Характеристика свойств сосудистой стенки при артериальной гипертензии и коррекция выявленных нарушений препаратом «Экватор»

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Характеристика свойств сосудистой стенки при артериальной гипертензии и коррекция выявленных нарушений препаратом «Экватор»

Ливенцева М.М., Черняк С.В., Нечесова Т.А.

Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь

Liventseva M., Cherniak S., Nechesova T

Republican Scientific Practical Centre«Cardiology», Minsk, Belarus Vascular wall features in arterial hypertension and correction of identified disorders with Ekvator

Резюме. Жесткость сосудистой стенки определена как новый маркер поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии. Описаны механизмы формирования ригидности сосудистой стенки, новые показатели ее жесткости и их зависимость от уровня артериального давления и возрастной инволюции структурных изменений. У 40 пациентов с артериальной гипертензией I-II степени проведено изучение влияния комбинированного антигипертензивного препарата«Экватор»на офисное, периферическое и центральное артериальное давление, а также показатели жесткости артерий, определяемые методом аппланационной тонометрии, в течение 3 месяцев лечения. Выявлено положительное воздействие фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла (Экватора) на жесткость сосудистой стенки, выражающееся в высоко достоверном снижении центрального систолического, диастолического и пульсового артериального давления, скорости пульсовой волны. Ключевые слова: артериальная гипертензия, жесткость сосудистой стенки, аппланационная тонометрия, скорость распространения пульсовой волны, Экватор.

Summary. Vascular wall stiffness has been defined as a novel marker of target organ impairment in arterial hypertension. Mechanisms of vascular wall stiffness formation, new indices of its stiffness and their association with the level of blood pressure, and age-related structural changes involution have been described. A total of 40 subjects with stage I-II arterial hypertension were studied concerning the effects produced by the combined antihypertensive Ekvator drug on office, peripheral and central blood pressure, and arterial stiffness indices defined using applanation tonometry method during a 3-month treatment period. A positive effect of amlodipine/lisinopril (Ekvator) fixed combination on vascular wall stiffness has been defined which associated wtth significantly reduced central systolic, diastolic and pulse pressure, and pulse wave velocity.

Keywords: arterial hypertension, vascular wall stiffness, applanation tonometry, pulse wave velocity, Ekvator.

Постановка диагноза артериальной гипертензии (АГ) сейчас не представляет труда. Однако определение прогноза в отношении развития острых сердечнососудистых катастроф при АГ является современной и часто сложной задачей. Для стратификации сердечно-сосудистого риска необходи-

ма оценка имеющихся у пациента факторов поражения органов-мишеней и наличия ассоциированных клинических состояний. Одна из важнейших характеристик поражения органов-мишеней - состояние сосудистого русла, изменяющееся под влиянием повышенного артериального давления (АД). Изучение

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 79

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

состояния сосудистой стенки при АГ привлекает с точки зрения профилактики сосудистых катастроф и выбора медикаментозного воздействия [9].

В настоящее время проводится активный поиск новых факторов сердечно-сосудистого риска. Установлено, что в их число входит артериальная жесткость. К способам оценки сосудистого ремоделирования относятся ультразвуковое и морфологическое исследования, метод магнитно-резонансной томографии, а также определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам крупного калибра.

Ремоделирование сосудистой стенки - это компенсаторно-приспособительная реакция в условиях длительного повышения АД, выражающаяся в гипертрофии гладкой мускулатуры сосудов, накоплении эластических волокон с последующей дегенерацией гладкомышечных клеток и гиалинозом, повышении ригидности сосудистой стенки, относительном уменьшении просвета сосуда. Крупные артерии длительное время считались пассивными участниками транспорта и перераспределения крови. Недавние исследования показали, что крупные артерии являются самостоятельным функционирующим органом, обеспечивающим не только перераспределение крови, но и обладающим эндокрин-

ными и паракринными функциями, а также смягчающим пульсовую волну. Последний аспект обеспечивает поглощение энергии во время систолического компонента пульсового потока и уменьшение работы сердечной мышцы. Не случайно ряд зарубежных авторов называют крупные артерии сосудами «демпфирующего» (амортизирующего) типа.

