НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
NEW COMPOSITIONS

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и представляет собой новые соединения общей структурной формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Данные соединения проявляют фармакологическую активность в отношении функциональных расстройств билиарного тракта.
В последнее время термин «билиарная дисфункция» все чаще упоминается в отечественной медицинской литературе. Это связано с широкой распространенностью функциональных нарушений билиарного тракта, которая, по разным оценкам, колеблется от 12 до 58%. При этом среди женщин они встречаются в 2-3 раза чаще, чем среди мужчин.
Функциональные заболевания желчных путей представляют собой комплекс клинических симптомов, развившихся в результате моторно-тонической дисфункции желчного пузыря, желчных протоков и сфинктеров.
Римские критерии IV выделяют следующие функциональные расстройства билиарного тракта:
E. Расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди (SO)
E1. Билиарная боль
E1a. Функциональное билиарное пузырное расстройство
E1b. Функциональное расстройство билиарного сфинктера Одди
E2. Функциональное расстройство панкреатического сфинктера Одди
Расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди в т.ч. включают дискинезию желчного пузыря и желчевыводящих путей, которые развиваются на фоне органических заболеваний, затрагивающих билиарную систему, поджелудочную железу, печень, после оперативных вмешательств и инвазивных процедур на панкреатогепатобилиарной области. Такие функциональные расстройства сфинктера Одди вносят вклад в клиническую картину органических заболеваний и обуславливают возможность фармакологического воздействия на этом уровне при данных заболеваниях.
Известно, что дисфункция сфинктера Одди может быть связана с агенезом желчного пузыря, предоперационной желчнокаменной болезнью, литотрипсией желчного камня, трансплантацией печени и алкоголизмом [1].
Функция желчного пузыря, по-видимому, играет ключевую роль в механике сфинктера Одди, и пациенты без желчного пузыря, более вероятно, будут страдать от дисфункции сфинктера Одди [1]. Кроме того, сфинктер Одди участвует в регуляции секреции ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку. Любое нарушение в этом пути может вызвать периодическую боль в животе, кратковременное повышение печеночных ферментов, кратковременное повышение ферментов поджелудочной железы или панкреатит [2]. Связь между дисфункцией сфинктера Одди и панкреатитом в настоящее время хорошо известна. Было установлено, что основной причиной рецидивов острого панкреатита является дисфункция сфинктера Одди [3]. Собранные вместе данные безусловно, указывают на связь между дисфункцией сфинктера Одди и хроническим панкреатитом, свидетельствуя о том, что сфинктер Одди на определенном уровне является важным фактором в развитии острого панкреатита, включая панкреатит, который может быть отнесен к другой этиологии [4, 5, 6].
Функциональные нарушения желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей характеризуются спонтанностью и разнообразием клинических проявлений, длительностью течения, сложностью диагностики, что в конечном итоге обуславливает высокую обращаемость больных за медицинской помощью.
Авторами настоящего изобретения были получены новые соединения общей структурной формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, которые проявляют фармакологическую активность в отношении функциональных расстройств билиарного тракта, в том числе обладают желчегонным эффектом за счет спазмолитического воздействия на сфинктер Одди.
где R представляет собой  или
Техническим результатом заявленного изобретения является получение стабильного соединения, обладающего улучшенной эффективностью в отношении функциональных расстройств билиарного тракта, что обеспечивается повышенной степенью и скоростью абсорбции при снижении скорости элиминации и экскреции.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новые соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгицгиды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы, эликсиры или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
in situ
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены  в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [7]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Термин «эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
«Стабильность» представляет собой способность лекарственного средства сохранять в заданных пределах свойства и характеристики качества в течение его срока годности (срока хранения) и периода применения при соблюдении установленных условий хранения. Стабильность лекарственного средства является необходимым условием обеспечения его терапевтического эффекта или отсутствия у него побочных реакций. В зависимости от сохраняемых свойств и характеристик качества различают следующие типы стабильности лекарственных средств: - химическую стабильность, при которой сохраняются химическая целостность и активность действующего вещества в пределах, указанных в спецификации. В том числе включает в себя фотостабильность; - физическую стабильность, при которой сохраняются первоначальные физические свойства лекарственного средства, в том числе внешний вид, вкус, однородность, растворимость, суспендируемость и др.; - микробиологическую стабильность, при которой сохраняются стерильность, или микробиологическая чистота лекарственного средства в соответствии с указанными требованиями, или эффективность входящих в его состав антимикробных консервантов в указанных пределах; - токсикологическую стабильность, при которой не происходит заметного повышения токсичности лекарственного препарата; - терапевтическую стабильность, при которой терапевтический эффект лекарственного препарата остается неизменным.
