Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина

Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина

М.Г.Бубнова

ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме. В статье представлен обзор нефропротективных свойств антагонистов кальция (АК), которые относятся к антигипертензивным препаратам первой линии. В настоящее время роль АК в терапии больных с хроническими заболеваниями почек до конца не определена, а полученная в клинических исследованиях информация об их ренопротективном действии достаточно противоречива. В обзоре показано, что влияние АК на функцию почек варьирует в зависимости от типа АК (дигидропиридиновый и недигидропи-ридиновый). Представлены гемо- и негемодинамические механизмы нефропротективного влияния АК. Обращается внимание на рациональное сочетание АК с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы. Описаны отличительные от «классических» АК особенности нефропротективного действия нового представителя АК - препарата лерканидипина и обозначены перспективы его применения в клинической практике.

Ключевые слова: антагонисты кальция, артериальная гипертония, нефропротекция, лерканидипин.

Calcium antagonists and nephroprotection: state-of-the-art and perspectives of the new generation drug lercanidipine

M.G.Bubnova

State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the RF, Moscow

Summary. The paper reviews the nephroprotective properties of calcium antagonists (CAs) that belong to firstline antihypertensive drugs. As of now, the role of CAs in therapy for chronic kidney diseases has not been completely defined and the data obtained from clinical trials of their renoprotective effects are rather ambiguous. The review shows that the effect of CAs on renal function varies with their type (dihydropyridine and nondihydropyri-dine). It describes the hemodynamic and nonhemodynamic mechanisms of their nephroprotective action Attention is given on that AC should be reasonably combined with renin-angiotensin-aldosterone system blockers. The nephroprotective effects of the new CA representative lercanidipine, which are distinct from those of classical CAs, are described and promises for its clinical application defined.

Key words: calcium antagonists, arterial hypertension, nephroprotection, lercanidipine.

Сведения об авторе

Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва. E-mail: mbubnova@gnicPM.ru

Антагонисты кальция (АК, син. - блокаторы медленных кальциевых каналов) являются препаратами первой линии для лечения артериальной гипертонии (АГ) [1]. Крупные рандомизированные клинические исследования, выполненные в последние годы, - ALLHAT, INSIGHT, INVEST, ASCOT, VALUE и NORDIL подтвердили клиническую пользу терапии, основанной на АК, в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении сердечнососудистой смертности у больных АГ, в том числе при стабильной стенокардии и после перенесенного инфаркта миокарда [2-7].

Класс АК неоднороден. Принципиальные различия имеются между дигидро- (родоначальник класса -нифедипин) и недигидропиридиновыми АК (верапа-мил и дилтиазем). Так, последние напрямую влияют на сократимость и проводимость сердца, способны уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС). Не менее важны и существующие различия в пределах

самих дигидропиридинов, о которых, однако, не всегда помнят.

В последнее десятилетние разработка новых ди-гидропиридиновых АК в основном была направлена на синтез лекарственных форм с более длительным периодом полувыведения (например, препарат ам-лодипин) или с модифицированным высвобождением активного вещества (например, нифедипин-GITS, фелодипин ER) [8]. Не так давно проявилось новое поколение АК - препарат лерканидипин с относительно коротким периодом полувыведения, но длительной активностью вследствие высокого коэффициента (степени) связывания с мембраной клеток.

Лерканидипин, несмотря на короткий период полужизни в плазме крови (2-5 ч), медленно проникает в липидный биослой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами [9]. Высокое содержание лерканидипина в клеточных мембранах (в 10-15 раз вы-

ше, чем у амлодипина) и медленное вымывание их липидного слоя определяют его длительное действие. У лерканидипина выше липофильность, чем у амлодипина. Для него характерна наибольшая высокая тканевая селективность, особенно в отношении сосудов. Для сравнения: индекс вазоселективности лерканидипина составляет 730:1 против 193:1 у лацидипи-на, 95:1 у амлодипина и 6:1 фелодипина. Единственный путь элиминации лерканидипина из организма -метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся почками.

В суточных дозах 10 и 20 мг лерканидипин заметно и равномерно снижает уровни артериального давления (АД) на 10-20/10-25 мм рт. ст. за счет уменьшения общего периферического сопротивления (ОПСС) при отсутствии изменения ЧСС и ударного объема сердца. Антигипертензивное действие лерканидипина продолжается свыше 24 ч [9]. При выраженном повышении АД или резистентной АГ возможно назначение более высоких доз препарата (30-40 мг/сут). Лерканидипин вызывает дилатацию не только периферических (системных) артерий, но и коронарных, мозговых и почечных артерий. Это ведет не только к снижению уровня АД, но и к улучшению регионального кровообращения. Прием лер-канидипина не сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы и изменением уровня норадреналина в плазме крови.

