Распрямленным путем

Генетики научились изменять пространственную структуру ДНК, и это реальный шанс на победу над раком. Можно ли говорить о появлении принципиально новых лекарств от страшного недуга? «Огонек» поговорил с авторами открытия в канун всемирного дня ДНК, который ученые отметили 25 апреля.

Большая наука в супермалых объемах — так можно обозначить открытие, которое может в корне изменить наше будущее. Российские ученые доказали, что некоторые вещества (молекулы из класса кураксинов) принципиальным образом меняют ДНК: они заставляют нить ДНК «расплестись» и собраться заново.

Как оказалось, этот молекулярный кавардак имеет ряд кардинальных последствий для организма, в частности отключает онкогены, которые «отвечают» за развитие раковых опухолей.

То есть в перспективе — прорыв: вещество борется не с самой опухолью, как большинство существующих лекарств, а с причиной ее появления.

Как именно работают эти молекулы, впервые выяснила международная группа ученых разных специальностей. Генетики из Института биологии гена, МГУ и Института биоорганической химии РАН в основном разбирались с пространственным положением генома, а их коллеги российского происхождения из Института рака Розуэлла Парка (США) и Онкологического центра Фокс Чейза (США) — с веществами, которые в потенциале могут стать лекарствами.

— Вот, смотрите, это ДНК — длинная линейная молекула, в которой гены расположены друг за другом,— профессор Сергей Разин показывает на мониторе прямую с отмеченными на ней точками А, В и С.— Но на самом деле это только на прямой линии ген А оказывается рядом с геном В. А в физическом трехмерном пространстве ДНК свернута в спирали и уложена петлями, поэтому А и В могут оказаться на другом расстоянии — как близко, так и далеко друг от друга.

Профессор Разин руководит отделом функциональной геномики Института биологии гена РАН. Именно здесь за последние годы провели важнейшие работы в области «трехмерной геномики». Сегодня это одно из самых передовых направлений экспериментальной биологии, которое активно развивается во всем мире и в России во многом благодаря грантам, в нашем случае прежде всего Российского научного фонда, выделившего средства на работу биологов.

Мелочи жизни

Начать надо с того, что в последние годы появились новые высокоточные приборы, которые позволили понять, как именно уложены нити ДНК в клеточном ядре. Чаще всего мы представляем себе ДНК в виде красивой двойной спирали, растянутой в пространстве,— что-то из школьного курса биологии. (Впрочем, более справедливым был бы отсыл к журналу Nature за 25 апреля 1953 года, в котором были опубликованы три статьи об открытии молекулярной структуры ДНК, именно в этот день и отмечают День ДНК). Однако на деле все намного сложнее. Если раскрутить цепочку ДНК, получится нить, длиной примерно 2 метра, которая упакована в клеточное ядро, размером в одну десятимиллионную метра. По сути, очень похоже на лапшу доширак, которую запихали в пластиковую банку. Но хаос этот лишь кажущийся.

— На деле каждая хромосома уложена совершенно уникальным, свойственным только ей, способом и располагается в ядре клетки так, что занимаемая ею территория не пересекается с территориями соседних хромосом,— поясняет профессор Сергей Разин.— В этом смысле ядро клетки напоминает нашу планету с множеством государств со своими границами. Мы знаем много примеров, когда события в одном государстве влияли на жизнь в соседних странах и на мировую политику в целом. В ядре клетки ситуация примерно такая же: любые изменения в работе генома, будь то запуск или подавление работы отдельных генов, появление лишних копий тех или иных хромосом, могут повлиять на работу генов, напрямую не затронутых этими изменениями и расположенных в других хромосомах-государствах.

Стоит пояснить: далеко не все гены, из которых состоит ДНК, работают в организме. Какой именно процент нашего генома «рабочий», точной оценки нет. Например, по данным проекта ENCODE (осуществляется международным исследовательским консорциумом с целью полной расшифровки работы наших генов.— «О»), лишь 80 процентов генома человека несет некую полезную биохимическую нагрузку.

