АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ GK
AMIDE DERIVATIVES AS GK ACTIVATORS

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются активаторами глюкокиназы (GK) и которые могут быть использованы для управления, лечения, контроля или вспомогательного лечения заболеваний, при которых увеличение активности глюкокиназы является благоприятным.
Известный уровень техники
Диабет характеризуется нарушениями обмена глюкозы, проявляющимися среди прочего в виде увеличенного уровня глюкозы в крови у больных диабетом. Лежащие в основе заболевания дефекты привели к подразделению диабета на две основных группы: диабет типа 1, или инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД), который возникает, когда у больных в поджелудочной железе отсутствуют β-клетки, продуцирующие инсулин, и диабет типа 2, или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), который возникает у больных с нарушенной функцией β-клеток наряду со спектром других дефектов.
Больных диабетом типа 1 в настоящее время лечат инсулином, в то время как основную часть больных диабетом типа 2 лечат либо производными сульфонилмочевины, которые стимулируют функцию β-клеток, либо агентами, которые увеличивают чувствительность тканей больных к инсулину, либо инсулином. Среди агентов, используемых для увеличения чувствительности тканей к инсулину, типичным примером является метформин.
Несмотря на то что производные сульфонилмочевины широко применяются для лечения ИНСД, данное лечение является в большинстве случаев неудовлетворительным: у большого числа больных ИНСД производные сульфонилмочевины нормализуют уровень сахара в крови недостаточно, и больные, следовательно, подвергаются высокому риску развития осложнений диабета. Также у многих больных постепенно снижается способность реагировать на лечение производными сульфонилмочевины, и следовательно, постепенно они вынуждены переходить на лечение инсулином. Данный переход больных от пероральных гипогликемических агентов на лечение инсулином обычно приписывается истощением β-клеток у больных ИНСД.
У нормальных субъектов, а также у больных диабетом печень продуцирует глюкозу для того, чтобы избежать гипогликемии. Данная продукция глюкозы является результатом либо высвобождения глюкозы из запасаемого гликогена, либо результатом глюконеогенеза, который представляет собой внутриклеточный синтез глюкозы de novo. При диабете типа 2, однако, регуляция выхода глюкозы из печени плохо контролируется и увеличивается и может удвоиться после ночного голодания. Более того, у данных больных существует высокая корреляция между увеличением уровня глюкозы в плазме натощак и скоростью продукции глюкозы печенью. Сходно продукция глюкозы печенью будет быть увеличена при диабете типа 1, если заболевание плохо контролируется при лечении инсулином.
Так как существующие формы лечения диабета не ведут к удовлетворительному контролю гликемии и, следовательно, являются неудовлетворительными, существует высокая потребность в новых терапевтических подходах.
Атеросклероз, заболевание артерий, как установлено, является ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах и Западной Европе. Последовательность развития патологии, ведущей к атеросклерозу и окклюзивному заболеванию сердца, хорошо известна. Самым ранним этапом в данной последовательности является образование «жировых прожилок» в каротидных, коронарных и церебральных артериях и в аорте. Данные повреждения являются желтыми по цвету из-за присутствия отложений жира, найденных главным образом в гладкомышечных клетках и макрофагах выстилающего слоя артерий и аорты. Далее постулируется, что большая часть холестерина, найденная в жировых прожилках, в свою очередь, стимулирует развитие «фиброзных бляшек», которые состоят из аккумулируемых гладкомышечных клеток интимы, нагруженных липидом и окруженных внеклеточными липидами, коллагеном, эластином и протеогликанами. Клетки вместе с матриксом формируют фиброзную капсулу, которая покрывает более глубокие отложения клеточных остатков и более внеклеточные липиды. Липид первоначально является свободным и этерифицированным холестерином. Фиброзная бляшка формируется медленно и, вероятно, со временем становится кальцифицированной и некротической, приводя к «осложненному повреждению», которое является причиной окклюзии артерий и предрасположенности к пристеночному тромбозу и спазму артериальной мышцы, которыми характеризуется тяжелый атеросклероз.
Эпидемиологические данные надежно свидетельствуют, что гиперлипидемия является первоочередным фактором риска развития сердечно-сосудистого заболевания (CVD), ведущего к атеросклерозу. В последние годы ведущие специалисты медицины вновь возобновили усилия, направленные на снижение уровня холестерина в плазме и на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности в особенности как на существенный этап профилактики CVD. Верхние лимиты «нормы» сейчас, как известно, являются существенно более низкими, чем предполагалось до сих пор. В результате этого большая часть населения западных стран, как в настоящее время представляется, подвержена особенно высокому риску. Независимые факторы риска включают интолерантность к глюкозе, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и мужской пол. Сердечно-сосудистое заболевание особенно преобладает у больных диабетом, по меньшей мере, частично, из-за существования множества независимых факторов риска в данной группе. Успешное лечение гиперлипидемии населения и у больных диабетом, в частности, представляет, следовательно, исключительную медицинскую важность.
Гипертензия (или высокое давление крови) представляет собой состояние, которое наступает у людей как вторичный симптом по отношению к различным другим нарушениям, таким как стеноз почечной артерии, феохромоцитома или эндокринные нарушения. Однако гипертензия выявляется также у многих больных, у которых агент или нарушение, являющиеся причиной, неизвестны. Несмотря на то что такая «эссенциальная» гипертензия часто связывается с такими нарушениями, как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, взаимоотношения между данными нарушениями не выяснены. Кроме того, у многих больных симптомы повышенного кровяного давления проявляются в отсутствие любых других признаков заболевания или нарушения.
Известно, что гипертензия может непосредственно вести к сердечной недостаточности, почечной недостаточности и удару (геморрагии мозга). Данные условия способны вызывать внезапную смерть больного. Гипертензия также может вносить вклад в развитие атеросклероза и коронарной недостаточности. Данные условия постепенно ослабляют больного и могут вести к отсроченной смерти.
Истинная причина эссенциальной гипертензии неизвестна, хотя полагают, что ряд факторов вносит вклад в возникновение заболевания. Среди таких факторов можно указать стресс, неконтролируемые эмоции, нерегулируемое выделение гормонов (ренин-ангиотензин-альдостероновая система), избыточная соль и вода из-за почечной недостаточности, утолщение и гипертрофия сосудов, приводящие к сужению кровеносных сосудов, и генетические факторы.
Производилось лечение эссенциальной гипертензии, имея в виду указанные выше факторы. Так, был создан и выпущен на рынок широкий спектр бета-блокаторов, вазоконстрикторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и тому подобное, в качестве антигипертензивных средств. Было доказано благоприятное действие данных соединений при их применении для лечения гипертензии для предотвращения внезапной смерти, такой как в результате сердечной недостаточности, почечной недостаточности и геморрагии мозга. Однако остается проблемой развитие атеросклероза или заболевания сердца из-за гипертензии на протяжении длительного периода времени. Это подразумевает, что хотя высокое давление крови снижается, лежащая в основе эссенциальной гипертензии причина не затрагивается данным лечением.
Гипертензию связывали с повышенным уровнем инсулина в крови, состоянием, известным как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, первичное действие которого заключается в стимуляции утилизации глюкозы, белкового синтеза и образования и хранения нейтральных липидов, действует среди прочего также как стимулятор роста сосудов и усилитель задержки натрия в почках. Данные последние функции могут осуществляться без влияния на уровень глюкозы и являются известными причинами гипертензии. Рост периферических сосудов, например, может вызывать сужение периферических капилляров, а задержка натрия повышает объем крови. Таким образом, снижение уровня инсулина у гиперинсулинемических больных может предотвращать аномальный рост сосудов и задержку натрия в почках, вызываемых высоким уровнем инсулина, и тем самым облегчать гипертензию.
Гипертрофия сердца представляет собой существенный фактор риска в развитии внезапной смерти, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности. Данные изменения в сердце обусловлены, по меньшей мере, частично повышенной восприимчивостью к повреждению миокарда после ишемии и реперфузии, что может иметь место у амбулаторных больных, а также у стационарных больных в периоперационный период. Имеется также неудовлетворенная медицинская потребность в предотвращении или сведении к минимуму неблагоприятных миокардиальных периоперационных исходов, в особенности периоперационного инфаркта миокарда. Как несердечная, так и сердечная хирургия связаны с существенным риском инфаркта миокарда или смерти. Приблизительно 7 миллионов больных, подвергающихся несердечной хирургии, рассматриваются как подвергающиеся риску случаев периоперационной смерти и тяжелых сердечных осложнений в некоторых группах до 20-25%. Кроме того, из 400000 больных, подвергающихся ежегодно хирургическому коронарному шунтированию, периоперационный инфаркт миокарда имеет место, как установлено, у 5%, а смерть у 1-2%. В данной области в настоящее время отсутствует лекарственная терапия, которая снижает повреждение сердечной ткани при периоперационной ишемии миокарда или повышает устойчивость сердца к эпизодам ишемии. Можно ожидать, что такая терапия должна сохранять жизнь и снижать случаи госпитализации, повышать качество жизни и снижать общие затраты на поддержание здоровья больных с высоким риском заболевания.
Другой областью настоящего изобретения является ожирение или регуляция аппетита.
Ожирение является хорошо известным фактором риска развития многих самых обычных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия и диабет. Встречаемость ожирения и в результате этого также данных заболеваний возрастает во всем индустриальном мире. В настоящее время отсутствуют убедительные и приемлемые фармакологические способы лечения по эффективному снижению массы тела, помимо тренировки, диеты и ограничения питания. Однако в связи с непрямым, но важным действием ожирения в качестве фактора риска в отношении смертности и общих заболеваний важно найти способ лечения ожирения и/или средства регуляции аппетита.
291,
103,
Термин ожирение обозначает избыток жировой ткани. В данном контексте ожирение наиболее удобно рассматривать как любую степень избыточности жира, которая служит в качестве фактора риска для здоровья. Раздел между нормальными индивидуумами и индивидуумами с ожирением может быть приблизительным, однако фактор риска в отношении здоровья, создаваемый ожирением, является, возможно, непрерывным при увеличении ожирения. Исследование Framingham показало, что 20% избыток по отношению к желаемой массе четко создает риск для здоровья (Mann GV N. Engl. J. Med  226 (1974)). В Соединенных Штатах согласительная комиссия по ожирению национального института здоровья согласилась в том, что 20% увеличение относительной массы или индекса массы тела (BMI = масса тела в килограммах, разделенная на квадрат роста в метрах) выше 85-и процентов у молодых взрослых людей представляет риск для здоровья. При применении данного критерия от 20 до 30 процентов взрослых мужчин и от 30 до 40 процентов взрослых женщин в Соединенных Штатах страдают ожирением. (NIH, Ann Intern Med  147 (1985)).
Даже умеренное ожирение повышает риск преждевременной смерти, диабета, гипертензии, атеросклероза, желчнокаменной болезни и некоторых типов рака. В индустриальном западном мире распространение ожирения значительно увеличилось за последние несколько десятилетий. Из-за высокого распространения ожирения и его последствий для здоровья его предотвращение и лечение было бы высокоприоритетным для здоровья населения.
Когда потребление энергии превышает затраты, избыточные калории запасаются в жировой ткани, и если данный чистый положительный баланс сохраняется, наступает ожирение, т.е. имеется два компонента баланса массы и отклонение от нормы с любой стороны (потребления или затрат) может вести к ожирению.
Регуляция пищевого поведения недостаточно понятна. В определенной мере аппетит контролируется дискретными областями гипоталамуса: центром приема пищи в вентролатеральном ядре гипоталамуса (VLH) и центром насыщения в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Кора мозга получает положительные сигналы из центра приема пищи, что стимулирует прием пищи, а центр насыщения модулирует данный процесс, посылая ингибирующие импульсы в центр приема пищи. Несколько регуляторных процессов могут влиять на данные гипоталамические центры. Центр насыщения может быть активирован повышением глюкозы и/или инсулина в плазме, которое сопровождает прием пищи. Индуцированное пищей растяжение желудка является другим возможным ингибирующим фактором. Кроме того, гипоталамические центры чувствительны к катехоламинам, и бета-адренергическая стимуляция тормозит пищевое поведение. Наконец, кора головного мозга контролирует пищевое поведение, и импульсы из центра приема пищи в кору головного мозга представляют собой лишь один из сигналов. На потребление пищи влияют также психологические, социальные и генетические факторы.
В настоящее время доступно множество способов индукции первоначальной потери массы. К сожалению, исходная потеря массы не является оптимальной терапевтической целью. Напротив, проблема заключается в том, что большинство больных ожирением в конечном итоге восстанавливают свою массу. Эффективные средства установления и/или поддержания потери массы являются главной проблемой в лечении ожирения сегодня.
17
Глюкокиназа (GK) играет важную роль в гомеостазе глюкозы крови. GK катализирует фосфорилирование глюкозы, которое является лимитирующей реакцией гликолиза в гепатоцитах и панкреатических β-клетках. В печени GK определяет скорость и захвата глюкозы, и синтеза гликогена, и полагают, что она также существенна для регуляции различных чувствительных к глюкозе генов (Girard, J. et al., Annu Rev Nutr , 325-352 (1997)). В β-клетках GK определяет утилизацию глюкозы и тем самым необходима для стимулируемой глюкозой секреции инсулина. GK также экспрессируется в популяции нейронов в гипоталамусе, где она могла бы участвовать в пищевом поведении, и в кишечнике, где она могла бы вносить вклад в секрецию энтероинкретинов.
0,5
GK имеет две главные отличительные характеристики: ее экспрессия, которая ограничивается тканями, для которых требуется чувствительность к глюкозе (главным образом печенью и панкреатическими β-клетками), и ее S для глюкозы, которая значительно выше (8-12 мМ), чем у других членов семейства гексокиназ. Благодаря данным кинетическим характеристикам изменения уровня глюкозы в сыворотке сопровождаются параллельными изменениями метаболизма глюкозы в печени, что в свою очередь регулирует баланс между выходом глюкозы из печени и потреблением глюкозы.
Таким образом, активаторы глюкокиназы могут быть использованы для лечения заболеваний, когда повышение активности глюкокиназы является благоприятным. Таким образом, существует потребность в агентах, которые активируют глюкокиназу и повышают ферментативную активность глюкокиназы. Такие агенты были бы полезны для лечения диабета типа I и диабета типа II.
Патенты WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706 и WO 01/85707, принадлежащие Hoffman-La Roche, раскрывают соединения в качестве активаторов глюкокиназы для лечения диабета типа 2.
Краткое изложение сущности изобретения
В данном изобретении предложены амидные производные, которые являются активаторами глюкокиназы. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве активаторов глюкокиназы и, таким образом, могут быть использованы для управления, лечения, контроля и вспомогательного лечения заболеваний, при которых повышение активности глюкокиназы является благоприятным. Такие заболевания включают диабет типа I и диабет типа II. В настоящем изобретении предложены описанные ниже соединения, фармацевтические композиции, включающие соединения, их применение для повышения активности глюкокиназы, их применение для получения лекарства для лечения указанных заболеваний и состояний и применение соединений или фармацевтических препаратов настоящего изобретения для лечения указанных заболеваний и состояний, а также способы лечения указанных заболеваний и состояний, причем данные способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для повышения активности глюкокиназы.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения гипергликемии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения гипергликемии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения IGT.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения IGT.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения синдрома X.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения синдрома X.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения диабета типа 2.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения диабета типа 2.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения диабета типа 1.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения диабета типа 1.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения дислипидемии или гиперлипидемии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения дислипидемии или гиперлипидемии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения гипертензии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения гипертензии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для снижения потребления пищи.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства, снижающего потребление пищи.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для регуляции аппетита.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для регуляции аппетита.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики ожирения.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения или профилактики ожирения.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для регуляции пищевого поведения.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для регуляции пищевого поведения.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для повышения секреции энтероинкретинов. В одном осуществлении указанным энтероинкретином является GLP-1.
В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для повышения секреции энтероинкретинов. В одном осуществлении указанным энтероинкретином является GLP-1.
В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным антидиабетическим агентом, таким как дополнительный антидиабетический агент, выбранный из инсулина или аналога инсулина, сульфонилмочевины, бигуанида, меглитинида, сенсибилизатора к инсулину, тиазолидиндионового сенсибилизатора инсулина, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора гликогенфосфорилазы и агента, действующего на зависимый от АТФ калиевый канал в панкреатических β-клетках.
В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным антигиперлипидемическим агентом, таким как дополнительный антигиперлипидемический агент, выбранный из холестирамина, колестипола, клофибрата, гемфиброзила, ловастатина, правастатина, симвастатина, пробукола и декстротироксина.
В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным агентом против ожирения.
В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным антигипертензивным агентом.
Другие осуществления и аспекты определены в прилагаемой формуле изобретения.
Определения
В приводимых здесь структурных формулах и по ходу настоящего описания следующие термины имеют указанное значение:
Используемый здесь термин “необязательно замещенный” обозначает, что рассматриваемая группа либо не замещена, либо замещена одним или несколькими указанными заместителями. Когда рассматриваемая группа замещена более чем одним заместителем, заместитель может быть одинаковым или различным.
Термин “галоген” или “гало” обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин “пергалогенметил” обозначает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.
x-y
x-y
x-y
x-y
x-y
x-y
Применение приставок данной структуры: C-алкил, C-алкенил, C-алкинил, C-циклоалкил или C-циклоалкил-C-алкенил, обозначают радикал обозначенного типа, содержащий от x до y атомов углерода.
1-8
1-8
1-8
3-8
4-8
Используемый здесь термин “алкил”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи насыщенного моновалентного углеводородного радикала, содержащего от одного до десяти атомов углерода, например C-алкила. Типичные C-алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-пентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Используемый здесь термин “C-алкил” также включает вторичный C-алкил и третичный C-алкил.
1-8
Используемый здесь термин “алкилен”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи насыщенного дивалентного углеводородного радикала, содержащего от одного до десяти атомов углерода, например C-алкилена. Используемые здесь примеры “алкилена” включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен и тому подобное.
2-8
2-8
Используемый здесь термин “алкенил”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи моновалентного углеводородного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, например C-алкенил. Типичные C-алкенильные группы включают, но не ограничиваются этим, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил и тому подобное.
(2-8)
(2-8)
Используемый здесь термин “алкенилен”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи дивалентного углеводородного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, например C-алкенилен. Типичные C-алкениленовые группы включают, но не ограничиваются этим, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, метилен-1,1-диил и тому подобное.
2-8
2-8
Используемый здесь термин “алкинил”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до указанного количества атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, например C-алкинил. Типичные C-алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 5-гексинил, 2,4-гексадиинил и тому подобное.
2-8
2-8
Используемый здесь термин “алкинилен”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи дивалентного углеводородного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, например C-алкинилен. Типичные C-алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются этим, этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и тому подобное.
3-8
3-8
Используемый здесь термин “циклоалкил”, отдельно или в сочетании, относится к неароматическому карбоциклическому моновалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода и, необязательно, одну или несколько степеней ненасыщенности, например C-циклоалкил. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или одним или несколькими другим(ми) циклоалкильным(ми) кольцом(ами). Типичные C-циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
3-8
3-8
Используемый здесь термин “циклоалкилен”, отдельно или в сочетании, относится к неароматическому карбоциклическому дивалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода и необязательно содержащему одну или несколько степеней ненасыщенности, например C-циклоалкилен. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или одним или несколькими другим(ми) циклоалкильным(ми) кольцом(ами). Типичные C-циклоалкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил-1,1-диил, циклопропил-1,2-диил, циклобутил-1,2-диил, циклопентил-1,3-диил, циклогексил-1,4-диил, циклогептил-1,4-диил или циклооктил-1,5-диил и тому подобное.
2
3-8
3-8
Используемый здесь термин “гетероциклический” или термин “гетероциклил”, отдельно или в сочетании, относится к гетероциклическому кольцу из от трех до двенадцати членов, содержащему одну или несколько степеней ненасыщенности, содержащему один или несколько гетероатомных заместителей, выбранных из S, SO, SO, O или N, например C-гетероциклил. Такое кольцо может быть, необязательно, конденсировано с одним или несколькими другим(ми) “гетероциклическим(ми)” кольцом(ами) или циклоалкильным(ми) кольцом(ами). Типичные C-гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пирролидин, морфолин, пиперазин и тому подобное.
2
Используемый здесь термин “гетероциклилен”, отдельно или в сочетании, относится к дирадикальному гетероциклическому кольцу из от трех до двенадцати членов необязательно содержащему одну или несколько степеней ненасыщенности, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, SO, SO, O или N. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или одним или несколькими другими “гетероциклическими” кольцами или циклоалкильными кольцами. Примеры “гетероциклилена” включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран-2,5-диил, морфолин-2,3-диил, пиран-2,4-диил, 1,4-диоксан-2,3-диил, 1,3-диоксан-2,4-диил, пиперидин-2,4-диил, пиперидин-1,4-диил, пирролидин-1,3-диил, морфолин-2,4-диил, пиперазин-1,4-диил и тому подобное.
a
a
(1-8)
(1-8)
(1-8)
Используемый здесь термин “алкокси”, отдельно или в сочетании, относится к моновалентному радикалу RO-, где R представляет собой алкил, как определено выше, например, C-алкил, дающий C-алкокси. Типичные C-алкоксигруппы включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и тому подобное.
