Исследование кардиопротекторного действия деанола ацеглумата в условиях экспериментального нарушении мозгового кровообращения

6. Данилова Е.Д. Экспер. и клин. Фармакол / Е.Д. Данилова, В.Н. Графова, Т.А. Воронина, В.К. Решетняк.- 1995.- Т. 58.- №

3.- С. 17-20.

7. Дюмаев, К.М., Воронина, Т. А., Смирнов, Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС.- М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995.- C. 81-86.

8. Применение антиоксиданта мексидола в стоматологической практике (антиоксидантная защита при стрессе, боли, воспалении). Методические рекомендации / Л.И. Ларенцова [и др.].— М., 2002.- C. 4-6.

9. Мнацаканова, Л.И. Бюл. экспер. биол. и мед. / Л.И. Мна-цаканова, В.М. Кущ.- 2006.- Прил. 1. «Мексидол в клинике и эксперименте». - С. 58-59.

10. Правдивцев, В.А. Фармакол. и токсикол / В.А. Прав-дивцев, Н.М. Осипов, В.В. Яснецов.- 1981.- № 2.- С. 224-226.

11. Силина, Е.В. Вестник интенсивной терапии / Е.В. Силина, С.А. Румянцева.- 2006.- № 2.- С. 82-88.

12. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова /

А.А. Скоромец [и др.].- 2004.- Т. 104.- № 5.- С. 24-27.

13. Суслина, З.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / З.А. Суслина, М. А. Пирадов.- М.: Медпресс-информ, 2008.- C. 164-169.

THE EFFECT OF MEXIDOL AND CYTOFLAVIN ON PAIN SENSITIVITY IN RABBITS

VIC.V.YASNETSOV, YE.P.PROSVIROVA

All-Russian Centre of Biologically Active Substance Safety,

Staraya Kupavna, Noginsk District,Moscow Region, 142450, Russia.

Moscow State University of Medicine and Dentistry

The experiments with non-linear male rabbits showed that mex-idol (100 mg/kg intravenously) as opposed to cytoflavin (1 ml/kg intravenously) produced an analgesic effect and raised pain threshold at electro-stimulating the dental pulp. Mexidol (microiontophoretic application) produced direct effect on 61-66% of sensorimotor cortex neurons and ventral posterior thalamic nucleus; at that inhibiting effect took place in 4,88,9 times more often than stimulating. The effect of mexidol on the neuron level (almost 60% of cells) realized via GABAA/benzodiazepine receptor complex.

Key words: mexidol, cytoflavin, analgesic action,

GABAA/benzodiazepine receptor complex.

УДК 615.28

ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМАТА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Д.С. БЛИНОВ, Е.В. БЛИНОВА, Л.В. ПИВКИНА, Н.М. ФИЛАТОВА, Е.Д. ГОГИНА, М.В. ВЕРТЯНКИН, Г.Г. БОЙКО, Т.В. КРАСИЛИНА*

В результате комплексного фармакологического изучения эффектов нового отечественного цитопротектора деанола ацеглумата у животных с нарушением мозгового кровообращения установлено, что вещество при внутривенном введении восстанавливает автоматию номотопного водителя ритма, проводимость в предсердиях и атриовентрикулярном соединении, рефрактерность атриовентрикулярного соединения, нарушенные вследствие острой церебральной ишемии. Соединение не угнетает инотропную функцию сердца кошек и ограничивает размеры зоны некроза у крыс с инфарктом миокарда, протекающем на фоне дефицита мозгового кровотока.

Ключевые слова: деанола ацеглумат, церебральная ишемия, гемодинамика, электрофизиологические эффекты.

