ИНГИБИТОРЫ ДЕАЦЕТИЛАЗ ГИСТОНОВ (HDACS)
HISTONES DEACETYLASES (HDACS) INHIBITORS

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом настоящее изобретение относится к ингибиторам деацетилаз гистонов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
WO 2008040934, WO 2008068170, WO/2008/087514, WO/2009/026446, WO/2009/045440, WO/2011/011186, патенты США №8188138; 8058273 и 7803800 раскрывают ингибиторы деацетилаз гистонов (HDACs), которые обладают противоопухолевой активностью и препятствуют разрушению нейронов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретение относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, пролекарству или метаболиту,
где
1
1
6
3
6
R представляет собой водород, (С-С)алкил или (С-С)циклоалкил;
2
6
18
6
18
1
6
3
18
1
6
6
18
1
6
1
6
6
18
1
6
R представляет собой (С-С)арил, (С-С)арил(С-С)алкил, (С-С)гетероарил(С-С)алкил, гало(С-С)арил(С-С)алкил или (С-С)алкокси(С-С)арил(С-С)алкил;
3
2
6
R представляет собой водород или N-гидроксиамино-оксо(С-С)алкенил;
4
2
6
6
18
1
6
R представляет собой водород, галоген, N-гидроксиамино-оксо(С-С)алкенил или N-гидроксиаминокарбонил(С-С)арил(С-С)алкилен;
5
2
6
6
18
1
6
6
18
2
6
R представляет собой водород, галоген, N-гидроксиамино-оксо(С-С)алкенил, N-гидроксиаминокарбонил(С-С)арил(С-С)алкилен или амино(С-С)арил-оксо(С-С)алкенил; и
6
2
6
6
18
1
6
6
18
1
6
R представляет собой водород, N-гидроксиамино-оксо(С-С)алкенил, N-гидроксиамино(С-С)арил(С-С)алкилен или N-гидроксиаминокарбонил(С-С)арил(С-С)алкилен.
В одном воплощении изобретения
1
R представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или изопропил;
2
R представляет собой фенил, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил, 2-(4-фторфенил)этил или 2-(4-метоксифенил)этил;
3
R представляет собой водород или (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил;
4
R представляет собой водород, фтор, (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил или 4-(N-гидроксиаминокарбонил)бензил;
5
R представляет собой водород, хлор, фтор, (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил, 4-(N-гидроксиаминокарбонил)бензил или (2Е)-3-N-(2-аминофенил)-3-оксо-пропенил; и
6
R представляет собой водород, (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил, 4-(N-гидроксиаминокарбонил)фенил или 4-(N-гидроксиаминокарбонил)бензил, или его соль.
В другом воплощении изобретения
1
R представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или изопропил;
2
R представляет собой фенил, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил, 2-(4-фторфенил)этил или 2-(4-метоксифенил)этил;
3
R представляет собой водород или (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил;
4
R представляет собой водород, (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил или 4-(N-гидроксиаминокарбонил)бензил;
5
R представляет собой водород, (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил, 4-(N-гидроксиаминокарбонил)бензил или (2Е)-3-N-(2-аминофенил)-3-оксо-пропенил;и
6
R представляет собой водород, (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил, 4-(N-гидроксиаминокарбонил)фенил или 4-(N-гидроксиаминокарбонил)бензил, или его соль.
В другом воплощении изобретения
1
R представляет собой этил;
2
R представляет собой 2-фенилэтил;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой фтор;
5
R представляет собой (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил; и
6
R представляет собой водород, или его соль.
Кроме того, в другом воплощении изобретения
1
R представляет собой этил;
2
R представляет собой 2-фенилэтил;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой (2Е)-3-N-гидроксиамино-3-оксо-пропенил;
5
R представляет собой хлор или фтор; и
6
R представляет собой водород, или его соль.
Кроме того, в другом воплощении изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-5-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-8-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3-бензил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-(3-фенилпропил)хиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(2-циклопропил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-изопропил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3-(4-метоксифенэтил)-2-этил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, (2Е)-3-(3-(4-фторфенэтил)-2-этил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида, 4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)метил)-N-гидроксибензамида, 4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)метил)-N-гидроксибензамида, 4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)метил)-М-гидроксибензамида, 4-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)-N-гидроксибензамида и (2E)-N-(2-аминофенил)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)акриламида.
В другом воплощении изобретения соединение представляет собой (2Е)-3-(2-этил-6-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид или его соль.
В другом воплощении изобретения соединение представляет собой (2Е)-3-(2-этил-7-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламид, (2Е)-3-(7-хлор-2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламид или его соль.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В другом аспекте изобретение относится к композиции для применения в лечении опухолевого заболевания, связанного с нарушением активности деацетилаз гистонов, где композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Кроме того, в другом аспекте изобретение относится к композиции для применения в лечении опухолевого заболевания, связанного с нарушением активности деацетилаз гистонов, как указано выше, где опухолевое заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из карциномы поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, опухоли толстой кишки, опухоли молочной железы, опухоли предстательной железы, лимфомы и кожной опухоли.
В одном воплощении изобретения кожное опухолевое заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из меланом и базальных карцином.
В другом аспекте изобретение относится к композиции для применения в лечении заболевания или состояния, где ингибирование HDAC приносит пользу, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Еще в одном аспекте изобретение относится к композиции для применения в лечении нейродегенеративного заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Хантингтона (HD), болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD) и бокового амиотрофического склероза (ALS), включающей терапевтически эффективное количество соединения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Кроме того, в другом аспекте изобретение относится к композиции для применения в ингибировании активности деацетилазы гистонов (HDAC), причем композиция включает эффективное количество соединения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Еще в другом аспекте изобретение относится к композиции для применения в лечении субъекта, страдающего от рака молочной железы, рака толстой кишки, крупноклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака желудка, рака печени, аденокарциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, карциномы предстательной железы, промиелоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза или острого лимфоцитарного лейкоза, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, как указано выше, в изготовлении лекарства для лечения опухолевого заболевания, связанного с нарушением активности деацетилаз гистонов, или нейродегенеративного заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза (ALS).
В одном воплощении изобретения лекарство предназначено для лечения болезни Альцгеймера.
Эти и другие аспекты станут очевидными из последующего описания предпочтительного воплощения, взятого вместе со следующими чертежами, хотя к нему могут быть применены изменения и модификации без отклонения от сущности и объема новых концепций раскрытия изобретения.
Прилагаемые чертежи иллюстрируют одно или несколько воплощений изобретения и вместе с письменным описанием помогают разъяснить принципы изобретения. По возможности одинаковые номера ссылок используются на всех чертежах для отнесения к одним и тем же или подобным элементам воплощения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 демонстрирует результаты проведения теста вращающегося стержня на животной модели болезни Альцгеймера, обработанной наполнителем или соединениями по одному воплощению изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такие же значения, какие обычно понимает под ними специалист в области техники, к которой данное изобретение относится. В случае расхождения настоящий документ, включая определения, является решающим.
Используемые в этом документе термины "примерно", "около" или "приблизительно", как правило, должны означать с точностью до 20 процентов, предпочтительно с точностью до 10 процентов, и более предпочтительно с точностью до 5 процентов заданной величины или диапазона. Численные величины, приводимые в данном документе, являются приблизительными, означающими, что, если прямо не указано, термин "примерно", "около" или "приблизительно" подразумевается.
Используемые в этом документе формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста ясно не следует иное. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы исключить любой необязательный элемент. Таким образом, подразумевается, что данное утверждение служит в качестве предшествующего основания для использования такой исключительной терминологии, как "единственно", "только" и подобной в связи с перечислением пунктов формулы изобретения или для использования "отрицательного" ограничения.
Конкретные и предпочтительные значения, указанные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов, служат только для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения в пределах определенных диапазонов для радикалов и заместителей.
2
Штрих ("-"), который не находится между двух букв или символов, используется для обозначения точки присоединения группировки или заместителя. Например, группировка -CONH присоединяется через атом углерода.
2
Термин "амино" относится к -NH. Аминогруппа необязательно может быть замещена, как определено в этом документе для термина "замещенный".
Термин "гидроксиамино" относится к -NHOH.
1
18
2
3
2
3
2
3
3
3
Термин "алкил" относится к C-C углеводороду, содержащему первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примерами являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1 -пропил (изобутил, -СНСН(СН)), 2-бутил (втор-бутил, -СН(СН)СНСН), 2-метил-2-пропил (трет-бутил, -С(СН)), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил.