Раскрытие сущности изобретения
Предмет настоящего изобретения представляет собой Соединения общей формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой ,  или
Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы (I), представленные в таблице 1.
Кроме того, изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединения общей формулы I, его сольватам, гидратам, клатратам.
Также в одном из вариантов осуществления изобретения атомы водорода могут быть необязательно заменены на атомы дейтерия.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта в форме таблеток или капсул, порошка для приготовления суспензии, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Далее приведены примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Оборудование и реактивы
1
1
1
3
2
Химические сдвиги (м.д.) для спектров ЯМР Н определяли относительно остаточного сигнала растворителя в спектрах ЯМР Н: 7.26 м.д. для хлороформа-d (CDCl), 2.50 м.д. для ДМСО-d6, 3.31 м.д. для метанола-d4(CD3OD), 4.63 м.д. для DO. Наблюдаемые константы спин-спинового взаимодействия (J, Гц) в протонных спектрах измерены в приближении первого порядка. Мультиплетность сигналов: с (синглет), д (дублет), дд (дублет дублетов), т (триплет), кв (квартет), дкв (дублет квартетов), м (мультиплет) и уш (уширенный).
Полноту протекания реакций, величины Rf и чистоту продуктов контролировали методом ТСХ на пластинах. Детектирование проводилось с помощью УФ лампы. Для разделения смесей методом колоночной хроматографии использовали силикагель (0.060-0.200 mm, 60 ).
Пример 1. Синтез 4-оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5--триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси) бут-2-еновой кислоты
.
4-Оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)бут-2-еновую кислоту получали в три стадии [8,9].
На первой стадии 1,2,4-триэтоксибензол ацилировали янтарным ангидридом.
3
2
4
К охлажденной до 0°С суспензии янтарного ангидрида в сухом хлористом метилене при интенсивном перемешивании порциями в течение 4-5 минут прибавляли AlCl. К полученной смеси также при охлаждении прикапывали раствор 1,2,4-триэтоксибензола в сухом хлористом метилене в течение 10 минут следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 3°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0-4°С в течение 2 часов. По окончание реакции, смесь выливали в холодную 3M HCl. Продукт экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток перекристаллизовывали из этилового спирта. Маточный раствор концентрировали на роторном испарителе и остаток снова перекристаллизовывали из спирта. Продукт 4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси)бутановая кислота представляет собой белое твердое вещество.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ, м.д.: 1.41 (т, J = 7.0 Гц, 3Н), 1.46-1.50 (м, 6Н), 2.72 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 3.34 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 4.04-4.16 (м, 6Н), 6.46 (с, 1Н), 7.47 (с, 1Н). 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d4) δ, м.д.: 7.37 (с, 1H), 6.65 (с, 1H), 4.16 (дкв, J = 9.4, 7.0 Гц, 4H), 4.01 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 2H под сигналом растворителя в районе 3.3 мд, 2.63 (т, J = 6.5 Гц, 2H).
Вторая стадия представляет собой алкилирование 4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси) бутановой кислоты этиленхлоргидрином.
Смесь 4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси)бутановой кислоты, карбоната цезия и этиленхлоргидрина кипятили в толуоле в течение 16 часов. По окончание реакции к суспензии присыпали силикагель и упарили растворитель, нанеся, таким образом, реакционную смесь. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 2% метанол в хлористом метилене. Фракции, содержащие продукт 2-гидроксиэтиловый эфир 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты, объединяли, концентрировали на роторном испарителе и полученное желтое масло затирали с пентаном. Продукт представляет собой желтовато-белое твердое вещество.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ, м.д.: 7.45 (с, 1H), 6.46 (с, 1H), 4.33 - 4.20 (м, 2H), 4.21 - 3.99 (м, 6H), 3.92 - 3.72 (м, 2H), 3.36 (т, J = 6.5 Гц, 2H), 2.70 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 2.36 (т, J = 6.4 Гц, 1H), 1.49 (тд, J = 7.0, 5.3 Гц, 6H), 1.41 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
На последней стадии проводился синтез целевого продукта 4-оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)бут-2-еновой кислоты.
