Устройство для доставки лекарственного средства для лечения пациентов с заболеваниями органов дыхания
DEVICE FOR DRUG DELIVERY FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH DISEASES OF BREATHING ORGANS

Настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, его частям и способам доставки.
В частности, изобретение относится к системе для доставки лекарственного средства, содержащей ингалятор сухого порошка (ИСП), микрофон, установленный на наружной поверхности корпуса указанного ингалятора, и схему обработки для использования при лечении пациентов, страдающих заболеваниями органов дыхания, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2
Для лечения заболеваний органов дыхания лекарственные средства, такие как бета-адренергические агонисты, стероиды и антихолинергические средства, традиционно вводят путем ингаляции.
В настоящее время наиболее широко используемые системы для ингаляционной терапии представляют собой дозирующие ингаляторы (ДИ) под давлением, которые используют пропеллент для доставки в дыхательные пути капель, содержащих фармацевтический продукт.
Ингаляторы сухого порошка (ИСП) представляют собой реальную альтернативу ДИ для введения лекарственных средств в дыхательные пути. Основные преимущества ИСП приведены ниже:
I) являясь системами доставки, приводимыми в действие вдохом, они не требуют координации приведения в действие, поскольку высвобождение лекарственного средства зависит от вдоха, выполняемого самим пациентом;
II) они не содержат пропелленты, представляющие собой экологическую опасность.
Например, в европейском патентном документе №1386630 заявителем настоящей заявки описан приводимый в действие вдохом ИСП карманного размера со средним сопротивлением потоку, имеющий корпус с мундштуком и деагломерационную систему для деагломерации порошкообразного препарата, отличающийся тем, что он содержит вихревую камеру, имеющую отверстие для подачи порошкообразного лекарственного средства, два впускных отверстия для воздуха, предназначенных для направления воздуха по касательной в вихревую камеру, и выпускное отверстие для воздуха, предназначенное для выпуска воздуха с деагломерированным порошкообразным лекарственным средством, причем выпускное отверстие находится на расстоянии от впускных отверстий для воздуха в осевом направлении деагломератора, при этом наружная стенка каждого впускного отверстия для воздуха соединена с другим впускным отверстием для воздуха арочной частью стенки вихревой камеры.
Однако, так как ИСП полагаются на силу пациента для разбивания порошка на частицы, которые достаточно малы, чтобы достигнуть легких, недостаточная скорость потока при вдохе, создаваемая пациентом, может привести к уменьшенной доставке дозы и неполной дезагрегации порошка, что приводит к неудовлетворительным характеристикам устройства.
Указанную деагломерационную систему также называют циклоном.
Поэтому первостепенное значение имеет понимание взаимосвязи между потоком при вдохе, генерируемым пациентом внутри устройства, и его связь с различной степенью функциональной ограниченности и с соответствующей эффективностью, с которой лекарственное средство диспергируется и, в конечном итоге, посредством вдоха попадает в дыхательные пути.
В частности, было бы весьма полезно обеспечить средства для точной оценки потока при вдохе, генерируемого пациентом, с использованием устройства, описанного в европейском патентном документе №1386630, и исследовать, приводит ли такое действие к активации механизма, приводимого в действие вдохом (ВАМ) и, следовательно, к доставке предназначенной дозы пациентам с заболеваниями органов дыхания.
Тем не менее, деагломерационная система, описанная в ингаляторе, раскрытом в европейском патентном документе №1386630, не создает обнаруживаемые вихревые частоты, когда вдыхаемый воздух проходит через ингалятор.
В международной патентной публикации №2011/135353 описан способ измерения/мониторинга ключевых рабочих характеристик во время вдоха лекарственных составов через воздушный проход ингалятора, такого как, например, ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор, назальный ингалятор и небулайзер.
Тем не менее, в этом документе ничего не говорится о применении такого способа к ИСП, имеющему деагломерационную систему для деагломерации порошкообразного лекарственного средства, расположенного, как описано в европейском патентном документе №1386630.
