Цитокиновая регуляция метаболизма костной ткани

Статья поступила в редакцию 17.04.2012 г.

ЦИТОКИНОВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ

CYTOKINE REGULATION OF BONE TISSUE METABOLISM

Коршунова Е.Ю. Дмитриева Л.А. Лебедев В.Ф.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр реконструктивной и восстановительной

хирургии»,

Иркутский государственный медицинский университет,

г. Иркутск, Россия

Korshunova E.Y. Dmitrieva L.A. Lebedev V.F.

Scientific Center of Reconstructive Surgery,

Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia

Клетки иммунной системы посредством синтезируемых ими цитокинов активно влияют на метаболизм костной ткани и способствуют поддержанию ее физиологического гомеостаза. Иммуноциты могут как усиливать процессы костной резорбции, так и оказывать антиостеокластогенное действие. Изменения цитокинового профиля при дисфункциях иммунной системы могут опосредовать нарушения остеоформирующего и резорб-тивного компонентов остеообмена.

Цель исследования - представить фактический материал о регулирующем влиянии цитокинов на функцию хондроцитов, остеобластов/остео-цитов и остеокластов, постоянно участвующих в процессах моделирования и ремоделирования костной ткани.

Выводы. Таким образом, можно утверждать, что существуют комплексные регуляторные взаимодействия между клетками костного дифферона и всей цитокиновой системой. Клетки иммунной системы, посредством синтезируемых медиаторов, могут как усиливать процессы костной резорбции, так и оказывать антиостеокластогенное действие. Изменения цитокинового профиля при дисфункциях иммунной системы могут опосредовать нарушения остеоформирующего и резорбтивного компонентов остеообмена, что неизбежно отражается на процессах моделирования и ремоделирования костной ткани.

Ключевые слова: цитокины; костная ткань; метаболизм.

By means of produced cytokines the cells of immune system have a profound effect on metabolism in bone tissue and promote maintenance of its physiological homeostasis. Immunocytes can intensify processes of bone resorption as well as make antiosteoclastogenic effect. Changes in cytokine profile in dysfunctions of immune system can cause disorders of osteoforming and resorption components of osteoexchange.

Objective - to presents the actual material of regulating influence of cytokines on the function of chondrocytes, osteoblasts/osteocytes and osteoclasts that constantly take part in the processes of modeling and remodeling of bone tissue.

Conclusion. Therefore, one can claim that some complex regulatory interactions exist between the bone differentiation cells and the whole cytokine system. Through the synthesized mediators the immune cells can intensify the bone resorption processes and make the antiosteoclastogenic effect. Changes in cytokine profile in dysfunctions of immune system can mediate the disorders of bone metabolism that inevitably result in the processes of modeling and remodeling of bone tissue.

Key words: cytokines; bone tissue; metabolism.

В последние годы большое внимание уделяется роли иммунной системы в регуляции метаболизма костной ткани. Клетки иммунной системы могут как усиливать процессы костной резорбции, так и оказывать антиостеокластогенное действие посредством синтезируемых медиаторов.

В настоящее время идентифици-роваш более 30 цитокинов. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции иммунологических реакций в организме. Для цитокинов характерна способность проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням (плейотропизм). Действие их реализуется по сетевому принципу. Четкая структури-

рованность всей цитокиновой системы обеспечивает необходимую последовательность подключения медиаторов, ответственных за различные фазы и ветви защитных механизмов [1]. Параллельно с активационными стимулами включаются и ингибиторные эффекты, жестко контролирующие процесс активации. Развитие дисбаланса в продукции оппозитных цитокинов может отражаться на метаболизме костной ткани, как в физиологических условиях, так и при патологических состояниях [2].

В качестве кофакторов, модулирующих ответ клеток остеокластов и остеобластов на эссенциальные факторы и костимулирующие мембранные молекулы, выступают ци-токины, синтезируемые активированными лимфоцитами, коктейль

из которых и определяет изменения характера метаболизма в костной ткани [33]. Роль активированных лимфоидных клеток и продуцируемых ими медиаторов в патологической деструкции костной ткани изучается достаточно интенсивно. Наиболее пристальное внимание привлекали цитокины с проостео-кластогенной активностью.

