СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ СОХРАНЕНИЯ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ЭКСТРАСИСТОЛИЕЙ
METHOD FOR PREDICTION OF DURATION OF PRESERVATION OF POSITIVE EFFECT OF PHARMACOLOGICAL ANTIARRHYTHMIC THERAPY IN PATIENTS WITH EXTRASYSTOLIA

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может использоваться для прогнозирования продолжительности сохранения положительного эффекта фармакологической антиаритмической терапии (ААТ) у больных с экстрасистолией.
В настоящее время известен метод скринингового тестирования противоаритмических средств для выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата для больных с экстрасистолией [1].
Метод скринингового тестирования заключается в следующем: тестируемые антиаритмические средства вводят поочередно однократно, до введения каждого препарата и после начала их действия, определяемого как полпериода их полувыведения, дополнительно рассчитывают индекс экстрасистолии (ИЭ) по формуле: ИЭ=А÷B, где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - линейное отклонение (ЛО) корригированного предэктопического интервала (ПДИкор.) не менее чем в 20 экстрасистолах, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час, причем при максимальном наибольшем увеличении ИЭ по сравнению с исходными величинами определяли тестируемый антиаритмический препарат, как наиболее эффективный.
Известен метод определения эффективной терапии экстрасистолии путем использования тестирования антиаритмических препаратов, причем оценка их эффективности проводится по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) [2]. Длительность применения антиаритмических средств составляет не менее 5-7 дней, а в случае использования амиодарона - 8-10 дней. Использование каждого последующего препарата проводилось, как минимум, через 5 периодов полувыведения предыдущего. До и после применения противоаритмической терапии проводилось суточное мониторирование ЭКГ, причем критерием положительного эффекта являлось уменьшение числа экстрасистол на 75% и более, в сравнении с их исходной частотой, а также устранение парных, групповых экстрасистол [2].
Прогнозирование продолжительности сохранения положительного эффекта фармакологической ААТ экстрасистолии не проводилось.
Техническим результатом изобретения является возможность прогнозирование продолжительности сохранения положительного эффекта фармакологической ААТ у больных с экстрасистолией.
Технический результат изобретения достигается тем, что больным с эктрасистолией до и после проведения ААТ, используемой, как минимум, в течение 7 дней, ежедневно выполняют электрокардиографическое (ЭКГ) исследование и определяют индекс экстрасистолии ИЭ по формуле:
ИЭ=А÷В,
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - линейное отклонение (ЛО) корригированного предэктопического интервала (ПДИкор.) не менее чем в 20 экстрасистолах, рассчитанное для левожелудочковой экстрасистолии (ЛЖЭ) или правожелудочковой экстрасистолии (ПЖЭ) или предсердной экстрасистолии (ПЭ). В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час, затем рассчитывают корригированный ДИЭ (ДИЭкорр.) по формуле:
ΔИЭкорр.n = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N,
где ДИЭкорр.n (в ед.) - изменение ИЭ после каждого последовательного приема одного препарата в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата (исходные данные), ИЭп - значения ИЭ приема препарата на протяжении короткого курса его применения, N - коэффициент, соответствующий количеству последовательных дней приема препарата, при наклоне линейной регрессии ДИЭкорр. ≤0,06 ед./ДИЭкорр. прогнозируют продолжительность положительного клинического эффекта на протяжении менее 6 месяцев, от 0,07 до 0,11 ед./ΔИЭкорр. - от 6 месяцев до 1 года, ≥0,12 ед./ΔИЭкорр. - более 1 года.
Способ осуществляется следующим образом:
Пациенту с лево- или правожелудочковой эктрасистолией (ЛЖЭ или ПЖЭ), проводят скрининговое тестирование противоаритмических средств для выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата. После выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата до и после его применения, как минимум, в течение 7 дней, ежедневно выполняют электрокардиографическое (ЭКГ) исследование и определяют индекс экстрасистолии ИЭ по формуле:
ИЭ=А÷В,
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - линейное отклонение (ЛО) корригированного предэктопического интервала (ПДИкор.) не менее чем в 20 экстрасистлах, рассчитанное для левожелудочковой экстрасистолии или правожелудочковой экстрасистолии или предсердной экстрасистолии, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час. Затем определяют корригированный ΔИЭ (ΔИЭкорр.) по формуле:
ΔИЭкорр.n = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N,
где ΔИЭкорр.n (в ед.) - изменение ИЭ после каждого последовательного приема одного препарата в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата (исходные данные), ИЭп - значения ИЭ приема препарата на протяжении короткого курса его применения, N - коэффициент, соответствующий количеству последовательных дней приема препарата, т.е. после дня приема антиаритмического средства этот коэффициент составил «1», после второго - «2», после третьего - «3» и т.д.
При наклоне линейной регрессии ΔИЭкорр.≤0,06 ед./ΔИЭкорр. прогнозируют продолжительность положительного клинического эффекта на протяжении менее 6 месяцев, от 0,07 до 0,11 ед./ΔИЭкорр. - от 6 месяцев до 1 года, ≥0,12 ед./АИЭкорр. - более 1 года.