А1166С полиморфизм гена АТ1-рецепторов ангиотензина II (присутствие аллеля С) рассматривается в качестве важного фактора риска повышенной жесткости артериальной стенки сосудов с диаметром 5-10 мкм. Преобладающим эластичным материалом артериальной стенки является коллаген и эластин; третий компонент - гладкая мускулатура, которая не может рассматриваться как эластичный материал, но участвует в растяжении. Содержание эластина и коллагена значительно отличается в центральных и периферических артериях. В аорте доминирует эластин, в периферических сосудах преобладают коллаген и гладкомышечные клетки. Модуль упругости коллагена намного выше, чем у эластина, поэтому с увеличением расстояния от сердца сосуды становятся «более жесткими», увеличивая модуль упругости и, соответственно, СРПВ.

При АГ изменяется состояние стенки артериальных сосудов и,

80 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

прежде всего, эластично-вязкие свойства. По мнению Я.А. Орловой и Ф.Т. Агеева, жесткость артерий -интегральный фактор, определяющий сердечно-сосудистые риски [4]. Поиск показателей оценки состояния жесткости артериальной системы является поиском критериев развития сердечно-сосудистых осложнений, определяющих смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Жесткость сосудистой стенки зависит от возраста, выраженности атеросклеротических изменений, скорости и степени возрастной инволюции важнейших структурных белков эластина и фибулина, возрастного повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и от уровня АД. В ряде исследований подчеркивается роль воспаления в патогенезе жесткости крупных артерий.

Классическим маркером артериальной жесткости/эластичности крупных сосудов является СРПВ. Неинвазивность технологий, определяющих СРПВ, информативность и высокий уровень чувствительности и специфичности позволяют рассматривать их как наиболее перспективные диагностические методы исследования упруго-эластических свойств артерий. Методы определения СРПВ основаны на том, что

сокращение миокарда левого желудочка и выброс крови в восходящую аорту расширяет ее и генерирует пульсовую волну, которая распространяется по сосудистому дереву с ограниченной скоростью. СРПВ характеризует упруго-эластические свойства и тонус сосудистой стенки, зависит от ее растяжимости и отношения толщины стенки к радиусу сосуда. Для определения СРПВ одновременно регистрируют две сфигмограммы: один датчик устанавливают над проксимальным, а другой - над дистальным отделами сосуда. Так как для распространения волны по участку сосуда между датчиками требуется время, то его и рассчитывают по запаздыванию волны дистального участка сосуда относительно волны проксимального. Определив расстояние между двумя датчиками, можно рассчитать СРПВ. Большая скорость соответствует более высокой артериальной ригидности и поэтому сниженной растяжимости артерий.

Величина этого показателя в значительной степени зависит от отношения толщины стенки сосуда к радиусу просвета сосуда и эластичности его стенки. Чем растяжимее сосуд, тем медленнее распространяется и быстрее ослабевает пульсовая волна и наоборот - чем ригиднее и толще сосуд и меньше его радиус, тем выше СРПВ. В норме

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 81

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

СРПВ в аорте составляет 4-6 м/с, в менее эластичных артериях мышечного типа (в частности, лучевой) -8-12 м/с. «Золотым стандартом» оценки ригидности аорты считается СРПВ между сонной и бедренной артериями.

Впервые сосудистая стенка была обозначена как орган-мишень в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2007 г., а повышенная СРПВ была включена в перечень критериев субклинического поражения органов-мишеней у пациентов с АГ.

