ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
CATECHOL-O-METHYL TRANSFERASE INHIBITORS AND USE THEREOF IN TREATING PSYCHOTIC DISORDERS

Уровень техники изобретения
Симптомы шизофрении обычно делят на три категории; позитивные, негативные и когнитивные. Позитивные симптомы включают в себя галлюцинации, бред и неадекватное поведение, в то время как негативные симптомы характеризуются отсутствием удовольствий и желаний и/или интереса к жизни. Когнитивные симптомы или нарушение познавательной способности включает в себя трудности в организации процесса мышления и установлении приоритета задач. У пациентов с биполярным расстройством обычно проявляются круговые изменения настроения от глубокой депрессии до тяжелой мании с психотическими особенностями или без них. Шизофрения и биполярное расстройство являются одними из наиболее тяжелых форм психиатрических расстройств, которые вызывают перекрывание нарушений познавательной способности (когнитивных нарушений) (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, Volume 1, 2003, pp 254-272; и Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 и 1330-1395), и они имеют тенденцию становиться хроническими/прогрессирующими. В отличие от позитивных симптомов, негативные и когнитивные симптомы шизофрении, как полагают, оказывают огромное влияние на инвалидизацию, результат лечения и функциональное восстановление (Addington and Addington, 1993; Green, 1996). Неудовлетворенность терапией шизофрении относят к отсутствию эффективности такой терапии или невыносимым и нежелательным побочным действиям. Побочные действия были связаны со значительными метаболическими, экстрапирамидными, пролактиновыми и сердечными побочными явлениями. См. Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223.
Хотя считается, что множество путей принимают участие в патогенезе шизофрении, приводящей к негативным и когнитивным симптомам, основное внимание было направлено на снижение нейротрансмиссии допамина в префронтальной коре головного мозга (Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999). Доказательство пониженной нейротрансмиссии допамина в префронтальной коре головного мозга подкрепляется пониженным региональным мозговым кровотоком или гипоактивацией дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга у пациентов, страдающих шизофренией (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Связанные с шизофренией префронтальные недостаточности, независимо от лечения или психотического состояния, коррелировали с низкой результативностью при заданиях исполнительной функции (например, при испытаниях n-back или Wisconsin Card Sorting Test), которая оценивает участие префронтальной коры головного мозга (Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Помимо этих недостатков в исполнительной функции, пониженная нейротрансмиссия допамина в префронтальной коре головного мозга оказывает влияние на несколько активностей головного мозга, включающих в себя внимание, гедонические действия, природные подкрепления и биологические активности, такие как клеточная передача сигналов. Таким образом, соединения, которые селективно повышают нейротрансмиссию допамина в префронтальной коре головного мозга, могут иметь терапевтический потенциал для лечения когнитивных и негативных симптомов.
Уровни допамина в головном мозге определяются его биосинтезом и секрецией, а также скоростью его диффузии, обратного поглощения и деградации. Катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ) является важным ферментом, принимающим участие в расщеплении допамина в коре головного мозга. COMT превращает допамин в 3-метокситирамин и превращает метаболит допамина дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) в гомованилиновую кислоту (HVA) (Boulton and Eisenhofer, 1998). Фактически, COMT воздействует на различные биогенные катехинамины, а также катехинэстрогены, питательные фитохимикаты и аскорбиновую кислоту. В подкорковых структурах (например, полосатом теле), допаминергическая передача сигнала регулируется, главным образом, удалением допамина из синаптической щели посредством быстрого поглощения переносчиком допамина (DAT) и/или переносчиком норадреналина (NET). Регулирование передачи допамина в префронтальной коре головного мозга заметно отличается от указанного выше. DAT менее интенсивно экспрессируется в синапсах в префронтальной коре головного мозга, где допамин удаляется поглощением посредством NET, диффузией или метаболизмом посредством СОМТ и моноаминоксидазы (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994). Поэтому можно предсказать применение ингибиторов СОМТ для селективного усиления передачи кортикального допаминергического сигнала и тем самым улучшения когнитивной функции.
Ген COMT расположен в районе хромосомы 22q11.21, которая связана с шизофренией, биполярным расстройством, ADHD и зависимостью от психоактивного вещества (Williams, et al., 2003 and Takahashi et al., 2003). Существуют две основные изоформы COMT, связанная с мембраной COMT (MB-COMT) является преобладающей формой, участвующей в деградации допамина синаптической фронтальной доли в головном мозге человека (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996), 6(3):243-250). Другой формой является растворимая COMT (S-COMT), которая транскрибируется из промотора, отличного от промотора MB-COMT, и в остальном идентична человеческой MB-COMT минус 50 аминокислот у N-конца белка. У человека активность COMT модулируется полиморфизмом одного нуклеотида у Val158Met (MB-COMT). Из-за различий в термостабильности ферментов, гомозиготные Met-носители имеют более низкую активность СОМТ, гетерозиготы проявляют промежуточную активность и гомозиготные Val-носители имеют более высокую ферментативную активность (Chen et al., 2004). Несмотря на различия, наблюдаемые в активности на основе генотипа, только умеренную связь между Val158Met-генотипом и когнитивной активностью демонстрировали мета-анализом у здоровых индивидуумов, тогда как никакого эффекта не наблюдали при шизофрении. На основании обратной U-образной зависимости считали, что существует связь между активацией рецепторов допамина и функционированием префронтальной коры головного мозга, эти данные могут быть согласованы с тем фактом, что патологическое состояние, а также многочисленные экологические и генетические факторы ухудшают префронтальную эффективность и снижают уровни допамина (см. обзор в публикации Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).
Хотя клозапин, зипрекса, риспердал и другие антипсихотические лекарственные средства были применимы для лечения позитивных и, возможно, негативных симптомов шизофрении и биполярного расстройства, они не были лишены побочных действий, таких как агранулоцитоз, седативное действие, увеличение массы тела, гиперлипидемия и гипергликемия, все из которых ограничивают их применение (Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005). Таким образом, остается потребность в лекарственных средствах, которые эффективно лечат негативные симптомы и нарушение познавательной способности, не имеют серьезных побочных действий и являются эффективными при лечении шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, зависимости от психоактивных веществ и ADD/ADHD и т.д. Такие лекарственные средства можно также применять для ослабления таких симптомов, когда они имеют место как часть другого психиатрического синдрома или когда они сопутствуют неврологическому расстройству.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 4-пиридинона, которые являются ингибиторами фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) и применимы при лечении и предотвращении неврологических и психиатрических нарушений и заболеваний, в которых участвует СОМТ.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций при предотвращении или лечении таких заболеваний, в которых участвует фермент COMT.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения симптомов, связанных с психиатрическим нарушением, включающему введение фармакологически эффективной дозы композиции, содержащей 4-пиридинон в качестве ингибитора COMT или его фармацевтически приемлемую соль, пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к улучшению негативных симптомов и симптомов нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией, усилению действий антипсихотических средств при лечении позитивных симптомов шизофрении, при лечении тяжелой депрессии, депрессивной фазы биполярного расстройства, связанных с недостаточностью DA заболеваний, таких как ADD/ADHD, и зависимости от психоактивного вещества (в борьбе с болезненными пристрастиями, связанными с аддикцией и/или злоупотреблением алкоголем, опиатами, кокаином, марихуаной, амфетамином, табаком). Настоящее изобретение также относится к способу лечения табачной зависимости и увеличения массы тела/тяги к пищевым продуктам, связанной с отказом от курения или применением антипсихотических средств.
Настоящее изобретение также относится к способу повышения познавательной способности при травмах головы и деменции.
Эти и другие аспекты изобретения будут реализованы при более подробном рассмотрении описания изобретения в целом.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к являющимся ингибиторами COMT новым соединениям формулы I
или их фармацевтически приемлемым солям и индивидуальным энантиомерам и диастереомерам,
где
2
2
2
n
2
3-10
1-6
3
А представляет собой водород, B(OH), NO, галоген, OH, C(О)NH(CH)C(О)N(R), Cциклоалкил или Салкил;
1-6
2
n
5-10
a
X представляет собой водород, галоген, Cалкил, (CH)Cгетероциклил, причем указанный алкил, гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R;
a
Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R;
1
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
a
3
3
2
n
6-10
2
n
5-10
2-10
1-10
1-6
1-6
2
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
R представляет собой водород, NRR, Si(CH), (CH)Cарил, (CH)Cгетероциклил, Салкенил, Салкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, OH, Салкила, О-Салкила, NRR, SOR, NHSOR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R;
2
3
a
1-6
3
2
2
n
5-10
2
n
6-10
R и R независимо представляют собой H, OH, Cалкил, N(CH), (CH)Cгетероциклил, (CH)Cарил, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R;
2
3
2-6
2
n
5-10
2
n
6-10
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-3 группами из галогена, OH, Cалкенила, (CH)Cгетероциклила или (CH)Cарила;
a
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
b
1-6
2
n
3
2
3
3-6
2
n
3-6
2
2
2
2
2
n
2
2
n
5-10
2
n
5-10
2
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
R представляет Cалкил, галоген, гидроксил, (CH)CF, OCHF, OCF, Cциклоалкил, O(CH)Cциклоалкил, NRC(О)R, C(О)N(R), C(R)OR, C(О)R, NO, CN, N(R), (CH)C(О)OR, SOR, OR, (CH)Cгетероциклил, NH(CH)Cгетероциклил, (CH)Cарил, O(CH)Cарил или O(CH)Cгетероциклил, причем указанные циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R;
b
2
2
3
2
1-6
2
2
2
2
2
n
6-10
2
n
5-10
2
n
5-10
2
n
5-10
3-6
3-6
2
n
3
R представляет Cалкил, галоген, CHF, -O-, N(R) , CHOH, S(O)NRR, (CH)Cарил, (CH)Cгетероциклил, C(O)(CH)Cгетероциклил, NH(CH)Cгетероциклил, С(О)NHCциклоалкил, OR, Cциклоалкил, (CH)CF или CN; и
n равно 0-5.
a
a
b
a
b
a
b
b
2
2
6-10
5-10
1-6
2
2
2
3-6
2
n
3
Вариант осуществления настоящего изобретения реализуется, когда Y представляет собой фенил, причем указанный фенил необязательно замещен 1-3 группами R и все другие символы имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда по меньшей мере один из R выбран из группы, состоящей из Cарила и Cгетероциклила, причем указанный арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда арил и гетероциклил R выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Следующий подвариант осуществления этого изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из индолила, пиридила, фенила и индазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Еще один дополнительный подвариант осуществления этого изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из Салкила, галогена, CHF, N(R), CHOH, OR, Cциклоалкила, (CH)CF или CN.
a
a
b
a
b
a
b
a
2
2
6-10
5-10
1-6
2
2
2
3-6
2
n
3
Другой вариант этого изобретения реализуется, когда Y представляет собой пиридил, причем указанный пиридил необязательно замещен 1-3 группами R и все другие символы имеют значения, описанные ранее. Подвариант осуществления этого изобретения реализуется, когда по меньшей мере один из R выбран из группы, состоящей из Cарила и Cгетероциклила, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда арил и гетероциклил R выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина, имидазо[1,2-a]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Следующий подвариант осуществления этого изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из индолила, пиридила, фенила и индазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Еще один дополнительный подвариант осуществления этого изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из Салкила, галогена, CHF, N(R), CHOH, OR, Cциклоалкила, (CH)CF или CN.
a
a
b
a
b
a
b
b
2
2
6-10
5-10
1-6
2
2
2
3-6
2
n
3
Еще один вариант осуществления этого изобретения реализуется, когда Y представляет собой индолил, причем указанный индолил замещен 1-3 группами R и все другие символы имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления этого изобретения реализуется, когда по меньшей мере один из R выбран из группы, состоящей из Cарила и Cгетероциклила, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда арил и гетероциклил R выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Следующий подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из индолила, пиридила, фенила и индазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Еще один дополнительный подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из Салкила, галогена, CHF, N(R), CHOH, OR, Cциклоалкила, (CH)CF или CN.
a
a
b
a
b
a
b
b
2
2
6-10
5-10
1-6
2
2
2
3-6
2
n
3
Другой вариант данного изобретения реализуется, когда Y представляет собой бензимидазолил, причем указанный бензимидазолил необязательно замещен 1-3 группами R и все другие символы имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда по меньшей мере один из R выбран из группы, состоящей из Cарила и Cгетероциклила, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда арил и гетероциклил R выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Следующий подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из индолила, пиридила, фенила и индазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Еще один дополнительный подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из Салкила, галогена, CHF, N(R), CHOH, OR, Cциклоалкила, (CH)CF или CN.
a
a
b
a
b
a
b
b
2
2
6-10
5-10
1-6
2
2
2
3-6
2
n
3
Еще один вариант осуществления данного изобретения реализуется, когда Y представляет собой индазолил, причем указанный индазолил необязательно замещен 1-3 группами R и все другие символы имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда по меньшей мере один из R выбран из группы, состоящей из Cарила и Cгетероциклила, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда арил и гетероциклил R выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина, имидазо[1,2-a]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Следующий подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из индолила, пиридила, фенила и индазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Еще один дополнительный подвариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R выбран из группы, состоящей из Салкила, галогена, CHF, N(R), CHOH, OR, Cциклоалкила, (CH)CF и CN.
1
Другой вариант данного изобретения реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, описанные ранее.
1
2
3
Еще один вариант данного изобретения реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, описанные ранее.
1
2
3
2
3
2
2
a
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
Еще один вариант данного изобретения реализуется, когда R представляет собой Салкил, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, O-Салкила, NRR, CF, Сарила, Сгетероциклила, ОСарила, Салкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡C-Сарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R.
1
2
2
a
1
3
2
3
n
6-10
n
6-10
3
Другой вариант этого изобретения реализуется, когда R представляет собой водород, CH(OH)CH, NH, NHCH, (CHR)Cарил и (CHR)Cгетероциклил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется, когда R представляет собой водород или CH(OH)CH.
Другой вариант данного изобретения реализуется, когда А представляет собой водород и все другие символы имеют значения, описанные ранее.
Другой вариант данного изобретения реализуется, когда Х представляет собой водород и все другие символы имеют значения, описанные ранее.
Еще один вариант осуществления данного изобретения реализуется, когда Х представляет собой галоген и все другие символы имеют значения, описанные ранее.
Другой вариант этого изобретения реализуется соединениями структурной формулы II
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
2
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы II реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы II реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы II реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы II реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы II реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы II реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы II реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина, 1H-пирроло[3,2-с]пиридина, 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений изобретения формулы II реализуется, когда по меньшей мере один из R представляет собой арил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 группами R.
Другой вариант данного изобретения осуществляется соединениями структурной формулы III
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
2
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы III реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы III реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы III реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы III реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы III реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы III реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Еще один вариант осуществления R формулы III реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Подвариант осуществления соединений формулы III по данному изобретению реализуется соединениями структурной формулы IIIa и IIIb
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
2
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Другой подвариант осуществления соединений формул IIIa и IIIb реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формул IIIa и IIIb реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формул IIIa и IIIb реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формул IIIa и IIIb реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формул IIIa и IIIb реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формул IIIa и IIIb реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формул IIIa и IIIb реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы IV
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы IV реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы IV реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы IV реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы IV реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы IV реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы IV изобретения реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы IV реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы V
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы V реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы V реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы V реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы V реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы V реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы V изобретения реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы V реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина, 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина, имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы VI
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы VI реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы VI реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы VI реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы VI реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы VI реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы VI по изобретению реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы VI реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединения формулы II по изобретению реализуется, когда по меньшей мере один из R представляет собой арил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы VII
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где P представляет собой пиридил и R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы VII реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы VII реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы VII реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы VII реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы VII реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы VII по изобретению реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы VII реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила, пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединения формулы VII по изобретению реализуется, когда по меньшей мере один из R представляет собой арил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы VIII
a
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R может быть присоединен к атому углерода или азота кольца и R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы VIII реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы VIII реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы VIII реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы VIII реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы VIII реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы VIII по изобретению реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы VIII реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы IX
a
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R может быть присоединен к атому углерода или азота кольца и R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединения формулы IX реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы IX реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы IX реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы IX реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы IX реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы IX по изобретению реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы IX реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Другой вариант осуществления данного изобретения реализуется соединениями структурной формулы Х
1
a
1
1
2
3
1
2
3
2
3
2
2
a
1
2
2
a
1
a
2
b
a
b
1-10
1-6
3
6-10
5-10
6-10
1-6
3-6
1-6
6-10
2
6-10
2
3
3
n
6-10
n
6-10
3
1-6
2
n
3
2
n
5-10
n
6-10
2
n
6-10
2
n
5-10
или их фармацевтически приемлемыми солями и индивидуальными энантиомерами и диастереомерами, где R и R имеют значения, указанные ранее. Подвариант осуществления соединений формулы Х реализуется, когда R представляет собой водород и все другие символы имеют значения, указанные выше. Другой подвариант осуществления соединений формулы Х реализуется, когда R представляет собой NRR и все другие символы имеют значения, указанные выше. Еще один подвариант осуществления соединений формулы Х реализуется, когда R представляет собой Салкил и все другие символы имеют значения, указанные выше, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH, О-Салкила, NRR, CF, Cарила, Cгетероциклила, OCарила, Cалкенила, Сциклоалкила, Салкинила, -C≡С-Cарила, C(О)NRR, NHSOCарила, COOR, C(О)R, циано, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления соединений формулы Х реализуется, когда R представляет собой водород, NH, NHCH и замещенный алкил, выбранный из СН(ОН)СН, (CHR)Cарила и (CHR)Cгетероциклила, где указанный арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой подвариант осуществления соединений формулы X реализуется, когда R представляет собой водород или СН(ОН)СН. Еще один вариант осуществления соединений формулы Х по изобретению реализуется, когда R представляет собой Салкил, галоген, (СН)CF, OR, (СН)Cгетероциклил, (СН)Cарил, О(СН)Cарил или О(СН)Cгетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R. Другой вариант осуществления R формулы Х реализуется, когда арил и гетероциклил выбраны из группы, состоящей из нафтиридина, индолила, пиразолила, бензодиоксазолила пиридила, фуропиридинила, изоиндолила, пиридооксазинила, имидазолила, пирролила, пирролопиридинила, тиофенила, изоксазолила, пиримидинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фенила, индазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 1,3-бензодиоксола; 1-бензотиофена; 1H-индазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; 1H-пирроло[2,3-с]пиридина; 1H-пирроло[3,2-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-с]пиридина; 2,1,3-бензоксадиазола; 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазина; 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина; 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина; фуро[2,3-с]пиридина; фуро[3,2-b]пиридина; имидазо[1,2-а]пиридина; изоксазола; хиназолина и тиено[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R.
Примеры соединений по данному изобретению представлены в таблице 1.
