Острое отторжение в ранние сроки после трансплантации почки

Освещен пятилетний опыт лечения пациентов после трансплантации почки в НИИ СП им. Н.В. Склифосов-ского. Приведены данные о развитии острого отторжения у реципиентов почечного трансплантата. Проанализирована частота утраты почечных трансплантатов в ранние сроки в результате некупируемого отторжения. Представлены варианты профилактики и лечения острого отторжения.

Ключевые слова: трансплантация почки, острое отторжение.

Early acute rejection after liver transplantation

N.V. Shmarina, R.V. Storozhev, O.N. Rzhevskaya, N.V. Zagorodnikova, A.V. Pinchuk

Sklifosovsky Institute for Emergency Medicine, Moscow

The paper presents a 5-year experience of the Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine in the treatment of patients after liver transplantation. The authors have reviewed the data on acute rejection in liver transplant recipients, analyzed the incidence of early liver transplant loss resulted from a non-controllable rejection, proposed prevention and treatment modalities for the cases of acute rejection.

Key words: liver transplantation, acute rejection.

Острое отторжение в ранние сроки после трансплантации почки

н.в. Шмарина, р.в. Оторожев, о.н. ржевская, н.в. Загородникова, А.в. пинчук

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Н.В. Шмарина, e-mail: shmarina.nonna@mail.ru

Введение

Прогресс в фармакологии иммуносупрессив-ных препаратов, широкое внедрение в клиническую трансплантологию такролимуса, микофено-латов, гуманизированных моноклональных антител (даклизумаба и бизиликсимаба) позволили значительно сократить частоту ранних кризов отторжения в последнее десятилетие [6, 7]. Еще в начале 2000-х гг. частота развития этого осложнения достигала, по данным различных авторов, 50 %, в то время как сейчас - находится в пределах 12-17 % [1, 3]. Это закономерно привело к увеличению выживаемости трансплантатов в ранние сроки после операции [5, 9].

Цель - проанализировать частоту и характер острого отторжения почечного трансплантата в ранние сроки после операции.

Материалы и методы

Мы провели анализ случаев развития отторжения в раннем посттрансплантационном пери-

оде у 334 пациентов, которым в период с мая 2007 г. по декабрь 2011 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского была выполнена трансплантация почки. Более половины больных были мужчины. Возраст реципиентов находился в пределах от 18 до 72 лет, средний возраст составил 43,1±8,8 года (табл. 1). В зависимости от характера основного заболевания, приведшего к развитию V стадии хронической болезни почек (ХБП) (рис. 1, 2), хронический гломе-рулонефрит как причина терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) отмечался наиболее часто, сахарный диабет оказался вторым, практически с такой же частотой отмечались хронические инфекции мочевой системы, развившиеся в результате врожденных аномалий или почечно-каменной болезни, далее шли поликистоз почек и системные заболевания (системная красная волчанка, системный васку-лит, болезнь Бехтерева и т.п.).

У 334 больных было выполнено 339 трансплантаций почки (табл. 2). Подавляющему большинству реципиентов трансплантация почки

