Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 и семейный изолированный гиперпаратиреоз

моррагического синдрома не отмечалось, в связи с чем пациентка длительно принимала народные средства и получала терапию только по поводу кардиальной патологии. При этом во время очередной госпитализации при обследовании был выявлен сниженный ПТИ, который у большинства пациентов такого возраста с тяжелой кардиальной патологией может быть связан с приемом антикоагулянтов и антиагрегантов. Анализ медицинской документации, предшествующей терапии выявил отсутствие назначения медикаментов, обусловливающих снижение ПТИ; при этом во всех предшествующих анализах отмечались аномально низкие значения ПТИ. Проведение дальнейшего обследования у гематолога с выполнением коагулограммы позволило выявить выраженное снижение уровня фактора VII,

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УДК 616.43-006-031.14-055.5/.7

что дало основание для установления крайне редкой патологии коагуляции.

ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES

1. Arrieta-Blanco J.J., Onate-Sanchez R., Martinez-Lopez F. et al. Inherited, congenital and acquired disorders by hemostasis (vascular, platelet & plasmatic phases) with repercussions in the therapeutic oral sphere. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2014; 19(3): 280—8.

2. Wiszniewski A., Szczepanik A., Misiak A., Bykowska K., Szopinski P. Prevention of bleeding and hemorrhagic complications in surgical patients with inherited factor VII deficiency. Blood Coagul. Fibrinolys. 2015; 26(3): 324—30.

3. Saito H., Matsushita T., Kojima T. Historical perspective and future direction of coagulation research. J. Thromb. Haemost. 2011; 9 (Suppl. 1): 352—63.

4. Mamaev A.N. Coagulopathy: A Guide. Moscow: GEOTAR-Media; 2012.

5. de Moerloose P., Casini A., Neerman-Arbez M. Congenital fibrinogen disorders: an update. Semin. Thromb. Hemost. 2013; 39(6): 585—95.

Поступила (received) 03.04.15

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ТИПА 1 И СЕМЕЙНЫЙ ИЗОЛИРОВАННЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ

Мамедова Е.О., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Кузнецов С.Н., Ким И.В., Кузнецов Н.С., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, 117036, Москва. Для корреспонденции: Мамедова Елизавета Октаевна — аспирант; e-mail: lilybet@mail.ru

Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 (МЭН 1) — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное мутацией в гене MEN1 и проявляющееся сочетанным образованием опухолей околощитовидных желез, эндокринной части поджелудочной железы и аденогипофиза. Семейный изолированный гипер-паратиреоз (familial isolated hyperparathyroidism — FIHP) также является редким заболеванием с аутосомно-доми-нантным типом наследования, характеризующимся развитием опухолей околощитовидных желез как единственной эндокринопатии в одной семье. Понятие FIHP объединяет различные наследственные формы первичного гиперпара-тиреоза и, в частности, может быть одним из вариантов синдрома МЭН 1. В статье представлены краткий обзор литературы по проблемам первичного гиперпаратиреоза, МЭН 1 и FIHP и клиническое наблюдение семьи с генетически подтвержденным синдромом МЭН 1, проявляющимся в настоящее время первичным гиперпаратиреозом.

Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз; синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1; MEN1; семейный изолированный гипопаратиреоз, FIHP.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (11): 73—77.

TYPE 1 MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA SYNDROME AND FAMILIAL ISOLATED HYPERPARATHYROIDISM

Mamedova E.O., Pigarova E.A., Mokrysheva N.G., Kuznetsov S.N., Kim I.V., Kuznetsov N.S., Rozhinskaya L.Ya., Tyul'pakov A.N.