Смесь 2-гидроксиэтилового эфира 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты и малеинового ангидрида кипятили в толуоле в течение 12 часов. По окончании реакции смесь концентрировали на роторном испарителе, растворили в хлористом метилене и промыли водой, чтобы вымыть бóльшую часть непрореагировавшего малеинового ангидрида и образовавшейся малеиновой кислоты. Органический слой нанесли на силикагель, продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 50% этил ацетат в петролейном эфире + 0.2% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали на роторном испарителе и дважды переупаривали с толуолом, чтобы избавиться от следов муравьиной кислоты. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этил ацетат 1/1. 4-оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)бут-2-еновая кислота представляет собой белое твердое вещество.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ, м.д.: 12.12 (уш с, 1H), 7.46 (с, 1H), 6.45 (с, 1H), 6.40 (д, J = 12.4 Гц, 1H), 6.27 (д, J = 12.5 Гц, 1H), 4.56 - 4.41 (м, 2H), 4.41 - 4.28 (м, 2H), 4.13 (п, J = 6.9 Гц, 4H), 4.05 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 3.36 (т, J = 6.2 Гц, 2H), 2.72 (т, J = 6.2 Гц, 2H), 1.49 (тд, J = 7.0, 3.6 Гц, 6H), 1.40 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
Пример 2. Синтез 2-(4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутанамидо)этан-1-сульфоновой кислоты в виде ее натриевой соли.
Синтез данной кислоты проводили в две стадии.
На первой стадии получали натриевую соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты.
2-Аминоэтансульфоновую кислоту растворяли в воде. К раствору прибавляли гидроксид натрия и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали на роторном испарителе и переупаривали с изопропиловым спиртом. К сухому остатку прибавляли хлористый метилен и смесь перемешивали 10 минут, затем осадок отфильтровывали, промывали хлористым метиленом и высушивали в сушильном шкафу. Продукт представляет собой белое твердое вещество.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ, м.д.: 2.77 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 2.54 (т, J = 6.4 Гц, 2H).
На второй стадии проводился синтез целевого продукта в форме натриевой соли [10].
4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси)бутановую кислоту растворяли в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) под аргоном и раствор охлаждали до -20°С. Одной порцией прибавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК, DCC) и нагревали реакционную смесь до 0°С. После прибавления одной порции N-гидроксисукцинимида смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут, а затем при комнатной температуре в течение 8 часов. Образовавшийся белый осадок дициклогексилмочевины отфильтровывали, промывали сухим ТГФ и отбрасывали. Маточный раствор упаривали и остаток растворяли в 1,4-диоксане. К полученному раствору темно-синего цвета прибавляли раствор натриевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и откинули. Маточный раствор наносили на силикагель и продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 7% → 17% метанол в хлористом метилене. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Целевой продукт перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат. 2-(4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутанамидо)этан-1-сульфонат натрия представляет собой белое твердое вещество.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ, м.д.: 7.72 (т, J = 5.4 Гц, 1H), 7.23 (с, 1H), 6.70 (с, 1H), 4.27 - 4.09 (м, 4H), 3.95 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 3.33 - 3.23 (м, 2H), 3.13 (т, J = 6.9 Гц, 2H), 2.57 - 2.51 (м, 2H), 2.34 (т, J = 6.9 Гц, 2H), 1.37 (дт, J = 13.7, 7.0 Гц, 6H), 1.28 (т, J = 6.9 Гц, 3H).
Пример 3. Синтез 2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этан-1-сульфоновой кислоты в форме натриевой соли.
Синтез проводился в несколько стадий [11].
На первой стадии проводился синтез натриевой соли 4-оксо-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты.
4-оксо-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановую кислоту при перемешивании порциями присыпали к раствору щелочи в воде. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса, затем концентрировали на роторном испарителе и затирали с дихлорметаном. Продукт представляет собой желтовато-белое твердое вещество. Продукт использовали далее без дополнительной очистки.
