БОРСОДЕРЖАЩИЕ МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ
BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 60/654,060 с приоритетом от 16 февраля 2005, которая приведена в качестве ссылки в своем полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Инфекции ногтей и копыт, известные как ногтевые и/или околоногтевые инфекции, представляет собой серьезную проблему в дерматологии. Эти ногтевые и/или околоногтевые инфекции могут вызываться возбудителями, такими как грибки, вирусы, дрожжи, бактерии и паразиты. Онихомикоз является примером таких ногтевых и/или околоногтевых инфекций и вызывается, по меньшей мере, одним грибком. Современное лечение ногтевых и/или околоногтевых инфекций, в основном, делится на три категории: системное введение лекарства; хирургическое удаление целого ногтя или копыта или их части с последующим местным лечением подвергнутой такому действию ткани; или местное применение общепринятых кремов, примочек, гелей или растворов, часто включающее использование бандажей для удержания этих лекарственных форм в области ногтя или копыта. Все эти подходы обладают существенными недостатками. Последующая дискуссия посвящена, в частности, недостаткам, связанным с современным лечением ногтевых и/или околоногтевых грибковых инфекций.
Для получения терапевтического эффекта в ногтевом ложе часто необходимо долговременное системное (оральное) введение противогрибкового средства. Например, при оральном лечении противогрибковым соединением кетоконозолом, как правило, требуется прием от 200 до 400 мг в день в течение 6 месяцев до получения сколько-нибудь значительной терапевтической отдачи. Такая долговременная системная терапия с высокими дозами может приводить к существенным побочным эффектам. Сообщалось, например, что кетоконозол оказывает токсический эффект на печень и приводит к уменьшению уровней тестостерона в крови вследствие неблагоприятного воздействия на яички. При такой долговременной терапии согласие пациента является проблематичным, особенно в случаях, приводящих к серьезным побочным эффектам. Более того, этот тип оральной терапии не подходит для лечения лошадей или других жвачных животных, страдающих грибковой инфекцией копыт. Соответственно, риски, связанные с парентеральными лечениями, создают серьезные препятствия для их применения и сильное несогласие пациентов.
Хирургическое удаление всего ногтя или его части и последующее местное лечение также имеют серьезные недостатки. Боль и дискомфорт, связанные с хирургическим вмешательством, и нежелательный внешний вид ногтя и ногтевого ложа представляют значительные проблемы, особенно для женщин или для больных с повышенной чувствительностью к физическому состоянию. Как правило, такой тип лечения не подходит для жвачных животных, таких как лошади.
Применение местной терапии также имеет значительные проблемы. Лекарственные формы для местного применения, такие как кремы, примочки, гели и т.д. не могут удерживать лекарственное средство в тесном контакте с инфицированным участком в течение терапевтически эффективного промежутка времени. В целях увеличения абсорбции фармацевтического средства для удержания резервуара с лекарством на месте были использованы бандажи. Однако бандажи являются толстыми, неудобными, создающими затруднения и, как правило, пациенты неохотно на них соглашаются.
Также были разработаны противогрибковые растворы для местного применения, образующие гидрофильные и гидрофобные пленки. Такие лекарственные формы обеспечивают улучшенный контакт между лекарственным средством и ногтем, однако пленки являются неокклюзивнымими. Разработки для местного лечения грибковых инфекций направлены, в основном, на доставку лекарственного средства к участку назначения (инфицированное ногтевое ложе) путем диффузии вокруг или через ноготь.
По химическому составу и проницаемости ноготь ближе к волосу, чем к роговому слою. Азот является основным компонентом ногтя, что свидетельствует о белковой природе ногтя. Общее содержание липидов зрелого ногтя составляет 0,1-1,0%, в то время как в роговом слое липиды составляют примерно 10% масса/масса. Ноготь в 100-200 раз толще рогового слоя и имеет очень высокие сродство и способность связывать и удерживать противогрибковые лекарственные средства. Следовательно, крайне незначительное количество лекарственного средства проникает, если вообще проникает, через ноготь для того, чтобы достичь целевого участка. По этим причинам местное лечение грибковых инфекций, как правило, является неэффективным.
Соединения, известные как усилители проникновения или проницаемости, хорошо известны в данной области как вещества, усиливающие проницаемость кожи или других оболочек организма для фармакологически активных веществ. Увеличенная проницаемость позволяет увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через кожу и попадает в русло крови. Усилители проницаемости успешно применяются для преодоления непроходимости фармацевтических средств через кожу. Однако тонкий слой эпидермиса кожи, состоящий от 10 до 15 клеток в толщину и в норме образующийся клетками, перемещающимися к поверхности кожи из базального слоя, является более проницаемым, чем ногти. Более того, не доказано, что известные усилители проницаемости способствуют движению лекарств через ногтевую ткань.
Было показано, что противомикробные композиции для контроля бактериальных и грибковых инфекций, содержащие хелаты металлов 8-гидроксихинолин и алкилбензолсульфоновая кислоту, являются эффективными благодаря увеличенной способности олеофильных групп проникать сквозь липоидные слои микроклеток. Соединения, однако, фактически не увеличивают возможность переноса фармацевтически активных противогрибковых веществ через ороговевший слой или роговой слой кожи. U.S. Pat. No. 4602011, West et al., Jul. 22, 1986; U.S. Pat. No. 4766113, West et al., Aug. 23, 1988.
Таким образом, в рассматриваемой области существует потребность в соединениях, которые могут эффективно проникать через ноготь. Кроме того, в данной области существует потребность в соединениях, эффективных при лечении ногтевых и/или околоногтевых инфекций. Эти и другие задачи рассматриваются в настоящем изобретении.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте, изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле I:
1a
2a
2a
3a
4a
5a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
10a
9a
11a
10a
12a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
6a
7a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
6a
7a
12a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
6a
7a
12a
5a
8a
9a
10a
11a
12a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
5a
8a
n1
2
m1
2
2
n1
m1
3
3
3
n1
m1
n1
m1
m1
где B представляет собой бор. R выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. М1 выбран из кислорода, серы и NR. R выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J1 выбран из (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n1 представляет собой целое число от 0 до 2. W1 выбран из C=O (карбонил), (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m1 представляет собой целое число 0 и 1. A1 выбран из CR и N. D1 выбран из CR и N. E1 выбран из CR и N. G1 выбран из CR и N. R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A1 + D1 + E1 + G1) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R, R и R, и один из R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Предложенный аспект изобретения требует соблюдения условия, согласно которому когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CRR), где n1 является 0, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 1, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, затем Rне является галогеном, метилом, этилом, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца; R не является незамещенным фенокси, C(CH), галогеном, CF, метокси, этокси, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца; R не является галогеном, или необязательно связанным с Rс образованием фенильного кольца; и R не является галогеном. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CRR), где n1 является 0, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 1, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, затем ни R, ни R не являются галофенилом. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CRR), где n1 является 0, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 1, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, и R, R и R представляют собой H, затем R, R и R не являются H. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, где n1 является 1, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 0, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, R является H, R является H, R является H, R является H, R является H, R является H, затем W1 не является C=O (карбонил). Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 является CR, J1 является CR, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, R, R, R, R, R и R являются H, затем R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильное кольцо.
В другом аспекте, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, включающий (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:
1b
2b
2b
3b
4b
5b
3b
4b
5b
6b
7b
8b
6b
7b
8b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
12b
3b
4b
5b
6b
7b
8b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
10b
11b
11b
12b
n2
2
m2
2
2
где B представляет собой бор. R выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR. R выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 является (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число из 0 и 1. A2 выбран из CR и N. D2 выбран из CR и N. E2 выбран из CR и N. G2 выбран из CR и N. R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R, R и R, и один из R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ уничтожения микроорганизма, включающий контактирование микроорганизма с терапевтически эффективным количеством соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ ингибирования роста микроорганизма, включающий контактирование микроорганизма с терапевтически эффективным количеством соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ лечения инфекции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ профилактики инфекции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения системной инфекция или ногтевой или околоногтевой инфекция у человека, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения онихомикоза у человека, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение относится к способу получения соединения, по изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к способу передачи соединения от дорсального слоя ногтевой пластинки к ногтевому ложу. Способ включает контактирование вышеуказанной клетки с соединением, способным к проникновению через ногтевую пластинку, при условиях, существенных для проникновения через указанную ногтевую пластинку, и тем самым доставляя соединение. Молекулярная масса соединения составляет от около 100 до около 200 Да. Соединение также имеет значение log P от около 1,0 до около 2,6. Водорастворимость соединения составляет от около 0,1 мг/мл до 1,0 г/мл насыщенной октанолом воды.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ.1
представляет собой таблицу данных о минимальных ингибирующих концентрациях (MIC) CBO в отношении различных грибков.
ФИГ.2A
C10
демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для , циклопирокса, тербинафина, флуконазола и итраконазола (лекарственные средства для сравнения) в отношении 19 проверенных штаммов грибов.
ФИГ.2B
C10
демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для , циклопирокса, тербинафина, флуконазола и итраконазола (лекарственные средства для сравнения) в отношении 2 проверенных штаммов грибов.
ФИГ.3
С10
демонстрирует сравнение нормированного  и эквивалента циклопирокса в каждой части образцов ногтевой пластинки после 14-дневной обработки.
ФИГ.4
С10
демонстрирует сравнение нормированного  и эквивалента циклопирокса в поддерживающих образцы подложках из ватного тампона после 14-дневной обработки.
ФИГ.5
С10
T. rubrum
демонстрирует результаты плацебо для  (50:50 пропиленгликоль и этилацетат), снятые по дням в течение пяти дней. Наблюдали рост всего газона организма .
ФИГ.6
С10
2
T. rubrum
демонстрирует результаты для аликвоты 40 мкл/см10% масса/объем раствора , снятые по дням в течение пяти дней. Зоны ингибирования (в порядке точек, показанных на фигуре) в 100%, 67%, 46%, 57%, 38% и 71% наблюдали для роста . Зеленая стрелка показывает размер зоны ингибирования.
ФИГ.7
С10
2
T. rubrum
демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см10% масса/объем раствора , снятые по дням в течение пяти дней. Зоны ингибирования (в порядке точек, показанных на фигуре) в 74%, 86%, 100%, 82%, 100% и 84% наблюдали для роста .
ФИГ.8
2
T. rubrum
демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см8% циклопирокса масса/масса в коммерческом лаке, снятые по дням в течение пяти дней. Никаких зон ингибирования не наблюдалось; рост всего газона организма .
ФИГ.9
2
T. rubrum
демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см5% аморолфина масса/объем в коммерческом лаке, снятые по дням в течение пяти дней. Никаких зон ингибирования не наблюдалось; рост всего газона организма .
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Определения и сокращения
Используемые здесь сокращения, как правило, имеют их общепринятое значение в области химии и биологии.
«Соединение по изобретению», как применяют здесь, относится к обсуждаемым здесь соединениям, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам этого соединения.
MIC, или минимальная ингибирующая концентрация, - это концентрация, при которой соединение более чем на 90% останавливает клеточный рост, по сравнению с необработанным контролем.
2
2
Где замещающие группы обозначены их общепринятыми химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые образуются от написания структуры справа налево, например, -CHO- подразумевает также прочтение -OCH-.
Термин «поли», как применяют здесь, означает по меньшей мере 2. Например, поливалентный ион металла – это ион с валентностью не менее 2.
«Часть» относится к радикалу молекулы, который присоединяется к другой части.
Символ ~~~~, в случае использования в качестве соединения или обозначения перпендикуляра к соединению, показывает точку, в которой демонстрируемая часть присоединяется к остатку молекулы.
1
10
Термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано особо, прямую или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным и может включать ди- и мультивалентные радикалы, имеющие обозначенное число атомов углерода (т.е. C-C означает от одного до десяти углеродов). Примеры насыщенных углеводородных радикалов без ограничения включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, и подобных. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, имеющую одну или более двойных связей или тройных связей. Ненасыщенные алкилные группы в качестве неограничивающих примеров включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и более высокие гомологи и изомеры. Термин «алкил», если не указано особо, подразумевает также включение тех производных алкила, которые определены более подробно ниже, такой как «гетероалкил». Алкилные группы, которые ограничены углеводородными группами, называются «гомоалкилом».
2
2
2
2
Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает дивалентный радикал, полученный из алкана, в качестве неограничивающего примера, -CHCHCHCH-, и также включает группы, описанные ниже как «гетероалкилен». Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа состоит от 1 до 24 атомов углерода, те группы, которые имеют 10 или менее атомов углерода, являются предпочтительными по настоящему изобретению. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой более короткую алкильную или алкиленовую группу, как правило имеющую восемь или менее атомов углерода.
Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) используются в их общепринятом смысле, и относятся к алкильным группам, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу, или атом серы, соответственно.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин «гетероалкил», сам по себе или в сочетании с другими терминами, означает, если не указано особо, устойчивую прямую или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, состоящую из фиксированного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном варианте осуществления, гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из B, O, N и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) B, O, N и S могут быть помещены в любую внутреннюю позицию гетероалкильной группы или в позицию, в которой алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Неограничивающие примеры включают -CH-CH-O-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -CH-CH, -S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH=CH-O-CH, -CH-CH=N-OCH, и -CH=CH-N(CH)-CH. До двух гетероатомов могут быть последовательными, например, -CH-NH-OCH. Аналогично, термин «гетероалкилен», сам по себе или как часть другого заместителя, означает дивалентный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве неограничивающих примеров -CH-CH-S-CH-CH- и -CH-S-CH-CH-NH-CH-. Для гетероалкиленовых групп гетероатом может также занимать одно из, либо оба окончания цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и подобные). Более того, для связывающих групп алкилена и гетероалкилена не подразумевается никакой ориентации связывающей группы в направлении, в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)R'- представляет как -C(O)R'-, так и –R’C(O)-.
Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил», сами по себе или в сочетании с другими терминами, представляют, если не указано особо, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Кроме того, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Циклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и подобные. Гетероциклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и подобные.
1
4
Термины «гало» или «галоген», сами по себе или как часть других заместителей, означают, если не указано особо, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термины, такие как «галоалкил», подразумевают включение моногалоалкила и полигалоалкила. Например, термин «гало(C-C)алкил» означает включение в качестве неограничивающих примеров трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и подобные.
Термин «арил» означает, если не указано особо, полиненасыщенный ароматический заместитель, который может быть единичным кольцом или множественными кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые объединены вместе и связаны ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов. В типичном варианте осуществления, гетероатом выбран из B, N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизирован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3- пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил, и 6-хинолил. Заместители для каждой из отмеченных выше систем арильных и гетероарильных колец выбраны из группы подходящих заместителей, описанных ниже.
Для краткости, термин «арил», когда используется в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, термин «арилалкил» подразумевает включение тех радикалов, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и подобные), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и подобные).
Каждый из вышеприведенных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») подразумевают включение как замещенных, так и незамещенных форм указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов предоставлены ниже.
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
3
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая те группы, которые часто называются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, и гетероциклоалкенил) называются, как правило, «заместителями алкильных групп», и они могут быть одной или более из разнообразия групп, без ограничения выбранных из: -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R", -OC(O)NR’R", -NR″C(O)R', -NR' -C(O)NR″R”’, -NR″C(O)R’, -NR-C(NR'R"R”’)=NR"", -NR-C(NR’R")=NR”’, -S(O)R’, -S(O)R’, -S(O)NR’R", -NRSOR’, -CN и -NO в числовом диапазоне от нуля до (2m’+l), где m’ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R’, R″, R”’ и R″″, предпочтительно независимо, относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному арилу, например, арилу, замещенному 1-3 галогенами, замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкокси группам или арилалкилным группам. Когда соединение по изобретению включает более чем одну группу R, например, каждая из групп R независимо отобрана, как - каждый R ', R", R'" и R"" группы, когда больше чем одна из этих групп присутствует. Когда R' и R" присоединены к тому же атому азота, они могут быть комбинированы с атомом азота с образованием 5-, 6-, или 7-членного кольца. Например, -NR’R″ подразумевает включение в качестве неограничивающих примеров 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из вышеприведенной дискуссии о заместителях, специалисту в данной области понятно, что термин «алкил» подразумевает включение групп, содержащих атомы углерода, связанные с группами, отличными от групп водорода, такими как галоалкил (например, -CF и -CHCF) и ацил (например, -C(O)CH, -C(O)CF, -C(O)CHOCH, и подобные).
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
Аналогично заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арильных и гетероарильных групп, как правило, называются «заместители арильных групп». Заместители выбраны из, например: галогена, -OR', =О, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R", -OC(O)NR’R", -NR″C(O)R', -NR'-C(O)NR″R”’, -NR″C(O)R’, -NR-C(NR'R"R”’)=NR"", -NR-C(NR’R")=NR”’, -S(O)R’, -S(O)R’, -S(O)NR’R", -NRSOR’, -CN и -NO, -R', -N, -CH(Ph), фтор(C-C)алкокси, и фтор(C-C)алкил, в диапазоне чисел от нуля до общего числа свободных валентностей системы ароматического кольца; и где R’, R″, R”’ и R″″, предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из групп R независимо отобрана, как - каждый R', R", R'" и R"" группы, когда больше чем одна из этих групп присутствует.
q
2
r
2
2
s
d
2
2
1
6
Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем с формулой -T-C(O)-(CRR’)-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR’- или простую связь, и q является целым числом от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем с формулой -A-(CH)-B-, где A и B независимо представляют собой –CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR’- или простую связь, и r является целым числом от 1 до 4. Одна из простых связей так образованного нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем с формулой -(CRR')-X-(CR"R”’)-, где s и d независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X является -О-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или-S(O)NR’-. Заместители R, R’, R" и R”’ предпочтительно независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного (C-C)алкила.
«Кольцо», как применяют здесь, означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещеный гетероарил. Кольцо включает сконденсированные фрагменты. Число атомов в кольце, как правило, определяется числом членов в кольце. Например, «5-7 членное кольцо» означает, что в окружающей конфигурации находится от 5 до 7 атомов. Кольцо необязательно включает гетероатом. Таким образом, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, пиридинил и пиперидинил. Термин «кольцо» дополнительно включает кольцевую систему, содержащую более чем одно «кольцо», где каждое «кольцо» является независимо определенным, как выше.
Как применяют здесь, термин «гетероатом» включает атомы, отличные от углерода (C) и водорода (H). Примеры включают кислород (O), азот (N) серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (A1) и бор (B).
Символ «R» является общепринятым сокращением, которое представляет замещающую группу, которая выбрана из групп замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.
Под «эффективным» количеством лекарственного средства, состава, или проникающего вещества подразумевается количество действующего вещества, достаточное для обеспечения желаемого локального или системного эффекта. «Эффективное для местного применения», «эффективное для косметического применения», «фармацевтически эффективное» или «терапевтически эффективное» количество относится к количеству лекарственного средства, необходимое для достижения желаемого терапевтического результата.
«Эффективное для местного применения» относится к веществу, которое в случае применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте дает желаемый фармакологический результат, или местно на участке применения, или системно как результат трансдермального пассажа активного ингредиента в веществе.
«Эффективное для косметического применения» относится к веществу, которое в случае применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте дает желаемый косметический результат местно на участке применения активного ингредиента в веществе.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевает включение солевых соединений по изобретению, которые изготавливаются из относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных здесь. Когда соединения, по настоящему изобретению, содержат сравнительно кислые функциональные группы, основные добавочные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания, либо чистого, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основных добавочных солей включают натрий, калий, кальций, аммоний, органический амино, или соль магния, или аналогичную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат сравнительно основные функциональные группы, кислые добавочные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты, либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислых добавочных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, наподобие соляной, бромистоводородной, азотной, угольной, моногидроугольной, фосфорной, моногидрофосфорной, дигидрофосфорной, серной, моногидросерной, иодистоводородной или фосфорной кислот и подобных, равно как соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, наподобие уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, p-толилсульфоновой, лимонной, виннокаменной, метансульфоновой и подобных. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобных, и соли органических кислот наподобие глюкуроновой или галактуроновой кислот и подобных (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в основные, либо в кислые добавочные соли.
Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируются путем контактирования соли с основанием или кислотой и отделения исходного соединения общепринятым способом. Соединения в исходной форме отличаются от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
ex vivo.
В дополнение к солевым формам, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений или комплексов, описанных здесь, легко подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях, в результате образуются соединения, по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения, по настоящему изобретению, при помощи химических или биохимических способов в условиях
Конкретные соединения по настоящему изобретению могут существовать как в нерастворимых, так и в растворимых формах, включая гидратные формы. Как правило, растворимые формы являются эквивалентами нерастворимых форм и охватываются объемом настоящего изобретения. Определенные соединения, по настоящему изобретению, могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы являются эквивалентными для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и предопределены объемом настоящего изобретения.
Конкретные соединения по настоящему изобретению обладают ассиметричными атомами углерода (оптические центры) или двойными связями; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры охватываются объемом настоящего изобретения.
3
125
14
Соединения, по настоящему изобретению, могут также содержать ненатуральные пропорции атомных изотопов для одного или более атомов, которые образуют такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (H), иод-125 (I) или углерод-14 (C). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нет, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое средство доставки» относится к любому составу или средству-носителю, которое обеспечивает предназначенную доставку эффективного количества действующего вещества, как определено здесь, не оказывает влияния на эффективность биологической активности действующего вещества, и которое является достаточно нетоксичным для животного-хозяина или больного. Представленные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, кремовые основы, основы примочек, основы мазей и подобные. Эти основы включают суспендирующие средства, загустители, усилители проницаемости и подобные. Их состав хорошо известен для тех, кто занимается косметикой и местной фармацевтикой. Дополнительная информация о носителях может быть найдена в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), которая приведена здесь в качестве ссылки.
«Фармацевтически приемлемый местный носитель» и эквивалентные термины относятся к фармацевтически приемлемым носителям, как описано здесь выше, подходящим для местного применения. Неактивное жидкое или кремобразное средство доставки, способное растворить или развести действующее(ие) вещество(ва), нетоксичное и не обладающее воспалительными свойствами при применении на коже, ногте, волосах, когте или копыте является примером фармацевтически приемлемого носителя для местного применения. Этот термин специально предназначен для включения средств-носителей, утвержденных также для использования в косметических средствах для местного применения.
Термин «фармацевтически приемлемая добавка» относится к консервантам, антиоксидантам, отдушкам, эмульгаторам, красителям и наполнителям, известным или используемым при составлении лекарственных средств, и которые не слишком влияют на эффективность биологической активности действующего вещества, и которые довольно нетоксичны в отношении животного-хозяина или больного. Добавки к составам для местного применения хорошо известны в данной области, и могут быть добавлены в композицию для местного применения, при условии, что они фармацевтически приемлемы и не вредны для эпителиальных клеток и их функций. Кроме того, они не должны вызывать ухудшение стабильности композиции. Например, инертные наполнители, анти-ирританты, вещества, придающие клейкость, наполнители, отдушки, замутнители, антиоксиданты, гелеобразователи, стабилизаторы, сурфактанты, смягчители, подкрашивающие вещества, консерванты, буферные вещества, другие усилители проницаемости, и другие общепринятый компоненты составов для местной или трансдермальной доставки, известные в данной области.
J of Controlled Release
Термины «улучшение», «улучшение проницаемости» или «улучшение проникновения» относятся к увеличению проницаемости кожи, ногтя, волосы, когтя или копыта для лекарственного средства, с тем чтобы увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Усиление эффекта проницаемости при помощи таких усилителей можно наблюдать, например, по измерению скорости диффузии лекарственного средства через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто животного или человека с использованием прибора диффузора. Диффузор описан в Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, , 1 (1984) pp. 161-162. Термин «улучшитель проникновения» или «улучшитель проницаемости» предназначен для веществ или смеси веществ, которые, по отдельности или в комбинации, приводят к увеличению проницаемости кожи, ногтя, волос, когтя или копыта для лекарственного средства.
Термин «наполнитель» является общепринятым для обозначения носителей, разбавителей и/или средств доставки, используемых для составления лекарственных композиций, эффективных для заданного применения.
Термин «местное введение» относится к применению фармацевтического средства для внешней поверхности кожи, ногтя, волоса, когтя или копыта, так что вещество проходит через внешнюю поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта и достигает низлежащих тканей. Местное введение включает применение композиции к неповрежденной коже, ногтю, волосам, когтю или копыту, или к поврежденной, ободранной или с открытой раной коже, ногтю, волосам, когтю или копыту. Местное введение фармацевтического средства может приводить к ограничению распределения вещества в коже и окружающих тканях или, когда вещество вымывается кровотоком из области лечения, может приводить к системному распределению вещества.
Термин «трансдермальная доставка» относится к диффузии вещества вокруг барьера кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, обусловленной местным введением или другим применением композиции. Роговой слой действует как барьер, и немногие фармацевтические средства способны проникать через неповрежденную кожу. В отличие от этого, эпидермис и дерма проницаемы для многих растворенных веществ, и абсорбция лекарственных средств, таким образом, происходит более легко через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, что стирает или, по другому, сдирает роговой слой и обнажает эпидермис. Трансдермальная доставка включает инъекцию или другую доставку через любой участок кожи, ногтя, волос, когтя или копыта или мембраны слизистой и абсорбцию или проникновение через остальную часть. Абсорбция через неповрежденные кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто может быть усилена помещением действующего вещества в предназначенное фармацевтически приемлемое средство доставки до применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте. Пассивное местное введение может состоять в применении действующего вещества непосредственно в участке лечения в сочетании со смягчителями или усилителями проницаемости. Как применяют здесь, трансдермальная доставка подразумевает содержание в себе доставки путем проникновения через или минуя наружный покров, т.е. кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто.
II. Введение
Настоящее изобретение предоставляет новые соединения, содержащие бор, и способы изготовления таких молекул. Изобретение, кроме того, предоставляет соединения бора в качестве аналогов, содержащих функциональные части, такие как части лекарственного средства, и способы применения указанных аналогов.
III. Соединения
В первом аспекте, изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле I:
1a
2a
2a
3a
4a
5a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
10a
9a
11a
10a
12a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
6a
7a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
6a
7a
12a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
6a
7a
12a
5a
8a
9a
10a
11a
12a
6a
7a
9a
10a
11a
12a
5a
8a
n1
2
m1
2
2
n1
m1
3
3
3
n1
m1
n1
m1
m1
где B представляет собой бор. R выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. М1 выбран из кислорода, серы и NR. R выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J1 выбран из (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n1 представляет собой целое число от 0 до 2. W1 выбран из C=O (карбонил), (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m1 представляет собой целое число 0 и 1. A1 выбран из CR и N. D1 выбран из CR и N. E1 выбран из CR и N. G1 выбран из CR и N. R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A1+D1+E1+G1) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R, R и R, и один из R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца; при условии, что в случае, когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CRR), где n1 является 0, J1 выбран из (CRR), где m1 является 1, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, затем Rне является галогеном, метилом, этилом или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца; R не является незамещенным фенокси, C(CH), галогеном, CF, метокси, этокси, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца; R не является галогеном или необязательно связанным с Rс образованием фенильного кольца; и R не является галогеном; при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CRR), где n1 является 0, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 1, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, затем ни R, ни R не являются галогенфенилом; при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CRR), где n1 является 0, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 1, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, и R, R и R представляет собой H, затем R, R и R не являются H; при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, где n1 является 1, J1 представляет собой (CRR), где m1 является 0, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, R является H, R является H, R является H, R является H, R является H, R является H, затем W1 не является C=O (карбонил); при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, W1 является CR, J1 является CR, A1 является CR, D1 является CR, E1 является CR, G1 является CR, R, R, R, R, R и R являются H, затем R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильное кольцо.
В типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (Ia):
1a
6a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
9a
10a
10a
9a
11a
11a
10a
12a
2
2
3
3
где B представляет собой бор. R выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. R независимо выбирают из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что Rне является галогеном, метилом, этилом или необязательно связанным с R с образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R не является незамещенным фенокси, C(CH3), галогеном, CF, метокси, этокси, необязательно связанным с R с образованием 4-7-членного кольца, или необязательно связанным с Rс образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R не является галогеном или необязательно связанным с Rс образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R не является галогеном.
В типичном вариант осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (Ib):
x1
y1
z1
6a
9a
10a
11a
12a
11a
12a
9a
11a
12a
10a
9a
10a
11a
1
5
1
5
2
2
где B представляет собой бор. R выбран из замещенного или незамещенного C-C алкила, замещенного или незамещенного C-C гетероалкила. Rи R независимо друг от друга выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Предложенный вариант осуществления имеет условие, что R, R и R являются H, R не является H, галогеном, незамещенным фенокси или трет-бутилом. Вариант осуществления имеет дополнительное условие, что когда R является H, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, не являются связанными с образованием фенильного кольца.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:
1b
2b
2b
3b
4b
5b
3b
4b
5b
6b
7b
8b
6b
7b
8b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
12b
3b
4b
5b
6b
7b
8b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
10b
11b
11b
12b
n2
2
m2
2
2
где B представляет собой бор. R выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR. R выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 выбран из (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CRR) и CR. R, R, и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число 0 и 1. A2 выбран из CR и N. D2 выбран из CR и N. E2 выбран из CR и N. G2 выбран из CR и N. R, R, R и R независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число из чисел от 0 до 3. Один из R, R и R, и один из R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
9b
I0b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
I0b
9b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
11b
10b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
12b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
6b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
7b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
6b
7b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
6b
7b
12b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
6b
7b
12b
5b
8b
9b
10b
11b
12b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
5b
8b
n2
m2
n2
m2
3
3
3
n2
m2
n2
m2
n2
m2
n2
m2
n2
m2
n2
m2
m2
В типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E является CR, G2 представляет собой CR, затем R выбран из галогена, метила, этила, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 означает (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не выбран из незамещенного фенокси, C(CH), галогена, CF, метокси, этокси, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является выбранным из галогена, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является галогеном. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является галогенфенилом. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является галогенфенилом. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R и R не являются галогенфенилом. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, и R, R и R являются H, затем R, Rи R не являются H. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 0, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, R является Н, R является Н, R являются H, R является Н, Rявляется Н, R являются H, затем W2 не является C=O (карбонил). В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является CR, J2 является CR, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, R, R, R, R, R и R являются H, затем R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильного кольца.
В типичном варианте осуществления, соединение со структурой согласно Формуле (IIa):
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IIb):
7b
10b
11b
2
2
где R выбран из H, метила, этила и фенила. R выбран из H, OH, NH, SH, галогена, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио. R выбран из H, OH, NH, SH, метила, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио.
1b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
1b
7b
10b
11b
11b
12b
1b
7b
10b
11b
В другом типичном варианте осуществления, R выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона. В другом типичном варианте осуществления один из R и R, является H.В еще одном типичном варианте осуществления один из R и R является Н, а другой из R и R выбран из галогена, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. Другой из R и R, выбранн из галогена, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. В другом типичном варианте осуществления, R и R независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, гидроксиметила, и пара-цианофенила. В другом типичном варианте осуществления, R выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R является Н; Rявляется F и R являются H. В другом типичном варианте осуществления, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, связаны с образованием фенильной группы. В другом типичном варианте осуществления, R выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R является Н; Rявляется 4-цианофенокси; и R является H.
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IIc):
10b
1-4
где R выбран из H, галогена, CN и замещенного или незамещенного C алкила. В другом типичном варианте осуществления, соединение выбрано из:
и
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IId):
x2
y2
z2
1
5
1
5
где B представляет собой бор. R выбран из замещенного или незамещенного C-C алкила и замещенного или незамещенного C-C гетероалкила. R и R независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.
Соединения по формулам (I) или (II) могут образовывать гидраты с водой, сольваты со спиртами, такими как метанол, этанол, пропанол и подобными; аддукты с аминосоединениями, такими как аммиак, метиламин, этиламин и подобными; аддукты с кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота и подобными; комплексы с этаноламином, хинолином, аминокислотами и подобными.
Получение борсодержащих малых молекул
Последующие типичные схемы иллюстрируют способы получения борсодержащих малых молекул, по настоящему изобретению. Эти способы не ограничены получением указанных соединений, но могут быть использованы для изготовления разнообразных молекул, таких как соединения и комплексы, описанные здесь. Соединения, по настоящему изобретению, также могут быть синтезированы способами, не точно иллюстрированными схемами, но и другими, извесными специалистам в данной области. Соединения могут быть изготовлены с использованием полностью подходящих веществ известных промежуточных соединений.
x
y
z
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
В следующих схемах, символ X представляет бром или иод. Символ Y является выбранным из H, низшего алкила и арилалкила. Символ Z является выбранным из H, алкила и арила. Символ PG представляет защитную группу. Символы A, D, E, G, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R могут быть использованы для ссылки на соответствующие символы в формулах (I) или (II). Например, символ A может относится к A1 формулы (I), или A2 формулы (II), указанным в условиях для каждой формулы.
Методика изготовления №1
В схеме 1, стадиях 1 и 2, соединения 1 или 2 преобразуют в спирт 3. В стадии 1, соединение 1 обрабатывают восстановительным веществом в предназначенном растворителе. Соответствующие восстановительные вещества включают боргидридные комплексы, такие как боргидрид-тетрагидрофуран, боргидрид-диметилсульфид, их комбинации и подобные. Гидрид лития алюминия, или боргидрид натрия также могут использоваться в качестве восстановительных веществ. Восстановительные вещества могут использоваться для количественного ранжирования от 0,5 до 5 эквивалентов, относительно соединений 1 или 2. Соответствующие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
В стадии 2, карбонильную группу соединения 2 обрабатывают восстановительным веществом в предназначенном растворителе. Соответствующие восстановительные вещества включают боргидридные комплексы, боргидрид-тетрагидрофуран, боргидрид-диметилсульфид, их комбинации и подобные. Гидрид лития алюминия, или боргидрид натрия также могут быть использованы в качестве восстановительных веществ. Восстановительные вещества могут быть использованы для количественного ранжирования от 0,5 до 5 эквивалентов, относительно соединения 2. Соответствующие растворители включают низшие спирты, такие как метанол, этанол, и пропанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
В стадии 3, гидроксильную группу соединения 3 защищают защитной группой, которая стабильна при нейтральных или щелочных условиях. Защитную группу, как правило, выбирают из метоксиметила, этоксиэтила, тетрагидропиран-2-ила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, трибутилсилила, их комбинаций и подобных. В случае метоксиметила, соединение 3 обрабатывают от 1 до 3 эквивалентов хлорметилметилового эфира в присутствии основания. Соответствующие основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, третичные амины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, их комбинации и подобные. Основания могут быть использованы для количественного ранжирования от 1 до 3 эквивалентов, относительно соединения 3. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 48 часов.
2H
п
p
В случае тетрагидропиран-2-ила, соединение 3 обрабатывают от 1 до 3 эквивалентов 3,4-дигидро--пирана в присутствии от 1 до 10 моль% кислого катализатора. Соответствующие кислые катализаторы включают пиридиний -толуолсульфоновуя кислота, -толуолсульфоновуя кислота, камфоросульфоновуя кислоту, хлористый водород, серную кислоту, их комбинации и подобные. Соответствующие растворители включают дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, бензол, и ацетонитрил, их комбинаций и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 48 часов.
В случае триалкилсилила, соединение 3 обрабатывают 1-3 эквивалентами хлортриалкилсилана в присутствии 1-3 эквивалентов основания. Соответствующие основания включают третичные амины, такие как имидазол, диизопропилэтиламин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 48 часов.
н
втор-
В стадии 4, соединение 4 преобразуют в бороновую кислоту (5) через реакцию обмена типа галоген-метал. Соединение 4 обрабатывают 1-3 эквивалентами металлоорганического реагента, соответствующего соединению 4, таким как -бутиллитий, бутиллитий, трет-бутиллитий, или изопропилмагний хлорид, после чего добавляют 1-3 эквивалента триалкилбората, соответствующего соединению 4, такого как триметилборат, триизопропилборат, или трибутилборат. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, гексаны, их комбинации и подобные. Металлоорганический реагент можно также добавлять в присутствии триалкилбората. Добавление бутиллития проводят при температуре от -100 до 0°C, предпочтительно от -80 до -40°C. Добавление изопропилмагний хлорида проводят при температуре от -80 до -40°C, предпочтительно от -20 до 30°C. После добавления триалкилбората температуре реакции позволяют подняться до комнатной, которая, как правило, находится в интервале от 15 до 30°C. При добавлении металлоорганического реагента в присутствии триалкилбората, температуре реакционной смеси после добавления позволяют подняться до комнатной. Времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Соединение 5 можно не выделять и можно использовать для следующих стадий без очистки или в одной емкости.
п
В стадии 5, защитная группа соединения 5 удаляется в кислых условиях с образованием соединения по Формулам (I) и (II). Соответствующие кислоты включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, -толуолсульфоновуя кислоту и подобные. Кислоты могут использоваться в количественном ранжировании от 0,1 до 20 эквивалентов в отношении соединения 5. Когда защитная группа представляет собой триалкилсилил, могут также использоваться основные реагенты, такие как фтористый тетрабутиламмоний. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, пропанол, ацетонитрил, ацетон, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 10 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 0,5 до 48 часов.
Методика изготовления №2
o
N,N
В Схеме 2, Стадии 6 соединение 2 преобразуют в бороновую кислоту (6) с помощью реакции перекрестного сочетания, катализируемой переходным металлом. Соединение 2 обрабатывают 1-3 эквивалентами бис(пинаколато)диборона или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в присутствии катализатора переходного металла, с использованием предназначенного лиганда и основания, как необходимо. Соответствующие катализаторы переходного металла включают ацетат палладия(II), ацетоацетонат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин) палладия, дихлорбис(трифенилфосфин) палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), их комбинации и подобные. Катализатор может быть использован количественном ранжировании от 1 до 5 моль% относительно соединения 2. Соответствующие лиганды включают трифенилфосфин, три(-толил)фосфин, трициклогексилфосфин, их комбинации и подобные. Лиганд может использоваться в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Соответствующие основания включают карбонат натрия, карбонат калия, феноксид калия, триэтиламин, их комбинации и подобные. Основание может использоваться в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Соответствующие растворители включают -диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 150°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 72 часов.
