Варианты коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных, получающих лечение регулярным гемодиализом

нительный эффект в отношении снижения протеинурии и замедления течения болезни может быть получен при комбинации ИАПФ с недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов и терапии сулодексидом. Однако, как показал проведенный анализ, качество ведения 167 больных с ДН на амбулаторном этапе далеко от оптимального. Только у небольшой части больных (5—11%) лечение было начато своевременно, дозировки препаратов были достаточными, а степень коррекции АД удовлетворительной. Поэтому в ведении пациентов с ДН, начиная с ранних ее стадий, должны принимать участие нефрологи. Кроме того, проблема ДН требует решения целого ряда вопросов на уровне организации здравоохранения, включая обеспечение необходимыми препаратами и расширения возможностей заместительной почечной терапии.

© Коллектив авторов, 2000

С.И.Рябов, В.Н.Спиридонов, Е.Д.Суглобова, И.А.Ракитянская, Т.М.Бурова, М.М.Парастаева, И.М.Кузнецова, Э.Б.Лебедева, П.В.Гавриленков ВАРИАНТЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ РЕГУЛЯРНЫМ ГЕМОДИАЛИЗОМ

Санкт-Петербург

S.l.Ryabov, V.N.Spiridonov, E.D.Suglobova, l.A.Rakityanskaya, T.M.Burova, M.M.Parastaeva, I. M. Kuznetsova, E. B. Lebedeva, P. V. Gavrilenkov

VARIANTS OF CORRECTION OF DISTURBANCES OF PHOSPHORO-CALCIUM METABOLISM IN PATIENTS ON REGULAR HEMODIALYSIS

Этиопатогенез. Большое количество осложнений, связанных с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена у пациентов на хроническом гемодиализе, предопределяют увеличение внимания исследователей к этой проблеме. К. указанным осложнениям относятся почечная остеопатия (ПО), кальцификация мягких тканей, сосудов, внутренних органов. Известно, что к 5 годам от начала лечения гемодиализом у всех больных выявляются рентгенологические признаки патологии костей. (Следует отметить, что рентгенологические признаки остеопороза появляются при потере костной массы более чем на 20%). В современной литературе, посвященной изучению нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХПН, выделяют 4 варианта ПО.

1. Высокообменная болезнь костей характеризуется увеличением количества остеобластов, остеокластов, плошали остеоида, а также участков резорбции; фиброзом перитра-бекулярного пространства и костного мозга.

2. При низкообменной остеомаляции имеет место значительное снижение обменных процессов в кости: уменьшение количества участков обновления, уменьшение клеточное™ костной ткани; увеличение объема остеоида вследствие нарушения минерализации.

3. Смешанная форма сочетает в себе признаки высокообменной болезни костей со снижением интенсивности процессов обновления кости и/или дефектной минерализацией.

4. Адинамическая болезнь костей (АБК) характеризуется нарушением не только минерализации (внеклеточный процесс), но и клеточно-опосредованного синтеза костного ма-трикса — близкое к нормальному соотношение между минерализованной и неминерализованной костной тканью сочетается с практической остановкой минерализации и синтеза остеоида.

Основным предиктором развития высокообменной болезни костей является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ). В патогенезе последнего ведущую роль отводят гиперфос-

фатемии, гипокальциемии, гипокальцитриолемии. Согласно теории Бриккера и Златопольского, на фоне снижения клубочковой фильтрации в начальных стадиях ХПН вследствие транзиторного повышения уровня фосфатов в крови снижается концентрация ионизированного кальция (Ca¡), что вызывает повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ). Последний уменьшает реабсорбцию фосфатов в почках и стимулирует синтез кальцитриола. В результате нормализуется уровень фосфатов и Ca¡ крови, но при более высоких значениях Г1ТГ. По мере прогрессирования ХПН увеличивается задержка фосфатов и гиперфосфатемия становится постоянной. В исследованиях Родригеса доказано, что фосфаты являются достаточно сильным непосредственным [(независимым от концентраций в крови Ca¡ и 1,25(OH)2D3)] стимулятором синтеза ПТГ [4]. Механизм этого эффекта возможно обусловлен действием фосфатов на внутриклеточные рецепторы кальцитриола и изменением фосфолипидной структуры мембран паратиреоидоцитов с нарушением трансмембранных токов Ca¡. Высокое содержание фосфатов в крови может индуцировать гипокальци-емию за счет непосредственного связывания Ca¡. Кроме того, при высокой концентрации фосфатов подавляется активность 1а-гидроксилазы в клетках проксимальных извитых канальцев, что приводит к уменьшению синтеза l,25(OH)2D3.

