СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛА И ЕГО СОЛЕЙ
METHOD OF PRODUCING ESOMEPRAZOLE AND SALTS THEREOF

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения оптически чистого эзомепразола и его солей из омепразола путем применения усовершенствованного способа оптического разделения.
Уровень техники в области изобретения
Эзомепразол формулы (II), левовращающий изомер рацемического омепразола, является терапевтическим средством для лечения язвенных заболеваний, которое очень эффективно при лечении таких заболеваний, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и рефлюксный эзофагит, на который в меньшей степени оказывает влияние метаболизм в печени, и который в меньшей степени проявляет неблагоприятное действие по сравнению с рацемическим омепразолом. В настоящее время он коммерчески доступен в форме Nexium;
Asymmetry
Asymmetry
Различные способы получения эзомепразола описаны в литературе, например патентах США №№ 5693818 и 6369085, международных патентных публикациях №№ WO 1996/002535, WO 1997/002261 и WO 2004/002982, патенте Китая № 1087739, [J. Deng et al., Tetrahedron: , 11, 1729-1732, 2000] и [H. Cotton et al., Tetrahedron: , 11, 3819-3825, 2000]. Среди этих способов предпочтительными с точки зрения коммерческой применимости являются способы, которые включают разделение рацемического омепразола с помощью агента, разделяющего оптические изомеры, или асимметричное окисление предшественника эзомепразола с помощью хирального реагента.
Например, патент Китая № 1087739 описывает способ получения эзомепразола формулы (II) путем взаимодействия рацемической формы омепразола с (S)-(-)-бинолом (левовращающим изомером β-бинафтола) в качестве агента разделения оптических изомеров с образованием комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I) и удалением из него фрагмента (S)-(-)-бинола:
Однако этот способ имеет некоторые недостатки, состоящие в том, что:
1) для получения эзомепразола с высокой оптической чистотой должен быть использован сравнительно дорогой (S)-(-)-бинол в избыточном количестве 1,5 моль-эквивалента в расчете на омепразол,
2) в способе в качестве растворителя используется бензол (класс I; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95)), который потенциально является токсичным,
3) комплекс включения формулы (I), а также содержащий его раствор имеет смоляно-черную окраску, что требует стадии обесцвечивания при повторном использовании непрореагировавшего (S)-(-)-бинола, выделенного из реакционной смеси, содержащей комплекс включения,
4) удаление (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I) выполняется хроматографически, что непригодно в промышленном производстве, и
5) оптическая чистота комплекса включения формулы (I) неудовлетворительно низка, т.е. составляет около 90% «ee» (избытка энантиомера), поэтому необходима дальнейшая очистка конечного продукта эзомепразола, что приводит к снижению выхода ([J. Deng et al„ Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000]).
Сущность изобретения
Соответственно, объектом данного изобретения является усовершенствованный способ разделения оптических изомеров для получения оптически чистого эзомепразола и его соли.
В соответствии с одним из аспектов, данное изобретение относится к способу получения эзомепразола формулы (II) или его солей, имеющих оптическую чистоту, по меньшей мере, 98% ee, который включает в себя:
(A) растворение (S)-(-)-бинола, слабого основания и рацемической формы омепразола в смеси совместимого с водой органического растворителя и воды при температуре, находящейся в диапазоне от 30 до 70°С, и охлаждение образовавшегося раствора до температуры, находящейся в диапазоне от -5°С до комнатной температуры, что приводит к кристаллизации комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I); и
(B) удаление фрагмента (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (A) путем фильтрации или экстракции:
Краткое описание чертежей
Вышеупомянутые и другие объекты и признаки данного изобретения будут объяснены в нижеследующем описании данного изобретения вместе с сопровождающими его чертежами, на которых:
Фиг.1: фотографии комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, полученных в примере 1 и сравнительном примере 3 соответственно; и
Фиг.2: спектр поглощения в видимой области комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, полученных в примере 1, сравнительном примере 2 и сравнительном примере 3 соответственно.