Заявитель обнаружил, что способ, раскрытый в международной патентной публикации №2011/135353, может быть применен к указанному ингалятору и может быть успешно использован для мониторинга/оценки его ключевых рабочих характеристик на пациентах с заболеваниями органов дыхания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к системе для доставки лекарственного средства, предназначенной для применения при лечении пациентов, страдающих заболеваниями органов дыхания, и содержащей
порошкообразное лекарственное средство, включающее состав, содержащий формотерола фумарат дигидрат и беклометазона дипропионат,
ингалятор сухого порошка, состоящий из корпуса и крышки, при этом корпус содержит
- емкость для хранения указанного порошкообразного лекарственного средства,
- дозирующий элемент, имеющий дозирующее углубление и выполненный с возможностью перемещения между положением заполнения, в котором дозирующее углубление совмещено с отверстием емкости с обеспечением возможности заполнения дозой порошкообразного лекарственного средства, и положением ингаляции, в котором дозирующее углубление совмещено с ингаляционным каналом,
- мундштук, находящийся в сообщении с ингаляционным каналом для обеспечения ингаляции дозы порошкообразного лекарственного средства, содержащегося в дозирующем углублении дозирующего элемента, когда дозирующий элемент находится в положении ингаляции,
- защитный элемент, расположенный между дозирующим элементом и ингаляционным каналом и выполненный с возможностью перемещения между закрытым положением, в котором защитный элемент по меньшей мере покрывает дозирующее углубление дозирующего элемента, когда дозирующий элемент находится в положении ингаляции, предотвращая, тем самым, поступление порошкообразного лекарственного средства, содержащегося в дозирующем углублении, в ингаляционный канал, и открытым положением, в котором защитный элемент не покрывает дозирующее углубление, открывая, тем самым, дозирующее углубление воздействию ингаляционного канала, с тем, чтобы обеспечить возможность ингаляции дозы порошкообразного лекарственного средства, содержащегося в дозирующем углублении,
- механизм, приводимый в действие вдохом (ВАМ) и соединенный с защитным элементом таким образом, что, когда защитный элемент находится в закрытом положении, ВАМ принудительно перемещает защитный элемент в открытое положение, если всасывающее усилие при ингаляции пациентом превышает заданное значение,
- ингаляционный канал, имеющий деагломерирующее устройство для деагломерации порошкообразного лекарственного средства, содержащее вихревую камеру, имеющую отверстие для подачи порошкообразного лекарственного средства, два впускных отверстия для воздуха для направления воздуха по касательной в вихревую камеру, и выпускное отверстие для выпуска воздуха с деагломерированнным порошкообразным лекарственным средством, причем выпускное отверстие отстоит от впускных отверстий для воздуха в осевом направлении деагломерирующего устройства, наружная стенка каждого впускного отверстия для воздуха соединена с другим впускным отверстием для воздуха посредством арочной части стенки вихревой камеры, при этом каждая арочная часть стенки расположена не концентрично с горизонтальной окружностью, задающей диаметр (d) вихревой камеры в диапазоне 6 мм < d < 10 мм,
микрофон со встроенным предусилителем, установленным на наружной поверхности корпуса указанного ингалятора, и
схему обработки, предназначенную для обработки звукового сигнала, полученного из указанного микрофона, для определения рабочих условий ингалятора сухого порошка.
В упомянутой системе для доставки лекарственного средства крышка указанного ингалятора может быть присоединена с возможностью поворота к корпусу ингалятора таким образом, что крышка расположена с возможностью перемещения между закрытым положением, в котором она закрывает мундштук, и открытым положением, в котором она открывает мундштук.
Корпус указанного ингалятора может иметь окно для отображения количества доз порошкообразного лекарственного средства, остающихся в емкости или уже выпущенных путем вдоха, причем количество доз порошкообразного лекарственного средства подсчитывается посредством узла подсчета доз.
Кроме того, корпус указанного ингалятора может иметь отверстие для отображения метки, показывающей, что доза порошкообразного лекарственного средства, содержащаяся в дозирующем углублении дозирующего элемента, готова для ингаляции или уже была выпущена путем вдоха.
Схема обработки может быть выполнена с возможностью: i) отслеживания акустического сигнала, принимаемого от микрофона во время ингаляции; ii) преобразования акустического сигнала в профиль ингаляционного потока, используя сохраненные данные первой калибровки; iii) обработки сигнала, полученного от микрофона, для определения срабатывания ВАМ и, следовательно, времени доставки порошкообразного лекарственного средства во время ингаляции; iv) и сравнения определенного времени указанной доставки относительно указанного профиля потока ингаляции с сохраненными данными второй калибровки, чтобы определить, удовлетворяет ли доставка лекарственного средства требуемым условиям доставки.
В предложенной системе рабочие условия указанного ингалятора могут включать скорость потока при вдохе во времени и поток и время при срабатывании ВАМ, максимальная скорость вдоха (МСВ) и время до МСВ, начальное ускорение и общий вдыхаемый объем воздуха.
Схема обработки может быть установлена в корпусе указанного ингалятора.
