ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭНДОМЕТРИТА, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОПРАНОЛОЛ В СОЧЕТАНИИ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ КОМПОНЕНТОМ, И ВЕТЕРИНАРНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭНДОМЕТРИТА
VETERINARY COMPOSITION FOR PREVENTION AND TREATMENT OF VARIOUS FORMS OF ENDOMETRITIS, WHICH CONTAINS PROPRANOL IN COMBINATION WITH ANTIBACTERIAL COMPONENT AND VETERINARY MEDICATION FOR PREVENTION AND TREATMENT OF VARIOUS FORMS OF ENDOMETRITIS

Область техники
Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой композицию, содержащую пропранолол в сочетании с антибактериальным средством, и лекарственное средство для ветеринарии на ее основе для лечения эндометритов, обладающее миотропным и антибактериальным действием.
Предшествующий уровень техники
Наиболее часто встречающимся осложнением в послеродовом периоде у животных является эндометрит. Послеродовый эндометрит представляет собой воспаление слизистой оболочки матки, возникающее после родов. Послеродовый эндометрит является следствием раневой инфекции, так как внутренняя поверхность матки после отделения последа представляет собой обширную раневую поверхность. Процесс восстановления эндометрия в послеродовом периоде представляет собой заживление раны, характеризующееся целым рядом гистологических особенностей.
У коров следствием эндометритов является снижение репродуктивной способности, увеличение продолжительности бесплодия, снижение выхода телят и производства молока.
Лечение животных, в частности коров, больных эндометритами, основано на рациональном сочетании веществ, обладающих противовоспалительным действием и повышающих сократительную активность матки. Предложено довольно много лекарственных средств и способов лечения эндометритов. Например, внутримышечное введение окситоцина и магэстрофана (патент РФ №2268034); использование препарата, содержащего хинозол в качестве антимикробного вещества (патент РФ №2224509); использование препарата «Цитросоль» (патент РФ №2189238); облучение матки лазерным лучом, когда дополнительно вводят лекарственную смесь, содержащую новокаин, трипсин и карбахолин (патент РФ №2178697); использование селенита натрия (патент РФ №2176500); использование пенообразующего препарата, содержащего фуракрилин и карбахолин (патент РФ №2139709); использование суппозиториев, включающих фуразолидон, диметилсульфоксид, карбахолин и противовоспалительное вещество на растительной основе (патент РФ №2085207); использование лекарственного состава, содержащего карбахолин, аскорбиновую кислоту и антисептик-стимулятор Дорогова фракции-2 - АСД Ф-2 (патент РФ №2064791); использование эмульсии "Эндометрицит", содержащей прозерин в качестве миотонического средства, цефамизин и метронидазол в качестве противомикробного средства, преднизолон в качестве противовоспалительного средства (патент РФ №2227024).
То есть в качестве антибактериальных средств используются различные природные и синтетические антибиотики, а также сульфаниламиды, диоксидин, йод, нитрофурановые соединения, некоторые органические кислоты. Для усиления сокращения мускулатуры матки используется карбахолин, прозерин, окситоцин, простагландины. Первые два из перечисленных выше соединений относятся к лекарственным средствам списка А, и их применение связано с большим риском для людей и животных.
Существуют классы веществ, обладающие обволакивающими свойствами, вследствие которых происходит усиление антибактериального действия антибактериальных агентов. Один из таких классов - класс полисахаридов, включающий в себя полимеры глюкозы - метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу и т.д. Усиление действия антибактериальных агентов данными веществами происходит за счет связывания бактерий в пространственной сетке, создаваемой полимером при местном или внутриполостном введении.
Известна композиция (по RU 2180856), обладающая антибактериальным и ранозаживляющим действием, содержащая антибактериальный компонент, в частности антибиотик гентамицин, водные полимеры класса полисахаридов, витамины, в частности аевит, и фармацевтически пригодный растворитель - воду. Однако композиция предназначена для лечения ран и не проверялась в качестве эндометритного препарата для внутриполостного введения, которое может быть крайне трудоемким вследствие высокой вязкости предложенной композиции (не менее 250 сП). Кроме того, так как лечебный эффект предложенной композиции достигается, в том числе за счет механического перекрытия ран гелем, не известна терапевтическая эффективность композиции при внутриматочном введении в случае послеродовых эндометритов, когда объем матки КРС на 3-4 день после отела (период первоначальной детекции послеродовых эндометритов) может достигать 2-5 литров. Нет возможности оценить терапевтическую эффективность геля при введении 20-150 мл (стандартный объем введения противометритных средств) в данной ситуации.
Также в данной композиции (RU 2180856) приводится ранозаживляющий эффект жирорастворимых витаминов (аевит), который, сам по себе, не вызывает сомнений.
В медицине в акушерско-гинекологической практике для возбуждения и усиления родовой деятельности при ее первичной слабости и для профилактики послеродовых осложнений, связанных с нарушениями сократительной способности матки, применяют пропранолол (торговое наименование «Анаприлин»), являющийся β-адреноблокатором.
