Способ лечения предрака и начальной формы рака шейки матки
METHOD FOR THE TREATMENT OF PRECANCER AND THE INITIAL FORM OF CERVICAL CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, гинекологии и инфекционным болезням и может быть использован для лечения заболеваний шейки матки.
На шейке матки регистрируется переходная зона между наружной и внутренней частями женского генитального тракта. Она состоит из наружной (эндоцервикс) и внутренней (эндоцервикс) частей. Эндоцервикс выстлан железистым эпителием, а эктоцервикс представлен многослойным плоским эпителием. Граница между двумя видами эпителиев носит название - зона трансформации и является зоной повышенного клеточного деления и дифференцировки. Клетки в этой зоне недостаточно зрелые и обладают сниженной иммунногенной реактивностью (de Tomasi, J.В., Opata, М.М., & Mowa, С.N. (2019). Immunity in the Cervix: Interphase between Immune and Cervical Epithelial Cells. Journal of Immunology Research, 2019, 1-13. https://doi.org/10.1155/2019/7693183). Главным этиологическим фактором в развитии доброкачественных и злокачественных изменений шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ).
На сегодняшний день, с точки зрения доказательной медицины эффективного метода лечения папилломавирусной инфекции (ПВИ) нет. Эффективными методами лечения клинических проявлений ПВИ считаются хирургические методы. К клиническим проявлениям ПВИ шейки матки относят плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой (LSIL) и тяжелой степени (HSIL), а также рак шейки матки (РШМ). Они в свою очередь подразделяются на LSIL/CIN I - дисплазия легкой степени; HSIL/CIN II - дисплазия умеренной степени; HSIL/CIN III дисплазия тяжелой степени; HSIL/CIS - рак in situ. По данным международного агентства по изучению рака (IARC), РШМ занимает седьмое место (604127 случаев) среди выявленных злокачественных новообразований и девятое место (341831 случаев) в общей смертности от злокачественных новообразований в 2020 году (International Agency for Cancer Observatory. Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2020, worldwide, both sexes, all ages (December 2020) // [Internet source]. URL: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf (2020, December)).
При использовании хирургических методов лечения частота рецидивов составляет от 20 до 50% и более. Важнейшая причина рецидивирующего течения ПВИ - это невозможность достичь полной элиминации ВПЧ хирургическими методами лечения, в результате которых возникает нарушение нормальной архитектоники шейки матки и снижается функциональность мукозального иммунитета.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) - является одним из перспективных и эффективных методов лечения различных заболеваний, который основан на селективном уничтожении патологически измененных клеток или патогенных микроорганизмов. Метод предполагает применение нетоксических соединений - фотосенсибилизаторов (ФС) и света определенной длины волны. В качестве ФС используются вещества, химическая структура которых обеспечивает способность поглощать энергию фотона и передавать ее другим соединениям. Это становится возможным, когда в молекуле вещества имеется сопряженная π, π-система. При фотоактивации происходит передача энергии в сопряженную систему молекулы ФС. Когда фотоактивированная молекула ФС встречается с молекулярным кислородом, происходит передача ему накопленной энергии с последующим переводом в более реакционноспособное состояние и образованием активных форм кислорода (АФК). Таким образом, для реализации эффектов фотодинамической терапии необходимо присутствие накопленного ФС в ткани-мишени, света с необходимыми характеристиками и наличие эндогенного кислорода.
Известны способы органосохраняющего лечения инвазивного рака шейки матки (Патент РФ 2343859 С2, Патент РФ 2611899 С1 и Патент РФ 2173106 С2) в основе которых лежит хирургическое удаление шейки матки. Основным недостатком лечения является инвазивное вмешательство, которое вызывает потерю части органа.
Известны способы лечения предраковых заболеваний с помощью физических методов:
- Конусовидная электроэксцизия шейки матки (Effectiveness and safety of loop electrosurgical excision procedure in a low-resource setting: Rema P., Sushetha S. and ets. // J. Gynaecol Obstet 2008 N 103/2: 105-10);
• Криовоздействие (Белков A.C. Криотерапия начальных форм рака шейки матки: Дисс. канд. мед. наук. М., 1985 г.);
• Лазерная ампутация шейки матки (Sobotkowski J. Electroconization of the uterine cervix in the department of oncologic gynecology in Lods in the years 1968-1987 // Gynecol. Pol. 1994. V. 65. No 11. P. 1145-1147).
