Способ лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого
NON-OPERABLE NON-SMALL CELLS LUNG CANCER TREATMENT METHOD

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого.
Рак легкого - наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование. В мире ежегодно диагностируют более 1 млн новых случаев заболевания, что составляет 12% всех выявляемых злокачественных опухолей [9]. В России раком легкого ежегодно заболевает около 60 тыс.человек, при этом на рак легкого приходится 18% всех случаев у мужчин и 4% у женщин, кроме того заболевание лидирует и в структуре смертности, составляя 17,4% всех случаев рака [5]. Одной из основных проблем является поздняя диагностика, основная масса больных (более 75%) поступают в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания, в результате чего у значительной части из них выполнить радикальную операцию невозможно [2]. При этом метастатическое поражение регионального лимфатического аппарата встречается в 50-87,5% случаев, из них в 50% в медиастинальные, в том числе в контрлатеральные. В настоящее время лечебная тактика при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого включает способы химиолучевой терапии с использованием различных комбинаций химиопрепаратов и различных режимов облучения, в том числе с применением локальной гипертермии. Однако 3-летняя выживаемость больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого не превышает 37,5%, а медиана общей выживаемости составляет лишь 17 месяцев, что связано с развитием местных рецидивов и отдаленных метастазов после проведенного лечения [8, 11]. Все это свидетельствует о недостаточной эффективности применяемых способов лечения [6].
Одним из возможных вариантов улучшения показателей выживаемости больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого является применение в лечении непрямой региональной лимфотропной химиотерапии, что позволит достигать значимых терапевтических концентраций лекарственного препарата на длительный период времени в зоне метастатически пораженного, медиастинального лимфатического региона [4].
В настоящее время известно применение лимфотропной терапии в лечении больных дерматоонкологического профиля, включающее использование эндолимфатического проводника лидазы и противоопухолевого препарата проспидина. Введение препаратов осуществляется подкожно и зависит от места локализации опухоли [10]. Способ химиотерапевтического лечения имеет положительный клинический эффект, однако его применение ограничено лечением злокачественных опухолей кожи.
Известен способ лечения рака различных локализаций путем прямой эндолимфатической химиотерапии, включающий введение противоопухолевых химиопрепаратов в выделенный лимфатический сосуд на стопе, голени, бедре [3, 10]. Методика эндолимфатического введения химиопрепарата имеет ряд существенных недостатков. Основная проблема связана со сложностью визуализации лимфатического сосуда. Введение красителя в ткани не всегда обеспечивает адекватное прокрашивание сосуда, что затрудняет его поиск, а малый диаметр требует использования микрохирургических инструментов и оптических приборов. Извитой и рассыпной тип лимфатических сосудов затрудняет введение катетера в просвет с высоким риском повреждения тонкой сосудистой стенки. В случае попадании химиопрепарата в окружающие ткани отмечается болевой синдром и отек, что вынуждает прекратить введение лекарственного средства.
Известен способ лечения рака различных локализаций путем ретроградной эндолимфатической химиотерапии. Способ заключается в хирургическом выделении грудного лимфатического протока с установкой в просвет катетера и последующим введением химиопрепарата [7]. Недостатками способа являются техническая сложность и высокий риск развития осложнений. Техническая сложность связана с обеспечением доступа и операционной визуализацией грудного протока. Отсутствие отличительных анатомических признаков значительно затрудняет визуализацию протока в ране, что требует применения дополнительных предоперационных (прием жирной пищи) и интраоперационных (введение лимфотропных красителей, флюоресцирующих веществ) методов контрастирования. Отсутствие грудного протока в типичном месте, рассыпной тип его строения, малый диаметр, а так же препятствие со стороны клапанов затрудняет установку катетера в просвет. Кроме того для ретроградного введение химиопрепарата в просвет сосуда требуется создание в системе давления преодолевающего антеградный ток лимфы, в результате чего возникает риск повреждения сосуда. Осложнения, возможные при дренировании грудного протока, связаны с истечением лимфы из вскрытого просвета после удаления катетера. Лимфа истекает в ткани с возможным развитием хилоторакса, хилоперикарда, медиастинальной хиломы, что требует применения дополнительных методов хирургического лечения.
Известен способ лечения рака легкого, в том числе неоперабельного, включающего оперативное вмешательство и послеоперационное химиолучевое лечение, выбранный в качестве прототипа (Патент №2242936 «Способ лечения рака легкого»). Способ заключается в выполнении торакотомии с сохранением медиастинальной плевры, производится прокол грудной стенки во 2-м межреберии по парастернальной линии и вводится в плевральную полость полихлорвиниловый катетер, который устанавливается в средостение через разрез медиастинальной плевры, после чего плевра ушивается. Начиная с 7-8 суток послеоперационного периода, через катетер вводят радиосенсибилизирующие химиопрепараты ежедневно в течение 3-х дней. Одновременно проводят дистанционную гамма-терапию в режиме по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов в течение 7 дней и после 2-х недельного перерыва продолжают по 4 Гр 3 раза в неделю, всего 6 фракций с введением по катетеру в средостение противоопухолевых препаратов.
Недостатками способа являются травматичность и высокий риск развития осложнений.
- Травматичность способа связана с техникой установки катетера в средостение. Для обеспечения адекватного доступа пациенту требуется выполнение торакотомии, что само по себе является достаточно травматичным хирургическим вмешательством, включающим рассечение межреберных мышц и разведение ребер механическим ретрактором. Зачастую торакотомия сопровождается кровотечениями и переломами ребер, а в послеоперационном периоде восстановление пациента сопровождается выраженным болевым синдромом, требующим назначения наркотических анальгетиков, и нарушением функции внешнего дыхания. Как правило, группа пациентов с неоперабельным местно распространенным раком легкого представлена людьми с низкими функциональными резервами, метаболическими расстройствами и осложненными формами заболевания. Выполнение травматичного хирургического вмешательства связано с риском ухудшения общего состояния пациента в послеоперационном периоде, что может являться противопоказанием к дальнейшему химиолучевому лечению.
Недостатком способа является агрессивность комбинированного лечения, включающего химио и лучевую терапию, проводимую пациенту в раннем послеоперационном периоде. Лечение подразумевает длительное нахождение катетера в средостении у пациента с ослабленной иммунной системой, в результате чего возникает риск инфицирования с развитием медиастинита. Кроме того, химиопрепараты, поступающие в средостение, не обладают лимфотропной активностью и оказывают только местное воздействие преимущественно на париетальную плевру и медиастинальную клетчатку без проникновения в метастатически пораженную лимфатическую сеть.
Для решения поставленной задачи в способе лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого выполняется диагностическая видеоторакоскопия со стороны пораженного легкого, фенестрация медиастинальной плевры на уровне среднего этажа переднего средостения, далее с использованием эндоскопического инструмента выполняется отслаивание медиастинальной плевры от подлежащей клетчатки, начиная от сформированной фенестры по направлению к верхнему этажу средостения на протяжении всего визуального контролируемого участка; через сформированное окно в средостение устанавливают силиконовый катетер, рабочую часть которого располагают на протяжении всей выделенной  плевры, а дистальную часть катетера выводят в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и фиксируют к коже. В послеоперационном периоде, начиная со 2-х суток, через катетер капельно, первым этапом вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина. Вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 50 мг/м2. Курс лимфотропной химиотерапии проводят ежедневно в течение 3-х суток.
Совокупность признаков, приводящих к поставленной задаче, является новой, неизвестной из уровня техники и не вытекает явным образом для специалиста. Данный способ прошел клинические испытания. Таким образом, он соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".
Способ осуществляют следующим образом. Лечение, включающее диагностический маловинвазивный этап и лимфотропную химиотерапию, показано пациентам с местно распространенными неоперабельными формами верифицированного или неверифицированного немелкоклеточного рака легкого.
Пациенту выполняют диагностическую видеоторакоскопию на стороне пораженного легкого по стандартной методике, определяют распространенность опухолевого процесса на соседние органы и по лимфатическим узлам, при необходимости выполняется биопсия.
Следующим этапом, с использованием эндоскопических ножниц, выполняют фенестрацию медиастинальной плевры на уровне среднего этажа переднего средостения, далее с использованием эндоскопического инструмента выполняют отслаивание медиастинальной плевры от подлежащей клетчатки начиная от сформированной фенестры по направлению к верхнему этажу средостения на протяжении всего визуально контролируемого участка.
В последующем через фенестру в медиастинальной плевре в средостение устанавливают перфорированный силиконовый катетер, рабочую часть которого располагают на протяжении всей выделенной плевры. Сформированную в медиастинальной плевре фенестру, не ушивают. Дистальную часть катетера выводят на поверхность передней грудной стенки по парастернальной линии в проекции 5-6 межреберий и фиксируют к коже П-образным швом для обеспечения герметичности.
В послеоперационном периоде, начиная со 2-х суток, через катетер капельно, первым этапом вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 50 мл. 5% глюкозы и 50 мл. 0,25% новокаина. Вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 50 мг/м2. Курс  лимфотропной химиотерапии проводят ежедневно в течение 3-х суток. По окончании курса химиотерапии катетер извлекают из грудной клетки без последствий для пациента.
Клинический пример
Больной Л., 52 лет, госпитализирован 12.11.2016 г. в онкологическое отделение ОГАУЗ «ТООД» с диагнозом: Новообразование верхней доли правого легкого с распространением на средостение, неуточненного гистотипа. По данным спиральной компьютерной томографии от 09.11.2016 г. корень правого легкого деформирован, в проекции верхнедолевого бронха определяется уплотнение неправильной округлой формы до 4.0 см в диаметре с распространением на средостение, при боллюсном контрастировани не исключается инвазия в стенку верхней полой вены. Отмечается увеличение групп медиастинальных лимфоузлов до 3.0 см в виде конгломератов. По данным фибробронхоскопии определяется компрессионное сдавление и деформация правого трахеобронхиального угла, сужение просвета правого верхнедолевого бронха. Слизистая трахеи и бронхов без признаков инвазии опухоли. С учетом отсутствия гистологической верификации и сомнительной операбельности пациенту после комплексной предоперационной подготовки 13.11.2016 г. выполнена видеоторакоскопия справа с биопсией и экспресс гистологическим исследованием. По результатам вмешательства выявлено, что опухоль расположена на границе S2-3 верхней доли легкого с инвазией в висцеральную и медиастинальную плевры и латеральную стенку верхней полой вены, сливается с конгломератами метастатически пораженных траехобронхиальных лимфоузлов, при инструментальной пальпации опухолевый конгломерат не смещаем. При экспресс гистологическом исследовании опухоли выявлен низкодифференцированный плоскоклеточный рак, в медиастинальных лимфоузлах обнаружены опухолевые клетки. Сформулирован диагноз: Рак верхней доли правого легкого с распространением на верхнюю полую вену T3N2M0, IIIB ст. Гистология - низкодифференцированный плоскоклеточный рак. Пациенту после завершения диагностической видеоторакоскопии со стороны правого легкого, выполнена фенестрация и отслоения медиастинальной плевры от подлежащей клетчатки начиная от сформированной фенестры по направлению к верхнему этажу средостения на протяжении всего визуально контролируемого участка, в средостение был установлен силиконовый катетер, рабочую часть которого расположили на протяжении всей выделенной плевры, а дистальную часть катетера вывели в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и прификсировали к коже. Ранний послеоперационный период у пациента протекал без осложнений, пациент был переведен в общую палату, назначены ненаркотические анальгетики. Наблюдение пациента в отделении реанимации не потребовалось. Через 4 часа после операции  пациент вставал, обслуживал себя самостоятельно. На вторые сутки послеоперационного периода в катетер капельно ведена глюкозо-новокаиновая смесь в пропорциях 50 мл. 5% глюкозы и 50 мл. 0,25% новокаина, после чего с перерывом в 15 минут через катетер капельно введен раствор цисплатина в дозировке 50 мг/м2. Курс лимфотропной химиотерапии проводился ежедневно в течение 3-х дней.
Послеоперационный период протекал без осложнений. Плевральный дренаж удален на вторые сутки, катетер из средостения удален на 4 сутки. В удовлетворительном состоянии 17.11.2016 г. больной выписан из отделения.
Данным способом пролечено 4 пациентов с местно распространенными неоперабельными формами немелкоклеточного рака легкого III-IV стадии в возрасте 57-65 лет. В трех случаях пациентами были мужчины, в одном случае женщина. По гистологическому типу у всех пациентов был плоскоклеточный рак. Несмотря на распространенность опухолевого процесса, все пациенты перенесли лечение в полном объеме. Осложнений не зафиксировано. Время наблюдения за пациентами составило более 12 месяцев. При оценке объективного эффекта у всех пациентов отмечена регрессия конгломератом метастатически пораженных медиастинальных лимфоузлов, дальнейшее лимфогенное распространение не зафиксировано ни в одном из случаев. В одном из случаев в комплексе с системной химиотерапией, отмечен частичный регресс основной опухоли и конгломератов медиастинальных лимфоузлов, пациенту выполнено радикальное хирургическое вмешательство в сочетании с медиастинальной лимфаденэктомией.
Новым является использование в лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого метода лимфотропного насыщения зоны локорегионального метастазирования химиотерапевтическим препаратом. Метод основан на предварительной доставке в ткани эндолимфатического проводника, обладающего способностью направлять введенное следом низкомолекулярное лекарственное средство в лимфатическую систему. Эндолимфатический проводник обладает гиалуронидазной активностью, усиливает лимфатический дренаж и движение жидкости в тканях, тем самым ускоряет и направляет транспорт лекарственных препаратов преимущественно в сторону лимфатических капилляров [4, 10]. Использование метода лимфотропной химиотерапии у пациентов с местно распространенным, неоперабельным раком легкого обеспечит насыщение метастатически пораженного медиастинального лимфатического региона химиотерапевтическим препаратом и позволит замедлить распространение опухолевых клеток по лимфатической системе, что в случае регресса опухоли позволит выполнить хирургическое лечение в радикальном объеме.
В настоящее время диагностическая торакоскопия принята как стандартная методика, позволяющая в полном объеме оценить операбельность процесса, выполнить стадирование и верификацию рака легкого[1]. Благодаря малоинвазивности большинство пациентов после диагностической торакоскопии могут быть выписаны из стационара в течение нескольких дней после операции. Число послеоперационных осложнений минимально, а послеоперационный болевой синдром практически отсутствует и купируется ненаркотическими анальгетиками.
Использование в качестве эндолимфатического проводника глюкозо-новокаиновой смеси обусловлено как лимфотропными свойствами раствора, так и дополнительным воздействием на зоны обширной ноцицептивной импульсации, возникших в результате как хирургического вмешательства так и воздействия химиопрепарата. Использование цисплатина (производное платины) обусловлено его цитостатическими свойствами и наибольшей активностью при немелкоклеточном раке легкого, дозировка подобрана клинико-экспериментальным путем и обеспечивает щадящее воздействие на окружающие ткани без потери цитостатических свойств [6, 7].
Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. По результатам клинического исследования, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить показатели выживаемости больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого за счет снижения частоты лимфогенного метастазирования и повышения качества жизни.
Источники информации
1. Аллахвердиев А.К., Давыдов М.И. Торакоскопическая методика в диагностике метастатического поражения органов грудной клетки и стадировании рака легкого // Хирург - 2015. - №4. - С. 67-74.
2. Барчук А.С., Левченко Е.В., Арсеньев А.И. и др. Актуальные вопросы комбинированного лечения рака легкого // Вопросы онкологии. - 2012. - Т 58. - №2. - С. 253-259.
3. Борота А.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. и др. Прикладные и теоретические аспекты эндолимфатической химиотерапии злокачественных опухолей // Новообразование. - 2007. - №2. - С. 18-27.
4. Брехов Е.И., Ягудаев Д.М., Саидов А.С.Лимфотропная терапия. Возможности и перспективы в клинической практике // Хирургическая практика. - 2014. - №1. - С.20-25.
5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М., 2015. 250 с.
6. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 3-е. изд., - М.: Практическая медицина 2011. - 512 с.
7. Расулов С.Р. Ретроградная эндолимфатическая химиотерапия запущенных стадий рака легкого, молочной железы, желудка и поджелудочной железы: автореф. дис. д-ра мед. наук. - Ростов-на-Дону. 2010. - 37 с.
8. Сепиашвили Г.Г., Шаназаров Н.А., Некрасова О.В., Шунько Е.Л. Основные подходы к выбору лечебной тактики при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал - 2016. - Т 15. - №2. - С. 76-89.
9. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого. - М.: ГЭОТАР-Медиа 2009. - 656 с.
10. Чилингиров Р.Х., Лескин Г.С., Юновидова Л.И. Перспективы применения лимфотропной терапии в практической медицине // Альманах клинической медицины. - 2000. - №3. - С. 241-249.
11. Moon S.D., Ohguri Т., Imada Н. et al. Definitive radiotherapy plus regional hyperthermia with or without chemotherapy for superior sulcus tumors: a 20-year, single center experience // Lung Cancer. 2011 Mar; 71(3): 338-43.