ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ СВЯЗАННОГО С РЕТИНОИДАМИ ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА (RORγ) И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF RETINOID-RELATED ORPHAN RECEPTOR GAMMA (RORγ) AND THEIR PHARMACEUTICAL USE

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Для данной заявки испрашивается приоритет согласно § 119(e) главы 35 Свода законов США (U.S.С.) на основании предварительной заявки на патент США с №62/666312, поданной 3 мая 2018 года, описание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к модуляторам связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма (RORγ) и применениям в качестве терапевтических агентов для лечения RORγ-опосредуемых заболеваний или состояний, включая различные воспалительные и аутоиммунные заболевания и случаи рака.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ядерные рецепторы представляют собой лиганд-регулируемые транскрипционные факторы, регулирующие развитие, иммунитет и клеточный метаболизм, то есть один из главных классов мишеней для лекарственных средств при лечении заболеваний у людей. Связанный с ретиноидами орфанный рецептор гамма (RORγ) является членом ядерных рецепторов подсемейства 1 (NR1) и демонстрирует типичную для ядерных рецепторов доменную структуру, в состав которой входят ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен, шарнирный домен и домен-2 с функцией активации (Benoit G., et al., Pharmacological Reviews, 58 (4): 798-836, 2006; Zhang, Y., et al., Acta Pharmacogica Sinica, 36: 71-87, 2015). RORγ участвует в распознавании и связывании, находясь в виде мономера, в отличие от большинства других ядерных рецепторов, которые связываются в виде димеров. Он связывается с конкретными последовательностями ДНК, обычно состоящими из TAAA/TNTAGGTCA, называемыми ROR-отвечающими элементами (RORE).
Существуют две изоформы RORγ, RORγ1 и RORγ2, которые являются продуктами одного и того же гена RORC, вероятно в результате выбора альтернативных промоторов (Villey I., et al., Eur, J, Immunol., 29(12): 4072-80, 1999). RORγ2 (также известный как RORγt) образуется на основе матричной РНК (мРНК), идентичной таковой для RORγ1, за исключением замены альтернативного экзона двумя 5'-most экзонами, что приводит к получению укороченной формы RORγ1. Эти две изоформы демонстрируют различные картины тканеспецифической экспрессии. Предпочтительно, RORγt экспрессируется в тимусе и в принадлежащих различным типам клетках иммунной системы, в то время как RORγ1 экспрессируется во многих тканях, тимусе, легком, почке, мышце и печени.
RORγt представляет собой мастер-регулятор развития Т-хелперных клеток 17 типа (Тh17 клеток) (Ruan, Q., et al., J. Exp. Med., 208(11): 2321-2333, 2011; Ivanov, I. I. et al., Cell, 126: 1121-1133, 2006). Тh17-клетки продуцируют многочисленные цитокины, в том числе интерлейкин-17 (IL-17), которые, как известно, усиливают воспалительные процессы. Помимо этого, было показано, что RORγt играет критическую роль в не являющихся Th17 лимфоидных клетках, экспрессирующих белки Thy1 (антиген 1 дифференцировки тимоцитов), SCA-1 (антиген 1 стволовых клеток) и IL-23R (рецептор IL-23) (Buonocore, S., et al., Nature, 464: 1371-1375, 2010). RORγt играет важную роль в развитии вторичных лимфоидных тканей, в тимопоэзе, развитии лимфоцитов (Jetten, А. М., Nucl. Recep.Signal, 7: е300, DOI:10.1621/nrs.07003, 2009). По-видимому, RORγ1 вовлечен в регуляцию циркадных ритмов (Guillaumond, F. et al., J. Biol. Rhythms, 20 (5): 391-403, 2005; Akashi M. and Takumi Т., Nat. Struct. Mol. Biol., 12 (5): 441-448, 2005).
RORγ был идентифицирован как ключевой медиатор в патогенезе нескольких заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, синдром Шегрена и астма и т.д. (Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol., 123: 1004-1011, (2009); Annuziato, F., et al., Nat. Rev. Rheumatol., 5(6): 325-331, 2009; Lizuka, M., et al., J. Immunol., 194: 56-67, 2014). Некоторые другие заболевания, такие как хроническое заболевание синдром «сухого глаза», болезнь Кавасаки, лейшманиоз слизистой оболочки и тиреоидит Хашимото, характеризуются более высокими содержаниями Тh17 и/или повышенными уровнями характерных для Th17 цитокинов, таких как IL-17, IL-22 и IL-23 (Chen, Y., et al., Mucosal. Immunol., 7(1): 38-45, 2014; Jia, S., et al., Clin. Exp. Immunol., 162: 131-137, 2010; Boaventura, V. S., et al., Eur. J. Immunol., 40: 2830-2836, 2010; Figueroa-Vega, N., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 95: 953-62, 2010). В каждом из упомянутых выше примеров ингибирование может быть усилено благодаря одновременному ингибированию RORα. В настоящее время ингибиторы RORγt находятся в стадии разработки на предмет лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и ревматоидный артрит. См. Jun R. Huh and Dan R. Littman, Eur. J. Immunol., 42(9): 2232-2237 (2012), WO 2012/027965, WO 2013/029338 и US 2015/291607.
В настоящем изобретении описан ряд новых соединений, которые проявляют сильное ингибирующее действие против RORγ, поэтому они могут обеспечить возможный терапевтический подход к лечению RORγ-опосредуемых заболеваний или состояний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству,
где:
a
b
a
b
выбран из одинарной связи и двойной связи, когда  представляет собой двойную связь, тогда  представляет собой одинарную связь, R отсутствует и R представляет собой атом водорода; когда  представляет собой двойную связь, тогда  представляет собой одинарную связь, R представляет собой атом водорода, и R отсутствует;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
1
2
3
R, R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
4
8
8
9
10
9
2
9
10
2
9
11
12
11
12
2
11
12
все R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -C(O)OR, -COR, -NRCOR, -S(O)R, -NRS(O)R, -CONRR, -NRR и -S(O)NRR, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
5a
5b
8
10
9
10
2
8
2
x
8
2
x
11
12
2
x
11
12
11
12
10
9
R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -NRCOR, -NRCOCHOR, -(CH)C(O)OR, -(CH)CONRR и -(CH)NRR, при этом указанный алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, -CONRR, -NRCOR, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
5a
5b
или R и R вместе образуют
6
11
12
R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и NRR, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
7
8
8
9
10
9
2
9
10
2
9
11
12
11
12
2
11
12
все R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -C(O)OR, -COR, -NRCOR, -S(O)R, -NRS(O)R, -CONRR, -NRR и -S(O)NRR, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной группой или несколькими группами, выбранной(ыми) из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
8
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила и гетероциклила, при этом указанный алкил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси;
9
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, гидроксила, алкокси, циклоалкила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
10
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила и гетероциклила;
11
12
13
R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, -COR, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
11
12
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, при этом гетероциклил имеет один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
13
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, гидроксила, алкокси, циклоалкила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
s равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
х равно 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA):
или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, которые представляют собой промежуточное соединение для синтеза соединения формулы (I),
где:
a
b
1
3
5a
5b
6
7
, , R, R, R - R, R, R, R, R и n являются такими, как определено в формуле (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (IС) или формулы (ID) как промежуточному соединению для синтеза соединений формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству:
где:
a
b
R и R представляет собой атом водорода;
1
4
5a
5b
6
7
кольцо A, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к различным способам получения соединения формулы (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма (RORγ) или лечения заболевания или расстройства, опосредуемого связанным с ретиноидами орфанным рецептором гамма (RORγ), у субъекта с использованием терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут лучше понятны благодаря следующим далее подробному описанию и формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству,
где:
a
b
a
b
выбран из одинарной связи и двойной связи, когда  представляет собой двойную связь, тогда  представляет собой одинарную связь, R отсутствует, и R представляет собой атом водорода; когда  представляет собой двойную связь, тогда  представляет собой одинарную связь, R представляет собой атом водорода, и R отсутствует;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
1
2
3
R, R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
4
8
8
9
10
9
2
9
10
2
9
11
12
11
12
2
11
12
все R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -C(O)OR, -COR, -NRCOR, -S(O)R, -NRS(O)R, -CONRR, -NRR и -S(O)NRR, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
5a
5b
8
10
9
10
2
8
2
x
8
2
x
11
12
2
x
11
12
11
12
10
9
R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -NRCOR, -NRCOCHOR, -(CH)C(O)OR, -(CH)CONRR и -(CH)NRR, при этом указанный алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, -CONRR, -NRCOR, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
5a
5b
или R и R вместе образуют
6
11
12
R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и NRR, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
7
8
8
9
10
9
2
9
10
2
9
11
12
11
12
2
11
12
все R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -C(O)OR, -COR, -NRCOR, -S(O)R, -NRS(O)R, -CONRR, -NRR и -S(O)NRR, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной группой или несколькими группами, выбранной(ыми) из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
8
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила и гетероциклила, при этом указанный алкил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси;
9
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, гидроксила, алкокси, циклоалкила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
10
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила и гетероциклила;
11
12
13
R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, -COR, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
11
12
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, при этом гетероциклил имеет один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
13
R выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, гидроксила, алкокси, циклоалкила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
s равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
х равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство представляют собой соединение формулы (Ia) или формула (Ib):
где:
1
4
5a
5b
6
7
R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
3-6
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве кольцо А выбрано из группы, состоящей из фенила, Сциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, предпочтительно пиперидинила, фенила, тиенила, фурила и пиридинила.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство представляют собой соединение формулы (II):
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
, , R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство представляют собой соединение формулы (IIа):
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
, , R, R, R - R, R, R, R, R и n являются такими, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство представляют собой соединение формулы (III):
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
, , R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство представляют собой соединение формулы (IIIа):
где:
4a
4b
R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, атома водорода, алкила и галогеналкила;
a
b
1
3
5a
5b
6
7
, , R, R, R - R, R, R, R, R и n являются такими, как определено в формуле (I).
4
8
11
12
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смесях либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве все R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, -OR и -NRR;
8
11
12
R, R и R являются такими, как определено в формуле (I).
1
2
3
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смесях либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве R, R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и алкила.
5a
5b
8
10
9
10
2
8
2
x
8
2
x
11
12
2
x
11
12
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смесях либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, гидроксиалкила, -OR, -NRCOR, -NRCOCHOR, -(CH)C(O)OR, -(CH)CONRR и -(CH)NRR;
5a
5b
8
12
или R и R вместе образуют ; R - R и x являются такими, как определено в формуле (I).
6
11
12
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смесях либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила и -NRR, при этом указанный алкил возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и циклоалкила.
7
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смесях либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве R выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и алкила.
Типичные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, приведенные ниже.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA),
или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, которые представляют собой промежуточное соединение для синтеза соединения формулы (I),
где:
a
b
1
3
5a
5b
6
7
R, R, R - R, R, R, R, R и n являются такими, как определено в формуле (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (IC) либо формулы (ID) или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству,
где:
a
b
R и R представляет собой атом водорода;
1
4
5a
5b
6
7
кольцо A, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
3-6
В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (IC) либо формулы (ID) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или пролекарстве кольцо А выбрано из группы, состоящей из фенила, Сциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, предпочтительно пиперидинила, фенила, тиенила, фурила и пиридинила.
Типичные промежуточные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, соединения, перечисленные в следующей далее таблице.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадию сочетания соединения формулы (IA) с соединением формулы (IB) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (I):
где:
G представляет собой уходящую группу, предпочтительно группу бороновой кислоты или бората и более предпочтительно  или
a
b
1
4
5a
5b
6
7
кольцо А,  R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадию циклизации соединения формулы (IC) или (ID) с получением соединения формулы (I):
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
кольцо A,  R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), включающему стадию циклизации соединения формулы (IIC) или формулы (IID) с получением соединения формулы (II):
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (II).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему стадию циклизации соединения формулы (IIIC) или формулы (IIID), которое подвергают реакции внутримолекулярного преобразования с получением соединения формулы (III):
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (III).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма (RORγ) у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредуемого связанным с ретиноидами орфанным рецептором гамма (RORγ), у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в приготовлении лекарственного средства для ингибирования RORγ.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в приготовлении лекарственного средства для лечения опосредуемого белком RORγ заболевания или расстройства.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве ингибитора RORγ.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси либо его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для лечения опосредуемого белком RORγ заболевания или расстройства.
Опосредуемые белком RORγ заболевания или расстройства включают, но не ограничиваются этим, воспалительные и аутоиммунные заболевания и случаи рака, при этом воспалительные и аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются этим, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, остеоартрит, регионарный энтерит, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, аутоиммунный диабет, диабет I типа, аутоиммунное глазное заболевание, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа, аутоиммунный полиэндокринный синдром II типа, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, ювенильный идиопатический артрит, синдром Шегрена, болезнь Крона, астму, болезнь Кавасаки, тиреоидит Хашимото, инфекционные заболевания, анкилозирующий спондилит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), легочное заболевание, гломерулонефрит, миокардит, тиреоидит, синдром «сухого глаза», увеит, болезнь Бехчета, астму, атопический дерматит, контактный дерматит, отторжение аллотрансплантата, полимиозит, болезнь "трансплантат против хозяина", акне, язвенный колит, системную красную волчанку, склеродермию, бронхит, дерматомиозит и аллергический ринит; и при этом случаи рака включают, но не ограничиваются этим, неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, синовиальную саркому, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак легкого, рак желудка, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак кожи, рак полости рта, рак предстательной железы, рак кости, рак почки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак печени, опухоль фаллопиевых труб, опухоль яичников, опухоль брюшины, меланому, солидную опухоль, глиому, глиобластому нервной системы, гепатоклеточную карциному, опухоль в области сосцевидного отростка, опухоль головы и шеи, лейкоз, лимфому, миелому и немелкоклеточный рак легкого.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не указано иное, термины, использованные в данном описании, имеют следующие значения.
1
12
1
6
1
4
"Алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-20 атомов углерода, предпочтительно С-Салкил, более предпочтительно С-Салкил, иногда более предпочтительно С-Салкил. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метил пропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их разветвленные изомеры. Более предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метил пропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещаемая(ые) группа(ы) может быть замещена/могут быть замещены по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбоксила и группы карбонового эфира.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин "алкилен" относится к алкилу, в котором также замещен и атом водорода. Например, к метилену (-СН-), 1,2-этилену (-СНСН-), 1,3-пропилену (-СНСНСН-), 1,4-бутилену (-СНСНСНСН-) и тому подобному.
"Алкенил" означает алкил, как он определен выше, который имеет по меньшей мере два атома углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, более предпочтительно 2-6 атомов углерода, иногда более предпочтительно 2-4 атома углерода, и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио и гетероциклилтио.
"Циклоалкил" означает насыщенную и/или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую углеводородную группу, имеющую 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-12 атомов углерода, более предпочтительно 3-8 атомов углерода и наиболее предпочтительно 3-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.
