Свободнорадикальный статус неокортекса белых крыс и его модификация экзогенными производными тестостерона

Литература

1. Викторов И.В. Стволовые клетки: развивающийся и зрелый мозг // Изв. АН, сер. Биол. - 2001. - №6. - С. 645-655.

2. Матвеева Е.П. Влияние уровня репродуктивных потенций самок крыс на показатели развития головного мозга, надпочечников и семенников их новорожденного потомства: дис. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 2007. - 195 с.

3. Обухов Д.К. Современные представления о развитии, структуре и эволюции неокортекса конечного мозга млекопитающих и человека // Вестн. СПбГУ. - 2005.

- №6. - С. 200-223.

4. Рыжавский Б.Я. Развитие головного мозга: отдаленные последствия. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2009.

5. Матвеева Е.П., Баранова С.Н. Влияние экспериментального уменьшения численности пометов у самок-крыс на показатели развития головного мозга их 1- и 40-дневного потомства // Морфология. - 2009. - Т. 136, №4. - С. 97.

6. Светухина В.М. Цитоархитектоника новой коры мозга в отряде грызунов (белая крыса) // Архив анато-

мии, гистологии и эмбриологии. - 1962. - Т. 42, №2. -С.31-45.

7. Семенова Л.К., Васильева В.А., Цехмистренко Т.А. Структурные преобразования коры большого мозга человека в постнатальном онтогенезе // Структурнно-функци-ональная организация развивающего мозга. - Л.: Наука, 1990. - С. 8

8. Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Лазарева Н.А. и др. Изменения пролиферации клеток в субвентрикуляр-ной зоне мозга у взрослых крыс при введении р-амило-идного пептида (25-35) // Морфология. - 2009. - Т. 135. Вып. 1. - С. 13-16.

9. Bagirathy Nadarajah, John G. Pamavelas: Mode of neuronal migration in the developing cerebral cortex. Nat Rev Neurosci. - 2002. - Vol. 3. - P. 423-432.

Координаты для связи с авторами: Матвеева Елена Павловна — канд. мед. наук, доцент кафедры анатомии человека ДВГМУ, тел.: 8(4212) 32-63-93; Рыжавский Борис Яковлевич — доктор мед. наук, профессор кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ДВГМУ.

УДК 611.018.8 : 612.4 : 616 - 092.9 : 599.323.4

О.А. Лебедько21, Б.Я. Рыжавский1, О.В. Задворная1

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЙ СТАТУС НЕОКОРТЕКСА БЕЛЫХ КРЫС И ЕГО МОДИФИКАЦИЯ ЭКЗОГЕННЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ ТЕСТОСТЕРОНА

Дальневосточный государственный медицинский университет1,

680000, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел.: 8(4212) 32-63-93, e-mail: nauka@mail.fesmu.ru; Хабаровский филиал Дальневосточного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН — НИИ охраны материнства и детства2,

680022, ул. Воронежская, 49, кор. 1, тел.: 8(4212) 98-05-91, e-mail: iomid@yandex.ru, г. Хабаровск

Нарушения нейроонтогенеза вносят значительный вклад в церебральную патологию. Поэтому идентификация базовых молекулярных механизмов формирования дизонтогений имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Исследованиями последних лет установлено, что декомпенсированная гиперпродукция свободных радикалов и других активных форм кислорода (АФК) является ведущим механизмом нейродеструкции на всех этапах нейроонтогенеза. В то же время известно, что созревание и адаптивные модификации структуры и функций мозга тесно связаны между собой на уровне редокс-механизмов регуляции экспрессии генов. Нарушения редокс-регуляции вызывают дискоординацию генетически детерминированных событий нейроонтогенеза. Особенно уязвимы в аспекте запуска и формирования цепной реакции нарушений редокс-регуляции различных уровней трансдукции сигнала — так называ-

емые критические периоды онтогенеза, к которым, безусловно, относятся препубертатный и пубертатный. Ранее нами было показано, что гонадэктомия 30-дневных крыс приводит к повышению интенсивности свободнорадикального окисления в коре головного мозга крыс, сочетавшемуся со снижением исследовательской активности и повышением уровня тревожности [5].