На следующей стадии была синтезирована натриевая соль 2-бромэтан-1-сульфоновой кислоты.
Смесь 2-гидроксиэтан-1-сульфоната натрия в 48% бромистоводородной кислоте кипятили в течение 12 часов. Кислоту отгоняли в вакууме, твердый остаток перемешивали в ацетоне до образования однородного осадка. Полученный продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и высуивали на воздухе. 2-Бромэтан-сульфонат натрия представляет собой белое твердое вещество.
1
2
Н ЯМР (400 МГц, DO) δ, м.д.: 3.70 (дд, J = 8.3, 6.9 Гц, 2H), 3.47 (дд, J = 8.2, 7.0 Гц, 2H).
На заключительной стадии получали целевой продукт в форме натриевой соли.
Смесь натриевой соли 4-оксо-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты, натриевой соли 2-бромэтан-1-сульфоновой кислоты и йодида натрия в сухом диметилформамиде (ДМФА, DMF) кипятили в течение 12 часов. После прибавления дополнительного количества натриевой соли 2-бромэтан-1-сульфоновой кислоты реакционную смесь кипятили еще в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, остаток растворяли в 50% водном этаноле и наносили на силикагель. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 3% → 10% метанол в хлористом метилене. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат. 2-((4-Оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этан-1-сульфонат натрия представляет собой розовое твердое вещество.
1
4
Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ, м.д.: 7.37 (с, 1H), 6.66 (с, 1H), 4.44 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 4.17 (дкв, J = 9.3, 7.0 Гц, 4H), 4.02 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 3.38 - 3.32 (м, 2H), 3.14 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.67 (т, J = 6.6 Гц, 2H), 1.47 (дт, J = 18.1, 7.0 Гц, 6H), 1.37 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
Пример 4. Синтез 2,3-диоксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропан-1-сульфокислоты в форме натриевой соли.
2,3-диоксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропан-1-сульфокислоту получали в две стадии.
На первой стадии получали 2-оксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропаноил бромид [11].
К раствору 2-гидроксиэтилового эфира 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты приливали 3-бром-2-оксопропаноил хлорид в хлористом метилене. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до выпадения осадка. Осадок промывали хлористым метиленом, растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт 2-оксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропаноил бромид представляет собой белые кристаллы.
1
4
Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ, м.д.: 7.37 (с, 1H), 6.66 (с, 1H), 4.44 (с, 2H), 4.34 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 4.20 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 4.15 - 4.02 (м, 6H), 3.15 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.66 (т, J = 6.6 Гц, 2H), 1.47 (дт, J = 18.1, 7.0 Гц, 6H), 1.36 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
К продукту, полученному на первой стадии, по каплям добавляли раствор сульфита натрия в водном этаноле [12, 13]. Реакционную смесь кипятили и интенсивно перемешивали в течение 3 часов. По окончании реакции смесь концентрировали на роторном испарителе. Растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой нанесли на силикагель, продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 50% этил ацетат в петролейном эфире + 0.2% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали на роторном испарителе и дважды переупаривали с толуолом, чтобы избавиться от следов муравьиной кислоты. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этил ацетат. Продукт представляет собой розовое твердое вещество.
1
4
Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ, м.д.: 7.37 (с, 1H), 6.65 (с, 1H), 4.34 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 4.20 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 4.15 - 4.02 (м, 6H), 3.16 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 3.01 (с, 2H), 2.65 (т, J = 6.6 Гц, 2H), 1.46 (дт, J = 18.1, 7.0 Гц, 6H), 1.36 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
Примеры, представленные ниже, показывают фармакологическую активность новых соединений общей формулы I.
Пример 5. Исследование воздействия соединений общей формулы I на желчегонный эффект.
В экспериментах использовали взрослых собак. 25 беспородных собак обоего пола весом 8-9 кг случайным образом распределяли на 5 равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого соединения. Соединения 1-4 вводили в количестве 180 мг. Все дозы приведены в пересчете на человека. В качестве плацебо использовали крахмальный раствор.
Пищу переставали давать за 24 ч до эксперимента. Животным однократно внутрижелудочно вводили с помощью зонда исследуемый препарат за час до операции, в количестве 180 мг, контрольной группе вводили плацебо, затем анестезировали пентобарбиталом натрия в дозе 30 мг/кг. Низкую дозу, обычно 10 мг/кг, дополнительно вводили по мере необходимости для поддержания соответствующего уровня состояния анестезии. После того, как животное было зафиксировано в положении на спине и интубировано в трахею, общий желчный проток и желчный пузырь обнажали после лапаротомии. После перевязки пузырного протока желчного пузыря полиэтиленовую трубку соответствующего размера вводили в общий желчный проток через небольшой разрез в концевой части для сбора желчи. Температуру тела животных поддерживали постоянной в течение всего эксперимента с помощью нагревательной лампы. [14]
Объем желчи, выделяемый в течение каждого 30-минутного периода, измеряли и собирали в пробирку, содержащую 0,5 мл жидкого парафина, чтобы предотвратить контакт с воздухом. Внутрижелудочное введение соединений по настоящему изобретению приводило к достоверному увеличению потока желчи (Таблица 2). Пик увеличения желчи получали в течение первого периода 30 мин
Таблица 2. Влияние соединений общей формулы I на желчегонный эффект.
Лечение
Группа №
Увеличение потока желчи, %± ст. отклонение
время, мин
Препарат
мг/сутки
0
30
60
Соединение 1
180
2
4,3±0,8*
29,1±1,4*
19,4±1,1*
Соединение 2
180
3
3,8±1,0*
26,9±1,8*
20,7±1,6*
Соединение 3
180
4
3,7±0,6*
28,3±0,9*
18,2±0,8*
Соединение 4
180
5
4,1±1,1*
30,6±1,6*
21,1±1,3*
* - достоверное отличие эффекта соединений по настоящему изобретению (уровень значимости р<0,05) от плацебо
Список литературы
1. Afghani E. et al., Sphincter of Oddi Function and Risk Factors for Dysfunction, 2017, Frontiers in Nutrition, v.4, is.1, pp.:1-9.
2. Din S.A. et al., Sphincter of Oddi Dysfunction: A Perplexing Presentation, 2016, Case Rep. Gastroenterol., v.10, pp.:714-719.
3. Toouli J., The sphincter of Oddi and acute pancreatitis - revisited, 2003, Taylor&Francis health sciences, v.5, is.3, pp.142-145.
4. Byrne M.F. et al., Sphincter of Oddi dysfunction and pancreatitis, 2007, World J. Gastroenterol., v.13, is.47, pp.:6333-6343.
5. Testoni P.A. et al., Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithiasis in acute idiopathic pancreatitis, 2008, World J. Gastroenterol., v.14, is.7, pp.:1023-1026.
6. Bistritz L. et al., Sphincter of Oddi dysfunction: managing the patient with chronic biliary pain, 2006, World J. Gastroenterol., v.12, is.24, pp.:3793-3802.
7. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, № 1, 1977, P. 1-19.
8. S. Estopina-Duran, L. J. Donnelly, E. B. McLean, B. M. Hockin, A. M. Z. Slawin and J. E. Taylor, "Aryl Boronic Acid Catalysed Dehydrative Substitution of Benzylic Alcohols for CO Bond Formation," Chemistry - A European Journal, vol. 25, no. 15, pp. 3950 - 3956, 2019.
9. M. C. Balo, F. Fernandez, C. Gonzalez, E. Lens and C. Lopez, "Succinoylation of 2-methoxynaphthalene: a reinvestigation," Journal of Chemical Research, Synopses, no. 3, pp. 132 - 3, 1993.
10. Patent WO 2009124371, 2009.
11. L. Albrecht, G. Dickmeiss, C. F. Weise, C. Rodriguez-Escrich and K. A. Jorgensen, "Dienamine-mediated inverse-electron-demand hetero-Diels-Alder reaction by using an enantioselective H-bond-directing strategy," Angewandte Chemie, International Edition, vol. 51, no. 52, pp. 13109-13113, 2012.
12. Patent IN 2003DE00348, 2007.
13. Patent CN 107698468, 2018.
14. Satoh, H., Kanno, M. and Maki, Y., A possible mechanism of choleretic action of 3-(2,4,5-triethoxybenzoyl) propionic acid (AA-149) in dogs, Europ. J. Pharmacol., 1978, v.48, pp.:125-132.