Так, показано, что IL-1 (IL-1a и IL-ip) оказывал мощный стимулирующий эффект на резорбтивные процессы in vitro и in vivo, что определялось как прямым действием на остеокласты, так и опосредо-ваной стимуляцией продукции ци-токин-лиганда RANKL (RANKL), направляющего терминальную дифференцировку прекурсоров остеокластов и стимулирующего

резорбтивную активность зрелых остеокластов [25].

Фактор некроза опухолей-а (TNF-а) также оказывал мощное стимулирующее действие на процессы резорбции в костной ткани. Введение TNF-а мышам повышало уровень кальция в сыворотке, усиливало образование зрелых остеокластов и костную резорбцию. Способность TNF-а стимулировать образование остеокластов в смешанной культуре стромальных клеток и остеокластических предшественников зависела от продукции IL-1, индуцируемой TNF-а. TNF-а усиливал синтез RANKL и M-CSF стромальными клетками, Т- и В-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, стимулировал пролиферацию остеокластических прекурсоров в культуре клеток костного мозга [7].

TNF-а увеличивал численность остеокластических предшественников в костном мозге, усиливая экспрессию c-fms, рецептора для M-CSF, а также усиливал экспрессию RANK и костимулирующей молекулы PIR-A [34]. Таким образом, TNF-а, обладая прямым и опосредованным активирующим действием на остеокластогенез, повышает чувствительность клеток остеокла-стической линии различного рода проостеокластогенным факторам, выступая в качестве, как промотора, так и аддитивного кофактора резорбтивного компонента костного метаболизма. TNF-а также ин-гибировал дифференцировку остеобластов и формирование костной ткани, индуцированных костными морфогенетическими белками (BMPs). Учитывая, что TNF-а синтезируется в больших количествах всеми клетками иммунной системы в ответ на все без исключения стимулы, индуцирует и усиливает продукцию других медиаторов воспаления, становится понятным, почему акцентируется внимание на анти-TNF-терапии в контроле патологической костной резорбции.

IL-6 синтезируется стромальны-ми, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, остеобластами после стимуляции IL-1 и TNF-а, оказывает воздействие на пролиферацию и дифференцировку различных клеток, в частности ре-

№ 3 [сентябрь]

гулирует дифференцировку остеокластических прекурсоров в зрелые остеокласты [23]. С ^-6 связывают избыточную резорбцию костей и костную патологию при болезни Паджета [3], фиброзной дисплазии [14], болезни Гордона-Стаута [10], гиперкальциемии при опухолях и миеломной болезни [12, 24].

ГЬ-7, синтезируемый стромальны-ми клетками центральных органов иммуногенеза, играет незаменимую роль в обеспечении дифференци-ровки Т- и В-лимфоцитов. Однако природа действия ^-7 на клетки костного дифферона не уточнена в связи с разнонаправленным действием на различные клетки-мишени. Системное введение ^-7 приводило к увеличению образования остеокластов опосредованно через усиление синтеза цитокинов Т-лим-фоцитами [37]. Данный эффект не отмечался при введении ^-7 мышам с дефицитом Т-клеток.

Генетические исследования ова-риоэктомированных мышей с осте-опоретическим фенотипом выявили гиперэкспрессию генов ^-7, ^-12, рецепторов к ^-7 и TNF-a, что отражало роль избыточного синтеза данных цитокинов в развитии осте-опороза [11]. Авторы также выявили депрессию генов трансформирующего фактора роста-р (ТФР-р) и проколлагена I и VI типов, что свидетельствовало не только об активации остеокластов, но и депрессии остеоформирования. Усиленное образование прекурсоров остеокластов при внесении ^-7 выявлялось и в культуре клеток костного мозга.

