Клинико-генетическая характеристика наследственных ламинопатий

НАУЧНЫЙ обзор

Клинико-генетическая характеристика наследственных ламинопатий

Е.Л. Дадали1, Д.С. Билева2, И.В. Угаров1

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва 2Кафедра генетики медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Ламинопатии относятся к обширной аллельной серии болезней, вызванных мутациями одного гена - ЬМЫЛ, кодирующего белок ламин А/С. Различные мутации в гене ЬМЫЛ вызывают аутосомно-доминантную и аутосомно-рецессивную мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса, дилятационную кардиомиопатию 1Л, семейную частичную липодистрофию, атипичный синдром Вернера, прогерию Хатчинсона-Гилфорда и моторно-сенсорную полинейропатию типа 2В1. В обзоре рассматриваются структура и функции ламинов, клиническая характеристика наследственных ламинопатий, их этиопатогенез и молекулярные основы развития.

Ключевые слова: ламины, ламинопатии, этиология, патогенез, клинико-генетические характеристики.

В последние годы в связи с успехами молекулярной генетики, приведшими к картированию и идентификации генов значительного числа моноген-ных наследственных заболеваний, стали возникать трудности в создании их классификационной структуры [1, 2]. Например, мутации в одном и том же гене могут привести как к проявлению различных по тяжести клинических форм одного заболевания (аллельная гетерогенность), так и к возникновению различных по клиническим проявлениям нозологических форм (так называемые «аллельные серии»). Наряду с этим мутации различных генов могут приводить к возникновению идентичных по клиническим проявлениям заболеваний (локусная гетерогенность). В настоящее время все чаще при систематике моногенных болезней их объединяют в группы заболеваний, имеющих сходные патогенетические механизмы и/или обусловленных нарушением функции белков, локализованных в определенных тканях или клеточных структурах. Так, выделяют болезни ионных каналов, коллагено-патии, лизосомные, пероксисомные, митохондриальные и др. (каждая из этих групп чрезвычайно гетерогенна). С другой стороны, в последние годы увеличивается количество заболеваний, которые можно отнести к аллельными сериям [3]. Определение нозологического спектра и изучение особенностей клинических проявлений таких заболеваний позволят спланировать объем и характер используемых при диагностике методов молекулярно-генетического анализа и повысить эффективность профилактических мероприятий в отягощенных семьях.

Одной из групп заболеваний, составляющих аллельные серии, являются ламинопатии. Они обусловлены мутациями в гене ламина А/С (ЬИМА), приводящими к изменению структуры и функции белка ламина А. Цель настоящего обзора - обобщение современных представлений о структуре и функции ламинов, описание особенностей клинических проявлений заболеваний, обусловленных мутациями в гене ЬИЫА, и их этиопатогенетических механизмов, а также представление показаний для направления больных на исследование мутаций в гене ЬИМА.

Структура и функция ламинов

Известно, что оболочка клеточных ядер включает три основных компонента: наружную мембрану, внутреннюю мембрану и лежащую под ней тонкую ядерную пластинку - ламину, образованную белковыми комплексами, в состав которых входят различные группы ламинов. Нити ламинов образуют волокнистую сеть на нуклеоплазматической стороне внутренней ядерной мембраны, являясь якорем для мультипротеиновых комплексов как внутренней, так и внешней ядерной мембраны. Таким образом, ламины участвуют в механическом сцеплении и взаимодействии белков нуклеоскелета и цитоскелета, и их основная функция заключается в сохранении формы и размеров клеточного ядра посредством формирования комплексов с белками ядерной мембраны и цитоплазматическими структурами (рис.1) [7, 16, 34, 41, 42].