Деанола ацеглумат - новое отечественное соединение из группы производных К-глутаминовой кислоты, показавшее в эксперименте высокую эффективность в лечении и профилактике поражений сердечно-сосудистой системы ишемического характера [3]. Активность деанола ацеглумата как средства, обладающего цитопротекторным действием, сопоставима с активностью его фармакологического гомолога - мексидола [3]. При этом для деанола ацеглумата свойственна высокая гемодинамическая безопасность [1], сочетающаяся с антиишемическим эффектом и противоаритмическим действием соединения [7], механизмом реализации которых служат антиоксидантная активность и способность модулировать обмен катехоламинов на уровне миокарда

ФБГОУ ВПО «Мордовский государственный университет

им. Н.П. Огарёва» 430005 г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

[3,7]. Представленный спектр фармакологического действия деанола ацеглумата диктует целесообразность его изучения в качестве средства коррекиии цереброкардиального синдрома, что и является основной целью настоящей работы.

Материалы и методы исследования. В работе использовали жидкую лекарственную форму деанола ацеглумата (ОАО «ВНЦ БАВ», Россия). Острую церебральную ишемию воспроизводили двухсторонней перевязкой сонных артерий: одну сонную артерию перевязывали полностью, кровоток во второй ограничивали под контролем расходомера крови (Россия, датчики С1-С2) до двукратного снижения показателя ударного объема дистальнее места окклюзии. Влияние деанола ацеглумата на возбудимость, рефрактерность предсердий и желудочков, автоматию водителя сердечного ритма, проводимость волны возбуждения по предсердиям, атриовентрикулярному соединению и желудочкам изучали в опытах на половозрелых, наркотизированных тиопентал-натрием (50 мг/кг внутрибрюшинно), и переведенных на управляемое дыхание кошках с острым нарушением мозгового кровообращения по методу [4]. Стимуляцию сердца проводили с помощью кардиостимулятора «Кордэлектро» (Латвия) посредством платиновых электродов, наложенных на предсердия и желудочки. Регистрацию электрограммы осуществляли при помощи самописца ЭЛКАР-2А (Россия). Деанола ацеглумат (n=7) вводили в дозе (75 мг/кг/сут внутрь 5 суток), пропорциональной показателю LD50, определенному при внутрижелудочном введении у мышей с учетом правил межвидового переноса доз. Контрольная группа выполнена на 10 животных.

Влияние деанола ацеглумата на сократимость миокарда изучено в острых опытах на кошках с церебральной ишемией. Уровень внутрижелудочкового и артериального давления регистрировали при помощи датчиков давления «Bentley» (Великобритания) на самописце фирмы «Ugo Basile» (Италия) и прямым методом Людвига при помощи открытого ртутного манометра. Исследуемое соединение вводили внутрь курсом 5 дней до регистрации исходных показателей гемодинамики в дозе 75 мг/кг/сут.

Изучение влияния деанола ацеглумата на объем поражения сердца при экспериментальном инфаркте миокарда, протекающем у крыс с острым нарушением мозгового кровообращения выполнено дифференциальным индикаторным методом Л.Н. Сернова и В.В. Гацуры [5,6]. Эксперимент проводили на крысах линии Vistar, наркотизированных тиопентал-натрием внутрибрюшинно

(40 мг/кг). В опытах использовали трифенилтетразолий хлорид и эванс синий производства SIGMA (Швейцария).

На всех экспериментальных моделях в качестве препарата сравнения использовали рибоксин («ICN-Полифарм», Россия) -9-Ь^-рибофуранозилгипоксантин - в виде официнального 2% раствора в ампулах по 10 мл.

Результаты исследования подвергались статистической обработке с использованием стандартных статистических пакетов программ “Excel”, “Statistics 5,5” для Windows XP. Достоверность изменений электрофизиологических параметров оценивали методом t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок [2].

Резудьтаты и их обсуждение. Электрофизиологические исследования на кошках (табл. 1) показали, что острая церебральная ишемия индуцирует кратковременное повышение автоматизма синусного узла с последующим его подавлением, уменьшение рефрактерности атриовентрикулярного соединения и повышение возбудимости миокарда предсердия и желудочка на протяжении 20-40 минут опыта, что обусловлено, в первую очередь, дезорганизацией центральных звеньев вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы.

Профилактическое курсовое введение животным исследуемых соединений приводит к тому, что деанола ацеглумат, в отличие от препарата сравнения рибоксина, восстанавливает до уровня интактных животных атриовентрикулярное проведение, проводимость по всем отделам сердца на фоне снижения возбудимости предсердия и желудочка.

На следующем этапе нашей работы представляло большой интерес изучить динамику сократимости миокарда кошек с нарушением мозгового кровообращения. В контроле перевязка сонных артерии не приводила к негативным изменениям гемодинамики у подопытных животных (табл. 2) Напротив, мы регистрировали тенденцию к повышению сократительной функции сердца. Следует подчеркнуть, что рост сократимости по сравнению с исходным значением наблюдался, начиная с 20 минуты

наблюдения за животными. Введение жидкой лекарственной формы исследуемого соединения деанола ацеглумата в дозе 250 мг/кг/сут в течение 5 суток до начала мозговой ишемии статистически достоверно вызывало развитие положительного ино-тропного действия, что можно рассматривать как несомненный положительный эффект, в отличие от рибоксина, у которого положительного инотропного эффекта мы не регистрировали.

Таблица 1

Динамика электрофизиологических параметров сердца кошек с церебральной ишемией на фоне введения деанола ацеглумата и рибоксина

Регистрируемые параметры Серия В % к исходу через ... после введения

10-20 мин. 20-30 мин. 40-50 мин.

Интервал РР Контроль 111±6 121±4 128±5

ОЦИ 103±2 110±1* 137±4

Рибоксин 110±5 110±3* 108±7а*

Деанола ацеглумат 105±6 120±7 130±10

ВВФСУ Контроль 112±3 123±4 129±4

ОЦИ 104±3 112±2* 148±5*

Рибоксин 105±10 114±3 111±7а

Деанола ацеглумат 110±7 116±9 132±7

Зубец Р Контроль 100 100 100

ОЦИ 98±4 97±4 97±4

Рибоксин 102±6 102±8 102±8

Деанола ацеглумат 100±6 100±8 100±8

Интервал Рр Контроль 102±2 100 100

ОЦИ 103±4 103±2 100

Рибоксин 101 ±7 93±5 93±5

Деанола ацеглумат 105±7 104±7 103±3

Интервал Контроль 103±3 103±3 103±3

ОЦИ 97±3 97±3 118±2*

Рибоксин 100 100 100а

Деанола ацеглумат 100 100 104±3а

ЭРП предсердий Контроль 102±3 107±3 106±3

ОЦИ 100±4 104±10 110±5

Рибоксин 101±5 101±6 103±6

Деанола ацеглумат 111±7 117±9 120±10

ЭРП атриовентрикулярного узла Контроль 108±7 114±6 119±6

ОЦИ 97±7 93±6* 99±16

Рибоксин 100±3 94±3* 99±2*

Деанола ацеглумат 106±3 111±3а 121±7

ЭРП желудочков Контроль 103±4 108±4 114±7

ОЦИ 105±9 112±7 120±10

Рибоксин 106±5 106±8 107±5

Деанола ацеглумат 109±5 106±6 111±4

Порог возбуждения предсердий Контроль 100 100 94±4

ОЦИ 92±2* 92±2* 99±2

Рибоксин 106±3 90±3* 98±3

Деанола ацеглумат 106±7 109±3а* 108±12

Порог возбуждения желудочков Контроль 100 100 100

ОЦИ 93±2 93±3* 97±4

Рибоксин 100±2 100±10 102±4

Деанола ацеглумат 98±2 98±2 102±7

Примечание: * - различия с контролем достоверны при р<0,05; а - различия с группой животных с ОЦИ достоверны при р<0,05;

ЭРП - эффективный рефрактерный период,

ВВФСУ - время восстановления функций синусового узла,

ОЦИ - острая церебральная ишемия

Таблица 2

Динамика сократимости миокарда при введении деанола ацеглумата в условиях острой ишемии головного мозга у кошек

