (витамин РР) принимает участие в окислительно-восстановительных процессах клетки, тканевом дыхании, стимуляции синтеза АТФ, является компонентом биохимических реакций метаболизма жиров, протеинов, аминокислот, пуринов.

Рибофлавин (витамин В2) активно участвует в процессах обмена белка, углеводов, жиров. Принимает участие в образовании эритроцитов, активирует синтез флавиновых коферментов, взаимо-

действует с АТФ, способен регулировать окислительно-восстановительные процессы, в том числе в клеточных мембранах.

Таким образом, комплексный препарат цитофлавин обладает метаболическим, антигипоксантным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим действием [2, 12].

Цель исследования - оценка возможности использования цитофлавина в комплексном лечении плацентарных нарушений.

Материалы и методы

Проведено клиническое, инструментальное, лабораторно-биофизическое обследование беременных. Для оценки эффективности проводимой терапии плацентарных нарушений были выделены 2 группы беременных в третьем триместре гестации (по 20 человек в каждой), проходивших лечение на базе акушерского стационара УЗ «6-я городская клиническая больница» Минска. Диагноз устанавливался на основании данных ультразвукового исследования, допплерометрии [3, 4, 8]. Группы различались по схемам лечения ПН: Гр-Ст (группа, получавшая стандартное лечение) и Гр-Ц (группа, получавшая лечение цитофлавином).

С целью коррекции ПН беременные Гр-Ст получали стандартизированную комплексную терапию (препараты для

улучшения микроциркуляции, спазмолитики, актовегин). Беременные Гр-Ц получали инфузии раствора цитофлавина 10 мл в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия, внутривенно капельно со скоростью 2 мл/мин, 2 раза в сутки [7, 11]; спазмолитики, терапию по улучшению микроциркуляции.

Кроме того, пациентки обеих исследуемых групп получали индивидуальную, по показаниям, симптоматическую терапию (препараты железа, гипотензивную, седативную, антибактериальную терапию).

В работе использовались клинико-инструментальные и лабораторно-био-физические методы исследования. УЗИ и допплерометрия проводились на диагностическом сканере «ALOKASSD-3500» (Япония). Показатели свертывающей системы крови исследовались с помощью коагулометра «Минилаб-701» (Россия). Показатели агрегационной активности эритроцитов - скорости СкАЭ (%/мин) и степени агрегации эритроцитов - СтАЭ (%) определяли турбидиметрическим методом с помощью анализатора клеток АР 2110 (Беларусь). Исследование вязкости крови проводилось на ротационном вискозиметре АКР-2 (Россия) при скоростях сдвига 198 и 26,4 с-1. Содержание продуктов ПОЛ оценивалось по уровню спектрофотометрического накопления ТБК-активных веществ в условиях ПОЛ спонтанного и индуцированного (в Fe2+ аскорбатной системе) [3, 4, 6].

Обе группы наблюдения были исследованы на предмет выявления статистически достоверных различий до и после проведенного лечения по клиническим и лабораторным данным. Исследования проводились в 1-е сутки поступления пациентки в акушерский стационар и на 7-е сутки после проведения инфузионной терапии.

Контингент пациенток обеих групп не имел достоверных различий по возрасту, перенесенным гинекологическим и экстрагенитальным заболеваниям. Возраст пациенток Гр-Ст составил 28,5 года (медиана), возраст пациенток Гр-Ц составил 28 лет (медиана). Медиана срока беременности, в котором проводилось лечение ПН, в Гр-Ст составила 35 недель, в Гр-Ц - 34,5 недели.

Результаты и обсуждение

У беременных обеих групп были выявлены факторы риска развития плацентарных нарушений: социально-бытовые (возраст более 35 лет, вредные привычки, условия труда), анамнестические (отягощенный акушерско-гинекологический

и соматический анамнез), осложненное течение беременности. Возраст старше 35 лет отмечен у 4 (20%) пациенток из Гр-Ст и у 5 (25%) пациенток из Гр-Ц; хроническая никотиновая интоксикация выявлена у 3 (15%) пациенток из Гр-Ст и 2 (10%) из Гр-Ц; вредные условия труда имели 4 (20%) пациентки из Гр-Ст и 6 (30%) из Гр-Ц; репродуктивные потери в анамнезе имели 7 (35%) пациенток из Гр-Ст и 9 (45%) из Гр-Ц. Анализ гинекологического анамнеза выявил нарушения менструальной функции у 6 (30%) пациенток из Гр-Ст и у 4 (20%) из Гр-Ц, воспалительные заболевания женских половых органов установлены у 9 (45%) пациенток из Гр-Ст и 8 (40%) из Гр-Ц, миома матки была диагностирована у 2 пациенток (10%) из Гр-Ст и у 2 (10%) из Гр-Ц, бесплодие в анамнезе имели 3 женщины (15%) из 1р-Ст и 2 (10%) из Гр-Ц. Экстрагенитальная патология сопровождала беременность у пациенток обеих групп: заболевания сердечно-сосудистой системы отмечены у 6 (30%) пациенток из Гр-Ст и 8 (4%) из Гр-Ц, хронический пиелонефрит - у 3 (15%) пациенток из Гр-Ст и 4 (20%) из Гр-Ц, варикозное расширение вен нижних конечностей - у 2 (10%) пациенток

