Анализ результатов доклинических исследований безопасности лекарственных средств

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Г.Н. Енгалычева, Р.Д. Сюбаев, В.А. Меркулов, А.Н. Васильев

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

engalycheva@expmed.ru

Резюме: Обоснована аналитическая схема экспертной оценки результатов доклинических исследований безопасности лекарственных средств. Определено основное содержание этапов экспертного анализа, включающего методологическую базу исследований, результаты исследований, характеристику токсикологического профиля, экстраполяцию доклинических данных, характеристику факторов риска и прогнозируемого профиля клинической безопасности для целевой популяции пациентов. Анализ современной методологической базы свидетельствует о существенной динамике изменений методологических подходов, что обусловливает необходимость применения новых критериев и подтверждения релевантности традиционно используемых экспертных критериев при интерпретации результатов доклинических исследований безопасности лекарственных средств.

Ключевые слова: лекарственные средства, доклинические исследования безопасности, экспертные критерии, интерпретация результатов исследований.

EVALUATING THE RESULTS OF DRUG PRECLINICAL SAFETYSTUDIES G.N. Yengalycheva, R.D. Syubaev, V.A. Merkulov, A.N. Vasilyev

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: The present article substantiates the analytical framework of the expert evaluation of drug preclinical safety studies. It defines the basic content of the expert analysis stages, including research methodological basis, research results, toxicological profile specification, extrapolation of preclinical data, characterization of the risk factors and predicted clinical safety profile for the target patient population. The analysis of the current methodological framework reveals a substantial dynamics of the changes in methodological approaches, which necessitates the use of new criteria and confirm the relevance of expert criteria traditionally used for interpreting the results of drug preclinical studies.

Key words: drugs, preclinical safety studies, expert criteria, interpretation of the research results.

Экспертная оценка интерпретации результатов доклинических исследований лекарственных средств (ЛС), представляемой заявителем в регистрационном досье, имеет принципиальное значение для обеспечения безопасности участников клинического исследования и принятия решения о возможности медицинского применения препарата. Сложность и неоднозначность оценки результатов доклинических исследований обусловлена качественным и количественным многообразием тестируемых объектов и систем, регистрируемых параметров, модификации дизайна экспериментов, уровня достоверности статистических характеристик, а также экстраполяционными допущениями при использовании экспериментальных данных для определения возможного риска для человека. Качественное разнообразие доклинических данных является следствием отсутствия универсальных экспериментальных моделей, идентичных биологическим системам человека. Отечественные и зарубежные методические руководства по отдельным видам доклинических исследований, как правило, включают, помимо основных, также прочие или альтернативные методы. Кроме того, для изучения процессов, имеющих сложный механизм, используют стандартные «батареи тестов», что позволяет получить также и дополнительное подтверждение достоверности результатов по их воспроизводимости в различных условиях или на разных тест-системах. Анализ техниче-

ской стороны экспериментального исследования при оценке интерпретации важен, однако имеет второстепенное значение и рутинный характер, поскольку качество исследования и обработки результатов формально гарантирует соблюдение правил качественной лабораторной практики (GLP). Вместе с тем достоверность результатов эксперимента может не иметь значения для клинической безопасности, если неправильно определены цель и задачи доклинического исследования.

Методические руководства по доклиническим исследованиям обычно содержат описание эксперимента и обработку полученных данных, но, как правило, не освещают приемов экстраполяции этих данных на человека, вследствие чего исследователи зачастую произвольно трактуют полученные результаты. Вопросы, имеющие отношение к интерпретации результатов доклинических исследований, находят отражение в отдельных методических руководствах [6, 7], однако, как показывает опыт экспертизы безопасности ЛС, эти рекомендации не всегда используются исследователями и часто не находят отражения в регистрационном досье. С другой стороны, необходимо отметить, что отсутствие систематизированных критериев и универсального алгоритма оценки представленной разработчиком интерпретации может стать причиной некорректного экспертного заключения при анализе сложных и нестандартных случаев. Вышеупомянутые причины

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Ведомости НЦЭСМП

субъективности определяют необходимость тщательно обоснованного, максимально аргументированного систематизированного экспертного подхода к оценке интерпретации результатов доклинических исследований.

