АНТИТЕЛА, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТ ОПУХОЛЕВУЮ ТКАНЬ, ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

1. Выделенное антитело, которое связывается с опухолевыми тканями, где указанное антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок, содержащим полиаденилированную РНК.
2. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит мРНК.
3. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит множество различных РНК.
4. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит один или более связывающих мРНК белков.
5. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит рибосомный белок.
+
6. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит связывающий поли(А) белок.
7. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит член семейства полиаденилатсвязывающих белков.
8. Антитело по п.7, в котором член семейства полиаденилатсвязывающих белков представляет собой PABPC 1 (PABPC1), PABPC 3 (PABPC3) или PABPC 4 (PABPC4).
9. Антитело по п.8, в котором член семейства PABPC представляет собой PABPC1.
10. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит MOV10.
11. Антитело по п.1, в котором указанное антитело связывается со связывающим полиаденилированную РНК белком.
12. Антитело по любому из пп.1-11, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит биомолекулярный конденсат.
13. Антитело по п.12, в котором биомолекулярный конденсат индуцируется гипоксией и/или химиотерапевтическим лекарственным средством.
14. Антитело по п.12 или 13, в котором конденсат биомолекул индуцируется неопластической клеткой.
15. Антитело по любому из пп.1-13, в котором антитело индуцирует клеточный сигналинг путем связывания с FcγR.
16. Антитело по любому из пп.1-15, в котором указанное антитело содержит область Fc, которая связывается с FcγRIIa.
50
17. Антитело по п.16, в котором указанное антитело имеет ЕС 500 нМ или ниже в анализе взаимодействия с FcγRIIa.
18. Антитело по п.17, в котором в анализе взаимодействия с FcγRIIa используют опухолевые клетки ЕМТ6, пассируемые in vivo.
19. Антитело, которое связывается с опухолевой тканью, где антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок и, при этом антитело содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
HCDR1, включающую последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), или вариантную HCDR1, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности;
HCDR2, включающую последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9), или вариантную HCDR2, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности; и
HCDR3, включающую последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или вариантную HCDR3, в которой 1, 2 или 3 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
LCDR1, включающую последовательность SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), или вариантную LCDR1, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности;
LCDR2, включающую последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59), или вариантную LCDR2, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности; и
LCDR3, включающую последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68), или вариантную LCDR3, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности.
20. Антитело по п.19, в котором указанное антитело содержит HCDR1, включающую последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), HCDR2, включающую последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9), HCDR3, включающую последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), LCDR1, включающую последовательность SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), LCDR2, включающую последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59), и LCDR3, включающую последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
H
L
21. Антитело по п.20, в котором V включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94); и V включает аминокислотную последовательность, имеющую 95% идентичности с QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
H
L
22. Антитело по п.21, в котором Vвключает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94); и V включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
23. Антитело по любому из пп.19-22, в котором указанное антитело содержит последовательность константной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1721 и последовательность константной области легкой цепи SEQ ID NO:1722.
24. Антитело по п.23, в котором тяжелая цепь включает последовательность SEQ ID NO:1723, а легкая цепь включает последовательность SEQ ID NO:1724.
25. Антитело, которое связывается с опухолевой тканью, где антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок и при этом, антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) HCDR1 любой из SEQ ID NO:1-8 или 169-362, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности;
(ii) HCDR2 любой из SEQ ID NO:9-19 или 363-556, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности; и
(iii) HCDR3 любой из SEQ ID NO:20-47, 557-750 или 1727, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот замещены относительно указанной последовательности;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(i) LCDR1 любой из SEQ ID NO:48-58 или 751-944, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности;
(ii) LCDR2 любой из SEQ ID NO:59-67 или 945-1138 или ее вариант, в котором 1, 2, или 3 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности; и
(iii) LCDR3 любой из SEQ ID NO:68-76 или 1139-1332, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности.