Алкил может представлять собой одновалентный углеводородный радикал, как описано и представлено в качестве примера выше, или он может представлять собой двухвалентный углеводородный радикал (т.е. алкилен).
2
18
2
2
2
5
7
2
2
2
2
2
2
Термин "алкенил" относится к С-С углеводороду, содержащему первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp двойной связью. Примеры включают, но не ограничиваются этим: этилен или винил (-СН=СН), аллил (-СНСН=СН), циклопентенил (-СН) и 5-гексенил (-СНСНСНСНСН=СН). Алкенил может представлять собой одновалентный углеводородный радикал, как описано и представлено в качестве примера выше, или он может представлять собой двухвалентный углеводородный радикал (т.е. алкенилен).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин "алкилен" относится к насыщенному, разветвленному или неразветвленному, или циклическому углеводородному радикалу с 1-18 атомами углерода, и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или разных атомов углерода исходного алкана. Обычные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим: метилен (-СН-) 1,2-этилен (-СНСН-), 1,3-пропилен (-СНСНСН-), 1,4-бутилен (-СНСНСНСН-) и подобные.
Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-, где алкил является таким, как определено в этом документе. Предпочтительные алкокси группы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и подобные.
Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 20 атомов углерода, имеющей одиночное кольцо (например, фенил) или многочисленные конденсированные (сочлененные) кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. Арил необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, представляя тем самым арилен.
x
y
x
x
y
Арил необязательно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRR и/или COOR, где каждый R и R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Термины "арилокси" и "арилалкокси" относятся соответственно к арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода в алкильной группировке. Примеры включают, без ограничения, фенокси, нафтилокси и бензилокси.
Термин "карбоксил" относится к -СООН.
Фраза "соединения по изобретению" относится к соединениям формулы (X) и их фармацевтически приемлемым энантиомерам, диастереомерам и солям. Аналогично подразумевается, что ссылки на промежуточные соединения охватывают их соли, где это допускается контекстом.
"Соединение" относится к химической комбинации двух или более элементов, которая может оказывать влияние на любую живую систему, такую как клетка, нерв или ткань.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам от 3 до 20 атомов углерода, имеющим одиночное циклическое кольцо или многочисленные конденсированные кольца. Подобные циклоалкильные группы включают в качестве примера одиночные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные, или сложные кольцевые структуры, такие как адамантанил и подобные.
x
y
x
x
y
Циклоалкил необязательно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRR и/или COOR, где каждый R и R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Используемые в этом документе термины "галоген" или "гало" относятся к корням фтор, хлор, бром и йод. Аналогично термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Используемый в этом документе термин "гетероарил" определяется как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, содержащая один, два или три ароматических кольца и содержащая по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, и которая может быть незамещенной или замещенной. Гетероарил необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, представляя тем самым гетероарилен.
Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2H-пирролил, 3H-индолил, 4H-хинолизинил, 4nH-карбазолил, акридинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроменил, циннолинил, дибензо[b,d]фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, нафто[2,3-b], оксазолил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, триазолил и ксантенил. В одном воплощении термин "гетероарил" означает моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее пять или шесть кольцевых атомов, содержащих углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы непероксидного кислорода, серы и N(Z), где Z отсутствует или представляет собой Н, О, алкил, фенил или бензил. В другом воплощении гетероарил означает орто-конденсированный бициклический гетероцикл приблизительно из восьми-десяти кольцевых атомов, полученный из них, в частности, бенз-производное или производное, полученное путем конденсации пропилена или тетраметиленового бирадикала.
x
y
x
x
y
Гетероарил необязательно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRR и/или COOR, где каждый R и R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Термин "гидрат" относится к комплексу, где растворителем является вода.
Термин "метаболит" относится к любому соединению формулы (X), вырабатываемому in vivo или in vitro из исходного лекарственного средства или его пролекарств.
Термин "оксо" относится к=O.
st
Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в этом документе, могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группировку, с помощью общепринятых химических способов. Подобные соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни многих подходящих солей находятся в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).
Термин "пролекарство" относится к любой фармацевтически приемлемой форме соединения формулы (X), которая при введении пациенту дает соединение формулы (X). Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединению, которое превращается в процессе обмена веществ, например, подвергаясь гидролизу или окислению, в организме хозяина с образованием соединения формулы (X). Обычные примеры пролекарств включают соединения, которые имеют биологически нестабильные защитные группы на функциональной группировке активного соединения. Пролекарства включают соединения, которые можно окислить, восстановить, аминировать, дезаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизовать, дегидролизовать, алкилировать, деалкилировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать, дефосфорилировать с образованием активного соединения.
Пролекарство можно легко получить из соединений формулы (X), используя способы, известные в данной области техники. Смотрите, например See Notari, R. Е., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165 182 (1981); и Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", в Design of Prodrugs (под ред. H. Bundgaard), Elsevier, N.Y. (1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995).
Термин "сольват" относится к комплексу переменной стехиометрии, образуемому растворенным веществом (в этом изобретении - соединением формулы X, или его солью, или физиологически функциональным производным) и растворителем. Для целей данного изобретения подобные растворители не должны мешать биологической активности растворенного вещества. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемым растворителем является фармацевтически приемлемый растворитель. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту.
x
y
x
x
y
Термин "замещенный" предназначен указывать, что один или более атомов водорода на атоме, указанном в выражении, использующем "замещенный", заменен с выбором из указанной(ых) группы(групп) при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что замещение дает в результате устойчивое соединение. Подходящие указанные группы включают, например, алкил, алкенил, алкилиденил, алкенилиденил, алкокси, галоген, галоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил, алканоил, ацилокси, алкоксикарбонил, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметил, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкил, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетил, бензамидо, бензолсульфинил, бензолсульфонамидо, бензолсульфонил, бензолсульфониламино, бензоил, бензоиламино, бензоилокси, бензил, бензилокси, бензилоксикарбонил, бензилтио, карбамоил, карбамат, изоцианато, сульфамоил, сульфинамоил, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRRи/или COOR, где каждый R и R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Когда заместителем является группа оксо (т.е. =O) или тиоксо (т.е. =S), тогда два атома водорода на этом атоме замещены.
В воплощения изобретения включены разные формы, включая полиморфы, сольваты, гидраты, конформеры, соли и производные пролекарств. Полиморф представляет собой композицию, имеющую такую же химическую формулу, но другую структуру. Сольват представляет собой композицию, образованную при сольватации (соединении молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества). Гидрат представляет собой соединение, образующееся при включении воды.
Способы получения соединений формулы (X)
Соединения, описанные в этом документе, могут быть получены по любой из применимых методик органического синтеза. Многие такие методики хорошо известны в данной области техники, например, "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol.1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr. (1980). Приводимые в качестве примера способы получения соединений описываются далее в этом документе в примерах.
С учетом вышеупомянутых методик возможны многочисленные модификации и изменения раскрытого в настоящий момент объекта изобретения. Следует понимать, что в объеме формулы изобретения раскрытый объект изобретения можно применять иначе, чем конкретно описано в данном документе. Конкретные диапазоны, значения и воплощения, приводимые в этом документе, служат только для иллюстративных целей и никоим образом не ограничивают объем раскрытого объекта изобретения, определяемого формулой изобретения. Исходные вещества, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области техники и могут быть легко изготовлены или имеются в продаже.
Изложенные ниже способы приведены для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения. Следует принять, что может возникнуть необходимость в получении такого соединения, в котором функциональная группа защищена с использованием общепринятой защитной группы, последующем удалении защитной группы и получении соединения по настоящему изобретению. Подробности, касающиеся применения защитных групп согласно настоящему изобретению, известны специалистам в данной области техники.
Синтез
Соединения общей формулы X получают способами по нижеприведенным схемам:
ПРИМЕР 1
Получение N-Гидрокси-3-(2-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидро-хиназолин-6-ил)-акриламида (соединения 1b)
Стадия 1: получение 6-хлор-2-метил-3-фенилхиназолин-4(3H)-она
1
13
6
6
5-Хлорантраниловую кислоту (6 г, 34,27 ммоль), смешанную с трифенилфосфитом (11,1 мл, 41,08 ммоль) в пиридине (25 мл), добавляли к ацетилхлориду (3,7 мл, 51,33 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь добавляли к анилину (4,7 мл, 51,47 ммоль) и подвергали микроволновому излучению при 140°С в течение 10 минут. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (3×50 мл). Органический раствор выдерживали при комнатной температуре до образования твердого вещества, и раствор фильтровали с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (5,32 г, 57,3%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,10 (s, 3Н), 7,43-7,45 (m, 2Н), 7,51 - 7,58 (т, ЗН), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=8,8, 0,4 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 24,0, 121,7, 125,1, 128,2, 128,8, 129,0, 129,5, 130,5, 134,5, 137,5, 145,9, 155,0, 160,3.
Стадия 2: получение (2E)-этил-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-6-ил)акрилата
3
4
2
4
Целевое твердое вещество со стадии 1 (4 г, 14,78 ммоль), палладацикл Херрманна (0,277 г, 0,30 ммоль) и [(f-Bu)Ph]BF (0,171 г, 0,60 ммоль), смешанные с ДМФА (40 мл), добавляли к этилакрилату (1,58 мл, 14,76 ммоль) и CyNMe (3,27 мл, 14,78 ммоль) и подвергали микроволновому излучению при 150°С в течение 30 минут (два раза). Полученную смесь выпаривали с получением темно-зеленого остатка. Остаток суспендировали в этилацетате (50 мл) и промывали водой (3× 50 мл). Органический слой, высушенный над MgSO, выпаривали с получением неочищенного желтого твердого целевого соединения стадии 2. Желтое твердое вещество использовали на стадии 3 без дополнительной очистки.
Стадия 3: получение (2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламида (соединения 1b)
2
2
2
6
6
18
15
3
3
2
1
13
-
NHOH.HCl (20,54 г, 69,49 ммоль), суспендированный в метаноле (28 мл), добавляли к раствору KOH (16,59 г, 295,67 ммоль), растворенному в метаноле (60 мл), и смешанный раствор фильтровали и добавляли по каплям в течение 20 минут к раствору желтого твердого вещества со стадии 2, суспендированного в метаноле (40 мл) на ледяной бане. Затем реакционную смесь перемешивали, повышая температуру от ледяной бани до комнатной температуры, в течение 5 часов. Полученный раствор вливали в ледяную воду (300 мл) и нейтрализовали 3 Н HCl (40 мл) с получением твердого вещества. Затем раствор фильтровали, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 5% МеОН в CHCl с получением соединения 1b в виде белого твердого вещества (1,42 г, 29,9%); т.пл. 173-175°С (с разл.); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,11 (s, 3Н), 6,57 (d, J=15,6 Гц), 7,44-7,60 (m, 6Н), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 9,12 (brs, 1Н), 10,79 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 24,1, 120,0, 120,7, 125,0, 127,3, 128,4, 129,0, 129,6, 132,9, 133,3, 137,0, 137,7, 147,9, 155,2, 161,1, 162,4; ЭСИМС(-) m/z 320,0 [М-1]; Анал. (CHNO. 0,6 HO) С, Н, N. Рассч.: 65,09, 4,92, 12,65. Найдено: 65,13, 5,01, 12,33.
ПРИМЕР 2
Получение (2E)-3-(2-этил-6-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида (соединения 2а)
Стадия 1: получение N-(3-хлор-4-фторфенил)пропионамида
2
2
3-Хлор-4-фторанилин (10 г, 67,32 ммоль), растворенный в CHCl, добавляли к пропионилхлориду (6,6 мл, 74,10 ммоль) и триэтиламину (10,2 мл, 73,58 ммоль) по каплям на водяной бане и перемешивали смесь в течение 2 часов.
3
2
2
4
6
6
1
13
Полученный раствор промывали водой (2×50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (12 мл). Слой CHCl, высушенный над MgSO, выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-фиолетового твердого вещества (13,01 г, 96,3%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,06 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 2,30 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 7,31 (dd, J=9,2 и 8,8 Гц, 1Н), 7,44 (ddd, J=8,8 и 4, и 2,8 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=7,2 и 2,8 Гц, 1Н), 10,04 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 9,4, 29,4, 116,6, 116,8, 118,8, 119,0, 119,1, 120,2, 136,55, 136,58, 151,5, 153,9, 172,1.
Стадия 2: получение N-(2-бром-5-хлор-4-фторфенил)пропионамида
2
3
6
6
1
13
Твердое вещество (10 г, 49,60 ммоль) со стадии 1, растворенное в уксусной кислоте (70 мл), добавляли к Br (12,7 мл, 247,93 ммоль) по каплям в течение 2 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Полученную смесь вливали в ледяную воду (1 л) и гасили избытком NaHSO до тех пор, пока раствор не становился прозрачным с желтой суспензией. Гашеный раствор фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (13,52 г, 97,2%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,07 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 2,36 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 9,50 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,1, 29,3, 117,3, 117,4, 119,0, 119,2, 121,0, 121,2, 128,4, 134,45, 134,49, 153,4, 155,9, 173,0.
Стадия 3: получение 4-хлор-5-фтор-2-(пропионамидо)бензойной кислоты
2
3
3
Твердое вещество (10 г, 35,65 ммоль) со стадии 2 смешивали с Pd(OAc) (0,288 г, 1,28 ммоль) и ксантфосом (0,758 г, 1,28 ммоль) в толуоле (50 мл) и триэтиламине (26,7 мл, 192,61 ммоль) в атмосфере Ar. Реакционный сосуд вакуумировали и затем заполняли СО до 1 атм. Этот цикл повторяли три раза, и раствор продували газом СО в течение одной минуты. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов. Полученную смесь вводили в воду (1 мл) и охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через целит. Фильтрованный раствор экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO (2×25 мл). Водный раствор NaHCO подкисляли 3 Н HCl до рН 4 и фильтровали с получением неочищенного твердого соединения, указанного в заголовке (4,06 г). Твердое вещество использовали на стадии 4 без дополнительной очистки.
Стадия 4: получение 7-хлор-2-этил-6-фтор-3-фенэтилхиназолин-4(3Н)-она
1
13
6
3
2
2
2
6
18
16
2
Неочищенное твердое вещество (3 г) с вышеупомянутой стадии 3, смешанное с трифенилфосфитом (4 мл, 14,81 ммоль) в пиридине (15 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь добавляли к фенэтиламину (1,55 мл, 12,18 ммоль), подвергали микроволновому излучению 250 Вт до кипячения с обратным холодильником в течение 15 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2×50 мл). Этилацетатный раствор смешивали с водой (50 мл) и выдерживали при комнатной температуре до получения твердого вещества. Раствор фильтровали с получением желтого твердого соединения, указанного в заголовке (1,1 г, 27,2%). Т.пл.=150-152°С (перекристаллизованное из этилацетата); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,19 (t, J=7,2 Гц, 3Н, СН), 2,76 (q, J=7,2 Гц, 2Н, СН), 2,93 (br t, J=7,6 Гц, 2Н, СН), 4,19 (br t, J=7,6 Гц, 2Н, СН), 7,20-7,31 (m, 5Н, ArH), 7,80 (d, J=6,4 Гц, 1Н, ArH), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н, ArH); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,6, 26,9, 33,5, 44,8, 112,2, 112,4, 119.8, 119,9, 126,6, 126,8, 127,0, 128,5, 128,7, 128,8, 138,0, 144,1, 153,6, 156,1, 158.9, 160,0; Анал. (CHClFNO) С, Н, N. Рассч.: 65,36, 4,88, 8,47. Найдено: 65,09, 4,77, 8,50.
Стадия 5: Получение (2Е)-этил-3-(2-этил-6-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)акрилата
f
3
3
3
2
2
2
3
23
23
2
3
1
13
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную на стадии 2 примера 1. Выход 69,8%; R=0,28 (ЭА/Гексан = 1:3); т.пл. = 140-142°С (перекристаллизованный из этилацетата / гексана); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3Н, СН), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3Н, СН), 2,66 (q, J=7,2 Гц, 2Н, СН), 3,00 (br t, J=7,6 Гц, 2Н, СН), 4,24-4,30 (m, 4Н, 2СН), 6,67 (d, J=16,4 Гц, 1Н, С=СН), 7,19-7,30 (m, 5Н, ArH), 7,82 (d, J=16,4 Гц, 1Н, С=СН), 7,82 (d, J=6,8 Гц, 1Н, ArH), 7,90 (d, J=10,4 Гц, 1Н, ArH); С ЯМР (100 МГц, CDCl) 6 11,3, 14,4, 28,1, 34,8, 45,6, 61,0, 112,3, 112,5, 122,3, 122,4, 123,9, 124,0, 127,1, 128,26, 128,29, 128,91, 128,97, 129,4, 129,6, 136,24, 136,27, 137,8, 144,02, 144,04, 157,60, 157,68, 160,2, 161,1, 161,2, 166,4; Анал. (CHFNO) С, Н, N. Рассч.: 70,04, 5,88, 7,10. Найдено: 70,02, 5,85, 7,10.
