ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ALLERGIC DISEASES

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату фексофенадин. Фексофенадин относится к третьему поколению неседативных антигистаминных препаратов, по своей структуре близок к антигистаминному препарату терфенадину, более того, является его метаболитом. Исследованиями фармакологических свойств фексофенадина, проведенными за последний десяток лет, было установлено, что он селективно блокирует периферические гистаминовые H1-рецепторы, стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствует высвобождению гистамина. Устраняет симптомы аллергии: чихание, ринорею, зуд, покраснение глаз и слезотечение. Антигистаминный эффект проявляется через 1 час после приема, достигает максимума спустя 2-3 часа и сохраняется в течение 12 часов и более. В течение 28 дней не замечено развитие толерантности. Не оказывает холино- и адренолитического, седативного действия. Не вызывает изменений функции кальциевых и калиевых каналов, интервала QT. Ингибирует бронхоспазм, вызываемый гистамином. В экспериментальных исследованиях не обнаружено канцерогенного, мутагенного и тератогенного действия («Энциклопедия лекарств», Москва, ООО «РЛС-2005», 2004, с.897-898).
th
Многие антигистамины вызывают такие побочные действия, как сухость во рту, седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, запоры или диарею, а терфенадин, имея в значительной степени сниженными подобные эффекты, вызывает другие побочные явления: сердечную аритмию, в том числе желудочковую тахиаритмию, трепетание - мерцание и фибрилляцию желудочков. В последнее время врачи-практики в клиниках отмечают увеличение числа случаев такой сердечной аритмии при совместном введении терфенадина с другими лекарственными препаратами, например с кетоконазолом, эритромицином или при передозировке терфенадина (Brian P. Monahan et al., JAMA, 5 Dec 1990, Vol.264, N21, pp.2788-2790). Поэтому шел поиск препарата с достоинствами терфенадина, но который не имел бы вышеупомянутых недостатков.
В патенте РФ 2167657, 2001 г. (аналоге патента США 5375693, 1994 г.) предложены для лечения аллергических заболеваний метаболиты терфенадина и их оптически чистые изомеры. Одним из этих метаболитов и является фексофенадин. В данном патенте показано, что фексофенадин в терапевтически эффективном количестве не склонен вызывать сердечную аритмию.
Положительные свойства фексофенадина в качестве антигистаминного препарата позволили ему выйти на мировой рынок лекарственных препаратов, однако отечественными производителями препарат не производится.
Учитывая положительные фармакологические свойства фексофенадина, выгодно отличающие его от других антигистаминных препаратов, необходимость его внедрения на российский рынок, актуальной является проблема разработки фармацевтической композиции фексофенадина.
В патенте Франции 2453854, 1980 г. описаны производные ω-(4-дифенилметилпиперидинил)-2-фенилалканолов, способ их получения и применение в качестве антигистаминных препаратов. Защищены сами соединения, их фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры. Соединения применяют в качестве антигистаминных лекарственных препаратов в дневной дозе 0,01-20 мг/кг веса тела, например, в виде таблеток, содержащих 1-50 мг активного компонента 1-4 раза в день. Однако конкретный пример с фексофенадином дан только на суспензию для аэрозоля.
В патенте РФ 2167657, 2001 г. описаны метаболиты терфенадина и их оптически чистые изомеры для лечения аллергических заболеваний. В примерах описаны способы получения оптически чистых метаболитов терфенадина, активность соединений в отношении H1-рецепторов, показано, что фексофенадин не склонен вызывать сердечную аритмию, приведены обобщенные примеры получения желатиновых капсул и таблеток, содержащих фексофенадин. Получение таблеток описано буквально следующим образом. Активный ингредиент, который может представлять собой вместо (R)-терфенадинкарбоксилата (S)-терфенадинкарбоксилат или рацемический терфинадинкарбоксилат, просеивают и смешивают с лактозой до образования однородной смеси. Добавляют соответствующий объем воды и порошки гранулируют. После высушивания гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученные в результате гранулы прессуют в таблетки нужной формы. В таблице 4 патента РФ 2167657 приведены следующие составы таблеток, содержащие фексофенадин.
Состав
Количество на таблетку, мг
А
В
С
Активный ингредиент - (R)-терфенадинкарбоксилат
30,0
60,0
90,0
Функциональный наполнитель
168,5
138,5
108,5
(лактоза, крахмал, в т.ч.
предварительно желатинизированный)
Стеарат магния
1,5
1,5
1,5
Масса прессованная
200,0
200,0
200,0
Однако известный состав непригоден для покрытия оболочкой, хотя имеются сведения, что у ≤2% больных, лечившихся фексофенадином, наблюдается побочное действие со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, диспепсия, запор и др. («Энциклопедия лекарств», там же). Кроме того, известная композиция характеризуется неудовлетворительным высвобождением действующего вещества.
В патенте РФ №2283649 описана фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, включающая терапевтически эффективное количество фексофенадина и вспомогательные вещества - наполнитель (лактоза или молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза), поливинилпирролидон, дезинтегрант (кроскармелоза натрия) и соль стеариновой кислоты. Композиция характеризуется быстрой распадаемостью, однако нестабильна при хранении, в частности существенно снижается высвобождение действующего вещества.
Задачей данного изобретения является разработка фармацевтической композиции фексофенадина с высокой степенью высвобождения действующего вещества и стабильной при хранении,
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество фексофенадина и в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилцеллюлозу, наполнитель, дезинтегрант и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя комбинацию лактозы и крахмала и дополнительно солюбилизатор и в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества.
Гидроксипропилцеллюлоза
0,005-0,15
Наполнитель в виде комбинации лактозы и крахмала
0,2-1,4
Дезинтегрант
0,03-0,2
Диоксид кремния коллоидный
0,006-0,2
Солюбилизатор
0,002-0,05
Соль стеариновой кислоты
0,004-0,03
Фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество фексофенадина, которое обеспечивает благоприятное лечебное действие при антигистаминном лечении, включая лечение или помощь при аллергических заболеваниях. Фексофенадин предпочтительно используется в виде гидрохлорида.
В качестве вспомогательных веществ при получении таблетки-ядра выбраны наполнитель, дезинтегрант, гидроксипропилцеллюлоза, глидант, солюбилизатор и соль стеариновой кислоты. Более предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза (или гипролоза) вводится в композицию в количестве 0,008-0,12 м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества.
В качестве наполнителя предпочтительно применяется лактоза, например, в виде моногидрата, крахмал, в том числе модифицированный, например прежелатинированный крахмал, более предпочтительно применяется комбинация лактозы моногидрата и прежелатинизированного крахмала. Может применяться также микрокристаллическая целлюлоза,
В качестве дезинтегранта могут использоваться натрия карбоксиметил крахмал, кросповидон или кроскармеллоза натрия, предпочтительнее карбоксиметилкрахмал натрия.
В качестве глиданта предпочтительно используют кремния диоксид коллоидный, могут применяться также кремния диоксид метилированный, тальк или комбинация глидантов, в качестве солюбилизатора предпочтительно используют ионогенное поверхностно-активное вещество, более предпочтительно лаурилсульфат натрия, в качестве соли стеариновой кислоты предпочтительно используют магниевую или кальциевую соли.
Предлагаемое соотношение действующего вещества и вспомогательных веществ найдено экспериментальным путем и является оптимальным. Предлагаемая композиция обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества и, соответственно, его высокую биодоступность. Высвобождение фексофенадина из новой композиции составляет более 90% (по требованиям Госфармакопеи XI издания - не менее 75%), при этом заявляемая композиция стабильна при хранении, в том числе проявляет стабильность по показателю «Высвобождение действующего вещества» в отличии от прототипа. Так, через 2 года хранения содержание фексофенадина и посторонних примесей соответствует исходным значениям и высвобождение действующего вещества составляет 97-99 мас.%.
Предлагаемый состав выполняют в твердой лекарственной форме, преимущественно в виде таблетки. При необходимости таблетку покрывают оболочкой.
Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, более предпочтительно смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Применение смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы в составе оболочки усиливает адгезию пленки к ядру и повышает влагозащитные свойства покрытия.
В наиболее предпочтительном варианте желудочно-растворимая оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль-6000, глицерин, тальк, краситель.
В качестве красителя могут использоваться титана диоксид, железа(III) оксид красный, железа оксид желтый либо предпочтительно их сочетание, обеспечивающее более приятную для восприятия окраску. Сочетание гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивает более полную адгезию.
Таблетки фексофенадина получают известным методом влажного гранулирования. Предпочтительное содержание фексофенадина (в виде гидрохлорида) в единичной дозе составляет 0,12 г ± 5% или 0,18 г ± 5%.
Примеры, иллюстрирующие изобретение, представлены в таблице.
Пример 1. Смесь фексофенадина (в виде гидрохлорида), наполнителя и дезинтегранта увлажняют водным раствором гидроксипропилцеллюлозы, который содержит солюбилизатор на установке псевдоожиженного слоя, полученный гранулят сушат, просеивают через металлическое сито и к просеянному грануляту последовательно добавляют глидант и соль стеариновой кислоты при перемешивании и полученную смесь таблетируют на таблеточном прессе. Содержание фексофенадина гидрохлорида - 0,120 г (при средней массе таблеток 0,24 г), содержание посторонних примесей (ВЭЖХ) 0,061%. Прочность полученных таблеток - 18 кГ, распадаемость - 1 мин, растворение 99% фексофенадина (через 45 мин, среда 0,001 М HCl).
Состав для желудочно-растворимого покрытия готовят следующим образом. Смесь 14,4 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 4,8 г гидроксипропилцеллюлозы при перемешивании всыпают в 260 г воды и оставляют для набухания при перемешивании (а). Отдельно готовят раствор полиэтиленгликоля-6000 из 4,8 г сухого вещества и 43 мл воды (б). Смешивают 8,4 г, 3,45 г титана диоксида, 0,096 г железа оксида желтого, 0,056 г железа(III) оксида красного, раствор полиэтиленгликоля (б) и 4,0 г глицерина (в). Смесь перемешивают до однородности и переносят в сосуд с массой (а), емкость из-под (в) дважды промывают водой по 28 мл, промывные воды также помещают в сосуд с массой (а), тщательно перемешивают и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки приблизительно на 3,4-3,7%.
Примеры 2, 3 осуществляют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 содержание фексофенадина гидрохлорида составляет 0,180 г. Полученные таблетки фексофенадина имеют срок годности более 2-х лет. Через 2 года хранения содержание фексофенадина гидрохлорида составляет 0,120 г (или 0,180 г для примера 2), посторонние примеси, % (ВЭЖХ) - 0,060-0,061, растворение, % действующего вещества через 45 мин - 97-99.
Проведено токсикологическое исследование препарата фексофенадина, полученного по предлагаемому изобретению. Исследование проведено с использованием современных физиологических, биохимических, гематологических и гистологических методов в соответствии с требованиями ФК МЗ РФ. Препарат вводили внутрижелудочно в виде водной суспензии ежедневно однократно в течение 2-х недель в дозе 200 мг/кг, десятикратно превышающей терапевтическую дозу для крыс и в 70 раз - для человека в мг/кг. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенное влияние на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных). Препарат в изученных дозах не вызывал структурных нарушений в органах и тканях.
Таким образом, полученные экспериментальные данные подтверждают отсутствие раздражающего действия предлагаемой антигистаминной фармацевтической композиции фексофенадина.
Ингредиенты
Содержание, мас.ч на мас.ч фексофенадина
Примеры
1
2
3
Фексофенадин
1
1
1
Гидроксипропилцеллюлоза
0,04
0,005
0,15
Наполнитель
0,78
1,4
0,2
Дезинтегрант
0,12
0,03
0,2
Глидант
0,02
0,2
0,06
Солюбилизатор
0,01
0,002
0,05
Соль стеариновой кислоты
0,02
0,005
0,03