Новые законодательные инициативы по повышению безопасности лекарственных средств в европейском Союзе

НОВЫЕ ЗАКОНОДАТЕЛЬНЫЕ ИНИЦИАТИВЫ ПО ПОВЫШЕНИЮ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ЕВРОПЕЙСКОМ СОЮЗЕ

В.А. Меркулов, Н.Д. Бунятян, И.В. Сакаева, В.К. Лепахин,

Б.К. Романов, Т.А. Ефремова

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

EfremovaTA@expmed.ru

Резюме: В статье изложен опыт стран Европейского союза по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств с акцентом на ключевые изменения последних лет. Охарактеризована роль внесенных в последнее время изменений в Директиву 2001/83/EC «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения» и Регламент № 726/2004 «О своде законов Сообщества в отношении регистрации и надзора за лекарственными препаратами для медицинского и ветеринарного применения», а также потенциальная возможность их использования в Российской Федерации.

Ключевые слова: Европейский Союз, мониторинг безопасности лекарственных средств, лекарственные препараты.

NEW LEGISLATIVE INITIATIVES ID IMPROVE DRUG SAFETY IN THE EUROPEAN UNION V.A. Merkulov, N.D. Bunyatyan, I.V. Sakaeva, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov, T.A. Yefremova

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Product» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: The present article describes the experience of the European Union in organizing the system of drug safety monitoring with a focus on key changes in recent years. The role of recently introduced changes to the Directive 2001/83/EC «On the community code relating to medicinal products for human use», and Regulation 726/2004 «On the Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency», as well as the potential for their use in the Russian Federation has been characterized.

Key words: European Union, drug safety monitoring, medicines.

Несмотря на ключевую роль в профилактике и лечении большинства нозологий, лекарственные средства (ЛС) представляют потенциальную угрозу для здоровья и даже жизни испытуемых и пациентов, что делает актуальным мониторинг безопасности их изучения и применения.

В ходе проведения клинических исследований (КИ) нового ЛС ввиду ограниченного количества пациентов и времени наблюдения невозможно выявить полный спектр нежелательных реакций (НР) на ЛС. В этом аспекте особое место отводится механизмам выявления и документированной фиксации НР на ЛС при проведении клинических исследований (КИ), информирования всех заинтересованных сторон о профиле безопасности ЛС.

Данные действия в числе многих входят в концепцию фармаконадзора (мониторинга безопасности ЛС), охарактеризованного Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) как «система научных и регуляторных мероприятий, связанных с определением, оценкой, интерпретацией и предотвращением нежелательных лекарственных реакций».

Должным образом организованная в государстве система фармаконадзора выступает одним из гаран-

тов безопасности его граждан. Основные процедуры по фармаконадзору включают в себя:

сбор информации и дополнение данных по безопасности ЛС;

оценка информации с целью принятия регуляторных решений в отношении обращения ЛС;

управление рисками, связанными с применением ЛС с целью их минимизации;

мероприятия по защите здоровья населения, в том числе регуляторные;

взаимодействие с субъектами обращения ЛС;

аудит проведенных мероприятий.

Система фармаконадзора должна вовлекать всех субъектов обращения ЛС: регуляторные органы, фармацевтические компании, медицинских, фармацевтических работников и, в особенности, пациентов.

В большинстве стран мира функции фармаконадзора осуществляются специализированными учреждениями различной организационной структуры. В государствах Европейского Союза (ЕС), помимо национальных агентств, на базе Европейского Медицинского Агентства (EMA) функционирует единая система оценки безопасности ЛС на различных этапах их обращения.

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Считается, что стандартизация процедур повышает прозрачность проведения оценки, сводит к минимуму дублирование работ и, в целом, повышает безопасность применения ЛС. Система фармаконадзора в странах ЕС, наряду с системами фармаконадзора в США, Канаде, Японии, Австралии и Новой Зеландии в настоящее время считается одной из наиболее развитых в мире.

Европейское законодательство по проведению фармаконадзора целостно функционирует с 2001 года и регулярно совершенствуется. Основными документами, регламентирующими вопросы безопасности лекарственных средств в ЕС, являются Директива 2001/83/EC «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения» и Регламент № 726/2004 «О своде законов Сообщества в отношении регистрации и надзора за лекарственными препаратами для медицинского и ветеринарного применения».

Новые изменения в это законодательство вступают в силу с октября 2013 года [1, 2]. Нормативноправовой основой их выступили два документа: Регламент №1235/2010 и Директива 2010/84/, сопровождаемые административными регламентами, которые уточняют организационные аспекты внедрения внесенных изменений: Регламент № 1027/2012 (вступает в силу с 5 июня 2013), Директива 2012/26/ EU (вступает в силу с 28 октября 2013) и некоторые другие. Вышеперечисленные документы утверждают серию законодательных решений по совершенствованию уже имеющихся процедур мониторинга безопасности ЛС и принятию новых.

Ключевыми изменениями ранее существующих процедур являются дополнительные обязанности по мониторингу безопасности ЛС держателей регистрационных удостоверений (торговых лицензий) и заявителей на их получение, а также более четкое регламентирование функционирования системы мониторинга безопасности в целом. Внесенные изменения обеспечивают повышение уровня лекарственной безопасности населения и улучшение общественного здоровья благодаря совершенствованию системы выявления, оценки и предотвращения НР на ЛС.

Основные поправки в европейское законодательство относятся к нижеследующим аспектам мониторинга безопасности ЛС.

ВНЕСЕНИЕ В БАЗУ ДАННЫХ И АНАЛИЗ СООБЩЕНИЙ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ

Большая часть изменений коснулась вопросов мониторинга подозреваемых непредвиденных серьезных нежелательных реакций (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR). Следует отметить, что большинство таких событий регистрируется в ходе проведения КИ и международных многоцентровых КИ (ММКИ).

С утверждением нового законодательства обязательства по предоставлению сообщений о случаях SUSAR возложены на держателей регистрационных удостоверений, которые должны своевременно и надлежащим образом отправлять информацию о НР непосредственно в единую для стран ЕС базу данных EudraVigilance1.

До внесения этих изменений в законодательство ЕС сообщения в базу поступали через регуляторные органы отдельных государств, что замедляло выработку регуляторных решений.

Помимо ускорения процесса, предоставление права внесения информации о возникновении НР фирмам-производителям позволит минимизировать дублирование сообщений о НР, что нередко наблюдается при проведении ММКИ, а также КИ одновременно несколькими контрактными организациями и, таким образом, повысить достоверность информации для последующей оценки и анализа.

Единая, организованная должным образом база сообщений о случаях SUSAR, позволит более быстро и точно оценить профиль безопасности ЛС при его централизованной регистрации в странах ЕС.

Сообщения в базу данных EudraVigilance поступают в онлайн-режиме в формате CIOMS-форм (Council for International Organizations of Medical Sciences), заполненных на английском языке. Экспертная оценка поступивших в EudraVigilance сообщений о случаях НР проводится в рамках централизованной регистрации в ЕС каждые две недели или месяц.

Временные периоды анализа информации определяются для каждого препарата индивидуально; они обозначены в специальном перечне, который обновляется каждые 3 месяца. Перечень включает только централизованно зарегистрированные в ЕС препараты. Мониторинг сообщений о НР на ЛС, зарегистрированных в отдельных государствах ЕС, проводится национальными регуляторными органами.

Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) и новый Фармако-надзорный комитет по оценке рисков (The Pharma-covigilance Risk Assessment Committee, PRAC) оценивают сообщения, поступившие в EudraVigilance, и по результатам проведенной экспертизы/слушаний могут рекомендовать необходимость проведения тех или иных регуляторных мероприятий.

С июня 2012 года на основе EudraVigilance функционирует доступный для граждан ЕС интернет-сайт (http://www.adrreports.eu), с помощью которого работники здравоохранения и пациенты могут ознакомиться с информацией о SUSAR на ЛС (и фармацевтические субстанции), поступившие в EudraVigilance [3]. Важно отметить, что информация, размещенная в открытом доступе, представлена частично — только на ЛС, централизованно зарегистрированные в ЕС. Сообщения на препараты и субстанции, зарегистрированные в

1 ЕМпМфанее — электронная баз данных, разработанная для сбора и анализа сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях (БиЗАК) в пре- и пострегистрационным периодах обращения ЛС, функционирует с 2001 года. ЕМга^Иансг доступна на 22 официальных языках ЕС

государствах-членах ЕС, планируется опубликовать в течение 2013 года. На сайте организован поиск SUSAR по препаратам, их сортировка по полу, возрасту пациента, типе и клиническому исходу НР.

Возникновение и регистрация случаев НР необязательно напрямую связана с принимаемым ЛС. В этом аспекте размещение информации о НР в открытом доступе может существенно повлиять на решение пациента относительно участия в КИ, однако, таким образом улучшает информирование о возможных рисках применения ЛС, что в полной мере соответствует этическим принципам медицины.

На 2015—2016 годы намечены мероприятия по предоставлению расширенного доступа к этой базе данных исследовательским организациям и фармацевтическим компаниям. Планируется, что с использованием пароля авторизованные представители данных организаций смогут получить дополнительные сведения об НР на ЛС, поступивших в базу.

Сходные электронные базы данных функционируют в Российской Федерации на базе ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России («СНЯ КИ БЛС») и Росздравнадзора («МКИЛС», и «АИС Росздравнадзор»). Доступ к этим базам данных имеют только авторизованные сотрудники профильных подразделений этих учреждений.

Новейшей базой данных в России, позволяющей осуществлять анализ и обобщение материалов по безопасности ЛС, полученных в ходе проведения КИ и ММКИ, является база «СНЯ КИ БЛС» («Серьезные Нежелательные Явления, Клинические Исследования, Безопасность Лекарственных Средств»), разработанная и функционирующая в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в рамках исполнения государственного задания.

Однако и эта база данных требует доработки: к примеру, в ней не решен вопрос об идентификации и порядке внесения повторных сообщений о случаях SUSAR и дубликатов сообщений, что приводит к искусственному завышению числа случаев сообщений о НР на ЛС. Также не решен вопрос о сортировке сообщений о случаях SUSAR от сообщений с отчетами о безопасности ЛС, и от других документов.

ПЕРИОДИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ ЛС

Помимо сообщений о случаях SUSAR компания-держатель регистрационного удостоверения обязана представлять в регуляторные органы Периодические отчеты о безопасности (Periodic Safety Update Reports, PSUR). Это требование было заложено ещё в первой редакции Директивы 2001/83/EC «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения».

При отсутствии особых требований при выдаче регистрационного удостоверения компания-производитель ЛС обязана предоставлять регулярно обновляемые PSUR 1 раз в 6 месяцев в течение первых 2 лет после выдачи регистрационного удостоверения, 1 раз в год в течение последующих 2 лет, далее каждые 5 лет, а так-

же в момент подачи первой заявки на перерегистрацию лицензии или по запросу регуляторных органов.

Регулярно обновляемые отчеты по безопасности должны включать научную оценку пользы и риска, связанные с применением ЛС.

Новые законодательные требования упрощают процедуры периодического мониторинга безопасности ЛС:

я периодические отчеты о безопасности (PSUR) на одни и те же ЛС или их комбинации оцениваются одномоментно; я PSUR больше не требуются для лекарственных препаратов с низким риском возникновения НР или устоявшихся на рынке; я PSUR отправляются в электронном виде непосредственно в EMA.

Кроме того, новые поправки вводят новые требования по проведению пострегистрационной оценки безопасности и эффективности ЛС (Post-Authorisation Safety Studies, PASSs; Post-Authorisation Efficacy Studies, PAESs), а также оговаривают обязательное предоставление Плана управления рисками вместе с комплектом документов на регистрацию ЛС. Для ранее зарегистрированных ЛС план требуется при внесении изменений в регистрационное досье. План составляется в соответствии с утвержденными руководствами (отдельными для оригинальных и воспроизведенных ЛС) и включает в себя: я сводную информация о безопасности ЛС; я мероприятия по предотвращению и снижению рисков;

я планы по проведению мероприятий по изучению безопасности и эффективности ЛС; я факторы риска для возникновения НР на ЛС; я критерии эффективности мероприятий по снижению рисков и др.

Любое европейское регуляторное агентство вправе запросить план управления рисками у производителя ЛС. План управления рисками должен дополняться и изменяться в ходе жизненного цикла препарата. При обновлении данных о безопасности ЛС (в частности, при изменении соотношения польза-риск, разработке важных путей предотвращения рисков) производитель обязан предоставить обновленный план управления рисками в агентство.

КОМИТЕТЫ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

В рамках совершенствования основных процедур по мониторингу безопасности ЛС на базе ЕМА образован новый комитет — Фармаконадзорный комитет по оценке рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), первое заседание которого состоялось в июле 2012 года; последующие заседания проводятся ежемесячно.

В комитет входят представители регуляторных агентств государств-членов ЕС, а также независимые эксперты, которые отвечают за экспертизу ЛС отдельных фармакотерапевтических групп. PRAC выполняет консультативные функции по вопросам безопасности ЛС в ЕС, а именно оценивает вопросы управления ри-

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

сками, включая определение, оценку, минимизацию и представление рисков возникновения НР при применении ЛС. PRAC также участвует в разработке и оценке пострегистрационных исследований безопасности и проверке систем фармаконадзора в компаниях.

По результатам работы PRAC составляет рекомендации, которые передаются на дальнейшее рассмотрение либо в Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) при рассмотрении вопросов о централизованно зарегистрированных ЛС, либо в Координационную группу по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре признания (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — Human, CMDh) при рассмотрении вопросов о ЛС, зарегистрированных в отдельных государствах-членах ЕС. Решения CHMP и CMDh рассматриваются Европейской Комиссией, которая принимает окончательное решение по вопросам обращения ЛС.

ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАХОДЯЩИХСЯ ПОД ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

Ещё одной мерой по обеспечению безопасности фармакотерапии стала разработка перечня препаратов, находящихся под дополнительным наблюдением EMA.

ЛС, находящиеся в перечне, обозначаются специальным символом на инструкции по медицинскому применению — перевернутым черным треугольником с краткой информацией о его значении. Графическое указание на инструкции привлекает внимание врачей и пациентов к необходимости пристального отношения к медицинскому применению данного препарата, стимулирует подачу сигналов о возникновении SUSAR.

Перечень включает препараты, зарегистрированные в ЕС как централизованно, так и на национальном уровне по следующим категориям:

ЛС, содержащие активную субстанцию, которая не входила в какие-либо ЛС на 1 января 2011 года;

иммунобиологические лекарственные препараты (ИЛП), зарегистрированные после 1 января 2011 года;

ЛС, которые требуют проведения дополнительного пострегистрационного исследования безопасности;

ЛС, имеющие условную регистрацию или зарегистрированные в исключительных случаях; ЛС, зарегистрированные с особыми требованиями или мониторингом SUSAR.

В дополнение к официальным критериям в перечень могут быть включены ЛС по требованию Европейской Комиссии или ЕМА после проведения консультаций с PRAC.

ЛИТЕРАТУРА

1. Официальный сайт Европейского Медицинского Агентства,

URL: http://www.ema.europa.eu, (дата обращения: 18.08.2013).

2. Официальный сайт Европейской Комиссии,

URL: http://ec.europa.eu, (дата обращения: 18.08.2013).

ЛС могут быть добавлены в перечень как в процессе регистрации, так и на любой стадии жизненного цикла. Лекарственные препараты, содержащие новую активную субстанцию и ИЛП остаются в перечне в течение 5 лет. ЛС, зарегистрированные с особыми требованиями или требующие PASS, остаются в перечне до тех пор, пока все необходимые обязательства не будут выполнены.

Для каждого ЛС в перечне приведены МНН, торговое название, обоснование включения в перечень, компания-держатель регистрационного удостоверения, ссылка на детальную информацию о ЛС (для ЛС, зарегистрированных централизованно).

Первая версия перечня ЛС, находящихся под дополнительным наблюдением, впервые была опубликована в апреле 2013 года [1]. По мере необходимости (но не чаще 1 раза в месяц) этот перечень обновляется.

В настоящий момент в перечень ЛС, находящихся под дополнительным наблюдением в странах ЕС, включено 119 торговых наименований ЛС (110 МНН), он дополнен приложением с 136 торговыми названиями, содержащими комбинацию ципротерон ацетат + этинилэстрадиол. Более половины препаратов представлены ЛС, содержащими новое действующее вещество. 39 торговых наименований ЛС, включенных в перечень, например, Чампикс (Варениклин), Альдурозим (Ларонидаза), Перьетта (Пертузумаб) и т.д. зарегистрированы в Российской Федерации, но аналогичных европейским дополнительных мер к мониторингу их безопасности в России пока не предпринимается.

В тоже время оценку и обобщение данных по безопасности новых ЛС проводит ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в рамках исполнения государственного задания по оценке безопасности сообщений о случаях SUSAR при проведении КИ и ММКИ, и отчетов о безопасности разрабатываемых ЛС.

Однако, для эффективного сбора сведений о профиле безопасности новых ЛС, в первую очередь необходимо заострять внимание на важности монито-рирования НР на ЛС врачей и пациентов как первичных источников информации о безопасности ЛС, что и было сделано в ЕС.

Любые изменения ранее существующих порядков мониторинга безопасности ЛС, несомненно, столкнутся с трудностями их правильного исполнения.

Опыт ЕМА, безусловно, может быть использован для совершенствования системы мониторинга безопасности ЛС в Российской Федерации. Разработка и внедрение новых процедур по фармаконадзору, а также повышение эффективности существующих мероприятий будут способствовать повышению лекарственной безопасности граждан нашего государства.

3. Официальный сайт Европейской базы данных БиБЛЯ,

URL: http://www.adrreports.eu, (дата обращения: 18.08.2013).