Таблица 1
Структура
Название по IUPAC
Точная масса[M+H]+
<img file="00000012.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />1
5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 303,1Найденная 303,1
2<img file="00000013.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3,5-диметилфенил)-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 246,1Найденная 246,1
3<img file="00000014.tif" he="37" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1-(3-метоксифенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 248,0Найденная 248,0
4<img file="00000015.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 261,1Найденная 261,1
5<img file="00000016.tif" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-метил-1-[3-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 310,1Найденная 310,1
6<img file="00000017.tif" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-[3-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 309,1Найденная 309,1
7<img file="00000018.tif" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-[3-(1Н-индол-5-ил)фенил]-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 317,1Найденная 317,1
8<img file="00000019.tif" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[4'-(5-гидрокси-2-метил-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)бифенил-2-ил]-4-метилбензолсульфонамид
Вычисл. 447,1Найденная 447,1
9<img file="00000020.tif" he="62" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-{4'-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 405,1Найденная 405,1
10<img file="00000021.tif" he="52" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
4'-(5-гидрокси-2-метил-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)-4-метилбифенил-2-карбонитрил
Вычисл. 317,1Найденная 317,1
<img file="00000022.tif" he="58" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />11
1-[3'-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)бифенил-4-ил]-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 411,1Найденная 411,1
12<img file="00000023.tif" he="50" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-[3'-(3-гидроксипропил)бифенил-4-ил]-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 336,1Найденная 336,1
13<img file="00000024.tif" he="50" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(4-фторбензил)фенил]-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 310,1Найденная 310,1
14<img file="00000025.tif" he="48" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[2'-дифторметокси)бифенил-4-ил]-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 344,1Найденная 344,1
15<img file="00000026.tif" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-метил-1-(3-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 319,1Найденная 319,1
16<img file="00000027.tif" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-[3-(5-гидрокси-2-метил-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
17<img file="00000028.tif" he="48" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-{3-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]фенил}-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 309,1Найденная 309,1
18<img file="00000029.tif" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 188,0Найденная 188,0
19<img file="00000030.tif" he="48" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-4-ил-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 264,1Найденная 264,1
20<img file="00000031.tif" he="47" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-бутилфенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 244,1Найденная 244,1
21<img file="00000032.tif" he="44" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-(трифторметил)-фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 256,2Найденная 256,1
22<img file="00000033.tif" he="39" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 290,0Найденная 290,0
23<img file="00000034.tif" he="37" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2,4-дихлорфенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 255,9Найденная 255,9
24<img file="00000035.tif" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3,5-дихлорфенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 255,9Найденная 255,9
25<img file="00000036.tif" he="45" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(3-феноксифенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 280,0Найденная 280,0
26<img file="00000037.tif" he="34" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 222,0Найденная 222,0
27<img file="00000038.tif" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-фтор-5-метоксифенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 236,0Найденная 236,0
28<img file="00000039.tif" he="49" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-{3-хлор-4-[(4-хлорфенил)карбонил]фенил}-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 360,0Найденная 360,0
29<img file="00000040.tif" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 236,0Найденная 236,0
<img file="00000041.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />30
1-[3-бутокси-5-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 328,1Найденная 328,1
31<img file="00000042.tif" he="35" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-бром-5-фтор-4-метилфенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 297,9Найденная 297,9
32<img file="00000043.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
2'-фтор-5'-(3-гидрокси-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)-4-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил
Вычисл. 375,0Найденная 375,0
33<img file="00000044.tif" he="52" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(3-хлорфенокси)-3-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 382,0Найденная 382,0
34<img file="00000045.tif" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[2-хлор-4-(3-гидрокси-4-оксопиридин-1(4Н)-илфенил]пентанамид
Вычисл. 321,1Найденная 321,1
35<img file="00000046.tif" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-фтор-5-(пиридин-3-илокси)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 299,0Найденная 299,0
36<img file="00000047.tif" he="42" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 283,0Найденная 283,0
37<img file="00000048.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 268,1Найденная 268,1
38<img file="00000049.tif" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(3-пиридин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 265,0Найденная 265,0
39<img file="00000050.tif" he="49" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-{3-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 336,0Найденная 336,0
40<img file="00000051.tif" he="43" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-бром-4-(трифторметокси)фенил]-3-гидроксипиридин-4-(1Н)-он
Вычисл. 349,9Найденная 349,9
41<img file="00000052.tif" he="43" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-этоксифенил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 232,0Найденная 232,0
42<img file="00000053.tif" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(6-метокси-4-метилхинолин-8-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 283,1Найденная 283,1
43<img file="00000054.tif" he="46" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-трет-бутил-1Н-индол-5-ил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 283,1Найденная 283,1
44<img file="00000055.tif" he="39" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-метокси-3-(1-метилэтил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 260,1Найденная 260,1
45<img file="00000056.tif" he="54" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[2-(3,4-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-5-ил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 341,0Найденная 341,0
46<img file="00000057.tif" he="63" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-(3-пиридин-4-илпропокси)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 323,1Найденная 323,1
47<img file="00000058.tif" he="56" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 317,1Найденная 317,1
48<img file="00000059.tif" he="42" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 293,1Найденная 293,1
49<img file="00000060.tif" he="63" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(4-{[4-(гидроксиметил)-циклогексил]метокси}-фенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 330,1Найденная 330,1
50<img file="00000061.tif" he="53" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(1,3-бензотиазол-2-иламино)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 336,0Найденная 336,0
51<img file="00000062.tif" he="63" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 349,1Найденная 349,1
52<img file="00000063.tif" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(диметиламино)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 231,1Найденная 231,1
53<img file="00000064.tif" he="56" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-{4-[3-пиридин-3-ил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 399,1Найденная 399,1
54<img file="00000065.tif" he="48" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(циклопентилокси)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 272,1Найденная 272,1
55<img file="00000066.tif" he="50" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 273,1Найденная 273,1
56<img file="00000067.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-(4-метоксифенокси)фенил]-пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 310,1Найденная 310,1
57<img file="00000068.tif" he="45" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 254,0Найденная 254,0
58<img file="00000069.tif" he="55" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[2-(4-метилфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 318,1Найденная 318,1
59<img file="00000070.tif" he="39" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 245,0Найденная 245,0
60<img file="00000071.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(1-фенил-1Н-индазол-6-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 304,1Найденная 304,1
61<img file="00000072.tif" he="37" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(1Н-индазол-6-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 228,0Найденная 228,0
62<img file="00000073.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[2-(1,3-тиазол-4-ил)-1Н-бензимидазол-4-ил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 311,0Найденная 311,0
63<img file="00000074.tif" he="50" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[2-(1,3-оксазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 295,0Найденная 295,0
64<img file="00000075.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 285,1Найденная 285,1
65<img file="00000076.tif" he="45" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-{3-[3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 390,0Найденная 390,0
66<img file="00000077.tif" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[3-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 304,3Найденная 304,4
67<img file="00000078.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(6-хлорбифенил-3-ил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 298,7Найденная 298,2
68<img file="00000079.tif" he="47" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-[3-(1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 304,1Найденная 304,1
69<img file="00000080.tif" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(4'-пиридин-2-илбифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 341,1Найденная 341,1
70<img file="00000081.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил)фенил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 294,1Найденная 294,1
71<img file="00000082.tif" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 315,1Найденная 315,1
72<img file="00000083.tif" he="65" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-бифенил-4-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 380,1Найденная 380,1
73<img file="00000084.tif" he="44" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-гидрокси-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)бифенил-3-карбоновая кислота
Вычисл. 308,3Найденная 308,2
74<img file="00000085.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(дифторметил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 314,3Найденная 314,3
75<img file="00000086.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-3-бром-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 372,0Найденная 372,0
76<img file="00000087.tif" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-бромфенил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 310,0Найденная 310,0
77<img file="00000088.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 308,1Найденная 308,1
78<img file="00000089.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-3-хлор-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 328,0Найденная 328,0
79<img file="00000090.tif" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(фторметил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 296,1Найденная 296,1
80<img file="00000091.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-1-(2-фенилпиримидин-4-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 266,0Найденная 266,0
81<img file="00000092.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-6'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 265,0Найденная 265,0
82<img file="00000093.tif" he="43" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-4'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 265,0Найденная 265,0
83<img file="00000094.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фтор-6'-(2-фторбифенил-4-ил)5-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 377,4Найденная 377,3
84<img file="00000095.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фтор-5-гидрокси-6'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 283,3Найденная 283,3
85<img file="00000096.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-6'-хинолин-5-ил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 316,1Найденная 316,1
86<img file="00000097.tif" he="51" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
6'-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
87<img file="00000098.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
6'-бифенил-3-ил-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 341,1Найденная 341,1
88<img file="00000099.tif" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-3'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 265,3Найденная 265,1
89<img file="00000100.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-циклогекс-1-ен-1-илфенил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 312,1Найденная 312,1
90<img file="00000101.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-тиофен-3-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 314,0Найденная 314,0
91<img file="00000102.tif" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 322,4Найденная 322,1
92<img file="00000103.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 384,4Найденная 384,2
93<img file="00000104.tif" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]бифенил-3-карбонитрил
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
94<img file="00000105.tif" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 278,3Найденная 277,9
95<img file="00000106.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(метоксиметил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 308,3Найденная 308,1
96<img file="00000107.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(2-метилпропил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 320,1Найденная 320,1
97<img file="00000108.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)-N,N-диэтилпропанамид
Вычисл. 391,2Найденная 391,2
98<img file="00000109.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(2-циклопропилэтил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 332,1Найденная 332,1
99<img file="00000110.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(циклопентилметил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 346,1Найденная 346,1
100<img file="00000111.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)этил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 426,1Найденная 426,1
101<img file="00000112.tif" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 436,1Найденная 436,1
102<img file="00000113.tif" he="44" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
4'-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 321,1Найденная 321,1
103<img file="00000114.tif" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
4'-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 333,0Найденная 333,0
<img file="00000115.tif" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />104
3-гидрокси-4'-[4-(2-метилпропил)фенил]-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 321,1Найденная 321,1
<img file="00000116.tif" he="44" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />105
4'-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 351,0Найденная 351,0
<img file="00000117.tif" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />106
3-гидрокси-4'-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 311,1Найденная 311,1
107<img file="00000118.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-гидрокси-4'-хинолин-5-ил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 316,1Найденная 316,1
<img file="00000119.tif" he="49" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />108
4'-[4-(дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 331,0Найденная 331,0
109<img file="00000120.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
4'-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 339,0Найденная 339,0
110<img file="00000121.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
3”-фтор-3-гидрокси-4Н-1,2':4',4”-терпиридин-4-он
Вычисл. 284,0Найденная 284,0
<img file="00000122.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />111
3-гидрокси-6”-(трифторметил)-4Н-1,2':4',2”-терпиридин-4-он
Вычисл. 334,1Найденная 334,1
<img file="00000123.tif" he="34" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />112
4'-(2-трет-бутил-1,3-тиазол-4-ил)-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 328,1Найденная 328,1
<img file="00000124.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />113
3-гидрокси-6”-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-1,2':4',2”-терпиридин-4-он
Вычисл. 364,1Найденная 364,1
<img file="00000125.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />114
3-гидрокси-6”-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-4Н-1,2':4',2”-терпиридин-4-он
Вычисл. 346,1Найденная 346,1
<img file="00000126.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />115
1-бифенил-3-ил-N-[3-(диметиламино)-3-оксопропил]-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
Вычисл. 406,1Найденная 406,1
116<img file="00000127.tif" he="41" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(1-метилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 306,1Найденная 306,1
<img file="00000128.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />117
2-[(1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил]изохинолин-3(2Н)-он
Вычисл. 421,1Найденная 421,1
<img file="00000129.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />118
5-гидрокси-2-(1-метил-2-фенилэтил)-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 306,1Найденная 306,1
<img file="00000130.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />119
1-бифенил-3-ил-2-{2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-метилэтил}-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 484,1Найденная 484,1
120<img file="00000131.tif" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-{2-[2-(2-фторфенил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]-1-метилэтил}-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 481,1Найденная 481,1
121<img file="00000132.tif" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 438,2Найденная 438,2
122<img file="00000133.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 414,1Найденная 414,1
123<img file="00000134.tif" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-{1,1-диметил-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 464,1Найденная 464,1
124<img file="00000135.tif" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[2-(2,3-дифторфенил)-1-метилэтил]-5-гидрокси-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 342,1Найденная 342,1
125<img file="00000136.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[2-(3-фторфенил)-1-метилэтил]-5-гидрокси-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 324,1Найденная 324,1
126<img file="00000137.tif" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[2-(3,5-диметилфенил)-1-метилэтил]-5-гидрокси-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 334,1Найденная 334,1
127<img file="00000138.tif" he="31" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(2-циклогексил-1-метилэтил)-5-гидрокси-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 312,1Найденная 312,1
128<img file="00000139.tif" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 402,1Найденная 402,1
129<img file="00000140.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-(1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)-1-гидроксиэтил]бензонитрил
Вычисл. 409,1Найденная 409,1
130<img file="00000141.tif" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(2-бифенил-2-ил-2-гидроксиэтил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 460,1Найденная 460,1
131<img file="00000142.tif" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(1,3-тиазол-4-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 391,1Найденная 391,1
132<img file="00000143.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 416,1Найденная 416,1
133<img file="00000144.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 414,1Найденная 414,1
134<img file="00000145.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 440,2Найденная 440,2
135<img file="00000146.tif" he="27" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(2-гидрокси-1-метил-4-фенилбутил)-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 350,1Найденная 350,1
136<img file="00000147.tif" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(2-гидрокси-1,3-диметилбутил)-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 288,1Найденная 288,1
137<img file="00000148.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1-метилэтил]-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 352,1Найденная 352,1
138<img file="00000149.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[(E)-2-фенилэтенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 366,1Найденная 366,1
139<img file="00000150.tif" he="43" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-метил-4'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 279,1Найденная 279,1
140<img file="00000151.tif" he="52" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 454,1Найденная 454,1
141<img file="00000152.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
142<img file="00000153.tif" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
143<img file="00000154.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 362,1Найденная 362,1
144<img file="00000155.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 362,1Найденная 362,1
145<img file="00000156.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 382,0Найденная 382,0
146<img file="00000157.tif" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4'-хлор-3'-фторбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 360,0Найденная 360,0
147<img file="00000158.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2'-фторбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-метилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 324,1Найденная 324,1
148<img file="00000159.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-метилэтил)-1-(3-пиридин-3-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 307,1Найденная 307,1
149<img file="00000160.tif" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-метилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 325,1Найденная 325,1
150<img file="00000161.tif" he="48" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-метилэтил)-1-[3-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 359,1Найденная 359,1
151<img file="00000162.tif" he="46" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-метилэтил)-1-[3-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 338,1Найденная 338,1
152<img file="00000163.tif" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-метилэтил)-1-[3-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 346,1Найденная 346,1
153<img file="00000164.tif" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-метилэтил)-1-{3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]фенил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 375,1Найденная 375,1
154<img file="00000165.tif" he="46" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-метилэтил)-1-[3-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 361,1Найденная 361,1
155<img file="00000166.tif" he="45" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-(3-имидазо[1,2-a]пиридин-6-илфенил)-2-(1-метилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 346,1Найденная 346,1
156<img file="00000167.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-метилэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 325,1Найденная 325,1
157<img file="00000168.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]-1-(4'-метилбифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 413,1Найденная 413,1
158<img file="00000169.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 418,1Найденная 418,1
159<img file="00000170.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]-1-[3-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 452,1Найденная 452,1
160<img file="00000171.tif" he="49" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3'-(диметиламино)бифенил-3-ил]-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 442,2Найденная 442,2
161<img file="00000172.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]-1-(3-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 440,1Найденная 440,1
162<img file="00000173.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]-1-[3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 439,1Найденная 439,1
163<img file="00000174.tif" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(2-гидрокси-4-фенилбутил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 532,2Найденная 532,2
164<img file="00000175.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтил}-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 470,1Найденная 470,1
165<img file="00000176.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
4'-(4-циклопропилфенил)-3'-фтор-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 323,1Найденная 323,1
166<img file="00000177.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 338,1Найденная 338,1
167<img file="00000178.tif" he="47" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-хинолин-5-ил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 334,0Найденная 334,0
168<img file="00000179.tif" he="49" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 324,0Найденная 324,0
169<img file="00000180.tif" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 323,0Найденная 323,0
170<img file="00000181.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 337,1Найденная 337,1
171<img file="00000182.tif" he="46" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 338,1Найденная 338,1
172<img file="00000183.tif" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 283,0Найденная 283,0
173<img file="00000184.tif" he="46" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
3'-фтор-3-гидрокси-4'-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 323,0Найденная 323,0
174<img file="00000185.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
4'-(4-хлор-3-фторфенил)-3'-фтор-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-4-он
Вычисл. 335,0Найденная 335,0
175<img file="00000186.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3'-хлорбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 342,0Найденная 342,0
176<img file="00000187.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2'-фторбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 326,1Найденная 326,1
177<img file="00000188.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-пиридин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 309,1Найденная 309,1
178<img file="00000189.tif" he="50" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4'-хлор-3'-(трифторметил)бифенил-3-ил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 410,0Найденная 410,0
179<img file="00000190.tif" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 327,1Найденная 327,1
180<img file="00000191.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 388,1Найденная 388,1
181<img file="00000192.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(4'-морфолин-4-илбифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 393,1Найденная 393,1
182<img file="00000193.tif" he="41" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 324,1Найденная 324,1
183<img file="00000194.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 359,1Найденная 359,1
184<img file="00000195.tif" he="54" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-циклопропил-3'-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]бифенил-3-карбоксамид
Вычисл. 391,1Найденная 391,1
185<img file="00000196.tif" he="56" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-{6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]пиридин-3-ил}фенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 437,2Найденная 437,2
186<img file="00000197.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
187<img file="00000198.tif" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-{2-гидрокси-2-[1-(3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 464,1Найденная 464,1
188<img file="00000199.tif" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(2-гидрокси-2-пиразоло[1,5-a]пиридин-7-илэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 424,1Найденная 424,1
189<img file="00000200.tif" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(1,6-нафтиридин-8-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 436,1Найденная 436,1
190<img file="00000201.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(6-этоксипиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 429,1Найденная 429,1
191<img file="00000202.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 390,1Найденная 390,1
192<img file="00000203.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-{2-гидрокси-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 453,1Найденная 453,1
193<img file="00000204.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 419,1Найденная 419,1
194<img file="00000205.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(3-метилпиридин-4-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 399,1Найденная 399,1
195<img file="00000206.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-[2-гидрокси-2-(5-метоксипиридин-3-ил)этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 415,1Найденная 415,1
196<img file="00000207.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 420,1Найденная 420,1
197<img file="00000208.tif" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[(3,4-дифторфенил)(гидрокси)-метил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 406,1Найденная 406,1
