СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ
METHOD OF TREATING MALIGNANT LIVER TUMORS

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при регионарном противоопухолевом лечении первичных и метастатических раков печени.
Лечение злокачественных опухолей печени остается в ряду наиболее актуальных проблем современной медицины в связи с неуклонным ростом числа больных и высокими показателями инвалидизации и смертности. От гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) в мире ежегодно умирает более 1.000.000 человек. По данным ВОЗ, первичный рак печени входит в десятку наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей. Среди больных, подвергшихся радикальному удалению первичных опухолей других локализаций и не имеющих местных рецидивов, у 55% выявляются метастазы в печень. По результатам вскрытий метастазы в печень обнаруживаются у 20-70% онкологических больных. У половины из них печень остается единственной локализацией опухолевого прогрессирования, что, в конечном итоге, является основной причиной смерти пациентов.
Лучшие показатели выживаемости среди пациентов со злокачественными опухолями печени достигаются путем выполнения радикальных резекций. Однако к моменту диагностики радикальное удаление опухоли возможно лишь у 5-15% больных, а остальные пациенты подлежат паллиативному лечению. Кроме того, известно, что рецидив опухоли после резекции печени в течение 3-5 лет наблюдается у 70-90% больных. При этом повторную резекцию удается выполнить не более чем в 10% случаев. Совершенствование хирургической техники и медицинского обеспечения позволило расширить объем выполняемых вмешательств, однако существенно не улучшило выживаемость больных.
В связи с этим более чем у 80% больных со злокачественными поражениями печени требуется паллиативная противоопухолевая терапия. К сожалению, такие традиционные методы, как системная химиотерапия и облучение, при новообразованиях печени малоэффективны. Попытки найти более действенные, малоинвазивные и вместе с тем эффективные способы лечения явились стимулом к разработке методик регионарной внутрисосудистой противоопухолевой терапии.
С учетом двойственного характера кровоснабжения печени (печеночной артерией и воротной веной) представляется оправданным разработка способов регионарного внутрисосудистого введения лекарственных препаратов с использованием как артериального, так и портального доступов.
Целью регионарной химиотерапии является повышение концентрации цитостатического препарата в опухоли с одновременным снижением дозы активного вещества в общем кровотоке. Эффективность терапии напрямую зависит от кратности повторения циклов, в связи с чем наличие постоянного сосудистого доступа становится необходимым условием. Известно, что для проведения длительной и эпизодически повторяемой системной химиотерапии в соответствии с общепринятыми лечебными протоколами используется катетеризация центральных вен (внутренней яремной и др.) с имплантацией системы порта в подкожную клетчатку. Наличие такой системы венозного порта позволяет проводить пациенту длительное (до нескольких лет) противопухолевое лечение, без необходимости повторной катетеризации центральных вен перед очередным курсом. Однако при опухолевом поражении висцеральных органов использование системы порта с целью проведения длительной регионарной химиотерапии нашло применение лишь при отдельных локализациях, в частности указанная методика применяется для катетеризации печеночной артерии. Если в отношении фиксации катетера в печеночной артерии имеются надежные и безопасные способы, то для катетеризации воротной вены на длительный срок, такие методики до настоящего 1фемени не существуют.
При избыточном артериальном кровоснабжении опухолей печени (первичный рак, карциноид) только внутриартериальное введение лекарственных препаратов оказывается эффективным и самодостаточным, в то время как при смешанном характере кровоснабжения опухолей (большинство метастатических поражений) для повышения эффективности регионарной химиотерапии используется внутрипортальное введение цитостатиков.
При этом химиотерапия через воротную вену может применяться как
- самостоятельный метод химиотерапии нерезектабельных злокачественных опухолей печени;
- адъювантная терапия (этап комбинированного лечения) после резекций печени;
- дополнение к внутриартериальным рентгеноэндоваскулярным вмешательствам.
Основные доступы к воротной вене включают интраоперационную катетеризацию пупочной или одной из сальниковых вен, а также прямую чрескожную чреспеченочную ее пункцию [Таразов П.Г., Вопр. онкологии. - 1993. - Т.39, № 1-3. - С.10-14].
Известен способ внутрипортальной химиотерапии путем катетеризации пупочной вены [Ганичкин A.M. с соавт. «Ангиогепатография». - Л.: Медицина, 1972. - 207 с.]. Преимуществами этого доступа является малая его травматичность, возможность надежного закрепления катетера в пупочной вене для проведения длительных инфузий лекарственных препаратов, а также возможность относительно простого и безопасного извлечения катетера после завершения регионарной химиотерапии. Однако рассмотренный способ катетеризации воротной вены не лишен существенных недостатков. Так как пупочная вена анатомически впадает в левую ветвь воротной вены, при ее катетеризации не может быть обеспечено равномерное распределение лекарственного препарата (цитостатика) во всех отделах печени. При болюсном введении препарат преимущественно попадает в левую анатомическую половину печени и только отчасти в правую, а при длительной (многочасовой или суточной) инфузии, с учетом скорости воротного кровотока, доступ препарата в правую половину печени еще более ограничен. Кроме того, катетеризация пупочной вены для внутрипортальной химиотерапии не может быть выполнена после резекций левой доли печени (в объеме от кавальной лобэктомии до левосторонней гемигепатэктомии) и при «блокировании» устья пупочной вены или левой ветви воротной вены опухолевым узлом.
Доступ через сальниковые вены позволяет осуществить катетеризацию ствола воротной вены [Малышев А.Ф. и Пузаев В.И., Хирургия. - 1991. - № 5. - С.136-143]. Однако, по мнению большинства авторов, этот способ является более технически сложным и может сопровождаться жизнеугорожающими осложнениями из-за смещения и инфицирования катетера [Д.А.Гранов и П.Г.Таразов «Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени». - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2002. - 288 с.]. Еще одним существенным недостатком указанного способа является невозможность его использования после удаления сальников (или перевязки сальниковых сосудов) при ранее выполненных операциях на органах брюшной полости. Такой объем предшествующих хирургических вмешательств определяется онкологическими принципами лечения при злокачественных опухолях желудка, поджелудочной железы, ободочной кишки, яичников и т.п.
Более близким к предлагаемому является способ лечения злокачественных опухолей печени посредством катетеризации воротной вены под ультразвуковым контролем с последующим введением в нее химиопрепаратов.
В качестве прототипа нами выбран способ чрескожной чреспеченочной катетеризации воротной вены под ультразвуковым контролем, которая выполняется в условиях рентгенооперационной после обычной премедикации под местной анестезией с нейролептаналгезией [Azoulay D. et al., J. Amer. Coll. Surg. - 1995. - Vol.181, № 3. - P.480-486]. Для пункции воротной вены используют методику Сельдингера или стилет-катетер диаметром 4-5F и ультразвуковой контроль в реальном масштабе времени. При этом установка катетера в ствол воротной вены осуществляется путем пункции одной из ветвей воротной вены (чаще правой). Дальнейшее позиционирование катетера выполняется под рентгеновским контролем путем введения водорастворимого рентгеноконтрастного препарата. Указанный способ позволяет болюсно ввести лекарственный препарат в воротный кровоток. По завершении процедуры катетер извлекается, а пункционный канал в печени «пломбируется» кусочками коллагеновой губки с целью предотвращения кровотечения в свободную брюшную полость. При необходимости повторения курсов регионарной внутрипортальной химиотерапии (в среднем через 4-6 нед.) указанное эндоваскулярное вмешательство повторяется.
Достоинствами такого способа являются возможность катетеризации воротной вены под местной анестезией. Это выгодно отличает способ-прототип от вышеназванных аналогов.
