СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БРОНХОВ И/ИЛИ ТРАХЕИ
METHOD OF INTEGRATED TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED MALIGNANT BRONCHIAL AND/OR TRACHEAL TUMOURS

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний, а именно злокачественных опухолей трахеи и центральных бронхов.
Злокачественные новообразования остаются острейшей медико-социальной проблемой. Онкологическая заболеваемость неуклонно растет. В России контингент больных со злокачественными новообразованиями составляет более 2 млн. человек, т.е. 1,5% населения страны. Эксперты ВОЗ считают, что тенденция к росту онкологической заболеваемости во всем мире будет сохраняться, причем до 90% пациентов некоторых локализаций опухолевых процессов будут инкурабельными. Из них 70% нуждается в паллиативной помощи, и как правило не получает ее (Кудрявцев Д.В. и соавт. Суперфракционирование в лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого // Российский онкологический журнал. 2003, №2, С.10-14; Поддубный Б.К. и соавт. Бронхоскопия в паллиативном лечении больных раком легкого // Вестник РОНЦ. 2003, №1, С.33-36). Рак легкого занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в России регистрируется более 63000 случаев РЛ, а погибает от него 60000 человек. В Санкт-Петербурге также сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости. Таким образом, статистические данные свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом (Давыдов М.И. и соавт. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Рос. онкол. журн. 2001, №5, С.14-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб., ООО «ИПК БИОНТ», 2007, 422 с.; Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, С.13-17; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва, 2000, 599 с.; Hansen H.H., Burm P.A. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005, P.100-105).
В последние годы в медицине произошло осознание того факта, что функциональные параметры (в широком смысле этого понятия) являются важнейшими для оценки эффективности лечебных методик и прогнозирования исхода заболевания. Среди этих параметров особое место занимает качество жизни. Этот термин, недавно родившийся в западной философии, уже занял значительное место в социологии и медицине (Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, С.13-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 г. - СПб., 1999, 219 с.; Чиссов В.И., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Паллиативная помощь - одно из приорететных направлений отечественной онкологии // III Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Паллиативная медицина и реабилитация, 2000, №1-2, С.6). Тяжесть состояния неоперабельных онкологических больных и соответственно низкое качество жизни часто обусловлены нарушением проходимости центральных бронхов и трахеи, и тогда встает вопрос о необходимости их реканализации для увеличения дыхательной поверхности, ликвидации явлений обтурационной пневмонии и получения возможности проведения противоопухолевого лечения, предотвращающего или замедляющего возникновение рецидива. Актуальным является и упреждающее воздействие на опухоль, предотвращающее обтурацию бронхов (Барчук А.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого// Вестник РОНЦ, 2003, №1, С.3-7, Hamada C. et al. Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005; 23:4999-5006; Malcolm M. et al. The Role of Surgery in N2 Non-Small Cell Lung Cancer. Clin. Cancer Res. 2005; 11 (13 Suppi) 5033-5037; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва, 2000, 599 с.). Результаты применения у этой группы больных химиолучевой терапии долгое время оставались неудовлетворительными. Попытки улучшить непосредственные результаты лечения с помощью совершенствования различных самостоятельных, изолированно используемых вариантов дистанционного радиационного воздействия и системного цитостатического лечения оказались малоэффективными. При дистанционном облучении увеличение дозной нагрузки ограничено толерантностью окружающих здоровых тканей и органов, а при проведении химиотерапии количество курсов, особенности комбинаций и суммарные дозы используемых цитостатиков ограничены возможными осложнениями и токсическими реакциями. С внедрением в клиническую практику современных аппаратов для брахитерапии с шагающим источником излучения связывались определенные надежды на повышение эффективности паллиативного лечения злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи. Контингент больных, который может быть подвергнут внутриполостной лучевой терапии, ограничен, что объясняется обтурацией, или резким сужением просвета воздухоносных путей и невозможностью доставки аппликатора с радиоактивным источником к опухоли (Давыдов М.И. и соавт. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Рос. онкол. журн. 2001, №5, С.14-17;. Паршин В.Д. Хирургия рубцовых стенозов трахеи // М.: Издательство РНЦХ РАМН, 2003, 152 с.; Русаков М.А. Эндоскопическая хирургия опухолевых и рубцовых стенозов трахеи и бронхов // Москва: Российский научный центр хирургии РАМН, 1999, 92 с.; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва, 2000, 599 с.; Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колбанов К.И., Стукалов М.А. Комбинированные операции при немелкоклеточным раке легкого III стадии// Вестник РОНЦ, 2003, №1, С.50-54; Чернеховская Н.Е. Современные технологии в эндоскопии. - М.: Российская медицинская академия постдипломного образования, 2004, 136 с.; Hansen H.H., Bunn P.A. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005, P.100-105). Очевидные преимущества внутриполостного (контактного) облучения и сочетанного лучевого лечения, обеспечивающих значительно большую очаговую дозу в опухоли, чем в смежных тканях, проявляются на местно-регионарном уровне. Однако эти новые, высокотехнологичные методы проведения лучевой терапии не оказывают системного воздействия и соответственно не позволяют предотвращать возникновение отдаленных метастазов и эффективно воздействовать на уже имеющиеся.