Все вышеперечисленные способы используют малоинвазивные вмешательства, которые не устраняют главную этиологическую причину - вирус папилломы человека. Сопровождаются нарушением функции ядерного аппарата онкоизмененных клеток органа.
2
Наиболее близкими аналогами являются патент РФ 2274478 С1 «Способ лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки» и «Способ консервативного лечения и профилактики рецидивов предрака и рака шейки матки путем фотодинамической терапии» (Патент РФ 2394616 С1), характеризующийся тем, что пациенткам внутривенно вводят фотосенсибилизатор на основе хлорина Е6 в дозе 0,5-1 мг/кг в 200 мл филологического раствора и через 2 часа проводят облучение лазером с длиной волны 660 нм и дозе облучения 80-200 Дж/см в течение 8-20 минут. При этом сохраняется, запускается и активизируется функция ядерного аппарата онкоизмененных клеток органа.
Главным недостатком аналога является отсутствие стандартизированной дозы фотооблучения, объективизация числа полей фотооблучения поверхности шейки матки и отсутствия математического аппарата, подтверждающего необходимости данных доз для фотооблучения, а также отсутствие фотооблучения цервикального канала. Во втором аналоге решена проблема с фотооблучением цервикального канала, однако остаются недостатки, связанные с объективизацией физических параметров.
Принимая во внимание данные о заболеваемости, смертности от РШМ и послание генерального директора ВОЗ о глобальной стратегии по ликвидации рака шейки матки у человечества на 2020-2030 гг., как глобальной проблемы, нами разработан способ, удовлетворяющий два из трех основных пунктов по программе 90-70-90 (World Health Organization; (2020). Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. http://apps.who.int/bookorders).
Технической проблемой предлагаемого изобретения является разработка высокотехнологичного и персонализированного способа лечения предрака и начальной формы рака шейки матки.
Поставленная задача решается путем проведения фотодинамической тераностики шейки матки при количественной объективизации дозы фотооблучения.
Технический результат изобретения заключается в том, что заявленный способ:
1) характеризуется сокращением частоты рецидивирования заболевания;
2) снижением лекарственной нагрузки на организм;
3) исключением применения хирургических методов лечения с сохранением репродуктивной функции у пациенток.
Способ осуществления изобретения.
На первом этапе лечения производят введение фотосенсибилизатора (ФС) в дозе от 0.9 до 1.2 мг/кг. ФС основан на фотосенсибилизирующей молекуле - Хлорин Е6. Рассчитанную дозу ФС растворяют в 200 мл 0.9% раствора хлорида натрия. ФС вводят внутривенно в течение 30 минут. Время накопления ФС в патологических и опухолевых тканях составляет 180-200 минут. Для профилактики фототоксических эффектов, в результате введения ФС в организм, необходимо ношение солнцезащитных очков в течение 48 часов после введения ФС, отказ от просмотра телевизора, работы за компьютером, снижение яркости на телефоне и планшете до минимума и использование их при необходимости, снижение освещения в домашних условиях до 50 люкс. При необходимости выхода на улицу в дневное время, обязательно использовать солнцезащитный крем с фактором защиты не менее 50 spf.
На втором этапе, после накопления ФС в патологических и опухолевых тканях, проводят кольпоскопию и флуоресцентную диагностику (ФД). Для ФД используют желтый светофильтр и светодиодный источник излучения в диапазоне 400 нм. Кольпоскопия с ФД позволяет определить пораженную площадь шейки матки и ее окружающих тканей. В соответствии с пораженной площадью и накоплением ФС в ней формируются поля для последующего фотооблучения. Поле имеет форму круга с диаметрами 2,5 см. Число полей определяют в соответствии с общей пораженной площадью.