Затем Соединение 6 окислительно расщепляют, чтобы получить пинаколовый эфир. Пинаколовый эфир обрабатывают периодатом натрия, а затем кислотой. Периодат натрия может использоваться в количественном ранжировании от 2 до 5 эквивалентов относительно соединения 6. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, их комбинации и подобные. Соответствующие кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 50°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 72 часов.
В Стадии 7, карбонильную группу соединения 6 обрабатывают восстановителем, чтобы получить соединения по Формулам (I) и (II). Соответствующие восстановители включают боргидридные комплексы, такие как боран-тетрагидрофуран, боран-диметилсульфид, их комбинации и подобные. Гидрид лития алюминия, или борогидрид натрия также могут использоваться в качестве восстановителей. Восстановители могут использоваться в количественном ранжировании от 0,5 до 5 эквивалентов относительно соединения 6. Соответствующие растворители включают низший спирт, такой как метанол, этанол, и пропанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
Методика приготовления №3
н
втор-
В Схеме 3, Стадии 8, соединения по Формулам (I) и (II) можно изготовить в одну стадию из соединения 3. Соединение 3 смешивают с триалкилборатом, затем обрабатывают металлоорганическим реагентом. Соответствующие металлоорганическим реагенты включают -бутиллитий, бутиллитий, трет-бутиллитий, их комбинации и подобные. Соответствующие триалкилбораты включают триметилборат, триизопропилборат, трибутилборат, их комбинации и подобные. Добавление бутиллития проводится в интервале температур от -100 до 0°C, предпочтительно от -80 до -40°C. Реакционная смесь допускает нагрев до комнатной температуры после добавления. Времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Триалкилборат можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 3. Металлоорганический реагент можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 2 эквивалентов относительно соединения 3. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, гексаны, их комбинации и подобные. Времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Альтернативно, смесь соединения 3 и триалкилбората можно дефлегмировать от 1 до 3 часов, и молекулу спирта, образованная в результате эфирного обмена, можно отогнать до добавления металлоорганического реагента.
Методика изготовления №
4
N
N
В Схеме 4, Стадии 10, метильную группу соединения 7 бромируют с использованием -бромосукцинимида. -бромосукцинимид можно использовать в количественном ранжировании от 0,9 до 1,2 эквивалентов относительно соединения 7. Соответствующие растворители включают четыреххлористый углерод, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлорбензол, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 150°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов.
N,N
N,N
N
В Стадии 11, бромметиленовую группу соединения 8 преобразуют в бензиловый спирт 3. Соединение 8 обрабатывают ацетатом натрия или ацетатом калия. Эти ацетаты можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения 8. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, -диметилформамид, –диметилацетамид, -метилпирролидон, диметилсульфоксид, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Образующийся ацетат гидролизуют в соединение 3 в основных условиях. Соответствующие растворители включают гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, их комбинации и подобные. Основание можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 8. Соответствующие растворители включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Альтернативно, соединение 8 можно непосредственно преобразовать в соединение 3 при условиях, аналогичных вышеизложенным.
Стадии с 3 по 5 преобразуют соединение 3 в соединение с Формулами (I) и (II).
Методика изготовления
№
5
N,N
В Схеме 5, Стадии 12, соединение 2 обрабатывают (метоксиметил)трифенилфосфониум хлоридом или (метоксиметил)трифенилфосфониум бромидом в присутствии основания с последующим кислотным гидролизом, чтобы получить соединение 9. Соответствующие основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, гексаметилдисилазан лития, их комбинации и подобные. Соль (метоксиметил)трифенилфосфониума можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Основание можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, эфир, толуол, гексан, -диметилформамид, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 30°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Образованный эноловый эфир гидролизуют в кислых условиях. Соответствующие кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, и подобные. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,2- диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метанол, этанол, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов.
Стадии со 2 по 5 преобразуют соединение 9 в соединение по Формулам (I) и (II).
Методика изготовления
№
6
1
1
1
1
В Схеме 6, соединение (I), где R представляет собой H, преобразуют в соединение (I), где R представляет собой алкил, путем смешивания с соответствующим спиртом, ROH. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, их комбинации и подобные. Спирт ROH можно использовать также и как растворитель. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов.
Методика изготовления
№
7
1
1a
1b
N,N
В схеме 7, соединение (Ia) преобразуется в аминоспиртовый комплекс (Ib). Соединение (Ia) обрабатывают HORNRR. Аминоспирт можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения (Ia). Соответствующие растворители включают метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол,-диметилформамид, воду, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
Соединения с Формулами (I) или (II) можно преобразовать в гидраты и сольваты при помощи способов, аналогичных описанным выше.
IV. Способы подавления роста микроорганизма или уничтожения микроорганизмов
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ подавления роста микроорганизма, или уничтожения микроорганизма, или и то, и другое, включающий контактирование микроорганизма с соединением, согласно Формулам (I) или (II). Микроорганизмы являются членами, выбранными из грибков, дрожжей, вирусов, бактерий и паразитов. В другом типичном варианте осуществления, микроорганизм находится внутри, или на поверхности животного. В типичном варианте осуществления, животное выбрано из человека, скота, оленя, северного оленя, козы, медоносной пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя, и индейки. В другом типичном варианте осуществления, животным представляет собой  человека.
Candida
Trichophyton
Microsporium
Aspergillus
Cryptococcus
Blastomyces
Cocciodiodes
Histoplasma
Paracoccidiodes
Phycomycetes
Malassezia
Fusarium
Epidermophyton
Scytalidium
Scopulariopsis
Alternaria
Penicillium
Phialophora
Rhizopus
Scedosporium
Zygomycetes.
Aspergilus fumigatus
A. fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida Albicans
C albicans
Candida glabrata
C. glabrata
Candida krusei
C. krusei
Cryptococcus neoformans
C neoformans
Candida parapsilosis
C. parapsilosis
Candida tropicalis
C tropicalis
Cocciodiodes immitis, Epidermophyton floccosum
E. floccosum
Fusarium solani
F. solani
Histoplasma capsulatum
Malassezia furfur
M. furfur
Malassezia pachydermatis
M. pachydermatis
Malassezia sympodialis
M. sympodialis
Microsporum audouinii
M. audouinii
Microsporum canis
M. canis
Microsporum gypseum
M. gypseum
Paracoccidiodes brasiliensis
Phycomycetes
Trichophyton mentagrophytes
T. mentagrophytes
Trichophyton rubrum
T. rubrum
Trichophyton tonsurans
T. tonsurans
Trichophyton concentricum
T. violaceum, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. soudanense, Microsporum gypseum, M. equinum, Candida guilliermondii, Malassezia g1obosa, M. obtuse, M. restricta, M. slooffiae,
Aspergillus flavus
Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
В типичном варианте осуществления, микроорганизм выбран из грибка и дрожжей. В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из видов , видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видови класса В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из  (), ,  (, как чувствительные, так и устойчивые к флуконазолу штаммы),  (),  (),  (),  (),  (),  (),  (), ,  (),  (),  (),  (),  (), (),  и spp,  (),  (),  (). В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из , и. В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из дерматофитов,  и дрожжеподобных грибков.
Staphylococcus
Streptococcus
Bacillus
Mycobacterium
Corynebacterium
Propionibacterium
Clostridium
Actinomyces
Enterococcus
Streptomyces
Acinetobacter
Neisseria
Pseudomonas
Brucella
Agrobacterium
Bordetella,
Escherichia
Shigella
Yersinia
Salmonella
Klebsiella
Enterobacter
Haemophilus
Pasterella
Streptobacillus
,
Campylobacter
Vibrio
Helicobacter.
Propionibacterium acnes; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Bacillus anthracis; Mycobacterium avium-intracellulare; Mycobacterium tuberculosis; Acinetobacter baumanii; Corynebacterium diphtheria; Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Legionella pneumophila; Escherichia coli; Yersinia pestis; Haemophilus influenzae; Helicobacter pylori; Campylobacter fetus; Campylobacter jejuni; Vibrio cholerae; Vibrio parahemolyticus; Trepomena pallidum; Actinomyces israelii; Rickettsia prowazekii; Rickettsia rickettsii; Chlamydia trachomatis; Chlamydia psittaci; Brucella abortus; Agrobacterium tumefaciens
Francisella tularensis
В типичном варианте осуществления, микроорганизм является бактериями. В типичном варианте осуществления, бактерии являются грамположительными бактериями. В другом типичном варианте осуществления, грамположительные бактерии являются выбранными из видов, видов, видов, видов, видов(видов), видов, видов , видов, и видов. В другом типичном варианте осуществления, бактерии являются грамотрицательными бактериями. В другом типичном варианте осуществления, грамотрицательные бактерии являются членом, выбранным из видов, видов, видов, видов, видов, видов видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видов, видовспирохет видов, видов и видовВ другом типичном варианте осуществления, бактерии являются членом, выбранным из и .
Mycobacterium
Bacillus
Corynebacterium
Propionibacterium
Clostridium
Actinomyces
Streptomyces
Pseudomonas
Brucella
Agrobacterium
Bordetella,
Escherichia,
Shigella,
Yersinia,
Salmonella,
Klebsiella,
Enterobacter,
Haemophilus,
Pasteurella
Streptobacillus
Campylobacter,
Vibrio
Rickettsiae
Chlamydia.
В типичном варианте осуществления, микроорганизм является бактериями, которые выбраны из кислотоустойчивых бактерий, включающих виды ; бацилл, включающих виды , виды  (также ) и виды ; нитевидных бактерий, включающих виды  и виды ; бацилл, таких как виды , виды , виды , виды  виды виды видывиды виды виды виды  виды и виды ; видов спирохет, видов видов ; и внутриклеточных бактерий, включающих виды  и виды
picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, retroviridae, herpesviridae
hepadnaviridae
В типичном варианте осуществления, микроорганизм представляет собой вирус. В типичном варианте осуществления, вирус выбран из вируса гепатита A-B, риновирусов человека, вируса желтой лихорадки, респираторных коронавирусов человека, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), респираторно-синцитиального вируса, вирусов гриппа, вирусов парагриппа 1-4, вируса иммунодефицита человека 1 (HIV-1), вируса иммунодефицита человека 2 (HIV-2), вируса простого герпеса 1 (HSV-1), вируса простого герпеса 2 (HSV-2), цитомегаловируса человека (HCMV), вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра (EBV), полиовирусов, вирусов Коксаки, ECHO- вирусы, вируса коревой краснухи, нейродермито-тропического вируса, вируса натуральной оспы, паповирусов, вируса бешенства, вируса денге, вируса Западного Нила и вируса SARS. В другом типичном варианте осуществления, вирус выбран из  и . В другом типичном варианте осуществления, вирус выбран из вирусов, включенных в следующую таблицу:
Таблица А
Вирусы
<b>Группа вирусов</b>
<b>Соответствующие инфекционные болезни у человека</b>
<b>РНК-содержащие вирусы</b>
<i>Picomaviridae</i>
Полиомелит
Гепатит А человека
Риновирус человека
<i>Togaviridae and Flaviviridae</i>
<i>Rubella - </i>Коревая краснуха
Yellow fever
<i>Coronaviridae</i>
Human respiratory coronavirus (HCV)
Тяжелый острый респираторный синдром
<i>Rhabdoviridae</i>
<i>Lyssavirus - </i>Гидрофобия
<i>Paramyxoviridae</i>
<i>Paramyxovirus - </i>Инфекционный паротит
<i>Morbillvirus - </i>корь
<i>Pneumovirus-</i> респираторно-синтициальный вирус
<i>Orthomyxoviridae</i>
Грипп А-С
<i>Bunyaviridae</i>
<i>Bunyavirus — </i>Буньямвера
<i>Hantavirus </i>- Хантаан
<i>Nairevirus </i>- Крымская геморрагическая лихорадка
<i>Phlebovirus </i>- Флеботомная лихорадка
<i>Uukuvirus - </i>Уукуниеми
<i>Лихорадка Рифт-Валли</i>
<i>Arenaviridae</i>
<i>Junin - </i>Аргентинская геморрагическая лихорадка
<i>Machupo </i>- Боливийская геморрагическая лихорадка
<i>Lassa </i>- Геморрагическая лихорадка Ласса
<i>LCM- </i>безгнилостный лимфоцитарный хориоменингит
<i>Reoviridae</i>
<i>Rotovirus</i>
<i>Reovirus</i>
<i>Orbivirus</i>
<i>Retroviridae</i>
Вирус иммунодефицита человека 1
Вирус иммунодефицита человека 2
Вирус иммунодефицита обезьян
ДНК-СОДЕРЖАЩИЕ ВИРУСЫ
<i>Papovaviridae</i>
Педиатрический вирус, присущий детям
<i>Adenoviridae</i>
Дыхательная недостаточность и некоторые глубоко расположенные инфекции глаз у человека
<i>Parvoviridae</i>
Желудочно-кишечная недостаточность у человека (Норволкский вирус)
<i>Herpesviridae</i>
Вирус простого герпеса 1
Вирус простого герпеса 2
Цитомегаловирус человека
Вирус ветряной оспы
Вирус Эпштейна-Барра
Герпес-вирус 6 человека
<i>Poxviridae</i>
Ортопоксвирус подкласса оспы
<i>Hepadnaviridae</i>
Вирус гепатита В
Вирус гепатита С
Plasmodium falciparum, P. vivax, P. Ovale, P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aethiopica, L. Biana braziliensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis, L. (V.) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, T. cruzi, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii,
Cryptosporidium parvum
В другом типичном варианте осуществления, микроорганизм представляет собой паразита. В типичном варианте осуществления, паразит выбран из и.
V. Способы лечения или профилактики инфекций
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, или и того, и другого. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по изобретению достаточного для лечения или профилактики указанной инфекции. В типичном варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой соединение согласно Формулам (I) или (II). В другом типичном варианте осуществления, животное выбрано из человека, скота, оленя, северного оленя, козы, медоносной пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя, и индейки. В другом типичном варианте осуществления, животным является человек. В другом типичном варианте осуществления, животное выбрано из человека, скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки. В другом типичном варианте осуществления, инфекция выбрана из системной инфекции, кожной инфекция, и ногтевой или околоногтевой инфекции.
V. a) Способы лечения или профилактики ногтевых и/или околоногтевых инфекций
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики ногтевой и/или околоногтевой инфекции. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, достаточного для лечения или профилактики указанной инфекции. В другом типичном варианте осуществления, способ включает введение соединения по изобретению в участке, являющимся членом, выбранным из кожи, ногтя, волос, копыта, когтя и кожи, окружающей ноготь, волосы, копыто и коготь.
V. a) 1) Онихомикоз
Tinea unguium
Trichophyton rubrum
T. mentagrophytes
Онихомикоз является заболеванием ногтя, вызванным дрожжами, дерматофитами или другими плесневыми грибками, и представляет приблизительно 50% всех болезней ногтей. Инфекция пальцев ног составляет приблизительно 80% случаев онихомикоза, в то время как инфекция пальцев рук затрагивает около 20% случаев. Дерматофиты являются наиболее частой причиной инвазии ногтевой пластинки, в особенности при онихомикозе пальцев ног. Онихомикоз, вызванный дерматофитом, называется .  является, несомненно, наиболее часто выделяемым дерматофитом, за которым следует . Периферический подногтевой онихомикоз является наиболее типовым представителем дерматомикоза, с основным участком проникновения через гипонтхий (утолщенный эпидермис под свободным периферическим концом ногтя), распространяющийся со временем на ногтевое ложе и ногтевую пластинку. Это заболевание характеризуется обесцвечиванием, онихолизом, накоплением подногтевых остатков и дистрофией ногтевого ложа. Заболевание неблагоприятно действует на качество жизни пострадавших, с жалобами субъектов, начиная с неприглядного вида ногтей и дискомфорта в обуви до более серьезных осложнений, включающих вторичные бактериальные инфекции.
Известно много способов лечения грибковых инфекций, включающих оральное и местное применение антибиотиков (например, нистатина и амфотерицина B), противогрибковых веществ имидазольного типа, таких как миконазол, клотримазом, флуконазол, эконазол и сулконазол, и неимидазольных противогрибковых веществ, таких как производные аллиламина тербинафин и нафтифин, и бензиламин бутенафина.
Однако проверено, что онихомикоз является устойчивым к большинству видов лечения. Ногтевые грибковые инфекции находятся в области, труднодоступной для общепринятого местного лечения, и противогрибковые лекарственные средства не могут легко проникнуть через ногтевую пластинку, чтобы достигнуть расположенную под ногтем инфекцию. Поэтому онихомикоз обычно лечится при помощи орального введения противогрибковых лекарственных средств; однако очевидно, что такое лечение нежелательно из-за потенциальных побочных эффектов таких лекарственных средств, в особенности эффектов, вызванных наиболее сильнодействующими лекарствами, такими как итраконазол и кетоконозол. Альтернативным способом лечения онихомикоза является удаление ногтя перед лечением местным противогрибковым средством; такой способ лечения в равной степени нежелателен. Противогрибковые вещества для системного использования требуют длительного применения и способны давать сильные побочные эффекты. Местные лекарственные средства, как правило, малополезны, в первую очередь из-за низкой проницаемости противогрибковых веществ внутрь и через массу ногтя.
1b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
1b
7b
10b
11b
11b
12b
В типичном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения или профилактики онихомикоза. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению, достаточного для лечения или профилактики онихомикоза. В другом типичном варианте осуществления, способ включает введение фармацевтического состава по изобретению в участок, являющийся членом, выбранным из кожи, ногтя, волос, копыта, когтя и кожи, окружающей ноготь, волосы, копыто и коготь. В другом типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат включает соединение, имеющее структуру согласно Формуле (IIb). В другом типичном варианте осуществления, R представляет собой H. В другом типичном варианте осуществления, R и R являются H. В другом типичном варианте осуществления, один, выбранный из R и R, является H, и другой, выбранный из R и R, выбран из гало, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. В другом типичном варианте осуществления, R и R независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, гидроксиметила, и пара-цианофенила. В другом типичном варианте осуществления, R является H; R является H; R является F и R является H. В другом типичном варианте осуществления, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, связаны с образованием фенильной группы.
V. a) 2) Другие ногтевые и околоногтевые инфекции
В типичном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения или профилактики ногтевой или околоногтевой инфекции у млекопитающих. Этот способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, и тем самым лечение или профилактику ногтевой или околоногтевой инфекции. В типичном варианте осуществления, ногтевая или околоногтевая инфекция выбран из: хлоронихии, паранихии, эризипелоида, онихорексиса, гонореи, гранулемы плавательных бассейнов, личиночных гельминтозов, проказы, контагиозного пустулезного дерматита, узелков доярок, герпетического панариция, острого бактериального периониксиса, хронического периониксиса, споротрихоза, сифилиса, бугорчатой бородавчатой кожи, туларемии, тунгиоза, около- и подногтевых наростов, опоясывающего лишая, дистрофии ногтя (трахионихии), и дерматологических заболеваний с проявлением на ногтях, таких как псориаз, пустулярный псориаз, рыхлая алопеция, пустулезный паракетороз, контактный дерматоз, Триада Рейтера, псориазоподобный дерматит конечностей, красный плоский лишай, идеопатическая атрофия ногтей, блестящий лишай, линейный лихен, воспаленный неразветвленный бородавчатый эпидермиальный невус (ILVEN), алопеция, пузырчатка, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, заболевание Дариера, красный волосистый питириаз, ладонно-подошвенная кератодермия, контактная экзема, полиморфная эритема, чесотка, синдром Базекса, системная склеродерма, системный липоидный эритематоз, хронический липоидный эритематоз, дерматомиозит.
Соединения и фармацевтический препарат по изобретению, подходящие для ногтевых и околоногтевых применений, также находят применение в области косметики, в частности, для лечения неправильности ногтей, вогнутых ногтей, линии поклонника, продольных валиков, вросших ногтей.
В типичном варианте осуществления, инфекция представляет собой инфекцию кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, волос, уха и глаза и выбрана из споротрихоза, грибкового кератита, распространенного окуломикоза, эндогенного окуломикоза, лобомикоза, мицетомы, трихоспории, отрубевидного лишая, трихофитии гладкой кожи, трихофитии промежности, дерматомикоза ступни, дерматомикоза бороды и усов, стригущего лишая, черного лишая, отомикоза, фавозного дерматомикоза, хромомикоза, и черепицеобразного лишая.
V. b) Способы лечения системных заболеваний
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения системного заболевания. Способ включает в себя контактирование животного с соединением, по изобретению. Способ доставки для лечения системных заболеваний может быть оральным, внутривенным или трансдермальным.
В типичном варианте осуществления, инфекция представляет собой системную инфекцию и выбрано из кандидоза, аспергиллеза, кокцидиоидоза, криптококкоза, гистоплазмоза, бластомикоза, паракокцидиоидоза, зигомикоза, феогифомикоза и риноспоридиоза.
V. c) Способы лечения заболеваний, вызванных вирусами
Соединения по изобретению пригодны для лечения заболеваний как животных, так и людей, вызванных вирусами. В типичном варианте осуществления, заболевание выбран из гепатита A-B-C, желтой лихорадки, респираторно-синтициальной, гриппа, СПИДа, простого герпеса, оспы птиц, ветряной оспы, и заболевания Эпштейна-Барра.
V. d) Способы лечения заболеваний, вызванных паразитами
Соединения по изобретению пригодны для лечения заболеваний как животных, так и людей, вызванных паразитами. В типичном варианте осуществления, заболевание выбрано из малярии, болезни Чагаса, лейшманиоза, африканской сонной болезни (африканского трипасономоза человека), лямблиоза, токсоплазмоза, амебиаза и криптоспоридиоза.
VI. Способы ногтевой проницаемости
Предполагается, что низкая проницаемость действующих веществ через копыто или ногтевую пластинку и/или чрезмерное связывание с кератином (основным белком ногтей и волос) являются причинами низкой эффективности 8% циклопирокса масса/масса в коммерческом лаке и других местных средств лечения, которые не оправдали ожидания при клинических испытаниях. В легких случаях оникомикоза, патогенные грибки присутствуют только в ногтевой пластинке. В средних и тяжелых случаях, патогенные грибки обнаруживают присутствие в ногтевой пластинке и ногтевом ложе. Если инфекция удалена из ногтевой пластинки, но не из ногтевого ложа, то грибковый патоген может повторно инфицировать ногтевую пластинку. Таким образом, для эффективного лечения онихомикоза инфекция должна быть устранена из ногтевой пластинки и из ногтевого ложа. Для осуществления этого действующее вещество должно проникать и распространяться, существенным образом, через ногтевую пластинку и ногтевое ложе.
Предполагается, что для того, чтобы действующее вещество могло быть эффективным при распространении через инфицированную область, оно должно быть биологически доступным для грибкового патогена и не должно легко и/или предпочтительно связываться с кератином, в результате чего лекарственное средство инактивируется.
Trichophyton rubrum
mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Понимание морфологии ногтевой пластинки позволяет предполагать конкретные физико-химические свойства действующего вещества, которые могли бы облегчать проникновение через ногтевую пластинку. Желаемые физико-химические свойства повсюду описаны. Тестируемые соединения, по настоящему изобретению, способны проникать через ногтевую пластинку и действовали также в отношении  и  и других видов. Кроме того, тестируемые соединения также являются активными в отношении  в присутствии 5% порошка кератина.
В другом аспекте, изобретение относится к способу доставки соединения от тыльного слоя ногтевой пластинки к ногтевому ложу. Этот способ включает контактирование клеток с соединением, способным к проникновению через ногтевую пластинку, при условиях, достаточных для проникновения через ноготь. Соединение обладает молекулярной массой от около 100 до около 200 Да. Соединение имеет также значение log P от около 1,0 до около 2,6. Соединение, кроме того, имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 1 г/мл насыщенной октанолом воды, что способствует доставке указанного соединения.
В предпочтительном варианте осуществления, физико-химические свойства соединения по изобретению, описываемые значениями, предсказанными для перемещения соединения через ногтевую пластинку, включают в себя в качестве неограничивающих примеров молекулярную массу, log P и растворимость в воде, и подобные, эффективные для существенного проникновения через ногтевую пластинку.
Соединения с молекулярной массой менее 200 Да проникают через ногтевую пластинку способом, превоходящим способы для коммерчески доступного лечения онихомикоза. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет молекулярную массу от 130 до 200 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 140 до 200 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 170 до 200 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 155 до 190 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 165 до 185 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 145 до 170 Да. В еще одном варианте осуществления, молекулярную массу составляет либо 151,93, либо 168,39 Да.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет значение Log P от около -3,5 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -1,0 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -1,0 до около 2,0. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -0,5 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -0,5 до около 1,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около 0,5 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около 1,0 до около 2,5. В еще одном типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P, равное 1,9 или 2,3.
Также рассматриваемым в настоящем изобретении является соединение с значением Log P менее 2,5, с молекулярной массой менее 200 Да, которое при этом способно к проникновению через ногтевую пластинку.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 1 г/мл насыщенной октанолом воды. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 100 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 10 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 1 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 5 мг/мл до 1 г/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 10 мг/мл до 500 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 80 мг/мл до 250 мг/мл.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединение со значением Log P, выбранным из представленных выше диапазонов, с молекулярной массой, выбранной из представленных выше диапазонов, которое все еще способно к проникновению через ногтевую пластинку.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединения с молекулярной массой, выбранной из представленных выше диапазонов, с водной растворимостью, выбранной из представленных выше диапазонов, которые еще способны к проникновению через ногтевую пластинку.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединения со значением Log P, выбранным из представленных выше диапазонов, с водной растворимостью, выбранной из представленных выше диапазонов, которые все еще способны к проникновению через ногтевую пластинку.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединения с молекулярной массой, выбранной из представленных выше диапазонов, со значением Log P, выбранным из представленных выше диапазонов, с водной растворимостью, выбранной из представленных выше диапазонов, которые все еще способны к проникновению через ногтевую пластинку.
На проникновение через ноготь действующего ингредиента может оказывать влияние полярность состава. Однако предполагается, что полярность состава не оказывает такого влияния на проницаемость через ноготь, как другие факторы, такие как молекулярная масса или Log P действующего ингредиента. Присутствие в составе веществ, усиливающих проницаемость, по-видимому, усиливает проницаемость действующих веществ по сравнению с аналогичным составом, в котором отсутствуют вещества, усиливающие проницаемость.
Некоторые примеры молекул с оптимальными физико-химическими свойствами представлены в нижеприведенной таблице.
Структура:
<img file="00000018.TIF" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="TIF" />(соединение 1)
<img file="00000019.TIF" he="13" wi="20" img-content="undefined" img-format="TIF" />(соединение 2)
Формула:
C<sub>7</sub>H<sub>6</sub>BFO<sub>2</sub>
C<sub>7</sub>H<sub>6</sub>BClO<sub>2</sub>
Молекулярная масса:
151,93
168,39
Связывание с белком плазмы (%):
66
83
LogP:
1,9
2,3
Растворимость в воде (мкг/мл):
>100
>100
Приведенное ниже соединение 3 является примером соединения, по молекулярной массе сходного с циклопироксом, которое, подобно циклопироксу, плохо проникает через ногтевую пластинку.
Структура:
<img file="00000020.TIF" he="23" wi="21" img-content="undefined" img-format="TIF" />(соединение 3)
Формула:
C<sub>13</sub>H<sub>10</sub>BFO
Молекулярная масса:
212,03
Связывание с белком плазмы (%):
100
LogP:
3,55
Растворимость в воде (мкг/мл):
не определялась
Trichophyton rubrum
В предпочтительном варианте осуществления, лекарственные формы для наружного применения, включающие соединение с Формулой (I) или (II), структурно описанное выше, имеют молекулярную массу менее 200 Да, Log P менее 2,5, и минимальную ингибирующую концентрацию в отношении , которая существенно не меняется в присутствии 5% кератина.
Trichophyton, Microsporum
Epidermophyton
Candida
Более того, данное изобретение указывает способы лечения вирусной инфекции у млекопитающих, опосредованной, по меньшей мере частично, дерматофитами, видами  или , или дрожжеподобными грибками, включая виды ; эти способы включают введение млекопитающему, у которого была обнаружена вирусная инфекция или у которого может развиться указанная вирусная инфекция, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения, описанного здесь, или смеси одного или более таких соединений. В одном варианте осуществления, инфекция представляет собой онихомикоз.
Соединения, рассматриваемые настоящим изобретением, могут обладать широким спектром противогрибковой активности, и в качестве таковых могут быть кандидатами для применения в отношении других кожных грибковых инфекций.
Способы, предоставленные в этом аспект изобретения, пригодны для проникновения в ногти и копыта, равно как для лечения ногтевых и околоногтевых состояний.
VII. Фармацевтические препараты
В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, по изобретению. В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic), или (Id). В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формулам (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId).
В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:
1b
2b
2b
3b
4b
5b
3b
4b
5b
6b
7b
8b
6b
7b
8b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
12b
3b
4b
5b
6b
7b
8b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
10b
11b
11b
12b
n2
2
m2
2
2
где B представляет собой бор. R выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR. R выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 выбран из (CRR) и CR. R, R, и R независимо выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CRR) и CR. R, R, и R независимо выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число 0 и 1. A2 выбран из CR и N. D2 выбран из CR и N. E2 выбран из CR и N. G2 выбран из CR и N. R, R, R и R независимо выбраны из H, OH, NH, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R, R и R, и один, выбранный из R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
9b
I0b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
I0b
9b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
11b
10b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
12b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
6b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
7b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
6b
7b
3b
4b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
6b
7b
12b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
9b
10b
11b
6b
7b
12b
5b
8b
9b
10b
11b
12b
6b
7b
9b
10b
11b
12b
5b
8b
n2
m2
n
m
3
3
3
n
m2
n2
m2
n2
m2
n2
m2
n2
m2
n2
m2
m2
В типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 означает (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E является CR, G представляет собой CR, затем R не является выбранным из галогена, метила, этила, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является выбранным из незамещенного фенокси, C(CH), галогена, CF, метокси, этокси, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является выбранным из галогена, или необязательно связанным с R с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является галогеном. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является галогенфенилом. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R не является галогенфенилом. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 равно 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, затем R и R не являются галогенфенилом. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CRR), где n2 представляет собой 0, J2 является (CRR), где m2 является 1, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, и R, R и R являются H, затем R, Rи R не являются H. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, где n2 представляет собой 1, J2 является (CRR), где m2 является 0, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, R является Н, R является Н, R являются H, R является Н, Rявляется Н, R являются H, затем W2 не является C=O (карбонил). В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является CR, J2 является CR, A2 является CR, D2 представляет собой CR, E2 является CR, G2 представляет собой CR, R, R, R, R, R и R являются H, затем R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильного кольца.
В типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат имеет соединение со структурой согласно Формуле (IIa):
В другом типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат имеет соединение со структурой согласно Формуле (IIb):
7b
10b
11b
2
2
где R выбран из H, метила, этила и фенила. R выбран из H, OH, NH, SH, галогена, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио. R выбран из H, OH, NH, SH, метила, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио.
1b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
10b
11b
1b
7b
10b
11b
11b
12b
1b
7b
10b
11b
В другом типичном варианте осуществления, R выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона. В другом типичном варианте осуществления, R и R является H. В другом типичном варианте осуществления, один из R и R, является H, и другой из R и R, выбран из галоген, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. В другом типичном варианте осуществления, R и R независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, гидроксиметила, и пара-цианофенила. В другом типичном варианте осуществления, R выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R является Н; Rявляется F; R являются H. В другом типичном варианте осуществления, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, связаны с образованием фенильной группы. В другом типичном варианте осуществления, R выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R является Н; Rявляется 4-цианофенокси; и R является H.
В другом типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат имеет соединение со структурой согласно Формуле (IIc):
10b
1-4
где R выбран из H, галогена, CN и замещенного или незамещенного C алкила. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет состав, который выбран из:
и
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IId):
x2
y2
z2
1
5
1
5-
где B представляет собой бор. R выбран из замещенного или незамещенного C-C алкила и замещенного или незамещенного C-C гетероалкила. R и R независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.
Фармацевтические препараты по изобретению могут принимать разнообразные формы, применительно к выбранному способу введения. Специалисты в данной области владеют различными методиками получения, которые могут быть применены для изготовления нетоксичных фармацевтических составов, включающих описанные здесь соединения. Специалисты в данной области знают широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых растворителей, которые могут быть использованы для изготовления сольватов соединений по изобретению, таких как вода, этанол, пропиленгликоль, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид (ДМСО).
Композиции по изобретению могут вводиться орально, местно, парентерально, при помощи ингаляции или спрея, или ректально в составах единичных доз, содержащих общепринятые нетоксические фармацевтически приемлемый носители, адъюванты и средства доставки. Понятно также, что наилучшим способом введения может быть комбинация способов. Оральное введение в форме таблетки, капсулы, эликсира, сиропа, пастилки, лепешки или подобных особенно предпочтительно. Термин парентеральный, как применяют здесь, включает подкожные инъекции, внутрикожные, внутрисосудистые (например, внутривенные), внутримышечные, спинальные, интратекальные инъекции или приемы, подобные инъекции или вливанию.
Фармацевтические препараты, содержащие соединения по изобретению, представляют собой таковые в виде, пригодном для орального использования, например, таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, или сиропы или эликсиры.
Композиции, предназначенные для орального использования, могут быть изготовлены согласно любому способу, известному в данной области для приготовления фармацевтических составов, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих веществ, окрашивающих добавок и консервантов для предоставления фармацевтически элегантных препаратов с приятным вкусом. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал, или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или акация; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки, или они могут быть покрыты оболочкой известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и обеспечивая тем самым поддерживающее действие в течение длительного периода. Например, могут применяться замедляющие вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Составы для орального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где действующий ингредиент смешивают с инертным однородным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где действующий ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливкововым маслом.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, алгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; и диспергирующие или смачивающие вещества, которые могут быть естественными фосфатидами, например, лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситола, такого как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил, или н-пропил п-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более ароматизаторов, и одно или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования действующих ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как вышеизложенные, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения приятных на вкус препаратов для орального использования. Такие композиции могут быть сохранены добавлением антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим средством и одним или более консервантом. Пригодные диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие средства представлены веществами, уже описанными выше. Также могут быть представлены дополнителные наполнители, например, подслащивающие вещества, ароматизаторы и окрашивающие добавки.
Фармацевтические препараты по изобретению также могут быть в виде эмульсии типа масло-в-воде и эмульсии типа вода-в-масле. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Пригодными эмульгаторами могут быть естественные смолистые выделения, например гуммиарабик или трагакант; естественные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жидких кислот и гекситола; ангидриды, например моноолеат сорбитана; и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие вещества и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими веществами, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, и ароматизаторы и окрашивающие добавки. Фармацевтические препараты могут быть в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть составлена согласно известному в данной области использованию тех диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующие средства, которые были отмечены выше. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального использования разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих средств доставки и растворителей, пригодных для употребления, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильное нелетучее масло является общепринятым для употребления в качестве растворителя или средой для суспендирования. Для этой цели может употребляться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при изготовлении впрыскиваемых препаратов.
Композиция по изобретению также может вводиться в виде суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть изготовлены смешиванием лекарственного средства с соответствующим, не вызывающим раздражение наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, должен расплавиться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Альтернативно, композиции могут вводиться парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от носителя и применяемой концентрации, может либо суспендироваться, либо растворяться в носителе. Удачно, если адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе.
Для введения животным, не являющимся человеком, композиция, содержащая терапевтическое соединение, может быть добавлена в корм для животного или питьевую воду. Также, будет удобно составлять корма для животных и питьевые продукты таким образом, чтобы животное получало предназначенное количество соединения со своей диетой. Будет также удобно представлять соединение в композиции в качестве премикса для добавления в пищу или питьевую воду. Композиция также может добавляться в качестве пищевой или питьевой добавки для людей.
Уровни доз порядка от около 5 мг до около 250 мг на килограм массы тела в день и, более предпочтительно, от около 25 мг до около 150 мг на килограм массы тела в день используются при лечении описанных выше состояний. Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с веществом носителя для получения однократной лекарственной формы, должно варьировать в зависимости от подвергаемого лечению состояния и от конкретного способа введения. Формы единиц дозы обычно содержат от около 1 мг до около 500 мг действующего ингредиента.
Частота дозирования также может варьировать в зависимости от применяемого соединения и особенно от подвергаемого лечению заболевания. Несмотря на это, для лечения большинства расстройств дозовый режим 4 раза в день или менее является предпочтительным. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы для каждого отдельного больного зависит множества факторов, включая активность конкретного употребляемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, курс введения и скорость выделения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного подвергаемого лечению заболевания.
in vitro
in vivo
Предпочтительные соединения по изобретению должны обладать желаемыми фармакологическими свойствами, которые включают в себя в качестве неограничивающих примеров биодоступность при оральном применении, низкую токсичность, низкую связываемость с белком плазмы и требуемые времена жизни  и . Для соединений, применяемых при лечении ЦНС, необходимо проникновение через гематоэнцефалический барьер, тогда как для соединений, применяемых при лечении периферических расстройств, часто предпочтителен низкий уровень в мозге.
Для оценки таких желаемых фармакологических свойств могут проводиться исследования. Исследования по оценке биодоступности включают транспорт через монослои интестинальных клеток человека, включая монослои Caco-2 клеток. Для оценки токсичности соединения может использоваться тест на токсичность в культуре гепатоцитов. Проникновение соединения через гематоэнцефалический барьер может оцениваться по уровню в мозге лабораторных животных, которым соединение вводится внутривенно.
Связывание с белком плазмы можно оценить по тестам связывания с альбумином. Такие тесты описаны в обзоре Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27).
in vitro
Время полужизни соединения обратно пропорционально частоте дозирования соединения. Времена полужизни соединений  соединений можно спрогнозировать на основании проверки времен полужизни соединений в микросомах, как описано в Kuhnz и Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
Количество композиции, требуемое для применения при лечении, зависит не только от конкретного выбранного соединения, но также от способа введения, природы подвергаемого лечению состояния и от возраста и состояния больного и, в конечном счете, определяется выбором лечащего врача или врача-консультанта.
VII. a) Составы для местного применения
В предпочтительном варианте осуществления, способы по изобретению могут использоваться применительно к местному применению соединений, описанных здесь.
The Science и Practice of Pharmacy
Композиции, по настоящему изобретению, содержат жидкие или полутвердые носители, которые могут без ограничения включать полимеры, загустители, буферы, нейтрализаторы, хелатирующие вещества, консерванты, сурфактанты или эмульгаторы, антиоксиданты, воски и масла, смягчители, кремы от загара, и растворители или смесь растворителей. Система растворителя или смеси растворителей важна для формирования, так как им определяется растворимость лекарственного средства. Лучшие системы растворителей или смешанных растворителей также способны поддерживать клинически значимые уровни лекарственного средства в растворе, несмотря на добавление в состав слабого растворителя. Композиции для местного применения, пригодная для «связанного изобретения», может быть сделана из широкого разнообразия типов продуктов. Такие продукты включают в качестве неограничивающих примеров примочки, кремы гели, палочки, спреи, мази, пасты, пены, муссы,и очистители. Эти типы продуктов могут содержать несколько типов систем носителей, без ограничения включающих частицы, наночастицы и липосомы. При желании можно добавлять дезинтегрирующие средства, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соли, такие как алгинат натрия. Способы составления и введения можно найти в Remington: , выше. Состав можно выбрать такой, чтобы максимально увеличить доставку к желаемому участку назначения в теле.
Примочки, которые представляют собой препараты, которые подлежат применению на коже, ногте, волосах, копыте или когте или нетрущейся поверхности копыта являются, как правило, жидкими или полужидкими препаратами, в которых диспергированы мелкораспыленные твердые, воскообразные или жидкие. Примочки, как правило, содержат суспендирующие средства для улучшения диспергирования, а также соединения, используемые для локализации и удержания действующих веществ в контакте с кожей, ногтем, волосами, копытом или когтем, например, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметил-целлюлоза или подобные.
Кремы, содержащие действующие вещества для доставки, согласно настоящему изобретению, представляют собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии, или типа масло-в-воде, или вода-в-масле. Кремовые основы являются водносмываемыми, и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, как правило, содержит вазелин или жирный спирт, такой как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза, хотя и не является необходимой, обычно превышает по объему масляную фазу и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе крема, как объясняется в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше, как правило, является неионным, анионным, катионным или амфотерным сурфактантом.
Гелевые составы также могут применяться в связи с изобретением. Как могут оценить те, кто рабоает в области составления лекарственных средств для местного применения, гели являются полутвердыми. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные существенно равномерно по жидкости носителя, которая, как правило, является водной, но может быть растворителем или смесью растворителей.
Мази, которые представляют собой полутвердые препараты, как правило, основаны на вазелине или производных вазелина. Как может оценить любой специалист, конкретной мазевой основой для использования является та, которая обеспечивает оптимальную доставку действующего вещества применительно к данному составу и, предпочтительно, обеспечивает также другие желательные свойства, например, умягчение или подобные. Как и другие носители или средства доставки, мазевая основа должна быть инертной, неизменяемой, не раздражающей и не повышающей чувствительность. Как объяснено в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на страницах 1399-1404, мазевые основы могут быть сгруппированы в четыре класса: маслянистые основы, эмульгирующие основы, эмульсионные основы и водорастворимые основы. Маслянистые мазевые основы включают, например, растительные масла, полученные из животных жиры и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгирующие мазевые основы, также известные как поглощающие мазевые основы, содержат мало или совсем не содержат воду и включают, например, сульфат гидроксистеарина, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы представляют собой либо эмульсию типа вода-в-масле (W/O), либо эмульсию типа масло-в-воде (O/W), и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы изготовляются из полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами; опять же, для дополнительной информации можно сослаться на Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше.
Применимые составы по изобретению также включают аэрозоли. Как правило, аэрозоли предоставляют действующее вещество в виде водного и/или спиртового раствора, который может быть распылен на коже, ногте, волосах, копыте или когте для доставки. Такие аэрозоли включают те составы, которые обеспечивают концентрацию раствора действующего вещества в участке введения после доставки, например, раствор аэрозоли может быть предварительно смешан со спиртом или другой похожей летучей жидкостью, в которой лекарственное средство или действующее вещество может быть растворено. После доставки на кожу, ноготь, волосы, копыто или коготь носитель испаряется, оставляя концентрированное действующее вещество в участке введения.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут содержать подходящие твердофазовые или гелефазовые носители. Такие носители включают в себя в качестве неограничивающих примеров карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин, и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут содержать подходящий эмульгатор, который относится к веществу, которое усиливает или облегчает смешивание и суспендирование масла-в-воде или воды-в-масле. Применяемый здесь эмульгатор может состоять из одного эмульгирующего вещества или может быть неионным, анионным, катионным или амфотерным сурфактантом или смесью двух или более сурфактантов; предпочтительными для применения здесь являются неионные или анионные эмульгаторы. Такие поверхностно-активные вещества описаны в «McCutcheon's Detergent and Emulsifiers,» North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, G1en Rock, NJ. 07452, USA.
Предпочтительными для применения здесь являются высокомолекулярные спирты, такие как цетиариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, эмульгированный воск, глицерилмоностеарат. Другими примерами являются этиленгликольдистеарат, сорбитантристеарат, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат (SPAN 60), диэтиленгликольмонолаурат, сорбитанмоноалмитат, сахарозодиолеат, сахарозостеарат (CRODESTA F-160), полиоксиэтиленлауриловый эфир (BRIJ 30), полиоксиэтилен (2) стеариловый эфир (BRIJ 72), полиоксиэтилен (21) стеариловый эфир (BRIJ 721), полиоксиэтиленмоностеарат (Myrj 45), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (TWEEN 20) и олеат натрия. Холестерин и производные холестерина также могут употребляться в эмульсиях для наружного применения и содействовать w/o эмульсиям.
Особенно подходящими неионными эмульгаторами являются эмульгаторы с гидрофильно-липофильными балансами (HLB) от около 3 до 6 для w/o системы и от 8 до 18 для o/w системы, определенными способами, описанными Paul L. Lindner в «Emulsions and Emulsion», edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N. Y., 1974, pages 188-190. Более предпочтительными для использования здесь являются один или несколько неионных сурфактантов, которые образуют систему с HLB от около 8 до около 18.
Такие неионные эмульгаторы включают в себя в качестве неограничивающих примеров «BRIJ 72», торговое название полиоксиэтилен (2) стеарилового эфира, обладающего HLB 4,9; «BRIJ 721», торговое название полиоксиэтилен (21) стеарилового эфира, обладающего HLB 15,5, «Brij 30», торговое название полиоксиэтиленлаурилового эфира, обладающего HLB 9,7; «Polawax», торговое название эмульгированного воска, обладающего HLB 8,0; «Span 60», торговое название сорбитанмоностеарата, обладающего HLB 4,7; «Crodesta F-160», торговое название сахарозостеарата, обладающего HLB 14,5. Все эти материалы доступны от Ruger Chemica1s Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemica1s; и BASF. Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один эмульгатор, каждый эмульгатор представлен в количестве от около 0,5 до около 2,5 масс.%, предпочтительно от 0,5 до 2,0%, более предпочтительно от 1,0% до 1,8%. Предпочтительно, эмульгатор включает смесь стеарета 21 (около 1,8%) и стеарета 2 (около 1,0%).
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие смягчители. Смягчители представляют собой вещества, предохраняющие или ослабляющие высыхание, а также защищающие кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Пригодные смягчители включают в себя в качестве неограничивающих примеров цетиловый спирт, изопропилмиристат, стеариловый спирт, и подобные. Известен широкий круг пригодных смягчителей, и они могут использоваться здесь. Смотри, например, Sagarin, Cosmetics, Science и Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), и U.S. Pat. No. 4919934, Deckner et al., issued Apr. 24, 1990, каждый из которых приведены здесь в их полном объеме в качестве ссылки. Эти вещества доступны от Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, содержат, по меньшей мере, один смягчитель, каждый смягчитель содержится в количестве от около 0,1 до 15%, предпочтительно от 0,1 до около 3,0, более предпочтительно 0,5, 1,0, или 2,5 масс.%. Предпочтительно, смягчителем является цетиловый спирт, изопропилмиристат и стеариловый спирт в соотношении 1/5/2. Смягчителем также может быть смесь цетилового и стеарилового спирта в соотношении 1/2.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие антиоксиданты, вещества, известные как ингибиторы окисления. Антиоксиданты, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя в качестве неограничивающих примеров бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбат пальмитата, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбиновую кислоту, гваяковую смолу, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурилтиодипропионат, трет-бутилгидрохинон, и токоферолы, такие как витамин E, и подобные, включая фармацевтически приемлемые соли и эфиры этих соединений. Предпочтительно, антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, аскорбиновая кислота, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, или их смеси. Наиболее предпочтительно, антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол. Эти вещества доступны от Ruger Chemica1 Co, (Irvington, NJ).
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, содержат, по меньшей мере, один антиоксидант, общее количество содержания антиоксиданта составляет от около 0,001 до 0,5 масс.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 масс.%, более предпочтительно 0,1%.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие консерванты. Консерванты представляют собой соединения, добавляемые в фармацевтический препарат в качестве антимикробного средства. Среди консервантов, известных в данной области как наиболее эффективные и подходящие для составов для парентерального применения, находятся бензалконий хлорид, бензетоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, o-крезол, п-крезол, хлоркрезол, фенилмеркуринитрат, тимерозал, бензойная кислота, и их различные смеси. См., например, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Предпочтительно, консервант выбирается из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей. Эти вещества доступны от Inolex Chemical Co (PhiladE1phia, PA) или Spectrum Chemicals. Когда фармацевтическая композиция для местного применения, по настоящему изобретению, включает, по меньшей мере, один консервант, общее количество содержания консерванта составляет от около 0,01 до около 0,5 масс.%, предпочтительно от около 0,1 до 0,5%, более предпочтительно от около 0,03 до около 0,15. Предпочтительно, консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 5/1. При использовании спирта в качестве консерванта его содержание обычно составляет от 15 до 20%.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие хелатирующие агенты для образования комплексов с катионами металлов, которые не проходят через липидный бислой. Примеры подходящих хелатирующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (EGTA) и 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту, соль тетракалия (QUIN-2). Предпочтительно, хелатирующими агентами являются EDTA и лимонная кислота. Эти вещества доступны от Spectrum Chemicals.
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, включают, по меньшей мере, один хелатирующий агент, общее количество содержания хелатирующих агентов составляет от около 0,005% до 2,0% по массе, предпочтительно от около 0,05% до около 0,5 масс.%, более предпочтительно около 0,1% по массе.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие нейтрализующие компоненты, используемые для поддержания pH состава в рамках фармацевтически приемлемого диапазона. Нейтрализующие компоненты включают в себя в качестве неограничивающих примеров троламин, трометамин, гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту, и уксусную кислоту. Такие вещества доступны от Spectrum Chemicals (Gardena, CA).
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, включают, по меньшей мере, один нейтрализующий компонент, общее количество содержания нейтрализующих компонентов составляет от около 0,1 до около 10 масс.%, предпочтительно от 0,1 масс.% до около 5,0 масс.%, и более предпочтительно около 1,0 масс.%. Нейтрализующий компонент, как правило, добавляется в любом требуемом количестве, чтобы привести состав к нужному pH.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие вещества, увеличивающие вязкость. Такие компоненты представляют собой способные к диффузии соединения, способные увеличивать вязкость полимер-содержащих растворов за счет их взаимодействия с полимером. CARBOPOL ULTREZ 10 может быть использован в качестве вещества, увеличивающего вязкость. Такие вещества доступны от Noveon Chemicals, Cleveland, OH.
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, включают, по меньшей мере, одно вещество, увеличивающее вязкость, общее количество веществ, увеличивающих вязкость, составляет от около 0,25% до около 5,0% по массе, предпочтительно от около 0,25% до около 1,0 масс.%, и более предпочтительно от около 0,4% до около 0,6% по массе.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие усилители проницаемости ногтей. Примеры усилители проницаемости ногтей включают соединения меркаптана, сульфиты и бисульфиты, кератолитические вещества и сурфактанты. Усилители проницаемости ногтей, пригодные для использования в изобретении, описаны в подробностях в Malhotra et al, J. Pharm. Sci, 91:2, 312-323 (2002), которое приведено здесь в полном объеме в качестве ссылки.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать один или более подходящих растворителей. Способность любого твердого вещества (растворяемого вещества) растворяться в любом жидком веществе (растворителе) зависит от физических свойств растворяемого вещества и растворителя. Когда растворяемое вещество и растворитель обладают сходными физическими свойствами, растворимость растворяемого вещества в растворителе будет наибольшей. Это придает смысл традиционному пониманию, что «подобное растворяется в подобном». Растворители могут быть охарактеризованы, с одной стороны, как неполярные липофильные масла, а с другой стороны как полярные гидрофильные растворители. Масляные растворители растворяют другие неполярные вещества за счет вандервальсовских взаимодействий, в то время как вода и другие гидрофильные растворители растворяют полярные вещества за счет ионных, дипольных и водородных взаимодействий. Все растворители могут быть приведены в одном континууме, от наименее полярных, т.е. углеводородов, таких как декан, до наиболее полярного растворителя, каким является вода. Растворяемое вещество будет иметь наибольшую растворимость в растворителях, имеющих эквивалентную полярность. Таким образом, для лекарственных средств, обладающих минимальной растворимостью в воде, менее полярные растворители дадут лучшую растворимость с растворителем, имеющим полярность около эквивалентной раствору, дающему максимальную растворимость. Большинство лекарственных средств имеют промежуточную полярность, и поэтому проявляют максимальную растворимость в растворителях, таких как пропиленгликоль или этанол, которые значительно менее полярны, чем вода. Если лекарственное средство обладает большей растворимостью в пропиленгликоле (например 8% (масса/масса)), чем в воде (например 0,1% (масса/масса)), то добавление воды к пропиленгликолю должно уменьшать максимальную величину растворимости лекарственного средства для смеси растворителей по сравнению с чистым пропиленгликолем. Добавление слабого растворителя к сильному растворителю уменьшит максимальную растворимость для смеси по сравнению с максимальной растворимостью в сильном растворителе.
Когда соединения объединены в составы для местного применения, концентрация действующего ингредиента в составе может быть ограничена растворимостью активного ингредиента в выбранном растворителе и/или носителе. Нелипофильные лекарственные средства, как правило, проявляют очень низкую растворимость в фармацевтически приемлемых растворителях и/или носителях. Например, растворимость некоторых соединений по изобретению в воде составляет менее 0,00025% масса/масса. Растворимость тех же соединений по изобретению может быть менее, чем около 2% масса/масса либо в пропиленгликоле, либо в изопропилмиристате. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (DGME) является растворителем, использованным для растворения соединений с Формулой (I) с Формулой (II). Полагают, что соединения по изобретению, используемые в настоящем составе, обладают растворимостью от около 10% масса/масса до около 25% масса/масса в DGME. В другом варианте осуществления, система сорастворителей DGME/вода используется для растворения соединений с Формулой (I) с Формулой (II). Растворяющая способность DGME падает при добавлении воды; однако, система сорастворителей DGME/вода может предназначаться для поддержания требуемой концентрации от около 0,1% до около 5% масса/масса действующего ингредиента. Предпочтительно, количество действующего ингредиента составляет от около 0,5% до около 3% масса/масса, и более предпочтительно около 1% масса/масса, в отношении составов для местного применения. Так как DGME менее летуч, чем вода, а состав для местного применения испаряется после применения, действующее вещество становится более растворимым в составе крема. Такая повышенная растворимость сокращает вероятность уменьшения биодоступности, вызванной преципитацией лекарственного средства на поверхности кожи, ногтя, волос, когтя или копыта.
Жидкие формы, такие как примочки, пригодные для местного введения или пригодные для косметического применения, могут включать водные или неводные средства доставки с буферами, суспендирующими и распределяющими веществами, сгустителями, усилителями проницаемости, и подобными. Твердые формы, такие как кремы или пасты или подобные, могут включать, например, любые из следующих ингредиентов: воду, масло, спирт или жир в качестве субстрата с сурфактантом, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, загустители, твердые примеси и подобные. Жидкие или твердые составы могут включать способы, улучшающие доставку, такие как липосомы, микросомы, микрогубки и подобные.
Кроме того, соединения могут доставляться при помощи системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемый матрикс из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные вещества с замедленным высвобождением, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Режимы местного лечения, на основании практики по данному изобретению, включают применение композиции непосредственно на коже, ногте, волосах, когте или копыте на участке применения, от одного до нескольких раз в день.
Составы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или профилактики состояний или симптомов, связанных с бактериальными инфекциями, угрями, раздражением и подобными.
В типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат включает простой раствор. В типичном варианте осуществления, простой раствор включает спирт. В типичном варианте осуществления, простой раствор включает спирт и воду. В типичном варианте осуществления, спирт является этанолом, этиленгликолем, пропанолом, полипропиленгликолем, изопропанолом или бутанолом. В другом типичном варианте осуществления, простой раствор выбран из около 10% полипропиленгликоля и около 90% этанола; около 20% полипропиленгликоля и около 80% этанола; около 30% полипропиленгликоля и около 70% этанола; около 40% полипропиленгликоля и около 60% этанола; около 50% полипропиленгликоля и около 50% этанола; около 60% полипропиленгликоля и около 40% этанола; около 70% полипропиленгликоля и около 30% этанола; около 80% полипропиленгликоля и около 20% этанола; около 90% полипропиленгликоля и около 10% этанола.
В типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат представляет собой лак. Пожалуйста, смотрите Remington's, выше, для получения большей информации о производстве лаков.
В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 0,5% до около 15%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 0,1% до около 12,5%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 1% до около 10%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 1% до около 5%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 2% до около 8%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 4% до около 9%.
VII. b) Дополнительные действующие вещества
Ниже следуют примеры косметических и фармацевтических средств, которые могут быть добавлены к фармацевтическим составам для местного применения, по настоящему изобретению. Следующие вещества представляют собой известные соединения и полностью доступны коммерчески.
Противовоспалительные средства включают в себя в качестве неограничивающих примеров бисаболол, ментолатум, дапсон, алоэ, гидрокортизон, и подобные.
Витамины включают в себя в качестве неограничивающих примеров витамин B, витамин E, витамин A, витамин D, и подобные и производные витаминов, такие как тазаротен, кальципотриен, третиноин, адапален и подобные.
Вещества, замедляющие старение, включают в себя в качестве неограничивающих примеров ниацинамид, ретинол и производные ретинола, α-оксикислоты, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту, кофермент Q 10, β-гидроксикислоты, салициловую кислоту, связывающие медь пептиды, диметиламиноэтил (DAEA), и подобные.
Солнцезащитные фильтры и или вещества от загара включают в себя в качестве неограничивающих примеров пара-аминобензойную кислоту, растение жожоба, алоэ, падимат-О, метоксициннаматы, проксамин HCl, ксикаин и подобные. Вещества для искусственного загара включают в себя в качестве неограничивающих примеров дигидроксиацетон (DHA).
Вещества для лечения псориаза и/или вещества для лечения угрей включают в себя в качестве неограничивающих примеров салициловую кислоту, пероксид бензоила, деготь, сульфид селена, оксид цинка, пиритион (цинка и/или натрия), тезаротен, кальципотриен, третиноин, адапален и подобные.
Вещества, эффективные для контроля или модификации кератинизации, включают в себя в качестве неограничивающих примеров: третиноин, тезаротен, и адапален.
