Способ синтеза 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-диона
METHOD OF 1,2,3,4,6,7,8,9-OCTAHYDRO-4a,5b,10,12-TETRAAZAINDENO[2,1-b]FLUOREN-5,11-DIONE SYNTHESIS

Изобретение относится к способу синтеза хиноидных производных тетраазаинденофлуорена, в частности 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена
которые используются для разработки новых противоопухолевых препаратов (Suleman A., Skibo E.B. A Comprehensive Study of the Active Site Residues of DT-Diaphorase: Rational Design of Benzimidazolediones as DT-Diaphorase Substrates // J. Med. Chem. - 2002. - V. 45. - P. 1211-1220; Fagan V., Bonham S., Carty M.P., Aldabbagh F. One-pot double intramolecular homolytic aromatic substitution routes to dialicyclic ring fused imidazobenzimidazolequinones and preliminary analysis of anticancer activity // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V.8, is.14. - P. 3149-3156).
2
4
Известен шестистадийный способ синтеза 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-диона, включающий восстановление 1,3-бис(пиперидино)-4,6-динитробензола на 5% Pd/C в уксусной кислоте при давлении 3.4 атм. водорода в течение 12 часов, отделение катализатора и обработку реакционной массы уксусным ангидридом 1.5 ч, окислительную гетероциклизацию ацилированного диаминопродукта перекисью водорода в муравьиной кислоте при 70°С в течение 2 ч, нитрование полученного 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена азотной кислотой в HSO при 0°С 0.25 ч, восстановление конденсированного нитрополиазагетероцикла Pd/C в метаноле при давлении 3.4 атм. водорода в течение 4 ч, окисление аминосоединения до хинона солью Фреми при 20°С 2 ч. Общий выход целевого соединения менее 3% (Suleman A., Skibo E.B. A Comprehensive Study of the Active Site Residues of DT-Diaphorase: Rational Design of Benzimidazolediones as DT-Diaphorase Substrates // J. Med. Chem. - 2002. - V. 45. - P. 1211-1220).
Недостатками известного способа синтеза 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-диона, являются: использование дорогостоящих реагентов, длительность процесса и низкий выход продукта.
Цель изобретения - снижение стоимости синтеза, сокращение количества стадий и времени процесса, повышение выхода 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетрааза-индено[2,1-b]флуорен-5,11-диона.
3
2
4
2
2
3
3
3
2
4
3
Поставленная цель достигается тем, что формирование конденсированной пятиядерной гетероциклической системы происходит не в три стадии - восстановления динитросубстрата, ацилирования и окисления диаминосоединения, а в одну - в условиях внутримолекулярной восстановительной циклизации. В результате сокращается время получения 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена с 15.5 ч до 2 ч, а выход увеличивается с 16% до 84%. Для нитрования 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена используется менее токсичный нитрат калия в концентрированной серной кислоте. Восстановление 11-нитро-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена проводится хлоридом титана (III), что позволяет сократить время синтеза с 4 ч до 0.25 ч. Вместо соли Фреми для превращения аминопроизводного в хинон предлагается более дешевая и эффективная окислительная система KNO/HSO. Причем восстановительную циклизацию 1,3-бис(пиперидино)-4,6-динитробензола проводят в 36% соляной кислоте, прикапывая 2.5 ч при 20°С 1 экв. SnCl·2HO, нитрование 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена проводят при температуре 20°С нитратом калия в серной кислоте и мольном соотношении 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен : KNO = 1:1.1, в течение 0.25 ч, восстановление 11-нитро-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена проводят 0.25 ч при 50°С хлоридом титана(III) и мольном соотношении 11-нитро-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен : TiCl = 1:7, окисление 11-амино-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена осуществляют KNO в HSO при 20°С в течение 4 ч и мольном соотношении 11-амино-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен : KNO = 1:10. Реализация предложенного метода синтеза 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-диона позволяет сократить общее операционное время процесса с 21.75 ч до 7 ч и увеличить общий выход целевого продукта до 65%.
1
Строение и чистоту синтезированных соединений анализировали методом ЯМР Н-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения, определением температуры плавления.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 1,2,3,4,6,7,8,9-Октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен.