Выделяют два основных типа ламинов - А и В. Ламины группы А (А, ЛД10, С и С2) - это продукты гена ЬМЫЛ, локализованного в длинном плече первой хромосомы (Ц21.2^21.3) и состоящего из 12 экзонов [28]. Ламины В1 и В2 являются продуктами генов ЬМШ1 и ЬМИВ2, локализованных в хромосомах 5д23 и 19я13 соответственно. Установлено, что ламины В1 и В2 интенсивно экспрессируются в делящихся клетках, для которых их потеря леталь-

Область адгезии

Гольджи комплекс Ламин

г ..

Микротрубочка

Эмерин -—

Несприн і

SUN-домен ^

протеинов

Р-ЯКТММ

Центросома

Ядерная оболочка /

Гетерохроматин Актин

Z-линия М-линия

Сарколемма

рис. 1: Взаимодействие ламинов с хроматином и цитоплазматическими структурами

119 171 213 270312 386 466 496 536 566 656664

2 3

8 9 10

12

м^Грный Цешральиый альфа-спиральный домен Х«мж>вой глобулярный домен домен

рис. 2: Структура гена ІШИА и белка ламина

А - структура гена ШІА. Большая часть 1-го экзона (выделена красным цветом) кодирует головной домен, а экзоны 7-12 (выделены зеленым цветом) - хвостовой домен. В хвостовом домене имеется ядерный локализационный сигнал, необходимый для транспорта белка из цитоплазмы в ядро. Б - доменная структура белка ламина.

на, а ламины А-типа встречаются в основном в дифференцированных тканях [18]. Таким образом, большинство наследственных ламинопатий обусловлено мутациями в гене ЬМЫЛ и нарушением структуры и функции белка ламина А. Этот белок имеет доменную структуру и состоит из глобулярного головного домена (М-конца), центрального альфа-спирального домена и большого глобулярного хвостового домена (С-конца) (рис. 2).

Ламины А-типа относятся к числу основных белков, обеспечивающих синхронность протекания, распада и восстановления ядерной мембраны в процессе клеточного деления. Показано: в профазе митоза происходит фосфорили-рование ламинов, приводящее к их распаду, что является сигналом к разрушению ядерной оболочки [36]. В противоположность этому в телофазе происходит дефосфорилиро-вание ламинов, приводящее к их агрегации. Считается, что процесс реполяризации ламинов стимулирует восстановление ядерной оболочки. Исследованиями последних лет установлено, что ламины тесно взаимодействуют с хроматином клеточного ядра и тем самым участвуют в осуществлении матричных процессов в клетке (транскрипции и репликации).

Клиническая характеристика наследственных ламинопатий_________________________________________________

К настоящему времени показано, что мутации в гене ЬМЫЛ являются этиологическим фактором 11 (!) самостоятельных нозологических форм, входящих в состав пяти групп наследственных болезней - прогрессирующих мышечных дистрофий, дилятационных кардиомиопатий, липодистрофий, наследственных моторно-сенсорных нейропатий и синдромов преждевременного старения. Наиболее часто мутации в гене ЬМЫЛ приводят к поражению скелетных мышц, миокарда и жировой ткани, значительно реже они являются этиологическим фактором прогероид-ных синдромов, наследственных нейропатий и летальной рестриктивной дермопатии [29, 37, 43].

Большая часть ХМЛЛ-ассоциированных мышечных дистрофий (три из четырех вариантов) наследуется по ауто-сомно-доминантному типу: мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, поясно-конечностная мышечная дистрофия 1В-типа, дилятационная кардиомиопатия 1А-типа и наследственная моторно-сенсорная полинейропатия 2В1-

А

Б

типа. К аугосомно-рецессивным ламинопатиям относятся часть случаев мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, мандибулоакральная дистрофия и некоторые случаи атипичного синдрома Вернера.

