КОМБИНИРОВАННЫЕ ВИДЫ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ВНЕКЛЕТОЧНОГО ДОМЕНА Е-КАДГЕРИНА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, в которой:
первый агент специфически нацелен на один или несколько из второго, третьего, четвертого или пятого субдоменов (EC2, EC3, EC4 и EC5, соответственно) эктодомена E-кадгерина или его фрагмента - растворимого E-кадгерина (sEcad), но не нацелен на первый субдомен (EC1) эктодомена E-кадгерина или sEcad;
второй агент ингибирует HER1, при условии, что цетуксимаб и панитумумаб исключены; ингибирует HER2, при условии, что трастузумаб исключен; ингибирует HER3; ингибирует HER4; или ингибирует рецептор в одном из следующих семейств рецепторов: семейство VEGFR, семейство PDGFR, семейство FGF, семейство HGF, семейство рецепторов Trk, семейство рецепторов Eph, семейство рецепторов AXL, семейство рецепторов TIE, семейство рецепторов RET, семейство рецепторов MuSK или семейство рецепторов IGFR; и
количества первого и второго агентов, взятые вместе, являются терапевтически эффективными.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой первый агент представляет собой белковый каркас.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой каркас представляет собой антитело или его биологически активный фрагмент, который специфически связывает эпитоп, содержащий аминокислотные остатки в одном или нескольких субдоменах EC2, EC3, EC4 или EC5 эктодомена E-кадгерина или его фрагмента - растворимого E-кадгерина (sEcad), но не в EC1 субдомене sEcad.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой второй агент представляет собой белковый каркас.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой белковый каркас специфически связывает и ингибирует HER1, HER2, HER3, HER4 или их комбинацию.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция уничтожает злокачественные Е-кадгерин-экспрессирующие клетки, но не уничтожает незлокачественные клетки в любой заметной степени.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция доставляется в фармацевтическом составе, который: (а) при введении пациенту обеспечивает содержание в сыворотке первого агента, составляющее приблизительно 1-50 мг/кг, или, (b) при добавлении к клеточной культуре обеспечивает концентрацию первого агента, составляющую приблизительно 1-500 мкг/мл среды клеточной культуры.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция составлена для доставки с помощью перорального введения, внутривенного введения, назального или ингаляционного введения, внутримышечного введения, интраперитонеального введения, чресслизистого введения или трансдермального введения.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, в которой:
первый агент специфически нацелен на один или несколько из второго, третьего, четвертого или пятого субдоменов (EC2, EC3, EC4 и EC5, соответственно) эктодомена E-кадгерина или его фрагмента - растворимого E-кадгерина (sEcad), но не нацелен на первый субдомен (EC1) эктодомена E-кадгерина или sEcad;
второе агент представляет собой зив-афлиберцепт, вандетаниб, AG1024 или NVP-ADW742; и
количества первого и второго агентов, взятые вместе, являются терапевтически эффективными.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, в которой:
первый агент специфически нацелен на один или несколько из второго, третьего, четвертого или пятого субдоменов (EC2, EC3, EC4 и EC5, соответственно) эктодомена E-кадгерина или его фрагмента - растворимого E-кадгерина (sEcad), но не на первый субдомен (EC1) sEcad;
второй агент ингибирует эффектор во внутриклеточном сигнальном пути МАРК (т.е. Ras, Raf, MEK, ERK и т.д.) или сигнальном пути PI3K/Akt/mTOR; и
количества первого и второго агентов, взятые вместе, являются терапевтически эффективными.
11. Способ лечения злокачественной опухоли, причем способ предусматривает введение нуждающемуся в лечение пациенту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10.
12. Способ по п. 11, при котором злокачественная опухоль находится в пределах эпителизированной ткани.
13. Способ по п. 11, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак пищеварительного тракта, центральной нервной системы, молочной железы, кожи, репродуктивной системы, легкого или мочевыводящих путей.
14. Способ по п. 13, в котором рак пищеварительного тракта представляет собой рак ротовой полости, рак горла, рак пищевода, рак желудка, рак кишечника, рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак ануса.
15. Способ по п. 13, в котором рак кожи представляет собой плоскоклеточную карциному или меланому.
16. Способ по п. 13, в котором рак репродуктивной системы представляет собой рак шейки матки, рак матки, рак яичника, рак вульвы или половых губ, рак предстательной железы, рак яичка или рак мужского полового тракта.
17. Способ по п. 11, дополнительно включающий стадию предоставления биологического образца от пациента и определение того, содержит ли образец повышенное содержание sEcad и/или другого прогностического биомаркера злокачественной опухоли.
18. Способ по п. 17, при котором биологический образец представляет собой образец мочи, слюны, спинномозговой жидкости, крови, кала или биоптат.
19. Способ по п. 17, в котором стадию проводят до введения фармацевтической композиции, и повышенное содержание sEcad и/или другого прогностического биомаркера злокачественной опухоли указывает на то, что пациент представляет собой хорошего кандидата для лечения.
20. Способ по п. 17, в котором стадию проводят один или несколько раз после введения фармацевтической композиции, и сниженное содержание sEcad и/или другого прогностического биомаркера злокачественной опухоли указывает на то, что пациент хорошо отвечает на лечение.
21. Способ по п. 11, при котором фармацевтическая композиция ингибирует пролиферацию, миграцию или инвазивность злокачественных клеток в организме пациента.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, в которой:
первый агент представляет собой антигенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из одного или нескольких субдоменов EC2-EC5 эктодомена E-кадгерина, включая в себя указанные эктодомены в выделившемся фрагменте sEcad, но не субдомена EC1, или его антигенно активный фрагмент или другой вариант, или вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенный полипептид или его антигенно активный фрагмент или другой вариант;
второй агент ингибирует HER1 (при условии, что цетуксимаб и панитумумаб исключены, не исключать указанные); ингибирует HER2 (при условии, что трастузумаб исключен, не исключать указанные); ингибирует HER3; ингибирует HER4; ингибирует рецептор фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR); или ингибирует рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGFR); или ингибирует любое другое семейство рецепторов рецепторных тирозинкиназ, которое может передавать сигналы или не передавать сигналы через сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, в которой:
первый агент представляет собой антигенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из одного или нескольких субдоменов EC2-EC5 эктодомена E-кадгерина или его фрагмента - растворимого E-кадгерина (sEcad), но не субдомена EC1, или его антигенно активный фрагмент или другой вариант, или вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенный полипептид или его антигенно активный фрагмент или другой вариант; и
второй агент представляет собой зив-афлиберцепт, вандетаниб, AG1024 или NVP-ADW742.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, в которой:
первый агент представляет собой антигенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из одного или нескольких субдоменов EC2-EC5 эктодомена E-кадгерина или его фрагмента - растворимого E-кадгерина (sEcad), но не субдомена EC1, или его антигенно активный фрагмент или другой вариант, или вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенный полипептид или его антигенно активный фрагмент или другой вариант; и
второй агент ингибирует эффектор во внутриклеточном сигнальном пути MAPK или сигнальном пути PI3K/Akt/mTOR.