2
2
4
6
16
19
4
1
11
5
+
К 5 г (0.015 моль) 1,3-бис(пиперидино)-4,6-динитробензола в 20 мл 36% HCl при перемешивании в течение 2.5 ч при температуре 30°С вносили раствор 3.4 г (0.015 моль) SnCl·2HO. После окончания синтеза реакционную смесь охлаждали, обрабатывали NHOH до pH=8 и экстрагировали горячим хлороформом (∑=150 мл). После отгонки хлороформа получали 3.35 г (84 % от теоретического) 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена. Т.пл. 269-275°C Спектр ЯМР Н (DMSO-d, 500 МГц) δ, мд (J, Гц): 1.86-1.90 (м, 4H, пиперидин), 1.96-2.01 (м, 4H, пиперидин), 2.89 (т, 4H, пиперидин, 6.2 Гц), 3.91 (т, 4H, пиперидин, 5.8 Гц), 7.11 (с, 1H, H), 7.96, (с, 1H, H). Спектр HRМS, вычислено для CHN [M+Н]: 267.1610, найдено: 267. 1602.
Пример 2. 11-Нитро-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен.
2
4
3
2
4
4
6
16
18
5
2
1
5
+
К 3 г (0.011 моль) 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена в 20 мл HSO при температуре 20°С приливали раствор 1.25 г (0.012 моль) KNO в 10 мл HSO. Через 0.25 ч реакционную смесь выливали в лед и обрабатывали NHOH до pH=7. Выход 11-нитро-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена 3.21 г (94 % от теоретического). Т.пл. 236-240°C. Спектр ЯМР Н (DMSO-d, 500 МГц) δ, мд (J, Гц): 1.89-1.94 (м, 4H, пиперидин), 2.01-2.05 (м, 4H, пиперидин), 3.06 (т, 4H, пиперидин, 6.4 Гц), 4.21 (т, 4H, пиперидин, 6.1 Гц), 8.71 (с, 1H, H). Спектр HRМS, вычислено для CHNO [M+Н]: 312.1461, найдено: 312. 1450.
Пример 3. 11-Амино-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен.
3
4
6
2
16
20
5
1
5
+
К 3 г (0.009 моль) 11-нитро-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена в 20 мл 18% HCl при 50°С вносили 67 мл 15%-ного раствора (0.066 моль) TiCl в 10% HCl. Через 0.25 ч реакционную смесь охлаждали, обрабатывали NHOH до pH=7 и экстрагировали горячим хлороформом (∑=150 мл). После отгонки хлороформа получали 2.48 г (92 % от теоретического) 11-амино-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена. Т.пл. 242-247°C. Спектр ЯМР Н (DMSO-d, 500 МГц) δ, мд (J, Гц): 1.83-1.88 (м, 4H, пиперидин), 1.94-1.99 (м, 4H, пиперидин), 3.06 (т, 4H, пиперидин, 6.1 Гц), 4.21 (т, 4H, пиперидин, 5.7 Гц), 5.22 (с, 2H, NH), 7.19 (c, 1H, H). Спектр HRМS, вычислено для CHN [M+Н]: 282.1719, найдено: 282. 1711.
Пример 4. 1,2,3,4,6,7,8,9-Октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-дион.
2
4
3
2
4
4
К раствору 2 г (0.007 моль) 11-амино-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена в 10 мл HSO вносили раствор 7 г (0.070 моль) KNO в 10 мл HSO. Окисление проводили 4 ч при 20°С. Затем реакционную массу выливали в лед и обрабатывали NHOH до pH=7. Выход 1,2,3,4,6,7,8,9-Октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-диона 1.84 г (89 % от теоретического). Т.пл. > 290°C.
1
+
6
16
17
4
2
Спектр ЯМР Н (DMSO-d, 500 МГц) δ, мд (J, Гц): 1.93-1.98 (м, 4H, пиперидин), 2.03-2.07 (м, 4H, пиперидин), 3.03 (т, 4H, пиперидин, 6.5 Гц), 4.29 (т, 4H, пиперидин, 6.3 Гц). Спектр HRМS, вычислено для CHNO[M+Н]: 297.1352, найдено: 297. 1351.