Роль белка гепсидина в развитии анемии хронических заболеваний у больных с хронической сердечной недостаточностью

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Обзоры и лекции

Обзоры и лекции

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017

УДК 016.155.194.8-02:616.12-008.46-036.12]-074

Ершов В.И., Гадаев И.Ю., Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Котова Е.С.

РОЛЬ БЕЛКА ГЕПСИДИНА В РАЗВИТИИ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва

В обзоре представлены современные данные литературы по актуальной проблеме внутренней медицины — анемии хронических заболеваний (АХЗ), выделенной из группы железодефицитных анемий и получившей своё название в связи с воспалительным процессом, лежащим в её основе, поэтому АХЗ называют еще «анемией воспаления» или «цитокин-опосредованной анемией». Особое значение данный вариант анемии имеет при хронической сердечной недостаточности, при которой, согласно проведённым в последние десятилетия большим эпидемиологическим исследованиям, выявлено значительное количество больных с АХЗ, которая снижает качество жизни, ухудшает прогноз и увеличивает смертность. Обсуждаются механизмы развития АХЗ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и среди множества причин, которые могут выступать в роли триггеров, анализируются три основных патофизиологических механизма, связанных с влиянием эритропоэтина, цитокинов и недавно открытого гормоноподобного белка — гепсидина, который в настоящее время привлекает наибольшее внимание исследователей. Поскольку приём препаратов железа у этих больных неэффективен, перечислены современные подходы к лечению, направленные на прямое влияние на патофизиологические звенья АХЗ, в частности на увеличение активности ферропортина и уменьшение синтеза гепсидина.

Ключевые слова: анемия хронических заболеваний; хроническая сердечная недостаточность; гепсидин. Для цитирования: Ершов В.И., Гадаев И.Ю., Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Котова Е.С. Роль белка гепсидина в развитии анемии хронических заболеваний у больных с хронической сердечной недостаточностью. Клин. мед. 2017; 95(10): 869—874. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Для корреспонденции: Гадаев Игорь Юрьевич — канд. мед. наук, доц. кафедры госпитальной терапии № 1; e-mail: doktor-gai@yandex. ru

Ershov V.I., Gadaev I.Yu., Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Kotova E.S.

THE ROLE OF PROTEIN IN THE DEVELOPMENT OF CHRONIC DISEASE ANEMIA IN PATIENTS WITH CHRONIC CARDIAC FAILURE

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia

The review of the current literature presents data on chronic disease anemia (CDA), a topical problem of internal medicine belonging to the group of iron-deficient anemia and taking its name from the inflammatory process behind its pathogenesis. It is also called inflammation anemia or cytokine-mediated anemia. This condition is of primary importance in connection with associated, according to recent epidemiological studies , with high prevalence of CDA that impairs quality of life, aggravates prognosis, and increases mortality. Mechanisms of CDA development are discussed with special reference to three trigger factors, viz. cytokines, erythropoietin, and the recently discovered protein hepcidin. The latter has attracted especially much attention in the past years. Iron-containing medications being inefficient in the patients with CDA, other modern approaches to their treatment designed to directly influence the pathophysiological processes behind the disease are considered with special emphasis laid on the enhancement offerroportin activity and reduction of hepcidin synthesis. K e y w o r d: chronic disease anemia; chronic cardiac failure; hepcidin.

For citation: Ershov V.I., Gadaev I.Yu., Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Kotova E.V. The role of protein in the development of chronic disease anemia in patients with chronic cardiac failure . Klin. med. 2017; 95 (10): 869—874. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

For correspondence: Igor Yu. Gadaev - MD, PhD, ass. prof. Dpt. Hospital Therapy № 1; е-mail: doktor-gai@yandex.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .

Received 10.06.16 Accepted 27.06.17

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) впервые была описана в 1930 г., а в 1950 г. более полное описание представил G. Cartwright [1].

