Клиническое значение экспрессии гена prame при онкогематологических заболеваниях

Клиническая онкогематология. 2018;11(1):26-33

Clinical oncohematology. 2018;11(1):26—33

ОБЗОРЫ REVIEWS

Клиническое значение экспрессии гена РЙЛМЕ при онкогематологических заболеваниях

В.А. Мисюрин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Clinical Significance of the PRAME Gene Expression in Oncohematological Diseases

VA Misyurin

NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478

РЕФЕРАТ

Хотя активность РЯЛМБ была впервые установлена при солидных опухолях, данный ген чрезвычайно часто экс-прессируется при онкогематологических заболеваниях. Ген РЯЛМБ может быть использован как надежный биомаркер наличия опухолевых клеток. Определение транскриптов РЯЛМБ используется при мониторинге минимальной остаточной болезни и диагностике молекулярного рецидива. При проведении экспериментов с PRAME-экспрессирующими линиями лейкозных клеток получены противоречивые результаты. По этой причине объяснить наблюдаемое влияние экспрессии РЯЛМБ на прогноз очень сложно. Тем не менее при хронических миелопролиферативных заболеваниях и хроническом миелоидном лейкозе активность РЯЛМБ связана с худшим прогнозом, а при острых лейкозах лимфоидной и миелоидной направленности — с лучшим. Несмотря на большой объем клинических наблюдений, при некоторых нозологических формах влияние экспрессии РЯЛМБ на прогноз остается неизвестным. В настоящем обзоре литературы широко представлены известные данные об экспрессии гена РЯЛМБ при онкогематологи-ческих заболеваниях.

Ключевые слова: РЯЛМБ, лейкозы, лимфомы,

прогноз.

ABSTRACT

Although the PRAME activity was first discovered in solid tumors, this gene is very frequently expressed in oncohe-matological diseases. PRAME can be regarded as a reliable biomarker of tumor cells. Determination of PRAME transcripts is used in residual disease monitoring and molecular relapse diagnostics. Experimentation with PRAME expressing lines of leukemia cells yielded controversial results. Therefore, it is hardly possible to estimate the prognostic value of PRAME activity in oncohematological diseases. In chronic myeloproliferative disease and chronic myeloid leukemia, however, PRAME activity proves to be a predictor of negative prognosis, and on the contrary, it can be regarded as a positive prognostic factor in acute myeloid or lymphoid leukemia. Despite many clinical studies prognostic value of PRAME expression in some diseases requires further investigation. The present literature review contains the data concerning PRAME expression in oncohematological diseases.

Keywords: PRAME, leukemia, lymphoma, prognosis.

Получено: 14 сентября 2017 г. Принято в печать: 2 декабря 2017 г.

Received: September 14, 2017 Accepted: December 2, 2017

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел. +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com Для цитирования: Мисюрин В.А. Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):26-33. DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33

For correspondence: Vsevolod Andreevich Misyurin, PhD, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; Tel.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com For citation: Misyurin AV. Clinical Significance of the PRAME Gene Expression in Oncohematological Diseases. Clinical oncohematology. 2018;11(1):26-33.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33

26

© 2018 практическая медицина

ВВЕДЕНИЕ

Ген PRAME относится к семейству так называемых раково-тестикулярных генов, активных в основном в клетках гамет и в опухолевых клетках. Иммунная система человека распознает PRAME и другие раково-тестикулярные белки как чужеродные и может развить иммунный ответ против них.

Белок PRAME открыт в 1997 г. [1]. PRAME экспрес-сируется при многих онкологических заболеваниях: меланоме, нейробластоме и остеосаркомах. При меланоме и некоторых других солидных опухолях экспрессия PRAME в основном связана с метастазиро-ванием и лекарственной резистентностью, а также с неблагоприятным исходом заболевания [1, 2].

Негативное влияние на прогноз при солидных опухолях объясняется функциями белка. Так, PRAME блокирует сигнальный путь ретиноевой кислоты, благодаря чему останавливается дифференцировка клеток [3]. При экспрессии гена PRAME в клетке снижается уровень экспрессии гена TRAIL, кодирующего рецептор гибели. Благодаря этому снижается чувствительность клетки к апоптозу [4]. При этом белок PRAME активирует экспрессию генов, контролируемых NFY-зависимыми промоторами. Данные гены отвечают за ускорение метаболизма, выживание клетки и способствуют преодолению стресса [5]. Кроме того, известно, что активность PRAME связана с сопротивлением клетки отравлению солями тяжелых металлов [6]. По этим причинам интерес к исследованию свойств белка PRAME и влияния его экспрессии на исход онкологических заболеваний в настоящее время очень высок. Следует подчеркнуть, что среди раково-тестикулярных генов, спонтанно активных при солидных опухолях, PRAME отличается наибольшей частотой экспрессии. Его транскрипты могут быть обнаружены примерно у половины больных с солидными опухолями [7].

При онкогематологических заболеваниях активность гена PRAME также наблюдается очень часто. Показано, что уровень экспрессии PRAME тем выше, чем больше деметилированы промотор и первые экзоны гена, полностью метилированные в соматических клетках здорового человека [8-11]. Имеются упоминания о том, что PRAME может быть активен в здоровых клетках CD34+. Однако уровень экспрессии в них очень мал и исчисляется примерно 1-2 молекулами мРНК на клетку. В лейкозных клетках уровень экспрессии PRAME может быть выше в тысячи раз [12]. Таким образом, обнаруженная активность PRAME может считаться облигатным признаком наличия лейкозной клетки. Благодаря этому определение экспрессии PRAME удобно использовать при оценке результатов терапии и минимальной остаточной болезни.

Свойства PRAME, ухудшающие прогноз при солидных опухолях, могут обнаруживаться также при лимфомах и лейкозах различной линейной направленности. Можно предположить, что прогноз у больных, имеющих высокий уровень экспрессии PRAME в лейкозных клетках, будет наихудшим. Неудивительно, что к настоящему времени множество исследовательских групп использовало данные особенности гена PRAME для диагностики и оценки риска

при онкогематологических заболеваниях. Следует отметить, что фактор экспрессии РЯАМЕ не всегда оказывал только негативное влияние. При ряде нозологических форм активность этого гена имела благоприятное прогностическое значение.

