СИНТЕЗ МЕЗИЛАТА 1-АМИНО-1,3,3,5,5-ПЕНТАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНА

1. Способ получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающий стадию (i):
(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе или смеси двух или более растворителей, выбранных из анизола, кумола; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; диметилсульфоксида; тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана и 2,2-диметоксипропана.
2. Способ по п.1, где растворитель представляет собой анизол или смесь анизола по меньшей мере с одним из других растворителей, определенных в п.1.
3. Способ по п.1 или 2, где растворитель содержит воду, растворенную в нем.
4. Способ по п.3, где растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона и их смесей.
5. Способ по п.3, где растворитель содержит от 0,1 до 10% по массе воды в расчете на общее количество воды и растворителя, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе.
6. Способ по п.1, где на стадии (i) соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).
7. Способ по п.1, где температура на стадии (i) составляет от -20 до 120°С.
8. Способ по п.7, где температура на стадии (i) составляет от 0 до 60°С.
9. Способ по п.8, где растворитель выбирают из группы, состоящей из анизола, кумола; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона; метилизобутилкетона; тетрагидрофурана и их смесей и необязательно воды.
10. Способ по п.1, включающий стадию (ii):
(ii) выделение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана из реакционной смеси стадии (i) кристаллизацией.
11. Способ по п.10, где кристаллизацию на стадии (ii) достигают снижением температуры реакционной смеси стадии (i), добавлением антирастворителей или частичной отгонкой растворителя, использованного на стадии (i).
12. Способ по п.10 или 11, где на стадии (ii) температура снижается до температуры от -20 до 50°С.
13. Способ по п.1, дополнительно, включающий по меньшей мере одну из стадий (iii)-(v) после стадии (i) или стадии (ii):
(iii) перекристаллизация продукта, образовавшегося на стадии (i) или стадии (ii) из одного или нескольких растворителей, как определено в любом из пп.1, 4 и 9;
(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на любой из предшествующих стадий (i)-(iii);
(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образовавшегося на любой из предшествующих стадий (i)-(iv).
14. Способ по п.13, где на стадии (i) и/или стадии (iii) указанный растворитель выбирают из группы, состоящей из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; тетрагидрофурана; н-бутилацетата и их смесей и необязательно воды; и где на стадии (i) и/или стадии (iii) температура составляет от 60 до 120°С.
15. Способ по п.1, дополнительно, включающий стадии (а)-(с) перед стадией (i):
(a) превращение изофорона в 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон;
(b) превращение 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона в 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол;
(c) превращение 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанола в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
16. Способ по п.1, дополнительно, включающий стадию (vii):
(vii) превращение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного согласно любому из предшествующих пунктов, в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
17. 1-Амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.
18. Применение анизола или смеси анизола и по меньшей мере одного из растворителей, как определено в п.1, для кристаллизации и/или перекристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
19. Кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными.
20. Частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан по п.17; или кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана по п.19; или частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана по п.20; и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.