Наибольшее количество описанных к настоящему времени больных, имеющих мутацию в гене LMNA, клинически характеризовалось симптомами поражения скелетных и сердечной мышц в рамках двух нозологических форм из группы прогрессирующих мышечных дистрофий -мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса и дилятационной кардиомиопатии 1А-типа. Эти варианты составляют более 66% всех описанных к настоящему времени ламинопатий. Второй по частоте группой ламинопатий являются наследственные липодистрофии, включающие три нозологические формы - семейную парциальную липодистрофию 2-го типа, мандибулоакральную дисплазию с липодистро-фией типа А и липодистрофию с диабетом, печеночным стеатозом, гипертрофической кардиомиопатией и лейко-меланодермой. На долю этих вариантов приходится чуть более 13% всех ламинопатий.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса

Известно, что в большинстве случаев прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и обусловлена нарушением функции белка эмерина, формирующего единый комплекс с ламином на ядерной мембране [13]. Однако в последние годы показано, что у ряда больных с типичными клиническими проявлениями этого заболевания этиологическим фактором выступают мутации в гене LMNA, для которых характерен аутосомно-доминантный или ауто-сомно-рецессивный тип наследования. Первые клинические проявления заболевания возникают до 10-летнего возраста и характеризуются слабостью, гипотрофией и снижением силы мышц плечевого и тазового поясов, а также перонеальной группы. Характерные особенности этого заболевания - раннее возникновение контрактур в голеностопных и локтевых суставах, ограничение подвижности в межпозвонковых суставах, а также дилятационная кардиомиопатия, сопровождающаяся нарушением сердечной проводимости и аритмиями. В большинстве случаев симптомы мышечной слабости больше выражены в мышцах верхних конечностей и плечевого пояса. Повышение уровня активности креатинфосфокиназы не достигает значительных величин, а в ряде случаев активность фермента может быть на уровне контрольных значений. При проведении элктромиографического обследования регистрируются показатели, характерные для первично-мышечного поражения, которые в ряде случаев сочетаются с признаками денервации в дистальных отделах мышц конечностей. В большинстве случаев отмечается умеренное прогрессирование заболевания, не приводящее к значительной инва-лидизации. Однако вовлечение в процесс сердечной мышцы, как правило, приводит к ранней гибели больных, в том числе в результате синдрома внезапной смерти [35].

Поясно-конечностная мышечная дистрофия 1В1-типа

Этот вариант ламинопатий отмечен у 7,3% больных с идентифицированной мутацией в гене LMNA [26, 32]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, манифестирует до 20-летнего возраста и по клиническим проявлениям сходно с мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса. Характерно также сочетание симптомов поясно-конечностной прогрессирующей мышечной

дистрофии с дилятационной кардиомиопатией и нарушением сердечной проводимости. Показано, что для этого варианта ламинопатий не характерны контрактуры в крупных суставах и ригидность позвоночника.

Помимо этих нозологических форм прогрессирующих мышечных дистрофий мутации в гене ламина обнаружены и у отдельных больных с другими фенотипическими проявлениями мышечных дистрофий. Так, мутации в гене LMNA отмечены у больных с миопатией четырехглавой мышцы в сочетании с кардиомиопатий, а также у пациентов с врожденной мышечной дистрофией, сочетающейся с ригидностью позвоночника.

Таким образом, характерной особенностью «ламинопати-ческих» прогрессирующих мышечных дистрофий является сочетание признаков поражения скелетных мышц с кар-диомиопатий, сопровождающейся нарушением ритма.

Дилятационная кардиомиопатия 1А-типа

Еще один вариант наследственных ламинопатий - дилятационная кардиомиопатия 1А-типа [14]. По данным различных авторов, на долю этого варианта приходится не менее 30% всех случаев дилятационных кардиомиопатий, протекающих с нарушением сердечного ритма. Возраст манифестации заболевания широко варьирует от 15 до 60 лет, однако наиболее часто клинические проявления отмечаются в возрасте 35-40 лет. Характерная особенность этого генетического варианта дилятационных кардиомиопатий - длительный бессимптомный период, во время которого носитель мутации не предъявляет жалоб. Однако при проведении даже рутинного электрокардиографического обследования выявляются нарушения сердечного ритма в виде синусовой брадикардии, а также атриовентрикулярная блокада, предсердные и желудочковые экстрасистолы, фибрилляции предсердий, блокады ножек пучка Гиса. По мере прогрессирования заболевания примерно у половины больных формируется дилятация камер сердца, приводящая к сердечной недостаточности. У остальных нарушение сердечной проводимости - единственное клиническое проявление носительства мутаций в гене ламина, однако его обнаружение служит показанием для постановки кардиостимулятора с целью уменьшения риска внезапной смерти. Интересно отметить, что при тщательном клиническом обследовании больных с дилятационной кардио-миопатией 1А-типа достаточно часто выявляются симптомы поражения скелетной мускулатуры, сходные с таковыми при ПМД Эмери-Дрейфуса - тугоподвижность в голеностопных и локтевых суставах, снижение сухожильных рефлексов и мышечной силы [35]. Таким образом, в настоящее время остается открытым вопрос о том, являются ли ламинопатии, протекающие с поражением скелетной и сердечной мускулатуры, истинными аллельными сериями. Возможно, было бы правильнее рассматривать их в рамках аллельных вариантов, характеризующихся различиями в степени поражения отдельных мышечных групп. В пользу этого свидетельствуют описания выраженного полиморфизма клинических проявлений заболевания у пораженных членов одной семьи.

Наследственная моторно-сенсорная нейропатия 2В1-типа

Очень редко мутации в гене LMNA являются причиной возникновения аксонального варианта наследственной моторно-сенсорной нейропатии [29]. Описано лишь не-

сколько больных с клиническими проявлениями нейропатии, что привело к выделению отдельного генетического варианта этой группы заболеваний - невральной амиотро-фии 2В1-типа с аутосомно-рецессивным типом наследования. Известно, что невральные амиотрофии - генетически гетрогенная группа заболеваний, сходных по клиническим проявлениям. Установлено, что особенностью генетического варианта, обусловленного мутациями в гене ламина, являются быстрое прогрессирование и большая генерализация процесса. Манифестируя в широком возрастном диапазоне - от 4 лет до 21 года, заболевание быстро прогрессирует и в течение 4 лет приводит к вовлечению в процесс мышц проксимальных отделов рук и ног, плечевого и тазового поясов, кифосколиозу.

Детальное рассмотрение фенотипов других, «неневрологических» ламинопатий лежит за пределами тематики неврологического журнала.

Анализ клинических проявлений описанных к настоящему времени нозологических форм наследственных ламинопа-тий позволил нам определить следующие показания к направлению больных на молекулярно-генетическое тестирование с целью идентификации мутаций в гене ламина:

1) прогрессирующие мышечные дистрофии, характеризующиеся ранним возникновением контрактур в голеностопных и локтевых суставах и сопровождающиеся нарушением сердечного ритма и дилятационной кардиомиопа-тией;

2) дилятационная кардиомиопатия, протекающая с нарушением сердечного ритма и субклиническими симптомами поражения скелетных мышц;

3) частичные или генерализованные липодистрофии, сопровождающиеся симптомами сахарного диабета, преждевременного старения и/или лицевыми дизморфиями (клювовидный нос, птичье лицо, гипоплазия нижней челюсти), участками гиперпигментации кожи.

Этиопатогенез наследственных ламинопатий_____________

Описаны различные типы мутаций в гене LMNA, однако в подавляющем большинстве случаев зарегистрированы однонуклеотидные замены, приводящие к нарушению аминокислотной последовательности в полипептидной цепи. На долю миссенс-мутаций приходится 74,5% всех зарегистрированных мутаций, 6,8% составляют делеции, 1,4% - дупликации. Частота нонсенс-мутаций не превышает 3,6%, а инсерций - 1% [17, 23]. Наибольшее число мутаций отмечено в экзонах 1 (12,8%), 6 (12%), 11 (15,8%). Это свидетельствует о важности экзонов, расположенных с 5’- и 3’-сторон гена, а также экзона 6, который кодирует пограничный участок белка ламина между центральным и хвостовым доменами. Наименьшее число мутаций выявлено в экзонах 10 (0,8-2,5%) и 12 (2,2%). Возможно, мутации в этих экзонах, а также в смежных с ними интронах, возникают с не меньшей частотой, но они могут быть субле-тальны или летальны [33].

