СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ
METHOD FOR REDUCTION IN MICROBIOLOGICAL CONTAMINATION

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу уменьшения микробиологического загрязнения в закрытой камере, образованной по меньшей мере двумя соединенными друг с другом компонентами.
Уровень техники
В контексте настоящего изобретения "микробиологические загрязнители", или, сокращенно, "микробы", обозначают загрязнители, которые также называются бионагрузкой, и к которым относятся, среди прочего, бактерии, споры, дрожжи, грибы, вирусы и т.д. При изготовлении контейнеров, в частности пластиковых контейнеров, для пищевых продуктов, косметических средств или для медицинских целей, в частности для парентерального или искусственного питания, микробиологическое качество контейнера или камер контейнерной системы имеет основополагающее значение перед их наполнением и/или использованием. Для этого необходимо уменьшить микробиологическое загрязнение. Как раскрыто в патентном документе DE 19812057 А1, в уровне техники известно, что при изготовлении пустых, закупоренных контейнеров для фармацевтических целей достигается стерильность пустой внутренней части контейнера путем автоклавирования или радиационной стерилизации. Для предотвращения образования озона во время радиационной стерилизации контейнер должен быть наполнен инертным газом, например азотом или аргоном. Для этого процесса требуются материалы контейнера, которые являются радиационно-стойкими или достаточно термостабильными для автоклавирования. Для этого процесса даже стекло должно быть химически стабилизировано путем добавления оксида церия (см. ЕР 0858975 А1). Этот способ не подходит для контейнерных систем, в которых по меньшей мере одна часть системы уже содержит чувствительное активное вещество, а другая часть не заполнена. Данные контейнерные системы включают в себя, например, многокамерные контейнеры, такие как двухкамерные шприцы или инфузионные флаконы с прикрепленной крышкой. Такие контейнеры, изготовленные в соответствии с хорошо известной BFS-технологией (англ. Blow - Fill - Seal, выдувание - фасовка - запаивание), подробно описаны в стандарте DIN ISO 15759.
В данных контейнерных системах необходимо надежно стерилизовать закрытую пустую промежуточную камеру сложной формы (здесь кратко называемую "камерой") между головной частью наполненного инфузионного флакона и его крышкой, не оказывая негативного влияния на чувствительное к температуре содержимое, например, растворы аминокислот внутри флакона. В таких случаях обычная терминальная стерилизация для стандартных инфузионных растворов, например 0,9%-ного солевого раствора, которая обычно выполняется автоклавированием при температуре выше 100°С, невозможна. Радиационная стерилизация пустой камеры с использованием электронных пучков или гамма-излучения потребовала бы очень сложных и дорогостоящих мер по защите (экранированию) наполненной части контейнера, чтобы не повредить содержимое в результате радиационного воздействия. Обычно используемые материалы контейнера, такие как полиэтилен низкой плотности или полипропилен, обладающие лишь низкой температурной стабильностью, исключают возможность целенаправленной термообработки пустой камеры, например за счет инфракрасного излучения, лазерного излучения и т.п., для значительного уменьшения количества микробов под воздействием тепла. В связи со сложной геометрией закрытой камеры и возникающими в результате эффектами затенения прямое облучение светом или световыми импульсами, как правило, непригодно для надежного достижения всех поверхностей с целью уменьшения количества микробов.
Раскрытие сущности изобретения
Ввиду вышеуказанной проблематики в основе изобретения лежит задача создания простого и быстрого способа, который бы позволил значительно уменьшить количество микробиологических загрязнителей на внутренних поверхностях микробиологически герметично закрытой камеры сложной геометрии и небольшого объема и, предпочтительно, стерилизовать данную камеру, в частности, камеру, примыкающую к камере контейнерной системы, наполненной текучей средой или твердым веществом.
Согласно изобретению, данная задача решена способом, указанным в п. 1 формулы изобретения. Соответственно, изобретение обеспечивает так называемую "химическую стерилизацию", при которой в камеру вводят бактерицидную среду. В простейшем случае бактерицидный эффект в камере создается средой, введенной до закупоривания камеры, без дополнительного поведения энергии извне.
Повышенный бактерицидный эффект может быть достигнут, если на среду внутри камеры воздействовать источником энергии.
Более предпочтительно, в качестве среды в камеру может быть дозированно введена бактерицидная текучая среда.
Предпочтительно, текучую среду по меньшей мере частично переводят из жидкой фазы в газообразную фазу за счет нагревания с помощью источника энергии.
Посредством подведения энергии текучая среда может быть по меньшей мере частично испарена, в результате чего текучая среда и пары текучей среды будут распределены внутри камеры, подлежащей стерилизации.
Особенно быстрое испарение и равномерное распределение текучей среды и паров текучей среды может быть достигнуто, если энергию для нагрева вводят в виде импульсов излучения.
Предпочтительно, введение энергии и выбор текучей среды осуществляют таким образом, чтобы текучая среда в течение ее времени выдержки в камере по меньшей мере частично химически изменялась или разлагалась.
Текучую среду могут удерживать в камере в течение времени выдержки, которое позволяет по меньшей мере частично уменьшить концентрацию текучей среды или продуктов ее разложения за счет проникновения из камеры. За изменением во времени концентрации текучей среды и/или продуктов ее разложения в камере предпочтительно следят с помощью спектроскопических методов. Для этой цели предпочтительно используют инфракрасную спектроскопию, в частности лазерную абсорбционную спектроскопию.
Испарение текучей среды более предпочтительно осуществляют за счет ее прямого диэлектрического нагрева без значительного нагрева стенок, ограничивающих камеру. Это можно осуществить посредством радиоволн в диапазоне частот от 5 МГц до 50 МГц или за счет диэлектрического нагрева посредством микроволн, причем может быть использован диапазон частот от 500 МГц до 30 ГГц, предпочтительно частоты 950 МГц или 2450 МГц, или 5800 МГц. Прямой диэлектрический нагрев текучей среды обеспечивает возможность ее прямого испарения и немедленной последующей конденсации на более холодных стенках, ограничивающих камеру. Этот процесс (испарение, распределение и повторная конденсация) может быть затем целенаправленно повторен с помощью дополнительных импульсов излучения.
Особенно предпочтительно, в качестве текучей среды используют водный и/или спиртовой раствор, содержащий хлор, озон и/или пероксид, предпочтительно пероксид водорода. Эти растворы можно очень легко нагреть и испарить непосредственно с помощью микроволнового излучения; при этом растворы, содержащие озон или пероксид водорода, химически разлагаются на безвредные вещества - воду и кислород.
В качестве текучей среды также может быть использован антисептик, предпочтительно содержащий по меньшей мере один спиртовой активный ингредиент, в частности предпочтительно этанол и/или изопропанол.
В качестве компонентов, образующих камеру, могут быть предусмотрены крышка и головная часть контейнера, предпочтительно контейнера для медицинских целей. При этом указанные компоненты могут быть по существу изготовлены по меньшей мере из одного пластика, предпочтительно из полиолефинов, особенно предпочтительно из полипропилена или полиэтилена низкой плотности. Радио- или микроволновое излучение не нагревает эти материалы или нагревает их незначительно, так что они представляют собой подходящие поверхности для конденсации паров текучей среды.
Рассматриваемый наполненный контейнер может быть преимущественно изготовлен в соответствии с BFS-технологией, при этом наполненный контейнер может иметь мембрану головной части, имеющую по меньшей мере одно углубление. Такие контейнеры, изготовленные в случае необходимости путем совместной экструзии и имеющие несколько слоев, могут быть выполнены в соответствии с патентным документом DE 102013012809 А1.
Краткое описание чертежей
Ниже изобретение разъяснено подробно со ссылкой на чертежи.
На фиг. 1 представлен частичный вид под углом в аксонометрии инфузионного контейнера, в соответствии с уровнем техники, к буртику горловины которого может быть прикреплена крышка;
На фиг. 2 представлен упрощенный продольный разрез крышки, которая может быть установлена на контейнере, изображенном на фиг. 1; и
На фиг. 3 представлен упрощенный продольный разрез буртика горловины контейнера, изображенного на фиг. 1, с установленной на нем крышкой, изображенной на фиг. 2.
Осуществление изобретения
Со ссылкой на прилагаемый чертеж, в качестве примера разъясняется способ химической стерилизации в соответствии с изобретением с использованием инфузионного флакона из пластика с герметично установленной пластиковой крышкой, изготовленного в соответствии с известной BFS-технологией, при этом в качестве бактерицидной среды использован водный раствор пероксида водорода. Аналогичным образом, изобретение может быть применено и к другим контейнерным системам, упомянутым выше, и к другим растворителям, бактерицидным активным веществам, таким как известные дезинфицирующие средства (антисептики), которые также упомянуты выше. Изображенный на фиг. 1 контейнер, обозначенный ссылочным обозначением 1, изготовленный в соответствии с BFS-технологией и наполненный, имеет буртик 2 на горловине 3 контейнера и над ним мембрану 8 головной части, которая образует герметичное укупорочное средство контейнера, и которая может быть перфорирована для процесса инфузии, как описано в стандарте DIN ISO 15759.
На фиг. 2 показана крышка 4, изготовленная из жесткого пластмассового материала и также выполненная в соответствии со стандартом DIN ISO 15759 и, как показано на фиг.3, может быть плотно приварена к буртику 2 горловины контейнера 1 на кромке крышки вдоль линии 7 сварки, например, с помощью стыковой сварки. Крышка 4 также может быть герметично соединена с контейнером 1 посредством кругового заформовывания. Как показано на фиг. 2 и 3, эластомерные элементы 5, уплотняющие систему во время использования, расположены в областях отверстий верхней стороны крышки 4 в местах, которые могут быть проткнуты канюлей или шипом для проведения процедуры инфузии. Эластомерные элементы 5, как это описано, например, в патентной заявке DE 102017000048.4, опубликованной после подачи настоящей заявки, изготовлены из эластомера, пригодного для когезионной сварки (т.е. с замыканием материалом) с материалом крышки 4. Как показано на фиг.3, в случае если крышка 4 соединена с буртиком 2 горловины, то в крышке 4 размещается герметично закрытая камера 6, которая проходит вдоль внутренней стороны круглой цилиндрической боковой стенки 10 крышки 4 и вдоль мембраны 8 головной части и образует промежуточную камеру относительно небольшого объема, которая химически стерилизована в соответствии со способом согласно изобретению.
В примере описываемого здесь способа, небольшой объем (примерно от 0,01 мл до 0,3 мл) водного раствора пероксида водорода дозированно наносят на мембрану 8 головной части, например посредством капания или распыления, после чего крышку 8 герметично соединяют с буртиком 2 горловины, так чтобы камера 6 оказалась герметично закрытой. В качестве альтернативы текучую среду можно распылять на внутренние поверхности крышки 4. Прямой нагрев нанесенной текучей среды осуществляют посредством микроволнового излучения. Преимуществом прямого нагрева текучей среды является то, что стенки камеры 6 нагреваются лишь незначительно, если вообще нагреваются, так что излучение само по себе лишь косвенно способствует уменьшению количества микробов. При предпочтительной частоте микроволнового излучения в диапазоне частот от 500 МГц до 30 ГГц текучая среда по меньшей мере частично испаряется и, таким образом, равномерно распределяется внутри камеры 6. Из-за увеличения объема во время испарения это приводит к избыточному давлению в камере 6 и, таким образом, к обусловленному давлением перегреву пероксида водорода. С одной стороны, это инициирует химическое разложение пероксида водорода на безвредные вещества - воду и кислород, с другой стороны, надежно достигаются даже труднодоступные поверхности, такие как поднутрения, щели, каналы и т.п.
Предпочтительно используют микроволновые импульсы, которые приводят к пульсирующему непрерывному, по меньшей мере частичному, испарению и повторной микроконденсации пероксида водорода предпочтительного вида конденсации, при которой образуются крайне мелкие капли, невидимые невооруженным глазом. При этом также начинается термическое разложение пероксида водорода на воду и кислород. В отличие от этого, в известных способах стерилизации изоляторов с использованием газообразного пероксида водорода необходимо следить за тем, чтобы в испарителе не происходило разложения.
Преимуществом способа в соответствии с изобретением также является то, что для переноса газообразного пероксида водорода не требуется газ-носителя, а газообразный пероксид водорода генерируется непосредственно в подлежащей стерилизации камере 6 и по меньшей мере частично там разлагается. Было также обнаружено, что воздействие даже на чувствительное содержимое, присутствующее в контейнере 1, не поддается измерению. Предполагается, что пероксид водорода уже в значительной степени разложился до того, как он сможет заметно проникнуть в содержимое. В связи с низкой адсорбцией и проникновением пероксида водорода к полиолефинам и в них, в частности к полиэтиленам низкой плотности, такие материалы для контейнеров являются предпочтительными. Как описано, например, в патентном документе DE 10347908 А1, могут также быть использованы многослойные контейнеры, барьерные слои которых, например из сополимера этилена и винилового спирта (EVOH) или циклоолефиновых компонентов, таких как сополимеры циклоолефинов СОС (торговое название Topas) или полимеры циклоолефинов СОР (торговое название Zeonor), сводят к минимуму проникновение бактерицидных активных веществ текучей среды, в частности кислорода или спиртов, во внутреннюю часть контейнера 1, но не через крышку 4. Также выгодно использовать головные части контейнеров, имеющие углубления в мембране головной части, как подробно описано в патентном документе DE 102013012809 А1.
Преимуществом способа в соответствии с изобретением также является возможность очень простого гравиметрического или объемного дозирования текучей среды через жидкую фазу и тот факт, что условия стерилизации могут быть легко адаптированы к объему камеры 6, геометрии контейнерной системы и ее микробной нагрузке за счет количества и концентрации раствора пероксида водорода (обычно 3% - 35%), введенного в камеру 6, а также могут регулироваться за счет длительности, интенсивности и формы импульса микроволны. Было установлено, что большее уменьшение количества микробов может быть достигнуто за счет нескольких кратковременных циклов микроволнового облучения, чем за счет меньших по количеству, но более длительных циклов. Кроме того, было показано, что повышенные концентрации пероксида водорода в газовой фазе предпочтительно приводят к увеличенному уменьшению количества микробов, а использование водно-спиртовых растворов пероксида водорода улучшает смачивание подлежащих стерилизации поверхностей и, таким образом, увеличивает уменьшение количества микробов.
2
2
Эксперименты по доказательству уменьшения количества микробов были выполнены с помощью биоиндикаторов с использованием спор Geobacillus stearothermophilus. На мембраны 8 головной части различного диаметра (20-30 мм), наполненных 250-мл инфузионных флаконов, изготовленных из полиэтилена низкой плотности, наносили 0,02-0,2 мл 35%-ного водного раствора HO и приваривали крышку 4 из полиэтилена высокой плотности. Объем образованных таким образом камер 6 находился в среднем в диапазоне примерно от приблизительно 1 мл до приблизительно 3 мл. Эксперименты по стерилизации проводились с использованием микроволновой камеры с регулируемой мощностью микроволн от 0,6 кВт до 6 кВт и частотой передачи микроволн 2450 МГц. Облучение осуществляли параллельно мембране 8 головной части, т.е. перпендикулярно продольной оси контейнера 1. Заполненная область контейнера 1 была дополнительно экранирована с помощью мелкоячеистой проволочной сетки.
Неожиданным образом было достигнуто значительное уменьшение количества микробов даже в узких зазорах шириной всего в несколько миллиметров, в частности, между мембраной 8 головной части и крышкой 4, а также между головной частью контейнера и цилиндрической частью 10 крышки 4. Это было тем успешнее, чем чаще происходила микроконденсация, т.е. с увеличенным количеством циклов облучения и возникающих при этом импульсов давления.
Более того, способ в соответствии с изобретением обеспечивает простую и прямую проверку герметичности установки инфузионной крышки 4, например, проверку спектроскопическими методами. Для этого неразрушающим методом может быть определено содержание пероксида водорода в газообразной фазе и/или содержание кислорода в камере 6. Для этой цели подходят лазерные спектрометры поглощения, имеющие типичные длины волн в инфракрасном диапазоне от 760 нм до 2000 нм. В качестве альтернативы можно контролировать и измерять концентрацию пероксида водорода в газообразном состоянии с помощью процесса "фотофрагментация - лазерно-индуцированная флуоресценция" (PF-LIF).
Для генерации микроволновых импульсов, как правило, достаточно низких уровней мощности, предпочтительно, частота используемых микроволн составляет 896 МГц / 915 МГц / 922 МГц (L-диапазон) или 2450 МГц (S-диапазон) или 5,8 ГГц (С-диапазон). При использовании радиоволн (диапазон частот от 5 МГц до 50 МГц) требуется большая мощность из-за более слабой связи, но наблюдается меньше помех, что значительно уменьшает так называемые "горячие точки", которых не всегда можно избежать при использовании микроволн.