Роль инсулинорезистентности в патогенезе артериальной гипертонии

Оригинальные исследования

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014

УДК 616.12-008.331.1-092:612.129:577.175.722

РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Симоненко В.Б., Горюцкий В.Н., Дулин П.А.

Институт усовершенствования врачей Медицинского учебно-научного клинического центра им. П.В. Мандрыка МО РФ, 107014 Москва

Артериальная гипертония (АГ) является одной из самых актуальных проблем современной медицинской науки. Высокая частота АГ у пациентов с избыточной массой тела и нарушением углеводного обмена обусловлена общностью патофизиологических механизмов, основой которых является патологическая инсулинорезистентность и как следствие компенсаторная гиперинсулинемия. В обзоре приведены современные представления о механизмах формирования АГ при инсулинорезистентности, при которой имеет место повышение уровня инсулина в плазме крови, который в свою очередь находится в прямой связи с повышением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек. Инсулинорезистентность способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гиперволемии и увеличению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Инсулин усиливает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов за счет стимуляции тканевых факторов роста и синтеза коллагена в атеросклеротических бляшках, сужая их просвет и еще более повышая ОПСС. Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и обусловливает формирование АГ.

Ключевые слова: артериальная гипертония; инсулинорезистентность; гиперинсулинемия; метаболический синдром.

THE ROLE OF INSULIN RESISTANCE IN PATHOGENESIS OF ARTERIAL HYPERTENSION Simonenko V.B., Goryutsky V.N., Dulin P.A.

Institute of Advanced Medical Training, P. V. Mandryka Research and Educational Clinical Centre, Moscow, Russia

Arterial hypertension (AH) is a major challenge facing modern medicine. High frequency of AH patients with excess body mass and disturbances of carbohydrate metabolism is attributable to their common pathophysiological mechanisms underlain by insulin resistance and resulting compensatory hyperinsulinemia. The authors review modern concepts of AH development in patients with insulin resistance associated with enhanced blood insulin level and increased production of catecholamines playing an important role in AH pathogenesis mediated through sympathetic stimulation of heart, vessels while kidneys. Insulin resistance contributes to AH largely by activating sympathoadrenal system while increased glomerular filtration of glucose is accompanied by its back absorption together with sodium in proximal tubules. It results in hypervolemia and enhanced content of sodium and calcium in vascular walls which leads to their spasm and a rise in the total peripheral vascular tension (TPVT). Insulin promotes fibroblast proliferation and vascular smooth muscle cells via stimulation of tissue growth factors and collagen synthesis in atherosclerotic plaques. The concomitant narrowing of the vessels further increases TPVT. It in turn decreases renal blood flow and thereby activates renin-angiotensin-aldosterone system and development of AH.

Key words: arterial hypertension; insulin resistance; hyperinsulinemia; metabolic syndrome.

Артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире [1]. Это обусловлено большой распространенностью сопутствующих заболеваний и высоким риском осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения, сердечная и почечная недостаточность. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечнососудистых осложнений, принципиально определяющим показатели смертности.

АГ — одна из самых распространенных составляющих метаболического синдрома (МС).Частота встречаемости АГ у больных с МС составляет до 80%. По

данным Р.Г. Оганова и А.А. Александрова [2], АГ в подавляющем большинстве случаев (90%) сопряжена с различными компонентами МС, часто являясь одним из первых его клинических проявлений. Закономерное развитие АГ при МС объясняется очевидной связью с основными патофизиологическими механизмами МС — гиперинсулинемией (ГИ) и инсулинорезистент-ностью (ИР). Примечательно, что взаимосвязь между ГИ и АГ не отмечена при симптоматических АГ [3].

МС является одной из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, к которой приковано внимание широкого круга специалистов — эндокринологов, кардиологов, терапевтов. Это связано с высокой распространенностью и прогрессированием

метаболических нарушений во всех странах мира, в том числе и в России, а также с многообразием клинических проявлений МС [4]. Количество больных с МС, по данным разных авторов, составляет 14—35% среди взрослого населения и растет даже среди детей и подростков, причем у мужчин МС встречается достоверно чаще, чем у женщин. Помимо поражения сердечно-сосудистой системы, при МС часто нарушается пурино-вый обмен, возникает синдром ночного апноэ, поли-кистоз яичников, развиваются неалкогольная жировая болезнь печени, онкологические заболевания, выявляются нарушения системы гемостаза и хроническое субклиническое воспаление.

