СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ АРИТМИЙ ВЫСОКИХ ГРАДАЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, НАПРАВЛЕННЫХ НА КОРОНАРНУЮ АНГИОГРАФИЮ
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEVELOPMENT OF VENTRIC ARITHMY OF HIGH GRADES IN PATIENTS DIRECTED TO CORONARY ANGIOGRAPHY

Изобретение относится к разделу медицины, а именно к кардиологии, в частности, для прогнозирования вероятности развития потенциально опасных для жизни пациентов желудочковых аритмий (ЖА) высоких градаций с применением оригинальной математической модели искусственных нейронных сетей (ИНС), и может быть использовано для стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) и неблагоприятного прогноза у пациентов, направленных на коронарную ангиографию (КАГ). При этом модель ИНС строится на основании клинико-анамнестических данных пациента и результатов эхокардиографии (Эхо-КГ).
Известен способ прогнозирования тяжести аритмического синдрома при инфаркте миокарда (ИМ) [Логачева И.В., Пономарев СБ., Баранцева Н.Г. Способ прогнозирования тяжести аритмического синдрома при инфаркте миокарда. Патент RU №2518133, опубл.: 20.02.2014], заключающийся в том, что у больного, перенесшего ИМ, проводят суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ), оценивают стандартное отклонение средних значений кардиоинтервалов, отношение волн низкой и высокой частоты и вариабельность интервала QT. Проводят Эхо-КГ с определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). На основании полученных результатов прогнозируют тяжесть аритмического синдрома. Способ позволяет оценить тяжесть аритмического синдрома с более высокой точностью без проведения нагрузочных проб.
Недостатком данного способа является прогнозирование аритмического синдрома только в популяции больных с острым ИМ, необходимость проведения дополнительного обследования - суточного мониторирования ЭКГ с определения вариабельности ритма сердца (ВРС) и вариабельности интервала QT.
Известен способ прогнозирования развития ВСС и устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) у больных, перенесших ИМ, с использованием алгоритма ИНС [Noninvasive prediction of sudden death and sustained ventricular tachycardia after acute myocardial infarction using a neural network algorithm. Zoni-Berisso M., Molini D., Viani S. Ital Heart J. 2001 Aug; 2(8):612-20], заключающийся в том, что для прогнозирования развития ВСС и злокачественных ЖА у больных, перенесших ИМ, используют алгоритм математической модели ИНС, включающий такие клинико-функциональные параметры, как острая левожелудочковая недостаточность во время госпитального периода, нарушение локальной сократимости ЛЖ, сниженная ФВ ЛЖ, наличие блокады ножек пучка Гиса на ЭКГ, наличие поздних потенциалов желудочков (ППЖ) и синдрома ранней реполяризации желудочков.
Недостатком данного способа является необходимость проведения дополнительных исследований, в частотности сигнал-усредненной ЭКГ для оценки ППЖ, а также то, что прогнозирование ЖА возможно только у пациентов, перенесших ИМ.
Известен способ прогнозирования развития жизнеопасных ЖА у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [Горбунов В.В., Войченко Т.Ю., Лукьянов С.А. и соавт. Способ прогнозирования развития жизнеопасных желудочковых аритмий у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Патент RU №2426122, опубл.: 10.08.2011], заключающийся в том, что определяют показатель цитокиново-вегетативного баланса, который является отношением величины коэффициента баланса симпатической и парасимпатической активности к коэффициенту цитокинового баланса, и при его значении более 0,9 делается вывод о высоком риске развития ЖА.
Недостатком данного способа является его низкая специфичность, необходимость дополнительного исследования цитокинового статуса и ВРС. Кроме того, прогнозирование ЖА осуществляют в узкой популяции больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.
Известен способ определения вероятности развития ЖА у больных, направленных на КАГ [Предикторы желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов, направленных на коронарную ангиографию. Кузнецов В.А, Юркина Ю.А., Тодосийчук В.В., и соавт. Кардиология. - 2014; 8:44-48], взятый в качестве прототипа, заключающийся в том, что в качестве математической модели расчета предикторов ЖА у пациентов, направленных на КАГ, применяют математический метод логистической регрессии. В качестве предикторов ЖА используются три клинико-функциональных параметра - ФВ ЛЖ (EF), диаметр ЛЖ (LV) и возраст больного. Вероятность развития ЖА (Р) рассчитывается при точке разделения 0,212 и имеет вид 4,216+(-0,048)×EF+0,082×LV+0,032 × возраст.
Недостатком данного способа является недостаточное количество клинико-функциональных параметров, взятых для расчета вероятности развития ЖА, его низкая специфичность (49,5%), довольно громоздкая формула расчета, что значительно снижает возможность его использоваться в повседневной врачебной практике.
Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении точности прогнозирования ЖА высоких градация у пациентов, направляемых на КАГ. Указанный технический результат достигается тем, что на основании клинико-анамнестических данных и результатов Эхо-КГ исследования пациента, направленного на КАГ, строится математическая модель ИНС в виде многослойного персептрона, состоящего из 25 нейронов входного слоя, скрытого слоя из 11 нейронов с функцией активации гиперболический тангенс  и выходного слоя, состоящего из двух нейронов:  - наличие аритмии и  - отсутствие аритмии), с нормировкой значений функцией Softmax, и при значении  делается вывод о риске развития ЖА высоких градаций у данного пациента, а при значении  - развитие ЖА высоких градаций у данного пациента не прогнозируется.
Суть предлагаемого способа прогнозирования риска развития ЖА высоких градаций у пациентов, направляемых на КАГ, заключается в следующем: по данным клинико-анамнестического обследования (возраст, индекс массы тела, пол, курение, сопутствующая АГ, сопутствующий сахарный диабет, функциональный класс ХСН по HYHA) и скрининговой Эхо-КГ (размер аорты, размер ЛП, размер правого желудочка, размер межжелудочковой перегородки, размер ЛЖ, наличие аневризмы ЛЖ, наличие тромба в полости ЛЖ, митральная регургитация, размер асинергии ЛЖ, ФВ ЛЖ) производится оценка риска развития ЖА высоких градаций, с использованием математического аппарата ИНС.
В настоящее время ЖА рассматриваются как основная причина развития ВСС, в связи с чем выявление предикторов ЖА высоких градаций, прогнозирование и стратификация риска развития фатальных аритмических осложнений является одной из наиболее приоритетных задач современной кардиологии [Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш. Внезапная сердечная смерть. М.: Гэотар-медиа 2011; 272 с. Zipes D., Camm J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death-Executive Summary. J Am Coll Cardiol. - 2006; 114(10):е385-484]. В подавляющем большинстве случаев это желудочковые тахиаритмии (пароксизмальная желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков). В этой связи особого внимания заслуживает выявление желудочковых экстрасистол (ЖЭ) высоких градаций (частые, парные, групповые, полиморфные), являющихся триггерами жизнеопасных ЖА [Школьникова М.А., Шубик Ю.В., Шальнова С.А. и др. Сердечные аритмии у лиц пожилого возраста и их ассоциация с характеристиками здоровья и смертностью. Ветник аритмологии. - 2007; 49:5-13. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am J Cardiol. - 1984; 54:3-8].
Основной причиной развития ЖА у лиц старше 30 лет, как правило, является ИБС. Особое значение выявление ЖА имеет у пациентов, перенесших ИМ. Для врачей клинической практики актуальной задачей является поиск факторов, способных достоверно предсказывать развитие ЖА высоких градаций. В ряде работ было показано что курение, прием алкоголя в высоких дозах, сопутствующие АГ и сахарный диабет увеличивали случаи ВСС, однако вышеуказанные параметры имели низкую прогностическую ценность [Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe М. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death-executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J. - 2006; 27(17):2099-140. Haghjoo M., Kiani R, Fazelifar A.F. Early Risk stratification for Arrhythmic death in Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. Indian Pacing Electrophysiol J. - 2006; 7(1): 19-25].
Одним из основных факторов, повышающих риск возникновения ЖА, является возраст, при увеличении которого прогрессируют склеротически-дегенеративные процессы в миокарде и проводящей системе сердца, что приводит к формированию аритмогенного субстрата и развитию ЖА высоких градаций. Ранее было показано, что ВСС является основной причиной смерти больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), в основном из-за развития фатальных ЖА [Passman R., Kadish A.: Sudden death prevention with implantable devices. Circulation. - 2007; 116: 561-571].
В настоящее время отсутствуют эффективные способы выявления и прогнозирования развития злокачественных ЖА в популяции больных, направляемых на КАГ, следовательно, одной из важнейших задач, которая стоит перед современным клиницистом, является проведение стратификации риска развития жизнеугрожающих ЖА. Под стратификацией риска понимают выделение комплекса факторов, связанных с повышенной вероятностью развития каких-либо осложнений [Elliot P. Investigation and treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Clin Med 2007; 7:383-7]. Существующие в настоящее время эффективные методы профилактики ВСС у больных с ЖА позволили бы продлить жизнь этих пациентов и принципиально изменить их прогноз. Одной из наиболее достоверных и воспроизводимых методик, позволяющих выявить наличие, определить характер и количество ЖА, является холтеровское мониторирование (ХМ) - длительная, как правило, в течение суток, цифровая запись ЭКГ на носимый регистратор с последующим врачебным анализом полученных результатов. Однако проведение ХМ не всегда доступно, а отсутствие регистрации злокачественных ЖА в течение 24-х часов записи отнюдь не исключает их развитие в другие периоды времени, поскольку ЖА могут проявляться не постоянно. В связи с этим, пациенты, у которых при ХМ не было обнаружено злокачественных ЖА, могут быть ошибочно отнесены в группу низкого риска. В связи с этим актуальной задачей является выявление клинико-функциональных параметров, которые могли бы служить предикторами развития жизнеугрожающих ЖА на большом материале больных, направленных на КАГ, у которых при ХМ были зарегистрированы ЖА высоких градаций.
Потенциально для решения таких трудноформализируемых задач, к которым, в частности, сводятся многие проблемы медицины, могут быть использованы современные нейросетевые технологии. Это связано с тем, что исследователю часто предоставлено большое количество разнородного фактического материала, для которого еще не создана математическая модель. Одним из наиболее удобных инструментов для решения подобных задач являются ИНС - мощный и одновременно гибкий метод имитации процессов и явлений [Аравин О.И. Применение искусственных нейронных сетей для анализа патологии кровеносных сосудов. Российский журнал биомеханики. - 2011; 3:45-51]. Основу каждой ИНС составляют простые элементы, называемые искусственными нейронами, которые имитируют работу нейронов головного мозга.
Предлагаемый способ прогнозирования риска развития ЖА высоких градаций у пациентов, направляемых на КАГ, был разработан в ходе проведенного нами научного исследования с использование математической модели ИНС. Из 15283 пациентов, включенных в Регистр проведенных операций КАГ [Кузнецов В.А., Зырянов И.П., Колунин Г.В. и др. Регистр проведенных операций коронарной ангиографии. Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2010620075, зарегистрировано в Реестре базы данных 1 февраля 2010 г.] были отобраны 863 человека, которым проводилось ХМ [Тодосийчук В.В., Лыкасова Е.А., Нохрина О.Ю. и др. Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2015620403 «Регистр данных Холтеровского мониторирования у больных, перенесших коронарную ангиографию и коронарную ангиопластику» зарегистрировано в Реестре базы данных 12 января 2015 г.]. Для оценки тяжести ЖА использовали классификацию В. Lawn и N. Wolff, согласно которой к низкой градации ЖА были отнесены одиночные, монотопные и политопные желудочковые ЭС, к высокой градации - парные, ранние желудочковые ЭС и пробежки ЖТ [Lown В., Wolf М. Approaches to sudden death from coronary heart disease // Circulation. - 1971. - Vol. 44. - P. 130-142.]. Всем больным была выполнена Эхо-КГ согласно современным рекомендациям [Schiller N.B., Shah P.M., Crawford M. et al. Recommendation for quantitation of the left ventricle by two-dimentional echocardiography // Arch. Inst. Cardiol. Мех. - 1984. - Vol. 54(4). - P. 405-409].
ЖА высоких градаций были выявлены у 227 (26,3%) пациентов. Для прогнозирования развития ЖА использовалось построение математической модели ИНС [Хайкин С. Нейронные сети: полный курс, 2-е изд. - М.: ООО «И.Д. Вильяме», 2006. - 1004 с.], тип которой можно определить как многослойный персептрон с одним скрытым слоем.
На основании клинико-анамнестических данных и результатов Эхо-КГ была сформирована таблица кодировки входных переменных математической модели ИНС (таблица 1).
Нормирование количественных показателей входного слоя, производится по следующим формулам (1-9):
Скрытый слой рассчитывается на основе нормированных значений нейронов количественных факторов, и бинарных значений (0 - ложь, 1 - истина) нейронов категориальных факторов и состоит из 11 нейронов с функцией активации гиперболический тангенс  по следующим формулам (10-20):
Выходной слой рассчитывается на основе значений нейронов скрытого слоя и представлен двумя классификационными показателями, полученными после нормировки значений с помощью функции Softmax.
Классификационные показатели выходного слоя определяют наличие или отсутствие ЖА: наличие ЖА -, отсутствие ЖА - и рассчитываются по формулам (21) и (23).
Если  больше или равно , то по данным модели можно говорить о наличии наличие ЖА.
Если  меньше , то по данным модели можно говорить об отсутствие ЖА.
Для определения диагностической точности полученной модели исходное количество пациентов было разделено на 3 выборки: обучающую, тестовую и контрольную (таблица 2).
По результатам построения ИНС был проведен анализ чувствительности модели на основании суммы квадратов ошибок прогнозирования при принятии значения исследуемого показателя за среднее в общей выборке (Residual sum of square - RSS). Результаты анализа представлены в таблице 3.
Чем меньше ошибка, тем меньше изменение точности прогнозирование наличия ЖА высоких градаций при замене исследуемого показателя его средним значением.
В качестве инструмента для реализации данной модели ИНС в виде программного продукта с пользовательским графическим интерфейсом могут быть использованы языки программирования высокого уровня, такие как С#, Java, Object Pascal и другие, позволяющие автоматизировать расчет прогностического показателя и предоставляющие возможность разработки пользовательского интерфейса.
Общая диагностическая ценность модели составляет 82,2%, чувствительность - 86,3%, специфичность - 80,7%, что свидетельствует о ее высокой диагностической точности.
Таким образом, предлагаемый способ заключается в следующем: у пациентов, направляемых на КАГ, на основании клинико-анамнестических данных и результатов Эхо-КГ исследования, строится математическая модель ИНС, по выходным данным которой делается вывод о наличии или отсутствие риска развития ЖА высоких градаций у пациента.
Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от прототипа, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.
Идентичной совокупности признаков в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежной областей медицины не обнаружено.
Предлагаемый способ имеет высокую диагностическую ценность, чувствительность и специфичность, что может значительно повысить качество диагностики в кардиологической клинике, и может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».
Клинический пример 1
Больной Я., 66 лет, наблюдается в клинике Тюменского кардиологического центра с 2007 г. с диагнозом: «ИБС. Стенокардия напряжения ФК II. Артериальная гипертония стадия II, степень 2, риск 2. ХСН I NYHA». Направлен на КАГ для уточнения диагноза и определения тактики дальнейшего лечения. Для стратификации риска развития ЖА высоких градаций была построена математическая модель ИНС, в которую были внесены клинические данные (7 переменных) и показатели Эхо-КГ (10 переменных). На выходе модели было выявлено, что полученный результат соответствует -  больше , что позволило определить данного пациента в категорию высокого риска развития ЖА высоких градаций. Полученные данные подтверждаются результатами ХМ: в течение суток зарегистрировано 4 пароксизма мономорфной ЖТ с ЧСС от 121 до 159 ударов в 1 минуту. Данный вид аритмии относится к ЖА высоких градаций.
Клинический пример 2
Больная Б., 60 лет, наблюдается в клинике Тюменского кардиологического центра с 2008 г. с диагнозом: «ИБС. Стенокардия напряжения ФК III. Стенокардия покоя. Артериальная гипертония стадия III, степень 3, риск 4. ХСН III NYHA. Дислипидемия.
Направлена на КАГ для уточнения диагноза и определения тактики дальнейшего лечения. Для стратификации риска развития ЖА высоких градаций была построена математическая модель ИНС, в которую были внесены клинические данные (7 переменных) и показатели Эхо-КГ (10 переменных). На выходе модели в данном клиническом примере было выявлено, что полученный результат соответствует -  меньше , что позволило определить данного пациента в категорию низкого риска развития ЖА высоких градаций. Полученные данные подтверждаются результатами ХМ: в течение ЖА не регистрируются.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью прогнозировать риск развития ЖА высоких градаций у пациентов, направляемых на КАГ, обеспечивая высокое качество диагностики, снижение стоимости диагностических мероприятий и затрат времени на обследование.