"Спиро-циклоалкил" означает 5-20-членную полициклическую группу, содержащую кольца, соединенные через один общий атом углерода (называемый спиро-атом), при этом одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, предпочтительно означает 6-14-членный спиро-циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спиро-циклоалкил. В зависимости от количества общих спиро-атомов спиро-циклоалкилы можно подразделять на моно-спиро-циклоалкил, ди-спиро-циклоалкил или поли-спиро-циклоалкил и предпочтительно моно-спиро-циклоалкил или ди-спиро-циклоалкил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-циклоалкил. Неограничивающие примеры спиро-циклоалкилов включают, но не ограничиваются этим:
"Конденсированный циклоалкил" означает 5-20-членную состоящую полностью из атомов углерода полициклическую группу, при этом каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом соседнюю пару атомов углерода, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, предпочтительно означает 6-14-членный конденсированный циклоалкил, более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В зависимости от количества указанных колец конденсированные циклоалкилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно бициклический или трициклический. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают, но не ограничиваются этим:
"Мостиковый циклоалкил" означает 5-20-членную состоящую полностью из атомов углерода полициклическую группу, при этом каждые два кольца в этой системе имеют два общих несопряженных атома, причем данные кольца могут иметь одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, предпочтительно означает 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В зависимости от количества указанных колец мостиковые циклоалкилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил и предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый циклоалкил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостиковых циклоалкилов включают, но не ограничиваются этим:
Указанный циклоалкил включает вышеупомянутый циклоалкил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклилом, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное. Циклоалкил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбоксила, группы карбонового эфира.
m
"Гетероциклил" означает 3-20-членную насыщенную и/или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую углеводородную группу, имеющую один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(О) (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2) в качестве атомов в кольце, но за исключением -О-О-, -O-S- или -S-S- в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Предпочтительно, гетероциклил имеет 3-12 атомов с 1-4 гетероатомами, более предпочтительно 3-6 атомов. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.
m
"Спиро-гетероциклил" означает 5-20-членный полициклический гетероциклил, содержащий кольца, соединенные через один общий атом (называемый спиро-атомом), при этом указанные кольца имеют один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(О) (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2) в качестве атомов в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы; предпочтительно означает 6-14-членный спиро-гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спиро-гетероциклил. В зависимости от количества общих спиро-атомов спиро-гетероциклилы можно подразделять на моно-спиро-гетероциклил, ди-спиро-гетероциклил или поли-спиро-гетероциклил, предпочтительно моно-спиро-гетероциклил или ди-спиро-гетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-гетероциклил. Неограничивающие примеры спиро-гетероциклилов включают, но не ограничиваются этим:
m
"Конденсированный гетероциклил" означает 5-20-членную полициклическую гетеро цикл ильную группу, при этом каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом соседнюю пару атомов углерода, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и при этом указанные кольца имеют один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O) (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2) в качестве атомов в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода; предпочтительно означает 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В зависимости от количества указанных колец конденсированные гетероциклилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают, но не ограничиваются этим:
m
"Мостиковый гетероциклил" означает 5-14-членную полициклическую гетеро цикл ильную группу, при этом каждые два кольца в этой системе имеют два общих несопряженных атома, причем данные кольца могут иметь одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и кольца имеют один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(О) (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2) в качестве атомов в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода; предпочтительно означает 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил. В зависимости от количества указанных колец мостиковые гетероциклилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, и предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил, и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостиковых гетероциклил о в включают, но не ограничиваются этим:
Указанный гетероциклил включает вышеупомянутый гетероциклил, конденсированный с арилом, гетероарилом или циклоалкилом, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются этим:
и так далее.
Гетероциклил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбоксила, группы карбонового эфира.
"Арил" означает 6-14-членную состоящую полностью из атомов углерода моноциклическую кольцевую или полициклическую конденсированную кольцевую (т.е. каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом в данной системе соседнюю пару атомов углерода) группу, имеющую полностью сопряженную π-электронную систему; предпочтительно означает 6-10-членный арил, более предпочтительно фенил и нафтил и наиболее предпочтительно фенил. Арил включает вышеупомянутый арил, конденсированный с гетероарилом, гетероциклилом или циклоалкилом, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арил. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются этим:
и ; предпочтительно .
Арил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклил а, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, амино, галогеналкил, гидроксиалкила, карбоксила и группы карбонового эфира.
"Гетероарил" означает 5-14-членный арил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, в качестве атомов в кольце, и при этом остальными атомами в кольце являются атомы углерода; предпочтительно означает 5-10-членный гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил, такой как имидазолил, фурил, тиенил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил и тому подобное, предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил или тиадиазол; более предпочтительно пиразолил. Гетероарил включает вышеупомянутый гетероарил, конденсированный с арилом, гетеро цикл илом или циклоалкилом, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарил. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются этим:
и  предпочтительно . Гетероарил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбоксила и группы карбонового эфира.
"Алкокси" означает группу -О-(алкил) или -О-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное. Алкокси возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила и группы карбонового эфира.
"Галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, при этом алкил является таким, как определено выше.
"Галогеналкокси" означает алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена, при этом алкокси является таким, как определено выше.
"Гидроксиалкил" означает алкил, замещенный группой гидрокси, при этом алкил является таким, как определено выше.
"Гидрокси" означает группу -ОН.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
2
"Амино" означает группу -NH.
"Циано" означает группу -CN.
2
"Нитро" означает группу -NO.
"Оксо" означает группу =O.
"Карбоксил" означает группу -С(O)ОН.
"Группа карбонового эфира" означает группу -С(O)O(алкил) или -С(O)O(циклоалкил), где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше.
"Возможный" или "возможно" означает, что событие или обстоятельство, описываемое впоследствии, может произойти, но происходит не обязательно, и такие описания включают ситуацию, в которой данное событие или обстоятельство может или не может произойти. Например, "гетероциклическая группа, возможно замещенная алкилом", означает, что алкильная группа может присутствовать, но присутствует не обязательно, и такое описание включают ситуацию замещения гетероциклической группы алкилом и ситуацию, когда гетероциклическая группа не замещена алкилом.
Термин "замещенный" относится к ситуации, когда один или более атомов водорода в группе, предпочтительно до 5 включительно, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещены соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что, что заместители находятся только в своем возможном с точки зрения химии положении. Специалист в данной области техники способен определить, экспериментально или теоретически, возможно или не возможно замещение, без приложения чрезмерных усилий. Например, структура, в которой группа амино или гидрокси со свободным атомом водорода, связана с атомами углерода, имеющими ненасыщенные связи (такие как олефиновые), может быть нестабильной.
1
6
1
4
2
6
1
4
2
6
1
4
3
6
6
10
1
4
Что качается любых заместителей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкиламино, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, циклоалкокси, гетероциклический алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и группа карбонового эфира, упомянутых по всей данной заявке, то любой алкил предпочтительно представляет собой С-Салкил, иногда более предпочтительно С-Салкил; любой алкенил предпочтительно представляет собой С-Салкенил, иногда более предпочтительно С-Салкенил; любой алкинил предпочтительно представляет собой С-Салкинил, иногда более предпочтительно С-Салкинил; любой циклоалкил предпочтительно представляет собой С-Сциклоалкил; любой гетероциклил предпочтительно представляет собой 5-10-членный, иногда более предпочтительно 5- или 6-членный гетероциклил; любой арил предпочтительно представляет собой С-Сарил, более предпочтительно фенил; любой гетероарил представляет собой 5-10-членный, иногда более предпочтительно 5- или 6-членный, гетероарил; и любой карбоновый эфир предпочтительно представляет собой С-Салкиловый эфир, иногда более предпочтительно метиловый или этиловый эфир.
"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений по настоящему изобретению или его(их) физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств и других химических компонентов, таких как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Задача фармацевтической композиции заключается в том, чтобы способствовать введению соединения в организм и всасыванию активного ингредиента и, таким образом, проявлению биологической активности.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой любую соль присоединения кислоты, образованную в результате взаимодействия соединения формулы I и фармацевтически приемлемой кислоты, такой как фосфорная, серная, соляная, бромистоводородная, лимонная, малеиновая, малоновая, миндальная, янтарная, фумаровая, уксусная, молочная, азотная, сульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота или тому подобное.
"Сольват" относится к физической ассоциации соединения по данному изобретению с одной или более, предпочтительно одной-тремя, молекулами растворителя, независимо от того, является ли он органическим или неорганическим. Такая физическая ассоциация включает присоединение посредством водородных связей. В некоторых случаях можно будет выделить сольват, например, в котором одна или несколько, предпочтительно от одной до трех, молекул растворителя инкорпорированы в кристаллическую решетку кристаллического вещества. Типичные сольваты включают, но не ограничиваются этим, гидраты, этаноляты, метаноляты и изопропаноляты. Обычно способы сольватации известны в данной области техники.
"Терапевтически эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента, которого достаточно для демонстрации весомой пользы для пациента, например, значительного снижения вирусной нагрузки. В случае употребления в отношении индивидуального активного ингредиента, вводимого в виде монотерапии, данный термин относится только к этому ингредиенту. В случае употребления в отношении комбинации, данный термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате приводят к терапевтическому эффекту, независимо от способа введения: в комбинации, последовательно или совместно.
"Фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или другого осложнения в соответствии с разумным соотношением польза/риск и являются эффективными для их предполагаемого применения.
Термин "пациент" или "субъект" включает в себя как людей, так и других млекопитающих животных, в том числе, но не ограничиваясь этим, кошек, собак, коров, лошадей или тому подобное.
Термин "подвергание лечению" или "лечение" относится к: (1) подавлению заболевания, расстройства или состояния, т.е. приостановке его развития; и (2) облегчению заболевания, расстройства или состояния, т.е. вызыванию ремиссии заболевания, расстройства и/или состояния. В некоторых воплощениях настоящее изобретение также включает применение соединения по любому из описанных воплощений для предупреждения возникновения заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к данному заболеванию, расстройству и/или состоянию, но которому еще не поставлен диагноз его наличия.
Все термины, использованные в настоящей заявке, если не определено специально, будут принимать обычные значения, которые понятны специалисту средней квалификации в данной области техники. Все ссылки, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки во всей своей полноте.
СПОСОБ СИНТЕЗА ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Чтобы выполнить задачу настоящего изобретения, в настоящем изобретении для синтеза применены упомянутые далее технические решения:
способ получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смесей либо его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
Схема 1
стадию 1, соединение формулы (I-1) подвергают реакции конденсации с соединением формулы (I-2) в щелочных условиях с получением соединения формулы (I-3) или формулы (I-3');
стадию 2, соединение формулы (I-3) или формулы (I-3') подвергают реакции внутримолекулярного преобразования в присутствии кислоты с получением соединения формулы (IA);
стадию 3, соединение формулы (IA) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (IB) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (I);
где:
X представляет собой галоген, предпочтительно бром;
G представляет собой уходящую группу, предпочтительно группу бороновой кислоты или бората; более предпочтительно  или
a
b
1
4
5a
5b
6
7
кольцо А,  R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Щелочные реагенты включают органическое основание и неорганическое основание, при этом указанное органическое основание включает, но не ограничивается этим, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, при этом указанное неорганическое основание включает, но не ограничивается этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.
Катализаторы на основе фосфинпалладия включают, но не ограничиваются этим, 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), диацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трифенилфосфин и тетракис(трифенилфосфин)палладий.
Вышеупомянутые реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованный растворитель включает, но не ограничивается этим, уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид и их смеси;
способ получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смесей либо его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
Схема 2
соединение формулы (IC) или формулы (ID) подвергают реакции внутримолекулярного преобразования в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I);
где:
a
b
1
4
5b
6
7
кольцо A,  R, R, R - R, R5a, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Реагенты, обеспечивающие кислые условия, включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту.
Вышеупомянутые реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованный растворитель включает, но не ограничивается этим, уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид и их смеси;
способ получения соединения формулы (II) по настоящему изобретению или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смесей либо его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
Схема 3
соединение формулы (IIC) или формулы (IID) подвергают реакции внутримолекулярного преобразования в присутствии кислоты с получением соединения формулы (II);
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (II).
Реагенты, обеспечивающие кислые условия, включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту.
Вышеупомянутые реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованный растворитель включает, но не ограничивается этим, уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид и их смеси;
способ получения соединения формулы (III) по настоящему изобретению или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смесей либо его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
Схема 3
соединение формулы (IIIC) или формулы (IIID) подвергают реакции внутримолекулярного преобразования в присутствии кислоты с получением соединения формулы (III);
где:
a
b
1
4
5a
5b
6
7
R, R, R - R, R, R, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле (III).
Реагенты, обеспечивающие кислые условия, включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту.
Вышеупомянутые реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованный растворитель включает, но не ограничивается этим, уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид и их смеси.
Далее настоящее изобретение будет описано с использованием приведенных ниже примеров, однако эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
6
3
3
-6
-1
Структуры соединений идентифицировали посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (MS). Спектры ЯМР определяли, используя AVANCE-400 или AVANCE III 500 от Bruker. В качестве растворителей используют дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d), дейтерированный хлороформ (CDCl) и дейтерированный метанол (CDOD) с тетраметилсиланом (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги спектров ЯМР (δ) приведены в 10 (млн).
Данные высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) определяли на спектрометре Agilent 1200DAD для жидкостной хроматографии высокого давления (хроматографическая колонка Sunfire С18, 150×4,6 мм) и спектрометре Waters 2695-2996 для жидкостной хроматографии высокого давления (хроматографическая колонка Gemini С18, 150×4,6 мм).
Данные хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) определяли на приборе LC-10A-VP (Shimadzu) или приборе для аналитической сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC) (Berger Instruments Inc.)
Масс-спектр (MS) определяли на масс-спектрометре SHIMADZU (электрораспылительная ионизация (ESI)) в сочетании с жидкостной хроматографией (LCMS) (производитель: Shimadzu, тип: LC-20AD, LCMS-2020).
Известные исходные вещества для настоящего изобретения получали методами, традиционно используемыми для синтеза в данной области техники, или приобретали у Aldrich Chemical Company, Fisher Scientific или Combi-Blocks и так далее.
Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере азота или атмосфере аргона.
Термин "атмосфера азота" или "атмосфера аргона" означает, что реакционная колба была оснащена баллоном с азотом или аргоном емкостью 1 л.
Термин "атмосфера водорода" означает, что реакционная колба была оснащена баллоном с водородом емкостью 1 л.
Если не указано иное, температура реакции в реакционных смесях относится к комнатной температуре, и диапазон температуры составлял от 20°С до 30°С.
Мониторинг протекания реакции проводили по тонкослойной хроматографии (TLC), и разработанная система растворителей включает: А: дихлорметан и метанол, В: гексан и этилацетат. Соотношение объемов растворителей корректировали в соответствии с полярностью соединений. Система элюирования для очистки соединений на приборе для быстрого получения методами колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии и флеш-хроматографии CombiFlash включает: А: дихлорметан и метанол, В: гексан и этилацетат. Соотношение объемов растворителей корректировали в соответствии с полярностью соединений, и иногда добавляли небольшое количество основного реагента, такого как аммиак, или кислотного реагента, такого как уксусная кислота.
