Антилейкотриены в терапии бронхиальной астмы у детей. Ожидаемые и реальные успехи

медицинским совет 2014 | № 14

Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

АНТИЛЕЙКОТРИЕНЫ В ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

ОЖИДАЕМЫЕ И РЕАЛЬНЫЕ УСПЕХИ

В статье обобщены современные данные о роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы у детей и антилейкотриеновых препаратов в терапии этого страдания. Определены показания и перспективы к применению монтелукаста в терапии бронхиальной астмы у детей.

Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, антилейко-триеновые препараты, монтелукаст

Относительное единство взглядов на бронхиальную астму, ее патогенез, подходы к диагностике и лечению сложилось лишь в 1990-х гг. в связи с разработкой и внедрением международного согласительного документа GINA (1995), на основе которого в России была разработана первая Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) [3, 8]. В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы очень многообразен [1, 2, 7, 8]. Однако во всех случаях в основе заболевания у детей, как доказано многочисленными исследованиями, лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. В нем участвуют различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы - цитокины. Число известных науке цитокинов в настоящее время уже перевалило за сотню. Одну из ключевых ролей в патогенезе аллергического воспаления

В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы очень многообразен. Однако во всех случаях в основе заболевания у детей, как доказано

многочисленными исследованиями, лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. В нем участвуют

различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы - цитокины

играют лейкотриены (КГ), совокупность которых впервые была описана в 1938 г. патофизиологами ^ БебЬе^ и С. КеПа^гау в качестве «медленно реагирующей субстанции анафилаксии» (МРС-А), выделенной из яда кобры и вызывавшей в эксперименте при введении морским свинкам длительный бронхоспазм, не связанный с действием гистамина [17]. Впоследствии В. Samuelsson и соавт. природа МРС-А была расшифрована как комплекс биологически активных веществ, производных незаменимых полиненасыщенных жирных кислот - лейкотриенов, синтезируемых главным

образом из арахидоновой кислоты, входящей в состав клеточных мембран. Активация фосфолипазы А под действием специфических и неспецифических стимулов приводит к распаду клеточных мембран лейкоцитов. Образующаяся ара-хидоновая кислота под действием фермента 5-липоксигена-зы превращается в 5-гидроксиэйкозотетраеновую кислоту (5-HPETE), которая в свою очередь конвертируется, с одной стороны, в LTB4, а с другой - в LTC4 ^ LTD4 ^ LTE4, вместе образующие семейство цистеиниловых лейкотриенов (собственно МРС-А) [1, 2, 7, 9]. Другим (альтернативным) путем метаболизма арахидоновой кислоты является ее превращение под действием циклооксигеназы в простагландины и тромбоксаны. В отличие от преформированных (ранее накопленных в тучных клетках), вновь синтезируемые в ходе аллергической реакции медиаторы, каковыми являются лей-котриены, высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического процесса. Лейкотриены играют при бронхиальной астме исключительно важную роль. У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаруживается в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости [9, 15]. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

Основными клетками-продуцентами LT являются грану-лоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки. Синтез LTC4 усиливается под воздействием интерлейкина-4, ^-цитокинов и снижается под действием эндотоксина. Роль LT в патогенезе бронхиальной астмы разнообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный клиренс и привлекают клетки в очаг воспаления [29]. Лейкотриены C4, D4, E4 вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1 000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы - реакцию антиген — антитело, стимуляцию рецепторов комплемента и др. Лейкотриен B4 является мощным хемоаттрактан-том для нейтрофилов. Лейкотриены являются основными медиаторами бронхиальной обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании больными бронхиальной астмой холодного сухого воздуха. Помимо

^ТАБЛЕТКА В ДЕНЬ_

C/fНГУЛЯР

Инструкция для специалистов по медицинскому применению лекарственного препарата СИНГУЛЯР** / SINGULAIR**

ТЬргММ НШ1НМ: СИНГУЛЯР*.

Международно* имтитомним нашннк монтелукаст.

Лекарственна форма:таблетки, покрытые оболочкой/таблеп« жевательные,

Состой. 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит

Активное вещество: монтелукаст -10 мг, 5 мг,4 мг.

