Закономерности изменений иммунного и цитокинового статусов при фолликулярной форме рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии

3. Вероятность несостоятельности культи червеобразного отростка в случае деструктивных изменений его основания и наличия осложненного аппендицита диктует необходимость выполнения аппендэктомии с погружением культи в купол слепой кишки, что может быть реализовано в ходе лапароскопически ассисти-рованного варианта малоинвазивной аппендэктомии.

4. По ходу лапароскопической аппендэктомии, при диаметре основания аппендикса более 8 мм, возможно клипирование его культи двумя клипсами, длиной 8 мм, которые должны быть направлены навстречу друг другу. При этом необходимо производить поворот аппендикса вокруг его оси зажимом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Прудков М. И. Основы минимально инвазивной хирургии. — Екатеринбург, 2007. — С. 63.

2. Святовец С. С., Кропачева Е. И., Качалов С. Н., Коновалов В. А. // Эндоскопическая хирургия. — 2009. — № 1. — С. 203.

3. Цуканов Ю. Т, Цуканов А. Ю., Будинский А. Н. и др. // Эндоскоп. хирургия. — 2008. — № 2 — С. 24—27.

4. Kouhia S. T., Heiskanen J. T., Huttunen R., et al. // British Journal of Surgery. — 2010. — Vol. 97. — P 1395— 1400.

5. Sajid M. S., Khan M. A., Cheek E., et al. // Can J Surg. — 2009. — Vol. 52, № 2. — P 129—134.

6. Sauerland S., Lefering R., Neugebauer E. A. // Cochrane Database Syst Rev. —2004. — № 4 — P 1546.

Контактная информация

Бебуришвили Андрей Георгиевич - д. м. н.,

профессор, заведующий кафедрой факультетской хирургии с курсом эндоскопической хирургии ФУВ ВолгГМУ, e-mail: beburishvili@mail.ru.

УДК 616.441-006.6-031.72:612.1701].001.891.53-07

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ИММУННОГО И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСОВ ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ФОРМЕ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ДИНАМИКЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НЕОПЛАЗИИ

В. Н. Плохое*, Е. В. Зяблов, Н. П. Чеснокова, В. Ю. Барсуков, Е. И. Катеруша

Кафедра онкологии с курсом онкологии ФУВ ВолгГМУ*,

Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского

В работе представлен анализ данных литературы и результатов собственных наблюдений авторов относительно выявления закономерностей расстройств иммунного и цитокинового статусов у больных фолликулярной формой рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, иммунный статус, цитокиновый статус.

MECHANISMS OF REGULARITIES OF IMMUNITY AND CYTOKINE STATUS DISORDERS WITH FOLLICULAR FORM OF THYROID CANCER IN NEOPLASM PROLIFERATION

V. N. Plokhov, E. V. Zyablov, N. P Chesnokova, V. Yu. Barsukov, E. I. Katerusha

The article deals with the analysis of literature data alongside with the analysis of the authors' own observations concerning revelation of regularities of immunity and cytokine status disorders in patients with follicular form of thyroid cancer in the course of neoplasm proliferation.

Key words: thyroid cancer, immunity status, cytokine status.

В последние годы отмечается рост заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ), несмотря на совершенствование принципов диагностики и комплексной терапии заболевания. Так, за период с 1995 по 2008 г. заболеваемость РЩЖ в России возросла с 2,8 до 6,3 случаев на 100000 населения [1,4, 5, 9, 10].

Как свидетельствуют данные литературы, зачастую процесс малигнизации клеток сочетается с нару-

шением баланса цитокинов и развитием иммунодефицитных состояний, являющихся факторами риска динамического развития неоплазии с формированием всех признаков заболевания. При этом развитие неоплазий не только индуцирует системный ответ Т- и В-лимфоцитов на онкоантигены, но и, в свою очередь, нередко обуславливается недостаточностью специфических механизмов защиты, обеспечивающих имму-

Выпуск 1 (37). 2011

97

нологический надзор за внутренней средой и элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации [3, 6, 7, 9].

