Дифференцированный подход к системной и интра-артериальной тромболитической терапии при ишемическом инсульте

УДК: 616.831-005.1-085.214 ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К СИСТЕМНОЙ И ИНТРА-АРТЕРИАЛЬНОЙ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Ш.Р.МУБАРАКОВ, А.Я.ЗАХИДОВ1

DIFFERENTIATED APPROACH TO THE SYSTEMIC AND INTRA-ARTERIAL THROMBOLYTIC THERAPY AT ISCHEMIC STROKE

SH.R.MUBARAKOV, IA.YA.ZAKHIDOV1

Республиканский центр экстренной медицинской помощи

Тромболитическая терапия является наиболее эффективным методом реперфузии ишемизированного отдела головного мозга. Было обследовано 50 пациентов, которым была проведена тромболитическая терапия. На основании анализа полученных результатов были сделаны предварительные выводы об адекватном выборе метода тромболитической терапии. Ключевые слова: инсульт, тромболизис, ишемия, ангиография.

Thrombolytic therapy is the most effective method of reperfusion of ischemic part of the brain. 50 patients performed thrombolytic therapy have been investigated. On the base of the received results there were done preliminary conclusions about adequate choice of thrombolytic therapy method. Keywords: stroke, thrombolysis, ischemia, angiography

Проблема сосудистых заболеваний головного мозга является одной из самых актуальных медицинских и социальных проблем современного здравоохранения. Новые подходы к лечению ишемического инсульта (ИИ) включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем, то есть минимизировать выраженность остаточного неврологического дефицита.

Согласно рекомендациям Европейской инсультной организации (ESO) (класс доказательности 1, уровень А) и Американской инсультной ассоциации (ASA) (класс доказательности 1, уровень В), при ише-мическом инсульте в первые 3,0-4,5 часа от начала развития симптоматики наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии является системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) [1, 2].

Внутриартериальное введение rt-PA и других фи-бринолитиков (урокиназа, рекомбинантная проуро-киназа) изучалось в ряде исследований, таких как PROACT [3], EMS, IMS, IMS II. Метаанализ 27 исследований [4], в которых оценивалась эффективность и безопасность внутриартериального тромболизиса, подтвердил, что в группе тромболитической терапии чаще, чем в группе с плацебо отмечались лучшие функциональные исходы (соответственно 41,5 и 23%). И хотя частота симптомных внутримозговых кровотечений в группе тромболизиса была выше (9,5% — основная группа, 3% — группа плацебо), летальность продемонстрировала обратный результат (40% в группе плацебо, 27,2% в группе ТЛТ). С позиций международных рекомендаций, внутриартери-альная ТЛТ (ИАТТ) рекомендуется в первые 6 часов при окклюзиях крупных артерий головного мозга (класс доказательности II, уровень Б) [1].

В настоящее время в РНЦЭМП проводится 2 вида тромболитической терапии: 1) системный тромболизис и применение тканевого активатора плазминогена внутривенно капельно; 2) интра-артериаль-ный тромболизис (ИАТЛ) с применением препарата стрептокиназа под контролем ангиографии.

Выбор конкретного вида тромболитической терапии основан на объективных показателях.

1. Временной показатель: при поступлении пациента в период 1-2 ч от момента появления первых симптомов инсульта, после проведения КТ-исследования головного мозга и исключения геморрагического типа острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) больному системно вводится тканевой активатор плазминогена (актилизе) в дозе 0,9 мг/кг массы тела, но не более 100 мг, причем 10% этой дозы вводится внутривенно болюсно, а остальные 90% внутривенно капельно в течение 60 мин. Однако большинство пациентов поступают за период 1-2-часового окна, то есть спустя 3-6 ч от момента развития первых симптомов инсульта. В данной ситуации системное введение тромболитика представляет собой большую опасность из-за возможного развития геморрагических осложнений. В связи с этим вводят интра-артериально тромбо-литик (стрептокиназа). При этом предварительно проводится КТ-исследование головного мозга, при исключении геморрагического типа ОНМК развертывается ангиографический кабинет. Проводится традиционная церебральная ангиография экстра- и интракраниальных артерий головного мозга по методу Сельдингера, определяется участок стеноза или окклюзии, к данному участку подводится катетер, стрептокиназа вводится в дозе 50-30 тыс. ед. интра-артериально, дробно. После каждого введения производится рентгеноконтроль степени реканализа-ции заинтересованного сосуда.