На третьем этапе проводят фотооблучение полей и цервикального канала, полученных на предыдущем этапе. Фотооблучение проводят полупроводниковым лазерным аппаратом с длиной волны 662 нм. Доставку квантов света (hυ) осуществляют с использованием световода диффузионного типа до цервикального канала, до наружной порции шейки матки осуществляют с использованием световода с микролинзой. Фотооблучение шейки матки проводят с использованием парацервикальной блокады или под общим наркозом спинальной анестезией.
На четвертом этапе проводят контроль фотобличинга ФС с использованием желтого светофильтра и светодиодного источника излучения в диапазоне 400 нм. Это позволяет подтвердить, что максимальное количество молекул ФС, которое было накоплено патологическими и опухолевыми тканями и клетками, принимают максимальное число квантов света.
Математический анализ изобретения.
m
2
5
Исходя из законов Штарка-Эйнштейна (закон фотохимической эквивалентности) и Вант-Гоффа, можно рассчитать количество образованного синглетного кислорода из триплетного и количество света, поглощенного ФС. Число квантов света (hυ) рассчитывается по формуле , где E - молярная энергия квантов света с длиной волны 662 нм=1.80705*10 Дж/моль (E - Эйнштейн), a Es - доза фотооблучения. Квантовый выход является количественной оценкой эффективности использования световой энергии в фотохимических реакциях. Определяется как соотношение количества образовавшегося продукта к количеству света, поглощенного исходным веществом. 0.7 - квантовый выход хлорина Е6. Значение, экспериментально рассчитанное для данного ФС на основе хлорина Е6. Количество синглетного О=(hυ)×0.7.
23
-2
-2
Для перехода триплетного кислорода в синглетный необходимо передать энергию более 94 кДж/моль. 1 моль триплетного кислорода составляет 22,4 л при нормальных условиях (1 атм, 273°К), а число молекул составляет 6,02×10. В состоянии покоя в норме человек потребляет 250-300 мл кислорода в минуту, а степень насыщения кислородом крови составляет 95-99%. Пользуясь уравнением состояния идеального газа, можно рассчитать количество кислорода, потребляемое человеком. Таким образом, человек за одну минуту при атмосферном давлении и температуре окружающей среды (Т=290-293°К) поглощает 1,11×10 моль кислорода. Для перехода данного количества триплетного кислорода в синглетный потребуется 1,05 кДж. Кислород распределяется с током крови по всем тканям, а следовательно, на шейку матки потребуется около 0,1% от данного количества (в перерасчете на массу шейки матки относительно среднестатистической всей массы организма). Энергия для перевода 1,11×10 моль триплетного в синглетный кислород будет равна 1,05 Дж.
-5
-4
-8
э.к.
э.к.
2
2
Клетки нервной ткани являются одними из самых кислородозависимых. Экспериментально рассчитанное значение концентрации кислорода, потребляемое нервной тканью, составляет примерно от 400 до 800 ммоль/л (Özugur, S., Kunz, L., & Straka, H. (2020). Relationship between oxygen consumption and neuronal activity in a defined neural circuit. BMC Biology, 18(1), 76. https://doi.org/10.1186/s12915-020-00811-6). Далее будем использовать среднее значение в 600 ммоль/л. Учитывая средний диаметр (10-10 м) и толщину мембраны (10 м) эукариотической клетки организма человека можно рассчитать объем клетки, примерную концентрацию и количество кислорода в клетке. Зная, что эпителиальная клетка принимает форму скутоида (Gómez-Gálvez, P., et al. (2018). Scutoids are a geometrical solution to three-dimensional packing of epithelia. Nature Communications, 9(1), 2960. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05376-1) проводим расчет площади S, а затем и объема эпителиальной клетки V из расчета на 800 клеток. Именно при данном числе клеток скутоид начинает принимать форму цилиндра. Принимая во внимание, что ФС распределяется равномерно по клеткам, то можно рассчитать усредненную концентрацию триплетного О и энергию, необходимую для перехода в синглетный О на 800 скутоидов. Формула расчета площади формульной единицы скутоида вычислена как комбинация двух формул площадей для базальной и апикальной поверхностей эпителиального пласта (апико-базальная ось): h - наибольший поперечник внутри одной клетки и w - расстояние между концами поперечников двух клеток Примерная схема для измерения формульной единицы скутоида (Фиг. 1).
