НОВЫЕ 4-АМИНО-N-ГИДРОКСИБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HDAC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
NOVEL 4-AMINO-N-HYDROXYBENZAMIDES AS HDAC INHIBITORS FOR TREATING CANCER

Изобретение относится к новым противоопухолевым агентам и их фармацевтически приемлемым солям, способам получения этих новых соединений и лекарствам, содержащим их. Соединения по изобретению обладают антипролиферативной и вызывающей дифференцировку активностью, что приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и вызывает апоптоз. Изобретение также относится к применению этих соединений для лечения заболеваний, таких как рак, и для изготовления соответствующих лекарств.
В частности изобретение относится к (i) соединению формулы (I)
где
1
R представляет собой водород, алкил или галоген;
2
R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
3
R представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один, или два, или три раза галогеном, алкилом, алкокси, алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, фенилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
нафталинил, незамещенный или один или два раза замещенный галогеном, алкилом, алкокси, алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, диалкиламино или диалкиламиноалкилом;
хинолинил, незамещенный или один или два раза замещенный алкилом, алкокси, алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, диалкиламино или диалкиламиноалкилом;
циклоалкил;
фенилалкил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, алкокси, фенилом, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
нафталинилалкил, где нафталинил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, алкокси, фенилом, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
фенилциклоалкил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, алкокси, фенилом, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
пиримидинил, где пиримидинил может быть не замещен или один или два раза замещен алкокси, фенилом, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
фенилсульфонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, фенилом, алкокси, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси; или
фенилкарбонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, алкокси, фенилом, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
4
R представляет собой водород или алкил;
2
Y представляет собой -CH- или -C=O;
или
4
4
2
R и Y вместе с атомом углерода, к которому R присоединен, могут образовывать фенильное кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть не замещено или дополнительно замещено галогеном; при условии, что R представляет собой алкил;
2
А представляет собой -C=O, -CH- или -СН-алкил, при условии, что А и Y одновременно не представляют собой -C=O;
или его фармацевтически приемлемой соли, эфиру или стереоизомерам.
Изобретение также относится к способу изготовления этих новых соединений и лекарств, содержащих их.
Гистондеацетилазы (HDACs от histone deacetylases) являются одним из основных классов посттрансляционных регуляторов и выполняют развивающую, антиапоптическую и антидифференцирующую роль при разных видах рака. В качестве ключевых ферментативных компонентов мультипротеиновых комплексов гистондеацетилазы (HDACs) отвечают за деацетилирование лизиновых остатков в гистоновых и негистоновых белковых субстратах. Недавно было установлено, что ингибиторы HDAC задерживают рост и вызывают апоптоз некоторых видов раковых клеток, включая раковые клетки толстой кишки, клетки Т-клеточной лимфомы и эритролейкемические клетки. Учитывая, что апоптоз является определяющим фактором в развитии рака, ингибиторы HDAC являются перспективными реагентами в терапии рака в качестве эффективных стимуляторов апоптоза (Koyama, Y., et al., Blood 2000, 96, 1490-1495).
Белки HDAC включают семейство из 18 членов у людей с гомологией до дрожжевых HDACs, Rpd3, Hda1 и Sir2. Исходя из сходства их последовательности, тенденции клеточного расположения, особенностей экспрессии в тканях и ферментативных механизмов, HDACs, таким образом, можно разделить на четыре класса. HDACs класса I (HDACs 1, 2, 3 и 8), гомологичны с Rpd3, преимущественно распространены в ядрах клеток и, по-видимому, повсеместно экспрессированы в большинстве тканях. HDACs класса II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10), гомологичны с Hda1, способны перемещаться между ядрами клеток и цитоплазмой в зависимости от ряда регулирующих сигналов и клеточного состояния и экспрессированы в более ограниченном количестве видов клеток. Эти HDACs, кроме того, можно разделить на класс IIa (HDACs 4, 5, 7, 9) и класс IIb (HDACs 6, 10). HDAC11 является единственным членом гистондеацетилазы класса IV. HDACs классов I, II и IV являются полностью цинк-зависимыми деацетилазами. Напротив HDACs класса III, гомологичны с Sir2, представляет собой NAD+-зависимые деацетилазы, которые механистически отличаются от HDACs классов I и II и не ингибируются классическими ингибиторами HDAC, такими как трихостатин А, трапоксин В или MS-275.
Учитывая их связь с образованием рака, белки HDAC классов I и II оказываются привлекательными мишенями в противоопухолевой терапии. В частности HDACs класса I тесно связаны с антипролиферативными эффектами против опухолевых клеток. Например, фармакологическое ингибирование HDACs 1-3 приводит к индукции ингибитора циклинзависимой киназы р21 и сопутствующей остановке клеточного цикла. Некоторые лекарства ингибиторы HDAC (HDACi) находятся на разных стадиях клинических испытаний, SAHA (субероиланилид гидроксамовой кислоты, вориностат) и ромидепсин (FK228), получившие одобрение FDA в 2006 и 2009, соответственно, для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL от cutaneous T-cell lymphoma). Недавно было показано, что экспрессия HDAC8 (а не другие изоформы HDAC) значительно и независимо соотносится со стадией заболевания и недостаточной продолжительностью существования нейробластомы (НБ), являющейся неоплазмой периферической вегетативной нервной системы, которая представляет вторую наиболее распространенную злокачественную опухоль в детском возрасте. Кроме того, снижение HDAC8 под действием миРНК приводит к клеточной дифференцировке НБ и ингибирует клеточный рост, при этом ее сверхэкспрессия блокирует дифференцировку МБ, вызванную ретиноевой кислотой (Clinical Cancer Research 2009, 15, 91-99). Следовательно, HDAC8 является потенциальной лекарственной мишенью при дифференцирующей терапии минимального остаточного заболевания в НБ. Кроме того, также предполагается возможное соответствие между HDAC8 и острым миелобластным лейкозом (AML от acute myeloid leukemia) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2874).
В отличие от HDACs класса I, которые являются преимущественно ферментами клеточных ядер, ферменты класса IIа двигаются между ядрами и цитоплазмой, и, как известно, связаны с комплексом HDACS/SMRT/N-CoR и MEF2, и по существу играют важную роль в регулировании экспрессии генов мышечных клеток (рассмотрено в Oncogene 2007, 26, 5450-5467) и иммунной реакции (Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476). Ферменты подкласса IIb уникально представляют собой два домена деацетилазы и являются главным образом цитоплазматическими. Важно отметить, что HDAC6 влияет на ряд субстратов за исключением гистоновых белков, и участвует в процессировании Lys40 митотического веретенообразного белка α-тубулин. Также HDAC6 имеет двигательный связывающий домен динеина, что позволяет HDAC6 двигать груз вдоль микроканальца, и «цинковый палец» убиквитин-связывающий домен на С-конце. Посредством своей убиквитин-сязывающей активности HDAC6 способен опосредовать восстановление аутофагического вещества до агресом для разрушения, таким образом, уменьшая цитотоксические эффекты этих агрегатов (Cell 2003, 115, 727-738). Ингибирование активности HDAC6 под действием специфичного ингибитора, тубацина, может увеличивать накопление ацетилированного α-тубулина и ингибировать клеточную подвижность, не воздействуя на стабильность микроканальца по существу (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586-5587, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 4389-4394).
Множественная миелома (ММ) является злокачественной опухолью плазматических клеток, характеризуемой сложными гетерогенными цитогенетическими нарушениями и проникновением злокачественных клеток в костный мозг, что приводит к заболеванию костей, гиперкальцемии, цитопении, почечной дисфункции, повышенной вязкости и периферической невропатии. Стандартные методы лечения, основанные на ингибиторе протеасом, достигли замечательного быстродействия при ММ, однако комбинированные методы лечения с новыми нацеленными препаратами до сих пор необходимы вследствие развития устойчивости к лекарственным препаратам и плохой продолжительности существования. Недавно было продемонстрировано, что одновременное ингибирование протеасомы и HDAC6 может приводить к синергическим антипролиферативым эффектам в клетках ММ, наиболее вероятно из-за роли HDAC6 в опосредовании функции агресом, и последующему напряжению неправильно свернутого белка, которое развивается в результате двойного ингибирования протеасомы / агресомы (Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8567-8572). Следовательно, HDAC6 является привлекательной новой мишенью для развития новых комбинированных методов лечения ММ.
Соединения согласно данному изобретению являются ингибиторами HDAC6 или HDAC8 и, следовательно, демонстрируют антипролиферативную и вызывающую дифференцировку активности, которые приводят к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и вызывают апоптоз. Ингибиторы pan HDAC обладают преклинической активностью широкого спектра против большого числа форм рака, также еще обладают неспецифической цитотоксичностью, которая может ограничить их клиническое применение. Наоборот ингибиторы HDAC, воздействующие на конкретные изоформы, особенно HDAC6 и HDAC8, обычно демонстрируют низкую неспецифическую цитотоксичность и могут быть пригодны для лечения определенных подтипов рака. Соединения по настоящему изобретению показывают увеличенную селективность относительно HDAC6 или HDAC8 по сравнению с ингибитором pan HDAC SAHA, как оценено в ходе и ферментативного, и клеточного анализов.
Исходя из разных цинк-связывающих групп, в литературе широко описаны четыре основных класса ингибиторов HDAC: (1) гидроксамовые кислоты; (2) орто-аминоанилиды; (3) тиолы или их пролекарства; (4) карбоновые кислоты и их аналоги (рассмотрено в J. Med. Chem. 2003, 46, 5097-5116). В общем, гидроксамовые кислоты, такие как SAHA, LBH589, PXD101, JNJ26481585 и ITF2357, демонстрируют широкую ингибирующую активность против большинства изоформ HDAC в субмикромолярном диапазоне (J. Med. Chem. 2007, 50, 4405). С другой стороны, орто-аминоанилиды, примерами которых являются MS275 и его арильный замещенный аналог, показывают высокую эффективность и активность класса I, ограниченную прежде всего подтипами HDAC 1, 2, 3. Тиольное пролекарство FK228 (депсипептид/ромидепсин) также, как сообщалось, обладает похожей селективностью класса I, хотя разработчик препарата, Gloucester pharmaceuticals, заявлял, что молекула является ингибитором pan-HDAC (Mitchell Keegan, Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007). Напротив жирные кислоты являются наименее мощными ингибиторами HDAC с ферментативными ингибирующими значениями в высоких микромолярных диапазонах.
Ограниченные сообщения, ограничивающиеся областью молекул на основе гидроксамовой кислоты, были опубликованы при описании соединений с селективностью к HDAC6 и/или HDAC8. Тубацин является селективным ингибитором прототипа HDAC6 с большой блокирующей группой, связывающейся с периферийной областью HDAC6. Kozikowski и др. описали эффективные HDAC6-селективные триазолилфенильные блокированные гидроксаматы и родственные фенилизоксазольные блокированные гидроксаматные ингибиторы с более чем 50-кратной селективностью относительно HDAC1 и HDAC3 (J. Meet. Chem. 2008, 51, 3437 и J. Med. Chem. 2008, 51, 4370). Во все случаях ингибиторы имеют жесткие и большие блокирующие группы в качестве элементов селективности, и эти блокирующие группы связаны с цинк-связывающими гидроксамовыми кислотами посредством гибких алифатических цепей. В другом подходе Envivo Pharmaceuticals раскрыл 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновые гидроксаматы для возможного лечения нейродегенеративных заболеваний (WO 2005/108367), но селективность их изоформы HDAC еще требует разъяснения. Совсем недавно Smil и др. из MethylGene Inc. сообщили о хиральных 3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-онных и пиперазин-2,5-дионных арильных гидроксаматах с селективностью (до 40-кратной) к HDAC6 человека относительно других HDACs класса I/IIa. В соединениях по настоящему изобретению применяются жесткие тетрагидронафтилен, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и хроман в качестве связующего звена между цинк-связывающей группой гидроксамовой кислоты и край-связывающими блокирующими группами. Они демонстрируют субмикромолярное до микромолярного ингибирование HDAC6 или HDAC8, основанное на их клеточной индукционной активности ацетилирования тубулина (клеточный анализ HDAC6) и ферментативном ингибировании HDAC8. Соединения по настоящему изобретению способны вызывать заметную клеточную дифференцировку НБ. Также соединения по настоящему изобретению демонстрируют синергизм в сочетании с бортезомибом при ингибировании роста клеток клеточных линий ММ. В качестве заменителя для клеточного ингибирования HDAC1/2/3 применяли индукцию р21 в виде обратного скрининга, чтобы оценить селективность соединений по настоящему изобретению относительно HDAC6 или HDAC8 сверх HDACs 1, 2 и 3. В отличие от положительного контроля MS275 и SAHA, ни одно из соединений по настоящему изобретению не показало значительную или сопоставимую индукционную активность р21 при 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ концентрациях. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами HDAC6 или HDAC8, которые могут особенно подойти для лечения множественной миеломы и нейробластомы, исходя из перспективной биологии HDAC6 и HDAC8 при этих двух формах рака.
Было установлено, что соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы HDAC6 или HDAC8, которые обладают антипролиферативной и вызывающей дифференцировку активностью, что приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и вызывает апоптоз. Следовательно, эти соединения полезны для лечения заболеваний, таких как нейробластома и множественная миелома, у людей и животных.
Как используется здесь, термин «алкил», отдельно или в сочетании, обозначает насыщенный, линейный или разветвленный, моно- или двухвалентный углеводород, содержащий от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил и трет-бутил. Предпочтительными «алкильными» группами являются метил, этил, пропил и бутил, более предпочтительны метил, этил, изопропил и трет-бутил.
Термин «алкокси», отдельно или в сочетании, обозначает группу алкил-O-, где «алкил» является таким, как определено выше; например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 2-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными «алкокси» группами являются метокси и этокси, и более предпочтителен метокси.
