Фармакогенетические аспекты терапии вилдаглиптином у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

© Коллектив авторов,2019

УДК: 616.379-008.64:615.25.349-08

DOI 10.21886/2219-8075-2019-10-3-83-90

Фармакогенетические аспекты терапии вилдаглиптином у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

П.Б. Шорохова, В.Л. Баранов, Н.В. Ворохобина, И.Ю. Матезиус, Е.Б. Башнина, К.А. Яковенко

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,

Санкт-Петербург, Россия

Цель: изучить роль полиморфизма rs5219 в KCNJ11 в формировании вариабельности ответа на терапию вилдаглиптином у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Материалы и методы: обследованы 48 пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Всем пациентам был назначен вилдаглиптин в дозе 50 мг/ сут. В течение 6 месяцев наблюдения при необходимости проводили титрование дозы препарата или назначали другую сахароснижающую терапию. Изучалась динамика основных показателей гликемического контроля и индекса массы тела, также определялось наличие полиморфизма rs5219 в гене KCNJ11. Результаты: все пациенты-носители аллеля T достигли целевых значений гликированного гемоглобина (HbA1c) через 3 месяца монотерапии вилдаглиптином, по сравнению с пациентами с диким типом гена, которые достигли целевых значений HbA1c только в 44,4 % случаев. Увеличение дозы до 100 мг/сут потребовалось у 35 % пациентов с диким типом гена и у 17,9 % пациентов с полиморфизмом rs5219. Назначение комбинированной гипогликемизирующей терапии было необходимо у 40 % пациентов с диким типом гена и ни у одного из пациентов с полиморфизмом. Заключение: наличие полиморфного аллеля T rs5219 в гене KCNJ11 позволяет прогнозировать высокую эффективность монотерапии вилдаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, гликированный гемоглобин, полиморфизм rs5219; ген KCNJ11, ингибиторы ДПП-4.

Для цитирования: Шорохова П.Б., Баранов В.Л., Ворохобина Н.В., Матезиус И.Ю., Башнина Е.Б., Яковенко К.А. Фармакогенетические аспекты терапии вилдаглиптином у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(3):83-90. DOI 10.21886/2219-8075-2019-10-3-83-90

Контактное лицо: Полина Борисовна Шорохова, poliamina@gmail.com.

Pharmacogenetic aspects of vildagliptin treatment in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

P.B. Shorokhova, V.L. Baranov, N.V. Vorokhobina, I.Yu. Matezius, E.B. Bashnina, K.A. Jakovenko

I.I. Mechnikov North-Western State Medcal University, Saint Petersburg, Russia

Objective: to study a role of the rs5219 polymorphism in KCNJ11 in the formation of the response variability to vildagliptin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM). Materials and methods: 48 patients with newly diagnosed T2DM were examined. For all patients vildagliptin in a dose of 50 mg/day was prescribed. If necessary, dose titration was carried out or other glucose-lowering therapy was prescribed for 6 months of observation. Dynamics of the main indicators of glycemic control and body mass index were studied, presence of the rs5219 polymorphism in KCNJ11 gene was also determined. Results: all patients-carriers the T allele had achieved the target values of glycated hemoglobin (HbA1c) in 3 months of vildagliptin monotherapy, compared to patients with wild-type gene who achieved target values of HbA1c in only 44,4% of cases. Increasing the dose to 100 mg/day required 35% of patients with wild-type gene and 17.9% of patients with rs5219 polymorphism. The appointment of a combination of glucose-lowering therapy was necessary in 40% of patients with the wild-type gene and no one with polymorphism. Conclusion: the presence of the polymorphic allele T rs5219 in KCNJ11 gene makes it possible to predict the high efficacy of vildagliptin monotherapy in patients with newly diagnosed T2DM.

Keywords: type 2 diabetes mellitus; glycated hemoglobin; polymorphism rs5219; KCNJ11 gene, dpp-4 inhibitors

For citation: Shorokhova P.B., Baranov V.L., Vorokhobina N.V., Matezius I.Yu., Bashnina E.B., Jakovenko K.A. Pharmacoge-netic aspects of vildagliptin treatment in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(3):83-90. (In Russ.) DOI 10.21886/2219-8075-2019-10-3-83-90.

Corresponding author: Polina B. Shorokhova, poliamina@gmail.com.