Но все же этот способ имеет ряд недостатков. Несмотря на то, что как первичная, так и повторные процедуры выполняются под ультразвуковым контролем, существует риск повреждения внутрипеченочных сосудистых структур с возникновением потенциальных осложнений в виде артериопортальных фистул или гемобилии. Причем частота подобных осложнений возрастает с увеличением количества выполненных процедур [Борисова Н.А. с соавт., Клин. хирургия. - 1984. - № 9. - С.60-61; Tarazov P.G., Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 1993. - Vol.16, № 6. - Р.368-373]. С другой стороны, по заключению этих же авторов, стремление уменьшить количество пункций и катетеризации воротной вены путем оставления катетера на более длительный срок представляет высокий риск из-за вероятности его смещения при существующем общепринятом способе фиксации катетера к коже. Это ограничивает возможность использования способа-прототипа при необходимости длительной противоопухолевой химиотерапии, а при необходимости ее проведения в течение нескольких лет делает практически невозможной.
Технический результат настоящего изобретения состоит в возможности проведения длительной и возобновляемой регионарной противоопухолевой химиотерапии за счет чреспеченочной катетеризации и фиксации катетера порта в воротной вене.
Этот результат достигается тем, что при чреспеченочной катетеризации воротной вены под ультразвуковым контролем с последующим введением в нее химиопрепаратов, согласно изобретению предварительно выполняют лапаротомию и интраоперационно пунктируют правую или левую ветвь воротной вены через передний край соответственно правой или левой доли печени, в просвет вены вводят металлический проводник, по которому устанавливают катетер порта с позиционированием его кончика под ультразвуковым контролем в стволе воротной вены на расстоянии не менее 5,0 см проксимальнее ее развилки, после чего на передний край печени вокруг катетера накладывают П-образный шов, завязывают его, свободными концами нити обвязывают катетер, наружный конец его соединяют с камерой порта и имплантируют в подкожную жировую клетчатку, а химиопрепарат вводят путем прокола мембраны камеры порта чрескожно.
К разработке введения катетера порта в воротную вену путем лапаротомии нас побудили нередкие случаи невозможности выполнения широко применяемой в настоящее время чрескожной пункции и катетеризации воротной вены под контролем ультразвукового исследования (УЗИ). В частности, при уменьшенных размерах (за счет атрофического цирроза) или после больших резекций (существенно уменьшенная оставшаяся часть органа) или когда печень располагается высоко под правым куполом диафрагмы. При этом спереди и сверху она «прикрывается» плевральным синусом и нижней долей легкого, а снизу и спереди - сместившейся кверху ободочной кишкой и петлями тонкой кишки. В связи с плохой проводимостью воздушной средой (легкое, газ и кишечнике) ультразвукового излучения, выполнить чрескожную прицельную пункцию воротной вены под ультразвуковым контролем в этих условиях не представляется возможным.
Использование других методов визуального контроля (спиральная компьютерная томография) лишь у части больных позволяют решить эту проблему, так как на пути продвижения (траектории введения) иглы к печени встречаются указанные органы, повреждение которых чревато развитием жизнеугрожающих осложнений. У этой категории больных единственным технически возможным вариантом выполнения катетеризации воротной вены является интраоперационный после выполнения лапаротомии (мини-доступ).
Выполнение лапаротомии и интраоперационной пункции правой или левой ветви воротной вены обеспечивает возможность введения катетера в любых ситуациях, в том числе и в тех вышеназванных исключительных случаях, достаточно часто встречающихся в хирургической практике. Кроме того, выполнение лапаротомии и интраоперационной пункции правой или левой ветви воротной вены целесообразно также при планировании проведения длительной (до нескольких лет) химиотерапии.
Пункция одной из ветвей воротной вены через передний край соответственно правой или левой доли печени для введения катетера обеспечивает возможность наложения шва через ткань печени, а не на традиционно используемую для этой цели капсулу Глисону, которая подвержена большей вероятности разрыва. Кроме того, в переднем крае печени отсутствуют значимые анатомические структуры органа (магистральные желчные протоки и крупные сосуды), что исключает их травматизацию. Причем пункцию и катетеризацию левой ветви воротной вены осуществляют после правосторонней гемигепатэктомии, а пункция и катетеризация правой ветви - после левосторонней.
