IL-18-СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛОК (IL-18BP) И АНТИТЕЛА ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

1. Ингибитор IL-18 или его активный фрагмент, или композиция, содержащая IL-18BP или его активный фрагмент, предназначенный/предназначенная для применения для лечения ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения у индивидуума, страдающего от такого заболевания или нарушения, где в общей воде организма указанного индивидуума количественно установлено присутствие аномальных уровней свободного IL-18, которые превышают уровень свободного IL-18 в общей воде организма здорового контрольного индивидуума, в частности на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или более чем на 100%, с помощью анализа, позволяющего обнаруживать свободный IL-18 в общей воде организма, где указанный анализ включает IL-18BP или антитело или его функциональный фрагмент, где антитело или его активный фрагмент связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18ВР, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где указанный ингибитор IL-18 или указанная композиция практически свободен/свободна от имеющих N-концевую и/или С-концевую делецию вариантов IL-18BP, которые присутствуют в количестве менее чем 40%, в частности, менее чем 30%, в частности, менее чем 20%, в частности, менее чем 15%, в частности, менее чем 10%, в частности, менее чем 7,5%, в частности, менее чем 5%, в частности, менее чем 2,5%, в частности, менее чем 1%, в частности, менее чем 0,5%, в частности, менее чем 0,25%, в частности, менее чем 0,1%.
2. Ингибитор IL-18 или его активный фрагмент, или композиция, содержащая ингибитор IL-18 или его активный фрагмент, предназначенный/предназначенная для применения для лечения ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения у индивидуума, страдающего от такого заболевания, где в общей воде организма указанного индивидуума количественно установлено наличие аномальных уровней свободного IL-18, которые превышают уровень свободного IL-18 в общей воде организма здорового контрольного индивидуума, в частности на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или более чем на 100%, с помощью анализа, позволяющего обнаруживать свободный IL-18 в общей воде организма, содержащей IL-18BP или антитело или его функциональный фрагмент, где антитело или его активный фрагмент связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18ВР или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где указанный ингибитор представляет собой IL-18BP или антитело или его функциональный фрагмент, где антитело или его активный фрагмент связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где указанный ингибитор IL-18 или указанная композиция содержит хлорид натрия, и/или гидроксид натрия, и/или фосфат натрия.
3. Ингибитор IL-18 или его активный фрагмент, или композиция, содержащая ингибитор IL-18 или его активный фрагмент, предназначенный/предназначенная для применения для лечения ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения у индивидуума, страдающего от такого заболевания, где в общей воде организма указанного индивидуума количественно установлено присутствие аномальных уровней свободного IL-18, которые превышают уровень свободного IL-18 в общей воде организма здорового контрольного индивидуума, в частности на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или более чем на 100%, с помощью анализа, позволяющего обнаруживать свободный IL-18 в общей воде организма, содержащей IL-18BP или антитело или его функциональный фрагмент, где антитело или его активный фрагмент связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18ВР или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где указанный ингибитор представляет собой IL-18BP или антитело или его функциональный фрагмент, где антитело или его активный фрагмент связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где указанный ингибитор IL-18 или указанную композиция вводят индивидууму, подлежащему лечению, в виде нескольких доз/день, нескольких доз/неделю или нескольких доз/месяц.
4. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-3, где уровень свободного IL-18, определенный в общей воде организма, должен составлять ≥5 пг/мл и, в частности, вплоть до 10000 пг/мл по сравнению с ≤4 пг/мл у здорового контрольного индивидуума.
5. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-4, где ингибитор IL-18 или его активный фрагмент представляет собой IL-18BP или его активный фрагмент, и где указанный ингибитор IL-18 или указанная композиция практически свободен/свободна от имеющих N-концевую и/или C-концевую делецию вариантов IL-18BP, которые присутствуют в количестве менее чем 30%, в частности, менее чем 20%, в частности, менее чем 15%, в частности, менее чем 10%, в частности, менее чем 7,5%, в частности, менее чем 5%, в частности, менее чем 2,5%, в частности, менее чем 1%, в частности, менее чем 0,5%, в частности, менее чем 0,25%, в частности, менее чем 0,1%.
6. Ингибитор IL-18 или композиция, предназначенный/предназначенная для применения по п. 5, где указанные полученные путем делеции варианты имеют делеции от 1 до 5 аминокислотных остатков на С-конце IL-18BP и/или от 1 до 30 аминокислотных остатков на N-конце IL-18BP.
7. Ингибитор IL-18 или композиция, предназначенный/предназначенная для применения по п. 5 или п. 6, где пропорция делеционных вариантов в композиции составляет менее чем 30%, в частности, менее чем 20%, в частности, менее чем 15%, в частности, менее чем 10%, в частности, менее чем 7,5%, в частности, менее чем 5%, в частности, менее чем 2,5%, в частности, менее чем 1%, в частности, менее чем 0,5%, в частности, менее чем 0,25%, в частности, менее чем 0,1%.
8. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-7, где анализ для количественного определения уровня свободного IL-18 в общей воде организма включает стадии, на которых:
а) приводят в контакт образец общей воды организма, в котором предполагается присутствие свободного IL-18, с ингибитором IL-18 или его активным фрагментом, в частности, с IL-18BP или антителом или его активным фрагментом, который/которое специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают возможность связываться ингибитору IL-18 или его активному фрагменту, в частности, IL-18BP или антителу или его активному фрагменту, со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание ингибитора IL-18 или его активного фрагмента, в частности, IL-18BP или антитела или его активного фрагмента, и определяют количество свободного IL-18 в образце.
9. Антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, где антитело связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, содержащее
а) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 310 и SEQ ID NO: 311, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 312, SEQ ID NO: 313 и SEQ ID NO: 314;
б) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 316 и SEQ ID NO: 317, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 318, SEQ ID NO: 319 и SEQ ID NO: 320;
в) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 322 и SEQ ID NO: 323, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 324, SEQ ID NO: 325 и SEQ ID NO: 326;
г) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328 и SEQ ID NO: 329, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 330, SEQ ID NO: 331 и SEQ ID NO: 332;
д) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328 и SEQ ID NO: 329 и CDR1, CDR2, и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 334 и SEQ ID NO: 335;
е) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 336, SEQ ID NO: 337 и SEQ ID NO: 338, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 346 и SEQ ID NO: 347;
ж) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 340 и SEQ ID NO: 341, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 346 и SEQ ID NO: 347;
з) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 343 и SEQ ID NO: 344, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 346 и SEQ ID NO: 347;
и) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 348, SEQ ID NO: 349 и SEQ ID NO: 350, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 358 и SEQ ID NO: 359;
к) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 352 и SEQ ID NO: 353, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 358 и SEQ ID NO: 359;
л) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 354, SEQ ID NO: 355 и SEQ ID NO: 356, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 358 и SEQ ID NO: 359;
м) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 360, SEQ ID NO: 361 и SEQ ID NO: 362, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 364 и SEQ ID NO: 365;
н) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 360, SEQ ID NO: 361 и SEQ ID NO: 362, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 366, SEQ ID NO: 367 и SEQ ID NO: 368;
o) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 370 и SEQ ID NO: 371 и CDR1, CDR2, и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 372, SEQ ID NO: 373 и SEQ ID NO: 374;
п) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 376 и SEQ ID NO: 377, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 378, SEQ ID NO: 379 и SEQ ID NO: 380; или
p) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), где указанные CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, представленных в SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 382 и SEQ ID NO: 383, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи (VH), где CDR содержатся в или практически состоят из соответствующих сегментов CDR1, CDR2 и CDR3, представленных в SEQ ID NO: 384, SEQ ID NO: 385 и SEQ ID NO: 386.
10. Антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его фрагменты, где указанное антитело или его функциональный фрагмент связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где указанное антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, определенные согласно Хотиа, которые представлены в таблице 8, и CDR1, CDR2 и CDR3 соответствующей вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, определенные согласно Хотиа, которые представлены в таблице 8.
11. Антитело по п. 10, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, которое/который связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18ВР, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, содержащее
а) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154 и SEQ ID NO: 155, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157 и SEQ ID NO: 158;
б) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160 и SEQ ID NO: 161, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163 и SEQ ID NO: 164;
в) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 и SEQ ID NO: 167, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169 и SEQ ID NO: 170;
г) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 и SEQ ID NO: 173, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175 и SEQ ID NO: 176;
д) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 и SEQ ID NO: 173, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 179;
е) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 181 и SEQ ID NO: 182, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190 и SEQ ID NO: 191;
ж) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184 и SEQ ID NO: 185, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190 и SEQ ID NO: 191;
з) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187 и SEQ ID NO: 188, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190 и SEQ ID NO: 191;
и) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193 и SEQ ID NO: 194, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202 и SEQ ID NO: 203;
к) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196 и SEQ ID NO: 197, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202 и SEQ ID NO: 203;
л) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199 и SEQ ID NO: 200, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202 и SEQ ID NO: 203;
м) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205 и SEQ ID NO: 206, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208 и SEQ ID NO: 209;
н) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205 и SEQ ID NO: 206, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211 и SEQ ID NO: 212;
o) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 215, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217 и SEQ ID NO: 218;
п) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220 и SEQ ID NO: 221, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223 и SEQ ID NO: 224; или
p) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 227, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 229 и SEQ ID NO: 230.
12. Антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его фрагменты, где антитело или его функциональный фрагмент связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18ВР, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, определенные согласно Кэботу, которые представлены в таблице 8, и CDR1, CDR2 и CDR3 соответствующей вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, определенные согласно Кэботу, которые представлены в таблице 8.
13. Антитело по п. 12, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, которое/который связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18ВР, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, содержащее:
а) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 232 и SEQ ID NO: 233, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 234, SEQ ID NO: 235 и SEQ ID NO: 236;
б) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 238 и SEQ ID NO: 239, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241 и SEQ ID NO: 242;
в) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 244 и SEQ ID NO: 245, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 247 и SEQ ID NO: 248;
г) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 250 и SEQ ID NO: 251, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 252, SEQ ID NO: 253 и SEQ ID NO: 254;
д) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 250 и SEQ ID NO: 251, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 256 и SEQ ID NO: 257;
е) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 259 и SEQ ID NO: 260, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 268 и SEQ ID NO: 269;
ж) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 262 и SEQ ID NO: 263, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 268 и SEQ ID NO: 269;
з) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 265 и SEQ ID NO: 266, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 268 и SEQ ID NO: 269;
и) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 270, SEQ ID NO: 271 и SEQ ID NO: 272, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 280 и SEQ ID NO: 281;
к) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 274 и SEQ ID NO: 275, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 280 и SEQ ID NO: 281;
л) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 276, SEQ ID NO: 277 и SEQ ID NO: 278, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 280 и SEQ ID NO: 281;
м) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 283 и SEQ ID NO: 284, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 286 и SEQ ID NO: 287;
н) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 283 и SEQ ID NO: 284, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 288, SEQ ID NO: 289 и SEQ ID NO: 290;
o) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 292 и SEQ ID NO: 293, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 294, SEQ ID NO: 295 и SEQ ID NO: 296;
п) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 298 и SEQ ID NO: 299, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 300, SEQ ID NO: 301 и SEQ ID NO: 302; или
p) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 304 и SEQ ID NO: 305, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 307 и SEQ ID NO: 308.
14. Антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его фрагменты, где антитело или его функциональный фрагмент связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18ВР, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, и где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, определенные согласно IMGT, которые представлены в таблице 8, и CDR1, CDR2 и CDR3 соответствующей вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, определенные согласно IMGT, которые представлены в таблице 8.
15. Антитело по п. 14, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, которое/который связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18ВР, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, содержащее
а) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 29, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 32;
б) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 35, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 38;
в) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 41, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44;
г) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 50;
д) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52 и SEQ ID NO: 53;
е) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59;
ж) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59;
з) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 и SEQ ID NO: 112, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59;
и) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 и SEQ ID NO: 62, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68;
к) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64 и SEQ ID NO: 65, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68;
л) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123 и SEQ ID NO: 124, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68;
м) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137 и SEQ ID NO: 138;
н) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143 и SEQ ID NO: 144;
o) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70 и SEQ ID NO: 71, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73 и SEQ ID NO: 74;
п) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76 и SEQ ID NO: 77, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79 и SEQ ID NO: 80; или
p) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59.
16. Антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, которое/который связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, содержащее
а) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 29, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 32;
б) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 35, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 38;
в) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 41, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44;
г) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 50;
д) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52 и SEQ ID NO: 53;
е) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59;
ж) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59;
з) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 и SEQ ID NO: 112, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59;
и) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 и SEQ ID NO: 62, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68;
к) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64 и SEQ ID NO: 65, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68;
л) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123 и SEQ ID NO: 124, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68;
м) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137 и SEQ ID NO: 138;
н) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143 и SEQ ID NO: 144;
o) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70 и SEQ ID NO: 71, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73 и SEQ ID NO: 74;
п) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76 и SEQ ID NO: 77, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79 и SEQ ID NO: 80; или
p) CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, представленные в SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59.
17. Антитело по одному из предыдущих пунктов, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, которое/который связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, содержащее
(а) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 9 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 10;
б) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 12;
в) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 13 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 14;
г) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 16;
д) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 17;
е) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 19;
ж) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 103 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 19;
з) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 109 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 19;
и) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 20 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 22;
к) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 21 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 22;
л) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 121 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 22;
м) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 129 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 135;
н) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 129 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 141;
о) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 24;
п) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 25 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 26; или
р) аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 387 и аминокислотную последовательность VK SEQ ID NO: 19.
18. Антитело по одному из пп. 9-17, где указанное антитело не представляет собой антитело 107С6, 108F8, 109А6, 111А6, 131В4, 131Е8, 131Н1, 132Н4, 133А6, для которых последовательности VH и VK представлены в перечне последовательностей.
