Особенности ремиссий у больных с депрессивными расстройствами при терапии антидепрессантами второго и третьего поколения

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© Л.С. Канаева, К.В. Захарова, 2008 Для корреспонденции

УДК 615.214.32: 616.8-008.64 Канаева Любовь Сергеевна - кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник отделения новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Адрес: 119992, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-55-95

Л.С. Канаева, К.В. Захарова

Особенности ремиссий у больных с депрессивными расстройствами при терапии антидепрессантами второго и третьего поколения

Patterns of remission in depressed patients treated with second- and third-generation antidepressants

L.S. Kanaeva, K.V. Zakharova

The paper based on the study of 137 patients who received second- and third - generation antidepressant drugs (77 and 60patients respectively) has established that when the above therapy was applied to depressed patients, the same percentage of patients achieved asymptomatic remission. The most frequent residual symptoms in both groups in case of symptomatic remission were «psychic anxiety manifestations» and the most frequently occurring variant of remission was «anxiety remission» More favourable variants of remission (anxiety and asthenic) featuring higher levels of social and labour adaptation of patients were observed with use of third-generation antidepressants. When second-generation antidepressants were administered, an increased frequency was registered of a less favourable variant of remission - hypothymic remission - which shows a lower level of social adaptation. Moreover, irrespective of the drug being taken, the percentage of aggravations/relapses was found to be higher in patients with residual symptomatics and lower degree of social adaptation.

ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва

В статье на основе изучения 137 пациентов (60 больных принимали антидепрессанты третьего поколения, 77 больных - второго) установлено, что у больных с депрессивными расстройствами при применении указанной терапии выявлен одинаковый процент достижения бессимптомной ремиссии. При симптоматической ремиссии наиболее частым остаточным симптомом в обеих группах являлись «психические проявления тревоги», а наиболее частым вариантом ремиссии была «тревожная ремиссия». При применении антидепрессантов третьего поколения отмечались более благоприятные варианты ремиссий («тревожный» и «астенический») с более высоким уровнем социально-трудовой адаптации больных. При назначении антидепрессантов второго поколения регистрировалось увеличение менее благополучного варианта ремиссии - «гипотимного» с более низким уровнем социальной адаптации. При этом вне зависимости от принимаемого препарата процент обострений/рецидивов был выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с более низким уровнем социальной адаптации.

В последние годы эффективность психофармакотерапии все больше ассоциируется с понятием «ремиссия». В медицинской литературе под ремиссией (от лат. гет1зз1о - уменьшение, ослабление) понимается период течения заболевания, характеризующийся ослаблением или полным исчезновением ее признаков. В психиатрической практике ремиссия оценивается по нескольким критериям: выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению самочувствия пациента и отсутствию обострений. Эти характеристики объединяются в понятие «качество ремиссии» [1-4, 7]

При изучении ремиссии наиболее распространенной методикой является учет регресса показателей психометрических шкал в конце

77

курса терапии. Причем различными авторами рекомендуется рассматривать полную ремиссию как редукцию в процессе терапии общих баллов по HAMD до 5, 7, иногда 10 баллов и менее или по MARDS до 9, 10, 12 баллов и менее [5, 15].

Данные о сравнительной эффективности антидепрессантов второго (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, СИОЗС) и третьего (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, СИОЗСН) поколений неоднозначны. Одни авторы считают, что антидепрессанты с различными механизмами действия продемонстрировали практически одинаковую эффективность в достижении ремиссии [12], хотя, по мнению I.N. Ferrier [6], J.E. Kelsey [8], антидепрессанты с комбинированным механизмом действия более эффективны не только в достижении полной ремиссии, но и в улучшении качества жизни пациентов. Основные различия при использовании антидепрессантов второго (СИОЗС) и третьего (СИОЗСН) поколений, по данным разных авторов, заключаются в особенностях их воздействия на симптоматику депрессии, уровень функционирования и частоту формирования побочных эффектов (например, эффекты норадреналина против эффектов серотонина [911, 14]. Исследование J.C. Nelson [9] показало, что ингибиторы обратного захвата норадреналина по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, оказывали большее воздействие на активизацию, мотивацию, энергичность и социальное функционирование. В то же время при назначении СИОЗСН в большей степени редуцировались ангедония, астения, чувство безысходности и вины, соматические проявления тревоги, улучшался аппетит и настроение. Как показали результаты исследования Roose S.P. и соавт. (1994), СИОЗС уступали в эффективности СИОЗСН в отношении специфических симптомов депрессии, особенно меланхолии.