Лабораторными особенностями АХЗ, кроме самой анемии (т. е. снижения уровня гемоглобина), являются нормохромия или (в ряде случаев) гипохромия (когда

цветовой показатель несколько ниже нормы), низкий уровень сывороточного железа при сниженной общей железосвязывающей способности сыворотки и соответственно с не очень низким процентом насыщения трансферрина железом. Характерным лабораторным признаком является также нормальный или, чаще, по-

вышенный уровень сывороточного ферритина из-за влияния на него воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания, поэтому АХЗ называют еще анемией воспаления или цитокинопосредованной анемией [2]. Кроме того, при АХЗ выраженных признаков гемолиза не бывает.

При АХЗ всегда трудно выявить какую-нибудь конкретную «классическую» причину анемии и отнести её к известному клинико-патогенетическому варианту. При этом АХЗ по своему характеру очень неоднородны, отличаются разнообразием своего происхождения и одновременным участием многих факторов, регулирующих эритропоэз [3].

Особое значение указанный вариант анемии имеет при хронической сердечной недостаточности (ХСН), при которой выявляется значительное количество больных с АХЗ [4]. Наличие анемии, усугубляющей гипоксию у этой категории больных, требует как современного углубленного изучения её патогенеза, так и разработки рациональных путей её коррекции.

АХЗ является вторым по распространённости состоянием после железодефицитной анемии (ЖДА) [5] и в первую очередь обнаруживается у людей с заболеваниями, которые обусловлены патологией в различных звеньях иммунной системы при инфекционных, онкологических и аутоиммунных заболеваниях [1, 2, 6—8].

Также АХЗ отмечается у пациентов с хроническими заболеваниями почек, находящихся на диализе, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и у пациентов после перенесённых трансплантаций различных органов [2, 9].

Несмотря на то что АХЗ ухудшает качество жизни, прогноз и повышает смертность, этой клинической проблемой часто пренебрегают, что приводит к постановке неправильного диагноза и, следовательно, к неправильной тактике лечения [10].

Развитие АХЗ ряд авторов рассматривают как эво-люционно выработанную защиту против инфекции [11]. Как известно, большинство микроорганизмов в значительной степени зависит от состояния обмена железа. Достаточное количество железа необходимо им для достижения абсолютной патогенности и является одним из условий, определяющих способность к размножению. Так, уменьшение количества циркулирующего железа ограничивает рост микроорганизмов, а также может оказать положительное влияние на активацию врождённых иммунных путей, для обозначения которых был введен термин «nutritional immunity» [11, 12].

Установлено, что анемия и недостаток железа могут также ограничить рост пролиферации раковых клеток, а в регулировании неинфекционных хронических воспалительных заболеваний анемия рассматривается как дополнительный фактор, запускающий неконтролируемую активацию иммунной системы [9, 13].

До настоящего времени все механизмы анемизации у пациентов с ХСН до конца не выяснены. Известно множество причин, которые могут выступать в роли

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Reviews and lectures

триггеров развития АХЗ. В настоящее время выделяют 3 основных патофизиологических механизма развития АХЗ, связанных с влиянием эритропоэтина, цитокинов и гепсидина.

Широко известен механизм развития АХЗ, обусловленный снижением уровня эритропоэтина, что часто возникает при воспалении. Как известно, воспаление отрицательно влияет на образование и биологическую активность основного гормона, стимулирующего красный росток костного мозга, — эритропоэтина. С одной стороны, наличие таких цитокинов, как фактор некроза опухоли a (TNFa), интерлейкин (ИЛ)-6 и ИЛ-1, приводит к уменьшению образования эритропоэтина, а с другой стороны, имеет значение уменьшение экспрессии эритропоэтиновых рецепторов на эритроидных клетках-предшественниках и уменьшение доступного железа [13, 14].

Второй механизм, обусловленный наличием про-воспалительных цитокинов и специфических интерфе-ронов I и II типов [15], а также свободных радикалов, приводит к угнетению пролиферации и дифференци-ровки эритроидных клеток-предшественников [8, 13]. Медиаторы воспаления оказывают значительное влияние на гомеостаз железа, в результате уменьшается количество железа, включающегося в эритропоэз, что в последующем приводит к развитию анемии.

