УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
DRUG DELIVERY DEVICE

Настоящее изобретение в основном направлено на устройства для доставки лекарственного средства. Более конкретно настоящее изобретение направлено на многоразовые устройства для доставки лекарственного средства.
Устройства для доставки лекарственного средства в виде ручки находят применение там, где регулярные инъекции выполняются лицами без формальной медицинской подготовки. Это может быть более распространенным среди пациентов с диабетом, где самолечение позволяет таким пациентам осуществлять эффективное управление течением их заболевания. На практике такое устройство для доставки лекарственного средства позволяет пользователю индивидуально выбирать и выдавать ряд изменяемых пользователем доз медикамента. Настоящее изобретение не направлено на так называемые устройства фиксированной дозы, которые позволяют только выдачу заранее заданной дозы без возможности увеличения или уменьшения заданной дозы.
Существует два основных типа устройств для доставки лекарственного средства: сбрасываемые устройства (т.е. многоразовые) и несбрасываемые (т.е. одноразовые). Например, одноразовые устройства для доставки в виде ручки поставляются как автономные устройства. Такие автономные устройства не имеют съемных предварительно заполненных картриджей. В самом деле, предварительно заполненные картриджи не могут быть удалены и заменены в таких устройствах без разрушения самого устройства. Следовательно, такие одноразовые устройства не нуждаются в возвратном механизме задания дозы.
Эти типы устройств для доставки в виде ручки (называемые так, поскольку они часто напоминают увеличенную авторучку) обычно состоят из трех основных элементов: секции картриджа, которая включает в себя картридж, часто содержащейся в корпусе или держателе; узла иглы, соединенного с одним концом секции картриджа; и секции дозирования, соединенной с другим концом секции картриджа. Картридж (часто называемый ампулой), как правило, включает в себя резервуар, который заполнен медицинским средством (например, инсулином), подвижную резиновую пробку или стопор, расположенные на одном конце резервуара картриджа, и верхнюю часть, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное на другом, часто суженном, конце. Как правило, для удержания резинового уплотнения на месте используют обжатую кольцевую металлическую ленту. Тогда как корпус картриджа может, как правило, быть изготовлен из пластмассы, резервуары картриджей исторически изготавливают из стекла.
Узел иглы, как правило, представляет собой заменяемый двухсторонний узел иглы. Перед инъекцией заменяемый двухсторонний узел иглы прикрепляют к одному концу узла картриджа, задают дозу и затем заданную дозу вводят. Такие съемные узлы иглы могут навинчиваться или надеваться (т.е. защелкиваться) на конец прокалываемого уплотнения узла картриджа.
Секция дозирования или механизм задания дозы, как правило, представляет собой часть устройства в виде ручки, которое используют для задания дозы. Во время инъекции шпиндель или шток поршня, содержащийся в механизме задания дозы, давит на пробку или стопор картриджа. Эта сила вызывает инъекцию медицинского средства, содержащегося в картридже, через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как обычно рекомендуется большинством производителей и поставщиков устройств для доставки лекарственных средств и/или узлов иглы, узел иглы удаляют и выбрасывают.
Для многоразовых устройств для доставки лекарственного средства необходимо позволять возврат штока поршня или ходового винта в исходное состояние, т.е. вталкивание и/или вкручивание назад в устройство, во время этапа замены пустого картриджа новым (полным) картриджем. Кроме того, многие устройства для доставки лекарственного средства содержат ограничитель дозы для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства. Если такой ограничитель дозы предусмотрен, данный механизм ограничителя дозы также должен быть возвращен в исходное состояние.
Следует понимать, что при последующем возврате устройства в исходное состояние действие по замене или обмену картриджа включает в себя втягивание штока поршня или ходового винта и, если он присутствует, возвращение ограничителя дозы (механизм защиты последней дозы) назад в исходную конфигурацию, позволяющую задание дозы.
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного многоразового устройства для доставки лекарственного средства.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем привод находится в резьбовом зацеплении со штоком поршня, постоянно присоединен к кнопке и заблокирован по вращению относительно нее и при этом выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении по отношению к кнопке и содержит по меньшей мере два отдельных компонента, которые вращательно соединены во время задания дозы и во время выдачи дозы и которые вращательно разъединяются во время возврата устройства в исходное состояние. Разъединение двух компонентов привода во время возврата в исходное состояние имеет то преимущество, что как шток поршня, который находится в резьбовом зацеплении с приводом, так и механизм ограничителя дозы, который обычно воздействует на привод, могут быть возвращены в исходное состояние вместе посредством поворачивания одного из компонентов привода, тогда как другой остается в устройстве неподвижным. Привод может содержать третий компонент для соединения первого и второго компонентов во время задания дозы и выдачи дозы.
В соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем отображающий элемент имеет дистальный конец, снабженный выступающей внутрь резьбой, и проксимальный конец, снабженный выступающим внутрь фланцем, причем отображающий элемент содержит два отдельных компонента, причем первый компонент содержит резьбу, а другой компонент содержит фланец. Отображающий элемент должен быть соединен с корпусом и с приводом. Конструкция отображающего элемента с двумя направленными внутрь зацепляющими элементами позволяет избежать громоздкой конструкции устройства, которая была бы получена, если бы один зацепляющий элемент был снаружи, а другой был внутри отображающего элемента. Кроме того, направленные внутрь зацепляющие элементы делают возможным обеспечение дополнительных функций на внешней поверхности отображающего элемента, например элементов ограничивающего стопора. Предоставление двух отдельных компонентов, которые, предпочтительно, заблокированы от осевого перемещения и вращения, делает производство отображающего элемента более эффективным и легким. Предпочтительно, отображающий элемент имеет ряд чисел или подобных символов, расположенных на его внешней поверхности, для индикации заданной дозы. Если отображающий элемент находится в резьбовом зацеплении с корпусом, числа или тому подобное могут быть расположены по винтовой траектории.
В соответствии с третьим вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем кнопка содержит шипы, которые зацепляют соответствующие пазы привода для вращательного соединения кнопки с приводом и которые содержат защелкивающиеся элементы, зацепляющие соответствующие защелкивающиеся элементы сцепной муфты для осевого соединения кнопки со сцепной муфтой. Другими словами, привод и кнопка вращательно соединены посредством кулачковой муфты или зубчатого соединения с шипами кнопки, имеющими дополнительную функцию осевого закрепления кнопки к элементу сцепной муфты. Данная дополнительная функция в одном компоненте уменьшает количество комплектующих деталей устройства и сложность сборки.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем привод содержит шипы, которые зацепляют соответствующие пазы кнопки для вращательного соединения кнопки с приводом и которые содержат элементы в виде крючков, зацепляющие соответствующие контактные элементы отображающего элемента для осевого соединения привода с отображающим элементом. Другими словами, привод и кнопка вращательно соединены посредством кулачковой муфты или зубчатого соединения с шипами привода, имеющими дополнительную функцию осевого зацепления отображающего элемента, например для захвата отображающего элемента во время выдачи дозы. Данная дополнительная функция в одном компоненте уменьшает количество комплектующих деталей устройства и сложность сборки.