В последние годы все более широкое применение в онкологии находит использование фотодинамической терапии. Фотодинамический эффект реализуется при возбуждении фотосенсибилизатора лазерным излучением (поглощение квантов света) за счет фотохимических реакций двух типов: 1) возбужденный фотосенсибилизатор либо возвращается в основное состояние, сопровождающееся флуоресценцией, либо синглетная форма переходит в триплетную, которая отрывает электроны или атомы водорода у молекул субстрата, образуя свободные радикалы, приводящие к окислительным реакциям и образованию перекисных радикалов; 2) в реакциях второго типа происходит энергоперенос с сенсибилизатора в триплетном состоянии на молекулы кислорода с образованием синглетного кислорода, при взаимодействии которого с органическими субстратами образуются нестабильные циклические перекиси и супероксидные радикалы. Дополнительную роль при фотодинамической терапии играют нарушения микроциркуляции в опухоли (подавление ангиогенеза), гипертермический эффект, цитокиновые реакции, активация иммунокомпетентных клеток. Эти механизмы фотодинамической терапии позволяют усиливать эффекты лучевой и системной цитостатической терапии, т.е. оказывать радиосенсибилизирующее и химиосенсибилизирующее действие. Наиболее изученными фотосенсибилизаторами являются производные гематопорфирина (фотофрин, фотосан, фотогем), имеющие, однако, ряд недостатков: медленное накопление опухолевой тканью, низкая терапевтическая эффективность, длительная кожная фототоксичность. По данным ряда авторов при совместном применении лазерных эндоскопических реканализаций и фотодинамической терапии удается добиться существенного местного регресса в 56,2% случаев (Бойко А.В. и соавт. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология. 2000, №3, С.24-29; Соколов В.В. и соавт. Пролонгированная фотодинамическая терапия инкурабельных онкологических больных // V Конференция «Паллиативная помощь в онкологии», апрель 2001, Бодрум, Паллиативная медицина и реабилитация, №2-3, 2001, С.25; Странадко Е.Ф. и соавт. Новый вариант фотодинамической терапии местнораспространенных злокачественных новообразований // Новые технологии в клинической практике: Сборник научных трудов по материалам научно-практической конференции к 85-летию Центральной клинической больницы им. Н.А.Семашко, Москва, [1999]. - М., 1999, С.70- 72; Запорожан В.Н. и соавт. Лазеры в эндоскопии. Одесса, Медицинский государственный университет, 1997, 220 с.).
