СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ФОРМ КЛОПИДОГРЕЛА ГИДРОСУЛЬФАТА

1. Способ получения метил(+)-(S)-α-(о-хлорфенил) 6,6-дигидротиено[3,2c]пиридин-5(4Н)-ацетат гидросульфата - форма I (клопидогрела гидросульфата), включающий:
растворение основания клопидогрела в пригодном органическом растворителе, выбранном из кетонов и алифатических углеводородов;
добавление галогенированного растворителя и затравки формы I клопидогрела гидросульфата,
охлаждение реакционной смеси до температуры от -10 до 0°С,
добавление раствора серной кислоты в пригодном органическом растворителе при постоянной температуре ниже 0°С,
перемешивание реакционной смеси в течение времени, достаточного для получения формы I клопидогрела гидросульфата,
выделение формы I клопидогрела гидросульфата.
2. Способ по п.1, в котором кетоны и алифатические углеводороды представляют собой метилизобутилкетон, н-гексан и н-гептан.
3. Способ по п.1, в котором галогенированный растворитель выбирают из группы: метиленхлорид, этилендихлорид, хлороформ и тетрахлорметан.
4. Способ по п.1, в котором галогенированный растворитель предпочтительно представляет метиленхлорид.
5. Способ по п.1, в котором форма I клопидогрела гидросульфата имеет порошковую рентгенограмму, представленную на фиг. 1.
6. Способ получения формы I клопидогрела гидросульфата высокой степени чистоты, по существу, аналогичный описанному в данной заявке.
7. Способ получения формы I клопидогрела гидросульфата, включающий суспендирование клопидогрела камфорсульфоната в органическом растворителе, обработку реакционной массы водным раствором бикарбоната натрия, отгонка органического слоя до получения основания клопидогрела в виде осадка, растворение основания клопидогрела в пригодном органическом растворителе, добавление галогенированого растворителя и затравки формы I клопидогрела гидросульфата, охлаждение реакционной смеси до температуры от -10 до 0°С, добавление раствора серной кислоты в пригодном органическом растворителе, поддержание температуры ниже 0°С, перемешивание реакционной смеси в течение времени, достаточного для получения формы I клопидогрела гидросульфата, выделение формы I клопидогрела гидросульфата.
8. Способ получения аморфного клопидогрела гидросульфата формулы I, включающий:
растворение основания клопидогрела в смеси кетонного растворителя и галогенированного растворителя;
охлаждение реакционной массы до температуры ниже 0°С,
добавление раствора серной кислоты в кетонном растворителе,
повышение температуры реакции до 15-20°С,
перемешивание реакционной массы в течение времени, достаточного для осаждения аморфного продукта и выделение аморфного клопидогрела гидросульфата.
9. Способ по п.8, в котором кетонный растворитель предпочтительно выбирают из группы кетонных растворителей, способных полностью растворить основание клопидогрела.
10. Способ по п.8, в котором кетонный растворитель представляет метилизобутилкетон.
11. Способ по п.8, в котором галогенированный растворитель выбирают из метилендихлорида, хлороформа, тетрахлорметана, этилендихлорида.
12. Способ по п.8, в котором добавляют серную кислоту при температуре от -7 до -2°С.
13. Способ получения I аморфного клопидогрела гидросульфата формулы I, включающий:
растворение клопидогрела камфорсульфоната в галогенированном растворителе;
добавление пригодного основания к реакционной смеси,
отгонка растворителя до получения основания клопидогрела в виде осадка,
растворение основания клопидогрела в смеси кетонного растворителя и галогенированного растворителя;
охлаждение реакционной массы до температуры ниже 0°С;
добавление раствора серной кислоты в кетонном растворителе;
повышение температуры реакции до 15-20°С;
выделение аморфного клопидогрел гидросульфата.
14. Способ по п.13, в котором используемое пригодное основание предпочтительно представляет собой бикарбонат натрия.
15. Способ по п.13, в котором кетонный растворитель представляет собой метилизобутилкетон.
16. Способ по п.13, в котором галогенированный растворитель представляет собой метилендихлорид.