3
Конечные соединения очищали препаративной HPLC на приборе от Shimadzu (LC-20AD, SPD20A) (колонка Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, от Phenomenex), используя систему элюирования: С: 0,075% TFA (трифторуксусная кислота) в воде и 0,075% TFA в МеОН или D: 0,075% TFA в воде и 0,075% TFA в CHCN.
Использовали приведенные далее сокращения:
TEA означает триэтиламин,
DIPEA означает N,N-диизопропилэтиламин,
EDCI означает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид,
HOBt означает 1-гидроксибензотриазола гидрат,
DCM означает дихлорметан,
HBTU означает O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат,
DMF означает N,N-диметилформамид,
ЯМР означает протонный ядерный магнитный резонанс и
MS представляет собой масс-спектроскопию с (+), означающим режим положительно заряженных ионов, что обычно приводит к получению М+1 (или М+Н), где М означает массу молекулярного иона.
Препаративная HPLC означает препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию.
Пример 1
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазола
Стадия 1. Получение этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетата
2
3
+
К раствору 2-(4-меркаптофенил)уксусной кислоты (3,4 г; 0,02 моль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (20 мл) добавляли KCO (11 г; 0,04 моль) и иодэтан (6,4 г; 0,06 моль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 2,5 часа исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт этил-[4-(этилтио)фенил]ацетат (3,6 г; 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества, MS (+) ES: 225 (М+Н).
Стадия 2. Получение этил-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетата
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетат (5,5 г; 0,0245 моль) и дихлорметан (82,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. В ту же колбу при 0°С добавляли м-хлорпербензойную кислоту (12,6 г; 0,073 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали через набивку целита. Фильтрат промывали водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствор бикарбоната натрия, затем рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отвердевало при стоянии (4,7 г; 75%), MS (+) ES: 257 (М+Н).
Стадия 3. Получение 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли этил-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетат (2,56 г; 0,01 моль) и этанол (18 мл). В ту же колбу добавляли раствор гидроксида натрия в воде (1,42 г; 0,0355 моль в 18 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 5,0, используя 1 н. раствор HCl, и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Органический слой отделяли и объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое отвердевало при стоянии (2,0 г; 85%), MS (+) ES: 229 (М+Н).
Стадия 4. Получение 2-бром-1,3-дихлор-4,5-динитробензола
+
2-Бром-1,3-дихлор-5-нитробензол (2,7 г; 0,01 моль) осторожно добавляли в предварительно приготовленный раствор дымящей азотной кислоты (10 мл) и концентрированной серной кислоты (10 мл) при перемешивании. После добавления смесь нагревали до 50°С в водяной бане в течение двух часов до завершения реакции (мониторинг с использованием LCMS). Затем смесь охлаждали и выливали на лед. Желтый осадок собирали фильтрованием, промывали тщательно водой и сушили, получая продукт в виде желтого твердого вещества (3 г; 95%), MS (+) ES: 314 (М+Н).
Стадия 5. Получение 4-бром-3,5-дихлорбензол-1,2-диамина
3
2
4
+
В перемешиваемой смеси АсОН (50 мл) и EtOH (100 мл) суспендировали 2-бром-1,3-дихлор-4,5-динитробензол (3,1 г; 0,01 моль) и порошок железа (4,4 г; 0,08 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до слабого кипения (с обратным холодильником) и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и воду (50 мл). Раствор осторожно нейтрализовали, добавляя твердый карбонат натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором NaHCO (2×30 мл), НО (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), затем сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (2,0 г; 78%), MS (+) ES: 255 (М+Н).
Стадия 6. Получение N-(6-амино-3-бром-2,4-дихлорфенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида
4
+
1-Этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида гидрохлорид (2,0 г; 0,01 моль) и бензотриазол-1-ол (1,35 г; 0,01 моль) порциями добавляли в охлажденный (в бане с ледяной водой) раствор 4-бром-3,5-дихлорбензол-1,2-диамина (2,55 г; 0,01 моль) и 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (со стадии 3; 2,28 г; 0,01 моль) в DMF (10 мл) в течение 30 мин. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 60 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO, фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (3,5 г; 75%), MS (+) ES: 466 (М+Н).
Стадия 7. Получение 5-бром-4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
4
+
N-(6-Амино-3-бром-2,4-дихлорфенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид (со стадии 6) (3,5 г; 0,0075 моль) смешивали с уксусной кислотой (25 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 4 часов, охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO. Этот продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,7 г; 80%), MS (+) ES: 448 (М+Н).
Стадия 8. Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазола
+
Смесь 5-бром-4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола (стадия 7) (448 мг; 1 ммоль), фенилбороновой кислоты (363 мг; 3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (60 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (60 мг) и карбоната натрия (2 М раствора) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали, герметично закрывали и нагревали до 100°С в условиях облучения микроволнами в течение 1 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (320 мг; выход 72%), MS (+) ES: 445 (М+Н).
Пример 2
Получение (4,6-дихлор-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
Стадия 1. Получение (4,6-дихлор-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанона
2
+
4,6-Дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазол (пример 1) (4,5 мг; 0,01 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл), добавляли MnO (5 мг; 0,058 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 60 мин до завершения реакции (мониторинг с использованием LCMS). После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (4 мг; 87%), MS (+) ES: 459 (М+Н).
Стадия 2. Получение (4,6-дихлор-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
(4,6-Дихлор-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)-метанон (пример 3, стадия 1) (4 мг; 0,0087 ммоль) растворяли в метаноле (0,5 мл), добавляли боргидрид натрия (1,6 мг; 0,044 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин до завершения реакции. Продукт очищали препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая белое твердое вещество (3,3 мг; 82%), MS (+) ES: 461 (М+Н).
Пример 3
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное вещество, фенилбороновую кислоту, на стадии 8 заменяли на 2-трифторметилфенилбороновую кислоту, соответственно, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 513 (М+Н).
Пример 4
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
4,6-Дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол (5,3 мг; 0,01 ммоль) растворяли в 0,1 мл безводного DMSO, при перемешивании добавляли параформальдегид (0,6 мг; 0,02 ммоль), затем добавляли порошок этилата натрия (1,2 мг; 0,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая продукт в виде белого твердого вещества (3,8 мг; выход 70%), MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 5
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 545 (М+Н).
Пример 6
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 505 (М+Н).
Пример 7
Получение (4,6-дихлор-5-(2-метоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 491 (М+Н).
Пример 8
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 2-изопропилоксифенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 503 (М+Н).
Пример 9
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 533 (М+Н).
Пример 10
Получение (4,6-дихлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 519 (М+Н).
Пример 11
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-фторфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 493 (М+Н).
Пример 12
Получение (4,6-дихлор-5-(2-фторфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 479 (М+Н).
Пример 13
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(метоксиметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 2-метоксиметоксифенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 505 (М+Н).
Пример 14
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксиметоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 535 (М+Н).
Пример 15
Получение (4,6-дихлор-5-(2,5-дихлорфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 534(М+Н).
Пример 16
Получение 4,6-дихлор-5-(2-этоксифенил)-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 2-этоксифенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 36, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 489 (М+Н).
Пример 17
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-этоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 519 (М+Н).
Пример 18
Получение (4,6-дихлор-5-(2-этоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 505 (М+Н).
Пример 19
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования (2-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 519 (М+Н).
Пример 20
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 549 (М+Н).
Пример 21
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 535 (М+Н).
Пример 22
Получение 2-(4,6-дихлор-2-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрила
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 500 (М+Н).
Пример 23
Получение 2-(4,6-дихлор-2-((4-(этилсульфонил)фенил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрила
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 486 (М+Н).
Пример 24
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(тиофен-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 3-тиофенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 451 (М+Н).
Пример 25
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(тиофен-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 481 (М+Н).
Пример 26
Получение (4,6-дихлор-5-(тиофен-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 467 (М+Н).
Пример 27
Получение 2-(4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-N,N-диметиланилина
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования (2-(диметиламино)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 488 (М+Н).
Пример 28
Получение 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования пинаколового эфира 2-дифторметоксифенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 511 (М+Н).
Пример 29
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 541 (М+Н).
Пример 30
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 527 (М+Н).
Пример 31
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолана вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 543 (М+Н).
Пример 32
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 573 (М+Н).
Пример 33
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 34
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(3,3,3-трифторпропил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(3,3,3-трифторпропил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 541 (М+Н).
Пример 35
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(3,3,3-трифторпропил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 557 (М+Н).
Пример 36
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-изопропилфенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, за исключением использования 2-изопропилфенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты на стадии 8, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 487 (М+Н).
Пример 37
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-изопропилфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 517 (М+Н).
Пример 38
Получение (Е,Z)-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метаноноксима
+
Смесь (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанона (52 мг; 0,1 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (14 мг; 0,2 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении досуха. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде белого твердого вещества (42 мг; 78%), MS (+) ES: 540 (М+Н).
Пример 39
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанамина
+
Смесь (Е,Z)-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метаноноксима (42 мг; 0,078 ммоль) растворяли в безводном THF (2 мл). К этому раствору добавляли 1 М раствор боргидрида в THF (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток непосредственно очищали препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая белое твердое вещество (18 мг; 45%), MS (+) ES: 526 (М+Н).
Пример 40
Получение N-((4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метил)ацетамида
+
Раствор ацетилхлорида (в DCM) (1 экв.) добавляли к охлажденному (в бане с ледяной водой) раствору (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанамина (пример 39) (4 мг; 0,0076 ммоль) и триэтиламина (1 экв.) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего выпаривали дихлорметан. Остаток непосредственно разделяли препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая белое твердое вещество (2,6 мг; 42%), MS (+) ES: 568 (М+Н).
Пример 41
Получение N-((4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метил)-2-метоксиацетамида
+
Применяли способ, аналогичный способу из примера 40, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 598 (М+Н).
Пример 42
Получение N-((4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамида
+
Применяли способ, аналогичный способу из примера 40, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 649 (М+Н).
Пример 43
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанамина
+
Применяли способ, аналогичный способу из примера 39, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 544 (М+Н).
Пример 44
Получение N-((4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метил)ацетамида
+
Применяли способ, аналогичный способу из примера 40, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 586 (М+Н).
Пример 45
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 499 (М+Н).
Пример 46
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 529 (М+Н).
Пример 47
Получение 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 28, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 497 (М+Н).
Пример 48
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 29, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 527 (М+Н).
Пример 49
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 30, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 513 (М+Н).
Пример 50
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(пропилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 543 (М+Н).
Пример 51
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(пропилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 6, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 573 (М+Н).
Пример 52
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(пропилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 7, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 53
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 54
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 6, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 589 (М+Н).
Пример 55
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 7, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 575 (М+Н).
Пример 56
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 515 (М+Н).
Пример 57
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 6, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 545 (М+Н).
Пример 58
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 7, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 531 (М+Н).
Пример 59
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((2,2,2-трифторэтил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 583 (М+Н).
Пример 60
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((2,2,2-трифторэтил)сульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 6, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 613 (М+Н).
Пример 61
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((2-фторэтил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 547 (М+Н).
Пример 62
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((2-фторэтил)сульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 577 (М+Н).
Пример 63
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((2-фторэтил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 531 (М+Н).
Пример 64
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((2-фторэтил)сульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 561 (М+Н).
Пример 65
Получение 4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-2-(4-((трифторметил)сульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 553 (М+Н).
Пример 66
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 555 (М+Н).
Пример 67
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 585 (М+Н).
Пример 68
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 571 (М+Н).
Пример 69
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 539 (М+Н).
Пример 70
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 569 (М+Н).
Пример 71
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 555 (М+Н).
Пример 72
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали с применением по существу такого же способа, что и в примере 1, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 537 (М+Н).
Пример 73
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 567 (М+Н).
Пример 74
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-фторфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 519 (М+Н).
Пример 75
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-фторфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) метанола
+
Этот продукт получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 505 (М+Н).
Пример 76
Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторбензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
Стадия 1. Получение метил-(2-фтор-4-нитрофенил)ацетата
4
+
К 2-(2-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоте (4,0 г; 0,02 моль) в метаноле (20 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл). Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали до небольшого объема и распределяли между эфиром (30 мл) и водой. Эфирную фазу отделяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Затем органическую фазу еще раз отделяли и промывали водой, сушили над MgSO. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали растворитель, получая продукт, достаточно чистый для проведения следующей стадии (3,8 г; 88%), MS (+) ES: 214 (М+Н).
Стадия 2. Получение метил-2-(4-амино-2-фторфенил)ацетата
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли метил-2-(2-фтор-4-нитрофенил)ацетат (3,8 г; 0,018 моль) и этилацетат (30 мл). В ту же колбу добавляли 10-процентный палладий на активированном угле (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода (используя баллон) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,8 г; 86%), MS (+) ES: 184 (М+Н).
Стадия 3. Получение 2-(2-фтор-4-меркаптофенил)уксусной кислоты
+
Раствор нитрита натрия (1,06 г; 0,015 моль) в 16 мл воды по каплям добавляли при 0°С к перемешиваемой суспензии метил-2-(4-амино-2-фторфенил)ацетата (2,8 г; 0,015 моль) в 50 мл воды и 3,8 мл концентрированной соляной кислоты. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение еще 60 минут. Этот холодный раствор соли диазония затем по каплям добавляли при комнатной температуре к смеси О-этил-карбонодитиоата калия (2,8 г), 50 мл воды и 16 мл 2 М раствора карбоната натрия и нагревали до 45°С до прекращения выделения газа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и значение рН подводили до 1 концентрированной соляной кислотой. Маслянистый эфир ксантогеновой кислоты экстрагировали эфиром. Растворитель выпаривали, получая темно-красную жидкость - метиловый эфир 2-(4-(этоксикарбонотиоил)тио)-2-фторфенил)уксусной кислоты (3,5 г), MS (+) ES: 288 (М+Н).
4
+
Указанный выше маслянистый продукт растворяли в этаноле (10 мл), добавляли раствор KOH (1,8 г) в воде (10 мл) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Смесь концентрировали до небольшого объема и подкисляли концентрированной HCl. Продукт экстрагировали этилацетатом (10 мл х3). Объединенную органическую фазу сушили над MgSO, твердое вещество отфильтровывали. После выпаривания растворителя получали неочищенный продукт (2,5 г; 89%), MS (+) ES: 187 (М+Н).
Стадия 4. Получение этил-2-(4-(этилтио)-2-фторфенил)ацетата
4
+
2-(2-Фтор-4-меркаптофенил)уксусную кислоту (2,5 г; 0,013 моль) растворяли в DMF (25 мл), затем добавляли карбонат цезия (13,0 г; 0,039 моль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли иодэтан (6 г; 0,039 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали досуха. Этот продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая масло (2,8 г; 86%), MS (+) ES: 243 (М+Н).
