От короткодействующего нифедипина к амлодипину и фиксированным комбинациям. Проблема в свете современных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ОТ КОРОТКОДЕЙСТВУЮЩЕГО НИФЕДИПИНА К АМЛО-ДИПИНУ И ФИКСИРОВАННЫМ КОМБИНАЦИЯМ. ПРОБЛЕМА В СВЕТЕ СОВРЕМЕННЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Л.И. Кательницкая, Л.А. Хаишева

Ростовский государственный медицинский университет

От короткодействующего нифедипина к амлодипину и фиксированным комбинациям. Проблема в свете современных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии

Л.И. Кательницкая, Л.А. Хаишева

Ростовский государственный медицинский университет

Статья посвящена применению антагонистов кальция (АК) при артериальной гипертонии (АГ) с позиций современных рекомендаций. Приведены данные крупных исследований, подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность этого класса препаратов. Особое внимание уделяется применению при АГ фиксированных комбинаций с АК, обосновываются их преимущества по сравнению со стандартной терапией.

Ключевые слова: артериальная гипертония, антагонисты кальция, фиксированные комбинации.

РФК 2008;2:76-80

From the short acting nifedipine to amlodipine and fixed combinations. Highlights the problem from the current guidelines point of view.

L.I. Katelnitskaya, L.A. Haisheva Rostov State Medical University

Calcium antagonists (CA) therapy of patients with arterial hypertension isfocused on the base of current recommendations. Results of some largeclinical trials confirm high antihypertensive efficacy of this therapeutic class. Special attention is devoted to implementation of fixed combinations on the basis of CA. Advantages ofthese combinations in hypertension therapy are discussed.

Keywords: arterial hypertension, calcium antagonists.

Rational Pharmacother. Card. 2008;2:76-80

Артериальная гипертония (АГ) является самой масштабной в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение целевого артериального давления (АД) является основой обеспечения стратегической цели лечения АГ- максимально возможного снижения риска сер-дечно-сосудистыхосложнений (ССО).

Современная фармакотерапия артериальной гипертонии

В настоящее время для длительного лечения АГ, согласно Российским рекомендациям (2004 г), применяются тиа-зидные (и тиазидоподобные) диуретики, р-адреноблокато-ры, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК), блокаторы АТ1 -ангио-тензиновых рецепторов, блокаторы а1 -адренергических рецепторов, агонисты 11-имидазолиновых рецепторов и агонисты центральных а2-адренергических рецепторов [1]. Выбор препарата определяется многими факторами: поражением органов-мишеней, ассоциированными клиническими состояниями, патологией почек, сахарным диабетом и другими сопутствующими заболеваниями. Таким образом, каждый класс препаратов имеет свою нишу применения. Идеального класса антигипертензивных препаратов не существует, и необходимо учитывать относительные и абсолютные проти-

вопоказания к назначению каждого из них.

Вместе с тем, после 2004 г. появились результаты крупномасштабных исследований, позволяющие по-новому взглянуть на возможности антигипертензивной терапии. В

2006 г Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) совместно с Британским обществом по изучению АГ подготовлены новые клинические рекомендации. Основным изменением является исключение р-блокаторов из средств первой линии лечения неосложненной АГ [2]. Действительно, БАБ (особенно неселективные) обладают отрицательными метаболическими эффектами и в ряде клинических ситуаций противопоказаны. Однако современные высокоселективные БАБ лишены таких эффектов и могут широко применяться, в том числе и при неосложненной АГ Именно такой позиции придерживаются авторы новых Европейских рекомендаций по лечению АГ 2007 г. [3], которые в качестве основных предлагают пять классов антигипертензивных препаратов: тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и p-блокаторы. Тем не менее, p-блокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета (СД). Основываясь на результатах международных многоцентровых рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из

классов антигипертензивныхпрепаратов не имеетзначимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО.

Современная антигипертензивная терапия должна воздействовать на различные механизмы регуляции АД: сим-патоадреналовую и ренин-ангиотензин-альдостероновую системы, трансмембранный обмен кальция, водно-электролитный обмен. Влияние на любой из них позволяет добиться уменьшения АД и, согласно результатам метаанализа BPLTTC-2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration), ИАПФ, диуретики, БАБ, блокаторы кальциевых каналов одинаково эффективны в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий [4].

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии

Особого внимания заслуживают антагонисты кальция (АК), обладающие высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и малым количеством побочных эффектов. Основными показаниями к назначению АК являются АГ у пожилых, изолированная систолическая АГ, стенокардия, заболевания периферических сосудов, атеросклероз сонных артерий, беременность.

В 1963 г. первый антагонист кальция верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. Несколько позже в клиническую практику были внедрены другие АК, среди которых наибольшую популярность приобрели нифедипин и дилтиазем. АК можно разделить на дигидропиридиновые и недиги-дропиридиновые. Они отличаются по химической структуре, клиническому действию, терапевтической эффективности, фармакологическому профилю при сердечно-сосудистых заболеваниях, характеру побочного действия и противопоказаниям к применению (табл. 1).

Дигидропиридины (нифедипин и сходные препараты) характеризуются выраженным избирательным действием на сосуды, тогда как недигидропиридиновые сильнее влияют на миокард, снижая его возбудимость, проводимость и сократимость. Относительная избирательность дигидропиридинов в отношении сосудов обусловливает также такие побочные эффекты, как приливы крови, головная боль, периферические отеки и рефлекторная тахикардия. Недигидропиридиновые АК с их преимущественным действием на синусовый и атриовентрикулярный узел значительно реже индуцируют тахикардию в ответ на расширение сосудов, но обладают гораздо более мощным отрицательным инотропным действием на функцию левого желудочка [5,6].

Первоначально все АК для достижения постоянного эффекта необходимо было принимать 3-4 раза в день (АК первого поколения). В 1996 г. развернулись бурные дебаты о безопасности применения данной группы препаратов, особенно нифедипина. Широко освещавшееся исследование [7] показало, что терапия АГ коротко действующими АК ассоциировалась с более высоким риском инфаркта миокарда, чем

лечение диуретиками и |3- блокаторами, причем этотэффект зависел от дозы. Метаанализ полученных результатов выявил увеличение риска летального исхода, связанное с применением коротко действующих форм нифедипина в дозах 80 мг/деньили выше [8,9]. М. Pahorссоавт. показали, что среди пациентов старше 70 лет с повышенным АД, которые получали короткодействующий нифедипин, уровень смертности был выше, чем при лечении р-блокаторами [9]. И, наконец, C.Furberg и соавт. [8] в своем метаанализе показали, что риск смерти возрастает с увеличением дозы короткодействующего нифедипина: при дозе 30-50 мг/день риск составлял 1,06; при 60 мг/день -1,18; а при 80 мг/день - 2,83. Эти результаты были тотчас же широко распространены средствами массовой информации. Многие больные прекратили прием предписанных им лекарств и тем самым подвергли себя опасности рецидива исходного заболевания.

С. Furberg и В. Psaty [8] пытались объяснить повышение частоты инфарктов миокарда под воздействием коротко действующего нифедипина "коронарным обкрадыванием". Однако существуют данные, противоречащие этой гипотезе. R. Malakoff и соавт. использовали позитронную эмиссионную томографию с ксеноном-133 и показали, что нифедипин улучшает регионарный кровоток в ишемических сегментах миокарда [10]. К. Kygiyaum и др. с помощью радиоизотопного исследования сердца (таллий-201) нашли увеличение продолжительности физических нагрузок при одновременном уменьшении дефекта перфузии под влиянием нифедипина. После введения p-блокаторов наблюдалась противоположная картина [11].

Необходимо отметить, что метаанализ С. Furberg не учитывал отсутствия существенных различий риска смерти между больными, получавшими высокие дозы нифедипина, и пациентами контрольной группы (р = 0,1 3).

В начале 1996 г. Управление по контролю медикаментов, пищевых продуктов и косметических средств (FDA) опубликовало заявление относительно безопасности АК на основании обзора имеющихся данных [1 2]. Согласно этому документу, следует прекратить применение короткодействующих дигидропиридинов для лечения АГ, так как они, вызывая значительные колебания АД, не всегда предотвращают поражение органов-мишеней и не снижают смертность больных. В то же время нет оснований сомневаться в безопасности длительно действующих АК.

Дигидропиридины второго и третьего поколения (например, продленные формы нифедипина, амлодипин,ла-цидипин и фелодипин) также характеризуются высокой степенью избирательного действия на сосуды. Имеющиеся в настоящее время антагонисты кальция взаимодействуют только с потенциал-зависимыми каналами клеточных мембран L-типа [1 3].

В последующие годы было синтезировано несколько десятков соединений со свойствами АК. Создание новых форм препаратов послужило толчком для проведения новых клинических исследований, в которых оценивалась не только ан-

Таблица 1. Основные показания к применению антагонистов кальция первого поколения

Нифедипин Дилтиазем Beрапамил

Показания к применению антагонистов кальция

Стенокардия Принцметала +++ +++ +++

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия - ++ +++

Фибрилляция предсердий + + + +

Артериальная гипертония +++ + +

Действие на коронарные сосуды

Тонус

Просвет +++ ++ ++

Дилатация периферических сосудов +++ + ++

Частота сердечных сокращений ++

Сократимость 0/+ 0/- 0/-

Атриовентрикулярная проводимость 0

Эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла 0--

Острые эффекты

ЧСС тт т т

Сократимость 1 II II

Длительные эффекты

ЧСС т I II

Сократимость I II II

+ увеличение; - уменьшение; 0 отсутствие влияния

тигипертензивная эффективность, но и возможность снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов. Антиатеросклеротические свойства АК (ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, антиоксидантное действие) [14] необходимо было подтвердить или опровергнуть в клинических исследованиях. В исследовании PREVENT участвовали 825 больных с различными формами ИБС, верифицированной с помощью количественной коронарной ангиографии (ККА). Больные были рандомизированы в группы получающих либо амло-дипин, либо плацебо. Через 3 года в группе, получавшей ам-лодипин, частота клинических осложнений была меньше на 31% (р<0,05), количество повторных госпитализаций - на 35% (р<0,05), необходимость в проведении операций по ре-васкуляризации миокарда - на 46% (р<0,05). Однако достоверного влияния на прогрессирование атеросклеротических изменений коронарных артерий в группе амлодипина выявлено не было, что может быть связано с недостаточно высокой разрешающей способностью ККА. В то же время ам-лодипин значимо замедлял прогрессирование атеросклероза в сонных артериях: по результатам ультразвукового исследования у леченых больных толщина комплекса интима-медия (ТИМ) уменьшалась на 0,0024 мм/год, а в группе плацебо увеличивалась на 0,01 21 мм/год (р=0,01 3) [1 5]. Полученные результаты были подтверждены в исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis). Вис-следование были включены 2234 больных в возрасте 45-75 лет с уровнем систолического АД 150-210 мм рт.ст. и диастолического АД 95-11 5 мм рт.ст. Они были рандомизиро- ваны в группы терапии лацидипином 2-4 мг/сут и атеноло-лом 50-100 мг/сут. Через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось уменьшение скорости увеличения толщины комплекса ТИМ сонных артерий на 40% по сравнению с атенололом при одинаковом уровне снижения АД [16]. Недавно были получены данные об антиатеросклероти-ческом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) у 274 больных стабильной ИБС было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 мес наблюдения) [17]. В группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирование заболевания не наблюдалось. И, наконец, триумфом стало исследование ASCOT, в котором сравнивались p-блокатор атенолол ± тиазидный диуретик и АК амлодипин ± ИАПФ периндоприл. В исследовании приняли участие 19342 пациента с АГ Первичными конечными точками были нефатальный инфаркт миокарда и фатальная коронарная болезнь сердца. При применении ам-лодипина±периндроприл по сравнению с атеноло-лом±диуретик на 32% достоверно реже отмечалось развитие новых случаев СД (p<0,0001), на 24% была меньше частота случаев смерти от сердечно-сосудистых причин (p=0,0017) и на 14% - от всех причин (p=0,005). По первичным точкам, режим амлодипина выигрывал несущественно[18]. С точки зрения снижения риска ССО и улучшения прогноза при АГ, эффективность АК, по данным таких исследований,

как ALLHAT [19] и VALUE [20], оказалась сопоставимой с эффективностью ИАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже превышала последнюю. В сравнении с валсартаном амлодипин снизил частоту развития инфаркта миокарда на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска.

Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертонии

Монотерапия АГ в большинстве случаев не позволяет добиться желаемых результатов, и специалисту приходится прибегать к помощи лекарственного препарата другого класса. В группе исследований Department of Veterans Affairs Cooperative Study Groups on Antihypertensive Agents монотерапия позволяла достичь целевых значений АД (диастолическое АД<90 мм рт. ст. и систолическое АД<140 мм рт. ст.) только у 50% пациентов с мягкой и умеренной АГ Сходные результаты получены в исследованиях NHANES иTOMHS. Необходимость комбинированной гипотензивной терапии продемонстрирована и в крупных клинических исследованиях. В исследовании Hypertension Optimal Treatment (HOT) 77% пациентов, достигших целевых значений диастолического АД<90 мм рт. ст., в качестве базисной терапии получали АК в сочетании с ИАПФ (35%) или р-блокаторами (25%). При воздействии на какой-либо одиночный механизм патогенеза АГ через определенное время происходит компенсаторное усиление других, что проявляется снижением клинического ответа на лечение [21].

На основании вышеприведенных исследований (прежде всего ASCOT) можно предположить, что схема, основанная на ИАПФ и АК, более эффективна, чем p-блокатор и диуретик, для первичной профилактики коронарных событий у пациентов с АГ из группы высокого риска.

В наши дни вновь популярны фиксированные комбинации лекарственных препаратов. Появление препарата Экватор («Гедеон Рихтер»), включающего 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла, является своевременным и актуальным.

Согласно рекомендациям экспертов ВНОК [1], а также на основании Рекомендаций Европейского общества кардиологов

2007 г, комбинированная терапия может быть назначена пациентам с АД>1 60/100 мм рт. ст. При сочетании АГ сСД, про-теинурией, хронической почечной недостаточностью (ХПН) полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена уже на старте лечения. Комбинированная антиги-пертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего, при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия.

Действительно, препарат Экватор (комбинация АК и ИАПФ) имеет следующие преимущества. Как ИАПФ, таки АК снижают АД за счет вазодилатации; оба эти антигипертен-зивные средства обладают и натрийуретическим действием. Однако пути, с помощью которых осуществляется антиги-

пертензивное действие ИАПФ и АК, кардинально различаются. Это определяет потенцирование их действия при совместном применении. Подобная комбинация эффективна у пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение частоты появления побочных эффектов и улучшение переносимости лечения[6, 22].

Предпосылкой к созданию препарата «Экватор» стало исследование HAMLET [23] - многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое испытание, проведенное в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP). Его целью было сравнить эффективность и переносимость терапии в трех группах лечения: 1-я группа - монотерапия лизиноприлом (10 мг/сут); 2-я группа - монотерапия амлодипином (5 мг/сут); 3-я группа - комбинированное применение обоих препаратов в тех же дозах. В исследование было включено 195 человек (109 мужчин и 86 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 48,6+10 лет). Включались больные с нелеченой или плохо контролируемой эссенциальной АГ (140-179/9099 мм рт.ст.), не включались пациенты с симптоматической АГ инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения за последние 3 мес, нарушениями функции почек или печени, требующими лечения, злокачественными новообразованиями, пациенты с ожирением, женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции.

Период активного терапевтического вмешательства продолжался 8 нед, ему предшествовал 14-дневный вводный период. ^гласно протоколу, пациенты 1 -ой группы получали лизиноприл и плацебо, 2-ой группы - амлодипин и плацебо, 3-ей группы - лизиноприл и амлодипин.

Эффективность применяемой терапии оценивали по изменению систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. АД измеряли в день включения, в начале исследования (0 день), а также на 14-й и 70-й дни приема препаратов. Критерием положительного ответа на лечение являлось снижение АД не менее 20/10- мм рт.ст или его нормализация (<140/90 мм рт.ст).

Через 8 нед терапии снижение САД в 3-ей группе было достоверно больше, чем в группе амлодипина, однако статистической достоверности с группой лизиноприла получено не было. Комбинированная терапия обеспечивала более частое достижение целевого АД (90,1%), чем амлодипин (79,3%; р=0,0333) или лизиноприл (75,8%; р=0,0080), а также была более эффективной, чем любой вид монотерапии (р=0,0098). Статистически достоверных различий между группами больных, получавших монотерапию, не установлено. ДАД в конце терапии достоверно не различалось между группами (табл. 2). ЧСС во всех трех группах больных за период исследования несколько понизилась.

Приверженность больных терапии (процентное соотношение назначенных и действительно принятых таблеток) во всех трех группах составила 100%; только у 2-х пациентов

Таблица 2. АД и Ч^у больных АГ в исследовании HAMLET (M±SD) [23]

Нормодипин (амлодипин) Диротон (лизиноприл) Комбинация 2-х препаратов

Рандомизация

САД, мм рт.ст 155,4+10,2 156,4+10,4 156,4+9,6

ДАД, мм рт.ст 97,7+4,9 97,3+5,7 97,5+5,0

ЧССуд.мин 80,7+9,5 80,8+7,7 80,0+8,7

В конце исследования

САД, мм рт.ст 140,8+13,7 139,8+12,9 136,3+11,9

ДАД, мм рт.ст 86,3+7,1 87,2+7,7 86,0+6,6

ЧССуд.мин 77,8+10,9 78,6+11,69 78,0+10,69

она была равна 80%. Переносимость препаратов не различалась между группами.

Нежелательные побочные эффекты оценивались при

каждом визите: всего 45 больных отметили 97 различных нежелательных эффектов, которые небыли серьезными. Частота нежелательных эффектов не различалась в трех группах. Известно, что дозозависимое развитие отеков голени является типичным побочным эффектом АК дигидропиридиновой группы. При сочетании этих препаратов с ИАПФ данный побочный эффект развивается реже и в менее тяжелой форме. Таким образом, преимущество комбинации амлодипина с ли-

Литература

1. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (Второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 3(3):105-20.

2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care partial update. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2006.

3. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 110587.

4. MacMahon S, Chalmers J. Blood pressure lowering and ACE inhibition for the avoidance of cardiac and cerebral events. Eur Heart J 2003;24(5):391 - 3.

5. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса. Кардиология 2000;( 10):52-5.

6. Метелица В.И. Справочникпо клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Бином; 2002.

7. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell TD. etal. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-25.

8. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1 326-31.

9. Fahor M., GurinikJ.M., Corti M.C. etal. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr Soc 1995;43:1191 -7.

10. Malacoff R.F, Lorell B.H., Mudge G.H. etal. Beneficial effects of nifedipine on regional myocardial blood flow in patients with coronary artery disease. Circulation 1982; 65 (1 Pt 2): I32-I37.

11. Kugiyama K.,YasueH., HorioYetal. Effects of propranolol and nifedipine on exercise-induced attack in patients variant angina: assessment by exercise thallium-201 myocardial scintigraphy with quantitative rotational tomography. Circulation 1986;74 (2):374-80.

1 2. Warwick D. FDA gives calcium channel blockers clean bill of health but warns of short-acting nifedipine hazards. JAMA 1996; 275:423-4.

1 3. Марцевич С.Ю. Нифедипин. Различные лекарственные формы влечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 1998;(11):66-74.

14. Mason R.P, Walter M.F, Trumbore M.W. etal. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol 1999;31:275-81

15. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;1 02(1 3):1503-1 0.

зиноприлом заключается не только в лучшей эффективности, но и в снижении частоты побочных эффектов [22-25].

Заключение

На основе имеющихся данных можно сделать вывод, что фиксированная комбинация антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла (Экватор, Гедеон Рихтер) не только оказывает эффективное антигипертензивное действие, но и способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений, а также обладает хорошей переносимостью и повышает приверженность пациентов лечению.

16. Zanchetti A., Bond G., Hennig M. etal. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-7

17. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 221726.

18. Dahlof B., Sever PS., Poulter N.R. et al for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazideas required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.

19. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatmentto Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.

20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, etal. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-5.

21. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Effects of intensive blood-pre-ssure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-62.

22. Бойцов С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистыx осложнений и патогенеза. Consilium Medicum 2004; 2(приложение):23-6.

23. Farsang C. a HAMLET Vizsgalok neveben (2004) Alisinopril esazamlodipin kom-binaciojanakelonyei azantihypertensivterapiaban. A Hypertoniaban adott AM-lodipin 5 mg es Lisinopril 10 mg tablettakhatekonysaganakestoleralhatosaganak osszehasonlitovizsgalatakulones EgyuttalkalmazottTerapiakent (HAMLET). Mul-ticentrikus vizsgalat eredmenyei. [Advantages of lisinopril amlodipin fix combination therapy in hypertension. A comparative study of the efficacy and tolera-bility of amlodipin 5 mg and lisinopril 10 mg administrated separately and in combination in hypertension] Hypertonia es nephrologia, 8(2):72-8.

24. Архипов В.В. Сочетание антагонистов кальция и ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертензией. Врач 2007;(8): 62-4.

25. Маколкин В.И. Совершенствование комбинированной терапии - путь к улучшению результатов лечения артериальной гипертонии. РМЖ 2007; 15(16): 1238-41.