Фармамтралаинчккм грунт лейкотр неновых рецепторов блокатар.

Код АТС: R03DC03.

Показания к приманена». Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей начиная с 2 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение аспиринчув-ствительных пациентов с бронхиальной астмой и предупреждение бронхосп: вызванного физической нагрузкой, купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов {у взрослых и детей с 2 лет) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2 лет).

Проти : казана):. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 2 лет.

При на нанка при барамамюеш и лактации. СИНГУЛЯР следует применять при беременности и а период кормления грудью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Способ: л« панна  дозы. Внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы СИНГУЛЯР следует принимал» вечером. При лечении аллергических ринитов дом может приниматься в любое время суток - по желанию пациента. Пациенты, страдающие астмой и аллергическими ринитами, должны принимать од ну таблетку СИНГУЛЯРа один раз в сутки вечером. Взрослые в возрасте 15 лет и старше с астмой и/или аллергическим ринитами. Доза для взрослых и детей старше 15 лег составляет одну таблетку 10 мг в суши. Дети в возрасте от б до 14 лет с астмой и/или аллергическими ринитами. Дозировка для детей 2-5 лет составляет одну жевательную таблетку 4 мг в сутки.

Общие раюмандацан. Пациенту следует продолжать принимать СИНГУЛЯР как в период достижения контроля за симптомами астмы, так и в периоды ее обострения. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, с легкими или среднепвкелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется.

Назначив» СИНГУЛЯРа однввраииию с футами видами иачания астмы.

СИНГУЛЯР можно добавлять к лечению пациента брокквдилаптораии и ингаляционными кортикостеро-идами.

IWwm действие. G целок СИНГУЛЯР хорошо переносится. Побочные эффект обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены лечения. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении СИНГУЛЯРа, сопоставима с таковой для плацебо: реакции гиперчувспительности; необычные яркие сновидения; галлюцинации; сонливость; раздражительность; возбуждение, включая агрессивное поведение; утомляемость; бессонница; парзетезия/гипесгезия и очен» редко - судорожные припадки; тошнота, рвота, диарея,боли в животе; головная боль; эртралг*я;миапгия; мышечные судороги; тенденция к усилению кровоточивости, образованию подкожных кровоизлияний; сердцебиение; отеки. Передозировка, Данных о симптомах передозировки при приеме СИНГУЛЯРа пациентами с бронхиальной астмой в дозе; превышающей 200 мг/сут; в течение 22 недель и в дозе 900 мг/сут а течение 1 педели не выявлено. Имеются сообщения об острой передозировке монгслукаста у детей (прием не менее 150 мг препарата в сутки). Клиничесше и лабораторные данные при этом свидетельствуют о соответствии профиля безопасности СИНГУЛЯРа у детей профилю его безопасности у взрослых и пожилых пациентов. Ваавмонайсниасдгодиаи лакарстмнными средствами. СИНГУЛЯР можно назначал» вместе с друге-ми лекарственными средствами, традиционно применяемыми для профилактиш и длительного лечения бронхиальной астмы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: СИНГУЛЯР в таблетках не рекомендуется назначал» для лечения острых приступов бронхиальной астмы. При остром течении астмы пациентам слелуетназначать лекарственные препараты для проведения купирующей и предупреждающей приступы астмы терапии. СИНГУЛЯРон нельм резко заменять ингаляционные и пероральные птюкокоргекостероиды.

Bawnata на способность управлять ввтоаюбиигм май движущимися механизмами. Данных, свидетельствующих о том, что прием СИНГУЛЯРа влияет на способность управлял» автомобилем или движущимися механизмами; не выявлено.

"Мноаоцеищювое, двойное слепое, рандоншированног, плацебочконтропируемае исследование сучаапи-ем 21! пациента • «трасте ÍS-Í5 лет с ooimai имеющего a анамнезе сезонный аллергический ринит. атГШГУнюмчали по одной таблетке ÍOmí не ночь in=4 IS), Плоцебо получали 416 пациентов. Основной конечной точкой била ежедневная оценка симптомов ринита дневные и ночные симптомы.

Литература:

1 .ARIA at-a-glance, Allergic Rhinitis Pochet Reference; www.whiar.org.

Z Bousquet J, van Cauwenberge t, Alt Khaled n, et al. Pharmacologic and antl-lgE treatment of allergic rhinitis

ARIA update On collaboration with GA2LEN). Allergy2006^1:1006-1096. 3. Philip G, Nayak AS, Eager WE, et al The effect ofmontelukast on rhinitis symptoms In patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin. жида 549-1558.

Перед назначением, пожалуйста, ознакомьтесь с Полной инструкцией для Врачей.

ООО <МСД Фармасьютикалск Россия, 115093, Москва, ул. Павловская, 7, Тел л +7 (495) 916-71 -00, факс: +7 (495) 916-70-94, www.merck.com lYIOU Copyright С 2010 Merck Sharp & Dahme Carp., подразделение Merck & Co., Inc., Уайтхаус Стейш н, Нью-Джерси, США. Все права защищены +СИНГУЛЯР* - зарегистрированная торговая марка Merck & Co., I ne, Whitehouse Station, NJ, USA. RESP-1044455-0017; 09.2012

медицинский ^^^ совет 2014 | № 14

локального действия лейкотриенов в дыхательных путях, они обладают такими системными механизмами, как поддержание ТЬ2-опосредованных реакций. Воздействием лейкотрие-нов объясняются тяжелейшие астматические проявления, связанные с ингибицией циклооксигеназы под воздействием нестероидных противовоспалительных средств и многократным увеличением синтеза лейкотриенов у лиц с наследственной метаболической аномалией, именуемой аспириновой триадой или аспириновой астмой [2, 5, 6].

Антагонист лейкотриеновых рецепторов монтелукаст, уменьшающий симптомы бронхиальной астмы у детей, оказывающий бронхопротективное и противовоспалительное действие и предотвращающий ремоделирование дыхательных путей, приобрел особую популярность

После расшифровки роли лейкотриенов в патогенезе аллергии и бронхиальной астмы резко возрос интерес к поиску средств контроля синтеза и действия этих медиаторов аллергии. Синтезирован не один десяток препаратов, влияющих на различные звенья метаболического каскада арахидоновой кислоты [24], в частности:

ингибиторы 5-липооксигеназы, напрямую блокирующие активность этого фермента и синтез лейкотриенов (зилеу-тон - в России не зарегистрирован);

антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов, селективно блокирующие связывание КГ с соответствующими рецепторами (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст).

Многочисленные рандомизированные клинические исследования антилейкотриеновых препаратов, в т. ч. и оригинального препарата монтелукаста, показали высокую их эффективность в терапии гиперреактивности и аллергического воспаления бронхов при различных клинико-патогене-тических вариантах бронхиальной астмы у взрослых и детей [4, 12, 20, 26, 30]. Антагонист лейкотриеновых рецепторов монтелукаст, уменьшающий симптомы бронхиальной астмы у детей, оказывающий бронхопротективное и противовоспалительное действие и предотвращающий ремоделирование дыхательных путей, приобрел особую популярность [18, 25]. Положительный эффект монтелукаста проявляется уже в первые сутки приема, а длительное (до 80 нед.) его применение у детей не вызывало тахифилаксии и возрастания частоты побочных эффектов [21]. Монтелукаст начинает действовать уже через 15 мин, а клинический эффект проявляется уже после однократной принятой внутрь дозы [16]. Показана одинаковая эффективность базисной терапии монтелукастом и ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) флутика-зоном при нетяжелой бронхиальной астме у детей [23]. При этом монтелукаст отчетливо уменьшал количество обращений больных БА за экстренной медицинской помощью и снижал расходы на лечение [27]. Причем отмечен отчетливый

синергичный эффект при сочетанном применении монтелу-каста и ИГКС [19]. Подобная комбинированная терапия тем более целесообразна, т. к. доказывает отсутствие влияния глюкокортикостероидов на ингибирование синтеза КГ у больных с БА [11].

