Витамин d и хронические заболевания кишечника: роль в патогенезе и место в терапии

on bone mass accrual across stages of pubertal development. J Bone Miner Res. 2015 Jan. 30 (1):156-64.

17. Saraff V., Högler W. Endocrinology and adolescence: Osteoporosis in children: diagnosis and management. Eur J Endocrinol. 2015 Dec. 173 (6): R185-97.

18. Määttä M., Macdonald H.M., Mulpuri K., McKay H.A. Deficits in distal radius bone strength, density and microstructure are associated with forearm fractures in girls: an HR-pQCT study. Osteoporos Int. 2015; 26(3):1163-74.

19. Koo W., Walyat N. Vitamin d and skeletal growth and development. Curr Osteoporos Rep. 2013 Sep. 11(3):188-93.

20. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D-effects on skeletal and extra skeletal health and the need for supplementation. Nutrients. 2013; 5 (1): 111-148.

21. Zhang C., Liu Z., Klein G.L. Overview of pediatric bone problems and related osteoporosis. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2012 Sep. 12(3):174-82.

22. Bianchi M.L. Causes of secondary pediatric osteoporosis. Pediatr Endocrinol Rev. 2013 Jun. 10 Suppl 2:424-36.

23. Heaney R.P. Vitamin D and calcium interactions: functional outcomes. Am J Clin Nutr. 2008;88:541S-4S.

24. Rauch F., Plotkin H., DiMeglio L., Engelbert R.H., Henderson R.C., Munns C., et al. Fracture prediction and the definition of osteoporosis in children and adolescents: the iScD 2007 Pediatric Official Positions. J Clin Densitom. 2008 Jan-Mar. 11(1):22-8.

25. Bachrach L.K. Diagnosis and treatment of pediatric osteoporosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014 Dec. 21 (6):454-60.

26. Dimitri P., Wales J.K., Bishop N. Fat and bone in children: differential effects of obesity on bone size and mass according to fracture history. J Bone Miner Res. 2010 Mar. 25(3):527-36.

27. Реушева С.В. Значение дефицита витамина D в развитии заболева-

ний человека / С.В. Реушева, Е.А. Паничева, С.Ю. Пастухова, М.Ю. Реушев // Успехи современного естествознания. — 2013. — № 11. — С. 27-31.

28. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D / В.Б. Спиричев // Педиатрия. — 2011. — № 90 (6). — С. 113-119.

29. Асеев М.В. Болезни и гены предрасположенности. Остеопороз / М.В. Асеев, М.В. Москаленко, В.С. Баранов // Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. — СПб.: Изд-во «Н-Л», 2009. — С. 161-191.

30. Зулькарнаева А.Т. Гигиеническая оценка эффективности реализации Проекта «школьное питание» / А.Т. Зулькарнаева, У.З. Ахмадуллин // Современные проблемы науки и образования. — 2014. — № 6. — С. 12-17.

31. Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97:13-19.

32. Quesada Gomez JM, Blanch Rubio J, Diaz Curiel M, Diez Perez A. Calcium citrate and vitamin D in the treatment of osteoporosis. Clin Drug Investig. 2011;31:285-98.

33. Robert Y. van der Velde, Jacobus R. B. J. Brouwers, Piet P. Geusens, Calcium and vitamin D supplementation: state of the art for daily practice. Food Nutr Res. 2014; 58: 10.3402

34. Reginster J.Y., Seeman E., De Vernejoul M.C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90, № 5. — Pр. 2816-2822.

35. Шилин Д.Е. Эпидемиология переломов в детском возрасте: обоснование фармакологической коррекции дефицита кальция и витамина D / Д.Е. Шилин // Педиатрия. — 2007. — Т. 86. — № 3. — С. 70-79.

36. Pludowski P., Lebiedowski M., Olszaniecka M., Marowska J., Matusik H., Lorenc R.S. Idiopathic juvenile osteoporosis--an analysis of the muscle-bone relationship. Osteoporos Int. 2006. 17 (11):1681-90.

37. Munns C.F., Shaw N., Kiely M., et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb. 101 (2):394-415.

УДК 577.161.22

Л.Я. КЛИМОВ1, И.Н. ЗАХАРОВА2, Л.М. АБРАМСКАЯ1, М.В. СТОЯН1, 3, В.А. КУРЬЯНИНОВА1, 3, С.В. ДОЛБНЯ1, А.Н. КАСЬЯНОВА1, Ю.А. ДМИТРИЕВА2, И.В. БЕРЕЖНАЯ2, Н.Г. СУГЯН2, Р.А. ДУРДЫЕВА1, Л.Д. КОЧНЕВА1

Ставропольский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Ставрополь 2Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования МЗ РФ, г. Москва 3Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, г. Ставрополь

Витамин D и хронические заболевания кишечника: роль в патогенезе и место в терапии

Контактная информация:

Климов Леонид Яковлевич - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии Ставропольского государственного медицинского университета, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310, тел. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru

В статье представлен детальный анализ современных литературных сведений о роли витамина D в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита, болезни Крона) и целиакии. Рассмотрены аспекты нарушения иммунной регуляции деятельности кишечника и возможные механизмы иммунотропных эффектов активных метаболитов витамина D. Показано, что снижение обеспеченности витамином D неблагоприятно отражается на риске манифестации, степени тяжести, длительности ремиссии и склонности к рецидивирующему течению язвенного колита, болезни Крона. Приведены собственные данные об обеспеченности витамином D детей и подростков с целиакией в остром периоде и на фоне лечения. Ключевые слова: витамин D, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, патогенез, дети.

