Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия, при субклиническом гипотиреозе

Оригинальные работы

ФАКТОРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ФУНКЦИЕЙ ЭНДОТЕЛИЯ, ПРИ СУБКЛИНИЧЕСКОМ ГИПОТИРЕОЗЕ

В.В. Самитин, Т.И. Родионова

ГОУ ВПО “Саратовский государственный медицинский университет Росздрава”

В ходе работы определяли параметры функции сосудистого эндотелия у больных с субклиническим гипотиреозом. В поперечное исследование были включены 39 пациентов с субклиническим гипотиреозом и 14 сопоставимых лиц контрольной группы. При субклиническом гипотиреозе выявлены достоверное снижение эндотелий-зависимой вазодилатации, повышение уровня эндотелина-1 и активности РА1-1, что позволяет сделать вывод о наличии эндотелиальной дисфункции. При субклиническом гипотиреозе выявлено повышение уровней общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, положительно коррелирующие с уровнем ТТГ.

Ключевые слова: субклинический гипотиреоз, эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистый риск

Endothelium-related Cardiovascular Risk Factors in Subclinical Hypothyroidism V. Samitin, T. Rodionova

Saratov State Medical University

The aim of the study was to evaluate the endothelial function in patients with subclinical hypothyroidism. 39 patients and a control group of 14 matched persons group were included in cross-sectional research. In subclinical hypothyroid patients endothelium-dependent vasodilatation significantly decreased, while endothelin-1 and PAI-1 levels increased. Levels of total cholesterol and low-density lipoproteins were significantly higher in patients with subclinical hypothyroidism than in control group, and their positive correlation with TSH was revealed. These findings allow us to make a conclusion on presence of endothelial dysfunction and atherogenic dislipoproteinemia in patients with subclinical hypothyroidism.

Keywords: subclinical hypothyroidism, endothelial dysfunction, cardiovascular risk

Субклинический гипотиреоз (СГ) — достаточно распространенное состояние, достигающее в популяции 6—17% [6]. В настоящее время отсутствует единая позиция, основанная на клинических исследованиях, как в отношении того, может ли СГ обусловливать повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и относительно влияния заместительной терапии СГ на риск ССЗ [3, 9]. По данным Роттердамского исследования [12], СГ был ассоциирован независимо от уровня холестерина с атеросклерозом аорты и инфарктом миокарда у женщин старшей возрастной группы. Некоторые другие исследования [13] также подтверждают связь СГ с развитием ССЗ, однако имеется ряд исследова-

ний [18], не обнаруживших связи СГ с повышением сердечно-сосудистого риска. По результатам метаанализа, выполненного H. Villar и соавт. [17], терапия L-T4 в сравнении с плацебо не оказывает влияния на симптомы гипотиреоза, качество жизни, концентрации липидов и параметры функции миокарда у пациентов с СГ. В то же время N. Ochs и соавт. в метаанализе [10] пришли к заключению о связи СГ с незначительным повышением (относительный риск 1,2) риска ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности, а в другом мета-анализе [16] было показано, что СГ сопряжен с повышенным риском ИБС и смертности от ССЗ только в исследованиях, включавших пациентов в возрасте до 65 лет. Однако,

Адрес для корреспонденции: Самитину В.В., 410012, Саратов, ГСП, ул. Большая Казачья, 112 Саратовский государственный медицинский университет, кафедра эндокринологии

по данным N. Коёоп& [14], у пациентов с СГ и уровнем ТТГ более 10 мМЕ/л в возрасте старше 65 лет повышен риск развития сердечной недостаточности. Подобные противоречивые результаты могут быть обусловлены различиями исследований по использованным для диагностики СГ уровням ТТГ, отличиями пациентов по длительности СГ, возрасту и другим факторам риска ССЗ. Вполне вероятно, что СГ вносит очень умеренный вклад в повышение риска ССЗ и необходимы дальнейшие исследования значительно большего объема и продолжительности для того, чтобы его зафиксировать на уровне первичных конечных точек — заболеваемости и смертности. В связи с этим предпринимаются попытки анализа суррогатных маркеров риска ССЗ при СГ. Однако даже в отношении дислипопротеинемии как наиболее существенного фактора кардиоваскулярного риска нет единых данных. По данным Колорадского исследования [15], СГ был ассоциирован с повышением общего холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); есть сведения [4] о повышении при СГ уровня окисленных ЛПНП и снижении ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП). При этом изменения липидного профиля более выражены у пациентов с СГ при ТТГ > 10 мМЕ/л. В исследовании Нью-Мехико [11] не было выявлено различий в содержании ХС, ЛПВП и триглицеридов (ТГ) между лицами с ТТГ < 4,6 мМЕ/л и в диапазоне от 4, 7 до

10 мМЕ/л.