В настоящее время наибольшее внимание привлекает механизм развития АХЗ, реализуемый гепсидином. Известно, что гепсидин — это белок, состоящий из 25 аминокислот, он был первоначально идентифицирован как мочевой антибактериальный пептид, богатый цистеином [16], обладающий противомикробными свойствами, синтезирующийся в печени [17], а также, будучи белком острой фазы воспаления, являющийся ключевым регулятором абсорбции и утилизации железа, который часто активируется при хронических заболеваниях [18].

Авторы первых публикаций описывали лишь антибактериальные свойства гепсидина и рассматривали его как фактор врождённого иммунитета, так как по структуре он близок к другим богатым цистеином антибактериальным пептидам, распространённым в животном и растительном мире [19, 20] (рис. 1 см. вклейку).

В экспериментах in vitro выявлено бактерицидное и фунгицидное действие гепсидина [19]; при этом неясно, имеют ли антибактериальные свойства гепсидина функциональное значение in vivo или это рудимент его эволюционного происхождения.

Одновременно с этим в экспериментальных исследованиях показано, что при использовании одного из методов нокаутирования гена (gene knockout) гепсиди-на у мышей развивается тяжёлая перегрузка железом [21]. Установлено также, что экспрессия гепсидина зависит от объёма запасов железа [17], что заставило предполагать участие гепсидина в регуляции обмена железа. Именно в этом направлении в последующем и сконцентрировалось внимание исследователей, и вско-

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Обзоры и лекции

ре экспериментальные данные нашли подтверждение в клинике, когда у пациентов с наследственным юве-нильным гемохроматозом обнаружили мутации в гене гепсидина [22], что окончательно утвердило предположение о фундаментальном значении этого белка для обмена железа.

Открытие этого гормоноподобного белка приходится на начало XXI века, когда он был выделен в ультрафильтрате крови человека [20] и определён в моче человека, а также в печени мышей ген hepcidin antimicrobial peptide (HAMP), получивший название гепсидин [17, 19].

Человек и крысы имеют один ген HAMP [17], в то вре -мя как мыши имеют HAMP 1 и HAMP 2 [22], но только HAMP 1 играет роль в регуляции уровня железа.

В лабораторных экспериментах на мышах показано, что у мышей с избыточной экспрессией гена геп-сидина развивается дефицит железа, а мыши с низким уровнем гепсидина оказались защищены от развития анемии [22].

Связь между гепсидином и АХЗ показали в своей работе R. Fleming и W. Sly [23]. Авторы предполагали, что гепсидин опосредованно влияет на гомеостаз железа при воспалении. В 2003 г. E. Nemeth и соавт. [24] определили гепсидин как острофазовый белок второго типа, подобный ферритину. Поэтому на сегодняшний день гепсидин рассматривается как ключевой регулятор метаболизма железа [25], а также как медиатор АХЗ. Гепсидин стимулирует захват железа ретику-лоэндотелиальной системой [26] и блокирует выход железа из макрофагов, захвативших стареющие эритроциты, в результате этого не происходит включение железа в эритропоэз. Экспериментально доказано, что при воспалении из всех цитокинов ИЛ-6 может быстро стимулировать синтез гепсидина, что приводит к гипоферремии и снижению сатурации ферритина [27, 28]. Более того, ИЛ-6 является ведущим триггером этого патогенетического каскада [27, 29]. Когда гепато-циты подвергаются влиянию цитокинов (TNFa, ИЛ-1 и ИЛ-6), именно ИЛ-6 индуцирует синтез мРНК геп-сидина [24]; в результате гепсидин связывает каналы выведения железа, ферропортина и презентируется на купферовских клетках печени и макрофагах. Комплекс гепсидин—ферропортин поглощается и разрушается лизосомами [30—32]. Отсутствие ферропортина предотвращает высвобождение железа из этих клеток в пе -чень [30, 33]. Также показано, что гепсидин оказывает влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта: блокирует абсорбцию железа в кишечнике и таким образом регулирует захват железа, которое с пищей поступает в кровь. Следовательно, этот маленький пептидный гормон блокирует выход железа из клеток, что приводит к уменьшению количества железа в сыворотке крови (рис. 2). По данным ряда авторов, при уменьшении уровня железа, при гипоксии, а также при активации эритропоэза наблюдается снижение синтеза гепсидина, однако механизмы этого процесса известны лишь частично [34].

I

МАКРОФАГ

ИЛ-6, ИЛ-1

1'

I Высвобождение железа из макрофагов

Т ГЕПСИДИН

I

I Абсорбция железа в кишечнике

i Эритропоэтин

I Железа

1

АХЗ

Рис. 2. Участие гепсидина в формировании АХЗ.

В настоящее время диагностика АХЗ основывается на клинико-лабораторных данных: лёгкая или умеренная нормоцитарная нормохромная анемия с умеренным снижением уровня гемоглобина до 90—100 г/л и сниженным ретикулоцитарным индексом [35], связанная с хроническими воспалительными заболеваниями. По мере прогрессирования основного заболевания анемия может иметь более выраженные лабораторные сдвиги: микроцитоз и гипохромию в результате снижения уровня железа. В клинической практике достаточно часто возникают ситуации, когда АХЗ ассоциируется с ЖДА [36]. В исследовании G. Weiss и L. Goodnough [2] у пациентов с АХЗ, ЖДА и АХЗ в сочетании с ЖДА выявлены определённые закономерности, позволяющие разграничивать эти состояния (см. таблицу).

В соответствии с тем, что гепсидин — участник патогенеза развития АХЗ, определение его уровня не только играет важную роль в постановке диагноза этой анемии, но и позволяет провести дифференциальную диагностику между АХЗ и АХЗ, ассоцированной с ЖДА, используя данные, приведённые в таблице. Известно, что продукция гепсидина снижена в случае дефицита железа [16, 37].

Лабораторные показатели при АХЗ, ЖДА и смешанной (АХЗ + ЖДА) анемии [2]

Показатель АХЗ ЖДА АХЗ + ЖДА

Железо 1 I I

Трансферрин J./N t I

Сатурация трансфер-рина I I I

Ферритин N/t I I/N

РТР N t N/t

РТР/ log трансферрина I

Уровень цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, TNFa, infy) t N t

Гепсидин t I N/t

Примечание. РТР — растворимые трансфферино-вые рецепторы; log — логарифм;, infy — интерферон y; N — нормальный.

В настоящее время наличие современных методов детекции позволяет определить уровень гепсидина в моче и сыворотке крови [38, 39]. К сожалению, дороговизна, необходимость специального оборудования и сложности определения концентрации гепсидина не позволяют в клинической практике сделать определение уровня гепсидина рутинным методом. Но не стоит забывать и о том, что истинный дефицит железа может отмечаться и у пациентов с АХЗ, что необходимо учитывать при формировании диагноза.

В клинике анемия рассматривается как распространённый коморбидный фактор у пациентов с ХСН, утяжеляющий течение ХСН и ухудшающий прогноз [40, 41]. По данным литературы, показатели распространённости анемии у пациентов с ХСН варьируют от 15 до 55% [42], а проведённые многочисленные исследования показали взаимосвязь между наличием анемии и смертностью у пациентов с ХСН [41, 43, 44].

Тем не менее, исследование A. Maggioni и соавт. [45] показало обратную взаимосвязь между уровнем гемоглобина и смертностью в течение двух лет у пациентов с ХСН. При этом смертность у пациентов с анемией была на 26% выше, чем у пациентов с ХСН без анемии (отношение рисков 1,26, 95% доверительный интервал от 1,04 до 1,52) [45].

Кроме того, клиническая манифестация анемического синдрома у пациентов с ХСН приводит к ряду многочисленных изменений, таких как когнитивные нарушения [46], повышение частоты госпитализаций [47], более высокий функциональный класс (ФК) по New York Heart Association (NYHA) [4, 48], сниженная толерантность к физическим нагрузкам [49] и ухудшение качества жизни [50].

На рис. 3 (см. вклейку) представлена последовательность патофизиологических событий при ХСН и анемии. Вследствие дилатации полостей сердца повышается внутримиокардиальное напряжение, что повышает потребление миокардом кислорода.

