4
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ФЕНИЛАМИНО-3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-А]ПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ЛЕЙКОТРИЕН-A-ГИДРОЛАЗЫ
4
2-PHENYLAMINO-3-CYANOPYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE, USEFUL AS INHIBITOR OF LEUKOTRIENE A HYDROLASE

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/781193, поданной 14 марта 2013 года. Содержание вышеуказанной заявки полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
Лейкотриен В (ЛТВ) представляет собой мощный провоспалительный активатор воспалительных клеток, в частности, нейтрофилов (J. Palmblad, J. Rheumatol. 1984, 13(2):163-172), эозинофилов (A.M. Tager et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3):439-446), моноцитов (N. Dugas et al., Immunol. 1996, 88(3):384-388), макрофагов (L. Gagnon et al., Agents Actions 1989, 34(1-2): 172-174), Т-клеток (H. Morita et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 264(2):321-326) и В-клеток (В. Dugas et al., J. Immunol. 1990, 145(10):3405-3411). Примирование и активация иммунных клеток под действием ЛТВ может стимулировать хемотаксис, адгезию, высвобождение свободных радикалов, дегрануляцию и высвобождение цитокинов. ЛТВ стимулирует пролиферацию Т-клеток и высвобождение цитокинов в ответ на связывание ИЛ-2, конканавалина А и CD3 (Н. Morita et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 264(2):321-326). ЛТВ является хемоаттрактантом для Т-клеток, создающим функциональную связь между ранним врожденным и поздним адаптивным иммунным ответом на воспаление (K. Goodarzi et al., Nat. Immunol. 2003, 4:965-973; V.L. Ott et al., Nat. Immunol. 2003, 4:974-981; A.M. Tager et al., Nat. Immunol. 2003, 4:982-990). Имеется существенное подтверждение того, что ЛТВ играет значительную роль в развитии многих воспалительных болезненных состояний (R.A. Lewis et al., N. Engl. J. Med. 1990, 323:645; W.R. Henderson, Ann. Intern. Med. 1994, 121:684), включая астму (D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) (P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), артрит (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998 64(3):L51-L56), псориаз (K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245) и атеросклероз (E.B. Friedrich et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:1761-1767; K. Subbarao et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004, 24:369-375; A. Helgadottir et al., Nat. Genet. 2004, 36:233-239; V.R. Jala et al., Trends in Immun. 2004, 25:315-322). ЛТВ также стимулирует выработку различных цитокинов и может играть роль в иммунорегуляции (A.W. Ford-Hutchinson, Immunology 1990, 10:1). Кроме того, было показано, что уровни ЛТВ повышены в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов со склеродермией легких (см. Kowal-Bielecka, О. et al., Arthritis Rheum. (November 30, 2005), Vol. 52, No. 12, pp. 3783-3791). Таким образом, терапевтический агент, который ингибирует биосинтез ЛТВ или ответ клеток на ЛТВ, может подходить для лечения этих воспалительных состояний.
4
2
2
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
Биосинтез ЛТВ из арахидоновой кислоты (АК) включает действие трех ферментов: фосфолипазы А (ФЛА), которая высвобождает АК из мембранных липидов; 5-липоксигеназы (5-ЛО), обеспечивающей образование нестабильного эпоксида лейкотриена А (ЛТА); и лейкотриен-А-гидролазы (ЛТА-г), обеспечивающей образование ЛТВ (A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). Цистеиновые лейкотриены образуются путем присоединения глутатиона к ЛТА под действием ЛТС-синтазы (Aharony, D., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157 (6, Pt 2), S214-S218) с получением провоспалительных цистеиновых лейкотриенов ЛТС, ЛТD и ЛТЕ. Альтернативный путь для ЛТА представляет собой превращение посредством трансцеллюлярного биосинтеза и действия липоксигеназ в липоксин А (LXA) и липоксин В (LXB) (C.N. Serhan, Prostaglandins 1997, 53:107-137).
4
4
4
4
4
4
4
4
cat
m
4
ЛТА-г представляет собой мономерный растворимый цинксодержащий металлофермент, имеющий молекулярную массу 69 кДа. Была получена кристаллическая структура высокого разрешения для рекомбинантной ЛТА-г, связанной с ингибиторами (М.М. Thunissen et al., Nat Struct. Biol. 2001, 8(2): 131-135). ЛТА-г является бифункциональным цинк-зависимым металлоферментом класса M1 металлогидролаз. Она катализирует две реакции: стереоспецифическую эпоксидгидролазную реакцию превращения ЛТА в ЛТВ и пептидазное расщепление хромогенных субстратов. Центр, содержащий Zn, имеет важное значение для обоих видов активности. ЛТА-г является родственной аминопептидазам М и В, которые не обладают ЛТАггидролазной активностью. ЛТА-г имеет высокую субстратную специфичность, связываясь только с 5,6-транс-эпоксидом со свободной карбоксильной группой при атоме С-1 жирной кислоты. Геометрия двойной связи субстрата принципиально важна для катализа. Напротив, пептидазная активность ЛТА-г является, по-видимому, беспорядочной и включает расщепление нитроанилидных и 2-нафтиламидных производных различных аминокислот, например, в частности, аланина и аргинина. Трипептиды Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Gly и Arg-His-Phe гидролизуются с константами специфичности (k/K), сходными с таковыми для эпоксидгидролазной реакции. Физиологический пептидный субстрат для ЛТА-г неизвестен.
4
4
4
4
4
-/-
-/-
ЛТА-г широко экспрессируется в виде растворимого внутриклеточного фермента в кишечнике, селезенке, легких и почках. Высокие уровни активности обнаружены в нейтрофилах, моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах. Тканевые макрофаги могут иметь высокие уровни ЛТА-г. Интересной особенностью является то, что клеточное распределение ЛТА-г и 5-ЛО различается, что приводит к необходимости тесного контакта клеток, таких как нейтрофилы и эпителиальные клетки, для эффективного трансцеллюлярного синтеза ЛТВ. Многие исследования подтверждают эту концепцию, включая данные, полученные на костномозговых химерах, выделенных из мышей с генотипом ЛТА-г и 5-ЛО (J.E. Fabre et al., J. Clin. Invest. 2002, 109(10):1373-1380).
4
4
4
4
4
4
4
4
4
В исследованиях было показано, что введение экзогенного ЛТВ в нормальные ткани может вызывать симптомы воспаления (R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204). Повышенные уровни ЛТВ были обнаружены при ряде воспалительных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), псориаз, ревматоидный артрит (РА), кистозный фиброз, рассеянный склероз (PC) и астму (S.W. Crooks and R.S. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178). Таким образом, можно предсказать, что снижение выработки ЛТВ с помощью ингибитора активности ЛТА-г будет обладать терапевтическим потенциалом в отношении широкого спектра заболеваний. Эта идея была подтверждена исследованием на мышах с дефицитом ЛТА-г, которые, являясь здоровыми в ином отношении, демонстрировали заметное снижение притока нейтрофилов в моделях индуцированного арахидоновой кислотой воспаления уха и индуцированного зимозаном перитонита (R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12):6810-68129). В доклинических исследованиях было показано, что ингибиторы ЛТА-г являются эффективными противовоспалительными агентами. Например, пероральное введение ингибитора ЛТА-г SC57461 вызывало ингибирование ионофор-индуцированной выработки ЛТВ в крови мышей ex vivo и в брюшной полости крыс in vivo (J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Thr. 2002, 300(2): 583-587). Лечение в течение восьми недель с применением того же ингибитора значительно уменьшало симптомы колита у эдиповых тамаринов (T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3): 163-179). Спонтанный колит, который развивается у этих животных, очень похож на ВЗК человека. Следовательно, результаты указывают на то, что ингибиторы ЛТА-г будут иметь терапевтическое применение при указанном заболевании и других воспалительных заболеваниях человека.
4
4
4
События, вызывающие воспалительную реакцию, включают образование провоспалительного медиатора ЛТВ, которое может быть блокировано с помощью ингибитора ЛТА-г, что обеспечивает возможность предотвращения и/или лечения лейкотриен-опосредованных состояний, таких как воспаление. Ингибиторы ЛТА-г были описаны, например, в патенте США №7737145 и публикации заявки на патент США №20100210630 А1, содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
4
Перспективной представляется разработка дополнительных ингибиторов ЛТА-г.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4
4
Настоящее изобретение относится к соединениям, охватываемым формулой (I), их фармацевтическим композициям, способам ингибирования ЛТА-гидролазы и способам лечения заболевания и расстройства, поддающегося облегчению путем ингибирования активности ЛТА-г. Неограничивающие примеры таких заболеваний и состояний включают воспалительные заболевания и расстройства, аутоиммунные заболевания и расстройства и рак.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I):
где:
R представляет собой
i) группу
или
ii) группу
или
iii) необязательно замещенный гетероарил;
1
2
3
каждый из n, n и n независимо представляет собой значения от 0 до 2;
r принимает значения от 0 до 4;
1a
1b
1c
1d
1e
10
10
10
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
каждый из R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, OR, C(O)OR, C(O)R, необязательно замещенный С-С алкил, необязательно замещенный С-С алкенил, необязательно замещенный С-С алкинил, необязательно замещенный С-С циклоалкил, необязательно замещенный С-С циклоалкенил, галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;
1v
1w
1x
1y
1z
каждый из R, R, R, R и R независимо представляет собой водород или фтор;
3
12
12
12
1
12
2
12
3
12
R представляет собой непосредственную связь, -О-, -R-О-, -O-R-, -O-R-О-, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиленовую цепь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкениленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиниленовую цепь;
4
12a
1
12
2
12
3
12
R представляет собой непосредственную связь, -O-R, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиленовую цепь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкениленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиниленовую цепь;
7
10
10
10
13
10
11
10
10
11
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
R представляет собой водород, OR, C(O)R, C(O)OR, C(O)-R-N(R)R, N(R)C(O)N(R)R, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный С-С алкенил, необязательно замещенный С-С алкинил, необязательно замещенный С-С циклоалкил, необязательно замещенный C-C циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил;
9
10
1
12
2
12
2
12
каждый R независимо представляет собой -OR, необязательно замещенный С-С алкил, необязательно замещенный С-С алкенил, необязательно замещенный С-С алкинил, галоген, арил или гетероарил;
10
11
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
каждый из R и R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С-С алкил, необязательно замещенный С-С алкенил, необязательно замещенный С-С алкинил, необязательно замещенный С-С циклоалкил, необязательно замещенный C-C циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил;
10
11
или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил или необязательно замещенный N-гетероарил;
12
1
12
2
12
3
12
R представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиленовую цепь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную C-C алкениленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиниленовую цепь;
12a
1
12
2
12
3
12
R представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиленовую цепь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкениленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиниленовую цепь;
13
1
12
2
12
3
12
каждый R независимо представляет собой непосредственную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную C-C алкиленовую цепь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкениленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную С-С алкиниленовую цепь; и
16
10
10
10
13
I0
11
10
10
11
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
10
11
10
10
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-С циклоалкила, необязательно замещенного С-С циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR, C(O)R, C(O)OR, C(O)-R-N(R)R, N(R)C(O)N(R)R, NRR и N(R)C(O)R;
17
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
2
j
j
10
11
10
10
10
10
10
11
10
10
13
10
11
10
10
11
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-С циклоалкила, необязательно замещенного С-С циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR, NO, S(O)R, S(O)NRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)-R-N(R)R, N(R)C(O)N(R)R, NRR и N(R)C(O)R;
где w представляет собой целое число от 1 до 3; и
j представляет собой 0, 1 или 2;
в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, клатрату, иону аммония, N-оксиду или пролекарству.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение формулы (I) в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство.
4
4
Настоящее изобретение также охватывает способ лечения заболевания или расстройства, поддающегося облегчению путем ингибирования активности лейкотриен-А (ЛТА)-гидролазы, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, клатрата, иона аммония, N-оксида или пролекарства. В некоторых аспектах заболевание или расстройство представляет собой воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже следует описание предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения.
В настоящем тексте неопределенная форма единственного числа включает один или более, если не указано иное. Например, термин "клетка" охватывает как одну клетку, так и комбинацию двух или более клеток.
4
Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, клатрату, иону аммония, N-оксиду или пролекарству, фармацевтическим композициям любых из них и способам, включающим введение соединения согласно настоящему изобретению субъекту для лечения расстройств и заболеваний, поддающихся облегчению путем ингибирования ЛТА-г.
16
16
10
10
10
13
10
11
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, клатрату, иону аммония, N-оксиду или пролекарству, в котором R выбран из группы, состоящей из циано, OR, C(O)R, C(O)OR и C(O)-R-N(R)R. В некоторых вариантах реализации R представляет собой циано.
17
20
20
В дополнительных вариантах реализации настоящее изобретение представляет собой соединение формулы (I) в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, в котором w=1 и R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и C(O)R, где R представляет собой необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.
В дополнительных аспектах соединение имеет формулу (Ia):
19
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
2
j
j
10
11
10
10
1
4
2
j
j
16
10
10
10
11
10
10
13
10
11
10
10
11
19
10
10
10
10
11
в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-С циклоалкила, необязательно замещенного С-С циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR, NO, S(O)R, S(O)NRR; C(O)R, C(O)OR, C(O)-R-N(R)R, N(R)C(O)N(R)R, NRR и N(R)C(O)R; и где z представляет собой целое число от 1 до 5. В некоторых вариантах реализации R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, необязательно замещенного С-С алкила, C(O)R, C(O)OR, NO, S(O)R и S(O)NRR. В некоторых аспектах R представляет собой циано.
В дополнительных аспектах настоящего изобретения соединение имеет формулу (Ib):
21
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
2
j
j
10
10
21
1
4
2
j
j
10
10
10
11
10
10
13
10
11
10
10
11
10
11
10
10
10
10
11
21
в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-С циклоалкила, необязательно замещенного С-С циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR, NO, S(O)R, S(O)NRR; C(O)R, C(O)OR, C(O)-R-N(R)R, N(R)C(O)N(R)R, NRR и N(R)C(O)R; и где z представляет собой целое число от 1 до 5. В некоторых аспектах каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, необязательно замещенного С-С алкила, C(O)R, C(O)OR, NO, S(O)R и S(O)NRR. В дополнительных аспектах настоящего изобретения каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила и галогена.
17
17
17
В других вариантах реализации соединение имеет формулу (I) в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, где R представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых аспектах настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий один или более атомов азота в кольце. В дополнительных вариантах реализации R представляет собой и необязательно замещенный пиридил.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, в котором R представляет собой группу:
la
10
10
10
11
la
10
10
10
11
1b
1c
1d
1e
1a
1a
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород, C(O)OR, C(O)R, C(O)NRR, необязательно замещенный С-С алкил, необязательно замещенный С-С алкенил, необязательно замещенный С-С алкинил, необязательно замещенный С-С циклоалкил, необязательно замещенный С-С циклоалкенил, галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил. В дополнительных аспектах R представляет собой водород, C(O)OR, C(O)R, C(O)NRR, необязательно замещенный алкил, галоген, необязательно замещенный фенил, фуранил, тиенил, тиазолил или необязательно замещенный оксазолил; и где каждый из R, R, R и R представляет собой водород. В дополнительных вариантах реализации R представляет собой галоген. В дополнительных аспектах R представляет собой оксазолил или тиазолил.
В дополнительных вариантах реализации настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, в котором R представляет собой группу:
.
В еще одном аспекте настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, в котором R представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых аспектах R представляет собой фуранил, оксазолил, пиразолил, пиридинил, триазолил, тиазолил или бензотиазолил, каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В дополнительных вариантах реализации R представляет собой фуранил, оксазолил, пиразолил, пиридинил, триазолил, тиазолил или бензотиазолил, каждый из которых является необязательно замещенным.
3
В некоторых аспектах настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, в котором R представляет собой О.
4
4
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, в котором R представляет собой непосредственную связь, необязательно замещенный метилен или необязательно замещенный этилен. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метилен.
7
7
10
10
11
7
1
6
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, в виде одного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, клатрат, ион аммония, N-оксид или пролекарство, где R представляет собой водород или необязательно замещенный C-С алкил. В дополнительных аспектах R представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный посредством OR, или алкил, необязательно замещенный посредством NRR. В еще одном варианте реализации R представляет собой водород или метил.
Неограничивающие примеры соединений, охватываемых настоящим изобретением, представлены в таблице 1 ниже:
Следует понимать, что в таблице 1 выше "Ph" представляет собой аббревиатуру для фенила.
Следует понимать, что конкретные варианты реализации, описанные в настоящей заявке, могут быть взяты в сочетании с другими конкретными вариантами реализации, определенными в настоящей заявке. Очевидно, что описание настоящего изобретения в настоящем документе должно толковаться в соответствии с законами и основами образования химических связей.
Термин "алкил" относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей и присоединенному к остальному фрагменту молекулы посредством одинарной связи. В некоторых вариантах реализации алкильная группа содержит от одного до двенадцати атомов углерода, от одного до восьми атомов углерода или от одного до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п. Необязательно замещенная алкильная группа может представлять собой алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, подробно описанными ниже. Неограничивающие примеры необязательно замещенных алкилов включают галогеналкил, алкил, замещенный циано, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкил, замещенный аминогруппой, алкилы, замещенные гидроксилом или алкокси, и т.п.
Термин "алкенил" относится к группе, представляющей собой углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь. В некоторых случаях алкенил может содержать от двух до двенадцати атомов углерода или от двух до восьми атомов углерода. Алкенил присоединен к остальному фрагменту молекулы посредством одинарной связи, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Необязательно замещенная алкенильная группа может представлять собой алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, подробно описанными ниже.
Термин "алкинил" относится к группе, представляющей собой углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, необязательно содержащий по меньшей мере одну двойную связь. В некоторых вариантах реализации алкинил может содержать от двух до двенадцати атомов углерода или от двух до восьми атомов углерода. Алкинил присоединен к остальному фрагменту молекулы посредством одинарной связи, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Необязательно замещенная алкинильная группа может представлять собой алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, подробно описанными ниже.
Термины "алкилен" или "алкиленовая цепь" относятся к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальной фрагмент молекулы с группой, представляющей собой радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальному фрагменту молекулы посредством одинарной связи и к группе, представляющей собой радикал, посредством одинарной связи. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальному фрагменту молекулы и к группе, представляющей собой радикал, могут располагаться на одном атоме углерода в алкиленовой цепи или на любых двух атомах углерода внутри цепи. Алкиленовая цепь может быть замещенной или незамещенной.
Термины "алкенилен" или "алкениленовая цепь" относятся к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальной фрагмент молекулы с группой, представляющей собой радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и содержащий от двух до двенадцати атомов углерода, например, этенилен, пропенилен, н-бутенилен и т.п. Алкениленовая цепь присоединена к остальному фрагменту молекулы посредством двойной связи или одинарной связи и к группе, представляющей собой радикал, посредством двойной связи или одинарной связи. Точки присоединения алкениленовой цепи к остальному фрагменту молекулы и к группе, представляющей собой радикал, могут располагаться на одном атоме углерода или любых двух атомах углерода внутри цепи.
Термины "алкенилен" или "алкениленовая цепь" относятся к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальной фрагмент молекулы с группой, представляющей собой радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и содержащий от двух до двенадцати атомов углерода, например, пропинилен, н-бутинилен и т.п. Алкиниленовая цепь присоединена к остальному фрагменту молекулы посредством одинарной связи и к группе, представляющей собой радикал, посредством двойной связи или одинарной связи. Точки присоединения алкиниленовой цепи к остальному фрагменту молекулы и к группе, представляющей собой радикал, могут располагаться на одном атоме углерода или любых двух атомах углерода внутри цепи.
a
a
Термин "алкокси" относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал, определенный выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода.
a
a
a
Термин "алкоксиалкил" относится к радикалу формулы -R-O-R, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал, определенный выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода и в том и в другом алкильном радикале.
Термин "арил" относится к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной системе колец, состоящей только из атомов водорода и углерода и содержащей от 6 до 19 атомов углерода, при этом указанная система колец может быть частично или полностью насыщенной. Арильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, такие группы как флуоренил, фенил и нафтил.
a
b
a
b
c
b
c
b
d
b
d
Термин "аралкил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал и R представляет собой один или более необязательно замещенных арильных радикалов, например, бензил, дифенилметил и т.п. Термин "аралкенил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкенильный радикал и R представляет собой один или более необязательно замещенных арильных радикалов. Термин "аралкинил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкинильный радикал и Rb представляет собой один или более необязательно замещенных арильных радикалов.
b
b
b
b
Термин "арилокси" относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой необязательно замещенную арильную группу. Термин "аралкилокси" относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой аралкильную группу. Аралкильный фрагмент аралкилоксильного радикала может быть необязательно замещенным.
Термин "ион аммония" относится к атому азота в составе соединения согласно настоящему изобретению, имеющему положительный заряд вследствие дополнительного замещения азота необязательно замещенной алкильной группой, определенной выше.
2
Термин "амино" относится к радикалу -NH.
Термин "циано" относится к радикалу -CN.
Термин "гидрокси" относится к радикалу -ОН.
2
Термин "нитро" относится к радикалу -NO.
Термин "оксо" относится к радикалу С(О).
Термин "клатраты" в настоящем тексте относится к веществам, которые фиксируют газы, жидкости или соединения в виде комплексов включения таким образом, что комплекс можно обрабатывать в твердой форме, а включенный компонент (или молекулу-"гостя") впоследствии высвобождают действием растворителя или путем плавления. В настоящем тексте термин "клатрат" используется взаимозаменяемо с выражением "молекула включения" или с выражением " комплекс включения". Клатраты, применяемые согласно настоящему изобретению, получают из циклодекстринов. Широко известно, что циклодекстрины обладают способностью образовывать клатраты (т.е. соединения включения) с различными молекулами. См., например, Inclusion Compounds, edited by J. L. Atwood, J. E. D. Davies, and D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; Weber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation--Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135 и MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1, pp. 65-87. Превращение в циклодекстриновые клатраты, как известно, увеличивает стабильность и растворимость некоторых соединений, что упрощает их применение в качестве лекарственных средств. См., например, Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362; патент США №4886788 (Schering AG); патент США №6355627 (Takasago); патент США №6288119 (Ono Pharmaceuticals); патент США №6110969 (Ono Pharmaceuticals); патент США №6235780 (Ono Pharmaceuticals); патент США №6262293 (Ono Pharmaceuticals); патент США №6225347 (Ono Pharmaceuticals) и патент США №4935446 (Ono Pharmaceuticals).
Термин "циклодекстрин" относится к циклическим олигосахаридам, состоящим из по меньшей мере шести глюкопиранозных звеньев, которые соединены друг с другом посредством альфа-(1-4)-связей. Олигосахаридное кольцо образует тор, при этом первичные гидроксильные группы остатков глюкозы лежат на узком конце тора. Вторичные гидроксильные группы глюкопиранозы расположены на более широком конце. Было показано, что циклодекстрины образуют комплексы включения с гидрофобными молекулами в водных растворах за счет связывания молекул в их полостях. Образование таких комплексов защищает молекулу-"гостя" от потери в результате испарения, от воздействия кислорода, видимого и ультрафиолетового света и от внутри- и межмолекулярных реакций. Такие комплексы также служат для "фиксации" летучего вещества до тех пор, пока комплекс не окажется в теплой влажной среде, и в этот момент комплекс будет растворяться и диссоциировать на молекулу-гостя и циклодекстрин. Для целей настоящего изобретения циклодекстрин, содержащий шесть глюкозных звеньев, определен как α-циклодекстрин, тогда как циклодекстрины, содержащие семь и восемь остатков глюкозы, обозначены как β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, соответственно. В наиболее распространенной альтернативе номенклатуре циклодекстринов эти соединения имеют название циклоамилозы.
Термин "циклоалкил" относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может содержать конденсированные или мостиковые системы колец, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальному фрагменту молекулы посредством одинарной связи. В некоторых аспектах циклоалкил содержит от трех до десяти атомов углерода. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, радикалы адамантана, норборнана, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п.
Термин "циклоалкенил" относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному алкенильному фрагменту, содержащему от 3 до пятнадцати атомов углерода.
Термин "циклоалкинил" относится к моноциклическому или полициклическому алкенильному фрагменту, содержащему от 5 до 15 и более атомов углерода.
a
e
a
e
c
e
c
e
d
e
d
Термин "циклоалкилалкил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный циклоалкильный радикал, определенный выше. Термин "циклоалкилалкенил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкенильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный циклоалкильный радикал, определенный выше. Термин "циклоалкилалкинил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкинильный радикал, определенный выше, и Re представляет собой необязательно замещенный циклоалкильный радикал, определенный выше.
Термин "галоген" относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Термин "галогеналкил" относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более радикалами галогена, определенными выше, например, трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и т.п. Алкильный фрагмент галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенным.
Термин "галогеналкенил" относится к алкенильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более радикалами галогена, определенными выше. Алкенильный фрагмент галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенным. Термин "галогеналкинил" относится к алкинильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более радикалами галогена, определенными выше. Алкинильный фрагмент галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенным.
Термины "гетероциклил" и "гетероциклический" относятся к стабильному 3-18-членному неароматическому циклическому радикалу, который содержит от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В настоящем описании, если конкретно не указано иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему колец, которая может включать конденсированные или мостиковые системы колец; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленными; атом азота может быть необязательно кватернизированным и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются перечисленными, азепинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, гексагидро-1Н-1,4-диазепинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксиранил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин "N-гетероциклил" относится к гетероциклильному радикалу, определенному выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и при этом точка присоединения гетероциклильного радикала к остальному фрагменту молекулы располагается на атоме азота в гетероциклильном радикале. N-гетероциклильный радикал может быть необязательно замещенным.
a
f
a
f
c
f
c
f
d
f
d
f
Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклильному радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный гетероциклильный радикал, определенный выше, и, если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу через атом азота или атом углерода. Термин "гетероциклилалкенил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкенильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный гетероциклильный радикал, определенный выше, и, если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкенильному радикалу через атом азота или через атом углерода. Термин "гетероциклилалкинил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкинильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный гетероциклильный радикал, определенный выше, и, если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкинильному радикалу через атом азота или через атом углерода.
Термин "гетероарил" относится к 3-18-членному полностью или частично ароматическому циклическому радикалу, который состоит из одного до тринадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую трициклическую или тетрациклическую систему колец, которая может включать конденсированные или мостиковые системы колец; атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окисленными и атом азота может быть необязательно кватернизированным. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил).
Термин "N-гетероарил" относится к необязательно замещенному гетероарильному радикалу, определенному выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и при этом точка присоединения гетероарильного радикала к остальному фрагменту молекулы располагается на атоме азота в гетероарильном радикале.
a
g
a
g
c
g
c
g
d
g
d
g
Термин "гетероарилалкил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный гетероарильный радикал, определенный выше. Термин "гетероарилалкенил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкенильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный гетероарильный радикал, определенный выше. Термин "гетероарилалкинил" относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой необязательно замещенный алкинильный радикал, определенный выше, и R представляет собой необязательно замещенный гетероарильный радикал, определенный выше.
1
12
2
12
2
12
3
15
3
15
3
15
2
3
2
x
x
x
x
y
y
y
2
y
y
y
y
2
y
y
2
x
2
x
x
x
x
x
x
2
y
x
y
x
2
x
x
x
x
2
x
x
x
x
x
2
x
x
x
x
x
x
n
y
2
x
2
2
2
2
3
x
x
3
15
x
x
1
12
2
12
2
12
3
15
y
1
12
2
12
2
12
3
15
2
1
12
2
12
3
15
3
15
Термин "замещенный" относится к замещению посредством независимой замены одного, двух или трех или более атомов водорода на заместители, включающие, но не ограничивающиеся перечисленными: -С-С алкил, -С-С алкенил, -С-С алкинил, -С-Сциклоалкил, -С-С циклоалкенил, -С-С циклоалкинил, -гетероциклил, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO, -N, -CN, -NH, оксо, тиоксо, -NHR, -NRR, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -OCOR, -OC(O)R, OC(O)C(O)R, -NHC(O)R, -NHCOR, -NHC(O)C(O)R, -NHC(S)NH, -NHC(S)NHR, -NHC(NH)NH, -NHC(NH)NHR, -NHC(NH)R, -C(NH)NHR, -NRC(O)R, -NRCOR, -NRC(O)C(O)R, -NRC(S)NH, -NRC(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NRC(S)NHR, -NRC(NH)NH, -NRC(NH)NHR, -NRC(NH)R, -C(NR)NHR -S(O)R, -NHSOR, -CHNH, -CHSOCH, -(C=NR)R; -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -С-Сциклоалкил, полиалкоксиалкил, -полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-R или -метилтиометил, где R выбран из группы, состоящей из водорода, -С-С алкила, -С-С алкенила, -С-С алкинила, -С-С циклоалкила, -арила, -гетероарила и -гетероциклила; -R выбран из группы, состоящей из водорода, -С-С алкила, -С-С алкенила, -С-С алкинила, -С-С циклоалкила, -арила, -гетероарила, -гетероциклила, -NH, -NH-С-С алкила, -NH-С-С-алкенила, -NH-С-С-алкинила, -NH-C-C циклоалкила, -NH-арила, -NH-гетероарила и -NH-гетероциклила, и n=0, 1 или 2. Следует понимать, что арилы, гетероарилы, алкилы, циклоалкилы, гетероциклилы и т.п. могут быть дополнительно замещенными.
Термин "полиморф" относится к полиморфной форме соединения согласно настоящему изобретению. Твердые вещества существуют либо в аморфных, либо в кристаллических формах. В случае кристаллических форм молекулы расположены в узлах 3-мерной кристаллической решетки. Когда соединение кристаллизуется из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с образованием различным пространственных структур кристаллической решетки, это свойство называют "полиморфизмом", при этом отдельные различные кристаллические формы называют "полиморфами". Различные полиморфные формы данного вещества могут отличаться друг от друга по одному или более физическим свойствам, таким как растворимость и диссоциация, истинная плотность, форма кристалла, поведение при уплотнении, текучесть и/или стабильность в твердом состоянии. В случае химического вещества, которое существует в двух (или более) полиморфных формах, нестабильные формы, как правило, превращаются в термодинамически более стабильные формы при данной температуре после достаточного периода времени. Когда это превращение не является быстрым, термодинамически нестабильную форму называют "метастабильной" формой. В целом, стабильная форма демонстрирует наибольшую температуру плавления, наименьшую растворимость и максимальную химическую стабильность. Однако метастабильная форма может демонстрировать достаточную химическую и физическую стабильность при нормальных условиях хранения, что дает возможность ее применения в качестве коммерческой формы. В этом случае метастабильная форма, несмотря на меньшую стабильность, может проявлять свойства, превосходящие свойства стабильной формы, такие как повышенная растворимость или лучшая биодоступность при пероральном введении.
Термин "пролекарство" обозначает соединение, которое можно превращать при физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение согласно настоящему изобретению. Таким образом, термин "пролекарство" относится к метаболическому предшественнику соединения согласно настоящему изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, нуждающемуся в этом, но превращается in vivo в активное соединение согласно настоящему изобретению. Пролекарства обычно быстро превращаются in vivo с получением исходного соединения согласно настоящему изобретению, например, в результате гидролиза в крови. Соединение-пролекарство часто обеспечивает преимущества, состоящие в растворимости, совместимости с тканями или отсроченном высвобождении в организме млекопитающего (см. Bundgard, Н., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Амстердам). Обсуждение пролекарств предложено в публикации Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, полное содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Термин "пролекарство" также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение согласно настоящему изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении согласно изобретению, таким образом, что модифицированные соединения расщепляются, либо в процессе обычной процедуры, либо in vivo, до исходного соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарства включают соединения согласно настоящему изобретению, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства соединения согласно изобретению субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональной спиртовой группы или аминогруппы в соединениях согласно настоящему изобретению и т.п.
Термины "стабильное соединение" и "стабильная структура" обозначают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси до подходящей степени чистоты и приведение в форму эффективного терапевтического агента.
Термин "млекопитающее" включает людей и домашних животных, таких как кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики и т.п. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что описываемое далее событие или обстоятельства могут реализоваться или не реализоваться, и что настоящее описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство реализуется, и случаи, в которых оно не реализуется. Например, выражение "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным и что настоящее описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не содержащие заместителей.
Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включает, но не ограничивается перечисленными, любое вспомогательное средство, носитель, вспомогательное вещество, вещество, способствующее скольжению, подсластитель, разбавитель, консервант, пигмент/краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который, например, был одобрен Федеральным управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA, англ.: Food and Drug Administration) как приемлемый для применения к людям или домашним животным.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.
Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничивающимися перечисленными: соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничивающимися перечисленными: уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорную кислоту, камфор-10-сульфокислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфокислота, этансульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, нафталин-2-сульфокислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются перечисленными, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительные неорганические соли представляют собой соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются перечисленными, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Предпочтительные органические основания представляет собой, в частности, изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к составу соединения согласно настоящему изобретению и средству, общепринятому в данной области техники для доставки биологически активного соединения в организм млекопитающих, например, людей. Такое средство включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или вспомогательные вещества.
Термин "сольват" относится к агрегату, который содержит одну или несколько молекул соединения согласно настоящему изобретению вместе с одной или более молекулами растворителя. Растворитель может представлять собой воду, и в этом случае сольват может представлять собой гидрат. Альтернативно, растворитель может представлять собой органический растворитель. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., а также соответствующих сольватированных форм. Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой истинные сольваты, тогда как в других случаях соединение согласно настоящему изобретению может просто удерживать добавочное количество воды или представлять собой смесь воды плюс некоторое добавочное количество растворителя.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, является достаточным для эффективного лечения, как определено ниже, рассматриваемого заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет варьировать в зависимости от, например, активности конкретного применяемого соединения; метаболической стабильности и продолжительности действия соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента; способа и времени введения; скорости экскреции; комбинации лекарственных средств; тяжести конкретного расстройства или состояния и субъекта, получающего лечение, но оно может быть определено обычным способом любым специалистом в данной области техники исходя из его собственных знаний и настоящего описания.
В настоящем тексте термины "лечить" или "лечение" охватывают лечение рассматриваемого заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, имеющего рассматриваемое заболевание или состояние, и включает, например: (i) предотвращение возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, в частности, в случае, когда такое млекопитающее предрасположено к состоянию, но последнее еще не было диагностировано; (ii) подавление заболевания или состояния, т.е. остановку его развития; (iii) облегчение заболевания или состояния, т.е. обеспечение ремиссии заболевания или состояния, и/или (iv) стабилизацию заболевания или состояния.
В настоящем тексте термины "заболевание" и "состояние" могут использоваться взаимозаменяемо или могут различаться в том, что конкретное заболевание или состояние может не иметь известного этиологического фактора (так что этиология до сих пор не была определена), и в связи с этим оно еще не признано в качестве заболевания, а лишь как нежелательное состояние или синдром, для которого более или менее определенный набор симптомов был идентифицирован клиницистами.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и других стереоизомерные формы, которые в терминах абсолютной стереохимии могут быть определены как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с применением традиционных способов, таких как, например, но не ограничивающихся перечисленным, ВЭЖХ с использованием хиральной колонки. В случае, когда соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Более того, также включены все таутомерные формы.
Термин "стереоизомер" относится к соединению, состоящему из одинаковых атомов, соединенных одинаковыми связями, но имеющему различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение предусматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает термин "энантиомеры", относящийся к двум стереоизомерам, молекулы которых представляют собой не совмещаемые при наложении зеркальные изображения друг друга.
Термин "таутомер" относится к смещению протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением способов, которые были описаны в литературе, например, в патенте США №7737145 и публикации заявки на патент США №20100210630 А1, содержание каждого из которых явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки. Соответствующие способы описаны также, например, в публикации Baraldi et al. (2003), J Med Chem 46:1229-1241, содержание которой явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки. Специалисту в данной области техники будет понятно, что диастереомеры могут быть выделены из реакционной смеси с применением колоночной хроматографии.
Способы получения соединений согласно настоящему изобретению также показаны в разделе "Примеры" ниже.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что способы, описанные в настоящей заявке, могут требовать защиты функциональных групп промежуточных соединений с помощью подходящих защитных групп. Такие функциональные группы включают гидроксил, амино, меркапто и карбоксильную группу. Подходящие защитные группы для гидроксила включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)R'' (где R'' представляет собой алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоксильной группы включают алкил, арил или арилалкиловые сложные эфиры.
rd
Защитные группы могут быть добавлены или удалены в соответствии со стандартными методиками, которые известны специалисту в данной области техники и описаны в настоящей заявке. Применение защитных групп подробно описано в Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3 Ed., Wiley. Специалисту в данной области техники будет понятно, что защитная группа также может представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга, смола Ринка или 2-хлортритилхлоридная смола.
Специалистам в данной области техники также будет понятно, что, хотя такие защищенные производные соединений согласно настоящему изобретению сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, они могут быть введены млекопитающему и впоследствии метаболизироваться в организме с образованием соединений согласно настоящему изобретению, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут быть описаны как "пролекарства". Все пролекарства соединений согласно настоящему изобретению включены в рамки настоящего изобретения.
th
th
Следует понимать, что специалист в данной области техники будет способен получить соединения согласно настоящему изобретению способами, аналогичными описанным в настоящей заявке, или способами, известными специалисту в данной области техники. В общем, соединения, используемые в качестве первоначальных исходных веществ для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, хорошо известны и коммерчески доступны. В случае, если соединения, используемые в качестве первоначальных исходных веществ, не являются коммерчески доступными, эти соединения могут быть легко синтезированы с применением конкретных предложенных ссылок или с помощью стандартных методик, обычно применяемых специалистами в данной области техники и/или приведенных в тексте общих ссылок (см., например, публикации Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5edition, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4 Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000 и т.д. и приведенные в них ссылки).
Использованы следующие общепринятые сокращения:
ДМФА означает N,N-диметилформамид
ТГФ означает тетрагидрофуран
ТФУ означает трифторуксусную кислоту
EtOAc означает этилацетат
TMS означает триметилсилил
ТСХ означает тонкослойную хроматографию
МеОН означает метанол
NaOH означает гидроксид натрия
Вое означает трет-бутоксикарбонил.
4
4
4
4
4
4
4
4
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть проверены на способность ингибировать ЛТА-г с помощью различных известных анализов и с помощью анализов, описанных в настоящей заявке. Например, соединения могут быть проверены на способность ингибировать активность ЛТА-г путем исследования соединений посредством анализа гидролазной активности методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением. Этот анализ, который представляет собой двухстадийный анализ, позволяет измерять степень гидролиза ЛТА-г до ЛТВ путем определения количества образовавшегося ЛТВ. Первая стадия включает ферментативное превращение ЛТА-г до ЛТВ, а вторая стадия включает количественное определение образовавшейся ЛТА-г посредством анализа методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением.
4
4
4
Поскольку ЛТА-гидролаза отнесена к семейству M1 цинксодержащих металлопротеаз (см. Rudberg, Р.С.et al., J. Biol. Chem. 2002, Vol. 277, page 1398-1404), соединения согласно настоящему изобретению могут быть проверены с помощью стандартного анализа гидролазной и пептидазной активности для определения кинетических констант связывания соединений с ЛТА-гидролазой и ингибирования синтеза ЛТВ (см. публикации Askonas, L.J., et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 300(2): 577-582; Penning, T.D., J. Med. Chem. 2000, 43(4): 721-735; Kull, F. et al., The Journal of Biological Chemistry 1999, 274 (49): 34683-34690, содержание которых явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки).
4
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть проверены на способность ингибировать ЛТА-гидролазу с помощью анализа цельной крови с использованием цельной крови человека, мыши, крысы или собаки (см. описание анализа цельной крови человека и анализа цельной крови мыши в публикации Penning, T.D. et al., J. Med. Chem. (2000), 43(4): 721-735, содержание которой явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки).
84
Отличительным признаком воспаления является адгезия и трансмиграция через эндотелий нейтрофилов, эозинофилов и других воспалительных клеток. Аналогичный процесс наблюдается для миграции клеток через поляризованные эпителиальные клетки, которая происходит в легких, желудочно-кишечном тракте и других органах. Модели этих процессов на клеточных культурах являются доступными и могут применяться для демонстрации способности соединений согласно настоящему изобретению ингибировать трансмиграцию нейтрофилов человека через эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки человека, включая линию T эпителиальных клеток кишечника человека. Соответственно, специалист в данной области техники может проверить соединения согласно настоящему изобретению на способность ингибировать трансмиграцию нейтрофилов и эозинофилов человека через эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки человека путем проведения анализов, аналогичных описанным в публикациях Colgan, S.P., et al., J. Clin. Invest 1993, Vol. 92, No. 1, pp. 75-82 и Serhan, C.N., et al., Biochemistry 1995, Vol. 34, No. 44, pp. 14609-14615.
Модель "воздушный мешок" и/или модель индуцированного зимозаном перитонита на мышах могут применяться для оценки эффективности in vivo соединений согласно настоящему изобретению для лечения воспалительной реакции. Указанные модели представляют собой экспериментальные модели острого воспаления, характеризующиеся инфильтрацией воспалительных клеток в ограниченную область. См., например, анализы in vivo, описанные в публикациях Ajuebor, M.N., et al., Immunology 1998, Vol. 95, pp. 625-630; Gronert, K., et al., Am. J. Pathol. 2001, Vol. 158, pp. 3-9; Pouliot, M., et al., Biochemistry 2000, Vol. 39. pp. 4761-4768; Clish, C.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, Vol. 96, pp. 8247-8252; Hachicha, M., et al., J. Exp. Med. 1999, Vol. 189, pp. 1923-30.
Модели на животных (т.е. анализы in vivo) также могут применяться для определения эффективности соединений согласно настоящему изобретению для лечения астмы и родственных ей заболеваний легких и дыхательных путей, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, астму. См., например, анализы, описанные в публикациях De Sanctis, G.T. et al., Journal of Clinical Investigation 1999, Vol. 103, pp. 507-515 и Campbell, Е.М., et al., J. Immunol. 1998, Vol. 161, No. 12, pp. 7047-7053.
Введение соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в подходящей фармацевтической композиции, может быть выполнено любыми принятыми способами введения агентов, служащих подобным целям. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены путем объединения соединения согласно настоящему изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом и могут быть приготовлены в виде препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, средства для ингаляции, гели, микросферы, и аэрозоли. Типичные пути введения таких фармацевтических композиций включают, но не ограничиваются перечисленными: пероральный, местный, трансдермальный пути, ингаляцию, парентеральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный пути. Термин "парентеральный" в настоящем тексте включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или инфузию. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению приготовлены таким образом, чтобы обеспечить биодоступность содержащихся в них активных ингредиентов при введении композиции пациенту. Композиции, которые будут введены субъекту или пациенту, имеют форму одной или более единиц дозировки, где, например, таблетка может представлять собой единицу с однократной дозировкой, а емкость соединения согласно настоящему изобретению в форме аэрозоля может содержать несколько единиц дозировки. Существующие способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. The Science and Practice of Pharmacy, 20.sup.third Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Композиция для введения так или иначе будет содержать эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рассматриваемого заболевания или состояния в соответствии с идеями настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может находиться в форме твердого вещества или жидкости. В одном аспекте носитель(-и) имеет(-ют) форму частиц, так что композиции находятся, например, в форме таблетки или порошка. Носитель (-и) может (-гут) быть жидким (-и), при этом композиции представляют собой, например, сироп для перорального введения, жидкость для инъекций или аэрозоль, который подходит, например, для введения путем ингаляции. В случае, когда фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения, она может находиться либо в твердой, либо в жидкой форме, причем, полутвердая, полужидкая, суспензионная и гелевая формы включены в перечень форм, рассматриваемых в настоящем описании в качестве либо твердых, либо жидких.
В качестве твердой композиции для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде порошка, гранулы, прессованной таблетки, пилюли, капсулы, жевательной резинки, капсулы-имплантата или подобной формы. Такая твердая композиция обычно содержит один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, может присутствовать один или более из следующих ингредиентов: связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательные вещества, такие как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхлители, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, Примогель, кукурузный крахмал и т.п.; смазывающие вещества, такие как стеарат магния или Стеротекс; вещества, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор, и краситель.
В случае, когда фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, например, желатиновой капсулы, она может содержать, в дополнение к веществам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.
Фармацевтическая композиция может находиться в форме жидкости, например, эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Жидкость может предназначаться для перорального введения или для доставки посредством инъекции, в качестве двух примеров. В случае, когда композиция предназначена для перорального введения, она может содержать, в дополнение к соединениям согласно настоящему изобретению, один или более подсластителей, консервантов, пигментов/красителей и усилителей вкуса. В композиции, предназначенной для введения посредством инъекции, могут содержаться одно или более поверхностно-активных веществ, консервантов, смачивающих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, буферов, стабилизаторов и изотонических агентов.
Жидкие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, представляющие собой либо растворы, либо суспензии, либо другие подобные формы, могут содержать одно или более из следующих вспомогательных средств: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический раствор, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиновый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы из стекла или пластика, содержащие многократную дозу. Физиологический раствор представляет собой предпочтительное вспомогательное средство. Инъекционная фармацевтическая композиция предпочтительно является стерильной.
Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, предназначенная либо для парентерального, либо для перорального введения, должна содержать такое количество соединения согласно настоящему изобретению, которое обеспечит достижение подходящей дозировки. Как правило, это количество составляет по меньшей мере 0,01% соединения согласно настоящему изобретению в композиции. Если композиция предназначена для перорального введения, это количество может варьировать в диапазоне от 0,1 до примерно 70% от массы композиции. Предпочтительно, фармацевтические композиции для перорального введения содержат от примерно 4% до примерно 50% соединения согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, фармацевтические композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением получают таким образом, что единица дозировки для парентерального введения содержит от 0,01 до 10% по массе соединения согласно настоящему изобретению до разбавления.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для местного введения, в этом случае носитель может подходящим образом включать раствор, эмульсию, основу для мази или геля. Эта основа, например, может содержать один или более из следующих ингредиентов: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. Загустители могут присутствовать в фармацевтической композиции для местного применения. Если композиция предназначена для трансдермального введения, она может включать трансдермальный пластырь или устройство для ионтофореза. Составы для местного применения могут содержать концентрацию соединения согласно настоящему изобретению от примерно 0,1 до примерно 10% масс/об. (масса на единицу объема).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для ректального введения, в форме, например, суппозитория, который будет плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Композиция для ректального введения может содержать маслянистую основу в качестве подходящего нераздражающего вспомогательного вещества. Такие основы включают, но не ограничиваются перечисленными, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать различные вещества, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой единицы дозировки. Например, композиция может содержать вещества, которые образуют покрывающую оболочку вокруг активных ингредиентов. Вещества, образующие покрывающую оболочку, обычно инертны и могут быть выбраны из, например, сахара, шеллака и других кишечнорастворимых покрывающих агентов. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть заключены в желатиновую капсулу.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в твердой или жидкой форме может содержать агент, который связывается с соединением согласно настоящему изобретению и таким образом способствует доставке соединения. Подходящие агенты, которые могут выступать в этом качестве, включают моноклональные или поликлональные антитела, белок или липосому.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может состоять из единиц дозировки, которые могут быть введены в виде аэрозоля. Термин "аэрозоль" используется для обозначения различных систем, от систем коллоидной природы до систем, состоящих из аэрозольных упаковок. Доставка может осуществляться с помощью сжиженного или сжатого газа или с помощью подходящей помповой системы, которая отмеряет активные ингредиенты. Доставка аэрозолей соединений согласно настоящему изобретению может осуществляться в однофазных, двухфазных или трехфазных системах с целью доставки активного(-ых) ингредиента(-ов). Доставка аэрозоля включает необходимую емкость, активаторы, клапаны, емкости меньшего размера и т.п., которые вместе могут составлять набор. Специалист в данной области техники без проведения излишних экспериментов может определить предпочтительные аэрозоли.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в области фармацевтики. Например, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения посредством инъекции, может быть получена путем объединения соединения согласно настоящему изобретению со стерильной дистиллированной водой с образованием раствора. Для облегчения образования гомогенного раствора или суспензии может быть добавлено поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые нековалентно взаимодействуют с соединением согласно настоящему изобретению таким образом, что они облегчают растворение или получение гомогенной суспензии соединения в водной системе для доставки.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет варьировать в зависимости от ряда факторов и может быть определено обычным способом специалистом в данной области техники. Как правило, терапевтически эффективная суточная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) от примерно 0,001 мг/кг (т.е. 0,7 мг) до примерно 100 мг/кг (т.е. 7,0 г); предпочтительно терапевтически эффективная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) от примерно 0,01 мг/кг (т.е. 7 мг) до примерно 50 мг/кг (т.е. 3,5 г); более предпочтительно терапевтически эффективная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) от примерно 1 мг/кг (т.е. 70 мг) до примерно 25 мг/кг (т.е. 1,75 г).
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные также могут быть введены одновременно с, до или после введения одного или более других терапевтических агентов. Такая комбинированная терапия включает введение состава с однократной фармацевтической дозировкой, который содержит соединение согласно настоящему изобретению и один или более дополнительных активных агентов, а также введение соединения согласно настоящему изобретению и каждого активного агента в виде его собственного отдельного состава с фармацевтической дозировкой. Например, соединение согласно настоящему изобретению и другой активный агент могут быть введены пациенту совместно в композиции с однократной пероральной дозировкой, такой как таблетка или капсула, либо каждый агент может быть введен в отдельных составах с пероральной дозировкой. В случае применения отдельных лекарственных форм, соединения согласно настоящему изобретению и один или более дополнительных активных агентов могут быть введены по существу в одно и то же время, т.е. одновременно, или в отделенные друг от друга моменты времени, т.е. последовательно; комбинированная терапия включает все эти схемы.
4
4
Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами активности ЛТА-гидролазы, и, таким образом, подходят для лечения заболеваний и расстройств, поддающихся облегчению путем ингибирования активности ЛТА-гидролазы. Такие заболевания и состояния включают воспалительные и аутоиммунные заболевания и воспаление легких и дыхательных путей.
Соответственно, соединения подходят для лечения следующих заболеваний или расстройств у млекопитающих, в частности, у людей: острого или хронического воспаления, анафилактических реакций, аллергических реакций, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, ирритантного контактного дерматита химической и неспецифической природы, крапивницы, атопического дерматита, псориаза, свищей, ассоциированных с болезнью Крона, воспаления илеоанального резервуара (pouchitis), септического или эндотоксического шока, геморрагического шока, шокоподобных синдромов, синдромов повышенной проницаемости капилляров, вызванных иммунотерапией рака, острого респираторного дистресс-синдрома, кистозного фиброза, травматического шока, иммуноопосредованных и патоген-индуцированных пневмоний, иммунокомплексного (immune complex-mediated) повреждения легких и хронической обструктивной болезни легких, воспалительных заболеваний кишечника (включая язвенный колит, болезнь Крона и послеоперационную травму), язв желудочно-кишечного тракта, заболеваний, ассоциированных с ишемически-реперфузионным повреждением (включая острую ишемию миокарда и инфаркт, острую почечную недостаточность, ишемическую болезнь кишечника и острый геморрагический или ишемический инсульт), иммунокомплексного (immune complex-mediated) гломерулонефрита, аутоиммунных заболеваний (включая инсулинзависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартрит и системную красную волчанку), острого и хронического отторжения трансплантатов органов, артериосклероза и фиброза трансплантатов, сердечно-сосудистых заболеваний (включая гипертензию, атеросклероз, аневризму, критическую ишемию ног, окклюзионную болезнь периферических артерий и синдром Рейно), осложнений диабета (включая диабетическую нефропатию, нейропатию и ретинопатию), заболеваний глаз (включая макулярную дегенерацию и глаукому), нейродегенеративных заболеваний (включая позднюю нейродегенерацию при инсульте, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, энцефалит и ВИЧ-ассоциированную деменцию), воспалительной и нейропатической боли, включая суставную боль, заболеваний пародонта, включая гингивит, ушных инфекций, мигрени, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и разновидностей рака (включающих, но не ограничивающихся перечисленными: лейкозы и лимфомы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легкого, злокачественную меланому, карциному почки, опухоли головы и шеи и рак толстой и прямой кишки).
Соединения также подходят для лечения фолликулита, вызванного ингибиторами эпидермального фактора роста (ЭФР) или киназы рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые применяют для лечения твердых опухолей. В клинических испытаниях было показано, что фолликулит (воспаление волосяных фолликулов, проявляющееся в виде выраженной угревидной кожной сыпи на лице, груди и верхней части спины) является основным ограничивающим дозу побочным эффектом такого лечения. Такой фолликулит ассоциирован с инфильтрацией нейтрофилов, поэтому предполагают, что продукты, секретируемые активированными нейтрофилами, являются причиной воспаления. Соединения согласно настоящему изобретению подавляют воспаление, опосредованное нейтрофилами или эозинофилами, и, таким образом, подходят для лечения фолликулита, тем самым улучшая качество жизни страдающих от рака пациентов, получающих лечение, но также позволяя увеличивать дозировку ингибитора ЭФР или ингибитора киназы РЭФР или продлевать продолжительность лечения, что приводит к повышению эффективности необходимого ингибитора.
Соединения также подходят для лечения легочных и респираторных воспалительных состояний у млекопитающих, в частности, у людей, которые включают, но не ограничиваются перечисленными: астму, хронический бронхит, бронхиолит, облитерирующий бронхиолит (включая таковой с организующейся пневмонией), аллергическое воспаление дыхательных путей (включая ринит и синусит), эозинофильную гранулему, пневмонии, легочные фиброзы, легочные проявления заболеваний соединительной ткани, острое или хроническое повреждение легких, хронические обструктивные болезни легких, респираторный дистресс-синдром взрослых и неинфекционные воспалительные заболевания легких, характеризующиеся эозинофильной инфильтрацией.
Например, соединения согласно настоящему изобретению подходят для подавления следующего: воспаления легких или тканей, опосредованного эозинофилами; воспаления легких, опосредованного нейтрофилами; воспаления легких, опосредованного лимфоцитами; гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления дыхательных путей и васкулярного воспаления.
Соединения также подходят для лечения инфаркта миокарда или предрасположенности к инфаркту миокарда у млекопитающих, в частности, людей, транзиторной ишемической атаки, транзиторной монокулярной слепоты, инсульта или предрасположенности к инсульту, хромоты, окклюзионной болезни периферических артерий или предрасположенности к окклюзионной болезни периферических артерий и острого коронарного синдрома (такого как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Соединения также подходят для способов снижения риска инфаркта миокарда, инсульта или окклюзионной болезни периферических артерий у млекопитающих и снижения риска второго инфаркта миокарда или инсульта.
Соединения также подходят для лечения атеросклероза у млекопитающих, в частности, людей, которые нуждаются в лечении (таком как ангиопластика, стентирование, аортокоронарное шунтирование), с целью восстановления кровотока в артериях (таких как коронарные артерии).
Соединения, описанные в настоящей заявке, также могут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний. Неограничивающие примеры нейродегенеративных заболеваний, которые можно лечить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, представляют собой боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения рака. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лейкоз. Конкретные примеры лейкозов, которые можно лечить путем введения соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой хронические гранулоцитарные лейкозы, хронические В-клеточные лейкозы и хронические миелоидные лейкозы. Настоящее изобретение также охватывает способ лечения твердой опухоли у субъекта, нуждающегося в этом. Неограничивающие примеры твердых опухолей, которые можно лечить в соответствии с описанными в настоящей заявке способами, представляют собой опухоль яичника, опухоль пищевода и гепатоцеллюлярную опухоль.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение представляет собой способ лечения воспаления дыхательных путей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту соединения, описанного в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации воспаления дыхательных путей представляет собой кистозный фиброз.
В дополнительных аспектах настоящее изобретение охватывает способ лечения воспалительного кожного заболевания. Неограничивающие примеры воспалительных кожных заболеваний представляют собой атопический дерматит, угревую сыпь, псориаз и экзему.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из кистозного фиброза, идиопатического легочного фиброза, интерстициальной легочной болезни, ассоциированной с системным склерозом, атеросклероза, остеоартрита, болезни Альцгеймера, остеопороза и диабета II типа, аллергического ринита, угревой сыпи и гингивита.
Настоящее изобретение также охватывает способ лечения эозинофильного заболевания. Примерами эозинофильных заболеваний являются эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит, эозинофильный фасциит, эозинофильная пневмония, эозинофильный цистит, гиперэозинофильный синдром и синдром Черджа-Стросс. В некоторых вариантах реализации эозинофильное заболевание представляет собой эозинофильный эзофагит.
4
Соединения также подходят для ингибировании синтеза лейкотриена В как в анализах in vitro, так и в анализах in vivo.
Настоящее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение замещенных анилинов
A. Раствор 4-(2-оксазолил)фенола (10,8 г, 11,2 ммоль) в ДМСО (9 мл) перемешивали по мере последовательного добавления трет-бутоксида калия (1,5 г, 13,4 ммоль) и 4-фторнитробензола (1,3 мл, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в холодный водный раствор гидроксида натрия (1н). Твердое вещество отделяли путем фильтрования с получением 2,6 г 2-[4-(4-нитрофенокси)фенил]оксазола.
B. Суспензию 2-[4-(4-нитрофенокси)фенил]оксазола (2,6 г, 9,2 ммоль) в смеси этилацетата (20 мл) и метанола (100 мл) помещали в атмосферу азота перед добавлением палладиевого катализатора (10% на С, 0,65 г). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода при атмосферном давлении. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 2,4 г 4-[4-(2-оксазолил)фенокси]анилина.
Замещенные анилины, описанные ниже, были приобретены в Sigma-Aldrich или получены, как описано выше.
Пример 2: Получение 4-(2,2.3.3.3-пентафторпропокси)фениламина
1
3
Суспензию гидрида натрия (1 г, 24 ммоль) в ДМФА (75 мл) перемешивали по мере добавления в течение 50 мин 2,2,3,3,3-пентафторпропанола (2 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали 4-фтор-1-нитробензолом (2,1 мл, 20 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали эфиром. Очистка посредством флэш-хроматографии с применением градиента этилацетата в гексане приводила к получению 3,7 г 1-нитро-4- (2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензола: Н ЯМР (CDCl,400 МГц) δ 8,21 (d, 2Н), 6,94 (d, 2Н), 4,43 (t, 2Н).
1
3
Из раствора 1-нитро-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензола (3,7 г, 13,7 ммоль) в метаноле (50 мл) удаляли кислород путем барботирования азота через раствор перед добавлением 10% Pd/C (0,37 г). Реакционную смесь перемешивали и помещали в атмосферу водорода на 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтраты концентрировали с получением 3,4 г. Очистка посредством флэш-хроматографии с применением градиента метиленхлорида в гексане приводила к получению 2,5 г 4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фениламина: Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 6,71 (d, 2Н), 6,64 (d, 2Н), 4,33 (t, 2Н), 3,48 (s, 2Н).
Пример 3: Получение Соединения 9
Раствор 2-[бис(метилсульфанил)метилен]малононитрила в абсолютном этаноле обрабатывали 4-феноксианилином, и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока исходное вещество не было полностью израсходовано. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого 2-[(4-феноксифениламино)-2-метилсульфанилметилен]малононитрила.
Раствор целевого 2-[(4-феноксифениламино)-2-метилсульфанилметилен] малононитрила в абсолютном этаноле обрабатывали гидразином, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока исходное вещество не было израсходовано. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого 1H-3-амино-4-циано-5-(4-феноксифениламино)пиразола.
Смесь 1H-3-амино-4-циано-5-(4-феноксифениламино)пиразола и 2-(2-нитро-3-гидроксикарбоксифенил)малондиальдегида объединяли в спиртовом растворителе и нагревали до тех пор, пока исходное вещество не было израсходовано. Растворитель удаляли и выделяли целевой 2-(4-феноксифениламино)-3-циано-6-(2-нитро-3-гидроксикарбоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин.
Пример 4: Биологическая активность
50
В таблице 2 ниже показаны значения IC для пептидазной активности, гидролазной активности и активности в анализе цельной крови (WBA, англ.: whole blood assay) для типовых соединений, охватываемых настоящим изобретением. Анализ цельной крови и анализ аминопептидазной активности проводили, как описано в публикациях Penning et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 721-735 и Rudberg et al., J. Biol. Chem. Vol. 279, No. 26, Issue of June 25, pp. 27376-27382, 2004, содержание каждой из которых явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки. Анализ гидролазной активности проводили, как описано в патенте США №7737145, содержание которого явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки.
Несмотря на то что настоящее изобретение было конкретно показано и описано со ссылками на его предпочтительные варианты реализации, специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях без выхода за рамки настоящего изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.