УСТАНОВКА ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОСФЕР ОСНОВАНИЯ НАЛТРЕКСОНА, ВКЛЮЧЕННОГО В ПОЛИМЕРНУЮ МАТРИЦУ

Область техники, к которой относится полезная модель
Полезная модель относится к области фармацевтики и обеспечивает установку для осуществления способа получения микросфер основания налтрексона, включенного в матрицу из биоразлагаемого полимера, выбранного из группы, состоящей из полилактида, полигликолида и полилактид-ко-гликолида, с применением микрореакторного модуля для генерирования капель дисперсии фазы, содержащей основание налтрексона.
Уровень техники
В международной заявке WO 2010/085609 (опубл. 29.07.2010) раскрыты способы получения составов, содержащих микроинкапсулированный налтрексон, с применением эмульсионного процесса с экстракцией растворителя. Составы получают, используя раствор основания налтрексона в диспергируемой фазе. Биоразлагаемым полимером является рацемический полилактид (DL-ПЛ), полилактид-ко-гликолиды (ПЛКГ) с мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 75:25 до 25:75. В качестве диспергирующей фазы применяют этилацетат, концентрация полимера в растворе составляет 7%. Дисперсию получают эмульгированием раствора, содержащего полимер и основание налтрексона, в 2% водном растворе поливинилового спирта. Эмульгирование непрерывно осуществляют подачей диспергируемой и диспергирующей фаз на вход смесителя Silverson L4R-T при расходах фаз 25 и 250 г/мин соответственно. Микросферы получают добавлением полученной эмульсии в достаточный объем экстрагирующей фазы (вода) при соотношении объемов эмульсии и воды 1:7. Микросферы сортируют на ситах 125 и 20 мкм, отделяя фракции крупнее 125 и мельче 20 мкм. Фракцию 20-125 мкм очищают промывкой большим объемом деионизированной воды. Степень включения налтрексона составляет 25% при выходе целевой фракции 8-20%.
Недостатком известного уровня техники является широкое распределение получаемых микрочастиц по размерам, что требует проведения дополнительной стадии сортировки (просеивания) и, как следствие, уменьшает выход получаемого из таких микрочастиц лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 иллюстрирует процесс диспергирования в микрореакторном модуле, являющимся микроканальным устройством с Т-образным пересечением каналов под углом 90°.
Фиг.2 иллюстрирует процесс диспергирования в микрореакторном модуле, являющимся микроканальным устройством с Х-образным пересечением каналов под углом 90°.
Фиг.3 иллюстрирует процесс диспергирования в микрореакторном модуле, являющимся микроканальным устройством с Y-образным пересечением каналов под острым углом.
Раскрытие полезной модели
В результате проведенных исследований авторы настоящей полезной модели установили, что недостатки известного уровня техники могут быть преодолены с помощью предлагаемой установки для осуществления способа получения микросфер основания налтрексона, включенного в полимерную матрицу, с применением микрореакторной технологии. Она позволяет получать микросферы основания налтрексона, включенного в полимерную матрицу, способные высвобождать активное вещество в течение продолжительного времени с минимальным пиковым выбросом или без такового, что является преимуществом при создании пролонгированных лекарственных форм налтрексона.
Технический результат заключается в разработке установки для осуществления способа получения микросфер основания налтрексона, включенного в матрицу из биоразлагаемого полимера, выбранного из группы, состоящей из полилактида, полигликолида и полилактид-ко-гликолида, со средним размером от 10 до 350 мкм, имеющих узкое унимодальное распределение, близкое к симметричному. Это позволяет последовательно получать в одном реакторе фракции микросфер с различным средним размером для их последующего смешения с целью обеспечения заданного профиля высвобождения налтрексона.
Указанный результат достигается благодаря созданию и точному поддержанию в установке гидродинамических условий диспергирования в водной фазе объединенного раствора основания налтрексона и полимера, образующего матрицу, в соответствующих органических растворителях.
Таким образом, полезная модель обеспечивает установку для осуществления способа получения микросфер основания налтрексона, включенного в матрицу из биоразлагаемого полимера, выбранного из группы, состоящей из полилактида, полигликолида и полилактид-ко-гликолида, которая включает
1) микроканальный модуль, который является проточным реактором с диаметром каналов от 25 мкм до 0,5 мм, имеющим Т-образное или Х-образное пересечение каналов под углом 90°, или Y-образное пересечение каналов под углом от 20 до 70°, предназначенный для смешения объединенного раствора основания налтрексона в первом органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлористого метилена, хлороформа, тетрахлорида углерода, этиленхлорида, этилендихлорида и бензилового спирта, и полимера во втором органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлористого метилена, хлороформа, тетрахлорида углерода, этиленхлорида, этилендихлорида, этилацетата при условии, что если первый органический растворитель является бензиловым спиртом, то второй органический растворитель является этилацетатом, с первой водной диспергирующей фазой, содержащей 0,5-5,0% (масс./об.) поливинилового спирта (ПВС), для генерирования капель дисперсии за счет разделения потока объединенного раствора потоком первой водной диспергирующей фазы при соотношении постоянных расходов водной фазы и объединенного раствора от 100 до 4 и расходе объединенного раствора 0,05-1,0 мкл/с получением дисперсной системы; и
2) реактор смешения, представляющий каскад из двух или трех реакторов смешения, входом первого реактора связанный по потоку дисперсной системы с выходом микроканального модуля, где
- первый из реакторов каскада выходом связан по потоку со входом последующего реактора и предназначен для приготовления второй водной диспергирующей фазы, содержащей 0,25-1,0% (масс./об.) ПВС, объединения дисперсной системы со второй водной диспергирующей фазой и механического воздействия в течение промежутка времени от 8 до 20 часов в интервале температуры от 4 до 40°C,
- второй реактор входом связан с выходом первого реактора, а при наличии третьего реактора выходом связан по потоку с его входом, где второй реактор и третий реактор, если присутствует, предназначены для механического воздействия в течение промежутка времени от 8 до 20 часов в интервале температуры от 4 до 40°C с получением дисперсии микросфер основания налтрексона, включенного в полимерную матрицу.
В одном предпочтительном варианте микрореакторный модуль имеет Т-образное или Х-образное пересечение каналов под углом 90°, реактор смешения является каскадном из 2 или 3 реакторов смешения, а механическое воздействие является перемешиванием мешалкой, выбранной из группы, состоящей из лопастной мешалки, рамной мешалки и магнитной мешалки.
-1
В более предпочтительном варианте механическое воздействие осуществляется лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 50-200 мин.
В другом предпочтительном варианте промежуток времени механического воздействия составляет от 16 до 20 часов, а интервал температуры составляет от 4 до 20°C.
Предпочтительно первый органический растворитель и второй органический растворитель выбирать из хлористого метилена, хлороформа и тетрахлорида углерода. Также предпочтительно, если полимер, образующий матрицу, выбран из полилактид-ко-гликолида с соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев от 75 мол.%: 25 мол.% (ПЛКГ 75:25) до 25 мол.%: 75 мол.% (ПЛКГ 25:75).
Далее предпочтительно, если первая водная диспергирующая фаза содержит 1,0-2,0% (масс./об.) поливинилового спирта, а вторая водная диспергирующая фаза содержит 0,3-0,6% (масс./об.) поливинилового спирта.
В контексте описания настоящей полезной модели термин «микрореакторный модуль» относится к проточному реактору с диаметром каналов от 25 мкм до 0,5 мм, в котором происходит генерирование капель дисперсии, содержащей основание налтрексона и полимер, образующий матрицу, за счет разделения потока объединенного раствора основания налтрексона и полимера в органическом растворителе потоком первой водной диспергирующей фазы.
Конфигурации каналов микрореакторного модуля, обеспечивающие достижение технического результата полезной модели, представлены на фиг.1-3. Генерирование капель дисперсии, содержащей основание налтрексона и полимер, образующий матрицу, в водной фазе происходит в микрообъеме на пересечении каналов. Постоянство расходов фаз и температуры обеспечивает постоянство размера капель первичной дисперсии, что способствует достижению узкого распределения получаемых микросфер. Для подачи диспергируемой и диспергирующей фаз с постоянными расходами предпочтительны насосы, обеспечивающие высокую точность поддержания расхода, например поршневые насосы или шприцы, поршень которых приводится в движение прецизионной передачей.
