Способ прогнозирования течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE IN PATIENTS WITH BRAIN METASTASES

Изобретение относится к медицине, а именно к нейроонкологии, и может быть использовано в нейрорадиологии для прогнозирования течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг.
Согласно статистическим данным, заболеваемость метастазами в головной мозг составляет 8,3 случая на 100000 населения в год, что составляет 40% всех внутричерепных опухолей. Учитывая высокую частоту встречаемости метастазов в головной мозг и их гистологическое разнообразие, необходимо верифицировать данное заболевание уже на этапе выполнения первичного нейровизуализационного исследования, с целью дальнейшего планирования вида, объема хирургического и/или радиохирургического вмешательства, а также выбора адекватной тактики ведения данной группы пациентов.
Известно, что прогнозирование течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг зависит от выживаемости пациентов, которая является одним из важнейших критериев в современной нейроонкологии. Под термином «выживаемость», принято понимать время от момента диагностирования опухоли до смерти пациента от любой причины. Соответственно и показания к оперативному лечению при метастатическом поражении головного мозга должны зависеть от вероятности выживаемости пациента.
Известен способ МРТ с получением диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ), в котором степень диффузии молекул воды в биологических тканях можно оценить с помощью численного значения, в виде измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). Значения ИКД коррелируют с гистологическим типом опухолей головного мозга, отражая их гисто- и цитоархитектонику и степень злокачественности последних. В отношении метастатических опухолей головного мозга известно, что низкие значения ИКД ассоциированы с низкой степенью дифференцировки опухолей, а также связаны с особенностями их патобиологии и микроструктурного строения.
В качестве критерия злокачественности известен индекс пролиферативной активности Ki-67, который используется для определения тактики ведения пациентов и улучшения результатов лечения больных с опухолевым поражением головного мозга, а также прогнозирования продолжительности жизни. При значениях Ki-67 менее 15% опухоль считается менее агрессивной, при значениях Ki-67 более 30% опухоль считается высоко агрессивной. Это определяет дальнейшую тактику и выбор оптимального лечения для пациента.
Известен способ использования показателя индекса пролиферации Ki-67 в прогнозе опухолей ЦНС у детей (Моргун А.В., Черепанов С.М., Малютин О.А., Борисова М.В., Таранушенко Т.Е., Салмина А.Б. Отдельные клинико-биологические особенности злокачественных опухолей головного мозга у детей. Сибирский онкологический журнал. 2012; 1: 14-18.). Авторами установлено влияние экспрессии антигена Ki-67 на длительность бессобытийной выживаемости детей со злокачественными опухолями головного мозга. В частности при высоком уровне пролиферативной активности время бессобытийной выживаемости было короче, чем при низких значениях индекса Ki-67. Однако такой способ обладает ограниченной областью применения, так как не применим на предоперационном этапе и не учитывает данные МРТ.
Известен способ прогнозирования продолжительности жизни больных глиальными опухолями головного мозга согласно патенту RU 2393773 С1, в котором наиболее достоверными факторами прогноза выбраны возраст пациента, объем опухоли, гистологическое строение опухоли, состояние больного по индексу Карновского. Авторами предложено по полученным показателям рассчитывать дискриминантные функции и с их помощью прогнозировать продолжительность жизни больного. При этом один из показателей, необходимый для прогнозирования продолжительности жизни больных (гистологическое строение опухоли), может быть получен только после проведения хирургического забора материала, что является первым существенным недостатком способа. Вторым существенным недостатком является ориентированность способа на первичные опухоли головного мозга. Наличие первичной глиальной опухоли головного мозга, как правило, является показанием для проведения ее хирургического удаления, а при вторичном метастатическом поражении головного мозга существует необходимость в обоснованности проведения оперативного лечения. Кроме того, в данном способе не учитываются сигнальные характеристики опухоли на МРТ, которые отражают злокачественность опухоли на дооперационном этапе.
