АЛКАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СЛОЖНЫХ АМИНОЭФИРОВ И ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ
ALKALOID DERIVATIVES OF AMINOESTERS AND THEREOF-INCLUDING DRUG COMPOSITIONS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к алкалоидным производным сложных аминоэфиров, действующим в качестве антагонистов мускаринового рецептора, способам их получения, включающим их композиции и их применение в терапии.
Предпосылки создания изобретения
Четвертичные аммониевые соли, действующие в качестве лекарственных средств - антагонистов мускаринового (М) рецептора, в настоящее время используют в терапии для стимулирования бронходилатации в целях лечения респираторных заболеваний. Примеры хорошо известных антагонистов мускаринового рецептора представляют собой, например, ипратропийбромид и тиотропийбромид.
Обнаружены некоторые химические классы, действующие в качестве селективных лекарственных средств - антагонистов М3-рецептора, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, как например астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
Хинуклидинкарбаматные производные и их применение в качестве М3-антагонистов, например, раскрыты в Международных заявках WO-02/05184, WO-03/053966 и WO-2008/012290.
Вышеуказанные антагонисты М- и М3-рецептора в настоящее время вводят путем ингаляции для доставки лекарственного средства непосредственно на место действия, ограничивая, таким образом, системную экспозицию и любой нежелательный побочный эффект вследствие системной абсорбции.
Следовательно, очень желательным является получение антагонистов М3-рецептора, способных действовать локально, в то время как обладающих высокой эффективностью и длительной продолжительностью действия. Вышеуказанные лекарственные средства, как только адсорбируются, подвергаются деструкции до неактивных соединений, которые лишены каких-либо типичных системных побочных эффектов мускариновых антагонистов.
В одновременно рассматриваемой международной заявке WO-2010/072338 описываются производные азонийбицикло[2.2.2]октана, действующие в качестве антагонистов мускаринового рецептора, обладающие, кроме того, вышеуказанными терапевтически желательными характеристиками.
В настоящее время неожиданно найдено, что присутствие гетероарильной группы в вышеуказанных производных азонийбицикло[2.2.2]октана, согласно нижеприводимым подробностям, кроме того, улучшает продолжительность действия этих соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, ведут себя как слабые наркотики, так как они способны вызывать более устойчивое бронхорасширяющее действие в легких, однако они более последовательно и быстро превращаются в неактивные метаболиты после прохождения в человеческую плазму.
Это поведение дает огромные преимущества с точки зрения безопасности.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение, таким образом, относится к алкалоидным производным сложных аминоэфиров общей формулы (I), действующим в качестве антагонистов мускаринового рецептора, способам их получения, включающим их композициям, применениям в терапии и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых, например, ингредиенты, в настоящее время используемые при лечении респираторных нарушений, например, бета-2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы Р38 МАР-киназы, IKK2, HNE-ингибиторы, PDE4-ингибитор, лейкотриеновые модуляторы, NSAID и регуляторы слизи.
Подробное описание изобретения
Конкретно, настоящее изобретение относится к алкалоидным производным сложных аминоэфиров общей формулы (I):
где
1
1
6
1
6
2
2
5
2
5
5
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила и гетероарил-(С-С)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH, NO, CN, CON(R), NHCOR, COR, COR, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-алкилсульфинила, (С-С)-алкилсульфонила, (С-С)-алкила, (С-С)-галогеналкила, (С-С)-алкоксила и (С-С)галогеналкоксила;
2
1
6
3
8
1
6
2
2
5
2
5
5
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R означает Н или выбирают из группы, состоящей из (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкила и арил-(С-С)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH, NO, CN, CON(R), NHCOR, COR, COR, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-алкилсульфинила, (С-С)-алкилсульфонила, (С-С)-алкила, (С-С)-галогеналкила, (С-С)-алкоксила и (С-С)галогеналкоксила;
3
1
6
1
6
2
2
5
2
5
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила и гетероарил-(С-С)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH, NO, CN, CON(R), COR, COR, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-алкилсульфинила, (С-С)-алкилсульфонила, (С-С)-алкила, (С-С)-галогеналкила, (С-С)-алкоксила и (С-С)галогеналкоксила и арил-(С-С)-алкоксила;
5
1
6
2
6
3
8
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают, независимо в каждом случае, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алкенила, (С-С)-циклоалкила, гетероарила и арила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH, NO, CN, CONH, COOH, (C-C)-алкоксикарбонила, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-алкилсульфинила, (С-С)-алкилсульфонила, (С-С)-алкила, (С-С)-галогеналкила, (С-С)-алкоксила и (С-С)-галогеналкоксила;
Q означает группу формулы (i) или (ii):
4
где R означает группу формулы (Y):
2
p
2
q
---(CH)---P---(CH)---W (Y)
где
р означает 0 или целое число от 1 до 4;
q означает 0 или целое число от 1 до 4;
2
5
5
2
5
5
2
5
5
5
Р отсутствует или выбирают из группы, состоящей из O, S, SO, SO, CO, NRCH=CH, N(R)SO, N(R)COO, N(R)C(O), SON(R), CO(O)N(R) и C(O)N(R);
1
6
2
6
3
8
2
2
5
2
5
5
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
W выбирают из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алкенила, (С-С)-циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH, NO, CN, CON(R), NHCOR, COR, COR, (С-С)-алкила, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-алкилсульфинила, (С-С)-алкилсульфонила, (С-С)-алкила, (С-С)-галогеналкила, (С-С)-алкоксила и (С-С)-галогеналкоксила;
-
А означает физиологически приемлемый анион;
и их фармацевтически приемлемым солям;
1
3
где по меньшей мере один из R и R означает гетероарильную группу.
В настоящем описании, если не предусмотрено иным образом, термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и йода.
1
6
Термин «(С-С)-алкил» относится к алкильным группам с линейной или разветвленной цепью, где число атомов углерода составляет от 1 до 6. Примерами вышеуказанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п.
1
6
Производный термин «(С-С)-алкоксил» должен быть истолкован аналогичным образом как относящийся к вышеуказанным алкил-окси (например, алкокси) группам. Примеры вышеуказанных групп, таким образом, могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, гексоксигруппу и т.п.
1
6
1
6
Также термин «(С-С)-алкоксикарбонил» должен быть истолкован как относящийся к вышеуказанным (С-С)-алкоксильным группам, несущим, кроме того, карбонильную группу, среди которых, например, ацетоксигруппа (например, ацетилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонил и т.п.
1
6
1
6
1
6
1
6
Производные термины «(С-С)-галогеналкил» и «(С-С)-галогеналкоксил», таким образом, относятся к вышеуказанным группам «(С-С)-алкил» и «(С-С)-алкоксил», где один или более атомов водорода заменены одним или более атомами галогена, которые могут быть теми же самыми или различными.
1
6
1
6
Примеры вышеуказанных (С-С)-галогеналкильных и (С-С)-галогеналкоксильных групп, таким образом, могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные и алкоксильные группы, где все из атомов водорода заменены атомами галогена. Среди них имеются, например, трифторметильная группа или трифторметоксигруппа.
1
6
1
6
1
6
2
Также, производные термины «(С-С)-алкилсульфанил», «(С-С)-алкилсульфинил» или «(С-С)-алкилсульфонил» относятся, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO-группам.
3
8
Термин «(С-С)-циклоалкил» относится к циклическим неароматическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин «арил» относится к моно-, би- или трициклическим системам, которые включают 6-20 атомов цикла, предпочтительно, 6-15 атомов цикла, и где по меньшей мере один цикл является ароматическим.
Термин «гетероарил» относится к моно-, би- или трициклическим системам, которые включают 5-20 атомов цикла, предпочтительно, 5-15 атомов цикла, в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим и в которых по меньшей мере один атом цикла представляет собой гетероатом или гетероатомную группу (например, N, NH, S или O).
Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеуказанных гетероарильных бициклических систем.
1
6
1
6
1
6
Термины «арил-(С-С)-алкил», «гетероарил-(С-С)-алкил» относятся к (С-С)-алкильным группам, далее замещенным арильными или гетероарильными циклами, соответственно.
1
6
1
6
Термин «арил-(С-С)-алкоксил» относится к (С-С)-алкоксилу, далее замещенному арилом.
2
6
Термин «(С-С)-алкенил» относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или более двойными связями. Примеры вышеуказанных групп, таким образом, могут включать этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.
5
Что касается R, квалифицированному специалисту в данной области ясно, что в любом возможном случае он может представлять собой Н или группу, о которых ранее сообщалось.
1
5
2
2
5
5
5
5
Следовательно, с целью примера, в случае R арильная группа далее замещена группой CON(R), эта последняя также включает CONH, CONHR и CON(R)(R), где R имеет вышеуказанное значение.
-
Преимущественно физиологически приемлемые анионы А включают анионы, выбираемые из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно, хлорида, бромида и трифторацетата.
-
Кроме присутствия аниона А, всякий раз, когда в соединениях формулы (I) присутствуют, кроме того, основные аминогруппы, могут присутствовать дополнительные физиологически приемлемые анионы, которые указывались ранее. Также, в присутствии кислотных групп, таких как группа СООН, могут присутствовать соответствующие соли с физиологически приемлемым катионом, как, например, включающие ионы щелочных или щелочноземельных металлов.
1
1
6
5
2
5
5
2
1
6
1
6
2
1
6
3
5
Первой группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила и арил-(С-С)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR, COR, CON(R), (С-С)-алкила и (С-С)-алкоксила; R означает Н или (С-С)-алкил; Q означает группу формулы (i); и R и R имеют вышеуказанные значения.
1
5
2
5
5
2
1
6
1
6
5
1
6
2
3
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где R выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR, COR, CON(R), (C-C)-алкила и (С-С)-алкоксила, где R означает Н или (С-С)-алкил; Q означает группу формулы (i); R означает Н или метил; и R имеет вышеуказанные значения.
1
1
6
5
2
5
5
2
1
6
1
6
2
1
6
3
4
-
Второй группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила и арил-(С-С)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR, COR, CON(R), (C-C)-алкила и (С-С)-алкоксила; R означает Н или (С-С)-алкил; Q означает группу формулы (ii); и R, R и А имеют вышеуказанные значения.
1
5
2
5
5
2
1
6
1
6
5
1
6
2
3
4
-
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где R выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR, COR, CON(R), (C-C)-алкила и (С-С)-алкоксила, где R означает Н или (С-С)-алкил; Q означает группу формулы (ii); R означает Н или метил; и R, R и А имеет вышеуказанные значения.
3
1
6
1
6
2
1
6
1
5
Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, (С-С)-алкоксила, ОН и (С-С)-арилалкоксила; Q означает группу формулы (i); R означает Н или (С-С)-алкил; и R и R имеют вышеуказанные значения.
3
2
5
Даже более предпочтительной группой соединений общей формулы (I), в этом классе, является группа соединений, где R выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофенила и бензотиофенила, необязательно замещенных как указано выше; Q означает группу формулы (i); и R означает Н или метил и R имеет вышеуказанные значения.
3
1
6
1
6
2
1
6
1
4
5
-
Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, (С-С)-алкоксила, ОН и (С-С)-арилалкоксила; Q означает группу формулы (ii); R означает Н или (С-С)-алкил; и R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
3
2
1
4
-
Даже более предпочтительной группой соединений общей формулы (I), в этом классе, является группа соединений, где R выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиенила и бензотиофенила, необязательно замещенных как указано выше; Q означает группу формулы (ii); R означает Н или метил и R, Rи А имеют вышеуказанные значения.
4
5
2
6
1
2
3
-
Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где Q означает группу формулы (ii); R означает группу формулы (Y), где р означает 0, 1, 2 или 3, q означает 0, Р отсутствует или выбирают из группы, состоящей из О, СО и C(O)N(R), и W выбирают из группы, состоящей из арила, (С-С)-алкенила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, как указано выше; и R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
1
2
3
5
-
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 1, q означает 0, Р означает СО и W выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофенила, изоксазолила и тиазолила, необязательно замещенных, как описано выше; и R, R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
1
2
3
5
-
Даже еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 3, q означает 0, Р означает О и W означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше; и R, R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
1
2
3
5
-
Даже еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 2, q означает 0, Р отсутствует и W означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше; и R, R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
1
2
3
5
-
Даже еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 1, q означает 0, Р означает -CON(H)- и W означает пиридил, необязательно замещенный, как описано выше; и R, R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
1
2
3
5
-
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р и q означают 0, Р отсутствует и W означает метил; и R, R, R, R и А имеют вышеуказанные значения.