Подробное описание изобретения
Стадия (A) в соответствии с данным изобретением включает в себя растворение (S)-(-)-бинола как агента разделения оптических изомеров, слабого основания и рацемической формы омепразола в смеси совместимого с водой органического растворителя и воды при температуре, находящейся в диапазоне 30-70°С, с последующим охлаждением смешанного раствора до температуры в пределах -5° - до комнатной температуры, предпочтительно до 0-15°С, для кристаллизации комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I).
Агент разделения оптических изомеров (S)-(-)-бинол может быть использован в количестве, находящемся в диапазоне от 0,5 до 0,7 моль-эквивалент в расчете на омепразол, что намного меньше, чем используется в общепринятых процессах разделения оптических изомеров.
Слабое основание, используемое в данном изобретении, предупреждает почернение комплекса включения формулы (I), и типичными примерами основания являются гидроксид аммония, метиламин, этиламин, диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин и их смесь. Слабое основание может быть использовано в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05 до 1 моль-эквивалента, предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль-эквивалента в расчете на омепразол.
Смесь совместимого с водой органического растворителя и воды, используемая в данном изобретении, может содержать органический растворитель и воду в объемном соотношении 98-40:2-60. Если необходимо, к смешанному растворителю непосредственно перед охлаждением дополнительно может быть добавлена вода при условии, что окончательная смесь удовлетворяет упомянутому выше объемному соотношению. Совместимый с водой органический растворитель, являющийся нетоксичным, может представлять собой метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан или их смесь (класс II или III; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/2 83/95)), которые могут быть использованы в количестве 3-15 мл из расчета на 1 г омепразола.
Комплекс включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол формулы (I), кристаллизующийся в результате охлаждения, может быть получен в форме кристаллического порошка общепринятыми способами фильтрования или высушивания. Полученный таким образом комплекс включения белого или бело-желтого цвета имеет удовлетворительную оптическую чистоту, по меньшей мере, 95% ее, и не требует дальнейшей очистки, но, если необходимо, может быть затем перекристаллизован из смеси совместимого с водой органического растворителя и воды для дальнейшего повышения его чистоты.
Стадия (В) в соответствии с данным изобретением включает в себя удаление фрагмента (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (А) путем фильтрации или экстракции с получением эзомепразола формулы (II) или его солей.
Конкретно, на стадии (В) эзомепразол формулы (II) или его соль могут быть получены путем суспендирования комплекса включения формулы (I) в воде или спирте и добавления к нему основания с последующей фильтрацией или экстракцией в органическом растворителе для отделения фракции (S)-(-)-бинола от комплекса включения. Эта стадия (В) может проводиться при комнатной температуре.
Когда комплекс включения формулы (I) суспендирован в воде, в качестве основания могут быть использованы гидроокись натрия или гидроокись калия в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 1,5 моль-эквивалента, предпочтительно от 1 до 1,2 моль-эквивалента, в расчете на комплекс включения. В этом случае (S)-(-)-бинол выделяли последующей фильтрацией или экстракцией, а эзомепразол формулы (II) или его соли могут быть выделены из щелочного фильтрата общепринятыми способами. Например, эзомепразол может быть выделен путем подкисления фильтрата уксусной кислотой, с последующей фильтрацией или экстракцией органическим растворителем; натриевую или калиевую соли эзомепразола выделяют путем концентрирования фильтрата и добавления к концентрату органического растворителя, чтобы вызвать кристаллизацию желаемого продукта, или путем подкисления фильтрата уксусной кислотой, экстракции органическим растворителем и добавления гидроокиси натрия или гидроокиси калия к образовавшемуся органическому слою с целью вызвать кристаллизацию желаемого продукта; а магниевую соль эзомепразола получают путем добавления водного раствора хлористого магния к фильтрату, содержащему натриевую или калиевую соль эзомепразола, или к полученному перед этим водному раствору натриевой или калиевой соли эзомепразола с целью вызвать кристаллизацию желаемого продукта.
С другой стороны, когда комплекс включения формулы (I) суспендирован в спирте, таком как метанол, этанол и изопропанол, гидроокись стронция пригодна для использования в качестве основания и может быть применена в количестве, находящемся в диапазоне от 0,5 до 0,75 моль-эквивалента, предпочтительно от 0,5 до 0,6 моль-эквивалента в расчете на комплекс включения. В этом случае стронциевую соль эзомепразола непосредственно выделяют на следующей стадии фильтрации или экстракции, a (S)-(-)-бинол может быть выделен из щелочного фильтрата для последующего повторного использования общепринятыми способами.
Например, (S)-(-)-бинол может быть получен путем добавления к фильтрату воды с последующей фильтрацией.
Органическим растворителем, пригодным для стадии экстракции, может быть метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, этиловый эфир, дихлорметан, хлороформ или их смесь.
Таким образом, (S)-(-)-бинол может быть выделен с выходом 85% или выше. Если он не окрашен в черный цвет, он может быть использован повторно в получении комплекса включения формулы (I) посредством простой процедуры очистки, включающей в себя стадию перекристаллизации.
Эзомепразол или его соль, полученные в соответствии со способом по данному изобретению, имеют высокую оптическую чистоту, по меньшей мере - 98% ее, которая соответствует минимальной фармацевтической чистоте, требуемой Фармакопеей США.
Как описано выше, способ по данному изобретению может быть успешно использован для простого и экономичного получения оптически чистого эзомепразола и его соли, избежав проблемы с окраской, которая исключает повторное использование агента разделения оптических изомеров (S)-(-)-бинола.
Нижеследующие примеры приведены только для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения.
Оптическую чистоту соответствующих комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, а также эзомепразола и его соли, полученных в нижеследующих примерах и сравнительных примерах, определяли с помощью хиральной HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения) в условиях, перечисленных ниже: колонка: Chiral-AGP (5 мкм, 150 мм×4 мм)
длина волны, на которой проводится определение: 280 нм
скорость потока: 0.8 мл/мин
элюент: 10% ацетонитрил-фосфатный буфер, pH 6,5
Получение комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола (формула (I))
Пример 1
25,0 г (S)-(-)-бинола (87,3 ммоль) растворяли в смеси 400 мл этанола и 100 мл воды при 60°С, а в ней растворяли 5,0 мл триэтиламина (35,9 ммоль) и 50,0 г рацемической формы омепразола (144,8 ммоль) при поддержании температуры 50-55°С. Затем образовавшийся раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. Выпавшее твердое вещество отфильтровывали, последовательно промывали смесью 85 мл этанола и 15 мл воды, а также 100 мл н-гексана и сушили при 40°С с получением 38,9 г бело-желтого вещества, упомянутого в названии (выход: 85%).
Т.пл. (температура плавления): 158-160°С.
D
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α] =-146,2° (c=1, THF (тетрагидрофуран)).
Оптическая чистота: 98,7% ee (хиральная HPLC).
1
3
H-NMR (CDC1, ppm): δ 2,24 (с, 6H), 3,73 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,65 (д, 1H), 4,78 (д, 2H), 5,50 (ушир.с, 2H), 6,96 (ушир.с, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,40-7,28 (м, 8H), 7,70 (ушир.с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,16 (с, 1H), 11,60 (ушир.с, 1H).
-1
IR(KBr, см): 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422.
Пример 2
1
99,6 г (S)-(-)-бинола (0,35 моль) растворяли в смеси 1200 мл изопропанола и 200 мл воды при 60°С и к нему добавляли 10 мл 28% аммиака (0,15 моль) и 200,0 г рацемической формы омепразола (0,58 моль), поддерживая температуру на уровне 50-55°С. 600 мл воды медленно добавляли к полученному раствору, а после полного растворения компонентов в раствор добавляли 0,2 г комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола в качестве затравки. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов, затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 4 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали, последовательно промывали смесью 160 мл изопропанола и 40 мл воды, а также 200 мл н-гексана и сушили при 40°С с получением 163,1 г бело-желтого вещества, упомянутого в названии (выход: 89%). Протонный ядерно-магнитный резонанс (H-ЯМР) и спектры в инфракрасных лучах (IR) продукта были идентичны полученным в примере 1.