Стадия 5. Получение этил-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)ацетата
+
Этил-2-(4-(этилтио)-2-фторфенил)ацетат (2,8 г; 0,012 моль) растворяли в DCM (50 мл). Раствор охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. Порциями добавляли МСРВА (6,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат промывали насыщ. раствором карбоната натрия (30 мл х2), водой (30 мл), рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая целевое соединение этил-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)ацетат (2,0 г; 64%), MS (+) ES: 275 (М+Н).
Стадия 6. Получение 2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)уксусной кислоты
+
К раствору этил-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)ацетата (2,0 г; 7,3 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли раствор NaOH (1,0 г) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этанол удаляли при пониженном давлении и добавляли 20 мл воды. Водную фазу подкисляли до рН 1, используя 6 М раствор HCl, и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл х3). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая масло, которое отвердевало при стоянии (1,6 г; 90%), MS(+) ES: 247 (М+Н).
Стадия 7. Получение N-(6-амино-3-бром-2,4-дихлорфенил)-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)ацетамида
4
+
1-Этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида гидрохлорид (1,0 г; 5 ммоль) и бензотриазол-1-ол (0,7 г; 5 ммоль) порциями добавляли в охлажденный (в бане с ледяной водой) раствор 4-бром-3,5-дихлорбензол-1,2-диамина (1,28 г; 5 ммоль) и 2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)уксусной кислоты (пример 93, стадия 6; 1,23 г; 5 ммоль) в DMF (10 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 60 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO, фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде твердого вещества (1,7 г; 70%), MS (+) ES: 484 (М+Н).
Стадия 8. Получение 5-бром-4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторбензил)-1Н-бензо[d]имидазола
4
+
N-(6-Амино-3-бром-2,4-дихлорфенил)-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)ацетамид (стадия 7) (1,7 г; 3,5 ммоль) смешивали с уксусной кислотой (10 мл), смесь нагревали до 100°С в течение 4 часов и охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над MgSO. Этот продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,2 г; 73%), MS (+) ES: 466 (М+Н).
Стадия 9. Получение 4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторбензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Смесь 5-бром-4,6-дихлор-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторбензил)-1Н-бензо[d]имидазола (стадия 8) (47 мг; 0,1 ммоль), 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (62 мг; 0,3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (6 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (6 мг) и карбоната натрия (2 М раствора) в 1,4-диоксане (0,6 мл) дегазировали и нагревали до 100°С в условиях облучения микроволнами в течение 1 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (38 мг; выход 70%), MS (+) ES: 547 (М+Н).
Пример 77
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 577 (М+Н).
Пример 78
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)метанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 563 (М+Н).
Пример 79
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 547 (М+Н).
Пример 80
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)-2-фторбензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 573 (М+Н).
Пример 81
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)-2-фторфенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 603 (М+Н).
Пример 82
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)-2-фторфенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 589 (М+Н).
Пример 83
Получение 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторбензил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 76, путем использования 2-дифторфенилбороновой кислоты вместо 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии 9, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 529 (М+Н).
Пример 84
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 85
Получение (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 545 (М+Н).
Пример 86
Получение 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 563 (М+Н).
Пример 87
Получение 2-(2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 593 (М+Н).
Пример 88
Получение (2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 579 (М+Н).
Пример 89
Получение 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-(этилсульфонил)бензил)-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 545 (М+Н).
Пример 90
Получение 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 589 (М+Н).
Пример 91
Получение 2-(2-хлор-4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 619 (М+Н).
Пример 92
Получение (2-хлор-4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 605 (М+Н).
Пример 93
Получение 4,6-дихлор-5-(2-хлорфенил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 505 (М+Н).
Пример 94
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-хлорфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 521 (М+Н).
Пример 95
Получение 2-(4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрила
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 496 (М+Н).
Пример 96
Получение 2-(4,6-дихлор-2-(1-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрила
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 526 (М+Н).
Пример 97
Получение 2-(4,6-дихлор-2-((4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрила
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 512 (М+Н).
Пример 98
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)-2-фторбензил)-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 555 (М+Н).
Пример 99
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)-2-фторфенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 585 (М+Н).
Пример 100
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)-2-фторфенил)(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 571 (М+Н).
Пример 101
Получение 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-(метилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 549 (М+Н).
Пример 102
Получение 2-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 579 (М+Н).
Пример 103
Получение (2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 565 (М+Н).
Пример 104
Получение 4,6-дихлор-2-(4-((изопропилсульфонил)бензил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 76, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 543 (М+Н).
Пример 105
Получение 2-(4-((изопропил)сульфонил)фенил)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 573 (М+Н).
Пример 106
Получение (4-((изопропил)сульфонил)фенил)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 107
Получение 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((изопропилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 557 (М+Н).
Пример 108
Получение 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
Стадия 1. Получение N-(4-бром-3,5-дифтор-2-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамида
3
4
+
KNO добавляли в охлажденный (в ледяной воде) раствор 4-бром-3,5-дифторанилина (2 г; 0,01 моль) в ангидриде трифторуксусной кислоты (10 мл) в виде одной порции. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха и остаток обрабатывали этилацетатом, промывали насыщ. раствором бикарбоната натрия, водой, сушили над MgSO. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая беловатое твердое вещество (1,8 г; 51%), MS (+) ES: 349 (М+Н).
Стадия 2. Получение 4-бром-3,5-дифтор-2-нитроанилина
2
3
+
Смесь KCO (0,95 г; 6,9 ммоль) и N-(4-бром-3,5-дифтор-2-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамида (2 г; 5,7 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч. После охлаждения добавляли воду (50 мл) и осадок собирали фильтрованием, тщательно промывали водой и сушили в вакууме, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (1,4 г; 98%), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки, MS (+) ES: 253 (М+Н).
Стадия 3. Получение 4-бром-3,5-дифторбензол-1,2-диамина
3
2
2
4
+
В перемешиваемой смеси АсОН (50 мл) и EtOH (100 мл) суспендировали 4-бром-3,5-дифтор-2-нитроанилин (2,5 г; 0,01 моль) и порошок железа (4,4 г; 0,08 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и воду (50 мл). Раствор осторожно нейтрализовали, добавляя карбонат натрия. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO (2×30 мл), HO (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), затем сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,6 г; 71%), MS (+) ES: 223 (М+Н).
Стадия 4. Получение N-(6-амино-3-бром-2,4-дифторфенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида
4
+
1-Этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида гидрохлорид (2,0 г; 0,01 моль) и бензотриазол-1-ол (1,35 г; 0,01 моль) порциями в течение 30 мин добавляли в охлажденный (в бане с ледяной водой) раствор 4-бром-3,5-дифторбензол-1,2-диамина (2,2 г; 0,01 моль) и 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (пример 1, стадия 3; 2,28 г; 0,01 моль) в DMF (10 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 60 мин при 0-5°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO, фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде твердого вещества (3,5 г; 80%), MS (+) ES: 433 (М+Н).
Стадия 5. Получение 5-бром-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дифтор-1Н-бензо[d]имидазола
4
+
N-(6-Амино-3-бром-2,4-дифторфенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид (стадия 4) (3,5 г; 0,0075 моль) смешивали с уксусной кислотой (25 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 4 часов, охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO. Этот продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,8 г; 85%), MS (+) ES: 415 (М+Н).
Стадия 6. Получение 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Смесь 5-бром-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дифтор-1Н-бензо[d]имидазола (42 мг; 0,1 ммоль), 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (62 мг; 0,003 моль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (6 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (6 мг) и карбоната натрия (2 М раствора; 0,2 мл) в 1,4-диоксане (0,5 мл) дегазировали, герметично закрывали и нагревали до 100°С в условиях облучения микроволнами в течение 1 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж и подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (34 мг; выход 68%), MS (+) ES: 497 (М+Н).
Пример 109
Получение 2-(4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 527 (М+Н).
Пример 110
Получение (4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 513 (М+Н).
Пример 111
Получение 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали по существу тем же способом, что и в примере 91, за исключением применения 2-трифторметилфенилбороновой кислоты вместо 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии 6, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 481 (М+Н).
Пример 112
Получение 2-(4,6-дифтор-5-(2-фторфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 92, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 461 (М+Н).
Пример 113
Получение (4,6-дифтор-5-(2-метоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)(4-(этилсульфонил)фенил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 93, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 459 (М+Н).
Пример 114
Получение 2-(4,6-дифтор-5-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 92, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 443 (М+Н).
Пример 115
Получение 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-диметил-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали в соответствии с той же методикой, которая описана в примере 108, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 473 (М+Н).
Пример 116
Получение 2-(4,6-диметил-5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 503 (М+Н).
Пример 117
Получение 2-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-(5-(2-метоксифенил)-4,6-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 77, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 465 (М+Н).
Пример 118
Получение (4-(этилсульфонил)фенил)(5-(2-метоксифенил)-4,6-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 78, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 451 (М+Н).
Пример 119
Получение 2-(6-хлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 525 (М+Н).
Пример 120
Получение 2-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-(6-фтор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 4, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 509 (М+Н).
Пример 121
Получение (4-(этилсульфонил)фенил)(6-фтор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 2, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 495 (М+Н).
Пример 122
Получение N-циклопропил-4-((4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 2-(4-(хлорсульфонил)фенил)уксусной кислоты
4
+
К хлорсульфоновой кислоте (35 мл) по каплям добавляли 2-фенилуксусную кислоту (5 г; 36,724 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь медленно охлаждали до 0°С и осторожно выливали на лед. Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (3×10 мл) и сушили над MaSO. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (6,8 г; 78%), MS (+) ES: 235 (М+Н).
Стадия 2. Получение 2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)уксусной кислоты
2
2
2
2
4
+
К перемешиваемому раствору 2-(4-(хлорсульфонил)фенил)уксусной кислоты (234 мг; 1,0 ммоль) и i-PrNEt (0,52 мл; 2,86 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли циклопропиламин (0,076 мл; 1,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ, разбавляли EtOAc (80 мл), промывали 5-процентным водн. раствором HCl (2х 10 мл) и рассолом (10 мл) и сушили над MgSO. После удаления растворителя получали продукт в виде смолистого твердого вещества (180 мг; 70%). MS (+) ES: 256 (М+Н).
Стадия 3. Получение N-(2-амино-4-бром-3,5-дихлорфенил)-2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)ацетамида
4
+
К 2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)уксусной кислоте (255 мг; 1 ммоль) в DMF добавляли 4-бром-3,5-дихлорбензол-1,2-диамин (255 мг; 1 ммоль), HOBt (135 мг; 1 ммоль), триэтиламин (202 мг; 2 ммоль), затем добавляли EDCI (191 мг; 1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO. После выпаривания растворителя получали рыжевато-коричневое твердое вещество, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки (490 мг; выход 99%), MS (+) ES: 492 (М+Н).
Стадия 4. Получение 4-((5-бром-4,6-дихлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-этилбензолсульфинамида
4
+
N-(2-Амино-4-бром-3,5-дихлорфенил)-2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)-фенил)-ацетамид (490 мг; 1 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. После охлаждения растворитель выпаривали досуха и растворяли в этилацетате (10 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над MgSO. После выпаривания этилацетата получали твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей гексан/этилацетат (содержащей 10% МеОН), получая продукт в виде белого твердого вещества (288 мг; выход 60%), MS (+) ES: 474 (М+Н).
Стадия 5. Получение N-циклопропил-4-((4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензолсульфонамида (соединения примера 164)
+
Смесь 4-((5-бром-4,6-дихлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-циклопропилбензолсульфинамида (стадия 4) (238 мг; 0,5 ммоль), 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (308 мг; 1,5 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (24 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (24 мг) и карбоната натрия (1 мл; 2 М раствора) в 1,4-диоксане (2,5 мл) дегазировали, герметично закрывали и нагревали до 100°С в условиях облучения микроволнами в течение 1 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (83 мг; выход 30%), MS (+) ES: 556 (М+Н).
Пример 123
Получение N-циклопропил-4-(1-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида
+
К N-циклопропил-4-((4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензолсульфонамиду (5,7 мг; 0,01 ммоль) в DMSO (0,05 мл) добавляли параформальдегид (0,6 мг; 0,02 ммоль), затем добавляли этилат натрия (1,3 мг; 0,002 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и очищали непосредственно препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая продукт в виде белого твердого вещества (3,8 мг; выход 66%), MS (+) ES: 586 (М+Н).
Пример 124
Получение 2-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанола
Стадия 1. Получение циклопропилметил-2-(4-((циклопропилметил)тио)фенил)ацетата
2
3
+
К раствору (4-меркаптофенил)уксусной кислоты (3,4 г; 0,02 моль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (20 мл) добавляли KСО (11 г; 0,08 моль) и (бромметил)циклопропан (8,1 г; 0,06 моль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 2,5 часа исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь распределяли между этил ацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт (%), MS (+) ES: 277 (М+Н).
Стадия 2. Получение циклопропилметил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетата
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли циклопропилметил-2-(4-((циклопропилметил)тио)фенил)ацетат (6,76 г; 0,0245 моль) и дихлорметан (82,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. В ту же колбу добавляли м-хлорпербензойную кислоту (12,6 г; 0,073 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали через набивку целита. Фильтрат промывали водой. Органический слой отделяли, три раза промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, MS (+) ES: 309 (М+Н).
Стадия 3. Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)уксусной кислоты
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли циклопропилметил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетат (3,08 г; 0,01 моль) и этанол (18 мл). В ту же колбу добавляли раствор гидроксида натрия в воде (1,42 г; 0,0355 моль; в 18 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 5,0, используя 1 н. раствор HCl и экстрагировали этилацетатом (15 мл ×3). Органический слой отделяли и объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое отвердевало при стоянии (85%). MS (+) ES: 255 (М+Н).
Стадия 4. Получение N-(2-амино-5-бром-4-хлорфенил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетамида
4
+
1-Этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида гидрохлорид (2,0 г; 0,01 моль) и гидроксибензотриазол-1-ол (1,35 г; 0,01 моль) порциями в течение 30 мин добавляли в охлажденный (в бане с ледяной водой) раствор 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамина (2,21 г; 0,01 моль) и 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)-фенил)уксусной кислоты (со стадии 3; 2,54 г; 0,01 моль) в DMF (10 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 60 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO, фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этил ацетат, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (75%), MS (+) ES: 457 (М+Н).
Стадия 5. Получение 5-бром-6-хлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
4
+
N-(2-Амино-5-бром-4-хлорфенил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)-фенил)ацетамид (стадия 4) (3,42 г; 7,5 ммоль) смешивали с уксусной кислотой (25 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов, охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO. Этот продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,6 г; 80%), MS (+) ES: 439 (М+Н).