Подобно гонадам и надпочечникам, мозг является стероидогенным органом. Нейроны и глиальные клетки обладают способностью синтезировать стероиды de novo. В наших предыдущих исследованиях с помощью гистохимического анализа выявлена активность ключевого фермента стероидогенеза — 3Р-гидроксистеро-иддегидрогеназы в пирамидных нейронах неокортекса крыс и ее повышение у гонадэктомированных животных обоего пола [6]. Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о важной роли нейроактивных стерои-

дов, тестостерона в том числе, в морфофункциональной организации головного мозга [2, 9]. Ранее нами было установлено, что введение сустанона 30-дневным крысам приводит к увеличению у них исследовательской активности [4].

В препубертатный и пубертатный периоды онтогенеза нарушения эндокринного статуса могут включать в себя как недостаточную/избыточную продукцию гормонов «своего» пола, так и увеличение концентрации гормонов, характерных для противоположного пола. Так, при синдроме поликистозных яичников, нередко у дево-чек-подростков характерным симптомом является гипе-рандрогения, тогда как при гипогонадизме у мальчиков наблюдается снижение концентрации в крови тестостерона. Таким образом, при патологии эндокринной системы у женщин может наблюдаться эндогенная гиперандроге-ния, у мужчин возможно повышение уровня андрогенов при введении различных производных тестостерона.

С учетом того, что стероидные гормоны, наряду с АФК, являются генетическими индукторами, а АФК, ввиду универсальности своей природы, могут выступать в качестве и первичных, и вторичных мессенджеров (опосредуя в последнем случае эффекты тестостерона), влияние тестостерона на биогенез АФК имеет сложный многокомпонентный характер, реализующийся в итоге либо в про- , либо в антиоксидантном эффектах. Поскольку неокортекс, в силу высокого уровня пластического и энергетического обменов, наиболее подвержен окислительному повреждению, интерес представляет выявление особенностей гормональной модификации свободнорадикального статуса именно этого отдела головного мозга.

Цель работы — изучение влияния экзогенных производных тестостерона на процессы свободнорадикального окисления в неокортексе крыс препубертатного и пубертатного возраста.

Материалы и методы

Проводилось две серии экспериментов. В 1 серии исследование осуществлялось на крысах из 5 пометов, каждый из которых был разделен на 2 подгруппы — опытную и контрольную. Подопытным животным обоего пола в 30-дневном возрасте (препубертатный период) внутримышечно введен препарат тестостерона пролонгированного действия «Сустанон-250» в дозе 7 мг/кг. В составе препарата различные эфиры тестостерона: тестостерон пропионат, тестостерон фенилпропионат, тестостерон изокапронат и тестостерон андеканоат. Контрольным животным введен растворитель (персиковое масло) в эк-виобъемном количестве. Опытная группа состояла из 18 самцов и 6 самок, контрольная — из 16 самцов и 5 самок. В 60-дневном возрасте производили забой животных де-капитацией.

Во 2 серии экспериментов исследованы животные из 4 пометов, в каждом из которых в 60-дневном возрасте (начало репродуктивного периода) самцы и самки были разделены на опытную (10 самцов и 7 самок) и контрольную (9 самцов и 7 самок) группы. Подопытным животным внутримышечно введен сустанон-250 в дозе 8 мг/кг, контрольным — растворитель (персиковое масло) в экви-объемном количестве. Животных забивали декапитацией в 90-дневном возрасте.

Резюме

Изучали возрастные и половые особенности свободнорадикального статуса (хемилюминесцентный анализ) неокортекса правого полушария белых крыс в условиях нормы и при воздействии препарата, содержащего производные тестостерона. Установлено, что интенсивность свободнорадикального окисления (СРО) у 60-суточных самцов выше, чем у самок того же возраста. У 90-суточных животных половых различий не выявлено. Определено, что у 90-суточных самок уровень СРО выше, чем у 60-суточных. У самцов возрастных отличий не обнаружено. Введение сустанона-250 привело к угнетению СРО в неокортексе у самцов и активации этого процесса у самок.

Ключевые слова: свободнорадикальное окисление, не-окортекс, тестостерон.

О.А. Lebedko, B.Ya. Ryzhavskii, O.V. Zadvornaya

FREE RADICAL STATUS OF NEOCORTEX OF ALBINO RATS AND ITS MODIFICATION

BY EXOGENOUS TESTOSTERONE’S DERIVATES

Far Eastern State Medical University, Khabarovsk;

Khabarovsk Facility of State Founding Far Eastern Scientific

Center of Respiratory Pathology and Physiology SB RAMS - Scientific research institute of Mother and Child Care, Khabarovsk

Summary

We studied age- and sex-related characteristics of free-radical oxidation (chemiluminescence analysis) in neocortex right hemisphere of the white rats at normal development and at influence medicine, containing testosterone’s derivates. It’s determined that intensity of free-radical oxidation beside 60-dayly males more, than beside females of the same age. Sex-related differences is not revealed beside 90-dayly animals. It’s determined that beside 90-dayly females level of free-radical oxidation above, than beside 60-dayly females. Age-related differences is not revealed beside males. Introduction sustanon-250 reduced the activity of the oxidation in neocortex of the males and raised the activity of this process beside females.

Key words: free-radical oxidation, neocortex, testosterone.

Биогенез АФК в мозге исследовали методом хемилю-минесценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ в гомогенатах коры правого полушария головного мозга крыс осуществляли, используя люминесцентный спектрометр LS 50В «PERKIN ELMER». Определяли светосумму за 1 мин спонтанной ХМЛ ^ср.), величина которой коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; максимум быстрой вспышки (h) индуцированного Fe2+ свечения, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов; светосумму (Sind 1) за 4 мин после «быстрой» вспышки, отражающую скорость образования перекис-ных радикалов липидной природы [3]. Кинетику ХМЛ, инициированную Н2О2 в присутствии люминола [1], анализировали по параметрам: S-lum - светосумме за 1 мин люминол-зависимой ХМЛ, величина которой находится в прямой зависимости от интенсивности продукции гидроксил-радикала, по максимуму свечения (Н), указывающему на потенциальную способность биологического

Таблица 1

Влияние введения сустанона-250 на XMЛ-покaзaтели свободнорадикального статуса неокортекса 60-суточных белых крыс системы

Показатели (отн.ед.) Самцы Самки

Контроль Опыт Контроль Опыт

Ssp 0,118±0,005 0,103±0,003** 0,09±0,005* 0,147±0,003**

h 0,707±0,03 0,565±0,019** 0,66±0,03 1,0S5±0,04**

Sind1 0,96±0,04 0,67±0,02** 0,S4±0,025* 1,54±0,06**

Slum 0,150±0,006 0,131±0,005** 0,120±0,007* 0,190±0,006**

H 1,67±0,04 1,03±0,03** 1,52±0,04* 1,73±0,069**

Sind2 3,05±0,079 2,52±0,07** 2,79±0,06* 3,29±0,11**

т

Примечание. * — р<0,05 — различия между самцами и самками контрольных групп; ** — р<0,05 — различия между группами «контроль»-«опыт».

Таблица 2

Влияние введения сустанона-250 на XMЛ-покaзaтели свободнорадикального статуса неокортекса 90-суточных белых крыс системні

Показатели (отн.ед.) Самцы Самки

Контроль Опыт Контроль Оп^іт

Ssp 0,125±0,00S 0,091±0,003* 0,119±0,005 0,152±0,003*

h 0,734±0,035 0,556±0,023* 0,794±0,031 1,116±0,034*

Sind1 1,109±0,072 0,752±0,022* 1,109±0,026 1,601±0,064*

Slum 0,162±0,007 0,120±0,005* 0,156±0,006 0,217±0,005*

H 1,756±0,059 1,154±0,043* 1,627±0,039 2,223±0,061*

Sind2 3,194±0,093 2,6S±0,07S* 2,963±0,059 3,732±0,177*

Примечание. * — p<0,05 — различия между группами «контроль»-«опыт».

объекта к перекисному окислению, и светосумме за 2 мин ХМЛ (Sind 2), величина которой обратна активности антиоксидантной антирадикальной защиты (АОРЗ). Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, расчитывали на 1 г влажной ткани, взятой во время забоя животных, и выражали в условных единицах. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

При анализе ХМЛ-грамм гомогенизированных тканей неокортекса правого полушария головного мозга 60-суточных крыс в группе «контроль» выявлены тендерные особенности биогенеза АФК: у самцов интенсивность свободнорадикального окисления (Ssp), образование гидроксил-радикалов (Slum) и перекисных радикалов (Sind 1) были достоверно выше, чем у самок. Активность антиоксидантной антирадикальной защиты и уровень перекисной резистентности — достоверно ниже, о чем свидетельствовали изменения соответствующих ХМЛ-величин: Sind 2 и Н (табл. 1).

Однако у 90-суточных животных (пубертатный период онтогенеза) группы «контроль» достоверных различий между ХМЛ-показателями гомогенатов неокортекса самцов и самок не обнаружено (табл. 2).

Сравнительный анализ показателей свободнорадикального статуса неокортекса 60- и 90-суточных самок продемонстрировал более высокие уровни генерации

Рис. 1. Изменения спонтанной и люминол-зависимой XМЛ в гомогенатах неокортекса самок крыс контрольной группы в ходе постнатального развития. т — р<0,05 — достоверность возрастных различий

Рис. 2. Изменения Fe2+-индуцированной XМЛ в гомогенатах неокортекса самок крыс контрольной группы в ходе постнатального развития. т — р<0,05 — достоверность возрастных различий

свободных радикалов в целом (Ssp), продукции гидроксил-радикалов (Slum) и перекисных радикалов (Sind 1), концентрации гидроперекисей липидов (h) у животных старшей возрастной группы (рис.1, 2). Аналогичный анализ уровней ХМЛ неокортекса 60- и 90-суточных самцов достоверных различий не выявил.

Таким образом, если половые различия биогенеза АФК в неокортексе правого полушария 90-суточных белых крыс отсутствовали, то наличие (у самок) или, наоборот, отсутствие (у самцов) возрастной динамики СРО были сопряжены, соответственно, с половой принадлежностью животного.

Известно, что половая дифференцировка головного мозга в ходе нейроонтогенеза осуществляется на различных уровнях не только структурно-функциональной, но и метаболической организации головного мозга. Чрезвычайно важным при этом является соответствующий полу баланс в системе «андрогены — эстрогены», поскольку и те, и другие, синтезируясь как в эндокриноцитах гонад и надпочечников, так и в процессе нейростероидогенеза, обеспечивают оптимальную нейрохимическую среду для формирования структур и реализации функций мозга в процессе развития.

Данные литературы свидетельствуют о выраженном антиоксидантном эффекте эстрогенов, как прямом

— за счет наличия в химической структуре фенольного

кольца, так и опосредованном рецептор-зависимыми механизмами. Основными источниками свободных радикалов в клетке являются митохондрии. С антиоксидантным эффектом эстрогенов ряд авторов связывает наличие полового диморфизма в уровнях генерации и детоксикации митохондриальных АФК: в митохондриях самок генерация супероксиданиона и перекиси водорода ниже, а содержание глутатиона, генная экспрессия и активность ферментов АОРЗ (супероксиддисмутазы, каталазы, глу-татионпероксидазы) выше, чем у самцов. Соответственно, и устойчивость митохондрий к окислительным повреждениям выше у самок [10].

Выявленная нами разница в уровнях активности биогенеза свободных радикалов в неокортексе правого полушария самцов и самок крыс в начале репродуктивного периода в определенной степени может быть опосредована этим механизмом. Тем не менее, отсутствие подобной разницы у 90-дневных животных, когда превалирование андрогенного (у самцов) или эстрогенного (у самок) фона достигает пика в сравнении с предшествующим этапом развития, а также положительная возрастная динамика генерации АФК у самок дают основание для следующих предположений.

Поскольку эти данные получены нами при исследовании неокортекса животных в ходе нормального (физиологического) развития, то выявленные возрастные и половые особенности биогенеза АФК следует оценивать с позиции перехода редокс-регуляции в режимы функционирования, необходимые для успешного прохождения очередного этапа нейроонтогенеза. Например, повышение продукции АФК вызывает активацию экспрессии редокс-сенситивных генов апоптоза — процесса, необходимого для элиминации структур, эффективных на предыдущем этапе нейроонтогенеза, но утративших свое значение на новом этапе развития [11]. Положительные и отрицательные обратные связи играют ключевую роль в редокс-регуляции процессов морфогенеза, роста и развития неокортекса. Доказано участие АФК в формировании межклеточных нейронально-глиальных отношений, в том числе с вовлечением глутаматергической системы, которая, в свою очередь, играет важную роль в индукции АФК. Сами нейроны, вследствие своей морфофункциональной неоднородности, неоднородны и в отношении уровней окислительного метаболизма, то же следует сказать о клетках макро- и микроглии, сосудистой сети. Особо следует отметить способность глиальных макрофагов, обеспечивающих вариабельность местного иммунитета, индуцировать мощный выброс АФК в ходе «дыхательного взрыва» [14].

Наличие межполушарной асимметрии активности процессов свободнорадикального окисления, вероятно, также играет определенную роль в редокс-регуляции процессов образования новых и элиминации старых структур и функций в онтогенезе. При этом многофазная возрастная динамика концентрации продуктов пе-рекисного окисления липидов в полушарии мозга белых крыс-самцов (в возрастном диапазоне от 3 до 34 мес.) описывается М-образной кривой [7].

Возможно, в силу этих и других причин данные литературы о возрастных изменениях СРО носят противоречивый характер, свидетельствуя как о снижении, так и об увеличении интенсивности окислительного метаболизма

в процессе постнатального развития мозга. То же можно сказать и о вариабельности половых изменений. Если в наших исследованиях в 60-дневном возрасте активность СРО у самок была ниже, чем у самцов, в 90-дневном и у самцов, и у самок зарегистрирована одинаковая интенсивность процесса, то в исследованиях [8] у самок 6-месячного возраста (в стадии диэструса) в полушариях головного мозга выявлен более высокий уровень протекания свободнорадикальных процессов, чем у самцов того же возраста.

О значимости возрастных и половых особенностей баланса «андрогены/эстрогены» для процессов формирования свободнорадикального статуса в ходе нейроонтогенеза свидетельствуют и данные, полученные нами.

Однократное введение препарата тестостерона длительного действия («Сустанона-250») в препубертатном или пубертатном периодах онтогенеза угнетало интенсивность генерации АФК в неокортексе правого полушария у самцов и активировало этот процесс у самок, на что указывают соответствующие изменения ХМЛ-пока-зателей относительно контролей (табл. 1, 2). При этом половые различия были более выражены: уровни ХМЛ-показателей неокортекса у самок в 1,4-2,3 раза превышали аналогичные параметры у самцов.

Тестостерон, как и эстрогены, обладает прямым и рецептор-опосредованным антиоксидантным эффектом, который, вероятно, и проявился при введении сустано-на-250 самцам. Именно этот эффект тестостерона признается важной составляющей его нейропротективного действия [12]. Известно, что в образовании АФК при нейродеструкции значимая роль принадлежит инотроп-ным глутаматергическим рецепторам, в том числе NMDA (N-methyl-D-aspartat)-рецепторам. Гиперстимуляция NMDA-рецепторов является пусковым механизмом развития эксайтотоксичности. Тестостерон способен нормализовать функции NMDA-рецептор-канального комплекса, снижая тем самым продукцию АФК [15].

Половой диморфизм баланса в системе «андрогены

— эстрогены» обусловлен различиями в генной экспрессии, из-за которых нервные клетки у животных разного пола реагируют по-разному на одни и те же половые гормоны. Например, на эстрадиол, имеющий разное происхождение, с одной стороны, как продукт синтеза эндокриноцитами, нейронами и глиоцитами у самок, а с другой — как продукт ароматизации андрогенов у самцов [2]. Вероятно, аналогичную природу имеет выявленный в нашем эксперименте прооксидантный эффект андрогенизации самок крыс в препубертатном и пубертатном периодах онтогенеза. Полученные нами результаты в определенной степени соответствуют данным [13] о наличии системного оксидативного стресса у половозрелых самок мышей на фоне воздействия тестостерона. Наши данные также свидетельствуют о том, что подобная дискоординация стероидного спектра у особей женского пола препубертатного и пубертатного возраста опасна развитием оксидативного стресса и реализацией токсических эффектов АФК в неокортексе. В этой связи следует отметить зарегистрированное в наших экспериментах повышение в 1,2-1,8 раза в неокортексе самок, подвергнутых воздействию тестостерона, генерации одного из наиболее цито- и генотоксичных свободных радикалов

— гидроксил-радикала (Slum). Этот процесс может быть

исключительно неблагоприятным для неокортекса и способным вызывать повреждения ДНК в нейронах, являющихся постмитотическими клетками.

Вышесказанное позволяет считать, что оценка возрастных и половых особенностей формирования свободнорадикального статуса неокортекса, в том числе в период становления репродуктивных функций, необходима не только для решения фундаментальных задач нейробиологии развития, но и для направленного применения средств метаболической коррекции в условиях нейропатологии.

Выводы

1. В неокортексе 60-суточных крыс (начало пубертатного периода онтогенеза) интенсивность процессов свободнорадикального окисления у самцов выше, чем у самок. У 90-суточных животных достоверные различия между XМЛ-показателями свободнорадикального статуса неокортекса самцов и самок отсутствуют.

2. Сравнительный анализ XМЛ-показателей неокор-текса 60- и 90-суточных самок продемонстрировал более высокие уровни генерации свободных радикалов у животных старшей возрастной группы. Аналогичный анализ уровней XМЛ неокортекса у самцов возрастных различий не выявил.

3. Однократное введение препарата тестостерона длительного действия («Сустанона-250») в препубертатном (30-дневном возрасте) или пубертатном (60-дневном возрасте) периодах онтогенеза угнетало интенсивность свободнорадикального окисления в неокортексе у самцов и активировало этот процесс у самок.

Литература

1. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и анти-оксидантной системы организма: мет. рек. - СПб., 2000.

- 19S с.

2. Бабичев В. Н. Половые гормоны и центральная нервная система // Рос. хим. журнал. - 2005. - T.XLIX, №1.

- С. 94-103.

3. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. - М.: Изд-во ВИНИТИ АН СССР, 1991. - Т. 29. - 1991. - 147 с.

4. Задворная О.В., Лебедько О.А., Рыжавский Б.Я. и др. Влияние введения сустанона-250 самцам и самкам крыс в препубертатном периоде онтогенеза на показатели их развития и свободнорадикальное окисление в коре головного мозга // Дальневост. мед. журнал. - 2010. - №2.

- С. 10S-111.

5. Задворная О.В., Лебедько О.А., Рыжавский Б.Я. и др. Влияние гонадэктомии на морфометрические и гистохимические показатели развития коры головного мозга крыс // Дальневост. мед. журнал. - 2010. - №4. - С. 111-114.

6. Задворная О.В., Лебедько О.А., Рыжавский Б.Я. и др. Влияние гонадэктомии на морфометрические показатели, активность 3Р-гидроксистероиддегидрогеназы и свободнорадикальное окисление в коре мозга крыс // Дальневост. мед. журнал. - 2011. - №3.

7. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В. и др. Синхронизация изменений уровня постоянного потенциала и концентрации продуктов перекисного окисления липидов головного мозга в онтогенезе у крыс // Биофизика. - 1999. - Т.44, вып. 3. - С. 540-544.

8. Мажитова М.В., Тризно Н.Н., Теплый Д. Л. Возрастные и половые особенности антиоксидантной защиты и свободнорадикальных процессов в мозгу белых крыс // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23, №3. - С. 396-400.

9. Сашков В.А. Роль нейростероидов мозга в его морфофункциональной организации и реализации процессов поведения, обучения и памяти в онтогенезе // Альманах «Новые исследования». - М.: Изд-во «Вердана», 2009. -№1(18). - С. 134-151.

10. Borras С., Sastre J., Garcia-Sala D. et al. Mitochondria from females exhibit higher antioxidant gene expression and lower oxidative damage than males // Free Radic. Biol. Med.

- 2003. - Vol. 34, №5. - P. 546-552.

11. Chatoo W., Abdouh M., Bernier G. p53 pro-oxidant activity in the central nervous system: implication in aging and neurodegenerative diseases // Antioxid. Redox Signal. -2011. - Vol. 15, №6. - P. 1729-1737.

12. Creta M., Riccio R., Chiancone F. et al. Androgens exert direct neuroprotective effects on the brain: a review of pre-clinical evidences //J. Andrological Sciences. - 2010. -№17. - P. 49-55.

13. Liu S., Navarro G., Mauvais-Jarvis F. Androgen excess produces systemic oxidative stress and predisposes to b-cell failure in female mice // PLoS ONE. - Vol. 5, Issue 6. el 1302. - June. 2010. - Режим доступа: http://www.plosone. org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2Fjournal.pone.0011 302 (дата обращения 07.08.2011).

14. Lull M.E., Block M.L. Microglial activation and chronic neurodegeneration // Neurotherapeutics. - 2010. -Vol. 7, №4. - P. 354-365.

15. Zheng P. Neuroactive steroid regulation of neurotransmitter release in the CNS: action, mechanism and possible significance // Prog. Neurobiol. - 2009. - Vol. 89, №2. - P. 134-152.

Координаты для связи с авторами: Лебедько Ольга Антоновна — доктор мед. наук, вед. науч. сотр., зав. клинико-диагностической лабораторией НИИ ОМиД, вед. науч. сотр. ЦНИЛ ДВГМУ, тел.: 8(4212) 98-05-91, e-mai: leoaf@mail.ru; Рыжавский Борис Яковлевич — доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой гистологии ДВГМУ; Задворная Ольга Викторовна — аспирант кафедры гистологии ДВГМУ.