Существенные отличительные признаки заявляемого способа и причинно-следственная связь менаду ними и достигаемым результатом:
• До и после применения наиболее эффективного антиаритмического препарата, используемого, как минимум, в течение 7 дней, ежедневно выполняют электрокардиографическое (ЭКГ) исследование и определяют индекс экстрасистолии ИЭ по формуле:
ИЭ=А÷В,
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - линейное отклонение (ЛО) корригированного предэктопического интервала (ПДИкор.) не менее чем в 20 экстрасистлах, рассчитанное для левожелудочковой экстрасистолии или правожелудочковой экстрасистолии или предсердной экстрасистолии, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
• Затем определяют корригированный ΔИЭ (ΔИЭкорр.) по формуле:
ΔИЭкорр.n = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N,
где АИЭкорр.n (в ед.) - изменение ИЭ после каждого последовательного приема одного препарата в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата (исходные данные), ИЭп - значения ИЭ приема препарата на протяжении короткого курса его применения, N - коэффициент, соответствующий количеству последовательных дней приема препарата.
• При наклоне линейной регрессии ΔИЭкорр.
≤0,06 ед./ΔИЭкорр. прогнозируют продолжительность положительного клинического эффекта на протяжении менее 6 месяцев,
от 0,07 до 0,11 ед./ΔИЭкорр. - от 6 месяцев до 1 года,
≥0,12 ед./ΔИЭкорр. - более 1 года.
В настоящее время известно, что развитие ПЭ и ЖЭ может быть обусловлено различными клеточными механизмами: наличием триггерной активности (ранней или задержанной постдеполяризацией), re-entry и т.д. [3]. Например, эктопия, обусловленная задержанной постдеполяризацией, обычно связана с гиперполяризацией клеточных мембран кардиомиоцитов в пределах 60-70 mV, что косвенно отражает обратимый характер нарушения функции кардиомиоцитов, причем ее индукция может являться результатом стресса, вегетативного или электролитного дисбаланса, ишемии миокарда и т.д., а после устранения причины она, как правило, купируется [4]. Между тем, при прогрессирующей гиперполяризации мембран кардиомиоцитов, например, от -50 до -60 mV, отмечается локальное замедление распространения возбуждения с формированием в этой области однонаправленного блока проведения, приводящего к развитию re-entry. Возникновение этого механизма аритмии в большинстве случаев связано с более глубокими метаболическими нарушениями и/или в результате органического поражения кардиомиоцитов, которые, в конечном итоге, могут сформировать анатомический субстрат в предсердиях, предрасполагающий появлению ФП [4]. Кроме того, источником ПЭ может быть эктопический очаг в миокарде предсердий или легочных венах [4]. Частая, продолжительная или рецидивирующая ПЭ, обусловленная этими механизмами, может способствовать ухудшению исходно нарушенного неоднородного проведения возбуждения по предсердиям, увеличивая потенциальный риск развития ФП [4,3]. Между тем, при прогрессирующей гиперполяризации мембран кардиомиоцитов, например, от -50 до -60 mV, отмечается локальное замедление распространения возбуждения с формированием в этой области однонаправленного и/или частотно-зависимого блока распространения возбуждения с явлениями Венкебаха, приводящего к развитию re-entry [4]. Возникновение этого механизма аритмии в большинстве случаев связано с более глубокими метаболическими нарушениями и/или в результате органического поражения кардиомиоцитов [3].
Ранее проведенные клинико-экспериментальные исследования показали, что выявленные показатели ЛО ПДИкор. экстрасистолии, например, ≤10 мс, косвенно подтверждают механизмы re-entry и/или формирование патологического эктопического очага, а большая вариабельность этого показателя -наличие триггерных механизмов [5]. Поэтому уже при наличии триггерных механизмов после приема антиаритмического препарата уменьшается гиперполяризация мембраны кардиомиоцитов, что проявляется увеличением ПДИкор., затем - уменьшением частоты ЖЭ, а после формирования фронта волны возбуждения, например, по механизму «re-entry», она фракционируется, разделяется на дочерние волны, каждая из которых становится независимой, что приводит к появлению на ЭКГ различных ПДИкор. преждевременных комплексов и затем, когда, в конечном итоге, вместо одностороннего блока развивается полный блок проведения, эктопия купируется или наблюдается ее урежение [3]. Продолжительность положительного эффекта антиаритмической терапии ЖЭ менее 1 года может быть обусловлена, во-первых, повреждением ионных каналов и/или рецепторов кардиомиоцитов, в частности, в результате развития «оксидативного стресса», что приводит к уменьшению чувствительности миокарда к антиаритмическим препаратам и снижает продолжительность положительного эффекта использования антиаритмических препаратов [6, 7], во-вторых, трансформацией триггерных механизмов (ранней или задержанной постдеполяризации) развития желудочковой эктопии, например, в «re-entry» и наоборот [3], в-третьих, преждевременные желудочковые комплексы, вероятно, являются дебютом развития латентного течения миокардита, кардиомиопатии, аритмогенной дисплазии правого желудочка и т.д., причем при развитии этих заболеваний фармакотерапия аритмий, как правило, малоэффективна или ее положительный результат непродолжительный [8].