Целью данного исследования явилось изучение особенностей качества и стойкости ремиссий у больных с депрессивными расстройствами при применении антидепрессантов с различным механизмом действия.

В исследование, которое проводилось в Отделе пограничной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского Росздрава», включались больные с диагнозом «депрессивный эпизод» или «рекуррентное депрессивное расстройство умеренной степени тяжести» (по МКБ-10). Критериями исключения служили: тяжелая депрессия с высоким суицидальным риском, шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра, дистимия, биполярное аффективное расстройство, органически обусловленные психические расстройства (делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства); расстройства, связанные со злоупотреблени-

ем психоактивными веществами (алкоголизм, наркомании).

Всем включенным в исследование пациентам рандомизированно назначалось курсовое лечение антидепрессантами второго и третьего поколения: 1) СИОЗСН (милнаципраном в терапевтических дозировках 50-100 мг или венлафакси-ном в терапевтических дозировках 75-150 мг) -60 больных; 2) СИОЗС (эсциталопрамом в терапевтических дозировках 10 мг или флуоксетином в терапевтических дозировках 20 мг) - 77 больных. Продолжительность активной фазы терапии составила 6 нед. В дальнейшем после отмены терапии проводилось проспективное наблюдение за состоянием пациентов в течение года.

Обе группы были сопоставимы по социально-демографическим и клиническим характеристикам. Так, средний возраст больных в группах СИОЗСН и СИОЗС составил 35,5±11,5 и 36,4±10,8 года соответственно. В обеих группах преимущественно встречались женщины (91,6 и 87,7% соответственно), работающие лица (54 и 52% соответственно). Количество пациентов, имеющих семью, и одиноких было одинаковым как в группе СИОЗСН, так и в группе СИОЗС (имеющих семью: 35 и 40,1% соответственно, одиноких: 33,3 и 30,9% соответственно). В соответствии с диагнозом по МКБ-10 как в 1-й, так и во 2-й группе у пациентов чаще диагносцировалось рекуррентное депрессивное расстройство (53,3 и 55,9% соответственно), чем депрессивный эпизод (46,7 и 44,1% соответственно). Средний балл по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) составил 22,6±4,5 в группе СИОЗСН и 22,3±3,8 в группе СИОЗС. Синдромологическая структура депрессивного симптомокомплекса в основном была представлена истерической (30% в группе СИОЗСН и 23,4% в группе СИОЗС), тревожной (26,7% в группе СИОЗСН и 27,4% в группе СИОЗС) и астенической (23,3% в группе СИОЗСН и 23,3% в группе СИОЗС) депрессиями. Значительно реже встречались апатическая (16,7% в группе СИОЗСН и 12,9% в группе СИОЗС) и ипохондрическая (3,3% в группе СИОЗСН и 12,9% в группе СИОЗС) депрессии. Отсутствие статистически значимых различий в изученных группах по клинико-диагностическим показателям позволило провести сравнительное изучение сходства и отличий в становлении и качестве ремиссий при применении антидепрессантов второго и третьего поколения.

Особенности клинической картины и динамика состояния больных оценивались с помощью клинико-психопатологического и психометрического методов с использованием шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17) и шкалы самооценки депрессии Бека Уровень социальной адаптации пациентов анализировался с помощью шкалы социальной адаптации Шихана. Статистический анализ осуществлялся парным {-критерием Стьюдента,

78

непараметрическим критерием Chi-квадрат и непараметрическим знаковым критерием Вилкоксона с использованием программы SPSS. Ремиссия определялась как редукция суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона до 7 баллов и менее.