19. Антитело по одному из пп. 9-18, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, которое представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из моноклональных, поликлональных, химерных, одноцепочечных, биспецифических или биэффективных, антител с трансплантированными участками обезьяньих антител, человеческих и гуманизированных антител.
20. Антитело по п. 19, которое представляет собой полностью человеческое или гуманизированное антитело.
21. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8, где антитело, применяемое в качестве ингибитора IL-18 или в качестве захватывающей молекулы в анализе для количественного определения свободного IL-18 в общей воде организма, представляет собой антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, представленное по одному из пп. 9-20.
22. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 21, где антитело, применяемое в качестве ингибитора IL-18 или в качестве захватывающей молекулы в анализе для количественного определения свободного IL-18 в общей воде организма, представляет собой человеческое или гуманизированное антитело.
23. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8, где указанный ингибитор IL-18 представляет собой IL-18 BP, в частности человеческий IL-18BP, в частности, связывающий рекомбинантный человеческий интерлейкин 18 белок (rhIL-18BP).
24. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 23, где указанный человеческий IL-18BP выбран из изоформы а, b, с и d человеческого IL-18BP, в частности, изоформы а, в частности, изоформы с, в частности, изоформы а, b, с или d, представленных на фиг. 12, но, прежде всего изоформы а IL-18BP, представленной на фиг. 12 в виде SEQ ID NO: 7, или изоформы с, представленной на фиг. 12 в виде SEQ ID NO: 389.
25. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-24, где указанное ассоциированное с IL-18 заболевание или нарушение представляет собой одно из заболеваний или нарушений, выбранное из группы, состоящей из хронического обструктивного заболевания легких (COPD), связанного с трансфузией повреждения легкого, бронхолегочной дисплазии (BPD), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), педиатрического аутовоспалительного заболевания или состояния, болезни Стилла, в частности, болезни Стилла взрослых или болезни Стилла детей, юношеского ревматоидного артрита (JRA), юношеского идиопатического артрита (JIA), юношеского идиопатического артрита с системным началом (SoJIA), системного юношеского идиопатического артрита (sJIA), интерстициального заболевания легких (ILD), синдрома активации макрофагов (MAS), включая первичный, вторичный и рекуррентный MAS, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH), семейного (наследственного) гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHLH), ассоциированного с дефектами гена перфорина, типе 13-4 и 18-2, синтаксина 11, иммунных дефицитов, таких как синдром Чедиака-Хигаси (CHS), синдрома Грисцелли (GS), Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP2), дефицита Х-сцепленного ингибитора белка апоптоза (XIAP), приобретенного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, ассоциированного с инфекционным состоянием, прежде всего с вирусом герпеса, таким как EBV, и другими патогенами, аутовоспалительных синдромов, ассоциированных с мутациями NLRC4, гигантоклеточного артериита (GCA), пиогенного артрита, гангренозной пиодермы и угрей (PAPA), легочного саркоидоза, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, болезни сухого глаза (DED), кератита, язвы и истирания роговицы, ирита, глаукомы, синдрома Шегрена, аутоиммунного увеита, болезни Бехчета, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, диабета типа 2, трансплантации солидных органов и гематологических стволовых клеток, повреждения, вызванного ишенией-реперфузией, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодических синдромов, ассоциированных с рецептором 1 фактора некроза опухоли (TRAPS), синдромов гипер-IgD (мутация в гене мевалонаткиназы), подагры, синдрома Шнитцлера, грануломатоза Вегенера, называемого также грануломатозом с полиангиитом (GPA), тироидита Хашимото, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника с ранним началом (EOIBD), EOIBD с очень ранним началом (VEOIBD), детского IBD, неонатального IBD, неспецифического язвенного колита и синдрома Блау (мутация NOD-2).
26. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 25, где у указанного индивидуума диагностирована болезнь Стилла на основе присутствия по меньшей мере двух из основных критериев Ямагучи, прежде всего критериев Ямагучи, выбранных из группы, состоящей из следующих критериев:
I. температура >39°C в течение >1 недели;
3
II. лейкоцитоз >10000/мм при PMN >80%;
III. типичная сыпь;
IV. артралгия в течение >2 недель
и необязательно повышенный уровень маркеров воспаления.
27. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 25, где указанное ассоциированное с IL-18 заболевание или нарушение является компонентом синдрома хронического обструктивного заболевания легких (COPD), индуцированного курением, воздействием пассивного курения, загрязнителями воздуха в целом и характеризуется наличием слабо обратимого ограничения воздушного потока.
28. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-24, где указанное ассоциированное с IL-18 заболевание или нарушение ассоциировано с многими компонентами гетерогенного заболевания COPD и осложнениями COPD, индуцированными вирусной или бактериальной инфекцией.
29. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-28, где указанное ассоциированное с IL-18 заболевание или нарушение представляет собой индуцированное IL-18 системное проявление воспаления и ассоциированные сочетанные заболевания, выбранные из группы, которая состоит из эмфиземы, воспаления ткани, деструкции ткани, резекции легкого, исчезновения сосудистой сети, апоптоза эндотелиальных клеток, метаплазии слизистой оболочки, гипертрофии сердца, снижения уровня VEGF в ткани легкого, утраты легочных сосудов, мускуляризации сосудов, ремоделирования сосудов, отложения коллагена, образования патологических слоев эластина в легком, фиброзного ремоделирования легкого, расширения воздушного пространства легких, хронического ремоделирования дыхательных путей и легочных сосудов и снижения легочной функции.
30. Ингибитор IL-18, в частности IL-18BP, или его активный фрагмент или вариант, или композиция, содержащая указанный ингибитор IL-18, в частности IL-18BP, или его активный фрагмент или вариант, или композиция по одному из пп. 1-8 и 21-24, для применения для лечения педиатрического аутовоспалительного заболевания или состояния и/или симптомов, ассоциированных с указанным заболеванием или состоянием.
31. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 30, где педиатрическое аутовоспалительное заболевание или состояние представляет собой MAS-подобное педиатрическое заболевание или состояние, включая первичный, вторичный и рекуррентный MAS.
32. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 31, где MAS-подобное педиатрическое заболевание или состояние представляет собой ассоциированное с IL-18 педиатрическое аутовоспалительное заболевание или состояние с серьезным системным воспалением.
33. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 32, где указанное аутовоспалительное заболевание или состояние с серьезным системным воспалением обусловлено мутацией NLRC4.
34. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 32, где указанное аутовоспалительное заболевание или состояние с серьезным системным воспалением ассоциировано с дефицитом XIAP.
35. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 34, где указанный дефицит XIAP обусловлен мутацией в XIAP/BIRC4.
36. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 34 или п. 35 для лечения дефицита Х-сцепленного ингибитора белка апоптоза (XIAP) и/или X-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2 (XLP2), в частности обусловленного мутациями в XIAP/BIRC4.
37. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 36 для лечения серьезного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза с ранним началом/MAS (HLH/MAS), ассоциированного с моногенным дефицитом XIAP, обусловленным мутациями XIAP/BIRC4.
38. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 37 для лечения энтероколита, в частности Крон-подобного энтероколита, обусловленного или ассоциированного с дефицитом XIAP.
39. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 38 для снижения восприимчивости к вирусным инфекциям, в частности вызываемым EBV или CMV инфекциям, у пациентов, страдающих от дефицита XIAP, до того, как имела место вирусная инфекция, или после выведения вируса при лечении противовирусным средством.
40. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 30-39, где указанное аутовоспалительные заболевание или состояние с серьезным системным воспалением сопровождается высокими уровнями IL-18 и свободного IL-18.
41. Ингибитор IL-18, в частности IL-18BP, или его активный фрагмент или вариант, или композиция, содержащая указанный ингибитор IL-18, в частности ингибитор IL-18, или композиция по одному из пп. 1-8 и 21-24 для лечения серьезного пиогенного артрита с ранним началом, гангренозной пиодермы и угрей (PAPA).
42. Ингибитор IL-18, в частности IL-18BP, или его активный фрагмент или вариант, или композиция, содержащая указанный ингибитор IL-18, в частности ингибитор IL-18, или композиция по одному из пп. 1-8 и 21-24 для лечения воспалительного заболевания кишечника с ранним началом (EOIBD), EOIBD с очень ранним началом (VEOIBD), детского IBD и неонатального IBD.
43. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 30-42, где указанный ингибитор IL-18 представляет собой IL-18 BP, в частности, человеческий IL-18BP, в частности, связывающий рекомбинантный человеческий интерлейкин 18 белок (rhIL-18BP).
44. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 43, где указанный человеческий IL-18BP выбран из изоформы а, b, с и d человеческого IL-18BP, в частности, изоформы а, в частности, изоформы с, в частности, изоформы а, b, с или d, представленных на фиг. 12, но, прежде всего из изоформы a IL-18BP, представленной на фиг. 12 в виде SEQ ID NO: 7, или изоформы с, представленной на фиг. 12 в виде SEQ ID NO: 390.
45. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 30-42, где указанный ингибитор IL-18 представляет собой антитело или функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент, где антитело связывается со свободным IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18ВР, в частности антитело или функционально эквивалентное антитело или его функциональный фрагмент по одному из пп. 9-20.
46. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-45, где лечение включает предупреждение, прекращение, облегчение или реверсию симптомов, ассоциированных с указанных заболеванием или нарушением.
47. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-46, где модифицируют, в частности, ингибируют повышенную экспрессию IFNγ, IL-13 или IL-17A по сравнению с экспрессией у необработанных индивидуумов, страдающих указанным заболеванием или нарушением.
48. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-47, где связывание свободного IL-18 с помощью IL-18BP компенсирует дисбаланс IL-18/IL-18BP в результате улавливания и нейтрализации избытка свободного IL-18 в ткани и кровотоке.
49. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-48, где IL-18BP ингибирует инфильтрацию нейтрофилов в легкое, в частности в результате уменьшения высвобождения G-CSF в дыхательных путях легкого.
50. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-49, где ограничивают или ингибируют связывание IL-18, в частности, связывание свободного IL-18 с рецептором IL-18 (IL-18R), и, прежде всего, нейтрализуют, ограничивают или предупреждают связывание свободного IL-18 с IL-18Rα.
51. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по п. 50, где IL-18BP снижает связывание IL-18 с рецептором IL-18, в частности, связывание с IL-18Rα, по меньшей мере на 5%, в частности, по меньшей мере на 10%, в частности, по меньшей мере на 15%, в частности, по меньшей мере на 20%, в частности, по меньшей мере на 25%, в частности, по меньшей мере на 30%, в частности, по меньшей мере на 40%, в частности, по меньшей мере на 45%, в частности, по меньшей мере на 50%, в частности, по меньшей мере на 55%, в частности, по меньшей мере на 60%, в частности, по меньшей мере на 65%, в частности, по меньшей мере на 70%, в частности, по меньшей мере на 75%, в частности, по меньшей мере на 80%, в частности, по меньшей мере на 85%, в частности, по меньшей мере на 90%, в частности, по меньшей мере на 95%, в частности, на 100%.
52. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-51, где индивидуума, подлежащего лечению, подвергали лечению одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), преднизона и/или синтетических модифицирующих заболевание противоревматических лекарственных средств (sDMARD), но у него не был получен ответ на лечение или был получен неполный ответ на лечение, в частности, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAIDS), и преднизоном в дозе, составляющей по меньшей мере 5 мг/день, в течение ≥1 месяца, и/или синтетическими модифицирующими заболевание противоревматическими лекарственными средствами (sDMARD) в дозе, составляющей по меньшей мере 10 мг/день, в течение ≥3 месяцев.
53. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-52, где указанный ингибитор IL-18 или указанную композицию вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в виде нескольких доз в день, нескольких доз в неделю или нескольких доз в месяц.
54. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-53, где указанный ингибитор IL-18 или указанную композицию вводят в виде одной дозы в неделю, двух доз в неделю, трех доз в неделю, четырех доз в неделю.
55. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-54, где указанный ингибитор IL-18 или указанную композицию вводят каждые 24-48 ч.
56. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-55, где однократная доза содержит от 0,5 до 600 мг IL-18BP, в частности, от 10 до 600 мг IL-18BP, в частности, от 10 до 20 мг, в частности, от 20 до 40 мг, в частности, от 40 до 80 мг, в частности, от 80 до 160 мг, в частности, от 160 до 320 мг или, в частности, от 320 до 600 мг IL-18BP.
57. Ингибитор IL-18, в частности IL-18 BP, или композиция для применения по п. 56, где однократная доза содержит от 0,5 мг ингибитора IL-18/кг веса тела до 10 мг ингибитора IL-18/кг веса тела, в частности, от 1 мг ингибитора IL-18/кг веса тела до 8 мг ингибитора IL-18/кг веса тела, в частности, от 2 мг ингибитора IL-18/кг веса тела до 6 мг ингибитора IL-18/кг веса тела, в частности, от 1 мг ингибитора IL-18/кг веса тела до 5 мг ингибитора IL-18/кг веса тела.
58. Ингибитор IL-18, в частности IL-18 BP, или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-57, где однократную дозу, составляющую от 0,5 мг ингибитора IL-18/кг веса тела до 5 мг ингибитора IL-18/кг веса тела вводят каждые 24 или 48 ч, в частности, где однократную дозу, составляющую 1 мг ингибитора IL-18/кг веса тела вводят каждые 48 ч.
59. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-58, где лечение продолжают по меньшей мере до тех пор, пока у подвергнутого лечению индивидуума не будет выявлен терапевтический ответ, в частности, терапевтический ответ, характеризующийся
(а) нормализацией температуры тела (нормальный диапазон от 36,3 до 37,4°C при измерении в подмышечной впадине) в отсутствии применения NSAID, за 24 ч до измерения;
(б) ослаблением опухания суставов и повышением их мягкости (≥20%) и,
(в) снижением уровня CRP≥70% или нормализацией уровня CRP и ферритина до достижения референс-значений.
60. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-59 для лечения млекопитающего, в частности, человека.
61. Ингибитор IL-18 или композиция для применения по одному из пп. 1-8 и 21-60, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель.
