СПОСОБ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD OF ORGAN-PRESERVING TREATMENT OF LOCALIZED BREAST CANCER

Изобретение относится к медицине, в частности онкологии, может быть использовано как схема органосохраняющего лечения пациентов ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ).
В настоящее время  по мере  улучшения ранней диагностики РМЖ все большее внимание уделяется органосохраняющим операциям.
Органосохраняющие операции в сочетании с лучевой терапии по поводу РМЖ I-II стадий прочно  вошли в практику лечения данной патологии. Облучение области сохраненной после операции ткани  молочной железы, как один из этапов органосохраняющего лечения имеет доказанную эффективность. Известно, что проведение адъювантной лучевой терапии позволяет существенно снизить частоту рецидивирования после органосохраняющих операций, это подтверждено результатами рандомизированных исследований [Предварительные результаты ускоренного частичного облучения молочной железы в комплексном органосохраняющем лечении больных ранним раком молочной железы / Трофимова О.П., Колядина И.В., Аврамиди С.Ф., Прямикова Ю.И., Водяник В.В., Ноговицын Е.А., Ткачев С.И. //  Опухоли женской репродуктивной системы. 2013;(1-2):28-34. DOI:10.17650/1994-4098-2013-0-1-2-28-34]. Авторы выполняли  органосохраняющие операции с последующей конформной 3D CRT лучевой терапией локально на ложе удаленной опухоли с отступами. Лучевая терапия проводилась дозой 2,5 Гр дважды в день, суточная доза составляла 5 Гр, курсовая доза – 40 Гр. Методика ускоренного частичного облучения молочной железы у пациенток после органосохраняющих операций при медиане наблюдения 27 месяцев показала хорошие результаты – отсутствие локальных рецидивов и отдаленных метастазов. У 96 % больных отмечен «прекрасный» и «хороший» косметический эффект.
В другом исследовании на группе  из 218 больных с морфологически верифицированным раком молочной железы T1–3N0–3M0 для выполнения органосохраняющей операции проводились курсы химиотерапии по схемам FAC, CMX, CAX. Хирургическое лечение в объеме радикальной резекции было выполнено 114 больным, секторальная резекция с аксиллярной лимфаденэктомией – 92 больным, радикальная резекция с одномоментной пластикой молочной железы – 12 пациенткам. Интраоперационная лучевая терапия выполнена на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э пучком электронов в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли. В послеоперационном периоде на оставшуюся молочную железу проводилась дистанционная гамма-терапия в стандартном режиме. Курсовая доза смешанного облучения: интраоперационная лучевая терапия и дистанционная гамма-терапия (ИОЛТ и ДГТ) составляла 60 Гр. Зоны регионарного лимфооттока облучались при наличии метастатического поражения лимфоузлов суммарная очаговая доза (СОД) 40–44 Гр. По показаниям лечение дополнялось курсами адъювантной химиотерапии, антиэстрогенной терапией [Слонимская Елена Михайловна, Дорошенко Артем Васильевич, Гарбуков Евгений Юрьевич, Мусабаева Людмила Ивановна, Жогина Жанна Александровна, Лисин Валерий Андреевич, Кокорина Юлия Леонидовна Сочетанная интраоперационная и дистанционная лучевая терапия при органосохраняющем лечении больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2009. №4.].
Но проведение курса дистанционной лучевой терапии на область молочной железы сопряжено с развитием лучевых реакций и осложнений со стороны легочной ткани. Несмотря на совершенствование методик лучевой терапии, все большее применение конформной дистанционной лучевой терапии (3D CRT),  предусматривающей  снижение дозы лучевого воздействия на здоровые органы и ткани, радиационно-индуцированные повреждения нормальных тканей встречаются часто. Несмотря на доказанную эффективность, проведение адъювантной лучевой терапии в ряде случаев может сопровождаться развитием осложнений со стороны здоровых органов и тканей, радиационно-индуцированные повреждения легких при лечении РМЖ по данным разных авторов отмечаются у 11 - 100% больных. Отмечено появление  гиперпигментации или атрофии кожи, нередко в зоне облучения развивается фиброз, что в  последующем сопровождается деформацией органа, и ухудшением эстетических результатов лечения.  Со стороны, легких возникают пульмониты, фиброз, приводящие к нарушению функции.