Стадия 6: Получение (2Е)-3-(2-этил-6-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламида (соединения 2а)
f
3
6
6
21
20
3
3
2
1
13
-
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную на стадии 3 примера 1. Выход 45,5%; R=0,24 (МеОН / CHCl=1:9); т.пл. = 219-221°С (с разл.); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,76 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 4,20 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 6,77 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,21 -7,32 (m, 5Н), 7,55 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 9,21 (br s, 1Н), 10,91 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,6, 26,8, 33,5, 44,7, 111,5 (d, J=24,0 Гц), 120,9 (d, J=9,0 Гц), 125,2 (d, J=6,0 Гц), 126,5, 127,9 (br s), 128,5, 128,7, 129,4 (d, J=15,0 Гц), 129,8, 138,1, 143,6, 157,8 (d, J=248,0 Гц), 157,9, 159,0, 160,0, 160,1, 161,8; ЭСИМС(-) m/z 380,0 [M - 1]. Анал. (CHFNO. 1/10 HO) С, H, N. Рассч.: 65,82, 5,31, 10,97. Найдено: 65,50, 5,29, 10,75.
ПРИМЕР 3
Получение (2E)-3-(2-этил-7-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламида (3а)
Стадия 1: получение 2-амино-4-фтор-5-йодбензойной кислоты
4
3
6
6
1
13
4-Фторантраниловую кислоту (1 г, 6,32 ммоль), смешанную с NalO (1,35 г, 6,31 ммоль) и NaCl (0,74 г, 12,66 ммоль) в уксусной кислоте (18 мл), добавляли по каплям к Kl (1,05 г, 6,33 ммоль), растворенному в воде (2 мл), в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8,5 часов. Полученную смесь вливали в 100 мл ледяной воды и гасили избытком NaHSO до тех пор, пока раствор не становился прозрачным с суспензией. Раствор фильтровали, промывали водой (200 мл) с получением коричневого твердого вещества (1,17 г, 65,9%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 6,60 (d, J=10,8 Гц, 1Н, ArH), 8,01 (d, J=7,2 Гц, 1Н, ArH); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 62,1, 62,3, 101,9, 102.1, 109,2, 141,7, 141,8, 153,3, 153,4, 162,6, 165,1, 167,6.
Стадия 2: получение 2-этил-7-фтор-6-йод-3-фенэтилхиназолин-4(3Н)-она
f
3
3
2
2
2
3
1
13
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную на стадии 1 примера 1. Выход 81,8%; R=0,57 (ЭА / Гексан = 1:2); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 1,23 (t, J=7,2 Гц, 3Н, СН), 2,58 (q, J=7,2 Гц, 2Н, СН), 2,94 (br t, J=7,6 Гц, 2Н, СН), 4,20 (br t, J=7,6 Гц, 2Н, СН), 7,13-7,26 (m, 6Н, ArH), 8,62 (d, J=6,8 Гц, 1Н, ArH); С ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 10,1, 27,2, 33,6, 44,5, 78,4, 78,7, 111,3, 111,5, 117,7, 117,8, 125,9, 127,7, 127,8, 136,6, 137,41, 137,45, 148,1, 148.2, 158,5, 159,1, 162,4, 164,9.
Стадия 3: получение (2Е)-этил 3-(2-этил-7-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)акрилата
Указанное в заголовке соединение получали, используя подобную методику, описанную на стадии 2 примера 1, с получением маслянистого остатка, который использовали в качестве исходного вещества для нижеприведенной стадии 4.
Стадия 4: получение (2E)-3-(2-этил-7-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламида (3а)
f
3
6
6
21
20
3
3
1
13
-
Указанное в заголовке соединение получали из маслянистого остатка со стадии 3, используя подобную методику, описанную выше на стадии 3 примера 1, с получением соединения 3а в виде красного твердого вещества (36,7%, стадия 2 и стадия 3); R=0,42 (МеОН/ CHCl=1:9); т.пл. = 183-185°С (с разл.) (перекристаллизованное из метанола); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,19 (t, J=6,0 Гц, 3Н), 2,76 (m, 2Н), 2,94 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 6,65 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (m, 5Н), 7,39 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=16 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,17 (brs, 1Н), 10,87 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,6, 27,1, 33,5, 44,6, 112,4 (d, J=22,0 Гц), 117,1, 121,9 (d, J=14,0 Гц), 122,7 (d, J=6,0 Гц), 126,6, 127,4 (d, J=5,0 Гц), 128,5, 128,7, 129,7, 138,1, 148,9 (d, J=14,0 Гц), 160,0, 160,2, 162,0, 163,5 (d, J=255,0 Гц); ЭСИМС(-) m/z 380,0 [M - 1]. Анал. (CHFNO) С, H, N. Рассч.: 66,13, 5,29, 11,02. Найдено: 66,05, 5,15, 10,76.
ПРИМЕР 4
Получение 4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)метил)-N-гидроксибензамида (соединения 4с)
Стадия 1: получение 8-хлор-2-этил-3-фенэтилхиназолин-4(3Н)-она
f
6
6
18
17
2
1
13
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную выше на стадии 1 примера 1, из 3-хлорантраниловой кислоты (5 г, 29,14 ммоль) с получением белых игольчатых кристаллов (4,3 г, 47,2%); R =0,53 (ЭА / Гексан = 1:2); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) 6 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,79 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,20 - 7,31 (m, 5Н), 7,41 (dd, J=8,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,5, 27,1, 33,5, 44,7, 121,4, 125,2, 126,4, 126,5, 128,5, 128,7, 130,3, 134,1, 138,1, 143,1, 158,7, 160,5. Анал. (CHCINO) С, Н, N. Рассч.: 69,12, 5,48, 8,96. Найдено: 69,11, 5,38, 8,94.
Стадия 2: получение этил-4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)метил)бензоата
2
3
4
Твердое вещество (2,8 г, 8,95 ммоль) со стадии 1, смешанное с Pd(dba)(0,169 г, 0,18 ммоль) и [(t-Bu)PH]BF (0,207 г, 0,71 ммоль) в N-метилпирролидоне (20 мл), добавляли при комнатной температуре к смеси Zn (0,64 г, 9,79 ммоль) и этил-4-(бромметил)бензоата (2,28 г, 9,47 ммоль), предварительно перемешанной при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь подвергали микроволновому излучению 250 Вт при 175°С в течение 25 минут. Полученную смесь подвергали колоночной хроматографии, элюируя ЭА / Гексаном (1:4), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,84 г, 44,1%).
Стадии 3-5: получение 4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)метил)-N-гидроксибензамида (соединения 4с)
2
2
2
4
2
2
f
3
6
6
26
25
3
3
1
13
-
Белое твердое вещество (1,3 г, 2,95 ммоль) со стадии 2, растворенное в смеси ТГФ (20 мл) и МеОН (4 мл), добавляли к водному раствору LiOH (2,5 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный раствор выпаривали досуха, суспендировали в воде (100 мл) и подкисляли 1N HCl до рН 3 до образования осадка. Раствор фильтровали, получая белое твердое вещество. Затем твердое вещество, смешанное с NHOBn.HCl (0,52 г, 3,26 ммоль), EDCl (0,62 г, 3,24 ммоль), HOBt (0,45 г, 3,26 ммоль) и триэтиламином (0,45 мл, 3,25 ммоль) в CHCl (30 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После 15 часов реакционную смесь выпаривали досуха и суспендировали в ЭА (50 мл). Раствор ЭА промывали водой (3×50 мл), и слой ЭА, высушенный над MgSO, выпаривали, получая бежевое твердое вещество. Бежевое твердое вещество смешивали с палладием на угле (10%, 0,13 г) в смеси МеОН (21 мл) и ТГФ (7 мл) в атмосфере Ar. Реакционный сосуд вакуумировали и затем заполняли Н до 1 атм. Данный цикл повторяли три раза. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере Н. После 3 часов полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии, получая соединение 4 с в виде белого твердого вещества (0,62 г, три стадии 49,1%); R = 0,37 (МеОН / CHCl=1:9); т.пл. = 204-206°С (с разл.) (перекристаллизованное из метанола / ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,81 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (dd, J=8,0 Гц, 2Н), 4,20 (dd, J=8,0 Гц, 2Н), 4,38 (s, 2Н), 7,25-7,43 (m, 8Н), 7,61-7,63 (m, 2Н), 7,72 (dd, J=7,2 и 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=8,0 и 1,2 Гц, 1Н), 8,94 (br s, 1Н), 11,08 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,5, 26,9, 33,6, 35,6, 44,5, 120,1, 124,5, 126,0, 126,5, 126,8, 128,5, 128,6, 128,7, 130,3, 134,5, 137,6, 138,2, 144,6, 144,7, 156,8, 161,2, 164,1; ЭСИМС(-) m/z 426,0 [М - 1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 73,05, 5,89, 9,83. Найдено: 72,79, 5,81, 9,81.
ПРИМЕР 5
Получение 4-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)-N-гидроксибензамида (соединения 5а)
Стадия 1: получение 8-хлор-2-этил-3-фенэтилхиназолин-4(3Н)-она
f
6
6
18
17
2
1
13
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную выше для стадии 1 примера 1, из 3-хлорантраниловой кислоты (5 г, 29,14 ммоль) с получением белых игольчатых кристаллов (4,3 г, 47,2%); R=0,53 (ЭА / Гексан=1:2); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,79 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,20-7,31 (m, 5Н), 7,41 (dd, J=8,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,5, 27,1, 33,5, 44,7, 121,4, 125,2, 126,4, 126,5, 128,5, 128,7, 130,3, 134,1, 138,1, 143,1, 158,7, 160,5. Анал. (CHCINO) С, Н, N. Рассч.: 69,12, 5,48, 8,96. Найдено: 69,11, 5,38, 8,94.
Стадия 2: получение метил-4-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)бензоата
4
4
f
3
3
1
13
Белые кристаллы (3,7 г, 11,83 ммоль) со стадии 1, смешанные с палладациклом Херрманна (0,166 г, 0,18 ммоль), [(t-Bu)PH]BF (0,206 г, 0,71 ммоль), карбонатом цезия (3,87 г, 11,82 ммоль) и DBU (0,18 мл, 1,20 ммоль) в ДМФА (30 мл) в атмосфере Ar, добавляли к 4-(карбометокси)фенилбороновой кислоте (2,17 г, 11,82 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению 120 Вт при нагревании с обратным холодильником в течение 20 минут. После обработки излучением полученную смесь выпаривали, получая маслянистый остаток. Остаток, суспендированный в ЭА (50 мл), промывали водой (3×50 мл). Слой ЭА, высушенный над MgSO, выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (2,57 г, 52,7%). R=0,11 (ЭА / Гексан=1:4); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,62 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,97 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 4,23 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 7,18-7,27 (m, 5Н), 7,45 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,69 - 7,71 (m, 2Н), 7,74 (dd, J=7,6 и 1,2 Гц, 1Н), 8,03-8,05 (m, 2Н), 8,28 (dd, J=8,0 и 1,6 Гц, 1Н); С ЯМР (100 МГц, CDCI) 6 10,7, 28,0, 34,7, 45,3, 52,1, 121,2, 126,2, 126,9 (2С), 127,2, 128,7, 128,83, 128,85, 128,9, 130,2, 130,7, 134,8, 137,5, 138,0, 143,2, 144,3, 156,4, 162,3, 167,2.
Стадии 3-5: получение 4-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-8-ил)-N-гидроксибензамида (соединения 5а)
f
3
6
6
25
23
3
3
2
1
13
-
Указанное в заголовке соединение 5а получали, используя методику, описанную выше на стадии 3, стадии 4 и стадии 5 примера 4, из бежевого твердого вещества (2 г, 4,85 ммоль) со стадии 2 примера 5, получая соединение 5а (0,99 г, три стадии 49,4%) в виде белого твердого вещества. R=0,36 (МеОН / CHCl=1:9); т.пл. = 202-204°С (с разл.) (перекристаллизованное из дихлорметана); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,76 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,96 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 4,23 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 7,21-7,33 (m, 5Н), 7,57 (dd, J=7,6 Гц, 1Н), 7,75-7,83 (m, 4Н), 7,87 (br d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,18 (br d, J=6,8 Гц, 1H), 9,04 (br s, 1H), 11,27 (br s, 1H); C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,4, 27,0, 33,6, 44,5, 120,6, 126,1, 126,2, 126,5, 128,5, 128,7, 130,3, 131,3, 134,7, 136,7, 138,2, 140,7, 143,7, 157,1, 161,1, 164,0; ЭСИМС(-) m/z 412,0 [M - 1]. Анал. (CHNO. 1/10 HO) С, H, N. Рассч.: 72,31, 5,63, 10,12. Найдено: 72,10, 5,58, 9,93.
ПРИМЕР 6
Получение (2Е)-N-(2-аминофенил)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)акриламида (соединения 6а)
Стадия 1: получение 7-хлор-2-метил-3-фенэтилхиназолин-4(3Н)-она
3
4
f
6
3
2
2
6
17
15
2
1
13
+
4-Хлорантраниловую кислоту (6 г, 34,27 ммоль), суспендированную в уксусном ангидриде (25 мл, 264,47 ммоль), нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, получая кристаллы. Раствор фильтровали и промывали избытком гексана, получая светло-желтые игольчатые кристаллы. Кристаллы смешивали с фенэтиламином (4,6 мл, 36,15 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18,5 часов. Через 18,5 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (3×50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (7×40 мл). Органический слой, высушенный над MgSO, концентрировали приблизительно до 20 мл и добавляли к избытку МеОН, получая кристаллы. Раствор фильтровали, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (5,2 г, 50,8%). R=0,3 (этилацетат / гексан = 1:2); т.пл. 133-135°С (перекристаллизованное из метанола); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,46 (S, 3Н, СН), 2,96 (t, J=8 Гц, 2Н, СН), 4,20 (t, J=8 Гц, 2Н, СН), 7,23 - 7,25 (m, 3Н, ArH), 7,28-7,32 (m, 2Н, ArH), 7,49 (dd, 1Н, J=8,4, 2 Гц, ArH), 7,60 (d, J=2 Гц, 1Н, ArH), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH); С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d) δ 23,2, 33,9, 46,2, 119,2, 126,1, 127,0, 127,1, 128,7, 129,1, 129,3, 138,7, 139,4, 148,6, 157,1, 160,9; ЭСИМС(+) m/z 299,0 [М+1]. Анал. (CHCINO) С, Н, N. Рассч.: 68,34, 5,06, 9,38. Найдено: 68,56, 5,07, 9,57.
Стадия 2: получение (2Е)-этил-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)акрилата
f
6
3
3
2
2
6
22
22
2
3
1
13
+
Указанное в заголовке соединение получали, используя подобную методику, описанную выше на стадии 2 примера 1, из бежевого твердого соединения (4,5 г, 15,06 ммоль), указанного в заголовке стадии 1 примера 6, с получением светло-желтого твердого вещества (3,5 г, 64,1%). R=0,2 (этилацетат/гексан = 1:2); т.пл. 149-151°С (перекристаллизованное из этилацетата); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н, СН), 2,47 (s, 3Н, СН), 2,96 (t, J=8 Гц, 2Н, СН), 4,18-4,23 (m, 4H, CH), 6,81 (d, J=16 Гц, 1H, C=CH), 7,23-7,33 (m, 5Н, ArH), 7,76 (d, J=16 Гц, 1Н, С=СН), 7,82-7,86 (m, 2Н, ArH), 8,09 (d, J=8 Гц, 1Н, ArH); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 14,1, 22,6, 33,4, 45,6, 60,2, 120,7, 121,1, 124,8, 126,5, 126,6, 127,0, 128,5, 128,7, 138,2, 139,5, 143,0, 147,3, 155,6, 160,6, 165,8; ЭСИМС(+) m/z 363,1 [М+1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 72,91, 6,12, 7,73. Найдено: 72, 73, 6,09, 7,86.