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Correspondence to: Elizaveta O. Mamedova - MD; e-mail: lilybet@mail.ru

Type 1 multiple endocrine neoplasia syndrome (MEN-1) is a rare autosomal dominant disorder caused by mutation in the MEN-1 gene and manifest as a combination of tumours of parathyroid glands, endocrine pancreas, and adenohypophysis. Familial isolated hyperparathyroidism (FIHP) is another rare autosomal dominant disorder characterized by the development of parathyroid tumours as the sole endocrinopathy within a single family. The notion of FIHP encompasses different hereditary forms of primary hyperparathyroidism, such as a variant of MEN-1 syndrome. This paper is a brief literature review of the problems related to primary hyperparathyroidism, MEN-1, and FIHP. Also, It describes a family presenting with genetically confirmed MEN-1 syndrome, manifest as primary hyperparathyroidism.

Key words: primary hyperparathyroidism; type 1 multiple endocrine neoplasia syndrome; familial isolated hyperparathy-roidism.

Citation: Klin. med. 2015; 93

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, обусловленное формированием очага хронической гиперпродукции паратиреоидного гормона (ПТГ) и характеризующееся развитием с различной частотой синдрома гиперкальциемии, нефролитиаза,

поражением опорно-двигательного аппарата (от бессимптомного снижения минеральной плотности кости до выраженного остеопороза, фиброзно-кистозного остеита и патологических переломов), желудочно-кишечного тракта и др. [1]. В 85% случаев причиной

ПГПТ является солитарная аденома околощитовидной железы (ОЩЖ), в 15% — гиперплазия нескольких/всех ОЩЖ; рак ОЩЖ встречается менее чем в 1% случаев

[2]. В 90—95% случаев ПГПТ является спорадическим, гораздо реже он может иметь наследственную природу

[3]. Наследственные синдромы, одним из компонентов которых может быть ПГПТ, включают синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 (МЭН 1), типа 2А (МЭН 2А), типа 4 (МЭН 4), синдром гиперпаратире-оза с опухолью нижней челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome — HPT-JT), семейную гипокаль-цийурическую гиперкальциемию (familiar hypocalciuric hypercalcemia — FHH) и семейный изолированный ги-перпаратиреоз (familiar isolated hyperparathyroidism — FIHP). К развитию указанных синдромов соответственно приводят герминативные мутации в генахMEN1, RET, CDKN1B, HRPT2/CDC73, CASR; мутации, приводящие к развитию FIHP, до сих пор в большинстве своем неизвестны, однако в некоторых случаях при FIHP могут выявляться мутации в генах MEN1, CASR или HRPT2/ CDC73 ( см. таблицу и рисунок) [3].

МЭН 1 (OMIM#131 100) представляет собой редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся сочетанным образованием опухолей ОЩЖ, эндокринной части поджелудочной железы и аденогипофиза. Также могут возникать другие доброкачественные и злокачественные образования как эндокринных, так и неэндокринных органов, включая опухоли коры надпочечника, карциноиды, липомы, кол-лагеномы, лицевые ангиофибромы и др. ПГПТ является наиболее частым компонентом МЭН 1 и встречается приблизительно у 90% пациентов с этим наследственным синдромом [4, 5]. У пациентов с МЭН 1 в сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ наблюдается значительно более ранний дебют заболевания, чаще — множественное поражение ОЩЖ и малосимптомное течение ПГПТ; характерна одинаковая частота поражения мужчин и женщин [6]. Ген MEN1 расположен на хромосоме 11q13, состоит из 10 экзонов и кодирует белок — супрессор опухолевого роста менин, состоящий из 610 аминокислотных остатков [7]. К настоящему времени

Адаптировано из [13] с изменениями и дополнениями.

описано более 1300 герминативных и соматических мутаций, которые объединяют свыше 560 различных видов мутаций в гене ЫЕМ1 [7]. Выявленные мутации разбросаны по всей состоящей из 1830 пар оснований (п.о.) кодирующей области гена и местам сплайсинга и имеют приблизительно следующее распределение: 23% — нонсенс-мутации, 9% — сплайсинговые мутации, 41% — мутации со сдвигом рамки считывания (делеции или инсерции), 6% — делеции или инсерции внутри рамки считывания, 20% — миссенс-мутации, 1% — частичные или полные делеции гена [7]. Соответственно в большинстве (75%) случаев герминативные мутации являются инактивирующими и приводят к потере функции белка [7]. Взаимосвязи между видом мутации и клиническими проявлениями синдрома МЭН 1 (корреляции генотип-фенотип) не выявлено [4, 7].