ЭКСПЕРТНЫЕ КРИТЕРИИ АДЕКВАТНОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В контексте оценки представленной разработчиком интерпретации понятия цели и задач доклинических исследований приобретают мультидисципли-нарный характер, поскольку затрагивают не только токсикологические, но также клинические и этические аспекты качества, эффективности и безопасности препарата. Так, с экспертной точки зрения, целью доклинического исследования следует считать оценку ключевого аспекта безопасности, т.е. оценку влияния основных и дополнительных факторов риска в каждом конкретном случае применения препарата у человека. Например, это могут быть факторы, связанные со свойствами активного вещества или вспомогательных компонентов препарата, свойствами лекарственной формы, способом применения или режимом дозирования препарата, показаниями к применению, целевой популяцией пациентов, безрецептурным применением и т.д. При этом ключевой аспект безопасности является основным экспертным критерием оценки адекватности задач исследования, то есть адекватности программы доклинических исследований в целом и адекватности дизайна отдельных экспериментов.

Общая схема экспертизы доклинических исследований включает три последовательных этапа: а) оценку методологической базы (адекватности программы и дизайна экспериментального исследования); б) оценку результатов исследования и в) оценку интерпретации результатов исследования, представленной авторами.

МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ БАЗА ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Методологическая база доклинических исследований безопасности объединяет прогностические и экспериментальные методы исследования токсических свойств, фармакологического действия, фармакокинетики монокомпонентного препарата и лекарственных комбинаций (рис. 1). В доклинических исследованиях и на последующих этапах разработки ЛС применяются разнообразные аналитические подходы и статистические методы, позволяющие прогнозировать вероятность свойств ЛС или лекарственного взаимодействия. Наряду с использованием аналитических баз данных для SAR-анализа, позволяющих оценивать вероятность связи между строением исследуемых веществ и их свойствами, достаточно эффективны простые и более доступные приемы прогнозирования. Например, анализ с помощью оценочных критериев, сравнение с аналогами, использование статистических методов и аналитических алгоритмов. Подобные прогностические приемы широко применяются при анализе экспериментальных и литературных данных, в т.ч. при

Доклинические исследовании

Прогнозирование

Экспериментальные

исследования

Токсичность, ФД, ФК

Рис. 1. Методологическая база доклинических исследований безопасности

интерпретации экспериментальных данных и оценке риска лекарственного взаимодействия [2]. Качественно новый уровень эффективности прогнозирования в настоящее время обусловлен возможностями и широким использованием современных информационных технологий. Вместе с тем проблема эффективности прогнозирования заключается не столько в его технической оснащенности, сколько в его систематическом применении на всех этапах разработки лекарственного препарата, начиная от идеи создания препарата, планирования доклинических исследований и его применения у человека. Корректность экстраполяции экспериментальных данных на человека определяется экстраполяционной ценностью используемого метода, которая зависит от его релевантности (соответствия регистрируемых параметров исследуемым процессам в организме человека) и степени практически подтвержденной надежности — валидности (специфичности и чувствительности).

ЭКСПЕРТНАЯ ОЦЕНКА ПРЕДСТАВЛЕННОЙ ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Общая схема экспертного анализа заключается в экстраполяции экспериментальной характеристики профиля токсичности препарата с оценкой характера и достоверности данных на ожидаемую характеристику клинического профиля безопасности ЛС с учетом факторов риска в условиях его конкретного применения (рис. 2).

Прогнозируемый профиль клинической безопасности

Рис. 2. Анализ результатов исследования: интегративная оценка риска

Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал

№ 2, 2013

Интерпретация завершается интегративной характеристикой ожидаемого клинического риска с экспертной оценкой следующих основных параметров: Токсикологический профиль:

Токсикологические конечные точки (токсические эффекты, органы-мишени, токсикометрические параметры — летальные, максимально переносимые, токсические и нетоксические дозы для животных).