Выявлено усиление пролиферации ранних тимоцитов и связь повышенного уровня ^-7 с дефицитом эстрогенов и сопутствующим снижением костной массы у ова-риоэктомированных мышей, при этом резорбция костной ткани снижалась при введении мышам моно-клональных антител к ^-7 [15]. Показано, что эстрогены действуют на плотность костей опосредованно через Т-лимфоциты [21, 28]. Данные исследования позволяют проследить связь изменений в иммунной системе с эндокринным фоном, в частности, влиянием половых гормонов, и акцентировать внимание на том, что одним из важных

^ 83

патогенетических звеньев нарушения костного метаболизма при эндокринных дисфункциях являются изменения функционального состояния иммуноцитов.

Активированные Т-хелперы синтезируют гранулоцитарно-макрофа-гальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и IL-3, которые выступают в качестве медиаторов, стимулирующих дифференцировку лимфоидных и миелоидных предшественников, а также усиливают экспансию прекурсоров остеокластов в костной ткани и способствуют мобилизации гемопоэтических клеток предшественников из костного мозга в циркуляцию и увеличению количества циркулирующих предшественников остеокластов [22]. Избыточная продукция данных медиаторов при некоторых патологических состояниях, в частности при миеломной болезни, овариоэктомиии, не только опосредует повышенную костную резорбцию, но и ослабляет образование костной ткани за счет подавления функции остеобластов и продукции ими костных морфогенетических белков [13, 26].

Проостеокластогенными потенциями обладает ГЬ-11, который синтезируется клетками костной ткани в ответ на различные стимуляторы костной резорбции. Есть предположение, что ИЛ-11 необходим для нормального течения процессов ре-моделирования костей, поскольку у мышей с дефектом рецепторов к ^-11 масса трабекул увеличена за счет недостатка резорбтивного компонента [19].

Выявлен новый цитокин SOFAT (секретируемый остеокластогенный фактор активированных Т-лимфо-цитов), усиливающий продукцию ^-6 остеобластами и образование функционально активных остеокластов [30]. Авторы полагают, что SOFAT играет роль в нарушении обмена костной ткани при ревматоидном артрите, периодонтите и дефиците эстрогенов.

Исследования последних лет показали, что цитокины с проостео-кластогенной активностью в большом количестве продуцируются особой популяцией Т-хелперов — ТЬ17. ТЬ17 отличаются высокой продукцией ИАОТКЪ, ^-15 и ^-17, что

ассоциируется с высокой остокла-стогенной активностью. Уровень в плазме крови IL-17 и IL-15 был повышен у больных с ревматоидным артритом, причем изменения ци-токинового профиля коррелировали с усилением остеокластогенеза, костной резорбции и деструкцией пораженных суставов [27]. Инактивация IL-17 моноклональными антителами снижала деструкцию костной ткани у мышей на модели коллагениндуцированного артрита, при этом отмечалось снижение продукции RANKL, IL-1 и TNF-a в пораженных суставах [6]. На основании своих исследований авторы сделали заключение, что Th17 выступают в качестве модуляторов костной резорбции.

В свою очередь, экспансия, выживаемость и активность Th17 определяется IL-23 [32]. На модели индуцированного липополисахари-дом (ЛПС) артрита выявлено, что у мышей с дефицитом IL-17 или IL-23 костная резорбция выражена значительно слабее. У больных с ревматоидным артритом отмечалась повышенная экспрессия мРНК IL-23 синовиальными клетками пораженных суставов, что подтверждает участие данных цитокинов в патогенезе костной деструкции в условиях воспаления у людей. Про-резорбтивная активность Th17 усиливалась провоспалительными ци-токинами [33].

Активированные Т-клетки могут также ослаблять остеокластогенез через продукцию оппозитно действующих цитокинов [9]. К группе «ингибиторных» цитокинов можно отнести IL-4, IL-10, IL-13, остео-кластингибирующий лектин CD69, онкостатин М.

Ингибирующее действие IL-4 и IL-13 на IL-1-индуцированную резорбцию было обусловлено снижением активности циклоксигеназы 2 (ЦОГ2) и синтеза простагланди-нов, а также усилением способности остеобластов к синтезу остео-протегерина [20]. IL-4 оказывал прямой ингибирующий эффект на созревание остеокластов, подавляя пролиферацию и дифференциров-ку прекурсоров остеокластов.

Несколько иным действием на обмен костной ткани обладает IL-10, продуцируемый активиро-

ванными Т- и В-лимфоцитами и макрофагами. Установлено, что IL-10 является прямым ингибитором остеокластогенеза [18]. Добавление in vitro RANKL способствовало значительному усилению синтеза IL-10 и появлению на прекурсорах остеокластов лиганда к 4-ВВ (индуцибельной костимули-рующей молекулы Т-клеток), что свидетельствует о значимой роли Т-лимфоцитов в модуляции класто-генеза. С другой стороны, внесение IL-10 в культуру клеток костного мозга подавляло продукцию белков остеобластами и задерживало начало минерализации.

Описан прямой ингибиторный эффект на кластогенез цитокинов, продуцируемых антигенпрезенти-рующими клетками (дендритными, макрофагальными), в частности IL-12 [5]. Однако учитывая, что ИЛ-12 индуцирует дифференциров-ку Th1 и, как следствие, способствует продукции IFN-y, более вероятным представляется опосредование эффекта IL-12 Т-лимфоцитами. Так Nagata N. с соавт. продемонстрировали, что антитела к IFN-y блокировали ингибиторный эффект IL-12 на RANKL-стимулированное образование остеокластов [16].

Большое количество исследований посвящено влиянию цитокинов на остеобласты. Ключевую роль в дифференцировке остеобластов играют костные морфогенетиче-ские белки (BMP).

Цитокины с провоспалительным и прорезорбтивным эффектом обладают негативным действием на клетки остеобластической линии. Показано, что IL-1, TNF-a и подавляли способность остеобластов синтезировать коллаген, а TNF-a ингибировал дифференцировку прекурсоров остеобластов. [29]. IL-4 и IL-13 индуцировали хемотаксис остеобластов, IL-4 прямо стимулировал пролиферацию предшественников остеобластов, но подавлял их дифференцировку [17]. Ответ остеобластов на морфогене-тические белки вызывал апоптоз и подавлял синтетическую активность остеобластов.

Группой исследователей была выдвинута гипотеза, согласно которой цитокины Т-клеток играют роль в дифференцировке мезен-

химальных стромальных клеток в остеобластическом направлении через индукцию BMP-2 [31]. Для подтверждения данной гипотезы клетки костного мозга обрабатывались кондиционированной средой, содержащей супернатант активированных Т-клеток, или физиологическими концентрациями TNF-a, TGF-ß, IFN-y, IL-17 и их различными сочетаниями. Супернатант активированных Т-клеток индуцировал продукцию ВМР-2 с пиком через 48 часов и нарастание уровня щелочной фосфатазы с пиком на 7 день. Комбинация всех четырех исследуемых цитокинов индуцировала раннюю экспрессию генов ВМР (через 2 часа), синергично усиливала синтез ВМР-2 более чем в 10 раз и эффективно усиливала минерализацию матрикса, в то время как TNFa, IFN-y, IL-17 и их комбинации снижали продукцию ВМР. Интересно, что под влиянием внесенного в культуру клеток IFN-y остеобласты индуцировались к продукции цитокинов, в частности IL-4, IL-12, IL-15, IL-18, интенсивность экспрессии которых редуцировалась фибробластическим фактором роста (FGF) и TGF-ß1.

Пристальное внимание остеологов привлекает трасформирующий фактор роста ß, регулирующий широкий круг биологических процессов, включая ангиогенез, процессы репарации и воспаления, иммунологические реакции. TGF-ß синтезируется клетками различных типов, в том числе локально остеобластами, дендритными клетками, макрофагами, лимфоцитами периферической крови и костного мозга. Остеогенные потенции TGF-ß связаны с его способностью вызывать хемотаксис остеобластов, усиливать их пролиферацию и ранние стадии дифференцировки, образование белков внеклеточного матрикса, предотвращать апоптоз остеобластов [36]. С другой стороны TGF-ß блокирует поздние стадии дифференцировки остеобластов и минерализацию костей, эти процессы регулируются ВМР [8]. Действие TGF-ß на пролиферацию и функцию остеобластов дозозависимо, поскольку высокие концентрации TGF-ß угнетают синтез ДНК. ТФР-ß также оказывает

