Эволюция подходов к оценке боли у новорожденных

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Эволюция подходов к оценке боли у новорожденных

Фомин С.А.1, Александрович Ю.С.1, Фомина Е.А.2

1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

В статье освещается проблема объективизации оценки выраженности болевого синдрома у новорожденных, в частности с экстремально низкой массой тела. Продемонстрирована эволюция подходов к оценке боли у недоношенных. Особое место уделено последствиям и проявлениям некупированной боли у новорожденного. В статье рассмотрены маркеры боли, относящиеся к группе стероидных гормонов. Проведено сравнение возможностей мультистероидного анализа относительно маркеров шкал оценки боли.

Ключевые слова:

новорожденный, недоношенный, боль, аналгезия, стероидогенез, минералокортикоиды, катехо-ламины, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, тандемная хроматография/масс-спектрометрия

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 47-59.

Статья поступила в редакцию: 22.01.2018. Принята в печать: 28.02.2018.

Evolution of approaches to evaluation pain in newborns

Fomin S.A.1, Aleksandrovich Yu.S.1, 1 St. Petersburg State Pediatric Medical University

Fomina E.A.2 2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

This article relates to the assessing of the pain syndrome in newborns, in particular - who has extremely low body weight. We try to highlight evolution of pain assessment in preterm neonates. Also the symptoms and consequences of an inappropriate pain management in a newborn are mentioned. We describe steroid hormones as the pain markers. Also comparative evaluation of the multi-steroid analysis vs widely-used pain assessment scales have been done.

Keywords:

newborn, premature, pain, analgesia, steroidogenesis, mineralocorticoids, catecholamines, hypo-thalamic-pituitary-adrenal system, tandem mass spectrometry

Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 47-59.

Received: 22.01.2018. Accepted: 28.02.2018.

Все новорожденные сталкиваются с болезненными процедурами вскоре после рождения, а нередко даже внутриутробно. В отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) дети чаще подвергаются боли, особенно в случае преждевременных родов [1]. Болезненные воздействия могут приводить к нарушениям сна, проблемам с питанием, энурезу, потере недавно сформировавшихся навыков, перевозбуждению, негативным

эмоциональным реакциям [2]. Последствия, проявившиеся в периоде раннего детства и в подростковом возрасте, могут также выразиться в нарушении восприятия боли, хроническим болевым синдромом и даже соматическими жалобами [3]. Несмотря на достижения последних лет в оценке и управлении болью, до 65% [4], а, по некоторым данным, даже 74%, случаев боли у новорожденных остаются без должного обезболивания [5], что примерно вдвое меньше,

чем число случаев выявленной боли. Simons и соавт. [1] доказали, что каждый новорожденный в ОРИТН в среднем подвергается 14 болезненным процедурам ежедневно и 39,7% из них не получают никакой аналгезии.

Международная ассоциация по изучению боли (International Association for the Study of Pain - IASP) определяет боль как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, сопровождающееся фактическим или возможным повреждением тканей, или состояние, словесное описание которого соответствует подобному повреждению. Боль всегда субъективна. Каждый человек имеет собственное понимание боли через опыт, связанный с травмой в ранней жизни» [6]. В 1980-х гг. было распространено мнение, что новорожденные не способны ощущать боль, а если даже они ее испытывают, это факт малозначимый, так как они ее не помнят [7]. И даже если новорожденный испытывает боль от медицинских процедур, их польза гораздо более значима, чем «этот небольшой эмоциональный и жизненный опыт» [8]. К таким выводам клиницистов подталкивали мнение о недостаточной миелинизации нервных волокон и зрелости ноцицепторов, а также системы нейротрансмиттеров, высокие концентрации p-эндорфинов и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера для них. В 1987 г. Anand и Hickey [9] доказали, что все анатомические образования, необходимые для проведения болевых импульсов, готовы к моменту родов: нервные волокна достаточно мие-линизированы уже во II триместре беременности и полностью миелинизированы к 30-37-й неделе внутриутробного развития. Более того, проведение болевого импульса возможно даже при неполной миелинизации (пусть и с меньшей скоростью) [9]. Афферентные болевые тракты присутствуют даже у новорожденных минимальных сроков гестации: к 8-14-й неделе определяется большинство нейропептидов -трансмиттеров боли, к 20-й - развиты ноцицепторы (включая кожу и слизистые), а в коре головного мозга нормальное количество нейронов - 10 млрд [10]. Результаты фетальной хирургии в США свидетельствуют о том, что даже в 14-17 нед плод отвечает на болевые стимулы [11]. Благодаря этим находкам IASP в 2001 г. внесла существенное дополнение в определение боли: «неспособность общаться никоим образом не отрицает возможность того, что человек испытывает боль и нуждается в соответствующем обезболивании», - указывая на необходимость оценки боли у новорожденных [12]. Дальнейшие исследования навели на мысль о том, что новорожденные испытывают боль даже в большей степени, чем взрослые [13]. В 2000 г. Anand и соавт. предположили, что недоношенные демонстрируют повышенную болевую чувствительность из-за недостатка нейротрансмиттеров в нисходящих модулирующих трактах [14]. Из-за общей незрелости организма новорожденные не способны осознанно модулировать болевой ответ [15].

Вариации гормонального и метаболического ответа на хирургическое вмешательство у доношенных и недоношенных [16], более низкий уровень клиренса анестетиков из плазмы требуют установления возрастных и иных, основанных на принципах доказательной медицины алгоритмов анестезиологического обеспечения у этих детей [17, 18]. «По сравнению с более старшими детьми новорожденные

демонстрируют более выраженные гормональные, метаболические, сердечно-сосудистые реакции на хирургические операции и могут потребовать относительно более высоких доз анестетиков и анальгетиков для адекватного контроля боли» [19].

Оценка боли включает идентификацию потенциально-болезненной ситуации, количественную оценку боли и необходимость аналгезии. Все это затрудняется отсутствием вербализованной субъективной оценки интенсивности боли и локализации ее очага у новорожденных. Именно неадекватная оценка боли ведет к ее недостаточному купированию. Первыми симптомами боли в этой возрастной группе являются нарушения сна, тревожность, возбуждение и плач, сопровождающиеся повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериальным давлением (АД). Плач снижает дыхательные объемы и сатурацию. Большинство педиатрических шкал оценки боли включает как поведенческие (гримасы, плач, двигательное возбуждение, изменения поведения и общего состояния), так и физиологические параметры (ЧСС, АД, метаболиты, газы крови, гормональные сдвиги). Притом что эти параметры не вполне коррелируют друг с другом [20], применяемые одновременно, они повышают эффективность оценки. Если поведенческие признаки в оценке боли более-менее специфичны, то физиологические параметры могут отражать множество процессов, происходящих в детском организме, и потому они неспецифичны при оценке боли [20]. Следует отметить что ряд шкал (FLACC: face - лицо/гримаса, Legs - положение ног, activity -активность, cry - плач, со1^о1аЬу1% - утешаемость), CHEOPS (Children's Hospital of Eastern Ontario Pain Scale - шкала, разработанная детской больницей Восточного Онтарио), OPS (Objective Pain Scale - объективная шкала боли) создавались для детей раннего и среднего возраста (до 7 лет) и потом были адаптированы для новорожденных [21]. Шкалы для оценки боли детально описаны в монографии Ю.С. Александровича и В.И. Гордеева [22], а наиболее распространенные из них представлены в табл. 1.

У новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) плач приводит к истощению, поэтому такие дети, зачастую слабо реагирующие на боль и другие раздражители, должны находиться в зоне повышенного внимания. Помимо фактора зрелости и быстрого истощения важно и то, что само по себе общее состояние тоже модулирует болевую реакцию [23]: дети, полностью проснувшиеся перед уколом пятки, показали более устойчивые поведенческие и физиологические реакции по сравнению с дремлющими (причем как рожденные в срок, так и недоношенные). Положение «кенгуру» и материнский контакт приводят к высвобождению эндогенных эндорфинов и вносят вклад в модуляцию болевых импульсов на уровне спинного мозга [24]. Также у детей, рожденных матерями, страдающими диабетом, вследствие гипогликемии часто наблюдаются симптомы, которые могут осложнить оценку боли (высокотональный короткий плач, апатия, мышечная гипотония, тахипноэ, апноэ, возбуждение, тремор, судорожная готовность - которые развиваются вследствие задержки развития центральной нервной системы, гетерохронии развития органов и систем, формирующихся под влиянием контринсулярной активно-

Таблица 1. Наиболее распространенные шкалы оценки боли

Показатель Pain Profile/ NFCS/Шкала NIPS/Неона-

профиль боли неонатальной тальная шкала

[34] оценки детской боли

по лицевым [36]

кодам [35]

CRIES [37] NPASS/неона- DAN/Боль-

тальная шкала дискомфорт

оценки боли, новорожден-

ажитации ного [9]

и седации [38]

Оцениваемые параметры

Возраст Выпуклость Гримаса. Плач. Возраст Гримаса.

