ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH 2-ETHYL-6-METHYL-3-HYDROXYPYRIDINE SUCCINATE FOR ORAL ADMINISTRATION AND METHOD FOR PREPARING IT

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинатом для перорального применения в форме таблетки, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент и вспомогательные вещества для формирования таблетки. Изобретение может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных. Композиция характеризуется высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ, удобна и безопасна для клинического применения.
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметил-гидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол и др.) широко применяется в медицине, а также ветеринарии в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - Пат. RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - Пат. RU 2144822, антиангинальное - Пат. RU 2168993, гепатопротекторное - Пат. RU 2189817, антибактериальное - Пат. RU 2157686 и другие).
Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола 5% для инъекций», Пат.RU 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.
Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения. Вместе с тем общеизвестны ряд недостатков данного пути введения - риск инфицирования, необходимость присутствия квалифицированного персонала, болезненность инъекций и, как следствие, невозможность длительного (более 3-4 недель) лечения парентеральными лекарственными формами.
Учитывая вышеуказанные обстоятельства, является актуальной разработка лекарственных форм для перорального введения с целью длительной терапии пациентов в амбулаторных условиях.
Задачей изобретения является разработка композиции для перорального применения в форме таблетки на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.
Известно противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU 2144822), мас.%:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
50,0
Крахмал
40,5-50,5
Поливинилпирролидон
2,4-2,8
Магния стеарат
0,9-1,2
Тальк
0,9-1,1
Как следует из формулы изобретения, содержание крахмала почти эквивалентно содержанию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Этот состав не обеспечивает качество капсульного порошка. Содержащийся в нем тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что предполагает возможные ограничения при пероральном введении композиций с его содержанием. К недостаткам желатиновых капсул можно отнести высокую чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий хранения. Желатиновые капсулы являются благоприятной средой для размножения микроорганизмов, особенно при нарушении условий хранения (повышенная влажность).
Известно также анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU №2145855), мас.%:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
30,0-60,0
Крахмал картофельный
17,0-35,0
Поливинилпирролидон
2,5-3,5
Магния стеарат
0,8-1,2
Микрокристаллическая целлюлоза
7,7-12,2
Сахар молочный
12,0-18,0
Данный состав также не обеспечивает стабильное качество порошка, суммарное содержание сахара молочного и крахмала от 29% до 53% приводит к пожелтению массы, несмотря на введение микрокристаллической целлюлозы. Недостатки желатиновых капсул указаны выше.
Известен стабильный фармацевтический состав (Пат. RU №2205640), предназначенный для таблетирования и содержащий следующие компоненты, мас.%:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
50,0-60,0
Янтарная кислота
0,5-5,0
Трилон Б
0,0-0,2
Целлюлоза микрокристаллическая
14,0-25,0
Крахмал
15,0-25,0
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
4,0-6,0
Натрия крахмала гликолят
0,0-5,0
Магния стеарат
0,8-1,0
Тальк
0,0-1,0
Коллидон CL
0,0-3,0
К недостатку указанного средства относится многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. Срок хранения готового продукта около двух лет, в то время, как известно, что аналогичные композиции (таблетки, капсулы), содержащие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, способны храниться не менее трех лет в соответствии с требованиями нормативной документации. Содержащийся в составе тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Трилон Б не является индифферентным для организма, и его длительное введение, учитывая выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возможность возникновения дефицита микроэлементов.
Известна композиция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина или его фармацевтически приемлемой соли (сукцинат и др.) в форме таблеток следующего состава (Пат. RU 2384330), мас.%:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин или его
фармацевтически приемлемая соль
20,0-30,0
Гидроксипропилцеллюлоза
2,0-5,0
Янтарная кислота или ее фармацевтически
приемлемая соль
15,0-25,0
Крахмал
10,0-15,0
Стеариновая кислота или ее фармацевтически
приемлемая соль (предпочтительно, магния стеарат)
0,5-1,0
Магния карбонат
10,0-20,0
Целлюлоза микрокристаллическая
14,0-20,0
Основным недостатком предложенного состава является химическая несовместимость ингредиентов и, соответственно, нестабильность. В соответствии с описанным в указанном патенте способом получения при увлажнении в процессе гранулирования смеси действующего вещества (этилметилгидроксипиридина сукцинат) с кислотой янтарной и магния карбонатом происходит химическая реакция нейтрализации последнего с выделением газообразного углерода (IV) оксида, так как кислота янтарная (сукцинат-анион в растворе) является более сильной по сравнению с кислотой угольной. Аналогичная реакция будет протекать и в процессе дальнейшего хранения, следствием чего является несоответствие готового продукта требованиям нормативной документации.
Известен также состав таблеток 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с модифицированным высвобождением (Заявка RU 2008137778). Описанная лекарственная форма представляет собой таблетки, имеющие в своей структуре действующее вещество, представленное в виде «сфероидов», покрытых оболочками (микрокапсулы). В зависимости от состава оболочек возможно создание пролонгированных форм с различной длительностью высвобождения. Однако для данного класса таблеток характерны совершенно другие принципы производства, дозирования и применения, поэтому он в качестве аналога не рассматривается.
В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран (Пат. RU 2065299), описывающий ноотропное и транквилизирующее средство, которое выполнено в виде таблетки, состоящей из ядра, содержащего 16,7-41,6 вес.% мексидола, и из полимерной оболочки. Хотя формула и касается любого ядра и любой полимерной оболочки, подтвержден и раскрыт единственный состав (вес.%), включающий в качестве вспомогательных веществ глину белую - 16,7-33,3, крахмал картофельный - 16,7-33,7, кальций стеариновокислый - 0,3-0,5, кислоту стеариновую - 0,3-0,5, тальк - 0,5-1,0 и метилцеллюлозы 25,0-50 с добавками твина 80 - 8,3-25,0 и диоксида титана - 8,3-25,0.
Лекарственный препарат указанного состава прошел клинические испытания в Российской Федерации и странах СНГ и зарегистрирован Приказом МЗ РФ от 26.01.1998 №21 под торговым названием «Мексидол таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г».
К недостаткам указанного средства относятся значительное количество вспомогательных веществ (до 84% от общей массы таблетки), а также многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. При использовании данного состава вспомогательных веществ отмечены проблемы при таблетировании: хрупкость таблеток-ядер, сколы по краям, что не обеспечивает надлежащего качества готового лекарственного средства. Полученные таблетки, помимо этого, характеризуются неполной растворимостью в водной среде: в раствор переходит около 75-80% действующего вещества в течение 45 мин. Кроме того, общеизвестны недостатки некоторых использованных в данном технологическом решении ингредиентов: глина белая обладает адсорбирующими свойствами, что не способствует полноте высвобождения действующего вещества; недостатки талька указаны выше.
Задачей изобретения является устранение указанных недостатков.
Поставленная задача решается предложенным составом фармацевтической композиции и способом ее получения.
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции в виде таблеток для перорального применения на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината следующего состава, мас.%:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
45,0-55,0
Лактозы моногидрат
35,0-45,0
Связующее
5,0-15,0
Магния стеарат
0,5-1,5
Для оболочки:
Опадрай II белый
1,0-5,0
Технический результат, достигаемый с помощью заявленного изобретения, заключается в получении композиции, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.
Композиция содержит в качестве связующего натрия карбоксиметилцеллюлозу или коллидон 30 или их смесь. В процессе экспериментального подтверждения воспроизводимости технологии на основе предложенной прописи установлено, что состав используемого связующего компонента (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30) может изменяться с целью получения заданных свойств в зависимости от типа используемого оборудования и других особенностей технологического процесса.
Вспомогательное вещество лактозы моногидрат является широко используемым в пищевой, химической и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток его используют в качестве наполнителя. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).
Вспомогательное вещество натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия) также широко используется в различных отраслях. В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).
Вспомогательное вещество магния стеарат широко используется в пищевой и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток используется в качестве смазывающего и скользящего компонента, обеспечивающего текучесть таблеточной массы и отсутствие слипания. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm.-NF и др.).
Коллидон 30 (поливинилпирролидон, повидон) используется в пищевой и фармацевтической промышленности (Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / BASF Pharma Ingredients // пер. с англ. и под ред. К.В.Алексеева - 2001, 6-изд. - Калининград: ФГУИПП «Янтарный сказ». - 310 с.). В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества (в данном случае). Включен в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).
Опадрай II белый является многокомпонентным вспомогательным веществом, предназначенным для покрытия таблеток и других лекарственных форм оболочкой. В его состав входят гидрофильные полимеры (макрогол, поливиниловый спирт, водорастворимые производные целлюлозы) и пигмент (титана диоксид). Позволяет провести быстрое приготовление и нанесение водорастворимой пленочной оболочки белого цвета, так как хорошо распределяется по поверхности таблеток. Широко используется в фармацевтической промышленности в производстве твердых лекарственных форм (www.colorcon.com/products/coatings/immediate-release).