«Огонек» изучил, как развивались методы лечения рака

Мало того, как и в какую меру будет работать тот или иной ген, зависит от внешних факторов. Например, от того, что и как мы едим, сколько спим, чем дышим, какие лекарства принимаем, и даже от того, о чем думаем. Известно, к примеру, что эмоциональный стресс на физическом уровне находит выражение в совершенно конкретном наборе химических веществ, которые, в свою очередь, запускают работу определенных генов.

Не менее важно для работы генов и то, как именно они расположены относительно друг друга. Чтобы ген был активен, его нужно сблизить с особой белковой меткой со сложным названием энхансер. Часто они находятся довольно далеко от тех генов, которыми управляют, и это очень удобно с точки зрения регуляции: изгибая нить ДНК, сматывая ее или разматывая, можно то приближать энхансер и ген друг к другу, то удалять. Чем ближе какие-то гены оказываются к этим «выключателям», тем активнее они работают. Это открытие, сделанное в конце прошлого века, привело к поистине революционным выводам: оказалось, на работу организма можно влиять, меняя положение ДНК.

— Чтобы было понятно, можно сказать, что ДНК, которая достается нам по наследству,— это генетика,— объясняет заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН Омар Кантидзе.— А изменение активности генов, контролируемое присоединением химических меток к ДНК и гистонам (особым белкам.— «О») — это уже эпигенетика. Именно она определяет, какие гены будут работать, а какие нет. Поиск так называемых эпигенетических лекарств в последние годы стал одним из трендов в онкологии.

Речь о том, что при неблагоприятном стечении обстоятельств в организме могут «заработать» так называемые онкогены. На самом деле это разновидность «обычных» генов, которые в нормальном случае регулируют поведение клеток в организме. Если же они мутируют, то могут запускать процесс неконтролируемого деления клеток — рак. Мутации всего лишь одного из генов ras (H-ras, K-ras2 или N-ras) обнаруживают примерно в 15 процентах случаев всех злокачественных новообразований у человека. Как и почему происходит такое опасное превращение, ученые до сих пор не знают.

В подавляющем большинстве запуску патологического процесса в организме противостоят своеобразные защитники — антионкогены. Если они определяют, что с клеткой что-то не так, то активируют программу клеточной смерти — апоптоз. На сегодняшний день известно, что гены р53 и Rb — важнейшие представители антионкогенов, главной функцией которых является именно предотвращение злокачественного перерождения клеток. Мутантные версии гена р53 вовлечены в развитие примерно 50 процентов всех типов опухолей человека. Зачастую опухоли развиваются, когда одновременно активизируются онкогены и перестают работать гены-защитники. Найти способ подавить работу первых и стимулировать активность вторых — вот задача, которую пытаются решить генетики в последние десятилетия.

Лечение хаосом

Чтобы решить эту задачу, десятки лабораторий по всему миру на математических моделях и в экспериментах проверяют методом перебора огромное количество веществ. 15 лет назад неожиданно «выстрелила» одна синтетическая молекула. Открытие произошло почти случайно. По словам биолога Константина Северинова, ученые выясняли, почему некоторые опухоли «не отвечают» на уже существующие лекарства. В ходе поиска неожиданно выяснилось, что давно известное вещество, которое применялось для борьбы с малярией (а в науке часто бывают такие удивительные случайности), может подавлять рост раковых клеток, устойчивых к ряду других лекарств, уже известных. Оно относятся к новому (синтезировнному) классу низкомолекулярных соединений — кураксинам. Ученые убеждены, тот факт, что оно с точки зрения химии очень простое,— большой плюс.

— Использование сложных белковых молекул всегда чревато иммунным ответом,— поясняет Сергей Разин.— А у этих веществ относительно малая молекулярная масса, поэтому они способны проникать сквозь оболочку клетки и воздействовать на различные мишени внутри нее.

На опухоль эти вещества действуют двояко: одновременно подавляют работу онкогенов и заставляют самоуничтожаться уже существующие раковые клетки.

При этом здоровые клетки не страдают: кураксины не вызывают повреждения ДНК, поэтому предполагается, что их применение безопаснее, чем стандартная химиотерапия. В настоящее время самая перспективная молекула из этой группы, вещество под номером CBL0137, успешно прошла доклинические испытания, и в нынешнем году должны начаться очередные исследования ее эффективности на пациентах с меланомой.

Одновременно проводятся эксперименты по… профилактике рака. Под руководством профессора Андрея Гудкова (Институт онкологии им. Розуэлла Парка, США) и профессора Марианны Якубовской (Онкологический центр им. Н.Н. Блохина) были проведены два долгосрочных эксперимента. В первой группе участвовали мыши, у которых был искусственно включен онкоген — обычно они погибают от рака в течение года. У другой группы рак был вызван диметилгидразином — компонентом ракетного топлива, мощным химическим канцерогеном (подавляющее большинство однажды обработанных им мышей получают рак одного или нескольких типов). Половина грызунов с трехмесячного возраста пила воду с растворенным в ней кураксином, вторая половина была контрольной группой. В итоге к тому моменту, когда в контрольной группе от рака умерли все животные, те, кто получал лекарство, еще не имели опухолей (половина из них вообще дожила до старости). А те опухоли, которые возникли, были менее агрессивными, чем аналогичные опухоли в контрольной группе.

Как именно работает это вещество, до сих пор было непонятно. Но ясно: разгадка механизма ведет к созданию целого класса веществ, который действует подобным образом и, возможно, среди них окажутся еще более интересные лекарственные средства. Именно в этом направлении и удалось сделать важный шаг группе российских и американских ученых.

Ученые показали, что низкомолекулярные соединения напрямую воздействуют на пространственную организацию генома. Это было неожиданно: до сих пор считалось, что столь небольшие молекулы не могут вызывать подобные масштабные перестройки. Тем не менее кураксины действительно перестраивают хромосомы, в том смысле, что они меняют их пространственную структуру. Ученые на клеточных культурах моделировали процессы, которые происходят в клетке, когда в нее попадает небольшая доза кураксина. Судя по всему, кураксин воздействует на белок, который, словно клеящее вещество, связывает петли ДНК. В результате петли в буквальном смысле разваливаются, и в этом хаосе, который низкомолекулярное соединение вносит в прежнюю структуру ДНК, онкогены, стимулирующие деление раковых клеток, расходятся в пространстве со своими энхансерами — выключателями. Это значительно подавляет действие онкогенов и активизирует систему самоуничтожения раковых клеток.

Считается, что подобных низкомолекулярных агентов, которые меняли бы профили ДНК, должно быть довольно много. Но до сих пор ученые не обращали на них должного внимания. Так что это исследование может дать толчок к поиску соединений, меняющих пространственную организацию генома, и тем самым открыть новую страницу в поиске лекарства от рака.

— До сих пор для лечения онкологических заболеваний используются химические агенты, которые должны произвести глобальное нарушение и тем самым привести раковые клетки к гибели,— говорит Сергей Разин.— А вот идея что-то скорректировать в клетке, исправить ее до сих пор не реализована в практической медицине, хотя в модельных экспериментах получен ряд обнадеживающих результатов.

Пока — на нынешнем этапе знаний — все исследования в большей степени направлены на получение новых сведений о том, как это устроено, нежели на разработку конкретных лекарств. Но если подтвердится, что вещества, которые нарушают 3D-организацию генома, на самом деле являются столь эффективным и намного более щадящим для всего организма средством, ученые продолжат поиски новых молекул с этим ресурсом воздействия. Уже для создания новых лекарств.