2
По данным ВОЗ до 80% больных при злокачественных опухолях трахеи и бронхов на разных этапах лечения нуждаются в проведении химиотерапии. Целью такого лечения является уменьшение опухоли, устранение различных симптомов заболевания, продление жизни больных. Долгое время онкологи скептически относились к возможности эффективного применения химиотерапевтических препаратов. Препаратами выбора на первых этапах чаще всего были циклофосфамид, адриамицин и метатрексат, а полученные данные обычно свидетельствовали о статистически не значимом улучшении показателей выживаемости и лишь о потенциальной перспективности проведения системной цитостатической терапии. С появлением производных платины связано первое существенное улучшение отдаленных результатов лечения злокачественных опухолей трахеи и бронхов: медиана выживаемости выросла до 6,5 мес., а 1-летняя выживаемость до 25%. В последние 10 лет появились новые препараты: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорельбин, иринотекан, топотекан, гемзар, которые по данным рандомизированных исследований способны улучшить отдаленные результаты лечения: медиана выживаемости возрастает до 6-9 мес., а 1-летняя выживаемость превышает 25%. При сочетании этих препаратов с цисплатином 1-летняя выживаемость при злокачественных опухолях трахеи и бронхов увеличилась до 40-50% (Depierre A. et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIA NSCLC. J Clin Oncol. 2002; 20:247-253; Giaccone G. et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial-INTACT 1. J Clin Oncol. 2004; 22:777-784; Herbst R.S. et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial-INTACT 2. J Clin Oncol. 2004; 22:785-794; The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N EngL J Med. 2004; 350:351-360; Waller D. et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. The surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J CardioThorac Surg. 2004; 26:173-182; Winton T. et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engi J Med. 2005; 352:2589-2597). Установлено, что помимо системных эффектов химиотерапии, при синхронном ее проведении с облучением, некоторые цитостатики обладают радиосенсибилизирующими свойствами. Они уменьшают возможность репопуляции раковых клеток, увеличивают степень их гибели, вызванной радиацией в первичной опухоли, и улучшают дистанционный контроль путем сокращения метастатического потенциала опухоли [Belka С. et al. Biological Basis of Combined Radio- and Chemotherapy / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.3-17). Основной механизм действия ионизирующей радиации на клетки - повреждение ДНК. Показано, что платиносодержащие препараты обладают задерживающим влиянием на системы репарации ДНК, реагируя с нуклеофильными участками (Begg A.C. Cisplatin and radiation: interaction probabilities and therapeutic possibilies // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1990, Vol.19, P.1183-1189; Nieder С., Andratscbke N.H. Combination of Cytotoxic Drugs, Ionizing Radiation and Angiogenesis Inhibitors / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.103-114). Ингибитор топоизомеразы II - этопозид вызывает нерепарируемый разрыв сразу в двух нитях ДНК в поздней S и ранней G фазах (Bastasch M., Hak Choy. Combinations of Topoisomerase Inhibitors and Ionising Radiation / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.53-66). Антиметаболит цитидина - гемцмтабин встраивается в молекулу ДНК после трехэтапного внутриклеточного фосфорилирования дезоксицитидинкиназой в ранней S-фазе, нарушая репликацию и репарацию (Harada H. et al. Combinations of Antimetabolites and Ionizing Radiation / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.19-34). Описанные процессы приводят к аккумуляции опухолевых клеток в радиочувствительных фазах, что делает использование химиолучевого лечения одним из самых перспективных направлений в онкологии (Канаев С.В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. Т.9, №1, 2008, С.1-8).
Наиболее близким к предлагаемому способу является предложенный ранее способ, заключающийся в проведении эндоскопической аргоноплазменной реканализации просвета бронхов и/или трахеи с последующим проведением сочетанной лучевой терапии и фотодинамической терапии, имеющий целью уменьшение опухолевой массы, восстановление проходимости дыхательных путей, уменьшение интоксикации и болевого синдрома (патент №2286817, Заявка №2004120632. Приоритет изобретения 06 июля 2004 г. Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 ноября 2006 г.).
К преимуществам комбинации эндоскопической аргоноплазменной электрокоагуляции, сочетанной лучевой терапии, а также фотодинамической терапии добавляются эффекты, обусловленные проведением системной цитостатической терапии комбинациями цисплатина с этопозидом, или гемцитабмином, позволяющие добиться максимальной циторедукции, оптимального восстановления просвета бронхов и/или трахеи, уменьшения интоксикации и болевого синдрома, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных за счет местного и системного взаимодействия этих методов, радиосенсибилизирующего эффекта химиопрепаратов, а также радиосенсибилизирующего и химиосенсибилизирующего действия фотодинамической терапии.
Техническим результатом способа является: 1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция), 2) восстановление проходимости дыхательных путей, 3) уменьшение интоксикации и болевого синдрома. Это достигается за счет проведения эндоскопической аргоноплазменной реканализации бронхов и/или трахеи, фотодинамической терапии, сочетанной лучевой терапии (последовательное использование брахитерапии и дистанционной лучевой терапии), с последующим проведением химиотерапии комбинациями цисплатина с этопозидом, или гемцитабином.
