СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДИНАМИКИ ТЕЧЕНИЯ МУКОВИСЦИДОЗА, ВЫЯВЛЕННОГО ПУТЕМ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА
METHOD FOR PREDICTION OF PROGRESSION OF CYSTIC FIBROSIS DIAGNOSED BY NEONATAL SCREENING

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, может быть применено для прогнозирования динамики течения муковисцидоза у детей.
На сегодняшний день общепризнанно мнение о том, что заболевание муковисцидом генетически детерминированно мутацией гена CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), сопряжено с поражением жизненно важных органов, вызванных нарушениями функции экзокринных желез организма. Заболевание обычно имеет тяжелое течение и прогноз [Никонова В.С. Клиническая эффективность и безопасность ингаляционной антибактериальной терапии у детей, больных муковисцидозом, инфицированных синегнойной палочкой: автореф. дисс. к.м.н., Москва, 2012]. Трактовка постулата об обычном либо тяжелом прогнозе и течении в большинстве известных источников не имеет конкретного описания, критериев оценки степени тяжести, ориентиров, позволяющих оценить процент вероятности индивидуально для пациента варианта тяжелого течения муковисцидоза.
Среди источников, содержащих детальные схемы определения прогноза и тяжести течения муковисцидоза, можно выделить следующие.
Известен способ диагностики варианта течения муковисцидоза, ассоциированного с сепационной инфекцией [заявка RU 2010150417 от 08.12.2010], согласно которому первоначально у детей с муковисцидозом с легочной сепационной инфекцией уточняют анамнестические данные и проводят комплексное иммунологическое обследование. Оценивают уровень лизоцимной активности сыворотки крови, бактерицидной активности сыворотки крови, С3 компонента комплемента, концентрации интерлейкинов: ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН и при наличии у больного предшествующей колонизации респираторного тракта синегнойной палочкой, снижения бактерицидной активности сыворотки крови, С3 компонент комплемента относительно контрольных показателей (25,1±3,1%, 1,41 мг/мл соответственно), снижения или соответствие контрольным показателям (7,9±0,3 мкг/мл) лизоцимной активности сыворотки крови, гиперпродукции цитокинов: ИЛ-4: 4-5- кратного увеличения относительно контрольных показателей, ИЛ-6: 5-10 -кратного увеличения относительно контрольных показателей, ИЛ-8: более 20-кратного увеличения относительно контрольных показателей, на фоне снижения или нормальных значений относительно контрольных показателей ИФН- и ИЛ-1 диагностируют фульминантное течение заболевания, а при повышении уровня лизоцимной активности сыворотки крови, бактерицидной активности сыворотки крови, С3 компонент комплемента относительно контрольных показателей, 2-3-кратного увеличения относительно контрольных показателей продукции цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН- и ИЛ-1 и 5-6-кратного увеличения относительно контрольных показателей ИЛ-8 диагностируют стабильный вариант течения заболевания.
Недостатки способа: для осуществления прогноза необходимо одновременно учитывать диапазоны колебаний множества показателей, что делает способ трудно применимым на практике.
Известен способ оценки степени тяжести муковисцидоза у детей (пат. RU 2441244, опубл. 27.01.2012). Способ заключается в определении в плазме крови больного содержания матриксной металлопротеиназы-7 (ММР-7). При значениях ММР-7 от 7,0 нг/мл и выше степень тяжести муковисцидоза оценивают как тяжелую, при значениях от 5,0-7,0 нг/мл как среднюю, при значениях 2,0-5,0 нг/мл как легкую. Использование способа позволяет повысить точность диагностики выраженности пневмофиброза у детей с муковисцидозом.
Недостатки способа: в качестве критерия выбран только один показатель, что для такой многоуровневой и сложноорганизованной системы как организм человека крайне недостаточно и малодостоверно.
Известен способ оценки течения хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе больного муковисцидозом (пат. RU №2216737, опубл. 20.11.2003). Авторы определяют в мокроте больного уровень альфа1-ингибитора протеиназ и активность эластазы, отличающийся тем, что дополнительно определяют уровни интерлейкина 8 и фактора некроза опухоли-альфа и рассчитывают диагностический коэффициент К по формуле К=А+В+С/Д, где А - уровень интерлейкина-8; В - уровень фактора некроза опухоли-альфа; С - уровень альфа1-ингибитора протеиназ; Д - активность эластазы, и при значениях 2,5<К<5,5 оценивают течение хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе как среднетяжелое минимальной активности, при 6,0<К<9,0 - как среднетяжелое в период обострения, а при К>9,0 - как тяжелое.
Недостатки способа: в качестве критериев оценки тяжести выбраны показатели, изменения которых не являются специфичными для муковисцидоза, их уровень зависит от патологических процессов, сопряженных с иммунными нарушениями.
Технический результат - разработка способа прогнозирования динамики течения муковисцидоза у детей раннего возраста, основанного на использовании определяемых при скрининговом обследовании стандартных показателей, позволяющего сократить затраты времени, не требующего участия высококвалифицированных врачей, обладающего высокой точностью и специфичностью.
Технический результат достигают путем определения при неонатальном скрининге муковисцидоза у детей следующих показателей: пол, возраст в месяцах, в периферической крови уровень гемоглобина и лейкоцитов, в венозной крови уровень аланин-аминотрансферазы (АлАТ), аспартат-аминотрансферазы (АсАТ), С-реактивного белка, вид бактериальной флоры в мазках из носа и в мазках из зева, уровень хлоридов пота.
Используя регрессионное управление, определяют коэффициент прогноза динамики течения муковисцидоза (Кдм).
Кдм=3,21946+0,526873*пол - 0,0488185*возраст - 0,0125638*гемоглобин+0,0302588*лейкоциты - 0,0418016*АлАТ+0,00832224*АсАТ+0,0736644*СРБ+; 0,238719* флора из носа+0,442044* флора из зева - 0,00669528*хлориды пота,
где: пол - для мальчиков обозначают цифрой 1, для девочек цифрой 0; возраст - количество полных месяцев на момент обследования; гемоглобин - уровень гемоглобина в периферической крови в граммах на литр, лейкоциты - количество лейкоцитов в кубическом миллиметре периферической крови; АлАТ - уровень аланин-аминотрансферазы в венозной крови в единицах на литр; АсАТ - уровень аспартат-аминотрансферазы в венозной крови в единицах на литр; СРБ - уровень с-реактивного белка в миллиграммах на литр; флора из носа и флора из зева - вид бактериальной флоры в мазках из носа или из зева: 1- стрептококк, 2 синегнойная палочка; 3 стафилококк; 4 грибы; 5 рост флоры отсутствует (мазок стерилен); 6 энтерококк; 7 коринобактерии; 8 нейсерия; 9 ацинетобактер; 10 кишечная палочка; 11-цитробактер; 12 клебсиелла; 13 стернотофомонас; 14 гемофилийная палочка; 15 моракселла; 16 прочие виды флоры; хлориды пота - уровень хлоридов пота в ммоль/л.
Уравнение получено при наблюдении в течение как минимум пяти лет за тридцать одним ребенком, больных муковисцидозом, со смешанной и преимущественно легочной формой у которых муковисцидоз выявлен по неонатальному скринингу.
Диагноз муковисцидоза оформлялся в соответствии с рекомендациями Республиканской программы по совершенствованию диагностики, лечения и медико-социальной помощи больным муковисцидозом (1998 г.), что соответствует Международной Классификацией Болезней (МКБ), десятого пересмотра (МКБ-Х), подготовленной Всемирной Организацией Здравоохранения ВОЗ (Женева, 1992 г.).
Были проведены клинические наблюдения и специальные исследования с применением общеклинических, клинико-лабораторных, биохимических, генетических, инструментальных и бактериологических исследований, выполненных на клинических базах Воронежской медицинской академии им. Н.Н. Бурденко при больницах г. Воронежа и клинической базе областного центра муковисцидоза. Биохимические тесты по программе неонатального скрининга и генетическое обследование проведено в Межобластном медико-генетическом центре г. Воронежа.
При первичном обследовании у детей определяли, наряду с другими общепринятыми при клиническом обследовании, указанные выше показатели. В течение постоянного динамического наблюдения у детей на протяжении пяти лет отмечали динамику клинического течения муковисцидоза на фоне проводимого лечения.
По результатам пятилетнего наблюдения установили, что детей можно разделить на две группы по показателю, названному нами «вид динамики клинического течения». Первую группу составили дети, имевшие стабильное течение муковисцидоза, то есть течение без отрицательной динамики, во вторую группу вошли дети с ухудшением состояния в разные сроки наблюдения - от одного до четырех лет с момента постановки диагноза. Используя показатель «вид динамики клинического течения» в качестве зависимого, а измеренные при первичном осмотре показатели в качестве влияющих, построили регрессионное уравнение, позволяющее прогнозировать интересующий нас показатель. Коэффициент детерминации R2 построенной модели составлял 84,768%.
При расчетах коэффициента прогноза динамики течения муковисцидоза (Кдм) по предложенному нами управлению было установлено, что среднее значение к Кдм в группе без отрицательной динамики составляло 2,039062, в группе с ухудшением состояния 2,919052 (см. табл.).
ТаблицаСредние значения коэффициентов регрессионной модели детей больных муковисцидозом в группе неонатального скрининга с использованием данных, полученных при постановке на учет
Вид динамики клинического течения
среднее значение
ошибка среднего
максимальное значение
минимальное значение
без отрицательной динамики
2,039062
0,205561
2,30505
1,676162
ухудшение состояния
2,919052
0,22928
3,179648
2,601513
Таким образом, при прогнозировании динамики клинического течения муковисцидоза у детей в целях своевременного и адекватного выбора курса лечения необходимо использовать следующее правило. При расчете коэффициента прогноза динамики течения муковисцидоза (Кдм), если получена величина менее 2,3, то заболевание будет протекать без отрицательной динамики; если коэффициент 2,3 и более, то следует ожидать ухудшения состояния, следует более внимательно подойти к назначению курса терапии.
Примеры клинического использования.
Больной Д., история болезни №1033, 21.06.2007 года рождения, находился в III отделении Областной детской клинической больницы №2 города Воронежа в центре муковисцидоза с 23.07.2007 г. по 4.08.2007 г.
Клинический диагноз: Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность. Белково-энергетическая недостаточность, I степени. Гетерозигота по del F 508.
Наследственный анамнез. По линии матери у родственников имеются заболевания желудочно-кишечного тракта (колиты, гастриты). По линии отца имеются указания на наличие у родственников хронических бронхо-легочных заболеваний, язвенной болезни желудка, заболеваний кишечника.
Анамнез заболевания. Диагноз муковисцидоз установлен в центре муковисцидоза в возрасте 1 мес, подтвержден результатом потового теста, хлориды пота - 121 ммоль/л и ДНК-диагностикой - гомозиготное носительство мутации del F508.
Со слов мамы у ребенка с рождения был неустойчивый стул, частый до 6-8 раз в сутки, обильный, с неприятным запахом, с капельками жира, приступообразный, непродуктивный, сухой кашель, обращала на себя внимание плохая прибавка массы тела при повышенном аппетите.
Результаты обследований в период скрининга на наличие муковисцидоза: возраст один месяц, гемоглобин 116 г/л, лейкоциты 4,7 х 109, АлАТ - 21 ед/л; АсАТ -+18 ед/л; СРБ 1,0; посев мазков из носа - стрептококки; посев мазков из зева - стрептококки; хлориды пота 89,00 ммоль/л.
Коэффициент прогноза динамики течения муковисцидоза 2,6969 - течение муковисцидоза с ухудшением состояния.
Рентгенограмма органов грудной клетки: корни легких значительно расширены, уплотнены, бесструктурны за счет тяжелых изменений бронхов и фиброза. Резкое усиление и деформация бронхиального рисунка на протяжении легких.
Назначена базовая и симптоматическая терапия. Рекомендовано наблюдение на первом году жизни ежемесячно, затем каждые три месяца.
По состоянию на октябрь 2010 года отмечена отрицательная динамика течения муковисцидоза. На первом году госпитализации по поводу обострения заболевания - шесть раз, средняя продолжительность пребывания в стационаре при каждой госпитализации 10 дней. На втором году пять госпитализаций со средней продолжительность госпитализации 14 дней. Со стороны дыхательной системы - прогрессирование течения хронического гнойного бронхита, ребенок дважды оперирован по поводу кишечной непроходимости.
На третий год наблюдения количество госпитализаций - 5, средняя продолжительность 14 дней. Отмечено ухудшение клинико-лабораторных показателей, дефицит массы тела, усиление дыхательной недостаточности.
Прогрессирование пульмофиброза. Полученная с использованием нашего метода прогнозирования динамика клинического течения с ухудшением состояния подтверждается клинико-лабораторными данными.
Больной М., 4 лет, история болезни №1652, 01.09.2008 года рождения, находился в III отделении Областной детской клинической больницы №2 города Воронежа в центре муковисцидоза с 12.11.2008. по 22.11.2008 г.
Клинический диагноз: муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность. Белково-энергетическая недостаточность, I степени. Гетерозигота по del F 508.
Наследственный анамнез. Наследственность отягощена: у матери - хронический бронхит, у бабушки по материнской линии - бронхиальная астма, по линии отца - родственники здоровы.
Анамнез заболевания. Диагноз муковисцидоз установлен в центре муковисцидоза в возрасте 2 мес, подтвержден результатом потового теста, хлориды пота - 95 ммоль/л и ДНК-диагностикой - гомозиготное носительство мутации del F508.
Результаты обследований в период скрининга на наличие муковисцидоза: возраст пять месяцев, гемоглобин 152 г/л, лейкоциты 7 х 109, АлАТ - 38 ед/л; АсАТ - 40 ед/л; СРБ 1,0; посев мазков из носа - стрептококки; посев мазков из зева - нет роста флоры; хлориды пота 120,00 ммоль/л.
Коэффициент прогноза динамики течения муковисцидоза 2,2679 - течение муковисцидоза без отрицательной динамики, клинически стабильное.
Рентгенография грудной клетки - картина бронхиальной обструкции.
По состоянию на октябрь 2011 года отмечено клинически стабильное течение муковисцидоза. На первом году госпитализации по поводу обострения заболевания две, средняя продолжительность пребывания в стационаре при каждой госпитализации 10 дней. На втором году и третьем году наблюдения по две госпитализации, со средней продолжительностью госпитализации 10 дней. Со стороны дыхательной системы картина бронхиальной обструкции без значимых изменений. Отставание в физическом развитии.
Полученная с использованием нашего метода прогнозирования динамика стабильного клинического течения подтверждена клинико-лабораторными данными.