Следует отметить, что для исключения ложноположительного или ложноотрицательного результата оценка эффективности используемой ААТ экстрасистолии проводится по данным суточного мониторирования ЭКГ, проводимой до и после применения каждого препарата на протяжении, как минимум, 7 дней, причем критерием положительного эффекта является уменьшение числа экстрасистол на 75% и более в сравнении с их исходной частотой, а также устранение парных, групповых экстрасистол [2].Однако оценка продолжительности сохранения положительного клинического эффекта ААТ экстрасистолии на основании уменьшение числа экстрасистол на 75% и более в сравнении с их исходной частотой не представляется возможным [8].
Для иллюстрации заявляемого способа приводим примеры из клинической практики:
Пример 1. Больной К., 35 лет, поступил в дневной стационар 25.09.2016 г. по направлению участкового врача по поводу частой желудочковой экстрасистолии. Из анамнеза известно, что больной страдает гипертонической болезнью в течение последних 4-5 лет. Постоянно принимает индапамид 2,5 мг в день. В последние 3-4 недели стал отмечать появление перебоев в работе сердца. При суточном мониторировании ЭКГ, выполненном амбулаторно 14.09.2016 г., было выявлено 23270 одиночных мономорфных ПЖЭ. Амбулаторно больному последовательно был назначен метопролол в дозе 75 мг в сутки, затем соталол - 160 мг в сутки. Каждый препарат пациент принимал 5-6 дней с последующим проведением суточного мониторирования ЭКГ, однако положительного эффекта выявлено не было: после приема метопролола и соталола в вышеуказанных дозах отмечалось уменьшение количества экстрасистол на 15% и 23% в сравнении с исходными данными. При суточном мониторировании ЭКГ, выполненном амбулаторно 21.09.2016 г., было выявлено 24286 одиночных мономорфных ПЖЭ. На второй день пребывания больного в стационаре в 10 ч была проведена регистрация ЭКГ одновременно в 12 стандартных отведениях с помощью компьютерного комплекса «Полиспектр-ритм» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). При регистрации ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 81 ПЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 11 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 11 мс в 85 ПЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 972 в час.
Больному был внутривенно введен пропафенон в дозе 140 мг с последующей регистрацией ЭКГ одновременно в 12 стандартных отведениях с помощью компьютерного комплекса «Полиспектр-ритм» (фирма «Нейрософт», г. Иваново) через 30 минут после введения препарата. При регистрации ЭКГ после введения пропафенона в течение 5 минут было выявлено 52 ПЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 24 мс, и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 24 мс в 52 ПЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 624 в час.
После применения пропафенона отмечалось увеличение ИЭ в 2,45 раза в сравнении с исходными данными.
Затем больному К., 35 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией (Пат. RU 2641164), последовательно, ежедневно было проведено тестирование противоаритмических препаратов - пропранолол в дозе 40 мг, метопролол в дозе 50 мг, карведиол в дозе 50 мг, аллапинин в дозе 25 мг, дизопирамид в дозе 200 мг в сутки, соталол в дозе 80 мг, внутривенно - амиодарон в дозе 300 мг. Следует отметить, что каждый последующий препарат тестировался, как минимум, через три периода полувыведения предыдущего. Результаты тестирования антиаритмических препаратов у больного К., 35 лет представлены в таблице №1.
Как видно из представленных данных, наибольшее увеличение ИЭ отмечалось при тестировании пропафенона.
Таким образом, у больного К., 35 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], наиболее эффективным препаратом для устранения ПЖЭ оказался пропафенон.
Больному К., 35 лет для устранения ПЖЭ был назначен пропафенон в дозе 600 мг в сутки, а именно - 300 мг два раза в день. Перед приемом этого препарата, через 5 периодов полувыведения последнего антиаритмического средства, используемого при тестировании (см. табл. 1), согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1] была вновь проведена регистрация ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 83 ПЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 12 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 12 мс в 83 ПЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 996 в час.
При регистрации ЭКГ через 3 ч после первого и второго применения пропафенона в дозе 300 мг в течение 5 минут было выявлено 76 и 56 ПЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 22 и 26 мс соответственно, и ИЭ после каждого приема препарата по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
1
где ИЭ - индекс экстрасистолии после первого приема препарата, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 22 мс в 76 ПЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 912 в час.
2
где ИЭ - индекс экстрасистолии после второго приема препарата, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 26 мс в 56 ПЖЭ, в знаменателе -число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 672 в час.