Еще в античные времена врачи замечали, что чрезмерно «сытая» жизнь богатых пациентов из высшего общества часто сочетается с ожирением, подагрой, болезнями сердца и инсультами. Непосредственное изучение МС началось в ХХ веке, и немалую роль в этом сыграли отечественные клиницисты. С.П. Боткин судя по сохранившимся фотографиям и портретам был тучным человеком. Он описывал имевшийся у него недуг следующим образом: «...я сам, страдающий и страдавший уже и тогда желчными камнями и притом так сильно, что не только резко утомлялся от обычного труда, но настолько иногда падал духом, что ежеминутно думал о смерти ...и не знал, где причина моей болезни». А.Л. Мясников в 1926 г. писал, что «представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерином, мочевой кислотой...». В 30—40-е годы прошлого века Г.Ф. Ланг говорил о связи АГ с ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ним привычек едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти [факторы] действуют не в отдельности, а совместно» [5]. В 1965 г. термин «полиметаболический синдром» предложен P. Avogaro. В 1966 г. J. Camus говорит о «метаболическом трисин-дроме», указывая на наличие взаимосвязи между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета (СД) и подагры. H. Mehnert и H. Kulman в 1968 г., определив существенный вклад избыточного питания и ожирения в развитие МС, называют этот комплекс нарушений синдромом изобилия. И все же основоположником теории о МС признан американский врач G. Reaven. Именно он в 1988 г., обобщив данные многочисленных клинических и научных наблюдений, предложил считать все эти нарушения не сочетанием различных заболеваний и факторов риска, а единой болезнью, которую он назвал синдромом Х [6]. Согласно гипотезе G. Reaven, сочетание АГ, гипертриглицеридемии, низкого уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и нарушения толерантности к глюкозе (вплоть до развития СД) носит не случайный, а закономерный характер. В основе патогенеза метаболических нарушений, со-

гласно теории G. Reaven, лежит ИР (снижение чувствительности к инсулину периферических тканей) и возникающая в ответ ГИ, которая является самостоятельным фактором риска быстрого развития атеросклероза, а при истощении резервов инсулина — и СД 2-го типа.

ИР в широком смысле понимают как уменьшение биологического ответа тканей на один или несколько эффектов инсулина [7]. ИР имеет прямое отношение к образованию АТФ, который синтезируется преимущественно из эндогенных веществ. Непосредственное участие ИР в обмене веществ изучено недостаточно. Существует ошибочное мнение о том, что ИР возникает только при патологии [8]. ИР можно разделить на физиологическую ИР (пубертатный период, беременность, ночной сон, диета, богатая жиром); метаболическую ИР (СД 2-го типа, декомпенсация СД 1-го типа, диабетический кетоацидоз, ожирение, выраженная недостаточность питания); эндокринную ИР (тиретокси-коз, гипотиреоз, синдром Кушинга) [9].

ИР имеет прямой отношение к образованию АТФ, который синтезируется преимущественно из эндогенных веществ. Инсулин — гормон, который препятствует распаду гликогена и жира. При наличии нормальной чувствительности тканей к инсулину происходит адекватная реализация основных физиологических эффектов инсулина (см. таблицу).

Эффекты инсулина в физиологических условиях и при ИР [3]