Соединение Доза n ОЦИ Время наблюдения после ОЦИ, мин

(препарат) 10 20 30 40 50

dP/dtmax в % к исходу

Контроль Рибоксин Деанола ацеглумат 15Дм/г 75 мг/кг 6 6 6 94±9 98±4 97±1 92±3 97±5 106±2* 102±8 98±6 104±1 103±9 96±7 109±1 107±5 95±8 100±3 102±7 91±11 107±5

Примечание: ОЦИ - острая церебральная ишемия,

* - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05

Поскольку ишемическое поражение сердца нередко протекает на фоне нарушения мозгового кровообращения, мы изучили эффективность деанола ацеглумата, вводимого внутрь в эквиток-сической дозе, по ограничению ишемического поражения сердца у крыс с острым нарушением мозгового кровообращения (табл. 3). Мозговая ишемия индуцировала гибель 33% экспери-

ментальных животных в течение 4 часов после окклюзии коронарной артерии, а также изменение размеров зон ишемии и некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс: статистически достоверно увеличивался размер зоны некроза, объем ишемического повреждения миокарда также принимал тенденцию к росту. Соотношение размеров зон некроза и ишемии оставалось в пределах значений контрольной группы животных без ишемии мозга (табл. 3).

Таблица 3

Влияние деанола ацеглумата на размеры зон ишемии и некроза крыс с экспериментальным инфарктом миокарда и острой ишемией головного мозга

Препарат Доза мг/кг n Зона некроза к ОММ в % Зона ишемии к ОММ,% Зона ишемии к зоне некроза в %

Контроль-1 7 34,0±2,6 22,0±2,0 64,7±2,3

Контроль-2а 9б 46,0±2,5* 27,0±2,6 58,7±2,5

Рибоксин 15,0 7 44,0±3,6 21,0±3,3 47,7±3,4

Деанола ацеглумат 150,0 6 30,8±3,2** 21,5±2,6 69,8±2,7**

Примечание: ОММ - общая масса миокарда, а - контрольная группа животных с острой церебральной ишемией;

* - различия от группы контроль-1 достоверны при р<0,05; б - в контроле-2 регистрировали гибель 2 крыс в ранний постинфарктный период. ** - различия от контроля-2 достоверны при р<0

Препарат сравнения рибоксин ограничивает альтеративные процессы в миокарде за счет преимущественно уменьшения размера зоны некроза. Деанола ацеглумат, в отличие от препаратов сравнения, статистически достоверно изменяет размеры как зоны повреждения, так и отношение размеров зон ишемии и некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс с нарушением мозгового кровообращения (табл. 3).

Таким образом, по совокупности фармакологических эффектов, полученных при курсовом пероральном введении деанола ацеглумата лабораторным животным с нарушением мозгового кровообращения, можно сформулировать ряд положений. Во-первых, деанола ацеглумат проявляет свойства модулятора тонуса вегетативной нервной системы при транзиторном нарушении мозгового кровообращения, что на уровне миокарда реализуется посредством изменений процессов возбудимости, проводимости и автоматии. Во-вторых, изученное вещество обладает положительным инотропным эффектом. И, в-третьих, в условиях формирования инфаркта миокарда у крыс с дефицитом мозговой перфузии статистически достоверно ограничивает площадь повреждения сердца. Рассуждая в связи с этим о возможных механизмах действия деанола ацеглумата, следует подчеркнуть, что, очевидно, их реализация лежит в плоскости антиоксидантных свойств вещества, проявляющихся в виде универсальной мембрано- и цитопротекции как на уровне клеток головного мозга, так и миокарда.

Выводы:

1. Отечественный цитопротектор из группы производных N-глутаминовой кислоты - деанола ацеглумат - эффективно корригирует нарушения сердечно-сосудистой системы, обусловленные острой церебральной ишемией при внутривенном введении.

2. Введение жидкой лекарственной формы деанола ацеглу-мата не сопровождается угнетением сократительной функции миокарда и функций автоматии и проводимости.

3. Производные N-глутаминовой кислоты являются перспективной группой для поиска и создания новых потенциальных цитопротекторов.

Литература

1. Противоаритмическая активность нового отечественного антигипоксанта этоксидола / Д. С. Блинов [и др.]// Вестник арит-мологии.- 2008.- №53.- С. 41^45.