Затем рассчитали ΔИЭкорр. по формуле: ΔИЭкорр. = [(ИЭn - ИЭ исх.)÷ИЭисх.]÷√N, где ΔИЭкорр. (в ед.) - корригированный ИЭ после каждого приема одного препарата, через полупериод его полувыведения, в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата, ИЭn - значения ИЭ через полупериод полувыведения после первого, второго и последующих приемов препарата, N - количество приемов препарата;
1
2
1
2
где ΔИЭкорр. и ΔИЭкорр. - корригированный ИЭ после первого и второго приема препарата, ИЭисх. составил 0,012, ИЭ и ИЭ после первого и второго приема препарата составил 0,024 и 0,039.
1
2
3
4
5
1-14
1-14
После применения пропафенона ΔИЭкорр. и ΔИЭкорр. после первого и второго приема препарата составило 1,0 ед. и 1,60 ед. В дальнейшем после каждого приема препарата определялся ΔИЭкорр., ΔИЭкорр., ΔИЭкорр. и т.д. Длительность приема препарата составила 7 дней. Значения ΔИЭкорр. и наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. при приеме пропафенона у больного К., 35 лет на протяжении 7 дней представлено в таблице 2.
1-14
Как видно из таблицы 2, наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. у больного К., 35 лет при приеме пропафенона на протяжении 7 дней составил 0,54 ед./ΔИЭкорр, что, согласно заявляемому способу, прогноз продолжительности сохранения положительного клинического эффекта составляет более 1 года. Количество ПЖЭ у больного К., 35 лет после проведения повторного суточного мониторирования ЭКГ через 7 дней приема пропафенона составило 167. Уменьшение числа ПЖЭ в сравнении с исходными данными у больного К., 35 лет после проведения короткого курса пропафеноном на протяжении 7 дней составило 99,28%. В последующем больному К., 35 лет пропафенон назначен для длительного приема в дозе 450 мг в сутки.
Продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 3,5 года, что подтвердило прогноз.
Таким образом, при выявлении наклона линейной регрессии ΔИЭкорр., составившего 0,54 ед./ΔИЭкорр., при приеме пропафенона в дозе 600 мг в сутки на протяжении 7 дней продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 3,5 года.
Пример 2. Больной М, 26 лет, поступил в дневной стационар 23.10.2018 г. по направлению участкового врача по поводу частой желудочковой экстрасистолии. Из анамнеза известно, что до развития экстрасистолии считал себя практически здоровым. В последние 3-4 недели стал отмечать появление перебоев в работе сердца. При суточном мониторировании ЭКГ, выполненном амбулаторно 18.10.2018 г., было выявлено 25675 одиночных мономорфных ПЖЭ. На второй день пребывания больного в стационаре была проведена регистрация ЭКГ одновременно в 12 стандартных отведениях с помощью компьютерного комплекса «Полиспектр-ритм» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). При регистрации ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 89 ПЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 14 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 14 мс в 89 ПЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 1070 в час.
Затем больному М., 26 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией (Пат. RU 2641164), последовательно, ежедневно было проведено тестирование противоаритмических препаратов - пропранолол в дозе 40 мг, метопролол в дозе 50 мг, карведиол в дозе 50 мг, аллапинин в дозе 25 мг, дизопирамид в дозе 200 мг в сутки, соталол в дозе 80 мг, внутривенно - пропафенон в дозе 140 мг, амиодарон в дозе 300 мг. Следует отметить, что каждый последующий препарат тестировался, как минимум, через три периода полувыведения предыдущего. Результаты тестирования антиаритмических препаратов у больного М., 26 лет представлены в таблице №3. Таблица №3.
Результаты тестирования антиаритмических препаратов у больного М., 26 лет
Как видно из представленных данных, наибольшее увеличение ИЭ отмечалось при тестировании соталола.
Таким образом, у больного М., 26 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], наиболее эффективным препаратом для устранения ПЖЭ оказался соталол.
Больному М., 26 лет для устранения ПЖЭ был назначен соталол в дозе 160 мг в сутки, а именно - 80 мг два раза в день. Перед приемом этого препарата, через 5 периодов полувыведения последнего антиаритмического средства, используемого при тестировании (см. табл. 3), согласно вышеуказанному способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата для больных с экстрасистолией, была вновь проведена регистрация ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 88 ПЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 12 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 12 мс в 88 ПЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 1056 в час.
У больного М., 26 лет соталол использовался на протяжении 7 дней. Через 4 часа после каждого приема препарата повторно рассчитывался ИЭ. Затем после каждого приема соталола на протяжении 7 дней определяли ΔИЭкорр. ΔИЭкорр. по формуле: ΔИЭкорр. = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N, где ΔИЭкорр. (в ед.) - корригированный ИЭ после каждого приема одного препарата, через полупериод его полувыведения, в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата, ИЭn - значения ИЭ через полупериод полувыведения после первого, второго и последующих приемов препарата, N - количество приемов препарата.
1-14
1-14
Значения ΔИЭкорр. и наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. при приеме пропафенона у больного М., 26 лет на протяжении 7 дней представлено в таблице 4.
1-14
Как видно из таблицы 4, наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. у больного М., 26 лет при приеме пропафенона на протяжении 7 дней составил 0,053 ед./ΔИЭкорр, что, согласно заявляемому способу, прогноз продолжительности сохранения положительного клинического эффекта составляет менее 6 месяцев. Количество ПЖЭ у больного М., 26 лет после проведения повторного суточного мониторирования ЭКГ через 7 дней приема пропафенона составило 4135. Уменьшение числа ПЖЭ в сравнении с исходными данными у больного М., 26 лет после проведения короткого курса пропафеноном на протяжении 7 дней составило 83,89%. В последующем больному М., 26 лет для длительного приема был назначен соталол в дозе 160 мг в сутки.
Продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 4,8 месяца, что подтвердило прогноз.
Таким образом, при выявлении наклона линейной регрессии ΔИЭкорр., составившего 0,053 ед./ΔИЭкорр., при приеме соталола в дозе 160 мг в сутки на протяжении 7 дней продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 4,8 месяца.
Пример 3. Больной С., 33 лет, поступил в дневной стационар 16.01.2018 г. по направлению участкового врача по поводу частой желудочковой экстрасистолии. Из анамнеза известно, что до развития экстрасистолии считал себя практически здоровым. В последние 1-2 месяца стал отмечать появление перебоев в работе сердца. При суточном мониторировании ЭКГ, выполненном амбулаторно 11.01.2018 г., было выявлено 14327 одиночных мономорфных ЛЖЭ. На второй день пребывания больного в стационаре была проведена регистрация ЭКГ одновременно в 12 стандартных отведениях с помощью компьютерного комплекса «Полиспектр-ритм» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). При регистрации ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 54 ЛЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 9 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ЛЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 9 мс в 54 ЛЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 648 в час.
Затем больному С., 33 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией, последовательно, ежедневно было проведено тестирование противоаритмических препаратов - пропранолол в дозе 40 мг, метопролол в дозе 50 мг, карведиол в дозе 50 мг, аллапинин в дозе 25 мг, дизопирамид в дозе 200 мг в сутки, соталол в дозе 80 мг, этацизин в дозе 100 мг, внутривенно - пропафенон в дозе 140 мг, амиодарон в дозе 300 мг. Следует отметить, что каждый последующий препарат тестировался, как минимум, через три периода полувыведения предыдущего. Результаты тестирования антиаритмических препаратов у больного С., 33 лет представлены в таблице №5.
Как видно из представленных данных, наибольшее увеличение ИЭ отмечалось при тестировании этацизина.
Таким образом, у больного С., 33 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], наиболее эффективным препаратом для устранения ЛЖЭ оказался этацизин.
Больному С., 33 лет для устранения ЛЖЭ был назначен этацизин в дозе 150 мг в сутки, а именно - 75 мг два раза в день. Перед приемом этого препарата, через 5 периодов полувыведения последнего антиаритмического средства, используемого при тестировании (см. табл. 5), согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], была вновь проведена регистрация ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 53 ЛЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 10 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ЛЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 10 мс в 53 ЛЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 636 в час.
У больного С., 33 лет этацизин использовался на протяжении 7 дней. Через 4 часа после каждого приема препарата повторно рассчитывался ИЭ. Затем после каждого приема этацизина на протяжении 7 дней определяли ΔИЭкорр. ΔИЭкорр. по формуле: ΔИЭкорр. = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N, где ΔИЭкорр. (в ед.) - корригированный ИЭ после каждого приема одного препарата, через полупериод его полувыведения, в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата, ИЭn - значения ИЭ через полупериод полувыведения после первого, второго и последующих приемов препарата, N - количество приемов препарата.
1-14
1-14
1-14
Значения ΔИЭкорр. и наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. при приеме этацизина у больного С., 33 лет на протяжении 7 дней представлено в таблице 6. Как видно из таблицы 6, наклон линейной регрессии ΔИЭкорр.у больного С., 33 лет при приеме пропафенона на протяжении 7 дней составил 0,086 ед./ΔИЭкорр, что, согласно заявляемому способу, прогноз продолжительности сохранения положительного клинического эффекта составляет от 6 месяцев до года. Количество ЛЖЭ у больного С., 33 лет после проведения повторного суточного мониторирования ЭКГ через 7 дней приема этацизина составило 2379. Уменьшение числа ПЖЭ в сравнении с исходными данными у больного С., 33 лет после проведения короткого курса этацизина на протяжении 7 дней составило 83,39%. В последующем больному С., 33 лет для длительного приема был назначен этацизин в дозе 150 мг в сутки.
Продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 7,8 месяца, что подтвердило прогноз.
Таким образом, при выявлении наклона линейной регрессии ΔИЭкорр., составившего 0,086 ед./ΔИЭкорр., при приеме этацизина в дозе 150 мг в сутки на протяжении 7 дней продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 7,8 месяца.