В клинике ФГУ НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова Росмедтехнологий аргоноплазменная эндоскопическая реканализация производится как в условиях фибробронхоскопии (фибробронхоскопы «Olympus Corporation», Япония; регистрационное удостоверение №2004/30 от 05.02.2004 г., сертификат № РОСС JP.ИМ04.В04635 №6224844), так и ригидной бронхоскопии (жесткие трахеобронхоскопы «Karl Storz GmbH&Со. KG», Германия; регистрационное удостоверение №2002/189 от 27.03.2002 г.; сертификат № РОСС РЕ.СН01.В40796 №4415765). Для коагуляции используется функциональный комплекс, состоящий из блока контроля и управления аргонопитанием, высокочастотного генератора, гибких и жестких зондов-электродов (аппарат «ERBE» серии ICC «ERBE VIO»; регистрационный номер СС №2004/1512 от 25.11.2004 г.; сертификат № РОСС DE.АЕ. 68.В11003 «ERBE Elektromedizin», Германия). В функциональном комплексе имеется программное обеспечение с возможностью выбора оптимальных параметров мощности генератора и расхода аргона, позволяющее точно контролировать глубину и объем воздействия. Аргоноплазменная коагуляция - метод монополярной высокочастотной электрохирургии, в котором энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактньм способом посредством ионизированного аргона. Аргоноплазменная дуга образуется между электродом и участком ткани, имеющим наименьшее сопротивление. Возникающее обезвоживание (десикация) коагулированной ткани увеличивает ее сопротивление, что приводит к перемещению аргоновой дуги на участок ткани с меньшим сопротивлением. Глубина коагуляции в зависимости от мощности и продолжительности аппликации электрода не превышает 3 мм. Аргоноплазменная коагуляция проводится при мощности 60-90 Вт, при расходе аргона 2,0-2,4 л/мин. Одним из преимуществ метода является коагуляция в бескислородной среде, позволяющая воздействовать на ткань без существенной ее карбонизации. При этом оптимальными техническими методами выполнения эндотрахеобронхиальных операций являются аргоноплазменная реканализация в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной ИВЛ, преимущества которых заключаются в гомогенности и контролируемости глубины бесконтактного воздействия, отсутствии задымления и обугливания тканей, безопасности метода для больного и используемой дорогостоящей аппаратуры, минимальном количестве осложнений и сокращении сроков вмешательства.
2
2
Для проведения фотодинамической терапии использовался фотосенсибилизатор «фотодитазин» (регистрационный №249188) на основе водорастворимой формы хлорина Е6, обладающий рядом биологических, физико-химических и энергетических характеристик, выгодно отличающих его от ранее используемых в клинике фотосенсибилизаторов, таких как: 1) мощная полоса поглощения в красной длинноволновой области спектра (662 нм); 2) стремительная фармакодинамика (время накопления в опухоли - 2 часа, время полного выведения из организма - 24-36 часов); 3) высокая амфифильность (коэффициент накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью 10:1-15:1); 4) низкая темновая фототоксичность, обеспечивающая удобство применения в клинических и амбулаторных условиях; 5) высокая световая фотоцитотоксичность, связанная с активной генерацией синглетного кислорода (75-96%) при взаимодействии с лазерным излучением; 6) высокая проникающая способность в ткани, так как длина волны излучения лазера лежит в области их оптической прозрачности; 7) большая терапевтическая широта препарата; 8) низкая аллергенность. Облучение производили полупроводниковым лазером «Аткус-2» (регистрационный №29/05010104/5958-04 от 26.01.04; сертификат соответствия РОС РУ.ИМ15.В.00404) с плотностью мощности 300 мВт/см и суммарной мощностью облучения - 400Дж/см. Доза препарата составляла 1,5 мг/кг веса. Облучение опухоли производилось через 2 часа после введения препарата. Кроме ношения солнцезащитных очков в течение суток никаких других защитных мероприятий не потребовалось. Введение фотодитазина с последующим лазерным облучением не вызывало распространенного фототоксического эндотрахеобронхита. Гиперемия слизистой отмечалась на довольно ограниченном участке, прилежащем к «зоне засветки». Ни в одном случае не отмечено кумуляции эффекта.