из Гр-Ст и 4 (20%) из Гр-Ц, заболевания щитовидной железы - у 5 (25%) пациенток из Гр-Ст и 7 (35%) из Гр-Ц, ХНЗЛ - у (10%) пациенток из Гр-Ст и 1 (5%) из Гр-Ц.

В течении настоящей беременности был установлен поздний гестоз у 4 пациенток (20%) из Гр-Ст и 5 (25%) из Гр-Ц, угроза самопроизвольного выкидыша - у 9 (45%) из Гр-Ст и у 7 (35%) из Гр-Ц, преждевременных родов - у 11 (55%) из Гр-Ст и 13 (65%) из Гр-Ц, гестационный пиелонефрит - у 2 (10%) из Гр-Ст и у 3 (15%) из Гр-Ц, анемия беременных - у 9 (45%) из Гр-Ст и 12 (60%) из Гр-Ц.

До проведения терапии обе группы сравнивались по степени клинического проявления ПН на основании данных УЗИ и допплерометрии (табл. 1 и 2). Значимых различий между группами не выявлено, следовательно, уровень плацентарной дисфункции до начала вазоактивной терапии в обеих группах был идентичным.

Данные допплерометрических показателей до лечения и после ин-фузионной терапии ПН у пациенток сравниваемых групп представлены в табл. 2.

П р и м е ч а н и е : СЗРП - синдром задержки развития плода, МППК - маточно-пло-дово-плацентарный кровоток.

ШЕЯ Динамика допплерометрических показателей в исследуемых группах до и после лечения, Х±Sх

Показатель Гр-Ст, п=20 Гр-Ц . п=20

до лечения после лечения до лечения после лечения

ИР правой маточной артерии 0,656±0,091 0,577±0,061* 0,640±0,086 0,516±0,037***

ИР левой маточной артерии 0,608±0,077 0,55±0,039* 0,576±0,051 0,503±0,032*

ИР артерии пуповины 0,729±0,084 0,688±0,062* 0,761±0,091 0,642±0,056***

ПИ в СМА 1,831±0,091 1,987±0,112* 1,894±0,113 2,099±0,098*

П р и м е ч а н и е : ИР - индекс резистентности, ПИ в СМА - пульсовой индекс в средней мозговой артерии плода, * - Р<0,05 по отношению к показателю до лечения; ** - Р<0,05 по отношению к группе сравнения.

ШЕИ Проявление степени плацентарных нарушений (по данным УЗИ и допплерометрии) у беременных в группах стандартного лечения (Гр-Ст) и лечения цитофлавином (Гр-Ц) до начала вазоактивной терапии

Клинические проявления ПН Гр-Ст, п=20 Гр-Ц, п=20 Р

абс. % абс. %

СЗРП 1 степени 13 65 11 55 Р>0,05

СЗРП 2 степени 7 35 9 45 Р>0,05

Нарушение МППК 1а степени 10 50 9 45 Р>0,05

Нарушение МППК 1б степени 8 40 8 40 Р>0,05

Нарушение МППК 2 степени 2 10 3 15 Р>0,05

Динамика лабораторно-биофизических показателей в исследуемых группах до и после лечения, Х±Sх