Композиции, включающие соединение/действующее вещество с Формулой (I) с Формулой (II), и необязательно по меньшей мере одно из этих дополнительных веществ, подлежат местному введению. В основном применении это направляет соединения по изобретению и любые другие действующие вещества к действию и лечению кожи, ногтя, волос, когтя и копыта. Альтернативно, любое из действующих веществ для местного применения также может доставляться системно посредством трансдермальных курсов.
В таких композициях дополнительное, эффективное в косметическом или фармацевтическом плане вещество, такое как противовоспалительное вещество, витамин, вещество, замедляющее старение, солнцезащитный фильтр, и/или вещество для лечения угрей, например, представляет собой, как правило, минорный компонент (от около 0,001% до около 20% по массе или предпочтительно от около 0,01% до около 10% по массе) с остальными разнообразными средствами доставки или носителями и служит целям, полезным для образования требуемой дозовой формы.
VII. c) Тестирование
in vitro
in vivo
in vitro
Предпочтительные соединения для использования в представленных составах для местного применения должны обладать определенными фармакологическими свойствами. Такие свойства включают в себя в качестве неограничивающих примеров низкую токсичность, слабое связывание с белком плазмы и желаемые времена полужизни  и . Испытания могут быть использованы для предсказания этих желаемых фармакологических свойств. Испытания по прогнозированию биодоступности включают транспорт через монослои интестинальных клеток человека, включая монослои Caco-2 клеток. Связывание с белком плазмы можно спрогнозировать на основании тестов по связыванию с альбумином. Такие тесты описаны в обзоре Oravcova et al. (1996, J Chromat. B677: 1-27). Время полужизни соединения обратно пропорционально частоте дозирования соединения. Времена полужизни  для соединений могут быть предсказаны на основании тестов по определению времени жизни в микросомах, как описано в Kuhnnz и Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
50
50
50
50
Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений могут быть определены при помощи стандартных фармацевтических методик на культурах клеток и экспериментальных животных, например, для определения LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Дозовое отношение между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может выражаться как отношение между LD и ED. Соединения с высоким терапевтическим индексом предпочтительны. Результаты, полученные из этих экспериментов на культурах клеток и животных, могут быть использованы для составления диапазона дозировок для применения у людей. Дозировка таких соединений попадает предпочтительно в диапазоне повторяющихся концентраций, который включает ED со слабой токсичностью или без нее. Дозирование может варьировать внутри диапазона, в зависимости от употребляемой лекарственной формы и используемого курса введения. Точный состав, способ введения и дозировка могут быть выбраны лечащим врачом в зависимости от состояния больного. (См., например Fingl et al., 1975, in «The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1).
VII. d) Введение
Для любого соединения, используемого в способе по изобретению, терапевтически эффективная доза первоначально может быть оценена по тестам на культуре клеток, как сообщено здесь. Например, доза может быть составлена на основании животных моделей для достижения диапазона повторяющихся концентраций, который включает EC50 (эффективная доза для 50% увеличения), как определено в культуре клеток, т.е., концентрация тестируемого соединения, которое достигает половины от максимального ингибирования роста бактериальных клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения подходящей дозы для человека.
Как правило, соединения, изготовленные способами, и из промежуточных соединений, описанные здесь, вводятся в терапевтически или косметически эффективном количестве любым приемлемым способом введения для веществ, которые имеют сходное назначение. Однако следует понимать, что конкретный дозовый уровень для каждого конкретного больного зависит от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, введения, способ введения, и скорость выведения, комбинацию лекарственного средства, тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии и указание лечащего врача. Лекарственное средство может вводиться от одного до двух раз в день, или до 3 или 4 раз в день.
2
Размер дозы и интервал могут быть уточнены индивидуально для обеспечения уровней действующей части в плазме, которые достаточны для поддержания эффекта подавления роста бактериальных клеток. Обычные дозировки для системного введения больному составляют от 0,1 до 1000 мг/день, предпочтительно 1-500 мг/день, более предпочтительно 10-200 мг/день, даже более предпочтительно 100-200 мг/день. Сформулированная в терминах площади поверхности тела больного, дозировка обычно составляет 50-91 мг/м/день.
Количество соединения в составе может варьировать внутри всего диапазона, применяемого специалистами в данной области. Как правило, состав содержит, в пересчете на массовые проценты (масс.%), от около 0,01 до 10 масс.% лекарственного средства, исходя из общего состава, с остатком, представляющим собой один или более подходящих фармацевтических наполнителей. Предпочтительно, соединение присутствует на уровне около 0,1-3,0 масс.%, более предпочтительно, около 1,0 масс.%.
Изобретение также проиллюстрировано следующими Примерами. Примеры не предназначены для определения или установления пределов объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Данные протонного ЯМР регистрировались на спектрофотометре Varian AS 300 и химический сдвиг описывался как δ (м.д.) в области ниже тетраметилсилана. Масс-спектры определялись на Micromass Quattro II.
ПРИМЕР 1
Приготовление 3 из1
Уменьшение карбоновой кислоты
1.1
1
3
3
3
К раствору  (23,3 ммол) в безводном THF (70 мл) в токе азота добавляли по каплям раствор BH THF (1,0 M, 55 мл, 55 ммол) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь снова охлаждали в ледяной бане и MeOH (20 мл) капельно добавляли для разложения избытка BH. Полученную смесь перемешивали до исчезновения пузырьков и затем добавляли 10% NaOH (10 мл). Смесь концентрировали, и осадок смешали с водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Осадок из роторного испарителя очищали хроматографией на испарительной колонне поверх силикагеля, чтобы получить 20,7 ммол .
Результаты
1.2
3
Типичные соединения со структурой , приготовленные вышеприведенным способом, предоставлены ниже.
1.2.a 2-бром-5-хлорбензиловый спирт
1
6
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,57 (д, =8,7 Гц, 1H), 7,50-7,49 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,59 (т, =6,0 Гц, 1H) и 4,46 (д, =6,0 Гц, 2H) м.д.
1.2.b 2-бром-5-метоксибензиловый спирт
1
6
1
2
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,42 (д, =8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, =2,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, =3 Гц, J=3 Гц, 1H), 5,43 (т, =5,7 Гц, 1H), 4,44 (д, =5,1 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H).
ПРИМЕР 2
Приготовление 3 из 2
Уменьшение альдегида
2.1.
2
3
К раствору  (Z=H, 10,7 ммол) в метаноле (30 мл) добавляли борогидрид натрия (5,40 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить 9,9 ммол .
2.2 Результаты
3
Типичные соединения со структурой , приготовленные вышеприведенным способом, предоставлены ниже.
2.2.a 2-бром-5-(4-цианофенокси)бензиловый спирт
1
3
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (м.д.) 2,00 (ушир.с, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,88 (дд, =8,5, 2,9 Гц, 1H), 7,02 (д, =8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, =2,6 Гц, 1H), 7,56 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,62 (д, =8,8 Гц, 2H).
2.2.b 2-Бром-4-(4-цианофенокси)бензиловый спирт
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,83 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,11 (д, 2H), 5,48 (т, 1H) и 4,50 (д, 2H) м.д.
2.2.c 5-(4-Цианофенокси)-1–инданол
1
6
Точка плавления 50-53°C. Масс-спектрометрия (ESI+): m/z=252 (M+1). HPLC: 99,7% очистка при 254 нм и 99,0% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,80 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98-6,93 (м, 2H), 5,27 (д, 1H), 5,03 (кв, 1H), 2,95-2,85 (м, 1H), 2,75-2,64 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H) и 1,85-1,74 (м, 1H) м.д.
2.2.d 2-Бром-5-(трет-бутилдиметилсилокси)бензиловый спирт
1
3
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (м.д.) 0,20 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 4,67 (ушир.с, 1H), 6,65 (дд, =8,2, 2,6 Гц, 1H), 6,98 (д, =2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, =8,8 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут быть получены этим способом, включают 2-бром-4-(3-цианофенокси)бензиловый спирт; 2-бром-4-(4-хлорфенокси)бензиловый спирт; 2-бром-4-феноксибензиловый спирт; 2-бром-5-(3,4-дицианофенокси)бензиловый спирт; 2-(2-бром-5-фторфенил)этиловый спирт; 2-бром-5-фторбензиловый спирт; и 1-бром-2-нафталенметанол.
ПРИМЕР 3
Приготовление 4 из 3
3.1 Защитное алкилирование
2
2
3
Соединение 3 (20,7 ммол) растворяли в CHCl (150 мл) и охлаждали до 0°C в ледяной бане. К этому раствору в токе азота последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,4 мл, 31,02 ммол, 1,5 экв.) и хлорметилметиловый эфир (2 мл, 25,85 ммол, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и промывали водой, насыщенной NaHCO, и затем NaCl-насыщенной водой. Осадок после роторного испарителя очищали хроматографией на испарительной колонне поверх силикагеля для того, чтобы получить 17,6 ммол 4.
3.2 Результаты
4
Типичные соединения со структурой , приготовленные вышеприведенным способом, предоставлены ниже.
3.2.a 2-бром-5-хлор-l-(метоксиметоксиметил)бензол
1
6
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,63 (д, =8,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, =2,4 и 0,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, =8,4 и 2,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,53 (с, 2H) и 3,30 (с, 3H) м.д.
3.2.b 2-бром-5-фтор-1-[1- метоксиметокси)этил]бензол
1
3
J
J
J
J
H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl) δ м.д. 1,43 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,38 (с, 3H), 4,55 (д, =6,5 Гц, 1H), 4,63 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,07 (кв, =6,5 Гц, 1H), 6,85 (м, 1H), 7,25 (дд, =9,7, 2,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, =8,8, 5,3 Гц, 1H).
3.2.c 2-бром-5-фтор-1-[2-(метоксиметокси)этил]бензол
1
3
J
J
J
J
H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl) δ м.д. 3,04 (т, =6,1 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,77 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,82 (тд, =8,2, 3,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, =9,4, 2,9 Гц, 1H), 7,48 (дд, =8,8, 5,3 Гц, 1H).
3.2.d 2-бром-4,5-дифтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
J
H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl) δ м.д. 3,42 (с, 3H), 4,57 (д, =1,2 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 7,3-7,5 (м, 2H).
3.2.e 2-бром-5-циано-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
J
J
J
H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl) δ м.д. 3,43 (с, 3H), 4,65 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,43 (дд, =8,2, 4,1 Гц, 1H), 7,66 (д, =8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, =4,1 Гц, 1H).
3.2.f 2-бром-5-метокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
6
1
2
1
2
J
J
J
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,48 (дд, =1,2 Гц, =1,2 Гц, 1H), 7,05 (д, =2,7 Гц, 1H), 6,83 (дд, =3 Гц, =3 Гц, 1H), 4,69 (д, =1,2 Гц, 2H), 4,5 (с, 2H), 3,74 (д, =1,5 Гц, 3H), 3,32 (д, =2,1 Гц, 3H) м.д.
3.2.g 1-бензил-1-(2-бромфенил)-1-(метоксиметокси)этан
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,70-7,67 (м, 1H), 7,25-7,09 (м, 6H), 6,96-6,93 (м, 2H), 4,61 (д, 1H), 4,48 (д, 1H), 3,36-3,26 (м, 2H), 3,22 (с, 3H) и 1,63 (с, 3H) м.д.
3.2.h 2-бром-6-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (м.д.) 3,43 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,76 (д, =2,1 Гц, 2H), 7,05 (т, =9,1 Гц, 1H), 7,18 (тд, =8,2, 5,9 Гц, 1H), 7,40 (д, =8,2 Гц, 1H).
3.2.i 2-Бром-4-(4-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,84 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,19-7,12 (м, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,56 (с, 2H) и 3,31 (с, 3H) м.д.
3.2.j 2-бром-5-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (м.д.) 0,19 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 3,43 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,64 (дд, =8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,98 (д, =2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, =8,5 Гц, 1H).
3.2.k 2-бром-5-(2-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (м.д.) 3,41 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,16 (тд, =7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,28 (д, =2,9 Гц, 1H), 7,49 (ддд, =8,8, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,67 (дд, =7,9, 1,8 Гц, 1H).
3.2.l 2-бром-5-фенокси-l-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (м.д.) 3,40 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,80 (дд, =8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,12 (т, =7,9 Гц, 1H), 7,19 (д, =2,9 Гц, 1H), 7,35 (т, =7,6 Гц, 2H), 7,48 (д, =8,5 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут производиться этим способом, включают 2-бром-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-метил-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-(метоксиметоксиметил)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 1-бром-2-(метоксиметоксиметил)нафталин; 2-бром-4-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-фенил-1-(2-бромфенил)-1-(метоксиметокси)этан; 2-бром-5-(4-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-(3-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол, 2-бром-4-(4-хлорфенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-фенокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-(3,4-дицианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол.
ПРИМЕР 4
Приготовление I из 4 через 5
4.1 Замещение водорода металлом и борирование
4
I
3
К раствору  (17,3 ммол) в безводном THF (80 мл) при -78°C в токе азота по каплям добавляли трет-BuLi или n-BuLi (11,7 мл) и раствор становился окрашенным в коричневый цвет. Затем B(OMe) (1,93 мл, 17,3 ммол) впрыскивали одной порцией, и охлаждающая баня удалялась. Смесь нагревали постепенно с помешиванием в течение 30 мин и затем помешивали в водяной бане в течение 2 часов. После добавления 6н HCl (6 мл) смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и, как показал анализ при помощи тонкослойной хроматографии, произошло около 50% гидролиза. Раствор упаривали в роторном испарителе, и осадок растворяли в MeOH (50 мл) и 6н HCl (4 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, и, как показал анализ при помощи тонкослойной хроматографии, гидролиз был завершен. Роторный испаритель дал остаток, который растворяли в EtOAc, промывали водой, высушивали и затем упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонне поверх силикагеля и получали осадок с чистотой 80%. Затем осадок промывали гексаном для того, чтобы получить 7,2 ммол .
4.2 Результаты
I
Аналитические данные для типичного соединения со структурой  предоствалены ниже.
4.2.a 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C1
()
1
6
J=
J
Точка плавления 142-150°С. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=169 (M+1, положительный) и 167 (M-1, отрицательный). HPLC (220 нм): 99% очистка. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,30 (с, 1H), 7,71 (д, 7,8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,38 (д, =7,8 Гц, 1H) и 4,96 (с, 2H) м.д.
4.2.b 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C2
()
1
6
J
J
J
J
Точка плавления 83-86°C. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=135 (M+1, положительный) и 133 (M-1, отрицательный). HPLC (220 нм): 95,4% очистка. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,14 (с, 1H), 7,71 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,45 (т, =7,5 Гц, 1H), 7,38 (д, =7,5 Гц, 1H), 7,32 (т, =7,1 Гц, 1H) и 4,97 (с, 2H) м.д.
4.2.c 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол (
)
C3
1
6
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,37 (д, =6,4 Гц, 3H), 5,17 (кв, =6,4 Гц, 1 H), 7,14 (м, 1H), 7,25 (дд, =9,7, 2,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, =8,2, 5,9 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H).
4.2.d 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин
C4
()
1
d6
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ м.д. 2,86 (т, =5,9 Гц, 2H), 4,04 (т, =5,9 Гц, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,69 (дд, =8,2, 7,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H).
4.2. e 5,6-дифтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C5
()
1
d6
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ м.д. 4,94 (с, 2H), 7,50 (дд, =10,7, 6,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, =9,7, 8,2 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H).
4.2.f 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C6
()
1
d6
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ м.д. 5,03 (с, 2H), 7,76 (д, =8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, =8,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 9,53 (с, 1H).
4.2.g 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метокси-2,1-бензоксаборол
C7
()
1
6
J
J
Точка плавления 102-104°C. Масс-спектрометрия ESI: m/z=165,3 (M+1) и 162,9 (M-1). H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8,95 (с, 1H), 7,60 (д, =8,1 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,88 (д, =8,1 Гц, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,77 (с, 3H) м.д.
4.2.h 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол
C8
()
1
6
J
J
Точка плавления 124-128°C. Масс-спектрометрия ESI: m/z=148,9 (M+1) и 146,9 (M-1). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,05 (с, 1H), 7,58 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,13 (д, =7,2 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 2,33 (с, 3H) м.д.
4.2.i 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидрометил-2,1-бензоксаборол
C9
()
1
6
Масс-спектрометрия: m/z=163 (M-1, ESI-). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,08 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,27 (д, 1H), 5,23 (т, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,53 (д, 2H) м.д.
4.2.j 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C10
()
1
6
1=
2=
J
J
Точка плавления 110-114C°. Масс-спектрометрия ESI: m/z=150,9 (M-1). H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,20 (с, 1H), 7,73 (дд, 6 Гц, 6 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 4,95 (с, 2H) м.д.
4.2.k 1,3-дигидро-2-окса-1-циклопента[ά]нафтален
C11
()
1
6
1
2
J
J
J
Точка плавления 139-143°C. Масс-спектрометрия ESI: m/z=184,9 (M+1). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,21 (с, 1H), 8,28 (дд, =6,9 Гц, =0,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,95 (д, =7,5 Гц, 1H), 7,59-7,47 (м, 3H), 5,09 (с, 2H) м.д.
C12
4.2.l 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-c]пиридин ()
1
¯
d6
J
J
6
6
2
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ м.д. 5,00 (с, 2H), 7,45 (д, =5,0 Гц, 1H), 8,57 (д, =5,3 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 9,57 (с, 1H). Масс-спектрометрия ESI m/z 134 (M-H), CHBNO=135.
4.2.m 1,3-дигидро-6-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C13
()
1
6
Точка плавления 110-117,5°C. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=151 (M-1, отрицательный). HPLC (220 нм): 100% очистка. H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,29 (с, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,29 (тд, 1H) и 4,95 (с, 2H) м.д.
4.2.n 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол
C14
()
1
6
Масс-спектрометрия (ESI): m/z=239 (M+1, положительный). HPLC: 99,5% очистка при 220 нм и 95,9% при 254 нм. H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8,89 (с, 1H), 7,49-7,40 (м, 3H), 7,25-7,19 (м, 1H), 7,09-7,05 (м, 3H), 6,96-6,94 (м, 2H), 3,10 (д, 1H), 3,00 (д, 1H) и 1,44 (с, 3H) м.д.
4.2.o 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
(C15)
1
6
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z=225 (M+1). HPLC: 93,4% очистка при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,08 (с, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,35-7,14 (м, 7H), 5,38 (дд, 1H), 3,21 (дд, 1H) и 2,77 (дд, 1H) м.д.
4.2.p 1,3-дигидро-4-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C16
()
1
6
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 5,06 (с, 2H), 7,26 (ддд, =9,7, 7,9, 0,6 Гц, 1H), 7,40 (тд, =8,2, 4,7 Гц, 1H), 7,55 (д, =7,0 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H).
4.2.q 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C17
()
1
6
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 4,95 (с, 2H), 7,08 (дд, =7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,14 (д, =8,8 Гц, 1H), 7,15 (д, =2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, =7,9 Гц, 1H), 7,85 (д, =9,1 Гц, 2H), 9,22 (с, 1H).
4.2.r 6-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-l-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C18
()
1
6
Точка плавления 148-151°C. Масс-спектрометрия: m/z=252 (M+1) (ESI+) и m/z=250 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 98,7% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,26 (с, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H) и 4,99 (с, 2H) м.д.
4.2.s 6-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C19
()
1
6
Точка плавления 146-149°C. Масс-спектрометрия: m/z=252 (M+1) (ESI+) и m/z=250 (M-I) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 97,9% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,21 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H) и 4,98 (с, 2H) м.д.
4.2.t 6-(4-хлорфенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C20
()
1
6
Точка плавления 119-130°C. Масс-спектрометрия: m/z=261 (M+1) (ESI+) и m/z=259 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 98,9% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,18 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,01 (д, 2H) и 4,96 (с, 2H) м.д.
4.2.u 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C21
()
1
6
Точка плавления 95-99°C. Масс-спектрометрия: m/z=227 (M+1) (ESI+) и m/z=225 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 98,4% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,17 (с, 1H), 7,43-7,35 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,19-7,09 (м, 2H), 6,99 (д, 2H) и 4,96 (с, 2H) м.д.
4.2.v 5-(4-цианобензилокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C22
()
1
d6
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 4,90 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,98 (дд, =7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (д, =1,8 Гц, 1H), 7,62 (д, =7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, =8,5 Гц, 2H), 7,86 (д, =8,5 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H).
4.2.w 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C23
()
1
d6
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 4,95 (с, 2H), 7,0-7,2 (м, 3H), 7,32 (тд, =7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (ддд, =9,1, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,77 (д, =7,9 Гц, 1H), 7,91 (дд, =7,9, 1,8 Гц, 1H).
4.2.x 5-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C24
()
1
d6
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 4,91 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 6,96 (д, =8,8 Гц, 1H), 7,05 (д, =7,6 Гц, 2H), 7,17 (т, =7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, =7,3 Гц, 2H), 7,70 (д, =8,5 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H).
4.2.y 5-[4-(N,N-диэтилкарбамоил)фенокси]-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C25
()
1
d6
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 1,08 (ушир.с, 6H), 3,1-3,5 (м, 4H), 4,93 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,37 (д, =8,5 Гц, 2H), 7,73 (д, =7,9 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H).
4.2.z 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-[4-(морфолинокарбонил)фенокси]-2,1-бензоксаборол
C26
()
1
d6
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 3,3-3,7 (м, 8H), 4,93 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,44 (д, =8,8 Гц, 2H), 7,73 (д, =7,9 Гц, 1H), 9,16 (с, 1H).
4.2.aa 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C27
()
1
d6
J
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 4,97 (с, 2H), 7,13 (дд, =7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, =1,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, =8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,81 (д, =7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, =2,6 Гц, 1H), 8,11 (д, =8,5 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H).
4.2.ab 6-фенилтио-1,3-дигидро-l-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C28
()
1
6
Точка плавления 121-124°C. Масс-спектрометрия: m/z=243 (M+1) (ESI+) и m/z=241 (M-1) (ESI-). HPLC: 99,6% очистка при 254 нм и 99,6% при 220 нм. H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,25 (с, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 3H), и 4,98 (с, 2H) м.д.
4.2.ac 6-(4-трифторметоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C29
()
1
d6
Точка плавления 97-101°C. Масс-спектрометрия: m/z=311 (M+1) (ESI+) и m/z=309 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 100% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ 9,20 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H), и 4,97 (с, 2H) м.д.
4.2.ad 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C30
()
1
d6
Точка плавления 85-95 °C. Масс-спектрометрия: m/z=304 (M+1) (ESI+) и m/z=302 (M-1) (ESI-). HPLC: 96,6% очистка при 254 нм и 89,8% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ 9,23 (с, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 7,56 (т, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,91 (с, 2H) и 3,14 (с, 3H) м.д.
4.2.ae 6-(4-метоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C31
()
1
d6
Точка плавления 126-129°C. Масс-спектрометрия: m/z=257 (M+1) (ESI+) и m/z=255 (M-1) (ESI-). HPLC: 98,4% очистка при 254 нм и 98,4% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ 9,14 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,93 (с, 2H) и 3,73 (с, 3H) м.д.
4.2.af 6-(4-метоксифенилтио)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C32
()
1
6
Точка плавления 95-100°C. Масс-спектрометрия: m/z=272 (M+), 273 (M+1) (ESI+) и m/z=271 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 99,2% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,20 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,28 (м, 4H), 6,98 (д, 2H), 4,93 (с, 2H) и 3,76 (с, 3H) м.д.
4.2.ag 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C33
()
1
6
Точка плавления 180-192 °C. Масс-спектрометрия: m/z=305 (M+1) (ESI+) и m/z=303 (M-1) (ESI-). HPLC: 96,8% очистка при 254 нм и 95,5% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,46 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 5,02 (с, 2H) и 3,80 (с, 3H) м.д.
4.2.ah 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C34
()
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,37 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 5,00 (с, 2H) и 3,76 (с, 3H) м.д.
4.2.ai 5-трифторметил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C35
()
1
6
Точка плавления 113-118°C. Масс-спектрометрия: m/z=203 (M+1) (ESI+) и m/z=201 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 100% при 220 нм. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,48 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,67 (д, 1H) и 5,06 (с, 2H) м.д.
4.2.aj 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C36
()
et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin
Для реакции связывания между 4-фторбензонитрилом и замещенным фенолом для получения исходного вещества 2, смотри Igarashi, S.;  (2000), 48(11), 1689-1697.
1
d6
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) (м.д.) 4,84 (с, 2H), 7,08 (д, =8,2 Гц, 2H), 7,18 (д, =7,9 Гц, 1H), 7,45 (т, =7,3 Гц, 1H), 7,63 (д, =7,3 Гц, 1H), 7,82 (д, =8,5 Гц, 2H).
4.2.ak 5-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C37
()
et al, Organic Letters
Для связывания 3-фторбензонитрила и замещенного фенола с получением исходного вещества 2: Li, F.  (2003), 5(12), 2169-2171.
1
d6
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-) (м.д.) 4,93 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,3-7,4 (м, 1H), 7,5-7,7 (м, 3H), 7,75 (д, =8,2 Гц, 1H).
4.2.al 5-(4-карбоксифенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C38
()
C17
К раствору 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, полученному в  (430 мг, 1,71 ммол) в этаноле (10 мл), добавляли 6 моль/л гидроксид натрия (2 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли соляную кислоту (6 моль/л, 3 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля (этилацетат) с последующей гомогенизацией с диизопропиловым эфиром для того, чтобы получить конечное соединение (37 мг, 8%).
1
6
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 4,94 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, =8,8 Гц, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,8 (ушир.с, 1H).
4.2.am 1-гидрокси-5-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]-2,1-бензоксаборол
C39
()
N’N
Смесь 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (200 мг, 0,797 ммол), азида натрия (103 мг, 1,59 ммол) и хлорида аммония (85 мг, 1,6 ммол) в -диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение двух дней. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля (этилацетат) с последующей гомогенизацией с этилацетатом для того, чтобы получить конечное соединение (55 мг, 23%).
1
d6
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 4,95 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,23 (д, =8,8 Гц, 2H), 7,76 (д, =7,9 Гц, 1H), 8,05 (д, =8,5 Гц, 2H), 9,18 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 5
Приготовление I из 2 через 6
5.1 Каталитическое борирование, восстановление и циклизация
2
I
2
Смесь  (10,0 ммол), бис(пинаколато)дибор (2,79 г, 11,0 ммол), PdCl(dppf) (250 мг, 3 моль%), и ацетат калия (2,94 г, 30,0 ммол) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (80 мл), затем добавляли периодат натрия (5,56 г, 26,0 ммол). После помешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 2н HCl (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок обрабатывали эфиром для того, чтобы получить 6,3 ммол соответствующей бороновой кислоты. К раствору полученной бороновой кислоты (0,595 ммол) в метаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (11 мг, 0,30 ммол), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля, чтобы получить 0,217 ммол .
5.2 Результаты
I
Аналитические данные для типичного соединения со структурой  предоставлены ниже.
5.2.a 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C10
()
Аналитические данные для этого соединения перечислены в 4,2.j.
ПРИМЕР 6
Приготовление I из 3
6.1 Однотигельное борирование и циклизация
3
I
n
К раствору  (4,88 ммол) и триизопропилборату (1,35 мл, 5,86 ммол) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли -бутиллитий (1,6 моль/л в гексанах; 6,7 мл, 10,7 ммол) в течение 15 мин при -78°C в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 2 часов, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро останавливали 2н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля и обрабатывали пентаном для того, чтобы получить 0,41 ммол .
6.2 Результаты
I
Аналитические данные для типичного соединения со структурой  предоставлены ниже.
6.2.a 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
C10
()
Аналитические данные для этого соединения перечислены в 4,2.j.
ПРИМЕР 7
Приготовление I из 3
7.1 Однотигельное борирование и циклизация с перегонкой
3
I
n
К раствору  (4,88 ммол) в толуоле (20 мл) добавляли триизопропилборат (2,2 мл, 9,8 ммол), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель, образованный изопропиловый спирт и остаточный триизопропилборат удаляли при помощи вакуума. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до -78°C. -бутиллитий (3,2 мл, 5,1 ммол) по каплям добавляли в течение 10 мин, и смесь перемешивали в течение 1 часа, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро останавливали 2н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля, чтобы получить 1,54 ммол .
7.2 Результаты
I
Аналитические данные для типичного соединения со структурой  предоставлены ниже.
C10
7.2.a 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол ()
Аналитические данные для этого соединения перечислены в 4,2.j.
ПРИМЕР 8
Приготовление 8 из 7
8.1 Бромирование
7
8
N
N,N
К раствору  (49,5 ммол) в четыреххлористом углероде (200 мл) добалляли -бромсукцинимид (8,81 г, 49,5 ммол) и -азоизобутилнитрил (414 мг, 5 моль%), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума для того, чтобы получить неочищенное метилбромированное промежуточное соединение .
ПРИМЕР 9
Приготовление 3 из 8
9.1 Гидроксилирование
8
3
К неочищенному  (49,5 ммол) добавляли диметилформамид (150 мл) и ацетат натрия (20,5 г, 250 ммол), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума. К осадку добавляли метанол (150 мл) и 1н гидроксид натрия (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до около трети объема при помощи вакуума. Добавляли воду и соляную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля с последующим порошкованием с дихлорметаном, чтобы получить 21,8 ммол .
9.2 Результаты
3
Типичные соединения со структурой , изготовленные вышеизложенным способом, предоствалены ниже.
9.2.a 2-бромо-5-цианобензиловый спирт
1
d6
J
J
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ м.д. 4,51 (д, =5,9 Гц, 2H), 5,67 (т, =5,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, =8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (с, =8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, =2,0 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые можно получить этим способом, включают 2-бром-5-(4-цианофенокси)бензиловый спирт.
ПРИМЕР 10
Приготовление 9 из 2
10.1 Реакция
2
9
N,N
Смесь  (20,0 ммол), (метоксиметил)трифенилфосфониумхлорид (8,49 г, 24,0 ммол), и трет-бутоксид калия (2,83 г, 24,0 моль) в -диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию быстро останавливали 6н HCl, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (×2) и солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума. К осадку добавляли тетрагидрофуран (60 мл) и 6 н HCl, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали эфиром. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, чтобы получить 16,6 ммол .
ПРИМЕР 11
Способ проведения стадии 13
11.1 Реакция
I
1
Раствор  в предназначенном спиртовом растворителе (R-OH) нагревали с обратным холодильникон в атмосфере азота и затем перегоняли для удаления спирта, чтобы получить соответствующий эфир.
ПРИМЕР 12
Приготовление Ib из Ia
12.1 Реакция
Ia
Ib
К раствору  в толуоле добавляли аминоспирт, и выпавший осадок собирали, чтобы получить .
12.2 Результаты
C40
(500 мг, 3,3 ммоль) растворяли в толуоле (37 мл) при 80°C и добавляли этаноламин (0,20 мл, 3,3 ммол). Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем помещали в ледяную баню и фильтровали, чтобы получить  в виде белого порошка (600,5 мг, 94%).
12.2a
C40
()
1
d6
J
J
J
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ (м.д.) 2,88 (т, =6,2 Гц, 2H), 3,75 (т, =6,3 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,77 (ушир, 2H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,31 (тд, =7,2, 1,2 Гц, 1H).
ПРИМЕР 13
Препараты
Соединения, по настоящему изобретению, могут быть введены больному при помощи терапевтически эффективного количества соединения с Формулой (I) или (II) в любом из трех следующих составов лака и одного состава раствора. Лаковый состав обеспечивает длительность действия, тогда как растворимый состав отличается легкостью применения. Эти соединения могут также применяться в составе аэрозоли, лака для подрисовывания, капель, или других.
1. 20% пропиленгликоля; 70% этанола; 10% соединения, по изобретению;
2. 70% этанола; 20% поли(винилметилового эфира или монобутилового эфира малеиновой кислоты); 10% соединения, по изобретению;
3. 56% этанола; 14% воды; 15% поли(2-гидроксиэтилметакрилата); 5% дибутилсебацината; 10% соединения, по изобретению;
4. 55% этанола; 15% этилацетата; 15% поли(винилацетата); 5% дибутилсебацината; 10% соединения, по изобретению;
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
Приготовление этих составов хорошо известно в данной области и встречается в ссылках, таких как , выше.
ПРИМЕР 14
Противогрибковое MIC тестирование
et al
Malassezia
et al., Antimicrobial Agents And Chemotherapy
2000
ФИГ.1
Все MIC испытания проводили по руководствам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) для противомикробных тестов дрожжей и мицелиальных грибов (Pfaller ., NCCLS publication M38-A - Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16), за исключением видов , которые инкубировали в питательной среде, содержащей мочевину (Nakamura , , 44(8) p. 2185-2186). Результаты MIC испытаний представлены на .
ПРИМЕР 15
Испытания с кератином
Antimicrobial Agents And Chemotherapy
46
Многие противогрибковые вещества довольно сильно связываются с кератином, который не только уменьшает их противогрибковую эффективность, но также может ограничивать их проникновение в ноготь. Аффинности соединений для кератинового порошка определялась способом, описанным в Tatsumi, , (12): 3797-3801 (2002).
T. rubrum
ФИГ.1
Сравнение данных MIC для некоторых соединений по изобретению в отношении , в присутствии и без присутствия 5% кератина, приведены на .
ПРИМЕР 16
(C10) Диапазон противогрибковой активности
C10
C10
C10
C10
C10
Aspergilus fumigatus
A. fumigatus
Candida Albicans
C. albicans
Candida glabrata
C. glabrata
Candida krusei
C. krusei
Cryptococcus neoformans
C. neoformans
Candida parapsilosis
C. parapsilosis
Candida tropicalis
C. tropicalis
Epidermophyton floccosum
E. floccosum
Fusarium solani
F. solani
Malassezia furfur
M. furfur
Malassezia pachydermatis
M. pachydermatis
Malassezia sympodialis
M
sympodialis
Microsporum audouinii
M. audouinii
Microsporum canis
M. canis
Microsporum gypseum
M. gypseum
Trichophyton mentagrophytes
T. mentagrophytes
Trichophyton rubrum
T. rubrum
Trichophyton tonsurans
T. tonsurans
T. rubrum
T. rubrum
T. mentagrophytes
() представляет собой новое соединение, разрабатываемое для применения в местном противогрибковом лечении. Целью данного исследования было оптеделение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для () в отношении 19 исследованных штаммов грибков, включая:  (),  (, как чувствительные, так и устойчивые к флуконазолу штаммы),  (),  (),  (),  (),  (),  (),  (),  (),  (),  (. ),  (), (),  (),  (),  (),  (). Рост грибков оценивался после выдержки с различными концентрациями (). Кроме того, также определялись MIC для () в отношении  в присутствии 5% порошка кератина и минимальная фунгицидная концентрация (MFC) для () в отношении  и . Циклопирокс и/или тербинафин и/или флуконазол и/или итраконазол использовались в качестве веществ для сравнения и тестировались таким же образом. Эти исследования проводились NAEJA Pharmaceutical, Inc.
Материалы и методы
C10
() было получено от Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA). Штаммы ATCC были получены от ATCC (Manassas, VA, USA). Циклопирокс-оламин был получен от Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA). Тербинафин, флуконазол и итраконазол были синтезированы NAEJA Pharmaceutical Inc. (Edmonton, AB, Canada), экспериментальные методики и аналитические данные для этих стандартов хранятся в архивах NAEJA.
et al
Malassezia
et al.,
in vitro
C10
3
4
Все MIC тесты проводили по руководствам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) для противомикробных тестов дрожжей и мицелиальных грибов (Pfaller ., 2002), за исключением видов , которые инкубировали в питательной среде, содержащей мочевину (Nakamura  2000). Дляопределения активности ()  в отношении 19 тестированных штаммов грибков был использован способ культивирования с микроразведениями. Вкратце, соединения растворялись в ДМСО и разводились стерильной водой, чтобы получить исходный раствор серийных разведений. В 96-луночных плашках делали двукратные серийные разведения рабочего раствора, и добавляли среду. Среда представляла собой RPMI, RPMI + MOPS, модифицированную RPMI, или модифицированную среду, содержащую мочевину. Плашки инокулировали суспензиями грибков, чтобы получить конечную концентрацию инокулята 0,5-2,5×10 клеток/мл для дрожжей или 0,4-5×10 CFU/мл для мицелиальных грибов, и затем инкубировали 24-168 часов при 35°C. Конечная концентрация ДМСО не превышала 5%. MIC была определена как наименьшая концентрация, приводящая к более чем 90% уменьшению роста, по сравнению с контролем, в котором лекарственное средство отсутствует. MFC была определена как наименьшая концентрация, приводящая к гибели более чем 90% грибков, по сравнению с контролем, в котором лекарственное средство отсутствует.
Результаты и заключения
C10
ФИГ.2
C10
C10
T. rubrum
T
rubrum
T. mentagrophytes
Результаты для MIC соединения () и эталонные соединения в отношении 19 штаммов грибков приведены на . Результаты для MFC соединения AN2690 в отношении 2 штаммов грибков приведены в Таблица 2. () имеет значения MIC в диапазоне 0,25-2 мкг/мл в отношении всех тестированных грибков. Добавление 5% порошка кератина к среде не оказывает влияния на MIC в отношении . () обладает фунгицидной активностью в отношении . и  со значениями MFC 8 и 16 мкг/мл, соответственно. Эталонные соединения имеют значения MIC в диапазоне, определенном NCCLS.
ПРИМЕР 17
Растворимость, стабильность и определение Log P соединений, по настоящему изобретению, определенные при помощи LC/MS/MS
C10
Растворимость, стабильность при комнатной температуре и Log P соединения определялись при помощи следующих методик.
Реагенты и стандарты:
C10
Этанол: 200 пробы ACS Grade (EM Science, Gibbstown, NJ, USA); Октанол: Октиловый спирт (EM Science, Gibbstown, NJ, USA); Ацетонитрил: HPLC Grade (Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA); Ацетат аммония: lot 3272X49621 (Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA); : lot A032-103 (Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA); p-Нитрофенол (PNP): lot OGNOl (TCI America, Portland, OR, USA); Вода: Деионизованная вода (от Millipore systems, Billerica, MA, USA)
Растворимость
C10
N-октанол и воду совместно перенасыщали путем энергичного взбалтывания смеси обоих растворителей до 12 часов, и смесь оставляли для разделения. Растворимость в каждом растворителе определялась путем добавления 10 мкл растворов  в ДМСО с концентрациями 20, 40, 200, 1000 и 5000 мкг/мл к перенасыщенным n-октанолу или воде. После встряхивания в течение 10 сек. образец центрифугировался 10 мин приблизительно при 3000 об/мин. Для установления того, является ли образец прозрачным или на дне пробирки образовался осадок, проводилась визуальная проверка.
Log P
C10
(10 мкл, 5000 мкг/мл) в концентрации, двукратной конечной концентрации, добавляли к 0,5 мл перенасыщенного н-октанола и смешивали. Добавляли равный объем (0,5 мл) пренасыщенной воды, перемешивали при помощи вортекса и затем перемешивали в ротационном шейкере в течение одного часа и 24 часов в трех повторностях при приблизительно 25°C. Органический и водный слои были разделены центрифугированием в течение 5 мин при приблизительно 2000 об/мин. Двадцать пять мкл верхнего слоя с октанолом отбирали и помещали в предварительно помеченную пробирку. Двадцать пять мкл нижнего водного слоя отбирали, стараясь избежать примесей октанола, и помещали в предварительно помеченную пробирку.
Стабильность при комнатной температуре
C10
(10 мкл, 5000 мкг/мл) добавляли как к 0,5 мл n-октанола, так и к 0,5 мл воды в трех повторностях. Образцы перемешивали. В 0 часов и 24 часа образцы помещали в приблизительно -20°C. Для анализа использовали 25 мкл образца.
Процедура экстракции C10
Для образца с октанолом, добавляли 25 мкл этанола, 25 мкл воды и 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Для водного образца, добавляли 25 мкл этанола, 25 мкл октанола и 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт [к 60 мл ацетонитрила добавляли 6 мкл PNP (1000 мкг/мл)]. Для калибровочных стандартов, добавляли 25 мкл октанола, 25 мкл воды и 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Образцы интенсивно встряхивали в течение 10 секунд. 200 мкл органического слоя переносили в чистую дезактивированную самонабирающую пробирку.
Вычисления
C10.
C10
Нормированная на концентрацию линейная регрессия использовалась для количественного анализа Все интегрированияпроводились с областями пиков с использованием Analyst version 1.3, Applied Biosystems. Для , отношения областей пиков аналитов к внутреннему стандарту PNP использовались для всех количественных оценок.
Коэффициент распределения (P) рассчитывался согласно приведенному ниже уравнению:
октанол
вода
P=[Концентрация в образце] / [Концентрация в образце]
10
Log P=log(коэффициент распределения)
Результаты
C10
Как показано в таблице 17A, растворимость как в октаноле, так и в воде является очень хорошей в диапазоне проверенных концентраций.
Таблица 17А
Растворимость С10 в воде и октаноле
Конечная конц. (мкг/мл)
Вода визуально
Октанол визуально
0,800
Прозрачно
Прозрачно
4,00
Прозрачно
Прозрачно
20,0
Прозрачно
Прозрачно
100
Прозрачно
Прозрачно
С10
Таблица 17B показывает результаты определения log P после 1 часа и 24 часов для . Значение log P после 1 часа составляло 1,97 (n=3). После 24 часов концентрации как в слое октанола, так и в водном слое остались теми же. Значение log P после 24 часов составляло 1,93 (n=3).
Таблица 17А
Log P соединения С10
Образец
Конц. в воде (мкг/мл)
Конц. в октаноле (мкг/мл)
Log P
1 ч - 1
1,26
108
1,93
1 ч - 2
1,21
103
1,93
1 ч - 3
1,05
115
2,04
24 ч - 1
1,27
104
1,91
24 ч - 2
1,17
109
1,97
24 ч - 3
1,28
99,0
1,89
C10
C10
Исследование стабильности проводили при комнатной температуре в течение 24 часов без непрерывного перемешивания. Таблица 17C показывает, что  стабильно в воде и октаноле в течение 24 часов.
Таблица 17C
Стабильность C10 в воде и октаноле при комнатной температуре после 24 часов
Образец
Значение (мкг/мл)
SD
Остаточный процент 24 часа против 0 г
Вода - 0 ч
82,5
3,72
115
Вода - 24 ч
95,0
21,4
Октанол – 0 ч
115
3,06
93
Октанол – 24 ч
107
6,11
ПРИМЕР 18
Определение проницаемости C10 в ноготь человека
et al., Journal of Pharmaceutical Sciences
in vitro
91(1)
C10

Два исследования проницаемости через ноготь были проведены по протоколу Hui , : 189-195 (2002) («Протокол Hui»). Целью этого исследования было определение и сравнение проницаемости и распределения  в средстве доставки в ногтевой пластинке человека  по сравнению с 8% циклопироксом масса/масса в коммерческом лаке (Penlac).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Стендовые образцы и дозовый состав
8% циклопирокс масса/масса в коммерческом лаке был произведен Dermick (Berwyn, PA). Радиохимическая чистота и специфическая активность препарата составляли >95% и 12,5 mCi/ммол, соответственно.
Исследование состояло из двух групп. Композиции (масс.%) дозовых составов представляют собой, как следует:
Действующее радиоактивно-меченное соединение в четырех группах
Ногти человека
Ногтевые пластинки пальцев здоровых людей брались у трупов взрослых и хранились в закрытом контейнере при 0-4°C. Перед экспериментом ногтевые пластинки были осторожно промыты нормальным солевой раствором для устранения загрязнений, затем заново намочены путем их помещения на три часа на ткань, смоченную нормальным солевым раствором. Образцы ногтей были случайным образом разделены на 4 группы.
Процедуры дозирования и смыва поверхностного слоя
Приготовление дозы
:
14
14
C10
Радиоактивность каждой группы составляет примерно 0,19±0,01 и 0,22±0,03 мкCi/10мкл растворов, соответственно, для C- (группа A) и C-циклопирокса (группа C).
Процедура промывки
Промывку поверхности начинали утром за 10 мин до следующего дозирования; поверхность ногтя промывали ватными тампонами последовательными циклами, описанными ниже:
тампон, смоченный в абсолютном этаноле, затем
тампон, смоченный в абсолютном этаноле, затем
тампон, смоченный в 50% жидком мыле IVORY, затем
тампон, смоченный в дистиллированной воде, затем
последний тампон, смоченный в дистиллированной воде.
Промытые образцы из каждого цикла для каждого ногтя объединяли и собирали посредством убирания ватного наконечника в стеклянные сцинтилляционные флаконы. В каждый флакон добавляли по 3,0 мл метанола для экстрагирования тестируемого материала. Радиоактивность каждого образца измеряли в жидкостном сцинтилляционном счетчике.
Система инкубации
Тефлоновый однокамерный диффузор (PermeGear, Inc., Hellertown, PA) использовали для удержания каждого ногтя. Для аппроксимирования физиологических условий, небольшой ватный тампон, смоченный 0,1 мл нормального солевого раствора, был помещен в ячейку в качестве ногтевого ложа и для обеспечения влажности для ногтевой пластинки. Каждые три дня 0,1 мл нормального солевого раствора вводилось через входное отверстие в ячейке для поддержания ватного тампона влажным. Ногтевую пластинку помещали на выступ внутри приемника (1,0 см в диаметре и 0,5 см в высоту). Вентральная (внутренняя) поверхность ногтя была обращена вниз и помещена на влажный ватный тампон. Ячейки были помещены на площадку в большой стеклянный поддерживающий резервуар, наполненный насыщенным раствором фосфата натрия для поддержания в ячейке постоянной влажности 40%.
Sampling Instrument
Прибор для отбора образцов ногтей имел две части, столик для образцов ногтей и дрель. Столик для работы с образцами ногтей состоял из медного держателя ногтя, трех регуляторов и приемника ногтевого порошка. Три регулятора обеспечивали перемещение в вертикальном направлении. Первый грубый регулятор (сверху) предназначался для смены медной ячейки и взятия образцов порошка из приемника. Другие два регулятора (ниже) предназначались для работы с образцами. Второй грубый регулятор обеспечивал перемещение на 25 мм и тонкий регулятор обеспечивал перемещение на 0,20 мм. Приемник ногтевого порошка располагался между медной ячейкой и резаком. Внутренняя форма приемника представляла собой инвертированную воронку, и конец воронки подсоединен к вакууму. В результате помещения круглой фильтровальной бумаги внутрь воронки образцы ногтевого порошка скапливались на фильтровальной бумаге во время процесса взятия образцов.
Процедура взятия образцов
После завершения фазы инкубации ногтевая пластинка перемещалась из диффузора на чистый медный держатель для ногтя для процедуры взятия образца. Ногтевая пластинка была повернута таким образом, чтобы вентральная (со стороны ногтевого ложа) поверхность была теперь обращена вверх и дорсальная (внешняя), принимающая дозу поверхность была обращена вниз. Медный держатель для ногтя имел отверстие, расположенное сверху столика. С началом процедуры отбора образцов столик при помощи грубого регулятора перемещали до тех пор, пока ногтевая пластинка не коснулась лезвия резака. Затем включали дрель, и поворотом тонкого регулятора осуществляли более тесный прижим столика к дрели, выбирающей образец из глубины ногтя. После этого процесса из центра вентральной (со стороны ногтевого ложа) поверхности ногтя собирали приблизительно 0,40-0,50 мм в глубину и 7,9 мм в диаметре образцов в виде ногтевой стружки.
Порошкообразные образцы ногтя собирали в стеклянный сцинтилляционный флакон и взвешивали. Аликвоты по 5,0 мл Packard soluene-350 (Packard Instrument Company, Meriden, CT) добавляли в сцинтилляционный флакон, чтобы растворить порошок. Верхнюю часть, промежуточный и дорсальный слои центра ногтя, включая область применения дозы, вырезали с тем же диаметром, что и область образца, и затем помещали в стеклянный сцинтилляционный флакон с 5,0 мл packard soluene-350. Остаток ногтя также помещали в стеклянный сцинтилляционный флакон с 5,0 мл packard soluene-350.
Количество выбранного образца ногтя измеряли по разнице масс ногтя до и после высверливания, и сбора сердцевины порошка.
Измерение радиоактивности
14
Все измерения радиоактивности проводили при помощи счетчика Model 1500 Liquid Scintillation Counter (Packard Instrument Company, Downer Grove, IL). Счетчик проверяли на точность при помощи опечатанных образцов угасших и неугасших стандартов, о чем подробно описано в инструкции по применению. Эффективность счета C составляет 95% или более. Все образцы ногтей, предварительно обработанные packard soluene-350, инкубировали при 40°C в течение 48 часов, затем добавляли 10 мл сцинтилляционную смесь (HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meriden, CT). Другие образцы (стандартная доза, промывки поверхности и материал подложки) непосредственно смешивали с универсальной ES сцинтилляционной смесью. Регулировку фона и тестируемые образцы обсчитывали на радиоактивность каждый в течение 3 минут.
Анализ данных
14
14
14
Все счеты образцов (выраженные в dpm) были вручную записаны в компьютерную таблицу (Microsoft Excel). Индивидуальное и среднее (± S.D.) количество тестируемого химического эквивалента в образцах ногтя, материала подложки и промывки представлены в виде dpm, µCi, процентом введенной дозы и мг эквивалентом для каждой временной точки. Концентрация C-меченных тестируемых химических веществ рассчитывалась по значению специфической активности каждого C-меченного тестируемого химического вещества. Информация о концентрации немеченого тестируемого химического вещества в составе для местного применения была получена от производителя. Общая концентрация тестируемого химического эквивалента представляет собой сумму концентрации C-меченного тестируемого химического вещества и концентрации немеченого тестируемого химического вещества. Величину общего количества тестируемого химического эквивалента в каждом образце ногтя вычисляли из величин, основанных на радиоактивности образца, и отношении общего тестируемого химического эквивалента в мг и радиоактивности тестируемого химического вещества. Данные затем были нормированы путем деления на массу образца. Статистическую достоверность данных для образцов ногтей из каждой из двух групп анализировали при помощи t-теста Стьюдента.
Терминология
Вентральный/срединный центр
: Образец ногтя в виде порошка, высверленный из центра внутренней поверхности (обращенной к ногтевому ложу) приблизительно на глубину 0,3-0,5 мм от поверхности. Область расположена под участком дозирования ногтя, но не включает дозированную поверхность (дорсальную поверхность ногтя).
Дорсальный/срединный центр
: Промежуточная область участка дозирования.
Остаток ногтя
: Оставшаяся часть ногтя, которая не была дозирована.
Поддерживающая подложка
: Ватный тампон, помещенный внутрь тефлоновой камеры диффузора, который обеспечивает влажность ногтевой пластинки, а также воспринимает химические вещества, проникающие через ногтевую пластинку.
Промывка поверхности
: Промывка этанолом (или другими органическими растворителями) и мылом/водой поверхности дозового участка.
Кольцо
: Пластиковое кольцо, помещенное сверху на ногтевую пластинку, для предотвращения утечки из дозового участка на остальную часть ногтевой пластинки или внутрь ячейки.
Промывка ячейки
: Промывка этанолом (или другими органическими растворителями) и мылом/водой внутренней части диффузора.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристики образцов ногтей
Для обеих групп (Группа A и Группа C) были собраны данные о толщине всей ногтевой пластинки, глубине образца центральной части вентральной поверхности, удаленной резаком, процентное отношение к общей толщине ногтя, и фактическая масса порошкового образца ногтя. Статистическая разница между двумя группами не была обнаружена (P>0,05).
C10
Масса нормированного  и эквивалента циклопирокса в ногте
ФИГ.3
C10
показывает суммарные нормированные лекарственные эквиваленты в каждой части (слое) образцов ногтей. После нормирования на массу, концентрация  эквивалента в образцах дорсального/промежуточного центра и остального ногтя была значительно выше, чем таковая для эквивалента циклопирокса (p≤0,002).
Эквивалент для
и циклопирокса в подложке из ватного тампона, поддерживающей ноготь
C10
ФИГ.4
C10
C10
C10
показывает суммарный эквивалент для  и циклопирокса в образцах подложки из ватного тампона, поддерживающей ноготь. Аналогично нормированному по массе эквиваленту  в образцах ногтевой пластинки, абсолютное количество эквивалента  в образце ватного тампона в группе A (после 14 дней дозирования) было значительно выше, чем таковое для циклопирокса в группе C (p ≤ 0,004). Разница между этими двумя химическими веществами составляла 250 раз.
14
14
C10
Баланс массы [C]- и [C]-циклопирокса после 14-дневной обработки
Таблица 5 показывает суммарное извлечение радиоактивности из промывок, образцов ногтей и поддержвающих подложек из ватных тампонов. Совокупное извлечение радиоактивности углерода-14 составило 88 ± 9,21, и 89 ± 1,56 процент примененной дозы в группе A и группе C, соответственно. Было учтено 88% радиоактивно-меченного вещества.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
14
14
C10
В этом исследовании изучалась скорость проникновения [C]- в составе для местного применения Anacor и [C]-циклопирокса (8% масса/масса в коммерческом лаке) в ноготь человека, с четырьмя различными дозированиями и способами промывки.
14
14
14
C10
C10
Результаты показывают, что в более глубокие части ногтя проникает значительно большее количество [C]- по сравнению с [C]-циклопироксом. Таблицы 3 и 4 показывают, что количество эквивалента [C]- вентральном/срединном центре ногтевого слоя и поддерживающей подложке из ватного тампона в группе A было статистически выше (p≤0,002), чем в группе C после 14-дневного периода дозирования.
ПРИМЕР 19
Определение проникновения C10 в ноготь человека
C10
http://www.medpharm.co.uk: конкретно http://www.medpharm.co.uk/downloads/Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf; рассмотренные February 14, 2006)
C10,

Целью настоящего исследования являлись оценка и сравнение околоногтевого поглощения  в простом средстве доставки с использованием модели MedPharm's TurChub (смотри  в полномасштабном эксперименте. Было проведено шесть повторностей, включающих  а в качестве составов для сравнения были использованы Составы Y (8% циклопирокс масса/масса в коммерческом лаке) и Z (Loceryl, 5% аморолфин масса/объем в коммерческом лаке).
В экспериментах использовали следующие вещества. Эти вещества использовали без всяких модификации.
2
C10
Дозу 40 мкл/см тестируемого соединения  в 50:50 пропиленгликоле:этилацетате применяли для образца ногтя полной толщины каждый день в течение пяти дней. Оба состава для сравнения также применяли в тех же дозах.

Эксперимент с зонами ингибирования по методике TurChub
C10
Trichophyton rubrum
T rubrum
Плацебо, тестируемую позицию  в средстве доставки и составы для сравнения Y и Z исследовали по способности ингибировать рост  () после проникновения всю толщину ногтя человека при помощи измерения зоны ингибирования.
Исследование эффективности состава
ФИГ.5-9
C10
C10
C10
C10

T. rubrum
показывают результаты, полученные при анализе зон ингибирования по методике TurChub. Можно сказать, что  представляет собой противогрибковое средство, которое может проникать через всю толщину ногтя, чтобы проявить свое действие в отношении отмеченного организма . Зоны ингибирования не были обнаружены для составов сравнения Y и Z или с плацебо для . Эксперимент с использованием  для подтверждения результата был повторен два раза, и из abu. 6 и 7 можно видеть, что  дает зоны ингибирования в 100%, 67%, 46%, 57%, 38% и 71% в первом эксперименте и 74%, 86%, 100%, 82%, 100% и 84% во втором эксперименте. Измерение проводили от ногтя до первой наблюдаемой точки роста.
C10
Из результатов, полученных с использованием методики TurChub по анализу зон ингибирования MedPharm в качестве системы испытаний, было обнаружено, что исследуемое соединение  представляет собой сильнодействующее противогрибковое вещество, которое и показало лучшие результаты по сравнению с коммерческими составами для сравнения Y и Z. Из этих экспериментов видно, что для проявления противогрибковой активности соединение проникает через всю толщину ногтевого барьера.
ПРИМЕР 20
Определение проникновения C10 в ноготь человека: Эффект дозы
Было определено, что оптимальный диапазон для эффекта дозы для проникновения в ноготь человека составляет от 1% до 15%. Эксперименты по определению оптимального эффекта дозы были проведены следующим образом.
2
Исследования с различными концентрациями тестируемого соединения проводили на ногтях, взятых у одного трупа. Ногти трупов смачивали в течение ночи, разрезали на 4 одинаковых по размеру прямоугольника и помещали на индивидуальные основания из полоксамера. Образцы для испытания были составлены в виде лака с концентрациями 1%, 2,5%, 5%, 7,5%, 10% и 15% масса/объем. Доза 40 мкл/см применялась в центре кусочка ногтя, который оставляли в таком состоянии на 24 часа. Ноготь снимали с основания из полоксамера. Количество соединения в основании из полоксамера анализировали с использованием LC/MS/MS.
Подразумевается, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, носят исключительно иллюстративный характер, и что различные модификации или изменения в свете этого следует предложить специалистам в данной области и должны быть включены в духе и сфере действия этого применения и в рамках прилагаемой формулы изобретения. Все процитированные здесь публикации, патенты и заявки на патенты приведены в настоящем описании в качестве ссылки в своем полном объеме для всех назначений.