Имеются сообщения о влиянии облучения и на сердце, что приводит к повышению смертности от  сердечно-сосудистых заболеваний.
Cуммарная очаговая доза (СОД) дистанционного облучения молочной железы после органосохраняющей операции составляет 50 Гр, а при высокой вероятности развития рецидива на ложе удаленной опухоли подводится дополнительная доза –  так называемая буст-доза, или буст –  от 10 до 20 Гр [Внутритканевая лучевая терапия рака молочной железы в составе органосохраняющего лечения ранних стадий рака молочной железы / В. А. Уйманов, М. И. Нечушкин, И. А. Гладилина, А. А. Пароконная // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 18, №4, 2007. – С. 19-28].
Эти обстоятельства определяют целесообразность, поиска новых, более эффективных и безопасных методов локального воздействия; одним из которых, стала внутритканевая лучевая  терапия –  брахитерапия.
Новые возможности для успешного проведения органосохраняющих операций при раке молочной железы появились с развитием современных компьютерных технологий конформной лучевой терапии, в частности аппаратной брахитерапии  – внутритканевой лучевой терапии [BJU int 2012, Vol.109].
Для обеспечения максимально полного охвата целевого объема и создания  в нем более однородное распределения дозы излучения были разработаны шаблонные интрастаты. Они состоят из набора игл различной длины, которые вводятся в ткань молочной железы параллельно через отверстия направляющей пластины и входят в противоположную пластину через «зеркальное» отверстие. После проведения необходимого числа интрастатов пластины сближают, при этом ткань молочной железы как бы сдавливается в зоне ложа опухоли. Для исключения избыточного давления на ткани у пластин имеется изгиб по нижнему краю. Чтобы пластины не расходились, с наружных сторон их фиксируют специальными шайбами. На острые концы иглы надевают специальные защитные ограничители. Иглы используют для последовательной загрузки источников 192Ir, 137Cs с помощью аппаратов [Pierquin B., Dutreix A., Paine C. et al. The Paris System in interstitial radiation therapy // Acta Radiol. Oncol. 1978.   Vol. 17.  – P. 33-47].
Брахитерапия может осуществляться как самостоятельно, так и совместно с дистанционной лучевой терапии в послеоперационном периоде. Очевидным преимуществом является то, что во время проведения оперативного вмешательства  хирург  точно располагает гибкие аппликаторы непосредственно в ложе опухоли, вследствие чего удается избежать воздействия облучения на кожу, подкожную клетчатку и, соответственно, уменьшить риск развития фиброза, а также сохранить косметический результат. Кроме этого, брахитерапия позволяет несколько сократить сроки проведения дистанционного облучения.
Близким к заявляемому методу является способ сочетанной интраоперационной (ИОЛТ) и адъювантной  дистанционной лучевой терапии в органосохраняющем лечении у больных ранними стадиями РМЖ. В исследование было включено 67 пациенток с РМЖ Т1–2N0–3M0 в возрасте 20–70 лет. Интраоперационное облучение выполнялось на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э пучком электронов в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли после секторальной резекции молочной железы. В послеоперационном периоде пациенткам проводился курс ДГТ в СОД 46 Гр на оставшуюся часть молочной железы. Курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) составила 60 Гр.  Недостатками являются:  развитие лучевых реакции II степени у 10,52 %  , и у 8,77 % – III степени (по шкале RTOG). У основной части пациенток лучевые реакции разрешились самостоятельно через 3–6 мес и не ухудшили косметических результатов лечения. У 1,75 %  выраженный отек и гиперпигментация кожи сохранялись в течение 12 месяцев после лучевой терапии. Пациенткам со II–III степенью лучевых реакций потребовалось консервативное лечение. У 8,77 % больных произошло нагноение аксиллярной серомы и области послеоперационного рубца. Им выполнялось хирургическое лечение, противовоспалительная терапия [А.В. Дорошенко и др. Осложнения после проведения органосохраняющего лечения рака молочной железы с применением интраоперационной и дистанционной лучевой терапии. Сибирский онкологический журнал. 2007. Приложение №2, стр. 44-45].