Введение

Современные методы лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2) включают модификацию образа жизни и применение пероральных са-хароснижающих препаратов (ПССП) уже в дебюте заболевания. Имеющиеся на сегодняшний день знания о патогенезе СД 2 и механизмах развития гипергликемии диктуют необходимость выбора лекарственного препарата, оказывающего влияние на максимальное число звеньев нарушений углеводного метаболизма [1,2].

У больных СД 2 к моменту постановки диагноза показана выраженная дисфункция в-клеток на фоне глюкозо-и липотоксичности. С этим связано снижение чувствительности островковых клеток поджелудочной железы к действию эндогенных инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулино-тропного полипептида (ГИП), снижение инкретинсти-мулированной секреции инсулина. На фоне нарастания гипергликемии и инсулинорезистентности отмечается выраженное снижение инкретинового ответа на нагрузку глюкозой, а также повышается концентрация фермента дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4) [3]. Фермент ДПП-4 инактивирует ГПП-1 и ГИП в течение нескольких минут после их секреции в кишечнике. Однако при ин-гибировании ДПП-4 повышается уровень и активность циркулирующих в крови инкретинов, что приводит к тому, что их биологические эффекты пролонгируются. В результате усиливается секреция эндогенного инсулина, подавляется секреция глюкагона а-клетками, при этом отсутствует риск тяжелых гипогликемических состояний за счет глюкозозависимого механизма действия [4]. Таким образом, инкретин-направленная терапия способствует в определенной степени восстановлению функции островковых клеток, что приводит к улучшению показателей гликемического контроля.

Согласно основным положениям консенсуса Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2, ингибиторы ДПП-4 вследствие оптимального сочетания эффективности и безопасности при их применении наряду с мет-формином и агонистами рецепторов ГПП-1 отнесены к препаратам первой линии для старта сахароснижающей терапии [5]. Одним из наиболее часто использующихся в клинической практике представителей данного класса ПССП является вилдаглиптин.

Однако, несмотря на ряд преимуществ при применении инкретин-направленной терапии, отмечается значительная вариабельность индивидуальной восприимчивости пациентов к терапии ингибиторами ДПП-4 [6]. Аллельные варианты генов, кодирующих ферменты биотрансформации, транспортеры и точки приложения лекарств, а также полиморфизмы генов риска развития СД 2 могут быть связаны с индивидуальными различиями в результатах применения антидиабетических препаратов [7]. Ряд генов, таких как КСЫ01, РАХ4, ТСБ7Ь2, КСЫЩ, АВСС8, МТЫЮВ и WFS1, экспрессирующихся преимущественно в ^-клетках поджелудочной железы, играет ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы и являются основными регуляторами инкретин-опос-редованных влияний. Следовательно, однонуклеотид-

ные полиморфизмы (ОНП) вышеперечисленных генов могут ассоциироваться с вариабельностью терапевтического эффекта при применении ингибиторов ДПП-4 [8]. Ген КСЩ11, локализующийся на коротком плече 11 хромосомы, кодирует центральную субъединицу Юг6.2 АТФ-зависимых калиевых каналов (КАТФ - каналов) в- и а-клеток поджелудочной железы. Полиморфизмы гена КСЩ11 могут влиять на интенсивность секреции инсулина и глюкагона путем изменения функциональной активности калиевых каналов. В связи с этим, изменения аминокислотной последовательности белка Юг6.2 рассматриваются с одной стороны, как фактор риска развития сахарного диабета, а с другой стороны, как фактор определяющий индивидуальную восприимчивость к терапии сахароснижающими препаратами [9,10]. Весьма немногочисленны исследования, посвященные оценке влияния полиморфизмов гена КСЫЩ на эффективность терапии и ДПП-4. В работе I. 1ашаЫ^п и соавт. в 2016 г. продемонстрировано, что ответ на терапию вилда-глиптином, ситаглиптином и линаглиптином, возможно, определяется носительством полиморфизма ге 2285676 гена КСЩ11, уровнем триглицеридов крови и диастоли-ческого артериального давления [11].

Таким образом, на сегодняшний день в научной литературе представлены единичные фармакогенетические исследования по изучению ассоциации полиморфных маркеров гена КСЫЩ с терапевтическим эффектом вил-даглиптина, что определяет актуальность проведения дальнейших исследований в данной области.

