Способ дифференциальной диагностики вегетативного состояния и состояния минимального сознания у больных с хроническим нарушением сознания
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF VEGETATIVE CONDITION AND CONDITION OF MINIMAL CONSCIOUSNESS IN PATIENTS WITH CHRONIC DISORDERS OF CONSCIOUSNESS

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии и может быть использовано в дифференциальной диагностике вегетативного состояния и состояния минимального сознания.
В клинической практике термин "сознание" определяется как совокупность двух основных компонент: бодрствование и осознание. Снижение осознания может зависеть от выраженного вовлечения одной или нескольких связанных с ним структур головного мозга (Koch С, Massimini М., Boly М., Tononi G. Neural correlates of consciousness: progress and problems. Nat Rev Neurosci, 2016; 17: 307-321). Диссоциация между двумя компонентами сознания наглядно представлена в состояниях его хронического нарушения - это вегетативное состояние (синдром ареактивного бодрствования) и состояние минимального сознания. Вегетативное состояние (ВС) - это тотальное расстройство функций коры головного мозга, выражающееся в отсутствии каких бы то ни было признаков познавательной деятельности при практически полностью сохранных вегетативных функциях. В данном состоянии при сохранном компоненте бодрствования отсутствует компонент осознания. В свою очередь, при состоянии минимального сознания (CMC) имеются минимальные, но стойко воспроизводимые поведенческие доказательства осознания себя и окружающей действительности. В свою очередь, в зависимости от степени сохранности признаков сознательной деятельности, данное состояние может быть разделено на состояние минимального сознания "минус" (CMC-) и состояние минимального сознания "плюс" (СМС+) (Giacino J.T. The vegetative and minimally conscious states: consensus-based criteria for establishing diagnosis and prognosis. Neuro Rehabilitation 2004; 19(4): 293-298).
Дифференциальная диагностика вегетативного состояния и состояния минимального сознания представляет собой одну из наиболее сложных задач, с которой сталкиваются специалисты, занимающиеся пациентами с нарушениями сознания. Клиническая оценка остается «золотым стандартом» для определения наличия признаков сознания и, следовательно, для постановки диагноза (Majerus S.,Gill-Thwaites Н., Andrews К., Laureys S. Behavioral evaluation of consciousness in severe brain damage. Prog Brain Res 2005; 150: 397-413). Тем не менее, клиническая оценка зачастую бывает затруднена в связи с наличием двигательных нарушений, трахеотомии, колебаний уровня пробуждения, неоднозначных или быстро затухающих ответов. Определение наличия признаков сознания является критичным не только для ежедневного ухода за такими пациентами (в особенности, лечения боли), но также для определения прогноза, который гораздо более благоприятен у пациентов с минимальным состоянием сознания.
В настоящее время общепринятой клинической шкалой для дифференциальной диагностики вегетативного состояния и состояния минимального сознания является «Шкала восстановления после комы» (Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R). (Giacino J., Kalmar K., Whyte J. The JFK Coma Recovery Scale-Revised: measurement characteristics and diagnostic utility. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85(12): 2020-2029). Однако по разным данным, частота ошибок указанной дифференциальной диагностики достигает 40%.
В связи с этим продолжаются научно-исследовательские работы по оптимизации дифференциальной диагностики и прогнозированию исходов хронических нарушений сознания. Так, позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) головного мозга с 18-ФДГ (фтордезоксиглюкозой) может быть использована в качестве дополнительного метода с целью прогнозирования отсроченного исхода вегетативного состояния. Была отмечена корреляция между восстановлением таламокортикальной связности по данным фМРТ покоя и восстановлением сложных когнитивных функций (4. Crone J.S., Bio B.J., Vespa P.M., Lutkenhoff E.S., Monti M.M. Restoration of thalamo-cortical connectivity after brain injury: recovery of consciousness, complex behavior, or passage of time J Neurosci Res. 2017; 12. DOI: 10.1002/jnr.241154). При транскраниальной стимуляции мозжечка постоянным током с частотой 5 Гц было показано изменение функциональной коннективности фронтопариетальной нейрональной сети, сопровождавшееся улучшением показателей по «Шкале восстановления после комы» только у пациентов в минимальном состоянии сознания. Транскраниальная допплерография позволила проследить корреляцию между степенью нарушения внутримозгового кровотока и уровнем сознания (Bender A., Jox RJ., Grill Е., Straube A.,  D. Persistent vegetative state and minimally conscious state: a systematic review and meta-analysis of diagnostic procedures. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 235-42). Кроме того, была обнаружена потеря средним мозгом характерной формы «бабочки» и снижение его эхогенности у пациентов в вегетативном состоянии в отличие от пациентов в состоянии минимального сознания. Кроме того, большая площадь и более высокая эхогенность среднего мозга коррелировала с более высокой оценкой по «шкале выхода из комы Глазго» (Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE)) через 6 месяцев. ЭЭГ и вызванные потенциалы также используются в настоящее время для обследования пациентов с нарушениями сознания, как для оценки степени повреждения вещества мозга, так и для прогнозирования исхода на ранних стадиях нарушений сознания (Koenig М.А., Kaplan P.W. Clinical neurophysiology in acute coma and disorders of consciousness. Semin Neurol 2013;33:121-32.). Стандартные нейрофизиологические показатели отчетливо выявляют патологические изменения и при хронических нарушениях сознания, а некоторые также могут свидетельствовать в пользу того или иного типа хронического нарушения сознания. Тем не менее, значимость этих показателей значительно зависит от этиологии.
