Сочетанная лучевая терапия в органосохраняющем лечении больных местно-распространенным раком молочной железы

СОЧЕТАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-Р АСПРОСТР АНЕШ1ЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.П. ХАРЧЕНКО, В.В. КЕШЕЛАВА, Е.А. ШУИНОВА

Кафедра онкологии и рентгенорадиологии РУДН.

117997, Москва, ул. Профсоюзная, д.86

Разработан оригинальный препарат в виде таблетки для лечения больных раком молочной железы, представляющий собой радионуклид 591;е наведенной активностью 0,8 мкКи на одну дозу приема. Принцип действия препарата, по мнению авторов, заключается в распространении железа током крови, избирательном накоплении в клетках опухолевой ткани и воздействии на них Р-излучением. С 1994 по 2004 гг. 58 больным по поводу местно-распространенного рака молочной железы проведено лечение, включавшее сочетанную лучевую терапию, представленную дистанционной лучевой терапией и интракорпоральным облучением радиофармпрепаратом на основе 5^е, и хирургическим этапом в виде органосохраняющей операции. Полученные показатели общей и безрещадивной выживаемости сопоставимы с результатами, полученными при использовании общепринятых схем лечения, и позволяют рекомендовать применение сочетанной лучевой терапии в клинической онкологии.

Ключевые слова: местно распространенный рак молочной железы, сочетанная лучевая терапия, орагно-сохраняющее лечение.

По данным большинства исследователей, 30-50% больных раком молочной железы (РМЖ) в России обращаются за лечебной помощью в III стадии болезни, что входит в представление о местно-распространенном РМЖ. [1] Лечение больных местнораспространенным раком молочной железы (МР РМЖ) является актуальной проблемой онкологии, при этом частота местных рецидивов колеблется от 8,5 до 36% к пяти годам наблюдений, а отдаленные метастазы возникают у 25-46 % пациентов. [2, 5, 8-10] По данным ряда авторов показатели выживаемости после органосохраняющего лечения в данной группе больных не уступают аналогичным показателям по сравнению с больными, которым в качестве хирургического этапа лечения была выполнена радикальная мастэктомия. [3, 6]

В последние годы в литературе появились сообщения о применении радиофармпрепарата (РФП) на основе 59Ре для диагностики и лечения больных радиочувствительными опухолями: рак молочной железы, пищевода, почки, увеальных меланом и др. [4] Нами разработан РФП, представляющий собой радионуклид 59Бе наведенной активностью 0,8 мкКи (2,96х 104 Бк) на одну дозу приема в виде таблетки, которая создает облучение патологического очага дозой порядка 1,1 мкЗв.

Как показали фармакокинетические исследования, радиоактивность препарата в крови, селезенке, почках, костном мозге и мышечной ткани незначительно превышает фоновый уровень. Уровень накопления препарата в опухоли достигает 0,7-0,9% введенного количества (концентрация 0,1 -0,25 %/г) и не изменяется в течение 48 часов, что можно объяснить обильным кровоснабжением опухолевой ткани.

Принцип действия препарата заключается в распространении железа током крови, избирательном накоплении в клетках опухолевой ткани и воздействии на них р-излучением, что позволяет подвергать опухоль облучению стабильно заданной дозой независимо от ее локализации и количества макро- и микрометастазов. Положительный эффект воздействия препарата на опухолевые клетки достигается при лечении относительно малыми дозами. Такой эффект может объясняться переносом радиационных поражений с одних молекул на другие, (реакциями непрямого воздействия), имеющими цепной характер.

Приказом министра здравоохранения РФ и фармакологическим государственным комитетом препарат разрешен для применения в практическом здравоохранении и серийному производству. Утверждена инструкция к использованию препарата, налажено серийное производство.

В период с 1994 по 2004 гг. в клинике РНЦРР М3 РФ 58 больным по поводу МР РМЖ в плане комплексного лечения проводилась сочетанная лучевая терапия, включающая дистанционную гамма-терапию и интракорпоральное облучение РФП. Возраст

больных в 17,2% (10) наблюдений не превышал 40 лет, в 24,1% (14) - 40-49 лет, в 31,1% (18) - 50-59 лет, в 15,5% (9) - 60-69 лет, а в 12,1% (7) - превысил 70 лет. Возраст самой молодой пациентки составил 24 года, самой пожилой - 77 лет, В среднем он составил 52 года. Распределение больных по стадиям было следующим: с распространенностью процесса Т2Ы„ - 16 (27,7 %) больных, с распространенностью Т2М| -7 (12,1 %), Т^2- 2 (3,4 %), ТМ- И (18,9 %), - 7 (12,1 %), Т3>12- 1 (1,7 %), Т4М0- 3 (5,2 %), 4

(6,9 %), Т4М2 - 2 (3,4 %), по поводу двустороннего поражения получили лечение 5 (8,6 %) больных.

Всем больным перед хирургическим лечением в плане комплексного лечения проводилось интракорпоральное облучение РФП по 1 таблетке в течение 10-15 дней ежедневно. Лечение проводили амбулаторно, больные вели привычный образ жизни. С целью изучения эффективности воздействия РФП и его способности включаться в опухолевые клетки по окончанию курса предоперационного облучения препаратом больным выполнялось контрольное маммографическое исследование и, при необходимости, магнитно-резонансная томография (МРТ), где в качестве контраста выступал РФП.

Маммографическое исследование выполнялось перед началом и по окончанию курса радиоиимунотерапии 59Ре. Оценивалась фоновая картина, состояние тканей молочной железы, локализация и количество патологически измененных участков, их размеры, контуры. Полной регрессии опухоли не удалось добиться ни в одном из наблюдений. У одной пациентки была зафиксирована частичная регрессия опухоли на 25% по данным маммографии (рис. 1). В большинстве наблюдений были зарегистрированы случаи стабилизации процесса.

Отмечается уменьшение размеров узлов с 2,5x1,05 до 1,2x1,05 см и с 1,4x1,05 до 0,9x0,6 см. Расположенные на границе наружных квадрантов участки уплотнения структуры с микро-кальцинатами размерами 0,8 и 0,6 см без динамики.

Рис. 1. Рентгенологическая регрессия опухоли на фоне предоперационного курса РФП.

Больная О., 52 лет. Маммограммы до и после проведения курса радиоиммунотерапии

Диагноз во всех случаях устанавливался цитологически до операции, и гистологически подтверждался после операции. При этом, при цитологическом исследовании препарата с окраской по Перлсу отмечалось включение железа в клетки опухоли.

Семерым больным, с подозрением на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, не диагностированное до операции, проводилась предоперационная ретроградная лимфография. Для обнаружения и индикации сторожевых лимфатических узлов больным за 1-1,5 часа до операции в 4 точки по периметру опухоли вводили раствор красителя. При этом во время операции сторожевые лимфатические узлы и идущие к ним лимфатические коллекторы прокрашивались в синий цвет и становились видимыми (рис. 2). При срочном гистологическом исследовании метастатическое поражение сторожевого лимфатического узла было выявлено в 1 случае.

На фоне диффузной фиброзной мастопатии средней степени выраженности в верхне-наружном квадранте определяются две тени размерами 2,5x1,05 см 1,5x1,5 см, между ними участки уплотнений структуры железы до 1 см в диаметре.

Рис. 2. Аксиальная лимфатическая разметка

Больные оперированы спустя 1-3 суток после окончанию курса радиоиммунотерапии. Всем 58 больным выполнены органосохраняющие операции: 48 больным - радикальная резекция молочной железы, трем - туморэктомия. Семи женщинам в возрасте от 24 до 57 лет произведено хирургическое вмешательство в объеме подкожной мастэкто-мии с одномоментной маммопластикой аллопротезом. Во время операции особенностей, связанных с проведенным лечением, отмечено не было. Объем кровопотери составил от 50 до 150 мл. Продолжительность хирургического вмешательства варьировала в пределах от 30 минут до 1,5 часов. У всех больных послеоперационная рана зажила первичным натяжением, осложнений хирургического лечения в послеоперационном периоде не отмечалось. Продолжительность и степень выраженности лимфореи в послеоперационном периоде у исследуемой группы больных были стандартными и не превышали 21 дня.

При радикальной резекции проводилось удаление широкого сектора молочной железы в едином блоке с прилежащим участком фасции большой грудной мышцы, причем расстояние от опухоли до края резекции составляло не мене 3 см. Клетчатку подмышечной, подключичной, подлопаточной областей удаляли из основного разреза, а в случае медиальной локализации опухоли - из дополнительного.

У 7 больных, возраст которых колебался от 24 до 57 лет, хирургический этап лечения как вариант органосохраняющей операции включал одномоментную алломаммопласти-ку с использованием эндопротезов. При этом использовались круглые геленаполненные имплантанты с текстурированной поверхностью с размерами пор текстуры в диапозоне -200 - 800 микрон, обеспечивающей врастание тканей в оболочку, благодаря чему впоследствии импланты приобретали полную неподвижность в хирургическом кармане. В зависимости от объема реконструируемой молочной железы стиль протеза подбирался в соответствии с показателем профильности (отношения профиля (проекции) протеза к диаметру). Диапазон объемов используемых имплантов составил от 200 до 270 куб см.

Пятерым больным было выполнено хирургическое вмешательство в объеме подкожной мастэктомии, в том числе у двух - с удалением сосково-ареолярного комплекса, а одной пациентке - в объеме подкожной биквадрантэктомии с удалением сосковоареолярного комплекса.

Методика операции включала следующие этапы: разрез кожи выполняли над опухолью.

После выполнения подкожной мастэктомии узловыми швами формировали ложе для протеза. Протез устанавливали в сформированное ложе на большую грудную мышцу. Ложе протеза дренировали двумя полихлорвиниловыми дренажами, установленными латерально и медиально, которые удаляли в сроки от 30 до 45 дней. Кожу и подкожную клетчатку над протезом ушивали узловыми швами. Лимфаденэктомию выполняли из отдельного доступа. Одной пациентке для создания оптимального косметического эффекта была выполнена редукционная маммопластика контрлатеральной молочной желе-

зы. Длительность лимфореи из подмышечной области в послеоперационном периоде В среднем составила 15 дней.

ч? >

Разрез для лимфа деніктомии

Рис. 3. Линии кожных разрезов.

Рис. 4. Этан операции: протез установлен в ложе.

Рис. 5. Вид в конце операции

Всем больным спустя 4-6 недель после операции проводили дистанционную гамма-терапия на автоматизированном гамма-терапевтическом комплексе с программным управлением «Рокус-АМ-аспект». В подавляющем большинстве случаев использовали методику трехпольного облучения, реализованную в стандартном положении больной лежа на спине с отведенной рукой, и кистью, зафиксированной на затылке. В зону облучения включали молочную железу и надключичную область на стороне поражения, а в

случае центрально-медиальной локализации первичной опухоли (гистологически подтвержденных метастазов) - подключичную и парастернальную области. Молочную железу подвергали воздействию с двух противолежащих, тангенциально расположенных прямоугольных полей, а надключичную зону - с одного смежного фигурного поля. Маркировку полей облучения осуществляли в процессе предлучевой топометрической подготовки. Ввиду существенного возрастания постлучевых осложнений по мере повышения разовой очаговой дозы (РОД) реализацию программы лучевой терапии проводили в режиме мелкого фракционирования дозы с РОД 2 Гр. Суммарную очаговую дозу (СОД) на весь объем железы доводили до 50-54 Гр, с последующим локальным увеличением СОД на зону операции до 60-64 Гр. Доза в над- подключичной области составляла 44-46 Гр. В большинстве случаев после СОД 22-24 Гр делался двух-трехнедельный перерыв в облучении, способствовавший успешной реализации лечебной программы.

Косметический эффект органосохраняющих и реконструктивных хирургических вмешательств оценивали как непосредственно после операции, так и спустя 3-6 месяцев после окончания лечения. При этом учитывалось как мнение врача, так и мнение пациентки. Оценку косметического эффекта проводили по международной классификации.

Все женщины были довольны тем, что удалось сохранить молочную железу. По данным объективного осмотра и пальпации получена следующая картина: отличный результат отмечен в 6 случаях, хороший - в 49, удовлетворительный - в 3 наблюдениях.

Рис. 6. Больная Н., 65 лет. 28-е сутки после Рис. 7. Больная С., 49 лет. Первично-

операции Очень хороший результат лечения множественный синхронный рак молочных

желез. 28-е сутки после операции. Хороший результат лечения

Нами изучены частота и сроки появления рецидивов, отдаленных метастазов и летальных исходов в изучаемой группе, а также общая продолжительность жизни больных и выживаемости без признаков прогрессирования опухоли.

В различные сроки выбыли из под наблюдения по различным причинам, в том числе ввиду проживания за пределами Москвы, 20 больных. К настоящему времени прослежена судьба 38 пациенток. Сроки наблюдения за больными составили от 6 до 120 месяцев. 18 больных прослежено более трех лет, 17 - более пяти лет, 11 - более семи лет и 4 -более 10 лет. Медиана наблюдения составила 60 месяцев.

Возврат болезни в сроки от 12 до 22 месяцев зафиксирован у 2 пациенток из 28. В одном случае наблюдался регионарный рецидив в подмышечных лимфатических узлах спустя 22 месяца после окончания лечения, в одном - генерализация процесса с метастатическим поражением печени спустя 12 месяцев после окончания комплексного лечения. В целом частота местного излечения (отсутствие местнорегионального рецидива) при медиане наблюдения 60 месяцев составила 96,4±3,5 %.

По результатам анализа продолжительности жизни больных, общая трех-, пяти-, семи- и десятилетняя выживаемость больных МР РМЖ, получавших в плане комплексного лечения сочетанную лучевую терапию, составила 100%, 94±5,76%, 90,9±8,76% и

75±21,65% соответственно, а безрецидивная - 88,89±7,4%, 88,2*7,8%, 81,8±11,63% и 75±21,65%. В процессе наблюдения за больными нами в одном случае, спустя 4 года после комплексного лечения, включавшего радиоиммунотерапито РФП, по поводу рака левой молочной железы T3N0M0, выявлено метахронное поражение контралатеральной молочной железы. Пациентке проведено комплексное лечение, включавшее сочетанную лучевую терапию и органосохраняющее хирургическое лечение. При последующих контрольных обследованиях, признаков местного рецидивирования и отдаленного метаста-зирования не выявлено.

Анализ результатов лечения больных показал, что полученные величины безреци-дивной и общей выживаемости при применении разработанной методики лечения, сопоставимы с результатами, полученными при использовании общепринятых, стандартных схем лечения.

Литература

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы//В кн: Новое в терапии рака молочной железы, под ред. проф. Н.И. Переводчиковой- Москва - 1998 г. - с. 6-10.

2. Харченко В. П., Хмелевскш Е. В., Паиьшин Г. А. Местная эффективность различных вариантов комплексного лечения рака молочной железы III стадии//Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии». - Ижевск - 1998 - с. 197-203

3. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н.А., Кондратьева А.Н.и др. Возможности органо-сохранных операций при местно-распространенном раке молочнойжелезы//Материалы II Конгресса закавказских гос., Баку-2001 г-с. 99

4. Харченко В.П., Кешелава В.В., Паныиин Г.А.,и др. Комбинированная лучевая терапия при комплексном лечении местно-распространенного рака молочной жеяезы//Материалы 2-ой международной начно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующей радиации» - Северск -Томск - 2003 - с. 220-221.

5. Crowe J. P., Gordon N. Н., Antunez A. R., et al. Local-regional breast cancer recurrence following mastec-tomy//Arch. Surg. - 1991 - vol. 126 - p. 429 Abstr.

6. Khanna М. М., Mark R. J.. Silverstein M. J., et at Breast conservation management of breast tumors 4 cm or larger//Arch. Surg. 1992 - vol. 127-p. 1038 Abstr.

7. Goldhirsch A., Gelber R. D., Prince K. N.. et al. Effect of systemic adjuvant treatment on first sites of breast cancer relapse//I^ncet - 1994 - vol. 343 - p. 377-381 Abstr

8. Schuck A., Konemann S., Matthees B., et al. Radiotherapy in the treatment of locoregional relapses of breast cancer//Brit. J. Rad. - 2002 - vol. 75 - p. 663-669

9. Overgaard M, Hansen P.S., Overgaard J. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy//New Engl. J. Med. - 1997 - vol. 337.-P. 949-955.

10. Recht A., Gray R., Davidson N. E., et al. Ix>cal-regionaI failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of the Eastern Cooperative Oncology Group// JCO-1999-vol. 17-p. 1689 Abstr

COMBINED RADIATION THERAPY AND BREAST-CONSERVING SERGERY FOR PATINTS WITH LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

V.P. HARCHENCO, V.V. KESHELAVA, E.A. SHUINOVA

Russian scientific centre of roentgenoradiology, Department of oncology and roentgenoradiol-ogyRPFU. Moscow, 117997, Profsouznaja st. 86, RSCRR

Purpose: to demonstrate the use of 59 He in oncology. Materials and methods: 58 patients with locally advanced breast cancer were treated with combined radiotherapy, including59 Fe and radiotherapy, and breast conservation therapy. Conclusion: Achieved local control and patients survival results make the routine clinical application of suggested methodic a real aim.

Key words: locally advanced breast cancer, combined radiation therapy, breast conservation management.