Известен наиболее близкий к предлагаемому способ прогнозирования течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг, в котором сигнальные характеристики ИКД, полученные на диффузионно-взвешенных изображениях МРТ, являются предиктором прогнозирования исхода пациентов с метастазами в головной мозг, описанный в статье Zakaria R, Das K, Radon М, Bhojak М, Rudland PR, Sluming V, et al. Diffusion-weighted MRI characteristics of the cerebral metastasis to brain boundary predicts patient outcomes. BMC Medical Imaging. 2014; 14 (1). doi: 10.1186/1471-2342-14-26.
-6
2
В данном способе исследуются характеристики диффузионно-взвешенных изображений ДВИ церебральных метастазов и их паратуморальной области, которые были получены ранее, и связь их с исходами пациентов. Способ включает в себя ретроспективный анализ 76 случаев, оперируемых в одном учреждении с использованием ДВИ. Карты измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) были получены с использованием стандартных протоколов. Измерения проводились в области опухоли, паратуморальной области. Оценивались исходы пациентов (общая выживаемость и время до местного рецидивирования). Удаленные метастазы исследовались гистологически для подтверждения характера опухоли, при этом дополнительно оценивалась их клеточная плотность. Значения ИКД, превышающие 919,4×10 мм/с в области метастазов, предсказали более длительную общую выживаемость по кривым Каплана Мейера независимо от вспомогательных методов лечения. График зависимости ИКД от клеточной плотности показывает статистически их достоверную обратную зависимость. Определяли переходный коэффициент ИКД - изменение диффузии на пограничных участках опухоли и околоопухолевых участках мозга. Метастазы с резким изменением диффузии на их границе с мозгом (>0,279) показали более короткую общую выживаемость по сравнению с метастазами с диффузными показателями по периферии. Переходный коэффициент ИКД был единственным измерением на изображениях, который является независимым предиктором общей выживаемости в многофакторном анализе (отношение рисков 0.54, 95% CI 0.3-0.97, р=0,04). Таким образом, ДВИ демонстрируют изменения в опухоли, в краевых отделах опухоли и паратуморальной области, которые могут быть не видны на обычной МРТ, и это может быть полезно при прогнозировании течения заболевания и исходов пациента после хирургического удаления церебральных метастазов.
Вышеописанный способ прогнозирования течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг обладает рядом недостатков. Во-первых, он не позволяет определить степень пролиферативной активности опухоли на дооперационном этапе. Во-вторых, данный способ обладает низкой достоверностью определения продолжительности жизни, поскольку в нем не учитывается коэффициент пролиферативного потенциала опухоли Ki-67, являющийся важным прогностическим фактором в определении вероятности рецидива и продолженного роста опухоли. Таким образом, в данном способе не учтена зависимость пролиферации, то есть скорости деления клеток опухоли от значений ИКД, а исследовалась лишь гистологическая картина опухоли, основанная на методе субъективного анализа и подсчета клеточной плотности, что приводит к снижению достоверности прогнозирования течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг.
Изобретение направлено на решение задачи повышения достоверности прогнозирования течения заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг при одновременном обеспечении широкой области применения и низкой травматичности способа.
Сущность изобретения заключается в том, что в способе определения выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг, включающем проведение на дооперационном этапе МРТ исследования с протоколом сканирования с диффузно-взвешенными изображениями (ДВИ), построение параметрической карты измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в области метастаза и определение с помощью кривых Каплана-Мейера продолжительности жизни данного пациента, предлагается дополнительно по значениям ИКД определять степень пролиферативной активности опухоли (Ki-67) с учетом результатов ретроспективных МРТ с построением ИКД и гистологических исследований с определением Ki-67 у больных, ранее прооперированных по поводу метастазов в головной мозг, и сведений о продолжительности их жизни, тогда при ИКД≥947,2 мм2/сек, индексе пролиферативной активности Ki-67≤29%, медианное значение выживаемости составляет 9,8 мес.(8,6-11,3 мес.), при ИКД<947,2 мм2/сек, индексе пролиферативной активности Ki-67>29%, медианное значение выживаемости составляет 6,4 мес.(3,7-9,1 мес.).
