Аспекты диагностики и терапии синдрома Кальмана у мальчика (случай из практики)

О.А. ОГАНОВА, Тушинская детская городская больница, Москва

АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ СИНДРОМА КАЛЬМАНА У МАЛЬЧИКА

Своевременное и полноценное половое созревание ребенка является крайне важной проблемой как для врачей-эндокринологов, так и для специалистов общей практики. К сожалению, не все родители имеют четкое представление о допустимых сроках полового развития детей, поэтому надеяться на повсеместное активное обращение по поводу задержки полового развития не приходится. Также родители не всегда реагируют на призывы врача обследовать ребенка в случае зафиксированных отклонений от декретных сроков полового созревания. И делают это напрасно. Вступление в пубертат мальчиков моложе 9 лет требует обязательного исключения опухолей головного мозга. Задержка полового развития может оказаться проявлением гипогонадизма. При отсутствии лечения пациенту угрожает нарушение темпов роста, формирование евнухоидных

пропорций тела, нарушение социализации.

Ключевые слова: синдром Кальмана, гипогонадотропный гипогонадизм, аносмия, задержка полового развития

Список сокращений и условных обозначений:

ЛГ - лютеинизирующий гормон (лютропин); ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ-РГ - лютропин-рилизинг-гормон; ХГ - хорионический гонадотропин; ИМТ - индекс массы тела.

Синдром Кальмана (также в литературе встречается написание Каллман) назван в честь описавшего его в 1944 г. Kallmann F.J. - американского генетика и психиатра немецкого происхождения.

Основными проявлениями синдрома являются отсутствие или грубая задержка полового развития и аносмия (полная или частичная).

Также может встречаться множество других аномалий, в первую очередь связанных с пороками развития ЦНС: спастические параплегии, глухота, горизонтальный нистагм, нарушение цветоощущения, незаращение неба и верхней губы, задержка умственного развития. Возможны симптомы, связанные с пороками развития мочеполовой системы: аге-незия почек, подковообразная почка, крипторхизм, микропенис. В ряде случаев имеется только гипоплазия яичек.

Отсутствие половых гормонов в период полового созревания приводит к росту конечностей, нарушению соотношения верхнего и нижнего сегмента тела, формированию евнухоидных пропорций.

Причиной нарушений полового развития у больных с синдромом Кальмана является дефект секреции гонадоли-беринов, представляющий собой третичную форму гипо-

гонадизма, который, в свою очередь, вызывает дефицит секреции гонадотропных гормонов. У мальчиков в зависимости от уровня дефицита гонадотропинов может быть выражен половой инфантилизм различной степени вплоть до полного отсутствия пубертатного развития: отсутствие вторичных половых признаков, небольших размеров тестикулы и азооспермия. Девочки страдают первичной аменореей.

Аносмия считается следствием гипоплазии или аплазии обонятельных луковиц и ольфакторного тракта.

В основе заболевания лежит патология эмбриональной миграции нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, и ольфакторных нейронов. Согласно современным представлениям, синдром Кальмана объединяет ряд наследственных заболеваний, характеризующихся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией.

Синдром Кальмана встречается в виде спорадических и семейных случаев. Однако, согласно литературным данным, в семейных наблюдениях прослеживается аутосомно-доминантный путь наследования [3].

Описаны шесть вариантов клинического течения синдрома, обусловленных различной степенью нарушения секреции гонадолиберина [4].

Наиболее распространенные из них:

1-й тип - клинически (кроме базовых признаков - отсутствия вторичных половых признаков и аносмии) отмечается билатеральная синкинезия, атаксия, агенезия почки. Данный тип обусловлен мутациями в гене KALlG1 (Хр22.3).

При 2-м типе, кроме базовых признаков, - умственная отсталость, атрезия хоан, нейросенсорная тугоухость, пороки сердца, низкий рост. Данный тип обусловлен мутациями в гене КАЬ2 (8рП.2-Ы1Л).