1-8
1-8
Используемый здесь термин “алкилтио”, отдельно или в сочетании, относится к линейному или разветвленному моновалентному радикалу, включающему алкильную группу, как описано выше, связанную через дивалентный атом серы, имеющую свою свободную валентную связь от атома серы, например C-алкилтио. Типичные C-алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное.
a
a
1-8
1-8
Используемый здесь термин “алкоксикарбонил” относится к моновалентному радикалу ROC(O)-, где R представляет собой алкил, как описано выше, например C-алкоксикарбонил. Типичные C-алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.
2
Используемый здесь термин “карбамоил” относится к NHC(O)-.
Используемый здесь термин “арил” относится к карбоциклическому ароматическому циклическому радикалу с, например, от 6 до 8 атомов в качестве членов или к радикалу в виде ароматической кольцевой системы, содержащий, например, от 12 до 18 атомов в качестве членов. Арил также предназначен для включения частично гидрированных производных карбоциклических систем.
Используемый здесь термин “гетероарил”, один или в сочетании, относится к ароматическому циклическому радикалу содержащему, например, от 5 до 7 атомов в качестве членов, или к радикалу в виде ароматической кольцевой системы содержащему, например, от 7 до 18 атомов в качестве членов, и содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из гетероатомов азота, кислорода или серы, где N-оксиды и монооксиды серы и диоксиды серы являются допустимыми заменами гетероатомов; такому как, например, фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и индазолил и тому подобное. Гетероарил предназначен также для включения частично гидрированных производных гетероциклических систем, перечисленных ниже.
Примеры «арила» и «гетероарила» включают, но не ограничиваются этим, фенил, бифенил, инден, флуорен, нафтил
(1-нафтил, 2-нафтил), антрацен (1-антраценил, 2-антраценил,
3-антраценил), тиофен (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил,
3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, тиатриазолил, хиназолин, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил
(1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиразолил (1-пиразолил,
3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил), имидазолил
(1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-4-ил
1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (изооксазо-3-ил, изооксазо-4-ил, изооксазо-5-ил), изотиазолил (изотиазо-3-ил, изотиазо-4-ил, изотиазо-5-ил) тиазолил
(2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил
(2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил,
8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2- бензо[b]фуранил,
3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил,
6-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил),
2,3-дигидро-бензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),
3-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),
4-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),
5-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),
6-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),
7-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил)),
бензо[b]тиофенил, (бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил, бензо[b]тиофен-7-ил), 2,3-дигидро-бензо[b]тиофенил, (2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-2-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-3-ил,
2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-4-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-5-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-6-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-7-ил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил,
5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил,
3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил,
7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил,
2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил,
6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (2-бензоксазолил, 3-бензоксазолил,
4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил,
7-бензоксазолил), бензотиазолил (2-бензотиазолил,
4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил,
7- бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил,
3-карбазолил, 4-карбазолил), 5H-дибенз[b,f]азепин
(5H-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-2-ил,
5H-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-4-ил,
5H-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-1-ил 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-ил), бензо[1,3]диоксол
(2-бензо[1,3]диоксол, 4-бензо[1,3]диоксол, 5-бензо[1,3]диоксол, 6-бензо[1,3]диоксол, 7-бензо[1,3]диоксол), и тетразолил
(5-тетразолил, N-тетразолил).
Настоящее изобретение относится также к частично или полностью насыщенным аналогам циклических систем, указанных выше.
Используемый здесь термин “конденсированный арилгетероциклил” относится к арильной группе, конденсированной с гетероциклильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где арильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного арилгетероциклила” включают 4-(2,3-бензо-диоксин), 3,4-метилендиокси-1-фенил и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный гетероциклиларил” относится к гетероциклильной группе, конденсированной с арильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где гетероциклильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного гетероциклиларила” включают 2-(1,3-бензодиоксол) и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный гетероарилгетероциклил” относится к гетероарильной группе, конденсированной с гетероциклильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где гетероарильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного гетероарилгетероциклила” включают 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный гетероциклилгетероарил” относится к гетероциклильной группе, конденсированной с гетероарильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где гетероциклильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного гетероциклилгетероарила” включают 2-[1,3]-диоксоло[4,5-c]пиридин и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный арилциклоалкил” относится к арильной группе, конденсированной с циклоалкильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где арильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного арилциклоалкила” включают 5-индалил, 6-(1,2,3,4-тетрагидронафтил) и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный циклоалкиларил” относится к циклоалкильной группе, конденсированной с арильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где циклоалкильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного циклоалкиларила” включают 1-инданил, 2-инданил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил) и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный гетероарилциклоалкил” относится к гетероарильной группе, конденсированной с циклоалкильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где гетероарильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного гетероарилциклоалкила” включают 5-аза-6-инданил и тому подобное.
Используемый здесь термин “конденсированный циклоалкилгетероарил” относится к циклоалкильной группе, конденсированной с гетероарильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где циклоалкильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного циклоалкилгетероарила” включают 5-аза-1-инданил и тому подобное.
Используемый здесь термин “арилен”, отдельно или в сочетании, относится к карбоциклическому ароматическому циклическому дирадикалу или к ароматической циклической системе дирадикалов. Примеры “арилена” включают, но не ограничиваются этим, бензол-1,4-диил, нафталин-1,8-диил и тому подобное.
Используемый здесь термин “гетероарилен”, отдельно или в сочетании, относится к от пяти- до семи-членному ароматическому циклическому дирадикалу или к ароматической циклической системе дирадикала, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из гетероатомов азота, кислорода или серы, где N-оксиды и монооксиды серы и диоксиды серы являются разрешаемыми заменами гетероатомов. Используемыми здесь примерами “гетероарилена” являются фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил, 1,3,4-тиадиазол-2,5-диил, 1,3-тиазол-2,4-диил, 1,3-тиазол-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,3-диил, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,4-диил, хинолин-2,3-диил и тому подобное.
a
a
Используемый здесь термин “алкилсульфанил” относится к группе RS-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “алкилсульфенил” относится к группе RS(O)-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
a
2
Используемый здесь термин “алкилсульфонил” относится к группе RSO-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “ацил” относится к группе RC(O)-, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “ароил” относится к группе RC(O)-, где R представляет собой арил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “гетероароил” относится к группе RC(O)-, где R представляет собой гетероарил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “ацилокси” относится к группе RC(O)O-, R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “ароилокси” относится к группе RC(O)O-, R представляет собой арил, как описано выше.
a
a
Используемый здесь термин “гетероароилокси” относится к группе RC(O)O-, R представляет собой гетероарил, как описано выше.
Когда термины «алкил» и «арил» или любой их корень появляются в названии заместителя (например, арилалкоксиарилокси), они должны быть интерпретированы как включающие те ограничения, которые даны выше для «алкила» и «арила».
Используемый здесь термин “оксо” должен относиться к заместителю =O.
Используемый здесь термин “меркапто” должен относиться к заместителю -SH.
Используемый здесь термин “карбокси” должен относиться к заместителю -COOH.
Используемый здесь термин “циано” должен относиться к заместителю -CN.
2
2
Используемый здесь термин “аминосульфонил” должен относиться к заместителю SONH.
Используемый здесь термин “сульфанил” должен относиться к заместителю -S-.
Используемый здесь термин “сульфенил” должен относиться к заместителю -S(O)-.
2
Используемый здесь термин “сульфонил” должен относиться к заместителю -S(O)-.
Используемый здесь термин “прямая связь”, которая является частью структурно модифицируемого описываемого соединения, относится к прямому присоединению заместителей, прилегающих (предшествующих или последующих) к модифицируемой единице, определяется как «прямая связь».
x-6
1-6
2-6
Используемый здесь термин “низшая” относится к группе, имеющей от одного до шести углеродов, и это может быть показано в виде приставки C. Низший алкил может, таким образом, быть показан как C-алкил, в то время как низший алкилен может быть показан как C-алкилен.
x-y
a-b
Радикал, такой как C-циклоалкил-C-алкенил, должен обозначать, что точка присоединения радикала является частично радикалом, указанным последним.
Используемый здесь термин “необязательно” обозначает, что описанное(ые) в последующем событие(я) могут или не могут наступить, и включает как событие(я), которое(ые) происходит(ят), так и события, которые не происходят.
Используемый здесь термин “замещенный” относится к замещению указанным заместителем или заместителями, причем разрешаются множественные степени замещения, если не указано иначе.
2
2
2
2
2
2
2
3
Используемые здесь термины “содержит” или «содержащий» могут относиться к совмещенным замещениям у любого положения указанными выше алкильным, алкенильным, алкинильным или циклоалкильным заместителями вместе с одним или несколькими из любых O, S, SO, SO, N или N-алкилом, включая, например, -CH-O-CH-, -CH-SO-CH-, -CH-NH-CH и так далее.
Определенные из указанных выше терминов могут встречаться в структурных формулах более одного раза и при такой встречаемости каждый термин должен быть определен независимо от других.
Используемый здесь термин “сольват” представляет собой комплекс различной стехиометрии, образованный растворенным веществом (в данном изобретении соединением формул (I), (II) или (III)) и растворителем. Такие растворители в целях настоящего изобретения могут не влиять на биологическую активность растворенного вещества. Растворителями могут быть, в качестве примера, вода, этанол или уксусная кислота.
1
4
Используемый здесь термин “биогидролизируемый сложный эфир” представляет собой сложный эфир лекарственного вещества (в данном изобретении соединения формул (I), (II) или (III)), который либо a) не влияет на биологическую активность родового вещества, но придает данному веществу выгодные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и тому подобное, или b) является биологически неактивным, но легко превращаемым in vivo субъектом в биологически активное начало. Преимущество состоит в том, например, что биогидролизируемый сложный эфир при пероральном приеме поглощается кишечником и преобразуется в (I) в плазме. В данной области техники известно много таких примеров, и они включают, в качестве примера, сложные эфиры низших алкилов (например, C-C), сложные эфиры низших ацилоксиалкилов, сложные эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов, сложные эфиры алкоксиацилокси, сложные эфиры алкилациламиноалкилов и сложные эфиры холинов.
Используемый здесь термин “биогидролизируемый амид” представляет собой амид лекарственного вещества (в данном изобретении соединения общей формулы (I), (II) или (III)), который либо a) не вмешивается в биологическую активность родительского вещества, но придает данному веществу выгодные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и тому подобное, или b) является биологически неактивным, но легко преобразуемым in vivo субъектом в биологически активное начало. Преимущество состоит, например, в том, что биогидролизируемый амид при пероральном приеме поглощается кишечником и преобразуется в (I) в плазме. В данной области техники известно много таких примеров, и они включают, в качестве примера, амиды низших алкилов, амиды α-аминокислот, амиды алкоксиацила и амиды алкиламиноалкилкарбонила.
2
4
Используемый здесь термин “пролекарство” включает биогидролизуемые амиды и биогидролизируемые сложные эфиры и также охватывает a) соединения, в которых биогидролизируемая функциональная группа такого пролекарства включена в соединение формулы (I): например, лактам, образованный карбоксильной группой в R и амином в R, и b) соединения, которые могут быть окислены или восстановлены биологически по данной функциональной группе с получением лекарственных веществ формулы (I). Примеры таких функциональных групп включают, но не ограничиваются этим, 1,4-дигидропиридин, N-алкилкарбонил-1,4-дигидропиридин, 1,4-циклогексадиен, трет-бутил и тому подобное.
Термин “фармакологически эффективное количество” должен означать то количество лекарства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, животного или человека, который ожидается исследователем или врачом. Данное количество может быть терапевтически эффективным количеством. Термин “терапевтически эффективное количество” должен означать то количество лекарства или фармацевтического агента, которое будет вызывать ожидаемый терапевтический ответ животного или человека.
Используемый здесь термин «лечение» и «лечить» означает тактику лечения и выздоровление больного с целью борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Термин предназначен для включения полного спектра лечения данного нарушения, от которого страдает больной, такого как задержка развития заболевания, нарушения или состояния, облегчение или ослабление симптомов заболевания и осложнений, и/или выздоровление или устранение заболевания, нарушения или состояния. Больной, подвергаемый лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности является человеком.
Подробное описание изобретения
В одном осуществлении настоящего изобретения предложен карбоксамидный или сульфонамидный активатор глюкокиназы, имеющий гетероатом в альфа, бета или гамма положении относительно карбоксамида или сульфонамида соответственно.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложены соединения общей формулы (I)
где
2
G представляет собой -S(O)- или -C(O)-;
A представляет собой >N-, и
2
6
X представляет собой прямую связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-, где
6
16
17
18
R представляет собой водород или алкил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R, и
1
9
10
2
n
m
L представляет собой -(CH)-C(R)(R)-Y-, или прямую связь, где
n является целым числом от 1 до 6,
9
10
19
20
21
40
41
42
43
R и R независимо друг от друга выбраны из алкила или циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, R и R; или из арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, R, Rи R,
m является целым числом от 0 до 1, и
7
Y представляет собой прямую связь, -O-, или -N(R)-, где
7
22
23
24
R представляет собой водород или алкил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R;
или
25
26
27
X представляет собой алкилен, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R, или прямую связь, и
1
8
L представляет собой -O- или -N(R)-, где
8
28
29
30
R представляет собой водород или алкил, который может быть, необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R;
или
2
2
31
32
33
A представляет собой >C(R)-, где R представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, R и R, и
2
6
X представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-, где
2
R указан выше, и
1
2
n
L представляет собой -(CH)-Y-, или прямую связь, где
n является целым числом от 1 до 6, и
7
Y представляет собой прямую связь, O, или -N(R)-, где
7
R указан выше;
или
25
26
27
X представляет собой алкилен, который может быть, необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R, или прямую связь, и
1
8
L представляет собой -O- или -N(R)-, где
8
R указан выше;
1
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R независимо друг от друга выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и гетероциклила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R и R; или из арила, гетероарила, конденсированного гетероциклиларила, конденсированного гетероарилгетероциклила, конденсированного гетероциклилгетероарила, конденсированного арилциклоалкила, конденсированного циклоалкиларила, конденсированного гетероарилциклоалкила и конденсированного циклоалкилгетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
1
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированное с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
2
или где A представляет собой >C(R)-, тогда
1
2
34
35
36
44
45
46
47
R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированное с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
2
3
34
35
37
44
45
46
47
R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированное с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
4
37
38
39
R представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, R и R; и
5
48
49
50
51
R представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, R, R и R;
где
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R,
35
36
37
38
39
R, R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
-CHF, -CF, -OCF, -OCHF, -OCHCF, -OCFCHF, -S(O)CF,
3
2
2
52
52
53
52
52
53
52
53
-SCF, -OR-NRR, -SR, -NRS(O)R, -S(O)NRR,
52
53
52
52
52
53
52
53
2
-S(O)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NRR, -OC(O)NRR,
52
53
52
53
52
53
52
52
53
52
52
52
52
52
53
52
52
52
53
2
2
2
2
2-6
2-6
3
3
1-6
3-8
4-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
3-8
2-6
3-8
2-6
4-8
1-6
4-8
2-6
4-8
2-6
l-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3
3
2
1-6
-NRC(O)R, -CHC(O)NRR, -OCHC(O)NRR, -CHOR, -CHNRR, -OC(O)R, -C(O)Rи -C(O)OR; C-алкенила и C-алкинила, которые могут быть, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF, -OCF, -OR, -NRR и C-алкила; C-циклоалкила, C-циклоалкенила, гетероциклила, C-циклоалкил-C-алкила, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкилокси, C-циклоалкил-C-алкилтио, C-циклоалкилтио, C-циклоалкил-C-алкенила, C-циклоалкил-C-алкинила, C-циклоалкенил-C-алкила, C-циклоалкенил-C-алкенила, C-циклоалкенил-C-алкинила, гетероциклил-C-алкила, гетероциклил-C-алкенила, гетероциклил-C-алкинила, арила, арилокси, арилоксикарбонила, ароила, арил-C-алкокси, арил-C-алкила, арил-C-алкенила, арил-C-алкинила, гетероарила, гетероарил-C-алкила, гетероарил-C-алкенила и гетероарил-C-алкинила, у которых арильные и гетероарильные части необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR, -CN, -CF, -OCF, -NO, -OR, -NRR и C-алкила;
40
41
42
43
44
45
46
47
2
2
3
3
2
R, R, R, R, R, R, R и R независимо друг от друга,\ выбраны из галогена, -CN, -CHCN, -CHF, -CF, -OCF, -OCHF,
2
3
2
2
2
3
3
2
52
52
53
52
-OCHCF, -OCFCHF, -S(O)CF, -SCF, -NO, -OR, -NRR, -SR,
52
53
52
53
52
53
52
52
2
2
2
-NRS(O)R, -S(O)NRR, -S(O)NRR, -S(O)R, -S(O)R,
52
53
52
53
52
53
52
53
2
-C(O)NRR, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -CHC(O)NRR,
2
2
2
52
53
52
52
53
52
52
-OCHC(O)NRR, -CHOR, -CHNRR, -OC(O)R, -C(O)R и
52
-C(O)OR;
1-6
-6
2-6
3
3
1-6
52
52
53
C-алкила, C2-алкенила и C-алкинила, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF, -OCF, -OR, -NRR, и C-алкила;
3-8
4-8
C-циклоалкила, C-циклоалкенила, гетероциклила,
3-8
1-6
3-8
1-6
C-циклоалкил-C-алкила, C-циклоалкил-C-алкокси,
3-8
3-8
1-6
C-циклоалкилокси, C-циклоалкил-C-алкилтио,
3-8
3-8
2-6
3-8
2-6
4-8
1-6
4-8
2-6
4-8
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3
3
2
1-6
52
52
52
53
C-циклоалкилтио, C-циклоалкил-C-алкенила, C-циклоалкил-C-алкинила, C-циклоалкенил-C-алкила, C-циклоалкенил-C-алкенила, C-циклоалкенил-C-алкинила, гетероциклил-C-алкила, гетероциклил-C-алкенила, гетероциклил-C-алкинила, арила, арилокси, арилоксикарбонила, ароила, арил-C-алкокси, арил-C-алкила, арил-C-алкенила, арил-C-алкинила, гетероарила, гетероарил-C-алкила, гетероарил-C-алкенила и гетероарил-C-алкинила, из которых арил и гетероарил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR, -CN, -CF, -OCF, -NO, -OR, -NRR и C-алкила;
и
40
41
42
43
44
45
46
47
2
два из R, R, R и R или два из R, R, R и R на соседних атомах углерода могут быть независимо взяты вместе с образованием -O-CH-O-, где
52
53
1-6
1-6
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, C-алкил, арил-C-алкил или арил;
или
52
53
R и R, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы и необязательно содержащее одну или две двойных связи; и
48
49
50
51
R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из
галогена, перфторалкила, циано, алкил-Z-, арил-Z-,
63
64
65
арил-алкилен-Z-, N(R)(R)-алкилеZ-; и R-W-алкилен-Z-; где
66
66
66
66
67
66
66
66
67
2
2
2
2
Z и W независимо друг от друга выбраны из прямой связи, алкилена, -O-, -N(R)-, -S-, -SO-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -C(O)C-, -OC(O)- и -N(R)SON(R)-; где
66
67
R и R независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
63
64
65
R, R и R выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила и арилалкилена-; или
63
64
63
64
2
j
2
k
R и R могут быть взяты вместе с образованием кольца, имеющего формулу -(CH)-E-(CH)-, связанного с атомом азота, к которому присоединены R и R, где
j представляет собой целое число от 1 до 4;
k представляет собой целое число от 1 до 4; и
2
2
2
2
2
E представляет собой прямую связь, -CH-, -O-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHSO-, -SONH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHSONH-,
где
68
69
R и R выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила и арилалкилена-;
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложены соединения общей формулы (II)
где
2
G представляет собой -S(O)- или -C(O)-;
2
31
32
33
R представляет собой водород или алкил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R;
2
6
X представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-, где
6
R указан выше;
1
2
n
L представляет собой -(CH)-Y-, или прямую связь, где
n является целым числом от 1 до 6,
7
Y представляет собой прямую связь, O или -N(R)-, где
7
R указан выше;
1
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R независимо друг от друга выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и гетероциклила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R и R; или из арила, гетероарила, конденсированного гетероциклиларила, конденсированного гетероарилгетероциклила, конденсированного гетероциклилгетероарила, конденсированного арилциклоалкила, конденсированного циклоалкиларила, конденсированного гетероарилциклоалкила и конденсированного циклоалкилгетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
1
2
34
35
36
44
45
46
47
R и R могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием циклоалкильного или гетероциклильного кольца, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированного с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
4
R указан выше; и
5
R указан выше;
31
32
33
34
35
36
44
45
46
47
где R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rуказаны выше,
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложены соединения общей формулы (II)
где
2
G представляет собой -S(O)- или -C(O)-, и
2
6
X представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-, где
6
R указан выше, и
1
2
n
L представляет собой -(CH)-Y-, или прямую связь, где
n является целым числом от 1 до 6, и
7
Y представляет собой прямую связь, O или -N(R)-, где
7
R указан выше;
или
25
26
27
X представляет собой алкилен, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R, или прямую связь, и
1
8
L представляет собой -O- или -N(R)-, где
8
R указан выше;
1
34
35
36
44
45
46
47
R выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и гетероциклила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R и R; или из арила, гетероарила, конденсированного гетероциклиларила, конденсированного гетероарилгетероциклила, конденсированного гетероциклилгетероарила, конденсированного арилциклоалкила, конденсированного циклоалкиларила, конденсированного гетероарилциклоалкила и конденсированного циклоалкилгетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
2
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклильное кольца, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированного с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
4
R указан выше; и
5
R указан выше;
25
26
27
34
35
36
44
45
46
47
где R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rуказаны выше;
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложены соединения общей формулы (II)
где
2
G представляет собой -S(O)- или -C(O)-;
2
31
32
33
R представляет собой водород или алкил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями R, R и R;
25
26
27
X представляет собой алкилен, который может быть, необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R, или прямую связь;
1
8
8
L представляет собой -O- или -N(R)-, где R указан выше;
1
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R независимо друг от друга выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и гетероциклила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R и R; или из арила, гетероарила, конденсированного гетероциклиларила, конденсированного гетероарилгетероциклила, конденсированного гетероциклилгетероарила, конденсированного арилциклоалкила, конденсированного циклоалкиларила, конденсированного гетероарилциклоалкила и конденсированного циклоалкилгетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
1
2
34
35
36
44
45
46
47
R и R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированного с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
2
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированного с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
4
R указан выше; и
5
R указан выше;
25
26
27
31
32
33
34
35
36
44
45
46
47
где R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rуказаны выше;
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложены соединения общей формулы (III)
где
2
G представляет собой -S(O)- или -C(O)-; и
2
6
X представляет собой прямую связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-, где
6
R указан выше, и
1
9
10
2
n
m
L представляет собой -(CH)-C(R)(R)-Y-, или прямую связь, где
n является целым числом от 1 до 6,
9
10
R и R указаны выше;
m является целым числом от 0 до 1, и
7
Y представляет собой прямую связь, -O-, или -N(R)-, где
7
R указан выше;
или
25
26
27
X представляет собой алкилен, который может быть, необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, R и R, или прямую связь, и
1
8
L представляет собой -O- или -N(R)-; где
8
R указан выше;
1
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R независимо друг от друга выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и гетероциклила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R и R, или из арила, гетероарила, конденсированного гетероциклиларила, конденсированного гетероарилгетероциклила, конденсированного гетероциклилгетероарила, конденсированного арилциклоалкила, конденсированного циклоалкиларила, конденсированного гетероарилциклоалкила и конденсированного циклоалкилгетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
или
1
3
34
35
36
44
45
46
47
R и R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R, R и R и необязательно конденсированного с гетероарильным или арильным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R, R, Rи R;
4
R указан выше; и
5
R указан выше;
25
26
27
34
35
36
44
45
46
47
где R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rуказаны выше;
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
Дополнительные осуществления данных осуществлений ясны из прилагаемой формулы изобретения.
В настоящем изобретении предложено также соединение согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарства.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения гипергликемии.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения IGT.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения синдрома X.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения диабета типа 2.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения диабета типа 1.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения дислипидемии или гиперлипидемии.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения гипертензии.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики ожирения.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для снижения потребления пищи.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для регуляции аппетита.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для регуляции пищевого поведения.
В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению для увеличения секреции энтероинкретинов. В дополнительном осуществлении указанный энтероинкретин представляет собой GLP-1.
В настоящем изобретении предложена также фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями в единице лекарственной формы, включающая от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг и особенно предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг соединения согласно настоящему изобретению.
В одном осуществлении фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает дополнительный антидиабетический агент.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой инсулин или аналог инсулина.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой сульфонилмочевину.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой бигуанид.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой меглитинид.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой сенсибилизатор к инсулину.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой тиазолидиндионовый сенсибилизатор к инсулину.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой ингибитор α-глюкозидазы.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой ингибитор гликогенфосфорилазы.
В одном осуществлении указанный дополнительный антидиабетический агент представляет собой агент, действующий на АТФ-зависимый калиевый канал панкреатических β-клеток.
В одном осуществлении фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает дополнительный антигиперлипидемический агент.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой холестирамин.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой колестипол.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой клофибрат.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой гемифиброзил.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой ловастатин.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой правастатин.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой симвастатин.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой пробукол.
В одном осуществлении указанный дополнительный антигиперлипидемический агент представляет собой декстротироксин.
В объем настоящего изобретения включаются индивидуальные энантиомеры соединений, представленных формулой (I), указанной выше, а также их любые полностью или частично рацемические смеси. Настоящее изобретение также покрывает индивидуальные энантиомеры соединений, представленных формулой (I), указанной выше, в виде смесей их диастереоизомеров, в которых один или более стереоцентров инвертировано.
Соединения настоящего изобретения являются активаторами глюкокиназы и, как таковые, могут использоваться для активации глюкокиназы.
Соответственно в настоящем изобретении предложен способ активации глюкокиназы у нуждающегося в этом больного, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения настоящего изобретения, предпочтительно соединения формулы (I), (II) или (III), предпочтительно в фармакологически эффективном количестве, более предпочтительно в терапевтически эффективном количестве. В настоящем изобретении предложен также способ снижения уровня глюкозы у нуждающегося в этом больного, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по настоящему изобретению, предпочтительно соединения формулы (I), (II) или (III), предпочтительно в фармакологически эффективном количестве, более предпочтительно в терапевтически эффективном количестве. В настоящем изобретении предложен также способ профилактики и/или лечения заболеваний у человека, ассоциированных с дефицитом глюкокиназы, у нуждающегося в этом больного, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, предпочтительно соединения формулы (I), (II) или (III). Используемая здесь фраза «нуждающийся в этом субъект» включает субъекты, относящиеся к млекопитающим, предпочтительно людей, которые либо страдают от одного или более из указанных выше заболеваний или патологических состояний, либо являются группой риска для таковых. Соответственно в контексте способа терапии настоящего изобретения данный способ также включает способ профилактики субъекта, являющегося млекопитающим, либо перед постановкой диагноза такого(ких) заболевания(ний) или патологического(ких) состояния(ний). Другие осуществления таких способов будут ясны из последующего описания.
Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения нарушений, заболеваний и состояний, при которых активация глюкокиназы является благоприятной.
Соответственно соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения гипергликемии, IGT (нарушения толерантности к глюкозе), синдрома устойчивости к инсулину, синдрома X, диабета типа 1, диабета типа 2, дислипидемии, дислипопротеинемии (нарушенного уровня липопротеинов в крови), включая диабетическую дислипидемию, гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии (избытка липопротеинов в крови), включая тип I и II-a (гиперхолестеринемию), II-b, III, IV (гипертриглицеридемию) и V (гипертриглицеридемию), гиперлипопротеинемии и ожирения. Более того, они могут быть пригодны для лечения альбуминурии, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, гипертензия и артериосклероз, включая атеросклероз; нарушений желудочно-кишечного тракта; острого панкреатита; и для регуляции аппетита или нарушений расхода энергии.
В одном осуществлении способа согласно настоящему изобретению эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг и особенно предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг в день.
В одном осуществлении способа согласно настоящему изобретению способ применяют по схеме, которая включает лечение дополнительным антидиабетическим агентом, таким как дополнительный антидиабетический агент, выбранный из инсулина или аналога инсулина, сульфонилмочевины, бигуанида, меглитинида, сенсибилизатора к инсулину, тиазолидиндионового сенсибилизатора к инсулину, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора гликогенфосфорилазы и агента, действующего на зависимый от АТФ калиевый канал панкреатических β-клеток.
В одном осуществлении способа согласно настоящему изобретению способ применяют по схеме, которая включает лечение дополнительным антигиперлипидемическим агентом, таким как дополнительный антигиперлипидемический агент, выбранный из холестирамина, колестипола, клофибрата, гемфиброзила, ловастатина, правастатина, симвастатина, пробукола и декстротироксина.
В одном осуществлении способа согласно настоящему изобретению способ применяют по схеме, которая включает лечение дополнительным агентом против ожирения.
В одном осуществлении способа согласно настоящему изобретению способ применяют по схеме, которая включает лечение дополнительным антигипертензивным агентом.
Соответственно в дополнительном аспекте изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарства.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение настоящего изобретения вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Фармацевтическая композиция находится предпочтительно в единице лекарственной формы, включающей от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг и особенно предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг соединения настоящего изобретения, такого как соединение формулы (I), (II) или (III).
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения лекарства для лечения гипергликемии. Используемый здесь термин гипергликемия употребляется, как обычно принято в данной области техники, со ссылкой, например, на доклад экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета, опубликованный в Diabetes Care 20,1183-1197, (1997), но обычно он применяется для обозначения увеличенного уровня глюкозы в плазме, превышающего приблизительно 110 мг/дл. Соединения настоящего изобретения эффективны в плане понижения глюкозы крови как натощак, так и после приема пищи.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения IGT.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения синдрома X.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения диабета типа 2. Такое лечение включает, например, лечение с целью приостановки прогрессии от IGT до диабета типа 2, а также для приостановки прогрессии диабета типа 2 от не требующего введения инсулина до требующего введения инсулина.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения диабета типа 1. Такое лечение обычно сопровождается введением инсулина.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения дислипидемии и гиперлипидемии.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения ожирения.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение больного соединениями настоящего изобретения сочетают с диетой и/или упражнениями.
В настоящем изобретении предложены способы активации активности глюкокиназы у млекопитающего, причем способы включают введение нуждающемуся в активации активности глюкокиназы млекопитающему терапевтически определенного количества соединения настоящего изобретения, такого как соединение формулы (I), (II) или (III), представленных выше, в виде его единообразной или полиморфной кристаллической формы или форм, аморфной формы, единственного энантиомера, рацемической смеси, единственного стереоизомера, смеси стереоизомеров, единственного диастереоизомера, смеси диастереоизомеров, сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, биогидролизируемого эфира или биогидролизируемого амида.
В настоящем изобретении предложен способ активации глюкокиназы, включающий стадию введения нуждающемуся в этом млекопитающему фармакологически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармакологически эффективное количество соединения настоящего изобретения, достаточное для активации глюкокиназы. Количество, активирующее глюкокиназу, может быть количеством, которое снижает или ингибирует активность PTP-азы у субъекта.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармакологически эффективное количество соединения настоящего изобретения, достаточное для лечения диабета типа I.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармакологически эффективное количество соединения настоящего изобретения, достаточное для лечения диабета типа II.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены любому млекопитающему, нуждающемуся в активации активности глюкокиназы. Такие млекопитающие могут включать, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макаки резус, и наиболее предпочтительно человека.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные агенты могут быть выбраны из антидиабетических агентов, антигиперлипидемических агентов, агентов против ожирения, антигипертензивных агентов и агентов для лечения осложнений, являющихся результатом или связанных с диабетом.
Подходящие антидиабетические агенты включают инсулин, производные GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), такие как раскрытые в патенте WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), который включен здесь в качестве ссылки, а также перорально активные гипогликемические агенты.
Подходящие перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, производные сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы к инсулину, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, действующие на зависимый от АТФ калиевый канал панкреатических β-клеток, например агенты, открывающие калиевые каналы, такие как раскрытые в патентах WO 97/26265, WO 99/03861 и WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены здесь в качестве ссылки, агенты, открывающие калиевые каналы, такие как ормитиглинид, блокатора калиевых каналов, такие как натеглинид или BTS-67582, антагонисты глюкагона, такие как раскрытые в патентах WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals,Inc.), все из которых включены здесь в качестве ссылки, агонисты GLP-1, такие как раскрытые в патенте WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.), который включен здесь в качестве ссылки, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы PTP-азы (протеин-тирозинфосфатазы), ингибиторы печеночных ферментов, вовлеченных в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, ингибиторы GSK-3 (киназы-3 гликогенсинтазы), соединения, модифицирующие липидный метаболизм, такие как антигиперлипидемические агенты и антилипидемические агенты, соединения, понижающие потребление пищи, и агонисты PPAR (рецептора активаторов пролиферации пероксисом) и RXR (ретиноидного рецептора X), такие как ALRT-268, LG-1268 и LG-1069.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с инсулином или аналогами инсулина.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с производными сульфонилмочевины, например толбутамидом, хлорпропамидом, толазамидом, глибенкламидом, глипизидом, глимепиридом, гликазидом или глибуридом.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с бигуанидом, например метформином.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с меглитинидом, например репаглинидом или сенаглинид/натеглинидом.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, енглитазоном, CS-011/CI-1037 или T 174, или соединениями, раскрытыми в патентах WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 и WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), которые включены здесь в качестве ссылки.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с сенсибилизатором к инсулину, например, таким как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, или соединениями, раскрытыми в патентах WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) и WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 и WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены здесь в качестве ссылки.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы, например воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с ингибитором гликогенфосфорилазы, например соединениями, раскрытыми в патенте WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с агентом, действующим на АТФ-зависимый калиевый канал панкреатических β-клеток, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, BTS-67582 или репаглинидом.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с натеглинидом.
В одном осуществлении настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с антигиперлипидемическим агентом или антилипидемическим агентом, например холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом и декстротироксином.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в сочетании с более чем одним из упомянутых выше соединений, например в сочетании с метформином и производным сульфонилмочевины, таким как глибурид; с производным сульфонилмочевины и акарбозой; с натеглинидом и метформином; с акарбозой и метформином; с производным сульфонилмочевины, метформином и троглитазоном; с инсулином и производным сульфонилмочевины; с инсулином и метформином; с инсулином, метформином и производным сульфонилмочевины; с инсулином и троглитазоном; с инсулином и ловастатином и тому подобное.
Более того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с одним или несколькими агентами против ожирения или агентами, регулирующими аппетит.
Такие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов CART (транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином), антагонистов NPY (нейропептида Y), агонистов MC3 (меланокортина 3), агонистов MC4 (меланокортина 4), антагонистов орексина, агонистов TNF (фактора некроза опухолей), агонистов CRF (кортикотропин-рилизинг фактора), антагонистов CRF BP (белка, связывающего кортикотропин-рилизинг фактор), агонистов урокортина, β3-адренергических агонистов, таких как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140, агонистов MSH (меланоцитстимулирующего гормона), антагонистов MCH (меланоцитконцентрирующего гормона), агонистов CCK (холецистокинина), ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, сероксата или циталопрама), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, агонистов 5HT (серотонина), агонистов бомбезина, антагонистов галанина, гормона роста, ростовых факторов, таких как пролактин или плацентарный лактоген, соединений, вызывающих высвобождение гормона роста, агонистов TRH (тиреотропин-рилизинг гормона), модуляторов UCP 2 или 3 (рассопрягающих белков 2 или 3), агонистов лептина, агонистов DA (дофамина) (бромокриптина, допрексина), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов PPAR, модуляторов RXR, агонистов TRβ, адренергических агентов, стимулирующих ЦНС, ингибиторов AGRP (белка, родственного гену агути), антагонистов H3 рецепторов гистамина, таких как раскрытые в патентах WO 00/42023, WO 00/63208 и WO 00/64884, которые включены здесь в качестве ссылки, эксендина-4, агонистов GLP-1 и нейротрофического фактора ресничек. Дополнительные агенты против ожирения представляют собой бупропион (антидепрессант), топирамат (антиконвульсант), экопипам (антагонист D1/D5 рецепторов дофамина) и налтрексон (антагонист опиоидов).
В одном осуществлении настоящего изобретения агент против ожирения представляет собой лептин.
В одном осуществлении настоящего изобретения агент против ожирения представляет собой серотонин и ингибитор обратного захвата норэпинефрина, например сибутрамин.
В одном осуществлении настоящего изобретения агент против ожирения представляет собой ингибитор липазы, например орлистат.
В одном осуществлении настоящего изобретения агент против ожирения представляет собой адренергический агент, стимулирующий ЦНС, например дексамфетамин, амфетамин, фентермин, мазиндол фендиметразин, диэтилпропион, фенфлурамин или дексфенфлурамин.
Более того, соединения настоящего изобретения могут быть введены в сочетании с одним или несколькими антигипертензивными агентами. Примерами антигипертензивных агентов являются β-блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы ACE (ангиотензинпревращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Дополнительная ссылка может быть сделана на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Должно быть понятно, что любое подходящее сочетание соединений согласно настоящему изобретению с диетой и/или упражнениями, одним или несколькими из указанных выше соединений и, необязательно, с одним или несколькими других активных веществ рассматривается как входящее в объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции
th
Соединения настоящего изобретения могут вводиться самостоятельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями в виде однократной или множественных доз. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и наполнителями в соответствии с традиционными способами, такими, которые раскрыты у Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть специально составлены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая защечный и подъязычный), чрескожный, внутрицистерновый, внутрибрюшинный, влагалищный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, подоболочечный, внутривенный и внутрикожный) пути, причем пероральный путь является предпочтительным. Следует учесть, что предпочтительный путь должен зависеть от состояния и возраста подвергаемого лечению субъекта, природы состояния, подвергаемого лечению, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как жесткие или мягкие капсулы, таблетки, пастилки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Когда это является подходящим, их можно получать с покрытиями, такими как кишечнорастворимые покрытия, или они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивалось контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как постоянное или продолжительное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные пригодные для инъекций растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для воссоздания в стерильных пригодных для инъекции растворах или дисперсиях перед применением. Имеются в виду также составы инъецируемых депо, поскольку они входят в объем настоящего изобретения.
Другие подходящие формы введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, аспираты, кожные пластыри, имплантаты и т.д.
Обычная пероральная доза находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день и более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день, вводимая в одной или более дозах, такой как от 1 до 3 доз. Точная доза должна зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению состояния и любых подлежащих лечению сопутствующих заболеваний и других факторов, очевидных для специалистов в данной области техники.
Составы могут быть подходящим образом представлены в единицах лекарственной формы с помощью способов, известных специалистам в данной области техники. Обычная единица лекарственной формы для перорального введения один или несколько раз в день, как например от 1 до 3 раз в день, может содержать от 0,05 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг, и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 мг.
Для парентеральных путей, таких как внутривенное, внутриоболочечное, внутримышечное и сходное введение, обычные дозы составляют порядка приблизительно половины дозы, используемой для перорального введения.
Соединения данного изобретения обычно применяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примерами являются аддитивная соль кислоты и соединения, содержащего группу свободного основания, и аддитивная соль основания и соединения, содержащего группу свободной кислоты. Термин “фармацевтически приемлемые соли” относится к нетоксичным солям соединений данного изобретения, которые обычно получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Когда соединение настоящего изобретения, такое как соединение формулы (I), (II) или (III), содержит свободное основание, такие соли получают обычным способом, путем обработки раствора или суспензии соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Когда соединение настоящего изобретения, такое как соединение формулы (I), (II) или (III), содержит свободную кислоту, такие соли получают обычным способом, путем обработки раствора или суспензии соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть применены для получения соединений настоящего изобретения, и они образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы при необходимости должны быть надлежащим образом забуферены, и водный разбавитель делают изотоничным с помощью достаточного количества соли или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды могут быть легко получены с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области техники.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая глина, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкильные эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Сходным образом, носитель или разбавитель может включать любое известное в данной области техники непрерывно высвобождающееся вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, самостоятельно или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, образованные путем сочетания новых соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводятся во множестве лекарственных форм, пригодных для раскрытых путей введения. Препараты могут быть надлежащим образом предложены в виде стандартной лекарственной формы с помощью способов, известных в области фармации.
Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть предложены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, причем каждая содержит заранее определенное количество активного ингредиента и может включать подходящий наполнитель. Более того, пригодные для перорального применения препараты могут быть в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии масла в воде или воды в масле.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому известному способу, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически элегантных и приятных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для получения таблеток. Данные наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими или распыляющими агентами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими агентами, например крахмалом, желатином или камедью; и увлажняющими агентами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты с помощью известных способов для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым непрерывного действия на протяжении более длительного периода времени. Например, может быть применено удерживающее вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Их можно покрывать также способами, описанными в патентах США Nos. 4356108; 4166452 и 4265874, включенных здесь в качестве ссылок, с образованием осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.
Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут быть природным фосфатидом, таким как лектин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтил-еноксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, производными жирных кислот и гекситола, такими как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, производными жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеатом полиэтиленсорбита. Водные суспензии могут также содержать один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, кунжутном масле или хлопковом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для обеспечения приятности к пероральному препарату могут быть добавлены подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы. Данные композиции могут быть консервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии при добавлении воды, дают активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты показаны выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также быть в виде эмульсий масла в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином, или их смесью. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные смолы, например аравийская камедь или смола трагаканта, природные фосфатиды, например из сои, лецитин, и сложные эфиры или частичные эфиры, ведущие начало от жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать смягчающий агент, консервант и ароматизатор и краситель. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной пригодной для инъекции водной или масляной суспензии. Данная суспензия может быть составлена согласно известным способам с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, описанных выше. Стерильный пригодный для инъекций препарат может быть также стерильным пригодным для инъекций раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть применены, можно указать воду, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно применять стерильные нелетучие масла. Для этого может быть использовано любое мягкое нелетучее масло с применением синтетических моно- или диглицеридов. Кроме того, при получении пригодных для инъекций составов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиции также могут быть в виде суппозиториев для ректального введения соединений настоящего изобретения. Данные композиции могут быть получены смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, должен плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения предусматриваются кремы, мази, желе, растворы суспензий и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения. Для данного применения составы для местного нанесения должны включать составы для промывки рта и полоскания.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Кроме того, некоторые из соединений настоящего изобретения могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также охватываются объемом настоящего изобретения.
Таким образом, в следующем осуществлении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.
Если для перорального введения применяют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, размещен в твердой желатиновой капсуле в форме порошка или гранулята или он может быть в виде пастилки или подушечки. Количество твердого носителя может широко варьироваться, но обычно должно составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если применяют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной пригодной для инъекции жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Типичная таблетка, которая может быть получена с помощью традиционных способов таблетирования, может содержать:
Основа:
Активное соединение (в видесвободного соединения или его соли)
5,0 мг
Лактозум Ph. Eur.
67,8 мг
Целлюлоза микрокристалл. (Avicel)
31,4 мг
Amberlite IRP88*
1,0 мг
Стеарат магния Ph. Eur.
Дост. кол-во
Покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза
Приблиз. 9 мг
Mywacett 9-40 T**
Приблиз. 0,9 мг
* Полакриллин калия NF, разрыхлитель таблетки, Rohm and Haas.** Ацилированный моноглицерид применяют в качестве пластификатора для пленочного покрытия.
Если это желательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать соединение согласно настоящему изобретению в сочетании с дополнительными активными веществами, таким как описанные выше.
В настоящем изобретении также предложен способ синтеза соединений, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) наряду со способами получения соединений формулы (I). Соединения могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами реакций (в которых все переменные представляют собой определенное выше, если это не указано специально) с применением легко доступных исходных веществ, реагентов и традиционных процедур синтеза. В данных реакциях также возможно применение вариантов, которые сами по себе известны специалистам в данной области техники, но которые не упоминаются подробно.
Сокращения
На схемах и в примерах применяются следующие сокращения:
d
= дни
г
= граммы
час
= часы
Гц
= герцы
кДа
= килодальтон
л
= литры
М
= моль
mbar
= миллибар
мг
= миллиграмм
мин
= минуты
мл
= миллилитры
мМ
= миллимоль
ммоль
= миллимоли
моль
= моли
н.
= нормальный
м.д.
= миллионная доля
psi
= фунты на квадратный дюйм
APCI
= атмосферное давление химической ионизации
ESI
= ионизация электрораспылением
в/в
= внутривенное
M/z
= отношение массы к заряду
т. пл.
= точка плавления
МС
= масс-спектрометрия
ЯМР
= спектроскопия ядерного магнитного резонанса
п/о
= пероральное
R<sub>f</sub>
= относительная подвижность при ТСХ
комн. темп.
= комнатная температура
п/к
= подкожное
ТСХ
= тонкослойная хроматография
t<sub>r</sub>
= время удерживания
BOP
= (1-бензотриазолилокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
ДХМ
= дихлорметан
DIEA
= диизопропилэтиламин
ДМФА
= N,N-диметилформамид
DMPU
= 1,3-диметилпропиленмочевина
ДМСО
= диметилсульфоксид
EDC
= 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
Простой эфир
= диэтиловый эфир
EtOAc
= этилацетат
HMPA
= триамид гексаметилфосфорной кислоты
HOBt
= 1-гидроксибензотриазол
LAH
= алюмогидрид лития
LDA
= диизопропиламид лития
MeOH
= метанол
NMM
= N-метилморфолин, 4-метилморфолин
TEA
= триэтиламин
ТФУ
= трифторуксусная кислота
ТГФ
= тетрагидрофуран
THP
= тетрагидропиранил
TTF
= фтор-N,N,N'-тетраметилформамидиния гексафторфосфат
Схемы реакций
Если это не указано специально, переменные на схемах указаны для формулы (I).
На схеме 1 описано получение соединений формулы (I).
Схема 1
6
9
10
9
10
2
n
m
L представляет собой -(CH)-C(R)(R)-, где n, m, R и R представляют собой определенное формулой (I).
2
59
4
59
4
Сульфонилхлорид (3) может быть обработан амином (4) в присутствии основания третичного амина, такого как TEA, с получением (5), где G представляет собой S(O). R может быть R или R может быть связью с полимерной основой, такой как смола Ванга. Обработка такой полимерной основы (5) ТФУ в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, дает (I), где R представляет собой H. (1) может быть обработан амином (4) с получением (5) и затем (I) подобным образом. Кислота (2) может быть активирована обработкой карбодиимидным реагентом, таким как EDC, или связывающим агентом, таким как TFFH, в растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, в присутствии (4) с получением (5). (5) может быть преобразован сходным образом в (I). Карбамилхлорид (6) может быть получен обработкой (4) реагентом, таким как фосген, дифосген или трифосген, в растворителе, таком как ДХМ, в присутствии основания третичного амина, такого как TEA. Обработка (8) соединением (6) в присутствии основания третичного амина, такого как TEA, дает (5) и подобным образом (I). Хлорсульфонамид (7) может быть получен обработкой (4) сульфурилхлоридом в присутствии основания третичного амина, такого как TEA, или DIEA. (7) может быть обработан (8) в подходящем растворителе, таком как ДХМ, в присутствии основания третичного амина, такого как TEA или DIEA с получением (5) и способом, сходным с предыдущим с получением (I).
На схеме 2 описано получение соединения формулы (2).
Схема 2
2
60
1
60
3
3
8
3
6
2
1
60
3
1
1
3
2
2
Эфир (9), где PG представляет собой карбоксизащитную группу, может быть обработан N-бромсукцинимидом в присутствии бензоилпероксида с получением (10), где R представляет собой бромид. Обычно данная процедура предпочтительна, когда R представляет собой арил или гетероарил. (10), где R представляет собой бромид, может быть обработан реагентом R-SH, R-N(R)H или R-OH и основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, с получением (11), где X представляет собой S, N(R) или O соответственно. (11) может быть подвергнут удалению защиты, например, с помощью водных оснований, где PG представляет собой метил или этил, с получением (2). Когда L представляет собой прямую связь, обработка (9) основанием, таким как LDA, и окисляющим агентом, таким как сульфонил-оксазиридиновый реагент, дает (10), где R представляет собой OH. Обработка такового реагентом R-LG, где LG представляет собой нуклеофильную группу, такую как Br, Cl, I или сульфонат, и основанием, таким как DBU, или гидрид натрия, дает (11). Далее, обработка (12) двумя эквивалентами сильного основания, такого как LDA, и реагентом R-S-LG, где LG представляет собой арилсульфинатную группу или галоген, дает (2), где X представляет собой S.
На схеме 3 описано альтернативное получение соединения формулы (2).
Схема 3
3
1
1
3
1
1
2
1
2
3
1
61
3
6
2
Амин (13) может быть алкилирован алкилгалогеном R-CH-LG, где LG представляет собой нуклеофильную группу, такую как тозилат, или бромид, или йодид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ, с получением (14). Альтернативно (13) может быть обработан альдегидом R-CHO в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианборгидрид натрия, с получением (14). Амин (14) может быть обработан реагентом LG-L-COO-PG, где LG представляет собой нуклеофильную группу, такую как тозилат, йодид или бромид, в присутствии органического основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ, с получением (15). PG представляет собой защитную группу карбоксила, такую как аллил, или метил, или бензил, которая может быть удалена гидролизом, например, в водном растворе основания с получением (2). Гидроксиэфир (16) может быть обработан R-LG в присутствии основания, такого как DBU, DIEA или гидрид натрия, с получением (18), где X представляет собой O. Альтернативно (16) может быть обработан метансульфонилхлоридом, толуолсульфонилхлоридом или трифторметансульфоновым ангидридом с получением (17), где R представляет собой арилсульфонатную или алкилсульфонатную группу. (17) может быть затем обработан R-XH, где X представляет собой O, S или N-R, в присутствии подходящего основания, такого как TEA, DIEA NaH, DBU, трет-бутоксид калия или тому подобное, с получением (18). (18) может быть подвергнут удалению защиты, как описано выше, с получением (2).
На схеме 4 описано альтернативное получение соединений формулы (I).
Схема 4
6
L представляет собой описанное для схемы 1.
6
30
Кислота (2) может быть обработана оксалилхлоридом или тионилхлоридом в растворителе, таком как ДХМ, и затем азидом натрия с получением ацилазидного промежуточного соединения. Альтернативно (2) может быть обработан дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как DIEA, с получением ацилазидного промежуточного соединения. Ацилазидное промежуточное соединение нагревают при температуре от 25 до 100°С с получением изоцианата (19), который может быть обработан амином (4) с получением (20). Альтернативно (19) может быть гидролизован в слабой водной кислоте или слабом водном основании с получением амина (20). Амин (20) может быть обработан альдегидом или кетоном, включающим группу R, в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с получением (23). (23) может быть обработан реагентами (6) или (7) способом, аналогичным схеме 1, с получением (24). Амин (20) может быть обработан реагентами (6) или (7) подобным способом с получением (22). Когда R представляет собой твердую основу, такую как смола Ванга, (22) и (24) могут быть обработаны ТФУ, как на схеме 1, с получением (I).
1
1
В указанных выше схемах “PG” представляет собой аминозащитную группу. Используемый здесь термин “аминозащитная группа” относится к заместителям аминогруппы, обычно используемым для блокирования или защиты аминогруппы при взаимодействии с другими функциональными группами соединения. Примеры таких аминозащитных групп включают формильную группу, тритильную группу, фталимидогруппу, трихлорацетильную группу, хлорацетильную, бромацетильную и йодацетильную группы, блокирующие группы уретанового типа (используемые здесь в качестве “PG), такие как бензилоксикарбонил,
4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил,
4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил,
4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил,
2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил,
4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил,
4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил,2-(4-ксенил)изопропоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил,
1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(пара-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил,
1-метилциклогексанилоксикарбонил,
2-метилциклогексанилоксикарбонил,
2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил,
2-(метилсульфонил)этоксикарбонил,
2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (“FMOC”), трет-бутоксикарбонил (“BOC”),
2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил,
1-(триметилсилилметил)проп-1-енилоксикарбонил,
2
5-бензиоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и тому подобное, бензоилметилсульфонильную группу, 2-(нитро)фенилсульфенильную группу, дифенилфосфиноксидную группу и подобные аминозащитные группы. Вид используемой аминозащитной группы не является решающим в том случае, если защищенная аминогруппа стабильна в условиях последующей(щих) реакции(ций) других положений соединения формулы (I) и может быть удалена в желаемый момент без разрушения остальной части молекулы. Предпочтительными аминозащитными группами являются аллилоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, 9-флуоренилметоксикарбонильная и тритильная группы. Сходные аминозащитные группы, используемые в области техники цефалоспорина, пенициллина и пептидов, также охватываются указанными выше терминами. Дополнительные примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны J.W. Barton, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, и T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7. Относящийся к этому термин “защищенная амино” обозначает аминогруппу, замещенную аминозащитной группой, обсуждавшейся выше. На указанных выше схемах “PG” представляет собой защитную группу карбоксила. Используемый здесь термин “защитная группа карбоксила” относится к заместителям карбоксильной группы, обычно используемым для блокирования или защиты -OH группы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Примеры таких спирт-защитных групп включают 2-тетрагидропиранильную группу, 2-этоксиэтильную группу, тритильную группу, метильную группу, этильную группу, аллильную группу, триметилсилилэтоксиметильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, бензильную группу и триалкилсилильную группу, примерами которой являются триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, триизопропилсилил и гексилдиметилсилил. Выбор используемой защитной группы карбоксила не является решающим в том случае, если защищенная спиртовая группа стабильна в условиях последующей(щих) реакции(ций) других положений соединения формулы и может быть удалена в желаемый момент без разрушения остальной части молекулы. Дополнительные примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны J.W. Barton, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973 и T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Относящийся к этому термин “защищенный карбоксил” обозначает карбоксильную группу, замещенную защитной группой карбоксила, обсуждавшейся выше.
ПРИМЕРЫ
Общий способ A. Синтез 2-арилоксиалкановых кислот
2
4
К смеси этилового или метилового эфира 2-гидроксиалкановой кислоты (2,0 ммоль), фенола (2,4 ммоль) и трифенилфосфина (0,63 г, 2,4 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,47 мл, 2,4 ммоль) при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час и затем при 25°С в течение 8 час. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии [диоксид кремния, смесь этилацетат-гексан (1:9)] с получением этилового или метилового эфира 2-арилоксиалкановой кислоты. Эфир растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют 1 М раствор гидроксида лития (5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 час при 25°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют разбавленной HСl и экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Органический слой сушат (NaSO) и концентрируют с получением желаемой 2-арилоксиалкановой кислоты.
Общий способ B. Синтез 2-арилоксиалкановых кислот
2
4
К смеси фенола (2 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,47 г, 4,2 ммоль) в ДМФА (6 мл) быстро добавляют раствор 2-бромгексановой кислоты в ДМФА (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 15 час. Полученную смесь выливают в холодную 1 н. HСl (10 мл) и экстрагируют эфиром (2х20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме с получением желаемой кислоты с выходом 70-80%. Неочищенные кислоты применяют как таковые при получении амидов.
Общий способ C. Синтез 2-алкил- и 2-арилтиоалкановых кислот
4
2
3
2
4
Смесь метилового эфира арилуксусной кислоты (10 ммоль), NBS (10,5 ммоль) и бензоилпероксида (0,2 ммоль) в CСl (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. Выпавший в осадок сукцинимид фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают водой (2х50 мл), NaHCO (2х30 мл) и насыщенным раствором соли (2х30 мл) и сушат (безводн. NaSO). Концентрирование в вакууме дает метиловый эфир 2-бром-2-арилуксусной кислоты с выходом 75-82%.
3
К раствору метилового эфира 2-бром-2-арилуксусной кислоты (2 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют алкилтиол (2,4 ммоль) и затем EtN (4,4 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, смесь гексан-этилацетат, 1:9) с получением метилового эфира 2-алкилтио-2-арилуксусной кислоты. Сходная процедура применима для синтеза метилового эфира 2-арилтио-2-арилуксусной кислоты.
Общий способ D. Синтез 2-алкил- и 2-арилтиоалкановых кислот
2
2
3
2
4
К раствору метилового эфира 2-гидрокси-2-арилуксусной кислоты (2 ммоль) в CHCl (8 мл) добавляют MsCl (2,4 ммоль) и EtN (4,4 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 1 час. К данному раствору добавляют алкилтиол (2,4 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 2 час. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Органический слой промывают водой (2x20 мл), насыщенным раствором соли (2x20 мл) и сушат (безводн. NaSO). Концентрирование в вакууме дает масло, которое очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, смесь гексан-этилацетат, 9:1) с получением метилового эфира 2-алкилтио-2-арилуксусной кислоты. Сходная процедура адаптирована для синтеза метилового эфира 2-арилтио-2-арилуксусной кислоты. Гидролиз данного эфира проводят, как описано в процедуре A.
Общий способ E. Синтез гетероарильных амидов замещенных алкановых кислот
К раствору 2-арилоксиалкановой кислоты (0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют TFFH (80 мг, 0,3 ммоль) и DIEA (0,1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют амин (0,6 ммоль). Содержимое перемешивают в течение 10 час и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии [диоксид кремния, смесь этилацетат-гексан, (3:7)] с получением желаемого амида.
Общий способ F. Синтез гетероароматических амидов арил-N-циклоалкиловых аминокислот
2
4
2
4
N-Boc-ариламинокислоту соединяют с гетероароматическим амином, как описано в процедуре E. Защищенный N-Boc амид ариламинокислоты (2 ммоль) обрабатывают 4 н. HCl в диоксане (5 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Раствор концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают TEA (5 ммоль). Смесь разбавляют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают водой (2x20 мл), насыщенным раствором соли (2x20 мл) и сушат (NaSO). Концентрирование в вакууме дает соответствующий защищенный Boc амин. Амин (1 ммоль) обрабатывают циклоалканоном (1,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане. Смесь перемешивают при 25°С в течение 30 мин. К данному раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 12 час. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор промывают водой (2x20 мл) и насыщенным раствором соли (2x20 мл) и сушат (безводн. NaSO). Концентрирование в вакууме и очистка с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, смесь гексан-этилацетат, 7:3) дает арил-N-циклоалкиламид с выходом 52-63%.
Общий способ G. Синтез замещенных алкановых кислот
2
4
К раствору алкановой кислоты (1,0 г, 5 ммоль) в смеси безводного ТГФ (10 мл) и HMPA (5 мл) по каплям добавляют LDA (5 мл, 2 М в смеси гептаны/ТГФ/этилбензол) при -78°С. Содержимое перемешивают в течение 1 час при -78°С и затем при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вновь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют раствор бромалкана (5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Охлаждающую баню убирают и содержимое перемешивают в течение 12 час при 25°С. Содержимое сосуда выливают в холодную 1 н. HCl (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 1% метанол в хлороформе) с получением соответствующей кислоты.
Общий способ H. Синтез мочевин через ацилазид
К раствору карбоновой кислоты (0,5 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют каплю ДМФА и оксалилхлорид (88 мкл, 1 ммоль) при °С. Содержимое перемешивают в течение 10 мин при 0°С и затем при 25°С в течение 1 час. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорэтане (4 мл). Добавляют азид натрия (195 мг, 3 ммоль), и смесь нагревают при 80°С в течение 3 час. Полученный раствор изоцианата охлаждают и добавляют амин (1 ммоль). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 12 час. Растворитель удаляют с помощью роторного испарителя и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии [диоксид кремния, смесь этилацетат-дихлорметан (1:4)] с получением соответствующей мочевины.
Общий способ I. Восстановительное аминирование
Амин растворяют в безводном ТГФ (0,1-1 М) в круглодонном сосуде и затем к раствору добавляют альдегид или кетон (1 экв. или небольшой избыток) и перемешивают в течение нескольких минут при 25°С. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2 экв.) и смесь перемешивают при комн. темп. Затем реакционную смесь промывают насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением продукта в виде вторичного или третичного амина.
Общий способ J. Получение мочевин через карбамоилхлорид
Вторичный амин (1 экв.) растворяют в ДХМ (0,1-1 М), и добавляют триэтиламин (1-3 экв.). Затем добавляют трифосген (1-3 экв.) при -20°С. Через несколько часов при 25°С к реакционной смеси добавляют первичный или вторичный амин (1 экв.). После расходования исходного вещества смесь подвергают водной обработке. Концентрирование в вакууме дает в качестве продукта мочевину.
Общий способ K. Алкилирование амина
Амин растворяют в безводном ДМФА и к раствору добавляют карбонат щелочного металла (1-5 экв.). Добавляют алкилгалоген или алкилсульфонат (1-5 экв.), и полученную смесь перемешивают в течение нескольких часов при температуре от 0°С до 100°С. Смесь затем подвергают водной обработке. Сушка и концентрирование дают алкилированный амин.
Общий способ L. Получение амина на полимерной основе
Первичный или вторичный амин (5 экв.) растворяют в DCE (1-5 М), после чего к раствору добавляют функционализированный 2-(4-формил-3-метоксифенокси)этилом полистирол на твердой основе (1 экв. на основе содержания альдегидной функции) и перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют уксусную кислоту (0,5 экв.), после чего добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Смесь смолы перемешивают при 25°С в течение 4-48 час, затем промывают тремя поочередными циклами ДМФА/метанол/ДХМ. После этого смолу сушат в вакууме с получением первичного или вторичного амина на полимерной основе.