2. Предполагаемый крупный объем ишемического поражения: в некоторых клинических случаях предполагается одномоментная закупорка крупной артерии - внутренней сонной или М1 - М2 ветвей

средней мозговой артерии, что клинически проявляется внезапным развитием грубой стойкой неврологической симптоматики; намечающейся зоной обширного ишемического очага на КТ исследовании головного мозга, а также по данным ЦДС магистральных артерий головы (МАГ) и транскраниальной доп-плерографии. В подобных ситуациях предпочтение отдается селективному интра-артериальному методу тромболизиса, так как это дает возможность локального введения тромболитика, что позволяет создать высокую концентрацию препарата в зоне тромбирования крупной артерии; эндоваскулярный доступ позволяет использовать комбинированные методы реканализации - сочетание ИАТЛ с механической экстракцией тромба из сосуда.

3. Пациентам, поступающим в период 3-6-часового окна от момента развития первых симптомов ишемического инсульта, рекомендуется проведение интра-артериального тромболизиса. Своевременное решение организационных вопросов (проведение КТ-исследования головного мозга, круглосуточная работа ангиографического кабинета и кабинета ультразвукового исследований магистральных артерий головы и транскраниальной допплерографии) позволяет избежать потерю драгоценного времени. Актуален также вопрос расширения терапевтического окна с целью улучшения результатов тромболити-ческой терапии. В литературе все чаще встречаются работы, направленые на расширение терапевтического окна с применением ноотропных препаратов (таких как цераксон и церебролизин) до проведения тромболитической терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 50 пациентов (28 мужчин и 22 женщины) в возрасте от 22 до 85 лет, средний возраст 60,2±14,5 года. Все больные доставлены в клинику в пределах 6-часового «терапевтического окна». Клинико-неврологическая симптоматика у больных свидетельствовала об остром нарушении мозгового кровообращения в бассейне средней мозговой артерии (СМК) (46) и в вертебробазилярном бассейне (4). Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа -больные, которым проведен интра-артериальный тромболизис стрептокиназой, 2-я группа - больные, которым проведен системный тромболизис препаратом актизизе.

Всем больным в момент их поступления проведена мультисрезовая компьютерная томография (МСКТ) на аппаратах «AURA LX» и "Brilliance 40" ("Philips", Голландия).

С целью уточнения подтипа ИИ у всех больных проводились комплексные ультразвуковые методы исследования. Цветное дуплексное сканирование (ЦДС) магистральных артерий головы выполняли на цифровом сканере EUB-600 (Hitachi, Япония) с помощью электронного датчика с частотой 7,5 мГц. Мозговой кровоток по данным транскраниальной допплерографии (ТКДГ) оценивали на аппарате МТ-1010 (фирмы MINDRAY) с использованием датчика с рабочей частотой 2 мГц через височное «окно». Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппарате Sonoline-Omnia ^ете^, Германия) с использовани-

ем электронного датчика с частотой 4,0 МГц.

МСКТ - ангиография выполнялась на аппарате "Brilliance 40" ("Philips", Голландия) по стандартной методике с использованием автоматического шприца (одноколбовый инжектор) ANGIOMAT (Illumenia, Германия) путем болюсного внутривенного ведения контраста (ультравист или омнипак), концентрация 300-350 мг/мл, объем 80-120 мл, скорость введения 3,0-4,5 мл/с. Полученную информацию обрабатывали на рабочей станции extended Brilliance workspace-EBW и Scan control.

Церебральная ангиография и ИАТТ осуществлялись с помощью универсального ангиографическо-го комплекса Allura Xper FD20 фирмы Philips путем пункции общей бедренной артерии по методу Сель-дингера. Использовались интродьюссеры и диагностические катетеры фирмы Cordis диаметром 5 Fr (1 Fr=0,32 мм). Под контролем флюороскопии катетеризировали проксимальные отделы внутренних сонных и позвоночных артерий. Неионный рентеноконтраст-ный препарат омнипак 300-350 фирмы Nycomed вводили с помощью 10 мл шприца мануальным способом. Цифровую субтракционную ангиографию в большинстве случаев осуществляли в стандартных проекциях - переднезадней и боковой - со скоростью 3 кадра в секунду с захватом артериальной, паренхиматозной и венозной фазы исследования. При необходимости проводили дополнительные серии в различных проекциях. Полученные ангиографические данные обрабатывались на рабочей станции Xcelera Philips и изучались совместно интервенционным радиологом и невропатологом.

