ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕЛБИВУДИН
PER ORAL PHARMACEUTICAL TELBIVUDIN-CONTAINING SOLUTIONS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим растворам, пригодным для перорального введения, включающим β-L-тимидин/2′-дезокси-L-тимидин (телбивудин), фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более улучшающих вкус/маскирующих неприятный вкус агентов, систему консервантов и систему буферных веществ, которые обеспечивают как стабильность, так и консервацию лекарственного средства. В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с заявкой ЕР №07112381.4, поданной 12 июля 2007 года, которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания настоящего изобретения
(β-L-Тимидин/2′-дезокси-L-тимидин (телбивудин) описан в статьях Coll. Czech. Chem. Commun., т.37, с.4072 (1972) / J. Med. Chem., 35, с.4214ff(1992).
Кроме того, применение β-L-тимидин/2′-дезокси-L-тимидина, телбивудина, для лечения вируса гепатита В (ВГВ) описано в патенте US №6395716.
Пероральный раствор телбивудина предназначен для введения детям, пациентам с затрудненным глотанием или с нарушением почечной функции.
Пероральный раствор арипипразола описан в заявке US №2002193438. Однако, указанные пероральные растворы предназначены для получения умеренно растворимого противошизофренического агента и содержат молочную кислоту, уксусную кислоту или винную кислоту. В заявке WO 01/30318 описан пероральный раствор, включающий галантамин в небуферном водном растворе. Однако, при применении небуферного водного раствора существует вероятность того, что в течение времени и при хранении не сохраняется требуемое значение рН раствора, при котором не снижается способность перорального раствора к консервации. Кроме того, при разработке перорального состава телбивудина следует учитывать проблемы горького вкуса, стабильности раствора и роста микроорганизмов. В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что при использовании определенных систем консервантов, типов ароматических добавок и концентраций, а также определенного значения рН раствора можно получить пероральный раствор телбивудина с приятным вкусом, стабильностью, характеризующийся замедленным ростом микроорганизмов.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении предлагается пероральный раствор, включающий эффективное количество телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах, раствор включает фармацевтически пригодную систему растворителей, по крайней мере один улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус агент, систему консервантов и систему буферных веществ. В другом варианте, улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус, агент маскирует горький вкус телбивудина.
В некоторых указанных выше вариантах пероральный раствор включает вплоть до 20 мг/мл или 50 мг/мл телбивудина.
В других указанных выше вариантах система консервантов включает парабен или его соответствующую соль, сорбиновую кислоту или ее соответствующие соли, или бензойную кислоту или ее соответствующие соли, предпочтительно соль парабена или бензойную кислоту.
В некоторых указанных выше вариантах, концентрация системы консервантов находится в диапазоне от 0,1 до 2,5 мг/мл.
В других указанных выше вариантах пероральный раствор содержит в качестве буферного вещества 1 н. гидроксид натрия и значение рН указанного раствора находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 5, например значение рН составляет приблизительно 4,0.
В настоящем изобретении предлагается также пероральный раствор, включающий 20 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,2 мг/мл сахарина натрия, 1,0 мг/мл ароматизатора маракуйя, воду и 9,6 мг/мл безводной лимонной кислоты.
Настоящее изобретение также относится к пероральному раствору, включающему 20 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,2 мг/мл сахарина натрия, 1,0 мг/мл ароматизатора маракуйя, воду и 9,6 мг/мл безводной лимонной кислоты, рН составляет приблизительно 4,0.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта пероральными растворами по указанным выше вариантам. В некоторых вариантах субъекта выбирают из группы, включающей детей, пациентов с затрудненным глотанием и субъектов с нарушениями почечной функции.
Подробное описание настоящего изобретения
В процессе разработки пероральных составов телбивудина было установлено, что возникают проблемы с системой консервантов, например, значение рН раствора должно обеспечивать активность выбранного консерванта. В действительности не все консерванты обеспечивают достаточную консервацию при значениях рН, приемлемых для перорального введения, прежде всего консерванты против плесени и дрожжей (Aspergillus niger и Candida albicans). Однако неожиданно было установлено, что если система содержит бензойную кислоту при значении рН приблизительно 4, то она может обеспечивать как консервацию, так и стабильность лекарственного средства.
В процессе разработки предварительного состава исследовали стабильность телбивудина в диапазоне рН от 2 до 9 при повышенной температуре 50°С. По данным анализа и содержания тимина (продукта деградации) было установлено, что оптимальная стабильность лекарственного средства достигается в диапазоне рН приблизительно от 3 до 9 (например, при значении рН приблизительно от 4 до 9). Значение рН перорального раствора является очень важным параметром из-за влияния рН на замедление роста микроорганизмов в растворе при хранении.
