СПОСОБЫ ОТБОРА T КЛЕТОЧНОЙ ЛИНИИ И ЕЕ ДОНОРА ДЛЯ АДАПТИВНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

1. Способ отбора аллогенной T клеточной линии для терапевтического введения пациенту-человеку, имеющему патоген или злокачественную опухоль или с подозрением на их наличие, содержащий:
отбор T клеточной линии, аллогенной пациенту, которая распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена или злокачественной опухоли, с применением репрезентации, которая (i) идентифицирует множество HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей, и (ii) описывает признаки относительных активностей T клеточных линий, каждая из которых распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена или злокачественной опухоли, и ограничена различными вариантами HLA аллелей или комбинациями HLA аллелей в множественности; где в репрезентации каждый идентифицированный HLA аллель или комбинация HLA аллелей связаны с соответствующим признаком относительной активности T клеточной линии, ограниченной HLA аллелем или комбинацией HLA аллелей, относительными активностями, являющимися относительными мерами известных активностей против патогена или против злокачественной опухоли, демонстрируемыми T клеточными линиями; где
выбранная T клеточная линия имеет общий с пациентом или пораженными клетками у пациента HLA аллель или комбинацию HLA аллелей, идентифицированных посредством репрезентации, до которой ограничено распознавание Т клеточной линии; и
HLA аллель или комбинация HLA аллелей, до которых выбранная Т клеточная линия ограничена, связаны в репрезентации с признаком самой высокой относительной активности среди HLA аллелей и комбинаций HLA аллелей в репрезентации, которые, как известно, должны быть общими с пациентом или пораженными клетками у пациента, и если не признаны непригодными.
2. Способ по п. 1, который дополнительно содержит предшествующий этапу отбора этап создания репрезентации.
3. Способ по п. 2, который дополнительно содержит предшествующий этапу создания этап измерения относительных активностей.
4. Способ по любому из пп. 1-3, который дополнительно содержит предшествующий этапу отбора этап установления HLA распределения пациента или пораженных клеток у пациента.
5. Способ по п. 4, где этап установления содержит типирование, по меньшей мере, 4 HLA локусов.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где репрезентация является списком множественности HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей, ранжированных по относительным активностям.
7. Способ по любому из пп. 1-5, где репрезентация является базой данных, содержащей списки множественностей HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей, каждая из которых связана с балом, указывающим на относительную активность.
8. Способ по любому из пп. 1-5, где репрезентация является диаграммой рассеяния.
9. Способ по п. 8, где первая ось диаграммы рассеяния представляет различные варианты HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей в множественности; и где вторая ось диаграммы рассеяния представляет процент интерферон-γ-секретирующих CD3+ клеток, полученных из каждой T клеточной линии, для которой признак относительной активности описан в репрезентации, при стимуляции антигенпредставляющими клетками, которые являются аутологичными соответствующей Т клеточной линии и загружены одним или несколькими пептидами, демонстрирующими антигенность патогена или злокачественной опухоли, в качестве признака указанной относительной активности.
10. Способ по любому из пп. 1-8, где относительные активности являются клиническими эффективностями Т клеточных линий in vivo при лечении пациентов, имеющих патоген или злокачественную опухоль.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где репрезентацию хранят в базе данных.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где способ является компьютеризованным.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где пациент имеет патоген или имеет подозрение на его наличие, где T клеточные линии распознают, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена, и где относительные активности являются относительными мерами известной активности против патогена.
14. Способ по п. 13, где патогеном является вирус, бактерия, гриб, гельминт или простейшее.
15. Способ по п. 14, где патогеном является вирус.
16. Способ по п. 15, где вирусом является CMV.
17. Способ по п. 16, где пациент имеет CMV инфекцию или имеет подозрение на наличие CMV инфекции впоследствии того, как пациент перенес трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (далее в настоящем документе «HSCT»).
18. Способ по п. 16 или 17, где антигеном является CMV pp65.
19. Способ по п. 16 или 17, где антигеном является CMV IE1.
20. Способ по п. 15, где вирусом является EBV.
21. Способ по п. 20, где антигеном является EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, LMP1 или LMP2.
22. Способ по п. 15, где вирусом является BKV, JCV, вирус герпеса, аденовирус, вирус иммунодефицита человека, вирус гриппа, вирус Эбола, поксвирус, рабдовирус или парамиксовирус.
23. Способ по п. 15, где вирусом является вирус герпеса-6 человека (HHV-6) или вирус герпеса-8 человека (HHV-8).
24. Способ по любому из пп. 1-12, где пациент имеет злокачественную опухоль или имеет подозрение на ее наличие, где T клеточная линия распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена злокачественной опухоли, и где относительные активности являются относительными мерами известной активности против злокачественной опухоли.
25. Способ по п. 24, где злокачественной опухолью является рак крови.
26. Способ по п. 24, где злокачественной опухолью является злокачественн опухоль молочной железы, легкого, яичника, желудка, поджелудочной железы, гортани, пищевода, семенников, печени, околоушных желез, желчных путей, кишечника, прямой кишки, шейки матки, матки, эндометрия, почки, мочевого пузыря, предстательной железы, щитовидной железы, головного мозга или кожи.
27. Способ по п. 24, где антигеном является WT1.
28. Способ по п. 24, где злокачественной опухолью является лимфопролиферативное нарушение.
29. Способ по п. 28, где злокачественной опухолью является an EBV-положительное посттрансплантационное лимфопролиферативное нарушение.
30. Способ по п. 29, где антигеном является EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B или EBNA3C.
31. Способ по п. 29, где антигеном является LMP1 или LMP2.
32. Способ по п. 24, где злокачественной опухолью является an EBV-положительная назофарингеальная карцинома.
33. Способ по п. 32, где антигеном является EBNA1, LMP1 или LMP2.
34. Способ отбора донора аллогенных Т-клеток, от которого получают аллогенную Т клеточную линию для терапевтического введения пациенту-человеку, имеющему патоген или злокачественную опухоль или с подозрением на их наличие, содержащий:
отбор донора Т-клеток, аллогенного пациенту, с применением репрезентации, которая (i) идентифицирует множество HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей, и (ii) описывает признаки относительных активностей T клеточных линий, каждая из которых распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена или злокачественной опухоли, и ограничена различными вариантами HLA аллелей или комбинациями HLA аллелей в множественности; где в репрезентации каждый идентифицированный HLA аллель или комбинация HLA аллелей связаны с соответствующим признаком относительной активности T клеточной линии, ограниченной HLA аллелем или комбинацией HLA аллелей, относительными активностями, являющимися относительными мерами известных активностей против патогена или против злокачественной опухоли, демонстрируемыми T клеточными линиями; где
отобранный донор Т-клеток имеет, по меньшей мере, один HLA аллель или комбинацию HLA аллелей, общих с пациентом или пораженными клетками у пациента; и
один из, по меньшей мере, одного HLA аллеля или комбинации HLA аллелей, общих с пациентом или пораженными клетками у пациента связан в репрезентации с признаком самой высокой относительной активности среди HLA аллелей и комбинаций HLA аллелей в репрезентации, которые, как известно, должны быть общими с пациентом или пораженными клетками у пациента, и если не признаны непригодными.
35. Способ по п. 34, который дополнительно содержит предшествующий этапу отбора этап создания репрезентации.
36. Способ по п. 35, который дополнительно содержит предшествующий этапу создания этап измерения относительных активностей.
37. Способ по любому из пп. 34-36, который дополнительно содержит предшествующий этапу отбора этап установления HLA распределения пациента или пораженных клеток у пациента и распределения HLA для донора T-клеток.
38. Способ по п. 37, где этап установления содержит типирование, по меньшей мере, 4 HLA локусов.
39. Способ по любому из пп. 34-38, где репрезентаци является списком множественности HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей, ранжированных по относительным активностям.
40. Способ по любому из пп. 34-38, где репрезентация является базой данных, содержащей списки множественностей HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей, каждая из которых связана с балом, указывающим на относительную активность.
41. Способ по любому из пп. 34-38, где репрезентация является диаграммой рассеяния.
42. Способ по п. 41, где первая ось диаграммы рассеяния представляет различные варианты HLA аллелей и необязательно комбинаций HLA аллелей в множественности; и где вторая ось диаграммы рассеяния представляет процент интерферон-γ-секретирующих CD3+ клеток, полученных из каждой T клеточной линии, для которой признак относительной активности описан в репрезентации, при стимуляции антигенпредставляющими клетками, которые являются аутологичными соответствующей Т клеточной линии и загружены одним или несколькими пептидами, демонстрирующими антигенность патогена или злокачественной опухоли, в качестве признака указанной относительной активности.
43. Способ по любому из пп. 34-41, где относительные активности являются клиническими эффективностями Т клеточных линий in vivo при лечении пациентов, имеющих патоген или злокачественную опухоль.
44. Способ по любому из пп. 34-43, где репрезентацию хранят в базе данных.