Показатель Гр-Ст, п=20 Гр-Ц, п=20

до лечения после лечения до лечения после лечения

Фибриноген, г/л 5,46±0,66 4,93±0,46 5,61±0,71 5,03±0,65

ТВ, с 13,28±0,93 13,55±0,66 12,81±0,99 14,17±0,62*

АЧТВ, с 23,95±1,7 25,07±1,37 24,07±1,33 25,94±1,49

ГЦ, мкмоль/л 12,18±4,76 10,13±4,07 11,12±3,4 8,27±2,39

ЭТ нг/л 8,67±2,02 6,96±1,97 8,21±2,58 5,25±2,72

ТХВ2, мкг/л 9,61±4,28 7,72±4,21 9,23±3,87 6,36±2,63***

N0, мкмоль/л 14,58±3,59 17,89±14,03 15,62±2,75 18,75±4,42

СтАэ, % 81,54±2,48 78,23±3,13 81,75±2,31 76,13±2,77*

СкАэ, %/мин 20,87±2,78 19,23±2,11 20,45±2,67 17,88±1,65*

Вязкость, сдв. V 198 с-1, сПз 4,237±0,142 4,242±0,093 4,337±0,145 4,179±0,09*

Вязкость, сдв. V 26,4 с-1, сПз 4,381±0,146 4,230±0,091* 4,436±0,145 4,268±0,094*

ЭДК, г/лхсПз 8,14±0,3 8,21±0,21 8,09±0,23 8,22±0,14*

ИД, усл. ед. 1,066±0,023 1,075±0,025 1,061±0,016 1,086±0,027*

ПОЛ; нмоль/мл 0,489±0,061 0,421±0,038* 0,482±0,076 0,412±0,039*

К й паб 3,65±0,58 3,47±0,43 3,54±0,49 3,27±0,31***

П р и м е ч а н и е : * - Р<0,05 по отношению к показателю до лечения; ** - Р<0,05 по отношению к группе сравнения. Гц - гомоцистеин; ЭТ - эндотелин; ТХВ2 - тромбоксан В2; N0 - оксид азота; СкАэ - скорость агрегации эритроцитов, СтАэ - степень агрегации эри -троцитов; сдв. V - скорость сдвига; ПОЛ - перекисное окисление липидов; ИД - индекс деформируемости эритроцитов, отношение вязкости крови при скорости сдвига 26,4 с-1 к вязкости крови при скорости сдвига 198 с-1; ЭДК - коэффициент эффективности доставки кислорода, отношение гематокрита к показателю вязкости крови при скорости 198 с-1; КПАБ - коэффициент прооксидантно-антиоксидантного баланса, отношение ПОЛ спонтанного к разнице показателей ПОЛ спонтанного и ПОЛ индуцированного.

До проведения лечения ПН показатели индексов резистентности в маточных артериях, артерии пуповины и пульсового индекса в средней мозговой артерии плода статистически не отличались в сравниваемых группах (Р>0,05). После лечения ПН по стандартной схеме и схеме, включающей цитофлавин, выявлена положительная динамика в обеих группах сравнения по показателям допплерометрического исследования (Р<0,05).

Показатели допплерометрии значимо улучшились после курсов проведенного лечения в обеих группах и составили: ИР правой маточной артерии - 0,577±0,061 в Гр-Ст и 0,516±0,037 в Гр-Ц; ИР левой маточной артерии - 0,55±0,039 в Гр-Ст и 0,503±0,032 в Гр-Ц; ИР артерии пуповины - 0,688±0,062 в Гр-Ст и 0,642±0,056 в Гр-Ц; ПИ в СМА - 1,987±0,112 в Гр-Ст и 2,099±0,098 в Гр-Ц.

Для оценки эффективности терапии с применением цитофлавина проведено сравнение показателей допплерометри-ческого исследования пациенток после

лечения в двух исследуемых группах. Анализ выявил значимое снижение показателей ИР правой маточной артерии и ИР артерии пуповины в группе лечения цитофлавином: 0,577±0,061 в Гр-Ст и 0,516±0,037 в Гр-Ц; 0,688±0,062 в Гр-Ст и 0,642±0,056 в Гр-Ц (Р<0,05). Показатель ИР левой маточной артерии в Гр-Ц составил 0,503±0,032 и имел тенденцию к снижению в сравнении с показателем Гр-Ст (0,55±0,039), а показатель ПИ в средней мозговой артерии плода имел тенденцию к росту в группе проведения лечения цитофлавином и составил 2,099±0,098 в сравнении с данным группы стандартного лечения (1,987±0,112). Анализ показал большую эффективность лечения с применением цитофлавина в сравнении со стандартной схемой.

Проведен анализ данных лаборатор-но-биофизических показателей в двух сравниваемых группах до и после лечения (табл. 3).

Исходные показатели, до начала терапии в двух сравниваемых группах,

статистически достоверно не различались (Р>0,05). После лечения ПН по стандартной схеме и схеме, включающей цитофлавин, выявлена положительная динамика в обеих группах сравнения по показателям лабораторно-биофизиче-ских тестов.

