ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ИБУПРОФЕНА
ORAL IBUPROFEN MEDICATION

[Область техники]
[0001] Настоящее изобретение относится к пероральному препарату ибупрофена и более конкретно относится к пероральному препарату ибупрофена, который оказывает значительно сниженное отрицательное воздействие ибупрофена на слизистую оболочку желудка.
[Предпосылки создания изобретения]
[0002] Нестероидные жаропонижающие и анальгетические противовоспалительные средства применяются для облегчения лихорадки и боли, и лекарства, содержащие, в частности, ибупрофен, широко назначаются и продаются. Хотя ибупрофен обладает превосходным противовоспалительным и обезболивающим действием, известно также, что его недостатком является вызываемое им повреждение слизистой оболочки желудка.
[0003] Ранее были проведены исследования по устранению таких недостатков ибупрофена, и, например, известны методики использования ибупрофена в сочетании с карбонатом магния и т.п. (PTL 1), использования ибупрофена в сочетании с оксидом магния (PTL 2) и использования ибупрофена в сочетании с кофеином (NPL 1) и тому подобное.
[0004] Однако хотя действие ибупрофена, повреждающее слизистую оболочку желудка, было в некоторой степени смягчено с помощью методик, описанных выше и подобных им, необходимо обеспечить более безопасные составы, такие как, например, препараты, отпускаемые без рецепта, которые потребители могут использовать по своему усмотрению, и существует потребность в разработке методик, позволяющих более эффективно уменьшать повреждение слизистой оболочки желудка, чем это делалось в прошлом.
[Перечень ссылок]
[Патентная литература]
[0005]
[PTL 1] патент Японии № 2704721
[PTL 2] публикация заявки на патент Японии № 2007–23026
[PTL 3] патент Японии № 5959393
[Непатентные литературные источники]
[0006]
[NPL 1] J. Pharm. Pharmacol. Vol. 51 (1999), p. 817–824
[Краткое описание изобретения]
[Техническая проблема]
[0007] Следовательно, задачей настоящего изобретения является предложить пероральный препарат ибупрофена, в котором отрицательное воздействие ибупрофена на слизистую оболочку желудка значительно уменьшено.
[Решение проблемы]
[0008] Рассматривая известные пероральные препараты ибупрофена, в которых совместно используются ибупрофен и средства, понижающие кислотность, такие как оксид магния, изобретатели сосредоточили усилия на способности этих препаратов уменьшать повреждение слизистой оболочки желудка, и после глубокого исследования способов усиления этого действия, мы усовершенствовали данное изобретение после того, как обнаружили, что повреждение слизистой оболочки желудка можно дополнительно уменьшить путем включения глицирризиновой кислоты, которая входит в состав корня солодки.
[0009] Таким образом, настоящее изобретение представляет собой пероральный препарат ибупрофена, содержащий ибупрофен, оксид магния и глицирризиновую кислоту.
[0010] Настоящее изобретение также представляет собой пероральный препарат ибупрофена, в котором содержание оксида магния составляет от 0,2 до 8,0 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена, и в этом пероральном препарате ибупрофена содержание глицирризиновой кислоты составляет от 0,01 до 0,2 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена.
[Полезный эффект изобретения]
[0011] Пероральный препарат данного изобретения может широко применяться в качестве вполне безопасного противовоспалительного и обезболивающего средства, лекарства от простуды и т.п., поскольку оно вряд ли будет вызвать повреждение слизистой желудка при пероральном приеме.
[Краткое описание графических материалов]
[0012]
[Фиг. 1]
Фиг. 1 представляет собой гистограмму, на которой приведена площадь язвы желудка в Экспериментальном примере 1.
[Описание вариантов осуществления]
[0013] Пероральный препарат данного изобретения содержащий ибупрофен, оксид магния и глицирризиновую кислоту в качестве основных ингредиентов.
[0014] Ибупрофен, используемый в данном изобретении, является хорошо известным противовоспалительным и обезболивающим ингредиентом, и в дополнение к ибупрофену в настоящем изобретении также можно использовать фармацевтически приемлемые соли ибупрофена.
[0015] Оксид магния, используемый в данном изобретении, также представляет собой соединение, известное в качестве компонента, понижающего кислотность, и его производят путем окисления магния, как правило, путем обжига гидроксида магния при высокой температуре. Оксиды магния классифицируют на тяжелый оксид магния и легкий оксид магния, и в данном изобретении предпочтительно используют тяжелый оксид магния с удельным объемом от 2 до 4 мл/г или особенно от 3 до 4 мл/г.
[0016] Глицирризиновая кислота представляет собой тритерпеновый гликозид, содержащийся в корне солодки, и используется в качестве искусственного подсластителя и в наружных препаратах и т.п. Глицирризиновая кислота, или в качестве глицирризиновой кислоты можно использовать ее фармацевтически приемлемую соль, такую как, например, дикалия глицирризинат и т.п. Глицирризиновую кислоту иногда включают в пероральные лекарственные препараты, предполагая с ее помощью уменьшать воспаление слизистой оболочки горла и т.п. вследствие простуды и т.п., но до настоящего времени нет сообщений о ее действии, уменьшающем повреждения слизистой оболочки желудка и т.п.
[0017] При получении перорального препарата данного изобретения (здесь и далее называемого "препарат данного изобретения"), эти основные ингредиенты можно составлять подходящим образом в сочетании с любыми известными фармацевтически приемлемыми ингредиентами, но при составлении следует учитывать следующие моменты.
[0018] Во–первых, отношение ибупрофена и оксида магния в композиции составляет от 0,01 до 8,0 весовых частей, или предпочтительнее от 0,1 до 2,0 весовых частей, или еще более предпочтительно от 0,3 до 1,0 весовых частей оксида магния на 1 весовую часть ибупрофена. Причиной этому, как видно из PTL 2 (особенно Фиг. 1) Таблицы 1, относящейся к PTL 3 (Сравнительный пример 4 и Сравнительный пример 13), является то, что объединенные в одном составе ибупрофен и магний могут в действительности способствовать повреждению слизистой оболочки желудка, если их соотношение выходит за определенные пределы.
[0019] Кроме того, отношение ибупрофена и глицирризиновой кислоты в композиции составляет от 0,01 до 0,2 весовых частей или предпочтительнее от 0,06 до 0,09 весовых частей глицирризиновой кислоты на 1 весовую часть ибупрофена. Если соотношение в композиции ниже указанного нижнего предела, то можно не получить эффект, достаточный для уменьшения повреждения слизистой оболочки желудка. С другой стороны, можно не получить усиления эффекта, если соотношение в композиции выше указанного верхнего предела, а также пропорции могут быть непригодными для составления.
[0020] Препарат данного изобретения может быть в форме таблетки, гранул, мелких гранул, порошка, капсулы и т.п., и в зависимости от формы можно применять соответствующие способы приготовления состава. То есть достаточно смешать эти три основные ингредиента до однородного состава с другими необходимыми ингредиентами для получения требуемого препарата. При получении порошка можно в качестве препарата использовать, например, однородную смесь, в то время как в случае гранул или мелких гранул при необходимости можно добавлять воду в однородную смесь, которую затем можно гранулировать или получать из нее мелкие гранулы известными способами. При получении таблетки однородную смесь или гранулированный продукт можно таблетировать обычными способами, в то время как в случае капсулы однородную смесь или гранулированный продукт можно помещать в капсулу обычными способами.
[0021] Примеры необязательных ингредиентов, которые можно использовать при производстве препарата данного изобретения, включают сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и маннит в качестве носителей; формообразующие, такие как кристаллическая целлюлоза; связующие, такие как желатин, альгинат натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлоза; разрыхлители, такие как кальций карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и карбонат кальция; смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк; и гидрогенизованные растительные масла, такие как отвержденное касторовое масло, и средства для растворения, буферы, консерванты, отдушки, красители, вкусовые добавки и т.п., которые также можно использовать при необходимости.
[0022] Препарат данного изобретения, полученный таким образом, обычно можно получать в форме, пригодной для введения взрослому субъекту при суточной дозе ибупрофена от 90 до 1200 мг, предпочтительно от 200 до 600 мг, и более предпочтительно от 450 до 600 мг, в которой суточная доза может быть разделена и вводится 2 или 3 раза в день, хотя доза будет меняться в зависимости от цели применения и возраста субъекта.
[0023] Препарат данного изобретения, описанный выше, может позволить уменьшать возникновение повреждений слизистой оболочки желудка или, другими словами, таких очагов повреждений слизистой оболочки желудка, как эрозия, кровотечения и отеки желудка и прилегающих к нему верхних отделов пищевода, включая, двенадцатиперстную кишку, благодаря совместному действию оксида магния и глицирризиновой кислоты.
[0024] Следовательно, препарат данного изобретения можно широко использовать в качестве жаропонижающего, болеутоляющего, лечения мигрени, противовоспалительного лечения, лекарства от простуды и т.п.
[Примеры]
[0025] Настоящее изобретение более подробно поясняется ниже на экспериментальных примерах и примерах, но настоящее изобретение ими не ограничивается.
[0026] Экспериментальный пример 1
Действие, уменьшающее повреждения слизистой оболочки желудка:
Получали следующие препараты, содержащие ибупрофен в качестве противовоспалительного и болеутоляющего ингредиента, и исследовали их действие на слизистую оболочку желудка у крыс, используя повреждение слизистой оболочки желудка в качестве индикатора.
[0027] В качестве подопытных животных использовали крыс (самцов крыс SD), у которых не наблюдались нарушения общего состояния в ходе карантина и периода привыкания. Используя вес крыс в последний день карантина в качестве показателя, крыс делили на 3 группы по 10 животных в каждой, используя стратифицированный метод непрерывной рандомизации.
[0028] 180 мг ибупрофена (IP) и 120 мг оксида магния (MO) растворяли и диспергировали в 100 мл 0,5%–ного раствора CMC для получения Препарата 1, и те же количества ибупрофена и оксида магния растворяли в 100 мл 0,5%–ного раствора CMC вместе с 15,6 мг глицирризиновой кислоты (GLY) для получения Препарата 2.
[0029] Каждый препарат вводили перорально в количестве, равном 5 мл/кг веса тела группе крыс, которых подвергали голоданию в течение ночи за день до введения, и которые не получали воду в течение 2 часов до введения, эти группы обозначали как Группу введения Препарата 1 и Группу введения Препарата 2. Также в качестве контроля была создана группа, получавшая только 5%–ный раствор СМС вместо препаратов (контрольная группа).
[0030] Через 4 часа после введения каждого препарата крыс обезглавливали под общей анестезией изофлураном и желудки извлекали. В каждый желудок впрыскивали 10 мл 2%–ного раствора формалина, и желудки затем слегка фиксировали путем вымачивания в растворе в течение 10 минут. После фиксации желудки рассекали по большему изгибу и фотографировали таким образом, чтобы появившиеся в железистом желудке язвы были ясно видны. Площадь язв определяли по этим фотографиям.
[0031] <Результаты>
2
2
2
Площади язв желудка показаны на Фиг. 1. Как показано на Фигуре, площадь язвы желудка составляла 0,00 мм (здесь и далее приведены средние значения) в контрольной группе, 0,54 мм в Группе введения Препарата 1 (группа IP+MO), и 0,38 мм в Группе введения Препарата 2 (группа IP+MO+GLY).
2
2
2
[0032] Обычная площадь язвы желудка при введении одного ибупрофена в том же количестве, которое получала группа Препарата 1, составляла примерно 0,64 мм, таким образом, повреждение слизистой оболочки снижалось на примерно 16% в Группе введения Препарата 1, в которой площадь язвы желудка составляла 0,54 мм. Повреждения слизистой оболочки желудка уменьшались на 41% в Группе введения Препарата 2, в которой площадь язвы желудка составляла 0,38 мм. Так, уровень уменьшения повреждения слизистой оболочки желудка, вызываемого ибупрофеном, при включении оксида магния и глицирризиновой кислоты составлял 260% (в 2,6 раза) от уровня при включении в композицию одного только оксида магния, что ясно показывает, что за счет включения глицирризиновой кислоты можно получать противовоспалительное и болеутоляющее средство, вызывающее незначительное повреждение слизистой оболочки желудка.
[0033] Пример препарата 1
Гранулы:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав одного пакетика, смешивали и вымешивали и сушили обычными способами для производства гранул.
[0034] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
75 мг
Оксид магния
50 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Кукурузный крахмал
66,5 мг
Стеарат магния
2 мг
Общее количество
200 мг
[0035] Пример препарата 2
Таблетка:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки.
[0036] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
75 мг
Оксид магния
50 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Кристаллическая целлюлоза
40 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
25 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная
1,5 мг
Стеарат магния
1 мг
Тальк
1 мг
Общее количество
200 мг
[0037] Пример препарата 3
Таблетка:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.
[0038] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
75 мг
Оксид магния
50 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Кристаллическая целлюлоза
20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
30 мг
Маннит
15 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная
1,5 мг
Стеарат магния
1 мг
Тальк
1 мг
Общее количество
200 мг
[0039] Пример препарата 4
Таблетка:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки.
[0040] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
100 мг
Оксид магния
50 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Аллил пропил ацетилмочевина
30 мг
Безводный кофеин
40 мг
Кристаллическая целлюлоза
60 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
35 мг
Лактоза
17,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
5 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная
2 мг
Стеарат магния
4 мг
Общее количество
350 мг
[0041] Пример препарата 5
Таблетка:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.
[0042] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
100 мг
Оксид магния
50 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Dl–метилэфедрина гидрохлорид
10 мг
Йодид изопропамида
1 мг
Безводный кофеин
12,5 мг
Кристаллическая целлюлоза
85 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
45 мг
Кукурузный крахмал
77 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная
3 мг
Стеарат магния
3 мг
Тальк
3 мг
Общее количество
400 мг
[0043] Пример препарата 6
Таблетка:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.
[0044] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
100 мг
Оксид магния
75 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Dl–метилэфедрина гидрохлорид
10 мг
Йодид изопропамида
1 мг
Безводный кофеин
12,5 мг
Кристаллическая целлюлоза
85 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
45 мг
Кукурузный крахмал
77 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная
3 мг
Стеарат магния
3 мг
Тальк
3 мг
Общее количество
425 мг
[0045] Пример препарата 7
Таблетка:
Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 20 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.
[0046] <Состав>
Ингредиент
Количество в композиции
Ибупрофен
100 мг
Оксид магния
100 мг
Глицирризиновая кислота
6,5 мг
Dl–метилэфедрина гидрохлорид
10 мг
Йодид изопропамида
1 мг
Безводный кофеин
12,5 мг
Кристаллическая целлюлоза
85 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
45 мг
Кукурузный крахмал
77 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная
3 мг
Стеарат магния
3 мг
Тальк
3 мг
Общее количество
450 мг