Быстропрогрессирующие процессы в тканях периодонта: генетические аспекты

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ В ТКАНЯХ ПЕРИОДОНТА: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Казеко Людмила Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент, заведующая 1-й кафедрой терапевтической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Kazeko L.A.

Belarusian State Medical University, Minsk Rapidly progressing periodontal tissue processes: genetic aspects

Резюме. Распространенность агрессивных форм периодонтита непропорционально высока среди отдельных семей. Сегрегационный анализ, проведенный в этих семьях, свидетельствует об аутосомно-доминантном типе наследования. Хромосомное расположение гена «основного эффекта»для признака, такого как восприимчивость к агрессивному периодонтиту, определялось путем анализа сцепления. Его данные указывают на генетическую гетерогенность различных форм патологии. Несмотря на то, что генетические исследования поддерживают идею существования гена «основного эффекта», вряд ли все быстропрогрессирующие формы периодонтита возникают вследствие одной генетической варианты. Это согласуется с тем фактом, что многие заболевания и синдромы со сходными клиническими проявлениями возникают вследствие различных генетических полиморфизмов. Ключевые слова: агрессивный (быстропрогрессирующий) периодонтит, ген, близнецы.

Современная стоматология. — 2016. — №3. — С. 3—6. Resume. The prevalence of aggressive periodontitis is disproportionately high among certain families. Segregation analyses have indicated that the likely mode of inheritance is autosomal dominant. The chromosomal location of a gene of major effect for a trait such as aggressive periodontitis susceptibility can be determined by linkage analysis. Such data are currently considered to support the existence of genetic heterogeneity of aggressive periodontitis forms. Therefore, it is currently maintained that atthough genetic studies of aggressive periodontitis support the existence of a gene of major effect, it is unlikely that all forms of aggressive periodontitis are due to the same genetic variant. This notion is consistens wtth the fact that numerous diseases and syndromes wtth similar clinical appearance are known to result from different genetic polymorphisms. Keywords: aggressive, periodontitis, gen, twins.

Sovremennaya stomatologiya. — 2016. — N3. — P. 3—6.

В настоящее время агрессивные (быстропрогрессирующие) формы периодонтита рассматриваются как мультифакториальные заболевания, возникающие в результате сложных взаимодействий между организмом человека и внешними факторами. Особенностью патологии является многоком-понентность механизмов развития, когда инициирующее действие бактериотокси-ческих факторов реализуется лишь на фоне недостаточности неспеци-фических механизмов резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты. Взаимодействие между началом заболевания, внешними и генетически контролируемыми факторами определяет специфические клинические проявления заболевания. Неспособность организма эффективно бороться с бактериальной агрессией и избегать воспалительного поражения тканей приводит к началу заболевания и при отсутствии своевременной диагностики и лечения может привести к ранней утере зубов.

Агрессивный периодонтит, как следует из названия, имеет быстрое цикличное начало, характеризуется активным разрушением опорных тканей зубов у практически здоровых людей преимущественно молодого возраста, хотя признаки быстропрогрессирующего процесса в тканях периодонта могут проявляться, как правило, в любом возрасте.

В 1999 году в «агрессивный» был классифицирован раноразвивающийся периодонтит, включающий препубертатный, ювенильный и быстропрогрессирующий периодонтиты взрослых, тяжелые бы-стропрогрессирующие формы патологии, характеризующиеся ранним возрастом клинических проявлений и отличительной тенденцией наследственной предрасположенности [2, 3, 19, 37].

Уже в детском возрасте распространенность агрессивных форм варьирует от 0,1-0,5% в скандинавских странах до 5% в развивающихся; тяжелый генерализованный быстропрогрессирующий

периодонтит встречается у 5-15% взрослого населения [2, 9].

Согласно литературным данным, распространенность агрессивного периодонтита непропорционально высока среди отдельных семей, где процент заболевших братьев и сестер может достигать 40-50, что свидетельствует о важной роли генетических факторов в восприимчивости к патологии [4, 6, 21, 23, 30].

Самое большое семейное исследование включало 227 пробандов с агрессивным периодонтитом [23], у 104 из которых был обследован хотя бы один ближайший родственник. Для 100 семей, включающих как здоровых людей, так и 527 человек с периодонтитом, был проведен сегрегационный анализ, являющийся разновидностью генетического и позволяющий определить, наследуется или нет фенотип, соответствует ли передача признака в нескольких поколениях «классическим» ожиданиям, узнать тип наследования (проявляет генетический

статьи и ©б@©ры

Агрессивный периодонтит, как следует из названия, имеет быстрое цикличное начало, характеризуется активным разрушением опорных тканей зубов у практически здоровых людей преимущественно молодого возраста, хотя признаки быстропрогрессирующего процесса в тканях периодонта могут проявляться, как правило, в любом возрасте 5 5

фактор доминантное или рецессивное влияние на фенотип). Авторы считают, что в исследуемых семьях имелось ауто-сомно-доминантное наследование со степенью проявления гена 70%.

Исследование показало, что генетические особенности могут иметь важное значение в развитии периодонтита, но полученные результаты необходимо интерпретировать с учетом влияния ряда факторов, таких как гигиена полости рта, курение, и т.д. Необходимо также учитывать, что получение статистически достоверного результата по причине малочисленности таких семей и их гетерогенности по множеству признаков не всегда возможно.

Наиболее значимое подтверждение, имеет ли заболевание генетическую природу, можно получить путем сравнения фенотипа патологии у близнецов. Близнецы считаются конкордантными, если у обоих имеется или отсутствует определенный фенотип. Существует два метода исследования близнецовой конкордантности: парная конкордант-ность отражает вероятность того, что оба близнеца в паре будут иметь заболевание, если оно уже имеется у одного из них (пробанд или носитель заболевания). Если оба близнеца рассматриваются как пробанды (носители заболевания), то определяется пробандная конкордант-ность. Между генетиками долго имелись разногласия относительно преимуществ и недостатков методов исследования близнецовой конкордантности. В результате было установлено, что для большинства наблюдений наиболее точным методом является пробандный. Тяжелые формы периодонтитов с агрессивным течением, для которых, как принято считать, влияние наследственности велико, имеют достаточно низкую распространенность в генеральной совокупности. Поэтому очень трудно выявить необходимое

количество монозиготных близнецов с агрессивным периодонтитом для получения статистической мощности и проверки конкордантности фенотипа заболевания.

Так, например, S.G. Фапсю и соавт. изучали конкордантность заболеваний периодонта у близнецов, однако дизайн исследования и малая численность выборки (7 монозиготных и 19 дизиготных близнецов в возрасте 12-17 лет) не позволили сделать достоверный вывод [8].

В литературе приведены данные по изучению заболеваний периодонта у 4908 пар близнецов, средний возраст которых на момент исследования составил 31 год. В целом, у 349 пар зарегистрирована патология у одного или обоих близнецов, из них 116 близнецов были монозиготными и 233 - дизиготны-ми, 70 - конкордантными. Пробандная конкордантность определила более чем в 2 раза превышающий риск развития заболеваний периодонта для идентичных монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными. Также определено, что в большом проценте случаев велика роль влияния других, отличных от генетических, факторов на развитие фенотипа быстропро-грессирующих форм периодонтита. Средняя разница в возрасте монозиготных близнецов на момент постановки первичного диагноза «Периодонтит» составила 1 год, в то время как соответствующая разница для дизиготных близнецов была 5,4 года (информация о возрасте постановки диагноза «Периодонтит» приведена в 34 случаях из

70 конкордантных пар). Эта меньшая разница в возрасте при постановке первичного диагноза также указывает на влияние наследственных факторов в развитии периодонтита [10].

Практически все исследования близнецов, оценивающие роль наследственных факторов в возникновении хронического периодонтита, подтверждают их наличие в развитии патологии [10, 24-26]. Одно из первых исследований включало 110 пар взрослых близнецов (средний возраст 40,3 года), в том числе 63 пары монозиготных и 33 - дизиготных, воспитываемых вместе, и 14 пар монозиготных, воспитываемых раздельно. Определялись такие показатели, как степень воспаления десны, глубина зондирования (глубина периодонтальных карманов), потеря прикрепления, и было установлено, что 38-82% дисперсии в этих показателях может быть связано с генетическими факторами [24]. Еще одно популяционное исследование было проведено с участием 117 пар близнецов [26] для оценки влияния наследственности и факторов окружающей среды в возникновении хронического периодонтита и гингивита. В соответствии с исследованием у монозиготных близнецов (64 пары) были более близкими значения таких клинических показателей, как глубина зондирования, потеря прикрепления, чем у дизиготных (53 пары). Наследуемость, доля феноти-пической изменчивости, опосредованная генетическими факторами среди лиц одной выборочной совокупности, была установлена на уровне 50% и не зависела от курения, гигиены полости рта, возраста и пола. Это исследование не выявило никаких доказательств наследуемости для гингивита и полностью связало его возникновение с поведенческими факторами: гигиеной полости рта, курением и т.д. Изучалось, существует ли зависимость от пола: вполне возможно, что гендерные различия определяют физио-

В настоящее время агрессивные (быстропрогрессирующие) формы периодонтита рассматриваются как мультифактори-альные заболевания, возникающие в результате сложных взаимодействий между организмом человека и внешними факторами

Проблемные статьи и ©бзоры

Согласно литературным данным, распространенность агрессивного периодонтита непропорционально высока среди отдельных семей, где процент заболевших братьев и сестер может достигать 40-50, что свидетельствует о важной роли генетических факторов в восприимчивости к патологии

логические, гормональные, метаболические и иммунологические особенности, а также образ жизни, что может влиять на восприимчивость и прогрессирование заболевания.

В мае 2006 года был опубликован высокоточный анализ последовательности генома человека, который показал, что геном любого человека более чем на 99% совпадает, а существующие различия приходятся в среднем на каждую 1200 базовых пар оснований. Различия в индивидуальных парах оснований -наиболее распространенные генетические различия, так называемый single nucleotide polymorphisms (SNPs). Более 10 млн SNPs имеются в геноме каждого человека, и более 30 новых мутаций (генетический вариант с частотой <1%) возникают в каждом поколении [1].

Мутации и генетические варианты могут не вызывать эффекта или оказывать воздействие от слабого до сильного: если мутация произошла вне зоны кодирующего участка гена, может произойти синтез другой аминокислоты и, соответственно, синтез другого белка с изменением его функциональной способности (несинонимический ОНП); если мутация происходит в регуляторной зоне (промоторе), может возникнуть изменение экспрессии гена. В соответствии с этим, генетические различия между людьми могут способствовать появлению фенотипической вариации. Сила, с которой генетический вариант влияет на восприимчивость к заболеванию, называется относительный риск генотипа (показатель риска заболевания у индивида с наличием и без наличия определенного генотипа). Показатель, равный 1,1, означает увеличение риска на 10% и часто обозначается как отношение шансов. Тем не менее носительство генетической варианты или мутации необязательно приводит к патологии, поскольку только часть индивидуумов

с наличием мутаций или вариантом риска имеют заболевание.

Сегрегационный анализ свидетельствует, что наиболее вероятным типом наследования агрессивного периодонтита является аутосомно-доминантный [4, 15, 23, 30]. Большинство исследований проводилось в афроамериканских популяциях; предполагается, что в других популяциях могут существовать другие типы наследования. Несмотря на то, что сегрегационный анализ дает информацию о типе наследования генетической черты, он не указывает на специфический ген. Хромосомное расположение гена основного эффекта для признака, такого как восприимчивость к агрессивному перио-

донтиту, может быть определено путем анализа сцепления. В исследовании, основанном на этом анализе, описывается связь возникновения локализованного агрессивного периодонтита с витамин D-связывающим локусом в q-области четвертой хромосомы в большой семье населения Брендивайн [5]. Эти результаты, однако, не были подтверждены в последующем исследовании [16].

Одно из исследований установило связь между локализованным агрессивным периодонтитом и участком q25 хромосомы 1 в области гена циклоокси-геназы 2 (СОХ-2) [20]. В соответствии с другими данными имеется связь патологии с q13-14 участком хромосомы 2, содержащей 11-1 комплекс генов [31]. В настоящее время считается, что эти данные подтверждают генетическую гетерогенность различных форм агрессивного периодонтита. Несмотря на то, что генетические исследования поддерживают

идею существования гена «основного эффекта», вряд ли все быстропрогресси-рующие формы периодонтита возникают вследствие одной генетической варианты [17, 22]. Это согласуется с тем фактом, что многие заболевания и синдромы со сходными клиническими проявлениями возникают вследствие различных генетических полиморфизмов.

Дополнительное доказательство генетического компонента было представлено в исследовании, демонстрирующем значительный уровень наследуемости качественных показателей тяжести процесса у пациентов с агрессивным периодонтитом [13].

Основываясь на данных о том, что у пациентов с быстропрогрессирующим течением периодонтита высока частота функциональных дефектов полиморфо-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ), значительно повышена продукция медиаторов воспаления в ответ на стимуляцию липо-полисахаридами, а гомеостаз соединительной ткани соответствует периодонти-

ту, было предложено несколько локусов генов, обусловливающих повышенную предрасположенность к агрессивному течению процесса [17]. Проведен ряд исследований с целью определения, являются ли конкретные полиморфизмы в генах-кандидатах связанными с возникновением агрессивного периодонтита [22, 34]. Значимая зависимость была обнаружена для генов, кодирующих белки, связанные с функцией нейтро-филов [11, 18, 27], уровнем воспаления и гомеостазом соединительной ткани со способностью хозяина эффективно противостоять воздействию бактериальных компонентов, таких как эндотоксин [7, 28, 29, 31, 35, 36]. Недостаточная выборка, изучение одного или малого числа конкретных полиморфизмов в гене, отсутствие учета этнических вариаций и факторов окружающей среды (курение и др.) [38] могут иметь значение в получении ложноположительных результатов,

Наиболее значимое подтверждение, имеет ли заболевание генетическую природу, можно получить путем сравнения фенотипа патологии у близнецов

Проблемные статьи и ©е@©ры

Сегрегационный анализ свидетельствует, что наиболее вероятным типом наследования агрессивного периодонтита является аутосомно-доминантный 5 5

что требует проведения расширенных исследований.

Кроме генов основного эффекта, которые могут определять предрасположенность к агрессивному периодонтиту, другие гены могут участвовать как гены-модификаторы и влиять на клиническую экспрессию заболевания. В этом отношении особый интерес сфокусирован на генетическом контроле за ответом на специфические ассоциированные с быстропрогрессирущим процессом бактерии, в частности АддгедаШ^ег actinomycetemcomitans. Эти исследования свидетельствуют, что способность продуцировать высокие титры специфических антител связана с расовой принадлежностью, вероятнее всего, имеет защитную роль [14] и регулируется генами как кодоминантный признак, независимо от риска возникновения агрессивного периодонтита. Таким образом, у восприимчивых лиц способность продуцировать высокие титры антител (в частности ИГ-2) может иметь протективную роль и препятствовать прогрессированию заболевания [12, 32]. Было установлено, что варианты аллелей в Fc-рецепторе для ИГ-2 играют роль в борьбе с актиномицетами. Так, ПМЯЛ, синтезирующие R131 аллотип FСRГUa (то есть с Fc-рецептором, содержащим аргинин вместо гистидина в 131 аминокислоте), проявляют сниженную фагоцитарную способность в отношении актиномицетов [39].

Известно, что наряду с генетическими на течение патологии определенное влияние оказывают и другие факторы. Установлено, что курение является фактором риска для пациентов с генерализованным агрессивным периодонтитом [33]: у курильщиков больше пораженных

зубов и выше средние уровни потери прикрепления, чем у некурящих. Курение создает дополнительный риск развития заболевания у людей, уже имеющих предрасположенность: у курильщиков с генерализованным агрессивным периодонтитом выявлено значительное снижение содержания сывороточного ИГ-2 и уровня антител к актиномицетам. Учитывая, что уровень этих антител отражает степень защиты от актиномице-тов, можно предполагать, что снижение уровня ИГ-2 у курильщиков ассоциировано с возникновением и тяжестью периодонтита.

В настоящее время растет число работ, посвященных изучению генов-маркеров периодонтита, представлены разнообразные данные относительно ассоциаций полиморфных маркеров, предположительно определяющих развитие патологии. Много исследований посвящено полиморфизму генов интер-лейкинов, однако результаты достаточно противоречивы.

Определение предрасположенности к агрессивному периодонтиту будет способствовать выявлению патологии на ранней стадии, предотвращению агрессивного течения процесса и преждевременной утери зубов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Abecasis G.R., Altshuler D, Auton A, et al. // Nature. - 2010. - Vol.467. - P.1061-1073.

2. Armitage G. // Ann. Periodontal. - 1999. - N4. -P.1-6.

3. Armttage G.C. // Periodontol. - 2000. - N30. -P.9-23.

4. Beaty Т.Н., Boughman J.A., Yang P, Astembor-ski JA, SuzukiJ.B. // Am. J. Hum. Genetics. - 1987. -N40. - P.443-452.

5. Boughman J.A., Halloran S.L., Roulston D, et al. // J. Craniofac. Genetics Developmental Biology. -1986. - N6. - P.341-350.

6. Boughman J.A., Astemborski J.A., Suzuki J.B. // J. Clin. Periodontol. - 1992. - N19. - P.233-239.

7. Brett P.M., Zygogianni P., Grifftths G.S., et al. // J. Dental Res. - 2005. - Vol.84. - P.1149-1153.

8. Ciancio S.G., Hazen S.P., CunatJ.J. // J. Periodontal. Res. - 1969. - N4. - P.42-45.

9. Clinical Periodontology and Implant Dentistry / Ed. Niklaus P. Lang, Jan Lindhe. - 6-th edition. - Vol.1, p.1-556. - Vol.2, p. 557-1372.

10. Corey L..A, Nance W.E, Hofstede P., Schenkein HA // J. Periodontol. - 1993. - Vol.64. - P.1205-1208.

11. de Souza R.C., Colombo A.P. // J. Periodontol. -2006. - Vol.77. - P.1120-1128.

12. DiehlS.R., Wu T., Burmeister J.A., et al. // J. Dental Res. - 2003. - Vol.82. - P.708-712.

13. Diehl S.R., Wu Т., Michalowicz B.S., et al. //J. Periodontol. - 2005. - Vol.76. - P.279-288.

14. Gunsolley J.C., Burmeister J.A, Tew J.G., Best A.M., Ranney R.R. // J. Periodontol. - 1987. -Vol.58. - P.314-320.

15. Hart T., Marazta M., McCanna K, Schenkein H,, Diehl S. // Human Genetics. - 1993. - Vol.91. - P.416-422.

16. Hart T.C., Maraztta M.L., Schenkein H.A., DiehlS.R. // J. Periodontol. - 1992. - Vol.63. - P.169-173.

17. Hart T. // J. Periodontol. - 1996. - Vol.67. -P.355-366.

18. Kaneko S, Kobayashi T., Yamamoto K, et al. // Tissue Antigens. - 2004. - Vol.63. - P.572-577.

19. LangN.P., BartoldP.M., Cullinam M, et al. // Ann. Periodontol. - 1999. - N4. - P.53.

20. Li Y, Xu L., HasturkH, et al. // Human Genetics. -

2004. - Vol.114. - P.291-297.

21. LlorenteM.A., Grifiths G.S.// J. Clin. Periodontol. -2006. - Vol.33. - P.121-125.

22. Loos B.G., John R.P., Laine, M.L. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32 (Suppl.6). - P.154-174.

23. Marazita M., Burmeister J., Gunsolley J. // J. Periodontol. - 1994. - Vol.65. - P.623-630.

24. Michaiowicz B.S., AeppiiD, Virag J.G., et al. // J. Periodontol. -1991. - Vol.62. - P.293-299.

25. MichaJowicz B.S. // J. Periodontol. - 1994. -Vol.65. - P.479-488.

26. MichaJowiczB.S., DiehlS.R., GunsolleyJ.C., et al. // J. Periodontol. - 2000. - Vol.71. - P.1699-1707.

27. NibaliL., Parkar M, Brett P., et al. // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol.33. - P.529-539.

28. Noack В., Gorgens H., Hoffmann T., Schack-ert H.K. // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol.33. -P.779-783.

29. Park K.S., Nam J.H., Choi J. // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol.33. - P.524-528.

30. Saxen L., Nevanlinna H.R. // Clin. Genetics. -1984. - N25. - P.332-335.

31. Scapoli C., Trombelli L., Mamolini E, Collins A. // Genes Immunity. - 2005. - N6. - P.44-52.

32. Schenkein H. Genetics of early onset periodontal disease. - Washington, 1994. - P.373-383.

33. Schenkein H.A., Gunsolley J.C., Koertge Т.Е., Schenkein J.G., Tew J.G. // J. Am. Dental Association. - 1995. - Vol.126. - P.1107-1113.

34. Shapira L., Wilensky A., Kinane D.F// J. Clin. Periodontol. - 1995. - Vol.32, Suppl.6. - P.67-81.

35. Soedarsono N., Rabello D., Kamei H, et al. // J. Periodontal Res. - 2006. - Vol.41. - P.397-404.

36. Suzuki A.., Ji G., Numabe Y, et al. // Biochemical Biophysical Res. Communications. - 2004. -Vol.317. - P.887-892

37. Tonetti M., Mombelli A. // Ann. Periodontal. -1999. - N4. - P.39-52.

38. Tonetti M.S., Claffey N. // J. Clin. Periodontol. -

2005. - Vol.32, Suppl.6. - P.205-208.

39. Wilson M.E., Kalmar J.R. // J. Periodontol. -1996. - Vol.67. - P.323-331.

Поступила 25.07.2016