Согласно международным клиническим рекомендациям по синдрому МЭН 1 от 2012 г., выделяют клинические (наличие минимум двух из трех опухолей основных органов-мишеней), семейные (наличие родственника первой линии родства с МЭН 1) и генетические (выявленная мутация в гене ЫЕМ1) критерии диагноза МЭН 1; при этом последнее считается наиболее достоверным в верификации диагноза [4].

ПИР (ОМ1М#145 000) является редким наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующимся моно- или мультигландулярным поражением ОЩЖ в отсутствие

Наследственные синдромы, в рамках которых возникает ПГПТ

Показатель МЭН 1 МЭН 2А* МЭН 4 HPT-JT FHH FIHP**

OMIM# 131100 171 400 610 755 145 001 145 980 145 000

Тип наследования АД АД АД АД АД АД

Локус на хромосоме 1^13 10q11.2 ^13.1 ^31.2 3q13.3-21 2p130.3-14

Мутация в гене MEN1 RET CDKN1B HRPT2/CDC73 CASR Неизвестны

Кодируемый белок Менин RET р27(Кф1) Парафибромин

CDC73 CaSR —

Другие Опухоли аденогипо- Медуллярный Опухоли аде- Оссифицирую- Хондро- —

проявления физа и эндокринной рак щитовидной ногипофиза, щие фибромы кальциноз,

части поджелудоч- железы и феох- карциноиды, нижней челю- панкреатит

ной железы, другие ромоцитома образования сти, опухоли

нейроэндокринные поджелудоч- почек и матки

и неэндокринные ной железы и

опухоли надпочечников

и др.

Примечание. * — синдром МЭН 2А как причина FIHP не встречается; ** — в некоторых семьях с FIHP обнаружены мутации в генах MEN1, CASR или HRPT2/CDC73 . АД — аутосомно-доминантный; MEN1 — ген, кодирующий белок менин; RET — протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы; CDKN1B — ген, кодирующий циклинзависимый ингибитор киназы р27(КФ1); HRPT2/CDC73 — ген, кодирующий белок парафибромин; CASR — ген, кодирующий кальцийчувствительный рецептор.

других гиперфункционирующих опухолей эндокринной системы и опухолей неэндокринных органов. Если у родственников в одной семье развиваются опухоли ОЩЖ как единственная эндокринопатия то это состояние будет расцениваться как FIHP [8, 9]. FIHP может проявляться гиперкальциемией, остеопорозом и не-фролитиазом или оставаться асимптомным и выявляться только при случайном обследовании. К настоящему времени описано более 100 семей с FIHP, но у большинства из них генетическая природа заболевания остается неясной [3]. В этих семьях герминативные мутации были выявлены со следующей частотой: в гене MEN1 — в 20—23% случаев, в гене CASR — в 14—18%, реже — в гене HRPT2 [3, 10—13]. В случае развития других проявлений диагноз FIHP необходимо пересмотреть в пользу классических синдромов МЭН 1, FHH или HPT-JT [14]. Предпочтительным методом лечения ПГПТ является хирургический, однако в случае отсутствия абсолютных показаний или при наличии противопоказаний возможно динамическое наблюдение или медикаментозное лечение [15]. В случае хирургического лечения при поражении одной ОЩЖ показано ее удаление, при мультигландулярном поражении ОЩЖ необходимо проведение субтотальной паратиреоидэк-томии. В случае выявления мутаций в генах MEN1 или HRPT2 пациентов необходимо лечить и наблюдать как пациентов с МЭН 1 или HPT-JT [14, 15].