медицинский ив совет №12013

При 3-м типе, кроме базовых признаков, отмечаются расщелины губы и неба, гипотелоризм, агенезия почки (КЩ -20Ы3). При синдроме Кальмана - варианте Баумана (Ваитап) отмечается временное отсутствие секреции обоих гонадо-тропинов в сочетании с нарушением обоняния. В начале заболевания клиническая картина полностью соответствует классическому варианту, однако в дальнейшем происходит спонтанное восстановление секреции гонадотропинов при сохранении нарушенного обоняния. По данным литературы, больные с синдромом Кальмана [7] встречаются в популяции с частотой 1:10 000. Синдром в значительной степени преобладает у мужчин. Стоит напомнить, что клинически задержкой полового развития у мальчиков считается отсутствие вторичных половых признаков к 14 годам. Первым признаком начала полового созревания является увеличение объемов гонад более 4 мл. Появление же вторичного оволосения (пубархе, адре-нархе) не следует считать маркером полового созревания. вого развития возрасту — 1-я стадия полового развития по Таннеру, в связи с чем ему потребовалось эндокринологическое обследование. Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности, протекавшей без особенностей. Вес при рождении 4,4 кг, рост 58 см. При рождении половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. Отмечались двусторонние пахово-мошоночные грыжи, по поводу чего ребенок был оперирован в 7 лет. На первом году жизни отмечалась темповая задержка психомоторного развития, была выявлена бимануальная синкинезия - зеркальные движения рук.  Причиной нарушений полового развития у больных с синдромом Кальмана является дефект секреции гонадолиберинов, представляющий собой третичную форму гипогонадизма, который, в свою очередь, вызывает дефицит секреции гонадотропных гормонов. Наследственность: рост мамы 168 см. Менструации начались с 11 лет. Рост отца 168 см. Сроки и очередность появления вторичных половых признаков неизвестны. Из анамнеза заболевания: впервые обратился к эндокринологу в 11 лет по поводу избытка массы тела. Половое развитие соответствовало 1-й стадии по Таннеру, объем гонад составлял 0,7 мл справа, 0,9 мл слева. При объективном осмотре в 15 лет 9 месяцев: рост 171 см, вес 59 кг, ИМТ 20,1 (фактический рост соответствует его хронологическому возрасту). Отмечается высокая талия, умеренное перераспределение подкожно-жировой клетчат- ПРАКТИКА

и

Адренархе может быть результатом андрогенной активности надпочечников и наблюдаться даже при выраженном гипого-надизме. Большинство подростков, не вступивших в пубертат до 14 лет, имеют функциональную задержку полового развития. У 0,1% подростков причины задержки полового развития имеют органическую природу. Половое развитие оценивается по шкале Таннер. ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ Пациент Н. в возрасте 15 лет 9 месяцев поступил на обследование в гастроэнтерологическое отделение ТДГБ по поводу синдрома периодической абдоминальной боли. Однако при осмотре мальчика было выявлено несоответствие его поло-

Таблица. Оценка полового развития по шкале Таннер

Стадия Наружные половые органы, признаки Лобковое оволосение, признаки Объем яичек, куб. см Средний возраст, годы

1 Яички, мошонка и половой член имеют такие же размеры и пропорции, как в раннем детстве Отсутствует. На животе могут быть пушковые волосы 4,98 ± 3,62 10 ± 1,00

2 Мошонка и яички увеличиваются; кожа мошонки утолщается и приобретает красноватый цвет Редкие, длинные, тонкие прямые или слегка вьющиеся, слабопигментированные волосы, главным образом у корня полового члена 6,74 ± 3,54 11,70 ± 1,30

3 Половой член удлиняется и несколько утолщается; яички и мошонка увеличиваются Волосы темнеют, утолщаются, становятся вьющимися и распространяются на лобок 14,68 ± 6,32 13,20 ± 0,80

4 Половой член удлиняется и утолщается, формируется головка полового члена; яички и мошонка продолжают увеличиваться; кожа мошонки темнеет Как у взрослых, но не распространяется на внутреннюю поверхность бедер 20,13 ± 6,17 14,70 ± 1,10

5 Выглядит как у взрослых Как у взрослых: в виде перевернутого треугольника, распространяется на внутреннюю поверхность бедер, но не распространяется вверх по белой линии живота 29,28 ± 9,10 15,50 ± 0,70

ки по абдоминальному типу, смешанная гинекомастия. Половые органы сформированы правильно, по мужскому типу.

Стадия полового развития по Таннеру G1 РЬ2. Отмечается единичное оволосение подмышек. При пальпации яички в мошонке допубертатных размеров: объем справа 0,7 мл, слева 1 мл, консистенция тестоватая. Кавернозные тела развиты неудовлетворительно, длиной 3 см, т. е. имела место выраженная задержка полового развития.

Сохраняется бимануальная синкинезия. Интеллект - в пределах низкой возрастной нормы, программу колледжа усваивал.