198<img file="00000209.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[(4-хлор-3-хлорфенил)(гидрокси)-метил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 422,0Найденная 422,0
199<img file="00000210.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-[(4-фторфенил)(гидрокси)-метил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 388,1Найденная 388,1
200<img file="00000211.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 308,1Найденная 308,1
201<img file="00000212.tif" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[2-(3,4-дифторфенил)-1-гидроксиэтил]-5-гидрокси-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 344,1Найденная 344,1
202<img file="00000213.tif" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[гидрокси-(3-метилфенил)метил]-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 308,1Найденная 308,1
203<img file="00000214.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[гидрокси-(3-метоксифенил)метил]-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 324,1Найденная 324,1
204<img file="00000215.tif" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[1-гидрокси-2-(2-метилфенил)этил]-1-фенилпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 322,1Найденная 322,1
205<img file="00000216.tif" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-гидрокси-2-(5-гидрокси-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидропиридин-2-ил)этил]бензонитрил
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
206<img file="00000217.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
207<img file="00000218.tif" he="48" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
208<img file="00000219.tif" he="43" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-2-(диметиламино)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 307,4Найденная 307,4
209<img file="00000220.tif" he="42" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(3-хлорпиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 343,8Найденная 343,0
210<img file="00000221.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(пиридин-2-иламино)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 356,4Найденная 356,4
211<img file="00000222.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-метоксифенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 412,8Найденная 412,4
212<img file="00000223.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-фторфенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 400,8Найденная 400,0
213<img file="00000224.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-индазол-4-ил)-4-метоксифенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 378,4Найденная 378,4
214<img file="00000225.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-5'-фенил-4Н-1,3'-бипиридин-4-он
Вычисл. 295,1Найденная 295,1
215<img file="00000226.tif" he="42" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксибутил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 410,1Найденная 410,1
216<img file="00000227.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-хиназолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 360,1Найденная 360,1
217<img file="00000228.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1,8-нафтиридин-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 360,1Найденная 360,1
218<img file="00000229.tif" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 380,1Найденная 380,1
219<img file="00000230.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-индол-7-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 347,1Найденная 347,1
220<img file="00000231.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
этил-(7-{3-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]фенил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетат
Вычисл. 438,1Найденная 438,1
221<img file="00000232.tif" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1Н-индазол-7-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
222<img file="00000233.tif" he="48" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Вычисл. 363,1Найденная 363,1
223<img file="00000234.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-7-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 380,1Найденная 380,1
224<img file="00000235.tif" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]фенил}-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Вычисл. 377,1Найденная 377,1
225<img file="00000236.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(9-метил-9Н-пурин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 364,1Найденная 364,1
226<img file="00000237.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-хинолин-5-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 359,4Найденная 359,4
227<img file="00000238.tif" he="45" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(1-бензотиофен-7-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 364,1Найденная 364,1
228<img file="00000239.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 413,4Найденная 413,3
229<img file="00000240.tif" he="44" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 436,8Найденная 436,2
230<img file="00000241.tif" he="47" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 339,1Найденная 339,1
231<img file="00000242.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{1-[5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)-4-оксо-1,4-дигидропири-дин-2-ил]этил}метансульфонамид
Вычисл. 436,1Найденная 436,1
232<img file="00000243.tif" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[1-(диметиламино)этил]-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 386,1Найденная 386,1
233<img file="00000244.tif" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(1-аминоэтил)-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 358,1Найденная 358,1
234<img file="00000245.tif" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 359,4Найденная 359,4
235<img file="00000246.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 362,1Найденная 362,1
236<img file="00000247.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(2-метил-2Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 362,1Найденная 362,1
237<img file="00000248.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(2'-циклопропилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 319,1Найденная 319,1
238<img file="00000249.tif" he="47" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 319,1Найденная 319,1
239<img file="00000250.tif" he="43" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[2'-(метоксиметил)бифенил-3-ил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 323,1Найденная 323,1
240<img file="00000251.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 294,1Найденная 294,1
241<img file="00000252.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(2'-хлор-6'-фторбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 331,0Найденная 331,0
242<img file="00000253.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[3-(3-хлор-2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)фенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 399,1Найденная 399,1
243<img file="00000254.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-5-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 330,4Найденная 330,4
244<img file="00000255.tif" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1-метил-1Н-индол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 332,1Найденная 332,1
245<img file="00000256.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
246<img file="00000257.tif" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 353,0Найденная 353,0
247<img file="00000258.tif" he="47" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
248<img file="00000259.tif" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
249<img file="00000260.tif" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 298,0Найденная 298,0
250<img file="00000261.tif" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-(3-пиридин-3-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 280,1Найденная 280,1
251<img file="00000262.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(2',4'-дифторбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 315,0Найденная 315,0
252<img file="00000263.tif" he="43" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 330,1Найденная 330,1
253<img file="00000264.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 295,1Найденная 295,1
254<img file="00000265.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(3-{6-[3-(диметиламино)пропокси]-пиридин-3-ил}фенил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 381,1Найденная 381,1
255<img file="00000266.tif" he="48" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)фенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 359,0Найденная 359,0
256<img file="00000267.tif" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 319,1Найденная 319,1
257<img file="00000268.tif" he="43" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1-{3-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]фенил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 431,0Найденная 431,0
258<img file="00000269.tif" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(8-метилхинолин-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 373,1Найденная 373,1
259<img file="00000270.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)-2-[1-(метилсульфинил)-этил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 405,1Найденная 405,1
260<img file="00000271.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-морфолин-4-илпиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,4Найденная 349,0
261<img file="00000272.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 350,1Найденная 350,1
262<img file="00000273.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-имидазо[1,2-a]пиридин-8-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
263<img file="00000274.tif" he="54" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-(оксопиридин-1(4Н)-ил]фенил}-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Вычисл. 377,1Найденная 377,1
264<img file="00000275.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксипроп-2-ин-1-ил)-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 369,1Найденная 369,1
265<img file="00000276.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-[гидрокси(фенил)метил]-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 421,1Найденная 421,1
266<img file="00000277.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 387,1Найденная 387,1
267<img file="00000278.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[циклогексил(гидрокси)-метил]-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 427,2Найденная 427,2
268<img file="00000279.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[циклопропил(гидрокси)-метил]-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 385,1Найденная 385,1
269<img file="00000280.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 435,1Найденная 435,1
270<img file="00000281.tif" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(6-метоксибифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 338,1Найденная 338,1
271<img file="00000282.tif" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-изохинолин-4-ил-4-метоксифенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 389,1Найденная 389,1
272
<img file="00000283.tif" he="49" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-[2-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 416,1Найденная 416,1
273<img file="00000284.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-1-[2-метил-3-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 462,1Найденная 462,1
274<img file="00000285.tif" he="59" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4'-(1,3-бензоксазол-2-иламино)-2-метилбифенил-3-ил]-5-гидрокси-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 508,1Найденная 508,1
275<img file="00000286.tif" he="54" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5'-этокси-2'-фтор-4,6-диметоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 430,2Найденная 430,2
276<img file="00000287.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4-диметоксифенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 419,1Найденная 419,1
277<img file="00000288.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-(5-изохинолин-5-ил-2,4-диметоксифенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 390,1Найденная 390,1
278<img file="00000289.tif" he="47" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[4,6-диметокси-2'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 423,1Найденная 423,1
279<img file="00000290.tif" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-{3-[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]фенил}-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 330,1Найденная 330,1
280<img file="00000291.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-{3-[6-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)пиридин-2-ил]фенил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 352,1Найденная 352,1
281<img file="00000292.tif" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-{3-[6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-2-ил]фенил}пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 399,1Найденная 399,1
282<img file="00000293.tif" he="43" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[3-(2-амино-5-гидрокси-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)фенил]пиридин-3-карбонитрил
Вычисл. 305,1Найденная 305,1
283<img file="00000294.tif" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 360,1Найденная 360,1
284<img file="00000295.tif" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(2-метилбифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 322,1Найденная 322,1
285<img file="00000296.tif" he="50" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-фенил-1-(3-хинолин-5-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 391,1Найденная 391,1
286<img file="00000297.tif" he="47" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2',5'-дифтор-2-метилбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 358,1Найденная 358,1
287<img file="00000298.tif" he="43" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2',3'-дифтор-2-метилбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 358,1Найденная 358,1
288<img file="00000299.tif" he="43" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5'-фтор-2'-метокси-6-метилбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 370,1Найденная 370,1
289<img file="00000300.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2',5'-дифтор-6-метилбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 358,1Найденная 358,1
290<img file="00000301.tif" he="47" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3'-хлор-2',6-диметилбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 370,1Найденная 370,1
291<img file="00000302.tif" he="48" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[5'-хлор-6-метил-2'-(1-метилэтокси)бифенил-3-ил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 414,1Найденная 414,1
292<img file="00000303.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(6-метилбифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 322,1Найденная 322,1
293<img file="00000304.tif" he="48" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5'-(2-амино-5-гидрокси-4-оксопиридин-1(4Н)-ил)-2-фтор-2'-метоксибифенил-3-карбонитрил
Вычисл. 352,1Найденная 352,1
294<img file="00000305.tif" he="48" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(3',5'-дифтор-2'-метокси-2-метилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 359,1Найденная 359,1
295<img file="00000306.tif" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(5'-этокси-2'-фтор-2-метилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 355,1Найденная 355,1
296<img file="00000307.tif" he="41" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[2-метил-3-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 347,1Найденная 347,1
297<img file="00000308.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1Н-индазол-5-ил)-2-метилфенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
298<img file="00000309.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[2-метил-3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 347,1Найденная 347,1
299<img file="00000310.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[2-метил-3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 347,1Найденная 347,1
300<img file="00000311.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(триметилсилил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 336,1Найденная 336,1
301<img file="00000312.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2',5'-дифтор-6-метоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 374,1Найденная 374,1
302<img file="00000313.tif" he="47" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2'-хлор-5',6-диметоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 402,1Найденная 402,1
303<img file="00000314.tif" he="44" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(6-метокси-2',3'-диметилбифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 366,1Найденная 366,1
304<img file="00000315.tif" he="49" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5'-трет-бутил-2',6-диметоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 424,2Найденная 424,2
305<img file="00000316.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2'-фтор-5',6-диметоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 386,1Найденная 386,1
306<img file="00000317.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 356,1Найденная 356,1
307<img file="00000318.tif" he="43" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[4-метокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 353,1Найденная 353,1
308<img file="00000319.tif" he="45" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метоксифенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 357,1Найденная 357,1
309<img file="00000320.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4,6-диметокси-2'-(трифторметил)бифенил-3-ил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 436,1Найденная 436,1
310<img file="00000321.tif" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5'-хлор-2'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 390,0Найденная 390,0
311<img file="00000322.tif" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[6-метокси-5'-метил-2'-(1-метилэтокси)бифенил-3-ил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 410,1Найденная 410,1
312<img file="00000323.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(2',3'-дихлор-6-метилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 361,0Найденная 361,0
313<img file="00000324.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(5'-хлор-2'-метокси-6-метилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 357,1Найденная 357,0
314<img file="00000325.tif" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(2',5'-дихлор-6-метилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 361,0Найденная 361,0
315<img file="00000326.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(5'-этокси-2'-фтор-6-метилбифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 355,1Найденная 355,1
316<img file="00000327.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-5-ил-4-метилфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 344,1Найденная 344,1
317<img file="00000328.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[4-метил-3-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 347,1Найденная 347,1
318<img file="00000329.tif" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1Н-индазол-6-ил)-4-метилфенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 333,1Найденная 333,1
319<img file="00000330.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[3-(1Н-индол-4-ил)-4-метилфенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 332,1Найденная 332,1
320<img file="00000331.tif" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-5-гидрокси-1-[4-метил-3-(8-метилхинолин-5-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 358,1Найденная 358,1
321<img file="00000332.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(6-гидроксипиридин-3-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 325,1Найденная 325,1
322<img file="00000333.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-[3-(2-хлор-5-метилфенокси)-4-метилфенил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 357,1Найденная 357,0
323<img file="00000334.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-тиено[2,3-b]пиридин-3-илфенил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 365,0Найденная 365,0
324<img file="00000335.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3'-циклопропилбифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 348,1Найденная 348,1
325<img file="00000336.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(3-хлорхинолин-7-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 393,1Найденная 393,1
326<img file="00000337.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(3-хлоризохинолин-7-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 393,1Найденная 393,0
327<img file="00000338.tif" he="51" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[4'-(пиридин-2-илметил)бифенил-3-ил]пиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 399,1Найденная 399,1
328<img file="00000339.tif" he="51" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]фенил}пиридин-3-сульфонамид
Вычисл. 388,0Найденная 388,0
329<img file="00000340.tif" he="48" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-{1-[2,4-бис(трифторметил)бензил]-1Н-бензимидазол-4-ил}-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он
Вычисл. 454,0Найденная 454,0
или их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры.
Особыми соединениями изобретения являются
1-бифенил-3-ил-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он;
3-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1H)-он;
3-гидрокси-1-[2-(4-метилфенил)-1H-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он;
(1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бороновая кислота;
3-гидрокси-1-[3-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он;
3-гидрокси-1-[3-(1H-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1H)-он;
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1H)-он;
3-гидрокси-6'-фенил-4H-1,2'-бипиридин-4-он;
3-гидрокси-4'-фенил-4Н-1,2'-бипиридин-4-он;
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)пиридин-4(1Н)-он;
4'-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3-гидрокси-4Н-1,2'-бипиридин-он;
3-гидрокси-6"-(трифторметил)-4Н-1,2':4',2"-терпиридин-4-он;
2-амино-1-бифенил-3-ил-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он;
1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-(метиламино)пиридин-4(1H)-он;
1-[3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он;
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1H-индазол-4-ил)фенил]пиридин-4(1H)-он;
1-[3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-метоксифенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1H)-он;
1-[3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-фторфенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1H)-он;
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(1H-индазол-4-ил)-4-метоксифенил]пиридин-4(1Н)-он;
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-изохинолин-4-илфенил)пиридин-4(1H)-он;
5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-(3-хинолин-5-илфенил)пиридин-4(1H)-он;
5-гидрокси-1-(3-изохинолин-4-илфенил)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1H)-он;
1-[3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1H)-он;
2-амино-5-гидрокси-1-(3-изохинолин-5-илфенил)пиридин-4(1H)-он;
5-гидрокси-1-(3-хинолин-5-илфенил)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он;
1-(5'-этокси-2'-фтор-4,6-диметоксибифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он;
2-амино-5-гидрокси-1-(5-изохинолин-5-ил-2,4-диметоксифенил)пиридин-4(1Н)-он;
1-[1-(2-хлорбензил)-1Н-бензимидазол-4-ил]-3-гидроксипиридин-4(1H)-он;
или их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры.
1
5
Когда любой символ (например, арил, гетероцикл, R, R и т.д.) встречается более одного раза в любой составляющей, его определение в каждом случае является независимым от любого другого случая. Кроме того, комбинации заместителей и/или символов допустимы только в том случае, если такая комбинация приводит к образованию стабильных соединений.
Когда группа R представляет собой -О- и присоединена к атому углерода, ее называют карбонильной группой, и, когда она присоединена к атому азота (например, атому азота пиридильной группы) или атому серы, ее называют N-оксидной и сульфоксидной группой, соответственно.
2
6
2
6
Применяемый в контексте термин "алкил" включает в себя группы, имеющие приставку "алк", такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, и означает углеродные цепи, которые могут быть неразветвленными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. "Алкенил" относится к углеводородному неразветвленному, разветвленному или циклическому радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную цепь. Предпочтительные алкенильные группы включают в себя этенил, пропенил, бутенил и циклогексенил. Алкенил предпочтительно представляет собой С-Салкенил. Предпочтительными алкинилами являются С-Салкинилы.
"Алкенил", "алкинил" и другие подобные термины включают в себя углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну ненасыщенную С-С-связь.
Применяемый в контексте термин “фторалкил” относится к алкильной группе, описываемой в контексте и содержащей по меньшей мере один атом фтора в качестве заместителя.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее определенное число атомов углерода. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
1-6
Термин "С" включает в себя алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода.
Термин "алкокси", применяемый в контексте, отдельно или в комбинации, включает в себя алкильную группу, связанную с атомом кислорода. Термин "алкокси" включает в себя также группы алкиловых простых эфиров, у которых термин "алкил" имеет значения, указанные выше, и "простой эфир" означает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, метоксиметан (называемый также "диметиловым простым эфиром) и метоксиэтан (называемый также “этилметиловым простым эфиром”).
Предполагается, что применяемый в контексте термин "арил" означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, имеющее до 7 членов в каждом цикле, и у которого по меньшей мере один цикл является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают в себя фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.
Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, применяемый в контексте, представляет собой стабильное 5-7-членное моноциклическое или стабильное 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является либо насыщенным, либо ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и из гетероатомов от одного до четырех, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и включающее в себя любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено у любого гетероатома или атома углерода, с условием, что это приводит к созданию стабильной структуры. Термин гетероцикл или гетероциклический включает в себя гетероарильные части. Примеры таких гетероциклических частей включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и триазолил.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа является гетероарильной группой. Применяемый в контексте термин "гетероарил" относится к группам, который имеют 5-14 атомов в кольце, предпочтительно 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце, имеют 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре, и имеют помимо атомов углерода от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, такие группы могут быть насыщенными, такими как пиперидинил, частично насыщенными или ненасыщенными, такими как пиридинил, и гетероатомы которых, т.е. атомы азота и серы, могут быть необязательно окислены, и гетероатом, атом азота, может быть необязательно кватернизован, и которые включают в себя любую бициклическую группу, в которой любой из указанных выше гетероциклических колец конденсирован с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено у любого гетероатома или атома углерода, с условием, что такое присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол и их N-оксиды.
В некоторых других вариантах осуществления гетероциклическая группа конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, тетрагидрохинолинил и дигидробензофуранил.
Примеры гетероциклоалкилов включают в себя азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.
Термин "гетероатом" означает атомы O, S или N, выбранные на независимой основе.
2
Часть, которая является замещенной, является частью, у которой один или несколько атомов водорода независимо заменены другим химическим заместителем. В качестве неограничивающих примеров замещенные фенилы включают в себя 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,4-дифтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, замещенные н-октилы включает в себя 2,4-диметил-5-этилоктил и 3-циклопентилоктил. В такое определение включены метилены (-CH-), замещенные атомом кислорода с образованием карбонила (-СО-).
Если не указано иначе, применяемая в контексте фраза часть (например, циклоалкил, гидрокарбил (углеводородный радикал), арил, алкил, гетероарил, гетероциклический радикал, мочевина и т.д.), описываемая как "необязательно замещенная", означает, что группа необязательно имеет от одного до четырех, предпочтительно от одного до трех, более предпочтительно один или два, неводородных заместителя. Подходящие заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, галоген, группы гидрокси, оксо (например, входящая в кольцо группа -CH-, замещенная оксо, представляет собой -C(O)-), нитро, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, арил, аралкил, алкокси, арилокси, амино, ациламино, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбокси, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидо, аренсульфонамидо, аралкилсульфонамидо, алкилкарбонил, ацилокси, циано и уреидо. Предпочтительными заместителями, которые сами дополнительно не замещены (за исключением специально указанных случаев), являются:
(а) галоген, циано, оксо, карбокси, формил, нитро, амино, амидино, гуанидино, и
1
6
1
8
2
3
3
2
1
8
1
8
1
6
2
8
2
8
1
6
1
6
1
8
0
6
2
15
3
7
3
7
(b) С-Салкил или алкенил, или арилалкилимино, карбамоил, азидо, карбоксамидо, меркапто, гидрокси, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, С-Салкил, SOCF, CF, SOMe, С-Салкенил, С-Салкокси, С-Салкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С-Сацил, С-Сациламино, С-Салкилтио, арилалкилтио, арилтио, С-Салкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, С-Салкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, С-С-N-алкилкарбамоил, С-С-N,N-диалкилкарбамоил, С-Сциклоалкил, ароил, арилокси, арилалкиловый простой эфир, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом или гетероциклом, или другим арильным кольцом, С-Сгетероцикл, или любое из этих колец, конденсированное или спироконденсированное с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждый из указанных заместителей дополнительно необязательно замещен еще одним заместителем, перечисленным выше в (а).