При наличии показаний к проведению ИАТТ диагностический катетер обменивался на проводниковый катетер Envoy 5 Fr фирмы Cordis. Далее под контролем опции Roadmapping микрокатетер Prowler 10 фирмы Cordis с помощью микропроводника проводили к зоне окклюзии. Болюсно в течение 60 с вводили 50 тыс. Ед. стрептокиназы. В дальнейшем, после контрольной ангиографии осуществляли инфузию стрептокиназы (до 20 тыс. Ед.) в течение 30 мин.

Тромболитическая терапия проводилась больным, отобранным согласно рекомендациям Руководства Американской Академии Неврологии.

Эффективность и безопасность ИАТТ и степень реканализации оценивалась по данным мониторинга неврологического статуса с включением шкалы NIHSS, по данным контрольной МСКТ головного мозга, МСКТ ангиографии, ТКДГ на 2-3-и сутки после ТЛТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1-ю группы составили 22 больных, которые поступили в пределах 3-6-часового терапевтического окна. Так, среднее время от манифестации первых симптомов ОНМК у больных до поступления в клинику составило 100±77 мин. У всех 22 пациентов при поступлении констатировано ОНМК в бассейне СМА.

У 16 (72,7%) пациентов установлен атеротромбо-тический подтип. У 6 (27,3%) - кардиоэмболический подтип. Состояние больных при поступлении было оценено как тяжелое. Так, средний показатель по шкале Glasgow составил 11,4±2,4 балла, что соответ-

Таблица 1. Характеристика больных, которым при поступлении проведен интра-артериальный тромболизис

Показатель

Значение

Возраст, лет

Время от начала ОНМК до поступления, мин

Время от «двери до иглы», мин

Время от начала ОНМК до проведения ИАТЛ, мин

Оценка по шкале Glasgow, балл

NIHSS

Ренкина

58,0±14,7 100±77 186±81 286±92 11,4±2,4 14,7±3,9 4,4±0,6

Таблица 2. Показатели оценочных шкал до

Шкала

Значение

Glasgow

NIHSS

Rankin

% больных, у которых после ИАТТ балл по шкале Ренкина составил 0-2

11,4±2,4/13,3±2,7* 14,7±3,9/7,8±6,3** 4,4±0,6/2,4±1,5*** 63,6

Примечание. * - р<0,001, ** - р<0,05, *** - р>0,05. ствует сопорозному состоянию. При оценке неврологического статуса больных по шкале NIHSS средний бал составил 14,7±3,9, а при оценке по модифицированной шкале Ренкина - 4,4±0,6, что соответствует выраженному неврологическому дефициту (табл. 1).

Результаты оценки неврологического статуса по шкалам Glasgow, NIHSS, Rankin представлены в таблице 2. У 5 пациентов отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе в виде прояснения сознания, появления активных движений в парализованных конечностях уже в первые часы после ИАТЛ, а на 2-3-и сутки неврологический дефицит полностью регрессировал. Клинически это выражалось прояснением сознания, восстановлением чувствительности и активными движениями в парализованных конечностях, восстановлением речи (рис. 1).

У 11 пациентов также отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе в виде прояснения сознания, появления активных движений в парализованных конечностях, однако полного регресса неврологического дефицита не наступило. У

6 пациентов после проведения ИАТЛ выраженный неврологический дефицит сохранялся.

Все 28 больных 2-й группы поступили в пределах 3-6-часового терапевтического окна: среднее время от манифестации первых симптомов ОНМК у больных до поступления в клинику составило 87±47 мин. У всех больных при поступлении констатировано ОНМК в бассейне СМА.

У 17 (60,7%) пациентов установлен атеротромбо-тический подтип ИИ, у 11 (39,3%) - кардиоэмболиче-ский. Состояние больных при поступлении было оценено как тяжелое. Так, средний показатель по шкале Glasgow составил 11,9±2,3 балла, что соответствует сопорозному состоянию. При оценке неврологического статуса больных по шкале NIHSS средний балл составил 13,7±2,8, по модифицированной шкале Ренкина - 4,3±0,5, что соответствует выраженному неврологическому дефициту.