В соответствии с конкретными воплощениями настоящее изобретение относится, в качестве примера, к нижеуказанным соединениям:
Соединение
Химическое название
С2
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетат
С3
(3R)-3-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С5
(R)-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый) эфир (2-ацетилтиофен-3-иламино)фенилуксусной кислоты
С6
(3R)-3-(2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С8
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетат
С9
(3R)-3-(2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С11
3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)-тиофен-2-карбоксилат
С12
(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С13
(3R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С14
(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С15
(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло-[2,2,2]октанбромид
С16
(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетат-анион
С17
(3R)-1-(4-фторфенетил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С19
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат
С20
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С21
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С22
(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С23
(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С24
(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С25
(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С27
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетат
С28
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С29
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С31
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетат
С32
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С33
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С35
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетат
С36
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С38
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетат
С39
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетат-анион
С41
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетат
С42
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С44
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетат
С45
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С47
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетат
С48
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С50
3-(1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат
С51
(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С53
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетат
С54
(R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С55
(3R)-3-(2-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С57
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетат
С58
(3R)-3-(2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С60
(R)-метил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилат
С61
(R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С62
(R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С63
(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С65
этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат
С66
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С67
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С68
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С69
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С70
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С71
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-метил-1-азонийбицикло[2,2,2]октаниодид
С72
(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(3-метилбут-2-енил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С74
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетат
С75
(3R)-3-(2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С77
(R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетат
С78
(3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С80
метил-2-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат
С81
(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
Соединения общей формулы (I) имеют по меньшей мере два хиральных центра, меченные звездочками, один в формуле (I):
и другой в группе Q формулы:
1
2
3
4
Далее, в зависимости от значений, указанных для R, R, R и R, среди значений, указанных ранее, квалифицированному специалисту в данной области должно быть ясно, что в соединениях общей формулы (I) могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Следовательно, настоящее изобретение также включает любые из оптических стереоизомеров, диастереоизомеров и их смеси, в любой пропорции.
Согласно одному предпочтительному воплощению хиральный центр в хинуклидиновом цикле имеет R-конфигурацию.
Согласно настоящему изобретению, так как абсолютная конфигурация диастереоизомеров не определена, они указаны в примерах в виде диастереоизомера 1, диастереоизомера 2 или их смесей.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения общей формулы (I) индивидуально или в комбинации или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, подходящим для введения путем ингаляции, таким как, например, порошки для ингаляции, содержащие пропеллент мерные аэрозоли или не содержащие пропеллента готовые лекарственные формы для ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I) для применения при лечении бронхиальных обструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
Согласно дальнейшему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства в целях предотвращения и/или лечения бронхиальных обструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения бронхиальных обструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой ингалятор для сухого порошка с однократной или многократной дозой, ингалятор с измеряемой дозой и образующий легкий туман распылитель, включающему соединения общей формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к набору, включающему вышеуказанные фармацевтические композиции в подходящем пузырьке или контейнере и устройство, которое может представлять собой ингалятор для сухого порошка с однократной или многократной дозой, ингалятор с измеряемой дозой и образующий легкий туман распылитель, адаптированное для удерживания вышеуказанного пузырька или контейнера.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, реакции и рабочие условия которых известны или очевидны квалифицированному специалисту в данной области.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), который включает
(а) связывание спирта (IX):
с соединением формулы (VIII), получая соединение общей формулы (I):
где Q соответствует формуле (i);
(b) необязательное алкилирование соединения общей формулы (I) с помощью алкилирующего агента общей формулы (Х):
4
А-R (X),
4
в которой А означает удаляемую группу, выбираемую из галогенида и сульфоната, и R имеет вышеуказанное значение, с получением соединений общей формулы (I), где Q соответствует формуле (ii), и, необязательно,
(с) превращение соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам, пригодным для получения промежуточных соединений общей формулы (VIII):
которые описываются ниже:
1
2
Путь А - способ включает алкилирование аминосоединений общей формулы (II), где R и R имеют вышеуказанные значения:
с помощью соединений общей формулы (III):
в которой LG означает удаляемую группу и K может представлять собой либо карбоксильную группу, либо находиться в виде таковой или в необязательно защищенной форме;
Путь В - способ включает растворение в растворителе и перемешивание эквимолярной смеси амина формулы (II) с глиоксиловой кислотой (IV) и бороновой кислотой (V);
Путь С - способ включает осуществление реакции между соединениями общей формулы (VI):
и (VII):
Рабочие условия, которые могут быть использованы в способе согласно изобретению, более подробно описываются ниже и, далее, представлены на следующей схеме 1.
Исходные вещества для получения соединений формулы (I), то есть, соединения формулы (II) и формулы (III), а также любой реагент способа известны или легко получаются в соответствии с известными способами.
Способ получения соединений формулы (I)
В соответствии с конкретным воплощением настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, следующими путями синтеза, описанными на схеме 1.
Соединения общей формулы (VIII) могут быть, например, получены в соответствии с тремя разными путями: А, В и С.
Согласно Пути А, соединения общей формулы (VIII) могут быть получены посредством алкилирования амина формулы (II) с помощью соединения общей формулы (III), в которой LG означает пригодную удаляемую группу (например, галоген, такой как бром) и K означает карбоксильную группу в необязательно защищенной форме.
1
6
Типично, LG представляет собой атом галогена и, более предпочтительно, LG представляет собой атом брома. Что касается K, то K может быть карбоксильной группой, либо как таковой, либо в необязательно защищенной форме, типично включая карбоксиалкильные сложноэфирные группы (например, K=СОО-(С-С)-алкил), предпочтительно, карбоксиметил (например, СООМе).
Реакция алкилирования может быть промотирована за счет присутствия основания, например, амина, выбираемого из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина, либо без растворителя, либо в подходящем растворителе (например, ацетонитрил). Эту реакцию обычно проводят в диапазоне температур от примерно 0°С до примерно 130°С, в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 74 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (используя масляную баню) или под воздействием микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметически закрытой пробирке.
Согласно Пути В, соединения общей формулы (VIII) могут быть получены посредством реакции Petasis-Mannich, следуя одной из различных методик, описанных в литературе (например: Petasis N.A., Akritopoulou I., Tetrahedron Lett., 34, 583 (1993); Follmann M., Synlett., 6, 1009 (2005); Kausik K.N., Tetrahedron Letters, 46, 2025 (2005)), посредством, например, введения во взаимодействие эквимолярной смеси амина (II), глиоксиловой кислоты (IV) и бороновой кислоты (V) в подходящем растворителе (например, дихлорметан, ацетонитрил) и перемешивания. Эту реакцию обычно осуществляют в диапазоне температур от примерно 0°С до примерно 110°С в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 74 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (используя масляную баню) или под воздействием микроволнового излучения. Реакцию можно осуществлять в открытом сосуде или в герметически закрытой пробирке.
Согласно Пути С, соединения общей формулы (VI) и общей формулы (VII) можно вводить во взаимодействие при типичных условиях реакции ароматического нуклеофильного замещения, получая соединение (VIII).
Соединения формулы (I), где Q представляет собой
могут быть затем получены путем связывания спирта (IX) с соединениями формулы (VIII).
Рабочие условия выбирают на основании реакционной способности соединения (VIII) относительно спирта (IX) и совместимости других групп, присутствующих в обоих реагентах (в отношении общей ссылки на вышеуказанную реакцию и рабочие условия ее проведения см., например, Carey F.A. Sundeberg R.J., Advanced Organic Chemistry, третье издание (1990), Plenum Press, Нью-Йорк и Лондон, с. 145).
В особенности, в случае, когда K представляет собой защищенную карбоксильную группу, защитная группа должна быть прежде всего удалена до осуществления реакции связывания.
Таким образом, в случае, когда K представляет собой остаток сложного эфира карбоновой кислоты (например, K=СООМе), удаление защитной группы осуществляют при условиях гидролиза, типично в присутствии любого подходящего акваоснования, выбираемого из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида калия.
Реакцию осуществляют в любом подходящем растворителе, например, в присутствии тетрагидрофурана или диоксана, при комнатной температуре (RT) и в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 36 часов.
Альтернативно, когда исходят из соединения формулы (VIII), где K представляет собой карбоксил, могут быть использованы стандартные условия амидирования и пептидного связывания для получения соединений формулы (I), где Q имеет вышеуказанное значение. Вышеуказанные условия включают, например, активирование промежуточного продукта (VIII) посредством одного или более эквивалентов коммерчески доступного агента конденсации, такого как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) и т.п.), например, в присутствии N-гидроксибензотриазола (HOBT), с последующим введением во взаимодействие активированного промежуточного продукта со спиртом (IX), приходя в результате к образованию соединений (I), где Q имеет вышеуказанное значение. В реакционной смеси также может присутствовать органическое основание, как например триэтиламин. Активированный промежуточный продукт может быть либо выделен, либо предварительно получен или генерирован in situ, и затем должным образом введен во взаимодействие со спиртом формулы (IX). Подходящие растворители для реакции связывания включают, но не исчерпывающим образом, галогенированные углеводородные растворители (например, дихлорметан), тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил. Реакция протекает в диапазоне температур от примерно 0°С до примерно 170°С, в течение периода времени в диапазоне от примерно 1 часа до примерно 72 часов. Реакция может быть осуществлена при обычном нагревании (используя масляную баню) или под воздействием микроволнового излучения. Реакцию можно осуществлять в открытом сосуде или в герметически закрытой пробирке.
Как только получены, соединения общей формулы (I), где Q имеет вышеуказанное значение, могут быть получены либо в виде одного диастереоизомера, либо в виде смеси диастереоизомеров. Например, в случае когда спирт (IX) имеет R-конфигурацию, соответствующее соединение (I) может быть получено как в S-R-, так и в R-R-конфигурации, а также в виде смеси диастереоизомеров (R-R- и S-R-конфигурация).
Вышеуказанная смесь диастереоизомеров может быть превращена в соединения формулы (I), где Q означает группу формулы (ii), или может быть большей частью обычно разделена с получением двух одиночных диастереоизомеров, которые по очереди могут быть превращены в соединения формулы (I), где Q имеет вышеуказанное значение. Это разделение может быть осуществлено путем использования методов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области. Эти методы включают, но не исчерпывающим образом, очистку путем хроматографии, очистку путем препаративной ВЭЖХ и кристаллизацию. Например, два диастереоизомера могут быть разделены путем флэш-хроматографии при использовании силикагеля, элюируя с помощью подходящих растворителей или смеси растворителей, как например дихлорметан (DCM), метанол и т.п. В другом способе, согласно настоящему изобретению, разделение диастереоизомеров может быть осуществлено путем использования колонки, заполненной хиральной неподвижной фазой, например, Chiralpack AY, или Chiracel OD, или Chiracel OZ, и элюирования, например, с помощью ацетонитрила и/или смеси ацетонитрила и спирта. Альтернативно, разделение диастереоизомеров большей частью обычно может быть достигнуто путем кристаллизации из подходящего растворителя (например, этиловый эфир), в виде свободного основания или после образования подходящей соли (например, (+)-винная кислота).
Соединения общей формулы (I), где Q представляет собой группу формулы (i), затем алкилируют с помощью агента общей формулы (III), получая соединения общей формулы (I), где Q представляет собой группу формулы (ii).
Этот тип реакции широко описан в литературе при нескольких различных условиях. Например, реакция может быть осуществлена без растворителя или в подходящем растворителе, выбираемом из группы, состоящей из ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО) и тетрагидрофурана (ТГФ). Реакцию типично проводят диапазоне температур от примерно 0°С до примерно 170°С в течение времени в диапазоне от нескольких минут до примерно 72 часов. Реакция может быть осуществлена при обычном нагревании (используя масляную баню) или под воздействием микроволнового излучения. Реакцию можно осуществлять либо в открытом сосуде, либо в герметически закрытой пробирке.
