Pca3 - перспективный биомаркер рака предстательной железы

УРОЛОГИЯ

РСА3 — перспективный биомаркер рака предстательной железы

К.А.Павлов12, А.А.Корчагина1, Ю.А.Абдулина1, Д.Н.Суренков3, Л.А.Зусьман3, С.П.Даренков3, М.Э.Григорьев3, В.П.Чехонин12

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета, Москва (зав. кафедрой — акад. РАМН, проф. В.П.Чехонин);

2Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, отдел фундаментальной и прикладной нейробиологии, Москва

3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра урологии лечебного факультета, Москва

В обзоре изложены данные литературных источников о структурно-функциональных особенностях гена РСА3. Рассмотрено диагностическое значение данного генетического маркера. РСА3 — некодирующая РНК, специфичная для клеток предстательной железы. При раке простаты происходит существенное увеличение уровня экспрессии РСА3, что можно обнаружить в моче или ее клеточном осадке. Эти свойства РСА3 позволили разработать неинвазивный метод диагностики рака простаты, значимость которого была доказана многочисленными клиническими исследованиями. В связи с этим РСА3 рассматривают как перспективный генетический маркер рака предстательной железы.

Ключевые слова: рак предстательной железы, неинвазивная диагностика, ПСА, PCA3

РСА3 is a perspective genetic marker for prostate cancer

K.A.Pavlov1,2, A.A.Korchagina1, Yu.A.Abdulina1, D.N.Syrenkov3, L.A.Zusman3, S.P.Darenkov3, M.E.Grigoryev3, V.P.Chekhonin12

1The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Department of Medicinal

Nanobiotechnology of Medical-Bological Faculty, Moscow

(Head of the Department — Acad. of RAMS, Prof. V.P.Chekhonin);

2Serbsky State Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Department of Fundamental and Applied Neurobiology, Moscow

(Head of the Department — Acad. of RAMS, Prof. V.P.Chekhonin);

3The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Department of Urology of Medical Faculty, Moscow

This article reviews the literature data on the structural and functional feartures of РСА3 gene. There was examined the diagnostic value of the genetic marker. РСА3 is a non-coding RNA specific for prostate cells. In prostate cancer РСА3 expression is significantly activated that can be detected in urine and cellular sediment. This phenomenon enables the development of a non-invasive method of diagnosing prostate cancer, the importance of which has been proven by numerous clinical studies. In this regard, РСА3 is considered as a promising genetic marker for prostate cancer. Keywords: prostate cancer, non-invasive diagnosis, PSA, РСА3

Согласно эпидемиологическим исследованиям, заболеваемость раком предстательной железы в последние два десятилетия значительно выросла.

Для корреспонденции:

Павлов Константин Александрович, кандидат биологических наук, ассистент кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, старший научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301 E-mail: pkanew@mail.ru

Статья поступила 20.02.2012 г., принята к печати 17.04.2012 г.

На сегодняшний день рак простаты (РП) — одно из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний мужчин в развитых странах. Именно на него приходится порядка 10% смертей мужчин от рака. Кроме того, в последние годы это заболевание стало главной причиной смерти пожилых мужчин [1, 2]. Ранняя диагностика рака предстательной железы позволяет подобрать и провести лечение, способствующее полному выздоровлению или длительной ремиссии. Однако на начальных стадиях это заболевание может протекать бессимптомно либо с симптомами, характерными для менее опасных и более распространенных заболеваний, таких как простатит и доброкачественная

гиперплазия предстательной железы. Это значительно осложняет своевременную постановку диагноза и приводит к тому, что заболевание выявляют на более поздних стадиях, когда лечение уже малоэффективно [3].

К сожалению, общепринятые методы диагностики рака простаты (пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография предстательной железы, анализ простатоспецифического антигена) имеют относительно низкую чувствительность и специфичность, особенно на ранних стадиях развития заболевания. Они требуют дополнительного подтверждения путем проведения биопсии простаты, несомненного золотого стандарта в диагностике рака предстательной железы. Этот метод позволяет не только поставить диагноз, но и определить стадию заболевания [4]. Однако биопсия — крайне болезненная для пациента процедура, нередко приводящая к дополнительным осложнениям, таким как гематурия, ректальные кровотечения и др. [5]. В этой связи очевидна необходимость поиска новых чувствительных, специфичных и неинвазивных методов, позволяющих проводить диагностику РП на ранних стадиях развития заболевания.

