Алендроновая кислота и её соли. Потенциометрическое титрование с солями кальция

A. Ghuysen, A. Casini, B. Masereel, K. Ruan, B. Pirotte, P. Kolh //Curr. Med. Chem.-2004.-№11.-P.1223-1241.

2. Turner S. Antihypertensive thiadiazoles. Synthesis of some 2-aril-5-hydrazino-1,3,4-thiadi-azoles with vasodilator activity. S. Turner, M. Myers, B. Gadie, A.J. Nelson, R. Pape, J.F. Sa-ville , J.C. Doxey, T.L. Berridge //J. Med. Chem.-1988.-Vol.31, №5.- Р.902-906.

3. Головлева С.М. Синтез новых пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- и арилтиоуксусных- и -пропионовых кислот. С.М. Головлева, Ю.А. Москвичев, Е.М. Алов, Д.Б. Кобылинский, В.В. Ермолаева //Хим. гетероцикл. соед.-2001.- № 9.- С.1201-1206.

4. Habib N.S. Synthesis of benzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents. N.S. Habib //Il Farmaco.-1989.-Vol. 44, № 12.- Р. 1225-1232.

5. Патент Франции 1,273,881. МКИ А 01N. Perfectionnements au procédé de préparation des 3-mercapto-1,2,4-triazoles et produits fabriqués selon le prosédé./ M. Pesson.- Заявл.-23.01.1959., опубл.-11.09.1961.

6. Чурилов И.С. Синтез потенциальных иммуномодуляторов - 2-азолил-алкилбензими-дазолов на основе азолилалкановых кислот/ И.С. Чурилов, С.В. Попков// Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр.-2006.-Т. XX, №7(65).-С. 80-83.

УДК 547.241

Исаева О.В., Ильин В.И, Офицеров Е.Н, Коваленко Л.В.

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

АЛЕНДРОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЁ СОЛИ. ПОТЕНЦИОМЕТРИЧЕСКОЕ ТИТРОВАНИЕ С СОЛЯМИ КАЛЬЦИЯ

В данной работе методом потенциометрического титрования оценивается одно из важнейших физико-химических свойств дифосфоновых кислот - комплексообразование с ионами двухвалентных металлов, в частности, с кальцием. Результаты физико-математического расчёта кривых свидетельствуют о том, что алендроновая кислота и её соли в растворах образуют комплексы (соли) с кальцием разного строения, растворимости и состава AleH:Ca.

In this work, one of the most important physico-chemical properties of diphosphonic acids, the formation of complexes with ions of bivalent metals, particularly with calcium, is estimated. The results of physico-mathematical calculation of potenciometric curves evidenced about a fact, that alendronic acid and its salts form complexes (salts) in solution with calcium of different structure, solubility and composition of AleH:Ca.

Интерес к и-амино-1-гидроксиалкилидендифосфоновым кислотам, содержащим стабильную по сравнению с пирофосфатами связь Р-С, возник более 20 лет назад в связи с уникальностью этого класса соединений при лечении заболеваний костной ткани, в частности, остеопороза [1-3]. Гем-дифосфонаты образуют комплексы с различными металлами, устойчивость которых обусловлена образованием единого кислотного узла, способного подстраиваться под ионы различного радиуса. В тоже время фармакологические исследования показывают зависимость степени активности от строения и расположения аминогруппы [4].

В ряде работ [5-6] исследовано строение комплексов некоторых амино-1-гидроксиал-килидендифосфоновых кислот с двухвалентными металлами - кальцием и магнием, однако сам процесс образования комплексов исследован незначительно, хотя знание особенностей образующегося каскада комплексов, в первую очередь, растворимости, представляется актуальным с многих точек зрения, особенно с позиций взаимодействия готовых лекарственных средств с кальцием и магнием, присутствующими в пище.

Так, не рекомендуется принимать препарат фирмы Merck Sharp & Doum «Фоса-макс» с препаратами кальция, в связи с тем, что образуются нерастворимые комплексы, которые уменьшают биодоступность действующего вещества.

В связи с этим нами был исследован процесс образования комплексов алендроно-вой кислоты и ее мононатриевой соли с солями кальция. В качестве последних мы использовали как гидроксид, так и хлорид кальция.

Из литературы известно, что аналоги алендроновой кислоты с кальцием и магнием образуют хелатный цикл МОРрСРО [5-6].

Атомы азота, вероятно, из-за кватернизации участия в образовании цикла не принимают. Участие в координации атома азота наблюдается только в комплексах с двухвалентной медью и определяется строением лиганда [5-6]. В начале нами было проведено потенциометрическое титрование водного раствора алендроната натрия (10 г/л, 0,037М) водным раствором хлорида кальция (20 г/л, 0,18М). Как оказалось, в точке эквивалентности образуется соль (комплекс) с соотношением CaCl2/AleNa = 1:2, тогда как при выходе на плато кривой (Рис.1) реализуется соотношение CaCl2/AleNa =5:4.

О 20 40 60 80 100 120

V Са(ОН)2, мл

Рис.1. Кривая титрования алендроната натрия хлоридом кальция Рис. 2. Кривая титрования алендроната натрия гидроксидом кальция

В отличие от этого, при потенциометрическом титровании раствора алендроната натрия (5 г/л воды, 0,0185 М) насыщенным раствором гидроксида кальция (растворимость при 18оС приняли равной 1,65 г/л воды) получается кривая вида (Рис.2).

Расчеты показывают, что в первой точке эквивалентности мольное соотношение Са(ОИ)2/Л1еКа = 1:20. Во второй точке эквивалентности получили: Са(ОИ)2/Л1еКа = 2:3. При титровании дважды наблюдалось помутнение раствора. Первое - при достижении соотношения Са(ОИ)2/Л1еКа = 1:8. Полагаем, что в этом случае алендронат натрия образует с кальцием ассоциаты линейного строения:

Образовавшиеся белые частицы полностью растворились при соотношении 1:1. Вторично мутность раствора наблюдалась при соотношении Ca(OH)2/AleNa = 3:2.

14 -i-

6 ~ ^^^^^

4--

2--

О -I-1-1-1-1

О 20 40 60 80

VAIeNa, мл

Рис.3. Кривая титрования гидроксида кальция алендронатом натрия

Рис.4. Кривая титрования гидроксида кальция алендроновой кислотой

В случае, если в роли титруемого вещества выступал гидроксид кальция, а в роли титранта - алендронат натрия, помутнение раствора наблюдалось сразу же после добавления 1 мл титранта. Полностью прозрачным раствор также становился при соотношении Ca(OH)2/AleNa = 1:1. Второе помутнение раствора наблюдалось при соотношении Ca(OH)2/AleNa = 3:5. В точке эквивалентности соотношение Ca(OH)2/AleNa = 3:4 (Рис.3).

Ранее при титровании насыщенного раствора гидроксида кальция алендроновой кислотой (5г/л, 0,02М) была получена кривая, на которых четко видны две точки эквивалентности, которые приходились на соотношения Ca(OH)2/AleH = 3:5 и 3:2 соответственно (Рис.4). Помутнение наблюдалось при добавлении 1 мл титранта, раствор становился полностью прозрачным при соотношении Ca(OH)2/AleH = 4:3.

Таким образом, совершенно очевидно, что алендроновая кислота и её натриевая соль образуют с солями кальция в водных растворах соли и комплексы разного строения, растворимости и соотношения AleNa:Ca и AleH:Ca. Это становится возможным благодаря наличию в молекулах дифосфоновых кислот множества кислотно-основных и координационных центров, способных к комплексообразованию. Вероятно, процесс комплексообразования с двухвалентными ионами является причиной низкой биодоступности дифосфонатов в ЖКТ.

Список литературы:

1. Russell R.G., Rogers M.J.: Bone Vol. 25, #1, July 1999: 97-106.

2. Opas EE., Rutledge S.J., Gulub E., Stern A.: Biochem. Pharm., Vol. 54, pp. 721-727, 1997.

3. Qin X-Z., Han Y-H.R.: J. Chrom. A, 719 (1996), 345-352.

4. Widler L, Knut A. Jaeggi, Glatt M., Muller K., Bachmann R. J. Med. Chem. 2002, 45, 3721-3738.

5. М.П. Пасечник, А.Г. Матвеева, С.В. Матвеев, Изв. АН. Сер. Хим., 2001,4, 669.

6. А.Г. Матвеева, М.П. Пасечник, П.В. Петровский, С.В. Матвеев, С.А. Писарева, Изв. АН. Сер. Хим., 2000, 6, 1051.

о.

V AleH, мл