Применяют монтелукаст у детей с 2-летнего возраста. В России он зарегистрирован в виде жевательных таблеток по 4 мг (для детей 2-5 лет) и по 5 мг (для детей 6-14 лет), а также в виде таблеток в оболочке по 10 мг (для детей старше 14 лет и взрослых). Применяют препарат 1 раз в сутки, жевательные таблетки — на ночь после еды, таблетки в оболочке - независимо от приема пищи [8].

В отличие от среднетяжелой и тяжелой БА, при которых однозначно рекомендуется применение в качестве базисной терапии ИГКС, при легкой форме заболевания для базисного лечения может быть с успехом применена монотерапия мон-телукастом [23]. При этом в проведенных клинических исследованиях отмечено снижение частоты обострений и достоверное улучшение функции легких. Также при необходимости усиления терапии бронхиальной астмы альтернативой увеличению дозы ИГКС может быть добавление в комплекс лечения антилейкотриенов [8].

В связи с многообразным патогенезом бронхиальная астма является очень многоликой болезнью. В фенотипиче-ской ее реализации, несмотря на общую направленность, принимают участие самые разнообразные патогенетические механизмы. Это обосновывает стремление врачей выделить отдельные клинические варианты (фенотипы) бронхиальной астмы, обусловленные превалированием в патогенезе тех или иных иммунологических и других механизмов и накладывающие свой отпечаток на клинические проявления заболевания.

В целом антагонисты лейкотриеновых

рецепторов хорошо переносятся пациентами. Степень их эффективности можно оценить уже в первые 2-3 нед. базисной терапии

В этой связи с учетом опыта клинического применения монтелукаста сформулированы современные показания к преимущественному применению данного препарата. Так, монтелукаст рекомендован пациентам с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, во всех случаях бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой или холодным воздухом, при бронхиальной астме, провоцируемой вирусной (особенно риновирусной) инфекцией у детей первых лет жизни [2, 4, 7, 8, 13]. Также показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств при т. н. аспириновой астме [2, 5]. При этом заболевании блок циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными препаратами вследствие наследственного метаболического дефекта приводит к многократному усилению синтеза лейкотриенов, что клинически реализуется анафилактическим шоком, тяжелейшими

медицинским совет 2014 | № 14

приступами бронхиальной астмы. Классическая аспириновая триада включает бронхиальную астму, полипоз носа, непереносимость не только аспирина, но и других нестероидных противовоспалительных препаратов [2, 5].

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся пациентами. Степень их эффективности можно оценить уже в первые 2-3 нед. базисной терапии. В то же время следует помнить, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к антилейкотриеновым препаратам - около У из них не реагирует на терапию [19]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к антилейкотриеновым препаратам [28]. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой

для плацебо как в течение короткого, так и длительного периода лечения. Из наиболее существенных нежелательных эффектов следует отметить боли в животе, головокружение, галлюцинации [14, 22]. Однако подобные реакции редки.

Конечно, как бы мы ни надеялись на антилейкотриено-вые препараты, внедрение их в широкую медицинскую практику не решит всех проблем при лечении БА. Однако следует признать, что в настоящее время антилейкотриено-вые препараты заняли свою очерченную нишу в терапии бронхиальной астмы у детей, показали свою клиническую эффективность, особенно при определенных клинико-патогенетических вариантах заболевания, что определяет хорошую перспективу их применения в педиатрии в ближайшем будущем.

m

ЛИТЕРАТУРА

1.

Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Булгакова В.А., Горюнов А.В., Ларькова И.А. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2006, 1: 26-35.

2. Бронхиальная астма у детей (под ред. С.Ю. Каганова). М.: Медицина, 1999. 368.

3. Геппе Н.А., Колосова Н.Г К 15-летию первой Национальной программы по бронхиальной астме у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (под ред. Мизерницкого Ю.Л., Царегородцева А.Д.). 2013, 13: 204-212.

4. Геппе Н.А., Фарбер И.М. Применение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста для лечения бронхиальной астмы у детей первых лет жизни. Пульмонология, 2009, 5: 113-118.