В процессе разработки пероральных составов телбивудина возникают проблемы при поддержании стабильности лекарственного продукта телбивудина и при введении ароматизатора в пероральный раствор. Более подробно, в пероральный раствор добавляют ароматизатор для маскирования слабо-горького вкуса телбивудина. При этом необходимо выбрать такой растворимый ароматизатор, который не оказывает отрицательного действия на лекарственный продукт, телбивудин. Кроме того, для получения прозрачного раствора лекарственного средства, телбивудина, ароматизатор необходимо использовать в концентрации, при которой он полностью смешивается с лекарственным составом или растворяется в нем.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому раствору, пригодному для перорального введения, включающему телбивудин, фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более улучшающих вкус/маскирующих неприятный вкус агентов, систему консервантов и систему буферных веществ, пригодную для обеспечения как стабильности, так и способности к консервации лекарственного средства, т.е. рН указанного раствора составляет приблизительно от 3 до 5, например, приблизительно от 4 до 5. В одном варианте значение рН перорального раствора составляет 4,0+/-0,5.
Максимальная концентрация лекарственного средства, телбивудина, в пероральных составах по настоящему изобретению составляет 50 мг/мл. В одном варианте концентрация лекарственного средства, телбивудина, в конечном пероральном растворе составляет 20 мг/мл.
Систему консервантов пероральных составов по настоящему изобретению, например, парабены (например, включая, но не ограничиваясь только ими, бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен) и их соли, сорбиновую кислоту и ее соли, бензойную кислота и ее соли, можно использовать в концентрации от 0,1 до 2,5 мг/мл.
К агентам, усиливающим вкус/маскирующим неприятный вкус, относятся подсластители, например, сахарин натрия, аспартам и/или растворимый ароматизатор(ы), такой как ароматизатор маракуйя, клубника, вишня, выпускаемые фирмой Firmenich SA (Rue de la Bergère 7, CH 1217 Meyrin 2, Швейцария) в концентрации от 0,05% до 0,5%. В одном варианте концентрация ароматизатора составляет 0,1% или менее. В еще одном варианте используют ароматизатор маракуйя в концентрации 1 мг/мл.
Система буферных веществ включает, например, цитратный или фосфатный буферный раствор, рН которого составляет приблизительно от 4 до 5, например приблизительно 4+/-0,5. Лимонная кислота создает буферную систему при кислотном рН, а также является стабильной и совместимой с пероральными наполнителями. Лимонная кислота также проявляет эффективность в отношении улучшения вкуса и образования хелатных комплексов с ионами тяжелых металлов (например, которые могут попадать в раствор из стеклянной упаковки).
Фармацевтически пригодной системой растворителей является вода, сироп сорбита или этанол. В случае применения парабенов в качестве системы консервантов пригодная система растворителей включает, например, пропиленгликоль.
Пример 1
Примеры пероральных составов
Лекарственное средство растворяли и стабилизировали в водных буферных растворах, добавляли консерванты и подсластители. Испытания на эффективность консервации (ИЭК) проводили по методике, описанной в фармакопее (например, Европейская фармакопея) Полученные результаты и составы приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Составы и общие результаты ИЭК
Состав компонентов
46-1
46-2
172-1
172-2
50-1
50-2
175-1
175-2
LDT600A
20 мг
20 мг
20 мг
20 мг
20 мг
20 мг
20 мг
20 мг
Метилпарабен
1,0 мг
1,0 мг
Na-метилпарабен
1,0 мг
1,0 мг
Пропилпарабен
0,2 мг
0,2 мг
Na-пропилпарабен
0,2 мг
0,2 мг
Бензойная кислота
1,5 мг
1,5 мг
2,0 мг
2,0 мг
Пропиленгликоль
25 мг
25 мг
Сахарин натрия
0,2 мг
0,2 мг
0,2 мг
0,2 мг
0,2 мг
0,2 мг
Аспартам
0,2 мг
0,2 мг
Цитратный буферный раствор 50 мМ, рН 4,0
до 1 мл
до 1 мл
Цитратный буферный раствор 50 мМ, рН 5,0
до 1 мл
до 1 мл
до 1 мл
до 1 мл
Цитратный буферный раствор 50 мМ, рН 6,0
до 1 мл
до 1 мл
ИЭК
не соотв.
не соотв.
соотв.
соотв.
не соотв.
не соотв.
соотв.
не соотв.
Таблица 2
Составы и результаты специфических ИЭК
Вид Микроорганизмов
46-1
46-2
50-1
50-2
172-1
172-2
175-1
175-2
Е. Coli
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
P. Aeruginosa
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
A. Niger
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
не соотв.
С. Albicans
не соотв.
не соотв.
не соотв.
не соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
Следует отметить, что пероральные растворы телбивудина, содержащие 2,0 мг/мл или 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,02 мг/мл сахарина натрия и 20 мг/мл телбивудина в цитратном буферном растворе, рН 5,0, не соответствуют критериям эффективности консервации (консервации растворов в отношении микроорганизмов). Полученные результаты указывают на важность контроля величины рН в системе консервации телбивудина на основе бензойной кислоты. В действительности, данные испытаний на предельное содержание микроорганизмов свидетельствуют о росте микроорганизмов в пероральных составах телбивудина, консервированных бензойной кислотой при рН приблизительно более 5. Таким образом, наиболее эффективная консервация бензойной кислотой перорального раствора телбивудина наблюдается при рН приблизительно 4, прежде всего в отношении роста грибов.
Пример 2
Примеры пероральных составов, содержащих ароматизаторы
Лекарственное средство, телбивудин, растворяли и стабилизировали в водной буферной консервирующей системе, содержащей ароматизаторы. Конечная композиция перорального раствора телбивудина, содержащего ароматизатор, с использованием бензойной кислоты в качестве единственного консерванта приведена в таблице 3. Не смотря на то, что использовали только один консервант, неожиданно было установлено, что срок хранения указанного состава составляет по крайней мере 24 месяца. Более того, в течение времени в составе телбивудина, приведенном в таблице 3, наблюдается незначительное снижение содержания бензойной кислоты и незначительная деградация лекарственного средства с образованием тимина. В качестве агента для снижения любой отрицательной реакции, например, после введения детям, а также для обеспечения длительного срока хранения (стабильности) была выбрана бензойная кислота в концентрации 1,5 мг/мл. В растворе, указанном в таблице 3, наблюдается эффективное предотвращение роста следующих микроорганизмов: Е.Coli, P. Aeruginosa, A. Niger и С. Albicans. Кроме того, указанный в таблице 3 состав телбивудина, содержащий ароматизатор маракуйя, сохраняет стабильность, и все ароматизированные растворы (т.е. содержащие ароматизаторы вишни, клубники и маракуйя) соответствуют критериям эффективности консервации. Однако если ароматизатор клубники применяют вместо ароматизатора маракуйя, то компонент ароматизатора клубники разлагается через 4 недели при температуре 50°С. Таким образом, наиболее приемлемым является указанный в таблице 3 раствор, который характеризуется сбалансированными вкусовыми свойствами, маскирующими неприятный вкус, стабильностью лекарственного средства, защитой от роста различных организмов и длительным сроком хранения. Кроме того, плотность состава, содержащего бензойную кислоту, близка к плотности воды, что обеспечивает быстрое смешивание указанного раствора с любым напитком, для последующего введения, прежде всего для введения детям.
Таблица 3
Компоненты
Функция
мг/мл
Телбивудин
Лекарственное средство
20
Бензойная кислота
Консервант
1,5
Сахарин натрия
Подсластитель
0,2
Маракуйя
Ароматизатор
1,0
Безводная лимонная кислота
Буферная система
9,6
Гидроксид натрия 1н.
Буферная система
до рН 4,0+/-0,5
Вода
Растворитель
до 1 мл
Следует отметить, что в содержащем ароматизатор пероральном растворе, содержащем 20 мг/мл телбивудина, два консерванта на основе парабена (метил- и пропилпарабен), сорбат калия в качестве консерванта (который используют для предотвращения роста грибов и дрожжей) и ароматизатор клубники, при хранении в жестких условиях наблюдается значительное и неожиданное снижение содержания сорбиновой кислоты (т.е. снижение приблизительно до 72% при хранении в течение 4 недель при температуре 50°C). В указанном выше пероральном составе, содержащем ароматизатор маракуйя, наблюдается стабилизация сорбиновой кислоты (снижение содержания приблизительно до 90%) при хранении в течение 4 недель при температуре 50°C. Однако с учетом неожиданно низкой эффективности содержащих ароматизатор растворов на основе парабенов по данным анализа на содержание сорбиновой кислоты, с учетом необходимости добавления более одного парабена в качестве консервантов, а также возможности побочных реакций у субъекта и неприятного вкуса парабенов, натболее предпочтительным составом является раствор, содержащий в качестве консерванта только бензойную кислоту и описанный в таблице 3.
Пример 3
Получение пероральных составов
Минимальное количество воды нагревали до температуры 60-70°С, затем добавляли бензойную кислоту и перемешивали до полного растворения. Раствор бензойной кислоты охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли каждый компонент и перемешивали до полного растворения. рН раствора доводили до приблизительно 3 или 5 при добавлении гидроксида натрия. Затем в полученный раствор добавляли воду до требуемого объема.
Количество ингредиентов (мг/мл) в составе фармацевтической композиции, описанной в примерах 1 и 2, указано выше в таблицах 1 и 3.