-1
Первичную дисперсию основания налтрексона и полимера, образующего матрицу, в виде капель в первой водной диспергирующей фазе направляют в реактор смешения, содержащий вторую водную диспергирующую фазу, и подвергают образующуюся дисперсную систему механическому воздействию, целью которого является интенсификация диффузии органического растворителя из капель дисперсии в водную фазу для образования микросфер. Предпочтительным механическим воздействием является перемешивание лопастной мешалкой, погруженной в верхнюю четверть высоты заполненного пространства аппарата и вращающейся со скоростью 90-180 мин.
Поскольку органические растворители, пригодные для целей настоящего изобретения, весьма ограниченно смешиваются с водой при температуре осуществления способа, процесс образования и созревания микросфер требует продолжительного времени пребывания в реакторе смешения. Поэтому, с целью минимизации требуемого объема реактора и сокращения объема второй диспергирующей фазы, целесообразно применять каскад из 2-4 реакторов смешения, где в каждом последующем реакторе температура выше, чем в предыдущем. Например, процесс созревания микросфер можно осуществлять в каскаде из двух реакторов, где в первом реакторе поддерживают температуру от 4 до 10°C, а во втором реакторе - от 10 до 20°C. Для еще большей интенсификации процесса созревания микросфер можно использовать каскад из 3 реакторов, где условия в первых двух реакторах указаны выше, а температуру в третьем реакторе поддерживают в пределах 20-35°C.
В случае применения каскада реакторов смешения перед подачей органической диспергируемой и первой водной диспергирующей фаз в микрореакторный модуль в первый реактор каскада загружают вторую водную диспергирующую фазу, охлаждают и термостатитуют ее при перемешивании, после чего принимают в первый реактор первичную дисперсию. Затем содержимое первого реактора каскада передают во второй реактор каскада, в котором осуществляют перемешивание при более высокой температуре до полного созревания микросфер.
Альтернативно, во втором реакторе достигается промежуточная степень созревания микросфер. В этом случае содержимое второго реактора каскада передают в третий реактор каскада для перемешивания при еще более высокой температуре и окончательного созревания микросфер.
Для целей дальнейшего применения микросфер основания налтрексона, включенного в полимерную матрицу, выбранную из группы, состоящей из полилактида, полигликолида и полилактид-ко-гликолида, дисперсию микросфер полученную в единственном реакторе смешения или в оконечном реакторе каскада реакторов смешения, концентрируют центрифугированием при 3000-6000×g в течение 2-6 минут при температуре 15-25°C.
Далее работа установки с достижением технического результата полезной модели будет проиллюстрирована примерами.
Пример 1. Получение микросфер со средним размером 300 мкм
Получение первичной дисперсии основания налтрексона и полимера, образующего матрицу, в первой водной диспергирующей фазе осуществляют с использованием микрореакторной системы «eduFlowsys» (Wingflow, Швейцария), включающей микроканальное устройство со следующими характеристиками:
конфигурация каналов:
Т
внутренний диаметр каналов (мкм):
D=100
Подачу V1 (мкл/с) объединенного раствора в хлористом метилене, содержащего Сн (г/мл основания налтрексона) и Сп (г/мл полимера ПЛКГ 75:25), и V2 (мкл/с) первой водной диспергирующей фазы в микрореакторный модуль осуществляют насосным модулем системы, состоящим из двух шприцевых насосов непрерывного действия с рабочим объемом шприца 10 мл.
V1=0,5;
V2=3,0;
Сн=0,18;
Сп=0,18.
Образовавшуюся первичную дисперсию принимают в первый реактор каскада из N=2 реакторов смешения, снабженный термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
концентрация раствора ПВС % (масс./об.):
Спвс=2,5
объем раствора ПВС (мл):
Vпвс=50
время пребывания  (ч)
τ1=2
температура (°C):
Т1=10
частота вращения мешалки  (мин<sup>-1</sup>):
ω1=90
Созревание микросфер завершают во втором реакторе каскада реакторов смешения, снабженном термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
время пребывания (ч)
τ2=16
температура (°C):
Т=18
частота вращения мешалки (мин<sup>-1</sup>):
ω1=180
Получают микросферы со средним размером 300±11 мкм и степенью включения налтрексона 40,3%.
Пример 2. Получение микросфер со средним размером 15 мкм
Используют микрореакторную систему «eduFlowsys» (Wingflow, Швейцария), включающую микроканальное устройство со следующими характеристиками:
конфигурация каналов:
X, пересечение 90°
внутренний диаметр каналов (мкм):
D=50
Подачу V1 (мкл/с) объединенного раствора в хлористом метилене, содержащего Сн (г/мл основания налтрексона) и Сп (г/мл полимера ПЛКГ 75:25), и V2 (мкл/с) первой водной диспергирующей фазы в микрореакторный модуль осуществляют медицинскими шприцами объемом 20 мл, соединенными с управляемыми приводами системы.
V1=0,05;
V2=3,0;
Сн=0,10;
Сп=0,10.
Образовавшуюся первичную дисперсию принимают в первый реактор каскада из N=3 реакторов смешения, снабженный термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
концентрация раствора ПВС % (масс./об.):
Спвс=5,0
объем раствора ПВС (мл):
Vпвс=75
время пребывания (ч)
τ1=0,5
температура  (°C):
Т1=4
частота вращения мешалки (мин<sup>-1</sup>):
ω1=180
Затем созревание микросфер продолжают во втором реакторе каскада реакторов смешения, снабженном термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
время пребывания (ч)
τ2=6
температура (°С):
Т=15
частота вращения мешалки (мин<sup>-1</sup>):
ω1=150
Созревание микросфер завершают в третьем реакторе каскада реакторов смешения, снабженном термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
время пребывания (ч)
τ2=9
температура (°С):
Т=25
частота вращения мешалки (мин<sup>-1</sup>):
ω1=180
Получают микросферы со средним размером 15±0,8 мкм и степенью включения налтрексона 21,7%.
Пример 3. Получение микросфер со средним размером 120 мкм
Получение первичной дисперсии основания налтрексона и полимера, образующего матрицу, в первой водной диспергирующей фазе осуществляют с использованием микрореакторной системы «eduFlowsys» (Wingflow, Швейцария), включающей микроканальное устройство со следующими характеристиками:
конфигурация каналов:
Т
внутренний диаметр каналов (мкм):
D=100
Подачу V1 (мкл/с) объединенного раствора в хлористом метилене, содержащего Сн (г/мл основания налтрексона) и Сп (г/мл полимера ПЛКГ 75:25), и V2 (мкл/с) первой водной диспергирующей фазы в микрореакторный модуль осуществляют насосным модулем системы, состоящим из двух шприцевых насосов непрерывного действия с рабочим объемом шприца 10 мл.
V1=0,5;
V2=3,0;
Сн=0,15;
Сп=0,1.
Образовавшуюся первичную дисперсию принимают в первый реактор каскада из N=2 реакторов смешения, снабженный термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
концентрация раствора ПВС % (масс./об.):
Спвс=3,5
объем раствора ПВС (мл);
Vпвс=60
время пребывания (ч)
τ1=1
температура (°С):
Т1=4
частота вращения мешалки (мин<sup>-1</sup>):
ω1=90
Созревание микросфер завершают во втором реакторе каскада реакторов смешения, снабженном термостатируемой рубашкой и лопастной мешалкой, в котором реализуют технологические параметры:
время пребывания (ч)
τ2=16
температура (°С):
Т=18
частота вращения мешалки (мин<sup>-1</sup>):
ω1=180
Получают микросферы со средним размером 120±6 мкм и степенью включения налтрексона 43,0%.
Выход микросфер и степень включения налтрексона указаны в приведенной ниже таблице.
Пример
Выход, %
Степень включения, %
1
95
40,3
2
92
21,1
3
87
43,0