гестации. бровей. Плач. Потребность гестации. Телодвижения

Общее состо- Зажмуривание. Паттерн дыха- в кислороде. ЧСС. Сон.

яние. Носогубная ния. Повышенные ЧДД. Утешаемость

ЧСС. складка. Руки. витальные по- АД.

Сатурация О2. Смыкание губ. Ноги. казатели. Сатурация О2.

Выпуклость Открытие рта Реакции при Выражение Плач.

бровей. Поджатие губ. пробуждении лица. Раздражитель-

Зажмуривание. Втягивание Бессонница ность .

Носогубная языка. Общее состо-

складка Дрожь подбородка. Протрузия языка яние. Тонус конечностей

Возрастная Доношенные 25 нед гестации Доношенные 32-60 нед 23-40 нед 26-36 нед

группа и недоношен- вплоть и недоношен- гестации гестации гестации

ные до доношенных ные

Болевые Процедуры Процедуры Процедуры Постоператив- Продолжающа- Постоператив-

стимулы ная боль яся и острая ная боль

боль и седация

Уровень >0,93 >0,85 >0,92 >0,72 >0,85 >0,59

надежности

Обоснован- Цельность, со- Цельность, Цельность, Цельность, со- Цельность, Цельность,

ность держание и содержание, содержание, держание, дис- содержание, содержание

охват охват и конвер- охват и па- криминация конвергенция

генция раллельность и параллель- и охват

Клиническая Осуществи- Осуществи- Не установлена Предпочитает Осуществи- Осуществи-

значимость мость и полез- мость установ- средний мед- мость и полез- мость и полез-

ность, установ- ленная у посте- персонал ность, установ- ность, установ-

ленные у посте- ли больного ленные у посте- ленные у посте-

ли больного ли больного ли больного

Примечание. г - коэффициент корреляции. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

сти кортизола [24]. Все указанные обстоятельства затрудняют объективную оценку боли, особенно у недоношенных, доля которых в целом в мире варьирует от 5 до 18% [25]. Этих детей часто обследуют на наличие гормональных расстройств и аномалий, что дает новые возможности по объективизации оценки болевого синдрома в клинических условиях [26].

Lagercrantz и соавт. [27], определяя уровни катехола-минов в артериальной крови, выяснили, что малоболезненные процедуры (взвешивание, мытье, смена памперсов и пеленок, не превышающие 10 мин) ведут к 60% повышению норадреналина, однако повышение адреналина не было

столь значимым. Поскольку эти медиаторы влияют на микроциркуляцию, стали использовать неинвазивные методики ее оценки для объективизации влияния боли на новорожденного. Например, были обнаружены изменения микроциркуляции при миалгии [28]. Однако большинство исследований микроциркуляции у новорожденных посвящено критическим состояниям [29]. GenzeL-Boroviczny и соавт. [30] применяли спектральное изображение с ортогональной поляризацией (orthogonal polarization spectral imaging - OPS), чтобы изучать, как влияет переливание крови у анемичных младенцев. Поляризованным зеленым светом подсвечивали исследуемую область (чаще всего буккальную или подъ-

язычную слизистую). Этот свет абсорбируется эритроцитами и отражается от ортогонально расположенного детектора, что отсеивает поверхностные отражения и дает высококонтрастную картину движения эритроцитов в русле. Было обнаружено достоверное повышение числа функционирующих капилляров в течение 2 ч после трансфузии с последующим подъемом в течение еще 24 ч (притом что иные методы не показали никакой реакции организма). Top и соавт. [31] с помощью OPS обнаружили улучшение микроциркуляции у детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью при ингаляции закиси азота. Боковая темнопольная микроскопия (sidestream darkfieLd - SDF), основанная на концепции Sherman и соавт. [32], вместо трансиллюминации использующая стробоскопические светодиоды, показала еще лучшие, чем OPS, результаты.

Однако надежность, точность и клиническая полезность пульсоксиметрии при оценке болевого синдрома снижаются при воздействии внешней освещенности, пигментации кожи, дисгемоглобинемии, низких периферических показателях перфузии и движениях ребенка [33], не учитывают циркадность и т.п. Шунтирование слева направо, гипово-лемия, врожденные пороки сердца и неонатальный сепсис также влияют на показатели [34]. Сильная корреляция гемодинамических реакций и лицевой моторики была обнаружена в исследовании Stevens и соавт., менее выражены были корреляции с ЧСС и сатурацией кислорода [35]. Таким образом, безопасный, доступный и простой метод исследования не давал полной картины реакции новорожденного на стресс и боль, поэтому были предприняты попытки оценить их биохимическими методами. Однако их инвазивность и относительная дороговизна ограничивают применение для оценки боли у всех новорожденных. Кроме того, для новорожденных разных сроков гестации, зрелости, массы тела и сопутствующей патологии необходимо установить референсные интервалы (РИ) для лабораторных маркеров боли [26].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) функционирует уже со II триместра беременности [36]. До 30 нед гестационного возраста уровень фетального корти-зола низкий (5-10 мг/мл), вырастая до 20 мг/мл к 36-й неделе и продолжая увеличиваться до 45 мг/мл перед родами, а пик (до 200 мг/мл) приходится на первые часы после рождения [37]. Этот рост отражает изменения, необходимые для перехода к внеутробному существованию. У детей старшего возраста и взрослых надпочечниковая недостаточность диагностируется, если стимулированный адренокортикотропным гормоном (АКТГ) уровень кортизола не превышает 500 нмоль/л [38], однако для новорожденных с ЭНМТ в качестве скринингового порога Korte и соавт. рекомендует уровни 414 и даже 138 нмоль/л (при гестации <29 нед) [39]. Фетальный стероидогенез изменяется в процессе развития и родов, в том числе под влиянием ферментов плаценты, в свою очередь подверженных действию глюкокортикоидов, провоспалительных цитокинов и сво-боднорадикального кислорода. Поэтому преждевременное созревание плаценты и ее вес, инициация и сам процесс родов, а также внутриутробные инфекции также влияют на уровень стероидов в пуповинной крови [40].

Ряд авторов применяют определение кортизола в слюне как метод, более релевантный уровню активного гормона в крови, так как его 90% связано со специфическим белком-переносчиком, 7% - с альбумином и только около 3% биоактивны [41]. Болезненные процедуры (укол пятки или вакцинация) повышают уровень кортизола в слюне у доношенных новорожденных [42], в то время как массаж, кормление или прослушивание записанных звуков сердцебиения матери снижают [43]. Релевантные изменения отмечены и для сывороточного кортизола: 243+146 мкмоль/л после укола пятки в группе без массажа и 177+80 мкмоль/л после массажа [44]. Взаимодействие в течение 15 мин с невовлеченным родителем также повышает уровень кортизола, в то время как игра с эмпатирующей матерью снижает [45]. У недоношенных незрелость или критические состояния также снижают продукцию кортизола: дети с массой тела <1500 г и бронхолегочной дисплазией имеют достоверно сниженный ответ на АКТГ [46]. Даже здоровые недоношенные, рожденные до 28-й недели гестации не показывают той же корреляции между дозой АКТГ и ответом на него, в отличие от детей, рожденных в 28-32 нед [47]. Вероятно, у этих детей продукция кортизола достаточна для поддержания физиологических функций в норме, однако она явно недостаточна в условиях стресса. В то же время длительные высокие уровни кортизола повышают риск когнитивных и поведенческих проблем, гипертонии, развития метаболического синдрома уже в раннем детском возрасте [48, 49]. Taylor, Schüller и соавт. выявили снижение кортизола у детей, рожденных путем кесарева сечения [50], по сравнению с вагинальными родами. Различия концентраций питуитарных и надпочечниковых гормонов были обнаружены между рожденными с ЭНМТ, недоношенными и доношенными младенцами [51]. Фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ), андростендион и тестостерон были достоверно выше в первой группе [52]. В более ранних исследованиях было установлено что девочки, рожденные в 31-37 нед гестации, имели значимо более высокий уровень ФСГ (5,4+1,8 МЕ/л), чем мальчики (1,5+0,08 МЕ/л), но в то же время меньший, чем доношенные [53]. Также была обнаружена значимая обратная корреляция уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ) с количеством инвазивных процедур [54].

Ограничения радиоиммунологического анализа (РИА) при низких концентрациях половых стероидов привели к использованию метода масс-спектрометрии для определения циркулирующего тестостерона (и полученные концентрации были ниже, чем при РИА) [55]. Иммуноферментный анализ (ИФА) тоже малоприменим для определения половых стероидов у новорожденных, из-за наличия фетальной зоны коры надпочечников (составляющей до 80% надпочечника по массе, которая инволюционирует в течение нескольких месяцев после родов, оставаясь активной у недоношенных как минимум до возраста, соответствующего сроку полной гестации) [56]. Фетальная зона отличается низкой активностью 21-гидроксилазы, Hß-гидроксилазы [57] и 3ß-гидроксистероиддегидрогеназы (которая до 23 нед никак не определяется и не активна до 30-й недели, поэтому плод для синтеза кортизола использует плацентар-

Таблица 2. Референсные интервалы стероидов (М±3й) у здоровых новорожденных 9-40 дней (цит. с изм. по: МаёгпваМ Р.,

2008)

Возраст, пол 4A, нг/мл 17-ОПГ, нг/мл ДЭА, нг/мл Preg, нг/мл T, нг/мл F, нг/мл

9-15 Мальчики и девочки 0,14-0,38 0,14-1,22 0,50-2,72 0,12-3,66 0,08-1,37 6-270

дней

16-40 Мальчики 0,10-0,90 0,22-2,00 0,42-5,53 0,13-8,34 0,2-1,82 4,2-290

дней

Девочки 0,14-0,76 0,19-1,38 0,40-9,00 0,62-5,56 0,16-0,61 4,2-290

Примечание. Здесь и в табл. 3-6: М - среднее; Эй - стандартное отклонение; 17-ОПГ - 17-гидроксипрогестерон; Т - тестостерон; ДЭА - дегидроэпиандростерон; 4А - андростендион; Р - кортизол; Preg - прегненолон.

Таблица 3. Референсные интервалы стероидов

Пол 4A, нг/мл 17-ОПГ, нг/мл S, нг/мл F, нг/мл E, нг/мл (^^^AyF F/E

Мальчики <LL0Q-0,78 <LL0Q*-1,00 <LL0Q-1,15 1,8-68,2 8,90-61,20 <0,01-0,15 0,29-1,99

Девочки <LL0Q-0,66 <LL0Q-1,36 <LL0Q-1,09 5,8-76,5 6,80-69,10 <0,01-0,15 0,13-2,34

Примечание. * - нижний предел количественного определения (LLOQ) и лимит определения (100); Э - 11-деоксикортизол; Е - кортизон.

Таблица 4. Концентрации 8 С-стероидов у детей 1-й недели жизни

Показатель, Девочки Мальчики Общее

нг/мл 1 п I Median 1 97,5% 1 п I Median 1 97,5% I Median 1 97,5% I

P 2,17 33,84 0,14 1,41 0,16 22,82

DOC 0,18 0,34 0,13 0,41 0,14 0,40

B 3,95 8,20 1,59 7,41 1,63 8,50

17-ОПГ 9 0,96 2,80 14 0,68 1,20 0,73 2,15

11S 1,58 2,39 0,69 3,71 0,97 3,40

21S 0,10 1,06 0,06 0,51 0,06 0,87

F 18,20 112,69 18,87 117,81 18,84 121,03

E 24,00 49,76 22,10 39,85 22,24 46,51

Примечание. P - прогестерон; DOC - 11-деоксикортикостерон; B - кортикостерон; 21S - 21-деоксикортизол; 97,5% - перцентиль.

ный 17-ОПГ) [58]. Кроме того, в условиях стресса даже у доношенных новорожденных активность 11р-гидрокси-лазы уменьшается [59]. Все это приводит к росту концентраций необычных вариантов стероидов (образующихся другими путями), которые перекрестно реагируют при ИФА [56]. Поэтому LC-MS/MS-метод становится базовым для анализа стероидного профиля, особенно у недоношенных [26].

В 2008 г. (табл. 2) методом LC-MS/MS на основе анализа образцов 12 здоровых доношенных мальчиков и 14 девочек 9-40 дней жизни установлены РИ для андростендиона, 17-ОПГ, дегидроэпиандростерона (ДЭА), прегненолона, тестостерона и кортизола [60]. Также авторы предложили примененять метилтестостерон как альтернативу меченному дейтерием стандарту и указали преимущества жидкостной хроматографии перед газовой (меньше требуемый объем -0,5 против 1,0 мл; часть авторов указывают на невозможность получения объема 1 мл у недоношенных).

Позднее авторы внесли дополнения для 11-деоксикорти-зола, кортизола и кортизона (59) у детей в возрасте 3 дней (табл. 3). Интересно, что уровень кортизола при этом был

чуть ниже: авторы предположили, что это связано с большим размером когорт (23 мальчика, 27 девочек), хотя в других исследованиях были обратные соотношения.

А. Ки11е в 2013 г. посредством ультраточного тандемного метода жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии позволившим анализировать даже минимальные количества крови (0,1 мл) и определять 8 С21-стероидов (производных 21-членного кольца холестерина - предшественника большинства стероидов) за 1 проход в течение 5 мин, для немецкой популяции получила незначительно отличающиеся величины (табл. 4). Пределы определения были 0,01 нг/мл для 11-деоксикортикостерона и 0,07 нг/мл для кортизона (корреляция с РИА=0,82-0,99). К сожалению, автор не учла некоторых значимых характеристик новорожденных и беременности (доношенность, масса тела, вес последа, рост, состояние здоровья и оценки по шкале Апгар, день жизни, время забора крови).

Также методом LC-MS/MS была предпринята попытка установить РИ для гормонов передней доли гипофиза и С19-, С21-стероидов у недоношенных на основании LC-MS/MS образцов от 248 младенцев, родившихся в 24-32 нед [26].

Другой большой группой гормонов, вырабатываемых корой надпочечников, являются минералокортикоиды. Аль-достерон, синтезируемый в клубочковой зоне коры надпочечников и регулируемый кровяным давлением, объемом плазмы и АКТГ, - это минералокортикоид, который участвует в экскреции натрия и калия путем увеличения трубочковой реабсорбции катионов натрия и облегчает переход воды и натрия из крови в ткани. Bourchier [61] сообщил об обнаруженной им значимой обратной корреляции альдостерона у 46 недоношенных рожденных до 30-й недели гестации с тяжестью состояния ребенка (по шкале CRIB), как на 1-й [среднее 7300 пмоль/л (интервал 1200-29 000)], так и на 7-й день жизни (8450 пкмол/л, 1000-30 000). Lee и соавт. [62], предположили, что возраст, водный режим, трансфузии, вентиляция с положительным давлением и допамин могут влиять на уровень альдостерона, так как в обеих работах обнаружена его обратная корреляция со зрелостью ребенка.

III класс надпочечниковых стероидов, которые могут модулировать ответ на боль у новорожденных - андрогены. ДЭА является прекурсором как андрогенов, так и эстрогенов, секретируемых сетчатой зоной надпочечников. Предлагаемый РИ для ДЭА [56] - 565 нг/дл (97,5% перцентиль, для 2,5% перцентиля >10 нг/дл). Следует заметить, что низкий уровень ДЭА в раннем возрасте при высокой альбуминемии ассоциируется с сахарным диабетом и патологией сердечно-

сосудистой системы во взрослом возрасте [63]. В послеродовом периоде отмечается максимальный подъем уровня тестостерона. Изучение половых стероидов [64] у 192 доношенных новорожденных с гипоксическими поражениями мозга выявило повышение их уровня относительно здоровых детей, а половые различия уровня эстрадиола установились на статистически значимом уровне только на 3-й день жизни, в то время как тестостерон был достоверно выше у мальчиков уже при рождении (как минимум в 1,5-1,8 раза). Это расценено как адаптивная реакция (косвенно подтверждено снижением уровня у мальчиков при тяжелом состоянии к 3-му дню). Проспективное исследование уровней половых стероидов и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в смешанной венозно-артериальной пуповинной крови 803 одноплодных беременностей западной Австралии показало ассоциацию родовой деятельности со значимым (15-26%) увеличением свободного и общего тестостерона (как у девочек, так и у мальчиков). Вагинальное родораз-решение по сравнению с плановым кесаревым сечением достоверно повышало ГСПГ, андростендион и ДЭА - на 16,3; 24,4 и 30,8%, соответственно, в то время как антенатальные кортикостероиды не влияли на уровень андрогенов. Подобные соотношения для различных вариантов родоразреше-ния (кесарево сечение, нормальные роды, роды с эпиду-ральной анестезией и вакуум-экстракция плода) отмечены