Технический результат – снижение риска лучевых реакций и повреждений при органосохраняющем лечении пациенток локализованным (Т1-Т2) раком молочной железы, распределение радиоактивных источников в опухоли в соответствии с объемом пораженной ткани, предотвращение местного рецидива.
Технический результат достигают путем размещения во время хирургического вмешательства гибких аппликаторов в ложе опухоли с захватом здоровых тканей с последующим выполнением компьютерной топометрии и возможностью проведения контактной лучевой терапии уже в раннем послеоперационном периоде.
Новизна предлагаемого метода заключается в том, что при планировании контактной лучевой терапии по методу 3D-визуализации учитывают неравномерность объема опухоли в трех взаимно перпендикулярных плоскостях. При этом рассчитанную дозу формируют на ложе опухоли с учетом длины опухоли по каждой из условных осей трехмерной системы координат: на каждые 0,5 мм ткани одно стояние источника плюс два стояния источника независимо от величины опухоли с учетом захвата здоровых тканей.
Наши клинические наблюдения позволяют заключить, что подавляющее большинство опухолей молочных желез ассиметричны, имеют неправильную форму, существенно отличающуюся от формы шара. Разница размеров в трехмерной системе координат может составлять несколько сантиметров. Таким образом, равномерное распределение числа стояний источников не позволяет достичь необходимого клинического эффекта. Например, если по условной оси «а – длина» размер опухоли составляет 0,3 мм, по условной оси «b – ширина»  11 мм, по условной оси «с – высота» 20 мм, то равномерное распределение гибких аппликаторов по периметру опухоли, при условии использования одинакового количества стояний источника в каждом аппликаторе, не приведет к эррадикации всех опухолевых клеток.
Использование буст-доз позволило существенно улучшить клинические результаты и косметические эффекты терапии, однако местное метастазирование, в небольшом количестве случаев, наблюдалось. Кроме того хорошего косметического эффекта в 5-7% случаев не было достигнуто.
После использования распределения точек стояния источников в соответствии с нашим способом местные рецидивы на протяжении полутора лет наблюдения не выявлены ни у одной пациентки. Лучевых реакций на кожных покровах не зарегистрировано, достигнут хороший косметический эффект.
Кроме распределения количества точек стояния источника в зависимости от величины опухоли по условной оси мы предложили критерии выбора объема буст-дозы (см. табл. 1)
Таблица 1.
Критерии выбора буст-дозы.
Факторы прогноза
Доза за фракцию
8,5 Гр
10 Гр
12 Гр
Степень дифференцировки опухоли
G1
G2
G1, G2, G3
Люминарный подтип опухоли молочной железы
А
А
Б
Из табл. 1 следует, что при люминарном подтипе А и степени дифференцировки G1 доза за фракцию составляет 8,5 Гр; при люминарном подтипе А и степени дифференцировки G2 доза за фракцию составляет 10 Гр; при люминарном подтипе Б и любой степени дифференцировки доза за фракцию составляет 12 Гр.
Технология выполнения предлагаемого способа.
Первый этап - подготовка пациентки, включал прохождение стандартных диагностических процедур. На основании полученных данных проводили  разработку индивидуального плана лечения.
Второй этап – во время хирургического вмешательства хирург размещал гибкие аппликаторы в ложе опухоли с захватом здоровых тканей. Аппликаторы располагались  на расстоянии не более 10 мм друг от друга, для предотвращения образования объема высокой дозы (рекомендации GEC ESTRO, найдено в интернет http://www.estro.org/about/governance-organisation/committees-activities/gec-estro-handbook-of-brachytherapy).  Для четкой визуализации и адекватного определения объема локального облучения обязательно проводили  клипирование опухоли КТ-контрастной меткой.