В заявляемом изобретении дополнительно по значениям ИКД, полученным на дооперационном этапе, определяют степень пролиферативной активности опухоли с учетом результатов предварительных статистических исследований, а выживаемость больного определяют по кривым Каплана-Мейера так, что для ИКД>947,2 мм2/сек медианное значение выживаемости составляет 9,8 мес.(8,6-11,3 мес.), для ИКД<947,2 мм2/сек медианное значение выживаемости составляет 6,4 мес.(3,7-9,1 мес.), а течение заболевания у пациентов с метастазами в головной мозг прогнозировать с помощью кривых Каплана-Мейера с учетом
степени пролиферативной активности опухоли.
Проведение МРТ головного мозга, включая протокол сканирования с диффузно-взвешенными изображениями и построением карт ИКД, позволяет одновременно получить достоверные данные о гистологическом строении опухоли и о продолжительности жизни больного без оперативного вмешательства на дооперационном этапе, что снижает травматичность способа прогнозирования выживаемости.
Использование одних и тех же значений ИКД, т е. полученных в один и тот же момент времени существенно повышает достоверность способа, т.к. устраняется возможность изменение значений за счет роста опухоли и изменения ее гистологических характеристик.
На фиг. 1 приведены графики зависимости вероятности общей выживаемости от времени для высоких значений ИКД (жирная линия) и для низких значений (тонкая линия). На фиг. 2 приведена корреляционная зависимости между значениями ИКД и индексом Ki-67 пролиферативной активности метастатических опухолей головного мозга. На фиг. 3 слева приведено изотропное диффузно-взвешенное изображение, а справа приведено изображение карты ИКД пациента П. с выделенным метастазом. На фиг. 4 слева приведено изотропное диффузно-взвешенное изображение, а справа приведено изображение карты ИКД пациента Н. с выделенным метастазом.
Способ осуществляется следующим образом.
2
Пациенту с подозрением на метастатическое поражение головного мозга, проводят МРТ головного мозга с помощью аппарата МРТ 1,5 Т, с дополнительной импульсной последовательностью ДВИ (b-фактор от 400 до 1000 мм/сек). Для получения ДВИ используют следующий набор параметров опции ДВ МРТ с SE-эхо-планарным изображением (EPI): матрица 160×128, TR-7500, ТЕ-83, NEX-6, толщина среза - 4 мм, FOV - 30×30. После проведения сканирования пациента, с помощью программного обеспечения на аппаратной станции из полученных изображений создают параметрическую карту измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). При наличии у пациента метастатического поражения головного мозга, проводится расчет измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в области метастаза, путем выделения его границ инструментами (Regions of Interest - ROI) в программе-просмоторщике DICOM снимков. ИКД вычисляется на нескольких срезах с наибольшими диаметрами объемного образования. В область выделения не включаются кистозные и некротические зоны метастаза.
Полученное значение ИКД сопоставляют со значениями на кривой корреляции между ИКД и Ki-67 (Фиг. 3), для получения значения предполагаемого индекса пролиферативной активности опухоли. Значения менее 15% характерны для менее агрессивной опухоли, при показателе более 29% опухоль считается высоко агрессивной.
Полученное значение ИКД сопоставляют со значениями общей выживаемости пациентов на кривой Каплана-Мейера, для определения прогнозируемой медианы продолжительности жизни (Фиг. 1).
Зависимости, приведенные на фиг.1 получены на основе предварительных данных в результате ранее проведенных МРТ при обследовании 23 пациентов с метастатическими опухолями головного мозга, прооперированных в Центре нейрохирургии НУЗ «Дорожной клинической больницы на ст. Иркутск-Пассажирский» в период с 2013 по 2017 гг.
