Способ получения лекарственного средства
METHOD FOR PRODUCING A MEDICINAL PRODUCT

Изобретение относится к биотехнологии, медицине, в частности к получению иммунотропных лекарственных средств.
Изобретение касается препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, а также способа его получения.
Аминодигидрофталазиндион натрия - синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство. Представляет собой кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, легко растворимый в воде, очень мало в этаноле 95%, практически нерастворим в хлороформе, 1% водный раствор субстанции имеет рН от 8,3 до 9,3, обладает хорошей сыпучестью, гигроскопичностью, субстанция светочувствительна.
Химическая формула аминодигидрофталазиндиона натрия
Из уровня техники в данной области известен способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (аминодигидрофталазиндиона натрия) путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, отличающийся тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона с получением 93-95 мас. % нестерильного кристаллического порошка, образующего в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, после чего субстанцию при перемешивании полностью растворяют в стерильной дистиллированной или инъекционной воде с температурой 50-55°С с гидразингидратом, вливают ацетон с температурой 45°С, далее производят стерильную фильтрацию полученного нагретого водно-органического раствора через мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, после чего проводят стадию лиофилизации для получения стерильного лекарственного препарата (RU 2625267 C1, 12.07.2017).
Аминодигидрофталазиндион натрия относится к фармакологической группе иммунотропных средств, то есть препаратов, обладающих способностью к нормализации иммунных реакций.
Иммунотропные средства не являются заменой базисной терапии, они назначаются в комплексе либо после окончания терапии. Самостоятельно их могут назначать в профилактических целях.
Условно (по механизму действия) иммунотропные лекарственные средства делятся на три группы: иммунодепрессанты (иммуносупрессоры), иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты призваны убрать нежелательный ответ на реакцию со стороны тканей организма, пораженных заболеванием, на трансплантированные органы. Повысить показатели иммунной системы призваны иммуностимуляторы. Главная функция иммунной системы заключается в сохранении постоянства внутренней среды организма путем удаления чужеродных веществ антигенной природы, к которым относятся все микробы, собственные клетки, измененные вирусом, химическими веществами и т.д., а также опухолевые клетки. Иммуностимуляторы, усиливая функциональную активность иммунной системы, способствуют более быстрому удалению этих чужеродных агентов и, следовательно, более быстрому излечению. Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) осуществляют регуляцию работы иммунной системы. Они повышают пониженные и понижают повышенные показатели иммунной системы. Иммунная реакция организма зависит, в первую очередь, от «поведения» макрофагов - клеточных элементов, которые первыми сталкиваются с инфекционным агентом. Их избыточная активность вызывает местные и общие воспалительные реакции.
В ходе исследований, проводимых коллективом ученых Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова под руководством проф. Абидова М.Т., начиная с 1983 года, в результате скрининга нескольких групп химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов, было обнаружено, что одними из наиболее биологически активных в отношении регуляции функции моноцитов/макрофагов являются аминофталгидрозиды.
Аминодигидрофталазиндион натрия воздействует на функциональную активность макрофагов. Действие препарата обратимо и вызывает временное снижение избыточной активности макрофагов, стойкой супрессии функции макрофагов не отмечается. Более того, в случае исходного угнетения активности макрофагов препарат способен восстанавливать их цитокинпродуцирующую и антигенпрезентирующую функцию. Таким образом, аминодигидрофталазиндион натрия можно отнести к группе иммуномодуляторов, направленность его действия определяется исходным состоянием клеток-мишеней, а также дозой и режимом введения препарата.
Аминодигидрофталазиндион натрия действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью аминодигидрофталазиндион натрия стимулировать бактерицидную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливать фагоцитоз, повышать неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, стимулировать синтез антител и интерферонов.
Аминодигидрофталазиндион натрия обладает также антиоксидантным действием. В острый период инфекционо-воспалительных заболеваний аминодигидрофталазиндион натрия снижает избыточную продукцию гиперактивированными макрофагами провоспалительных агентов (ИЛ-1, ФНО-альфа, активные формы кислорода, нитросоединения) либо наблюдается стимуляция активности моноцитов при исходной недостаточности. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению пролиферативной функции Т-лимфоцитов и снижению аутоагрессии.