Цель исследования - изучить роль полиморфизма ге5219 (С>Т) гена КСЫЩ в формировании вариабельности ответа на терапию вилдаглиптином у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

Материалы и методы

Работа выполнена на базе кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. После разъяснения целей и задач работы каждый наблюдаемый подписал информированное согласие на участие в данном исследовании. В когортное исследование с проспективным наблюдением включались больные с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (СД2) и индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2 при отсутствии у них противопоказаний к назначению вилдаглиптина. Пациенты, имеющие показания к инсулинотерапии, хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения, тяжелые формы печеночной и почечной недостаточности, а также психические заболевания или иные факторы, влияющие на приверженность терапии, в исследование не включались. Стандартное обследование больных включало расчет ИМТ, оценку общеклинических и лабораторных показателей с углубленным изучением таких параметров углеводного обмена, как уровень глюкозы плазмы натощак и пост-прандиально, гликированный гемоглобин (ЫЬА1с). После проведенного обследования всем включенным в исследование пациентам с верифицированным диагнозом СД2 назначали диету №9 и вилдаглиптин в начальной дозе 50 мг в сутки с последующим динамическим наблю-

дением. Повторное обследование проводили через 3 и через 6 месяцев после начала лечения. При этом, оценивали динамику уровня глюкозы плазмы натощак и пост-прандиально, уровень гликированного гемоглобина. В случае недостаточной эффективности сахароснижающей терапии (сохраняющаяся гипергликемия натощак и/или после приема пищи, отсутствие достижения индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина) дозу препарата повышали или назначали комбинацию сахароснижающих средств. Через 6 месяцев лечения, анализируя результаты исследования, проводили сопоставление групп пациентов с различными генетическими полиморфизмами по выраженности клинического ответа на терапию вилдаглиптином и характеру проводимой сахароснижающей терапии.

Молекулярно-генетический анализ выполняли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР — РВ). Для выделения ДНК пациентов из лейкоцитов цельной венозной крови применяли сорбци-онный метод с использованием набора реактивов «Проба — ГС — Генетика» (ДНК-Технология, Россия). С целью выявления аллельных вариантов генов использовали соответствующие наборы реагентов для определения полиморфизма Glu23Lys (rs5219) гена KCNJ11 (Синтол, Россия). Детекцию продуктов амплификации проводили в режиме реального времени на приборе ДТ-Лайт (ДНК-Технология, Россия).

Для анализа данных применяли методы непараметрической статистики: критерий Вилкоксона для сравнения связанных показателей, критерий Манна — Уитни для сравнения независимых показателей, тест Краске-ла — Уоллиса для рангового дисперсионного анализа, критерий х2, точный критерий Фишера, рассчитывали проценты от общего. Для оценки динамики клинико-ла-бораторных показателей: ИМТ, уровня глюкозы крови натощак и постпрандиально введен показатель Д%, который вычисляли по формуле А% = (X2-X1)/X1*100%, где X1 — исходное значение показателя, X2 — конечное значение показателя. Данный параметр позволяет оценить динамику показателей вне зависимости от исходного уровня и диапазона колебаний показателя для каждого конкретного пациента [12]. В тексте статьи показатели представлены в виде медианы, нижних и верхних про-центилей (Me [25р; 75р]). Уровнем статистической значимости различий было принято р < 0,05. Статистический анализ проводили с использованием прикладного пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft, США).

Результаты

В исследование было включено 48 пациентов — 30 женщин (62,5 %) и 18 мужчин (37,5 %) — с впервые выявленным СД2, имеющих избыточную массу тела или ожирение без противопоказаний к назначению вилда-глиптина. Медиана возраста участников исследования составила 59 [55;62] лет, ИМТ 30,60 [28,46; 32,40] кг/м2, уровень гликемии натощак 8,4 [7,7; 9,2] ммоль/л, уровень гликемии постпрандиально 10,3 [9,5;11,5] ммоль/л, уровень HbA1c 7,25 [6,80; 8,60] %. После проведенного обследования всем включенным в исследование пациентам с верифицированным диагнозом СД2 была назначена ди-

ета №9 и вилдаглиптин в начальной дозе 50 мг в сутки. В связи с недостаточным эффектом от приема вилдаглип-тина в первые 3 месяца лечения у 18 пациентов доза препарата была увеличена до 100 мг в сутки, а 2 больным к терапии вилдаглиптином был добавлен метформин. При этом отмечалось снижение уровня глюкозы крови как натощак, так и постпрандиально. Целевого уровня глики-рованного гемоглобина через 3 месяца терапии достигли 36 (75 %) пациентов. Через 6 месяцев лечения вилдаглип-тин в дозе 50 мг в сутки получали 28 (58,3 %) пациентов, в дозе 100 мг в сутки — 12 (25 %) пациентов, 8 (16,7 %) пациентам потребовалось назначение комбинации саха-роснижающих препаратов. При этом индивидуальных целей гликемического контроля достигли 46 (95,8 %) пациентов из 48, в том числе все пациенты, получающие монотерапию вилдаглиптином в любой дозе.