Начальные стадии атеросклеротического процесса опосредованы развитием эндотелиальной дисфункции. Продуцируемый эндтелиоцитами оксид азота (II) — N0 — вызывает релаксацию гладких мио-цитов сосудов, что способствует снижению системного сосудистого сопротивления; многочисленные эндотелиальные факторы регулируют процессы адгезии и коагуляционную способность крови. Малоинтенсивное хроническое воспаление способно снизить продукцию N0, усугубляя оксидативный

стресс при тиреоидите Хашимото [8]. Выявление дисфункции эндотелия — ранний и чувствительный маркер риска ССЗ.

Цель исследования. Изучение состояния некоторых неклассических факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов средней возрастной группы с СГ.

Материал и методы

В одномоментное поперечное исследование были включены 39 пациентов, у которых СГ развился в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита (37 человек) или после операции по поводу узлового коллоидного зоба (2 человека). Критериями включения в исследование являлись: подтвержденный диагноз СГ (двукратное с интервалом 6 мес выявление уровня ТТГ > 4,0 мкМЕ/мл при нормальном уровне 1Т4); возраст пациентов до 55 лет; добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были: наличие ИБС, перенесенных нарушений мозгового кровообращения; недостаточность кровообращения выше II ф. к. по NYHA; дыхательная недостаточность выше

II ф. к.; хронические заболевания печени и почек с нарушением функции; онкологические, ревматические заболевания; аутоиммунные заболевания (за исключением ХАИТ); сахарный диабет; артериальная гипертензия; курение; прием гиполипидемиче-ских препаратов; беременность. Контрольную группу составили 14 сопоставимых по основным признакам лиц без тиреоидной патологии. Основные характеристики обследованных пациентов приведены в табл. 1; группы значимо различались лишь по уровню ТТГ, 1Т3 и АТ-ТПО. Были исследованы следующие маркеры эндотелиальной дисфункции:

1. Эндотелин-1 — пептидный гормон, состоящий из 21 аминокислоты, который, действуя на эндотелиальные рецепторы в низкой концентрации, вызывает высвобождение факторов вазорелаксации,