В соответствии с пятым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем кнопка содержит кольцо зубцов звукового сигнализатора, зацепляющих соответствующий элемент звукового сигнализатора отображающего элемента по меньшей мере во время выдачи дозы. Звуковой сигнализатор производит тактильную и/или слышимую обратную связь во время использования устройства и обычно снабжен по меньшей мере одним отдельным компонентом. В настоящем варианте осуществления настоящего изобретения данные функции устройства реализованы без добавления комплектующих деталей. Предпочтительно, отображающий элемент содержит эластично деформируемый палец, имеющий выступ для зацепления зубцов звукового сигнализатора. Может быть обеспечен дополнительный звуковой сигнализатор, который активен во время задания дозы.
Предпочтительно, шток поршня представляет собой шток поршня с двухзаходной резьбой, имеющий первую внешнюю резьбу, зацепляющую внутреннюю резьбу корпуса, и вторую внешнюю резьбу, зацепляющую внутреннюю резьбу привода, причем первая и вторая внешние резьбы могут накладываться друг на друга по меньшей мере частично. Это позволяет обеспечивать выигрыш в силе, т.е. трансмиссионное (передаточное) отношение, в устройстве. Как правило, удлинение кнопки при установке значения, т.е. расстояние, на которое кнопка выкручивается из корпуса во время задания дозы, будет больше, чем расстояние, на которое шток поршня перемещается по отношению к держателю картриджа и, следовательно, к картриджу. Это позволяет выдачу даже малых количеств медикамента с максимальным контролем за выдачей со стороны пользователя. Первая и вторая внешние резьбы могут иметь различный шаг. Однако предпочтительно, если первая и вторая внешние резьбы имеют одинаковый шаг, но направлены в противоположные стороны.
Одна из внешних резьб штока поршня может входить в зацепление с соответствующей внутренней резьбой корпуса, предпочтительно внутреннего тела корпуса. Таким образом, шток поршня вращается как во время выдачи дозы, так и во время возврата устройства в исходное состояние, т.е. когда шток поршня вталкивают (вкручивают) назад.
Дополнительное уменьшение количества комплектующих деталей может быть достигнуто, если шток поршня содержит опору, прикрепленную к штоку поршня с помощью по меньшей мере одной заранее заданной точки отламывания. Опора закреплена в осевом направлении, но может вращаться по отношению к штоку поршня после отделения опоры посредством разрушения по меньшей мере одной заранее заданной точки отламывания во время или после сборки. Таким образом, во время сборки необходимо иметь дело только с одним-единственным компонентом, который при использовании выполняет функцию двух отдельных компонентов.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления привод представляет собой трубчатый элемент, имеющий дистальную часть, зацепляющую гайку, расположенную между корпусом и приводом, и проксимальную часть, которая по меньшей мере частично окружает трубчатую часть кнопки. Предпочтительно, один из корпуса и привода содержит по меньшей мере один шлиц, а другой из корпуса и привода содержит снабженную резьбой часть с гайкой, расположенной между корпусом и приводом, причем гайка содержит по меньшей мере один выступ, зацепляющий по меньшей мере один шлиц, и резьбу, зацепляющую снабженную резьбой часть, и причем снабженная резьбой часть корпуса или привода содержит конечный стопор вращения. Если гайка упирается в конечный стопор вращения, дальнейшее движение гайки по резьбе прекращается, что, таким образом, предотвращает дальнейшее вращение привода по отношению к корпусу, которое требуется во время задания дозы. Таким образом, гайку можно использовать для ограничения задаваемой дозы. Это требуется, например, для предотвращения задания дозы, превышающей количество медикамента в картридже.
Предпочтительно, корпус содержит внешнее тело и внутреннее тело, причем держатель картриджа съемным образом соединен с внутренним телом. Внутреннее тело может быть вращательно и в осевом направлении заблокировано во внешнем теле, так что имеет место цилиндрический зазор между внутренним телом и внешним телом. Предпочтительно, внутреннее тело содержит внешнюю резьбу, зацепляющую внутреннюю резьбу отображающего элемента, и содержит по меньшей мере один внутренний шлиц, зацепляющий выступ звукового сигнализатора и/или гайки ограничителя дозы.
В стандартном варианте осуществления шлицы внутреннего тела выровнены в осевом направлении с устройством в виде ручки. В альтернативном варианте осуществления существует возможность уменьшения силы выдачи, увеличения отношения скоростей и увеличения шага резьбы отображающего элемента (т.е. увеличения асимптоты коэффициента трения) посредством снабжения внутреннего тела по меньшей мере одним внутренним шлицем, который закручен спирально. Другими словами, шлицы не выровнены в осевом направлении, что приводит к тому, что привод и кнопка перемещаются по спирали во время выдачи дозы. Это может требовать добавления в качестве дополнительного компонента верхнего колпачка для кнопки, предотвращающего относительное вращение по отношению к руке пользователя, как правило к большому пальцу, во время выдачи дозы.
Если привод содержит первый компонент, который находится в резьбовом зацеплении с гайкой, и второй компонент, первый и второй компоненты могут быть функционально соединены вместе разъемным образом. Предпочтительно, чтобы, когда пользователь задает дозу посредством вращения кнопки, как первый компонент, так и второй компонент привода вращались вместе. Кроме того, когда пользователь возвращает устройство в исходное состояние, первый компонент привода, предпочтительно, отсоединяется от второго компонента привода и первый компонент получает возможность вращаться по отношению к корпусу и по отношению ко второму компоненту. Гайка может представлять собой часть ограничителя дозы для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства. Таким образом, посредством разделения привода на два компонента обеспечивается простой и при этом надежный механизм возврата в исходное состояние.
Точность механизма защиты последней дозы, т.е. ограничителя дозы для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства, может быть повышена посредством приведения привода в резьбовое зацепление с гайкой, и резьбовое зацепление содержит винтовую канавку, имеющую первый шаг, предусмотренный вдоль первой части привода, второй шаг, предусмотренный вдоль второй части привода, причем первый шаг меньше, чем второй шаг, и, необязательно, третий шаг, предусмотренный вдоль третьей части привода, причем третий шаг меньше, чем второй шаг. Предпочтительно, вторая и третья части расположены поблизости от твердого стопора вращения, ограничивающего дальнейшее движение гайки для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства. Шаг первой части может быть выбран малым для уменьшения продольной длины устройства. Увеличенный шаг второй части приводит к большему осевому перемещению гайки по отношению к приводу, так что гайка может проходить относительно большой и, следовательно, надежный твердый стопор вращения.