Термин «циклоалкил», отдельно или в сочетании, относится к насыщенному, моно- или двухвалентному циклическому углеводороду, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительными «циклоалкильными» группами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. «Галоген» предпочтительно является фтором, хлором или бромом.
Термин «карбонил», отдельно или в сочетании, относится к группе -С(O)-.
2
Термин «амино», отдельно или в сочетании, относится к первичному (-NH), вторичному (-NH-) или третичному амину (-N-).
Термин «гидрокси», отдельно или в сочетании, относится к группе -ОН.
2
Термин «сульфонил», отдельно или в сочетании, относится к группе -S(O)-.
Термины «фенилалкил», «нафталинилалкил», «фенилциклоалкил», «фенилсульфонил» или «фенилкарбонил» означают, что ароматические группы, т.е. фенил или нафталинил, присоединены посредством алкила, циклоалкила, сульфонила или карбонильной группы в качестве соединяющей группы, где термины «алкил» и «циклоалкил» имеют вышеприведенные значения.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к обычным солям присоединения кислоты или солям присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Соли присоединения кислоты включают, например те, что получены из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и те, что получены из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и подобные. Соли присоединения основания включают те, что получены из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония. Модификация химической структуры фармацевтического соединения в соль является известной химикам-фармацевтам методикой для получения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. Она, например описана у Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; или in Ansel, H., et. al., In: Фармацевтических Dosage Forms и Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp.196 и 1456-1457. Предпочтительными являются соли натрия соединений формулы (I).
«Фармацевтически приемлемые эфиры» означает, что соединения общей формулы (I) могут быть преобразованы по функциональным группам с целью получения производных, которые способны превращаться назад в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически подвижные эфирные производные, такие как ацетаты, пропионаты, бензоаты и пивалаты. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически подвижным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в объеме данного изобретения. Предпочтительными являются ацетильные, пропионильные и бензоильные эфиры соединений формулы (I).
Соединения общей формулы (I), которые содержат один или несколько хиральных центров, могут находиться в виде либо рацематов, диастереомерных смесей, либо оптически активных отдельных изомеров. Рацематы могут быть разделены известными способами на энантиомеры. Предпочтительно диастереомерные соли, которые могут быть разделены в ходе кристаллизации, образуются из рацемических смесей в результате реакции с оптически активной кислотой, такой как, например D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Другим воплощением настоящего изобретения является (ii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где
1
R представляет собой водород или галоген;
2
R представляет собой водород или алкил;
3
R представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один, или два, или три раза галогеном, алкилом, алкокси, алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, фенилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси;
нафталинил;
хинолинил;
циклоалкил;
фенилалкил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, алкокси или фенилом;
нафталинилалкил;
фенилциклоалкил;
пиримидинил;
фенилсульфонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном или фенилом; или
фенилкарбонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном или алкокси;
4
R представляет собой водород или алкил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
1
Другим особым воплощением изобретения является (iii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R представляет собой водород, фтор или хлор; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
2
Другим особым воплощением изобретения является (iv) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R представляет собой водород, метил или этил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
2
Дополнительным особым воплощением изобретения является (v) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R представляет собой водород или метил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
3
Другим особым воплощением изобретения является (vi) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один, или два, или три раза фтором, хлором, метокси, метилом, изопропилом, изопропокси, бутилом, трет-бутилом, метилсульфонилом, циано, трифторметилом, фенокси, фенилом, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диметиламиноэтокси; нафталинил; хинолинил; циклогексил; фенилметил; фенилэтил; фенилизопропил; хлорфенилметил; метоксифенилметил; хлорфенилизопропил; фенилфенилизопропил; нафталинилизопропил; фенилциклобутил; фенилциклопентанил; фенилциклогексил; пиримидинил; фенилсульфонил; фторфенилсульфонил, хлорфенилсульфонил, фенилфенилсульфонил, фенилкарбонил; фторфенилкарбонил или метоксифенилкарбонил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
3
Дополнительным особым воплощением изобретения является (vii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R представляет собой фенил, незамещенный или один раз замещенный диметиламиноэтокси, один или два раза замещенный фтором, хлором или циано; хинолинил; фенилметил; фенилэтил; фенилизопропил; хлорфенилизопропил; фенилциклобутил; фенилциклогексил; пиримидинил; фторфенилсульфонил; фторфенилкарбонил или хлорфенилметил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
4
Другим особым воплощением изобретения является (viii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R представляет собой водород или метил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
2
Дополнительным воплощением изобретения является (ix) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где Y представляет собой -СН- или -C=O; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
4
4
2
Дополнительным особым воплощением изобретения является (x) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где R и Y вместе с атомом углерода, к которому R присоединен, образуют фенильное кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть не замещено или замещено фтором, при условии, что R представляет собой алкил; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
2
3
Другим особым воплощением изобретения является (xi) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или стереоизомеры, где А представляет собой -C=O, -CH- или -СН-CH; при условии, что А и Y одновременно не представляют собой -C=O; и все остальные заместители имеют приведенные выше значения.
Особые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры или стереоизомеры по изобретению могут быть выбраны из
N-Гидрокси-4-(5-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(2-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(3-метокси-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(3-изопропокси-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(4-изопропокси-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(3-трифторметил-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(4-трифторметил-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(3-изопропил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(4-изопропил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-[1-(4-Бутил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-трет-Бутил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-[1-(3-Циано-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Циано-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(5-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,4-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,3-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3,4-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3,5-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,6-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-2,6-диметил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-3-гидроксиметил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(3-фенокси-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(4-фенокси-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-(1-Бифенил-3-ил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(3-пиррол-1-ил-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(4-имидазол-1-ил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(3-оксазол-5-ил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-{1-[3-(2-Диметиламино-этокси)-фенил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(1-нафталин-1-ил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(1-нафталин-2-ил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-хинолин-8-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-хинолин-5-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-(1-Циклогексил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-(1-Бензил-5-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-фенэтил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-[5-оксо-1-(R-1-фенил-этил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[5-оксо-1-(R-1-фенил-этил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(4-метокси-бензил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-{1-[1-(2-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
4-{1-[1-(3-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
4-{1-[1-(4-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(1-Бифенил-4-ил-1-метил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-нафталин-1-ил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-нафталин-2-ил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклобутил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклопентил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклогексил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(3-Фтор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-3-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-8-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-6-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-[3-метил-1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-[3-Этил-1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
2-Фтор-N-гидрокси-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-2-фтор-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3,4-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-2-фтор-N-гидрокси-бензамида;
3-Хлор-N-гидрокси-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(3-метокси-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-(1-Бензил-5-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
транс-4-[1-(4-Хлор-фенил)-2-метил-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-4-метил-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,6-Дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,4-Дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-(1-Бензолсульфонил-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-(1-Бензоил-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-бензоил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(4-метокси-бензоил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-(1-Бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2-Хлор-бензил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-бензил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-фенэтил-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2-Хлор-бензил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида; и
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида.
Дополнительные особые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры или стереоизомеры по изобретению могут быть выбраны из:
4-[1-(3-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Циано-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Циано-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,6-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-{1-[3-(2-Диметиламино-этокси)-фенил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-хинолин-5-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-(1-Бензил-5-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[5-оксо-1-(R-1-фенил-этил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-{1-[1-(3-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
4-{1-[1-(4-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклобутил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклогексил)-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-3-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-8-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-6-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
N-Гидрокси-4-[3-метил-1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамида;
2-Фтор-N-гидрокси-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
3-Хлор-N-гидрокси-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
транс-4-[1-(4-Хлор-фенил)-2-метил-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Хлор-фенил)-4-метил-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2,6-Дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
N-Гидрокси-4-(1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(4-Фтор-бензоил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2-Хлор-бензил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамида;
4-[1-(2-Хлор-бензил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида и
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамида.
1
4
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Подходящие способы синтеза этих соединений, а также исходных веществ приведены на схемах ниже и в Примерах. Все заместители, в частности от R до R, Y и А являются такими, как определено выше, если не указано иное. Кроме того, и если особо не указано иное, все реакции, реакционные условия, аббревиатуры и символы имеют значения, известные специалисту в органической химии.
Аббревиатуры:
Boc:
трет-бутоксикарбонил
д:
день
ДИПЭА:
диизопропилэтиламин
ДМАП:
4-N,N-диметиламинопиридин
ДМФА:
диметилформамид
ДМСО:
диметилсульфоксид
ECL:
усиленная хемилюминесценция
EDCI:
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ИФА:
иммуноферментный твердофазный анализ
EtOAc:
этилацетат
эксп.:
экпериментальный
ФБС:
фетальная бычья сыворотка
г:
г
ЕС<sub>50</sub>:
концентрация, необходимая для 50% индукции ацетилированного тубулина
ИК<sub>50</sub>:
концентрация, необходимая для 50% ферментативного ингибирования HDAC8
ч:
час
HDAC:
гистондеацетилаза
ВЭЖХ:
высокоэффективная жидкостная хроматография
HRP:
пероксидаза хрена
Гц:
герц
KOH:
гидроксид калия
LDA:
диизопропиламид лития
MeOD:
дейтерированный метанол
MeOH:
метанол
мг:
миллиграмм
МГц:
мегагерц
мл:
миллилитр
ММ:
множественная миелома
ммоль:
миллимоль
НАД:
никотинамидадениндинуклеотид
NaOH:
гидроксид натрия
НБ:
нейробластома
NEt<sub>3</sub>:
триэтиламин
ЯМР:
ядерный магнитный резонанс
к.т.:
комнатная температура
SAHA:
субероиланилид гидроксамовой кислоты
ТБСР:
трис-буферизированный солевой раствор
t-BuOK:
трет-бутилат калия
ТФК:
трифторуксусная кислота
ТГФ:
тетрагидрофуран
мкл:
микролитр
мкМ:
микромоль
WST:
4-[3-(4-йодфенил)-2-(4-нитрофенил)-2H-5-тетразолил]-1,3-бензола дисульфонат
Схема 1: Общая схема синтеза аналогов на основе 3-аминопирролидинона (Ia)
Представляющие интерес соединения (Ia) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 1
Начиная с амина II и 2,4-дибром-бутирилхлорида III, реакция сочетания в присутствии фосфата калия в ацетонитриле дает амид, который превращается в промежуточное соединение бромида IV под действием NaOH, содействующего закрытию кольца.
Аминопирролидинон V можно получить в ходе реакции аминирования бромида IV. Реакцию обычно проводят в ацетонитриле и аммиаке при 60°C в течение 4 часов.
Эфир VII можно получить в ходе катализируемой медью реакции сочетания Ульмана амина V и 4-бромбензоата VI. Альтернативно, 4-йодбензоат VI можно использовать в реакции сочетания вместо 4-бромбензоата. Реакцию обычно проводят в ДМФА с бромидом меди, карбонатом цезия и лигандом фосфора, таким как (S)-монофос, при 90°C.
Аналоги N-гидрокси-бензамида (Ia) можно получить при обработке метилового эфира VII 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси МеОН и водного КОН при к.т. в течение одного часа.
Схема 2: Общая схема синтеза аналогов на основе 3-амино-3-алкилпирролидинона (Ib)
Представляющие интерес соединения (Ib) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 2
3
Boc-защищенное соединение VIII можно получить в ходе реакции эфира VII с ди-трет-бутилдикарбонатом. Реакцию можно проводить с подходящим органическим основанием, таким как триэтиламин (NEt), в инертном органическом растворителе, таком какдихлорметан, обысно при к.т. в течение пяти часов.
Соединение IX можно получить при алкилировании эфира VIII. Реакцию обычно проводят в безводном ТГФ с LDA, добавленном при -78°C. Через полчаса добавляют йодалкан и реакционную смесь перемешивают при -78°C. Когда реакционную смесь доводят до к.т., ее гасят насыщенным водным хлоридом аммония.
Соединение Х можно получить в ходе удаления защитной группы у IX. Реакцию обычно проводят в дихлорметане с ТФК или в МеОН с гидрохлоридом в качестве агента для удаления защитной группы при к.т.
Аналоги N-гидрокси-бензамида (Ib) можно получить при обработке метилового эфира X 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т. в течение приблизительно одного часа.
Схема 3: Общая схема синтеза аналогов на основе 4-аминопирролидинона (Ic)
Представляющие интерес соединения (Ic) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 3
Кислоту XII можно получить при добавлении и образовании лактама из амина II и имеющейся в продаже итаконовой кислоты XI. Реакцию обычно проводят без растворителя при 180~200°C в течение 0,5 часа.
Соединение XIII можно получить в ходе аминирования из кислоты XII. Сначала добавляют тионилхлорид к раствору кислоты XII в 1,2-дихлорэтане и смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа. После удаления растворителя остаток растворяют в ТГФ и добавляют по каплям водный раствор аммиака к смеси, что дает амид XIII.
Амин XIV можно получить в ходе перегруппировки Гофмана XIII. Реакцию обычно проводят в ТГФ и воде с (диацетоксийод)бензолом в качестве окислителя при к.т.
Эфир XV можно получить в ходе катализируемой медью реакции из амина XIV с эфиром VI. Реакцию обычно проводят при 90°C в ДМФА с бромидом меди, карбонатом цезия и лигандом фосфора, таким как монофос, как показано на Схеме 3.
Аналоги (Ic) можно получить при обработке метилового эфира XV 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т.
Схема 4: Общая схема синтеза аналогов на основе 4-амино-5-алкилпирролидинона (Id)
1
3
5
где R и R имеют такие же значения, что приведены выше, и R представляет собой алкил.
Представляющие интерес соединения (Id) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 4
Илид XVIII можно получить из имеющихся в продаже XVI и XVII с подходящим основанием. Реакцию обычно проводят в EtOAc с карбонатом калия при нагревании с обратным холодильником.
5
Соединение XX можно получить в ходе реакции Виттига из илида XVIII с альдегидом XIX (RCHO). Реакцию обычно проводят в дихлорметане при к.т.