Адекватность программы и дизайна экспериментальных исследований (статистическая достоверность данных, релевантность экспериментальных моделей и тест-систем, адекватность оценочных критериев, сравнительный дизайн, адекватность выбора препарата сравнения, оценка токсикологического взаимодействия компонентов лекарственных комбинаций). Экстраполяция экспериментальных данных: Адекватность метода экстраполяции (применение коэффициентов межвидового переноса или токсикоки-нетических данных для определения безопасного диапазона доз и начальной безопасной «стартовой» дозы препарата для человека на основании установленных нетоксических доз/концентраций у животных).

Характеристика потенциального риска (токсикологические конечные точки, границы безопасности — отношение нетоксических доз/концентраций препарата для животных с предполагаемой терапевтической дозой/концентрацией у человека).

Прогнозируемый профиль клинической безопасности:

Анализ клинических факторов риска (клинические конечные точки — режим дозирования и длительность применения, рациональность комбинированной терапии, лекарственное взаимодействие, основное и сопутствующие заболевания, возраст и пол пациентов).

Интегративная клинико-токсикологическая характеристика риска (токсикологическая адекватность клинических конечных точек и режима дозирования препарата).

Изменение методологической базы доклинических исследований и критериев безопасности

Важность интерпретации доклинических исследований подтверждает повышенный интерес к этой теме, о чем свидетельствуют научные дискуссии, концептуальные проекты и активная ревизия методических документов, инициированные регуляторными органами разных стран [3, 5, 7—9]. В новом издании отечественного «Руководства по проведению доклинических иссле-

ЛИТЕРАТУРА____________________________________________

1. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

2. Сюбаев Р.Д., Енгалычева Г.Н. Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия //Лекарственные средства. 2011. №3(4).

С 39-44.

3. Concept paper on the Need for Revision of the note for Guidance on Photosafety testing (CPMP/SWP/398/01), EMEA/CHMP/ SWP/ 534549/2007; January 2008.

4. Concept paper on the Need for Revision of the Position on the Replacement of Animal Studies by in vitro Models (CPMP/SWP/728/95), EMA/CHMP/ SWP/169839/2011; March 2011.

дований лекарственных средств» 2012 г. эти методологические тенденции находят отражение в методических рекомендациях, составленных с учетом зарубежного опыта и методических руководств ICH, EMA, FDA [1]. Вместе с тем изменение методологической базы доклинических исследований безопасности требует корректировки в системе экспертных оценочных критериев, т.к. в противном случае может привести к искажению выводов и необоснованному экспертному заключению. Показательным примером современных тенденций развития методологической базы могут служить изменения во второй редакции мультидисциплинарного методического руководства Международной Конференции по Гармонизации (ICH) «Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, M3(R2)». Этот документ определяет зависимость объема и дизайна доклинических исследований безопасности ЛС от стадии его клинической разработки, т.е. имеет непосредственное отношение к процессу интерпретации доклинических данных для обоснования безопасности клинических исследований [6]. Современные изменения методологии доклинических исследований безопасности ЛС во многом связаны с концепцией сокращения использования лабораторных животных посредством реализации «принципов 3R» (Reduction — Refinement — Replacement, т.е. Сокращение — Улучшение — Замена), которая пользуется поддержкой со стороны регуляторных органов европейских стран [4].

Таким образом, экспертная оценка интерпретации помимо качества доклинических исследований заключается в определении соответствия представленной интерпретации полученным прогностическим и экспериментальным данным и ключевому аспекту безопасности для конкретного случая и допустимого уровня риска применения лекарственного препарата. Экспертные критерии и аналитические подходы могут изменяться вследствие развития новых направлений фармакологии и изменения методологической базы доклинических исследований. Поскольку применение традиционных критериев при экспертизе оригинальных препаратов может стать причиной некорректного экспертного заключения, следует считать целесообразным совершенствование экспертной оценки доклинических исследований безопасности ЛС в направлении систематизации элементов анализа и адаптации аналитического алгоритма с возможностью использования новых критериев.

5. Concept paper on the Need for Revision of the Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/2145/00), EMA/CHMP/ SWP/708666/2010; July 2011.

6. ICH M3(R2) Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals; January 2009.

7. ICH S2(R1) Guidance on Genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use; November 2011.

8. Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER); January 2010.

9. Overview of comments received on draft guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals of human pharmaceuticals for paediatric indications Doc. ref. EMEA/425007/2007; May 2009.

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