В ветеринарии описано использование β-адреноблокатора пропранолола для профилактики послеродовых осложнений и повышения оплодотворяемости коров. «Анаприлин» задается в смеси с кормом (Патент РФ №2179018) или вводится внутримышечно в виде 5% инъекционного препарата (Нежданов А.Г. и др. Бета-адреноблокаторы для профилактики послеродовых осложнений и повышения оплодотворяемости коров. Ветеринария, 2001; N 8. - С.32-35).
Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является способ, описанный в патенте РФ №2076703 лечения гнойно-воспалительных процессов, когда наряду с антибиотиками больные получали перорально анаприлин из расчета 40-120 мг/сутки. При этом авторами заявлена терапия анаприлином и антибиотиками, однако какой-либо фармацевтической композиции как таковой авторами не описано. Парентеральное введение КРС крайне трудоемко, к тому же в ряде случаев системная терапия эндометритов неэффективна, т.к. различные лекарственные средства имеют разную биодоступность из желудочно-кишечного тракта и всасываемость в орган воспаления из системного кровотока. Например, такие антибиотики как гентамицин, канамицин (аминогликозиды), колистин (полимиксины) практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта. Кроме того, авторы не акцентируют внимание на ранозаживляющем действии ввиду отсутствия композиции как таковой.
Основой создания предложенного лекарственного препарата, который по сравнению с аналогом будет представлять собой лекарственную композицию для внутриматочного введения, является следующий технический результат:
- Создать лекарственное средство для ветеринарии для профилактики и лечения эндометритов у животных, обладающее одновременно антибактериальным, миотропным и ранозаживляющим действием, в виде стабильного раствора или суспензии для внутриматочного введения.
Подробное описание изобретения
Целью настоящего изобретения является создание лекарственного средства для ветеринарии для профилактики и лечения эндометритов у животных, обладающее одновременно антибактериальным, миотропным и ранозаживляющим действием, в виде стабильного раствора или суспензии для внутриматочного введения.
Поставленная цель была достигнута путем создания лекарственного средства, в котором в качестве активных веществ используют миотропное средство анаприлин (пропранолол), способствующее сокращению матки, в сочетании с антибактериальным компонентом (антибиотиком или антисептиком), жирорастворимые витамины (выбранные из группы витаминов А, Д, Е) - в качестве ранозаживляющих агентов, а для пролонгации терапевтического действия, стабилизации вышеуказанных веществ в растворе, а также для усиления антибактериального действия используются водные полимеры из класса полисахаридов и/или фармацевтические добавки и растворители. Заявленное лекарственное средство обладает повышенной эффективностью в сравнении с известными средствами.
Миотропным средством, способствующим сокращению матки, согласно настоящему изобретению является пропранолол.
Антибактериальный компонент выбирают из группы, состоящей из природных и синтетических антибиотиков, таких как макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, полипептиды, линкозамиды, цефалоспорины, фторхинолоны, сульфаниламиды, или антисептиков, таких как соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, бензетония хлорид), нипагин, нипазол по отдельности или в комбинации.
К группе макролидов относится, например, тилозин.
К антибиотикам тетрациклинового ряда относятся, например, тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин.
К аминогликозидным антибиотикам относятся, например, гентамицин, канамицин, неомицин.
К группе полипептидов относятся полимиксин, колистин.
К линкозамидам относится линкомицин.
К бета-лактамным антибиотикам относятся антибиотики пенициллинового ряда - ампициллин, амоксициллин, пенициллин, бензилпенициллин; и антибиотики цефалоспоринового ряда - цефалексин, цефиксим, цефатоксим.
К фторхинолонам относятся, например, энрофлоксацин, ципрофлоксацин.
К сульфаниламидам относятся, например, триметоприм, сульфадиметоксин, сульфадимедин, сульфадимезин.
Для пролонгации терапевтического действия активных компонентов лекарственного средства используются водные полимеры из класса полисахаридов, а также их производные: эфиры целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза.
В качестве фармацевтически приемлемого растворителя используют монопропиленгликоль, N-метилпирролидон, α-пирролидон, кремофор (гидрогенизированное касторовое масло) по отдельности или в комбинации.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать растворители, консерванты, стабилизаторы, регуляторы рН, антиоксиданты, комплексообразующие соединения, витамины.
Наиболее предпочтительно в качестве витаминов использовать смесь жирорастворимых витаминов A, D и Е.
Лекарственное средство представляет собой стабильный раствор или суспензию для внутриматочного введения.
Примерами лекарственных средств согласно настоящему изобретению являются лекарственные средства следующего состава, зарегистрированные (и готовящиеся к регистрации) в Российской Федерации:

Пример препарата 1 (Эндометрамаг-Т), %:
Тилозин
0.08-1,5
Анаприлин (пропранолол)
0,1-2,0
Метилцеллюлоза
0,5-1,5
Монопропиленгликоль
0-50
Смесь витаминов А, D, Е
0,1-0,5
Вода для инъекций
Остальное

Пример препарата 2 (Эндометрамаг-К), %:
Гентамицин
0,1-1,0
Полимиксин
0,1-1,0
Анаприлин (пропранолол)
0,1-2,0
Метилцеллюлоза
0,5-1,5
α-пирролидон
0-50
Смесь витаминов А, D, Е
0,1-0,5
Вода для инъекций
Остальное

Пример препарата 3 (Эндометрамаг-Био), %:
Бензетония хлорид
0,01-0,5
Нипагин
0,1-0,2
Нипазол
0,01-0,02
Анаприлин (пропранолол)
0,1-2,0
Метилцеллюлоза
0,5-1,5
Кремофор
0-20
Смесь витаминов A, D, Е
0,1-0,5
Вода для инъекций
Остальное
Под указанной в примерах смесью витаминов понимается смесь жирорастворимых витаминов А, D, Е в соотношениях:
Витамин А, в виде ретинол ацетата, ретинол пропионата или ретинол пальмитата, в количествах 0,5-2,5 млн ME (международных единиц),
Витамин D, в виде холекальциферола (витамин D3) или эргокальциферола (витамин D2), в количествах 0,1-5 млн ME,
Витамин Е, в виде токоферола ацетата, в количествах 10-100%.
Указанные витамины смешиваются в смеси 1:1:1 в объемных соотношениях. Данную смесь добавляют в препарат в количестве 0,1-0,5%, как указано в примерах.
Указанная в примерах метилцеллюлоза в качестве полимера класса полисахаридов может быть заменена на другой полимер данного класса после незначительной доработки состава согласно технологическому примеру 1.
Технологический пример 1.
Согласно примеру лекарственных средств №1 были приготовлены опытные препараты, имеющие в своем составе вместо метилцеллюлозы - карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Опытные препараты исследовали по их антибактериальным свойствам in vitro в модельных экспериментах, имитирующих внутриматочное введение препарата.
Модельные эксперименты заключались в следующем.
У 2-х коров с эндометритом отбирали внутриматочные экссудаты. Коровы были разного времени отела с острыми и хроническими эндометритами. После отбора экссудаты были смешены друг с другом и со стерильным глицерином и заморожены до проведения исследования.
9
Перед проведением исследования в стерильных условиях из пробирки с замороженной смесью отобрали около 0,5 г смеси и переносили в колбу, содержащую 25 мл мясопептонного бульона (МПБ). Колбу инкубировали в течение 16 часов, без перемешивания при 37°С. Далее из колбы отобрали объем культуры, который разводили МПБ до визуального стандарта мутности 2·10 КОЕ. 1 мл данной суспензии культуры переносили в колбу с 25 мл МПБ и добавляли 5 мл тестируемого препарата (препарат добавляли после отбора нулевой пробы). Колбу инкубировали при 37°С без перемешивания и отбирали пробы через 2, 4, 6 и 24 часа после засева. Отобранные пробы титровали в стерильных пробирках типа Эпендорф с шагом 10 и высевали по 100 мкл на чашки с мясопептонным агаром (МПА) несколько разных титров. После инкубирования чашек при 37°С в течение 2-х суток проводили подсчет колоний.
В качестве тестируемых препаратов использовали опытные препараты.
Результаты представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Опытный препа-рат №
Водный полимер из класса полисахаридов
Брэндовое название и производитель полимера
Концентрация полимера, %
1
Карбоксиметилцеллюлоза
Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль, низкой вязкости, Панреак
0,5
2
1,5
3
Гидроксипропилметилцеллюлоза
Метоцель Е5 премиум, LV, Колоркон
0,5
4
1,5
5
Этилцеллюлоза
Этоцель, 20 премиум, Колоркон
0,5
6
1,5
7
Микрокристаллическая целлюлоза
МК-метоцель, A15-LV премиум, Колоркон
0,5
8
1,0
9
Метилцеллюлоза
Метоцель, Колоркон
0,5
10
1,5
Таблица 2
Опытный препарат №
Количество КОЕ/мл
Исходно
2 часа инкубации
4 часа инкубации
6 часов инкубации
24 часа инкубации
Контроль-1 (без добавления препаратов)
1,4·10<sup>6</sup>
2,3·10<sup>7</sup>
5·10<sup>9</sup>
10<sup>10</sup>
5·10<sup>13</sup>
Контроль-2 (опытный препарат без добавления полимера из класса полисахаридов)
1,4·10<sup>6</sup>
5,6·10<sup>5</sup>
8,2·10<sup>4</sup>
5,1·10<sup>3</sup>
<10
1
1,4·10<sup>6</sup>
7,1·10<sup>4</sup>
3,1·10<sup>3</sup>
8,7·10<sup>2</sup>
<10
2
1,4·10<sup>6</sup>
3,3·10<sup>4</sup>
2,6·10<sup>5</sup>
8,1·10<sup>2</sup>
<10
3
1,4·10<sup>6</sup>
8,5·10<sup>4</sup>
3,9·10<sup>3</sup>
6,7·10<sup>2</sup>
<10
4
1,4·10<sup>6</sup>
6,0·10<sup>4</sup>
3,2·10<sup>3</sup>
5,8·10<sup>2</sup>
<10
5
1,4·10<sup>6</sup>
9,2·10<sup>4</sup>
4,9·10<sup>3</sup>
4,3·10<sup>2</sup>
<10
6
1,4·10<sup>6</sup>
2,8·10<sup>4</sup>
5,3·10<sup>3</sup>
2,1·10<sup>2</sup>
<10
7
1,4·10<sup>6</sup>
2,2·10<sup>4</sup>
8,1·10<sup>3</sup>
3,6·10<sup>2</sup>
<10
8
1,4·10<sup>6</sup>
5,3·10<sup>4</sup>
4,5·10<sup>3</sup>
2,9·10<sup>2</sup>
<10
9
1,4·10<sup>6</sup>
5,8·10<sup>4</sup>
1,7·10<sup>3</sup>
2,2·10<sup>2</sup>
<10
10
1,4·10<sup>6</sup>
4,4·10<sup>4</sup>
1,0·10<sup>3</sup>
1,1·10<sup>2</sup>
<10
Из таблицы 2 видно, что присутствие полимера из класса полисахаридов действительно усиливает антибактериальный эффект антибиотика на микрофлору объединенного экссудата. Также существуют незначительные отличия в антибактериальном эффекте между различными полимерами и их концентрациями в препаратах.
Несмотря на всю широту использованного термина «антибактериальный компонент», специалисту в данной области техники очевидно, что при внутриматочном введении лекарственного средства такие характеристики антибактериального средства, как биодоступность, фармакокинетика и фармакодинамика в части минимальных подавляющих концентраций будут нивелироваться, т.к. препарат вводится внутриматочно, действовать он будет местно, а не системно, максимальные разведения препарата внутриматочным экссудатом не будут превышать 10-50 раз. Следовательно, терапевтический эффект препарата будет обусловлен наличием или отсутствием строгой устойчивости патогенной микрофлоры экссудата к выбранному антибиотику (в случае выбора антибиотика). В случае выбора антисептика (например, из класса четвертичных аммониевых соединений) терапевтический эффект при подобном введении не вызывает сомнений (т.к. к антисептикам отсутствует устойчивость микроорганизмов) и применимость подобного препарата ограничена только токсичностью выбранного антисептика. Подобное утверждение было подтверждено технологическим примером №2.
Технологический пример №2.
Согласно примеру лекарственных средств №1 были приготовлены опытные препараты, имеющие в своем составе вместо тилозина другие антибактериальные агенты. Опытные препараты исследовали по их антибактериальным свойствам in vitro в модельных экспериментах, аналогичных эксперименту, указанному в технологическом примере 1. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Опытный препарат №
Антибактериальный агент (антибиотик или антисептик) и его концентрация в препарате
Класс антибиотиков (антисептиков)
1
Тилозин, 1%
Макролиды
2
Эритромицин, 1%
3
Азитромицин, 1% (суспензия)
4
Гентамицин, 0,5%
Аминогликозиды
5
Стрептомицин, 0,5%
6
Тобрамицин, 0,5%
7
Колистин сульфат, 0,5%
Полипептиды
8
Полимиксин В сульфат, 0,5%
9
Колистиметат натрия, 0,5%
10
Линкомицин, 0,7%
Линкозамиды
11
Клиндамицин, 0,5%
12
Окситетрациклин, 0,4%
Тетрациклины
13
Доксициклин, 0,5%
14
Амоксициллин, 1,0% (суспензия)
Пенициллины
15
Ампициллин, 1,0% (суспензия)
16
Бензилпенициллин, 1,0% (суспензия)
17
Цефкином, 0,8% (суспензия)
Цефалоспорины
18
Цефтиофур, 0,8% (суспензия)
19
Цефтриаксон, 0,8% (суспензия)
20
Триметоприм, 1,0%
Сульфаниламиды
21
Сульфадиметоксин, 1,0%
22
Сульфадимезин, 1,0%
23
Бензетония хлорид, 1,0%
Четвертичные аммониевые соединения
24
Бензалкония хлорид, 1,0%
25
Метилпарабен (нипагин), 0,6%
Парабены
26
Пропилпарабен (нипазол), 0,3%
Таблица 4
Опытный препарат №
Количество КОЕ/мл
Исходно
2 часа инкубации
4 часа инкубации
6 часов инкубации
24 часа инкубации
Контроль-1 (без добавления препаратов)
2,9·10<sup>6</sup>
5,2·10<sup>7</sup>
10<sup>9</sup>
10<sup>10</sup>
10<sup>13</sup>
Контроль-2 (опытный препарат без добавления антибактериального агента)
2,9·10<sup>6</sup>
3,1·10<sup>6</sup>
3,5·10<sup>6</sup>
8,1·10<sup>6</sup>
10<sup>13</sup>
1
2,9·10<sup>6</sup>
5,8·10<sup>4</sup>
3,1·10<sup>3</sup>
5,9·10<sup>2</sup>
<10
2
2,9·10<sup>6</sup>
4,5·10<sup>4</sup>
4,8·10<sup>3</sup>
1,7·10<sup>2</sup>
<10
3
2,9·10<sup>6</sup>
3,9·10<sup>4</sup>
9,2·10<sup>3</sup>
6,6·10<sup>2</sup>
<10
4
2,9·10<sup>6</sup>
5,7·10<sup>4</sup>
2,1·10<sup>3</sup>
3,4·10<sup>2</sup>
<10
5
2,9·10<sup>6</sup>
2,6·10<sup>4</sup>
4,3·10<sup>3</sup>
6,5·10<sup>2</sup>
<10
6
2,9·10<sup>6</sup>
3,1·10<sup>4</sup>
5,6·10<sup>3</sup>
8,1·10<sup>2</sup>
<10
7
2,9·10<sup>6</sup>
4,6·10<sup>4</sup>
6,4·10<sup>3</sup>
4,0·10<sup>2</sup>
<10
8
2,9·10<sup>6</sup>
8,9·10<sup>4</sup>
5,9·10<sup>3</sup>
6,9·10<sup>2</sup>
<10
9
2,9·10<sup>6</sup>
7,5·10<sup>4</sup>
5,3·10<sup>3</sup>
3,3·10<sup>2</sup>
<10
10
2,9·10<sup>6</sup>
7,6·10<sup>4</sup>
7,6·10<sup>3</sup>
5,0·10<sup>2</sup>
<10
11
2,9·10<sup>6</sup>
7,1·10<sup>4</sup>
3,3·10<sup>3</sup>
1,9·10<sup>2</sup>
<10
12
2,9·10<sup>6</sup>
2,1·10<sup>4</sup>
4,7·10<sup>3</sup>
5,9·10<sup>2</sup>
<10
13
2,9·10<sup>6</sup>
5,6·10<sup>4</sup>
6,8·10<sup>3</sup>
7,5·10<sup>2</sup>
<10
14
2,9·10<sup>6</sup>
6,2·10<sup>4</sup>
7,8·10<sup>3</sup>
8,4·10<sup>2</sup>
<10
15
2,9·10<sup>6</sup>
5,9·10<sup>4</sup>
5,5·10<sup>3</sup>
9,1·10<sup>2</sup>
<10
16
2,9·10<sup>6</sup>
4,3·10<sup>4</sup>
3,1·10<sup>3</sup>
2,9·10<sup>2</sup>
<10
17
2,9·10<sup>6</sup>
3,7·10<sup>4</sup>
9,4·10<sup>3</sup>
7,0·10<sup>2</sup>
<10
18
2,9·10<sup>6</sup>
3,3·10<sup>4</sup>
8,9·10<sup>3</sup>
5,9·10<sup>2</sup>
<10
19
2,9·10<sup>6</sup>
4,8·10<sup>4</sup>
2,0·10<sup>3</sup>
3,4·10<sup>2</sup>
<10
20
2,9·10<sup>6</sup>
8,9·10<sup>4</sup>
2,9·10<sup>3</sup>
3,5·10<sup>2</sup>
<10
21
2,9·10<sup>6</sup>
3,2·10<sup>4</sup>
4,7·10<sup>3</sup>
5,8·10<sup>2</sup>
<10
22
2,9·10<sup>6</sup>
2,1·10<sup>4</sup>
3,9·10<sup>3</sup>
4,2·10<sup>2</sup>
<10
23
2,9·10<sup>6</sup>
9,9·10<sup>4</sup>
7,9·10<sup>3</sup>
9,0·10<sup>2</sup>
<10
24
2,9·10<sup>6</sup>
6,6·10<sup>4</sup>
5,4·10<sup>3</sup>
5,1·10<sup>2</sup>
<10
25
2,9·10<sup>6</sup>
4,1·10<sup>4</sup>
2,0·10<sup>3</sup>
3,2·10<sup>2</sup>
<10
26
2,9·10<sup>6</sup>
4,9·10<sup>4</sup>
3,8·10<sup>3</sup>
2,7·10<sup>2</sup>
<10
Из таблицы 4 видно, что все опытные препараты проявляют сравнительную антибактериальную активность в предложенном модельном эксперименте, что с учетом широты представленных антибактериальных средств позволяет предполагать схожее поведение любых других антибактериальных средств из вышеперечисленных классов.