Метабо- Физиологическое ИР

лизм действие инсулина

Углеводов Уменьшение продукции Гипергликемия

глюкозы печенью

Усиление утилизации Гиперинсулинемия

глюкозы

Повышение гликогенеза

Липидов Снижение липолиза Повышение

липолиза

Уменьшение Увеличение

содержания свободных содержания СЖК

жирных кислот (СЖК) и глицерина

и глицерина

Стимуляция Увеличение синтеза

липогенеза триглицеридов и

аполипопротеина В

в печени

Повышение Снижение уровня

уровня ЛПВП липопротеинов

высокой плотности

Снижение уровня Увеличение

триглицеридов количества мелких

плотных

липопротеинов

низкой плотности

Белков Торможение Стимуляция

глюконеогенеза глюконеогенеза

Уменьшение Усиление распада

содержания белков

аминокислот

Увеличение синтеза Уменьшение

белков синтеза белков

Пуринов Увеличение клиренса Гиперурикемия

мочевой кислоты

Уменьшение синтеза

мочевой кислоты

Анаболическое действие гормона выражено меньше, чем его антикатаболические эффекты, которые также неодинаковы. Максимальной чувствительностью к ингибирующему действию инсулина обладает гликоген печени, несколько меньшей — жировая ткань. Для образования АТФ из эндогенных углеводов используется механизм ИР. Под действием гормонов, усиливающих гликогенолиз, уменьшается влияние инсулина, тормозящее распад гликогена, что обеспечивает выход глюкозы в кровь и делает возможным ее дальнейшие метаболические превращения. Влияние инсулина на депо жиров и анаболическое действие гормона при этом не уменьшается. При усилении ли-полиза под влиянием контринсулярных гормонов увеличиваются выход из депо в кровь СЖК и глицерина и включение их в метаболизм. Это означает дальнейшее ослабление антикатаболических эффектов инсулина с возникновением ИР в клетках жировой ткани, т. е. возрастание ИР. Анаболическое действие гормона по-прежнему сохраняется в полном объеме и обеспечивает утилизацию субстратов. Так может функционировать указанный механизм в состоянии покоя, когда для синтеза АТФ в организме используются углеводы и жиры, однако гиперметаболизм (при мышечной активности, в стрессовых ситуациях, при беременности и др.) увеличивает расход и продукцию АТФ [10]. При этом происходит активация эндокринной системы, в результате чего в организме еще более усиливаются гликогенолиз, липолиз, катаболизм мышечного белка и глюконеогенез. Это приводит к уменьшению саха-роснижающего действия инсулина в периферических тканях и продукции АТФ. Таким образом, деятельность организма строится по принципу изменения ИР: ее нет, когда для синтеза АТФ используются вещества, поступающие с пищей, но она всегда присутствует в организме при продукции АТФ из свободных эндогенных субстратов.

Реализация ИР происходит несколькими путями [11, 12]. В первую очередь ИР обусловлена дефицитом инсулиновых рецепторов вследствие недостаточного синтеза рецепторов (генетический дефект, ингиби-рующее действие фактора некроза опухоли а), повышенного использования рецепторов (down-регуляция), уменьшения плотности рецепторов на поверхности гипертрофированных адипоцитов, возникающего при увеличении количества жировой ткани. Количество инсулиновых рецепторов при ИР уменьшается почти в 5 раз, в результате чего возрастает уровень инсулина и глюкозы в крови. Также среди основных причин ИР можно выделить сниженную аффинность инсулиновых рецепторов (генетически детерминированные дефекты рецепторов, блокирование рецепторов антителами) и патологию пострецепторных механизмов (нарушение протеинкиназного каскада, нарушение синтеза и транслокации GLUT-4). Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически при отсутствии соответствующих факторов внешней среды (избыточное употребление пищи,

содержащей жиры животного происхождения, низкая физическая активность).

В развитии ИР важную роль играет нарушение гормональной функции жировой ткани [13]. Известно более 50 адипокинов, синтезируемых жировой тканью, оказывающих влияние на метаболизм липидов, глюкозы, процессы воспаления, свертывания, иммунитета, ангиогенеза и др. Адипонектин регулирует энергетический гомеостаз и дает противовоспалительный и анти-атерогенный эффекты. Уровень адипонектина снижается при ожирении, его концентрация в крови имеет обратную корреляционную связь с индексом массы тела (ИМТ). Адипонектин уменьшает ИР, стимулируя фосфорилирование инсулинового рецептора и усиливая действие инсулина в скелетных мышцах и ткани печени. Еще один механизм влияния адипонектина на ИР заключается в уменьшении поступления СЖК в печень и стимуляции их окисления путем активации про-теинкиназы, в результате чего уменьшаются продукция глюкозы печенью, а также синтез липопротеинов очень низкой плотности. Другой гормон жировой ткани — лептин оказывает свое действие на множество метаболических путей (участвует в регуляции гемопоэза, ан-гиогенеза, апоптоза адипоцитов). Лептин, влияя на ядра гипоталамуса, формирует чувство насыщения, активирует процессы расходования жировой ткани, уменьшает размер адипоцитов и выделение в кровь инсулина.