Что касается структурных изменений у пациентов с нарушениями сознания по данным МРТ, наиболее часто отмечаются повреждения таламуса, ствола мозга и распространенное поражение вещества головного мозга. Известно исследование, показавшее уменьшение объема таламуса в среднем у пациентов в вегетативном состоянии по сравнению с минимальным состоянием сознания. Кроме того, при исследовании без коррекции на множественные сравнения и включения в зоны интереса регионов сети пассивного режима работы мозга, были обнаружены более выраженные повреждения вентромедиальной префронтальной коры, а также задних отделов цингулярной извилины и предклинья у пациентов в вегетативном состоянии. Более того, было выявлено, что у пациентов в СМС+ более сохранна кора головного мозга, включая такие регионы, как средняя и верхняя височные извилины, а также зона Брока (Guldenmund P., Soddu A., Baquero К., Vanhaudenhuyse A., Bruno М-А., Gosseries О., Laureys S. & Gymez F. Structural brain injury in patients with disorders of consciousness: a voxel-based morphometry study, Brain InjuryBrain Inj 2016; 00(00): 1-10.). При этом явных структурных изменений, позволивших отличить вегетативное состояние от состояния минимального сознания у конкретного пациента, обнаружено не было.
При исследовании пациентов с нарушениями сознания в подострой стадии повреждения вещества головного мозга с использованием данных традиционных МРТ последовательностей было обнаружено, что у пациентов, перешедших позднее в персистирующее вегетативное состояние, более часто отмечались повреждения мозолистого тела, лучистого венца и дорсолатеральных отделов ствола мозга по сравнению с теми, у кого наблюдалось восстановление сознания в той или иной степени (Kampfl A., Schmutzhard Е., Franz G., Pfausler В., Haring Н-Р., Ulmer Н., Felber S., Golaszewski S., Aichner F. Prediction of recovery from post-traumatic vegetative state with cerebral magnetic-resonance imaging. Lancet 1998; 351: 1763-67). Однако данные исследовательские работы не обеспечивали достоверную дифференцировку вегетативного состояния и состояния минимального сознания у таких пациентов.
Таким образом, несмотря на многочисленные исследования в данной области, до настоящего времени не было разработано индивидуализированного способа дифференциальной диагностики хронических нарушений сознания кроме клинической оценки.
Целью настоящего исследования являлась оценка роли впервые предлагаемой шкалы, основанной на данных традиционной МРТ, в качестве способа дифференциальной диагностики хронических нарушений сознания (шкала ДДХНС - дифференциальной диагностики хронических нарушений сознания).
Технический результат заявленного изобретения заключается в повышении достоверности и точности дифференциальной диагностики вегетативного состояния и состояния минимального сознания у больных с хроническим нарушением сознания.