5. Каганов С.Ю., Круглый Б.И., Сулаквилидзе И.В., Нестеренко В.Н., Святкина О.Б., Вельтищев Ю.Е. Аспириновая астма у детей. Педиатрия, 1988, 10: 56-60.

6. Княжеская Н.П. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов - противовоспалительные препараты для лечения бронхиальной астмы. Consilium Medicum, 2013, 11: 13-16.

7. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма. Хронические заболевания легких у детей (под ред. Розиновой Н.Н., Мизерницкого Ю.Л.). М.: «Практика», 2011: 149-168.

8. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»». 4-е изд., М., 2012, 108.

9. Тулуевская Л. Роль медиаторов липидной природы в патогенезе немедленной аллергии: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1992, 22.

10. Baek HS, Cho J, Kim JH, Oh JW, Lee HB. Ratio of leukotriene e(4) to exhaled nitric oxide and the therapeutic response in children with exercise-induced bronchoconstriction. Allergy Asthma Immunol Res., 2013, 5(1): 26-33.

11. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 161: 73-76.

12. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care.Med., 2005, 171 (4): 315-322.

13. Byrne PM. Leukotriene bronchoconstriction induced by allergen and exercise. Am] Respir Crit Care Med, 2000, 161(suppl.): 68-72.

14. Callero-Viera A, Infante S, Fuentes-Aparicio V, Zapatero L, Alonso-Lebrero E. Neuropsychiatry reactions to montelukast.]InvestigAllergol Clin Immunol, 2012, 22(6): 452-453.

15. Csoma Z, Kharitonov SA, Balint B et al. Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma. Am] Respir Crit Care Med, 2002, 166: 1345-1349.

16. Dockhorn RJ, Baumgartner RA, Leff JA et al. Comparison of the effects of intravenous and oral montelucast on airway function: a double blind, placebo controlled, three period, crossover study in asthmatic patients. Thorax, 2000, 55: 260-265.

17. Fedberg W, Kellaway CH. Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom. ]. Physiol, 1938, 94 (2): 187-226.

18. Henderson WRJr, Chiang GKS, Tien Y-T et al. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am] Respir Crit Care Med, 2006, 173: 718-728.

19. Holgate S, Sampson A. Antileukotriene therapy. Am.]. Repir. Crit. Care Med, 2000, 161: 147-153.

20. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of ent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics, 2001, 108 (3): 48.

21. Knorr B, Matz J, Bernstein JA et al. Montelukast for chronic asthma in to children: a randomized trial. Pediatric Montelukast Study Group. ]AMA, 1998, 279 (15): 1181-1186.

22. Kocyigit A, Gulcan Oksuz B, Yarar F, Uzun F, Igde M, Islek I. Hallucination development with montelukast in a child with asthma: case presentation. Iran ] Allergy Asthma Immunol, 2013, 28, 12(4): 397-399.

23. Massingham K, Fox S, Smaldone A. Asthma therapy in pediatric patients: a systematic review of treatment with montelukast versus inhaled corticosteroids. ]PediatrHealth Care. 2014, 28(1): 51-62.

24. Pauwels RA, Joos GF, Kips JC. Leukotrienes as therapeutic target in asthma. Allergy 1995, 50: 615-622.

25. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: A randomized, controlled trial. Eur Respir], 1999, 14: 12-18.

26. Scadding GW, Scadding GK. Recent advances in antileukotriene therapy Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010, 10(4): 370-376.

27. Stanford RH, Shah M, Chaudhari SL. Clinical and economic outcomes associated with low-dose fluticasone propionate versus montelukast inchildren with asthma aged 4 to 11 years. Open Respir Med]. 2012, 6: 37-43.

28. Szczeklik A, Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management.]. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104: 5-13.

29. Visitsunthorn N, Chirdjirapong V, Santadilog S, Pajarn P, Jirapongsananuruk O, Komoltri C, Vichyanon P. The effect of montelukast on bronchial hyperreactivity and lung function in asthmatic children aged 6-13 years. Asian Pac] Allergy Immunol, 2011, 29(2): 127-133.

30. Wahn U, Dass SB. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin Ther, 2008, 30: 1026-1035.