Влияние тадалафила на восстановление удержания мочи после нервосберегающей робот-ассистированной радикальной простатэктомии

А.В. ГОВОРОВ, к.м.н., Д.Ю. ПУШКАРЬ, д.м.н., профессор, А.О. ВАСИЛЬЕВ, Д.В. ПРИЙМАК

Кафедра урологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России

ВЛИЯНИЕ ТАДАЛАФИЛА НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ УДЕРЖАНИЯ МОЧИ

ПОСЛЕ НЕРВОСБЕРЕГАЮЩЕЙ РОБОТ-АССИСТИРОВАННОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) модулируют активность афферентных нервных волокон, повышают активность оксида азота, приводя тем самым к расслаблению гладкой мускулатуры кавернозных тел полового члена, простаты, уретры и шейки мочевого пузыря. Согласно Guidelines Европейской ассоциации урологов, применение ингибиторов ФДЭ5 снижает выраженность умеренных и тяжелых симптомов нарушенного мочеиспускания у мужчин как с эректильной дисфункцией (ЭД), так и без нее. Обзор современной литературы, посвященный применению ингибиторов ФДЭ5, показал, что в клинической практике препараты данной группы могут быть использованы не только при лечении ЭД, но и в терапии симптомов нижних мочевых путей (СНМП) у

больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, а также у пациентов с СНМП после перенесенной радикальной простатэктомии. Цель нашего исследования заключалась в оценке роли тадалафила в восстановлении удержания мочи у пациентов после проведения билатеральной нервосберегающей роботизированной радикальной простатэктомии (билатеральной НСРРПЭ).

Ключевые слова: ингибиторы ФДЭ5, симптомы нижних мочевых путей, эректильная дисфункция, билатеральная нервосберегающая роботизированная радикальная про-статэктомия, тадалафил

ВВЕДЕНИЕ

До недавнего времени основной причиной развития СНМП считали доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Недавно проведенные клинико-эксперимен-тальные работы выявили полиэтиологичность СНМП, в т. ч. и после перенесенной радикальной простатэктомии [1]. К терапии первой линии при лечении пациентов с СНМП обычно относят препараты из группы альфа-1-адреноблокаторов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы или их комбинацию. Эффективность данных препаратов доказана многими исследованиями, однако их применение после радикальной про-статэктомии остается предметом дискуссии [2].

В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration, United States) одобрило в качестве терапии пациентов с СНМП и/или ДГПЖ в сочетании с эректильной дисфункцией применение тадалафила 5 мг [3, 4]. В Guidelines ЕАU 2013 г. отмечено, что ежедневное применение тадалафила в дозе 5 мг рекомендовано для терапии СНМП и что препарат имеет схожую эффективность с альфа-1-адреноблокаторами [5].

Концепция назначения ингибиторов ФДЭ5 после проведения радикальной простатэктомии с целью лечения возникающей после простатэктомии ЭД не является новой. Ряд проведенных клинических исследований показал, что ингибиторы ФДЭ 5-го типа способствуют сокращению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, однако точ-

ный механизм данного действия остается неясным. Данных о роли ежедневного применения ингибиторов ФДЭ5 в уменьшении выраженности СНМП в послеоперационном периоде также недостаточно. Результаты проведенного Gacci M. и соавт. [6] исследования показали существенное улучшение СНМП на фоне ежедневного применения варденафила на ночь и применения варденафила по требованию у пациентов после проведения билатеральной нервосберегающей радикальной простатэктомии. Авторами была доказана польза ежедневно применяемого варденафила. В другом своем исследовании, включившем более 3 тыс. пациентов [7], авторами было показано, что монотерапия ингибиторами ФДЭ5 значительно улучшает показатели IPSS (International Prostate Symptom Score), IIEF (International Index of Erectile Function), увеличивает скорость мочеиспускания и в значительной степени уменьшает тяжесть СНМП.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка роли тадалафила в восстановлении удержания мочи у пациентов после проведения билатеральной нерво-сберегающей роботизированной радикальной простатэкто-мии (билатеральной НСРРПЭ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С января по июль 2010 г. в клинике урологии МГМСУ 89 пациентов с раком предстательной железы подписали информированное согласие на проведение исследования. Согласно критериям включения (табл. 1) после проведения билатеральной НСРРПЭ в исследование были включены 65

пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три параллельных группы лечения: 1) тадалафил в дозировке 5 мг, один раз в день; 2) тадалафил в дозировке 20 мг, по требованию и 3) плацебо.

В ходе исследования имели место следующие ограничения:

1) исследование не являлось двойным слепым;

2) относительно небольшое число пациентов;

3) только роботизированная простатэктомия в одном и том же крупном центре - результаты, отличающиеся от стандартной клинической практики;

4) тщательный отбор пациентов;

5) применение только нервосберегающего подхода;

6) предварительный анализ взаимосвязи между эректиль-ной функцией до проведения радикальной роботизированной простатэктомии и восстановлением регуляции функции мочевого пузыря.

Шестьдесят один пациент (средний возраст ± SD: 61,2 ± 6,4 года) завершил исследование; был проведен анализ результатов (рис. 1).

В анализ были включены пациенты с отсутствием недержания мочи до проведения хирургического вмешательства. Терапию тадалафилом начинали в период между 6 и 10 днями после перенесенной операции (после удаления кате-

Таблица 1. Критерии включения

Пациенты в возрасте от 45 до 70 лет с раком предстательной железы

Клиническая стадия: T1cN0M0-T2cN0M0, ПСА > 2,5 и < 10 нг/мл

Сумма Глисона при проведении биопсии: 6 или 7 (3 + 4)_

Международный индекс эректильной функции (МИЭФ): > 26

при отсутствии лечения ЭД_

Балл в доменах UF (удержание мочи) и ив (беспокойство со

стороны мочевыводящих путей) индекса Ц^А-РС! > 50_

Пациенты, которым назначена билатеральная нервосберегаю-щая роботизированная радикальная простатэктомия

Подписанное информированное согласие_

Патологическая стадия: T2a-cN0M0R0, сумма Глисона при проведении радикальной простатэктомии: 6 или 7 (3 + 4)_

Билатеральное сохранение нервно-сосудистых пучков и неос-

ложненное послеоперационное течение_

Отсутствие необходимости в адъювантной терапии

Рисунок 1. Дизайн исследования

61 пациент завершил исследование; был проведен анализ результатов 4 пациента - досрочно завершили исследование:

1 - биохимический рецидив, 2 - нарушения протокола

Тадалафил 5 мг, ежедневно

Тадалафил 20 мг, по требованию

Плацебо

тера, среднее количество дней ± SD: 8,2 ± 2,0). Средняя частота применения тадалафила в группе, принимавшей данный препарат по требованию, составлял 4,2 таблетки в месяц (от 3 до 8 таблеток). Некоторые характеристики анализируемых пациентов представлены в таблице 2 со стратификацией в соответствии с группой терапии.

Нами была проведена оценка функции мочевыводящих путей (Ш) и беспокойства со стороны мочевыводящих путей (ИВ) в соответствии с опросником Индекса рака предстательной железы Калифорнийского университета Лос-Анджелеса (И^А-РС1) - до операции и по прошествии 1, 3, 6 и 12 мес. после операции. Оценку характеристик пациентов и баллов

Таблица 2. Характеристика пациентов

Тадалафил 5 мг, ежедневно (n = 20) Тадалафил 20 мг, по требованию (n = 21) Плацебо (n = 20) P

Возраст, лет 61 (45-68) 62 (46-70) 61 (48-69) 0,48

ПСА, нг/мл 7,6 (2,6-9,8) 7,4 (3,0-9,2) 7,8 (3,2-10) 0,52

Индекс массы тела (BMI) 25,2 25,0 24,8 0,51

Стадия pT2a-b 2 3 1 0,55

Стадия pT2c 18 18 19

Сумма Глисона 6 13 14 14 0,89

Сумма Глисона 7 (3 + 4) 7 7 6

Удержание мочи до операции (UF) 97,6 98,2 98,4 0,26

Беспокойство со стороны мочевыводящих путей до операции (UB) 96,8 98,6 96,2 0,26

Оценку значений Р проводили с использованием метода дисперсионного анализа и критерия Кги$ка1-ШаШ$.

Таблица 3. Многофакторный анализ регрессии по методу Cox, прогнозирующий восстановление удержания мочи после проведения билатеральной роботизированной НСРРПЭ

Ш и ИВ до операции проводили с использованием метода дисперсионного анализа и критерия Кгшка^аШэ. Изменения Ш и ИВ также оценивали с использованием критерия для парных выборок и однофакторной и многофакторной логистической регрессии.

Все участники исследования подписали информированное согласие перед проведением процедур, предусмотренных протоколом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Четыре из 65 пациентов досрочно завершили исследование: 1 пациент - вследствие развития биохимического рецидива (группа плацебо), 2 пациента - вследствие нарушения протокола (1 - в группе терапии тадалафилом по требованию + 1 - в группе ежедневной терапии тадалафилом) и 1 пациент в группе, получавшей плацебо, - вследствие отзыва информированного согласия.

В обеих группах Ш (р = 0,038) и ИВ (р = 0,028) были показаны статистически значимые улучшения в период между первым и двенадцатым месяцами после операции у пациентов, принимающих тадалафил, в отличие от пациентов, получавших плацебо (р = 0,096 и 0,082). Ежедневное применение тадалафила привело к более выраженным улучшениям при оценке Ш и ИВ по сравнению с плацебо, в то время как после применения тадалафила по требованию баллы в группе ИБ превышали баллы в группе плацебо только

Рисунок 2. Оценка удержания мочи в различных группах лечения

100 80 60 40 20 0

До операции 1 мес

3 мес

6 мес.

12 мес.

Тадалафил 5 мг (ежедневно)  Тадалафил 20 мг (по требованию)  Плацебо

Рисунок 3. Оценка беспокойства со стороны мочевыводящих путей в различных группах лечения

100 95 90 85 80 75

До операции 1 мес.

3 мес.

6 мес.

12 мес.

Характеристики Многофакторное отношение рисков Значение P

Возраст на момент проведения операции: > 60 по сравнению с < 60 лет 0,78 0,01

МИЭФ-ЭФ до проведения роботизированной РПЭ: < 26 по сравнению с > 26 1,28 <0,02

Клиническая стадия: Т1 с по сравнению с Т2а-с 0,88 0,32

Индекс массы тела (кг/м2): < 25 по сравнению с > 25 0,52 0,06

Патологическая стадия: рТ2а-Ь по сравнению с рТс 0,92 0,44

Сумма Глисона после операции: 6 по сравнению с 7 (3 + 4) 0,90 0,86

Тадалафил 5 мг (ежедневно)  Тадалафил 20 мг (по требованию)  Плацебо

по прошествии 6 и 12 мес., а в группе ИВ - по прошествии 3, 6 и 12 мес. после операции. Ежедневное применение тадалафила было связано с более высокими баллами Ш и ИВ по прошествии 3 мес. (р = 0,040 и 0,032) и по прошествии 6 мес. (р = 0,038 и 0,036) по сравнению с применением тадалафила по требованию. Различия между ИБ и ИВ при сравнении групп терапии тадалафилом, назначаемым ежедневно и по требованию, по прошествии 1 и 12 мес. после операции не достигли статистической значимости (рис. 2, 3). При многомерном анализе предоперационная сексуальная активность была в значительной степени связана с восстановлением удержания у пациентов, ежедневно принимавших тадалафил через 1, 3, 6 и 12 мес. и через 6 и 12 мес. после операции в группе пациентов, принимающих тадалафил по требованию.

Недавно было высказано предположение, что снижение эректильной функции после операции может являться следствием сосудистых заболеваний органов таза, которые также могут влиять на состояние наружного сфинктера уретры. Данный факт должен учитываться в качестве прогностического маркера восстановления регуляции функции мочевого пузыря после проведения билатеральной НСРРПЭ [8].

В нашем исследовании сексуальная активность до операции (МИЭФ-ЭФ и индекс сексуальной функции ИС1А-РСГ) была в значительной мере связана с восстановлением удержания мочи по прошествии 1, 3, 6 и 12 мес. у пациентов, ежедневно принимавших тадалафил, и по прошествии 6 и 12 мес. в группе пациентов, получавшей тадалафил по требованию - при проведении многофакторного анализа (все значения р < 0,02). Возраст на момент проведения операции (<60 лет) также являлся существенным прогностическим фактором восстановления контроля над мочеиспусканием после проведения билатеральной НСРРПЭ (р = 0,01) (табл. 3). Полученные результаты, основанные исключительно на базе данных по роботизированной простатэктомии, требуют дальнейшего изучения; в настоящее время проводится их дополнительная оценка.

ВЫВОДЫ

Ингибиторы ФДЭ5 могут положительно влиять на СНМП после простатэктомии (воздействовать на мочевой пузырь и, возможно, на уретру) и играть определенную роль в восстановлении регуляции функции мочевого пузыря в послеоперационном периоде после проведения радикальной простатэктомии. По данным нашего исследования, применение тадалафила в дозировке 5 мг 1 раз в сутки способствует улучшению восстановления удержания мочи у пациентов после проведения билатеральной НСРРПЭ по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Ежедневное применение тадалафила приводит к лучшим показателям регуляции функции мочевого пузыря по про-

шествии 3 и 6 мес. после операции по сравнению с тадала-филом, назначаемым по требованию, обеспечивая более быстрое восстановление удержания мочи. Тем не менее по прошествии периода наблюдения продолжительностью более 1 года никаких различий между группами пациентов, получавших тадалафил ежедневно и по требованию, отмечено не было.

Также было показано, что применение ингибиторов ФДЭ5 не только облегчает СНМП, но и улучшает эректильную функцию после простатэктомии.

Предварительный анализ указывает на то, что состояние эректильной функции до операции может иметь важное значение при прогнозировании восстановления удержания мочи после проведения билатеральной НСРРПЭ.

I

ЛИТЕРАТУРА

Chapple CR, Roehrborn CG. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol, 2006, Apr, 49 (4): 651-658.

Gacci M, Salvi M, Sebastianelli A, Vignozzi L, Corona G, McVary KT. et al. The use of a single daily dose of tadalafil to treat signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction. Res Rep Urol., 2013, 5: 99-111.

Lowe G, Costabile RA. 10-Year analysis of adverse event reports to the Food and Drug Administration for phosphodiesterase type-5 inhibitors. J Sex Med., 2012, Jan, 9 (1): 265-270.

Cantrell M.A., Baye J., Vouri S.M. Tadalafil: a phosphodiesterase-5 inhibitor for benign prostatic hyperplasia. Pharmacotherapy, 2013, Jun, 33 (6): 639-649. Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, Emberton M, Gravas S, Michel MC. et al. EAU guidelines on the treatment and follow-up of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction. Eur Urol, 2013, 64 (1): 118-140.

Gacci M, Ierardi A, Rose AD, Tazzioli S, Scapaticci E, Filippi S. et al. Vardenafil can improve continence recovery after bilateral nerve sparing prostatectomy: results of a randomized, double blind, placebo-controlled pilot study. J Sex Med, 2010, 7 (1): 234-243.

Gacci M, Corona G, Salvi M, Vignozzi L, McVary KT, Kaplan SA. et al. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with a-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2012, 61: 994-1003. Gandaglia G, Suardi N, Gallina A, Capitanio U, Abdollah F, Salonia A. et al. Preoperative erectile function represents a significant predictor of postoperative urinary continence recovery in patients treated with bilateral nerve sparing radical prostatectomy. J Urol., 2012, 187 (2): 569-574.

3

8