Среди пациентов было 12 женщин и 11 мужчин, возраст которых варьировал от 29 до 74 лет (средний возраст составил - 54,7±11,3 лет). Степень злокачественности опухолевой ткани, определяясь с помощью иммуногистохимического исследования. Все удаленные объемные образования исследованы опытными патоморфологами. При морфологическом исследовании метастатических опухолей головного мозга оценивались следующие параметры: гистологический тип опухоли (таблица 1), значение индекса пролиферативной активности Ki-67 с помощью моноклональных антител «MIB-1» (DakoCytomation, Дания). В результате проведенных исследований достоверно установлено, что для высоких значений ИКД≥947,2 мм2/сек индекс пролиферативной активности Ki-67 составляет значения≤29%, а медиана выживаемости составляет ~9,8 мес. (8,6-11,3 мес.), для низких значений ИКД<947,2 мм2/сек индекс пролиферативной активности KJ-67 составляет значения>29%, а медиана выживаемости составляет 6,4 мес. (3,7-9,1 мес.), р=0,019. Гистологические типы опухолей представлены в таблице 1, а значения ИКД и KI-67 приведены в таблице 2. С помощью анализа кривой корреляции между ИКД и значениями индекса пролиферативной активности Ki-67 (фиг. 2), находят значения на графике для конкретного больного и прогнозируют индекс пролиферативной активности опухоли. С помощью анализа кривой Каплана-Мейера (фиг. 1), находят значения на графике для конкретного больного и предполагают медиану выживаемости пациента.
2
Пример 1: Пациенту П. проведена МРТ с помощью аппарата «Siemens Magnetom Essenza 1,5 Т» (Германия) в комплексе с импульсной последовательностью DWI. На рабочей станции спомощью программного обеспечения Siemens создана ИКД-карта (Фиг. 3). Проведено измерение ИКД патологического образования путем его выделения инструментами ROI с подсчетом ИКД, с помощью программы «Инобитек DICOM-Просмоторщик». ИКД составил 842 мм/сек.
2
Вывод 1: С помощью анализа кривой корреляции между ИКД и значениями индекса пролиферативной активности Ki-67 (фиг. 2), прогнозируемый индекс пролиферативной активности для значения ИКД 842 мм/сек составляет 40%, соответственно опухоль считается высоко агрессивной. Высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 опухоли свидетельствует о высокой агрессивности является показателем того, что опухоль с более высокой вероятностью ответит на химиотерапевтическое лечение.
Вывод 2: С помощью анализа кривой Каплана-Мейера (фиг. 1), предполагаемая медиана выживаемости пациента составляет 6,4 мес.Вероятность выживаемости 10 мес. -60%, 20 мес. - 20%, 30 мес. - 10% соответственно.
По полученным значениям прогнозируют течение заболевания у данного пациента с метастазами в головной мозг: быстрый рост опухоли, низкую продолжительность жизни и высокую вероятность неблагоприятного исхода. Учитывая прогнозируемую высокую скорость развития заболевания, и низкую выживаемость, назначение соответствующей терапии необходимо проводить незамедлительно.
2
Пример 2: Пациенту Н. проведена МРТ с помощью аппарата «Siemens Magnetom Essenza 1,5 Т» (Германия) в комплексе с импульсной последовательностью DWI. На рабочей станции спомощью программного обеспечения Siemens создана ИКД-карта (Фиг. 4). Проведено измерение ИКД патологического образования путем его выделения инструментами ROI с подсчетом ИКД, с помощью программы «Инобитек DICOM-Просмоторщик». ИКД составил 1174 мм/сек.
2
Вывод 1: С помощью анализа кривой корреляции между ИКД и значениями индекса пролиферативной активности Ki-67, прогнозируемый индекс пролиферативной активности для значения ИКД 1174 мм/сек составляет 13%, соответственно опухоль считается менее агрессивной. Не высокий индекс пролиферативной активности опухоли является показателем того, что опухоль, при определенных условиях, в большей мере отреагирует на гормонотерапию.
Вывод 2: С помощью анализа кривой Каплана-Мейера, предполагаемая медиана выживаемости пациента составит 9,8 мес.Вероятность выживаемости 10 мес. - 75%, 20 мес. - 50%, 30 мес. - 15% соответственно.
По полученным значениям прогнозируют течение заболевания у данного пациента с метастазами в головной мозг: относительно медленный рост опухоли, относительно большую продолжительность жизни и высокую вероятность благоприятного исхода. Учитывая прогнозируемую низкую скорость развития заболевания, и ожидаемую большую выживаемость, может быть проведено плановое комплексное лечение.
Заявленный способ может быть широко использован в дооперационной дифференциальной диагностике злокачественных образований головного мозга, определении тактики ведения и выбора оптимального вида лечения, а также в прогнозировании выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг.