Возможности применения милдроната в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных в раннем постинфарктном периоде

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ МИЛДРОНАТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

Стаценко М.Е., Старкова Г.В., Говоруха О.А., Бурлай С.В., Спорова О.Е., Беленкова С.В. Волгоградский государственный медицинский университет, ГКБ № 3 г. Волгограда

Проблема повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) является одной из центральных в современной кардиологии и имеет большое медико-социальное значение [1]. Последние десятилетия в России характеризуются неблагоприятной динамикой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Причём, более 4/5 всей сосудистой смертности от болезней системы кровообращения приходится на ишемическую болезнь сердца и мозга [2,3]. При этом самой неблагополучной группой в отношении выживаемости и смертности являются пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ) [4]. На сегодняшний день в России основным направлением в лечении и реабилитации больных с постинфарктной ХСН является использование фармакологических средств, немедикаментозных методов и комплекса санаторно-курортных факторов. В Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН Р-адреноблокаторы и ингибиторы анги-отензинпревращающего фермента (ИАПФ) рассматриваются как базисные лекарственные средства для терапии ХСН [5]. В то же время, неблагоприятный прогноз диктует необходимость разработки новых подходов к лечению ХСН. В последние годы интенсивно исследуются морфофункциональное состояние ишемизированного миокарда (в том числе, после ИМ) и возможности обратимости его нарушенной функции. Большой интерес для клинициста представляют участки гибернирующего («спящего») миокарда, которые при нормализации баланса «поступление/потребление» миокардом кислорода могут восстанавливать свою функцию. Повлиять на гибер-нирующие участки миокарда можно путём реваску-ляризации или применения лекарственных средств [6,7]. Современным и перспективным направлением в терапии ХСН является использование препаратов, не обладающих прямым инотропным эффектом, оказывающих цитопротективное действие и прямой метаболический эффект на уровне клетки и способствующих повышению эффективности работы миокарда за счет оптимизации синтеза АТФ в митохондриях кадиомиоцитов при меньшем потреблении кислорода. В ряде исследований установлено, что некоторые цитопротекторы, ингибирующие Р-окисление жирных кислот и активирующие окисление глюкозы (аэробный гликолиз) в ишемизированном миокарде, способствуют улучшению тканевой микроциркуляции и редуцируют гибернированный миокард

[6,8,9,10]. Важным достоинством милдроната является наличие у него нейропротекторных свойств [11,12,13,14,15], дающих основание для более широких показаний включения его в комплексную терапию ХСН. В то же время, большая часть исследований, которые продемонстрировали эффективность и безопасность применения милдроната, выполнены у пациентов, не получавших в полном объёме стандартной терапии ХСН — Р-адреноблокатор + ИАПФ; длительность лечения в этих наблюдениях не превышала 4-6 недель, не было изучено влияние препарата и на функциональное состояние почек [16,17,18,19]. Также нам не встретились сообщения о возможности применения милдроната у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде, когда процессы ремодели-рования сердца идут наиболее активно.

Цель исследования состояла в сравнении клинической эффективности и нефротропных эффектов при применении милдроната в комплексной терапии ХСН и стандартного лечения у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде.

Материал и методы

В исследование включено 96 больных обоего пола (12 женщин и 84 мужчин) в возрасте от 45 до 64 лет на 15-30 сутки после перенесенного ИМ, осложнившегося развитием ХСН. Средний возраст пациентов — 54,9±4,1 года. 56 (58,3%) больных перенесли инфаркт миокарда с зубцом Q, 40 — без зубца Q. 63 (65,6%) больных имели в анамнезе гипертоническую болезнь (ГБ). Для верификации функционального класса (ФК) была использована классификация ХСН по КУНА и тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). 9 пациентов (9,4%) имели I ФК, 65 (67,7%) отнесены ко II ФК, у 22 (22,9%) больных диагностирован III ФК ХСН. Всем, включённым в исследование, пациентам были назначены бета-АБ (метопролол тартрат), ИАПФ (лизиноприл) и дезагреганты (аспирин), 83 больных (86,5%) принимали по показаниям диуретики, а 77 (80,0%) — пролонгированные нитраты или молсида-мины, 5 (5,2%) пациентов — сердечные гликозиды, 59 (61,5%) — статины (симвастатин). В исследование не включались больные при наличии противопоказаний к бета-АБ и ИАПФ, имеющие нестабильное клиническое состояние, с систолическим АД < 95 мм рт.ст., сахарным диабетом и другими сопутствующими заболеваниями, могущими повлиять на результаты исследования.

Таблица 1

Исходная характеристика больных

Параметр Группа 1 Группа 2

Базисная Базисная

терапия + терапия

милдронат

Количество больных 32 64

Возраст, лет 55,1±4,3 54,6±3,7

Мужчины / женщины 31/5 57/7

ИМ с зубцом Q/без зубца Q 22/18 34/22

Пациенты с ГБ/без ГБ 24 /8 41/23

Ожирение 6 9

После проведения первичного обследования была проведена рандомизация с помощью метода конвертов и сформированы 2 группы больных. Группа 1 — основная (п=32), где дополнительно к стандартной терапии назначали милдронат в дозе 1,0 грамм в сутки (по 0,5 грамма утром и в обед). Группа 2 — контрольная, (п=64), в которой применяли базисную терапию ХСН. Среднесуточная доза метопролола тарт-рата и лизиноприла составили соответственно, в 1-й группе 46,7+3,14 мг и 10,6+1,38 мг, а во 2-й 47,9+3,57 мг и 10,9+1,19 мг (различий в дозах препаратов нет). Продолжительность исследования — 12 недель. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания и применяемым дозам стандартной терапии. Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1.

Для решения поставленных целей исследования, в начале и через 12 недель проводилось клиническое обследование пациентов, определяли ТШХ и ФК ХСН. Кроме того, проводили велоэргометрическую (ВЭМ) пробу для объективизации оценки результатов лечения, качества реабилитации, а также для определения уровня толерантности к физической нагрузке (ФН). Всем пациентам в эти же сроки наблюдения проводили эхокардиографическое исследование и

изучали функциональное состояние почек. Систолическая функция левого желудочка оценивалась по фракции выброса (ФВ ЛЖ), а диастолическая функция ЛЖ — по соотношению максимальной скорости раннего пика Е и систолы предсердия А, а также времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT). Также определяли локальную (сегментарную) сократимость миокарда. Ее интегральным показателем является индекс локальной сократимости миокарда (ИЛСМ) [20].

Для характеристики функционального состояния почек был исследован уровень альбумина в моче методом иммуноферментного анализа [21]. Экскрецию от 30 до 300 мг/сутки считали микроальбуминурией (МАУ). Определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга-Тареева). Функциональный почечный резерв (ФПР), который косвенно отражает состояние гиперфильтрации в функционирующих неф-ронах, определяли как степень увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженную в процентах [22]. Концентрацию натрия в плазме и моче исследовали с помощью колориметрического метода. На основании полученных концентраций натрия в плазме и моче были рассчитаны суточная экскреция и клиренс электролитов.

До начала и после окончания 12-недельного исследования у всех пациентов была проведена оценка уровня качества жизни (КЖ) с использованием Мин-несотского опросника качества жизни у больных ХСН (MLHFO) [1].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали программу статистической обработки данных "BNDP" и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel, реализованные на PC IBM Pentium 166 MMX. Ста-

Таблица 2

Влияние терапии на функциональное состояние пациентов и морфофункциональные параметры сердца

Показатель Основная группа - базисная терапия + милдронат (n=32) Контрольная группа -базисная терапия (n=64) р*

исходно через 12 недель р исходно через 12 недель р

ФК 2.31±016 1,56±0,13 0,004 2,14±0,09 1,5±0,22 0,006 0,82

Дистанция 6 мин ходьбы, м 327,3±19,5 426,2±19,9 0,005 343,3±11 424,1±27,02 0,005 0,93

Пороговая мощность, Вт 84,4±5,43 95,6±9,07 0,028 90,48±4,4 103,6±11,2 0,432 0,47

КДРЛЖ, мм 52,45±1,34 50,59±1,23 0,310 56,56±1,0 57,9±1,47 0,974 0,004

РЛП, мм 38,3±0,77 35,4±0,88 0,017 38,2±0,59 39,92±1,02 0,069 0,001

ФВ,% 54,7±1,59 58,12±1,26 0,044 52,4±1,46 53,7±2,13 0,539 0,036

Индекс локальной сократимости миокарда 2,31±0,36 2,04±0,33 0,044 2,38±0,3 2,26±0,34 0,014 0,001

Пик Е/ПикА 1,67±0,12 1,04±0,06 0,001 1,57±0,38 1,17±0,20 0,001 0,001

^Т, мсек 138,8±7,3 124,7±6,2 0,001 137,9±7,2 129,3±5,9 0,001 0,001

Примечание: р - достоверность различий между исходными и конечными параметрами, р* - достоверность различий между конечными результатами в основной и контрольной группах.

Таблица 3

Влияние терапии на функциональное состояние почек

Показатель Основная группа - базисная терапия +милдронат (п=32) Контрольная группа - базисная терапия (п=64) р*

исходно через 12 недель р исходно через 12 недель р

Креатинин крови, мкмоль/л 103,3±13 104,3±10 0,731 107,3±11 106,2+11 0,573 0,413

СКФ, мл/мин/1,73 м2 110,7+11 113,3±13 0,391 112,9±10 115,5±14 0,229 0,194

% больных со сниженной СКФ 21,9 18,8 0,805 23,4 21,9 0,946 0,653

ФПР, % -12,8±8,7 6,4±9,1 0,001 -12,5±9,1 -9,8±6,7 0,058 0,001

% больных с истощенным ФПР 75,0 15,6 0,001 76,6 54,7 0,294 0,007

МАУ мг/сут 39,3±4,2 31,2±3,4 0,001 38,1±4,4 36,3±4,0 0,017 0,001

Сут. экскреция Na, ммоль/сут 103,1±13 181,4±19 0,001 100,6±10 134,6±11 0,001 0,001

% больных с возросшей сутэкскрецией Na 75,0 ____ 34,4 ___ 0,001

Примечание: р - достоверность различий между исходными и конечными параметрами. р* - достоверность различий между конечными результатами в основной и контрольной группах.

тистически значимыми считали отклонения при р<0,05.

Результаты и обсуждение

За время наблюдения среди больных 1-й и 2-й групп не было летальных исходов и повторных госпитализаций. В обеих группах выявлено значимое улучшение клинического состояния (табл. 2). Следует отметить, что более выраженные позитивные изменения в функциональном состоянии пациентов были обнаружены у больных, получавших милдронат. Об эффективности терапии говорит снижение ФК тяжести ХСН на 32,5% и 29,9%, а также увеличение дистанции ТШХ на 29,4% и 23,5% соответственно, в 1-й и во 2-й группах. Более значимым был также прирост мощности выполненной ВЭМ нагрузки у паци-

ентов основной группы по сравнению с контрольной, что свидетельствует об увеличении коронарного резерва миокарда. В основной группе также уменьшилось количество ангинозных приступов на 11,5% от исходного, а в группе контроля — на 6% (различие между группами достоверно). Это особенно важно, так как в 1-й группе обнаружено в конце 12 недель наблюдения увеличение глобальной сократимости ФВ ЛЖ на 6,3%. Полученные результаты позволяют говорить о благоприятном влиянии милдроната на метаболизм миокарда. Улучшение клинического состояния больных на фоне применения милдроната в составе базисной терапии ХСН ишемической этиологии было выявлено и рядом других исследователей [23, 24]. В 1-й группе пациентов обнаружена более благоприятная динамика ремоделирования сердца:

ИСХОДНО 12 НЕДЕЛЯ

МИЛДРОНАТ "БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ

Рис. 1. Влияние терапии на функциональный почечный резерв.

100%]

80%

60%

40%

20%

милдронат

базисная

59,4

31,:>

милдронат

% больных без МАУ  %больныхс МАУ Рис. 2. Влияние терапии на частоту обнаружения микроальбуминурии (МАУ).

под влиянием милдроната наблюдалась тенденция к сокращению дилатированных полостей сердца — на 3,6% конечно-диастолического размера левого желудочка (КДР ЛЖ) и размера левого предсердия, отсутствующая в контрольной группе. В конце 12-недель-ного наблюдения зарегистрировано достоверное снижение ИЛ СМ в основной группе — на 11,7 %, а в контрольной — только на 5%, что косвенно отражает "пробуждение" миокарда, восстановление его способности к сокращению, статистически более заметно проявившейся при базисной терапии с включением милдроната. В 1-й группе пациентов, по сравнению со 2-й, значимым было улучшение диастоличес-кой функции — ГУКТ уменьшилось на 10,2% в группе больных, получавших милдронат, и на 6,2% — в контрольной группе.

Положительные изменения в физическом статусе и кардиогемодинамике пациентов позитивно отразились на показателях качества жизни. Сравнительная оценка показателей КЖ в двух группах свидетельствует о благоприятном влиянии добавления милдро-ната к стандартной терапии у больных ХСН. Согласно Миннесотскому опроснику КЖ больных с ХСН, в основной группе отмечается более выраженное улучшение КЖ — на 7,3% уб 1,7% в контрольной группе.

При изучении показателей функционального состояния почек (табл. 3) установлено, что средние значения уровня креатинина крови и СКФ достоверно не изменялись в процессе 12-недельного наблюдения. В то же время, оба варианта терапии оказали благотворное влияние на внутриклубочковую гемодинамику. Однако у больных, получавших милдронат, произошли более значительные и достоверные изменения (рис. 1) — различия в значениях ФПР между

группами на 12-й неделе наблюдения высокодостоверны. Частота встречаемости больных с истощённым ФПР (прирост СКФ <5% после мясной нагрузки) в конце исследования была достоверно меньше в группе пациентов, получавших базисную терапию + милдронат (на 79,2% уб 28,6% соответственно, в 1-й и во 2-й группах), что свидетельствует об улучшении функционального состояния почечной паренхимы и появления, под влиянием милдроната, возможности увеличения почечной фильтрации при стимуляции. Микроальбуминурия (МАУ) достоверно снизилась в обеих изучаемых группах, но в группе больных, получавших милдронат, достигнут статистически больший эффект: МАУ уменьшилась на 20,6% уб 4,7% в группе больных, получавших базисную терапию. Процент больных с обнаруженной МАУ через 12 недель терапии достоверно снизился только в 1-й группе — на 53,6% уб 25,4% во 2-й группе (рис. 2). В настоящее время микроальбуминурию рассматривают как наиболее ранний и достоверный маркер сердечно-сосудистого неблагополучия, манифестации кардиоре-нального континуума при сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе и ХСН, т.е. проградиентного процесса нарушения структуры и последующей гибели нефронов, приводящего к формированию хронической почечной недостаточности [25-29]. Поэтому, устранение микроальбуминурии, безусловно, свидетельствует о высокой эффективности лечения. Положительное влияние терапии на функциональное состояние почек проявилось и во влиянии на канальце-вый аппарат: суточная экскреция натрия достоверно увеличилась в обеих исследуемых группах, но значимо больше — в 1-й. В основной группе больных также достоверно чаще встречались пациенты с возросшей

экскрецией натрия по сравнению с контрольной группой, что может свидетельствовать о нормализующем действии милдроната на реабсорбционную способность канальцевого аппарата у больных с ХСН в раннем постинфарктном периоде.

Заключение

Добавление к стандартной терапии ХСН цитопро-тектора милдроната улучшает клинико-функцио-нальное состояние постинфарктных больных: уменьшает ФК ХСН, повышает толерантность к физичес-

Литература

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. // М. - Медиа Медика. -2000. -266с.

2. Шальнова С.А., Деев А.Д, Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции//Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; 1: 4-9.

3. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России (Аналитический обзор официальных данных Госкомстата, Минздрава России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме). Российский кардиологический журнал 2005; 1: 5-15.

4. Амосова Е. Н. Ведение больных, перенесших инфаркт миокарда// Украинский кардиологический журнал 1998; 1: 4 — 12.

5. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН//Журнал Сердечная недостаточность 2003; 4(6): 276-298.

6. Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М., Рыжкова Д.В. и др. Метаболизм миокарда при ишемической болезни сердца: возможности фармакологической коррекции//Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 3(3), ч.1: 36-48.

7. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции// Русский медицинский журнал 2000; 8 (17): 685-693.

8. Тепляков А.Т., Санкевич Т.В., Степачёва Т.А. и др. Антиише-мическая эффективность милдроната и его влияние на качество жизни и микроциркуляцию у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка//Бюллетень СО РАМН 2003; 110 (4): 15-21.

9. Орлова Е.М., Лупанов В.П., Наумов В.Г. и др. Антиангиналь-ная эффективность предуктала МВ и его влияние на перфузию миокарда у больных стабильной стенокардией// Кардиология 2004; 9: 23-29.

10. Чернов В.И., Гарганеева А.А., Веснина Ж.В., Лишманов Ю.Б. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в оценке результатов курсового лечения триметазидином больных ишемической болезнью сердца//Кардиология 2001; 8: 14-16.

11. Калвиньш И.Я. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения //Рига. - ПАО «Гриндекс». - 2002.- 39 с.

12. Мкртчян В.Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда //М.-РМАПО.-2004.-24 с.

13. Каган Т.И., Симхувич Б.З., Калвиньш И.Я. и др. Изучение влияния ингибитора карнитинзависимого метаболизма милд-роната на окисление жирных кислот митохондрий печени ин-тактных крыс// Вопросы медицинской химии 1991; 3:44-46.

14. Гафуров Б.Г., Аликулова Н.А., Ходжаева Н.А. Оптимизация нейропротекторной терапии ишемического мозгового инсульта с помощью препарата милдронат//Неврология 2003; 2(18): 27-29.

15. Тулабаева Г.М., Султанходжаева Н.Д., Саатов Т.С. и др. Мета-

кой нагрузке, снижает ИЛСМ, улучшает диастоли-ческую функцию сердца и увеличивает ФВ ЛЖ при возрастании коронарного резерва. Включение милдроната в традиционную схему терапии приводило к повышению качества жизни пациентов с ХСН. Применение в комбинированной терапии ХСН милдроната, по сравнению с базисным лечением, способствовало более выраженному улучшению функционального состояния почек, что позволяет рекомендовать его больным ХСН с исходно нарушенной функцией почек.

болическая терапия: новый подход к лечению дисциркулятор-ной энцефалопатии и сердечной недостаточности//Невроло-гия 2003; 3-4 (19-20): 173-174.

16. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности// Клиническая медицина 1999; 77 (3): 41-43.

17. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ише-мической болезнью сердца// Кардиология 2000; 6: 69-74.

18. Бойцов С.А., Овчинников Ю.В., Захарова А.И и др. Применение милдроната для лечения хронической недостаточности кровообращения I стадии у мужчин 40-50 лет// Клиническая медицина и патофизиология 1998; 1-2: 25-29.

19. Ольбинская Л.И., Голоколенова Г.М. Применение милдрона-та при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца// Клиническая медицина 1990; 68 (1): 39-42.

20. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда.// М. - МИА - 1998 - 367с.

21. Стаценко М.Е. Нефротропное действие антигипертензивных средств / Дис. ... докт. мед. наук. — Волгоград — 1999 — 383 С.

22. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах. Т. 1/Под ред. И.Е. Тареевой/РАМН.-М.: Медицина.- 1995.- 499 с.

23. Митрохин В.Е. Миокардиальная цитопротекция у больных стенокардией и хронической сердечной недостаточностью. Фарматека 2003; 12:109-111.

24. Мартынов А.И., Куликов К.Г., Ющук Е.Н. и др. Клинико-функциональное состояние и вариабельность сердечного ритма у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной стандартной терапии в сочетании с миокар-диальными цитопротекторами // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 3(3), ч.1: 74-79.

25. Старкова Г.В. Нарушение функции почек и возможности её медикаментозной коррекции у больных хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном перио-де.//Дисс... кан,д. мед. наук. — Волгоград — 2004 — 240 С.

26. Verhave J. C., Hillege H. L., Burgerhaf J. G. et al. Cardiovascular risk factors are differently associated with urinary albumin excretion in men and women//J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 15 (5): 13301335.

27. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоре-нальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и по-чек//Терапевтический архив 2004; 6: 39-46.

28. Чернявская Т.К. Эффективность и безопасность немедикаментозных методов лечения в комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью, дефицитом тощей массы тела и микроальбуминурией (пилотное исследова-ние)//Журнал Сердечная недостаточность 2003; 4(5): 245-250.

29. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия//Тер. архив 2004; 9:78-84.

Поступила 9/09-2005