Внутрипросветная брахитерапия выполнялась на аппарате Микроселектрон HDR («MICROSELECTRON HDR-Genie, PDR» регистрационное удостоверение ФС№2005/1591; от 31.10.2005 г.; «Nucletron B.V.», Нидерланды) с источником иридия-192, высокой мощности дозы излучения с активностью 5-10 Кюри. Движение источника осуществлялось с шагом 5 мм. Длина траектории движения источника от 5 до 20 см, глубина референтной изодозы 10 мм от источника. При брахитерапии подводилась доза от 14 Гр до 28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр (ВДФ=34-68; КРЭ=886-1391; БЭДр-24-48; БЭДп=53-106). Для эндокюритерапии использовался стандартный аппликатор, устанавливаемый под местной анестезией, через инструментальный канал фибробронхоскопа так, чтобы обеспечить движение источника на расстояние, включающее опухоль или стенку бронха и трахеи выше и ниже опухоли от 1 до 3 см. При проведении облучения были реализованы принципы конформной радиотерапии, целью которой является подведение максимально возможной дозы излучения к опухоли и уменьшение дозной нагрузки в области смежных органов и тканей, что позволяет снизить частоту лучевых повреждений при лечении первичного новообразования. Дистанционная лучевая терапия производилась на линейном резонаторном ускорителе электронов ЛУЭР-20М тормозным излучением и электронами в статических и ротационных режимах (регистрационное удостоверение №29/05010397/3337-02 от 27.02.2002 г.; «НИИ электрофизической аппаратуры им. Д.В.Ефремова»; Санкт-Петербург, Россия) в режиме обычного фракционирования - РОД 2 Гр; 1 раз в день; 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 45-55Гр (ВДФ=65; КРЭ-1350; БЭДр=48; БЭДп=72).
2
2
2
2
Одновременно с сочетанной лучевой терапией больным проводилось 4 курса химиотерапии с использованием двух комбинаций на основе платиносодержащего препарата цисплатина. Первая комбинация заключалась во внутривенном капельном введении цисплатина в дозе 100 мг/м с прегидратацией и постгидратацией в 1 день и внутривенном капельном введении гемцитабина 1000 мг/м в 1, 8, 15 дни с интервалом в 4 недели. При второй комбинации цисплатин вводился внутривенно капельно с прегидратацией и постгидратацией в дозе 80 мг/м в 1 день, а в качестве второго препарата использовался этопозид, который также вводился внутривенно капельно в дозе 120 мг/м в 1, 3, 5 дни с интервалом в 3 недели. При проведении системной цитостатичекой терапии соблюдались все общепринятые условия (премедикация, прегидратация, постгидратация, противорвотная, кардиотропная, поддерживающая терапия и профилактика возможных осложнений). Токсические реакции и осложнения оценивались по шкале токсичности ВОЗ.
2
2
В исследование включены данные о 17 пациентах (5 женщинах - 29,4% и 12 мужчинах - 70,6%), которым с февраля 2003 г. по апрель 2008 г. в нашей клинике произведено в общей сложности 27 эндотрахеобронхиальных операций с реканализацией просветов бронхов и/или трахеи, с последующей фотодинамической терапией и сочетанной химиолучевой терапией (брахитерапия плюс дистанционная лучевая терапия и одновременная химиотерапия). Средний возраст составил 58 лет (от 42 до 73 лет). У 8 больных (47,1%) было поражение опухолью одного из долевых бронхов с переходом на главный, у 4 (23,5%) - поражение главного бронха с переходом на трахею и у 5 (29,4%) поражение одного из долевых бронхов. Морфологическая структура опухолей была такова: у 10 больных (58,8%) установлен плоскоклеточный рак, у 7 (41,2%) - аденокарциномы. Полной реканализации удалось достичь у 11 (64,7%) больных и частичной у 5 (35,3%) - при значительном перибронхиальном или перитрахеальном компонентах. У всех пациентов вмешательство производилось с паллиативной целью. Сразу после проведения реканализации больные отмечали субъективное улучшение самочувствия, что подтверждалось и объективными данными - физикального обследования, улучшением показателей клинического, биохимического и газового анализов крови, рентгенологическими данными. Всем больным (n=17; 100%), как 2 этап лечения, через 5-7 дней после реканализации проводилась фотодинамическая терапия, с препаратом «фотодитазин» 1,5 мг/кг, излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм с плотностью мощности 300 мВт/см и суммарной дозой энергии 400 Дж/см.