Стадия 6. Получение 6-хлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Смесь 5-бром-6-хлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола (стадия 5) (439 мг; 1 ммоль), (2-изопропоксифенил)бороновой кислоты (495 мг; 3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (60 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (60 мг) и карбоната натрия (2 мл; 2 М раствора) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали, герметично закрывали и нагревали до 100°С в условиях облучения микроволнами в течение 60 мин. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно переносили в DCM, наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (355 мг; выход 72%), MS (+) ES: 495 (М+Н).
Стадия 7. Получение 2-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанола
4
4
3
+
6-Хлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол (49,5 мг; 0,1 ммоль) растворяли в 1 мл безводного DMSO, добавляли при перемешивании параформальдегид (6 мг; 0,2 ммоль), затем добавляли порошок этилата натрия (12 мг; 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин (с проверкой завершения реакции по LCMS). Затем смесь обрабатывали EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным раствором NHCl, затем водой. Органическую фазу сушили с использованием MgSO. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/EtOAc (с 10% 2 н. NH в МеОН), получая белое твердое вещество (37 мг; выход соединения примера 124 составлял 70%). MS (+) ES: 525 (М+Н).
Примеры 124-1 и 124-2
Получение (S)-2-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанола (пример 124-1) и (R)-2-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанола (пример 124-2)
Соединения примера 124 разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: Dasail, 20*200 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 1:4 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (400 мг; 400 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 525 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 6,296 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OZ Phenomenex Lux Cellulose-2, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 3:2 (об./об.));
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): 12.53 (s, 1Н), 7.87 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.71 (s, 0,6Н) (вследствие таутомеризации бензоимидазола), 7.67 (d, 12,0 Гц, 2 Н), 7.57 (s, 0,4Н), 7.43 (s, 0.48Н), 7.34 (t, 8,0 Гц, 1Н), 7.31 (s, 0.44Н), 7.16-7.11 (m, 1Н), 7.08 (d, 8,0 Гц, 1Н), 6.98 (t, 8,0 Гц, 1Н), 5.16 (t, 4,0 Гц, 1Н), 4.59-4.43 (m, 2Н), 4.29-4.15 (m, 1Н), 4.06-3.95 (m, 1Н), 3.23 (d, 8,0 Гц, 2Н), 1.12 (d, 4,0 Гц, 6Н), 0.89-0.75 (m, 1Н), 0.49-0.39 (m, 2Н), 0.18-0.09 (m, 2Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 525 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 11,837 минуты, хиральная чистота: 98,875% (хроматографическая колонка: OZ Phenomenex Lux Cellulose-2, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 3:2 (об./об.);
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): 12.53 (s, 1Н), 7.87 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.71 (s, 0,6Н) (вследствие таутомеризации бензоимидазола), 7.67 (d, 12,0 Гц, 2Н), 7.57 (s, 0,4Н), 7.43 (s, 0.48Н), 7.34 (t, 8,0 Гц, 1Н), 7.31 (s, 0,44Н),7.16-7.11 (m, 1Н), 7.08 (d, 8,0 Гц, 1Н), 6.98 (t, 8,0 Гц, 1Н), 5.16 (t, 4,0 Гц, 1Н), 4.59-4.43 (m, 2Н), 4.29-4.15 (m, 1Н), 4.06-3.95 (m, 1Н), 3.23 (d, 8,0 Гц, 2Н), 1.12 (d, 4,0 Гц, 6Н), 0.89-0.75 (m, 1Н), 0.49-0.39 (m, 2Н), 0.18-0.09 (m, 2Н).
Пример 125
Получение 4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
Стадия 1. Получение 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитроанилина
4
+
Смесь 2,3,4-трихлор-6-нитроанилина (241 мг; 1 ммоль), 4,4-дифторпиперидина (190 мг; 1,2 ммоль) и DIEA (390 мг; 3 ммоль) в 8 мл DMSO нагревали в герметично закрытом сосуде до 108°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и этилацетатом (10 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали, остаток непосредственно быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая желтое твердое вещество (280 мг; выход 85%), MS (+) ES: 326 (М+Н).
Стадия 2. Получение 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина
+
Смесь 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитроанилина (200 мг; 0,68 ммоль) и Pd/C (20 мг) в 15 мл метанола гидрировали с использованием баллона с азотом в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая рыжевато-коричневый остаток, который непосредственно быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая масляный продукт (120 мг; выход 66%), (MS (+) ES: 296 (М+Н).
Стадия 3. Получение 4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-(этилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазола
4
4
+
1-Этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида гидрохлорид (20 мг; 0,1 ммоль) и гидроксибензотриазол-1-ол (13,5 мг; 0,1 ммоль) добавляли в охлажденный (в бане с ледяной водой) раствор 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина (29,6 мг; 0,1 ммоль) и 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (22,8 мг; 0,01 ммоль) в DMF (1 мл). После завершения добавления смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO, фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество, которое смешивали с уксусной кислотой (1 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов, охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO. Этот продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт в виде белого твердого вещества (26 мг; 60%), MS (+) ES: 488 (М+Н).
Пример 126
Получение 2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
Стадия 1. Получение 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламина
Суспензию 4,5-дихлор-2-нитробензоламина (30 г; 145 ммоль) и N-хлорсукцинимида (24,2 г; 181,2 ммоль) в 250 мл DMF перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в охлажденную во льду воду (1 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Его растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой концентрировали, получая 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламин (34,2 г; выход 97,5%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламина
+
Раствор 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламина (5 г; 20,7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (11,8 мл; 62,1 ммоль) и 4,4-дифторпиперидина (3,8 г; 31,06 ммоль) в 20 мл DMF перемешивали при 105°С в течение выходных. Реакционный раствор абсорбировали на 20 г силикагеля, загружали на колонку с силикагелем и элюировали 30%-ным этилацетатом в гексанах, получая 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламин (4,72 г; выход 70,0%) в виде ярко-желтого твердого вещества, MS (+) ES: 326 (М+Н).
Стадия 3. Получение 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина
+
К раствору 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламина (3,5 г; 10,8 ммоль) в 30 мл THF добавляли цинковую пыль (7 г) и концентрированную соляную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом, получая 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин (1,85 г; выход 57,8%) в виде бледного твердого вещества, MS (+) ES: 296 (М+Н).
Стадия 4. Получение N-(6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида и N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида
+
К раствору 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина (350 мг; 1,18 ммоль) и 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (225 мг; 0,99 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли EDCI (285 мг; 1,49 ммоль) и HBTU (565 мг; 1,49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Его абсорбировали на 5 г силикагеля и загружали на колонку с силикагелем. Колонку элюировали 45%-ным этилацетатом в гексанах, получая смесь N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида и N-(6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида (410 мг; выход 81,8%) в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 506 (М+Н).
Стадия 5. Получение 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Смесь N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида и N-(6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида (410 мг), полученную на предыдущей стадии, обрабатывали 15 мл ледяной уксусной кислоты при 80°С в течение 2 часов. Ее концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексанах, получая 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол (375 мг; выход 94,8%) в виде бледного твердого вещества, MS (+) ES: 488 (М+Н).
Стадия 6. Получение 2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола
+
К раствору полученного 2-(4-(этилсульфонил)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола (20 мг; 0,04 ммоль) и параформальдегида (6,3 мг; 0,21 ммоль) в 3 мл DMSO добавляли этилат натрия (8,2 мг; 0,12 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем его непосредственно загружали на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с использованием для элюирования системы D и очищали, получая 2-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол (9 мг; выход 42,5%) в виде белого твердого вещества; MS (+) ES: 518 (М+Н).
Примеры 126-1 и 126-2
Получение (R)-2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола (пример 126-1) и (S)-2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола (пример 126-2)
Соединения примера 126 разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: Cellulose-1, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 1:4 (об./об.); скорость потока: 20 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (420 мг; 410 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 518 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 7,275 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.67 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.62 (s, 0,5Н), 7.49 (s, 0,5Н), 4.59 (t, 8,0 Гц, 1Н), 4.38 (dd, 8,0; 11,0 Гц, 1Н), 4.27-4.11 (m, 1Н), 3.44-3.28 (m, 4Н), 3.20 (q, 8,0 Гц, 2Н), 2.24-2.01 (m, 4Н), 1.21 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 518 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 9,290 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.67 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.62 (s, 0,5Н), 7.49 (s, 0,5Н), 4.59 (t, 8,0 Гц, 1Н), 4.38 (dd, 8,0; 11,0 Гц, 1Н), 4.27-4.11 (m, 1Н), 3.44-3.28 (m, 4Н), 3.20 (q, 8,0 Гц, 2Н), 2.24-2.01 (m, 4Н), 1.21 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Пример 127
Получение 5,7-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола
Стадия 1. Получение циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)-фенил)ацетата
+
К раствору 2-(4-меркаптофенил)уксусной кислоты (5 г; 29,7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли карбонат цезия (29,3 г; 89,1 ммоль) и циклопропилметилбромид (10 г; 74,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 25%-ным этилацетатом в гексанах, получая циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)фенил)ацетат (7,7 г; выход 93,7%) в виде бесцветного масла. MS (+) ES: 277 (М+Н).
Стадия 2. Получение циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетата
+
К раствору циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)фенил)ацетата (4,07 г; 14,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли МСРВА (7,61 г; 44,3 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Ее распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором тиосульфата натрия. Органический слой промывали 2 н. водным раствором гидроксида натрия и рассолом. Его концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексанах, получая циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетат (4,23 г; выход 93,0%) в виде белого твердого вещества. MS (+) ES: 309(М+Н).
Стадия 3. Получение 2-(4-(циклопропилметил)сульфонил)фенил)уксусной кислоты
+
К раствору циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетата (2,50 г; 8,1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (4,1 г; 40,6 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Ее подкисляли соляной кислотой до рН 5 и концентрировали досуха. Собранное твердое вещество растворяли в 15%-ном метаноле в дихлорметане, фильтровали через набивку силикагеля с элюированием 15%-ным метанолом в дихлорметане и концентрировали, получая 2-(4-(циклопропилметил)сульфонил)фенил)уксусную кислоту (2,1 г; выход 97%) в виде белого твердого вещества. MS (+) ES: 255 (М+Н).
Стадия 4. Получение N-(6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамида и N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамида
+
К раствору 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина (175 мг; 0,193 ммоль) и 2-(4-(циклопентилметилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (181 мг; 0,711 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли EDCI (171 мг; 0,89 ммоль) и HBTU (334 мг; 0,89 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Его абсорбировали на 5 г силикагеля и загружали на колонку с силикагелем. Колонку элюировали 45%-ным этилацетатом в гексанах, получая смесь N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамида и N-(6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамида (230 мг; выход 73,2%) в виде белого твердого вещества. MS (+) ES: 532 (М+Н).
Стадия 5. Получение 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Смесь N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамида и N-(6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамида (230 мг), полученную на предыдущей стадии, обрабатывали 15 мл ледяной уксусной кислотой при 80°С в течение 2 часов. Ее концентрировали и очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием 60%-ным ацетоном в воде, получая 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол (375 мг; выход 94,8%) в виде бледного твердого вещества; MS (+) ES: 514(М+Н).
1
3
Н ЯМР (500 МГц, CDCl): 7.85 (d, 5,00 Гц, 2Н), 7.66 (s, 0,5Н), 7.50 (d, 5,00 Гц, 2Н), 7.30 (s, 0,5Н), 4.45 (m, 2Н), 3.30 (m, 4Н), 3.00 (m, 2Н), 2.12 (m, 5Н), 0.51 (m, 2Н), 0.35 (m, 2Н).
Пример 128
Получение 2-(7-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанамина
Стадия 1. Получение бензил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетата
2
2
2
2
+
К суспендированному в CHCl (10 мл) раствору 2-бром-1-метилпиридиния иодида (2,16 г; 7,2 ммоль) добавляли смесь бензилового спирта (648 мг; 6,0 ммоль), 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)уксусной кислоты (1,5 г; 6,0 ммоль) и три-н-бутиламина (2,66 г; 14,4 ммоль) в CHCl (8 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После выпаривания растворителя остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем и бензил-содержащий продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1,8 г; выход 90%). MS (+) ES: 344 (М+Н).
Стадия 2. Получение бензил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноата
+
В охлажденную смесь гексаметилдисилазана (HMDS) (608 мг; 4,56 ммоль) в THF (20 мл) по каплям в течение 20 мин при перемешивании добавляли раствор н-бутиллития в THF (1,8 мл; 2,5 М; 4,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего в течение 10 мин с использованием шприца по каплям добавляли бензил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетат (1,3 г; 3,8 ммоль) в THF (5 мл). Перемешивали в течение еще 30 мин при -78°С, после чего в течение 10 мин добавляли 2-(бромметил)изоиндолин-1,3-дион (912 мг; 3,8 ммоль) в THF (5 мл) с использованием шприца. Смесь перемешивали при -78°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь осторожно обрабатывали метанолом и растворители выпаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,4 г; выход 74%). MS (+) ES: 504 (М+Н).
Стадия 3. Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты
2
+
Бензил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноат со стадии 2 (1,4 г; 2,8 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл), добавляли Pd(OH) (140 мг) и смесь гидрировали с использованием баллона с водородом в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая продукт в виде белого твердого вещества (900 мг; выход 78%). MS (+) ES: 414 (М+Н).
Стадия 4. Получение 6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина
+
Смесь 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамина (1,5 г; 6,78 ммоль), 2-(2-(дифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,2 г; 8,15 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (620 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторборонат (393 мг) и карбоната натрия (1,7 г; 13,7 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (10 мл) дегазировали, нагревали до 90°С в течение 3 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая продукт (1,0 г; выход 51,9%), MS (+) ES: 285 (М+Н).
Стадия 5. Получение 2-(2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этил)-изоиндолин-1,3-диона
4
4
+
К смеси 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (со стадии 3; 400 мг; 0,97 ммоль) и 6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (со стадии 4; 275 мг; 0,98 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (224 мг; 1,2 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (162 мг; 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток обрабатывали уксусной кислотой (5 мл) и нагревали до 80°С в течение двух часов. Смесь охлаждали и уксусную кислоту упаривали досуха, остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO. Продукт очищали флэш-хроматографией, получая белое твердое вещество (454 мг; выход 70%). MS (+) ES: 662 (М+Н).
Стадия 6. Получение 2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанамина
+
2-(2-(5-Хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этил)изоиндолин-1,3-дион (со стадии 4; 454 мг; 0,68 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли гидразина гидрат (0,1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывали и летучие растворители выпаривали досуха. Продукт очищали флэш-хроматографией, получая продукт в виде белого твердого вещества (280 мг; выход 76%). MS (+) ES: 532 (М+Н).
Пример 129
Получение N-(2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этил)ацетамида
+
К раствору 2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)этанамина (пример 128) (5,3 мг; 0,01 ммоль) и триэтиламина (3 мг; 0,03 ммоль) в DCM (0,4 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,2 мг; 0,012 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и продукт очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде белого твердого вещества (3,5 мг; выход 66%). MS (+) ES: 574 (М+Н).