При анализе показателей системы гемостаза выявлено исходное преобладание прокоагулянтной активности у всех беременных с плацентарными нарушениями. Применение цитофлавина привело к достоверному удлинению тромбинового времени с 12,81±0,99 с до 14,17±0,62 с (Р<0,05), снижению концентрации фибриногена с 5,61±0,71 г/л до 5,03±0,65 г/л. Также выявлена тенденцию к росту АЧТВ с 24,07±1,33 с до 25,94±1,49 с, что свидетельствует о снижении прокоагулянтной активности крови на фоне проводимого лечения. После курса стандартной терапии отмечено также снижение свертывающего потенциала крови беременных, но сдвиги показателей имели меньший диапазон, чем в группе лечения цитофлавином.

Проведено сравнение показателей эн-дотелиальной дисфункции (ЭД) в исследуемых группах до и после лечения. У пациенток с плацентарными нарушениями оба способа лечения позволили достичь положительных изменений уровней факторов ЭД. После лечения цитофлавином отмечено достоверное снижение концентраций тромбоксана в сыворотке крови пациенток с 9,23±3,87 до 6,36±2,63 мкг/л (Р<0,05), что может быть связано с нормализацией окислительно-восстановительного статуса и стабилизацией мембран тромбоцитов на фоне проводимого лечения. Интересен тот факт, что уровень тромбоксана после лечения цитофлавином составил 6,36±2,63 мкг/л и был статистически достоверно ниже, чем после лечения, проведенного по стандартной схеме (7,72±4,21) (Р<0,05). Курс лечения с применением цитофлавина привел к снижению концентраций эндоте-лина с 8,21±2,58 до 5,25±2,72 нг/л, гомоци-стеина с 11,12±3,4 до 8,27±2,39 мкмоль/л и повышению концентрации общего оксида азота в сыворотке крови с 15,62±2,75 до 18,75±4,42 мкмоль/л (тенденция), аналогичные изменения отмечены и в группе пациенток, получавших стандартное лечение, но сдвиги показателей имели меньший диапазон.

Анализ гемореологических показателей выявил, что на фоне терапии цитофлавином имело место достоверное снижение скорости и степени агрегации эритроцитов. До начала терапии цитоф-лавином показатель степени агрегации

эритроцитов составил 81,75±2,31%, после лечения - 76,13±2,77%; показатель скорости агрегации эритроцитов составил 20,45±2,67 %/мин, после лечения - 17,88±1,65 %/мин (Р<0,05). Вязкость крови при высоких скоростях сдвига, характеризующих микроцирку-ляторное русло, достоверно снижалась на фоне лечения цитофлавином и имела тенденцию к снижению после лечения по стандартной схеме. При низких скоростях сдвига, характеризующих реологические свойства крови в сосудах большего калибра, отмечено достоверное снижение вязкости крови в двух исследуемых группах (Р<0,05).

Коэффициент эффективности доставки кислорода (отношение гематокрита к показателю вязкости крови при скорости сдвига 198 с-1) вырос после лечения с применением цитофлавина с 8,09±0,23 до 8,22±0,14 г/ лхсПз (Р<0,05), после проведения курса стандартной терапии рост данного показателя отмечен в меньшей степени: с 8,14±0,3 до 8,21±0,21 г/лхсПз (Р>0,05).

Индекс деформируемости эритроцитов (отношение вязкости крови при скорости сдвига 26,4 с-1 к вязкости крови при 198 с-1) также вырос после лечения ци-тофлавином с 1,061±0,016 до 1,086±0,027 (Р<0,05). После лечения по стандартной схеме значимого роста данного показателя не произошло.

Показатель спонтанного перекисного окисления липидов в эритроцитарных мембранах (накопление ТБК-РП, нмоль/л) значимо снижался после лечения ци-тофлавином и актовегином (Р<0,05), что связано с восстановлением аэробного метаболизма и снижением активности анаэробного окисления после проведенного лечения [146]. Коэффициент прооксидантно-антиоксидантного баланса (отношение ПОЛ спонтанного к разнице показателей ПОЛ спонтанного и ПОЛ индуцированного) значимо снижался после курса лечения цитофлавином (с 3,54±0,49 до 3,27±0,31; Р<0,05), что характеризует активацию антиоксидантной системы. После курса стандартной терапии данный показатель также снижался, но не имел статистически значимого подтверждения. Показатель коэффициента прооксидант-но-антиоксидантного баланса после лечения цитофлавином был значимо ниже, чем после лечения актовегином: 3,27±0,31 и 3,47±0,43 соответственно (Р<0,05).

