СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕРЕНТГЕНОГРАФИЧЕСКОГО АКСИАЛЬНОГО СПОНДИЛОАРТРИТА, ИСПОЛЬЗУЯ АНТАГОНИСТЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА-17 (IL-17)
METHODS OF TREATING NON-RADIOGRAPHIC AXIAL SPONDYLARTHRITIS BY USING INTERLEUKIN-17 (IL-17) ANTAGONISTS

Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки № 62/243381, поданной 19 октября 2015 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие относится к способам лечения пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом (nr-axSpA) и ингибирования прогрессирования структурного повреждения суставов у этих пациентов, используя антагонисты IL-17, напр., секукинумаб.
Уровень техники раскрытия
Аксиальный спондилоартрит (axSpA) представляет собой группу ревматических расстройств с воспалением позвоночника и воспалительной болью в спине в качестве общего признака. Пациентов с хронической болью в спине (наступившей раньше возраста 45 лет) классифицируют по классификационным критериям Шкалы оценки Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS) (Rudwaleit et al 2009, Ann Rheum Dis; 68:770-76) для axSpA, если они соответствуют критериям либо клинической группы, либо лучевой диагностической группы. На основании наличия или отсутствия сакроилеита на обычных рентгенограммах, пациентов с axSpA делят на подгруппы с нерентгенографическим axSpA (nr-axSpA) и анкилозирующим спондилитом (AS). Пациентов с рентгенологически подтвержденным сакроилеитом, удовлетворяющих модифицированным в 1984 году Нью-Йоркским диагностическим критериям (van der Linden et al 1984, Arthritis Rheum; 27:361-8), классифицируют как имеющие AS, тогда как пациентов, не показавших сакроилеит рентгенологически, но могут показать подтвержденный при МРТ сакроилеит, классифицируют как имеющих nr-axSpA.
Критерии классификации ASAS 2009 года для axSpA были введены для установки стандартов, применяемых к пациентам с рентгенологическим сакроилеитом или без него, посредством включения как рентгенологического исследования, так и МРТ в качестве метода лучевой диагностики. Диагноз nr-axSpA на основании лучевой диагностики может достигать 88% специфичность и 67% чувствительность, тогда как диагноз на основании только клинических параметров может достигать приблизительно 83% специфичность и 57% чувствительность (Sieper и van der Heijde 2013, Arthritis Rheum; 65:543-51). В дополнение к дифференциальной идентификации пациентов с AS и nr-axSpA, критерии ASAS обеспечивают проведение клинических испытаний при лечении nr-axSpA, нозологической единицы, в котором существует неудовлетворенная медицинская потребность, при этом в Соединенных Штатах отсутствуют одобренные методы лечения (Sieper 2012, Nat Rev Rheumatol; 8:280-87).
Исследования и зарегистрированные данные показывают, что пациенты с nr-axSpA имеют такие же уровни активности заболевания, боли и ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем, как и у пациентов с AS (Wallis et al 2013, J Rheumatol; 40:2038-41). Общность этиопатогенетических характеристик и природа развития AS и nr-axSpA являются предметом непрерывных исследований. Параметры заболевания и скорости ответа на лечение антагонистами фактора некроза опухоли (TNF) сходны у пациентов с nr-axSpA и AS, поддерживая концепцию о том, что axSpA является одним общим заболеванием с четкими стадиями (Song et al 2013, Ann Rheum Dis; 72:823-25). Прогрессирование от nr-axSpA к AS наблюдали приблизительно у 12% пациентов с nr-axSpA в течение 2 лет (Poddubnyy et al 2011, Ann Rheum Dis; 70:1369-74). Однако было оценено, что у 10-15% пациентов с nr-axSpA рентгенографический сакроилеит при рентгенологическом исследовании не развивался (Sieper и van der Heijde 2013, Arthritis Rheum; 65:543-51).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) считаются терапией первой линии для всех пациентов с axSpA. Традиционные болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), например, метотрексат и сульфасалазин, не эффективны при лечении axSpA. Блокаторы TNF являются утвержденными видами терапии для пациентов с AS, у которых продолжается активное заболевание, несмотря на НПВС. В Европе некоторые блокаторы TNF также одобрены для nr-axSpA. Однако более чем 60% пациентов с nr-axSpA, получавших лечение адалимумабом или этанерцептом, не достигли ответа ASAS40 в рандомизированных клинических испытаниях (Sieper et al 2013, Ann Rheum Dis; 72:815-22; Dougados et al 2014, Arthritis Rheum; 66:2091-2102). Кроме того, блокада TNF не приводит к долгосрочной ремиссии при axSpA, и пациенты, ответившие на лечение, обычно испытывают рецидив в течение нескольких недель после прекращения лечения (Baraliakos et al 2005, Arthritis Res Ther; 7: R439-R444). При эффективности в лечении воспалительных симптомов, антагонисты TNF не предотвращают структурное повреждение суставов при axSpA, которые главным образом изучали при AS (van der Heijde et al 2008a, Arthritis Rheum; 58:3063-70; van der Heijde et al 2008b, Arthritis Rheum; 58:1324-31).
СУЩНОСТЬ РАСКРЫТИЯ
Секукинумаб (AIN457) представляет собой высокоаффинное рекомбинантное, полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1/κ против человеческого интерлейкина-17A. Секукинумаб связывается с человеческим IL-17A и нейтрализует биоактивность этого цитокина. IL-17A является центральным лимфокином только что определенного подмножества воспалительных Т-клеток (Th17), которые похоже, играют основную роль при некоторых аутоиммунных и воспалительных процессах в некоторых животных моделях. IL-17A продуцируется главным образом CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами памяти и признан одним из важнейших провоспалительных цитокинов при иммунноопосредованных воспалительных заболеваниях.
Исследование III фазы секукинумаба (150 мг SC на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующей такой же дозой каждые 4 недели) при рентгенографическом axSpA (анкилозирующем спондилите; AS) продемонстрировало частоту ответа ASAS40, составившую 36,1% на 16 неделе. Клинически значимое отличие в ответе ASAS40 между группой секукинумаба 150 мг и плацебо была очевидна уже на 1 неделе. В исследовании фазы II при AS, исследование МРТ, выполненное на момент включения в исследование и на 6 и 28 неделе, продемонстрировало уменьшение воспаления после 6 недель, которое сохранялось до 28 недели. Раннее улучшение было особенно заметно у пациентов с более высокой балльной оценкой МРТ на момент включения в исследование (Baraliakos et al 2011, Arthritis Rheum. 63(Suppl 10):2486D).
В настоящее время нет одобренных FDA видов терапии, доступных в США для nr-axSpA. Учитывая потенциальную роль Th17-клеток в воспалительном инфильтрате при спондилоартрите, активность воспаления на ранних стадиях заболевания (например, nr-axSpA), сопоставимость секукинумаба с ингибиторами TNF-альфа цертолизумабом и этанерцептом при лечении AS и раннее уменьшение воспаления, подтвержденное МРТ во время испытаний секукинумаба при AS, долговременные структурные изменения в осевых суставах могут поддаваться модулированию через антагонизм IL-17.
Соответственно, в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (nr-axSpA), включающие введение антагониста IL-17 нуждающемуся в этом пациенту. Кроме того, в данном документе раскрыты способы ингибирования прогрессирования структурного повреждения у пациента, имеющего nr-axSpA, включающие введение антагониста IL-17 нуждающемуся в этом пациенту.
D
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов антагонист IL-17 представляет собой антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из: a) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп IL-17, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; b) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп IL-17, содержащий Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; c) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи; d) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K от приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo от приблизительно 23 до приблизительно 35 дней; и e) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего: i) вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8; ii) вариабельный домен легкой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; iii) V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8 и V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; iv) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3; v) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; vi) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13; vii) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; viii) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13 и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; ix) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:14; x) тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:15; или xi) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:14 и тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:15. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов антителом к IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом является секукинумаб.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1. Критерии классификации ASAS 2009 года для аксиального SpA.
Фигура 2A: на 16 неделе, улучшения от момента включения в исследование по значениям Берлинской шкалы отека крестцово-подвздошного сустава были больше для обеих доз секукинумаба по сравнению с группой плацебо. Улучшения сохранялись вплоть до 52 недели.
Фигура 2B: Больные, рандомизированные на секукинумаб 10 мг/кг IV→150 мг s.c., на момент включения в исследование имели более низкую оценку по Берлинской шкале позвоночника, чем группы секукинумаба 10 мг/кг IV→75 мг s.c и плацебо. Улучшения по значениям Берлинской шкалы позвоночника на 16 неделе были больше для обеих доз секукинумаба по сравнению с группой плацебо. Улучшения сохранялись вплоть до 52 недели.
Фигура 3A: Больные, которые были переведены из плацебо в секукинумаб на 16 и 24 неделе, продемонстрировали улучшение по Берлинской шкале отека крестцово-подвздошного сустава на 52 неделе от соответствующих балльных оценок 16 недели.
Фигура 3B: Больные, которые были переведены из плацебо в секукинумаб на 16 и 24 неделе, продемонстрировали улучшение по Берлинской шкале позвоночника на 52 неделе от соответствующих балльных оценок 16 недели.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РАСКРЫТИЯ
Как использовано в данном документе, IL-17 относится к интерлейкину-17A (IL-17A).
Целью раскрытия является предоставление способов лечения пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом (nr-axSpA), используя антагонисты IL-17, напр., секукинумаб. Еще одной целью раскрытия является предоставление способов ингибирования структурного повреждения (напр., кости и сустава) у пациентов с nr-axSpA, используя антагонисты IL-17, напр., секукинумаб.
Термин «содержащий» охватывает «включающий», а также «состоящий», напр., композиция, «содержащая» X, может состоять исключительно из X или может содержать что-либо дополнительное, напр., X+Y.
Как использовано в данном документе, фраза «ингибирование прогрессирования структурного повреждения» является синонимом «предотвращения прогрессирования структурного повреждения» и используется для обозначения уменьшения, нейтрализации или замедления костных и суставных повреждений, которые ассоциированы с nr-axSpA. Как таковое, это относится к уменьшению уровня и/или скорости прогрессирования повреждения костей и/или суставов, включая патогенное образование новых костей у пациента с nr-axSpA. Рентгенография и магнитно-резонансное изображение (МРТ) являются особенно полезными инструментами для анализа повреждения костей и суставов, связанного с axSpA. Различные способы лучевой диагностики и балльной оценки аксиального спондилоартрита можно найти, напр., у Braun и Baraliakos (2011) Ann Rheum Dis 70 (Suppl 1):i97-i103; Rudwaleit (2009) Ann. Rheum. Dis. 68:1520-7; и I-H Song et al. Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1257-63. Предпочтительные способы балльной оценки МРТ изображений позвоночника и SIJ включают Берлинскую балльную оценку МРТ позвоночника (Lukas C, et al. J Rheumatol. 2007;34:862-70), Берлинскую балльную оценку SIJ (Hermann KG, et al. Radiologe. 2004;44:217-28, Song et al. 2000, supra), Шкалу для оценки активности анкилозирующего спондилита по результатам МРТ позвоночника (ASspiMRI-a) и «Берлинскую модификацию ASspiMRI-a» (Lukas C et al (2007) J. Rheumatol;34(4):862-70; Rudwaleit et al. (2008) Arthritis Rheum 67:1276-1281; Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211). SI суставы также можно оценивать, используя систему балльной оценки консорциума исследований спондилоартрита Канады (SPARCC) (Maksymowych et al. (2005) Arthritis Rheum. 53:703-09). Ингибирование может быть идентифицировано относительно контроля, напр., пациента, не получавшего лечение раскрытыми антагонистами IL-17, или известной скорости прогрессирования (напр., средней, медианной или диапазона).
Термин «приблизительно» в отношении числового значения x означает, например, +/-10%. При использовании перед числовым диапазоном или списком чисел, термин «приблизительно» применим к каждому числу в последовательности, напр., фразу «приблизительно 1-5» следует интерпретировать, как «от приблизительно 1 до приблизительно 5», или, напр., фразу «приблизительно 1, 2, 3, 4» следует интерпретировать, как «приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4 и т.д.»
Слово «по существу» не исключает «полностью», напр., композиция, которая «по существу не содержит» Y, может полностью не содержать Y. Когда необходимо, слово «по существу» может быть исключено из определения раскрытия.
H
H
L
H
L
Термин «антитело», как упоминается в данном документе, включает полные антитела и любой антигенсвязывающий участок или их одиночные цепи. Существующим в природе «антителом» является гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, взаимосвязанные дисульфидными связями. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначаемой в данном документе V) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначаемой в данном документе VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена, CL. V и V области можно дополнительно подразделить на области гипервариабельности, называемые гипервариабельные области или определяющие комплементарность области (CDR), перемежающиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми скелетные области (FR). Каждая V и V состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей заключают в себе связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (напр., эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
L
H
H
L
H
H
L
H
Термин «антигенсвязывающий фрагмент» антитела, как использовано в данном документе, относится к фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связывать антиген (напр., IL-17). Было показано, что антигенсвязывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охваченные термином «антигенсвязывающий участок» антитела, включают Fab фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящей из V, V, CL и CH1 доменов; F(ab)2 фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab фрагмента, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области; Fd фрагмент, состоящей из V и CH1 доменов; Fv фрагмент, состоящей из V и V доменов единственного плеча антитела; dAb фрагмент (Ward et al. 1989 Nature 341:544-546), который состоит из V домена; и выделенную CDR. Иллюстративные антигенсвязывающие сайты включают CDR секукинумаба, представленную в виде SEQ ID NO: 1-6 и 11-13 (Таблица 1), предпочтительно тяжелую цепь CDR3. Кроме того, хотя два домена Fv фрагмента, V и V, кодируются отдельными генами, они могут быть соединены с использованием рекомбинантных способов, посредством синтетического линкера, который дает возможность сделать их в виде единой белковой цепи, в которой области VL и VH соединяются в пары с образованием моновалентных молекул (известных как одноцепочечные Fv (scFv); см. напр., Bird et al. 1988 Science 242:423-426; и Huston et al. 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883). Такие одноцепочечные антитела также предназначены для включения в термин «антитело». Одноцепочечные антитела и антигенсвязывающие участки получают, используя обычные методики, известные специалистам в данной области.
«Выделенное антитело», как использовано в данном документе, относится к антителу, которое по существу не содержит другие антитела, имеющие иную антигенную специфичность (напр., выделенное антитело, которое специфически связывается с IL-17, по существу не содержат антитела, которые специфически связываются антигены, не являющиеся IL-17). Термин «моноклональное антитело» или «композиция моноклонального антитела», как использовано в данном документе, относится к получению молекул антитела единого молекулярного состава. Термин «человеческое антитело», как использовано в данном документе, предназначен для охвата антител, имеющих вариабельные области, в которых как каркасная, так и CDR области являются производными последовательностей человеческого происхождения. Нет необходимости, чтобы «человеческое антитело» продуцировалось человеком, тканью человека или клеткой человека. Человеческие антитела раскрытия могут содержать аминокислотные остатки, не кодируемые человеческими последовательностями (напр., мутации, введенные случайным или сайтспецифическим мутагенезом in vitro, добавлением N-нуклеотида в участках соединения in vivo во время рекомбинации генов антител, или посредством соматической мутации in vivo). В некоторых вариантах осуществления раскрытых процессов и композиций, антитело к IL-17 представляет собой человеческое антитело, выделенное антитело и/или моноклональное антитело.
Термин «IL-17» относится к IL-17A, раньше известному как CTLA8, и включает IL-17A дикого типа от различных видов (напр., человека, мыши и обезьяны), полиморфные варианты IL-17A и функциональные эквиваленты IL-17A. Согласно настоящему раскрытию, функциональные эквиваленты IL-17A предпочтительно имеют по меньшей мере приблизительно 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% или даже 99% общей идентичности последовательности с IL-17A дикого типа (напр., IL-17A человека), и по существу сохраняют способность индуцировать продукцию IL-6 фибробластами дермы человека.
D
D
d
a
d
a
D
D
D
Термин «K» предназначен для обозначения скорости диссоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген. Термин «K», как использовано в данном документе, предназначен для обозначения константы диссоциации, которую получают из отношения K к K (т.е. K/K) и выражают в виде молярной концентрации (M). Значения K для антитела можно определять, используя общепринятые в данной области методы. Способ определения K антитела заключается в использовании поверхностного плазмонного резонанса или использовании биосенсорной системы, такой как система Biacore. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб, связывает IL-17 человека с Kприблизительно 100-250 пМ.
Термин «аффинность» относится к силе взаимодействия между антителом и антигеном в одиночных антигенных участках. Внутри каждого антигенного участка вариабельная область «плеча» антитела взаимодействует посредством слабых нековалентных сил с антигеном в многочисленных участках; чем больше взаимодействий, тем сильнее аффинность. В данной области известны стандартные анализы для оценки аффинности связывания антител с IL-17 различных видов, включая например, методы ELISA, вестерн-блоттинг и RIA. Кинетика связывания (напр., аффинность связывания) антител также может быть оценена посредством стандартных анализов, известных в данной области, например, посредством анализа Biacore.
Понятно, что антитело, которое «ингибирует» одно или более функциональных свойств этих IL-17 (напр., биохимических, иммунохимических, клеточных, физиологических или других биологических действий и тому подобное), как определено согласно методологии, известной в данной области и описанной в данном документе, связано со статистически значимым уменьшением конкретной активности относительно активности, наблюдаемой в отсутствии антитела (или когда присутствует контрольное антитело с нерелевантной специфичностью). Антитело, которое ингибирует активность IL-17, вызывает статистически значимое снижение измеряемого параметра, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 50%, 80% или 90%, и в некоторых вариантах раскрытых способов и композиций используемое антитело к IL-17 может ингибировать функциональную активность IL-17 более чем на 95%, 98% или 99%.

50
50
«Ингибировать IL-6», как использовано в данном документе, относится к способности антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента (напр., секукинумаба) уменьшать выработку IL-6 первичными фибробластами дермы человека. Получение IL-6 в первичных (дермальных) фибробластах человека зависит от IL-17 (Hwang et al. (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). Кратко, фибробласты дермы человека стимулируются рекомбинантным IL-17 в присутствии разных концентраций молекулы, связывающей IL-17, или рецептора IL-17 человека с Fc частью. В качестве отрицательного контроля может быть удобно использовать химерное антитело против CD25 Simulect (базиликсимаб). После 16 ч стимуляции берут супернатант и анализируют на IL-6 посредством ELISA. Антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб, обычно имеет IC для ингибирования выработки IL-6 (в присутствии 1 нМ IL-17 человека) от приблизительно 50 нМ или меньше (напр., от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 нМ) при тестировании, как указано выше, т.е. Указанную ингибирующую активность измеряют при выработке IL-6, индуцированной hu-IL-17 фибробластами дермы человека. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов и композиций антитела к IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты, напр., секукинумаб, и их функциональные производные имеют IC для ингибирования выработки IL-6, как определено выше, составляющую от приблизительно 20 нМ или меньше, более предпочтительно от приблизительно 10 нМ или меньше, более предпочтительно от приблизительно 5 нМ или меньше, более предпочтительно от приблизительно 2 нМ или меньше, более предпочтительно от приблизительно 1 нМ или меньше.
H
L
H
L
H
L
Термин «производное», если не указано иное, используют для определения вариантов аминокислотной последовательности, и ковалентных модификаций (напр., пегилирование, дезамидирование, гидроксилирование, фосфорилирование, метилирование и т.д.) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба, согласно настоящему раскрытию, напр., специфичной последовательности (напр., вариабельного домена). «Функциональное производное» включает молекулу, имеющую качественную биологическую активность, такую же, как у раскрытых антител к IL-17. функциональное производное включает фрагменты и аналоги пептидов антитела к IL-17, как раскрыто в данном документе. Фрагменты содержат области внутри последовательности полипептида согласно настоящему раскрытию, напр., специфичной последовательности. Функциональные производные антител к IL-17, раскрытых в данном документе (напр., функциональные производные секукинумаба), предпочтительно содержат домены V и/или V, которые имеют по меньшей мере приблизительно 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% или даже 99% общую идентичность последовательности с последовательностями V и/или V антител к IL-17 и их антигенсвязывающих фрагментов, раскрытых в данном документе (напр., последовательности V и/или V Таблицы 1), и по существу сохраняют способность связывания IL-17 человека или, напр., ингибируют выработку IL-6 индуцированными IL-17 фибробластами дермы человека.
Фраза «по существу идентичная» означает, что релевантная аминокислотная или нуклеотидная последовательность (напр., домен VH или VL) будет идентичной или иметь несущественные отличия (напр., за счет консервативных аминокислотных замен) по сравнению с конкретной стандартной последовательностью. Несущественные отличия включают небольшие изменения в аминокислотах, например, 1 или 2 замены в 5 аминокислотной последовательности специфичной области (напр., домена VH или VL). В случае антител, второе антитело имеет такую же специфичность и имеет по меньшей мере 50% его аффинности. Последовательности, по существу идентичные (напр., по меньшей мере приблизительно 85% идентичность последовательности) последовательностям, раскрытым в данном документе, также являются частью этой заявки. В некоторых вариантах осуществления идентичность последовательности производного антитела к IL-17 (напр., производного секукинумаба, напр., биоподобного антитела секукинумаба) может составлять от приблизительно 90% или более, напр., 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или выше относительно раскрытых последовательностей.
«Идентичность» в отношении к нативному полипептиду и его функциональному производному определяется в данном документе как процент аминокислотных остатков в кандидатной последовательности, которые идентичны остаткам соответствующего нативного полипептида, после выравнивания последовательности и введения гэпов, если необходимо, для достижения максимального процента идентичности и без учета каких-либо консервативных замен в качестве идентичности последовательности. Ни N-, ни С-концевые удлинения, ни вставки не должны истолковываться как уменьшающие идентичность. Методы и компьютерные программы для выравнивания хорошо известны. Процент идентичности может определяться посредством стандартных алгоритмов выравнивания, например, Basic Local Alignment Search Tool (BLAST), описанного Altshul с соавт. ((1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410); алгоритма Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol. 48: 444 453); или алгоритма Meyers с соавт. ((1988) Comput. Appl. Biosci. 4: 11 17). Множество параметров может представлять собой матрицу подсчета Blosum 62 со штрафом за разрыв 12, пробел - штраф в размере 4, а штраф за сдвиг рамки, составляющий 5. Процент идентичности между двумя аминокислотными или нуклеотидными последовательности также можно определять, используя алгоритм E. Meyers и W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), который был включен в программу ALIGN (версия 2,0), используя таблицу остатков веса PAM120, штраф за продление гэпа 12 и штраф за гэп 4.
«Аминокислота(аминокислоты)» относятся ко всем существующим в природе L-α-аминокислотам, напр., и включают D-аминокислоты. Фраза «вариант аминокислотной последовательности» относится к молекулам с некоторыми отличиями в их аминокислотных последовательностях по сравнению с последовательностями согласно настоящему раскрытию. Варианты аминокислотной последовательности антитела согласно настоящему раскрытию, напр., специфическая последовательность, все-таки обладают способностью связывания с IL-17 человека или, напр., ингибируют выработку IL-6 индуцированными IL-17 фибробластами дермы человека. Варианты аминокислотной последовательности включают замещающие варианты (варианты, которые имеют по меньшей мере один удаленный аминокислотный остаток и другую аминокислоту, вставленную на его место в том же положении в полипептиде согласно настоящему раскрытию), инсерционные варианты (варианты с одной или более аминокислотами, вставленными непосредственно рядом с аминокислотой в конкретном положении в полипептиде согласно настоящему раскрытию) и делеционные варианты (варианты с одной или более аминокислотами, удаленными в полипептиде согласно настоящему раскрытию).
Термин «фармацевтически приемлемый» означает нетоксичный материал, который не влияет на эффективность биологической активности активного ингредиента (ингредиентов).
Термин «введение» в отношении соединения, напр., молекулы, связывающей IL-17, или другого агента, используют для ссылки на доставку этого соединения пациенту любым путем.
Как использовано в данном документе, «терапевтически эффективное количество» относится к количеству антагониста IL-17, напр., связывающей IL-17 молекулы (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба) или связывающей рецептор IL-17 молекулы (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента), которое является эффективным, при введении пациенту (например, человеку) разовой или многократной дозы для лечения, предотвращения, предотвращения начала, исцеления, откладывания, уменьшения тяжести, ослабления по меньшей мере одного симптома расстройства или рецидива расстройства или продления срока жизни пациента дольше срока, ожидаемого при отсутствии такого лечения. При применении в отношении человека активного ингредиента (напр., антагониста IL-17, напр., секукинумаба), вводимого отдельно, термин относится только к этому ингредиенту. При применении в комбинации термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, при введении в комбинации, последовательно или одновременно.
Термин «лечение» или «лечить» относится как к профилактическому или превентивному лечению, а также к радикальному или изменяющему заболевание лечению, включая лечение пациента с риском заболевания болезнью или подозрением на заболевание болезнью, а также пациентов, которые болеют или, как диагностировано, страдают заболеванием или медицинским состоянием, и включает подавление клинического рецидива. Лечение можно вводить пациенту, имеющему медицинское расстройство, или который может в конечном итоге получить расстройство, для того, чтобы предотвратить, излечить, отсрочить начало, уменьшить тяжесть или ослабить один или более симптомов расстройства или рецидива расстройства, или для того, чтобы продлить срок жизни пациента дальше срока, ожидаемого при отсутствии такого лечения.
Как использовано в данном документе, фразы «ранее не получал лечение антагонистом TNF» и «не получал лечение посредством TNF» относятся к пациенту с nr-axSpA, который ранее не получал лечение nr-axSpA ингибитором TNF-альфа. Как использовано в данном документе, фразы «ранее получал лечение антагонистом TNF» и «испытал действие TNF» относятся к пациенту nr-axSpA, который ранее получал лечение ингибитором TNF-альфа (напр., инфликсимабом, этанерцептом, адалимумабом, цертолизумабом, голимумабом). Она включает пациентов, которые не поддавались или имели неадекватный ответ на лечение ингибитором TNF-альфа, а также пациентов, которые прекратили лечение ингибитором TNF-альфа по причинам безопасности или переносимости. Как использовано в данном документе, фразы «ранее не отвечал на лечение, или имелся неадекватный ответ на лечение антагонистом TNF-альфа», «пациент, неадекватно ответивший на лечение TNF» и «TNF-IR» относятся к пациенту nr-axSpA, который ранее получал лечение nr-axSpA ингибитором TNF-альфа (напр., инфликсимабом, этанерцептом, адалимумабом, цертолизумабом, голимумабом), но симптомы у которых (напр., костные и/или суставные симптомы) ингибитор TNF-альфа адекватно не контролировал (напр., пациент с активным nr-axSpA, несмотря на лечение по меньшей мере 2 недели, 4 недели, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 14 недель или по меньшей мере 4 месяца с применением утвержденной дозы агента против TNF-альфа). В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций, у пациента ранее не было ответа на лечение, или имелся неадекватный ответ на лечение ингибитором TNF-альфа.
Как использовано в данном документе, фраза «ранее не было ответа на лечение или имелся неадекватный ответ на лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС)», относятся к пациенту с nr-axSpA, который ранее получал лечение nr-axSpA одним или более НПВС (напр., ингибитором ЦОГ-1 или ЦОГ-2), но симптомы у которых НПВС адекватно не контролировал (напр., болевые, костные и/или суставные симптомы) (напр., пациент с активным nr-axSpA, несмотря на лечение по меньшей мере 2 недели, 4 недели, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 14 недель или по меньшей мере 4 месяца с применением утвержденной дозы НПВС). В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций, у пациента ранее не было ответа на лечение или имелся неадекватный ответ на лечение одним или более нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС).
Как использовано в данном документе, «выбор» и «выбранный» при ссылке на пациента используют в смысле, что конкретный пациент специально выбран из большой группы пациентов на основе (вследствие) того, что конкретный пациент имеет заданные критерии. Аналогично, «селективное лечение» относится к предоставлению лечения пациенту, имеющему конкретное заболевание, когда этот пациент специально выбран из большой группы пациентов на основе того, что конкретный пациент имеет заданный критерий. Аналогично, «селективное введение» относится к введению лекарственного средства пациенту, который специально выбран из большой группы пациентов на основе (вследствие) того, что конкретный пациент имеет заданный критерий. За счет выбора, селективное лечение и селективное введение означает, что пациенту предоставлена персонализированная терапии на основании персональной истории болезни пациента (напр., до терапевтического вмешательства, напр., до лечения биопрепаратами), биологии (напр., конкретных генетических маркеров) и/или проявления заболевания (напр., несоответствия конкретным диагностическим критериям), вместо предоставления стандартной схемы лечения на основе только членства пациента в большой группе. Выбор, при ссылке на способ лечения, как использовано в данном документе, не относится к случайному лечению пациента, имеющего конкретный критерий, но вместо этого относится к преднамеренному выбору осуществления лечения пациента на основании наличия у пациента заданного критерия. Таким образом, селективное лечение/введение отличается от стандартного лечения/введения, которое доставляет конкретное лекарственное средство всем пациентам, имеющим конкретное заболевание, независимо от их персональной истории болезни, проявлений заболевания и/или биологии. В некоторых вариантах осуществления пациента с axSpA выбирают для лечения по соответствию критериям axSpA ASAS, при одновременном несоответствии радиологического критерия согласно модифицированным Нью-Йоркским диагностическим критериям для анкилозирующего спондилита. Пациенты, имеющие этот набор характеристик, упоминаются в данном документе, как имеющие «аксиальный спондилоартрит (axSpA) без рентгенографических признаков анкилозирующего спондилита» или просто «nr-axSpA». В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций, пациент имеет аксиальный спондилоартрит (axSpA) без рентгенографических признаков анкилозирующего спондилита (nr-axSpA).
Рентгенографические изменения в крестцово-подвздошных суставах по меньшей мере II степени или выше билатерально или III или IV степени с одной стороны являются обязательными для постановки диагноза AS согласно модифицированным Нью-Йоркским Критериям (Van der Linden et al. (1984) Arthritis Rheum 27:361-8). Эти изменения упоминаются в данном документе, как «рентгенографический критерий согласно модифицированным Нью-Йоркским диагностическим критериям для анкилозирующего спондилита» и «рентгенографические признаки анкилозирующего спондилоартрита».
Спондилоартриты (SpA) представляют собой группу родственных заболеваний, которые включают анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, артрит/спондилит с воспалительным заболеванием кишечника, артрит/спондилит с псориазом и недифференцированный спондилоартрит. Пациенты с SpA, имеющие преимущественно симптомы со стороны осевого скелета, упоминаются, как имеющие аксиальный SpA (axSpA). Критерии Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS) разработаны в виде критериев классификации аксиального спондилоартрита (axSpA), охватывающих как рентгенографический аксиальный SpA, так и nr-axSpA (Rudwaleit et al. (2009) Ann. Rheum. Dis. 68:777-83, включенный посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте). Критерии ASAS axSpA показаны на фигуре 1. Вкратце, это: a) наличие сакроилеита при рентгенографии (рентгенографический сакроилеит согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям) или при МРТ, плюс по меньшей мере один признак SpA (группа лучевой диагностики); или b) наличие HLA-B27 плюс по меньшей мере два признака SpA (клиническая группа). «Признаки SpA» включают воспалительную боль в спине, повышенный CRP (в контексте воспалительной боли в спине), положительный HLA-B27, семейный анамнез заболевания SpA, хорошую реакция на НПВС, болезнь Крона/язвенный колит, псориаз, дактилит, увеит, энтезит (пяточный) и артрит. Пациенты, удовлетворяющие критериям axSpA ASAS, но не имеющие рентгенографического сакроилеита согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям, упоминаются, как имеющие нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (nr-axSpA).
Как использовано в данном документе, пациент является «HLA-B27 положительным», если лабораторное тестирование выявляет наличие антигена или аллеля HLA-B27 (напр., используя проточную цитометрию или ПЦР генотипирование).
Как использовано в данном документе, фраза «воспалительная боль в спине» относится к боли в спине, которая не является механической. Она характеризуется, напр., постепенным возникновением, длительностью по меньшей мере 3 месяца, началом в относительно молодом возрасте, чередованием с болью в ягодицах, утренней скованностью, длящейся более чем 30 минут, ночной болью, отсутствием улучшения при отдыхе и т.д. Она не вызвана нагрузкой или ранением и не имеет тенденции к быстрому развитию или к наличию вариабельного начала, и может быть диагностирована квалифицированным врачом.
Как использовано в данном документе, «активный nr-axSpA» относится к признакам и симптомам заболевания в соответствии с общим баллом Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI) 4 или выше по шкале от 0 до 10. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций пациент имеет активный nr-axSpA. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций пациент имеет общий BASDAI ≥ 4 см (0-10 см) на момент включения в исследование, боль в спине, которую измеряют посредством вопроса #2 BASDAI ≥ 4 см (0-10 см) на момент включения в исследование, и общую боль в спине, которую измеряют по VAS ≥ 40 мм (0-100 мм) на момент включения в исследование.
Как использовано в данном документе, «тяжелый nr-axSpA» и «nr-axSpA от умеренной до тяжелой степени» относятся к признакам и симптомам заболевания, требующим лечения биологической терапией. Согласно «рекомендациям ASAS для применения блокаторов TNF у пациентов с аксиальным спондилоартритом» (van der Heijde et al (2011) Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):905-8) пациентам с nr-axSpA требуется биологическая терапия, если они демонстрируют активное заболевание с общим баллом Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите 4 или выше по шкале от 0 до 10 после терапии по меньшей мере двумя НПВС на протяжении в общей сложности 4-недельного периода с максимальной рекомендованной дозой без противопоказаний. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций пациент имеет тяжелый nr-axSpA.
Как использовано в данном документе, фразы «объективные признаки воспаления по повышенному CRP и/или МРТ» и «объективные признаки воспаления по CRP и/или МРТ» относятся либо к МРТ признакам воспаления крестцово-подвздошных суставов (SIJ), либо к повышенному C-реактивному белку (CRP), либо и к одному и к другому. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций пациент имеет axSpA (напр., тяжелый, от среднего до тяжелого, активный) без рентгенографических признаков анкилозирующего спондилита, но с объективными признаками воспаления в виде либо МРТ признаков воспаления крестцово-подвздошных суставов (SIJ) либо/или повышенного C-реактивного белка (CRP). Другим объективным признаком воспаления является воспаление позвоночника, которое также можно наблюдать при МРТ. Воспаление позвоночника можно оценивать в баллах, используя шкалу для оценки активности анкилозирующего спондилита по результатам МРТ позвоночника (ASspiMRI-a) и «Берлинскую модификацию ASspiMRI-a» (Lukas C et al (2007) J. Rheumatol;34(4):862-70; Rudwaleit et al. (2008) Arthritis Rheum 67:1276-1281; Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211).
Новая методика МРТ позволяет продемонстрировать наличие активного воспаления в SIJ, позвоночнике и других элементах скелета у пациентов с axSpA и нормальными рентгенографическими показателями (см. напр., Rudwaleit et al. (2009) Ann. Rheum Dis. 68:1520-7; Braun et al 1994, Arthritis Rheum 37:1039-45; Oostveen et al 1999, J. Rheumatol. 26:1953-58; Heuft-Dorenbosch et al 2006, Ann. Rheum. Dis. 65:804-08; Heuft-Dorenbosch et al. 2006 Артрит Res. Ther. 8:R11; Braun и Baraliakos (2011) Ann Rheum Dis 70 (Suppl 1):i97-i103; и для обзора, Ambak et al. 2012 Arthrits Res. & Therapy 14:R55), а также изображение острых воспалительных поражений и хронических/структурных изменений как в SIJ, так и в позвоночнике. Существуют различные способы балльной оценки, которые можно использовать для идентификации МРТ признаков, которые свидетельствуют о сакроилеите, которые упоминаются в данном документе, как «МРТ признаки воспаления крестцово-подвздошных суставов (SIJ)». Предпочтительной системой балльной МРТ оценки для применения в раскрытых способах является Берлинская балльная оценка SIJ (Hermann KG, et al. Radiologe. 2004;44:217-28). В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций пациент имеет МРТ признаки воспаления SIJ.
Как использовано в данном документе, «повышенный CRP» относится к повышенным уровням CRP в крови, согласно лабораторному анализу. Уровень CRP выше нормального определен в критериях 2010 ACR/EULAR (Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-88). Согласно критериям 2010 ACR/EULAR, нормальный/аномальный CRP основан на местных лабораторных стандартах. Каждая местная лаборатория будет использовать значение отсечки для аномального (высокого) CRP на основании особого правила этой лаборатории для расчета нормального максимального CRP. Врач обычно запрашивает тест CRP в местной лаборатории, и местная лаборатория сообщает нормальный или аномальный (низкий или высокий) CRP, используя правило, которое конкретная лаборатория использует для расчета нормального CRP. В некоторых случаях лаборатория просто сообщает, что CRP находится за пределами «верхней границы нормы (ULN)». Таким образом, если в контексте не сказано иное, как использовано в данном документе, «повышенный CRP» означает не указание конкретного числового значения, так как то, считается нормальным CRP значением, будет различаться между лабораториями и анализами. В некоторых вариантах осуществления раскрытия CRP измеряют, используя высокочувствительный анализ; повышенный CRP по этому анализу (т.е. hsCRP) может быть, напр., > приблизительно 3 мг/л (напр., 3 мг/л), > приблизительно 10 мг/л (напр., 10 мг/л), > приблизительно 20 мг/л (напр., 20 мг/л) или > приблизительно 30 мг/л (напр., 30 мг/л). Уровень CRP при оценке на момент включения в исследование называется «CRP на момент включения в исследование». Повышенный уровень CRP на момент включения в исследование может называться «повышенный CRP на момент включения в исследование». В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, вариантов применения, наборов и фармацевтических композиций пациент имеет высокий CRP или hsCRP на момент включения в исследование.
Антагонисты IL-17
В различных раскрытых процессах, наборах, вариантах применения и способах используется антагонист IL-17, напр., молекула, связывающая IL-17 (напр., растворимый рецептор IL-17, антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) или молекула, связывающая рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент). В некоторых вариантах осуществления антагонистом IL-17 является молекула, связывающая IL-17, предпочтительно антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент.
L'
H
В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), содержащий гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, при этом указанная CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанная CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, а указанная CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3. В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', при этом указанная CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанная CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, а указанная CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6. В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V), содержащий гипервариабельные области CDR1-x, CDR2-x и CDR3-x, при этом указанная CDR1-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, указанная CDR2-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, а указанная CDR3-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13.
H
H
L
В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один V домен иммуноглобулина и по меньшей мере один VL домен иммуноглобулина, при этом: a) V домен иммуноглобулина содержит (напр., в последовательности): i) гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, при этом указанная CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанная CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, а указанная CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; или ii) гипервариабельные области CDR1-x, CDR2-x и CDR3-x, при этом указанная CDR1-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, указанная CDR2-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, а указанная CDR3-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и b) V домен иммуноглобулина содержит (напр., в последовательности) гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', при этом указанная CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанная CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, а указанная CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: a) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8; b) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; c) V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8, и V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; d) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3; e) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; f) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13; g) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; или h) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6.
Для удобства ссылки на аминокислотные последовательности гипервариабельных областей секукинумаба в таблице 1 ниже представлено моноклональное антитело на основании определения Kabat и как определено в рентгенографическом анализе и используя подход Chothia и соавторов.
Легкая Цепь
CDR1'
Kabat
R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A (SEQ ID NO:4)
Chothia
R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A (SEQ ID NO:4)
CDR2'
Kabat
G-A-S-S-R-A-T (SEQ ID NO:5)
Chothia
G-A-S-S-R-A-T (SEQ ID NO:5)
CDR2'
Kabat
Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T (SEQ ID NO:6)
Chothia
Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T (SEQ ID NO:6)
Тяжелая Цепь
CDR1
Kabat
N-Y-W-M-N (SEQ ID NO:1)
CDR1-x
Chothia
G-F-трет-F-S-N-Y-W-M-N (SEQ ID NO:11)
CDR2
Kabat
A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G (SEQ ID NO:2)
CDR2-x
Chothia
A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y (SEQ ID NO:12)
CDR3
Kabat
D-Y-Y-D-I-L-трет-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L (SEQ ID NO:3)
CDR3-x
Chothia
C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-трет-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G (SEQ ID NO:13)
Таблица 1: Аминокислотные последовательности гипервариабельных областей секукинумаба.
L
H
В предпочтительных вариантах осуществления домены константной области предпочтительно также содержат подходящие домены константной области человека, например, как описано в «Sequences of Proteins of Immunological Interest», Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health. ДНК, кодирующая V секукинумаба, представлена в видеSEQ ID NO:9. ДНК, кодирующая V секукинумаба, представлена в видеSEQ ID NO:7.
В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент (напр., секукинумаб) содержит три CDR SEQ ID NO:10. В других вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три CDR SEQ ID NO:8. В других вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три CDR SEQ ID NO:10 и три CDR SEQ ID NO:8. CDR SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:10 можно найти в таблице 1. Свободный цистеин в легкой цепи (CysL97) можно посмотреть в SEQ ID NO:6.
В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь SEQ ID NO:14. В других вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь SEQ ID NO:15. В других вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь SEQ ID NO:14 и тяжелый домен SEQ ID NO:15. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три CDR SEQ ID NO:14. В других вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три CDR SEQ ID NO:15. В других вариантах осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три CDR SEQ ID NO:14 и три CDR SEQ ID NO:15. CDR SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:15 можно найти в таблице 1.
Гипервариабельные области могут быть связаны со скелетными областями любого типа, хотя предпочтительными являются человеческого происхождения. Подходящие скелетные области описаны у Kabat E.A. С соавт., в том же месте. Предпочтительным каркасом тяжелой цепи является каркас тяжелой цепи человека, например, каркас антитела секукинумаба. Он состоит из последовательности, напр., FR1 (аминокислота 1-30 SEQ ID NO:8), FR2 (аминокислота 36-49 SEQ ID NO:8), FR3 (аминокислота 67-98 SEQ ID NO:8) и FR4 (аминокислота 117-127 SEQ ID NO:8) области. Принимая в расчет определенные гипервариабельные области секукинумаба при рентгенографическом анализе, другой предпочтительный каркас тяжелой цепи состоит в последовательности областей FR1-x (аминокислота 1-25 SEQ ID NO:8), FR2-x (аминокислота 36-49 SEQ ID NO:8), FR3-x (аминокислота 61-95 SEQ ID NO:8) и FR4 (аминокислота 119-127 SEQ ID NO:8). Аналогичным образом, каркас легкой цепи состоит, в последовательности, из областей FR1' (аминокислота 1-23 SEQ ID NO:10), FR2' (аминокислота 36-50 SEQ ID NO:10), FR3' (аминокислота 58-89 SEQ ID NO:10) и FR4' (аминокислота 99-109 SEQ ID NO:10).
В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент (напр., секукинумаб) выбирают из человческого антитела к IL-17, которое содержит по меньшей мере: a) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, который содержит вариабельный домен, содержащий, в последовательности, гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, и константную область или ее фрагмент тяжелой цепи человека; при этом указанная CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанная CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, а указанная CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и b) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, который содержит вариабельный домен, содержащий, в последовательности, гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3' и константную область или ее фрагмент легкой цепи человека, при этом указанная CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанная CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, а указанная CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
В одном варианте осуществления антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбирают из одноцепочечного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который содержит антигенсвязывающий участок, содержащий: a) первый домен, содержащий в последовательности гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, при этом указанная CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанная CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, а указанная CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и b) второй домен, содержащий в последовательности гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', при этом указанная CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанная CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, а указанная CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; и c) пептидный линкер, который связан либо с N-концом первого домена и с С-концом второго домена либо с С-концом первого домена и с N-концом второго домена.
H
L
H
L
H
L
В качестве альтернативы, антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, как использовано в раскрытых способах, может содержать производное антител к IL-17, представленное в данном документе последовательностью (напр., пегилированным вариантом секукинумаба). В качестве альтернативы, домен V или V антитела к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, используемые в раскрытых способах, могут иметь домен V или V, которые по существу идентичны доменам V или V, представленным в данном документе (напр., доменам, представленным в SEQ ID NO:8 и 10). Человеческое антитело к IL-17, раскрытое в данном документе, может содержать тяжелую цепь, которая по существу идентична цепи, представленной в виде SEQ ID NO:15, и/или легкую цепь, которая по существу идентична цепи, представленной в виде SEQ ID NO:14. Человеческое антитело к IL-17, раскрытое в данном документе, может содержать тяжелую цепь, которая содержит SEQ ID NO:15, и легкую цепь, которая содержит SEQ ID NO:14. Человеческое антитело к IL-17, раскрытое в данном документе, может содержать: a) одну тяжелую цепь, которая содержит вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, по существу идентичную последовательности, показанной в SEQ ID NO:8, и константную область тяжелой цепи человека; и b) одну легкую цепь, которая содержит вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, по существу идентичную последовательности, показанной в SEQ ID NO:10, и константную область легкой цепи человека.
H
L
В качестве альтернативы, антителом к IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом, используемыми в раскрытых способах, может быть вариант аминокислотной последовательности эталонных антител к IL-17, представленных в данном документе, при условии, что оно содержит CysL97. Раскрытие также включает антитела к IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты (напр., секукинумаб), в которых изменены один или более аминокислотных остатков домена V или V секукинумаба (но не CysL97), обычно только несколько (напр., 1-10); например, за счет мутации, напр., сайтнаправленного мутагенеза соответствующих последовательностей ДНК. Во всех таких случаях производных и вариантов, антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент способны ингибировать активность IL-17 человека приблизительно 1 нМ (= 30 нг/мл) в концентрации приблизительно 50 нМ или меньше, приблизительно 20 нМ или меньше, приблизительно 10 нМ или меньше, приблизительно 5 нМ или меньше, приблизительно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно приблизительно 1 нМ или меньше указанной молекулы на 50%, при этом указанная ингибирующая активность, оцененная на выработку IL-6, индуцируется hu-IL-17 в фибробластах дермы человека, как описано в Примере 1 WO 2006/013107.
D
50
max
В некоторых вариантах осуществления антитела к IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты, напр., секукинумаб, связывают эпитоп зрелого IL-17 человека, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17, напр., секукинумаб, связывает эпитоп зрелого IL-17 человека, содержащий Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17, напр., секукинумаб, связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две зрелые цепи IL-17 человека, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи. Схема нумерации остатков, используемая для определения эти эпитопов, основана на остатке один, являющимся первой аминокислотой зрелого белка (т.е. IL-17A, лишенный 23-аминокислотного N-концевого сигнального пептида и начинающийся с глицина). Последовательность для незрелого IL-17A представлена в Swiss-Prot entry Q16552. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 имеет K приблизительно 100-200 пМ. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 имеет IC приблизительно 0,4 нМ для нейтрализации in vitro биологической активности приблизительно 0,67 нМ IL-17A человека. В некоторых вариантах осуществления абсолютная биодоступность подкожно (SC) введенного антитела к IL-17 имеет диапазон от приблизительно 60 до приблизительно 80%, напр., приблизительно 76%. В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17, например, секукинумаб, имеет период полуэлиминации, составляющий приблизительно 4 недели (напр., от приблизительно 23 до приблизительно 35 дней, от приблизительно 23 до приблизительно 30 дней, напр., приблизительно 30 дней). В некоторых вариантах осуществления антитело к IL-17 (например, секукинумаб) имеет T приблизительно 7-8 дней.
D
50
Особенно предпочтительные антитела к IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты, используемые в раскрытых способах, представляют собой человеческие антитела, в частности секукинумаб, как описано в Примерах 1 и 2 WO 2006/013107. Секукинумаб представляет собой рекомбинантное высокоаффинное, полностью человеческое моноклональное против человеческого интерлейкина-17A (IL-17A, IL-17) антитело изотипа IgG1/каппа, которое в настоящее время находится на клинических испытаниях для лечения иммунноопосредованных воспалительных состояний. Секукинумаб (см. напр., WO2006/013107 и WO2007/117749) имеет очень высокую аффинность к IL-17, т.е. K приблизительно 100-200 пМ и IC для нейтрализации биологической активности in vitro приблизительно 0,67 нМ IL-17А человека приблизительно 0,4 нМ. Таким образом, секукинумаб ингибирует антиген при молярном отношении приблизительно 1:1. Эта высокая аффинность связывания делает антитело секукинумаб особенно подходящим для терапевтических вариантов применения. Кроме того, было определено, что секукинумаб имеет очень длительный период полувыведения, т.е. Приблизительно 4 недели, который предусматривает пролонгированные периоды между введениями, исключительное свойство при лечении хронических пожизненных расстройств, например, nr-axSpA.
Другие предпочтительные антитела к IL-17 для применения в раскрытых способах, наборах и схемах представляют собой антитела, которые указаны в патентах США No: 8057794; 8003099; 8110191; и 7838638 и опубликованных патентных заявках США No: 20120034656 и 20110027290, которые включены в данный документ посредством ссылки во всей полноте.
Способы лечения и варианты применения антагонистов IL-17 для nr-axSpA
Раскрытые антагонисты IL-17, напр., молекулы, связывающие IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) или молекулы, связывающие рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), можно использовать in vitro, ex vivo, или включенными в фармацевтические композиции и вводить in vivo для лечения пациентов с nr-axSpA (напр., пациентов-людей) и/или для ингибирования прогрессирования структурного повреждения у пациентов с nr-axSpA, напр., пациентов с nr-axSpA, ранее не получавших лечение ингибитором TNF-альфа (пациентов, ранее не лечившихся TNF), пациентов с nr-axSpA, ранее получавших лечение ингибитором TNF-альфа, напр., пациентов с nr-axSpA, получавших лечение ингибитором TNF-альфа, но имевших на него неадекватный ответ (напр., отсутствующий или меньше требуемого) (TNF-IR пациентов), и пациентов с nr-axSpA, ранее получавших лечение НПВС, но имевших на него неадекватный ответ (напр., отсутствующий или меньше требуемого).
Антагонисты IL-17, напр., молекулы, связывающие IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб), или молекулы, связывающие рецептор IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), можно использовать в виде фармацевтической композиции при комбинировании с фармацевтически приемлемым носителем. В дополнение к антагонисту IL-17, такая композиция может содержать носители, различные разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известные в данной области. Характеристики носителя будут зависеть от пути введения. Фармацевтические композиции для применения в раскрытых способах также могут содержать дополнительные терапевтические агенты для лечения конкретного, целевого расстройства. Например, фармацевтическая композиция также может содержать противовоспалительные агенты. Такие дополнительные факторы и/или агенты можно включать в фармацевтическую композицию для получения синергетического эффекта с молекулами, связывающими IL-17, или для минимизации побочных эффектов, вызванных антагонистами IL-17, напр., молекулами, связывающими IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) или молекулами, связывающими рецептор IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент).
Фармацевтические композиции для применения в раскрытых способах могут быть изготовлены обычным способом. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в лиофилизированной форме. Для немедленного введения его растворяют в подходящем водном носителе, например, в стерильной воде для инъекций или в стерильном забуференном физиологическом растворе. Если считается желательным приготовить раствор большего объема для введения путем инфузии, а не болюсной инъекции, во время составления может быть выгодно включить в физиологический солевой раствор альбумин сыворотки человека или собственную гепаринизированную кровь пациента. Наличие избытка такого физиологически инертного белка предотвращает потерю антитела путем адсорбции на стенках контейнера и системы трубок, используемых с инфузионным раствором. Если используется альбумин, подходящая концентрация составляет от 0,5 до 4,5% по массе солевого раствора. Другие готовые формы включают жидкую или лиофилизированную готовую форму.
Готовые формы антител, например, антител к IL-17, обычно получают либо в водной форме, готовой для парентерального введения, либо в виде лиофилизатов для восстановления подходящим разбавителем перед введением. В некоторых вариантах раскрытых способов и применений антагонист IL-17, например, антитело к IL-17, например, секукинумаб, составляют в виде лиофилизата. Подходящие композиции лиофилизата могут быть восстановлены в небольшом объеме жидкости (например, 2 мл или менее) для обеспечения подкожного введения и могут обеспечить растворы с низким уровнем агрегации антител. В настоящее время широко распространено использование антител в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов, включая продукты HERCEPTIN™ (трастузумаб), RITUXAN™ (РИТУКСИМАБ), SYNAGIS™ (паливизумаб) и т.д. Методики очистки антител до фармацевтической степени чистоты хорошо известны в данной области. Когда терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекул, связывающих IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) или молекул, связывающих рецептор IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент) вводят посредством внутривенной, кожной или подкожной инъекции, антагонист IL-17 будет находиться в форме апирогенного, парентерально приемлемого раствора. Фармацевтическая композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции может содержать, помимо антагониста IL-17, изотонический носитель, такой как хлорид натрия, раствор Рингера, декстроза, декстроза и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или другой носитель, как известно в данной области.
Разумеется, соответствующая дозировка варьирует в зависимости от, например, конкретных задействованных антагонистов IL-17, например, молекул, связывающих IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаб) или молекул, связывающих рецептор IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента), хозяина, способа введения и природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и характер предшествующих видов лечения, которым подвергся пациент. В конце концов, лечащий врач будет определять количество антагониста IL-17, которым лечат каждого отдельного пациента. В некоторых вариантах осуществления лечащий врач может назначать низкие дозы антагониста IL-17 и наблюдать ответ пациента. В других вариантах осуществления начальная доза (дозы) антагониста IL-17, вводимая пациенту, является высокой и затем титруется до появления признаков рецидива. Более высокие дозы антагониста IL-17 можно вводить до тех пор, пока не будет получен оптимальный терапевтический эффект для пациента, и обычно доза дополнительно не увеличивается.
При практическом осуществлении некоторых из способов лечения или использования настоящего раскрытия терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаб) или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента) вводят пациенту, напр., млекопитающим (напр., человеку). Хотя понятно, что раскрытые способы обеспечивают лечение пациентов с nr-axSpA с использованием антагониста IL-17 (например, секукинумаба), это не исключает того, что если пациент должен быть в конечном счете пролечен антагонистом IL-17, такая терапия антагонистом IL-17 обязательно является монотерапией. Действительно, если пациент выбран для лечения антагонистом IL-17, тогда антагонист IL-17 (например, секукинумаб) можно вводить в соответствии со способами раскрытия либо отдельно, либо в комбинации с другими агентами и методами терапии nr-axSpA, например, в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным агентом для лечения nr-axSpA, таким как иммунодепрессант, болезнь-модифицирующее противоревматическое лекарственное средство (БМАРП) (например, сульфасалазин), лекарственное средство для лечения боли, стероид, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), антагонист цитокинов, костный анаболический агент, костный антирезорбирующий агент и их комбинации (например, двойная и тройная терапия). При совместном введении с одним или несколькими дополнительными агентами nr-axSpA антагонист IL-17 можно вводить либо одновременно с другим агентом, либо последовательно. При последовательном введении лечащий врач примет решение о соответствующей последовательности введения антагониста IL-17 в комбинации с другими агентами и соответствующих дозах для совместной доставки.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и агенты для устранения боли, полезные в комбинации с секукинумабом для лечения пациентов с nr-axSpA, включают, но без ограничения, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производные енольной кислоты, производные фенаминовой кислоты, ингибиторы ЦОГ, например, люмиракоксиб, ибупрофен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, индометацин, сулиндак, этодолак, кеторолак, набуметон, аспирин, напроксен, валдекоксиб, эторикоксиб, MK0966, рофекоксиб, ацетаминофен, целекоксиб, диклофенак, трамадол, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, изоксикам, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, парекоксиб, фирококсиб. БМАРП, полезные в комбинации с антагонистом IL-17, напр., секукинумаб, для лечения пациентов с nr-axSpA, включают, но без ограничения, метотрексат (MTX), антималярийные лекарственные средства (напр., гидроксихлорохин и хлорохин), сульфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, циклоспорин, соли золота, миноциклин, циклофосфамид, D-пеницилламин, миноциклин, ауранофин, такролимус, миоризин, хлорамбуцил. Стероиды (например, глюкокортикоиды), полезные в комбинации с антагонистом IL-17, например, секукинумабом, для лечения пациента с nr-axSpA, включают, но без ограничения, преднизолон, преднизон, дексаметазон, кортизол, кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон, дезоксикортикостерон, альдостерон.
Биологические агенты, которые могут быть полезны в комбинации с антагонистом IL-17, напр., секукинумабом, для лечения пациентов с nr-axSpA включают, но без ограничения, АДАЛИМУМАБ (Humira), ЭТАНЕРЦЕПТ (Enbrel), ИНФЛИКСИМАБ (Remicade; TA-650), ЦЕРТОЛИЗУМАБ ПЕГОЛ (Cimzia; CDP870), ГОЛИМУМАБ (Simponi; CNTO148), РИТУКСИМАБ (Rituxan; MabThera), АБАТАЦЕПТ (Orencia), ТОЦИЛИЗУМАБ (RoActemAS/Actemra), антагонисты интегрина (TYSABRI (натализумаб)), антагонисты IL-1 (ACZ885, Канакинумаб (Ilaris), anakinra (Kineret)), антагонисты CD4, другие антагонисты IL-17 (LY2439821, иксекизумаб, RG4934, AMG827, бродалумаб, SCH900117, R05310074, MEDI-571, CAT-2200), антагонисты IL-23, антагонисты IL-20, антагонисты IL-6, другие антагонисты TNF-альфа (напр., другие антагонисты TNF-альфа или антагонисты рецептора TNF-альфа, напр., пегсунерцепт, и т.д.), антагонисты BLyS (напр., атацицепт, Benlysta/LymphoStat-B (белимумаб)), ингибиторы P38, антагонисты CD20 (окрелизумаб, офатумумаб (Arzerra)), антагонисты гамма-интерферона (Фонтолизумаб) или биоподобные варианты этих биологических агентов.
Антагонист IL-17, напр., молекулу, связывающую IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), удобно вводить парентерально, напр., внутривенно (напр., в вену в локтевой ямке или другую периферическую вену), внутримышечно или подкожно. Продолжительность внутривенной (IV) терапии с использованием фармацевтической композиции настоящего раскрытия будет варьировать в зависимости от тяжести заболевания, подлежащего лечению, и состояния и персонального ответа каждого отдельного пациента. Также рассматривается подкожная (SC) терапия с использованием фармацевтической композиции настоящего раскрытия. Врач примет решение о соответствующей продолжительности IV или SC терапии и о сроках введения терапии с использованием фармацевтической композиции настоящего раскрытия.
Предпочтительные режимы дозирования и лечения (включая как индуцирующие, так и поддерживающие схемы) для лечения пациентов с nr-axSpA предоставлены в заявке PCT № PCT/US2011/064307, которая включена посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте.
Антагонист IL-17, напр., молекулу, связывающую IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), можно вводить пациенту с nr-axSpA внутривенно (IV) приблизительно по 10 мг/кг раз в две недели во время недели 0, 2, и 4 и затем вводят пациенту подкожно (SC) от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) ежемесячно, начиная во время недели 8. Таким образом пациенту вводят дозы IV с приблизительно 10 мг/кг на 0, 2, 4 неделях, а затем пациенту вводят дозы SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (напр., секукинумаба) на 8, 12, 16, 20 неделях и т.д.
Антагонист IL-17, напр., молекулу, связывающую IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), можно вводить пациенту SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) еженедельно на 0, 1, 2 и 3 неделях, и затем вводить пациенту SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) ежемесячно, начиная с 4 недели. Таким образом, пациенту вводят дозы SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (напр., секукинумаба) на 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20 неделях и т.д.
В качестве альтернативы, антагонист IL-17, напр., молекулу, связывающую IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), можно вводить пациенту без загружающей схемы, напр., антагонист можно вводить пациенту SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) каждые 4 недели (ежемесячно). Таким образом пациенту вводят дозы SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (напр., секукинумаба) на 0, 4, 8, 12, 16, 20 неделях и т.д.
Следует понимать, что для некоторых пациентов может потребоваться эскалация дозы (например, во время фазы индукции и/или поддерживающей фазы), например, для пациентов, которые проявляют неадекватный ответ на лечение антагонистами IL-17, например, молекулами, связывающими IL-17 (например, антителом IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом, например, секукинумабом) или молекулами, связывающими рецептор IL-17 (например, антителом к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом). Таким образом, SC дозировки секукинумаба могут быть больше, чем от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг SC, напр., приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 400 мг и т.д.; Аналогично, IV дозировки могут больше, чем приблизительно 10 мг/кг, напр., приблизительно 11 мг/кг, 12 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг и т.д. Следует также понимать, что также может потребоваться снижение дозы (например, во время фазы индукции и/или поддерживающей фазы) для определенных пациентов, например, пациентов, которые проявляют побочные эффекты или неблагоприятный ответ на лечение антагонистом IL-17 (например, IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом, например, секукинумабом). Таким образом, дозировки антагониста IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба) могут быть меньше, чем приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг SC, напр., приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, 250 мг и т.д.; Аналогично, IV дозировки могут быть меньше, чем приблизительно 10 мг/кг, напр., приблизительно 9 мг/кг, 8 мг/кг, 5 мг/кг, 4 мг/кг, 3 мг/кг, 2 мг/кг, 1 мг/кг и т.д. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-17, напр., молекулу, связывающую IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (напр., антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент) можно вводить пациенту с первоначальной дозой 75 мг, доставляемой SC, а затем дозу увеличивают до 150 мг или 300 мг, если необходимо, что определяет врач.
Время дозирования обычно измеряется со дня первой дозы секукинумаба (который также известен как «исходный уровень»). Однако врачи часто используют разные соглашения о названиях для определения схем дозирования, как показано в таблице 2.
Неделя
0/1
1/2
2/3
3/4
4/5
5/6
6/7
7/8
8/9
9/10
10/11
и т.д.
1-ый день недели
0/1
7/8
14/15
21/22
28/29
35/36
42/43
49/50
56/57
63/64
70/71
и т.д.
Таблица 2: Общие соглашения о названиях для режимов дозирования. Элементы, выделенные полужирным шрифтом, относятся к используемому в данной заявке соглашению об именах.
Примечательно, что нулевая неделя может указываться некоторыми врачами как неделя один, в то время как нулевой день может указываться некоторыми врачами как день один. Таким образом, возможно, что разные врачи будут назначать, например, дозу, которая дается в течение 3 недели/на 21 день, в течение 3 недели/на 22 день, в течение 4 недели/на 21 день, в течение 4-й недели/на 22 день, имея в виду один и тот же график дозирования. Для согласованности первая неделя дозирования будет упоминаться в данном документе как 0 неделя, тогда как первый день дозирования будет называться 1 день. Однако специалист должен понимать, что это соглашение о названиях используется просто для согласованности, и его не следует истолковывать как ограничение, то есть еженедельное дозирование - это предоставление недельной дозы антитела IL-17 независимо от того, относится ли врач к конкретной неделе как «1 неделе» или «2 неделе». Кроме того, в предпочтительной схеме применения антитело вводят на 0, 1, 2, 3, 4 8, 12, 16, 20 неделе и т.д. Некоторые врачи могут называть эту схему еженедельно в течение пяти недель, а затем ежемесячно (или каждые 4 недели) после этого, начиная с 8-й недели, в то время как другие могут называть эту схему еженедельно в течение четырех недель, а затем ежемесячно (или каждые 4 недели) после этого, начиная с 4 недели. Таким образом, квалифицированному специалисту должно быть понятно, что введение пациенту инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим однократным ежемесячным дозированием, начинающимся с 4-й недели, то же самое, что введение пациенту инъекции на 0, 1, 2, 3 и 4 неделе, а затем один раз в месяц, начиная с 8-й недели.
D
В данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (nr-axSpA), включающие введение антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента нуждающемуся в этом пациенту, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты способы ингибирования прогрессирования структурного повреждения у пациента, имеющего nr-axSpA, включающие введение антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента нуждающемуся в этом пациенту, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты антагонисты IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) для применения для лечения пациента, имеющего nr-axSpA, при этом антагонист IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты антагонисты IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) для применения при ингибировании прогрессирования структурного повреждения у пациента с nr-axSpA, при этом антагонист IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты антагонисты IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) для применения при получении лекарственного препарата для лечения пациента, имеющего nr-axSpA, при этом антагонист IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты антагонисты IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) для применения при получении лекарственного препарата для ингибирования прогрессирования структурного повреждения у пациента с nr-axSpA, при этом антагонист IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты антагонисты IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) для применения при получении лекарственного препарата для лечения пациента, имеющего nr-axSpA, при этом готовая форма лекарственного препарата содержит контейнеры, причем каждый контейнер имеет достаточное количество антагониста IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба), чтобы обеспечить подкожную доставку по меньшей мере от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба) на разовую дозу, и кроме того при этом антагонист IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
D
Кроме того в данном документе раскрыты антагонисты IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) для применения при получении лекарственного препарата для ингибирования прогрессирования структурного повреждения у пациента с nr-axSpA, при этом готовая форма лекарственного препарата содержит контейнеры, причем каждый контейнер имеет достаточное количество антагониста IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба), чтобы обеспечить подкожную доставку по меньшей мере от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (напр., антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, напр., секукинумаба) на разовую дозу, и кроме того при этом антагонист IL-17 (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения in vivo приблизительно 4 недели.
Как использовано в данном документе, фразу «дозировка готовой формы, обеспечивающая [путь введения] доставку [означенной дозы]» используют в смысле, что данную фармацевтическую композицию можно использовать для обеспечения необходимой дозы антагониста IL-17, напр., антитела к IL-17, напр., секукинумаба, посредством означенного пути введения (напр., SC или IV). В качестве примера, если необходимая подкожная доза составляет 300 мг, то клиницист может использовать 2 мл готовой формы антител к IL-17, имеющей концентрацию 150 мг/мл, 1 мл готовой формы антител к IL-17, имеющей концентрацию 300 мг/мл, 0,5 мл готовой формы антител к IL-17, имеющей концентрацию 600 мг/мл, и т.д. В каждом таком случае эти готовые формы антител к IL-17 находятся в достаточно высокой концентрации, чтобы обеспечить подкожную доставку антитела к IL-17. Подкожная доставка обычно требует доставки объемов менее чем приблизительно 2 мл, предпочтительно объема от приблизительно 1 мл или менее. Предпочтительными готовыми формами являются жидкие фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл секукинумаба, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 30 мМ гистидина pH 5,8, от приблизительно 200 мМ до приблизительно 225 мМ трегалозы, приблизительно 0,02% полисорбата 80 и от приблизительно 2,5 мМ до приблизительно 20 мМ метионина.
Как использовано в данном документе, фраза «контейнер, имеющий достаточное количество антагониста IL-17, чтобы обеспечить доставку [означенной дозы]», используют в смысле, что в данном контейнере (напр., флаконе, шприце-ручке, шприце) имеется объем антагониста IL-17 (напр., в виде части фармацевтической композиции), который можно использовать для обеспечения необходимой дозы. В качестве примера, если необходимая доза составляет 150 мг, то клиницист может использовать 2 мл из контейнера, который содержит готовую форму антитела к IL-17 с концентрацией 75 мг/мл, 1 мл из контейнера, который содержит готовую форму антитела к IL-17 с концентрацией 150 мг/мл, 0,5 мл из контейнера, который содержит готовую форму антитела к IL-17 с концентрацией 300 мг/мл, и т.д. В каждом таком случае, эти контейнеры имеют достаточное количество антагониста IL-17, чтобы обеспечить доставку необходимой дозы 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет nr-axSpA от умеренной до тяжелой степени. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет тяжелый nr-axSpA. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет активный nr-axSpA.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет активный nr-axSpA, что оценивается посредством общего BASDAI ≥ 4. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет общий BASDAI ≥ 4 см (0-10 см) на момент включения в исследование, боль в спине, которую измеряют посредством вопроса номер 2 BASDAI ≥ 4 см (0-10 см) на момент включения в исследование и общую боль в спине, которую измеряют VAS ≥ 40 мм (0-100 мм) на момент включения в исследование.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет nr-axSpA согласно критериям axSpA ASAS. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов a) пациент имел воспалительную боль в спине в течение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере шести месяцев, b) наступление воспалительной боли в спине a) произошло перед тем, как пациенту исполнилось 45 лет, и c) пациент имеет МРТ признаки воспаления крестцово-подвздошного сустава и имеет по меньшей мере один признак SpA, или пациент является HLA-B27 положительным и имеет по меньшей мере два признака SpA.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет объективные признаки воспаления, на что указывает повышенный C-реактивный белок (CRP), и/или магнитно-резонансное изображение (MRI) подтверждает воспаление крестцово-подвздошного сустава. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет объективные признаки воспаления, на что указывают МРТ признаки воспаления крестцово-подвздошного сустава, определенные согласно Берлинскому способу балльной оценки крестцово-подвздошного сустава (SIJ). В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент имеет объективные признаки воспаления, на что указывают МРТ признаки воспаления позвоночника.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент не удовлетворяет рентгенологическому критерию согласно модифицированным Нью-Йоркским диагностическим критериям для анкилозирующего спондилита.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациенту не помогло проведенное ранее лечение, или он имел неадекватный ответ на лечение нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (НПВС). В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациенту не помогло проведенное ранее лечение, или он имел неадекватный ответ на лечение ингибитором TNF-альфа (TNF-IR). В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациент ранее не получал лечение антагонистом TNF-альфа (не получал лечение посредством TNF).
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациенту проводят дополнительное введение, включая введение пациенту циклоспорина, гидроксихлорохина, метотрексата, НПВС, сульфасалазина, лефлуномида, преднизолона, преднизона или метилпреднизолона.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациенту вводят от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов пациенту вводят 150 мг антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
H
L
В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: i) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8; ii) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; iii) VH домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8, и VL домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; iv) VH домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3; v) VL домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; vi) VH домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13; vii) VH домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и VL домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; viii) VH домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13, и VL домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; ix) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:14; x) тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:15; или xi) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:14, и тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:15. В некоторых вариантах осуществления раскрытых вариантов применения, способов и наборов антителом к IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом является секукинумаб.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый активный аксиальный спондилоартрит (axSpA) без рентгенографических признаков анкилозирующего спондилита, но с объективными признаками воспаления, на что указывает CRP и/или МРТ, включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA без рентгенографических признаков AS, но с объективными признаками воспаления по повышенному CRP и/или МРТ, при этом пациент ранее имел неадекватный ответ на лечение НПВС, включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA без рентгенографических признаков AS, но с объективными признаками воспаления по повышенному CRP и/или МРТ, при этом пациент ранее имел неадекватный ответ или непереносимость лечения НПВС, включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA без рентгенографических признаков AS, но с объективными признаками воспаления по повышенному CRP и/или МРТ, при этом у пациента ранее не было ответа на лечение, или он имел неадекватный ответ на лечение ингибитором TNF-альфа, включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA без рентгенографических признаков AS, но с объективными признаками воспаления по повышенному CRP и/или МРТ, при этом пациент ранее имел неадекватный ответ на лечение ингибитором TNF-альфа, включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA, при этом пациент ранее не получал лечение антагонистом TNF-альфа (не получал лечение посредством TNF), включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA без рентгенографических признаков AS, но с объективными признаками воспаления по повышенному CRP и/или МРТ, при этом пациент ранее не получал лечение антагонистом TNF-альфа (не получал лечение посредством TNF), включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Также в данном документе раскрыты способы лечения пациента, имеющего тяжелый axSpA без рентгенографических признаков AS, но с объективными признаками воспаления по повышенному CRP и/или МРТ, при этом пациент ранее не получал лечение антагонистом TNF-альфа (не получал лечение посредством TNF), включающие введение пациенту приблизительно 150 мг секукинумаба путем подкожной инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением дозы один раз в месяц, начиная с 4 недели.
Наборы
Раскрытие также охватывает наборы для предотвращения структурного повреждения (напр., кости и сустава) у пациента с nr-axSpA. Такие наборы содержат антагонист IL-17, напр., связывающую IL-17 молекулу (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) или связывающую рецептор IL-17 молекулу (напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент) (напр., в жидком или лиофилизированном виде) или фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-17 (описанный supra). Кроме того, такие наборы могут содержать средство для введения антагониста IL-17 (напр., аутоинъектор, шприц и флакон, предварительно наполненный шприц, предварительно наполненный шприц-ручку) и инструкции для применения. Эти наборы могут содержать дополнительные терапевтические средства (описанные supra) для лечения nr-axSpA, напр., для доставки в комбинации с закрытым антагонистом IL-17, напр., связывающую IL-17 молекулу, напр., антитело к IL-17, напр., секукинумаб. Такие наборы также могут содержать инструкции для введения антагониста IL-17 (напр., антитела к IL-17, напр., секукинумаба) для лечения пациента с nr-axSpA и/или чтобы ингибировать прогрессирование структурного повреждения у пациента с nr-axSpA (напр., не получавших лечение TNF и/или TNF-IR пациентов с nr-axSpA, не реагирующих на НПВС пациентов с nr-axSpA и т.д.). Такие инструкции могут предоставлять дозу (напр., 10 мг/кг, 75 мг, 150 мг, 300 мг), путь введения (напр., IV, SC) и схему применения (напр., приблизительно 10 мг/кг вводимых IV, через неделю на 0, 2 и 4 неделе, и после этого приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг, вводимых SC раз в месяц, начиная с 8 недели; приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг, вводимых SC раз в сутки на 0, 1, 2, и 3 неделе и после этого приблизительно по 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг, вводимых SC раз в месяц, начиная с 4 недели; приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг, вводимых SC раз в месяц и т.д.) для применения с закрытым антагонистом IL-17, напр., связывающей IL-17 молекулой, напр., антителом к IL-17, напр., секукинумабом.
Фразу «средства для введения» используют для указания любого доступного инструмента для системного введения лекарственного средства пациенту, включая, но без ограничения, предварительно заполненный шприц, флакон и шприц, шприц-ручку, аутоинъектор, капельницу и мешок для IV вливаний, помпу и т.д. С такими элементами пациент может вводить себе лекарственное средство (т.е. вводить лекарственное средство без помощи врача), или вводить лекарственное средство может практикующий врач.
В данном документе раскрыты наборы для применения для лечения пациента, имеющего nr-axSpA, и/или ингибирования прогрессирования структурного повреждения у пациента с nr-axSpA, содержащие антагонист IL-17 (напр., связывающую IL-17 молекулу, напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб). В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит средство для введения антагониста IL-17 пациенту. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции для введения антагониста IL-17, при этом инструкции указывают, что антагонист IL-17 (напр., связывающая IL-17 молекула, напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) предназначены для введения пациенту (напр., ранее не лечившемуся с помощью TNF и/или не испытавшему действие TNF) внутривенно (IV) приблизительно 10 мг/кг через неделю на неделе 0, 2, и 4 и после этого предназначены для введения пациенту подкожно (SC) от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) в месяц, начиная с 8 недели. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции для введения антагониста IL-17, при этом инструкции указывают, что антагонист IL-17 (напр., связывающая IL-17 молекула, напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) предназначены для введения пациенту SC с загружающей схемой или без загружающей схемы, напр., от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) еженедельно в течение 0, 1, 2 и 3 недели, и после этого SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) в месяц, начиная с 4 недели; или от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) каждые 4 недели (ежемесячно). В некоторых вариантах осуществления инструкции будут предусматривать эскалацию дозы (напр., от дозы приблизительно 75 мг до более высокой дозы, составляющей приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг по необходимости, что определяет врач).
В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции для введения антагониста IL-17, при этом инструкции указывает, что антагонист IL-17 (напр., связывающая IL-17 молекула, напр., антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, напр., секукинумаб) предназначен для введения пациенту SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) еженедельно в течение 0, 1, 2 и 3 недели, и после этого предназначен для введения пациенту SC от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) ежемесячно, начиная с 4 недели; или от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг (напр., приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) каждые 4 недели (ежемесячно). В некоторых вариантах осуществления инструкции будут предусматривать эскалацию дозы (напр., от дозы приблизительно 75 мг до более высокой дозы, составляющей приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг по необходимости, что определяет врач).
Основные положения
D
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
В предпочтительных вариантах осуществления раскрытых способов, видов лечения, лекарственных препаратов, схем, вариантов применения и наборов, антагонист IL-17 представляет собой молекулу, связывающую IL-17. В предпочтительных вариантах осуществления связывающая IL-17 молекула представляет собой антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, видов лечения, схем, вариантов применения и наборов, антитело к IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из: a) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп IL-17, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; b) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп IL-17, содержащий Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; c) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи; d) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом связывающая IL-17 молекула имеет K приблизительно 100-200 пМ, и при этом связывающая IL-17 молекула имеет период полувыведения in vivo от приблизительно 23 до приблизительно 35 дней; и e) антитела к IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего: i) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8; ii) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; iii) V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:8, и V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:10; iv) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3; v) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; vi) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13; vii) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; viii) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные в виде SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; ix) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:14; x) тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:15; или xi) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:14, и тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в виде SEQ ID NO:15.
1
В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов антителом к IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом является человеческое антитело изотипа IgG. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой секукинумаб.
Подробности одного или более вариантов осуществления раскрытия изложены в сопровождающем описании выше. Хотя на практике или при тестировании настоящего раскрытия можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в данном документе, далее описаны предпочтительные способы и материалы. Другие признаки, цели и преимущества раскрытия будут понятны из описания и из формулы изобретения. В описании и приложенной формуле изобретения единственные формы включают множественные определяемые объекты, если содержание явно не указывает на другое. Если не определено другое, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно рядовому специалисту в области, к которой относится это раскрытие. Все патенты и публикации, цитируемые в этом описании, включены посредством ссылки. Следующие Примеры представлены для того, чтобы более полно проиллюстрировать предпочтительные варианты осуществления раскрытия. Эти примеры никоим образом не должны истолковываться как ограничение объема раскрытого предмета патента, который ограничен прилагаемой формулой изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Обоснование концепции испытания CAIN457A2209 при AS
Пример 1.1 - Дизайн исследования CAIN457A2209
Это было двухкомпонентное мультицентровое предварительное исследование клинической эффективности нескольких доз секукинумаба 10 мг/кг, 1,0 мг/кг и 0,1 мг/кг (2 инфузии с интервалом в 3 недели) для лечения пациентов с диагнозом от умеренной до тяжелой степени AS с предшествующей антагонистической терапией TNF или без нее. В 1 части 30 пациентов получали либо секукинумаб 10 мг/кг, либо плацебо в соотношении 4:1. Во 2 части еще 30 пациентов получали секукинумаб либо 0,1 мг/кг, 1,0 мг/кг, либо 10 мг/кг в соотношении 2:2:1. Исследование состояло из периода скрининга, составляющего 28 дней; периода лечения, составляющего 3 недели, и периода наблюдения, составляющего 25 недель. Субъекты, которые удовлетворяли критериям включения/исключения при скрининге, подвергались оценкам исходного состояния, включая домены с базовым набором ASAS (1-6) (Zochling et al (2006) Ann Rheum Dis 65: 442-452), балльная оценка BASMI, балльная оценка BASDAI и общая оценка врачом. Первичной конечной точкой для этого исследования была доля пациентов, достигших ответа ASAS20 на 6 неделе.
Пациенты с AS от умеренной до тяжелой степени, удовлетворяющие модифицированным Нью-Йоркским критериям для диагностики AS, и у которых заболевание не регулировалось посредством НПВС (по меньшей мере одним НПВС на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 3 месяца при максимальной переносимой дозе), были рандомизированы для получения 2×10 мг/кг AIN457 или плацебо. Минимальную активность заболевания для включения пациентов оценивали на основании доменов с базовым набором ASAS: балл общей боли в спине или ночной боли в спине ≥ 40 (0-100 мм VAS) несмотря на одновременное использование НПВС, ПЛЮС общий балл BASDAI ≥ 4. Было разрешено сопутствующее использование стабильных доз метотрексата (MTX), сульфасалазина (SSZ) и низких доз кортикостероидов, как определено в критериях включения/исключения. Иммуносупрессивным агентам, не являющимся MTX, SSZ и системным низким дозам кортикостероидов перед включением в исследование требовался период вымывания в течение 1 месяца.
Оценки эффективности были основаны на основных критериях оценки ASAS, состоящих из следующих доменов оценки: (1) глобальная оценка пациента (PGA), (2) воспалительная боль в спине (среднее значение ответов на вопросы #5 и #6 или Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилите [BASDAI]), (3) Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите (BASFI), (4) воспалительная боль в спине (измеряется общей болью в спине или ночной болью в спине при 0-100 мм VAS). Вторичные цели включали исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника с использованием балльной системы для количественной оценки связанных с AS патологий, чтобы исследовать, влияют ли эти изменения на лечение секукинумабом. Исследовательскими целями исследования было определение профилей биомаркеров с использованием генетического профилирования экспрессии мРНК, проточной цитометрии и оценки сывороточного белка у пациентов с умеренным и тяжелым AS, а также для определения того, влияет ли лечение секукинумабом на эти биомаркеры.
Тридцать (30) пациентов рандомизировали в соотношении 4:1 для получения двух инфузий секукинумаба (AIN457) 10 мг/кг IV или плацебо IV с интервалом в 3 недели (1 день и 22 день). За безопасностью пациентов наблюдали до 28-й недели. На 6 неделе был проведен байесовский анализ частоты ответа ASAS20 на AIN457 и плацебо. Предыдущие распределения частоты ответов были указаны как бета-распределения, и для наблюдаемого количества ответивших на лечение пациентов в каждой группе было принято биномиальное распределение. В качестве предварительного распределения для частоты ответа плацебо использовали прогностическое распределение частоты ответа плацебо из метаанализа 8 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения против TNF-альфа при AS. Это предварительное распределение было эквивалентно наблюдению 11 из 43 ответивших на лечение (т. Е. Частота ответа составила 26%). Для частоты активных ответов использовалось слабое предварительное распределение (эквивалентное наблюдению 0,5 из 1,5 ответивших на лечение). На момент включения в исследование, на 6 неделе и на 28 неделе выполняли сагиттальную MR-томографию позвоночника, включая последовательности инверсия-восстановление с коротким временем релаксации T1 (STIR). Изображения анализировали с помощью независимого считывателя, для которого было скрыто распределение лечения и хронология изображений, используя «Берлинскую модификацию» системы балльной оценки МРТ позвоночника при AS (ASspiMRI-a). Для оценки изменений между показателями на момент включения в исследование и последующими в каждой группе лечения использовали критерий знаковых рангов Уилкоксона.
Критерии ASAS (Международное общество по изучению спондилоартритов)
Критерий оценки (1-6) ASAS (Международное общество по изучению спондилоартритов) состоит из следующих доменов оценки: (1) Общая оценка активности заболевания пациентом, оценивается по 100 мм визуальной аналоговой шкале (VAS); (2) Боль, оценивается по шкале оценки боли VAS (0-100 шкала) или NRS (0-10); (3) физическая функция, оценивается в баллах BASFI (0-100 шкала); (4) Воспаление, оценивается по среднему из двух вопросов #5 и #6 BASDAI, связанных с утренней скованностью по 10-балльной шкале, или по балльным оценкам по 100 мм VAS; (5) Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита (BASMI); баллы (ротация в шейном отделе позвоночника, экскурсия грудной клетки, поясничное боковое сгибание, модифицированный индекс Шобера, расстояние от затылка до стены); (6) C-реактивный белок (белок острой фазы воспаления).
Определение ASAS20 пациента, ответившего на лечение
Больной определяется, как ASAS20 пациент, ответивший на лечение, если и только в том случае, если выполнены оба следующих условия:
1. Они имеют ≥ 20% улучшение и абсолютное улучшение ≥ 1 единицы в ≥ 3 следующих 4 доменов с базовым набором ASAS: Общая оценка пациента (измеряемая по VAS от 0 до 100 мм (измеряемая как общая боль в спине или ночная боль в спине по VAS от 0-100 мм); физическая функция (при измерении посредством BASFI, 0-10); Воспаление (при измерении с помощью двух вопросов, связанных с утренней скованностью #5 и #6 из BASDAI, 0-10);
2. Они не имеют ухудшения в потенциальном оставшемся домене (ухудшение определяется как ухудшение ≥ 20% и абсолютное ухудшение ≥ 1 единицы от момента включения в исследование).
Определение ASAS40 пациента, ответившего на лечение
Больной определяется, как ASAS40 пациент, ответивший на лечение, если, и только в том случае, если выполнены оба следующих условия:
1. Они имеют ≥ 40% улучшение и абсолютное улучшение ≥ 2 единицы в ≥ 3 следующих 4 доменов: Общей оценки пациента (измеряемая по VAS от 0 до 100 мм); Боль в спине (измеряемая как общая боль в спине или ночная боль в спине по VAS от 0 до 100 мм); физическая функция (при измерении посредством BASFI, 0-10); Воспаление (при измерении с помощью двух вопросов, связанных с утренней скованностью #5 и #6 из BASDAI, 0-10);
2. Они не имеют ухудшения в потенциальном оставшемся домене, составляющего > 0% или > 0 единицы) от момента включения в исследование.
Определение ASAS 5/6 пациента, ответившего на лечение
Больной определяется, как ASAS 5/6 пациент, ответивший на лечение если, и только в том случае, если они имеют ≥ 20% улучшение в пяти из следующих шести доменов ASAS: Общая оценка пациента (измеряемая по VAS от 0 до 100 мм); Боль в спине (измеряемая как общая боль в спине или ночная боль в спине по VAS от 0 до 100 мм); физическая функция (при измерении посредством BASFI, 0-10); Воспаление (при измерении при измерении с помощью двух вопросов, связанных с утренней скованностью #5 и #6 из BASDAI, 0-10); Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита (BASMI); баллы (ротация в шейном отделе позвоночника, экскурсия грудной клетки, поясничное боковое сгибание, модифицированный индекс Шобера, расстояние от затылка до стены); (6) C-реактивный белок (белок острой фазы воспаления).
Определение частичной ремиссии ASВ
Больной определяется, как достигший частичной ремиссии, если, и только в том случае, если они имеют значение <2 единиц в каждом из следующих 4 доменов с базовым набором ASAS: Общая оценка пациента (измеряемая по VAS от 0 до 100 мм); Боль в спине (измеряемая как общая боль в спине или ночная боль в спине по VAS от 0 до 100 мм); физическая функция (при измерении посредством BASFI, 0-10); Воспаление (при измерении при измерении с помощью двух вопросов #5 и #6, связанных с утренней скованностью из BASDAI, 0-10).
Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите (BASFI)
BASFI представляет собой набор из 10 вопросов, разработанных для определения степени функциональных ограничений у пациентов с AS. При большом участии пациентов с AS было выбрано десять вопросов. В первых 8 вопросах рассматриваются действия, связанные с функциональной анатомией. Заключительные 2 вопроса оценивают способность пациентов справляться с повседневной жизнью. Для ответа на вопросы используется визуальная аналоговая шкала размером 10 см. Среднее значение из десяти шкал дает оценку BASFI - значение от 0 до 10.
Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI)
BASDAI состоит из шкалы 0-10 (0 не является проблемой, а 10 - наихудшей проблемой), которую используют для ответа на 6 вопросов, относящихся к 5 основным симптомам AS: 1. Усталость; 2. Боль в спине; 3. Боль/отек в области суставов; 4. Области локализованной болезненной чувствительности (называемой энтезитом или воспалением сухожилий и связок); 5. Продолжительность утренней скованности; 6. Степень тяжести утренней скованности. Чтобы дать каждому признаку равный вес, среднее значение (среднее) двух баллов, относящихся к утренней скованности, добавляется к баллам других 4 вопросов. Для получения итогового балла 0-10 BASDAI полученный в результате балл от 0 до 50 делят на 5. Баллы BASDAI 4 или больше подтверждают субоптимальное управление заболевания, и пациенты с баллами 4 или больше обычно являются хорошими кандидатами либо для изменения их медицинской терапии, либо для включения в клинические испытания для оценки терапии новыми лекарственными средствами, направленными на AS.
Общая оценка пациентом активности заболевания
Общую оценку пациентом активности заболевания необходимо выполнять, используя 100 мм VAS, варьирующую от отсутствия активности заболевания до максимальной активности заболевания в ответ на вопрос «Учитывая все пути влияния на вас артрита, нарисуйте на шкале линию, насколько хорошо вы это делаете». В исследовательском центре измеряли расстояние в мм от левого края шкалы, а значение вводили в эИРК.
Оценка пациентом интенсивности боли
Оценку пациентом боли в спине необходимо выполнять, используя 100 мм VAS, варьирующую от отсутствия боли до непереносимой боли, которую оценивают отделено на общую боль в спине или ночную боль в спине. В исследовательском центре необходимо измерить расстояние в мм от левого края шкалы, а значение необходимо ввести в эИРК.
Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита (BASMI)
BASMI представляет собой утвержденный инструмент, в котором используется минимальное количество клинически подходящих измерений, которые точно оценивают состояние оси, с целью определения клинически значимых изменений движения позвоночника. Параметры включают 1. Ротацию в шейном отделе позвоночника; 2. Расстояние от козелка до стены; 3. Сгибание поясничной стороны; 4. Модифицированный тест Шобера; 5. Расстояние между лодыжками. Также оценивают два дополнительных параметра: 6. Экскурсия грудной клетки и 7. Расстояние от затылка до стены.
Маастрихтский индекс счета энтезитов при анкилозирующем спондилите (MASES)
Маастрихтский индекс счета энтезитов при анкилозирующем спондилите (MASES) был разработан из индекса Мандера и включает оценки 13 участков. Участками энтезита, включенными в MASES индекс, являются: 1-ое реберно-хрящевое, 7-ое реберно-хрящевое, задняя верхняя подвздошная ость, передняя верхняя подвздошная ость, подвздошный гребень (всех их необходимо оценивать билатерально), 5ый поясничный остистый отросток, проксимальный Ахиллес (билатеральный).
Лидский индекс энтезопатий (LEI)
LEI представляет собой утвержденный индекс энтезопатий, в котором используют только 6 участков для оценки энтезиса: латеральный надмыщелок плечевой кости L+R, проксимальный Ахиллес L+R и латеральный мыщелок бедренной кости. Несмотря на то, что LEI продемонстрировал совпадение от существенного до превосходного с другими баллами при показании псориатического артрита, LEI продемонстрировал более низкую степень совпадение с MASES при анкилозирующем спондилите, и может, таким образом, давать дополнительную информацию в этом показании.
МРТ
Магнитно-резонансное изображение (МРТ) позвоночника выполняли, используя систему балльной оценки для количественного определения связанной с AS патологии, для исследования, влияет ли на эти изменения лечение секукинумабом. МРТ получали локально в клинических центрах, и передавали изображения, качество регулировали, деидентифицировали (при необходимости) и централизованно анализировали (оценка в слепом режиме). МРТ сканирования собирали на момент включения в исследование (предпочтительно в течение от 2 недель до первого лечения) и на 6 неделе (± 1 неделя) и на 28 неделе (± 1 неделя). МРТ сканирования включали внутривенный усиливающий контраст гадолинием до и после МРТ, для оценки воспаления и методики насыщения жирами, например, инверсия-восстановление с коротким временем релаксации T1 (STIR) для мониторинга отека костного мозга. Методом анализа является 'Берлинская модификация ASspiMRI-a' (Lukas C et al (2007) J Rheumatol;34(4):862-70 и Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211), которая оценивает в баллах воспалительном изменения почти во всем позвоночном столбе (C2-S1).
Пример 1.2 - Секукинумаб показывает хорошую безопасность и эффективность при лечении активного анкилозирующего спондилоартрита
Демографические характеристики и характеристики на момент включения в исследование сравнивали между группами. Среднее (SD) BASDAI на момент включения в исследование составляло 7,1 (1,4) для получавших секукинумаб пациентов и 7,2 (1,8) для получавших плацебо пациентов. Три пациента на плацебо и 2 пациента на секукинумабе прекратили исследование до первичной конечной точки, главным образом вследствие неудовлетворительного терапевтического эффекта. Данные эффективности у 1 пациента были недоступны вследствие нарушения протокола после рандомизации. На 6 неделе 14/23 получавших лечение секукинумабом пациентов, которые ввели анализ эффективности, достигавший ASAS20 ответов, против 1/6 получавших плацебо пациентов (61% vs 17%, вероятность положительного различия от лечения=99,8%, 95% доверительный интервал 11,5%, 56,3%) (Таблица 3).
# пациентов, ответивших на лечение (%)
Частоту ответа
Различие (vs. Плацебо)
95% доверительный интервал
Вероятность (Лекарственное средство > Pbo)
AIN457
14/23 (60,9%)
59,2%
34,7%
11,5%, 56,3%
99,8%
Плацебо
1/6 (16,7%)
24,5%
Таблица 3: результаты на 6 неделе для испытания CAIN457A2209
ASAS40 и ASAS5/6 ответы получавших секукинумаб пациентов составляли 30% и 35%, соответственно, а изменение среднего (диапазона) BASDAI составило -1,8 (-5,6-0,8). У большинства ASAS20 пациентов, ответивших на лечение, секукинумаб вызывал ответы в пределах недели лечения. Частоты ответов ASAS были наибольшими в первичной конечной точке на 6 неделе, а после этого снижались до конца исследования на 28 неделе, в соответствии с предварительной схемой введения дозы только из двух доз по 10 мг/кг IVIV, вводимых в 1 и 22 день, которую выбрали для этой экспериментальной проверки концепции. Ретроспективный анализ подгрупп продемонстрировал превосходную частоту ответов пациентов, не получавших ранее антагонист TNF-альфа (не получали лечение посредством TNF) (11/13; 85%) по сравнению с пациентами, получавшими ранее антагонист TNF-альфа (3/10; 30%). Фармакокинетический профиль сравнивали с данными по секукинумабу для других показаний.
Первичная конечная точка этого исследования была выполнена, так как секукинумаб индуцировал значительно выше ASAS20 ответы, чем плацебо на 6 неделе. В этой популяция исследования не было замечено ранних сигналов по безопасности.
Пример 1.3 - Секукинумаб Уменьшает Воспаление позвоночника у пациентов с AS уже на 6 неделе, что выявило Магнитно-резонансное изображение
Магнитно-резонансное изображение (MRI) считается золотым стандартом для оценки воспаления позвоночника при AS. Таким образом, определили, совпадают ли клинические результаты, наблюдаемые после 2 инфузий (10 мг/кг IV) секукинумаба, с уменьшением отека костного мозга, видимого на МРТ. Саггитальный МРТ позвоночника выполняли, включая последовательности инверсия-восстановление с коротким временем релаксации T1 (STIR) на момент включения в исследование (BL), на 6 неделе и на 28 неделе. Изображения анализировали с помощью независимого считывателя, для которого было скрыто распределение лечения и хронология изображений, используя «Берлинскую модификацию» системы балльной оценки МРТ позвоночника при AS (ASspiMRI-a). Изменения в каждой группе лечения между на момент включения в исследование и последующими оценивали с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона.
Двадцать семь пациентов (22 секукинумаб; 5 на плацебо) имели оцениваемые МРТ изображения на момент включения в исследование. Несколько пациентов (на 6 неделе: 2 секукинумаб, 3 плацебо; на 28 неделе: 6 секукинумаб, 1 плацебо) не имели последующих МРТ, главным образом вследствие раннего прекращения. В таблице 4 показаны баллы МРТ на момент включения в исследование и изменения на 6 неделе и на 28 неделе. Улучшения баллов МРТ видны уже на 6 неделе и продолжались до 28 недели. Ранние улучшения на 6 неделе особенно заметны у пациентов с более высокими баллами на момент включения в исследование. У пациентов на плацебо видны только небольшие изменения.
Секукинумаб 2×10 мг/кг
Плацебо
На момент включения в исследование
6 неделя
28 неделя*
На момент включения в исследование
6 неделя
28 неделя
# пациентов
22
22
16
5
3
5
ASAS20 пациенты, ответившие на лечение(n)
-
14
6
-
1
1
Средняя Берлинская балльная оценка±SD
9,2±8,9
6,7±6,6
5,7±6,2
20,6±20,2
21,0±24,6
19,0±19,3
P-значение (vs. на момент включения в исследование)
-
0,10
0,16
-
0,50
0,25
Таблица 4: баллы МРТ и ответ ASAS на 6 и 28 неделе после лечения секукинумабом
* не анализировали данные у 6 пациентов, которые прекратили лечение до 28 недели (отсутствие ответа).
Результаты этого поискового исследования у пациентов с активным AS подтверждает, что после лечения только 2 инфузиями секукинумаба, произошли существенные уменьшения воспаления позвоночника, которые выявила МРТ. МРТ изменения видны уже на 6 неделе после начала лечения и сохранялись до 28 недели. Результаты согласуются с МРТ показателями, полученными в предшествующих AS испытаниях с блокаторами TNF. Эти результаты обеспечивают подтверждение, что секукинумаб может быть потенциальным лечением для пациентов с активным AS.
Пример 2: клиническое испытание III Фаза CAIN457F2305 (ТЕСТ ОЦЕНКИ 1)
ТЕСТ ОЦЕНКИ 1 (NCT01358175) представляет собой рандомизированное, двойное-слепое, с контролем плацебо (PBO), испытание, которое продемонстрировало эффективность и безопасность секукинумаба, моноклонального антитела против интерлейкин-17A человека, у больных с анкилозирующим спондилитом (AS).
Пример 2.1 - Результаты CAIN457F2305
В данном случае целью была оценка эффективности внутривенной загрузки и подкожного поддерживающего введения дозы секукинумаба по многим конечным точкам.
371 взрослого с активным AS рандомизировали для получения внутривенного (IV) секукинумаба по 10 мг/кг (0, 2, 4 неделя) с последующим подкожным (SC) секукинумабом по 75 мг каждые 4 недели (IV→75 SC), IV секукинумаба по 10 мг/кг (0, 2, 4 неделя) с последующим SC секукинумабом по 150 мг каждые 4 недели (IV→150 SC) или плацебо (PBO) с таким же IV и SC графиками. PBO больных повторно рандомизировали для секукинумаба по 75 мг или по 150 мг SC на основании ответа 20 на 16 неделе международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS), с пациентами, не ответившими на лечение, переключившимися на 16 неделе, и пациентами, ответившими на лечение на 24 неделе. Измерения активности заболевания (признаков и симптомов) включали Индекс активности заболевания Анкилозирующим спондилитом (ASDAS)-C-реактивный белок (ASDAS-CRP), ASDAS-скорость оседания эритроцитов (ASDAS-ESR) и Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI). Также сообщается о влиянии секукинумаба на отдельные компоненты критериев ответа ASAS (используются для определения ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 и ASAS частота частичной ремиссии): общая оценка пациентом активности заболевания и воспалительной боли в спине, которая оценивается по визуальной аналоговой шкале (VAS), Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите (BASFI) и воспаление позвоночника на основании вопросов 5 и 6 BASDAI.
В ТЕСТЕ ОЦЕНКИ 1 первичная конечная точка совпадала в обеих группах секукинумаба. В ТЕСТЕ ОЦЕНКИ 1, частота ответов ASAS20 на 16 неделе составляла 60,8% с секукинумабом IV→150 мг, 59,7% с секукинумабом IV→75 мг и 28,7% с плацебо (P<0,001 для обоих сравнений против плацебо) (Таблица 5). Кроме того, в ТЕСТЕ ОЦЕНКИ 1 все заданные вторичные конечные точки совпадали с обеими группами секукинумаба (Таблица 5). Частота ответов ASAS40 на 16 неделе составляла 41,6%, 33,1% и 13,1% в группах секукинумаба IV →150 мг, секукинумаба IV→75 мг и плацебо, соответственно (P<0,001 для обоих сравнений против плацебо) (Таблица 5). Улучшения у пациентов, получавших лечение секукинумабом, продолжалось через 52 недели.
Данные 16 недели
Секукинумаб IV →150 мг (N=125)
Секукинумаб IV →75 мг (N=124)
Плацебо (N=122)
ASAS20 ответ<sup>†</sup>, n (%)
76 (60,8)<sup>‡</sup>
74 (59,7)<sup>‡</sup>
35 (28,7)
ASAS40 ответ<sup>‡</sup>, n (%)
52 (41,6)<sup>‡</sup>
41 (33,1)<sup>‡</sup>
16 (13,1)
hsCRP, отношение после исходного уровня к исходному уровню (LSM ± SE)
0,40 ± 1,09<sup>‡</sup>
0,45 ± 1,09<sup>‡</sup>
0,97 ± 1,10
ASAS5/6 ответ<sup></sup>, n (%)
61 (48,8)<sup>‡</sup>
56 (45,2)<sup>‡</sup>
16 (13,1)
BASDAI<sup></sup>, среднее изменение от исходного уровня (LSM ± SE)
-2,32 ± 0,17<sup>‡</sup>
-2,34 ± 0,18<sup>‡</sup>
-0,59 ± 0,18
SF-36 PCS, среднее изменение от исходного уровня (LSM ± SE)
5,57 ± 0,59<sup>‡</sup>
5,64 ± 0,60<sup>‡</sup>
0,96 ± 0,61
ASQoL<sup>ǁ</sup>, среднее изменение с момента включения в исследование (LSM ± SE)
-3,58 ± 0,42<sup>‡</sup>
-3,61 ± 0,42<sup>‡</sup>
-1,04 ± 0,44
ASAS частичная ремиссия**, n (%)
19 (15,2)<sup>††</sup>
20 (16,1)<sup>††</sup>
4 (3,3)
Таблица 5: Краткое изложение результатов эффективности на 16 неделе в Исследовании ТЕСТ ОЦЕНКИ 1 (полная выборка для анализа).*
*заданная многоуровневая стратегия тестирования, используемая для учета множественности тестирования по всей популяции исследования. Отсутствующие данные для двоичных переменных принимали за отсутствие ответа. Результат из смешанной модели повторных измерений (MMRM).
†≥20% улучшение в 3 из 4 основных критериев ответа ASAS, без ухудшения ≥20% в четырех.
‡P<0,001 против плацебо.
‡≥40% улучшение в трех из четырех основных критериев ответа ASAS, без ухудшения в четырех.
≥20% улучшение в пяти из шести критериев ответа ASAS.
Диапазон Баллов от 0 до 10, 1 означает отсутствие проблемы, а 10 наихудшую проблему.
ǁДиапазон Баллов от 0 до 18, 0 означает самую низкую тяжесть, а 18 самую высокую тяжесть.
**Балл <2 единиц (от 0 до 10) в каждом из четырех доменов с базовым набором ASAS.
††P<0,01 против плацебо.
ASAS, критерии международного общества по изучению спондилоартритов; ASQoL, Качество жизни при Анкилозирующем спондилите; BASDAI, Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилите; hsCRP, высокочувствительный C-реактивный белок; LSM, среднее средних по группам; SE, стандартная ошибка.
Пример 2.2 - Визуализация CAIN457F2305 на 16 и 52 неделе
В данном случае целью является исследование влияния секукинумаба на объективные признаки воспаления в крестцово-подвздошных (SI) суставах и позвоночнике на 16 и 52 неделе, используя магнитно-резонансное изображение (MRI) в исследовании ТЕСТА ОЦЕНКИ 1.
371 взрослых с активным AS несмотря на максимальную толерантность к терапии нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС) рандомизировали для секукинумаба или плацебо: IV секукинумаб по 10 мг/кг (0, 2, 4 неделя) с последующим SC секукинумабом по 75 мг каждые 4 недели (IV → 75 SC); SCSC секукинумаб по 150 мг каждые 4 недели (IV → 150 SC); или PBO по такому же графику. МРТ SI суставов и позвоночника выполняли в подгруппе из 105 больных, не подвергавшихся ранее терапии с выделением фактора некроза опухоли (не получали лечение против TNF). Оценки проводили на момент включения в исследование, на 16, 52 и 104 неделе. МРТ переменные оценивали по Берлинской балльной оценке общего отека SI суставов, МРТ балльной оценке активности позвоночника (ASspi-MRI-a), и Берлинской балльной оценке позвоночника (полученной из ASspi-MRI-a результатов). Для итоговых анализов использовали двух опытных считывателей, оценивавших без информации о лечении и посещении все МРТ и их средние баллы.
Средние исходные ASspi-MRI-a и Берлинские балльные оценки позвоночника были ниже в группе секукинумаба IV → 150 SC, чем в группах IV → 75 SC и плацебо (Таблица 6). На 16 неделе улучшения были показаны в Берлинские балльной оценке общего отека SI суставов с секукинумабом vs плацебо (среднее изменение от исходного уровня: -1,30 и -1,05 vs -0,17 в группах секукинумаба IV → 150 SC и IV → 75 SC vs плацебо, соответственно; P < 0,01) (Таблица 6, фигура 2A). Обе дозы секукинумаба также привели к большим средним процентным улучшениям от момента включения в исследование в ASspi-MRI-a и Берлинской балльной оценке позвоночник vs плацебо (Таблица 6, фигура 2B). Улучшения во всех МРТ измерениях с секукинумабом продолжались до 52 недели (Таблица 7).
МРТ переменная
n
На момент включения в исследование (среднее ± SD)
16 неделя (среднее ± SD)
Изменения с момента включения в исследование (среднее ± SD) [%]
p-значение для сравнения vs. Плацебо
Берлинская балльная оценка общего отека крестцово-подвздошных суставов
IV→75 мг (N=34)
30
1,67 ± 2,551
0,62 ± 0,971
-1,05 ± 2,090 [63%]
0,0024
IV→150 мг (N=38)
32
2,22 ± 3,377
0,92 ± 1,783
-1,30 ± 2,170 [59%]
0,0013
Плацебо (N=33)
26
2,40 ± 3,240
2,23 ± 3,238
-0,17 ± 1,232 [7%]
Общая балльная оценка ASspi-MRI-a
IV→75 мг (N=34)
30
6,37 ± 10,757
2,93 ± 6,403
-3,43 ± 6,315 [54%]
0,0027
IV→150 мг (N=38)
32
2,70 ± 3,801
1,58 ± 3,869
-1,13 ± 1,675 [42%]
0,0790
Плацебо (N=33)
28
5,73 ± 9,748
5,07 ± 8,600
-0,66 ± 2,553 [12%]
Берлинская балльная оценка позвоночника
IV→75 мг (N=34)
30
5,02 ± 7,580
2,48 ± 5,410
-2,53 ± 4,096 [50%]
0,0063
IV→150 мг (N=38)
32
2,23 ± 2,826
1,16 ± 2,474
-1,08 ± 1,403 [48%]
0,0570
Плацебо (N=33)
28
4,50 ± 7,617
3,95 ± 6,820
-0,55 ± 2,447 [12%]
Таблица 6: МРТ измерения на момент включения в исследование, на 16 неделе и Изменения с момента включения в исследование (MRI подгруппа не получавших ингибитор TNF-альфа пациентов)MRI Подмножество: подгруппа пациентов, которые выполняли МРТ в выбранных центрах.[%]=Среднее изменение/Средний исходный уровень x 100%
МРТ переменные
n
На момент включения в исследование (среднее ± SD)
52 неделя (среднее ± SD)
Изменения с момента включения в исследование (среднее ± SD)
Берлинская балльная оценка общего отека крестцово-подвздошных суставов
IV→75 мг (N=34)
27
2,22 ± 3,283
0,76 ± 1,077
-1,46 ± 2,631 [66%]
IV→150 мг (N=38)
32
2,22 ± 3,377
0,91 ± 1,706
-1,31 ± 2,317 [59%]
Общая балльная оценка ASspi-MRI-a
IV→75 мг (N=34)
27
6,85 ± 11,229
2,70 ± 6,445
-4,15 ± 7,618 [61%]
IV→ 150 мг (N=38)
32
2,47 ± 3,726
1,63 ± 4,143
-0,84 ± 2,418 [34%]
Берлинская балльная оценка позвоночника
IV→75 мг (N=34)
27
5,41 ± 7,887
2,20 ± 5,128
-3,20 ± 5,131 [59%]
IV→150 мг (N=38)
32
2,09 ± 2,821
1,20 ± 2,599
-0,89 ± 1,754 [43%]
Таблица 7: МРТ измерения на момент включения в исследование, на 52 неделе и изменение от исходного уровня (МРТ подмножество не получавших ингибитор TNF-альфа пациентов)МРТ подмножество: подгруппа пациентов, которые выполняли МРТ в выбранных центрах.[%]=Среднее изменение/Средний исходный уровень x 100%
МРТ измерения демонстрируют, что секукинумаб обеспечивает раннее уменьшение воспаления позвоночника у больных с активным AS, с улучшениями, продолжающимися через 52 недели терапии. Больные, которых переключили с плацебо на SC секукинумаб ежемесячно на 16 и 24 неделе продемонстрировал улучшение по Берлинской шкале отека крестцово-подвздошного сустава (Фигура 3A) и Берлинской балльной оценке позвоночника на 52 неделе от соответствующих балльных оценок 16 недели (Фигура 3B).
Пример 2.3 - Анализ Изображений CAIN457F2305 на 104 неделе
Рентгенограммы шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника выполняли на момент включения в исследование и на 104 неделе. В таблице 8 показано краткое резюме баллов mSASSS и RASSS и изменения с момента включения в исследование для первоначально рандомизированных групп доз секукинумаба и для пациентов плацебо, которые переключились на лечение секукинумабом, причем увеличение баллов mSASSS и RASSS показывает ухудшение структурного прогрессирования. Анализировали только пациентов с парными рентгеновскими данными как на момент включения в исследование, так и на 104 неделе. В этих анализах группы плацебо-секукинумаб объединяли как пациентов, не ответивших на плацебо, а пациентов, ответивших на лечение, повторно рандомизировали на секукинумаб.
В общей популяции пациентов, рандомизированных по секукинумабу в начале исследования, среднее изменение от исходного уровня mSASSS на 104 неделе составляло 0,30 для группы IV →150 мг и 0,31 для группы IV →75 мг. Аналогичные изменения с момента включения в исследование наблюдались у ранее не получавших лечения против TNF-α пациентов (0,37 для IV →150 мг и 0,36 для IV →75 мг), но были ниже у TNF-IR пациентов (0,14 и 0,13, соответственно). Изменение от исходного уровня RASSS на 104 неделе показало результаты, согласующиеся с данными mSASSS 104 недели.
Для пациентов плацебо, которые переключились на SC введение дозы секукинумаба на 16 неделе (пациент, не ответивший на лечение) или на 24 неделе (пациент, ответивший на лечение) и, вследствие этого, на 4-6 месяцев меньше подвергались воздействию секукинумаба без схемы iv загрузки, было немного большее увеличение mSASSS с момента включения в исследование (0,44 для плацебо→150 мг и 0,64 для плацебо→75 мг) относительно пациентов, получавших лечение секукинумабом с начала исследования. Эта картина наблюдалась как у ранее не получавших лечения против TNF-α пациентов, так и у TNF-IR пациентов. Результаты, аналогичные mSASSS, наблюдались в изменении RASSS с момента включения в исследование на 2 год.
mSASSS
RASSS
Переменная
на момент включения в исследование среднее (SD)
104 неделя среднее (SD)
Изменение среднее (SD)
На момент включения в исследование среднее (SD)
104 неделя среднее (SD)
Изменение среднее (SD)
Общая популяция
IV→75 мг (n=82)
10,84 (16,693)
11,15 (16,488)
0,31 (3,037)
12,87 (19,666)
13,15 (19,315)
0,28 (3,370)
IV→150 мг (n=86)
9,63 (16,632)
9,92 (16,867)
0,30 (1,935)
10,86 (19,219)
11,30 (19,685)
0,45 (2,082)
Плацебо→75 мг (n=44)
10,59 (16,320)
11,23 (17,151)
0,64 (2,788)
12,65 (18,788)
13,35 (19,698)
0,71 (2,798)
Плацебо→150 мг (n=45)
9,60 (16,097)
10,04 (16,754)
0,44 (2,092)
11,34 (18,795)
11,76 (19,442)
0,41 (2,188)
ранее не получавшие лечение против TNF-α пациенты
IV→75 мг (n=62)
10,36 (16,624)
10,73 (16,318)
0,36 (2,823)
12,39 (19,674)
12,73 (19,234)
0,34 (3,385)
IV→150 мг (n=60)
9,19 (16,142)
9,56 (16,142)
0,37 (2,257)
9,98 (18,304)
10,55 (18,908)
0,58 (2,358)
Плацебо→75 мг (n=32)
8,78 (16,089)
9,28 (17,148)
0,50 (3,173)
10,47 (18,716)
11,06 (19,853)
0,59 (3,189)
Плацебо→150 мг (n=34)
10,93 (17,250)
11,38 (18,000)
0,46 (2,359)
12,47 (19,812)
12,82 (20,508)
0,35 (2,445)
TNF-IR пациенты
IV→75 мг (n=20)
12,33 (17,255)
12,45 (17,370)
0,13 (3,699)
14,35 (20,076)
14,45 (20,008)
0,10 (3,405)
IV→150 мг (n=24)
10,64 (18,001)
10,77 (18,194)
0,14 (0,819)
12,89 (21,424)
13,04 (21,663)
0,15 (1,223)
Плацебо→75 мг (n=12)
15,42 (16,636)
16,42 (16,759)
1,00 (1,348)
18,46 (18,495)
19,46 (18,710)
1,00 (1,348)
Плацебо→150 мг (n=11)
5,50 (11,563)
5,91 (11,870)
0,41 (0,944)
7,86 (15,536)
8,46 (16,107)
0,59 (1,136)
Таблица 8: mSASSS и RASSS на момент включения в исследование и 2 года (FAS)
n=количество пациентов с парными рентгеновскими данными как на момент включения в исследование, так и на 104 неделе; SD=стандартный отклонение
Максимальный общий балл составляет 72 для mSASSS и 84 для RASSS
Построили графики распределения вероятностей рентгенографического прогрессирования (данные не показаны). Приблизительно 80% пациентов в группах IV →150 мг и IV →75 мг не показали рентгенографического прогрессирования (изменение от исходного уровня ≤ 0) согласно баллам mSASSS и RASSS на протяжении 2 лет лечения секукинумабом. Эти высокая частота наблюдалась как у TNF-IR, так и у ранее не получавших лечения против TNF-α пациентов в группах дозы IV →150 мг и IV →75 мг. Аналогично высокая частота непрогрессирования также наблюдалась в плацебо →150 мг SC или плацебо →75 мг SC без схемы IV загрузки.
Пример 3: клиническое испытание III Фаза CAIN457F2310 (ТЕСТ ОЦЕНКИ 2)
ТЕСТ ОЦЕНКИ 2 (NCT01649375) представляет собой рандомизированное, двойное-слепое, с контролем плацебо (PBO), испытание 3 фазы, которое ранее показало, что подкожное (SC) введение моноклонального антитела против IL-17A человека секукинумаба быстро уменьшает признаки и симптомы анкилозирующего спондилоартрита (AS) через 16 недель терапии.
Пример 3.1 - Результаты CAIN457F2310
В данном случае цель авторов состоит в исследовании долгосрочной эффективности и безопасности SC секукинумаба у больных, включенных в ТЕСТ ОЦЕНКИ 2. 219 взрослых с активным AS, несмотря на максимально переносимую терапию нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС), рандомизировали для получения SC секукинумаба 150 мг, 75 мг или PBO на момент включения в исследование, на 1, 2, 3 и 4 неделе и каждые 4 недели после этого. На 16 неделе, больных в PBO группе повторно рандомизировали на 150 мг или 75 мг секукинумаба каждые 4 недели. Первичной конечной точкой была доля больных, достигших на 16 неделе ответа 20 по шкале международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS). Вторичные конечные точки включали ASAS40, высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP), ASAS 5/6, Батский индекс активности анкилозирующего спондилоартрита (BASDAI), индекс физического здоровья по краткому опроснику по оценке состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36 PCS), Качество жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL) и частичная ремиссия ASAS. Для статистических анализов на 16 неделе использовали метод подстановки данных отсутствия ответа (двоичные переменные) и модель со смешанными эффектами для повторных измерений (непрерывные переменные), после заданной стратегии многоуровневой проверки гипотез для корректировки множественности тестирования. 52 неделя данные представлены as наблюдаемый.
181 пациент (82,6%) завершил лечение на 52 неделе. Частота ответа ASAS20 на 16 неделе была 61,1% с секукинумабом 150 мг vs 28,4% с PBO (P=0,0001) (Таблица 9). 150 мг секукинумаба также значительно улучшали hsCRP, ASAS40, ASAS 5/6, BASDAI, SF-36 PCS и ASQoL на 16 неделе, по сравнению с PBO. Клинические ответы с 75 мг секукинумаба не достигали статистической значимости для какой-либо из заданных конечных точек, на основании многоуровневого тестирования. Улучшения секукинумабом 150 мг продолжались до 52 недели; частота ответов ASAS20/40 со 150 мг секукинумаба составляла 73,8%/57,4% на 52 неделе (наблюдаемые данные). По всему периоду лечения (среднее воздействие секукинумаба: 425,8 дней; среднее воздействие PBO: 107,6 дней), скорректированная по длительности воздействия частота нежелательных явлений (AE) составляла 214,1, 211,7 и 443,2 на 100 пациенто-лет между получавших 150 мг-, 75 мг- секукинумаба и PBO- больных, соответственно.
Секукинумаб 150 мг SC
Секукинумаб 75 мг SC
Плацебо
ASAS20, %
Нед. 16
61,1<sup>†</sup>
41,1
28,4
Нед. 52
73,8
63,9
N/A
ASAS40, %
Нед. 16
36,1<sup>†</sup>
26,0
10,8
Нед. 52
57,4
41,0
N/A
hsCRP, отношение после исходного уровня к исходному уровню (LSM ± SE)
Нед. 16
0,55<sup>†</sup>
0,61
1,13
Нед. 52
0,46
0,58
N/A
ASAS 5/6, %
Нед. 16
43,1<sup>†</sup>
34,2
8,1
Нед. 52
62,3
47,5
N/A
BASDAI, среднее изменение от исходного уровня
Нед. 16
-2,19<sup>†</sup>
-1,92
-0,85
Нед. 52
-3,14
-2,63
N/A
SF-36 PCS, среднее изменение от исходного уровня
Нед. 16
6,06<sup>†</sup>
4,77
1,92
Нед. 52
7,99
6,62
N/A
ASQoL, среднее изменение от исходного уровня
Нед. 16
-4,00<sup></sup>
-3,33
-1,37
Нед. 52
-5,25
-4,13
N/A
ASAS частичная ремиссия, %
Нед. 16
13,9
15,1
4,1
Нед. 52
26,2
18,0
N/A
Таблица 9: Результаты Первичных и Вторичных Конечных точек на 16 и 52 неделе.
†
P < 0,001 P < 0,01 для сравнения vs PBO. P-значения на 16 неделе отрегулированы для множественности. На 16 неделе: N=72 секукинумаб 150 мг, N=73 секукинумаб 75 мг, N=74 плацебо; на 52 неделе: N=61 как для секукинумаба 150 мг, так и 75 мг (за исключением SF-36 PCS, где N=62 и N=58, соответственно, и для ASQoL, где N=60 для секукинумаба 75 мг). Данные NRI (двоичные переменные) и ММRM (непрерывные переменные), представленные на 16 неделе. Наблюдаемые данные 52 недели, за исключением hs-CRP, где представлено отношение после исходного уровня к исходному уровню. N/A, не применимо.
Секукинумаб 150 мг SC быстро улучшал признаки и симптомы заболевания, понижал воспаление и улучшал физическую функцию и связанное со здоровьем качество жизни у больных с AS. Польза продолжалась до 52 недели терапии. Секукинумаб хорошо переносился; показатели безопасности соответствовали предыдущим сообщениям.
Пример 3.3 - Данные Эффективности по статусу Против TNF-альфа в CAIN457F2310
В Примере 3.2, цель авторов состоит в оценке эффективности и безопасности секукинумаба по статусу ответа против TNF на 16 и 52 неделе в исследовании ТЕСТА ОЦЕНКИ 2.
219 взрослые с активным AS рандомизировали для получения подкожного (SCSC) секукинумаба (150 или 75 мг) или PBO на момент включения в исследование, на 1, 2, 3 и 4 неделе и каждые 4 недели после этого. Рандомизацию стратифицировали согласно предыдущему статусу ответа против TNF: не получал лечение против TNF или неадекватный ответ или нетолерантность к не более чем одному биологическому агенту против TNF (против TNF-IR). На 16 неделе получавших PBO больных повторно рандомизировали для секукинумаба 150 или 75 мг. Заранее спланированные анализы подгруппы первичных и вторичных конечных точек проводили среди больных, не получавших лечение против TNF и против TNF-IR, и они включали: доля больных, достигших ответа 20 международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS) (первичная конечная точка), ASAS40, высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP), ASAS 5/6, Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI), индекс физического здоровья по краткому опроснику по оценке состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36 PCS), Качество жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL) и частичная ремиссия ASAS. В анализах на 16 неделе использовали метод подстановки данных отсутствия ответа (двоичные переменные) и модель со смешанными эффектами для повторных измерений (непрерывные переменные). Представлены наблюдаемые данные 52 недели.
62% включенных больных не получали лечение против TNF, а 38% против TNF-IR. На 16 неделе секукинумаб 150 мг (но не 75 мг) улучшал частота ответов ASAS20 по сравнению с PBO у больных как, не получавших лечение против TNF (68,2% vs 31,1%, соответственно; P< 0,001), так и против TNF-IR (50,0% vs 24,1%; P < 0,05). Улучшения с секукинумабом 150 мг наблюдались для всех вторичных конечных точек у больных, не получавших лечение против TNF, за исключением частичной ремиссии ASAS, и для большинства вторичных конечных точек у больных против TNF-IR (Таблица 10). Результаты для секукинумаба 75 мг были в общем ниже чем для секукинумаба 150 мг и не отличались от плацебо для частоты ответа ASAS 20 на 16 неделе. Клинические ответы для секукинумаба не прерывались или продолжались с улучшением как у больных не получавших лечение против TNF, так и против TNF-IR через 52 недели (Таблица 10).
не получали лечение против TNF
Против TNF-IR
Секукинумаб SC
PBO
Секукинумаб SC
PBO
150 мг
75 мг
150 мг
75 мг
N на 16 Нед., 52 Нед.
44, 39
45, 42
45, N/A
28, 22
28, 19
29, N/A
ASAS 20,% пациентов, ответивших на лечение
16 Нед.
68,2<sup>†</sup>
51,1
31,1
50,0<sup>‡</sup>
25,0
24,1
52 Нед.<sup>a</sup>
82,1
71,4
N/A
59,1
47,4
N/A
ASAS 40,% пациентов, ответивших на лечение
16 Нед.
43,2<sup>‡</sup>
31,1
17,8
25,0<sup></sup>
17,9<sup>‡</sup>
0,0
52 Нед.<sup>a</sup>
64,1
47,6
N/A
45,5
26,3
N/A
hsCRP,отношение после исходного уровня к исходному уровню
16 Нед.
0,46*
0,49*
1,00
0,69<sup>‡</sup>
0,84
1,27
52 Нед.<sup>a</sup>
0,23
0,42
N/A
0,27
0,36
N/A
ASAS 5/6,% пациентов, ответивших на лечение
16 Нед.
50,0<sup>†</sup>
40,0<sup></sup>
13,3
32,1<sup></sup>
25,0<sup></sup>
0,0
52 Нед.<sup>a</sup>
71,8
54,8
N/A
45,5
33,3<sup>b</sup>
N/A
BASDAI, среднее изменение от исходного уровня
16 Нед.
-2,56<sup></sup>
-2,27<sup>‡</sup>
-1,15
-1,60
-1,38
-0,59
52 Нед.<sup>a</sup>
-3,33
-2,86
N/A
-2,80
-2,12
N/A
SF-36 PCS, среднее изменение от исходного уровня
16 Нед.
7,46<sup></sup>
5,95<sup>‡</sup>
2,96
4,49<sup>‡</sup>
3,57
0,34
52 Нед.<sup>a</sup>
8,44<sup>c</sup>
7,16<sup>d</sup>
N/A
7,18
5,33<sup>e</sup>
N/A
ASQoL, среднее изменение от исходного уровня
16 Нед.
-5,02<sup></sup>
-3,97<sup>‡</sup>
-1,94
-2,39
-2,53
-0,49
52 Нед.<sup>a</sup>
-6,04<sup>c</sup>
-4,19
N/A
-3,67<sup>f</sup>
-4,00<sup>b</sup>
N/A
ASAS частичная ремиссия,% пациентов, ответивших на лечение
16 Нед.
18,2
20,0
6,7
7,1
7,1
0
52 Нед.<sup>a</sup>
30,8
21,4
N/A
18,2
10,5
N/A
Таблица 10: Измерения активности заболевания и связанного со здоровьем QoL по воздействию против TNF на 16 неделе и 52 неделе.
†
‡
a
b
c
d
e
f
*P < 0,0001, P < 0,001, P < 0,01, P < 0,05 vs PBO; Наблюдаемые данные на 52 Нед.; N=18; N=40; N=41; N=17; N=21. N/A, не применимо.
Секукинумаб 150 мг SCSC улучшал признаки и симптомы AS, понижал воспаление и улучшал физическую функцию и связанное со здоровьем QoL как у больных, не получавших лечение против TNF, так и против TNF-IR.
Пример 4: Сравнение секукинумаба с Ингибиторами TNF-альфа при лечении nr-axSpA
У пациентов с рентгенографическим аксиальным спондилоартритом (AS), секукинумаб показал сопоставимую эффективность с ингибитором TNF-альфа. В сетевом метаанализе со сравнением данных из клинических испытаний при AS между секукинумабом 150 мг SC и всеми утвержденными ингибиторами TNF-альфа, проводимом RTI health solutions, не наблюдалось значительных отличий для изменения эффективности конечных точек (ASAS20, ASAS40, BASDAI50, ASAS PR, ASAS 5/6, BASFI от базового уровня), при использовании парных сравнений (данные не показаны).
Исследования с ингибиторами TNF-альфа показывают, что ответ на лечение является очень схожим у пациентов с активным рентгенографическим AS и у пациентов с активным nr-axSpA. Конкретно, в RAPID-axSpA испытании цертолизумаб пегола (Cimzia) были включены пациенты как с AS, так и с nr-axSpA (Landewé R et al. (2014) Ann Rheum Dis 2014;73:39-47). Критерии включения для пациентов с nr-axSpA были очень схожи с критериями для испытания секукинумаба в nr-axSpA CAIN457H2315, изложенного в Примере 5. включая активное заболевание по определению BASDAI ≥4, боль в спине ≥4, и CRP > ULN и/или SJI МРТ. Кроме того, пациенты должны были иметь неадекватный ответ или нетолерантность к НПВС.
В испытании RAPID-axSpA ответ первичной конечной точки ASAS20 достигали от 56,9% (CZP 200 мг Q2W) до 64,3% (CZP 400 мг Q4W) пациентов с AS и от 58,7% (CZP 200 мг Q2W) до 62,7% (CZP 400 мг Q4W) пациентов с nr-axSpA. Ответ вторичной конечной точки ASAS40 достигали от 40,0% (CZP 200 мг Q2W) до 50,0% (CZP 400 мг Q4W) пациентов с AS и от 47,1% (CZP 400 мг Q4W) до 47,8% (CZP 200 мг Q2W) пациентов с nr-axSpA. Соответственно, также для других конечных точек, включая ASAS PR, ASAS 5/6 и BASDAI наблюдалось среднее изменение от исходного уровня, с очень схожей эффективностью цертолизумаб пегола как у пациентов с AS, так и с nr-axSpA.
В дополнение к прямому сравнению пациентов с nr-axSpA и с AS в испытании RAPID-axSpA, также непрямые сравнения между эффективностью у пациентов с nr-axSpA и AS для адалимумаба демонстрируют очень схожую частоту ответов в обеих группах пациентов. В данном случае ответ ASAS20 достигали 58,2% пациентов с AS (van der Heijde et al (2006) Arthritis Rheum 2006;54(7):2136-46) и 51,6% пациентов с nr-axSpA (Sieper et al (2013) Ann Rheum Dis 2013;72:815-822). Соответственно, ASAS40 достигали 39,9% пациентов с AS (van der Heijde et al (2006) Arthritis Rheum 2006;54(7):2136-46) и 36,3% пациентов с nr-axSpA (Sieper et al (2013) Ann Rheum Dis 2013;72:815-822).
На основании данных выше для очень схожей частоты ответов на ингибиторы TNF-альфа у пациентов с nr-axSpA и AS, и очень схожей эффективности секукинумаба и ингибиторов TNF-альфа у пациента с AS, ожидается, что секукинумаб будет эффективен при лечении пациентов с nr-axSpA.
Пример 5: Клиническое испытание CAIN457H2315
Пример 5.1: Цель и Задачи Исследования
Цель этого исследования состоит в демонстрации клинической эффективности, безопасности и переносимости секукинумаба по сравнению с плацебо у пациентов с nr-axSpA на 16 неделе, а также 52 неделе. Кроме того, на 52 неделе будет оцениваться 1 летнее прогрессирование структурных изменений, на что указывает МРТ. В этом исследовании также будут наблюдать за долгосрочной эффективностью, безопасностью, переносимостью секукинумаба и эволюцией рентгенографических коррелятов воспаления и структурного прогрессирования на основании МРТ и рентгеновских результатов до 104 недели. Первичной целью является демонстрация превосходства секукинумаба 150 мг SC над плацебо на 16 неделе (для EMA) или 52 неделе (для FDA) в доле больных, достигших ответа ASAS40 (критерии Международного общества по изучению спондилоартритов). Вторичные цели включают демонстрацию, что эффективность секукинумаба 150 мг SC на 16 неделе и 52 неделе превосходит плацебо на основании следующего: доля пациентов, соответствующих критериям ответа ASAS 5/6, изменение с момента включения в исследование в общем Батском индексе активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI), доля больных, достигших BASDAI 50, изменение с момента включения в исследование индекс физического здоровья по краткому опроснику по оценке состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36 PCS), доля больных, достигших ответа ASAS 20, изменение с момента включения в исследование в общем Батском индексе функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите (BASFI), изменение от скрининга отека SI суставов на МРТ, доля пациентов, достигших частичной ремиссии ASAS, доля пациентов, достигших неактивного заболевания по Индексу активность заболевания Анкилозирующего спондилоартрита (ASDAS)-C-Реактивный белок (CRP), что определяется как ASDAS < 1,3, и доля больных, достигших ответа ASAS40 на 16 неделе.
Пример 5.2: Дизайн Исследования
Исследование H2315 представляет собой рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-регулируемое исследование. Приблизительно 555 пациентов необходимо рандомизировать в одну из трех групп лечения (секукинумаб 150 мг с SC загрузкой, секукинумаб 150 мг без SC загрузки или плацебо в соотношении 1:1:1):
Группа 1 (загрузка секукинумаба 150 мг): секукинумаб 150 мг (1 мл, 150 мг/мл) SC предварительно наполненный шприц (PFS) на BSL, 1, 2 и 3 неделе с последующим введением каждые четыре недели, начиная с 4 недели;
Группа 2 (секукинумаб 150 мг без загрузки): секукинумаб 150 мг (1 мл, 150 мг/мл) SC PFS на BSL, плацебо на 1, 2 и 3 неделе, с последующим введением 150 мг секукинумаба PFS каждые четыре недели, начиная с 4 недели;
Группа 3 (плацебо): плацебо (1 мл) SC PFS на BSL, 1, 2, 3 неделе, с последующим введением каждые четыре недели, начиная с 4 недели.
На основании клинической оценки активности заболевания исследователем и пациентом, базовую терапию, например, НПВС и БМАРП, можно модифицировать или добавить для лечения признаков и симптомов nr-axSpA с 16 недели. Кроме того, пациенты, которые повторно (напр., на двух или более последовательных визитах) признаны пациентами, неадекватно ответившими на лечение, на основании клинической оценки активности заболевания исследователем и пациентом, могут принимать секукинумаб 150 мг s.c. или другие биопрепараты в качестве стандарта лечебного ухода с 20 недели. Пациентов необходимо стратифицировать по рандомизации согласно подгруппе объективных признаков воспаления, к которой они относятся (на основании статуса их CRP и МРТ при скрининге). Единственное условие включения, которое будет поставлено, состоит в том, что не менее чем 15% пациентов должны относиться к каждой из трех подгрупп объективных признаков воспаления: CRP+ и МРТ+, CRP+ и МРТ-, CRP- и МРТ+.
Кроме того, в исследование планируется включить не более чем приблизительно 30% TNF-IR пациентов. Начиная с 52 недели, всем пациентам будет назначено получения секукинумаба 150 мг s.c. Открытым образом за исключением тех пациентов, которые прекратили лечение со слепым исследованием (секукинумаб 150 мг или плацебо) во время первых 52 недель исследования.
Первоначальное назначение рандомизированного лечения (секукинумаб 150 мг или плацебо) должно оставаться слепым до тех пор, пока все пациенты не совершат визит на 52 неделе. После того, как все пациенты завершили 2 период лечения (52 неделя), и произошла блокировка база данных на 52 неделе, персонал центра и пациенты могут быть открыты для первоначального рандомизированного назначения лечения на момент включения в исследование. Все пациенты будут продолжать получать секукинумаб в виде открытого лечения до 100 недели, если они прекратили лечение исследования.
Последующий визит должен быть сделан через 12 недель после последнего введения лечения исследования для всех пациентов, независимо от того, завершили ли они все исследование, как планировалось, или прекратили преждевременно.
Больные, которые совершают 2 летнее испытание, может быть избраны для ввода в запланированное дополнительное исследование. Схема применения в этом исследовании основана на двух испытаниях III фазы (CAIN457F2305, CAIN457F2310) при AS. испытания III Фазы при AS, CAIN457F2305 и CAIN457F2310, оценивающие эффективность схем как 75 мг и 150 мг SC поддерживающих доз с загрузкой, состоящих либо из внутривенных доз (CAIN457F2305: 3 дозы 10 мг/кг IV, получаемых каждые 2 недели на BSL, 2 и 4 неделях) или подкожных доз (CAIN457F2310: 4 SC дозы еженедельно, совпадающие поддерживающей дозе либо 75 мг или 150 мг SC, получаемой на BSL, 1, 2 и 3 неделях). Учитывая схожесть частота ответов ASAS20 и ASAS40, соответственно, на 16 неделе первичная конечная точка для дозы 150 мг в каждом из этих исследований, независимо от того, была ли загрузка дозы IV (CAIN457F2305: 60,8% для IV-150 мг vs 28,7% для плацебо для ASAS20 и 41,6% для IV-150 мг vs 13,1% для плацебо для ASAS40) или SC (CAIN457F2310: 61,1% для 150 мг SC vs 27,0% для плацебо для ASAS20 и 36,1% для 150 мг SC vs 10,8% для плацебо для ASAS40), 150 мг SC является достаточной дозой для обеспечения клинически и статистически значимой эффективности, тогда как более высокое воздействие секукинумаба похоже не придает большей эффективности при AS.
В дополнение к оценке 150 мг SC загрузки и поддерживающей схемы для эффективности по сравнению с плацебо, в этом исследовании также будет оцениваться влияние самой схемы SC загрузки на эффективность за счет включения группы лечения с введением поддерживающей дозы 150 мг без схемы SC загрузки. Таким образом, в схеме загрузки (загрузка 150 мг) будет оцениваться первоначальное еженедельное введение 150 мг в течение 4 недель (BSL, 1, 2 и 3 недели) с последующим введением поддерживающей дозы каждые 4 недели с такой же дозой, начиная с 4 недели, тогда как в схеме без загрузки будет оцениваться введение дозы 150 мг, вводимой каждые 4 недели, начиная от BSL, с введением дозы плацебо, получаемой во время фазы загрузки для маскировки двух активных схем лечения. Обе схемы секукинумаба будут сравниваться с группой плацебо, введение дозы в которой имитирует схему загрузки для того, чтобы слепое лечение плацебо сравнивать с каждой активной группой лечения.
Пример 5.3: Критерии включения и исключения
Пациенты, подходящие для включения в это исследование, должны удовлетворять всем следующим критериям:
1. Пациент должен быть способен понимать и общаться с исследователем и соблюдать требования исследования и должен дать письменное, подписанное и датированное информированное согласие перев проведением любой оценки исследования
2. Мужчины или небеременные, не кормящие женщины-пациентки в возрасте по меньшей мере 18 лет
3. Диагностика axSpA согласно критериям axSpA ASAS:
a. Воспалительная боль в спине в течение по меньшей мере 6 месяцев;
b. Начало раньше возраста 45 лет; и
c. Сакроилеит при МРТ с ≥1 признака SpA ИЛИ положительный HLA-B-27 с ≥2 признаков SpA
4. Объективные признаки воспаления при скрининге, очевидные благодаря:
МРТ с воспалением крестцово-подвздошного сустава; и/или
hsCRP > ULN (как определено центральной лабораторией);
5. Активный axSpA, что оценивается посредством общего BASDAI ≥4 см (0-10 см) на момент включения в исследование.
6. Боль в спине, которую измеряют посредством опроса BASDAI #2 ≥ 4 см (0-10 см) на момент включения в исследование.
7. Общая боль в спине, которую измеряют посредством VAS ≥40 мм (0-100 мм) на момент включения в исследование.
8. Пациентам следует иметь по меньшей мере 2 разных НПВС в наивысшей рекомендуемой дозе в течение по меньшей мере 4 недель в общей сложности до рандомизации с неадекватным ответом или отсутствием ответа, или менее, если терапия должна была быть прекращена вследствие непереносимости, токсичности или противопоказаний
9. Требуется, чтобы пациенты, которые регулярно принимают НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-1 или ЦОГ-2) в рамках терапии axSpA, были на стабильной дозе в течение по меньшей мере 2 недель до рандомизации
10. Пациенты, которые получали ингибитор TNFα (не более одного) должны были испытывать неадекватный ответ на предыдущее или текущее лечение, назначенное в одобренной дозе в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации, или не переносили по меньшей мере одно введение агента против TNFα.
11. Пациентам, которые ранее получали ингибитор TNFα, будет позволено войти в исследование после соответствующего периода промывки до рандомизации.
12. Пациентам, принимающим МТХ (≤25 мг/неделю) или сульфасалазин (≤3 г/день), разрешено продолжать лечение и они должны принимать его в течение по меньшей мере 3 месяцев и должны получать стабильную дозу в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации
13. Пациенты, принимающие MTX, должны быть на стабильной добавке фолиевой кислоты перед рандомизацией
14. Пациенты, принимающие БМАРП, не являющиеся MTX или сульфасалазином, должны прервать прием БМАРП за 4 недели до рандомизации, за исключением лефлуномида, прием которого следует прекратить за 8 недель до рандомизации, если не была проведена промывка холестирамином
15. Пациенты, принимающие системные кортикостероиды, должны находиться на стабильной дозе ≤10 мг/сут преднизона или эквивалента в течение по меньшей мере 2 недель перед рандомизацией.
Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не могут быть включены в исследование. Исследователь не может применять никаких дополнительных исключений, чтобы гарантировать, что исследуемая популяция будет репрезентативной для всех подходящих пациентов.
1. Пациенты с рентгенографическими признаками сакроилеита, степени ≥2 билатерально или степени ≥3 с одной стороны (рентгенлоогический критерий согласно модифицированным Нью-Йоркским диагностическим критериям для AS), что оценивают централизованный считыватель.
2. Неспособность или нежелание подвергаться МРТ (например, пациенты с кардиостимуляторами, клипсами аневризмы или металлическими фрагментами/чужеродными предметами в глазах, коже или организме, которые не совместимы с МРТ)
3. Рентгенография или МРТ грудной клетки с подтверждением продолжающегося инфекционного или злокачественного процесса, полученная в течение 3 месяцев после скрининга и оцененная квалифицированным врачом
4. Пациенты, принимающие сильнодействующие опиоидные анальгетики (например, метадон, гидроморфон, морфин)
5. Предыдущее воздействие секукинумаба или любого другого биологического препарата, непосредственно нацеленного на IL-17 или рецептор IL-17
6. Использование любого исследуемого препарата и/или устройств в течение 4 недель рандомизации или период, равный 5 периодам полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что больше
7. В анамнезе гиперчувствительность к исследуемому препарату или его эксципиентам, или к лекарственным средствам аналогичных химические классов
8. Любая терапия посредством внутрисуставных инъекций (например, кортикостероидов) в течение 4 недель перед рандомизацией
9. Любая внутримышечная инъекция кортикостероидов в течение 2 недель перед рандомизацией
10. Пациенты, ранее получавшие лечение любыми биологическими иммуномодулирующими агентами, за исключением иммуномодулирующих агентов, нацеленных на TNFα
11. Пациенты, которые применяли более чем один агент против TNFα
12. Предшествующее лечение любыми разрушающими клетки видами терапии, включая, но без ограничения, анти-CD20 или исследуемые агенты (напр., CAMPATH, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-CD19)
13. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины, когда беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденная положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
14. Женщины, способные к деторождению, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют эффективные методы контрацепции в течение всего исследования или дольше, если это требуется в соответствии с официально утвержденной информацией о назначении (например, 20 недель в ЕС).
15. Активные продолжающиеся воспалительные заболевания, не являющиеся axSpA, которые могут помешать оценке пользы от терапии секукинумабом, включающие воспалительное заболевание кишечника или увеит
16. Лежащие в основе метаболические, гематологические, почечные, печеночные, легочные, неврологические, эндокринные, сердечные, инфекционные или желудочно-кишечные заболевания, которые, по мнению исследователя, ослабляют иммунитет пациента и/или относят пациента в неприемлемый риск участия в иммуномодулирующей терапии
17. Значительные медицинские проблемы или заболевания, включающие, но не ограничиваясь, следующие: неконтролируемая гипертензия (≥ 160/95 мм рт. ст.), застойная сердечная недостаточность [согласно кардиологической ассоциации Нью-Йорка состояние III или IV класса], неконтролируемый диабет или очень плохой функциональный статус, делающий невозможным выполнять самообслуживание
18. В анамнезе клинически значимое заболевания печени или травмы печени, на что указывают аномальные функциональные печеночные тесты, такие как SGOT (АСТ), SGPT (АЛТ), щелочная фосфатаза или билирубин в сыворотке. Следователь должен руководствоваться следующими критериями:
Любой единственный параметр не может превышать 2 x верхнего предела нормы (ULN). Один параметр, повышенный до и включающий 2 x ULN, должен быть повторно проверен как можно скорее и во всех случаях, по меньшей мере, до регистрации/рандомизации, чтобы исключить ошибку лаборатории.
Если концентрация общего билирубина увеличивается выше 2 х ULN, общий билирубин следует дифференцировать на прямой и непрямой реагирующий билирубин.
19. Травма почек, гломерулонефрит в анамнезе или пациенты с только одной почкой или уровень креатинина в сыворотке, превышающий 1,5 мг/дл (132,6 мкмоль/л)
20. Скрининг общего числа лейкоцитов <3000/мкл или тромбоцитов <100 000/мкл или нейтрофилов 1500/мкл или гемоглобина <8,5 г/дл (85 г/л)
21. Активные системные инфекции в течение последних двух недель до рандомизации (исключение: простуда)
22. В анамнезе продолжающееся, хроническое или рецидивирующее инфекционное заболевание или доказанная туберкулезная инфекция, определяемая либо с помощью кожного теста с положительным очищенным белковым продуктом (PPD) (размер уплотнения будет измерен через 48-72 часа, и положительный результат будет определен как уплотнение ≥ 5 мм или в соответствии с местной практикой/рекомендациями) или положительный тест QuantiFERON TB-Gold. Пациенты с положительным тестом могут участвовать в исследовании, если дальнейшая работа (согласно местной практике/руководящим принципам) убедительно доказывает, что у пациента нет доказательств активного туберкулеза. Если установлено наличие скрытого туберкулеза, должно быть начато лечение в соответствии с местными правилами страны
23. Известное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С при скрининге или рандомизации
24. В анамнезе лимфопролиферативное заболевание или любая известная злокачественная опухоль или в анамнезе злокачественная опухоль любой системы органов за последние 5 лет (за исключением базально-клеточной карциномы или актинических кератозов, которые были пролечены с отсутствием признаков рецидива за последние 3 месяца, карциномы in situ шейки матки или неинвазивных злокачественных полипов толстой кишки, которые были удалены)
25. Существующее серьезное прогрессирующее или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению клинического исследователя, делает пациента непригодным для испытания
26. Неспособность или нежелание подвергаться повторной венепункции (например, вследствие плохой переносимости или отсутствия доступа к венам)
27. Неспособность или нежелание получать инъекции с помощью PFS
28. Любое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, помешало бы участнику присоединиться к протоколу или выполнить исследование по протоколу
29. Донация или потеря 400 мл или более крови в течение 8 недель до дозирования
30. Наличие в анамнезе или доказательства продолжающегося злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последних шести месяцев перед рандомизацией
31. В плане введение живых вакцин в течение периода исследования или за 6 недель до рандомизации
Пример 5.4: Группа лечения
Пациенты будут отнесены к одному из следующих двух групп лечения в соотношении 1:1:1 с приблизительно 185 субъектами в следующих группах:
Загрузка
Группа 1: Секукинумаб 150 мг
Без загрузки
Группа 2: Секукинумаб 150 мг
Плацебо
Группа 3:
Субъекты получат лечение в BSL, недели 1, 2, 3 и 4 с последующим лечением каждые 4 недели через неделю 100. Пациенты, которые повторно (например, два или более последовательных посещения) считаются неадекватно отвечающими на лечение, исходя из клинического суждения об активности заболевания с недели 20, могут получать секукинумаб 150 мг СК или стандартное лечение. В случае, если выбранным стандартом лечения является ингибитор TNFα, необходимо соблюдать период отмывки в течение 12 недель.
После блокировки базы данных 52 недели все пациенты должны получать секукинумаб 150 мг СК в немаскированном виде, без режима загрузки для пациентов, перешедших из плацебо, если только они не прекратили исследуемое лечение. Ослепление первоначальной оценки лечения будет поддерживаться до тех пор, пока все пациенты не завершат период лечения 2 (52 неделя). Пациенты будут самостоятельно вводить все дозы секукинумаба и плацебо на месте исследования или дома, согласно графику оценивания.
Пример 5.5: Измерения эффективности
Критерии Шкалы оценки Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS)
Общая оценка пациентом активности заболевания (VAS)
Оценка пациентом интенсивности боли в спине (общая боль в спине или ночная боль в спине) (VAS)
Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите (BASFI)
Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI)
подвижность позвоночника, оцениваемая по BASMI (Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита)
Маастрихтский индекс счета энтезитов при анкилозирующем спондилите (MASES) и участков протяженного энтезита
hsCRP и ESR
Категории ответа ASDAS-ESR, ASDAS-CRP и ASDAS
число болезненных и припухших суставов из 44
EQ-5D
ASQoL
WPAI-GH
SF-36 (PCS и MCS)
FACIT-утомляемость
МРТ позвоночника и крестцово-подвздошных суставов
Рентгенография шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника оценивается по Модифицированной Стоукской шкале рентгенологических изменений позвоночника при анкилозирующем спондилите (mSASSS)
Рентгенография крестцово-подвздошных суставов
МРТ для каждого субъекта будет включать последовательности T1 и STIR сагиттальной проекции позвоночника (шейного, грудного и поясничного отделов) и косой фронтальной проекции таза, включая оба крестцово-подвздошных сустава. Требования к рентгеновскому исследованию включают боковые виды шейного и грудо-поясничного отделов позвоночника для оценки mSASSS (нижняя 1/3 из C2 через верхнюю часть 1/3 от T1 включительно) и переднезадний вид таза, включая виуализацию обоих крестцово-подвздошных суставов для модифицированных NY критериев для определения AS.