Биофармацевтические аспекты исле-дований в области создания мягких лекарственных форм

УДК 615.01/.014

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-2-48-52

БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСЛЕ-ДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Сампиев А.М., Никифорова Е.Б., Давитавян Н.А., Исмагилова Д. А.

ФГБОУВО «Кубанский государственный медицинский университет», г. Краснодар, Российская Федерация

Аннотация. Реализация основных направлений государственной стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации в последние годы позволила в значительной степени улучшить обеспечение населения нашей страны лекарственными средствами отечественного производства. Неотъемлемой составляющей данного стратегического подхода является разработка современных качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств, отвечающих требованиям инновационности. Создание таких препаратов на сегодняшний день представляет собой многоуровневый процесс, одним из главных составляющих которого являются биофармацевтические исследования, основная задача которых состоит в оптимизация состава и технологии лекарственного препарата, а также изучении его стабильности. Ключевую роль биофармацевтические эксперименты играют в процессе создания мягкихлекарственных форм, фармакотерапевтическое действие которых в значительной степени зависит от разнообразных фармацевтических факторов. В этой связи, целью данной работы являлось изучение и обобщение современного состояния отечественных биофармацевтических исследований в области создания современных мягких лекарственных форм. Проведенный обзор научной литературы показал, что в настоящее время биофармацевтические эксперименты стали неотъемлемой частью процесса разработки мягких лекарственных форм. Методология этих исследований базируется на использовании различных направлений, среди которых превалирующими являются: определение рационального вида лекарственной формы, изучение влияния состава действующих и вспомогательных веществ, моделирование фармакокинетики лекарственных средств с целью достижения заданных фармакотерапевтических свойств разрабатываемого лекарственного препарата. Реализация большинства биофармацевтических экспериментов в процессе создания мягких лекарственных форм осуществляется с применением методов равновесного диализа, диффузии в гель и теста «Растворение».

Ключевые слова: мягкие лекарственные формы, мази, суппозитории, биофармацевтическое исследование, метод «диффузии в агар», метод равновесного диализа, тест «Растворение»._

BIOPHARMACEUTICAL ASPECTS OF RESEARCH IN THE FIELD OF CREATING SOFT

MEDICAL FORMS

Sampiev A.M., Nikiforova E.B., Davitavyan N.A., Ismagilova D.A.

Kuban state medical university, Krasnodar, Russian Federation

Annotation. The implementation of the main directions of the state strategy of development of the pharmaceutical industry of the Russian Federation in recent years has significantly improved the provision of the population of our country with drugs of domestic production. An integral part of this strategic approach is the development of modern high-quality, effective and safe medicines that meet the requirements of innovation. The creation of such drugs today is a multi-level process, one of the main components of which is biopharmaceutical research, whose main task is to optimize the composition and technology of the drug, as well as to study its stability. Biophar-maceutical experiments play a key role in the process of creating soft dosage forms, the pharmacotherapeutic effect of which largely depends on a variety of pharmaceutical factors. In this regard, the purpose of this work was to study and summarize the current state of domestic biopharmaceutical research in the field of creating modern soft dosage forms. A review of the scientific literature has shown that at present biopharmaceutical experiments have become an integral part of the process of developing soft dosage forms. The methodology of these studies is based on the use of various areas, among which the prevailing are: determining the rational type of dosage form, studying the influence of the composition of active and auxiliary substances, modeling pharmacokinetics of drugs in order to achieve the desired pharmacotherapeutic properties of the drug being developed. The implementation of most biopharma-ceutical experiments in the process of creating soft dosage forms is carried out using the methods of equilibrium dialysis, diffusion into the gel and the «Dissolution» test.

Key words: soft dosage forms, ointments, suppositories, bio-pharmaceutical research, agar diffusion method, equilibrium dialysis method, dissolution test.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1] Сампиев А.М., Никифорова Е.Б., Давитавян Н.А. Современные достижения в разработке и применении инновационных лекарственных средств // Новые технологии. - 2012. - №2. - С.247-254.

[2] Демина Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. № 2(2). С.78-13.

[3] Тенцова, А.И. Биофармация - 50 лет в пути: развитие, перспективы, проблемы / А.И. Тенцова // Фармация. -2012. - №3. - С.3-4.

[4] Скатков С.А. Эффективность и безопасность лекарств или чему служит биофармация / С.А. Скатков // Разраб. и регистрация лекарств. средств. - 2013. - №2(2). -С. 14-19.

[5] Ганичева Л.М., Вдовина Г.П. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов // Вестник ВолГМУ, Выпуск 3 (43). 2012, стр. 3-9.

[6] Сеткина С.Б., Хишова О.М. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности // Вестник ВГМУ, 2014, Т.13, №4, стр. 162-172.

[7] Илиев К.И., Бачева Н.Н., Ларионов Л.П. Биофармацевтические и фармакологические исследования мази «Лидодиклозоль» // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - №2. - С.127-131.

[8] Морозов Ю.А., Макиева М.С. Биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ для создания мази на основе СО2-экстракта лимонника китайского семян // Фармация и фармакология. - 2014. - №4. - С.57-62.

[9] Сампиев А.М., Беспалова А.В., Никифорова Е.Б. Биофармацевтические исследования по выявлению оптимального состава стоматологического геля с тримекаи-ном // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Выпуск 18, №9. - С. 107-110.

[10] Чащина С.В., Хволис Е.А. Биофармацевтическая оценка и исследование противовоспалительной активности гелей на основе водного извлечения из звездчатки средней травы // Инновации в науке. - 2013. -№22. - С.180-185.

[11] Хаджиева З.Д., Тигиева З.Б. Биофармацевтическое изучение мази для лечения атопического дерматита // Фармация. - 2010. - №7. - С.36-38.

[12] Степанова Э.Ф., Корянова К.Н., Хартюнова Е.Н., Майорова А.В. Исследования по выбору оптимального пе-нетранта для наружной лекарственной формы с диме-боном // Фундаментальные исследования. - 2010. - №5. - С.81-84.

[13] Бредихина Т.А., Панкрушева Т.А., Медведева О.А., Шведов Г.И. Разработка геля с азитромицином для лечения урогенительных инфекционных заболеваний // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. XVIII, №4. - С. 177-179.

[14] Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б. Разработка состава и технологии перорального пролонгированного геля нимесулида // Фармация. - 2016. - Т.65, №6. - С.30-34.

REFERENCES

[1] Sampiev A.M., Nikiforova E.B., Davitavjan N.A. Sov-remennye dostizhenija v razrabotke i primenenii inno-vacionnyh lekarstvennyh sredstv // Novye tehnologii. -2012. - №2. - p.247-254.

[2] Demina N.B. Biofarmacija - put' k sozdaniju inno-vacionnyh lekarstvennyh sredstv // Razrabotka i registra-cija lekarstvennyh sredstv. 2013. № 2(2). p.78-13.

[3] Demina N.B. Biofarmacija - put' k sozdaniju inno-vacionnyh lekarstvennyh sredstv // Razrabotka i registra-cija lekarstvennyh sredstv. 2013. № 2(2). p.78-13.

[4] Kovaleva L.G., Sampiev A.M., Nikiforova E.B. Razrabotka sostava i tehnologii stomatologicheskogo gelja s zhidkim jekstraktom plodov sofory japonskoj // Ev-razijskij Sojuz Uchenyh. 2014. №9. p. 140-143.

[5] Ganicheva L.M., Vdovina G.P. Biofarmacevticheskie aspekty razrabotki, proizvodstva i primenenija lekarstvennyh preparatov // Vestnik VolGMU, Vypusk 3 (43). 2012, p. 3-9.

[6] Setkina S.B., Hishova O.M. Biofarmacevticheskie aspekty tehnologii lekarstvennyh sredstv i puti modi-fikacii biodostupnosti // Vestnik VGMU, 2014, T. 13, №4 , p. 162-172.

[7] Iliev K.I., Bacheva N.N., Larionov L.P. Biofarmacevticheskie i farmakologicheskie issledovanija mazi «Lidodiklozol'» // Medicinskaja nauka i obrazovanie Urala. - 2016. - №2. - p.127-131.

[8] Morozov JU.A., Makieva M.S. Biofarmacevticheskie issledovanija in vitro po vyboru optimal'noj kompozicii vspomogatel'nyh vewestv dlja sozdanija mazi na osnove SO2-j ekstrakta limonnika kitaj skogo semj an // Farmacija i farmakologija. - 2014. - №4. - p.57-62.

[9] Sampiev A.M., Bespalova A.V., Nikiforova E.B. Biofarmacevticheskie issledovanija po vyjavleniju opti-mal'nogo sostava stomatologicheskogo gelja s trime-kainom // Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke. - 2016. -Vypusk 18, №9. - p. 107-110.

[10] Chashina S.V., Hvolis E.A. Biofarmacevticheskaja ocenka i issledovanie protivovospalitel'noj aktivnosti gelej na osnove vodnogo izvlechenija iz zvezdchatki srednej travy // Innovacii v nauke. - 2013. - №22. -p.180-185.

[11] Hadzhieva Z.D., Tigieva Z.B. Biofarmacevticheskoe izuchenie mazi dlja lechenija atopicheskogo dermatita // Farmacija. - 2010. - №7. - p.36-38.

[12] Stepanova JE.F., Korjanova K.N., Hartjunova E.N., Ma-jorova A.V. Issledovanija po vyboru optimal'nogo pene-tranta dlja naruzhnoj lekarstvennoj formy s dimebonom // Fundamental'nye issledovanija. - 2010. - №5. - p.81-84. '

[13] Bredihina T.A., Pankrusheva T.A., Medvedeva O.A., SHvedov G.I. Razrabotka gelja s azitromicinom dlja lechenija urogenitel'nyh infekcionnyh zabolevanij // Vestnik novyh medicinskih tehnologij. - 2011. - T. XVIII, №4. - p.177-179. '

[14] Anurova M.N., Bahrushina E.O., Demina N.B. Razrabotka sostava i tehnologii peroral'nogo prolongirovan-nogo gelja nimesulida // Farmacija. - 2016. - T.65, №6. - p.30-34._^_

[15] Орлова Т.В., Нестерова А.В., Огнещикова Н.Д. Оценка влияния поверхностно-активных веществ на процесс высвобождения нестероидных противовоспалительных средств из суппозиториев // Национальная ассоциация ученых (НАУ). - 2015. - №11 (7). - С.159-161.

[16] Орлова Т.В., Панкрушева Т.А., Нестерова А.В., Огнещикова Н.Д. Биофармацевтичкское исследование суппозиториев нестероидных противовоспалительных средств // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. -Т.44, №5. - С.33-35.

[17] Симонян Е.В., Шикова Ю.В., Лиходед В.А., Ушакова В.А., Ножкина Н.Н., Климантова М.С., Юмагужина А.Т. Обоснование состава и биофармацевтические исследования суппозиториев, содержащих кислоту глута-миновую и экстракт прополиса // Научные ведомости БелГМУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - №11 (182). - Выпуск 26. - С.255-257.

[18] Глижова Т.Н., Степанова Э.Ф. Разработка технологии и биофармацевтическое исследование суппозиториев, содержащих ацетилсалициловую кислоту и дипирида-мол // Научные ведомости БелГМУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2010. - №22 (93). - Выпуск 12/2. - С.65-67.

[19] Проворотова С.И., Веретенникова М.А., Сливкин А.И. Комплексные исследования по обоснованию выбора основы для суппозиториев с метформином // Электронный научный журнал «Apriori. Серия: Естественные и технические науки». - 2015. - №3. - С.1-8.

[20] Автина Т.В., Панкрушева Т.А., Покровский М.В. Биофармацевтические аспекты разработки суппозиториев с флуконазолом // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №3 (126). - С.12-15.

[21] Алексеева И.В., Рюмина Т.Е., Панцуркин В.И. Биофармацевтические аспекты создания суппозиториев с ани-локаином // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=11241 (дата обращения: 30.10.2018)._

[15] Orlova T.V., Nesterova A.V., Ognewikova N.D. Ocenka vlijanija poverhnostno-aktivnyh vewestv na process vysvobozhdenija nesteroidnyh protivovospalitel'nyh sredstv iz suppozitoriev // Nacional'naja associacija uchenyh (NAU). - 2015. - №11 (7). - p.159-161. '

[16] Orlova T.V., Pankrusheva T.A., Nesterova A.V., Ognewikova N.D. Biofarmacevtichkskoe issledovanie suppozitoriev nesteroidnyh protivovospalitel'nyh sredstv // Himiko-farmacevticheskij zhurnal. - 2010. - T.44, №5.

- p.33-35.

[17] Simonjan E.V., SHikova JU.V., Lihoded V.A., Ushakova V.A., Nozhkina N.N., Klimantova M.S., JUmaguzhina A.T. Obosnovanie sostava i biofarmacevticheskie issle-dovanija suppozitoriev, soderzhawih kislotu glutami-novuju i jekstrakt propolisa // Nauchnye vedomosti Bel-GMU. Serija: Medicina. Farmacija. - 2014. - №11 (182).

- Vypusk 26. - p.255-257.

[18] Glizhova T.N., Stepanova JE.F. Razrabotka tehnologii i biofarmacevticheskoe issledovanie suppozitoriev, soderzhawih acetilsalicilovuju kislotu i dipiridamol // Nauchnye vedomosti BelGMU. Serija: Medicina. Farmacija. - 2010. - №22 (93). - Vypusk 12/2. - p.65-67.

[19] Provorotova S.I., Veretennikova M.A., Slivkin A.I. Kompleksnye issledovanija po obosnovaniju vybora os-novy dlja suppozitoriev s metforminom // JElektronnyj nauchnyj zhurnal «Apriori. Serija: Estestvennye i tehnicheskie nauki». - 2015. - №3. - p.1-8.

[20] Avtina T.V., Pankrusheva T.A., Pokrovskij M.V. Biofarmacevticheskie aspekty razrabotki suppozitoriev s flukonazolom // Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik.

- 2011. - №3 (126). - p.12-15. ' '

[21] Alekseeva I.V., Rjumina T.E., Pancurkin V.I. Biofarmacevticheskie aspekty sozdanija suppozitoriev s anilo-kainom // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija.

- 2013. - № 6.;jsEj>jURL: http://www.science-educa-tion.ru/ru/article/view?id=11241 (data obrawenija: 30.10.2018).__

Реализация основных направлений государственной стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации в последние годы позволила в значительной степени улучшить обеспечение населения нашей страны лекарственными средствами отечественного производства. Неотъемлемой составляющей данного стратегического подхода является разработка современных качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств, отвечающих требованиям инновационности [1]. Создание таких лекарственных препаратов на сегодняшний день представляет собой многоуровневый процесс, одним из важнейших составляющих которого являются биофармацевтические исследования [2, 3]. Основная задача таковых состоит в оптимизации разрабатываемых лекарственных препаратов в отношении выбора лекарственной формы, состава и свойств действующих и вспомогательных веществ, а также технологии его получения и изучении стабильности в процессе хранения и применения [4, 5, 6].

Ключевую роль биофармацевтические эксперименты играют в процессе создания мягких лекарственных форм, фармакотерапевтическое действие которых в значительной степени зависит от разнообразных фармацевтических факторов, способных существенным образом оказать влияние на фармакокинетические параметры разрабатываемого лекарственного препарата. Среди основных параметров, модифицирующих высвобождение действующих веществ из мягких лекарственных форм, следует отметить физическое состояние активных компонентов, вид и свойства вспомогательных веществ, а также технологические процессы получения лекарственного препарата. В этой связи всесторонее биофармацевтическое изучение различных экспериментальных композиций разрабатываемого лекарственного препарата, составленных с учетом значимых для него фармацевтических факторов, безусловно является одной из основных задач процесса конструирования лекарственного средства с заданными фармакотерапевтическими свойствами.

В настоящее время биофармацевтические исследования в области создания мягких лекарственных форм реализуются с применением различных подходов, варьируемых в зависимости от вида и состава разрабатываемого лекарственного препарата, способа и цели его применения. В этой связи, представлялось интересным и целесообразным изучить и обобщить основные направления отечественных биофармацевтических исследований, проводимых в процессе создания современных мягких лекарственных форм.

Для реализации обозначенной цели был проведен обзор данных научной литературы, посвященных методологии и результатам биофармацевтических исследований отечественных ученых в области разработки мягких лекарственных форм.

Опубликованы результаты биофармацевтических и фармакологических исследований мази «Лидоксо-золь», содержащей лидокаина гидрохлорид и натрия диклофенак в качестве действующих веществ. Методами равновесного диализа по и диффузии в агаровый гель была выявлена оптимальная основа мази - гель тизоль, показавший в опытах in vitro положительное влияние на проникновение действующих веществ через кожу [7].

Методом равновесного диализа изучено высвобождение действующих веществ из мазей с CO2-экстрактом семян лимонника китайского, приготовленных на различных мазевых основах. В результате проведенных экспериментов найдено, что наиболее подходящими композициями вспомогательных веществ, обеспечивающими наилучшее высвобождение биологически активных веществ (БАВ) из изученных образцов мазей, являются полиэтиленоксидная основа и олеогель на основе аэросила [8].

А.М. Сампиевым с соавторами проведены биофармацевтические исследования по выявлению оптимального состава стоматологического геля с тримекаином. С применением методов равновесного диализа и диффузии в агаровый гель установлено, что из всего ассортимента изученных вспомогательных веществ наиболее полное высвобождение тримекаина достигалось из композиций на основе натрий-карбоксиметилцеллю-лозы (Na-КМЦ) [9].

Имеются данные об изучении биофармацевтических показателей гелей на основе водного извлечения из травы звездчатки средней. Биофармацевтические показатели экспериментальных образцов гелей исследовали методом равновесного диализа, в результате чего было выявлено, что оптимальными по степени высвобождения БАВ травы звездчатки средней являются смесь полиэтиленгликоля-400 (ПЭГ-400) и поли-этиленгликоля-1500 (ПЭГ-1500), а также гель Na-КМЦ [10].

Биофармацевтическое изучение мази для лечения

атопического дерматита, содержащей сухой экстракт солодки и «Сальвин, густой экстракт», было проведено путем оценки степени диффузии БАВ в модельную среду, состоящую из равных частей эмульсии первого и второго рода. Установлено, что наиболее подходящими вспомогательными веществами для разрабатываемой мази являются №-КМЦ и карбопол [11].

Э.Ф. Степановой с соавторами проведены биофармацевтические исследования по выбору оптимального пенетранта для наружной лекарственной формы с ан-тигистаминным лекарственным средством - димебо-ном. С применением метода равновесного диализа выявлено, что в ряду изученных в экспериментах пене-трантов максимальное высвобождение димебона из лекарственной формы обеспечивал ПЭГ-400 [12].

На основе биофармацевтического изучения модельных композиций геля с азитромицином методом равновесного диализа выбран оптимальный гелеобра-зователь - 4% глицерогель метилцеллюлозы, способствующий достижению более высокой интенсивности высвобождения действующего вещества [13].

Опубликованы результаты экспериментального обоснования состава перорального пролонгированного геля нимесулида на основе сополимера метакри-ловой кислоты. Высвобождение нимесулида из экспериментальных образцов гелей изучали на основе теста «Растворение» с применением аппарата «Вращающаяся корзинка», в результате чего был установлено, что сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом Kollicoat 100 Р можно считать наиболее подходящим основобразующим компонентом геля нимесулида пролонгированного действия [14].

Среди мягких лекарственных форм особый интерес на сегодняшний день вызывают суппозитории. Благодаря своим особым биофармацевтическим характеристикам, данная лекарственная форма занимает важное место в фармакотерапевтической практике и, соответственно, в последние годы отмечается повышенное внимание ученых к разработкам, связанным с созданием суппозиториев с различными действующими веществами.

В частности, проведена оценка влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на процесс высвобождения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (ортофена, анальгина, парацетамола, кислоты ацетилсалициловой, натрия салицилата, напроксена, бутадиона, кислоты мефенамовой) из суппозиториев, приготовленных на основе жировых абсорбционных основ и ряда ПАВ. Для оценки скорости и полноты высвобождения действующих веществ из лекарственной формы был использован тест «Растворение» на приборе «Вращающаяся корзинка». В результате исследований выявлено, что существенно активизируют высвобождения НПВС из изученных

композиций фосфатидный концентрат и эмульгатор Т-2 [15]. Наряду с этим, авторами исследований была показана индивидуальная картина высвобождения НПВС из суппозиториев и существенная зависимость данного процесса от природы вспомогательных компонентов лекарственной формы [16].

Известны результаты биофармацевтического исследования суппозиториев, содержащих кислоту глу-таминовую и экстракт прополиса. Методами равновесного диализа и диффузии в агаровый гель найдено, что оптимальные биофармацевтические показатели лекарственной формы достигаются в случае использования суппозиторной основы, состоящей из масла какао и кремофора RH-40 с добавлением ПЭГ-400 в качестве пенетранта [17].

Биофармацевтические эксперименты стали одним из этапов разработки технологии суппозиториев, содержащих ацетилсалициловую кислоту и дипирида-мол. Исследования проводились методом диффузии в желатиновый гель и позволили выявить, что наилучшее высвобождение действующих веществ обеспечивает основа, состоящая из ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 в соотношении 2:8 [18].

Опубликованы результаты комплексных исследований по обоснованию выбора основы для ректальных суппозиториев, содержащих метформин. На биофармацевтическом этапе испытаний авторы использовали метод равновесного диализа, в результате чего была выбрана оптимальная суппозиторная основа - витеп-сол Н-15 [19].

Проведены биофармацевтические исследования по изучению влияния фармацевтических факторов на процесс высвобождения флуконазола из разрабатываемых составов суппозиториев методом равновесного диализа и с применением теста «Растворение» в

приборе «Вращающаяся корзинка». Полученные результаты свидетельствовали о том, что оптимальным требованиям по высвобождению действующего вещества соответствовали полиэтиленоксидная основа и витепсол Н-15, в которые флуконазол был введен путем диспергирования с бензалкония хлоридом и тви-ном-80 [20].

Биофармацевтическое изучение экспериментальных композиций суппозиториев с анилокаином методом равновесного диализа позволило установить, что с более высокой скоростью высвобождение действующего вещества происходит из состава на основе твердого жира с добавлением моноглицеридов твердых дистиллированных [21].

Таким образом, проведенный обзор научной литературы, посвященной биофармацевтическим аспектам исследований в области создания мягких лекарственных форм, показал, что в настоящее время биофармацевтические эксперименты стали неотъемлемой частью процесса разработки данного вида лекарственных препаратов. Методология этих исследований базируется на использовании различных направлений, среди которых превалирующими являются: определение рационального вида лекарственной формы, изучение влияния состава действующих и вспомогательных веществ, моделирование фармакокинетики лекарственных средств с целью достижения заданных фар-макотерапевтических свойств разрабатываемого лекарственного препарата. Следует отметить, что реализация большинства биофармацевтических экспериментов в процессе создания мягких лекарственных форм осуществляется с применением методов равновесного диализа, диффузии в гель и теста «Растворение», реализуемого в приборе «Вращающаяся корзинка».