Т.пл.: 157-159°С.
D
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α] =-145,9°С (c=1, THF).
Оптическая чистота: 96,8% ee (хиральная HPLC).
Примеры 3-14
Процедуру по примеру 1 или 2 повторяли с использованием 50,0 г рацемической формы омепразола (144,8 ммоль), 500 мл реакционного растворителя и других специфических компонентов, показанных в таблице 1, с получением различных соединений, выходы и оптическая чистота которых приведена в таблице 1.
Таблица 1
№ эксперимента
Реакционный растворитель (объем/объем)
(S)-(-)-бинол (моль-экв.)
Основание (моль-экв.)
Количество соединения, упомянутого в названии, г (выход, %)
Оптичес. чистота (% ee)
3
этанол/вода (95/5)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
36,6 (80)
98,8
4
этанол/вода (70/30)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
40,3 (88)
98,0
5
этанол/вода (70/30)
0,50
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
38,9 (85)
97,9
6
этанол/вода (70/30)
0,60
NR<sub>4</sub>OH (0,10)
41,2 (90)
96,2
7
этанол/вода (70/30)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,50)
38,4 (84)
97,0
8
этанол/вода (70/30)
0,60
EtNH<sub>2 </sub>(0,25)
40,7 (89)
96,7
9
этанол/вода (60/40)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
42,1 (92)
95,6
10
метанол/вода (70/30)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
38,0 (83)
98,5
11
1-бутанол/вода (70/30)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
38,9 (85)
97,2
12
ацетон/вода (60/40)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
38,9 (86)
96,3
13
ацетонитрил/вода (60/40)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
38,0 (81)
95,7
14
1,4-диоксан/вода (50/50)
0,60
NH<sub>4</sub>OH (0,25)
18,3 (40)
97,7
Пример 15: Очистка комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола (формула (I))
1
50,0 г Комплекса включения формулы (I), имеющего оптическую чистоту 95-98% ee, добавляли в смесь 255 мл изопропанола и 45 мл воды, в которой был растворен 1,0 мл 28% аммиака, и перемешивали при 50-55°С в течение 4 часов, медленно охлаждая до 5-10°С, и перемешивали в течение 12 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали, последовательно промывали смесью 85 мл изопропанола и 15 мл воды, а также 100 мл н-гексана и сушили при 40°С в течение 3 часов с получением 44 г бело-желтого оптически чистого соединения, упомянутого в названии (выход: 88%). Протонный ядерно-магнитный резонанс (H-NMR) и спектры в инфракрасном излучении (IR) продукта были идентичны полученным в примере 1.
Т.пл.: 158-161°С.
D
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α] =-147,3° (c=1, THF).
Оптическая чистота: 99,4% ee (хиральная HPLC).
Получение эзомепразола (формула (II) или его солей
Пример 16: Получение эзомепразола
65,0 г Комплекса включения (оптическая чистота: 99,4% ee) эзомепразола и (S)-(-)-бинола, полученного в примере 15, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли в 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Органические слои объединяли и концентрировали до получения 25 г (S)-(-)-бинола (процент извлечения: 85%). К водному слою, с другой стороны, добавляли 300 мл дихлорметана, pH полученной смеси устанавливали 8,0 с помощью 1N уксусной кислоты, и органический слой отделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 33,7 г соединения, упомянутого в названии в форме пенистого материала (выход: 95%).
D
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]  - -146,9° (c=1, THF).
Оптическая чистота: 99,4% ee (хиральная HPLC).
1
3
H-ЯМР (CDCl, ppm): δ 2,14 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,76 (дд, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,04 (ушир. с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,56 (ушир. с, 1H), 8,23(с, 1H).
-1
IR(KBr, cm): 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465, 1414, 1398, 1270, 1211, 1156.4, 1079, 1048,1029, 837, 625, 518.
Пример 17: Получение эзомепразола
1
65,0 г Комплекса включения (оптическая чистота: 99,4% ee) эзомепразола и (S)-(-)-бинола, полученного в примере 15, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Затем к водному слою добавляли 30 мл изопропилового спирта, pH полученной смеси устанавливали до 8,0 с помощью 1N уксусной кислоты и перемешивали при 5-10°С в течение 20 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали, последовательно промывали 100 мл воды и 100 мл н-гексана и сушили при комнатной температуре при пониженном давлении с получением 30,9 г упомянутого в названии соединения в виде бело-желтого твердого вещества (выход: 87%). Протонный ядерно-магнитный резонанс (H-ЯМР) и спектры в инфракрасном излучении (IR) продукта идентичны полученным в примере 16.
Т.пл.: 70°С.
D
3
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α] =-150,7°С (c=0,5, CHCl).
Оптическая чистота: 99,5% ee (хиральная HPLC).
Пример 18: Получение натриевых солей эзомепразола
65,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 95,2% ee, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Водный слой отгоняли при пониженном давлении для удаления воды. 20 мл Метилизобутилкетона и 80 мл ацетонитрила добавляли к полученному осадку и перемешивали. Выпавшее твердое вещество фильтровали и сушили при 40°С с получением 34,1 г упомянутого в названии соединения в виде белого кристаллического порошка (выход: 90%).
Т.пл.: 238-240°С.
Содержание воды: 4,87%
D
2
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α] =+29,9° (c=0,5, HO).
Оптическая чистота: 99,6% ee (хиральная HPLC).
1
H-ЯМР (DMSO-d6, ppm): δ 2,21 (с, 6H), 3,69 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,38 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,68 (д, 1H, J=12,9 Гц), 6,54 (дд, 2H, J=8,5 Гц и J=2,3 Гц), 6,98 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,23 (с, 1H).
-1
IR (KBr, см): 2936, 2828, 2615, 2655,2056, 1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372, 1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867, 414.
Пример 19: Получение калиевых солей эзомепразола
65,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 96,5% ee, а также 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 6,35 г гидроокиси калия, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Водный слой отгоняли при пониженном давлении для удаления воды. 200 мл метанола и 20 мл толуола добавляли к оставшемуся осадку и перемешивали. Выпавшее твердое вещество фильтровали и сушили при 40°С с получением 33,54 г соединения, упомянутого в названии, в виде белого порошка кристаллического моногидрата (выход: 85%).
Т.пл.: 118-120°С.
Содержание воды: 3,54%
D
2
20
Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α] =+27,8° (c=1, HO).
Оптическая чистота: 99,8% ee (хиральная HPLC).
1
3
H-ЯМР (CDCl, ppm): δ 2,21 (с, 6H), 3,69 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,43 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,75 (д, 1H, J=12,9 Гц), 6,59 (дд, 2H, J=8,6 Гц и J=1,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,22 (с, 1H).
-1
IR(KBr, см): 2830, 2361, 2344, 1614, 1592, 1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075, 1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439.
Пример 20: Получение магниевых солей эзомепразола
65,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 98,7% ee, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. 150 мл водного раствора, содержащего 5,0 г хлористого магния, добавляли к водному слою, а полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее твердое вещество фильтровали, промывали водой и растворяли в 100 мл метанола. 400 мл Ацетона добавляли к образовавшемуся раствору и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали и сушили при 40°С с получением 31,6 г соединения, упомянутого в названии, в виде белого порошка кристаллического дигидрата (выход: 82%).
Т.пл.: 174-177°С.
2
Содержание воды: 5,12% (2HO: 4,81%).