К показателям жесткости сосудистой стенки относят следующие: СРПВ, центральное аортальное давление, центральное пульсовое давление (ЦПД), индекс ригидности артерий, плече-лодыжечный индекс, сердечно-лодыжечный индекс (CAVI), индекс аугментации (AIx), время распространения отраженной волны, индекс эффективности субэндокардиального кровотока. Такое существенное количество показателей, отражающих состояние сосудистой стенки, в некоторой степени обусловлено не только научным интересом, но и наличием большого количества соответствующих приборов. В настоящее время используется более 20 приборов, позволяющих определять различные показатели жесткости сосудистой стенки.

Для оценки истинной жесткости артерий предложен новый показатель - индекс CAVI, который является аналогом СРПВ, но не зависит от уровня внутрисосудистого АД и отраженной волны в сосуде. Индекс CAVI отражает жесткость всего артериального сегмента, состоящего из аорты, бедренной и большеберцовых артерий. Показатель CAVI позволяет количественно оценить целый ряд клинических состояний, имеющих прежде всего атеросклеротический компонент. Также CAVI может служить достоверным индикатором проводимого медикаментозного лечения и изменения факторов образа жизни, таких как отказ от курения и диета. Индекс CAVI имеет идентичные характеристики, подобные СРПВ на аорте; отображает жесткость сосудов независимо от АД; позволяет оценить сосудистый возраст.

Aix - показатель прироста давления, характеризует выраженность отраженной волны и ее вклад в увеличение пульсового АД. Aix, выраженный в процентах, определяется как разница уровней давления между первым, ранним, пиком (вызванным сердечной систолой) и вторым, поздним (появляющимся в результате отражения первой пульсовой волны), систолическим пиком, деленная на показатель центрального пульсового давления. В норме Aix для пуль-

82 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

саций, определяемых в плечевой артерии, отрицательный. В случае высокой жесткости артерий и/или повышенной амплитуды отраженной волны величина Aix становится положительной.

Оцениваемые показатели просты в интерпретации, высоковоспроизводимы и позволяют контролировать динамику лечения, при этом они экономически эффективны.

В нескольких исследованиях, проведенных в различных популяциях, было установлено, что СРПВ является более сильным предиктором фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, чем такие биологические маркеры, как курение, уровень глюкозы, общий холестерин [10]. Также была продемонстрирована стабильная взаимосвязь СРПВ и так называемых малых факторов риска - пульсовое АД, частота сердечных сокращений (ЧСС), окружность талии, соотношение окружность талии/окружность бедер, гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия, уровень гомоцистеи-на и малоподвижный образ жизни [6].

Получены убедительные данные о роли повышенной жесткости сосудистой стенки в прогрессировании АГ и развитии ее основных осложнений. Исследование REASON [7] продемонстрировало, что чем выше

жесткость сосудистой стенки (по показателю СРПВ), тем выше смертность. Исследование ASCOT-CAFE [11] доказало, что прогноз у пациентов с АГ при сопоставимом снижении плечевого АД зависит от степени снижения центрального давления в аорте, которое модулируется эластическими характеристиками крупных артерий.

Увеличение сосудистой жесткости предшествует развитию АГ независимо от уровня АД [1]. Изменения сосудистой стенки регистрируются у пациентов с АГ уже на ранних стадиях заболевания [3, 5]. Сила связи жесткости артерий с уровнем АД увеличивается по мере прогрессирования АГ [2, 8].

Нами проведено исследование с целью выявить характер нарушений эластических свойств сосудов у пациентов с АГ и оценить эффективность антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина (препарата «Экватор»). Изучали влияние Экватора на офисное, периферическое и центральное АД, а также показатели жесткости артерий в течение 3 месяцев лечения у пациентов с АГ I-II степени.

В исследование были включены пациенты с АГ I-II степени в возрасте от 18 до 65 лет с впервые выявленной АГ или не принимавшие антигипертензивные препараты в те-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 83

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

чение последних 4 недель до первого визита. Пациенты, включенные в исследование, подписали информированное согласие.

Не включались в исследование лица младше 18 и старше 65 лет; пациенты с симптоматическими артериальными гипертензиями; с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью; с хронической сердечной недостаточностью выше HIIA; с гиперчувствительностью к ли-зиноприлу или амлодипину в анамнезе; беременные или кормящие женщины; женщины репродуктивного возраста, планирующие беременность, а также пациенты, проявляющие нежелание к сотрудничеству.