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1-2'12

таблица 1. общая характеристика реципиентов пат

Пациенты/год 2007 2008 2009 2010 2011 сумма

количество (n) 30 58 74 89 83 334

средний возраст 39,6±10,5 44,1±8,1 42,4±10,2 45,7±9,6 43,1±9,5 43,1±8,8

М Пол ж Абс. 15 23 42 48 49 177

% 50 39,7 56,8 53,9 59 53

Абс. 15 35 32 41 34 157

% 50 60,3 43,2 46,1 41 47

таблица 2. распределение тП по номеру трансплантации и техническим особенностям

Показатель тП Годы итого

2007 2008 2009 2010 2011

количество тП 30 58 75 91 85 339

Первая тП Абс. 28 57 67 84 78 314

% 93,3 98,3 89,33 92,3 91,8 92,6

вторая тП Абс. 2 1 7 7 7 24

% 6,7 1,7 9,33 7,7 8,2 7,1

третья тП Абс. 0 0 1 0 0 1

% 0 0 1,33 0 0 0,3

ранняя заменная реАттП Абс. 0 0 1 2 2 5

% 1,33 2,2 2,4 1,5

сочетанная тП Абс. 0 2 5 5 5 17

и поджелудочной железы % 0 3,4 6,7 5,5 5,9 5

сочетанная тП и печени Абс. 1 2 0 0 0 3

% 3,3 3,4 0 0 0 0,9

Хронический гломерулонефрит

Сахарный диабет

Хронические инфекции мочевой системы

Поликистоз почек

Системные заболевания

Другие заболевания

рис. 1. нозологические формы, приведшие к терминальной почечной недостаточности

2007

2008

2009

2010 2011

т

I I I Т1

Хронический Сахарный диабет Хронические Поликистоз почек Системные гломерулонефрит инфекции мочевой заболевания

системы

(ТП) была выполнена впервые. Повторная пересадка проведена у 7,1 % больных, при этом у 1,2 % из них операция представляла собой раннюю заменную ретрансплантацию в связи с некупируемым острым отторжением или первично не функционирующим предыдущим нефротрансплантатом. В одном случае (0,3 %) в ранние сроки после повторной ТП была выполнена третья ТП в качестве замен-ной ретрансплантации на фоне некупируемого криза отторжения.

При подборе оптимального реципиента трансплантата почки мы учитывали возрастные, иммунологические, в ряде случаев - антропометрические характеристики, а также длительность ожидания ТП и текущее состояние реципиентов. Средний miss-match по антигенам HLA-системы за исследуемый период составил 4,11. Закономерно, что степень гистосовместимости несколько увеличивалась с увеличением количества потенциальных реципиентов в листе ожидания:

рис. 2. частота встречаемости заболеваний, приведших к тХПн

Годы

Средний

показатель

HLA-совмести-

мости

2007 2008 2009 2010 2011 1,47 1,79 1,96 1,93 1,99

4,70 % 1,20 %^^___—0,30 %

11,20 %  кросс-матч

21,80°% 21,80%  1 антиген

23,60 % 2 антигена

Г 1 3 антигена

V J 4 антигена

37,20 % 37,20 % 5 антигенов

6 антигенов

годы 2011

9,40 21,20 40 23,50 3,50

7,70 25,30 41,70 17,60 6,60

1 12 21,30 29,30 29,30 6,70

1 1

12,10 24,10 39,70 20,70 3,40

| 23,30 30 30 13,30 0

/ 1 J у у/

3 20 40 60 80 100

0Аг 1Аг 2Аг 3Аг 4Аг 5Аг 6Аг

Рис. 4. Совместимость реципиента и донора по HLA в динамике

Рис. 3. Иммунологическая совместимость по HLA-антигенам между донором и реципиентом за пятилетний период

В большинстве случаев (37,2 %) совместимость по антигенам системы HLA составляла два совпадения, реже всего отмечалась полная идентичность исследуемых параметров (full-house) - в 0,3 % случаев (рис. 3, 4). У реципиентов почечного трансплантата использовались различные протоколы иммуносупрессивной терапии. Основным компонентом иммуносупрессии у всех пациентов являлись ингибиторы каль-цийнейрина: такролимус (програф, адваграф) или циклоспорин А (неорал). Вторым и третьим компонентами были производные микофеноло-вой кислоты и кортикостероиды соответственно. У большинства пациентов для профилактики острого отторжения ПАТ применялись анти-CD25 моноклональные антитела (симулект, зенапакс), в редких случаях - поликлональные антилимфоцитарные антитела (АТГАМ и тимо-глобулин). Необходимо отметить, что назначение иммуносупрессивной терапии не было рандомизированным. Так, исходно иммунологически активным пациентам с высоким риском развития острого отторжения (молодой возраст, высокий уровень предсуществующих антител, повторные

трансплантации, многократные гемотрансфузии в анамнезе, аутоиммунный характер основного заболевания) назначался такролимус, как обладающий большим иммуносупрессивным действием [8, 10]. Пациентам с невысоким иммунологическим риском (пожилые реципиенты, отсутствие предсуществующих антител, первичная трансплантация, высокий риск развития посттрансплантационного сахарного диабета) назначали циклоспорин.