Позиционирование кончика установленного катетера под УЗИ в стволе воротной вены на расстоянии не менее 5,0 см проксимальнее ее развилки исключает непреднамеренную ротацию катетера на 180°, так как в случае ротации не исключена нецелевая перфузия химиопрепарата. Последующее наложение П-образного шва в области наружного пункционного отверстия с завязыванием его концов и обвязыванием свободными концами нити катетера обеспечивает надежную герметизацию пункционного канала и прочную фиксацию катетера, что исключает его смещение в течение всего времени его нахождения в воротной вене и обеспечивает проведение длительной и возобновляемой химиотерапии (до нескольких лет). Кроме того, надежная герметизация предотвращает кровотечение из пункционного канала в свободную брюшную полость.
Использование при выполнении чреспеченочной катетеризации воротной вены катетера порта обеспечивает возможность соединения его с камерой и многократного введения препарата чрескожно путем прокола ее мембраны. Имплантация катетера с камерой порта в подкожную жировую клетчатку обеспечивает возможность проведения длительной и возобновляемой химиотерапии без необходимости извлечения катетера из подкожной жировой клетчатки для очередного курса лечения.
Сущность способа заключается в следующем.
Интраоперационно под ультразвуковым контролем выполняется чреспеченочная пункция одной из ветвей воротной вены. После прокола кончиком иглы стенки ветви воротной вены в ее просвет по игле вводится металлический проводник, и игла извлекается. Пункционный канал в паренхиме печени дополнительно последовательно расширяется с использованием дилятаторов, соответствующих диаметру устанавливаемого катетера (6,5 F). На следующем этапе в просвет воротной вены по проводнику устанавливается катетер и проводник удаляется после позиционирования кончика катетера в стволе воротной вены под ультразвуковым или рентгеновским контролем. При этом с учетом диаметра ствола воротной вены (9-15 мм), его длины (4,0-8,0 см) и физических свойств материала, из которого изготовлен катетер (силикон, полиуретан или полиамид), его конец в просвете должен располагаться проксимальнее развилки воротной вены на расстоянии не менее 5,0 см.
На передний край печени (вокруг наружного пункционного отверстия) накладывается П-образный шов из рассасывающегося материала (викрил), свободные концы нити обвязываются вокруг катетера, наружный конец катетера соединяется с камерой порта, после чего имплантируется в подкожную жировую клетчатку и используется для введения необходимых лекарственных препаратов.
Сущность способа поясняется клиническим примером.
Пример 1.
Пациент Б., находится под наблюдением клиники ЦНИРРИ с июня 2003 г., когда впервые был выявлен гепатоцеллюлярный рак на фоне цирроза печени (Child А). Диагноз был верифицирован при лапароскопии и прицельной игольной биопсии.
Из анамнеза: в июне 2003 г. при ультразвуковом исследовании на фоне цирротических изменений печени в обеих ее долях были выявлены множественные опухолевые узлы диаметром от 8 до 55 мм.
В этих условиях выполнять резекцию печени представлялось нецелесообразным из-за распространенности опухолевого процесса и наличия фоновых изменений в органе, повышающих риск развития печеночной недостаточности. Было принято решение о проведении регионарной химиотерапии.
07.07.2003 г. была выполнена ангиография, химиоэмболизация печеночной артерии (20 мг доксорубицина и 10 мл липиодола).
14.10.2003 г. - ангиография печени и повторная химиоэмболизация печеночной артерии (10 мг доксорубицина, 5 мл липиодола).
28.10.2003 г. - УЗ-контрольная чрескожная пункционная (игольная) биопсия и радиочастотная аблация новообразования III сегмента печени.
21.01.2004 г. - ангиография печени, химиоэмболизация левой печеночной артерии (20 мг доксорубицина, 5 мл липиодола).
07.10.2004 г. - верхняя мезентерикография, артериогепатография, химиоэмболизация правой и собственной печеночных артерий (липиодол 5 мл, доксорубицин 20 мг).
В этот же день была выполнена У3-контрольная чрескожная радиочастотная аблация новообразования правой доли печени.
16.11.2004 г. - чрескожная чреспеченочная химиоэмболизация сегментарной печеночной артерии (10 мг доксорубицина, 3 мл липиодола), сегментарной ветви правой ветви воротной вены (10 мг доксорубицина, 3 мл липиодола) под в/венным наркозом.
26.01.2005 г. - целиако- и верхняя мезентерикография, химиоэмболизация левой и собственной печеночной артерии (суммарно 50 мг доксорубицина, 10 мл липиодола).
25.03.2005 г. - целиако- и верхняя мезентерикография, химиоэмболизация собственной печеночной артерии (30 мг доксорубицина, 10 мл липиодола).
23.06.2005 г. - ангиография печени, химиоэмболизация собственной печеночной артерии (30 мг доксорубицина, 8 мл липиодола).
21.09.2005 г. - ангиография печени. В печеночной артерии множественные стенозы, связанные, вероятно, с неоднократным выполнением химиоэмболизаций. Была выполнена химиоэмболизация собственной печеночной артерии (40 мг доксорубицина, 10 мл липиодола). УЗ-контрольная чрескожная радиочастотная деструкция новообразования правой доли печени.
24.01.2006 г. - ангиография верхней брыжеечной и общей печеночной артерий, химиоэмболизация собственной печеночной артерии (50 мг доксорубицина, 8 мл липиодола).
08.02.2006 г. Операция: лапароскопия, биопсия печени, радиочастотная деструкция (РЧА) новообразования III и IV сегментов печени.
01.11.2006 г. - химиоэмболизация воротной вены. Под в/в наркозом была выполнена чрескожная пункция правой ветви воротной вены, осуществлена химиоэмболизация v. portae (30 мг доксорубицина с 15 мл липиодола).
Таким образом, за три с половиной года лечения было выполнено 10 ангиографий и химиоэмболизаций печеночной артерии (продолжительность каждой ангиографии около 40 мин). При этом 21.09.2005 г. были отмечены множественные стенозы печеночной артерии, обусловленные многократным проведением артериографий и химиоэмболизаций. Для повышения эффективности лечения эндоваскулярные вмешательства сочетались с локальной радиочастотной аблацией (РЧА) тех опухолевых узлов, размеры которых продолжали увеличиваться (в общей сложности выполнено четыре РЧА). Кроме того, в дополнение к указанным способам лечения, дважды выполнялись чрескожные химиоэмболизаций воротной вены.
Дальнейшее проведение химиоэмболизаций печеночной артерии не представлялось возможным из-за развившихся в ней стенотических изменений. Продолжение болюсного введения лекарственных препаратов в воротную вену путем чрескожной ее пункции под контролем УЗИ так же не представлялось возможным из-за технических сложностей, связанных с уменьшением размеров печени в связи с постепенным прогрессированием цирротических и фиброзных изменений в ней, обусловленных, в том числе, и проводимой регионарной химиотерапией (как следствие токсического лекарственного гепатита).
При поступлении больного в клинику в феврале 2007 г. был проведен медицинский консилиум. Отмечено, что за три с половиной года лечения у пациента не произошло существенного прогрессирования заболевания. В этой связи представлялось целесообразным продолжить курсы регионарной противоопухолевой терапии. При клиническом обсуждении было принято решение выполнить лапаротомию с интраоперационной катетеризацией как печеночной артерии, так и воротной вены для последующей химиотерапии без необходимости выполнения ангиографии.
15.02.2007 г. - Операция: лапаротомия, ревизия печени, холецистэктомия, катетеризация собственной печеночной артерии и воротной вены с имплантацией интраартериальной и внутрипортальной систем-портов.
После выполнения лапаротомии передний край и нижняя поверхность печени выделены из спаек. При ревизии печени отмечены выраженные диффузные изменения ее паренхимы по типу цирротических. Интраоперационное ультразвуковое исследование обнаружило множественные опухолевые узлы диаметром от 2,0 до 5,0 см в обеих долях печени. В печеночно-двенадцатиперстной связке выделена собственная печеночная артерия до места отхождения желудочно-двенадцатиперстной артерии. Выполнена катетеризация собственной печеночной артерии через желудочно-двенадцатиперстную артерию с имплантацией артериального порта по общепринятой методике.
Под контролем интраоперационного ультразвукового исследования произведена чреспеченочная прицельная пункция правой ветви воротной вены через передний край печени. Через пункционную иглу в просвет воротной вены введен J-образный проводник (методика Сельдингера). Пункционный канал дополнительно делятирован. Воротная вена катетеризирована по проводнику силиконовой трубкой, входящей в комплект венозного порта. Конец катетера, находящийся в просвете воротной вены, позиционирован под контролем УЗИ таким образом, чтобы он находился в 6,0 см проксимальнее развилки воротной вены. На передний край печени, вокруг дренажа, наложен П-образный шов из викрила. Свободные концы нитей обвязаны вокруг катетера. Противоположный конец катетера соединен с камерой порта и имплантирован в подкожную жировоу клетчатку на уровне реберной дуги по средне-ключичной линии. Послойный шов операционной раны.
28.02.2007 г. - произведен контроль катетера венозного порта, выполнена химиоэмболизация воротной вены (250 мг 5-ФУ, 5 мл липиодола) (продолжительность процедуры 5 мин) путем чрескозной пункции мембраны камеры порта.
28.02.2007 г. - дополнительная химиоэмболизация воротной вены через мембрану порта (250 мг 5-ФУ, 5 мл липиодола) (продолжительность процедуры 5 мин).
01.03.2007 г. - химиоэмболизация воротной вены через мембрану порта (250 мг 5-ФУ, 5 мл липиодола) (продолжительность процедуры 5 мин).
08.03.-10.03.2007 г. - продолжительная (трехсуточная) химиоинфузия в печеночную артерию через имплантированный катетер-порт (2000 мг 5-ФУ).
02.04.-07.04.2007 г. - продолжительная (в течение 7 суток) химиоинфузия в воротную вену чрескожно через мембрану порта (2750 мг 5-ФУ).
15.05.2007 г. - химиоэмболизация собственной печеночной артерии через артериальный порт (30 мг доксорубицина, 9 мл липиодола) (продолжительность процедуры 5 мин).
Все курсы регионарной химиотерапии с имплантацией портов не требовали длительных ангиографических исследований, хорошо переносились больным, выполнялись без общей и местной анестезии.
17.05.2007 пациент в удовлетворительном состоянии был выписан из клиники и за ним продолжается активное наблюдение.
К настоящему времени предлагаемый способ лечения злокачественных опухолей печени с пункцией и длительной катетеризацией воротной вены дополнительно использован у трех больных, перенесших обширные резекции печени, при этом катетеризация воротной вены была выполнена в момент первичного оперативного вмешательства.
Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.
1. Обеспечивается возможность проведения длительных и эпизодически возобновляемых курсов регионарной химиотерапии без необходимости повторных пункций и катетеризации воротной вены, чреватых опасностью развития геморрагических осложнений (кровотечения в свободную брюшную полость, гемобилия) и образования артериопортальных фистул, что выгодно отличает предлагаемый способ от известных методов регионарной химиотерапии.
2. При выполнении повторных курсов внутрипортальной химиотерапии отпадает необходимость использования как ультразвуковой, так и рентгеновской аппаратуры для контроля положения катетера в просвете воротной вены и исключения «нецелевого» поступления лекарственных препаратов, что нередко встречается в других известных способах длительной катетеризации воротной вены.
3. Катетеризация ствола воротной вены через передний край печени позволяет обеспечить надежную герметизацию пункционного отверстия П-образным швом, предотвращающая подтекание крови в свободную брюшную полость, а также фиксацию катетера в заданном положении, исключающую его смещение, что не исключают известные способы.
4. Способ обеспечивает значительное сокращение времени проведения процедуры (до 5-7 мин), в то время как в способе-прототипе это занимает до 40 мин и сопровождается рентгеновским облучением.
5. Предлагаемый способ предпочтителен у пациентов с уменьшенным объемом органа за счет фонового заболевания или после обширных резекций печени по поводу злокачественных опухолей, но может с успехом использоваться и у других больных при необходимости длительной регионарной химиотерапии.
Способ разработан в отделении оперативной хирургии ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у четырех больных с положительным результатом.