КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙТРОПЕНИИ

1. Способ лечения, предотвращения, снижения вероятности развития, снижения тяжести, обеспечения профилактики и/или замедления прогрессирования патологического состояния у субъекта, включающий:
предоставление ретиноидного агониста и ГКСФ (G-CSF) или его аналога; и
введение терапевтически эффективного количества ретиноидного агониста и ГКСФ или его аналога субъекту, вследствие чего осуществляется лечение, предотвращение, снижение вероятности развития, снижение тяжести и/или замедление прогрессирования патологического состояния у субъекта.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист и ГКСФ или его аналог предоставляются в одной композиции.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист и ГКСФ или его аналог предоставляются в отдельных композициях.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что состояние представляет собой нейтропению или микробную инфекцию.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что состояние представляет собой нейтропению, вызванную химиотерапией, врожденную нейтропению, идиопатическую нейтропению, циклическую нейтропению или аутоиммунную нейтропению.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект представляет собой человека.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист представляет собой тамибаротен (Am80, ретинобензойная кислота, АМНОИД, ТАМИБАРО), CH55, ITYA (ITYA-01115), Am580, BD4 или NRX195183 или их комбинацию.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, перорально или путем ингаляции.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ГКСФ или его аналог вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, перорально или путем ингаляции.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист и ГКСФ или его аналог вводят одновременно или последовательно.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист вводят до, во время или после введения ГКСФ или его аналога.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист вводят в количестве от около 0,001 до 0,01 мг/кг, от 0,01 до 0,1 мг/кг, от 0,1 до 0,5 мг/кг, от 0,5 до 5 мг/кг, от 5 до 10 мг/кг, от 10 до 20 мг/кг, от 20 до 50 мг/кг, от 50 до 100 мг/кг, от 100 до 200 мг/кг, от 200 до 300 мг/кг, от 300 до 400 мг/кг, от 400 до 500 мг/кг, от 500 до 600 мг/кг, от 600 до 700 мг/кг, от 700 до 800 мг/кг, от 800 до 900 мг/кг или от 900 до 1000 мг/кг.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист вводят 1-3 раза в сутки или 1-7 раз в неделю.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ретиноидный агонист вводят в течение около 1-10 дней, 10-20 дней, 20-30 дней, 30-40 дней, 40-50 дней, 50-60 дней, 60-70 дней, 70-80 дней, 80-90 дней, 90-100 дней, 1-6 месяцев, 6-12 месяцев или 1-5 лет.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ГКСФ или его аналог вводят в количестве от около 0,01 до 0,1 мкг/кг, от 0,1 до 0,5 мкг/кг, от 0,5 до 5 мкг/кг, от 5 до 10 мкг/кг, от 10 до 20 мкг/кг, от 20 до 50 мкг/кг, от 50 до 100 мкг/кг, от 100 до 200 мкг/кг, от 200 до 300 мкг/кг, от 300 до 400 мкг/кг, от 400 до 500 мкг/кг, от 500 до 600 мг/кг, от 600 до 700 мкг/кг, от 700 до 800 мкг/кг, от 800 до 900 мкг/кг или от 900 до 1000 мкг/кг.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ГКСФ или его аналог вводят 1-3 раза в сутки или 1-7 раз в неделю.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ГКСФ или его аналог вводят в течение около 1-10 дней, 10-20 дней, 20-30 дней, 30-40 дней, 40-50 дней, 50-60 дней, 60-70 дней, 70-80 дней, 80-90 дней, 90-100 дней, 1-6 месяцев, 6-12 месяцев или 1-5 лет.
18. Способ по п. 1, дополнительно включающий предоставление и введение субъекту химиотерапевтического агента.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что ретиноидный агонист, ГКСФ или его аналог, и химиотерапевтический агент вводят одновременно или последовательно.
20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что ретиноидный агонист и/или ГКСФ или его аналог вводят до, во время или после введения химиотерапевтического агента.
21. Способ по п. 1, дополнительно включающий предоставление и введение субъекту антимикробного агента.
22. Композиция, содержащая ретиноидный агонист и ГКСФ или его аналог.
23. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что ретиноидный агонист представляет собой тамибаротен (Am80, ретинобензойная кислота, АМНОИД, ТАМИБАРО), CH55, ITYA (ITYA-01115), Am580, BD4 или NRX195183 или их комбинацию.
24. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что ретиноидный агонист содержится в количестве от около 0,001 до 0,01 мг/кг, от 0,01 до 0,1 мг/кг, от 0,1 до 0,5 мг/кг, от 0,5 до 5 мг/кг, от 5 до 10 мг/кг, от 10 до 20 мг/кг, от 20 до 50 мг/кг, от 50 до 100 мг/кг, от 100 до 200 мг/кг, от 200 до 300 мг/кг, от 300 до 400 мг/кг, от 400 до 500 мг/кг, от 500 до 600 мг/кг, от 600 до 700 мг/кг, от 700 до 800 мг/кг, от 800 до 900 мг/кг или от 900 до 1000 мг/кг.
25. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что ГКСФ или его аналог содержится в количестве от около 0,01 до 0,1 мкг/кг, от 0,1 до 0,5 мкг/кг, от 0,5 до 5 мкг/кг, от 5 до 10 мкг/кг, от 10 до 20 мкг/кг, от 20 до 50 мкг/кг, от 50 до 100 мкг/кг, от 100 до 200 мкг/кг, от 200 до 300 мкг/кг, от 300 до 400 мкг/кг, от 400 до 500 мкг/кг, от 500 до 600 мг/кг, от 600 до 700 мкг/кг, от 700 до 800 мкг/кг, от 800 до 900 мкг/кг или от 900 до 1000 мкг/кг.
26. Композиция по п. 21, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
27. Композиция по п. 21, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
28. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что композиция приготовлена для внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрибрюшинного, перорального или ингаляционного путей введения.
29. Композиция по п.21, дополнительно содержащая химиотерапевтический агент.
30. Композиция по п.21, дополнительно содержащая антимикробный агент.
31. Набор для лечения, предотвращения, снижения вероятности развития, снижения тяжести и/или замедления прогрессирования патологического состояния у субъекта, содержащий:
определенное количество ретиноидного агониста;
определенное количество ГКСФ или его аналога; и
инструкции по применению ретиноидного агониста и ГКСФ или его аналога для лечения, предотвращения, снижения вероятности развития, снижения тяжести и/или замедления прогрессирования патологического состояния у субъекта.
32. Способ генерации гранулоцитов, включающий:
предоставление клетки; и
стимуляцию клетки ретиноидным агонистом и ГКСФ, или его аналогом, вследствие чего осуществляется генерирование гранулоцитов.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что гранулоциты представляют собой нейтрофилы.
34. Способ по п. 32, дополнительно включающий культивирование сгенерированных гранулоцитов и/или стимулированной клетки.
35. Способ по п. 32, дополнительно включающий выделение сгенерированных гранулоцитов и/или стимулированной клетки.
36. Способ лечения, предотвращения, снижения вероятности развития, снижения тяжести и/или замедления прогрессирования патологического состояния у субъекта, включающий:
предоставление клетки;
стимуляцию клетки ретиноидным агонистом и ГКСФ, или его аналогом, вследствие чего осуществляется генерирование гранулоцитов; и
введение сгенерированных гранулоцитов субъекту, вследствие чего осуществляется лечение, предотвращение, снижение вероятности развития, снижение тяжести и/или замедление прогрессирования патологического состояния у субъекта.
37. Способ по п. 35, отличающийся тем, что гранулоциты представляют собой нейтрофилы.
38. Способ лечения, предотвращения, снижения вероятности развития, снижения тяжести и/или замедления прогрессирования патологического состояния у субъекта, включающий:
предоставление клетки;
стимуляцию клетки ретиноидным агонистом и ГКСФ, или его аналогом, и
введение стимулированной клетки субъекту, вследствие чего осуществляется лечение, предотвращение, снижение вероятности развития, снижение тяжести и/или замедление прогрессирования патологического состояния у субъекта.
39. Способ определения эффективности лечения у субъекта, имеющего для этого показания, включающий:
(a) получение образца от субъекта, при этом субъекту вводят эффективное количество ретиноидного агониста и эффективное количество ГКСФ;
(b) оценку уровней продукции активных форм кислорода (ROS); и
(c) определение того, что лечение является эффективным, если продукция ROS выше, чем у эталонного образца, или определение того, что лечение является не эффективным, если продукция ROS аналогична эталонному образцу или ниже по сравнению с эталонным образцом.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что образец представляет собой периферическую кровь, клетки костного мозга, плазму, ткани или их комбинацию.
41. Способ по п. 39, отличающийся тем, что субъект получает или получал лечение в связи с нейтропенией.
42. Способ по п. 39, отличающийся тем, что образец получен до, во время или после лечения нейтропении.
43. Способ по п. 39, отличающийся тем, что эталонное значение является средним или медианойуровня продукции ROS в популяции субъектов, которые не имеют нейтропении.
44. Способ по п. 39, отличающийся тем, что эталонное значение является средним или медианой уровня продукции ROS в популяции субъектов, которые получали терапию с применением ретиноидного агониста и ГКСФ.