Общий способ M. Получение карбамоилхлорида на полимерной основе
Первичный или вторичный 4-аминометил-3-метоксифенокси)-1-этилполистирол на твердой основе (1 экв.) обрабатывают трифосгеном (2 экв.) в присутствии ДХМ (0,1-3 М) и диизопропилэтиламина (3-10 экв.). Продукт на твердой основе затем промывают тремя циклами ДМФА/метанол/ДХМ. После этого смолу сушат в вакууме с получением соответствующего карбамилхлорида.
Общий способ N. Получение мочевин на полимерной основе из карбамоилхлорида
Карбамоилхлорид на полимерной основе (1,0 г, 1,46 ммоль 1 экв.) обрабатывают первичным или вторичным амином (3-10 экв.) в присутствии DCE (0,02-3 М) и диизопропилэтиламина (3-20 экв.). Через 1-10 час смолу промывают тремя циклами ДМФА/метанол/ДХМ и сушат в вакууме с получением мочевины.
Общий способ O. Алкилирование мочевины, карбамата или азота амида на полимерной основе
К соответствующим мочевине, карбамату или амиду на полимерной основе, содержащим свободную NH группу (1 экв.) 0,117 г, 0,73 ммоль), добавляют трет-бутоксид калия (3-10 экв.). Смесь со смолой перемешивают в течение 1 час при 25°С и затем добавляют 3-10 экв. алкилгалогена или алкилсульфоната. Через 16 час полимер промывают тремя циклами ДМФА/метанол/ДХМ и сушат в вакууме с получением алкилированного продукта.
Общий способ P. Отщепление от твердой основы
Полимер обрабатывают раствором ТФУ (5-50% об./об. в ДХМ, избыток) при 25°С для отщепления продукта от полимерной основы. Фильтрация и концентрирование в вакууме дают продукт.
Общий способ Q. Получение N,O-диметил-N-гидроксикарбоксамидов
Карбоновую кислоту (1 экв.) в ДХМ (0,02-2 М) обрабатывают N,O-диметилгидроксиламин-гидрохлоридом (1 экв.) и триэтиламином (1 экв.). Добавляют DCC, EDC или другой карбодиимидный реагент (1 экв.). Через 1-24 час раствор концентрируют в вакууме и остаток удаляют фильтрованием. В альтернативном варианте смесь может быть подвергнута водной обработке. Фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт применяют непосредственно или его очищают хроматографией на силикагеле.
Общий способ R. Получение кетонов из N,O-диметил-N-гидроксикарбоксамидов
Литийорганический или магнийорганический реагент, полученный in situ или имеющийся в продаже, обрабатывают в ТГФ или эфире (0,02-1 М) N,O-диметил-N-гидроксикарбоксамидами (1 экв.) при температуре от -20°С до 25°С. После расходования амида смесь подвергают водной обработке. Концентрирование в вакууме дает кетоновый продукт.
Общий способ S1. Получение вторичного спирта из кетона
Кетон (1 экв.) в этаноле или метаноле (0,02-2 М) обрабатывают боргидридом натрия (0,25-2 экв.) при -0°С-25°С с последующей водной обработкой с получением вторичного спирта.
Общий способ S2. Получение вторичного спирта из кетона
4
Кетон 1 экв. в ТГФ или эфире (0,02-2 М) обрабатывают алюмогидридным реагентом, таким как LiAlH (0,25-2 экв.), при -78°С-25°С с последующим гашением и фильтрацией, дающими вторичный спирт.
Общий способ S3. Получение третичного спирта из кетона
Кетон (1 экв.) в ТГФ или эфире (0,02-2 М) обрабатывают литийорганическим или магнийорганическим реагентом при температуре от -78°С до 25°С. Водная обработка дает третичный спирт.
Общий способ T. Получение хлорформиатов
Раствор спирта (1 экв. (0,259 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (0.02-2 М) 10 мл) обрабатывают триэтиламином (избыток)) и фосгеном (1,5 экв., раствор в толуоле) при -20°С и перемешивают в течение 1-5 час. Избыток триэтиламина и фосгена удаляют в вакууме. Хлорформиатный продукт используют немедленно.
Общий способ U. Получение карбаматов
Раствор хлорформиата (1 экв.) в ДХМ (0,02-2 М) обрабатывают третичным амином (2-5 экв.)ммоль) и первичным или вторичным амином (1 экв.). После расходования исходного вещества смесь подвергают водной обработке. Концентрирование в вакууме дает карбаматный продукт.
Общий способ X. Получение мочевин через карбонилдиимидазол:
Вторичный амин (1 экв.) растворяют в DCE (0,1-1 М) и к раствору добавляют каталитическое количество DMAP (5 мг). После этого добавляют карбонилдиимидазол (1-1,5 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 час. После отслеживания преципитации к реакционной смеси добавляют первичный или вторичный амин (1 экв.). После расходования исходного вещества смесь подвергают хроматографии на силикагеле с применением смеси этилацетата и гексана (3:7) с получением желаемой мочевины.
Пример 1
Тиазол-2-иламид 2-(3,4-дихлорфенокси)гексановой кислоты
2-(3,4-Дихлорфенокси)гексановую кислоту (0,3 г, 55%) получают из этил 2-гидроксигексаноата (0,32 г, 2,0 ммоль) и 3,4-дихлорфенола (0,39 г, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (69 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением тиазол-2-иламида 2-(3,4-дихлорфенокси)гексановой кислоты (64 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 360 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,30-1,51 (м, 4H), 2,02 (м, 2H), 4,73 (т, 1H), 6,76 (дд, 1H), 7,03 (дд, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 9,98 (ушир., 1H).
Пример 2
2-(4-Фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Фторфенокси)гексановую кислоту (0,23 г, 52%) получают из этил 2-гидроксигексаноата (0,32 г, 2,0 ммоль) и 4-фторфенола (0,27 г, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (56 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (58 мг, 76%).
+
ЖХ-МС (m/z): 309 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,32-1,50 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 4,69 (т, 1H), 6,81-6,84 (м, 2H), 6,94-7,02 (м, 3H), 7,50 (д, 1H), 10,24 (ушир., 1H).
Пример 3
2-(4-Метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Метоксифенокси)гексановую кислоту (0,23 г, 48%) получают из этил 2-гидроксигексаноата (0,32 г, 2,0 ммоль) и 4-метоксифенола (0,3 г, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (60 мг, 0,25) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (130 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 321 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,31-1,52 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,67 (т, 1H), 6,82 (м, 4H), 7,01 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 10,33 (ушир., 1H).
Пример 4
2-(4-Метоксифенокси)-N-пиридин-2-илгексанамид
Раствор 2-(4-метоксифенокси)гексановой кислоты (60 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-метоксифенокси)-N-пиридин-2-илгексанамида (58 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 315 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,32-1,52 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,55 (т, 1H), 6,82 (дд, 2H), 6,90 (дд, 2H), 7,03 (м, 2H), 7,70 (т, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,83 (ушир., 1H).
Пример 5
2-(3,4-Дихлорфенокси)-4-метил-N-1,3-тиазол-2-илпентанамид
2-(3,4-Дихлорфенокси)-4-метилпентановую кислоту (0,26 г, 46%) получают из метил 2-гидрокси-4-метилпентаноата (0,32 г, 2,0 ммоль) и 3,4-дихлорфенола (0,39 г, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (69 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенокси)-4-метил-N-1,3-тиазол-2-илпентанамида (74 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 359 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,99 (м, 4H), 1,80 (м, 1H), 1,93 (м, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,54 (с, 1H), 10,50 (ушир., 1H).
Пример 6
2-(1,1'-Бифенил-4-илокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(3,4-Фенилфенокси)гексановую кислоту (0,15 г, 26%) получают из этил 2-гидроксигексаноата (0,32 г, 2,0 ммоль) и 4-гидроксибифенила (0,39 г, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (71 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(1,1'-бифенил-4-илокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (60 мг, 66%).
+
ЖХ-МС (m/z): 367 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,90 (т, 3H), 1,34-1,54 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 4,82 (т, 1H), 6,95 (дд, 2H), 7,02 (д, 1H), 7,31-7,53 (м, 8H), 10,45 (ушир., 1H).
Пример 7
2-(4-Изопропилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Изопропилфенокси)гексановую кислоту (0,23 г, 46%) получают из этил 2-гидроксигексаноата (0,32 г, 2,0 ммоль) и 4-изопропилфенола (0,33 г, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (63 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-изопропилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (68 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 333 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,21 (дд, 6H), 1,32-1,50 (м, 4H), 2,00 (м, 2H), 2,84 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 6,84 (дд, 2H), 7,00 (д, 1H), 7,14 (дд, 2H), 7,47 (д, 1H), 9,95 (ушир., 1H).
Пример 8
2-(3-Метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(3-Метоксифенокси)гексановую кислоту (0,37 г, 82%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 3-метоксилфенола (0,25 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (60 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3-метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (61 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 321 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,30-1,51 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,77 (т, 1H), 6,47-6,59 (м, 3H), 7,00 (д, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 10,05 (ушир., 1H).
Пример 9
2-(2,3-Диметоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(2,3-Диметоксифенокси)гексановую кислоту (0,34 г, 64%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 2,3-диметоксилфенола (0,31 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (67 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(2,3-диметоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (64 мг, 73%).
+
ЖХ-МС (m/z): 351 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,92 (т, 3H), 1,40 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,98-2,12 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,71 (т, 1H), 6,60-6,66 (м, 2H), 6,95-6,98 (м, 2H), 7,49 (д, 1H), 10,80 (ушир., 1H).
Пример 10
2-(3,4-Диметоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(3,4-Диметоксифенокси)гексановую кислоту (0,34 г, 63%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 3,4-диметоксифенола (0,31 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (67 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-диметоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (61 мг, 69%).
+
ЖХ-МС (m/z): 351 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,90 (т, 3H), 1,32-1,51 (м, 4H), 1,98-2,02 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 4,71 (т, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,71 (дд, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 10,00 (ушир., 1H).
Пример 11
2-(3,5-Диметоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(3,5-Диметоксифенокси)гексановую кислоту (0,43 г, 81%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 3,5-диметоксилфенола (0,31 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (67 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,5-диметоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (77 мг, 89%).
+
ЖХ-МС (m/z): 351 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,31-1,49 (м, 4H), 1,98-2,02 (м, 2H), 3,75 (с, 6H), 4,76 (т, 1H), 6,09 (д, 2H), 6,12 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 9,75 (ушир., 1H).
Пример 12
2-(2-Нафтилокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(2-Нафтокси)гексановую кислоту (0,39 г, 75%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 2-нафтола (0,29 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(2-нафтилокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (62 мг, 73%).
+
ЖХ-МС (m/z): 341 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,90 (т, 3H), 1,32-1,56 (м, 4H), 2,03-2,11 (м, 2H), 4,95 (т, 1H), 7,04 (м, 1H), 7,15-7,51 (м, 5H), 7,70 (д, 1H), 7,80 (м, 2H), 9,77 (ушир., 1H).
Пример 13
2-(2,4-Дифторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4,4-Дифторфенокси)гексановую кислоту (0,34 г, 71%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 2,4-дифторфенола (0,26 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (61 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(2,4-дифторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (61 мг, 74%).
+
ЖХ-МС (m/z): 327 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,25-1,54 (м, 7H), 1,98-2,05 (м, 2H), 4,69 (т, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,86-7,01 (м, 3H), 7,58 (м, 1H), 10,9 (ушир., 1H).
Пример 14
2-(3,4-Дифторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(3,4-Дифторфенокси)гексановую кислоту (0,4 г, 82%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 3,4-дифторфенола (0,26 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (61 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дифторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (71 мг, 88%).
+
ЖХ-МС (m/z): 327 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,32-1,50 (м, 4H), 1,97-2,03 (м, 2H), 4,69 (т, 1H), 6,59 (м, 1H),6,73(м, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 10,1 (ушир., 1H).
Пример 15
2-(1,3-Бензодиоксол-5-илокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(3,4-Метилендиоксифенокси)гексановую кислоту (0,42 г, 83%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 3,4-метилендиоксифенола (0,28 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (63 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (75 мг, 91%).
+
ЖХ-МС (m/z): 335 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,31-1,49 (м, 4H), 1,95 (м, 2H), 4,65 (т, 1H), 5,93 (м, 2H), 6,33 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,47 (м, 1H), 9,89 (ушир., 1H).
Пример 16
2-(4-Метилсульфонилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Метилсульфонилфенокси)-гексановую кислоту (0,37 г, 66%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 4-метилсульфонилфенола (0,35 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-метилсульфонилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (80 мг, 88%).
+
ЖХ-МС (m/z): 369 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,90 (т, 3H), 1,35-1,52 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 4,87 (т, 1H), 7,02 (дд, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 10,45 (ушир., 1H).
Пример 17
2-(2,4,6-Трихлорфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(2,4,6-Трихлорфенокси)гексановую кислоту (0,48 г, 76%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 2,4,6-трихлорфенола (0,4 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (80 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(2,4,6-трихлорфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (77 мг, 79%).
+
ЖХ-МС (m/z): 393 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6 0,87 (т, 3H), 1,31 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,85-2,09 (м, 2H), 4,92 (т, 1H), 7,02 (дд, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 10,24 (ушир., 1H).
Пример 18
2-(2,4-Дихлорфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(2,4-Дихлорфенокси)гексановую кислоту (0,4 г, 72%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 2,4-дихлорфенола (0,33 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (69 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (81 мг, 91%).
+
ЖХ-МС (m/z): 359 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6 0,90 (т, 3H), 1,32-1,50 (м, 4H), 2,04-2,08 (м, 2H), 4,80 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,48 (дд, 1H), 9,98 (ушир., 1H).
Пример 19
2-(4-Феноксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Феноксифенокси)гексановую кислоту (0,52 г, 87%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 4-феноксифенола (0,37 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (75 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-феноксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (87 мг, 92%).
+
ЖХ-МС (m/z): 383 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,90 (т, 3H), 1,33-1,54 (м, 4H), 2,01 (м, 2H), 4,72 (т, 1H), 6,87-7,08 (м, 8H), 7,30 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 10,07 (ушир., 1H).
Пример 20
2-(4-Цианофенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Цианофенокси)гексановую кислоту (0,35 г, 75%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 4-цианофенола (0,24 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (58 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-цианофенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (67 мг, 86%).
+
ЖХ-МС (m/z): 316 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,91 (т, 3H), 1,32-1,49 (м, 4H), 2,02-2,06 (м, 2H), 4,85 (т, 1H), 7,00 (дд, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,61 (дд, 1H), 9,65 (ушир., 1H).
Пример 21
2-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамид
2-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)гексановую кислоту (0,50 г, 82%) получают из 2-бромгексановой кислоты (0,39 г, 2,0 ммоль) и 2-хлор-5-гидроксибензотрифторида (0,39 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (77 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (80 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 393 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,91 (т, 3H), 1,35-1,49 (м, 4H), 2,00-2,04 (м, 2H), 4,79 (т, 1H), 6,99 (дд, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,25-7,49 (м, 3H), 9,90 (ушир., 1H).
Пример 22
2-(4-Метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгептанамид
2
4
К смеси 4-метоксифенола (0,25 г, 2,0 ммоль) и трет-бутоксида калия (235 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (4 мл) быстро добавляют раствор этил 2-бромгептаноата (0,47 г, 2,0 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 15 час. Содержимое выливают в воду (20 мл) и экстрагируют эфиром (2x20 мл). Объединенные экстракты концентрируют и остаток растворяют в ТГФ (5 мл). К раствору ТГФ добавляют 1 н. гидроксид лития (10 мл) и содержимое перемешивают в течение 2 час. Полученную смесь выливают в холодную 1 н. HCl (10 мл) и экстрагируют эфиром (2x20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме с получением желаемой кислоты (0,43 г, 83%).
Раствор данной сырой кислоты (63 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгептанамида (65 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 335 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,86 (т, 3H), 1,27-1,30 (м, 2H), 1,46-1,51 (м, 2H), 1,94-1,99 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,67 (т, 1H), 6,77-6,87 (м, 4H), 7,00 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 10,15 (ушир., 1H).
Пример 23
2-(4-Фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгептанамид
2
4
К смеси 4-фторфенола (0,22 г, 2,0 ммоль) и трет-бутоксида калия (235 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (4 мл) быстро добавляют раствор этил 2-бромгептаноата (0,47 г, 2,0 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 15 час. Содержимое выливают в воду (20 мл) и экстрагируют эфиром (2x20 мл). Объединенные экстракты концентрируют и остаток растворяют в ТГФ (5 мл). К раствору ТГФ добавляют 1 н. гидроксид лития (10 мл), и содержимое перемешивают в течение 2 час. Полученную смесь выливают в холодную 1 н. HCl (10 мл) и экстрагируют эфиром (2x20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводный NaSO) и концентрируют в вакууме с получением желаемой кислоты (0,35 г, 74%).
Раствор данной сырой кислоты (60 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгептанамида (65 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 323 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,86 (т, 3H), 1,29 (м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 2H), 4,70 (м, 1H), 6,84-7,00 (2 м, 4H), 7,01 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 10,00 (ушир., 1H).
Пример 24
2-(3,4-Дихлорфенокси)-3-циклопентил-N-1,3-тиазол-2-илпропионамид
2-(3,4-Дихлорфенокси)-3-циклопентилпропионовую кислоту (0,43 г, 72%) получают из 2-бром-3-циклопентилпропионовой кислоты (0,44 г, 2,0 ммоль) и 3,4-дихлорфенола (0,33 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (75 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дифторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илгексанамида (75 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 385 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,16 (м, 2H), 1,50-2,08 (некоторые м, 9H), 4,73 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 10,50 (ушир., 1H).
Пример 25
2-(4-Метоксифенокси)-3-циклопентил-N-1,3-тиазол-2-илпропионамид
2-(4-Метоксифенокси)-3-циклопентилоксипропионовую кислоту (0,36 г, 68%) получают из 2-бром-3-циклопентилпропионовой кислоты (0,44 г, 2,0 ммоль) и 4-метоксифенола (0,25 г, 2,0 ммоль) в соответствии с общим способом B. Раствор данной сырой кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-метоксифенокси)-3-циклопентил-N-1,3-тиазол-2-илпропионамида (73 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 347 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,16 (м, 2H), 1,50-2,08 (некоторые м, 9H), 3,75 (с, 3H), 4,67 (м, 1H), 6,81 (м, 4H), 7,00 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 10,59 (ушир., 1H).
Пример 26
Тиазол-2-иламид 2-(4-хлорфенилсульфанил)гексановой кислоты
К смеси этил 2-гидроксигексаноата (0,32 г, 2,0 ммоль), 4-хлорбензолтиола (0,35 г, 2,4 ммоль) и трифенилфосфина (0,63 г, 2,4 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,47 мл, 2,4 ммоль) при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час и затем при 25°С в течение 8 час. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии [диоксид кремния, смесь этилацетат-гексан (1:20)] с получением этил 2-(4-хлорфенилтио)гексаноата (0,22 г, 35%). Это растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют 1 М раствор гидроксида лития (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 час при 25°С. Подкисление разбавленной HCl с последующей экстракцией эфиром (2x20 мл) дало 2-(4-хлорфенилтио)гексановую кислоту (183 мг, 91%).
Раствор данной кислоты (64 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением тиазол-2-иламида 2-(4-хлорфенилсульфанил)гексановой кислоты (74 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 341 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (т, 3H), 1,33-1,56 (м, 4H), 1,82 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 3,74 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,19 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 11,52 (ушир., 1H).
Пример 27
Пиридин-2-иламид 2-(4-хлорфенилсульфанил)гексановой кислоты
Раствор 2-(4-хлорфенилтио)гексановой кислоты (64 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением пиридин-2-иламида 2-(4-хлорфенилсульфанил)гексановой кислоты (70 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 335 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,91 (т, 3H), 1,35-1,56 (м, 4H), 1,82-1,87 (м, 1H), 1,96-2,02 (м, 1H), 3,73 (т, 1H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,67-7,71 (м, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,26-8,28 (м, 1H), 8,80 (ушир., 1H).
Пример 28
2-(Индолин-1-ил)-N-(1,3-тиазол-2-ил)гексанамид
2-Бром-N-1,3-тиазол-2-илгептанамид получали из 2-бромгексановой кислоты (0,19 г, 1 ммоль) и 2-аминотиазола (0,1 г, 1 ммоль), как описано в процедуре E. К реакционной смеси добавляли йодолин (0,3 г, 2,5 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 12 час. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-20% этилацетат в гексанах) с получением 2-(индолин-1-ил)-N-(1,3-тиазол-2-ил)гексанамида (120 мг, 38%).
+
ЖХ-МС (m/z): 316 (M + H)
Пример 29
3-(4-Хлорфенил)-N-пиридин-2-ил-3-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)пропанамид
3-(4-Хлорфенил)-N-пиридин-2-ил-3-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)пропанамид (206 мг, 55%) получают из 3-N-Boc-3-(4-хлорфенил)пропионовой кислоты (300 мг, 1 ммоль), 2-аминопиридина (225 мг, 2,4 ммоль) и 4-тетрагидротиопиранона (127 мг, 1,1 ммоль) в соответствии с общим способом F.
+
ЖХ-МС (m/z): 377 (M + 2H)
Пример 30
3-(4-Хлорфенил)-3-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)-N-1,3-тиазол-2-илпропанамид
3-(4-Хлорфенил)-3-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)-N-1,3-тиазол-2-илпропанамид (198 мг, 52%) получают из 3-N-Boc-3-(4-хлорфенил)пропионовой кислоты (300 мг, 1 ммоль), 2-аминотиазола (240 мг, 2,4) и 4-тетрагидротиопиранона (127 мг, 1,1 ммоль) в соответствии с общим способом F.
+
ЖХ-МС (m/z): 383 (M + 2H)
Пример 31
2-(3,4-Дихлорбензилокси)-2-(4-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор метилового эфира 4-хлорминдальной кислоты (402 мг, 2 ммоль) и 3,4-дихлорбензилбромида (0,48 мг, 2 ммоль) в безводном эфире (10 мл) добавляют к суспензии оксида серебра (1 г) в эфире (10 мл) и перемешивают в течение 2 дней. Все твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10% этилацетат в гексанах) с получением соответствующего эфира. Гидролиз данного эфира проводят, как описано в процедуре A, с получением 2-(3,4-дихлорбензилокси)-2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты (358 мг, 52%). Раствор данной кислоты (86 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорбензилокси)-2-(4-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (72 мг, 68%).
+
ЖХ-МС (m/z): 421 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,52 (дд, 2H), 4,90 (с, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,37-7,44 (м, 6H), 7,68 (м, 1H), 8,15 (дд, 1H), 8,29 (м, 1H), 9,06 (ушир., 1H).
Пример 32
2-(3,4-Дихлорбензилокси)-2-(4-хлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-(3,4-Дихлорбензилокси)-2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (86 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорбензилокси)-2-(4-хлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (68 мг, 65%).
+
ЖХ-МС (m/z): 427 (M + H)
Пример 33
2-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-метилфенокси)2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (276 мг, 50%) получают из метилового эфира 4-хлорминдальной кислоты (402 мг, 2 ммоль), 4-метилфенола (260 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-пиридин-2-илацетамида (63 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 354 (M + H)
Пример 34
2-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-1,3-тиазол-2- илацетамид
Раствор 2-(4-метилфенокси)-2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (66 мг, 74%).
+
ЖХ-МС (m/z): 359 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,26 (с, 3H), 5,70 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 7,05-7,08 (дд, 2H), 7,34-7,36 (дд, 2H), 7,47-7,50 (м, 3 H), 10,06 (ушир., 1H).
Пример 35
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (450 мг, 54%) получают из метилового эфира 4-хлорминдальной кислоты (402 мг, 2 ммоль), 4-бромфенола (415 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (104 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенокси)-2-(4-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (75 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 418 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,59 (с, 1H), 6,84 (дд, 2H), 7,05-7,09 (дд, 1H), 7,31-7,38 (дд, 4H), 7,48-7,50 (дд, 2H), 7,67-7,72 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,29-8,30 (дд, 1H), 9,04 (ушир., 1H).
Пример 36
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-хлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
Раствор 2-(4-бромфенокси)-2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты (104 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенокси)-2-(4-хлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (78 мг, 74%).
+
ЖХ-МС (m/z): 424 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,70 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,02-7,03 (д, 1H), 7,35-7,40 (м, 4H), 7,45-7,48 (м, 3H), 10,13 (ушир., 1H).
Пример 37
2-(4-Хлорфенил)-2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-(4-Фторфенокси)-2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (296 мг, 53%) получают из метилового эфира 4-хлорминдальной кислоты (402 мг, 2 ммоль), 4-фторфенола (269 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-хлорфенил)-2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (71 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 363 (M + H)
Пример 38
2-(4-Хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(3,4-Дихлорфенокси)-2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (363 мг, 55%) получают из метилового эфира 4-хлорминдальной кислоты (402 мг, 2 ммоль), 3,4-дихлорфенола (390 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (83 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-пиридин-2-илацетамида (82 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 408 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,92 (с, 1H), 7,05-7,09 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,05-7,08 (дд, 2H), 7,7,34-7,36 (дд, 2H), 7,7,47-7,50 (м, 2H), 10,06 (ушир., 1H).
Пример 39
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-бромфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (461 мг, 60%) получают из метилового эфира 4-бромминдальной кислоты (490 мг, 2 ммоль) и 4-бромфенола (415 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (96 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенокси)-2-(4-бромфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (104 мг 90%).
+
ЖХ-МС (m/z): 463 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,57 (с, 1H), 6,84 (д, 2H), 7,06-7,09 (т, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,78-7,72 (т, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 9,03 (с, 1H).
Пример 40
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-бромфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
Раствор 2-(4-бромфенокси)-2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (96 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенокси)-2-(4-бромфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (103 мг, 88%).
+
ЖХ-МС (m/z): 469 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,68 (с, 1H), 6,76-6,78 (дд, 2H), 7,02 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 10,36 (ушир., 1H).
Пример 41
2-(4-Бромфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Метилфенокси)-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (372 мг, 58%) получают из метилового эфира 4-бромминдальной кислоты (490 мг, 2 ммоль), 4-метилфенола (260 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (80 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-пиридин-2-илацетамида (89 мг, 90%).
+
ЖХ-МС (m/z): 398 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,27 (с, 3H), 5,58 (с, 1H), 6,85 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 7,45-7,52 (м, 4H), 7,69 (т, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 9,11 (с, 1H).
Пример 42
2-(4-Бромфенил)-2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-(4-Фторфенокси)-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (472 мг, 58%) получают из метилового эфира 4-бромминдальной кислоты (490 мг, 2 ммоль) и 4-фторфенола (268 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (81 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 6,0 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенил)-2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (73 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 408 (M + H)
Пример 43
2-(4-Бромфенил)-2-фенокси-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Фенокси-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (319 мг, 52%) получают из метилового эфира 4-бромминдальной кислоты (490 мг, 2 ммоль), фенола (226 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (76,78 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенил)-2-фенокси-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (82 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 390 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,73 (с, 1H), 6,88-6,90 (дд, 2H), 7,01-7,04 (м, 2H), 7,24-7,28 (т, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,48-7,49 (дд, 1H), 7,50 (д, 2H), 10,50 (ушир., 1H).
Пример 44
2-(4-Фторфенокси)-2-(4-фторфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Фторфенокси)-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (317 мг, 60%) получают из метилового эфира 4-фторминдальной кислоты (368 мг, 2 ммоль) и 4-фторфенола (268 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (66 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (5 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенокси)-2-(4-фторфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (73 мг, 76%).
+
ЖХ-МС (m/z): 341 (M + H)
Пример 45
2-(4-Фторфенокси)-2-(4-фторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
Раствор 2-(4-фторфенокси)-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (66 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенокси)-2-(4-фторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (73 мг, 84%).
+
ЖХ-МС (m/z): 347 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,72 (д, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,67 (м, 1H), 10,42 (ушир., 1H).
Пример 46
2-(4-Фторфенил)-2-(4-метоксифенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-(4-Метилфенокси)-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (264 мг, 50%) получают из метилового эфира 4-фторминдальной кислоты (368 мг, 2 ммоль) и 4-метилфенола (259 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (66 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенил)-2-(4-метилфенокси)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (69 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 347 (M + H)
Пример 47
2-(4-Фторфенил)-2-фенокси-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
Раствор 2-фенокси-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (62 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенил)-2-фенокси-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (62 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 329 (M + H)
Пример 48
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-фторфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (338 мг, 52%) получают из метилового эфира 4-фторминдальной кислоты (368 мг, 2 ммоль) и 4-бромфенола (415 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (81 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенокси)-2-(4-фторфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (86 мг, 86%).
+
ЖХ-МС (m/z): 402 (M + H)
Пример 49
2-(4-Фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
2-(4-Фторфенокси)-2-(4-трифторметилфенил)уксусную кислоту (390 мг, 62%) получают из метилового эфира 4-трифторметилминдальной кислоты (468 мг, 2 ммоль) и 4-фторфенола (269 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (79 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенокси)-N-1,3-тиазол-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]- ацетамида (87 мг, 88%).
+
ЖХ-МС (m/z): 397 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,67 (с, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 10,60 (ушир., 1H).
Пример 50
2-(4-Бромфенокси)-N-пиридин-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
2-(4-Бромфенокси)-2-(4-трифторметилфенил)уксусную кислоту (405 мг, 54%) получают из метилового эфира 4-трифторметилминдальной кислоты (468 мг, 2 ммоль) и 4-бромфенола (415 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (94 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенокси)-N-пиридин-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]- ацетамида (102 мг, 90%).
+
ЖХ-МС (m/z): 452 (M + H)
Пример 51
2-(3,4-Дихлорфенокси)-2-(3,4-(дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-(3,4-Дихлорфенокси)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (400 мг, 55%) получают из метилового эфира 3,4-дихлорминдальной кислоты (468 мг, 2 ммоль) и 3,4-дихлорфенола (389 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом A. Раствор данной кислоты (91 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенокси)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (72 мг, 65%).
+
ЖХ-МС (m/z): 447 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,94 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,14-7,16 (дд, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,44-7,45 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 11,04 (ушир., 1H).
Пример 52
2-Циклопентилсульфанил-2-фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-фенилуксусную кислоту (330 мг, 70%) получают из метилового эфира 2-бромфенилуксусной кислоты (458 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (59 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (63 мг, 79%).
+
ЖХ-МС (m/z): 319 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,55 (м, 4H), 1,72 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 4,80 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 8,38 (дд, 1H) и 10,9 (ушир., 1H).
Пример 53
2-Циклопентилсульфанил-2-фенил-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-фенилуксусной кислоты (59 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-фенил-N-пиридин-2-илацетамида (59 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 313 (M + H)
+
ЖХ-МС (m/z): 314 (M + 2H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,56-1,60 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 4,71 (с, 1H), 7,06 (дд, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 7,70 (т, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,29 (дд, 1H), и 9,26 (ушир., 1H).
Пример 54
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-фторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (345 мг, 68%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (494 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (64 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-фторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (59 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 337 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,62 (м, 4H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 3,06-3,15 (м, 1H), 4,79 (д, 1H), 7,01-7,05 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,48-7,51 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,59 (д,1H), 10,79 (ушир., 1H).
Пример 55
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-фторфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (64 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-фторфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (60 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 331 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,50-1,62 (м, 4H), 1,69-1,80 (м, 2H), 1,87-2,08 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 4,69 (с, 1H), 7,01-7,07 (м, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,70-7,72 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 9,26 (ушир., 1H).
Пример 56
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-хлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(3-хлорфенил)уксусную кислоту (351 мг, 65%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты (527 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-хлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (63 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 353 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,60 (м, 4H), 1,68-1,76 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 3,06-3,14 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 7,04-7,05 (д, 1H), 7,27-7,29 (м, 3H), 7,42 (с, 1H), 7,49-7,50 (д, 1H), 10,88 (ушир., 1H).
Пример 57
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (59 мг, 68%).
+
ЖХ-МС (m/z): 347 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,52-1,64 (м, 4H), 1,70-1,84 (м, 2H), 1,89-2,08 (м, 2H), 3,09-3,15 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 3H), 7,40-7,42 (м, 2H), 7,70-7,72 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,32-8,33 (м, 1H), 9,34 (ушир., 1H).
Пример 58
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-хлор)фенил-N-пиридин-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (390 мг, 72%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты (528 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-хлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (62 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 347 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,52-1,63 (м, 4H), 1,72-1,85 (м, 2H), 1,89-2,10 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 4,72 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 7,42-7,44 (м, 2H), 7,71-7,73 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,31-8,32 (м, 1H), 9,25 (ушир., 1H).
Пример 59
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-бромфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (441 мг, 70%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (616 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (79 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-бромфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (71 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 398 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,61 (м, 4H), 1,68-1,76 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 2H), 3,07-3,12 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,28-7,30 (дд, 1H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 10,65 (ушир., 1H).
Пример 60
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-бромфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (79 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-бромфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (72 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 392 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,50-1,64 (м, 4H), 1,69-1,83 (м, 2H), 1,87-2,10 (м, 2H), 3,09-3,17 (p, 1H), 4,65 (с, 1H), 7,05-7,08 (дд, 1H), 7,31-7,36 (дд, 2H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,68-7,72 (м, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,29-8,30 (м, 1H), 9,23 (ушир., 1H).
Пример 61
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-метоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-метоксифенил)уксусную кислоту (319 мг, 60%) получают из метилового эфира 4-метоксиминдальной кислоты (392 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (67 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-метоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (65 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 349 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,46-1,63 (м, 4H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,93-2,06 (м, 2H), 3,06-3,13 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,75 (с, 1H), 6,84-6,88 (м, 2H), 7,00-7,02 (дд, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,46-7,48 (дд, 1H), 10,41 (ушир., 1H).
Пример 62
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-метоксифенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-метоксифенил)уксусной кислоты (67 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-метоксифенил)-N-пиридин-2-илацетамида (60 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 343 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,50-1,66 (м, 4H), 1,69-1,81 (м, 2H), 1,86-2,07 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,67 (с, 1H), 6,85-6,87 (м, 2H), 7,03-7,04 (м, 1H), 7,25-7,38 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,28-8,30 (м, 1H), 9,14 (ушир., 1H).
Пример 63
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-цианофенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(3-цианофенил)уксусную кислоту (323 мг, 62%) получают из метилового эфира 3-цианоминдальной кислоты (382 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-цианофенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (64 мг, 74%).
+
ЖХ-МС (m/z): 344 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,61 (м, 4H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,91-2,20 (м, 2H), 3,05-3,12 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 7,07-7,08 (д, 1H), 7,45-7,47 (т, 1H), 7,50-7,51 (д, 1H), 7,58-7,60 (д, 1H), 7,68-7,70 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 11,28 (ушир., 1H).
Пример 64
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-цианофенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(3-цианофенил)уксусной кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-цианофенил)-N-пиридин-2-илацетамида (61 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 338 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,51-1,62 (м, 4H), 1,73-1,80 (м, 2H), 1,92-2,08 (м, 2H), 3,09-3,17 (м, 1H), 4,71 (с, 1H), 7,08-7,11 (м, 2H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,57-7,60 (м, 1H), 7,68-7,75 (м, 3H), 8,19 (д, 1H), 8,30-8,32 (м, 1H), 9,44 (ушир., 1H).
Пример 65
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-цианофенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-цианофенил)уксусную кислоту (313 мг, 60%) получают из метилового эфира 4-цианоминдальной кислоты (382 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-цианофенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (58 мг, 68%).
+
ЖХ-МС (m/z): 344 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,46-1,57 (м, 4H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 3,04-3,12 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 7,02-7,04 (м, 2H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,63-7,66 (дд, 1H), 7,80-7,84 (м, 1H), 8,21-8,22 (м, 1H), 10,41 (ушир., 1H).
Пример 66
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-цианофенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-(циклопентилтио)-2-(4-цианофенил)уксусной кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-цианофенил)-N-пиридин-2-илацетамида (67 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 338 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,54-1,61 (м, 4H), 1,70-1,76 (м, 2H), 1,88-2,06 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 4,72 (с, 1H), 7,07-7,10 (м, 2H), 7,55-7,57 (м, 2H), 7,62-7,64 (м, 1H), 7,69-7,74 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 9,32 (ушир., 1H).
Пример 67
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-нитрофенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-нитрофенил)уксусную кислоту (270 мг, 48%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-нитрофенил)уксусной кислоты (548 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-нитрофенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (67 мг, 74%).
+
ЖХ-МС (m/z): 364 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,26 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 4,87 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 8,18 (м, 2H), и 11,2 (ушир., 1H).
Пример 68
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-нитрофенил)уксусной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илацетамида (63 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 358 (M + H)
Пример 69
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-метилсульфонил)фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-метилсульфонилфенил)уксусную кислоту (471 мг, 75%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)уксусной кислоты (614 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (79 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-метилсульфонилфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (84 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 397 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,59 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,13 (м, 1H), 4,83 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,93 (м, 2H), 10,31 (ушир., 1H).
Пример 70
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-метилсульфонилфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-метилсульфонилфенил)уксусной кислоты (79 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-метилсульфонилфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (80 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 391 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,58 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,14 (м, 1H), 4,76 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,91 (м, 2H), 8,17 (д, 1H), 8,32 (м, 1H), 9,32 (ушир., 1H).
Пример 71
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметил)фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-трифторметилфенил)уксусную кислоту (413 мг, 68%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметилфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (82 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 387 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,50-1,62 (м, 4H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,96-2,08 (м, 2H), 3,06-3,16 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 7,03-7,048 (д, 1H), 7,48-7,49 (д, 1H), 7,53-7,55 (д, 2H), 7,6-7,62 (д, 2H), 10,51 (ушир., 1H).
Пример 72
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметил)фенил-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (76 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 381 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,57-1,65 (м, 4H), 1,70-1,81 (м, 2H), 1,93-2,05 (м, 2H), 3,11-3,17 (м, 1H), 4,75 (с, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 3H), 7,69-7,74 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 9,34 (ушир., 1H).
Пример 73
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-трифторметоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(3-трифторметоксифенил)уксусную кислоту (416 мг, 65%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3-трифторметоксифенил)уксусной кислоты (626 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (80 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-трифторметоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (78 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 403 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,61 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 3,13 (м, 1H), 4,77 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 10,25 (ушир., 1H).
Пример 74
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-трифторметоксифенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(3-трифторметоксифенил)уксусной кислоты (80 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-трифторметоксифенил)-N-пиридин-2-илацетамида (TTP-001176052)(71 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 397 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,58 (м, 4H), 1,73 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 4,70 (с, 1H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,71 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,31 (м, 1H) и 9,25 (ушир., 1H).
Пример 75
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-трифторметоксифенил)уксусную кислоту (448 мг, 70%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(4-трифторметоксифенил)уксусной кислоты (626 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (80 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (85 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 403 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,55 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 4,79 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 10,87 (ушир., 1H).
Пример 76
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-Циклопентилтио-2-(4-трифторметоксифенил)уксусной кислоты (80 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-N-пиридин-2-илацетамида (79 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 397 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,58 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 4,70 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,18 (дд, 2H), 7,47 (дд, 2H), 7,71 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,31 (м, 1H), 9,25 (ушир., 1H).
Пример 77
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-фенил)фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-фенил)фенилуксусную кислоту (406 мг, 65%) получают из метилового эфира 2-бромбифенилуксусной кислоты (610 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (78 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-фенил)фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (69 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 395 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,47-1,66 (м, 4H), 1,72-1,81 (м, 2H), 1,99-2,21 (м, 2H), 3,10-3,22 (p, 1H), 4,83 (с, 1H), 6,99-7,01(м, 1H), 7,41-7,58 (м, 6H), 7,63-7,65 (м, 1H), 7,67-7,77 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 10,42 (ушир., 1H).
Пример 78
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-фенил)фенил-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-фенил)фенилуксусной кислоты (78 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-фенил)фенил-N-пиридин-2-илацетамида (76 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 389 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,53-1,62 (м, 4H), 1,71-1,78 (м, 2H), 2,01-2,12 (м, 2H), 3,08-3,20 (p, 1H), 4,92 (с, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,25-7,58 (м, 6H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,71-7,75 (м, 1H), 7,82-7,86 (м, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 8,33-8,36 (м, 1H), 8,46-8,48 (д, 1H), 10,39 (ушир., 1H).
Пример 79
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-феноксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(4-феноксифенил)уксусную кислоту (459 мг, 70%) получают из метилового эфира 2-бром-(4-феноксифенил)уксусной кислоты (642 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (82 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-феноксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (81 мг, 79%).
+
ЖХ-МС (m/z): 411 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,60 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 4,72 (с, 1H), 6,95-7,12 (м, 5H), 7,34 (т, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,73 (т, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,30 (дд, 1H) и 9,39 (ушир.,1H).
Пример 80
2-Циклопентилсульфанил-2-(4-феноксифенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(4-феноксифенил)уксусной кислоты (82 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(4-феноксифенил)-N-пиридин-2-илацетамида (79 мг, 78%).
+
ЖХ-МС (m/z): 405 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,53-1,56 (м, 4H), 1,72 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 6,99 (м, 4H), 7,14 (м, 2H), 7,29-7,44 (м, 4H), 7,49 (т, 1H), 7,56 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H) и 10,93 (ушир., 1H).
Пример 81
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дифторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(3,4-дифторфенил)уксусную кислоту (316 мг, 58%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты (530 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дифторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (66 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 355 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,50-1,55 (м, 4H), 1,70-1,74 (м, 2H), 1,87-2,02 (м, 2H), 3,03-3,09 (м, 1H), 4,74 (д, 1H), 7,06-7,18 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 9,28 (ушир., 1H).
Пример 82
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дифторфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дифторфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (61 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 349 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,50-1,62 (м, 4H), 1,69-1,80 (м, 2H), 1,87-2,08 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 4,69 (с, 1H), 7,01-7,08 (м, 3H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,72-7,74 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,30-8,32 (м, 1H), 9,88 (ушир., 1H).
Пример 83
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,5-дифторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(3,5-дифторфенил)уксусную кислоту (326 мг, 60%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты (530 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,5-дифторфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (62 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 355 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,55 (м, 4H), 1,71-1,75 (м, 2H), 1,87-2,05 (м, 2H), 3,04-3,09 (м, 1H), 4,75 (д, 1H), 7,08-7,16 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,71-7,74 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 9,66 (ушир., 1H).
Пример 84
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,5-дифторфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты (68 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,5-дифторфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (66 мг, 76%).
+
ЖХ-МС (m/z): 349 (M + H)
Пример 85
2-Циклопентилсульфанил-2-{3,4-(метилендиокси)фенил}-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-{3,4-(метилендиокси)фенил}уксусную кислоту (336 мг, 60%) получают из метилового эфира 3,4-(метилендиокси)миндальной кислоты (420 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-{3,4-(метилендиокси)фенил}-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (59 мг, 65%).
+
ЖХ-МС (m/z): 363 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,46-1,61 (м, 4H), 1,68-1,79 (м, 2H), 1,92-2,34 (м, 2H), 3,05-3,12 (м, 1H), 4,71 (с, 3H), 5,94-5,95 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 10,61 (ушир., 1H).
Пример 86
2-Циклопентилсульфанил-2-{3,4-(метилендиокси)фенил}-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-{3,4-(метилендиокси)фенил}уксусной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-{3,4-(метилендиокси)фенил}-N-пиридин-2-илацетамида (53 мг, 60%).
+
ЖХ-МС (m/z): 357 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,62 (м, 4H), 1,67-1,78 (м, 2H), 1,92-2,08 (м, 2H), 3,06-3,14 (м, 1H), 4,62 (с, 3H), 5,93 (д, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02-7,06 (м, 1H), 7,67-7,71 (т, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 9,17 (с, 1H).
Пример 87
2-Циклопентилсульфанил-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (521 мг, 70%) получают из метилового эфира 2-бром-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (730 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (93 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (93 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 455 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,51-1,64 (м, 4H), 1,69-1,78 (м, 2H), 1,92-2,00 (м, 2H), 3,14-3,22 (p, 1H), 4,91 (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,80 (ушир., 1H), 8,8,10 (с, 1H), 11,12 (ушир., 1H).
Пример 88
2-Циклопентилсульфанил-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (93 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-пиридин-2-илацетамида (90 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 449 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,52-1,60 (м, 4H), 1,64-1,78 (м, 2H), 1,92-1,99 (м, 2H), 3,26-3,32 (м, 1H), 4,92 (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,21-8,33 (дд, 1H), 11,12 (ушир., 1H).
Пример 89
2-Циклопентилсульфанил-2-(3-хлор-4-метокси)фенил-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклопентилтио-2-(3-хлор-4-метоксифенил)уксусную кислоту (421 мг, 70%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3-хлор-4-метоксифенил)уксусной кислоты (588 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (75 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (77 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 383 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,60 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 3,12 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,70 (с, 1H), 6,89 (м, 1H), 7,00 (дд, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,45 (дд, 1H), 9,96 (ушир., 1H).
Пример 90
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илацетамид
2-(Циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (458 мг, 75%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и циклопентантиола (245 мг, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илацетамида (87 мг, 90%).
+
ЖХ-МС (m/z): 387 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48-1,62 (м, 4H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,96-2,05 (м, 2H), 3,08-3,15 (м, 1H), 4,71 (с, 1H), 7,03-7,04 (дд, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (д, 1H) 10,25 (ушир.,1H).
Пример 91
N-(5-Бром-1,3-тиазол-2-ил)-2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)ацетамид
Раствор 2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-амино-5-бромтиазолом (107 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением N-(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)-2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)ацетамида (93 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 467 (M + 2H)
Пример 92
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4-метоксикарбонилметил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
Раствор 2-циклопентилтио-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с метил-2-амино-4-тиазолацетатом (103 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4-метоксикарбонилметил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамида (86 мг, 75%).
+
ЖХ-МС (m/z): 459 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,56 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 3,72 (д, 5H), 4,70 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 10,16 (ушир., 1H).
Пример 93
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4-метиламинокарбонилметил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4-метоксикарбонилметил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (114 мг, 0,25 ммоль) нагревают с 2 н. раствором метиламина в ТГФ (5 мл) в течение 6 час. Данную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (смесь гексан-этилацетат, 1:1) с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4-метиламинокарбонилметил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамида (108, 95%).
+
ЖХ-МС (m/z): 459 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,58 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 2,81 (д, 3H), 3,12 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 4,74 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 7,27 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 10,10 (ушир., 1H).
Пример 94
2-(Циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3,4-тиадиазол-2-илацетамид
Раствор 2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиадиазолом (120 мг, 1,2 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3,4-тиадиазол-2-илацетамида (79 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 389 (M + 2H)
Пример 95
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (84 мг, 88%).
+
ЖХ-МС (m/z): 381 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,52-1,61 (м, 4H), 1,67-1,81 (м, 2H), 1,89-2,10 (м, 2H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,72 (с, 1H), 7,03-7,08 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H), 7,73-7,75 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,31-8,32 (м, 1H), 9,66 (ушир., 1H).
Пример 96
2-Циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-2-илацетамид
Раствор 2-(циклопентилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиримидином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклопентилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-2-илацетамида (81 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 382 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,53-1,57 (м, 4 H), 1,70-1,75 (м, 2H), 1,99-2,04 (м, 2 H), 3,11-3,18 (м, 1H), 4,72 (с, 1H), 7,07-7,09 (т, 1H), 7,39, (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,64 (с, 1H), 8,11-8,13 (дд, 1H), 8,65 (д, 1H), 9,82 (ушир., 1H).
Пример 97
2-Циклогексилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Циклогексилтио-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (458 мг, 75%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и циклогексантиола (278 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклогексилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (72 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 401 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,84-0,87 (м, 1H), 1,09-1,41 (м, 4H), 1,48-2,02 (м, 4H), 2,65-2,78 (м, 1H), 4,87 (с, 1H), 6,98-7,04 (дд, 1H), 7,33-7,35 (дд, 1H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,62-7,67(дд,1H), 11,64 (ушир.,1H).
Пример 98
2-Циклогексилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-циклогексилтио-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-циклогексилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (TTP-00176116) (69 мг, 70%).
+
ЖХ-МС (m/z): 395 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,81-0,89 (м, 1H), 1,24-1,47 (м, 4H), 1,60-2,11 (м, 4H), 2,74-2,81 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,37-7,41 (дд, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,69-7,74 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,31-8,32 (дд, 1H), 9,34 (ушир., 1H).
Пример 99
2-Изопропилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Изопропилтио-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (458 мг, 75%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и изопропантиола (183 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-изопропилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (TTP-00176084) (67 мг, 74%).
+
ЖХ-МС (m/z): 361 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,24-1,27 (дд, 6H), 2,91-3,10 (м, 1H), 4,77 (с, 1H), 7,01-7,03 (м, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,97-7,99 (дд, 1H), 11,24 (ушир.,1H).
Пример 100
2-Изопропилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамид
Раствор 2-изопропилтио-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-изопропилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илацетамида (64 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 355 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,30-1,33 (дд, 6H), 2,97-3,05 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,68-7,73 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 9,31 (ушир., 1H).
Пример 101
2-Аллилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
2-Аллилтио-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (458 мг, 75%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и аллилтиола (178 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (76 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-аллилсульфанил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (72 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 359 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,09-3,25 (м, 2H), 2,91-3,10 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 5,05-5,16 (м, 2H), 5,73-5,82 (м, 1H), 7,05-7,07 (м, 1H), 7,24-7,27 (дд, 1H), 7,38-7,44 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,94-7,97 (дд, 1H), 11,78 (ушир., 1H).
Пример 102
2-(3,4-Дихлорфенил)-2-(изобутилтио)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(2-Метилпропантио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (457 мг, 78%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и 2-метилпропантиола (216 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (73 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенил)-2-(изобутилтио)-N-пиридин-2-илацетамида (69 мг, 88%).
+
ЖХ-МС (m/z): 369 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,96-1,01 (дд, 7H), 1,82-1,89 (м, 1H), 2,49-2,51 (м, 2H), 5,3 (с, 1H), 7,08-7,09 (м, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,30-8,32 (м,1H) 9,19 (ушир., 1H).
Пример 103
2-(3,4-Дихлорфенил)-2-(изобутилтио)-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
Раствор 2-(2-метилпропантио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (73 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенил)-2-(изобутилтио)-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (72 мг, 90%).
+
ЖХ-МС (m/z): 375 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,94 (д, 6H), 1,76 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 4,67 (с, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 11,54 (ушир., 1H).
Пример 104
2-(3,4-Дихлорфенил)-2-[(2-фурилметил)тио]-N-пиридин-2-илацетамид
2-(2-Фуранилметилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (482 мг, 76%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль) и 2-фуранилметилтиола (274 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (79 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2-фурилметил)тио]-N-пиридин-2-илацетамида (80 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 393 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,78 (дд, 2H), 4,56 (с, 1H), 6,24 (дд, 2H), 7,07 (т, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 9,14 (ушир., 1H).
Пример 105
2-(3,4-Дихлорфенил)-2-[(2-фурилметил)тио]-N-1,3-тиазол-2-илацетамид
Раствор 2-(2-фуранилметилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (79 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (60 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2-фурилметил)тио]-N-1,3-тиазол-2-илацетамида (85 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 399 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,78 (дд, 2H), 4,67 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 11,41 (ушир., 1H).
Пример 106
2-(4-Метилфенилтио)-2-фенил)-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Метилфенилтио)-2-фенилуксусную кислоту (310 мг, 60%) получают из метилового эфира α-бромфенилуксусной кислоты (458 мг, 2 ммоль) и 4-метилтиофенола (298 мг, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (57 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-метилфенилтио)-2-фенил-N-пиридин-2-илацетамида (61 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 335 (M + H)
Пример 107
2-(3,4-Дихлорфенил)-2-[(2-фурилметил)тио]-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Хлорфенилтио)-2-(3,4-дихлорфенил)уксусную кислоту (542 мг, 78%) получают из метилового эфира 2-бром-2-(3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (594 мг, 2 ммоль), 4-хлорбензолтиола (347 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом C. Раствор данной кислоты (87 г, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2-фурилметил)тио]-N-пиридин-2-илацетамида (85 мг, 80%).
+
ЖХ-МС (m/z): 423 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,88 (с, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,24-7,27 (м, 3H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,27-8,29 (дд, 1H), 8,98 (ушир., 1H).
Пример 108
2-[(4-Фторфенил)тио]-N-пиридин-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
2-(4-Фторфенилтио)-2-(4-трифторметилфенил)уксусную кислоту (760 мг, 92%) получают из метилового эфира 2-гидрокси-2-(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (860 мг, 2,5 ммоль) и 4-фторбензолтиола (308 мг, 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (165 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-[(4-Фторфенил)тио]-N-пиридин-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (0,12 г, 59%) в виде твердого вещества.
+
ЖХ-МС (m/z): 408 (M + 2H)
Пример 109
2-[(4-Фторфенил)тио]-N-1,3-тиазол-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Раствор 2-(4-фторфенилтио)-2-(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (165 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (500 мг, 0,5 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-[(4-фторфенил)тио]-N-1,3-тиазол-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (93 мг, 45%) в виде твердого вещества.
+
ЖХ-МС (m/z): 414 (M + 2H)
Пример 110
2-[(4-Метилфенил)тио]-N-1,3-тиазол-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Раствор 2-(4-метилфенилтио)-2-(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (160 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (0,50 г, 0,50 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-[(4-метилфенил)тио]-N-1,3-тиазол-2-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (94 мг, 45%).
+
ЖХ-МС (m/z): 410 (M + 2H)
Пример 111
2-(4-Фторфенил)-2-[(4-фторфенил)тио]-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Фторфенилтио)-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (400 мг, 75%) получают из метилового эфира 2-гидрокси-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (368 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензолтиола (307 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (66 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-фторфенил)-2-[(4-фторфенил)тио]-N-пиридин-2-илацетамида (73 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 357 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,91 (с, 1H), 6,95-7,08 (м, 5H), 7,37-7,42 (м, 4H), 7,70 (м, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,94 (ушир., 1H).
Пример 112
2-(4-Бромфенил)-2-[(4-фторфенил)тио]-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Фторфенилтио)-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (593 мг, 87%) получают из метилового эфира 2-гидрокси-2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (490 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензолтиола (307 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (85 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенил)-2-[(4-фторфенил)тио]-N-пиридин-2-илацетамида (88 мг, 85%).
+
ЖХ-МС (m/z): 419 (M + 2H)
Пример 113
2-(4-Бромфенил)-2-[(4-метилфенил)тио]-N-пиридин-2-илацетамид
2-(4-Метилфенилтио)-2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (559 мг, 83%) получают из метилового эфира 2-гидрокси-2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (490 мг, 2 ммоль) и 4-метилбензолтиола (298 мг 2,4 ммоль) в соответствии с общим способом D. Раствор данной кислоты (84 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (56 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общим способом E с получением 2-(4-бромфенил)-2-[(4-метилфенил)тио]-N-пиридин-2-илацетамида (85 мг, 82%).
+
ЖХ-МС (m/z): 414 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,29 (с, 3H), 4,90 (с, 1H), 7,05 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,31 (д, 4H), 7,46 (д, 2H), 7,68 (т, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 9,11 (ушир., 1H).
Пример 114
N-[1-(4-Хлорфенил)циклопентил]-N'-1,3-тиазол-2-илмочевина
В соответствии с общим способом H 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентанкарбоновую кислоту (112 мг, 0,5 ммоль) превращают в соответствующий хлорид кислоты, который в свою очередь дает 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентилизоцианат. Данный изоцианат подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (100 мг, 1,0 ммоль) с получением N-[1-(4-хлорфенил)циклопентил]-N'-1,3-тиазол-2-илмочевины (115 мг, 72%).
+
ЖХ-МС (m/z): 322 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,83 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 6,78 (д, 1H), 7,25-7,36 (м, 5H), 10,00 (ушир., 2H).
Пример 115
N-[1-(4-Хлорфенил)циклопентил]-N'-пиридин-2-илмочевина
В соответствии с общим способом H 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентанкарбоновую кислоту (112 мг, 0,5 ммоль) превращают в соответствующий хлорид кислоты, который в свою очередь дает 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентилизоцианат. Данный изоцианат подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (94 мг, 1,0 ммоль) с получением N-[1-(4-хлорфенил)циклопентил]-N'-пиридин-2-илмочевины (108 мг, 68%).
+
ЖХ-МС (m/z): 316 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,80-1,92 (м, 4H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,36-2,40 (м, 2H), 6,32 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,87 (ушир., 1H), 9,94 (ушир., 1H).
Пример 116
N-[1-(4-Хлорфенил)циклогексил]-N'-1,3-тиазол-2-илмочевина
В соответствии с общим способом H 1-(4-хлорфенил)-1-циклогексанкарбоновую кислоту (119 мг, 0,5 ммоль) превращают в соответствующий хлорид кислоты, который в свою очередь дает 1-(4-хлорфенил)-1-циклогексилизоцианат. Данный изоцианат подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом (100 мг, 1,0 ммоль) с получением N-[1-(4-хлорфенил)циклогексил]-N'-1,3-тиазол-2-илмочевины (104 мг, 62%).
+
ЖХ-МС (m/z): 336 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,28 (м, 1H), 1,57-1,76 (м, 7H), 2,26 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 7,24-7,34 (м, 5H), 10,00 (ушир., 2H).
Пример 117
N-[1-(4-Хлорфенил)циклогексил]-N'-пиридин-2-илмочевина
В соответствии с общим способом H 1-(4-хлорфенил)-1-циклогексанкарбоновую кислоту (119 мг, 0,5 ммоль) превращают в соответствующий хлорид кислоты, который в свою очередь дает 1-(4-хлорфенил)-1-циклогексилизоцианат. Данный изоцианат подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином (94 мг, 1,0 ммоль) с получением N-[1-(4-хлорфенил)циклогексил]-N'-пиридин-2-илмочевины (106 мг, 65%).
+
ЖХ-МС (m/z): 330 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,27 (м, 1H), 1,67-1,80 (м, 7H), 2,38 (м, 2H), 6,30 (ушир., 1H), 6,87 (м, 1H), 7,25-7,41 (м, 4H), 7,51 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,40 (ушир., 1H), 10,09 (ушир., 1H).
Пример 118
1-(3-Бензилоксифенил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3-Бензилоксифенил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (27 мг, 70,9%) получают из (3-бензилоксифенил)-1-изобутиламина (25 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 382 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,00 (д, 6H), 2,21 (д, 2H), 2,36 (с, 2H), 3,02 (м, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,57 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,23 (ушир., 1H).
Пример 119
1-(3,4-Дихлорфенил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорфенил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (24 мг, 70%) получают из (3,4-дихлорфенил)-изобутиламина (20 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 344 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,97 (д, 6H), 1,85 (м, 1H), 3,59 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,42 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 8,80 (ушир., 1H).
Пример 120
1-(4-Фторфенил)-1-н-пентил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(4-Фторфенил)-1-н-пентил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (24 мг, 74,9%) получают из (4-фторфенил)-н-пентиламина (18 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 308 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,87 (т, 3H), 1,30 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 3,71 (т, 2H), 6,87 (д, 1H), 7,24 (м, 4H), 7,29 (д, 1H), 7,60 (ушир., 1H).
Пример 121
1-(3,4-Метилендиоксибензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Метилендиоксибензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (29 мг, 66,5%) получают из N-(3,4-метилендиоксибензил)-N-(3,4-дихлорбензил)амина (30 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 436 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,43 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 5,96 (с, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,40 (д, 2H), 8,38 (д, 1H), 9,73 (ушир., 1H).
Пример 122
1-(4-Фторфенил)-1-циклопентил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(4-Фторфенил)-1-циклопентил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (19 мг, 62,2%) получают из 4-фторфенилциклопентиламина (18 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 306 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,25 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 4,85 (p, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,67 (ушир., 1H), 8,18 (д, 1H).
Пример 123
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-[этил-(2-тиофен)]-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-[2-(2-тиенил)этил]-3-(тиазол-2-ил)мочевину (33 мг, 80,3%) получают из 3,4-дихлорбензил-[2-(2-тиенил)этил]амина (28 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 412 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,10 (т, 2H), 3,62 (т, 2H), 4,45 (с, 2H), 6,84 (дд, 2H), 6,94 (м, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 9,74 (ушир., 1H).
Пример 124
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (26 мг, 72,2%) получают из 3,4-дихлорбензилизобутиламина (23 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 358 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,92 (д, 6H), 2,03 (м, 1H), 3,11 (д, 2H), 4,59 (с, 2H), 6,88 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,41 (д, 1H), 8,66 (ушир., 1H).
Пример 125
1-(4-Фторфенил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(4-Фторфенил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (20 мг, 60%) получают из циклогексилметил-4-фторфениламина (21 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 334 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,06 (м, 2H), 1,17 (м, 4H), 1,52 (м, 1H), 1,71 (м, 4H), 3,59 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,24-7,31 (м, 4H), 7,64 (ушир., 1H).
Пример 126
1-(3-Хлорфенэтил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3-Хлорфенэтил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (22 мг, 65,3%) получают из (3-хлорфенилэтил)изобутиламина (20 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 338 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,92 (д, 6H), 1,99 (м, 1H), 2,90 (т, 2H), 3,02 (д, 2H), 3,56 (т, 2H), 6,87 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 8,31 (ушир., 1H).
Пример 127
1-(2-Этоксибензил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(2-Этоксибензил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (23 мг, 69%) получают из (2-этоксифенил)изобутиламина (20 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 320 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,94 (д, 6H), 1,48 (т, 3H), 2,11 (м, 1H), 3,28 (д, 2H), 4,17 (кв., 2H), 4,53 (с, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,92 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 8,76 (ушир., 1H).
Пример 128
1-(4-Фторфенил)-1-(4-тетрагидротиопиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(4-Фторфенил)-1-(4-тетрагидротиапиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (25 мг, 73,7%) получают из 4-фторфенил-4-тетрагидротиапираниламина (21 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 338 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,49 (м, 2H), 2,20 (д, 2H), 2,65 (д, 2H), 2,84 (2H), 4,51 (м, 1H), 6,86 (д, 1H), 7,19 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,46 (ушир., 1H).
Пример 129
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (30 мг, 75,6%) получают из N-(3,4-дихлорбензил)-N-(циклогексилметил)амина (26 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 398 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,92 (м, 2H), 1,16-1,23 (м, 3H), 1,69-1,74 (м, 6H), 3,11 (д, 2H), 4,58 (с, 2H), 6,88 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,32 (с, 1H), 8,58 (ушир., 1H).
Пример 130
1-(3-Метилпиридин)-1-(циклогексилметил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3-Пиридинилметил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (26 мг, 78,8%) получают из N-(3-пиридинилметил)-N-(циклогексилметил)амина (20 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 331 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,25 (м, 4H), 1,56 (м, 6H), 1,74 (м, 1H), 2,17 (д, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 9,45 (ушир., 1H).
Пример 131
1-(2-Этоксибензил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(2-Этоксибензил)-1-циклогексилметил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (29 мг, 77,7%) получают из N-(2-этоксибензил)-N-(циклогексилметил)амина (24 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 374 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,98 (м, 2H), 1,16-1,26 (м, 2H), 1,49 (т, 3H), 1,64 (м, 1H), 1,68-1,84 (м, 6H), 3,28 (д, 2H), 4,14 (кв., 2H), 4,53 (с, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,29 (д, 2H), 8,82 (ушир., 1H).
Пример 132
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-циклопентил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-циклопентил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (25 мг, 67,8%) получают из N-(3,4-дихлорбензил)-N-циклопентиламина (24 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 370 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,29 (м, 2H), 1,48-166 (м, 4H), 1,92 (м, 2H), 3,12 (м, 1H), 4,48 (с, 2H), 6,87 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 8,76 (ушир., 1H).
Пример 133
1-(2-Этоксибензил)-1-циклопентил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(2-Этоксибензил)-1-циклопентил-3-(тиазол-2-ил)мочевину (26 мг, 75,3%) получают из N-(2-этоксибензил)-N-циклопентиламина (21 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 346 (M + H)
Пример 134
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-(4-тетрагидропиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-(4-тетрагидропиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (31 мг, 80,5%) получают из N-(3,4-дихлорбензил)-N-(4-тетрагидропиранил)амина (25 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 386 (M + H)
Пример 135
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-(4-тетрагидротиапиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3,4-Дихлорбензил)-1-(4-тетрагидротиапиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (33 мг, 82,3%) получают из N-(3,4-дихлорбензил)-N-(4-тетрагидротиапиранил)амина (28 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 402 (M + H)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,25 (м, 2H), 1,74 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 6,85 (д, 1H), 7,07 (дд, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 8,45 (ушир., 1H).
Пример 136
1-(3-Хлорфенэтил)-1-(4-тетрагидротиапиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(3-Хлорфенэтил)-1-(4-тетрагидротиапиранил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (25 мг, 65,3%) получают из N-(3-хлорфенэтил)-N-(4-тетрагидротиапиранил)амина (26 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 382 (M + 1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,24 (м, 2H), 1,87 (т, 2H), 2,63-2,75 (м, 4H), 2,89 (т, 2H), 3,47 (т, 2H), 4,08 (м, 1H), 6,87 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 9,14 (ушир., 1H).
Пример 137
1-(4-Фторфенил)-1-изобутил-3-(тиазол-2-ил)мочевина
1-(4-Фторфенил)-1-(изобутил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (19 мг, 64,8%) получают из N-(4-фторфенил)-N-изобутиламина (16 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общим способом X с получением указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ-МС (m/z): 294 (M + 1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,96 (д, 6H), 2,82 (м, 1H), 4,13 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 8,28 (ушир., 1H).
Пример 138
2-Циклопентил-1-(3,4-дихлорфенил)этилпиридин-2-илкарбамат
К раствору циклопентилуксусной кислоты (0,64 г, 5,00 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,80 г, 5,00 ммоль) и триэтиламин (0,696 мг, 5,00 ммоль). Смесь перемешивают при комн. темп. в течение 5 мин. К раствору добавляют DCC (1,03 г, 5,00 ммоль). Через 3 час раствор концентрируют в вакууме, остаток суспендируют в минимальном количестве ацетона и нерастворимое белое твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают досуха. Хроматография на силикагеле с применением смеси гексан-этилацетат (от 95:5 до 70:30) в качестве элюента дала N,O-диметилциклопентиламид (0,72 г, 84,2%) в виде белого твердого вещества.
+
ЖХ-МС (m/z): 172 (M + 1)
Металлический магний (0,073 г, 3,00 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывают 1-бром-3,4-дихлорбензолом (0,565 мг, 2,50 ммоль). Добавляют каталитическое количество йода (0,005 г) и раствор перемешивают при комн. темп. до исчезновения оранжевой окраски. К реакционной смеси добавляют N,O-диметилциклопентиламид (0,43 г, 2,50 ммоль). Через 4 час смесь подвергают водной обработке. Концентрирование в вакууме дало 1-(3,4-дихлорфенил)-2-циклопентилэтанол (0,613 г, 94,5%) в виде масла.
1-(3,4-Дихлорфенил)-2-циклопентилэтанол (0,259 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывают TEA (0,2 мл, 1,50 ммоль) и фосгеном (0,75 мл, 1,50 ммоль в 20% толуоле) при -20°С. Через 3 час избыток фосгена и триэтиламина удаляют в вакууме с получением желаемого продукта 1-(3,4-дихлорфенил)-2-циклопентилэтилхлорформиата (0,25 г, 77,6%) в виде масла.
К раствору 1-(3,4-дихлорфенил)-2-циклопентилэтилхлорформиата (0,16 г, 0,50 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют DIEA (0,17 мл, 1,0 ммоль) и 2-аминопиридин (0,047 г, 0,5 ммоль). Смесь подвергают водной обработке. Концентрирование в вакууме дает 2-циклопентил-1-(3,4-дихлорфенил)этилпиридин-2-илкарбамат (0,153 г, 80,9%) в виде масла.
+
ЖХ-МС (m/z): 379 (M + 1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,12-1,24 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,76-1,83 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 5,62 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 9,46 (ушир., 1H).
Пример 139
2-Циклопентил-1-(3,4-дихлорфенил)этил-1,3-тиазол-2-илкарбамат
1-(3,4-Дихлорфенил)-2-циклопентилэтилхлорформиат (0,16 г, 0,50 ммоль) синтезируют из 1-(3,4-дихлорфенил)-2-циклопентилэтанола в соответствии с общим способом T. Хлорформиат подвергают обработке по общему способу U с применением 2-аминотиазола с получением 2-циклопентил-1-(3,4-дихлорфенил)этил-1,3-тиазол-2-илкарбамата (0,175 г, 90,9%) в виде масла.
+
ЖХ-МС (m/z): 385 (M + 1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,94-1,12 (м, 2H), 1,46-1,60 (м, 6H), 1,70-1,82 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 4,64 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,54 (дд, 1H), 9,62 (ушир., 1H).
Пример 140
(2-[3-Циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропиониламино]- тиазол-4-ил)уксусная кислота
Стадия A:
Получение 2-бром-3-циклогексилпропионилхлорида
4
2
2
3-Хлоргексилпропионовую кислоту (14,9 г, 95,7 ммоль) растворяли в CCl (15 мл), добавляли SOCl (27,6 мл, 382,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и последовательно добавляли тонко измельченный N-бромсукцинимид (20,4 г, 114,8 ммоль), затем еще CCl (75 мл) и, наконец, 15 капель 48% бромистого водорода. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 10 мин и затем при 85°С до окрашивания реакционной смеси в светло-желтый цвет (около 2 часов).
4
Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и растворитель и избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении. Остаток фильтровали с отсосом и твердое вещество промывали CCl (2x30мл). Растворитель удаляли и остаток дистиллировали с применением колонки малого размера с получением масла.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 4,43 (т, 1H); 1,85 (м, 2H); 1,65 (м, 5H); 1,36 (м, 1H); 1,14 (м, 3H); 0,92 (м, 2H).
Стадия B:
Получение этилового эфира [2-(2-бром-3-циклогексилпропиониламино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты
Указанный выше 2-бром-3-циклогексилпропионилхлорид (1,0 г, 3,94 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл), добавляли этил 2-амино-4-тиазолацетат (1,5 г, 7,9 ммоль) и оставляли на ночь. Добавляли еще ТГФ (20 мл) и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме с получением окрашенного в желтый цвет масла.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): Отобранные данные δ 12,59 (с, 1H); 7,07 (с, 1H); 4,71 (т, 3H); 4,09 (т, 2H); 3,70 (с, 2H); 1,18 (т, 3H).
t
ВЭЖХ-МС (способ B): m/z = 405 (M+1); R = 4,61 мин.
Стадия C:
Получение этилового эфира [2-(3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропиониламино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты
Указанный выше этиловый эфир [2-(2-бром-3-циклогексилпропиониламино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты (0,3 г, 0,74 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли карбонат калия (0,51 г, 3,72 ммоль) и 4-метоксифенол (0,28 г, 2,23 ммоль), оставляли в течение приблизительно 15 мин при 50°С, после чего реакционную смесь оставляли на ночь при 75°С. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл), который в свою очередь промывали водой (3x15 мл).
3
3
Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла, которое очищали на Waters Deltprep 4000 (20→90% CHCN 40 мин, 20 мл/мин, Rt=35 мин. Растворитель A = вода, растворитель B = CHCN, растворитель C = смесь 0,5% ТФУ/вода).
t
ВЭЖХ-МС (способ B): m/z = 447 (M+1); R = 4,92 мин.
Стадия D:
Упомянутый выше этиловый эфир [2-(3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропиониламино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты (0,05 г, 0,11 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл), добавляли NaOH (1 н., 1 мл) и реакционную смесь оставляли на 2 часа. Растворитель выпаривали в вакууме, добавляли воду (5 мл) и pH доводили 1 н. HCl до кислой реакции. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): Отобранные данные 12,51 (с, 1H); 12,41(с, 1H); 6,98 (с, 1H); 6,84 (с, 4H); 4,85 (м, 1H); 3,67 (с, 3H); 3,60 (с, 2H);
t
ВЭЖХ-МС (способ B): m/z = 419 (M+1); R = 4,74 мин.
Пример 141
1-Циклопентилметил-1-(3,4-дихлорфенил)-3-тиазол-2-илмочевина
t
3,4-Дихлоранилин (16,1 г, 100 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (200 мл) в круглодонном сосуде и затем к раствору добавляют циклопентилкарбоксиальдегид (9,81 г, 100 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин при комн. темп. К реакционной смеси добавляют молекулярное сито (4 г, 4 Å), после чего добавляют триацетоксиборгидрид натрия (21,1 г, 200 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение 12 час. Реакционную смесь затем фильтруют через силикагель, промывают насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-циклопентилметил-3,4-дихлоранилина (23,8 г, 98,7 %) в виде масла (ЖХ-МС: m/z = 245 (M+1), R = 2,92 мин).
N-Циклопентилметил-3,4-дихлоранилин (1,21 г, 5,00 ммоль) растворяют в безводном ДХМ (25 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (1,4 мл, 10,0 ммоль). Затем при -20°С добавляют трифосген (2,97 г, 10,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают и дают ей нагреться до 25°С в течение 3 час. К реакционной смеси добавляют нагретый до комн. темп. 2-аминотиазол (0,50 г, 5,0 ммоль) и перемешивают в течение 12 час. После расходования исходного вещества, отслеживаемого с помощью ТСХ и ЖХ-МС, смесь промывают водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1-циклопентилметил-1-(3,4-дихлорфенил)-3-тиазол-2-илмочевины (1,42 г, 76,5 %) в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
ЖХ-МС: m/z = 371 (M+1)
Пример 142
1-Циклопентил-1-(3,4-дихлорфенил)-3-тиазол-2-илмочевина
К перемешиваемому раствору 3,4-дихлоранилина (1,62 г, 10 ммоль), циклопентанона (1,80 мл, 20,0 ммоль) и уксусной кислоты (3,4 мл, 60,0 ммоль) в 75 мл 1,2-дихлорэтана по каплям добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5,3 г, 25,0 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 48 час при 25°С. Реакционную смесь подвергают водной обработке водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют в вакууме с получением N-циклопентил-3,4-дихлоранилина, который применяют без дополнительной очистки.
К раствору N-циклопентил-3,4-дихлоранилина (230 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ добавляют карбонилдиимидазол (178 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 час при 25°С, после чего добавляют 2-аминотиазол (100 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 16 час при 25°С. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-циклопентил-1-(3,4-дихлорфенил)-3-тиазол-2-илмочевины в виде твердого вещества (30 мг, выход 10%).
+
ЖХ-МС: m/z = 379 (M+1)
Пример 143
1-(3,4-дихлорфенил)-1-пропил-3-тиазол-2-илмочевина
2-Аминотиазол (5,0 г, 50,0 ммоль) растворяют в DCE (20 мл), после чего к раствору добавляют 2-(4-формил-3-метоксифенокси)этилполистирол на твердой основе (6,9 г, 10,0 ммоль, нагрузка: 1,46 ммоль/г) и перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют уксусную кислоту (2,1 мл, 5,0 ммоль), после чего добавляют триацетоксиборгидрид натрия (10,56 г, 50,0 ммоль). Смесь со смолой перемешивают при комн. темп. в течение 16 час, после чего промывают тремя сменами ДМФА/метанол/ДХМ. Затем смолу сушат в вакууме с получением 2-аминотиазола на твердой основе.
Соответствующее указанное выше исходное вещество на твердой основе 2-амино-тиазоил-N-2-(3-метоксибензилокси)этилполистирол (5,0 г, 7,3 ммоль) обрабатывают трифосгеном (5,30 г, 17,8 ммоль) в присутствии ДХМ (25 мл) и диизопропилэтиламином (7,63 мл, 43,8 ммоль). После этого продукт на твердой основе промывают ДХМ. Затем смолу сушат в вакууме с получением соответствующего карбамилхлорида N[2-(3-метоксибензилокси)этилполистирол-2-аминотиазоилхлорида.
Соответствующую карбамилхлоридную смолу (1,0 г, 1,46 ммоль) обрабатывают 3,4-дихлоранилином (1,17 г, 7,30 ммоль) в присутствии DCE (25 мл) и диизопропилэтиламина (2,24 мл, 14,6 ммоль). Продукт на твердой основе затем промывают тремя сменами ДМФА/метанол/ДХМ, сушат в вакууме с получением соответствующей мочевины N[2-(3-метоксибензилокси)этилполистирол-2-аминотиазоил-N'-3,4-дихлорфенилмочевины.
К соответствующей мочевине (N[2-(3-метоксибензилокси)этилполистирол-2-аминотиазоил-3,4-дихлорфенилмочевине) (0,117 г, 0,73 ммоль)добавляют трет-бутоксид калия (3,65 мл, 3,65 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Смесь смолы перемешивают в течение 1 час при комн. темп., после чего к смеси смолы добавляют 1-бромпропан (0,332 мл, 3,65 ммоль) и перемешивают в течение 16 час. Продукт на твердой основе затем промывают тремя сменами ДМФА/метанол/ДХМ, сушат в вакууме с получением соответствующей пропилированной мочевины N[2-(3-метоксибензилокси)этилполистирол-2-аминотиазоил, -N'-(3,4-дихлорфенил), N'-пропилмочевины.
Соответствующую указанную выше мочевину затем обрабатывают ТФУ (5 мл, 5% раствор в ДХМ) для отщепления твердой основы с получением указанного в заголовке соединения 1-(3,4-дихлорфенил)-1-пропил-3-тиазол-2-илмочевины (0,163 г, 67,9%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
ЖХ-МС: m/z = 331 (M+1)
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Анализ активности глюкокиназы (I)
2
8
2
2
2
88
E.coli
Активность глюкокиназы тестируют спектрометрически в сочетании с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой для определения активации глюкокиназы соединением. Конечная среда для тестирования содержит 50 мМ Hepes, pH 7,1, 50 мМ KCl, 5 мМ MgCl, 2 мМ дитиотреитол, 0,6 мМ НАДФ, 1 мМ АТФ, 0,195 мкМ G-6-P дегидрогеназы (от Sigma), 15 нМ рекомбинантной глюкокиназы человека. Глюкокиназа представляет собой глюкокиназу печени человека, укороченную с N-конца N-концевым His-tag ((His)-VEQILA……Q466) и экспрессируемую в E.coli в виде растворимого белка с ферментативной активностью, сопоставимой с экстрагированной из печени GK. Данная глюкокиназа представляет собой минорный сплайсинговый вариант печени человека (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. , 7294-7297 (1991). Как указано, ген укорочен с N-конца и содержит His-tag ((His8)-VEQILA……Q466) в соответствии со стандартной процедурой. Укороченная форма представляет собой варианты и печеночной, и панкреатической GK, аминокислотная последовательность которых полностью консервативна после первых 15 N-концевых аминокислот. Белок экспрессируется в виде растворимого белка в  BL21 DE3 под контролем промотора T7. Ферментативная активность меченной His укороченной с N-конца рекомбинантной глюкокиназы сопоставима с таковой экстрагированной из печени GK. Очистку меченной His глюкокиназы человека (hGK) производят следующим образом: осадок клеток E.coli из 50 мл культуры ресуспендируют в 5 мл буфера A для экстракции (25 мМ Hepes, pH 8,0, 1 мМ MgCl, 150 мМ NaCl, 2 мМ меркаптоэтанол) с добавлением 0,25 мг/мл лизоцима и 50 мкг/мл азида натрия. Через 5 минут при комнатной температуре добавляют 5 мл буфера для экстракции B (1,5 М NaCl, 100 мМ CaCl, 100 мМ MgCl, 0,02 мг/мл ДНКазы 1, таблетку ингибитора протеазы: 1 таблетка на 20 мл буфера). Экстракт затем центрифугируют при 15000g в течение 30 минут. Полученный супернатант наносят на 1 мл колонку для хелатирующей металл аффинной хроматографии
2+
2
(MCAC), уравновешенную Ni. Колонку промывают 2 объемами буфера A, содержащего 20 мМ имидазола и связанную меченную his hGK затем элюируют с помощью 20-минутного градиента имидазола от 20 до 500 мМ в буфере A. Фракции анализируют с помощью электрофореза в геле с ДДС-Na и объединяют фракции, содержащие hGK (м.м.: 52 кДа). Наконец, для конечной очистки и замены буфера применяют стадию гель-фильтрации. Содержащие hGK фракции наносят на колонку для гель-фильтрации Superdex 75 (16/60) и элюируют буфером B (25 мМ Hepes, pH 8,0, 1 мМ MgCl, 150 мМ NaCl, 1 мМ дитиотреитол). Очищенную hGK анализируют с помощью электрофореза в геле с ДДС-Na и масс-спектрометрии MALDI, и, наконец, перед замораживанием добавляют 20% глицерин. Выход из 50 мл культуры E.coli обычно составляет приблизительно 2-3 мг hGK с чистотой >90%.
Тестируемое соединение добавляют в лунку в ДМСО в конечной концентрации
2,5% в количестве, достаточном для получения желаемой концентрации соединения, например 50 мкМ. Реакцию инициируют добавлением глюкозы в конечной концентрации 2 мМ. Для анализа используют 96-луночный УФ-планшет, и используемый конечный объем тестирования составляет 200 мкл/лунку. Планшет инкубируют при 25°С в течение 5 мин и кинетику измеряют при 340 нм в SpectraMax каждые 30 секунд на протяжении 5 минут. Результаты для каждого соединения выражают в виде кратности активации активности глюкокиназы по отношению к активации глюкокиназного фермента в тесте без соединения после вычитания «бленка», измеренного в отсутствие фермента глюкокиназы и соединения. Соединения каждого из примеров проявляют активирующее действие на глюкокиназу в данном тесте. Соединение, которое при концентрации, равной или ниже 30 мкМ, обеспечивает активность глюкокиназы в 1,3 раза более высокую по сравнению с результатом анализа в отсутствие соединения, считается активатором глюкокиназы.
Хотя изобретение было описано и иллюстрировано со ссылкой на его определенные предпочтительные осуществления, специалисты в данной области техники должны понимать, что в нем могут быть сделаны различные изменения, модификации и замены без выхода за пределы духа и объема настоящего изобретения. Например, вследствие вариаций в чувствительности подвергаемого лечению заболевания(заболеваний) млекопитающего, определяемого недостаточностью глюкокиназы, могут быть применимы эффективные дозы, отличные от предпочтительных доз, установленных здесь выше. Аналогичным образом наблюдаемые специфические фармакологические ответы могут варьировать в зависимости от конкретного выбранного активного соединения или от того, имеются ли фармацевтические носители, а также от типа препарата и используемого способа введения, и такие ожидаемые вариации или различия в результатах рассматриваются в соответствии с целями и практическим применением настоящего изобретения.