В условиях анемии снижение коронарного резерва и повышенное потребление миокардом кислорода вызывают апоптоз (гибель) кардиомиоцитов и усугубляют ХСН [51]. Развивающееся затем снижение почечного кровотока и синтеза эритропоэтина приводит к снижению эритропоэза.

Снижение содержания гемоглобина способствует развитию гипоксемии и тканевой гипоксии, которые ком -пенсируются периферической вазодилатацией. В ответ на вазодилатацию и снижение артериального давления происходит компенсаторное повышение симпатического тонуса, что в ещё большей степени ухудшает почечный кровоток. Снижение почечного кровотока ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Повышение выброса альдостерона приводит к увеличению синтеза альдактона и задержке натрия и воды в организме. Задержка натрия и воды ведёт к увеличению объёма циркулирующей крови и возврата крови к сердцу [52].

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Reviews and lectures

До настоящего времени в немногочисленных исследованиях изучалась роль гепсидина при ХСН и АХЗ, и эти данные противоречивы. Так, K. Van der Putten и соавт. [33] сравнивали уровень гепсидина, ИЛ- 6, фер-ритина и C-реактивного белка у 33 пациентов с ХСН II—IV ФК по NYHA, сниженной фракцией выброса левого желудочка (43 ± 14%), хронической почечной недостаточностью (сниженной скоростью клубочко-вой фильтрации до 20 мл/мин и повышенным уровнем креатинина более 2,14 ± 0,90 мг/дл) и анемией (сниженным уровнем гемоглобина до 10,3—12,6 г/дл у мужчин и 10,3—11,9 г/дл у женщин) и здоровыми. Результаты исследования показали, что уровень гепсидина был значительно выше у пациентов с ХСН и анемией, имел обратно пропорциональную корреляционную связь с уровнем гемоглобина, но не отмечено корреляционных связей между показателями гепсидина, ИЛ-6 и C-реактивного белка. В этом исследовании показано повышение уровня гепсидина при утяжелении течения ХСН, в том числе при развитии кардиоренального синдрома.

В другом исследовании [53], включавшем 59 пациентов с ХСН II—IV ФК по NYHA, сниженной фракцией выброса левого желудочка (28 ± 10%), нормальным уровнем гемоглобина и без хронической почечной недостаточности обнаружено, что при проспективном наблюдении за больными и развитием у них анемии концентрация гепсидина повышается.

В отличие от этих исследований V. Divakaran и соавт. [54] и M. Matsumoto и соавт. [55] у пациентов с ХСН I—II ФК по NYHA обнаружили более низкую концентрацию гепсидина у больных с ХСН и анемией, чем у пациентов с ХСН без анемии, хотя авторы также не нашли корреляции между показателями гепсидина и гемоглобина. Вместе с тем следует отметить, что в два последних исследования были включены более лёгкие пациенты, чем в первом исследовании, и с нормальным или слегка повышенным (до 2,0 мг/дл) уровнем креа-тинина.

Поскольку пероральный приём препаратов железа у этих больных неэффективен, рекомендуемый подход к лечению АХЗ в первую очередь связан с лечением основного заболевания и/или его компенсации. При необходимости коррекции назначают рекомбинантный человеческий эритропоэтин, а при тяжёлой или жизне-угрожающей анемии осуществляют трансфузию эри-троцитной массы [56].

В настоящее время поиски новых подходов к лечению направлены на прямое влияние на патофизиологические звенья АХЗ, в частности на комплекс гепси-дин—ферропортин [57]. Указанный терапевтический подход направлен на уменьшение синтеза гепсидина и повышение активности ферропортина, в результате чего увеличиваются абсорбция железа в кишечнике и выход железа из депо, что позволяет сделать доступным включение достаточного количества железа в эритропоэз. Следовательно, при этом исчезает необ-

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Обзоры и лекции

ходимость введения препаратов железа и препаратов, стимулирующих эритропоэз. Кроме того, в последнее время проводятся исследования в которых изучаются вещества, непосредственно влияющие на гепсидин. К ним относятся прямые антагонисты гепсидина, анти-гепсидиновые антитела [58, 59], короткие интерферирующие РНК, анти-сенс- олигонуклеотидные последовательности против гепсидина [60], ингибиторы синтеза гепсидина [61, 62]. Также изучаются ингибиторы ИЛ-6 [63, 64], а для коррекции относительного дефицита железа при АХЗ — агонисты и стабилизаторы ферропор-тина [65].

Таким образом, представленные данные литературы привлекают внимание широкого круга клиницистов к проблеме АХЗ у больных с ХСН с позиций как механизмов её формирования, так и имеющихся на сегодняшний день подходов к её коррекции.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

3. Ершов В.И., Гадаев И.Ю. Анемии. М.; 2008; ч.1: 32—4.

52. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Буточникова С.В. Особенности клинического течения анемии у больных с хронической сердечной недостаточностью. Молодой ученый. 2015; 7: 272—6.

REFERENCES

1. Cartwright G . E . The anemia of chronic disorders . Semin. Hematol. 1966; 3(4): 351—75.

2. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med 2005; 352(10): 1011—23.

3 . Ershov V. I . , Gadaev I . Yu . Anemia. Moscow: 2008; Pt.1: 32—4.

4. Tang Y.D., Katz S.D. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options . Circulation. 2006; 113(20): 2454—61.

5. Theurl I., Mattle V., Seifert M., Mariani M., Marth C., Weiss G. Dys-regulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patients with anemia of chronic disease . Blood. 2006; 107(10): 4142—8.

6. Matzner Y., Levy S., Grossowicz N., Izak G., Hershko C. Prevalence and causes of anemia in elderly hospitalized patients. Gerontology. 1979; 25(2): 113—9.

7. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. Blood Rev. 2002; 16(2): 87—96.

8 . Means R . T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease . Curr. Hematol. Rep. 2003; 29(2): 116—21. 9. Macdougall I.C., Canaud B., de Francisco A.L., Filippatos G., Poni-kowski P., Silverberg D. et al. Beyond the cardiorenal anaemia syndrome: recognizing the role of iron deficiency. Eur. J. Heart Fail. 2012; 14(8): 882—6.

10. Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? Arch. Intern. Med. 2003; 163(12): 1400—4.

11. Weinberg E . D . Iron availability and infection . Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1790(7): 600—5.

12. Nairz M., Haschka D., Demetz E., Weiss G. Iron at the interface of immunity and infection . Front. Pharmacol. 2014; 5: 152.

13. Weiss G., Schett G. Anaemia in inflammatory rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 2013; 9(4): 205—15.

14. Jelkmann W. Regulation of erythropoietin production. J. Physiol. 2011; 589(Pt. 6): 1251—8.

15. de Bruin A.M., Demirel O., Hooibrink B., Brandts C.H., Nolte M.A. Interferon-gamma impairs proliferation of hematopoietic stem cells in mice . Blood. 2013; 121(18): 3578—85.

16. Guido D'Angelo. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res. 2013; 48(1): 10—5.

17. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B., Leroyer P., Turlin B., Bris-sot P., Loreal O. et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload . J. Biol. Chem. 2001; 276(11): 7811—9.

18. Finberg K.E. Regulation of systemic iron homeostasis. Curr. Opin. Hematol. 2013; 20(3): 208—14.

19. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J. Biol. Chem. 2001; 276(11): 7806—10.

20. Krause A., Neitz S., Magert H.J., Schulz A., Forssmann W.G., Schulz-Knappe P. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett. 2000; 480(2—3): 147—50.

21. Nicolas G., Bennoun M., Devaux L., Beaumont C., Grandchamp B., Kahn A. et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice . Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(15): 8780—5.

22. Nicolas G., Bennoun M., Porteu A., Mativet S., Beaumont C., Grand-champ B. et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin . Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99(7): 4596—601.

23. Fleming R.E., Sly W.S. Hepcidin: a putative iron-regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease . Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(15): 8160—2.

24. Nemeth E., Valore E.V., Territo M., Schiller G., Lichtenstein A., Ganz T. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein . Blood. 2003; 101(7): 2461—3.

25. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1823(9): 1434—43.

