Гиперадренокортицизм: диагностика и лечение у собак

ГИПЕРАДРЕНОКОРТИЦИЗМ:

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ У СОБАК

Н. Игнатенко, DVM, PhD

Сокращения:

АКТГ - адренокортикотропный гормон АДГ - антидиуретический гормон АлАТ - аланинаминотранфераза УЗИ - ультразвуковое исследование КТ - компьютерная томография

Введение

Гиперадренокортицизмом называют устойчивое хроническое повышение уровня кортизола в крови. Термином «синдром Кушинга» часто пользуются, определяя данное заболевание, но под этим определением подразумевается совокупность клинических и химических нарушений, обусловленных хроническим воздействием избыточного уровня глюкокортикоидов. В то время, как определение «болезнь Кушинга» относится только к тем случаям синдрома Кушинга, в которых речь идет о гипофизарном гиперадренокортицизме, вызванном избыточной секрецией АКТГ гипофизом. Несмотря на то, что у собак наиболее часто встречается именно гипофизарный гиперадренокортицизм, для простоты описания используется термин «синдром Кушинга».

Физиология коры надпочечников

Кортизол синтезируется в корковом слое надпочечников, в котором синтезируются более тридцати видов гормонов, в разной степени имеющих клиническое значение. Гормоны принято разделять на три группы: минерало-кортикоиды (играющие важную роль в водном обмене), глюкокортикоиды, стимулирующие глюконеогенез,и половые гормоны. Схематично строение надпочечника изображено на рис. 1. Кортизол вырабатывается в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников.

Процесс секреции кортизола надпочечниками регулируется в большей степени адренокортикотропным гормоном (АКТГ), вырабатываемым передней долей гипофиза, которая, в свою очередь, контролируется гипо-таламическим кортикотропин - высвобождающим гормоном (КРГ). КРГ секретируется нейронами в передней доле паравентрикулярного ядра в гипоталамусе. Кортизол оказывает прямое отрицательное воздействие на гипофиз и гипоталамус, уменьшая секрецию АКТГ и КРГ. Эти механизмы обратной связи регулируют уровень кор-

КРГ - кортиколиберин

ОАК - общий анализ крови

ТТГ - тиреотропный гормон

КПВ - каудальная полая вена

МРТ - магнитно-резонансная томография

МАО - моноаминоксидаза

тизола в плазме, что отображено на рис. 2. Причинами развития гиперадренокортицизма у собак могут быть:

1. Гипофизарные опухоли, секретирующие избыточное количество АКТГ и приводящие рано или поздно к гиперплазии надпочечников ( в 80-85% случаев у собак);

2. Аденома либо аденокарцинома коры надпочечников, автономно продуцирующая чрезмерное количество кортизола;

3. Ятрогенный гиперадренокортицизм, вызванный избыточным длительным применением глюкокортикоидов (системным и местным).

У человека описана также гипофизарная гиперплазия, вызванная избыточной секрецией КРГ, а также различные не гипоталамические и не гипофизарные опухоли, которые в избытке могут секретировать АКТГ, но подобного рода нарушения не описаны у собак.

Встречаемость

Гиперадренокортицизм является болезнью собак среднего и пожилого возраста. Гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения встречается у более пожилых животных со средним возрастом 11-12 лет

Рис. 1. Схематическое изображение надпочечника

Корті ИОГШ' ІГІШСК0Б

Рис. 2. Схема регуляции секреции кортизола,

АКТГ и КРГ

(диапазон от 7 до 16 лет). Гипофизарный гиперадрено-кортицизм может встречаться раньше, в среднем в 79 лет (диапазон встречаемости от 2 до 12 лет). Синдром Кушинга может развиваться у любой породы, но наиболее часто к нему предрасположены таксы, пудели, джек рассел-терьеры и стаффордширские терьеры. У собак

крупных пород (весом больше 20 кг) чаще развиваются опухоли надпочечников. Считается, что у гипофизарного гиперадренокортицизма отсутствует половая предрасположенность, а гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения в 60-65% случаев встречается у сук.

Клиническая картина

Клиническая картина будет характерна для избыточного содержания кортизола в организме. Наиболее часто в клинику обращаются владельцы собак, у которых животные страдают от симптомов полидипсии-полиурии, полифагии, увеличивающегося объема живота, снижения переносимости нагрузок, алопеции, истончения кожи, возможного появление комедонов, кальциноза кожи. Также могут наблюдаться затянувшийся анэструс у сук и атрофия семенников у кобелей. Следует отметить симптомы, которые редко встречаются при ги-перадренокортицизме, и их наличие должно вызвать сомнения специалиста, осматривающего животное, в том, что у собаки есть гиперадренокортицизм. К таким симптомам относят зуд, плохой аппетит, боли, хромоту, рвоту и диарею. Клинические симптомы объяснимы, если вспомнить роль кортизола в организме и его влияние на органы и системы (Табл. 1). Однако не всегда понятен патомеханизм развития тех или иных клинических признаков. Так, полифагию связывают с прямым действием кортикостероидов, но она характерна для собак, у людей она не наблюдается. Механизм развития кальциноза кожи, который на-

Таблица 1. Влияние избытка кортизола на органы и системы организма и клинические проявления

Вияние глюкокортикоидов на различные органы и системы организма Клиничєскиє проявлєния

Повышенный глюконеогенез, стимулирует синтез определенных ферментов, повышенное отложение гликогена «Стєроидньій диaбeт» гeпaтомeгaлия

Усиление катаболизма белков, угнетение транспорта аминокислот в клетки мышц и другие клетки (за исключением печени) Mышeчнaя гипотрофия и с^бость, тон^я сyхaя кожa, долгоє зaживлeниe рaн, обрaзовaниe ру6цов, остєопороз

Нарушение действия АДГ на уровне собирательных почечных канальцев вследствие Т кортизола; повышение скорости клубочковой фильтрации Полидипсия-полиурия

Угнетение иммунной системы, особенно Т-клеток, стероидный лифоцитолиз Снижєниє тeмпeрaтyры, зaмeдлeниe зaживлeния рaн лимфопєния

Отрицательная обратная связь с гипофизом подавляет секрецию гонадотропных гормонов в гипофизе. Анэструс, aтрофия сємєнников

Рис. 3, 4. Собака с обширным кальцинозом кожи вследствие гиперадренокортицизма

блюдается у собак при гиперадренокортицизме, до конца не исследован.

В некоторых случаях у животных могут развиваться неврологические признаки: депрессия, подавление обученного поведения, атаксия, анизокория, которые связывают с ростом опухоли гипофиза. Иногда у животных с синдромом Кушинга может развиваться миотония, характеризующаяся активными мышечными сокращениями. Они могут наблюдаться на всех четырех конечностях или только на задних.

Лабораторные показатели

Наиболее характерными изменениями в анализах крови являются стрессовая лейкограмма с лимфопенией. Избыток кортикостероидов может приводить к задержке дифференциации эозинофилов в костном мозге, как следствие - эозинопении;

- стероидный лимфоцитолиз приводит к лимфопении;

- стимулирующее воздействие кортизола на костный мозг может привести к повышению числа эритроцитов и тромбоцитов;

- нейтрофилия и моноцитоз являются следствием снижения краевого стояния лимфоцитов в капиллярах.

В биохимическом анализе крови наиболее значимым является повышение щелочной фосфатазы, кото-

рая может превышать границу нормы в 5-40 раз. Этот параметр видоспецифичен у собак, поскольку только у собак и эндогенный и экзогенный глюкокортикоиды вызывают выработку специфического печеночного изофермента щелочной фосфатазы. Однако повышение щелочной фосфатазы может встречаться не только при гиперадренокортицизме, но и при некоторых опухолевых процессах, сахарном диабете, противосудо-рожной терапии и болезнях печени и желчевыводящих путей.

Основные отклонения в биохимии и ОАК представлены ниже. Лабораторные показатели при гиперадренокортицизме собак (Э. Торранс, К. Муни «Эндокринология мелких животных»):

Клинический анализ крови:

- Лимфопения

- Эозинопения

- Нейтрофилия

- Моноцитоз

- Эритроцитоз Биохимический анализ:

- Повышение уровня щелочной фосфатазы

- Увеличение АлАТ

- Повышение уровня глюкозы натощак

- Снижение содержания мочевины в крови

- Увеличение содержания холестерина в крови

Рис. 5. Истончение и сухость кожи вентральной брюшной стенки у собаки с гиперадренокортицизмом

- Липемия

- Увеличение уровня желчных кислот

- Понижение уровня гормонов щитовидной железы

- Снижение ответа на стимуляцию ТТГ Анализ мочи:

- Удельный вес мочи < 1,015

- Глюкозурия (< 10% случаев), инфекция мочевыводящего тракта

Дополнительные методы исследования

Из дополнительных визуальных методов исследования наиболее частыми в практике являются рентгенография и ультразвуковое исследование (УЗИ). На рентгенограмме грудной полости могут наблюдаться минерализация стенки трахеи и бронхов, метастатический процесс в легких вследствие аденокарциномы надпочечников. Для рентгенограммы брюшной полости характерны увеличение печени, перерастяжение брюшной стенки - «пузатый вид» (рис. 6). Другими находками могут быть минерализация надпочечников, кальциноз кожи, наличие конкрементов в мочевом пузыре, ос-теопороз.

С совершенствованием современного ультразвукового оборудования становится доступным область таких небольших органов, как надпочечники. Сложно проводить исследования собакам с глубокой грудной клеткой и животных, страдающим от избыточного веса. Правый надпочечник визуализируется хуже, чем левый. Правый надпочечник расположен краниомедиальнее правой почки (между краниальным полюсом почки и КПВ), расположение левого надпочечника варьируется краниомедиальнее левой почки (по срединной линии рядом с аортой). Размеры - 12-33х3-7 мм. Схематическое расположение надпочечников приведено на рис. 7.

Ультразвуковое исследование позволяет также выявлять наличие метастазов в случае аденокарциномы надпочечников, но не позволяет дифференцировать доброкачественные или злокачественные изменения в надпочечниках при отсутствии метастазирования.

КТ и МРТ в последние годы все больше используются в современной ветеринарной диагностике, несмотря на дороговизну исследования. Они позволяют выявить новообразования гипофиза, опухоль и гиперплазию надпочечников, но пока не являются широко доступными диагностическими методами.

Подтверждающие диагностические исследования

Предварительный диагноз «синдром Кушинга» ставится на основании характерных клинических и лабораторных признаков, а также визуальных методов исследования. Однако подтвердить диагноз можно, только проведя специализированные тесты. Повышение базального уровня кортизола не является достаточным для диагностики синдрома Кушинга. При стрессе, других болезнях кортизол может повышаться, поэтому диагностическая ценность этого параметра важна только в динамических пробах (с АКТГ или малой дексамета-зоновой пробой). На этом хотелось бы остановиться поподробнее.

Стимулирующая проба с АКТГ

Стимулирующая проба с АКТГ является лучшим тестом для дифференциальной диагностики спонтанного и ятрогенно возникшего гиперадренокортицизма. Последний, возникающий на фоне длительного лечения глюкокортикоидами, невозможно выявить другими тестами, и малой дексаметазоновой пробой в том числе. Однако проба с АКТГ не позволяет дифференцировать гиперадренокортицизм надпочечникового и гипофизарного происхождения. Проба с АКТГ является незаменимой для мониторинга лечения синдрома Кушинга.

Протокол проведения пробы:

1. Взятие пробы крови для определения базального уровня кортизола.

2. Введение 0,25 мг синтетического АКТГ внутривенно или внутримышечно. Собакам < 5 кг - 0,125 мг.

3. Забор второго образца крови через 30-60 мин после введения АКТГ внутривенно и 60-90 мин, - после внутримышечного введения.

Введение кортикостероидов должно быть прекращено минимум за сутки до проведения пробы. Интерпретация отображена на рис. 8.

Уровень кортизола до стимуляции и после может быть различным. Результаты теста считаются позитивными, если после стимуляции АКТГ уровень кортизола вырос > 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками. Уровень кортизола < 450 нмоль/л после стимуляции считается нормой для животного, у которого нет гиперадренокортицизма.

Недостатки провокационной пробы с АКТГ: тест не позволяет дифференцировать гипофизарный гипер-

Рис. 6. Обзорная рентгенограмма собаки с синдромом Кушинга

адренокортицизм и адренальный (надпочечникового происхождения). Может давать ложно положительные результаты.

Супрессивная проба с низкими дозами дексаметазона

Высоко чувствительная проба, позволяет выявить гипофизарный гиперадренокортицизм в 90-95% случаев и в 100% гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения. Нельзя диагностировать ятрогенный гиперадренокортицизм и мониторировать эффективность проводимой терапии.

Протокол проведения пробы:

1. Взятие пробы крови для определения базального уровня кортизола.

2. Инъекция дексаметазона 0,01 мг/кг в/в

3. Определение уровня кортизола через 3-4 часа и через 8 часов.

Интерпретация результатов: концентрация кортизола более 40 нмоль/л через 8 часов предполагает подтверждение диагноза гиперадренокортицизм.

Соотношение кортизол/креатинин в моче

Протокол проведения пробы

Мочу собирают утром для определения содержания кортизола и креатинина. Предпочтительно делать в домашних условиях, чтобы животное не испытывало стресса.

Интерпретация

Соотношение кортизол/креатинина > 10х10'6 характерно для собак с гиперадренокортицизмом. Однако этот метод диагностики является скорее исключающим, чем подтверждающим: если у животного соотношение <10х10'6, то гиперадренокортицизм маловероятен. Если соотношение выше, то мы не можем поставить диагноз гиперадренокортицизм,поскольку проба отличается невысокой специфичностью. Соотношение может повышаться при заболеваниях, не связанных с надпо-чеч- никами. Поэтому в случае ее повышения рекомендовано проведение либо малой дексаметазоновой пробы, либо пробы с АКТГ.

Среди эндокринологических тестов используются также взятие проб с высокими дозами дексаметазона и определение эндогенного АКТГ. Однако необходимо помнить о том, что эти пробы не проводятся для диагностики и контроля лечения гиперадренокортицизма,их можно использовать лишь для дифференцировки гиперадренокортицизма гипофизарного и надпочечникового происхождения.

Лечение

Поскольку заболевание прогрессирует медленно, а полифагию многие владельцы рассматривают как признак здоровья, часть из них спрашивает, нуждается ли его животное в действительности в пожизненном дорогостоящем лечении, которое может вызывать нежелательные побочные действия. Кроме того, снижение уровня в крови такого мощного противовоспалительного агента как кортизол может привести к обострению хронических инфекций: артриту, зуду вследствие пиодермии и др. Эти аспекты обязательно необходимо обсуждать с хозяевами собак до начала лечения. И, все-таки, лечение синдрома Кушинга позволяет продлить жизнь животного, существенно улучшив ее качество, поэтому ветеринарный врач должен рекомендовать лечение. Единственным редким исключением могут являться животные с тяжелой почечной недостаточностью. Выбор лечения определяется причиной, вызвавшей заболевание, опытом и возможностями врача. Однако необходимо также помнить о том, что лечение не назначается животному в сомнительных случаях, при отсутствии характерной клинической картины, только на основании лабораторных тестов.

Хирургическое лечение Если рассматривать гиперадренокортицизм как пара-неопластический синдром, возникший вследствие новообразования надпочечников или гипофиза, то логичным было бы удаление новообразования для решения проблемы.

Однако операции на гипофизе требуют сложной операционной техники, успешно их выполняют только в узкоспециализированных клиниках (клиника Утрехтского

Рис. 7. Схема расположения надпочечников

университета). Их результаты свидетельствуют о 86% успехе оперативного вмешательства с продолжительностью жизни более двух лет у 80% пациентов. Недостатками являются: отсутствие широкой возможности использования метода, высокая стоимость операции, возможные послеоперационные осложнения: транзиторный несахарный диабет, необходимость пожизненной заместительной терапии кортизоном и тироксином. Более эффективным и безопасным методом является медикаментозная терапия.

Хирургическое удаление надпочечников проводится в случае гиперадренокортицизма, вызванного новообразованием надпочечников. Техника операции менее сложная, чем удаление новообразования гипофиза, но требует высокой квалификации хирурга. Следует учитывать анестезиологические риски, связанные с повышенной вероятностью тромбоэмболии у собак с гипер-адренокортицизмом, важностью интенсивного послеоперационного мониторинга. Смертность в первые две недели послеоперационного периода может составлять до 78%, поэтому основным методом выбора остается медикаментозная терапия. Рекомендованными препаратами являются митотан и трилостан.

Митотан-дихлордифенилдихлорэтан (ДДД) цитотокси-ческий препарат, селективно разрушающий пучковую и сетчатую зоны коры надпочечников, структурно сходен с инсектицидом ДДТ. Жирорастворим, необходимо всегда давать животному с едой. Существуют две схемы приема митотана. При первой схеме целью является частичное разрушение коры надпочечников, при второй -полное с последующей пожизненной заместительной терапией глюко- и минералокортикоидами.

Протокол первой схемы:

Начальная дозировка - 25 мг/кг день во время еды за 2 приёма. Ежедневный прием до исчезновения симптомов полидипсии-полиурии, полифагии. В случае возникновения побочных действий: рвоты, диареи, вялости, апатии, атаксии немедленно прекратить прием препарата. Поддерживающая дозировка: 2мг/кг х2 раза в неделю. Первый тест с АКТГ - через 7 дней.

talrAKTJ

-

№ -

№  ли >:+:н >

V Ь-х м->  -nv ЪСт

о> -

№

№

UII

Рис. 8. Изменение уровня кортизола после проведения пробы с АКТГ

При второй схеме митотан используется в более высокой дозировке с пожизненной заместительной терапией. Побочные действия при лечении митотаном могут возникать в З0% случаев. При передозировке препарата возможно развитие гипоадренокортицизма.

Трилостан - обратимый конкурентный ингибитор З - гидроксистероиддегидрогеназы, блокирующий синтез стероидов в надпочечниках. Дозировка, рекомендуемая производителем: З-6 мг/кг і раз в день с едой. Дозировки, рекомендуемые Нельсоном, Фельдманом, Веннер: макс 2,5 мг один раз в день, или і,0-2,5 мг дважды в день. Дозировка подбирается индивидуально каждому пациенту. Контроль лечения: первая проба с АКТГ - через 7-і4 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-і20 (250) нмоль/л. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают, затем контрольные пробы с АКТГ проводят через і0, З0, 90 дней и каждые 4-6 мес. Возможные побочные действия: угнетение, снижение аппетита, электролитные нарушения, -обратимы. В случае их возникновения необходимо прекратить давать препарат, провести пробу с АКТГ, в случае снижения дозы кортизола ниже - 20 нмоль/л, проводится заместительная терапия кортикостероидами.

Сравнительный анализ продолжительности жизни собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом при приеме митотана и трилостана показал следующее.

Митотан - средняя продолжительность жизни - 708720 дней.

Трилостан - средняя продолжительность жизни при приеме один раз в день - 662-900 дней; при приеме два раза в день: 662-9З0 дней. Большая продолжительность жизни у животных, принимающих трилостан дважды в день, может быть связана с тем, что период полувыведения трилостана составляет і0 часов, и однократного приема не хватает всем животным для компенсации синдрома Кушинга.

Из альтернативных методов лечения гиперадренокортицизма было описано лечение кетоконазолом, который, кроме противогрибкового действия, оказывает

Рис. 9, 10. Такса с гиперадренокортицизмом до начала лечения и через полгода после начала лечения три-лостаном

ингибирующее действие на синтез стероидов. Р.Фелд-мен указывает на отсутствие эффекта на лечение кето-коназолом у 20-25% животных, связывая его с нарушением всасываемости препарата в кишечник. Препарат назначают в дозировке 5 мг/кг х2 раза в день в течение 7 дней. При отсутствии изменений аппетита и полидипсии дозировку увеличивают до 10 мг/кг. Через 2 недели проводится контроль лечения пробой с АКТГ, при неэффективности доза увеличивается (максимально до 20мг/кг дважды в день). Побочные эффекты включают: анорексию, рвоту, диарею, гепатопатию и развитие желтухи. Автор рекомендует его использовать только в том случае, если отсутствуют другие варианты и возможности лечения гиперадренокортицизма.

L-депренил (селегенила гидрохлорид) - ингибитор МАО типа Б, использующийся для лечения болезни Паркинсона. Предполагают, что он угнетает секрецию АКТГ путем повышения допанергического тонуса по связи гипоталамус-гипофиз. Рекомендуемая доза: 1мг/кг 1 раз в день. В случае отсутствия эффективности дозу рекомендуется увеличить до 2 мг/кг. Контроль мониторинга лечения не проводится, поскольку пробы с АКТГ не показывают достоверного снижения уровня кортизола. Вгуейе указывал на неэффективность лечения у 50% животных.

Резюме

Синдром Кушинга является самой частой эндокринной патологией у собак среднего и пожилого возраста. В 8085% случаев, - это гипофизарный гиперадренокорти-цизм. Самыми характерными симптомами являются полидипсия-полиурия, полифагия, отвисание брюшной стенки и увеличение контуров живота, слабость, одышка, непереносимость нагрузок. Диагностика заболевания комплексная, включающая, кроме рутинного клинического осмотра, биохимии и ОАК, проведение провокационной пробы с АКТГ либо супрессивной пробы с низкими дозами дексаметазона. Определение базального уровня кортизола не является диагностически ценным, используется только как этап в проведе-

нии описанных выше тестов. Лечение заболевания продлевает жизнь больных животных, улучшая ее качество. При обсуждении с владельцем вариантов терапии обязательно необходимо проинформировать владельца о достоинствах и недостатках, возможных побочных эффектах всех методов и медикаментов. Более часто используется медикаментозная терапия. Самыми эффективными препаратами для лечения гиперадренокортицизма у собак являются митотан и трилостан. Их применение должно сопровождаться регулярным мониторингом во избежание развития нежелательных побочных действий и ятрогенного гипоадренокортицизма. Не рекомендуется использование альтернативных методов медикаментозной терапии (кетоконазола,селегенила и т.д).

Литература

1. Э.Фелдмен, Р.Нельсон «Эндокринология и репродукция собак и кошек». - Москва «Софион».- 2008.

2. Торранс Э. Д., Муни К. Т. Эндокринология мелких домашних животных.Практическое руководство. - М.: Аквариум, 2006.

3. Astrid Wehner Vorlesung Hyperadrenokortizismus. -fuer Stu-denten MTK LMU.

4. Mooney C. T., Peterson M. E. Canine and Feline Endocrinology.

- BSAVA, 2004.

5. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - С-Пб.: Литера, 2006.

6. Современный курс ветеринарной медицины Кирка. /Пер. с англ.- М.: ООО «Аквариум - Принт», 2005.

7. Dechra Veterinary Products, U.S. Website. Vetoryl package insert. Overland Park, Kan: Dechra Veterinary Products, 2008.

8. Ramsey IK. Trilostane in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40:269-283.

9. Bruette DS, Ruehl WW, Entriken XL, Darling L Aand Griffin DW Treating caninepituitary-dependent hyperadrenocortocism with L-deprenil. Veterynary Medicine August 1997: 711-727.

10. Edward C. Feldman. Low-Dose, Twice-Daily Trilostane Treatment for Dogs with Hyperadrenocorticism. - Journal of the American Veterinary Medical Association 2011;238:1441-1451.