СВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, СПЕЦИФИЧНЫЕ ДЛЯ FCγRIIA, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Выделенная связывающая молекула, которая специфически связывается с FcγRIIA, где связывающая молекула содержит:
a. область-2, определяющую комплементарность вариабельной тяжелой цепи иммуноглобулина (VH-CDR2), и область-1, определяющую комплементарность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина (VL-CDR1), содержащие аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 22; (ii) SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 23; (iii) SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 24; (iv) SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 25; (v) SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 23; и (vi) SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 26, соответственно;
b. область-1, определяющую комплементарность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (VH-CDR1), содержащую SEQ ID NO: 29;
c. область-3, определяющую комплементарность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (VH-CDR3), содержащую SEQ ID NO: 30 или SEQ ID NO: 45;
d. область-2, определяющую комплементарность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина (VL-CDR2), содержащую SEQ ID NO: 31; and
e. область-3, определяющую комплементарность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина (VL-CDR3), содержащую SEQ ID NO: 32.
2. Связывающая молекула по п.1, содержащая SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 22.
3. Связывающая молекула по п.1, содержащая вариабельную область (VH) тяжелой цепи и вариабельную область (VL) легкой цепи, содержащие аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 34, (ii) SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 36, (iii) SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 38, (iv) SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 40, (v) SEQ ID NO: 41 и SEQ ID NO: 42, и (vi) SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44, соответственно.
4. Связывающая молекула по п.3, содержащая VH-область и VL-область, содержащие аминокислотную последовательности SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 34, соответственно.
5. Выделенная связывающая молекула, которая конкурирует или перекрестно конкурирует со связывающей молекулой по любому из предшествующих пунктов.
6. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, которая выбрана из мышиного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела, химерного антитела, моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, биспецифичного антитела, мультиспецифического антитела и его антигенсвязывающего фрагмента.
7. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, которая выбрана из Fv-, Fab-, F(ab')2-, Fab'-, dsFv-фрагмента, одноцепочечного Fv (scFV), sc(Fv)2, дисульфид-связанного (dsFv), диатела, триатела, тетратела, минитела или одноцепочечного антитела.
8. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, содержащая константную область тяжелой цепи иммуноглобулина (Ig).
9. Связывающая молекула по п.8, в которой константная область представляет собой константную область человеческого IgG.
10. Связывающая молекула по п.9, в которой константная область содержит аминокислотные замены в положениях Кабата 234, 235 и 331, в которой:
a. аминокислота в положении Кабата 234 замещена фенилаланином (F),
b. аминокислота в положении Кабата 235 замещена глутаминовой кислотой (E), и
c. аминокислота в положении Кабата 331 замещена серином (S).
11. Связывающая молекула по п. 9 или 10, в которой константная область содержит одну или более замен аминокислотных остатков в положениях 251-257, 285-290, 308-314, 385-389 и 428-436 по отношению к константной области человеческого IgG дикого типа, где нумерация аминокислотных позиций соответствует EU-индексу, как изложено у Кабата.
12. Связывающая молекула по п.11, в которой константная область содержит аминокислотные замены в 252, 254 и 256 положениях Кабата, где:
a. аминокислота в 252 положении Кабата замещена тирозином (Y),
b. аминокислота в 254 положении Кабата замещена треонином (T), and
c. аминокислота в 256 положении Кабата замещена глутаминовой кислотой (E).
13. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, содержащая константную область легкой цепи иммуноглобулина.
14. Связывающая молекула по п.13, в которой константная область легкой цепи представляет собой константную область каппа-цепи человека.
D
15. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, которая специфически связывается с человеческим FcγRIIA 131R с аффинностью, характеризующейся константой диссоциации (K), составляющей приблизительно 0,15 нМ, как измерено посредством анализа BIAcore.
D
16. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, которая специфически связывается с человеческим FcγRIIA 131H с аффинностью, характеризующееся константой диссоциации (K), составляющей приблизительно 0,13 нМ, как измерено посредством анализа BIAcore.
17. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, которая не связывается специфически с FcγRI, FcγRIIB или FcγRIII.
18. Связывающая молекула по любому из предшествующих пунктов, которая конъюгирована с агентом, выбранным из группы, состоящей из противомикробного агента, терапевтического агента, пролекарства, пептида, белка, фермента, липида, модификатора биологического ответа, фармацевтического агента, лимфокина, гетерологичного антитела или его фрагмента, детектируемой метки, полиэтиленгликоля (PEG), токсина и комбинации двух или более любых указанных агентов.
19. Композиция, содержащая связывающую молекулу по любому из предшествующих пунктов и носитель.
20. Композиция по п.19, которая представляет собой диагностический реагент.
21. Способ ингибирования опосредованного рибонуклеопротеин-иммунным комплексом (RNP-IC) IFNα I типа в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), где способ включает контакт PBMC со связывающей молекулой по любому из пп. 1-18.
22. Способ ингибирования ANCA-индуцированной (индуцированной антинейтрофильными цитоплазматическими антителами) активации нейтрофилов, где способ включает контакт нейтрофила со связывающей молекулой по любому из пп. 1-18.
23. Способ лечения воспалительного, иммуноопосредованного или аутоиммунного заболевания или расстройства у субъекта, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества связывающей молекулы по любому из пп. 1-18 или композиции по п.19.
24. Способ предотвращения воспалительного, иммуноопосредованного или аутоиммунного заболевания или расстройства у субъекта, где способ включает введение субъекту с подозрением на заболевание или расстройство эффективного количества связывающей молекулы по любому из пп. 1-18 или композиции по п.19.
25. Способ по п.23 или 24, где способ включает введение второго активного агента.
26. Способ по любому из пп. 23-25, в котором заболевание или расстройство представляет собой ANCA-ассоциированный васкулит (AAV), системную красную волчанку (SLE), волчаночный нефрит, мембранозный нефрит, васкулит гигантоклеточный артериит (GCA), иммунную тромбоцитопению (ITP), ревматоидный артрит, полимиозит, дерматомиозит, пузырчатку, гемолитическую анемию, смешанное поражение соединительной ткани, синдром Шегрена, склеродермию, аутоантительное расстройство, расстройство, опосредованное иммунными комплексами, ADA-опосредованные нежелательные эффекты, нетоз и нетоз-ассоциированные расстройства, включая сепсис, тромбоз, острое повреждение почек, острое повреждение легких, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, токсическое повреждение печени, инсульт, атерогенез, сахарный диабет I типа, и IgG-опосредованная реакция гиперчувствительности.
27. Способ выявления FcγRIIA в образце, где способ включает (a) контакт образца со связывающей молекулой по любому из пп. 1-18, и (b) выявление связывания связывающей молекулы с FcγRIIA, выявляя тем самым FcγRIIA в образце.
28. Способ по п.27, который представляет собой диагностический способ.
29. Молекула выделенной нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую связывающую молекулу по любому из пп. 1-18.
30. Молекула нуклеиновой кислоты по п.29, оперативно связанная с регуляторной последовательностью.
31. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.29 или 30.
32. Клетка-хозяин, трансформированная молекулой нуклеиновой кислоты по п.29 или 30 или вектором по п.31.
33. Клетка-хозяин по п.32, которая представляет собой клетку млекопитающего-хозяина.
34. Композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.29 или 30, вектор по п.31 или клетку-хозяина по п.32 или 33.
35. Способ изготовления связывающей молекулы, которая специфически связывается с FcγRIIA, где способ включает культивирование клетки-хозяина по п.32 или 33 в подходящих условиях для получения связывающей молекулы.
36. Способ по п.35, дополнительно включающий выделение связывающей молекулы.
37. Набор, содержащий связывающую молекулу по любому из пп. 1-18 или молекулу нуклеиновой кислоты по п.29 или 30.