Таким образом, FIHP может быть одним из вариантов синдрома МЭН 1 [16, 17]. Всего мутации в гене MEN1 были описаны у 42 семей с FIHP, у 38% из них миссенс-мутации, что значительно контрастирует с генотипом пациентов с классическим синдромом МЭН 1, у которых только 20% мутаций являются миссенс-му-тациями (p<0,01), а 80% герминативных мутаций приводят к укорочению менина и, наиболее вероятно, к его инактивации [4, 7]. Эти наблюдения согласуются с более вероятным сочетанием миссенс-мутаций и более мягким вариантом МЭН 1, которым является FIHP. Однако важно заметить, что мутации, ассоциированные с FIHP, также выявляются во всей кодирующей области гена, а не сконцентрированы в какой-либо определенной области. Встречаемость укорачивающих белок мутаций у пациентов с FIHP и особенно делеций (например, делеция 4 п.о. в кодонах 83-84), идентичных тем, которые встречаются у пациентов с МЭН 1, делает сложным установление четкой генотип-фенотипической корреляции [4, 11]. Тем не менее возникновение изолированно опухолей ОЩЖ у семей с FIHP, имеющих такую же мутацию в гене MEN1, как и в других семьях с истинным синдромом МЭН 1, является примечательным, и механизмы, определяющие измененные фенотипические проявления таких мутаций, еще предстоит выяснить.

Приводим клиническое наблюдение.

Б о л ь н о й Р., 30 лет, обратился в отделение ней-роэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (ФГБУ ЭНЦ) с жалобами на периодически возникающие в течение предшествующих 3 лет почечные колики. При обследовании диагностирован ПГПТ на основании повышения уровня кальция и ПТГ в крови: кальций общий 2,86 (2,10—2,55) ммоль/л, кальций ионизирован-

ный 1,27 (1,03—1,29) ммоль/л, ПТГ 126,3 (15—65) пг/мл. Также были выявлены повышение экскреции кальция в суточной моче до 10,1 (2,5—8) ммоль/сут, дефицит витамина D — 25(ОНр —11,9 (30—100) нг/мл увеличение содержания маркеров костного метаболизма: осте-окальцин 49,45 (14—42) нг/мл, С-концевой телопептид коллагена типа 1 0,944 (0,01—0,7 нг/мл) . Показатели фосфора— 0,87 (0,74—1,52) ммоль/л и креатинина— 80,5 (63—110) мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации по MDRD 104 мл/мин/1,73 м2) были в пределах референсных значений. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) ОЩЖ, слева книзу от нижнего полюса доли щитовидной железы выявлено образование размером 1,8*0,7*0,6 см, которое расценено как аденома левой нижней ОЩЖ. При сцинтиграфии щитовидной железы и ОЩЖ отмечалась патологическая фиксация радиофармпрепарата у нижнего полюса левой доли щитовидной железы с признаками повышенной функциональной активности (аденома левой нижней ОЩЖ). При проведенном инструментальном исследовании для выявления поражения органов-мишеней обнаружены следующие изменения: при УЗИ почек отмечены эхографические признаки конкрементов обеих почек, при эзофагогастродуоденоскопии — поверхностный гастрит, при рентгеновской остеоденситометрии снижения минеральной плотности кости не выявлено. Сформулирован диагноз: «ПГПТ, висцеральная форма. Аденома левой нижней ОЩЖ. Нефролитиаз».

При сборе семейного анамнеза обращало на себя внимание наличие длительно текущей мочекаменной болезни (МКБ) у отца больного Р. (пациент О., 62 года), который до момента поступления сына в стационар не обследовался. Пациент О. был амбулаторно обследован в ФГБУ ЭНЦ для исключения ПГПТ как причины МКБ. Выявлены гиперкальциемия —кальций общий 2,73 (2,10—2,55) ммоль/л, повышение уровня ПТГ— 123,5 (15—65) пг/мл, гиперкальцийурия — 11,18 (2,5—8) ммоль/сут, что подтверждало диагноз ПГПТ у пациента О. Таким образом, учитывая отягощенный семейный анамнез (наличие ПГПТ у отца) и молодой возраст больного Р., проведено молекулярно-генетическое исследование для исключения синдрома МЭН 1, выявившее наличие гетерозиготной миссенс-мутации p.D418N в экзоне 9 гена MEN1. Та же мутация была подтверждена при мо-лекулярно-генетическом исследовании и у пациента О.

Учитывая молодой возраст, наличие висцеральных проявлений, у больного Р. было проведено оперативное вмешательство в отделении хирургии ФГБУ ЭНЦ: удаление аденомы левой нижней ОЩЖ. При ревизии мест типичного расположения ОЩЖ дополнительных образований не найдено. Отмечались интраоперацион-ное снижение и нормализация уровня ПТГ со 118 пг/мл перед операцией до 43,7 пг/мл через 15 мин после удаления аденомы ОЩЖ и достижение нормокальциемии в раннем послеоперационном периоде (кальций общий 2,36 ммоль/л, кальций ионизированный 1,2 ммоль/л). Гистологическое заключение подтвердило наличие аденомы ОЩЖ, преимущественно из главных клеток.

Кроме того, в послеоперационном периоде у больного Р. проведено дообследование с целью исключения других компонентов синдрома МЭН 1. По данным

магнитно-резонансной томографии головного мозга признаков аденомы гипофиза не выявлено. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов брюшной полости объемных образований поджелудочной железы и надпочечников также не выявлено. При дополнительном лабораторном обследовании не выявлено гиперсекреции следующих гормонов: уровень соматотропного гормона составлял 0,1 (0,02— 1,23) нг/мл, пролактина — 258,7 (60—510) мЕд/л, тирео-тропного гормона — 1,74 (0,25—3,5) мЕд/л, аденокорти-котропного гормона — 24,78 (7—66) пг/мл, кортизола утром — 389,2 (123—626) нмоль/л, лютеинизирующего гормона — 5,27 (2,5—11) Ед/л, фолликулостимулирую-щего гормона — 1,34 (1,6—9,7) Ед/л. Других клинических проявлений синдрома МЭН 1, помимо ПГПТ, у больного Р. не обнаружено.

В связи с выявлением у пациента О. ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1 он был стационарно обследован в ФГБУ ЭНЦ. Наличие тяжелой сопутствующей патологии —наследственная тромбофилия (мутация в гене фактора Лейдена), тромбоз сосудов портальной системы, внепеченочная портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода (III степени) и вен желудка типа I (II—III степени), состояние после проведения азигопортального разобщения, лигирования вен пищевода и желудка по поводу кровотечения — повлияло на течение ПГПТ за счет недостаточности питания из-за стеноза пищевода и в том числе за счет дефицита витамина Б. При обследовании отмечены нормальные значения кальция в крови(кальций общий 2,45 ммоль/л, кальций ионизированный 1,13 ммоль/л), повышенный уровень ПТГ (146,5 пг/мл), дефицит витамина Б 25(ОН) Б (6,3 нг/мл); уровень фосфора составлял 0,8 ммоль/л, креатинина — 74,9 мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации по МБЯБ 97 мл/мин/1,73 м2); увеличение содержания маркеров костного метаболизма: остео-кальцина — 46 нг/мл, СТХ — 0,8 нг/мл; гиперкальций-урия 17,03 ммоль/сут. При УЗИ выявлена гиперплазия трех ОЩЖ (правая верхняя 0,7*0,5*0,4 см, правая нижняя 0,9*0,6*0,5 см, левая нижняя 1,1*0,7*0,5 см), при МСКТ с контрастированием — гиперплазия четырех ОЩЖ. При проведенном с целью выявления поражения органов-мишеней инструментальном исследовании выявлено следующее: при УЗИ почек — эхо-графические признаки микролитов обеих почек, при рентгеновской остеоденситометрии — остеопения в проксимальном отделе левой бедренной кости и левой лучевой кости. Таким образом, был сформулирован диагноз: «синдром МЭН 1, генетически подтвержденный (мутация р.Б418К). ПГПТ, висцеральная форма. Гиперплазия всех ОЩЖ. Нефролитиаз». При МСКТ органов брюшной полости, магнитно-резонансной томографии головного мозга данных за объемные образования не получено. Клинические признаки акромегалии, гипер-кортицизма, других возможных компонентов синдрома МЭН 1 отсутствовали. При дополнительном лабораторном исследовании у ровень тиреотропного гормона составлял 1,63 (0,25—3,5) мЕд/л, пролактина — 328,7 (60—510) мЕд/л.