Пример 4. Больной Л., 35 лет, поступил в дневной стационар 18.03.2018 г. по направлению участкового врача по поводу частой желудочковой экстрасистолии. Из анамнеза известно, что до развития экстрасистолии считал себя практически здоровым. В последние 2-3 месяца стал отмечать появление перебоев в работе сердца. При суточном мониторировании ЭКГ, выполненном амбулаторно 14.01.2018 г., было выявлено 18677 одиночных мономорфных ЛЖЭ. На второй день пребывания больного в стационаре была проведена регистрация ЭКГ одновременно в 12 стандартных отведениях с помощью компьютерного комплекса «Полиспектр-ритм» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). При регистрации ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 64 ЛЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 14 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ЛЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 14 мс в 64 ЛЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 678 в час.
Затем больному Л., 35 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], последовательно, ежедневно было проведено тестированими противоаритмических препаратов - пропранолол в дозе 40 мг, метопролол в дозе 50 мг, карведиол в дозе 50 мг, аллапинин в дозе 25 мг, дизопирамид в дозе 200 мг в сутки, соталол в дозе 80 мг, этацизин в дозе 100 мг, внутривенно - пропафенон в дозе 140 мг, амиодарон в дозе 300 мг. Следует отметить, что каждый последующий препарат тестировался, как минимум, через три периода полувыведения предыдущего. Результаты тестирования антиаритмических препаратов у больного Л., 35 лет представлены в таблице №7.
Как видно из представленных данных, наибольшее увеличение ИЭ отмечалось при тестировании соталола.
Таким образом, у больного Л., 35 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], наиболее эффективным препаратом для устранения ЛЖЭ оказался соталол.
Больному Л., 35 лет для устранения ЛЖЭ был назначен соталол в дозе 160 мг в сутки, а именно - 80 мг два раза в день. Перед приемом этого препарата, через 5 периодов полувыведения последнего антиаритмического средства, используемого при тестировании (см. табл. 7), согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], была вновь проведена регистрация ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 63 ЛЖЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 14 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ЛЖЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 14 мс в 63 ЛЖЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 756 в час.
У больного Л., 35 лет соталол использовался на протяжении 7 дней. Через 4 часа после каждого приема препарата повторно рассчитывался ИЭ. Затем после каждого приема соталола на протяжении 7 дней определяли ΔИЭкорр. ΔИЭкорр. по формуле: ΔИЭкорр. = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N, где ΔИЭкорр. (в ед.) - корригированный ИЭ после каждого приема одного препарата, через полупериод его полувыведения, в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата, ИЭn - значения ИЭ через полупериод полувыведения после первого, второго и последующих приемов препарата, N - количество приемов препарата.
1-14
1-14
Значения ΔИЭкорр. и наклон линейной регрессии ΔИЭкорр.  при приеме соталола у больного Л., 35 лет на протяжении 7 дней представлено в таблице 8.
1-14
Как видно из таблицы 8, наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. у больного Л., 35 лет при приеме соталола на протяжении 7 дней составил 0,099 ед./ΔИЭкорр, что, согласно заявляемому способу, прогноз продолжительности сохранения положительного клинического эффекта составляет от 6 месяцев до года. Количество ЛЖЭ у больного Л., 35 лет после проведения повторного суточного мониторирования ЭКГ через 7 дней приема соталола составило 2791. Уменьшение числа ПЖЭ в сравнении с исходными данными у больного Л., 35 лет после проведения короткого курса соталола на протяжении 7 дней составило 85,06%. В последующем больному Л., 35 лет для длительного приема был назначен соталол в дозе 160 мг в сутки.
Продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 10,7 месяца, что подтвердило прогноз.
Таким образом, при выявлении наклона линейной регрессии ΔИЭкорр., составившего 0,099 ед./ΔИЭкорр., при приеме соталола в дозе 160 мг в сутки на протяжении 7 дней продолжительность сохранения положительного клинического эффекта составила 10,7 месяца.
Пример 5. Больной Ф., 65 лет, поступил в дневной стационар 16.02.2017 г. по направлению участкового врача по поводу частой ПЭ. Из анамнеза известно, что страдает гипертонической болезнью II стадии, ожирением II степени в течение 10 лет. Регулярно принимает индапамид в дозе 2,5 мг в сутки. В последние 2-3 месяца стал отмечать появление перебоев в работе сердца. При суточном мониторировании ЭКГ, выполненном амбулаторно 12.02.2017 г., было выявлено 17689 одиночных ПЭ. На второй день пребывания больного в стационаре была проведена регистрация ЭКГ одновременно в 12 стандартных отведениях с помощью компьютерного комплекса «Полиспектр-ритм» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). При регистрации ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 59 ПЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 15 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 14 мс в 59 ПЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 708 в час.
У больного Ф., 65 лет на основании анализа ПЭ, согласно способу определения риска развития фибрилляции предсердий, у больных с предсердной экстрасистолией [9], был выявлен высокий риск развития фибрилляции предсердий, что явилось основанием для проведения фармакологической антиаритмической терапии ПЭ.
