Аутоантитела и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса-Базедова и их динамика на фоне терапии тионамидами

Медицинская Иммунология 2008, Т. 10, № 2-3, стр. 245-250 © 2008, СПб РО РААКИ

Оригинальные статьи

аутоантитела и цитокиновый профиль у пациентов

с болезнью ГРЕЙВСА-БАЗЕДоВА

и их динамика на фоне терапии тионамидами

ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава, г. Владивосток

Резюме. Участие цитокинов в аутоиммунных реакциях при болезни Грейвса-Базедова (БГБ) несомненно. Установлено, что при БГБ изменения в содержании сывороточных Th1 и Th2 маркерных цитокинов носят динамический характер. В дебюте аутоиммунного тиреотоксикоза отмечаются наибольшие значения цитокинов — IL-1a, IL-8, IFNy и IL-10. Доказана прямая корреляционная зависимость степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза от содержания в сыворотке крови больного провоспалительных (IL-1a, IL-8, IFNy) и противовоспалительных (IL-10) цитокинов, а также от продукции антирецепторных тиреоидных аутоантител. На фоне длительной терапии тиамазолом в стандартных дозах по общепринятой методике показатели цитокинов достоверно снижаются. Полученные данные расширили представления о патогенетических механизмах заболевания, а также позволили разработать алгоритм оценки эффективности терапии, прогнозирования исходов лечения и вероятности развития рецидива аутоиммунного тиреотоксикоза.

Ключевые слова: цитокины, аутоантитела, аутоиммунный тиреотоксикоз, лечение.

Markelova E.V., Lazanovich V.V.

AUTOANTIBODIES AND CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH GRAVES-BASEDOW DISEASE AND THEIR DYNAMICS DURING THIONAMIDE THERAPY

Abstract. Role of cytokines in autoimmune reactions in Graves—Basedow disease

Маркелова Е.В., Лазанович В.В.

Введение

ненность БГБ в общей популяции достигает от 1 до 3%, преимущественно у женщин, при соотношении больных мужчин и женщин 1 : 5-1 : 7, а заболеваемость составляет 5-6 случаев на 100 000 населения в год [5, 6]. В настоящее время существует три основных способа лечения БГБ: медикаментозная терапия с использованием производных тиомочевины (тиамазола, мерказолила, пропилтиоурацила), резекция щитовидной железы и лечение радиоактивным йодом. Около 40% больных БГБ подвергаются оперативному вмешательству, так как консервативная терапия

Болезнь Грейвса-Базедова — наиболее распространенное аутоиммунное заболевание щитовидной железы, сопровождающееся повышенной продукцией тиреоидных гормонов. Распростра-

Адрес для переписки:

Маркелова Елена Владимировна 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2, ГОУ ВПО ВГМУ, кафедра патофизиологии. Тел./факс: 8 (4232) 45-07-00.

E-mail: pathis-vl@mail.ru

сопряжена с риском рецидива заболевания — до 63% случаев [8], особенно в случае тяжелого течения БГБ [9]. Однако довольно часто (до 35-40% случаев) и после хирургического лечения БГБ возникает рецидив заболевания [2, 5, 13, 20]. Поэтому важным направлением практической медицины является поиск прогностических факторов, позволяющих предупредить возможный рецидив заболевания и, следовательно, выбрать наиболее оптимальный способ лечения БГБ для конкретного больного уже в дебюте заболевания.

БГБ — аутоиммунное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся наличием различных маркеров аутоиммунного процесса [1, 5, 8]. При БГБ предполагаемым аутоантигеном служат мембранные рецепторы тиреоцитов к ТТГ [3, 4,

19, 23]. Роль цитотоксических клеток в предотвращении активации аутореактивных клонов Т-лимфоцитов и их функциональные дефекты при БГБ известны с 1978 года, однако необходимость дальнейшего иммунологического мониторинга продиктована тем, что одно только присутствие аутоантител или аутоспецифических клеток недостаточно для развития и поддержания аутоиммунного процесса [21, 22]. По мнению ряда авторов, существенную роль при аутоиммунных заболеваниях играют регуляторные нарушения в иммунной системе [10, 11, 12, 14, 16]. Как известно, одна из ключевых, в том числе и регуляторных, ролей в иммунном ответе отводится системе цитокинов, однако до сих пор точная роль и место цитокинов в развитии аутоиммунной патологии щитовидной железы не полностью выяснены [7, 15, 17, 18, 24].