Сам по себе инсулин оказывает прямое—сосудорасширяющее действие [14]. Индуцируемая инсулином вазодилатация является полностью КО-зависимой. У здоровых людей введение физиологических доз инсулина при отсутствии гипогликемии вызывает вазоди-латацию, а не повышение АД. Среди больных с инсу-линомами АГ встречается не чаще, чем у пациентов без инсулина [15].

Учитывая, что инсулин является прямым вазоди-лататором, формирование АГ при его участии, по-видимому, происходит во взаимодействии с другими физиологическими механизмами. Прежде всего это относится к взаимодействию инсулина и симпатической нервной системы (СНС).

В экспериментальных условиях установлено, что потребление пищи повышает, а голодание снижает активность СНС [16]. Подобные изменения активности СНС под влиянием пищи обнаружены и у людей. В первую очередь это выявляется при увеличении потребления углеводов и жиров. Как оказалось, инсулин играет ключевую роль во взаимосвязи потребления пищи и симпатически обусловленной тратой энергии. После приема пищи секреция инсулина увеличивается. При этом инсулин стимулирует потребление и обмен глюкозы в регуляторных клетках, анатомически связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Увеличение потребления глюкозы в этих нейронах ведет к уменьшению их угнетающего воздействия на ствол головного мозга. В результате расположенные там центры симпатической регуляции растормаживаются и центральная активность СНС нарастает (рис. 1). Повышение

Вентромедиальный гипоталамус

Симпатические центры

Натощак

Глюкоза

Прием пищи

Механизм подавления

Снижение активности симпатической системы

Увеличение активности симпатической системы Рис. 1. Инсулин и глюкоза в регуляции СНС [2].

активности СНС после приема пищи ведет к нарастанию потребления энергетических запасов организма. Механизм пищевой регуляции активности СНС позволяет уменьшить расход калорий в период голодания и способствует сжиганию избыточных калорий при переедании. Ее эффект направлен на стабилизацию энергетического баланса организма и сохранение устойчивой массы тела. Ключевая роль инсулина в реализации действия этого механизма считается установленной [17].

Как известно, основой для развития патологической ИР служит абдоминальное ожирение. При ожирении компенсаторная ГИ, возникающая на фоне снижения чувствительности к инсулину, ведет к значительному росту активности центральных отделов СНС. И в этом случае повышенная активность СНС функционально направлена на увеличение энергетических трат в соответствии с уровнем энергетических субстратов, имеющихся в организме.

В условиях ИР, однако, гиперактивация СНС приводит к развитию АГ вследствие симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек (рис. 2).

Таким образом, АГ при ожирении является своего рода нежелательным побочным продуктом действия механизмов, направленных на восстановление энергетического баланса и стабилизации массы тела.

Результаты экспериментальных исследований подтвердили: острое и хроническое повышение уровня в крови стимулирует активность СНС и повышает концентрацию катехоламинов в крови [18]. Дополнительные доказательства, подтверждающие стимулирующий эффект инсулина на активность СНС, получены при исследованиях соматостатина. Этот гормон, угнетающий эндогенную секрецию инсулина, приводит к снижению концентраций норадреналина в плазме и снижению АД у больных с ГИ. При нефармакологических воздействиях, уменьшающих проявления ИР (ограничение калорий, уменьшение массы тела, физические упражнения), также обнаружено параллельное снижение концентрации инсулина в крови, активности СНС и АД [19].

Данные эпидемиологических исследований подтвердили значимость ГИ и активации СНС в формировании АГ на популяционном уровне. В исследовании NormativeAgingStudy [20], проведенном в Бостоне (США), активность СНС у участников исследования оценивали по уровню суточной экскреции норадреналина с мочой. Обнаружено, что активность СНС прямо коррелирует с ИМТ и достоверно повышена у людей с ГИ. Стимулирующий эффект инсулина в отношении СНС при ГИ не отличается от такового у людей с нормальной чувствительностью к инсулину. Положительная корреляционная связь уровня инсулина плазмы, суточной экскреции норадреналина и АД, обнаруженная в этом исследовании, сохранялась при учете влияния на эти параметры ИМТ и типа распределения жира в организме. Результаты исследования свидетельствуют, что инсулин и ИР являются физиологическими компонентами системы регуляции АД, и ведущую роль в реализации их воздействия на АД играет сопутствующая активация СНС.

Активация центральных отделов СНС изменяет обмен норадреналина в периферической СНС. Во многих физиологических ситуациях периферическая СНС реагирует не как единое целое, а как сочетание отдельных частей, имеющих выраженные регионарные различия по степени развивающейся активации СНС [21]. Измерение регионарного выделения норадреналина позволило сделать вывод о том, что в условиях ГИ и ИР при ожирении активность периферической СНС значительно повышена в почках и снижена в сердце. При этом показатели активности СНС в скелетной мускулатуре тем выше, чем больше масса тела, ИМТ и процент жира в организме. Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в результате к повышению АД. Нервы почек играют важнейшую роль в контроле почечных функций. Хо-

Термогенез

Ожирение

Пища

Инсулинорезистентность

Активность симпатической нервной системы

Г

Гипер-инсулинемия

Сосуды

I

Вазоконстрикция

}

Сердце

I

Сердечный выброс

Почки -«I

Реабсорбция натрия

_I

Давление крови

Рис. 2. Взаимосвязь между инсулином и уровнем АД у больных с АГ, связанной с ожирением [2].

Инсулин

Инсулино-резистентность

Ангиотензин II

- ч

АТ-1

Почечная ткань -

I

Юкстагломерулярный аппарат

_I_

| Увеличение секреции ренина

Почечные сосуды

Изменение внутрипочечной гемодинамики

Рис. 3. Схема активации РААС при СД 2-го типа [23].

рошо известно, что почечная регуляция баланса жидкости и натрия играет решающую роль в долгосрочном контроле АД в норме и при патологии. Стимуляция эфферентных (центробежных) нервов почек изменяет внутрипочечную гемодинамику, увеличивает каналь-цевую реабсорбцию натрия.

Обнаружено, что при СД 2-го типа существует еще один механизм, приводящий к усилению почечной ги-персимпатикотонии, связанный с влиянием гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани при ИР [22].

В норме инсулин подавляет стимулирующее влияние гипергликемии на экспрессию гена ангиотензи-ногена в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции ангиотензиногена. При ИР подавления инсулином глюкозостимулируе-мой экспрессии гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается и секреция ангиотензиногена усиливается. По-видимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции ангиотензина II (АТ-11) в клубочковых и ка-нальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии [23].

Внутрипочечный АТ-11 связывается с многочисленными рецепторами для ангиотензина I (АТ-1) клубочков и канальцев почек, сосудистой сети и клеток интерстиция.

Воздействие АТ-11 на рецепторы АТ-1, контролирующие выделение норадреналина в синапсах СНС почек, ведет к нарастанию ренальной гиперсимпатикотонии (рис. 3). Медикаментозное блокирование этого механизма препятствует развитию индуцированной инсулином АГ [24]. Помимо этого, сама гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках. Повышение ренина активирует РААС.

Повышение концентрации АТ-11 воздействует на рецепторы резистивных сосудов и рецеп-

торы для АТ-1 в нейромышечных синапсах скелетной мускулатуры. В результате возникает подъем АД, что приводит к ухудшению кровотока в скелетных мышцах, понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему повышению показателей ИР и компенсаторной ГИ.

В условиях ГИ также происходит блокирование трансмембранных ионообменных механизмов (снижается активность трансмембранного фермента К+-, К+-и Са2+-зависимых АТФ), увеличивается содержание №+ и Са2+ и уменьшается содержание К+, М^2+, снижается рН внутри клетки, в том числе в гладких миоцитах. Это приводит к повышению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов, АТ-11 и повышению АД.

Таким образом, ренальная гиперсимпатикотония, являясь характерной особенностью индуцированной инсулином АГ, возникает, во-первых, как последствие гиперинсулинемической стимуляции центральных отделов СНС и, во-вторых, как результат увеличения выделения норадреналина в симпатических синапсах в почках вследствие активации почечной тканевой РААС при ИР. Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках. Повышение ренина активирует РААС. Повышение концентрации АТ-11 воздействует на рецепторы резистивных сосудов и на рецепторы для АТ-1 в нейромышечных синапсах в скелетной мускулатуры. В результате возникают подъем АД и дальнейшее нарастание симпатикотонии в скелетной мускулатуре. Длительное повышение мышечной активности СНС уменьшает капиллярную сеть мышц и количество медленно сокращающихся мышечных волокон, определяющих чувствительность организма к инсулину.

Ухудшение кровотока в скелетных мышцах, являющихся главным потребителем глюкозы в организме, приводит к понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей ИР и компенсаторной ГИ. Формируется порочный круг, ведущий

Избыточная Резистентность

масса тела к инсулину

Метаболический синдром

АГ

Гиперлипидемия

Задержка натрия почками

Повышенный сердечный выброс

Вазоконстрикция

Повышенный уровень инсулина

Повышенный симпатический тонус

Высокий СС риск

Атеросклероз

Рис. 4. Патогенез МС по О. Яваувпапй и соавт. (цит. по [28]).

к возобновляющейся активации всех входящих в него компонентов [24].

J. Wang и соавт. [25] считают, что АГ при ожирении и ИР может быть связана с гиперлептинемией. Леп-тин — гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани. Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения. Уровень лептина тесно коррелирует с ИМТ, АД, концентрацией АТ-II и норадреналина. Инсулин и лептин регулируют чувство насыщения на уровне дугообразного и пара-вентрикулярного ядер гипоталамуса, стимуляция которых приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме. Наличие причинной связи между гиперлептинемией, повышенной активностью СНС и АГ у пациентов с ожирением подтверждается рядом исследований.

Таким образом, согласно современным представлениям, ГИ приводит к развитию АГ посредством следующих механизмов. ИР повышает уровень инсулина в плазме, который в свою очередь находится в прямой связи с повышением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек. ИР способствует развитию АГ преимущественно через активацию сим-патоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гипер-

волемии и увеличению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления — ОПСС (рис. 4).

Инсулин усиливает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов за счет стимуляции тканевых факторов роста и синтеза коллагена в ате-росклеротических бляшках, сужая их просвет и еще более повышая ОПСС. Повышенное ОПСС приводит к ухудшению почечного кровотока, что вызывает активацию РААС и формирование АГ.

Согласно приведенной схеме, основная триггерная роль в развитии АГ отводится ГИ и ИР. Допускается, что у разных больных ГИ и ИР могут вызывать развитие АГ разными путями. В одних случаях может преобладать задержка натрия и воды, а в других — повышение сердечного выброса и ОПСС. Один и тот же механизм развития АГ может быть обусловлен разными причинами. Так, например, задержка натрия может быть вызвана как прямым действием инсулина, так и опосредованно, через активацию симпатоадреналовой системы и РААС. И если в последнем случае активность ренина плазмы будет повышена, то в других, где ведущим является механизм непосредственной задержки натрия под действием инсулина, активность ренина плазмы может быть компенсаторно снижена. Это может служить основой для объяснения противоречивости полученных ранее данных о роли того или иного фактора (катехоламины, РААС, альдостерон) в повышении АД при АГ.

Сведения об авторах:

ФКУ Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка Министерства обороны РФ, Москва

Кафедра терапии усовершенствования врачей Института усовершенствования врачей

Симоненко Владимир Борисович (Simonenko V.B.) — д-р мед. наук, проф., член-корреспондент РАН, зав. кафедрой. Дулин Петр Алексеевич (Dulin P.A.) — д-р мед. наук, проф. кафедры.

Горюцкий Виталий Николаевич (Goryutskiy V.N.) — канд. мед. наук, слушатель клинической ординатуры; e-mail: gorvis@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Гогин Е.Е., Гогин Г.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. М.: Ньюдиамед; 2006.

2. Оганов Р. Г., Александров А. А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. Русский медицинский журнал. 2002; 10 (11): 486—91.

3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство»; 2011.

4. Симоненко В.Б., Медведев И.Н., Толмачев В.В. Патогенетические аспекты артериальной гипертонии при метаболическом синдроме. Клиническая медицина. 2011; 1: 49—51.

5. Красильникова Е.И., Благосклонная Я.В., Баранова Е.И., Шляхто Е.В. От Ланга до Reaven. Страницы истории кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Артериальная гипертензия. 2012; 18 (4): 358—65.

6. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595—607.

7. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум Паблишинг; 2003.

8. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани. Взаимосвязь с физиологической инсулинорезистентностью. Проблемы эндокринологии. 2011; 6: 64—70.

9. Кравец Е.Б. Метаболический синдром — взгляд эндокринолога: Учебное пособие для слушателей системы послевузовского профессионального образования врачей. Томск: Аграф-Пресс; 2008.

10. Гордюнина С.В. Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма. Проблемы эндокринологии. 2012; 3: 31—4.