Показано, что мутации в гене LMNA, приводящие к возникновению мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса и диля-тационной кардиомиопатии 1А, нарушают функционирование всех белковых доменов. В настоящее время у боль-

ных невральной амиотрофией Шарко-Мари-Тут 2В1 зарегистрированы только три миссенс-мутации (ИиЗЗАзр, Arg298Cys, Авп459Туг); эти аминокислоты относятся к трем разным доменам ламина А [23, 40]. Большая часть мутаций, вызвавших различные варианты наследственных липодистрофий, зарегистрирована в экзонах, кодирующих хвостовой домен ламина А. Интересно отметить, что замены одной и той же аминокислоты на разные аминокислоты могут приводить к проявлению различных заболеваний. Например, миссенс-мутация А^527Рго приводит к возникновению мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, Arg527Cys - прогерии Гетчинсона-Гилфорда, а Arg527His - мандибуло-акральной дисплазии.

В литературе обсуждаются различные гипотезы, объясняющие механизмы возникновения ламинопатий, основными из которых являются три - механический стресс [27], нарушения регуляции генной экспрессии [20] и аккумуляция предшественника ламина А в нуклеоплазме [44]. Согласно первой гипотезе, мутации в гене ламина, нарушая стабильность и структурную интеграцию ядра, делают клетку более чувствительной к механическому стрессу. Известно, что в сокращающихся клетках ядро постоянно подвергается механическому стрессу; таким образом, скелетные и сердечная мышца являются наиболее чувствительными к нарушению структуры ядра при изменении состава аминокислот в структурах ядерной оболочки (в том числе в лами-не). Этот патогенетический механизм наиболее вероятен при прогрессирущих мышечных дистрофиях и диля-тационной кардиомиопатии.

Согласно второй гипотезе, наибольшее значение в возникновении патологии придается не структурной роли лами-на, а его участию в матричных процессах (репликации и транскрипции) [38, 39]. Поскольку ламиновая сеть является промежуточным звеном между ядерной оболочкой и хроматином, то нарушение этого взаимодействия при изменении аминокислотной последовательности в поли-пептидной цепи ламина приводит к тяжелым последствиям в функционировании хроматина. Кроме того, в качестве одного из патогенетических механизмов рассматривается гипотеза стимуляции апоптоза клеток-мишеней при мутациях в гене ламина. Известно, что ламин - один из белков ядерной мембраны, являющихся мишенью для каспаз (ключевых ферментов, запускающих процесс апо-птоза) [25].

Согласно третьей гипотезе, основные клинические проявления связаны с накоплением предшественника ламина А в нуклеоплазме в результате нарушения процессинга преламина [44]. Показано, что ламины А и С образуются из преламина А в результате альтернативного сплайсинга по 10-му экзону и процессинга его С-конца, имеющего в своем составе мотив из аминокислот СААХ (С - цитозин, А - алифатические аминокислоты, Х - любая аминокислота). Нарушение превращения преламина А в зрелый ламин приводит к его накоплению в клетке и изменению ее функций. Этот патогенетический механизм установлен для наиболее распространенного варианта ламинопатий из группы синдромов, сопровождающихся преждевременным старением - прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

По-видимому, все эти патогенетические механизмы играют определенную роль в возникновении многих клинических вариантов ламинопатий. Однако их значимость может быть различной при поражении мышц, кожи и жировой ткани. Известно, что ламины структурно и функ-

Дистрофии

Актин-ассоциированный цитоскелет V.