В большом числе опубликованных работ для диагностики рака предстательной железы авторы предлагают использовать анализ уровня экспрессии белков ПСА [6], AMACR (а-метилацил-коА-рацемазы) [7], hTERT (теломеразы человека) [8], РНК PCA3 [2]. Одним из наиболее перспективных среди предложенных методов диагностики являются тест-системы. Они основаны на количественном анализе продукта гена PCA3, гиперэкспрессия которого происходит при ма-лигнизации тканей простаты.

Ген PCA3, его структура и функции

Продукт гена PCA3 был открыт в конце 1990-х гг. в ходе совместной работы двух исследовательских групп из университета Рэдбауд (Нидерланды) и госпиталя Джона Хопкинса (США). Сравнив транскриптомы нормальных и злокачественных тканей предстательной железы с помощью дифференциального дисплея, они обнаружили матричную РНК (мРНК), уровень экспрессии которой в раковых клетках простаты более чем в 60 раз превышал уровень экспрессии в нормальных клетках предстательной железы. Эта мРНК получила название DD3 (от англ. differential display clone 3), а позже PCA3 (от англ. prostate cancer antigen 3). Дальнейшие исследования показали, что высокий уровень экспрессии PCA3 строго специфичен для злокачественных опухолей простаты и ее метастазов, но не для любых нормальных тканей и доброкачественных или злокачественных опухолей другого генеза. На основании этих данных было высказано предположение о возможности использовать анализ уровня экспрессии гена PCA3 в качестве генетического маркера рака предстательной железы [9].

Ген PCA3 расположен на хромосоме 9 в районе 9q21-22 и имеет размер 25 тыс. пар нуклеотидов.

Этот ген состоит из четырех экзонов, которые содержат 7 сайтов полиаденилирования. На сегодняшний день описано несколько альтернативных изоформ зрелой РНК, транскрибируемой на матрице гена PCA3, и почти во всех в них отсутствует экзон 2. Наиболее часто в клетках происходит экспрессия изоформ, содержащих экзоны 1, 3 и 4a или 4b. Зрелая РНК PCA3 имеет несколько открытых рамок считывания и большое число стоп-кодонов. Анализ гипотетических полипептидов, кодируемых открытыми рамками считывания РНК PCA3, не выявил гомоло-гий с описанными ранее белками. Все эти данные указывают на то, что PCA3 относится к некодирую-щим РНК [10].

На сегодняшний день в клетках млекопитающих описано большое число разнообразных видов неко-дирующих РНК — транспортные РНК (тРНК), рибосо-мальные РНК (рРНК), малые ядерные и ядрышковые РНК (мяРНК), а также относительно недавно описанный класс, объединяющий регуляторные молекулы, — малые интерферирующие РНК (миРНК), микроРНК и др. Доказано, что некоторые виды регуляторных РНК принимают активное участие в модуляции экспрессии большого числа белок-кодирующих генов посредством регуляции транскрипции, сплайсинга, трансляции и деградации соответствующих мРНК. Было также показано, что уровень экспрессии некоторых регуляторных РНК может резко меняться при злокачественной трансформации [11]. Например, в нормальных тканях происходит экспрессия неко-дирующей РНК PCGEM1, специфичной для эпителия предстательной железы, на достаточно низком уровне и гиперэкспрессия — при раке простаты. Исследования функции PCGEM1 в клетке показали, что эта не-кодирующая РНК влияет на пролиферацию клеток и ингибирует апоптоз [12]. Не исключено, что РНК PCA3 играет аналогичную роль.