Результаты оценки неврологического статуса по шкалам Glasgow, NIHSS, Rankin представлены в таблице 4. У 4 (14,3%) пациентов отмечалась положитель-0&XU \

Рис. 1. Больной Г-в. 54 лет. ИБ № 11084. ЦАГ до и после ИАТТ. Отмечается полная реканализация окклюзирован-ного сосуда.

Таблица 3. Характеристика больных, которым при поступлении проведен системный тромболизис

Показатель Значение

Возраст, лет 62,0±14,4

Время от начала ОНМК до поступления, мин 87±47

Время от «двери до иглы», мин 60±81

Время от начала ОНМК до проведения 189±77

ИАТЛ, мин

Оценка по шкале Glasgow, балл 11,9±2,3

NIHSS 13,7±2,8

Ренкина 4,3±0,5

Таблица 4. Показатели оценочных шкал до (числитель) и после (знаменатель) системного тромболизиса

Шкала

Значение

11,9±2,3/13,9±2,9* 13,7±2,8/8,7±5,6** 4,3±0,5/2,7±1,5***

54,5

Glasgow NIHSS Rankin

% больных, у которых после СТТ

балл по шкале Ренкина составил 0-2_

Примечание. То же, что и к табл.2.

ная динамика в неврологическом статусе в виде прояснения сознания, появления активных движений в парализованных конечностях уже в первые часы после ИАТЛ, на 2-3-и сутки неврологический дефицит полностью регрессировал. Клинически это выражалось прояснением сознания, восстановлением чувствительности и активных движений в парализованных конечностях, речи (рис. 2).

У 18 (64,3%) пациентов также отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе в виде прояснения сознания, появления активных движений в парализованных конечностях, однако полного регресса неврологического дефицита не наступило. У 6 (21,6%) пациентов выраженный неврологический дефицит после проведения системной тромболитической терапии сохранялся.

Анализ собственных результатов больных группы с ИАТТ показывает улучшение в неврологическом статусе при оценке средних балла по шкале NIHSS

на 46,9% (с 14,7 балла до 7,8) (Р<0,05), по модифицированной шкале Ренкина на 43,8% (с 4,4 балла до 2,4) (р>0,05 - статистически не достоверно), при оценке уровня сознании по шкале Glasgow также отмечается тенденция к улучшению на 16,6% (с 11,4 до 13,3 балла) (р<0,001). Степень реканализации составил 72,7%, т.е. у стольких пациентов отмечалось полное и частичное восстановление неврологического дефицита. Геморрагическая трансформация имело место у 4 (18,1%) пациентов, во всех случаях геморрагическая трансформация имела характер асимптомной, сопровождалась регрессом неврологического дефицита и расценивалась как маркер адекватной реканализации. Летальность в данной группе составила 13,6% (3 пациента). В двух случаях основной причиной смерти явился нарастающий отек головного мозга, дислокационный синдром, развившийся вследствие обширного ишемического очага, а также присоединение вторичной застойной пневмонии, однако следует отметить, что геморрагической трансформации в данных летальных случаях не выявлена.

Анализ результатов СТТ с использованием препарата актилизе показывает улучшение в неврологическом статусе при оценке средних баллов по шкале NIHSS на 36,5% (с 13,7 балла до 8,7) (p<0,05), по модифицированной шкале Ренкина на 37,2% (с 4,3 балла до 2,7) (p>0,05), при оценке уровня сознании по шкале Glasgow также отмечается тенденция к улучшению на 16,8% (с 11,9 балла до 13,9) (р<0,001). Степень реканализации составила 63,6%. Геморрагическая трансформация имело место у 1 (9%) пациента - асимптомная геморрагическая трансформация, сопровождавшаяся регрессом неврологического дефицита и расцененная как результат адекватной реканализации. Летальность в данной группе составила 9% (1 пациент). Причиной смерти явился нарастающий отек головного мозга, дислокационный синдром, развившийся вследствие обширного ишемического очага, а также присоединение вторичной застойной пневмонии.

