СПОСОБ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ НА ФОНЕ ПРИЕМА МЕТОПРОЛОЛА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ
METHOD FOR EARLY DETECTION OF HIGH RISK OF DEVELOPING IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE WITH UNDERLYING METOPROLOL ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH STABLE EFFORT ANGINA

В настоящее время накоплен большой объем научных и клинических данных о наличии у бета-адреноблокаторов нежелательных системных метаболических эффектов, среди которых наиболее значимыми являются нарушения гомеостаза глюкозы, способствующие развитию предиабета и диабета [1, 2]. С учетом того, что среди больных ишемической болезнью сердца нарушения углеводного обмена встречаются приблизительно в 2 раза чаще, чем в общей популяции [3], контроль показателей углеводного обмена на фоне приема бета-адреноблокаторов должен быть своевременным и адекватным.
Проблема профилактики нарушений углеводного обмена при приеме бета-адреноблокаторов имеет особенно важное социально-экономическое значение в связи с неуклонным старением населения, прогнозируемым увеличением числа больных стенокардией, принимающих антиангинальные препараты, и большими расходами государства на лечение больных диабетом.
Основной целью при назначении бета-адреноблокаторов больным стенокардией напряжения является достижение антиангинального (урежение ангинозных приступов) и антиишемического (улучшение переносимости нагрузок) эффектов. В основе терапевтического эффекта бета-адреноблокаторов при стенокардии лежит уменьшение потребности миокарда в кислороде, связанное с замедлением частоты сердечных сокращений (ЧСС), ослаблением сократимости сердца и снижением артериального давления (АД), что позволяет уменьшить степень несоответствия между величиной коронарного кровотока в стенозированной коронарной артерии и энергетическими потребностями миокарда при нагрузке.
Помимо этого, блокада бета-адренорецепторов влияет на метаболизм энергетических субстратов при физической нагрузке. В результате торможения липолиза на фоне приема бета-адреноблокаторов снижается уровень свободных жирных кислот в крови и происходит компенсаторное усиления использования глюкозы. В связи с этим, на фоне бета-адренергической блокады возрастает роль глюкозы в восполнении дефицита энергии, возникающего при физической нагрузке. [4].
Одним из наиболее широко распространенных бета-адреноблокаторов является метопролол. Этот препарат применяется не только для лечения стенокардии, но и при других формах сердечно-сосудистой патологии: артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, фибрилляиии предсердий. Прием метопролола, также как и других бета-адреноблокаторов, может приводить к развитию нарушений углеводного обмена.
В повседневной медицинской практике контроль за метаболизмом глюкозы, в том числе у больных, принимающих бета-адреноблокаторы, в большинстве случаев ограничивается определением уровня гликемии натощак. Однако в первые 1-2 месяца приема метопролола концентрация глюкозы в крови натощак не повышается и даже может снижаться [5]. В результате этого нарушения углеводного обмена, вызванные приемом метопролола, могут на начальном этапе лечения оставаться нераспознанными, продолжение приема препарата в таких случаях будет способствовать их усугублению и, в перспективе, развитию предиабета и диабета.
Наиболее информативным методом выявления нарушений углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца является тест на толерантность к глюкозе, оценка только одного показателя - уровня гликемии натощак - не позволяет распознать глюкометаболические нарушения более, чем у 20% больных [6]. При проведении теста на толерантность к глюкозе уровень глюкозы в венозной крови определяют 2 раза - натощак, после ночного голодания 10-11 часов, и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы, растворенной в стакане теплой воды. Результаты теста оценивают в соответствии с критериями ВОЗ 1999 г.: нормальный уровень глюкозы <110 мг/дл, при концентрации глюкозы натощак ≥110 мг/дл и <126 мг/дл диагностируют нарушение гликемии натощак. 2-часовую постпрандиальную гликемию ≥140 мг/дл и <200 мг/дл расценивают как нарушенную толерантность к глюкозе.
Недостатком метода и ограничением для его широкого применения является неудовлетворительная переносимость данной процедуры значительной частью больных. В результате этого, неоднократное выполнение теста на толерантность к глюкозе у одного и того же больного для оценки безопасности медикаментозной терапии с точки зрения возможности развития нарушений углеводного обмена осуществляется достаточно редко, главным образом, в исследовательских целях [7].
К неивазивным методам, позволяющим выявлять лиц с высокой вероятностью нарушений углеводного обмена, относятся так называемые Scor-модели для расчета риска сахарного диабета 2-го типа, которые включают данные по антропометрии, привычкам питания, особенностям стиля жизни и некоторые другие. Эти модели обладают достаточной валидностью при выявлении диабета, но не позволяют оценивать риск нарушения толерантности к глюкозе и предиабета [8].
