ВЕЛДОРЕОТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПЛОХОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АКРОМЕГАЛИИ, АКРОМЕГАЛИИ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ НОВООБРАЗОВАНИЕМ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ SST-R5 ОПУХОЛЕЙ, ДИАБЕТА 2 ТИПА, ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ОПУХОЛЕЙ, СВЯЗАННЫХ С ГОРМОНАМИ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
велдореотид или его фармацевтически приемлемую соль;
фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и
эксципиент, где эксципиент представляет собой циклический полисахарид или декстрозу или их комбинацию.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, трифторацетат, цитрат, оксалат, малонат, салицилат, п-аминосалицилат, малат, фумарат, сукцинат, аскорбат, малеат, сульфонат, фосфонат, перхлорат, нитрат, формиат, пропионат, глюконат, лактат, тартрат, памоат, гидроксималеат, пируват, фенилацетат, бензоат, п-аминобензоат, п-гидроксибензоат, метансульфонат, этансульфонат, нитрит, гидроксиэтансульфонат, этиленсульфонат, п-толуолсульфонат, нафтилсульфонат, сульфанилат, камфорсульфонат, манделат, о-метилманделат, гидробензосульфонат, пикрат, адипат, D-о-толилтартрат, тартронат, α-толуат, (о, м, п)-толуат, нафтиламинсульфонат, октаноат, пальмитат, стеарат, соль жирных кислот, соль других минеральных кислот и карбоновых кислот.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемой солью является ацетат.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из группы, включающей изотонический ацетатный буфер, физиологический раствор 0,9% NaCl в воде или 0,45% NaCl в воде, воду для инъекций, изотоническую молочную кислоту и забуференный фосфатом физиологический раствор.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой физиологический раствор 0,9% NaCl в воде или 0,45% NaCl в воде.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель представляет собой физиологический раствор (0,9% NaCl в воде).
7. Композиция по п.1, содержащая фармацевтически приемлемую соль велдореотида.
8. Композиция по п.7, где фармацевтически приемлемая соль велдореотида представляет собой велдореотид ацетат.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где эксципиент представляет собой циклический полисахарид.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где циклический полисахарид представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где массовое соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрина и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:1 к 20:1.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где массовое соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрина и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:1.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, где массовое соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрина и велдореотида или фармацевтически приемлемой соли составляет 20:1.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где эксципиент представляет собой декстрозу.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где массовое соотношение декстрозы и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:1 до около 5:1.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, где массовое соотношение декстрозы и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 5:1.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая велдореотид ацетат, где фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из группы, включающей физиологический раствор 0,9% NaCl в воде и 0,45% NaCl в воде, воду для инъекций и забуференный фосфатом физиологический раствор; и эксципиент представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD).
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где массовое соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрина и велдореотида ацетата составляет от 1:1 к 20:1.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, где массовое соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрина и велдореотида ацетата составляет 10:1.
20. Фармацевтическая композиция по п.17, где массовое соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрина и велдореотида ацетата составляет 15:1.
21. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая: велдореотид ацетат, где фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из группы, включающей изотонический ацетатный буфер, воду для инъекций, физиологический раствор 0,9% NaCl в воде или 0,45% NaCl в воде для инъекций, изотоническую молочную кислоту и забуференный фосфатом физиологический раствор; и декстрозу.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где массовое соотношение декстрозы и велдореотида ацетата составляет от 1:1 до около 5:1.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, где массовое соотношение декстрозы и велдореотида ацетата составляет 5:1.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая:
велдореотид или его фармацевтически приемлемую соль;
эксципиент, выбранный из гидроксипропил-β-циклодекстрина (HPBCD) или декстрозы: и
полимерную микросферу, где велдореотид или его фармацевтически приемлемая соль и эксципиент инкапсулированы в полимерную микросферу.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где полимерная микросфера содержит поли(молочную-ко-гликолевую кислоту) (PLGA).
26. Фармацевтическая композиция по п.24, где эксципиент представляет собой декстрозу.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где количество декстрозы составляет от около 0,1 масс.% до около 1,0 масс.% в расчете на общую массу полимерной микросферы.
28. Фармацевтическая композиция по п.24, где эксципиент представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD).
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где количество HPBCD составляет от около 2,0 масс.% до около 10 масс.% в расчете на общую массу полимерной микросферы.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-29, где полимерная микросфера содержит поли(молочную-ко-гликолевую кислоту) (PLGA).
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где диаметр полимерной микросферы составляет от около 10 микрон до около 100 микрон.
32. Фармацевтическая композиция по п.20, где диаметр полимерной микросферы составляет от около 10 микрон до около 20 микрон.
2
2
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21-29, где площадь поверхности полимерной микросферы составляет от около 7 м/г до около 12 м/г.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, где площадь поверхности определяют по методу Брунауэра-Эммета-Теллера (BET).
35. Способ производства полимерных микросфер, включающий стадии:
смешивание эксципиента, содержащего циклический полисахарид или декстрозу или их комбинацию, и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли в воде с образованием первичной водной смеси;
смешивание полимера в органическом растворителе, таком как дихлорметан, с образованием полимерного раствора;
смешивание первичной водной смеси в полимерном растворе с образованием первичной дисперсионной смеси, содержащей первичную эмульсию;
смешивание поливинилового спирта (PVA) в физиологическом растворе с фосфатным буфером или в физиологическом растворе с образованием вторичной водной смеси;
смешивание первичной эмульсии во вторичной водной смеси PVA с образованием двойной эмульсии, получая таким образом вторую дисперсионную смесь; и
давая органическому растворителю во вторичной дисперсионной смеси выпариться с образованием твердых полимерных микросфер, содержащих велдореотид или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ по п.35, где эксципиент представляет собой циклический полисахарид, и где циклический полисахарид представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD).
37. Способ по п.36, где массовое соотношение HPBCD и пептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от около 1:1 до около 1:10.
38. Способ по п.36, где массовое соотношение HPBCD и пептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от около 1:2 до около 1:4.
39. Способ по п.35, где эксципиент представляет собой декстрозу и массовое соотношение декстрозы и пептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:4 до 1:16.
40. Способ по п.35, где эксципиент представляет собой декстрозу, и массовое соотношение декстрозы и пептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:6 до 1:10.
41. Способ по п.35, где эксципиент представляет собой декстрозу, и массовое соотношение декстрозы и пептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:8.
42. Способ по любому из пп.35-41, где фармацевтически приемлемая соль велдореотида представляет собой велдореотид ацетат.
43. Способ по любому из пп.35-41, где полимерный раствор содержит поли(молочную-ко-гликолевую кислоту) (PLGA).
44. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, полученная способом по пп.42 или 43.
45. Композиция для изготовления полимерных микросфер, содержащих: велдореотид или его фармацевтически приемлемую соль; эксципиент, содержащий циклический полисахарид или декстрозу или их комбинацию; и полимер.
46. Композиция по п.45, где эксципиент представляет собой циклический полисахарид, и где циклический полисахарид представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD).
47. Композиция по п.46, где массовое соотношение HPBCD и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от около 1:1 до около 1:20; или от около 1:2 до около 1:4; или около 1:4.48.
48. Композиция по п.45, где эксципиент представляет собой декстрозу.
49. Композиция по п.48, где массовое соотношение декстрозы и велдореотида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:4 до 1:16; или от 1:6 до 1:10; или составляет 1:8.
50. Композиция по любому из пп.45-49, где полимер содержит поли(молочную-ко-гликолевую кислоту) (PLGA).
51. Фармацевтическая композиция, содержащая:
2
2
совокупность полимерных микросфер, где совокупность полимерных микросфер содержит велдореотид или его фармацевтически приемлемую соль, и где совокупность полимерных микросфер имеет площадь поверхности, как определено с помощью BET, от около 7,00 м/г до около 12,00 м/г.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, где совокупность полимерных микросфер содержит, кроме того, декстрозу.
53. Фармацевтическая композиция по п.52, где декстроза содержит от около 0,1% масс. до около 1,0% масс. от общей массы совокупности микросфер.
54. Фармацевтическая композиция по п.51, где совокупность полимерных микросфер содержит, кроме того, гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD).
55. Фармацевтическая композиция по п.54, где HPBCD составляет от около 1% масс. до около 10% масс. от общей массы совокупности микросфер.
56. Фармацевтическая композиция по п.54, где HPBCD составляет от около 2% масс. до около 5% масс. от общей массы совокупности микросфер.
57. Фармацевтическая композиция по любому из пп.51-56, где совокупность полимерных микросфер содержит поли(молочную-ко-гликолевую кислоту) (PLGA).
58. Способ лечения субъекта с заболеванием или состоянием, выбранным из группы, состоящей из акромегалии, акромегалии со злокачественным новообразованием, экспрессирующих SST-R5 опухолей, диабета 2 типа, гипергликемии и опухолей, связанных с гормонами, включающий стадию введения фармацевтической композиции по любому из пп.1, 24 или 51 субъекту.
59. Способ по п.56, где фармацевтическую композицию вводят путем инъекции.
60. Способ по п.56, где фармацевтическую композицию вводят путем подкожной инъекции.
61. Способ по п.56, где фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции.