ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ II ПРОТИВОГРИБКОВОГО СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИИ НА ЕЕ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГРИБКАМИ И/ИЛИ ДРОЖЖАМИ
POLYMORPHOUS MODIFICATION II OF ANTIFUNGAL COMPOUND, METHOD FOR PREPARING IT (VERSIONS), BASED PHARMACEUTICAL AND AGRICULTURAL COMPOSITION, METHOD OF TREATING OR PREVENTING DISEASES CASED BY FUNGI AND/OR YEAST

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к противогрибковым средствам, в частности к соединениям имидазола. Более конкретно, изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, их использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных и их использованию при лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызываемых такими инфекционными возбудителями.
Уровень техники
EP 151477 B1 раскрывает соединения имидазола общей формулы (I):
1
2
1
2
2
где R и R имеют описанные там же значения, так же как фармацевтические композиции, содержащие их и их использование для лечения микозов у людей и животных или для борьбы с заболеваниями сельскохозяйственных культур. Соединение (I) - в частности, когда [A]=СН, R=H, R=7-Cl и группа СН соединены в бензо[b]тиофенное кольцо в 3 положении - известно как сертаконазол и широко используется в терапии как противогрибковое средство, предпочтительно в форме соли мононитрата.
В свою очередь, EP 1474422 В1 раскрывает R-энантиомер сертаконазола, то есть R-(-)-1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил-этил]-1H-имидазол, формулы II (арасертаконазол):
и его предпочтительная соль, которая является мононитратом, формулы III (мононитрат арасертаконазола):
так же как его фармацевтические и сельскохозяйственные композиции и его использование в изготовлении фармацевтических композиций для лечения инфекций, вызванных грибками и дрожжами у людей и животными или сельскохозяйственными композициями для лечения заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими микроорганизмами. Мононитрат арасертаконазола (III), необязательно смешанный с фармацевтически приемлемыми носителями, может назначаться людям или животным орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых оболочкой, сиропов, растворов, порошков, гранул, эмульсий, ротовых гелей, ротовых паст, щечноглоточных растворов, щечноглоточных суспензий, щечноглоточных гелей, щечноглоточных паст и т.д., инъекционно, ректально и влагалищно-внутриматочным путем в форме овули, влагалищной таблетки, влагалищной капсулы, пропитанного лекарством влагалищного тампона, мази, крема, геля, пены, раствора, эмульсии, суспензии, маточного кольца, лосьона и т.д., в суточных дозах в пределах от 50 до 400 мг; и местным путем в форме крема, лосьона, пасты, суспензии, мази, эмульсии, раствора, пены, шампуня, порошка, геля и т.д., в концентрациях в пределах от 0,05 до 3%. Также соединение изобретения может быть необязательно применяться в смеси с разбавителем или носителем против заболеваний сельскохозяйственных культур смачиванием, разбрызгиванием, распылением, присыпанием или в форме порошка, крема, пасты и т.д. в количестве 0,05-10 кг на гектар почвы.
EP 1474422 B1 раскрывает соединение (III), полученное в Примере 4 с пиком ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при 116,87°C. В ходе наших настоящих исследований было установлено, что присутствовала опечатка в вышеупомянутом пике ДСК, который должен быть исправлен как 171,6°C.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III), так же как и способам для его изготовления, его использования в фармацевтике и сельском хозяйстве и фармацевтических и сельскохозяйственных композициях, включающих новые полиморфные модификации.
Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III) составляет главный объект настоящего изобретения. Полиморфная модификация II, в отличие от полиморфной модификации I, обладает неожиданным свойством - его плотность намного ниже, чем плотность полиморфной модификации I. Фактически полиморфная модификация II показывает объемную плотность 0,39 г/мл и плотность прессовки 0,53 г/мл по сравнению с полиморфной модификацией I, чья объемная плотность составляет 0,78 г/мл и плотность прессовки составляет 1,08 г/мл.
Низкая плотность новой полиморфной модификации дает важные преимущества и в способах изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах, и в присущих природе определенных типах фармацевтических композиций для местного применения, как в случае пены, аэрозолей и твердых порошков. Преимущества полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) описаны далее.
Основные преимущества в способах изготовления фармацевтических композиций
Низкая плотность может помочь растворению или диспергированию активного ингредиента более быстро и поэтому может представлять интерес в некоторых стадиях изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах. Кроме того, неожиданно, полиморфная модификация II более устойчива при высокой температуре, таким образом полиморфная модификация II предпочтительна в тех случаях, когда необходимо проводить стадии изготовления при высоких температурах (выше чем 80°C).
Преимущества некоторых видов фармацевтических композиций для местного применения
Пена
Пена обладает более низкой объемной плотностью, чем крем, поскольку включает воздух. Основной принцип изготовления фармацевтических композиций рекомендует приблизить плотности и размеры различных частиц в суспензии или твердой эмульсии для того, чтобы минимизировать эффекты выпадения в течение долгого времени и, таким образом, увеличить стабильность конечной фармацевтической композиции.
Аэрозоли и спреи
Низкая объемная плотность аэрозолей обычно включает низко энергетическую фрагментацию твердых тел, таким образом способствуя размолу на меньшие частицы, которые должны быть измельчены или распылены.
Твердый порошок
Большая область лечения доступна при использовании менее плотного активного ингредиента.
