КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛ ПРОТИВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО CSF-1R И АНТИТЕЛ ПРОТИВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО PD-L1

1. Применение антитела, которое связывает человеческий CSF-1R, в комбинации с антителом, которое связывает человеческий PD-L1, для лечения рака, для предупреждения или лечения метастазов, для лечения воспалительных заболеваний, для лечения потери костной ткани, для лечения или замедления прогрессирования заболевания, связанного с иммунной системой, такого как иммунитет опухоли, или для стимуляции иммунного ответа или функции, такой как Т-клеточная активность,
где антитело, которое связывает человеческий CSF-1R, включает
а) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 23, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 24,
б) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 31, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 32,
в) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 39, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 40,
г) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 47, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 48, или
д) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 55, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 56;
и антитело, которое связывает человеческий PD-L1, включает
а) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 89, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 92,
б) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 93,
в) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 94,
г) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 95,
д) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 96,
е) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 97,
ж) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 98,
з) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 99,
и) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 100,
к) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 101,
л) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 102,
м) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 103,
н) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 104,
о) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 105,
п) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 106, или
р) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 91, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 107.
2. Применение антитела по п. 1 для лечения рака.
3. Применение антитела по п. 2 для лечения рака молочной железы, рака легкого, рака ободочной кишки, рака яичника, меланомы, рака мочевого пузыря, ренального рака, рака почки, рака печени, рака головы и шеи, колоректального рака, рака поджелудочной железы, гастральной карциномы, рака пищевода, мезотелиомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфом, миелом.
4. Применение антитела по п. 1 для предупреждения или лечения метастазов.
5. Применение антитела по п. 1 для лечения потери костной ткани.
6. Применение антитела по п. 1 для лечения воспалительных заболеваний.
7. Применение антитела по п. 1 для лечения или замедления прогрессирования заболевания, связанного с иммунной системой, такого как иммунитет опухоли.
8. Применение антитела по п. 1 для стимуляции иммунного ответа или функции, такой как Т-клеточная активность.
9. Применение антитела по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что указанные антитела представляют собой человеческий иммуноглобулин подкласса IgG1 или человеческий иммуноглобулин подкласса IgG4.
10. Применение антитела по п. 9, отличающееся тем, что указанные антитела обладают пониженной или минимальной эффекторной функцией.
11. Применение антитела по п. 10, отличающееся тем, что минимальная эффекторная функция является результатом «effectorless»-мутациии Fc.
12. Применение антитело по п. 11, отличающееся тем, что «effectorless»-мутация Fc представляет собой L234A/L235A, или L234A/L235A/P329G, или N297A, или D265A/N297A.
13. Применение антитела, которое связывает человеческий CSF-1R, в комбинации с антителом, которое связывает человеческий PD-L1, для
I) ингибирования клеточной пролиферации экспрессирующих CSF-1R опухолевых клеток с зависимым лиганда CSF-1R и/или независимым от лиганда CSF-1R;
II) ингибирования клеточной пролиферации опухолей с инфильтратом экспрессирующих CSF-1R макрофагов с зависимым от лиганда CSF-1R и/или независимым от лиганда CSF-1R;
III) ингибирования выживания клеток моноцитов и макрофагов, экспрессирующих CSF-1R (с зависимым от лиганда CSF-1R и/или независимым от лиганда CSF-1R); и/или
IV) ингибирования клеточной дифференцировки моноцитов, экспрессирующих CSF-1R (с зависимым от лиганда CSF-1R и/или независимым от лиганда CSF-1R), в макрофаги,
где антитело, которое связывает человеческий CSF-1R, содержит
а) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 23, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 24,
б) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 31, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 32,
в) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 39, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 40,
г) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 47, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 48, или
д) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 55, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 56;
и антитело, которое связывает человеческий PD-L1, содержит
а) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 89, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 92,
б) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 93,
в) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 94,
г) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 95,
д) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 96,
е) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 97,
ж) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 98,
з) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 99,
и) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 100,
к) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 101,
л) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 102,
м) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 103,
н) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 104,
о) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 105,
п) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 106, или
р) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 91, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 107.
14. Применение антитела по п. 13, отличающееся тем, что указанные антитела представляют собой человеческий иммуноглобулин подкласса IgG1 или человеческий иммуноглобулин подкласса IgG4.
15. Применение антитела по п. 14, отличающееся тем, что указанные антитела обладают пониженной или минимальной эффекторной функцией.
16. Применение антитела по п. 15, отличающееся тем, что минимальная эффекторная функция является результатом «effectorless»-мутации Fc.
17. Применение антитела по п. 16, отличающееся тем, что «effectorless»-мутация Fc представляет собой L234A/L235A, или L234A/L235A/P329G, или N297A, или D265A/N297A.
18. Применение антитела, которое связывает человеческий CSF-1R, в комбинации с антителом, которое связывает человеческий PD-L1, для лечения пациента, который имеет опухоль, экспрессирующую CSF-1R, или имеет опухоль с инфильтратом макрофагов, экспрессирующих CSF-1R, у которого опухоль отличается повышенным уровнем лиганда CSF-1R,
где антитело, которое связывает человеческий CSF-1R, содержит
а) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 23, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 24,
б) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 31, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 32,
в) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 39, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 40,
г) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 47, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 48, или
д) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 55, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 56;
и антитело, которое связывает человеческий PD-L1, содержит
а) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 89, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 92,
б) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 93,
в) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 94,
г) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 95,
д) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 96,
е) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 97, или
ж) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 98,
з) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 99,
и) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 100,
к) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 101,
л) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 102,
м) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 103,
н) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 104,
о) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 105,
п) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 90, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 106, или
р) вариабельный домен тяжелой цепи VH, имеющий SEQ ID NO: 91, и вариабельный домен легкой цепи VL, имеющий SEQ ID NO: 107.
19. Применение антитела по п. 18, отличающееся тем, что указанные антитела представляют собой человеческий иммуноглобулин подкласса IgG1 или человеческий иммуноглобулин подкласса IgG4.
20. Применение антитела по п. 19, отличающееся тем, что указанные антитела обладают пониженной или минимальной эффекторной функцией.
21. Применение антитела по п. 20, отличающееся тем, что минимальная эффекторная функция является результатом «effectorless»-мутации Fc.
22. Применение антитела по п. 21, отличающееся тем, что «effectorless»-мутация Fc представляет собой L234A/L235A, или L234A/L235A/P329G, или N297A, или D265A/N297A.