CD68 и стабилин-1 позитивные макрофаги в постинфарктной регенерации миокарда

CD68 И СТАБИЛИН-1 ПОЗИТИВНЫЕ МАКРОФАГИ В ПОСТИНФАРКТНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ МИОКАРДА

Гомбожапова А. Э.1,2, Роговская Ю. В.1,2, Ребенкова М. С.1,2, Кжышковская Ю. Г.2,4, Рябов В. В.1,2,3

Цель. Транслировать экспериментальные знания о субпопуляциях сердечных макрофагов в постинфарктной регенерации миокарда в клинические. Материал и методы. В исследование включен 41 больной с фатальным инфарктом миокарда (ИМ) I типа. Все пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от срока наступления летального исхода. Помимо рутинного патогистологического анализа, был проведен иммуногистохимический анализ макрофагальной инфильтрации. В качестве маркера клеток макрофагальной линии мы использовали СЭ68, стабилин-1 был использован как биомаркер М2 макрофагов.

Результаты. Количество СЭ68+ и стабилин-1+ макрофагов в зоне инфаркта возрастало и достигало пика в регенераторную фазу и не уменьшалось на поздней стадии. В периинфарктной области количество СЭ68+ макрофагов увеличивалось в фазу воспаления, достигало пика в течение фазы репарации и не уменьшалось на поздней стадии, в то время как число стабилин-1 + макрофагов возрастало в регенераторную фазу и далее также оставалось неизменным. По результатам множественного регрессионного анализа, предложены модели, в которых выявлена взаимосвязь между степенью инфильтрации макрофагов и клиническими маркерами течения ИМ.

Заключение. Наша работа транслирует результаты экспериментальных исследований субпопуляций сердечных макрофагов в постинфарктной регенерации миокарда в клинические условия. Мы наблюдали бифазный ответ сердечных макрофагов в ответ на острую ишемию миокарда, напоминающий таковой у мышей. Степень интенсивности стабилин-1+ макрофагальной инфильтрации увеличивалась в фазу регенерации. Выявлено наличие сильной положительной корреляции между числом стабилин-1+ макрофагов и фазой течения ИМ, что создает основу для использования стабилина-1 в качестве диагностического биомаркера М2 макрофагов у больных с ИМ.

Российский кардиологический журнал 2017, 11 (151): 56-61

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-11-56-61

Ключевые слова: инфаркт миокарда, ремоделирование сердца, макрофаги, биомаркеры, стабилин-1.

Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия; 2фГАОУ ВО Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Россия; 3фГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Томск, Россия; 4Гейдельберг-ский университет, Гейдельберг, Германия.

Гомбожапова А. Э.* — аспирант и врач-кардиолог отделения неотложной кардиологии, м.н.с. лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, Роговская Ю. В. — к.м.н., зав. патологоанатомическим отделением, с.н.с. лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, Ребенкова М. С. — м.н.с. клинико-диагностической лаборатории, м.н.с. лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, Кжышковская Ю. Г. — д.б.н., профессор, руководитель лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, Рябов В. В. — д.м.н., руководитель отделения неотложной кардиологии, в.н.с. лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, профессор кафедры кардиологии.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): gombozhapova@gmail.com

ЗИ — зона инфаркта, ИМ — инфаркт миокарда, ОЗ — зона, отдаленная от инфаркта, ПЗ — периинфарктная зона, СН — сердечная недостаточность.

Рукопись получена 27.03.2017 Рецензия получена 25.04.2017 Принята к публикации 30.04.2017

CD68 AND STABILIN-1 POSITIVE MACROPHAGES IN POSTINFARCTION MYOCARDIAL REGENERATION

Gombozhapova A. E.1,2, Rogovskaya Yu. V.1,2, Rebenkova М. S.1,2, Kzhyshkovskaya Yu. G.2,4, Ryabov V. V.1,2,3

Aim. Translation of experimental data on cardiac macrophages populations in postinfarction cardiac regeneration, into clinical practice. Material and methods. In the study, 41 patients included, with fatal myocardial infarction (MI) type 1. All patients were selected to 4 groups according to fatal outcome timing. Together with routine pathohistology, immune histochemistry was done, on macrophageal infiltration. As the markers of macrophagal line we used CD68; stabilin-1 was used for M2 macrophages.