Полученные нами данные продемонстрировали, что как в группе СИОЗСН, так и в группе СИОЗС состояния ремиссии достигли около одной трети больных (31,6 и 31,1%). Причем различие между данным показателем в группах не достигало статистически значимого уровня (р=0,4).

Анализ больных, завершивших курсовое лечение СИОЗСН, показал, что только у одной трети из них (27,7% - 5 человек) отмечалась «полная» (бессимптомная) ремиссия, без наличия какой-либо остаточной симптоматики. У остальных больных

(72,3% - 13 человек) ремиссия носила неполный характер, т.е. сохранялись остаточные симптомы депрессии, выраженность которых не превышала 1 балла. В группе СИОЗС, по сравнению с группой СИОЗСН, количество пациентов, достигших «полной» ремиссии, было несколько выше - 30,7% (8 человек), а неполной ремиссии несколько ниже -69,3% (18 человек). Однако различия в показателях «полной и неполной ремиссии» между группами не достигали статистически значимых различий (Р=0,1).

В группе СИОЗСН на одного пациента приходилось в среднем 2,8 симптома. В структуре «неполной» ремиссии преимущественно сохранялись такие симптомы, как психические проявления тревоги (15,7%), общие соматические симптомы (15,7%) и

вой сферы

ие симптомы

ления тревоги

СИОЗСН

Чувство болезни Потеря в весе Ипохондричность Расстройства поло Общие соматическ Гастроинтестинальные симптомы Соматические проявления тревоги Психические прояЕ Ажитация Заторможенность Работа и активность Нарушение пробуж Нарушение продол Нарушение засыпа Суицидальные мысли Чувство вины Гипотимия

СИОЗС

дения

жительности сна ния

-1

0

1

2

до  после  до  после Рис. 1. Симптомы депрессии, оцениваемые по шкале НАМ-Э до и после терапии в группах СИОЗСН и СИОЗС

79

3

соматические проявления тревоги (13,7%). Реже регистрировались снижение работоспособности и активности (9,8%), чувство вины (7,8%), ипохондрич-ность (7,8%), отсутствие осознания болезни (7,8%), гипотимия (5,9%) и гастроинтестинальные симптомы (5,9%). Расстройства половой сферы (3,9%), заторможенность (3,9%) и нарушения сна (1,9%) наблюдались в единичных случаях. Суицидальные мысли, потеря веса и ажитация полностью редуцировались к концу терапии (рис. 1).

В группе СИОЗС в конце курсового лечения сохранялось 2,7 симптома на пациента. В структуре ремиссии, как и в группе СИОЗСН, преимущественно сохранялись психические проявления тревоги (13,8%). Однако, в отличие от группы СИОЗСН, наблюдалось достоверно значимое увеличение таких симптомов, как нарушение сна (13,8%, р=0,05), расстройство половой сферы (8,6%, р=0,06), гипотимия (8,6%, р=0,06), заторможенность (5,2%, р=0,07) и в меньшей степени - гастроинтестинальных симптомов (6,8%, р=0,06). Одновременно в структуре «неполной ремиссии» при терапии СИОЗС, по сравнению с группой СИОЗСН, встречаемость таких симптомов, как чувство вины (5,2%, р=0,4), снижение работоспособности и активности (8,6%, р=0,1), соматические проявления тревоги (8,6%) (р=0,4), общие соматические симптомы (8,6%, р=0,8) и ипохондричность (6,9%, р=0,4) имела тенденцию к уменьшению (см. рис. 1).

На основе анализа остаточной симптоматики в структуре % ремиссии, а также ее психопатологических особенностей и преобладания отдельных симптомов были выделены четыре варианта ремиссии, характеризующиеся различным уровнем социальной адаптации больных:

1) «бессимптомная ремиссия» сопровождалась отсутствием какой-либо психопатологической симптоматики и высоким уровнем социальной адаптации пациентов;

2) «астенический вариант ремиссии» характеризовался наличием вялости/слабости и снижением активности/работоспособности, которые сочетались с соматическими симптомами депрессии и средним уровнем социальной адаптации;

3) «тревожный вариант ремиссии» отличался преобладанием психической и соматической тревоги, сочетающейся с нарушениями сна, общими сомати-

ческими симптомами и средним уровнем социальной адаптации;

4) «гипотимный вариант ремиссии» характеризовался наличием гипотимии и наиболее низким уровнем социальной адаптации.