В изученной нами литературе практически отсутствуют систематизированные сведения о состоянии иммунологических механизмов защиты при высокодифференцированных формах РЩЖ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Установление закономерностей расстройств иммунного и цитокинового статусов при фолликулярной форме РЩЖ в динамике распространения опухолевого процесса.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведена сравнительная оценка показателей иммунного и цитокинового статусов у больных фолликулярной формой РЩЖ с I—II стадиями (T1-2N0M0) и III—IV стадиями заболевания (T3-4N0M0, T1-4N1M0), находившихся на лечении в клинике факультетской хирургии и онкологии Саратовского ГМУ им. В. И. Разумовского, в Дорожной клинической больнице на ст. Саратов II, в Отделенческой клинической больнице на ст. Волгоград-1 за период с 2007 по 2010 гг.

В группы наблюдения были включены 70 больных фолликулярной формой РЩЖ (средний возраст составил 53,8 лет). I группу наблюдения составили 36 пациентов с I—II стадиями развития неоплазии, во II группу вошли 34 пациента с III—IV стадиями распространения опухолевого процесса. Группу сравнения составили 35 практически здоровых людей (средний возраст — 54,5 лет). Причем по полу больные распределились следующим образом: в I группу наблюдения было включено 64 % женщин и 36 % муж-

чин, во II группу наблюдения — 67,6 % женщин и

32,4 % мужчин. В контрольной группе — 65,7 % женщин и 34,3 % мужчин.

Определение субпопуляционного состава лимфоцитов (CD3-, CD4-, CD8-Т-лимфоцитов), CD19-В-лимфо-цитов, CD16-лимфоцитов периферической крови проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител производства «Медбиоспектр» (Москва). Одновременно определяли содержание в крови иммуноглобулинов классов G, А, М (IgG, IgA, IgM) методом радиальной иммунодиффузии. Исследование уровня цитокинов [интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО-а), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ)] в сыворотке крови проводили на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» (Москва) с помощью иммуноферментных тест-систем, основанных на «сэндвич»-варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Санкт-Петербург) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Указанные показатели определяли на момент поступления в стационар до начала проведения комплексной терапии. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью программ Statistica 99 (Версия 5,5 А, «Statsoft, Inc», Москва, 1999); «Microsoft Exсel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997). Определялись критерий достоверности Стьюдента, достоверность различий, расчет средней арифметической.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как оказалось, на I—II стадиях развития фолликулярной формы РЩЖ не выявлено статистически значимого снижения процентного содержания CD3-Т-лимфо-цитов в крови (табл. 1).

Таблица 1

Показатели содержания в крови отдельных субпопуляций лимфоцитов у больных фолликулярной формой РЩЖ при I—II и III—IV стадиях заболевания, %

Изучаемые показатели Контрольная группа Фолликулярная форма РЩЖ

I—II стадии III—IV стад ии

n M ± m N M ± m P N M ± m P

CD3 35 61,70 ± 3,68 36 52,70 ± 2,81 Р > 0,05 34 34,30 ± 1,58 Р < 0,001 Р1 < 0,001

CD4 35 40,30 ± 2,85 36 31,10 ± 1,63 Р < 0,01 34 19,90 ± 1,51 Р < 0,001 Р1 < 0,001

CD8 35 22,10 ± 1,93 36 20,90 ± 1,58 Р > 0,05 34 17,30 ± 1,31 Р < 0,05 Р1 > 0,05

CD4/CD8 35 1,820 ± 0,061 36 1,490 ± 0,053 Р < 0,001 34 1,150 ± 0,035 Р < 0,001 Р1 < 0,001

CD16 35 17,80 ± 0,66 36 15,30 ± 0,75 Р < 0,05 34 13,90 ± 0,68 Р < 0,001 Р1 > 0,05

Примечание. Р рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 рассчитано по отношению к I—II стадиям заболевания.

Как известно, CD3-T-лимфоциты представлены субпопуляциями CD4-T-лимфоцитов-хелперов, CD8-T-лимфоцитов-киллеров и продуцентов лимфокинов.

Результаты исследований показали, что уже на ранних стадиях развития неоплазии (I—I стадии) у больных фолликулярной формой РЩЖ имело место снижение уров-

98 ----Выпуск 1 (37). 2011

ня в крови субпопуляций CD4-T^M^OMm"OB, прогрессирующее на III—IV стадиях распространения неоплазии.

Количество CD8-Т-лимфоцитов в крови при фолликулярной форме РЩЖ оставалось в пределах нормы на ранних стадиях распространения неоплазии и снижалось лишь при III—IV стадиях заболевания. Соотношение CD4/CD8-Т-лимфоцитов прогрессирующе снижалось по мере распространения неоплазии (табл. 1).

