СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ГЕПСИНОМ СТИМУЛИРУЮЩЕГО МАКРОФАГИ БЕЛКА

1. Способ идентификации вещества-кандидата, ингибирующего активацию гепсином стимулирующего макрофаги пробелка (про-MSP), где указанный способ включает: (a) контакт вещества-кандидата с первым образцом, содержащим гепсин и субстрат про-MSP, и (b) сравнение уровня активации субстрата про-MSP в образце с уровнем активации про-MSP в контрольном образце, содержащем сходные количества гепсина и субстрата про-MSP, как и в первом образце, но не подвергавшемся контакту с указанным веществом-кандидатом, при этом уменьшение уровня активации субстрата про-MSP в первом образце по сравнению с контрольным образцом указывает на то, что вещество-кандидат способно ингибировать активацию одноцепочечного MSP (про-MSP) гепсином.
2. Способ по п.1, где гепсин в образце присутствует в эффективном количестве для активации указанного про-MSP.
483
484
3. Способ по п.1, где субстрат про-MSP представляет собой полипептид, содержащий про-MSP или его фрагмент, содержащий форму дикого типа пептидной связи Arg-Val.
4. Молекула антагониста, ингибирующая взаимодействие гепсина и про-MSP.
5. Молекула антагониста по п.4, где молекула содержит антитело или его фрагмент.
6. Молекула антагониста по п.4, где молекула содержит полипептид, содержащий последовательность домена Кунитца 1.
7. Антагонист по п.4, где молекула содержит малую органическую молекулу.
8. Молекула по п.6, где молекула содержит полипептид, содержащий последовательность домена Кунитца (KD), способную ингибировать активацию про-MSP гепсином.
9. Молекула по п.8, где последовательность домена Кунитца (KD) содержит последовательность домена Кунитца 1 (KD-1).
10. Молекула по п.9, где последовательность KD-1 представляет собой последовательность из ингибитора активатора фактора роста гепатоцитов человека-1, -1B (HAI-1, HAI-1B), или его варианта.
11. Молекула по п.8, где последовательность домена Кунитца (KD) представляет собой один или оба из доменов Кунитца ингибитора активатора фактора роста гепатоцитов человека-2 (HAI-2) или его варианта.
12. Молекула по п.6, где молекула содержит по меньшей мере часть ингибитора активатора фактора роста гепатоцитов человека-1, -1B, или -2 (HAI-1, HAI-1B или HAI-2), или его варианта.
13. Молекула по п.12, где часть содержит последовательность домена Кунитца (KD), способную ингибировать активацию про-MSP гепсином.
14. Молекула по п.13, где последовательность домена Кунитца (KD) представляет собой:
(i) последовательность домена Кунитца 1 (KD-1) ингибитора активатора фактора роста гепатоцитов человека-1, -1B (HAI-1, HAI-1B), или его варианта; или
(ii) один или оба из доменов Кунитца ингибитора активатора фактора роста гепатоцитов человека-2 (HAI-2), или его варианта.
15. Молекула по п.6, где молекула конкурирует с гепсином за связывание с Ron.
16. Молекула по п.6, где молекула конкурирует с про-MSP за связывание с гепсином.
17. Молекула по п.16, где молекула содержит мутантный MSP, способный связывать гепсин и обладающий сниженной активностью активации Ron по сравнению с MSP дикого типа.
18. Молекула по п.17, где мутантный MSP лишен по меньшей мере части β-цепи MSP.
19. Молекула по любому из пп.6-18, где молекула связана с токсином.
20. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая молекулу по любому из пп.6-18.
21. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.20.
22. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.20 или вектор по п.21.
23. Способ получения молекулы по любому из пп.6-18, включающий экспрессию вектора по п.21 в клетке-хозяине, способной экспрессировать молекулу.
24. Композиция, содержащая молекулу по любому из пп.6-18 и носитель.
25. Композиция по п.24, где носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.
26. Изделие, содержащее контейнер и композицию, присутствующую внутри контейнера, где композиция содержит молекулу по любому из пп.6-18.
27. Молекула по любому из пп.6-18 или 20 для лечения патологического состояния, ассоциированного с активацией Ron у субъекта.
28. Композиция, содержащая очищенные белки про-MSP и гепсин.
29. Способ ингибирования биологической активности, ассоциированной с активацией про-MSP/Ron, где указанный способ включает контакт клетки или ткани с эффективным количеством молекулы антагониста по любому из предшествующих пунктов.
30. Способ лечения патологического состояния, ассоциированного с активацией про-MSP/Ron у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества молекулы антагониста по любому из предшествующих пунктов.
31. Способ по п.29 или 30, где состояние представляет собой злокачественную опухоль, опухоль, нарушение пролиферации клеток или иммунное нарушение.
32. Способ по п.31, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак легкого, папиллярную карциному, рак толстого кишечника, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, злокачественную опухоль центральной нервной системы, рак предстательной железы, остеогенную саркому, карциному почек, печеночно-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, карциному желудка, плоскоклеточную карциному головы и шеи, меланому или лейкоз.
33. Способ детекции MSP в образце, включающий (a) контакт образца с гепсином в условиях, позволяющих протеолитический процессинг MSP гепсином, и (b) детекцию присутствия активированного гепсином MSP.
34. Способ детекции гепсина в образце, включающий (a) контакт образца с MSP в условиях, позволяющих протеолитический процессинг MSP гепсином, и (b) детекцию присутствия активированного гепсином MSP.