Известна также модель для подсчета риска предиабета, которая учитывает демографические, лабораторные показатели (HbA1c, концентрация глюкозы в венозной крови натощак), возраст, объем талии, уровень АД [9], и обладает высокой предсказательной способностью в отношение наличия нарушения толерантности к глюкозе на момент обследования. Однако, данная модель не предназначена для специального применения у больных ишемической болезнью сердца, не учитывает ее наличие при подсчете индекса, и что особенно важно, не позволяет оценить вероятность развития нарушений углеводного обмена на фоне лечения, в том числе при приеме бета-адреноблокаторов.
Заявленное изобретение направлено на повышение безопасности и эффективности применения наиболее часто используемого бета-адреноблокатора метопролола у больных стабильной стенокардией и заключается в создании способа раннего выявления больных, имеющих высокий риск развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне его приема. Это позволяет своевременно провести коррекцию терапии, а также уменьшить потребность в проведении теста на толерантность к глюкозе для контроля за развитием диабетогенного действия данного препарата.
Техническим результатом изобретения является также профилактика нарушений углеводного обмена за счет раннего определения высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стенокардией при приеме метопролола путем выявления компенсаторного увеличения использования глюкозы в условиях инсулинорезистентности и сниженной доступности свободных жирных кислот для обеспечения энергетических потребностей миокарда.
В то же время данная категория больных является наиболее подверженной негативному влиянию, бета-адреноблокаторов на чувствительность периферических тканей к инсулину, следствием чего является развитие нарушения толерантности к глюкозе уже в течение первого месяца приема метопролола.
Указанный технический результат достигается; путем оценки индивидуального антиишемического эффекта при приеме разовой дозы метопролола 50 мг у конкретного больного. Наличие такого эффекта при приеме метопролола связано нарушениями в системе инсулин/глюкоза, в частности, инсулинорезистентностью периферических тканей и отражает значимость глюкозы как энергетического субстрата на фоне действия бета-адреноблокатора.
Способ осуществляется следующим образом
Предлагаемый способ осуществляется с использованием методики парных тестов с физической нагрузкой, которая заключается в проведении в один и тот же день, в утренние часы, не ранее, чем через 2 часа после легкого завтрака, по одинаковому протоколу 2-х тестов до достижения пороговой мощности нагрузки. 1-я нагрузка проводится до приема разовой дозы метопролола 50 мг, 2-я через 2 часа после приема. По результатам каждого теста определяют величину интервала времени от начала нагрузки до появления приступа стенокардии средней интенсивности и/или снижения сегмента ST ишемического типа глубиной ≥1 мм на электрокардиограмме (↓ST≥1 мм). При увеличении данного интервала времени на 120 с и более при 2-й нагрузке по сравнению с 1-й, препарат обладает антиишемическим эффектом. При значении данного показателя менее 120 с антиишемический эффект отсутствует. Методика может применяться как в стационаре, так и амбулаторно, не представляет трудности для обученного персонала и хорошо переносится больными. Кроме того, она позволяет получить дополнительную клинически важную информацию, связанную с переносимостью препарата, наличием бессимптомной ишемии миокарда, влиянием на гемодинамику и рекомендована для применения на этапе выбора лечения у больных стабильной стенокардией напряжения, не имеющих противопоказаний к проведению тестов с физической нагрузкой [10]. До начала лечения больному, у которого запланирован длительный прием метопролола, проводят парный тест с физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре с разовой дозой препарата 50 мг. Если по данным парного теста с физической нагрузкой препарат оказывает аптиишемический эффект, больной имеет высокий риск развития нарушения толерантности к глюкозе уже в течение первого месяца его приема. В этом случае через 4-5 недель лечения метопрололом проводят стандартный тест на толерантность к глюкозе, при выявлении нарушенной толерантности к глюкозе препарат постепенно отменяют и назначают эффективный лекарственный препарат другой группы.
Если по данным парного теста с физической нагрузкой метопролол в дозе 50 мг был неэффективен, больной может принимать данный препарат в связи с наличием других показаний (например, по поводу артериальной гипертонии) без дополнительного проведения теста на толерантность к глюкозе, так как риск развития нарушения толерантности к глюкозе является незначительным.
Обследовано 28 больных со стабильной стенокардией напряжения. У всех больных при проведении теста с физической нагрузкой возникал ангинозный приступ и/или ↓ST≥1 мм.
