Ошибки при ведении пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2017

DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222

ЛЕКЦИЯ

ЛЕКЦИЯ

© ШМИДТ Т.Е., 2017 УДК 616.832-004.2-085.035.7

Шмидт Т.Е.

ОШИБКИ ПРИ ВЕДЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РЕМИТТИРУЮЩИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

В настоящее время распространённость рассеянного склероза возрастает. При естественном течении заболевание в подавляющем большинстве случаев приводит к инвалидизации. Сейчас имеется целый ряд препаратов, позволяющих в значительной степени изменять течение болезни, замедляя её прогрессирование. Однако нередки ошибки в диагностике рассеянного склероза, а также в подборе соответствующего препарата для проведения патогенетической и симптоматической терапии. В представленной лекции рассматриваются вопросы, касающиеся показаний к назначению различных современных средств для наиболее эффективного контроля заболевания, а также типичные ошибки при диагностике и лечении рассеянного склероза.

Ключевые слова: рассеянный склероз; метилпреднизолон; плазмаферез; человеческий иммуноглобулин G; ин-терфероны бета; глатирамера ацетат; терифлуномид; диметилфумарат; финголимод; на-тализумаб; алемтузумаб; симптоматическая терапия.

Для цитирования: Шмидт Т.Е. Ошибки при ведении пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Неврологический журнал 2017; 22 (5): 216-222 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222.

Для корреспонденции: Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд. мед. наук, доц. каф. нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 119021 Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 1, e-mail: tschmidt@complat.ru

Shmidt T.E.

THE MISTAKES IN MANAGEMENT OF PATIENTS WITH RELAPSING-REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS

The department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow state medical university, Moscow, Russia

Nowadays the prevalence of multiple sclerosis (MS) is increasing. The nature course of the disease leads to disability. At the moment there are a lot of medicines that can modify the MS course slowing its progression. However sometimes misdiagnosis and incorrect choose of medicine for pathogenetic and symptomatic treatment are seen. The lecture presents the aspects of different modern drugs prescription for more effective disease control and typical errors in diagnosis and management ofmultiple sclerosis.

Keywords: multiple sclerosis, methylprednisolone, plasma depletion\plasmapheresis, human immunoglobulin G, beta interferon, glatiramer acetate, teriflunomide, dimethylfumarate, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, symptomatic therapy

For citation: Shmidt T.E. The mistakes in management of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2017; 22 (5): 216-222 (Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222.

For correspondence: Tatyana E. Shmidt, mD, phD, Neurological and neurosurgical department of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119021, Moscow, Russian Federation, e-mail: tschmidt@complat.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments.The study had no sponsorship.

Received 01.03.17 Accepted 27.06.17

Распространённость рассеянного склероза (РС) -хронического и потенциально инвалидизирующего аутоиммунного заболевания лиц молодого возраста - увеличивается. Начиная с конца XX века во врачебную практику вошли препараты, изменяющие течение РС, - ПИТРС. Они применяются в основном при ремиттирующем типе течения болезни и доказали свою эффективность в многочисленных международных рандомизированных исследованиях. Использование ПИТРС приводит к значимому снижению частоты обострений РС и таким образом замедляет нарастание инвалидизации, позволяя пациентам длительное время оставаться социально ак-

тивными и сохранять приемлемое качество жизни. Следует отметить, однако, что не всегда правильно и своевременно ставится диагноз РС, определяется тип его течения, проводятся лечение обострений, симптоматическая терапия и выбор ПИТРС.

Ошибки в постановке диагноза РС

С развитием параклинических методов исследования клинические диагностические критерии Шумахера заменили критерии Позера, где одно из основных мест занимали лабораторные показатели. В настоящее время общепризнанными являются критерии МакДональда, неоднократно уточнявшие-

NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2017 DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222

ся, в которых большое значение придаётся данным нейровизуализации. Но при этом подчёркивается, что ведущими являются клинические проявления заболевания, и диагноз РС ставится после исключения всех других возможных причин [1].