26. Антитело по п.25, в котором по меньшей мере 1 или 2 замены являются консервативными заменами; по меньшей мере 50% замен являются консервативными заменами; или все замены являются консервативными заменами.
27. Антитело по п.25 или 26, в котором замены в каждой из CDR обеспечивают HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3, содержащие аминокислотную последовательность, которая соответствует следующей формуле:
3
4
6
9
3
4
6
9
(a) последовательность HCDR1 G(F/Y)XX(A/S)XA(W/Y)X(S/T) (SEQ ID NO:1734), где X представляет собой D, T или V; X представляет собой A, F, или Y; X представляет собой A, H, K, M, N или R; и Xпредставляет собой F, M, или Y;
5
6
7
9
10
5
6
9
10
(b) последовательность HCDR2 (F/R)I(K/Q)(A/S)XXX(A/G)XXT(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q) (SEQ ID NO:1735), где X представляет собой A, N, T, или V; X представляет собой D, H, Q, S или T; X7 представляет собой D, E, или N; X представляет собой E, G, H, K или Q; и X представляет собой A, I, Q или T; и
3
5
7
9
10
12
13
14
16
18
19
20
21
22
23
24
25
28
29
31
3
5
7
9
10
12
13
14
16
18
19
20
21
22
23
24
25
28
29
31
(c) последовательность HCDR3 (I/T)(S/T)X(F/Y)XCX(G/S)XXCXXX(D/E)XSXXXXXXXX(F/Y) (F/Y)XX(D/N)X (SEQ ID NO:1736), где X представляет собой A, P, S, или T; X представляет собой A, C, или S; X представляет собой H, L, Q, или R; X представляет собой A, G, K, или N; X представляет собой A, N, Q, R, или S; X представляет собой A, L, или P; X представляет собой A, N, или S; X представляет собой H, Q, R, или S; X представляет собой N, Q, или T; X представляет собой F, M, или Y; X представляет собой C, S, или V; X представляет собой A, G, или N; X представляет собой A, G, или N; X представляет собой Q, S, или Y; X представляет собой D, F, N, S, или Y; X представляет собой A, K, N, P, Q, или S; X представляет собой D, K, Q, R, или S; X представляет собой F, L, W, или Y; X представляет собой F, M, или V; и X представляет собой I, P, или V;
1
4
10
11
13
1
4
10
11
13
(d) последовательность LCDR1 XG(A/S)X(S/T)(D/N)I(G/Q)(H/S)XX(T/V)X (SEQ ID NO:1737), где X представляет собой H, S, или T; X представляет собой E, K, P, или S; X представляет собой A, H, N, S, или T; X представляет собой A, D, S, T, или Y; и X представляет собой A, L, S, T или Y;
1
3
4
7
1
3
4
7
(e) последовательность LCDR2 X(D/N)XX(Q/R)(A/P)X (SEQ ID NO:1738), где X представляет собой A, H, K, M, N, или R; X представляет собой N, S, или T; X представляет собой A, L, Q, или Y; и X представляет собой L, Q, S, или Y; и
5
6
7
8
10
5
6
7
8
10
(f) последовательность LCDR3 (A/S)(S/T)(F/W)(D/N)XXXX(I/V)X(I/V) (SEQ ID NO:1739), где X представляет собой D, E, или N; X представляет собой A, D, Q, или S; X представляет собой L, N, или S; X представляет собой L, N, S, или T; и X представляет собой H, K, Q, R, или W.
H
28. Антитело по п.25, в котором область V, которая содержит HCDR1, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:1-8 или 169-362, HCDR2, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:9-19 или 363-556, HCDR3, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:20-47, или 557-750, или 1727; LCDR1, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:48-58 или 751-944, LCDR2, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:59-67 или 945-1138, и LCDR3, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:68-76 или 1139-1332, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены по меньшей мере в одной из HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3.
H
H
L
29. Антитело по п.25, содержащее область V, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 области V любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725; или область V, содержащую LCDR1, LCDR2, LCDR3 любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726.