До начала лечения у каждого больного были проведены парные тесты с физической нагрузкой с разовой дозой метопролола 50 для оценки антиишемического эффекта. По данным парных тестов с физической нагрузкой больные были распределены в 2 группы: у 16 больных препарат был эффективен, 12 больных антиишемический эффект отсутствовал. Далее все больные получали метопролол по 50 мг по 1 раза в день на протяжении 4-5 недель, в конце этого периода проводили контрольный тест с физической нагрузкой через 2 часа после приема очередной дозы препарата.
0,120
0,120
0,120
Для изучения влияния метопролола на углеводный обмен у каждого пациента были проведены 2 теста на толерантность к глюкозе: до лечения и через 4-5 недель регулярного приема препарата. В сыворотке крови измеряли концентрацию глюкозы автоматизированным глюкозооксидазным методом и концентрацию инсулина радиоиммунологическим методом (Insuline IRMA, Immunotech, Czech Republic). Состояние углеводного обмена оценивали в соответствии с критериями ВОЗ 1999 г. Чувствительность к инсулину определяли по индексу ISI (Insulin Sensitivity. Index), рассчитанному с учетом массы тела и уровней глюкозы и инсулина до и через 120 мин. после нагрузки но данным теста на толерантность к глюкозе [11]. Индекс ISI отражает в основном инсулинорезистентность периферических тканей. Уменьшение показателя ISI свидетельствует о снижении чувствительности тканей к инсулину и повышении их инсулинорезистентности.
По данным парных тестов с физической нагрузкой, группы больных с наличием и отсутствием антиишемического эффекта метопролола не различались по исходному показателю переносимости физической нагрузки. Продолжительность 1-й нагрузки (без препарата) до момента появления приступа стенокардии и/или ↓ST≥1 мм составляла у больных с наличием антиишемического эффекта 328,9±88,8 с, у больных с отсутствием антиишемического эффекта 307,6±103,7 с (M±SD, p=0,54). Через 2 часа после приема 50 мг метопролола указанный показатель у больных с наличием антиишемического эффекта увеличился до 540,6±107,2 с (+211,7±80,4 с), а при отсутствии эффекта изменился незначительно и составил 354,2±103,7 с (+46,6±34,0 с). Важное значение имеет тот факт, что выраженные различия в антиишемической эффективности метопролола наблюдались несмотря на сходные показатели гемодипамического эффекта препарата, оцениваемого по динамике ЧСС и АД, что свидетельствовало о примерно одинаковой степени снижения потребности миокарда в кислороде в указанных группах больных.
0,120
До лечения группы больных с наличием и отсутствием антиишемического эффекта метопролола не различались по уровню глюкозы и инсулина в крови натощак. Вместе с тем, при проведении теста на толерантность к глюкозе были выявлены существенные различия между указанными группами больных в показателях постпрандиального уровня глюкозы и инсулина. До начала лечения больные с наличием антиишемического эффекта по сравнению с больными без антиишемического эффекта имели более высокую 2-часовую концентрацию глюкозы 118,0 vs 96,0 мкЕд/мл (медиана показателя, р=0,028) и инсулина 67,3 vs 20,5 мкЕд/мл (р=0,043), что указывало на отсутствие у них восстановления исходного уровня гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой. У больных с наличием антиишемического эффекта метопролола чувствительность периферических тканей к инсулину, характеризуемая индексом ISI, была почти в 2 раза ниже, чем у больных с отсутствием такого эффекта, 57,0 и 104,2 соответственно (р=0,023). Кроме того, до начала лечения у 4 из 16 больных с наличием антиишемического эффекта была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе, в группе с отсутствием антиишемического эффекта случаи нарушения толерантности к глюкозе отсутствовали.
Через 4-5 недель приема метопролола в обеих группах больных статистически значимых изменений уровня глюкозы и инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой, по сравнению с периодом до лечения, выявлено не было. Вместе с тем, сохранялись различия между группами с наличием и отсутствием антиишемического эффекта в показателях постпрандальной глюкозы (131,5 vs 102,5 р=0,021) и инсулина (59,4 vs 28,8 р=0,055).
Через 4-5 недель приема метопролола среди 16 больных с наличием антиишемического эффекта число случаев нарушенной толерантности к глюкозе увеличилось с 4 до 8, а среди больных с отсутствием антиишемического эффекта нарушенная толерантность к глюкозе не наблюдалась.
