Стволовые клетки в кардиологии: современное состояние проблемы

УДК 616.1-005.8:-039

СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ В КАРДИОЛОГИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

А.У.Джолдасбекова, А.М. Шиншарова, Г.Ж. Князова, М.А. Жакишева, Г.Н. Габдуллина АО «Национальный научный медицинский центр», г.Астана

В 2004 году на заседании Американской коллегии кардиологов прозвучало заявление Victor Dzau: "Благодаря клеточной и молекулярной терапии вскоре станут возможными репарация и регенерация миокарда после его инфарктного повреждения" [1]. Современные возможности лечения сердечной недостаточности (HF) будут значительно расширены за счет образования новых сократительных элементов в поврежденном миокарде или даже создания "клонированных сердец " из стволовых клеток (BMC). Если в настоящее время достигнуто эффективное лечение аритмии с помощью кардиостимуляторов и имплантируемых дефибрилляторов, дисфункции клапана с помощью протезов, коронарных обструкций путем проведения аорто-коронарного шунтирования или имплантации стентов с лекарственным покрытием, то HF, по-прежнему, остается основной нерешенной проблемой в кардиологии. В силу высокой стоимости гомографт - трансплантатов, обусловленной недостаточным резервом донорских органов и их склонности к осложнениям, последние не могут быть широко использованы в лечении терминальной стадии HF [2]. BMC-терапия является частью нового альтернативного лечения, именуемого "регенеративной медициной" [3]. Она является мультидисциплинарной и включает в себя молекулярную и клеточную биологию, эмбриологию, патологию, клинику и биоинженерию.

Использование BMC в кардиологии заключается не в одностороннем создании новых кардио-миоцитов, а в комплексном подходе к проблеме HF. Главным условием успешной реконструкции миокарда является предварительное устранение специфических причин глобальной или сегментарной HF. Например, в случае HF, развившейся в результате коронарной окклюзии (наиболее частая причина HF) клеточная терапия вряд ли приведет к формированию жизнеспособного функционирующего миокарда при отсутствии восстановленного кровоснабжения. Аналогично, новое поколение сосудов (за счет ангиогенеза или васкулогенеза) дистальнее виновной окклюзии вряд ли улучшит нарушенное кровоснабжение и, безусловно, не в состоянии компенсировать потерю кардиомиоцитов [4,5].

Также важно, что в отличие от прогениторных клеток, используемых в трансплантации костного мозга, функциональные элементы миокарда - это не отдельные кардиомиоциты, а клетки миокарда, которые интегрированы в многоклеточную структуру миофибрилл. Эти клетки ориентированы в специфических направлениях (при проведении имплантированной клеточной терапии следует избегать беспорядочной генерации миофибрилл, что само по себе является патологией). Клетки миокарда связаны с функциональными интеркалированными дисками, что интегрирует индивидуальную электрическую активность и сокращение. При рассмотрении этих проблем, необходимо осветить 2 основных фундаментальных исследования: 1) нормальное развитие сердца у эмбрионов и 2) доказательства физиологического продуцирования новой ткани в миокарде у взрослых.

Развитие сердца эмбриона в норме. В норме сердце эмбриона происходит, как минимум, из 3 клеточных популяций (возможно из 4): 1) кардиогенной или примордиальной сердечной мезодермы, которая генерирует миоциты, фибробласты, гладкомышечные клетки и некоторые эндотелиальные клетки; 2) про-эпикардильный орган, генерирующий эпикардиальные коронарные артерии и, вероятно, некоторые эндотелиальные и гладкомышечные клетки; 3) кардиальная нейронная популяция примитивной эктодермы, которая имеет значение для развития медии и разделения магистральных сосудов; 4) возможно, эмбриональные стволовые клетки, способствующие развитию сердца.

Развитие сердца эмбриона является сложным процессом, основным этапом которого является определение примордиальных клеток. Некоторые из мультипотентных клеток раннего эмбриона, изначально расположенных в латеральной мезодерме (splanchnic plate) в ее парных симметричных областях, мигрируют в область срединной линии, где взаимодействуют с передней эндодермой [6,7], что, вероятно, связано с выработкой эндогенных паракринных факторов [8-11]. Документировано существование как активных, так и ингибирующих факторов [12,13]. К ним относятся костные морфогенети-ческие протеины (BMPs) и фактор роста фибробластов (FGFs), с одной стороны, и Wnts ингибирующий фактор, с другой стороны [14]. Фенотипы миокардиальных клеток определены геном экспрессии ряда специфических, уникальных факторов транскрипции (и белковых молекул), которые появляются во время эмбрионального развития во временной и пространственной последовательности и могут быть использованы в качестве диагностических маркеров [13-15]. Последующие кардиальные транскрипционные протеины регулируют специализацию и преконтрактильные клетки сердца: NkX-2.5; GATA-4, 5 и 6; Tbx5; сывороточный фактор ответа (SRF); миокардин и миоцит-специфический усилитель связывающего фактора (MEF 2c) [9-13]. Данные экспериментальной эмбриологии показали, что экстра-кардиальная мезодерма, как правило, не производит сердечную ткань, но это может произойти при ее трансплантации в специфическую кардиальную экстрацелюлярную медию [9,11]. Экстракардиальная задняя мезодерма, как правило, также не производит сердечную ткань, но может экспрессировать кардиальные фенотипы под влиянием внеклеточных регуляторов, таких как BMP, FGFs, Wnt, и Dickkopf

1 [9, 11, 13]. Данный феномен позволяет предположить, что внеклеточный матрикс является одним из важнейших носителей сигналов, запускающих клеточную миграцию, которая необходима для приобретения надлежащей межклеточной пространственной и функциональной организации [9, 11, 13, 16, 17]. Процесс окончательного формирования камер сердца и элементов проводящей системы [12, 13,16] регулируют гены, аналогичные генам, кодирующим транскрипционные факторы (Hand 1, Cited 1, и Irx 1/2/3; узловой протеин connexins 40 и 43), а также натрийуретический предсердный пептид и цитоскелетный протеин Chisel [9, 12, 13, 16]. Кроме того, было доказано, что клетки, расположенные в кардиогенных зонах в течение 4 и 5 стадий Hamburger-Hamilton (которые в норме не вызывают роста гемопоэтических клеток) производят дифференцированные клетки крови при экспериментальной трансплантации в гемопоэзстимулирующую среду, тем самым предполагая, что прекардиальная мезодерма является мультипотентной [9]. Т. о., примитивные эмбриональные клетки обладают широким спектром клеточной пластичности в экспериментальных условиях.