При генотипировании пациентов по полиморфизму rs5219 (С > Т) гена KCNJ11 было установлено: СС — генотип имели 20 (41,7 %) пациентов, СТ — генотип 18 (37,5 %) пациентов и ТТ — генотип 10 (20,8 %) пациентов. Распределение частот аллелей и генотипов соответствовало уравнению Харди-Вайнберга. Частота минорного аллеля Т составила при этом 40 %. Для реализации поставленной цели и задач были сформированы второй группы пациентов, сопоставимых по возрасту и полу (р > 0,05). В первую группу вошли 20 больных с диким типом гена KCNJ11, вторую составили 28 носителей мутантного ал-леля Т в гомо- или гетерозиготном состоянии (СТ — и ТТ — генотипы).

Оценка показателей углеводного обмена, ИМТ и нежелательных явлений, возникших на фоне терапии вил-даглиптином, в выделенных группах проводилась через 3 и 6 месяцев от начала лечения. При этом учитывалась доза препарата, необходимая для достижения целевых показателей, а также оценивалась необходимость проведения комбинированной терапии.

На фоне проводимой трехмесячной монотерапии вилдаглиптином установлено достоверное снижение (р < 0,05) ИМТ, уровней гликемии натощак и постпрандиаль-но, гликированного гемоглобина как в группе пациентов с «диким» типом гена KCNJ11, так и у больных СД 2 типа с носительством полиморфизма rs5219. При этом, различий в динамике клинико-лабораторных показателей (Д %) в зависимости от дозы препарата (50 или 100 мг в сутки) выявлено не было (р > 0,05).

Через 6 месяцев от начала терапии вилдаглиптином установлено достоверное (р < 0,05) снижение глюкозы крови натощак и постпрандиально, уровня гликирован-ного гемоглобина по сравнению с исходными показателями и результатами трехмесячного лечения. Достоверных различий по показателю Д% глюкозы крови натощак и после приема пищи в зависимости от дозы препарата выявлено не было (р >0,05). Динамика ИМТ, глюкозы крови натощак и постпрандиально, гликированного гемоглобина за весь период наблюдения с учетом носительства полиморфизма rs5219, дозы вилдаглиптина представлена на рис. 1 — 4.

Представляется важным тот факт, что наличие мутации в гене KCNJ11 статистически значимо сказалось на количестве пациентов, достигших целевого уровня (ЦУ) HbA1c через 3 месяца монотерапии вилдаглиптином. Так,

Через 3 месяца/ After 3 months Через б месяцев/ After 6 months 50 мг/50 mg lOOMr/lOOmg 50 мг/50 mg 100 мг/100 mg

-6,0%

Рисунок 1. Динамика ИМТ у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии

вилдаглиптином в зависимости от дозы препарата и генотипа. Figure 1. Dynamics of BMI in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus receiving vildagliptin depending

on the drag dose and the genotype.

Через 3 месяца/ After 3 months Через 6 месяцев/ After 6 months 50 мг/50 mg lOOMr/lOOmg 50 мг/50 mg 100 мг/100 mg

-5,0% -4,70%

-6,0%

Рисунок 2. Динамика глюкозы крови натощак у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии вилдаглиптином в зависимости от дозы препарата и генотипа. Figure 2. Dynamics of fastingglycemia in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus receiving vildagliptin

depending on the drag dose and the genotype.

Через 3 месяца/ After 3 months Через 6 месяцев/ After 6 months 50 мг/50 mg 100Mr/100mg 50 мг/50 mg 100 мг/100 mg

-5,0% -4,70%

-6,0%

Рисунок 3. Динамика глюкозы крови постпрандиально у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии вилдаглиптином в зависимости от дозы препарата и генотипа. Figure 3. Dynamics of postprandial glycemia in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus receiving vildagliptin depending on the drag dose and the genotype.

Рисунок 4. Динамика гликированного гемоглобина у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии вилдаглиптином в зависимости от дозы препарата и генотипа. Figure 4. Dynamics of HbAlc in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus receiving vildagliptin depending

on the drag dose and the genotype.

