Способ получения изотиобарбамина
METHOD FOR PRODUCING ISOTHIOBARBAMINE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу гетероциклических соединений, и может быть использовано для синтеза изотиобарбитуровой кислоты.
Известен способ получения гидрохлорида 5-изопропил-2-(β-диэтиламино)этилмеркапто-1,6-дигидропиримидин-4-ол-6-она (изотиобарбамина), при котором к смеси 5-изопропилтиобарбитуровой кислоты, гидрохлорида в-диэтиламиноэтилхлорида и дибензо-18-краун-6 эфира в хлороформе приливают водный щелочной раствор (натриевый или калиевый) и нагревают в течение 10 часов при температуре 60-65 °С, после чего реакционную массу охлаждают, подкисляют соляной кислотой и из водного слоя выделяют 77-82% изотиобарбамина [2-(β-Диэтиламино)этилмеркаптодигидропиримидины / Соболева С.Г., Герасименко И.Ф., Кравчук Л.Г., Елфимова Л.И., Дворкин А.А., Симонов Ю.А., Андронати С.А. // Доклады Академии наук. – 1992. – Т. 327. - №3. С.349-353].
Реакция идет в гетерофазе с использованием катализатора, и полученный продукт требует дополнительной очистки.
Наиболее близким является способ получения хлоргидрата 2-(в-диэтиламино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты, при котором 5-изопропилтиобарбитуровую кислоту растворяют в воде, добавляют едкий натр и диэтиламиноэтилхлорид солянокислый, нагревают реакционную массу 48 ч при 55-60°С, осадок отделяют фильтрованием, растворяют в метаноле, отделяют нерастворившийся осадок хлористого натрия. Из фильтрата при стоянии выпадает хлоргидрат 2-(в-диэтиламино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты, который для дополнительной отчистки перекристаллизовывают из водного спирта. [Патент SU 552789, МПК С07D239/66, А61К31/505; 1993г.]. Выход - 42%.
Недостатком способа является невысокий выход и чистота продукта.
Задачей изобретения является разработка способа получения изотиобарбамина, позволяющего получать продукт с высоким выходом и чистотой, без дополнительной очистки и без использования токсичных (как метанол или хлороформ) органических растворителей.
Технический результат – увеличение выхода продукта и повышение его чистоты и отказ от использования токсичных растворителей и катализаторов в процессе его получения.
Технический результат достигается в способе получения изотиобарбамина из 5-изопропил-2-тиобарбитуровой кислоты и гидрохлорида N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина, путем нагревания реакционной массы в среде растворителя, при этом используют предварительно приготовленный раствор N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина, а реакцию ведут в среде безводного изопропанола при кипячении в течение 29 часов с защитой от влаги и углекислого газа воздуха.
Синтез изотиобарбамина (хлоргидрата 2-(в-диэтиламино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты) осуществляется в гомогенной среде с использованием N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина, полученного из его хлоргидрата непосредственно перед проведением основного процесса, в том же органическом растворителе. Для получения раствора N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина к раствору гидрохлорида N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина в изопропаноле по каплям (под контролем температуры) прибавляют раствор изопропоксида натрия в безводном изопропаноле. По окончании прикапывания, полученную смесь перемешивают еще 15 минут и отфильтровывают образовавшийся осадок хлорида натрия. Использование амина вместо его соли позволяет избежать образования неорганической соли в процессе реакции, осуществить реакцию в гомогенной среде и получить продукт высокой чистоты с хорошим выходом. Раствор N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина в изопропаноле смешивают с раствором 6-гидрокси-5-изопропил-2-тиоурацила (5-изопропил-2-тиобарбитуровой кислоты) в изопропаноле. Реакционную массу кипятят при перемешивании с защитой от влаги и углекислого газа воздуха в течение 29 часов. В процессе реакции образуется осадок изотиобарбамина (хлоргидрата 2-(в-диэтиламино)этил-5-изопропил-2-тиобарбитуровой кислоты), который отфильровывают после охлаждения реакционной массы до комнатной температуры (22°C). Использование в качестве растворителя изопропилового спирта обеспечивает максимально эффективное протекание процесса: образующийся хлоргидрат выпадает из реакционной массы, тогда как непрореагировавшие реагенты остаются в растворе, что обеспечивает высокую чистоту продукта.
Пример
К раствору 1.93 г (11.22 ммоль) гидрохлорида N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина в 10 мл безводного изопропанола, при охлаждении льдом (контроль температуры 0-5°C) и перемешивании, капля за каплей, прибавляли раствор изопропоксида натрия, приготовленный из 0.26 г (11.22 мг-атом) натрия и 40 мл безводного изопропанола. Полученную смесь перемешивали в тех же условиях еще 15 минут, после чего осадок хлорида натрия отделяли фильтрованием. Фильтрат смешивали с раствором 2 г (10.74 ммоль) 6-гидрокси-5-изопропил-2-тиоурацила в 25 мл безводного изопропанола и кипятили при перемешивании с защитой от влаги и углекислого газа воздуха в течение 29 часов, охлаждали до температуры 22°C и фильтровали. Выпавший в осадок изотиобарбамин промывали на фильтре 50 мл безводного изопропанола, хорошо отжимали и сушили на воздухе до постоянной массы.
f
3
Выход 2.74 г (80%), бесцветные кристаллы, т. пл. 257.5–258.5°C (разл.). R  0.20 (EtOAc–гексан–EtN, 12:3:1).
1
+
6
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
3
H
H
H
H
H
H
ЯМР Н (ДМСО-d, δ, м.д., J/Гц): 1.13 (6H, д, J=7.0, (C)CH); 1.23 (6H, т, J=7.2, 2N-CH-C); 3.03–3.10 (1H, м, (СH)C); 3.16 (4H, с, S-C, S-CH-C); 3.37–3.43 (5H, м, 2N-C-CH, NH); 10.63 (1H, с, NH); 11.61 (1H, с, OH).
13
6
2
3
3
2
3
2
2
2
2
C
С
C
C
Спектр ЯМР С (ДМСО-d, δ, м.д.): 8.4 (2N-CH-H); 20.0 ((H)CH); 22.8 ((СH)H); 23.7 (S-CH); 46.1 (S-CH-H); 50.5 (C(6)пиримидин); 102.9 (С(2) пиримидин, С(5) пиримидин); 164.9 (С(4) пиримидин).
+
13
24
3
2
Найдено, m/z: 285.4051 [M]. CHClNOS. Вычислено, m/z: 285.4056.
Найдено, %: С 48.59; H 8.09; N 13.17; S 10.07; Cl 11.16. Вычислено, %: С 48.47; H 7.45; N 13.05; S 9.94; Cl 11.01.
Таким образом, был предложен способ получения изотиобарбамина из 5-изопропил-2-тиобарбитуровой кислоты и предварительно приготовленного раствора N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина в среде безводного изопропанола при кипячении в течение 29 часов с защитой от влаги и углекислого газа воздуха, обеспечивающий увеличение выхода продукта и повышение его чистоты.