Пример 130
Получение 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропановой кислоты
Стадия 1. Получение 4-этокси-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты
2
4
+
К 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоте (250 мг; 1,1 ммоль) в THF (8 мл) при -78°С добавляли гексаметилдисилазид лития (LiHMDS) (1 М раствор в THF; 2,31 мл). Через 50 мин добавляли этил-2-бромацетат (147 мкл; 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч. Для подведения рН до значения приблизительно 4 добавляли 0,1 н. раствор HCl. Три раза экстрагировали EtOAc, сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования системы А, получая желтое масло (29 мг). MS (ESI): 315 (М+Н).
Стадия 2. Получение этил-4-((2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата
3
2
4
+
К раствору 4-этокси-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты (27 мг) в DCM (1 мл) добавляли 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин (65 мг), HATU (150 мг), DIEA (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO, три раза экстрагировали EtOAc, сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования системы А, получая указанное в заголовке соединение (40 мг). MS (ESI): 593 (М+Н).
Стадия 3. Получение этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноата
+
Раствор этил-4-((2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (39 мг) в АсОН (2 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Смесь очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования системы С, получая указанное в заголовке соединение (18 мг). MS (ESI): 574 (М+Н).
Стадия 4. Получение 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропановой кислоты
+
Этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноат (18 мг) в смеси THF (1,5 мл)/МеОН (0,5 мл) обрабатывали LiOH (1 М раствором; 0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч до тех пор, пока по данным LCMS не исчерпывался этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-пропаноат. Для подведения рН до значения меньше 5 добавляли 1 М раствор HCl. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и продукт очищали обращенно-фазовой препаративной HPLC (система элюирования: 0,075% TFA в воде и 0,075% TFA в МеОН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (11 мг). MS (ESI): m/z=546 (М+Н).
Пример 131
Получение 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропанамида
4
+
К раствору соединения примера 172 (9 мг) в DMF (1 мл) добавляли NHCl (30 мг), HATU (17 мг), DIEA (60 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной HPLC (система элюирования: 0,075% TFA в воде и 0,075% TFA в МеОН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3 мг). MS (ESI): m/z=545 (М+Н).
Пример 132
Получение 5,7-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-6-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 529 (М+Н).
Пример 133
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(5,7-дихлор-6-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 2 и 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 545 (М+Н).
Пример 134
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(5,7-дихлор-6-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 559 (М+Н).
Пример 135
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(5,7-дихлор-6-(2-метоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 531 (М+Н).
Пример 136
Получение 5,7-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-6-(2-этоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 515 (М+Н).
Пример 137
Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-2-(5,7-дихлор-6-(2-этоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)этанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 545 (М+Н).
Пример 138
Получение (4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)(5,7-дихлор-6-(2-этоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метанола
+
Это соединение получали способом, по существу аналогичным таковому из примера 2 и 124, получая продукт в виде белого твердого вещества, MS (+) ES: 531 (М+Н).
Примеры 139 и 140
Получение (S)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-1-ола и (R)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-1-ола
Стадия 1. Получение этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетата
2
3
+
К раствору (4-меркаптофенил)уксусной кислоты (5,0 г; 29,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (100 мл) добавляли KCO (16,4 г; 118,8 ммоль) и иодэтан (9,7 г; 62,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 12 часов исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетат (6,0 г; 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества, MS (+) ES: 225 (М+Н).
Стадия 2. Получение этил-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетата
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетат (6,0 г; 26,7 ммоль) и дихлорметан (300 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. В ту же колбу добавляли м-хлорпербензойную кислоту (13,8 г; 80,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали через набивку целита. Фильтрат промывали водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отвердевало при стоянии (6,0 г; 87,5%), MS (+) ES: 257 (М+Н).
Стадия 3. Получение 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли этил-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетат (6,8 г; 26,5 ммоль) и метанол (80 мл). В ту же колбу добавляли раствор гидроксида натрия в воде (2,1 г; 52,5 ммоль; в 20 мл воды). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 5,0, используя 1 н. раствор HCl и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой отделяли и объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,3 г; 54,5%), MS (+) ES: 229 (М+Н).
Стадия 4. Получение 4-этокси-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты
2
4
+
К 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоте (1,0 г; 4,4 ммоль) в THF (20 мл) при -78°С добавляли LiHMDS (1 М раствор в THF; 9,0 мл). Через 15 мин добавляли этил-2-бромацетат (1,1 г; 6,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч. Для подведения рН до значения приблизительно 4 добавляли 0,1 н. раствор HCl. Трижды экстрагировали EtOAc, сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования системы А, получая желтое масло (0,45 г). MS (ESI): 315 (М+Н).
Стадия 5. Получение 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламина
Суспензию 4,5-дихлор-2-нитробензоламина (10 г; 48,3 ммоль) и N-хлорсукцинимида (7,7 г; 57,6 ммоль) в 100 мл DMF перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в охлажденную во льду воду (500 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Его растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой концентрировали, получая 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламин (11,0 г; выход 94,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламина
+
Раствор 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламина (5 г; 20,7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (8,0 г; 61,9 ммоль) и 4,4-дифторпиперидина (10,0 г; 157,6 ммоль) в 50 мл DMF перемешивали при 105°С в течение 2 суток. Реакционный раствор абсорбировали на 40 г силикагеля, загружали на колонку с силикагелем и элюировали 30%-ным этилацетатом в гексанах, получая 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламин (2,0 г; выход 29,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): 326 (М+Н).
Стадия 7. Получение 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина
4
К раствору 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламина (2,0 г; 6,1 ммоль) в 120 мл метанола и 30 мл воды добавляли порошок Fe (1,0 г; 18,0 ммоль) и NHCl (1,0 г; 18,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Ее фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом, получая 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин (0,6 г; выход 33,0%) в виде бледного твердого вещества (LCMS (М+1): 296).
Стадия 8. Получение этил-4-((2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата
+
К раствору 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина (450 мг; 1,43 ммоль) и 4-этокси-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты (424 мг; 1,43 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли EDCI (410 мг; 2,15 ммоль), НОВТ (327 мг; 2,15 ммоль) и DIPEA (554 мг; 4,30 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Его абсорбировали на 5 г силикагеля и загружали на колонку с силикагелем. Колонку элюировали 45%-ным этилацетатом в гексанах, получая смесь этил-4-((2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (385 мг; выход 45,4%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z=592 (М+Н).
Стадия 9. Получение этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноата
+
Смесь этил-4-((6-амино-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (385 мг), полученную на предыдущей стадии, обрабатывали 15 мл ледяной уксусной кислоты при 80°С в течение 2 часов. Ее концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексанах, получая этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноат (230 мг; выход 61,6%) в виде бледного твердого вещества. MS (ESI): 574 (М+Н)
Стадия 10. Получение (S)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-1-ола и (R)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-1-ола
4
К раствору этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноата (300 мг; 0,52 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH (20 мг; 0,52 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 5,0 мл воды, смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-1-ол (200 мг).
Его разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), 0,46 см внутренний диаметр (внутр. диам.) × 15 см длиной (L); подвижная фаза: гексан/EtOH/DEA = 70/30/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (85 мг; 89 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 532 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 7,640 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7.90 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.68 (d, 8,0 Гц, 2Н), 4.68 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.76 (t, 8,0 Гц, 2Н), 3.71 (m, 4Н), 3.14-3.12 (m, 2Н), 2.65-2.60 (m, 1Н), 2.38-2.35 (m, 1Н), 2.10-2.10 (m, 4Н), 1.23-1.19 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 532 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 9,398 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.68 (d, 8,0 Гц, 2Н), 4.68 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.76 (t, 8,0 Гц, 2Н), 3.71 (m, 4Н), 3.14-3.12 (m, 2Н), 2.65-2.60 (m, 1Н), 2.38-2.35 (m, 1Н), 2.10-2.10 (m, 4Н), 1.23-1.19 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Пример 141
Получение 3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида
+
Это соединение получали тем же способом, что и рацемическую смесь из примеров 152 и 153. MS (+) ES: 560 (М+Н).
Пример 142
Получение 3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола
+
Это соединение получали тем же способом, что и рацемическую смесь из примеров 155 и 156. MS (+) ES: 547 (М+Н).
Пример 143
Получение 3-(5-хлор-6-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида
+
Это соединение получали тем же способом, что и рацемическую смесь из примеров 148 и 149. MS (+) ES: 552 (М+Н).
Пример 144
Получение 3-(5-хлор-6-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола
+
Это соединение получали тем же способом, что и рацемическую смесь из примеров 150 и 151. MS (+) ES: 539 (М+Н).
Пример 145
Получение 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-1-ола
+
Это соединение получали тем же способом, что и рацемическую смесь из примеров 139 и 140. MS (+) ES: 532 (М+Н).
Примеры 146 и 147
Получение (S)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропанамида и (R)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропанамида
3
К раствору этил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноата (310 мг; 0,54 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли NH (7,7 мл; 7 н. раствор в метаноле; 53,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этил ацетат, получая 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропанамид (300 мг).
Его разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100%-ный метанол; скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (140 мг; 135 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 545 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 9,537 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.84 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.63 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.57 (s, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 5.71 (s, 1Н), 5.14 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.74-3.68 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 3.2-3.22 (m, 4Н), 3.15-3.09 (q, 2Н), 3.09-3.03 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 2.18-2.10 (m, 4Н), 1.31-1.27 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 545 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 11,851 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.84 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.63 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.57 (s, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 5.71 (s, 1Н), 5.14 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.74-3.68 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 3.2-3.22 (m, 4Н), 3.15-3.09 (q, 2Н), 3.09-3.03 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 2.18-2.10 (m, 4Н), 1.31-1.27 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Примеры 148 и 149
Получение (S)-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида и (R)-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида
3
К раствору этил-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата (340 мг; 0,59 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли NH (4,1 мл; 7 н. раствор в метаноле; 29,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (220 мг).
Его разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100%-ный метанол; скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамид (97 мг; 87 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 552 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 5,617 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 70:30 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.92 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.65 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.51-7.49 (s, 1Н), 7.35-7.31 (t, 8,0 Гц, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.16-7.14 (d, 8,0 Гц, 1Н), 7.05-7.03 (d, 8,0 Гц, 1Н), 7.00-6.96 (d, 8,0 Гц, 1Н), 4.95-4.91 (t, 8,0 Гц, 1Н), 4.51-4.46 (m, 1Н), 3.39-3.34 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 3.13-3.11 (d, 8,0 Гц, 2Н), 3.12-3.06 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 1.16-1.15 (d, 4,0 Гц, 6Н), 0.93-0.91 (m, 1Н), 0.51-0.49 (d, 8,0 Гц, 2Н), 0.13-0.11 (d, 8,0 Гц, 2Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 552 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 15,283 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 70:30 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.92 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.65 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.51-7.49 (s, 1Н), 7.35-7.31 (t, 8,0 Гц, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.16-7.14 (d, 8,0 Гц, 1Н), 7.05-7.03 (d, 8,0 Гц, 1Н), 7.00-6.96 (d, 8,0 Гц, 1Н), 4.95-4.91 (t, 8,0 Гц, 1Н), 4.51-4.46 (m, 1Н), 3.39-3.34 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 3.13-3.11 (d, 8,0 Гц, 2Н), 3.12-3.06 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 1.16-1.15 (d, 4,0 Гц, 6Н), 0.93-0.91 (m, 1Н), 0.51-0.49 (d, 8,0 Гц, 2Н), 0.13-0.11 (d, 8,0 Гц, 2Н).
Примеры 150 и 151
Получение (R)-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола и (S)-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола
Стадия 1. Получение циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)-фенил)ацетата
К раствору 2-(4-меркаптофенил)уксусной кислоты (10 г; 59,4 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли карбонат калия (25,0 г; 181,2 ммоль) и циклопропилметилбромид (20 г; 148,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Ее распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 25%-ным этилацетатом в гексанах, получая циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)фенил)ацетат (15,0 г; выход 91,3%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетата
К раствору циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)фенил)ацетата (15,0 г; 54,3 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли МСРВА (23,4 г; 135,6 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Ее распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором тиосульфата натрия. Органический слой промывали 2 н. водным раствором гидроксида натрия и рассолом. Его концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексанах, получая циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетат (12 г; выход 71,6%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-(4-(циклопентилметилсульфонил)фенил)уксусной кислоты
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетат (15,0 г; 48,6 ммоль) и метанол (100 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия в воде (3,8 г; 95,0 ммоль; в 100 мл воды). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 3,0, используя 1 н. раствор HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой отделяли и объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,0 г; 72,7%), MS (+) ES: 255 (М+Н).
Стадия 4. Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-этокси-4-оксобутановой кислоты
2
4
+
К 2-(4-(циклопентилметил)сульфонил)фенил)уксусной кислоте (1,0 г; 3,9 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С добавляли LiHMDS (1 М раствор в THF; 8,4 мл). Через 15 мин добавляли этил-2-бромацетат (1,0 г; 5,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,0 ч, затем добавляли 0,1 н. раствор HCl для подведения рН до 3-4. Трижды экстрагировали EtOAc, сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования системы А, получая желтое масло (0,8 г); MS (ESI): 341 (М+Н).
Стадия 5. Получение 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамина
4
К раствору 5-бром-4-хлор-2-нитроанилина (9,0 г; 35,8 ммоль) в 250 мл метанола и 60 мл воды добавляли порошок Fe (6,0 г; 107,4 ммоль) и NHCl (5,7 г; 106,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Ее фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом, получая 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамин (6,0 г; выход 75,7%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 6-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина
+
Смесь 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамина (1,1 г; 5,0 ммоль), (2-изопропоксифенил)бороновой кислоты (1,1 г; 6,1 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (454 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (288 мг) и карбоната натрия (1,8 г; 14,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (10 мл) дегазировали, нагревали до 90°С в течение 3 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (1,1 г; выход 80%), MS (+) ES: 277 (М+Н).
Стадия 7. Получение этил-4-((4-амино-6-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((5-амино-2-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата
+
К раствору 6-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (600 мг; 1,76 ммоль) и 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-этокси-4-оксобутановой кислоты (585 мг; 2,11 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли EDCI (674 мг; 3,53 ммоль), НОВТ (537 мг; 3,53 ммоль) и DIPEA (455 мг; 3,53 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Его абсорбировали на 5 г силикагеля и загружали на колонку с силикагелем. Колонку элюировали 45%-ным этилацетатом в гексанах, получая смесь этил-4-((4-амино-6-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((5-амино-2-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (750 мг; выход 71%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): 599 (М+Н).
