Динамика клинической картины острого обструктивного бронхита у детей на фоне противовирусной терапии

Динамика клинической картины острого обструктивного бронхита у детей на фоне противовирусной терапии

Е. Г. КОНДЮРИНА', И. О. ТЮЛЕНЕВА2, Е. И. БУРЦЕВА3, С. В. ТРУШАКОВА3, Е. А. МУКАШЕВА3, А. А. ВИНОГРАДОВА', Т. Н. ЕЛКИНА', В. В. ЗЕЛЕНСКАЯ'

' Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Новосибирск

2 Коченевская Центральная районная больница, пос. Коченево, Новосибирская обл.

3 Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ, Москва

Evaluating Changes in The Clinical Presentation of Acute Obstructive Bronchitis in Preschool Children Using Antiviral Therapy

E. G. KONDYURINA', I. O. TYULENEVA2, E. I. BURTSEVA3, S. V. TRUSHAKOVA3, E. A. MUKASHEVA3 , A. A. VINOGRADOVA', T. N. ELKINA', V. V. ZELENSKAYA'

' Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk

2 District Central Hospital of Kochenevo, Novosibirsky Region

3 D.I. Ivanovsky Virology Institute, N. F. Gamaleya Federal Research Center for Microbiology and Epidemiology, Moscow

Цель. Оценка динамики клинической картины острого обструктивного бронхита у дошкольников при использовании противовирусной и противовоспалительной терапии в проведённом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 54 ребенка (3—6 лет), госпитализированных с установленным диагнозом острого обструктивного бронхита (ООБ). В 1-й группе (26 человек) этиотропная терапия проводилась препаратом с комплексным противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным действием (Эргоферон), во 2-й (28 детей) — применялось плацебо, при этом все дети получали комплексную терапию ООБ. Сравнивали сроки купирования клинических проявлений заболевания, степень уменьшения выфа-женности ведущих синдромов и частоту эпизодов усиления бронхиальной обструкции и развития осложнений. Результаты. По данным ПЦР в обеих группах в мазках из ротоносоглотки доминировали риновирусы (31% случаев — в 1-й и 57% — во 2-й группах), кроме этого определялись РНК вируса гриппа B, респираторно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа 2-го и 4-го типов и метапневмовируса, у трёх детей в каждой группе определялась РНК нескольких разных вирусов одномоментно; различий между группами не быио обнаружено. В 1-й группе средняя продолжительность повышенной температуры (утренние измерения) составила 1,6 (1,4—1,9)±0,6 сут; нормальные значения утренней и вечерней температуры всеми детьми быии достигнуты к окончанию третьих суток терапии. Во 2-й группе утренняя температура тела достигала нормальных значений в среднем на 2,7 (2,1— 3,3)±1,2 сут, [¿-критерий, p=0,002), а полная её нормализация у всех детей отмечалась на 6-е сутки наблюдения. Площадь под кривой для показателя суточной температуры тела быта статистически значимо меньшей в 1-й группе: 514,3 (513,8-514,9)±1,4 (°С X дни) против 516,3 (515,1-517,5)±2,5(°С X дни) во 2-й группе ([-критерий, p=0,002). Интоксикация в среднем купировалась в 1-й группе через 2,8 (2,5—3,1)±0,80 дня, а во 2-й группе — через 4,5 (4,1—4,8)±0,96 дня (p<0,001). Выраженност ь катаральных симптомов (затруднение носового дыкания, насморк, кашель) быстрее уменьшалась у детей 1-й группы (p<0,05). Для катарального синдрома средние сроки купирования составили 6,0 (5,7—6,3)±0,8 суток против 9,0 суток для 1-й и 2-й групп (p<0,001) соответственно. Бронхообструктивный синдром (БОС) в среднем купировался через 4,1 (4,0—4,2)±0,3 сут в 1-й группе и через 6,9 (6,7—7,0)±0,4 сут во 2-й группе (p<0,001). У 8 детей из 2-й группы, несмотря на проводимое лечение, в первые 3—4 дня терапии отмечалось умеренное усиление выфаженности БОС, а у трёх из них — подъём температуры до субфебрильного уровня, что потребовало проведения антибактериальной терапии. В 1-й группе ни у одного ребенка не быио зарегистрировано развитие бактериальных осложнений и нарастание БОС. Все дети из 1-й группы полностью выздоровели на 8-е сутки. Во 2-й группе полного выздоровления не быио зарегистрировано ни у одного пациента на 9-е сутки. Средний срок выздоровления в 1-й группе составил 6,0 (5,7—6,3)±0,8 дня против 9,0 дней во 2-й группе (p<0,001). В ходе проведения исследования не быио зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, связаннык с приёмом препаратов. Среднее значение оценки эффективности терапии, данной врачом-исследователем по шкале CGI, в 1-й группе составило 3,7 (3,5—3,8)±0,49 балла против 2,6 (2,3—2,9)±0,69 баллов во 2-й группе (p<0,005). Аналогичной быиа оценка эффективности лечения БОС: 3,7 (3,4—3,9)±0,57 баллов и 2,2 (1,7—2,7)±1,29 балла для 1-й и 2-й групп соответственно. Безопасность препаратов по шкале CGI быиа максимальной в обеих группах. Родительская оценка переносимости терапии в 1-й группе быиа на 50% выше, чем во 2-й: 3,6 (3,4—3,8)±0,57 балла и 2,5 (1,8—2,9)±1,31 балла (p<0,005). Заключение. Применение противовирусного и противовоспалительного препарата Эрго-ферона в комплексной терапии острого обструктивного бронхита у дошкольников позволяет добиться быстрой положительной динамики клинической картины, в том числе купировать проявления бронхиальной обструкции, предотвращает развитие бактериальный осложнений и усиление БОС, хорошо переносится пациентами.

Ключевым слова: острым респираторные инфекции, острый обструктивный бронхит, противовирусная терапия, противовоспалительная антигистаминная терапия, Эргоферон, дети, ПЦР, рандомизированные двойные слепые плацебо-кон-тролируемые клинические исследования.