У всех пациентов, включенных в исследование, методом апплана-ционной тонометрии с использованием прибора SphygmoCor (AtCor-Medical, Австралия) определялись показатели центральной гемоди-

намики и жесткости сосудистой стенки: ЦПД, Aix и СРПВ. Система SphygmoCor является «золотым стандартом» измерений СРПВ, обладает наибольшей доказательной базой в качестве предиктора сердечно-сосудистых событий, представляет полную систему оценки артериальной жесткости, отраженной волны и влияния этих параметров на сердечно-сосудистую систему. Механизм работы аппарата SphygmoCor основан на использовании датчиков давления для определения СРПВ. Пульсовая волна регистрируется единственным высокоточным аппланационным тонометром (Millar) последовательно с коротким временным промежутком на сонной и бедренной артериях. Одновременно производится запись электрокардиограммы (ЭКГ).

Принцип аппланационной то-

КШлВЕВ Динамика показателей жесткости сосудистой стенки у пациентов с АГ I-II степени в процессе терапии Экватором в течение 3 месяцев

Сроки обследования ЦСАД, мм рт.ст. ЦДАД, мм рт.ст. ЦПД, мм рт.ст. Aix, % СРПВ, м/с

Исходно 151,5±1,2 100,3±1,2 51,2±1,2 26,4±2,8 10,1±0,3

1 месяц терапии Экватором 130,6±2,2 89,0±1,7 41,6±1,1 20,4±3,6 8,9±0,3

р1 < 0,001 < 0,001 < 0,001 > 0,05 > 0,05

3 месяца терапии Экватором 127,9±1,1 88,3±1,2 39,6±1,2 19,5±1,6 8,1±0,2

р? < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,05 < 0,001

П р и м е ч а н и е : р1 - достоверность различий между исходным состоянием и терапией Экватором в течение 1 месяца, р2 - достоверность различий между исходным состоянием и терапией Экватором в течение 3 месяцев.

84 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

нометрии заключается в прижатии артерии сенсором к твердой структуре (например, костной). СРПв вычисляется при помощи оценки времени, затрачиваемого волной на прохождение между точками регистрации, и составляет время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации в той или иной точке регистрации. Для оценки расстояния измеряется дистанция от точки пульсации на сонной артерии до яремной вырезки и от яремной вырезки до точки пульсации на бедренной артерии. Затем вычисляется разница между второй и первой дистанциями, -таким образом регистрируется более точный показатель СРПВ. Программное обеспечение Sphyg-moCor CvMS обрабатывает полученную информацию.

Исследование проводилось в исходном состоянии, через 1 и 3 месяца терапии Экватором. Экватор назначался в дозе 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла. При недостижении целевого уровня АД через 1 месяц доза Экватора увеличивалась до 10 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла. Статистическая обработка полученных результатов проводилась стандартными методами параметрической статистики с использованием Stat Soft Statistica 6.0 и расчетом критерия Стьюдента.

В исследовании принимало уча-

стие 40 пациентов с АГ (14 женщин и 26 мужчин), средний возраст 51,4±1,9 года. Длительность АГ составила 6,4±1,1 года. Уровень офисного САД/ДАД был 160,6±2,8/94,0±3,7 мм рт.ст. У 13 пациентов (32,5%) была определена АГ I степени, у 27 (67,5%) - АГ II степени. Наряду с повышенным брахиальным САД и ДАД у пациентов было отмечено повышение центрального САД и ДАД: 151,5±1,2/100,3±1,2 мм рт.ст.

Через 3 месяца терапию Экватором в дозе 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла в сутки получали 32 пациента, 10 мг амлодипина и 20 мг ли-зиноприла - 8 пациентов. Средняя по группе доза составила 6 мг амло-дипина и 12 мг лизиноприла в сутки.

Среди факторов риска у пациентов - участников исследования чаще всего встречалась гиперхолестеринемия (54,1%). Гипертрофия левого желудочка была выявлена у 51,2% пациентов, микроальбуминемия - у 12,2%, семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний - у 8,7%, курение - у 7%.

Целевой уровень периферического САД и ДАД через 3 месяца терапии экватором был достигнут у 85% и 82,5% пациентов соответственно. Аналогичная ситуация наблюдалась и с показателями центрального (Ц) САД, ДАД и ПД. Показатели ЦСАД, ЦДАД и ЦПД достоверно снижались уже через месяц терапии параллельно с уровнем

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 85

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

периферического АД, тем самым влияя на основной модифицируемый фактор риска развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Положительную динамику претерпевали показатели, характеризующие сосудистую жесткость у пациентов с АГ. Через месяц лечения Экватором у пациентов с АГ отмечалась тенденция к снижению индекса Aix, которая через 3 месяца превратилась в достоверные изменения. Аналогичные изменения наблюдались в отношении СРПВ (таблица). Повышенная артериальная жесткость связана с дисфункцией эндотелия, а препараты, входящие в состав Экватора, особенно амло-дипин, реализуют свое антигипертензивное действие прежде всего через влияние на эндотелий, что и позволяет улучшить эндотелиальную функцию.

Таким образом, проведенное изучение антигипертензивной эффективности Экватора у пациентов с АГ I-II степени позволяет говорить о достаточном гипотензивном эффекте препарата в течение 3 месяцев, сопровождающемся положительным влиянием на состояние эласто-тонических свойств артерий, оцениваемых методом аппланационной тонометрии.

Артериальная жесткость должна рассматриваться как один из недостающих факторов в стратификации сердечно-сосудистого

риска, как ранний субклинический маркер поражения артерий. Уменьшение артериальной жесткости ведет к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений, и его необходимо рассматривать как важную мишень для терапевтических воздействий. Определение жесткости сосудистой стенки в Республике Беларусь в настоящее время проводится крайне редко и только в отдельных лечебных учреждениях. Учитывая, что данный вид исследования для оценки ремоделирования сосудистой стенки рекомендован Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по артериальной гипертензии (ESC/ESH) [9] еще в 2007 г., необходимо более широко внедрять этот метод в практику врачей-кардиологов и терапевтов в нашей стране. Комбинированный препарат «Экватор» с фиксированной комбинацией амлодипина и лизиноприла позволяет модифицировать основные нарушения податливости сосудистой стенки у пациентов с АГ снижая показатели центрального артериального давления и жесткости артерий.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Агафонов А.В., Туев А.В., Некрутенко Л.А., Бочкова Ю.В. // Рос. кардиол. журн. - 2005. -№3. - С.25-28.

2. Бойцов С.А. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2009. - Т.95, №5. - С.516-531.

86 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

3. Орлова Я.А. // Терапевт. архив. - 2010. - Т.82, №1. - С.68-73.

4. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. // Сердце. - 2006. -Т.5, №2. - С.65-69.

5. Ребров А.П. // Терапевт. архив. - 2009. - Т.81, №3. - С.54-57.

6. Blacher J, Asmar R, Djane S. // Hypertension. -2001. - Vol.33. - Р.1111-1117.

7. Blacher J, Guerin A., Pannie B. et al. // Circulation. - 1999. - Vol.99. - Р.24342-24439.

8. Mathiassen O.N., Buus N.H., Sihm I. // J. Hypertens. - 2007. - Vol.25. - Р.1021-1026.

9. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. - 2013. -Vol.31. - P.1281-1357.

10. Roman M.J, Devereux R.B, KizerJ.R. et al. // Hypertension. - 2007. - Vol.50. - P.197-203.

11. Williams B, Lacy P.S., Thom SM et al. // Circulation. - 2006. - Vol.113 (9). - Р.1213-1225.

Поступила 20.07.2015 г.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 87