Известно, что ген PCA3 расположен в 6-м интроне другого гена BMCC1/PRUNE2, который транскрибируется в обратном по отношению к PCA3 направлении. Этот ген кодирует белок, участвующий в регуляции пролиферации, апоптоза и опухолевой трансформации клеток предстательной железы. Группа ученых под руководством R.A.Clarke показала, что ВМСС1 гиепрэкспрессирован в злокачественных тканях предстательной железы, а обработка клеток аденокарци-номы человека дигидротестостероном индуцирует повышение уровня экспрессии ВМСС1 и РСА3 [13]. В то же время M.Salagierski и соавт. не обнаружили изменения экспрессии BMCC1 при раке простаты и наблюдали подавление экспрессии ВМСС1 при обработке клеток аденокарциномы человека дигидротестостеро-ном [14]. Тем не менее оба коллектива авторов предполагают, что PCA3 может быть вовлечен в регуляцию экспрессии BMCC1 посредством регуляции локальной структуры хроматина, управления сплайсингом мРНК ВМСС1 или посредством других механизмов [13, 14]. Таким образом, функция PCA3 пока неясна, необходимы дальнейшие исследования.

К.А.Павлов и др. / Вестник РГМУ, 2012, №3, с. 54-58

Методы диагностики рака предстательной железы, основанные на определении уровня экспрессии РСА3

Известно, что повышенная экспрессия гена PCA3 специфична для аденокарциномы предстательной железы, а РНК-продукт этого гена может присутствовать в моче и эякуляте. В связи с этим количественный анализ РНК РСА3 в этих биологических жидкостях можно использовать для неинвазивной диагностики рака простаты [9]. На сегодняшний день предложено три поколения систем диагностики, основанных на определении уровня РНК PCA3 в моче или ее клеточном осадке. Полученное значение нормируют по количеству клеток простаты в анализируемом образце. Образец, в свою очередь, определяют по уровню мРНК гена ^Ю, кодирующего белок ПСА и экспрессируемого исключительно в тканях предстательной железы [10].

Существующие системы диагностики рака простаты, основанные на количественном анализе уровня экспрессии PCA3, различают по типу исследуемого материала (моча или ее клеточный осадок) и по способу оценки количества РНК PCA3. В первом варианте предложенных тест-систем суммарную клеточную РНК выделяют из клеточного осадка мочи, собранного центрифугированием. Полученную РНК используют для реакции обратной транскрипции и последующей по-лимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Затем соотношение РНК PCA3 и ПСА определяют методом гибридизации продуктов ОТ-ПЦР на специальных микрочипах. Данная система диагностики была апробирована в Дании. В исследовании приняли участие 108 пациентов с подозрением на рак предстательной железы. Одновременно с анализом экспрессии РСА3 проводили гистологическое исследование биоптатов простаты. Исследование показало, что высокий уровень PCA3 в клеточном осадке мочи коррелирует с высоким риском обнаружения рака простаты по результатам биопсии. При этом чувствительность диагностического теста на количественный анализ PCA3 составила 67%, а специфичность — 83%, что позволило сделать вывод о клинической перспективности разработанного метода [15].

Метод диагностики рака предстательной железы, разработанный канадскими учеными, основан на определении уровня экспрессии PCA3 и ПСА в клеточном осадке мочи с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени. В ходе проведенного мультицентрового исследования (принимали участие 517 пациентов) было показано, что выявление повышенного уровня РСА3 в моче пациента коррелирует с ростом вероятности обнаружения рака предстательной железы. Чувствительность разработанного теста составила 66%, а специфичность — 89%. Эти данные подтвердили высокую диагностическую ценность теста на определение уровня экспрессии PCA3 [15].

Американские ученые разработали значительно упрощенный и частично автоматизированный тест III поколения. Для анализа используют мочу пациен-

та (а не ее клеточный осадок), которую переносят в специальную пробирку со стабилизирующим буфером на основе детергента. Все дальнейшие манипуляции, включая выделение РНК, ОТ-ПЦР и детекцию, проводят в одной пробирке, что существенно облегчает работу. В ходе специальной процедуры происходит выделение только РНК ПСА и PCA3, которые «улавливают» специфическими олигонуклеотидами, комплементарными некоторым участкам целевых мРНК и конъюгированными с магнитными микрочастицами. В магнитном поле полученные комплексы отделяют от других компонентов мочи. Затем очищенную мРНК используют для проведения реакции обратной транскрипции, а полученную кДНК — для последующей транскрипции с помощью Т7 РНК-полимеразы. Количество синтезированных РНК определяют хеми-люминесцентным методом. Уровень экспрессии PCA3 рассчитывают как отношение числа копий РНК PCA3 к числу копий мРНК ПСА, умноженное на 1000 [15].

