СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДОВ СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ
METHOD FOR PREDICTION OF THE RISK OF DEVELOPING ATHEROSCLEROTIC INVOLVEMENT OF CAROTID ARTERIES IN PATIENTS SUFFERING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

(
Изобретение относится к клинической медицине, в частности к ревматологии, кардиологии, терапии, и может быть использовано для прогнозирования развития атеросклеротических бляшек сонных артерий у больных системной красной волчанкойСКВ) в лечебно-профилактических учреждениях, в первую очередь поликлиниках, кабинетах врачей общей практики, а также при стационарном лечении.
Уровень техники
Одной из основных причин летальности при СКВ являются сердечно-сосудистые катастрофы, обусловленные ранним развитием и прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов, особенно это касается пациентов молодого и среднего возраста [Aviña-Zubieta JA, To F, Vostretsova K, De Vera M, et al., Risk of Myocardial Infarction and Stroke in Newly Diagnosed Systemic Lupus Erythematosus: A General Population-Based Study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(6):849-856; Tselios K, Gladman DD, Su J, Ace O, Urowitz MB. Evolution of Risk Factors for Atherosclerotic Cardiovascular Events in Systemic Lupus Erythematosus: A Longterm Prospective Study. J Rheumatol. 2017; 44(12):1841-1849].
Клинические проявления атеросклероза (АТ) наблюдаются у 20-25% пациентов с СКВ,  ранние, доклинические формы АТ – регистрируются значительно чаще, чем в популяции, достигая 35-50%, степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни  [Croca S, Rahman A. Atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(3):364-372].
В настоящее время модели прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО), специфичные для пациентов с СКВ, отсутствуют. Оценку сердечно-сосудистого риска (ССР) проводят в соответствии с общими рекомендациями для населения, которые не включают факторы риска, связанные с самим заболеванием. В связи с этим, использование этих моделей у пациентов с СКВ, приводит к недооценке будущих ССО.
При СКВ «раннее» развитие АТ и его осложнений обусловлено накоплением традиционных факторов (ТФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); аутоиммунным воспалением, составляющим основу патогенеза этого заболевания; побочными эффектами противоревматической терапии. В исследованиях подчеркивается важная роль ТФР сердечно-сосудистого риска, однако при исключении всех ТФР риск атеросклеротического поражения сосудов остается высоким. Это дает основание утверждать, что факторы, обусловленные самим заболеванием (активность и длительность СКВ, тяжесть повреждения внутренних органов, нефрит, кумулятивная доза глюкокортикоидов) вносят свой вклад в ускоренное развитие АТ и его осложнений [Giannelou M, Mavragani CP. Cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus: A comprehensive update. J Autoimmun. 2017;82:1-12].
Необходимо отметить, что сочетание факторов риска (традиционных и обусловленных болезнью) у больных СКВ позволяет прогнозировать и выделять группы повышенного риска развития доклинических признаков АТ.
Современный метод визуализации – дуплексное сканирование (УЗДГ) сонных артерий позволяет определять ранние признаки АТ на субклиническом этапе его развития, служит инструментом для стратификации ССР, как в общей популяции [Murray CSG, Nahar T, Kalashyan H. et al. Ultrasound assessment of carotid arteries: Current concepts, methodologies, diagnostic criteria, and technological advancements. Echocardiography. 2018 Dec;35(12):2079-2091], так и у пациентов с СКВ [Wu GC, Liu HR, Leng RX, et al. Subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus: A systemic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2016 Jan;15(1):22-37; Eder L, Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. The correlation between carotid artery atherosclerosis and clinical ischemic heart disease in lupus patients. Lupus. 2014; 23(11):1142-8].
В ряде исследований  установлено, что пациенты с СКВ, а также категория лиц без ревматических заболеваний, имеющие атеросклеротические бляшки (АТБ) сонных артерий, находятся в группе повышенного ССР [Frerix M, Stegbauer J, Kreuter A, et al. Atherosclerotic plaques occur in absence of intima-media thickening in both  systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus: a duplexsonography study of carotid and femoral arteries and follow-up for cardiovascular events. Arthritis Res Ther. 2014 Feb 19;16(1): R54; Peters SAE, Den R, Hester M, Bots ML, Moons KGM. Improvements in risk stratification for the occurrence of cardiovascular disease by imaging subclinical atherosclerosis: a systematic review.  Heart. 2012; 16:177–184; Darabian S, Hormuz M, Latif MA, Pahlevan S, Budoff MJ. The role of carotid intimal thickness testing and risk prediction in the development of coronary atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2013; 16:306], а их наличие ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых катастроф.
Однако УЗДГ сонных артерий характеризуется временными затратами и, в связи с этим не применяется в качестве скринингового метода для прогнозирования ранних атеросклеротических изменений при СКВ. Одним из путей решения задачи повышения эффективности раннего выявления АТ сонных артерий является оценка выявление комплекса наиболее значимых показателей. Существует несколько способов прогнозирования риска развития АТ сосудов.
Известен способ оценки риска развития АТ на фоне СКВ (Попкова Т.В., Алекберова З.С., Александрова Е.Н., Булгакова О.В., Насонов Е.Л.Факторы риска кардиоваскулярных нарушений и атеросклероза при системной красной волчанке. Научно-практическая ревматология. 2004. № 4. С. 10-14), заключающийся в определении частоты и значимости факторов риска АТ и связанных с ним ССО при СКВ. В данном способе определяются только ТФР ССО. Сочетание факторов, а также факторы, обусловленные самим заболеванием, не учитываются. В связи с этим оценка риска развития атеросклеротического поражения сонных артерий снижается.
Наиболее близким аналогом разработанного способа является способ оценки риска развития АТ на фоне СКВ (Попкова Т.В. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. ГУ "Институт ревматологии РАМН". Москва, 2009), заключающийся в определении факторов риска и иммунологических маркеров атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним ССО у пациентов с СКВ.
Данный способ требует сбора большего числа параметров, таких как суммарный коронарный риск, индекс талия/бедро, наличие ТФР и АГ, показатели систолического артериального давления, длительность нефрита, уровень мочевой кислоты, применение цитостатиков. Таким образом, основным недостатком данного способа является его трудоемкость. Особенности, связанные с самим заболеванием – персонифицированные факторы СКВ (возраст появления первых симптомов СКВ, длительность болезни), не учитываются. В связи с этим данный способ малоприменим для ранней диагностики и оценки прогнозирования риска развития атеросклеротического поражения сонных артерий в практическом здравоохранении.
Решаемой в настоящем изобретении технической проблемой является создание доступного и быстрого способа оценки прогнозирования риска развития атеросклеротического поражения сосудов сонных артерий у больных системной красной волчанкой на любом этапе болезни, учитывающего показатели, доступные врачам, в первую очередь, ревматологам.
Раскрытие сущности изобретения
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности прогноза риска развития атеросклеротических бляшек у пациентов с СКВ, при условии определения меньшего числа диагностических показателей, что достигается за счет учета диагностически значимого набора диагностических показателей.
Использование интегральной оценки показателей у больных СКВ позволяет проводить профилактические мероприятия, направленные на снижение раннего развития атеросклеротического поражения сосудов, прогнозировать и выделять группы повышенного риска развития проявлений АТ и связанных с ним ССО.
Технический результат достигается благодаря следующей совокупности существенных признаков:
1. определяют комплекс диагностических показателей: возраст появления первых симптомов СКВ (х1), продолжительность СКВ на момент обследования (х2), длительность нефрита (х3), наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (х4), наличие курения (х5), наличие артериальной гипертензии (х6), уровень холестерина (х7), значение индекса атерогенности (х8);
2. на основании полученных данных каждому показателю присваивают определенный балл и определяют интегральный показатель прогноза риска развития атеросклеротического поражения сосудов сонных артерий на фоне СКВ (Р):
Р = 6,598×х1 + 1,179×х2+ 0,855×х3 +1,985×х4 + 0,066×х5 + 0,910×х6 + 1,058×х7 + 0,243×х8, где:
х1 присваивают «0 баллов», если возраст появления первых симптомов СКВ до 40 лет, «1 балл» - если 40 лет и более;
х2 присваивают «0 баллов», если продолжительность СКВ менее 12 месяцев, «1 балл» - если 12 месяцев и более;
х3 присваивают «0 баллов», если длительность нефрита менее 24 месяцев или нефрита нет, «1 балл» - если 24 месяцев и более
х4 присваивают «0 баллов», если наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям не отягощена, «1 балл» - наследственность отягощенная;
х5 присваивают «0 баллов», если больной не курит, «1 балл» - если курит;
х6 присваивают «0 баллов», в случае отсутствия артериальной гипертензии, «1 балл» - при наличии артериальной гипертензии;
х7 присваивают «0 баллов», если  уровень холестерина менее 5 ммоль/л, «1 балл» - если 5 ммоль/л и более;
3. в том случае, если интегральный показатель Р равен:
«4,5 и менее», то прогнозируют низкий риск развития атеросклеротических бляшек у пациентов с СКВ;
«от 4,6 до 5,5», то прогнозируют умеренный риск;
«от 5,6 до 7,0», то прогнозируют высокий риск;
«от 7,1 и выше», то прогнозируют очень высокий риск.
Осуществление изобретения
Предлагаемый способ основан на анализе данных 187 пациентов с СКВ, средний возраст 33 (23, 43) лет, с длительностью болезни в среднем 112 (7, 217) месяцев. Верификация результатов исследования осуществлялась с помощью дуплексного сканирования сосудов брахицефальной области, которое позволяло визуализировать признаки атеросклероза в виде наличия АТБ у 16,7% пациентов с СКВ.
Для того, чтобы выявить показатели, обладающие наибольшей прогностической ценностью для оценки риска атеросклеротических изменений сосудов у больных СКВ, проведен многофакторный пошаговый дискриминантный анализ. На каждом шаге дискриминантного анализа выделяется наиболее информативный показатель. Целью дискриминантного анализа является последовательное выявление наиболее значимых дифференциально-диагностических признаков и последующая оценка степени риска с помощью методов РОК-анализа. Важной оценкой при ROC-анализе является площадь под кривой. Чем выше эта площадь, тем эффективнее или точнее может быть отнесен пациент к группе с заболеванием. Площадь под РОК-кривой, отражающая точность прогноза при сочетании выделенных факторов в развитии атеросклеротического поражения, составила 0,9, 95% ДИ (0,84-0,95).
У 2,5% пациентов с помощью предлагаемого способа суммарный коэффициент риска развития атеросклеротических изменений «4,5 и менее» был оценен как низкий; у 22,2% суммарный коэффициент соответствовал «от 4,6 до 5,5» и оценивался, как умеренный; у 64,3% - суммарный коэффициент соответствовал «от 5,6 до 7,0» и оценивался, как высокий; у 61,1% - суммарный коэффициент соответствовал «от 7,1 и выше» и оценивался, как очень высокий риск.
Таким образом, новый способ для выбранного значения дискриминантной функции 4,5 обладает достаточно высокой чувствительностью (90%), при высокой специфичности (75%); для точки разделения 5,5 чувствительность равна 65%, специфичность 92%; для точки разделения 7,0 – чувствительность равна 36%, специфичность 96% в прогнозировании риска развития атеросклеротических изменений сосудов у пациентов с СКВ.
Новым является то, что для осуществления способа рассчитывают интегральный показатель (сумму баллов), учитывающий такие клинические данные, как возраст появления первых симптомов и продолжительность СКВ на момент обследования, длительность нефрита, что в сравнении со способом-прототипом включает учет наибольшего числа показателей, связанных с самим заболеванием СКВ, а также исключает необходимость выполнения перечня исследований и сложных расчетов, что, в конечном счете, способствует повышению точности способа и удобству его применения. Использование интегральной оценки показателей у больных СКВ позволяет проводить профилактические мероприятия, направленные на снижение раннего развития атеросклеротического поражения сосудов, прогнозировать и выделять группы повышенного риска развития проявлений АТ и связанных с ним ССО.
Клинические примеры апробации способа прогнозирования риска развития атеросклеротических изменений сосудов у больных СКВ.
Пример №1
Больная А. 40 лет, заболела СКВ в возрасте 35 лет, длительность болезни на момент обследования 60 месяцев, длительность течения нефрита 12 месяцев, семейный анамнез по сердечно-сосудистые заболевания не отягощен, не курит, артериальной гипертензией не страдает, уровень ХС - 5,4 ммоль/л, индекс атерогенности (ХС ЛНП/ХС ЛВП) равен 1,9.
Выполнена балльная оценка учитываемых признаков:
возраст появления первых симптомов СКВ – 0 баллов (6,598×0 баллов),
длительность СКВ на момент обследования более 12 месяцев – 1,179 баллов (1,179×1 балл),
длительность течения нефрита – 0,855 баллов (0,855×0 балл),
отсутствие семейного анамнеза по ССЗ – 0 баллов (1,985×0 баллов),
факта курения – 0 баллов (0,066×0 баллов),
наличии АГ – 0 баллов (0,910×0 баллов),
уровень ХС более 5 ммоль/л – 1,058 баллов (1,058×1 балл),
индекс атерогенности составил 0,4 балла (1,9×0,243).
Сумма баллов составляет 2,6 баллов, что соответствует низкому риску развития АТБ.
Через 6 месяцев после получения прогноза разработанным способом пациентке выполнено УЗДГ сонных артерий: признаки атеросклеротических изменений сосудов не выявлены.
Пример №2
Больная С. 42 года, заболела СКВ в возрасте 30 лет, длительность болезни на момент обследования 144 месяца, длительность течения нефрита 14 месяцев, семейный анамнез по сердечно-сосудистые заболевания отягощен, не курит, артериальной гипертензией не страдает, уровень ХС - 6,4 ммоль/л, индекс атерогенности (ХС ЛНП/ХС ЛВП) равен 3,0.
Выполнена балльная оценка учитываемых признаков:
возраст появления первых симптомов СКВ – 0 баллов (6,598×0 баллов),
длительность СКВ на момент обследования более 12 месяцев – 1,179 баллов (1,179×1 балл),
длительность течения нефрита – 0 баллов (0,855×0 балл),
отсутствие семейного анамнеза по ССЗ – 1,985 балл (1,985×1 баллов),
факта курения – 0 баллов (0,066×1 баллов),
наличии АГ – 0 баллов (0,910×0 баллов),
уровень ХС более 5 ммоль/л – 1,058 баллов (1,058×1 балл),
индекс атерогенности составил 0,729 балла (3,0×0,243).
Сумма баллов составляет 4,9 баллов, что соответствует умеренному риску развития АТБ.
Через 6 месяцев после получения прогноза разработанным способом пациентке выполнено УЗДГ сонных артерий: выявлены признаки атеросклероза в виде наличия атеромы в устье правой общей сонной артерии.
Пример № 3
Больной М. 42 года, заболела СКВ в возрасте 35 лет, длительность болезни на момент обследования 84 месяца, длительность течения нефрита 26 месяцев, семейный анамнез по сердечно-сосудистые заболевания отягощен, курит, артериальной гипертензией страдает, уровень ХС - 5,4 ммоль/л, индекс атерогенности (ХС ЛНП/ХС ЛВП) равен 3,2.
Выполнена балльная оценка учитываемых признаков:
возраст появления первых симптомов СКВ – 0 баллов (6,598×0 баллов),
длительность СКВ на момент обследования более 12 месяцев – 1,179 баллов (1,179×1 балл),
длительность течения нефрита – 0,855 баллов (0,855×1 балл),
отсутствие семейного анамнеза по ССЗ – 1,985 баллов (1,985×1 балл),
факта курения – 0,066 баллов (0,066×1 баллов),
наличии АГ – 0,910 баллов (0,910×1 балл),
уровень ХС более 5 ммоль/л – 1,058 баллов (1,058×1 балл),
индекс атерогенности составил 0,77 балла (3,2×0,243).
Сумма баллов составляет 6,8 баллов, что соответствует высокому риску развития АТБ.
Через 6 месяцев после получения прогноза разработанным способом пациенту выполнено УЗДГ сонных артерий: выявлены признаки атеросклероза в виде утолщения комплекса интима медиа до 1,13 мм и наличия атеромы в устье левой общей сонной артерии.
Пример №4
Больная В. 45 лет, возраст появления первых симптомов СКВ 45 лет, длительность болезни на момент обследования 11 месяцев, длительность течения нефрита 2 месяца, семейный анамнез по сердечно-сосудистые заболевания не отягощен, не курит, страдает артериальной гипертензией, уровень ХС - 6,8 ммоль/л, индекс атерогенности (ХС ЛНП/ХС ЛВП) равен 1,2.
Выполнена балльная оценка учитываемых признаков: возраст появления первых симптомов СКВ – 6,598 баллов (6,598×1 баллов), длительность СКВ на момент обследования более 12 месяцев – 0 баллов (1,179×0 балл), длительность течения нефрита – 0 баллов (0,855×0 балл), отсутствие семейного анамнеза по ССЗ – 0 баллов (1,985×0 баллов), факта курения – 0 баллов (0,066×0 балл), наличие АГ – 0,910 баллов (0,910×1 балл), уровень  ХС более 5 ммоль/л – 1,058 баллов (1,058×1 балл), индекс атерогенности составил 0,2 балла (1,2×0,243).
Сумма баллов составляет 8,7 баллов, что соответствует очень высокому риску развития АТБ.
Через 6 месяцев после получения прогноза разработанным способом пациентке выполнено УЗДГ сонных артерий: выявлены признаки атеросклероза в виде наличия АТБ в устье левой и правой общей сонной артерии.
Таким образом, применение предлагаемого способа позволит повысить эффективность прогнозирования риска атеросклеротических изменений сосудов и позволит формировать группы риска с назначением регулярного ультразвукового исследования сосудов брахицефальной области. Положительный эффект предлагаемого способа подтвержден результатами его применения у 31 пациента с СКВ.
Предлагаемый способ обладает высокой точностью, информативностью и чувствительностью, что делает его перспективным для применения в клинической практике.