Способ получения предлагаемой композиции реализуется следующим образом:
1. Смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30);
2. Полученную смесь увлажняют. В качестве увлажнителя используют воду очищенную или водный раствор связующего;
3. Проводят грануляцию полученной смеси;
4. Проводят сушку гранулята;
5. Опудривают гранулят магния стеаратом;
6. Таблетируют до получения таблеток-ядер;
7. Покрывают полученные ядра оболочкой путем нанесения суспензии опадрая II белого в воде и сушки.
Полученное средство может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных.
Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.
Пример 1
В высокоскоростной смеситель-гранулятор загружают просеянные компоненты: 97,7 г (37,9 мас.%) лактозы, 125,0 г (48,5 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 25,0 г (9,7 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Включают мешалку и перемешивают смесь в течение 5 мин при скорости вращения 100 об/мин. По истечении 5 мин увеличивают скорость вращения мешалки до 300 об/мин, включают чоппер (скорость вращения 1000 об/ мин) и через форсунку постепенно подают воду, очищенную с температурой 25°С (44 г за 2 минуты). После добавления увлажнителя продолжают перемешивание до равномерного распределения увлажнителя в массе (20 секунд при оборотах основной мешалки 300 об/мин, чоппера 1000 об/мин).
Полученную массу передают на влажную грануляцию, которую осуществляют на измельчающей и гранулирующей машине. Номинальный диаметр отверстий стакана гранулирующей машины - 1,5 мм.
Гранулят собирают в емкость и передают для сушки в псевдоожиженном слое при температуре в материале 35-40°С до достижения остаточной влаги 4-5%.
Высушенный гранулят переносят в высокоскоростной смеситель- гранулятор и смешивают с 2,5 г (0,97 мас.%) магния стеарата в течение 2 минут при скорости мешалки 150 об/мин. По окончании процесса опудривания выгружают полученную смесь в емкость и просеивают на сите с диаметром отверстий 0,5 мм. В случае наличия отсевов крупного гранулята пропускают их через измельчающую и гранулирующую машину с диаметром отверстий стакана 0,5 мм, а затем через сито с диаметром отверстий 0,5 мм.
Получение таблеток-ядер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината осуществляют на роторном таблеточном прессе.
Геометрические размеры таблеток-ядер: диаметр таблетки-ядра (9,0±0,3) мм; радиус кривизны 0,9.
Таблетки-ядра собирают в емкость, просматривают на сите, кондиционные собирают в емкости и передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.
Покрытие оболочкой осуществляют на машине покрытия с помощью суспензии опадрая II белого в воде, очищенной с концентрацией 20% (7,5 г (2,9 мас.%) опадрая II белого + 30,0 мл воды очищенной). Распыляют пленкообразующую суспензию на таблетки-ядра до полного использования суспензии и до увеличения массы средней массы таблеток: от 0,2382 г до 0,2768 г по окончании процесса нанесения оболочки таблетки сушат при 60°С в течение 10-20 минут.
Получают около 900 таблеток, покрытых оболочкой, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» - за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).
Пример 2
В сушилку-гранулятор псевдоожиженного слоя после предварительного просеивания загружают 48,0 кг (48,73 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 37,4 кг (37,96 мас.%) лактозы моногидрата, 9,1 кг (9,23 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Загруженные компоненты нагревают и перемешивают на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. Периодичность встряхивания фильтров составляет 1-2 минуты, продолжительность встряхивания 7 секунд. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С начинают подавать увлажнитель (25,0 кг, заранее приготовленного 2% водного раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы) со скоростью от 660 до 990 мл/мин. Общий вес загрузки составляет 119,5 кг (по сухим веществам 94,5 кг). После окончания орошения переходят в режим сушки, который ведут до содержания в грануляте массовой доли остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают до 25°С и выгружают через калибратор, сетка которого имеет диаметр отверстий 1 мм. Выход гранулята составляет 98,9% от исходного сырья.
Массу для таблетирования готовят в смесителе, куда помещают гранулят, постепенно добавляя к нему 1,0 кг (1,02 мас.%) магния стеарата. После отбора пробы для проверки качества из полученной массы изготавливают таблетки-ядра на таблеточном прессе со сферическими пуансонами диаметром 9 мм. Средняя масса таблетки-ядра составляет 0,250 г.
Пленкообразующая суспензия опадрая II белого в воде очищенной с концентрацией 18% (3,0 кг (3,05 мас.%) опадрая II белого + 13,6 л воды очищенной) готовится в отдельном реакторе с мешалкой. В барабан установки для нанесения покрытия загружают таблетки-ядра и устанавливают форсунки для распыления суспензии на расстоянии 20-22 см от поверхности таблеток. Процесс покрытия включает 4 стадии: нагрев таблеток-ядер, их орошение, сушку и охлаждение.