Затем больному Ф., 65 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией [1], последовательно, ежедневно было проведено тестирование противоаритмических препаратов - пропранолол в дозе 40 мг, метопролол в дозе 50 мг, карведиол в дозе 50 мг, аллапинин в дозе 25 мг, дизопирамид в дозе 200 мг в сутки, соталол в дозе 80 мг, этацизин в дозе 100 мг, внутривенно - пропафенон в дозе 140 мг, амиодарон в дозе 300 мг. Следует отметить, что каждый последующий препарат тестировался, как минимум, через три периода полувыведения предыдущего. Результаты тестирования антиаритмических препаратов у больного Ф., 65 лет представлены в таблице №9.
Как видно из представленных данных, наибольшее увеличение ИЭ отмечалось при тестировании метопролола.
Таким образом, у больного Ф., 65 лет, согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией (Пат. RU 2641164), наиболее эффективным препаратом для устранения ПЭ оказался метопролол.
Больному Ф., 65 лет для устранения ПЭ был назначен метопролол в дозе 50 мг в сутки, а именно - 25 мг два раза в день. Перед приемом этого препарата, через 5 периодов полувыведения последнего антиаритмического средства, используемого при тестировании (см. табл.9), согласно способу выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата, для больных с экстрасистолией (Пат. RU 2641164), была вновь проведена регистрация ЭКГ в течение 5 минут было выявлено 58 ПЭ. Затем было рассчитано ЛО ПДИкор., составившее 14 мс и ИЭ по формуле:
где ИЭ - индекс экстрасистолии, А - ЛО ПДИкор. не менее чем в 20 ПЭ, В - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час.
где ИЭ - индекс экстрасистолии, в числителе - ЛО ПДИкор., составившее 14 мс в 58 ПЭ, в знаменателе - число экстрасистол, используемых для исследования, выраженное в количестве экстрасистол в час и составившее 696 в час.
У больного Ф., 65 лет метопролол использовался на протяжении 7 дней. Через 4 часа после каждого приема препарата повторно рассчитывался ИЭ. Затем после каждого приема метопролола на протяжении 7 дней определяли ΔИЭкорр. ΔИЭкорр. по формуле: ΔИЭкорр. = [(ИЭn - ИЭисх.)÷ИЭисх.]÷√N, где ΔИЭкорр. (в ед.) - корригированный ИЭ после каждого приема одного препарата, через полупериод его полувыведения, в сравнении с исходными данными, ИЭисх. - значения ИЭ до использования препарата, ИЭn - значения ИЭ через полупериод полувыведения после первого, второго и последующих приемов препарата, N - количество приемов препарата.
1-14
1-14
Значения ΔИЭкорр. и наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. при приеме метопролола у больного Ф., 65 лет на протяжении 7 дней представлено в таблице 10.
1-14
Как видно из таблицы 10, наклон линейной регрессии ΔИЭкорр.  у больного Ф., 65 лет при приеме метопролола на протяжении 7 дней составил 0,19 ед./ΔИЭкорр, что, согласно заявляемому способу, прогноз продолжительности сохранения положительного клинического эффекта составляет более года. Количество ПЭ у больного Ф., 65 лет после проведения повторного суточного мониторирования ЭКГ через 7 дней приема метопролола составило 397. Уменьшение числа ПЭ в сравнении с исходными данными у больного Ф., 65 лет после проведения короткого курса метопролола на протяжении 7 дней составило 97,76%. В последующем больному Ф., 65 лет для длительного приема был назначен метопролол в дозе 50 мг в сутки.
Продолжительность сохранения положительного клинического эффекта, проявляющегося в устранении ПЭ и отсутствии развития фибрилляции предсердий, составила 2,2 года, что подтвердило прогноз.
Таким образом, при выявлении наклона линейной регрессии ΔИЭкорр., составившего 0,19 ед./ΔИЭкорр., при приеме метопролола в дозе 50 мг в сутки на протяжении 7 дней продолжительность сохранения положительного клинического эффекта, проявляющегося в устранении ПЭ и отсутствии развития фибрилляции предсердий, составила 2,2 года.
Наблюдалось 168 больных в возрасте от 23 до 75 лет: в их число вошло 53 (31,55%) пациентов гипертонической болезнью (ГБ), 49 (29,17%) - постмиокардитическим кардиосклерозом, у остальных - структурных изменений сердца выявлено не было. Всем больным ГБ проводилась терапия антиагрегантами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ренитек, эналоприл, энап). У 63(37,50%) больных была выявлена ПЖЭ, у 52(30,95%) - ЛЖЭ, у остальных - ПЭ. Антиаритмические препараты до включения в исследование не назначались. Всем больным вначале использовались препараты II класса, а при их неэффективности - применялись средства I класса или III класса. Выбор антиаритмического препарата для устранения аритмии зависел от характера основного заболевания и формы экстрасистолии [2].
Выбор наиболее эффективного противоаритмического средства терапии экстрасистолии проводился путем тестирования антиаритмическими препаратами [1]. После выбора наиболее эффективного препарата он принимался на протяжении 7 дней, а амиодарон, при необходимости - 10 дней. Все препараты использовались в среднесуточной дозе с кратностью применения 2 раза в день. Пропранолол применялся в дозе 120 мг в сутки, метопролол - дозе 100 в сутки, карведиол - в дозе 50 мг в сутки, аллапинин - в дозе 75 мг в сутки, этацизин - в дозе 150 мг в сутки, дизопирамид - в дозе 400 мг в сутки, пропафенон - в дозе 450 мг в сутки, соталол - в дозе 160 мг в сутки, дилтиазем - в дозе 180 мг в сутки, верапамил - в дозе 160 мг в сутки и в последнюю очередь, при необходимости, - амиодарон в дозе 800 мг в сутки. Затем до и после приема препаратов проводилось суточное мониторирование ЭКГ, причем критерием положительного эффекта является уменьшение числа экстрасистол на 75% и более в сравнении с их исходной частотой, а также устранение парных, групповых экстрасистол, причем при отсутствие эффекта одного препарата, каждый последующий препарат тестируется, как минимум, через 5 периодов полу выведения предыдущего [2].
Всем больным после каждого приема препарата, через период его полувыведения, определяли ИЭ и рассчитывали корригированный ΔИЭ (ΔИЭкорр.) по заявляемому способу.
Статистический анализ полученных результатов проведен, используя стандартные компьютерные пакеты программ SPSS, версия 11,0.
Наиболее эффективная терапия ПЖЭ, ЛЖЭ и НЭ, определенная путем тестирования антиаритмическими препаратами представлена в таблице 11.
Наклон линейной регрессии ΔИЭкорр. при выборе наиболее эффективной антиаритмической терапии экстрасистолии у обследованных больных колебался от 0,03 ед./ΔИЭкорр. до 0,82 ед./ΔИЭкорр.
Все больные были распределены на три группы. В I группу вошло 26 (15,48%) больных со значениями наклона линейной регрессии ΔИЭкорр. ≤0,06 ед./ΔИЭкорр. и прогнозированием продолжительности положительного клинического эффекта терапии экстрасистолии на протяжении менее 6 месяцев, во II группу было включено 32(19,05%) больных со значениями наклона линейной регрессии ΔИЭкорр. 0,07-0,11 ед./ΔИЭкорр. и прогнозированием продолжительности положительного клинического эффекта терапии экстрасистолии на протяжении - от 6 месяцев до 1 года, III группу составили остальные больные со значениями наклона линейной регрессии ΔИЭкорр.≥ 0,12 ед./ΔИЭкорр. и прогнозированием продолжительности положительного клинического эффекта терапии экстрасистолии на протяжении более 1 года.
Прогнозируемый и реальный результат прогнозирования продолжительности положительного клинического эффекта терапии экстрасистолии у больных I, II и III группы больных представлен в таблице 12. Как видно из таблицы, точность прогнозирования продолжительности положительного клинического эффекта терапии экстрасистолии у больных I, II и III группы в среднем составила 96,43%.
Таким образом, впервые разработан способ прогнозирования продолжительности сохранения положительного клинического эффекта терапии желудочковой и предсердной экстрасистолии, причем точность прогноза в среднем составила 96,43%.
Список литературы
1. Пат. 2641164 Российская Федерация, МПК А61В 5/0402. Способ выбора наиболее эффективного антиаритмического препарата для больных с экстрасистолией / Олесин А.И., Константинова И.В., Литвиненко В.А., Шлапакова А.В.; заявитель и патентообладатель федеральное гос. бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный гос. мед. университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ. - №2017113343/14; заявл. 17.04.17; опубл. 16.01.18, Бюл. №2. - 27 с.
2. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: руководство для врачей / М.С. Кушаковский. - 3-е изд, испр. и доп. - СПб.: Фолиант, 2004. - 672 с.)
3. Antzelevitch С, Burashnikov A. Overview of Basic Mechanisms of Cardiac Arrhythmia. Card ElectrophysiolClin. 2011; 3(l):23-45).
th
4. Braunwald's Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. 9 ed. Lib-by P. et al., Phyladelfhia, W.B. Saunders Company; 2011.
5. Олесин А.И., Коновалова O.A., Козий A.B. и соавт. Желудочковая экстрасистолия у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: оценка риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий (клинико-экспериментальное исследование). Российский кардиологический журнал. 2009; 1:24-31.
6. Wang Y., Eltit J.M., Kaszala К. et al. Cellular mechanism of premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy. Heart Rhytm, 2014; 11(11): 2064-2072.
7. Sovari A.A. Cellular and molecular mechanisms of arrhythmia by oxidative stress. Cardiol. Res. Pract, 2016; 2016: 9656078/
th
8. Braunwald's Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. 11 ed. Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O. et al., Phyladelfhia, W.B. Saunders Company; 2018. - 2040 p.
9. Пат. 2657189 Российская Федерация, МПК А61В 5/02. Способ определения риска развития фибрилляции предсердий у больных с предсердной экстрасистолией / Олесин А.И., Константинова И.В., Литвиненко В.А., Шлапакова А.В.; заявитель и патентообладатель федеральное гос. бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный гос. мед. университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ. - №2017124502/14; заявл. 10.07.17; опубл. 08.06.18, Бюл. №16. - 10 с.