© Коллектив авторов, 2016

Адрес для корреспонденции: 630000 Новосибирск, Красный проспект, 52

A randomized double-blind controlled study was carried out to evaluate changes in the clinical presentation of acute obstructive bronchitis in preschool children using antiviral, anti-inflammatory therapy. The study enrolled 54 subjects (aged 3—6 years old) hospitalized with verified diagnosis of acute obstructive bronchitis. Their parents had given their informed consent for participation. Group 1 (n=26) received etiotropic therapy with the drug having complex antiviral, anti-inflammatory and antihistamine effect (Ergoferon), group 2 (n=28) received placebo. Meanwhile all children received complex therapy of ARI. To evaluate therapeutic efficacy the following parameters were compared: time to elimination of the clinical manifestations of the disease; extent of alleviation of the key symptoms, incidence of wheezing episodes and complications. Results. According to PCR, rhinoviruses prevailed in both groups in oropharyngeal swabs (31% in group 1 and 57% in group 2); furthermore, RNA of influenza B virus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus types 2 and 4 and metapneumovirus were also detected; 3 children in each group simultaneously had RNA of various viruses; no differences between the groups were observed. In group 1 average duration of increased body temperature (morning measurement) was 1.6 (1.4—1.9)±0.6 days, respectively, and all children reached normal values of morning and evening body temperature by the end of 3-day therapy. In group 2 morning body temperature reached normal values on types 2.7 (2.1—3.3)±1.2 days, respectively (tf-test, P=0.002), while complete normalization in all children took place on day 6 of the follow-up. Area under curve for daily body temperature was statistically lower in group 1: 514.3 (513.8—514.9)±1.4 (°C X days) vs. 516.3 (515.1—517.5)±2.5(°C X days) in group 2 (tf-test, P=0.002). Intoxication in group 1 was eliminated within 2.8 (2.5—3.1)±0.80 days on average, in group 2 — within 4.5 (4.1—4.8)±0.96 days (P<0.001). Intensity of catarrhal symptoms (nasal congestion, rhinitis, cough) resolved faster in group 1 (P<0.05). Average elimination term for catarrhal symptoms was 6.0 (5.7—6.3)±0.8 days vs. 9.0 days for groups 1 and 2 (P<0.001), respectively. Wheezing resolved within 4.1 (4.0—4.2)±0.3 days on average in group 1 and within 6.9 (6.7—7.0)±0.4 days in group 2 (P<0.001). Despite the treatment, eight children in group 2 showed moderate reinforcement of wheezing within the first 3—4 days of therapy, 3 of them had body temperature increased to subfebrile values requiring antibacterial treatment. Neither of children in group 1 had any bacterial complications or reinforced wheezing. All children from group 1 had complete recovery on day 8. Neither of subjects recovered completely on day 9 in group 2. Average recovery term in group 1 was 6.0 (5.7— 6.3)±0.8 days vs. 9.0 days in group 2 (P<0.001). No adverse effects associated with the medicinal products were recorded during the study. Average rating of therapeutic efficacy by the investigator using CGI scale was 3.7 (3.5—3.8)±0.49 scores in group 1 vs. 2.6 (2.3—2.9)±0.69 scores in group 2 (P<0.005). Rating of wheezing therapy efficacy was similar: 3.7 (3.4— 3.9)±0.57 and 2.2 (1.7—2.7)±1.29 for groups 1 and 2, respectively. Safety of the products according to CGI scale reached maximum in both groups. Parents' rating of the treatment in group 1 was 50% higher as compared to group 2: 3.6 (3.4— 3.8)±0.57 scores and 2.5 (1.8—2.9)±1.31 scores (P<0.005). Conclusion. Ergoferon in complex therapy of acute obstructive bronchitis in preschool children ensures rapid therapeutic effect including elimination of wheezing symptoms, prevention of bacterial complications, wheezing progression and is well tolerated by the subjects.

Key words: acute respiratory infections, acute obstructive bronchitis, wheezing, antiviral therapy, anti-inflammatory antihistamine therapy, Ergoferon, preschool children, PCR, randomised double blind placebo-controlled clinical trials.

Введение

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются самыми частыми инфекционными заболеваниями. По данным Роспотребнадзора, в период с января по октябрь 2016 года заболеваемость ОРИ на 100 тыс человек среди детей в возрасте до 14 лет в 11,8 раз превысила аналогичный показатель среди взрослого населения, разница в заболеваемости гриппом составила 2,6 раза [1]. В 2015 году различия были еще более значительными — 12,2 и 4,2 раза, соответственно [2].

В основном острые респираторные заболевания вызываются вирусами из 4—5 групп (риновирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, аденовирусы, коронавирусы) и внутриклеточными возбудителями (хламидофилы и мико-плазмы). Даже в периоды эпидемий доля гриппа в структуре ОРИ не превышает 20—30%, в обычные же сезоны она не поднимается выше 5%. При различной этиологии ОРИ формируется симптомо-комплекс в соответствии с тропностью вируса к органам и отделам респираторного тракта. Наиболее часто при ОРИ отмечаются катаральный синдром (затруднённое носовое дыхание, выделения из носовых ходов, боли и першение в горле, кашель и др.) и синдром интоксикации (лихорадка разной выра-

женности, слабость, головная боль, миалгии и др.), заболевание ограничивается только верхними отделами дыхательных путей. Но почти у каждого четвёртого ребёнка инфекция «спускается» в нижние отделы респираторного тракта с появлением клиники острого бронхита, в том числе с бронхиальной обструкцией разной степени выраженности: удлиненный выдох, сопровождающийся в слышными на расстоянии от ребенка экспираторными шумами, хрипами (wheezing); участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры с втяжением уступчивых мест грудной клетки; кашель, чаще всего имеющий непродуктивный или малопродуктивный характер; характерные дыхательные шумы, определяемые аускультативно. Развитие бронхообст-руктивного синдрома (БОС) более характерно для детей младшего возраста [3].

Этиологически БОС чаще ассоциирован с РНК-содержащими вирусами [4]. У детей в возрасте до двух лет преобладает респираторно-синци-тиально вирусная инфекция (РСВ), являющаяся самой частой причиной острого бронхиолита. В более старшем возрасте на первое место по частоте выходит БОС, ассоциированный с риновируса-ми. Это самая многочисленная группа вирусов: выделено более 150 их видов, особенно тяжёлые

проявления связаны с типом С [5]. В последнее время появлялись указания на значимую роль «новых» респираторных вирусов, в том числе бокави-русов и метапневмовирусов [6]. Особую проблему представляет множественное сочетанное выделение вирусов из ротоносоглотки в период ОРИ, которое фиксируется у каждого третьего ребёнка.

Возбудители ОРИ вызывают повреждение, вплоть до цитолиза, респираторного эпителия, что сопровождается развитием воспалительных реакций (усилением и нарушением кровотока, повышением проницаемости сосудов, инфильтрацией различными клетками и накоплением медиаторов воспаления). Это усиливает продукцию слизи, вязкость которой значительно повышается, изменяется тонус не только сосудов, но и дыхательных путей. Воздействуя на сигнальные пути ряда молекул и рецепторов, принимающих участия в ранних и отсроченных фазах иммунного ответа, респираторные вирусы подавляют интерфероногенез, функцию естественных киллеров и т.д. [7—10].

В последние годы показано, что вирусовыделе-ние у детей при ОРИ продолжается дольше, чем у взрослых. Вирусная нагрузка напрямую связана с длительностью респираторных симптомов и госпитализации, поражением нижних отделов респираторного тракта. Скорость элиминации вирусов особенно замедлена у детей с атопическими заболеваниями, она коррелирует с длительностью и тяжестью обострений аллергической патологии [11—13]. Одновременно показано, что поражение нижних отделов респираторного тракта характерно при вирусной инфекции для пациентов со сниженной продукцией разных классов интерферонов, эпителиальной дезинтеграцией, атопическими заболеваниями [14]. Поэтому терапия острых обст-руктивных бронхитов должна учитывать не только необходимость подавления возбудителя респираторной инфекции, контроль над симптомами заболевания, но и содержать препараты, обладающие противовоспалительным действием и восстанавливающими интерферонопродукцию, что может лежать в основе полипрагмазии [15].

В последние годы, наряду с исследованиями новых противогриппозных противовирусных препаратов [16, 17], значительное внимание уделяется применению интерферонов и их индукторов для лечения ОРИ вирусной этиологии [18].

В России с 2011 года известен и широко применяется для лечения ОРИ, в том числе гриппа у детей и взрослых, релиз-активный противовирусный

препарат с противовоспалительным и антигиста-минным действием — Эргоферон [19—21]. В условиях экспериментов и в клинических исследованиях была показана терапевтическая эффективность Эргоферона в лечении широкого спектра ОРИ, вызванных вирусами гриппа А и В, парагриппа, рино-вирусами, РС-вирусами, аденовирусами [22—25], в том числе на фоне бронхиальной астмы [26, 27].

Учитывая роль вирусной инфекции в генезе воспаления, воздействие возбудителей на механизмы защиты макроорганизма, сопряжённость степени вирусной нагрузки с поражением нижних отделов респираторного тракта и тяжестью обструкции дыхательных путей, применение противовирусного препарата с комплексным действием представляется перспективным в контроле симптомов обструкции дыхательных путей, для чего было проведено проспективное контролируемое рандомизированное с двойным ослеплением и плацебо-контролем исследование динамики клинических симптомов острого обструктивного бронхита на фоне противовирусной терапии Эргофероном у дошкольников.

Материал и методы

Исследование проводилось во время весеннего и осеннего подъёма заболеваемости ОРИ в 2015 г. на базе детского отделения центральной районной больницы г. Коченево (Новосибирская область) у детей в возрасте от 3 до 6 лет, госпитализированных в стационар с установленным диагнозом острого обструктивного бронхита, чьи родители выразили информированное согласие на участие. Критериями включения были: клиника острого обструктивного бронхита (кашель, пролонгированный выдох, втяжение податливых мест грудной клетки, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, эмфизема, сухие свистящие хрипы) как проявление ОРИ средней тяжести; возраст 3—6 лет, повышение температуры до фебрильной или субфебрильной в анамнезе данного заболевания1 и катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей (выделения из носа, затруднение носового дыхания, боль в горле и др.).

Пациенты с установленным ранее диагнозом «бронхиальная астма», с признаками бактериальной инфекции на момент поступления в стационар не включались в исследование. Критериями невключения являлись: указание на аллергию/ непереносимость любого из компонентов лекарственных препаратов, используемых в лечении и наличие тяжёлых хронических заболеваний, влияющих на возможность пациента участвовать в клиническом исследовании и на течение заболевания (судорожный синдром, ВИЧ-инфекция, туберкулёз любой локализации, сахарный диабет, онкология, пороки развития, хроническая недостаточность функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы и др.).

Участники распределялись в группы с применением метода блоковой рандомизации, все получали комплексную терапию ОРИ. Применение противовирусных (за исключением Эргоферона) и иммуномодулирующих медикаментов, занесённых в список запрещенных препаратов2, было исключено.

1 Наличие повышенной температуры тела на момент включения в исследование не являлось обязательным условием.

2 Противовирусные и (или) иммуномодулирующие препараты: римантадин, осельтамивир, занамивир, ингавирин, инозин пра-нобекс (изопринозин, гроприносин), анаферон, анаферон детский, дезоксирибонуклеат натрия, в том числе в комплексе с железом (деринат, ферровир), кагоцел, тилорон (амиксин, лавомакс и др.), амизон, циклоферон, неовир, панавир, интерферон альфа (-2а, -2в), интерферон гамма, производные Эхинацеи (иммунал, иммунонорм и др.), имунорикс, лизаты бактерий или их органелл (ИРС-19, рибомунил и др.), гомеопатические «противогриппозные» и «противопростудные» препараты (оциллокок-цинум, афлубин, инфлюцид и др.), цитовир-3, полиоксидоний, ликопид и др.

Таблица 1. Основные характеристики сравниваемых групп

Показатели _Группы_

1-я 2-я

Число пациентов, п 26 28

Половой состав: муж., % 54 50

Возраст, лет, М (95%С1) +8Б 5,0 (4,5-5,5) ±1,3 4,8 (4,4-5,3) ±1,2

Сроки начала терапии, дни М (95%С1) ±8Б 1,7 (1,3—2,1)±1,1 1,8 (1,3-2,3)±1,3

По показаниям допускалось проведение местной или системной антибактериальной терапии, не являвшейся поводом исключения из исследования.

В качестве этиотропной терапии применялся Эргоферон (1-я группа) или плацебо (2-я группа), в зависимости от распределения в группу. Препараты применялись по рекомендуемой лечебной схеме: в первые 2 часа лечения — 5 раз по 1 таблетке каждыге 30 минут, в оставшееся до ночного сна время — ещё 3 приёма по 1 таблетке через примерно равные промежутки времени, в период со 2-го по 5-й день включительно — по 1 таблетке 3 раза в день. Всего для лечения эпизода ОРИ применялось 20 таблеток Эргоферона/плацебо, общая продолжительность курса составляла 5 дней.

Врач-исследователь ежедневно наблюдал детей, фиксируя результаты осмотров, анализов, обследования и назначения, а также подробную информацию о нежелательный: явлениях в индивидуальной регистрационной карте (ИРК). В неё заносились также результаты ежедневной термометрии (утро/вечер). Выраженность симптомов оценивалась по 4-балльной шкале (от 0 — «отсутствует» до 3 — «сильно выражен»). Для комплексной оценки состояния использовались три групповых интегральных показателя: ИИ — индекс интоксикации (максимальное значение — 36 баллов)3, ИК — индекс катарального синдрома (максимальное значение — 24 балла)4, ИБ — индекс бронхообструкции (максимальное значение — 21 балл)5 и СКИ — суммарный клинический индекс (сумма ИИ, ИК и ИБ).

При завершающем осмотре врач-исследователь оценивал эффективность и безопасность терапии по модифицированным показателям шкалы CGI (Clinical global impression scale): диапазон значений показателя эффективности от «4» (максимальная эффективность при полном отсутствии побочных эффектов), до «1» (полное отсутствие улучшения или ухудшение состояния); диапазон оценок безопасности — от «1» (нежелательные явления отсутствуют) до «0,25» (выраженность нежелательных явлений превышает терапевтический эффект). Дополнительно побалльно оценивалась эффективность терапии ОРИ (в целом и бронхообструктивного синдрома) и переносимость лечения.

Анализ и оценка полученный: данный: проводились с помощью стандартных методов параметрической и непараметрической статистики. Результаты представляли в виде средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (SD) и доверительных интервалов (95%CI). Сравнение количественных данных двух независимых выборок выполнялось с использованием U-теста Манна-Уитни. Для оценки динамики количественных данных во времени использовался дисперсионный анализ повторных измерений, а в некоторых случаях — сравнивалась с помощью U-теста Манна — Уитни площадь

под «кривой». Для оценки распределения качественный: признаков в группах применялся частотный анализ. Сравнение частот для межгрупповыгх различий осуществлялосы с исполы-зованием критериев х2 Пирсона и двустороннего критерия Фишера (в зависимости от величины сравниваемым частот), для внутригруппового анализа — с исполызованием критерия х2-Макнемара. Величина ошибки первого рода (а) быта установлена на уровне р=0,05, в случае оценки резулытатов множественных измерений, величина ошибки первого рода корректироваласы в соответствии с методом Бонферрони. Все расчёты проводилисы с помощыю пакета 8ТЛТ18Т1СЛ у.106.

Результаты исследования

В исследование было включено 54 ребенка, которые в результате рандомизации были распределены на две группы (табл. 1): 1-я группа — получавших Эргоферон (26 детей) и 2-я группа — получавших плацебо (28 детей). Дети наблюда-лисы на протяжении 9 суток (скрининг и 8 дней наблюдения). При этом на 8-е сутки 7 пациентов из 1-й группы досрочно завершили участие в исследовании в связи с выздоровлением, 9-й осмотр был проведён у 19 и 28 детей из 1-й и 2-й групп соответственно. Оценка терапевтических эффектов и регистрация нежелателыных явлений с оценкой безопасности препаратов проводилисы среди всех участников исследования.

В среднем, дети госпитализировалисы на вторые сутки от начала заболевания с колебаниями от 1 до 4 суток. Примерно у трети пациентов в группах до настоящей госпитализации были диагностированы атопический дерматит, хронические очаги инфекции ротоносоглотки, у 26,9% пациентов из 1-й группы и у 21,4% из 2-й — отмечалосы сочетание указанных патологий.

Статистически значимых различий в клинической картине заболевания на догоспиталыном этапе и при поступлении в стационар между группами выявлено не было (табл. 2).

Таким образом, группы были сравнимы по полу, возрасту, срокам госпитализации и начала терапии, спектру фоновых заболеваний и исходным клиническим данным.

3 Сумма показателей утренней и вечерней температуры тела (баллы), озноба, слабости, снижения аппетита, нарушения сна, потливости, головной боли, боли в животе, в мышцах, в суставах и в глазныгх яблоках.

4 Сумма показателей катаралыныгх симптомов: конъюнктивит, заложенносты носа, слизисто-серозный насморк, слизисто-гной-ный насморк, осиплосты голоса, болы в горле, гиперемия зева, кашелы.

5 Сумма показателей следующих симптомов: втяжение податливых мест грудной клетки, участие вспомогателыной мускулатуры в акте дыхания, эмфизема, коробочный оттенок при перкуссии, пролонгированный выдох при аускулытации, свистящие хрипы, слышные дистанционно и при аускулытации.

6 Лицензия ВХХК3120214930В10-7.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Таблица 2. Исходные клинические характеристики сравниваемых групп

Показатели

Группы

1-я

2-я

Максимально повышение температуры тела

на догоспитальном этапе, °С М

Сроки от максимального подъема температуры тела

до госпитализации, дни М

Сроки возникновения БОС

от начала заболевания, дни М

Состояние средней тяжести, %

Температура тела на 1-м визите, °С М

ИИ, балл. М (95%С1) +8Б

ИК, балл. М (95%С1) +8Б

ИБ, балл. М (95%С1) +8Б

СКИ, балл. М (95%С1) +8Б

38.1 (37,8—38,4)±0,81 0,5 (0,2—0,9)±0,86 2,0 (1,7—2,3)±0,85

100

37,6 (37,3—37,9)±0,77 12,0 (10,2—13,8)±4,45

13.2 (12,3—14,0)±2,19 9,2 (7,8—10,6)±3,37

34,4 (31,3—37,5)±7,72

37,9 (37,5—38,2)±0,90 0,5 (0,2—0,7)±0,69 1,6 (1,3—2,0)±0,91 100

37,4 (37,1—37,7)±0,74 10,9 (9,4—12,3)±3,75 13,0 (12,—13,6)±1,57 8,6 (7,8—9,3)±1,99 32,4 (30,6—34,3)±4,80

У всех детей при включении в исследование методом качественной ПЦР в мазках из носоглотки оценено наличие респираторных вирусов. В 1-й группе у 9 человек были получены отрицательные результаты. У 8 детей выделялась РНК риновируса (РВ), у 4 больных — РНК вируса гриппа В (ВГрВ), у 1 ребёнка — РНК респира-торно-синцитиального вируса (РСВ). У 3 пациентов 1-й группы в мазках со слизистой носоглотки выявлялись нуклеиновые кислоты нескольких возбудителей: по одному случаю — комбинация РНК от двух возбудителей: РВ и вирус парагриппа (ВПГр) 3-го типа, РСВ и РГрВ, в одном случае — были выявлены РНК сразу 3-х возбудителей: ВГрВ, РСВ и РВ. Во 2-й группе у 7 детей вирусы не были обнаружены. Среди положительных результатов ПЦР-диагностики доминировали РВ (13 больных), у одного из которых риновирус определялся в комбинации с

РСВ. У трёх больных были выделены РНК РСВ, у двух — РНК ВПГр 2-го типа, и по одному ребёнку с РНК вируса ВГрВ, ВПГр 4-го типа и ме-тапневмовируса. Таким образом, значимых различий в частоте выделения и структуре вирусов между группами выявлено не было.

Общепринятым критерием эффективности терапии ОРИ является нормализация температуры тела. В обеих группах средние показатели утренней и вечерней температуры снизились до нормального уровня уже по завершению вторых суток терапии при отсутствии значимых межгрупповых различий (рис. 1).

Результаты проведённого частотного анализа позволили более подробно оценить динамику температуры в группах на фоне проводимого лечения (табл. 3). В 1-й группе все дети достигли нормальных значений утренней температуры уже к окончанию 3-х суток терапии, в то время как во

Рис. 1. Динамика средних показателей температуры

Таблица 3. Данные частотного анализа результатов измерений утренней температуры тела

Группа Т тела,°С Дни наблюдения

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

1-я, % <37,1 11 46 88* 100# 100 100

37,1—37,9 62 50 12 0 0 0

38—38,9 15 4 0 0 0 0

>38,9 12 0 0 0 0 0

2-я, % <37,1 39* 64 53 71 96 100

37,1-37,9 43 25 43 29 4 0

38-38,9 18 0 4 0 0 0

>38,9 0 0 0 0 0 0

Примечание. * — межгрупповые различия статистически значимы, 2-сторонний Р-критерий, р=0,03; ** - межгрупповые различия статистически значимы, критерий х2, р=0,0071; # — межгрупповые различия статистически значимы, 2-сторонний Р-критерий, р=0,005.

Рис. 2. Динамика заложенности носа и ринореи у детей.

* — межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, р<0,001; ** — межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, р<0,05.

2-й группе это было отмечено у всех пациентов лишь на 6-е сутки наблюдения даже с учётом того, что исходно во 2-й группе доля детей с нормальной температурой тела была в 3,5 раза большей. При анализе изменений вечерней температуры тела была получена аналогичная закономерность: на четвёртые сутки наблюдения 100% пациентов 1-й группы имели нормальную температуру тела. Во 2-й группе аналогичный результат был получен на пятые сутки.

Статистический анализ в пересчёте на число пациентов, исходно имевших повышенную тем-

пературу (23 пациента из 1-й группы и 17 — из 2-й), подтвердил, что в 1-й группе температура нормализовалась более быстро (доля детей с нормальной температурой на третьи и четвёртые сутки лечения была значимо большей, Б-критерий, р<0,001). В 1-й группе средние сроки достижения нормальной температуры в утренних и вечерних измерениях составили: 1,6 (1,4—1,9)±0,6 сут и 1,9 (1,7—2,1)±0,4 сут, соответственно. Во 2-й группе в среднем утренняя и вечерняя температура тела достигала нормальных значений на 2,7 (2,1—3,3)±1,2 сут и 2,3 (1,9—2,7)±0,8 сут, соот-

Рис. 3. Динамика выраженности кашля.

* - межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, р<0,001; ** - межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, р<0,05.

ветственно ((^-критерий для утренних измерений, р=0,002). Площадь под кривой показателя температуры тела была статистически значимо меньшей в 1-й группе: 514,3 (513,8—514,9)±1,4 (°С х дни) против 516,3 (515,1—517,5)±2,5 (°С х дни) во 2-й группе, {/-критерий для суточных измерений, р=0,002.

У трёх пациентов из 2-й группы в ходе лечения отмечалось повышение температуры вплоть до 4-го дня наблюдения. На момент включения в исследование температура тела у них была близка субфебрильной, и подъём до 37,5—37,6°С начинался после непродолжительного периода нормальной температуры. Врач-исследователь оценил данную динамику как возможное развитие осложнений (с учётом усиления клинических проявлений) и назначил им антибактериальную терапию. По результатам ПЦР среди данных больных у одного ребёнка были выделены РНК РВ, ВПГр 4-го типа и у одного ребёнка результат ПЦР-детекции оказался отрицательным. В 1-й группе подобной отрицательной динамики не наблюдалось.

Выраженность затруднения носового дыхания, насморка со слизисто-серозными выделениями и кашля под влиянием проводимой терапии

уменьшалась в обеих группах (рис. 2, 3), однако в

1-й группе купирование симптомов происходило в более короткие сроки, статистически значимо отличаясь от изменений, регистрировавшихся во

2-й группе. Нормализация носового дыхания в 1-й группе в среднем происходила к пятым суткам: 4,5 (4,1—4,9)±0,95 сут. Во 2-й группе незначительно выраженная симптоматика сохранялась вплоть до девятых суток (9,0±0,95 сут, р<0,05). Полное купирование ринита достигалось в среднем к четвёртым суткам в 1-й группе — 4,1 (3,5—4,6+1,41) и на сутки позже во 2-й группе — 5,3 (4,3— 6,3)±2,66, р<0,05. Кашель перестал беспокоить детей к шестым суткам в 1-й группе и к восьмым суткам — во 2-й группе, средние сроки составили 5,8 (5,4—6,2)+1,1 и 8,2 (8,1—8,4)±0,4 сут, соответственно. В целом, спустя 3-е суток лечения средние значения ИК снизились в 2,9 раз и в 1,6 раза в 1-й и во 2-й группах, соответственно. Средние значения ИК в группах на четвёртые сутки наблюдения различались в 1,8 раза, на пятые сутки — в 2,3 раза, а на шестые сутки — в 3,2 раза (1,2 балла — в 1-й группе и 3,8 балла — во 2-й группе). Средние сроки достижения минимальных значений ИК в 1-й группе составили 6,0 (5,7—6,3)±0,8 сут против 9,0 сут во 2-й группе (одновыборочный /-крите-

Рис. 4. Динамика выраженности хрипов на фоне лечения.

* - межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, р<0,001; ** - межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, р<0,05.

рий, р<0,001). По данным частотного анализа, на третьи сутки наблюдения 77% детей в 1-й группе и 68% — во 2-й достигли состояния, при котором среднее значение ИК бышо менее 10 баллов. Ещё через сутки все пациенты в обеих группах имели значения ИК, не превышавшие 10 баллов, вместе с тем, в 1-й группе у 8% детей ИК достиг нулевого уровня (р>0,05). По мере продолжения терапии в 1-й группе доля детей, у которых полностью купировался катаральный синдром, прогрессивно увеличивалась (27 и 77% на шестые и седьмые сутки, соответственно), достигнув 100% к восьмым суткам наблюдения. Во 2-й группе лёгкие катаральные проявления, не требовавшие медикаментозной терапии и наблюдения в стационаре, были зафиксированы и на девятые сутки наблюдения.

Синдром обструкции дыхательных путей был основным показанием к госпитализации пациентов. Его динамика существенно различалась в анализируемых группах, несмотря на то что терапия в них отличалась только включением Эрго-ферона у детей 1-й группы. Хрипы, слышные дистанционно и определяемые при аускульта-ции, значимо быстрее нивелировались у пациентов из 1-й группы (рис. 4). В среднем, больные из-

бавлялись от дистанционных хрипов на вторые сутки в 1-й группе (1,4 (1,1—1,7)±0,6) и на третьи сутки — во 2-й группе (2,9 (2,6—3,1)±0,7, р<0,05). Сроки исчезновения аускультативных признаков бронхиальной обструкции у детей из 1-й группы составили 4,1 (4,0—4,2)±0,3 суток, а во 2-й группе — 6,9 (6,7—7,0)±0,4 сут (р<0,05). Аналогичной была динамика других признаков обструкции — выраженности эмфиземы, удлинения выдоха, участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. В целом, через двое суток лечения средние значения ИБ снизились более, чем в 2 раза (в 1-й группе — в 2,9 раза, во 2-й — в 2,2 раза), нулевые значения у показателей отмечены к шестым и девятым суткам в 1-й и во 2-й группах, соответственно. Средние сроки достижения минимальных (нулевых) значений ИБ в группах составили в 1-й группе 4,1 (4,0—4,2)±0,33 сут и 6,9 (6,7—7,0)±0,36 сут во 2-й группе (^-критерий, р<0,001). Результаты частотного анализа совпали с динамикой средних показателей ИБ: полное купирование бронхиальной обструкции у всех пациентов 1-й группы было зафиксировано на шестые, а во 2-й группе — на девятые сутки наблюдения. У 8 детей из 2-й группы (включая 3-х детей с подъёмом температуры), несмотря на проводимое лечение,

Таблица 4. Данные частотного анализа динамики значений СКИ, %

Группа Уровень баллов _Дни наблюдения

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й 7-й 8-й 9-й

1-я 0 0 0 0 0 8 27 77 100 100

<21 0 81* 85 100 92 73 23 0 0

21—44 85 19 15 0 0 0 0 0 0

>44 15 0 0 0 0 0 0 0 0

2-я 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

<21 0 29 82 100 100 100 100 100 100

24—44 96 71 18 0 0 0 0 0 0

>41 4 0 0 0 0 0 0 0 0

Примечание. * — межгрупповые различия статистически значимы, 2-сторонний F-критерий, p=0,03.

в первые 3—4 дня терапии отмечалось умеренное усиление выраженности БОС: усиление хрипов и коробочного звука при перкуссии, участие вспомогательной мускулатуры и удлинение выдоха. В 1-й группе ни у одного ребёнка не было зарегистрировано нарастание синдрома бронхиальной обструкции.

Показатели выраженности синдрома интоксикации отражали описанные тенденции ликвидации катаральных признаков и обструкции дыхательных путей. Средние значения ИИ в 1-й группе достигали нулевых значений к третьм суткам — 2,8 (2,5—3,1)±0,80, а нормализация ИИ у всех детей из 1-й группы регистрировалась к пятым суткам. Во 2-й группе в среднем нормализация ИИ происходила к исходу пятых суток — 4,5 (4,1—4,8)±0,96, у всех пациентов ИИ достиг минимума на седьмые сутки наблюдения, р<0,001.

По данным частотного анализа, доли детей с полным выздоровлением в 1-й группе были большими, начиная с пятого дня (табл. 4). Во 2-й группе ни один ребёнок не имел нулевых значений СКИ на девятые сутки, хотя среднее значение СКИ во 2-й группе составляло 1,3 (1,1—1,5)±0,46, больные не нуждались в продолжении стационарного лечения. Средний срок достижения пациентами 1-й группы нулевого значения СКИ, оцениваемый по дню наблюдения, на котором был зарегистрирован данный результат, составил 6,0 (5,7—6,3)±0,8 суток против 9,0 суток во 2-й группе (одновыборочный /-критерий, р<0,001).

В ходе проведения исследования не было зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, связанных с приёмом принимаемых препаратов.

Среднее значение оценки эффективности терапии в 1-й группе составило 3,7 (3,5—38)±0,49 балла против 2,6 (2,3—2,9)±0,69 балла во 2-й группе (р<0,005). Родители оценивали эффективность терапии ОРИ в среднем близко к максимальной оценке — 4,7 (4,5—4,9)±0,45. Во 2-й группе родительская оценка терапии также была положительной, но статистически значимо отличалась от 1-й группы — 3,0 (2,3—3,8)±1,86. Такая же закономерность отмечалась в оценках эффективности лечения БОС: 3,7 (3,4—3,9)±0,57 и 2,2

(1,7—2,7)±1,29 для 1-й и 2-й групп, соответственно. С учётом того, что ни в одном случае в ходе проведения исследования не было зафиксировано развития нежелательных явлений, врачебная оценка безопасности/переносимости по шкале CGI была максимальной в обеих группах. В то же время переносимость терапии, субъективно оцениваемая родителями детей, статистически значимо различалась: в 1-й группе она составила 3,6 (3,4—3,8)±0,57 балла, во 2-й группе — 2,5 (1,8—2,9)±1,31 балла (рис. 5).

Обсуждение результатов

Острые респираторные инфекции, как правило, проявляются катаральным синдромом и интоксикацией. Степень выраженности интоксикации и топика проявлений катаральных симптомов зависят от целого ряда факторов, но, в значительной мере, — от вида и свойств возбудителя заболевания, состояния организма ребёнка, воздействия факторов окружающей среды, особенно табачного дыма. Основой для развития воспаления дыхательных путей является нарушение барьерных функций респираторного эпителия, неспецифического и специфического звеньев противоинфекционной защиты. В ряде случаев при сочетании характеристик возбудителя и предрасполагающих факторов со стороны организма ребенка (возраст, наличие очагов хронической инфекции и/или аллергических заболеваний и др.) катаральный симптомо-комплекс со стороны верхних дыхательных путей при ОРИ дополняется синдромом бронхиальной обструкции, в основе которой лежит отёк разной степени выраженности, гиперсекреция (обычно вязкой слизи, что существенно ухудшает её реологические свойства) и спазм гладкой мускулатуры бронхов. Соотношение этих факторов различно у каждого ребёнка, но активный механизм обструкции у детей раннего возраста играет меньшую роль по сравнению с пассивными, формирующимися вследствие воспалительной реакции. Все проявления заболевания запускаются и поддерживаются едиными механизмами, и для их быстрого купирования требуется комплексное терапевтическое воздействие. Традиционно для лечения ОРИ приме-

Рис. 5. Оценки эффективности и переносимости терапии.

* - межгрупповые различия статистически значимы, ¿/-критерий, p<0,005.

няется терапия, имеющая в своем составе этиот-ропное средство, ряд симптоматических медикаментов (жаропонижающее, сосудосуживающее), ряд препаратов, направленных на лечение местного воспаления (комплексные препараты с местным антисептическим и противовоспалительным действием, местно действующие антибактериальные препараты), а также средства для контроля кашля. Таким образом, лечение ОРИ с развитием острого обструктивного бронхита предусматривает применение сложной терапевтической схемы, содержащей большое количество компонентов и требующей обязательного учёта их совместимости. Перспективным является применение препаратов, которые сами по себе могут оказывать многоцелевое действие на основные звенья патогенеза заболевания.

В данном исследовании в качестве такого препарата был выбран Эргоферон, который обладает выраженным противовирусным действием в отношении широкого спектра возбудителей ОРИ, регулирующим влиянием на компоненты иммунного воспаления, а также значительным противовоспалительным и антигистаминным потенциалом [25, 26]. Включение в схему терапии Эргоферона позволило существенно сократить выраженность и продолжительность течения респираторных инфекций как в целом, так и отдельных её симптомов. Важным результатом данной работы является оценка динамики синдрома бронхиальной обструкции, протоколы терапии

которой не совершенны. В результате применения препарата по сравнению с плацебо была отмечена более быстрая динамика клинической картины всех симптомов, что отражает эффективность контроля пассивных и активных механизмов обструкции дыхательных путей, это существенно улучшает качество жизни пациентов, в том числе по результатам оценки родителей. Возможность Эргоферона обеспечивать синер-гидное влияние на механизмы противовирусной защиты (продукция и рецепция интерферона-гамма, а также продукция интерферонов-аль-фа/бета, активность процессов распознавания вирусов и других возбудителей ОРИ через активацию СБ4+ клеток) позволяет добиваться предотвращения развития бактериальных осложнений, поэтому в 1-й группе не было зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения ОРИ, в то время как среди детей, получавших в составе комплексной терапии ОРИ плацебо, было зафиксировано 3 случая назначения антибактериальных препаратов в связи с появлениями признаков развивающегося бактериального осложнения, а также усиление выраженности БОС у 8 больных, потребовавшее увеличения объёма терапии.

Таким образом, Эргоферон продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо при терапии острого обструктивного бронхита у дошкольников, что позволяет оптимизировать подходы к терапии и сократить сроки лечения этих пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-октябрь 2016 г. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/static-tic_details.php?ELEMENT_ID=7399 (дата обращения: 22.11.2016) / Infekcionnaja zabolevaemost' v Rossijskoj Federacii za janvar'-oktjabr' 2016 g. [Jelektronnyj resurs] Rezhim dostupa: http://www.rospotreb-nadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELE-MENT_ID=7399 (data obrashhenija: 22.11.2016). [in Russian]

2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2015 г. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/static-tic_details.php?ELEMENT_ID=5525 (дата обращения: 09.11.2016) / Infekcionnaja zabolevaemost' v Rossijskoj Federacii za janvar'-dekabr' 2015 g. [Jelektronnyj resurs] Rezhim dostupa: http://www.rospotreb-nadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELE-MENT_ID=5525 (data obrashhenija: 09.11.2016). [in Russian]

3. Волков И. К. Дифференциальная диагностика бронхообструктив-ного синдрома у детей. МНС. 2013; 1: 48: 125—128. / Volkov I. K. Differencial'naja diagnostika bronhoobstruktivnogo sindroma u detej. MNS. 2013; 1: 48: 125—128. [in Russian]

4. Beigelman A., Bacharier L.B. Infection-induced wheezing in young children. J Allergy Clin Immunol 2014 Feb; 133: 2: 603—604.

5. Sun H, Sun Q, Jiang W. et al. Prevalence of rhinovirus in wheezing children: a comparison with respiratory syncytial virus wheezing. Braz J Infect Dis. 2016 Mar—Apr; 20: 2: 179—183.

6. Gara'a-Gara'a M.L., Calvo C, Falcon A. et al. Role of emerging respiratory viruses in children with severe acute wheezing. Pediatr Pulmonol 2010 Jun; 45: 6: 585—591.

7. Gern J.E. Virus/allergen interaction in asthma exacerbation. Ann Am Thorac Soc 2015 Nov; 12: Suppl 2: S137—43.

8. Busse W.W., Lemanske R. F, Gern J.E. The role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet. 2010 September 4; 376: 9743: 826—834.

9. Ritchie A.I., Jackson D.J., Edwards M.R. et al. Airway epithelial orchestration of innate immune function in response to virus infection. A Focus on Asthma. Ann Am Thorac Soc 2016 Mar; 13: Suppl 1: S55—63.

10. Kim T.K., Bheda-Malge A., Lin Y. et al. A system approach to understanding human rhinovirus and influenza virus infection. Virology. 2015 Dec; 486: 146—157.

11. El Saleeby C.M., Bush A.J., Harrison L.M. et al. Respiratory syncytial virus load, viral dynamics, and disease severity in previously healthy naturally infected children. J Infect Dis 2011 Oct 1; 204: 7: 996—1002.

12. Liesman R.M., Buchholz U.J., Luongo C.L. et al. RSV-encoded NS2 promotes epithelial cell shedding and distal airway obstruction. J Clin Invest 2014; 124: 2219—2233.

13. Baraldo S, Contoli M, Bazzan E. et al. Deficient antiviral immune responses in childhood: distinct roles of atopy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1307—1314.

14. Busse W. W, Lemanske R. F, Gern J.E. The role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet. 2010 September 4; 376: 9743: 826—834.

15. Зайцева С.В. Особенности терапии бронхообструктивного синдрома у детей с острыми респираторными инфекциями. Практическая пульмонология. 2013; 1: 9—14. / Zajceva S.V. Osobennosti terapii bronhoobstruktivnogo sindroma u detej s ostrymi respiratornymi infek-cijami. Prakticheskaja pul'monologija. 2013; 1: 9—14. [in Russian]

16. Hayden F.G. Newer influenza antivirals, biotherapeutics and combinations. Influenza and Other Respiratory Viruses 2013; 7: 63—75.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Кондюрина Елена Геннадиевна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии НГМУ, Новосибирск Тюленева Ирина Олеговна — БУЗ НСО Коченевская ЦРБ, заведующая детским отделением, Новосибирская обл., рабочий поселок Коченево Бурцева Елена Ивановна — д.м.н., заведующая лабораторией этиологии и эпидемиологии гриппа, Институт Вирусологии ФГБУ Федерального научно исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва Трушакова Светлана Викторовна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа, Институт Вирусологии ФГБУ Федераль-

17. Hui D.S., Lee N, Chan P.K. Adjunctive therapies and immunomodulatory agents in the management of severe influenza. Antiviral Res 2013; 98: 410—416.

18. Becker T.M., Durrani S.R., Bochkov Y.A. et. al. Exogenous interferons reduce rhinovirus replication and alter airway inflammatory responses. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 5: 397—401.

19. Инструкция по медицинскому применению препарата Эргофе-рон. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=135031&t=, свободный (Дата обращения: 09.11.2016). / Instrukcija po medicinskomu primeneniju preparata Jergoferon. [Jelektronnyj resurs] Rezhim dostupa: http://grls.rosminz-drav. ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=135031&t=, svobodnyj (Data obrashhenija: 09.11.2016). [in Russian]

20. Журавлёва М.В., Каменева Т. P., Черных Т. М. и др. Сравнительная характеристика ряда препаратов для лечения острой респираторной вирусной инфекции и гриппа. Доктор.Ру. 2015; 13: 114: 12—19. / Zhuravljova M.V., Kameneva T. R, Chernyh T. M. i dr. Sravnitel'naja harakteristika rjada preparatov dlja lechenija ostroj respiratornoj virusnoj infekcii i grippa. Doktor.Ru. 2015; 13: 114: 12—19. [in Russian]

21. Усенко Д.В. Эргоферон: результаты клинических исследований при ОРВИ у детей. Практ педиат 2015; 4: 66—70. / Usenko D.V. Jergoferon: rezul'taty klinicheskih issledovanij pri ORVI u detej. Praktika pediatra 2015; 4: 66—70. [in Russian]

22. Rafalsky V., Averyanov A., Bart B. et al. Efficacy and safety of Ergoferon versus oseltamivir in adult outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter, open-label, randomized trial. Int J Infect Dis 2016 Oct; 51: 47—55.

23. Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов M.P. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология 2012; 33: 3: 144—148. / Shilovskij I.P., Kornilaeva G.V., Haitov M.R. Novye vozmozhnosti v terapii respiratorno-sincitial'noj virusnoj infekcii: dannye doklinicheskogo issledovanija preparata Jergoferon. Immunologija 2012; 33: 3: 144—148. [in Russian]

24. Шиловский И.П., Прозорова М.С., Хаитов M.P. Способность препарата Эргоферон подавлять инфицирующую активность респира-торно-синцитиального вируса in vitro. Иммунология. 2015; 36: 4: 216—219. / Shilovskij I.P., Prozorova M.S., Haitov M.R. Sposobnost' preparata Jergoferon podavljat' inficirujushhuju aktivnost' respiratorno-sincitial'nogo virusa in vitro. Immunologija. 2015; 36: 4: 216—219. [in Russian]

25. Кондюрина Е.Г., Заплатников А.Л., Елкина Т.Н. и др. Многоплановая оценка схем терапии острых респираторных инфекций в условиях рутинной педиатрической практики. Антибиотики и химио-тер 2016; 61: 5—6: 8—20. / Kondjurina E.G., Zaplatnikov A.L., Elkina T.N. i dr. Mnogoplanovaja ocenka shem terapii ostryh respiratornyh infekcij v uslovijah rutinnoj pediatricheskoj praktiki. Antibiotiki i himioter 2016; 61: 5—6: 8—20. [in Russian]

26. Секирина М.А., Тарасов С.А., Горбунов Е.А. и др. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела. IX Всероссийская конференция «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. Уфа, 2013;108—109. / Sekirina M.A., Tarasov S.A., Gorbunov E.A. i dr. Novye vozmozhnosti v terapii bronhial'noj astmy s ispol'zovaniem preparatov, soderzhashhih reliz-aktivnye antitela. IX Vserossijskaja konferencija «Himija i medicina» s molodezh-noj nauchnoj shkoloj po organicheskoj himii. Ufa, 2013;108—109. [in Russian]

27. Сабитов А.У., Ершова А.В. Оптимизация лечения острой респираторной вирусной инфекции у детей с бронхиальной астмой. Практ мед 2015; 2: 87: 85—90. / Sabitov A.U., Ershova A.V. Optimizacija lechenija ostroj respiratornoj virusnoj infekcii u detej s bronhial'noj ast-moj. Prakt med 2015; 2: 87: 85—90. [in Russian]

ного научно исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва Мукашева Евгения Андреевна — научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа, Институт Вирусологии ФГБУ Федерального научно исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва Анастасия Анатольевна — аспирант кафедры педиатрии НГМУ ФППО, Новосибирск

Елкина Татьяна Николаевна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии НГМУ, Новосибирск

Зеленская Вера Викторовна — д.м.н., профессор, профессор кафедры педиатрии НГМУ ФППО, Новосибирск