В гинекологии аминодигидрофталазиндион натрия показал свою эффективность при хронических рецидивирующих заболеваниях, вызванных вирусом герпеса; вирусом папилломы; при остром и хроническом сальпингоофорите, эндометрите, гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза; для послеоперационной реабилитации больных с миомой матки; при осложнениях послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста, при хроническом урогенитальном трихомониазе, хронических цервицитах уреа- и микоплазменной этиологии.
При включении в схему противовоспалительной терапии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает влияние на повышение эффективности противовоспалительной терапии, которое выражается в снижении длительности антибиотикотерапии и уменьшении периода выраженных клинических проявлений воспаления, а также к увеличению межрецидивного периода при включении в схему терапии генитальных вирусных инфекций и укорочению клинической манифестации заболевания. Оказывает положительный эффект при эндометриозе, проявляющийся в нормализации менструального цикла и структуры эндометрия по данным УЗИ. В составе комплексной терапии стимуляции овуляции и в программе ЭКО позволяет снизить дозы стимулирующих препаратов и повысить эффективность стимулирующей терапии.
В хирургии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота и способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции в ранние сроки послеоперационного периода больных, оперированных на ранней стадии развития деструктивного панкреатита. В позднем периоде деструктивного панкреатита, а также у послеоперационных больных распространенного гнойного перитонита, применение аминодигидрофталазиндион натрия способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития системных и гнойных осложнений перитонита, позволяет уменьшить показатели летальности.
Аминодигидрофталазиндион натрия значительно ускоряет заживление язв луковицы двенадцатиперстной кишки. У большинства больных препарат купирует боли на следующий день после начала лечения, существенно уменьшая размер язв на 7-9 день, приводит к исчезновению или значительному уменьшению явлений бульбита. Средние сроки полной эпителизации язв (10-14 дней) значительно короче таковых при традиционном лечении. Аминодигидрофталазиндион натрия является препаратом-корректором противоопухолевого иммунного ответа.
Аминодигидрофталазиндион н натрия применяют при острых и хронических воспалительные заболевания ЖКТ.
Препарат выпускается в форме подъязычных таблеток, ректальных суппозиторий, порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения.
Кишечнорастворимая лекарственная форма в виде капсул, содержащая в качестве действующего вещества аминодигидрофталазиндион натрия, не известна из уровня техники.
Таким образом, существует потребность получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме, для адресной доставки препарата к очагу воспаления, минуя желудок.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте. Неудачно, т.е. без учета физических и химических свойств исходных веществ, избранная форма применения может быть причиной того, что приготовленное лекарство или совсем не окажет должного воздействия на организм, или оно будет весьма незначительным. В результате ценные лекарственные препараты будут израсходованы без какой-либо пользы для больного. Выбор лекарственной формы существенно влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия. Ввиду того, что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в получении лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме в виде капсулы, при применении которого происходит высвобождение действующего вещества непосредственно в кишечник, что позволяет сделать точечную доставку к очагу воспаления.
Основными достоинствами такой лекарственной формы, как капсула, являются:
• Защита лекарственного вещества от влияния света, влаги, кислорода воздуха.
• Точность дозирования лекарственных веществ.
• Маскировка неприятного вкуса, запаха лекарственных средств.
• Удобство приема красящих веществ.
• Защита слизистой оболочки желудка от раздражающего действия некоторых препаратов.
• Замедление высвобождения лекарственных веществ, в связи с этим обеспечение пролонгированности их терапевтического эффекта и снижение токсичности.
• Высокая биологическая доступность ввиду отсутствия балластных вспомогательных веществ.
• Возможность локализации высвобождения лекарственных веществ в кишечнике.
• Практически полная механизация и автоматизация производства.
Техническим результатом настоящего изобретения является получение кишечнорастворимой формы в виде капсулы лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, сохранение на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, а также адресность доставки и эффективность высвобождения лекарственного вещества из препарата.
Поставленная задача решается следующим образом.
Получено лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
аминодигидрофталазиндион натрия
0,1
Маннитол 200
SD 0,19-0,39
Аэросил 200
0,003-0,005
Магния стеарат
0,003-0,005
состав 2
Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
аминодигидрофталазиндион натрия
0,1
МКЦ Силиконизированная
0,176-0,36
Кроскармеллоза натрия
0,021-0,035
Магния стеарат
0,003-0,005
Общая масса
0,3-0,5
состав 3
Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
аминодигидрофталазиндион натрия
0,1
Двухосновный кальция фосфат
0,179-0,365
Аэросил 200
0,003-0,005
Кроскармеллоза натрия
0,015-0,025
Магния стеарат
0,003-0,005
Общая масса
0,3-0,5
Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.