2
Изобретение относится к порошкообразному лекарственному средству, состоящему из состава, содержащего крупные частицы носителя из физиологически приемлемого наполнителя и микронизированные частицы из одного или нескольких более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из бета-агонистов кратковременного действия и пролонгированного действия, антихолинергических средств, кортикостероидов и ингибиторов фосфодиэстеразы, которые используются для лечения пациентов, страдающих заболеваниями органов дыхания, в способе, включающем введение указанного лекарственного средства с помощью ингалятора сухого порошка, выполненного в соответствии с изобретением.
2
2
Активный ингредиент может представлять собой комбинацию бета-агониста пролонгированного действия и кортикостероида; в частности, бета-агонист пролонгированного действия может представлять собой формотерола фумарат дигидрат, а кортикостероид может представлять собой беклометазон дипропионат. Пациенты могут быть подвержены заболеваниям органов дыхания, выбранным из различных форм астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), в частности от умеренной до тяжелой персистирующей астмы или тяжелой ХОБЛ. Кроме того, пациентами могут быть дети младше 12 лет.
Кроме того, изобретение относится к применению вышеуказанной системе для доставки лекарственного средства, содержащей ингалятор сухого порошка, микрофон со встроенным предусилителем, установленным на наружной поверхности корпуса указанного ингалятора, и схему обработки, предназначенную для обработки звукового сигнала, полученного из указанного микрофона для определения рабочих условий ингалятора сухого порошка, при производстве устройства, полезного для лечения пациентов, страдающих заболеваниями органов дыхания.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Используемый в настоящем документе термин «ингалятор сухого порошка (ИСП)» относится к устройству, которое доставляет лекарственное средство в легкие в виде сухого порошка. ИСП можно разделить на два основных типа:
i) ингаляторы с одной дозой для введения предварительно разделенных одноразовых доз активного соединения;
ii) ингаляторы сухого порошка с несколькими дозами (МИСП), либо с предварительно разделенными одноразовыми дозами, либо с предварительно загруженным некоторым количеством активного ингредиента, достаточным для нескольких доз; причем каждая доза создается с помощью дозирующего узла в ингаляторе.
На основании требуемых скоростей потока вдоха (л/мин), которые, в свою очередь строго зависят от их конструкции и механических свойств, ИСП также подразделяются на:
i) устройства с низким сопротивлением потоку (>90 л/мин);
ii) устройства со средним сопротивлением потоку (приблизительно 60-90 л/мин);
iii) устройства со средне-высоким сопротивлением потоку (приблизительно 50-60 л/мин);
iv) устройства с высоким сопротивлением потоку (меньше 30 л/мин).
Указанная классификация создана в отношении скоростей потока, необходимых для получения перепада давления в 4 кПа (килоПаскалей), в соответствии с Европейской Фармакопеей (Eur Ph).
Термины «корпус» и «кожух» используются как синонимы.
Термин «скорость потока при вдохе во времени» относится к профилю скорости потока вдыхаемого воздуха, измеряемой во времени как объем в единицу времени.
Выражение «поток и время при срабатывании ВАМ» относится к потоку воздуха, измеряемому при срабатывании (открытии) механизма приведения в действие вдохом (ВАМ) и доставки лекарственного средства из устройства, и время, когда открывается ВАМ.
Термины «максимальная скорость вдоха (МСВ) и время до МСВ» относятся к максимальному потоку во время выполнения вдоха пациента через устройство, и времени, когда имеет место МСВ.
Термин «начальное ускорение» относится к скорости, с которой изменяется поток при вдохе, начиная с момента времени 0 до срабатывания (открытия) ВАМ.
Термин «микроэлектромеханическая система (МЭМС) микрофона» относится к микросхеме микрофона или кремниевому микрофону. Чувствительную к давлению диафрагму протравливают непосредственно в кремниевом чипе с помощью методик МЭМС, и обычно сопровождают встроенным предусилителем. Большинство микрофонов МЭМС представляют собой варианты конструкции конденсаторного микрофона. Часто микрофоны МЭМС встроены в схемы аналого-цифрового преобразователя (АЦП) на одном КМОП чипе, в результате чего чип цифрового микрофона более легко интегрируется с современными цифровыми продуктами. Крупные производители, производящие кремниевые микрофоны МЭМС, Wolfson Microelectronics, Analog Devices и Akustica Infineon, Knowles Electronics, Memstech, NXP Semiconductors, Sonion MEMS, AAC Acoustic Technologies и Omron.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На Фиг. 1 иллюстрируются основные параметры, определяющие профиль потока в устройстве, раскрытом в Европейском патентном документе №1386630, для контролируемых и плохо контролируемых или неконтролируемых больных бронхиальной астмой. Сверху вниз: поток при срабатывании ВАМ, максимальная скорость вдоха (МСВ) и начальное ускорение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к применению системы для доставки лекарственного средства, содержащей ингалятор сухого порошка в сочетании с микрофоном с интегрированным предусилителем, установленным на наружной поверхности корпуса указанного ингалятора, и схемой обработки, предназначенной для обработки звукового сигнала, полученного из указанного микрофона для определения рабочих условий ингалятора сухого порошка, для лечения пациентов, страдающих заболеваниями органов дыхания.