Таким образом, в первом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает новую полиморфную модификацию II мононитрата арасертаконазола (III), охарактеризованную следующими характеристиками: температурой плавления в пределах диапазона 170-172°С; следующими кристаллографическими характеристиками:
Длина волны (Å)
0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа
Призматическая, Р2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)
9,3550(10)
B (Å)
9,5010(10)
C (Å)
25,3810(10)
Объем (Å<sup>3</sup>)
2255,9(3)
Z, Плотность (рассчитанная)
4, 1,474 мг/м<sup>3</sup>
µ (мм<sup>-1</sup>)
0,531
F(000)
1024
Размер кристалла (мм)
0,1×0,2×0,2
θ Диапазон
1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса
0≤h≤11, 0≤k≤10, 0≤l≤30
Отражения, собранные / Независимые отражения
5610/1976 [R(инт)=0,10]
Целостность при 2θ
85,5%
Данные/параметры
1976/283
Критерий соответствия F<sup>2</sup>
0,912
Финальные R индексы [I>2sigma(I)]
R1=0,048, wR2=0,104
Индексы R (все данные)
R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры
-0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы
0,241 и -0,136 е.A<sup>-3</sup>
и следующими пиками интенсивности дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственного распределения:
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
0
1
1
8,8980
74
0
1
8
3,0093
27
1
1
11
2,1804
22
1
0
1
8,7777
40
1
3
0
2,9998
30
1
3
8
2,1797
20
0
1
2
7,6057
280
2
1
6
2,9792
45
1
2
10
2,1772
11
1
1
0
6,6660
14
1
3
1
2,9790
9
2
2
9
2,1529
10
1
1
1
6,4473
183
0
3
3
2,9660
26
0
4
5
2,1514
15
0
0
4
6,3453
85
2
2
4
2,9507
31
3
3
3
2,1491
9
0
1
3
6,3184
40
3
1
1
2,9428
141
3
2
7
2,1166
24
1
0
3
6,2749
10
1
3
2
2,9193
106
0
3
9
2,1061
18
1
1
2
5,9014
58
3
1
2
2,8852
41
1
4
5
2,0966
18
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
0
1
4
5,2767
100
0
2
7
2,8822
10
4
2
1
2,0911
26
1
0
4
5,2513
28
1
1
8
2,8647
10
4
2
2
2,0701
42
1
1
3
5,2360
636
0
3
4
2,8337
18
1
0
12
2,0630
8
0
2
0
4,7505
41
2
2
5
2,7861
23
1
3
9
2,0547
13
0
2
1
4,6694
16
2
1
7
2,7436
8
3
1
9
2,0427
32
2
0
1
4,6000
66
1
3
4
2,7120
37
4
2
3
2,0366
11
1
1
4
4,5960
225
0
3
5
2,6869
10
3
3
5
2,0355
20
0
1
5
4,4772
83
2
2
6
2,6180
10
1
2
11
2,0262
18
1
0
5
4,4617
160
2
3
1
2,6086
19
2
1
11
2,0219
36
0
2
2
4,4490
382
3
2
0
2,6069
10
1
1
12
2,0160
10
1
2
0
4,2357
21
1
1
9
2,5972
14
3
2
8
2,0142
27
0
0
6
4,2302
89
3
1
5
2,5589
11
2
4
4
2,0089
20
0
2
3
4,1422
312
3
2
2
2,5536
23
4
1
6
2,0009
10
2
1
1
4,1403
21
0
0
10
2,5381
9
0
3
10
1,9806
9
2
0
3
4,0935
18
0
3
6
2,5352
9
2
4
5
1,9545
8
1
1
5
4,0385
175
2
1
8
2,5308
9
3
1
10
1,9275
10
2
1
2
3,9843
44
2
3
3
2,5049
9
2
2
11
1,8971
17
0
1
6
3,8644
23
1
3
6
2,4470
10
4
3
1
1,8762
15
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
1
0
6
3,8544
171
2
3
4
2,4236
8
1
1
13
1,8737
12
0
2
4
3,8028
107
0
4
1
2,3649
12
3
4
2
1,8689
13
1
2
3
3,7875
45
3
0
7
2,3642
9
0
3
11
1,8649
9
2
0
4
3,7651
315
1
2
9
2,3474
12
1
5
2
1,8424
17
2
1
3
3,7594
176
2
3
5
2,3299
26
2
4
7
1,8287
10
1
1
6
3,5717
47
4
0
1
2,3289
10
5
1
2
1,8168
9
1
2
4
3,5229
31
3
2
5
2,3190
8
0
0
14
1,8129
31
2
1
4
3,5002
128
1
3
7
2,3113
10
5
1
3
1,7940
10
2
0
5
3,4398
34
3
1
7
2,2943
33
2
2
12
1,7858
9
0
1
7
3,3876
1000
1
4
1
2,2928
10
1
4
9
1,7834
16
1
0
7
3,3808
25
4
1
1
2,2619
12
4
3
5
1,7641
14
2
2
1
3,3046
159
0
3
8
2,2414
14
4
2
8
1,7501
9
1
2
5
3,2522
54
0
2
10
2,2386
9
1
1
14
1,7494
17
2
1
5
3,2344
10
2
0
10
2,2308
14
1
3
12
1,7286
20
2
2
2
3,2237
54
2
3
6
2,2289
10
2
5
3
1,7236
9
1
1
7
3,1852
32
3
3
0
2,2220
26
2
2
13
1,6846
10
0
0
8
3,1726
162
3
2
6
2,2193
36
5
1
6
1,6840
13
0
2
6
3,1592
77
3
3
1
2,2135
10
0
1
15
1,6659
12
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
2
2
3
3,1010
119
4
0
4
2,1944
29
3
5
2
1,6096
8
0
3
2
3,0728
39
3
3
2
2,1887
11
1
6
1
1,5583
9
где h, k, l - плоскостные индексы, d - межплоскостное расстояние, I - абсолютная интенсивность.