Стадии 3-4: получение (2E)-N(2-аминофенил)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)акриламида (соединения 6а)
3
4
6
3
2
2
2
6
26
24
4
2
2
1
13
+
Твердое вещество (1 г, 2,76 ммоль) со стадии 2 смешивали с водным LiOH (2,5 М) в смеси ТГФ (20 мл) и МеОН (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Полученный раствор вливали в ледяную воду (50 мл) и подкисляли 3 Н HCl (3 мл) до рН 1. Затем раствор фильтровали, получая неочищенное белое твердое вещество. Затем твердое вещество, растворенное в ТГФ (20 мл), добавляли к EDCI (0,66 г, 3,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Потом 1,2-диаминобензол (2,11 г, 19,12 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Через 24 часа полученную смесь выпаривали досуха, суспендировали в ЭА (70 мл) и промывали водой (3×50 мл) и насыщенным водным NaHCO (4×30 мл). Органический слой, высушенный над MgSO, выпаривали, получая желтое твердое вещество. Желтое твердое вещество суспендировали в МеОН (50 мл) и фильтровали, получая соединение 6а в виде желтого твердого вещества (0,707 г, две стадии 69,7%). т.пл. 246-248°С (с разл.) (аморфное желтое твердое вещество); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,48 (s, 3Н, СН), 2,97 (t, J=8 Гц, 2Н, СН), 4,22 (t, J=8 Гц, 2Н, СН), 4,97 (br s, 2Н, NH), 6,58 (t, J=7,6 Гц, 1H, ArH), 6,76 (d, J=8 Гц, 1Н, ArH), 6,92 (t, J=7,6 Гц, 1Н, ArH), 7,09 (d, J=16 Гц, 1Н, С=СН), 7,22 - 7,37 (m, 6Н, ArH), 7,65-7,76 (m, 3Н, ArH, С=СН), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH), 9,46 (br s, 1Н, NH); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 22,7, 33,5, 45,6, 115,9, 116,2, 120,2, 123,2, 124,2, 124,7, 125,4, 125,9, 126,2, 126,5, 126,8, 128,5, 128,7, 138,2, 140,5, 141,6, 147,4, 155,6, 160,6, 163,0; ЭСИМС(+) m/z 425,1 [М+1]; Анал. (CHNO. 0,4 HO) С, Н, N. Рассч.: 72, 34, 5,79, 12,98. Найдено: 72, 18, 5, 76, 13,34.
Соединения, полученные с использованием методик, подобных тем, что описаны на схеме 1 и в примере 1:
(2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-5-ил)-N-гидроксиакриламид (1а)
f
3
6
6
1
13
+
R=0,2 (МеОН/CHCl=1:9); т.пл. 233-235°С (с разл.); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,28 (s, 3Н), 6,34 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,47-7,69 (m, 6Н), 7,88-7,95 (m, 2Н), 8,54 (d, J=16 Гц), С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 22,2, 117,0, 122,8, 123,9, 126.5, 128,2, 129,6, 129,8, 135,1, 136,4, 137,6, 137,8, 143,9, 157,9, 160,3, 162,2; ЭСИМС(+)m/z 322,1 [М+Na].
(2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1с)
f
6
6
18
15
3
3
1
13
-
R=0,45 (метанол/хлороформ = 1:5); т.пл. 239-240°С (с разл.) (перекристаллизованный из метанола / ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,11 (s, 3Н), 6,67 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 7,42- 7,68 (m, 7Н), 7,78 (br s, 1Н), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 9,18 (br s, 1Н), 10,90 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 24,0, 120.6, 122,3, 124,3, 126,1, 126,9, 128,4, 128,9, 129,5, 137,1, 137,7, 140,7, 147,7, 155,1, 160,9, 162,1; ЭСИМС(-) m/z 320,0 [М - 1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 67,28, 4,71, 13,08. Найдено: 67,29, 4,87, 13,45.
(2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенилхиназолин-8-ил)-N-гидроксиакриламид (1d)
f
3
6
6
18
15
3
3
3
1
13
-
R=0,23 (МеОН/CHCl=1:9); т.пл. = 169-171°С (с разл.). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,18 (s, 3Н), 6,80 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,45-7,47 (m, 2Н), 7,50-7,59 (m, 4Н), 8,06-8,11 (m,2Н), 8,32 (d, J=16 Гц, 1Н), 9,08 (br s, 1Н), 10,86 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 24,3, 121,1, 121,2, 126,2, 127,4, 128,3, 129,0, 129,5, 130,9, 131,7, 133,5, 137,7, 145,1, 154,4, 161,1, 162,8; ЭСИМС(-) mlz 320,0 [М-1]. Анал. (CHNO. 1/3CHCI) С, Н, N. Рассч.: 60,98, 4,28, 11,64; Найдено: 61,23, 4,42, 11,65.
(2Е)-3-(3-бензил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1е)
f
3
6
6
19
17
3
3
1
13
-
R=0,45 (МеОН/CHCl=1:7); т.пл. 216-218°С (с разл.) (перекристаллизованный из метанола / ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,48 (s, 3Н), 5,36 (s, 2Н), 6,66 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,18 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,25 -7,35 (m, 3Н), 7,59 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,75 (br s, 1Н), 8,14 (d, J=8 Гц, 1H), 9,15 (br s, 1H), 10,87 (br s, 1H); C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 22,9, 46,3, 120,0, 122,3, 124,4, 126,1, 126,3, 127,1, 127,3, 128,8, 136,4, 137,1, 140,7, 147,5, 155,9, 161,1, 162,2; ЭСИМС(-) m/z 334,0 [M - 1]. Анал. (CHNO) С, H, N. Рассч.: 68,05, 5,11, 12,53. Найдено: 67,88, 5,06, 12,20.
(2Е)-3-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1f)
f
6
6
20
19
3
3
1
13
-
R=0,25 (метанол/хлороформ = 1:9); т.пл. 227-229°C (с разл.) (перекристаллизованный из метанола/ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,45 (s, 3Н), 2,96 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,21 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6,66 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (m, 5Н), 7,57 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (br s, 1Н), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,15 (br s, 1Н), 10,90 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 22,6, 33,5, 45,6, 120,1, 122,2, 124,1, 125,9, 126,5, 126,7, 128,5, 128,7, 137,0, 138,2, 140,4, 147,4, 155,6, 160,6, 162,1; ЭСИМС(-) m/z 348,0 [М-1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 68,75, 5,48, 12,03. Найдено: 68,81, 5,51, 12,17.
(2Е)-3-(3-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1g)
f
3
6
6
22
20
4
3
2
1
13
-
R=0,38 (МеОН/CHCl=1:7); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 2,47 (s, 3Н), 3,09 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,26 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6,65 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 6,97 (dd, J=7,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=7,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,70 (m, 4Н), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,16 (br s, 1Н), 10,88 (br s, 2Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 22,7, 23,6, 45,1, 110,5, 111,4, 118,1, 118,4, 120,2, 121,1, 122,1, 123,2, 124,1, 125,9, 126,8, 127,0, 136,2, 137,1, 140,4, 147,5, 155,6, 160,7, 162,1; ЭСИМС(-) m/z 387,0 [М-1]. Анал. (CHNO. 1,2 HO) C, H, N. Рассч.: 64,44, 5,51, 13,66. Найдено: 64,77, 5,51, 13,30.
(2Е)-3-(3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1h)
f
6
6
19
17
3
3
2
1
13
-
R=0,33 (метанол/дихлорметан = 1:19); т.пл. 197-199°C (с разл.) (перекристаллизованный из метанола/ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 3,00 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 6,69 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,18-7,29 (m, 5Н), 7,57 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (br s, 1Н), 8,13-8,18 (m, 2Н), 9,16 (br s, 1Н), 10,95 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 34,2, 47,4, 121,6, 122,5, 125,1, 126,4, 126,6, 126,7, 128,5, 128,8, 136,9, 137,8, 140,5, 148,3, 148,5, 159,8, 162,1; ЭСИМС(-) m/z 334,0 [М -1]. Анал. (CHNO.1HO) С, Н, N. Рассч.: 64,58, 5,42, 11,89. Найдено: 64,57, 5,47, 11,55.
(2Е)-3-(2-зтил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1i)
f
6
6
21
21
3
3
1
13
-
R=0,25 (метанол/дихлорметан = 1:9); т.пл. 209-211°С (перекристаллизованный из метанола / ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,76 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6,68 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 7,20 - 7,31 (m, 5Н), 7,56 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 7,64 (br d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (br s, 1Н), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,25 (br s, 1H), 10,84 (br s, 1H);C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,7, 27,0, 33,6, 44,6, 120,0, 122,2, 124,3, 126,0, 126,5, 126,8, 128,5, 128,7, 136,9, 138,2, 140,5, 147,2, 158,5, 160,7, 162,1; ЭСИМС(-) m/z 362,1 [M - 1]. Анал. (CHNO) С, H, N. Рассч.: 69,41, 5,82, 11,56. Найдено: 69,35, 5,79, 11,50.
(2Е)-3-(2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-(3-фенилпропил)хиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1j)
f
6
6
22
23
3
3
1
13
-
R=0,25 (метанол/хлороформ = 1:9); т.пл. = 189-191°С; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,92 (р, J=7,6 Гц, 2Н), 2,68 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 2,77 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 6,68 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,14 - 7,18 (m, 1Н), 7,23-7,29 (m, 4Н), 7,54 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,62 (br d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (br s, 1Н), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1H); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,9, 27,0, 29,4, 32,4, 42,7, 120,0, 122,3, 124,2, 125,9 (2С), 126,7, 128,2, 128,3, 136,8, 140,4, 140,9, 147,2, 158,5, 160,7, 162,0; ЭСИМС(-) m/z 376,0 [М - 1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 70,01, 6,14, 11,13. Найдено: 69,74, 6,08, 11,11.
(2Е)-3-(2-циклопропил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1k)
f
3
6
6
22
21
3
3
1
13
-
R=0,27 (МеОН/CHCl = 1:9); т.пл. = 204-206°С (с разл.) (перекристаллизованный из метанола / ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,01-1,10 (m, 4Н), 2,20-2,26 (m, 1Н), 3,00 (dd, J=8,0 Гц, 2Н), 4,43 (dd, J=8,0 Гц, 2Н), 6,64 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,20-7,31 (т, 5Н), 7,54 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,59-7,61 (m, 2Н), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,17 (br s, 1Н), 10,85 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 9,0 (2С), 13,6, 34,0, 44,5, 119,9, 122,2, 124,0, 125,8, 126,5, 126,8, 128,5, 128,8, 137,1, 138,1, 140,4, 147,4, 158,6, 160,7, 162,2; ЭСИМС(-) m/z 373,9 [М - 1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 70,38, 5,64, 11,19. Найдено: 70,41, 5,59, 11,23.
(2Е)-3-(3,4-ди гидро-2-изопропил-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1I)
f
3
6
2
6
22
23
2
3
1
13
-
R=0,27 (МеОН/CHCl = 1:9); т.пл. 173-174°С (с разл.) (перекристаллизованный из метанола / ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,13 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 2,93-3,00 (m, 3Н, СН и СН), 4,27 (dd, J=7,4 Гц, 2Н), 6,67 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,18-7,29 (m, 5Н), 7,57 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,65 (br d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (br s, 1Н), 8,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,16 (br s, 1H), 10,85 (br s, 1H); C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 21,1 (2C), 31,3, 34,1, 44,2, 120,0, 122,3, 124,4, 126,0, 126,5, 126,8, 128,5, 128,8, 137,0, 138,0, 140,5, 147,2, 160,9, 162,2, 162,3; ЭСИМС(-) m/z 376,0 [M - 1]. Анал. (CHNO) С, H, N. Рассч.: 70,01, 6,14, 11,13. Найдено: 69,72, 6,14, 11,04.
(2Е)-3-(3-(4-метоксифенэтил)-2-этил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1m)
f
3
6
6
22
23
3
4
1
13
-
R=0,32 (MeOH/CHCl=1:9); т.пл.=215-217°C; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,77 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,87 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 4,16 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 6,65 (d, J=16 Гц, 1Н), 6,85-6,87 (m, 2Н), 7,14-7,16 (m, 2Н), 7,57 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,64 (br d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (br s, 1Н), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 9,15 (br s, 1Н), 10,84 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,8, 27,0, 32,8, 44,8, 55,0, 113,9, 120,0, 122,2, 124,3, 126,0, 126,7, 129,7, 130,0, 137,0, 140,4, 147,2, 158,0, 158,5, 160,7, 162,1; ЭСИМС(-) m/z 392,0 [М-1]. Анал. (CHNO) С, Н, N. Рассч.: 67,16, 5,89, 10,68. Найдено: 66,78, 5,91, 10,33.
(2Е)-3-(3-(4-фторфенэтил)-2-этил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин-7-ил)-N-гидроксиакриламид (1n)
f
3
6
6
21
20
3
3
2
1
13
-
R=(MeOH/CHCl=1:9); т.пл. 195-197°C (с разл.); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,23 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,79 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,94 (dd, J=7,2 Гц, 2Н), 4,20 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 6,65 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,10-7,15 (m, 2Н), 7,27-7,30 (m, 2Н), 7,57 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,65 (br d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (br s, 1Н), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,14 (br s, 1Н), 10,83 (br s, 1H); C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,8, 27,0, 32,8, 44,5, 115,2 (d, J=21 Гц), 120,0, 122,2, 124,3, 126,0, 126,8, 130,6 (d, J=8 Гц), 134,4 (d, J=3 Гц), 137,0, 140,5, 147,2, 158,5, 160,7, 161,0 (d, J=241 Гц), 162,1; ЭСИМС(-) m/z 379,9 [M-1]. Анал. (CHFNO. 1/10 HO) C, H, N. Рассч.: 65,82, 5,31, 10,97. Найдено: 65,44, 5,11, 10,80.
Соединения, полученные с использованием методики, подобной той, что описана на схеме 3 и в примере 3
(2Е)-3-(7-хлор-2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)-N-гидроксиакриламид (3b)
f
3
6
6
21
20
3
3
2
1
13
-
R=0,50 (MeOH/CHCl=1:9); т.пл.=194-196°C; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,19 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,76 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,95 (dd, J=7,6 Гц, 2H), 4,21 (dd, J=7,6 Гц, 2H), 6,64 (d, J=15,6 Гц, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (d, J=16,0 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 10,86 (br s, 1H); C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,6, 27,1, 33,5, 44,7, 119,1, 122,9, 124,8, 126,6, 127,3, 128,5, 128,7, 130,6, 132,4, 138,1, 138,6, 147,6, 160,1, 160,4, 161,8; ЭСИМС(-) m/z 395,9 [M-1]. Анал. (CHClNO. HO) С, H, N. Рассч.: 60,65, 5,33, 10,10. Найдено: 60,52.
Соединения, полученные с использованием методики, подобной той, что описана на схеме 4 и в примере 4
4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-6-ил)метил)-N-гидроксибензамид (4a)
f
3
6
6
26
25
3
3
1
13
-
R=0,27 (MeOH/CHCl=1:19); т.пл. 181-183°C (перекристаллизованный из метанола/ацетонитрила); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,19 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,74 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,92 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 4,13 (s, 2Н), 4,20 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 7,22-7,35 (m, 7Н), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65-7,69 (m, 3Н), 7,95 (br s, 1Н), 8,97 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H); C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 10,8, 26,8, 33,7, 40,2, 44,5, 119,7, 125,3, 126,5, 127,0, 127,1, 128,5, 128,73, 128,78, 130,7, 135,1, 138,2, 139,1, 144,1, 145,3, 157,3, 161,0, 164,1; ЭСИМС(-) m/z 426,0 [M-1]. Анал. (CHNO) С, H, N. Рассч.: 73,05, 5,89, 9,83. Найдено: 72,82, 5,96, 9,84.
4-((2-этил-3,4-дигидро-4-оксо-3-фенэтилхиназолин-7-ил)метил)-N-гидроксибензамид (4b)
f
3
6
6
26
25
3
3
2
1
13
-
R=0,26 (МеОН/CHCl=1:19); т.пл. 181-183°С (с разл.); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,63 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,88 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 4,08 (s, 2Н), 4,15 (dd, J=7,6 Гц, 2Н), 7,15-7,26 (m, 5Н), 7,31-7,38 (m, 4Н), 7,62-7,64 (m, 2Н), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 9,12 (br s, 1Н), 11,22 (br s, 1Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) δ 11,4, 27,5, 34,1, 41,2, 45,1, 118,4, 126,6, 126,9, 127,1, 127,7, 127,9, 129,1, 129,2, 129,4, 131,0, 138,6, 144,4, 147,5, 148,3, 158,9, 161,7, 165,1; ЭСИМС(-) m/z 426,0 [М-1]. Анал. (CHNO. 2/5 HO) С, Н, N. Рассч.: 71,84, 5,98, 9,67. Найдено: 71,97, 5,95, 9,43.
50
50
50
50
50
50
Ферментный анализ HDAC. Эти соединения 1, 2, 3, 6, 8, 10 и 11 оказывали ингибирующее действие на деацетилазы гистонов (HDAC) человека. Значения IC определяли, используя следующие обозначения: I-IV, при этом I означает, что IC≥10 мкМ; II означает, что IC >1 мкМ, но <10 мкМ; III означает, что IC>0,1 мкМ, но <1 мкМ, и IV означает, что IC < 0,1 мкМ. Способ ферментного анализа HDAC известен в данной области техники. Установлено, что эти соединения ингибировали HDAC1, HDAC6 и HDAC8 с соответствующими IC, как указано ниже: Соединение Ia: I, IV и II, Соединения lb, 1m, 1n, 3а: II, IV и III, Соединения Id, 4с: I, III и III, Соединения Ic, Ie, If, Ii, Ij, 2а: II, IV и II, Соединение 1g: III, IV и II, Соединение 1h: III, IV и III, Соединение 2а: II, IV и II, Соединение 3b: I, III и II, Соединение 4а: II, IV и IV, Соединение 6а: II, I и I, соответственно.
50
50
Каждое соединение 1k и 1l ингибировало HDAC1, HDAC6 с IC III и IV, соответственно. IC соединения 4b относительно HDAC6 составляло IV.
Поскольку соединения 1b, 1с, 1е, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 2a, 3a, 4a, 4b и 4c показали селективное ингибирование HDAC6, можно использовать HDAC6-селективные ингибиторы для лечения аутоиммунитета, рака и многих нейродегенеративных заболеваний (S. Minucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 38-51; L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81; J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007, 27, 3571-83; и A.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68).
MTT или SRB анализы для оценки цитотоксичности ингибиторов HDAC.
Эти соединения анализировали на цитотоксичность на следующих клетках: клетки А549 (альвеолярные базальные эпителиальные клетки аденокарциномы человека), клетки НСТ-116 (клетки карциномы толстой кишки человека), клетки PANC-1 (карцинома поджелудочной железы человека, эпителиоподобная клеточная линия) и клетки HepG2 (клеточная линия гепатоцеллюлярной карциномы печени человека), нейроны РС12 (клеточная линия феохромоцитомы крысы) и SH-SY5Y (клеточная линия нейробластомы человека). Восстановление МТТ (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]2,5-дифенил-тетразолия бромида) использовали совместно с анализом вытеснения трипанового синего.
50
50
50
50
50
Значения IC определяли, используя следующие обозначения: HV, при этом I означает, что IC ≥10 мкМ (нетоксичный), II означает, что IC >1 мкМ, но <10 мкМ (слаботоксичный), III означает, что IC>0,1 мкМ, но <1 мкМ (токсичный), и IV означает, что IC >0,1 мкМ (высокотоксичный).
Установлено, что эти соединения нетоксичны к нейронам и клеткам Vero, но цитотоксичны к раковым клеткам (А549, НСТ116, PANC1 и HepG2 клеточным линиям солидной опухоли) с соответствующими обозначениями, как указано ниже: Соединения 1i и 4с: I, I, I и II, Соединения 1m, 1n, 2а: II, II, II и II, Соединение 3а: II, I, I, I, Соединение 3b: II, I, III, I, Соединение 4b: II, II, II, III, Соединение 5а: I, I, II, I, Соединение 6а: I, I, III, III, соответственно.
50
Анализ роста аксона. Влияние соединений на рост аксона анализировали на клетках PC 12 и SH-SY5Y. Установлено, что эти соединения способствуют или вызывают рост аксона с ЕС (мкМ), как указано ниже: Соединение 1с: 15,86±2,03 и 12,68+1,54, Соединение 1е: 8,21±0,37 и 8,20±0,92, Соединение 1f: 6,49±0,78 и 6,77±0,96, Соединение 1h: 14,51±1,47 и 4,93±1,34, Соединение 1i: 7,21±0,32 и 0,88±0,45, Соединение 1j: 6,95±0,82, 9,97±1,17, Соединение 1k: 0,76±0,69 и >30, Соединение 1l: 5,28±0,51 и 6,74±0,78, Соединение 1m: 20,62±3,12 и 20,62±2,51, Соединение 1n: 13,92±0,94 и 22,17±2,01, Соединение 3b: 10,71±1,26 и 7,63±0,74, Соединение 4а: 2,89±0,45 и 4,06±0,58, Соединение 6а: 6,59±1,06 и 8,81±1,04 мкМ, соответственно. Критерий Стьюдента (р<0,005). Таким образом, эти соединения можно использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Анти-амилоидный агрегационный анализ. Исследовали влияние соединений на ингибирование агрегации β-амилоида. Уровни агрегатов β-амилоида определяли в ходе анализов с тиофлавином S, бицинхониновой кислотой (ВСА) или конго красным (CR) (Таблица 1). Тиофлавин S и конго красный используются для in vitro окрашивания агрегированного В-амилоида. В ходе анализа с бицинхониновой кислотой (ВСА) определяют уровень или концентрацию общего белка.
Таким образом, соединения по изобретению могут быть полезны для уменьшения токсичности агрегации β-амилоида, стимулирования роста аксона и, в свою очередь, улучшения функций дегенерирующих нейронов.
Анализ активности синаптического обратного захвата аксона. Исследовали влияние соединений на обратный захват нейронного синапса флуоресцентного индикатора FM1-43. Обратный захват красителя указывал на синаптическую функцию аксонов. Использовали клетки PC 12 и SH-SY5Y. Клетки в экспериментальных группах обрабатывали исследуемым соединением и FM1-43; при положительном контроле клетки обрабатывали NGF и FM1-43; при отрицательном контроле клетки обрабатывали наполнителем и FM1-43. Флуоресценцию при положительном контроле принимали за 100%.
50
50
Установлено, что эти соединения увеличивали обратный захват красителя в клетках PC 12 и SH-SY5Y с соответствующей ЕС (мкМ), как указано ниже: Соединение 1а: 8,15±0,39 и 14,73±1,58, соединение 1с: 15,86±2,03 и 12,68±1,54, соединение 1d: 7,81±0,65 и 8,03±0,53, соединение 1е: 8,21±0,37 и 8,20±0,92, соединение 1f: 6,49±0,78 и 6,77±0,96, соединение 1h: 14,51±1,47 и 4,932±1,34, соединение 1i: 7,21±0,32 и 0,88±0,45, соединение 1j: 6,95±0,82 и 9,97±1,17, соединение 1k: 0,76±0,69 и >30, соединение 11: 5,28±0,51, 6,74±0,78, соединение 1m: 20,62±3,12 и 20,62±2,51, соединение 1n: 13,92±0,94 и 22,17±2,01, соединение 3b: 10,71±1,26, 7,63±0,74, соединение 4а: 2,89±0,45, 4,06±0,58, соединение 6а: 6,59±1,06, 8,81±1,04 мкМ, соответственно. Соединения 2а, 3а, 4с увеличивали обратный захват красителя в PC 12с ЕС при 1,66±0,76, 0,78±0,49 и 5,34±0,85 (мкМ), соответственно. Данные показали, что эти соединения способствовали росту аксонов, которые обладают активностями обратного захвата функционального синапса, что является важным с точки зрения применения этих соединений для лечения нейродегенеративных заболеваний и/или улучшения функций аксонов при нейродегенеративных заболеваниях.
Тест вращающегося стрежня. В тесте влияния соединения на улучшение способности к обучению животных в модели болезни Альцгеймера использовали β-агрегат-вызванные гиппокампальные нарушения, чтобы получить замедленных к обучению мышей. Гиппокамп-пораженных мышей обрабатывали соединениями 1с и 1f (ежедневно интраперитонеально 10 мг/кг в течение 30 дней). Фиг. 1 демонстрирует результаты теста вращающегося стрежня. Оба соединения 1с и 1f улучшали качество обучения по сравнению с контролем (наполнитель) у гиппокамп-пораженных мышей.
Вышеизложенное описание примеров воплощений изобретения представлено только с иллюстративными целями и не предназначено для того, чтобы быть всеобъемлющим или ограничивать изобретение до определенных раскрытых форм. Возможны многочисленные модификации и изменения с учетом вышеприведенного раскрытия.
Воплощения и примеры были отобраны и описаны для того, чтобы объяснить принципы изобретения и их практическое применение так, чтобы позволить другим специалистам в данной области техники применять изобретение и его воплощения с разными модификациями, которые подходят для конкретного предполагаемого использования. Альтернативные воплощения станут очевидны специалистам в области техники, к которой настоящее изобретение относится, без отклонений от его сущности и объема. Соответственно, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием и примерами воплощений, описанных в данном документе.
В описании этого изобретения приведены и обсуждаются некоторые ссылки, которые могут включать патенты, заявки на патент и разные публикации. Упоминание и/или обсуждение таких ссылок приводится только для разъяснения описания настоящего изобретения и не является допущением, что любая подобная ссылка является "предшествующим уровнем техники" для изобретения, описанного в данном документе. Все приводимые и обсуждаемые в этом описании ссылки включены в данный документ полностью и в такой же мере, как если бы каждая ссылка была включена по отдельности.