Па первой стадии скорость вращения барабана составляет 2-3 об/мин; температура воздуха на входе - 60°С. На второй стадии скорость вращения барабана увеличивают до 8-14 об/мин; температуру воздуха на входе - до 65-67°С; расход суспензии на орошение - 50-110 мл/мин. На третьей и четвертой стадиях скорость вращения барабана вновь понижают до 3-4 об/мин; на четвертой стадии понижают также и температуру воздуха до 25-30°С, как на входе, так и на выходе.
Получают около 360 тысяч таблеток, покрытых оболочкой, имеющих круглую, двояковыпуклую форму, белого или со слегка кремовым оттенком цвета, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» - за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).
Пример 3
Для получения таблеток осуществляют те же операции, что и в Примере 2, с теми же компонентами, дополнительно вводя в состав коллидон 30. При этом содержание натрия карбоксиметилцеллюлозы в общей смеси уменьшают до 1,0 кг, а коллидон 30 добавляют в количестве 8,1 кг. Увлажнитель - 2% водный раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы.
Пример 4
Для изучения стабильности были изготовлены в соответствии с Примером 1 и заложены на хранение в естественных условиях (температура +25°, влажность 55-65%) три экспериментальные серии таблеток.
В процессе хранения отбирались пробы, и проводился полный анализ на соответствие требованиям нормативной документации. Данные по стабильности таблеток приведены в таблице. Срок годности таблеток установлен 3 года. В течение всего срока хранения не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата.
Пример 5
Было проведено изучение антиоксидантной активности таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в сравнении с таблетками, изготовленными по прописи, приведенной в патенте (Пат. RU 2065299), использованном в качестве аналога-прототипа. Образцы таблеток содержали идентичное количество действующего вещества - 0,125 г. Испытание проводили на приборе для измерения антиоксидантной активности «ЦветЯуза-01-АА» путем измерения электрического тока в ячейке, возникающего при окислении анализируемого вещества-антиоксиданта на поверхности рабочего электрода из стеклоуглерода при определенном потенциале. У обоих препаратов (водный раствор таблеток) установлена одинаково высокая антиоксидантая активность на уровне 3,6 мг/г в пересчете на стандарт кверцетин. Таким образом, доказано, что выбранный состав вспомогательных веществ не препятствует проявлению активности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.
№ серии
Срок эксп. хранения, год
Описание
Подлинность
Средняя масса
Растворение
Посторонние примеси
Количественное определение
Требование по НД
Таблетки круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой, от белого до белого с кремовым оттенком цвета
Качественные реакции, ТСХ, УФ-спектр
От 0,245 до 0,271 г
Не менее 70% за 45 мин
Не более 0,5%
От 0,119 до 0,131 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в 1 таблетке
010307
0
Соотв.
Соотв.
0,255
99%
Менее 0,5%
0,123
010307
0,5
Соотв.
Соотв.
0,253
99%
Менее 0,5%
0,123
010307
1
Соотв.
Соотв.
0,253
99%
Менее 0,5%
0,122
010307
1,5
Соотв.
Соотв.
0,254
99%
Менее 0,5%
0,122
010307
2
Соотв.
Соотв.
0,253
98%
Менее 0,5%
0,121
010307
2,5
Соотв.
Соотв.
0,253
99%
Менее 0,5%
0,121
010307
3
Соотв.
Соотв.
0,253
98%
Менее 0,5%
0,121
020307
0
Соотв.
Соотв.
0,257
98%
Менее 0,5%
0,126
020307
0,5
Соотв.
Соотв.
0,256
99%
Менее 0,5%
0,125
020307
1
Соотв.
Соотв.
0,256
99%
Менее 0,5%
0,125
020307
1,5
Соотв.
Соотв.
0,256
99%
Менее 0,5%
0,124
020307
2
Соотв.
Соотв.
0,254
98%
Менее 0,5%
0,123
020307
2,5
Соотв.
Соотв.
0,255
98%
Менее 0,5%
0,123
020307
3
Соотв.
Соотв.
0,255
98%
Менее 0,5%
0,123
030307
0
Соотв.
Соотв.
0,261
99%
Менее 0,5%
0,124
030307
0,5
Соотв.
Соотв.
0,261
99%
Менее 0,5%
0,123
030307
1
Соотв.
Соотв.
0,261
99%
Менее 0,5%
0,124
030307
1,5
Соотв.
Соотв.
0,260
99%
Менее 0,5%
0,123
030307
2
Соотв.
Соотв.
0,260
98%
Менее 0,5%
0,123
030307
2,5
Соотв.
Соотв.
0,258
99%
Менее 0,5%
0,122
030307
3
Соотв.
Соотв.
0,259
99%
Менее 0,5%
0,122