Кроме того, новая полиморфная модификация характеризуется представленным ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) эндотермическим пиком при 171,5°C.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий нагревание сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона формулы (IV):
при температуре 81,2°C.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающей нагревание полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV) в воде.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных. Этот аспект изобретения также может быть сформулирован как способ лечения или предотвращения кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, включающий назначение указанному человеку или домашнему животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации, раскрытой в настоящем изобретении.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству полиморфной модификации согласно настоящему изобретению, которого, при применении, достаточно, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов инфекции. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству полиморфной модификации настоящего изобретения, которого достаточно для выявления биологической или медицинской реакции клетки, ткани, системы, животного или человека, который разыскивается исследователем, ветеринаром, медицинским сотрудником, доктором или клиническим врачом.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления сельскохозяйственных композиций для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие новую полиморфную модификацию и фармацевтически приемлемые носители для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает сельскохозяйственные композиции, включающие новую полиморфную модификацию и приемлемые, с точки зрения сельского хозяйства, носители для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 и 2 показывают термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии соединения (III) как полиморфной модификации I и полиморфной модификации II соответственно. Ордината представляет тепловой поток, выраженный в мВт. Абсцисса показывает температуру, выраженную в °C.
На Фиг.3 показаны кривые дифракции рентгеновских лучей на порошке соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV). Интенсивность, на ординате, выражена в герцах. Абсцисса соответствует 2θ° углу.
На Фиг.4 показан ИК-спектр соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).
На Фиг.5 показана зона, выбранная из ИК-спектра соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).
Осуществление изобретения
Кристаллографические исследования в настоящем изобретении проводились в соответствии со следующими спецификациями.
Инструменты
Микровесы (Mettler, MTS)
Аналитические весы (Mettler, АТ261)
Дифференциальный сканирующий калориметр, ДСК (Mettler, DSC820C)
Калибровка и титрование веществ (Mettler, ME-119422)
- 40 мкл алюминиевый тигель без крепления (Mettler, ME 26763) Термогравиметрический анализатор (Mettler-Toledo, TG50/МТ5, TA-8000)
2
3
- 70 мкл AlO тигель с перфорированной крышкой
ИК-Спектрофотометр (Thermo Nicolet, Nexus) оборудованный ДТГС (дейтерированный триглицин сульфат) KBr детектором. Программное обеспечение: Advanced OMNIC CD, v 6.0а для Nexus, вместе со всеми необходимыми принадлежностями, необходимыми для подготовки твердых образцов, которые диспергированы в 13-миллиметровых таблетках KBr.
Микроскоп (Nikon, Eclipse Е-600),
- Линзы: 4×, 10×, 20× и 40×,
- Фильтр и анализатор поляризованного света,
- Видеокамера (Sony, SSC-C370P),
- Программное обеспечение для Windows (Linkam, LinkSys-310RTVMS), программное обеспечение для оперативной видеооцифровки с калиброванными линзами.
Экспериментальные условия
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
- Пробоподготовка
Приблизительно 3 мг тестируемых веществ были осторожно взвешены в 40 мл-тигеле из алюминия. Крышка была перфорирована и герметично запечатана, тигель был закупорен, и крышка была выровнена. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.
- Получение и накопление данных и технологии производства
Образцы были нагреты при температуре от 30 до 200°C со скоростью 10°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин.
- Термогравиметрия (ТГ)
- Пробоподготовка
2
3
Необходимое количество было осторожно взвешено для заполнения s части 70-мкл тигеля из AlO с перфорированной крышкой, который был герметично запечатан. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.
- Получение и накопление данных и технологии производства
Образцы были нагреты при температуре от 30 до 120°C со скоростью 5°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин. Скорость потери массы была вычислена относительно базовой линии построением горизонтальной касательной.
Инфракрасная спектроскопия (ИК)
- Пробоподготовка
Приблизительно 1 мг тестируемого вещества и 200 мг бромистого калия были перемолоты в агатовой ступке. Основание и гомогенизированная смесь были затем штампованы до 13-миллиметрового диаметра под давлением приблизительно 800 мегапаскаль, таким образом давая гомогенную таблетку. Заготовка была извлечена, таблетка была помещена в контейнер для таблеток, используя зажим, и таблетка помещалась в аппарат. Затем проводили измерение спектра.
Получение и накопление данных и технологии производства
-1
Разрешающая способность: 4 см
-1
-1
Диапазон спектра (x-частота): от 4000 см до 400 см
-1
Лазерный диапазон: 15798.3 см
Конечная полиморфная модификация (y): Прозрачность %
Количество накоплений спектра: 32
Количество исторических накоплений: 32
Историческое обнаружение: автоматический способ до каждого спектра и заключительной супрессии.
Аподизация: Happ-Genzel
Фазовая коррекция: Mertz
Базовая коррекция: автоматически
Исследование полиморфизма
Полное наблюдение за спектрами показало, что те же самые функциональные группы присутствуют в обеих полиморфных модификациях, соответствуя той же самой молекуле. Более детализированное сравнение спектров показало минимальные изменения в положении и интенсивности полос трех определенных спектральных областей, которые были выбраны для сравнения поисковым программным обеспечением. Эти три спектральные области были следующие:
-1
Область 1: Диапазон от 3175-3000 см
-1
Область 2: Диапазон от 1360-1150 см
-1
Область 3: Диапазон от 540-510 см
Пример 1. Полиморфная модификация I мононитрата арасертаконазола (III)
Раствор мононитрата арасертаконазола (III), предварительно полученный согласно EP 1474422 B1 (Пример 4) в любом из растворителей, выбранных из гептана, метанола, этанола, толуола, 4-хлортолуола, уксусной кислоты, этилацетата, хлороформа или их комбинации с водой (50:50, об./об.), был верифицирован добавлением воды на образование кристаллического преципитата, главным образом содержащего продукт, согласно тем же самым кристаллографическим характеристикам как у исходного материала; однако полиморфная модификация была получена в чистой форме, только когда использовались смеси этанол/вода и этилацетат/вода (Таблица 1).