62. Способ лечения ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения у индивидуума, страдающего от такого заболевания или нарушения, в частности, у индивидуума, в общей воде организма которого количественно установлено присутствие аномальных уровней свободного IL-18, которые превышают уровень свободного IL-18 в общей воде организма здорового контрольного индивидуума, в частности на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или более чем на 100%, с помощью анализа, позволяющего обнаруживать свободный IL-18 в общей воде организма, где указанный анализ включает IL-18BP или антитело или его функциональный фрагмент, где антитело или его активный фрагмент связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18ВР или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP, где указанный способ включает введение указанному индивидууму ингибитора IL-18 или его активного фрагмента по одному из пп. 1-8 и 21-61.
63. Способ по п. 62, в котором заболевание или нарушение представляет собой одно из заболеваний или нарушений, указанных по одному из пп. 25-42.
64. Способ по п. 63, предназначенный для лечения педиатрического аутовоспалительного заболевания или состояния, в частности MAS-подобного педиатрического заболевания или состояния, и/или симптомов, ассоциированных с указанным заболеванием или состоянием, включающий введение ингибитора IL-18 или композиции, содержащей ингибитор IL-18, индивидууму, страдающему от такого заболевания или состояния.
65. Способ по п. 64, в котором педиатрическое аутовоспалительное заболевание или состояние представляет собой одно из заболеваний или состояний, указанных по одному из пп. 30-40.
66. Способ по п. 64 или п. 65, в котором ингибитор IL-18, в частности, IL-18ВР или его активный фрагмент или вариант, и композицию, содержащую ингибитор IL-18, в частности, IL-18BP или его активный фрагмент или вариант, вводят с частотой и/или в дозе, указанной по одному из пп. 52-58.
67. Способ по одному из пп. 62-66, в котором индивидуум, подлежащий лечению, представляет собой млекопитающее или человека.
68. Способ определения количества свободного IL-18 в образце или in situ, включающий обнаружение специфического связывания антитела, указанного по одному из пп. 9-20, со свободным белком IL-18 в образце или in situ, включающий стадии, на которых:
а) приводят в контакт образец или конкретную часть организма или область организма, в котором/которой предполагается присутствие свободного IL-18, с антителом, указанным по одному из пп. 9-20, которое специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают возможность связываться антителу со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с антителом и определяют количество свободного IL-18 в образце.
69. Способ диагностирования ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения, в частности ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения, которое указано в одном из предыдущих пунктов, у пациента, включающий обнаружение специфического связывания антитела, указанного по одному из пп. 9-20, со свободным белком IL-18 в образце или in situ, который включает стадии, на которых:
а) приводят в контакт образец или конкретную часть организма или область организма, в котором/которой предполагается присутствие свободного IL-18, с антителом, указанным по одному из пп. 9-20, которое специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают возможность связываться антителу со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с антителом и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнивают количество свободного IL-18 в образце, полученном из организма индивидуума, страдающего от заболеваний или нарушения, указанных в одном из предыдущих пунктов, с количеством в образце, полученном из организма здорового индивидуума.
70. Способ диагностирования предрасположенности к ассоциированному с IL-18 заболеванию или нарушению, в частности к ассоциированному с IL-18 заболеванию или нарушению, указанному в одном из предыдущих пунктов у пациента, включающий обнаружение специфического связывания антитела, указанного по одному из пп. 9-20, со свободным белком IL-18 в образце или in situ, который включает стадии, на которых:
а) приводят в контакт образец или конкретную часть организма или область организма, в котором/которой предполагается присутствие свободного IL-18, с антителом, указанным по одному из пп. 9-20, которое специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают возможность связываться антителу со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с антителом и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнивают количество свободного IL-18 в образце, полученном из организма индивидуума, страдающего от заболеваний или нарушения, указанных в одном из предыдущих пунктов, с количеством в образце, полученном из организма здорового индивидуума;
где увеличение количества указанного свободного IL-18 в образце свидетельствует о том, что указанный пациент страдает от заболевания или нарушения, указанного в одном из предыдущих пунктов, или имеет риск его развития.
71. Способ мониторинга минимальной остаточной болезни у пациента после лечения с помощью ингибитора IL-18 или композиции, указанного/указанной по одному из пп. 1-8 и 21-61, где способ включает:
а) приведение в контакт образца или конкретной части организма или области организма, в котором/которой предполагается присутствие свободного IL-18, с антителом, указанным по одному из пп. 9-20, которое специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают возможность связываться антителу со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с антителом и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнивают количество свободного IL-18 в образце, полученном из организма индивидуума, страдающего от заболеваний или нарушения, указанных в одном из предыдущих пунктов, с количеством в образце, полученном из организма здорового индивидуума;
где увеличение количества указанного свободного IL-18 в образце по сравнению с контрольным нормальным значением, полученным для здорового индивидуума, свидетельствует о том, что указанный пациент все еще страдает от минимальной остаточной болезни.
72. Способ предсказания чувствительности пациента к лечению с помощью ингибитора IL-18 или композиции, указанного/указанной по одному пп. 1-8 и 21-61, где способ включает:
а) приведение в контакт образца или конкретной части организма или области организма, в котором/которой предполагается присутствие свободного IL-18, с антителом, указанным по одному из пп. 9-20, которое специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают возможность связываться антителу со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с антителом и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнивают количество свободного IL-18 в образце, полученном из организма индивидуума, страдающего от заболеваний или нарушения, указанных в одном из предыдущих пунктов, с количеством в образце, полученном из организма здорового индивидуума;
где уменьшение количества указанного свободного IL-18 в образце свидетельствует о том, что указанный пациент с высокой вероятностью может обладать чувствительностью к лечению.
73. Способ по одному из пп. 68-72, включающий на стадии а) дополнительную стадию, на которой применяют специфическую в отношении IL-18BP связывающую молекулу, которая связывается с сайтом IL-18BP, отличным от того, с которым связывается захватывающая молекула, в частности, где одна из указанных молекул связывается с сайтом IL-18BP, который связывается с IL-18.
74. Способ по одному из пп. 68-72, включающий дополнительную стадию, на которой определяют присутствие свободного IL-18BP в образце путем применения на стадии а) специфической в отношении IL-18BP захватывающей молекулы и специфической в отношении IL-18BP идентифицирующей молекулы, которая связывается с сайтом IL-18BP, отличным от того, с которым связывается захватывающая молекула, в частности, когда одна из указанных специфических в отношении IL-18BP молекул связывается с сайтом IL-18BP, который связывается с IL-18; путем определения на стадии в) количества свободного и общего IL-18 и свободного и общего IL-18BP, связанного с захватывающей молекулой в образце; и путем сравнения на стадии г) количества свободного и/или общего IL-18 и свободного и/или общего IL-18BP в образце, полученном от пациента, страдающего от заболеваний или нарушения, указанных в одном из предыдущих пунктов, с количеством в образце, полученном из организма здорового индивидуума.
75. Способ по одному из пп. 68-74, в котором указанная захватывающая молекула представляет собой
а) IL-18BP, в частности, указанный по одному из пп. 23 и 24;
б) специфическое в отношении IL-18 антитело, указанное по одному из пп. 9-20.
76. Способ по одному из пп. 68-75, в котором указанный образец выбирают из группы, состоящей из жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF), жидкостей кровеносной системы, секреторных жидкостей, биопсии и гомогенизированной ткани, прежде всего, сыворотки, мочи, слез, слюны, желчи, пота, выделяемых продуктов или выдыхаемых продуктов, мокроты, бронхоальвеолярной жидкости, секрета сальных желез, клеточных, железистых, слизистых или тканевых выделений.
77. Способ по одному из пп. 68-76, в котором количество свободного IL-18 в сыворотке, выделенной из организма индивидуума, в частности, человека, страдающего от указанного заболевания, составляет ≥5 пг/мл и, в частности, вплоть до 10000 пг/мл, в то время как количество свободного IL-18 в сыворотке здорового индивидуума, в частности, здорового человека, составляет ≤4 пг/мл.
78. Диагностический набор для обнаружения свободного IL-18, который содержит антитело, указанное по одному из пп. 9-20, в качестве захватывающей молекулы, и вторую специфическую в отношении IL-18 связывающую молекулу в качестве идентифицирующей молекулы, и, необязательно, вторую специфическую в отношении IL-18 захватывающую молекулу, где идентифицирующая молекула связывается с сайтами IL-18, отличными от тех, с которыми связывается захватывающая молекула.
79. Способ лечения ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения у индивидуума, где указанный способ включает:
а. количественное определение уровня свободного IL-18 в общей воде организма указанного индивидуума с помощью способа по одному из пп. 68-77;
б. введение индивидууму, у которого путем количественного определения установлено, что он имеет аномальные уровни свободного IL-18 в общей воде организма, которые превышают уровень свободного IL-18 в общей воде организма здорового контрольного индивидуума на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или более чем на 100%, в терапевтически или профилактически эффективном количестве ингибитора IL-18 или композиции, представленного/представленной в одном из предыдущих пунктов, в частности, путем системного, интраназального, трансбуккального, орального введения, введения через слизистую оболочку, внутритрахеального, внутривенного, подкожного введения, введения в мочевой тракт, внутриматочного, подъязычного, внутрибронхиального, внутрилегочного, чрескожного или внутримышечного введения, прежде всего путем бронхолегочного введения.