Results. The amount of CD68+ and stabilin-1+ macrophages in infarction zone increased and reached the peak in regeneratory phase, and did not decline at later stage. In peri-infarction area the amount of CD68+ macrophages increased during inflammatory phase, reached peak at reparation phase and did not change anymore either. By the results of multiple regression, the model was proposed, showing interrelations between the grade of macrophage infiltration and clinical markers of MI course. Conclusion. Our study translates experimental results on cardiac macrophages subpopulations in postinfarction cardiac regeneration into clinical area. We observed

a biphasic response of cardiac macrophages on acute ischemia, similar of that in mice. The grade stabilin-1+ macrophagal infiltration intensity increased at regeneration phase. There was significant strong positive correlation of the numbers of stabilin1 + macrophages and MI course phase, that underlies potential application of stabilin-1 as diagnostic biomarker of M2 macrophages in MI patients.

Russ J Cardiol 2017, 11 (151): 56-61

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-11-56-61

Key words: myocardial infarction, cardiac remodelling, macrophages, biomarkers, stabilin-1.

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre of RAS, Tomsk; 2National Research Tomsk State University, Tomsk; 3Siberian State Medical University (SSMU), Tomsk, Russia; 4University of Heidelberg, Heidelberg, Germany.

Инфаркт миокарда (ИМ) и развивающаяся вследствие его сердечная недостаточность (СН) остаются одними из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Применение современных методик лечения ИМ привело не только к снижению

смертности, но и к увеличению числа больных с СН. Необходимость углубления знаний о патофизиологии развития СН, которые могли бы внести вклад в профилактику и лечение, дала толчок к развитию новых подходов по изучению возможности восста-

новления инфарцированного миокарда [1, 2]. Регенерация миокарда стала одним из наиболее многообещающих направлений в профилактике развития неблагоприятного ремоделирования сердца.

Моноциты/макрофаги стали предметом научного интереса благодаря их важной роли в переходе воспалительной фазы постинфарктного восстановления миокарда в регенераторную [3, 4]. Исследование по моделированию ИМ у мышей продемонстрировало наличие двухфазной реакции в миокарде в ответ на ишемию [3]. Провоспалительные М1 макрофаги преобладали в ранней фазе постинфарктного ремоде-лирования сердца (с 1-го по 4-й день ИМ), в то время как противовоспалительные М2 макрофаги преобладали в течение фазы разрешения воспаления (с 4-го по 10-й день ИМ). Похожий двухфазный ответ моноцитов периферической крови наблюдался у пациентов с ИМ [5]. Таким образом, было показано, что макрофаги участвуют в различных биологических функциях, играя двоякую роль в процессе восстановительной регенерации миокарда. Также макрофаги, помимо различия в выполняемых функциях, обладают свойством пластичности, которое позволяет им изменять свой фенотип и функции в ответ на сигналы микроокружения [6].

Многообразие фенотипов моноцитов/макрофагов требует дальнейшего изучения и стандартизации [7]. Молекулярные биомаркеры моноцитов/макрофагов, известные на сегодняшний день, продемонстрировали широкие диагностические возможности [8]. Эти биомаркеры позволяют более детально охарактеризовать ту или иную субпопуляцию клеток и предоставляют базу для внедрения технологий, основанных на свойствах и функциях моноцитов/макрофагов, в клиническую практику. Одним из новых и интересных маркеров М2 макрофагов является стабилин-1. Целью настоящего исследования являлось транслирование экспериментальных данных о субпопуляциях сердечных макрофагов в постинфарктной регенерации миокарда в клинические.

Материал и методы

В настоящей работе объектом исследования являлись фрагменты миокарда больных, умерших от ИМ I типа в 2013-2014гг. Критериями исключения являлись ИМ П-У типов, инфекционные осложнения (сепсис, пневмония), онкологические заболевания, клапанные пороки, требующие хирургической коррекции, а также случаи, когда ИМ не являлся причиной смерти пациента.

Аутопсия проводилась на базе патологоанатоми-ческого отделения. С парафиновых блоков были приготовлены микротомные срезы для последующего иммуногистохимического исследования. В каждом случае проводился забор от трёх до пяти парафиновых блоков. С каждого блока выполнено двадцать

срезов. Срезы фиксировались на стёклах с полилизи-новым покрытием (по два среза на одно стекло); при этом один из срезов в каждом стекле использовался для отрицательного контроля.

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование проводились на универсальном прямом исследовательском микроскопе. Локализация и давность ИМ определяли рутинным гистопатологи-ческим анализом. Исследовали образцы инфарциро-ванного миокарда, периинфарктных зон и областей, отдаленных от инфаркта. Пациенты разделены по группам в зависимости от наступления летального исхода: 1-я группа — умершие в течение первых суток; 2-я — умершие в течение 24-72 часов; 3-я группа — умершие на 4-10-е сутки; и 4-я группа — на 11-21-е сутки.

Помимо гистопатологического исследования, оценка макрофагальной инфильтрации произведена иммуногистохимией. В качестве основного маркера макрофагов был использован CD68, а в качестве маркера М2 макрофагов — стабилин-1 [9]. Исследование миокарда проводили с помощью набора мышиных моноклональных антител к CD68 и кроличьих поли-клональных антител к стабилин-1. Применяли систему визуализации HRP-DAB (horseradishperoxidase-3,3'-diaminobenzidine, пероксидаза-3,3'-диаминобен-зидин). Количественный анализ проводился двумя независимыми исследователями. Количество CD68+ и стабилин-1+ макрофагов подсчитано в зоне инфаркта, периинфарктной зоне и зоне отдаленной от ИМ. Каждая область оценивалась в 20 случайных полях зрения (микрофотографии х 630).

Обработка данных выполнялась с использованием пакета программ "Statistica 10.0". Применялись методы описательной статистики, ранговый анализ, вариация по Краскелу-Уоллису, корреляционный анализ по Спирмену и множественный регрессионный анализ. Обсуждались результаты с достоверностью различий при р<0,05.

Результаты

Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1.

Результаты иммуногистохимического анализа представлены в таблице 2.

В инфарктной зоне интенсивность CD68+ и ста-билин-1+ макрофагальной инфильтрации в течение воспалительной фазы была ниже, чем в фазе регенерации. Количество CD68+ (р1-3=0,003; р2-3=0,01) и стабилин-1+ (р13=0,009; р2 3=0,001) макрофагов в зоне инфаркта значительно возрастало и достигало пика в регенераторную фазу (с 4-го по 10-й день ИМ). На более поздних сроках ИМ (11-21 сутки) содержание CD68+ и стабилин-1+ макрофагов по-прежнему оставалось высоким (рис. 1).

Таблица 1

Клинико-анамнестические характеристики пациентов, включенных в исследование

Параметры Все пациенты Первая группа Вторая группа Третья группа Четвертая группа

Количество пациентов, п 41 13

Возраст, года 74±10 73±10 72±9 74±11 78±11

Мужской пол 17

ИМпST Локализация инфаркта Передний ИМ 36 (89%) 12 (92%) 11 (100%) 8 (89%) 5 (62%)*

13

Задний ИМ 10

Циркулярный ИМ Факторы риска ИБС Сахарный диабет 18 (44%) 6 (46%) 1 (9%)§ 5 (56%)т 6 (75%)*

