СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 3-ГИДРОКСИРЕМАНТАДИНА
METHOD OF PRODUCING 3-HYDROXYREMANTADIN HYDROCHLORIDE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола).
Производные адамантана обладают широким спектром биологической активности, такие лекарственные препараты на основе адамантана, как ремантадин, адапромин нашли применение для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия (Е.И.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с.[1]; В.И.Вотьяков, Е.И.Бореко, Г.В.Владыко и др. Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности. - Киев, 1986. С.12-16 [2]).
2
2
2
3-Гидроксиремантадин (1) (гидрохлорид 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) можно получить из 3-бромадамантилкарбоновой кислоты (2). Вначале обработкой 3-бромадамантил-1-карбоновой кислоты (2) SOCl, затем EtOMgCH(COEt) и кислотным гидролизом получают 1-ацетил-3-адамантанол (3) (выход 31%). 1-Ацетил-3-адамантанол вовлекается в реакцию с гидроксиламином, давая оксим (4). На последней стадии оксим (4) восстанавливают с помощью водорода никелем Ренея с получением целевого продукта - 3-гидроксиремантадина (выход 70%) (Г.И.Козушко, О.Миздох, В.И.Вотьяков, В.А.Русаев, В.Ф.Даниленко, Г.У.Степанова, К.И.Даниленко. Фарм.журн. (Киев), №1, с.37-40 (1984) (Chem.Abstr. 1984, V.101, 110401t) [3]).
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходных реагентов 3-бромадамантанкарбоновой и этоксиброммалоновой кислот.
2. Многостадийность процесса.
2
3. Использование агрессивного SOCl.
4. Токсичность гидроксиламина.
5. Низкий общий выход целевого продукта.
Исходным соединением для получения 3-гидроксиремантадина (1) может служить 3-гидроксиадамантанкарбоновая кислота (5). На первой стадии оксикислоту (5) обрабатывают большим избытком метиллития с получением 1-ацетил-3-адамантанола (3), который при восстановительном аминировании с помощью жидкого аммиака и водорода под давлением в присутствии никеля Ренея при 100°С превращается в целевой 3-гидроксиремантадин с выходом 62% (H.Stetter, J.Meyer. Ber. Vol.95. Р.667 (1962) [4]; М.Л.Багал, В.И.Лантвоев. ЖОрХ Т.9, с.291 (1973) [5]).
Метод имеет ряд существенных недостатков:
1. Необходимость использования большого избытка пожароопасного метиллития.
2. Использование абсолютированных растворителей.
3. Труднодоступность исходной гидроксикислоты.
4. Высокое давление водорода (~100 атм).
Более коротким путем (3 стадии) 3-гидроксиремантадин (1) был получен из ремантадина (P.S.Manchand, R.L.Cerrut, J.A.Martin, C.H.Hill, J.H.Merett, E.Keech, R.B.Belshe, E.V.Connell, J.S.Sim. J.Med.Chem. V.33, № 7, 1992-1995 (1990) [6]).
Ацетилирование ремантадина (6) ацетилхлоридом привело к образованию ацетамида (7) с 95% выходом, обработка которого избытком брома дает 3-бром-1-ацетамидадамантан (8) (91%). Гидролиз (8) соляной кислотой приводит к целевому продукту с 45% выходом.
Недостатки метода:
1. Использование большого избытка ядовитого брома.
3
2. Для проведения реакции гидролиза 3-бром-N-ацетил-1-(1-аминоэтил)адамантана, снятия ацетильной защиты и получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина требуется 10-20-кратный избыток NaOH и НСl, что приводит к образованию значительного количества сточных вод, содержащих NaOH и НСl, NaCl и СНСООNа.
3. Низкий выход целевого продукта (суммарный выход (1), считая на 3 стадии, составляет 39%).
Кратчайший путь синтеза 3-гидроксиремантадина заключается в окислении ремантадина смесью азотной и серной кислот (Л.Н.Лаврова, М.К.Индулен, Г.М.Рязанцева, В.С.Корытный, В.Г.Яшунский. Хим.-фарм.журн. Т.24, №1, 29-31 (1990) [7]).
Реакцию проводят по следующей методике.
2
4
3
К 100 мл концентрированной HSO прибавляют 10 мл 60% НNО и при 10-15°С порциями добавляют 0.05 моля ремантадина. Смесь перемешивают в течение 6-20 ч, выливают на лед, подщелачивают и экстрагируют с помощью
3
СНСl 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол в виде основания. Экстракт сушат, растворитель отгоняют, остаток растворяют в спирте, обрабатывают спиртовым раствором HCl. 3-Гидроксиремантадин выделяют либо упариванием спиртового раствора, либо высаживанием эфиром.
На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - ремантадин, образование в результате реакции 3-гидроксиремантадина) за прототип взят метод окисления ремантадина с помощью серной и азотной кислот [7].
Прототип имеет следующие недостатки:
2
4
3
1. Использование большого избытка агрессивных концентрированных неорганических кислот (HSO и НNО).
2
4
3
2. Образование неорганических отходов (NaSO, NaNO) в результате нейтрализации и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
2
4
3. Усложнение процедуры выделения и очистки целевого продукта из-за неполной конверсии ремантадина и большого разбавления при смешении 0.05 молей ремантадина (9.55 г) и 100 мл HSO (конц.).
4. Значительная продолжительность реакции (до 20 ч).
Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) и упрощение технологии его получения.
Авторами предлагается способ получения 3-гидроксиремантадина, не имеющий указанных недостатков.
3
2
6
Сущность способа заключается в окислении (гидроксилировании) ремантадина с помощью НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана СВrСl и НО под действием Мо(СО) при 140-160°С в
3
6
2
течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин]: [СВrСl]:[Мо(СО)]:[HO]=100:100:1÷5:2000÷4000.
В оптимальных условиях при конверсии гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана 90-99% единственным продуктом реакции является 3-гидроксиремантадин гидрохлорид (1)
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.
3
2
6
1. Для получения 3-гидроксиремантадина гидроксилированием ремантадина используется система ВrССl-НO-Мо(СО), генерирующая in situ сильный окислитель бромноватистую кислоту.
Преимущества предлагаемого метода.
2
3
1. Доступность окислительной системы НО-СВrСl.
2. Отсутствие агрессивных окислителей.
3. Селективность процесса и высокий выход целевого продукта.
4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами.
Общая методика окисления (гидроксилирования) ремантадина
6
3
2
В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) под аргоном помещали 0.1-0.5 ммоль Мо(СО), 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 моль ВrССl и 200-400 ммоль НО (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 140-160°С в течение 6-10 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола. Выход 31-99%.
6
3
2
ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали под аргоном 0.3 ммоль Мо(СО), 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 ммоль ВrССl и 400 ммоль НО, автоклав закрывали и нагревали при 140°С в течение 10 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 3-гидроксиремантадин (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) с выходом 90% (конверсия ремантадина 95%).
-1
1
2
4
6
10
5
7
8
9
8
9
+
-
13
3
3
3
3
3
2
2
2
2
Выделенный 3-гидроксиремантадин гидрохлорид имел т.пл. 323-324°С. ИК-спектр, ν, 2500-3500 мин (NH и ОН). Спектр ЯМР H (СDСl, δ, м.д., TMS): 1.57 m (2H, H), 1.51 м (6H, H, Н, Н), 2.27 м (2Н, Н, Н), 1.61-1.76 м (4Н, Н, Н), 1.24 (2H, Н, Н), 1.24 д (3Н, СН), 3.09 кв (1H, СН), 7.20 с (3Н, NH Сl). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 15.76 (СН), 33.99 (СН), 35.61 (CH), 36.09 (СН), 38.08 (СН), 44.30 (2×CH),
3
+
43.74 (C-1), 55.66 (СНNН ), 62.78 (С-3).
12
22
Найдено (%): С 61.98; Н 9.37; Cl 15.32; N 6.09. CHClNO. Вычислено (%): С 62.18; Н 9.57; Cl 15.30; N 6.04; О 6.91.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Таблица 1Результаты опытов по синтезу 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) с помощью СВrСl<sub>3</sub> и Н<sub>2</sub>О под действием Мо(СО)<sub>6</sub>
№ п/п
Мольное соотношение [Мо]: [гидрохлорид ремантадина]: [СВrСl<sub>3</sub>]:[Н<sub>2</sub>O]
Температуpa, °С
Время реакции, ч
Выход гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, %
1
2
3
4
5
1.
1:100:100:2000
140
6
31
2.
1:100:100:3000
-«-
-«-
40
3.
1:100:100:4000
-«-
-«-
46
4.
-«-
-«-
8
52
5.
-«-
-«-
10
58
6.
2:100:100:4000
-«-
-«-
65
7.
5:100:100:4000
-«-
-«-
99
8.
-«-
160
6
98