ГРАНУЛЫ, ТАБЛЕТКИ И ГРАНУЛИРОВАНИЕ

1. Способ получения гранул из порошка, отличающийся тем, что к порошку прикладывают низкое усилие уплотнения, чтобы получить уплотненную массу, включающую смесь мелких частиц и гранул, и осуществляют отделение мелких частиц от гранул путем вовлечения мелких частиц в поток газа.
2. Способ по п.1, в котором усилие уплотнения является достаточным низким, чтобы 75 мас.% или менее порошка уплотнить с получением приемлемых гранул, имеющих размер частиц более 150 мкм, а остальное количество порошка оставалось в виде мелких частиц и/или небольших гранул.
3. Способ по п.1, в котором усилие уплотнения составляет 60 кН или менее.
4. Способ по п.3, в котором усилие уплотнения составляет 45 кН или менее.
5. Способ по п.1, в котором усилие уплотнения составляет 16 кН или более.
6. Способ по п.1, в котором усилие уплотнения прикладывают к порошку в ходе процесса, включающего использование роликового уплотнителя, чтобы получить ленту из уплотненного порошка, которую дробят для получения гранул.
7. Способ по п.1, в котором направление течения потока газа имеет составляющую, которая является противоположной по отношению к направлению течения потока уплотненной массы.
8. Способ по п.7, в котором направление течения потока газа является, по существу, противоположным направлению течения потока уплотненной массы.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную уплотненную массу перемещают в указанном потоке газа под действием силы тяжести и/или с помощью механического средства.
10. Способ по п.1, в котором мелкие частицы отделяют от гранул посредством установки, включающей средство разделения на фракции.
11. Способ по п.10, в котором средство разделения на фракции включает камеру для разделения на фракции.
12. Способ по п.10, в котором средство разделения на фракции включает вращающееся устройство, такое как цилиндр или конус, вдоль оси которого перемещают уплотненную массу в указанном потоке газа.
13. Способ по п.12, в котором перемещение уплотненной массы вдоль оси вращающегося устройства направляют по средством спиральной конструкции.
14. Способ по п.10, в котором средство разделения на фракции выполнено с отверстиями, в которые вовлекаются мелкие частицы и/или небольшие гранулы.
15. Способ по п.14, в котором отверстия имеют минимальный размер 0,5х для получения гранул с требуемым средним размером х.
16. Способ по п.14, в котором отверстия имеют минимальный размер 250 мкм.
17. Способ по п.10, в котором средство разделения на фракции не требует пропускания уплотненной массы через сито.
18. Способ по п.10, в котором время пребывания уплотненной массы внутри средства разделения на фракции составляет по меньшей мере 2 с.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный порошок включает эксципиент, используемый в фармацевтических продуктах, и/или активный фармацевтический ингредиент.
20. Способ по п.19, в котором порошок включает активный фармацевтический ингредиент, выбираемый из ацебутолола·HCL, флуоксетина·HCL, парацетамола, вальпроата натрия, кетопрофена и метформина·HCL.
21. Способ по п.19, в котором указанный порошок содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве по меньшей мере 60%.
22. Способ по п.21, в котором указанный порошок содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве по меньшей мере 80%.
23. Способ по п.1, в котором унесенные мелкие частицы и/или небольшие гранулы подают рециклом для уплотнения.
24. Способ по п.1, в котором порошок транспортируют из резервуара к средству приложения усилия уплотнения с помощью средства, включающего использование пневматического конвейера.
25. Способ по любому из пп.1-24, дополнительно включающий стадию сбора гранул.
26. Способ по п.25, который осуществляют непрерывным способом.
27. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием, содержащая гранулы, получаемые способом по любому из пп.25 или 26.
28. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием, отличающаяся тем, что гранулы имеют хорошую сыпучесть, и масса обладает по меньшей мере двумя из следующих свойств, выбранных из, по существу, отсутствия твердых мостиков между частицами внутри гранулы, хорошей однородности, пористой структуры гранул, существенной доли небольших гранул и/или мелких частиц в массе, хорошей прессуемости и таблетируемости.
29. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием, отличающаяся тем, что она содержит гранулы средним размером от 50 мкм до 3 мм, состоящие из (а) плотной сердцевины, содержащей мелкие частицы материала, связанные силами Ван-дер-Ваальса, и (б) покровного слоя, содержащего мелкие частицы и/или небольшие гранулы указанного материала, связанные с указанной плотной сердцевиной электростатическими силами.
30. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием, отличающаяся тем, что она содержит гранулы, имеющие средний размер от 50 мкм до 3 мм, состоящие из (а) плотной сердцевины, содержащей мелкие частицы материала, связанные силами Ван-дер-Ваальса, и (б) пористого покровного слоя, содержащего мелкие частицы и/или небольшие гранулы указанного материала.
31. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием, по п.29 или 30, в которой плотная сердцевина по существу не содержит твердые мостики.
32. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием п.29 или 30, отличающаяся тем, что средний размер частиц материала составляет 1-100 мкм, причем средний размер плотной сердцевины составляет 50-3000 мкм, и соотношение среднего размера мелких частиц и/или небольших гранул материала покровного слоя к среднему размеру плотной сердцевины составляет по меньшей мере 1:10.
33. Гранулированная масса, полученная сухим гранулированием, по п.29 или 30, в которой материал включает активный фармацевтический ингредиент, выбранный из ацебутолола·HCL, флуоксетина·HCL, парацетамола, вальпроата натрия, кетопрофена и метформина·HCL.
34. Способ приготовления таблетки, включающий прессование гранулированной массы, полученной сухим гранулированием, по любому из пп.27-33, возможно смешанной с одним или более дополнительными эксципиентами.
35. Способ по п.34, в котором указанные один или более дополнительных эксципиентов включают лубрикант, например стеарат магния.
36. Таблетка, полученная способом по п.34 или 35.
37. Таблетка, включающая гранулы, полученные сухим гранулированием, отличающаяся тем, что в ней по существу отсутствуют твердые мостики, связывающие частицы внутри гранул, образующих таблетку, и она обладает по меньшей мере двумя следующими свойствами, выбранными из высокой прочности на растяжение, высокого содержания лекарственного средства, низкого количества лубриканта, быстрой распадаемости и устойчивости при хранения.
38. Установка для сухого гранулирования, отличающаяся тем, что она включает средство уплотнения, способное создавать низкое усилие уплотнения, и средство разделения на фракции, приспособленное для отделения мелких частиц от уплотненной массы путем вовлечения мелких частиц в поток газа.
39. Установка по п.38, в которой средство уплотнения включает роликовый уплотнитель для получения ленты уплотненного порошка, которую дробят для получения гранул.
40. Установка по п.38, отличающаяся тем, что указанное средство разделения на фракции включает средство перемещения указанной уплотненной массы.
41. Установка по п.40, в которой указанное средство перемещения указанной уплотненной массы включает средство перемещения указанной уплотненной массы с помощью гравитационного или механического средства.
42. Установка по п.38, включающая средство обеспечения потока газа, где направление течение потока газа имеет составляющую, которая является противоположной по отношению к направлению потока уплотненной массы.
43. Установка по п.42, где направление течение потока газа является по существу противоположным по отношению к направлению потока уплотненной массы.
44. Установка по п.38, отличающаяся тем, что указанное средство разделения на фракции включает по меньшей мере одну конструкцию для направления указанной уплотненной массы внутри указанного средства разделения на фракции.
45. Установка по по п.38, в которой средство разделения на фракции включает камеру для разделения на фракции.
46. Установка по по п.38, в которой средство разделения на фракции включает вращающееся устройство, такое как цилиндр или конус, вдоль оси которого перемещается уплотненная масса в указанном потоке газа.
47. Установка по п.46, в которой перемещение уплотненной массы вдоль оси вращающегося устройства облегчено посредством спиральной конструкции.
48. Установка по по п.38, в которой средство разделения на фракции выполнено с отверстиями, в которые вовлекаются мелкие частицы и/или небольшие гранулы.
49. Установка по п.48, где отверстия имеют минимальный размер 0,5х для получения гранул с требуемым средним размером х.
50. Установка по п.48, где отверстия имеют минимальный размер 250 мкм.
51. Установка по п.38, в которой средство разделения на фракции не требует пропускания уплотненной массы через сито.
52. Установка по любому из пп.38-51, отличающаяся тем, что указанное средство разделения на фракции включает по меньшей мере одно выходное отверстие, через которое указанный поток газа вытекает из указанного средства, причем указанное отверстие является достаточно большим, чтобы позволять гранулам приемлемого размера выходить из указанного устройства.
53. Устройство для разделения на фракции, приспособленное для отделения мелких частиц от уплотненной массы путем вовлечения мелких частиц и/или небольших гранул в поток газа, включающее вращающееся устройство, такое как цилиндр или конус, вдоль оси которого перемещается уплотненная масса в указанном потоке газа, причем вращающееся устройство выполнено с отверстиями, в которые вовлекаются мелкие частицы и/или небольшие гранулы.
54. Устройство для разделения на фракции по п.53, включающее средство обеспечения потока газа, где направление течения потока газа имеет составляющую, которая является противоположной по отношению к направлению потока уплотненной массы.
55. Устройство по п.54, в котором направление течения потока газа является по существу противоположным по отношению к направлению потока уплотненной массы.
56. Устройство по любому из пп.53-55, в котором перемещение уплотненной массы вдоль оси вращающегося устройства направляют посредством спиральной конструкции.
57. Применение установки по любому из пп.38-52 в способе по любому из пп.1-26.
58. Применение устройства по любому из пп.53-56 в способе по любому из пп.1-26.
59. Гранулированная масса, отличающаяся тем, что ее можно таблетировать и она обладает хорошей сыпучестью и включает по меньшей мере 10% по меньшей мере одного из следующих фармацевтических ингредиентов:
ацебутолол·HCL,
флуоксетин·HCL,
парацетамол,
вальпроат натрия,
кетопрофен и
метформин·HCL.
60. Таблетка, отличающаяся тем, что прочность на растяжение таблетки составляет по меньшей мере 10Н, и таблетка изготовлена из гранул, полученных сухим гранулированием, включающих по меньшей мере 10% по меньшей мере одного из следующих активных фармацевтических ингредиентов:
ацебутолол·HCL,
флуоксетин·HCL,
парацетамол,
вальпроат натрия,
кетопрофен и
метформин·HCL.
61. Таблетка, отличающаяся тем, что она обладает, по существу, низким процентным содержанием жидкости и/или водородных связей, лубрикант по ширине таблетки неравномерно распределен, и таблетка дополнительно обладает по меньшей мере двумя из следующих свойств, выбранных из быстрой распадаемости, высокой прочности на растяжение, высокого содержания лекарственных средств и низкого количества лубриканта.
62. Таблетка, сформированная прессованием массы, полученной сухим гранулированием, включающей 60% или более активного фармацевтического ингредиента, выбранного из парацетамола, метформина ·HCL, ацебутолола·HCL и вальпроата натрия.
63. Таблетка по п.62, которая распадается в воде приблизительно при температуре тела в течение менее 60 с.
64. Таблетка по п.62, которая содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве, не превышающем 95%, и где композиция содержит по меньшей мере 2% разрыхлителя.
65. Таблетка по любому из пп.61-64, которая включает ксилитол в количестве 90% или менее.