СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИДА
METHOD OF PRODUCING RIMANTADINE HYDROCHLORIDE

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного римантадина гидрохлорида.
Известен способ получения римантадина гидрохлорида, описанный в SU 1327786, путем восстановления 1-адамантилметилкетоксима водородом в присутствии платинового катализатора на угле под давлением в кислой среде. Предложенный способ дает хороший выход продукта, но не обеспечивает продукт качеством, соответствующим фармакопейному (присутствие посторонних примесей).
Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в разработке способа получения римантадина гидрохлорида отвечающего требованиям Государственной Фармакопеи.
Технический результат достигается тем, что получение римантадина гидрохлорида осуществляется путем получения римантадина основания из водного раствора технического римантадина выделением щелочью и дальнейшим хлорированием, основания римантадина, изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом.
Сущность способа состоит в следующем.
Стадия получения очищенного основания римантадина формулы
путем растворения технического римантадина с последующим выделением основания римантадина щелочью.
В реактор загружается (400,0-500,0) л воды и (85,0-95,0) кг римантадина технического. Реакционная масса нагревается до температуры (80±5)°С и выдерживается при перемешивании в течение 10-20 минут. Раствор анализируется на полноту растворения, раствор должен быть прозрачным. Затем в реактор загружается (45,0-55,0) л 40% раствора гидроксида натрия. Реакционная масса охлаждается до температуры (18±5)°С и выдерживается без перемешивания в течение 2 часов. После чего проводится деление слоев, нижний слой сливается, а верхний слой (основание римантадина темно-коричневого цвета) передается на стадию вакуум-разгонки.
Стадия вакуум-разгонки основания римантадина
В реактор загружается (170,0-200,0) кг основания римантадина. Реакционная масса нагревается и ведется отгонка по фракциям. Отгонка 1 фракции ведется при остаточном давлении 10 мм рт.ст. и температуре в парах до 100°С. Отгонка 2 фракции (основание римантадина) ведется при остаточном давлении (8-10) мм рт.ст. и температуре в парах от 100°С до 140°С.
1 фракция утилизируется, 2 фракция (основание римантадина) в количестве (130-145) кг анализируется на содержание посторонних примесей, которых должно быть не более 1,0%.
Стадия получения римантадина гидрохлорида формулы
путем растворения основания римантадина с последующим выделением римантадина гидрохлорида в спирте изопропиловом, насыщенным хлористым водородом.
В реактор загружается (250,0-350,0) л спирта изопропилового и (45,0-55,0) кг основания римантадина, растворение проводится в течение 15 минут при температуре (30±5)°С. Далее раствор анализируется на полноту растворения основания римантадина, раствор должен быть прозрачным. При получении положительного результата анализа, реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор, где ведется выделение римантадина гидрохлорида в изопропиловым спирте, насыщенным хлористым водородом. На выделение расходуется примерно 85 л 30% (об.) изопропилового спирта, насыщенного хлористым водородом. Затем реакционная масса охлаждается до температуры (0±5)°С и выдерживается при перемешивании в течение 2 часов для кристаллизации римантадина гидрохлорида. Далее реакционная масса фильтруется и промывается спиртом изопропиловым. Римантадина гидрохлорид анализируется на чистоту промывки (фильтрат должен быть бесцветным) и потерю в массе при высушивании (15-25)%. Сушка римантадина гидрохлорида проводится при температуре (45±10)°С первые 4 часа, затем при температуре (70±10)°С до показателя «потери в массе при высушивании» менее 0,5%.
Получаемый по предлагаемому способу продукт отвечает нормам и требованиям Государственной Фармакопеи, действующей нормативной документации ЛСР-002158/09-200309, и может быть использован в производстве лекарственных препаратов, обладающих противовирусным действием.