Таблица 1
Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)
Молекулярная формула
C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>Cl<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S
Молекулярная масса
500,77
Длина волны (Å)
0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа
Моноклинная, P2<sub>1</sub>
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)
9,2710(10)
B (Å)
9,3160(10)
C (Å)
13,3360(10)
β (°)=
103,3380(10)
Объем (Е3)
1120,74(19)
Z, плотность (рассчитанная)
2, 1,484 мг/м<sup>3</sup>
µ (мм<sup>-1</sup>)
0,534
F(000)
512
Размер кристалла (мм)
0,1×0,1×0,2
Θ диапазон
2,26-31,60 градусов
Диапазоны индекса
0≤h≤13, 0≤k≤12, -19≤l≤19
Отражения, собранные / Независимые отражения
3478/3477 [R(инт)=0,01]
Целостность при 2θ
87,4%
Данные/параметры
3477/353
Критерий соответствия F<sup>2</sup>
1,103
Конечные R индексы [I>2sigma(I)]
R1=0,064, wR2=0,153
R индексы (все данные)
R1=0,119, wR2=0,176
Абсолютный параметр структуры
-0,02(10)
Коэффициент экстинции
0,010(5)
Наибольшее различие пика и ямы
0,216 и -0,225 е.A<sup>-3</sup>
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Главный пик был обнаружен при 171,6°C, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°C, Фиг.1.
Таблица 2
Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
1
0
0
9,0209
378
0
2
4
2,6621
13
3
3
2
1,9548
24
0
1
1
7,5677
41
1
3
2
2,6026
30
2
2
-6
1,9546
26
1
0
1
6,7163
21
0
0
5
2,5953
10
2
3
-5
1,9540
44
0
0
2
6,4881
140
3
2
-1
2,5751
9
2
4
-3
1,9488
29
1
1
0
6,4806
307
2
3
-1
2,5742
38
3
1
4
1,9446
13
1
1
-1
6,2248
57
2
3
0
2,5578
17
4
0
-5
1,9380
18
1
0
-2
5,9591
485
3
2
-2
2,5254
51
2
4
2
1,9138
13
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
1
1
1
5,4481
552
0
3
3
2,5226
24
4
2
-4
1,9081
12
0
1
2
5,3242
186
2
0
-5
2,5141
22
1
0
-7
1,9045
15
1
1
-2
5,0199
307
3
0
-4
2,5132
37
0
4
4
1,8919
9
1
0
2
4,7713
172
0
1
5
2,5001
8
2
3
4
1,8918
14
2
0
-1
4,6024
12
2
3
-2
2,4934
25
1
3
5
1,8759
36
2
0
0
4,5105
796
2
3
1
2,4494
44
0
0
7
1,8538
26
0
2
1
4,3841
56
1
2
4
2,4313
11
5
0
-1
1,8460
9
0
0
3
4,3254
76
2
1
-5
2,4273
23
0
5
1
1,8443
21
1
0
-3
4,3068
17
3
1
-4
2,4265
11
3
4
0
1,8413
11
1
1
2
4,2467
279
3
2
1
2,3942
30
3
4
-2
1,8410
22
2
1
-1
4,1263
212
3
2
-3
2,3928
18
1
2
6
1,8386
12
1
2
-1
4,0698
73
2
0
4
2,3856
32
2
4
-4
1,8349
17
2
1
0
4,0597
280
1
3
3
2,3488
15
4
2
2
1,8319
17
2
0
1
3,9849
188
2
3
-3
2,3398
86
3
2
4
1,8288
13
0
1
3
3,9232
303
2
1
4
2,3111
22
3
2
-6
1,8272
18
1
1
-3
3,9092
235
0
4
1
2,2924
13
1
5
0
1,8247
21
1
2
1
3,8276
231
0
2
5
2,2671
10
0
1
7
1,8181
12
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
2
1
-2
3,8162
265
1
3
-4
2,2631
16
5
1
-2
1,8165
9
0
2
2
3,7838
772
4
1
-1
2,2456
18
4
3
-3
1,8064
10
1
2
-2
3,6699
177
1
4
-1
2,2437
26
4
1
3
1,7993
10
2
1
1
3,6638
136
0
3
4
2,2432
16
4
2
-5
1,7893
12
1
0
3
3,5907
1000
3
0
3
2,2388
20
3
4
1
1,7882
10
2
0
-3
3,5589
61
4
1
-2
2,2341
29
3
4
-3
1,7876
9
2
0
2
3,3581
137
4
0
-3
2,2208
19
5
1
-3
1,7873
25
1
1
3
3,3504
379
1
4
1
2,2005
13
0
3
6
1,7747
30
1
2
2
3,3330
62
0
4
2
2,1920
37
5
1
0
1,7713
27
1
0
-4
3,3051
479
3
3
-1
2,1905
21
3
0
-7
1,7710
10
2
2
-1
3,2739
127
3
1
3
2,1768
77
2
3
-6
1,7696
20
0
0
4
3,2441
307
3
1
-5
2,1746
32
2
1
6
1,7629
22
0
2
3
3,1696
31
0
0
6
2,1627
8
3
1
-7
1,7399
13
1
2
-3
3,1622
15
1
1
-6
2,1619
45
2
2
-7
1,7380
9
2
1
2
3,1592
129
4
1
-3
2,1602
14
0
4
5
1,7334
10
1
1
-4
3,1149
191
3
3
-2
2,1597
22
2
5
-1
1,7270
18
2
2