"Галоген" и "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин “млекопитающее”, “млекопитающий” или “млекопитающие” включает в себя людей, а также животных, таких как собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот.
Все патенты, заявки на патенты и публикации, указанные в настоящем контексте, независимо от того, указаны ли они выше или ниже, таким образом включены в качестве ссылки в полном их объеме и считаются представителями настоящего состояния данной области техники.
Применяемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения единственные числа включают в себя множественные числа, если в контекст очевидно не указывается иное. Так, например, ссылка на "праймер" включает в себя два или более таких праймеров, ссылка на "аминокислоту" включает в себя более чем одну из таких аминокислот, и тому подобное.
Фразы "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает концентрацию модулятора комплекса ферментов COMT, достаточную для ингибирования или усиления действия комплекса ферментов СОМТ.
"Лечение" патологического состояния включает в себя: 1) предотвращение патологического состояния, то есть предотвращение развития клинических симптомов патологического состояния у субъекта, который может подвергаться риску появления или предрасположен к появлению патологического состояния, но еще не испытывает или не проявляет симптомы патологического состояния, 2) ингибирование патологического состояния, то есть остановку развития патологического состояния или его клинических симптомов, или 3) ослабление симптомов патологического состояния, то есть обеспечение временной или постоянной регрессии патологического состояния или его клинических симптомов.
Соединения, описанные в контексте, могут содержать одну или несколько двойных связей и поэтому могут обуславливать присутствие цис/транс-изомеров, а также других конформационных изомеров. Настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если конкретно не указано иначе.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров и поэтому могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров.
1
2
В соединениях общей формулы I атомы могут проявлять свою природную изотопную распространенность или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим аналогичный атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа атома, преимущественно обнаруживаемого в природе. Имеется в виду, что изобретение включает в себя все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают в себя протий (Н) и дейтерий (H). Протий является преобладающим изотопом водорода, найденным в природе. Обогащение дейтерием может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, такие как повышение in vivo биологического полупериода существования или уменьшение требуемых дозировок, или может предоставить соединение, используемое в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения общей формулы I можно получить без применения излишнего экспериментирования с помощью общепринятых методик, хорошо известных специалистам в данной области, или способов, аналогичных способам, описанным на схемах и в примерах контекста, с применением подходящих, изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов.
Должно быть понятно, что применяемые в контексте ссылки на соединения структурной формулы I, как имеется в виду, включают в себя также фармацевтически приемлемые соли, а также соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, когда их применяют в качестве предшественников для получения свободных соединений или в других синтетических операциях.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующую соль можно преимущественно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди (с валентностью I и II), железа(III), железа(II), лития, магния, марганца (III и II), калия, натрия, цинка и подобные соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как существующие в природе и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых можно получить соли, включают в себя ионообменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующую соль можно преимущественно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизистую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислоту и тому подобное.
В конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения шизофрении и психозов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Диагностико-статистическое руководство по классификации психических расстройств (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) предоставляет диагностический способ, который включает диагностику параноидной шизофрении, тяжелой формы шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием бреда, кататонической или недифференцированной шизофрении и вызванных веществами психотических расстройства. Применяемый в контексте термин "шизофрения или психоз" включает в себя диагностику и классификацию этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и предполагается, что данный термин включает в себя аналогичные нарушения, описанные в других источниках. Нарушения и состояния, включенные в контекст, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, такие состояния или заболевания, как шизофрения или психоз, в том числе шизофрения (параноидная шизофрения, тяжелая форма шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием бреда, кататоническая, недифференцированная шизофрения или шизофрения остаточного типа), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, например, бредового типа или депрессивного типа, бредовое расстройство, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего болезненного состояния и вызванного веществом или лекарственным средством психоза (например, психоза, индуцированного алкоголем, амфетамином, каннабисом, кокаином, галлюциногенами, вдыхаемыми средствами, опиоидами, фенциклидином, кетамином и другими диссоциативными анестетиками и другими психостимуляторами), психозопсихотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства «спектра шизофрении», такие как шизоидные или шизотипические расстройства личности, личностное расстройство параноидального типа, личное расстройство шизоидного типа, заболевание, связанное с психозом (такое как тяжелая депрессия, маниакально-депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и посттравматический стрессовый синдром), в том числе положительные и негативные симптомы шизофрении и другие психозы.
В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения расстройства познавательной способности, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В DSM-IV-TR предложен также диагностический способ, который включает диагностику расстройств познавательной способности, включающих в себя деменцию, делирий, амнестические нарушения и связанное с возрастом когнитивное нарушение. Используемый в контексте термин “расстройства познавательной способности” включает в себя диагностику и классификацию этих расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и предполагается, что данный термин включает в себя аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Нарушения и состояния, включенные в контекст, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, нарушения, которые содержат в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, такие как деменция (связанная с болезнью Альцгеймера, ишемией, слабоумие вследствие множественных инфарктов, травм, внутричерепных опухолей, травмы головного мозга, сосудистых нарушений или инсульта, алкогольная деменция или другие, связанные с лекарственными средствами деменции, СПИД, ВИЧ-инфекция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, перинатальная гипоксия, другие общие болезненные состояния или употребление различных веществ, изменяющих психическую активность), болезнь Альцгеймера, деменция вследствие множественных инфарктов, связанная со СПИДом деменция и лобно-височная деменция, делирий, амнестические расстройства или связанное с возрастом снижение познавательной способности.
В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения тревожных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В DSM-IV-TR предлагается также диагностический способ, который включает диагностику тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и тревожная атака. Применяемый в контексте термин “тревожные расстройства” включает в себя диагностику и классификацию этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и предполагается, что такой термин включает в себя аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Нарушения и состояния, включенные в контекст, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, тревожные расстройства, такие как острое стрессовое расстройство, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, тревожная атака, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, беспокойство, вызванное вынужденной изоляцией, социальная фобия, специфическая фобия, вызванное веществом тревожное расстройство и тревога вследствие общего болезненного состояния.
В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения связанных с веществами расстройств и аддиктивных поведений, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В DSM-IV-TR предложен также диагностический способ, который включает диагностику стойкой деменции, стойкого амнестического расстройства, психотического расстройства или тревожного расстройства, индуцированного злоупотреблением психоактивных веществ и толерантностью к психоактивным веществам, зависимостью от таких веществ или прекращением их приема. Используемый в контексте термин "связанные с веществами расстройства и аддиктивные поведения" включает в себя диагностику и классификацию этих психических расстройств, описываемых в DSM-IV-TR, и предполагается, что термин включает в себя аналогичные нарушения, описанные в других источниках. Нарушения и состояния, включенные в контекст, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, связанные с психоактивными веществами расстройства и аддиктивные поведения, такие как индуцированный таким веществом делирий, стойкая деменция, стойкое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, толерантность к психоактивным веществам, включающим в себя алкоголь, амфетамины, марихуану, кокаин, галлюциногены, вдыхаемые вещества, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные средства, снотворные средства или транквилизаторы, зависимость от таких психоактивных веществ или прекращение их приема.
В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения ожирения или расстройства пищевого поведения, связанного с чрезмерным потреблением пищи, а также связанных с ними осложнений, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В настоящее время ожирение включено в десятое издание Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (ICD-10) (1992 World Health Organization)), в качестве общего болезненного состояние. В DSM-IV-TR предложен также диагностический способ, который включает диагноз ожирения при наличии психологических факторов, влияющих на болезненное состояние. Применяемый в контексте термин «ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи", включает в себя диагностику и классификацию этих болезненных состояний и заболеваний, описанных в ICD-10 и DSM-IV-TR, и предполагается, что термин включает в себя аналогичные нарушения, описанные в других источниках. Нарушения и состояния, включенные в контекст, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ожирение, нервную булимию и компульсивные расстройства пищевого поведения.
В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения расстройств настроения и депрессивных состояний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Используемый в контексте термин “расстройства настроения и депрессивные состояния” включает в себя диагностику и классификацию этих болезненных состояний и нарушений, описанных в DSM-IV-TR, и предполагается, что термин включает в себя аналогичные нарушения, описанные в других источниках. Нарушения и состояния, включенные в контекст, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, биполярные расстройства, расстройства настроения, включающие в себя депрессивные расстройства, большой депрессивный эпизод слабого, умеренного или тяжелого типа, маниакальный эпизод или эпизод смешанного настроения, эпизод гипоманиакального настроения, депрессивный эпизод с атипичными особенностями, депрессивный эпизод с меланхоличными особенностями, депрессивный эпизод с кататоническими особенностями, эпизод настроения с послеродовым началом, депрессию после инсульта, депрессивный эпизод тяжелой степени, дистимическое расстройство, слабое депрессивное состояние, предменструальное дисфорическое расстройства, постпсихотическое депрессивное состояние шизофрении, тяжелое депрессивное расстройство, накладываемое на психотическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения, биполярное расстройство, например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимическое расстройство, депрессию, в том числе униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), расстройства настроения вследствие общего болезненного состояния и вызванные веществами расстройства настроения. В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения боли, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретными вариантами боли являются боли костей и суставов (остеоартрит), периодически повторяющиеся боли при движении, зубная боль, боль при раке, миофасциальная боль (мышечная травма, фибромиалгия), послеоперационная боль (общая хирургия, гинекология), хроническая боль и нейропатическая боль. В других конкретных вариантах осуществления соединения по изобретению обеспечивают способы лечения других типов расстройства познавательной способности, расстройства научения и психического расстройства, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, расстройства научения, такие как расстройство научения чтению, расстройство научения математике или расстройство выражения мыслей в письменном виде, дефицит внимания/расстройство, проявляющееся в гиперактивности, связанное с возрастом снижение познавательной способности, всеобъемлющее нарушение развития, в том числе аутическое расстройство, нарушения внимания, такие как дефицит внимания/расстройство, проявляющееся в гиперактивности (ADHD) и расстройство поведения; связанное с NMDA-рецептором расстройство, такое как аутизм, депрессия, забывчивость легкой формы, расстройство научения у детей и закрытая травма головы; нейродегенеративное расстройство или состояние, такое как нейродегенерация, связанная с церебральной травмой, инсульт, кровоизлияние в мозг, эпилептический припадок, отравление нейротоксином или индуцированная гипогликемией нейродегенерация; множественная системная атрофия; нарушения движений, такие как акинезия и акинетические-ригидные синдромы (в том числе болезнь Паркинсона, индуцированный лекарственным средством паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественная системная атрофия, кортикобазальная дегенерация, комплекс паркинсонизм-ALS-деменция и кальциноз базального ядра головного мозга), индуцированный лекарственной терапией паркинсонизм (такой как индуцированный нейролептиком паркинсонизм, злокачественный нейролептический синдром, индуцированная нейролептиком острая дистония, индуцированная нейролептиком острая акатизия, индуцированная нейролептиком острая дискинезия и индуцированный лекарственной терапией постуральный тремор), болезнь Хантингтона, дискинезия, связанная с терапией агонистом допамина, синдром Жиль де ля Туретта, эпилепсия, мышечные спазмы и нарушения, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включающие в себя треморы; дискинезии, включающие тремор (такие как тремор в состоянии покоя, постуральный тремор, интенционное дрожание и эссенциальное дрожание), синдром усталых ног, хорея (такая как хорея Сиденгама и болезнь Хантингтона, наследственная непрогрессирующая хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, индуцированная лекарственным средством хорея и гемибаллизм), миоклонус (в том числе генерализованный миоклонус и локальный миоклонус), тики (в том числе простые тики, комплексные тики и симптоматические тики), дистония (в том числе генерализованная, идиопатическая, индуцированная лекарственным средством, симптоматическая, пароксимальная и локальная дистония (такая как тонический блефароспазм, оромандибулярная, спастическая кривошея, аксиальная дистония, гемиплегическая и дистоническая судорога пишущего человека); недержание мочи; нейрональное повреждение (в том числе периорбитальное кровоизлияние, ретинопатия или макулярная дегенерация глаза, ощущение шума в ушах, нарушение и потеря слуха и отек мозга); рвота и нарушение сна, в том числе инсомния и нарколепсия.
Из указанных выше нарушений особенно важными являются лечение шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, в том числе униполярной депрессии, сезонной депрессии и послеродовой депрессии, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического расстройства (PDD), расстройство научения, всеобъемлющего нарушения развития, в том числе аутичное нарушение, нарушения внимания, включающие в себя синдром дефицита внимания/гиперактивности, аутизм, расстройства, характеризующиеся тиком и включающие в себя синдром Туретта, тревожные расстройства, включающие в себя фобию и посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства познавательной способности, связанные с деменцией, СПИД-деменцию, болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, спастичность, миоклонус, мышечный спазм, шум в ушах и нарушение и потеря слуха.
Рассматриваемые соединения дополнительно являются применимыми в способе предотвращения, лечения, устранения, уменьшения интенсивности симптомов или уменьшения риска появления указанных выше заболеваний, нарушений и состояний.
В другом конкретном варианте осуществления соединения по данному изобретению обеспечивают способ лечения болезни Паркинсона при одновременном введении с L-ДОФА и с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC), таким как карбидопа, или без такого ингибитора, посредством предотвращения COMT-опосредованного метаболизм L-ДОФА.
Рассматриваемые соединения дополнительно являются применимыми в способе предотвращения, лечения, устранения, уменьшения интенсивности симптомов или уменьшения риска появления указанных выше заболеваний, нарушений и состояний в комбинации с другими агентами. Соединения по данному изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении, предотвращении, устранении, уменьшении интенсивности симптомов или уменьшении риска появления заболеваний или состояний, для которых соединения по данному изобретению или другие лекарственные средства могут быть применимыми, причем комбинация лекарственных средств является безопасной и более эффективной, чем только одно любое такое лекарственное средство. Такое другое лекарственное средство(а) можно вводить путем и в количестве, обычно применяемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по данному изобретению. Когда соединение по данному изобретению применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, может быть желательна фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может включать в себя также терапии, в которых соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят по различным, перекрывающимся схемам применения. Предполагается также, что при применении в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно применять в меньших дозах, чем доза, когда каждый из них применяют по отдельности. Согласно этому, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя фармацевтические композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов помимо соединения по настоящему изобретению. Указанные выше комбинации включают в себя комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые применяют при предотвращении, лечении, устранении, уменьшении интенсивности симптомов или снижении риска появления заболеваний или состояний, для которых соединения по настоящему изобретению являются применимыми. Такие другие лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно применяемыми для них, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Соответственно этому, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя фармацевтические композиции, которые содержат также один или несколько других активных ингредиентов помимо соединения по настоящему изобретению. Отношение массы соединения по настоящему изобретению к массе второго активного ингредиента может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозу каждого компонента. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению применяют в сочетании с другим агентом, отношение массы соединения по настоящему изобретению к массе другого агента обычно составляет от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, например, от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других активных ингредиентов обычно также находятся в указанном выше диапазоне, но в каждом случае следует применять эффективную дозу каждого активного ингредиента.
В таких комбинациях соединение по данному изобретению и другие активные агенты можно вводить по отдельности или в сочетании. Кроме того, введение одного компонента можно проводить до, одновременно или после введения другого агента(ов).
Соответственно этому, рассматриваемые соединения можно применять отдельно или в комбинации с другими агентами, которые, как известно, являются полезными при испытаниях на субъектах, или другими лекарственными средствами, которые влияют на рецепторы и ферменты, которые либо повышают эффективность, безопасность, пригодность, либо уменьшают нежелательные побочные действия или токсичность соединений по настоящему изобретению. Рассматриваемое соединение и другой агент можно вводить одновременно, либо при комбинированной терапии, либо в виде определенной комбинации.
В одном варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в сочетании с агентами для борьбы с болезнью Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-СоА-редуктазы, NSAID, включающими в себя ибупрофен, витамином Е и антиамилоидными антителами.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в сочетании с седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками, антипсихотическими средствами, анксиолитическими агентами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, 5НТ-2-антагонистами и т.д., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, атипичные антипсихотические средства, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоральбетаин, хлоральгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроэкс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации и тому подобное, или рассматриваемое соединение можно вводить в сочетании с применением физических методов, таких как светолечение или электрическая стимуляция.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с леводопа (вместе с селективным ингибитором экстрацеребральной декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без него), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и гидрохлорид тригексифенидила (бензгексола), другими ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами MOA-B, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А2а, холинергическими агонистами, антагонистами NMDA-рецептора, антагонистами рецептора серотонина и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует иметь в виду, что агонист допамина может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например, гидробромида алентемола, мезилата бромокриптина, мезилата фенолдопама, гидрохлорида наксаголида и мезилата перголида. Лизурид и прамипексол обычно применяют не в форме соли.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в сочетании с соединением из классов фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, бифенилбутирилпиперидина и индолона нейролептических агентов. Подходящие примеры фенотиазинов включают в себя хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают в себя хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером бифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают в себя локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует иметь ввиду, что нейролептические агенты при применении в комбинации с рассматриваемым соединением могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида хлорпромазина, безилата мезоридазина, гидрохлорида тиоридазина, малеата ацетофеназина, гидрохлорида флуфеназина, энатата флурфеназина, деканоата флуфеназина, гидрохлорида трифлуоперазина, гидрохлорида тиотиксена, деканоата галоперидола, сукцината локсапина и гидрохлорида молиндона. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно применяют не в форме соли. Таким образом, рассматриваемое соединение можно применять в сочетании с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопом, леводопом с бенсеразидом, леводопом с карбидопом, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипрасидоном.
1A
1А
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в сочетании с антидепрессантом или анксиолитическим средством, включающим в себя ингибиторы обратного захвата норадреналина (в том числе третичные трициклические амины и вторичные трициклические амины), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимо действующие ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты рилизинг-фактора кортикотропина (CRF), антагонисты α-адренорецептора, антагонисты рецептора нейрокинина-1, атипичные антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты или антагонисты 5-HT, особенно частичные агонисты 5-НТ и антагонисты рилизинг-фактора кортикотропина (CRF). Конкретные агенты включают в себя амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флезиноксан, гепирон и ипзапирон и их фармацевтически приемлемые соли.
Лекарственные средства, являющиеся ингибиторами СОМТ, оказывают благоприятное действие на больных индивидуумов, если основная или второстепенная причина заболевания обусловлена гиподопаминергией лобной доли головного мозга из-за многих причин, включающих в себя, но не ограничивающихся указанным, повышенную активность COMT. Ингибиторы СОМТ, как предполагается, являются более применимыми для индивидуумов с гипометилированным MB-COMT-промотором и/или Val/Val- и Val/Met-генотипом, чем для индивидуумов с Met/Met-генотипом.