10

Гипертоническая болезнь 38

Ожирение 12

Дислипидемия 10

Курение 12

Семейный анамнез ССЗ Наличие в анамнезе Нарушения ритма сердца сердца 3 (7%) 0 1 (9%) 2 (22%) 0

6 (15%) 0 1 (9%) 1 (11%) 4 (50%)"

ХСН 21

ХОБЛ 15

МКБ 5 (12%) 1 (8%) 0 4 (44%)" 0

Хроническая болезнь почек 17

2

ПНА 16

ОА 14 (34%) 2 (15%) 3 (27%) 4 (44%) 5 (62,5%)*

ПКА 12 (29%) 3 (23%) 1 (8%) 3 (33%) 5 (62,5%)*

Осложнения ИМ

ОСН при поступлении 29 (71%) 12 (92%) 6 (55%)§ 7 (78%) 4 (50%)*

Аневризма ЛЖ 11

Рецидив ИМ 11 (27%) 1 (8%) 2 (18%) 3 (33%) 5 (62,5%)"

Постинфарктная стенокардия Причина смерти Кардиогенный шок 11 (27%) 1 (8%) 2 (18%) 2 (22%) 6 (75%)"

32

Разрыв миокарда 6 (15%) 2 (15%) 4 (36%) 0т 0*

Аритмогенный шок

примечания: Данные представлены в количественном и процентном выражении или в виде M±SD. * — p<0,05 — различие между второй и четвертой группой, т — p<0,05 — различие между второй и третьей группой, § — p<0,05 — различие между первой и второй группой, 1 — p<0,05 — отличие от других групп, ' — p<0,05 — различие между первой и третьей группой, * — р<0,05 — различие между первой и четвертой группой.

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМпST — ИМ с подъемом сегмента ST, ЛЖ — левый желудочек, ЛКА — левая коронарная артерия, ОА — огибающая артерия, ОСН — острая сердечная недостаточность, ПНА — передняя нисходящая артерия, ПКА — правая коронарная артерия, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ФЖ — фибрилляция желудочков, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

В периинфарктной зоне количество CD68 + макрофагов начинало увеличиваться в воспалительную фазу (24-72 часа от начала ИМ; р1 2=0,024), достигало пика с 4-го по 10-й день ИМ (р; 3=0,009) и незначительно уменьшалось на более поздних сроках. В то же время, содержание стабилин-1+ макрофагов в периинфарктной области оставалось неиз-

менным в течение фазы воспаления, увеличивалось в регенераторную фазу (р; 2=0,02; р1 3=0,02) и не значимо изменялось на поздних сроках инфаркта.

Выявлена зависимость количества CD68+ и ста-билин-1+ макрофагов с фазой течения ИМ. Количество CD68+ макрофагов коррелировало с фазой ИМ следующим образом. Сильная положительная связь

Таблица 2

Иммуногистохимический анализ сердечных макрофагов у пациентов с ИМ

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

n=13 n=11 n=9 n=8

CD68+ макрофаги в зоне инфаркта 102,69±112,38 154,90±210,73 505,78±417,43т" 465,50±247,485"

Стабилин-1+ макрофаги в зоне инфаркта 4,31±10,77 1,0±2,49 232,0±253,87т" 236,0±254,855"

CD68+ макрофаги в периинфарктной зоне 58,92±52,96 95,0±64,16* 179,89±110,20т 158,25±97,73р

Стабилин-1+ макрофаги в периинфарктной зоне 2,38±4,21 0,64±0,81* 51,11±56,05т 40,38±40,835"

CD68+ макрофаги в отдаленной от инфаркта зоне 60,84±53,26 65,45±35,17 127,89±83,03т 88,17±36,92

Стабилин-1+ макрофаги в отдаленной от инфаркта зоне 2,54±4,89 1,63±2,91 17,0±21,77' 6,0±9,36

Примечания: Данные представлены в виде M±SD. * — р<0,05 — различие между группой 1 и 2, 1 — р<0,05 — различие между группой 1 и 3, — р<0,05 — различие между группой 1 и 4, 1 — р<0,05 — различие между группой 2 и 3, 11 — р<0,05 — различие между группой 2 и 4.

