МЕДИЦИНСКИЙ КЛЕЙ ДЛЯ БЕСШОВНОГО СОЕДИНЕНИЯ КРАЕВ РАНЫ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ
MEDICAL ADHESIVE FOR SUTURELESS JOINT OF WOUND EDGES BY POLYMERISATION REACTION

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к оперативной и сердечно-сосудистой хирургии, а также может быть использовано для лечения и профилактики рубцов на различных стадиях ожоговой болезни в комбустиологии. Касается композиции и технологии получения медицинских клеев для склеивания биологических тканей. Препарат предназначен для местного применения на коже при проведении операций в хирургии, комбустиологии и других областях медицины.
В настоящее время известно много материалов, применяемых в хирургии для соединения краев раны. Это разные виды шовных материалов: натуральные и синтетические, рассасывающиеся и не рассасывающиеся, плетенные, крученные, комплексные. Однако несмотря на хорошие манипуляционные свойства большинство шовных материалов не имеют гладкости прохождения через ткани, тем самым имея фитильный и пилящий эффект.
Существенный вклад в развитие новых технологий при хирургических вмешательствах был сделан созданием цианакрилатных клеев. В частности, известны медицинские клеи на основе α-цианакриловой кислоты (Коршак В.В., Полякова A.M., Шапиро М.С. Цианакрилатный клей и его применение. Журн. ВХО им. Менделеева, 1969, 14, (1), с.52-55; Шапиро М.С. Цианакрилатные клеи в травматологии и ортопедии. М. Медицина. 1976). Новейшие технологии полимерной и медицинской химии позволили изобрести и применить ряд клеевых композиций - МК-2, МК-7, МК-14 и др. (А.А. Вишневский 1964; Ц.А. Кулькова 1965; H.W. Coover, F.B. Joyner, K. Ota. 1968; T. Matsymoto, M. Nembauser, H. Soloway 1969; Т.Е. Липатова 1972; Е.А. Вагнер, В.А. Орлов 1973; Г.Н. Фоменко 1992).
В 1999 г. коллективом специалистов Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН был разработан клей медицинский «Сульфакрилат» (Регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития №ФСР 2010/09805 от 31 декабря 2010), предназначенный для склеивания мягких тканей живого организма, герметизации швов, обработки мелких повреждений кожи.
Наибольшую долю фармацевтического рынка России занимает клей БФ-6, примером производителя которого является Федеральное государственное унитарное предприятие "Муромский приборостроительный завод" (ФГУП "МПЗ"). Номер регистрационного удостоверения ЛС-000638 от 29.12.2011. Данный клей относится к группе антисептических средств D08AE (фенол и его производные) и предназначен для наружного применения при склеивании мягких тканей.
Известны также такие клеевые композиции как Биоклей-лаб, состоящий из двух компонентов желатино-резорциновой основы и отвердителя (растворов глутарового альдегида и формалина).
Среди зарубежных клеев используются гистоакрил и тиссукол клей. В основе гистоакрила (Histoacryl, фирма B. BRAUN, Германия) лежит N-бутилкрилат. Данный клей рекомендуется в дополнение к традиционному ушиванию при помощи нитей. Основу тиссукол клея составляют фибриноген, фактор свертывания XIII и тромбин, выделяемые из донорской крови.
Указанные клеевые композиции используются в хирургии для склеивания тканей и фиксации тканей, герметизации швов и анастамозов, ускорения заживления ран.
В то же время для перечисленных клеевых отмечается ряд недостатков, к которым можно отнести:
1. Низкую механическую прочность;
2. Необходимость применения для усиления результата биосовместимых материалов типа коллагеновых волокон;
3. Чужеродность к биологической среде организма;
4. Наличие тепловых реакций, в результате которых наблюдается термическое повреждение тканей.
Самым важным недостатком является острая воспалительная реакция тканей. В результате происходит расширение капилляров (гиперемия), экссудация белков плазмы и других жидкостей из-за изменений гидростатического и осмотического давления (отек).
6
Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявляемому клею является клей «Сульфоакрилат» патент RU 2156140 C1, в состав которого входит этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты, 1,1-диоксотетрагидро-1λ-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты, бутиловый эфир акриловой кислоты. Указанный клей предназначен для склеивания различных тканей человеческого организма и обеспечения гемостаза. С использованием данного клея можно добиться различных эффектов: выполнить гемостаз при умеренном паренхиматозном кровотечении, укрепить линию швов созданного анастомоза, создать герметизм в зоне повреждения, осуществить фиксацию органа, создать псевдокапсулу, выполнить перитонизацию органа, создать органо-анастомоз, заклеить свищ и др.
