Новые возможности улучшения прогноза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Новые возможности улучшения прогноза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом

Павлова Т.В., Дуплякова П.Д.

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что практически у каждого 2-го пациента с ишемической болезнью сердца (ИБС) диагностируется сопутствующий сахарный диабет (СД), что оказывает неблагоприятное влияние на прогноз жизни, увеличивая риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Современные подходы к ведению пациентов с СД и установленным диагнозом «ишемическая болезнь сердца» направлены на снижение риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, однако до 10% больных стабильной ИБС ежегодно переносят обострение ее течения. Сочетание атеросклероза периферических артерий и СД повышает риск ампутаций нижних конечностей более чем в 5 раз. Современные версии рекомендаций по ведению пациентов данного профиля до недавнего времени ограничивали антитромботическую терапию использованием препаратов антитромбоцитарного действия, в основном -ацетилсалициловой кислоты. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2019 г. стратегия ведения пациентов с хроническим коронарным синдромом была пересмотрена. Для вторичной профилактики пациентов высокого риска добавление к аспирину 2-го антитромботического препарата прописано в рекомендациях уровня IIaA, а для пациентов умеренного риска - в рекомендациях уровня IIbA [1].

В популяции пациентов с хронической ИБС исследования COMPASS доля пациентов с СД составляла 37%. Субанализ, выполненный в данной подгруппе больных, продемонстрировал превосходящую эффективность комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки и ацетилсалициловой кислотой у пациентов со стабильным течением атеросклероза в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Профиль эффективности и безопасности комбинированной терапии в исследовании COMPASS у пациентов со стабильным течением атеросклероза и сопутствующими заболеваниями сопоставим с результатами, полученными в основной популяции данного исследования.

Для цитирования: Павлова Т.В., Дуплякова П.Д. Новые возможности улучшения прогноза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 73-81. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13008.

Статья поступила в редакцию 29.08.2019. Принята в печать 27.09.2019.

Ключевые слова:

ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, ривароксабан

New opportunities for prognosis improvement in chronic ischaemic heart disease and diabetes mellitus patients

Pavlova T.V., Duplyakova P.D.

Samara State Medical University, Samara, Russia

Modern epidemiological studies indicate that in every second case of ischaemic heart disease (IHD) concomitant diabetes mellitus can also be diagnosed. This affects negatively the life expectancy and increase risk of cardiovascular complications development and death. Modern approaches to management of patients with diabetes mellitus and established diagnosis of ischaemic heart disease are aimed at reducing risk of adverse cardiovascular events, however, up to 10% of patients with stable IHD annually suffer from acute exacerbation of a chronic disease. Combination of peripheral arterial disease and diabetes mellitus increases risk of lower limb amputations by more than five times. Modern versions of clinical practice guidelines for management of patients of this profile until recently limited antithrombotic therapy by using drugs with antiplatelet action (mainly acetylsalicinic acid). In 2019 ESC Guidelines the management strategy for patients with chronic coronary syndrome was revised. For secondary prevention in group of high-risk patients addition of a second antithrombotic drug complementary to aspirin is recommended with level IlaA recommendations, and for patients at moderate risk - with level IlbA recommendations [1].

In the COMPASS study proportion of patients with diabetes mellitus in patient population with chronic IHD was 37%. The subanalysis performed in this subgroup of patients showed superior efficacy of combination therapy with Rivaroxaban 2.5 mg/2 times/day and acetylsalicylic acid in patients with stable atherosclerosis compared with monotherapy with acetylsalicylic acid. The efficacy and safety profile of combination therapy in the COMPASS study in patients with stable course of atherosclerosis and concomitant diseases is comparable with results obtained in the main population of this study.

For citation: Pavlova T.V., Duplyakova P.D. New opportunities for prognosis improvement in chronic ischaemic heart disease and diabetes mellitus patients. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 73-81. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13008. (in Russian) Received 29.08.2019. Accepted for publication 27.09.2019.

Keywords:

ischaemic heart disease, diabetes mellitus, chronic kidney disease, rivaroxaban

СОКРАЩЕНИЯ

АСК - ацетилсалициловая кислота

ВСА - внутренняя сонная артерия

ДИ - доверительный интервал

ЗПА - заболевания периферических артерий

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИР - инсулинорезистентность

НК - нижние конечности

ОКС - острый коронарный синдром

ОМТ - оптимальная медикаментозная терапия

ОР - относительный риск

В большинстве стран мира заболевания сердечнососудистой системы (ССЗ) являются ведущей причиной преждевременной смертности населения. Данные доклада Всемирной организации здравоохранения «Мировая статистика здравоохранения» свидетельствуют, что летальность от ССЗ среди населения Земли ежегодно достигает 17,9 млн человек, при этом 7,4 млн смертей происходит вследствие ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. Еще в 2002 г. А. Peeters и соавт. на основании данных Фремингемского исследования вычислили, что у лиц в возрасте 60 лет наличие хронически протекающего ССЗ сокращает продолжительность жизни на 7,7 года; если же больной перенес обострение ССЗ - инфаркт миокарда (ИМ), то этот показатель составляет уже 9,2 года [3]. Согласно данным регистра CLARIFY, включавшего 32 105 амбулаторных пациентов со стабильным течением ИБС, большая часть неблагоприятных клинических исходов, обусловленных осложнениями ССЗ, развивалась у больных, не имевших ни стенокардии, ни ишемии [4]. Даже проведение оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ), базирующейся на современных клинических рекомендациях, не гарантирует полного предотвращения сердечнососудистых осложнений (ССО). Например, через 3 года после перенесенного обострения ИБС - острого коронарного синдрома (ОКС), риск развития сердечнососудистой смерти, ИМ и инсульта достигает 15% [5]. Эти данные свидетельствуют, что существующих подходов к ведению пациентов со стабильным течением ССЗ недостаточно для эффективного влияния на прогноз их жизни, и в течение последних лет неоднократно предпринимались попытки оптимизировать лечение больных данного профиля.

В настоящее время стандартом ведения пациентов, перенесших ОКС и/или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), является двойная антитромбоцитарная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты (АСК) и блокатора рецепторов P2Y12. Однако и такой подход в недостаточной степени предотвращает развитие тромботических осложнений [6]. Более того, ни в одном из целого ряда исследований различных антитромбо-

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ХБП - хроническая болезнь почек

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

IDF (International Diabetes Federation) - Международная

федерация диабета

ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -Международное общество тромбоза и гемостаза

цитарных препаратов у пациентов с хронической ИБС, принимающих их в комбинации с АСК, не было продемонстрировано снижения общего уровня смертности.

Объяснением этого являются сложные патогенетические механизмы, лежащие в основе формирования тромбоза на поверхности атеросклеротической бляшки. Еще в XX в. было установлено, что как при стабильном течении ИБС, так и при ее обострении происходит активация не только тромбоцитарного компонента свертывающей системы гемостаза, но и плазменного [7, 8]. Активированные факторы свертывания X и II (тромбин) через стимуляцию PAR-рецепторов (рецепторы, активируемые протеазами -protease activated receptors) эндотелиоцитов, лейкоцитов, гладкомышечных клеток, тромбоцитов способствуют возникновению и длительному существованию сосудистого воспаления, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, агрегации тромбоцитов, т.е. процессам, способствующим атерогенезу и атеротромбозу [9]. Следовательно, одностороннего воздействия на эти разнонаправленные процессы с использованием только ан-титромбоцитарных лекарственных средств недостаточно для эффективной профилактики ССО.

Определение роли плазменных компонентов системы гемостаза в формировании артериальных тромбозов привело к попыткам использования антикоагулянтов в лечении пациентов с ИБС. В течение многих лет и до настоящего момента парентеральные антикоагулянты используются в раннем периоде ОКС и ИМ, что сопровождается существенным снижением риска развития ранних тромботических осложнений. Однако длительно применять данные препараты для вторичной профилактики ССО невозможно. Пероральный антикоагулянт варфарин, несмотря на полученные доказательства его эффективности в данной клинической ситуации, не нашел широкого применения в реальной практике вследствие высокой частоты сопутствующих кровотечений, в том числе и внутричерепных, а также необходимости и сложности контроля за выраженностью его антикоагуляционного эффекта [10].

В настоящее время в России широко используются пе-роральные антикоагулянты, механизм действия которых

заключается в селективной блокаде IIa (дабигатран) или Ха (ривароксабан, апиксабан) факторов свертывания крови. Однако при проведении рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказательства эффективности и безопасности при различных клинических формах ИБС были получены только для ривароксабана. В РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51 (2012) изучали пациентов с синусовым ритмом, перенесшие ОКС; в РКИ PIONEER AF-PCI (2016) - больные ИБС и фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ; в РКИ COMPASS (2017) - пациенты с синусовым ритмом и стабильным течением ССЗ [ИБС и заболеваниями периферических артерий (ЗПА)].

Учитывая выраженную активацию плазменного гемостаза при обострении ИБС и дальнейшее сохранение ги-перкоагуляционного состояния не менее одного года [7, 8, 11], закономерным было и изучение возможностей ривароксабана в первую очередь именно у этого контингента больных. Результаты, полученные в РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51, доказали приемлемый баланс эффективности и безопасности применения «сосудистой» дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) при обострении ИБС [12]. Таким образом, обоснованность добавления антикоагулянта ривароксабана к антитромбоцитарной терапии была подтверждена, что привело к официальному одобрению во многих странах, в том числе и в России, следующим показанием к его применению: «Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, протекавшего с повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с АСК или АСК в сочетании с клопидо-грелом (или тиклопидином)» [13].

Целый ряд научных работ свидетельствует о значимой активации различных компонентов плазменного гемостаза и на фоне стабильного течения ИБС [11, 1416]. Именно поэтому следующим закономерным этапом в определении влияния ривароксабана на прогноз пациентов с ССЗ стало РКИ COMPASS, которое изучало эффективность и безопасность 3 терапевтических подходов к ведению больных со стабильными формами ИБС и/или ЗПА: комбинации ривароксабана в низких дозах (2,5 мг 2 раза в сутки) и АСК (100 мг 1 раз в сутки); монотерапии ривароксабаном (5 мг 2 раза в сутки); монотерапии АСК (100 мг 1 раз в сутки) [18]. Для участия в данном исследовании были отобраны 27 395 пациентов, средний возраст которых составил 68,2 года; 78,0% из них были мужчинами; 90,6% страдали ИБС, 27,3% - ЗПА. Участники исследования имели большое количество сопутствующих заболеваний и факторов риска [сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, перенесенный ИМ в анамнезе, курение] и по своим характеристикам были сопоставимы с реальной популяцией российских больных, изученной в регистрах ПРОГНОЗ ИБС и CLARYFY [4, 17]. Подавляющее большинство пациентов наряду с исследуемыми препаратами принимали ОМТ. Период наблюдения в среднем составил 23 мес (максимум 47 мес) [19].

В качестве первичной конечной точки эффективности была изучена комбинация сердечно-сосудистой смерти,

ИМ и инсульта. Безопасность оценивалась на основании модифицированного определения большого кровотечения, согласно критериям Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH), которые были дополнены кровотечениями в область хирургического вмешательства, требующими проведения повторной операции, и/или кровотечениями, требующими госпитализации. При этом в качестве госпитализации рассматривалось даже обращение пациента в отделение неотложной помощи без последующего пребывания в стационаре. Таким образом, в РКИ COMPASS в показатель безопасности включались большие и небольшие, но клинически значимые кровотечения.