90
150
3
3
В компьютерной планирующей системе проводили оконтуривование на компьютерных срезах, полученных при КТ-топометрии объема опухоли. Далее осуществляли индивидуальное дозиметрическое планирование с формированием облучаемого объема.  Мы учитывали основные характеристики изодозного распределения, такие как минимальная доза (D ), зона высокой дозной нагрузки (D ), объем 100% изодозы (см) - V1, объем 200% изодозы (см) - V2, определялись согласно рекомендациям (МКРЕ Спецификация доз и объемов для внутритканевой терапии, 1996 г).
Основные трудности при органосохраняющем лечении РМЖ заключаются в выборе такого оптимального варианта подведения профилактической дозы, при котором имеется возможность исключения ранних и поздних лучевых осложнений, учитывая, что подвергаются радиационному воздействию практически здоровые ткани молочной железы (табл 2).
Таблица 2.
Лучевые осложнения.
Лучевые осложнения
ДЛТ (по данным литературы)
Предлагаемый способ
пульмониты
11-40% (Spyropoulou D. et al., 2009; Kirova Y.M. et al. 2007 Osako Т. et al., 2008; Recht A. et al., 2009)
0%
Эстетические результаты лечения (гиперпигментация или атрофия кожи)
1,75 – 8,77 %  выраженный отек и гиперпигментация кожи сохранялись в течение 12 мес после лучевой терапии (А.В. Дорошенко и соавт.,2007г)
0%
сердечно-сосудистые заболевания у  пациенток с левосторонним поражением
12-33% (Paszat LF et al 1999;Rutqvist LE et.al. 1992, Gyenes G et. аl. 1998, Cuzick J et al 2000)
0%
Использование брахитерапии по предложенной нами методике  позволяет провести эффективное лечение РМЖ в полном объеме, используя более физиологичный метод хирургического лечения – органосохраняющие операции. При этом не отмечено рецидивов в области оставшейся части молочной железы за счет облучения, создана высокая равномерно распределенная по осям объема доза с минимальным воздействием на окружающие органы и ткани (табл 2).
Клинические примеры.
Больная Д. 64 года, диагноз рак левой молочной железы стадия IIAp T2NoMo, люминарный подтип Б.
Во время хирургического вмешательства размешены гибкие аппликаторы в ложе опухоли с захватом здоровых тканей. Для четкой визуализации и адекватного определения объема локального облучения проведено клипирование ложа удаленной опухоли КТ-контрастной меткой.
По данным компьютерной томографии определено, что опухоль имеет неправильную форму, размеры по условным осям трехмерной системы координат составляют: ось «а» 24 мм; ось «b» 13 мм, ось «с» 7 мм.
Компьютерная топометрия с гибкими аппликаторами.
Оконтуривование на компьютерных срезах, полученных при КТ-топометрии, критических органов и тканей.
Индивидуальное дозиметрическое планирование: в аппликаторах расположенных параллельно оси «а» - семь стояний источника дозы; в аппликаторах расположенных параллельно оси «b» пять стояний источника дозы, в аппликаторах расположенных параллельно оси «с» четыре стояний источника дозы.
Разовая доза составляла 12 Гр, проводилась 1 фракция, суммарная доза 12 Гр.
После окончания сеанса облучения и автоматического ухода источника излучения в хранилище аппликаторы удалены из мягких тканей левой молочной железы.
Медиана наблюдения за пациенткой составила 64 месяцев, рецидивов и отдаленных метастазов не зарегистрировано.
Ранних и поздних лучевых осложнений у пациентки не зафиксировано.
Заявляемые способ и устройство успешно опробованы на клинической базе в БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер» для лечения больных I-II стадиями РМЖ после органосохраняющих операций.
Применение высокодозной брахитерапии позволило провести эффективное органосохраняющее лечение РМЖ, создавая высокую равномерную дозу непосредственно в самой опухоли с минимальным воздействием на окружающие органы и ткани. Использование 3-D визуализации и системы корректировки доставки позволяют составлять оптимальные планы лечения, распределять равномерно дозы излучения, которые охватывают весь объем «ложа» опухоли, не затрагивая здоровые органы, тем самым увеличивая эффективность, переносимость лечения. Данный метод несет в себе экономически низкие затраты по стоимости лечения, и имеет ряд преимуществ. Брахитерапия приводит к сокращению времени лечения, и увеличению пропускной способности диспансера.