Однако нами было отмечено, что композиция клея «Сульфоакрилат» не является оптимальной, поскольку эфиры акриловой, метакриловой и цианоакриловой кислот, из которых состоит клей, являются сильными лакриматорами, реакция склеивания является экзотермичной, что снижает прочность клеевого шва, а сами компоненты клея являются чужеродными организму человека.
Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в создании клеевой композиции с повышенными адгезионными свойствами на основе компонентов безопасных для внутренней среды организма.
Настоящее изобретение решает задачу разработки относительно дешевых, эффективных медицинских клеев, с повышенными адгезионными свойствами и компонентами клея с безопасными для биологической среды человека свойствами.
Заявляемый медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей включает поливинилпирролидон в качестве матрицы, акриловую кислоту в качестве мономера. Данный клей легко полимеризуется и образует адгезионный слой в присутствии гемоглобина крови и перекиси водорода в качестве инициатора полимеризации. Способ получения указанного медицинского клея заключается в том, что к раствору поливинилпирролидона в воде добавляют в качестве мономера для прививки акриловую кислоту. Под действием гемоглобина крови, содержащего железо, образуется полимеризующая система перекись водорода - железо (II), которая дает свободные радикалы, вызывающие реакцию полимеризации и образование клеящего слоя. Полученный в результате клей обладает адгезионной способностью к биологическим тканям и представляет собой непрозрачную, эластичную пленку, которая в дальнейшем затвердевает и тем самым способствует заживлению биологических тканей. Общими признаками полученного клея «Гемоакрилат» и ближайшего аналога клея «Сульфоакрилат» является наличие в их составе эфиров акриловой кислоты, способных легко полимеризоваться под действием различных инициирующих систем с образованием прочного адгезионного слоя.
К признакам изобретения, отличающего медицинский клей «Гемоакрилат» от ближайшего аналога, можно отнести следующие:
1. В состав ближайшего аналога входят только эфиры акриловой, цианакриловой и метакриловой кислот, которые наряду с хорошими полимеризационными и адгезионными свойствами могут оказывать раздражающее действие на кожу за счет образования свободных радикалов. В структуру клея «Гемоакрилат» помимо акриловой кислоты, которая легко полимеризуется, входит поливинилпирролидон, формирующий матрицу композиции, являющийся субстратом для процессов прививочной полимеризации и обладающий дезинтоксикационным действием в отношении побочных эффектов эфиров акриловой кислоты.
2. Процесс склеивания клеем «Гемоакрилат» происходит под воздействием железа гемоглобина крови и антисептика (перекиси водорода) в течение 30-50 сек. Скорость склеивания зависит от типа тканей. Использование родственной организму человека инициирующей системы (железо- перекись) обеспечивает более мягкое склеивание поверхностей с образованием прочной эластичной пленки. В прототипе склеивание происходит при контакте с живой тканью и водными растворами. Необходимость присутствия железа в составе полимеризующей системы в Гемоакрилате делает возможным остановку кровотечения и лучшую фиксацию биологических тканей. При применении прототипа часто требуется дополнительное использование шовного материала.
3. В структуру прототипа клея входят компоненты низкой молекулярной массы (сложные эфиры цианакриловой, акриловой и метакриловой кислот), в то время как в настоящую композицию к низкомолекулярному компоненту (акриловой кислоте) добавлена высокомолекулярная составляющая (поливинилпирролидон). Использование высокомолекулярного соединения в реакции полимеризации позволяет создать трехмерную сетчатую структуру, обладающую улучшенными эластичными и адгезионными свойствами.
Заявляется медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей на основе производных акриловой кислоты, образующий адгезионный слой на основе реакции полимеризации в присутствии железа крови и перекиси водорода, отличающийся тем, что содержит поливинилпирролидон, являющийся матрицей для прививочной полимеризации при образовании адсорбционного слоя при следующем соотношении компонентов:
поливинилпирролидон (Mr 20000) - 4 г;
акриловая кислота - 1 мл;
вода дистиллированная - 4 мл;
в качестве инициатора процесса полимеризации - 3% раствор перекиси водорода.