1
2
3
4
5
Соединения общей формулы (I), где Q представляет собой группу формулы (ii), могут быть рассмотрены либо как конечные продукты, либо могут быть далее введены во взаимодействие для получения других соединений общей формулы (I). Так, любой подходящий остаток из группы R, R, R, R и R в общей формуле (I) можно подвергать множеству реакций, получая другие конечные соединения общей формулы (I).
Также может быть осуществлено необязательное солеобразование соединений формулы (I), где Q представляет собой группу формулы (ii), путем должным образом превращения любой из свободных кислотных групп (например, карбоксильной группы) или свободных аминогрупп в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.
Также в этом случае рабочие условия, используемые для необязательного солеобразования соединений согласно изобретению, находятся в пределах знаний квалифицированного специалиста в данной области.
Как сообщено ранее, соединения формулы (III) известны и, если не являются коммерчески доступными, могут быть без труда получены известными способами, широко описанными в литературе.
Например, соединения общей формулы (III), в которых LG означает галоген, как например бром, могут быть получены путем галогенирования подходящим образом замещенного фенилового эфира уксусной кислоты (например, следуя методике, описанной Epstein J.W. в J. Med. Chem., 24/5, 481 (1981)). Альтернативно, соединения общей формулы (III) могут быть получены, исходя из соответствующим образом замещенного производного миндальной кислоты, при использовании обычных способов (обзор в отношении подходящих реакций приводится Larock L.C. в «Comprehensive Organic Transformation», второе издание (1999), John Wiley and Son Inc.,сс. 689-700).
Из всего вышесказанного квалифицированному специалисту в данной области должно быть ясно, что вышеуказанный способ, включая любой его вариант, для получения подходящих соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть обычным образом модифицирован, с тем, чтобы при данных обстоятельствах можно было адаптировать условия реакции к конкретным потребностям, например, путем выбора соответствующих агентов конденсации, растворителей и защитных групп.
Более конкретно, функциональные группы, присутствующие в каком-либо из соединений формулы (III), (IV), (VI) или (VIII) и которые могут вызывать нежелательные побочные реакции и образование побочных продуктов, необходимо должным образом защищать до осуществления реакции конденсации.
Также, последующее удаление защиты от этих тех же самых защищенных групп можно осуществлять после завершения вышеуказанных реакций.
Согласно настоящему изобретению, если не указано иным образом, термин «защитная группа» означает защитную группу, адаптированную для сохранения функции группы, с которой она связана.
Конкретно, защитные группы используют для сохранения аминофункций, гидроксильных и карбоксильных функций.
Соответствующие защитные группы, таким образом, могут включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, алкильные или бензильные сложноэфирные группы, или другие заместители, обычно используемые для защиты таких функций, все из которых хорошо известны [см., в отношении общей ссылки, T.W. Green «Protective Groups in Organic Synthesis» (Wiley, N.Y. 1981)].
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения общей формулы (I) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, таковыми, описанными в «Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook», XVII изд., Mack Pub., N.Y., США.
Согласно настоящему изобретению термины «активный ингредиент» или «активное соединение» должны рассматриваться как синонимы и использоваться взаимозаменяемо.
Введение соединений согласно настоящему изобретению может быть осуществлено в соответствии с потребностями пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и путем инфузии), путем ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, трансдермально и путем окулярного введения.
Для введения соединений согласно изобретению могут быть использованы различные твердые пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, гелькапы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и сыпучие порошки. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или комбинированными с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (как например сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и эксципиентами, известными в уровне техники, включая, но не исчерпывающим образом, суспендирующие агенты, солюбилизаторы, забуферивающие агенты, связующие вещества, дезинтеграторы, консерванты, красители, корригенты, смазочные вещества и т.п. Капсулы, таблетки и гели с хронометрированным высвобождением также являются преимущественными в случае введения соединений согласно настоящему изобретению.
Различные жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть использованы для введения соединений согласно изобретению, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать подходящие инертные разбавители, известные в уровне техники, как например вода, и подходящие эксципиенты, известные в уровне техники, как например консерванты, смачиватели, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений согласно изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены путем инъекции, например внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Также возможны другие композиции.
Суппозитории для ректального введения, включающие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены путем смешивания соединения с подходящим эксципиентом, как например масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Готовые лекарственные формы для вагинального введения могут быть в виде крема, геля, пасты, пены или спрея состава, содержащего, в дополнение к активному ингредиенту, такие подходящие носители, которые известны в уровне техники.
Для местного введения фармацевтическая композиция может быть в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для применения в случае кожи, глаза, уха или носа. Местное введение также может включать трансдермальное введение способом, таким как трансдермальные пластыри.
Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения согласно изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции.
Вводимые путем ингаляции композиции включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллент мерные аэрозоли или не содержащие пропеллента готовые лекарственные формы для ингаляции.
Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы известные из уровня техники ингаляторы с однократной дозой или многократной дозой. В этом случае порошок может быть введен в желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или в резервуар.
Разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный по отношению к соединениям согласно изобретению, например, лактоза или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой доли, может быть добавлен к измельченным в порошок соединениям согласно настоящему изобретению.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения согласно изобретению либо в растворе, либо в диспергированной форме. Приводимые в движение пропеллентом готовые лекарственные формы также могут содержать другие ингредиенты, как например сорастворители, стабилизаторы и необязательно другие эксципиенты.
Не содержащие пропеллента готовые лекарственные формы для ингаляции, включающие соединения согласно изобретению, могут находиться в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут быть доставлены посредством струйных или ультразвуковых распылителей или образующих легкий туман распылителей.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в качестве единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтическими активными ингредиентами, включая ингредиенты, обычно используемые при лечении нарушений дыхания, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы Р38 МАР-киназы, IKK2, HNE-ингибиторы, PDE4-ингибитор, лейкотриеновые модуляторы, NSAID и регуляторы слизи.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с β2-агонистом, выбираемым из группы, состоящей из GSK-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, салбутамола, левалбутерола, тербуталина, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и AZF-1020.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с кортикостероидом, выбираемым из группы, состоящей из пропионата, циклезонида, мометазонфуроата и будезонида.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с Р38-ингибитором, выбираемым из группы, состоящей из семапимода, талмапимода, пирфенидона, РН-797804, GSK-725, минокина и лосмапимода.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с IKK2-ингибитором.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с HNE-ингибитором, выбираемым из группы, состоящей из AAT, ADC-7828, Aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, респрива, AZD-9668, земейра, AAT IV, PGX-100, элафина, SPHD-400, проластина С и проластина для ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с PDE4-ингибитором, выбираемым из группы, состоящей из AN-2728, AN-2898, CBS-3595, апремиласта, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, BAY19-8004 и SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, оглемиласта, ОХ-914, тетомиласта, МЕМ-1414 и RPL-554.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с лейкотриеновым модулятором, выбираемым из группы, состоящей из монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с NSAID, выбираемым из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения общей формулы (I) с регулятором слизи, выбираемым из группы, состоящей из INS-37217, диквафозола, сибенадета, CS-003, талнетанта, DNK-333, MSI-1956 и гефитиниба.
Дозировки соединений согласно настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая конкретное заболевание, подвергаемое лечению, тяжесть симптомов, путь введения, частоту интервала дозирования, используемое конкретное соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Преимущественно, соединения формулы (I) могут быть введены, например, в дозе, включающей от 0,001 мг/сутки до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 мг/сутки до 500 мг/сутки.
Когда соединения формулы (I) вводят путем ингаляции, их предпочтительно вводят в дозе, включающей от 0,001 мг/сутки до 500 мг/сутки, предпочтительно, от 0,1 мг/сутки до 200 мг/сутки.
Соединения формулы (I) могут быть введены для предотвращения и/или лечения любого заболевания, где активны М3-антагонисты. Вышеуказанные заболевания включают заболевания, вовлекающие в патологический процесс воспаление, как например астма и COPD, острый ринит; заболевания, вовлекающие в патологический процесс желудочно-кишечный тракт, как например, пептическая язва; заболевания, вовлекающие в патологический процесс сердечно-сосудистую систему, как например острый инфаркт миокарда; заболевания, вовлекающие в патологический процесс мочеполовой тракт, как например почечная колика; отравление антихолинэстеразой и грибами; применения в анестезии; применения в офтальмологии.
Они также включают неврологические и психиатрические нарушения, как например паркинсонизм и укачивание.
Предпочтительно, соединения формулы (I) могут быть введены для предотвращения и/или лечения респираторных заболеваний, как например от легкой до острой тяжести состояния в случае астмы и COPD.
Другие респираторные заболевания включают бронхит, бронхиолит, бронхоэкстаз, острый ринофарингит, острый и хронический синусит, синусит верхнечелюстной пазухи, фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, эпиглоттит, круп, хроническое заболевание миндалин и аденоидов, гипертрофию миндалин и аденоидов, перитонзиллярный абсцесс, ринит, абсцесс или язву носа, пневмонию, вирусную и бактериальную пневмонию, бронхопневмонию, грипп, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз рабочих угольной промышленности, асбестоз, пневмокониоз, пневмопатию, состояния дыхания вследствие химических дымов, паров и других наружных агентов, эмфизему, плеврит, пневмоторакс, абсцесс легкого и средостения, пульмональный застой и гипостаз, поствоспалительный пульмональный фиброз, другую альвеолярную и париетально-альвеолярную пневмопатию, идиопатический фиброальвеолит, синдром Хаммана-Рича, ателектаз, респираторный дистресс-синдром (ARDS), острую респираторную недостаточность, медиастинит.
Настоящее изобретение теперь должно быть описано посредством следующих примеров.
I=промежуточные продукты
С=соединения
Пример 1
Получение (3R)-3-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (С3)
Получение 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I1):
Смесь анилина (0,30 мл, 3,27 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (500 мг, 3,27 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (301 мг, 3,27 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают досуха и сырой продукт растирают в порошок в ацетонитриле. Твердое вещество собирают путем фильтрации при отсасывании, получая 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)уксусную кислоту (202 мг, выход 23%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С2):
2
3
2
4
Смесь 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I1) (100 мг, 0,39 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (59,1 мг, 0,46 ммоль), HOBT (71,2 мг, 0,46 ммоль) и DCC (96 мг, 0,46 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью этилацетата (EtOAc) и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=98/2), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетат (33 мг, выход 23%).
Получение (3R)-3-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (С3):
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (13,9 мг, 0,09 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (С2) (60 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают и остаток растирают в порошок в диэтиловом эфире (EtO). Твердое вещество собирают путем фильтрации и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат (26,4 мг, выход 49%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,33-8,39 (м, 1Н), 7,92-8,04 (м, 2Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,70-7,82 (м, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 6,87 и 6,88 (д, 1Н), 6,69-6,78 (м, 2Н), 6,55-6,69 (м, 1Н), 5,39 и 5,42 (с, 1Н), 5,20-5,28 (м, 1Н), 5,10 и 5,17 (с, 2Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,73-3,80 (м, 1Н), 3,36-3,61 (м, 5Н), 2,12-22 и 2,33-2,44 (м, 1Н), 1,84-2,12 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 486,19 (М+).
Пример 2
Получение (3R)-3-(2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (С6)
Получение 2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I4):
2
4
Раствор этил-2-бром-2-фенилацетата (349 мкл, 2,00 ммоль) и 1-(3-аминотиофен-2-ил)этанона (282 мг, 2,00 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 100°С в течение 1 часа. Ацетонитрил выпаривают и остаток растворяют в этаноле (EtOH) (2 мл) и добавляют гидроксид натрия (80,0 мг, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем этанол выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой и промывают с помощью EtOAc. Значение рН водной фазы доводят до 3 с помощью HCl и водную фазу снова экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая 2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилуксусную кислоту (188 мг, выход 34%), которую используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (R)-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового) эфира (2-ацетилтиофен-3-иламино)фенилуксусной кислоты (С5):
2
3
2
4
2
3
Смесь 2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I4) (188 мг, 0,68 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (104 мг, 0,82 ммоль), HOBT (125 мг, 0,82 ммоль) и DCC (169 мг, 0,82 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат (NaSO), отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 2 М растворе КСО и дважды экстрагируют с помощью EtOAc, получая (R)-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый) эфир (2-ацетилтиофен-3-иламино)фенилуксусной кислоты (48 мг, выход 18%).
Получение (3R)-3-(2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (С6):
2-Хлор-1-фенилэтанон (19,3 мг, 0,12 ммоль) добавляют к раствору (R)-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового) эфира метил(2-ацетилтиофен-3-иламино)фенилуксусной кислоты (С5) (35,7 мг, 0,09 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат (42,1 мг, выход 55%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 9,01 и 9,04 (д, 1Н), 7,91-8,07 (м, 2Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,70 и 7,71 (д, 1Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 7,28-7,54 (м, 5Н), 6,74 и 6,75 (д, 1Н), 5,68 и 5,74 (д, 1Н), 5,21-5,35 (м, 1Н), 5,12 и 5,17 (с, 2Н), 3,94-4,25 (м, 1Н), 3,29-3,88 (м, 5Н), 2,34 (с, 3Н), 2,15-2,25 и 2,38-2,46 (м, 1Н), 1,43-2,15 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 503,14 (М+).
Пример 3
Получение (3R)-3-(2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С9)
Получение 2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I7):
2
4
Раствор этил-2-бром-2-фенилацетата (349 мкл, 2,00 ммоль) и 3-аминотиофен-2-карбоксамида (284 мг, 2,00 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 100°С в течение 1 часа. Ацетонитрил выпаривают и остаток растворяют в EtOH (2 мл). Добавляют гидроксид натрия (80 мг, 2,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем этанол выпаривают и остаток обрабатывают водой и промывают с помощью EtOAc. Значение рН водной фазы доводят до 3 с помощью HCl и продукт экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая 2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилуксусную кислоту (389 мг, выход 70%), которую используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетата (С8):
2
3
2
4
2
3
Смесь 2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I7) (389 мг, 1,41 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (215 мг, 1,69 ммоль), DCC (349 мг, 1,69 ммоль) и HOBT (259 мг, 1,69 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 2 М растворе КСО и дважды экстрагируют с помощью EtOAc, получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетат (32 мг, выход 6%).
Получение (3R)-3-(2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С9):
2-Хлор-1-фенилэтанон (12,8 мг, 0,08 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетата (С8) (32 мг, 0,08 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (24,3 мг, выход 47%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО d) δ м.д. 8,44-8,62 (м, 1Н), 7,89-8,03 (м, 2Н), 7,69-7,82 (м, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), 7,29-7,54 (м, 5Н), 6,96-7,11 (м, 1Н), 6,65-6,79 (м, 1Н), 5,49-5,70 (м, 1Н), 5,03-5,37 (м, 3Н), 4,00-4,23 (м, 1Н), 3,66-3,83 (м, 5Н), 2,39 (м, 1Н), 1,50-2,16 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 504,13 (М+).
Пример 4
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (диастереомер 1 С12)
Получение 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I10):
Раствор этил-2-бром-2-фенилуксусной кислоты (600 мг, 2,79 ммоль) и метил-3-аминотиофен-2-карбоксилата (438 мг, 2,79 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 100°С в течение 1 часа. Ацетонитрил выпаривают досуха и полученный остаток используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (диастереомеры 1 и 2 С11):
2
3
2
4
Смесь 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I10) (404 мг, 1,39 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (529 мг, 4,17 ммоль), DCC (859 мг, 4,17 ммоль) и HOBT (567 мг, 4,17 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 98/2 до 95/5), получая диастереомер 1 С11 (161 мг, выход 28%) и затем диастереомер 2 С11 (127 г, выход 35%).
Диастереомер 1 С11:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д.: 7,76 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,22-7,54 (м, 5Н), 6,71 (д, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 4,58-4,89 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,98 (ддд, 1Н), 2,54-2,69 (м, 3Н), 2,13-2,27 (м, 1Н), 1,96-2,09 (м, 1H), 1,85-1,96 (м, 1Н), 1,51-1,73 (м, 2Н), 1,21-1,51 (м, 2Н)
LC-MS (ESI POS): 401,1 (М+).
Диастереомер 2 С11:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д.: 7,78 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,17-7,53 (м, 5Н), 6,68 (д, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 4,72-5,09 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,71-3,04 (м, 5Н), 1,10-2,07 (м, 6Н)
LC-MS (ESI POS): 401,1 (М+).
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (диастереомер 1 С12):
2-Бром-1-(тиазол-2-ил)этанон (18,4 мг, 0,09 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (диастереомер 1 С11) (35,7 мг, 0,09 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат (16 мг, выход 28%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,38 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,76 (д, 1H), 7,66 (д, 1Н), 7,28-7,58 (м, 5Н), 6,73 (д, 1Н) 5,66-5,75 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,00-4,19 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,63-3,75 (м, 3Н), 3,41 (м, 2H), 2,33-2,46 (м, 1Н), 1,85-2,13 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 526,13 (М+).
Пример 5
Получение (3R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С13)
МАльтернативное получение 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I10):
Смесь фенилбороновой кислоты (286 мг, 2,35 ммоль), метил-3-аминотиофен-2-карбоксилата (369 мг, 2,35 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (216 мг, 2,35 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и осажденный продукт промывают небольшим количеством ацетонитрила. Раствор концентрируют при пониженном давлении и осадок снова собирают путем фильтрации, промывая небольшим количеством ацетонитрила. Объединенные осадки сушат в вакууме в течение ночи, получая 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилуксусную кислоту (558 мг, выход 82%).
Альтернативное получение метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С11):
2
3
2
4
Смесь 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилуксусной кислоты (I10) (700 мг, 2,40 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (487 мг, 3,60 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (458 мг, 3,60 ммоль) и DCC (744 мг, 3,60 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают, сырой продукт распределяют между DCM и 2 М раствором КСО. Органическую фазу собирают, сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5), получая метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилат (302 мг, выход 31,4%).
Получение (3R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С13):
2
2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этанон (19,9 мг, 0,09 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С11) (37 мг, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют EtO (1 мл) и продукт собирают путем фильтрации отсасыванием, получая (3R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (36,7 мг, выход 64,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 7,80-7,92 (м, 2Н), 7,72-7,80 (м, 1H), 7,62-7,69 (м, 1Н), 7,29-7,57 (м, 5Н), 6,83-6,99 (м, 2Н), 6,72 и 6,74 (д, 1Н), 5,66 и 5,72 (д, 1Н), 5,17-5,31 (м, 1Н), 4,99 и 5,05 (с, 2Н), 3,97-4,21 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,36-3,74 (м, 5Н), 2,15-2,25 и 2,34-2,46 (м, 1H), 1,38-2,12 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 535,39 (М+).
Пример 6
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С14)
2
3
2
2-Бром-1-(тиофен-3-ил)этанон (25,6 мг, 0,12 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С11) (50 мг, 0,12 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок в EtO и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/НО), получая (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (44,3 мг, выход 58,6%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,42-8,70 (м, 1Н), 7,27-7,87 (м, 9H), 6,71 и 6,73 (д, 1Н), 5,66 и 5,72 (д, 1Н), 5,25 (уш.с, 1Н), 4,98 и 5,03 (с, 2Н), 4,00-4,21 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,46-3,73 (м, 5Н), 2,14-2,24 и 2,34-2,45 (м, 1Н), 1,67-2,14 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 525,33 (М+).
Пример 7
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С15)
2
3
2
(3-Бромпропокси)бензол (19,7 мкл, 0,12 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С11) (50 мг, 0,12 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/НО), получая (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (25,3 мг, выход 32,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 7,78 и 7,83 (д, 1Н), 7,61-7,71 (м, 1Н), 7,21-7,57 (м, 6Н), 6,83-7,03 (м, 4Н), 6,65 и 6,73 (д, 1Н), 5,59 и 5,68 (д, 1Н), 5,02-5,26 (м, 1Н), 3,82-4,19 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 3,34-3,73 (м, 5Н), 2,81-3,14 (м, 1Н), 1,43-2,43 (м, 7H);
LC-MS (ESI POS): 535,43 (М+).
Пример 8
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетат-аниона (С16)
2
3
2
3
2
2-Бром-1-(пиридин-2-ил)этанонгидробромид (35,1 мг, 0,12 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С11) (50 мг, 0,12 ммоль) и ТЕА (17,4 мкл, 0,12 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух суток, затем растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт растирают в порошок в EtO и отфильтровывают. Соединение далее очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/НО) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/НО/ТФУК), получая указанное в заголовке соединение (15,3 мг, выход 16,4%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,66-8,83 (м, 1Н), 7,94-8,25 (м, 2Н), 7,70-7,87 (м, 2Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 7,28-7,57 (м, 5Н), 6,72 и 6,74 (д, 1Н), 5,67 и 5,72 (д, 1Н), 5,24-5,30 (м, 1Н), 5,22 и 5,29 (с, 2Н), 4,01-4,25 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,51-3,92 (м, 5Н), 2,16-2,24 и 2,33-2,46 (м, 1Н), 1,40-2,13 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 520,39 (М+).
Пример 9
Получение (3R)-1-(4-фторфенетил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С17)
2
3
2
3
2
1-(2-Бромэтил)-4-фторбензол (25,4 мкл, 0,12 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С11) (50 мг, 0,12 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO. Соединение сначала очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/НО) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/НО/ТФУК), получая (3R)-1-(4-фторфенетил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (15 мг, выход 18,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 7,78 и 7,84 (д, 1Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 7,03-7,57 (м, 9H), 6,66 и 6,73 (д, 1Н), 5,60 и 5,68 (д, 1Н), 5,00-5,35 (м, 1Н), 3,82-3,98 (м, 1Н), 3,78 и 3,79 (с, 3Н), 3,32-3,62 (м, 6Н), 2,76-3,18 (м, 3Н), 2,10-2,20 и 2,32-2,42 (м, 1Н), 1,36-2,09 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 523,39 (М+).
Пример 10
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С20)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I18):
3
2
4
Бензо[b]тиофен-3-илбороновую кислоту (387 мг, 2,17 ммоль), анилин (202 мг, 2,17 ммоль) и гидрат 2-оксоуксусной кислоты (200 мг, 2,17 ммоль) растворяют в ацетонитриле (12 мл) и затем перемешивают при температуре 100°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным раствором NaHCO. К водной фазе добавляют 2н HCl, доводя значение рН до примерно 7, и продукт экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают, получая 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусную кислоту (295 мг, выход 48%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С19):
3
2
4
2-(Бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусную кислоту (I18) (295 мг, 1,04 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ол (159 мг, 1,25 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-олгидрат (191 мг, 1,25 ммоль) и DCC (258 мг, 1,25 ммоль) растворяют в безводном ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают и сырой продукт растворяют в EtOAc и промывают раствором NaHCO, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат (180 мг, выход 44%).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С20):
(R)-Хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат (С19) (90 мг, 0,23 ммоль) растворяют в EtOAc (3 мл) и добавляют 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этанон (51,7 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (50 мг, выход 36,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,21 (тд, 1Н), 7,99-8,18 (м, 3Н), 7,89 (д, 1Н), 7,30-7,54 (м, 3Н), 7,12 (т, 2Н), 6,71-6,91 (м, 2Н), 6,63 (т, 1Н), 6,35-6,52 (м, 1Н), 5,69-5,92 (м, 1Н), 5,14-5,35 (м, 1Н), 4,81-5,09 (м, 2Н), 3,98-4,24 (м, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,54-3,67 (м, 3Н), 3,12-3,42 (м, 1Н), 2,30-2,42 (м, 1Н), 1,52-2,12 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 401,1 (М+).
Пример 11
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетата (С21)
2-Хлор-1-фенилэтанон (39,0 мг, 0,25 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С19) (90 мг, 0,23 ммоль) в EtOAc (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат (37,2 мг, выход 26%).
l
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,08-8,24 (м, 1Н), 7,85-8,08 (м, 4Н), 7,69-7,84 (м, 1Н), 7,56-7,69 (м, 2Н), 7,34-7,54 (м, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 6,81 (дд, 2Н), 6,63 (т, 1Н), 6,30-6,55 (м, 1Н), 5,74-5,91 (м, 1Н), 5,18-5,34 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 5,06 (с, 1Н), 4,00-4,17 (м, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,43-3,70 (м, 3Н), 3,23-3,43 (м, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 1,50-2,17 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 401,1 (М+).