L.Ya. KLIMOV1, I.N. ZAKHAROVA2, L.M. ABRAMSKAYA1, M.V. STOYAN1, 3, V.A. KURYANINOVA13, S.V. DOLBNYA1, A.N. KASYANOVA1, Ya.A. DMITRIEVA2, I.V. BEREZHNAYA2, N.G. SUGYAN2, RA DURDYEVA1, L.D. KOCHNEVA1

1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Stavropol

2Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 3City Сhildren Clinical Hospital named after G.K. Filippsky, Stavropol

Vitamin D and chronic bowel diseases: role in pathogenesis and place in therapy

For correspondence:

Klimov L.Ya. - Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Faculty Pediatrics of Stavropol State Medical University, 310 Mira Str., Stavropol, Russian Federation, 355017, tel. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru_

The article presents a detailed analysis of modern literary data on the role of vitamin D in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease) and celiac disease. The aspects of violation of immune regulation of the intestinal activity and possible mechanisms of immunotropic effects of active metabolites of vitamin D are discussed. It is shown that a decrease in vitamin D availability adversely affects the risk of manifestation, severity, duration of remission and propensity to recurrent ulcerative colitis, Crohn's disease. The authors provide their own data on the provision of vitamin D for children and adolescents with celiac disease in the acute period and on the background of treatment.

Key words: vitamin D, inflammatory bowel diseases, celiac disease, pathogenesis, children.

В течение последних четырех десятилетий во всем мире отмечается неуклонное нарастание распространенности аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и целиакии. Они представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем современной гастроэнтерологии. ВЗК — это иммунопатологические заболевания, характеризующиеся хроническим прогрессирующим воспалительно-деструктивным поражением ЖКТ, к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).

Целиакия — иммуноопосредованное, генетически детерминированное системное заболевание, возникающее в ответ на употребление глютена или соответствующих про-ламинов, характеризующееся развитием атрофической энтеропатии, появлением в сыворотке крови специфических аутоантител и широким спектром глютензависимых клинических проявлений [1].

Точная природа аутоиммунных заболеваний ЖКТ окончательно не выяснена. Очевидно, что патогенез включает сочетание генетической предрасположенности и внешних факторов окружающей среды, включая экологическую обстановку и особенности питания [2, 3, 4, 5, 6]. Неуклонный рост распространенности ВЗК и целиакии, отмечаемый во всем мире, следуя современной «гигиенической гипотезе», объясняют снижением контакта с микробными антигенами, улучшением санитарного состояния окружающей среды, стерилизацией пищи и воды, а также широким назначением антибиотиков, что приводит к иммунной дисрегуляции, нарушению иммунологической толерантности и формированию Т-клеточных реакций гиперчувствительности [7, 8].

К внешним факторам риска ВЗК относят курение, характер питания (диета), пищевые антигены, повышенную проницаемость кишечной стенки, прием лекарственных препаратов (оральные контрацептивы и нестероидные противовоспалительные препараты), стрессы, кишечные и детские инфекции, метаболиты микрофлоры кишечника, ранний перевод на искусственное вскармливание [9, 10].

Распространенность БК в различных регионах мира составляет, по данным разных авторов, от 26 до 201 случая, а язвенного колита — 37-246 случаев на 100 000 населения. Прирост заболеваемости для БК составляет 3,1-14,6 случаев в год, а для ЯК — 2,2-14,3 случаев в год [6, 11].

Частота целиакии в Европе и Северной Америке составляет около 1 %, доходя до 1,5 % в странах Скандинавии, Великобритании и Ирландии, однако заболевание клинически манифестирует далеко не во всех случаях, поэтому число явных и недиагностированных случаев находится в соотношении 1:7-1:13 [12, 13]. У детей частота целиакии достигает 1:184 — 1:250, при соотношении явных и скрытых форм 1:6 [14].

Эпидемиологические исследования в России, проведенные сотрудниками МОНИКИ в Московской области, свидетельствуют о том, что распространенность ВЗК в европейской части России составляет 20,4 на 100 000 для ЯК и 3,7 на 100 000 населения для БК [15]. В Ростовской области за 2004-2005 годы было выявлено 1428 больных ВЗК, из них 1135 случаев ЯК, 293 случая БК, за 2008 год выявлено 182 новых пациента с ЯК и 45 новых пациентов с БК [16]. В Ставропольском крае распространенность ВЗК у детей составляет 5,6 на 100 тысяч детского населения, причем за последние 10 лет увеличилась в 2,6 раза [17]. В Белоруссии также отмечается неуклонный рост впервые установленных диагнозов ЯК и БК [18].

Для ВЗК и целиакии характерна сезонность и географическая зависимость [19, 20, 21]. Показано, что люди, живущие вблизи экватора, имеют низкий риск развития ВЗК, однако при переезде в страны с умеренным климатом риск развития этих заболеваний увеличивается [22]. Исследованиями показано, что дата рождения с апреля по август связана с более низким риском развития БК в старшем возрасте [23].

Социальную значимость ВЗК определяет преобладание их среди лиц молодого трудоспособного возраста — пик заболеваемости приходится на возрастной период от 20 до 40 лет.

Типичная форма целиакии развивается у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, после введения в пищевой рацион глютенсодержащих продуктов. С момента введения глютена до появления клинических проявлений проходит, как правило, 4-12 недель, поэтому максимальная частота проявления жалоб приходится на первые 2 года жизни. Основными триггерами развития целиакии являются запасные белки эндосперма зерна — проламины и глюте-нины, объединенные термином «глютен» (клейковина). У генетически предрасположенных людей в ответ на употребление в пищу глютена происходит аутоиммунное повреждение тонкой кишки с развитием атрофии слизистой оболочки и синдрома нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) [12, 14].

Этиология ЯК и БК до настоящего времени остается неизвестной, так как не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который мог бы вызвать заболевание в эксперименте. Несмотря на то, что специфические бактерии не были идентифицированы как возбудители ВЗК, у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми людьми наблюдались общий дисбиоз, а также общее снижение микробного разнообразия [24]. На основании результатов многочисленных научных исследований последних лет формируется общее представление о ВЗК как о болезнях, в основе которых лежит нарушение взаимодействия иммунной системы кишечника с внешними антигенами, прежде всего — микрофлорой кишечника, что делает объектами наи-

Таблица 1.

Распространенность гиповитаминоза Р у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

№ п/п Авторы, год публикации Страна Число больных ВЗК, вошедших в исследование Уровень 25(ОН) D, ниже которого пациент включался в исследование % пациентов с низким уровнем 25(0НР

общий зимой летом

1. Torki M.et al., 2015 [40] Иран БК - 48 ЯК - 85 Всего - 133 < 20 нг/мл 39 %

2. Suibhne T.N. et al., 2012 [42] Ирландия БК - 81 < 20 нг/мл 63 % 68 % 50 %

3. Ulitsky A. et al., 2012 [44] Висконсин, США БК - 403 ЯК - 101 Всего - 504 < 20 нг/мл 49,8 % - -

4. Farraye F.A. et al., 2011 [45] Бостон, США БК - 37 < 20 нг/мл 42 %

5. Bours P.H.A. et al., 2011 [46] Нидерланды БК - 130 ЯК - 186 Всего - 316 < 20 нг/мл 57 % 39 %

6. McCarthy D. et al., 2005 [47] Ирландия Б 4 < 20 нг/мл 35 % 50 % 18 %

7. Tajika, M. et al., 2004 [48] Япония Б 4 < 10 нг/мл 27,3 %

8. Siffledeen J.S. et al., 2003 [49] Канада БК - 242 < 40 нмоль/мл 22 %

9. Jahnsen, J et al., 2002 [41] Норвегия БК - 60 ЯК - 60 Всего - 120 < 12,5 нг/мл БК - 27 % ЯК - 15 %

более пристального изучения инфекционные агенты и кишечную микробиоту [21, 25, 26].

Роль генетической предрасположенности в развитии целиакии в настоящее время не подвергается сомнению. В результате проведенных генетических исследований удалось установить наличие связи целиакии с генами II класса главного комплекса гистосовместимости (Н1.А), а именно локусом DQ. Исследования генетических маркеров показали, что гаплотипы HLA-DQ2/DQ8 определяются практически у 100 % больных целиакией [27].

Согласно гигиенической гипотезе развития аутоиммунных заболеваний, снижение контакта с бактериальными антигенами уменьшает возможность развития сбалансированного соотношения ТИ- и Т1|2-иммунного ответа, что приводит к утрате ТИ-клетками иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры кишечника. Дисрегуляция иммунного ответа приводит к тому, что бактериальные антигены непрерывно активируют Т|"|1, это и становится ключевым механизмом патогенеза ВЗК [2, 20, 28].

Провоспалительные цитокины необходимы для защиты организма от патогенных микроорганизмов, но избыточная их продукция приводит к неконтролируемому воспалению [26]. Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-а, который вместе с ИФН^ и 1Ь-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при бК. И

Другим важным фактором в развитии ВЗК является нарушение барьерной функции и повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника [22, 26].

Одним из важнейших компонентов, регулирующих избыточную иммунную активность в организме, является витамин D. Данные свидетельствуют о том, что витамин D играет ключевую роль в поддержании баланса между воспалительной реакцией клеток ТИ/ТИ7 и иммуносу-прессивным ответом клеток Т12/Тгед. Активный метаболит витамина D кальцитриол снижает пролиферацию Т-лимфоцитов ТИ и ТЮ путем ингибирования 1Ь-1, ^-2, ^-6, ^-12, ИФН^ и ФНО-а и стимулирует деление регуля-торных Т-лимфоцитов (Т-гед), облегчая синтез ^-10 [19, 29]. Тем самым кальцитриол способствует формированию Т1|2-опосредованного профиля иммунного ответа путем стимулирования синтеза цитокинов ^-4, ^-5 и ^-10, а также препятствует ТИ7-опосредованному провоспали-тельному ответу за счет ингибирования ^-6 и ^-23, подавления пролиферации ТИ7 и снижения продукции ^-17 [10, 19, 26]. Витамин D3 влияет на баланс ТИ/Т12 в пользу развития Т1|2-клеток путем ингибирования продукции

^-12, т. е. способен снижать активность процесса воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [22, 26].

Витамин D влияет также и на другой этиопатогенетиче-ский фактор развития ВЗК — гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки, сохраняя целостность эпителиального барьера и заживляющую способность эпителия [10, 31]. Витамин D поддерживает целостность эпителиального барьера путем увеличения экспрессии белков, отвечающих за плотное соединение эпителиальных клеток, включая окклюдин, клаудин, винкулин, зонулин ^0-1 и ZO-2) [20], поэтому дефицит витамина D приводит к повышенной восприимчивости слизистой оболочки к повреждению и значительно увеличивает риск развития ВЗК [31].

Многочисленными исследованиями показано, что у пациентов с ВЗК обычно диагностируется дефицит витамина D, даже в период ремиссии [8, 20, 22, 24, 26], более того сниженный уровень витамина D является одним из внешних факторов, влияющих на риск обострения и прогреди-ентный характер течения ВЗК [20, 22, 24].

Витамин D может поступать в организм человека с пищей или образовываться в коже под действием солнечного излучения. Молекулы витамина D, поступающие с пищей, всасываются в тонком кишечнике, используя те же абсорбционные механизмы, что и другие жирорастворимые вещества (желчь, панкреатическую липазу и ми-целлообразование) [32]. Причинами дефицита витамина D являются снижение воздействия солнечного света, неадекватная диета, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции [33]. Синдром нарушенного кишечного всасывания у пациентов с Бк связан с хроническим воспалением, особенно после резекции тонкой кишки [22, 26], а при целиакии — с атрофией ворсинок.

В патогенезе синдрома мальабсорбции неизбежно присутствуют нарушения кальциевого гомеостаза и метаболизма костной ткани. В результате обширного поражения тонкого кишечника — атрофического при целиакии и воспалительного при БК — нарушается всасывание витамина D. В клетках слизистой оболочки кишечника витамин D стимулирует синтез кальций-связывающего белка кальбиндина, необходимого для активного транспорта кальция. Действие паратиреоидного гормона (ПТГ), проявляющееся усилением абсорбции кальция, полностью осуществляется через его стимулирующий эффект на продукцию кальцитриола почками [29, 34]. В отсутствии витамина D способно абсорбироваться лишь 10-15 % кальция, поступающего с пищей, в то время как достаточное потребление этого вещества усиливает всасывание кальция до 30-40 % [32, 34, 35]. Повышенная потеря кальция

Таблица 2.

Дозы, длительность и эффективность использования витамина Э у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

№ п/п Авторы, год публикации Страна Доза витамина й3 Поддерживающая доза Результат

1. Holick M.F. et al., 2011 [35] США 6000-10 000 МЕ в день до достижения концентрации кальцидиола более 30 нг/мл 3000-6000 МЕ / сутки Риск рака толстой кишки стал прогрессивно ниже после того, как 25(ОН)й увеличился до 30-32 нг/мл

2. Jorgensen S.P. et al., 2010 [21] Дания 1200 МЕ в день у пациентов с БК

3. Narula N. et al., 2017 [58] Канада 10000 МЕ в день

4. Hanley, D.A et al., 2010 [59] Канада 2000 МЕ в день абсолютно безопасно вводить в любом возрасте, до 5000 МЕ в сутки — под контролем врача При дозе 2000 МЕ/сут нет необходимости контролировать кальций в сыворотке или моче или контролировать функцию почек. Нет убедительных доказательств неблагоприятного воздействия ежедневных поступлений до 5000 МЕ

5. Hanley, D.A et al., 2010 [59] Канада При тяжелом дефиците — 50000 МЕ в день ежедневно в течение двух-четырех недель 50 000 МЕ в день, еженедельно или раз в две недели три месяца,с контролем 25(0Н)й 1 раз в месяц Менее тяжелый дефицит можно контролировать более низкими дозами

6. Scott E.M et al., 2000 [60] Великобритания 800 МЕ/сут витамина й + 200-1000 мг в день кальция ежедневно постоянно Дозы, безопасные без мониторинга. Должно быть обеспечено общее потребление кальция (включая диетический) 1500 мг/сут

Таблица 3.

Уровень 25(ОН)Р у детей с целиакией в остром периоде и на фоне безглютеновой диеты

Медиана и обеспеченность витамином D Контрольная группа, n = 14 Острый период, n=22 Пациенты, находящиеся на БГД

комплаентные пациенты, n=37 некомплаентные пациенты, n = 18

Me [25Q-75Q] нг/мл 44,8 [41,6 - 52,3] 21,5 [12,4-31,2] 22,6 [16,3-28,7] 19,0 [13,3-28,5]

менее 10 нг/мл - 2

10-20 нг/мл - 7

20-30 нг/мл - 7

более 30 нг/мл 14

Рисунок 1. Медиана витамина Р у детей и подростков с целиакией на фоне лечения водным раствором хо-лекальциферола (А) и без медикаментозной профилактики (Б)._

т

р < 0,001

" 39,1 г

' 18,8

до лечения после лечения

р < 0,005 38,2 |

до лечения без лечения

различной степени выраженности при диарее и мальаб-сорбция этого макроэлемента в кишечнике, возникающая у больных, приводит к гипокальциемии и, следовательно, развитию вторичного гиперпаратиреоза. ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках, при этом уровень кальцидиола в сыворотке может снижаться, в результате чего у больных с целиакией развивается повышенная потребность в витамине D, что, наряду с мальабсорбцией, приводит к его недостаточности и дефициту [34, 36].

Известно, что уровень кальцидиола 20 нг/мл достаточен для формирования костной ткани, уровень выше 32 нг/мл — для оптимального уровня секреции ПТГ и концентрации кальция [37], при этом уровень кальцидиола, достаточный для осуществления противовоспалительного эффекта, пока не определен. В связи с этим во всех исследованиях пациентов с ВЗК и целиакией пороговым для поддержания нормальной обеспеченности считается уровень кальцидиола 30 нг/мл.

Многочисленными исследованиями показан достоверно более низкий уровень кальцидиола сыворотки крови при сравнении со здоровыми пациентами. В метаанализе и систематическом обзоре Del Pinto R. [38], в который вошел 1891 пациент с вЗк, продемонстрировали недостаточность витамина D у 64 % пациентов с ВЗК в сравнении с контрольной группой.

В исследовании J. Gubatan [39] продемонстрировано, что пациенты с рецидивом ВЗК имеют более низкую обеспеченность витамином D (медиана уровня 29,5 нг/мл) по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии (медиана уровня 50,3 нг/мл). Пациенты с ВЗК в активной стадии заболевания, по сравнению с ремиссией, имели более низкие уровни 25(OH)D (80 % против 50,4 %, р = 0,005) [40]. Дефицит витамина D связан с более длительной продолжительностью заболевания (p = 0,01) [56] и большей активностью заболевания [41]. Пациенты с БК имели значительно более низкую среднюю концентрацию 25-гидроксивитамина D3 по сравнению с пациентами с ЯК [42].

В рандомизированном клиническом исследовании [43], проведенном коллективом авторов, изучалась эффективность дотации витамина D больным с ВЗК в дозировке 400 МЕ/сутки и 2000/1000 МЕ/сутки (осень-зима/весна-лето). По результатам исследования показано, что доза 2000/1000 МЕ/сутки достоверно лучше подавляет активность воспаления, снижает уровень IL-6, С-реактивного протеина, СОЭ, чем доза 400 МЕ/сутки.

В таблице 1 приведены сводные данные по частоте недостаточности витамина D в зависимости от страны проживания и нозологической формы ВЗК.

В исследовании А. De Rosа [50] не получено достоверных различий в уровне кальцидиола сыворотки крови от зависимости периода заболевания, приверженности диете, ИМТ, но выявлены различия в сезоне, в который проводилось исследование. Очевидно, что в летние месяцы уровень кальцидиола выше по сравнению с зимним сезоном. Данная закономерность характерна не только для целиакии, ВЗК, но и для здоровых детей.

Дозировки витамина D, рекомендуемые при целиакии, направлены на профилактику развития остеопороза и связанных с ним переломов.

Закономерным итогом развивающихся при целиакии и ВЗК нутритивных нарушений и гормональных дисбалансов является снижение минерализации и прочности костной ткани, что может привести к спонтанным переломам [14, 51]. Риск поражения костей при ВЗК возрастает при увеличении длительности анамнеза и коррелирует с активностью воспалительного процесса, а также с применением глюкокортикостероидов (ГКС).

Современная базисная терапия ВЗК включает ГКС-препараты, частота применения которых, особенно при БК, составляет более 50 %, а длительность приема колеблется от 3 недель до нескольких лет (будесонид). ГКС считаются классическим фактором риска потери костной массы и остеопоретических переломов, т. к. являются одними из основных ингибиторов синтеза 1,25(ОН).р [52].

В таблице 2 представлены результаты исследований, отражающих эффективность использования витамина D в комплексном лечении ВЗК.

Риск развития переломов у пациентов с целиакией (на основании метаанализа, включившего 20955 пациентов с целиакией и 96777 человек из группы контроля) на 43 % выше (ОР=1,43, ДИ 1,15-1,78, р<0,00001, уровень доказательности А), чем у здоровых людей [14, 53]. Исследование, проведенное в Аргентине среди 148 пациентов с целиакией, показало повышение частоты переломов периферического скелета (соотношение 5,2, 95 % ДИ 2,8-9,8) по сравнению с контрольной группой [54]. Крупное попу-ляционное исследование, проведенное в Великобритании на 4732 больных целиакией и 23620 пациентах из группы контроля, показало соотношение рисков для любых переломов = 1,3 (95 % ДИ 1,16-1,46) [55]. Популяционное исследование в Швеции, включавшее 14187 пациентов с

целиакией и 68952 человек из группы контроля, дало коэффициент риска 2,1 (95 % ДИ 1,8-2,4) для переломов бедра и 1,4 (95 % ДИ 1,3-1,5) для любых переломов; этим же исследованием определено отношение рисков у детей

2.6 (95 % ДИ 1,1-6,2) для переломов бедра и 1,1 (95 % ДИ 1,0-1,2) для любых переломов [56]. Исследование, проведенное в Дании среди 1020 пациентов с целиакией, показало ОР = 0,94 (0,71-1,24) [57].

Приводим собственные данные анализа уровня витамина D у детей и подростков с целиакией, проживающих в Ставропольском крае (450 северной широты). Проанализированы лабораторные показатели обеспеченности витамином D детей и подростков в остром периоде целиакии и на фоне соблюдения безглютеновой диеты (БГД), а также динамика уровня кальцидиола в сыворотке крови на фоне медикаментозной коррекции и без лечения.

Обследовано 77 детей с целиакией в возрасте от 2 до

17 лет, находившихся на стационарном лечении в ДГКБ имени Г.К. Филиппского г. Ставрополя в 2012-2016 гг., среди которых 29 (37,7 %) мальчиков и 48 (62,3 %) девочек. Диагноз устанавливался в соответствии с кли-нико-лабораторными и морфологическими критериями ESPGHAN (2012).

Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от периода заболевания и приверженности к БГД. Первую группу составили 22 (28,6 %) ребенка, обследованных в остром периоде заболевания, во вторую вошли 37 (48,0 %) детей, соблюдающих строгую БГД, а в третью —

18 (23,4 %) пациентов, не придерживающихся БГД. Контрольную группу составили 14 здоровых детей.

Уровень витамина D оценивался по суммарному содержанию кальцидиола (25(OH)D3), который определялся им-муноферментным методом на анализаторе Liason DiaSorin Pleutschland GmbH (Германия) в сыворотке крови.

В таблице 3 представлены результаты обеспеченности 25(OH)D в исследуемых группах детей.

У пациентов в остром периоде целиакии медиана 25(OH)D в сыворотке крови в 2,1 раз ниже, чем у здоровых детей (p<0,001). В группе детей, соблюдающих БГД, уровень кальцидиола в 2,0 раза ниже (p<0,001), а у не-комплаентных пациентов содержание 25(OH)D в 2,4 раза ниже (p<0,001), чем в контрольной группе.

При выявлении сниженного уровня кальцидиола (менее 30 нг/мл) 23 пациентам от 2 до 15 лет было назначено лечение водным раствором витамина D3 в средней дозе 1500 МЕ/сут. Из них 17 (73,9 %) детей соблюдали строгую БГД в среднем в течение 3 лет, а 6 (26,1 %) — диету не соблюдали. Длительность терапии составила в среднем 6 месяцев.

Уровень 25(OH)D у этих пациентов до коррекции составлял 18,8 [13,3-21,7] нг/мл, а после проведенной терапии вырос в 2,1 раза — 39,1 [28,7-45,9] нг/мл (p<0,001). После коррекции ни у одного ребенка не был выявлен тяжелый дефицит витамина D, а доля пациентов с нормальной обеспеченностью выросла в 8,5 раз — с

8.7 % до 73,9 % (p<0,01).

У комплаентных пациентов до лечения уровень кальцидиола составлял 18,8 [13,1-21,7] нг/мл, а после курса терапии поднялся до 33,8 [25,6-44,1] нг/мл (p<0,005). У некомплаентных пациентов уровень 25(0h)D вырос с 19,0 [15,0-28,9] нг/мл до 40,2 [31,0-47,9] нг/мл (p<0,005).

Параллельно проанализированы данные 11 пациентов, которые не получали медикаментозную дотацию водным раствором витамина D3 в течение в среднем 13 месяцев. Из них 9 (81,8 %) больных соблюдали строгую БГД от 2 до 13 лет и 2 (18,2 %) ребенка, не соблюдающих диету. Исходный уровень витамина D у этих детей составлял 38,2 [29,4-42,3] нг/мл, а при отсутствии медикаментозной профилактики снизился в 1,6 раза до 23,3 [20,6-24,1] нг/ мл (p<0,005).

Таким образом, собственные данные, с одной стороны, подтверждают мнение о распространенности дефицита витамина D при целиакии, а с другой стороны, свидетельствуют о вполне удовлетворительной способности тонкого кишечника этих пациентов всасывать водный раствор витамина D, а печени — трансформировать его в 25(OH)D вне зависимости от комплайнса диеты.

Заключение

Одним из факторов развития хронических заболеваний кишечника (ВЗК, целиакия) является недостаточность витамина D, о чем свидетельствует градиент нарастания заболеваемости в регионах с минимальной инсоляцией и расположение стран с наибольшей распространенностью в наиболее удаленных от экватора широтах. Витамин D имеет ключевое значение в поддержании баланса между воспалительной реакцией и иммуносупрессивным ответом клеток, он играет роль в поддержании целостности кишечной стенки, препятствуя увеличению ее проницаемости.

Рекомендуемые пациентам с ВЗК дозировки хо-лекальциферола составляют 2000/1000 МЕ/сутки (осень-зима/весна-лето). Пациентам с целиакией следует назначать дозировки холекальциферола, рекомендуемые для профилактики остеопороза — 2000 МЕ/сут в дошкольном возрасте и 2500-3000 МЕ/сут в школьном возрасте продолжительностью не менее 6 месяцев с последующим контролем уровня кальцидиола.

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А.И. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых / А.И. Парфенов, С.В. Быкова, Е.А. Сабельникова и др. // Терапевтический архив. — 2017. — Т. 89, № 3. — С. 94-107.

2. Hanauer S.B. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities / S.B. Hanauer // Inflamm. Bowel Dis. — 2006. — Vol. 12, Suppl 1. — Р. 3-9.

3. Kaplan G.G. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease / G.G. Kaplan // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 152, № 2. — Р. 313-321.

4. Lewis J.D. Diet as a trigger or therapy for inflammatory bowel diseases / J.D. Lewis, М.Т. Abreu // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 152, № 2. — Р. 398-414.

5. Loftus E.V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences / E.V. Loftus // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126, № 6. — Р. 1504-1517.

6. Yang Y. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease / Y. Yang, C. Owyang, G.D. Wu // Gastroenterology.

— 2016. — Vol. 151, № 6. — Р. 1-5.

7. Корниенко Е.А. Значение кишечной микробиоты и пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника / Е.А. Корниенко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2015. — № 1-2. — C. 6-9.

8. Cantorna M.T. Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system / M.T. Cantorna // Proc. Nutr. Soc. — 2010. — Vol. 69, № 3. — Р. 286-289.

9. Abraham С. Lessons learned from trials targeting cytokine pathways in patients with inflammatory bowel diseases / С. Abraham, P.S. Dulai, S. Vermeire, W.J. Sandborn // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 152, № 2. — Р. 374-388.

10. Nicholson I. Vitamin D as a therapy for colitis: a systematic review / I. Nicholson, A.M. Dalzell, W. El-Matary // J Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6, № 4. — Р. 405-411.

11. Kappelman M.D. The prevalence and geographic distribution of Crohn's disease and ulcerative colitis in the United States / M.D. Kappelman, S.L. Rifas-Shiman, K. Kleinman et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 5, № 12. — Р. 1424-1429.

12. Парфенов А.И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлениях и значимости этиотропной терапии / А.И. Парфенов. — М.: Анахарсис, 2007. — 376 с.

13. Gujral N. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment / N. Gujral, H.J. Freeman, A.B. Thomson // World J Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, № 42. — Р. 6036-6059.

14. Целиакия у детей / под ред. С.В. Бельмера, М.О Ревновой. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2015. — 414 с.

15. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / под ред. Г.И. Воробьева, И.Л. Халифа. — М.: Миклош, 2008. — 422 с.

16. Ткачев А.В. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина и др. // Практическая медицина. — 2012. — Т. 58, № 3. — С. 17-22.

17. Климов Л.Я. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника у детей Ставропольского края / Л.Я. Климов, М.В Стоян, Р.А. Дурдыева и др. // Вопросы детской диетологии. — 2017. — Т. 15, № 2. — С. 65-66.

18. Назаренко О.Н. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона у детей: практический опыт и перспективы применения различных вариантов терапии / О.Н. Назаренко, О.Н. Романова, Т.С. Матюшко и др. // Вопросы детской диетологии. — 2017. — Т. 15, № 2. — С. 68-68.

19. Потрохова Е.А. Витамин D и аутоиммунные заболевания / Е.А., Потро-хова, Н.В Соботюк, С.В. Бочанцев и др. // Росс. вестн. перинатол. и педиатр.

— 2017. — Т. 62, № 1. — Р. 26-32.

20. Meeker S. Protective links between vitamin D, inflammatory bowel disease and colon cancer / S. Meeker, A. Seamons, L. Maggio-Price, J. Paik // World J Gastroenterol. — 2016. — Vol. 22, № 3. — P. 933-948.

21. Jorgensen S.P. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn's disease — a randomized double-blind placebo-controlled study / S.P. Jorgensen, J. Agnholt, H. Glerup et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2010. — Vol. 32, № 3. — Р. 377-383.

22. Raman M. Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer / M. Raman, A.N. Milestone, J.R. Walters et al. // Therap. Adv. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 4, № 1. — P. 49-62.

23. Van Ranst М. Crohn's disease and month of birth / М^п Ranst, M. Joossens, S. Joossens et al. // Inflamm. Bowel Dis. — 2005. — Vol. 11, № 6. — Р. 597-599.

24. Ananthakrishnan A.N. Association between reduced plasma 25-hydroxyvitamin D and increased risk of cancer in patients with inflammatory bowel diseases / A.N. Ananthakrishnan, S.C. Cheng, T. Cai et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2014. — Vol. 12, № 5. — Р. 821-827.

25. Michielan A. Host-microbiome interaction in Crohn's disease: а familiar or familial issue? / A. Michielan, R. D'Inca // World J Gastrointest. Pathophysiol. — 2015. — Vol. 6, № 4. — Р. 159-168.

26. Reich K.M. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: basic science and clinical review / K.M. Reich, R.N. Fedorak, K. Madsen, K.I. Kroeker // World J Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, № 17. — P. 4934-4947.

27. Scanlon S.A. Update on celiac disease — etiology, differential diagnosis, drug targets, and management advances / S.A. Scanlon, J.A. Murray // Clin. Exp. Gastroenterol. — 2011. — № 4. — P. 297-311.

28. Шумилов П.В. Нерешенные вопросы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника у детей. Роль пристеночной микрофлоры кишечника / П.В. Шумилов // Педиатрическая фармакология. — 2010. — Т. 7, № 5. — C. 54-58.

29. Турбина М.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани и дефицит витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника / М.В. Турбина, Е.А. Белоусова // Фарматека. — 2012. — № 20. — C. 84-88.

30. Bruce D. Vitamin D and inflammatory bowel disease / D. Bruce, M.T. Cantorna. — 2011. — Chapter 96. — P. 1879-1889.

31. Kong J. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier / J. Kong, Z. Zhang, M.W. Musch et al. // Am. J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2008. — Vol. 294, № 1. — Р. 208-216.

32. Malterre T. Digestive and nutritional considerations in celiac disease: could supplementation help? / T. Malterre // Alternative Medicine Review. — 2009. — Vol. 14, № 3. — Р. 247-257.

33. Krela-Kazmierczak I. The importance of vitamin D in the pathology of bone metabolism in inflammatory bowel diseases / I. Krela-Kazmierczak, A. Szymczak, L. Lykowska-Szuber et al. // Arch. Med. Sci. — 2015. — Vol. 11, № 5. — Р. 1028-1032.

34. Климов Л.Я. Гормонально-метаболические закономерности нарушения минерализации костной ткани у детей с целиакией / Л.Я. Климов, Л.М. Абрамская, М.В. Стоян и др. // Медицинский совет. — 2017. — № 1. — С. 149-154.

35. Holick M.F. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari et al // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 7. — P. 1911-1930.

36. Wacker M. Vitamin D — effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation / M. Wacker, M.F. Holick // Nutrients. — 2013. — Vol. 5, № 1. — Р. 111-148.

37. Lips P. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation / P. Lips, D. Hosking, K. Lippuner et al. // J Intern Med. — 2006. — Vol. 260, № 3. — P. 245-254.

38. Del Pinto R. Association between inflammatory bowel disease and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis / R. Del Pinto, D. Pietropaoli, A.K. Chandar et al. // Inflamm. Bowel Dis. — 2015. — Vol. 21, № 11. — P. 2708-2717.

39. Gubatan J. Low serum vitamin D during remission increases risk of clinical relapse in patients with ulcerative colitis / J. Gubatan, S. Mitsuhashi, T. Zenlea et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2017. — Vol. 15, № 2. — Р. 240-246.

40. Torki M. Vitamin D deficiency associated with disease activity in patients with inflammatory bowel diseases / M. Torki, A. Gholamrezaei, L. Mirbagher et al. // Dig Dis Sci. — 2015. — Vol. 60, № 10. — Р. 3085-3091.

41. Jahnsen J. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease / J. Jahnsen, J.A. Falch, P. Mowinckel, E. Aadland // Scand. J Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37, № 2. — Р. 192-199.

42. Suibhne T.N. Vitamin D deficiency in Crohn's disease: prevalence, risk factors and supplement use in an outpatient setting / T.N. Suibhne, G. Cox, M. Healy et al. // J Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6, № 2. — Р. 182-188.

43. Pappa H.M. Maintenance of optimal vitamin D status in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a randomized clinical trial comparing two regimens / H.M. Pappa, P.D. Mitchell, H. Jiang et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2014. — Vol. 99, № 9. — P. 3408-3417.

44. Ulitsky A. Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel

disease: association with disease activity and quality of life / A. Ulitsky, A.N. Ananthakrishnan, A. Naik et al. // J Parenter. Enteral. Nutr. — 2011. — Vol. 35, № 3. — Р. 308-316.

45. Farraye F.A. Use of a novel vitamin D bioavailability test demonstrates that vitamin D absorption is decreased in patients with quiescent Crohn's disease / F.A. Farraye, H. Nimitphong, A. Stucchi et al. // Inflamm. Bowel Dis. — 2011. — Vol. 17, № 10. — Р. 2116-2121.

46. Bours P.H. Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D levels in adult patients with inflammatory bowel disease / P.H. Bours, J.P. Wielders, J.R. Vermeijden, A.A. van de Wiel // Osteoporos. Int. — 2011. — Vol. 22, № 11. — Р. 2857-2867.

47. McCarthy D. Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients with Crohn's disease / D. McCarthy, P. Duggan, M. O'Brien et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21, № 9. — Р. 1073-1083.

48. Tajika M. Risk factors for vitamin D deficiency in patients with Crohn's disease / M. Tajika, A. Matsuura, T. Nakamura et al. // J Gastroenterol. — 2004.

— Vol. 39, № 6. — Р. 527-533.

49. Siffledeen J.S. The frequency of vitamin D deficiency in adults with Crohn's disease / J.S. Siffledeen, K. Siminoski, H. Steinhart et al. // Canadian J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 17, № 8. — Р. 473-478.

50. De Rosa A. Plasmatic vitamin D levels in celiac children related to: Mucosal atrophy, age, weight and seasonality / A. De Rosa, M. Letizia, V. Pellino et al. // Digestive and Liver Disease. — 2013. — Vol. 45. — P. 288-289.

51. Zanchi C. Bone metabolism in celiac disease / C. Zanchi, G. Di Leo, L. Ronfani et al. // J. Pediatr. — 2008. — Vol. 153, № 2. — Р. 262-265.

52. Семин С.Г. Перспективы изучения биологической роли витамина D / С.Г. Семин, Л.В. Волкова, А.Б. Моисеев и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2012. — Т. 91, № 2. — С. 122-131.

53. Olmos M. Systematic review and meta-analysis of observational studies on the prevalence of fractures in coeliac disease / M. Olmos, M. Antelo, H. Vazquez et al. // Dig. Liver. Dis. — 2008. — Vol. 40, № 1. — P. 46-53.

54. Moreno M.L. Stratification of bone fracture risk in patients with celiac disease / M.L. Moreno, H. Vazquez, R. Mazure // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 2, № 2. — P. 127-134.

55. West J. Fracture risk in people with celiac disease: a population-based cohort study / J. West, R.F. Logan, T.R. Card et al. // Gastroenterology. — 2003.

— Vol. 125, № 2. — P. 429-436.

56. Ludvigsson J.F. Coeliac disease and the risk of fractures — a general population-based cohort study / J.F. Ludvigsson, K. Michaelsson, A. Ekbom et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 25, № 3. — P. 273-285.

57. Vestergaard P. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn's disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of 16.416 patients in Denmark / P. Vestergaard, L. Mosekilde // Am. J Epidemiol. — 2002. — Vol. 156, № 1. — P. 1-10.

58. Narula N. Impact of high-dose vitamin D3 supplementation in patients with Crohn's disease in remission: a pilot randomized double-blind controlled study / N. Narula, M. Cooray, R. Anglin et al. // Dig Dis Sci. — 2017. — Vol. 62, № 2. — Р. 448-455.

59. Hanley D.A. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada / D.A. Hanley, A. Cranney, G. Jones et al. // Canadian Med. Assoc. Journal. — 2010. — Vol. 182, № 12. — Р. 610-618.

60. Scott E.M. Guidelines for osteoporosis in coeliac disease and inflammatory bowel disease / E.M. Scott, I. Gaywood, B.B. Scott // Gut. — 2000. — Vol. 46, № 1. — Р. 11-18.

Е