Клинико-иммунологические особенности диагностики детей с diabetes mellitus

ИММУНОЛОГИЯ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ / IMMUNOLOGY OF NON-ALLERGIC DISEASES

Клинико-иммунологические особенности диагностики

детей с Diabetes mellitus

Г.М.Насруллаева, У.Н.Алекперова

Азербайджанский медицинский университет

Particulars of clinical and immunological diagnosis of diabetes mellitus in children

G.M. Nasrullarva, U.N. Alekperova

Careful immunological examination of patients is of crucial importance in diagnosis of DM type 1 and its differentiation from DM type 2. Detection of pronounced immunological changes in cell-mediated immunity, and specific auto-antibodies allows the auto-immune origin of DM being established with high degree of confidence. A reliable dependence of specific auto-antibody levels on patients' age and remoteness of disease is established. It is the GAD antibody that is first appeared in subjects with predilection to DM type 1, and they reach the highest levels. Undoubtedly, the detection of specific autoantibodies in DM is a prerequisite test for confirmation of auto-immune origin of disease. In DM type 1, there is a significantly augmented cell-mediated mechanism of immune response, mainly due to helper cell activity. It is the activation of effector T-helpers which is believed to be associated with development of autoimmune damage to pancreatic tissue leading to DM type 1.

Сахарный диабет представляет собой важнейшую медико-социальную проблему во всем мире. Это объясняется его широким распространением, тяжестью осложнений, дороговизной средств диагностики и лечения, которые необходимы больным в течение всей жизни. Наиболее тяжелую форму диабета представляет собой сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа), на долю которого приходится не более 10% всех случаев заболевания. В отличие от других форм диабета, высокая заболеваемость СД 1 типа наблюдается у детей в возрасте от 10 до 15 лет, а также в активном молодом возрасте и составляет в среднем до 40 случаев на 100 тыс. чел. [1, 2]. Анализ частоты новых случаев СД 1 типа у детей показал неуклонный рост заболеваемости за 15-летний период. Наиболее высокие темпы повышения заболеваемости отмечены у детей первых четырех лет жизни. Максимальное увеличение впервые диагностированного СД 1

типа зафиксировано среди детей Центральной и Восточной Европы [3, 4]. Прогнозируется, что эта тенденция не только сохранится, но и усилится в ближайшее десятилетие. В этом случае за период 2005-2020 гг. заболеваемость СД 1 типа у детей младше 5 лет увеличится в 2 раза, а общая распространенность СД 1 типа у детей до 15 лет возрастет на 70%. Такое увеличение невозможно объяснить только генетической предрасположенностью к данному заболеванию. Несомненно, что имеют влияние также многочисленные неблагоприятные социальные и медико-биологические факторы. Такие неутешительные прогнозы требуют необходимой подготовки учреждений здравоохранения к грядущему росту СД 1 типа у детей [4].

Ученые по всему миру исследуют разные аспекты данной проблемы, которые помогут лучше понять причины и механизмы развития сахарного диабета 1 типа [5, 6]. Однако в настоящее время многие аспекты проблемы остаются до конца не выясненными [7, 8]. Эта форма диабета прежде обозначалась термином «инсулинозависимый сахарный диабет» или «ювенильный сахарный диабет» [9-11].

При СД 1 типа разрушение $-клеток поджелудочной железы в большинстве случаев имеет аутоиммунную природу (с участием клеточного и гуморального звена иммунной системы) и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам $-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы [12-14]. Иммунная система разрушает клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, преобразующий глюкозу в другие формы энергии. Это резко повышает уровень сахара в крови и при определенных условиях является угрозой для жизни. Считается, что эти нарушения вызваны сочетанием генетической предрасположенности и влияния экологических факторов. Кроме того, по мнению ряда авторов, имеет значение резкое увеличение массы тела, перенесенные в раннем детстве инфекционные заболевания, в

ИММУНОЛОГИЯ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ / IMMUNOLOGY OF NON-ALLERGIC DISEASES

ряде случаев - появление на свет путем кесарева сечения и т.д. [8].