При сравнении результатов группы больных с

Рис. 2. Больная Г-ва, 50 лет. ИБ №19229. МСКТ ангиография до и после СТ: признаки реканализации ранее выявленной окклюзии СМА справа.

а

Г

О г

so

60

40

Gl&ïpjw

NIHSS

идтт исгт

Rnniin

ifi больных, у которых балл па шкале Ренкина поопе-ТЛ"Г cocTQ вил О- 2 £ элл а

14АТТ

стт

Рис. 3. Показатели оценочных шкал Glasgow, NIHSS, Rankin, а также процент больных,у которых после ТЛТ оценка по шкале Rankin составила 0-2 балла.

ИАТТ с группой больных, получавших СТ, отмечается, что степень реканализации в группе ИАТТ была выше, чем в группе СТТ и составила 72,76% против 63,6%.

При анализе результатов лечения видно, что по шкале Glasgow среднеарифметические показатели не сильно отличались (13,3 балла - ИАТТ, 13,9 балла - СТТ). При анализе результатов по шкале NIHSS отмечаются лучшие результаты после применения ИАТТ (7,8 - ИАТТ, 8,7 - СТТ; р<0,05). При сравнительном анализе по шкале Rankin также отмечаются лучшие результаты после применения ИАТТ (2,4 - ИАТТ,

2.7 - СТТ); р<0,05).

Процент симптомных геморрагических трансформаций составил 0 в группе ИАТТ против 0 в группе СТТ, асимптомные геморрагические трансформации составили 13,6% (3 пациент) в группе ИАТТ против 9,0% в группе СТ; летальность составила 13,6% против 9% в группе СТ; число пациентов, балл по модифицированной шкале Ренкина которых входил в диапазон от 0 до 2 в группе ИАТТ составило 63,6% против 54,5% в в группе СТТ

Таким образом, несмотря на относительно высокие показатели смертности и асимптомной геморрагической трансформации в группе с интра-арте-риальным введением стрептокиназы по сравнению с системным введением актилизе, в целом выявляется более высокая степень реканализации и больший процент пациентов с регрессом неврологического дефицита при оценке по шкалам Ренкина (2,4 - ИАТТ,

2.8 - СТТ) и NIHSS (7,8 - ИАТТ, 8,7 - СТТ), а также отмечается меньший процент инвалидизации (рис. 3).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выбор вида тромболитической терапии зависит от времени начала клиники инсульта и сроков поступления больного в клинику. Так, при поступлении в период 0-3 часа от момента появления первых симптомов предпочтение отдается системной тромбо-литической терапии препаратом актилизе. При поступлении больного в период 3-6 часов от момента появления первых симптомов инсульта рекомендовано проведение интра-артериального тромбо-лизиса препаратом стрептокиназа или актилизе. При подтверждении кардиоэмболического подтипа ОНМК, наличии грубого неврологического дефицита рекомендуется проведение интра-артериального тромболизиса, так как при отсутствии признаков реканализации по данным ангиографии будет возможность проведение механической реканализации. ЛИТЕРАТУРА

1. Schellinger P.D., Kaste M., Hacke W. An update on thrombolytic therapy for acute stroke. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69-77.

2. The ATLANTIS, ECASS, AND NINDS rt-PA Study Group

Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768-74.

3. del Zoppo G.J., Higashida R.T., Furlan A.J. et al. PROACT: A Phase II Randomized Trial of Recombinant ProUrokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke 1998; 29: 4-11.

4. Wardlaw J.M., Warlow C.P Thrombolysis in acute ischemic

stroke: does it work? Stroke 1992;23:1826-1839.

ИШЕМИК ИНСУЛЬТДА УМУМИЙ ВА ИНТРА-АРТЕРИАЛ ТРОМБОЛИТИК ТЕРАПИЯГА ДИФФЕРЕНЦИАЛАШГАН ЁНДОШУВЛАР

А-Я.Захидов\ Ш.ЕМубараков Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Тромболитик терапия миянинг ишемиялашган цисмини реперфузиясида энг самарали усулдир. Тромболи-тик терапия утказилган 50 бемор текширувлардан утказилган. Олинган натижалар тах,лили асосида тромболитик терапиянинг энг оцилона усулини ташлаш буйча дастлабки хулосалар чицарилган.