45. Способ по любому из пп. 34-44, где способ является компьютеризованным.
46. Способ по любому из пп. 34-45, где пациент имеет патоген или имеет подозрение на его наличие, где T клеточные линии распознают, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена, и где относительные активности являются относительными мерами известной активности против патогена.
47. Способ по п. 46, где патогеном является вирус, бактерия, гриб, гельминт или простейшее.
48. Способ по п. 46, где патогеном является вирус.
49. Способ по п. 48, где вирусом является CMV.
50. Способ по п. 49, где пациент имеет CMV инфекцию или имеет подозрение на наличие CMV инфекции после того, как пациент прошел HSCT.
51. Способ по п. 49 или 50, где антигеном является CMV pp65.
52. Способ по п. 49 или 50, где антигеном является CMV IE1.
53. Способ по п. 48, где вирусом является EBV.
54. Способ по п. 53, где антигеном является EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, LMP1 или LMP2.
55. Способ по п. 48, где вирусом является BKV, JCV, вирус герпеса, аденовирус, вирус иммунодефицита человека, вирус гриппа, вирус Эбола, поксвирус, рабдовирус или парамиксовирус.
56. Способ по п. 48, где вирусом является вирус герпеса-6 человека (HHV-6) или вирус герпеса-8 человека (HHV-8).
57. Способ по любому из пп. 34-45, где пациент имеет злокачественную опухоль или имеет подозрение на ее наличие, где T клеточная линия распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена злокачественной опухоли, и где относительные активности являются относительными мерами известной активности против злокачественной опухоли.
58. Способ по п. 57, где злокачественной опухолью является рак крови.
59. Способ по п. 57, где злокачественной опухолью является злокачественная опухоль молочной железы, легкого, яичника, желудка, поджелудочной железы, гортани, пищевода, семенников, печени, околоушных желез, желчных путей, кишечника, прямой кишки, шейки матки, матки, эндометрия, почки, мочевого пузыря, предстательной железы, щитовидной железы, головного мозга или кожи.
60. Способ по п. 57, где антигеном является WT1.
61. Способ по п. 57, где злокачественной опухолью является лимфопролиферативное нарушение.
62. Способ по п. 61, где злокачественной опухолью является EBV-положительное посттрансплантационное лимфопролиферативное нарушение.
63. Способ по п. 62, где антигеном является EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B или EBNA3C.
64. Способ по п. 62, где антигеном является LMP1 или LMP2.
65. Способ по п. 57, где злокачественной опухолью является EBV-положительная назофарингеальная карцинома.
66. Способ по п. 65, где антигеном является EBNA1, LMP1 или LMP2.
67. Способ отбора донора аллогенных Т-клеток, от которого получают аллогенную Т клеточную линию для терапевтического введения пациенту-человеку, имеющему патоген или злокачественную опухоль или с подозрением на их наличие, содержащий:
отбор донора Т-клеток, аллогенного пациенту, который имеет общие один или несколько HLA аллелей с пациентом или пораженными клетками у пациента, с применением репрезентации, которая (i) идентифицирует множество HLA аллелей, и (ii) описывает признаки относительных частот образования T клеточных линий, каждая из которых распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена или злокачественной опухоли и ограничена различными аллелями из указанных HLA аллелей в множественности; где в репрезентации каждый идентифицированный HLA аллель связан с соответствующим признаком относительной частоты образования указанных T клеточных линий, ограниченных HLA аллелем, где:
отобранный донор Т-клеток имеет, по меньшей мере, один HLA аллель общий с пациентом или пораженными клетками у пациента, который связан в репрезентации с признаком более высокой частоты образования чем HLA аллели донора, которые не являются общими с пациентом или пораженными клетками у пациента.
68. Способ по п. 67, который дополнительно содержит предшествующий этапу отбора этап создания репрезентации.
69. Способ по п. 68, который дополнительно содержит предшествующий этапу создания этап измерения относительных частот.
70. Способ по любому из пп. 67-69, который дополнительно содержит предшествующий этапу отбора этап установления распределения HLA для пациента или пораженных клеток у пациента и распределение HLA для донора T-клеток.
71. Способ по п. 70, где этап установления содержит типирование, по меньшей мере, 4 HLA локусов.
72. Способ по любому из пп. 67-71, где репрезентация является списком множественности HLA аллелей, ранжированных по указанным относительным частотам.
73. Способ по любому из пп. 67-71, где репрезентация является базой данных, содержащей списки множественностей HLA аллелей, каждый из которых связан с балом, указывающим на относительную частоту.
74. Способ по любому из пп. 67-73, где репрезентацию хранят в базе данных.
75. Способ по любому из пп. 67-74, где способ является компьютеризованным.
76. Способ по любому из пп. 67-75, где пациент имеет патоген или имеет подозрение на его наличие, и где T клеточные линии распознают, по меньшей мере, один эпитоп антигена патогена.
77. Способ по п. 76, где патогеном является вирус, бактерия, гриб, гельминт или простейшее.
78. Способ по п. 76, где патогеном является вирус.
79. Способ по п. 78, где вирусом является CMV.
80. Способ по п. 79, где пациент имеет CMV инфекцию или имеет подозрение на наличие CMV инфекции после того, как пациент прошел HSCT.
81. Способ по п. 79 или 80, где антигеном является CMV pp65.
82. Способ по п. 79 или 80, где антигеном является CMV IE1.
83. Способ по п. 78, где вирусом является EBV.
84. Способ по п. 83, где антигеном является EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, LMP1 или LMP2.
85. Способ по п. 78, где вирусом является BKV, JCV, вирус герпеса, аденовирус, вирус иммунодефицита человека, вирус гриппа, вирус Эбола, поксвирус, рабдовирус или парамиксовирус.
86. Способ по п. 78, где вирусом является вирус герпеса-6 человека (HHV-6) или вирус герпеса-8 человека (HHV-8).
87. Способ по любому из пп. 67-75, где пациент имеет злокачественную опухоль или имеет подозрение на ее наличие, где T клеточная линия распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена злокачественной опухоли.
88. Способ по п. 87, где злокачественной опухолью является рак крови.
89. Способ по п. 87, где злокачественной опухолью является злокачественная опухоль молочной железы, легкого, яичника, желудка, поджелудочной железы, гортани, пищевода, семенников, печени, околоушных желез, желчных путей, кишечника, прямой кишки, шейки матки, матки, эндометрия, почки, мочевого пузыря, предстательной железы, щитовидной железы, головного мозга или кожи.
90. Способ по п. 87, где антигеном является WT1.
91. Способ по п. 87, где злокачественной опухолью является лимфопролиферативное нарушение.
92. Способ по п. 91, где злокачественной опухолью является EBV-положительное посттрансплантационное лимфопролиферативное нарушение.
93. Способ по п. 92, где антигеном является EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B или EBNA3C.
94. Способ по п. 92, где антигеном является LMP1 или LMP2.
95. Способ по п. 87, где злокачественной опухолью является EBV-положительная назофарингеальная карцинома.
96. Способ по п. 95, где антигеном является EBNA1, LMP1 или LMP2.
97. Способ по любому из пп. 1-96, где пациент был реципиентом HSCT.
98. Способ по п. 97, где HSCT является трансплантатом костного мозга, трансплантатом стволовых клеток периферической крови или трансплантатом пуповинной крови.
99. Способ по любому из пп. 1-96, где пациент был реципиентом трансплантата солидного органа.
100. Компьютерная система для отбора аллогенной T клеточной линии для терапевтического введения пациенту-человеку, имеющему патоген или злокачественную опухоль или с подозрением на их наличие, содержащая:
центральный процессор;
память, объединенную с центральным процессором, инструкции запоминающего устройства для проведения этапов способа по любому из пп. 1-99.
101. Машиночитаемый носитель, имеющий выполняемые компьютером инструкции для проведения этапов способа по любому из пп. 1-99.
102. Способ лечения пациента-человека, имеющего патоген или злокачественную опухоль или с подозрением на их наличие, содержащий:
отбор аллогенной T клеточной линии для терапевтического введения пациенту в соответствии со способом по любому из пп. 1-33; и
введение популяции T-клеток, полученной из отобранной аллогенной T клеточной линии пациенту.
103. Способ по п. 102, где пациент был реципиентом HSCT.
104. Способ по п. 103, где HSCT является трансплантатом костного мозга, трансплантатом стволовых клеток периферической крови или трансплантатом пуповинной крови.
105. Способ по п. 102, где пациент был реципиентом трансплантата солидного органа.
106. Способ получения аллогенной T клеточной линии для терапевтического введения пациенту-человеку, имеющему патоген или злокачественную опухоль или с подозрением на их наличие, содержащий:
отбор донора Т-клеток в соответствии со способом по любому из пп. 34-99; и
получение аллогенной T клеточной линии из выбранного донора аллогенных Т-клеток, где аллогенная T клеточная линия распознает, по меньшей мере, один эпитоп антигена или патогена или злокачественной опухоли.