СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с белком GFRAL и
a. ингибирует связывание белка GDF15 с белком GFRAL; и/или
b. ингибирует связывание белка RET с белком GFRAL.
2. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 1 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
3. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 2 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
4. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 3 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
5. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.1, которое ингибирует образование комплекса, содержащего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET.
6. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое препятствует взаимодействию белка GDF15 и белка GFRAL.
7. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое препятствует взаимодействию белка RET и белка GFRAL.
8. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое модулирует активность белка GDF15 или активность и/или передачу сигнала комплекса, содержащего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET.
9. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с белком GFRAL и содержит одну или несколько следующих характеристик:
a. связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 1 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797);
b. связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 2 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797);
c. связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 3 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797);
d. ингибирует связывание белка GDF15 с белком GFRAL;
e. ингибирует связывание белка RET с белком GFRAL;
f. ингибирует образование комплекса, включающего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET;
g. препятствует взаимодействию белка GDF15 и белка GFRAL;
h. препятствует взаимодействию белка RET и белка GFRAL;
i. модулирует активность белка GDF15 или активность и/или передачу сигнала комплекса, включающего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET.
10. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от Q20 до E351 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
11. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от Q20 до S130 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
12. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от C131 до C210 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
13. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от C220 до C316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
14. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 57, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 1795 и 1796;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, и 514; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529 и 530;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 и 546;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556 и 557; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 558, 559, 560, 561, 562, 563, 534, 565, 566, 567, 568, и 569.
15. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 14, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 57, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 1795, и 1796;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513 и 514; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529 и 530.
16. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 14, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 и 546;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556 и 557; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 558, 559, 560, 561, 562, 563, 534, 565, 566, 567, 568, и 569.
17. Моноклональное антитело или его фрагмент по любому из пп. 14-16, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, включающую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1726, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728;
и/или
b. область VL, включающую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
18. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 17, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, включающую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1726, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728.
19. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 17, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VL, включающую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
20. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241,242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283 и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469 и 470.
21. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 20, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283 и 284.
22. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 20, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469 и 470.
23. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 60, 61, 62, 63, 69, 70 и 71;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 152, 153, 154, 155, 156, 161, 162, 163, 164 и 165; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 237, 238, 239, 240, 245, 246, 247 и 248;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 314, 315, 316, 321, 322, 323 и 324;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 385, 386, 387, 391 и 392; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 435, 436, 437, 441, 442 и 443.
24. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 64, 65, 66, 67, 68, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 157, 158, 159, 160, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 241, 242, 243, 244, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283 и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 317, 318, 319, 320, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 386, 388, 389, 390, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 438, 439, 440, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469 и 470.
25. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 24, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 72, 73, 74, 75 и 76;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 166, 167, 168, 169 и 170; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 249, 250, 251 и 252;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 325, 326, 327 и 328;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 386, 393 и 394; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 444, 445 и 446.
26. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.24, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67 и 68;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 157, 158, 159, 160 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 241, 242, 243 и 244;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 317, 318, 319 и 320;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 388, 389 и 390; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 438, 439 и 440.
27. Моноклональное антитело или его фрагмент по любому из пп. 20-26, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-572 и 578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-581, 589, 590, 592, 601 и 602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1643, 1679-1714, 1723-1726 и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728;
и/или
b. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1732, 1735-1740, 1749 и 1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1773, 1776 и 1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1780 и 1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
28. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.27, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-572 и 578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-581, 589, 590, 592, 601 и 602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1643, 1679-1714, 1723-1726, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728.
29. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 27, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1732, 1735-1740, 1749 и 1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1773, 1776 и 1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1780 и 1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
30. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 73, 75, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 и 131;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140, 141, 147, 148, 149, 150, 151, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 и 219; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 236, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295 и 296;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303, 304, 309, 310, 311, 312, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 и 372;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377, 378, 382, 383, 384, 385, 386, 403, 404, 405, 406, 418, 419, 420, 421 и 422; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427, 428, 432, 433, 434, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 474, 475, 476, 477, 478 и 479.
31. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 73, 75, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 и 131;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140, 141, 147, 148, 149, 150, 151, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 и 219; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 236, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295 и 296.
32. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303, 304, 309, 310, 311, 312, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 и 372;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377, 378, 382, 383, 384, 385, 386, 403, 404, 405, 406, 418, 419, 420, 421 и 422; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427, 428, 432, 433, 434, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 474, 475, 476, 477, 478 и 479.
33. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49 и 50;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140 и 141; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227 и 228;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303 и 304;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377 и 378; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427 и 428.
34. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 56, 57, 58 и 59;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 147, 148, 149, 150 и 151; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 233, 234, 235 и 236;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 309, 310, 311 и 312;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 382, 383 и 384; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 432, 433 и 434.
35. Моноклональное антитело или его фрагмент по любому из пп.30-34, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 572-577;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 581-600;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1643-1685, 1715-1722, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728;
и/или
b. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729, 1730, 1733, 1734, 1741-1748;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751, 1752, 1755, 1758, 1774-1776;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778, 1780-1791, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
36. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 35, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 572-577;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 581-600;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1643-1685, 1715-1722, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728.
37. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 35, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729, 1730, 1733, 1734, 1741-1748;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751, 1752, 1755, 1758, 1774-1776;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778, 1780-1791, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
38. Моноклональное антитело или его фрагмент, который связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 2 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797) и ингибирует связывание белка GDF15 с белком GFRAL.
39. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.38, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки C131-C210 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
40. Антитело по п. 38 или 39, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469, и 470.
41. Антитело по любому из пп. 45-48, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 60, 61, 62, 63, 69, 70 и 71;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 152, 153, 154, 155, 156, 161, 162, 163, 164 и 165; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 237, 238, 239, 240, 245, 246, 247 и 248;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 314, 315, 316, 321, 322, 323, и 324;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 385, 386, 387, 391 и 392; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 435, 436, 437, 441, 442 и 443.
42. Антитело по любому из пп. 45-48, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 64, 65, 66, 67, 68, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469, и 470.
43. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или несколькими аминокислотные остатки внутри домена 3 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797) и ингибирует связывание белка RET с белком GFRAL.
44. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 43, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки С220-C316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
45. Антитело по п.43 или 44, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 73, 75, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 и 131
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140, 141, 147, 148, 149, 150, 151, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 и 219; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 236, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295 и 296;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303, 304, 309, 310, 311, 312, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 и 372;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377, 378, 382, 383, 384, 385, 386, 403, 404, 405, 406, 418, 419, 420, 421 и 422; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427, 428, 432, 433, 434, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 474, 475, 476, 477, 478 и 479.
46. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLY140, LEU148, ALA149, ALA146, VAL142, ASN145, VAL139, ALA135, GLU136, LEU152, LEU132, SER201, ALA204, LEU205, LYS153, ILE196, PRO197 и GLN200 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
47. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из SER156, GLN147, SER150, TYR151, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, ALA137, CYS138, ASP141, VAL143, CYS144, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, CYS198, GLN199, LYS202, GLU203, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133 и VAL134 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
48. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из SER156, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, LEU152, LYS153, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, ILE196, PRO197, CYS198, GLN199, GLN200, SER201, LYS202, GLU203, ALA204, LEU205, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, VAL134 и ALA135 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
49. Антитело по любому из пп.46-48, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 72, 73, 74, 75 и 76;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 166, 167, 168, 169 и 170; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 249, 250, 251 и 252;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 325, 326, 327 и 328;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 386, 393 и 394; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 444, 445 и 446.
50. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLU136, ALA137, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, PHE173, ASN177, ILE178, PRO179, ASN181, ILE182, и MET185белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
51. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, CYS138, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, GLN176, PHE180, ALA183, GLN184, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
52. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, PHE173, GLN176, ASN177, ILE178, PRO179, PHE180, ASN181, ILE182, ALA183, GLN184, MET185, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
53. Антитело по любому из пп.50-52, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67 и 68;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 157, 158, 159, 160 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 241, 242, 243 и 244;
и
b. область VL, включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 317, 318, 319 и 320;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 388, 389 и 390; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 438, 439 и 440.
54. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLN246, ARG247, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, THR297, GLN298, и SER299 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
55. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, VAL248, THR249, HIS253, GLU254, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
56. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
57. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из MET214, PRO216, PRO217, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU301, LYS305, GLN308, HIS309, HIS312, и SER315 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
58. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLN298 и GLU301 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
59. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, VAL215, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN288, VAL289, GLU300, SER302, LEU303, CYS304, ILE306, PHE307, MET310, LEU311, ARG313, LYS314, CYS316, и PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
60. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, MET214, VAL215, PRO216, PRO217, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN28, VAL289, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, CYS304, LYS305, ILE306, PHE307, GLN308, HIS309, MET310, LEU311, HIS312, ARG313, LYS314, SER315, CYS316, PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
61. Антитело по любому из пп.57-60, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49 и 50;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140 и 141; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227 и 228;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303 и 304;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377 и 378; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427 и 428.
62. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из ARG234, ARG238, GLN241, SER242, LYS243, TRP245, GLN246, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, и LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
63. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLN246, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, и LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
64. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из CYS233, ARG235, HIS236, TYR237, THR239, PHE240, CYS244, ARG247, VAL248, GLU254, GLU256, ILE259, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
65. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из CYS233, ARG234, ARG235, HIS236, TYR237, ARG238, THR239, PHE240, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
66. Антитело по любому из пп.62-65, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 56, 57, 58 и 59;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 147, 148, 149, 150 и 151; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 233, 234, 235 и 236;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 309, 310, 311 и 312;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 382, 383 и 384; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 432, 433 и 434.
67. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLY140, LEU148, ALA149, ALA146, VAL142, ASN145, VAL139, ALA135, GLU136, LEU152, LEU132, SER201, ALA204, LEU205, LYS153, ILE196, PRO197, и GLN200 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
68. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из SER156, GLN147, SER150, TYR151, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, ALA137, CYS138, ASP141, VAL143, CYS144, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, CYS198, GLN199, LYS202, GLU203, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, и VAL134 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
69. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из SER156, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, LEU152, LYS153, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, ILE196, PRO197, CYS198, GLN199, GLN200, SER201, LYS202, GLU203, ALA204, LEU205, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, VAL134, и ALA135 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
70. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLU136, ALA137, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, PHE173, ASN177, ILE178, PRO179, ASN181, ILE182, и MET185 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
71. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, CYS138, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, GLN176, PHE180, ALA183, GLN184, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
72. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, PHE173, GLN176, ASN177, ILE178, PRO179, PHE180, ASN181, ILE182, ALA183, GLN184, MET185, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
73. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLN246, ARG247, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, THR297, GLN298, и SER299 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
74. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, VAL248, THR249, HIS253, GLU254, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
75. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
76. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из MET214, PRO216, PRO217, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU301, LYS305, GLN308, HIS309, HIS312, и SER315 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
77. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLN298 или GLU301 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
78. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, VAL215, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN288, VAL289, GLU300, SER302, LEU303, CYS304, ILE306, PHE307, MET310, LEU311, ARG313, LYS314, CYS316, и PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
79. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, MET214, VAL215, PRO216, PRO217, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN28, VAL289, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, CYS304, LYS305, ILE306, PHE307, GLN308, HIS309, MET310, LEU311, HIS312, ARG313, LYS314, SER315, CYS316, PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
80. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из ARG234, ARG238, GLN241, SER242, LYS243, TRP245, GLN246, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, и LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
81. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLN246, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, или LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
82. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из CYS233, ARG235, HIS236, TYR237, THR239, PHE240, CYS244, ARG247, VAL248, GLU254, GLU256, ILE259, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
83. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из CYS233, ARG234, ARG235, HIS236, TYR237, ARG238, THR239, PHE240, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
D
-9
84. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-83, где моноклональное антитело связывается с GFRAL с K менее чем или равной 5×10 M.
85. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-84, где моноклональное антитело ингибирует связывание белка GFRAL с доменом белка GDF15 или доменом белка RET, по меньшей мере, на 80%.
86. Моноклональное антитело или фрагмент по любому пп. 1-85, где моноклональное антитело является гуманизированным, человеческим или химерным антителом.
2
87. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-85, где фрагмент представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv), молекулу одноцепочечного антитела, антитело с двойной вариабельной областью, антитело с одной вариабельной областью, линейное антитело, V-область, или мультиспецифичное антитело, образованное из фрагментов антител.
88. Антитело или фрагмент по любому из пп. 1-87, где антитело или фрагмент конъюгировано с детектируемым маркером.
89. Антитело или фрагмент по п. 88, где детектируемый маркер выбран из радиоактивного изотопа, хелатора металлов, фермента, флуоресцентного соединения, биолюминесцентного соединения и хемилюминесцентного соединения.
90. Трансгенное животное, которое продуцирует антитело по любому из пп. 1-87.
91. Гибридома, которая продуцирует антитело по любому из пп. 1-87.
92. Вектор, содержащий полинуклеотид, кодирующий антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
93. Фармацевтическая композиция, которая содержит антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87 и фармацевтически приемлемый носитель.
94. Способ модулирования заболевания или нарушения, опосредованного GDF15, у индивидуума, включающий введение индивидууму антитела или его фрагмента, который связывается с GFRAL, или фармацевтической композиции, содержащей антитело или его фрагмент.
95. Способ по п.94, где антитело или его фрагмент представляет собой антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
96. Способ лечения непреднамеренной потери массы тела у индивидуума, или профилактики непреднамеренной потери массы тела у индивидуума с риском непреднамеренной потери массы тела, способ, включающий введение индивидууму антитела или его фрагмента, который связывается с GFRAL, или фармацевтической композиции, содержащей антитело или его фрагмент.
97. Способ по п.96, где антитело или его фрагмент представляет собой антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
98. Способ по п. 96 или 97, где индивидуум страдает кахексией.
99. Способ по п. 96 или 97, где индивидуум страдает хроническим заболеванием.
100. Способ по п.98, где хроническое заболевание выбрано из группы, состоящей из цирроза печени, гипертиреоза, болезни Паркинсона, злокачественной опухоли, хронической почечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, СПИДа, туберкулеза, хронического воспалительного заболевания, сепсиса, мышечной атрофии и нервной анорексии.
101. Способ модулирования активности GDF15 у индивидуума, включающий введение индивидууму антитела или его фрагмента, который связывается с GFRAL, или фармацевтической композиции, содержащей антитело или его фрагмент.
102. Способ по п.102, где антитело или его фрагмент представляет собой антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
103. Способ по п. 101 или 102, где способ снижает активность GDF15 и где индивидуум имеет повышенную активность GDF15 или имеет риск развития повышенной активности GDF15.
104. Способ по п. 101 или 102, где способ повышает активность GDF15 и где индивидуум имеет сниженную активность GDF15 или имеет риск развития сниженной активности GDF15.
105. Применение антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-87 для производства лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для применения при заболевании, нарушении или состоянии, опосредованном GDF15, у индивидуума, включая введение антитела или фрагмента индивидууму.
106. Применение фармацевтической композиции по п. 93 для лечения или профилактики заболевания, нарушения или состояния, опосредованного GDF15, у индивидуума.