2
2
2
2
В качестве 3-го этапа лечения как компонент сочетанного облучения у всех пациентов (n=17; 100%) использовали внутрипросветную брахитерапию, которая проводилась в срок от 1 до 3 недель после эндотрахеобронхиальной реканализации. Это время было необходимо для стихания процессов реактивного воспаления, отхождения струпа и отторжения некротизированных частей опухоли. Подводилась доза 14-28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр (ВДФ=34-68; КРЭ=886-1391; БЭДр=24-48; БЭДп=53-106). Сочетанная лучевая терапия завершалась дистанционным облучением (4 этап лечения; n=17; 100%), которое проводилось сразу после брахитерапии в режиме обычного фракционирования - РОД 2 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 50-60 Гр (ВДФ=65; КРЭ=1350; БЭДр=48; БЭДп=72). В качестве завершающего 5-го этапа, одновременно с сочетанной лучевой терапией проводилось 4 курса системной цитостатической терапии (внутривенные инфузии) с использованием двух современных платиносодержащих схем. У 9 больных (52,9%) применялась комбинация цисплатина (100 мг/м в 1 день с пре- и постгидратацией) с гемцитабином (1000 мг/м в 1, 8, 15 дни) с интервалом в 4 недели. У 8 пациентов (47,1%) использовалась комбинация цисплатина (80 мг/м в 1 день с пре- и постгидратацией) с этопозидом (120 мг/м в 1, 3, 5 дни) с интервалом в 3 недели.
Из 17 пролеченных больных в срок до 15 месяцев необходимости в повторной эндоскопической аргоноплазменной реканализации не возникло ни у одного больного, а в срок от 15 до 27 месяцев - у 5 пациентов(29,4%). От генерализации процесса к настоящему времени умерло 8 пациентов (47,1%). На диспансерном наблюдении продолжают оставаться 9 больных (52,9%). Количество осложнений на этапе проведения эндотрахеобронхиальных было существенно ниже, чем в литературных данных (5% против 15-25%). Осложнений при проведении фотодинамической терапии не зафиксировано. Осложнения и токсические реакции на разных этапах сочетанной химиолучевой терапии отмечены в 41,1% (38,6%÷44,3%) случаев (из них 63,4%, 59,0%÷67,7% I-II степени; 32,7%, 28,6%÷37,0% - III степени; 3,9%, 2,4%÷5,8% - IV степени), все они излечены. Летальных осложнений не было.
Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что во всех случаях полностью (64,7%), или частично (35,3%) восстановлена проходимость бронхов и/или трахеи, отмечено уменьшение интоксикации и болевого синдрома, статистически достоверно улучшились показатели функции внешнего дыхания - удалось полностью устранить дыхательную недостаточность у 24,2% (17,8%÷31,3%) больных, перевести ее в скрытую форму у 53,6% (45,7%÷61,4%), а в компенсированную у 22,2% (16,0%÷29,1%) при значительном улучшении качества жизни (до +65% по шкале Карновского). У больных, которым проведено комплексное лечение по предлагаемой методике, медиана выживаемости при комбинации цисплатина с этопозидом составила 32 месяца, с показателем объективного ответа (полная + частичная ремиссия) в 54%, а при комбинации цисплатина с гемцитабином - 36 месяцев и 63% соответственно. В контрольной группе больных, которым не проводилась, в качестве завершающего этапа химиотерапия с платиносодержащими препаратами медиана выживаемости не превышала 24 месяцев, объективный ответ - 30%, а качество жизни удавалось повысить не более чем на 45%. В альтернативной группе больных, которым при опухолевой обструкции бронхов и/или трахеи проводились только эндоскопические аргоноплазменные реканализации, медиана выживаемости не превышала 4 месяцев, а при полном отказе от лечения - 2 месяцев с закономерным стремительным снижением качества жизни. По этическим соображениям эти группы оценивались ретроспективно из числа пациентов, получавших лечение до появления предлагаемых современных методик.
В качестве клинических примеров и для подтверждения условия «промышленная применимость» приводим следующие клинические наблюдения.