Лечение ПН с применением цитофла-вина дало достоверно более результативный эффект по сравнению со стандартным лечением. Лечение по предложенной схеме привело к достоверному снижению уровней тромбоксана; скорости и степени агрегации эритроцитов, вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла, повышению коэффициента доставки кислорода, индекса деформируемости эритроцитов, повышению текучести и пластичности эритроцитарных мембран, что привело к значительному улучшению реологических свойств крови и активизации фетоплацентарного кровообращения. Результатом проведенного лечения стала более выраженная положительная динамика допплерометрических показателей у пациенток, прошедших терапию ПН по предложенной схеме. Имело место статистически значимое снижение ИР в маточных и пуповинной артерии, повышение пульсового индекса в средней мозговой артерии. Таким образом, лечение ПН с применением метаболического комплексного препарата «Цитофлавин» эффективно и может быть предложено к применению в практическом акушерстве.

Выводы:

1. Оба описанных способа лечения были эффективными и позволили достичь нормализации показателей плодово-материнской гемодинамики (Р<0,05), проявляющейся в снижении индекса резистентности маточных артерий, артерии пуповины, повышении пульсового индекса в средней мозговой артерии плода. Анализ эффективности лечения выявил более значимое снижение индекса резистентности правой маточной артерии и артерии пуповины после курса лечения цитоф-лавином в сравнении со стандартной схемой лечения плацентарных нарушений (Р<0,05).

2. Лечение цитофлавином привело к достоверному снижению уровней тром-боксана; скорости и степени агрегации эритроцитов; вязкости крови в сосудах микроциркуляторноно русла; повышению коэффициента доставки кислорода; индекса деформируемости эритроцитов; снижению проокислительного потенциала эритроцитов, что привело к значительному улучшению реологических свойств крови и активизации фетоплацентарного кровообращения.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипо-ксанты в акушерстве. (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и анти-гипоксантами) / В.В.Абрамченко. - СПб.: ДЕАН, 2001. - 400 с.

2. Афанасьев В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей / В.В.Афанасьев. - СПб., 2005. - 36 с.

3. Волчегорский, И.А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептран-изопропанольных экстрактах крови / И.А.Волчегорский, А.Г.Налимов, Б.Г.Яровинский, Р.И.Лифшиц // Вопр. мед. химии. - 1989. - Т.35, №1. - С.127-131.

4. Давыдовский А.Г. Характеристика прооксидант-но-антиоксидантного статуса эритроцитов при экспериментальных гестозах / А.Г.Давыдовский, Г.А.Шпак, Ю.В.Устинович // Мед. журн. -2008. - №4. - С.24-25.

5. Зарубина, Е.Н. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности / Е.Н.Зарубина, О.А.Бермишева, А.А.Смирнова // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 2000. -№4. - С.61-64.

6. Камышников, В.С. Лабораторная диагностика внутренних и хирургических болезней: учеб. пособие / В.С.Камышников. - Минск: Адукацыя i выха-ванне, 2012. - 584 с.

7. Качалина, Т.С. Метаболический антигипоксант Цитофлавин в комплексном лечении плацентарной недостаточности при гестозе / Т.С.Качалина, Н.В.Лебедева, Л.Н.Ильина // Вестн. СПб. гос. мед. акад. им. И.И.Мечникова. - 2007. - №1. -С.116-118.

8. Коколина, В.Ф. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика): рук. для врачей / В.Ф.Коколина,

A.В.Картелишев, О.А.Васильева. - М.: Медпракти-ка, 2006. - 224 с.

9. Писаренко, Е.А. Комплексное исследование метаболического состояния эндотелия, структурно-функциональных свойств эритроцитов и липидного спектра сыворотки крови как потенциальных факторов формирования ангиогемиче-ских фетоплацентарных нарушений у беременных с ожирением / Е.А.Писаренко, Е.И.Слобожанина,

B.С.Камышников // Лабор. диагностика. Восточ. Европа. - 2014. - №2. - С.46-61.

10. Радзинский, В.Е. Акушерский риск. Максимум информации - минимум опасности для матери и младенца / В.Е.Радзинский, С.А.Князев, И.Н.Костин. - М.: Эксмо, 2009. - 288 с.

11. Тюрина, Е.П. Метаболический компонент в патогенетической терапии гестоза / Е.П.Тюрина, А.Н.Кильдюшов, А.П.Власов, Е.В.Котлова, Ю.В.Гордеева // Мед. науки. Клинич. медицина. -2013. - №2 (26). - С.115-120.

12. Шмаков, А.Н. Предварительная оценка влияния цитофлавина на эффективность интенсивной терапии новорожденных / А.Н.Шмаков, К.В.Бударова,

C.И.Сирота // Медицина и образование в Сибири. -2012. - №6.

Поступила 23.07.2015 г. Исследование выполнено при поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований