Патофизиологические механизмы, клинические проявления и методы лечения гипоталамического ожирения

Патофизиологические механизмы, клинические проявления и методы лечения гипоталамического ожирения

Е.Ю. ИЛЬИНА1, к.м.н. Н.А. СТРЕБКОВА

Pathophysiological mechanisms, clinical manifestations, and methods of therapy of hypothalamic obesity

E.YU. ILYINA, N.A. STREBKOVA

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Представлены современные данные литературы о патогенезе, клинических проявлениях и методах лечения гипоталамического ожирения. Повреждение гипоталамуса, связанное с инфильтративными процессами, опухолями и последствиями их лечения, часто приводит к развитию ожирения, характеризующегося быстрым и неуклонным увеличением массы тела (МТ). Прибавление в МТ происходит вследствие нарушения функционирования центров гипоталамуса, ответственных за насыщение, чувство голода и энергетический баланс, что приводит к гиперфагии, вегетативным нарушениям, снижению расхода энергии и гиперинсулинемии. Добиться контроля над МТ путем соблюдения диеты и изменения образа жизни очень сложно. Существующая фармакотерапия, направленная на изменение секреции инсулина и активацию симпатической нервной системы, только в некоторой степени способствует снижению МТ и препятствует ее дальнейшему повышению. Для разработки эффективных терапевтических стратегий лечения данного состояния необходима более детальная информация о его факторах риска и патогенетических механизмах.

Ключевые слова: гипоталамическое ожирение, меланокортиновая система, гипопитуитаризм, краниофарингиома.

The authors present the current literature data concerning pathogenesis and clinical manifestations of hypothalamic obesity along with methods of its treatment. Lesions in the hypothalamus associated with infiltrative processes, neoplastic growth, and consequences of medical interventions not infrequently lead to the development of obesity characterized by the rapid gain of body weight. The major factor contributing to this increase is the compromised function of the regulatory hypothalamic centres controlling the sense of hunger and satiation and the energy balance. This dysregulation is responsible for hyperphagia, vegetative disorders, reduced energy expenditure, and hyperinsulinemia. It is extremely difficult to control the body weight only by adhering to diet guidelines and altering the lifestyle. The weight-losing efficacy of the present-day pharmacotherapy targeted for modulation of insulin secretion and activation of sympathetic nervous system is rather low and does not ensure the desired prevention of the weight gain. More detailed information about the risk factors and pathogenetic mechanisms of hypothalamic obesity is needed to develop efficacious therapeutic strategies for the treatment of this condition.

Key words: hypothalamic obesity, melanocortin system, hypopituitarism, cranyopharyngioma.

Со времени первых экспериментов на мозге крыс, в ходе которых было установлено, что гипоталамус является основным центром регулирования аппетита и массы тела [1], в области физиологии нейроэндокринной системы был накоплен большой объем знаний. В 1900 г. было впервые описано нейроэндокринное заболевание, характеризующееся ожирением гипоталамо-гипофизарного происхождения и нарушением функции половых желез — адипозогенитальная дистрофия (синдром Пехкранца—Бабинского—Фрелиха) [2]. Диагноз «гипоталамическое ожирение» (ГО) устанавливается при наличии связи развития ожирения с повреждением гипоталамуса. Также к ГО могут приводить генетические дефекты меланокортиновой системы и фармакотерапия (антипсихотические препараты). По современным представлениям [4], мутации ме-ланокортинового рецептора 4-го типа (МС3/4^) являются наиболее частой причиной моногенного ожирения у человека. Эксперименты на животных

позволили связать ожирение вследствие употребления нейролептиков с селективной активацией гипоталамической АМФ-киназы [5]. Так, например, Синдром Прадера—Вилли — наследственное заболевание, характеризующееся гиперфагией, выраженным ожирением, дефицитом соматотропного гормона и гипогонадотропным гипогонадизмом, связано со снижением объема паравентрикулярно-го ядра гипоталамуса, что вызывает нарушение его функционирования [6]. В настоящей статье мы рассмотрим ГО, развивающееся вследствие приобретенного нарушения структуры гипоталамуса, и охарактеризуем физиологические процессы, лежащие в основе развития ГО, причины, факторы риска и клинические проявления, а также методы лечения данного состояния.

Патофизиологические механизмы

В исследованиях на крысах показано, что повреждение вентромедиальной области гипоталаму-

© Е.Ю. Ильина, Н.А. Стребкова, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2011

'e-mail: el_ilina@mail.ru

са, паравентрикулярного и дорсомедиального ядер проявляется гиперфагией и ожирением. Повреждение латеральной части гипоталамуса, наоборот, вызывает снижение аппетита [1]. Данная информация привела к появлению гипотезы двойного контроля над процессами питания со стороны центров насыщения и голода соответственно вентромедиального и латерального гипоталамуса. Дальнейшие исследования показали, что в вентромедиальном гипоталамусе располагаются нейроны, отвечающие за энергетический обмен, реагирующие на изменения уровня глюкозы и содержащие рецепторы к нейро-пептидам, а в латеральном гипоталамусе — нейроны, экспрессирующие орексин (гипокретин) — ней-ропептид, участвующий в контроле бодрствования и потребления пищи, и меланинконцентрирующий гормон (melanin concentrating hormone — MCH) [7].

Ключевая роль дугообразного (аркуатного) ядра гипоталамуса в энергетическом обмене была выявлена несколько позже. Дугообразное ядро, находящееся в тесном контакте с капиллярами в основании гипоталамуса, чувствительно к содержанию в кровотоке питательных веществ и гормонов, и таким образом получает информацию об энергетическом запасе в периферических тканях. В данном ядре расположены два вида нейронов, образующих меланокортиновую систему, которая является важнейшим регулятором энергетического обмена [8]. Одна популяция нейронов экспресси-рует проопиомеланокортин (proopiomelanocortin — POMC), а другая — агути-связанный пептид и нейропептид Y (agouti-related protein — AGRP, neuropeptide Y — NPY). POMC после трансляции преобразуется в различные пептиды, включая АКТГ, регулирующий функцию надпочечников, и a-меланоцитстимулирующий гормон (a-melano-cyte stimulating hormone — a-MSH). a-MSH является агонистом центральных меланокортиновых рецепторов (MC3/4-R), подавляющих голод и стимулирующих продукцию энергии, а AGRP является антагонистом MC3/4-R и увеличивает аппетит. NPY также стимулирует процессы питания и снижает продукцию энергии. Нейроны, выделяющие POMC, AGRP и NPY в дугообразном ядре гипоталамуса, экспрессируют рецепторы к периферическим гормонам, включая лептин и инсулин. Лептин и инсулин оказывают стимулирующее воздействие на экспрессию POMC и подавляют экспрессию AGRP и NPY. Возможным механизмом формирования ожирения при повреждении гипоталамуса является нарушение чувствительности к лептину и инсулину [9]. Некоторые гастроинтестинальные гормоны также влияют на активность нейронов, вырабатывающих POMC, AGRP и NPY [10]. Гре-лин — пептид, состоящий из 28 аминокислот, известен как единственный существующий циркулирующий орексиген, вырабатывается прежде всего в

желудке и, в меньшей степени, в двенадцатиперстной кишке. Эндогенный уровень грелина повышается перед едой и понижается после приема пищи, что говорит о его роли в регуляции приема пищи и наборе МТ. Грелин увеличивает активность NPY и снижает активность POMC. Более того, нейроны, вырабатывающие POMC, AGRP и NPY, осуществляют передачу сигналов по нервным волокнам к другим отделам гипоталамуса, включая паравен-трикулярное ядро и латеральный гипоталамус, а также к другим областям мозга, оказывающим влияние на энергетический баланс. Таким образом, меланокортиновая система гипоталамуса является ключевым звеном, воспринимающим различные нейроэндокринные влияния и регулирующим процессы питания и продукции энергии. Нарушение данных механизмов вследствие повреждения гипоталамуса ведет к гиперфагии и/или нарушению энергетического обмена с последующим развитием ожирения.

Гипергрелинемия, выявленная при синдроме Прадера—Вилли [11,12], явилась основанием для исследования уровня грелина при ГО, связанном с повреждением гипоталамуса. A. Goldstone и со-авт. [13] обнаружили, что уровень грелина в плазме крови натощак у пациентов с ГО, связанным с кра-ниофарингиомой, значительно ниже, чем у пациентов, страдающих синдромом Прадера—Вилли, и не отличается от уровня грелина у пациентов контрольной группы, страдающих алиментарным ожирением. Площадь под кривой постпранди-ального уровня грелина была сходной у пациентов с ГО и в контрольной группе [13]. Более того, С. Daousi и соавт. [14] отмечают значительно более низкий уровень грелина в плазме крови натощак и меньшую площадь под кривой постпрандиально-го уровня грелина у пациентов с ГО по сравнению со здоровыми людьми с нормальным индексом массы тела и содержанием жировой ткани. Таким образом, в настоящее время данных в отношении влияния гипергрелинемии на патогенез ГО недостаточно.

Вегетативные нарушения и гиперинсулинемия

Согласно экспериментальным данным, у грызунов с повреждением вентромедиального гипоталамуса до развития ожирения наблюдается гипер-инсулинемия даже в отсутствие гиперфагии. Более того, ожирение у крыс развивается при ограничении поступления пищи, что позволяет выделить нарушение энергетического баланса как основную причину развития ГО [16]. Было замечено, что у пациентов с ГО наблюдается значительно более высокий уровень инсулина натощак по сравнению с пациентами, страдающими алиментарным ожирением. Данные наблюдения подвели G. Bray и соавт. [17] к мысли о том, что повреждение вентромедиального

гипоталамуса вызывает развитие вегетативных нарушений, таких как повышение тонуса парасимпатической нервной системы, сопровождающееся гиперинсулинемией, что оказывает значительное влияние на развитие ГО. В своем исследовании они показали, что у крыс с повреждением вентромеди-ального гипоталамуса имеются признаки снижения тонуса симпатической нервной системы. Гиперин-сулинемия в ответ на повышение уровня глюкозы уменьшается при введении адреналина и полностью блокируется при введении адреналина и атропина. Данную гипотезу подтверждают эксперименты, в ходе которых крысам с повреждением вентроме-диального гипоталамуса проводилась панкреатическая ваготомия, после чего избыточная секреция инсулина при повышении уровня глюкозы прекращалась [18].

Имеются данные о влиянии снижения тонуса симпатической нервной системы и понижения физической активности на патогенез ГО у человека. K. Harz и соавт. [19] обследовали пациентов с кра-ниофарингиомой, страдающих ГО. Они обнаружили, что калорийность рациона (определяемая по дневнику) данной группы пациентов не превышала таковую в контрольной группе пациентов с алиментарным ожирением, а их физическая активность, измеренная методом акселерометрии, была снижена как при амбулаторном измерении, так и в клинике, в условиях, направленных на снижение МТ. На основании результатов проведенного исследования было показано, что у пациентов, которым выполнялась резекция краниофарингиомы, нарушается реакция на гипогликемию, что проявляется гораздо более низким выбросом адреналина [20]. У пациентов с саркоидозом гипоталамуса также отмечается значительно меньший выброс адреналина и норадренали-на в ответ на гипогликемию [21]. В педиатрической практике у пациентов с краниофарингиомой наблюдалась более низкая экскреция адреналина с мочой в течение 24 ч по сравнению со здоровыми детьми, хотя в данном исследовании связь экскреции адреналина с вовлечением гипоталамуса в опухолевый процесс не была прослежена [20]. Однако C. Roth и соавт. [22] обнаружили, что у пациентов с краниофа-рингиомой, затрагивающей область гипоталамуса, наблюдаются более высокий ИМТ и значительно более низкая экскреция метаболитов катехолами-нов [гомованилиновой (HVA) и ванилилминдальной (VMA) кислот] с мочой. Более того, в данном исследовании у пациентов с наибольшей выраженностью ожирения наблюдался самый низкий уровень экскреции метаболитов катехоламинов [22]. Данная информация позволила обосновать эффективность ваготомии [23], супрессоров секреции инсулина [25] и препаратов, увеличивающих расход энергии через активацию симпатической нервной системы [20] для лечения гипоталамического ожирения.

Причины и факторы риска развития

гипоталамического ожирения

Наиболее частой причиной развития ГО у детей и подростков является краниофарингиома. По данным разных исследований [27, 28] частота сопутствующего ГО при краниофарингиоме составляет до 70%. Краниофарингиома — эмбриогенная опухоль хиазмально-селлярной области, развивающаяся из остатков клеток эпителия кармана Ратке, соединяющего в эмбриональном периоде глотку с гипофизом. При общей частоте возникновения заболевания в 0,5—2 новых случаев на миллион населения в год 30—50% всех случаев наблюдаются в детском возрасте. Краниофарингиомы составляют около 1,2—4% всех опухолей ЦНС и около 56% опухолей хиазмально-селлярной области, образуя самую большую группу внутримозговых опухолей у детей и подростков [28]. Выраженное ожирение среди детей и подростков, развивающееся вслед за хирургической резекцией краниофарингиомы, варьирует между 25—60% [28, 29]. Основными факторами риска развития ожирения у данной группы пациентов являются локализация опухоли и степень вовлечения в патологический процесс гипоталамуса [28—30]. В одном из исследований [30] было показано, что вовлечение гипоталамуса в опухолевый процесс у пациентов с ожирением наблюдается в 76% случаев, а у пациентов с ожирением высокой степени — в 96% случаев по сравнению с 33% у пациентов с нормальной массой тела. Магнитно-резонансная томография у детей с краниофарингиомой позволила выявить зависимость между развитием постоперационного ожирения и степенью повреждения гипоталамуса [31]. Были выделены следующие факторы риска развития выраженного ожирения: повышенный ИМТ на момент постановки диагноза, наличие гидроцефалии, потребовавшей установки вентрикулоперитонеального шунта, и ИМТ матери >25 кг/м2 [29].

R. Lustig и соавт. [32] выявили следующие факторы развития ожирения у детей с опухолями мозга: локализация опухоли в области гипоталамуса, молодой возраст на момент постановки диагноза и проведение лучевой терапии. При опухолях гипоталамуса ИМТ повышался почти в 2 раза чаще, чем при опухолях латерального желудочка. Достоверной зависимости изменения ИМТ от проведения лучевой терапии не выявлялось, но доза радиации на область гипоталамуса оказывала значительное влияние на степень повышения ИМТ (разрешающая доза 51 Гр). Уровень радиации оказывает значительное влияние на развитие ожирения вне зависимости от локализации опухоли.

В отношении факторов риска развития ГО у взрослых проводилось гораздо меньше исследований. C. Daousi и соавт. [33] наблюдали 52 пациента (средний возраст 44 года) с опухолями в области ги-

Таблица 1. Этиологические причины, приводящие к развитию гипоталамического ожирения

I. Истинные опухоли

Краниофарингиома Глиома Менингиома Герминома

Гипофизарная макроаденома

Тератома

Хордома

Метастазы

II. Мальформации и гамартомы

Гамартома гипоталамуса

III. Инфекционные поражения

Туберкулез

Арахноидит

Энцефалит

IV. Последствия лечения

Хирургическое вмешательство Лучевая терапия

Установка субталамических имплантов

V. Другие аномалии

Аневризма Гистиоцитоз Х Саркоидоз

поталамуса. В течение последующих 5 лет ожирение развилось у 52% пациентов по сравнению с 24% на момент постановки диагноза.

Помимо опухолей, причиной развития ГО являются инфильтративные процессы в гипоталамусе (таблица). Так, например, нейросаркоидоз обнаруживался у 10% пациентов с ГО только на патолого-анатомическом исследовании [35].

Успехи в лечении болезни Паркинсона вызвали появление еще одной формы ГО. Пациенты, которым проводили глубокую стимуляцию мозга с использованием субталамических имплантов (DBS-STN), значительно прибавляли в весе: за первый год после установки имплантов — до 20 кг [36].

Клинические проявления гипоталамического

ожирения

Отличительной чертой ГО является гиперфа-гия. Тем не менее ожирение может развиваться и без наличия гиперфагии. Степень увеличения МТ при ГО может различаться. Обычно при ГО вследствие повреждения гипоталамуса масса тела начинает внезапно, быстро и неотвратимо увеличиваться [37]. G. Bray и соавт. [3] высказали предположение о том, что именно изменение темпа набора МТ после повреждения гипоталамуса, а не ее абсолютное значение является определяющим признаком, указывающим на гипоталамический механизм развития ожирения. В исследовании с участием 43 детей показано, что после резекции краниофарингиомы у 58% в течение 4 лет развилось ожирение. У данной группы пациентов МТ изменялась следующим об-

разом: стремительно увеличивалась в течение 6 мес, после чего наблюдался период стабилизации и ИМТ в дальнейшем не снижался [38]. Данная информация позволяет предположить, что наибольший эффект медикаментозная терапия может оказать на ранних сроках после повреждения гипоталамуса, что, возможно, позволит ограничить выраженность прибавки в МТ.

Другие симптомы, связанные с ГО, включают головную боль, нарушение зрения, сонливость и поведенческие нарушения, к которым относятся ги-перфагия и изменение пищевого поведения. У женщин с ГО, у которых затем была диагностирована вентромедиальная гипоталамическая гамартома, отмечались приступы гнева, деменция и нарушение терморегуляции [39].

Лечение

Основным методом лечения ожирения является изменение образа жизни, направленное на снижение калорийности пищевого рациона и увеличение физической активности. Несмотря на то что ГО с трудом поддается подобной терапии, следует поощрять пациентов вести активный образ жизни и правильно питаться.

D. Scomparin и соавт. [40] выявили связь развития ГО с нарушением симпатоадреналовой активности. Эксперименты на животных позволяют предположить, что физические упражнения способствуют компенсации нарушений симпатикоадреналовой активности, описанных у человека [19, 20, 40], а симпатомиметические препараты позволяют уменьшить нарастание МТ и даже стимулировать процессы похудения. 5 детям с ГО после резекции кранио-фарингиомы проводилось лечение декстроамфета-мином в течение 24 мес [26]. Динамика изменения МТ после начала лечения сравнивалась с периодом до применения препарата. Доза декстроамфетами-на составляла 12,5—20 мг/сутки, препарат вводили 3 раза в день. До начала терапии средняя прибавка МТ составляла 2±0,3 кг/мес [26]. Терапия декстро-амфетамином была начата в среднем через 10,4 мес после операции. Применение препарата значительно снизило увеличение МТ, составившее 0,4±0,2 кг/мес [26]. ИМТ стабилизировался через 1 мес после начала лечения и оставался стабильным в течение 24 мес. Калорийность пищи до и после лечения не отличалась, но при применении декстроамфетамина наблюдалось увеличение физической активности. Появление нежелательных лекарственных реакций на данный препарат не отмечалось [26].

Одна из теорий объясняет развитие ГО нарушением функции вегетативной нервной системы, проявляющимся увеличением парасимпатических влияний, что приводит к гиперсекреции инсулина и развитию инсулинорезистентности. В качестве одного из методов лечения предлагалось ингибиро-

вать секрецию инсулина октреотидом, который воздействует на вольтажный кальциевый канал в бета-клетках и снижает инсулиновый ответ на стимуляцию глюкозой [24, 25]. В открытом исследовании 8 пациентам с ГО в течение 6 мес подкожно вводили октреотид в дозе 15 мкг/кг/сутки [24]. В результате лечения наблюдалось значительное снижение МТ на 4,8±1,8 кг по сравнению с прибавкой 6,0±0,7 кг в течение 6 мес до исследования и значительное снижение ИМТ на 2,0±0,7 кг/м2 [24]. Калорийность рациона во время лечения значительно снизилась. Уровень гликированного гемоглобина во время лечения не изменился, наблюдалась тенденция к улучшению кривых гликемии и значительное снижение секреции инсулина при проведении орального глю-козотолерантного теста (ОГТТ) [24]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ок-треотида у 18 пациентов с ГО уровень гликемии при ОГТТ был незначительно выше в группе пациентов, получавших октреотид, а секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови была значительно снижена [25]. Хотя применение октреотида не вызывает снижения МТ, оно значительно уменьшает ее прибавку. В группе, получающей плацебо, увеличение МТ составило в среднем 9,1±1,7 кг по сравнению с показателями 1,6±0,6 кг в группе пациентов, получавших октреотид [25]. В обоих исследованиях отмечались следующие побочные эффекты терапии октреотидом: дискомфорт в животе, метеоризм, послабление стула, а также формирование конкрементов в желчном пузыре по данным УЗИ, в связи с чем возникла необходимость в приеме урсодиола на всем протяжении лечения [24, 25].

Важной составляющей лечения ГО, часто сопровождающегося парциальным или тотальным гипопитуитаризмом, является гормональная заместительная терапия. Введение дексаметазона до и после операции не влияет на развитие ожирения в поздние сроки [43]. Однако рациональное обоснование влияния длительной заместительной терапии надпочечниковой недостаточности стероидами на развитие ГО основывается на данных об увеличении активности 11Ь-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11b-HSD-1) — фермента, экспрессирующе-гося в мозге, печени и жировой ткани человека и ответственного за превращение неактивного кортизона в активный кортизол [44]. Исследователи предположили, что нарушение обмена экзогенных глю-кокортикоидов может оказывать влияние на развитие ГО. Принимая во внимание, что повышение кортизола в моче отражает повышение активности 11b-HSD, они измерили отношение свободного и конъюгированного кортизола к уровню кортизона и его метаболитов у пациентов с ГО и вторичной над-почечниковой недостаточностью, и у контрольной группы пациентов с болезнью Аддисона [44]. Отношение экскреции свободного кортизола с мочой

в течение 24 ч к кортизону оказалось значительно выше у пациентов, страдающих ГО, по сравнению с контрольной группой [44]. Хотя данный показатель не коррелируется с ИМТ, отмечается его достоверная связь с количеством висцерального и подкожного жира [79]. В отдельном исследовании in vitro в культуре адипоцитов, полученных у здорового человека, было обнаружено, что АКТГ и кортиколибе-рин снижают активность 11b-HSD, что подтверждает гипотезу о влиянии гормонов гипоталамуса на активность 11b-HSD в жировой ткани и является потенциальным механизмом влияния на развитие ГО [45]. Данная информация позволяет предположить, что для лечения надпочечниковой недостаточности при ГО следует использовать более низкие дозы стероидов.

Гипотиреоз, сопутствующий ГО, компенсируется приемом левотироксина. Отдельные наблюдения позволяют предположить, что дополнительное введение трийодтиронина (Т3) может быть эффективным при лечении ГО. J. Fernandes и соавт. [45] предоставили сведения о 3 пациентах, которым проводилась терапия левотироксином. После добавления к терапии Т3 их МТ снизилась на 4,3—15,2 кг. Ни у одного из пациентов не было выявлено признаков гипертиреоза, несмотря на то, что уровень Т3 в сыворотке крови был выше нормальных значений [46].

ГО также часто может сопровождаться недостатком гормона роста (ГР). Хорошо известно, что терапия ГР способствует уменьшению жировых отложений и увеличению мышечной массы [47], но вопрос о его эффективности при ГО по-прежнему остается спорным. В одном исследовании сообщалось о значительном снижении ИМТ у пациентов после удаленной краниофарингиомы в результате лечения ГР в течение 1 года [48]. С другой стороны, данные международной базы KIGS свидетельствуют о том, что после 3 лет лечения ГР детей после удаления краниофарингиомы МТ продолжала оставаться диспропорционально большой по сравнению с таковой у пациентов с изолированным дефицитом ГР [49]. Таким образом, точные данные в отношении эффективности заместительной терапии ГР у пациентов с ГО отсутствуют, до проведения дальнейших исследований представляется разумным следовать стандартным практическим рекомендациям.

H. Muller и соавт. [52] исследовали суточный ритм секреции мелатонина у детей после удаления краниофарингиомы, у которых развились осложнения в виде ожирения и повышенной дневной сонливости. В результате исследования было выявлено, что повышенная дневная сонливость связана с пониженным уровнем ночного мелатонина, который, в свою очередь, связан со степенью ожирения (ИМТ) и локализацией опухоли (степенью поражения гипоталамуса). Впервые 10 взрослым пациентам по-

сле удаленной краниофарингиомы было назначено лечение мелатонином в течение 6 мес (6 мг/сут, на ночь, за 30 мин до сна). На фоне лечения отмечено достоверное увеличение уровней ночного и утреннего мелатонина, снижение дневной сонливости и, как следствие, повышение физической активности и снижение МТ [53]. Необходимо дальнейшее изучение положительного влияния терапии замещения мелатонина на дневную сонливость и контроль МТ.

Для лечения ГО также применяют бариатри-ческую хирургию. Н. Ми11ег и соавт. [50] описали 4 случая проведения лапароскопического банда-жирования желудка у детей с выраженным ожирением после удаления краниофарингиомы. У всех пациентов после хирургического вмешательства ИМТ уменьшился или стабилизировался за время наблюдения (1,5—4,5 года). И, наконец, сообщают об одном случае лечения ГО с помощью наложения обходного анастомоза в сочетании с передней стволовой ваготомией для уменьшения гиперинсулине-мии, вызванной парасимпатическими влияниями [51]. После хирургического вмешательства у пациента отмечалось значительное снижение аппетита и

уменьшение массы тела на 22% за 2,5 года [51]. Но остается неясным, оказывает ли стволовая вагото-мия положительное влияние на течение заболевания. Данный проводящий путь включает волокна, осуществляющие нейрогуморальную связь между мозгом и кишечником и отвечающие за обеспечение насыщения и моторику ЖКТ.

Данные приведенных исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения эффективности и безопасности симпатомиметической терапии в лечении ГО.

Таким образом, гипоталамическое ожирение является сложной медицинской и социально значимой проблемой. Пациенты с данной патологией имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, ортопедических проблем, серьезных психических расстройств. Проведение дальнейших исследований, направленных на детальное изучение факторов, влияющих на развитие гипоталамического ожирения, и разработка новых терапевтических стратегий позволят достичь успеха в лечении данного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hetherington A., Ranson S. Hypothalamic lesions and adiposity in the rat. Anat Rec 1940;78:149—172.

2. Bruch H. The Frohlich syndrome: report of the original case. 1939. Obes Res 1993;1:4:329—331.

3. Bray G.A. Syndromes of hypothalamic obesity in man. Pediatr Ann 1984;13:7:525—536.

4. Farooqi S, O'Rahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocr Rev 2006;27:7:710—718.

5. Kim S.F., Huang A.S., Snowman A.M. et al. From the Cover: Antipsychotic drug-induced weight gain mediated by histamine H1 receptor-linked activation of hypothalamic AMP-kinase. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:3456—3459.

6. Swaab D.F. Prader-Willi syndrome and the hypothalamus. Acta Paediatr 1997;423:Suppl:50-54.

7. KingB.M. The rise, fall, and resurrection of the ventromedial hypothalamus in the regulation of feeding behavior and body weight. Physiol Behav 2006;87:2:221—244.

8. Lee M, Wardlaw S.L. The central melanocortin system and the regulation of energy balance. Front Biosci 2007;12:3994—4010.

9. Roth C, Wilken B., Hanefeld F. et al. Hyperphagia in children with craniopharyngioma is associated with hyperleptinaemia and a failure in the downregulation of appetite. Eur J Endocrinol 1998;138:1:89—91.

10. Murphy K.G., Bloom S.R. Gut hormones and the regulation of energy homeostasis. Nature 2006;444:7121:854—859.

11. Haqq A.M., Farooqi I.S., O'Rahilly S. et al. Serum ghrelin levels are inversely correlated with body mass index, age, and insulin concentrations in normal children and are markedly increased in Prader—Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1:174— 178.

12. Goldstone A.P., Thomas E.L., Brynes A.E. et al. Elevated fasting plasma ghrelin in Prader—Willi syndrome adults is not solely explained by their reduced visceral adiposity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4:1718—1726.

13. Goldstone A.P., Patterson M., Kalingag N. et al. Fasting and postprandial hyperghrelinemia in Prader—Willi syndrome is partially explained by hypoinsulinemia, and is not due to peptide YY3-36 deficiency or seen in hypothalamic obesity due to craniopharyngioma. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5:2681—2690.

14. Daousi C, MacFarlane I.A., English P.J. et al. Is there a role for ghrelin and peptide-YY in the pathogenesis of obesity in adults with acquired structural hypothalamic damage? J Clin Endocrinol Metab 2005;90:9:5025—5030.

15. Rohner F., Dufour A.C., Karakash C. et al. Immediate effect of lesion of the ventromedial hypothalamic area upon glucose-induced insulin secretion in anaesthetized rats. Diabetalogia 1977;13:3:239—242.

16. Balkan B., Steffens A.B., Bruggink J.E., Strubbe J.H. Hyperinsu-linemia and glucose tolerance in obese rats with lesions of the ven-tromedial hypothalamus: dependence on food intake and route of administration. Metabolism 1991;40:10:1092-1100.

17. Bray G.A., Inoue S, Nishizawa Y. Hypothalamic obesity. The autonomic hypothesis and the lateral hypothalamus. Diabetologia 1981;20:Suppl:366—377.

18. Inoue S., Bray G.A. The effects of subdiaphragmatic vagotomy in rats with ventromedial hypothalamic obesity. Endocrinology 1977;100:1:108—114.

19. Harz K.J., Muller H.L., Waldeck E. et al. Obesity in patients with craniopharyngioma: assessment of food intake and movement counts indicating physical activity. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:11:5227—5231.

20. Schofl C, Schleth A., Berger D. et al. Sympathoadrenal counter-regulation in patients with hypothalamic craniopharyngioma. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2:624—629.

21. Fery F., Plat L, van de Borne P. et al. Impaired counterregulation of glucose in a patient with hypothalamic sarcoidosis. N Engl J Med 1999;340:11:852—856.

22. Roth C.L., HunnemanD.H., Gebhardt U. etal. Reduced sympathetic metabolites in urine of obese patients with craniopharyngioma. Pediatr Res 2007;61:4:496—501.

23. Smith D.K., Sarfeh J., Howard L. Truncal vagotomy in hypothalamic obesity. Lancet 1983;1:8337:1330—1331.

24. Lustig R.H., Rose S.R., Burghen G.A. et al. Hypothalamic obesity caused by cranial insult in children: altered glucose and insulin dynamics and reversal by a somatostatin agonist. J Pediatr 1999;135:2:Pt 1:162—168.

25. Lustig R.H., Hinds P.S., Ringwald-Smith K. et al. Octreotide therapy of pediatric hypothalamic obesity: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:6:2586—2592.

26. Mason P.W., Krawiecki N, Meacham L.R. The use of dextroamphetamine to treat obesity and hyperphagia in children treated for craniopharyngioma. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:9:887—892.

27. Pinto G., Bussieres L., Recasens C. et al. Hormonal factors influencing weight and growth pattern in craniopharyngioma. Horm Res 2000;53:4:163—169.

28. Muller H.L., Emser A., Faldum A. et al. Longitudinal study on growth and body mass index before and after diagnosis of childhood craniopharyngioma. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:7:3298— 3305.

29. Muller H.L., Bueb K, Bartels U. et al. Obesity after childhood craniopharyngioma — German multicenter study on preoperative risk factors and quality of life. Klin Padiatr 2001;213:4:244—249.

30. Muller H.L., Gebhardt U., Etavard-Gorris N. et al. Prognosis and sequela in patients with childhood craniopharyngioma — results of HIT-ENDO and update on KRANIOPHARYNGEOM 2000. Klin Padiatr 2004;216:6:343—348.

31. de Vile C.J., Grant D.B., Hayward R.D. et al. Obesity in childhood craniopharyngioma: relation to post-operative hypothalamic damage shown by magnetic resonance imaging. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:7:2734—2737.

32. Lustig R.H., Post S.R., Srivannaboon K. et al. Risk factors for the development of obesity in children surviving brain tumors. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2:611—616.

33. Daousi C., Dunn A.J., Foy P.M. et al. Endocrine and neuroanatomic features associated with weight gain and obesity in adult patients with hypothalamic damage. Am J Med 2005;118:1:45—50.

34. Belojevic G., Maric-Zivkovic J. Sarcoidosis and obesity. Med Pregl 2005;58:Suppl 1: 44—45.

35. Montaurier C., Morio B., Bannier S. et al. Mechanisms of body weight gain in patients with Parkinson's disease after subthalamic stimulation. Brain 2007;130 Pt. 7:1808—1818.

36. LustigR.H. Hypothalamic obesity: the sixth cranial endocrinopathy. Endocrinologist 2002;12:210—217.

37. Ahmet A., Blaser S., Stephens D. et al. Weight gain in craniopharyngioma — a model for hypothalamic obesity. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19:2:121 — 127.

38. Reeves A.G., Plum F. Hyperphagia, rage, and dementia accompanying a ventromedial hypothalamic neoplasm. Arch Neurol 1969;20:6:616—624.

39. GobattoC.A.,MelloM.A., Souza C.T.,RibeiroI.A. The monosodium glutamate (MSG) obese rat as a model for the study of exercise in obesity. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2002;111:1—4:89— 101.

40. Scomparin D.X., Grassiolli S., Marcal A.C. et al. Swim training applied at early age is critical to adrenal medulla catecholamine content and to attenuate monosodium L-glutamate-obesity onset in mice. Life Sci 2006;79:22:2151—2156.

41. Martins A.C., Souza K.L., Shio M.T. et al. Adrenal medullary function and expression of catecholamine-synthesizing enzymes in mice with hypothalamic obesity. Life Sci 2004;74:26:3211 — 3222.

42. Muller H.L., Heinrich M., Bueb K. et al. Perioperative dexamethasone treatment in childhood craniopharyngioma — influence on short-term and long-term weight gain. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003;111:6:330—334.

43. Tiosano D, Eisentein I., Militianu D. et al. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase activity in hypothalamic obesity. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1:379—384.

44. Friedberg M., Zoumakis E., Hiroi N. et al. Modulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in mature human subcutaneous adipocytes by hypothalamic messengers. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1:385—393.

45. Fernandes J.K., Klein M.J., Ater J.L. et al. Triiodothyronine supplementation for hypothalamic obesity. Metabolism 2002;51:11:1381—1383.

46. Hoffman A.R.., Kuntze J.E., Baptista J. et al. Growth hormone (GH) replacement therapy in adult-onset gh deficiency: effects on body composition in men and women in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5:2048—2056.

47. Schoenle E.J., Zapf J., Prader A. et al. Replacement of growth hormone (GH) in normally growing GH-deficient patients operated for craniopharyngioma. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2:374—378.

48. Geffner M., Lundberg M., Koltowska-Haggstrom M. et al. Changes in height, weight, and body mass index in children with craniopharyngioma after three years of growth hormone therapy: analysis of KIGS (Pfizer International Growth Database). J Clin Endocrinol Metab 2004;89:11:5435—5440.

49. Verhelst J., Kendall-Taylor P., Erfurth E.M. et al. Baseline characteristics and response to 2 years of growth hormone (GH) replacement of hypopituitary patients with GH deficiency due to adult-onset craniopharyngioma in comparison with patients with nonfunctioning pituitary adenoma: data from KIMS. Pfizer Int Metabol Database 2005;90:8:4636—4643.

50. Muller H.L., Gebhardt U., Wessel V. et al. First experiences with laparoscopic adjustable gastric banding (LAGB) in the treatment of patients with childhood craniopharyngioma and morbid obesity. Klin Padiatr 2007;219:6:323—325.

51. Inge T.H., Pfluger P., Zeller M. et al. Gastric bypass surgery for treatment of hypothalamic obesity after craniopharyngioma therapy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:8:606—609.

52. Muller H.L., Handwerker G., Brigitte W. et al. Melatonin secretion and increased daytime sleepiness in childhood craniopharyngioma patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:8:3993—3996.

53. Muller H.L., Handwerker G., Gebhardt U. et al. Melatonin treatment in obese patients with childhood craniopharyngioma and increased daytime sleepiness. Cancer Causes Control 2006;17:4:583—589.