Таблица / Table 1

Уровень гликированного гемоглобина у пациентов, получающих монотерапию вилдаглиптином через 3 месяца в зависимости полиморфизма в гене KCNJ11 Values of HbAlc in patients receiving vildagliptin monotherapy after 3 months depending on the KCNJ11 polymorphism

HbA1c через 3 месяца терапии HbA1c after 3 months of therapy Полиморфизм в гене KCNJ11 Polymorphism in KCNJ11 gene P

Пациенты без полиморфизма rs5219 Patients without rs5219 polymorphism Пациенты с полиморфизмом rs5219 Patients with rs5219 polymorphism

Абс. Abs. % 95% ДИ 95% CI Абс Abs. % 95% ДИ 95% CI

Выше целевого уровня Above target level 10 55,6 33,7-75,4 0 0,0 0,0-12,1 < 0,001#

Ниже целевого уровня или равен ему Lower than or equal to the target level 8 44,4 24,6-66,3 28 100,0 87,9-100,0

Всего Total 18 100,0 28 100,0

Примечание: # — значимость точного метода Фишера. Note: # — Fisher's exact test.

все пациенты с аллельными вариантами гена KCNJ11, получавшие монотерапию вилдаглиптином, достигли ЦУ HbAlc через 3 месяца от начала лечения. Среди пациентов без полиморфизма rs5219 в гене KCNJ11 более половины больных (55,6%) не достигли ЦУ гликемического контроля, что повлекло за собой необходимость проведения коррекции сахароснижающей терапии. Данные по достижению ЦУ HbA1c через 3 месяца терапии вилда-глиптином представлены в табл. 1.

Следует отметить, что через 6 месяцев от начала лечения у всех пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве монотерапии, был достигнут индивидуальный целевой уровень HbA1c. При этом, 28 (70 %) больных получали препарат в дозе 50 мг/сутки и 12 (30 %) пациентов — в дозе 100 мг. Что позволяет судить, об адекватности проводимой терапии в плане коррекции назначаемой дозы вилдаглиптина.

Вместе с тем, в группах больных с различными аллельными вариантами гена КСЫЩ, у которых проводилась коррекция терапии, выявлены статистически достоверные различия. Так, число пациентов, носителей полиморфного аллеля Т, которым потребовалось повышение дозы вилдаглиптина до 100 мг/сут или же назначение комбинированной терапии, оказалось значимо меньше в сравнении с пациентами, имеющими генотип СС (р < 0,001). Данные по коррекции терапии за весь период наблюдения в зависимости от полиморфизма гена КСЫЩ представлены в табл. 2.

Обсуждение

Полученные в результате исследования данные свидетельствуют о том, что на фоне приема вилдаглиптина удалось достичь выраженного статистически значимого

Таблица / Table 2

Коррекция терапии у пациентов при лечении вилдаглиптином в зависимости от полиморфизма

в гене KCNJ11 за весь период исследования Correction of therapy in patients receiving vildagliptin depending on the KCNJ11 polymorphism over

the entire study period

Доза вилдаглиптина (мг/сут) / терапия Vildagliptin dose (mg/day) / therapy Период исследования Study period

Исходно Initial 0-3 месяц 0-3 month 3-6 месяц 3-6 month

Полиморфизм в гене KCNJ11

CC - генотип CC - genotype СТ - и ТТ -генотип CT - & TT - genotype CC - генотип CC - genotype СТ - и ТТ -генотип CT - & TT - genotype СС - генотип CC - genotype СТ - и ТТ -генотип CT - & TT - genotype

Абс. Abs. % Абс. Abs. % Абс. Abs. % Абс. Abs. % Абс. Abs. % Абс. Abs. %

50 20 100,0 28 100,0 5 25,0 23 82,1 5 25,0 23 82,1

100 0 0,0 0 0,0 13 65,0 5 17,9 7 35,0 5 17,9

Комбинированная терапия Combination therapy 0 0,0 0 0,0 2 10,0 0 0,0 8 40,0 0 0,0

улучшения клинико-лабораторных показателей у всех больных с впервые выявленным СД 2 типа вне зависимости от генотипа. В целом, по результатам 6-месячной сахароснижающей терапии индивидуальных целевых уровней НЬА1с удалось достичь у 95,8 % пациентов. Примерно в 17% случаев для этого потребовалось назначение второго сахароснижающего препарата. Таким образом, монотерапия вилдаглиптином оказалась эффективной у 80% пациентов. При оценке нежелательных явлений за весь период исследования у 7 пациентов была зафиксирована гипогликемия легкой степени, которая купировалась больными самостоятельно, и у 4 участников отмечалось снижение аппетита, что, однако, не потребовало отмены проводимой терапии. Эти данные убедительно свидетельствуют о пользе хорошей переносимости и безопасности проводимой фармакотерапии в группе больных с впервые выявленным СД 2 типа, что согласуется с основным принципом пациент-ориентированного подхода при подборе антигипергликемического лечения [13].

