Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение

РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЕ РЫНКИ

РШЩЦЦМ ^ 43

Екатерина ГРИЩЕНКО, к.м.н., врач-гастроэнтеролог

Гастропатии,

ВЫЗВАННЫЕ НЕСТЕРОИДНЫМИ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: ПАТОГЕНЕЗ,

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время гастропатия признана одним из самым распространенных серьезных осложнений терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Ключевые слова: гастропатия, эрозивно-язвенное поражение, желудок, ингибиторы протонной помпы, пантопразол

Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г. для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. Широкое применение НПВП (в т.ч. и в качестве препаратов безрецептурного отпуска), с одной стороны, и необходимость их длительного или постоянного приема — с другой обусловливают распространение НПВП-гастропатии. Данные последних исследований показывают, что эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по различным источникам, у 20—40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. В пожилом возрасте увеличивается частота развития язв двенадцатиперстной кишки у 30% больных, принимающих НПВП. Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3—1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании.

Клиническая картина при НПВП-инду-цированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпига-стральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при наличии множественных эро-

зий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастро-патии протекают бессимптомно, в связи с этим возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу.

Основной механизм развития эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ связан с блокированием синтеза простагландинов (ПГ) НПВП. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. При приеме НПВП снижается уровень простацикли-на и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в под-слизистой ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пене-трации.

НПВП обладают способностью в кислой желудочной среде непосредственно проникать в клетки слизистой оболочки, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, и оказывать, таким образом, прямое, «контактное» повреждающее действие на клетки покровного эпителия. В этом плане особую опасность представляют т.н. кислые НПВП. Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, вызывающее

нарушение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости клеток слизистой оболочки к повреждающему действию кислоты и пепсина и уменьшению их регенераторного потенциала. Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия ГКС; продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori. Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, достигающая 9% в течение 6 месяцев приема препаратов у пациентов с несколькими факторами риска. Так, риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ у больных, принимающих НПВП и глюкокортикостероиды, возрастает в 10 раз. Увеличение возможности развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования ПГ.

• ПРОФИЛАКТИКА НПВП-ГАСТРОПАТИЙ

Подавляющее большинство случаев развития серьезных ЖКТ-осложнений отмечается у лиц с факторами риска НПВП-гастропатии, поэтому именно им показаны активные профилактические мероприятия. Важнейшее значение имеет рациональное использование НПВП с учетом особенностей клинической ситуации и фармакологических свойств лекарств. НПВП всегда следует назначать в минимальных дозах, необходимых для

44 Р€МШииМ

РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЕ РЫНКИ

достижения терапевтического эффекта, по возможности избегая сочетаний с препаратами, способными увеличивать риск развития ЖКТ-осложнений (низкие дозы АСК, антикоагулянты, глюкокорти-костероиды).

Антисекреторные препараты заняли в настоящее время центральное место в профилактике НПВП-гастропатий. Их объединяет способность подавлять выработку соляной кислоты и пепсина за счет влияния на париетальные и обкладочные клетки желудка. Тем самым они уменьшают повреждающее действие кислотно-пептического фактора — основного фактора «агрессии» в патогенезе язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Использование антацидных препаратов и сук-ральфата в качестве гастропротекторов нецелесообразно, т.к. их эффективность не превышает эффекта плацебо. То же касается и применения стандартных доз Н2-блокаторов для профилактики возникновения или рецидивов язв и эрозий желудка, хотя они достоверно снижают риск развития патологии двенадцатиперстной кишки. И хотя многолетний опыт показал, что это сравнительно малотоксичные и безопасные лекарственные средства (ЛС), «синдром рикошета» и далеко не полная блокада желудочной секреции не позволяют широко использовать их в качестве средств для профилактики развития НПВП-гастропатий. И только использование сравнительно нового класса ЛС, непосредственно блокирующих Н+, К+-АТФазу — протонную помпу париетальной клетки, в результате наиболее мощного антисекреторного воздействия способствует эффективному лечению и профилактике НПВП-гастро-патий. Эти препараты вошли в арсенал врача относительно недавно: первый ингибитор протонной помпы (ИПП) — омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол, пантопразол и ра-бепразол. Последней разработкой стал эзомепразол (2000 г.) — ИПП, являющийся продуктом технологии стереосе-лективного синтеза и представляющий собой оптический моноизомер. ИПП являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и бензи-мидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого

класса одинаков, различия относятся в основном к фармакокинетике и фарма-кодинамике.