С учетом наличия висцеральных проявлений ПГПТ и мутации в гене ЫЕМ1 больному О. было показано опе-

ративное лечение в объеме тотальной или субтотальной ПТЭ, но принимая во внимание состояние после недавнего оперативного вмешательства (азигопортальное разобщение, комбинированное эндоскопическое лигирова-ние вен пищевода и желудка), осложненного стриктурой нижнего отдела пищевода и невозможностью приема твердой пищи, было принято решение временно воздержаться от оперативного лечения в пользу динамического наблюдения и проведения плановой ПТЭ через 6— 12 мес. Это решение было в большей своей части основано на невозможности последующей коррекции послеоперационной гипокальциемии пероральным приемом препаратов кальция и витамина D.

Кроме того, у больного Р. имеется родная сестра, у которой также было проведено молекулярно-генетиче-ское исследование и мутация в гене MEN1 не выявлена, что исключает у нее диагноз МЭН 1 и соответственно необходимость динамического наблюдения и регулярного лабораторно-инструментального обследования для исключения компонентов синдрома МЭН 1.

Таким образом, представленная семья первоначально рассматривалась нами как семья с более мягким вариантом синдрома МЭН 1 — FIHP с учетом выявления только ПГПТ у сына и у отца.

При динамическом наблюдении за больным Р. через 12 мес после оперативного лечения выявлено отсутствие ремиссии ПГПТ. Отмечались повышение уровня ПТГ до 65,3 (15—65) пг/мл, гиперкальцийурия — 10,56 (2,5—8) ммоль/сут при верхненормальных показателях кальция общего 2,47 ммоль/л и кальция ионизированного 1,27 ммоль/л крови и недостаточности витамина D — 25(Dff)D 24,9 (30—100) нг/мл. По результатам МСКТ шеи и средостения с контрастированием кзади от нижнего полюса правой доли щитовидной железы и параэзофагеально справа ( на уровнеСуп—Th^ визуализировалась аденома ОЩЖ размером 0,64*0,75*0,85 см, не определяемая при УЗИ. Учитывая малосимптомное течение заболевания, сохранение нормокальциемии, высокий риск рецидива ПГПТ при синдроме МЭН 1 в случае проведения субтотальной ПТЭ, с одной стороны, а также плохое качество жизни при возможном развитии стойкого гипопаратиреоза после тотальной ПТЭ — с другой, было принято решение о динамическом наблюдении.

Данных о наличии образований в органах грудной, брюшной полостей, а также в щитовидной железе у больного Р. не получено, однако, по данным МСКТ, в левом надпочечнике имелось округлой формы образование с четкими и ровными контурами размером 1*1 см с плотностью до контрастирования 25 Ни, слабо накапливающее контрастное вещество в артериальной (до 37 Ни) и паренхиматозной (36 Ни) фазах. С целью исключения гормональной активности образования проведен ночной подавляющий тест с дексаметазоном; при этом отмечалось подавление уровня кортизола до 35 нмоль/л (целевой показатель до 50 нмоль/л), однако уровень кортизола в вечерней слюне был повышен до 13,2 (0,5—9,4) нмоль/л. Учитывая отсутствие артериальной гипертензии у пациента, определения уровня альдостерона и активности ренина плазмы крови не проводили. Принимая во внимание дискордантность

результатов проб, отсутствие каких-либо клинических данных, свидетельствующих о наличии эндогенного гиперкортицизма, объемное образование надпочечника было расценено как гормонально-неактивное, но требующее дальнейшего динамического контроля.

Нами представлено клиническое наблюдение семьи с генетически подтвержденным синдромом МЭН 1. Наследственная природа ПГПТ у пробанда (больной Р.) была заподозрена с учетом раннего дебюта заболевания (предположительно в возрасте 27 лет), тогда как спорадический ПГПТ чаще встречается у людей старшего возраста (наибольшая распространенность у женщин в постменопаузе [1]), а также с учетом наличия МКБ у отца (как предположительного маркера гиперкаль-цийурии вследствие ПГПТ). Следует отметить, что в алгоритм обследования пациентов с МКБ обязательно должно входить определение уровня кальция в крови [1], и именно жалобы на частые приступы почечных колик послужили причиной обследования больного Р.

Примечательно, что выявленная миссенс-мутация в кодоне 418 (замена аспарагиновой кислоты на аспара-гин) была описана ранее у пациентов с классическим синдромом МЭН 1 в 1998 г. [18]. Данных о выявлении такой мутации у пациентов с FIHP в литературе нами не найдено. Тем не менее ее расположение в экзоне 9 гена MEN1 может предполагать сравнительно сохранную функцию белка менина и более мягкий вариант течения заболевания. Кроме того, в литературе встречается упоминание миссенс-мутации р.D418H (замена аспарагиновой кислоты на гистидин) в двух, не связанных между собой семьях с FIHP [19, 20]. Основанием для постановки предположительного диагноза FIHP в этой семье послужило первоначальное отсутствие других, помимо ПГПТ, эндокринных и неэндокринных опухолей у отца и пробанда. Следует отметить, что выявление впоследствии гормонально-неактивного образования надпочечника, не являющегося одним их трех обязательных компонентов синдрома МЭН 1, тем не менее ставит под сомнение диагноз FIHP. В случае выявления других характерных для МЭН 1 образований у пробанда при дальнейшем многолетнем наблюдении диагноз FIHP будет требовать пересмотра в пользу классического синдрома МЭН 1.

Работа выполнена при поддержке Гранта Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ «Гиперпаратиреоз различного генеза: инновационные, молекулярно-генетиче-ские технологии диагностики, персонифицированное лечение» №НШ-4527.2014.7.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. В кн.: Дедов И.И., Мельниченко Г.А., ред. Эндокринология. Национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2009: 817—28.

5. Мамедова Е.О., Пржиялковская Е.Г., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Дзеранова Л.К., Тюльпаков А.Н. Аденомы гипофиза в рамках наследственных синдромов. Проблемы эндокринологии. 2014; 60 (4): 51—9.

6. Ростомян Л.Г. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа: распространенность среди пациентов с первичным

гиперпаратиреозом, клинические и молекулярно-генетические характеристики. Автореф. дисс. ...канд. мед. наук. М., 2011. —

9. Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Пржиялковская Е.Г., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н. Варианты и фено-копии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. Терапевтический архив. 2014; 86 (10): 87—91.

REFERENCES

1. Mokrysheva N. G. Primary hyperparathyroidism. In the book: De-dov I.I., Melnichenko G.A., ed. Endocrinology. National leadership. Moscow: Geotar-Media, 2009.

2. Silverberg S.J. Primary hyperparathyroidism. In: Rosen C.J. ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral metabolism. 8th ed. Wiley-Blackwell; 2013: 543—52.

3. Giusti F., Cavalli L., Cavalli T., Brandi M.L. Hereditary Hyperparathyroidism Syndromes. JClinDensitom. 2013; 16 (1): 69—74.

4. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V., Bilezikian J., Dralle H, Ebeling P.R. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (9): 2990—3011.

5. Mamedova E.O., Przhiyalkovskaya E.G., Pigarova E. A., Mokrysheva N.G., Dzeranova L.K., Tulpakov A.N. Pituitary adenomas in the framework of hereditary syndromes. Problemy endokrinologii. 2014; 60

6. Rostomyan L.G. The syndrome ofmultiple endocrine neoplasias type 1: prevalence among patients with primary hyperparathyroidism, clinical and molecular genetic characteristics.. Diss. ... candidate. Med. Sciences. Moscow, 2011. (in Russian

7. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. HumMutat. 2008; 29 (1): 22—32.

8. Falchetti A., Brandi M.L. Multiple endocrine neoplasia type I variants and phenocopies: more than a nosological issue? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (5): 1518—1520.

9. Mamedova E.O., Mokrysheva N.G., Przhiyalkovskaya E.G., Pigarova E.A., Roginskya L.Ya., Tulpakov A.N. Multiple endocrine neoplasia type 1 variants and phenocopies. Terapevticheskiy arkhiv. 2014; 86

10. Simonds W.F., James-Newton L.A., Agarwal S.K., Yang B., Skaru-lis M.C., Hendy G.N et al. Familial isolated hyperparathyroidism: clinical and genetic characteristics of 36 kindreds. Medicine. 2002; 81 (1): 1—26.

11. Hannan F.M., Nesbit M.A., Christie P.T., Fratter C., Dudley N.E., Sadler G.P., Thakker R.V. Familial isolated primary hyperparathyroidism caused by mutations of the MEN1 gene. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008; 4: 53—8.

12. Pontikides N., Karras S., Kaprara A., Anagnostis P., Mintziori G., Goulis D.G. et al. Genetic basis of familial isolated hyperparathyroidism: a case series and a narrative review of the literature. J. Bone Miner. Metab. 2014; 32 (4): 351—66.

13. Simonds W. Familial isolated hyperparathyroidism. Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2006; 3 (2): 175—183.

14. Arnold A., Marx S. Familial Primary Hyperparathyroidism (including MEN, FHH, and HPT-JT). In: Rosen C.J. ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral metabolism. 8th ed. Wiley-Blackwell; 2013: 553—61.

15. Udelsman R., Akerstrom G., Biagini C., Duh Q-Y., Miccoli P., Niederle B. et al. The Surgical Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Fourth International Workshop. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99 (10): 3595—606.

16. Pannett A.A.J., Kennedy A.M., Turner J.J.O., Forbes S.A., Cava-co B.M., Bassett J.H.D. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) germline mutations in familial isolated primary Hyperparathyroidism. Clin. Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 639—46.

17. Miedlich S., Lohmann T., Schneyer U., Lamesch P., Paschke R. Familial isolated primary hyperparathyroidism — a multiple endocrine neoplasia type 1 variant? Eur. J. Endocrinol. 2001; 145: 155—160.

18. Teh B.T., Kytola S., Farnebo F., Bergman L., Wong F.K., Weber G. et al. Mutation analysis of the MEN1 gene in multiple endocrine neo-plasia type 1, familial acromegaly and familial isolated hyperpara-thyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 2621—26.

19. Cetani F., Pardi E., Ambrogini E., Lemmi M., Borsari S., Cianferot-ti L. et al. Genetic analyses in familial isolated hyperparathyroidism: implication for clinical assessment and surgical management. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2006; 64: 146—152.

20. Warner J., Epstein M., Sweet A., Singh D., Burgess J., Stranks S. et al. Genetic testing in familial isolated hyperparathyroidism: unexpected results and their implications. J. Med. Genet. 2004; 41: 155—160.

Поступила (received) 03.04.15