В представленном обзоре систематизированы результаты исследований роли экспрессии РЯАМЕ при онкогематологических заболеваниях. Данные литературы были собраны при использовании ключевого слова «РЯАМЕ» в базах данных pubmed и еНЬгагу.

ПОДХОДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ PRAME В ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ЦЕЛЯХ

При оценке частоты активности РЯАЫЕ при различных нозологиях разные исследовательские группы не всегда получали одинаковые результаты. Это объясняется различиями в методах определения, прежде всего в выбранном пороговом уровне экспрессии, разделяющем положительные и отрицательные случаи. Самые чувствительные системы для проведения полимеразной цепной реакции позволяли определять экспрессию РЯАМЕ у здоровых доноров. Однако активность гена у больных была выше как минимум на порядок [13-17].

Прогностические модели на основе уровня экспрессии РЯАМЕ также создавались разными методами. В некоторых случаях исследователи сравнивали между собой клинические параметры пациентов, абсолютно негативных по экспрессии РЯАМЕ, и больных, у которых наблюдалась активность РЯАМЕ [15, 16, 18-35]. При определении активности РЯАМЕ количественно в клетках здоровых доноров для выделения неблагоприятных групп иногда устанавливались значения экспрессии гена на уровне в 10 или 100 раз больше в сравнении со здоровыми донорами [13-16, 36-45]. Использовался также способ ранжирования групп больных согласно величине уровня экспрессии РЯАМЕ. Например, результаты лечения 25 % больных с наиболее высоким уровнем сравнивали с данными, полученными у 50 % больных с промежуточным уровнем экспрессии и у 25 % — с самым низким из наблюдаемых уровней [42, 46-50]. Наконец, для выделения неблагоприятной прогностической группы больных в исследованиях К. МкБиИаБЫ и соавт. [29] и V. Егео1ак и соавт. [51] были подобраны такие значения уровня экспрессии РЯАМЕ, при которых кривые выживаемости расходились в наибольшей степени.

Данные о числе пациентов с РЯАМЕ-экспрессией при различных заболеваниях и о выявленном клиническом значении представлены в табл. 1.

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ PRAME ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Достаточно много работ посвящено активности белка РЯАМЕ при В-клеточных злокачественных лимфопро-лиферативных заболеваниях.

Таблица 1. Экспрессия и прогностическое значение PRAME при различных онкогематологических заболеваниях

Доноры/ заболевание (материал) Публикация и доля пациентов с экспрессией,% Влияние на прогноз

Здоровые (кровь) [8] 0; [15] 0; [39] 30; [25] 2; [33] 0; [64] 0; [42] 7; [14] 5; [27] 1; [13] 8

Здоровые (костный мозг) [8] 0; [21] 0; [2] 0; [15] 0; [39] 33; [14] 9; [10] 0; [23] 0; [9] 0; [60] 0; [35] 0

Здоровые (клетки CD34+) 64 0; 9 0; 60 0 —

ММ, в целом [19] 69; [18] 62; [8] 22; [22] 60; [15] 0; [23] 23; [24] 46 Негативное [18, 19, 24]

MM, стадия I [21]11 —

MM, стадия III [21] 56 —

B-ХЛЛ [25] 16; [26] 18; [13] 27 Негативное [27]

ВКЛ [8] 0; [13] 8 —

ЛХ [46] 22; [8] 14 Негативное [51]

НЛХ [46] 31; [8] 15; [15] 23; [25] 44 —

ДВКЛ [28] 38; [29] 32 Негативное [28, 29]

МКЛ [46] 44; [26] 57 —

ХМЛ, ХФ [20] 7; [15] 23; [59] 42; [27] 20; [30] 58; [10] 36; [9] 50; [60] 28 Негативное [59]

ХМЛ, ФА [20] 28; [15] 29; [59] 17; [60] 50 —

ХМЛ, БК [20] 80; [15] 64; [42] 33; [59] 32; [27] 22; [30] 70; [10] 70; [9] 97; [60] 67 —

МДС [37] 74 Негативное [31, 37, 47]

В-ОЛЛ, дети [38] 42; [16] 35 Позитивное [38, 62, 63]

ОМЛ, дети [39] 62; [14] 65; [16] 41; [48] 82; [40] 55; [11] 31 Позитивное [49]

Острые лейкозы взрослых, Ph- [15] 50 Негативное [15]

Острые лейкозы взрослых, Ph+ [15] 84 —

ОЛЛ взрослых [42] 17 —

В-ОЛЛ взрослых [8] 20 —

T-ОЛЛ взрослых [8] 0; [15] 50 —

ОМЛ взрослых, билинейный [8] 7 —

ОМЛ взрослых [33] 64; [34] 67; [42] 30; [16] 40; [35] 53; [32] 41 Позитивное [44, 46, 50]

ОМЛ взрослых, нормальный кариотип [45] 55 Позитивное [50]

В-ХЛЛ — В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз; РИ — филадельфийская хромосома; БК — бластный криз; ВКЛ — волосатоклеточный лейкоз; ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома; ЛХ — лимфома Ходжкина; МДС — миелодиспластический синдром; МКЛ — мантийноклеточная лимфома; ММ — множественная миелома; НЛХ — неходжкинские лимфомы; ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ХМЛ — хронический миелоидный лейкоз; ФА — фаза акселерации; ХФ — хроническая фаза.

Экспрессия РЯЛМЕ при множественной миеломе (ММ) наблюдается чаще при более поздних стадиях [21]. В клетках костного мозга больных уровень активности РЯЛМЕ выше, чем в крови [22].

Было установлено, что при одновременной экспрессии менее 6 из 14 раково-тестикулярных

генов, в числе которых был РЯЛМЕ, медиана общей выживаемости больных была значимо выше, чем у пациентов с экспрессией большего числа генов (24 уб 7 мес.; р = 0,0062). Регрессионный анализ Кокса показал, что данные прогностические факторы были независимыми. Однако уровень экспрессии РЯЛМЕ как самостоятельного фактора не демонстрировал прогностической значимости [23].

У больных ММ без экспрессии РЯЛМЕ терапия по протоколу УДЭ (винкристин, доксорубицин, дек-саметазон) была более эффективной (р = 0,06) [18]. При терапии, не включавшей бортезомиб, гиперэкспрессия РЯЛМЕ была незначимо связана со снижением показателей 2-летней общей выживаемости (р = 0,071). При высоком уровне экспрессии РЯЛМЕ показатели 2-летней выживаемости были выше в группе получавших лечение на основе бортезомиба (р = 0,027). При этом бортезомиб не оказал влияния на параметры выживаемости у РЯДМЕ-негативных больных ММ [24].