Были проведены испытания лекарственных средств «Эндометрамаг-Т», «Эндометрамаг-К» и «Эндометрамаг-Био» для лечения острых, хронических и скрытых (субклинических) эндометритов коров в Московской области: ГУП «Нива» Талдомского района, ЗАО Агрофирма «Борец» Дмитровского района, СПК «Красная Нива» Мытищинского района, ФГУП «совхоз им. Тимирязева» Мытищинского района, ЗАО ПЗ "Барыбино" Домодедовского района, ЗАО «Ивановское» Ступинского района, ГУП племзавод «Пригородный» Тамбовской области, ОАО совхоз «Балковское» Серпуховского района, колхоз «Маяк» Перемышельского района Калужской.
В каждом хозяйстве были отобраны опытные группы в количестве от 10 до 30 голов больных эндометритом коров аналогов по возрасту, упитанности, живой массе и по срокам отела.

Коровам внутриматочно вводили "Эндометрамаг-Т", или «Эндометрамаг-К», или «Эндометрамаг-Био» стеклянным шприцем Жанэ с резиновой трубкой через разовую стерильную пипетку для искусственного осеменения под контролем руки через прямую кишку.
Разовая доза препарата составляла от 50 до 100 мл. Кратность введения 2-5 раз с интервалом 24-48 часов.
После проведенного курса лечения здоровыми считали коров с выраженной инволюцией матки и выделением из влагалища чистой слизи на всем протяжении эструса. При этом учитывали срок инволюции матки коров с момента отела, по дату проявления первой полноценной охоты и стельность от первого после лечения осеменения.
Контрольным группам коров вводили различные препараты для лечения эндометритов, прошедшие регистрацию в Российской Федерации. Оценку влияния этих препаратов на воспроизводительную функцию коров проводили по аналогии с опытной группой.
Установлено, что разработанное лекарственное средство обладает улучшенным по сравнению с известными препаратами ранозаживляющим действием.
Сущность изобретения поясняется в следующих терапевтических примерах, никоим образом не ограничивающих рамки настоящего изобретения.
Терапевтический пример 1.

В экспериментах на белых крысах было изучено местно-раздражающее и ранозаживляющее действие лекарственного средства «Эндометрамаг-Т» с использованием модели открытых плоскостных кожных ран.
В экспериментах показано, что испытуемый препарат более выраженно, чем в контроле, стимулирует репаративные процессы, вызывая раннюю и интенсивную пролиферацию фибробластов, более раннее формирование грануляционной ткани, синтез и фибриллогенез коллагеновых волокон, относительно быстрое созревание рубцовой ткани и эпителизацию раневой поверхности, а также не проявляет местно-раздражающего действия (ссылка на статью в журнале Ветеринария №8 2008, стр.21-22).
Терапевтический пример 2.

В ГУП «Нива» Талдомского района Московской области «Эндометрамаг-Т» применялся в серии опытов для профилактики и лечения послеродового эндометрита у первотелок и коров 2-й и 3-й лактации.
Опыт по профилактике эндометритов у коров проводился на 22 головах голштинизированной черно-пестрой породы, сформированных в группы-аналоги по мере поступления с отела. Животных условно делили на опытную и контрольную группы. Группы комплектовались коровами 2-4 отелов, с ранее регистрирующимися случаями послеродовых эндометритов, а также после оперативного отделения последа.

Животным опытной группы «Эндометрамаг-Т» вводили по 100 мл однократно в полость матки.
Животным контрольной группы применяли препарат «Диометр» производства ЗАО НПП «Агрофарм», содержащий диоксидин, канамицин, диметилсульфоксид. «Диометр» вводили внутриматочно с помощью шприца Жанэ и катетера в дозе 100 мл с интервалом 48 часов до клинического выздоровления.
В ходе проведения производственных испытаний учитывался такой показатель, как инволюция матки через 12, 24 и 48 часов после каждого введения, являющийся важным свойством комплексного препарата для профилактики и лечения послеродовых гинекологических заболеваний коров. Результаты опыта представлены в таблице 5.

Инволюция матки в опыте по лечению эндометритов при использовании «Эндометрамаг-Т» была существенно выше контрольной группы. Количество животных с клиническими признаками заболевания в опытной группе сокращалось быстрее, чем в контроле, что свидетельствует о выраженном положительном лечебном воздействии препарата. Этот вывод подтвержден сроками прихода в охоту и последующей стельностью по первому осеменению.
Терапевтический пример 3.

В ЗАО «Ивановское» на протяжении длительного периода проверяли не только лечебное, но и профилактическое действие препарата «Эндометрамаг-Т» при различных послеродовых осложнениях. Всего в экспериментах было задействовано 138 голов коров голштинизированной черно-пестрой породы 1-5-й лактации, которых включали в опыт в течение первых часов после завершения отела. Во всех случаях животных делили на 2 группы. Коровам первой группы трехкратно с интервалом 24 часа, внутримышечно вводили инъекционный раствор анаприлина (торговое название «Утеротон», Нита-Фарм, Саратов) в дозе 10 мл/голову и пролонгированную форму окситетрациклина (торговое название «Тетравет LA», «СЕВА Санте Анималь», Франция) внутримышечно, в дозе 1 мл на 10 кг массы животного с интервалом между введениями 72 часа до клинического выздоровления.

Животным второй группы внутриматочно, с помощью шприца Жанэ и катетера для искусственного осеменения вводили «Эндометрамаг-Т» в дозе 100 мл, с интервалом между введениями 24 часа, до клинического выздоровления. Результаты наблюдений представлены в таблице 6.

Применение препарата «Эндометрамаг-Т» в течение первых часов после родов снижает случаи послеродовых инфекций и соответственно связанных с ними гинекологических заболеваний у коров по сравнению с отрицательным контролем (Утеротон + Тетравет LA). В то же время применение препарата на животных при появлении первых признаков заболевания значительно сокращает сервис-период.
Терапевтический пример 4.

В ЗАО «Знамя Подмосковья» Подольского района Московской области применялся препарат «Эндометрамаг-К» в опыте по лечению послеродового эндометрита у первотелок и коров 2 и 3 лактации.

Лечебную эффективность «Эндометрамага-К» изучали на примере гнойно-катарального эндометрита, часто встречающегося в хозяйстве среди отелившихся коров.
В опыте участвовало 30 животных распределенных в две группы по 15 голов в каждой, содержащихся в одинаковых условиях. Формирование групп осуществлялось по принципу пар-аналогов по мере выявления в стаде данного заболевания.
Диагноз гнойно-катаральный эндометрит ставили с учетом клинических признаков и данных ректального исследования животных.

Коровам первой группы внутриматочно вводили препарат «Эндометрамаг-К» в дозе 100 мл на животное один раз в двое суток до выздоровления. Коровам второй группы внутриматочно вводили препарат «Тетраметр» (ЗАО НПП «Агрофарм», Воронеж) по аналогичной с первой группой схеме (один раз в 48 часов). Перед введением препаратов из полости рогов матки удаляли экссудат и в течение 1-2 минут делали массаж матки.
Состояние матки ежедневно контролировали ректальным исследованием. Корову считали выздоровевшей в том случае, когда общее состояние матки животного соответствовало состоянию небеременного животного.

В результате проведенных исследований было отмечено, что длительность течения заболевания составила 8,2 дня при использовании «Эндометрамага-К», в то время как при введении «Тетраметра» продолжительность течения болезни составила 10,3 дня. В первой группе выздоровело 12 коров, во второй - 11 коров. При этом эффективность лечения составила 80% и 73,3% соответственно.
Терапевтический пример 5

В колхозе им. Фрунзе Белгородского района Белгородской области изучали терапевтическую эффективность препарата Эндометрамаг-Био при заболевании коров фиброзным эндометритом. Было сформировано две группы коров 4-х летнего возраста по 6 голов в каждой. Животные имели клинические признаки фиброзного эндометрита; желто-бурые слизистые выделения из половых органов с хлопьями фибрина, болезненность матки при ректальном исследовании, а также уменьшение аппетита и секреции молока. Первая группа - контрольная, вторая - опытная. Опытным животным вводили внутриматочно по 100 мл препарата Эндометрамаг-Био. Уже на третий день отмечали улучшение состояния коров опытной группы; прекратились гнойные выделения из половых органов, улучшился аппетит. Курс лечения составил 4 суток. Состояние животных контрольной группы ухудшилось. В составленном по результатам опыта акте отмечается высокая терапевтическая эффективность препарата Эндометрамаг-Био при лечении послеродовых осложнений у коров.
Хотя указанное изобретение описано в деталях со ссылкой на Примеры, для специалиста в указанной области техники очевидно, что могут быть совершены различные изменения и произведены эквивалентные замены, и такие изменения и замены не выходят за рамки настоящего изобретения.
Таблица 5
№ п/п
Показатели
Группа животных
Опытная Эндометрамаг-Т<sup></sup>
Контроль Диометр
1
Количество животных: всего гол.
23
23
2
Разовая доза препарата, мл
100
100
3
Среднее количество введений препарата
5
5
4
Средний срок сокращения матки от начала лечения до нормы, дней
3
4,3
5
От отела до начала лечения, дней
10
10
6
Выздоровело, гол.
20
19
7
Лечебная эффективность, %
87
83
8
Период от отела до полноценной охоты, дни
58±4
60±3
9
Стельных по 1-му осеменению:
-гол.
12
11
-%
52
48
Таблица 6
№ п/п
Показатели
Группа
Утеротон + Тетрокси LA
Эндометрамаг-Т<sup></sup>
голов
%
голов
%
1
Количество животных в группе, гол.
46
92
2
Здоровые животные после однократного применения препаратов
30
65,1
74
80,5
3
Признаки эндометрита после первого введения препаратов
16
34,9
18
19,5
4
Кол-во выздоровевших животных
15
93,7
18
100
5
Средняя продолжительность лечения
8
5
6
Кол-во стельных животных
28
60,8
72
78,3
7
Индекс оплодотворения
2,17
2,0
8
Сервис-период, дней
40,9
37,3