Одновременно с этим, по данным контрольного нагрузочного теста на тредмиле, через 4-5 недель лечения в группах больных как с наличием, так и с отсутствием антиишемического эффекта метопролола сохранялся уровень переносимости физических нагрузок, достигнутый при приеме разовой дозы препарата. Эффекта кумуляции или привыкания к действию препарата не отмечено. Частота приступов стенокардии у больных с наличием антиишемического эффекта уменьшилась с 7,3±2,5 до 3,2±1,9 в неделю (M±SD, р<0,001); у больных без антиишемического эффекта не изменилась и составила 6,7±2,5 и 6,3±1,8 приступов в неделю до и после лечения соответственно.
Практически важно, что на фоне приема метопролола концентрация глюкозы в крови натощак в обеих группах больных не увеличивалась, что создавало ложное представление об отсутствии негативной динамики в состоянии углеводного обмена.
Клинический пример 1
Больной Л-ов Е.А. 58 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II функционального класса (ФК). Хронический гастрит.
До лечения:
Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 398 с, через 2 часа после приема разовой дозы метопролола 50 мг - 544 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 146 с (>120 с), разовая доза препарата оказывала в антиишемический эффект.
ЧСС в покое до приема 50 мг метопролола - 80 уд/мин, АД 125/75 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 55 уд/мин, АД 115/75 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 8 в неделю.
Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 87 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 99 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.
Через 5 недель приема метопролола по 50 мг 2 раза в день:
Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 102 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 167 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе.
ЧСС в покое 58 уд/мин, АД 130/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 3,5 в неделю.
Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и наличием антиишемического эффекта при разовом приеме 50 мг метопролола, через 5 недель была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе, при этом сохранялась нормальная концентрация глюкозы в крови натощак. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать высокую вероятность развития нарушенной толерантности к глюкозе. Несмотря на хороший антиангинальный эффект, лечение метопрололом было прекращено, назначен прием дилтиазема.
Клинический пример 2.
Больной К-ев Н.С., 57 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ШФК. Гипертоническая болезнь II ст. Ожирение I ст. Миопия средней степени.
До лечения:
Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 344 с, через 2 часа после приема 50 мг метопролола - 391 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 47 с (<120 с), разовая доза препарата не оказывала антиишемического эффекта.
ЧСС в покое до приема метопролола 66 уд/мин, АД 145/90 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 59 уд/мин, АД 140/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 11 в неделю.
Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 99 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 104 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.
Через 4 недели приема метопролола по 50 мг 2 раза в день:
Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 83 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 81 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.
ЧСС в покое 63 уд/мин, АД 110/70 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 12,5 в неделю.
Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и отсутствием аниишемического эффекта при разовом приеме метопролола, через 4 недели приема препарата отмечена нормальная гликемия натощак и нормальная толерантность к глюкозе по данным теста на толерантность к глюкозе. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать низкую вероятность нарушения толерантности к глюкозе. Приступы стенокардии не уредились, однако отмечена нормализация уровня АД, в связи с чем рекомендовано продолжить лечение метопрололом в комбинации с пролонгированными нитратами.
Клинический пример 3
Больной Т-ов С.Г. 65 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ПФК. Постинфарктный кардиосклероз (2004 г.). Гипертоническая болень I ст. Гиперлипидемия.
До лечения:
Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 345 с, через 2 часа после приема 50 мг метопролола - 481 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 136 с (>120 с), разовая доза препарата оказывала антиишемический эффект.
ЧСС в покое до приема 50 мг метопролола 63 уд/мин, АД 140/80 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 57 уд/мин, АД 120/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 9 в неделю.
Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 90 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 118 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.
Через 4 недели приема метопролола по 50 мг 2 раза в день:
Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 98 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 158 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе.
ЧСС в покое 61 уд/мин, АД 120/75 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 4 в неделю.
Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и наличием антиишемического эффекта по данным парного теста с физической нагрузкой с разовой дозой метопролола, на фоне регулярного приема препарата была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе и нормальная гликемия натощак. Результаты парного теста с физической нагрузкой позволили у данного больного правильно предсказать высокую вероятность нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения. Метопролол был отменен и назначен верапамил в сочетании с тринитролонгом.
Клинический пример 4
Больной А-ов С.Н., 52 г. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ШФК. Желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия. Ожирение Нет.
До лечения:
Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата - время появления ↓ST≥1 мм 197 с, через 2 часа после приема 50 мг метопролола - 239 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 42 с (<120 с), разовая доза препарата не оказывала антиишемического эффекта.
ЧСС в покое до приема метопролола 81 уд/мин, АД 115/80 мм рт.ст. через 2 часа ЧСС 62 уд/мин, АД 90/65 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 6 в неделю.
Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 87 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 99 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.
Через 5 недель приема метопролола по 50 мг 2 раза в день:
Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 91 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 78 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе. ЧСС в покое 70 уд/мин, АД 105/70 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 7,5 в неделю.
