АНТИТЕЛА, НАЦЕЛЕННЫЕ НА αVβ6, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Нацеленный связывающий агент, который специфично связывается с αVβ6 и ингибирует связывание лигандов с αVβ6.
2. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент ингибирует больше, чем 99% TGFβ-LAP опосредованной адгезии клеток НТ29.
50
3. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент ингибирует TGFβ-LAP опосредованную адгезию клеток НТ29 с IC меньше чем 0,070 мкг/мл.
4. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент связывает αVβ6 с Kd меньшей, чем 35 наномолярной (нМ).
5. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент связывает αVβ6 с Kd меньшей, чем 25 наномолярной (нМ).
6. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент связывает αVβ6 с Kd меньшей, чем 10 наномолярной (нМ).
7. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент связывает αVβ6 с Kd меньшей, чем 60 пикомолярной (пкМ).
8. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент представляет собой моноклональное антитело.
9. Нацеленный связывающий агент по п.8, причем указанный нацеленный связывающий агент представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
10. Нацеленный связывающий агент по п.9, причем указанный нацеленный связывающий агент представляет собой sc 264 RAD, sc 264 RAD/ADY, sc 188 SDM, sc 133, sc 133 TMT, sc 133 WDS, sc 133 TMT/WDS, sc 188, sc 254, sc 264 или sc 298.
11. Нацеленный связывающий агент по п.10, причем указанный нацеленный связывающий агент включает по крайней мере VH CDR3, имеющий аминокислоты 98-102 из SEQ ID NO.: 14.
12. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает по крайней мере VH CDR3, имеющий аминокислоты 99-113 из SEQ ID NO.: 22.
13. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает по крайней мере VH CDR3, имеющий аминокислоты 99-117 из SEQ ID NO.: 26.
14. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает по крайней мере VH CDR3, имеющий аминокислоты 99-114 из SEQ ID NO.: 30.
15. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает по крайней мере VH CDR3, имеющий аминокислоты 97-113 из SEQ ID NO.: 38.
16. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 14.
17. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 22.
18. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 26.
19. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 30.
20. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 38.
21. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 71.
22. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент включает тяжелоцепочечный полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO.: 75.
23. Изолированное антитело, которое связывает αVβ6, причем антитело включает тяжелоцепочечный вариабельный участок, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3; и
легкоцепочечный вариабельный участок, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, причем
последовательность CDR3 тяжелоцепочечного вариабельного участка включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO.: 14, SEQ ID NO.: 22, SEQ ID NO.: 26, SEQ ID NO.: 30 или SEQ ID NO.: 38. SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 79 и их консервативных модификаций последовательности, и последовательность CDR3 легкоцепочечного вариабельного участка включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: SEQ ID NO.: 16, SEQ ID NO.: 24, SEQ ID NO.: 28, SEQ ID NO.: 32 или SEQ ID NO.: 40, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93 и их консервативных модификаций последовательности.
24. Изолированное полностью человеческое антитело, которое связывает αVβ6, причем антитело включает
тяжелоцепочечный вариабельный участок, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3; и
легкоцепочечный вариабельный участок, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, причем
последовательность CDR3 тяжелоцепочечного вариабельного участка включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO.: 14, SEQ ID NO.: 22, SEQ ID NO.: 26, SEQ ID NO.: 30 или SEQ ID NO.: 38, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 79 и их консервативных модификаций последовательности, и последовательность CDR3 легкоцепочечного вариабельного участка включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: SEQ ID NO.: 16, SEQ ID NO.: 24, SEQ ID NO.: 28, SEQ ID NO.; 32 или SEQ ID NO.: 40, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93 и их консервативных модификаций последовательности.
25. Изолированный фрагмент антитела, который связывает αVβ6, причем фрагмент антитела включает
тяжелоцепочечный вариабельный участок, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3; и
легкоцепочечный вариабельный участок, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, причем
последовательность CDR3 тяжелоцепочечного вариабельного участка включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO.: 14, SEQ ID NO.: 22, SEQ ID NO.: 26, SEQ ID NO.: 30 или SEQ ID NO.: 38, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 79 и их консервативных модификаций последовательности, и последовательность CDR3 легкоцепочечного вариабельного участка включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: SEQ ID NO.: 16, SEQ ID NO.: 24, SEQ ID NO.: 28, SEQ ID NO.: 32 или SEQ ID NO.: 40, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93, и их консервативных модификаций последовательности.
26. Нацеленный связывающий агент по п.1, в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.
27. Нацеленный связывающий агент по п.1, причем указанный нацеленный связывающий агент представляет собой полностью человеческий изолированный связывающий фрагмент анти-αVβ6 антитела.
28. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая нацеленный связывающий агент по п.1.
29. Вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты по п.28.
30. Клетка-хозяин, включающая вектор по п.29.
31. Способ создания нацеленного связывающего агента, включающий культивирование клетки-хозяина по п.30.
32. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело по п.23.
33. Вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты по п.32.
34. Клетка-хозяин, включающая вектор по п.33.
35. Способ создания антитела, включая культивирование клетки-хозяина по п.34.
36. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая полностью человеческое антитело по п.24.
37. Вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты по п.36.
38. Клетка-хозяин, включающая вектор по п.37.
39. Способ создания полностью человеческого антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п.38.
40. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая фрагмент антитела по п.25.
41. Вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты по п.40.
42. Клетка-хозяин, включающая вектор по п.41.
43. Способ создания фрагмента антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п.42.
44. Способ лечения злокачественной опухоли у животного, включающий введение указанному животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы нацеленного связывающего агента по п.1.
45. Способ по п.44, в котором указанное животное является человеком.
46. Способ по п.44, в котором указанный нацеленный связывающий агент представляет собой моноклональное антитело sc 264 RAD, sc 264 RAD/ADY, sc 188 SDM, sc 133, sc 133 TMT, sc 133 WDS, sc 133 TMT/WDS, sc 188, sc 254. sc 264 или sc 298.
47. Способ по п.44, в котором указанная злокачественная опухоль выбирается из группы, состоящей из: меланомы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, глиомы, гепатоцеллюлярной карциномы (печени), опухоли щитовидной железы, рака желудка, рака простаты, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака легкого, глиобластомы, рака эндометрия, рака почки, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, карциномы пищевода, рака головы и шеи, мезотелиомы, сарком, рака желчевыводящих путей (холангиокарциномы), аденокарциномы малого кишечника, злокачественных заболеваний у детей и эпидермоидной карциномы.
48. Способ лечения воспаления, включающий введение животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы нацеленного связывающего агента по п.1.
49. Способ по п.48, в котором указанное животное является человеком.
50. Способ по п.48, в котором указанный нацеленный связывающий агент представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
51. Способ по п.48, в котором указанный нацеленный связывающий агент связывается с αVβ6.
52. Способ ингибирования взаимодействия αVβ6 с его лигандом, включающий контакт αVβ6 с нацеленным связывающим агентом по п.1.
53. Способ лечения злокачественной опухоли у животного, включающий введение указанному животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы антитела по п.23.
54. Способ лечения воспаления, включающий введение животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы антитела по п.23.
55. Способ лечения злокачественной опухоли у животного, включающий введение указанному животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы полностью человеческого антитела по п.24.
56. Способ лечения воспаления, включающий введение животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы полностью человеческого антитела по п.24.
57. Способ лечения злокачественной опухоли у животного, включающий введение указанному животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы фрагмента антитела по п.25.
58. Способ лечения воспаления, включающий введение животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы фрагмента антитела по п.25.
59. Конъюгат, включающий нацеленный связывающий агент по п.1.
60. Конъюгат, включающий антитело по п.23.
61. Конъюгат, включающий полностью человеческое антитело по п.24.
62. Конъюгат, включающий фрагмент антитела по п.25.