В международном исследовании Финского национального института здоровья и социального обеспечения была изучена взаимосвязь между началом заболевания СД 1 типа и временами года. Обнаружено, что дети в возрасте до 15 лет заболевают сахарным диабетом 1 типа зимой значительно чаще, чем в другие времена года. По мнению ученых, подобное влияние могут оказывать сезонные колебания уровней глюкозы и инсулина в крови, «зимние» вирусные инфекции, а также тенденция к снижению двигательной активности с повышением потребления высококалорийной пищи в холодное время года. Не исключена также роль стресса, связанного с занятиями в школе [15].

Для выявления больных, а также лиц из группы высокого риска развития сахарного диабета 1 типа необходимыми условиями являются исследование гормональных, генетических, иммунологических и метаболических маркеров заболевания [16-18]. Ранняя диагностика заболевания основывается на определенных схемах скрининга сахарного диабета (как централизованного, так и децентрализованного), по которой, согласно реко-менациям ВОЗ, проводится определение как уровня глюкозы и содержания С-пептида, так и показателей гликозилированного гемоглобина А1с. При этом следует отметить, что лабораторные показатели у лиц группы риска целесообразно исследовать в динамике один раз в 6-12 мес.

В случае обнаружения гипергликемии, глюко-зурии, снижении уровней С-пептида необходимо еще до появления клинических симптомов начать тщательное обследование больного. В сомнительных случаях (выявление умеренной гипергликемии при отсутствии явных клинических проявлений, манифестации в относительно немолодом возрасте) с целью дифференциальной диагностики с другими типами сахарного диабета используется определение уровня С-пептида (базального и через 2 часа после приема пищи).

В молекуле проинсулина, вырабатываемого бета-клетками поджелудочной железы, между альфа- и бета-цепями находится фрагмент, состоящий из 31 аминокислотного остатка - это и есть так называемый соединительный или С-пептид. При синтезе молекулы инсулина в бета-клетках поджелудочной железы этот белок вместе с инсу-

лином попадает в кровоток, при этом уровень С-пептида соответствует уровню инсулина, выработанного в организме. Величина базального уровня С-пептида у больных сахарным диабетом и особенно его концентрация после нагрузки глюкозой позволяют установить наличие резистентности или чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и скорректировать терапевтические мероприятия.

Определение С-пептида имеет ряд преимуществ перед прямым определением инсулина:

- уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого инсулина;

- количество С-пептида не зависит от количества инсулина, введенного в организм с инъекцией;

- С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину;

- при обострении заболевания, особенно СД 1 типа, уровень С-пептида в крови снижается, что говорит о недостаточности эндогенного инсулина;

- состояние секреторного ответа по С-пептиду имеет главное прогностическое значение в дебюте сахарного диабета 1 типа [19].

Другим достоверным показателем СД 1 типа является уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1с). Это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с $-концевым валином $цепи молекулы гемоглобина. Гликозилированный гемоглобин имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60-90 дней [20]. Скорость образования НЬА1с зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4-6 недель после достижения эугли-кемии. В связи с этим содержание НЬА1с используется для контроля углеводного обмена и подтверждения его компенсации у больных диабетом в течение длительного времени. По рекомендации ВОЗ (2002 г.), определение содержания гликози-лированного гемоглобина в крови больных сахарным диабетом следует проводить один раз в квартал. Этот показатель широко используется как для скрининга населения и беременных женщин, проводящегося с целью выявления нарушений углеводного обмена, так и для контроля лечения больных сахарным диабетом [1].

ИММУНОЛОГИЯ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ / IMMUNOLOGY OF NON-ALLERGIC DISEASES

Как известно, в патогенезе всех аутоиммунных заболеваний имеет место развитие самоподдерживающегося иммунного ответа на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, содержащих аутоантиген. Концепция нарушения иммунорегуляции, как основного механизма развития аутоагрессии при СД 1 типа, является наиболее распространенной и признается многими исследователями [21-23]. Аутоиммунные заболевания первично имеют хроническое течение со склонностью к прогрессированию процесса, что особенно затрудняет процесс лечения [24].

Сахарный диабет 1 типа является типичным органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, при котором иммунной системой вырабатываются специфические антитела к определенным клеткам и молекулам организма: аутоантитела к бета-клеткам поджелудочной железы (ICAs), к глю-таматдекарбоксилазе (GAD) и к инсулину (IAA). По мнению исследователей, в ряде случаев наличие указанных аутоантител имеет место у больных с особо тяжелым течением СД 1 типа, по мнению других - даже в начальный период развития болезни включается синтез аутоантител [14, 25]. Кроме того, несомненную роль в развитии СД 1 типа играют выраженные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, причем дисбаланс наблюдается как в эффекторном, так и в супрессорном механизме, участвующих в аутоиммунном процессе [10, 26-28].

Современная клиническая иммунология проводит изучение не только показателей клеточного состава иммунокомпетентных клеток, но и их функциональную активность, в частности, по способности вырабатывать биологически активные медиаторы - цитокины [29, 30]. Стабильность нормального функционирования иммунной системы основана на балансе противоположных по действию провоспалительных (Il-1a, Il-1ß, IL-8, TNF-a и др.) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10 и др.). Однако в литературе отсутствуют сведения о том, как изменяются показатели иммунитета в зависимости от тяжести и характера течения болезни, от применяемой терапии (с использованием и без использования иммуномодуляторов). Вместе с тем изучение этого вопроса позволило бы объективно оценить состояние иммунологической реактивности больных с СД 1 типа.

Цель данного исследования: изучить состояние иммунного статуса больных с сахарным диабетом

1 типа и 2 типа, выявить достоверные различия в клеточном и гуморальном иммунитете данных групп больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были обследованы 80 больных с сахарным диабетом в следующих группах:

I группа - 60 больных СД 1 типа;

II группа - 20 больных СД 2 типа;

III группа - 20 практически здоровых людей, которые составили контрольную группу.

У всех наблюдаемых пациентов определялись уровень глюкозы в крови утром натощак, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), а также С-пептида.

Расширенное иммунологическое обследование проводилось по тестам 2-го уровня:

• подсчет основных субпопуляций лимфоцитов определяли методом проточной цитометрии на аппарате FAXscan (Becton Dickinson) с выявлением поверхностных маркеров CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD16/56+ ;

• уровни специфических антител в сыворотке крови аутоантитела к бета-клеткам (ICAs), к глютаматдекарбоксилазе (GAD) и к инсулину (IAA) - иммуноферментным методом (IFA) (Германия);

• для определения цитокинового статуса обследовали наиболее специфичные для сахарного диабета цитокины: провоспалительные цитоки-ны IL-12 и IL-6, а также фактор некроза опухолей - TNF наборами компании BIOSOURCE.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами проводилось изучение анамнестических, социально-бытовых, экологических факторов, влияющих на развитие болезни во всех наблюдаемых группах по специально разработанной анкете. Учитывались неблагоприятные факторы анте- и постнатального периодов развития, возрастной состав и пол детей, наследственная отягощенность по эндокринной патологии (в частности, по сахарному диабету), длительность болезни на момент обследования, эпизоды выраженной гипер- и гипогликемии, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.

Как видно из рисунка, из 60 обследованных больных первой группы наибольшее количество

Рисунок.

Возрастной состав больных сахарным диабетом

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

СД 1 типа

СД 2 типа

ш

7лет 7-15лет 15-30лет 30 - 55лет

приходится на детей с СД 1 типа в возрасте от 7 до 15 лет (48%), а общее число пациентов в возрасте до 30 лет составляло 54 человека (90%). В группе с СД 2 типа (вторая группа) основную массу составили больные в возрасте от 30 до 55 лет (70%). Достоверных половых различий в обеих группах не найдено. Эти данные подтверждают положение

ми проявлениями, и больные в более ранние сроки обращаются к врачу. У больных с СД 2 типа эти показатели составили соответственно 33 и 66%.

При изучении анамнестических данных больных СД 1 типа установлено, что среди всех больных с СД 1 типа в 21% случаев имелась наследственная отягощенность по сахарному диабету, у 23 больных (38,3%) отмечались эпизоды выраженной гипергликемии как первые признаки болезни (таблица 2).

Некоторые инфекционные возбудители могут играть роль триггера при разрушении поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа. У 15,2 % больных имелись хронические очаги инфекции, в частности повторные стрептококковые, стафилококковые инфекции, лямблиоз, приводящие к длительной сенсибилизации. У 7,5% больных выявлялись разные виды глистной инвазии (аскаридоз, энтеробиоз и т.д.). Из детских инфекционных заболеваний в анамнезе больных встречались ветряная оспа - в 12%, краснуха - в 3,8%, корь - в 3,8% случаев. 37% больных СД 1

Таблица 1.

Давность заболевания в отдельных группах больных СД

Давность заболевания СД 1 типа, в общем Взрослые, СД 1 типа Дети, СД 1 типа СД 2 типа

До 6 мес. 44

6-12 мес. 16

о том, что СД 1 типа наиболее подвержены дети школьного возраста.

В таблице 1 показана длительность заболевания СД 1 типа и СД 2 типа у обследованных больных. Установлено, что в группу с СД 1 типа вошли больные с давностью заболевания до 6 месяцев (73,4% больных). Причем в разных возрастных группах выявлялись определенные особенности. При анализе давности заболевания в зависимости от возраста больных с СД 1 типа обнаружено, что у взрослых с СД 1 типа давность болезни до 6 мес. выявлялась у 46% больных, свыше 6 мес. - у 54%, что свидетельствует о подостром начале болезни с умеренно выраженными симптомами у взрослых. У детей с СД 1 типа давность болезни до 6 мес. наблюдалась у 75%, свыше 6 мес. - у 24% больных. Это можно объяснить тем, что в детском возрасте заболевание стартует манифестными клинически-

Таблица 2.

Сопутствующие заболевания у больных СД 1 типа

Сопутствующие заболевания Больные СД 1 типа, n= 53

Наследственная отягощенность по СД 11

Наличие аутоиммунных заболеваний в семье

Эпизоды выраженной гипергликемии 23

Разные формы анемии

Хронические очаги инфекций 8

Энтеробиоз, аскаридоз и др. 4

Неврологические нарушения 4

Кормление грудью более года 5

Раннее искуственное вскармливание 16

Ветряная оспа 6

Краснуха 2

Корь 2

Получали профилактические прививки 20

Таблица 3.

Показатели иммунофенотипирования лимфоцитов у больных сахарным диабетом

Показатели Контроль, СД 1 типа, СД 2 типа,

n=10 n=50 n=20

CD3+ % 62±2,1 72,5±0,37* 75,5±1,05*

CD3+ абс 1230±34 1890±22,3* 1738±92,8*

СD4+ % 35+2,3 47± 0,12* 43,5±0,65

CD4+ абс 610±10 756±15,02 759±46

СD8+ % 28± 0,68* 21,6±1,6 30±0,9*

CD8+ абс 545±6,4* 260±42 532±26,5*

CD4+/CD8+ 1,25±0,12 2,3±0,02 1,45±0,49

CD19+% 12,0±1,5 16,1±0,27* 11,7±0,57

CD19+ абс 280±5 491±8,97* 256±5,9

CD16+/CD56+ 13,2±0,3 10,3±0,12 13,9±0,49

CD16+/CD56+ абс 306±12 212±11,9 289±17,1

* р< 0,001 - достоверность по отношению к норме

типа в предшествующем заболеванию году получали профилактические прививки, что также могло спровоцировать начало аутоиммунного диабета.

Среди наших больных только 9,5% получали грудное вскармливание в течение первого года жизни. Раннее начало искусственного вскармливания имело место у 30% больных с СД 1 типа.

В таблице 3 приведены показатели клеточного иммунитета больных СД 1 типа и СД 2 типа. Установлено, что у больных СД 1 типа общее количество лейкоцитов и лимфоцитов оставалось в пределах нормы, однако процентное содержание лимфоцитов несколько отличалось от контрольных показателей в сторону повышения.

Уровень общих Т-лимфоцитов имел тенденцию к повышению у больных как СД 1 типа, так и СД 2 типа и составил 72,5±0,37% и 75,5±1,05% соответственно при норме 62±2,1%. Также выявлено повышение абсолютного содержания Т-лимфоци-тов в обеих исследованных группах больных в среднем в 1,4 раза. Однако число Т-хелперов у больных с СД 1 типа было значительно повышено (р<0,01) по сравнению с нормой, тогда как во второй группе увеличение данного показателя было менее выражено. Установлено, что имелось достоверное снижение Т-супрессоров у больных СД 1 типа, а у больных СД 2 типа показатели были в пределах нормы. Причем у больных первой группы повышение СD3+/СD8+ лимфоцитов касалось как относительного, так и абсолютного содер-

жания Т-супрессорных лимфоцитов. Такое разно-правленное изменение хелперной и супрессорной популяций Т-лимфоцитов у больных первой группы приводило к тому, что показатель иммунорегу-ляторного индекса (ИРИ) значительно превышал данные контрольной группы (2,3 при норме 1,25) и свидетельствовал о значительном усилении хел-перной активности и участия аутоиммунных механизмов в развитии СД 1 типа.

Показатели В-лимфоцитов в группе с СД 1 типа в 1,4 раза превышали нормативы (соответственно 16,1±0,27% при норме 12,0±1,5%), а во второй обследованной группе были умеренно понижены, но не имели достоверных отличий от контроля. Повышение числа В-лимфоцитов в первой группе полностью коррелировало с активизацией антителогенеза с выработкой аутоантител.

Нами также было выявлено подавление неспецифического иммунитета у больных с СД 1 типа. При СД 1типа имело место снижение как относительного, так и абсолютного количества Т-незави-симых натуральных киллеров (10,3% при норме 13%), во второй исследуемой группе показатели практически не отличались от группы контроля.

При исследовании фагоцитарной активности лейкоцитов с помощью спонтанного и стимулированного НСТ-теста было установлено, что при СД 1 типа фагоцитарный индекс до стимуляции был достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,001). При стимулированном варианте фагоцитарный индекс приближался к показателям

40

контрольной группы (р<0,07). У пациентов с СД 2 типа такой закономерности не отмечалось. В то же время фагоцитарный индекс в контрольной группе после стимуляции повышался в среднем в 1,2 раза. На основании полученных результатов можно сделать заключение, что, несмотря на исходную низкую фагоцитарную активность лейкоцитов при СД 1 типа, эти клетки имеют значительный потенциал для участия в фагоцитозе.

При определении специфических аутоантител у больных с первичным диабетом 1 типа было установлено, что достоверно повышен только уровень GAD, показатели двух других видов антител не повышались, что, по-видимому, свидетельствовало о начальном этапе и/или пограничном состоянии болезни. В контрольной группе у всех больных не обнаруживались аутоантитела к поджелудочной железе, во второй группе больных положительный результат в отношении одного класса аутоантител имели 57% больных, в основном за счет антител к GAD, результаты по двум другим классам антител были негативными. Это свидетельствует о необходимости дифференцировать СД 2 типа с ложноположительными результатами по аутоантителам с истинным СД 1 типа.

Установлено, что у 23% больных первой группы имело место одновременное появление специфических аутоантител всех трех классов (таблица 4). Причем уровень аутоантител у больных нарастал неодинаково. Наибольший рост отмечался в уровне GAD (>3,0 ед/мл), это наблюдалось у пяти больных, что составило 12% от числа обследованных. У 16% больных в этой группе были повышенны два типа аутоантител (GAD и ICAs), уровни которых превышали нормальные показатели.

Таким образом, представленные данные позволяют сделать вывод о том, что при диагностике СД 1

типа и дифференциации его от СД 2 типа решающее значение имеет тщательное иммунологическое обследование больных. Обнаружение выраженных иммунологических сдвигов в клеточном звене иммунитета и специфических аутоантител позволяют с высокой степенью достоверности установить аутоиммунную природу СД. Установлена достоверная зависимость уровней специфических аутоанти-тел от возраста больных и от давности заболевания. Именно антитела GAD первыми появляются у лиц с предрасположенностью к СД 1 типа и имеют наиболее высокие показатели. Определение специфических аутоантител при СД, несомненно, является необходимым исследованием для подтверждения аутоиммунной природы заболевания. При СД 1 типа имеет место значительное усиление клеточных механизмов иммунного ответа, в основном за счет хелперной активности. Именно с активизацией эффекторных Т-хелперов связывается возникновение аутоиммунного поражения ткани поджелудочной железы, приводящее к СД 1 типа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Петряйкина Е.Е., Рытикова Н.С. Диагностика сахарного диабета 1 и 2 типов.//Лечащий врач. -2005. — N 5 . — С. 54-58.

2. Щербачева Л.Н., Кураева ТЛ, Ширяева Т.Ю., Емельянов А.О., Петеркова ВА. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета 1 типа у детей Российской Федерации (предварительные данные). // Сахарный диабет. -2004.- № 5. - С. 2-6.

3. Consensus Guidelines for the management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescents. ISPAd 2000. - 125p.

4. Christopher C. Patterson, Gisela G. Dahlquist, Eva Gybrbs, Anders Green, Gyula Solt sz and the EURODI-

Таблица 4.

Показатели уровней аутоантител в различных группах обследованных больных с СД

Показатели

Группы Норма Тип СД IAA GAD ICAs

I группа Негатив, <1,0 Позитив, >1,05 СД 1 типа 1,31±0,05* 1,29±0,02* 1,15±0,02*

II группа СД 2 типа 0,68±0,02 0,6±0,03 0,77±0,01

III группа (контрольная) Группа риска 0,5±0,01 1,16±0,02 0,92±0,01

*р< 0,01 - показатель достоверности по отношению к контрольной группе

ИММУНОЛОГИЯ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | IMMUNOLOGY OF NON-ALLERGIC DISEASES

AB Study Group. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration study. Lancet, June 2009; Vol. 373; 2027-33.

5. Choquet-Kastylevsky G, Tedone R, Ducluzeau M.T., Kehren J., Nicolas J.F, Descotes J. Toxicology. 2000 Apr 20;146(1):73-82.The popliteal lymph node response to streptozotocin is under type 1, MHC class-I restricted, CD8(+) T-cell control.

6. Yoon J.W., Jun H.S. Ann. N/Y Acad Sci. 2001 Apr;928:200-11. Cellular and molecular pathogenic mechanisms of insulin-dependent diabetes mellitus.

7. Geerlings S.E., Hoepelman A.I. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). FEMS Immunol Med Microbiol. 1994;26:259-65.

8. Hornum L., Markholst H. Curr Diab Rep. 2004 Apr;4(2):135-42.New autoimmune genes and the pathogenesis of type 1 diabetes.

9. хмедова Ш.У. Состояние показателей клеточного иммунитета у детей в дебюте сахарного диабета 1 типа и на фоне инсулинотерапии. // Иммунология. - 2003. - № 1. - С. 51-54.

10.Зак КП, Малиновская СЛ., Тронько НД. Иммунитет у детей, больных сахарным диабетом. - Киев: Книга плюс, 2002. - 112 с.

11.Зак КП. Состояние иммунной системы у детей, больнъ х сахарнъ м диабетом 1 типа. // Эндокринология.. - 2001. - № 3. - С. 191-203.

12.Ключерева Н.Н., Захарова М.Ю., Кузник Б.И. Состояние иммунитета у больных сахарным диабетом. // Материалы IV Всероссийского диабето-логического конгресса, Москва, 2008.

13.Насруллаева Г.М., Алекперова У.Н., Керимова Н.Р. Основные иммунные механизмы развития сахарного диабета. // III Национальный конгресс Азербайджана по аллергологии, иммунологии и иммунореабилитации, 2008. - С. 285-288.

14.Noorchasm N, Kwok W., Rabinovitch A.,Harrison L.C. Immunology of IDDM.// Diabetologia. -1997.- V.40. B50-B57.

15. Web-сайт Medportal.ru. Статья: Диабет 1 типа у детей чаще начинается зимой.

16.Nasrullayeva GM, Akhundova D.K, Alakbarova U.N. The role of specific antibodies in diagnostics of organ specific autoimmune diseases. 10-th INTERNATIONAL SIMPOSIUM on SJOGREN'S SYNDROM. Brest, France, October 1-3,2009, # 61

17. Nasrullayeva G.M., Akhundova D.K, Alakbarova U.N., Iskenderova S.G. Immunological Criteria for

Diagnosing Autoimmune Diseases. The 3-rd EURASIA CONGRESS of INFECTION DISEASES. Baku,, Azerbaijan, October 1-4 , 2009, # 222

18.Roep B.O. Novartis Found Symp. 2008;292:159-71; discussion 171-3, 202-3. Immune markers of disease and therapeutic intervention in type 1 diabetes.

19. Ильин A.B. С-пептид тест. //Монитор. - 2009. -№ 1. - С. 12-15.

20.Дедов И.И., Балаболкин Е.М.,Клебанова В.М. Сахарный диабет: патогенез, класификация, диагностика и лечение. - М., 2003.

21.Цыбиков Н.Н., Захарова М.Ю., Исакова Н.В., Ключерева Н.Н. Сравнительная характеристика клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. - Т. 5. - С. 91-94.

22. Yoon J.W., Jun H.S. Arch Pharm Res. 1999 Oct;22(5):437-47.Cellular and molecular roles of beta cell autoantigens, macrophages and Tcells in thepatho-genesis of autoimmune diabetes.

23. Yoon J.W., Jun H.S. Am. J. Ther. 2005 Nov-Dec; 12(6):580-91Autoimmune destruction of pancreatic beta cells.

24. Ярилин A.A. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 608 с.

25. Savola K, Sabbach E., Kulmala P., Vahasolo P. ILONEN J KNIP M Diabetologia Vol.. 41, N. 11 October 1998. 1293-1297. AUTOANTIBODIES ASSOCIATED WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS PERSIST.

26. Балаболкин М.И. Диабетология. - М., 2000.

27.Penaranda C., Bluestone J.A. Immunity. 2009, Oct 16; 31(4):534-6. Is antigen specificity of autoreactive T cells the key to islet entry?

28. Spatz M., EiblN., Hink S., Wolf H.M., Fischer Gl•., Mayr W.R., Schernthaner G., Eibl M.M. Cell Immunol. 2003 Jan;221(1):15-26. Impaired primary immune response in ttype-1 diabetes. Functional impairment at the level of APCs and T-cells.

29.Banba N., Nakamura T., Matsumura M., Kuroda H., Hattori Y., Kasai K. Kidney Int. 2000. Aug; 58(2):684-90. Possible relationship of monocyte chemoattractant protein-1 with diabetic nephropa-thy.

30. YoonJ.W.,Jun H.S., Santamaría P. Autoimmunity. 1998; 27(2):109-22. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of beta cell destruction resulting from the collaboration between macrophages and T cells.