11. Драпкина О.М., Шифрина Ю.О. Некоторые молекулярные аспекты инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия. 2010; 16 (5): 436—40.

12. Красильникова Е.И., Благосклонная Я.В., Быстрова А.А., Баранова Е.И. и др. Адипозопатия — ключевое звено развития состояния инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия. 2012; 18 (2): 164—76.

13. Митьковская Н.П., Григоренко Е.А. Секреторная активность жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца при метаболическом синдроме. В кн.: Тезисы докладов Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с Пятым Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. Тюмень; 2010: 187—8.

14. Anderson E.A., Mark A.l. The vasodilator action of insulin: implication for the insulin hypothesis of hypertention. Hypertention. 1993; 21: 136—41.

15. Sawicki P.T., Heinemann L., Starke A., Berger M. Hyperinsylinaemia is not linked with blood pressure evalution in patient with insulinoma. Diabetologia. 1992; 35: 649—52.

16. ХавкаН.Н., Орлова Н.В. Значение инсулинорезистентности и ожирения в развитии артериальной гипертонии. Военно-медицинский журнал. 2007; 328 (3): 70—1.

17. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности. Кардиология. 2006; 6: 61—4.

18. Goossens G.H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulinresistance. Physiol. Behav. 2008; 94 (2): 206—18.

19. Tuck M.L. Obesity, the sympathetic nervous system and essential hypertention. Hypertention 1992; 19 (Suppl.): I-67—I-77.

20. Troisi R.J., Weiss S.T., Parker D.R., Sparrow D., Young J.B., Landsberg L. Relationship of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertention. 1991; 17: 669—77.

21. Van Baak M.A. The peripheral sympathetic nervous system in human obesity. Obesity reviews. 2001; 2: 3—14.

22. Zang S.L., Chen X., Hsieh T.J. et al. Hyperglycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. J. Endocrinol. 2002; 172 (2): 333—4.

23. Burns K.D. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am. J. Kidney Dis. 2000; 36 (3): 446—67.

24. Олейников В.Э., Матросова И.Б. Клиническое исследование артериальной ригидности. Часть II. Ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме. Возможности медикаментозной терапии. Кардиология. 2009; 49 (12): 51—7.

25. Wang J., Wang H., Luo W., Guo C., Wang J., Chen Y.E., Chang L., Eitzman D.T. Leptin-induced endothelial dysfunction is mediated by sympathetic nervous system activity. J.Am. Heart Assoc. 2013; 2 (5): e000299.

26. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. ConsiliumMedicum. 2002; 11; 587—90.

REFERENCES

1. Gogin E.E. Gogin G.E. Essential Arterial Hypertension and the Associated Diseases of System of Blood Circulation: Bases of Patho-genesis, Diagnostics and Treatment Choice. Moscow: Nyudiamed; 2006.

2. Oganov R.G., Alexandrov A.A. Giperinsulinemiya and arterial hypertension: coming back to United Kingdom Prospective Diabetes Study conclusions. Russkiy meditsinskiy zhournal. 2002; 10

3. Ivashkin V.T. Drapkina O.M., Korneeva O.N. The clinical options of a metabolic syndrome. Moscow: OOO «Izdatel'stvo «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo»; 2011.

4. Simonenko V.B., Medvedev I.N., Tolmachev V.V. Pathogenetic aspects of an arterial hypertension at a metabolic syndrome. Kliniches-kaya meditsina. 2011; 1: 49—51.

5. Krasil'nikova E.I., Blagosklonnay Ya.V., Baranova E.I. Shlyakhto E.V. From Lang to Reaven. Pages of history of chair of faculty therapy «The St. Petersburg state medical university of acad. I.P. Pavlova» Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation. Arterial'nayagipertenziya. 2012; 18

6. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595—607.

7. Dedov I.I., Shestakova M.V. DiabetesMellitus. Moscow: Universum Publishing; 2003.

8. Shwarts W.Ya. Bud Kolberg. Inflammation of fatty tissue

9. Kravets E.B. Metabolic Syndrome — a Look of the Endocrinologist: Manual for Listeners of System of Postgraduate Professional Education of Doctors. Tomsk: Agraf-Press; 2008.

10. Gordyunina S.V. Insulin resistance and metabolism regulation. Problemy endokrinologii. 2012; 3: 31—4.

11. Drapkina O.M., Shifrina Y.O. Some molecular aspects of an insulin resistance. Arterial'naya gipertenziya. 2010; 16

12. Krasil'nikova E.I., Blagosklonnay Ya.V., Bystrova A.A., Baranova E.I. et al. Adipozopatiya — a key link of development of a condition of an insulin resistance. Arterial'naya gipertenziya. 2012; 18

13. Mitkovskaya N.P., Grigorenko E.A. Sekretornaya activity of fatty tissue at patients with coronary heart disease at a metabolic syndrome. In: Theses of Reports of the International Congress «Cardiology at the Intersection of Sciences» Together with the Fifth International Symposium on an Echocardiography and Vascular Ultrasound. Tyumen; 2010: 187—8.

14. Anderson E.A, Mark A.I. The vasodilator action of insulin: implication for the insulin hypothesis of hypertention. Hypertention. 1993; 21: 136—41.

15. Sawicki P.T., Heinemann L., Starke A., Berger M. Hyperinsylinae-mia is not linked with blood pressure evaluation in patient with insulinoma. Diabetologia. 1992; 35: 649—52.

16. Khavka N.N., Orlova N.V. The role of an insulin resistance and obesity in development of an arterial hypertension. Voenno-meditsinskiy zhurnal. 2007; 328

17. Korneeva O.N., Drapkina O.M. Pathogenetic interrelations of arterial hypertension and insulin resistance. Kardiologiya. 2006; 6: 61—4.

18. Goossens G.H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulinresistance. Physiol. Behav. 2008; 94 (2): 206—18.

19. Tuck M.L. Obesity, the sympathetic nervous system and essential hypertention. Hypertention. 1992; 19 (Suppl.): I-67—I-77.

20. Troisi R.J., Weiss S.T., Parker D.R., Sparrow D., Young J.B., Landsberg L. Relationship of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertention. 1991; 17: 669—77.

21. Van Baak M.A. The peripheral sympathetic nervous system in human obesity. Obesity reviews. 2001; 2: 3—14.

22. Zang S.L., Chen X., Hsieh T.J. et al. Hyperglycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. J. Endocrinol. 2002; 172 (2): 333—4.

23. Burns K.D. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am. J. Kidney Dis. 2000; 36 (3): 446—67.

24. Oleynikov V.E., Matrosova I.B. Clinical trial of an arterial rigidity. Part II. Remodeling of vessels at an arterial hypertension and a metabolic syndrome. Possibilities of medical therapy. Kardiologiya. 2009; 49

25. Wang J., Wang H., Luo W., Guo C., Wang J., Chen Y.E., Chang L., Eitzman D.T. Leptin-induced endothelial dysfunction is mediated by sympathetic nervous system activity. J.Am. Heart Assoc. 2013; 2 (5): e000299.

26. Chazova I.E., Mychka V.B. Metabolic syndrome and arterial hypertension. Consilium Medicum. 2002; 11; 587—90.

Поступила 15.04.14 Received 15.04.14

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.12-008.331.1-06-07-08

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ С УЧЕТОМ ТРЕХСУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Мамонтов О.В.1, Катинас Г.С.\2, Конради А.О.1, Шляхто Е.В.1, Емельянов И.В.1, Богачев М.И.3, Маркелов О.А.3

1ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Минздрава России, 197341 Санкт-Петербург; ^Проблемная комиссия «Хронобиология и хрономедицина» РАМН, 197342 Санкт-Петербург; 3Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина), 197376 Санкт-Петербург

У пациентов с отягощенным течением гипертонической болезни (ГБ) эмпирический подбор антигипертензивной терапии (АГТ) часто затруднен в связи с высокой вариабельностью артериального давления (АД) и неадекватной реакцией на прием медикаментов. Объективные методы подбора АГТ отсутствуют.

Цель. Оценить эффективность подбора АГТ с учетом особенностей профиля АД, рассчитываемого на основе анализа данных трехсуточного мониторирования у больных с осложненным течением ГБ, имеющих трудности в подборе АГТ методом эмпирического назначения препаратов.

Материал и методы. Обследован 51 пациент с ГБ в возрасте 56±19 лет с длительностью заболевания 18±13 лет, у которого не было удовлетворительного контроля АД на момент включения в исследование, несмотря на комбиниро-