Прогрессирование нефросклероза при ХПН усугубляет нарушение процессов гидроксилирования кальцидиола [25(OH)D3] в 1-м положении, вследствие чего снижается продукция активной формы витамина D3 (кальцитриола). В условиях дефицита l,25(OH)2D3 нарушаются всасывание Са в тонкой кишке и реабсорбция в почках, что приводит к гипокальциемии. Недостаток (Ca¡) крови является мошным стимулятором секреции ПТГ. Возрастание скорости секреции ПТГ нарушает процесс внутриклеточной деградации ПТГ. Доказано, что при снижении уровня кальцитриола крови уменьшается количество кальциевых рецепторов на мембранах клеток парашитовидных желез у больных с уремией. Таким образом, не только гипокальциемия, но и уменьшение количества кальциевых рецепторов в парашитовидных железах (ПЩЖ) приводит к увеличению секреции ПТГ. Значительное увеличение матричной РНК ПТГ в условиях гипокальциемии свидетельствует о влиянии уровня Ca¡ плазмы на процессы синтеза ПТГ. Как показано в работах последних лет, активации синтеза ПТГ способствует также недостаток кальцитриола и специфических внутриклеточных рецепторов к кальцитриолу при уремии. Это обусловлено нарушением механизма отрицательной обратной связи ПТГ — кальцитриол, заключающейся (в физиологических условиях) в подавлении транскрипции мРНК ПТГ гормон рецепторным комплексом (кальцитриол — специфический внутриклеточный рецептор).

До сих пор окончательно не установлена роль кальцито-нина в патогенезе ВГПТ при ХПН. Являясь функциональным антагонистом ПТГ, кальцитонин через воздействие на специфические рецепторы наружной мембраны остеокластов подавляет их активность, снижая, таким образом, скорость резорбции кости. По содержанию указанных гормонов в сыворотке крови всех пациентов условно делят на две группы: первая — с нормальным уровнем щелочной фосфа-тазы (ЩФ), высокими значениями кальцитонина и «более низкими» значениями ПТГ; вторая — с высоким уровнем ЩФ, ПТГ и низкими значениями кальцитонина. Эти данные свидетельствуют о существовании механизма отрицательной обратной связи между ПТГ и кальцитонином, реализующемся, по всей видимости, опосредованно через концентрацию Са крови.

Исследования in vivo на крысах показали, что выраженный метаболический ацидоз вызывает значительное увеличение уровня ПТГ при нормальных значениях Ca¡. У пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, тяжесть

некоторых биохимических и гистологических проявлений фиброзного остеита регрессировала после коррекции ацидоза на бикарбонатном гемодиализе.

Высокий уровень ПТГ является основным фактором, вызывающим развитие высокообменной болезни костей. Наряду с локально синтезируемым ТЫ Ра и интерлейки-ном-1, ПТГ стимулирует дифференцировку моноцитов в преостеокласт и далее в остеокласт, а также клеток-предшественников остеобластов в остеобласты. Кальцитриол регулирует дифференцировку остеокластов и остеобластов на последних стадиях этого процесса. Остеопротегерин, напротив, подавляет последние этапы дифференцировки остеокластов. Так как остеопротегерин синтезируется в почках. при развитии нефросклероза может возникнуть недостаток этого регулятора, что будет способствовать ускорению дифференцировки остеокластов. После контакта мембраны остеокласта с костным матриксом и завершения процессов дифференцировки секретируются гидролитические лизосомальные ферменты, разрушающие основную субстанцию и коллагеновые волокна. Помимо этого, активируется Н-АТФаза щеточной каймы остеокластов и выделяются большое количество протонов в зону резорбции, определяющих разрушение минеральных структур. Образующиеся в ходе резорбции костной ткани продукты (в частности, фактор роста Р) частично поглощаются остеокластами, оказывая на последних ингибирующее действие (способствуют удалению их из зоны резорбции и апоптозу). Некоторые из продуктов резорбции (трансформирующий фактор роста р, фактор роста фибробластов и костные морфогенетические белки) индуцируют перемещение остеобластов в лакуны, их дифференцировку и активацию. В результате запускаются процессы построения органической основы кости. Однако при ХПН процесс резорбции преобладает над процессом новообразования кости, что является основной причиной развития остеопении. Некоторые исследователи считают, что под действием больших концентраций ПТГ клетки-предшественники остеобластов по не вполне понятным причинам дифференцируются до фибробластов. Фибробла-сты предопределяют развитие полей фиброза в костном мозге и перитрабекулярном пространстве.

Основным в патогенезе остеомаляции является нарушение минерализации на фоне снижения процессов обновления кости. К факторам, вызывающим нарушение минерализации, относят дефицит 1,25(0Н)203, избыточное поступление в организм алюминия, железа, магния, возможно и других микроэлементов, а также метаболический ацидоз.

Известно, что при уремии нарушается созревание коллагена костной ткани. Этот процесс заключается в поэтапном объединении молекул коллагена в протофибриллы и микрофибриллы, далее в фибриллы, а последних — в волокна. После формирования волокон происходит перестройка органического матрикса под действием ферментов, гидроли-зуюших протеогликаны, которые препятствуют началу формирования минеральных структур. Предполагается, что кальцитриол регулирует рибосомальный синтез и внеклеточный процесс созревания коллагена, а также, возможно, синтез позиционных регуляторов минерализации (костный сиалопротеин, остеопонтин, остеокальшш, остсонектин). Дефицит 1,25(0Н)203 при ХПН обусловливает, таким образом, не только гипокальциемию и один из механизмов развития и прогрессирования ВГПТ, но и нарушение процессов синтеза органической основы костной ткани и се минерализации.

Не меньший вклад в развитие остеомаляции вносит так называемая «перегрузка» алюминием

путей поступления А1 в организм больного. К основным механизмам действия А] относят:

— встраивание во фронт минерализации с последующим изменением структуры гидроксиапатита;

— угнетение секреции ПТГ, что способствует снижению обменных процессов в кости;

— нарушение синтеза кальцитриола;

— торможение активности остеобластов.

Подобно А1, в кристаллическую структуру могут встраиваться поливалентные ионы магния, железа, кремния, никеля, ионы щелочных и щелочноземельных (стронция, цезия, бария) и некоторых тяжелых металлов (свинца). Что касается железа, то участие ионов этого элемента в нарушении процессов минерализации доказано. Олнако остается неясным, насколько велик этот вклад. Роль ионов магния в развитии остеомаляции дискутируется. В литературе представлены диаметрально противоположные результаты исследований, посвященных этому вопросу. Об участии тяжелых металлов в патогенезе различных форм ПО неизвестно. Также неопределенным остается и участие метаболического ацидоза в развитии и прогрессировании низкообменной остеомаляции. Некоторые авторы указывают на нарушение процессов минерализации и развитие отрицательного кальциевого баланса в условиях метаболического ацидоза, что, однако, не подтверждается другими исследователями.

АБК, характеризующаяся выраженным снижением процессов ремоделирования кости, приводящим к развитию остеопении, по данным зарубежных авторов, встречается у 10-48% больных на перитонеальном диализе и, в среднем, у 17% больных, находящихся на хроническом гемодиализе. К факторам, способствующим развитию АБК, относят «перегрузку» алюминием, относительный или абсолютный ги-попаратирсоз, сахарный диабет, гипотиреоз, гипогонадизм, лечение кортикостероидами, ацидоз, сидероз, флюороз [1]. Общепринятой схемы патогенеза АБК в настоящее время нет. В последние годы появились работы, объясняющие, почему нормальные значения ПТГ крови являются одним из основных факторов развития АБК. На фоне нефросклероза резко снижается синтез остеогенного белка 1, являющегося активатором дифференцировки остеобластов. Кроме того, при ХПН увеличивается синтез супрессоров дифференцировки остеобластов — в частности, интерлейкинов 11 и 4. Еще одним фактором, участвующим в развитии АБК, считается снижение уровня половых гормонов. Так, например, выявлено снижение шестого морфогенетичсско-го костного белка при дефиците эстрогенов. Таким образом, для поддержания на оптимальном уровне процессов ремоделирования кости в условиях недостатка ряда активаторов остеобластов и избытка супрессоров дифференцировки остеобластов необходим уровень ПТГ, в 2—2,5 раза превышающий нормальные значения. При более низких значениях ПТГ возникает риск развития остеопении, что нередко встречается при длительном применении больших доз кальцитриола и после паратиреоидэктомии.