Технический результат достигается тем, что дифференциальную диагностику вегетативного состояния и состояния минимального сознания у больных с хроническим нарушением сознания проводят путем магнитно-резонансного (МРТ) исследования головного мозга, при этом проводят МРТ-исследование в последовательности спиновое эхо, получая Т2-взвешенные изображения головного мозга в аксиальной плоскости и 3D градиентное эхо, получая Т1 взвешенные изображения в сагиттальной плоскости, при этом выявляют изменения головного мозга в виде общей атрофии коры, внутренней и наружной гидроцефалии, лейкоареоза, дегенерации мозолистого тела и очагов в нем и присваивают один балл каждому изменению при наличии общей атрофии коры, дегенерации ствола мозга и наличия очагов в мозолистом теле, а также наличия умеренных изменений внутренней гидроцефалии, когда индекс Эванса составляет 0,31-0,74, наружной гидроцефалии при расширении субарахноидальных борозд до 0,4 см, лейкоареоза - при наличии диффузных зон измененной интенсивности МР-сигнала различной величины вблизи боковых желудочков и дегенерации мозолистого тела, когда толщина его средних отделов составляет 0,2-0,4 см, причем выраженным изменениям -внутренней гидроцефалии, когда индекс Эванса составляет более 0,74, наружной гидроцефалии при расширении субарахноидальных борозд свыше 0,4 см, лейкоареозу - при наличии диффузных зон измененной интенсивности MP-сигнала вокруг боковых желудочков, сливающихся в обширные зоны, распространяющиеся на все белое вещество вплоть до коры и дегенерации мозолистого тела, когда толщина его средних отделов составляет менее 0,2 см присваивают каждому из них по 2 балла, а при отсутствии общей атрофии коры, дегенерации ствола мозга и очагов в мозолистом теле и умеренных и выраженных изменений внутренней и наружной гидроцефалии, лейкоареоза, дегенерации мозолистого тела, оценивают отсутствие каждого из них, как 0 баллов, затем рассчитывают суммарный балл и при его значении 6 баллов и выше диагностируют вегетативное состояние, при значении менее 6 - состояние минимального сознания.
Способ осуществляется следующим образом.
Больному с хроническим нарушением сознания для дифференциальной диагностики вегетативного состояния и состояния минимального сознания проводят МРТ-исследование в последовательности спиновое эхо, получая Т2-взвешенные изображения головного мозга в аксиальной плоскости (T2_tse: TR 4000 ms; ТЕ 118 ms; thk 5.0 mm; sp 1.5 mm; dur.: 2 min 02 sec) и 3D градиентное эхо, получая Т1 взвешенные изображения в сагиттальной плоскости (T1_mpr_sag_p2_iso: TR 1900 ms, ТЕ 2,5 ms; thk 1.0 mm; sp 1.0 mm; slices 176; dur.: 4 min 18 sec). МРТ-исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio с величиной магнитной индукции 3 Тл. При этом выявляют изменения головного мозга в виде общей атрофии коры, внутренней и наружной гидроцефалии, лейкоареоза, дегенерации мозолистого тела и очагов в нем, что и входит в шкалу ДДХНС. Причем выявляют наличие или отсутствие общей атрофии коры, дегенерации ствола мозга и наличия очагов в мозолистом теле, присваивая каждому изменению 1 балл при их наличии и 0 баллов при их отсутствии.
Кроме того выявляют:
- умеренные изменения внутренней гидроцефалии: индекс Эванса (отношение максимального размера боковых желудочков на уровне передних отделов передних рогов к расстоянию между внутренними костными пластинами черепа на этом же уровне) составляет 0,31-0,74 усл. ед.(Ewans W.A. An encephalographic ratio for estimating ventricular enlargement and cerebral atrophy. Arch neurol Psychiatry. 1942; 47: 931-937); умеренные изменения наружной гидроцефалии: расширение субарахноидальных борозд до 0,4 см (Бер М., Фротшер М. Топический диагноз в неврологии по Петеру Дуусу. Под ред З.А. Суслиной. М. Практическая медицина; 2009; 478 с); умеренные изменения лейкоареоза: диффузные зоны измененной интенсивности MP-сигнала различной величины вблизи боковых желудочков (Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987; 149(2): 351-6); умеренные изменения дегенерация мозолистого тела: толщина средних отделов мозолистого тела 0,2-0,4 см (Бирюков А.Н., Медведева Ю.И., Хазов П.Д. Возрастно-половые аспекты МРТ-каллозометрии. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2011; 4(3): 59-63). При этом присваивают один балл каждому умеренному изменению. Выраженным изменениям, которые характеризуются следующими параметрами, описанными в тех же источниках: внутренняя гидроцефалия: индекс Эванса >0,74; наружная гидроцефалия: расширение субарахноидальных борозд свыше 0,4 см; лейкоареоз: диффузные зоны измененной интенсивности MP-сигнала вокруг боковых желудочков, сливающиеся в обширные зоны, распространяющиеся на все белое вещество вплоть до коры; дегенерация мозолистого тела: толщина средних отделов мозолистого тела<0,2 см, - присваивают каждому из них по 2 балла. А при отсутствии умеренных и выраженных изменений внутренней и наружной гидроцефалии, лейкоареоза, дегенерации мозолистого тела оценивают каждое из них как 0 баллов.
Затем рассчитывают суммарный балл и при его значении 6 баллов и выше диагностируют вегетативное состояние, при значении менее 6 - состояние минимального сознания.
Исследование выполнялось на 30 пациентах в возрасте от 21 до 58 лет с хроническими нарушениями сознания (17 в вегетативном состоянии, 13 в состоянии минимального сознания), возникшими в результате травмы головного мозга, инсульта, демиелинизации или аноксии вследствие различных причин. Разделение пациентов было проведено на основании «Шкалы восстановления после комы (CRS-R)». Оценка по шкале CRS-R проводилась три раза: за день до МРТ, в день исследования и на следующий день. МРТ-исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio с величиной магнитной индукции 3 Тл. В протокол сканирования были включены традиционно выполняемые последовательности - спиновое эхо для получения Т2-взвешенных изображений в аксиальной плоскости (T2_tse: TR 4000 ms; ТЕ 118 ms; thk 5.0 mm; sp 1.5 mm; dur.: 2 min 02 sec) и 3D градиентное эхо для получения Т1 взвешенных изображений в сагиттальной плоскости (Tl_mpr_sag_p2_iso: TR 1900 ms, ТЕ 2,5 ms; thk 1.0 mm; sp 1.0 mm; slices 176; dur.: 4 min 18 sec), которые использовались для оценки по предлагаемой шкале ДДХНС. Оценка изображений проводилась двумя независимыми экспертами, не имеющими на момент шкалирования данных о точном диагнозе и этиологии хронических нарушений сознания. Результатом оценки по шкале являлась сумма баллов как описано выше.
Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программ SPSS 20.0.0. Параметры, использованные для шкалирования изменений и соответствующие им баллы, указаны в таблице 1.
*характеристика умеренных и выраженных изменений параметров указана выше.
Результаты
Суммарный балл по шкале ДДХНС варьировал от 2 до 11. В результате проведения ROC-анализа был определен пороговый балл: пациенты с суммарным баллом 6 и выше относятся к группе с вегетативным состоянием, строго ниже 6 - в состоянии минимального сознания с чувствительностью 81,3%, специфичностью 85,7% (площадь под кривой 84,2%, р=0,001, см. фиг. 1). На фиг. 1 представлена кривая ошибок (ROC-кривая) метода дифференциальной диагностики хронических нарушений сознания на основании традиционных МРТ-последовательностей (площадь под кривой 84,2%, р=0,001). Учитывая относительно высокую чувствительность и специфичность, шкала ДДХНС может быть использована в качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики хронических нарушений сознания.
Пример 1
Пациент Г., 26 лет, находится в состоянии минимального сознания в результате черепно-мозговой травмы. На фиг. 2 представлены Т2-взвешенные изображения (Т2-ВИ) в аксиальной плоскости, Т1 - взвешенные изображения в сагиттальной плоскости (Т1-ВИ). На представленных изображениях визуализируется внутренняя гидроцефалия - индекс Эванса равен 0,34 (1 балл), наружная гидроцефалия - расширение субарахноидальных борозд 0,3 см (1 балл), наличие очага в мозолистом теле (1 балл), общая атрофия мозга и дегенерация ствола мозга отсутствуют - 0 баллов. Умеренные: лейкоареоз и дегенерация мозолистого тела, а также все выраженные изменения головного мозга отсутствовали и равнялись все 0 баллов. Суммарный балл по шкале ДДХНС равен 3 и соответствует минимальному состоянию сознания. На фиг. 2 представлены Т2-взвешенные и Т1-взвешенные изображения пациента в минимальном состоянии сознания.
Пример 2
Пациент О., 58 лет, находится в вегетативном состоянии в результате эпизода аноксии. На фиг. 3 представлены Т2-взвешенные изображения (Т2-ВИ) в аксиальной плоскости, Т1-взвешенные изображения в сагиттальной плоскости (Т1-ВИ). На представленных изображениях визуализируется общая атрофия коры мозга (1 балл), умеренная внутренняя гидроцефалия - индекс Эванса 0,41 (1 балл) и выраженная наружная гидроцефалия - расширение субарахноидальных борозд до 0,7 см (2 балла), выраженный лейкоареоз - наличие диффузных зон измененной интенсивности МР-сигнала вокруг боковых желудочков, сливающихся в обширные зоны, распространяющиеся на все белое вещество вплоть до коры (2 балла), умеренная дегенерация мозолистого тела - толщина его средних отделов составляла 0,3 см (1 балл), наличие очага в мозолистом теле (1балл). Дегенерация ствола мозга отсутствовала - 0 баллов. Отсутствовали также умеренный лейкоареоз и выраженная дегенерация мозолистого тела, которые также оценивались в 0 баллов. Суммарный балл по шкале ДДХНС равен 8 и соответствует вегетативному состоянию. На фиг. 3 представлены Т2-взвешенные и Т1-взвешенные изображения пациента в вегетативном состоянии.