H
H
L
30. Антитело по п.25, содержащее область V, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 антитела, указанные в области V любой из SEQ ID NO:77-122 и 1333-1526 или 1725; и область V, содержащую LCDR1, LCDR2 и LCDR3 соответствующей легкой цепи любой из SEQ ID NO:123-168, или 1527-1720, или 1726.
31. Антитело по п.25, в котором замены в каждой из CDR обеспечивают HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3, содержащие аминокислотную последовательность, которая соответствует следующей формуле:
3
4
6
3
4
6
(a) последовательность HCDR1 G(F/Y)XX(A/S)XA(W/Y)(F/M)(S/T), где X представляет собой D, T или V; X представляет собой A, F, или Y; и X представляет собой A, H, K, M, или N;
5
6
9
10
5
6
9
10
(b) последовательность HCDR2 RIK(A/S)XX(D/N)(A/G)XX(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q), где X представляет собой A, N, T, или V; X представляет собой D, H, Q, S или T; X представляет собой E, G, H, K или Q; и X представляет собой A, I, Q, или T;
3
7
9
10
12
14
20
22
23
24
25
28
29
31
3
7
9
10
12
14
20
22
23
24
25
28
29
31
(c) последовательность HCDR3 (I/T)(S/T)X(F/Y)CCX(G/S)XXCX(N/S)X(D/E)TS(F/Y)CX(G/N)XXX,X(F/Y)YXX(D/N)X, где X представляет собой A, P, или S; X представляет собой H, L, Q, или R; X представляет собой A, G, K, или N; X представляет собой A, N, Q, R, или S; X представляет собой A, L, или P; X представляет собой H, Q, R, или S; X представляет собой A, G, или N; X представляет собой Q, S, или Y; X представляет собой D, F, N, или Y; X представляет собой A, K, N, P, или Q; X представляет собой D, Q, R, или S; X представляет собой F, L, W, или Y; X представляет собой F, M, или V; и X представляет собой I, P, или V;
4
10
11
13
4
10
11
13
(d) последовательность LCDR1 (S/T)G(A/S)X(S/T)(D/N)IG(H/S)XX(T/V)X, где X представляет собой K, P, или S, X представляет собой A, N, S, или T; X представляет собой A, S, T, или Y; и X представляет собой A, S, T или Y;
1
3
4
7
1
3
4
7
(e) последовательность LCDR2 X(D/N)XX(Q/R)(A/P)X, где X представляет собой A, H, K, M, N, или R; X представляет собой N, S, или T; X представляет собой A, L, Q, или Y, и X представляет собой L, Q, S, или Y; и
5
6
7
8
10
5
6
7
10
(f) последовательность LCDR3 (A/S)(S/T)W(D/N)XXXX(I/V)X(I/V), где X представляет собой D, E, или N, X представляет собой A, D, Q, или S, X представляет собой L, N, или S; X8 представляет собой L, N, S, или T; и X представляет собой H, K, Q, или R.
32. Антитело по п.27 или 31, содержащее HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, и LCDR3, обозначенное как AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, или AIP-131972 в таблице 1A и 2A, или его вариант, в котором по меньшей мере одна, две, три, четыре, пять или все шесть из CDR содержат 1 или 2 аминокислотные замены по сравнению с соответствующей последовательностью CDR, приведенной в Таблице 1B или Таблице 2B.
33. Антитело по п.27 или 31, в котором указанное антитело содержит HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, и LCDR3 антитела, обозначенного как AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, или AIP-131972 в таблице 1A или 2A.
34. Антитело, которое связывается с опухолевой тканью, где антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок и, при этом антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
6
6
(i) HCDR1, имеющую последовательность GF(T/V)(F/Y)(S/A)XAWM(S/T) (SEQ ID NO:1728), где X представляет собой K, A, или M;
5
6
9
10
5
6
9
10
(ii) HCDR2, имеющую последовательность RIK(S/A)XX(D/E)(G/A)XXT(D/E)YAA(P/S)VKG (SEQ ID NO:1729), где X представляет собой V, N, A, или T; X представляет собой T, Q, S, D, или H; X представляет собой E, H, K, или G; и X представляет собой T, Q, или I; и
(iii) HCDR3, имеющую последовательность
9
10
14
20
22
23
24
25
31
9
10
14
20
22
23
24
25
19
31
(I/T)(S/T)SFCC(H/R)(G/S)XXCPSX(D/E)TS(F/Y)CX(G/N)XXXX(F/Y)Y(F/Y)(M/V)(D/N)X(SEQ ID NO:1730), где X представляет собой A, G, K, или N; X представляет собой N, Q, R, или S; X представляет собой H, R, или S; X представляет собой A, G, или N; X представляет собой Q, S, или Y; X представляет собой D, F, N, или Y; X представляет собой A, K, N, P, или S; X представляет собой D, Q, R, или S; X представляет собой D или N; и X представляет собой I, P, или V; и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
4
11
13
4
11
13
(i) LCDR1, имеющую последовательность SG(S/A)X(S/T)(N/D)IGSSXVX (SEQ ID NO:1731), где X представляет собой S, P, или K; X представляет собой S, Y, или T; и X представляет собой S, Y, или T;
3
4
7
3
4
5
7
(ii) LCDR2, имеющую последовательность (K/M)(N/D)XXR(P/A)X (SEQ ID NO:1732), где X представляет собой S, N или T; X представляет собой L, Q, или A; X представляет собой P или A; X представляет собой Q, S, Y, или L; и
5
6
8
5
6
8
(iii) LCDR3, имеющую последовательность (S/A)(T/S)W(D/N)XX(L/N)X(V/I)R(V/I) (SEQ ID NO:1733), где X представляет собой E, D или N; X представляет собой S, A, или Q; и X представляет собой N, S или T.
35. Антитело по п.34, в котором в последовательности HCDR1 положение 3 представляет собой T; положение 4 представляет собой F; положение 5 представляет собой S; положение 6 представляет собой К; и/или положение 10 представляет собой S.
36. Антитело по п.34, в котором последовательность HCDR1 включает последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1).
37. Антитело по п.34, в котором HCDR1 включает последовательность любой из GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4), GFVFSKAWMS (SEQ ID NO:7), GFTFAKAWMS (SEQ ID NO:6), GFTYSKAWMS (SEQ ID NO:5), GFTFSMAWMS (SEQ ID NO:3), GFTYSAAWMS (SEQ ID NO:2), или GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8).
38. Антитело по любому из пп.34-37, в котором в последовательности HCDR2 положение 4 представляет собой S; положение 5 представляет собой V; положение 6 представляет собой Т; положение 7 представляет собой D; положение 8 представляет собой G; положение 9 представляет собой Е; положение 10 представляет собой Т; положение 12 представляет собой D; и/или положение 16 представляет собой P.
39. Антитело по любому из пп.34-37, в котором HCDR2 включает последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9).
40. Антитело по любому из пп.34-37, в котором HCDR2 включает последовательность RIKSVTDGEQTDYAAPVKG (SEQ ID NO:18), RIKAADDGKQTDYAAPVKG (SEQ ID NO:19), RIKSVTDGETTEYAASVKG (SEQ ID NO:9), RIKAVHDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:10), RIKSNTDAETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:11), RIKSVQDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:12), RIKSVTDGHTTDYAAPVKG (SEQ ID NO:13), RIKSVTDGGITDYAAPVKG (SEQ ID NO:14), RIKSTSDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:15), RIKSTSDGGITDYAAPVKG (SEQ ID NO:16), или RIKSVTEGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:17).
41. Антитело по любому из пп.34-40, в котором в последовательности HCDR3 положение 1 представляет собой T; положение 2 представляет собой S; положение 7 представляет собой R; положение 8 представляет собой G; положение 9 представляет собой G; положение 10 представляет собой S; положение 14 представляет собой H; положение 15 представляет собой D; положение 18 представляет собой Y; положение 20 представляет собой G; и/или положение 21 представляет собой G.
42. Антитело по любому из пп.34-40, в котором HCDR3 включает последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGYYKSYYYMDV (SEQ ID NO:33), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSFYYMDV (SEQ ID NO:28.
43. Антитело по любому из пп.34-40, в котором HCDR3 включает последовательность:
TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:32), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:29), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:27), ISSFCCHSNNCPSSDTSYCNGYYKQYYFMDV (SEQ ID NO:26), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCGGQFKSYYFMDV (SEQ ID NO:25), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCNGYYADYYFMDV (SEQ ID NO:24), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP (SEQ ID NO:23), TTSFCCRGASCPSSDTSYCAGSYKSYYFVNI (SEQ ID NO:22), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:20), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQDSRYYYMDV (SEQ ID NO:42), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGSYKSYYYMDV (SEQ ID NO:41), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:37), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDSRYYYMDV (SEQ ID NO:40), TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:39), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:34), TTSFCCRGGRCPSRDTSFCGGQYNSYYYMDV (SEQ ID NO:38), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYNRYYYMDV (SEQ ID NO:36) и TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:35).
44. Антитело по любому из пп.34-43, в котором в последовательности LCDR1 положение 3 представляет собой S; положение 4 представляет собой S; положение 5 представляет собой S; положение 6 представляет собой N; положение 11 представляет собой S; и/или положение 13 представляет собой S.
45. Антитело по любому из пп.34-43, в котором LCDR1 включает последовательность SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48).
46. Антитело по любому из пп.34-43, в котором LCDR1 включает последовательность SGSKSNIGSSYVS (SEQ ID NO:50), SGSSSNIGSSSVY (SEQ ID NO:56), SGSKSNIGSSSVY (SEQ ID NO:55), SGSSTNIGSSSVS (SEQ ID NO:54), SGASSNIGSSSVS (SEQ ID NO:52), SGSSTNIGSSTVS (SEQ ID NO:53), SGSKSNIGSSSVS (SEQ ID NO:51), или SGSSTNIGSSSVT (SEQ ID NO:49).
47. Антитело по любому из пп.34-46, в котором в последовательности LCDR2 положение 1 представляет собой K; положение 2 представляет собой N; положение 3 представляет собой N; положение 4 представляет собой Q; положение 6 представляет собой P; и/или положение 7 представляет собой S.
48. Антитело по любому из пп.34-46, в котором последовательность LCDR2 включает последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59).
49. Антитело по любому из пп.34-46, в котором LCDR2 включает последовательность KNNQRPY (SEQ ID NO:66), KDNQRPS (SEQ ID NO:62), KNTQRPS (SEQ ID NO:65), KNNARPY (SEQ ID NO:64), KNTQRAS (SEQ ID NO:63), MNNQRPY (SEQ ID NO:61), или KDNQRPL (SEQ ID NO:60).
50. Антитело по любому из пп.34-49, в котором в последовательности LCDR3 положение 1 представляет собой S; положение 2 представляет собой Т; положение 4 представляет собой D; положение 5 представляет собой D; положение 6 представляет собой S; положение 7 представляет собой L; положение 8 представляет собой S; положение 9 представляет собой V; и/или положение 11 представляет собой V.
51. Антитело по любому из пп.34-49, в котором последовательность LCDR3 включает последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
52. Антитело по любому из пп.34-49, в котором последовательность LCDR3 включает последовательность STWDDALSVRV (SEQ ID NO:72), SSWDDSNSVRI (SEQ ID NO:71), ATWDDQLSVRV (SEQ ID NO:69), ATWDDSLTVRI (SEQ ID NO:76), ATWDNSLSIRV (SEQ ID NO:70), или STWDESLSVRV (SEQ ID NO:73).
53. Антитело по п.34, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4), или GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9) или RIKSTSDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:15);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:32), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:20), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP (SEQ ID NO:23), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:27), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:34);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVY (SEQ ID NO:56), SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), SGSSTNIGSSSVS (SEQ ID NO:54) или SGSKSNIGSSSVS (SEQ ID NO:51);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59) или KDNQRPS (SEQ ID NO:62); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDALSVRV (SEQ ID NO:72), STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68), SSWDDSNSVRI (SEQ ID NO:71) или ATWDNSLSIRV (SEQ ID NO:70).
54. Антитело по п.53, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью любой из EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:92), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:77), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:80), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:90), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:86), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94), и EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:95).
55. Антитело по п.53 или 54, в котором вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью любой из QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:138), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:136), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:132), и QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:141).
56. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:32);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVY
(SEQ ID NO:56);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDALSVRV (SEQ ID NO:72).
57. Антитело по п.56, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:92) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:138).
58. Антитело по п.56, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:92); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:138).
59. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:20);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:48);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
60. Антитело по п.59, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:77) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
61. Антитело по п.59, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:77); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140)
62. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP (SEQ ID NO:23);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:48);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
63. Антитело по п.62, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:80) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
64. Антитело по п.62, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:80); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
65. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4);
HCDR2 имеет последовательность RIKSTSDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:15);
HCDR3 имеет последовательность ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:30);
LCDR1 имеет последовательность SGSSTNIGSSSVS
(SEQ ID NO:54);
LCDR2 имеет последовательность KDNQRPS (SEQ ID NO:62); и
LCDR3 имеет последовательность SSWDDSNSVRI (SEQ ID NO:71).
66. Антитело по п.65, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:90) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL
(SEQ ID NO:136).
67. Антитело по п.65, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:90); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:136).
68. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:27);
LCDR1 имеет последовательность SGSKSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:51);
LCDR2 имеет последовательность KDNQRPS (SEQ ID NO:62); и
LCDR3 имеет последовательность ATWDNSLSIRV (SEQ ID NO:70).
69. Антитело по п.68, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:86) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:132).
70. Антитело по п.68, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:86); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:132).
71. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:34);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:48);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
72. Антитело по п.71, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:95) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:141).
73. Антитело по п.71, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:95); и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, включающую последовательность QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:141).
74. Антитело по п.34, содержащее:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
HCDR1, включающую последовательность GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8) или GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), или вариантную HCDR1, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
HCDR2, включающую последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9), или вариантную HCDR2, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
и HCDR3, включающую последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или вариантную HCDR3, в которой 1, 2 или 3 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
LCDR1, включающую последовательность SGSSDNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), или вариантную LCDR1, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
LCDR2, включающую последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59), или вариантную LCDR2, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности; и
LCDR3, включающую последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68), или вариантную LCDR3, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности.
75. Антитело по любому из пп.18-74, в котором указанное антитело содержит:
H
H
H
H
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую FR1, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR1 области V любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725, FR2, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR2 области V любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725, FR3, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR3 области V любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725; и/или FR4, которая содержит замену в 1 или 2 положениях относительно соответствующей последовательности FR4 области V любой из SEQ ID NO:77-122, 1333-1526 или 1725; и
L
L
L
L
вариабельную область легкой цепи, содержащую FR1, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR1 области V любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726, FR2, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR2 области V любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726, FR3, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR3 области V любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726; и/или FR4, которая содержит замену в 1 или 2 положениях относительно соответствующей последовательности FR4 области V любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726.
H
L
76. Антитело по любому из пп.18-74, в котором указанное антитело содержит V, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с любой из SEQ ID NO:77-122 или 13333-1526, или 1725; и соответствующую V, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726.
77. Антитело по любому из пп.18-77, в котором указанное антитело содержит последовательность константной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1721 и последовательность константной области легкой цепи SEQ ID NO:1722.
78. Способ индукции иммунного ответа, включающий введение антитела по любому из пп.1-77.
79. Способ по п.78, в котором иммунный ответ включает ответ АЗКФ.
80. Способ по п.78 или 79, в котором антитело вводят внутривенно.
81. Способ лечения онкологического пациента, имеющего опухоль, которая содержит внеклеточный комплекс РНК-белок, где способ включает введение пациенту антитела по любому из пп.34-77.
82. Способ по п.81, в котором рак представляет собой рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак почки, рак яичников, меланому, рак матки, рак печени, рак мочевого пузыря или рак яичек.
83. Способ по п.82, в котором рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников или меланому.
84. Способ по пп. 81, 82 или 83, в котором антитело вводят внутривенно.
85. Способ по любому из пп.81-84, дополнительно включающий применение химиотерапии и/или лучевой терапии.
86. Способ по любому из пп.81-85, дополнительно включающий введение агента, нацеленного на антиген иммунологической контрольной точки.
87. Способ по п.86, в котором агент представляет собой моноклональное антитело.
88. Способ по п.87, в котором моноклональное антитело блокирует связывание лиганда PD-1 с PD-1.
89. Способ по п.88, в котором моноклональное антитело представляет собой антитело к PD-1.
90. Способ идентификации пациента, который имеет опухоль, содержащую внеклеточный комплекс РНК-белок, где способ включает приведение образца опухоли пациента в контакт с антителом по любому из пп.1-77.
H
91. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий область V антитела по любому из пп.25-77.
L
92. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий область V антитела по любому из пп.25-77.
H
L
93. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий область V и область V антитела по любому из пп.25-77.
H
L
94. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий CDR3 V или V по любому из пп.25-77.
95. Клетка-хозяин, которая содержит вектор экспрессии по любому из пп.91-94.
H
96. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, кодирующий область V противоопухолевого антитела по любому из пп.25-77.
L
97. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, который кодирует область V противоопухолевого антитела по любому из пп.25-77.
H
L
98. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, кодирующий область V и область V противоопухолевого антитела по любому из пп.25-77.
99. Клетка-хозяин по любому из пп.95-98, в которой клетка-хозяин представляет собой клетку СНО.
100. Клетка-хозяин по п.99, в которой клетка СНО представляет собой клетку СНО K-1.
101. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п.93 или п.98 в условиях, в которых экспрессируются полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь.
H
L
H
L
102. Способ идентификации антитела, имеющего противоопухолевую активность, включающий мутагенизацию полинуклеотида, кодирующего CDR3 V или V антитела по любому из пп.25-77, экспрессию антитела, содержащего мутагенизированную CDR3 V или V; и выбор антитела, которое ингибирует рост опухоли или уменьшает размер опухоли, инвазию опухоли и/или метастазирование in vivo.
103. Применение антитела по любому из пп.1-77 в способе индукции иммунного ответа in vivo.
104. Применение антитела по любому из пп.25-77 в способе индукции иммунного ответа in vivo.
105. Применение антитела по любому из пп.1-77 в способе лечения рака.
106. Применение антитела по любому из пп.25-77 в способе лечения рака.
107. Применение антитела по любому из пп.34-77 в способе лечения рака у субъекта, имеющего опухоль, которая содержит внеклеточный комплекс РНК-белок.
108. Применение по пп.105, 106, 107, в котором рак представляет собой рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак почки, рак яичников, меланому, рак матки, рак печени, рак мочевого пузыря или рак яичек.
109. Применение по п.108, в котором рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников или меланому.
110. Применение по любому из пп.105-108, в котором антитело вводят внутривенно.
111. Применение по любому из пп.105-110, в котором способ дополнительно включает применение химиотерапии и/или лучевой терапии.
112. Применение по любому из пп.105-111, в котором способ дополнительно включает агент, нацеленный на антиген иммунологической контрольной точки.
113. Применение по п.112, в котором агент представляет собой моноклональное антитело.
114. Применение по п.113, в котором моноклональное антитело блокирует связывание лиганда PD-1 с PD-1.
115. Применение по п.114, в котором моноклональное антитело представляет собой антитело к PD-1.
H
L
116. Полипептид, содержащий последовательность V EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94); и последовательность V QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
117. Полипептид, содержащий последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO:1723 и последовательность области легкой цепи SEQ ID NO:1724.