Таким образом, 800 эпителиальных клеток (скутоидов) имеют общий объем, который рассчитывают по формуле:
3
-11
Далее произведем перевод м в литры. Для этого домножим полученное значение на 1000. Следовательно, цилиндр, состоящий из 800 скутоидов, имеет объем 1,57×10 л. Зная, что самая кислородозависимая ткань потребляет 600 ммоль/л, соответственно эпителиальная ткань будет потреблять не более данного значения. Произведем расчет количества кислорода на цилиндр эпителиальной ткани.
Следовательно, для перевода данного количества триплетного в синглетный кислород потребуется передать энергии фотонов с длиной волны 662 нм:
-12
-7
E=94×9,42×10×1000=8,855×10 Дж.
Исходя из полученных расчетов, можно определить, является ли суммарная переданная энергия на ткань шейки матки достаточной для активации фотохимических реакций.
Глубина проникновения красного света составляет до 25 мм от поверхности эпидермиса (многослойный плоский ороговевающий эпителий). Поверхность шейки матки представлена многослойным плоским неороговевающим эпителием. Пользуясь законом Бугера-Ламберта-Бера можно рассчитать во сколько раз снижается доза переданной энергии в глубокие слои ткани. Поскольку содержание воды в тканях человека приблизительно равно 70%. Исходя из этого можно рассчитать изменения интенсивности света, прошедшего слой вещества толщиной
- формула для расчета изменения интенсивности фотооблучения, исходя из закона Бугера-Ламберта-Бера, где:
χλ - показатель поглощения;
С - концентрация раствора;
- толщина тканевого слоя.
Для дальнейших расчетов будем пользоваться модифицированной формулой закона , так как при фотодинамической терапии происходит совместное поглощение и рассеивание света, где: μ - показатель ослабления.
С учетом глубины проникновения длины волны 662 нм до 25 мм рассчитаем снижение интенсивности фотооблучения.
-1
Показатель поглощения и рассеивания для ткани шейки матки примем за 0.9 см, так она обильно снабжается кровью. Для оксигемоглобина данные коэффициент равен 1 для диапазона 650-700 нм. В результате расчетов получается, что снижение интенсивности происходит в 1,284 раза, что является достаточным для перевода триплетного кислорода в синглетный.
Дозировку фотооблучения подсчитывают с использованием следующей формулы (1):
где:
2
Es - доза фотооблучения (Дж/см);
P - мощность фотооблучения (Вт);
T - время фотооблучения(мин);
2
S - фотооблучаемая площадь (см).
Для объективизации проведения процедуры ФДТ из формулы (1) можно определить время фотооблучения по формуле (2)
где:
2
Es - доза фотооблучения (Дж/см);
P - мощность фотооблучения (Вт);
T - время фотооблучения (мин);
2
S - фотооблучаемая площадь (см).
Фотооблучаемая площадь цервикального канала (Цк) рассчитывается по формуле:
Цк
S=6,28 × диаметр диффузора (см) × длина рабочей части диффузора (см);
Фотооблучаемая площадь поверхности шейки матки (ш/м) рассчитывается по формуле:
Это позволит определить время, необходимое для фотооблучения Цк и одного поля поверхности ш/м.
Таким образом, математический анализ исследования подтвердил, что в результате ФДТ шейки матки передается необходимое количество квантов света для активации фотосенсибилизатора.
Заявленный способ лечения и формула расчета дозы фотооблучения являются новыми и не использовались в литературе ранее.
В основу заявляемого изобретения положена, обеспечивающая решение поставленной задачи, новая формула для расчета дозы фотооблучения при лечении предрака и начальной формы рака шейки матки.
Впервые фотодинамическая терапия предрака и рака шейки матки происходит с использованием объективного количественного подхода.
Заявляемое изобретение апробировано на 116 пациентках с предраком и раком шейки матки.
Данные, полученные в результате проведенного исследования. Для оценки полученных результатов использовали программное обеспечение MS Office 365 (пакет Excel v. 16.62) и Visual Studio Code-2 v. 1.66.2 (Universal).
Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 50).
В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3).
Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.
Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения - с помощью критерия Данна с поправкой Холма.
Расшифровка признаков:
Мощность (Цк) (Вт) - выходная мощность на аппарате для фотооблучения цервикального канала (Цк);
Время фотооблучения (Цк) (мин) - время фотооблучения цервикального канала (Цк);
Мощность (Ш/м) (Вт) - выходная мощность на аппарате для фотооблучения шейки матки (Ш/м);
N квантов (Цк) (моль) - количество квантов света, переданных для активации фотосенсибилизатора на цервикальный канал (Цк);
N квантов (Ш/м) (моль) - количество квантов света, переданных для активации фотосенсибилизатора на шейку матки (Ш/м);
N синглетного кислорода (Цк) (* 10^20 моль) - количество квантов света, переданных для активации фотосенсибилизатора на цервикальный канал (Цк);
N синглетного кислорода (Ш/м) (* 10^20 моль) - количество квантов света, переданных для активации фотосенсибилизатора на шейку матки (Ш/м);
Нами был проведен анализ мощности фотооблучения (Цк) в зависимости от диагноза.
При анализе мощности фотооблучения (Цк) в зависимости от диагноза, нам не удалось выявить значимых различий (р=0,172) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). Данный анализ представлен на Фиг. 2.
Нами был выполнен анализ времени фотооблучения (Цк) в зависимости от диагноза.
Согласно представленной таблице при сравнении времени фотооблучения (Цк) в зависимости от диагноза, были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). (Фиг. 3.)
Был выполнен анализ мощности фотооблучения (Ш/м) в зависимости от диагноза.
При оценке мощности фотооблучения (Ш/м) в зависимости от диагноза, не удалось выявить статистически значимых различий (р=0,898) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса).Данные представлены на Фиг. 4.
Нами был выполнен анализ времени фотооблучения (Ш/м) в зависимости от диагноза.
При сравнении времени фотооблучения (Ш/м) в зависимости от диагноза, нам не удалось выявить значимых различий (р=0,430) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). Данные представлены на Фиг. 5.
Был проведен анализ дозы фотооблучения (Цк) в зависимости от диагноза.
В соответствии с представленной таблицей при оценке дозы фотооблучения (Цк) в зависимости от диагноза, были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). Данные представлены на Фиг. 6.
Нами был проведен анализ дозы фотооблучения одного поля (Ш/м) в зависимости от диагноза.
При сравнении дозы фотооблучения одного поля (Ш/м) в зависимости от диагноза, не удалось выявить статистически значимых различий (р=0,168) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). Данные представлены на Фиг. 7.
Был выполнен анализ дозы фотооблучения (Ш/м) в зависимости от диагноза.
В соответствии с представленной таблицей при оценке дозы фотооблучения (Ш/м) в зависимости от диагноза, нами были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). (Фиг. 8.)
Был проведен анализ N квантов (Цк) в зависимости от диагноза.
В результате сопоставления N квантов (Цк) в зависимости от диагноза, были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). Данные представлены на Фиг. 9.
Был выполнен анализ N квантов (Ш/м) в зависимости от диагноза.
В результате анализа N квантов (Ш/м) в зависимости от диагноза, нами были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). Данные представлены на Фиг. 10.
Был выполнен анализ N синглетного кислорода (Цк) в зависимости от диагноза.
В результате анализа N синглетного кислорода (Цк) в зависимости от диагноза, были выявлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). (Фиг. 11)
Нами был проведен анализ N синглетного кислорода (Ш/м) в зависимости от диагноза.
При сопоставлении N синглетного кислорода (Ш/м) в зависимости от диагноза, нами были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: Критерий Краскела-Уоллиса). (Фиг. 12.)
Клинические примеры осуществления изобретения.
Пример 1.