-2
3,1124
253
2
3
-4
2,1499
11
2
5
0
1,7221
9
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
3
0
-1
3,0903
60
4
0
1
2,1402
25
5
2
-2
1,7210
10
0
1
4
3,0636
111
0
1
6
2,1067
17
2
3
5
1,7131
10
0
3
1
3,0201
76
1
3
4
2,0999
10
0
5
3
1,7112
17
3
0
0
3,0070
49
1
4
2
2,0930
21
1
1
7
1,7090
18
3
0
-2
3,0055
44
4
0
-4
2,0916
12
2
4
-5
1,7085
10
2
0
-4
2,9795
20
4
1
1
2,0859
28
3
4
-4
1,7083
12
1
3
0
2,9362
59
2
4
-1
2,0781
10
1
0
-8
1,6647
12
3
1
-1
2,9332
40
3
3
1
2,0759
43
3
2
5
1,6568
9
1
3
-1
2,9113
56
3
3
-3
2,0749
32
4
1
4
1,6524
22
3
1
0
2,8616
12
4
2
-1
2,0722
21
1
1
-8
1,6388
37
3
1
-2
2,8604
22
2
4
0
2,0694
30
4
4
-2
1,6369
8
1
0
4
2,8505
25
4
2
-2
2,0632
11
4
4
0
1,6201
16
1
2
3
2,8438
50
1
4
-3
2,0486
15
5
1
2
1,6182
11
2
1
-4
2,8379
8
4
1
-4
2,0408
21
4
4
-3
1,6072
19
2
2
-3
2,8279
55
2
4
-2
2,0349
35
3
5
-1
1,5956
18
1
3
1
2,8186
90
4
2
0
2,0298
41
3
1
6
1,5677
14
2
0
3
2,8144
37
1
3
-5
2,0213
9
1
2
-8
1,5676
9
h
k
l
D
I
h
k
l
d
I
h
k
l
d
I
0
3
2
2,8010
65
3
2
3
2,0178
25
2
5
3
1,5536
13
3
0
1
2,7912
16
3
2
-5
2,0161
19
0
6
0
1,5527
9
3
0
-3
2,7889
12
2
4
1
2,0108
26
2
4
5
1,5405
13
1
3
-2
2,7539
36
1
2
-6
2,0059
50
3
3
5
1,5396
8
1
1
4
2,7257
8
2
1
5
2,0058
33
3
3
-7
1,5384
9
2
2
2
2,7240
78
4
2
-3
2,0046
8
6
1
-2
1,5243
8
2
1
3
2,6941
73
1
0
6
2,0011
22
4
4
2
1,5140
12
3
1
1
2,6737
72
0
3
5
1,9914
23
3
1
-3
2,6717
63
1
1
6
1,9564
23
Пример 2. Сольватированная форма арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
Осаждение или кристаллизация полиморфной модификации I из мононитрата сертаконазола (III) при температуре ниже 60°C в ацетоне или любой смеси (50:50, об./об.) ацетона с другим растворителем, под высокой температурой испарения, таким как метанол, этанол, толуол, 4-хлортолуол, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, вода, или их бинарная смесь, приводят к сольвату мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV). Кристаллографические данные полученного продукта представлены в Таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Кристаллические данные и особенности структуры для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
Молекулярная формула
C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>Cl<sub>13</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S·0,5C<sub>3</sub>H<sub>6</sub>O
Молекулярная масса
510,67
Длина волны (Å)
0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа
Моноклинная, Р2<sub>1</sub>
Постоянные кристаллической решетки
А (Å)
15,3710(10)
В (Å)
9,7800(10)
С (Å)
17,5570(10)
β (°)=
92,7800(10)
Объем (Å<sup>3</sup>)
2636,2(4)
Z, плотность (рассчитанная)
4, 1,287 мг/м<sup>3</sup>
µ (мм<sup>-1</sup>)
0,534
F(000)
512
Размер кристалла (мм)
0,1×0,1×0,2
θ диапазон
1,3-28,5 градусов
Диапазоны индекса
0≤h≤18, 0≤k≤12, -22≤l≤21
Отражения, собранные / Независимые отражения
5644/ 5033 [R(инт)=0,03]
Целостность при 2θ
87,4%
Данные/параметры
5033/596
Критерий соответствия F<sup>2</sup>
1,98
Конечные R индексы [I>2sigma(I)]
R1=0,1001, wR2=0,301
Абсолютный параметр структуры
-0,02(10)
Наибольшее различие пика и ямы
0,38 и -0,47 е.A<sup>-3</sup>
Таблица 4
Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
h
k
l
D
I
H
k
l
D
I
h
k
l
d
I
1
0
0
15,3529
101
5
0
0
3,0706
109
3
1
-7
2,2338
19
0
0
2
8,7682
265
5
0
-1
3,0498
12
0
2
7
2,2296
14
0
1
1
8,5415
34
1
3
-2
3,0066
17
6
2
-2
2,2182
15
1
0
-2
7,7781
69
5
0
1
2,9999
28
4
1
6
2,2138
9
1
1
-1
7,5402
81
4
1
3