2. Закс, Л. Статистическое оценивание.- М.: Статистика, 1978.- 657 с.

3. Кашицина, В.В. Исследование противоишемической активности этоксидола. Автореф. дис. ... канд. мед. Наук /

В.В. Кашицина.- Купавна, 2009.- 17 с.

4. Котляров, А.А. Метаболическая кардиопротекция - эффективный метод профилактики побочных эффектов противо-аритмических средств / А.А. Котяров.- Саранск: Тип. «Красный Октябрь», 2004.- 160 с.

5. Сернов, Л.Н. Дифференциальный индикаторный метод

определения размеров зоны некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура// Бюлл. эксп. биол. мед.- 1989.- Т. 108.- №5.- С. 534-535.

6. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура.- М.: Наука, 2000.- 352 с.

THE STUDY OF THE CARDIAC-ROTECTIVE ACTION DEANOL ACEGLUMAT DURING THE DISTURBANCE OF CEREBRAL BLOOD CIRCULATION IN THE EXPERIMENT

D.S. BLINOV, E.V. BLINOVA, L.V. PIVKINA,

N.M. FILATOVA, E.D. GOGINA, M.V. VERTJANKIN,

G.G. BOYKO, T.V. KRASILINA, A.B. LEBEDEV

Mordovia State University. NP Ogarev

As a result the complex pharmacological study of the effects of new cytoprotective drug deanol aceglumat in animals with the disturbance of cerebral blood circulation is established that the substance during the intravenous introduction restores autonomous of the nomotopic driver of rhythm, conductivity in the atria and the atrioventricular connection, the refractoriness of the atrioventricular connection, broken as a result of sharp cerebral ischemia. Connection does not suppress the inotropic function of the heart of cats and limits the dimensions of the zone of necrosis in rats with the myocardial infarction, that takes place against the background of the scarcity of cerebral blood flow.

Key words: deanol aceglumat, cerebral ischemia, hemodynamics, electrophysiological effects.

УДК 616.24-036.12-07

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА У ЖИТЕЛЕЙ КРАЙНЕГО СЕВЕРА

С. В. АНДРОНОВ*, А.А. ЛОБАНОВ**

Воздействие факторов климата повышает вероятность появления патологии органов дыхания. Необходимо установить, сочетание каких негативных факторов будет способствовать более раннему формированию хронического бронхита, что позволит сформировать прогностическую модель риска развития хронического бронхита для жителей Крайнего Севера.

Ключевые слова: хронический бронхит, Крайний Север, адаптация органов дыхания.

Органы дыхания жителей высоких широт Ямало-Ненецкого автономного округа (ЯНАО) испытывают влияние негативных природных факторов характерных для Крайнего Севера [1,2]. При этом воздействие климатогеографических факторов повышает вероятность появления патологии органов дыхания. Несмотря на ряд проведенных исследований, необходимо установить, сочетания каких негативных факторов будет способствовать более раннему формированию хронического бронхита (ХБ), что позволит сформировать модель оценки риска развития хронического бронхита.

Цель исследования - построение прогностической модели риска развития хронического бронхита для жителей Крайнего Севера.

Материалы и методы исследования. Проведены поперечные скрининговые исследования в трех климатических поясах (лесотундры, тундры и арктических пустынь) в ЯНАО. В исследовании приняло участие 1283 жителя ЯНАО. Из них: больных хроническим бронхитом 323 человека, здоровых 767 человек. Не были включены в исследование курящие здоровые жители (193 человека). Средний возраст участников исследования составил 43,0±11,9 лет. Средний северный стаж составил

21,1±11,9 лет.

Для построения модели использовались следующие показатели: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), активности назального мукоцилиарного клиренса, железоиндуцированной хемилюменисценции (ХЛ) (S, tg2a, S/tg2a), фактор некроза опухолей а (ФНОа), рН в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ).

