Таксаны новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия

УДК 615.277.3

С.А. Тюляндин, А.М. Гарин, В.Л. Горбунова

ТАКСАНЫ — НОВЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ С УНИКАЛЬНЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ

НИИ клинической онкологии

В начале 60-х годов в ходе выполнения программы Национального онкологического института США по результатам оценки противоопухолевой активности более чем 35 ООО соединений растительного происхождения было установлено, что экстракт коры тиса (Taxus brevifolia) обладает активностью в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей. В 1971 г. М.Е. Wall и со-авт. определили, что активным компонентом экстракта является таксол [30 ]. Интерес к таксолу возрос после того, как S.B. Horwilz и соавт. (1980) сообщили о том, что препарат обладает уникальным механизмом противоопухолевого действия 124 ]. Первая фаза клинического изучения таксола была начата в 1983 г. [21 ]. В 1992 г. разрешено клиническое применение таксола в США в качестве химиотерапии второй линии у больных с опухолями яичников.

Одной из причин медленного изучения таксола является то, что его трудно выделить из коры тиса в количества, достаточных для проведения исследований и приготовления лекарственной формы. Таксол — липотропный препарат, нерастворимый в воде. В связи с этим для его растворения используют этанол и этилированное касторовое масло, что во многом определяет токсичность препарата. Таксол (Paclitaxel) производит фирма "Bristol-Myers Squibb" (США). Попытки синтеза таксола пока не привели к успеху. Из шишек европейского тиса (Taxus baccala) был изолирован предшественник таксола, который затем в ходе химических реакций был превращен в таксол или его близкий аналог таксотер. Фирма "Phone-Poulenc Rorer" (Франция) производит препарат таксотер. На рисунке показана химическая структура обоих препаратов, представляющая собой таксановое кольцо с добавлением эфирной цепочки в позиции С-13. Механизм действия. Основной мишенью для таксанов являются микротрубочки опухолевой клетки. Микротрубочки обеспечивают внутриклеточный транспорт и подвижность клетки. Кроме того, они играют важнейшую роль в процессе митоза, формируя митотическое веретено. Образование микротрубочек происходит за счет полимери-

зации белка тубулина. В норме образование и распад микротрубочек регулируются в ходе клеточного цикла различными внутриклеточными медиаторами (кальций, гуанозин-трифосфат и др.), действующими на тубулин. Известны несколько цито-статических препаратов растительного происхождения, таких, как колхицин, винбластин и винк-ристин, которые способны ингибировать процесс полимеризации тубулина и образование микротрубочек в процессе митоза. Это приводит к нарушению всех функций опухолевой клетки и торможению ее роста в предмитотической фазе.

Таксаны обладают совершенно иным механизмом действия [24 ]. При их воздействии на опухолевую клетку резко усиливаются процесс полимеризации тубулина и, соответственно, образование микротрубочек. Кроме того, они стабилизируют образовавшиеся микротрубочки, препятствуя их распаду. Добавление таксола в культуру клеток вызывает образование нефункционирующих, параллельно расположенных пар микротрубочек во всех фазах клеточного цикла. Эти микротрубочки теряют способность распадаться и формировать клеточное веретено в фазе митоза, что приводит к задержке клеток в фазах 0>2 и М. Кроме того, добавление таксола и полимеризация тубулина приводят к образованию в фазе митоза неправильных структур полимеризованного тубулина (по типу цветка астры), которые не способны контактировать с хромосомами и формировать веретено деления. Эти структуры исчезают в случае удаления таксола. Можно предположить, что следствием нарушения функционирования микротрубочкового аппарата клетки будет не только блокирование процесса деления, но и повреждение цитоскелета клетки, нарушение ее подвижности, внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов. Таким образом, основной механизм действия таксанов связан с их способностью полимеризировать тубулин, и эта способность проявляется во всех фазах клеточного цикла. Таксаны обладают способностью увеличивать макрофагальную

ОСОСбН5

Taxol Ri=COC6H5, Яг = СНзСО Taxotere Ri = COOC(CH3)3, R2 = H

Химическая структура таксола и таксотера.

продукцию цитокинов (фактор некроза опухоли и интерлейкин-1), вследствие чего усиливается прямой противоопухолевый эффект препаратов этой группы [20 [.

В настоящее время изучаются также механизмы резистентности к таксолу. Выделены две клеточные линии, резистентные к этому препарату. В первом случае причиной этого является высокий уровень р-гликопротеина — трансмембранного белка, ответственного за удаление из клетки продуктов метаболизма и чужеродных соединений [22 ]. Эта клеточная линия в 800 раз устойчивее к таксолу, а также резистентна к другим противоопухолевым препаратам (винка-алкалоиды, антра-циклины, вепезид). Другая клеточная линия обладает 3—4-кратной устойчивостью к таксолу, в результате мутации в ней происходит нарушение строения тубулина и она не способна формировать внутриклеточное веретено [6 [. Вероятно, именно нарушением строения тубулина можно объяснить меньшую чувствительность клетки к таксолу, при этом сохраняется высокая чувствительность к вин-ка-алкалоидам.

Таксол. В стадии предклинического изучения была установлена выраженная противоопухолевая активность таксола в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей (В16, Р388) и опухолей человека, перевиваемых на голых мышах [21 ]. Было показано, что продленное введение препарата дает более выраженный цитостатиче-ский эффект, чем однократное. Таксол вводили внутрибрюшинно из-за его плохой растворимости. Основная токсичность таксола была обусловлена его действием на быстро делящиеся клетки костного мозга (лейкотромбопения) и желудочно-кишечного эпителия (энтероколит).

При проведении первой фазы клинического изучения препарата было установлено, что при его однократном внутривенном капельном введении в течение 1, 6 или 24 ч максимально переносимая доза — 250 мг/м2 [2, 21 ]. Дозолимитирующей токсичностью являлась нейтропения IV степени, которая при введении препарата в этой дозе возникала у 57% больных. Обычно уменьшение количества нейтрофилов начинается с 6—8-го дня после проведенного лечения, при этом минимальное значение отмечается на 8—11-й день, а восстановление количества нейтрофилов происходит к 15—21-му дню. Нейтропения не носит кумулятивного характера. Тромбоцитопения и анемия встречаются эпизодически и, как правило, у ранее интенсивно леченных больных.

Кроме того, в первые минуты после введения таксола наблюдали развитие бронхоспазма и сни-

жение артериального давления, что было обусловлено аллергической реакцией либо на растворитель таксола — касторовое масло, либо на сам таксол. При медленном введении препарата уменьшались частота возникновения и выраженность реакций. Вместе с тем признано целесообразным перед каждым введением таксола внутривенно вводить преднизолон в дозе 20 мг за 12 и 6 ч, дифенгидрамин в дозе 50 мг и циметидин в дозе 300 мг за 30 мин до начала инфузии. Осуществление такой премедикации позволило значительно снизить частоту развития аллергических реакций.

Введение таксола, особенно в дозах выше 200 мг/м2, сопровождается развитием нейротоксичности, которая проявляется в онемении пальцев и возникновении парестезий; возможно, она носит кумулятивный характер. Часто после введения таксола появляются миалгия и артралгия. Указанные выше симптомы возникают на 2—3-й день после введения таксола и исчезают в течение 1 нед. Иногда отмечается бессимптомная бради-кардия, которая не является показанием к прекращению лечения. Чаще брадикардия возникает в течение 24 ч после введения высоких доз (250 мг/м и более) таксола. Более тяжелые нарушения в деятельности сердечно-сосудистой системы, такие, как аритмия, инфаркт миокарда, были зафиксированы у единичных больных и не могут быть прямо связаны с действием таксола. У всех больных при лечении таксолом развивается алопеция. Тошнота, рвота, стоматиты возникают редко и бывают умеренно выраженными.

У человека при внутривенном введении таксола время его полураспределения из крови в ткани (Т1/2) составляет 30 мин, а время полувыведения (Т1/2(3) — 6,4 ч [201. При 6-часовой инфузии препарата в дозах 200—265 мг/м2 его наиболее высокая концентрация в плазме составила 8—

13 мкмоль, при 24-часовом введении в этих же дозах — 0,8—1,5 мкмоль. Согласно результатам исследований in vitro, этого достаточно для полимеризации тубулина и образования дефектных микротрубочек. Препарат в основном метаболизирует-ся в печени и выводится с желчью. Экскреция с мочой не превышет 10% за 24 ч. Анализ фармакокинетических кривых и токсичности показал, что существует прямая зависимость между величиной "площади под кривой” таксола и степенью нейтро-пении, а также между наиболее высокой концентрацией препарата в крови и развитием нейротоксичности.

Уже при проведении первой фазы исследования было достигнуто объективное улучшение у боль-

Ссылка о Доза, мг/м Режим (длительность) введения, ч Число больных Полная ремиссия Частичная ремиссия Частота объективного эффекта, % Средняя продолжительность ремиссии, мес Средняя продолжительность жизни, мес

14 135—250 24 46 1 9 22 7 8

9 250 24 32 2 4 19 9 7

28 135—170 24 46 5 9 28 8 16

23 170—300+Г-КСФ 24 15 2 4 40 6 20

2 250+Г-КСФ 24 50 1 17 36 7 Не достигнута

Всего 189 11 (6%) 43 (23%) —

ных раком яичника, молочной железы, легкого, с меланомой [21 [. При проведении второй фазы усилия были сконцентрированы на лечении больных раком яичника и молочной железы, при этом таксол был использован в качестве второй и третьей линии химиотерапии. В настоящее время при наличии резистентности к производным платины у больных раком яичника или резистентности к адриамицину у больных раком молочной железы не существует эффективной химиотерапии.

В таблице приведены результаты применения таксола в качестве второй линии химиотерапии у больных раком яичников. В настоящее время известны результаты 5 исследований. Таксол был назначен 189 больным, полная и частичная регрессии была отмечена у 11 (6%) и 43 (23%) больных соответственно. Частота объективного эффекта варьировала от 19 до 40% при средней продолжительности ремиссии 6—9 мес. Во всех исследованиях таксол вводили в течение 24 ч. В большинстве исследований использовали максимально переносимую дозу препарата (250 мг/м2) и в двух из них для уменьшения нейтропении применяли гра-нулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

В настоящее время проводят еще 2 больших многоцентровых исследования с целью определения эффективности таксола при использовании его у больных раком яичника в качестве второй линии химиотерапии. Первые результаты этих исследований сообщены на 29-м съезде Американского общества онкологов (Орландо, США). В первом исследовании таксол вводили внутривенно в дозе 135 мг/м2 в течение 24 ч каждые 3 нед 619 больным раком яичников, невосприимчивым к производным платины [29 |. Полная регрессия отмечена у 3% и частичная — у 19% больных (средняя про-

должительность 9 мес). В другом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности таксола при внутривенном введении в дозах 135 и 175 мг/м в течение 3 и 24 ч [26 [. Эффект оценен у 286 больных (включено 407). Общая частота объективного эффекта составила 19%, она была достоверно выше при введении препарата в дозе 175 мг/м2 в течение 24 ч.

Совершенно очевидно, что таксол, применяемый в режиме монохимиотерапии, эффективен при лечении рака яичников, рефрактерного к производным платины. Целесообразнее применять таксол в дозах 175 мг/м2 и выше в виде 24-часовой инфузии как самостоятельно, так и в сочетании с другими цитостатиками.

Однако еще более интересные результаты, хотя и предварительные, были получены при использовании таксола в качестве первой линии химиотерапии в сочетании с другими цитостатиками у ранее не леченных больных раком яичников. В продолжающемся в настоящее время рандомизированном исследовании проводят сравнение комбинаций цисплатин+циклофосфан (РС) и цисплатин в дозе 75 мг/м2 и таксол в дозе 135 мг/м2 (РТ) каждые 3 нед [151. Обследовано 209 больных, частота объективного эффекта была достоверно выше при использовании РТ (79уо) по сравнению с РС (63%), средняя продолжительность регрессии — 18 и

14 мес соответственно. Авторы делают вывод, что замена циклофосфана на таксол в комбинации с цисплатином приводит к повышению эффективности лечения больных раком яичников. В другом исследовании таксол применяли совместно с цисплатином и циклофосфаном под прикрытием Г-КСФ, при этом у 8 (50%) из 16 больных достигнута полная регрессия, а общая эффективность комбинации составила 81% [13]. Исследование про-

должается, его цель — определение максимально переносимых доз таксола и цисплатина в этой комбинации. Можно предположить, что в ближайшем будущем таксол станет важнейшим компонентом комбинированной химиотерапии первой линии у больных раком яичников.

Имеющиеся в настоящее время данные указывают на перспективность применения таксола у больных раком молочной железы. Таксол, который вводили внутривенно в дозе 250 мг/м2 в течение 24 ч, был применен совместно с Г-КСФ у 72 больных диссеминированным раком молочной железы, невосприимчивых к адриамицину и получивших ранее не менее двух курсов химиотерапии. Объективный эффект, сохранявшийся в течение 5 мес, зарегистрирован у 28% больных [25]. В другом продолжающемся исследовании оценивается эффективность различных доз таксола (135 и 175 мг/м2) и режимов введения (3 и 24 ч). Общая эффективность у 111 ранее леченных больных составила 27% [17]. Можно предположить, что следующим этапом будет оценка эффективности таксола у ранее не леченных больных. В частности, в настоящее время в Канаде и Европе при участии фирмы "Вп5(о1-Муег5 ЗдшЫз" проводится многоцентровое исследование, в котором принимает участие и ОНЦ РАМН. В этом исследовании предполагается сравнить эффективность двух режимов введения таксола (в течение 3 и 24 ч) в дозе 175 мг/м2 больным раком молочной железы, как ранее не леченным, так и уже получавшим химиотерапию В ходе этого исследования будет получена важная информация об эффективности таксола при лечении больных раком молочной железы, в том числе в качестве первой линии лечения.

Таксол проявил высокую противоопухолевую активность и при других злокачественных новообразованиях. Так, при лечении больных немелкоклеточным раком легкого объективный эффект отмечен у 21—24% из них [8, 16 |. Авторы считают необходимым дальнейшее изучение эффективности таксола в комбинациях с другими препаратами при лечении этих больных. При мелкоклеточном раке легкого таксол был эффективен у 34% ранее не леченных больных с распространенным процессом [10]. При использовании таксола у ранее не леченных больных плоскоклеточным раком головы и шеи частота объективного эффекта составила 37% (у 7% достигнута полная регрессия) [2]. Таксол был малоэффективен при лечении больных раком желудка, почки, прямой кишки и с меланомой [2].

Таксотер. Механизм противоопухолевого действия таксола и таксотера одинаков, однако полу-

синтетический препарат обладает более выраженной способностью вызывать полимеризацию тубу-лина. Таксотер обладает высокой цитотоксичностью в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей. При сравнении с таксолом таксотер вызывал более выраженное торможение роста опухоли мышей линии В16 |3 ]. При проведении первой фазы клинических испытаний таксотер вводили внутривенно в течение 1, 2, 6 и 24 ч каждый 21-й день. Дозолимитирующей токсичностью была нейтропения. При увеличении продолжительности введения отмечено также развитие му-козитов. Во второй фазе было предложено вводить

'У

таксотер внутривенно в дозе 100 мг/м в течение 1 ч. При этой дозе гранулоцитопения IV степени отмечена у 48% больных |4|. Тромбоцитопения и анемия возникают эпизодически. Важным преимуществом таксотера является значительно более низкая частота аллергических реакций при его введении, которая не превышает 10%. Однако большинство авторов считают оправданным назначение премедикации перед введением таксотера. При лечении таксотером не отмечены аритмии и проявления неврологической токсичности.

Вторая фаза клинических исследований проводилась у больных раком молочной железы, яичников, немелкоклеточным раком легкого. Показано, что таксотер — один из наиболее эффективных препаратов, применяемых для лечения больных раком молочной железы. При его внутривенном введении в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч каждые 3 нед объективный эффект после 2 курсов зафиксирован у 9 (38%) из 24 больных, которым ранее проводили лечение, в том числе адриамицином [27 ]. При этом у 2 из 9 больных наблюдали полный эффект. Однако еще более впечатляющие результаты были получены при использовании таксотера в той же дозе и режиме у 33 больных раком молочной железы, ранее неполучавших химиотерапию [11]. Объективный эффект зарегистрирован у 73% больных, из них у 18% полный, в связи с чем таксотер можно считать одним из наиболее активных препаратов при этой локализации опухоли.

В трех исследованиях была изучена эффективность таксотера, примененного в качестве второй линии химиотерапии у больных с опухолями яичников, которым ранее проводили лечение производными платины [1, 12, 18]. Объективный эффект отмечен у 24—47% больных, полный эффект наблюдали у отдельных пациенток. Вместе с тем полученные результаты свидетельствуют о несомненной эффективности таксотера при раке яичников и целесообразности его применения в качестве

первой линии химиотерапии в комплексе с производными платины.

В трех исследованиях оценена роль таксотера у больных немелкоклеточным раком легкого [5, 7, 19]. У ранее нелеченных больных частота объективного эффекта составила 27—43%, у ранее получавших химиотерапию — 27%. Полная регрессия не достигнута ни у одного больного. Полученные результаты трудно оценить, так как короткий период наблюдения не позволяет судить о продолжительности ремиссий. Однако уже сейчас можно думать о применении таксотера в комбинации с другими препаратами в качестве первой линии химиотерапии.

При осуществлении второй фазы клиничеких исследований, когда большинству больных стали проводить многократные курсы лечения таксоте-ром, было установлено, что препарат вызывает задержку жидкости в организме, вследствие чего в последующем возникают отеки и экссудативные плевриты [1, 11]. Задержка жидкости и увеличение массы тела наблюдаются практически у всех больных при достижении суммарной дозы таксотера 500 мг/м2, и примерно 50% больных вынуждены прекратить лечение в связи с выраженными отеками и плевритами. Вероятной причиной задержки жидкости является повышенная проницаемость капилляров. В настоящее время неясно, удастся ли с помощью лекарственных препаратов предотвратить развитие этого осложнения, которое затрудняет использование таксотера.

Выводы. Открытие таксанов и внедрение в клиническую практику таксола и таксотера — заметное событие в онкологической практике. Противоопухолевые препараты с подобным механизмом действия ранее не создавались. Важное значение имеет обнаружение эффективности таксанов при развитии резистентности к цисплатину у больных раком яичников и к адриамицину у больных раком молочной железы. Применение этих препаратов в комбинации с другими препаратами в качестве первой линии химиотерапии будет способствовать значительному повышению эффективности лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аарго М., Pujade-Lauraine Е., Lhomme С. et at. Phase II study

of taxotere in ovarian cancer // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12. abstr. 809.

2. Arbuck S.G. Gurrent status of the clinical development of taxol.

Selected abstracts from the second National Cancer Institute workshop on taxol and taxus. — Alexandria, USA, 1992. — P. 13—15.

3. Ilissery M.C., Guenard I)., Gueritte-Voegelein F. et al. I5x-

perimental antitumor activity of Taxotere, a taxol analogue // Cancer Res. — 1991. — Vol. 51. — P. 4845—4852.

4. Harris II., Irvin R., Kuhn J. et al. A phase I clinical trial of taxo-

tere as 6 hour infusion repeated every 21 clays in patients with refractory solid tumors // Proc. ASCO. — I 992. — Vol. 1 I, abstr. 369.

5. Harris II., Eckhardl J., Fields S. el al. Phase II trial of taxotere

in patients with non-small cell lung cancer // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, abstr. 1116.

6. Cabral F.R., Ilrady R.C., Schibter M.J. A mechanism of cellular

resistence to drugs that interfere with microtubule assembly // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1986. — Vol. 466. — P. 745—756.

7. Cerny T., Wanders J., Kaplan S. et al. Taxotere is an active

drug in non small cell lung cancer: a phase II trial of early clinical trials group // Proc. ASCO, — 1993. — Vol. 12, abstr. 1103.

8. Chang A., Kim K., Click J. et al. Phase II study of taxol in pa-

tients with stage IV non-small cell king cancer: the Eastern cooperative oncology group results // Proc. ASCO. — 1992. — Vol. 11, abstr. 981.

9. Einzig A.I., Wiernik P., Sasloff J. el al. Phase 11 study of taxol

in patients with advanced ovarian cancer // Proc. AACR. — 1990. — Vol. 31, abstr. 1114.

10. EUingcr I).S., Finkelstein D.M., Sarnia R. et al. Phase II study of taxol in patients with extensive stage small cell King cancer: an Eastern cooperative oncology group study // Proc. ASCO.

— 1993. — Vol. 12, abstr. 1094.

11. Fumolea P., Chevallier II., Kerbrat P. et al. First-line chemotherapy with taxotere in advanced breast cancer: a phase II study of the ILORTC clinical screening group // Proc. ASCO.

— 1993. — Vol. 12, abstr. 27.

12. Kavanagh J.J., Kudelka A.P., Freedman R.S. et al. A phase It trial of taxotere in ovarian cancer patients refractory to cis-platin/carboplatin therapy // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, abstr. 823.

13. Kohn E., Reed E., Link C. et al. A pilot study of taxol, cis-platin, cyclophosphamide and G-CSI- in newly diagnosed stage III/IV ovarian cancer // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, abstr. 814.

14. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenshein N.H. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms // Ann. Intern. Med. — 1989. — Vol. 111. — P. 273—278.

15. McGuire W.P., Hoskins W.J., Ilrady M.F. et al. A phase II trial comparing cisplatin/cytoxan and cisplatin/taxol in advanced ovarian cancer // Proc. ASCO. — 1993. — V<Jl. 12, abstr. 808.

16. Murphy W.K., Fossella F.V., Winn R.J. et al. Phase II study of taxol in patients with untreated advanced non-small cell lung cancer // J. nat. Cancer Inst. — 1993. — Vol. 85. — P. 384— 388.

17. Nabholtz J.M., Gelmon K., Ilontenbal M. et al. Randomized trial of two doses of taxol in metastatic breast cancer: an interim analysis // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12., abstr. 42.

18. Piccart M.J., Gore M., Ten Ilokkcl Huinink W. et al. Taxotere: an active new drug for the treatment of advanced ovarian cancer // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, abstr. 820.

19. Rigas J.R., Francis P.A., Kris M.G. et al. Phase II trial of taxotere in non-small cell lung cancer // Proc. ASCO. — 1993.

— Vol. 12, abstr. 1121.

20. Rowinsky E.K. The pharmacology of taxol. Selected abstracts from the second National Cancer Institute workshop on taxol and taxus. — Alexandria, USA, 1992. — P. 13—15.

21. Rowinsky E.K., Onetto N.. Canetta R.M. et al. Taxol: the first of the taxanes, an important new class of antitumor agents // Seminars Oncol. — 1992. — Vol. 19. — P. 646— 662.

22. Roy S.N., Ilorwitz S.B. A phosphoglycoprotein associated with taxol resistence in J774.2 cells // Cancer Res. — 1985. —

Vol. 45. — P. 3856—3863.

23. Sarosy G., Kohn E., Link C. et al. Taxol dose intensification in patients with recurrent ovarian cancer // Proc. ASCO. — 1992. — Vol. II, abstr. 716.

24. Schiff P.H., I'ant J-, llorwitz S.II. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol // Nature. — 1979. — Vol. 22. — P. 665—667.

25. Scidman A., Crown J., Reichman II. et al. Uick of clinical cross-resistance of taxol with anthracycline in the treatment of metastatic breast cancer // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, abstr. 53.

26. Swenerton K., Eisenhauer E., Ten Ilokket Iluinink W. et al. Taxol in relapsed ovarian cancer: high vs low dose and short vs long infusion // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, abstr. 810.

27. Ten Ilokkcl Iluinink W.IV., Van Oosterom A.T., Piccart M. et al. Taxotere in advanced breast cancer: a phase II trial of the EORTC early clinical trials group // Proc. ASCO. — 1993. —

Vol. 12, abstr. 81.

28. Thigpen T., Illessing J., Hall II. et al. Phase II trial of taxol as second-line therapy for ovarian carcinoma: a gynecologic oncology group study // Proc. ASCO. — 1990. — Vol. 9, abstr. 604.

29. Trimbl E.L., Adams J.D., Vena I), et al. Taxol in patients with platinum-refractory ovarian cancer // Proc. ASCO. — 1993.

— Vol. 12, abstr. 829.

30. Wani M.C., Taylor II.L, Wall M.E. et al. Plant antitumor agents VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brevifolia // Amer. Chem. Soc. — 1971. — Vol. 93. — P. 2325—2329.

Поступила 08.01.93.