Таблица 1. Основные характеристики обследованных пациентов

Признак Группа СГ, п = 39 Контрольная группа, п = 14 Р

Возраст, лет 48,70 ± 9,05 46,9 ± 7,4 0,12

Число мужчин, п 1 1 0,52

Систолическое АД, мм рт. ст. 125,0 (19,5) 120,0 (17,5) >0,1

Диастолическое АД, мм рт. ст. 80,0 (14,0) 80,0 (18,9) >0,1

ИМТ, кг/м2 26,4 ± 1,5 26,2 ± 1,8 0,3

ТТГ, мкМЕ/мл 5,7 (3,3) 1,4 (1,1) <0,001

Л"4, нмоль/л 15,9 (2,8) 17,4 (0,1) >0,1

ЛЗ, нмоль/л 4,48 (0,9) 5,07 (0,29) <0,05

Антитела к ТПО, МЕ/мл 154,0 (209) 10,0 (12,8) <0,001

Таблица 2. Маркеры эндотелиальной дисфункции

Параметр Группа СГ Контрольная группа Референсные значения р

ЭЗВД, % 6,06 (5,4) 16,5 (6,4) >10 <0,001

ЭНВД, % 18,1 (8,95) 18,23 (8,43) >10 >0,1

Эндотелин-1, fmol/l 0,45 (0,22) 0,15 (0,31) 0,04-0,35 <0,005

Гомоцистеин, мкмоль/л 9,3 (2,46) 7,6 (3,8) <12 >0,1

PAI-I, нг/мл 47,7 (32,0) 8,7 (7,5) 7,0-43,0 <0,05

vWF, Ед/мл 0,89 (0,2) 0,71 (0,2) 0,5-1,15 >0,1

СРБ, мг/л 4,5 (1,4) 3,9 (0,9) 0,068-8,2 >0,1

Таблица 3. Компоненты липидного спектра плазмы

Параметр Группа СГ Контрольная группа Референсные значения р

ХС, ммоль/л 6,13 (1,2) 4,84 (0,4) 3,63-5,2 <0,025

ЛПВП, ммоль/л 1,3 (0,25) 1,47 (0,4) 0,9-1,9 >0,1

ЛПНП, ммоль/л 4,14 (1,09) 3,0 (0,46) 0,0-3,4 <0,05

ТГ, ммоль/л 1,49 (0,73) 0,77 (0,18) 0,62-2,79 <0,025

а в более высоких — стимулирует рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая вазоконстрикцию; наборы Biomedica (Австрия).

2. vWF (фактор Виллебранда) — одна из молекул адгезии, эффективно удерживающая тромбоциты при высокой скорости кровотока; наборы Technoclone (Австрия).

3. PAI-I — специфический ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Также подавляет активацию фибринолиза стрептокиназой; наборы Technoclone (Австрия).

4. Гомоцистеин — тиолосодержащая аминокислота, повышение уровня которой сопряжено с поражением коронарных артерий и цереброваскулярных заболеваний; наборы AXIS-Shield (Великобритания).

5. С-реактивный белок (С-РБ) — белок острой фазы. Снижает синтез eNOS, усиливает экспрессию молекул адгезии и апоптоз эндотелиоцитов, миграцию макрофагов; наборы Biomerica (Германия).

6. Сосудистую реактивность исследовали по бескровной методике манжеточной пробы на плечевой артерии, предложенной M. Corretti, D. Celermajer и соавт. (2002). Эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) оценивалась как отношение диаметра сосуда при реактивной гиперемии (после 5-минутного прекращения кровотока в конечности) к исходному диаметру в диастолу; эндотелий-независимая вазодилатация (ЭНВД) оценивалась как отношение диаметра сосуда, измеренного через 20 мин после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина, к исходному диаметру в диастолу.

Иммуноферментные методы исследования выполняли на микропланшетном ридере Labsystems

Mulyiscan MS; УЗИ — на аппарате Aloka-4000 с линейным датчиком частотой 7 МГц. Уровни ХС, ЛПВП, триглицеридов (ТГ) определяли на фотометре Stat-Fax-1904 (USA); уровень ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда.

Статистический анализ данных проводили в пакете прикладных программ Statistica 6.0. Предварительно проверяли распределение показателей в выборке для оценки возможности использования параметрических критериев. При сравнении независимых групп по количественному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова, при сравнении двух зависимых групп — критерий Вилкоксона для парных сравнений, для трех зависимых групп — ранговый дисперсионный анализ по Фридмену. Для анализа связи 2 признаков применяли метод Спирмена. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Данные представлены в виде Me (SD) (медиана и среднее квадратическое отклонение) и M ± SD (среднее и среднее квадратическое отклонение) для нормально распределенных признаков.

Результаты и обсуждение

Данные о маркерах эндотелиальной дисфункции представлены в табл. 2. В группе СГ ЭЗВД была значимо ниже, чем в контрольной. Причиной снижения ЭЗВД может быть как повреждающее действие иммунных комплексов на фоне ХАИТ [7], так и дефицит fT3 [1]. Вероятно также влияние гиперлипиде-мии на состояние сосудистого эндотелия, поскольку в группе СГ была выявлена отрицательная средней силы корреляция между величиной ЭЗВД и уровнем

ХС (г = -0,45; р = 0,025). Со снижением ЭЗВД в группе СГ согласуется и значимо более высокий уровень эндотелина-1, являющегося вазопрессивным агентом. В то же время статистически значимых различий ЭНВД между группами выявлено не было, что согласуется с данными X. Guangda для манифестного гипотиреоза [2]. Отсутствие различий по ЭЗВД позволяет предположить, что функция гладкомышечных клеток сосудов, которую отражает ЭНВД, при СГ страдает в меньшей степени, чем эндотелио-цитов, хотя не исключено, что ЭНВД носит дозозависимый характер и различия групп могли быть выявлены при использовании меньших доз нитроглицерина.

Тенденции к повышению уровней С-РБ и гомо-цистеина в группе СГ не достигли статистической значимости, что позволяет предположить меньшую роль гипергомоцистеинемии и С-РБ в патогенезе ССЗ при СГ, чем при манифестном гипотиреозе [5]. Повышение уровня PAI-1 в группе СГ может свидетельствовать о потенциальном снижении активности фибринолиза развитии гиперкоагуляции, в то время как нормальный уровень vWf является признаком нормальной тромборезистентности эндотелия.

В группе СГ имели место значимо более высокие уровни ХС, ЛПНП и ТГ, а также была выявлена умеренная положительная корреляция уровня ТТГ и ХС (г = 0,44; р = 0,015) и ТТГ и ЛПНП (г = 0,38; р = 0,04).

Выводы

1. В группе пациентов с СГ выявлено снижение уровня ЭЗВД при уровне ЭНВД, не отличающемся от контроля, что свидетельствует о нарушении функциональной реактивности сосудистого эндотелия при отсутствии грубых морфологических изменений стенки сосуда.

2. В группе пациентов с СГ выявлены статистически значимо большие уровни эндотелина-1 и PAI-I.

3. Указанные особенности являются признаками эндотелиальной дисфункции и наряду с дисли-пидемией могут свидетельствовать о повышенном риске ССЗ для пациентов с СГ

Список литературы

1. Napoli R, Guardasole V., Angelini V. Acute effects of triiodothyronine on endothelial function in human subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. V. 92. P. 250-254.

2. Guangda X., Huiling S., Zhisong C, LinshuangZ.Changes in plasma concentrations of osteoprotegerin before and after levothyrox-

ine replacement therapy in hypothyroid patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. V. 90. P. 5765-5768.

3. Chu J.W., Crapo L.M. The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. P. 4591-4599

4. Duntas L., Mantzou E., Koutras D. Circulating levels of oxidized low-density lipoprotein in overt and mild hypothyroidism // Thyroid. 2002. V. 12. P. 1003-1007.

5. Monzani F., Dornado A., Caraccio N. Does treating subclinical hypothyroidism improve markers of cardiovascular risk? // Treatments Endocrinol. 2006. V. 5. P. 2, 65 (CrossRef).

6. Helfand M. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2004. V. 140. P. 128-141.

7. Xiang G., He Y., Zhao L. et al. Impairment of endothelium-dependent arterial dilatation in Hashimoto’s thyroiditis patients with euthyroidism // Clinical Endocrinology. 2006. V. 64. P. 698-702.

8. Taddei S., Caraccio N, Virdis A. et al. Low-grade systemic inflammation causes endothelial dysfunction in patients with Hashimoto’s thyroiditis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. P. 5076-5082.

9. McDermottM.T., Ridgway E.C. 2001 Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. P. 4585-4590.

10. Ochs N, Auer R., Bauer D. et al. Meta-analysis: Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk for Coronary Heart Disease and Mortality // Ann. Intern. Med. 2008. V. 148. P. 832-845.

11. Lindeman R, Shade D., LaRue A. et al. Subclinical hypothyroidism in a biethnic, urban community // J. Am. Geriatr. Soc. 1999. V. 43. P. 703-709.

12. Hak A., Pols H., Visser T. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study // Ann. Intern. Med. 2000. V. 132. P. 270-278.

13. Walsh J., Bremner A., Bulsara M. et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease // Arch. Intern. Med. 2005. V. 165. P. 2467-2472.

14. Rodondi N., Bauer D., Cappola A. et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function and the risk of heart failure: the cardiovascular health study // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. V. 52. P. 1152-1159.

15. Canaris G., Manowitz N., Mayor G., Ridgway E. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000. V. 160. P. 526-534.

16. Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M. et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart diseade: a meta-analysis // J. Clin. Endocrin. Metab. 2008. V. 93. P. 299-3007.

17. Villar H., Saconato H., Valente O., Atallan A. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. (3). CD 003419.

18. Bell R., Woll L., Davison S. et al. Well-being, health-related quality of life and cardiovascular disease risk profile in women with subclinical thyroid disease - a community-based study // Clin Endocrinol. 2007. V. 66. P. 548-556.