Рис. 1. Динамика сердечных CD68+ (a) и стабилин-1+ (b) макрофагов в зоне ИМ, иммуногистохимия, scale-bar 50 |jm. A — группа 1, B — группа 2, C — группа 3, D — группа 4.

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

-100

MEAN PLOT CD68+ macrophages infiltration Mean; Whisker: Mean±0,95 Conf. Interval

1

2

Group

—- CD68+ in the infarct zone "O" CD68+ in the peri-infarct zone "O" CD68+ in the noninfarct zone

"-Y-0 1 1 V

500

400

300

200

100

MEAN PLOT Stabilin-1+ macrophages infiltration Mean; Whisker: Mean±0,95 Conf. Interval

-100

-- Stabilin-1 <> Stabilin-1 -О" Stabilin-1

H Г ]

л I

: I о- Lïn

23 Group

Рис. 2. CD68+ и стабилин-1+ макрофаги в зоне инфаркта, периинфарктной зоне и зоне, отдаленной с периинфарктная зона, non-infarct area — зона, отдаленная от инфаркта.

b

a

0

1

4

3

4

обнаружена в зоне инфаркта ^=0,67; p=0,001) и умеренная положительная связь в периинфарктной области ^=0,55; p<0,001). Аналогичная взаимосвязь наблюдалась и в динамике стабилин-1+ макрофагов (для зоны инфаркта: R=0,6, p<0,001; для периинфарктной зоны: R=0,42, p=0,007).

Анализ макрофагальной инфильтрации показал, что в начале фазы воспаления количество CD68+ макрофагов было значительно выше в зоне инфаркта (ЗИ), чем в периинфарктной зоне (ПЗ), p=0,002, и зонах, отдаленных от инфаркта (ОЗ), p=0,016. В течение регенераторной фазы помимо сходной тен-

денции (p =0,007 and p =0,011), отмечалось

зи-пз зи-оз

дальнейшее увеличение количества CD68+ клеток. Далее, на 10-й день ИМ и позднее, содержание CD68+ макрофагов в зоне инфаркта снижалось, но оставалось выше, чем в периинфарктной области (p =0,018) и отдаленных участках (p =0,028).

зи-пз зи-оз

Также на поздних сроках ИМ количество CD68+ клеток в периинфарктной зоне превышало их количество в участках, отдаленных от инфаркта (p о=0,028) (рис. 2).

Отличная динамика наблюдалась в количестве стабилин-1+ макрофагов. В течение воспалительной фазы содержание стабилин-1+ макрофагов не изменялось. Количество стабилин-1+ макрофагов увеличивалось в регенераторной фазе и было значимо выше в инфарцированном миокарде, чем в периин-фарктной (p =0,011) и отдаленной от инфаркта зонах (p =0,012). На 11-28-й день течения ИМ

зи-оз

интенсивность стабилин-1+ макрофагальной инфильтрации в зоне инфаркта оставалась неизменной и была выше таковой в других зонах (p =0,028

зи-пз

и p^ нз=0,043). Помимо этого, содержание стаби-лин-1+ клеток в периинфарктной области было выше, чем в отдаленных от инфаркта участках (р =0,018) (рис. 2).

пз-оз

По результатам множественного регрессионного анализа, предложены модели, в которых выявлена взаимосвязь между степенью инфильтрации макрофагов и клиническими маркерами течения ИМ. Выявлена связь частоты развития рецидива ИМ со следующими независимыми переменными (R=0,73, p=0,00013): сутки от развития ИМ (b=0,46), циркулярный ИМ (b=-0,03), хроническая болезнь почек (b=0,22), постинфарктная стенокардия (b=0,42) и количество стабилин-1+ макрофагов в зоне инфаркта (b=-0,36). Также обнаружена корреляция (R=0,76, p=0,00002) частоты развития постинфарктной стенокардии и таких независимых переменных, как сутки от развития ИМ (b=0,32), циркулярный ИМ (b=0,15), хроническая болезнь почек (b=-0,24), рецидив ИМ (b=0,37) и количество стабилин-1+ макрофагов в зоне инфаркта (b=0,31). Частота рецидива ИМ (R=0,54, p=0,008) и постинфарктной стенокардии (R=0,52, p=0,01) коррелировала с количеством стабилин-1+ макрофагов: в зоне инфаркта (b=-0,02 и b=0,39, соответственно), периинфарктной зоне (b=0,74 и b=0,41) и участках, отдаленных от инфаркта (b=-0,71 и b=-0,62).

Обсуждение

Исследование по моделированию ИМ у мышей продемонстрировало наличие двухфазной реакции в миокарде в ответ на ишемию [3]. Благополучное течение процесса заживления инфарцированного миокарда требовало координированного двухфазного

ответа клеток иммунной системы. Похожая двухфазная реакция моноцитов периферической крови наблюдалась у пациентов с ИМ [5]. В раннем периоде ИМ возрастало количество воспалительных CD16-моноцитов, которое достигало пика на день 2,6. Далее наблюдалось повышение CD16+ моноцитов, имеющее пик в регенераторную фазу на день 4,8. В настоящей работе мы наблюдали бифазный ответ сердечных макрофагов в ответ на острую ишемию миокарда. Эта реакция напоминала таковую у мышей, однако не была идентичной. Различие заключалось в выраженной продолжительной CD68+ и стабилин-1 + макрофагальной инфильтрации на протяжении позднего срока ИМ, в то время как в экспериментальной модели количество репаративных Ly-6Cow макрофагов уменьшалось к 9-10-му дню ИМ. Данный факт может быть результатом различий между экспериментальной моделью, полученной на животных, и исследованием, проведенным на клиническом материале, однако, нельзя исключить возможность того, что подобный ответ был вызван другими факторами, такими как продолжающаяся ишемия, обширное повреждение миокарда, сопутствующая патология.

М2 макрофаги выполняют противовоспалительные функции и создают условия для процессов заживления повреждений и регенерации. С другой стороны, длительное воздействие повреждающего фактора может приводить к неконтролируемой активации М2 макрофагов и трансформировать их в антагонистов тканевого заживления. Возможно, в нашем исследовании, мы наблюдали неблагоприятный "сценарий" чрезмерной активации М2 макрофагов на поздних сроках ИМ.

Молекулярные биомаркеры моноцитов/макрофагов, известные на сегодняшний день, продемонстрировали широкие диагностические возможности [8]. Одним из новых и интересных маркеров М2 макрофагов является стабилин-1 [9]. М2 макрофаги, экс-прессируя стабилин-1, принимают участие в процессе деградации ацетилированных липопротеинов низкой плотности и гликопротеина SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), являющегося универсальным регулятором процессов репарации, ангио-генеза и тканевого ремоделирования. Экспрессия стабилина-1 была обнаружена на опухоль-ассоци-ированных макрофагах у мышей и больных мелано-мой, лимфомой, глиобластомой, инсулиномой и раком молочной железы [9]. Исследования, посвященные роли стабилина-1 в сердечно-сосудистой патологии, не так многочисленны. Высокая экспрессия стабилина-1 была обнаружена на поверхности циркулирующих моноцитов у больных с нарушениями обмена липидов [10]. Увеличение количества стабилин-1+ макрофагов ассоциировалось с развитием обширных зон интерстициального фиброза

у больных хронической СН и механической поддержкой левого желудочка [9]. Однако экспрессия и функциональная роль стабилина-1 в процессе постинфарктной регенерации миокарда еще не изучена. В пилотном исследовании мы подтвердили наличие стабилин-1+ М2 макрофагов в миокарде пациентов с фатальным исходом ИМ, что позволило продолжить дальнейшие изучение этого биомаркера [11]. Результаты представленной работы, а именно, увеличение содержания стабилин-1 + макрофагов в инфарцированной зоне в течение фазы регенерации и обнаружение сильной положительной связи между количеством стабилин-1 + макрофагов в зоне инфаркта и фазой течения ИМ, создают основу для использования стабилина-1 в качестве диагностического биомаркера М2 макрофагов у больных ИМ. Помимо этого, данные множественного регрессионного анализа показали взаимосвязь количества стабилин-1+ макрофагов

Литература

1. Snyder RJ, Lantis J, Kirsner RS, et al. Macrophages: a review of their role in wound healing and their therapeutic use. Wound Repair Regen 2016; 24: 613-29.

2. Gombozhapova A, Rogovskaya Yu, Shurupov V, et al. Macrophage activation and polarization in post-infarction cardiac remodeling. Journal of Biomedical Science 2017; 24: 13. https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-017-0322-3

3. Nahrendorf M, Swirski FK, Aikawa E, et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J Exp Med 2007; 204: 3037-47.

4. Ryabov VV, Gombozhapova AE, Rogovskaya YV, et al. Functional plasticity of monocytes/ macrophages in post-infarction cardiac regeneration and remodeling. Immunologiya 2016; 37: 305-12. (In Russ.) Рябов В. В., Гомбожапова А. Э., Роговская Ю.В. и др. Функциональная пластичность моноцитов/макрофагов в процессах восстановительной регенерации и постинфарктного ремоделирования сердца. Иммунология 2016; 37:305-12.

5. Tsujioka H, Imanishi T, Ikejima H, et al. Impact of heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets on myocardial salvage in patients with primary acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 130-38.

не только с областью и фазой течения ИМ, но и рядом постинфарктных осложнений.

Заключение

Мы впервые оценили динамику сердечных CD68+ и стабилин-1+ макрофагов в постинфарктной регенерации миокарда, транслируя экспериментальные знания о субпопуляциях сердечных макрофагов в клинические. Нами выявлен бифазный ответ сердечных макрофагов в ответ на острую ишемию миокарда, напоминающий таковой у мышей, а также предложено использование стабилина-1 в качестве диагностического биомаркера М2 макрофагов у больных ИМ. Полученные результаты подтверждают перспективность разработки и внедрения технологий, основанных на свойствах и функциях моноцитов/макрофагов, в клиническую практику.

Благодарности. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 16-04-01268.

6. Troidl C, Mollmann H, Nef H, et al. Classically and alternatively activated macrophages contribute to tissue remodelling after myocardial infarction. J Cell Mol Med 2009; 13: 3485-96.

7. Nahrendorf M, Swirski FK. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart. Circ Res 2013; 112: 1624-33.

8. Gratchev A, Sobenin I, Orekhov A, et al. Monocytes as a diagnostic marker of cardiovascular diseases. Immunobiology 2012; 217: 476-82.

9. Kzhyshkowska J. Multifunctional receptor stabilin-1 in homeostasis and disease. Scientific World Journal 2010; 10: 2039-53.

10. Gratchev A, Ovsiy I, Manousaridis I, et al. Novel monocyte biomarkers of atherogenic conditions. Curr Pharm Des 2013; 19: 5859-64.

11. Gombozhapova AE, Rogovskaya YV, Rebenkova MS, et al. Myocardial stabilin-1-positive macrophages in patients with fatal myocardial infarction. The Siberian Medical Journal 2016; 31: 100-3 (In Russ.) Гомбожапова А. Э., Роговская Ю. В., Ребенкова М. С. и др. Стабилин-1-позитивные макрофаги в миокарде пациентов с фатальным исходом инфаркта миокарда. Сибирский медицинский журнал (Томск) 2016; 31: 100-3.