Лекарственные продукты, которые являются полезными при лечении этих заболеваний, состоят из лекарственных средств, являющихся ингибиторами СОМТ, или ингибиторов MB-COMT или их фармацевтических солей, либо как таковых, либо в форме композиции, в которой их комбинируют с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Эти лекарственные продукты можно применять перорально, местно, парентерально или ректально.
Помимо приматов, таких как люди, способом по настоящему изобретению можно лечить различных других млекопитающих. Например, можно лечить млекопитающих, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок или других млекопитающих бычьих, овечьих, лошадиных, собачьих, кошачьих видов или грызунов, таких как мыши. Однако данный способ можно также применять для других видов, таких как птичьи виды (например, куры).
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, ICV, внутриполостной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантацией), ингаляцией аэрозольного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным путем введения, и одно или несколько соединений можно изготовлять в составе препаратов с подходящей унифицированной дозой, содержащих также общепринятые нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и наполнители, подходящие для каждого пути введения. Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.д., соединения по изобретению являются эффективными для применения при лечении людей. Должно быть понятно, что термин "введение" соединения означает обеспечение доставки соединения по изобретению или пролекарства соединения по изобретению в организм индивидуума, нуждающегося в лечении.
Кроме того, должно быть понятно, что соединения по данному изобретению можно вводить при уровнях профилактически эффективных доз для предотвращения указанных выше состояний и нарушений, а также для предотвращения других состояний и нарушений, связанных с активностью кальциевых каналов.
Предполагается, что термин «композиция», применяемый в контексте, включает в себя продукт, содержащий указанные ингредиенты в предопределенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который получают непосредственно или опосредованно из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Предполагается, что такой термин по отношению к фармацевтической композиции включает в себя продукт, содержащий активный ингредиент(ы), а также инертный ингредиент(ы), который является носителем, а также любой продукт, который получают непосредственно или опосредованно в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или посредством диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или посредством других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. В общем, фармацевтические композиции получают образованием равномерной и однородной смеси активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или обоими и затем, если необходимо, формованием продукта в необходимый препарат. В фармацевтическую композицию рассматриваемое активное соединение включают в количестве, достаточном для достижения желаемого действия на процесс развития патологического состояния. Соответственно этому, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому способу, известному в данной области для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, корригентов, окрашивающих агентов и консервантов для обеспечения получения фармацевтически изящных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Таблетки могут быть без покрытия или их можно покрыть оболочкой известными методиками для замедления дезинтеграции и абсорбции таблетки в желудочно-кишечном тракте и тем самым достижения стойко поддерживаемого действия на протяжении более длительного периода времени. Композиции для перорального применения могут быть представлены также в виде твердых желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии, масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии типа масло в воде и стерильную инъецируемую водную или масляную суспензию можно получить стандартными способами, известными в данной области. Термин “фармацевтически приемлемый” означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредным для его реципиента.
Рассматриваемые соединения далее являются применимыми для предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или снижения риска заболеваний, нарушений и состояний, указанных в контексте. Доза активного ингредиента в композициях по данному изобретению может изменяться, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая лекарственная форма. Активный ингредиент можно вводить пациентам (животным и людям), нуждающимся в такой лечении, в дозах, которые будут обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического действия, пути введения и продолжительности лечения. Доза будет изменяться от пациента к пациенту в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы пациента, специальных диет, которые необходимы пациенту, одновременно применяемой лекарственной терапии и других факторов, которые должен знать специалист в данной области. Обычно пациенту, например, людям или пожилым людям, ежедневно вводят дозы в диапазоне от 0,001 до 10 мг/кг массы тела. Диапазон доз обычно составляет приблизительно от 0,5 мг до 1,0 г для одного пациента в день, причем это количество можно вводить в виде одной или нескольких доз. В одном варианте осуществления диапазон доз будет приблизительно от 0,5 мг до 500 мг для одного пациента в день, в другом варианте осуществления приблизительно от 0,5 мг до 200 мг для одного пациента в день, и еще в одном варианте осуществления приблизительно от 5 мг до 50 мг для одного пациента в день. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде твердого дозированного препарата, например, содержащего приблизительно от 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента или содержащего приблизительно от 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде твердого дозированного препарата, содержащего приблизительно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения композиции можно изготовить в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграммов активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для подвергаемого лечению пациента. Соединения можно вводить по схеме приема от 1 до 4 раз в день, например, один или два раза в день.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, можно получать в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. В композицию можно включать подходящие поверхностно-активные вещества, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях с маслами. Кроме того, в композиции можно включать консервант, чтобы предотвратить рост вредных для здоровья микроорганизмов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для инъекционного применения, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в виде стерильных порошков для импровизированного приготовления таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения шприцем. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения и поэтому их следует предохранять от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон и присыпка. Кроме того, композиции могут быть в форме, пригодной для применения в устройствах для чрескожного введения. Эти препараты можно получить с применением соединения, представленного изобретением, или его фармацевтически приемлемых солей с помощью обычных способов приготовления. Например, крем или мазь получают смешиванием гидрофильного вещества и воды вместе с соединением в количестве от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 10 масс.% до получения крема или мази с желаемой консистенцией.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в формах, подходящих для ректального введения, у которых носитель является твердым, таких как, например, формы суппозиториев с унифицированной дозой. Подходящие носители включают в себя масло какао и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории можно преимущественно изготовлять сначала смешиванием композиции с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формированием смеси в формах.
Помимо указанных выше ингредиентов-носителей, фармацевтические препараты, описанные выше, могут включать в себя, если это необходимо, один или несколько дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферы, корригенты, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие вещества и консерванты (в том числе антиоксиданты). Кроме того, могут быть включены другие вспомогательные средства, чтобы сделать препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли, можно также получить в форме порошка или жидкого концентрата.
3
2
2
2
3
5
Применяемые в контексте аббревиатуры, имеют следующие значения (аббревиатуры, не указанные в контексте, имеют свои, обычно применяемые значения, если специально не указано иное): Ас (ацетил), Bn (бензил), Вос (трет-бутоксикарбонил), реагент Вор (гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), LHMDS (гексаметилдисилиламид лития), ДМСО (диметилсульфоксид), PPTS (п-толуолсульфонат пиридиния), PD/C (палладий на угле), HRMS (масс-спектрометрия высокого разрешения), DCM (дихлорметан), LDA (диизопропиламид лития), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), DIPEA (диизопропилэтиламин), DMAP (4-(диметиламино)пиридин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), ДМФА (N,N-диметилформамид), EDC (гидрохлорид (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), EtN (триэтиламин), GST (глутатионтрансфераза), HOBt (1-гидроксибензотриазол), LAH (литийалюминийгидрид), Ms (метансульфонил, мезил или SOMe), MsO (метансульфонат или мезилат), NaHMDS (гексаметилдисилазан натрия), NBS (N-бромсукцинимид), NCS (N-хлорсукцинимид), NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), PDE (фосфодиэстераза), Ph (фенил), к.т. или RT (комнатная температура), Rac (рацемический), SAM (аминосульфонил, сульфонамид или SONH), SPA (анализ с использованием близости сцинтилляции), Th (2- или 3-тиенил) TFA (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), Tr или тритил (N-трифенилметил), CH (аллил), Me (метил), Et (этил), n-Pr (нормальный пропил), i-Pr (изопропил), n-Bu (нормальный бутил), i-Bu (изобутил), s-Bu (вторичный бутил), t-Bu (третичный бутил), с-Pr (циклопропил), с-Bu (циклобутил), с-Pen (циклопентил), с-Hex (циклогексил).
Данные соединения можно получить согласно процедурам, представленным в примерах. Нижеследующие примеры дополнительно описывают, но не ограничивают объем изобретения.
Если конкретно не указано иначе, экспериментальные процедуры проводили в следующих условиях. Все операции проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть при температуре в диапазоне 18-25°C. Защиту инертным газом применяли, когда реагенты или промежуточные продукты были чувствительны к воздействию воздуха и влаги. Испарение растворителя проводили с помощью роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 паскалей; 4,5-30 мм Hg) при температуре бани до 60°С. Мониторинг хода реакций проводили тонкослойной хроматографией (ТСХ) или сочетанием высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС), время реакции приводится только для иллюстрации. Структуру и чистоту всех конечных продуктов определяли по меньшей мере одним из следующих способов: ТСХ, масс-спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или по микроаналитическим данным. Выходы, когда они приводятся, являются только иллюстративными. Данные ЯМР, когда они приводятся, указаны в виде величин дельта (δ) для основных диагностических протонов в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMC) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 МГц, 400 МГц или 500 МГц с использованием указанного растворителя. Общепринятыми аббревиатурами, применяемыми для формы сигнала, являются: с, синглет, д, дублет, т, триплет, м, мультиплет, уш., уширенный и т.д. Кроме этого, "Ar" означает ароматический сигнал. Химические символы имеют их обычные значения; применяют следующие аббревиатуры: об. (объем), масс. (масса), т.к. (точка кипения), т.пл. (точка плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитры), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв (эквивалент(ы)).
1
13
Процедуры, описанные в контексте для синтеза соединений, могут включать в себя одну или несколько стадий операций с защитной группой и очистки, таких как перекристаллизация, дистилляция, колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (ТСХ), радиальная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Продукты можно характеризовать с помощью различных способов, хорошо известных в области химии, в том числе ядерного магнитного резонанса на ядрах протона и углерода-13 (H и C ЯМР), инфракрасной и ультрафиолетовой спектроскопии (ИК и УФ), рентгеновской кристаллографии, элементного анализа и сочетания ВЭЖХ и масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС). Способы операций с защитными группами, очистки, идентификации структур и количественного анализа хорошо известны специалистам в области химического синтеза.
Подходящими растворителями являются растворители, которые могут, по меньшей мере частично, растворять один или все из реагентов и не будут отрицательно взаимодействовать либо с реагентами, либо с продуктом. Подходящими растворителями являются ароматические углеводороды (например, толуол, ксилолы), галогенированные растворители (например, хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорид углерода, хлорбензолы), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля), тетрагидрофуран, диоксан, анизол), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), кетоны (например, 2-бутанон, диметилкетон, трет-бутилметилкетон), спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) и вода. Можно также применять смеси двух или более растворителей. Подходящими основаниями обычно являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид кальция; гидриды щелочных металлов и гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат цезия; алкоксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочноземельных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и этоксид магния; алкилпроизводные щелочных металлов, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутилитий, фениллитий, алкилмагнийгалогениды, органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, триизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, пиридин, коллидины, лутидины и 4-диметиламинопиридин; и бициклические амины, такие как DBU и DABCO.
Предполагается, что при необходимости можно проводить дополнительные операции с функциональными группами, присутствующими в соединениях, описанных ниже в примерах, при помощи стандартных способов превращения функциональных групп, доступных специалистам в данной области, для получения нужных соединений, описанных в данном изобретении.
Предполагается также, что соединения по данному изобретению, которые содержат один или несколько стереоцентров, можно получить в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, содержащих два или более энантиомеров или диастереомеров в любых отношениях.
Другие варианты или модификации, которые должны быть очевидны специалисту в данной области, находятся в пределах объема и идей данного изобретения. Данное изобретение не должно ничем ограничиваться, за исключением того, что оно ограничивается нижеследующей формулой изобретения.
Несколько способов получения соединений по данному изобретению иллюстрируются в следующих схемах и примерах. Исходные вещества получают согласно процедурам, известным в данной области или описанным в контексте.
СХЕМЫ РЕАКЦИЙ
Соединения по настоящему изобретению можно легко получить согласно следующим схемам и конкретным примерам или их модификациям с помощью легко доступных исходных веществ, реагентов и общепринятых процедур синтеза. В этих реакциях можно также применять варианты, которые сами известны среднему специалисту в данной области, но не указываются более подробно. Общие процедуры для получения соединений, заявленных в данном изобретении, могут быть легко поняты и оценены специалистом в данной области при ознакомлении со следующими схемами.
ОБЩИЕ СХЕМЫ РЕАКЦИЙ
Схема 1
1
С
В
D
Соединения по изобретению можно получить, как показано на схемах 1-6. Получение ключевых промежуточных продуктов описано на схеме 1. Койевую кислоту () защищают превращением ее в бензиловый эфир с последующим либо окислением для получения карбоновой кислоты , либо, альтернативно, превращением в хлорметилпроизводное  и восстановлением для получения .
Схема 2
С
2
Ключевой промежуточный продукт  превращают в соединения по изобретению, как описано на схеме 2. Реакция при высокой температуре (200°С) с замещенными анилинами, опосредуемая уксусной кислотой, дает нужные соединения .
3
4
5
7
8
2
3
В таких же условиях, но при пониженной температуре (80°С), получают пиридиноны , которые можно превратить в N-BOC-защищенные амины  посредством перегруппировки Куртиуса в t-BuOH. Алкилированием вводят заместитель R (→) и проводят удаление защиты, и второй реакцией алкилирования вводят R и получают бензилзащищенные диалкиламины . Нужные соединения  получают посредством каталитического гидрирования.
С
9
10
10
12
10
13
14
Реакция ключевого промежуточного продукта  с замещенными анилинами и уксусной кислотой при промежуточной температуре (160°С) дает соединение , которое бромируют, получая при этом соединение . Реакции Сузуки и Негиши соединения  с борорганическими и цинкорганическими реагентами с последующим удалением защиты дает нужные соединения . Альтернативно, соединения  обрабатывают соединением магния, превращают в метилборат  и удаляют защиту, получая при этом требуемые соединения .
2-9
11
Соединения  и  схемы 2 можно дополнительно модифицировать превращением групп-заместителей обычными способами, известными в данной области, включающими в себя (но не ограничивающимися перечисленным) сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, причем эту модификацию можно проводить до или после удаления защитной группы.
Схема 3
С
16
17
18
19
18
Ключевой промежуточный продукт  превращают в соединения по изобретению, как описано на схеме 3. Декарбоксилирование и превращение защитной группы дают соединение , обработкой которого аммиаком получают пиридинон . Реакция нуклеофильного ароматического замещения его с галогенированными гетероциклами дает соединения , удалением защиты у которых получают нужные соединения . Соединения  схемы 3 можно дополнительно модифицировать превращением групп-заместителей обычными способами, известными в данной области, включающими в себя (но не ограничивающимися указанными) сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, причем эту модификацию можно проводить до или после удаления защиты.
Схема 4
D
20
21
20
23
20-23
1
Ключевой промежуточный продукт  превращают в соединения по изобретению, как описано на схеме 4. Реакция при промежуточной температуре (140°С) с замещенными анилинами, опосредуемая уксусной кислотой, дает соединение , удалением защиты у которого получают нужные соединения . Альтернативно,  подвергают обработке для превращения защитной группы с последующим литиированием и реакцией с карбонильными соединениями для введения заместителя R. Удалением защиты получают нужные соединения . Соединения  схемы 4 можно дополнительно модифицировать превращением групп-заместителей обычными способами, известными в данной области, включающими в себя (но не ограничивающимися указанными) сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, причем эту модификацию можно проводить до или после удаления защиты.
Схема 5
А
24
25
25
27
29
27
31
24-29
1
Ключевой промежуточный продукт  превращают в соединения по изобретению, как указано на схеме 5. Реакцией при 100°С с замещенными анилинами, опосредуемой уксусной кислотой или HCl, получают соединение , защитную группу которого удаляют, получая при этом требуемые соединения . Соединения  освобождают от защиты и окисляют для получения альдегидов , которые обрабатывают металлоорганическими реагентами для введения R; удаление защиты дает требуемые соединения . Альтернативно,  обрабатывают триметил(трифторметил)силаном и TBAF с последующим удалением защиты, получая при этом требуемые соединения . Соединения  схемы 5 можно дополнительно модифицировать превращением групп-заместителей обычными способами, известными в данной области и включающими в себя (но не ограничивающимися указанными) сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, причем эту модификацию можно проводить до или после удаления защиты.
Схема 6
32
33
34
35
36
37
34-37
1
Соединения по изобретению получают, как описано на схеме 6. Литиирование  и реакция с подходящими хлорангидридами кислот для введения R дают дикетоны , которые при нагревании с PPTS циклизуются, образуя при этом . После превращения защитной группы соединения  подвергают реакции при 130°С с замещенными анилинами, получая при этом соединения , которые освобождают от защиты и получают требуемые соединения . Соединения  схемы 6 можно дополнительно модифицировать превращением групп-заместителей обычными способами, известными в данной области и включающими в себя (но не ограничивающимися указанными) сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, причем эту модификацию можно проводить до или после удаления защиты.
ПРИМЕРЫ
Для более полного понимания изобретения представлены следующие примеры. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны истолковываться в любом случае как ограничивающие изобретение.
Пример 1
1-Бифенил-3-ил-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он (1)
5-(Бензилокси)-2-(гидроксиметил)-4Н-пиран-4-он
1
6
К перемешиваемому раствору койевой кислоты (71,05 г, 0,5 ммоль) и гидроксида натрия (22 г, 0,55 моль) в 750 мл MeOH и 75 мл воды по каплям добавляли бензилхлорид (73 г, 0,575 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 час с перемешиванием. Смеси затем давали возможность охладиться и концентрировали до половины начального объема. Смесь выливали в воду, образовавшееся твердое вещество собирали, промывали водой и сушили, получая при этом 110 г неочищенного соединения. Неочищенное соединение перекристаллизовывали из EtOAc, получая при этом 5-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)-4H-пиран-4-он. H-ЯМР δ (400 МГц, d-ДМСО): 8,14 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 5H), 6,29 (с, 1H), 5,68 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,91 (с, 2H), 4,26 (д, J=6,0 Гц, 1Η).
5-(Бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновая кислота
1
6
К раствору 5-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)-4H-пиран-4-она (93,4 г, 401 ммоль) в 2,6 л ацетона добавляли 400 мл реагента Джона (2,45 M) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и смесь перемешивали на протяжении ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток выливали в воду. Образовавшееся белое твердое вещество собирали и промывали водой и сушили, получая при этом 5-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновую кислоту. H-ЯМР δ (400 МГц, d-ДМСО): 8,34 (с, 1H), 7,42-7,33 (м, 5H), 6,91 (с, 1H), 4,95 (с, 2H).
3-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
1
+
6
5-(Бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновую кислоту (36,9 г, 150 ммоль) и 3-аминобифенил (25,35 г, 150 ммоль) смешивали в бифениловом простом эфире (110 мл). Смесь нагревали до 250°C (в предварительно нагретом блоке) в открытой колбе. Спустя 10 мин смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 3-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР δ (400 МГц, d-ДМСО): 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (м, 4H), 7,44-7,31 (м, 5H), 7,29-7,11 (м, 4H), 6,51 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), MC (M+H) 354.
1-(Бифенил-3-ил)-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он (1)
2
2
17
13
2
1
+
+
3-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он (3,53 г, 10 ммоль) и 10% Pd/C (306 мг) в MeOH (300 мл) перемешивали в атмосфере Н, подаваемого из баллона, в течение 2 час. После этого времени анализ ЖХ/МС показал, что реакция была завершена. После откачки газа и продувания N (3х) раствор в МеОН фильтровали, и катализатор промывали МеОН (4×50 мл). Объединенный раствор в MeOH концентрировали в вакууме, получая при этом 1-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(метиламино)пиридин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 8,02 (дд, J=7,3, 2,5 Гц, 1H); 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H); 7,81 (м, 3H); 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H); 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,58-7,47 (м, 3H); 7,42 (т, J=7,3 Гц, 1H); 6,34 (д, J=7,3 Гц, 1H); ЖХ/МС (M+H) 264; HRMS (масс-спектрометрия высокого разрешения): вычисл. для (CHNO+H) 264,1019, найдено 264,1021.