При создании новой клеевой композиции принималось во внимание, что поливинилпирролидон является действующим веществом препарата Гемодез-Н, обладающего дезинтоксикационным действием. Механизм действия обусловлен способностью повидона связывать токсины, циркулирующие в крови и быстро выводить их из организма.
Акриловая кислота является простейшим представителем одноосновных непредельных карбоновых кислот, легко полимеризующихся под действием агентов.
Железо (II) содержится в гемоглобине крови, участвует в процессах кроветворения и таким образом является родственным компонентом для организма.
Для получения клеящего слоя, согласно изобретению, была использована реакция полимеризации в системе перекись водорода и двухвалентное железо (из гемоглобина крови).
2+
-
3+
Под действием инициирующей системы (перекись водорода - железо) по реакции НО-ОН+Fe=HO·+ОН+Fe, образуется радикал (НО·), который вступает в дальнейшую реакцию и вызывает прививочную полимеризацию акриловой кислоты на субстрат поливинипирролидона в образованием клеящего, адгезионного слоя. Выбор перекиси водорода, как инициатора процесса полимеризации также обусловлен, тем что, данный препарат используется в медицине в качестве антисептика в 3% концентрации.
10.7.4.5. Осуществление изобретения
Клей «Гемоакрилат» получали следующим образом:
В емкость с дистиллированной водой вносили 4 г поливинилпирролидона с Mr 20000 и растворяли в 14 мл воды. К полученному раствору добавляли 1 мл акриловой кислоты и перемешивали до получения однородного раствора.
Клей представляет собой вязкую желтую прозрачную жидкость со специфическим запахом, растворимую в ацетоне, диметилформамиде.
Для получения клеевого слоя раствор переносили шприцом на биологическую ткань и осторожно добавляли 3% перекись водорода (не допуская вспенивания).
Данный состав клея следует считать оптимальным, поскольку добавление акриловой кислоты свыше 1 мл приводит к хрупкости шва.
При склеивании ткани соединяют, наносят клей и по каплям добавляют 3% перекись водорода и выдерживают в соединенном состоянии края раны в течение 2-3 минут. В течение указанного времени на соединенных раневых поверхностях образуется прочный клеевой шов. Образующаяся клеевая пленка эластична, не ломается в течение 10-15 суток. Воспаление тканей не происходит. Рассасывание клея происходит в течение 30-40 суток.
2
Прочность клея «Гемоакрилат» составляет 207,5 г/см.
Показаниями к применению данного клея можно считать общую хирургию и травматологию - травмы печени, селезенки, герметизация швов при анастамозах, сердечно-сосудистую хирургию - создание оболочек и прикрепление протезов сосудов, нейрохирургию - склеивание периферических нервов, пластическую и ожоговую хирургию - фиксация кожных лоскутов.
Преимуществом данного клея является восстановление гемостаза и функциональности ткани, отсутствие паранхиматозных некрозов, связанных с наложением швов, снижение риска стенозов, сокращение длительности операций, упрощение операционной техники, облегчение фиксации и ускорение заживления ран.
Клей стерилен, биодеградируем, образующееся клеевое покрытие прозрачно и эластично, благодаря низкой вязкости легко наносится на поверхность и проникает в труднодоступные места, время герметизации склеиваемых биологических тканей составляет 3-5 минут.
Изучение адгезионных и гемостатических свойств с применением клея «Гемоакрилат» было проведено в 22 экспериментах на самцах белых крыс. Животных наркотизировали эфиром в течение 2-3 минут. После наступления анальгезии выбривали участок кожи размером 2,5·2,5 см. Затем, захватив кожу пинцетом и оттянув ее, срезали лоскут площадью около 1 кв. см. Полученную рану многоугольной формы с несоприкасающимися краями осушали стерильным марлевым тампоном. На рану наносили опытные образцы гемоакрилата. С таким расчетом, чтобы они покрывали всю рану и неповрежденный участок кожи вокруг нее. Результаты показали, что под влиянием клея наблюдается прочный адгезионный слой, который рассасывается в течение 2-5 дней.
Клей может применяться в хирургии для герметизации швов и анастомозов, при проведении оперативных вмешательств при травматических повреждениях паренхиматозных органов (печени, почек, селезенки), в сердечно-сосудистой хирургии для фиксации трансплантантов, в комбустиологии, для наружного применения в амбулаторно-поликлинических и бытовых условиях (обработка небольших повреждений кожи, порезов, ссадин и др.).