При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в сосудистой стенке, происходящие при АГ, вызывая обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки, увеличение просвета резистивных артерий и восстановление эндотелиальной функции. Как и другие АК, лерканидипин проявляет выраженное антиишеми-ческое (антиангинальное) действие и может ослаблять ишемически-реперфузионное повреждение миокарда. В основе кардиопротективных эффектов лерканидипина лежит его способность тормозить окислительный стресс и ослаблять вазоконстриктор-ное действие эндотелина-1. В эксперименте продемонстрирован его антиатерогенный эффект вне зависимости от снижения уровня АД.

АГ и заболевание почек

Опасность неадекватного контроля АГ обусловлена ее отрицательным влиянием на органы-мишени (сердце, мозг, почки); она может стать причиной и следствием нарушения функции почек. АГ - важнейший фактор, определяющий прогрессирование заболевания почек независимо от их этиологии. Относительный риск развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) у больных АГ по сравнению с пациентами с «оптимальными» уровнями АД в 3 раза выше при росте диастолического АД до 90 мм рт. ст. [10]. Даже у пациентов с АД в пределах 130-139/85-89 мм рт. ст. (повышенное нормальное) вероятность появления микроальбуминурии (МАУ) увеличивается в 2,13 раза относительно пациентов с нормальными значениями АД.

При АГ в почках происходят сосудистые изменения в виде утолщения интимы, фиброза, утолщения стенок луговых и междольковых артерий, гиалиноза артериол. На начальных стадиях повреждение клубочков носит локальный характер, а на более позд-

них - сочетается с атрофией и фиброзом канальцев. Гемодинамическими механизмами повреждения почек при АГ являются ишемия на фоне ремоделирова-ния микрососудистого русла почки с развитием гло-мерулярной гипоперфузии, гломерулосклероза и ту-булоинтерстициального фиброза. При повышении АД нарушается ауторегуляция тонуса афферентной артериолы, ее дилатация приводит к повышению внутриклубочкового давления, и, следовательно, нарушению внутриклубочковой гемодинамики и повреждению мембраны, что запускает каскад патологических изменений, приводящих к развитию гломе-рулосклероза.

Влияние разных антигипертензивных препаратов на функцию почек

Сегодня убедительно доказано первостепенное значение достижения целевого уровня АД с целью замедления развития нарушений функции почек, МАУ и протеинурии. Для достижения целевого АД могут быть использованы антигипертензивные препараты (АГП) всех классов, хотя установлено, что из них могут обладать дополнительными нефропротективны-ми свойствами и поэтому рутинно назначаются пациентам с АГ и патологией почек [11]. В первую очередь речь идет о применении ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блока-торов рецепторов к ангиотензину II (БРА). АГП этих классов не только сохраняют, но даже увеличивают почечный кровоток в условиях снижения системного АД, уменьшают внутриклубочковую гипертонию, расширяя эфферентные (выносящие) артериолы клубочков [12-14]. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) эффективно уменьшают протеинурию и замедляют прогрессиро-вание заболеваний почек. Есть данные, поддерживающие назначение БРА в более высоких дозах, чем традиционно используемые для снижения АД, с целью обеспечения максимальной нефропротекции и уменьшения протеинурии у больных сахарным диабетом (СД) типа 2. Следует помнить, что у пациентов с ХПН [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин 1,73 м2] необходима коррекция стартовой дозы ИАПФ и некоторых БРА.

Влияние АК на функцию почек

Роль АК при заболеваниях почек менее обоснована. Длительные дискуссии вокруг АК во многом обусловлены отличным влиянием дигидро- и недигид-ропиридиновых АК на структурно-функциональное состояние почек. В целом определено, что применение АК у больных АГ не ухудшает функцию почек, напротив, они в большей степени, чем диуретики и р-адреноблокаторы (БАБ), ее сохраняют.