^ 84

ПОЛИТРАВМА

прямое и опосредованное действие на остеокласты, в низких концентрациях стимулируя образование многоядерных остеокластов в культурах остеокластических прекурсоров в высоких — оказывая противоположный эффект [35]. Авторы полагают, что эффект TGF-p на остеокласты определяется соотношением RANKL/OPG, поскольку при низких концентрациях TGF-p баланс сдвигался в сторону преобладания ИАОТКХ, в то время как высокие его концентрации подавляли образование ИАОТК! и M-CSF и, напротив, усиливали образование OPG. При совместном культивировании осте-огенных предшественников с лим-фоидными клетками концентрация TGF-p быстро возрастала уже на

Литература:

ранних стадиях культивации, что, однако не сопровождалось угнетением остеокластогенеза.

Известно, что TGF-p также синтезируется особой популяцией Т-хелперов, так называемыми регуляторными Т-клетками (Т ). Кек^егташ Н. с соавт. на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей показали, что введение поликлонально активированных Тг-^ значительно подавляло развитие артрита, снижая уровень TNF-a и ^-6 в плазме [4]. Внесение преак-тивированных Тгeg в культуру спле-ноцитов, стимулированных M-CSF и ИАШКХ, значительно снижало образование остеокластов на фоне усиления продукции спленоцитами IL-5, ^-10, IFN-у, ГМ-КСФ.

ВЫВОДЫ:

Таким образом, можно утверждать, что существуют комплексные регуляторные взаимодействия между клетками костного диффе-рона и всей цитокиновой системой. Клетки иммунной системы посредством синтезируемых медиаторов могут как усиливать процессы костной резорбции, так и оказывать антиостеокластогенное действие. Изменения цитокино-вого профиля при дисфункциях иммунной системы могут опосредовать нарушения остеоформирую-щего и резорбтивного компонентов остеообмена, что неизбежно отражается на процессах моделирования и ремоделирования костной ткани.

1. Кетлинский, С.А. Цитокины /С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев.

- СПб.: Фолиант, 2008. - 549 с.

2. Дисбаланс цитокинов и состояние маркеров костного метаболизма в посттравматическом периоде у детей /А.В. Чукичев, И.И. Долгушин, О.Н. Злакоманова, Ю.И. Чепуров //Детская хирургия. - 2007. - № 6. - С. 9-13.

3. A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function /D.M. Anderson, E. Maraskovsky, W.L. Billingsley [et al.] //Nature. - 1997. - Vol. 390. - P. 175-179.

4. Activated CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit osteoclastogenesis and collagen-induced arthritis /H. Kelchtermans, L. Geboes, T. Mitera [et al.] //Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, N 5. - P. 744750.

5. Amcheslavsky, A. Interleukin (IL)-12 mediates the anti-osteoclas-togenic activity of CpG-oligodeoxynucleotides /A. Amcheslavsky, Z. Bar-Shavit //J. Cell. Physiol. - 2006. - Vol. 207. - P. 244-250.

6. Blocking of interleukin-17 during reactivation of experimental arthritis prevents joint inflammation and bone erosion by decreasing RANKL and interleukin-1 /M.I. Koenders, E. Lubberts, B. Oppers-Walgreen [et al.] //Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167. - P. 141-149.

7. Boyce, B.F. TNFа and pathologic bone resorption /B.F.Boyce, P. Li, Z. Yao //Keio. J. Med. - 2005. - Vol. 54. - P. 127-131.

8. Canalis, E. Bone morphogenetic proteins, their antagonists, and the skeleton /E. Canalis, A.N. Economides, E. Gazzerro //Endocr. Rev. - 2003. - Vol. 24. - P. 218-235.

9. Choi, Y. B-cells activated in the presence of Th1 cytokines inhibit osteoclastogenesis /Y. Choi, J.J. Kim //Exp. Mol. Med. - 2003. - Vol. 35. - P. 385-392.

10. Devlin, R.D. Interleukin-6: a potential mediator of the massive osteolysis in patients with Gorham-Stout disease /R.D. Devlin, H.G. Bone, G.D. Roodman //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996.

- Vol. 81. - P. 1893-1897.

11. Gene expression profiling in bone tissue of osteoporotic mice /I. Orlic, F. Borovecki, P. Simic, S. Vukicevic //Arh. Hig. Rada Toks-ikol. -2007. - Vol. 58. - P. 3-11.

12. Guise, T.A. Cancer and bone /T.A. Guise, G.R. Mundy //Endocr. Rev.

- 1998. - Vol. 19. - P. 18-54.

13. IL-3 is a potential inhibitor of osteoblast differentiation in multiple myeloma /L.A. Ehrlich, I. Ghobrial, S.J. Choi [et al.] //Blood.

- 2005. - Vol. 106. - P. 1407-1414.

14. Increased IL-6-production by cells isolated from the fibrous bone dysplasia tissues in patients with McCune-Albright syndrome /T. Ya-mamoto, K. Ozono, S. Kasayama [et al.] //J. Clin. Invest. - 1996.

- Vol. 98. - P. 30-35.

15. Infusions of recombinant human interleukins 1a and 1p cause hypercalcemia in normal mice /M.R. Ryan, R. Shepherd, J.K. Leavey [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85. - P. 52355239.

16. Inhibition of RANKL-induced osteoclast formation in mouse bone marrow cells by IL-12: involvement of IFN-y possibly induced from non-T cell population /N. Nagata, H. Kitaura, N. Yoshida, K. Na-kayama //Bone. - 2003. - Vol. 33. - P. 721-732.

17. Interleukin (IL)-4 and IL-13 inhibit the differentiation of murine osteoblastic MC3T3-E1 cells /K. Ura, I. Morimoto, K. Watanabe [et al.] //Endocr. J. - 2000. - Vol. 47. - P. 293-305.

18. Interleukin-10 inhibits RANKL-mediated expression of NFATc1 in part via suppression of c-Fos and c-Jun in RAW264.7 cells and mouse bone marrow cells /S.G. Mohamed, E. Sugiyama, K. Shinoda [et al.] //Bone. - 2007. - Vol. 41. - P. 592-602.

19. Interleukin-11 receptor signaling is required for normal bone remodeling /N.A. Sims, B.J. Jenkins, A. Nakamura [et al.] //J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol. 20. - P. 1093-1102.

20. Interleukin-4 inhibition of osteoclast differentiation is stronger than that of interleukin-13 and they are equivalent for induction of os-teoprotegerin production from osteoblasts /A. Yamada, M. Takami, T. Kawawa [et al.] //Immunology. - 2007. - Vol. 120. - P. 573-579.

21. Interleukin-7 stimulates osteoclast formation by up-regulating the T-cell production of soluble osteoclastogenic cytokines /M.N. We-itzmann, S. Cenci, L. Rifas [et al.] //Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 1873-1878.

22. Lapidot, T. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells /T. Lapidot, I. Petit //Exp. Hematol. - 2002.

- Vol. 30. - P. 973-981.

Pi

№ 3 [сентябрь] 2012

23. Manolagas, S.C. Mechanisms of disease: bone marrow, cytokines, and bone remodeling-emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis /S.C. Manolagas, R.L. Jilka //N. Engl. J. Med.

- 1995. - Vol. 332. - P. 305-311.

24. Myeloma cells block RUNX2/CBFA1 activity in human bone marrow osteoblast progenitors and inhibit osteoblast formation and differentiation /N. Giuliani, S. Colla, F. Morandi [et al.] //Blood. - 2005.

- Vol. 106. - P. 2472-2483.

25. Nakamura, I. Regulation of osteoclast differentiation and function by interleukin-1 /I. Nakamura, E. Jimi //Vitam. Horm. - 2006. - Vol. 74. - P. 357-370.

26. Ovariectomy fails to augment bone resorption and marrow B lymphopoiesis in granulocyte colony-stimulating factor transgenic mice /T. Oda, T. Wada, H. Kuwabara [et al.] //J. Orthop. Sci. - 2005.

- Vol. 10. - P. 70-76.

27. Peripheral blood T-lymphocytes from patients with early rheumatoid arthritis express RANKL and interleukin-15 on the cell surface and promote osteoclastogenesis in autologous monocytes /M.E. Mi-randa-Carus, M. Benito-Miguel, A. Balsa [et al.] //Arthritis Rheum.

- 2006. - Vol. 54. - P. 1151-1164.

28. Quinn, J.M. Modulation of osteoclast formation /J.M. Quinn, M.T. Gillespie //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 328. - P. 739-745.

29. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells /E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao [et al.] //Nature. - 2006. - Vol. 441. - P. 235-238.

30. Rifas, L. A novel T-cell cytokine, secreted osteoclastogenic factor of activated T cells, induces osteoclast formation in a RANKL-indepen-

dent manner /L. Rifas, M.N. Weitzmann //Arthritis Rheum. - 2009.

- Vol. 60, N 11. - P. 3324-3335.

31. Rifas, L. Inflammatory T-cells rapidly induce differentiation of human bone marrow stromal cells into mature osteoclasts /L. Rifas, S. Arackal, M.N. Weitzmann //J. Cell. Biochem. - 2003. - Vol. 88, N

4. - P. 650-659.

32. Rifas, L. T-cell cytokine induction of BMP-2 regulates human mesenchymal stromal cell differentiation and mineralization /L. Rifas //J. Cell. Biochem. - 2006. - Vol. 98, N 4. - P. 706714.

33. Takayanagi, H. Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone /H. Takayanagi //Nat. Rev. Rheumatol. - 2009.

- Vol. 5, N 12. - P. 667-676.

34. TNF-a induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand /J. Lam,

5. Takeshita, J.E. Barker [et al.] //J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106. - P. 1481-1488.

35. Transforming growth factor-13 controls human osteoclastogenesis through the p38 MAPK and regulation of RANK expression /M.A. Karsdal, P. Hjorth, K. Henriksen [et al.] //J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 44975-44987.

36. Transforming Growth Factor-131 to the Bone /K. Janssens, P. Dijke, K. Janssens [et al.] //Endocr. Rev. - 2005. - Vol. 26, N 6. - P. 743774.

37. Weitzmann, M.N. An IL-7-dependent rebound in thymic T cell output contributes to the bone loss induced by estrogen deficiency /M.N. Weitzmann, R. Pacifici //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005.

- Vol. 102. - P. 16735-16740.

Сведения об авторах: Information about authors:

Коршунова Е.Ю., к.м.н., старший научный сотрудник, Феде- Korshunova E.Y., candidate of medical sciences, senior researcher,

ральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр Scientific Center of Reconstructive Surgery, Irkutsk State Medical Unive-

реконструктивной и восстановительной хирургии», «Иркутский госу- rsity, Irkutsk, Russia.

дарственный медицинский университет», г. Иркутск, Россия.

Дмитриева Л.А., к.м.н., заведующая отделением лабораторной Dmitrieva L.A., candidate of medical sciences, head of department

диагностики Федеральное государственное бюджетное учреждение of laboratory diagnostics, Scientific Center of Reconstructive Surgery, Ir-

«Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии»; kutsk, Russia.

г. Иркутск, Россия.

Лебедев В.Ф., к.м.н., младший научный сотрудник, Федеральное Lebedev V.F., candidate of medical sciences, junior research asso-

государственное бюджетное учреждение «Научный центр рекон- ciate, Scientific Center of Reconstructive Surgery, Irkutsk State Medical

структивной и восстановительной хирургии»; «Иркутский государ- University, Irkutsk, Russia.

ственный медицинский университет», г. Иркутск, Россия.

Адрес для переписки: Address for correspondence:

Коршунова Е.Ю., ул. Борцов Революции, 1, г. Иркутск, Россия, Korshunova E.Y., Bortsov Revolyutsii Street., 1, Irkutsk, Russia,

664003 664003

Тел: 8 (3952) 29-03-50 Tel: 8 (3952) 29-03-50

Факс: 8 (3952) 29-03-39 Fax: 8 (3952) 29-03-39

E-mail: scrrs.irk@gmail.com E-mail: scrrs.irk@gmail.com

m

ПОЛИТРАВМА