Новые маркеры хронической сердечной недостаточности: аспекты воспаления

Лекции

Новые маркеры хронической сердечной недостаточности: аспекты воспаления

^ И.И. Чукаева1, Ф.Д. Ахматова1, М.В. Хорева2, Л.В. Ковальчук

ГБОУВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва

1 Кафедра поликлинической терапии Лечебного факультета

2 Кафедра иммунологии Медико-биологического факультета

Статья посвящена перспективе использования сигнальной системы 8Т2/1Ь-33 для оценки тяжести течения и прогноза хронической сердечной недостаточности (ХСН). 8Т2 относится к семейству рецепторов интерлейкина-1 (1Ь-1), имеет трансмембранную и растворимую изоформы, которые описаны в контексте воспалительных и аутоиммунных заболеваний. После идентификации 1Ь-33 как функционального лиганда 8Т2 и возникновения концепции о влиянии сигнальной системы 8Т2/1Ь-33 на ремоделирование сердца 8Т2 был признан новым биомаркером биомеханической перегрузки миокарда. Определение концентрации 8Т2 позволяет не только контролировать эффективность лечения ХСН, но и оценивать возможный риск декомпенсации. Относительная независимость 8Т2 от факторов, сопутствующих ХСН, определяет необходимость его изучения как прогностического маркера.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, система 8Т2/1Ь-33, сердечно-сосудистый прогноз, биологические маркеры.

Увеличение числа больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) во многом обусловлено большой распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний. В Российской Федерации ХСН страдает более 10 млн. человек, из которых 35% имеют III—IV функциональный класс (ФК) по NYHA (New-York Hear Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) [1, 2]. Несмотря на определенные достижения в лечении ХСН, ежегодно погибает каждый 5-й больной. Являясь ведущей причиной госпитализации людей старше 65 лет, ХСН накладывает значительное финансовое бремя на систему здравоохранения [2—4].

Последние два десятилетия ознаменовались внедрением определения натрийуре-тических пептидов в повседневную практику диагностики ХСН и оценки прогноза. Однако для лучшего понимания взаимоКонтактная информация: Ахматова Фатима Дау-товна, a.fa.da@mail.ru

действия нейрогуморальных и биомеханических механизмов при ХСН необходима оценка дополнительных маркеров [5, 6].

В качестве примера быстрого внедрения из лаборатории в клиническую практику ("bench-to-bedside") можно привести маркер ST2, который изначально был описан in vitro как регулятор механического натяжения кардиомиоцитов. В настоящее время сигнальная система ST2/IL-33 принята как шаг к пониманию процесса ремо-делирования миокарда при ХСН [7]. Ниже представлены данные, отражающие потенциальную роль ST2 при ХСН.

Патофизиологические аспекты ремоделирования при ХСН и роль ST2

Ремоделирование миокарда, т.е. изменение геометрии левого желудочка (ЛЖ) в зависимости от гемодинамической перегрузки, — комплексный процесс, включающий

гипертрофию кардиомиоцитов и пролиферацию фибробластов с продукцией коллагена. Этот патофизиологический процесс, как известно, является адаптивным и направлен на восстановление напряжения стенки ЛЖ до нормального [8, 9]. Однако при продолжающихся изменениях в этом направлении снижается способность миокарда к расслаблению, что, в свою очередь, сопровождается повышением давления в малом и затем в большом круге кровообращения. Указанные изменения приводят к появлению признаков ХСН — одышки и периферических отеков. Происходящие при этом фибротические изменения в миокарде могут инициировать развитие фатальных аритмий.

В возникновении ремоделирования миокарда и повышении степени его выраженности задействовано несколько биологических путей. В оценке этого патофизиологического процесса можно использовать несколько биомаркеров, включая БТ2. Биология БТ2 подразумевает поли-потентную роль и важна как в иммунологическом, так и в фибротическом ответе миокарда на повреждение. БТ2 относится к семейству рецепторов интерлейкина-1 (1Ь-1) и имеет две изоформы — трансмембранную (БТ2Ь) и секретирующуюся в кровоток ($БТ2) [10]. БТ2 известен в качестве поверхностного клеточного рецептора ТИ2-лимфоцитов, осуществляющего иммуномодуляторную функцию, и играет роль в развитии воспалительных заболеваний, опосредованных ТИ2-иммунным ответом, таких как бронхиальная астма, ревматоидный артрит [11, 12].

В последнее десятилетие в качестве функционального лиганда БТ2 был определен 1Ь-33, а затем была установлена роль БТ2 в ответе миокарда на гемодинамиче-скую нагрузку [11, 13]. 1Ь-33 секретируется растянутыми фибробластами и оказывает антигипертрофический эффект в ответ на натяжение миокарда. В экспериментах на животных введение 1Ь-33 предотвращало развитие избыточной гипертрофии и фиб-

роза ЛЖ; физиологическая роль такого воздействия заключается в профилактике повышения внутрижелудочкового давления [14].

sST2 — это усеченная растворимая ре-цепторная форма, которая секретируется в кровь и соединяет трансмембранный и интрацеллюлярный домены ST2. Экспрессия ST2 механически индуцируется кардиомиоцитами в ответ на натяжение и участвует в ответе на повреждение и ремо-делирование миокарда [15, 16]. Была выдвинута гипотеза, что ST2 функционирует в миокарде как растворимый рецептор, связывающий и блокирующий антигипертрофический эффект IL-33. Экспериментально было установлено, что при введении больших доз ST2 применение IL-33 не предотвращает ремоделирование миокарда ЛЖ и прогрессирование ХСН.

Если допустить такие изменения в клинической практике, то концентрация ST2 должна коррелировать с изменениями структуры миокарда и функциональными изменениями, связанными с ремоделиро-ванием ЛЖ у больных ХСН, включая давление наполнения, размеры камер сердца, систолическую и диастолическую функцию [16]. Сигнальная система ST2/IL-33 принимает участие в регуляции воспалительной и нейрогормональной активации и предотвращении ремоделирования миокарда [17, 18]. При нарушении функционирования этой системы существует риск развития ХСН.

Роль ST2 в декомпенсации ХСН

В последнее время исследуется клиническая роль и потенциальное применение ST2 в оценке декомпенсации ХСН. Данные, полученные в исследовании PRIDE, продемонстрировали важность определения ST2 у больных с декомпенсированной ХСН как маркера тяжести заболевания [19]. Было обследовано 600 больных, находящихся в отделении реанимации с одышкой, из них 346 с острой декомпенсацией сердечной

-Лечебное дело 1.201li|i

Лекции

недостаточности. Концентрация ST2 в сыворотке крови была значительно выше у лиц с ХСН, чем у лиц с некардиальными заболеваниями. Высокая концентрация ST2 коррелировала с ФК ХСН по NYHA, фракцией выброса ЛЖ, клиренсом креати-нина. По аналогии с натрийуретическими пептидами при нарушении систолической функции ЛЖ имела место более высокая концентрация ST2 в сравнении с больными с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Важно отметить, что ST2 был менее значимым маркером в диагностике ХСН, чем NT-proBNP.

Кроме того, в исследовании PRIDE концентрация ST2 служила строгим предиктором смертности при ХСН в течение года. В группе больных, у которых содержание ST2 было выше медианы, риск смерти возрастал в 11 раз и не зависел от уровня NT-proBNP. В исследовании S.U. Rehman et al. у 346 больных с декомпенсацией ХСН концентрация ST2 коррелировала с тяжестью симптомов независимо от этиологии заболевания. Сочетанное повышение концентрации ST2 и NT-proBNP позволяло дать наиболее точный прогноз по выживаемости [20, 21].

Вслед за исследованием PRIDE T. Mueller et al. проводили определение уровня ST2 у 137 больных с декомпенсацией ХСН. К концу 1-го года наблюдения умер 41 пациент. Медиана концентрации ST2 была значимо выше у умерших пациентов и являлась строгим предиктором годовой смертности, не зависящим от других факторов [22]. Ряд исследователей пришли к выводу, что концентрация ST2 может быть лучшим маркером, позволяющим оценить риск декомпенсации ХСН. Повышенное содержание ST2 может быть одинаково важным как для систолической, так и для диастолической функции ЛЖ [20—22].

Оценка динамики содержания ST2 может иметь большее прогностическое значение, чем однократное определение. В исследовании, включавшем 150 больных с ХСН II-IV ФК по NYHA, была уста-

новлена важность определения динамики концентрации в оценке исходов ХСН [23]. Исследователи пришли к заключению, что уровень БТ2 позволит определять в перспективе возможность декомпенсации ХСН. Однако оставалось неясным, позволит ли лечебная стратегия, направленная на снижение концентрации БТ2 при терапии ХСН, уменьшить возможный риск, связанный с высокой концентрацией этого маркера. Для решения указанной задачи было проведено исследование, в которое кроме больных с декомпенсацией были включены амбулаторные больные в стабильной фазе болезни, а концентрацию БТ2 определяли в динамике через 2 нед лечения [16]. Было выявлено, что 2-недельная динамика содержания БТ2 служила предиктором смерти независимо от концентрации нат-рийуретических пептидов. В другом исследовании было установлено, что уровень БТ2 коррелирует с риском внезапной смерти при ХСН [24].

Роль ST2 в развитии ХСН при остром коронарном синдроме

В качестве маркера ремоделирования миокарда БТ2 может иметь значение в развитии ХСН у больных с острым коронарным синдромом. Хорошо известно, что БТ2 вырабатывается в ответ на растяжение фибробластов и кардиомиоцитов и может иметь значение в реакции миокарда на острое повреждение [7]. М. БЫшро й а1. определяли уровень БТ2 в когорте больных с инфарктом миокарда с элевацией сегмента БТ, которым был проведен тромбо-лизис в исследовании ЕКТЖЕ-Т1М1 23. Больные были направлены на тромболизис и получали эноксапарин и тенектеплазу с ингибиторами рецепторов GPIIb/IIIa или без них. Оказалось, что у 810 обследованных повышенный уровень БТ2 коррелирует с риском смерти от ХСН в будущем [25]. М.Б. БаЬаНпе й а1. обследовали 1200 больных с инфарктом миокарда с элевацией сегмента БТ, которые были включены в исследование CLARITY-TIMI 28. Было уста-

новлено, что повышение содержания ST2 является предиктором смерти от сердечной недостаточности через 30 дней независимо от значений NT-proBNP. Кроме того, оказалось, что оценка риска с учетом обоих маркеров улучшала стратификацию риска в исследуемых группах [26].

Роль ST2 в развитии ХСН при стабильной форме ишемической болезни сердца

В исследовании Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study изучалась роль ST2 в прогнозе ХСН у 1345 больных стабильной ишемической болезнью сердца [27]. Наблюдение проводилось в течение 9,8 года, за этот период умерло 477 пациентов (36%). В группе больных, имевших наибольший квартиль ST2, риск смерти был в 2 раза выше, чем в других группах. ST2 оказался независимым предиктором общей смертности.

Сравнительная роль ST2 и NT-proBNP при ХСН

Натрийуретические пептиды индуцируются миокардиальным растяжением, оказывают физиологический эффект разгрузки ЛЖ и способствуют вазодилатации. Таким образом, уровень натрийуретиче-ских пептидов значительно повышается у большинства больных с ХСН. Концентрация ST2 изменяется в ответ на повреждение и фиброз, поэтому не у каждого больного имеет место повышение этого

маркера. Если такое повышение происходит, это сигнал о возможности развития осложнений. Таким образом, оба маркера могут быть показателем ХСН, однако нат-рийуретические пептиды отражают наличие заболевания, а БТ2 — риск появления осложнений. В диагностике ХСН приоритет принадлежит натрийуретическим пептидам, а в оценке прогноза — БТ2 [19, 28]. На уровень натрийуретических пептидов влияют дополнительные факторы, имеющие значение при ХСН: возраст, индекс массы тела, функциональное состояние почек. На уровень БТ2 эти факторы существенного влияния не оказывают.

Исследования, посвященные роли БТ2 как маркера ремоделирования миокарда, имеют потенциальное клиническое значение. Определение БТ2 позволяет осуществлять ведение больных с ХСН, не только контролируя эффект лечения, но и оценивая возможный риск декомпенсации на каждом этапе. Относительная независимость от факторов, сопутствующих ХСН, придает БТ2 статус прогностического маркера, а его использование вместе с натрий-уретическими пептидами обеспечивает еще большую точность в прогнозе [29—31]. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения роли БТ2 как маркера ХСН с целью выработки терапевтической стратегии.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

New Markers of Chronic Heart Failure: Biochemical Aspects of Inflammation I.I. Chukaeva, F.D. Akhmatova, M.V. Khoreva, and L.V. Kovalchuk+

This review focuses on using ST2/IL-33 system for the assessment of severity and prognosis of chronic heart failure. ST2 is a member of IL-1 receptor family and IL-33 is a functional ligand for ST2. ST2 has transmembrane and soluble isoforms which were described in the context of inflammatory and autoimmune diseases. ST2/IL-33 system was shown to have impact on cardiac remodeling and ST2 became a new biomarker for the presence of biomechanical overload of the myocardium. ST2 can help to control the effect of treatment and potential risk of decompensation of chronic heart failure. Since ST2 is relatively independent of other factors related to chronic heart failure it is necessary to study ST2 as a prognostic marker.

Key words: chronic heart failure, ST2/IL-33 system, cardiovascular prognosis, biological markers.