Как показано в эксперименте, АК патогенетически могут осуществлять нефропротективное действие через гемодинамический и негемодинамический механизмы [15-19]. Механизм изменения клубочковой гемодинамики на фоне приема АК обусловлен балансом между их высокой антигипертензивной активностью и способностью расширять преимущественно афферентные (вносящие) артериолы клубочков почек при небольшом действии на эфферентные (выносящие) артериолы. Диуретический и натрийу-ретический эффекты АК есть следствие увеличения почечного плазмотока и непосредственного воздей-

ствия на канальцевую экскрецию натрия. Негемоди-намические нефропротективные механизмы АК связаны с улучшением функции эндотелия; ослаблением воспалительных и пролиферативных реакций; противостоянием митогенному действию тромбо-цитарного фактора роста и фактора, активирующего тромбоциты; подавлением пролиферации мезанги-альных клеток; модуляцией транскрипции гена, участвующего в провоспалительных изменениях; анти-оксидантным действием; ингибированием почечных эффектов эндотелина-1, участвующего в развитии АГ и заболеваний почек.

Механизм нефропротективного действия АК гемо-динамического характера в пределах класса несколько различается. Нефропротективный эффект «классических» АК дигидропиридиновых (нифедипин, никардипин и амлодипин) и недигидропиридино-вых (верапамил, дилтиазем) в отличие от новой генерации (препарат лерканидипин) лимитирован их влиянием на афферентные (прегломерулярные) ар-териолы клубочков, тогда как эфферентная артерио-ла оставалась относительно рефрактерной к сосудорасширяющему действию этих препаратов [20-23]. Такое воздействие может снижать внутриклубочко-вое давление, но не в полной мере. Аналогичные результаты на модели изолированной перфузионной почки крысы получены для нисолдипина, никарди-пина и амлодипина [21, 24]. На моделях животных показано разнонаправленное влияние разных АК на почечные параметры: так, если верапамил и нифедипин уменьшали протеинурию и повреждение клубочков почек, то нитрендипин и фелодипин, наоборот, могли нарушать почечную ауторегуляцию и даже увеличивать протеинурию, а следовательно, про-грессирование гломерулосклероза [25-28].

Влияние недигидро- и дигидропиридиновых АК на функциональное состояние почек в сравнении с плацебо или другими АГП изучалось в многочисленных клинических исследованиях. G.Bakris и соавт. в рандомизированном исследовании у больных диабетической нефропатией (n=34) показали достоверное снижение протеинурии и клиренса креатинина через 54±6 мес терапии верапамилом против атено-лола, на котором отмечено повышение этих параметров [29]. В то же время в других исследованиях продемонстрирован минимальный эффект верапа-мила на внутриклубочковое давление, но описаны его антипролиферативные свойства [8]. Очевидно, верапамил может давать дополнительный ренопро-тективный эффект у больных АГ, у которых функция почек остается сниженной на фоне предшествующего приема блокаторов РААС. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании PROCOPA сравнивали влияние АК (верапамил), БАБ (атенолол) и ИАПФ (трандалоприл) на протеинурию у 119 пациентов с первичными заболеваниями почек [30]. Через 6 мес при одинаковом снижении уровня АД достоверное уменьшение протеинурии произошло на фоне трандолаприла (на 40,2%) с наибольшим эффектом при его комбинации с верапа-милом (на 48,5%) по сравнению с назначением этих препаратов по отдельности. Следует отметить отсутствие антипротеинурического эффекта у верапами-ла и атенолола.

Сегодня имеются сообщения об антипротеину-рическом действии и дигидропиридиновых АК [31].

Показано, что амлодипин обладает более выраженным нефропротективным действием по сравнению с диуретиками и, возможно, сравнимым эффектом с ИАПФ [12, 32, 33]. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании ALLHAT (n=33 357) пациенты получали хлорталидон или амлоди-пин, или лизиноприл в течение 5 лет. В конце исследования установлено большее повышение СКФ на амлодипине против хлорталидона и лизинопри-ла [34].

В исследовании J-MIND, изучавшем влияние ни-федипина-ретард и эналаприла на прогрессирова-ние нефропатии у больных (n=436) АГ и СД типа 2, через 2 года не обнаружено различий в динамике перехода нормоальбуминурии в МАУ, МАУ - в выраженную протеинурию и регресса МАУ в нормоаль-буминурию [35].

В то же время в ряде исследований показаны определенные нефропротективные преимущества блока-торов РААС. В исследовании ESPIRAL у пациентов с АГ с первичными заболеваниями почек (n=239) через 3 года удвоение уровня сывороточного креатинина и/или необходимость включения в программу гемодиализа встречались в 1,5 раза реже на фоне приема фозиноприла, чем на нифедипине GITS [36]. При этом после лечения физиноприлом протеинурия снижалась на 57% против ее возрастания на 7% на терапии нифедипином GITS.

Таким образом, учитывая различные фармакологические характеристики АК и их различное влияние на функцию почек (в эксперименте и клинических исследованиях), на сегодняшний день не представляется возможным говорить о нефропротек-тивном действии АК как класс-эффекте. При выборе конкретного АК с целью достижения нефропротективного воздействия требуется индивидуальный подход.

Согласно современным рекомендациям [1] при наличии признаков поражения органов-мишеней чаще всего применяется комбинированная антигипертен-зивная терапия, причем наиболее заметного рено-протективного эффекта следует ожидать от комбинации АК с блокаторами РААС. Fogari и соавт. сравнивали долгосрочное влияние монотерапии амлодипи-ном, фозиноприлом и их комбинацией на скорость экскреции альбумина (СЭА) у больных (n=309) АГ с СД типа 2 и МАУ [37]. Через 4 года на комбинированной терапии отмечено более эффективное снижение уровня АД и СЭА, чем на монотерапии (следует отметить наличие антиальбуминурического эффекта и на амлодипине, и на физиноприле).

Shigihara и соавт. изучали влияние комбинации амлодипина с ИАПФ и монотерапии ИАПФ у больных (n=30) АГ с СД типа 2 и МАУ [38]. Через 32 нед снижение СЭА было статистически значимо только на фоне комбинации АГП. Это еще раз доказывает, что ди-гидропиридиновый АК амлодипин оказывает собственный нефропротективный эффект. Тогда как в многоцентровом рандомизированном исследовании REIN-2 у больных (n=169) недиабетической неф-ропатией и протенурией добавление АК фелодипина к ИАПФ рамиприлу не сопровождалось дальнейшим улучшением первичной конечной точки (время до развития терминальной ХПН) [39].

При назначении АК пациентам с нормальным АД их влияние на почечную гемодинамику слабое [40, 41].

Влияние лерканидипина на функцию почек

Сегодня появляется все больше публикаций о неф-ропротективном влиянии новой генерации АК. Исследования с препаратом нового поколения АК лер-канидипином демонстрируют связь его выраженного нефропротективного эффекта и заметного снижения внутриклубочкового давления с устойчивой вазодилатацией не только афферентных (как у «классических» АК), но и эфферентных (как у ИАПФ и БРА) артериол клубочков почек. Sabbatini и соавт. получили гистологическое подтверждение влияния 12-недельной терапии лерканидипином на дилатацию не только афферентных, но и эфферентных арте-риол у крыс со спонтанной гипертонией [15].

Механизм вазодилатации эфферентных артериол почек на фоне приема новых АК до конца не ясен. Полагают, что определенную роль в этом играют вырабатываемые эндотелием сосудов такие мощные вазо-дилататоры, как оксид азота и простагландин II [42]. Hansen и соавт. показали, что в регуляции тонуса эфферентных артериол ключевая роль принадлежит кальциевым каналам Т-типа, которые активно блокируют АК именно новой генерации [43]. Имеющиеся наблюдения свидетельствуют о том, что блокада кальциевых каналов Т-типа ингибирует выработку ангио-тензина II, вызывая вазодилатацию эфферентных ар-териол. В эксперименте на животных показано, что новые АК (лерканидипин и другие) существенно снижают внутриклубочковое давление, замедляя про-грессирование повреждения почек [44-46].

Лерканидипин (10-20 мг/сут в течение 9-12 мес) снижал уровни АД и СЭА в рандомизированном двойном слепом исследовании DIAL у 277 пациентов с АГ, СД и МАУ аналогично приему 5-10 мг/сут рамиприла [47]. Способность лерканидипина в отличие от нифе-дипина достоверно уменьшать протеинурию подтвердилась и в исследовании K.Hayashi и соавт. [48]. Позитивное влияние нового АК последней генерации лер-канидипина в комбинации с блокаторами РААС (ИАПФ получали 63,4% пациентов, а остальные БРА) на про-теинурию установлено и в исследовании ZAFRA [49].

Таким образом, на основании имеющихся на сегодняшний день публикаций экспериментальных и клинических результатов относительно влияния АК на функцию почек новый препарат этого класса лер-канидипин обладает явными нефропротективными свойствами. Это представляется особенно интересным в свете ранее опубликованных разноречивых результатов исследований о влиянии «классических» АК.

Заключение

Информация о ренопротективном действии «классических» АК, полученная в клинических исследованиях, позволяет сделать некоторые выводы [8]. Во-первых, АК различаются по своему влиянию (степени выраженности) на функцию почек. Во-вторых, применение АК у больных АГ и заболеваниями почек безопасно и не ухудшает функцию почек. В-третьих, отдельные представители АК обладают значимым нефропротективным действием относительно диуретиков и БАБ. В-четвертых, в целом блокаторы РААС эффективнее, чем АК уменьшают протеинурию и замедляют прогрессирование ХПН. В-пятых, комбинация АК с блокаторами РААС может усиливать нефропротективное действие монотерапии ИАПФ или БРА. В-шестых, согласно последним сообще-

ниям, новый представитель АК лерканидипин, обладающий в отличие от «классических» АК вазодилати-рующим действием в отношении как афферентных, так и эфферентных артериол клубочков почек, имеет собственный значимый нефропротективный эффект, что определяет его более активное использование в широкой клинической практике.

Литература

1. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Roset E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertesion 2009; 27:2112-58.

2. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet2000; 356:366-72.

3. The ALLHAT officers and coordinatorsfor the ALLHAT Collaborative research group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)JAMA 2002; 288: 2981-974. Pepine CJ, HandbergEM, Cooper-Dehoff RM et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapa-mil-Trandolapril Study (INVEST), a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2805-16.

5. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan - or amlodi-pine - based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet2004; 363: 366-72.

6. Dalhof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with antihypertensive regimen of amlodipine addingperindo-pril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet2005; 366:895-906.

7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and -blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study.Lancet2000;356:359-65.

8. Robles NR. Calcium Antagonists and renalfailure: new properties for new generations. Med Hypotheses Res 2006; 3: 709-25.

9. Borghi C. Lercanidipine in hypertension. Vascular Health and Risk Management2005; 1 (3): 173-82.

10. KlagMJ, Whelton PK, RandallBL et al. Bloodpressure and endstage renal disease in men. N EnglJ Med 1996; 334:13-8.

11. Herbette LG, Gaviraghi G, Tulenko T, Mason RP. Molecular interaction between lacidipine and biological membranes. J Hypertens 1993; Suppl. 11: S13-19.

12. Reams GP, Bauer JH. Acute and chronic effects of calcium antagonists on the essential hypertensive kidney. In: Epstein M. andLoutzen-hiser R. (EDITORS), Calcium Antagonists and the Kidney Philadelphia. Hanley & Belfus 1990:247-56.

13- Kon V, Fogo A andIchikawa I. Bradykinin causes selective efferent arteriolar dilation during angiotensin I converting enzyme inhibition. Kidney Int 1993; 44:545-50.

14. Ichikawa I. Will angiotensin II receptor antagonists be renopro-tective in humans? Kidney Int 1996; 50:684-92.

15. Sabbatini M, Leonardi A Testa R et al. Effect of Calcium Antagonists on Glomerular Arterioles in Spontaneously Hypertensive Rats. Hypertension2000;35: 775-9.

16. Sugiura T, ImaiE, Moriyama T et al. Calcium channel blockers inhibit proliferation and matrix production in rat mesangial cells: Possible mechanism of suppression of AP-1 and CREB activities. Nephron 2000; 85: 71-80.

17. Roth M, KeulR, Emmons LR et al. Manidipine regulates the transcription of cytokine genes. Proc Natl AcadSci USA 1992; 89:4071 -5.

18. HayashiM, Yamaji Y, Nakazato Y, Saruta T. The effects of calcium channel blockers on nuclearfactor kappa B activation in the mesangial cells. Hypertens Res 2000; 23:521 -5.

19. Epstein M. Calcium antagonists and renalprotection: emerging perspectives. J Hypertens 1998; 18 (Suppl. 4): S17-S25.

20. Carmines PK, Navar LG. Disparate effects of Ca channel blockers on afferent and efferent arteriolar responses to aANG II. Am J Physiol 1989; 256: F1015-F20.

21. Loutzenhiser R, Epstein M. Renal hemodynamic effects of calcium antagonists. In: Epstein M and LoutzenhiserR (EDITORS). Calcium

Antagonists and the Kidney. Philadelphia. Hanley &Belfus 1990: 33-7422. FlemingJT, Parekh N, Steinhausen M. Calcium antagonists preferentially dilate preglomerular vessels of hydronephrotic kidney. Am J Physiol 1987; 253: Fl 157-F63.

23. Arima S, Ito S, Omata K et al. Diverse effects of calcium antagonists on glomerular hemodynamics. Kidney Int 1996; 55 (Suppl): S132 -S4.

24. Hayashi K, Ozawa Y, Fujiwara K et al. Role of actions of calcium antagonists on efferent arterioles - with special references to glomerular hypertension. Am J Nephrol2003; 23:229-4425. Dworkin LD, Tolbert E, Recht PA et al. Effects of amlodipine on glomerular filtration, growth, and injury in experimental hypertension. Hypertension 1996; 2 7:245-50.

26. Harris DC, Hammond WS, Burke TJ, Schrier RW. Verapamilpro-tects against progression of experimental chronic renal disease. Kidney Int 1987; 31:41-6.

2 7- Dworkin LD, Feiner HD, Parker M, Tolbert E. Effects of nifedipine and enalapril on glomerular structure and function in uninephrecto-mized SHR. Kidney Int 1991; 9:1112-7.

28. Wenzel UO, Troschau G, Schoeppe Wet al. Adverse effect of the calcium channel blocker nitrendipine on nephrosclerosis in rats with renovascular hypertension. Hypertension 1992; 20:233-41.

29. Bakris GL, Mangrum A, Copley JB et al. Effect of Calcium Channel or ß-Blockade on the Progression of Diabetic Nephropathy in African Americans. Hypertension 1997; 29: 744-50.

30. THE PROCOPA STUDY GROUP. Dissociation between bloodpres-sure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: A randomized doubleblind trial. J Hypertension 2002; 20: 729-3 731. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L et al. Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) Trial Investigators. Follow-up of renal function in treated and untreated older patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens2001; 19:511-9.

32. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives. Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives. Hypertension 1999; 34:1129-33.

33-Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet2000; 356:366-72.

34- The ALLHAT Officers and Coordinatorsfor the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).JAMA2002; 288:2981-9735- Baba S andJ-MIND Study Group. Nifedipine and enalapril equally reduce the progression of nephropathy in hypertensive Type 2 diabetics. Diabetes Res Clin Pract2001; 54:191-201.

36.Marin R, Ruilope LM, Aljama P et al. A random comparison offosi-nopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens 2001; 19:1871-6.

3 7- Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effects of amlodipine fosinopril combination on microalbumnuria in hypertensive Type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002; 15:1042-938. Shigihara T, Sato A, Hayashi K, Saruta T. Effect of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus calcium channel blocker on urinary albumin excretion in hypertensive microalbu-minuricpatients with Type II diabetes. Hypertens Res 2000; 23: 219-26.

39- RuggenentiP, Perna A, Loriga G et al. The REIN-2 Study Group. Blood pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): Multicentre, randomised controlled trial. Lancet2005; 365:939-46.

40. Yokoyama S andKaburagi T. Clinical effects of intravenous nifedipine on renal function. J CardiovascPharmacol 1983; 5:67-71.

41. Wallia R, GreenbergA andPuschett JB. Renal hemodynamic and tubular transport effects of nitrendipine. J Lab Clin Med 1985; 105: 498-503.

42. Ozawa Y, Hayashi K, Oka K et al. Divergent action of calcium an-tago-nists on the efferent arteriole (abstract).JHypertens 1998; 16 (Suppl. 2): S27-

43. Hansen PB, Jensen BL, Andreasen D, Skott O. Differential expression ofT- andL-type voltage-dependent calcium channels in renal resistance vessels. Circ Res 2001; 89:630-38.

44- Takakura S, Furuichi Y, Yamamoto T et al. Effects of nilvadipine on the development of neurological deficits in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Stroke 1994; 25:677-82.

45- Shudo C, Masuda Y, Sugita H et al. Effects of efonidipine, nicardipine and captopril on proteinuria in aged spontaneously hypertensive rats.Arzneimittel-Forsch 1996; 46:852-446. FujimakiM, Nagase M and Uchida S. Long-term effect of manidi-pine on renal function and structure in uninephrectomized spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997; 24: 506-12.

47- Vestra MD, Pozza G, Vosca A et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin rate in hypertensive Type 2 diabetic with microalbuminuria: DIAL Study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina). Diab NutrMetab 2004; 17: 259-66.

48. Hayashi K, Ozawa Y, Fujiwara K et al. Role of actions of calcium antagonists on efferent arterioles - with special references to glomerular hypertension. Am J Nephrol2003; 23:229-4449- Robles NR, Ocon J, Gomez Campder3 F et al. Lercanidipine in chronic renalfailure patients: The ZAFRA Study. Renal Failure 2005; 27: 73-80.

*