Карбоновую кислоту XXI можно получить при гидролизе XX при основных условиях. Реакцию обычно проводят с гидроксидом лития в качестве основания в водном MeOH при к.т.в течение 4 часов.
Кислоту XXII можно получить при концентрировании из имеющегося в продаже амина II и дикислоты XXI. Реакцию обычно проводят без примеси при 180~200°C в течение 0,5 часа.
Соединение XXIII можно получить в ходе аминирования из кислоты XXII. Сначала тионилхлорид добавляют к раствору кислоты XXII в 1,2-дихлорэтане и смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа. Растворитель удаляют, что дает карбонилхлорид. Затем остаток растворяют в ТГФ и водный аммиак добавляют по каплям, что адет амид XXIII.
Амин XXIV можно получить в ходе перегруппировки Гофмана XXIII. Реакцию обычно проводят в водном ТГФ с (диацетоксийод)бензолом в качестве окислителя при к.т.
Эфир XXV можно получить в ходе катализируемой медью реакции из амина XXIV с эфиром VI. Реакцию обычно проводят в ДМФА с бромидом меди, карбонатом цезия и лигандом фосфора при 90°C в течение ночи. Цис- и транс-изомеры XXV можно разделить в ходе хроматографических очисток.
Аналоги (Id) можно получить при обработке метилового эфира XXV 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т. в течение одного часа.
Схема 5: Общая схема синтеза аналогов на основе 4-амино-3-алкилпирролидинона (Ie)
Представляющие интерес соединения (Ie) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 5
Соединение XXVI можно получить при дегидратации амида XIII. Реакцию обычно проводят с тионилхлоридом в 1,2-дихлорэтане при 80°C в течение 3 часов.
4
Соединение XXVII можно получить в ходе алкилирования нитрила XXVI. Реакцию обычно проводят в безводном ТГФ с LDA при -78°C, затем йодалкан (RI) добавляют и перемешивают при -78°C. Когда реакцию доводят до к.т., ее гасят насыщенным водным хлоридом аммония.
Соединение XXVIII можно получить при гидролизе нитрила XXVII при кислотных условиях. Реакцию обычно проводят в HCl (6 н) при к.т.
Амин XXIX можно получить в ходе перегруппировки Гофмана XXVIII. Реакцию обычно проводят в водном ТГФ с (диацетоксийод)бензолом в качестве окислителя при к.т.
2
Эфир XXX можно получить в ходе катализируемой палладием реакции сочетания из амина XXIX с эфиром VI. Реакцию обычно проводят в ДМФА с Pd(dba), карбонатом цезия и лигандом фосфора при 110°C в течение ночи. Цис- и транс-изомеры XXX можно разделить в ходе хроматографических очисток.
Аналоги (Ie) можно получить при обработке метилового эфира XXX 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т. в течение одного часа.
Схема 6: Общая схема синтеза аналогов на основе 3-амино-3-алкилпирролидина (If), аналогов на основе 3-амино-2-алкилпирролидина (Ig) и аналогов на основе 3-амино-4-алкилпирролидина (Ih)
Одна группа соединений, описанных здесь, относится к аналогам на основе 3-амино-3-алкилпирролидина (If), аналогам на основе 3-амино-2-алкилпирролидина (Ig) и аналогам на основе 3-амино-4-алкилпирролидина (Ih)
1
2
3
4
5
где R, R, R и R имеют приведенные выше значения, и R представляет собой алкил.
Представляющие интерес соединения (If), (Ig) и (Ih) могут быть получены согласно общим способам синтеза, показанным на Схеме 6
Соединение XXXI можно получить в ходе восстановления лактама VII или Х с подходящими восстановителями. Реакцию обычно проводят в растворе комплекса боран-ТГФ при нагревании с обратным холодильником в течение ночи.
Аналоги (If) можно получить при обработке метилового эфира XXXI 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т. в течение одного часа.
Соединение XXXII можно получить в ходе восстановления лактама XXV с подходящими восстановителями. Реакцию обычно проводят в растворе комплекса боран-ТГФ при нагревании с обратным холодильником в течение ночи.
Аналоги (Ig) можно получить при обработке метилового эфира XXXII 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т. в течение одного часа.
Соединение XXXIII можно получить в ходе восстановления лактама XXX с подходящими восстановителями. Реакцию обычно проводят в растворе комплекса боран-ТГФ при нагревании с обратным холодильником в течение ночи.
Аналоги (Ih) можно получить при обработке эфира XXXIII 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в смеси MeOH и водного KOH при к.т. в течение одного часа.
Схема 7: Общая схема синтеза аналогов на основе сульфонамида 3-аминопирролидина (Ii).
Одна группа соединений, описанных здесь, относится к аналогам на основе сульфонамида 3-аминопирролидина формулы (Ii)
1
9
где R имеет приведенное выше значение; и R представляет собой фенил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, фенилом, алкокси, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси.
Представляющие интерес соединения (Ii) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 7.
Соединение XXXV можно получить в ходе катализируемого медью сочетания амина XXXIV с эфиром VI. Реакцию обычно проводят в бескислородном ДМФА с карбонатом цезия, иодидом меди, L-пролином при 110°C в инертной атмосфере.
Соединение XXXVI можно получить в ходе снятия защитных групп с XXXV. Реакцию обычно проводят под действием гидрохлорида в метаноле при к.т.
9
2
3
Сульфонамид XXXVII можно получить в ходе сочетания амина XXXVI с сульфонилхлоридами (RSOCl). Реакцию обычно проводят с ДИПЭА или NEt в качестве основания в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФА или их смеси, при к.т.
Представляющие интерес соединения (Ii) получают в ходе обработки эфира XXXVII 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в MeOH с подходящим основанием, таким как KOH.
Схема 8: Общая схема синтеза аналогов на основе амида 3-аминопирролидина (Ij).
Одна группа соединений, описанных здесь, относится к аналогам на основе амида 3-аминопирролидина формулы (Ij)
1
9
где R имеет приведенные выше значения; и R представляет собой фенил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, фенилом, алкокси, алкилом, циано, алкилсульфонилом, трифторметилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или диалкиламиноалкокси.
Представляющие интерес соединения (Ij) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 8
9
3
Амид XXXVIII можно получить в ходе сочетания амина XXXVI с карбонилхлоридами (RCOCl). Реакцию обычно проводят при стандартных условиях карбонилирования с ДИПЭА или NEt в качестве основания в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФА, или смесях этих растворителей при к.т.
Представляющие интерес соединения (Ij) получают при обработке эфира XXXVIII 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в MeOH с подходящим основанием, таким как KOH.
Схема 9: Общая схема синтеза аналогов на основе 3-алкил-3-фениламино-1,3-дигидроиндол-2-она (Ik) и аналогов на основе 3-алкил-3-фениламино-аза-оксиндола (II).
1
3
2
1
3
2
Одна группа описанных здесь соединений представляет собой аналоги на основе 3-алкил-3-фениламино-оксиндола с основной структурой, как показано в формуле (Ik), где R и R имеют приведенные выше значения, и R представляет собой алкил. Другая группа соединений представляет собой аналоги на основе 3-алкил-3-фениламино-аза-оксиндола с основной структурой, как показано в формуле (II), где R и R имеют приведенные выше значения, и R представляет собой алкил
Представляющие интерес соединения (Ik) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 9
Оксиндол XL можно получить из имеющегося в продаже 3-алкил-1H-индола XXXIX с NBS в качестве окислителя. Реакцию обычно проводят в смеси ТГФ, воды и трет-BuOH при к.т.
3
Соединение XLII можно получить в ходе замены бромида XL 4-аминобензоатом XLI. Реакцию обычно проводят в изопропаноле с ДИПЭА или NEt в качестве основания при к.т.
2
3
Соединение XLIII можно получить из соединения XLII и галоалкана или ароматического бромида в ходе реакции алкилирования или катализируемой медью реакции сочетания. Реакцию алкилирования обычно проводят с KCO в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, при к.т. Тогда как катализируемое медью сочетание проводят в ДМФА с бромидом меди, карбонатом цезия и лигандом фосфора при 90°C.
Представляющие интерес соединения (Ik) получают в ходе обработки эфиров XLIII 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в MeOH с подходящим основанием, таким как KOH.
Синтез формулы (II) можно проводить таким же образом, как аналогов (Ik), используя 3-алкил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин вместо 3-алкил-1H-индола XXXIX.
Схема 10: Общая схема синтеза аналогов на основе 3-алкил-3-фениламино-1,3-дигидроиндол-2-она (Im).
1
3
2
10
Одна группа описанных здесь соединений относится к аналогам на основе 3-алкил-3-фениламино-оксиндола со структурой, как показано в формуле (Im), где R и R имеют приведенные ранее значения, R представляет собой алкил и Rпредставляет собой галоген.
Представляющие интерес соединения (Im) могут быть получены согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 10
Соединение XLV получают в ходе реакции конденсации между оксиндолом XLIV и диметилацеталем N,N-Диметилформамида (ДМФА-ДМА). Реакцию обычно проводят в безводном ТГФ при к.т.
4
Соединение XLVI можно получить в ходе восстановления соединения XLV с NaBH в MeOH при к.т.
Соединение XLVII можно получить в ходе бромирования соединения XLVI с пиридиния трибромидом. Реакцию обычно проводят в водном трет-BuOH при к.т.
3
Соединение XLVIII можно получить при замене бромида XLVII 4-аминобензоатом XLI. Реакцию обычно проводят в изопропаноле с ДИПЭА или NEt в качестве основания при к.т.
2
3
Соединение XLIX можно получить из соединения XLVIII и галоалкана или ароматического бромида в ходе реакции алкилирования или катализируемой медью реакции сочетания. Реакцию алкилирования обычно проводят с KCO в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, при к.т. Тогда как катализируемое медью сочетание проводят в ДМФА с бромидом меди, карбонатом цезия и лигандом фосфора при 90°C.
Представляющие интерес соединения (Im) получают при обработке эфиров XLIX 50% раствором гидроксиламина. Реакцию обычно проводят в MeOH с подходящим основанием, таким как KOH.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), согласно которому осуществляют гидролиз соединения формулы (А)
с гидроксиамином в присутствии основания; где
1
2
3
4
11
R, R, R, R, А и Y имеют приведенные выше значения, и R представляет собой алкил.
В одном особом воплощении настоящего изобретения упомянутое выше основание может представлять собой гидроксид калия, гидроксид натрия или подобное.
В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) для применения в качестве лекарства.
В еще другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и терапевтически инертные носители или эксципиенты.
В еще другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) для применения в лечении рака, в частности множественной миеломы и нейробластомы.
В еще другом воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) для получения лекарств, полезных в лечении рака, в частности нейробластомы и/или множественной миеломы.
Указанные лекарства, например в форме фармацевтических препаратов, могут быть введены перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций, с эффективным количеством соединения, как определено выше.
Для изготовления вышеупомянутой фармацевтической композиции соединения согласно данному изобретению могут быть использованы вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей (или эксципиентов) для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли, и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы, и т.п.
Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически полезные вещества.
Дозировка зависит от разных факторов, таких как способ введения, формы введения, возраст и/или индивидуальное состояние здоровья. Дозы, вводимые ежедневно, составляют приблизительно 5-400 мг/кг, предпочтительно приблизительно 10-200 мг/кг, и могут быть введены однократно или распределены на несколько введений.
Соединение формулы (I), изготовленное вышеприведенным способом, также является предметом изобретения.
Кроме того, изобретение также относится к способу лечения заболеваний, которые связаны с ингибированием HDAC 6 или HDAC 8, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Изобретение также относится к способу лечения рака, в частности множественной миеломы, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Кроме того, изобретение также относится к соединению формулы (I) для получения лекарств, полезных в лечении заболеваний, которые связаны с ингибированием HDAC 6 или HDAC 8. Согласно изобретению предложен способ лечения заболеваний, которые связаны с ингибированием HDAC 6 или HDAC 8, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Примеры
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали с помощью флэш-хроматографии, используя один из следующих приборов: i) система Biotage SP1 и Quad 12/25 Cartridge модуль. ii) комби-флэш хроматографическое устройство ISCO. Марка силикагеля и размер пор: i) KP-SIL 60 Å, размер частиц: 40-60 мкМ; ii) регистрационный № CAS: силикагель: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 микрон силикагеля; iii) ZCX от Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, поры: 200-300 или 300-400.
18
18
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращено-фазовой колонке, используя колонку Х Bridge™ Perp C (5 мкМ, OBD™ 30×100 мм) или колонку SunFire™ Perp C (5 мкМ, OBD™ 30×100 мм).
ЖХ/МС спектры получали, используя MicroMass Plateform LC (Waters™ alliance 2795-ZQ2000). Стандартные условия ЖХ/МС были следующими (время регистрации 6 мин):
2
Кислотные условия: А: 0,1% муравьиная кислота в HO; В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле.
3
2
2
Основные условия: А: 0,01% NH·HO в HO; В: ацетонитрил.
2
Нейтральные условия: А: HO; В: ацетонитрил.
+
Масс-спектры (МС): как правило, регистрируют только ионы, которые указывают массу основного соединения, и, если не указано иное, то приведенная масса иона является массой положительного иона (М+Н).
Реакции, осуществляемые с помощью микроволнового излучения, проводили на Biotage Initiator Sixty.
ЯМР спектры получали, используя Bruke Avance 400 МГц.
Все реакции, включающие чувствительные к воздушной среде реагенты, проводили в атмосфере аргона. Реагенты использовали такими, какими они были получены от промышленных поставщиков, без дополнительной очистки, если не указано иное.
Следующие примеры получали в ходе общих способов, приведенных на схемах выше. Они предназначены для иллюстрации значения настоящего изобретения, но никаким образом не ограничивают значение настоящего изобретения.