Предпочтительно, микрофон представляет собой микроэлектромеханическую систему (МЭМС) и установлен в нижней части корпуса ингалятора.
Характеристики ингалятора представлены в Европейском патентном документе №1386630, который включен в настоящий документ посредством ссылки.
Предпочтительно, крышка устройства присоединена с возможностью поворота к корпусу (кожуху) таким образом, что крышка расположена с возможностью перемещения между закрытым положением, в котором она закрывает мундштук, и открытым положением, в котором она открывает мундштук.
Предпочтительно, корпус имеет окно для отображения количества доз порошкообразного лекарственного средства, оставшегося в емкости, или уже выпущенного, причем количество доз порошкообразного лекарственного средства подсчитывается узлом (24-26) подсчета доз.
Более предпочтительно, корпус также имеет отверстие для отображения метки, показывающей, что доза порошкообразного лекарственного средства, содержащаяся в дозирующем углублении дозирующего элемента, готова для ингаляции, или уже была выпущена путем вдоха.
В конкретном варианте выполнения изобретения емкость содержит камеру для лекарственного средства, предназначенную для хранения порошкообразного лекарственного средства, и интегральную осушительную камеру для хранения осушителя, причем указанные камеры отделены друг от друга проницаемой мембраной.
Акустические сигналы записываются с помощью микрофона, а затем анализируются с использованием набора алгоритмов, которые применяются специалистом для указанного конкретного ингалятора, выполненного в соответствии с международной патентной публикацией №2011/135353, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
В частности, схема обработки, раскрытая в этом документе, выполнена с возможностью: i) отслеживания акустического сигнала, принимаемого от микрофона во время ингаляции; ii) преобразования акустического сигнала в профиль ингаляционного потока, используя сохраненные данные первой калибровки; iii) обработки сигнала, полученного от микрофона, чтобы определить срабатывание ВАМ и, следовательно, время доставки порошкообразного лекарственного средства во время ингаляции; iv) и сравнения определенного времени указанной доставки, связанного с указанным профилем потока ингаляции, с сохраненными данными второй калибровки, чтобы определить, удовлетворяет ли доставка лекарственного средства требуемым условиям доставки.
Методика, раскрытая в международной патентной публикации №2011/135353, является полностью не инвазивной, не имеет никакого влияния на поток воздуха или на функцию аэрозолизации ингалятора, и может обеспечивать пользователя положительной немедленной обратной связью.
Анализ акустического сигнала, формируемого потоком воздуха через ИСП, обеспечивает возможность очень точного и воспроизводимого определения важных условий работы вышеуказанного ингалятора сухого порошка, включающих скорость потока при вдохе во времени и поток и время при срабатывании ВАМ, максимальная скорость вдоха (МСВ) и время до МСВ, и общий вдыхаемый объем воздуха.
Это обеспечивает возможность мониторинга четырех явно выраженных сценариев, которые будут контролироваться с уверенностью: i) профиль скорости потока, ii) ВАМ не сработало, iv) ВАМ сработало, но ничего не было доставлено и v) ВАМ сработало и лекарственное средство было доставлено.
Таким образом, в самом деле, указанная технология позволяет установить, произошла ли доставка предполагаемой дозы пациентам с заболеваниями органов дыхания.
В одном варианте выполнения схема обработки, определяющая условия работы ингалятора, установлена внутри корпуса ингалятора.
В альтернативном варианте выполнения обработка может быть выполнена на удаленном устройстве обработки. В таком варианте выполнения ингалятор будет записывать сигналы, полученные от микрофона, и данные, хранящиеся в ингаляторе, будут затем загружены в компьютерное устройство для выполнения обработки.
В описанных выше вариантах выполнения обрабатывающая электроника может обрабатывать сигнал, полученный от микрофона и определять, если механизм доставки активирован во время ингаляции и, если это так, определять, если лекарственное средство также доставлен с помощью механизма. Обрабатывающая электроника может поддерживать подсчет количества раз, которое устройство доставки активируется и лекарственное средство успешно доставляется, и количество раз, которое устройство доставки активируется, но лекарственное средство не доставляется. Эта информация может быть полезной для последующего диагноза лечащим врачом. Кроме того, обратная связь в режиме реального времени также может быть предоставлена пользователю, чтобы он знал, что лекарственное средство было уже фактически доставлено. Что очень часто случается с ингаляторами, так это то, что пользователи принимают слишком много лекарственного средства, поскольку они не понимают, что раздача лекарственного средства уже произошла во время одной или нескольких ингаляций.
Предпочтительно, порошкообразное лекарственное средство, заполняющее ингалятор, находится там в форме порошковой композиции, содержащей крупные частицы носителя из физиологически приемлемого наполнителя, и микронизированные частицы из одного или нескольких активных ингредиентов, используемых в настоящее время для лечения заболеваний органов дыхания.
Крупные частицы носителя могут иметь среднемассовый диаметр (СМД) больше, чем 90 микрон, и, предпочтительно, массовый диаметр (МД) находится в диапазоне от 50 микрон до 500 микрон, более предпочтительно от 150 до 400 микрон, еще более предпочтительно между 210 и 355 микронами.
Крупные частицы носителя предпочтительно имеют относительно сильно покрытую бороздками поверхность, то есть, на которой имеются углубления и впадины и другие заглубленные области, совместно называемые в настоящем документе бороздками.
«Относительно сильно покрытая бороздками» поверхность крупных частиц носителя может быть определена в терминах степени неровности или коэффициента шероховатости, как раскрыто в международных патентных публикациях №01/78695 и №01/78693, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с приведенным в них описанием.
Предпочтительно, указанная порошковая композиция может дополнительно содержать фракцию микрочастиц, имеющих СМД ниже 35 микрон, состоящую из частиц из физиологически приемлемого наполнителя и материала присадки, выбранного из класса антиадгезивов, таких как аминокислоты лейцина и изолейцина, или смазывающих веществ, таких как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариловый спирт, стеариновая кислота и монопальмитат сахарозы.
Более предпочтительно, указанная порошковая композиция содержит фракцию микрочастиц, имеющих СМД ниже 15 микрон, предпочтительно ниже 10 микрон, состоящую из частиц из физиологически приемлемого наполнителя и частиц из стеарата магния, согласно идеям, изложенным в Европейском патентном документе №1274406.
Физиологически приемлемый наполнитель может быть образован из любого аморфного или кристаллического физиологически приемлемого инертного материала животного или растительного происхождения, или их комбинации. Предпочтительными материалами являются кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза. Также могут быть использованы многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит. Наиболее предпочтительным материалом является моногидрат α-лактозы.
Примерами промышленной лактозы являются Capsulac и Pharmatose. Примером промышленного маннита является Pearlitol.
В предпочтительном варианте выполнения фракция микрочастиц состоит из 98% (по массе) моногидрата α-лактозы и 2% (по массе) стеарата магния, причем соотношение между фракцией микрочастиц и фракцией крупных частиц из моногидрата α-лактозы составляет, соответственно, 10%:90% (по массе).
Количество стеарата магния в окончательной композиции предпочтительно составляет от 0,02% до 1,0% по массе, предпочтительно от 0,05% до 0,5% по массе, более предпочтительно от 0,1% до 0,4% по массе от общей массы композиции.
Активный ингредиент может представлять собой практически любое фармацевтически активное соединение, которое можно вводить путем ингаляции в виде сухого порошка, предназначенного для лечения заболеваний органов дыхания.
2
2
В качестве примера, они могут быть выбраны из бета-агонистов кратковременного действия и пролонгированного действия, таких как тербуталин, репротерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол, милветерол, индакатерол, олодатерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, броксатерол, эпинефрин, изопреналин или гексопреналин или их соли и/или сольваты; антихолинергических средств кратковременного действия и пролонгированного действия, таких как тиотропий, ипратропий, окситропий, оксибутинин, аклидиний, троспий или другие соединения, известные под кодами GSK 573719 и GSK 1160274, в виде их солей и/или сольватов; бифункционального агента мускаринового антагониста бета-агониста (МАВА), такого как GSK 961081; кортикостероидов, таких как бутксокарт, рофлепонид, флунизолид, будесонид, циклесонид, мометазон и его эфир, т.е. фуроат, флутиказон и его эфир, т.е. пропионат и фуроат, беклометазон и его эфир, т.е. пропионат, лотепреднол или ацетонид триамцинолона и их сольватные формы; ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как филаминаст, пикламиласт или рофлумиласт.
2
Составы, содержащие для ингаляции бета-агонист и/или антихолинергическое средство или кортикостероид, по отдельности или в любой их комбинации, представляют собой специальный вариант выполнения настоящего изобретения.
Еще более предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения относится к составам, содержащим формотерола фумарат дигидрат и беклометазона дипропионат.
Пациентами любого пола и/или возраста, которые могут воспользоваться преимуществами комбинированного использования изобретения, являются те, которые страдают легкими, умеренными или тяжелыми, острыми или хроническими, контролируемыми или неконтролируемыми симптомами воспалительного или обструктивного заболевания органов дыхания, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Пациентами, которые могут предпочтительно извлечь пользу из комбинированного использования изобретения, являются те, которые страдают персистирующей астмой от умеренной до тяжелой формы, как определено в рамках принципа Глобальной Инициативы по Астме (GINA), или страдающих от ХОБЛ в тяжелой форме, как определено в рамках принципа Глобальной Инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD).
В самом деле, указанные пациенты имеют более нарушенную функцию легких, с более ограниченным потоком вдыхаемого воздуха и, следовательно, они могут быть подвержены более высокому риску того, что доставка лекарственного средства не будет соответствовать требуемым условиям доставки.
Другая подгруппа пациентов, которая может предпочтительно извлечь пользу из комбинированного использования изобретения, представляет собой педиатрическую подгруппу, то есть дети младше 12 лет, которые имеют врожденный ограниченный поток вдыхаемого воздуха.
Изобретение лучше проиллюстрировать следующим примером.
ПРИМЕР
Основная цель данного исследования заключается в оценке профиля потока при вдохе через устройство, раскрытое в Европейском патентном документе №1386630, для взрослых астматиков с разной степенью контроля заболевания.
1. ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое несравнительное исследование, фаза IIa, для оценки профиля потока при вдохе через устройство, раскрытое в Европейском патентном документе №1386630 (далее Устройство) для взрослых астматиков с разной степенью контроля заболевания.
Если субъекты отвечают критериям включения/исключения, они будут проинструктированы использовать Устройство. Пациенты впоследствии будет осуществлять вдох через Устройство, а профиль потока при вдохе будет измерен.
2. КРИТЕРИИ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ
2.1 Подбор Пациентов
Всего в исследование включают 40 взрослых астматиков (>18 лет), 20 из которых имеет контролируемое стабильное заболевание и 20 - частично контролируемое или неконтролируемое заболевание, в соответствии с принципами GINA (2011).
С целью отбора этих 40 пациентов, 44 пациента подвергают скринингу (при условии, что скрининг не проходят 10%).
2.2 Критерии Включения
Пациенты зачисляются в клинику, если удовлетворены все следующие критерии:
1. Получено письменное информированное согласие от пациента или его законных представителей.
2. Стационарные и амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте от 18 лет и более.
3. Клинический диагноз: контролируемая, частично контролируемая или неконтролируемая астма, в соответствии с принципами GINA (2011).
4. Доброжелательное отношение и способность использовать ПИ и обучаться для правильного использования Устройства, что подтверждено активацией ВАМ тренажера.
2.3 Критерии Исключения
Пациенты не зачисляются, если выполняется один или несколько из следующих критериев:
1. Беременные женщины, подтвержденные положительным лабораторным тестом мочи β-HCG (>5 МЕ/мл) или кормящих (лактирующих) женщин (если применимо);
2. Значительное сезонное изменение в астме или возникновение астмы только во время эпизодических воздействий аллергеном или химическим сенсибилизирующим веществом;
3. История почти фатальной астмы (например, лабильная астма, госпитализация для лечения обострения астмы в реанимационном отделении);
4. Диагностика легочного фиброза;
5. Аллергия на любой компонент плацебо;
6. Неспособность выполнять процедуры исследования или лечения;
7. Существенно нестабильная история болезни и/или лечения сердца, почек, нервной системы, печени, эндокринных заболеваний, или любой лабораторной патологии, указывающей на значительное патологическое состояние, которое может повлиять на безопасность пациента, соблюдение или оценки исследований, в соответствии с мнением исследователя.
2.4 Выход Пациента из Исследования
Пациенты имеют право отказаться от исследования в любое время и по любой причине, в том числе и по личным причинам. Исследователь также имеет право отозвать пациентов из исследования в случае:
• Несоблюдения протокола и/или отсутствия желания или обязательства сотрудничать на всех этапах исследования;
• Отклонения от протокола;
• Наступления неблагоприятного события, которое считается недопустимым пациентом или исследователем;
• Дальнейшее усугубление критерия исключения.
3. ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ
3.1 Дозировка
При визите, предусмотренном исследованием, все пациенты получают 2 ингаляции плацебо, загруженного в Устройство.
3.2 Введение
Введение устройства, содержащего плацебо, имеет место утром при посещении клиники под наблюдением врача.
Обучение с пустым Устройством выполняется врачом в ходе визита в клинику.
4. ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ
4.1 Расписание Исследования
План исследования предусматривает один визит в клинику.
Визит 1
• От пациента или законных представителей получают письменное информированное согласие.
• Оценивают соответствие пациента требованиям для включения в исследование в соответствии с критериями включения и исключения.
• Женщинам с детородным потенциалом проводят тест на беременность (мочи β-HCG).
• Записывают анамнез (историю) болезни и проводят полное физическое обследование.
• После 10 минут отдыха в положении сидя измеряют показатели жизненно важных функций: частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление.
• Выполняют спирометрическую оценку.
• Успешно проводят обучение пациента для надлежащего использования Устройства, что подтверждается приведением в действие учебного Устройства ВАМ.
• Пациенту раздают Устройство, содержащее плацебо. Использование устройства осуществляется под наблюдением исследователя, который контролирует правильную ингаляцию.
• Осуществляют запись ингаляционного профиля через акустический мониторинг в течение двух последовательных движений (ингаляций), разделенных не более чем 3-мя минутами. Если такое движение будет посчитано исследователем как неприемлемое, то могут быть выполнены дополнительные движения и записи ингаляционного профиля. Причина для выполнения каких-либо дополнительных движений должна быть записана исследователем. Если будет предоставлено уважительное объяснение, то первые два движения, следующие за инструкцией исследователя, будут рассматриваться в ходе анализа. Как правило, неправильное движение пациента не будут рассматриваться в качестве уважительной причины для выполнения дополнительных записей ингаляционного профиля. Дополнительные движения в случае технических проблем (например, отключение аудио разъем при вдохе) являются приемлемыми.
• Исследователь проводит оценку используемости Устройства с помощью вопросника.
Любые неблагоприятные события, происходящие с момента подписания информированного согласия, записываются.
4.2 Исследования
4.2.1 Спирометрии в клинике
Управляемый компьютером пневмотахографический спирометр используют для всех измерений дыхательных функций при посещении клиники. Измерения функции легких и ежедневную калибровку спирометра выполняют в соответствии с рекомендацией Официального Заявления Европейского Респираторного Сообщества и Американского Торакального Сообщества (Миллер М.Р. и др., Стандартизация спирометрии, Eur. J. Respir., 2005; 26: 319-38).
Измерения функции легких выполняют на пациентах либо стоя, либо сидя (для каждого пациента это должно быть непротиворечивым на протяжении всего исследования) с защемленным носом после по меньшей мере 10 минут отдыха. Калибровка спирометра должна выполняться одним и тем же исследователем при каждом посещении до перемещений спирометра, и отчеты должны храниться вместе с документами исследования.
Измерение функции легких начинают утром в 8:00-11:00 утра, примерно в одно и то же время суток для каждого пациента.
При каждом посещении оценивают следующие параметры:
1
• объем форсированного выдоха на 1-й секунде (предсказанный FEV, л и %);
• форсированная жизненная емкость легких (предсказанная PEF, л и %);
• максимальная скорость выдоха (предсказанная МСВ, л/мин и %);
• Пик потока на вдохе (МСВ, л/мин).
Спирометрию выполняют при визите в клинику, чтобы оценить контроль астмы, как в принципах GINA 2011, что показано в Таблице.
Прогнозные значения рассчитывают в соответствии с формулами, представленными Quanjer и др. (см. Quanjer Р.Н. и др., Спирометрические эталонные значения для белых европейских детей и подростков: Polgar revisited Pediatr. Pulmonol., 1995; 19: 135-42; Quanjer P.H., Легочные объемы и вынужденные дыхательные потоки, Eur. J. Respir., 1993; 6 доп 16: 5-40).
1
1
Для FEV, FVC, PEF и МСВ засчитывают наибольшее значение из трех технически удовлетворительных попыток (независимо от того, из какой кривой они берутся). Выбранное значение не должно превышать следующее на более 200 мл (FEV). Если разница больше, тогда выполняют до 8 измерений и записывают наибольшее значение.
4.2.2 Измерение Профиля Потока при Вдохе Акустическим Мониторингом
Оценка профиля потока при вдохе через Устройство выполняют в соответствии с методиками, раскрытыми в международной патентной заявке №2011/135353, в соответствии с которыми выполняют мониторинг и измеряют ключевые характеристики ингалятора (pMDI (ДИД), ИСП или небулайзера), обеспечивая ценную обратную связь с пользователем, врачом или медработником, способствуя, тем самым, правильному использованию. Указанные методики основаны на использовании акустического анализа для точного измерения ключевых характеристик во время выполнения вдоха, таких как поток и время до срабатывания ВАМ, поток и время до выброса порошка, МСВ и время до МСВ, начальное ускорение, общий объем вдоха и время ингаляции.
Все параметры автоматически рассчитываются с помощью программного обеспечения.
4.2.3 Жизненно Важные Функции
Систолическое и диастолическое артериальные давления (САД, ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) оценивают по предварительной дозе после 10 минутного отдыха в положении сидя.
5. ОЦЕНКА
• Переменные, измеренные с помощью методики акустического мониторинга через Устройство во время выполнения вдоха:
Скорость потока при вдохе по времени;
Поток и время до срабатывания ВАМ;
Максимальная скорость вдоха (МСВ) и время до МСВ;
Начальное ускорение (скорость изменения потока в начале ингаляции);
Общий вдыхаемый объем и время ингаляции;
Поток и время до выброса порошка (если это возможно).
1
1
• Функция легких с помощью спирометрии: FEV, процент FEV от прогнозируемого нормального значения, FVC, процент FVC от прогнозируемого нормального значения, PEF, процент PEF от прогнозируемого нормального значения, и МСВ.
• удобство устройства в эксплуатации с помощью вопросника врачу.
6. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
• Побочные эффекты.
7. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Во время ингаляции важно, чтобы внутри устройства пациенты создавали турбулентную энергию для того, чтобы способствовать дезагрегации порошка и эффективному выпуску и доставке дозы. Эта турбулентная энергия является результатом созданного ингаляционного потока, создаваемого пациентом и внутренним сопротивлением устройства, и соответствует общему перепаду давления в 4 кПа. Поэтому, ингаляционные потоки пациентов с бронхиальной астмой являются критическим фактором в определении дезагрегации и, следовательно, для правильной доставки лекарственного средства. Различные пациенты с бронхиальной астмой могут создавать различные ингаляционные потоки, в зависимости от их статуса легочной функции. Тем не менее, было известно, что сами по себе ингаляционные потоки не обеспечивают полную и точную информацию о событии дезагрегации и что начальное ускорение является еще одним важным фактором в определении последовательности событий, ведущих к эффективному выпуску порошка и доставки в дыхательные пути. Поэтому в нашем исследовании мы изучали полный ингаляционный профиль пациентов с бронхиальной астмой с различной степенью ограничения потока через приводимое в действие вдохом (ВАМ) устройство с резервуаром с несколькими дозами. Мы изучили 40 пациентов с бронхиальной астмой, 20 с контролируемой астмой и 20 с плохо контролируемой или неконтролируемой астмой, как следует из руководящих принципов GINA 2011 года.
Результаты нашего исследования представлены на Фиг.1 и описывают основные параметры, определяющие профиль потока внутри устройства, раскрытого в европейском патентном документе №1386630, в контролируемых и плохо контролируемых или неконтролируемых пациентах с бронхиальной астмой. В частности, средний (± SD) поток при запуске ВАМ был 35,39 (± 9,49) и 34,51 (± 8,63) л/мин для первой ингаляции, соответственно, для контролируемых (С) и слабо контролируемых или неконтролируемых пациентов (PC/U), тогда как он был равен 34,57 (± 9,17) и 36,16 (± 8,99) л/мин для второй ингаляции, соответственно, для С и PC/U. Средний (± SD) пиковый поток при вдохе (МСВ), генерируемый внутри устройства, был равен 70,46 (± 28,23) и 58,82 (± 20,13) л/мин для первой ингаляции, соответственно, для С и PC/U пациентов, тогда как для второй ингаляции он был равен 72,10 (± 25,62) и 63,04 (± 16.83) л/мин, соответственно, для С и PC/U пациентов. Среднее (± SD) начальное ускорение было равно 128,15 (± 80,82) и 123,52 (± 50,62) л/мин/сек для первой ингаляции, соответственно, для С и PC/U пациентов, тогда как для второй ингаляции оно было равно 146,58 (± 51,92) и 134,40 (± 46,70) л/мин/сек, соответственно, для С и PC/U пациентов.
В совокупности эти данные показывают полный профиль ингаляции через устройство, описанное в европейском патентном документе №1386630. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что поток ингаляции, запускающий активацию ВАМ, попадает в диапазон, определяющий высокую устойчивость устройства, и что это значение достаточно постоянно, независимо от типа пациента и его функциональных ограничений. Тем не менее, кажется, что ингаляционный поток для PC/U пациентов с бронхиальной астмой меньше по сравнению с потоком для С пациентов с бронхиальной астмой (хотя размер выборки не является достаточно большим, чтобы достичь статистической значимости), который, однако, не происходит при низких значениях потока и постоянно в контролируемых и плохо контролируемых или неконтролируемых пациентах с бронхиальной астмой.