2,9891
34
3
0
7
2,2082
9
1
0
2
7,4597
76
1
3
2
2,9872
16
3
4
0
2,2061
17
1
1
1
7,3903
150
3
2
3
2,9813
90
6
1
-4
2,2002
26
h
k
l
D
I
H
k
l
D
I
h
k
l
d
I
2
0
-1
7,1610
9
2
2
4
2,9656
15
5
2
4
2,1973
23
2
0
1
6,9102
40
3
0
-5
2,9608
18
7
0
0
2,1933
17
0
1
2
6,5285
611
5
0
-2
2,9429
47
0
0
8
2,1920
20
1
1
-2
6,0876
23
5
1
0
2,9296
14
0
3
6
2,1762
14
2
1
0
6,0385
115
1
0
-6
2,8971
58
6
2
2
2,1725
8
1
1
2
5,9313
185
4
2
-2
2,8889
32
5
0
-6
2,1702
22
0
0
3
5,8454
18
5
1
1
2,8681
18
2
2
-7
2,1663
17
2
1
-1
5,7777
187
2
3
-2
2,8556
17
1
0
8
2,1555
8
2
1
1
5,6436
129
5
0
2
2,8551
9
3
4
-2
2,1501
17
2
0
2
5,6417
170
0
2
5
2,8500
11
5
3
2
2,1479
19
1
0
-3
5,5532
81
0
3
3
2,8472
12
4
2
-6
2,1412
36
1
0
3
5,3769
54
3
1
-5
2,8338
13
7
1
0
2,1401
22
2
1
-2
5,0643
122
4
1
-4
2,8330
9
0
1
8
2,1390
19
0
1
3
5,0175
9
2
3
2
2,8226
72
4
3
4
2,1331
21
3
0
-1
4,9781
30
1
2
-5
2,8222
15
1
1
-8
2,1323
18
0
2
0
4,8900
62
4
2
2
2,8218
24
2
2
7
2,1168
10
2
1
2
4,8869
111
5
1
-2
2,8181
14
1
4
4
2,1082
24
3
0
1
4,8499
57
3
2
-4
2,7983
32
7
0
2
2,1038
13
h
k
l
D
I
H
k
l
D
I
h
k
l
d
I
1
1
-3
4,8290
206
1
3
3
2,7876
10
7
1
-2
2,1021
14
2
0
-3
4,7633
17
1
1
-6
2,7778
19
2
3
6
2,0741
10
1
1
3
4,7117
191
5
0
-3
2,7743
10
2
4
-4
2,0699
15
0
2
1
4,7103
25
3
3
0
2,7495
9
6
1
-5
2,0687
12
1
2
0
4,6594
278
5
1
2
2,7407
12
4
4
0
2,0621
15
2
0
3
4,5456
24
1
1
6
2,7326
41
6
2
-4
2,0501
17
3
1
0
4,5344
196
3
3
-1
2,7272
20
5
2
5
2,0490
14
1
2
-1
4,5197
25
4
2
-3
2,7253
9
2
4
4
2,0448
12
3
0
-2
4,5163
186
3
1
5
2,7183
15
5
1
6
2,0228
15
1
2
1
4,4868
30
4
1
4
2,7104
10
0
4
5
2,0057
11
3
1
-1
4,4364
102
3
2
4
2,7081
16
7
2
0
2,0012
17
3
1
1
4,3450
70
2
2
-5
2,7068
8
4
3
5
1,9981
13
3
0
2
4,3294
260
3
3
1
2,7056
13
1
4
-5
1,9960
24
2
1
-3
4,2824
111
2
1
-6
2,6710
23
4
4
2
1,9958
15
1
0
-4
4,2706
216
3
3
-2
2,6433
69
5
0
-7
1,9889
25
1
0
4
4,1626
14
4
2
3
2,6418
12
0
3
7
1,9864
10
1
2
-2
4,1398
148
0
3
4
2,6160
25
6
2
4
1,9794
18
2
2
0
4,1243
116
3
3
2
2,6043
21
6
1
5
1,9792
8
h
k
l
D
I
H
k
l
D
I
h
k
l
d
I
3
1
-2
4,1002
30
5
2
0
2,6004
12
6
3
-2
1,9783
11
1
2
2
4,0896
224
2
1
6
2,5923
20
1
2
8
1,9723
9
0
1
4
4,0005
84
1
3
-4
2,5913
43
4
2
-7
1,9651
8
2
2
1
3,9916
229
5
0
-4
2,5744
16
5
3
4
1,9635
16
3
1
2
3,9588
895
5
1
3
2,5718
39
4
4
-3
1,9608
16
3
0
-3
3,9465
35
1
3
4
2,5666
23
7
1
-4
1,9601
14
1
1
-4
3,9138
327
3
2
-5
2,5327
49
3
4
4
1,9544
52
2
0
-4
3,8891
16
4
2
-4
2,5321
28
4
0
-8
1,9445
9
4
0
0
3,8382
44
5
2
-2
2,5215
16
6
2
-5
1,9424
9
1
1
4
3,8301
110
2
3
-4
2,4984
8
4
4
3
1,9290
13
4
0
-1
3,7880
286
1
0
-7
2,4918
19
2
4
5
1,9275
8
2
2
-2
3,7701
195
6
0
-2
2,4890
8
4
3
-6
1,9231
23
0
2
3
3,7507
17
6
1
0
2,4755
11
8
0
0
1,9191
9
2
2
2
3,6951
65
6
1
-1
2,4673
11
5
4
0
1,9127
10
1
2
-3
3,6699
30
5
2
2
2,4656
39
0
1
9
1,9109
14
3
1
-3
3,6598
118
3
3
3
2,4634
9
0
5
2
1,9091
11
1
2
3
3,6177
151
2
3
4
2,4546
10
1
5
-2
1,8969
18
2
1
-4
3,6138
98
1
0
7
2,4536
11
3
2
-8
1,8916
11
h
k
l
D
I
H
k
l
D
I
h
k
l
d
I
4
0
-2
3,5805
1000
4
1
5
2,4483
8
8
1
0
1,8832
11
4
1
0
3,5729
172
4
2
4
2,4434
9
5
4
-2
1,8806
12
3
2
0
3,5355
249
6
1
1
2,4354
16
7
1
-5
1,8666
13
4
1
-1
3,5323
172
6
0
2
2,4249
14
5
1
7
1,8619
10
3
1
3
3,5105
22
0
4
1
2,4216
16
8
1
-2
1,8595
15
0
0
5
3,5073
27
1
4
0
2,4146
13
8
0
2
1,8560
11
3
2
-1
3,4885
12
2
2
-6
2,4145
11
5
3
5
1,8555
9
2
1
4
3,4850
26
6
1
-2
2,4121
9
0
5
3
1,8549
17
4
1
1
3,4705
43
4
3
-2
2,4105
12
8
0
-3
1,8501
14
1
0
-5
3,4558
10
3
1
6
2,4099
28
2
5
2
1,8481
9
4
0
2
3,4551
193
1
4
-1
2,3945
34
6
1
6
1,8467
20
3
2
1
3,4435
65
1
4
1
2,3895
8
4
1
8
1,8319
15
3
0
-4
3,4122
57
0
3
5
2,3878
24
8
1
2
1,8235
10
2
2
-3
3,4121
12
5
1
4
2,3853
26
0
3
8
1,8191
15
4
1
-2
3,3622
134
4
0
-6
2,3816
12
8
1
-3
1,8179
13
2
2
3
3,3293
66
2
2
6
2,3559
20
7
3
-1
1,8176
16
3
2
-2
3,3177
58
2
0
7
2,3482
36
3
5
-2
1,7949
12
0
1
5
3,3014
36
1
3
5
2,3477
17
4
3
-7
1,7925
10
h
k
l
D
I
H
k
l
D
I
h
k
l
d
I
0
2
4
3,2643
191
2
4
0
2,3297
23
8
1
3
1,7681
11
1
1
-5
3,2583
13
1
4
2
2,3234
29
6
4
0
1,7677
9
4
1
2
3,2578
97
6
1
-3
2,3189
24
8
1
-4
1,7610
15
3
0
4
3,2524
9
2
4
-1
2,3138
8
4
5
0
1,7427
12
3
2
2
3,2415
30
6
0
3
2,3034
13
2
5
4
1,7323
11
3
1
-4
3,2217
9
3
3
4
2,3025
12
6
3
5
1,7177
10
0
3
1
3,2051
26
5
1
-5
2,3014
23
4
5
2
1,7022
9
1
1
5
3,1978
53
3
0
-7
2,2944
32
6
4
3
1,6766
11
1
3
0
3,1889
67
3
2
-6
2,2907
13
2
5
-5
1,6759
13
1
2
4
3,1697
72
4
0
6
2,2728
18
1
3
-9
1,6702
12
1
3
-1
3,1430
27
6
2
0
2,2672
12
9
1
1
1,6653
11
4
0
3
3,1393
21
6
2
-1
2,2609
8
3
4
7
1,6388
9
2
0
5
3,1332
79
2
4
-2
2,2598
18
9
0
-4
1,6165
12
1
3
1
3,1319
44
2
3
5
2,2590
18
9
2
0
1,6107
8
4
1
-3
3,1117
31
6
0
-4
2,2581
12
2
5
-6
1,5991
9
3
1
4
3,0862
18
0
4
3
2,2556
8
9
1
4
1,5447
9
2
1
-5
3,0844
58
2
4
2
2,2434
9
5
4
-7
1,5429
11
3
2
-3
3,0711
75
1
4
-3
2,2377
9
Сушка продукта при температуре ≤80°C приводит к полиморфной модификации I, тогда как при температуре >80°C также получается полиморфная модификация II, его доля зависит от времени сушки.
Пример 3. Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III)
Полиморфная модификация II была получена нагреванием сольватированной формы с ½ моль ацетона (IV) при 81,2°C. Это значение соответствует температуре начала дифференциального термического анализа (ДТА) и термогравиметрии (ТГ). Полиморфная модификация II была также получена нагреванием полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов. ДТА, ТГ или дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) показали указанное превращение. Точно так же полиморфная модификация II в чистой форме была получена кристаллизацией полиморфной модификации I или сольватированной формы (IV) в воде (Таблицы 5 и 6).
Таблица 5
Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
Молекулярная формула
C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>Cl<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S
Молекулярная масса
500,77
Длина волны (Å)
0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа
Призматическая, Р2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)
9,3550(10)
B (Å)
9,5010(10)
C (Å)
25,3810(10)
Объем (E<sub>3</sub>)
2255,9(3)
Z, плотность (рассчитанная)
4, 1,474 мг/м<sup>3</sup>
µ (мм<sup>-1</sup>)
0,531
F(000)
1024
Размер кристалла (мм)
0,1×0,2×0,2
θ диапазон
1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса
0≤h≤11, 0≤k≤10, 0≤l≤30
Отражения, собранные / Независимые отражения
5610/1976 [R(инт)=0,10]
Целостность при 2θ
85,5%
Данные/параметры
1976/283
Критерий соответствия F<sup>2</sup>
0,912
Конечные R индексы [I>2sigma(I)]
R1=0,048, wR2=0,104
R индексы (все данные)
R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры
-0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы
0,241 и -0,136 е.A<sup>-3</sup>
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Только эндотермический пик был зарегистрирован при 171.5°С, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°С, Фиг.2.
Таблица 6
Интенсивности пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
h
k
l
d
I
H
k
l
d
I
h
k
l
d
I
0
1
1
8,8980
74
0
1
8
3,0093
27
1
1
11
2,1804
22
1
0
1
8,7777
40
1
3
0
2,9998
30
1
3
8
2,1797
20
0
1
2
7,6057
280
2
1
6
2,9792
45
1
2
10
2,1772
11
1
1
0
6,6660
14
1
3
1
2,9790
9
2
2
9
2,1529
10
1
1
1
6,4473
183
0
3
3
2,9660
26
0
4
5
2,1514
15
0
0
4
6,3453
85
2
2
4
2,9507
31
3
3
3
2,1491
9
0
1
3
6,3184
40
3
1
1
2,9428
141
3
2
7
2,1166
24
1
0
3
6,2749
10
1
3
2
2,9193
106
0
3
9
2,1061
18
1
1
2
5,9014
58
3
1
2
2,8852
41
1
4
5
2,0966
18
0
1
4
5,2767
100
0
2
7
2,8822
10
4
2
1
2,0911
26
1
0
4
5,2513
28
1
1
8
2,8647
10
4
2
2
2,0701
42
1
1
3
5,2360
636
0
3
4
2,8337
18
1
0
12
2,0630
8
0
2
0
4,7505
41
2
2
5
2,7861
23
1
3
9
2,0547
13
h
k
l
d
I
H
k
l
d
I
h
k
l
d
I
0
2
1
4,6694
16
2
1
7
2,7436
8
3
1
9
2,0427
32
2
0
1
4,6000
66
1
3
4
2,7120
37
4
2
3
2,0366
11
1
1
4
4,5960
225
0
3
5
2,6869
10
3
3
5
2,0355
20
0
1
5
4,4772
83
2
2
6
2,6180
10
1
2
11
2,0262
18
1
0
5
4,4617
160
2
3
1
2,6086
19
2
1
11
2,0219
36
0
2
2
4,4490
382
3
2
0
2,6069
10
1
1
12
2,0160
10
1
2
0
4,2357
21
1
1
9
2,5972
14
3
2
8
2,0142
27
0
0
6
4,2302
89
3
1
5
2,5589
11
2
4
4
2,0089
20
0
2
3
4,1422
312
3
2
2
2,5536
23
4
1
6
2,0009
10
2
1
1
4,1403
21
0
0
10
2,5381
9
0
3
10
1,9806
9
2
0
3
4,0935
18
0
3
6
2,5352
9
2
4
5
1,9545
8
1
1
5
4,0385
175
2
1
8
2,5308
9
3
1
10
1,9275
10
2
1
2
3,9843
44
2
3
3
2,5049
9
2
2
11
1,8971
17
0
1
6
3,8644
23
1
3
6
2,4470
10
4
3
1
1,8762
15
1
0
6
3,8544
171
2
3
4
2,4236
8
1
1
13
1,8737
12
0
2
4
3,8028
107
0
4
1
2,3649
12
3
4
2
1,8689
13
1
2
3
3,7875
45
3
0
7
2,3642
9
0
3
11
1,8649
9
2
0
4
3,7651
315
1
2
9
2,3474
12
1
5
2
1,8424
17
h
k
l
d
I
H
k
l
d
I
h
k
l
d
I
2
1
3
3,7594
176
2
3
5
2,3299
26
2
4
7
1,8287
10
1
1
6
3,5717
47
4
0
1
2,3289
10
5
1
2
1,8168
9
1
2
4
3,5229
31
3
2
5
2,3190
8
0
0
14
1,8129
31
2
1
4
3,5002
128
1
3
7
2,3113
10
5
1
3
1,7940
10
2
0
5
3,4398
34
3
1
7
2,2943
33
2
2
12
1,7858
9
0
1
7
3,3876
1000
1
4
1
2,2928
10
1
4
9
1,7834
16
1
0
7
3,3808
25
4
1
1
2,2619
12
4
3
5
1,7641
14
2
2
1
3,3046
159
0
3
8
2,2414
14
4
2
8
1,7501
9
1
2
5
3,2522
54
0
2
10
2,2386
9
1
1
14
1,7494
17
2
1
5
3,2344
10
2
0
10
2,2308
14
1
3
12
1,7286
20
2
2
2
3,2237
54
2
3
6
2,2289
10
2
5
3
1,7236
9
1
1
7
3,1852
32
3
3
0
2,2220
26
2
2
13
1,6846
10
0
0
8
3,1726
162
3
2
6
2,2193
36
5
1
6
1,6840
13
0
2
6
3,1592
77
3
3
1
2,2135
10
0
1
15
1,6659
12
2
2
3
3,1010
119
4
0
4
2,1944
29
3
5
2
1,6096
8
0
3
2
3,0728
39
3
3
2
2,1887
11
1
6
1
1,5583
9
Стабильность
Полиморфная модификация II была устойчива к влажности и при температуре ниже 150°C. Полиморфная модификация II оставалась устойчивой в ходе 1-месячного теста при температуре окружающей среды или влажности и после 1 дня при 25°C/80% относительной влажности (ОВ). Никакого перехода от полиморфной модификации II до полиморфной модификации I не наблюдалось во время указанного 1-месячного теста. Начало температуры эндотермического пика наблюдалось при 164,6°C, но первая зарегистрированная потеря массы началась при 176°C по данным анализа ДТА. Полиморфная модификация II, помещенная в печь при 150°C, начинала разлагаться через 2 часа.
Пример 4. Определение объемной плотности и плотности прессовки
Определение объемной плотности и плотности прессовки было выполнено с помощью объемометра Stampf STAV 2003, оборудованного стеклянной мерной колбой на 100 мл.
Процедура
Колбу заполняют до объема между 50 и 100 мл тестируемым образцом, регистрируют объем, занятый образцом перед тестом (мл), выполняют 2500 ударов объемометром, регистрируют объем, занятый после теста (мл), и взвешивают количество проанализированного образца (г).
Вычисление
- Объемная плотность (г/мл)=вес/начальный объем
- Плотность прессовки (г/мл)=вес/конечный объем
Результаты
Таблица 7
Объемная плотность и плотность прессовки полиморфной модификации I и полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
Полиморфная модификация I
Полиморфная модификация II
Объемная плотность (г/мл)
0,78
0,39
Плотность прессовки (г/мл)
1,08
0,53
Пример 5. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме крема (100 г)
Полиморфная модификация II
мононитрата арасертаконазола (III)
1,00 г
Пальмитиновой и стеариновой кислоты моно-
и диглицерид
6,00 г
Цетостеариловый спирт с 20 моль этиленоксида
1,00 г
Сложный эфир децила олеиновой кислоты
5,00 г
Моноэтаноламин ундециленовой кислоты
2,00 г
Карбомер
1,00 г
Триэтаноламин
0,60 г
Метилпарабен
0,15 г
Пропилпарабен
0,05 г
Дистиллированная вода, необходимая до
100,00 г
Пример 6. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме геля (100 г)
Полиморфная модификация II
мононитрата арасертаконазола (III)
1,00 г
Пропиленгликоль
10,00 г
Карбомер
1,00 г
Твин 20
0,10 г
Феноксиэтанол
0,35 г
ЭДТА, двунатриевый
0,15 г
Лимонная кислота
0,25 г
1 н. гидроокись натрия
1,50 г
Триэтаноламин
1,55 г
Дистиллированная вода, необходимая до
100,00 г