С другой стороны, анализ данных, полученных при статистической обработке результатов проведенного исследования, позволил выявить достоверные различия в индивидуальной восприимчивости к терапии вилда-глиптином у пациентов в зависимости от генотипа по полиморфизму ге5219 гена КСЫЩ. Так, через 3 месяца от начала терапии вилдаглиптином индивидуальный целевой уровень показателей углеводного метаболизма был достигнут у 44,4% пациентов, через 6 месяцев монотерапии вилдаглиптином — у 90 % пациентов с генотипом СС гена КСЫЩ. В то время как у всех пациентов с аллельными вариантами гена КСЩП, получавших монотерапию вилдаглиптином, через 3 месяца от начала лечения содержание гликированного гемоглобина достигло индивидуального целевого уровня (р < 0,001). По итогам 6-месячного наблюдения только четверть пациентов с

«диким» типом гена получала исходную терапию вилдаглиптином 50 мг в сутки, у 35 % доза была увеличена до 100 мг в сутки у 40 % потребовалось назначение комбинации сахароснижающих препаратов. В то же время, в группе пациентов, носителей полиморфного аллеля Т в гомо- или гетерозиготном состоянии исходную терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг в сутки по итогам исследования получали 82,1 % больных, повышение дозы потребовалось в 17,9 % случаев, необходимости в комбинации антидиабетических препаратов не возникло ни у одного из пациентов (р < 0,001).

На сегодняшний день в доступной мировой литературе практически отсутствуют четкие данные о проведенных фармакогенетических исследованиях в группе глиптинов. Однако, появляется все больше сведений, уточняющих роль КАТФ — каналов в инициации высвобождения инсулина и глюкагона в островковых клетках поджелудочной железы. В ^-клетках и б-клетках метаболизм глюкозы вызывает электрическую активность и секрецию гормонов путем закрытия чувствительных к АТФ калиевых каналов. Напротив, закрытие КАТФ — каналов, по-видимому, имеет противоположный эффект в a-клетках, где генетическая или фармакологическая инактивация канала ассоциирована с ингибированием секреции. Нарушение регуляции этого механизма может лежать в основе взаимных изменений секреции инсулина и секреции глюкагона, обнаруживаемых при СД2. Активирующие мутации генов калиевых каналов вызывают широкий спектр нарушений углеводного метаболизма, степень тяжести которых варьируется от неонатального сахарного диабета (НСД) до СД 2 типа [14]. В работе J. Sastre и соавт. (2014) продемонстрирована эффективность ситаглиптина при наличии у пациента активирующей мутации Kir6.2 [15]. По всей видимости, восприимчивость к инкретин-направленной терапии, может зави-

сеть от аминокислотного полиморфизма Kir6.2 структурных субъединиц КАТФ — каналов. Хотя окончательную оценку значения аллельных вариантов гена KCNJ11 для формирования индивидуального ответа на терапию ингибиторами ДПП —4 еще предстоит произвести в ходе дальнейших фармакогенетических исследований.

Выводы

1. Наличие полиморфизма rs5219 (С > Т) в гене KCNJ11 оказывает существенное положительное влияние на выраженность гипогликемизирующего эффекта вилдаглиптина у пациентов с впервые выявленным СД2.

2. У пациентов с носительством полиморфизма rs5219 отмечена более эффективная нормализация показателей углеводного обмена, достижение целевых уровней глики-рованного гемоглобина в более короткие сроки при применении начальной дозы вилдаглиптина 50 мг в сутки, по сравнению с пациентами с диким типом гена KCNJ11.

ЛИТЕРАТУРА

1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. // Diabetes. - 2009. - V.58(4). - P.773-795. doi:10.2337/db09-9028.

2. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E., Grant S.F.A., Gavin J.R., Aguilar R.B. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the p-cell-centric classification schema. // Diabetes Care. - 2016. - V.39(8). -P. 179-186. doi: 10.2337/dci16-0011.

3. Демидова Т.Ю., Куленок С.Г., Гасанзаде П.А. Патогенетические предпосылки применения ингибиторов дипепти-дилпептидазы-4 в управлении сахарным диабетом типа 2 // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 4 - С. 23-28. doi: 10.26442/2075-1753_19.4.23-28.