Оптическая чистота: 99,6% ee (хиральная HPLC).
-1
IR (KBr, см): 3070, 2994, 2939,2830, 1615, 1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078, 1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580.
Пример 21: Получение стронциевых солей эзомепразола
153,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 98,3% ee, растворяли в 1000 мл метанола и добавляли к нему гидрат окиси стронция (37,3 г в виде октагидрата), после чего перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали 300 мл метанола и сушили при 45°С в течение 12 часов с получением 93,0 г соединения, упомянутого в названии, в виде белого кристаллического порошка (выход: 93%). Затем 3000 мл воды добавляли к фильтрату и смесь перемешивали в течение нескольких часов при комнатной температуре. Выпавшее твердое вещество получали путем фильтрации, после чего промывали водой, получая 63,0 г (S)-(-)-бинола (выход: 90%).
Т.пл.: 201-203°С.
2
Содержание воды: 9,0% (4HO: 8,49%).
Оптическая чистота: 99,9% ee (хиральная HPLC).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,26 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,02 (ушир.с, 1H), 6,54 (дд, 1H), 4,58 (д, 2H, J=13,3), 4,46 (д, 2H, J=13,4), 3,68 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).
-1
IR (KBr, см): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.
Asymmetry
Asymmetry
Сравнительные Примеры 1-3: Получение комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола (формулы (I)) в соответствии со способом, описанным в [J. Deng et al. Tetrahedron: , 11, 1729-1732, 2000] и [H. Cotton et al., Tetrahedron: , 11. 3819-3825, 2000]
(S)-(-)-бинол и 10,0 г рацемической формы омепразола растворяли в смеси 288 мл бензола и 72 мл н-гексана при 110°С. (S)-(-)-бинол использовали в количестве 0,6; 1,0 и 1,5 моль-эквивалента, исходя из омепразола, как показано в таблице 2. Затем образовавшийся раствор медленно охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 12 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали и промывали смесью бензола и гексана с получением соединения, упомянутого в названии.
Оптическая чистота и/или цвет продуктов, полученных таким образом, показаны в таблице 2 и на фиг.1 вместе с таковыми продуктами, полученными в примере 1.
Таблица 2
Количество(S)-(-)-бинола (моль-экв.)
Оптическая чистота (% ee)
Цвет
Пример 1
0,6
98,7
Бело-желтый
Сравн. пример 1
0,6
20,0
Желтый
Сравн. пример 2
1,0
82,6
Черный
Сравн. пример 3
1,5
92,2
Черный
Как показано в таблице 2 и на фиг.1, соединение по данному изобретению, полученное в примере 1, мало окрашено, а его оптическая чистота намного выше по сравнению с таковой у сравниваемых соединений.
Тестовый пример: Измерение поглощения в видимой области спектра
Поглощение в видимой области спектра соответствующих комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, полученных в примере 1, сравнительном примере 2 и сравнительном примере 3 определяли после растворения каждого из них в ацетонитриле с концентрацией 0,1% в соответствии со способом измерения поглощения, описанным в Фармакопее США. Результаты показаны в таблице 3 и фиг.2.
Таблица 3
Пример
Поглощение
402 нм
540 нм
Сравн. пример 2
0,392
0,313
Сравн. пример 3
0,510
0,368
Пример 1
0,010
0,001
Значения поглощения, показанные в таблице 3 и на фиг.2, предполагают, что соединение по данному изобретению, полученное в примере 1, не окрашено, тогда как сравниваемые соединения имеют значительную черную окраску.
Как показано выше, способ по данному изобретению может предоставить оптически чистый эзомепразол и его соль, избегая проблем окрашивания, которые препятствуют повторному использованию агента разделения оптических изомеров (S)-(-)-бинола.
Несмотря на то, что варианты воплощения данного изобретения описаны и проиллюстрированы, ясно, что в нем могут производиться различные изменения и модификации без нарушения духа данного изобретения, которое ограничено исключительно сферой представленной далее формулы изобретения.