Таблица 5. Референсные интервалы кортикостероидов

Показатель Median M SD Min Max 95% РИЬ

2,50% RW% 97,50% RW%

ФСГ, МЕ/л

Мальчики 1,1 1,3 0,9 0,1 5,6 0,2 (0,1-0,2) 3 3,6 (3,2-4,2) 30

Девочки 57,0 58,4 43,0 0,9 200 2,6 (1,0-4,9) 2 181,1 (159,6-207,6) 27

ЛГ, МЕ/л

Мальчики 1,9 2,6 2,4 0,1 13,5 0,1 (0,1-0,2) 2 9,2 (7,9-11,1) 35

Девочки 13,3 24,8 30,8 0,1 143,1 0,2 (0,1-0,5) 0 133,9 (104,2-173,9) 52

Пролактин, МЕ/дл 2046 2304 1318 365 7596 516 (433-595) 3 5734 (5278-6311) 20

Кортизол, нг/мл 33,35 45,31 38,79 1,45 210,61 3,73 (2,93-4,67) 1 164,14 (145,68-185,58) 25

Кортизон, нг/мл11

<30 нед 46,67 47,72 15,58 9,63 82,65 18,24 (14,81-21,22) 10 80,09 (75,77-84,94) 15

>31 нед 38,80 39,43 12,58 13,83 74,93 17,23 (14,33-19,89) 11 67,33 (62,98-72,79) 20

Андростендион, нг/мл 0,72 0,95 0,70 0,06 3,71 0,15 (0,12-0,18) 2 2,76 (2,45-3,16) 27

Тестостерон, нг/мл1

Мальчики 0,32 0,46 0,56 0,02 3,69 0,05 (0,03-0,06) 2 1,96 (1,52-2,65) 59

Девочки 0,05 0,08 0,12 0,01 0,96 0,01 (0-0,01) 2 0,46 (0,35-0,63) 61

17-ОПГ, нг/мл

<30 нед 3,77 5,13 4,37 1,01 27,71 0,96 (0,82-1,11) 2 18,82 (15,72-23,78) 45

>31 нед 2,60 3,25 2,24 0,47 10,74 0,61 (0,49-0,74) 3 9,75 (8,29-11,60) 36

Примечание. CI - доверительный интервал; Median - медиана; RW% - широта доверительного интервала (CI) относительно РИ;b - метод анализа на основе трансформации значений Box-Cox для коррекции асимметрий;c - смещенная коррекция CI с обратной связью; d - скорректировано для многоплодной беременности.

Таблица 6. Общий тестостерон

Пол TT, нг/л 4A, нг/л ДЭА, нг/л ГСПГ, нмоль/л I FT, нг/л I BioT, нг/л

Мальчики M±SD 44,22/98,07 647,3/338 215,2/198,7 24,22/15,06 2,77/2,28 40,38/28,84

Медиана 121,14 584,3 184 21,4 2,16 34,61

Интервал 23,07-1090,3 140,3-4599,9 5,8-3239 0,6-204,9 0,46-24,27 5,77-305,74

Девочки M±SD 86,53/57,69 653/260,6 272,3/297,4 20,91/11,5 1,70-1,38 25,96/20,19

Медиана 74,99 624,4 220,1 19,35 1,4 20,19

Интервал 23,07-631,66 128,9-1939,1 5,8-5330 2,6-118,3 0,33-18,85 0-294,2

Примечание. Достоверные половые различия для всех гормонов, кроме 4А.

и для других гормонов, вовлеченных в болевую реакцию: эпинефрина, норэпинефрина, АКТГ, кортизола, пролактина и ß-эндорфинов [65] (табл. 6).

Corbier и соавт. [66] обнаружили, что Л Г сразу после родов значительно выше у мальчиков, чем у девочек, и стремительно снижается за несколько часов, и только у мальчиков это стимулировало секрецию тестостерона яичками, что и повлекло его значительное увеличение в течение 3-12 ч после родов. Было отмечено более медленное созревание легких и снижение синтеза сурфактанта, повышение восприимчивости к неврологическим инсультам и замедленное восстановление после повреждения головного мозга при повышенных уровнях тестостерона у недоношенных новорожденных, вероятно, в силу усугубления гибели нейронов гиппокампа.

Ряд исследований свидетельствует о половых различиях в реакциях на боль, например, оксигенация в контрлатеральной соматосенсорной коре мозга вследствие болевого раздражителя была более выражена у мальчиков. Экспериментальные исследования новорожденных самцов крыс показали большую интенсивность ответа на боль и нарушение процессов пространственного обучения в лабиринте Морриса, чем у самок [67]. Высокие уровни тестостерона могут коррелировать с поздними нарушениями дефицита внимания [68]. Обследование 101 новорожденного с массой тела при рождении <1500 г в возрасте 6-10 дней выявило, что уровни тестостерона в слюне достоверно коррелируют с таковыми для кортизола, уровень обоих гормонов синхронно и обратно коррелировали с гестационным возрастом [69]. Cho и соавт. (2017) при изучении соотношений материнского и неонатального уровней тестостерона и кортизола с депрессиями и социоэмоциональными проблемами ребенка (СЭП) при очень низкой массе при рождении выявили отрицательную корреляцию уровня тестостерона матерей мальчиков с депрессиями (но не у матерей девочек), однако для кортизола такой связи не выявлено [70]. Уровень тестостерона у девочек после нормирования по возрасту, полу, образованию и доходу матери, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар также отрицательно коррелировал с частотой СЭП, и только у девочек. Это согласуется с работами по доношенным здоровым новорожденным [71]. Кор-тизол с СЭП не коррелировал.

Незначительные расовые вариации выявлены для стероидов. Rohrmann и соавт. [72] установили, что глюкорони-рованный андростендиол, эстрадиол и ГСПГ не отличаются

по расам. Однако молярное отношение тестостерона/ГСП Г у афроамериканских младенцев после нормирования методом геометрического среднего по массе тела при рождении, весу плаценты, возрасту матери и количеству предшествующих родов было значимо выше.

Концентрации в пуповинной крови андростендиона, тестостерона и инсулиноподобного фактора роста связывающего белка-3 (^ВР-3) (с поправкой на продолжительность гестации, возраст матери, массу тела до беременности и прибавку массы тела) у китайских новорожденных без пороков развития (от здоровых матерей моложе 40 лет, имевших не более одной предыдущей беременности закончившейся родами живого ребенка, которые не получали гормональных препаратов во время данной беременности) были достоверно (60,5; 185 и 40,4%, 29,4; 3,2 и 41,3 нмоль/л соответственно) выше, чем у аналогичных младенцев кавказской национальности, проживающих в США [73]. После нормирования у них отмечался недостоверно, но меньший на 20,8%, уровень эстрадиола. Не было статистически значимых различий в отношении пола или размеров при рождении, включая массу тела, длину и окружность головы по признаку расы/этнической принадлежности, но вес плаценты был значительно выше у китайцев. Это могло бы объяснить более высокий уровень эстрогена (средний -709/477 нмоль/л), поскольку андрогены конвертируются в эстрадиол ароматазой, количество и активность которой зависят от размера плаценты.

Сывороточный лептин, инсулин, кортизол, свободный тироксин ^Т4), концентрации глюкозы и АКТГ в плазме, связь между метаболическими гормонами и антропометрическими или клиническими параметрами были проанализированы у 61 недоношенных новорожденных, которые родились на сроке <34 нед беременности [74]. У девочек были значительно выше уровни лептина и инсулина. Также на концентрации лептина, кортизола, АКТГ и инсулина/глюкозы в сыворотке крови в 1-й день жизни достоверно влияла длительность интервала между последней дозой антенатального дексаметазона и родоразрешением. Сывороточный кортизол в 1-й день достоверно коррелировал с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте. Напротив, свободный Т4 достоверно положительно коррелировал с гестационным возрастом, массой при рождении и оценкой по шкале Апгар как на 1-й, так и на 5-й минуте. Концентрации АКТГ были значительно повышены на 14-й и 35-й дни, тогда как уровень кортизола значительно снизился на 35-й день.

Серотонин (5НТ) и у-аминомасляная кислота (ГАМК) активны уже внутриутробно и играют роль даже при ранней болевой модуляции. Например, длительное прена-тальное воздействие нарушает неврологическое развитие и может влиять на болевую реакцию уже после родов. Младенцы от матерей, которые во время беременности принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ^Иб) и SSRIs + клоназепам, демонстрируют значительно меньшую лицевую активность в ответ на укол пятки и значительное снижение ЧСС при восстановлении. Снижение восприятия боли было связано с тяжелым дефицитом ГАМК-опосредованной деполяризации ганглиозных клеток дорсального корня [75]. Таким образом, незрелость и сопутствующая ингибиторная активность ГАМК-нейронов также могут модулировать поведенческие, гормональные и метаболические признаки боли.

Стероиды играют ключевую роль в формировании тормозных постсинаптических влияний ГАМКа-рецепторов у крыс; 3а5а-редуцированные стероиды, уровни которых велики при рождении и отсутствуют на 21-й день, являются сильными положительными модуляторами ГАМК-рецепторов, замедляя постоянную времени деактивации [76]. Стероиды, продуцируемые надпочечниками или гонадами, могут свободно пересекать гематоэнцефалический барьер и могут быть восстановлены до 3а5а, которые модулируют инги-бирование ГАМК, как продемонстрировано на примере прогестерона [77]. Крысы с генетически детерминированным повышенным высвобождением глюкокортикоидов быстрее восстанавливаются после боли воспалительного генеза, а повышенные уровни глюкокортикоидов коррелируют со спинальной ГАМКа фазической (но не тонической) игиби-цией и механическим порогом ноцицепции, понижая восприимчивость к боли. Grunau и соавт. опубликовали данные, о том, что высокие дозы дексаметазона после рождения ассоциировались с пониженным уровнем поведенческого

ответа на боль, что подтверждает влияние глюкокортикоидов на ГАМК-опосредованную активность нейронов [78]. Интересно, что недоношенные, получавшие <20 процедур, демонстрировали повышенную реактивность, а те, кто получали >20 процедур, реагировали слабее [79]. Повторные болезненные процедуры у недоношенных, рожденных ранее 28-й недели гестации, ассоциировались с понижением ответа ГГНС, меньше были уровни кортизола и меньшая лицевая активность, чем у рожденных на 29-32-й неделе, независимо от тяжести состояния и кумулятивной дозы морфина [80].

Анализ изученной литературы позволяет сделать следующие выводы:

1. На современном этапе изучения боли определяющая роль в формировании поведения новорожденных, в том числе с очень низкой массой тела принадлежит болевой чувствительности.

2. Эволюция взглядов на формирование поведения плода и новорожденного способствовала осознанию необходимости поиска объективных критериев наличия и выраженности боли у новорожденных, что обусловлено недостаточной чувствительностью критериев, рутинно применяемых у детей.

3. Изменения параметров гемодинамики и кислородного статуса в ответ на болевой стимул неспецифичны, демонстрируют значительный разброс данных в исследованиях разных лет и могут использоваться при оценке боли только в сочетании с другими показателями.

4. Наиболее перспективными маркерами и критериями боли признаны половые стероидные гормоны, продемонстрировавшие тесную прямую корреляционную связь с динамикой концентраций кортизола в крови новорожденных.

5. Достаточной чувствительностью и специфичностью для изучения стероидных половых гормонов обладает тан-демная хроматография/масс-спектрометрия.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Фомин Сергей Александрович - аспирант кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России Е-таН: doctor-fomin@maiL.ru https://orcid.org/0000-0001-7174-3512

Александрович Юрий Станиславович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России Е-таН: jaLex1963@maiL.ru

Фомина Екатерина Александровна - студентка ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва E-maiL: fomina.katka@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Simons S. et al. Do we still hurt newborn babies? A prospective study 2. Киреев С.С. Боль и стресс у новорожденных (обзор литера-

of procedural pain and analgesia in neonates // Arch. Pediatr. Adolesc. туры) // Вестник новых медицинских технологий. 2016. Т. 23, № 4. Med. 2003. Vol. 157, N 11. P. 1058-1064. С. 328-342.

3. Mitchell A., Boss B.J. Adverse effects of pain on the nervous systems of newborns and young children: a review of the literature // J. Neurosci. Nurs. 2002. Vol. 34, N 5. P. 228-236.

4. Lake S.W. Barriers to Effective Pain Management in Preterm and Critically Ill Neonates: Theses and Dissertations - Nursing. Lexington, Kentucky : University of Kentucky, College of Nursing, 2013. 7 p.

5. Ларькин И.И., Ларькин В.И., Нечаева А.Ф., Нестеренко Э.В. Проблема оценки болевого синдрома у новорожденных детей: результаты анкетирования персонала // Современная медицина: актуальные вопросы. 2016. № 7. С. 11-20.

6. IASP Taxonomy. The International Association for the Study of Pain. [Online] URL: https://www.iasp-pain.org/Taxonomy?navItemNumber=576 #Pain.

7. Abdo I.S. Microcirculation - a tool for the study of pain in // Appl. Cardiopulm. Pathophysiol. 2012. Vol. 16. P. 254-263.

8. Batton D.G., Barrington K.J., Wallman C. Prevention and management of pain in the neonate: an update // Paediatrics. 2006. Vol. 118, N 5. P. 2231-2241.

9. Anand K.J., Hickey P.R. Pain and its effects in the human neonate and fetus // N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 317, N 21. P. 1321-1329.

10. Okado N., Kakimi S., Kojima T. Synaptogenesis in the cervical cord of the human embryo: sequence of synapse formation in a spinal reflex pathway // J. Comp. Neurol. 1979. Vol. 184. P. 491-518.

11. Заугстад О.Д. Недоношенный ребенок. Если ребенок родился раньше срока / под ред. Е.Н. Байбариной ; пер. А.П. Соколова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012.

12. International Association for the Study of Pain Task Force on Taxonomy. Announcement: modification of pain definition // IASP Newslett. 2001. Vol. 2. P. 2.

13. Porter F.L., Grunau R.E., Anand K.J. Long-term effects of pain in infants // J. Dev. Behav. Pediatr. 1999. Vol. 20. P. 253-261.

14. Anand K.J. Pain, plasticity and premature birth: a prescription for permanent suffering? // Nat. Med. 2000. Vol. 6, N 9. P. 971-973.

15. Stevens B., Johnston C., Franck L., Petryshen P. et al. The efficacy of developmentally sensitive interventions and sucrose for relieving procedural pain in very low birth weight neonates // Nurs. Res. 1999. Vol. 48. P. 35-43.

16. Anand K.J., Brown M.J., Causon R.C., Christofides N.D. et al. Can the human neonate mount an endocrine and metabolic response to surgery? // J. Pediatr. Surg. 1985. Vol. 20. P. 41-48.

17. Yaster M. The dose response of fentanyl in neonatal anesthesia // Anesthesiology. 1987. Vol. 66. P. 433-435.

18. Chay P.C., Duffy B.J., Walker J.S. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of morphine in neonates // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. Vol. 51. P. 334-342.

19. Anand K.J.; International Evidence-Based Group for Neonatal Pain. Consensus statement for the prevention and management of pain in the newborn // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2001. Vol. 155, N 2. P. 173-180.

20. Ranger M., Johnston C.C., Anand K.J. Current controversies regarding pain assessment in neonates // Semin. Perinatol. 2007. Vol. 31, N 5. P. 283-288.

21. Постернак Г.И., Ткачева М.Ю., Соболева Т.Е. Оценка боли у новорожденных и детей раннего возраста // Медицина неотложных состояний. 2013. № 4. С. 31-36.

22. Александрович Ю.С., Гордеев В.И. Оценочные и прогностические шкалы в медицине критических состояний. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2015. 320 с.

23. Grunau R.E., Craig K.D. Pain expression in neonates: facial action and cry // Pain. 1987. Vol. 28. P. 395-410.

24. Солодкова И.В., Мельникова Л.Н., Паршина Н.В. и др. Сахарный диабет у новорожденных. Дети от матерей с сахарным диабетом : Клинические рекомендации. М., 2017. URL: http://www.raspm.ru/files/ diabet.pdf.

25. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 2162-2172.

26. Greaves R.F., Pitkin J., Ho C.S., Baglin J. et al. Hormone modeling in preterm neonates: establishment of pituitary and steroid hormone reference intervals // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 3. P. 10971103. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3681.

27. Lagercrantz H., Nilsson E., Redham I., Hjemdahl P. Plasma catecholamines following nursing procedures in a neonatal ward // Early Hum. Dev. 1986. Vol. 14, N 1. P. 61-65.

28. Cagnie B. et al. Changes in microcirculation of the trapezius muscle during a prolonged computer task // Eur. J. Appl. Physiol. 2012. Vol. 112, N 9. P. 3305-3312.

29. Top A.P., Tasker R.C., Ince C. The microcirculation of the critically ill pediatric patient // Crit. Care. 2011. Vol. 15, N 2. P. 213.

30. Genzel-Boroviczeny O., Christ F, Glas V. Blood transfusion increases functional capillary density in the skin of anemic preterm infants // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56, N 5. P. 751-755.

31. Top A.P., Ince C., Schouwenberg P.H., Tibboel D. Inhaled nitric oxide improves systemic microcirculation in infants with hypoxemic respiratory failure // Pediatr. Crit. Care Med. 2011. Vol. 12, N 6. P. 271274.

32. Sherman H., Klausner S., Cook W.A. Incident dark-field illumination: a new method for microcirculatory study // Angiology. 1971. Vol. 22. P. 295-303.

33. Salyer J.W. Neonatal and pediatric pulse oximetry // Respir. Care. 2003. Vol. 48, N 4. P. 386-396.

34. Stark M.J., Clifton V.L., Wright I.M. Microvascular flow, clinical illness severity and cardiovascular function in the preterm infant // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008. Vol. 93. P. F271-F274.

35. Slater R., Fitzgerald M., Meek J. Can cortical responses following noxious stimulation inform us about pain processing in neonates? // Semin. Perinatol. 2007. Vol. 31, N 5. P. 298-302.

36. Morelius E., He H.G., Shorey S. Salivary cortisol reactivity in preterm infants in neonatal intensive care: an integrative review // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2016. Vol. 13, N 3. P. 337.

37. Hillman N.H., Kallapur S.G., Jobe A.H. Physiology of transition from intrauterine to extrauterine life // Clin. Perinatol. 2012. Vol. 39, N 4. P. 769-783.

38. Bolt R.J., Van Weissenbruch M.M., Popp-Snijders C. et al. Maturity of the adrenal cortex in very preterm infants is related to gestational age // Pediatr. Res. 2002. Vol. 52, N 3. P. 405-410.

39. Korte C., Styne D., Merritt T.A., Mayes D. et al. Adrenocortical function in the very low birth weight infant: improved testing sensitivity and association with neonatal outcome // J Pediatr. 1996. Vol. 128, N 2. P. 257-263.

40. Albrecht E.D., Pepe G.J. Placental steroid hormone biosynthesis in primate pregnancy // Endocr. Rev. 1990. Vol. 11, N 1. P. 124-150.

41. Пинелис В.Г., Арсеньева Е.Н., Сенилова Я.Е., Скоблина Н.А., Поляков С.Д. Содержание кортизола в слюне у здоровых детей // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. № 1. С. 49-52.

42. Gunnar M.R., Talge N.M., Herrera A. Stressor paradigms in developmental studies: what does and does not work to produce mean increases in salivary cortisol // Psychoneuroendocrinology. 2009. Vol. 34, N 7. P. 953-967.

43. Neu M., Pan Z., Workman R. et al. Benefits of massage therapy for infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease // Biol. Res. Nurs. 2014. Vol. 16, N 4. P. 387-397.

44. Jain S., Kumar P., McMillan D.D. Prior leg massage decreases pain responses to heel stick in preterm babies // J. Paediatr. Child Health. 2006. Vol. 42, N 9. P. 505-508.

45. Spangler G., Grossmann K.E. Biobehavioral organization in securely and insecurely attached infants // Child Dev. 1993. Vol. 64. P. 1439-1450.

46. Watterberg K.L., Scott S.M. Evidence of early adrenal insufficiency in babies who develop bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1995. Vol. 95, N 1. P. 120-125.

47. Holsti L., Weinberg J., Whitfield M.F., Grunau R.E. Relationships between adrenocorticotropic hormone and cortisol are altered during clustered nursing care in preterm infants born at extremely low gestational age // Early Hum. Dev. 2007. Vol. 83, N 5. P. 341-348.

48. Grunau R.E., Whitfield M.F., Petrie-Thomas J. et al. Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to cognitive and motor development at 8 and 18 months in preterm infants // Pain. 2009. Vol. 143, N 1-2. P. 138-146.

49. Quesada A.A., Tristao R.M., Pratesi R., Wolf O.T. Hyper-responsiveness to acute stress, emotional problems and poorer memory in former preterm children // Stress. 2014. Vol. 17, N 5. P. 389-399.

50. Schuller C., Kane N., Muller 0. et al. Stress and pain response of neonates after spontaneous birth and vacuum-assisted and cesarean delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. e411-e416.

51. Greaves R.F., Hunt R.W., Zacharin M. Transient anomalies in genital appearance in some extremely preterm female infants may be the result of foetal programming causing a surge in LH and the over activation of the pituitary-gonadal axis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 69. P. 763.

52. Greaves R.F., Hunt R.W., Chiriano A.S., Zacharin M.R. Luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in extreme prematurity: development of reference intervals // Pediatrics. 2008. Vol. 121. P. e574-e580.

53. Tapanainen J., Huhtaniemi I., Koivisto M., Kujansuu E. et al. Hormonal changes during the perinatal period: FSH, prolactin and some steroid hormones in the cord blood and peripheral serum of preterm and fullterm female infants // J. Steroid Biochem. 1984. Vol. 20, N 5. P. 1153-1156.

54. Rohan A.J. Pain-associated stressor exposure and neuroendocrine values for premature infants in neonatal intensive care // Dev. Psychobiol. 2016. Vol. 58, N 1. P. 60-70.

55. Keelan J.A., Mattes E., Tan H. et al. Androgen concentrations in umbilical cord blood and their association with maternal, fetal and obstetric factors // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 8. Article ID e42827.

56. Kulle A.E., Welzel M., Holterhus P.M., Riepe F.G. Implementation of a liquid chromatography tandem mass spectrometry assay for eight adrenal C-21 steroids and pediatric reference data // Horm. Res. Paediatr. 2013. Vol. 79. P. 22-31.

57. Kamrath C., Hartmann M.F., Boettcher C., Wudy S.A. Reduced activity of 11p-hydroxylase accounts for elevated 17a-hydroxyprogesterone in preterms // J. Pediatr. 2014. Vol. 165, N 2. P. 280-284.

58. Pasqualini J.R., Chetrite G.S. The formation and transformation of hormones in maternal, placental and fetal compartments: biological implications // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 27, N 1. P. 11-28.

59. Magnisali P., ChaLioti M.B., Livadara T. et al. Simultaneous quantification of 17a-OH progesterone, 11-deoxycortisol, A4-androstenedione, Cortisol and cortisone in newborn blood spots using Liquid chromatog-raphy-tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2011. Vol. 879, N 19. P. 1565-1572.

60. Magnisali P., Dracopoulou M., Mataragas M., Dacou-Voutetakis A. et al. Routine method for the simultaneous quantification of 17alpha-hydroxyprogesterone, testosterone, dehydroepiandrosterone, andro-stenedione, cortisol, and pregnenolone in human serum of neonates using gas chromatography-mass spectrometry // J. Chromatogr. A. 2008. Vol. 1206, N 2. P. 166-177.

61. Bourchier D. Plasma aldosterone levels in the 1st week of life in infants of less than 30 weeks gestation // Eur. J. Pediatr. 2005. Vol. 164, N 3. P. 141-145.

62. Lee M.M., Rajagopalan L., Berg G.J., Moshang T. Serum adrenal steroid concentration in premature infants // J. Clin. Endocrinol. Metab.

1989. Vol. 69. P. 1133-1136.

63. Kanauchi M., Nakajima M., Dohi K. Dehydroepiandrosterone sulfate and estradiol in men with diabetic nephropathy // Nephron. 2001. Vol. 88, N 1. P. 95-96.

64. Клименко T.M. Половые гормоны и гипоксическое поражение мозга у новорожденных: клинико-биохимические детерминанты // Здоровье ребенка. 2007. № 4. С. 48-50.

65. Vogl S.E., Worda C., Egarter C. et al. Mode of delivery is associated with maternal and fetal endocrine stress response // BJOG. 2006. Vol. 113, N 4. P. 441-445.

66. Corbier P., Dehennin L., Castanier M., Mebazaa A. et al. Sex differences in serum luteinizing hormone and testosterone in the human neonate during the first few hours after birth // J. Clin. Endocrinol. Metab.

1990. Vol. 71, N 5. P. 1344-1348.

67. Буткевич И.П., Михайленко В.А., Шимараева Т.Н. Долговременное влияние продолжительной боли новорожденных крыс на адаптивное поведение: половые различия // Российский журнал боли. 2015. № 1. С. 26.

68. Cho J., Holditch-Davis D. Effects of perinatal testosterone on infant health, mother-infant interactions, and infant development // Biol. Res. Nurs. 2014. Vol. 16, N 2. P. 228-236.

69. Cho J.I., Carlo W.A., Suc X., McCormick K.L. Associations between salivary testosterone and cortisol levels and neonatal health and growth outcomes // Early Hum. Dev. 2012. Vol. 88, N 10. P. 789-795.

70. Cho J., Su X., Phillips V., Holditch-Davis D. Associations of maternal and infant testosterone and cortisol levels with maternal depressive symptoms and infant socioemotional problems // Biol. Res. Nurs. 2016. Vol. 18, N 1. P. 31-42.

71. Saenz J., Alexander G.M. Postnatal testosterone levels and disorder relevant behavior in the second year of life // Biol. Psychol. 2013. Vol. 94, N 1. P. 152-159.

72. Rohrmann S., Sutcliffe C.G., Bienstock J.L. et al. Racial variation in sex steroid hormones and the insulin-like growth factor axis in umbilical cord blood of male neonates // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 5. P. 1484-1491.

73. Troisi R., Lagiou P., Trichopoulos D. et al. Cord serum estrogens, androgens, insulin-like growth factor-I, and insulin-like growth factor binding protein-3 in Chinese and U.S. Caucasian neonates // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. Vol. 17, N 1. P. 224-231.

74. Ng P.C., Lam C.W., Lee C.H., Wong G.W. et al. Changes of leptin and metabolic hormones in preterm infants: a longitudinal study in early postnatal life // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2001. Vol. 54, N 5. P. 673-680.

75. Simeone T.A., Donevan S.D., Rho J.M. Molecular biology and ontogeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammalian central nervous system // J. Child Neurol. 2003. Vol. 18, N 1. P. 39-48.

76. ZeLl V., Hanesch U., Poisbeau P., Anton F. et al. Plasma glucocorticoids differentially modulate phasic and tonic GABA inhibition during early postnatal development in rat spinal Lamina II // Neurosci. Lett. 2014. Vol. 578, N 22. P. 39-43.

77. Inquimbert P., Rodeau J.L., Schlichter R. Differential contribution of GABAergic and glycinergic components to inhibitory synaptic transmission in lamina II and laminae III-IV of the young rat spinal cord // Eur. J. Neurosci. 2007. Vol. 26, N 10. P. 2940-2949.

REFERENCES

1. Simons S., et al. Do we still hurt newborn babies? A prospective study of procedural pain and analgesia in neonates. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003; 157 (11): 1058-64.

2. Kireev S.S. Pain and stress in the newborns

3. Mitchell A., Boss B.J. Adverse effects of pain on the nervous systems of newborns and young children: a review of the literature. J Neurosci Nurs. 2002; 34 (5): 228-36.

4. Lake S.W. Barriers to Effective Pain Management in Preterm and Critically Ill Neonates: Theses and Dissertations - Nursing. Lexington, Kentucky : University of Kentucky, College of Nursing, 2013: 7 p.

5. Lar'kin I.I., Lar'kin V.I., Nechaeva A.F., Nesterenko Je.V. The problem of newborns assessment pain: results of staff survey. Sovremennaya meditsina: aktual'nye voprosy [Modern Medicine: an Actual Questions]. 2016;

6. IASP Taxonomy. The International Association for the Study of Pain. [Online] URL: https://www.iasp-pain.org/Taxonomy?navItemNumber=576 #Pain.

7. Abdo I.S. Microcirculation - a tool for the study of pain in. Appl Cardiopulm Pathophysiol. 2012; 16: 254-63.

8. Batton D.G., Barrington K.J., Wallman C. Prevention and management of pain in the neonate: an update. Paediatrics. 2006; 118 (5): 2231-41.

9. Anand K.J., Hickey P.R. Pain and its effects in the human neonate and fetus. N Engl J Med. 1987; 317 (21): 1321-9.

10. Okado N., Kakimi S., Kojima T. Synaptogenesis in the cervical cord of the human embryo: sequence of synapse formation in a spinal reflex pathway. J Comp Neurol. 1979; 184: 491-518.

11. Saugstad O.D. Premature baby. If the child was born before the term / ed. by E.N. Baybarina, transl. A.P. Sokolova. Moscow: GEOTAR-Media; 2012.

12. International Association for the Study of Pain Task Force on Taxonomy. Announcement: modification of pain definition. IASP Newslett. 2001; 2: 2.

13. Porter F.L., Grunau R.E., Anand K.J. Long-term effects of pain in infants. J Dev Behav Pediatr. 1999; 20: 253-61.

14. Anand K.J. Pain, plasticity and premature birth: a prescription for permanent suffering? Nat Med. 2000; 6 (9): 971-3.

15. Stevens B., Johnston C., Franck L., Petryshen P., et al. The efficacy of developmentally sensitive interventions and sucrose for relieving procedural pain in very low birth weight neonates. Nurs Res. 1999; 48: 35-43.

78. Grunau R.E., Oberlander T.F., Whitfield M.F., Fitzgerald C. et al. Demographic and therapeutic determinants of pain reactivity in very low birth weight neonates at 32 weeks' postconceptional age // Pediatrics. 2001. Vol. 107, N 1. P. 105-112.

79. Grunau R.E., Oberlander T.F., Whitfield M.F., Fitzgerald C. et al. Pain reactivity in former extremely low birth weight infants at corrected age 8 months compared with term born controls // Infant Behav. Dev. 2001b. Vol. 24. P. 41-55.

80. Grunau R.E., Holsti L., Haley D.W. et al. Neonatal procedural pain exposure predicts lower cortisol and behavioral reactivity in preterm infants in the NICU // Pain. 2005. Vol. 113, N 3. P. 293-300.

16. Anand K.J., Brown M.J., Causon R.C., Christofides N.D., et al. Can the human neonate mount an endocrine and metabolic response to surgery? J Pediatr Surg. 1985; 20: 41-8.

17. Yaster M. The dose response of fentanyl in neonatal anesthesia. Anesthesiology. 1987; 66: 433-5.

18. Chay P.C., Duffy B.J., Walker J.S. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of morphine in neonates. Clin Pharmacol Ther. 1992; 51: 334-42.

19. Anand K.J.; International Evidence-Based Group for Neonatal Pain. Consensus statement for the prevention and management of pain in the newborn. Arch Pediatr Adolesc Med. 2001; 155 (2): 173-80.

20. Ranger M., Johnston C.C., Anand K.J. Current controversies regarding pain assessment in neonates. Semin Perinatol. 2007; 31 (5): 283-8.

21. Posternak G.I., Tkacheva M.Yu., Soboleva T.E. Assessment of pain in newborns and young children. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy [Emergency Medicine]. 2013;

22. Aleksandrovich Yu.S., Gordeev V.I. Assessment and predictive scales in medicine of critical conditions. St. Petersburg: ELBI-SPb; 2015: 320 p.

23. Grunau R.E., Craig K.D. Pain expression in neonates: facial action and cry. Pain. 1987; 28: 395-410.

24. Solodkova I.V., Melnikova L.N., Parshina N.V., et al. Clinical guidelines - children of mothers with diabetes. In: Diabetes in Newborns. Russian Assosiation of Experts in Perinatal Medicine, 2017. [Online]. URL: http://www.raspm.ru/files/diabet.pdf.

25. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z., et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012; 379: 2162-72.

26. Greaves R.F., Pitkin J., Ho C.S., Baglin J., et al. Hormone modeling in preterm neonates: establishment of pituitary and steroid hormone reference intervals. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (3): 1097-103. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3681.

27. Lagercrantz H., Nilsson E., Redham I., Hjemdahl P. Plasma catecholamines following nursing procedures in a neonatal ward. Early Hum Dev. 1986; 14 (1): 61-5.

28. Cagnie B., et al. Changes in microcirculation of the trapezius muscle during a prolonged computer task. Eur J Appl Physiol. 2012; 112 (9): 3305-12.

29. Top A.P., Tasker R.C., Ince C. The microcirculation of the critically ill pediatric patient. Crit Care. 2011; 15 (2): 213.

30. Genzel-Boroviczeny O., Christ F, Glas V. Blood transfusion increases functional capillary density in the skin of anemic preterm infants. Pediatr Res. 2004; 56 (5): 751-5.

31. Top A.P., Ince C., Schouwenberg P.H., Tibboel D. Inhaled nitric oxide improves systemic microcirculation in infants with hypoxemic respiratory failure. Pediatr Crit Care Med. 2011; 12 (6): 271-4.

32. Sherman H., Klausner S., Cook W.A. Incident dark-field illumination: a new method for microcirculatory study. Angiology. 1971; 22: 295-303.

33. Salyer J.W. Neonatal and pediatric pulse oximetry. Respir Care. 2003; 48 (4): 386-96.

34. Stark M.J., Clifton V.L., Wright I.M. Microvascular flow, clinical illness severity and cardiovascular function in the preterm infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93: F271-4.

35. Slater R., Fitzgerald M., Meek J. Can cortical responses following noxious stimulation inform us about pain processing in neonates? Semin Perinatol. 2007; 31 (5): 298-302.

36. Morelius E., He H.G., Shorey S. Salivary cortisol reactivity in preterm infants in neonatal intensive care: an integrative review. Int J Environ Res Public Health. 2016; 13 (3): 337.

37. Hillman N.H., Kallapur S.G., Jobe A.H. Physiology of transition from intrauterine to extrauterine life. Clin Perinatol. 2012; 39 (4): 769-83.

38. Bolt R.J., Van Weissenbruch M.M., Popp-Snijders C., et al. Maturity of the adrenal cortex in very preterm infants is related to gestational age. Pediatr Res. 2002; 52 (3): 405-10.

39. Korte C., Styne D., Merritt T.A., Mayes D., et al. Adrenocortical function in the very low birth weight infant: improved testing sensitivity and association with neonatal outcome. J Pediatr. 1996; 128 (2): 257-63.

40. Albrecht E.D., Pepe G.J. Placental steroid hormone biosynthesis in primate pregnancy. Endocr Rev. 1990; 11 (1): 124-50.

41. Pinelis V.G., Arsenieva Y.N., Senilova Y.Y., Skoblina N.A., et al. The content of cortisol in the saliva of healthy children. Voprosy diagnostiki v pediatrii [Questions of Diagnostics in Pediatrics]. 2009; 1

42. Gunnar M.R., Talge N.M., Herrera A. Stressor paradigms in developmental studies: what does and does not work to produce mean increases in salivary cortisol. Psychoneuroendocrinology. 2009; 34 (7): 953-67.

43. Neu M., Pan Z., Workman R., et al. Benefits of massage therapy for infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Biol Res Nurs. 2014; 16 (4): 387-97.

44. Jain S., Kumar P., McMillan D.D. Prior leg massage decreases pain responses to heel stick in preterm babies. J Paediatr Child Health. 2006; 42 (9): 505-8.

45. Spangler G., Grossmann K.E. Biobehavioral organization in securely and insecurely attached infants. Child Dev. 1993; 64: 1439-50.

46. Watterberg K.L., Scott S.M. Evidence of early adrenal insufficiency in babies who develop bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1995; 95 (1): 120-5.

47. Holsti L., Weinberg J., Whitfield M.F., Grunau R.E. Relationships between adrenocorticotropic hormone and cortisol are altered during clustered nursing care in preterm infants born at extremely low gestational age. Early Hum Dev. 2007; 83 (5): 341-8.

48. Grunau R.E., Whitfield M.F., Petrie-Thomas J., et al. Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to cognitive and motor development at 8 and 18 months in preterm infants. Pain. 2009; 143 (1-2): 138-46.

49. Quesada A.A., Tristao R.M., Pratesi R., Wolf O.T. Hyper-responsiveness to acute stress, emotional problems and poorer memory in former preterm children. Stress. 2014; 17 (5): 389-99.

50. Schuller C., Kane N., Muller O., et al. Stress and pain response of neonates after spontaneous birth and vacuum-assisted and cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2012; 207: e411-e416.

51. Greaves R.F., Hunt R.W., Zacharin M. Transient anomalies in genital appearance in some extremely preterm female infants may be the result of foetal programming causing a surge in LH and the over activation of the pituitary-gonadal axis. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69: 763.

52. Greaves R.F., Hunt R.W., Chiriano A.S., Zacharin M.R. Luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in extreme prematurity: development of reference intervals. Pediatrics. 2008; 121: e574-80.

53. Tapanainen J., Huhtaniemi I., Koivisto M., Kujansuu E., et al. Hormonal changes during the perinatal period: FSH, prolactin and some steroid hormones in the cord blood and peripheral serum of preterm and fullterm female infants. J Steroid Biochem. 1984; 20 (5): 1153-6.

54. Rohan A.J. Pain-associated stressor exposure and neuroendocrine values for premature infants in neonatal intensive care. Dev Psychobiol. 2016; 58 (1): 60-70.

55. Keelan J.A., Mattes E., Tan H., et al. Androgen concentrations in umbilical cord blood and their association with maternal, fetal and obstetric factors. PLoS One. 2012; 7 (8): Article ID e42827.

56. Kulle A.E., Welzel M., Holterhus P.M., Riepe F.G. Implementation of a liquid chromatography tandem mass spectrometry assay for eight adrenal C-21 steroids and pediatric reference data. Horm Res Paediatr. 2013; 79: 22-31.

57. Kamrath C., Hartmann M.F., Boettcher C., Wudy S.A. Reduced activity of ир-hydroxylase accounts for elevated 17a-hydroxyprogesterone in preterms. J Pediatr. 2014; 165 (2): 280-4.

58. Pasqualini J.R., Chetrite G.S. The formation and transformation of hormones in maternal, placental and fetal compartments: biological implications. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016; 27 (1): 11-28.

59. Magnisali P., Chalioti M.B., Livadara T., et al. Simultaneous quantification of 17 -OH progesterone, 11-deoxycortisol, 4-androstenedione, cortisol and cortisone in newborn blood spots using liquid chromatogra-phytandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2011; 879 (19): 1565-72.

60. Magnisali P., Dracopoulou M., Mataragas M., Dacou-Voutetakis A., et al. Routine method for the simultaneous quantification of 17alphahy-droxyprogesterone, testosterone, dehydroepiandrosterone, androsten-edione, cortisol, and pregnenolone in human serum of neonates using gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A. 2008; 1206 (2): 166-77.

61. Bourchier D. Plasma aldosterone levels in the 1st week of life in infants of less than 30 weeks gestation. Eur J Pediatr. 2005; 164 (3): 141-5.

62. Lee M.M., Rajagopalan L., Berg G.J., Moshang T. Serum adrenal steroid concentration in premature infants. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 1133-6.

63. Kanauchi M., Nakajima M., Dohi K. Dehydroepiandrosterone sulfate and estradiol in men with diabetic nephropathy. Nephron. 2001; 88 (1); 95-6.

64. Klimenko T.M. Sexual hormones and hypoxic injury of the brain in newborns: clinical and biochemical determinants. Zdorov'e rebyonka [Child Health]. 2007; 7

65. Vogl S.E., Worda C., Egarter C., et al. Mode of delivery is associated with maternal and fetal endocrine stress response. BJOG. 2006; 113 (4): 441-5.

66. Corbier P., Dehennin L., Castanier M., Mebazaa A., et al. Sex differences in serum luteinizing hormone and testosterone in the human neonate during the first few hours after birth. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71 (5): 1344-8.

67. Butkevich I.P., Mikhaylenko V.A., Shimaraeva T.N. The long-term effect of the prolonged pain of newborn rats on adaptive behavior: sexual

differences. Rossiyskiy zhurnal boli [Russian Journal of Pain]. 2015; 46

68. Cho J., Holditch-Davis D. Effects of perinatal testosterone on infant health, mother-infant interactions, and infant development. Biol Res Nurs. 2014; 16 (2): 228-36.

69. Cho J.I., Carlo W.A., Suc X., McCormick K.L. Associations between salivary testosterone and cortisol levels and neonatal health and growth outcomes. Early Hum Dev. 2012; 88 (10): 789-95.

70. Cho J., Su X., Phillips V., Holditch-Davis D. Associations of maternal and infant testosterone and cortisol levels with maternal depressive symptoms and infant socioemotional problems. Biol Res Nurs. 2016; 18 (1): 31-42.

71. Saenz J., Alexander G.M. Postnatal testosterone levels and disorder relevant behavior in the second year of life. Biol Psychol. 2013; 94 (1): 152-9.

72. Rohrmann S., Sutcliffe C.G., Bienstock J.L., et al. Racial variation in sex steroid hormones and the insulin-like growth factor axis in umbilical cord blood of male neonates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18 (5): 1484-91.

73. Troisi R., Lagiou P., Trichopoulos D., et al. Cord serum estrogens, androgens, insulin-like growth factor-I, and insulin-like growth factor binding protein-3 in Chinese and U.S. Caucasian neonates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17 (1): 224-31.

74. Ng P.C., Lam C.W., Lee C.H., Wong G.W., et al. Changes of leptin and metabolic hormones in preterm infants: a longitudinal study in early postnatal life. Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (5): 673-80.

75. Simeone T.A., Donevan S.D., Rho J.M. Molecular biology and ontogeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammalian central nervous system. J Child Neurol. 2003; 18 (1): 39-48.

76. Zell V., Hanesch U., Poisbeau P., Anton F., et al. Plasma glucocorticoids differentially modulate phasic and tonic GABA inhibition during early postnatal development in rat spinal lamina II. Neurosci Lett. 2014; 578 (22): 39-43.

77. Inquimbert P., Rodeau J.L., Schlichter R. Differential contribution of GABAergic and glycinergic components to inhibitory synaptic transmission in lamina II and laminae III-IV of the young rat spinal cord. Eur J Neurosci. 2007; 26 (10): 2940-9.

78. Grunau R.E., Oberlander T. F., Whitfield M.F., Fitzgerald C., et al. Demographic and therapeutic determinants of pain reactivity in very low birth weight neonates at 32 weeks' postconceptional age. Pediatrics. 2001; 107 (1): 105-12.

79. Grunau R.E., Oberlander T.F., Whitfield M.F., Fitzgerald C., et al. Pain reactivity in former extremely low birth weight infants at corrected age 8 months compared with term born controls. Infant Behav Dev. 2001; 24: 41-55.

80. Grunau R.E., Holsti L., Haley D.W., et al. Neonatal procedural pain exposure predicts lower cortisol and behavioral reactivity in preterm infants in the NICU. Pain. 2005; 113 (3): 293-300.