Результаты РКИ COMPASS показали, что использование ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК, в сравнении с монотерапией АСК у пациентов со стабильным течением ИБС позволило снизить относительный риск (ОР) развития значимых сердечнососудистых событий (смерть, ИМ, инсульт) на 26% [ОР 0,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-0,86; р<0,0001]; сердечно-сосудистую смертность на 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,60-0,93; р=0,010); инсульт на 44% (ОР 0,56; 95% ДИ 0,42-0,75; р<0,0001); смертность от всех причин на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,65-0,90; р=0,0012) [20]. При этом эффективность комбинации ривароксабана и АСК не зависела от возраста пациентов, наличия сопутствующих заболеваний (СД, ЗПА, поражения почек), корректности сопутствующей терапии, наличия перенесенного ИМ в анамнезе и выполнения процедур реваскуляризации. Частота серьезных кровотечений (фатальных, внутричерепных и в критически важные области) в группе комбинированной терапии была сопоставима с частотой их возникновения в группе монотерапии АСК. Особое внимание следует обратить на то, что снижение частоты сердечнососудистых событий сохранялось в течение всего периода наблюдения, в то время как рост частоты кровотечений происходил только в 1-й год лечения вследствие клинической манифестации не диагностированных ранее сопутствующих заболеваний, в первую очередь язвенного или онкологического поражения желудочно-кишечного тракта.

Коморбидность в кардиологической практике - один из важнейших факторов, влияющих на исход основного заболевания и, соответственно, на прогноз жизни пациента. Особый интерес с этой точки зрения представляют больные с сочетанным течением ИБС и СД. В настоящее время СД является одной из серьезнейших проблем здравоохранения. Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что СД вместе с тремя другими основными неинфекционными заболеваниями (ССЗ, рак и респираторные заболевания) входит в первую десятку причин смерти. В 2015 г. 39,5 млн из 56,4 млн смертей по всему миру произошли по причинам, связанным с неинфекционными заболеваниями [21].

Согласно данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation - IDF) за 2017 г., около 425 млн человек в мире страдают СД, что составляет 8,8% взрослого населения в возрасте 20-79 лет. Если воз-

растные рамки расширить до 18-99 лет, количество лиц, страдающих СД, увеличится до 451 млн. Оценка динамики заболеваемости СД показывает, что в течение нескольких последующих десятилетий распространенность СД будет только увеличиваться. В случае сохранения таких темпов прироста больных СД к 2045 г. уже 629 млн человек в возрасте 20-79 лет будут жить с СД. Среди 10 стран с наибольшим количеством людей с СД в возрасте от 20 до 79 лет Россия занимает 7-е место, при этом абсолютное количество лиц с СД в нашей стране достигает 8,5 млн человек [22].

Актуальность данной проблемы заключается и в том, что больные СД составляют группу высокого риска развития ИБС и других ССЗ. Больные СД в 2-3 раза чаще страдают ССЗ, чем лица без СД [22, 23]. Результаты регистра REACH показали, что более 40% пациентов с ИБС имеют сопутствующий СД [24]. Именно ССЗ, в том числе и ИБС, являются причиной смерти подавляющего большинства пациентов с СД: до 75% больных с СД типа 2 погибают вследствие развития ССО [25], при этом смертность от ИБС у мужчин и женщин с СД соответственно в 2-3 и 3-5 раз выше, чем у пациентов сопоставимого возраста и пола без СД [26]. Во многом благодаря такой статистике в течение последних десятилетий СД рассматривается как эквивалент ИБС [27].

Глобальное поражение сердечно-сосудистой системы при СД обусловлено в первую очередь инсулинорезистент-ностью (ИР) и гипергликемией - патогенетическими механизмами, характерными для СД, которые в то же время считаются и ключевыми факторами, инициирующими ате-рогенез у больных данного профиля [28, 29]. Резистентность к инсулину является основной особенностью СД, при этом наличие ИР может в течение многих лет предшествовать развитию гипергликемии и клинической манифестации СД, вызывая, тем не менее, целый ряд процессов, запускающих формирование атеросклеротического поражения сосудов. К ним относятся воспалительные изменения эндотелия, снижение продукции оксида азота, увеличение синтеза цитокинов, характерные сдвиги ли-пидного обмена (повышение уровней триглицеридов, апо-липопротеина В, липидов низкой и очень низкой плотности, снижение уровня липидов высокой плотности) [30]. Кроме того, на фоне ИР развиваются условия для формирования атеротромботических осложнений вследствие влияния на систему гемостаза, которое заключается в стимуляции ее свертывающего потенциала (гиперактивация тромбоцитов, увеличение клеточного синтеза ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и фибриногена) и угнетении процессов фибринолиза (снижение продукции тканевого активатора плазминогена) [31, 32].

Присоединение гипергликемии усугубляет генерализованную дисфункцию сосудистого эндотелия, усиливает проявления окислительного стресса, способствует повышению концентрации конечных гликозилированных продуктов обмена, что значительно усиливает адгезию моноцитов крови к эндотелию сосудов с последующим проникновением их в сосудистую стенку. Процесс моноцитарно-эндотелиального взаимодействия является

одним из важнейших механизмов формирования атеро-склеротических бляшек.

Особая актуальность проблемы сочетанного течения ССЗ и СД заключается и в сложности диагностики атеро-склеротического поражения сосудистого русла в данной популяции больных. Так, В.П. Лупанов (2013), проанализировав доступные литературные источники, выделил целый ряд особенностей течения ИБС при СД [33].