Известно, что на высвобождение лекарственного вещества из препарата влияют две группы факторов:
1. Физико-химические свойства субстанции.
1.1. Растворимость субстанции.
1.2. Размер частиц субстанции.
1.3. Кристаллическое состояние субстанции.
2. Факторы, зависящие от лекарственной формы.
2.1. Технология изготовления.
2.2. Вспомогательные вещества.
При разработке схемы получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме особое внимание уделялось технологии изготовления и вспомогательным веществам.
Технология получения препаратов в виде капсул проста и не требует сложного оборудования. В готовые желатиновые капсулы смесь, полученную смешением активного компонента со вспомогательными веществами, помещают с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Выбор вспомогательных веществ влияет на действие препарата.
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата.
Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях).
Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм, а внедрение новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.
Требования, которые предъявляются к вспомогательным веществам.
• Обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства.
• Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий.
• Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность.
• Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на вкус, запах, цвет и др.
• Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата.
• Соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.
Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами практически всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому одним из важных аспектов исследования при конструировании лекарственных форм является выбор вспомогательных веществ.
Из уровня техники известно множество составов лекарственных препаратов, содержащих различные вспомогательные вещества. При этом вспомогательные вещества имеют определенный состав и определенные количества, подходящие для данного активного компонента.
При разработке состава кишечнорастворимой формы аминодигидрофталазиндиона натрия в виде капсулы применяли вспомогательные вещества, обеспечивающие возможность сохранения на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, а также возможность обеспечения адресной доставки препарата.
Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.
Несмотря на то, что использовались известные в фармацевтике вспомогательные вещества, возможность их включения в состав заявляемой композиции не была очевидной, т.к. из уровня техники не было известно, совместимы ли они с активным веществом разрабатываемого препарата.
Характеристика вспомогательных веществ
Маннитол 200 SD - Mannitol (Roquette, Франция) - специальный вид маннитола, разработанный для получения таблеток, диспергируемых в ротовой полости. Обладает хорошей физической и химической стабильностью, что важно при включении в состав нестабильных субстанций. Также обладает хорошей сыпучестью, высокой прессуемостью и приятным сладким вкусом.
2
Аэросил 200 является гидрофильным пирогенным оксидом кремния с площадью поверхности 200 м/г.
Магния стеарат(магний стеариновокислый, произв. AppliChem, Германия).
3
2
16
2
16
3
CH(CH)COO-Mg-OOC (СН)СН
36
70
4
CHOMg M.м.: 591,78.
3
3
3
2
2
12
Горючий белый мелкодисперсный порошок. Практически нерастворим в воде. Массовая доля магния стеарата 98-101%. Кислотность, не более 0,6%. Содержание влаги, не более 1,5%. Энтальпия сгорания 21797 кДж/моль. Температура плавления 88,5°С. Температура вспышки - 280°С. Температура воспламенения выше 300°С. Температура самовоспламенения - 460°С. Температура самовоспламенения аэровзвеси 410 - 414°С, в слое 585°С. Аэрогель не воспламеняется при кратковременном воздействии малокалорийного источника зажигания; аэровзвесь взрывоопасна: НКПР 25,6 г/м(дисперсность менее 70 мкм); НКП воспламенения аэровзвеси с размером частиц менее 100 мкм составляет 62 г/м; при концентрации аэровзвеси 285 г/м максимальное давление взрыва 14,3 кгс/см, средняя скорость нарастания давления 6,6 кгс/см, МВСК 14,8% (об.), удельное объемное электрическое сопротивление - 3,9 * 10 Ом*м.
Действие на организм. Малоопасное, малотоксичное вещество. Не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку глаз. Не обладает раздражающим и резорбтивным действием на кожные покровы. Не обладает кумулятивной способностью.
Используется в качестве антифрикционного (скользящего) вещества.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) - порошок модифицированной природной (волокнистой) целлюлозы. Физические свойства. МКЦ – это не имеющий вкуса и запаха высокодисперсный сыпучий белый порошок, который набухает в воде до образования геля. Очень гигроскопичный, способен удерживать большое количество влаги.
Кроскармеллоза натрия (торговое название - Acrocell) - белое или слегка сероватое порошкообразное вещество. Быстрый дезинтегрант для таблеток, капсул и гранул в фармацевтических препаратах. В холодной воде набухает с частичным растворением. В органических жидкостях не растворяется.
Двухосновный фосфат кальция применяется обычно в качестве эксципиента для прямого прессования. Он обладает хорошими свойствами сыпучести и прессуемости, при этом сохраняя способность к быстрой дезинтеграции. Также можно использовать для улучшения сыпучести, снижения вариации веса таблетки. Благодаря уникальным свойствам прессуемости, используется для производства более тонких таблеток. Он может частично или полностью заменять МКЦ.
Все вспомогательные компоненты разрешены Министерством Здравоохранения РФ для изготовления медицинских лекарственных форм.
В исследовании использовался аминодигидрофталазиндион натрия производства компании Абидафарма. Субстанция обладает хорошей сыпучестью (3,9 г/сек), гигроскопичностью, содержание влаги в субстанции составляло около 5%, насыпная плотность составляет около 0,5 г/мл.
На микрофотографии субстанции (рис. 1) пластины и встречаются единичные палочки и округлых агломератов сложной пористой структуры. Размеры частиц от 10-15 мкм до 80-100 мкм. Наличие агломератов округлой формы придает субстанции сыпучесть.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Выбор вспомогательных веществ в таблетках Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг.
Пример 1.
Сырье предварительно просеивают и взвешивают. В отвешенное количество наполнителя (Маннитол) вносят отвешенное количество аминодигидрофталазиндиона натрия и смешивают в течение 20 мин при 40 об/мин в смесителе «пьяная бочка». Далее добавляют аэросил и перемешивают еще 5 мин при 40 об/мин. После добавляют магния стеарат и перемешивают 3 мин при 40 об/мин.
Стадию расфасовки порошка в капсулы осуществляют с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Пример 2
Сырье предварительно просеивают и взвешивают. В отвешенное количество наполнителя (МКЦ) вносят отвешенное количество аминодигидрофталазиндиона натрия и смешивают в течение 20 мин при 40 об/мин в смесителе «пьяная бочка». Далее добавляют кроскармеллозу натрия и перемешивают еще 5 мин при 40 об/мин. После добавляют магния стеарат и перемешивают 3 мин при 40 об/мин. Стадию расфасовки порошка в капсулы осуществляют с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Пример 3
Сырье предварительно просеивают и взвешивают. В отвешенное количество наполнителя (Двухосновный кальций) вносят отвешенное количество аминодигидрофталазиндиона натрия и смешивают в течение 20 мин при 40 об/мин в смесителе «пьяная бочка». Далее добавляют кроскармеллозу натрия и аэросил и перемешивают еще 5 мин при 40 об/мин. После добавляют магния стеарат и перемешивают 3 мин при 40 об/мин. Стадию расфасовки порошка в капсулы осуществляют с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Стандартизацию капсул проводят согласно ГФ XI издания, вып. 2 по следующим показателям: средняя масса, однородность дозирования, распадаемость и растворение.
Для определения средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул, определяют среднюю массу одной капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу по отдельности и считают отклонение от средней массы, которое не должно превышать +10%.
После этого капсулы вскрывают, удаляют содержимое. Мягкие капсулы после освобождения от лекарственного вещества промывают летучим растворителем и просушивают. Затем каждую оболочку взвешивают и определяют среднюю массу содержимого капсулы. Отклонение в массе не должно превышать +10%.
Для проведения теста «Растворение» отбирали пробу от каждого экспериментального образца и передавали на анализ. Результаты высвобождения аминодигидрофталазиндиона натрия из экспериментальных образцов №1, №2 и №3 также представлены в таблице 4.
Характеристика капсул аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Проведенные исследования позволили получить кишечнорастворимые капсулы Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг.
Таким образом, тщательно подобранный качественный состав и количественное соотношение компонентов, а также разработанная оптимальная технология производства обеспечивают необходимое растворение кишечнорастворимой формы.
Получена капсула, в которой сочетание необходимого количества действующего вещества и тщательно подобранных вспомогательных веществ в определенных количествах позволяют получить лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами в кишечнорастворимой форме для адресной доставки к очагу воспаления.
Использование доступных вспомогательных веществ позволяет упростить получение лекарственной формы.