I " /

о осЛзо

Дистрофин-ассоциирован-ный гликопротеиновый комплекс

ДАААД-Л

/Ь ооо

ЛЛйЯД -О-ООЛ-Г

РОООО РОС -о

Актин

7-полоска

ч

Сарколемма

Несприн

\

і

Ламины А и С „

Ядерная

п , оболочка

Ядерные мембраны

рис. 3: Связь ламина с актином и белками дистрофин-саркогликанового комплекса

ционально взаимосвязаны со многими белками ядерной оболочки и цитоплазмы, что свидетельствует о сложности процессов, происходящих с участием ламина, и дает основание предположить: конечный клинический фенотип

зависит не только от структуры мутантного ламина, но и от характера его взаимодействия с тканеспецифическими белками.

В настоящее время изучаются различные «партнеры» ламинов А и С, что вселяет надежду как на теоретическое осмысление механизмов ламинопатий, так и на идентификацию других генов, мутации в которых могут приводить к возникновению прогрессирующих мышечных дистрофий, кардиомиопатий и липодисторофий [45]. В частности, установлено, что ламин А посредством взаимодействия с неспринами как в нуклеоплазме, так и в цитоплазме, тесно связан с актином - одним из двух основных белков, обеспечивающих процесс сокращения поперечнополосатых мышц, а также с белками дистрофин-саркогли-канового комплекса (рис. 3) [30, 42]. Нарушение одного из звеньев в этой цепи белок-белковых взаимодействий неизбежно сказывается на функционировании мышечных волокон и может быть причиной возникновения симптомов мышечных дистрофий и дилятационных кардиомио-патий. Кроме того, показано, что мутации в гене ламина оказывают влияние на экспрессию ряда генов в раннем эмбриогенезе. Так, установлено, что мутация А^453Тгр снижает экспрессию белков катепсина и миогенина, которым отводится значительная роль в обеспечении миогене-за [15].

Полученные к настоящему времени данные о природе ламинопатий еще недостаточны для понимания всех патогенетических механизмов этих заболеваний. Требуются дальнейшие экспериментальные исследования, направленные на анализ фрагментов кДНК при различных мутациях в гене ламина, а также на изучение экспрессии связанных с ламином белков на разных стадиях онтогенеза. Известно, что у части больных с типичными клиническими проявлениями мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса не обнаружено мутаций в гене ламина и эмерина. Таким образом, есть основание предположить, что в этих случаях этиологическим фактором могут быть мутации в генах, белковые продукты которых образуют единый комплекс с белками ядерной ламины и выполняют сходные функции по обеспечению синхронизации мышечных сокращений.

Список литературы

1. Билева Д.С., Дадали Е.Л., Барышникова Н.В. и др. О классификации наследственных моногенных заболеваний на примере спинальной мышечной атрофии. Вестник РГМУ 2006; 3: 59-65.

2. Билева Д.С., Ситников В.Ф., Дадали Е.Л. О классификации и нозологии генетически гетерогенной моторно-сенсорной невропатии. Вестник РГМУ 2007; 3: 44-49.

3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.Ф., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА, 2002.

4. Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др. Разнообразие болезней, обусловленных мутациями в гене LMNA. Мед. генетика 2004; 12: 569-576.

5. Руденская Г.Е., Тверская С.М., Поляков А.В. Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса: клинико-генетическое разнообразие и генодиагностика. Мед. генетика 2002; 2: 50-56.

6. Тверская С.М., Чухрова А.Л., Дадали Е.Л. и др. Разнообразие клинических проявлений моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в одном гене. Мед. генетика 2007; 3: 3-10.

7. Aebi U., Cohn J., Buhle E.L. et al. The nuclear lamina is a meshwork of intermediate-type filaments. Nature 1986; 323: 560 -564.

8. Barletta M.R.D., Galluzzi G.R.E. et al. Different mutations in the LMNA gene cause auto-somal dominant and autosomal recessive Eme-ry-Dreifuss muscular dystrophy. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 1407-1412.