Примерно у половины больных до постановки диагноза РС проходит 5 лет. Это может объясняться тем, что первые проявления заболевания ошибочно связывают с другими причинами. Например, учащённое мочеиспускание и императивные позывы на него принимают за проявления цистита, повышенную утомляемость - за психогенную «астению», онемение и парестезии в конечностях - за полиневропатию или «остеохондроз позвоночника». В результате 5% больных с РС в течение длительного времени лечатся от другого заболевания. С другой стороны, примерно у 10% пациентов диагноз РС ставится ошибочно. Атипичными симптомами для РС являются изменённый уровень сознания, наличие лихорадки, острое развитие гемипареза, снижение слуха, нарушение полей зрения (за исключением скотомы), афазия, фасцикуляции, экстрапирамидные нарушения, ранняя деменция [1]. Но главным образом ошибочная постановка диагноза РС происходит потому, что практически любое многоочаговое поражение белого вещества головного мозга, определяемое при проведении МРТ, расценивается как проявление РС. Об этом тут же сообщается пациенту, что вызывает у него вполне обоснованную тревогу и депрессию. Многоочаговое поражение белого вещества больших полушарий может встречаться при целом ряде других заболеваний - васкулитах, инфекциях, метаболических нарушениях, наследственных заболеваниях - или являться следствием перинатальной патологии.

Данные МРТ при РС должны соответствовать критериям «рассеянности в пространстве и времени». Критерии Макдональда по диссеминации в пространстве подразумевают наличие в режиме Т2-ВИ не менее 1 очага в 2 из 4 зон: юкстакортикальной, перивентрикулярной, инфратенториальной и спинном мозге. Диссеминация во времени определяется по накоплению контраста в очагах при проведении МРТ в режиме Т1-ВИ. Наличие характерных клинических признаков РС, диссеминации в пространстве и хотя бы 1 очага, накапливающего контраст, позволяет поставить диагноз достоверного РС. Для тех случаев, когда МРТ выявляет типичные для РС очаги, но у пациента отсутствуют какие-либо клинические симптомы этого заболевания, в настоящее время введён термин «радиологически изолированный синдром». Таким пациентам не проводится лечение, но они должны находиться под динамическим наблюдением невролога и даже при отсутствии клинической симптоматики следует проводить МРТ головного мозга с контрастированием каждые 6 мес.

Ошибки в лечении обострений РС

В настоящее время общепринятым является купирование обострений РС кортикостероидной пульс-терапией - внутривенным введением по 1000 мг ме-

LECTURE

тилпреднизолона в течение 5 дней. Пульс-терапию следует применять лишь при выраженных обострениях, сопровождающихся проявлениями, нарушающими повседневную деятельность. В случае тяжёлого обострения можно увеличить период введения ме-тилпреднизолона до 7 дней. Неправильным является назначение небольших доз дексаметазона внутримышечно или длительное назначение перорального приёма преднизолона [1, 2]. Следует особо заметить, что до сих пор существующая в нашей стране практика парабульбарного введения гормонов при ретро-бульбарном неврите (РБН) тоже нецелесообразна. РБН является обострением РС, и его нужно лечить также внутривенным введением метилпреднизолона (как правило, ограничиваются 3 инфузиями). При невозможности по каким-либо причинам внутривенного введения метилпреднизолона можно рекомендовать Синактен Депо, применяемый внутримышечно. В последнее время появились данные, что Синактен депо обладает и стероид-независимым иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Синактен депо вводят внутримышечно 3 дня подряд в дозе 1 мг, затем - ещё 4 раза по 1 мг с интервалом 2 дня.

Нередко при нетяжёлых обострениях РС (например, при наличии только чувствительных нарушений) или с целью профилактики экзацербаций назначают плазмаферез или внутривенное введение человеческого иммуноглобулина G (ВВИГ). Эффективность ВВИГ для профилактики обострений РС и их терапии не была доказана [3]. Плазмаферез же следует применять только при тяжёлых обострениях РС, когда кортикостероидная терапия не оказывает должного эффекта. При этом в большинстве случаев использование плазмафереза приводит к быстрому купированию экзацербации [1, 2]. Нередкой ошибкой является назначение кортикостероидной терапии, когда у пациента отсутствуют какие-либо клинические симптомы, но при проведении плановой МРТ обнаруживается хотя бы 1 накапливающий контраст очаг. Нужно понимать, что все впервые выявленные при МРТ очаги когда-то прошли стадию этой активности на этапе радиологически изолированного синдрома без всяких клинических проявлений. Следует лечить пациента, а не МРТ.

Ошибки в назначении ПИТРС

К настоящему времени доказали свою эффективность и разрешены к применению в России следующие препараты: интерфероны бета-1а и -1b (ИФ), глатирамера ацетат (ГА), митоксантрон, натализу-маб, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат и алемтузумаб. ИФ, ГА, терифлуномид и диметил-фумарат относятся к препаратам 1-го ряда. Наличие достаточно большого количества ПИТРС с различными механизмами действия ставит перед врачом задачу индивидуализированного подхода к их назначению.

ПИТРС следует назначать только при ремиттиру-ющем типе РС, за исключением тех редких случаев, когда и на этапе вторично-прогрессирующего тече-

ЛЕКЦИЯ

ния болезни (ВПРС) сохраняются обострения. При этом варианте течения показали свою эффективность только высокодозные ИФ бета и митоксантрон [4, 5]. В связи с этим важно правильно определить тип течения заболевания. При ремиттирующем РС ремиссии могут быть полными и неполными, но между обострениями, в отличие от ВПРС, нарастания неврологической симптоматики не происходит. Все ПИТРС нужно назначать лишь при лёгкой и средней степени инвалидизации - пациент должен самостоятельно передвигаться. Верхней возрастной границы для применения ПИТРС нет - если у больного и в пожилом возрасте сохраняется ремит-тирующее течение РС, ему необходимо назначить превентивную терапию [1]. Однако следует избегать назначения таких препаратов, как натализумаб, фин-голимод, диметилфумарат, поскольку их применение у пожилых пациентов увеличивает риск развития серьёзных нежелательных явлений (НЯ).

В России показанием к назначению ПИТРС является достоверный ремиттирующий РС. Если на этапе клинически изолированного синдрома - первого клинического эпизода, заставляющего предположить РС, на МРТ в режиме Т1-ВИ выявляется хотя бы 1 контрастируемый очаг (что говорит о «рассеянности во времени»), уже можно поставить диагноз достоверного РС и начать применение ПИТРС.

В большинстве случаев терапию ПИТРС начинают с препаратов 1-го ряда (ИФ бета, ГА, терифлуно-мид, диметилфумарат) и лишь при их неэффективности переходят на препараты 2-го ряда (финголимод, натализумаб, алемтузумаб) - так называемая эскалация терапии. Но в случае агрессивного течения РС следует сразу начать лечение с препаратов 2-го ряда и после снижения активности РС перейти на средство 1-го ряда (индукционная терапия) [6, 7]. Агрессивным считают такой вариант течения РС, когда: 1) через 5 лет после начала болезни достигнут уровень инвалидизации 4 балла по шкале EDSS; 2) имеются 2 или более обострений на протяжении последнего года с остаточным неврологическим дефицитом; 3) при 2 последних МРТ, несмотря на проводимое лечение, выявляются новые или увеличивающиеся очаги в режиме Т2-ВИ или накопление контраста в режиме Т1-ВИ; 4) отсутствует эффект от проводимой терапии в течение 1 года [8, 9].

Эффективность препаратов 1-го ряда различна -ИФ и ГА снижают частоту обострений РС примерно на 30%, терифлуномид - на 32-36%, диметилфума-рат - на 50%. Ранее считалось, что при неэффективности ИФ следует перевести пациента на ГА, так как недостаточная эффективность ИФ в ряде случаев может быть обусловлена образованием к ним нейтрализующих антител [10, 11]. В настоящее время рекомендуют при неэффективности какого-либо препарата 1-го ряда сразу переходить на средство 2-го ряда, за исключением тех случаев, когда необходимость смены препарата обусловлена непереносимыми НЯ [12, 13]. Критериями неэффективности применения иммуномодуляторов считаются наличие более 1 обострения и продолжающаяся активность

заболевания по данным МРТ (появление новых или увеличивающихся очагов и/или накопление контраста в части из них). При оценке эффективности препарата нужно помнить, что различные ПИТРС начинают оказывать своё действие не сразу. Срок повторной оценки исходных показателей активности РС зависит от выбранного препарата. Для ИФ, финголимода, терифлуномида, диметилфумарата и натализумаба он составляет 3-6 мес, для ГА - 9 мес, для алемтузумаба - 24 мес [14]. Ошибочно считать, например, ГА неэффективным, если через 4 мес после начала терапии развивается обострение РС.

Для выбора подходящего метода терапии следует учитывать, что начало РС с двигательных или стволовых симптомов и короткий период до второго обострения являются прогностически неблагоприятными факторами. Данные МРТ при первом обострении также могут служить основанием для предположения о дальнейшем течении заболевания. Большая площадь гиперинтенсивных в режиме Т2 очагов, накопление в части из них контрастного вещества в режиме Т1 и особенно наличие инфра-тенториальных очагов предполагают более активное течение РС с потенциальным развитием атрофии мозга и более быстрое формирование устойчивого неврологического дефекта [1, 15]. В таких случаях целесообразным является назначение диметилфума-рата - препарата 1-го ряда, наиболее эффективного в отношении снижения частоты обострений. Кроме того, переход на диметилфумарат можно рекомендовать и в случае недостаточного ответа на другие препараты 1-го ряда. При этом после отмены ИФ или ГА никакого перерыва не требуется. Диметилфумарат принимают перорально по 240 мг 2 раза в день. Для минимизации развития НЯ в 1-ю неделю его следует принимать по 120 мг 2 раза в день. Нельзя забывать о том, что применение диметилфумарата требует регулярного определения числа лимфоцитов, которое не должно быть ниже 1,5^109/л. Несколько случаев развития потенциально фатального заболевания - прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопа-тии (ПМЛ) на фоне применения диметилфумарата было зафиксировано у пациентов пожилого возраста при длительно сохраняющейся выраженной лимфо-пении [16-18].

В случае же, если по каким-либо причинам (неэффективность или непереносимые НЯ) требуется замена терифлуномида (его принимают в дозе 14 мг 1 раз в день) на другой препарат, нужно помнить о необходимости проведения его ускоренной элиминации. Для этого назначают приём активированного угля по 50 г 2 раза в день в течение 11 дней. Кроме этого, должен нормализоваться уровень лимфоцитов в периферической крови [1, 19].

Хорошо известно, что на результаты лечения в большой степени влияет приверженность к терапии. Примерно треть пациентов не соблюдает режим введения инъекционных препаратов - ИФ и ГА. Для повышения комплаентности создана новая форма ГА - Копаксон 40. Его вводят в дозе 40 мг 3 раза в неделю, а не 20 мг ежедневно [20]. У части больных

NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2017 DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222

существует страх инъекций, и они отказываются от применения ИФ и ГА. Таким пациентам можно рекомендовать приём пероральных препаратов - териф-луномида или диметилфумарата.

При назначении ПИТРС нужно учитывать возможность дальнейшего мониторинга состояния пациента (в зависимости от препарата) - регулярного выполнения клинических и биохимических анализов крови, исследования гормонов щитовидной железы, осмотра окулиста, проведения МРТ, определения индекса антител к вирусу JC и т. д.

У значительной части пациентов с РС имеется спастичность. Также среди больных РС чаще, чем в популяции, встречается депрессия. Нередко не принимается во внимание тот факт, что ИФ могут усиливать как спастичность, так и депрессию, поэтому пациентам с такими проявлениями РС не следует назначать ПИТРС интерферонового ряда. Среди НЯ, возможных при применении терифлуномида, описано истончение и уменьшение густоты волос (примерно в 20% случаев). А так как большинство больных РС составляют молодые женщины, это может явиться причиной отказа от данного препарата. При назначении ПИТРС необходимо учитывать и планы пациентов в отношении возможного рождения ребёнка. Ранее считалось, что уже на этапе планирования беременности следует прекратить использование ПИТРС. Однако этот этап может занять длительный период, во время которого возможно развитие обострений РС. В настоящее время доказано, что ГА и ИФ можно продолжать применять до факта наступления беременности. Терифлуномид обладает потенциальным риском тератогенного эффекта, поэтому при его применении требуется надёжная контрацепция как для женщин, так и для мужчин. Предохранение от беременности требуется и при лечении диметилфумаратом, а также всеми препаратами 2-го ряда [21, 22].

Назначение нового препарата приводит к завышенным ожиданиям пациента - он полагает, что начало такой терапии приведёт к значительному улучшению. При назначении любого ПИТРС необходимо объяснить, что эти средства практически не влияют на клинические проявления РС, а снижают частоту обострений, тем самым замедляя развитие заболевания. Кроме того, следует предупредить больного о возможности развития определённых НЯ и рекомендовать методы их коррекции. Возникновение и выраженность НЯ в ряде случаев можно уменьшить титрованием дозы применяемого препарата (ИФ, ди-метилфумарат).

К препаратам 2-го ряда относятся финголимод, натализумаб и алемтузумаб.

Финголимод снижает частоту обострений на 54-60%. Это пероральный препарат, используемый в дозе 0,5 мг 1 раз в день. Среди серьёзных НЯ, которые могут возникнуть при его применении, описаны отёк макулы, развитие атриовентрикулярной блокады. При назначении финголимода иногда забывают о том, что приём первой дозы должен в обязательном порядке проходить в медицинском учреждении, где

LECTURE

доступна кардиореанимационная помощь. Пациент должен в течение 6 ч находиться под наблюдением с ежечасным измерением артериального давления и частоты пульса. При применении финголимода также отмечено несколько случаев развития ПМЛ [23].

Натализумаб вводят внутривенно в дозе 300 мг 1 раз в месяц. Препарат весьма эффективен. В последние годы для определения эффективности ПИТРС появился термин NEDA (No Evidence of Disease Activity - отсутствие признаков активности заболевания). Это означает, что нет ни обострений, ни прогрессирования инвалидизации, ни радиологической активности. Применение натализумаба позволяет достигнуть этого в 37% случаев. У 64% пациентов отсутствуют обострения и нарастание ин-валидизации, а у 58% нет никаких признаков активности заболевания по данным МРТ. Однако именно при использовании натализумаба зафиксировано наибольшее число случаев ПМЛ. Для предупреждения возможности её развития в настоящее время разработана стратегия стратификации рисков. Показано, что риск развития ПМЛ зависит от величины индекса антител к вирусу JC, применения в прошлом иммуносупрессоров и длительности использования натализумаба более 2 лет. При индексе антител менее 0,9 риск развития ПМЛ составляет 0,1: 1000; при индексе 0,9-1,5 он увеличивается до 0,3: 1000, при больших значениях - достигает 0,9: 1000. Таким образом, противопоказаниями к назначению натали-зумаба являются высокий титр антител к вирусу Jc и приём иммуносупрессоров в прошлом, а срок его применения не должен превышать 2 лет. Назначение натализумаба требует постоянной оценки риска развития ПМЛ. Регулярное проведение МРТ и определение индекса антител необходимо у пациентов даже с исходными низким уровнем или отсутствием этих антител, если применение натализумаба продолжается более 2 лет. Нужно помнить, что у серонегатив-ных пациентов может произойти конверсия, и тогда антитела к вирусу JC появятся.

Нередко забывают о том, что непосредственно перед началом терапии натализумабом также требуется провести МРТ. Это необходимо для того, чтобы в случае появления новых очагов на МРТ дифференцировать очередное обострение РС от начала развития ПМЛ. Очаги ПМЛ, в отличие от новых очагов при экзацербации РС, не накапливают контраст. При возникшем риске развития ПМЛ (длительное применение натализумаба или значимое повышение титра антител к вирусу Jc) следует переходить на другой препарат после 3-месячного отмывочного периода. Нельзя забывать, что и после отмены натализумаба в течение 6 мес необходим МРТ-мониторинг. Это обусловлено тем, что описаны случаи развития ПМЛ более чем через 4 нед после отмены препарата [24].

Высокоэффективным в лечении ремиттирующего РС является и препарат, зарегистрированный в России только год назад, - алемтузумаб. Он весьма удобен для применения, так как вводится внутривенно в дозе 12 мг в течение 5 дней, а второй курс, включающий 3 введения, проводится спустя 1 год. Алемту-

ЛЕКЦИЯ

зумаб показан пациентам с высокой воспалительной активностью патологического процесса - частыми тяжёлыми обострениями РС и/или активным накоплением контраста на МРТ в режиме Т1-ВИ, а также при неэффективности других ПИТРС. Проведённые многоцентровые рандомизированные исследования по сравнению эффективности алемтузумаба с ИФ бета-1а, применяемым в дозе 44 мкг подкожно, показали, что алемтузумаб по отношению к ИФ снижает частоту обострений на 74% и риск прогрессирования - на 71%. Последующее наблюдение за пациентами в течение 5 лет выявило, что у 65% из них не было обострений и у 87% - прогрессирования РС. Однако столь значительная эффективность сопряжена и с высоким риском развития НЯ. К ним относятся: инфузионные реакции - 91,6%, аутоиммунный тире-оидит - 34%, дизиммунная тромбоцитопеническая пурпура - 1,5%, нефропатии (в том числе синдром Гудпасчера) - 0,3%, инфекции (в том числе герпетические) - 15,3%. Кроме того, определены важные потенциальные риски для этого препарата: другие аутоиммунные расстройства (например, цитопении) и злокачественные новообразования.

для минимизации риска НЯ необходимо проводить профилактические мероприятия. Профилактика инфузионных реакций состоит в назначении антигистаминных препаратов за сутки до начала введения препарата и 1000 мг метилпреднизолона за 1 ч до введения и в первые 3 дня любого курса лечения. Вводить алемтузумаб следует медленно - в течение 4-6 ч. Всё это время пациент должен оставаться под наблюдением, с контролем уровня артериального давления и частоты пульса каждые полчаса. для профилактики аутоиммунных нарушений функцию щитовидной железы нужно исследовать до начала терапии, а затем - каждые 3 мес в течение курса лечения алемтузумабом и 48 мес после него. Предупреждение развития инфекционных осложнений состоит в назначении ацикловира в дозе 200 мг 2 раза в сутки начиная с первого дня введения препарата и длительностью не менее 28 дней. Помимо всего этого, необходимым является проведение до начала лечения, а затем ежемесячно в течение всего курса и 48 мес после него ряда лабораторных тестов: полного клинического анализа крови, определения уровня сывороточного креатинина, общего анализа мочи и микроскопии осадка.

Переход на алемтузумаб после других ПИТРС требует перерыва терапии. Применение ИФ и ГА нужно прекратить за 28 дней до начала лечения алемтузумабом; если ранее применялся терифлу-номид, следует провести курс его элиминации; при предшествующей терапии диметилфумаратом нужен перерыв в 1 мес при условии нормализации уровня лимфоцитов. В случае, если ранее использовался финголимод, также требуется время до нормализации абсолютного числа лимфоцитов. При переходе с натализумаба необходимо оценить уровень риска развития ПМЛ: при низком риске (определяемом по шкале стратификации) можно начинать применение алемтузумаба через 3 мес, предварительно проведя

МРТ головного мозга. В случае высокого риска возникновения ПМЛ этот интервал увеличивается до 6 мес. Во время и в течение 12 мес после лечения алемтузумабом нельзя применять живые вакцины

[25].

Таким образом, можно констатировать, что чем эффективнее препарат из группы ПИТРС, тем большим спектром НЯ, в том числе и серьёзных, он обладает, и требуется больший объём мониторинговых мероприятий. Принимая решение о назначении того или иного ПИТРС, необходимо тщательно оценить соотношение «риск-польза», то есть перевешивает ли известная польза применения конкретного препарата его, возможно ещё неизвестные, риски.

Ошибки при назначении симптоматической терапии

К сожалению, не всегда пациенту назначается терапия для коррекции различных клинических проявлений РС. Как правило, она ограничивается применением миорелаксантов при выраженной спастич-ности. Нередко они назначаются сразу в значительных дозах или происходит быстрое наращивание дозировки. Это может привести к усилению парезов и ещё большему затруднению ходьбы. Начинать применение миорелаксантов нужно с минимальных доз, медленно увеличивая их каждые 2-3 дня. Поскольку такие миорелаксанты, как лиорезал и тизанидин, обладают различными механизмами действия, их можно комбинировать, тем самым уменьшая дозировку и возможность возникновения НЯ. До начала применения лиорезала и тизанидина необходимо проверить функцию печени и в дальнейшем регулярно повторять это исследование. Нужно помнить, что резкая отмена лиорезала может спровоцировать развитие судорожных припадков и галлюцинаций [1, 26, 27].

Не всегда проводится коррекция тазовых нарушений, которые весьма часты при РС и в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов. Учащённое мочеиспускание встречается у 63% больных, никтурия - у 62%, затруднённое мочеиспускание -у 48%, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря - у 48%, недержание мочи - у 48%, императивные позывы - у 43%, прерывистое мочеиспускание - у 42%, более 100 мл остаточной мочи - у 28%. Между тем, только 15% пациентов получают соответствующее лечение. При императивных позывах на мочеиспускание хорошо себя зарекомендовали оксибутинин и толтеродин. Противоположная ситуация, когда присутствуют задержки и затруднения при мочеиспускании с образованием остаточной мочи, может привести к образованию камней в мочевом пузыре и почках, гидронефрозу, пиелонефриту и почечной недостаточности. Для коррекции таких нарушений используют тонокардин, празозин и те-разозин [1, 26, 27].

Подавляющее большинство пациентов с РС -люди молодого возраста, для которых существенными являются сексуальные нарушения - эректильная дисфункция, снижение либидо и т. д. Однако врач

NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2017 DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222

очень редко задаёт вопросы, касающиеся этой сферы. Между тем, во многих случаях можно помочь таким больным не только назначением соответствующих препаратов, но и рациональной психотерапией [1, 26, 27].

Психотерапию в сочетании с лекарственными средствами следует рекомендовать и при депрессии, которая встречается у 25-55% больных РС. При этом примерно четверть таких пациентов нуждается в наблюдении у психиатров. Наиболее простой метод выявления депрессии - использование краткой шкалы депрессии Бека, которая позволяет по количеству набранных баллов определить её степень. Выраженная степень депрессии делает необходимым направление пациента к психиатру, так как у больных РС частота попыток и осуществления суицидов выше, чем при других заболеваниях ЦНС, и в 7,5 раза выше, чем в популяции. 15% больных РС с выраженной депрессией умирают вследствие суицида [1, 26, 27].

Подавляющее число пациентов с РС жалуются на повышенную утомляемость, которая неадекватна физической и умственной нагрузке и нарушает обычную дневную активность. От 1/2 до 2/3 больных считают утомляемость одним из главных проявлений болезни. Но эти жалобы часто остаются без внимания. Препаратом выбора при выраженной утомляемости является амантадин. 2-3-кратный приём его должен осуществляться в первой половине дня. Также можно применять селегилин. Ранее нами было показано, что использование ГА приводит к снижению как физической, так и когнитивной утомляемости [1, 26-28].

Почти у половины пациентов с РС имеются нарушения сна, что приводит к усилению утомляемости и также ухудшает качество жизни. Инсомния может быть обусловлена такими пароксизмальными нарушениями, как болезненные тонические спазмы или синдром беспокойных ног, а также частыми пробуждениями вследствие императивных позывов на мочеиспускание. Для коррекции болезненных тонических спазмов можно рекомендовать применение карбамазепина, при синдроме беспокойных ног хороший эффект оказывает мирапекс. При ночных императивных позывах может быть рекомендован приём толтеродина перед сном [1, 26, 27].

Не менее важным, чем медикаментозная терапия, является установление доверительных отношений с пациентом и его родственниками. Нельзя забывать о том, что постановка диагноза РС, хронического и на сегодняшний день неизлечимого заболевания, - это стресс как для больного, так и для его окружения. Поэтому необходимо находить время для бесед, в которых в доступной форме следует объяснить суть болезни, план лечения, возможные осложнения и ожидаемые результаты. Нужно подчеркнуть, что в ряде случаев наблюдается весьма доброкачественное течение РС и он не передаётся по наследству.

Таким образом, правильная и своевременная постановка диагноза РС, оптимальный выбор ПИТРС

LECTURE

и коррекция симптомов заболевания позволят пациентам значительно улучшить качество их жизни.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: МЕДпресс-информ; 2016.

18. Алифирова В.М., Бойко А.Н., Власов Я.В., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Малкова Н.А., Попова Е.В., Сиверцева С.А., Спирин Н.Н., Хачанова Н.В., Шмидт Т.Е. Клинические рекомендации по применению препарата диметилфумарат при ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2017; 117(1): 97-102.

22. Попова Е.В., Шаранова С.Н., Бойко А.Н. Проблемы тактики ведения пациенток с рассеянным склерозом фертильного возраста. Медицинский совет. 2016; 11: 62-6.

23. Шмидт Т.Е. Финголимод (гилениа) - новый пероральный препарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза. РМЖ. 2012; 20(8): 409-12.

25. Алифирова В.М., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Брюхов В.В., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Захарова Е.В., Малкова Н.А., Попова Е.В., Салогуб Г.Н., Сиверцева С.А., Трошина Е.А., Хачанова Н.В., Шмидт Т.Е. Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (лемтрада). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Спецвыпуск. 2017; 117(2-2): 115-26.

26. Шмидт Т.Е. Лечение рассеянного склероза. Русский медицинский журнал. 2001; 9: 322-8.

28. Шмидт Т.Е., Елагина И.А., Яхно Н.Н. Синдром утомляемости при различных типах течения рассеянного склероза. Неврологический журнал. 2012; 3: 12-9.

REFERENCES

1. Shmidt T.E., Yakhno N.N. Multiple sclerosis [Rasseyannyy skleroz]. Moscow: MEDpress-inform; 2016.

2. Tumani H. Corticosteroids and plasma exchange in multiple sclerosis. J. Neurol. 2008; 255(Suppl. 6): 36-42.

3. Dudesek A., Zettl U. Intravenous immunoglobulin as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis. J. Neurol. 2006; 253(Suppl. 5): 15-21.

4. Río J., Tintore M., Nos C., Téllez N., Galán I., Pelayo R. et al. Interferon beta in secondary-progressive multiple sclerosis: daily clinical practice. J. Neurol. 2007; 254(7): 849-53.

5. Perini P., Calabrese M., Tiberio M., Ranzato F., Battistin L., Gallo p. Mitoxantrone versus cyclophosphamide in secondary-progressive multiple sclerosis: a comparative study. J. Neurol. 2006; 253(8): 1034-40.

6. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications. J. Neurol. Sci. 2008; 29(Suppl. 2): S253-5.

7. Reickmann P. Concepts of induction and escalation therapy in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2009; 277(Suppl. 1): S42-5.

8. Sorensen P. New management algorithms in multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 2014; 27(3): 246-59.

9. Rush C., MacLean H.J., Freedman M.S. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat. Rev. Neurol. 2015; 11(7): 379-89.

10. Hartung H., Polman C., Bertolotto A., et al. Neutralising antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: expert panel report. J. Neurol. 2007; 254(7): 827-37.

11. Coyle P. Switching algorithms: from one immunomodulatory agent to another. J. Neurol. 2008; 255(Suppl. 1): 44-50.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2017

DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-216-222

ЛЕКЦИЯ

12. Mikol D., Barkhof F., Chang P., Coyle P.K., Jeffery D.R., Schwid S.R. et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008; 7(10): 903-14.

13. O'Connor P., Filippi M., Arnason B., Comi G., Cook S., Goodin D. et al. 250 mg or 500 mg interferon beta-1b versus 20 mg glat-iramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009; 8(10): 889-97.

14. Giovannoni G., Tumer B., Gnanapavan S., Offiah C., Schmierer K., Marta M. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Mult. Scler. Relat. Disord. 2015; 4(4): 329-3.

15. Ebers G. Prognostic factors for multiple sclerosis: the importance of natural history studies. J. Neurol. 2005; 252(Suppl. 3): iii15— iii20.

16. Prosperini L., Gianni C., Leonardi L., De Giglio L., Borriello G., Galgani S. et al. Escalation to natalizumab or switching among immunomodulators in relapsing multiple sclerosis. Mult. Scler. 2012; 18(1): 64—71.

17. Prosperini L., Pontecorvo S. Dimethyl fumarate in the management of multiple sclerosis: a propriate patient selection and special considerations. Ther. Clin. Risk Manag. 2016; 12: 339—50.

18. Alifirova V.M., Boyko A.N., Vlasov Ya.V., Davydovskaya M.V., Zakharova M.N., Malkova N.A., Popova E.V., Sivertseva S.A., Spirin N.N., Khachanova N.V., Shmidt T.E. Clinical recommendations for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis with dimethylfumarate. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017; 117

19. Gold R., Kappos L., Arnold D.L., Bar-Or A., Giovannoni G., Selmaj K. et al. Placebo-controlled phase 3 of oral BG-12 for

relapsing-remitting multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2012; 367(12): 1098-107.

20. Wolinsky J., Boressen T., Dennis W., Wynn D., Sidi Y., Steiner-man J.R. et al. GLACIER: an open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg three-times weekly versus 20 mg daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord. 2015; 4(4): 370-6.

21. Chezzi A., Annovazzi P., Portaccio E., Cesari E., Amato M.P. current recommendations for multiple sclerosis treatment in pregnancy and puerperium. Expert Rev. Clin. Immunol. 2013; 9(7): 683-91.

22. Popova E.V., Sharanova S.N., Boyko A.N. The tactic problems of managing patients with multiple sclerosis in fertile ages. Meditsinskiy sovet. 2016;

23. Shmidt T.E. Fingolimod in multiple sclerosis treatment. RMZh. 2012; 20

24. O'Connor P., Kremenchutzky M. Use of natalizumab in patients with multiple sclerosis: 2015 update. Can. J. Neurol. Sci. 2015; 42(6): 372-80.

25. Alifirova VM., Bisaga G.N., Boyko A.N., Bryukhov VV, Davydovskaya M.V., Zakharova M.N., Zakharova E.V., Malkova N.A., Popova E.V., Salogub G.N., Sivertseva S.A., Troshina E.A., Khachanova N.V., Shmidt T.E. Clinical recommendations for treatment with alemtuzumab

26. Shmidt T.E. Treatment of multiple sclerosis. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2001;

27. Crayton H., Heyman R., Rossman H. A multimodal approach to managing the symptoms of multiple sclerosis. Neurology. 2004; 63(11, Suppl. 5): S12-8.

28. Shmidt T.E., Elagina I.A., Yakhno N.N. Fatigue syndrome in different types of multiple sclerosis. Nevrologicheskiy zhurnal. 2012;