ИПП блокируют как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию, в отличие от блокаторов Н2-рецеп-торов гистамина, которые подавляют преимущественно базальную желудочную секрецию. После отмены ИПП полная блокада желудочной секреции удерживается в течение 7—10 дней. Только ИПП способны в стандартном режиме обеспечивать у большинства больных достаточно стойкое и продолжительное угнетение желудочной секреции, необходимое для оптимального лечения на уровне рН > 3,0 — рН > 5,0 не менее 16— 18 часов в сутки.

Одним из представителей нового поколения ИПП является пантопразол (Кон-тролок). Контролок — это единственный препарат из ИПП, который не включается в известные метаболические пути взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Многие больные наряду с антисекреторными принимают также и другие ЛС. Наиболее серьезными последствиями полипрагмазии являются повышение риска развития побочных реакций и взаимодействие принятых препаратов. Так, при приеме двух препаратов потенциальный риск их взаимодействия составляет 6%, а при приеме пяти — 50%. Для предотвращения этих неблагоприятных последствий (вне зависимости от количества одновременно принимаемых лекарств) предпочтительно принимать препарат, потенциально слабо взаимодействующий с другими медикаментами. В реальной практике различия между ИПП в отношении их клинической эффективности в эквивалентных дозах, по-видимому, невелики. Поэтому их индивидуальная способность вступать в лекарственные взаимодействия становится важным фактором, который необходимо учитывать при принятии решения о назначении того или иного препарата. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов, продемонстрировано отсутствие значимых метаболических взаимодействий при применении пантопразола в комбинации с антацидами, феназоном, кофеином, карбамазепином, цинакальцетом, кларитромицином, циклоспорином, диа-зепамом, диклофенаком, Ь-ацетилдигок-

сином, этанолом, глибенкламидом, натрия левотироксином, метопрололом, напроксеном, нифедипином замедленного высвобождения, пероральными контрацептивами, фенпрокумоном, фе-нитоином, пироксикамом, такролиму-сом, теофиллином или варфарином. Пантопразол (Контролок) обладает высокой биодоступностью (77%), благодаря чему, начиная с первого приема, быстро оказывает выраженное подавление секреции соляной кислоты. Препарат обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой. Это дает возможность оптимального лечения, которое соответствует тяжести заболевания и общему состоянию больного. Кон-тролок длительно подавляет образование соляной кислоты, что дает возможность добиться снижения ее секреции на протяжении суток. Препарат обладает самым длинным полупериодом угнетения секреции соляной кислоты (до 45,9 ч) по сравнению с омепразолом (до 27,5 ч) и лансопразолом (до 12,9 ч). Это обусловлено специфическим связыванием его с расположенным в 822-м положении цис-теином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Длительный (до 5 лет) прием внутрь Контролока (в основном в дозе 40 или 80 мг/сут) незначительно или умеренно повышал плотность ЕСЬ-кле-ток в СО желудка. Двойная оболочка таблетки Контролока, технология производства которой защищена европейским патентом, обеспечивает предсказуемую длительность действия, высокий уровень эффективности и оптимальный профиль безопасности при каждом приеме.

• ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при назначении НПВП и антиагрегантов врачу необходимо постоянно взвешивать риск и пользу лечения. Следует помнить, что любые НПВП, АСК, клопидогрел и другие антиагреганты повышают риск эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, а также вероятность возникновения язвенных кровотечений и перфораций. Назначение ИПП существенно снижает этот риск. Здравый смысл и индивидуальный подход к пациенту остаются ключевыми при назначении лечения НПВП.

Ф