Стадия 8. Получение этил-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата
+
Смесь этил-4-((4-амино-6-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((5-амино-2-хлор-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)-сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (800 мг) обрабатывали 15 мл ледяной уксусной кислоты при 80°С в течение 2 часов. Ее концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексанах, получая этил-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноат (700 мг; выход 90%) в виде бледного твердого вещества. MS (ESI): 581 (М+Н).
Стадия 9. Получение (R)-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола и (S)-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола
4
К раствору этил-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата (440 мг; 0,76 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH (29 мг; 0,76 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 5,0 мл воды, смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая 3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ол (400 мг).
Его разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: этанол/гексан = 6:4 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (183 мг; 165 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 539 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 6,938 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 40:60 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.67 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.62 (s, 0,5Н), 7.49 (s, 0,5Н), 4.59 (t, 8,0 Гц, 1Н), 4.38 (dd, 8,0; 11,0 Гц, 1Н), 4.27-4.11 (m, 1Н), 3.44-3.28 (m, 4Н), 3.20 (q, 8,0 Гц, 2Н), 2.24-2.01 (m, 4Н), 1.21 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 539 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 11,098 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 40:60 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.67 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.62 (s, 0,5Н), 7.49 (s, 0,5Н), 4.59 (t, 8,0 Гц, 1Н), 4.38 (dd, 8,0; 11,0 Гц, 1Н), 4.27-4.11 (m, 1Н), 3.44-3.28 (m, 4Н), 3.20 (q, 8,0 Гц, 2Н), 2.24-2.01 (m, 4Н), 1.21 (t, 8,0 Гц, 3Н).
Примеры 152 и 153
Получение (S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида и (R)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида
Стадия 1. Получение 6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина
+
Смесь 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамина (1,5 г; 6,78 ммоль), 2-(2-(дифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,2 г; 8,15 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (620 мг), три(трет-бутил)фосфония тетрафторбороната (393 мг) и карбоната натрия (1,7 г; 13,7 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (10 мл) дегазировали, нагревали до 90°С в течение 3 ч. Летучие растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток непосредственно наносили на твердый картридж от ISCO и быстро элюировали с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белый твердый продукт (1,0 г; выход 51,9%), MS (+) ES: 285 (М+Н).
Стадия 2. Получение этил-4-((4-амино-6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((5-амино-2-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата
+
К раствору 6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (543 мг; 1,9 ммоль) и 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-этокси-4-оксобутановой кислоты (500 мг; 1,47 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли EDCI (560 мг; 2,93 ммоль), НОВТ (447 мг; 2,93 ммоль) и DIPEA (380 мг; 2,94 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Его абсорбировали на 5 г силикагеля и загружали на колонку с силикагелем. Колонку элюировали 45%-ным этилацетатом в гексанах, получая смесь этил-4-((4-амино-6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((5-амино-2-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (600 мг; выход 62,3%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): 607 (М+Н).
Стадия 3. Получение этил-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата
+
Смесь этил-4-((4-амино-6-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата и этил-4-((5-амино-2-хлор-2'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-4-оксобутаноата (800 мг) обрабатывали 15 мл ледяной уксусной кислоты при 80°С в течение 2 часов. Ее концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексанах, получая этил-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноат (600 мг; выход 77,3%) в виде бледного твердого вещества. MS (ESI): 589 (М+Н).
Стадия 4. Получение этил-(S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида и (R)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамида
3
К раствору этил-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата (400 мг; 0,68 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли NH (4,8 мл; 7 н. раствор в метаноле; 33,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая 3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропанамид (177 мг).
Его разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100%-ный метанол; скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (67 мг; 60 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 560 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 3,919 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 80:20 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.92 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.51-7.49 (s, 1Н), 7.65 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.56-7.54 (m, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.33-7.32 (m, 2Н), 7.28-7.26 (d, 8,0 Гц, 1Н), 6.86 (d, 8,0 Гц, 1Н), 4.96-4.92 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.41-3.35 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 3.13-3.11 (d, 8,0 Гц, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 0.93-0.91 (m, 1Н), 0.52-0.50 (d, 8,0 Гц, 2Н), 0.13-0.11 (d, 8,0 Гц, 2Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 560 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 8,942 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 80:20 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.92 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.51-7.49 (s, 1Н), 7.65 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.56-7.54 (m, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.33-7.32 (m, 2Н), 7.28-7.26 (d, 8,0 Гц, 1Н), 6.86 (d, 8,0 Гц, 1Н), 4.96-4.92 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.41-3.35 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 3.13-3.11 (d, 8,0 Гц, 2Н), 3.12-3.06 (dd, 8,0 Гц, 1Н), 0.93-0.91 (m, 1Н), 0.52-0.50 (d, 8,0 Гц, 2Н), 0.13-0.11 (d, 8,0 Гц, 2Н).
Пример 154
Получение 3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропанамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-4,6-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата
К раствору 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола (3,35 г; 6,51 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли трет-бутоксикарбонил(Вос)-ангидрид (1,25 г; 9,77 ммоль), DIEA (1,7 мл; 9,77 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридин (DMAP) при температуре окружающей среды. После добавления реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Его концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием 25%-ным EtOAc в DCM, получая смесь двух изомеров продукта в виде бледного твердого вещества (10,7 г; выход 90%).
+
MS (+) ES: 614 (М+Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4,6-дихлор-2-(1-(4-((циклопропилметил)-сульфонил)фенил)-3-метокси-3-оксопропил)-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата
+
К раствору трет-бутил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (465 мг; 0,76 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли раствор гексаметилдисилиламида лития (1 М раствор, 1 мл; 1 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 30 минут добавляли метил-бромэтилацетат (233 мг; 1,52 ммоль), реакционный раствор медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Его обрабатывали EtOAc и водой. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 25%-ным EtOAc в DCM, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (511 мг; выход 98%). MS (+) ES: 686 (М+Н).
Стадия 3. Получение 3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропанамида
+
Раствор трет-бутил-4,6-дихлор-2-(1-(4-(циклопропилметил)сульфонил)-фенил)-3-метокси-3-оксопропил)-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (1 г; 1,45 ммоль) в 20 мл метанола (содержащего приблизительно 7 н. раствор аммиака) в герметично закрытой реакционной колбе перемешивали при 80°С в течение 10 часов. Его концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием EtOAc, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (0,65 г; выход 78%). MS (+) ES: 571 (М+Н).
Примеры 155 и 156
Получение (S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола и (R)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ола
4
К раствору этил-3-(6-хлор-5-(2-изопропоксифенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата (550 мг; 0,93 ммоль) в THF (15 мл) добавляли LiAlH (35 мг; 0,93 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 5,0 мл воды, смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая 3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-ол (250 мг).
Его разделяли на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100% гексан/этанол = 80/20 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (110 мг; 100 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
+
MS (+) ES: 547 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 6,374 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IG, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 20:80 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.94-7.92 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.67-7.65 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.48-7.44 (m, 2Н), 7.32-7.31 (m, 2Н), 7.27-7.25 (m, 2Н), 6.84-6.47 (t, 1Н), 4.71-4.67 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.64-3.53 (m, 1Н), 3.13-3.12 (d, 4,0 Гц, 2Н), 2.68-2.57 (m, 1Н), 2.40-2.31 (m, 1Н), 1.32-1.30 (m, 2Н), 0.99-0.89 (m, 1Н), 0.53-0.48 (q, 2Н), 0.14-0.10 (q, 2Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
+
MS (+) ES: 547 (М+Н);
хиральный HPLC анализ: время удерживания 7,719 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IG, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 20:80 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.94-7.92 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.67-7.65 (d, 8,0 Гц, 2Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.32-7.31 (m, 2Н), 7.27-7.25 (m, 2Н), 6.84-6.47 (t, 1Н), 4.71-4.67 (t, 8,0 Гц, 1Н), 3.64-3.53 (m, 1Н), 3.13-3.12 (d, 4,0 Гц, 2Н), 2.68-2.57 (m, 1Н), 2.40-2.31 (m, 1Н), 1.32-1.30 (m, 2Н), 0.99-0.89 (m, 1Н), 0.53-0.48 (q, 2Н), 0.14-0.10 (q, 2Н).
Пример 157
Получение 3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропан-1-ола
+
Это соединение получали способом, аналогичным таковому для соединений из примеров 139, 140 (рацемической смеси), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (+) ES: 558 (М+Н).
Пример 158
Получение 3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропанамида
+
Это соединение получали способом, аналогичным таковому для соединений из примеров 148, 149 (рацемической смеси), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (+) ES: 594 (М+Н).
Пример 159
Получение 3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропан-1-ола
+
Это соединение получали способом, аналогичным таковому из примеров 150, 151 (рацемической смеси), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (+) ES: 581 (М+Н).
Примеры 160 и 161
Получение (S)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропан-1-ола и (R)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропан-1-ола
Эти два соединения получали из соединения примера 157 посредством разделения на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100% гексан/этанол = 70/30 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (350 мг; 350 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
MS m/z (ESI): 557,9 [М+1];
хиральный HPLC анализ: время удерживания 7,378 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.91 (d, 2Н), 7.66 (d, 2Н), 7.44-7.40 (m, 1Н), 4.68-4.66 (m, 1Н), 3.55-3.53 (m, 2Н), 3.13-3.11 (m, 2Н), 2.68-2.57 (m, 2Н), 2.40-2.31 (m, 2Н), 2.11-2.14 (m, 4Н), 1.32-1.30 (m, 1Н), 0.91-0.89 (m, 2Н), 0.50 (q, 2Н), 0.12 (q, 2Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
MS m/z (ESI): 557,9 [М+1];
хиральный HPLC анализ: время удерживания 8,738 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.91 (d, 2Н), 7.66 (d, 2Н), 7.44-7.40 (m, 1Н), 4.68-4.66 (m, 1Н), 3.55-3.53 (m, 2Н), 3.13-3.11 (m, 2Н), 2.68-2.57 (m, 2Н), 2.40-2.31 (m, 2Н), 2.11-2.14 (m, 4Н), 1.32-1.30 (m, 1Н), 0.91-0.89 (m, 2Н), 0.50 (q, 2Н), 0.12 (q, 2Н).
Примеры 162 и 163
Получение (S)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропанамида и (R)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропанамида
Эти два соединения получали из соединения примера 154 посредством разделения на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALCEL OZ-H (OZH00CD-VC005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100% гексан/этанол = 45/55 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (250 мг; 250 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (меньшее время удерживания)
MS m/z (ESI): 571,0 [М+1];
хиральный HPLC анализ: время удерживания 8,193 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 2Н), 7.65-7.63 (m, 3Н), 4.94-4.92 (m, 1Н), 3.13-3.03 (m, 3Н), 2.68-2.57 (m, 1Н), 2.40-2.31 (m, 2Н), 2.11-2.14 (m, 4Н), 1.38-1.30 (m, 1Н), 0.94-0.91 (m, 2Н), 0.50 (q, 2Н), 0.11 (q, 2Н).
Соединение с индивидуальной конфигурацией (большее время удерживания)
MS m/z (ESI): 571,0 [М+1];
хиральный HPLC анализ: время удерживания 10,536 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: OD Phenomenex Lux Cellulose-1, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 15:85 (об./об.);
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.90 (d, 2Н), 7.65-7.63 (m, 3Н), 4.94-4.92 (m, 1Н), 3.13-3.03 (m, 3Н), 2.68-2.57 (m, 1Н), 2.40-2.31 (m, 2Н), 2.11-2.14 (m, 4Н), 1.38-1.30 (m, 1Н), 0.94-0.91 (m, 2Н), 0.50 (q, 2Н), 0.11 (q, 2Н).
Примеры 164 и 165
Получение (S)-4-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)морфолина и (R)-4-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)морфолина
Стадия 1. Получение этил-(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноата
Эти два соединения получали посредством разделения на хиральном сорбенте (условия разделения: CHIRALPAK IB-N (IBN5CD-VD005), внутр. диам. 0,46 см × L 15 см; подвижная фаза: 100% гексан/этанол = 80/20 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заголовке соединения (690 мг; 490 мг).
Соединение с индивидуальной конфигурацией Int-164А (меньшее время удерживания)
MS m/z (ESI): 589,1 [М+1];
хиральный HPLC анализ: время удерживания 11,508 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IG, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 20:80 (об./об.).
Соединение с индивидуальной конфигурацией Int-164В (большее время удерживания)
MS m/z (ESI): 589,1 [М+1];
хиральный HPLC анализ: время удерживания 17,164 минуты, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IG, 150*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/гексан = 20:80 (об./об.).
Стадия 2(1). Получение (R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаналя
Этил-(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноат (меньшее время удерживания) (со стадии 1) (45 мг; 0,076 ммоль) растворяли в DCM (3,0 мл), добавляли диизобутилалюминия гидрид (0,16 мл; 0,16 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин до завершения реакции. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (22 мг; 52%).
MS m/z (ESI): 543,0 [М-1].
Стадия 3(1). Получение (R или S)-4-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)-морфолина
3
(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаналь (со стадии 2(1)) (22 мг; 0,04 ммоль) и морфолин (17 мг; 0,20 ммоль) растворяли в DCM (5,0 мл), добавляли уксусную кислоту (14 мг; 0,24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч, при комнатной температуре добавляли NaBH(OAc) (25 мг; 0,12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин до завершения реакции (мониторинг с использованием LC-MS). Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (7,3 мг; 29%).
MS m/z (ESI): 616,0 [М+1].
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7.99 (d, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.46-7.44 (m, 1Н), 7.43 (d, 2Н), 7.36-7.33 (m, 2Н), 7.31-7.27 (m, 1Н), 6.42 (d, 1Н), 4.69 (t, 1Н), 3.85-3.83 (m, 4Н), 3.03-3.01 (m, 2Н), 2.60-2.58 (m, 4Н), 2.50-2.45 (m, 4Н), 2.39-2.35 (m, 1Н), 1.03-0.98 (m, 1Н), 0.60 (d, 2Н), 0.19 (d, 2Н).
Стадия 2(2). Получение (R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаналя
Этил-(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаноат (большее время удерживания) (пример 164; стадия 1) (100 мг; 0,17 ммоль) растворяли в DCM (10,0 мл), добавляли диизобутилалюминия гидрид (1,0 мл; 0,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин до завершения реакции. Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (50 мг; 54%).
MS m/z (ESI): 543,0 [М-1].
Стадия 3(2). Получение (R или S)-4-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)-морфолина
3
(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаналь (со стадии 2(2)) (30 мг; 0,06 ммоль) и морфолин (48 мг; 0,55 ммоль) растворяли в DCM (10,0 мл), добавляли уксусную кислоту (33 мг; 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч, при комнатной температуре добавляли NaBH(OAc) (70 мг; 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин до завершения реакции (мониторинг с использованием LC-MS). Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (13,7 мг; 40%).
MS m/z (ESI): 616,0 [М+1].