Анализ распространенности типов ремиссии при назначении антидепрессантов с различным механизмом действия (табл. 1) показал, что «бессимптомная ремиссия» достигалась примерно в одинаковом проценте случаев (27,7% в группе СИОЗСН и 30,8% в группе СИОЗС). В обеих группах пациентов преобладал «тревожный вариант ремиссии». Однако в группе СИОЗСН, по сравнению с группой СИОЗС, данный тип ремиссии встречался чаще (38,9 и 30,8%, соответственно). Причем разница в показателях между группами достигала статистически значимых различий (р<0,001). Что касается других вариантов ремиссии, то в группе СИОЗСН у 22,2% больных отмечался «астенический тип ремиссии», а наиболее неблагоприятная по показателям социальной адаптации «гипотимная ремиссия» наблюдалась лишь в 11,1% случаев. В группе же СИОЗС, по сравнению с группой СИОЗСН, отмечалось статистически достоверное увеличение «гипотимного» (19,2%) (р<0,001) и снижение «астенического вариантов ремиссии» (19,2%) (р<0,001).

Темпы редукции депрессивной симптоматики по шкале HDRS-17 (рис. 2) были практически одинаковыми как в группе СИОЗСН, так и в группе СИОЗС и характеризовались постепенным уменьшением выражен-

120

100

80

60

40

20

Фон

1 нед

2 нед

СИОЗСН

3 нед

4 нед

5 нед

6 нед

СИОЗС

Рис. 2. Редукция общего счета по HDRS-17 в группе СИОЗСН и СИОЗС **- р<0,001.

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от варианта ремиссии в группах СИОЗСН и СИОЗС, %

Вариант ремиссии СИОЗСН СИОЗС

Бессимптомная 27,7 30,8

Астеническая 22,2 19,2

Тревожная 38,9 30,8

Гипотимная 11,1 19,2

80

ности депрессии. Статистически значимые различия по сравнению с фоновым значением наступали уже на 1-й неделе терапии вне зависимости от принимаемого препарата (р<0,001). К концу 6-й недели лечения симптомы депрессии в обеих группах редуцировались на 84,5% по сравнению с исходным уровнем.

При оценке динамики показателей выраженности депрессивной симптоматики по шкале депрессии Бэка (рис. 3) было выявлено, что до 2-й недели терапии скорость редукции субъективных показателей в группе СИОЗС была больше, чем в группе СИОЗСН.

В дальнейшем отмечалась тенденция к повышению темпа редукции суммарного балла в группе СИОЗСН над СИОЗС, которая не достигала статистических значимых различий. К концу терапии процент редукции в обеих группах выравнивался и составил 80% от исходного уровня.

Для выявления особенностей редукции компонентов, составляющих депрессивный симптомо-комплекс, в зависимости от назначения тимоана-лептиков различного поколения использовался анализ динамики показателей четырех субшкал HDRS-17 (тревога/соматизация, когнитивные нарушения, ретардация и нарушения сна).

120 100 80 60 40 20 0

Фон 1 нед 2 нед 3 нед 4 нед 5 нед -ф- СИОЗС  СИОЗСН

Рис. 3. Динамика суммарного счета по шкале депрессии Бэка в группах СИОЗСН и

СИОЗС ** - р<0,001.

120 100 80 60 40 20 0

Фон

1 нед

2 нед

СИОЗСН

3 нед

4 нед  СИОЗС

Рис. 4. Динамика редукции тревоги/соматизации по шкале Гамильтона в группах

СИОЗСН и СИОЗС + - различия по сравнению с фоном р<0,05; ++ - р<0,001; * - различия между группами р<0,05.

Достоверно значимые различия были получены при оценке динамики данных субшкал тревоги/ соматизации и ретардации. Так, у пациентов, принимавших СИОЗС, редукция показателей субшкалы тревоги/соматизации происходила более быстрыми темпами. Статистически значимые различия, по сравнению с фоновыми значениями, регистрировались уже на 1-й неделе терапии (р<0,001) и сохранялась в дальнейшем на всем протяжении лечения (р<0,05) (рис. 4).

Анализ динамики показателей субшкалы ретардации продемонстрировал более выраженную редукцию в группе СИОЗСН уже на 1-й неделе терапии, а в группе СИОЗС только на 2-й. Причем статистически значимые различия между группами выявлялись уже с 1-й недели лечения (р<0,05) (рис. 5).

В отношении динамики когнитивных расстройств и нарушений сна статистически значимых различий между группами выявлено не было, хотя и отмечались тенденции более быстрой редукции показателей когнитивных нарушений в группе СИОЗС, а нарушений сна в группе СИОЗСН. Статистически достоверные различия от фоновых показателей в обеих группах регистрировались на 1-й неделе терапии (р<0,05).

Анализ времени наступления ремиссии показал, что наибольший процент пациентов в группе СИОЗСН достигал ремиссии уже на 4-й и на 5-й неделях терапии (36,8 и 31,6% соответственно). У 26,3% пациентов редукция общего балла по шкале Гамильтона до 7 и менее происходила на 3-й недели и у незначительного числа (5,3%) - на 6-й недели терапии. В группе СИОЗС, по сравнению с группой СИОЗСН, снижался процент пациентов, достигших ремиссии на 3-й и 4-й неделях терапии (по 25%) (р<0,001), и увеличивался процент пациентов, достигших ремиссии на 5-й и 6-й неделях терапии (33,3 и 16,7% соответственно; р<0,001) (табл. 2).

Динамика показателей уровня социальной адаптации, оцениваемая по шкале Шихана, показала, что в обеих группах статистически значимые различия по сравнению с фоном наступали уже на 2-й неделе терапии (р<0,05). В то же время статистически значимых различий по показателям социальной адаптации между группами выявлено не было,

6 нед

5 нед

6 нед

%

%

%

120 100" 80 60 40 20 0

Фон

хотя и наблюдалась тенденция к более полному восстановлению социального функционирования в группе больных, получавших СИОЗСН (рис. 6).

Функциональная ремиссия (полное функциональное социально-трудовое восстановление) выявлялась только у 47,4% пациентов, принимавших СИОЗСН, и у 41,6% - СИОЗС.

При катамнестическом наблюдении (один год) самый низкий процент обострений/рецидивов отмечался у пациентов с «бессимптомной ремиссией» как в группе СИОЗСН, так и в группе СИОЗС (16,6 и 14,3% соответственно). При наличии остаточных симптомов этот показатель значительно возрастал - 35,7% в группе СИОЗСН (р=0,07) и 42,1% в группе СИОЗС (р=0,06). Полное функциональное восстановление больных способствовало уменьшению частоты обострений в выделенных группах. Так, у пациентов, принимавших СИОЗСН и достигших функцио-н альн ой ремиссии, н е отмечалось обострений/рецидивов в течение всего проспективного наблюдения. В то же время у больных с нефункциональной ремиссией число обострений/ рецидивов при терапии СИОЗСН достигало 46,1%. В группе СИОЗС наблюдалась схожая тенденция. При достижении больными функциональной ремиссии число обострений/рецидивов составляло 20%, а при нефункциональной ремиссии - 57,1%. Причем в обеих группах различия между числом обострений/рецидивов при функциональной и нефункциональной ремиссии достигали статистически значимого уровня (р=0,001 в группе СИОЗСН и р=0,05 в группе СИОЗС).

Таким образом, при анализе частоты формирования, качества и стойкости ремиссии у больных с депрессивными расстройствами при терапии СИОЗСН и СИОЗС выявлен одинаковый процент достижения «бессимптомной ремиссии». При симптоматической ремиссии наиболее частым остаточным симптомом как в группе СИОЗСН, так и в группе СИОЗС являлись «психические проявления тревоги», а наиболее частым вариантом ремиссии была «тревожная ремиссия».

