СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1,3,5-ДИТИАЗИНАН-5-ИЛ)-ИЗОНИКОТИНАМИДА И N-(2,4,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,5-ДИТИАЗИНАН-5-ИЛ)-ИЗОНИКОТИНАМИДА
METHOD OF PRODUCING N-(1,3,5-DITHIAZINAN-5-YL)-ISONICOTINAMIDE AND N-(2,4,6-TRIMETHYL-1,3,5-DITHIAZINAN-5-YL)-ISONICOTINAMIDE

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к способу синтеза амидосодержащих 1,3,5-дитиазинанов общей формулы:
Представленные соединения могут найти применение в качестве фармакологически активных соединений (Z.Brzozowski, F.Saczewski and M.Gdaniec Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, №11, p 3673-3681; R.B.Pawar, V.V.Mulwad ХГС, 2004, №2, с 257-263), а также модифицированных селективных сорбентов и экстрагентов благородных и драгоценных металлов (Ю.И.Муринов, В.Н.Майстренко, Н.Г.Афзалетдинова. Экстракция металлов S,N-органическими соединениями. М.: Наука, 1993, с.192).
2
3
Синтезы данного класса 1,3,5-дитиазинов на основе ароматических гидразидов кислот в литературе не описаны. Известен синтез функционально замещенного 1,3,4-тиадиазинана (III), полученного при кипячении тиосемикарбазидоакрилата (II) в толуоле в присутствии KCO путем внутримолекулярного замещения атомов фтора в о- и м-положении ароматического кольца, группы NH- и атома серы тиосемикарбазидного фрагмента (Липунова Г.Н., Носова Э.В., Сидорова Л.П. и др. ЖОрХ, 2002, т.38, №12, с.851-1856),
2
2
В литературе описан также способ синтеза смеси N,S-содержащих гетероциклических систем [1,3,4-тиадиазолидина, 1,3,5-дитиазинана и 1,3,5,7-дитиадиазаоктана] реакцией циклотиометилирования тозилгидразина с CHO и HS (Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В. и др. Изв., АН. Сер. хим., №Ю, 2006, 1758-1767).
2
2
2
2
2
2
Известный метод циклотиометилирования гидразина (IX) с HS и CHO в присутствии BuONa в BuOH (pH 10.75-11.5) при соотношении NHNH-CHO-HS-BuONa, 1:4:2:4, температуре 20°C приводит к преимущественному образованию N-метилен-1,3,5-дитиазинанил-5-амина (X) наряду с [1,3,4]тиадиазоло[3.4-c][1,3,4]тиадиазолом (XI) с выходами 56% и 23% соответственно (В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова и др. ЖОрХ, 2006, Т.42, №1, 151-153).
Перечисленными выше способами не могут быть получены N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамид и N-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамид.
2
2
Предлагаемый нами способ синтеза N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамида и N-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамида заключается во взаимодействии насыщенного сероводородом альдегида (муравьиный или уксусный) со свежеприготовленной смесью гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид) и BuONa (1:3, рН>11.5) при соотношении изониазид:альдегид:HS, равном 1:3:2. Реакционную смесь перемешивают 4 ч, поддерживая заданную температуру (40°C), затем нейтрализуют рассчитанным количеством разбавленной HCl. Образующиеся продукты экстрагируют хлороформом и очищают колоночной хроматографией на SiO. Реакция протекает по схеме:
Отличия предлагаемого способа
Предлагаемый способ позволит получить селективно ранее неописанные амидосодержащие 1,3,5-дитиазинаны, потенциально обладающие комплексообразующей и биологической активностью исходя из доступных реагентов (изониазид, альдегиды, сероводород).
Преимущества предлагаемого способа
На основании предложенного способа можно селективно получать N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамид (Ia) и N-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамид (Iб), синтез которых в литературе ранее не описан. Предлагаемый способ технологически прост, в качестве каталитической системы используется бутилат натрия в бутаноле, процесс не требует больших энергозатрат.
Способ поясняется примерами
2
2
3
2
5
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, снабженный магнитной мешалкой, обратным холодильником, газопроводящей трубкой и капельной воронкой, при 40°C помещали 3 моля формальдегида, барботированием насыщают его сероводородом в течение 20 мин. В другом реакторе при комнатной температуре (20°C) смешивали гидразид изоникотиновой кислоты с BuONa в BuOH при соотношении 1:3 (рН>11.5) и прибавляли по каплям в раствор, полученный барботированием газообразного HS в формальдегид. Реакционную смесь перемешивали 4 ч, поддерживая заданную температуру (40°C), затем нейтрализовали рассчитанным количеством разбавленной HCl. Образующийся продукт экстрагировали хлороформом и очищали колоночной хроматографией на SiO (элюент CHCl-этилацетат-CHOH, 5:1:1). Выделяли целевой N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)изоникотинамид с выходом 68%.
Спектральные характеристики N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)изоникотинамида (Ia)
<img file="00000006.tif" he="29" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Выход 68%, т.пл. 200-202°C. R<sub>f</sub> 0.35 (CHCl<sub>3</sub>-этилацетат - C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>OH, 5:1:1). ИК-спектр, ν/см<sup>-1</sup>: 700, 1070, 1270, 1460-1540, 1650, 2905, 3390. Спектр ЯМР <sup>1</sup>H (δ, м.д., ДМСО-d<sub>6</sub>): 4.59 (c, 2H, CH<sub>2</sub>(2)), 5.06 (c, 4H, H<sub>2</sub>C (4,6)); 8.12-8.17 (д, 2H, HC (11,13), J=4.662); 9.14-9.19 (д, 2H, HC (10,14), J=4.662); 9.74 (c, 1H, NH (7)); Спектр ЯМР <sup>13</sup>C (δ, м.д., ДМСО-d<sub>6</sub>):30,87 (т, C (2)); 57.73 (т, C (4.6)); 121.46 (д, C (11, 13)); 141.20 (д, C (9)); 150.31 (д, C (10,14)); 163.20 (c, C (8)). Масс-спектр, m/z (I<sub>отн.</sub>, %): 242 (5) [M<sup>+</sup>].; 150 (100) [M-SCH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>]<sup>+</sup>; 122 (13) [M-CH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>N]<sup>+</sup>; 108 (6) [M-CH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>NHN]<sup>+</sup>. C<sub>9</sub>H<sub>11</sub>N<sub>3</sub>S<sub>2</sub>O. Вычислено (%): C, 44.81; H, 4.56; N, 17.43; S, 26.55. Получено (%): C, 46.18; H, 4.74; N, 17.97; S, 25.97.
2
2
3
2
5
ПРИМЕР 2. Аналогичным способом проводят циклотиометилирование гидразида изоникотиновой кислоты с помощью уксусного альдегида и HS. Полученный продукт экстрагируют хлороформом и очищают колоночной хроматографией на SiO (элюент CHCl-этилацетат-CHOH, 5:1:1). Выход целевого N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)изоникотинамида составляет 58%.
Спектральные характеристики N-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)изоникотинамида (Iб)
<img file="00000007.tif" he="30" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
Выход 58%, n<sub>d</sub> <sup>20</sup> 1.4990. R<sub>f</sub> 0.78 (CHCl<sub>3</sub>-этилацетат-C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>OH, 5:1:1). ИК-спектр, ν/см<sup>-1</sup>: 700, 1050, 1255, 1450-1510, 1600, 1695, 2935, 3370. Спектр ЯМР <sup>1</sup>H (δ, м.д., CDCl<sub>3</sub>): 1.39 (м, 3H, CH<sub>3</sub> (15)), 1.64 (м, 6H, CH<sub>3</sub> (16, 17)); 3.54 (c, 2H, CH<sub>2</sub> (2)), 4.28 (c, 4H, H<sub>2</sub>C (4,6)); 7.27-7.32 (д, 2H, HC (11, 13)); 7.63-7.68 (д, 2H, HC (10, 14); 8.71 (c, 1H, NH (7)). Спектр ЯМР <sup>13</sup>C (δ, м.д., CDCl<sub>3</sub>): 19.47 (c, C (15)); 23.57 (c, C (16, 17)); 44.15 (c, C (2)); 68.93 (c, C (4, 6)); 121.06 (д, C (11, 13)); 140.20 (д, C (9)); 150.59 (д, C (10, 14); 164.90 (c, C (8)). Масс-спектр, m/z (I<sub>отн.</sub>, %): 284 (100) [M+1]<sup>+</sup>; 224 (5) [M-CH<sub>3</sub>CHSCHCH<sub>3</sub>]<sup>+</sup>; 164 (25) [M-SCHCH<sub>3</sub>SCHCH<sub>3</sub>]<sup>+</sup>; 107 (7) [M-CH<sub>3</sub>CHSCHCH<sub>3</sub>SCHCH<sub>3</sub>]<sup>+</sup>.
* - Спектры ЯМР <sup>1</sup>H и <sup>13</sup>C записаны на спектрометре "Bruker AVANCE 400" с рабочей чистотой 300 и 100 МГц, внутренний стандарт ТМС. ИК-спектры снимали на спектрометре "Specord 75 IR" в вазелиновом масле. Хромато-масс-спектрометрический анализ проведен на приборе «Shimadzu LCMS-2010 EV» в режиме химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). Максимальная температура ионного источника (APCI probe) 500°C; температура нагревателя 200°C, температура испарителя 250°C. Скорость жидкого потока 0.05 мл/мин. Скорость газа - распылителя составила 2.5 мл/мин. Напряжение на источнике ионов (+) 4.5 кВ, (-) 3 кВ. Элементный анализ образцов определяли на элементном анализаторе фирмы Karlo Erba, модель №1106