ИБС на фоне СД во многих случаях протекает бессимптомно как безболевая ишемия миокарда, вплоть до безболевых форм ИМ.

ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, ИМ, угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма.

При ИБС на фоне СД быстрее развивается застойная сердечная недостаточность, в том числе и после перенесенного ИМ.

По данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, у пациентов с ИБС и СД в коронарных сосудах наблюдаются более выраженные атеро-склеротические поражения и неадекватное компенсаторное ремоделирование.

При ИБС у больных СД часто диагностируется диффузное поражение коронарных артерий, распространяющееся и на дистальные участки коронарного русла, что затрудняет проведение ЧКВ и коронарного шунтирования.

Осложнения ИБС развиваются на фоне СД раньше, чем при его отсутствии, и к 50-летнему возрасту до 50% больных СД уже переносят по меньшей мере одно из ССО.

В настоящее время общепризнанным антитромботи-ческим компонентом ОМТ является АСК, независимо от наличия или отсутствия у пациента с СД [35, 36]. Долгосрочный прием АСК у пациентов с СД и сопутствующей ИБС или другим ССЗ сопровождается снижением риска ССО на 25% [37].

В РКИ COMPASS были включены 24 824 пациента со стабильным течением ИБС из 558 исследовательских центров [20]. СД был диагностирован у 37% из них (9098 пациентов), что согласуется с мировыми эпидемиологическими данными [36]. Оценка доли больных СД в каждой из групп лечения, сформированных после рандомизации, показала, что по частоте встречаемости СД они были сопоставимы между собой (по 37% в каждой из групп). Результаты сравнения частоты возникновения первичной конечной точки (ИМ, инсульт и сердечнососудистая смерть), полученные для всей популяции РКИ COMPASS, сохранялись и у пациентов с сочетанным течением ИБС и СД. Так, добавление к АСК «сосудистой» дозы ривароксабана у пациентов с ИБС без сопутствующего СД приводило к снижению ОР возникновения первичной конечной точки на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,64-0,93), в то время как у пациентов с сочетанием ИБС и СД данная стратегия терапии сопровождалась уменьшением ОР на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,88). Снижение суммарного риска (сумма наиболее тяжелых кровотечений и значимых ССО) у пациентов с ИБС без сопутствующего СД составило 19%

(ОР 0,81; 95% ДИ 0,86-0,97), а при сочетании ИБС и СД -25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,62-0,92). При этом профиль безопасности не зависел от наличия или отсутствия у пациентов сопутствующего СД.

Учитывая, что патогенетические механизмы, характерные для СД, действуют в масштабах всего организма, закономерным является и генерализованное вовлечение в процесс атерогенеза всего сосудистого русла. Статистические данные свидетельствуют, что СД - это фактор риска развития атеросклероза не только коронарных артерий, но и сосудов других бассейнов, включая сосуды нижних конечностей (НК) и брахицефального ствола [37-41]. На фоне СД риск ампутаций НК у пациентов с ЗПА увеличивается более чем в 5 раз (ОР 5,4; 95% ДИ 2,3-12,9, р<0,0001) [42]. В регистре REACH было установлено, что локализация атеросклеротических бляшек в нескольких сосудистых бассейнах повышает риск развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и госпитализации вследствие сердечно-сосудистых причин почти в 2 раза (ОР 1,99; 95% ДИ 1,78-2,24; р<0,001) [34].

С практической точки зрения интересно глобальное исследование, выполненное J.D. Newman и соавт. (2017), которые проанализировали данные 3 522 890 человек в возрасте от 30 до 90 лет из общенациональной базы сосудистого скрининга (США). Целью работы была оценка риска атеросклеротического поражения периферических и каротидных артерий среди пациентов с СД и/или ИБС в сравнении с лицами без СД и ИБС. Критериями диагноза атеросклероза НК служило снижение значения лодыжечно-плечевого индекса <0,9 с обеих сторон, для атеросклероза брахицефального ствола - стеноз внутренней сонной артерии (ВСА) >50% по данным дуплексного ультразвукового исследования. Среди всех лиц, участвовавших в исследовании, СД и ИБС были диагностированы у 372 330 (10,7%) и 182 760 (5,8%) соответственно. Атеросклероз сосудов НК и ВСА был выявлен у 155 000 (4,4%) и 130 347 (3,7%) соответственно. Результаты многофакторного анализа показали, что риск атеросклероза сосудов НК составил 1,56 (95% ДИ 1,541,59) и 1,69 (95% ДИ 1,65-1,73) для лиц с СД и ИБС соответственно. У лиц с сочетанным течением ИБС и СД риск атеросклероза сосудов НК достигал 2,75 (95% ДИ 2,662,85) в сравнении с лицами без СД или ИБС. Подобные изменения были выявлены и для атеросклероза ВСА: 1,53 (95% ДИ 1,50-1,56) при СД; 1,72 (95% ДИ 1,68-1,76) при ИБС и 2,57 (95% ДИ 2,49-2,66) при сочетании СД и ИБС. Данные изменения не зависели от пола пациентов. Авторы делают выводы, которые имеют большое значение для реальной клинической практики, - СД четко ассоциирован не только с ИБС, но и с атеросклеротическим поражением каротидных и периферических артерий. Следовательно, пациентам с СД целесообразно рекомендовать проведение скрининга на предмет мультифокаль-ного атеросклероза и активно проводить профилактику его развития [42].

В популяции пациентов РКИ COMPASS 27,3% (7470 больных) имели ЗПА [43]. Из них у 66% была сопутствующая ИБС, а у 44% - СД. У пациентов с ЗПА комбинация

ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) и АСК в сравнении с монотерапией АСК снижала частоту возникновения первичной конечной точки (ИМ, инсульт и сердечнососудистая смерть) на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,90; p=0,0047), частоту неблагоприятных событий со стороны НК, включая большие ампутации, на 46% (ОР 0,54; 95% ДИ 0,35-0,82; p=0,0037), а частоту больших ампутаций -на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ 0,11-0,80; р=0,011). Также было установлено, что эффективность влияния комбинации ривароксабана и АСК на частоту развития первичной конечной точки и исходов со стороны НК, включая большие ампутации, не зависела от наличия или отсутствия сопутствующих ИБС и/или СД.

Другой часто встречаемой сопутствующей патологией у пациентов с ССЗ является хроническая болезнь почек (ХБП), которую также относят к большим факторам риска развития ССЗ [45]. Так, по данным американского регистра USRDS, у пациентов старше 65 лет с нетерминальной ХБП значительно чаще диагностировали ИБС и ИМ в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, а 2-летняя выживаемость после острого ИМ составила 57% при I—II стадии ХБП и 30% - при IV-V стадии [46]. В исследовании COURAGE было установлено, что среди пациентов со стабильной ИБС наличие ХБП увеличило риск смерти или ИМ почти в 1,5 раза (ОР 1,48; 95% ДИ 1,15 1,90) [47]. С другой стороны, у пациентов с ССЗ в патологический процесс зачастую вовлекаются почки. Согласно данным регистра REACH (n=51 208), у 35% пациентов с ССЗ отмечается снижение функции почек умеренной или тяжелой степени [48]. В исследовании EUROPA установлено, что при стабильной ИБС в 52% случаев расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была ниже 75 мл/мин/ 1,73 м2 [49]. Кроме того, даже на фоне сохраненной СКФ, согласно обзору EUROASPIRE IV (n=7998), у 12% пациентов с ИБС отмечалась значимая альбуминурия [50]. Таким образом, можно думать о наличии двунаправленных патогенетических связей между ИБС и ХБП с повышением частоты этих заболеваний и увеличении их тяжести при сочетанном течении.

В случае если пациент, помимо ССЗ и ХБП, страдает еще и СД, его прогноз значительно ухудшается. Согласно ежегодному отчету Европейских ассоциаций нефрологов и трансплантологов (ERA-EDTA), СД является ведущей причиной развития терминальной почечной недостаточности [51].

Нарушение почечной функции на фоне СД обусловлено структурной перестройкой почек: утолщением ба-зальной мембраны клубочков и увеличением объема мезангия, вследствие чего нарастает градиент внутри-клубочкового гидростатического давления и появляется микроальбуминурия - 1-й лабораторный маркер диабетической нефропатии. В дальнейшем формируется диффузный гломерулосклероз, который, как правило, сопровождается развитием протеинурии и снижением СКФ [52]. Кроме того, у больных СД часто развиваются инфекции мочевыводящих путей, артериальная гипер-тензия, нефропатии, связанные с нарушением обмена веществ. Взаимное отягчающее действие ИБС, СД и ХБП

оказывает крайне неблагоприятное влияние на выживаемость больных. Например, наблюдательное ретроспективное исследование оценивало частоту смерти от сердечно-сосудистых причин у 1747 пациентов с ИБС в зависимости от наличия таких сопутствующих заболеваний, как ХБП и СД, в течение более 2 лет (2,15+0,8) [53]. Результаты работы показали, что ОР сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ИБС, СД и ХБП увеличен в 2,7 раза (95% ДИ 1,59-4,58; р<0,0001) в сравнении с пациентами, страдающими изолированной ИБС.

Пациентов, страдающих ХБП, включали в РКИ COMPASS - умеренное (от 30 до 60 мл/мин) и тяжелое (от 15 до 30 мл/мин) снижение СКФ было отмечено примерно у 22% пациентов со стабильным течением ССЗ. Результаты субанализа, проведенного в данной популяции больных, показали, что добавление ривароксабана к АСК в сравнении с монотерапией АСК уменьшало риск возникновения сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт и сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с ИБС или ЗПА и нарушением функции почек на 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,60-0,94), что сопоставимо с результатами, полученными для пациентов без поражения почек, где снижение риска развития ССО составило 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,64-0,90).

К настоящему моменту получены убедительные доказательства эффективности комбинированной антитром-ботической терапии у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий различной локализации. РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51 обосновало применение «сосудистой» дозы антикоагулянта ривароксабана в сочетании с препаратами антитромбоцитарного действия при обострении ИБС. РКИ COMPASS доказало эффективность комбинации

«сосудистой» дозы ривароксабана в сочетании с АСК у пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза артерий различных сосудистых бассейнов. Данные результаты получены на больших популяциях пациентов в соответствии с современными принципами доказательной медицины и демонстрируют стойкую закономерность в различных группах больных. Профиль эффективности и безопасности комбинированной терапии в РКИ COMPASS у пациентов с ИБС и сопутствующими заболеваниями сопоставим с основными результатами данного исследования.

Результаты, представленные в статье, свидетельствуют о том, что сочетанное воздействие на различные компоненты свертывающей системы гемостаза с использованием ривароксабана и АСК является обоснованным у пациентов со стабильным течением ИБС и ЗПА и сопутствующими СД и ХБП. Учитывая очень высокий риск развития серьезных ССО в данной группе больных и полученные бесспорные доказательства эффективности и безопасности комбинированной стратегии антитромботического лечения, ее широкое использование следует считать целесообразным. Соответствие характеристик пациентов, включенных в РКИ COMPASS, параметрам реальных больных из ежедневной клинической практики, позволяет экстраполировать результаты, полученные в данном исследовании, на всю популяцию пациентов и рекомендовать практическим врачам использовать данную антитромботическую стратегию в их ежедневной работе [19].

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании АО «БАЙЕР» (PP-XAR-RU-0241-1).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Павлова Татьяна Валентиновна (Pavlova Tatyana V.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального развития ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: ptvsam63@mail.ru

Дуплякова Полина Дмитриевна (Duplyakova Polina D.) - ординатор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: polina_duplyakova@yahoo.com

ЛИТЕРАТУРА

1. ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes 2019 // Eur. Heart J. 2019 Aug 31. P. 1-71. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.

2. World Health Organization. Cardiovascular Diseases Fact Sheet. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.

3. Peeters A., Mamun A.A., Willekens F., Bonneux L. A cardiovascular life history. A life course analysis of the original Framingham Heart Study cohort // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23, N 6. P. 458-466.

4. Steg P.G., Greenlaw N., Tenders M., Tardif J.C. et al. Prevalence of angina symptoms and myocardial ischemia and their effect on clinical outcomes in outpatients with stable coronary artery disease: data from the International Observational CLARIFY Registry // JAMA Intern. Med. 2014. Vol. 174, N 10. P. 1651-1659.

5. O'Donoghue M.L., Braunwald E., White H.D. et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 312. P. 1006-1015.

6. Sahlén A., Varenhorst C., Lagerqvist B. et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 3335-3342.

7. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., Ardissino D. et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 61-68.

8. Danielsen R., Onundarson P.T., Thors H., Vidarsson B. et al. Activated and total coagulation factor VII, and fibrinogen in coronary artery disease // Scand. Cardiovasc. J. 1998. Vol. 32, N 2. P. 87-95.

9. Spronk H.M., de Jong A.M., Crijns H.J. et.al. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants // Cardiovasc. Res. 2014. Vol. 101. P. 344-351. doi: 10.1093/cvr/cvt343

10. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41, suppl. S. P. 62S-69S.

11. Song C.J., Nakagomi A., Chandar S., Cai H. et al. C-reactive protein contributes to the hypercoagulable state in coronary artery disease // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4, N 1. P. 98-106.

12. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. Comparison of the efficacy and safety of two rivaroxaban doses in acute coronary syndrome (from ATLAS ACS 2-TIMI 51) // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 112. P. 472-478.

13. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто 2,5 мг. ЛП-002318.

14. Redondo M., Caliezi C., Biasiutti F.D., Lammle B. et al. Increased fibrin monomer plasma concentration in stable coronary artery disease in patients without oral anticoagulation // Atherosclerosis. 2001. Vol. 157, N 2. P. 417-422.

15. Christersson C., Lindahl B., Siegbahn A. The composition and daily variation of microparticles in whole blood in stable coronary artery disease // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2016. Vol. 76, N 1. P. 25-32.

16. Tosi F., Micaglio R., Sandri M., Castagna A. et al. Increased plasma thrombin potential is associated with stable coronary artery disease: an angiographically-controlled study // Thromb. Res. 2017. Vol. 155. P. 16-22.

17. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю, Гофман Е.А., Малышева А.М. и др. Опыт создания регистра оценки исходов хронически протекающей ишемической болезни сердца: исследование «Прогноз ИБС» // Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2013. Т. 12, № 1. С. 32-39.

18. Bosch J., Eikelboom J.W., Connolly S.J. et al. Rationale, design and baseline characteristics of participants in the Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies (COMPASS) Trial // Can. J. Cardiol. 2017. Vol. 33. P. 1027-1035.

19. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 1319-1330. doi: 10.1056/ NEJMoa1709118.

20. Connolly S.J., Eikelboom J.W., Bosch J., Dagenais G. et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2018. Vol. 391, N 10 117. P. 205-218.

21. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels, 2017. URL: http://www.idf.org/diabetesatlas.

22. Danaei G., Lawes C.M., Vander H.S. et al. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higherthan-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment // Lancet. 2006. Vol. 368, N 9548. P. 1651-1659.

23. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative metaanalysis of 102 prospective studies // Lancet. 2010. Vol. 375, N 9733. P. 2215-2222.

24. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M., Hirsch A.T. et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis // JAMA. 2006. Vol. 295, N 2. P. 180-189.

25. Hammoud T., Tanguay J.F., Bourassa M.G. Management of coronary artery disease: therapeutic options in patients with diabetes // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 36. P. 355-365.

26. Haffner S.M. Coronary heart disease in patients with diabetes // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. Р. 1040-1042.

27. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 3413-3421.

28. Paneni F., Beckman J.A., Creager M.A., Cosentino F. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 31. P. 2436-2443.

29. Beckman J.A., Paneni F., Cosentino F., Creager M.A. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part II // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 31. P. 2444-2452.

30. Zhang H., Dellsperger K.C., Zhang C. The link between metabolic abnormalities and endothelial dysfunction in type 2 diabetes: an update // Basic Res. Cardiol. 2012. Vol. 107. P. 237.

31. Ferreira I.A., Mocking A.I., Feijge M.A., Gorter G. et al. Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26. P. 417-422.

32. Basili S., Pacini G., Guagnano M.T., Manigrasso M.R. et al. Insulin resistance as a determinant of platelet activation in obese women // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 48. P. 2531-2538.

33. Лупанов В.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет: вопросы диагностики, медикаментозного и хирургического лечения, прогноз (обзор) // Мед. совет. 2013. № 3-2. С. 52-61.

34. Bhatt D.L., Eagle K.A., Ohman E.M., Hirsch A.T. et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis // JAMA. 2010. Vol. 304, N 12. P. 1350-1357.

35. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization // Eur. Heart J. 2019. Vol. 40. P. 87-165.

36. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, andcardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 3035-3087. doi: 10.1093/eurheartj/eht108.

37. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 29. P. 2315-2381.

38. Goksan B., Erkol G., Bozluolcay M., Ince B. Diabetes as a determinant of high-grade carotid artery stenosis: evaluation of 1,058 cases by Doppler sonography // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2001. Vol. 10, N 6. P. 252-256.

39. Inchiostro S., Dalfollo M., Marzano A., Citroni N. et al. Prevalence of diabetes and/or ischaemic heart disease in classes of increasing carotid artery atherosclerosis: an ultrasonographic study // Diabet. Med. 2003. Vol. 20, N 8. P. 670-676.

40. Joosten M.M., Pai J.K., Bertoia M.L., Rimm E.B. et al. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men // JAMA. 2012. Vol. 308, N 16. P. 1660-1667.

41. Shah B., Rockman C.B., Guo Y., Chesner J. et al. Diabetes and vascular disease in different arterial territories // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 6. P. 1636-1642.

42. Newman J.D., Rockman C.B., Kosiborod M., Guo Y. et al. Diabetes mellitus is a coronary heart disease risk equivalent for peripheral vascular disease // Am. Heart J. 2017. Vol. 184. P. 114-120.

43. Jude E.B., Oyibo S.O., Chalmers N., Boulton A.J. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients: a comparison of severity and outcome // Diabetes Care. 2001. Vol. 24, N 8. P. 1433-1437.

44. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W., Connolly S.J. et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2018. Vol. 391, N 10 117. P. 219-229.

45. Herzog C.A., Asinger R.W., Berger A.K. et al. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney Int. 2011. Vol. 80, N 6. P. 572-586.

46. United States Renal Data System. Renal Data System. Chapter 4: Cardiovascular disease in patients with CKD // Am. J. Kidney Dis. 2016. Vol. 67, N 3. P. S49-S56.

47. Sedlis S.P., Jurkovitz C.T., Hartigan P.M. et al. Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention for patients with stable coronary artery disease and chronic kidney disease // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 104. P. 1647-1653.

48. Dumaine R.L., Montalescot G., Steg P.G., Ohman E.M. et al. Renal function, atherothrombosis extent, and outcomes in high-risk patients // Am. Heart J. 2009. Vol. 158, N 1. P. 141-148.e1.

49. Brugts J.J., Boersma E., Chonchol M. et al. The cardioprotective effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril in patients with stable coronary artery disease are not modified by mild to moderate renal insufficiency // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. P. 2148-2155.

50. Wagner M., Wanner C., Kotseva K., Wood D. et al. Prevalence of chronic kidney disease and its determinants in coronary heart disease patients in 24 European countries: Insights from the EUROASPIRE IV survey of the European Society of Cardiology // Eur. J. Prev. Cardiol. 2017. Vol. 24, N 11. P. 1168-1180.

51. Kramer A., Pippias M., Noordzij M., Stel V.S. et al. The European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Registry Annual Report 2015: a summary // Clin. Kidney J. 2018. Vol. 11, N 1. P. 108-122.

52. Alicic R.Z., Rooney M.T., Tuttle K.R. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017. Vol. 12. P. 2032-2045.

53. Hakeem A., Bhatti S., Karmali K.N., Dillie K.S. et al. Renal function and risk stratification of diabetic and nondiabetic patients undergoing evaluation for coronary artery disease // JACC Cardiovasc. Imaging. 2010. Vol. 3, N 7. P. 734-745.

REFERENCES

1. ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes 2019. Eur Heart J. 2019 Aug 31: 1-71. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.

2. World Health Organization. Cardiovascular Diseases Fact Sheet. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.

3. Peeters A., Mamun A.A., Willekens F., Bonneux L. A cardiovascular life history. A life course analysis of the original Framingham Heart Study cohort. Eur Heart J. 2002; 23 (6): 458-66.

4. Steg P.G., Greenlaw N., Tenders M., Tardif J.C., et al. Prevalence of angina symptoms and myocardial ischemia and their effect on clinical outcomes in outpatients with stable coronary artery disease: data from the International Observational CLARIFY Registry. JAMA Intern Med. 2014; 174 (10): 1651-9.

5. O'Donoghue M.L., Braunwald E., White H.D., et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA. 2014; 312: 1006-15.

6. Sahlen A., Varenhorst C., Lagerqvist B., et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry. Eur Heart J. 2016; 37: 3335-42.

7. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., Ardissino D., et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation. 1994; 90: 61-8.

8. Danielsen R., Onundarson P.T., Thors H., Vidarsson B., et al. Activated and total coagulation factor VII, and fibrinogen in coronary artery disease. Scand Cardiovasc J. 1998; 32 (2): 87-95.

9. Spronk H.M., de Jong A.M., Crijns H.J., et.al. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants. Cardiovasc Res. 2014; 101: 344-51. doi: 10.1093/cvr/cvt343

10. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41 (S): 62S-69S.

11. Song C.J., Nakagomi A., Chandar S., Cai H., et al. C-reactive protein contributes to the hypercoagulable state in coronary artery disease. J Thromb Haemost. 2006; 4 (1): 98-106.

12. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of two rivaroxaban doses in acute coronary syndrome (from ATLAS ACS 2-TIMI 51). Am J Cardiol. 2013; 112: 472-8.

13. Instructions for Use of the Medicine for Medical Use Xarelto 2.5 mg. LP-002318.

14. Redondo M., Caliezi C., Biasiutti F.D., Lämmle B., et al. Increased fibrin monomer plasma concentration in stable coronary artery disease in patients without oral anticoagulation. Atherosclerosis. 2001; 157 (2): 417-22.

15. Christersson C., Lindahl B., Siegbahn A. The composition and daily variation of microparticles in whole blood in stable coronary artery disease. Scand J Clin Lab Invest. 2016; 76 (1): 25-32.

16. Tosi F., Micaglio R., Sandri M., Castagna A., et al. Increased plasma thrombin potential is associated with stable coronary artery disease: an angiographically-controlled study. Thromb Res. 2017; 155: 16-22.

17. Tolpygina S.N., Martsevich S.Y., Gofman E.A., Malysheva A.M., et al. Developing a register of outcomes of chronic coronary heart disease: CHD Prognosis Study. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2013; 12

18. Bosch J., Eikelboom J.W., Connolly S.J., et al. Rationale, design and baseline characteristics of participants in the Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies (COMPASS) Trial. Can J Cardiol. 2017; 33: 1027-35.

19. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1319-30. doi: 10.1056/ NEJMoa1709118.

20. Connolly S.J., Eikelboom J.W., Bosch J., Dagenais G., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10 117): 205-18.

21. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels, 2017. URL: http://www.idf.org/diabetesatlas.

22. Danaei G., Lawes C.M., Vander H.S., et al. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higherthan-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. Lancet. 2006; 368 (9548): 1651-9.

23. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R., et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative metaanalysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010; 375 (9733): 2215-22.

24. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M., Hirsch A.T., et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA. 2006; 295 (2): 180-9.

25. Hammoud T., Tanguay J.F., Bourassa M.G. Management of coronary artery disease: therapeutic options in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 355-65.

26. Haffner S.M. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med. 2000; 342: 1040-2.

27. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106: 3413-3421.

28. Paneni F., Beckman J.A., Creager M.A., Cosentino F. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. Eur Heart J. 2013; 34 (31): 2436-43.

29. Beckman J.A., Paneni F., Cosentino F., Creager M.A. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part II. Eur Heart J. 2013; 34 (31): 2444-52.

30. Zhang H., Dellsperger K.C., Zhang C. The link between metabolic abnormalities and endothelial dysfunction in type 2 diabetes: an update. Basic Res Cardiol. 2012; 107: 237.

31. Ferreira I.A., Mocking A.I., Feijge M.A., Gorter G., et al. Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 417-22.

32. Basili S., Pacini G., Guagnano M.T., Manigrasso M.R., et al. Insulin resistance as a determinant of platelet activation in obese women. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 2531-8.

33. Lupanov V.P. Coronary heart disease and diabetes: diagnosis, medical and surgical treatment, prognosis

34. Bhatt D.L., Eagle K.A., Ohman E.M., Hirsch A.T., et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010; 304 (12): 1350-7.

35. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019; 40: 87-165.

36. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, andcardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2013; 34: 3035-87. doi: 10.1093/eurheartj/eht108.

37. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016; 37 (29): 2315-81.

38. Goksan B., Erkol G., Bozluolcay M., Ince B. Diabetes as a determinant of high-grade carotid artery stenosis: evaluation of 1,058 cases by Doppler sonography. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2001; 10 (6): 252-6.

39. Inchiostro S., Dalfollo M., Marzano A., Citroni N., et al. Prevalence of diabetes and/or ischaemic heart disease in classes of increasing carotid artery atherosclerosis: an ultrasonographic study. Diabet Med. 2003; 20 (8): 670-6.

40. Joosten M.M., Pai J.K., Bertoia M.L., Rimm E.B., et al. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men. JAMA. 2012; 308 (16): 1660-7.

41. Shah B., Rockman C.B., Guo Y., Chesner J., et al. Diabetes and vascular disease in different arterial territories. Diabetes Care. 2014; 37 (6): 1636-42.

42. Newman J.D., Rockman C.B., Kosiborod M., Guo Y., et al. Diabetes mellitus is a coronary heart disease risk equivalent for peripheral vascular disease. Am Heart J. 2017; 184: 114-20.

43. Jude E.B., Oyibo S.O., Chalmers N., Boulton A.J. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients: a comparison of severity and outcome. Diabetes Care. 2001; 24 (8): 1433-7.

44. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W., Connolly S.J., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10 117): 219-29.

45. Herzog C.A., Asinger R.W., Berger A.K., et al. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2011; 80 (6): 572-86.

46. United States Renal Data System. Renal Data System. Chapter 4: Cardiovascular disease in patients with CKD. Am J Kidney Dis. 2016; 67 (3): S49-56.

47. Sedlis S.P., Jurkovitz C.T., Hartigan P.M., et al. Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention for patients with stable coronary artery disease and chronic kidney disease. Am J Cardiol. 2009; 104: 1647-53.

48. Dumaine R.L., Montalescot G., Steg P.G., Ohman E.M., et al. Renal function, atherothrombosis extent, and outcomes in high-risk patients. Am Heart J. 2009; 158 (1): 141-8.e1.

49. Brugts J.J., Boersma E., Chonchol M., et al. The cardioprotective effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril in patients with stable coronary artery disease are not modified by mild to moderate renal insufficiency. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 2148-55.

50. Wagner M., Wanner C., Kotseva K., Wood D., et al. Prevalence of chronic kidney disease and Its determinants In coronary heart disease patients in 24 European countries: Insights from the EUROASPIRE IV survey of the European Society of Cardiology. Eur J Prev Cardiol. 2017; 24 (11): 1168-80.

51. Kramer A., Pippias M., Noordzij M., Stel V.S., et al. The European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Registry Annual Report 2015: a summary. Clin Kidney J. 2018; 11 (1): 108-22.

52. Alicic R.Z., Rooney M.T., Tuttle K.R. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 2032-45.

53. Hakeem A., Bhatti S., Karmali K.N., Dillie K.S., et al. Renal function and risk stratification of diabetic and nondiabetic patients undergoing evaluation for coronary artery disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2010; 3 (7): 734-45.