Обращает на себя внимание факт и выраженного уменьшения в крови уровня CD^-лимфоцитов в динамике распространения неоплазии. Полученные данные свидетельствуют о подавлении антителозависимого цитолиза опухолевых клеток NK-клетками как на ранних стадиях фолликулярной формы РЩЖ, так и на III—IV стадиях развития процессов метастазирования.

Таким образом, одним из закономерных паранеопластических расстройств при фолликулярной форме

РЩЖ является подавление клеточного звена иммунитета против малигнизированных клеток уже на ранних стадиях развития неоплазии, обеспечиваемого Т-сис-темой лимфоцитов и NK-клетками и прогрессирующего на поздних стадиях опухолевого процесса.

Далее представлялось целесообразным выяснить состояние гуморального звена иммунитета в динамике опухолевой прогрессии у больных фолликулярной формой РЩЖ в процессе анализа показателей содержания в крови пациентов иммуноглобулинов классов G, A, M, а также представительства субпопуляций CD19-B-лимфоцитов.

Как оказалось, у пациентов с I—II стадиями распространения неоплазии при фолликулярной форме РЩЖ не возникало сколько-нибудь выраженных сдвигов со стороны содержания в крови иммуноглобулинов G, A, M, а также уровня CD19^-лимфо-цитов (табл. 2).

Таблица 2

Показатели уровня иммуноглобулинов и CD19-В-лимфоцитов в крови у больных фолликулярной формой РЩЖ при I—II и III—IV стадиях заболевания

Изучаемые показатели Контрольная группа Фолликулярная форма РЩЖ

I—II стадии III—IV стадии

n M ± m n M ± m P n M ± m P

IgG, г/л 35 15,630 ± 0,412 36 15,120 ± 0,375 Р > 0,05 34 14,250 ± 0,341 Р < 0,05 Р1 > 0,05

IgA, г/л 35 3,240 ± 0,185 36 2,840 ± 0,164 Р > 0,05 34 2,650 ± 0,148 Р < 0,05 Р1 > 0,05

IgM, г/л 35 1,760 ± 0,074 36 1,620 ± 0,056 Р > 0,05 34 1,510 ± 0,062 Р < 0,05 Р1 > 0,05

CD19, % 35 20,30 ± 1,53 36 18,20 ± 1,39 Р > 0,05 34 15,60 ± 1,28 Р < 0,05 Р1 > 0,05

Примечание. Р рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 рассчитано по отношению к I—II стадиям заболевания.

Таким образом, развитие начальных стадий канцерогенеза при фолликулярной форме РЩЖ связано с недостаточностью клеточно-опосредованных механизмов защиты, опережающих развитие изменений со стороны гуморального звена иммунитета. Однако уже на III—IV стадиях распространения фолликулярной формы РЩЖ имело место снижение представительства в крови субпопуляции CD19-В-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов классов G, A, M.

Как известно, активность иммунной системы организма находится в тесном взаимодействии с цитокино-вым статусом, поскольку лимфоидная ткань, наряду с моноцитарно-макрофагальными, эндотелиальными клетками и фибробластами, является источником синтеза многих цитокинов [2, 6, 8].

Выявленный нами иммунодефицит по В- и Т-сис-темам лимфоцитов, а также NK-клеток, безусловно, указывает на возможное нарушение цитокинового статуса при фолликулярной форме РЩЖ.

Однако в изученной нами литературе отсутствуют сведения о характере изменения уровня провоспа-

лительных цитокинов в крови при фолликулярной форме РЩЖ.

Как показали результаты исследований, у больных фолликулярной формой РЩЖ уровень ИЛ-1 в крови возрастал уже на I—II стадиях распространения неоплазии, по сравнению с показателем группы контроля, и оставался стабильно высоким при III—IV стадиях развития опухолевого процесса (табл. 3).

Далее представлялось целесообразным исследование содержания в крови больных фолликулярной формой неоплазии ИЛ-6.

Было выявлено, что содержание ИЛ-6 в крови больных фолликулярной формой РЩЖ при I—II стадиях распространения неоплазии не отличалось от показателей контрольной группы, возрастая лишь при III— IV стадиях распространения опухолевого процесса.

При определении содержания в крови у больных фолликулярной формой РЩЖ ФНО-а и ГКСФ было установлено возрастание их уровней уже при I—II стадиях распространения неоплазии и еще большее увеличение при III—IV стадиях развития заболевания.

Выпуск 1 (37). 2011 99

Таблица 3

Показатели содержания уровня цитокинов в крови у больных фолликулярной формой РЩЖ

при I—II и III—IV стадиях заболевания, пг/мл

Изучаемые показатели Контрольная группа Фолликулярная форма РЩЖ

I—II стадии III—IV стадии

n M ± m n M ± m P n M ± m P

ИЛ-1 35 16,30 ± 0,73 36 19,40 ± 0,97 Р < 0,05 35 22,30 ± 1,12 Р < 0,001 Р1 > 0,05

ИЛ-6 35 5,20 ± 0,26 36 5,90 ± 0,31 Р > 0,05 35 6,50 ± 0,35 Р < 0,01 Р1 > 0,05

ФНО-а 35 11,80 ± 0,59 36 15,80 ± 0,76 Р < 0,001 35 18,60 ± 1,02 Р < 0,001 Р1 < 0,05

ГКСФ 35 3,80 ± 0,19 36 4,50 ± 0,23 Р < 0,05 35 5,30 ± 0,28 Р < 0,001 Р1 < 0,05

Примечание. Р рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 рассчитано по отношению к I—II стадиям заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ приведенных выше данных относительно сравнительной оценки иммунного и цитокинового статусов в динамике распространения неоплазии при фолликулярной форме РЩЖ позволил сделать следующие выводы:

1. К числу закономерных паранеопластических расстройств при фолликулярной форме РЩЖ относится развитие В- и Т-зависимого иммунодефицитного состояния.

2. При фолликулярной форме РЩЖ недостаточность Т-зависимого иммунодефицита опережает развитие В-зависимого иммунодефицита, на что указывает снижение содержания в крови CD4-T-лимфоцитов, а также отношения CD4/CD8-Т-лимфоцитов при I—II стадиях распространения неоплазии, в то время как уровень иммуноглобулинов G, A, M, а также процентное содержание В-лимфоцитов не изменяются.

3. При фолликулярной форме РЩЖ обнаруживается параллелизм между стадиями распространения неоплазии (от I—II до III—IV стадий) и прогрессирующим снижением содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, а также падением процентного содержания CD8-Т-лимфоцитов на поздних стадиях неоплазии.

4. Иммунодефицит по В-системе лимфоцитов при фолликулярной форме РЩЖ развивается лишь на III—IV стадиях распространения неоплазии.

5. Закономерностью изменений цитокинового статуса при фолликулярной форме РЩЖ является увеличение содержания в крови ИЛ-1, ФНО-а и ГКСФ, коррелирующее со степенью распространения неоплазии и достигающее максимума при III—IV стадиях заболевания.

6. Уровень ИЛ-6 в крови при фолликулярной форме РЩЖ возрастает лишь на поздних метастатических стадиях опухолевого процесса.

7. Мониторинг показателей содержания в крови CD4-Т-лимфоцитов, CD8-Т-лимфоцитов, CD19-В-лимфо-цитов, CD16-лимфоцитов, IgG, ^А, ^М, а также ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО -а и ГКСФ может быть использован для оценки эффективности комплексной терапии фолликулярной формы РЩЖ и степени распространения неоплазии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барчук А. С. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 1. — С. 35—41.

2. Бережная Н. М. // Онкология.— 2009. — Т. 11, № 2. — С. 86—93.

3. Гадецкая Н. А., Гривцова Л. Ю., Кадагидзе З. Г. // Маммология. — 2006. — № 2. — С. 63—67.

4. Давыдов М. И., Аксель Е. М. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 21, № 2 (прил. 1).

5. Кондратьева Т. Т., Павловская А. И., Врублевская Е. А. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 1. — С. 9—16.

6. Телетаева Г. М. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 4. — С. 211—218.

7. Хаитов Р М., Пинегин Б. В. // Иммунология. — 2001. — № 4. — С. 4—6.

8. FidlerI. J., et al. // J. Cell Biochem. — 2007. — Vol. 101, № 4. — P 927— 936.

9. Fryknas M, Wickenberg Bolin U., Goransson H., et al. // Tumour Biol. — 2006. — Vol. 27, № 4. — P. 211—220.

10. Kebebew E., Peng M., Reiff E., et al. // Ann. Surg. — 2005. — Vol. 242, № 3. — P 353—363.

Контактная информация

Зяблов Евгений Вячеславович — аспирант кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета им. В. И. Разумовского, e-mail: doc216@rambler.ru.

100

Выпуск 1 (37). 2011