9. Caux F., DubosclardE., Lascols O. et al. A new clinical condition linked to a novel muta-tion in lamins A and C with generalized lipoat-rophy, insulin-resistant diabetes, disseminated leu-komelanodermic papules, liver steatosis, and cardiomyopathy. J. Clin. Endocr. Metab. 2003; 88: 1006-1013.

10. Chen L., Lee L., Kudlow B.A. et al. LMNA mutations in atypical Wferner's syndrome. Lancet 2003; 362: 440-445.

11. Cogulu O., Gunduz C., Darcan S. et al. Mandibuloacral dysplasia with absent breast development. Am. J. Med. Genet. 2003; 119A: 391-392.

12. Dorner D., Gotzmann J., Foisner R. Nucleoplasmic lamins and their interaction partners, LAP2alpha, Rb, and BAF, in transcriptional regulation. FEBS J. 2007; 274: 1362-1373.

13. Emery A.E., Dreifuss F.E. Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1966; 29: 338-342.

14. Fatkin D., MacRae C., Sasaki T. et al. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction system disease. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1715-1724.

15. Favreau C., Higuet D., Courvalin J. et al. Expresion of a mutant Lamin A that causes Emery-Dreifuss muscular dystrophy inhibitis in vitro differentiation of C2C12 myoblasts. Mol. Cel. Biol. 2004; 24: 1481-1492.

16. Fisher D., Chaudhary N., Blobel G. et al. cDNA sequencing of nuclear lamins A and C reveals primary and secondary structure homology to intermediate filament proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1986; 83: 6450-6454.

17. Fokkema I.F., Dunnen J.T., Taschner P.E. LOVD: Easy creation of a locus-specific sequence variation database using an «LSDB-in-a-box» approach. Hum. Mutat. 2005; 26: 63-68.

18. Fong L.G., Ji J.Y., Reue K. et al. Lamins A and C but not lamin B1 gegulate nuclear mechanics. J. Biol. Chem. 2006; 281: 25768-25780.

19. Gilford H. Ateleiosis and progeria: continuous youth and premature old age. Brit. Med. J. 1904; 2: 914-918.

20. Goldman R.D., Gruenbaum Y., MoirR.D. et al. Nuclear lamins: building blocks of nuclear architecture. Genes & Development 2002; 16: 533-547.

21. Hennekam R.C.M. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype. Am. J. Med. Genet. 2006; 140A: 2603-2624.

22. Holaska J.M., Lee K.K., Kowalski A.K. et al. Transcriptional repressor germ cellless

compete for binding to emerin in vitro. J. Biol. Chem. 2003; 278: 6969-6975.

23. Hutchinson J. Case of congenital absence of hair, with atrophic condition of the skin and its appendages, in a boy whose mother had been almost wholly bald from alopecia areata from the age of six. Lancet 1886; I: 923.

24. Hutchison C.J & Worman H.J. A-type lamins: guardians of the soma? Nat. Cell Biol. 2004; 6: 1062-1067.

25. Kitaguchi T, Matsubara S., Sato M. et al. A missense mutation in the exon 8 of lamin A/C gene in a Japanese case of autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy and cardiac conduction block. Neuro-muscul. Disord. 2001; 1l: 542-546.

26. Lammerding J., Schulze P.C., Takahashi T. et al. Lamin A/C deficiency causes defective nuclear mechanics and mechanotransduction. J. Clin. Invest. 2004; 113: 370-378.

27. Leiden Muscular Dystrophy page. http://www.dmd.nl/nmdb/in-dex.php?select_db=LMNA.

28. Lin F., Worman H.J. Stuctural organization of the human gene encoding nuclear Lamin A and nuclear Lamin C. J. Biol. Chem. 1993; 268: 16321-16326.

29. Maidment S.L., Ellis J.A. Muscular dystrophies, dilated cardiomyopathy, lipodystrophy and neuropathy: the nuclear connection. Exp. Rev. Mol. Med. 2002; http:// www.expertreviews.org/02004842h.htm.

30. Margalit A.Y., Gruenbaum Y., Goldman R.D. et al. The nuclear lamina comes of age. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005; 6: 21-31.

31. Miller R.G., Layzer R.B., Mellenthin M.A. et al. Emery-Dreifuss muscular dystrophy with autosomal dominant transmission. Neurology 1985; 35: 1230-1233.

32. Muchir A., Bonne G., van der Kooi A.J. et al. Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1453-1459.

33. Navarro C.L., De Sandre-Giovannoli A., Bernard R. et al. Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identity restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 2493-2503.

34. Parry D.A., Conway J.F., Steinert P.M. Structural studies on lamin. Similarities and differences between lamin and intermediate filament proteins. Biochem. J. 1986; 238: 305-308.

35. Raharjo W.H., Enarson P., Sullivan T. et al. Nuclear envelope defects associated with LMNA mutations cause dilated cardiomyopathy and Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J. Cell Sci. 2001; 114: 4447-4457.

36. Skalli O., Chou Y.H., Goldman R.D. Cell cycle-dependent changes in the organization of an intermediate filament-associated protein: correlation with phosphorylation by p34cdc2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992; 89: 11959-11963.

37. Somech R., Shaklai S., Amariglio N. et al. Nuclear envelopathies -raising the nuclear veil. Pediat. Res. 2005; 57: 8-15.

38. Spann T., Moir R.D., Goldman A.E. et al. Disruption of nuclear lamin organization alters the distribution of replication factors and inhibits DNA synthesis. J. Cell Biol. 1997; 136: 1201-1212.

39. Spann T.P., Goldman A.E., Wang C. et al. Alteration of nuclear lamin organization inhibits RNA polymerase II-dependent transcription. J. Cell Biol. 2002; 156: 603-608.

40. Tasir M., Azzedine H., Assami S. et al. Phenotypic variability in autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease due to the R298C mutation in lamin A/C. Brain 2004; 127: 154-163.

41. Tzur Y.B., Wilson K.L., Gruenbaum Y. SUN-domain proteins: 'Velcro' that links the nucleoskeleton to the cytoskeleton. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006; 7: 782-788.

42. Warren D.T., Zhang Q., Weissberg P.L. et al. Nesprins: intracellular scaffolds that maintain cell architecture and coordinate cell function? Expert Rev. Mol. Med. 2005; 7: 1-15.

43. Wilkie G.S., SchirmerE.C. Guilt by association. The nuclear envelope proteome and disease. Mol. Cell. Proteomics 2006; 5: 1865-1875.

44. Young S.G., Meta M., Yang S.H. et al. Prelamin A farnesylation and progeroid syndromes. J. Biol. Chem. 2006; 281: 39741-39745.

45. Zastrow M.S., Vlcek S., Wilson R.L. Proteins that bind A-type lamins: integrating isolated clues. J. Cell Sci. 2004; 117: 979-987.

Clinical and genetic characteristics of hereditary laminopathies

E.L. Dadaly1, D.S. Bileva2, I.V. Ugarov1

Research Centre for Medical Genetics, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 2Department of Genetics, Medical-Biologic Faculty, Russian State Medical University, Moscow

Key words: lamins, laminopathies, etiology, pathogenesis, clinical-genetic characteristics.

Laminopathies belong to a wide allelic series of diseases caused by mutations of one gene, LMNA, encoding for protein lamin A/C. Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy, dilated cardio-myopathy 1A, familial partial lipody-

strophy, atypical Werner's syndrome, Hutchinson-Gilford progeria and motor-sensory neuropathy type 2B1. In the review, the lamin structure and functions, clinical characteristics of hereditary laminopathies, their etiology, pathogenesis and molecular bases are discussed.