Пример 12
Получение (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С22)
3
2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этанон (54,8 мг, 0,25 ммоль) добавляют, в виде порций, к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С19) (100 мг, 0,25 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом и затем растирают в порошок в CHCN, получая (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (101 мг, выход 65,3%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 9,84-11,39 (м, 1Н), 8,07-8,21 (м, 1Н), 7,97-8,07 (м, 1Н), 7,76-7,95 (м, 3Н), 7,34-7,54 (м, 2Н), 7,02-7,20 (м, 2Н), 6,85-6,96 (м, 2Н), 6,72-6,85 (м, 2Н), 6,53-6,68 (м, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 5,65-6,02 (м, 1Н), 5,15-5,37 (м, 1Н), 4,82-5,09 (м, 1Н), 3,98-4,20 (м, 1Н), 3,43-3,88 (м, 5Н), 2,01-2,13 и 2,33-2,42 (м, 1Н), 1,32-2,03 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 527,24 (М+).
Пример 13
Получение (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С23)
3
2
2
2-Хлор-N-(пиридин-2-ил)ацетамид (43,5 мг, 0,25 ммоль) добавляют, в виде порций, к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С19) (100 мг, 0,25 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN, HO). Продукт растирают в порошок в диизопропиловом эфире (i-PrO), отфильтровывают и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (31 мг, выход 21,6%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 11,04 и 11,10 (с, 1Н), 8,32-8,45 (м, 1Н), 8,07-8,18 (м, 1Н), 7,96-8,07 (м, 2Н), 7,82-7,95 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,34-7,50 (м, 2Н), 7,22 (ддд, 1Н), 7,03-7,17 (м, 2Н), 6,71-6,87 (м, 2Н), 6,61 (т, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 5,76-5,86 (м, 1Н), 5,10-5,32 (м, 1Н), 4,20 и 4,30 (с, 2Н), 3,97-4,12 (м, 1Н), 3,43-3,90 (м, 4Н), 3,09-3,25 (м, 1Н), 2,03-2,12 и 2,30-2,40 (м, 1Н), 1,32-2,02 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 527,24 (М+).
Пример 14
Получение (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С24)
3
2
2-Бром-1-(тиофен-3-ил)этанон (52,2 мг, 0,25 ммоль) добавляют, в виде порций, к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С19) (100 мг, 0,25 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью EtOAc и очищают путем препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN, HO), получая (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (32 мг, выход 21,0%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,59 и 8,64 (дд, 1Н), 8,11 и 8,15 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,89 и 7,91 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,54 и 7,58 (дд, 1Н), 7,34-7,52 (м, 2Н), 7,04-7,20 (м, 2Н), 6,75-6,91 (м, 2Н), 6,56-6,70 (м, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 5,74-5,89 (м, 1Н), 5,16-5,32 (м, 1Н), 4,77-5,06 (м, 1Н), 3,95-4,21 (м, 1Н), 3,32-3,86 (м, 5Н), 2,05-2,13 и 2,31-2,42 (м, 1Н), 1,31-2,02 (м, 4H);
LC-MS (ESI POS): 516,98 (М+).
Пример 15
Получение (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С25)
3
2
2-Бром-1-(тиазол-2-ил)этанон (52,5 мг, 0,25 ммоль) добавляют, в виде порций, к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С19) (100 мг, 0,25 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью EtOAc и очищают путем препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN, HO), получая (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (42 мг, выход 27,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,35-8,43 (м, 1Н), 8,23 и 8,25 (д, 1Н), 8,07-8,17 (м, 1Н), 7,98-8,07 (м, 1Н), 7,90 и 7,91 (с, 1Н), 7,35-7,54 (м, 2Н), 7,02-7,20 (м, 2Н), 6,73-6,88 (м, 2Н), 6,56-6,70 (м, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 5,77-5,87 (м, 1Н), 5,20-5,29 (м, 1Н), 4,92-5,20 (м, 1Н), 3,97-4,23 (м, 1Н), 3,32-3,90 (м, 5Н), 2,05-2,16 и 2,30-2,42 (м, 1Н), 1,31-2,04 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 518,21 (М+).
Пример 16
Получение (R)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 С19) и (S)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 2 С19)
3
2
4
3
4
Раствор 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I18) (2,75 г, 9,71 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-олгидрата (1,78 г, 11,6 ммоль) и N,N'-метандиилидендициклогексанамина (2,40 г, 11,6 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют (R)-хинуклидин-3-ол (1,48 г, 11,6 ммоль) и продолжают перемешивать в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO, органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (CHCN/MeOH=75/25+0,2% NHOH), собирая сначала (R)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат (1,1 г, выход 28,9%, диастереомер 1 С19), затем (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат (1,1 г, выход 28,9%, смесь диастереомеров) и, наконец, (S)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат (0,4 г, выход 10,5%, диастереомер 2 С19).
Диастереомер 1 С19:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,06-8,20 (м, 1Н), 7,95-8,06 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 2Н), 7,01-7,16 (м, 2H), 6,73-6,85 (м, 2Н), 6,55-6,67 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 4,61-4,76 (м, 1Н), 2,92 (ддд, 1Н), 2,55-2,70 (м, 3Н), 1,94-2,18 (м, 2Н), 1,80-1,94 (м, 1Н), 1,31-1,62 (м, 3Н), 1,03-1,31 (м, 1Н);
LC-MS (ESI POS): 393,00 (М+).
Диастереомер 2 С19:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,13 (дд, 1Н), 7,92-8,06 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 6,95-7,18 (м, 2H), 6,67-6,85 (м, 2Н), 6,49-6,66 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 4,55-4,93 (м, 1Н), 2,98-3,16 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 4Н), 2,32-2,48 (м, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,28-1,58 (м, 3Н), 0,89-1,15 (м, 1Н);
LC-MS (ESI POS): 393,22 (М+).
Пример 17
Получение (R)-3-((R)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (диастереомер 1 С20)
2-Хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (32,7 мг, 0,20 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 С19) (80 мг, 0,20 ммоль) в EtOAc (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и осадок собирают и сушат в вакууме, получая (R)-3-((R)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (101 мг, выход 90%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,21 (дд, 1Н), 7,98-8,15 (м, 3Н), 7,91 (с, 1Н), 7,37-7,56 (м, 2Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,01-7,19 (м, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 6,57-6,68 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 5,17-5,32 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,94-4,21 (м, 1Н), 3,46-3,78 (м, 4Н), 3,33-3,44 (м, 1Н), 2,31-2,39 (м, 1Н), 1,65-2,14 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 517,19 (М+).
Пример 18
Получение (R)-3-((R)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (диастереомер 1 С21)
3
2
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (98 мг, 0,64 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 С19) (250 мг, 0,64 ммоль) в CHCN (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель выпаривают и остаток растираютв порошок в EtO. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (R)-3-((R)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (210 мг, выход 60,3%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,12 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71-7,81 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,46-7,53 (м, 1Н), 7,37-7,46 (м, 1Н), 7,06-7,19 (м, 2Н), 6,75-6,88 (м, 2Н), 6,58-6,69 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 5,17-5,36 (м, 1Н), 4,96-5,16 (м, 2Н), 3,98-4,20 (м, 1Н), 3,45-3,74 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 1Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 1,69-2,22 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 511,11 (М+).
Пример 19
Получение (R)-3-((S)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (диастереомер 2 С20)
К раствору (S)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 2 С19) (62 мг, 0,16 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляют 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (25,4 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая (R)-3-((S)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (75 мг, выход 86%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,22 (дд, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,38-7,63 (м, 2Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,00-7,20 (м, 2Н), 6,72-6,90 (м, 2Н), 6,63 (т, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,75-5,84 (м, 1Н), 5,15-5,40 (м, 1Н), 4,89-5,15 (м, 2Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,45-3,72 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 1,78-2,03 (м, 2Н), 1,56-1,77 (м, 1Н), 1,29-1,56 (м, 1Н);
LC-MS (ESI POS): 517,21 (М+).
Пример 20
Получение (R)-3-((S)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (диастереомер 2 С21)
3
3
2
Раствор (S)-((R)-хинуклидин-3-ил)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 2 С19) (230 мг, 0,586 ммоль) и 2-хлор-1-фенилэтанона (91 мг, 0,586 ммоль) в безводном CHCN (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (R)-3-((S)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (102 мг, выход 31,8%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,16 (д, 1Н), 7,96-8,09 (м, 3Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68-7,84 (м, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,25-7,54 (м, 2Н), 6,96-7,24 (м, 2Н), 6,71-6,92 (м, 2Н), 6,56-6,71 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,68-5,94 (м, 1Н), 5,22-5,38 (м, 1Н), 5,01-5,21 (м, 2Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,47-3,74 (м, 4Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 1,79-2,03 (м, 2Н), 1,56-1,79 (м, 1H), 1,31-1,55 (м, 1Н);
LC-MS (ESI POS): 511,26 (М+).
Пример 21
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С28)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I26):
3
Смесь бензо[b]тиофен-7-илбороновой кислоты (300 мг, 1,68 ммоль), анилина (157 мг, 1,68 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (155 мг, 1,68 ммоль) в CHCN (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая 2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)уксусную кислоту (303 мг, выход 63,5%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетата (С27):
2
3
2
4
4
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I26) (303 мг, 1,07 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (136 мг, 1,07 ммоль), DCC (221 мг, 1,07 ммоль) и HOBT (164 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех суток. ТГФ выпаривают, сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (от EtOAc/MeOH=9/1 до EtOAc/MeOH=9/1+0,5% NHOH), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетат (180 мг, выход 42,9%).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С28):
2
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (35,4 мг, 0,23 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетата (С27) (90 мг, 0,23 ммоль) в EtOAc (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт растирают в порошок в EtO. Соединение очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (26,6 мг, выход 21,2%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 7,86-8,08 (м, 4Н), 7,69-7,84 (м, 2Н), 7,54-7,69 (м, 3Н), 7,39-7,54 (м, 2Н), 6,98-7,18 (м, 2Н), 6,68-6,79 (м, 2Н), 6,56-6,66 (м, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 5,49-5,66 (м, 1Н), 5,22-5,34 (м, 1Н), 4,85-5,22 (м, 1Н), 3,97-4,28 (м, 1Н), 3,32-3,91 (м, 5Н), 2,04-2,13 и 2,34-2,45 (м, 1Н), 1,23-2,01 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 511,26 (М+).
Пример 22
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С29)
2
3
2
2-Хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (36,8 мг, 0,23 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетата (С27) (90 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт растирают в порошок в EtO. Соединение сначала очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO) и затем с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5), получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (20 мг, выход 16%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,15-8,30 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,84-7,93 (м, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,39-7,63 (м, 2Н), 7,34 (дд, 1Н), 6,98-7,13 (м, 2Н), 6,66-6,77 (м, 2Н), 6,56-6,64 (м, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 5,42-5,68 (м, 1Н), 5,17-5,38 (м, 1Н), 4,74-5,14 (м, 1Н), 3,96-4,26 (м, 1Н), 3,29-3,92 (м, 5Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 1,32-2,16 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 517,19 (М+).
Пример 23
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С32)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I30):
Смесь бензо[b]тиофен-2-илбороновой кислоты (500 мг, 2,81 ммоль), анилина (240 мкл, 2,81 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (259 мг, 2,81 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех суток. Растворитель выпаривают досуха и сырой продукт используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетата (С31):
2
3
2
4
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I30) (796 мг, 2,81 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (429 мг, 3,37 ммоль), HOBT (516 мг, 3,37 ммоль) и DCC (696 мг, 3,37 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают и сырой продукт распределяют между EtOAc и 1 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=98/2), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетат (361 мг, выход 32,7%).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С32):
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (59,1 мг, 0,38 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетата (С31) (150 мг, 0,38 ммоль) в EtOAc (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. EtOAc удаляют в вакууме и твердое вещество растирают в порошок в EtO (2 мл). Соединение очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (42,8 мг, выход 17,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 7,90-8,06 (м, 3Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 7,69-7,81 (м, 1Н), 7,53-7,67 (м, 3Н), 7,29-7,45 (м, 2Н), 7,05-7,19 (м, 2Н), 6,77-6,89 (м, 2Н), 6,61-6,72 (м, 1Н), 6,55 (уш.с, 1Н), 5,79 и 5,82 (с, 1Н), 5,26-5,43 (м, 1Н), 5,13 и 5,17 (с, 2Н), 4,01-4,27 (м, 1Н), 3,53-3,87 (м, 5Н), 2,23-2,33 и 2,35-2,45 (м, 1Н), 1,72-2,21 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 511,21 (М+).