4. Fonseca V., Schweizer A., Albrecht D., Baron M.A., Chang I., Dejager S. Addition of vildagliptin to insulin improves gly-caemic control in type 2 diabetes. // Diabetologia. - 2007. -V.50(6). - P. 1148-1155. doi: 10.1007/s00125-007-0633-0

5. Дедов И.И, Шестакова М.В, Аметов А.С, Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю. и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015) // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18., № 1. - С. 5-23. doi: 10.14341/DM201515-23.

6. Aso Y., Ozeki N., Terasawa T., Naruse R., Hara K., Suetsugu M., et al. Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) predicts the response to sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea. // Transl Res. - 2012. -V.159(1). - P. 25-31. doi: 10.1016/j.trsl.2011.09.005.

7. Semiz S., Dujic T., Causevic A. Pharmacogenetics and personalized treatment of type 2 diabetes. // Biochem.Med. -2013. - V.23(2). - P.154-171. doi: 10.11613/BM.2013.020.

8. Jamaluddin J.L., Huri H.Z., Vethakkan S.R., Mustafa N. Pancreatic gene variants potentially associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in Type 2 diabetes. // Pharmacogenomics. - 2014. - V15(2). - P. 235-249. doi: 10.2217/pgs.13.234.

9. Dawed A.Y., Zhou K., Pearson E.R. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: influence on response to oral hypoglycemic agents. // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. -2016. - V.9. - P.17-29. doi: 10.2147/PGPM.S84854.

3. Материалы проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности выполнения молекулярно-генетического тестирования по полиморфному локусу ге5219 гена КСЫД1 у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа, результаты которого необходимо учитывать при проведении персонифицированной стартовой сахароснижающей терапии.

4. Выявление при проведении молекулярно-гене-тического анализа полиморфного аллеля Т ге5219 гена КСЫД1 в гомо- или гетерозиготном состоянии позволяет прогнозировать высокую эффективность терапии вилдаглиптином в стартовой дозе 50 мг в сутки у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

REFERENCES

1. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-795. doi: 10.2337/db09-9028.

2. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SFA, Gavin JR, Aguilar RB. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the ß-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 2016;39(8):179-186. doi: 10.2337/dci16-0011.

3. Demidova TY., Kulenok SG., Gasanzade PA. Pathogenetic background of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors application in the management of diabetes mellitus type 2. Consilium Medicum. 2017;19(4):23-28. (In Russ.). doi: 10.26442/2075-1753_19.4.23-28.

4. Fonseca A, Schweizer D, Albrecht MA, Baron MA., Chang I., Dejager S. Addition of vildagliptin to insulin improves glycae-mic control in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50(6):1148-1155. doi: 10.1007/s00125-007-0633-0

5. Dedov II, Shestakova MV, Ametov AS, Antsiferov MB, Gal-styan GR, Mayorov AY et al. Initiation and intensification of antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes mellitus: Update of Russian Association of Endocrinologists expert consensus document (2015) Diabetes mellitus. 2015;18(1):5-23. (in Russ.). doi: 10.14341/DM201515-23.

6. Aso Y, Ozeki N, Terasawa T, Naruse R, Hara K, Suetsugu M, et al. Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) predicts the response to sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea. Transl Res. 2012;159(1):25-31. doi: 10.1016/j.trsl.2011.09.005.

7. Semiz S., Dujic T., Causevic A. Pharmacogenetics and personalized treatment of type 2 diabetes. Biochem.Med. 2013; 23(2): 154-171. doi: 10.11613/BM.2013.020.

8. Jamaluddin JL, Huri HZ, Vethakkan SR, Mustafa N. Pancreatic gene variants potentially associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in Type 2 diabetes. Pharmacogenomics. 2014;15(2):235-249. doi: 10.2217/ pgs.13.234.

9. Dawed AY, Zhou K, Pearson ER. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: influence on response to oral hypoglycemic agents. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2016; 9:17-29. doi: 10.2147/PGPM.S84854.

10. Haghvirdizadeh P, Mohamed Z, Abdullah NA, Haghvirdiza-deh P, Haerian MS, Haerian BS. KCNJ11: Genetic Polymor-

10. Haghvirdizadeh P., Mohamed Z., Abdullah N.A., Haghvirdiza-deh P., Haerian M.S., Haerian B.S. KCNJ11: Genetic Polymorphisms and Risk of Diabetes Mellitus. // J Diabetes Res. - 2015.

- V2015. - P.1-9. doi: 10.1155/2015/908152.