Устройство для доставки лекарственного средства может дополнительно содержать звуковой сигнализатор, производящий тактильную и/или слышимую обратную связь во время задания дозы, т.е. увеличения или уменьшения дозы. Данный дополнительный звуковой сигнализатор может включать в себя первый зубчатый элемент, прикрепленный к корпусу и заблокированный по вращению относительно него, второй зубчатый элемент, прикрепленный к приводу и заблокированный по вращению относительно него, и пружину, приводящую первый зубчатый элемент и второй зубчатый элемент в зацепление.
Может быть предусмотрено прозрачное окно в корпусе, позволяющее пользователю видеть числа или тому подобное на отображающем элементе, показывающем заданную дозу. Предпочтительно, корпус содержит внутреннее тело и внешнее тело, причем окно прикреплено к корпусу посредством первого удерживающего средства внутреннего тела и второго удерживающего средства внешнего тела.
Основная функция устройства для доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением может включать в себя выбор дозы посредством вращения компонента кнопки, который перемещается во время задания дозы по спирали. Доза может быть доставлена посредством нажатия на тот же компонент кнопки, который во время выдачи теперь движется в осевом направлении. Предпочтительно, может быть выбран любой размер дозы с заранее заданным шагом между нулем и заранее заданной максимальной дозой, например 80 единиц. Дополнительным преимуществом является, если механизм позволяет отменять дозу без выдачи медикамента, например посредством вращения компонента кнопки в направлении, противоположном направлению при выборе дозы.
Предпочтительно, если во время задания дозы кнопка вращается, что приводит в движение привод и отображающий элемент, при этом кнопка, привод и отображающий элемент движутся по винтовой траектории по отношению к корпусу и штоку поршня. Кроме того, во время выдачи дозы кнопка перемещается в осевом направлении, что приводит в движение привод и отображающий элемент, при этом кнопка, привод и отображающий элемент движутся в осевом направлении по отношению к корпусу и штоку поршня, причем отображающий элемент и шток поршня вращаются по отношению к корпусу, кнопке и приводу.
Для предотвращения неисправности или неправильного использования устройства механизм задания дозы может быть снабжен стопорами, предотвращающими установку значения дозы ниже нуля единиц или установку значения дозы выше максимальной дозы. Предпочтительно, предусмотрены твердые стопоры вращения, например между отображающим элементом и корпусом, в качестве стопора для нуля единиц и/или в качестве стопора для максимального количества единиц. Если корпус содержит внутреннее тело и внешнее тело, может быть предусмотрен первый стопор вращения между внутренним телом и отображающим элементом и может быть предусмотрен второй стопор вращения между внешним телом и отображающим элементом для ограничения вращательного движения отображающего элемента по отношению к корпусу. Минимальная доза, обычно нуль единиц, может быть задана первым стопором вращения, а максимальная доза, например 60, 80 или 120 единиц, может быть задана вторым стопором вращения.
Устройство для доставки лекарственного средства может содержать картридж, содержащий медикамент. Термин "медикамент", как используется в настоящем документе, обозначает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
причем в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярный вес вплоть до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь вышеупомянутых фармацевтически активных соединений,
причем в другом варианте осуществления фармацевтически активное соединение пригодно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоэмболических нарушений, такие как тромбоэмболия глубоких вен или легочная, острого коронарного синдрома (ACS), ангины, инфаркта миокарда, рака, макулярной дегенерации, воспаления, аллергии на пыльцу, атеросклероза и/или ревматоидного артрита,
причем в другом варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
причем в другом варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагонподобный пептид (ГПП-1), или его аналог, или производное, или эксендин-3, или эксендин-4, или аналог, или производное эксендина-3, или эксендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29)-человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29)-человеческий инсулин; Asp(B28)-человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 замещен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении B29 Lys может быть замещен на Pro; Ala(B26)-человеческий инсулин; des(B28-B30)-человеческий инсулин; des(B27)-человеческий инсулин и des(B30)-человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-миристоил-человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-человеческий инсулин; B28-N-миристоил-LysB28ProB29-человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29-человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30-человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30-человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-γ-глутамил)-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30)-человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4 выбирают, например, из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [изоAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, изоAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [изоAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, изоAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39),
причем группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производного эксендина-4;
или производное эксендина-4 последовательности
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват любого из вышеупомянутых производных эксендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регуляторные активный пептиды и их антагонисты, перечисленные в Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лютропин, хориогонадотропин, менотропин), соматропин, десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахарид представляет собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом, или гепарин с ультранизким молекулярным весом, или их производное, или сульфатированную, например полисульфатированную, форму вышеупомянутых полисахаридов, и/или их фармацевтически приемлемую соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного гепарина с низким молекулярным весом является эноксапарин натрия.
Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы (~150 кДа), также известные как иммуноглобулины, которые имеют общую основную структуру. Поскольку они обладают сахарными цепями, присоединенными к аминокислотным остаткам, они представляют собой гликопротеины. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела могут также быть димерными с двумя единицами Ig, как IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig представляет собой молекулу в форме буквы "Y", которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину приблизительно 220 аминокислот. Все тяжелые и легкие цепи содержат внутрицепьевые дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых доменами Ig. Эти домены содержат приблизительно 70-110 аминокислот и подразделяются на различные категории (например, вариабельные, или V, и константные, или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерное укладку иммуноглобулинов, в которой два β-листа образуют форму "сэндвича", удерживаемую вместе посредством взаимодействий между консервативными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существует пять типов тяжелых цепей Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; данные цепи обнаружены в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.
Разные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и вариабельную область (VH). У одного вида константная область, по существу, идентична во всех антителах одного изотипа, но различается в антителах разных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех расположенных последовательно доменов Ig и шарнирной области для придания гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулинов. Вариабельная область тяжелой цепи отличается в антителах, производимых различными B-клетками, но одинакова для всех антител, производимых одной B-клеткой или клоном B-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначаемых λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательно расположенных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; у млекопитающих только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе.
Хотя общая структура всех антител очень схожа, уникальные свойства данного антитела определяются вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Более конкретно вариабельные петли, три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за его антигенную специфичность. Эти петли называют определяющими комплементарность областями (CDR). Поскольку CDR из обоих доменов VH и VL вносят вклад в антигенсвязывающий участок, именно комбинация тяжелой и легкой цепей определяет окончательную антигенную специфичность, а не только одна цепь.