Пример 24
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С33)
2
2-Бром-1-(тиазол-2-ил)этанон (42,0 мг, 0,20 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетата (С31) (80 мг, 0,20 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют вторую порцию 2-бром-1-(тиазол-2-ил)этанона (12,6 мг, 0,06 ммоль) и продолжают перемешивать в течение еще 4 часов. Растворитель выпаривают и сырой продукт растирают в EtO и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (24 мг, выход 18,6%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,38 и 8,39 (д, 1Н), 8,23 и 8,24 (д, 1Н), 7,89-8,00 (м, 1Н), 7,77-7,89 (м, 1Н), 7,52-7,66 (м, 1Н), 7,29-7,46 (м, 2Н), 7,00-7,20 (м, 2Н), 6,80-6,91 (м, 2Н), 6,60-6,71 (м, 1Н), 6,55 (уш.с, 1Н), 5,78 и 5,81 (с, 1Н), 5,24-5,35 (м, 1Н), 5,15 и 5,19 (с, 2Н), 4,10-4,27 (м, 1Н), 3,41-3,88 (м, 5Н), 2,23-2,31 и 2,36-2,45 (м, 1Н), 1,73-2,17 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 518,18 (М+).
Пример 25
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С36)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)уксусной кислоты (I34):
Смесь бензо[b]тиофен-3-илбороновой кислоты (300 мг, 1,68 ммоль), N-метиланилина (184 мкл, 1,68 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (155 мг, 1,65 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН=95/5), получая 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)уксусную кислоту (351 мг, выход 70%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетата (С35):
2
3
2
3
2
4
4
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)уксусной кислоты (I34) (351 мг, 1,18 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (180 мг, 1,42 ммоль), DCC (292 мг, 1,42 ммоль) и HOBT (217 мг, 1,42 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт распределяют между EtOAc и 2 М раствором КСО. Органическую фазу промывают 2 М раствором КСО и насыщенным солевым раствором, сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (MeCN/MeOH=8/2+0,2% NHOH), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетат (224 мг, выход 46,7%).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С36):
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (42,6 мг, 0,27 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетата (С35) (112 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок в EtO, отфильтровывают и сушат, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (112,2 мг, выход 72,6%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 7,94-8,17 (м, 3Н), 7,82-7,94 (м, 1Н), 7,70-7,82 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 3Н), 7,21-7,48 (м, 4Н), 7,06 (дд, 2Н), 6,80 (тд, 1Н), 6,28 и 6,30 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,21-5,61 (м, 1Н), 4,05-4,39 (м, 1Н), 3,49-3,89 (м, 5Н), 2,72 и 2,74 (с, 3Н), 2,22-2,43 (м, 1Н), 1,94-2,16 (м, 2Н), 1,70-1,94 (м, 1Н), 1,37-1,70 (м, 1Н);
LC-MS (ESI POS): 525,15 (М+).
Пример 26
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетатаниона (С39)
Схема 27
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)уксусной кислоты (I37):
2
3
Смесь бензо[b]тиофен-3-илбороновой кислоты (300 мг, 1,68 ммоль), фенилметанамина (184 мкл, 1,68 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (155 мг, 1,68 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют и сырой продукт растирают в порошок в смеси EtO/CHCN (9/1), получая 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)уксусную кислоту (303 мг, выход 60,5%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетата (С38):
2
3
2
3
2
4
3
4
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)уксусной кислоты (I37) (303 мг, 1,02 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (156 мг, 1,22 ммоль), DCC (252 мг, 1,22 ммоль) и HOBT (187 мг, 1,22 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт распределяют между EtOAc и 2 М раствором КСО. Органическую фазу промывают 2 М раствором КСО и насыщенным солевым раствором, сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (CHCN/MeOH=8/2+0,2% NHOH), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетат (53 мг, выход 12,8%).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетатаниона (С39):
3
2-Хлор-1-фенилэтанон (20,1 мг, 0,13 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетата (С38) (53 мг, 0,13 ммоль) в CHCN (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем добавляют вторую порцию 2-хлор-1-фенилэтанона (6,05 мг, 0,04 ммоль) и продолжают перемешивать в течение ночи. Потом реакционную смесь нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 80°С в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетатанион (34,1 мг, выход 34,7%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,01-8,16 (м, 3Н), 7,87-8,01 (м, 2Н), 7,69-7,82 (м, 1Н), 7,30-7,68 (м, 9H), 5,52-5,96 (м, 1Н), 5,24-5,45 (м, 1Н), 5,09 и 5,14 (с, 2Н), 3,95-4,39 (м, 3Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 3,15-3,52 (м, 4Н), 2,11-2,23 и 2,33-2,43 (м, 1Н), 1,09-2,10 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 525,25 (М+).
Пример 27
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С42)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)уксусной кислоты (I40):
Смесь бензо[b]тиофен-3-илбороновой кислоты (400 мг, 2,25 ммоль), 3-фторанилина (217 мкл, 2,25 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (207 мг, 2,25 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетата (С41):
2
3
2
4
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)уксусной кислоты (I40) (677 мг, 2,25 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (343 мг, 2,70 ммоль), HOBT (413 мг, 2,70 ммоль) и DCC (556 мг, 2,70 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают, сырой продукт распределяют между EtOAc и 1 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН = от 98/2 до 95/5), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетат (421 мг, выход 45,6%, за две стадии).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С42):
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (39,5 мг, 0,26 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетата (С41) (105 мг, 0,26 ммоль) в EtOAc (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют вторую порцию 2-хлор-1-фенилэтанона (11,9 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 4 часов. EtOAc выпаривают и сырой продукт растирают в порошок в EtO (2 мл). Соединение сначала очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и затем с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН = от 97/3 до 94/6), получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (45 мг, выход 27,4%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,09-8,20 (м, 1Н), 7,86-8,08 (м, 4Н), 7,36-7,82 (м, 5Н), 7,02-7,19 (м, 1Н), 6,71-6,90 (м, 1Н), 6,55-6,69 (м, 2Н), 6,32-6,47 (м, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 5,23-5,34 (м, 1Н), 5,08 и 5,15 (с, 2Н), 3,98-4,24 (м, 1Н), 3,78-3,88 (м, 1Н), 3,28-3,65 (м, 4Н), 2,05-2,15 и 2,31-2,44 (м, 1Н), 1,31-2,04 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 529,21 (М+).
Пример 28
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С45)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)уксусной кислоты (I43):
Бензо[b]тиофен-3-илбороновую кислоту (500 мг, 2,81 ммоль), гидрат 2-оксоуксусной кислоты (259 мг, 2,81 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл) и затем добавляют 2-этиланилин (346 мкл, 2,81 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель выпаривают и сырой продукт используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетата (С44):
2
3
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)уксусной кислоты (I43) (875 мг, 2,81 ммоль), HOBT (430 мг, 2,81 ммоль) и DCC (1,16 г, 5,62 ммоль) в ТГФ (28 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют (R)-хинуклидин-3-ол (715 мг, 5,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NaCO. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/MeOH=3/1), собирая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)-ацетат (86 мг, выход 7,3%, за две стадии).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С45):
о
о
2
Смесь 2-бром-1-фенилэтанона (44,8 мг, 0,22 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетата (С44) (86 мг, 0,20 ммоль) в EtOAc (3 мл) нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 100С в течение 1 часа. Добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (44,8 мг, 0,22 ммоль) и смесь нагревают при температуре 100С под воздействием микроволнового излучения в течение дополнительного часа. Растворитель выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtO, собирая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (44,6 мг, выход 35,2%).
l
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,11-8,19 (м, 1Н), 8,00-8,08 (м, 1Н), 7,91-7,97 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,70-7,81 (м, 1Н), 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,49 (тд, 1Н), 7,38-7,46 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 6,65 (тд, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,21-5,32 (м, 1Н), 4,92-5,12 (м, 2Н), 3,92-4,15 (м, 1Н), 3,44-3,74 (м, 4Н), 3,31-3,38 (м, 1Н), 2,62 (кв., 2Н), 2,33-2,43 (м, 1Н), 1,73-2,17 (м, 4Н), 1,20 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 539,20 (М+).
Пример 29
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С48)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)уксусной кислоты (I46):
Смесь 3-метоксианилина (400 мг, 3,25 ммоль), бензо[b]тиофен-3-илбороновой кислоты (578 мг, 3,25 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (299 мг, 3,25 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетата (С47):
2
3
2
4
Смесь 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)уксусной кислоты (I46) (1,02 г, 3,25 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (496 мг, 3,90 ммоль), DCC (805 мг, 3,90 ммоль) и HOBT (597 мг, 3,90 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 1 М раствором КСО и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН = от 98/2 до 95/5), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетат (213 мг, выход 15,5%, за две стадии).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С48):
2
(R)-Хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетат (С47) (110 мг, 0,26 ммоль) растворяют в смеси этилацетата (2 мл) и ацетонитрила (1 мл). В виде порций, добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (57,0 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех суток. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в порошок в EtO. Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (50,28 мг, выход 29,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,07-8,21 (м, 1Н), 7,84-8,07 (м, 4Н), 7,69-7,81 (м, 1Н), 7,56-7,69 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,36-7,46 (м, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,49 (уш.с, 1Н), 6,33-6,45 (м, 2Н), 6,15-6,27 (м, 1Н), 5,80 и 5,83 (с, 1Н), 5,20-5,37 (м, 1Н), 5,06 и 5,14 (с, 2Н), 3,72-4,21 (м, 2Н), 3,65 и 3,66 (с, 3Н), 3,27-3,63 (м, 4Н), 2,06-2,15 и 2,32-,42 (м, 1Н), 1,32-2,06 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 541,13 (М+).
Пример 30
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С51)
Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)уксусной кислоты (I49):
К раствору бензо[b]тиофен-3-илбороновой кислоты (500 мг, 2,81 ммоль), гидрата 2-оксоуксусной кислоты (259 мг, 2,81 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют этил-3-аминобензоат (419 мкл, 2,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение этил-3-(1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С50):
2
3
2-(Бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)уксусную кислоту (I49) (998 мг, 2,81 ммоль), HOBT (430 мг, 2,81 ммоль), DCC (1159 мг, 5,62 ммоль) растворяют в ТГФ (28 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют (R)-хинуклидин-3-ол (714 мг, 5,62 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NaCO. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН=95/5), собирая этил-3-(1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат (222 мг, выход 17,0%, за две стадии).
Получение (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С51):
2
К раствору этил-3-(1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С50) (110 мг, 0,24 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (51,8 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех суток. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт растирают в порошок в EtO и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (28,9 мг, выход 17,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,10-8,22 (м, 1Н), 7,87-8,09 (м, 4Н), 7,67-7,83 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,37-7,54 (м, 3Н), 7,18-7,31 (м, 2Н), 7,01-7,14 (м, 1Н), 6,88 (уш.с, 1Н), 5,89 и 5,91 (с, 1Н), 5,20-5,34 (м, 1Н), 5,08 и 5,15 (с, 2Н), 4,22 и 4,26 (кв., 2Н), 3,30-4,17 (м, 6Н), 2,08-2,17 и 2,32-2,43 (м, 1Н), 1,42-2,07 (м, 4Н), 1,25 и 1,28 (т, 3H);
LC-MS (ESI POS): 583,21 (М+).