11. Jamaluddin J.L., Huri H.Z., Vethakkan S.R. Clinical and genetic predictors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in type 2 diabetes mellitus. // Pharmacogenomics. -2016. - V.17(8). - P.867-881. doi: 10.2217/pgs-2016-0010.

12. Кочетов А.Г., Лянг О.В., Масенко В.П., Жиров И.В., Наконечников С.Н., Терещенко С.Н., сост. Методы статистической обработки медицинских данных: Методические рекомендации для ординаторов и аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников.- М.: РКНПК, 2012. - 42 с.

13. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. // Diabetologia. - 2015. - V.58(3). - P.429-442. doi: 10.1007/ s00125-014-3460-0

14. Ashcroft F.M., Rorsman P. K(ATP) channels and islet hormone secretion: new insights and controversies. // Nat Rev Endocrinol.

- 2013. - V9(11). - P.660-669. doi: 10.1038/nrendo.2013.166

15. Sastre J., Luque A., del Val F., Aragonés A., López J. Long-term efficacy of glibenclamide and sitagliptin therapy in adult patients with KCNJ11 permanent diabetes. // Diabetes Care. -2014. - V.37(3). - P.e55-56. doi: 10.2337/dc13-2280

Информация об авторах

Шорохова Полина Борисовна, аспирант кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия. ORCID: 0000-00017765-2048. E-mail: poliamina@gmail.com.

Баранов Виталий Леонидович, д.м.н., профессор, профессор кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия. ORCID: 0000-0001-7826-7184. E-mail: bvl60@yandex.ru.

Ворохобина Наталья Владимировна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия. ORCID: 0000-0002-9574-105X. E-mail: kafendocrin@inbox.ru.

Матезиус Ирина Юрьевна, к.м.н., доцент, доцент кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия. ORCID: 0000-0002-8694-9756. E-mail: Irina.Matezius@szgmu.ru.

Башнина Елена Борисовна, д.м.н., профессор, профессор кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия. ORCID: 0000-0002-7063-1161. E-mail: bashnina@mail.ru.

Яковенко Ксения Александровна, студент 6 курса, лечебный факультет, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия.

Получено / Recived: 25.06.2019 Принято к печати / Accepted: 9.07.2019

phisms and Risk of Diabetes Mellitus. J Diabetes Res. 2015; 2015:908152. doi: 10.1155/2015/908152.

11. Jamaluddin J.L., Huri H.Z., Vethakkan S.R. Clinical and genetic predictors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics. 2016;17(8):867-881. doi: 10.2217/pgs-2016-0010.

12. Metody statisticheskoj obrabotki medicinskih dannyh: Metod-icheskie rekomendacii dlja ordinatorov i aspirantov medicinskih uchebnyh zavedenij, nauchnyh rabotnikov. Ed. By Kochet-ov AG, Liang OV, Masenko VP, Zhirov IV, Nakonechnikov SN, Tereshchenko SN. Moscow: RKNPK; 2012. 42 p.

13. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2015;58(3):429-442. doi: 10.1007/s00125-014-3460-0

14. Ashcroft FM, Rorsman P. K(ATP) channels and islet hormone secretion: new insights and controversies. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(11):660-669. doi: 10.1038/nrendo.2013.166

15. Sastre J, Luque A, del Val F, Aragonés A, López J. Long-term efficacy of glibenclamide and sitagliptin therapy in adult patients with KCNJ11 permanent diabetes. Diabetes Care. 2014;37(3):e55-56. doi: 10.2337/dc13-2280

Information about the authors

PolinaB. Shorokhova, postgraduate student, V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia. ORCID: 0000-0001-7765-2048. E-mail: poliamina@gmail.com.

Vitaly L. Baranov, Doctor of Medical sciences, Professor of the V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia. ORCID: 0000-0001-7826-7184. E-mail: bvl60@yandex.ru.

Natalya V. Vorokhobina, Doctor of Medical sciences, Professor, Head of the V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia. ORCID: 0000-0002-9574-105X. E-mail: kafendocrin@inbox.ru.

Irina Yu. Matezius, PhD, Assistant professor of the V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia. ORCID: 0000-0002-8694-9756. E-mail: Irina. Matezius@szgmu.ru.

Elena B. Bashnina, Doctor of Medical sciences, Professor of the V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia. ORCID: 0000-0002-7063-1161. E-mail: bashnina@mail.ru.

Ksenia A. Jakovenko, 6th year student, medical faculty, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia.