НЕОАНТИГЕНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) полипептид, содержащий первую мутантную GATA3 пептидную последовательность, и полипептид, содержащий вторую мутантную GATA3 пептидную последовательность, где
(i) каждая из первой мутантной GATA3 пептидной последовательности и второй мутантной GATA3 пептидной последовательности содержит по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот SEQ ID NO: 1, и
(ii) C-концевая последовательность первой мутантной GATA3 пептидной последовательности перекрывается с N-концевой последовательностью второй мутантной GATA3 пептидной последовательности; где по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот SEQ ID NO: 1 содержат по меньшей мере одну аминокислоту с последовательностью PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHA DAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFAT LQRSSLWCLCSNH (SEQ ID NO: 2);
(b) по меньшей мере один полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую полипептид, содержащий первую мутантную GATA3 пептидную последовательность, и полипептид, содержащий вторую мутантную GATA3 пептидную последовательность; или
(c) Т-клетки, примированные антигенпрезентирующими клетками (APC), содержащими полипептид, содержащий первую мутантную GATA3 пептидную последовательность, и полипептид, содержащий вторую мутантную GATA3 пептидную последовательность из (а), или по меньшей мере полинуклеотид из (b).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где первая мутантная GATA3 пептидная последовательность и вторая мутантная пептидная последовательность каждая содержит по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот SEQ ID NO: 2.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот SEQ ID NO: 2 содержат по меньшей мере 8 непрерывных аминокислотных последовательностей PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPP LQHGHRHGL (SEQ ID NO: 3).
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит Т-клетки, примированные APC, содержащие по меньшей мере один полинуклеотид по (b), где по меньшей мере один полинуклеотид по (b) представляет собой РНК.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, где по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот SEQ ID NO: 2 содержат по меньшей мере одну аминокислоту с последовательностью EPCSMLTGPP ARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAES KIMFATLQRSSLWCLCSNH (SEQ ID NO: 4).
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере одна из первой мутантной GATA3 пептидной последовательности и второй мутантной GATA3 пептидной последовательности содержит по меньшей мере 14 мутантных аминокислот.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) полипептид, содержащий третью мутантную GATA3 пептидную последовательность, где третий GATA3 мутантный пептид содержит по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот SEQ ID NO: 2; или
(b) по меньшей мере один полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую полипептид, содержащий треттю мутантную GATA3 пептидную последовательность.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где по меньшей мере одна мутантная GATA3 пептидная последовательность связывается с или предположительно связывается с белком, кодируемым HLA-A02:01 аллелем, HLA-A24:02 аллелем, HLA-A03:01 аллелем, HLA-B07:02 аллелем и/или HLA-B08:01 аллелем.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где по меньшей мере одна мутантная GATA3 пептидная последовательность связывается с или предположительно связывается с белком, кодируемым:
(а) HLA-A02:01 аллелем и HLA-A24:02 аллелем;
(b) HLA-A02:01 аллелем и HLA-B08:01 аллелем;
(с) HLA-A24:02 аллелем и HLA-B08:01 аллелем; или
(d) HLA-A02:01 аллелем, HLA-A24:02 аллелем и HLA-B08:01 аллелем.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где
(а) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность связывается с или предположительно связывается с белком, кодируемым HLA-A02:01 аллелем, HLA-A24:02 аллелем, HLA-A03:01 аллелем, HLA-B07:02 аллелем или HLA-B08:01 аллелем; и
(b) вторая GATA3 пептидная последовательность связывается с или предположительно связывается с белком, кодируемым HLA-A02:01 аллелем, HLA-A24:02 аллелем, HLA-A03:01 аллелем, HLA-B07:02 аллелем или HLA-B08:01 аллелем; где первая мутантная GATA3 пептидная последовательность связывается с или предположительно связывается с белком, кодируемым другой HLA аллелем, чем вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, где первая мутантная GATA3 пептидная последовательность содержит по меньшей мере одну из следующих последовательностей:
(а) TLQRSSLWCL (SEQ ID NO: 3753), VLPEPHLAL (SEQ ID NO: 3754), HVLPEPHLAL (SEQ ID NO: 3755), ALQPLQPHA (SEQ ID NO: 3756), AIQPVLWTT (SEQ ID NO: 3757), APAIQPVLWTT (SEQ ID NO: 3758), SMLTGPPARV (SEQ ID NO: 3759), MLTGPPARV (SEQ ID NO: 3760) и/или YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3761); и/или
(b) MFLKAESKI (SEQ ID NO: 3762) и/или YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3763)
(с) VLWTTPPLQH (SEQ ID NO: 3764), YMFLKAESK (SEQ ID NO: 3765) и/или KIMFATLQR (SEQ ID NO: 3766); и/или
(d) FATLQRSSL (SEQ ID NO: 3767), EPHLALQPL (SEQ ID NO: 3768), QPVLWTTPPL (SEQ ID NO: 3769), GPPARVPAV (SEQ ID NO: 3770), MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 3771), KPKRDGYMF (SEQ ID NO: 3772) и/или KPKRDGYMFL (SEQ ID NO: 3773) и/или
(е) IMKPKRDGYM (SEQ ID NO: 3774), MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 3775), FLKAESKIMF (SEQ ID NO: 3776), LHFCRSSIM (SEQ ID NO: 3777), EPHLALQPL (SEQ ID NO: 3778), FATLQRSSL (SEQ ID NO: 3779), ESKIMFATL (SEQ ID NO: 3780), FLKAESKIM (SEQ ID NO: 3781) и/или YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3782).
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, где мутантная GATA3 пептидная последовательность содержит по меньшей мере две из следующих последовательностей:
(а) TLQRSSLWCL (SEQ ID NO: 3783), VLPEPHLAL (SEQ ID NO: 3784), HVLPEPHLAL (SEQ ID NO: 3785), ALQPLQPHA (SEQ ID NO: 3786), AIQPVLWTT (SEQ ID NO: 3787), APAIQPVLWTT (SEQ ID NO: 3788), SMLTGPPARV (SEQ ID NO: 3789), MLTGPPARV (SEQ ID NO: 3790) и/или YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3791); и/или
(b) MFLKAESKI (SEQ ID NO: 3792) и/или YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3793); и/или
(с) VLWTTPPLQH (SEQ ID NO: 3794), YMFLKAESK (SEQ ID NO: 3795) и/или KIMFATLQR (SEQ ID NO: 3796); и/или
(d) FATLQRSSL (SEQ ID NO: 3797), EPHLALQPL (SEQ ID NO: 3798), QPVLWTTPPL (SEQ ID NO: 3799), GPPARVPAV (SEQ ID NO: 3800), MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 3801), KPKRDGYMF (SEQ ID NO: 3802) и/или KPKRDGYMFL (SEQ ID NO: 3803) и/или
(е) IMKPKRDGYM (SEQ ID NO: 3804), MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 3805), FLKAESKIMF (SEQ ID NO: 3806), LHFCRSSIM (SEQ ID NO: 3807), EPHLALQPL (SEQ ID NO: 3808), FATLQRSSL (SEQ ID NO: 3809), ESKIMFATL (SEQ ID NO: 3810), FLKAESKIM (SEQ ID NO: 3811) и/или YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3812).
13. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, где
(а) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (a) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (b);
(b) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (a) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (c);
(c) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (a) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (d);
(d) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (a) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (e);
(e) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (b) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (c);
(f) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (b) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (d);
(g) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (b) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (e);
(h) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (c) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (d);
(i) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (c) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (e); или
(j) первая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (d) и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность из (e).
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где первая мутантная GATA3 пептидная последовательность и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность содержит пептид из таблицы 5 и/или таблицы 6.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, где каждый из полипептида, содержащего первую мутантную GATA3 пептидную последовательность, и полипептида, содержащего вторую мутантную GATA3 пептидную последовательность, представленную формулой
F
N
C
N
C
F
[Xaa]-[Xaa]-[Xaa] или [Xaa]-[Xaa]-[Xaa],
где каждая Xaa является аминокислотой,
N
C
каждая из [Xaa] и [Xaa] содержит аминокислотную последовательность, кодированную разными частями GATA3 гена,
F
[Xaa] является любой аминокислотной последовательностью,
N
[Xaa] кодируется в рамке считывания не дикого типа GATA3 гена,
C
[Xaa] содержит по меньшей мере одну мутантную аминокислоту и кодируется в рамке считывания недикого типа GATA3 гена,
N является целым числом от 0-100,
C является целым числом от 1-100,
F является целым числом от 0-100,
сумма N и M составляет по меньшей мере 8.
F
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где каждая Xaa из [Xaa] является лизиновым остатком, и F является целым числом от 1-100.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где F равно 3, 4 или 5.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где первая мутантная GATA3 пептидная последовательность и вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность содержат последовательность из таблицы 1 или 2.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, где композиция дополнительно содержит адъювант.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, где первая мутантная GATA3 пептидная последовательность или вторая мутантная GATA3 пептидная последовательность содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из ESKIMFATLQRSSL (SEQ ID NO: 3813), KPKRDGYMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3814), SMLTGPPARVPAVPFDLH (SEQ ID NO: 3815), EPCSMLTGPPARVPAVPFDLH (SEQ ID NO: 3816), LHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3817), GPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRD (SEQ ID NO: 3818), и KPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH (SEQ ID NO: 3819).
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-20, где фармацевтическая композиция содержит:
(a) полипептид, содержащий ESKIMFATLQRSSL (SEQ ID NO: 3813),
(b) полипептид, содержащий KPKRDGYMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3814),
(c) полипептид, содержащий SMLTGPPARVPAVPFDLH (SEQ ID NO: 3815),
(d) полипептид, содержащий EPCSMLTGPPARVPAVPFDLH (SEQ ID NO: 3816),
(e) полипептид, содержащий LHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKI (SEQ ID NO: 3817),
(f) полипептид, содержащий GPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRD (SEQ ID NO: 3818), и
(g) полипептид, содержащий KPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH (SEQ ID NO: 3819); или
по меньшей мере один полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую последовательность полипептидов с (a) по (g).
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-21 для применения в способе лечения онкологического субъекта.
23. Фармацевтическая композиция для применения по п. 22, отличающаяся тем, что субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A02:01 аллелем, HLA-A24:02 аллелем, HLA-A03:01 аллелем, HLA-B07:02 аллелем и/или HLA-B08:01 аллелем.
24. Фармацевтическая композиция для применения по п. 22 или 23, отличающаяся тем, что HLA аллеля, экспрессированные субъектом, неизвестны.
25. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 22-24, отличающаяся тем, что рак представляет собой рак молочной железы, устойчивый к антиэстрогеновой терапии, рецидивирующий рак молочной железы, рак молочной железы MSI, метастатический рак молочной железы, Her2 отрицательный рак молочной железы, Her2 положительный рак молочной железы, ER отрицательный рак молочной железы, ER положительный рак молочной железы, PR положительный рак молочной железы, PR отрицательный рак молочной железы, рак молочной железы, который экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией, или любую их комбинацию.
26. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 22-25, отличающаяся тем, что субъектом является субъект, у которого наблюдается развитие заболевания после эндокринной терапии в комбинации с ингибитором CDK 4/6; или где субъект не получал предшествующую системную терапию.