26. Handelman G.J., Levin N.W. Iron and anemia in human biology: a review of mechanisms . Heart Fail. Rev. 2008; 13(4): 393—404.

27. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V., Keller C., Taudorf S., Pedersen B.K. et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin . J. Clin. Invest. 2004; 113(9): 1271—6.

28 . Cangemi G . , Pistorio A . , Miano M . , Gattorno M . , Acquila M . , Bicoc-chi M . P. et al . Diagnostic potential of hepcidin testing in pediatrics . Eur. J. Haematol. 2013; 90(4): 323—30.

29. Verga Falzacappa M.V., Vujic Spasic M., Kessler R., Stolte J., Hentze M.W., Muckenthaler M.U. STAT3 mediates hepatic hepcidin expression and its inflammatory stimulation. Blood. 2007; 109(1): 353—8.

30. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., Vaughn M.B., Donovan A., Ward D.M. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306(5704): 2090—3.

31. De Domenico I., Ward D.M., Langelier C., Vaughn M.B., Nemeth E., Sundquist W.I. et al. The molecular mechanism of hepcidin-mediated ferroportin downregulation . Mol. Biol. Cell. 2007; 18(7): 2569—78.

32. Ramey G., Deschemin J.C., Durel B., Canonne-Hergaux F., Nicolas G., Vaulont S. Hepcidin targets ferroportin for degradation in hepato-cytes . Haematologica. 2010; 95(3): 501—4.

33. van der Putten K., Jie K.E., van den Broek D., Kraaijenhagen R.J., Laarakkers C., Swinkels D.W. et al. Hepcidin-25 is a marker of the response rather than resistance to exogenous erythropoietin in chronic kidney disease/chronic heart failure patients . Eur. J. Heart Fail. 2010; 12(9): 943—50.

34. Ganz T. Hepcidin and its role in regulating systemic iron metabolism . Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006; 29—35.

35. Adamson J.W. The anemia of inflammation/malignancy: mechanisms and management Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2008; 159—65.

36. Theurl I., Aigner E., Theurl M., Nairz M., Seifert M., Schroll A. et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood. 2009; 1139(21): 5277—86.

37. Camaschella C. Iron deficiency: new insights into diagnosis and treatment Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2015; 2015: 8—13.

38. Ganz T., Olbina G., Girelli D., Nemeth E., Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin . Blood. 2008; 112(10): 4292—7.

39. Castagna A., Campostrini N., Zaninotto F., Girelli D. Hepcidin assay in serum by SELDI-TOF-MS and other approaches. J. Proteomics. 2010; 73(3): 527—36.

40. Anand I.S. Anemia and chronic heart failure implications and treatment options. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52(7): 501—11.

41. Go A.S., Yang J., Ackerson L.M., Lepper K., Robbins S., Massie B . M . et al . Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks

of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the anemia in chronic heart failure: outcomes and resource utilization (ANCHOR) study. Circulation. 2006; 113(23): 2713—23.

42. Lindenfeld J. Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure . Am. Heart J. 2005; 149(3): 391—401.

43. Anand I., McMurray J.J., Whitmore J., Warren M., Pham A., Mc-Camish M .A. et al . Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure . Circulation. 2004; 110(2): 149—54.

44. Al-Ahmad A., Rand W.M., Manjunath G., Konstam M.A., Salem D.N., Levey A.S. et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38(4): 955—62.

45. Maggioni A.P., Opasich C., Anand I., Barlera S., Carbonieri E., Gonzini L. et al. Anemia in patients with heart failure: prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice . J. Card. Fail. 2005; 11(2): 91—8.

46. Zuccala G., Marzetti E., Cesari M., Lo Monaco M.R., Antonica L., Cocchi A et al Correlates of cognitive impairment among patients with heart failure: results of a multicenter survey. Am. J. Med. 2005; 118(5): 496—502.

47. Salisbury A.C., Kosiborod M. Outcomes associated with anemia in patients with heart failure . Heart Fail. Clin. 2010; 6(3): 359—72.

48. Horwich T.B., Fonarow G.C., Hamilton M.A., MacLellan W.R., Bo-renstein J . Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39(11): 1780—6.

49. Kalra P.R., Bolger A.P., Francis D.P., Genth-Zotz S., Sharma R., Pon-ikowski P. P. et al . Effect of anemia on exercise tolerance in chronic heart failure in men . Am. J. Cardiol. 2003; 91(7): 888—910.

50. Adams K.F. Jr., Pina I.L., Ghali J.K., Wagoner L.E., Dunlap S.H., Schwartz T.A. et al. Prospective evaluation of the association between hemoglobin concentration and quality of life in patients with heart failure . Am. Heart J. 2009; 158(6): 965—71.

51. Besarab A., Horl W.H., Silverberg D. et al. Iron metabolism, iron deficiency, thrombocytosis, and the cardiorenal anemia syndrome. Oncologist. 2009; 14(Suppl. 1): 22—33.

52. Budnevskiy A.V., Ovsyannikov E.S., Butochnikova S.V. Osobennos-ti klinicheskogo techeniya anemii u bol'nykh s khronicheskoy ser-dechnoy nedostatochnost'yu. Molodoy uchenyy. 2015;

53. Martínez-Ruiz A., Tornel-Osorio P.L., Sánchez-Más J., Pérez-Forn-ieles J., Vílchez J.A., Martínez-Hernández P. et al. Soluble TNFa receptor type I and hepcidin as determinants of development of anemia in the long-term follow-up of heart failure patients . Clin. Biochem. 2012; 45(16—17): 1455—8.

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-869-874

Reviews and lectures

54. Divakaran V., Mehta S., Yao D., Hassan S., Simpson S. , Wiegerinck E . et al . Hepcidin in anemia of chronic heart failure . Am. J. Hematol. 2011; 86(1): 107-9.

55. Matsumoto M., Tsujino T., Lee-Kawabata M., Naito Y., Akahori H., Sakoda T. et al. Iron regulatory hormone hepcidin decreases in chronic heart failure patients with anemia Circ. J. 2010; 74(2): 301—6.

56. Goodnough L.T. Indications for red cell transfusion. Vox Sang. 2002; 83(Suppl. 1): 7—9.

57. Sun C.C., Vaja V., Babitt J.L., Lin H.Y. Targeting the hepcidin-ferro-portin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation. Am. J. Hematol. 2012; 87(4): 392—400.

58. Sasu B.J., Cooke K.S., Arvedson T.L., Plewa C., Ellison A.R., Sheng J . et al . Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood. 2010; 115(17): 3616—24.

59. Xiao J.J., Krzyzanski W., Wang Y.M., Li H., Rose M.J., Ma M. et al. Pharmacokinetics of anti-hepcidin monoclonal antibody Ab 12B9m and hepcidin in cynomolgus monkeys AAPS J. 2010; 12(4): 646— 57.

60. Akinc A., Chan-Daniels A., Sehgal A., Foster D., Bettencourt B.R., Hettinger J. et al. Targeting the hepcidin pathway with RNAi therapeutics for the treatment of anemia . In: 53th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH). San Diego, CA; 2011: ab-str. 688.

61. Theurl I., Schroll A., Sonnweber T., Nairz M., Theurl M., Willenbacher W. et al . Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammation in rats. Blood. 2011; 118(18): 4977—84.

62. Babitt J.L., Huang F.W., Xia Y., Sidis Y., Andrews N.C., Lin H.Y. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance . J. Clin. Invest. 2007; 117(7): 1933—9.

63. Song S.N., Tomosugi N., Kawabata H., Ishikawa T., Nishikawa T., Yoshizaki K. Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease. Blood. 2010; 116(18): 3627—34.

64. van Rhee F., Fayad L., Voorhees P., Furman R., Lonial S., Borghaei H. et al. Siltuximab, a novel anti-interleukin-6 monoclonal antibody, for Castleman's disease. J. Clin. Oncol. 2010; 28(23): 3701—8.

65. Leung D.D.M., Luan P., Manetta J.V, Tang Y., Witcher D.R. Anti-ferroportin 1 monoclonal antibodies and uses thereof. Patent W02010065496 A1. 2010.

Поступила 10.06.16 Принята в печать 27.06.17