При целенаправленном опросе было обнаружено значительное снижение обоняния, на которое ранее никто из врачей, родственников и самого мальчика не обратил внимания (мальчик знал, что очень плохо различает запахи, но никогда никому не жаловался, считая это нормой).

При обследовании установлено:

кариотип: 46 ХУ, 9 дв +;

рентгенография кистей рук: костный возраст соответствует 13,5-14 годам.

Консультирован оториноларингологом: при ольфактоме-трии по методу А.Н. Бернштейна выявлено нарушение обоняния 1-й степени.

Согласно современным представлениям, синдром Кальмана объединяет ряд наследственных заболеваний, характеризующихся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией.

Консультирован окулистом: нарушений цветовосприятия нет.

По УЗИ почек патологии не выявлено. По УЗИ гонад: яички определяются в мошонке, значительно уменьшены в объеме. Правое яичко - объем 1,04 мл, левое яичко - объем 0,7 мл. Эхогенность средняя, однородна, кровоток сохранен. Придаток яичка справа 6 х 8 мм, придаток яичка слева 6 х 11 мм, однородны по структуре. Семенной канатик не утолщен, не деформирован. Вены гроздевидного сплетения не расширены. Проведена проба с ЛГ-РГ:

исходно ЛГ - меньше 0,07 МЕ/л, ФСГ - 0,3 МЕ/л. После введения ЛГ-РГ подкожно:

через 1 час ЛГ - 0,4 МЕ/л, ФСГ - 1,6 МЕ/л;

через 4 часа ЛГ - 0,4 МЕ/л, ФСГ - 3,3 МЕ/л;

через 24 часа ЛГ - 0,2 МЕ/л, ФСГ - 0,8 МЕ/л. Заключение: адекватного выброса гонадотропных гормонов не получено (адекватным является выброс ЛГ выше 10 МЕ/л).

Результаты 3-дневной пробы с ХГ (введено 6 000 ЕД ХГ): исходно тестостерон - 2,6 нмоль/л; через 3 дня - 3,2 нмоль/л. Заключение: адекватного выброса тестостерона не получено (адекватным является выброс выше 10 нмоль/л).

Трехнедельная проба с ХГ (2 000 ЕД ХГ 6 раз ): исходно тестостерон - 1,6 нмоль/л, через 3 недели - 13,5 нмоль/л. Заключение: в результате стимуляции гонад аналогом ЛГ в течение 3 недель был получен адекватный выброс тестостерона.

Консультация психолога: в психоэмоциональном статусе мальчика отмечаются депрессивные тенденции, склонность с саморазрушительному поведению: много курит -«для имитации мутации голоса», часто злоупотребляет спиртными напитками, которые, возможно, связаны с отсутствием внешних проявлений маскулинности. Интереса к отношениям с противоположным полом не проявляет. Отмечается ведомость, подчиняемость сильным, утомляемость, плохая переносимость возрастных физических нагрузок (психологически мальчик пытался компенсировать это мечтами о геройских подвигах), а также высокий уровень инфантилизма.

В результате проведенного обследования у мальчика выявлен гипогонадотропный гипогонадизм, который в сочетании с аносмией позволил заподозрить наличие у мальчика синдрома Кальмана.

Консультация генетика: подтвержден диагноз «синдром Кальмана 1-го типа», х-сцепленный рецессивный тип наследования.

После установления диагноза назначено амбулаторное лечение препаратом ХГ в дозе 2 000 ЕД 2 раза в неделю. За время наблюдения в течение 3 месяцев отмечался хороший клинический эффект в виде увеличения кавернозных тел до 5 см и объема гонад до 1,2 мл слева, до 1,1 мл справа.

Через 4 месяца на фоне лечения препаратами ХГ динамики увеличения объема яичек и кавернозных тел не отмечалось. При гормональном исследовании через 3 дня после введения ХГ уровень тестостерона низкий - 0,62 нмоль/л.

В результате было рекомендовано присоединение к терапии препаратов эфиров тестостерона: 62,5 мг 1 раз в 3 недели.

Через 4 месяца применения эфиров тестостерона отмечалась выраженная положительная динамика - увеличение размеров кавернозных тел до 4,5 см, усиление оволосения на лобке, увеличение роста на 5 см за 4 месяца, маскулинизация фигуры, улучшение настроения и переносимости физических нагрузок, незначительное уменьшение гинекомастии. Также (возможно, за счет компенсации депрессивного состояния) почти исчезли тенденции к саморазрушению. Размеры гонад сохранялись небольшие, объемом 0,8 мл справа, 0,9 мл слева. Отмечается усиление пигментации мошонки.

Причина недостаточного подъема уровня тестостерона на фоне проведенной терапии не установлена. В качестве возможной рассматривалась начавшаяся выработка антител к ХГ. На возможность подобного факта указывает ряд литературных источников, однако методика достоверного подтверждения не описана в явной форме. Также возможно грубое несоблюдение условий хранения препарата в домашних условиях, нарушение режима и доз приема препарата.

Терапия была продолжена: чередование курсов ХГ 3 000 ЕД 2 раза в неделю в течение 1 месяца, эфирами тестостерона - 125 мг 1 раз в 3 недели в течение 3 месяцев.

В настоящий момент подростку 17 лет 3 месяца. Он регулярно получает лечение, занимается спортом, сопоставим по переносимости физических нагрузок со сверстниками; рост составляет 178 см, ИМТ - 19,5. Сохраняется незначительная гинекомастия, объем гонад 1,3 мл слева, 1,2 мл справа, кавернозные тела 6,5 см, пигментация мошонки. Отмечается значительное оволосение на лобке и под мышками, маскулинизация фигуры. Появился активный интерес к противоположному полу.

Пациент получает терапию: чередование курсов ХГ и эфи-ров тестостерона. Переносимость терапии хорошая, настроение ровное, усиления агрессивности не отмечается. Коррекция дозировок и характера терапии проводится по уровню тестостерона (должен быть достигнут не менее 13 ммоль/л) и клинической картине.

ВЫВОДЫ

Необходимо обращать серьезное внимание (в т. ч. во время диспансеризации) на соответствие полового развития ребенка возрасту, настаивать на обследовании даже при наличии родственников с поздним пубертатом.

Также необходимо прицельно у детей с крипторхизмом, гипоплазией гонад и микропенисом исключать аносмию. При выявлении — прицельно наблюдать за сроками вступления в пубертат.

В обязательном порядке показана оценка обоняния, неврологических особенностей у детей с задержкой полового развития даже при отсутствии активных жалоб для своевременного выявления синдрома Кальмана и раннего начала терапии.

Диагностика синдрома Кальмана должна включать проведение гормонального анализа с определением уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона. Лечение следует начинать по достижении костного возраста 13-13,5 года, однако в ряде случаев -при формировании евнухоидных пропорций тела - при костном возрасте 12 лет.

Диагностика синдрома Кальмана должна включать проведение гормонального анализа с определением уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона.

Лечение следует начинать по достижении костного возраста 13-13,5 года, однако в ряде случаев - при формировании евнухоидных пропорций тела - при костном возрасте 12 лет.

Для устранения физического и психологического дискомфорта подростков, достижения маскулинизации в течение обозримых сроков можно рекомендовать сочетанное чередование курсов ХГ и андрогенов. Обязателен динамический контроль тестостерона.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин М.И. Эндокринология. 2-е изд. - М.: Универсум паблишинг, 1998.

2. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / под ред. проф. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М.: Литера, 2007. - 304 с.

3. Лавин Н. Эндокринология / пер. с англ. В.И. Кандрор. - М.: «Практика», 1999.

4. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Клинические варианты синдрома Каллмана у мужчин, особенности диагностики и лечения // Эндокринологический научный центр. - 2006.

5. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Генетический контроль гормональной регуляции дифференцировки пола и развития половой системы у человека // Генетика. - 2001. - Т.37. - №11. - С. 1475-1485.

6. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 1072 с.

7. Kallmann F.J., Schonfeld W.A., Barrera S.E. (1944). The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Mental Deficiency 48: 203-236.

8. Spratt D.I., Finkelstein J.S., Butler J.P., Badger T.M., Crowley WF Jr. Effects of increasing the frequency of low doses of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) on gonadotropin secretion in GnRH-deficient men. J Clin Endocrinol Metab. 1987. Jun; 64(6): 1179-86.

9. Mozaffarian G.A., Higley M.M., Paulsen C.A. Clinical studies in an adult male patient with «isolated follicle stimulating hormone (fSH) deficiency». J Androl 4(6): 393-8 (1983), PMID 6140252.

10. Finkelstein J.S. R. et al. Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. J.Clin Endoctrinol Metab 1991. 73. 609-620.

11. Peterson A.C., Bauman J.M., Light D.E., McMann L.P., Costabile R.A. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol. 2001; 166: 2061-4.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.