СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТРИФТОРМЕТИЛИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ЭФИРОВ

1. Способ получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров формулы
1
1-6
где R представляет собой водород или C-алкил, согласно которому осуществляют превращение производного 2-трифторметилпиридина формулы
2
3
где X представляет собой галоген или -OSOCY, где Y представляет собой галоген, в присутствии палладиевого комплексного катализатора.
1
1
2. Способ по п. 1, где указанное превращение представляет собой реакцию с монооксидом углерода (CO) в присутствии реагента ROH, где R является таким, как определено выше.
3. Способ по п. 1, где указанное превращение представляет собой реакцию с цианидом металла MCN, где M означает ион металла, с образованием нитрила формулы V
и дополнительно проводят гидролиз или этерификацию с образованием 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров формулы I.
4. Способ по п. 1, где палладиевый комплексный катализатор выбран из бис(бензонитрил)палладия (II)-хлорида, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), ацетата палладия (II) или хлорида палладия (II) с лигандами, выбранными из 1,1-бис(дифенилфосфино)этана (DPPE), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (DPPF), бис(дифенилфосфино)метана (DPPM), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (DPPP), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена или из трифенилфосфана.
5. Способ по п. 2 или 4, где палладиевый комплексный катализатор выбран из хлорида палладия (II) с лигандами 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом (DPPF) или 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном (DPPP).
6. Способ по п. 2, где превращение проводят при давлении CO от 5 бар (500 кПа) до 100 бар (10 МПа).
7. Способ по п. 2, где превращение проводят в присутствии основания.
8. Способ по п. 2, где превращение проводят при температуре реакции между 50°C и 170°C.
1
1
1-6
9. Способ по п. 2, где в случае превращения с реагентом ROH, где R представляет собой C-алкил, после превращения с монооксидом углерода проводят обработку образующим хлороводород веществом.
10. Способ по п. 9, где образующее хлороводород вещество выбрано из тионилхлорида или ацетилхлорида.
11. Способ по п. 9 или 10, где обработку образующим хлороводород веществом проводят в условиях нагревания реакционной смеси с обратным холодильником.
3
4
3
2
2
12. Способ по п.3, где палладиевый комплексный катализатор выбран из Pd(PPh)(0), аддукта 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорида дихлорметана, Pd(P-трет-Bu), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) или Pd(трифторуксусная кислота) с лигандами 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом (DPPF) или рац-2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1-бинафтилом.
13. Способ по п. 3 или 12, где цианид металла MCN представляет собой цианид цинка или цианид цинка в смеси с цианидом натрия или цианидом калия.
14. Способ по п. 3, где превращение проводят при температуре реакции между 50°C и 120°C.
1
15. Способ по п. 3, где гидролиз нитрила формулы V до 2-трифторметилизоникотиновой кислоты формулы I с R = водород проводят с основанием.
16. Способ по п. 15, где основание представляет собой гидроксид щелочного металла.
1
1
1
1-6
1-6
17. Способ по п. 3, где этерификацию нитрила формулы V до эфира 2-трифторметилизоникотиновой кислоты формулы I с R = С-алкил проводят со спиртом ROH, где R представляет собой C-алкил, в присутствии газообразного хлороводорода или образующего хлороводород вещества.
18. Способ по п. 17, где образующее хлороводород вещество выбрано из тионилхлорида или ацетилхлорида.
1
19. Способ по п. 1, где R представляет собой водород, метил, этил или изопропил.
1
20. Способ по п. 1, где R представляет собой водород или метил.
21. Способ по п. 1, где X представляет собой фтор, хлор, бром, йод или трифторметансульфонил.
22. Способ по п. 1, где X представляет собой хлор.
23. Применение способа по любому из пп. 1-22 для получения агонистов рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами TAAR1, формулы
,
где
2
2
n
o
1-6
2
р
R представляет собой (CH)-(O)-гетероциклоалкил, возможно замещенный C-алкилом, гидрокси, галогеном или -(CH)-арилом;
n представляет собой 0, 1, 2;
o представляет собой 0, 1;
p представляет собой 0, 1, 2;
или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.