СПОСОБЫ МОДУЛЯЦИИ СТАБИЛЬНОСТИ DLK

1. Способ уменьшения стабильности киназы с двойной лейциновой застежкой (DLK) в нейроне, включающий введение в нейрон или его часть агента, который уменьшает или ингибирует фосфорилирование DLK и уменьшает стабильность DLK.
2. Способ уменьшения или ингибирования фосфорилирования определенных аминокислотных остатков киназы с двойной лейциновой застежкой (DLK), включающий введение в нейрон или его часть агента, который уменьшает или ингибирует фосфорилирование DLK, где уменьшение или ингибирование фосфорилирования приводит к уменьшению стабильности белка DLK.
3. Способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейронов у пациентов, где способ включает введение пациенту агента, который уменьшает или ингибирует фосфорилирование киназы с двойной лейциновой застежкой (DLK), где уменьшение или ингибирование фосфорилирования приводит к уменьшению стабильности белка DLK.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором агент уменьшает или ингибирует фосфорилирование определенного аминокислотного остатка DLK.
5. Способ по п. 4, в котором определенный аминокислотный остаток DLK выбран из треонина в положении 43 (Т43) в SEQ ID NO:1 (человеческая последовательность); треонина в положении 43 в SEQ ID NO:2 (последовательность мыши); серина в положении 500 (S500) в SEQ ID NO:1 (человеческая последовательность); серина в положении 533 (S533) в SEQ ID NO:2 (последовательность мыши); и эквивалентных остатков в DLK из других видов или других изоформ.
6. Способ по любому из пп. 1-3, 5, в котором агент, который уменьшает или ингибирует фосфорилирование DLK, выбран из антитела, низкомолекулярного соединения, полипептида и короткой интерферирующей РНК (киРНК).
7. Способ по любому из пп. 1-3, 5, в котором агент представляет собой антитело.
2
8. Способ по п. 7, в котором антитело выбрано из поликлонального антитела, моноклонального антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, фрагмента Fv, фрагмента Fab, фрагмента Fab' и фрагмента F(ab').
9. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 8, в котором нейрон или его часть находятся в человеке, в нервном трансплантате, или ex vivo, или in vitro.
10. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 8, в котором нейрон выбран из группы, состоящей из зерновидных нейронов мозжечка, нейронов ганглиев задних корешков
спинного мозга, нейронов, представляющих собой ганглионарные клетки сетчатки, и кортикальных нейронов.
11. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 8, в котором уменьшение или ингибирование фосфорилирования DLK не влияет на киназную активность DLK.
12. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 8, в котором агент представляет собой ингибитор JNK.
13. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 8, где способ также включает введение ингибитора JNK.
14. Способ по п. 12, в котором ингибитор JNK ингибирует JNK, выбранную из JNK1; JNK2; JNK3; и любую комбинацию JNK1, JNK2 и JNK3.
153-163
15. Способ по п. 14, в котором ингибитор JNK выбран из ингибитора JNK V, ингибитора INK VII (ТАТ-TI-JIP), ингибитора JNK VIII и киРНК.
16. Способ по любому из пп. 3, 5, 14 и 15, в котором пациент страдает от заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, паркинсонизма-плюс, бокового амиотрофического склероза (БАС), невралгии тройничного нерва, невралгии языкоглоточного нерва, паралича Белла, миастении гравис, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, первичного латерального склероза (ПЛС), псевдобульбарного паралича, прогрессирующего бульбарного паралича, спинальной мышечной атрофии, наследственной мышечной атрофии, синдромов межпозвоночного диска, шейного спондилеза, поражений нервных сплетений, синдрома верхней апертуры грудной клетки, периферических невропатий, порфирии, болезни Хантингтона, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, демиелинизирующих заболеваний, синдрома Гийенна-Барре, рассеянного склероза, болезни Шарко-Мари-Тута, прионной болезни, болезни Крейтцфельда-Якоба, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГШШ), фатальной семейной бессонницы (ФСБ), губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота, болезни Пика, эпилепсии и деменции при СПИДе, хронической боли, фибромиалгии, спинальной боли, синдрома запястного канала, боли при раке, артрите, воспалении седалищного нерва, головной боли, боли при хирургических вмешательствах, мышечных спазмов, боли в спине, висцеральной боли, боли при повреждении, зубной боли, невралгии, такой как нейрогенная или невропатическая боль, боли при воспалении или повреждении нерва, опоясывающем лишае, грыже межпозвоночного диска, порванной связке и диабете,
периферической невропатии или невралгии, вызванной диабетом, раком, СПИДом, гепатитом, нарушением функции почек, колорадской клещевой лихорадкой, дифтерией, ВИЧ-инфекцией, проказой, болезнью Лайма, узелковым полиартериитом, ревматоидным артритом, саркоидозом, синдромом Шегрена, сифилисом, системной красной волчанкой или амилоидозом, повреждения нерва, вызванного воздействием токсичных соединений, тяжелых металлов, промышленных растворителей, лекарств, химиотерапевтических агентов, дапсона, лекарственных препаратов против ВИЧ, лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина, лекарственных препаратов для регуляции работы сердца и кровяного давления или метронидазола, повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, индуцированного психотического расстройства, психоза, параноидного расстройства личности, шизоидного расстройства личности, пограничного расстройства личности, антисоциального расстройства личности, расстройства личности по нарциссическому типу, обсессивно-компульсивного расстройства, делирия, деменции, расстройств настроения, биполярного расстройства, депрессии, стрессового расстройства, панического расстройства, агорафобии, социофобии, посттравматического стрессового расстройства, тревожного расстройства и расстройств контроля над побуждениями, глаукомы, решетчатой дистрофии, пигментной дегенерации сетчатки, возрастной макулярной дегенерации (ВМД), дегенерации фоторецепторов, связанной с влажной или сухой формой ВМД, другой дегенерации сетчатки, друз зрительного нерва, нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва.
17. Способ обнаружения стресс-зависимой или проапоптотической активности DLK в нейроне, включающий: (а) контакт биологического образца с антителом, которое специфически распознает фосфорилированную форму DLK; и (b) обнаружение связывания антитела с фосфорилированной формой DLK в биологическом образце, где связывание с антителом указывает на стресс-зависимую или проапоптотическую активность DLK.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий измерение связывания антитела с фосфорилированной формой DLK, где увеличение связывания антитела в биологическом образце по сравнению с контролем является показателем стресс-зависимой или проапоптотической активности DLK.
19. Способ по п. 17 или 18, в котором биологический образец включает
биологический материал, выбранный из нейрона, лизата нейронов и DLK, очищенной из нейрона.
20. Способ по любому из пп. 17 и 18, в котором антитело специфически связывается с DLK, фосфорилированной по аминокислотному остатку, выбранному из треонина в положении 43 (Т43) в SEQ ID NO:1 (человеческая последовательность); треонина в положении 43 в SEQ ID NO:2 (последовательность мыши); серина в положении 500 (S500) в SEQ ID NO:1 (человеческая последовательность); серина в положении 533 (S533) в SEQ ID NO:2 (последовательность мыши); и эквивалентных остатков в DLK из других видов или других изоформ.
21. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 8, 14 и 15, в котором фосфорилирование DLK происходит в ответ на нейрональный стресс или повреждение.