В 1-м клиническом исследовании разработанного американскими учеными диагностического метода приняли участие 570 пациентов. Оно показало, что если рассчитанное значение уровня экспрессии PCA3 в моче пациента менее 5, то вероятность обнаружения рака предстательной железы пациента по результатам цистоскопического исследования составляет порядка 14%. А если уровень экспрессии РСА3 у мужчины превышает 100, то вероятность диагностирования рака простаты — 69% [16]. Позже значение уровня экспрессии РСА3, равное 35, было принято в качестве порогового (т.е. уровня экспрессии, ниже которого вероятность диагностировать рак простаты низкая, а выше которого — высокая), так как именно это значение соответствовало оптимальному соотношению чувствительности и специфичности данного диагностического теста [17].

Системы диагностики рака простаты используют уровень экспрессии PCA3 в клетках, присутствующих в моче. Поскольку число клеток в моче мало, то для увеличения их количества было предложено перед сбором мочи проводить пальцевое ректальное исследование с массажем предстательной железы [17]. На сегодняшний день доказано, что проведение массажа и его характер не влияют на конечную величину уровня экспрессии PCA3, а также чувствительность и специфичность этого метода диагностики, и порядка 80% образцов мочи, собранных без предварительного массажа простаты, являются информативными для анализа количества РНК PCA3 [9, 16].

С 1986 г. для первичного скрининга мужчин на рак предстательной железы используют анализ на уровень ПСА в сыворотке крови. Высокий уровень ПСА (более 10 нг/мл) вызывает подозрение на развитие онкологического заболевания и делает необходимым проведение цистоскопического исследования [18]. Однако доброкачественная гиперплазия предстательной железы и хронический простатит также приводят к значительному повышению уровня ПСА в крови, а злокачественная трансформация тканей предстатель-

ной железы, в свою очередь, не всегда вызывает достоверное изменение этого параметра. Кроме того, когда уровень ПСА в крови у пациента находится в интервале от 2,5 до 10 нг/мл (так называемая «серая» зона), врач всегда попадает в затруднительное положение — стоит ли назначать биопсию или нет [19].

Доклинические исследования показали, что высокий уровень экспрессии РСА3 в моче пациента коррелирует с вероятностью обнаружения у него рака предстательной железы по результатам биопсии в большей степени, чем высокие значения ПСА в крови. Значения позитивной и негативной прогностических ценностей для теста на РСА3 выше, чем для теста на ПСА. Эти данные многократно подтверждены исследованиями, проведенными в разных клиниках [15]. В связи с этим следует сделать однозначный вывод, что внедрение метода количественного определения РСА3 в клиническую практику может существенно повысить эффективность диагностирования рака предстательной железы и сократить количество ненужных биопсий.

Диагностические системы на определение уровня РСА3 могут быть особенно полезны в наиболее затруднительных для врача ситуациях, а именно: 1) постоянно повышающийся уровень ПСА при негативных результатах одной или нескольких биопсий; 2) уже диагностированный у пациента хронический простатит; 3) низкий уровень ПСА у пациентов, у которых обнаружили рак предстательной железы, или 4) у которых в роду наблюдали случаи этого онкологического заболевания (мониторинг потенциальных больных). В литературе уже описаны случаи, когда диагностические методы определения уровня экспрессии РСА3 помогли постановке правильного диагноза в подобных ситуациях [20]. Например, у одного пациента уровень ПСА в крови составил 3,4 нг/мл, гистологический анализ 12 взятых у него биоптатов ткани простаты обнаружил лишь точечный очаг аденокарциномы в одном из них. При этом уровень РСА3 в моче был 6,6, что указывало на незначительную злокачественную трансформацию тканей простаты. Пациенту было предложено наблюдение вместо радикальной простатэктомии. Повторные ежегодные биопсии в течение трех лет не обнаружили прогрессирования заболевания [20]. По всей вероятности, РСА3 анализ может быть весьма эффективен для контроля процессов рецидивирования и метаста-зирования рака простаты после радио- и химиотерапии, а также после радикальной простатэктомии [21].