"Фрагмент антитела" содержит по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет, по существу, те же функцию и специфичность, что и полное антитело, от которого происходит данный фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну целую L-цепь и приблизительно половину H-цепи, представляют собой антигенсвязывающие фрагменты (Fab). Третий фрагмент, схожего размера, но содержащий карбоксиконцевую половину обеих тяжелых цепей с их межцепьевой дисульфидной связью, представляет собой кристаллизующийся фрагмент (Fc). Fc содержит углеводы, комплементсвязывающий и FcR-связывающий участки. Ограниченное расщепление пепсином приводит к одному фрагменту F(ab')2, содержащему оба фрагмента Fab и шарнирную область, включающему межцепьевую дисульфидную связь H-H. F(ab')2 является двухвалентным по связыванию антигена. Дисульфидную связь в F(ab')2 можно расщеплять, для того чтобы получать Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелых и легких цепей можно объединять вместе с образованием одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли присоединения кислоты и основные соли. Солями присоединения кислоты являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли, имеющие катион, выбранный из щелочных или щелочноземельных, например Na+, или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга обозначают: водород, необязательно замещенную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную C6-C10-арильную группу или необязательно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Кроме того, примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., США, 1985, и в Энциклопедии фармацевтической технологии.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Неограничивающие примеры вариантов осуществления настоящего изобретения далее будут описаны со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
фигура 1 показывает устройство для доставки лекарственного средства с колпачком, прикрепленным в соответствии с настоящим изобретением;
фигура 2 показывает устройство для доставки лекарственного средства с фигуры 1 с удаленным колпачком и установленным значением дозы 79 единиц;
фигура 3 показывает изображение в разобранном виде компонентов устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 4 показывает внешнее тело устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 5a показывает внутреннее тело устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 5b показывает элемент внутреннего тела с фигуры 5a;
фигура 6 показывает держатель картриджа устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 7a показывает первый компонент отображающего элемента устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 7b показывает элемент первого отображающего элемента с фигуры 7a;
фигура 8 показывает второй компонент отображающего элемента устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 9 показывает первый компонент привода устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 10 показывает второй компонент привода устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 11 показывает третий компонент привода устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 12 показывает гайку последней дозы устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 13 показывает компонент сцепной муфты устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 14 показывает первый компонент звукового сигнализатора устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 15 показывает второй компонент звукового сигнализатора устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 16 показывает кнопку устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;
фигура 17 показывает вид в разрезе проксимальной части устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1 в положении нуля единиц при отпущенной кнопке;
фигура 18 показывает вид в разрезе проксимальной части устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1 в положении, в котором установлено значение, составляющее несколько единиц; и
фигура 19 показывает вид в разрезе проксимальной части устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1 в положение нуля единиц с нажатой кнопкой.
Фигуры 1 и 2 показывают устройство 1 для доставки лекарственного средства в форме ручки для инъекций. Устройство имеет дистальный конец (нижний конец на фигуре 1) и проксимальный конец (верхний конец на фигуре 1). Комплектующие детали устройства 1 для доставки лекарственного средства показаны более подробно на фигуре 3. Устройство 1 для доставки лекарственного средства содержит часть 10 внешнего корпуса, внутреннее тело 20, шток 30 поршня, привод 40, гайку 50, отображающий элемент 60, кнопку 70, держатель 80 картриджа для помещения картриджа 81, сцепную муфту 90, звуковой сигнализатор 100, пружину 110, колпачок 120 и вставку 130 окна. Узел иглы (не показан), содержащий разъем иглы и колпачок иглы, может предоставляться как дополнительные компоненты, которые могут быть заменены, как описано выше. Шток 30 поршня содержит опору 31. Привод содержит дистальную часть 41 привода, проксимальную часть 42 привода и соединитель 43. Отображающий элемент 60 содержит числовую гильзу 61 и гильзу 62 для установки значения. Звуковой сигнализатор содержит дистальную часть 101 звукового сигнализатора, проксимальную часть 102 звукового сигнализатора и пружину 103.
Внешняя часть 10 корпуса, которая показана на фигуре 4, представляет собой в целом трубчатый элемент, имеющий дистальную часть 11 для прикрепления внутреннего тела 20 и проксимальную часть, которая снабжена твердым стопором вращения12 на своей внутренней поверхности (не показан), который входит в контакт с соответствующими поверхностями отображающего элемента 60 при зацеплении стопора максимального количества единиц (в данном примере 80 ед.). Торцевая поверхность также служит в качестве стопора окончания выдачи дозы для кнопки 70, а отверстие в торцевой поверхности центрует отображающий элемент 60 во время как установки значения, так и выдачи. Предусмотрено отверстие 13 для помещения вставки 130 окна. Внешнее тело 10 обеспечивает пользователя поверхностью для захвата и противодействия во время выдачи.
Внутреннее тело 20 представляет собой в целом трубчатый элемент, имеющий участки с различным диаметром. Как можно видеть на фигурах 17-19, внутреннее тело 20 помещается во внешнем теле 10 и постоянно закреплено в нем для предотвращения любого относительного движения внутреннего тела 20 по отношению ко внешнему телу 10. Внутреннее тело выполняет функции размещения внутри механизма привода, направляя звуковые сигнализаторы и гайку 50 последней дозы посредством внутренних шлицов, предоставления внутренней резьбы, по которой движется шток 30 поршня (ходовой винт), поддержки и направления числовой гильзы 61 и гильзы 62 для установки значения по форме внешней резьбы, закрепления держателя 80 картриджа и скрепления внешнего тела 10 и вставки 130 окна.
Внешний диаметр внутреннего тела 20 также образует часть визуального дизайна и остается видимым, когда колпачок 120 прикреплен к держателю 80 картриджа, как кольцо, отделяющее колпачок 120 от внешнего тела 10. Данное видимое кольцо также имеет впадины, по которым выравнивают защелкивающиеся элементы колпачка на держателе 80 картриджа, для указания того, что держатель картриджа установлен правильно.
На внешней поверхности внутреннего тела 20 предусмотрена внешняя резьба 21. Кроме того, на внутренней поверхности внутреннего тела 20 предусмотрены шлицы 22 (фигура 5b). Данные внутренние шлицы 22 направляют проксимальную часть звукового сигнализатора 102 в осевом направлении во время как установки значения, так и выдачи, а также предотвращают вращение гайки 50 последней дозы. Некоторые из шлицов могут быть шире для гарантии правильной вращательной сборки внутренних компонентов, и данные более широкие шлицы могут иметь ступенчатый заход, подходящий для гайки 50 последней дозы, которая имеет соответствующие скошенные внешние ребра для вращения вплоть до поверхности стопора на дистальной гильзе 41 привода во время сборки. На открытом конце, показанном на фигуре 5b, присутствуют дополнительные короткие шлицы, которые вместе с чередующимися с ними длинными шлицами 22 используются для блокировки по вращению кнопки 70 (захват для установки значения дозы) на конце для выдачи и служат для увеличения прочности стопора установки значения 0 ед., когда нажата кнопка 70. Это достигается посредством зацепления наружных шлицевых элементов 94 на компоненте 90 сцепной муфты.
Байонетные элементы 23 направляют держатель 80 картриджа в механизм во время замены картриджа, сжимая пружину 110 смещения картриджа, и затем отводят держатель 80 картриджа на небольшое расстояние, для того чтобы уменьшить осевой люфт в механизме. Защелкивающиеся элементы внутри внутреннего тела 20 блокируют держатель 80 картриджа по вращению, когда он правильно установлен. Профиль данных защелок предназначен для предотвращения неполной установки пользователем держателя 80 картриджа, причем пружина 110 смещения картриджа выбрасывает держатель 80 картриджа, если защелки по меньшей мере не начали зацепляться. Выступ 24 для удерживания окна удерживает вставку 130 окна, когда сборку внешнего тела 10 и вставки 130 окна вставляют в осевом направлении во внутреннее тело 20. Две диаметрально противоположные поверхности 25 стопора задают вращательное конечное положение для числовой гильзы 61. Данное конечное положение представляет собой конечное положение фиксации дозы для минимальной дозы (0 ед.).
Шток 30 поршня представляет собой удлиненный элемент, имеющий две внешние резьбы 32, 33 с противоположных сторон, которые накладываются друг на друга. Одна из данных резьб 32 зацепляет внутреннюю резьбу внутреннего тела 20. На дистальном конце штока 30 поршня предусмотрена дискообразная опора 31. Опора 31 может представлять собой отдельный компонент, как показано на фигуре 3, или может быть прикреплен к штоку 30 поршня в виде цельного компонента посредством заранее заданной точки отламывания.
Шток 30 поршня передает нагрузку выдачи от привода 40 на опору 31, создавая выигрыш в силе больше чем 1:1 посредством преобразования крутящего момента, генерируемого на штоке 30 поршня посредством резьбового сопряжения привода 40, в дополнительную осевую нагрузку, когда шток поршня проходит через резьбу во внутреннее тело 20. Шток 30 поршня возвращают в исходное состояние посредством нажатия на опору 31, и это, в свою очередь, вращает шток поршня назад во внутреннее тело 20. Это отцепляет и затем поворачивает дистальную гильзу 41 привода, устанавливая гайку 50 последней дозы назад в ее исходное положение на дистальной гильзе 41 привода.
Привод 40 представляет собой в целом трубчатый элемент, имеющий в варианте осуществления, показанном на фигурах, три компонента, которые более подробно изображены на фигурах 9-11.
Дистальная гильза 41 привода зацепляет резьбу 33 штока поршня так, чтобы перемещать шток 30 поршня через внутреннее тело 20 во время доставки дозы. Дистальная гильза 41 привода также постоянно соединена с соединителем 43, который, в свою очередь, съемным образом зацеплен посредством сцепных элементов возврата в исходное состояние за проксимальную гильзу 42 привода. Две половины гильзы привода вращательно и в осевом направлении соединены во время установки значения и выдачи, но разъединяются вращательно во время возврата устройства в исходное состояние, так что они могут вращаться по отношению друг к другу.
Внешняя резьба 44 зацепляет гайку 50 последней дозы. Форма резьбы имеет три участка, мелкий первый участок (в левой части на фигуре 9), по которому гайка 50 перемещается для отсчета большинства устанавливаемых единиц, быстрый участок, по которому гайка последней дозы движется быстро в осевом направлении до зацепления поверхностей стопора, и последний мелкий участок, который гарантирует, что, когда произошло зацепление поверхностей стопора, ограничение осевого перемещения гайки 50 распространяется на приемлемую длину формы резьбы. Четыре расположенные на одинаковом расстоянии поверхности 45 стопора зацепляют соответствующие поверхности 51 стопора на гайке 50 последней дозы для ограничения количества единиц, которое может быть установлено. На проксимальном конце дистальной гильзы 41 привода предусмотрены шлицы 46 для передачи крутящего момента от соединителя 43, который может быть зафиксирован защелкиванием на дистальной гильзе 41 привода, или на него.
Проксимальная гильза 42 привода, показанная на фигуре 10, поддерживает компоненты 100 звукового сигнализатора и сцепную муфту 90 и передает вращательное движение от кнопки 90 дозирования на соединитель 42 и дистальную гильзу 41 привода.
Зубчатые элементы 47, расположенные на дистальном конце проксимальной гильзы 42 привода, зацепляют сцепные элементы возврата в исходное состояние на соединителе 43 для соединения обеих половин гильзы привода во время установки значения и выдачи. Во время возврата в исходное состояние данные зубцы 47 расцепляются.
На внешней поверхности проксимальной гильзы 42 привода предусмотрено несколько шлицов, зацепляющих дистальную часть 101 звукового сигнализатора, предотвращающих относительное вращение во время установки значения и выдачи. Дополнительные шлицы, которые расположены в средней части проксимальной гильзы 42 привода, зацепляют компонент сцепной муфты 90. Они могут быть расположены так, что они не имеют вращательной симметрии, чтобы различные компоненты звукового сигнализатора нельзя было случайно собрать наоборот.
Проксимальная часть проксимальной гильзы 42 привода имеет четыре рычага или шипа 48. На обратной стороне (как видно на фигуре 10) сегментов фланца на конце гибких шипов 48 существует опорная поверхность 49 в виде крючков. Гибкие шипы 48 разделены промежутками или пазами, что оставляет пространство для защелкивания кнопки 70 со сцепной муфтой 90, а также позволяет данным шипам сгибаться внутрь во время соединения проксимальной гильзы 42 привода с гильзой 62 для установки значения. После сборки крючки 49 удерживают проксимальную гильзу 42 привода по отношению к гильзе 62 для установки значения под действием силы сжатия пружины 103. Во время выдачи кнопка 70 нажимает на пружину 103 посредством сцепной муфты 90 и компонентов звукового сигнализатора, и данная пружина 103 действует посредством соединителя 43 на проксимальную гильзу 42 привода, которая затем через данные опорные поверхности прикладывает осевую нагрузку на гильзу 62 для установки значения. Данная осевая нагрузка перемещает гильзу 62 для установки значения и, следовательно, числовую гильзу 61 вдоль винтовой резьбы внутреннего тела 20 назад в тело устройства до тех пор, пока поверхности стопора 0 ед. на числовой гильзе 61 не придут в контакт с внутренним телом 20.
Соединитель 43, показанный на фигуре 11, вращательно соединяет две половины гильзы привода вместе во время установки значения и выдачи, при этом позволяя им разъединяться во время возврата в исходное состояние. Соединитель 43 должен также передавать нагрузку стопора защиты последней дозы от проксимальной гильзы 42 привода на дистальную гильзу 41 привода. В соединителе 43 предусмотрено два набора зубцов для зацепления зубцов 46 и зубцов 47 соответственно. Соединитель 43 защелкивается на дистальной гильзе 41 привода, позволяя ограниченное относительное осевое движение по отношению к проксимальной гильзе 42 привода.
Между внутренним телом 20 и дистальной гильзой 41 привода привода 40 предусмотрена гайка 50. На проксимальной поверхности гайки 50 последней дозы расположены поверхности 51 стопора для ограничения количества единиц, которое может быть установлено, когда поверхности 51 стопора входят в контакт со стопорами 45 дистальной гильзы 41 привода. Функция гайки 50 последней дозы заключается в предотвращении установления пользователем значения за пределами конечного количества. Это ограничение основано на допустимом объеме картриджа 81, и, когда оно достигается, пользователь должен заменить картридж 81 и возвратить устройство в исходное состояние.
Внешние ребра 52 гайки 50 зацепляют шлицы 22 внутреннего тела 20. Внутренняя резьба 53 гайки зацепляет внешнюю резьбу 44 дистальной гильзы 41 привода. Альтернативно, на сопряжении между гайкой 50 и приводом 40 могут быть предусмотрены шлицы и ребра, а на сопряжении между гайкой 50 и внутренним телом 20 могут быть предусмотрены резьбы. В качестве другой альтернативы гайка 50 может быть выполнена в виде, например, полугайки.
Отображающий элемент 60 представляет собой в целом трубчатый элемент, который состоит из числовой гильзы 61 и гильзы 62 для установки значения, которые защелкнуты вместе во время сборки для осевого и вращательного соединения данных двух компонентов, которые, таким образом, действуют как одна деталь.
Основными функциями числовой гильзы 61, изображенной на фигуре 8, являются предоставление поверхности, на которой могут быть напечатаны величины доз для отображения устанавливаемой дозы, направление винтовой траектории внутреннего механизма во время установления значения так, чтобы она следовала винтовой форме резьбы на штоке 30 поршня при вкручивании во внутреннее тело 20, и прикрепление к гильзе 62 для установки значения. Числовая гильза 61 сконструирована так, чтобы быть полностью закрытой внешним телом 10 во время установки значения и выдачи, и поэтому только устанавливаемая доза видна пользователю через отверстие окна. Числовая гильза имеет стопорную поверхность 63 0 ед. (минимальная доза) для ограничения ее перемещения при уменьшении значения, но стопорные поверхности 80 ед. (максимальная доза), которые ограничивают условия увеличения значения, расположены на гильзе 62 для установки значения. В конце каждого хода выдачи данная стопорная поверхность 63 зацепляет соответствующую поверхность 25 на внутреннем теле 20 для ограничения вращательного положения числовой гильзы 61.
Винтовая поверхность 64 привода образует резьбу, которая направляет числовую гильзу 61 во время установки значения и выдачи так, чтобы она следовала по винтовой траектории 21 на внутреннем теле.
Гильзу 62 для установки значения соединяют с числовой гильзой 61, так что в собранном состоянии относительное движение невозможно. Части изготавливают как отдельные компоненты для того, чтобы сделать возможными как формование, так и сборку. Кроме того, тогда как числовая гильза 61, предпочтительно, белая для создания контраста для, например, черных значений дозы, цвет гильзы 62 для установки значения может быть выбран из эстетических соображений или, возможно, так, чтобы различать типы лекарственных средств.
На проксимальном конце гильза 62 для установки значения имеет внутренние сцепные элементы 65, которые зацепляют компонент 90 сцепной муфты во время установления значения и расцепляются со сцепной муфтой во время выдачи. Данные сцепные элементы 65 блокируют по вращению гильзу 62 для установки значения к сцепной муфте 90 во время установления значения и когда происходит зацепление стопоров 0 ед. и 80 ед. Когда кнопка 70 нажата, данные сцепные элементы расцепляются, для того чтобы дать сцепной муфте 90 и механизму привода возможность двигаться в осевом направлении, тогда как гильза 62 для установки значения и числовая гильза 61 вращаются назад до исходного положения 0 ед.
Гильза 62 для установки значения вращается наружу во время установления значения посредством своего зацепления со сцепной муфтой 90 и числовой гильзой 61 и вращается назад внутрь во время выдачи под воздействием осевой силы, прикладываемой проксимальной гильзой 42 привода к опорной поверхности 66 в виде фланца на конце гильзы для установки значения. Данная опорная поверхность 66 зацепляет гибкие рычаги 48 проксимальной гильзы 42 привода во время выдачи. Две диаметрально противоположные поверхности 67 зацепляют внешнее тело 10, когда установлена максимальная доза (например, 80 ед.), образуя стопорные поверхности максимальной дозы.
Собачка 68 храпового механизма зацепляет элементы храпового механизма на кнопке 70 (захват для установки значения дозы) для обеспечения слышимой обратной связи во время выдачи, выдавая один щелчок на доставляемую единицу. Кроме того, она предотвращает захват и вращение пользователем числовой гильзы 61 наружу из положения частично установленного значения при удерживании кнопки 70 нажатой. Это вращало бы шток 30 поршня назад, что приводило бы к недостаточной дозе для следующей устанавливаемой дозы. Это может дополнительно усилить стопор 0 ед.
Кнопка 70, которая показана на фигуре 16, служит в качестве захвата для установки значения дозы и удерживается сцепной муфтой 90 для передачи действий пользователя на сцепную муфту. Она также несет зубцы 71 храпового механизма, которые зацепляют собачку 68 храпового механизма на гильзе 62 для установки значения, которая служит в качестве звукового сигнализатора выдачи, создающего слышимую обратную связь (щелчки храпового механизма), и торцевую поверхность 72, которая служит в качестве стопорной поверхности во внешнее тело 10 для окончания дозирования. Данная торцевая поверхность 72, таким образом, служит для определения конечного положения во время выдачи, когда она приходит в контакт с внешним телом 10 для обеспечения очень точного стопора, что повышает точность дозирования.
Центральная имеющая форму гильзы часть кнопки 70 снабжена четырьмя рычагами 73, имеющими защелкивающиеся элементы 74 в виде крючков на их соответствующих дистальных концах. Рычаги 73 образуют шлицованные поверхности, зацепляющие сцепную муфту 90, для передачи крутящего момента от кнопки 70 через сцепную муфту на гильзу 62 для установки значения и проксимальную гильзу 42 привода. Защелкивающиеся элементы 74 зацепляют отверстия в сцепной муфте 90 и сконструированы с подрезанными под углом поверхностями для сохранения зацепления, когда приложена осевая нагрузка для выталкивания кнопки 70 из тела 10 в форме ручки. Пространство между рычагами 73 определяет полости, предоставляющие просвет для свободного скольжения гибких рычагов 48 проксимальной гильзы 42 привода по отношению к кнопке 70 и сцепной муфте 90, когда кнопку 70 нажимают и отпускают во время выдачи дозы.
Держатель 80 картриджа прикреплен к внутреннему телу 20 с помощью байонетного соединения 82 и содержит стеклянную ампулу или картридж 81, содержащие медицинское средство для выдачи. Держатель 80 картриджа включает в себя отверстие 83 в задней поверхности (как видно на фигуре 6), которое, если захватывается пользователем, предотвращает выпадение ампулы, когда держатель картриджа удаляют из внутреннего тела 20. На передней поверхности напечатана числовая шкала дозы. Снабженный резьбой дистальный конец 84 используется для прикрепления одноразовой иглы для устройства в виде ручки.
Между отображающим элементом 60 и кнопкой 70 предусмотрена трубчатая сцепная муфта 90. Сцепная муфта зафиксирована по отношению к кнопке 70 и удерживает ее, и вместе они перемещаются в осевом направлении по отношению к проксимальной гильзе 42 привода, когда кнопка 70 нажата во время выдачи, отцепляя зубцы сцепной муфты от гильзы 62 для установки значения. Оно также передает крутящий момент от кнопки на проксимальную гильзу 42 привода и нагрузки установления значения и стопоров 0 ед./80 ед. от кнопки через зубцы сцепной муфты на гильзу для установки значения и числовую гильзу.
Шлицы 91 для гильзы привода, предусмотренные на внутренней поверхности сцепной муфты, зацепляют проксимальную гильзу 42 привода. На дистальной торцевой поверхности предусмотрены зубцы 92 смещения сцепной муфты, которые соответствуют аналогичным зубцам 109 на проксимальной части 102 звукового сигнализатора, для обеспечения того, что в отпущенном положении кнопки (устанавливаемая доза) сцепная муфта зафиксирована в отношении вращения к проксимальной части 102 звукового сигнализатора под смещающим действием пружины 103 сцепной муфты. Зубцы 92 имеют малую высоту для предотвращения зацепления проксимальной части 102 звукового сигнализатора за шлицы на проксимальной гильзе 42 привода во время установления значения. Четыре отверстия 93 защелки служат для удержания защелкивающихся элементов 74 кнопки 70. Поблизости от своего проксимального конца сцепная муфта имеет шлицы 94, которые в конце выдачи при нажатой кнопке 70 фиксируются к внутреннему телу 20 для предотвращения вращения пользователем кнопки 70 ниже положения 0 ед.
Зубцы 95 сцепной муфты зацепляют сцепные зубцы 65 гильзы для установки значения для вращательного соединения кнопки 70 посредством сцепной муфты с числовой гильзой 61. Во время выдачи сцепная муфта движется в осевом направлении, так чтобы расцеплять данные зубцы 95 сцепной муфты, освобождая гильзу 62 для установки значения для вращения назад в устройство, тогда как сцепная муфта 90 и, следовательно, привод 40 движутся в осевом направлении для выдачи дозы.
Звуковой сигнализатор 100 содержит дистальную часть 101 звукового сигнализатора, проксимальную часть 102 звукового сигнализатора и пружину 103. Пружина 103 сцепной муфты служит для смещения кнопки 70 наружу, так что в конце дозирования кнопка 70 выдвигается, снова зацепляя сцепную муфту 90, причем гильза 62 для установки значения готова для установления значения. Кроме того, она обеспечивает упругую силу для того, чтобы компоненты звукового сигнализатора действовали как звуковые сигнализаторы, а также как положения фиксации для числовой гильзы 61. Кроме того, она удерживает две половины гильз 41, 42 привода во вращательном зацеплении во время установки значения и выдачи, при этом позволяя им расцепляться во время установки устройства в исходное состояние.
Дистальная часть 101 звукового сигнализатора постоянно прикреплена на шлицах к проксимальной гильзе 42 привода и зацепляет проксимальную часть 102 звукового сигнализатора, которая, в свою очередь, прикреплена на шлицах к внутреннему телу 20. Во время установления значения, когда гильза привода вращается по отношению к внутреннему телу, два звуковых сигнализатора 101, 102 вращаются по отношению друг к другу под действием силы сжатия пружины 103 сцепной муфты. Данная сила в сочетании с зубцами звукового сигнализатора, сформированными на торцевой поверхности каждого звукового сигнализатора, обеспечивает щелчки, а также положения фиксации при установлении значения.
Во время выдачи два звуковых сигнализатора 101, 102 сжаты вместе под нагрузкой выдачи и поэтому предотвращают относительное вращение между проксимальной гильзой 42 привода и внутренним телом 20, перемещая шток поршня вперед для доставки дозы. Шлицы 104 во внутреннем отверстии постоянно вращательно соединяют дистальную часть 101 звукового сигнализатора с проксимальной гильзой 42 привода, но позволяют свободное осевое движение, когда кнопка 70 нажата во время выдачи и когда два звуковых сигнализатора наезжают друг на друга во время установления значения. Профили зубцов 105, 106 звукового сигнализатора как на дистальной части 101 звукового сигнализатора, так и на проксимальной части 102 звукового сигнализатора идентичны и наезжают друг на друга под действием сжимающей нагрузки пружины 103 во время установления значения.
Проксимальная часть 102 звукового сигнализатора постоянно прикреплена на шлицах к внутреннему телу 20 посредством внешних шлицов 107, которые препятствуют относительному вращению с внутренним телом во время как установления значения, так и выдачи, обеспечивая щелчки во время установления значения и фиксируя проксимальную гильзу 42 привода в отношении вращения во время выдачи. Дополнительные шлицы 108 цилиндрической формы также соединяют проксимальную часть 102 звукового сигнализатора по вращению с проксимальной гильзой 42 привода, когда кнопка 70 нажата, что предотвращает установление пользователем значения свыше 80 единиц при нажатой кнопке. Проксимальная часть 102 звукового сигнализатора в дополнение к основным зубцам 106 звукового сигнализатора имеет зубцы 109 смещения сцепной муфты на противоположной торцевой поверхности. Данные зубцы соответствуют аналогичным зубцам 92 на сцепной муфте для обеспечения того, что в отпущенном положении кнопки (устанавливаемая доза) сцепная муфта зафиксирована в отношении вращения к проксимальной части 102 звукового сигнализатора под смещающим действием пружины 103 сцепной муфты.
Пружину 110 смещения картриджа собирают в виде двух компонентов один после другого, нижнего первого и верхнего второго. Комбинация пружин служит для прикладывания торцевой нагрузки к картриджу 81 при предельных значениях допуска, чтобы смещать его вперед на торцевую поверхность ферулы в держателе 80 картриджа. Это обеспечивает, что, когда пользователь удаляет и прикрепляет иглу, трение между канюлей иглы и прокладкой картриджа не смещает картридж 81 в осевом направлении по отношению к держателю картриджа 80. Пружина 110 смещения также действует так, чтобы обеспечивать силу, против которой пользователь должен присоединять держатель 80 картриджа, и она может добавляться к тактильной обратной связи данного байонетного затвора. Пружина 100 также служит для извлечения держателя 80 картриджа, если держатель картриджа не поворачивается в надежное положение, указывая пользователю на данную ошибку.
Колпачок 120 служит для защиты держателя 80 картриджа от повреждений и самого картриджа 81 от попадания пыли и грязи на участок вокруг прокладки. Колпачок сконструирован так, чтобы вмещать стандартную иглу для инжектора в виде ручки.
Вставка 130 окна может включать в себя линзу для увеличения значений дозы, например, приблизительно на 25% от напечатанного размера. Печать на вставке 130 окна может быть с обратной стороны для защиты печати на поверхности от истирания, а также для максимального увеличения света, проходящего через отверстие окна, давая равномерное освещение значений дозы и белой области вокруг данных значений. Рядом с отверстием окна могут быть напечатаны стрелки, которые указывают установленную дозу.
Далее функция устройства для доставки лекарственного средства и его компоненты будут описаны более подробно со ссылкой на фигуры 17-19.
Для использования устройства пользователь должен выбрать дозу. В исходных условиях (в состоянии покоя), как показано на фигуре 17, отображающий элемент 60 показывает установленную величину доз пользователю. Количество установленных единиц можно увидеть через окно 130 дозы во внешнем теле 10. Благодаря резьбовому зацеплению между отображающим элементом 60 и внутренним телом 20 вращение кнопки 70 по часовой стрелке вынуждает отображающий элемент 60 выкручиваться из устройства и последовательно подсчитывать количество единиц, подлежащих доставке. Фигура 18 показывает промежуточный этап установления значения (например, 7 из 80 единиц).
Во время задания дозы кнопка 70, привод 40 и отображающий элемент 60 заблокированы по вращению вместе посредством сцепной муфты 90. Кроме того, кнопка 70, привод 40 и отображающий элемент 60 соединены в осевом направлении. Таким образом, данные три компонента выкручиваются из внешнего корпуса 10 во время задания дозы. Вращение кнопки 70 по часовой стрелке вынуждает привод 40 вращаться, и при этом он продвигается вдоль штока 30 поршня, который остается зафиксированным на протяжении всего установления значения. Узел 100 звукового сигнализатора обеспечивает тактильную и слышимую обратную связь для пользователя при установлении значений доз. При максимальной устанавливаемой дозе, равной 80 единиц, элементы 12 и 67 стопоров зацепляются для предотвращения дальнейшего установления значения.
Гайка 50 последней дозы обеспечивает функцию подсчета количества выданных единиц. Гайка 50 фиксирует устройство в конце срока службы картриджа, и благодаря этому пользователь больше не может устанавливать значение для лекарственного средства. Гайка 50 последней дозы и привод 40 соединены посредством снабженного резьбой сопряжения, как описано выше. Кроме того, гайку 50 последней дозы устанавливают в шлицы 22, так что гайка 50 и внутреннее тело 20 блокированы по вращению вместе (постоянно). Вращение привода 40 во время установления значения вынуждает гайку 50 продвигаться вдоль резьбы 44. Гайка 50 все время может свободно скользить в осевом направлении в пределах внутреннего тела 20, что делает возможным продвижение гайки. Изменение шага резьбы 44, показанное на фигуре 9, в направлении конечных доз ускоряет в осевом направлении продвижение гайки 50 в направлении состояния блокировки в связи с концом срока службы картриджа. В состоянии конца срока службы элементы 51 стопора гайки 50 последней дозы входят в контакт с соответствующими элементами 45 на приводе 40. Шлицевой контакт с внутренним телом 20 противодействует любому крутящему моменту, передаваемому данными элементами 45 стопора.
При установленном значении требуемой дозы устройство 1 готово к выдаче дозы. По существу, это требует нажатия кнопки 70, что приводит к разъединению сцепной муфты 90 с гильзой 62 для установки значения, что делает возможным относительное вращение между отображающим элементом 60 и кнопкой 70. В любых условиях привод 40 и кнопка 70 блокированы по вращению вместе посредством зацепления рычагов 73 и шипов 48 и посредством шлицов 91, зацепляющих соответствующие шлицы на проксимальной гильзе 42 привода. Таким образом, когда сцепная муфта 90 выходит из зацепления (кнопка 70 нажата), кнопка 70 и привод 40 блокированы по вращению вместе, причем кнопка 70, привод 40 и отображающий элемент 60 остаются соединены в осевом направлении.
При выдаче дозы кнопка 70 дозирования и сцепная муфта 90 движутся в осевом направлении по отношению к механизму, сжимая пружину 103 сцепной муфты. Поскольку проксимальная часть 102 звукового сигнализатора прикреплена на шлицах к внутреннему телу 20, и осевая нагрузка, проходящая через зубцы 105, 106 звукового сигнализатора, фиксирует в отношении вращения дистальную часть 101 звукового сигнализатора к проксимальной части 102 звукового сигнализатора, механизм вынужден перемещаться в осевом направлении, тогда как гильза 62 для установки значения и числовая гильза 61 могут свободно закручиваться назад во внешний корпус 10. Взаимодействие сопряженных резьб между штоком 30 поршня, приводом 40 и внутренним телом 20 обеспечивает выигрыш в силе, равный 2:1. Другими словами, продвижение привода 40 в осевом направлении вынуждает шток 30 поршня вращаться, что вследствие резьбового зацепления штока 30 поршня с внутренним телом 20 продвигает шток поршня. Во время выдачи дозы звуковой сигнализатор 68, 71 выдачи активен, что задействует кнопку 70 и отображающий элемент 60. Звуковой сигнализатор выдачи обеспечивает главным образом слышимую обратную связь для пользователя, что лекарственное средство вводится.
Окончание данного этапа показано на фигуре 19. В этот момент дозирование завершено, и когда пользователь удаляет силу от торца кнопки 70 дозирования, пружина 103 сцепной муфты выталкивает данную кнопку 70 дозирования обратно, снова приводя в зацепление зубцы 65 и 95 между сцепной муфтой и гильзой для установки значения.
Возврат устройства в исходное состояние начинается с удаления держателя 80 картриджа и замены пустого картриджа на полный картридж 81. Когда держатель картриджа снова прикрепляют, пробка нового картриджа входит в контакт с опорой 31, таким образом вталкивая шток 30 поршня назад в корпус. Вначале шток 30 поршня ввинчивается во внутреннее тело 20, тем самым отсоединяя в осевом направлении соединитель 43 от проксимальной гильзы 42 привода, преодолевая силу смещения пружины 103. После отсоединения соединитель 43 может свободно начинать вращение вместе с дистальной гильзой 41 привода и продолжает его, пока держатель 80 картриджа перемещается в осевом направлении в зацепление с внутренним телом 20. Таким образом, дистальная гильза 41 привода вращается по отношению к проксимальной гильзе 42 привода, которая остается блокированной по вращению во внутреннем теле 20, поскольку части 101 и 102 звукового сигнализатора сжаты вместе с помощью сжатой пружины 103. Когда дистальная гильза 41 привода вращается, гайка 50 последней дозы возвращается в свое (дистальное) исходное положение. Соединение держателя 80 картриджа с внутренним телом 20 ослабляет механизм благодаря байонетной структуре 23, делающей возможным повторное зацепление проксимальной гильзы 42 привода с соединителем 43 и, следовательно, дистальной гильзой 41 привода.