В течение рассматриваемого периода 48,4 % реципиентов ПАТ получили комбинацию препаратов на основе циклоспорина, 51,6 % пациентов - на основе такролимуса. Индукционная иммуносупрессивная терапия анти-CD25 антителами использовалась у 83,5 % реципиентов, поликлональными антителами (АТГАМ, тимогло-булин) - у 1,8 % реципиентов. За последние 2 года использование такролимуса в сравнении с циклоспорином значительно увеличилось (практически в 3 раза), что обусловлено необходимостью в высокоэффективной иммуносупрессии и соответствует общемировой тенденции [2] (рис. 5).

Для диагностики острого отторжения нами комплексно использовались общепринятые клинические критерии, лабораторные данные, результаты ультразвукового исследования, доп-плерографии, динамической нефроангиосцинти-графии и биопсии ПАТ.

Результаты и обсуждение

За исследуемый период у 18,28 % наших реципиентов было отмечено развитие острого отторжения в ранние сроки после ТП. В 9,73 % случаев острое отторжение было гормоночув-ствительным и в 8,55 % - гормонорезистентным. В четырех случаях (1,19 %) наблюдалось развитие ускоренного отторжение, рефрактерного

2007 2008 2009 2010 2011

Рис. 5. Схемы применяемой иммуносупрессивной терапии

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1-2'12

I 1.1

Острые кризы

Гормоночувствительные

Гормонорезистентные

0 годы

2007 2008 2009 2010 2011 Итог

Рис. 6. Частота и варианты острого отторжения

13,80 %

6,90 % 37,90 %  АТГАМ

3,40 % -  АТГАМ+плазмаферезы

Циклофосфан+плазмаферезы

37,90 % Плазмоферезы

Без лечения

Рис. 8. Варианты терапии острого гормонорезистент-ного отторжения

к проводимой противокризовой терапии, приводившего к разрыву трансплантата и его утрате. В трех случаях (0,89 %) наблюдалось некупируе-мое острое отторжение (включая терапию поли-клональными антителами и многократные процедуры плазмообмена) с последующим удалением нефротрансплантата. Таким образом, утрата трансплантата вследствие отторжения в ранние сроки после операции наблюдалась в семи случаях (2 %). Наибольшая частота острого отторжения наблюдалась в 2007 г. (рис. 6), что, на наш взгляд, было обусловлено менее частым применением индукционных препаратов и такролиму-са, а наименьшая - в 2009 г. Мы объясняем это сменой стратегии иммуносупрессии в сторону большей агрессивности за счет все более частого использования такролимуса.

При использовании циклоспорина в качестве базового препарата (рис. 7) отторжение отмечалось в 17,7 % случаев, а при использовании такролимуса отторжение было диагностировано у 18,8 % реципиентов. Интересно, что при использовании такролимуса отмечалась также более высокая частота гормонорезистентного оттоже-ния по сравнению с группой реципиентов, принимавших циклоспорин (10,3 против 6,7 % соответственно). Однако необходимо заметить, что

/

/У /

/

20 18 16 14 12

10 8

6 4 2 0

10,30

Гормонорезистентное

Гормоночувствительное

Циклоспорин

Такролимус

Рис. 7. Частота и характер острого отторжения в зависимости от основного компонента иммуносупрессивной терапии

подавляющее большинство пациентов с высоким иммунологическим риском находились именно в этой группе. В 50 % случаев острое отторжение развивалось на фоне отсроченной функции почечного трансплантата (32 случая из 64).

