Безопасность применения лекарственных растительных препаратов: лекарственные растения с гормональной активностью

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ С ГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Е.В. Ших, В.М. Булаев, О.А. Демидова, Н.М. Крутикова, Е.А. Сокова

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

chih@mail.ru

Резюме: Обсуждаются вопросы безопасности применения лекарственных растений, обладающих гормональной активностью. Определены показания, противопоказания, нежелательные побочные реакции для широко применяемых лекарственных растений, вызывающих нарушения функционирования гормональной системы. Приведены данные о нежелательных реакциях, обусловленных минералокортикоидной, кортикостероидной, окситоциноподобной, антиандрогенной активностью лекарственных растений. Подробно описаны механизмы действия фитоэстрогенов. Наличие гормональной активности диктует ограничения к продолжительному применению лекарственных растительных препаратов и введения норм предельно допустимых концентраций для некоторых из них.

Ключевые слова: лекарственные растения, гормональная активность, нежелательные реакции.

SAFETY OF HERBAL MEDICINES: MEDICINAL PLANTS WITH HORMONAL ACTIVITY E.V. Shikh, V.M. Bulayev, O.A. Demidova, N.M. Krutikova, E.A. Sokova

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: Safety issues when using medicinal plants with hormonal activity are the subject of discussion in the present article. The indications, contraindications for and adverse reactions of commonly used medicinal plants, disrupting hormonal system activity are defined. The data on adverse reactions caused by mineralocorticoid, corticosteroid, oxytocin-like, anti-androgenic activity of medicinal plants is provided. Phytoestrogens mechanisms of action are described in details. The presence of hormonal activity dictates the restrictions to prolonged use of herbal medicines as well as the introduction of maximum permissible contents standards for some of them.

Key words: medicinal plants, hormonal activity, adverse reactions.

В настоящее время известно более 40 лекарственных растений (ЛР), которые вызывают различные гормональные нежелательные реакции (НР).

На основе ЛР, обладающих гормональной активностью, производят лекарственные средства (ЛС), а также биологически активные добавки (БАДы). Некоторые растения широко используются в пищевой промышленности. Перечень ЛР с установленной гормональной активностью приведен в таблице 1.

Гормональная активность таких растений как анис обыкновенный, пажитник сенной, вербена лекарственная, гарпагофитум распростертый, ракитник метельчатый, ферула вонючая выявлена в ходе исследований in vitro и in vivo. Гормональная активность женьшеня, клевера лугового, пигеума африканского, сереноа ползучей, солодки голой, сои культурной, хмеля, цемицифуги кистевидной, элеутерококка колючего установлена как в экспериментах на животных, так и в клинических исследованиях [1, 2].

Некоторые ЛР вызывают различные нарушения менструального цикла, что служит доказательством их гормональной активности. Менструальный цикл — сложный физиологический процесс, в котором принимают участие структуры гипоталамуса, вырабатывающие ризилинг-гормоны, гипофиз; про-

дуцирующий ганадотропные гормоны, и яичники, вырабатывающие эстрогены и прогестероны. Считается, что нарушения менструального цикла, вызванные приемом ЛР, обусловлены, главным образом, их эстрогенной активностью. На сегодняшний день известны около 20 ЛР, изменяющих менструальный, которые представлены в таблице 2.

Из растений, обладающих гормональной активностью, только пигеум, сереноа, прутняк и цимицифуга используются при производстве ЛС для лечения заболеваний, вызванных гормональными нарушениями. У остальных ЛР их гормональная активность рассматривается как НР. Так, растения с окситоциноподобной активностью оказывают абортифицирующее действие; ЛР с кортикостероидной активностью повышают артериальное давление и вызывают дисбаланс электролитов; растения с преимущественной эстрогенной активностью способны вызывать нарушения менструального цикла и тромбоэмболические осложнения.

Ряд лекарственных растений обладает окситоци-ноподобной активностью (табл. 3). Абортифицирую-щее действие активных соединений этих растений вызвано стимулирующим действием на гладкую мускулатуру матки и повышением сократительной активности и тонуса миометрия.

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 1

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Лекарственное растение Лекарственное растительное сырье Гормональная активность

Анис обыкновенный (Pimpinella anisum) Плоды Эстрогенная

Ваточник клубненосный (Asclepias tuberose) Корни Эстрогенная

Вербена лекарственная (Verbena officinalis) Трава Окситоциноподобная

Восковница восконосная (Murica cerifera) Кора Минералокортикоидная

Гарпагофитум рапростертый (Harpagophytum Procumbens) Клубни Окситоциноподобная

Женьшень настоящий (Panax ginseng) Корни Кортикостероидная, эстрогенная

Клевер луговой (Trifolium pretense) Цветки Эстрогенная

Пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum) Семена Окситоциноподобная

Пигеум африканский (Pygeum africanum) Кора Антиандрогенная

Прутняк обыкновенный (Vitex agnus-castus) Плоды Угнетение секреции пролактина

Ракитник метельчатый (Sarothamnus scoparius) Цветки Окситоциноподобная

Сереноа ползучая (Serenoa repens) Плоды Антиандрогенная

Солодка голая (Glycyrrhiza glabra) Корни Минералокортикоидная

Соя культурная (Glycine soja) Семена Эстрогенная

Ферула вонючая (Ferula foetida) Корни Эстрогенная

Хмель обыкновенный(Humulus lupulus) Соплодия Эстрогенная

Цимицифуга кистевидная (Cimicifugai racemosa) Корневища с корнями Эстрогенная

Элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus) Корневища и корни Минералокортикоидная, эстрогенная

Таблица 2

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Лекарственное растение Лекарственное растительное сырье

Белокудренник черный (Ballota nigra) Трава

Горечавка желтая (Gentiana lutea) Корни

Дягиль обыкновенный (Angelica archangelica) Корни

Коммифора, виды (Commiphora sp.Jacq.) Смола

Мята перечная (Mentha piperita) Листья

Ноготки лекарственные(Calendula officinalis) Цветки

Пастушья сумка (Capsella bursa-pastoris) Трава

Петрушка огородная (Petroselinum crispum) Листья, семена, корни

Пижма обыкновенная (Tanacetum vulgare) Цветки

Пустырник сердечный (Leonurus cardiaca) Трава

Репешок обыкновенный (Agrimonia eupatoria) Трава

Розмарин лекарственный (Rosmarinus officinalis) Листья

Ромашка аптечная (Chamomilla recutita) Цветки

Сельдерей пахучий (Apium graveolens) Плоды

Тимьян обыкновенный (Thymus vulgaris) Трава

Тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium) Цветки

Фитолакка амерканская (Phytolacca americana) Корни

Центелла азиатская (Centella asiatica) Трава

Шалфей лекарственный (Salvia officinalis) Листья

5G

Таблица 3

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ОКСИТОЦИНОПОДОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Название (русское) Название (латинское) Часть растения

Вербена лекарственная Verbena officinalis трава

Гарпагофитум распростертый Harpagophytum procumbens корни

Пажитник сенной Trigonella foenum-graecum семена

Ракитник метельчатый Sarothamnus scoparius соцветия

Среди ЛР, обладающих гормональной активностью, преобладают растения с эстрогенным действием. Первые публикации об эстрогенной активности растений появились в начале 50-х годов ХХ века. В 1951 г. Австралийские химики Bradbury и White установили причину эпидемии бесплодия у овец — изо-флавон генистеин, содержащийся в клевере. Позднее генистеин и другие соединения с эстрогенной активностью (фитоэстрогены) были выделены из люцерны, сои, хмеля и других растений. В настоящее время описано более 20 фитоэстрогенов; по химической структуре они не являются стероидами, а принадлежат к различным классам химических соединений (изофлавоноиды, флавоноиды, стиль-бены, лигнаны). Все фитоэстрогены связываются с а- и p-эстрогеновыми рецепторами, но существенно отличаются по сродству к ним. Одни фитоэстрогены более активно связываются с а-рецепторами, расположенными в матке, молочной железе, яичниках и почках, другие — преимущественно с р-рецепторами, которые находятся в простате, легких, костной ткани, головном мозгу, а также в матке и яичниках.

Общие показания для применения фитоэстрогенов в клинике является способность ослаблять симптомы менопаузы и контрацептивное действие. Такие же показания и для синтетических эстрогенов. Фитоэстрогены и синтетические эстрогены вызывают НР: канцерогенное действие (опухоли молочной железы, матки и других органов у животных), повышают риск развития опухолей молочной железы и матки у женщин, влияют на свертывающую систему крови [3, 4].

В настоящее время наиболее активным фитоэстрогеном считается 8-пренилнарингенин (8-ПН), выделенный из соплодий хмеля. О гормональной активности хмеля было известно еще в прошлом веке. Тогда же появились первые сообщения о нарушениях менструального цикла у женщин, собирающих хмель. В настоящее время эстрогенная активность 8-ПН изучена как в опытах на животных, так и в клинике. В исследованиях in vitro на эстрогеновых рецепторах матки крыс установлено, что 8-ПН активнее связывается с а-рецепторами, чем с p-рецепторами. По активности 8-ПН в 100 раз превосходит эстрогенную активность генистеина. Эстрогенный эффект 8-ПН полностью блокируется антагонистом эстрогено-вых рецепторов. В эксперименте также установлено, что 8-ПН обладает антиандрогенной активностью.

В опытах на крысах было отмечено, что 8-ПН угнетает половое поведение животных [5, 6].

Эффективность применения 8-ПН при лечении симптомов менопаузы доказана в плацебо контролируемых исследованиях у 67 женщин, наблюдаемых в течение 6 и 12 недель. 8-ПН назначали в капсулах по 100 и 250 мкг. Оценка активности 8-ПН проводилась по индексу Куппермана, который включает более 10 симптомов менопаузы («приливы», субдепрессия, сухость слизистой влагалища, тахикардия и др.). Как оказалось, 8-ПН выражено ослабляет симптомы менопаузы, причем эффект 8-ПН не зависел от дозы препарата. В дозе 250 мкг эффект 8-ПН отличался от действия такового в дозе 100 мкг на 5-10% [6].

Поступление 8-ПН в организм человека происходит не только при приеме ЛР и БАД, содержащих экстракт хмеля, но и с пивом [5, 7]. Например, в США потребление пива на 1 человека в день составляет 225 мл (данные за 2001 г.), что обеспечивает поступление от 3,3 до 54 мкг 8-ПН (в зависимости от сорта пива). Среднее содержание 8-ПН в 1 л пива в США составляет примерно 30 мкг (данные по 14 сортам): минимальное содержание — 8 мкг в 1 л, но некоторые сорта содержат 69, 100 и даже 240 мкг 8-ПН в 1 л. Учитывая масштабы потребления пива и высокое содержание 8-ПН в некоторых его сортах, можно согласиться с мнением специалистов о потенциальной опасности действия фитоэстрогенов на здоровье человека.

Впервые обосновали такую опасность японские ученые, которые изучали содержание 8-ПН в пиве и генистеина в продуктах сои. Они указали на такие потенциально опасные эффекты фитоэстрогенов, как снижение сексуальных функций, развитие бесплодия, повышение риска роста эстрогензависимых опухолей [1]. Высказывается мнение о необходимости проведения мониторинга содержания фитоэстрогенов в пиве и ряде других продуктов [7—10]. Это позволило бы разработать предельно допустимую концентрацию (ПДК) по содержанию 8-ПН в экстракте хмеля, который входит в состав ЛС, БАД и в пиво, а также генистеина в продуктах на основе сои.

Подобные ПДК уже давно действуют для ЛС и БАД на основе корней солодки, а также для ряда пищевых продуктов, содержащих солодку.

Препараты из корней солодки применяют в качестве отхаркивающего средства и для лечения язвы желудка. Средняя дозировка составляет 60—250 мг в пересчете на глицирризиновую кислоту. Курс приема

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

без консультации врача не должен превышать 4—6 недель. При увеличении рекомендуемых дозировок и продолжительном приеме могут наблюдаться побочные эффекты: гиперальдостеронизм (повышение артериального давления, дисбаланс электролитов), энцефалопатия, мышечная слабость, ретинопатия, нарушения сердечной деятельности. В основе этих НПР лежит угнетение глицирризиновой кислотой активности фермента 18-гидрокситероиддегидрогеназы, который превращает гидрокортизон (кортизол) в неактивный кортизон [11].

Солодка широко используется в пищевой промышленности для производства кондитерских изделий и напитков. В США и в Европе введены ПДК на содержание глицирризина в продуктах и напитках.

ЛИТЕРАТУРА

1. Chadwick L.R., Pauli G.F., Farnsworth N.R. The pharmacology Humulus lupulus (hops) with an emphasis of properties. // Phytomedicine. 2006. V.13. P. 119-131.

2. Cos P., De Bruyne T., Apers S., Berghe D.V., Pieter L., Vlietinek A.J. Phytoestrogens: recent developments.// Planta Med. 2003. V. 69.

P. 589-599.

3. Barnes J., Anderson L., Phillipson J./ Herbal medicines. 2002. 2ed.

4. European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP) monographs. 2003. 2ed.

5. Miligan S.R., Kalita J.C., Picock V. Oestrogenic activity of the hop phytoestrogen 8-preniylnaringenin. // Reproduction. 2002. V. 123. P. 235-242.

6. Zierau O., Morrissey C., Watson R.W., Schwab P. Antiandrogenic activity of the phytoestrogens naringenin,6-(1,1-dimethylallyl)naringenin and 8-preniylnaringenin. // Planta Med. 2003. V. 69. P. 856-858.

7. Zanoli P., Zavatti M.,Rivasi M., Benelli A. Experimental evidence

По данным FDA и ВОЗ, ПДК для глицирризина составляет 100 мг/день. По действующим в настоящее время в США нормативам максимальное потребление глицирризина не должно превышать 3,6 мг/кг в сутки. Однако некоторые специалисты в США на основе анализа потребления солодки считают необходимым снизить максимальную суточную дозу глицирризина до 0,229 мг/кг в сутки [12].

Для снижения частоты и выраженности «гормональных» НР ЛР, указанных в таблице 1 (кроме се-реноа, прутняка, пигеума и цимицифуги) и таблице 2, представляется целесообразным ограничение продолжительности курса приема лекарственных растительных препаратов на основе этих ЛР.

of the anaphrodisiac activity of Humulus lupulus in naive male rats. //

J. Ethnopharmacol. 2009. V. 125. P. 36-40.

8. PDR for Herbal Medicines/ 2004. 3 ed.

9. Takamura-Enya T., Ishihara J., Tahara S., Goto S. Analysis of estrogenic activity of foodstuffs and cigarette smoke condensates using a yeast estrogen scrieening method. //Food Chemical Toxicology. 2003. V. 41. P. 543-550.

10. Zanoli P., Zavatti M., Pharmacognosic and pharmacological profile of Humulus lupulus.// J. Ethnopharmacol. 2008. V. 116. P. 383-396.

11. Heyerick A., Vervarcke S., Depypere H., Bracke M., Keukeleiu D.D. A first prospective, randomized, double-blind, placebo controlled stady on the use of standardized hop extract to alleviate menopausal discomforts. // Maturitas. 2006. V. 54. P.164-175.

12. Miligan S.R., Kalita J.C., Picock V. Oestrogenic activity of the hop phytoestrogen in hops (Humulus lupulus) and beer. //J. Clin. Endorinol. Metabol. 1999. V. 83. P. 2249-2252.