Пример 1
N-Гидрокси-4-(5-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу синтеза, показанному на Схеме 1. Подробный путь синтеза показан на Схеме 11
К суспензии фениламина L (465 мг, 5,0 ммоль) и фосфата калия (530 мг, 2,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 2,4-дибром-бутирилхлорид III (1,32 г, 5,0 ммоль) при 0°C. Смесь доводили до к.т. и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли NaOH (1 мл, 50% водный раствор) и смесь перемешивали в течение ночи. Потом смесь фильтровали, твердое вещество промывали ацетонитрилом (10 мл) и объединенный фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюат: EtOAc/петролейный эфир от 1/5 до 1/3), что давало 3-бром-1-фенил-пирролидин-2-он LI в виде белого твердого вещества.
К раствору LI (1,04 г, 4,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли водный раствор аммиака (10 мл). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Потом удаляли ацетонитрил, оставшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (20 мл дважды). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, что давало 4-амино-1-фенил-пирролидин-2-он LII.
Смесь LII (176 мг, 1,0 ммоль), метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты LIII (260 мг, 1,0 ммоль), карбоната цезия (714 мг, 2,2 ммоль), бромида меди (5,3 мг, 0,04 ммоль) и (3,5-диокса-4-фосфа-циклогепта[2,1-а;3,4-а′]динафталин-4-ил)-диметил-амина (28 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (3 мл) насыщали азотом и нагревали при 100°C в течение ночи. Затем смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над безводнымм сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюат: EtOAc/петролейный эфир от 1/3 до 1/2), что давало метиловый эфир 4-(5-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты LIV в виде белого твердого вещества.
+
+
1
6
К раствору LIV (235 мг, 0,76 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли гидроксиламин (1 мл, 50% водный раствор) и KOH (10 мг) и смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 1 в виде белого твердого вещества. МС: рассч. (MH) 312, эксп. (MH) 312. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.41 (t, 2H, J=7.2 Гц), 7.17 (t, 2H, J=7.2 Гц), 6.71 (d, 1H, J=8.8 Гц), 6.53 (d, 2H, J=7.2 Гц), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H).
Пример 2
4-[1-(2-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 2-фтор-фениламин вместо анилина. МС: рассч. 329 (МН), эксп. 329 (MH). Н ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 10.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.72 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.52 (d, 1H, J=6.4 Гц), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H).
Пример 3
4-[1-(3-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-фтор-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 330, эксп. (МН) 330. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.67 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.79 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.53 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).
Пример 4
4-[1-(4-Фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-фтор-фениламин вместо анилина. МС: рассч. 329 (МН), эксп. 329 (МН). Н ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 10.79 (s. 1H), 8.71 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Гц), 4.50-4.53 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H).
Пример 5
4-[1-(2-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 2-хлор-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 346, эксп. (МН) 346. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.82 (b, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.48-7.39 (m, 3H), 6.73 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.51 (b, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).
Пример 6
4-[1-(3-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-хлор-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 346, эксп. (МН) 346, Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.91 (t, 1H, J=2.0 Гц), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.40 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.8 Гц), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
Пример 7
4-[1-(4-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-хлор-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 346, эксп. (МН) 346. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.82 (b, 1H), 8.72 (b, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.48 (d, 2H, J=8.0 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.51 (d, 1H, J=7.6 Гц), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H).
Пример 8
N-Гидрокси-4-[1-(3-метокси-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-метокси-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 342, эксп. (МН) 342. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.82 (b, 1H), 8.72 (b, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.42 (t, 1H, J=2.0 Гц), 7.32 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.52(b, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H).
Пример 9
N-Гидрокси-4-[1-(3-изопропокси-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-изопропокси-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 370, эксп. (МН) 370. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.45 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.17 (dd, 1H, J=8.0 Гц, J=1.6 Гц), 6.74-6.90 (m, 3H), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.62-4.45 (m, 2H), 3.80 (dd, 2H, J=9.2 Гц, J=7.6 Гц), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J=6.8 Гц).
Пример 10
N-Гидрокси-4-[1-(4-изопропокси-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-изопропокси-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 370, эксп. (MH) 370. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.62-1.56 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H, J=7.8 Гц, J=2.0 Гц), 3.78 (dd, 2H, J=8.8 Гц, J=4.0 Гц), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.26 (d, 6H, J=6. J=6.0 Гц).
Пример 11
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(3-трифторметил-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-трифторметил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 380, эксп. (МН) 380. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=9.6 Гц), 7.66 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.57-7.51 (m, 3H), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.51 (d, 1H, J=7.6 Гц), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.1-1.91 (m, 1H).
Пример 12
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(4-трифторметил-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-трифторметил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 380, эксп. (МН) 380. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.95 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.72 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.81 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
Пример 13
N-Гидрокси-4-[1-(3-изопропил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-изопропил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 354, эксп. (МН) 354. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.46 (dd, 1H, J=8.0 Гц, J=1.6 Гц), 7.31 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.05 (d, 1H,, J=7.2 Гц), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.47 (dd, 1H, J=7.8 Гц, J=2.0 Гц), 3.83 (dd, 2H, J=8.8 Гц, J=4.0 Гц), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.22 (d, 6H, J=6.8 Гц).
Пример 14
N-Гидрокси-4-[1-(4-изопропил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-изопропил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 354, эксп. (МН) 354. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.60 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.54 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.26 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.47 (dd, 1H, J=7.8 Гц, J=2.0 Гц), 3.81 (dd, 2H, J=8.8 Гц, J=4.0 Гц), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.20 (d, 6H, J=7.2 Гц).
Пример 15
4-[1-(4-Бутил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-бутил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 368, эксп. (MH) 368. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.60 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.54 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.21 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.47 (dd, 1H, J=7.8 Гц, J=2.0 Гц), 3.81 (dd, 2H, J=8.8 Гц, J=4.0 Гц), 2.61-2.54 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J=7.2 Гц).
Пример 16
4-[1-(4-трет-Бутил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-трет-бутил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 368, эксп. (МН) 368. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.54 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.41 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.47 (dd, 1H, J=7.8 Гц, J=2.0 Гц), 3.81 (dd, 2H, J=8.8 Гц, J=4.0 Гц), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
Пример 17
N-Гидрокси-4-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-метансульфонилфениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 390, эксп. (MH) 390. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.74 (d, 2H, J=9.2 Гц), 8.69 (d, 2H, J=9.2 Гц), 8.32 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.50 (d, 2H, J=8.4 Гц), 4.68 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.79 (m, 1H).
Пример 18
4-[1-(3-Циано-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-цианофениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 337, эксп. (МН) 337. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.8 Гц), 8.21 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.61 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.56 (t, 2H, J=7.6 Гц), 6.80 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.87-4.00 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 19
4-[1-(4-Циано-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-цианофениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 337, эксп. (МН) 337. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.96 (d, 2H, J=9.2 Гц), 7.78 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.79 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.87-4.00 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 20
4-[1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-хлор-4-фторфениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 364, эксп. (МН) 364. Н ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.30 (t, 1H, J=8.8 Гц), 6.79 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.53 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.92-3.89 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
Пример 21
4-[1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-хлор-5-фторфениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 364, эксп. (МН) 364. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.27 (t, 1H, J=8.8 Гц), 4.54 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H).
Пример 22
4-[1-(5-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-хлор-6-фторфениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 364, эксп. (МН) 364. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.66-7.57 (m, 4H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.79 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.55 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.93-3.89 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).
Пример 23
4-[1-(2,4-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 2,4-дихлорфениламин вместо анилина МС: рассч. 379 (MH), эксп. 379 (MH). Н ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 8.69(s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=2.4 Гц), 7.47-7.56 (m, 4H), 6.72 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.51 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H).
Пример 24
4-[1-(2,3-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 2,3-дихлорфениламин вместо анилина. МС: рассч. 379 (МН), эксп. 379 (МН). H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 10.81 (s. 1H), 8.69(s, 1H), 7.68-7.70 (dd, 1H, J=4.4 Гц, J=4.8 Гц), 7.49 (m, 4H), 6.73 (d, 2H, J=10 Гц), 6.53 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.46-4.48 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H).
Пример 25
4-[1-(3,4-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3,4-дихлорфениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 380, эксп. (МН) 380. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.08 (d, 2H, J=2.4 Гц), 7.65-7.55 (m, 2Н), 6.79 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
Пример 26
4-[1-(3,5-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3,5-дихлорфениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 380, эксп. (МН) 380, H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 7.83 (d, 2H, J=2.0 Гц), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.41 (t, 1H, J=2.0 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.50 (d, 1H, J=7.6 Гц), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.1-1.91 (m, 1H).
Пример 27
4-[1-(2,6-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 2,6-дихлорфениламин вместо анилина. МС: рассч. 379 (МН), эксп. 379 (МН). H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 10.82 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.50-7.51 (m, 1H,) 6.75 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H).
Пример 28
4-[1-(4-Фтор-2,6-диметил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-фтор-2,6-диметил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 358, эксп. (МН) 358. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.82 (b, 1H), 8.72 (b, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.74 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.52(b, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H).
Пример 29
4-[1-(4-Хлор-3-гидроксиметил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя (5-амино-2-хлор-фенил)-метанол вместо анилина. МС: рассч. (МН) 358, эксп. (МН) 358. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.8 Гц), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=8.0 Гц), 5.46 (t, 1H, J=5.6 Гц), 4.57-4.47 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H).
Пример 30
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(3-фенокси-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-фенокси-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 404, эксп. (МН) 404. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.13 (t, 1H, J=7.6 Гц), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.83 (m, 1H), 6.77 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.87-4.00 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 31
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(4-фенокси-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-фенокси-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 404, эксп. (MH) 404. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.67 (d, 2H, J=10 Гц), 7.61 (d, 2H, J=9.6 Гц), 7.38 (m, 2H), 7.13 (t, 1Н, J=7.6 Гц), 7.05 (d, 2H, J=9.2 Гц), 7.00(d, 2H, J=8.8 Гц), 6.80 (d, 2H, J=9.2 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.87-4.00 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 32
4-(1-Бифенил-3-ил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя бифенил-3-иламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 388, эксп. (МН) 388. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.0 (m, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 6.82 (d, 2H, J=9.6 Гц), 4.58 (t, 1H, J=8.4 Гц), 4.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
Пример 33
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(3-пиррол-1-ил-фенил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-пиррол-1-ил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 377, эксп. (МН) 377. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.97 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J=7.6 Гц), 7.49 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.80 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.31 (m, 2H), 4.58 (t, 1H, J=8.4 Гц), 4.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
Пример 34
N-Гидрокси-4-[1-(4-имидазол-1-ил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-имидазол-1-ил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 378, эксп. (МН) 378. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 9.26 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.80 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.82 (d, 2H, J=9.6 Гц), 4.58 (t, 1H, J=8.4 Гц), 4.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
Пример 35
N-гидрокси-4-[1-(3-оксазол-5-ил-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-оксазол-5-ил-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 346, эксп. (МН) 346. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.33 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.51-7.71 (m, 6H), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.58 (t, 1H, J=8.4 Гц), 4.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
Пример 36
4-{1-[3-(2-Диметиламино-этокси)-фенил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-(2-диметиламино-этокси)-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 399, эксп. (МН) 399. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.49 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Гц), 6.85 (d, 1H, J=8.0 Гц), 6.80 (d, 2H, J=8.0 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.96 (t, 2H, J=5.6 Гц), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.07-2.02 (m, 1H).
Пример 37
N-Гидрокси-4-(1-нафталин-1-ил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя нафталин-1-иламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 362, эксп. (МН) 362. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.88-8.00 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 4H), 7.51 (d, 1H, J=6.8 Гц), 6.86 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 38
N-Гидрокси-4-(1-нафталин-2-ил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя нафталин-2-иламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 362, эксп. (МН) 362. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.96 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.55 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J=8.4 Гц), 4.52 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.87-4.00 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 39
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-хинолин-8-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя хинолин-8-иламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 363, эксп. (МН) 363. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.96 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.0 Гц), 8.02 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.80 (d, 1H, J=7.2 Гц), 7.70 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.64-7.61 (m, 3H), 6.86 (d, 2H, J=8.4 Гц), 4.73 (t, 1H, J=8.4 Гц), 4.14 (q, 1H, J=8.4 Гц), 3.99 (t, 1H, J=8.8 Гц), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H).
Пример 40
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-хинолин-5-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя хинолин-5-иламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 363, эксп. (МН) 363. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.83 (dd, 1H, J=4.4 Гц, 1.6 Гц), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=9.6 Гц), 7.62 (dt, 2Н, J=8.8 Гц, 2.4 Гц), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.83 (dt, 2H, J=9.6 Гц, 4.0 Гц), 4.60 (t, 1H, J=8.0 Гц), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H).
Пример 41
4-(1-Циклогексил-2-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя циклогексиламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 318, эксп. (МН) 318. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 8.70 (b, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.65 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 6.49 (d, 1H, J=7.2 Гц), 4.16 (dd, 1H, J=16.4 Гц, J=8.4 Гц), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 1.78-1.05 (m, 12H).
Пример 42
4-(1-Бензил-5-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя бензиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 326, эксп. (МН) 326. Н ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.76 (d, 2H, J=8.4 Гц), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.38 (t, 1H, J=8.8 Гц), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
Пример 43
N-Гидрокси-4-(2-оксо-1-фенэтил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя фенэтиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 340, эксп. (МН) 340. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.57 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.34-7.22 (m, 5H), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.20 (d, 1H, J=8.8 Гц), 3.57 (d, 2H, J=7.6 Гц), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.90 (d, 2H, J=7.2 Гц), 2.56-2.52 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H).
Пример 44/45
N-Гидрокси-4-[5-оксо-1-(R-1-фенил-этил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя R-1-фенил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 340, эксп. (МН) 340. Н ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.75-6.72 (m, 2H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.91-4.27 (m, 1H), 3.51-3.32 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, 3H, J=7.2 Гц).
Пример 46
N-Гидрокси-4-[1-(4-метокси-бензил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 4-метокси-фениламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 356, эксп. (МН) 356. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.58 (d, 2H, J=6.8 Гц), 7.23 (d, 2H, J=6.8 Гц), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.73 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.51-4.33 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H).
Пример 47
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-метил-1-фенил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 353, эксп. (MH) 353. Н ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.56 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.24 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.25 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.77 (s, 6H).
Пример 48
4-{1-[1-(2-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-(2-хлор-фенил)-1-метил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 388, эксп. (МН) 388. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J=7.6 Гц), 7.31 (t, 1H, J=7.6 Гц), 7.22 (t, 1H, J=7.6 Гц), 6.69 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.20 (t, 1H, J=8.0 Гц), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.79(d, 6H, J=8.8 Гц).
Пример 49
4-{1-[1-(3-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-(3-хлор-фенил)-1-метил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 388, эксп. (MH) 388. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.56 (d, 1H, J=8.8 Гц), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.25 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.70-3.64 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.75 (d, 6H, J=5.2 Гц).
Пример 50
4-{1-[1-(4-Хлор-фенил)-1-метил-этил]-2-оксо-пирролидин-3-иламино}-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-(4-хлор-фенил)-1-метил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 388, эксп. (МН) 388. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.57 (d, 2H, J=7.2 Гц), 7.39-7.32 (m, 4Н), 6.71 (d, 2H, J=7.6 Гц), 4.25 (t, 1H, J=9.2 Гц), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75 (s, 6H).
Пример 51
4-[1-(1-Бифенил-4-ил-1-метил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-бифенил-4-ил-1-метил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 430, эксп. (MH) 430. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.62-7.34 (m, 11H), 6.72 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.71-3.61-3.63 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.82 (d, 6H, J=8.0 Гц).
Пример 52
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-нафталин-1-ил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-метил-1-нафталин-1-ил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 404, эксп. (MH) 404. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 8.22 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.89 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.79 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.65-7.43 (m, 7H), 6.65 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 1.84 (d, 6H, J=8.0 Гц), 1.81-1.78 (m, 1H).
Пример 53
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-нафталин-2-ил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-метил-1-нафталин-2-ил-этиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 404, эксп. (МН) 404. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.72 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.27 (t, 1H, J=8.8 Гц), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 7H).
Пример 54
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклобутил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-фенил-циклобутиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 366, эксп. (МН) 366. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.54 (d, 2H, J=7.6 Гц), 7.46 (d, 2H, J=6.8 Гц), 7.32 (d, 1H, J=6.8 Гц), 6.68 (d, 2H, J=7.6 Гц), 4.27 (t, 1H, J=9.2 Гц), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H).
Пример 55
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклопентил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-фенил-циклопентиламин вместо анилина. МС: рассч. (MH) 380, эксп. (MH) 380. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.47 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.36 (t, 2H, J=8.0 Гц), 7.26 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 6.68 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.21 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 5H).
Пример 56
N-Гидрокси-4-[2-оксо-1-(1-фенил-циклогексил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 1-фенил-циклогексиламин вместо анилина. МС: рассч. (МН) 394, эксп. (МН) 394. Н ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.58 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.47 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.38 (t, 2H, J=8.0 Гц), 7.29 (t, 1Н, J=7.6 Гц), 6.74 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.31-4.26 (m, 1Н), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1Н), 2.74-2.69 (m, 1Н), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 8H).
Пример 57
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу синтеза, показанному на Схеме 2. Подробный путь синтеза приведен на Схеме 12
3
2
Соединение LIV (310 мг, 1 ммоль) растворяли в CHCN (10 мл), затем добавляли (Boc)O (432 мг, 2,0 ммоль) и ДМАП (24 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 часов. Затем удаляли растворитель, оставшееся масло очищали на колонке, что давало соединение LV (397 мг).
4
4
2
2
2
2
3
4
2
3
+
+
1
К перемешиваемому раствору соединения LV (397 мг, 0,97 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли по каплям LDA (1,8 М, 0,75 мл, 1,341 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и затем добавляли MeI (0,17 мл, 2,682 ммоль) по каплям. Реакционную смесь доводили до к.т. и перемешивали в течение ночи. После гашения насыщенным NHCl смесь экстрагировали EtOAc и сушили над MgSO. После удаления растворителя неочищенный продукт сразу растворяли в смешанном растворителе CHCl и ТФК (4 мл, 3/1) при 0°C, который перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли CHCl, промывали насыщенным NaHCO, сушили над MgSO. После удаления растворителя неочищенный продукт растворяли в смеси MeOH и гидрата NHOH (3 мл, 1/1). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Разделение с помошью препаративной ВЭЖХ давало указанное в заголовке соединение Примера 57 (107 мг). МС: рассч. (MH) 326, эксп. (MH) 326. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.70 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.45 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 7.25 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.66 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.03-3.95 (m, 2Н), 2.72 (dt, J=13.2, 9.6 Гц, 1Н), 2.19 (qd, J=6.4, 1.6 Гц, 1Н), 1.57 (s, 3H).
Пример 58
4-[1-(3-Фтор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-[1-(3-фтор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (MH) 344, эксп. (MH) 344. H ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.69 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.64 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.99 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 2.75-2.68 (m, 1Н), 2.21-2.18 (m, 1Н), 1.56 (s, 3H).
Пример 59
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-[1-(3-хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 360, эксп. (МН) 360. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.91 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 7.62 (ddd, J=8.2, 2.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.43 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.0, 1.6, 0.8 Гц, 1H), 6.64 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 4.00-3.97 (m, 2Н), 2.72 (dt, J=12.8, 10.0 Гц, 1Н), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
Пример 60
4-[1-(4-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-[1-(4-хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (MH) 360, эксп. (MH) 360. H ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 7.74 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.56 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.64 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.00-3.96 (m, 2Н), 2.72 (dt, J=12.8, 9.6 Гц, 1Н), 2.22-2.16 (m, 1Н), 1.56 (s, 3H).
Пример 61
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-3-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
6
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-(2-оксо-1-хинолин-3-ил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 377,2, эксп. (MH) 377,2. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.79 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.02 (t, 2Н, J=8.4 Гц), 7.74 (t, 1H, J=8.4 Гц), 7.71 (t, 1H, J=8.4 Гц), 7.62 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.23 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 6.63 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 4.12-4.07 (m, 2Н), 2.68-2.58 (m, 1Н), 2.21-2.16 (m, 1Н), 1.52 (s, 3H).
Пример 62
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-8-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
4
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-(2-оксо-1-хинолин-8-ил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 377,1, эксп. (МН) 377,1. H ЯМР (CDOD-d, 400 МГц), 9.07 (s, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 8.03 (t, 1Н, J=7.2 Гц), 7.80 (s, 1H), 7.71 (t, 1H, J=7.6 Гц), 7.71 (m, 3H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.13 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
Пример 63
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-6-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
4
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-(2-оксо-1-хинолин-6-ил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 377,1, эксп. (МН) 377,1. H ЯМР (CDOD-d, 400 МГц), 9.06 (d, 1H, J=5.2 Гц), 8.95 (d, 1H, J=8.4 Гц), 8.71 (dd, 1H, J=2.4 Гц), 8.46 (d, 1H, J=2.4 Гц), 8.25 (d, 1H, J=9.6 Гц), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
Пример 64
N-Гидрокси-4-[3-метил-1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 368, эксп. (МН) 368. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.54 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.43 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.35 (t, 2H, J=8.0 Гц), 7.25 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.59 (d, 2H, J=8.0 Гц), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.78 (s, 6H), 1.42 (s, 3H).
Пример 65
4-[3-Этил-1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 57 на Схеме 12, используя метиловый эфир 4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты и йодэтан вместо йодметана в реакции алкилирования. МС: рассч. (MH) 382, эксп. (МН) 382. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.53 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.44 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.35 (t, 2H, J=8.0 Гц), 7.25 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.62 (d, 2H, J=8.0 Гц), 3.72-3.61 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 6H), 0.96 (t, 3H, J=4.0 Гц).
Пример 66
2-Фтор-N-гидрокси-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя метиловый эфир 4-бром-2-фтор-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 330, эксп. (МН) 330. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.68 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.59 (t, 1H, J=8.4 Гц), 7.42 (t, 2H, J=8.4 Гц), 6.64 (d, 1H,J=8.4 Гц), 6.54 (d, 1H, J=14.4 Гц), 4.53 (t, 1H, J=8.0 Гц), 4.00-3.87 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H).
Пример 67
4-[1-(3-Хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-2-фтор-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3-хлорфениламин вместо анилина, метиловый эфир 4-бром-2-фтор-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 364, эксп. (МН) 364. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.22 (d, 2H, J=8.0 Гц), 6.64 (t, 1H, J=8.4 Гц), 6.54 (d, 1H, J=14.0 Гц), 4.53 (t, 1H, J=8.4 Гц), 3.96-3.91 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H).
Пример 68
4-[1-(3,4-Дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-2-фтор-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя 3,4-дихлорфениламин вместо анилина, метиловый эфир 4-бром-2-фтор-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 398, эксп. (МН) 398. H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 6.64 (d, 1H, J=8.8 Гц), 6.54 (d, 1H, J=14.8 Гц), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H).
Пример 69
3-Хлор-N-гидрокси-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 1 на Схеме 11, используя метиловый эфир 4-бром-3-хлор-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-бром-2-фтор-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 346, эксп. (МН) 346. Н ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.62 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.43 (t, 2H, J=8.0 Гц), 7.23 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.96 (d, 1H, J=8.8 Гц), 4.60 (t, 1H, J=8.0 Гц), 4.02-3.90 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H).
Пример 70
4-[1-(4-Фтор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 3. Подробный путь синтеза приведен на Схеме 13
Смесь итаконовой кислоты LIX (2,60 г, 20 ммоль) и 4-фторанилина LVIII (2,22 г, 20 ммоль) нагревали при 180~200°C в течение 0,5 часа. Когда смесь доводили до к.т., полученный в результате продукт перекристаллизовывали из EtOAc, что давало LX в виде белого твердого вещества (4,0 г).
К суспензии LX (4,0 г) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (4 мл), затем смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Затем 1,2-дихлорэтан и избыток тионилхлорида удаляли в вакууме, остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли по каплям к водному аммиаку (20 мл) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при к.т. После удаления ТГФ белое твердое вещество собирали и сушили, что давало LXI (3,4 г).
К суспензии LXI (1,3 г) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (1,9 г) и смесь перемешивали в течение ночи. После удаления ТГФ оставшийся водный раствор подкисляли HCl до pH 2 и промывали дважды EtOAc (15 мл). Водную фазу отделяли, концентрировали и сушили, что давало LXII в виде светло-серого твердого вещества (1,1 г).
Смесь LXII (166 мг), 4-йодбензоата LIII (190 мг, 0,73 ммоль), карбоната цезия (714 мг, 2,2 ммоль), бромида меди (5,3 мг, 0,04 ммоль) и (3,5-диокса-4-фосфа-циклогепта[2,1-а;3,4-а′]динафталин-4-ил)-диметил-амина (28 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (3 мл) наполняли азотом и нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюат: EtOAc/петролейный эфир от 1/3 до 1/2), что давало LXIII в виде белого твердого вещества (73 мг).
+
+
1
6
1
2
1
2
К раствору LXIII (73 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли гидроксиламин (1 мл, 50% водный раствор) и KOH (10 мг) и смесь нагревали до 60°C в течение 3 часов. После охлаждения смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 70 в виде белого твердого вещества (21 мг). МС: рассч. (MH) 330, эксп. (MH) 330. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.84 (b, 1Н), 7.71-7.68 (m, 2Н), 7.57 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1Н), 3.03 (dd, 1Н, J=16.8 Гц, J=7.2 Гц), 2.44 (dd, 1H, J=16.8 Гц, J=3.2 Гц).
Пример 71
4-[1-(2-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 70 на Схеме 13, используя 2-хлорфениламин вместо 4-фторанилина. МС: рассч. (MH) 346, эксп. (МН) 346. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.64 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 4.5-4.33 (m, 1Н), 4.10 (dd, 1Н, J=9.6 Гц, J=6.4 Гц), 3.53 (dd, 1Н, J=9.6 Гц, J=4.0 Гц), 2.98 (dd, 1Н, J=16.8 Гц, J=7.6 Гц), 2.40 (dd, 1Н, J=17.2 Гц, J=4.4 Гц).
Пример 72
4-[1-(3-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 70 на Схеме 13, используя 3-хлорфениламин вместо 4-фторанилина. МС: рассч. (MH) 346, эксп. (МН) 346. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.83 (b, 1Н), 7.89 (t, 1Н, J=2.0 Гц), 7.57 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 7.40 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.22-719 (m, 1Н), 6.62 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 4.26 (dd, 2Н, J=12.4 Гц, J=6.0 Гц), 3.66 (dd, 1Н, J=12.8 Гц, J=6.0 Гц), 3.06 (dd, 1Н, J=16.8 Гц, J=6.8 Гц), 2.47 (dd, 1Н, J=16.8 Гц, J=2.8 Гц).
Пример 73
4-[1-(4-Хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 70 на Схеме 13, используя 4-хлорфениламин вместо 4-фторанилина. МС: рассч. (МН) 346, эксп. (МН) 346. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.83 (b, 1Н), 8.72 (b, 1Н), 773-7.70 (m, 2Н), 7.57 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.45-7.42 (m, 2Н), 6.67 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 6.62 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 4.26-4.22 (m, 2Н), 3.66-3.63 (m, 1Н), 3.05 (dd, 1Н, J=16.8 Гц, J=7.2 Гц), 2.46 (dd, 1Н, J=16.8 Гц, J=3.2 Гц).
Пример 74
N-Гидрокси-4-[1-(3-метокси-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 70 на Схеме 13, используя 3-метоксифениламин вместо 4-фторанилина. МС: рассч. (MH) 342, эксп. (МН) 342. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.84 (b, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.36 (t, 1H, J=2.0 Гц), 7.28 (t, 1H,, J=8.0 Гц), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J=16.8 Гц, J=7.2 Гц), 2.44 (dd, 1H, J=16.8 Гц, J=2.8 Гц).
Пример 75
4-(1-Бензил-5-оксо-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 70 на Схеме 13, используя бензиламин вместо 4-фторанилина. МС: рассч. (МН) 326, эксп. (МН) 326. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.56 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.61 (d, J=8.8 Гц, 2H), 4.51 (d, J=2.0 Гц, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.73 (dd, J=10.4, 6.8 Гц, 1H), 3.22 (dd, J=10.0, 3.2 Гц, 1H), 2.97 (dd, J=16.8, 7.6 Гц, 1H), 2.42 (dd, J=16.8, 3.6 Гц, 1H).
Пример 76
N-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1-фенил-этил)-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
6
1
2
1
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 70 на Схеме 13, используя 1-метил-1-фенил-этиламин вместо 4-фторанилина. МС: рассч. (МН) 354, эксп. (МН) 354. Н ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 7.56 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 3H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J=10.0 Гц, J=4.0 Гц), 2.76 (dd, 1H, J=16.8 Гц, J=8.0 Гц), 2.21 (dd, 1H, J=16.8 Гц, J=4.8 Гц), 1.62 (d, 6H, J=5.2 Гц).
Пример 77
транс-4-[1-(4-Хлор-фенил)-2-метил-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 4. Подробный путь синтеза показан на Схеме 14
Суспензию этилового эфира (трифенил-фосфанилиден)-уксусной кислоты XVI (13,9 г, 40 ммоль), этилового эфира бром-уксусной кислоты XVII (6,7 г, 40 ммоль) и карбоната калия (8,3 г, 60 ммоль) в EtOAc (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc (100 мл). Объединенный фильтрат концентрировали, что давало XVIII в виде вязкого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенный продукт XVIII растворяли в ДХМ (200 мл), к которому добавляли водный ацетальдегид (40%, 20 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. После этого смесь промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало LXIV в виде светло-желтого масла (5,5 г, выход 69%).
К раствору диэтилового эфира 2-эт-(Z)-илиден-янтарной кислоты LXIV (3,0 г, 15 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (30 мл) добавляли гидроксид лития (0,54 г, 45 ммоль) и смесь нагревали до 60°C в течение 3 часов. Затем ТГФ выпаривали и оставшуюся водную фазу подкисляли концентрированной HCl до pH~1. Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл×2). Органический слой отделяли, сушили и концентрировали, что давало LXV в виде белого твердого вещества (2,0 г, выход 93%).
Смесь LXV (2,0 г, 100 ммоль) и 4-хлоранилина (1,9 г, 13,8 ммоль) нагревали при 180~200°C в течение 0,5 часа. После охлаждения полученный в результате продукт растворяли в EtOAc (50 мл) и экстрагировали 2% водным NaOH (30 мл×2). Объединенную водную фазу подкисляли концентрированной HCl до pH~1. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×2). Органический слой отделяли, сушили и концентрировали, что давало LXVI в виде светло-коричневого твердого вещества (1,4 g).
К суспензии LXVI (1,4 г) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли тионилхлорид (2 мл) по каплям, затем смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа, и реакционная смесь становилась прозрачной. 1,2-Дихлорэтан и избыток тионилхлорида удаляли, остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли по каплям к водному аммиаку (10 мл) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. После удаления ТГФ оставшийся водный раствор фильтровали, сушили, что давало LXVII в виде белого твердого вещества (1,2 г).
Суспензию LXVII (420 мг, 1,72 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) нагревали с обратным холодильником, к ней добавляли (диацетоксийод)бензол (1,9 г, 5,4 ммоль) за один раз и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения и удаления ТГФ оставшийся водный раствор подкисляли HCl до pH~2 и промывали EtOAc (15 мл×2). Водную фазу отделяли, концентрировали и сушили, что давало LXVIII в виде светло-коричневого твердого вещества (186 мг).
2
Смесь LXVIII (100 мг, 0,38 ммоль), метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты (110 мг, 0,42 ммоль), карбоната цезия (372 мг, 1,14 ммоль), Pd(dba) (17 мг, 0,02 ммоль) и (3,5-4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантена (22 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) наполняли азотом и нагревали при 110°C в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и промывали EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюат: EtOAc/петролейный эфир от 1/3 до 1/2), что давало LXIX в виде светло-желтого масла (75 мг).
+
+
1
6
1
2
1
2
К раствору LXIX (75 мг) в MeOH (2 мл)добавляля гидроксиламин (1 мл, 50% водный раствор) и KOH (10 мг) и смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 77 в виде белого твердого вещества (20 мг). МС: рассч. (МН) 360, эксп. (MH) 360. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.83 (b, 1Н), 8.72 (b, 1Н), 7.64-7.51 (m, 4H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.71 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 6.59 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.23-4.21 (m, 1Н), 3.87-3.84 (m, 1Н), 3.18 (dd, 1Н, J=17.2 Гц, J=7.2 Гц), 2.32 (dd, 1Н, J=13.2 Гц, J=2.0 Гц), 1.29 (d, 3H, J=6.4 Гц).
Пример 78
4-[1-(4-Хлор-фенил)-4-метил-5-оксо-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 5. Подробный путь синтеза показан на Схеме 15
К суспензии амида LXX (из промежуточного соединения Примера 73) (900 мг, 3,78 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли тионилхлорид (2 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 3 часом, и она становилась прозрачной, когда реакция завершалась. После удаления 1,2-дихлорэтана и избытка тионилхлорида остаток растворяли в ДХМ (20 мл) и промывали водным карбонатом натрия (10 мл). Органический слой отделяли, сушили и концентрировали, что давало 810 мг 1-(4-хлор-фенил)-5-оксо-пирролидин-3-карбонитрила LXXI в виде светло-коричневого масла.
4
К раствору LXXI (800 мг, 3,63 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям LDA (1,8 М в толуоле, 2 мл) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, Mel (1 мл) добавляли по каплям к раствору. Когда смесь доводили до к.т., ее гасили водным NHCl и экстрагировали EtOAc (20 мл×2). Органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало LXXII в виде светло-желтого масла (420 мг, выход 49%).
Суспензию 1-(4-хлор-фенил)-4-метил-5-оксо-пирролидин-3-карбонитрила LXXII (420 мг, 1,79 ммоль) в HCl (6 н, 10 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Концентрирование смеси давало амид 1-(4-хлор-фенил)-4-метил-5-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты LXXIII в виде светло-коричневого твердого вещества (420 мг).
К нагретому с обратным холодильником раствору LXXIII (420 г, 1,72 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (1,9 г, 5,4 ммоль) за один раз. И смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления ТГФ оставшийся водный раствор подкисляли HCl до pH~2 и промывали EtOAc (15 мл×2). Водную фазу отделяли, концентрировали и сушили, что давало гидрохлорид 4-амино-1-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-2-она LXXIV в виде светло-коричневого твердого вещества (186 мг, выход 48%).
2
Смесь LXXIV (100 мг, 0,38 ммоль), метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты LIII (110 мг, 0,42 ммоль), карбоната цезия (372 мг, 1,14 ммоль), Pd(dba) (17 мг, 0,02 ммоль) и (3,5-4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантена (22 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) заполняли азотом и нагревали при 110°C в течение ночи. Затем смесь фильтровали и промывали EtOAc; объединенную органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюат: EtOAc/петролейный эфир от 1/3 до 1/2), что давало LXXV в виде светло-желтого масла (73 мг, выход 54%).
+
+
1
6
К раствору LXXV (73 мг) в MeOH (2 мл) добавляли гидроксиламин (1 мл, 50% водный раствор) и KOH (10 мг) и смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 78 в виде белого твердого вещества (28 мг). МС: рассч. (МН) 327, эксп. (МН) 327. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 10.83 (b, 1H), 8.71 (b, 1H), 7.74-7.35 (m, 2.28 Н), 7.58-7.55 (m, 2.28 Н), 7.44-7.42 (m, 2.28 Н), 6.69-6.66 (m, 2.28 Н), 6.59 (d, 1H, J=7.2 Гц), 6.52 (d, 0.14 Н, J=7.2 Гц), 4.41-4.39 (m, 0.14H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.16-4.4.31 (m, 0.14H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 0.14H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 0.14H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J=7.2 Гц), 1.07 (d, 0.42 Н, J=7.6 Гц).
Пример 79
N-Гидрокси-4-(1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 6. Подробный путь синтеза показан на Схеме 16
Комплекс боран-ТГФ (2 мл) добавляли к раствору метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты LIV (189 мг) в ТГФ (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли и неочищенный продукт LXXVI использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
+
1
К раствору LXXVI (неочищенный продукт) в MeOH (5 мл) добавляли гидроксиламин (1 мл, 50% водный раствор) и KOH (20 мг) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 79 в виде белого твердого вещества (63 мг). МС: рассч. 297 (MH), эксп. 297 (МН). H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 7.58-7.61 (m, 2Н), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 5H), 4.27-4.29 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H).
Пример 80
4-[1-(4-Хлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
3
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 79 на Схеме 16, используя метиловый эфир 4-[1-(4-хлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. (МН) 332, эксп. (МН) 332. H ЯМР (COOD, 400 МГц), 7.60 (d, 2H, J=9.6 Гц), 7.14 (d, 2H, J=10 Гц), 7.05 (d, 2H, J=9.6 Гц), 6.56 (d, 2H, J=10 Гц), 4.26 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 81
4-[1-(2,6-Дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 79 на Схеме 16, используя метиловый эфир 4-[1-(2,6-дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. 365 (МН), эксп. 365 (МН). Н ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 10.78 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.45 (d, 2H, J=8 Гц), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.62 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 1H).
Пример 82
4-[1-(2,4-Дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 79 на Схеме 16, используя метиловый эфир 4-[1-(2,4-дихлор-фенил)-2-оксо-пирролидин-3-иламино]-бензойной кислоты вместо метилового эфира 4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты. МС: рассч. 365 (МН), эксп. 365 (МН). Н ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц), 8.67 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.40 (d, 1H, J=2.8 Гц), 7.24-7.27 (dd, 1H, J=2.8 Гц, J=8.8 Гц), 6.95 (d, 1H, J=8.8 Гц), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.42 (d, 1H,J=6.8 Гц), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H).
Пример 83
N-Гидрокси-4-(1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-иламино)-бензамид
Подробный путь синтеза указанного в заголовке соединения приведен на Схеме 17
2
3
Смесь метилового эфира 4-йод-бензойной кислоты LIII (524 мг, 2 ммоль), трет-бутилового эфира 3-амино-пирролидин-1-карбоновой кислоты XXXIV (409 мг, 2,2 ммоль), CuI (38 мг, 0,2 ммоль), пролина (46 мг, 0,4 ммоль) и KCO (552 мг, 4,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи в атмосфере азота. После того, как ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало белое твердое вещество LXXVII (339 мг, 1,1 ммоль).
трет-Бутиловый эфир 3-(4-метоксикарбонил-фениламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты LXXVII (339 мг, 1,1 ммоль) перемешивали в растворе гидрохлорида в MeOH (5 мл) в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в ДМФА (5 мл) и ДИПЭА (1 мл). LXXIX добавляли к раствору и смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали на силикагелевой колонке, что давало белое твердое вещество LXXX (126 мг, 0,43 ммоль).
+
+
1
К раствору метилового эфира 4-(1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-иламино)-бензойной кислоты LXXX (244 мг, 0,82 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли гидроксиламин (1 мл, 50% водный раствор) и KOH (10 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала Пример 83 в виде белого твердого вещества (29 мг, 0,1 ммоль). МС: рассч. 299 (МН), эксп. 299 (МН). H ЯМР (d-MeOD, 400 МГц), 8.33 (d, 2H, J=4.8 Гц), 7.57-7.61 (m, 2H), 6.69-6.71 (m, 2H,) 6.60-6.63 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H).
Пример 84
4-(1-Бензолсульфонил-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу синтеза, показанному на Схеме 7. И подробный путь синтеза показан на Схеме 18
2
2
2
+
+
1
К раствору LXXVIII (неочищенный продукт) в CHCl (10 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (194 мг, 1,1 ммоль) и ДИПЭА (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. После удаления растворителя неочищенный продукт LXXXI растворяли в 3 мл MeOH. К раствору MeOH добавляли 1 мл 50% водного NHOH и KOH (150 мг) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение Примера 84. МС: рассч. (MH) 362, эксп. (МН) 362. H ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.14-7.15 (d, 2Н, J=4 Гц), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.22-3.24 (m, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H).
Пример 85
4-[1-(4-Фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 84 на Схеме 18, используя 4-фторбензолсульфонилхлорид вместо бензолсульфонилхлорида. МС: рассч. (МН) 380, эксп. (МН) 380. H ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.83-7.84 (d, 2H, J=2 Гц), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 6.46-6.49 (m, 2H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 2 H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H).
Пример 86
4-[1-(4-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 84 на Схеме 18, используя 4-хлорбензолсульфонилхлорид вместо бензолсульфонилхлорида. МС: рассч. (МН) 396, эксп. (МН) 396. H ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.72-7.77 (m, 4H), 7.62-7.64 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.16-7.18 (d, 2H, J=6 Гц), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H).
Пример 87
4-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 84 на Схеме 18, используя бифенил-4-сульфонилхлорид вместо бензолсульфонилхлорида. МС: рассч. (МН) 438, эксп. (МН) 438. H ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.76-7.78 (d, 1H, J=7.6 Гц), 7.72-7.74 (d, 1H, J=7.2 Гц), 7.68-7.03 (m, 4H), 7.60-7.62 (d, 2H, J=6.8 Гц), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2 H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H).
Пример 88
4-(1-Бензоил-пирролидин-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 8. И подробный путь синтеза приведен на Схеме 19
2
2
2
+
+
1
К раствору LXXVIII (220 мг, 1 ммоль) в CHCl (5 мл) добавляли бензоилхлорид (154 мг, 1,1 ммоль) и ДИПЭА (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. После удаления растворителя неочищенный продукт LXXXII растворяли в 3 мл MeOH. К этому раствору добавляли 1 мл 50% водного NHOH и KOH (150 мг) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение Примера 88. МС: рассч. (MH) 326, эксп. (MH) 326. H ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.66-7.68 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.38-7.39 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H).
Пример 89
4-[1-(4-Фтор-бензоил)-пирролидин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 88 на Схеме 19, используя 4-фторбензоилхлорид вместо бензоилхлорида. МС: рассч. (МН) 344, эксп. (МН) 344. H ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.53-7.63 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 2H), 6.71-6.73 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.61-6.63 (d, 2H, J=8.8 Гц),7.38-7.39 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 3H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.82-3.87 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 1H).
Пример 90
N-Гидрокси-4-[1-(4-метокси-бензоил)-пирролидин-3-иламино]-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 88 на Схеме 19, используя 4-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида. МС: рассч. (МН) 356, эксп. (МН) 356. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.53-7.63 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 2H), 6.71-6.73 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.61-6.63 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.38-7.39 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 3H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H).
Пример 91
4-(1-Бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 9. Подробный путь синтеза приведен на Схеме 20
2
N-Бромсукцинимид (NBS) (5,42 г, 30,49 ммоль) растворяли в холодном ТГФ (100 мл). Полученный в результате раствор ТГФ затем добавляли по каплям с помощью капельной воронки к перемешиваемому раствору 3-метилиндола LXXXIII (2,00 г, 15,25 ммоль) в перемешанных t-BuOH (100 мл) и HO (1 мл) при к.т. в течение одного часа. После перемешивания в течение дополнительного часа раствор концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество сразу очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексаны 1:4), что давало 3-бром-3-метил-2-индолинон в виде светло-желтого твердого вещества LXXXIV (2,52 г, 73%).
3
К раствору LXXXIV (2,5 г, 11,1 ммоль) и NEt (5 мл) в изопропаноле (15 мл) добавляли метиловый эфир 4-амино-бензойной кислоты (1,68 г, 11,1 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество сразу очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало метиловый эфир 4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3иламино)-бензойной кислоты LXXXV (2,68 г, 82%).
2
3
К раствору LXXXV (148 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли бензилбромид (85 мг, 0,5 ммоль) и KCO(1 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов. Растворитель удаляли, что давало неочищенный продукт LXXXVI, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
2
+
+
1
Смесь LXXXVI, 50% водного NHOH (1 мл) и KOH (150 мг) в MEOH (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Реакционный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало намеченное соединение Примера 91. МС: рассч. (МH) 388,1, эксп. (МН) 388,1. H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), 10.69 (s, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 7.34 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.07 (d, 2H, J=8.8 Гц), 5.04 (q, 2H), 1.57 (s, 3H).
Пример 92
4-[1-(2-Хлор-бензил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 91 на Схеме 20, используя 1-бромметил-2-хлор-бензол вместо бензилбромида. МС: рассч. (МН) 422,2, эксп. (МН) 422,2. H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), 10.71 (s, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 7.36 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.22 (m, 1Н), 7.06 (m, 2H), 6.98 (d, 1Н, 7.6 Гц), 6.15 (d, 2H, J=8.8 Гц), 5.09(q, 2H), 1.57 (s, 3H).
Пример 93
4-[1-(3-Хлор-бензил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 91 на Схеме 20, используя 1-бромметил-3-хлор-бензол вместо бензилбромида. МС: рассч. (MH) 422,2, эксп. (МН) 422,2. Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), 10.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J=7.6 Гц), 7.05 (m, 2H), 6.05 (d, 2H, J=8.8 Гц), 5.09 (q, 2H), 1.57 (s, 3H).
Пример 94
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-фенэтил-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 91 на Схеме 20, используя (2-бром-этил)-бензол вместо бензилбромида. МС: рассч. (МН) 402,1, эксп. (МН) 402,1. Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), 10.68 (s, 1H), 7.24 (m, 7Н), 7.20 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 6.05 (d, 2H, и=8.8 Гц), 4.02 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.57 (s, 3H).
Пример 95
N-Гидрокси-4-(3-метил-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу синтеза, показанному на Схеме 9. И подробный путь синтеза приведен на Схеме 21
Схема 21
2
3
К раствору метилового эфира 4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензойной кислоты LXXXV (148 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли йодбензол (102 мг, 0,5 ммоль), KCO (138 мг, 1 ммоль), CuI (9,5 мг, 0,05 ммоль, 10%) и N,N′-диметил-циклогексан-1,2-диамин (14,2, 0,1 ммоль, 20%). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота перед тем, как разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили и концентрировали, что давало неочищенный продукт метиловый эфир 4-(3-метил-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензойной кислоты LXXXVII, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
2
+
+
1
Смесь LXXXVII, 50% водного NHOH (1 мл) и KOH (150 мг) в MEOH (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Реакционный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало конечное соединение Примера 95. МС: рассч. (MH) 374,2, эксп. (МН) 374,2. Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), 10.72 (s, 1Н), 7.62 (m, 2Н), 7.50 (m, 3H), 7.40 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 1Н), 6.24 (d, 2H, J=8.8 Гц), 1.57 (s, 3H).
Пример 96
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-иламино)-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 95 на Схеме 21, используя 1-хлор-3-йод-бензол вместо йодбензола. МС: рассч. (МН) 408,2, эксп. (МН) 408,2. Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), 10.72 (s, 1Н), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 7.40 (d, 2H, и=8.8 Гц), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 6.24 (d, 2H, J=8.8 Гц), 1.67 (s, 3H).
Пример 97
4-[1-(4-Хлор-фенил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 10. Подробный путь синтеза приведен на Схеме 22
2
4
ДМФА-ДМА (3,15 г, 26,4 ммоль) добавляли к раствору 5-фториндолин-2-она LXXXVIII (2,0 г, 13,2 ммоль) в безводном ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 часов перед тем, как вылить в воду и экстрагировать EtOAc. Органический слой отделяли и сушили с помощью NaSO, и концентрировали, что давало (Е)-3-((диметиламино)метилен)-5-фториндолин-2-он LXXXVIX.
4
2
4
К раствору LXXXVIX (1,0 г, 4,8 ммоль) в MEOH добавляли NaBH (363 мг, 9,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов перед тем, как нейтрализовали до pH 7 с 1 н HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили с помощью NaSO и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 5-фтор-3-метилиндолин-2-он ХС.
2
2
4
Пиридиния трибромид (3,83 г, 12 ммоль) добавляли к раствору ХС (1,65 г, 10 ммоль) в смешанном растворителе трет-BuOH и HO (объемное соотношение 1:1). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов перед тем, как добавить воду и EtOAc. Органический слой собирали, сушили над NaSO и концентрировали, что давало неочищенный продукт 3-бром-5-фтор-3-метилиндолин-2-он XCI, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3
2
4
EtN (1,21 г, 12 ммоль) добавляли к раствору метил 4-аминобензоата (1,81 г, 12 ммоль) и XCI (2,44 г, 10 ммоль) в ДМФА. После перемешивания при к.т. в течение 2 часов смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метил 4-(5-фтор-3-метил-2-оксоиндолин-3-иламино)бензоат XCII.
2
3
2
4
CuI (30,5 мг, 0,16 ммоль), (1R,2R)-N,N-диметил-циклогексан-1,2-диамин (45,5 мг, 0,32 ммоль) и KCO (442,3 мг, 3,2 ммоль) добавляли к раствору XCII (500 мг, 1,6 ммоль) и 1-хлор-4-йод-бензола (458 мг, 1,92 ммоль) в ДМФА. После перемешивания при 90°C в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало продукт метиловый эфир 4-[1-(4-хлор-фенил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-бензойной кислоты XCIII.
+
+
1
К раствору XCIII (424 мг, 1,0 ммоль) в MEOH добавляли гидроксиламин (2 мл, 50% водный раствор) и KOH (15 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов перед тем, как очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 97 в виде твердого вещества. МС: рассч. (МН) 426, эксп. (МН) 426. H ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц), 7.63 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H),6.33 (d, 2H, J=8.8 Гц), 1.75 (s, 3H).
Пример 98
4-[1-(3-Хлор-фенил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 97 на Схеме 22, используя 1-хлор-3-йод-бензол вместо 1-хлор-4-йод-бензола. МС: рассч. (MH) 426, эксп. (MH) 426. Н ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.46 (d, 3H, J=8.8 Гц), 7.17 (dd, 1H, J=8.0 Гц), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.33 (d, 2H, J=8.8 Гц), 1.76 (s, 3H).
Пример 99
4-[1-(2-Хлор-бензил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу синтеза, показанному на Схеме 10. Подробный путь синтеза приведен на Схеме 23
2
3
2
4
KCO (442,3 мг, 3,2 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 4-(5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино)-бензойной кислоты XCII (500 мг, 1,6 ммоль) и 1-бромметил-2-хлор-бензола (329 мг, 1,6 ммоль) в ДМФА. После перемешивания при к.т. в течение 2 часов реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метиловый эфир 4-[1-(2-хлор-бензил)-5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иламино]-бензойной кислоты XCIII.
+
+
1
К раствору XCIII (438 мг, 1,0 ммоль) в MEOH добавляли гидроксиламин (2 мл, 50% водный раствор) и KOH (15 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов перед очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало Пример 99 в виде твердого вещества. МС: рассч. (МН) 440, эксп. (MH) 440. H ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц), 7.50 (s, 1Н), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.24 (d, 2H, J=8.8 Гц), 5.21 (d, 1H, J=16.4 Гц), 5.11 (d, 2H, J=16.4 Гц), 1.70 (s, 3H).
Пример 100
4-[1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-иламино]-N-гидрокси-бензамид
+
+
1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 97 на Схеме 22, используя 1,3-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-2-он вместо 5-фтор-1,3-дигидро-индол-2-она в реакции конденсации и 1-хлор-3-йод-бензол вместо 1-хлор-4-йод-бензола в катализируемой медью реакции сочетания. МС: рассч. (MH) 409, эксп. (МН) 409. H ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц), 8.7-8.66 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.51 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.45 (d, 2H, J=6.4 Гц), 6.34 (d, 2H, J=8.8 Гц, 1.91 (s, 3H).
Пример 101. Биологические активности
Соединения по настоящему изобретению демонстрировали субмикромолярное до микромолярного ингибирование HDAC6 или HDAC8, исходя из их клеточной активности ацетилирования тубулина и ферментативного ингибирования HDAC8. Соединения по настоящему изобретению способны вызывать заметную дифференцировку клеток НБ. Соединения по настоящему изобретению также демонстрируют синергизм, когда объединяются с бортезомибом при ингибировании клеточного роста линии клеток ММ.
Ингибирование HDAC8 под действием новых соединений: флуорометрический анализ рекомбинантной HDAC8.
50
Сравнительный анализ ингибирования HDAC8 проводили, используя рекомбинантную HDAC8 и имеющийся в продаже субстрат Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-ацетил)-АМС. Примеры в Таблице 1 этого изобретения показали активности ингибировать HDAC8 со значениями ИК в диапазоне от 0,2 мкМ до 3 мкМ, как показано в Таблице 1.
m
50
Соединения исследовали на их способность ингибировать гистондеацетилазу 8, используя in vitro анализ деацетилирования. Источником фермента для этого анализа служил рекомбинантный белок HDAC8 человека, экспрессированный и очищенный из клеток насекомых. Активность фермента HDAC8 подтверждена при сравнении с имеющейся в продаже HDAC8 (Cayman Chemical). Субстрат состоял из имеющегося в продаже продукта Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-ацетил)-АМС (субстрат от Cayman Chemical). Используя концентрацию субстрата при K для фермента HDAC8, анализ деацетилирования проводили в присутствии новых соединений от 0,01-30 мкМ, используя полулогарифмическое разбавление. Согласно подробной процедуре 8 мкл раствора фермента HDAC8 (0,125 мкг/мкл) переносили на аналитические планшеты (CORNING 3676). По 1 мкл полулогарифмически разбавленных соединений добавляли в лунки и инкубировали в течение 15 минут при к.т. Затем 8 мкл раствора субстрата переносили в лунки и инкубировали в течение 30 минут при к.т. После деацетилирования субстрата в ходе инкубации с ферментом HDAC8 последующая обработка исследуемым реагентом давала флуорофор, который был прямо пропорционален уровню деацетилирования. Таким образом, по 4 мкл проявителя (Cayman 10006394) добавляли в лунки на аналитических планшетах и инкубировали в течение 15 минут. Сигнал флуоресценции измеряли с помощью планшет-ридера FlexStation3 (длина волны возбуждения 340-360 нм; длина волны излучения 440-465 нм). ИК HDAC8 рассчитывали после стандартизации и построения кривых с использованием программного обеспечения XLfit4.0. % ингибирования = [среднее значение (верхн.) - сигнал (образец)]×100/[среднее значение (верхн.) - среднее значение (нижн.)].
Таблица 1
Ингибирование HDAC8 под действием новых соединений: флуорометрический анализ рекомбинантной HDAC8
Пример №
HDAC8 ИК<sub>50</sub> (мкМ)
Пример №
HDAC8 ИК<sub>50</sub> (мкМ)
Пример №
HDAC8 ИК<sub>50</sub> (мкМ)
1
0.81
35
0.61
69
0.85
2
0.84
36
0.49
70
0.20
3
1.09
37
0.93
71
1.01
4
0.89
38
1.50
72
1.48
5
0.37
39
0.57
73
1.04
6
0.72
40
0.51
74
1.01
7
0.55
41
0.84
75
0.86
8
0.59
42
0.65
76
1.88
9
1.30
43
0.39
77
0.85
10
1.80
44
0.70
78
1.83
11
2.23
45
0.65
79
1.70
12
0.99
46
0.39
80
4.65
13
0.74
47
0.52
81
1.92
14
3.18
48
0.68
82
2.36
16
1.87
49
0.49
83
1.21
17
1.19
50
0.67
84
2.77
18
1.62
51
0.91
85
1.12
19
1.05
52
1.05
86
1.54
20
1.21
53
0.38
87
2.01
21
1.01
54
0.31
88
1.35
22
1.93
55
0.82
89
0.90
23
1.41
56
1.11
90
0.92
24
0.77
57
2.97
91
1.28
25
0.97
58
0.91
92
1.74
26
4.69
59
0.16
93
1.92
27
0.75
60
0.92
94
0.98
28
1.86
61
1.42
95
0.85
29
0.75
62
0.71
96
1.40
30
3.21
63
0.89
97
2.08
31
4.14
64
0.32
98
1.69
32
0.71
65
0.56
99
1.23
33
0.97
66
1.25
100
0.72
34
2.89
67
2.12
Индукция ацетилирования тубулина под действием новых соединений: cytoblot анализ ацетилирования тубулина.
50
Ацетилирование тубулина является PD индикатором ингибирования HDAC6. Степень ацетилирования тубулина является ингибирующим эффектом на HDAC6. Примеры в Таблице 2 этого изобретения демонстрировали активности ацетилирования тубулина со значениями ЕС в диапазоне от 0,1 мкМ до 10 мкМ, как показано в Таблице 2.
5
2
50
Новые соединения исследовали на их способность ингибировать HDAC6, используя анализ деацетилирования на основе клеток. Ацетилирование тубулина детектировали с помощью антитела к анти-ацетилированному тубулину (Sigma) и вторичного антитела, сопряженного с пероксидазой хрена (HRP) (KangChen Bio. Tech.). Клетки А549 высевали на аналитические планшеты (CORNING 3912) при концентрации 1×10 клеток/мл и инкубировали в течение 16-18 часов при 37°C в присутствии 5% CO. По 20 мкл разбавленного раствора соединения переносили в клеточный культуральный планшет и инкубировали в течение 17-18 часов. После удаления среды и фиксации с помощью формальдегида (3,7% параформальдегид в ТБСР) клетки на планшетах обрабатывали с помощью 180 мкл -20°C MeOH и инкубировали в течение 5 минут при к.т. Клеточный лизис инкубировали с 75 мкл раствора первичного антитела к анти-ацетилированному тубулину и вторичного HRP связанного антитела (1:750 анти-ацетилированного тубулина, 1:750 HRP сопряженного антимышиного IgG в буфере титра антител, не содержащем азид натрия) в течение 4 часов при 4°C. При добавлении субстрата HRP улучшенный реагент хемилюминесценции (ECL от enhanced chemiluminescence) (GE Healthcare) генерировал люминесценцию, соответствующую уровню ацетилирования тубулина. Таким образом, в лунки добавляли 75 мкл ECL и люминесценцию от каждой лунки тотчас же выражали количественно с помощью планшет-ридера. Исходя из люминесцентного считывания EC Tub-Ac против HDAC6 исследуемых соединений вычисляли, строя кривую с помощью программного обеспечения XLfit4.0. % ингибирования = [сигнал (образец) - среднее значение (нижн.)]×100/[среднее значение (верхн.) - среднее значение (нижн.)].
Таблица 2
Индукция ацетилирования тубулина под действием новых соединений: cytoblot анализ ацетилирования тубулина
Пример №
Tub-Ac EC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример №
Tub-Ac EC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример №
Tub-Ac EC<sub>50</sub> (мкМ)
1
5.86
33
0.68
67
6.23
2
4.02
34
10.60
68
6.67
3
1.56
35
2.04
69
8.23
4
3.89
36
2.05
70
1.71
5
6.67
37
2.16
71
0.81
6
2.82
38
1.06
72
2.34
7
1.41
39
13.07
73
1.47
8
4.12
40
1.31
74
1.84
9
1.73
41
5.15
75
4.56
10
2.15
42
11.36
76
3.02
11
8.31
44
6.31
77
1.25
13
1.53
45
8.30
78
1.81
14
2.61
47
3.02
79
4.54
15
4.90
48
4.60
80
4.26
16
1.06
49
9.86
81
0.72
17
11.87
50
8.62
82
1.43
18
4.31
51
8.99
83
1.11
19
3.14
52
2.82
85
7.31
20
0.96
53
3.32
91
5.23
21
4.69
55
4.75
92
0.33
22
1.32
56
2.82
93
0.41
24
2.48
57
2.64
94
0.15
25
4.33
58
1.00
95
0.08
26
4.94
59
0.30
96
0.32
27
2.38
60
0.53
97
0.20
28
4.11
61
8.25
98
0.19
29
13.82
62
1.93
99
0.15
30
2.28
63
0.36
100
0.71
31
9.78
64
10.23
32
0.70
66
2.42
Индукция гена-репортера p21 под действием новых соединений
В качестве суррогата для клеточного ингибирования HDAC1/2/3 использовали индукцию p21 в виде обратного скрининга для оценки селективности соединений по настоящему изобретению относительно HDAC6 или HDAC8. В отличие от положительного контроля MS275 и SAHA ни одно из соединений по настоящему изобретению не показывало соизмеримую активность индукции p21 при концентрациях 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ.
2
2
2
Новые соединения по настоящему изобретению исследовали на их способность вызывать экспрессию гена p21, используя анализ гена-репортера, включающий HeLa клетки, трансфицированные с конструкцией p21 стимулятор - люцифераза. Стимулятор p21 содержал сайт связывания Sp1/Sp3 для HDAC, но не содержал сайт связывания p53 в обратном направлении. Кратко, за день до трансфекции клетки HeLa высевали при 11,000 клеток/лунка на 96-луночный культуральный планшет и инкубировали при 37°C в 5% CO в течение ночи. Среду для трансфекции получали перед трансфекцией согласно следующей процедуре: (1) 5 мкл бессывороточной DMEM, 0,15 мкл реагента Fugene 6, 40 нг p21-люц, 10 нг GFP (зеленого флуоресцентного белка) осторожно смешивали и инкубировали при к.т. в течение 30 минут; (2) затем 98 мкл DMEM (с 10% ФБС, 1% пенициллином и стрептомицином) добавляли к ДНК: комплекс реагента Fugene 6 смешивали осторожно. Для трансфекции среду удаляли и заменяли на 100 мкл/лунка средой для трансфекции, которую получали согласно вышеприведенной процедуре. После инкубации клеток в течение 24 часов при 37°C в 5% CO свежую среду и исследуемые соединения добавляли в лунки и клетки дополнительно инкубировали в течение 15 часов при 37°C в 5% CO. Клетки лизировали, добавляя 80 мкл/лунка лизирующего реагента для культуры клеток (Promega). По 50 мкл каждого лизата считывали в ходе детектирования GFP, используя длину волны возбуждения 486 нм и детектирования при 527 нм. Затем добавляли 100 мкл химического реактива люцифераза (Promega) в каждые 20 мкл клеточного лизата для детектирования с помощью люминометра. Соединения по этому изобретению, описанные в приведенных выше Примерах и Таблицах, показывали слабую активность индукции p21 в диапазоне от приблизительно 0% до 50% относительно известного ингибитора HDAC (MS-275) при концентрациях 1 мкМ, 3 мкМ и 10 мкМ. Индукционную активность конкретных репрезентативных соединений можно найти в Таблице 3.
Таблица 3
Индукция гена-репортера р21 под действием новых соединений в относительной активности к MS-275
Пример №
p21 RP3*
p21 RP10*
p21 RP30*
1
0.08
0.08
0.15
2
0.33
0.26
0.46
3
0.18
0.06
0.08
4
0.43
0.31
0.48
5
-0.01
0.06
0.08
6
0.03
0.15
0.15
7
-0.08
0.12
0.16
8
0.09
0.15
0.29
9
0.24
0.13
0.23
10
0.07
0.05
0.05
11
0.39
0.08
0.04
12
0.01
0.10
0.14
13
0.29
0.19
0.09
14
0.13
0.07
0.06
15
0.09
0.06
0.04
16
0.17
0.12
-0.03
17
0.00
0.02
0.02
18
0.61
0.02
-0.01
19
0.46
0.00
-0.03
20
0.37
0.10
0.12
21
1.56
0.48
0.28
22
0.42
0.28
0.39
23
0.10
0.04
0.03
24
0.11
0.02
0.02
25
0.00
0.14
-0.03
26
0.42
0.06
0.04
27
0.11
0.03
0.04
28
0.04
0.01
0.01
29
0.55
0.10
0.12
30
0.13
0.09
0.05
31
0.09
0.07
0.05
32
0.38
0.08
0.15
33
0.45
0.41
0.18
34
0.36
0.12
0.06
35
0.44
0.25
0.20
36
0.55
0.18
0.45
37
0.04
0.04
0.06
38
0.50
0.02
-0.02
39
0.29
0.09
0.20
40
0.25
0.26
0.21
41
0.05
0.02
0.02
42
0.02
0.09
0.34
43
-0.02
0.22
0.62
44
-0.10
0.03
0.10
45
-0.19
0.02
0.13
46
0.07
0.26
0.70
47
0.05
0.09
0.29
48
0.24
0.08
0.23
49
0.41
0.50
0.85
50
0.17
0.17
0.53
51
-0.14
0.60
0.38
52
0.14
0.53
0.58
53
2.37
1.21
0.13
54
0.28
0.46
0.79
55
0.43
0.20
0.50
56
0.37
0.07
0.14
57
0.05
0.03
0.01
58
0.50
0.13
0.07
59
0.23
0.22
0.24
60
0.80
0.16
0.07
61
0.46
0.09
0.17
62
0.55
0.11
0.20
63
0.47
0.15
0.22
64
0.30
0.04
0.02
65
0.00
0.00
0.00
66
0.01
0.01
0.00
67
0.40
0.17
0.02
68
-0.05
0.02
0.01
69
0.36
0.15
-0.03
70
-0.07
0.00
0.02
71
0.13
0.06
0.04
72
0.16
0.14
0.09
73
0.12
0.04
0.04
74
-0.07
0.07
0.12
75
0.19
0.07
0.11
77
0.00
0.07
0.07
78
0.64
0.15
0.04
79
0.21
0.09
0.04
80
0.37
0.08
-0.05
81
0.08
-0.04
-0.01
82
0.14
-0.08
-0.06
83
0.37
0.11
0.08
84
0.13
0.02
0.01
85
0.35
0.10
0.05
86
0.04
0.01
0.01
87
0.20
0.00
-0.03
88
0.35
0.06
0.03
89
0.38
0.10
0.06
90
0.38
0.09
0.05
91
2.06
2.66
0.84
92
0.56
0.20
0.40
93
0.58
0.12
0.05
95
0.58
0.39
0.60
96
0.86
1.34
0.02
97
2.39
3.56
0.07
98
2.13
3.06
0.00
99
0.95
0.62
0.00
100
0.45
0.13
0.31
* Ссылка: p21 RP3 представляет собой относительный уровень гена p21 под действием конкретного примера по сравнению с MS275 при концентрации 3 мкМ; p21 RP10 представляет собой относительный уровень p21 под действием конкретного примера по сравнению с MS275 при концентрации 10 мкМ; p21 RP30 представляет собой относительный уровень p21 под действием конкретного примера по сравнению с MS275 при концентрации 30 мкМ.
Анти-пролиферативный анализ WST и оценка ингибирования роста новыми соединениями линий клеток множественной миеломы
Пример №
ИК<sub>50</sub> (RPMI8226, мкМ)
ИК<sub>50</sub> (ОРМ-2, мкМ)
7
8.79
5.56
47
4.05
3.62
60
8.11
3.94
70
10.7
6.47
71
5.62
3.46
73
6.49
4.95
Новые соединения по настоящему изобретению исследовали на их способность ингибировать рост линий клеток множественной миеломы (RPMI-8226 или ОРМ-2), используя in vitro анализы ингибирования роста, описанные ниже.
2
2
2
Клетки высевали на 96-луночные культуральные планшеты (200 мкл/лунка при разных концентрациях посева в зависимости от типа клеток) и инкубировали в течение ночи при 37°C в 5% CO. После добавления разбавленных растворов соединений в клетки (концентрация ДМСО сохраняется ниже 0,5%) клетки инкубировали при 37°C в 5% CO в течение 72 часов. Влияние на пролиферацию определяли в ходе добавления реагента ССК-8 (Dojindo) согласно инструкции изготовителя с последующей инкубацией в течение 2 часов при 37°C в 5% CO и в конце регистрировали поглощение при 450 нм, используя планшет-ридер для ИФА.
Было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами HDAC6 или HDAC8, которые обладают анти-пролиферативной и вызывающей дифференцировку активностью, которые приводят к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и вызывают апоптоз. Следовательно, эти соединения полезны для лечения заболеваний, таких как нейробластома и множественная миелома, у людей или животных.
Соединения, как описано выше, обладают активностями в одном из вышеприведенных тестов между 0,01 мкМ и 20 мкМ. Предпочтительные соединения обладают активностями в одном из вышеприведенных тестов между 0,01 мкМ и 10 мкМ. Особенно предпочтительные соединения обладают активностями в одном из вышеприведенных тестов между 0,01 мкМ и 1 мкМ.
Пример А
Соединение формулы (I) можно использовать по существу в качестве активного ингредиента для изготовления таблеток следующей композиции:
На таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
Всего
425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) можно использовать по существу в качестве активного ингредиента для изготовления капсул следующей композиции:
На капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Всего
220,0 мг