ПОЛИМОРФЫ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ

1. Способ получения полиморфной Формы C соединения Формулы I
причем указанный способ включает
(i) подвергание композиции, содержащей один или более полиморфов, отличных от Формы C соединения Формулы I, воздействию системы растворителей в течение периода времени, достаточного для превращения по меньшей мере приблизительно 50% от общего количества полиморфов, отличных от Формы C, в Форму C соединения Формулы I; и
(ii) выделение указанной полиморфной Формы C.
2. Способ по п.1. отличающийся тем, что указанная система растворителей содержит воду.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система растворителей содержит ТГФ или диоксан.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система растворителей содержит двойную кристаллизационную систему, содержащую органический растворитель и жидкую воду.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная жидкая вода присутствует в количестве, выбранном из приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95 и 100% от объема системы растворителей.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная жидкая вода присутствует в количестве от приблизительно 85 до приблизительно 95% от объема системы растворителей.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные один или более полиморфов, отличных от Формы C, выбраны из группы, состоящей из Формы A, Формы B, Формы D, Формы E, Формы F, аморфной формы и их смесей.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанные один или более полиморфов, отличных от Формы C, содержат по меньшей мере 50% полиморфной Формы A по массе.
9. Способ получения полиморфной Формы C соединения Формулы I
причем указанный способ включает
(i) взаимодействие соединений 2 и 5
или взаимодействие соединений 2 и 5а
для получения соединения Формулы I; и
(ii) выделение указанного соединения Формулы I в полиморфной Форме C; при этом, по меньшей мере один из этапов (i) и (ii) происходит в небезводных условиях.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанные небезводные условия содержат воду в форме, выбранной из воды, водяного пара и жидкой воды.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанные небезводные условия содержат жидкую воду.
12. Способ получения полиморфной Формы A соединения Формулы I
причем указанный способ включает
(i) взаимодействие соединений 2 и 5
или взаимодействие соединений 2 и 5a
для получения соединения Формулы I; и
(ii) выделение указанного соединения Формулы I в полиморфной Форме A;
при этом, этап (ii) включает перекристаллизацию соединения Формулы I либо из системы из одного растворителя, либо из системы из множества растворителей.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный этап (ii) включает перекристаллизацию соединения Формулы I из системы из одного растворителя.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный этап (ii) включает перекристаллизацию соединения Формулы I из системы из множества растворителей, не содержащей диоксан или ТГФ.
15. Способ получения полиморфной Формы A соединения Формулы I
причем указанный способ включает
(i) взаимодействие соединений 2 и 5
или взаимодействие соединений 2 и 5а
для получения соединения Формулы I; и
(ii) выделение указанного соединения Формулы I в полиморфной Форме A;
при этом этап (ii) включает растворение соединения Формулы I в растворителе или растворителях, удаление твердого остатка для получения жидкого раствора, активное охлаждение указанного жидкого раствора со скоростью, влияющей на кристаллизацию Формы A, и отделение указанной Формы A от жидкого раствора.
16. Способ получения полиморфной Формы A соединения Формулы I
причем указанный способ включает
(i) взаимодействие соединений 2 и 5:
или взаимодействие соединений 2 и 5а
для получения соединения Формулы I; и
(ii) выделение указанного соединения Формулы I в полиморфной Форме А, причем указанное выделение происходит в условиях для удаления палладия.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что этап (ii) включает обработку указанного соединения Формулы I активированным углем.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что этап (ii) включает обработку указанного соединения Формулы I метанолом при кипячении с обратным холодильником.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанная выделенная полиморфная Форма A содержит количество палладия, выбранное из менее чем приблизительно 1% по массе, менее чем приблизительно 0,5% по массе, менее чем приблизительно 0,1% по массе, менее чем приблизительно 0,05% по массе, менее чем приблизительно 0,01% по массе, менее чем приблизительно 0,001% по массе, и менее чем приблизительно 0,0001% по массе.
20. Фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы I
и/или ее сольват, при этом указанная соль выбрана из L-винной кислоты, п-толуилсульфоновой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты (ЭДСК), 2-нафталинсульфоновой кислоты (НСК), хлороводородной кислоты (HCl) (одно- и двузамещенная), бромоводородной кислоты (HBr), лимонной кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (НДСК), DL-миндальной кислоты, фумаровой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты (МСК), бензилсульфоновой кислоты (БСК), этансульфоновой кислоты (ЭСК), L-яблочной кислоты, фосфорной кислоты и аминоэтансульфоновой кислоты (таурина).
21. Полиморф по п.20, отличающийся тем, что указанное соединение является гидрохлоридной солью или бис-гидрохлоридной солью.
22. Композиция, содержащая соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, и/или сольват,
при этом указанная композиция содержит смесь полиморфной Формы C и одного или более полиморфов, отличных от C.
23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что композиция содержит полиморфную Форму C и полиморфную Форму A.
24. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что соотношение полиморфной Формы C к общему количеству отличных от С полиморфов выше чем приблизительно 1:1.
25. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что соотношение полиморфной Формы C к общему количеству отличных от С полиморфов выше чем приблизительно 9:1.
26. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанная композиция по меньшей мере на 98% по массе состоит из соединения Формулы I.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, и/или сольват, а также фармацевтически приемлемый носитель; при этом указанная композиция содержит полиморфную Форму C соединения Формулы I:
28. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит один или более полиморфов соединения Формулы I, отличных от C.
29. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что соотношение полиморфной Формы C к общему количеству отличных от C полиморфов выше чем приблизительно 1:1.
30. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в твердой дозированной форме.
31. Способ лечения mTOR-ассоциированного нарушения, причем указанный способ включает введение композиции по п.27 индивидууму, нуждающемуся в этом.
32. Соединение, соответствующее формуле
где по меньшей мере один из H1-H11 замещен на атом дейтерия.
33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что по меньшей мере один из Н1-Н7 замещен на атом дейтерия.
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что каждый из Н1-Н7 замещен на атом дейтерия.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения Формул I и III
причем соединение Формулы III находится в количестве менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе, менее чем приблизительно 4% по массе, менее чем приблизительно 3% по массе, менее чем приблизительно 2% по массе, менее чем приблизительно 1% по массе, менее чем приблизительно 0,1% по массе или менее чем приблизительно 0,01% по массе, все количества указаны относительно количества Формулы I.
36. Композиция, содержащая гидрат или сольват соединения Формулы I
и фармацевтически приемлемый носитель.
37. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что композиция содержит более одного полиморфа соединения Формулы I в гидратированной или сольватированной форме.
38. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что композиция содержит гидрат Формы А.
39. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что композиция содержит сольват Формы A.
40. Композиция по п.39, отличающаяся тем, что указанный сольват является диметилацетамидным сольватом.