Терапия острого отторжения начиналась с классического курса стероидами. При выявлении донорспецифических антител или при резком нарастании уровня антител по 1-му и 2-му классам проводились сеансы плазма-фереза. Для купирования гормоночувстви-тельного отторжения в 54,5 % использовались только кортикостероиды. Сочетание кортико-стероидов с сеансами плазмафереза применялось в 45,5 % случаев. При отсутствии эффекта гормонотерапии назначалась терапия поликло-нальными антителами или комбинированное лечение поликлональными антителами в сочетании с процедурами плазмафереза. В одинаковом количестве случаев (37,9 %) пациенты с острым гормонорезистентным отторжением получали монотерапию поликлональными антителами и сочетание поликлональных антител с процедурами плазмафереза (рис. 8). У одного пациента (3,4 %) нами был применен циклофос-фан в сочетании с плазмаферезом из-за отсутствия поликлональных антител на тот момент. У двух реципиентов (6,9 %), уже получавших АТГАМ при предыдущей трансплантации, мы были вынуждены ограничиться только серией плазмообменов. В 13,8 % случаев всех гормоно-резистентных кризов отторжения (у четверых больных), ввиду ускоренного варианта развития отторжения (в первые сутки, на фоне введения больших доз гормонов) и закончившегося разрывом почечного трансплантата, лечение не проводилось.

%

6,70

8,50

5

Выводы

Использующиеся в нашей клинике протоколы стартовой иммуносупрессии и комплексной противокризовой терапии доказали высокую эффективность в профилактике и лечении острого отторжения в ранние сроки после ТП. Частота утраты почечного трансплантата в раннем послеоперационном периоде в связи с отторжением не превышает 2 %. При повышен-

ном риске развития отторжения предпочтительно использование иммуносупрессивной терапии на основе такролимуса, что позволяет достичь у этой категории пациентов сходного профиля иммунологической безопасности. К сожалению, в нашей работе не отражены данные по уровню предсуществующих антител у реципиентов ПАТ, поскольку эти исследования стали проводиться в нашей клинике на постоянной основе лишь с 2010 г.

1. Бирюкова, Л.С. Стратегия трансплантации почки и режимы иммуносупрессии / Л.С. Бирюкова / / Нефрология и диализ. - 1999. - Т. 1, № 2-3.

2. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / под ред. С.В. Готье. - М.: [Б. и.], 2011. - С. 47.

3. Мофетиламикофенолат в профилактике острого отторжения почечного трансплантата и лечении хронической трансплантационной нефропатии / Е.О. Щербакова [и др.] // Нефрология и диализ. - 2004. - Т. 6, № 1.

4. Conversionfrom Cyclosporine to Tacrolimus Improves Quality-of-Life Indices,

Литература

Renal Graft Function and Cardiovascular Risk Profile / M.A. Artz [et al.] // Am. J. Transplant. - 2004. - 4 (6).

5. Advances in immunosuppression for renal transplantation / A. Durrbach [et al.] // Nat. Rev. Nephrol. - 2010. - Mar., 6 (3). - P. 160-167.

6. Helal, I. Steroid and calcineurin inhibitor-sparing protocols in kidney transplantation / I. Helal, L. Chan // Transplant. Proc. - 2011. - 43 (2). - P. 472-427.

7. Current immunosuppressive treatment after kidney transplantation / M. Kho [et al.] // Expert Opin Pharmacother. -2011. - Jun., 12 (8). - P. 1217-1231.

8. A comparison of tacrolimus (Fk506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation / J.D. Pirsch [et al.] / / Clin. Transplant. -1997. - Vol. 63, I. 7. - P. 977-983.

9. Ponticelli, C. Present and future of immunosuppressive therapy in kidney transplantation / C. Ponticelli / / Transplant. Proc. - 2011. - Jul-Aug., 43 (6). -P. 2439-2440.

10. Tacrolimus versus cyclosporine for early steroid withdrawal after renal transplantation / S. Sandri-ni // J. Nephrol. - 2012. - Vol. 25 (1). -P. 43-49.