Пример 31
Получение (R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 С54)
Получение 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I52):
К суспензии гидрата 2-оксоуксусной кислоты (0,40 г, 4,37 ммоль) и анилина (0,40 мл, 4,37 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют 6-(бензилокси)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,00 г, 4,37 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и полученное масло темно-коричневого цвета очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН=97/3), получая 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)уксусную кислоту (460 мг, выход 31,5%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомеры 1 и 2 С53):
2
3
2
4
К раствору 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I52) (460 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют DCC (341 мг, 1,65 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (223 мг, 1,65 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (210 мг, 1,65 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, затем растворитель выпаривают. Добавляют дихлорметан (DCM), нерастворимые вещества отфильтровывают и органическую фазу дважды промывают раствором NaCO и насыщенным солевым раствором, сушат над NaSO и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН = от 95/5 до 97/3), получая первый диастереомер 1 С53 (71 мг, выход 12%), затем смесь диастереомеров С53 (84 мг, выход 14%) и, наконец, диастереомер 2 С53 (21 мг, выход 4%).
Получение (R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 С54):
2-Хлор-1-фенилэтанон (24,7 мг, 0,16 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 С53) (71,0 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (43,1 мг, выход 40%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,38 (д, 1Н), 7,85-8,06 (м, 3Н), 7,75 (т, 1Н), 7,59 (т, 2Н), 7,29-7,49 (м, 5Н), 7,11 (дд, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 6,62 (т, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,19-5,29 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,30-3,78 (м, 5Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 1,79-2,18 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 562,26 (М+).
Пример 32
Получение (3R)-3-(2-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С55)
2-Хлор-1-фенилэтанон (29,3 мг, 0,12 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С53) (84 мг, 0,19 ммоль, смесь диастереомеров) в EtOAc (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют каталитическое количество 10%-го Pd/C (примерно 10 мг) и 37%-ю HCl (0,50 мл) и реакционную смесь подвергают гидрированию при давлении 20 фунт/кв.дюйм в течение 2 часов. Pd/C отфильтровывают и прозрачный раствор выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (20,3 мг, выход 18%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 11,25-11,95 (м, 1Н), 7,91-8,08 (м, 2Н), 7,71-7,85 (м, 1Н), 7,52-7,71 (м, 5Н), 7,12 (дд, 2Н), 6,72 (д, 2Н), 6,63 (т, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,20-5,28 (м, 1Н), 5,18 (д, 3Н), 4,06-4,18 (м, 1Н), 3,48-3,82 (м, 5Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 1,75-2,10 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 472,16 (М+).
Пример 33
Получение (R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С54)
2-Хлор-1-фенилэтанон (8 мг, 0,05 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (С53) (22 мг, 0,05 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (14,5 мг, выход 43%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,38 (д, 1Н), 7,85-8,11 (м, 3Н), 7,77 (т, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,21-7,51 (м, 5Н), 7,11 (дд, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 6,62 (т, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,24 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,76-3,88 (м, 5Н), 2,09-2,22 (м, 1Н), 1,91-2,08 (м, 2Н), 1,73-1,89 (м, 1Н), 1,53-1,73 (м, 1Н);
LC-MS (ESI POS): 562,21 (М+).
Пример 34
Получение (3R)-3-(2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С58)
Получение 2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)уксусной кислоты (I56):
Смесь тиофен-3-илбороновой кислоты (339 мг, 2,65 ммоль), гидрата 2-оксоуксусной кислоты (244 мг, 2,65 ммоль) и 4-метоксианилина (326 мг, 2,65 ммоль) нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 100°С в течение 1 часа. Осадок рекуперируют и последовательно промывают ацетонитрилом, дихлорметаном и диэтиловым эфиром. Соединение сушат в вакууме при температуре 40°С, получая 2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)уксусную кислоту (540 мг, выход 77%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетата (С57):
3
3
2
4
Смесь 2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)уксусной кислоты (I56) (544 мг, 2,01 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (614 мг, 4,83 ммоль), DCC (511 мг, 2,47 ммоль) и HOBT (380 мг, 2,48 ммоль) в безводном ТГФ (160 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между EtOAc и 2 М раствором NaHCO. Органическую фазу далее промывают 2 М раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, сушат над NaSO и выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 95/5 до 7/3), получая (R)-хинуклидин-3-ил-2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетат (40 мг, выход 5%).
Получение (3R)-3-(2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С58):
Смесь (R)-хинуклидин-3-ил-2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетата (С57) (40 мг, 0,11 ммоль) и 2-хлор-1-фенилэтанона (16,6 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (33 мг, выход 51%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 7,90-8,06 (м, 2Н), 7,71-7,84 (м, 1Н), 7,52-7,70 (м, 4Н), 7,28 (дд, 1Н), 6,65-6,81 (м, 4Н), 5,40 (д, 1Н), 5,05-5,30 (м, 3Н), 4,02-4,18 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,39-3,70 (м, 5Н), 2,35 (д, 1Н), 1,50-2,14 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 562,21 (М+).
Пример 35
Получение (R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 С61)
Получение 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I59):
К суспензии гидрата 2-оксоуксусной кислоты (156 мг, 1,70 ммоль) и метил-3-аминотиофен-2-карбоксилата (267 мг, 1,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляют 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (260 мг, 1,70 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и растворитель выпаривают, получая 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (548 мг, выход 100%). Продукт используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (R)-метил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (диастереомеры 1 и 2 С60):
2
3
2
4
К раствору 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I59) (548 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют N,N'-метандиилидендициклогексанамин (421 мг, 2,04 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (276 мг, 2,04 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (259 мг, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают с помощью DCM и нерастворимые вещества отфильтровывают. Органическую фазу дважды промывают раствором NaCO и потом насыщенным солевым раствором, сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5), собирая сначала диастереомер 1 С60 (140 мг, выход 19%) и затем смесь диастереомеров 1 и 2 С60 (100 мг, выход 14%).
Получение (R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 С61):
К раствору (R)-метил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (диастереомер 1 С60) (60 мг, 0,14 ммоль), в EtOAc (3 мл) и ацетонитриле (3 мл), добавляют 2-хлор-1-фенилэтанон (23,6 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (48 мг, выход 52%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,33 (д, 1Н), 7,89-8,05 (м, 2Н), 7,52-7,83 (м, 6Н), 6,88 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 5,72-5,81 (м, 1Н), 5,22-5,36 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,97-4,17 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,36-3,75 (м, 5Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 1,83-2,21 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 550,18 (М+).
Пример 36
Получение (R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 С62)
К раствору (R)-метил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (диастереомер 1 С60) (60 мг, 0,14 ммоль), в EtOAc (3 мл) и ацетонитриле (3 мл), добавляют 2-бром-1-(тиазол-2-ил)этанон (31,5 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (47 мг, выход 50%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,38 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,23 (д, 1H), 7,63-7,82 (м, 3Н), 6,87 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 5,65-5,79 (м, 1Н), 5,23-5,33 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,04-4,17 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,37-3,75 (м, 5Н), 2,39-2,47 (м, 1Н), 1,85-2,17 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 557,09 (М+).
Пример 37
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетата (С63)
К раствору метил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (С60) (60 мг, 0,14 ммоль), в EtOAc (3 мл) и ацетонитриле (3 мл), добавляют 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этанон (31,4 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат (57 мг, выход 61%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) м.д. 8,27-8,38 (м, 1H), 8,15-8,27 (м, 1Н), 7,96-8,12 (м, 1Н), 7,61-7,86 (м, 3Н), 7,24-7,41 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 5,14-5,36 (м, 1Н), 4,87-5,12 (м, 2Н), 4,00 (уш.с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,37-3,75 (м, 5Н), 2,37-2,46 (м, 1Н), 1,57-2,14 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 556,12 (М+).
Пример 38
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С66)
Получение 2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I64):
Смесь 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (1,2 г, 7,84 ммоль), этил-3-аминобензоата (1,29 г, 7,84 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (723 мг, 7,84 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая 2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (0,95 г, выход 38%).
Получение этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65):
2
3
2
4
Смесь 2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I64) (951 мг, 2,51 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (694 мг, 5,47 ммоль), HOBT (837 мг, 5,47 ммоль) и DCC (1,13 г, 5,47 ммоль) в безводном ТГФ (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт распределяют между DCM и 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DMC/MeOH = от 97/3 до 95/5), получая этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат (348 мг, выход 27,5%).
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С66):
2
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (17,6 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в EtO и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (26,3 мг, выход 38,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,38 (т, 1Н), 7,85-8,04 (м, 3Н), 7,71-7,82 (м, 1Н), 7,55-7,69 (м, 2Н), 7,37 (уш.с, 1Н), 7,17-7,28 (м, 2Н), 7,01 (дт, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,80 и 6,85 (д, 1Н), 5,48 и 5,51 (д, 1Н), 5,21-5,30 (м, 1Н), 5,17 и 5,22 (уш.с, 2Н), 4,20-4,36 (м, 2Н), 3,97-4,24 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,44-3,80 (м, 5Н), 2,16-2,24 и 2,34-2,41 (м, 1Н), 1,56-2,15 (м, 4Н), 1,27 и 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 558,46 (М+).
Пример 39
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С67)
2
2-Хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (18,3 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO, отфильтровывают и сушат. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 97/3 до 9/1), получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (41,6 мг, выход 60,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,37 (т, 1Н), 8,19-8,25 (м, 1Н), 8,04-8,12 (м, 1Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 7,30-7,41 (м, 2Н), 7,17-7,29 (м, 2Н), 6,96-7,05 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,79 и 6,84 (д, 1Н), 5,46 и 5,49 (д, 1Н), 5,16-5,28 (м, 1Н), 5,04 и 5,08 (с, 2Н), 4,21-4,37 (м, 2Н), 3,97-4,19 (м, 1Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,46-3,83 (м, 5Н), 2,13-2,24 и 2,31-2,41 (м, 1Н), 1,58-2,14 (м, 4Н), 1,29 и 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 564,39 (М+).
Пример 40
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С68)
2
2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этанон (24,5 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO, отфильтровывают и сушат. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 97/3 до 9/1), получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (37,3 мг, выход 50,1%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 10,74 (уш.с, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,78-7,95 (м, 3Н), 7,36 (с, 1Н), 7,18-7,30 (м, 2Н), 6,96-7,06 (м, 1Н), 6,84-6,96 (м, 3Н), 6,77 и 6,80 (д, 1Н), 5,46 и 5,49 (д, 1Н), 5,15-5,30 (м, 1Н), 5,01 и 5,06 (с, 2Н), 4,24 и 4,27 (кв., 2Н), 4,00-4,18 (м, 1Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,44-3,81 (м, 5Н), 2,13-2,23 и 2,32-2,41 (м, 1Н), 1,60-2,13 (м, 4Н), 1,28 и 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 574,43 (М+).
Пример 41
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С69)
2
2-Бром-1-(тиазол-2-ил)этанон (23,4 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель выпаривают и остаток растирают в EtO, отфильтровывают и сушат, получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (46,5 мг, выход 63,3%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,36-8,41 (м, 2Н), 8,24 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,18-7,29 (м, 2Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,77 и 6,79 (д, 1Н), 5,46 и 5,49 (д, 1Н), 5,21-5,28 (м, 1Н), 5,16 и 5,20 (с, 2Н), 4,26 и 4,27 (кв., 2Н), 4,02-4,21 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,41-3,82 (м, 5Н), 2,15-2,23 и 2,32-2,42 (м, 1Н), 1,64-2,15 (м, 4Н), 1,29 и 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 565,38 (М+).
Пример 42
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С70)
2
3
2
2-Хлор-N-(изоксазол-3-ил)ацетамид (18,3 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO, отфильтровывают и сушат. Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (26,2 мг, выход 38,4%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 11,77 (уш.с, 1Н), 8,85-8,96 (м, 1Н), 8,32-8,41 (м, 1Н), 7,85-7,93 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,15-7,28 (м, 2Н), 6,95-7,05 (м, 1Н), 6,73-6,95 (м, 3Н), 5,45 и 5,48 (д, 1H), 5,08-5,27 (м, 1Н), 3,97-4,38 (м, 5Н), 3,85 (с, 3Н), 3,39-3,84 (м, 5Н), 2,12-2,23 и 2,31-2,40 (м, 1Н), 1,58-2,13 (м, 4Н), 1,29 и 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 564,42 (М+).
Пример 43
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-метил-1-азонийбицикло[2,2,2]октаниодида (С71)
2
3
2
Йодметан (7,1 мкл, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO, отфильтровывают и сушат. Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-метил-1-азонийбицикло[2,2,2]октаниодид (24,3 мг, выход 36,7%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,35 (д, 1Н), 7,74-7,93 (м, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,18-7,29 (м, 2Н), 6,92-7,05 (м, 1Н), 6,86 и 6,88 (д, 1Н), 6,75 и 6,78 (д, 1Н), 5,41 и 5,44 (д, 1Н), 4,96-5,24 (м, 1Н), 4,28 (кв., 2Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,69-3,94 (м, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 3,06-3,25 (м, 1Н), 2,91 и 2,96 (с, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 1,77-2,04 (м, 3H), 1,59-1,77 и 2,25-2,35 (м, 1Н), 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 454,36 (М+).
Пример 44
Получение (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(3-метилбут-2-енил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромида (С72)
2
1-Бром-3-метилбут-2-ен (16,9 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С65) (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок в EtO, отфильтровывают и сушат. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 97/3 до 9/1), получая (3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(3-метилбут-2-енил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид (56 мг, выход 84%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,35 (д, 1Н), 7,78-7,92 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,18-7,30 (м, 2Н), 6,94-7,08 (м, 1Н), 6,87 и 6,88 (д, 1Н), 6,76 и 6,78 (д, 1Н), 5,42 и 5,45 (д, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 5,07-5,18 (м, 1Н), 4,28 (кв., 2Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,70-3,84 (м, 3Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,12-3,25 (м, 2Н), 2,81-3,03 (м, 1Н), 1,85-2,37 (м, 3Н), 1,81 и 1,82 (уш.с, 3Н), 1,70 и 1,74 (с, 3Н), 1,52-1,77 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 508,44 (М+).
Пример 45
Получение (3R)-3-(2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С75)
Получение 2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I73):
Смесь 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (200 мг, 1,31 ммоль), 3-этиланилина (163 мкл, 1,31 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (120 мг, 1,31 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая 2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (265 мг, выход 70,8%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетата (С74):
2
3
2
4
Смесь 2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I73) (265 мг, 0,93 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (129 мг, 1,02 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-олгидрата (156 мг, 1,02 ммоль), N,N'-метандиилидендициклогексанамина (210 мг, 1,02 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (3R)-3-(2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С75):
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (143 мг, 0,93 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетата (С74) (366 мг, 0,93 ммоль) в EtOAc (3 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (3R)-3-(2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (69,3 мг, выход 13,6%, за две стадии).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,37 (т, 1Н), 7,93-8,04 (м, 2H), 7,84-7,93 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,53-7,70 (м, 2Н), 6,96-7,07 (м, 1Н), 6,86 и 6,88 (д, 1Н), 6,58-6,65 (м, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,38 и 5,41 (с, 1Н), 5,19-5,30 (м, 1Н), 5,10 и 5,16 (с, 2Н), 3,98-4,20 (м, 1Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,62-3,82 (м, 5Н), 2,42-2,48 (м, 2Н), 2,14-2,22 и 2,33-2,41 (м, 1Н), 1,55-2,13 (м, 4Н), 1,13 (т, 3Н);
LC-MS (ESI POS): 514,3 (М+).
Пример 46
Получение (3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С78)
Получение 2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I76):
Смесь 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (200 мг, 1,31 ммоль), 3-фторанилина (126 мкл, 1,31 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (120 мг, 1,31 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая 2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (48 мг, выход 13,3%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетата (С77):
2
3
2
4
Смесь 2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I76) (48 мг, 0,17 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (24,31 мг, 0,19 ммоль), HOBT (29,3 мг, 0,19 ммоль) и DCC (39,4 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С78):
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (26,9 мг, 0,17 ммоль) добавляют к раствору (R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетата (С77) (67,1 мг, 0,17 ммоль) в EtOAc (3 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 97/3 до 9/1) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO), получая (3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (19,5 мг, выход 20,7%).
'
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,33-8,43 (м, 1Н), 7,91-8,03 (м, 2Н), 7,86 и 7,88 (дд, 1Н), 7,70-7,81 (м, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,01-7,21 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,76 (уш.с, 1Н), 6,51-6,61 (м, 2Н), 6,32-6,45 (м, 1Н), 5,39-5,60 (м, 1Н), 5,21-5,34 (м, 1Н), 5,12 и 5,17 (с, 2Н), 4,06-4,19 (м, 1Н), 3,85 и 3,86 (с, 3Н), 3,58-3,81 (м, 5Н), 2,14-2,24 и 2,32-2,42 (м, 1Н), 1,48-2,14 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 504,28 (М+).
Пример 47
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С81)
Получение 2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I79):
Смесь 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (200 мг, 1,31 ммоль), метил-2-аминобензоата (170 мкл, 1,31 ммоль) и гидрата 2-оксоуксусной кислоты (120 мг, 1,31 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1), получая 2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (118 мг, выход 28,5%).
Получение метил-2-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С80):
2
3
2
4
Смесь 2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I79) (118 мг, 0,37 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (52,2 мг, 0,41 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-олгидрата (62,8 мг, 0,41 ммоль) и N,N'-метандиилидендициклогексанамина (85 мг, 0,41 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывают с помощью EtOAc и дважды промывают 2 М раствором КСО. Органическую фазу сушат над NaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорида (С81):
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (57,7 мг, 0,37 ммоль) добавляют к раствору метил-2-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (С80) (159 мг, 0,37 ммоль) в EtOAc (3 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают сначала с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 97/3 до 9/1), затем с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: CHCN/HO) и, наконец, с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5), получая (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид (21,2 мг, выход 9,8%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,76 (д, 1Н), 8,37 (т, 1Н), 7,90-8,08 (м, 2Н), 7,83-7,91 (м, 1Н), 7,72-7,83 (м, 2Н), 7,50-7,66 (м, 2H), 7,30-7,44 (м, 1Н), 6,89 (д, 1H), 6,62-6,72 (м, 2Н), 5,65 и 5,70 (д, 1Н), 5,22-5,35 (м, 1Н), 5,13 и 5,17 (с, 2Н), 3,98-4,26 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,52-3,76 (м, 5Н), 2,20-2,46 (м, 1Н), 1,62-2,17 (м, 4Н);
LC-MS (ESI POS): 544,31 (М+).
Биологическая характеристика
Пример 48
Примеры анализа в отношении связывания радиолиганда в случае клонированных человеческих мускариновых рецепторов
++
++
2
Клонированные клетки СНО-K1, экспрессирующие человеческие М1-, М2-, М3-рецепторы (Euroscreen, Swissprot Р11229, Р08172, Р20309, Genbank: J02960, соответственно), получали в забуференном фосфатом, не содержащем Ca/Mg солевом растворе и собирали путем центрифугирования со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 10 минут при температуре 4°С. Осадки в пробирках после центрифугирования ресуспендировали в охлажденном льдом буфере А (15 мМ Трис-HCl, рН=7,4, 2 мМ MgCl, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA). Клонированные клетки, экспрессирующие М1-, М2- и М3-рецепторы, гомогенизировали посредством PBI-политрона (позиция 5, в течение 15 секунд). Сырую мембранную фракцию собирали путем двух последовательных стадий центрифугирования при ускорении 40000 g в течение 20 минут при температуре 4°С, выделяли путем стадии промывки в буфере А.
2
Осадки в пробирках после центрифугирования, полученные от трех клеточных линий, в заключение ресуспендировали в буфере С (75 мМ Трис-HCl, рН=7,4, 12,5 мМ MgCl, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 250 мМ сахарозы) и аликвоты хранили при температуре -80°С.
2
В день эксперимента М1-, М2- и М3-рецепторные замороженные мембраны ресуспендировали в буфере D (50 мМ Трис-HCl, рН=7,4, 2,5 мМ MgCl, 1 мМ EDTA). Неселективный мускариновый радиолиганд [3H]-N-метилскополамин (Mol. Pharmacol., 45, 899-907) использовали для мечения сайтов связывания М1, М2 и М3. Эксперименты в отношении связывания осуществляли в двойном повторении (кривые концентраций по десяти точкам) на 96-луночных планшетах при концентрации радиолиганда 0,1-0,3 нМ. Неспецифическое связывание определяли в присутствии нерадиоактивного N-метилскополамина, 10 мкМ. Образцы (конечный объем 0,75 мл), для анализа на связывание, инкубировали при комнатной температуре в течение 120 минут в случае М1, 60 минут в случае М2 и 90 минут в случае М3.
Реакцию завершали путем быстрой фильтрации через фильтровальные пластины GF/B Unifilter и двух промывок (0,75 мл) с помощью холодного буфера, используя Packard Filtermate Harvester. Радиоактивность на фильтрах измеряли с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика TopCount NXT (Canberra Packard).
50
В случае данных анализов, значения Ki для тестируемых соединений определяли из наблюдаемых значений IC согласно известным методам. Более низкое значение Ki указывает, что тестируемое соединение обладает более высокой в отношении связывания аффинностью к рецептору.
Значения Ki тестируемых соединений согласно изобретению включали от 0,1 нМ до 1 мкМ.
Взаимодействие с М3-мускариновыми рецепторами может быть установлено по результатам исследований in vitro, в случае которых оценивали эффективность тестируемых соединений и смещение ингибирующей активности, вызываемое после вымывания антагонистов, в случае изолированной трахеи морской свинки.
Пример 49
Взаимодействие in vitro с М3-рецепторами морских свинок
Эффективность антагонистической активности в случае изолированной трахеи морской свинки исследовали, следуя методу, описанному ранее Haddad E.B. и др. в Br. J. Pharmacol,. 127, 413-420 (1999), с некоторыми модификациями.
50
Кумулятивную кривую концентрация-ответ в случае тестируемых антагонистов строили при использовании препаратов, подвергнутых предварительно сжатию за счет карбахола, вплоть до достижения полного ингибирования гладкомышечного тонуса. Концентрацию антагониста, вызывающую 50%-е реверсирование индуцированного карбахолом тонического сжатия (IC), принимали в качестве меры его эффективности в случае этого биоанализа.
В экспериментах, направленных на оценку смещения ингибирующих эффектов, вызываемых тестируемыми соединениями, минимальную концентрацию тестируемых соединений, известных оказанием максимального ингибирующего эффекта, вводили в предварительно подвергнутые сжатию за счет карбахола препараты. Как только тоническое сжатие было полностью реверсировано, раствор ванны для органа обновляли и препараты тщательно промывали свежим раствором Кребса. Снова вводили карбахол (0,3 мкМ) (с интервалом 30 минут между вымыванием и следующим введением) в течение следующих 4 часов.
После введения карбахола ингибирующие эффекты соединений согласно изобретению, вводимых в концентрации 10 нМ, выражали в виде процента восстановления ответа на сжатие за счет карбахола. Процент восстановления спустя четыре часа после вымывания был ниже, чем 50%.
50
Значения IC в случае тестируемых соединений составляли от 0,1 нМ до 300 нМ.
Пример 50
Стабильность в плазме
Для демонстрирования того, что соединения подвергаются деструкции, тестировали стабильность в человеческой плазме за 1 час и 5 часов в случае соединения согласно изобретению. Вкратце, 10 мкл 250 мкМ исходного раствора соединения в ацетонитриле добавляли к 1 мл человеческой плазмы и образцы инкубировали при температуре 37°С. Плазму (50 мкл) отбирали спустя 0, 1 и 5 часов после инкубации и добавляли к 140 мкл ацетонитрила с добавкой верапамила в качестве внутреннего стандарта (250 нг/мл). Образцы анализировали путем анализа ВЭЖХ-масс-спектрометрия/масс-спектрометрия (HPLC-MS/MS).
Стабильность в плазме рассчитывали в виде процента, остающегося спустя 1 час и 5 часов, путем деления площади пика в случае 1 часа и 5 часов на площадь пика во время 0.
После инкубации в течение 1 часа и 5 часов стабильность в плазме, тестируемая в случае некоторых типичных соединений согласно изобретению, составляла от 0% до 25%, указывая на то, что соединения согласно изобретению являются очень нестабильными в человеческой плазме.
Перечень условных обозначений
*NMR=*ЯМР
s=синглет
d=дублет
t=триплет
q=квартет
dd=дублет дублетов
m=мультиплет
br=уширенный