Клинико-иммунологические маркеры генерализованных инфекций у новорожденных в зависимости от степени зрелости организма

Клинико-иммунологические маркеры генерализованных инфекций

у новорожденных в зависимости от степени зрелости организма

Максутова А.К., Белоусова Т.В., Самсонова Е.Н., Трунов А.Н.

Clinical-immunological markers of generalized infections in newborns as functions of maturity of an organism

Maksutova A.K., Belousova T.V., Samsonova Ye.N., Trunov A.N.

Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск

© Максутова А.К., Белоусова Т.В., Самсонова Е.Н., Трунов А.Н.

Введение

В последние годы в структуре инфекционной патологии новорожденных все большее значение приобретают инфекции вирусной этиологии. Причиной наиболее тяжелых форм инфекционных заболеваний у детей раннего возраста, как правило, являются не моно-, а ассоциированные вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные, вирусно-бактериально-гриб-ковые инфекции [7]. По данным С.Н. Щербо, среди новорожденных с внутриутробной инфекцией (ВУИ) моноинфекция выявлена у 34% детей, смешанная — у 66%, причем сочетание цито-мегаловируса (ЦМВ) и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ), обнаружено у 40% больных [ю]. В этой связи изучение клини-ко-иммунологических маркеров ранней диагностики ДНК вирусных инфекций, оценка взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений и параклинических признаков текущего инфекционного процесса относятся к категории наиболее проблематичных направлений в современной перинатальной медицине.

Инфекционный процесс на современном этапе рассматривается не как случайная совокупность заболеваний внутренних органов у инфицированного ребенка, а как специфический комплекс висцеральных поражений, развивающийся при внедрении в организм различных возбудителей [2, 14]. Различные инфекционные

возбудители являются своеобразны м «первичным аффектом» болезни как комплексного патологического процесса, охватывающего весь организм.

Вместе с тем в патогенезе инфекционного процесса, развивающегося во внутриутробном и раннем постнатальном периодах, остается достаточно много неуточненных аспектов. Он включает ряд последовательных, каскадно протекающих этапов (реакций), вовлекающих в патологический процесс практически все органы и системы ребенка со специфической реакцией со стороны иммунной системы. В условиях инфицирования организма с последующим развитием эндо- и экзотоксикоза тканевые макрофаги и другие компоненты моноцитарно-макрофа-гальной системы, активированные микробными антигенами, начинают продуцировать ряд цито-кинов. Этот триггерный механизм в большинстве случаев носит универсальный характер. Цитокины и другие биологически активные субстанции, формирующиеся в процессе антигенной стимуляции иммунной системы, являются медиаторами межклеточных реакций, участвующими в иммунном ответе, гемопоэзе, развитии воспаления и т.д.; они также обеспечивают взаимодействие иммунной системы с другими системами организма [2, 5, 12, 13].

Как известно, в зависимости от направленности действия все медиаторы можно отнести к

двум основным группам — провоспалительным (инициирующим реакцию воспаления) и противовоспалительным (блокирующим воспалительные процессы). К провоспалительным агентам относят фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ): ИЛ-ф, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, эластазу нейтрофилов, интерферон-гамма (ИНФ-у), протеинкиназу, хемоаттрактант-ные белки моноцитов 1 и 2, фактор ингибиции лейкемии, или D-фактор, тромбоксан, фактор активации тромбоцитов, адгезивные растворимые молекулы, вазоактивные нейропептиды, фосфолипазу А2, тирозинкиназу, ИАП-1, свободные кислородные радикалы, простациклин, про-стагландины, CD14 и многие другие. К противовоспалительным агентам относят: ИЛ-1 растворимый рецептор, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, тип 11 рецептора ИЛ-1, липополисахаридсвязывающие белки, ИЛ-2 растворимый рецептор, трансформирующий фактор роста-р, адреналин, ФНО-а растворимый рецептор, антагонист рецептора лейкотриена В4, растворимый CD14, белки «теплового шока» и многие другие [2, 5]. Без антигенной стимуляции цитокиновая сеть функционирует на минимальном уровне, при этом клетки иммунной системы практически не выделяют цитокинов и не реагируют на них. Кроме того, нормально функционирующие механизмы иммунной системы препятствуют бесконтрольному выделению цито-кинов и других воспалительных медиаторов, обеспечивая адекватную реакцию организма на воспаление. В начале воспалительной реакции ( ответ на первичное поступление микробов и их токсинов) в крови начинают одновременно появляться как про-, так и противовоспалительные цитокины. Без дальнейшей антигенной стимуляции цитокины данных групп уравновешивают (нейтрализуют) активность друг друга. Это определяет благоприятное течение воспалительного процесса и способствует отграничению очага воспаления [1, 16].

Вместе с тем значительное число инфекционных процессов не подчиняется описанной закономерности. При них создаются условия для непрерывного (многократного) поступления в ткани организма (брюшную полость, системный кровоток, биологические среды) антигенных

структур (микроорганизмов, их экзо- и эндотоксинов). Это приводит к существенному превалированию провоспалительной антигенной стимуляции над активацией противовоспалительного звена иммунитета, что обязательно запускает патологический механизм системной воспалительной реакции. Накопление в системном кровотоке и биологических средах организма избыточной концентрации провоспалительных медиаторов приводит к существенным альтера-тивным изменениям органов и систем человека.

Провоспалительные цитокины выступают необходимыми медиаторами эффективного про-тивоинфекционного ответа, однако наряду с защитным эффектом могут оказывать повреждающее действие на организм, обусловливая развитие септического шока и полиорганной недостаточности. Противовоспалительные цитокины проявляют себя в качестве механизма негативного контроля за воспалительной реакцией, но при этом могут вызывать глубокое угнетение иммунитета и приводить к иммуносупрессии, обусловливая высокую летальность, особенно среди недоношенных детей [9]. В основе многих неблагоприятных исходов при ДНК-вирусной инфекции ВПГ 1—2-го типов и цитомегаловируса лежат иммунные механизмы. Многими исследователями показаны иммуносупрессивные свойства этих вирусов, способных индуцировать угнетение иммунных функций

в результате снижения функциональной активности

Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов, продукции антител, интерлейкинов, ин-терферонов, активности цитотоксических Т-эф-фекторов [3, 15].

Вирусы оказывают подавляющее действие на интерферонсинтезирующий механизм клетки за счет угнетения синтеза активирующих белков и протеинкиназы. Повреждение иммунной системы в период раннего онтогенетического развития может привести к возникновению врожденных иммунных дефектов [з].

В связи с вышесказанным цель исследования — изучение клинической, параклинической характеристики, а также сравнение уровня про-и противовоспалительных цитокинов у доно-

шенных и недоношенных новорожденных с внутриутробной инфекцией преимущественно вирусной этиологии.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 58 историй болезни детей с врожденными генерализованными инфекциями тстсн-группы преимущественно вирусной этиологии. На втором этапе проведено проспективное наблюдение 120 детей с внутриутробной генерализованной инфекцией ДНК-вирусной этиологии (ЦМВ, ВПГ 1—2-го типов), из них 60 детей родились доношенными и 60 недоношенными.

Наблюдение за инфицированными детьми осуществлялось в динамике начиная с первых дней поступления в стационар и включало в себя оценку клинических признаков врожденной генерализованной инфекции, определение гематологических, биохимических иммуногенети-ческих показателей крови, показателей системы гемостаза, исследование ликвора, проведение ультразвукового исследования паренхиматозных органов и мозга. Отбор детей в группы исследования осуществлялся на основании клинических проявлений внутриутробной генерализованной инфекции вирусной этиологии в периоде новорожденности, а также по гестаци-онному возрасту и массе тела при рождении. Лабораторная диагностика внутриутробной генерализованной инфекции проводилась на ранних этапах наблюдения за детьми в отделении реанимации и интенсивной терапии, отделений патологии новорожденных, инфекционном отделении для недоношенных. Верификация диагноза осуществлялась с использованием серологических и молекулярно-биологических методов с определением уровня иммуноглобулинов (1д) м и G к ВПГ 1—2 типов и ЦМВ методом иммуно-ферментного анализа с использованием реагентов РгоСоп («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) и обнаружением ДНК вирусов методом полимеразной цепной реакции (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Анти-

тела до выявлялись у 34 (57%) доношенных детей и 20 (33,3%) недоношенных. ДНК указанных вирусов обнаруживалась чаще в моче, чем в крови, у 38 ( 63,3%) доношенных и у 22 (36,6%) недоношенных.

Определение содержания цитокинов ИФН-у, ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-2 в сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом с использованием реагентов РгоСоп («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ Вю-

spss. Анализ результатов проводили с помощью сравнения вариационных рядов, параметрического критерия Стьюдента ф).

Результаты и обсуждение

Проанализировано 58 историй болезни детей с диагнозом «врожденная генерализованная инфекция вирусной этиологии». Общая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таким образом, среди обследованных больных основной нозологической формой у доношенных новорожденных являлся фетальный гепатит с явлениями холестаза, на втором месте пневмония и на третьем — менингоэнцефалит. У недоношенных превалировала врожденная пневмония, затем менингоэнцефалит и тубуло-интерстициальный нефрит, при этом чем более была выражена морфофункциональная незрелость, тем выше была частота встречаемости указанных нозологических форм.

В связи с тяжестью состояния из группы доношенных детей 9 (69,2%) поступили из родильного дома в ОРИТН и 4 (30,8%) переведены из роддома в ОПН. Из группы недоношенных 42 (93,3%) ребенка поступили из родильного дома в ОРИТН и лишь 3 (6,7%) были переведены в ОПН, умершие составили 8 (17,8%) детей и все были из группы недоношенных детей ( табл. 2).

Проведено изучение данных анамнеза, течения беременности и родов матерей, родивших детей с ВУИ. Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных больных с ВУИ

Параметр

Общее количество

Нозологическая форма ВУИ

Фетальный гепатит Врожденные пневмонии Менингоэнцефалит

Всего обследованных абс. | % абс. | % абс. | / абс. | /

Доношенные 13 22,4 9 69,2 8 61,5 6 46,1

в том числе

ЗВУР 4 30,8 -

ВПР 3 23,0 -

Врожденная пневмо- Менингоэнцефалит Интерстициальный не-

Недоношенные ния фрит

41 91,1 36 80,0 27 60,0

в том числе

НМТ 24 41,4 21 87,5 18 75,0 10 41,7

ОНМТ 17 29,3 16 94,1 14 82,4 14 82,4

ЭНМТ 4 6,9 4 100 4 100 3 75

ЗВУР 17 37,8 -

ВПР 9 20,0 -

Итого 45 100 45

Всего 58 100 58

Таблица 2

Характеристика больных, переведенных из роддома в ОРИТН и отделение патологии новорожденных

Параметр Доношенные Недоношенные Умершие

Отделение ОРИТН ОПН ОРИТН ОПН ОРИТН

Количество боль- абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

ных 9 69,2 4 30,8 42 93,3 3 6,7 8 17,8

Всего 13 100 13 100 45 100 45 100 8 17,8

Таблица з

Сравнительная характеристика анамнеза течения беременности и родов женщин, родивших детей с ВУИ

Характеристика Группа Критерий х2 в группах в зависимости от частоты выявленности признаков

Доношенные ( век) 13 чело- Недоношенные век) (45 чело- х2 Р

абс. % абс. %

ОАГА 5 38,5 34 75,6 4,729* 0,030*

УСВ, УПР, ИЦН 4 30,8 24 53,3 1,252 0,263

Хроническая ФПН 4 30,8 39 86,6 13,650* 0,000*

СЗРП 1 7,7 5 11,1 0,02 6 0,873

Хроническая ВМИ, в том числе об-

острение хронического пиелонефрита 9 69,2 24 53,3 0,492 0,483

Носительство тoRcн-комплекса 4 30,8 11 24,4 0,010 0,921

Гестоз 5 38,5 8 17,7 1,434 0,231

Патология амниона (маловодие, много- 4 30,8 10 22,2 0,071 0,790

водие)

Преждевременное излитие околоплод- 4 30,8 8 17,8 0,397 0,529

ных вод

Геморрагический синдром 7 53,8 42 93,3 9,174* 0,002*

Самопроизвольные преждевременные - - 40 88,9 33,197* 0,000*

роды

Экстренное кесарево сечение - - 10 22,2 2,107 0,147

* Достоверность различия между группами обследованных.

Таблица 4

Характеристика структуры органного воспаления при ВУИ в зависимости от гестационного возраста

Группа

Нозологическая форма Доношенные

абс. % абс. % абс. %

Врожденная пневмония 8 61,5 41 91,1 49 84,5

Кардит - - 3 6,6 3 5,2

Фетальный гепатит с явлениями холе- 9 69,2 25 55,6 34 58,6

стаза

Менингоэнцефалит 6 46,1 36 80 42 72,4

ЯНЭК 3 23 14 31,1 17 29,3

Тубулоинтерстициальный нефрит 4 30,7 27 60 31 53,4

Гнойный конъюнктивит 2 15,4 9 20 11 20

Гнойный омфалит 3 23,1 12 26,6 15 25,9

Висцеральный кандидоз 2 15,4 8 17,8 10 17,2

Геморрагический синдром 7 53,8 23 51,1 30 51,7

СПОН 5 38,5 12 26,6 17 29,3

На основании анализа установлена достоверность различий между группами. Так, высокая частота ОАГА, хронической ФПН, геморрагического синдрома регистрировалась преимущественно у матерей, родивших детей до срока, при этом роды были в большинстве случаев самопроизвольными, что является подтверждением того, что ОАГА и декомпенсация хронической ФПН при персистирующем инфекционном процессе способствуют возникновению самопроизвольных преждевременных родов.

Учитывая клинический полиморфизм инфекционных процессов у новорожденных детей, обусловленный, как известно, целым рядом гомео-статических особенностей их организма [8], были исследованы наиболее манифестные признаки текущего инфекционного процесса, результаты которого представлены в табл. 4.

Таким образом, из табл. 4 следует, что характер течения ифекционного процесса является полиорганным, при этом основной нозологической формой ВУИ у доношенных новорожденных был фетальный гепатит с явлениями холестаза, затем врожденная пневмония и ме-нингоэнцефалит, в то время как у недоношенных в первую очередь поражаются легкие, на втором месте по частоте встречаемости поражение центральной нервной системы в форме менингоэнцефалита и на третьем — тубулоин-терстициальный нефрит.

Особого внимания в этой связи заслуживает изучение структуры и характера поражения

ЦНС у детей с текущим генерализованным инфекционным процессом. В первую очередь обращает на себя внимание наличие существующих морфологических изменений в различных структурах головного мозга (по данным НСГ, КТ), которые трансформируются в определенные неврологические синдромы ( табл. 5, 6).

Таким образом, при исследовании структурных изменений в головном мозге по данным инструментальных методов как у доношенных, так и у недоношенных детей преобладали вну-трижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), что является признаком текущего системного васкулита и более ярко выражено у незрелых детей.

Таким образом, очевидно, что в остром периоде поражение ЦНС вследствие текущего менингоэнцефалита как у доношенных, так и недоношенных новорожденных проявлялось различными вариациями неврологических синдромов, при этом превалировали синдромы двигательных и вегетативно-висцеральных нарушений, что в последующем трансформировалось в парезы и параличи, синдромы задержки темпов психомоторного развития.

Кроме того, для уточнения степени выраженности и характера течения воспалительного процесса у детей с ВУИ ДНК-вирусной этиологии проведено исследование гематологических показателей с учетом степени зрелости организма, в частности тромбоцитарного, лейкоцитарного и эритроидного ростков. Данные представлены в табл. 7.

Табл и ца 5

Морфологическая структура поражения ЦНС у детей с ВУИ в зависимости от гестационного возраста

Характер

Доношенные

ВЖК 2—3-й степеней Субарахноидальные кровоизлияния 4 30,7 32 71,1 36 62,0 2 15,4 4 8,9 6 10,3

Формирование кист 1 7,7 9 20,0 10 17,2

Формирование псевдокист 2 15,4 8 17,8 10 17,2

Формирование ПВЛ - - 4 8,9 4 6,9

Гипертензионно-гидроцефальный синдром 4 30,7 13 28,9 17 29,3

Гидроцефальный синдром - - 11 24,4 11 20,0

ВЧГ 3 23,1 8 17,8 11 20,0

Отек головного мозга 4 30,7 8 17,8 12 20,7

ПВИ, ПВЗ 6 46,1 22 48,9 28 48,2

Та бл и ца 6

Характеристика неврологических синдромов острого и раннего восстановительного периодов поражения ЦНС у детей с ВУИ

Группа

Неврологический синдром Доношенные

Судороги 1 7,7 2 4,4 3 5,2

Синдром угнетения ЦНС 1 7,7 11 24,4 12 20,7

Псевдобульбарный синдром 2 15,4 14 31,1 16 27,6

Синдром вегетативно-висцеральных наруше- 6 46,1 28 62,2 34 58,6

ний

Синдром гипервозбудимости 3 23,1 - - 3 5,2

Синдром двигательных нарушений 7 53,8 20 44,4 27 46,6

в том числе:

центральный тетрапарез 1 7,7 4 8,9 5 8,6

спастический тетрапарез 2 15,4 3 6,7 5 8,6

смешанный тетрапарез 4 30,7 13 28,8 17 29,3

ЗПМТР 7 53,8 18 40 25 43,1

Та бл и ца 7

Характеристика гемограммы у новорожденных с ВУИ в зависимости от гестационного возраста

Показатель гемограммы, абс.

Группа Анемия 4 ж Тромбоцитопе-ния Нейтрофилез Нейтропения Лейкоцитоз Лейкопения Лимфоцитоз Лимфоцитопе-ния

Доношенные о

Недоношен- 40 (88,9) 40 (88,9) 22 (48,9) 8 (17,8) ные

в том числе:

НМТ 20

ОНМТ 16

ЭНМТ 4

Наиболее выраженными сдвигами в гемограмме со стороны красной крови как у доношенных, так и недоношенных детей являются анемия средней и тяжелой степени и тромбо-цитопения. Изменения со стороны белой крови менее динамичны и постоянны, в основном уровень лейкоцитов при манифестнотекущих генерализованных инфекциях, особенно у недоношенных детей, остается в пределах возрастной нормы либо проявляется лейкопенией, что является косвенным свидетельством ареактив-ности больных с ВУИ.

В этой связи проведено исследование ме-диаторного спектра путем определения в сыворотке крови больных с врожденной генерализо-

3

3

7

3

1

2

2

6

3

3

ванной вирусной инфекцией следующих цитоки-нов: ИФН-у, ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-2. Результаты представлены в табл. 8.

Таблица 8

Сравнительная характеристика уровня цитокинов у детей с генерализованной ДНК-вирусной инфекцией в зависимости от гестационного возраста, М ± т

Показатель Доношенные (60 детей), пг/мл Недоношенные (60 детей), пг/мл t Р

ИФН-у 181,60 ± 7,786 139,90 ± 4,626 4,609* 0,000

ИЛ-ф 109,40 ± 9,34 83,55 ± 4,537 2,491* 0,014

ФНО-а 29,94 ± 2,169 23,23 ± 1,544 2,520* 0,013

ИЛ-6 32,24 ± 2,781 25,89 ± 2,514 1,695 0,093

ИЛ-4 31,23 ± 2,946 31,23 ± 2,166 0,001 0,999

ИЛ-2 20,73 ± 1,285 20,47 ± 0,5795 0,185 0,853

* Обозначена достоверность различия между группами.

Из табл. 8 следует, что уровни цитокинов повышены у всех больных с генерализованной ДНК-вирусной инфекцией. Вместе с тем у доношенных детей отмечались более высокие показатели провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, таких как ИФН-у, ИЛ-ф, ФНО-а Ф < 0,005) по сравнению с аналогичными показателями у недоношенных детей, что свидетельствует о более выраженном воспалительном ответе у доношенных детей, наряду с этим иммунная система у недоношенных также реагирует на текущий инфекционный процесс секрецией цитокинов. Более низкие показатели ИФН-у, ИЛ-ф, ФНО-а в сыворотке крови у недоношенных детей можно объяснить как меньшим количеством иммунокомпетентных клеток, синтезирующих провоспалительные ци-токины, так и их низкой функциональной активностью у данной группы пациентов. Уровни содержания цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-2, а также противовоспалительного цитокина ИЛ-4 достоверно не различались у доношенных и недоношенных детей ф > 0,005). При сравнении ИФН-у и ИЛ-ф как у доношенных, так и недоношенных достоверно преобладал уровень ИФН-у ф < 0,005), что в определенной степени свидетельствует и подтверждает вирусную этиологию заболевания. При этом содержание ИФН-у в сыворотке крови у недоношенных детей было ниже, чем у доношенных детей. Известно, что одним из индукторов синтеза ИФН-у является ИЛ-2, однако содержание данного цитокина достоверно не различалось у доношенных и недоношенных больных ф > 0,005). Следовательно, можно предположить, что у недоношенных детей вирусы в большей степени подавляют интерферонсинте-зирующий механизм клеток за счет угнетения синтеза активирующих белков и протеинкиназы. Повреждение иммунной системы в период раннего онтогенетического развития может привести к возникновению врожденных иммунных дефектов и являться фоном для дальнейшей репродукции вируса и развития рецидивирующего и персистирующего характера течения генерализованного процесса с последующей транс-

формацией в заболевания различной локализации [2, 3, 10].

Выводы

В результате проведенного исследования можно сделать следующие выводы:

1. При врожденных генерализованного типа ДНК-вирусных инфекциях как у доношенных, так и недоношенных новорожденных регистрируется полиорганный системный характер поражения в виде фетального гепатита с явлениями холестаза, менингоэнцефалита, тубулоинтерсти-циального нефрита, пневмонии. Наряду с этим от 30 до 50% детей имеют поражения желудочно-кишечного тракта в форме ЯНЭК, геморрагического синдрома, до 30% пациентов формируют синдром полиорганной недостаточности.

2. В показателях гемограммы при генерализованных вирусных инфекциях изменения касаются во всех случаях эритроидного и тромбо-цитарного ростков, характеризуясь прогрессирующей анемией и тромбоцитопенией. Вместе с тем изменения уровня лейкоцитов не носят постоянного характера, не отклоняясь от нормативных показателей либо формируя нейтро- и лейкопению.

3. Уровни про- и противоспалительных цитокинов повышаются у всех пациентов с генерализованными вирусными инфекциями, по определенным показателям уровень провоспалительных цитокинов у доношенных новорожденных достоверно выше, чем у недоношенных. Наряду с этим как у недоношенных детей, так и доношенных новорожденных отмечены достоверно более высокие показатели ИФН-у, чем ИЛ-ф, однако у недоношенных детей его уровень также был достоверно ниже, чем у доношенных.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что характер течения инфекционного процесса при ДНК-вирусных инфекциях у новорожденных является генерализованным, что определяется как фазой течения инфекционного процесса, иммунокомпетентностью организма, зависящей от степени зрелости организма, так и свойствами возбудителей, которые в ходе эволюции приобрели способность

ускользать от системы иммунного надзора и способность завуалироваться, определяя рецидивирующее либо персистирующее течение врожденных вирусных инфекций.

Литература

1. Авдеева М.Г., Шубич М.Г. // Клинич. лаб. диагностика. 2003. № 6. С. 3—10.

2.

3. Алямовская Г.А., Кешищян Е.С. // Вопросы вирусологии. 2005. № 1. С. 14—19.

4. Барычева Л.Ю. // Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2004. № 3. С. 48—54.

5. Белоконь В.В. Нарушения цитокинпродуцирующей функции мононуклеаров крови при персистентных вирусных инфекциях: Дис. ... канд. мед. наук. М.,

2005.

6. Володин Н.Н., Дегтярева М.В. // Педиатрия. 2001.

№ 4. С. 4—8.

7. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Шилова И.В. // Педиатрия. 2004. № 2. С. 61—65.

8. Нисевич Л.Л., Бахмут Е.В., Королькова Е.Л. и др. // Акушерство и гинекология. 1998. № з. С. 16—

20.

9. Ожегов А.М., Мальцев С.В., Мякишева Л.С. // Педиатрия. 2001. № 2. С. 26—31.

10. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. // Мед. иммунология. 2001. Т. з. № з. С. 415—429.

11.Щербо С.Н. // Перинатология сегодня. 1997. № з.

С. 9—12.

12.Ярцев М.Н., Яковлева К.П. // Иммунология. 2005. № 1. С. з6—44.

13. Bone R.C. // Ann. Int. Med. 1991. V. 115. P. 457—469.

14. Bucova M. // Vnitr. Lek. 2002. V. 48. № 8. P. 755—762.

15. Johnson D., Mayers I. // Can. J. Anaesth. 2001. V. 48. № 5. P. 502—509.

16. Kimura H., Futamura M., Ito Y. et al. // Arch. Dis. child.

Fetal. Neonatal Ed. 200з. V. 88. № 6. P. 48з—486.

17. Zahorec R. // Bratisl. Lek. Listy. 2001. V. 102. № 1. P. 5—14.