Стволовые клетки в нормальном и пораженном сердце. Ряд исследователей рассматривают способность зрелых кардиомиоцитов к естественной репликации [23-34]. Anversa P. et al.. предложили инновационную концепцию о том, что сердце взрослого человека не окончательно дифференцировано и имеет определенные популяции BMC, способных репродуцироваться и дифференцироваться в мио-циты [23]. Первоначально, в патологоанатомическом исследовании эти авторы продемонстрировали, что миокард взрослого человека содержит репродуктивные клетки; обнаружены миоциты, находящиеся в состоянии митоза: 0,015% миоцитов в гистологических исследованиях при HF [21,22,25] и 0,08% миоцитов при инфаркте миокарда (MI) [22]. Кроме того, при использовании передовых гистологических методов, идентифицирующих Y-хромосому хозяина (биопсии или аутопсии) при гендерном несоответствии пересадки сердца исследователи могут получить уникальную возможность наблюдать как мужские клетки хозяина (несущие Y-хромосому), особенно с признаками миоцитов, могут развиваться в женском донорском сердце [31]. Исследования по кардиальной трансплантации сердца показали, что частота кардиальных химер сильно варьирует (от 0% до 30%) и снижается с возрастом трансплантата [31-38]. Эти находки гендерного несоответствия трансплантированного сердца предполагают, что циркулирующие стволовые клетки хозяина могут мигрировать и обосноваться в пересаженном сердце, формируя новые миофибриллы [31,39]. В пользу этого также свидетельствует обнаружение циркулирующего пула клеток, экспрессирующих маркеры кардиального происхождения (например, Nkx2.5, GATA-4, и MEF2C), полученные из неадгезивной популяции постнатальных BMC; последние не экспрессируют гемопоэтические маркеры [40]. Дополнительно, мобилизация этих клеток из костного мозга в миокард была усилена за счет MI и хемоаттрактантов, предполагая, что эта негемопоэти-ческая популяция клеток костного мозга представлена кардиальными клетками-предшественниками, которые потенциально важны для регенерации миокарда. Альтернативно, может произойти слияние клеток (с пенетрацией донорских клеток в ядро хозяина), или присоединение воспалительных/ стволовых клеток хозяина к донорским миоцитам, особенно при отторжении аллотрансплантата [41-46].

Hocht-Zeisberg E. et al. [34] в аутопсиях 5 мужчин, получивших женские гетеротрансплантаты и умерших в течение от 1 до 28 дней после острого MI, идентифицировали Y-хромосомы миоцитов согласно следующим критериям: 1) флюоресцентный гибридный анализ in situ (FISH), с одновременным иммунофлюоресцентным микроскопическим определением CD45 и CD68 (маркеры воспалительных клеток), 2) морфологические критерии кардиомиоцитов, оцененные иммунофлюоресцентным методом с использованием кардиоспецифических антител; и 3) 3-мерной конфокальной микроскопии для внедрения ядер в цитоплазму. Авторы определили, что 80% клеток, первоначально считающихся " принимающими кардиомиоцитами", при проведении флюоресцентной микроскопии оказались "локализованными вне кардиомиоцитов" (невоспалительные Y-хромосома-содержащие прогенитор-ные клетки, прилегающие к мембране кардиомиоцитов). У пациентов с перенесенным MI с трансплантированным сердцем только 0,21% из тысячи исследованных клеток являются миоцитами, помеченными как Y-хромосома-содержащие; в контрольной группе без перенесенного MI, пол-несовпадающие пациенты с трансплантированным сердцем имели низкую частоту таких миоцитов (0,04%). Данные наблюдения предполагают, что только в исключительных случаях, особенно после MI, донорское сердце продуцирует кардиомиоциты реципиента, вероятно, из прогениторных клеток костного мозга. Anversa P. et al. [26] пришли к выводу, что, кроме кардиомиоцитов на конечной стадии дифференциации в сердце в норме существуют и другие клетки с мультипотентным потенциалом. Последними могут быть резидентные клетки, обладающие способностью к репликации и превращению в зрелые функциональные миоциты, или мигрирующие из костного мозга мультипотентные клетки, которые постоянно колонизируют сердце и могут продуцировать зрелые кардиальные клетки [22-26]. Косвенным основанием этого вывода служат исследования по апоптозу и некрозу в здоровом сердце взрослого: при отсутствии регенеративной способности клеток их спонтанная гибель быстро привела бы к атрофии органа [25, 26]. При исследовании сердца крысы, исследователи подсчитали, что около 94200 миоцитов погибают в течение 24-часового периода [26]. Поскольку общее количество миоцитов в сердце крысы составляет около 13 миллионов, то при отсутствии регенерации все кардиальные клетки могут погибнуть в течение 5 месяцев [24,26]. Последние открытия молекулярной кардиологии подтверждают

данные Anversa P. et al. [26]. Laugwitz K.L. et al., используя технологию Cre/lox, сумели специально обозначить постоянную популяцию кардиогенных клеток-предшественников у крыс, мышей и людей, которые экспрессируют ген islet-1: ген, изначально выполняющий итерацию в ранних эмбриональных мезодермальных клетках, программирующий их миокардиальное происхождение [40]. Данные культивации показали, что islet-1 клетки, изолированные из постнатального сердца, могут пролифериро-ваться и дифференцироваться внутри клеток, экспрессирующих миокардиальные маркеры и обладающих способностью генерировать потенциал действия без признаков слияния. Экспрессируют ли islet-1 клетки гемопоэтические или негемопоэтические маркеры BMC еще не определено, однако наличие постоянной популяции клеток, экспрессирующих очень ранние эмбриональные маркеры, связанных с кардиогенезом повышает возможности регенеративных клеток.

Доказательства экспериментальной пластичности стволовых клеток и кардиогенного потенциала у взрослых животных и людей. Исследования последних лет, проведенные на сердцах взрослых животных и людей, предполагают, что кардиальные и некардиальные стволовые клетки, полученные из костного мозга, головного мозга, скелетной мускулатуры, жировой ткани, печени или периферической крови, могут стать кардиомиоцитами после прохождения естественной миграции или экспериментальной трансплантации в сердце [49-56]. Эти данные показывают, что наличие таких клеток во внеклеточной кардиальной среде взрослых (которое может потребоваться при ишемии или повреждении) индуцирует созревание кардиальных фенотипов; таким образом, терапия стволовыми клетками может быть эффективна для регенерации инфарцированного миокарда [21-39, 41-57]. Имплантация взрослых BMC с целью регенерации миокарда была первоначально выполнена на животных [50, 51], позже и на человеке. В исследовании на животных, Orlic D. et al. [50] использовали модели трансгенных мышей для определения судьбы остро имплантированных костномозговых клеток, которые были прямо инъецированы в приграничные регионы экспериментального MI. На 9й день, вновь образованный миокард занимал 68% желудочка.

Murry C.E. et al. [57] использовали подобную линию трансгенных мышей, в ядрах которых локализована р-гликозидаза, внедренная для мониторирования дифференциации трансплантированных гематопоэтических клеток в моделях MI, вызванного лигированием или прижиганием. В этих условиях, трансплантированные Lin-, c-Kit+ гемопоэтические стволовые клетки не продемонстрировали признаков трансдифференциации внутри кардиомиоцитов [57]. В другом эксперименте с трансплантацией костного мозга у летально облученных мышей, те же авторы обнаружили лишь редкие новые миоциты донорского происхождения в периинфарктной зоне [57]. Эти данные согласуются с результатами, полученными Jackson K.A. et al. [51], которые обнаружили донорские кардиомиоциты в 0,02% миофибрилл в периинфарктной зоне после подобной трансплантации костного мозга (включая побочные популяции, гемопоэтические стволовые клетки), которая была выполнена спустя 60 минут после лигирования коронарной артерии. Balsam L.B. et al. [58] сообщили, что 30% гемопоэтических стволовых клеток, имплантированных в мышиные модели острого MI, оставались жизнеспособными на 10-й день; и только 0,2% клеток оставались жизнеспособными на 30-й день исследования, когда стволовые клетки развиваются в основном в зрелые миелоидные или лимфоидные клетки, но не в миокардиальные клетки. Используя иммунодефицитную модель мыши и молекулярные маркеры, Yeh E.T. et al. [55] обнаружили, что циркулирующие CD34+ клетки периферической крови были в состоянии внедриться в сердце и кровеносные сосуды и трансдифференцироваться в кардиомиоциты, сосудистые гладкомышечные клетки и другие виды кардиоваскулярных клеток. Однако они обнаружили, что приживление в значительной степени зависит от ишемического повреждения. Важно отметить, что на основе хромосомных маркеров, они обнаружили, что CD34+ клетки, изолированные из периферической крови, могут прямо трансдифференцироваться в определенные типы кардиальных клеток. Учитывая значимость знаний о слиянии клеток [56], механизмов их пластичности, потребности в повреждении, особенно важны продолжающиеся исследования на животных моделях, пилотные исследования на людях для тестирования потенциала BMC в регенерации миоцитов и функциональной кардиальной ткани [59-82].

"Клеточной кардиомиопластике" с использованием аутологичных зрелых BMC для регенерации миокарда подверглись больные с критической HF ишемического генеза и больные с острым MI [59]. В Германии, Strauer B.E. et al. [60] тестировали аутологичные интракоронарные мононуклеарные BMC, введенные спустя 5-9 дней после коронарной ангиопластики, выполненной в течение 12 часов после острого MI. В сравнении с 10-членами контрольной группы, которым проводилась изолированная коронарная ангиопластика, у 10 реципиентов BMC обнаружено повышение сегментарной подвижности стенок на 3-й месяц наблюдения. Assmus B. et al. [75] получили подобные результаты в пилотном исследовании, включившем в себя 20 пациентов, которым проведена BMC-терапия спустя 4 дня после экстренной стент-ангиопластики при остром MI. BMC (n=9) или циркулирующие прогениторные клетки крови (n=11) были введены в «виновные» сосуды, конечной точкой наблюдения была функциональная переоценка на 4-й месяц. В США Perin E.C. et al. [77] провели первое клиническое исследование по определению безопасности использования BMC для лечения HF гибернированного миокарда. Авторы продемонстрировали стимуляцию BMC ангиогенеза, что объясняло зарегистрирован-

ное заметное улучшение глобальной EF (от 0,20 до 0,29) и уменьшение на 75% зоны обратимой ишемии. Эти исследователи использовали катетер с короткой иглой для инъекции аутологичных BMC субэндокардиально с помощью электромеханического картирования. В исследование были включены 14 пациентов основной группы и 7 пациентов контрольной группы. Критериями включения были перенесенный MI, фракция выброса (EF) менее 0,40, неоперабельная коронарная обструкция, и доказанный с помощью ядерной сцинтиграфии обратимый перфузионный дефицит. Другие исследователи [54,59,78,81,82,83] успешно вводили альтернативные виды аутологичных стволовых клеток - скелетные миобласты в рубцовую ткань миокарда во время операции коронарного шунтирования или чре-скожного вмешательства.

Гипотеза о том, что цитокины могут повысить высвобождение и эффективную дифференциацию зрелых BMC [84-91] была протестирована на экспериментальных моделях MI. В пилотном исследовании [89] использовали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-SCF) и фактор BMC для неоваскуляризации, но не регенерации миоцитов. Эмбриональные BMC могут играть потенциальную роль в клеточной терапии [10,92-97]. Однако их применение ограничено в связи с риском иммунологической реакции аллотрансплантата [98,99]. До сих пор на культуре in vitro не получен слой чистой линии кардиомиоцитов из эмбриональных клеток. Тем не менее, первые попытки использования кар-диомиоцитов, генерированных из стромальных клеток мозга, были успешными на культуре ткани [99]. Нуклеарная трансфер-технология (лечебное клонирование) [100] может решить проблемы генерирования адекватных клеток и устранения возможности аллогенного отторжения [101], но эта технология еще экспериментальная [102]. Последние технические инновации, представленные Hwang W.S. et al. [103], могут значительно улучшить шансы применения эмбриональных клеток. Эти исследователи in vitro получили пациент-специфические, иммунологически совместимые, человеческие эмбриональные (тотипотентные) клетки, что открывает возможности продуцирования неограниченного числа идеальных клеток. Тем не менее, необходимо проведение дальнейших экспериментов на животных с целью создания in vitro направленной дифференцировки до клинических испытаний. Кроме того, низка вероятность того, что тканевые условия (на границе зоны острого MI или в зоне гибернирован-ного миокарда) могут автоматически индуцировать ("паракринный эффект" [104]) надлежащую дифференциацию мультипотентных или тотипотентных клеток. Также могут быть использованы сигналы цитокинов, которые возможно идентифицировать. Данный подход может улучшить эффективность зрелых BMC [105] или, альтернативно, это может способствовать дедифференциренциации зрелых клеток обратно в плюри- или мультипотентное состояние [106]. Попытка реинициировать клеточный цикл через гиперэкспрессию цикл-стимулирующих факторов привела к немедленному апоптозу кардиомиоцитов в первых экспериментах [66]. Однако последние данные говорят о том, что эмбриональные BMC имеют различные возможные пути дифференциации и, что эмбриональная интерстициальная матрица обычно несет мессенджеры и индукторы финального выбора (которые пока еще не известны).

BMC-терапия. Использование различных типов прогениторных клеток (таблица 1) с помощью эндоваскулярных (внутривенных или внутрикоронарных) инъекций была проведена в ряде исследований [60,75,76,81,108]. При внутрикоронарном введении есть риск микрососудистых облитераций и слабого терапевтического эффекта, если BMC проходят через стенку коронарных артерий и мигрируют экстра-васкулярно. BMC, по всей видимости, мигрируют через артериальную или капиллярную стенку лучше, чем скелетные миобласты [109,110]. Сосудистый доступ менее перспективный, чем прямые интраму-ральные инъекции в целевой миокард хирургическим путем (через эпикардиальный доступ) [59,78,79] или с помощью катетера (через эндокардиальный доступ [69,73,77,81,111]. Однократное прямое интра-муральное введение BMC может быть недостаточно эффективным для ишемизированной территории (реваскуляризация может быть предпосылкой для дифференциации и роста кардиомиоцитов).

Таблица 1 - Источники стволовых клеток

Тип Источники Маркеры

Эмбриональные Бластоциты; Аллогенные -

Умбиликальные Умбиликальная кровь Аллогенные CD34+, CD133+

зрелые тканевые Костно-мозговые гемопоэтические стволовые клетки (аутологичные) Костно-мозговые мезенхимальные клетки (стромальные, аутологичные) Скелетные миобласты (сателлитные клетки, аутологичные) Кровяные (аутологичные) CD45+ CD45" CD56+ CD34+

Специфическая клиническая проблема кардиальной клеточной терапии: биология старения. М1 - это, прежде всего, болезнь пожилых людей, а стареющий миокард и миокард молодых людей биоло-

гически различаются [112]. Nadal-Ginard B. et al. [25] недавно объяснили старение миокарда преобладанием расширенных миофибрилл (объем> 90000 мм3), экспрессирующих p16INK4 - маркер клеточного старения и повышения апоптоза. Скорее всего, молекулярные сигналы таких клеток и их внеклеточной среды не столь благоприятны для дифференциации, миграции и интеграции стволовых клеток, как сигналы, присутствующие в молодых сердцах. Необходимо исследование данных сигналов, т.к. это позволит ученым модифицировать межклеточную среду, что благоприятно для успешного лечения BMC. Получены достоверные результаты в экспериментах, выполненных на культуре эндотели-альных прогениторных клеток [112]. Введение более 15 mg/ml высокочувствительного С-реактивного протеина (CRP) в медию приводило к достоверному ингибированию дифференциации эндотелия, повышению апоптоза и нарушению ангиогенеза [112]. Такое повышение уровня CRP часто наблюдается у пожилых пациентов с MI. Обсуждение возраста доноров также относится к нуклеарной передаче техники клонирования, как показано группой Hwang W.S. [103].

Биологическая характеристика патологических состояний для терапии стволовыми клетками. BMC-терапия острого и перенесенного MI будет различна, т.к. они отличаются по изменению анатомической структуры и биологическому поведению. Основным функциональным событием, вызывающим острый MI, является резкое снижение коронарного кровотока ниже уровня, необходимого для поддержания контрактильной функции и анатомической целостности [113]. Улучшение функции миокарда с помощью клеточной терапии, вероятно, не может произойти в критически ишемизированном миокарде [74, 113]. Реваскуляризация окклюзированной виновной коронарной артерии может быть предпосылкой успешной терапии [111, 114]. Первые эксперименты терапии BMC в таких условиях предполагают, что неоваскуляризация возникает часто, но только в дистальных капиллярных сетях [28,66,73]. Пока отсутствуют доказательства генерации BMC новой проксимальной артерии (предоставляется из медиального слоя), хотя трансформация капилляров (обнаженные эндотелиальные каналы) в артерии происходит длительный период времени, как у эмбрионов, так и у взрослых людей. В ткань инфарцированного миокарда, подвергшегося дегенерации клеток миофибрилл (в течение первых нескольких часов после MI) и тканевой реабсорбции (вскоре после дегенерации клеток), инвази-руются клетки воспалительного ряда [113]. Это способствует тому, что интерстициальная среда экс-прессирует сигналы, способствующие дифференциации BMC в воспалительные или миелоидные клетки, и по предположению Pfeffer M.A. et al., введение BMC должно сопровождаться агрессивным, искусственным усилением сигнала, способствующего артериогенезу и развитию миофибрилл, а не рубцовой ткани [115].

Нормальное эмбриологическое развитие миокарда (не говоря уже о сердце в целом с его клапанами и комплексной архитектурой) зависит от серии скоординированных последовательных необратимых событий (клеточная дифференциация, экспрессия генов, миграция и аутокринная секреция) [16], которые трудно представить как воспроизводимые в сердце взрослого в нормальных условиях. Хотя трансплантация BMC при экспериментально созданном MI в его приграничные области предполагает, что некоторые BMC будут развиваться в клетки миокарда, вряд ли можно ожидать эффективное возобновление роста миокарда на протяжении всей инфарцированной области. Миграция BMC в межклеточную среду, которая значительно отличается от эмбрионального кардиального геля, весьма маловероятна; в то же время удовлетворительная пространственная и функциональная интеграция новых кардиомиоцитов в оставшийся жизнеспособный миокард представляет собой серьезный вызов.

Протокол Perin E.C. et al. [77] предполагает, что постинфарктное состояние, известное как гибер-нирующий миокард, должно стать целью клеточной терапии, однако, это условие включает в себя хронический дефицит кровоснабжения миокарда, который, по крайней мере, частично восстановлен, даже если его функция и метаболизм остаются сниженными. Без существенного решения проблемы адекватного кровоснабжения у подобных "неоперабельных" пациентов, маловероятно, что новые миофибриллы, если они развились, позволят улучшить состояние; а, скорее, они усилят метаболический дефицит. Таким образом, гибернирующий миокард в первую очередь нуждается не столько в новых миофибриллах, сколько в восстановлении уже существующих при условии увеличения кровоснабжения. Подобное восстановление кровоснабжения явилось причиной улучшений, которые наблюдали Perin E.C. et al. [77].

Клеточная терапия при перенесенном MI, в отличие от острого MI, в отсутствие реваскуляриза-ции сталкивается со следующими проблемами: виновная эпикардиальная коронарная артерия, как правило, пораженная диффузным склерозом и относительно атрофированная; существенно сокращенная микроваскулярная сеть, переваренные и реабсорбированные миофибриллы, утолщенная интерстициальная соединительная ткань из-за обильного отложения коллагена вокруг изолированных мумифицированных миоцитов. Локальный кардиальный скелет и архитектура, также претерпевают определенную степень ремоделирования, которая может повлечь за собой значимое необратимое увеличение объемов [116]. В этих условиях, введение BMC едва ли позволит восстановить функционирующий миокард, даже при выполнении хирургической коронарной реваскуляризации.

Клинические исследования по применению стволовых клеток при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). В таблице 2 представлены исследования по применению стволовых клеток

при интракоронарном их введении. Конечной точкой наблюдения в данных исследованиях было изменение EF левого желудочка (LV). В исследованиях BOOST (6 мес наблюдения) [123], REPAIR-AMI [125], TOPCARE-CHD [127], а также в мета-анализе 18 рандомизированных исследований [130] получены положительные результаты BMC-терапии: выявлено улучшение систолической функции LV, обнаружен достоверный прирост EF от 2,9 до 6,7 (p<0,05) при среднесрочном наблюдении (от 3 до 18 месяцев).

Таблица 2 - Клинические исследования по применению стволовых клеток при БТЕМ1

Исследование Дизайн исследования Популяция больных Введенные ф-ры П-д набл Изменение EF (Echo, MRI) Р

STEMMI [121] Проспективное, двойное-слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое Пациенты с STEMI <12ч и успешным PCI. (n=78) G-SCF 6 мес 8,5 0,9

REVIVAL 2 [122] Двухцентровое двойное слепое рандомизированное Пациенты с STEMI <12ч и успешным PCI. Размеры инфаркта >5% SPECT. (n=114) G-SCF 6 мес 2 0,14

BOOST [123] Одноцентровое рандомизированное Пациенты после успешного PCI по поводу первого STEMI. Без многососудистого заболевания, без шока. (n=65) Аутологич - ные BMC 6 мес 6,7 0,00260 0,0026

BOOST 5 лет результаты [124] Одноцентровое рандомизированное Пациенты после успешного PCI по поводу первого STEMI. Без многососудистого заболевания, без шока. (n=65). Аутологич - ные BMC 5 лет -2,5

REPAIR-AMI [125] Мультицентровое рандомизированное Пациенты после успешного PCI по поводу первого STEMI. EF<45%. (n=204). BMC 6 мес 5,5 0,01

ASTAMI [126] Двухцентровое неслепое рандомизированное Пациенты после успешного PCI по поводу первого STEMI передней стенки. Виновная LAD prox. Без шока. (n=100). Монону- клеарные BMC 6 мес 8 0,7

TOPCARE-CHD [127] Одноцентровое, трехфазное, неслепое, рандомизированное Пациенты с MI >3 мес. Региональная дисфункция LV, patent (открытая) LAD. (n=17) Прогени- торные клетки 3 мес 2,9 0,001

[128] Двойное слепое рандомизированное Пациенты с STEMI>24, успешной PCI, дисфункцией LV. (n=67) Аутологич - ные BMC 4 мес 3,4 0,36

BOOST [129] Проспективное рандомизированное частично слепое, контролируемое одноцентровое исследование Пациенты с STEMI<5дней, успешной PCI, дисфункция LV. (n=60) Аутологич - ные BMC 18 мес 5,9 0,27

Исследование Дизайн исследования Популяция больных Введенные ф-ры П-д набл Изменение EF (Echo, MRI) p

[130] Мета-анализ рандомизированных исследований 18 рандомизированных исследований, включивших пациентов с ИБС, которым проведена трансплантация BMC. (n=999) Зрелые BMC 3-18 мес 3,66 [1,935,4] <0,001

PCI-чрескожная коронарная интервенция, LAD-передняя нисходящая артерия, Echo-эхокардиография, MRI-магнитнорезонансное исследование.

Примечательно исследование BOOST [123,125,129], которое продемонстрировало достоверный прирост EF при среднесрочном наблюдении (6 мес.) и отсутствие долгосрочного улучшения систолической функции LV при периоде наблюдения - 18 месяцев и 5 лет. Abdel-Latif провел мета-анализ 18 рандомизированных исследований; конечными точками наблюдения были средняя EF, размеры MI, систолический и диастолический объемы LV [130]. Автор пришел к заключению, что BMC-терапия ассоциируется с умеренным улучшением систолической функции LV как при остром MI, так и при хронической ишемической болезни сердца.

В исследовании REPAIR-AMI дополнительно проведен анализ больших неблагоприятных коронарных событий (MACE) в течение 1 года. Так обнаружена достоверно более низкая частота MACE в основной группе в сравнении с группой плацебо: 2% и 12% соответственно, p=0,006 [125]. Janssens et al. не отметили улучшения глобальной функции LV, однако выявили благоприятный эффект BMC-терапии при STEMI на инфарктное ремоделирование: улучшение индекса массы LV, конечного контрастирования, систолического утолщения стенки LV (p<0,05) [128,131].

Т.о., результаты BMC-терапии болезней сердца неоднозначные; необходимо большее количество подобных исследований, а главное создание единого протокола исследований с едиными рекомендациями по выбору типа стволовых клеток, пути их введения, методу определения контрактиль-ной функции LV.

Литература

1. Dzau V.J. Simon Dack lecture. American College of Cardiology Scientific Session News; 2004.

2. Hunt S.A., Frazier O.H. Mechanical circulatory support and cardiac transplantation // Circulation. - 1998.

- V. 97. - P.2079-90.

3. Mironov V., Visconti R.P. What is regenerative medicine? Emergence of applied stem cell and developmental biology // Expert Opin Biol Ther. - 2004. - V.4. - P.773-81.

4. Asahara T., Murohara T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis // Science. -1997. - V.275. - P. 964-7.

5. Hamano K., Nishida M. Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease: clinical trial and preliminary results // Jpn Circ J. - 2001. - V.65.

- P. 845-7.

6. Lough J., Sugi Y.. Endoderm and heart development // Dev. Dyn. - 2000. - V.217. - P.327-42.

7. Nakamura T., Schneider M.D. The way to a human's heart is through the stomach: visceral endoderm-like cells drive human embryonic stem cells to a cardiac fate // Circulation. - 2003. - V.107. - P.2638-9.

8. Sugi Y., Markwald R.R. Endodermal growth factors promote endocardial precursor cell formation from precardiac mesoderm // Dev. Biol. - 2003. - V.263. - P.35-49.

9. Sachinidis A., Fleischmann B.K. Cardiac specific differentiation of mouse embryonic stem cells // Cardiovasc Res. - 2003. - V.58. - P.278-91.

10. Eisenberg L.M., Kubalak S.W., Eisenberg C.A. Stem cells and the formation of the myocardium in the vertebrate embryo // Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. - 2004. - V.276. - P.2-12.

11. Solloway M.J., Harvey R.P. Molecular pathways in myocardial development: a stem cell perspective // Cardiovasc Res. - 2003. - V.58. - P.264-77.

12. Harvey R.P., Rosenthal N., editors. Heart development // San Diego: Academic Press; 1999.

13. Harvey R.P. Molecular determinants of cardiac development and congenital disease. In: Rossant J, Tam PP, editors. Mouse development: patterning, morphogenesis and organogenesis // San Diego: Academic Press; 2002. p. 331-70.

14. Behfar A., Zingman L.V. Stem cell differentiation requires a paracrine pathway in the heart // FASEB J.

- 2002. - V.16. - P.1558-66.

15. Barron M., Gao M., Lough J. Requirement for BMP and FGF signaling during cardiogenic induction in non-precardiac mesoderm is specific, transient, and cooperative // Dev Dyn. - 2000. - V.218. - P. 383-93.

16. Mjaatvedt C.H., Yamamura H. Mechanisms of segmentation, septation, and remodeling of the tubular

heart: endocardial cushion fate and cardiac looping. In: Harvey RP, Rosenthal N, editors. Heart development // San Diego: Academic Press; 1999. p. 159-77.

17. Eisenberg L.M., Moreno R. Multiple stem cell populations contribute to the formation of the myocardium // Ann N Y Acad Sci. - 2005. - V.1047. - P. 38-49.

18. Eisenberg L.M., Eisenberg C.A. Stem cell plasticity, cell fusion, and transdifferentiation // Birth Defects Res C Embryo Today. - 2003. - V.69. - P. 209-18.

19. Orlic D., Kajstura J. Quaini F. et al. Mobilized bone marrow cells repair the infracted heart, improving function and survival // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - V. 98. - P.10344-9.

20. Orlic D. Adult stem cells: can they differentiate? // Blood. - 2003. - V.102. - P. 4249-50.

21. Kajstura J., Leri A. Myocyte proliferation in end-stage cardiac failure in humans // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - V.95. - P. 8801-5.

22. Beltrami A., Urbanek K. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction // N Engl J Med. - 2001. - V.344. - P. 1750-7.

23. Anversa P., Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart // Circ Res. - 1998. - V. 83. - P.1-14.

24. Chimenti C., Kajstura J. Senescence and death of primitive cells and myocytes lead to premature cardiac aging and heart failure // Circ Res. - 2003. - V.93. - P.604-13.

25. Nadal-Ginard B., Kajstura J., Leri A., Anversa P. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure // Circ Res. - 2003. - V.92. - P.139-50.

26. Anversa P., Nadal-Ginard B. Myocyte renewal and ventricular remodeling // Nature. - 2002. - V.415.

- P.240-3.

27. Beltrami A.P., Barlucchi L. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration // Cell. - 2003. - V.114. - P. 763-76.

28. Leri A., Kajstura J. Some like it plastic // Circ Res. - 2004. - V.94. - P.132-4.

29. Anversa P., Kajstura J. Primitive cells and tissue regeneration // Circ Res. - 2003. - V.92. - P.579-82.

30. Urbanek K., Quaini F. Intense myocyte formation from cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - V.100. - P. 10440-5.

31. Quaini F., Urbanek K. Chimerism of the transplanted heart // N Engl J Med. - 2002. - V. 346. - P. 5-15.

32. Glaser R., Lu M.M. Smooth muscle cells, but not myocytes, of host origin in transplanted human hearts// Circulation. - 2002. -V. 106. - P. 17-9.

33. Laflamme M.A., Myerson D. Evidence for cardiomyocyte repopulation by extracardiac progenitors in transplanted human hearts //Circ Res. - 2002. - V.90. - P.634-40.

34. Hocht-Zeisberg E., Kahnert H. Cellular repopulation of myocardial infarction in patients with sex-mismatched heart transplantation // Eur Heart J. - 2004. - V.25. - P.749-58.

35. Kvasnicka H.M., Wickenhauser C. Quantifying chimeric cardiomyocytes // Circulation. - 2003. - V. 108

- P. 60-6.

36. Deb A., Wang S. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present in adult human heart: A study of gender-mismatched bone marrow transplantation patients // Circulation. - 2003. - V.107. - P.1247-9.

37. Hruban R.H., Long P.P. Fluorescence in situ hybridization for the Y-chromosome can be used to detect cells of recipient origin in allografted hearts following cardiac transplantation // Am J Pathol. - 1993. - V. 142. - P.975-80.

38. Muller P., Pfeiffer P. Cardiomyocytes of noncardiac origin in myocardial biopsies of human transplanted hearts // Circulation. - 2002. - V.106. - P.31-5.

39. Badorff C., Brandes R.P. Transdifferentiation of blood-derived human adult endothelial progenitor cells into functionally active cardiomyocytes // Circulation. - 2003. - V.107. - P.1024-32.

40. Laugwitz K.L., Moretti A. Postnatal isl1+ cardioblasts enter fully differentiated cardiomyocyte lineages // Nature.-2005. - V.433. - P.647-53.

41. Terada N., Hamazaki T. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion //Nature.- 2002. - V. 416. - P. 542-5.

42. Ying Q.L., Nichols J. Changing potency by spontaneous fusion // Nature. - 2002. - V.416. - P. 545-8.

43. Rudnicki M.A. Marrow to muscle, fission versus fusion // Nat Med. - 2003. - V.9. - P. 1461-2.

44. Nygren J.M., Jovinge S. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation// Nat Med. - 2004. - V.10. - P.494-501.

45. Oh H., Bradfute S.B. Cardiac progenitor cells from adult myocardium:homing, differentiation, and fusion after infarction // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - V. 100. - P.12313-8.

46. Anversa P., Nadal-Ginard B. Cardiac chimerism: methods matter // Circulation. - 2002. - V.106. - e129-31.

47. Sussman M.A., Anversa P. Myocardial aging and senescence: where have the stem cells gone? // Annu Rev Physiol. - 2004. - V.66. - P.29-48.

48. Schwartz R.S., Curfman G.D. Can the heart repair itself? // N Engl J Med. - 2002. - V.346. - P.2-4.

49. Planat-Benard V., Menard C. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from adipose tissue stroma cells // Circ Res. - 2004. - V. 94. - P. 223-9.

50. Orlic D., Kajstura J. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium // Nature. - 2001. - V.410. - P.

51.

52

53

54

55

56

57.

58

59

60

61.

62

63

64

65

66

67.

68

69

70

71.

72

73

74.

75

76

77.

78

79

80

81.

701-5.

Jackson K.A., Majka S.M. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells // J Clin Invest. - 2001. - V. 107. - P. 1395-402.

Malouf N.N., Coleman W.B. Adult-derived stem cells from the liver become myocytes in the heart in vivo // Am J Pathol. - 2001. - V.158. - P. 1929-35.

Orlic D., Hill J.M., Arai A.E. Stem cells for myocardial regeneration // Circ Res. - 2002. - V.91. - P. 1092-102.

Menasche P., Hagege A.A. Myoblast transplantation for heart failure // Lancet. - 2001. - V.357. - P. 279-80.

Yeh E.T., Zhang S. Transdifferentiation of human peripheral blood CD34+-enriched cell population into cardiomyocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells in vivo // Circulation. - 2003. - V.108.

- P.2070-3.

Zhang S. Both cell fusion and transdifferentiation account for the transformation of human peripheral blood CD34-positive cells into cardiomyocytes in vivo // Circulation. - 2004. - V. 110. - P.3803-7. Murry C.E. Haematopoietic stem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts // Nature. - 2004. - V.428. - P. 664-8.

Balsam L.B., Wagers A.J. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium // Nature. - 2004. - V. 428. - P. 668-73.

Chachques J.C., Acar C. Cellular cardiomyoplasty: clinical application // Ann Thorac Surg. - 2004. -V.77. - P.1121-30.

Strauer B.E. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans // Circulation. - 2002. - V. 106. - P. 1913-8.

Stamm C., Westphal B. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration// Lancet.-2003.-V.361 .-P. 45-6.

Kawamoto A. Intramyocardial transplantation of autologous endothelial progenitor cells for therapeutic

neovascularization of myocardial ischemia // Circulation. - 2003. - V.107. - P.461-8.

Caplice N.M., Gersh B.J. Stem cells to repair the heart: a clinical perspective // Circ Res. - 2003. - V.92.

- P.6-8.

Ozbaran M., Omay S.B. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with congestive heart

failure due to ischemic heart disease // Eur J Cardiothorac Surg. - 2004. - V.25. - P.342-51.

Agbulut O. Comparison of human skeletal myoblasts and bone marrow-derived CD133+ progenitors for

the repair of infarcted myocardium // J Am Coll Cardiol. - 2004. - V. 44. - P.458-63.

von Harsdorf R., Poole-Wilson P.A., Dietz R. Regenerative capacity of the myocardium: implications for

treatment of heart failure // Lancet. - 2004. - V.363. - P.1306-13.

Siminiak T., Kurpisz M. Myocardial replacement therapy // Circulation. - 2003. - V.108. - P.1167-71. Sunkomat J.N., Gaballa M.A. Stem cell therapy in ischemic heart disease // Cardiovasc Drug Rev. -2003. - V.21. - P. 327-42.

Forrester J.S., Price M.J. Stem cell repair of infracted myocardium: an overview for clinicians // Circulation.

- 2003. - V.108. - P. 1139-45.

Barbash I.M. Systemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium: feasibility,cell migration, and body distribution // Circulation. - 2003. - V.108. - P.863-8. Korbling M., Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair - a new therapeutic concept? // N Engl J Med. -2003. - V.349. - P.570-82.

Tang G.H. Cell transplantation to improve ventricular function in the failing heart // Eur J Cardiothorac Surg. - 2003. - V.23. - P.907-16.

Perin E.C., Geng Y.J., Willerson J.T. Adult stem cell therapy in perspective // Circulation. - 2003. - V.107.

- P.935-8.

Lee M.S., Makkar R.R. Stem-cell transplantation in myocardial infarction: a status report // Ann Intern Med. - 2004. - V.140. - P. 729-37.

Assmus B. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI) // Circulation. - 2002. - V.106. - P.3009-17.

Wollert K.C. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial // Lancet. - 2004. - V.364. - P.141-8.

Perin E.C., Mesquita C.T. et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure // Circulation. - 2003. - V.107. - P.2294-302.

Menasche P. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction // J Am Coll Cardiol. - 2003. - V.41. - P.1078-83.

Hagege A.A. Viability and differentiation of autologous skeletal myoblast grafts in ischaemic cardiomyopathy// Lancet.-2003.-V.361.- P.491-2.

Murry C.E. Skeletal myoblast transplantation for repair of myocardial necrosis // J Clin Invest. - 1996. V.98. - P.2512-23.

Smits P.C., van Geuns R.J. Catheter-based intramyocardial injection of autologous skeletal myoblasts

as a primary treatment of ischemic heart failure: clinical experience with six-month follow-up // J Am Coll Cardiol. - 2003. - V.42. - P. 2063-9.

82. Taylor D.A. Regenerating functional myocardium: improved performance after skeletal myoblast transplantation. - Nat Med. - 1998. - V.4. - P. 929-33.

83. Charge S.B., Rudnicki M.A. Cellular and molecular regulation of muscle regeneration // Physiol Rev. -2004. - V.84. - P.209-38.

84. Xaymardan M., Tang L. Platelet-derived growth factor-AB promotes the generation of adult bone marrow-derived cardiac myocytes // Circ Res. - 2004. - V.94. - E39-45.

85. Askari A.T. Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in isch-aemic cardiomyopathy // Lancet. - 2003. - V.362. - P.697-703.

86. Pasumarthi K.B., Kardami E., Cattini P.A. High and low molecular weight fibroblast growth factor-2 increase proliferation of neonatal rat cardiac myocytes but have differential effects on binucleation and nuclear morphology. Evidence for both paracrine and intracrine actions of fibroblast growth factor-2 // Circ Res. - 1996. - V.78. - P.126-36.

87. Frangogiannis N.G. Stem cell factor induction is associated with mast cell accumulation after canine myocardial ischemia and reperfusion // Circulation. - 1998. - V.98. - P.687-98.

88. Condorelli G. Cardiomyocytes induce endothelial cells to trans-differentiate into cardiac muscle: implications for myocardium regeneration // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - V.98. - P. 10733-8.

89. Kang H.J., Kim H.S. Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granu-locyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the MAGIC cell randomised clinical trial // Lancet. - 2004. - V. 363. - P.751-6.

90. Min J.Y., Sullivan M.F. Significant improvement of heart function by cotransplantation of human mesenchymal stem cells and fetal cardiomyocytes in postinfarcted pigs // Ann Thorac Surg. - 2002. - V.74.

- P.1568-75.

91. Yang Y. VEGF enhances functional improvement of postinfarcted hearts by transplantation of ESC-differentiated cells // J Appl Physiol. - 2002. - V.93. - P. 1140-51.

92. Gerecht-Nir S., Fishman B., Itskovitz-Eldor J. Cardiovascular potential of embryonic stem cells // Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. - 2004. - V.276. - P.58-65.

93. Kehat I. Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes // J Clin Invest. - 2001. - V.108. - P. 407-14.

94. Quesenberry P.J. Stem cell plasticity: an overview // Blood Cells Mol Dis. - 2004. - V. 32. - P.1-4.

95. Mummery C. Differentiation of human embryonic stem cells to cardiomyocytes: role of coculture with visceral endoderm-like cells // Circulation. - 2003. - V.107. - P. 2733-40.

96. Xu C., Police S., Rao N., Carpenter M.K. Characterization and enrichment of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells // Circ Res. - 2002. - V.91. - P. 501-8.

97. de Wert G., Mummery C. Human embryonic stem cells: research, ethics and policy // Hum Reprod. -2003. - V.18. - P.672-82.

98. Robertson J.A.. Human embryonic stem cell research: ethical and legal issues // Nat Rev Genet. - 2001.

- V.2. - P.74-8.

99. Makino S., Fukuda K. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro // J Clin Invest. - 1999. - V.103. - P.697-705.

100. Lanza R.P., Caplan A.L. The ethical validity of using nuclear transfer in human transplantation // JAMA.

- 2000. - V.284. - P.3175-9.

101. Roell W. Cellular cardiomyoplasty in a transgenic mouse model // Transplantation. - 2002. - V.73. - P. 462-5.

102. Lanza R. Regeneration of the infarcted heart with stem cells derived by nuclear transplantation // Circ Res. - 2004. - V.94. - P. 820-7.

103. Hwang W.S., Roh S.I. Patient-specific embryonic stem cells derived from human SCNT blastocysts // Science. - 2005. - V.308. - P. 1777-83.

104. Dimmeler S., Zeiher A.M. Unchain my heart: the scientific foundations of cardiac repair // J Clin Invest.

- 2005. - V.115. - P. 572-83.

105. Kawamoto A. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial isch-emia//Circulation-2001-V103-P 634-7.

106. Pasumarthi K.B., Field L.J. Cardiomyocyte cell cycle regulation // Circ Res. - 2002. - V.90. - P. 1044-54.

107. Wang J.S. The coronary delivery of marrow stromal cells for myocardial regeneration: pathophysiologic and therapeutic implications // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2001. - V.122. - P. 699-705.

108. Wagers A.J. Little evidence for developmental plasticity of adult hematopoietic stem cells // Science.

- 2002. - V.297. - P. 2256-9.

109. Verfaillie C.M., Pera M.F., Lansdorp P.M. Stem cells: hype and reality // Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). - 2002. - P.369-91

110. Fuchs S. Transendocardial delivery of autologous bone marrow enhances collateral perfusion and regional function in pigs with chronic experimental myocardial ischemia//J Am Coll Cardiol. - 2001. -

V.37. - P.1726-32.

111. Heeschen C. Profoundly reduced neovascularization capacity of bone marrow mononuclear cells derived from patients with chronic ischemic heart disease // Circulation. - 2004. - V.109. - P. 1615-22.

112. Verma S., Kuliszewski M.A. C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function: further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease // Circulation. - 2004. - V.109. - P. 2058-67.

113. ^pol E.J.. Current status and future prospects for acute myocardial infarction therapy // Circulation. -2003. - V.108 (16 Suppl 1):III6-13.

114. Gerber B.L., Rochitte C.E., Melin J.A., McVeigh E.R., Bluemke D.A. Microvascular obstruction and left ventricular remodeling early after acute myocardial infarction // Circulation. - 2000. - V.101. - P. 2734-41.

115. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications // Circulation. - 1990. - V. 81. - P. 1161-72.

116. Mathur A., Martin J.F. Stem cells and repair of the heart // Lancet. - 2004. - V. 364. - P. 183-92.

117. Lovell M.J., Mathur A. The role of stem cells for treatment of cardiovascular disease // Cell Prolif. - 2004.

- V.37. - P. 67-87.

118. Penn M. Stem cell treatment for myocardial infarction // J Invas Cardiol. - 2004. - V.16. - 36S-40S.

119. Strauer B.E., Kornowski R. Stem cell therapy in perspective // Circulation. - 2003. - V.107. - P. 929-34

120. Kucia M. Cells expressing early cardiac markers reside in the bone marrow and are mobilized into the peripheral blood after myocardial infarction // Circ Res. - 2004. - V.95. - P. 1191-9.

121. Ripa R. Stem cell mobilization induced by Granulocite-Colony Stimulating Facter in STEMI // Circulation.

- 2006. - V.113. - P.1983-92.

122. Zolhnhofer Z. Stem cell mobilization induced by Granulocite-Colony Stimulating Facter in STEMI // JAMA.

- 2006. - V.295. - P. 1003-10.

123. Wollert W. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after ST elevation MI // Lancet. - 2004.

- V. 364. - 141-8.

124. Meyer A. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after STEMI // Eur Heart J. - 2009. - V. 30. - P. 2978-84.

125. Schachinger S. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after ST elevation MI // Eur Heart J. - 2006. - V.27. - P.2775-83.

126. Lunde S. Intracoronary injection of mononuclear bone-marrow cells in acute anterior MI // N Engl J Med.

- 2006. - V.355. - P.1199-1209.

127. Assmus L. Intracoronary progenitor cell injection > 3 months after AMI // N Engl J Med. - 2006. - V.355.

- P.1222-32.

128. Janssens A. Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with STEMI // Lancet. -2006. - V.367. - P.113-21.

129. Meyer A. Autologous bone marrow transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration // Circulation.

- 2006. - V. 113. - P. 1287-94.

130. Abdel-Latif Adult Bare-Marrow-Derived cells for cardiac repair // Arch Intern Med. - 2007. - V.167. -P.989 - 97.

131. Janssens A. Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with STEMI // Eurointervention supplement. - 2010. - V.6. - S.1. - P. 219-30.

УДК 616.8-07: 616.89-008.45; 616.12-008.1

ИССЛЕДОВАНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ СОЧЕТАННОМ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ КОРОНАРНЫХ И ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ

Р.С. Сагинтаева

Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, г. Алматы

Кардиоваскулярные заболевания могут предопределять прогрессирование поражения церебральной ткани, с преимущественным страданием когнитивных функций, которое в свою очередь может ухудшать прогноз основного заболевания. Когнитивные нарушения — это наиболее общий и прогнозируемый результат сердечной недостаточности (СН), который приводит к социальным и поведенческим проблемам со снижением комплаентности и увеличением повторных госпитализаций [2]. Снижение когнитивных функций оказывает достоверное влияние на показатели смертности у больных с СН старше 65 лет и рассматривается как независимый фактор риска летального исхода при данном заболевании [3].

Выраженные клинические проявления поражения нервной системы при атеросклеротическом поражении коронарных артерий проявляются только тогда, когда церебральная гемодинамика уже существенно нарушена, а назначаемая терапия является не столь эффективной. Поэтому ранняя диагностика неврологических нарушений при коронарной болезни сердца является проблемой чрезвычайно актуальной.