Актуальность иммунологического мониторинга при БГБ, в том числе и уровня цитокинов, существующая проблема выбора оптимального способа лечения БГБ для конкретного больного, а также возможность прогнозирования отдаленных результатов лечения привлекли наше внимание к данной проблеме.

Материалы и методы

В исследование были включены 133 больных с БГБ, контрольную группу составили 50 здоровых доноров. У всех пациентов диагноз устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза, характерной клинической картины аутоиммунного тиреотоксикоза и подтверждался на основании гормонального, иммунологического, морфологического или радиоизотопного методов обследования. Определение размеров, объема и структуры щитовидной железы проводилось на основании ультразвукового исследования (на аппарате «А1ока 2000» с использованием линейного датчика с частотой 7,5 и 10 МГц). Морфологическая верификация диагноза в сомнительных случаях осуществлялась

с помощью метода пункционной тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы с последующим цитологическим исследованием материала (цитологический анализ мазков с окрашиванием по методу Паппенгейма).

Все пациенты были разделены на три основные группы по степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза. В группе легкого течения (I группа) было 10 человек (7,52% от общего числа пациентов), группа средней степени тяжести (II группа) — 56 человек (42,10%) и группа тяжелого течения (III группа) — 67 человек (50,38%). Женщины составили 84,2% (112 человек), мужчин было 15,8% (21 человек). Возраст больных колебался в пределах от 18 до 65 лет, средний возраст — 42,86±1,05 лет. Пациенты всех групп получали лечение антитиреоидными препаратами группы тиомочевины (тиамазол) в дозах от 20 до 60 мг в сутки в зависимости от тяжести течения тиреотоксикоза. Длительность их приема была от 10 до 12 месяцев — если тиреостатическая терапия была этапом подготовки к оперативному вмешательству, от 18 до 24 месяцев — в случае эффективности тиреостатической терапии и отсутствии показаний к радикальным способам лечения БГБ.

Всем пациентам проводился мониторинг клинико-биохимических показателей: исходно, через 1, 3 месяца и далее в динамике каждые 3 месяца терапии. Определение сывороточного уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободных Т3, Т4 осуществлялось методом иммунофермент-ного анализа с помощью диагностических наборов фирмы «F. Hoffmann-La Roche», Швейцария. Определение IL-1a, IL-8, IFNy и IL-10 в сыворотке крови проводилось методом твердофазного ИФА с помощью диагностических наборов «R&D Diagnostics Inc.», США. Определение содержания аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (РТТГ) выполняли радиоиммунным методом конкурентного связывания меченного ТТГ с помощью диагностических наборов «TR-AB» фирмы «Cis bio International», Франция. Определение содержания антител к тиреоглобулину (ТГ) и ти-реоидной пероксидазе (ТПО) проводили методом твердофазного ИФА. Наблюдение за больными на фоне консервативного лечения препаратами группы тионамидов продолжалось в течение двух лет. Статистическая обработка материалов проведена с использованием программ «Biostat» и «Statistica-5».

Результаты

В дебюте БГБ отмечалось значительное, по сравнению со здоровыми людьми, повышение сывороточных уровней как провоспалительных (IL-1a, IL-8, IFNy), так и противовоспалительного (IL-10) цитокинов (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. ПОКАЗАТЕЛИ УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ И ПРИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА-БАЗЕДОВА

Показатели, М±m, пг/мл Контингент

Здоровые люди п = 50 Больные БГБ п = 133

11_-1а 0,56±0,04 19,153±5,41*

1П\1у 12,74±1,51 37,48±11,39*

11_-8 14,14±2,43 139,69±21,91**

11_-10 13,86±0,70 65,85±14,38**

Примечание: * - статистическая значимость различий между показателями больных БГБ и здоровых людей (р < 0,01 по 1-критерию Стьюдента); ** - р < 0,001 по 1-критерию Стьюдента.

Несбалансированная гиперцитокинемия характеризовалась в дебюте тиреотоксикоза дисбалансом в сторону провоспалительных медиаторов. Было установлено, что уровни ^-1а, №N7, ^-8 и ^-10 в сыворотке крови имели достоверные отличия не только между здоровыми и больными БГБ, но и между группами больных в зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза (табл. 2). Нарастание уровня цитокинов происходило прямо пропорционально степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза. В дальнейшем, на фоне терапии тиамазолом, гиперпродукция цитокинов (^-1а, ^-8, №N7 и ^-10) клетками снижалась и регистрировалась лишь у пациентов, страдающих тяжелым тиреотоксикозом.

Оценивая уровень сывороточного ^-1а у больных БГБ (табл. 1), мы выявили его увеличение в десятки раз, по сравнению с показателями у здоровых людей (19,15±5,41 пг/мл против 0,56±0,04 пг/мл, р < 0,01). При этом необходимо отметить, что у лиц мужского пола наблюдался достовер-

но более высокий уровень (в 2,5 раза) цитоки-на (60,80±5,22 пг/мл против 23,89±8,01 пг/мл, р < 0,001).

Наибольшие значения сывороточного уровня ^-8 регистрировались у пациентов с БГБ в дебюте заболевания, было выявлено его увеличение практически в 10 раз, по сравнению с показателями у здоровых людей (139,69±21,91 пг/мл и 14,14±2,43 пг/мл, р < 0,001), особенно в группе тяжелого течения БГБ (табл. 2), и он прямо коррелировал с уровнем свободного Т3 ^Т3). Содержание ^-8 в сыворотке крови пациентов с БГБ прогрессивно снижалось на фоне терапии тиа-мазолом, однако, оставалось повышенным через полгода консервативного лечения в группе тяжелого течения заболевания (74,57±15,65 пг/мл,

р1-ш < 0,01; рн-ш < 0,05).

Достоверных отличий количества ^-8 в зависимости от пола пациентов выявлено не было. Однако более высокий уровень ^-8 у женщин снижался на фоне терапии тиамазолом значительно эффективнее, чем у мужчин (199,01±5,15 пг/мл и 55,75±2,97 пг/мл—у мужчин; 216,98±23,17 пг/мл и 37,41±6,61 пг/мл — у женщин). При анализе корреляционных связей сывороточного уровня ^-8 и антител к рецептору ТТГ обнаружено, что в дебюте заболевания между данными показателями имела место прямая корреляционная зависимость, которая прослеживалась независимо от тяжести течения заболевания, но была более выражена в группах легкого течения и средней степени тяжести ДТЗ (г = 0,71, р < 0,05; гп = 0,42, р < 0,01; гш = 0,35).

Между сывороточным уровнем ^-8 и уровнем антител к тиреоглобулину (ТГ) была обнаружена прямая корреляционная зависимость в группах легкого и тяжелого течения ДТЗ (г = 0,35; гш =

ТАБЛИЦА 2. ДИНАМИКА УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С БГБ В ГРУППАХ

Показатели, пг/мл Группы больных Этапы исследования

Исходно, до начала лечения, M±m Через 3 месяца лечения тионамидами, M±m Через 6 месяцев лечения тионамидами, M±m

I 0,79±0,05*** 0,055±0,002** 0,04±0,004***

11_-1а II 33,97±6,58 20,65±2,82 0,80±0,09***

III 43,43±7,19 15,08±6,50 10,39±2,17

I 7,13±0,36*** 0,32±0,01*** 0,031±0,01***

1П\1у 13,92±0,99 7,59±0,73* 1,54±0,35**

III 147,24±12,01 20,07±6,13 12,27±1,86

I 206,15±52,94* 49,44±6,55 37,10±1,41*

11_-8 87,64±9,28** 38,77±3,51* 17,52±1,29**

III 298,83±31,66 88,31±22,52 74,57±15,65

I 4,11±0,71** 0,59±0,06*** 0,013±0,001***

11_-10 II 49,24±6,50* 34,10±5,30* 10,73±1,93**

III 117,75±15,33 68,33±12,90 58,77±9,31

Примечание: * - статистическая значимость различий у больных БГБ в зависимости от тяжести течения тиреотоксикоза в группах (р < 0,05 по 1-критерию Стьюдента); ** - р < 0,01 по 1-критерию Стьюдента; *** - р < 0,001 по 1-критерию Стьюдента; I, II, III - группы по степени тяжести течения болезни.

0,32), которая прослеживалась и в группе средней степени тяжести, но после трех месяцев терапии тионамидами (гп = 0,66). Через полгода терапии данная связь в группе средней степени тяжести значительно усиливалась до прямой сильной связи (гп = 0,81). Между сывороточным уровнем ^-8 и уровнем антител к тиреоидной пероксида-зе (ТПО) в дебюте заболевания установлена прямая корреляционная зависимость (г = 0,64; гп = 0,57).

Уровень 1К№у в сыворотке крови больных с аутоиммунным тиреотоксикозом в дебюте заболевания был достоверно значительно повышен (37,48±11,39 пг/мл против 12,74±1,51 пг/мл у здоровых лиц, р < 0,01), при этом сывороточный уровень цитокина коррелировал с тяжестью течения заболевания и уровнем тиреоидных гормонов (Т3, Т4).

Достоверное снижение уровня №N7 на фоне приема тионамидов (р < 0,01) происходило независимо от степени тяжести заболевания. Однако необходимо отметить, что нормализация сывороточного уровня №N7 в группе тяжелого течения БГБ происходила значительно медленнее, чем в группах с более легким течением БГБ. Согласно полученным данным, в показателях сывороточного №N7 при БГБ существуют значительные половые отличия: как в дебюте заболевания, так и в динамике, на фоне терапии тионамидами, уровень №N7 был существенно выше у лиц мужского пола (р < 0,001).

Оценивая сывороточный уровень ^-10, выявлено существенное превышение его показателей у пациентов с БГБ по сравнению с нормой (65,85±14,38 пг/мл против 13,86±0,70 пг/мл, р < 0,001). При этом сывороточный уровень ци-токина коррелировал с тяжестью течения аутоиммунного тиреотоксикоза и был наиболее высок в дебюте заболевания, а также достоверно снижался на фоне терапии тиамазолом. Через 6 месяцев терапии уровень ^-10 оставался высоким только в группе тяжелого течения БГБ (58,77±9,31 пг/мл, р < 0,01), что еще раз подтверждает иммуносупрессивные свойства тио-намидов и их незначительную эффективность в случае тяжелого течения БГБ.

Было зафиксировано достоверное отличие сывороточного уровня ^-10 у пациентов в зависимости от пола (р < 0,001). Так, в целом, у мужчин в дебюте БГБ уровень цитокина был в 3,6 раза больше, чем у женщин (217,99±5,64 пг/мл и 60,26±10,95 пг/мл, р < 0,001). Через 3 месяца терапии тиамазолом отличия сохранялись (р < 0,01), а в дальнейшем становились менее существенными.

При анализе возможных корреляционных связей между показателями сывороточного ^-10 и антителами к рецептору ТТГ была выявлена пря -мая корреляционная зависимость уровня аутоан-

тител от сывороточного уровня ^-10 (г; = 0,35; гп = 0,34; гш = 0,65, р < 0,05). При этом между уровнем тиреотропного гормона и уровнем ^-10 была установлена обратная связь умеренной силы в дебюте БГБ (г = —0,37). Между сывороточным уровнем ^-10 и уровнем аутоантител к ТГ как в дебюте заболевания, так и в динамике на фоне терапии тиамазолом были выявлены прямые сильные и умеренной силы связи во всех клинических группах (г1 = 0,86; гп = 0,31; гш = 0,64, р < 0,05). Уровень аутоантител к ТПО также имел прямую корреляционную зависимость от сывороточного уровня ^-10 в начале заболевания (г; = 0,40; гп = 0,64; гш = 0,33; р < 0,05).

В дебюте заболевания у больных БГБ определялся значительно повышенный (более чем в десять раз) уровень антител к рецептору ТТГ (85,42±19,28 МЕд/мл и 7,59±1,67 МЕд/мл, р < 0,001). Уровень антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови больных БГБ прямо коррелировал со степенью функциональной активности щитовидной железы, ее объемом, а также с тяжестью течения тиреотоксикоза. При этом он достоверно снижался в динамике, на фоне консервативного лечения тионамидами, но оставался существенно выше показателей здоровых лиц в группе тяжелого течения заболевания спустя полгода терапии тиамазолом (табл. 3).

У мужчин уровень антирецепторных антител на протяжении всего периода наблюдения и лечения был существенно выше аналогичных показателей у женщин (р < 0,01). При этом эффективность консервативного лечения в плане снижения уровня антител к рецептору ТТГ была выше у женщин.

Определение сывороточного уровня «классических» тиреоидных аутоантител: к тирео-идной пероксидазе (ТПО) и к тиреоглобулину (ТГ), дает возможность принципиально определить аутоиммунный характер тиреотоксикоза. Сывороточный уровень антител к ТГ и ТПО умеренно коррелировал с тяжестью аутоиммунного тиреотоксикоза и на фоне консервативного лечения достоверно снижался, не достигая при этом нормальных величин в группах средней степени тяжести и тяжелого течения БГБ (антитела к ТГ — 138,36±20,56 Ед/мл и 170,15±24,12 Ед/мл, соответственно и антитела к ТПО - 101,87±13,45 Ед/мл и 104,90± 12,68 Ед/мл, соответственно, рп_ш > 0,05). При рассмотрении влияния оперативного способа лечения на уровень «классических» тиреоидных аутоантител при БГБ необходимо подчеркнуть, что несмотря на значительное снижение общего уровня антител к ТПО и ТГ, нормализация данных показателей была обнаружена лишь в группе легкого течения БГБ. Половые отличия в уровне антител к ТГ зафиксированы лишь в дебюте заболевания, при этом уро-

ТАБЛИЦА 3. ДИНАМИКА УРОВНЯ АНТИТЕЛ К РЕЦЕПТОРУ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА (РТТГ) В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ БГБ РАЗНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА ПАЦИЕНТОВ

Показатель, МЕд/мл Пол пациентов Группы пациентов Этапы исследования

Исходно, до начала лечения, M±m Через 6 месяцев лечения тионамидами, M±m

I 13,45±2,08 3,30±0,36*

ж II 28,75±2,51** 20,89±2,17**

Антитела III 165,05±10,07* 54,52±7,35**

к РТТГ I 17,20±0,00 4,10±0,00

м II 35,87±1,01 27,60±1,09

III 187,23±6,52 85,80±8,22

Примечание: * - статистическая значимость различий уровня антител к РТТГ у больных БГБ в зависимости от пола (р < 0,05 по 1:-критерию Стьюдента), ** - р < 0,01 по 1-критерию Стьюдента.

вень антител был существенно выше у мужчин (304,64±33,26 Ед/мл против 225,85±56,57 Ед/мл, р < 0,05). При анализе корреляционных связей выявлена прямая зависимость размеров зоба от уровня антител к ТПО в дебюте заболевания (г1 = 0,35; гш = 0,49 при р < 0,05).

Обсуждение

Результаты представленного исследования свидетельствуют, что существует прямая связь тяжести течения тиреотоксикоза при БГБ с высоким уровнем сывороточных ^-1а, №N7, ^-8, ^-10. Выявлены взаимосвязи между уровнем сывороточных цитокинов и тиреоидных аутоантител (антитела к рецептору ТТГ, ТГ, ТПО). Установлена прямая сильная связь между уровнем антител к рецептору ТТГ и сывороточным уровнем интерферона-у, прямая умеренной силы связь между объемом щитовидной железы, уровнем антирецепторных антител и антителами к тирео-идной пероксидазе вне зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза.

Обнаружена прямая корреляционная зависимость между сывороточным уровнем ^-1а и уровнем антирецепторных антител (ТТГ), которая была более выражена в дебюте заболевания в группе тяжелого течения БГБ (гш = 0,44; г1 = 0,35; г„ = 0,36).

Получены убедительные данные, свидетельствующие о значительном повышении уровня №N7 в сыворотке крови больных с аутоиммунным тиреотоксикозом, и корреляция показателей ^N7 с тяжестью течения заболевания и уровнем тиреоидных гормонов (Т3, Т4) подтверждает важную патогенетическую роль №N7 при БГБ. Наиболее значимыми половые различия в уровне №N7 были в группе тяжелого течения заболевания, у мужчины из этой группы сохранялся повышенный (в 6,6 раза) уровень цитокина даже через полгода терапии тиамазолом, что свидетельствует не только о более существенных нарушениях в системе иммунорегуляции у мужчин при БГБ,

но и о значительно меньшей эффективности у них стандартно применяемых доз тионамидов.

Интересен тот факт, что между показателями сывороточного №N7 и уровнем антирецепторных аутоантител через 6 месяцев терапии тиамазолом зафиксированы прямые сильные связи в группах легкого течения БГБ (г1 = 0,78) и средней степени тяжести (гп = 0,85), в группе тяжелого течения заболевания связь оказалась умеренной силы (гш =

0,64). Учитывая, что антителам к рецептору ТТГ отводится ведущая роль в патогенезе БГБ, наличие данных связей подтверждает значительную роль №N7 в патогенезе аутоиммунного тиреотоксикоза. В аспекте представленных связей между уровнем №N7 и антител к рецептору ТТГ особый интерес, на наш взгляд, представляет наличие корреляционной зависимости между показателями сывороточного №N7 и ^-10. Достоверно высокий уровень ^-10 в группе тяжелого течения БГБ после 6 месяцев терапии тиамазолом в адекватной дозе еще раз подтверждает недостаточно эффективные иммуносупрессивные свойства тионамидов в случае тяжелого течения БГБ.

Результаты проведенного нами мониторинга сывороточного уровня ^-1а, ^-8, ^-10 и №N7 при БГБ нацеливают не только на установление дополнительных иммунологических критериев для прогнозирования течения и исхода заболевания, но и более эффективных, по сравнению с применяемыми в настоящее время, методов лечения аутоиммунного тиреотоксикоза. Учитывая, что в фазу гипертиреоза отмечался наиболее высокий процент выявляемости антител к рецептору ТТГ (80-100%), уровень которых коррелировал не только с уровнем тиреоидных гормонов и объемом щитовидной железы, но и с сывороточными уровнями ^-1а, ^-8, №N7, ^-10, мы подтвердили ведущую роль данных аутоантител в патогенезе БГБ.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить дополнительные факты и значение нарушений в системе цитокинов при болезни Грейвса-Базедова, раскрыть некоторые патогенетические механизмы заболевания, под-

твердить роль аутоиммунных нарушений в развитии повреждения ткани щитовидной железы при БГБ. Результаты проведенных исследований позволили подтвердить недостаточную эффективность тионамидов при тяжелом аутоиммунном тиреотоксикозе.

Список литературы

1. Балаболкин М.И. Эндокринология. — М.: Универсум паблишинг, 1998. — 582 с.

2. Балаболкин М.И., Ветшев П.С., Петуни-на Н.А., Трухина Л.В. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба и возможности прогнозирования его результатов // Пробл. эндокринологии. — 2000. — № 4. — С. 34-37.

3. Благосклонная Я.В., Бабенко А.Ю., Кетлинский С.А., Котов А.Ю., Красильникова Е.И. Ту-морнекротизирующий фактор-альфа в сыворотке крови и его связь с возрастными особенностями клинического течения болезни Грейвса // Мед. иммунология. — 2000. — Т. 2, № 3. — С. 345-350.

4. Благосклонная Я.В., Кетлинский С.А., Красильникова Е.И., Котов А.Ю., Бабенко А.Ю. Содержание фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1 в сыворотке крови пациентов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы // Пробл. эндокринологии. — 1998. — № 3. - С. 22-24.

5. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И.И. Дедова — М.: Медицина, 2000. — 568 с.

6. Болезни щитовидной железы: Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Браверманна — М.: Медицина,

2000. — 432 с.

7. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. Т 3; Т 4; Т 5. — СПб.: Наука,

2001. — 390 с.

8. Мельниченко Г.А., Лесникова С.В. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза // Consilium Medicum. Эндокринология. — 2000. — Т. 2, № 5. — С. 14-17.

9. Петрова Н.Д., Хомякова В.Н., Мельниченко Г.А. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом // Пробл. эндокринологии. — 2000. — № 6. — С. 12-17.

10. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 607 с.

11. Ярилин А.А. Система цитокинов в норме и патологии //1-й Национальный конгресс Рос. Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ): Сб. тр. — М., 1997. — С. 161-168.

12. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Мед. иммунология. — 1999. — Т 1, № 1-2. — С. 37-46.

13. Cooper D.S. Treatment of thyrotoxicosis // A fundamental and clinical text / Ed. by L.E. Braverman, R.D. Utiger. — 6th ed. — Philadelphia: J.B. Lippincot Co., 1991. - P. 887-916.

14. Goto Y, Itoh M., Ohta Y Increased production of B cell growth factor by T lymphocytes in Graves' thyroid: possible role of CD4+CD29+ cells // Thyroid. — 1997. — Vol. 7. — P. 567-573.

15. Hamilton F., Black M., Farquharson M.A., Stewart C., Foulis A.K. Spatial correlation between thyroidepithelialcellsexpressingclassIIMHCmolecules and interferon-gamma-containing lymphocytes in human thyroid autoimmune disease // Clin. Exp. Immunol. — 1991. — Vol. 83, N 1. — P. 64-68.

16. Hidaka Y., Amino N. Organ-specific autoimmune diseases and cytokines // Rinsho Byori. — 1999. — Vol. 47. — P. 335-339.

17. Iwatani Y, Iiaka M., Row V.V, \blpe R. Effect of HLA-DR positive thyrocytes on in vitro thyroid autoantibody production // J. Clin. Invest. Med. — 1988. — Vol. 11. — P. 279-285.

18. Kocjan T., Wraber B., Repnik U., Hojker S. Changes in Th1/Th2 cytokine balance in Graves' disease // Pflugers. Arch. — 2000. — ЛЫ. 440 (5 Suppl). — P. 94-95.

19. Valpe R. Autoimmune diseases of the endocrine system. — Boca Raton: CRC Press, 1990. — P. 1-364.

20. Volpe R. Evidence that the immunosuppressive effects of anti-thyroid drugs are mediated through actions on the thyroid cell, modulating thyrocyte-immunocyte signaling: a review // Thyroid. — 1994. — Vol. 4. — P. 217-223.

21. Volpe R. Immunoregulation of autoimmune thyroid disease // Thyroid. — 1994. — ЛЫ. 4. — P. 373-377.

22. Volpe R. Suppressor T lymphocyte dysfunction is important in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease // Thyroid. — 1993. — Vol. 3. — P. 345-350.

23.Weetman A.P. Review: Antigen presentation in the pathogenesis of autoimmune endocrine disease // Autoimmunity. — 1995. — Vol. 8. — P. 305-312.

24.Weetman A.P., McGregor A.M. Autoimmune

thyroid disease: further developments in our

understanding // Endocrinol. Rev. — 1994. — Vol. 15. — P. 788-830.

поступила в редакцию 28.02.2008 принята к печати 11.03.2008