Рассматривалась возможность использования транскриптов РЯЛМЕ как маркера при мониторинге ММ. Так, после проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у 8 из 12 больных сохранилась активность РЯЛМЕ в клетках костного мозга. В течение 1 года наблюдения 2 из 5 больных, имевших активный РЯЛМЕ в ремиссии, умерли. У 3-го больного развился рецидив. Таким образом, сохранение активности гена РЯЛМЕ является неблагоприятным фактором, свидетельствующим о наличии популяции клеток ММ в костном мозге [19].

Установлено, что при ММ практически не развивается гуморальный ответ против белка-антигена РЯДМЕ. Так, в плазме 195 больных ММ, большинству из которых к моменту исследования выполнена ал-логенная трансплантация костного мозга, антитела против антигенов РЯДМЕ и МДСЕД3 обнаружены не были. Только у 5 пациентов с прогрессированием заболевания выявлены антитела к антигену ЫУ-ЕБ0-1, а у 6 больных в ремиссии — к 8БХ-2. Авторы предположили, что отсутствие антител связано с низкой активностью ТИ2-клеток [52].

При В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе (В-ХЛЛ) РЯЛМЕ чаще активен на более поздних стадиях [27]. Учитывая, что ген РЯЛМЕ локализован в локусе гена Я-цепи иммуноглобулина, некоторые исследователи предположили возможность потери аллеля РЯЛМЕ у больных с клональностью В-ХЛЛ по Я-цепи. У 15 % обследованных больных В-ХЛЛ в регионе 22q11 была обнаружена делеция размером от 0,34 до ~1 х 106 пар оснований. Данная делеция во всех случаях приводила к потере участка, содержащего гены гМЕ280Л, ЕМЕ280Б, ввГ^ и РЯЛМЕ. Медиана уровня экспрессии РЯЛМЕ была в 11 раз ниже у больных, имеющих делецию. В случае биаллельной делеции ген РЯЛМЕ был полностью утрачен [53]. В другом исследовании делеции 22q11 наблюдались у 17,5 % больных В-ХЛЛ, но утрата аллеля РЯЛМЕ происходила не во всех случаях [54]. Связи этих делеций и уровня экспрессии РЯЛМЕ с клиническими характеристиками больных В-ХЛЛ не обнаружено [53, 54].

Была продемонстрирована возможность оценки минимальной остаточной болезни при В-ХЛЛ путем

детекции транскриптов PRAME. Так, E. Arons и соавт. установили, что величина экспрессии PRAME напрямую связана с количеством лимфоцитов. По мере снижения числа лимфоцитов при проведении терапии уровень экспрессии PRAME также уменьшался [13].

Интересно, что при волосатоклеточном лейкозе PRAME экспрессировался реже и на меньшем уровне, чем при B-ХЛЛ [13].

При некоторых вариантах неходжкинских лимфом значение экспрессии PRAME изучено более подробно, чем при B-ХЛЛ. При лимфоме Ходжкина (ЛХ) активность PRAME считается строго негативным прогностическим фактором. Такие препараты, как цисплатин, этопозид и мелфалан, действовали менее эффективно на клеточные линии ЛХ L-1236, HDLM-2 и KM-H2, чем на линию L-540, имеющую более низкий (приблизительно в 50 раз) уровень экспрессии PRAME по сравнению с другими [55]. После воздействия аза-цитидина для увеличения уровня экспрессии PRAME клетки линии L-540 приобретали большую устойчивость к цисплатину, росковитину и ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота) [56]. У больных ЛХ активность PRAME прямо коррелировала с худшими показателями общей и безрецидивной выживаемости (p = 0,0005), старшим возрастом и худшим соматическим статусом [51].

R. Kawano и соавт. установили, что ген PRAME в значительной степени связан с резистентностью к стандартной терапии у больных диффузной B-крупноклеточной лимфомой (flBO). Показатели выживаемости без прогрессирования у пациентов с экспрессией PRAME в дебюте заболевания были хуже, чем у PRAME-негативных пациентов (p = 0,0373) [28]. Показатели выживаемости без прогрессирования у больных ДBКЛ с PRAME-экспрессией, получавших терапию R-CHOP, были значимо меньше, чем у PRAME-негативных лиц (p = 0,013). Такая тенденция прослеживается при анализе общей выживаемости (p = 0,159) [29].

Активность PRAME установлена также у больных мантийноклеточной лимфомой (МКЛ). Уровень экспрессии гена PRAME при МКЛ был выше, чем у больных B-ХЛЛ [25]. Согласно нашим данным, при МКЛ PRAME активен чаще, чем при других наиболее распространенных вариантах неходжкинских лимфом [46]. Корреляции экспрессии PRAME с другими клинико-лабо-раторными параметрами при МКЛ не наблюдалось [25]. Интересно, что у 2 из 28 обследованных больных МКЛ наблюдалась гетерозиготная делеция участка, несущего ген PRAME. Причиной этого так же, как и при B-ХЛЛ, была перестройка гена Я-цепи [57].

A.P. Liggins и соавт. упомянули, что PRAME активен в линиях клеток SU-DHL-1 и HuT78, полученных от больных T-клеточными лимфомами [58].

АКТИВНОСТЬ PRAME ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОИДНОМ ЛЕЙКОЗЕ И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Данные транскриптомного анализа показали, что паттерн экспрессии генов в опухолевой клетке у больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) в

фазе акселерации и при бластном кризе (БК) обладает значительным сходством [59]. По нашим собственным данным, экспрессия PRAME при поздних стадиях ХМЛ происходит чаще и на более высоком уровне [20].

Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), например иматиниба, не изменяет уровень экспрессии PRAME [20, 60]. При этом у больных, находящихся в хронической фазе (ХФ), но утративших чувствительность к иматинибу, повышается активность гена PRAME [59]. Потенциальные драйверные функции PRAME могут сделать клетку ХМЛ независимой от белка BCR-ABL и неподдающейся воздействию ИТК. Это подтверждается тем, что уровень экспрессии PRAME увеличивается до того, как в крови больного нарастает число лейкозных клеток. Таким образом, PRAME связан с потерей чувствительности к имати-нибу и является ранним предиктором прогрессиро-вания ХМЛ [59].

Транскрипты генов PRAME и BCR-ABL коэкспресси-руются друг с другом, благодаря чему их определение можно использовать для мониторинга минимальной остаточной болезни [30]. При успешной терапии ХМЛ оба транскрипта постепенно исчезают [27]. В ремиссии ХМЛ мРНК PRAME практически не определяется [30].

Проблема применения ИТК при ХМЛ усугубляется и тем, что этот вид препаратов может быть малоэффективным в тех случаях, когда лейкозная клетка приобретает черты стволовой кроветворной и находится в состоянии покоя. Учитывая иммуногенность PRAME, активность гена оценивалась в обогащенных CD34+ клетках ХМЛ для разработки методов иммунотерапии. Такие иммуногенные антигены, как PR3, SURVIVIN и hTERT, экспрессировались на сопоставимом уровне в стволовых клетках больных ХМЛ и здоровых доноров. В отличие от них PRAME экспрессировался на очень низком либо неопределяемом уровне в популяции клеток CD34+ здоровых доноров. По сравнению со здоровыми донорами в клетках CD34+ больных в ХФ и БК ХМЛ активность гена PRAME была выше приблизительно в 30 и 300 раз соответственно [36]. Доказано, что BCR-ABL+ CD34+ клетки ХМЛ экспрессируют молекулы HLA классов I и II. Благодаря этому они могут осуществлять презентацию эпитопов PRAME и подвергаться иммунной атаке [30].

Вследствие иммуногенности клеток ХМЛ, экспрес-сирующих PRAME, успешная аллогенная трансплантация способна привести к полному излечению больного [60]. Действительно, аллогенная трансплантация и инфузии лимфоцитов донора в случае рецидива обладают значительной эффективностью при ХМЛ [30]. Однако собственная иммунная система больного также способна устранять лейкозные клетки. В своем недавнем исследовании A. Hughes и соавт. [61] показали, что при достижении глубокого молекулярного ответа при ХМЛ в крови больных циркулируют активированные NK-клетки, а количество миелоидных супрессоров и регуляторных Т-клеток (Treg) сопоставимо с таковым у здоровых доноров. В дебюте ХМЛ и при неудаче терапии ИТК в крови больных обнаружено значительное количество миелоидных супрессоров и Treg, а на поверхности T-клеток экспрессировался ин-гибирующий рецептор PD-1. Авторы предположили,

что в начальной стадии заболевания пул лейкозных клеток быстро увеличивается, но параллельно с ним развивается толерантность, которая поддерживается в дальнейшем. При успешной терапии ИТК клетки-супрессоры лишаются своего субстрата и постепенно перестают функционировать. В результате иммунный ответ против оставшихся лейкозных клеток осуществляется эффективнее. Так, при достигнутом глубоком ответе у 42 % больных клетки CD8+ распознавали пептиды PRAME. В дебюте ХМЛ CD8-зависимый ответ против PRAME был выявлен только у 10 % пациентов [61]. Таким образом, нормальная работа иммунной системы больного имеет важное значение в достижении стабильной ремиссии при ХМЛ.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) прогностическое значение PRAME оценивается как негативное. Так, гипометилирование промотора и гиперэкспрессия гена PRAME наблюдались реже в случаях с нормальным кариотипом по сравнению с больными, имеющими хромосомные аберрации. Гипометелирование было связано с более поздними стадиями МДС. Параметры общей выживаемости у больных с гипометелированием были ниже (медиана 12 мес.), чем у больных с нормальным уровнем метилирования (медиана 25 мес.; p = 0,026). Регрессионный анализ Кокса показал, что статус метилирования был независимым прогностическим признаком [31].

По сравнению с прогностически значимым геном WT1 экспрессия PRAME при МДС наблюдалась чаще. Перед развитием рецидива МДС отмечалось увеличение уровня экспрессии PRAME либо PRAME и WT1 одновременно [37].

Согласно F.G. Liberante и соавт., 25 % больных с наиболее низким уровнем экспрессии и 25 % — с высоким имели худшие результаты общей выживаемости, чем остальные 50 % (p = 0,009 и p = 0,005 соответственно). Авторы предположили, что низкий уровень активности PRAME позволяет клеткам уходить от иммунного ответа, а высокий — наблюдается при значительной опухолевой нагрузке [47].

АКТИВНОСТЬ И ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ PRAME ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ У ДЕТЕЙ

При B-клеточных острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ) у детей активность РЯАМЕ коррелирует с более низким уровнем лейкоцитов, лучшими параметрами безрецидивной (р < 0,05) [38, 62] и общей выживаемости (р = 0,039) [63]. В отдельно рассмотренной группе больных, не имеющих неблагоприятные цитогенетические аномалии, риск развития рецидива и параметры общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования также были лучше у PRAME-позитивных больных (р < 0,05) [63]. Уровень экспрессии РЯАМЕ был сопоставим в дебюте и при рецидивах ОЛЛ [38]. РЯАМЕ был активен чаще, чем другой значимый ген ШТ1 [62].

При ^клеточных ОЛЛ у детей экспрессия РЯАМЕ не влияла на прогноз [63].

При острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) у детей уровень экспрессии РЯАМЕ в крови и костном мозге был сопоставим [14]. Наблюдалась обратная корре-

ляция с количеством лейкоцитов и бластных клеток у первичных больных [39, 48], а также с нормальным кариотипом [39]. У больных, имеющих транслокацию ^8;21), также отмечался высокий уровень экспрессии РЯАМЕ (р = 0,021) [39, 48]. У пациентов с нормальным кариотипом активность РЯАМЕ была низкой либо не определялась [39]. Показатели безрецидивной выживаемости были лучше у PRAME-позитивных больных (р < 0,05). Учитывая связь РЯАМЕ с прогностически благоприятными транслокациями, N. Tajeddine и соавт. провели анализ в группе больных без транслокаций. Безрецидивная выживаемость РЯАМЕ-позитивных больных в данной группе была несколько лучше (р = 0,13) [49].

Среди генов для мониторинга минимальной остаточной болезни при ОМЛ у детей РЯАМЕ признан наилучшим, т. к. его активность специфична для лейкозных клеток и определяется в них на очень высоком уровне [14]. У больных, достигших ремиссии, число транс-криптов РЯАМЕ снижается до уровня, соответствующего значениям у здорового донора [14]. При отсутствии снижения уровня экспрессии РЯАМЕ во время терапии риск рецидива увеличивается [41], при рецидивах уровень экспрессии РЯАМЕ был сопоставим с таковым в дебюте [14, 39]. После аллогенной трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток активность РЯАМЕ снижалась до неопределяемого уровня, однако за 10 нед. до рецидива обнаруживалась снова [39].

Установлено также, что РЯАМЕ является идеальным маркером, позволяющим предсказывать развитие острого мегакариоцитарного лейкоза у детей с синдромом Дауна [64].

АКТИВНОСТЬ И ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ PRAME ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ У ВЗРОСЛЫХ

При ОЛЛ у взрослых активность РЯАМЕ в значительной степени связана с наличием филадельфийской хромосомы ^^ [15]. При наличии аномалий кариотипа уровень экспрессии РЯАМЕ у больных ОЛЛ выше, чем у пациентов с нормальным кариотипом [32].

При успешной терапии ОЛЛ у взрослых экспрессия РЯАМЕ падает ниже определяемого уровня. Замечено, что активность гена может быть выявлена перед развитием рецидива [32, 42]. В дебюте заболевания и во время рецидива активность РЯАМЕ определяется на сопоставимом уровне [65].

У взрослых больных ОМЛ РЯАМЕ экспрессируется чаще, чем при ОЛЛ (р < 0,05) [32, 42]. При вариантах M2, M3, M4 и M6 по FAB-классификации РЯАМЕ активен чаще, чем при вариантах M0, M1, M5 и M7 [8, 15]. Предполагается, что экспрессия РЯАМЕ в опухолевых клетках происходит неравномерно и в большинстве случаев (кроме тех, когда присутствует перестройка ^8;21)) не зависит от их количества [15, 16]. При высоком уровне экспрессии РЯАМЕ поверхностный антиген CD15 на лейкозных клетках встречается реже, а CD33 — чаще [32, 42].

Показатели общей выживаемости больных острым промиелоцитарным лейкозом были лучше в группе с высоким уровнем экспрессии РЯАМЕ

[44]. Рецидивы в данной группе также наступали несколько реже (р = 0,103) [44]. Согласно нашим данным, фактором высокого риска раннего рецидива острого промиелоцитарного лейкоза является экспрессия РЯАЫЕ на уровне менее 5 % относительно РЫЬ-ЯАЯа (р = 0,0231) [46].

У больных ОМЛ с нормальным кариотипом низкий уровень экспрессии РЯАЫЕ был связан с худшими показателями общей (р = 0,035) и безрецидивной выживаемости (р = 0,017). У больных с рефрактерным течением уровень экспрессии РЯАЫЕ был ниже, чем у остальной популяции [50]. В группе больных ОМЛ старше 60 лет РЯАЫЕ был активен чаще при наличии прогностически благоприятных цитогенетических аномалий. Однако связь с параметрами выживаемости в данной группе не обнаружена [35].

Количество мРНК РЯАЫЕ при ОМЛ уменьшается при успешной терапии и после аллогенной трансплантации костного мозга. Согласно ряду наблюдений, в случаях, когда экспрессия РЯАЫЕ не определялась во время ремиссии, рецидивы не развивались [15, 42, 45]. Выявление транскриптов гена РЯАЫЕ и увеличение уровня его экспрессии во время ремиссии обычно происходили перед развитием рецидива ОМЛ [16, 45].

ПАРАДОКСАЛЬНОСТЬ PRAME

При лимфомах, течение которых связано с формированием опухолевых образований, состоящих из трансформированных лимфоцитов, активность PRAME ухудшает прогноз. Возможно, в этом случае иммуногенность белка не делает клетки лимфомы более уязвимыми, т. к. многослойная структура опухоли защищена от литического воздействия PRAME-специфичных T-клеток CD8+. Кроме того, упомянутые выше результаты, полученные группой M.S. Staege и соавт., демонстрируют PRAME-опосредованную резистентность клеток ЛХ [55].

Экспрессия PRAME у больных ХМЛ связана с про-грессированием болезни и, как следствие, с ухудшением прогноза. При ХМЛ негативную роль экспрессии PRAME можно объяснить иммуносупрессией [61] и способностью белка блокировать дифференцировку клеток путем супрессии сигнального пути ретино-евой кислоты [3]. Негативный эффект экспрессии PRAME может усугубляться снижением экспрессии TRAIL, важного активатора апоптоза [66]. Однако при рассмотрении результатов экспериментов с линией лейкозных клеток K562, полученных от больной, находящейся в БК ХМЛ, значимость PRAME при ХМЛ покажется парадоксальной. Для клеток K562 характерен очень высокий уровень экспрессии PRAME, поэтому они использовались как положительный контроль во многих исследованиях [1, 13-14, 34, 40, 43, 45, 60, 67].

N. Tanaka и соавт. [65] и H. Yan соавт. [68] осуществляли прекращение (нокаут) экспрессии PRAME в этой линии. Согласно их данным, после нокаута пролиферация клеток K562 замедлилась как в культуральной среде, так и в ксенографтных моделях (человеческая опухолевая ткань трансплантируется реципиенту — животному с иммунодефицитом). Авторы предположили, что PRAME усиливает пролиферативную

активность лейкозных клеток, а его нокаут, соответственно, ее подавляет. Однако N. Tajeddine и соавт. [67], V.G. Oehler и соавт. [9] и Y. Xu и соавт. [69] наблюдали увеличение скорости роста клеток линии K562 после нокаута PRAME в культуре и в ксенографтной модели. Было установлено, что при экспрессии PRAME увеличивается активность гена TP53 за счет снижения уровня экспрессии гена S100A4, блокирующего активность TP53 [67, 70]. Наконец, V.G. Oehler и соавт. оценивали эффекты нокаута PRAME в клетках, полученных от 3 больных ХМЛ, находящихся в стадии БК. В 1 наблюдении скорость пролиферации клеток увеличилась, а в 2 других — не изменилась [9].

В отличие от лимфом и ХМЛ активность PRAME у больных ОМЛ оказалась благоприятным фактором. Вероятно, это вызвано большей доступностью лейкозных клеток, циркулирующих в крови, для иммунной атаки. Однако при ОМЛ не наблюдается PRAME-опосредованного снижения уровня экспрессии гена TRAIL [71]. При этом результаты экспериментов с клеточными линиями не упрощают объяснение позитивного значения экспрессии PRAME при ОМЛ. Так, клетки линии KG1 после трансфекции (процесс введения нуклеиновой кислоты в клетки эукариот невирусным методом) геном PRAME медленнее росли, хуже формировали колонии, а интенсивность каспаза-3-независимого апоптоза в них увеличивалась [67, 69, 71]. В то же время клетки линий HL60 и NB4 после трансфекции геном PRAME повышали скорость пролиферации [9]. Кроме того, значимым может быть PRAME-опосредованное блокирование диффе-ренцировки клеток. Доказано, что PRAME является блокатором сигнального пути ретиноевой кислоты. Его присутствие может приводить к тем же эффектам, что и наличие в клетке белков PML-RARa и PLZF-RARa (так называемая фенокопия PML-RARa) [3]. Однако негативный эффект, вызванный блоком дифферен-цировки, может быть нивелирован включением ATRA в протоколы лечения больных ОМЛ. Действительно, ATRA позволила добиться лучших результатов терапии в группе больных с гиперэкспрессией PRAME по сравнению с остальными [71].

Таким образом, эффекты экспрессии PRAME оказываются линейно-специфичными. Вполне возможно, что функции PRAME, лишенного собственного каталитического домена, зависят от белков, с которыми он образует комплекс. Интересно, что трансфекция PRAME в нормальные клетки CD34+ не повлияла на скорость их пролиферации, хотя и блокировала диф-ференцировку в сторону гранулоцитов при физиологических и относительно высоких концентрациях ATRA [9]. Клетки CD34+ не трансформировались, т. к. для них не был характерен белковый контекст лей-козных клеток, в котором мог бы быть задействован PRAME. В связи с этим клинический исход у больных с PRAME-экспрессией может быть различным и зависит от характера заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммуногенность белка PRAME доказана. При некоторых заболеваниях она может улучшать исход у

пациентов с PRAME-экспрессией. В настоящем обзоре не рассматривались результаты разработки иммунологических методов терапии, т. к. их объем очень велик.

Транскрипты гена PRAME могут присутствовать в лейкозных клетках, благодаря чему возможен мониторинг минимальной остаточной болезни при разных онкогематологических заболеваниях. Выявление мРНК гена PRAME в период гематологической ремиссии может свидетельствовать о развитии так называемого молекулярного рецидива, при котором наблюдается небольшая, но растущая популяция клеток опухоли.

Влияние PRAME на прогноз для больных оказалось значимым, хотя и неодинаковым при разных нозологических формах заболеваний. Биологические эффекты, выявленные при изучении экспрессии PRAME в клеточных линиях, были разнообразными. Объяснять с помощью этих данных клиническое значение следует с большой осторожностью. При оценке прогностического значения необходимо ориентироваться на результаты клинических наблюдений. Можно исходить из того, что при хронических лим-фопролиферативных заболеваниях и ХМЛ активность PRAME связана скорее с неблагоприятным прогнозом, тогда как при острых лейкозах у детей и взрослых (за исключением Ph-позитивных) наблюдается связь с лучшим исходом. Возможно, включение в протоколы терапии ATRA и бортезомиба улучшит прогноз у пациентов с PRAME-экспрессией.

Значение экспрессии PRAME при хронических лим-фопролиферативных заболеваниях или ОЛЛ, особенно T-ОЛЛ взрослых, остается малоизученным. Больные с данными заболеваниями если и рассматривались, то только в небольших выборках. Исследования PRAME следует продолжить в целях улучшения тактики лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

AMTEPATyPA/REFERENCES

1. Ikeda H, Lethe B, Lehmann F, et al. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor. Immunity. 1997;6(2):199-208. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80426-4.

2. Greiner J, Ringhoffer M, Simikopinko O, et al. Simultaneous expression of different immunogenic antigens in acute myeloid leukemia. Exp Hematol. 2000;28(12):1413-22. doi: 10.1016/S0301-472X(00)00550-6.

3. Epping MT, Wang L, Edel MJ, et al. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell. 2005;122(6):835-47. doi: 10.1016/j.cell.2005.07.003.

4. De Carvalho DD, Mello BP, Pereira WO, Amarante-Mendes GP. PRAME/ EZH2-mediated regulation of TRAIL: a new target for cancer therapy. Curr Mol Med. 2013;13(2):296-304. doi: 10.2174/156652413804810727.

5. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786-98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.

6. Kim HL, Seo YR. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickel-induced DNA damage. Oncol Rep. 2012;28(6):1959-67. doi: 10.3892/or.2012.2057.

7. Yao J, Caballero OL, Yung WK, et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):371-9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088.

8. van Baren N, Chambost H, Ferrant A, et al. PRAME, a gene encoding an antigen recognized on a human melanoma by cytolytic T cells, is expressed in acute leukaemia cells. Br J Haematol. 1998;102(5):1376-9. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00982.x.

9. Oehler VG, Guthrie KA, Cummings CL, et al. The preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME) inhibits myeloid differentiation in normal hematopoietic and leukemic progenitor cells. Blood. 2009;114(15):3299-308. doi: 10.1182/ blood-2008-07-170282.

10. Roman-Gomez J, Jimenez-Velasco A, Agirre X, et al. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2007;31(11):1521-8. doi: 10.1016/j.leukres.2007.02.016.

11. Ortmann CA, Eisele L, Nuckel H, et al. Aberrant hypomethylation of the cancer-testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2008;87(10):809-18. doi: 10.1007/s00277-008-0514-8.

12. Gutierrez-Cosio S, de la Rica L, Ballestar E, et al. Epigenetic regulation of PRAME in acute myeloid leukemia is different compared to CD34+ cells from healthy donors: Effect of 5-AZA treatment. Leuk Res. 2012;36(7):895-9. doi: 10.1016/j.leukres.2012.02.030.

13. Arons E, Suntum T, Margulies I, et al. PRAME expression in Hairy Cell Leukemia. Leuk Res. 2008;32(9):1400-6. doi: 10.1016/j.leukres.2007.12.010.

14. Steinbach D, Schramm A, Eggert A, et al. Identification of a Set of Seven Genes for the Monitoring of Minimal Residual Disease in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(8):2434-41. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2552.

15. Matsushita M, Ikeda H, Kizaki M, et al. Quantitative monitoring of the PRAME gene for the detection of minimal residual disease in leukaemia. Br J Haematol. 2001;112(4):916-26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02670.x.

16. Tajeddine N, Millard I, Gailly P, Gala JL. Real-time RT-PCR quantification of PRAME gene expression for monitoring minimal residual disease in acute myeloblastic leukaemia. Clin Chem Lab Med. 2006;44(5):548-55. doi: 10.1515/ CCLM.2006.106.

17. Schneider V, Zhang L, Rojewski M, et al. Leukemic progenitor cells are susceptible to targeting by stimulated cytotoxic T cells against immunogenic leukemia-associated antigens. Int J Cancer. 2015;137(9):2083-92. doi: 10.1002/ ijc.29583.

18. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2009;2:52-7.

[Gaponova TV, Mendeleeva LP, Misyurin AV, et al. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogema-tologiya. 2009;2:52-7. (In Russ)]

19. Абраменко И.В., Белоус Н.И., Крячок И.А. и др. Экспрессия гена PRAME при множественной миеломе. Терапевтический архив. 2004;74(7):77-81.

[Abramenko IV, Belous NI, Kryachok IA, et al. Expression of PRAME gene in multiple myeloma. Terapevticheskii arkhiv. 2004;74(7):77-81. (In Russ)]

20. Мисюрин В.А., Мисюрин А.В., Кесаева Л.А. и др. Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(2):206-12.

[Misyurin VA, Misyurin AV, Kesayeva LA, et al. New molecular markers of CML progression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(2):206-12. (In Russ)]

21. van Baren N, Brasseur F, Godelaine D, et al. Genes encoding tumor-specific antigens are expressed in human myeloma cells. Blood. 1999;94(4):1156-64.

22. Pellat-Deceunynck C, Mellerin M., Labarriere N, et al. The cancer germ-line genes MAGE-1, MAGE-3 and PRAME are commonly expressed by human myeloma cells. Eur J Immunol. 2000;30(3):803-9. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<803:AID-IMMU803>3.0.C0;2-P.

23. Andrade VC, Vettore AL, Felix RS, et al. Prognostic impact of cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients. Cancer Immun. 2008;8:2.

24. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl). 2014;127(9):1666-71. doi: 10.3760/ cma.j.issn.0366-6999.20132356.

25. Proto-Siqueira R, Falcao RP, de Souza CA, et al. The expression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders. Leuk Res. 2003;27(5):393-6. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00217-5.

26. Proto-Siqueira R, Figueiredo-Pontes LL, Panepucci RA, et al. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. Leuk Res. 2006;30(11):1333-39. doi: 10.1016/j. leukres.2006.02.031.

27. Paydas S, Tanriverdi K, Yavuz S, Seydaoglu G. PRAME mRNA levels in cases with chronic leukemia: Clinical importance and review of the literature. Leuk Res. 2007;31(3):365-9. doi: 10.1016/j.leukres.2006.06.022.

28. Kawano R, Karube K, Kikuchi M, et al. Oncogene associated cDNA micro-array analysis shows PRAME gene expression is a marker for response to anthra-cycline containing chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2009;49(1):1-7. doi: 10.3960/jslrt.49.1.

29. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88-95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

30. Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, et al. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j. exphem.2006.07.009.

31. Qian J, Zhu Z.H, Lin J, et al. Hypomethylation of PRAME promoter is associated with poor prognosis in myelodysplastic syndrome. Br J Haematol. 2011;154(1):153-5. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08585.x.

32. Ding K, Wang XM, Fu R, et al. PRAME Gene Expression in Acute Leukemia and Its Clinical Significance. Cancer Biol Med. 2012;9(1):73-6. doi: 10.3969/j. issn.2095-3941.2012.01.013.

33. Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, et al. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004;108(5):704-11. doi: 10.1002/ ijc.11623.

34. Li L, Reinhardt P, Schmitt A, et al. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8.

35. Atanackovic D, Luetkens T, Kloth B, et al. Cancer-testis antigen expression and its epigenetic modulation in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2011;86(11):918-22. doi: 10.1002/ajh.22141.

36. Gerber JM, Qin L, Kowalski J, et al. Characterization of chronic myeloid leukemia stem cells. Am J Hematol. 2011;86(1):31-7. doi: 10.1002/ajh.21915.

37. Qin YZ, Zhu HH, Liu YR, et al. PRAME and WT1 transcripts constitute a good molecular marker combination for monitoring minimal residual disease in myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2013;54(7):1442-9. doi: 10.3109/10428194.2012.743656.

38. Steinbach D, Viehmann S, Zintl F, Gruhn B. PRAME gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2002;138(1):89-91. doi: 10.1016/S0165-4608(02)00582-4.

39. Steinbach D, Hermann J, Viehmann S, et al. Clinical implications of PRAME gene expression in childhood acute myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2002;133(2):118-23. doi: 10.1016/S0165-4608(01)00570-2.

40. Spanaki A, Perdikogianni C, Linardakis E, Kalmanti M. Quantitative assessment of PRAME expression in diagnosis of childhood acute leukemia. Leuk Res. 2007;31(5):639-42. doi: 10.1016/j.leukres.2006.06.006.

41. Steinbach D, Bader P, Willasch A, et al. Prospective Validation of a New Method of Monitoring Minimal Residual Disease in Childhood Acute Myelogenous Leukemia. Clin Cancer Res. 2015;21(6):1353-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1999.

42. Paydas S, Tanriverdi K, Yavuz S, et al. PRAME mRNA levels in cases with chronic leukemia: Clinical Importance and Future Prospects. Am J Hematol. 2005;79(4):257-61. doi: 10.1002/ajh.20425.

43. Steinbach D, Pfaffendorf N, Wittig S, Gruhn B. PRAME expression is not associated with down-regulation of retinoic acid signaling in primary acute myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2007;177(1):51-4. doi: 10.1016/j.cancergen-cyto.2007.05.011.

44. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2008;93(12):1797-805. doi: 10.3324/haematol.13214.

45. Qin Y, Zhu H, Jiang B, et al. Expression patterns of WT1 and PRAME in acute myeloid leukemia patients and their usefulness for monitoring minimal residual disease. Leuk Res. 2009;33(3):384-90. doi: 10.1016/j.leukres.2008.08.026.

46. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARa в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9-16.

[Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARA at the onset of acute promyelocytic leukemia and clinical features of the disease. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9-16. (In Russ)]

47. Liberante FG, Pellagatti A, Boncheva V, et al. High and low, but not intermediate, PRAME expression levels are poor prognostic markers in myelodysplastic syndrome at disease presentation. Br J Haematol. 2013;162(2):282-5. doi: 10.1111/ bjh.12352.

48. Goellner S, Steinbach D, Schenk T, et al. Childhood acute myelogenous leukaemia: Association between PRAME, apoptosis- and MDR-related gene expression. Eur J Cancer. 2006;42(16):2807-14. doi: 10.1016/j.ejca.2006.06.018.

49. Tajeddine N, Louis M, Vermylen C, et al. Tumor associated antigen PRAME is a marker of favorable prognosis in childhood acute myeloid leukemia patients

and modifies the expression of S100A4, Hsp 27, p21, IL-8 and IGFBP-2 in vitro and in vivo. Leuk Lymphoma. 2008;49(6):1123-31. doi: 10.1080/10428190802035933.

50. Santamaria CM, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. Molecular stratification model for prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2009;114(1):148-52. doi: 10.1182/blood-2008-11-187724.

51. Ercolak V, Paydas S, Bagir E, et al. PRAME Expression and Its Clinical Relevance in Hodgkin's Lymphoma. Acta Haematol. 2015;134(4):199-207. doi: 10.1159/000381533.

52. Luetkens T, Kobold S, Cao Y, et al. Functional autoantibodies against SSX-2 and NY-ESO-1 in multiple myeloma patients after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(11):1151-62. doi: 10.1007/ s00262-014-1588-x.

53. Gunn SR, Bolla AR, Barron LL, et al. Array CGH analysis of chronic lymphocytic leukemia reveals frequent cryptic monoallelic and biallelic deletions of chromosome 22q11 that include the PRAME gene. Leuk Res. 2009;33(9):1276-81. doi: 10.1016/j.leukres.2008.10.010.

54. Mraz M, Stano Kozubik K, Plevova K, et al. The origin of deletion 22q11 in chronic lymphocytic leukemia is related to the rearrangement of immuno-globulin lambda light chain locus. Leuk Res. 2013;37(7):802-8. doi: 10.1016/j. leukres.2013.03.018.

55. Staege MS, Banning-Eichenseer U, Weissflog G, et al. Gene expression profiles of Hodgkin's lymphoma cell lines with different sensitivity to cytotoxic drugs. Exp Hematol. 2008;36(7):886-96. doi: 10.1016/j.exphem.2008.02.014.

56. Kewitz S, Staege MS. Knock-Down of PRAME Increases Retinoic Acid Signaling and Cytotoxic Drug Sensitivity of Hodgkin Lymphoma Cells. PLoS One. 2013;8(2):e55897. doi: 10.1371/journal.pone.0055897.

57. Bea S, Salaverria I, Armengol L, et al. Uniparental disomies, homozygous deletions, amplifications, and target genes in mantle cell lymphoma revealed by integrative high-resolution whole-genome profiling. Blood. 2009;113(13):3059-69. doi: 10.1182/blood-2008-07-170183.

58. Liggins AP, Lim SH, Soilleux EJ, et al. A panel of cancer-testis genes exhibiting broadspectrum expression in haematological malignancies. Cancer Immun. 2010;10:8.

59. Radich JP, Dai H, Mao M, et al. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(8):2794-9. doi: 10.1073/pnas.0510423103.

60. Luetkens T, Schafhausen P, Uhlich F, et al. Expression, epigenetic regulation, and humoral immunogenicity of cancer-testis antigens in chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2010;34(12):1647-55. doi: 10.1016/j.leukres.2010.03.039.

61. Hughes A, Clarson J, Tang C, et al. CML patients with deep molecular responses to TKI have restored immune effectors and decreased PD-1 and immune suppressors. Blood. 2017;129(9):1166-76. doi: 10.1182/blood-2016-10-745992.

62. Khateeb EE, Morgan D. Preferentially Expressed Antigen of Melanoma (PRAME) and Wilms' Tumor 1 (WT 1) Genes Expression in Childhood Acute Lym-phoblastic Leukemia, Prognostic Role and Correlation with Survival. Open Access Maced J Med Sci. 2015;3(1):57-62. doi: 10.3889/oamjms.2015.001.

63. Zhang YH, Lu AD, Yang L, et al. PRAME overexpression predicted good outcome in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia patients receiving chemotherapy. Leuk Res. 2017;52):43-9. doi: 10.1016/j.leukres.2016.11.005.

64. McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic leukaemia (M7) in Down's syndrome, revealing PRAME as a specific discriminating marker. Br J Haematol. 2004;125(6):729-42. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04982.x.

65. Tanaka N, Wang YH, Shiseki M, et al. Inhibition of PRAME expression causes cell cycle arrest and apoptosis in leukemic cells. Leuk Res. 2011;35(9):1219-25. doi: 10.1016/j.leukres.2011.04.005.

66. De Carvalho D.D, Binato R, Pereira W.O, et al. BCR-ABL-mediated up-regulation of PRAME is responsible for knocking down TRAIL in CML patients. Oncogene. 2011;30(2):223-33. doi: 10.1038/onc.2010.409.

67. Tajeddine N, Gala JL, Louis M, et al. Tumor-associated antigen preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) induces caspase-independent cell death in vitro and reduces tumorigenicity in vivo. Cancer Res. 2005;65(16):7348-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-4011.

68. Yan H, Zhao RM, Wang ZJ, et al. Knockdown of PRAME enhances adriam-ycin-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(24):4827-34. doi: 10.18632/oncotarget.9977.

69. Xu Y, Yue Q, Wei H, Pan G. PRAME induces apoptosis and inhibits proliferation of leukemic cells in vitro and in vivo. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(11):14549-55.

70. Xu Y, Rong LJ, Meng SL, et al. PRAME promotes in vitro leukemia cells death by regulating S100A4/p53 signaling. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(6):1057-63.

71. Bullinger L, Schlenk RF, Gotz M, et al. PRAME-Induced Inhibition of Retinoic Acid Receptor Signaling-Mediated Differentiation - Possible Target for ATRA Response in AML without t(15;17). Clin Cancer Res. 2013;19(9):2562-71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2524.