Хорошо известно, что даже при отсутствии гиперкальци-емии высокий уровень фосфатов приводит к развитию метастатической кальцификации мягких тканей, сосудов и внутренних органов. Последнее влечет за собой такие осложнения. как некроз мягких тканей и/или дистальных костных фаланг, сепсис, а также нарушение ритма и проводимости сердца. К развитию калышфикатов у больных с ХПН на гемодиализе предрасполагают следующие факторы: кальций-фосфорное произведение более 70 мг/дл (при учете общего Са сыворотки), ВГПТ, локальное травмирование тканей, локальное повышение рН и удаление ингибиторов кальцификации во время гемодиализа [2]. По данным масштабных зарубежных исследований, смертность у больных на хроническом гемодиализе с уровнем преддиализных фосфатов сыворотки более 7,9 мг/дл (2,6 ммоль/л) выше в 1,5 раза, чем у больных с более низкими показателями

фосфатов сыворотки. Очевидно, что эта зависимость обусловлена возрастанием частоты осложнений, развившихся на фоне эктопической кальцификации. Сам же процесс кальцификации, т. е. образование аморфного гидроксиапа-тита in vitro, определяется произведением растворимости данной соли и зависит от концентраций фосфатов и именно ионизированного — активного кальция крови. Еще в 1976 г. для достижения положительного кальциевого баланса во время диализной процедуры Джонсоном были предложены и широко применяются в настоящее время концентрации кальция в диализирующем растворе 1,75 ммоль/л. При смешении рН в щелочную сторону равновесие смещается в сторону образования нерастворимого гидроксиапати-та. Таким образом, «насыщая» пациента в ходе процедуры «стандартного» гемодиализа (с концентрацией Са в растворе 1,75 ммоль/л) кальцием и повышая рН крови, мы искусственно создаем ряд условий, способствующих развитию кальцификации.

Лабораторная и инструментальная диагностика. Диагностические методы делят на 3 группы: биохимические и иммунологические тесты, лучевые методы (в том числе ультразвуковые, рентгеновские и пр.) и морфология костной ткани. Несмотря на большое количество лабораторных и инструментальных методов обследования, биопсия кости остается «золотым стандартом», но вместе с тем одной из составных частей диагностики ПО. Инвазивность метода и в связи с этим нередкие отказы больных от исследования, трудоемкость и сложность качественной оценки морфологической картины поставили перед клиницистами вопрос о возможности замены гистологического исследования костной ткани неинвазивными методиками. Современная медицина располагает достаточно широким спектром диагнос-тикумов, позволяющих оценить состояние костной ткани, интенсивность протекающих в ней обменных процессов. Безусловно, основными оцениваемыми показателями являются концентрации фосфатов, общего и ионизированного Са крови. Хотелось бы обратить внимание на наибольшее значение именно ионизированного Са в процессах построения и резорбции кости, а также отложении кальцифика-тов. В связи с тем, что концентрация Са, крови очень быстро меняется в открытых системах и зависит от многих факторов — в первую очередь от рН крови, точное ее определение остается по настоящий день большой проблемой. Для минимизации ошибки при определении СЭ| крови целесообразно использовать анализатор с термостатируемой ячейкой и обязательным одновременным определением рН крови.

К обязательным диагностическим критериям следует отнести уровень ингактного ПТГ сыворотки, определяемого иммуноферментным или радиоиммунным методом. Высокая стоимость диагностикумов делает практически недоступным при современной экономической ситуации в России мониторинг уровня ПТГ с частотой 1 раз в месяц. Кратность определения ПТГ (как в общем и некоторых других параметров), хотя во многом определяется экономическими условиями, но не должна быть реже 1 раза в 3 мес.

Для контроля за содержанием А1 в организме необходимо определять его концентрацию в сыворотке крови 1 раз в 6 мес. При уровне А1 более 50 мкг/л показано проведение десфералового теста (из расчета 5 мг дссферала на 1 кг массы тела).

Биохимические маркеры костного ремоделирования подразделяют на показатели костеобразования и показатели резорбции кости. К первой группе относят: общую активность и активность костного изофермента щелочной фосфатазы, содержание остеокальцина и пропептида человеческого коллагена в сыворотке крови. Во вторую группу входят оксипролин, пиридинолин, диоксипиридинолин, тартрат — резистентная кислая фосфатаза. Чувствительность и специфичность общей ЩФ невелики — только

около 50% ее активности происходит из костной ткани, а остальное — из печени, в меньшей степени из кишечника и почек. Поэтому оптимально ориентироваться на костную ЩФ. Остеокальцин, относящийся к позиционным регуляторам процессов минерализации, быстро деградирует при комнатной температуре, что существенно затрудняет исследование этого маркера в рутинной диагностике ПО. Про-пептид человеческого коллагена 1-го типа оказался не столь чувствительным, как костная ЩФ, что, наряду с высокой стоимостью диагностикумов, резко ограничивает его определение в повседневной практике. Пиридинолин и диоксипиридинолин входят в состав коллагеновых фибрилл костной ткани (диоксипридинолин более специфичен), поэтому при активации процессов резорбции их количество существенно возрастает в сыворотке крови. Установлена корреляция между уровнем этих показателей и гистологическими признаками резорбции кости. Тартрат — резистентная кислая фосфатаза относится к гидролитическим ферментам, секрстируемым остеокластами, что позволяет ориентироваться на нее как на маркер резорбции.

Помимо лабораторных тестов, немаловажную роль в диагностике и дифференциальной диагностике вариантов ПО играют инструментальные методы обследования. Несмотря на низкую разрешающую способность рентгенографии, субъективность оценки и неточность методики рентгено-денситометрии с оптическим клином, этот метод остается наиболее популярным в диагностике ПО. Ультразвуковая остеоденситометрия, обладающая высокой разрешающей способностью, с успехом может использоваться в диагностике диализной остеопатии, однако ее применение может быть ограничено необходимостью дорогостоящей ультразвуковой аппаратуры последних поколений. С помощью сцинтиграфии скелета можно оценить активность синтеза органического матрикса кости (так как технеций связывается с вновь синтезированными органическими структурами). Наряду с ультразвуковыми методами, наиболее информативными, однако, и дорогостоящими являются одно- и двухфотонная радионуклидная и рентгеновская остеоденси-томстрии. позволяющие рассчитать следующие количественные показатели: содержание минералов (г/см), минеральную плотность (г/см), минеральную объемную плотность (г/см2).

Таким образом, для адекватной оценки фосфорно-каль-циевого обмена и процессов ремоделирования кости у больных на хроническом гемодиализе необходим мониторинг следующих параметров:

1) концентрация Са общего и ионизированного вместе с рН, фосфатов сыворотки крови 1 раз в 10-14 дней;

2) уровень интактного ПТГ не реже 1 раза в 3 мес;

3) содержание А1 сыворотки 1 раз в 4—6 мес;

4) активность ЩФ (желательно костной) — 1 раз в месяц;

5) уровень пиридинолина или диоксипиридинолина желательно не реже 1 раза в 3 мес;

6) всем пациентам с уровнем ПТГ. не более чем в 10 раз превышающим верхнюю границу нормы, и с уровнем А1 сыворотки более 50 мкг/л показано проведение десфералового теста (ДФТ);

7) рентгенография кистей рук, стоп, грудной клетки — 1 раз в год;

8) желательно (для количественной оценки состояния минеральной плотности костной ткани) выполнение 1 раз в год остеоденситометрии;

9) гистологическое исследование костной ткани показано при менее чем десятикратном увеличении уровня ПТГ, возрастании уровня А] сыворотки во время ДФТ более чем на 50 мкг/л, при подозрении на АБК, при подготовке к па-ратиреоидэктомии (ПТЭ).

Лечение. Исходя из рассмотренных особенностей патогенеза различных вариантов ПО и кальцификации, к основ-

ным задачам медикаментозной терапии нарушений фос-форно-кальциевого обмена относят:

1) поддержание уровня преддиализных фосфатов в пределах 1,4—1,9 ммоль/л;

2) достижение нормального уровня кальциемии: общий Са 2,2-2,6 ммоль/л, Са, 1,05—1,2 ммоль/л;

3) поддержание уровня ПТГ сыворотки крови, в 2—3 раза превышающим нормальные значения;

4) предупреждение «перегрузки» алюминием;

5) коррекция процессов ремоделирования кости.

В современной литературе, посвященной ПО, коррекции гиперфосфатемии отводят ведущую роль. Существенного снижения уровня фосфатов удается добиться в ходе процедуры гемодиализа. Однако вне зависимости от типа мембраны диализаторов клиренс фосфатов при выраженной гиперфосфатемии в междиализное время оказывается недостаточным для достижения желаемой концентрации фосфатов. Кроме того, в интервалах между сеансами гемодиализа уровень фосфатов быстро возвращается к исходному, что у подавляющего большинства больных требует назначения фос-фат-связывающих препаратов в комплексе с диетическими ограничениями. Еще одним направлением медикаментозного лечения является терапия активными формами витамина О-. Побочным эффектом кальцитриола является увеличение всасывания фосфатов в кишечнике, что усу["убляет гипер-фосфатемию. Наиболее распространенные препараты из группы «фосфат-связывателей» — соли кальция (ацетат, карбонат и др.) являются одновременно донаторами Са. По данным многочисленных зарубежных исследований, сочетание активных форм витамина 03 с карбонатом или ацетатом кальция нередко осложняется гиперкальциемией. Во время процедуры «стандартного» гемолиачиза (с концентрацией Са в диализирующем растворе ¡,75 ммоль/л) риск гипер-кальциемии увеличивается, так как имеет место положительный кальциевый баланс. Для предупреждения осложнений, обусловленных высоким уровнем Са крови, было предложено снижать его концентрацию в диализирующем растворе до 1,25 ммоль/л. Мнения исследователей по поводу целесообразности и эффективности такой схемы лечения, а также баланса кальция в ходе процедуры гемодиализа с концентрацией кальция в диализирующем растворе 1,25 ммоль/л различны.

Для оценки предложенной схемы лечения в отделении хронического гемодиализа СПбГМУ им. И.П. Павлова были сформированы 2 группы пациентов. Больным основной группы (п=13), ранее получавшим лечение бикарбонатным гемодиализом с концентрацией Са 1,75 ммоль/л, было начато лечение «низкокальциевым» гемодиализом в комплекса с терапией альфа-03 в средней дозе 3 мкг/нед и карбонатом кальция в качестве фосфат-связываюшего агента (в среднем 5,0 в сутки). Пациенты контрольной группы (п=20) оставались на «стандартном» гемодиализе с концентрацией Са в диатизирующем растворе 1,75 ммоль/л. Критериями отбора в обе группы являлись: 1) наличие костных изменений при рентгенографии; 2) уровень щелочной фос-фатазы больше нормальных значений; 3) уровень ПТГ, более чем в 2 раза превышающий верхнюю границу нормы. Основная и контрольная группы не отличались по половому составу, среднему возрасту в группах, средней продолжительности лечения гемодиализом и основным показате лям фосфорно-кальциевого обмена.

За период наблюдения 5 мес в основной и контрольной группе уровень общего Са до гемодиализа достоверно увеличился (р<0,001 и р<0,01, соответственно). В основной группе возрастание общего Са до гемодиализа объясняется увеличением всасывания Са на фоне терапии альфа-03, в контрольной же — положительным кальциевым балансом в ходе гемодиализной процедуры. Концентрация общего кальция после гемодиализа в основной группе не изменилась, в то время как в контрольной достоверно возросла

(р<0,05). Полученные результаты, по всей видимости, обусловлены особенностями баланса кальция в ходе процедуры гемодиализа: на «стандартном» гемодиализе — положительным балансом, на «низкокальциевом» — нейтральным.

Уровень фосфатов до гемодиализа в основной группе, при сравнении с исходными данными, за время наблюдения снизился (р<0,05). В контрольной группе этот показатель за период наблюдения не изменился. Аналогичные результаты были получены при оценке изменений в динамике показателей щелочной фосфатазы. В основной группе она достоверно снизилась (р<0,05), в то время как в контрольной оставалась неизменной.

В отличие от других показателей уровень ПТГ в силу дороговизны диагностикума исследовали только через месяц от начала терапии низкокальциевым гемодиализом. Для оценки изменений ПТГ в группе, в целом, определяли t-критерий для парных значений. Достоверных изменений уровней ПТГ в группе получено не было. Однако у большинства пациентов основной группы наметилась тенденция к снижению этого показателя. В контрольной группе содержание ПТГ в сыворотке также достоверно не изменилось.

В литературе, посвященной низкокальциевому гемодиализу, встречаются работы с описанием случаев полного исчезновения кальцификагов на фоне терапии низкокальциевым гемодиализом. У одного из наших пациентов, вошедшего в основную группу, имел место массивный периарти-кулярный кальцификат. нарушавший функцию сустава, вызывавший болевые ощущения и местные явления воспаления. На фоне лечения гемодиализом с концентрацией Са 1,25 ммоль/л в сочетании с поддерживающими дозами аль-фа-03 (0,25 мкг 3 раза в неделю) и карбонатом кальция (5—6 г/сут) в течение 6 мес кальцификат почти полностью диссипировал. Уровень ЩФ, общего кальция при этом не изменился, в то время как концентрация фосфатов постепенно снижалась.

Помимо сугубо клинической части работы, было выполнено исследование баланса Са во ¡;ремя гемодиализной процедуры. Учитывая то, что в диализирующем растворе Са находится только в ионизированной форме и в формировании калышфикала также участвует только ионизированный Са крови, для опенки баланса кальция во время сеанса гемодиализа с концентрацией Са в растворе 1,25 ммоль/л определяли ионизированный кальций цельной крови перед подключением и в момент отключения от аппарата «искусственная почка». Выполнены 31 исследование. При анализе данных методов сравнения средних значений Са крови до и после гемодиализа и определение t-кригерия для парных значений достоверных изменений уровня Са, крови в ходе сеанса гемодиализа получено не было. Данный результат свидетельствует о «нейтральном» балансе ионов кальция во время «низкокальциевого» гемодиализа. Расхождение полученных нами результатов с данными некоторых зарубежных авторов можно объяснить тем, что наши коллеги измеряли Ca¡ сыворотки. С учетом методики получения сыворотки такое измерение займет не менее получаса. За это время рН крови гемодиализного больного существенно сдвигается в щелочную сторону, что способствует связыванию свободного Са, а значит, уменьшению его концентрации в сыворотке.

Таким образом, за прошедшие 5 мес применения нового для нас варианта гемодиализной терапии можно говорить о самых предварительных результатах: снижение концентрации фосфатов, уменьшении уровня ЩФ, о наметившейся тенденции к снижению уровня ПТГ, а также о возможности консервативного лечения кальцификатов. Мы надеемся, что дальнейшее динамическое наблюдение за расширенной группой больных в сочетании с оценкой гистологической картины костной ткани позволил определить показания к данному виду диализной терапии.

При неэффективности консервативных методов лечения ВГПТ и связанных с ним осложнений прибегают к парати-реоидэктомии. Показаниями к ней являются:

— выраженные боли в костях или спонтанные переломы;

— тяжелый, не поддающийся консервативному лечению кожный зуд;

— неконтролируемая гиперкальциемия (содержание общего кальция сыворотки более 2,87—3 ммоль/л);

— гиперфосфатемия, не поддающаяся коррекции диеты и применению фосфат-связываюших препаратов;

— прогрессирующая кальцификация мягких тканей, сосудов, внутренних органов;

— отсутствие эффекта от консервативной терапии в течение 3 мес (снижение уровня ПТГ не менее чем на 40%).

В качестве альтернативного паратиреоидэктомии метола в 1982 г. было предложено склерозирование ПЩЖ с помощью инъекции в увеличенные железы этанола под контролем УЗИ. Мероприятия, направленные на предупреждение и лечение алюминий-зависимой остеомаляции, включают:

— очистку воды, используемой для приготовления диа-лизирующих растворов, реверсионным осмосом;

— исключение препаратов, содержащих алюминий;

— при возрастании уровня А1 сыворотки во время ДФТ более чем на 50 мкг/л или концентрации А1 после введения десферала более 300 мкг/л показано проведение курса лечения этим препаратом;

— небольшие дозы кальцитриола (0,25-0,5 мкг 3 раза в неделю) или его аналогов с целью коррекции процессов созревания костного матрикса и минерализации при обязательном мониторинге концентрации ПТГ.

Последние замечания по фармакологической коррекции остеопатических нарушений. В мире все более широко применяют новый фосфат-связывающий препарат Рснагсль. Механизм действия Ренагеля заключается в обменной сорбции фосфатов, находящихся в просвете кишки. Очевидными преимуществами этого препарата перед другими «фос-сфат-связывателями» являются его инертность, полное отсутствие в его составе алюминия, кальция и магния и высокая сорбционная емкость. По той же причине при его применении происходит снижение уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности [5].

Новая группа лекарственных препаратов — так называемый кальций-миметики, активирующие кальциевые рецепторы в ПЩЖ, проходят клинические испытания. Получены данные об их эффективности в отношении торможения синтеза ПТГ [3].

В литературе появились сведения о применении амино-бифосфонатов при ХПН. Эти препараты подавляют активность остеокластов, снижая, таким образом, процессы резорбции кости. Однако на сегодняшний день не установлены противопоказания, побочные эффекты и дозировка би-фосфонатов при ХПН.

В заключение следует отметить, что мероприятия по профилактике развития и коррекции нарушений фосфор-но-кальциевого обмена должны начинаться задолго до начала лечения гемодиализом. Необходимо поддерживать концентрацию Са, фосфатов и ПТГ в пределах нормальных значений, вплоть до развития конечных стадий ХПН. Применение новых вариантов гемодиализной терапии и лекарственных препаратов требует индивидуальных подходов и более пристального внимания врачей гемодиализа к ведению больного.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Дрюке Т. Останется ли костная патология одним из наиболее серьезных осложнений у диализных пациентов? // Материалы международного симпозиума по нефрологии. — М„ 1998.

2. Массри Ш. Клинические и рентгенографические про-

явления почечной остеодистрофии // Нефрология.—1999.— Т. 3, № 1.—С. 105-110.

3. Antonsen J.Е., Sherrard D.J., Andress D.L. A calcimime-tic agent acutely suppresses parathyroid hormone levels in patients with chronic renal failure // Kidney Int.—1998.—Vol. 53.— P. 223-227.

4. Rodriguez M. Direct effect of phosphate on parathyroid function//Nephrol. Dial. Transplant.—1999.—'Vol. 14,Suppl 1,— P. 70-72.

5. Slatopolsky E. A., Burke S. K., Dillon M. A. and the Rena-Gel Study Group. RenaGel, a nonabsorbed calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone//Kidney Int.—1999.—'Vol. 55.—P. 299-307.

О ГД.Шостка, 2000 Г.Д.Шостка

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ НЕФРОГЕННОЙ АНЕМИИ

Санкт-Петербург

G.D.Shostka

CURRENT APPROACHES ТО DIAGNOSING AND TREATMENT OF NEPHROGENIC ANEMIA

В основе патогенеза нефрогенной анемии традиционно лежит теория дефицита продукции эндогенного (ренально-то) эритропоэтина. Но практические рекомендации (Guid-lines) по диагностике и лечению нефрогенной анемии [5] вышли далеко за рамки ее патогенеза, что потребовало ряда дополнений и уточнений, заметно усложнивших восприятие проблемы в целом. Между тем, наши многолетние исследования эритропоэза и баланса железа у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) указывают на причастность к возникновению и поддержанию нефрогенной анемии трех групп взаимосвязанных факторов |1—4], составляющих основу метаболической теории ее возникновения. По значимости влияния на поведенческую реакцию эритрона при ХГ1Н ведущие факторы метаболической теории нефрогенной анемии логично представить в следующей последовательности:

— нарушения белково-энергетического обмена;

— нарушения внутриклеточных ферропротеинов;

— дефицит синтеза эндогенного (ренального) эритропоэтина.

Доказано, что у больных с ХПН нарастание азотемии, связанное с уменьшением массы действующих нефронов, сопровождается неуклонным снижением уровня гемоглобина (г=—0,74; р<0,001) и развитием нормохромной нормоци-тарной анемии. Ситуации, ускоряющие прогрессирование ХПН (обострение основного заболевания, инфекция, травмы, сахарный диабет и т. д.) всегда ведут к более заметному снижению числа эритроцитов и гемоглобина. Крайне неблагоприятное воздействие на течение ХПН и нефрогенную анемию оказывает белково-энергетическая недостаточность (БЭН), которая часто развивается при неумелом использовании малобелковой диеты. Наоборот, своевременное начало адекватной диализной терапии не только предотвращает развитие БЭН, но и способствует стабилизации показателей эритропоэза на более высоком уровне. У многих больных с ХПН содержание гемоглобина может оставаться высоким (100-110 г/л). При этом крайне важно своевременно начать регулярное проведение адекватной и достаточной по дозе диализной терапии (Kt/V>2,0 нед), а также добиться стабилизации потребления белка [1,0-1,2 г/(кг • сут)]. Так как начало постоянного амбулаторного перитонеального диализа чаше совпадает с более ранним этапом развития ХПН, содержание гемоглобина в этой группе больных, при прочих