Пример 2
3-Гидрокси-1-(2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он (2)
3-(Бензилокси)-1-[2-(4-метоксифенил)-1H-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он
3
+
Смесь 5-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновой кислоты (492 мг, 2 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-5-амина (574 мг, 2,4 ммоль) в 50% водной HOAc нагревали микроволновым облучением при 160°C в течение 1,5 час. Раствор в водной HOAc затем концентрировали, и сырой продукт очищали способом ЖХ/МС. Чистую фракцию ЖХ/МС концентрировали, получая при этом соль TFA продукта в виде белого твердого вещества. Соль TFA в виде твердого вещества перемешивали на протяжении ночи в водном NaHCO при к.т., фильтровали, промывали водой (5х), сушили в вакууме на протяжении времени с субботы до понедельника, получая при этом 3-(бензилокси)-1-[2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он в виде его свободного основания. ЖХ/МС (M+H) 424.
3-Гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)-1H-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он (2)
2
2
19
15
3
3
1
+
+
3-(Бензилокси)-1-[2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он (912 мг, 10 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в EtOH (300 мл) перемешивали в атмосфере Н, подаваемого из баллона, в течение 3 часов. После этого времени анализ ЖХ/МС показал, что реакция была завершена. После откачки газа и продувания N (3x) раствор в EtOH нагревали при 60°C в течение 1 час, фильтровали и катализатор промывали EtOH (4×50 мл). Объединенный раствор в EtOH концентрировали, получая при этом требуемый продукт, 3-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-4(1Н)-он, в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 13,05 (с, уш., 1H); 8,15 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,89 (д, J=6,9 Гц, 1H); 7,71 (м, 3H); 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H); 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H); 3,85 (с, 3H); ЖХ/МС (M+H) 334; HRMS: вычисл. для (CHNO+H) 334,1186, найдено 334,1188.
Пример 3
2-Амино-1-(бифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он (3)
5-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1H)-он
+
К суспензии 5-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)-4H-пиран-4-она (92,9 г, 0,40 моль) в разбавленной водной хлористоводородной кислоте (0,5 н, 800 мл) добавляли бифенил-3-амин (74,4 г, 0,44 моль). Образовавшуюся смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час. Концентрирование для удаления растворителя давало остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc:MeOH/20:1), получая при этом 5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1Н)-он в виде бледного твердого вещества. МС (ESI) (M+H) 384.
5-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегид
5-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1Н)-он (112 г, 292 ммоль) растворяли в 2,2 л безводного ТГФ и добавляли активный диоксид марганца (407 г, 4,68 моль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимую часть отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали, получая при этом сырой 5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегид, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
5-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоновая кислота
2
6
1
NaClO (28,3 г, 315 ммоль) добавляли в виде порций к смеси 5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегида (80 г, 210 ммоль) в 800 мл ацетона и 800 мл воды при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Растворитель удаляли, получая при этом остаток, который промывали водой и МеОН и сушили, получая при этом 5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту. H-ЯМР δ (400 МГц, d-ДМСО): 7,79 (с, 1H), 7,77-7,68 (м, 4H), 7,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,42-7,31 (м, 7H), 6,66 (с, 1H), 5,04 (с, 2H).
трет-Бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]карбамат
1
+
3
5-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (48,0 г, 121 ммоль), DIPEA (31,25 г, 242 ммоль) и DPPA (49,9 г, 91,2 ммоль) добавляли к t-BuOH (500 мл) при комнатной температуре. Образовавшийся раствор нагревали при 80°С в течение 16 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, получая при этом остаток, который очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом трет-бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]карбамат. H-ЯМР δ (400 МГц, CDCl): 7,70 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58-7,53 (м, 3H), 7,47 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 4H), 7,33-7,20 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 1,34 (с, 9H), МС (ESI) (M+H) 469.
2-Амино-5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он
3
2
4
1
К трет-бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]карбамату (4,68 г, 10 ммоль) добавляли смесь TFA-DCM (1:1, 60 мл) и образовавшийся раствор перемешивали в течение 1 час при к.т. Раствор затем концентрировали и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO-EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, получая при этом 2-амино-5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 7,82 (ддд, J=7,8, 1,8, 1,0 Гц, 1H); 7,76-7,73 (м, 2H); 7,67-7,61 (м, 2H); 7,53-7,47 (м, 2H); 7,43-7,34 (м, 6H); 7,33-7,29 (м, 1H); 7,04 (с, 1H); 5,65 (с, 2H); 5,49 (с, 1H); 4,89 (с, 2H).
2-Амино-1-(бифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он (3)
2
2
17
14
2
2
l
+
Смесь 2-амино-5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-она (2,65 г, 7,19 ммоль) и 10% Pd/C (230 мг) в EtOH (300 мл) перемешивали в атмосфере N, подаваемого из баллона, в течение 2 час. После этого времени анализ ЖХ/МС показал, что реакция была завершена. После откачки воздуха и продувания N (3х) раствор в EtOH нагревали до 50°C и перемешивали 1 час при 50°C. Нагретый раствор в EtOH фильтровали, и катализатор промывали нагретым EtOH (4×50 мл). Объединенный раствор в EtOH концентрировали, получая при этом 2-амино-1-(бифенил-3-ил)-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,76 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,71-7,59 (м, 2H); 7,49 (т, J=7,6 Гц, 2H); 7,43-7,37 (м, 2H); 6,91 (с, 1H); 5,66 (с, 2H); 5,54 (с, 1H). HRMS: вычисл. для (CHNO+H) 279,1128, найдено 279,1128.
Пример 4
1-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(метиламино)пиридин-4(1H)-он (4)
трет-Бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]метилкарбамат
2
4
+
К смеси трет-бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]карбамата (2,39 г, 5,1 ммоль) и карбоната цезия (3,32 г, 10,20 ммоль) в ДМФА добавляли йодметан (0,478 мл, 7,65 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали при 65°C. Спустя 18 час реакционную смесь охлаждали до к.т. и смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, насыщенным раствором соли (3x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, получая при этом сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией, получая при этом трет-бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]метилкарбамат в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H) 483.
5-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-2-(метиламино)пиридин-4(1Н)-он
3
3
2
4
+
трет-Бутил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил]метилкарбамат (1,84 г, 3,81 ммоль) растворяли в смеси DCM-TFA (1:1) и смесь перемешивали в течение 1 час при к.т. Реакционный раствор концентрировали и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO-EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO, насыщенным раствором соли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, получая при этом 5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-2-(метиламино)пиридин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H) 383.
1-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(метиламино)пиридин-4(1H)-он (4)
2
18
16
2
2
l
+
Смесь 5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-2-(метиламино)пиридин-4(1Н)-она (1,31 г, 3,43 ммоль) и 10% Pd/C (150 мг) в MeOH (200 мл) перемешивали в атмосфере N, подаваемого из баллона, в течение 2 час. После этого времени анализ ЖХ/МС показал, что реакция была завершена. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали MeOH (4×50). Объединенный раствор в MeOH концентрировали, получая при этом 1-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-(метиламино)пиридин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 7,84-7,81 (м, 1H); 7,78-7,74 (м, 2H); 7,70-7,62 (м, 2H); 7,52-7,46 (м, 2H); 7,42-7,36 (м, 2H); 6,93 (с, 1H); 5,42-5,32 (м, 2H); 2,58 (д, J=4,7 Гц, 3H). ЖХ/МС (М+Н) 293. HRMS: вычисл. для (CHNO+H) 293,1285, найдено 293,1285.
Пример 5
1-(4-Бутилфенил)-3-циклопропил-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он (5)
3-(Бензилокси)-1-(4-бутилфенил)пиридин-4(1Н)-он
2
4
+
Суспензию 4-бутиланилина (0,6 г, 4,1 ммоль) и 5-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,1 ммоль) в смеси 1:1 AcOH:вода (4 мл) нагревали в герметизированном реакционном сосуде при 120°C в течение 72 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 10 мл 10% водного NaOH и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органические фракции объединяли, сушили (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом 3-(бензилокси)-1-(4-бутилфенил)пиридин-4(1Н)-он, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (M+H) 334.
3-(Бензилокси)-5-бром-1-(4-бутилфенил)пиридин-4(1Н)-он
2
+
К раствору 3-(бензилокси)-1-(4-бутилфенил)пиридин-4(1Н)-она (705 мг, 2,1 ммоль) в AcOH (21 мл) добавляли N-бромсукцинамид (414 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1 час смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (50 г SiO, 0-70% раствор этилацетат/гексаны), получая при этом 3-(бензилокси)-5-бром-1-(4-бутилфенил)пиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H) 412/414.
3-(Бензилокси)-1-(4-бутилфенил)-5-циклопропилпиридин-4(1Н)-он
2
2
2
+
3-(Бензилокси)-5-бром-1-(4-бутилфенил)пиридин-4(1Н)-он (37 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали комплексом 1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II)-дихлорметан (6,6 мг, 0,009 ммоль) и циклопропилцинкбромидом (0,54 мл 0,5 M раствора в ТГФ, 0,27 ммоль). Реакционный сосуд продували N, герметизировали и нагревали при 60°C в течение 1 час, после чего реакционную смесь концентрировали в потоке N и очищали флэш-хроматографией (4 г SiO, 0-55% раствор этилацетат/гексаны), получая при этом 3-(бензилокси)-1-(4-бутилфенил)-5-циклопропилпиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H) 374.
1-(4-Бутилфенил)-3-циклопропил-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он (5)
2
l
+
Суспензию 3-(бензилокси)-1-(4-бутилфенил)-5-циклопропилпиридин-4(1Н)-она (27 мг, 0,07 ммоль) и 10% Pd/C (1 мг, 0,001 ммоль) в смеси 1:50 AcOH:MeOH перемешивали в атмосфере H при давлении 101325 Па (1 атм) в течение 18 час. Реакционную смесь фильтровали (0,5 мк), концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см C18, градиент смеси ацетонитрил-вода с добавленной 0,05% TFA), получая при этом 1-(4-бутилфенил)-3-циклопропил-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР (499 МГц, ДМСО): δ 7,73 (с, 1H); 7,55 (д, J=2,7 Гц, 1H); 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2H); 2,64 (т, J=7,7 Гц, 2H); 2,04-1,95 (м, 1H); 1,61-1,52 (м, 2H); 1,37-1,27 (м, 2H); 0,94-0,87 (м, 3H); 0,84-0,75 (м, 4H).HRMS (ES): вычисл. для (M+H)=284,1645, найдено 284,1643.
Пример 6
[1-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]бороновая кислота (6)
3-(Бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-5-бромпиридин-4(1Н)-он
2
+
К раствору 3-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)пиридин-4(1Н)-она (2,41 г, 6,8 ммоль) в AcOH (68 мл) добавляли N-бромсукцинамид (2,67 г, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1 час смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (80 г SiO, 0-100% раствор этилацетат/гексаны), получая при этом 3-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-5-бромпиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H) 432/434.
[1-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]бороновая кислота (6)
2
+
Хлорид лития (515 мг, 12,1 ммоль) в 25-мл круглодонной колбе при высоком вакууме нагревали феном до получения сыпучего гранулированного твердого вещества (~5 мин). Колбу охлаждали до комнатной температуры, продували N и обрабатывали изопропилмагнийхлоридом (6,1 мл 2 М раствора в ТГФ). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь охлаждали до -10°С и обрабатывали 3-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-5-бромпиридин-4(1Н)-оном (1,05 г, 2,4 ммоль) в виде суспензии в 3,5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 0,5 час по каплям добавляли триметилборат (1,35 мл, 12,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно 3,5 час перед гашением добавлением МеОН (12 мл), получая при этом раствор сырого диметил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]бороната, который применяли непосредственно в следующей стадии. ЖХ/МС (M+H) 398.
2
l
+
Раствор сырого диметил-[5-(бензилокси)-1-(бифенил-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]бороната (2,4 ммоль) в смеси ТГФ/MeOH из предыдущей стадии и 10% Pd/C (52 мг, 0,49 ммоль) перемешивали в атмосфере Н при давлении 101325 Па (1 атм) в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляли МеОН (20 мл), фильтровали через слой целита (промывали МеОН) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДМФА (10 мл) и 0,5 М водной HCl (0,4 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см С18, градиент смеси ацетонитрил-вода с добавленной 0,05% TFA, фракции лиофилизовали), получая при этом [1-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]бороновую кислоту. H-ЯМР (599 МГц, ДМСО, 75°C): δ 8,19 (д, J=2,3 Гц, 1H); 7,89 (д, J=2,3 Гц, 1H); 7,83 (с, 1H); 7,79-7,74 (м, 3H); 7,67-7,61 (м, 1H); 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,49 (т, J=7,6 Гц, 2H); 7,46-7,38 (м, 1H). HRMS (ES): вычисл. для (M+H)=308,1089, найдено 308,1092.
Пример 7
2-Хлор-3-гидрокси-4'-фенил-4H-1,2'-бипиридин-4-он (7)
3-(Бензилокси)-4H-пиран-4-он
1
+
3
5-(Бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновую кислоту (68,9 г, 280 ммоль) добавляли к 300 мл хинолина при 235°C и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, получая при этом остаток, который очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 3-(бензилокси)-4H-пиран-4-он. H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 7,64 (дд, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,39-7,28 (м, 5H), 6,40 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H). МС (M+H) 203,0.
3-Гидрокси-4H-пиран-4-он
1
Суспензию 3-(бензилокси)-4H-пиран-4-она (35,8 г, 177 ммоль) в 350 мл 4 н водной HCl перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, получая при этом сырой 3-гидрокси-4H-пиран-4-он, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки. H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) 8,04 (м, 2H), 6,35 (д, J=5,6 Гц, 1H).
3-[(4-Метоксибензил)окси]-4H-пиран-4-он
2
3
4
3
1
+
Смесь 3-гидрокси-4H-пиран-4-она (19,8 г, 177 ммоль), PMBCl (33,26 г, 212 ммоль), KCO (48,9 г, 354 ммоль) и 200 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в 600 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над безводным MgSO, получая при этом 50 г темного масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-пиран-4-он. Н-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 7,64 (дд, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 6,40 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,78 с,3H), MS (M+H) 233,0.
3-[(4-Метоксибензил)окси]пиридин-4(1H)-он
3
2
1
+
Суспензию 3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-пиран-4-она (6,2 г, 26,7 ммоль) и 120 мл ΝΗ.НО герметизировали в стеклянной трубке и смесь перемешивали при 100°C. Спустя 18 час реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали МеОН, получая при этом 3-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 11,27 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 4,88 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), MC (M+H) 232,0.
2-Фтор-3-йодпиридин
2
4
3
1
+
2-Фторпиридин (48,5 г, 0,5 моль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли при -78°C к раствору LDA (0,50 моль) в сухом ТГФ (800 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 час при -78°С перед добавлением йода (127 г, 0,50 моль) в ТГФ (40 мл). Перемешивание продолжали в течение 2 час при -78°С до гашения реакционной смеси добавлением воды (20 мл). После нагревания до 0°С добавляли дополнительное количество воды (150 мл) и смесь подвергали восстановительной обработке твердым тиосульфатом натрия. Смесь экстрагировали EtO, сушили над MgSO, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 2-фтор-3-йодпиридин. H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 8,10 (м, 2H), 6,90 (м, 1H). МС (M+H) 223,9.
2-Фтор-4-йодпиридин
2
2
4
3
1
+
n-BuLi (122 мл, 305 ммоль) добавляли к раствору диизопропиламина (30,81 г, 305 ммоль) в 600 мл сухого ТГФ при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 2-фтор-3-йодпиридина (68,02 г, 305 ммоль) в ТГФ (150 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 час при -78°C. Для гашения реакции добавляли воду (50 мл) при -78°C и после нагревания до комнатной температуры добавляли дополнительно 100 мл воды. Смесь экстрагировали EtO (2х), и объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 2-фтор-4-йодпиридин. Н-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 7,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,35 (м, 1H). МС (M+H) 223,9.
4'-Йод-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он
2
3
2
4
1
+
Смесь 3-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-она (7,30 г, 31,6 ммоль), 2-фтор-4-йодпиридина (10,56 г, 47,35 ммоль) и KCO (10,9 г, 79 ммоль) в ДМСО (80 мл) нагревали при 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток промывали EtOAc и фильтровали и собранное твердое вещество сушили, получая при этом 4'-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он. H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,41 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,81 (дд, J=4,0, 0,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,72 (с, 3Н). МС (M+H) 435,1.
{3-[(4-Метоксибензил)окси]-4-оксо-4H-1,2'-бипиридин-4'-ил}бороновая кислота
2
1
+
Смесь 4'-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-она (5,6 г, 12,9 ммоль), бис(пинаколато)диборона (4,91 г, 19,3 ммоль), KOAc (2,53 г, 25,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl (0,6 г) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 100°C на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали до получения остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом {3-[(4-метоксибензил)окси]-4-оксо-4H-1,2'-бипиридин-4'-ил}бороновую кислоту. H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,61 (с, 1H), 8,51 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,437 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,65 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,72 (с, 3H). МС (M+H) 353,2.
3-(4-Метоксибензилокси)-4'-фенил-[1,2']бипиридинил-4-он
2
4
+
В 20-мл микроволновую ампулу (Biotage) добавляли {3-[(4-метоксибензил)окси]-4-оксо-4H-1,2'-бипиридин-4'-ил}бороновую кислоту (300 мг, 0,85 ммоль), йодбензол (348 мг, 1,70 ммоль), карбонат цезия (6 мл 1,0 M водного раствора, 6,0 ммоль) и 69,6 мг (0,085 ммоль) комплекса 1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Ампулу запаивали и реакционную смесь нагревали при 135°С облучением микроволнами в течение 15 минут, затем охлаждали. Органический слой отделяли, промывали 5 мл воды, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-10% MeOH в EtOAc) давала 3-[(4-метоксибензил)окси]-4'-фенил-4H-1,2'-бипиридин-4-он. ЖХ/МС (M+H)=385,4.
2-Хлор-3-гидрокси-4'-фенил-4H-1,2'-бипиридин-4-он (7)
1
+
6
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,5 мл, 2,96 ммоль) в 14,5 мл ТГФ при 0°C добавляли н-бутиллитий (1,19 мл 2,5 M раствора в гексанах, 2,97 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и 5 мл образовавшегося раствора переносили в новую колбу при помощи шприца. После охлаждения до -78°C добавляли раствор 3-(4-метоксибензилокси)-4'-фенил[1,2']бипиридинил-4-она (0,12 г, 0,31 ммоль) в минимальном объеме ТГФ и образовавшейся смеси давали возможность нагреться до 0°C в течение 5 минут, после этого примерно половину реакционной смеси удаляли при помощи шприца и добавляли к перемешиваемой суспензии N-хлорсукцинимида (0,05 г, 0,37 ммоль) в ТГФ при -78°C. После добавления образовавшейся смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры перед разбавлением этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия (4 мл), водой (4 мл) и концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в 1 мл TFA и оставляли на 5 минут перед концентрированием в вакууме. Очистка автоматизированной ВЭЖХ при мониторинге масс-спектрометрией давала 2-хлор-3-гидрокси-4'-фенил-4H-1,2'-бипиридин-4-он в виде его соли TFA. H-ЯМР (499 МГц, ДМСО-d) δ 8,68 (д, J=5,25 Гц, 1H); 8,08 (д, J=1,55 Гц, 1H); 7,99-7,91 (м, 4H); 7,59-7,52 (м, 3H); 6,33 (д, J=7,46 Гц, 1H). HRMS (FT/ICR): вычисл. для (M+H) 299,0582, найдено 299,0585.
Пример 8
3-Гидрокси-6'-(1H-индазол-4-ил)-4H-1,2'-бипиридин-4-он (8)
6'-Бром-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он
2
3
1
+
Смесь 3-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-она (2,31 г, 10 ммоль), 2,6-дибромпиридина (4,74 г, 20 ммоль) и KCO (3,45 г, 25 ммоль) в ДМСО нагревали при 120°C на протяжении ночи. После охлаждения до к.т. твердое вещество удаляли фильтрованием и раствор в ДМСО очищали флэш-хроматографией, получая при этом 6'-бром-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он. H-ЯМР (600 МГц, ДМСО): δ 8,42 (дд, J=7,7, 2,4 Гц, 1H); 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,03-7,96 (м, 1H); 7,96-7,89 (м, 1H); 7,71 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H); 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2H); 6,42 (д, J=7,7 Гц, 1H); 5,03 (с, 2H); 3,76 (с, 3H), 264,1; МС (M+H) 387.
3-Гидрокси-6'-(1H-индазол-4-ил)-4H-1,2'-бипиридин-4-он (8)
2
3
17
12
4
2
1
+
+
Смесь 6'-бром-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-она (40 мг, 0,1 ммоль), 1Н-индазол-4-илбороновой кислоты (32,5 мг, 0,2 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан (4 мг) в ТГФ (2 мл) и 1 M водном CsCO (1 мл) нагревали облучением микроволнами при 160°С в течение 10 мин. После охлаждения до к.т. слой ТГФ и водный слой разделяли, и водный раствор экстрагировали ТГФ (2×2 мл). Объединенный раствор в ТГФ обрабатывали смолой QuadraPure TU (Aldrich) в течение 1 час и фильтровали. Собранный раствор в ТГФ концентрировали. Концентрированный остаток растворяли в смеси TFA-DCM (1:1, 1 мл) и перемешивали в течение 1 час. Раствор в TFA-DCM концентрировали, и остаток очищали способом ЖХ/МС, получая при этом 3-гидрокси-6'-(1Н-индазол-4-ил)-4Н-1,2'-бипиридин-4-он (соль TFA). H-ЯМР (499 МГц, ДМСО): δ 8,60-8,55 (м, 2H); 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,18 (т, J=7,9 Гц, 1H); 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1H); 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,70 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1H); 6,50 (д, J=7,6 Гц, 1H). ЖХ/МС (M+H) 305; HRMS: вычисл для (CHNO+H) 305,1033, найдено 305,1032.
Пример 9
4'-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3'-фтор-3-гидрокси-4H-1,2'-бипиридин-4-он (9)
3'-Фтор-4'-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он
+
В 20-мл микроволновую ампулу (Biotage) добавляли 0,70 г (3,03 ммоль) 3-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-она, 1,26 г (9,08 ммоль) карбоната калия, 1,10 г (4,54 ммоль) 2,3-дифтор-4-йодпиридина и 15 мл ДМСО. Образовывалась желтая суспензия, и ампулу запаивали и нагревали при 85°C в течение 48 час на нагревательном блоке. Суспензию охлаждали, разбавляли этилацетатом и дважды промывали 10 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на силикагеле. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом 0-100% раствор гексаны/EtOAc, затем 10% MeOH в EtOAc) давала 3'-фтор-4'-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H) 453,3.
4'-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3'-фтор-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-он
2
4
При комнатной температуре к раствору 132 мг (0,292 ммоль) 3'-фтор-4'-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]-4H-1,2'-бипиридин-4-она в 2 мл ТГФ в 5 мл микроволновой ампуле (Biotage) добавляли 253 мг (0,584 ммоль) 5-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1 мл 1,0 M карбоната цезия (1,0 ммоль) и 23,8 мг (0,029 ммоль) комплекса 1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Ампулу запаивали и реакционную смесь нагревали при 135°С облучением микроволнами в течение 15 минут, затем охлаждали. Органический слой отделяли, промывали 1 мл воды, сушили над NaSO, фильтровали, перемешивали над смолой Quadrapure TU (Aldrich), концентрировали в вакууме и применяли без дополнительной очистки.
4'-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3'-фтор-3-гидрокси-4H-1,2'-бипиридин-4-он (9)
l
+
В 10 мл круглодонную колбу, содержащую 4'-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3'-фтор-3-гидрокси-4H-1,2'-бипиридин-4-он, добавляли 2 мл смеси 1:1 (об./об.) дихлорметан:трифторуксусная кислота и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрирование в потоке азота и очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см C18, градиент смеси ацетонитрил-вода с добавленной 0,05% TFA) давали 4'-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3'-фтор-3-гидрокси-4H-1,2'-бипиридин-4-он. H-ЯМР (499 МГц, ДМСО): δ 8,59 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,43 (с, 1H); 8,09-8,04 (м, 1H); 7,75 (дд, J=4,9, 4,5 Гц, 1H); 7,69 (м, 2H); 6,40 (д, J=3,3 Гц, 1H); 6,38 (д, J=7,5 Гц, 1H). HRMS (FT/ICR): вычисл. для (М+Н) 357,0549, найдено 357,0551.
Пример 10
1-[1-(2-Хлор-6-фторбензил)-1H-бензимидазол-4-ил]-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он (10)
1H-Бензимидазол-4-амин
2
2
4
6
l
4-Нитро-1Н-бензимидазол гидрировали под давлением водорода 330,9 Па (48 фунтов/кв. дюйм) с 1 г 10% Pd/C в HOAc (100 мл) в течение 3 час. Сырую смесь фильтровали через слой целита, промытого МеОН, и концентрировали. Остаток растворяли в 2 М водной HCl и раствор вводили в колонку с ионообменной смолой Phenomenex Strata-X-C (5 г). Колонку промывали НО и МеОН. Промывочные жидкости, содержащие дополнительное вещество, вводили в другую колонку с ионообменной смолой Strata-X-C (5 г). Колонки промывали НО и МеОН. Каждую из колонок, содержащих продукт, промывали по отдельности 10% концентрированным NHOH в МеОН, и продукт собирали во фракциях. Собранные фракции концентрировали, получая при этом 1Н-бензимидазол-4-амин в виде темно-красного твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, d-ДМСО) δ 12,10 (уш.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 6,87 (т, J=7,81 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,57 Гц, 1H), 5,16 (уш.с, 2H).
5-(Бензилокси)-2-(хлорметил)-4H-пиран-4-он
2
2
2
2
2
2
2
4
1
+
К суспензии 5-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)-4H-пиран-4-она (18,5 г, 80 ммоль) в EtO (130 мл) добавляли SOCl (18 мл, 110 ммоль) при к.т. и смесь перемешивали в течение 1 час. Реакционную смесь выливали на смесь лед-вода и добавляли еще EtO. Затем фазу EtO собирали, и водную фазу экстрагировали дважды EtO, объединенный слой EtO промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 5-(бензилокси)-2-(хлорметил)-4H-пиран-4-он. H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,32-7,41 (м, 5H), 6,55 (с, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,65 (с, 2H). МС (M+H) 250,1/252,1.
5-(Бензилокси)-2-метил-4H-пиран-4-он
4
2
4
К суспензии 5-(бензилокси)-2-(хлорметил)-4H-пиран-4-она (110 г, 0,44 моль) в насыщенном водном NHCl (1 л) добавляли порошок Zn (58,5 г, 0,9 моль) при к.т. и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 час. Смесь распределяли между водой и EtOAc, фазу EtOAc собирали, и водную фазу экстрагировали дважды EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 40 г (42%) 5-(бензилокси)-2-метил-4H-пиран-4-она.
1-(1H-Бензимидазол-4-ил)-5-(бензилокси)-2-метилпиридин-4(1H)-он и 1-(1H-бензимидазол-4-ил)-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
2
2
4
5-(Бензилокси)-2-метил-4H-пиран-4-он (450 мг, 2,081 ммоль) и 1Н-бензимидазол-4-амин (279 мг, 2,095 ммоль) растворяли в 40% растворе HOAc/НО (10 мл) в микроволновой ампуле. Ампулу запаивали и смесь нагревали до 140°С облучением микроволнами в течение 30 мин. Реакция была не завершена по данным анализа ЖХ/МС. Смесь нагревали до 200°С в течение 30 мин облучением микроволнами. Реакция была не завершена по данным анализа ЖХ/МС. Смесь нагревали до 170°С в течение 1 час облучением микроволнами. Смесь концентрировали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (30×150 мм, Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-35% смесь ACN/вода пропускали на протяжении 20 мин при скорости 50 мл/мин, 2 введения). Фракции, содержащие каждое соединение, объединяли по отдельности, затем вводили для разделения в колонки с ионообменной смолой Phenomenex Strata-X-C (5 г). Каждую колонку промывали НО и МеОН (промывные жидкости выбрасывали), затем 10% концентрированным NHOH в MeOH (элюат собирали). Собранные фракции для каждого соединения концентрировали по отдельности, получая при этом указанные в заголовке соединения:
t
6
1
1-(1Н-бензимидазол-4-ил)-5-(бензилокси)-2-метилпиридин-4(1Н)-он: рыжевато-коричневое твердое вещество, R ЖХ/МС=1,24 мин, H-ЯМР (500 МГц, d-ДМСО) δ 12,90 (уш.с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,72 (уш.с, 1H), 7,49 (уш.с, 1H), 7,41-7,25 (м, 7H), 6,26 (с, 1H), 4,94 (с, 2H), 1,92 (с, 3H).
t
6
1
.
1-(1Н-бензимидазол-4-ил)-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он: рыжевато-коричневое твердое вещество, R ЖХ/МС=0,47 мин, H-ЯМР (500 МГц, d-ДМСО) δ 12,88 (уш.с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,38-7,25 (м, 3H), 6,25 (с, 1H), 1,92 (с, 3H)
1-[1-(2-Хлор-6-фторбензил)-1Н-бензимидазол-4-ил]-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
2
4
6
1
+
1-(1Н-Бензимидазол-4-ил)-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он (30 мг, 0,124 ммоль) и 2-хлор-6-фторбензилбромид (20 мкл, 0,146 ммоль) смешивали в ДМФА (0,5 мл), затем смесь нагревали до 100°C. После 3 час анализ ЖХ/МС показал, что реакция была не завершена. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли 10 мкл 2-хлор-6-фторбензилбромида. Смесь нагревали до 100°С. Спустя 1 час смесь охлаждали до к.т. и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (20×150 мм, Waters Sunfire (0,1% TFA), пропускали 5-40% раствор ACN/вода на протяжении 20 мин при скорости 20 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли, затем вводили в колонку ионообменной смолы Phenomenex Strata-X-C. Колонку промывали НО и MeOH (промывочные жидкости выбрасывали), затем 10% концентрированным NHOH в MeOH (фракции собирали). Объединенные фракции концентрировали, получая при этом 1-[1-(2-хлор-6-фторбензил)-1H-бензимидазол-4-ил]-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он в виде не совсем белого твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, d-ДМСО) δ 8,43 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52-7,29 (м, 6H), 6,24 (с, 1H), 5,70 (с, 2H), 1,90 (с, 3H). HRMS (ESI): вычисл. для (M+H)=384,0910, найдено 384,0913.
Пример 11
1-Бифенил-3-ил-2-[2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он (11)
5-(Бензилокси)-1-бифенил-3-ил-2-метилпиридин-4(1H)-он
+
К суспензии 6,6 г (305 ммоль) 5-(бензилокси)-2-метил-4H-пиран-4-она в 150 мл 30% AcOH добавляли 7,5 г (45,8 ммоль) м-аминобифенила. Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 18 час, затем охлаждали до к.т., экстрагировали 300 мл EtOAc, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (330 г силикагеля, 0-20% раствор МеОН:EtOAc) давала 5-(бензилокси)-1-бифенил-3-ил-2-метилпиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H)=368,3.
1-Бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он
2
2
+
6,0 г (16,3 ммоль) 5-(бензилокси)-1-бифенил-3-ил-2-метилпиридин-4(1Н)-она суспендировали в 150 мл 4 н водной HCl. Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 18 час, затем охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме, суспендировали в CHCl, и твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H)=278,2.
1-Бифенил-3-ил-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-метилпиридин-4(1H)-он
2
3
6
1
+
К раствору 4,8 г (17,4 ммоль) 1-бифенил-3-ил-5-гидрокси-2-метилпиридин-4(1Н)-она в 150 мл ДМФА добавляли 4,1 г (26,1 ммоль) PMBCl и 12,0 г (87,0 ммоль) KCO. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 час, после этого времени добавляли воду и в результате такого добавления происходило образование осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и очищали флэш-хроматографией (100 г силикагеля, 0-20% раствор MeOH:EtOAc), получая при этом 1-бифенил-3-ил-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-метилпиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР δ (м.д.)(ДМСО-d): 7,84 (1H, д, J=7,86 Гц), 7,77 (2H, д, J=7,71 Гц), 7,73 (1H, с), 7,64 (1H, т, J=7,84 Гц), 7,53-7,47 (3H, м), 7,46-7,39 (2H, м), 7,38-7,30 (3H, м), 6,93 (2H, д, J=8,32 Гц), 6,23 (1H, с), 4,89 (2H, с), 3,77-3,70 (3H, м), 2,03 (3H, с). ЖХ/МС (M+H)=398,3.
1-Бифенил-3-ил-2-[2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он (11)
2
2
6
l
+
К раствору 25 мг (0,063 ммоль) 1-бифенил-3-ил-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-метилпиридин-4(1Н)-она в 1,2 мл ТГФ добавляли 94 мкл (0,094 ммоль) 1 M LiHMDS в ТГФ. Спустя 30 секунд добавляли 9,8 мг (0,063 ммоль) 5-фтор-2-метоксиникотинальдегид. Реакционную смесь гасили 2 мл воды, экстрагировали 6 мл EtOAc, и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл CHCl и добавляли 1 мл TFA. Раствор концентрировали в вакууме и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом 1-бифенил-3-ил-2-[2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-5-гидроксипиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР δ (м.д.)(ДМСО-d): 8,00-7,90 (2H, м), 7,86 (1H, с), 7,78 (3H, д, J=8,48 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,95 Гц), 7,52 (3H, т, J=7,96 Гц), 7,47-7,39 (2H, м), 6,79 (1H, с), 4,73 (1H, с), 2,94 (2H, д, J=16,33 Гц), 2,73 (1H, д, J=10,74 Гц), 2,54 (3H, с).HRMS (ионизация электрораспылением в режиме определения положительных ионов): вычисл. для (M+H) 433,1558, найдено 433,1562.
Пример 12
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ин-1-ил)пиридин-4(1Н)-он (12)
5-Бензилокси-1-(3-бромфенил)-2-гидроксиметил-1Н-пиридин-4-он
1
+
6
К суспензии соединения 5-бензилокси-2-гидроксиметилпиран-4-он (46,5 г, 0,2 моль) в водн. HCl (0,25 н, 500 мл) добавляли 3-бромфениламин (37,8 г, 0,22 моль). Образовавшуюся смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали, получая при этом остаток, который очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc:МеОН, 20:1, получая при этом бензилокси-1-(3-бромфенил)-2-гидроксиметил-1Н-пиридин-4-он в виде бледного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,22 (с, 1H), 7,87 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,60-7,52 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 5H), 7,18 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,14 (с, 2H). МС ESI: (M+H) 386,0/388,0.
1-(3-Бромфенил)-5-гидрокси-2-гидроксиметил-1H-пиридин-4-он
Суспензию бензилокси-1-(3-бромфенил)-2-гидроксиметил-1Н-пиридин-4-она (44 г, 114 ммоль) в 800 мл водн. HCl (4 н) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc три раза. Водный раствор концентрировали, получая при этом 28,5 г 1-(3-бромфенил)-5-гидрокси-2-гидроксиметил-1H-пиридин-4-она (75,2%).
1
+
6
.
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,16 (с, 1H), 7,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,56 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,16 (с, 2H). МС ESI (M+H) 295,9/297,9
1-(3-Бромфенил)-2-гидроксиметил-5-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-4-он
2
3
4
6
1
+
К смеси 1-(3-бромфенил)-5-гидрокси-2-гидроксиметил-1Н-пиридин-4-она и КСО (5,17 г, 37,5 ммоль) в 50 мл ДМФА добавляли по каплям 2,35 г PMBCl (15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали EtOAc (50 мл) три раза. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над безводным MgSO. Большую часть летучих компонентов удаляли в вакууме и образовавшееся твердое вещество собирали и промывали EtOAc, получая при этом 1-(3-бромфенил)-2-гидроксиметил-5-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-4-он. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=4,0 Гц, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,92 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,32 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,74 (с, 3H). МС ESI (M+H) 415,9/417,9.
1-[3-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-2-гидроксиметил-5-(4-метоксибензилокси)-1H-пиридин-4-он
2
3
+
К каждой из трех 20-мл микроволновых ампул добавляли 0,5 г (1,2 ммоль) 1-(3-бромфенил)-2-гидроксиметил-5-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-4-она, 0,33 г (0,45 ммоль) аддукта дихлор-1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроценпалладий(II)-дихлорметан, 0,51 г (1,44 ммоль) 5-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 3,6 мл (3,6 ммоль) 1 M водн. CsCO и 10 мл ТГФ. Каждую из ампул затем закрывали крышками и нагревали облучением микроволнами до 150°C в течение 12 минут. После охлаждения водный слой удаляли, и органические слои концентрировали в вакууме. Очистка автоматизированной флэш-хроматографией (картридж 40 г силикагеля, 0-10% раствор MeOH/EtOAc пропускали на протяжении 30 мин) давала 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-2-гидроксиметил-5-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-4-он. ЖХ/ММ (M+H) 488,4.
1-[3-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-(4-метоксибензилокси)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегид
3
6
1
К раствору 1,44 г (2,95 ммоль) 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-2-гидроксиметил-5-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-4-она в 14,5 мл ДМСО добавляли 1,67 г (5,90 ммоль) о-йодоксибензойную кислоту (99%). Смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре, затем медленно разбавляли 30 мл смеси 1:1:1 насыщ. водн. раствора тиосульфата натрия, насыщ. водн. NaHCO и воды. Сырой продукт осаждали и собирали фильтрованием и сушили в вакууме. Очистка автоматизированной флэш-хроматографией (картридж 40 г силикагеля, пропускали 0-10% раствор МеОН/EtOAc на протяжении 30 мин), получая при этом 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-(4-метоксибензилокси)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегид. H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,56 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 7,81-7,59 (м, 6H); 7,35 (д, J=8,35 Гц, 2H); 6,93 (д, J=8,32 Гц, 2H); 6,87 (с, 1H); 6,32 (д, J=3,42 Гц, 1H); 5,00 (с, 2H); 3,74 (с, 3H).
1-[3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ин-1-ил)пиридин-4(1H)-он (12)
1
+
3
К раствору 0,05 г (0,01 ммоль) 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-(4-метоксибензилокси)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегида в 3 мл ТГФ при -40°C добавляли 1 мл фенилэтинилмагнийбромида (1,0 M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 30 мин перед добавлением 1 мл воды. Реакционную смесь подвергали гравитационному фильтрованию через трубку с нерастворимой формой HM-N, которую промывали 4 мл EtOAc, и объединенные органические растворы концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в 1 мл TFA и выдерживали при комнатной температуре в течение 5 мин перед концентрированием. Очистка автоматизированной ВЭЖХ с мониторингом масс-спектроскопией давала 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ин-1-ил)пиридин-4(1Н)-он. Соединение в растворе проявляло равновесный поворотный изомеризм. Полученные данные ЯМР коррелировали с ЯМР основного поворотного изомера. H-ЯМР (500 МГц, CDOD, 0°C): δ 8,26 (с, 1H); 7,96 (с, 1H); 7,89-7,78 (м, 3Н); 7,71 (т, J=8,59 Гц, 1H); 7,50 (д, J=3,49 Гц, 1H); 7,41-7,36 (м, 5H); 6,34 (д, J=3,46 Гц, 1H); 5,45 (с, 1H). HRMS (FT/ICR): вычисл. для (M+H) 468,1109, найдено 468,1109.
Пример 13
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он (13)
(R)-1-(3-Бромфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он и (S-1-(3-бромфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он
4
2
3
1
+
К раствору 1-(3-бромфенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегида (3,0 г, 7,25 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли по каплям MeMgBr (7,25 мл 3 M раствора в ТГФ, 21,8 ммоль) при -30°C, и реакционную смесь перемешивали при -30°С, затем нагревали до комнатной температуре и перемешивали в течение дополнительных 2 час. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 2 мл воды и смесь разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, и органическую фракцию сушили (MgSO), концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом 1,8 г (58%) 1-(3-бромфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он. Хиральное разделение 12,0 г 1-(3-бромфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-она выполняли посредством SFC рацемического вещества с применением колонки Chiral Technologies ChiralPak AD-H (25% MeOH в CO, 3 см диаметра×25 см длины, поток 70 мл/мин, ввод 200 мг) и получали (80%) первый элюирующийся энантиомер и (79%) второй элюирующийся энантиомер. H-ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,38-7,35 (м, 2H), 7,33-7,3l (м, 2H), 6,88-6,86 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,39-4,34 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 2H). МС (ESI) m/z (M+H) 430,1/432,1.
1-[3-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он
2
4
+
В 250-мл круглодонную колбу добавляли 2,25 г (5,23 ммоль) первого элюирующегося энантиомера 1-(3-бромфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-она, 4,55 г (10,46 ммоль) 5-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина и 0,427 г (0,523 ммоль) комплекса 1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Колбу снабжали холодильником, откачивали из нее газ и продували азотом. Откачивание газа повторяли три раза и добавляли 50 мл ТГФ и 25 мл 1 M водного раствора карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 15 час. После охлаждения органический слой отделяли, промывали 10 мл воды, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-100% раствор гексан-этилацетат, последующее промывание 10% метанолом) давала 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H) 502,4.
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он (13)
3
1
+
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 2,34 г (4,66 ммоль) 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-2-(1-гидроксиэтил)-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1H)-она, добавляли 25 мл смеси 1:1 (об./об.) дихлорметан:трифторуксусная кислота и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрирование в вакууме, очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см С18, градиент смеси ацетонитрил-вода с добавленной 0,05% TFA) и элюирование из колонки SCX (50 г, сульфоновая кислота, промывали MeOH, элюировали 1 н NH в MeOH) давали 1-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил]-5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР (600 МГц, ДМСО, 50°C): δ 11,96 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 7,75 (дд, J=7,9, 7,7 Гц, 1H); 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,60-7,55 (м, 3H); 7,34 (с, 1H); 6,46 (с, 1H); 6,29 (с, 1H); 4,41 (кв., J=6,4 Гц, 1H); 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3H).HRMS (FT/ICR): вычисл. для (M+H) 382,0953, найдено 382,0955.
Пример 14
5-Гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(изохинолин-4-ил)фенил]пиридин-4(1H)-он (14)
2-(1-Гидроксиэтил)-1-[3-(изохинолин-4-ил)фенил]-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он
2
4
+
В 100-мл круглодонную колбу добавляли 4,20 г (9,76 ммоль) 2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-бромфенил]-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-она, 3,38 г (19,52 ммоль) изохинолин-4-илбороновой кислоты, 0,75 г (0,97 ммоль) комплекса 1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Колбу снабжали холодильником, откачивали из нее газ и продували азотом. Откачивание газа повторяли три раза и добавляли 50 мл ТГФ и 40 мл 1 M водного раствора карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 час. После охлаждения органический слой отделяли, промывали 15 мл воды, сушили над NaSO, фильтровали, перемешивали над смолой Quadrapure TU (Aldrich), концентрировали в вакууме и применяли без дополнительной очистки. ЖХ/МС (M+H) 479,5.
5-Гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(изохинолин-4-ил)фенил]пиридин-4(1H)-он (14)
3
1
+
В 25-мл круглодонную колбу, содержащую 2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(изохинолин-4-ил)фенил]-5-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-4(1Н)-он, добавляли 5 мл смеси 1:1 (об./об.) дихлорметан:трифторуксусная кислота и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь становилась темно-красной. Концентрирование в потоке азота, очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см С18, градиент смеси ацетонитрил-вода с добавленной 0,05% TFA) и элюирование из колонки SCX (50 г, сульфоновая кислота, промывание МеОН, элюирование 1 н NH в МеОН) давали 5-гидрокси-2-(1-гидроксиэтил)-1-[3-(изохинолин-4-ил)фенил]пиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР (599 МГц, ДМСО, 75°C): δ 9,35 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,22 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,90 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,81 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,77-7,69 (м, 3H); 7,61 (с, 1H); 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,39 (с, 1H); 6,48 (с, 1H); 4,44 (кв., J=6,4 Гц, 1H); 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3H).HRMS (FT/ICR): вычисл. для (M+H) 359,1390, найдено 359,1395.
Пример 15
5-Гидрокси-1-[3-(хинолин-5-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он (15)
1-(3-Бромфенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1H)-он
2
4
К полусуспензии 1-(3-бромфенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбальдегида (500 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C добавляли раствор (трифторметил)триметилсилана (5,3 мл 0,5 М раствора в ТГФ) с последующим добавлением раствора фторида тетрабутиламмония (0,1 мл 1 M раствора в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 час и затем гасили добавлением воды. Гашеную реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором соли (1х), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (24 г силикагеля, линейный градиент 0-5% метанола в дихлорметане) давала 1-(3-бромфенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он.
5-Гидрокси-1-[3-(хинолин-5-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он (15)
4
2
4
2
2
3
2
4
6
1
+
К смеси 1-(3-бромфенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-она (400 мг, 0,826 ммоль), хинолин-5-илбороновой кислоты (171 мг, 0,991 ммоль), натриевой соли гидрата три-(3-сульфонатофенил)фосфина (79 мг, 0,124 ммоль) и ацетата палладия(II) (9,27 мг, 0,041 ммоль) в атмосфере азота добавляли ДМФА (6 мл), диизопропиламин (0,353 мл, 2,478 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере азота в течение 1,5 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между полунасыщенным водным раствором NHCl и EtOAc. Слои разделяли, и водный раствор экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические растворы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в смеси CHCl-TFA (1:1, 6 мл), раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем концентрировали. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ (элюирование раствором 5-95% CHCN/НО на протяжении 20 мин, добавляли 0,05% TFA, C18 OBD Sunfire, 30×150 мм). Нужные фракции загружали в ионообменную колонку Strata-X-C. После промывания колонки водой и МеОН продукт из колонки элюировали 5% NHOH в MeOH, получая при этом 5-гидрокси-1-[3-(хинолин-5-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-4(1Н)-он в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (277 мг, 81%). H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ 8,97-8,96 (м, 1H), 8,27 (дд, J=28,8, 8,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,81-7,69 (м, 2H), 7,63-7,53 (м, 4H), 7,28 (уш.м, 1H), 6,54 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,84-4,73 (м, 1H). HRMS: вычисл. для (M+H) 413,1035, найдено 413,1102.
Пример 16
1-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-фенилпиридин-4(1Н)-он (16)
4-Оксо-6-фенил-4H-пиран-3-илацетат
2
4
К раствору 545 мг (3,5 ммоль) 1-метокси-3-оксобут-1-ен-2-илацетата в ТГФ (14,2 мл) при -78°C по каплям добавляли LHMDS (3,45 мл 1 M раствора в толуоле). После перемешивания в течение 20 мин при -78°C реакционную смесь по каплям обрабатывали 0,4 мл (3,5 ммоль) бензоилхлорида, затем удаляли из холодной бани и давали возможность нагреться до комнатной температуры, и продолжали перемешивание в течение 18 час. Реакционную смесь гасили 10 мл 10% водной HCl и экстрагировали диэтиловым простым эфиром (3×10 мл). Органические фракции объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом 1-метокси~3,5-диоксо-5-фенилпент-1-ен-2-илацетат, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
2
+
К раствору неочищенного 1-метокси-3,5-диоксо-5-фенилпент-1-ен-2-илацетата (3,5 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (130 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 час перед охлаждением и концентрированием при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией (80 г SiO, элюирование с градиентом 0-100% раствор этилацетат/гексаны), получая при этом 4-оксо-6-фенил-4H-пиран-3-илацетат. ЖХ/МС (M+H) 231.
5-Метокси-2-фенил-4H-пиран-4-он
2
3
К раствору 4-оксо-6-фенил-4H-пиран-3-илацетата (100 мг, 0,4 ммоль) в MeOH (10,9 мл) добавляли KCO (180 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая при этом 5-гидрокси-2-фенил-4H-пиран-4-он, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
3
2
4
+
К раствору неочищенного 5-гидрокси-2-фенил-4H-пиран-4-она (0,4 ммоль) в ацетоне (10,9 мл) добавляли йодметан (0,7 мл, 11,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли CHCl (10 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли, и органическую фракцию промывали насыщенным водным NaCl, сушили (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом (93%) 5-метокси-2-фенил-4H-пиран-4-он в виде рыжевато-коричневых кристаллов, которые применяли в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (M+H) 203.
1-(Бифенил-3-ил)-5-метокси-2-фенилпиридин-4(1H)-он
+
К раствору 5-метокси-2-фенил-4H-пиран-4-она (35 мг, 0,17 ммоль) в смеси 1:1 AcOH:вода (0,6 мл) добавляли 3-аминобифенил (59 мг, 0,35 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали при 130°С в течение 3 час перед охлаждением до комнатной температуры, и продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см, C18, градиент смеси ацетонитрил-вода, добавляли 0,05% TFA), получая при этом (44%) 1-(бифенил-3-ил)-5-метокси-2-фенилпиридин-4(1Н)-он. ЖХ/МС (M+H) 354.
1-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-фенилпиридин-4(1Н)-он (16)
3
2
2
2
1
+
.
1-(Бифенил-3-ил)-5-метокси-2-фенилпиридин-4(1Н)-он (20 мг, 0,056 ммоль) обрабатывали BBr (0,5 мл 1 M раствора в CHCl) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1 час реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям МеОН (0,1 мл) перед концентрированием в потоке N, разбавляли МеОН (0,8 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (2 см×5 см, C18, градиент смеси ацетонитрил-вода, добавляли 0,05% TFA), получая при этом (99%) 1-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-2-фенилпиридин-4(1Н)-он. H-ЯМР (499 МГц, ДМСО); δ 7,88 (с, 1H); 7,64-7,60 (м, 2H); 7,53 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,46-7,40 (м, 3H); 7,40-7,36 (м, 1H); 7,30-7,26 (м, 6H); 6,58 (с, 1H)HRMS (ES): вычисл. для (M+H) 340,1332, найдено 340.
Пример 17
1-[1-(2-Хлорбензил)-1Н-бензимидазол-4-ил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он (17)
3-(Бензилокси)-1-[1-(2-хлорбензил)-1H-бензимидазол-4-ил]пиридин-4(1H)-он
2
2
3
+
К раствору 5-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновой кислоты (1,06 г, 4,5 ммоль) в EtOH (20 мл) и НО (20 мл) добавляли 1H-бензимидазол-4-амин (0,6 г, 4,5 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в ДМФА (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 час. После охлаждения до к.т. добавляли 1-хлор-2-(хлорметил)бензол (725 мг, 4,5 ммоль) и KCO (620 мг, 4,5 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение еще 2 час. Смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом 0,6 г (30%) 3-(бензилокси)-1-[1-(2-хлорбензил)-1H-бензимидазол-4-ил]пиридин-4(1Н)-он. МС (ESI): (M+H) 442,1/444,1.
1-[1-(2-Хлорбензил)-1Н-бензимидазол-4-ил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-он (17)
3
2
3
1
+
К раствору 3-(бензилокси)-1-[1-(2-хлорбензил)-1Н-бензимидазол-4-ил]пиридин-4(1Н)-она (2,6 г, 5,9 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли этантиол (4 мл) и BF.EtO (4 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 час. Смесь разбавляли МеОН, перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом 1,2 г (58%) 1-[1-(2-хлорбензил)-1Н-бензимидазол-4-ил]-3-гидроксипиридин-4(1Н)-она. H-ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 8,48-8,44 (м, 3H), 7,78 (д, 7=7,6 Гц, 1H), 7,58-7,51 (м, 3H), 7,41-7,25 (м, 4H), 5,75 (с, 2H). МС (ESI) (M+H) 352,1/354,1.
Анализы
50
Активность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов СОМТ можно легко определить без применения излишнего экспериментирования с помощью методологии флуоресценции или флуоресцентной поляризации (FP), которая хорошо известна в данной области (Kurkela M. et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200 и Graves, T.L. et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306). В анализах применяли очищенный фермент СОМТ человека варианта Val158 (связанная с мембранами МВ-СОМТ или растворимая S-COMT), содержащего С-концевую 6- или 10-гистидиновую метку. Соединения нижеследующих примеров обладали активностью в анализах ссылок, проявляющуюся в способности ингибировать метилирование эскулетина и/или ингибировать продуцирование S-аденозилгомоцистеина (SAH). Любое соединение, имеющее IC ниже 1 мкМ, можно считать ингибитором СОМТ по определению в контексте.
2
4
2
50
2
В типичном эксперименте СОМТ-ингибирующая активность соединений по настоящему изобретению определяли согласно следующим экспериментальным способам, описанным ниже. Флуоресцентный анализ был основан на метилировании субстрата (6,7-дигидроксикумарина или 'эскулетина') СОМТ с образованием в высокой степени флуоресцентного продукта (7-гидрокси-6-метоксикумарина или 'скополетина'). Для проведения реакции требуется присутствие ионов магния и донора метилов, в данном случае S-аденозилметионина (SAM). 10 мМ исходный раствор соединения в ДМСО применяли для получения 10-точковых рядов 3-кратного разведения, и 1 мкл раствора подходящего разведения помещали в лунки аналитического планшета (черные 96-луночные планшеты с круглым дном из полистирола от Costar; каталог # 3792). Рекомбинантный фермент разводили в буфере для анализа (10 мМ NaHPO, рН 7,4, 1 мМ DTT, 0,005% твин-20) и 35 мкл его добавляли в аналитические лунки, содержащие 1 мкл соединения. Преинкубацию фермента СОМТ и соединения проводили в течение 2 часов при комнатной температуре. Анализы ферментов начинали с 5 мкл смеси, содержащей 40 мкΜ SAM (USB catalog # US 10601), 4 мкΜ эскулетин (субстрат) и 40 мМ MgCl. Мониторинг образования продукта (скополетина) проводили на протяжении времени анализа посредством флуоресценции (возбуждение при 340 нм, эмиссия при 460 нм, без лага, время интеграции 100 мксек, 5 “вспышек”, считывание с верха) с помощью планшет-ридера Tecan Safire. Мониторинг анализов проводили на протяжении времени анализа до тех пор, пока не достигали отношения сигнала продукта к фоновому сигналу как 4 к 1. Кривые титрования и величины IC вычисляли с помощью стандартных процедур. Вкратце, данные вычисляли как (средняя величина тест-лунок)-(средняя величина контролей без фермента)/(средняя величина всех контролей с ферментом)-(средняя величина контролей без ферментов), затем данные выражали в процентах и вычитали из 100, получая при этом процентное ингибирование активности СОМТ. В некоторых случаях соединения не подвергали преинкубированию с МВ-СОМТ в течение 2 часов при комнатной температуре перед началом анализов ферментов.
50
2
2
4
50
2
Для определения величин IC в анализе флуоресцентной поляризацией получали растворы испытуемых соединений и проводили их преинкубацию с ферментом СОМТ, как указано выше. Ферментативные реакции начинали после добавления 5 мкл смеси 8Х, полученной в буфере для анализа, содержащем 8 мкМ SAM (USB catalog # US 10601), 16 мкΜ допамин (Sigma catalog # H8502) и 40 мМ MgCl. После инкубации 25 минут при комнатной температуре реакции гасили 5 мкл 250 мМ EDTA, pH 8,2. Для гашеных реакционных смесей получали 20 мкл предварительно полученного комплекса, содержащего S-аденозил-L-цистеин(SAC)-TAMRA-метка (2 мМ от Anaspec, разведенный до 1:80000), и разведенное 1:20 анти-S-аденозил-L-гомоцистеин-антитело (мышиное моноклональное антитело из набора для детектирования гомоцистеина Abbott, catalog # 7D29-20) в буфере II для анализа (NaPO pH 7,2). Перед смешиванием с гашеными реакционными смесями анализов ферментов предварительно получали при комнатной температуре в течение 30 минут в условиях защиты от света комплекс SAH-антитело/SAC TAMRA-метка. Таким образом, конечная концентрация смеси SAH-антитело/SAC TAMRA была 1:60 и 1:240000, соответственно. После 2,5 час инкубации при комнатной температуре в условиях защиты от света флуоресцентную поляризацию измеряли с помощью планшет-ридера Tecan Safire (возбуждение при 530 нм, эмиссия при 595 нм). Кривые титрования и величины IC вычисляли с помощью стандартных протоколов.
50
50
50
50
Соединения формулы I имеют IC-активность в отношении СОМТ 100 мкМ или меньше. Многие из соединений формулы I имеют IC меньше, чем 200 нМ. Например, соединения, указанные ниже, имеют IC<250 нМ в “Анализе с применением эскулетина или флуоресцентной поляризации”. В частности, соединения примеров 1-4, 6 и 8-16 имели следующие величины IC (нМ).
№ примера123468910111213141516
IC<sub>50</sub> (нМ), МВ-СОМТ4664751002032181918726412267088