Т.о., у больного стенокардией с исходно нормальными показателями углеводного обмена и отсутствием антиишемического эффекта при разовом приеме метопролола на фоне регулярного приема препарата наблюдалась нормальная гликемия натощак и нормальная толерантность к глюкозе. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать низкую вероятность нарушения толерантности к глюкозе при приеме метопролола. На фоне лечения частота приступов стенокардии не уменьшилась, однако было отмечено значительное урежение экстрасистолии, и рекомендовано продолжить прием препарата в прежней дозе.
Представленные клинические примеры свидетельствуют о том, что проведение парных тестов с физической нагрузкой с разовой дозой метопролола 50 мг дает важную и достоверную информацию о вероятности развития нарушений углеводного обмена на фоне регулярного приема данного препарата. Это позволяет определить группу больных, нуждающихся в проведении теста на толерантность к глюкозе через 4-5 недель регулярного лечения и позволяет, в зависимости от его результатов, своевременно осуществить коррекцию терапии.
Больные стенокардией с «отрицательным» результатом парного теста с физической нагрузкой, у которых регулярный прием метопролола не обеспечивает желаемого антиангинального эффекта, получают возможность принимать его в связи с наличием других показаний - артериальной гипертонии, нарушениями ритма сердца - имея при. этом незначительный риск развития нарушений углеводного обмена, и не нуждаются в проведении теста на толерантность к глюкозе для контроля за возможным диабетогенным действием препарата.
Таким образом, найдена новая область применения для старой и хорошо известной методики - парных тестов с физической нагрузкой - выявление высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стенокардией на фоне приема метопролола, что безусловно, будет способствовать профилактике нарушений углеводного обмена, связанных с применением данного препарата.
Впервые выявлена закономерность, согласно которой у больных стабильной стенокардией напряжения выраженная клиническая эффективность метопролола, которая характеризуется существенным улучшением переносимости повседневных нагрузок и урежением ангинозных приступов, ассоциируется с риском развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема препарата. Показано, что у больных стабильной стенокардией напряжения наличие антиишемического эффекта при приеме 50 мг метопролола по данным парного теста с физической нагрузкой, проведенного до начала лечения, связано со сниженной чувствительностью периферических тканей к инсулину и может служить предиктором раннего развития нарушения толерантности к глюкозе при приеме препарата.
Наличие указанной закономерности связано с тем, что у больных стенокардией антиишемическая эффективность метопролола зависит от комплекса факторов, имеющих отношение к влиянию препарата на системную гемодинамику и метаболические процессы. Среди указанных факторов важную роль играет возможность компенсаторного увеличения использования глюкозы для обеспечения энергетических потребностей миокарда при физической нагрузке и ишемии, что зависит от состояния гомеостаза глюкозы и ее содержания в периферической крови.
Литература
1. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94,492 patients with beta-blockers determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 100:1254-1262
2. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control. Q J Med 2006; 99:431-436
3. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Eur Heart J 2004, 25, 1880-90
4. Mora-Rodriguez R, Hodgkinson BJ, Byerley LO et al. Effects of P-adrenergic receptor stimulation and blockade on substrate metabolism during submaximal exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E752-E760
5. Vardeny 0, Zebrack J, Gilbert EM. Effects of beta-blocker titration on glucose homeostasis in heart failure. J Pharm Technol 2009; 25(2): 71-78
6. Bartnik M, Ryden L, Ohrvik J et al. Oral glucose tolerance test is needed for appropriate classification of glucose regulation in patients with coronary artery disease: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Heart. 2007; 93: 72-77.
7. Hakamaki T, Lehtonen A. Metabolic effects of spirapril and atenolol: results from a randomized, long-term study. Int J Clin Pharmacol Ther 1997 Jun; 35(6): 227-30
8. Dong J-j, Lou N-j, Zhao Z-w et al. Evaluation of a risk factor scoring model in screening for undiagnosed diabetes in China population. J Zhejiang Univ-Sci (Biomed&Biotechnol) 2011; 12(10): 846-852
9. Luders S, Hammersen F, Kulschewski A et al. Diagnosis of impaired glucose tolerance in hypertensive patients in daily clinical practice. Int J Clin Pract 2005; 59(6): 632-8
10. Кокурина Е.В., Кукушкин С.К., Бочкарева Е.В. и соавт. Выбор эффективной комбинированной антиангинальной терапии с помощью парных тестов с физической нагрузкой у больных стабильной стенокардией напряжения. Методические рекомендации, Москва 2003 г., 19 с.
11. Gutt M., Davis C.L., Spitzer S.B. et al. Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract. 2000; 47(3): 177-184.