Для разработки модели использовалась нелинейная логит-регрессия с пошаговым включением переменных по методу максимального правдоподобия. Анализу подвергались показатели факторов риска в исследуемых группах. Сначала проводилось

* ООО фирма «Ямальская трассовая медсанчасть», г. Надым, ФЖК,

629730, Ямало-Ненецкий АО, г. Надым, ул Финский Комплекс «Центр исследования Арктики», г. Надым

определение межгрупповых различий по факторам риска. Затем построены уравнения риска развития хронического бронхита по изучаемым показателям.

Вероятность наступления респираторной патологии рассчитывалась по формуле: p = 1/1+e-Z, ГДе Z = bi*Xi+b2xX2+ ...+bnxXn+a, где xi - значения независимых переменных, bi - коэффициенты, расчет которых является задачей логистической регрессии, a - константа. Если для p получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит, в противном случае предполагается наступление события. Рассчитанная вероятность р всегда указывает на исполнение прогноза, которое соответствует большей из двух кодировок переменных.

Результаты и их обсуждение. В ходе расчета вероятности наступления хронического бронхита, используя формулу, получено, что сочетание таких факторов как увеличение северного стажа, работа на холоде, а также изменение показателей: снижение ОФВ1, активности назального мукоцилиарного клиренса, увеличение показателей железоиндуцированной ХЛ в КВВ (S, S/tg2a), снижение tg2a, ФНОа, изменение рН в сторону закисле-ния достоверно (p<0,05) увеличивает вероятность возникновения хронического бронхита. В результате расчета, используя средние значения показателей у здоровых жителей высоких широт, получено значение z=-0,527 и таким образом p = 1/1+e-0,527=0,63.

Используя средние значения показателей у больных хроническим бронхитом, получено значение z=-0,211 и получаем p = 1/1+e-0,211=0,44.

Отобранные нами показатели, характеризующие интенсивность воздействия климатических факторов и длительность проживания на Крайнем Севере вошли в модель, следовательно, была достигнута релевантность модели, когда получаемый результат соответствовал ожидаемому результату. Построение модели получено с учетом исследованных показателей. В литературе отсутствуют данные о применении моделей для прогнозирования нарушений адаптации органов дыхания. Результатом исследования стало выявление зависимости маркеров от климатических факторов, северного стажа и работы на холоде. Полученная модель поможет в предупреждении раннего формирования хронического бронхита, уменьшении затрат на лечение у жителей Крайнего Севера, прогнозировании развития адаптационных нарушений органов дыхания.

Заключение. С целью прогнозирования возникновения у жителей Крайнего Севера состояния дизадаптации легких рекомендуется использовать разработанную нами модель, с учетом данных анамнеза (длительности проживания на Крайнем Севере и интенсивности работы на холоде), показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1), перекисной активности (S, tg2a, S/tg2a), мукоцилиарного клиренса (Усах), иммунологических показателей (ФНОа). Построение прогностической модели риска развития хронического бронхита для жителей Крайнего Севера получено с учетом исследованных показателей и проведения проверки, ориентируясь на хронический бронхит, как проявление дезадаптации органов дыхания.

Литература

1. Величковский, Б.Т. Молекулярные механизмы нарушения газообменной функции легких на Крайнем Севере // Б.Т. Величковский/ Пульмонология.- 2005.- № 4.- С. 61-64.

2. Гришин, О.В. Дыхание на Севере. Функция. Структура. Резервы. Патология / О. Гришин, Н. Устюжанинова.- Новосибирск, 2006. - 253 с.

PROGNOSIS MODEL OF RISK DEVELOPMENT CHRONIC BRONCHITIS ON THE FAR NORTH

S.V. ANDRONOV, A.A. LOBANOV

LLC “Yamal Route Medical Unit”, Nadym Arctic Research Centre, Nadym

Climatic factors raise the probability of respiratory apparatus pathology. It is necessary to assess what combinations of negative factors promote earlier formation of chronic bronchitis, which will allow generating the forecasting model of chronic bronchitis risks at the inhabitants of the Far North.

Key words: chronic bronchitis, Far North, respiratory apparatus adaptation.