СПОСОБЫ СОСТАВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ КОНЪЮГАТА АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

1. Способ снижения изменчивости активности в композиции конъюгата антитело-лекарственное средство, включающий стадии, в которых:
(a) определяют целевую концентрацию лекарственного средства при заданной концентрации антитела и постоянном соотношении лекарственное средство-антитело (DAR); и
(b) составляют композицию конъюгата антитело-лекарственное средство для достижения целевой концентрации лекарственного средства, тем самым снижая изменчивость активности в композиции.
2. Способ снижения изменчивости активности в композиции, содержащей конъюгат антитело-лекарственное средство, включающий стадии, в которых:
(a) определяют концентрацию лекарственного средства при целевой концентрации антитела и постоянном DAR;
(b) задают вариабельную концентрацию лекарственного средства, которая определяет среднюю точку области перекрывания нормативных пределов концентрации антитела и нормативных пределов концентрации лекарственного средства;
(c) составляют композицию конъюгата антитело-лекарственное средство по заданной вариабельной концентрации лекарственного средства, тем самым снижая изменчивость активности в композиции.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что изменчивость концентрации лекарственного средства составляет около ± 10%, или менее чем около ± 5, 6, 7, 8 или 9%.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что изменчивость концентрации антитела составляет около ± 10%, или менее чем около ± 5, 6, 7, 8 или 9%.
5. Способ снижения изменчивости активности в композиции, содержащей конъюгат антитело-лекарственное средство, включающий стадии в которых:
(a) измеряют DAR для композиции конъюгата антитело-лекарственное средство;
(b) определяют верхний нормативный предел для антитела и нижний нормативный предела для антитела, причем верхний нормативный предел для антитела представляет собой целевую концентрацию антитела плюс максимальное допустимое нормативное отклонение и нижний нормативный предел для антитела представляет собой целевую концентрацию антитела минус максимальное допустимое нормативное отклонение;
(c) определяют заданный верхний нормативный предел для лекарственного средства и заданный нижний нормативный предел для лекарственного средства, причем заданный верхний нормативный предел для лекарственного средства представляет собой целевую концентрацию лекарственного средства плюс максимальное допустимое нормативное отклонение и заданный нижний нормативный предел для лекарственного средства представляет собой целевую концентрацию лекарственного средства минус максимальное допустимое нормативное отклонение;
(d) определяют расчетный верхний нормативный предел для лекарственного средства (ВНП (лекарственное средство)) следующим образом:
(е) определяют расчетный нижний нормативный предел для лекарственного средства (ННП (лекарственное средство)) следующим образом:
(f) сравнивают расчетный ВНП (лекарственное средство) по стадии (d) с заданным верхним нормативным пределом для лекарственного средства по стадии (с), и выбирают меньшее из двух значений в качестве эффективного верхнего нормативного предела для лекарственного средства;
(g) сравнивают расчетный ННП (лекарственное средство) по стадии (e) с заданным нижним нормативным пределом для лекарственного средства по стадии (с), и выбирают большее из двух значений в качестве эффективного нижнего нормативного предела для лекарственного средства; и
(h) составляют композицию конъюгата антитело-лекарственное средство по целевой концентрации лекарственного средства, являющейся средней точкой между эффективным верхним нормативным пределом для лекарственного средства и эффективным нижним нормативным пределом для лекарственного средства, тем самым снижая изменчивость активности в указанной композиции.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что способ сужает интервал между верхним и нижним нормативными пределами для лекарственного средства и антитела до около ± 3-9%.
7. Способ по любому из пп. 1, 2 или 5, отличающийся тем, что концентрация лекарственного средства меняется в пределах, установленных в спецификации на антитело.
8. Способ по любому из пп. 2 или 5, отличающийся тем, что концентрация антитела и концентрация лекарственных средств могут изменяться.
9. Способ составления композиции конъюгата антитело-лекарственное средство, включающий стадии, в которых:
(а) определяют целевую концентрацию лекарственного средства при заданной концентрации антитела и постоянном DAR; и
(b) составляют композицию конъюгата антитело-лекарственное средство для достижения целевой концентрации лекарственного средства по стадии (а).
10. Способ по любому из пп. 1, 2, 5, 9, отличающийся тем, что лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора тубулина, ДНК-повреждающего агента, ДНК-сшивающего агента, ДНК-алкилирующего агента, и средства, нарушающего клеточный цикл.
11. Способ по любому из пп. 1, 2, 5, 9, отличающийся тем, что лекарственное средство выбрано из групп, состоящей из майтанзиноида, бензодиазепинового соединения и ауристатина.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что бензодиазепиновое соединение представляет собой пирролобензодиазепин или индолинобензодиазепин.
13. Способ по любому из пп. 1, 2, 5, 9, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой бензодиазепиновое соединение и антитело представляет собой нефункциональное антитело, или указанное лекарственное средство представляет собой майтанзиноид и антитело представляет собой нефункциональное антитело.
14. Способ снижения изменчивости активности в композиции, содержащей конъюгат антитело-майтанзиноид, включающий стадии, в которых:
(a) определяют целевую концентрацию майтанзиноида при заданной концентрации антитела и постоянном соотношении майтанзиноид-антитело; и
(b) составляют композицию конъюгата антитело-майтанзиноид для достижения целевой концентрации майтанзиноида, тем самым снижая изменчивость активности в композиции.
15. Способ по любому из пп. 1, 2, 5, 9 или 14, отличающийся тем, что способ снижает изменчивость активности между разными партиями при производстве конъюгата антитело-лекарственное средство или конъюгата антитело-майтанзиноид.
16. Способ составления композиции конъюгата антитело-майтанзиноид, включающий стадии, в которых:
(a) определяют целевую концентрацию майтанзиноида при заданной концентрации антитела и постоянном соотношении майтанзиноид-антитело; и
(b) составляют композицию конъюгата антитело-майтанзиноид для достижения целевой концентрации майтанзиноида.
17. Способ снижения изменчивости активности в композиции, содержащей конъюгат антитело-бензодиазепин, включающий стадии, в которых:
(a) измеряют DAR для композиции конъюгата антитело-бензодиазепин;
(b) определяют верхний нормативный предел для антитела и нижний нормативный предел для антитела, причем верхний нормативный предел для антитела представляет собой целевую концентрацию антитела плюс максимальное допустимое нормативное отклонение и нижний нормативный предел для антитела представляет собой целевую концентрацию антитела минус максимальное допустимое нормативное отклонение;
(c) определяют заданный верхний нормативный предел для бензодиазепина и заданный нижний нормативный предел для бензодиазепина, причем заданный верхний нормативный предел для бензодиазепина представляет собой целевую концентрацию бензодиазепина плюс максимальное допустимое нормативное отклонение и заданный нижний нормативный предел для бензодиазепина представляет собой целевую концентрацию бензодиазепина минус максимальное допустимое нормативное отклонение;
(d) определяют расчетный верхний нормативный предел для бензодиазепина (ВНП (лекарственное средство)) следующим образом:
(e) определяют расчетный нижний нормативный предел для бензодиазепина (ННП (лекарственное средство)) следующим образом:
(f) сравнивают расчетный ВНП (лекарственное средство) по стадии (d) с заданным верхним нормативным пределом для бензодиазепина по стадии (с), и выбирают меньшее из двух значений в качестве эффективного верхнего нормативного предела для бензодиазепина;
(g) сравнивают расчетный ННП (лекарственное средство) по стадии (e) с заданным нижним нормативным пределом для бензодиазепина по стадии (с), и выбирают большее из двух значений в качестве эффективного нижнего нормативного предела для бензодиазепина; и
(h) составляют композицию конъюгата антитело-бензодиазепин по целевой концентрации бензодиазепина, являющейся средней точкой между эффективным верхним нормативным пределом для бензодиазепина и эффективным нижним нормативным пределом для бензодиазепина, тем самым снижая изменчивость активности в указанной композиции.
18. Способ по п. 5 или 17, отличающийся тем, что значение DAR соответствует нижнему пределу DAR по спецификации или верхнему пределу DAR по спецификации.
19. Способ по любому из пп. 14, отличающийся тем, что майтанзиноид представляет собой DM1, DM3 или DM4.
20. Способ по любому из пп. 1, 2, 5, 9, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство, конъюгат антитело-майтанзиноид или конъюгат бензодиазепин-антитело содержит расщепляемый линкер или нерасщепляемый линкер.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что расщепляемый линкер представляет собой N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноат (SPDB), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноат (сульфо-SPDB), или дисульфид-N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)пентаноат (SPP).
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что нерасщепляемый линкер выбран из группы, состоящей из 2-иминотиолана, ацетил янтарного ангидрида, или сукцинимидил-4-[N-малеимидометил]циклогексан-1-карбоксилата (SMCC).
23. Способ по любому из пп. 1, 2, 5, 9, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство выбран из группы, состоящей из: huMov19-сульфо-SPDB-DM4, huMov19-сульфо-SPDB-D1, huMov19-D2, huMov19-сульфо-SPDB-D10, huMov19-сульфо-SPDB-DGN462, huMy9-6-сульфо-SPDB-D1, huMy9-6-D2, huMy9-6-сульфо-SPDB-D10, huMy9-6-сульфо-SPDB-DGN462, huAnti-CD123-сульфо-SPDB-D1, huAnti-CD123-D2, huAnti-CD123-сульфо-SPDB-D10, huAnti-CD123-сульфо-SPDB-DGN462, huB4-SPDB-DM4, huDS6-SPDB-DM4, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50-SMCC-DM1, и huEGFR-7R-SMCC-DM1.
24. Применение композиции, составленной в соответствии со способом согласно любому из пп. 1-23 для лечения субъекта, когда указанному субъекту вводят дозу в узком заданном диапазоне значений.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство huMov19-сульфо-SPDB-DM4, составленная в соответствии со способом по любому из пп. 1, 2, 5, 9, 14, 16, 17, в которой номинальная концентрация майтанзиноида указана на этикетке.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство huMy9-6-сульфо-SPDB-DGN462, составленная в соответствии со способом по любому из пп. 2, 5, 9, 14, 16, 17, в которой номинальная концентрация DGN462 указана на этикетке.