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7.89 (d, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.46-7.44 (m, 1Н), 7.43 (d, 2 Н), 7.36-7.33 (m, 2Н), 7.31-7.27 (m, 1Н), 6.42 (d, 1Н), 4.69 (t, 1Н), 3.85-3.83 (m, 4Н), 3.03-3.01 (m, 2Н), 2.60-2.58 (m, 4Н), 2.50-2.45 (m, 4Н), 2.39-2.35 (m, 1Н), 1.03-0.98 (m, 1Н), 0.60 (d, 2Н), 0.19 (d, 2Н).
Примеры 166, 167
Получение (S)-N-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)ацетамида и (R)-N-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)ацетамида
Стадия 1(1). Получение (R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-амина
3
4
(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаналь (примеры 164, 165, стадия 2(1)) (45 мг; 0,08 ммоль) растворяли в МеОН (3,0 мл), добавляли уксусную кислоту (50 мг; 0,83 ммоль) и 7 н. раствор NH в МеОН (1,2 мл; 8,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч, при комнатной температуре добавляли NaBH (31 мг; 0,84 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин до завершения реакции (мониторинг с использованием LC-MS). Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (45 мг; 99%).
MS m/z (ESI): 546,1 [М+1].
Стадия 2(1). Получение (R или S)-N-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)-ацетамида
3
(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-амин (45 мг; 0,083 ммоль) растворяли в DCM (2,0 мл), добавляли ацетилхлорид (8,0 мг; 0,1 ммоль), затем добавляли EtN (9,0 мг; 0,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая продукт в виде белого твердого вещества (10,7 мг; 22%).
MS m/z (ESI): 587,9 [М+1].
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.93 (d, 2Н), 7.74-7.72 (m, 1Н), 7.67-7.65 (m, 2Н), 7.57-7.53 (m, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.32 (d, 2Н), 7.28-7.26 (m, 1Н), 6.66 (d, 1Н), 4.61 (s, 1Н), 4.51-4.47 (m, 1Н), 3.25-3.33 (m, 2Н), 3.13 (d, 2Н), 2.67-2.58 (m, 2Н), 2.41-2.31 (m, 2Н), 0.97-0.91 (m, 1 Н), 0.50 (q, 2Н), 0.11 (q, 2Н).
Стадия 1(2). Получение (R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-амина
3
4
(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропаналь (примеры 164, 165, стадия 2(2)) (50 мг; 0,09 ммоль) растворяли в МеОН (5,0 мл), добавляли уксусную кислоту (55 мг; 0,92 ммоль) и 7 н. раствор NH в МеОН (1,3 мл; 9,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч, при комнатной температуре добавляли NaBH (21 мг; 0,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин до завершения реакции (мониторинг с использованием LC-MS). Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (45 мг; 90%).
MS m/z (ESI): 546,1 [М+1].
Стадия 2(2). Получение (R или S)-N-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)-ацетамида
3
(R или S)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропан-1-амин (40 мг; 0,073 ммоль) растворяли в DCM (5,0 мл), добавляли ацетилхлорид (7,0 мг; 0,09 ммоль), затем добавляли EtN (15 мг; 0,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывали небольшим количеством разбавленной HCl и непосредственно очищали препаративной HPLC с использованием для элюирования системы С, получая продукт в виде белого твердого вещества (20 мг; 46%).
MS m/z (ESI): 587,9 [М+1].
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.93 (d, 2Н), 7.74-7.72 (m, 1Н), 7.67-7.65 (m, 2Н), 7.57-7.53 (m, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.31 (d, 2Н), 7.28-7.26 (m, 1Н), 6.66 (d, 1Н), 4.61 (s, 1Н), 4.51-4.47 (m, 1Н), 3.25-3.33 (m, 2Н), 3.13 (d, 2Н), 2.67-2.58 (m, 2Н), 2.41-2.31 (m, 2Н), 0.97-0.91 (m, 1Н), 0.50 (q, 2Н), 0.11 (q, 2Н).
Пример 168
Получение N-(3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)ацетамида
Это соединение может быть получено способом, аналогичным таковому из примеров 166, 167, из соответствующего рацемического исходного вещества.
Пример 169
Получение 4-(3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)пропил)морфолина
Это соединение может быть получено способом, аналогичным таковому из примеров 164, 165, из соответствующего рацемического исходного вещества.
Пример 170
Получение 4-(3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропил)морфолина
Стадия 1. Получение циклопропилметил-2-(4-((циклопропилметил)тио)фенил)ацетата
К раствору 2-(4-меркаптофенил)уксусной кислоты (20 г; 118,9 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли (бромметил)циклопропан (40,1 г; 297,2 ммоль) и карбонат цезия (117 г; 356,7 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали для удаления примерно половины растворителя. Затем ее обрабатывали EtOAc и водой. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 25%-ным EtOAc в гексанах, получая циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)фенил)ацетат (26,5 г; выход 81%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение циклопропилметил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетата
2
2
3
К раствору циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилтио)фенил)ацетата (31 г; 112,3 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (58 г; 337 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Ее распределяли между DCM (1 л) и водным насыщенным раствором NaSO (1 л). Органический слой промывали 2 н. раствором гидроксида натрия (200 мл) и рассолом. Его концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным EtOAc в гексанах, получая циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетат (33,5 г; выход 96,7%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)уксусной кислоты
Смесь циклопропилметил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетата (32,6 г; 105,7 ммоль) и гидроксида лития моногидрата (17,8 г; 423 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и воде (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Ее подкисляли до рН 5, используя концентрированную соляную кислоту, и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои концентрировали, получая желаемый продукт, 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)уксусную кислоту (26,3 г; выход 98%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение 2,3,4-трихлор-6-нитроанилина
Суспензию 4,5-дихлор-2-нитробензоламина (30 г; 145 ммоль) и N-хлорсукцинимида (NCS) (24,2 г; 181,2 ммоль) в DMF (250 мл) нагревали до 100°С в течение 2 часов. Ее выливали в ледяную воду. Ярко-желтый осадок, 2,3,4-трихлор-6-нитробензоламин, собирали фильтрованием и сушили в высоком вакууме в течение ночи (34,2 г; выход 98%).
Стадия 5. Получение 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитроанилина
К раствору (2,3,4-трихлор-6-нитробензоламина (5 г; 20,7 ммоль) в 30 мл DMF добавляли 4,4-дифторпиперидин (3,8 г; 31,06 ммоль) и DIEA (11,8 мл; 62,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 2 суток. TLC показала наличие главным образом продукта. Большую часть DMF удаляли в вакууме. Затем ее абсорбировали на силикагеле и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 30%-ным EtOAc в гексанах, получая желаемый продукт, 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламин, в виде светло-желтого твердого вещества (4,72 г; выход 70%).
Стадия 6. Получение 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина
К суспензии 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-нитробензоламина (3,5 г; 10,8 ммоль) в THF (30 мл) добавляли цинковую пыль (7 г; 108 ммоль) и концентрированную HCl (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Ее фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием неразбавленным EtOAc, получая 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин в виде бледного твердого вещества (1,83 г; выход 57%).
Стадия 7. Получение N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)ацетамида
К раствору 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (1,71 г; 6,71 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли EDC (1,61 г; 8,40 ммоль), HBTU (3,15 г; 8,40 ммоль), затем 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин (1,65 г; 5,59 ммоль). После добавления реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Его абсорбировали на силикагеле и элюировали 50%-ным этилацетатом в гексанах, получая N-(2-амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамид (2,9 г; выход 97%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 8. Получение 5,7-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола
3
N-(2-Амино-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)ацетамид (2,9 г; 5,45 ммоль) обрабатывали уксусной кислотой (20 мл) при 80°С в течение 2 часов. Кислоту удаляли в высоком вакууме. Остаток нейтрализовали, используя NaHCO, и абсорбировали на силикагеле. Его очищали с использованием 40%-ного этилацетата в дихлорметане в качестве элюента, получая 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол (2,3 г; выход 82%) в виде ярко-белого твердого вещества.
Стадия 9. Получение трет-бутил-5,7-дихлор-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата
К раствору 2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола (3,35 г; 6,51 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли ди-трет-бутил-ди-карбонат (1,25 г; 9,77 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,7 мл; 9,77 ммоль) и каталитическое количество DMAP. После добавления реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Его концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 50%-ным этилацетатом в дихлорметане, получая трет-бутил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат (3,62 г; выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 10. Получение трет-бутил-5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)-3-метокси-3-оксопропил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-2-(4-(циклопропилметилсульфонил)бензил)-5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (8,2 г; 13,35 ммоль) в THF (150 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 М раствор в THF, 17,4 мл) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение получаса добавляли метил-2-бромацетат (4,1 г; 26,70 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 часов. Ее обрабатывали этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 40%-ным этилацетатом в дихлорметане, получая трет-бутил-5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)-3-метокси-3-оксопропил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат (6,3 г; выход 68,7%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 11. Получение 3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-морфолинопропан-1-она
К раствору трет-бутил-5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропилметилсульфонил)-фенил)-3-метокси-3-оксопропил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (350 мг; 0,51 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли морфолин (1 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 14 часов. Его абсорбировали на силикагель и элюировали 60%-ным этилацетатом, получая 3-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-морфолинопропан-1-он (310 мг; выход 94%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 12. Получение 4-(3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропил)морфолина
К раствору 3-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-морфолинопропан-1-она (305 г; 0,48 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли алюмогидрид лития (LAH) (1 М раствор в THF, 10 мл) при 0°С. После добавления реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 14 часов. Его очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии, получая 5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)-3-морфолинопропил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол (100 мг; выход 33%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z (ESI): 627 [М+1].
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 7.92 (d, 10 Гц, 2Н), 7.69 (d, 10 Гц, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 3.67 (m, 6Н), 3.58 (m, 1Н), 3.13 (m, 2Н), 2.62 (m, 1Н), 2.48-2.41 (m, 4Н), 2.38-2.31 (m, 2Н), 2.13 (m, 4Н), 1.61 (m, 1Н), 1.32 (m, 2Н), 0.95-0.91 (m, 2Н), 0.50 (m, 2Н), 0.11 (m, 2Н).
Пример 171
Получение N-(3-(4-((циклопропилметил)сульфонил)фенил)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пропил)ацетамида
Это соединение получали способом, аналогичным таковому из примера 170.
БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры тестирования, однако эти примеры не следует считать ограничивающими объем данного изобретения.
Пример тестирования 1. LanthaScreen™-анализ коактиваторов для связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма (RORγ) с применением резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET)
Материалы и реагенты
1. Лиганд-связывающий домен RORγ, меченный глутатион-S-трансферазой (RORγ LBD-GST) (номер по каталогу RORC-114H, Creative Biomart).
2. Коактиваторный пептид флуоресцеин-D22 (номер по каталогу PV4386, Invitrogen).
3. Меченное тербием (Tb) антитело к GST LanthaScreen™ (номер по каталогу PV3550, Invitrogen).
4. Корегуляторный буфер D для TR-FRET (номер по каталогу PV4420, Invitrogen).
5. DTT (дитиотреит) (номер по каталогу Р2325, Fisher).
6. Используемый в анализе 384-луночный планшет (номер по каталогу 6008280, Perkin Elmer).
7. Планшетный ридер Tecan Infinite М1000 (Tecan).
Методика эксперимента
Приготовить полный корегуляторный буфер D для TR-FRET путем добавления 1 М раствора DTT в корегуляторный буфер D для TR-FRET до конечной концентрации по DTT 5 мМ. Выполнить разведение соединений в полном корегуляторном буфере D для TR-FRET. Самая высокая концентрация составляет 3 мкМ, 7-кратное разведение в общей сложности для 7 концентраций. Добавить по 10 мкл в каждую лунку 384-луночного планшета. Для приготовления отрицательного и положительного контролей добавить по 10 мкл полного корегуляторного буфера D для TR-FRET.
Приготовить RORγ LBD, используя полный корегуляторный буфер D для TR-FRET. Конечная концентрация RORγ LBD составляет 25 нг/реакционная смесь. Добавить по 5 мкл RORγ LBD во все лунки 384-луночного используемого в анализе планшета за исключением лунок для отрицательного контроля, в которые добавляют по 5 мкл полного корегуляторного буфера D для TR-FRET.
Приготовить раствор, содержащий 0,6 мкМ флуоресцеин-D22 и 8 нМ Tb-меченное антитело к GST, используя полный корегуляторный буфер D для TR-FRET. Добавить по 5 мкл во все лунки 384-луночного используемого в анализе планшета.
Быстро и осторожно перемешать содержимое лунок 384-луночного планшета, используя планшетный шейкер, и инкубировать при комнатной температуре в защищенном от света месте в течение 1 часа. Для уменьшения испарения планшет можно герметично закрыть крышкой.
50
50
Произвести измерение в планшете на длинах волн 520 нм и 495 нм на Tecan Infinite М1000. Значения IC (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование) рассчитывали с использованием GraphPad Prism путем построения кривой зависимости процента ингибирования от логарифма концентрации соединений. Значения IC для соединений из примеров показаны в Таблице I.
Пример тестирования 2. Анализ образования IL-17 с использованием РВМС человека
Материалы и реагенты
1. РВМС клетки человека (номер по каталогу 70025.1, Zenbio).
2. Среда для лимфоцитов (номер по каталогу LYMPH-1, Zenbio).
3. TexMACS (номер по каталогу 130-097-196, Miltenyi).
4. CytoStim для клеток человека (номер по каталогу 1130-092-173, Miltenyi).
5. Набор для иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) IL-17 человека (номер по каталогу D1700, R&D Systems).
6. Планшетный ридер Tecan Infinite М1000 (Tecan).
Методика эксперимента для анализа образования IL-17
Замороженные с использованием криотехнологии мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) быстро размораживали в нагретой среде для лимфоцитов и клеточную суспензию центрифугировали при 1000 об./мин в течение 10 минут. Супернатант удаляли и осадки клеток после центрифугирования осторожно ресуспендировали в среде TexMACS.
5
2
РВМС клетки человека в среде TexMACS высевали в планшеты в количестве 1×10 на каждую лунку в трех повторах. К культуре клеток добавляли тестируемые соединения в различных концентрациях или разбавитель в качестве контроля (DMSO, меньше 0,5%). Клетки стимулировали, используя CytoStim (10 мкл/мл), в течение 3 суток в инкубаторе с увлажнением, 5% CO при 37°С.
50
50
После инкубирования собирали супернатант клеточной культуры и далее удаляли частицы путем центрифугирования. Содержание IL-17 человека в супернатанте измеряли, используя набор для ELISA IL-17 человека, в соответствии с протоколом производителя. Значения IC определяли с использованием GraphPad Prism путем построения кривой зависимости процента ингибирования от концентрации соединений. Значения IC для соединений из примеров показаны в Таблице I.
Приведенные выше примеры и описание предпочтительных воплощений следует рассматривать в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения настоящего изобретения, которое определено формулой изобретения. Многочисленные варианты и комбинации признаков, приведенные выше, могут быть использованы без отклонения от настоящего изобретения, как указано в формуле изобретения.