2
2
2
2
Пациентка П., 42 лет, 60 кг, обратилась с тянущими болями внизу живота. При гистологическом исследовании обнаружено плоскоклеточное интраэпителиальное поражение тяжелой степени - HSIL/CIN III. Данное состояние является предраковым. Было назначено проведение фотодинамической терапии. За 3 часа 20 минут введен фотосенсибилизатор на основе хлорина Е6. Проведена флуоресцентная диагностика поверхности шейки. Определено 3 поля для фотооблучения поверхности шейки матки: на 12, 16 и 19 часах условного циферблата. Исходя из определенных ранее значений дозы фотооблучения цервикального канала и шейки матки по формуле (2), рассчитано время фотооблучения. Фотооблучаемая площадь поля Ш/м=4,91 см; Фотооблучаемая площадь Цк=2,5 см. Длина Es(Цк)=334 Дж/см; Es(Ш/м)=3×291=873 Дж/см. Время фотооблучения (Цк)=14 минут; Время фотооблучения (Ш/м)=42 минуты (по 14 минут на одно поле). Проведен контроль фотобличинга. Контрольное обследование через 2 месяца. По данным жидкостной цитологии - клетки плоского эпителия без атипии (NILM). ВПЧ тестирование (Digene-test)=0,19 единиц (отрицательно). Контрольное обследование через 5 месяцев. По данным жидкостной цитологии - клетки плоского эпителия без атипии (NILM). ВПЧ тестирование (Digene-test)=0,18 единиц (отрицательно). Контрольное обследование через 2 месяца. По данным жидкостной цитологии - клетки плоского эпителия без атипии (NILM). ВПЧ тестирование (ПЦР real-time) - отрицательно.
Пример 2.
1a
0
0
2
2
2
2
2
2
2
2
Пациентка С, 26 лет, 55 кг, из-за неэффективного ранее лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. При проведении клинико-лабораторных исследований обнаружен плоскоклеточный рак шейки матки (TNM). Было назначено проведение 2 курсов фотодинамической терапии. За 3 часа 20 минут введен фотосенсибилизатор на основе хлорина Е6 перед каждым курсом. Проведена флуоресцентная диагностика поверхности шейки. Определено 4 поля для фотооблучения поверхности шейки матки: на 12, 15, 18 и 21 часах условного циферблата на первом курсе ФДТ. Исходя из определенных ранее значений дозы фотооблучения цервикального канала и шейки матки по формуле (2), рассчитано время фотооблучения. Фотооблучаемая площадь поля Ш/м=4,91 см; Фотооблучаемая площадь Цк=2,5 см. Длина Es(Цк)=334 Дж/см; Es(Ш/м)=4×291=1164 Дж/см. Время фотооблучения (Цк)=14 минут; Время фотооблучения (Ш/м)=56 минуты (по 14 минут на одно поле). Проведен контроль фотобличинга. Контрольное обследование через 1 месяц. По данным жидкостной цитологии - клетки плоского эпителия без атипии (NILM). ВПЧ тестирование (Digene-test)=0,17 единиц (отрицательно). 2 курс ФДТ решено проводить в качестве поддерживающей терапии. За 3 часа 20 минут введен фотосенсибилизатор на основе хлорина Е6 перед каждым курсом. Проведена флуоресцентная диагностика поверхности шейки. Определено 3 поля для фотооблучения поверхности шейки матки: на 12, 16 и 19 часах условного циферблата на первом курсе ФДТ. Исходя из определенных ранее значений дозы фотооблучения цервикального канала и шейки матки по формуле (2), рассчитано время фотооблучения. Фотооблучаемая площадь поля Ш/м=4,91 см; Фотооблучаемая площадь Цк=2,5 см. Длина Es(Цк)=334 Дж/см; Es(Ш/м)=3×291=873 Дж/см. Время фотооблучения (Цк)=14 минут; Время фотооблучения (Ш/м)=42 минуты (по 14 минут на одно поле). Проведен контроль фотобличинга. Контрольное обследование через 2 месяца. По данным жидкостной цитологии - клетки плоского эпителия без атипии (NILM). ВПЧ тестирование (Digene-test)=0,22 единиц (отрицательно). Контрольное обследование через 4 месяца. По данным жидкостной цитологии - клетки плоского эпителия без атипии (NILM). ВПЧ тестирование (Digene-test)=0,2 единиц (отрицательно). Наступила естественная беременность через 6 месяцев после 2 курса ФДТ.