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от времени наступления ремиссии в группах терапии, %

Время достижения ремиссии СИОЗСН СИОЗС

3-я неделя 26,3 25

4-я неделя 36,8 25

5-я неделя 31,6 33,3

6-я неделя 5,3 16,7

*

+ *

+

* — *

1

1 нед

2 нед

СИОЗСН

3 нед

4 нед  СИОЗС

5 нед

6 нед

Рис. 5. Динамика редукции психомоторных расстройств по шкале Гамильтона в группах СИОЗСН и СИОЗС * - различия между группами р<0,05; + - различия по сравнению с фоном р<0,05.

16 14 12 10 8 6 4 2 0

Фон

1 нед

2 нед СИОЗСН

3 нед

4 нед  СИОЗС

5 нед

6 нед

Рис. 6. Динамика социальной адаптации больных в группах СИОЗСН и СИОЗС * - р<0,05.

Вместе с тем при терапии СИОЗСН наибольшей редукции подвергались собственно депрессивные симптомы, такие, как гипотимия и заторможенность, а в группе СИОЗС - соматические проявления депрессии. Наиболее часто сохраняющимися симптомами в структуре неполной ремиссии при использовании СИОЗСН являлись соматические проявления депрессии, такие как соматические проявления тревоги и соматические симптомы, а при терапии СИОЗС - гипотимия, заторможенность и нарушения сна. При применении СИОЗСН отмечались более благоприятные варианты ремиссий, такие, как «тревожный» и «астенический», которые сопровождались более высоким уровнем социально-трудовой адаптации больных. При назначении СИОЗС регистрирова-

82

лось увеличение менее благополучного варианта ремиссии - «гипотимного», который сопровождался более низким уровнем социальной адаптации. При этом вне зависимости от принимаемого

препарата процент обострений/рецидивов был выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с более низким уровнем социальной адаптации.

Литература

1. Аведисова А.С. Подходы к оценке терапии психотропными препаратами // Психиатрия и психофармакотер. - 2004. -№ 1. - С. 3-6.

2. Краснов В.Н., Корчинская Е.И., Коханенко Э.М. и др. Некоторые клинико-патогенетические соотношения в терапевтической динамике циркулярных депрессий // Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. - М., 1985. - С. 10-16.

3. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб.: МедИнформАгентство, 1995. - 568 с.

4. Смулевич А.Б. Депрессии в общесоматической практике. - М., 2000. - 159 с.

5. Anderson Ian M. Drug treatment of depression: reflections on the evidence // Adv. Psychiatr. Treat. - 2003. - Vol. 9. - P. 11-20.

6. Ferrier I.N. Characterizing the ideal antidepressant therapy to achieve remission // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62, suppl. 26. - P. 10-15.

7. Frank E., Prien R.F., Jarrett R.B. et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: Remission, recovery, relapse, and recurrence // Arch. Gen. Psychiatry. - 1991. - Vol. 48, N 9. - P. 851-855.

8. Kelsey J.E. Clinician perspective on achieving and maintaining remission in depression // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62, suppl. 26. - P. 16-21.

9. Nelson J.C. A review of the efficacy of serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitors for treatment of major depression // Biol. Psychiatry. - 1999. - Vol. 46, N 9. -P. 1301-1308.

10. Nelson J.C, Mazure C.M., Bowers M.B. et al. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression // Arch. Gen. Psychiatry. -1991. - Vol. 48, N 4. - P. 303-307.

11. Nelson J.C, Mazure C, Quinlan D.M., Jatlow P.I. Drug-responsive symptoms in melancholia // Arch. Gen. Psychiatry. -1984. - Vol. 41, N 7. - P. 663-668.

12. Quitkin F.M., McGrath P.J., Stewart J.W. et al. Remission rates with 3 consecutive antidepressant trials: effectiveness for depressed outpatients // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - Vol. 66, N 6. - P. 670-676.

13. Roose S.P., Glassman A.H., Attia E. et al. Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia // Am. J. Psychiatry. - 1994. -Vol. 151, N 12. - P. 1735-1739.

14. Rush A.J. Effectiveness trials in mood disorders // CNS Spectr. - 2000. - Vol. 5, N 9. - P. 18.

15. Shelton R. Treatment options for refractory depression // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60, N 4. - P. 57-31.

83