Было также показано [22], что повышение уровня экспрессии РНК РСА3 можно наблюдать у пациентов с доброкачественной гиперплазией. По-видимому, злокачественной трансформации предшествуют некие молекулярно-генетические изменения, в том числе затрагивающие экспрессию РСА3. В таком случае эта некодирующая РНК может быть онкомаркером уже на ранних стадиях развития заболевания [21].

Между тем диагностическое определение РСА3 имеет и ряд недостатков, о которых необходимо упомянуть. Так, было показано, что уровень экспрессии РСА3 в моче коррелирует не только с вероятностью

обнаружения рака предстательной железы по результатам биопсии, но и с параметрами, отражающими агрессивность заболевания (объем опухоли, стадия заболевания, экстракапсулярное распространение, сумма баллов по шкале Глисона). Другие исследователи этой корреляции не обнаружили [23]. Кроме того, на данный момент не существует некой унифицированной методики сбора мочи и методики проведения массажа предстательной железы перед ее сбором. Это затрудняет прямое сравнение разных клинических исследований по использованию диагностической системы определения уровня экспрессии РСА3 в качестве неинвазивного метода диагностики рака простаты. Стоит также отметить, что пока мало данных о том, как влияет прием различных лекарственных препаратов на уровень экспрессии РСА3 клетками предстательной железы, и потому этот вопрос требует дальнейших исследований [21].

Заключение

РСА3 — ген рака простаты 3, интенсивно экспрес-сируемый в клетках злокачественных опухолей предстательной железы. Считанная с этого гена РНК, по-видимому, является некодирующей, и ее функция на настоящий момент неясна. При злокачественной трансформации клеток предстательной железы происходит существенное повышение уровня экспрессии РСА3, который можно оценить в моче пациента или ее клеточном осадке. Именно эти свойства — специфичность экспрессии РСА3 и доступность биоматериала для неинвазивного анализа — делают РСА3 перспективным генетическим маркером рака простаты.

Сегодня на диагностическом рынке представлены три тест-системы, основанные на определении уровня экспрессии РСА3 в моче. Их достоверность и воспроизводимость были доказаны в нескольких клинических исследованиях. Кроме того, было продемонстрировано, что тест-системы на РСА3 превосходят тест-системы на ПСА в сыворотке крови благодаря более высоким чувствительности и специфичности. Тем не менее, хотя доклинические испытания метода диагностики рака предстательной железы по уровню экспрессии РСА3 можно назвать вполне успешными, пока рано говорить о возможности его использования самостоятельно, отдельно от других методов. Результаты теста на определение уровня экспрессии РСА3 могут быть более информативными в сочетании с результатами анализа на ПСА в сыворотке крови. Поскольку тест-системы на РСА3 — это вариант неинвазивного анализа, не требующего предварительной подготовки пациента перед визитом к врачу, то его можно использовать в качестве первичного скринингового анализа мужчин, находящихся в группе риска возникновения обнаружения рака предстательной железы, уже при первом посещении уролога.

Работа поддержана грантом Российского Гуманитарного Научного Фонда № 11-06-00532а.

К.А.Павлов и др. I Вестник РГМУ, 2012, №3, с. 54-58

Литература

1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann. Oncol. 2007. V.18. №3. P.581-592.

2. Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W. et al. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors // Cancer Res. 2002. V.62. №9. P.2695-2698.

3. Брызгунова О.Е., Власов В.В., Лактионов П.П. Современные методы диагностики рака предстательной железы // Вопр. биомед. хим. 2007. Т.1. №3. С.177-184.

4. Велиев Е.И., Петров С.Б. Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространен-ных форм // Вопр. онкол. 2002. Т.48. №4. С.551-555.

5. Raja J., Ramachandran N., Munneke G., Patel U. Current status of transrectal ultrasound-guided prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer // Clin Radiol. 2006. V.61. №2. P.142-153.

6. Bozeman C.B., Carvel B.S., Caldito G. et al. Prostate cancer in patients with an abnormal digital rectal examination and serum prostate-specific antigen less than 4.0 ng/mL // Urology. 2005. V.55. №4. P.803-807.

7. Ouyang B., Leung Y.K., Wang V. et al. a-Methylacyl-CoA racemase spliced variants and their expression in normal and malignant prostate tissues // Urology. 2011. V.77. №1. P.1-7.

8. Zhang W., Kapusta L.R., Slingerland J.M., Rlotz L.H. Telomerase activity in prostate cancer, prostatic intraepithelial neoplasia, and benign prostatic epithelium // Cancer Res. 1998. V.58. №4. P.619-621.

9. Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W. et al. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer // Cancer Res. 1999. V.59. №23. P.5975-5979.

10. Day J.R., Jost M., Reynolds M.A. et al. PCA3: from basic molecular science to the clinical lab // Cancer Lett. 2011. V.301. №1. P.1-6.

11. Szell M., Bata-Csorgo Z., Kemeny L. The enigmatic world of mRNA-like ncRNAs: their role in human evolution and in human diseases // Semin. Cancer Biol. 2008. V.18. №2. P. 141-148.

12. Petrovics G., Zhang W., Makarem M. et al. Elevated expression of PCGEM1, a prostate-specific gene with cell growth-promoting function, is associated with high-risk prostate cancer patients // Oncogene. 2004. V.23. №2. P.605-611.

13. Clarke R.A., Zhao Z., Guo A.Y. et al. New genomic structure for prostate cancer specific gene PCA3 within BMCC1: implications for prostate cancer detection and progression // PLoS ONE. 2009. V.4. №3. e4995.

14. Salagierski M., Verhaegh G.W., Jannink S.A. et al. Differential expression of PCA3 and its overlapping PRUNE2 transcript in prostate cancer. Prostate. 2010. V.70. №1. P.70-78.

15. Fradet Y., Saad F., Aprikian A. et al. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer // Urology. 2004. V.64. №2. P.311-315.

16. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M., van Oort I. et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer // Eur. Urol. 2003. V.44. №1. P.8-15.

17. Deras I.L., Aubin S.M., Blase A. et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome // J. Urol. 2008. V.179. №4. P.1587-1592.

18. Brossner C., Bayer G., Madersbacher S. et al. Twelve prostate biopsies detect significant cancer volumes (> 0.5 mL) // BJU Int. 2000. V.85. №6. P.705-707.

19. Wright J.L., Lange P.H. Newer potential biomarkers in prostate cancer // Rev Urol. 2007. V.9. №4. P.207-213.

20. Schilling D., de Reijke T., Tombal B. et al. The Prostate Cancer gene 3 assay: indications for use in clinical practice // BJU Int. 2010. V.105. №4. P.452-455.

21. Roobol M.J., Haese A., Bjartell A. Tumour markers in prostate cancer III: Biomarkers in urine // Acta Oncol. 2011. V.50. S1. P.85-89.

22. Popa I., Fradet Y., Beaudry G. et al. Identification of PCA3 (DD3) in prostatic carcinoma by in situ hybridization // Mod. Pathol. 2007. V.20. №11. P.1121-1127.

23. Hessels D., van Gils M.P., van Hooij O. et al. Predictive value of PCA3 in urinary sediments in determining clinico-pathological characteristics of prostate cancer // Prostate. 2010. V.70. №1. P.10-16.

Информация об авторах:

Чехонин Владимир Павлович, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, заведующий кафедрой медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 119991, Кропоткинский пер., 23 Телефон: (495) 695-0262

Григорьев Максим Эдуардович, доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Телефон: (495) 952-3754

Абдулина Юлия Александровна, аспирант кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301

Суренков Дмитрий Николаевич, старший научный сотрудник кафедры урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 952-3754.

Корчагина Анна Александровна, аспирант кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301

Даренков Сергей Петрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 952-4345

Зусьман Любовь Ароновна, аспирант кафедры урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 952-3754