КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1. Фармацевтическая композиция, включающая множество частиц с контролированным высвобождением, где, по меньшей мере, одна совокупность указанных частиц включает:
(a) ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир;
(b) слой щелочного буфера, расположенный над ядром и включающий щелочной буфер; и
(c) покрытие контролированного высвобождения, расположенное над слоем щелочного буфера, где покрытие контролированного высвобождения включает нерастворимый в воде полимер.
а
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное слабоосновное лекарственное вещество содержит, по меньшей мере, один азот и имеет рК от около 5 до около 14, растворимость, по меньшей мере, около 200 мг/мл в водном растворе при комнатной температуре при рН около 1,2-6,8 и растворимость менее чем около 10 мг/мл в водном растворе при комнатной температуре при рН выше около 6,8.
2
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное слабоосновное лекарственное вещество выбирается из группы, которая содержит анальгетики, противосудорожные средства, антихолинергические средства, противодиабетические средства, противомикробные средства, противоопухолевые средства, противопаркинсонические средства, противоревматические средства, сердечно-сосудистые средства, стимуляторы центральной нервной системы, агонисты допаминовых рецепторов, противорвотные средства, желудочно-кишечные средства, психотерапевтические средства, опиоидные агонисты, опиоидные антагонисты, противоэпилептические средства, гистаминовые Н антагонисты, противоастматические средства и релаксанты скелетных мышц.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное слабоосновное лекарственное вещество выбирается из группы, которая содержит производные бутирофенона, содержащие азотный фрагмент, фениламиноимидазолин, дигидроксифенилизопропиламиноэтан, феноксибутиламинопропанол, феноксиаминопропан, аминоэтилоксазолоазепин, пропиверин, их фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сложный эфир и их смеси.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая, по меньшей мере, один герметизирующий слой, включающий гидрофильный полимер.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанный, по меньшей мере, один герметизирующий слой разделяет слабоосновное лекарственное вещество и слой щелочного буфера.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая сжимаемое покрытие, расположенное на указанном покрытии контролированного высвобождения.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанное сжимаемое покрытие включает полимер, выбранный из группы, которая содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поли(винилацетат-винилпирролидон), поливинилацетат и этилцеллюлозу.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный нерастворимый в воде полимер выбирается из группы, которая содержит этилцеллюлозу, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат-бутират, поливинилацетат, нейтральные сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и их смеси.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где нерастворимый в воде полимер включает этилцеллюлозу.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное покрытие контролированного высвобождения дополнительно включает пластификатор.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный пластификатор выбирается из группы, которая содержит триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло, дибутилсебацинат, моноацетилированные диглицериды, диацетилированные глицериды и их смеси.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где указанный пластификатор не содержит фталатов.
14. Фармацевтическая композиция по п.5, где гидрофильный полимер выбирается из группы, которая содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимер винил-пирролидон-винилацетата, этилцеллюлозу малой вязкости и смесь гидроксипропилцеллюлозы и этилцеллюлозы.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный щелочной буфер выбирается из группы, которая содержит натрия гидроксид, мононатрия дигидрофосфат, динатрия гидрофосфат, тринатрия фосфат, натрия ацетат, натрия карбонат, натрия бикарбонат, монокалия дигидрофосфат, дикалия гидрофосфат, трикалия фосфат, калия ацетат, калия карбонат, калия бикарбонат, магния фосфат, магния ацетат, кальция силикат, сложные метасиликаты магния-алюминия, магния карбонат, магния оксид, магния гидроксид, натрия силикат и их смеси.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где соотношение указанного щелочного буфера к указанному слабоосновному лекарственному веществу находится в диапазоне от около 5:1 до около 1:5.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где покрытие контролированного высвобождения дополнительно включает водорастворимый полимер.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанный водорастворимый полимер выбирается из группы, которая содержит повидон, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, где соотношение указанного нерастворимого в воде полимера к указанному водорастворимому полимеру находится в диапазоне от около 95:5 до около 50:50.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное покрытие контролированного высвобождения дополнительно включает энтеросолюбильный полимер.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где указанный энтеросолюбильный полимер выбирается из группы, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, поливинилацетата фталат, чувствительные к рН сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, шеллак и их смеси.
22. Фармацевтическая композиция по п.20, где соотношение указанного нерастворимого в воде полимера к указанному энтеросолюбильному полимеру находится в диапазоне от около 9:1 до около 1:3.
23. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая наружное обеспечивающее время запаздывания покрытие, расположенное над указанным покрытием контролированного высвобождения.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где наружное обеспечивающее время запаздывания покрытие включает нерастворимый в воде полимер в сочетании с энтеросолюбильным полимером с соотношением указанного нерастворимого в воде полимера к указанному энтеросолюбильному полимеру, находящимся в диапазоне от около 9:1 до около 1:3.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где указанный нерастворимый в воде полимер выбирается из группы, которая содержит этилцеллюлозу, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетата бутират, поливинилацетат, нейтральные сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и их смеси, а указанный энтеросолюбильный полимер выбирается из группы, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, поливинилацетата фталат, чувствительные к рН сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, шеллак и их смеси.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, где указанный нерастворимый в воде полимер является этилцеллюлозой, а указанный энтеросолюбильный полимер является гидроксипропилметилцеллюлозы фталатом.
27. Фармацевтическая композиция по п.1, где ядро включает инертную гранулу, покрытую слоем лекарственного вещества, включающим слабоосновное лекарственное вещество.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где указанная инертная гранула включает сахар, микрокристаллическую целлюлозу, маннит-микрокристаллическую целлюлозу или кремния диоксид.
29. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное ядро имеет средний размер частиц не более чем около 400 мкм.
30. Фармацевтическая композиция по п.27, где указанный слой лекарственного вещества дополнительно включает полимерное связывающее вещество.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где указанное полимерное связывающее вещество выбирается из группы, которая содержит гидроксипропилцеллюлозу, повидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиалкилцеллюлозу, полиэтиленоксид, крахмал и полисахарид.
32. Фармацевтическая композиция по п.30, где соотношение указанного лекарственного вещества к указанному полимерному связывающему веществу находится в диапазоне от около 85:15 до около 100:0.
33. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный слой щелочного буфера дополнительно включает полимерное связывающее вещество.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанное полимерное связывающее вещество выбирается из группы, которая содержит гидроксипропилцеллюлозу, повидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиалкилцеллюлозу, полиэтиленоксид, крахмал и полисахарид.
35. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно включает быстрораспадающиеся гранулы, включающие сахарид и/или сахарный спирт в сочетании с разрыхлителем.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где:
указанный дезинтегрант выбирается из группы, которая содержит кросповидон, натрия крахмалгликолят, сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения;
указанный сахарид и/или сахарный спирт выбирается из группы, которая содержит сукралозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, маннит, сорбит, ксилит, мальтит и их смеси;
соотношение указанного дезинтегранта к указанному сахариду и/или сахарному спирту находится в интервале от около 10:90 до около 1:99.
37. Фармацевтическая композиция по п.35, где и указанный дезинтегрант и указанный сахарный спирт и/или указанный дисахарид присутствуют в форме микрочастиц, имеющих средний размер частиц около 30 мкм или менее.
38. Фармацевтическая композиция по п.35, где соотношение указанных частиц с контролированным высвобождением к указанным быстрорастворимым гранулам находится в диапазоне от около 1:6 до около 1:2.
39. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая композицию по п.1.
40. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая композицию по п.17.
41. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая композицию по п.20.
42. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая композицию по п.23.
43. Фармацевтическая лекарственная форма по п.39, где указанная лекарственная форма представляет собой капсулу.
44. Фармацевтическая лекарственная форма по п.39 в форме таблетки.
45. Фармацевтическая лекарственная форма по п.44, где указанная лекарственная форма представляет собой перорально распадающуюся таблетку.
46. Фармацевтическая лекарственная форма по п.45, где указанная перорально распадающаяся таблетка распадается в течение около 30 с после контакта со слюной в ротовой полости или с имитированной слюнной жидкостью.
47. Фармацевтическая лекарственная форма по п.39, дополнительно включающая частицы с мгновенным высвобождением, которые включают ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество.
48. Фармацевтическая лекарственная форма по п.47, где соотношение указанных частиц с мгновенным высвобождением к указанным частицам с контролированным высвобождением находится в диапазоне от около 0:100 до около 50:50.
49. Фармацевтическая лекарственная форма по п.47, где указанные частицы с мгновенным высвобождением высвобождают, по меньшей мере, около 85% лекарственного вещества, содержащегося в указанной частице с мгновенным высвобождением, в течение 15 мин при испытании на растворение в Приборе 1 согласно Фармакопее США (корзинки при 100 об./мин) или Приборе 2 (лопасти при 50 об./мин) в 900 мл 0,1 н НСl при 37°С.
50. Фармацевтическая лекарственная форма по п.40, дополнительно включающая частицы с мгновенным высвобождением, где каждая частица с мгновенным высвобождением включает ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество.
51. Фармацевтическая лекарственная форма по п.50, где указанные частицы с мгновенным высвобождением высвобождают, по меньшей мере, около 85% лекарственного вещества, содержащегося в указанной частице с мгновенным высвобождением, в течение 15 мин при испытании на растворение в Приборе 1 согласно Фармакопее США (корзинки при 100 об./мин) или Приборе 2 (лопасти при 50 об./мин) в 900 мл 0,1 н НСl при 37°С.
52. Фармацевтическая лекарственная форма по п.50, где соотношение указанных частиц с мгновенным высвобождением к указанным частицам с контролированным высвобождением находится в диапазоне от около 0:100 до около 50:50.
53. Фармацевтическая лекарственная форма по п.41, дополнительно включающая частицы с мгновенным высвобождением, где каждая частица с мгновенным высвобождением включает ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество.
54. Фармацевтическая лекарственная форма по п.53, где соотношение указанных частиц с мгновенным высвобождением к указанным частицам с контролированным высвобождением находится в диапазоне от около 0:100 до около 50:50.
55. Фармацевтическая лекарственная форма по п.53, где указанные частицы с мгновенным высвобождением высвобождают, по меньшей мере, около 85% слабоосновного лекарственного вещества, содержащегося в них, в течение 15 мин при испытании на растворение в Приборе 1 согласно Фармакопее США (корзинки при 100 об./мин) или Приборе 2 (лопасти при 50 об./мин) в 900 мл 0,1 н НСl при 37°С.
56. Фармацевтическая лекарственная форма по п.39, дополнительно включающая вторую совокупность частиц с контролированным высвобождением, где каждая частица с контролированным высвобождением включает:
(a) второе ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество;
(b) второй слой щелочного буфера, расположенный над вторым ядром и включающий щелочной буфер;
(c) второе покрытие контролированного высвобождения, расположенное над вторым слоем щелочного буфера, где второе покрытие контролированного высвобождения включает нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер.
57. Фармацевтическая лекарственная форма по п.40, дополнительно включающая вторую совокупность частиц с контролированным высвобождением, где каждая частица второй совокупности включает:
(a) второе ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество, и второй слой щелочного буфера, расположенный над вторым ядром и включающий щелочной буфер;
(b) второе покрытие контролированного высвобождения, расположенное над слоем второго щелочного буфера, где второе покрытие контролированного высвобождения включает нерастворимый в воде полимер и необязательно водорастворимый или энтеросолюбильный полимер.
58. Фармацевтическая лекарственная форма по п.57, где каждое из покрытий контролированного высвобождения первой и второй совокупностей частиц с контролированным высвобождением включает нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер, и где две совокупности частиц с контролированным высвобождением имеют различные времена запаздывания.
59. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающей множество частиц с контролированным высвобождением, при котором:
(a) изготавливают ядро, включающее слабоосновное лекарственное вещество;
(b) покрывают ядро, содержащее лекарственное вещество, этапа (а) слоем, включающим щелочной буфер; и
(c) покрывают ядро с наслоенным щелочным буфером этапа (b) слоем с контролированным высвобождением, включающим нерастворимый в воде полимер.
60. Способ по п.59, где на этап (а) дополнительно наносят герметизирующий слой, включающий гидрофильный полимер.
61. Способ по п.59, где на указанном этапе (а) выполняют наслоение на инертную гранулу раствора, включающего указанное слабоосновное лекарственное вещество и необязательно полимерное связывающее вещество.
62. Способ по п.59, где указанный слой контролированного высвобождения на указанном этапе (с) дополнительно включает водорастворимый полимер или энтеросолюбильный полимер.
63. Способ по п.59, на котором дополнительно выполняют покрытие указанных микрочастиц вторым слоем с контролированным высвобождением, включающим нерастворимый в воде полимер и необязательно водорастворимый полимер или энтеросолюбильный полимер.
64. Способ по п.59, дополнительно включающий этапы, на которых:
(d) смешивают частицы с быстро диспергирующимися гранулами, включающими сахарид и/или сахарный спирт в комбинации с дезинтегрантом, и, таким образом, формируют смесь для прессования; и
(e) прессуют указанную смесь для прессования в перорально распадающуюся таблетку.
65. Способ по п.59, дополнительно включающий этапы, на которых:
(d) смешивают частицы с частицами с мгновенным высвобождением, которые включают ядро, содержащее слабоосновное лекарственное вещество, и быстро диспергирующиеся гранулы, включающие сахарид и/или сахарный спирт в комбинации с дезинтегрантом, и, таким образом, формируют смесь для прессования;
(e) прессуют указанную смесь для прессования в перорально распадающуюся таблетку,
где указанные частицы с мгновенным высвобождением и частицы с контролированным высвобождением имеют различные скорости высвобождения.
66. Способ по п.59, дополнительно включающий этапы, на которых:
(d) смешивают частицы с частицами с мгновенным высвобождением, которые включают ядро, содержащее слабоосновное лекарственное вещество, и быстро диспергирующиеся гранулы, включающие сахарид и/или сахарный спирт в комбинации с дезинтегрантом, и, таким образом, формируют смесь для прессования;
(e) прессуют указанную смесь для прессования в перорально распадающуюся таблетку,
где указанный слой контролированного высвобождения на этапе (с) дополнительно включает энтеросолюбильный полимер, и где указанные частицы с мгновенным высвобождением и указанные частицы с контролированным высвобождением имеют различные времена запаздывания.
67. Способ изготовления фармацевтической лекарственной формы, при котором заполняют капсулу композицией по п.1.
68. Способ лечения заболевания или медицинского состояния, при котором вводят пациенту в случае необходимости композицию по п.1.