2
2
2
Пример 1. Больной С.Т.Д., 46 лет. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке (1 этаж), слабость, повышение температуры до 38°С, кровохарканье. Клинический диагноз: рак правого главного бронха с переходом на дистальную часть трахеи (5 колец) с метастазами в лимфоузлах корня легкого и средостения. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - плоскоклеточный рак. Операция 02.10.2003 г. эндоскопическая аргоноплазменная реканализация с частичным восстановлением просвета (2/3 от должного). Длительность операции - 45 минут, 10.10.2003 г. внутрипросветная фотодинамическая терапия (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см при плотности мощности 300 мВт/см). 12, 19 и 26.10.2003 г. - три сеанса брахитерапии до СОД 21 Гр. Дистанционная лучевая терапия 30.10.2003 г. - 03.11.2003 г. до СОД 55 Гр. Одновременно с началом сочетанной лучевой терапии - 4 курса химиотерапии по схеме цисплатин (100 мг/м в 1 день внутривенно капельно с пре- и постгидратацией) с гемцитабином (1000 мг/м в 1, 8, 15 дни) с интервалом в 4 недели. Рентгенологически достигнута частичная ремиссия опухоли - 67%. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении ремиссия 28 месяцев, при продолжительности жизни от момента начала лечения в 37 месяцев.
2
2
2
2
Пример 2. Больной П.С.П., 67 лет. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке (2 этаж), слабость, повышение температуры до 38°С, боль в левой половине грудной клетки. Клинический диагноз: рак левого нижнедолевого бронха с переходом на верхнедолевой и главный с метастазами в лимфоузлах корня легкого и средостения с врастанием в средостение и грудную стенку. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - высокодифференцированная аденокарцинома. Операция 17.05.2004 г. эндоскопическая аргоноплазменная реканализация с частичным восстановлением проходимости бронхов (1/2 от должного диаметра). Длительность операции 15 минут. 27.05.2004 г. - сеанс фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см при плотности мощности 300 мВт/см). 05.05., 12.05. и 19.05.2004 г. брахитерапия до СОД 21 Гр. Дистанционная лучевая терапия 25.05.2004 г. - 30.06.2004 г. до СОД 50 Гр. На фоне сочетанного облучения проведено 4 курса химиотерапии (внутривенные инфузии): цисплатин (80 мг/м в 1 день с пре- и постгидратацией) с этопозидом (120 мг/м в 1, 3, 5 дни) с интервалом в 3 недели. По данным компьютерной томографии зарегистрирована частичная ремиссия опухолевого процесса - 59%. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении ремиссия 24 месяца, при продолжительности жизни от момента начала лечения в 29 месяцев.
2
2
2
2
Пример 3. Больной К.Д.Л., 58 лет. Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39-40°С; одышку при умеренной физической нагрузке (4 этаж), слабость, кашель с вязкой гнойной мокротой. Клинический диагноз: рак левого главного бронха с переходом на бифуркацию трахеи и метастазами в лимфоузлы корня легкого и средостения. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. Операция 18.07.2004 г. эндоскопическая аргоноплазменная реканализация, достигнута полная реканализация просвета воздухоносных путей до первоначального диаметра с сохранением опухолевой инфильтрации стенок. Длительность операции - 40 минут. 25.07.2004 г. - сеанс фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см при плотности мощности 300 мВт/см). 02.08.; 09.08.; 16.08. и 23.08.2004 г. четыре сеанса брахитерапии до СОД 28 Гр. Дистанционная лучевая терапия 27.08.2004 г. - 15.10.2004 г. до СОД 55 Гр. Одновременно с проведением сочетанной лучевой терапии 4 курса химиотерапии по схеме цисплатин (100 мг/м в 1 день внутривенно капельно с пре- и постгидратацией) с гемцитабином (1000 мг/м в 1, 8, 15 дни) с интервалом в 4 недели. По данным рентгенологического исследования, компьютерной томографии, МРТ, остеосцинтиграфии, а также клинически и эндоскопически зафиксирована полная ремиссия опухолевого процесса. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении длительность безрецидивного периода 38 месяцев, пациент жив 44 месяца от начала лечения (по настоящее время).
Таким образом, эффективность предложенного способа комплексного лечения местнораспространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи определяется следующими факторами: 1) уменьшение опухолевой массы (питоредукция), 2) восстановление проходимости дыхательных путей, 3) уменьшение интоксикации и болевого синдрома; 4) радиосенсибилизирующее действие химиопрепаратов, потенцирующее действие облучения; 5) радиосенсибилизирующее и химиосенсибилизирующее действие фотодинамической терапии; 6) местное и системное противоопухолевое действие химиолучевой терапии; 7) увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных.