Трёхкомпонентный синтез и биологическая активность 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилов

К. В. Липин, В. Н. Максимова, О. В. Ершов, О. Е. Насакин,

Л. Ф. Саттарова, Б. П. Струнин, В. А. Антипов, П. А. Гуревич

ТРЁХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 2-ХЛОРОПИРИДИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

Ключевые слова: 2-хлорпиридины, тетрацианоэтилен, кетоны, биологическая активность, трёхкомпонентные реакции.

Разработан трёхкомпонентный метод синтеза 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов и исследована их биологическая активность.

Keywords: 2-Chloropyridine, Tetracyanoethylene, Ketones, Biological Activity, Three-

Component Reactions.

The three-componental method of synthesis of 2-Chloropyridine-3,4-dicarbonitriles is developed and their biological activity is investigated.

Шестичленные гетероциклы, в частности пиридин и его гидрированные аналоги, занимают десятую долю всего ассортимента лекарственных препаратов. Направленный синтез полифункциональных производных пиридина зачастую связан с многостадийными трудоёмкими операциями и невысокими выходами, поэтому актуальна задача поиска новых реагентов для формирования пиридинового кольца с заданным расположением и природой функциональных групп и углеводородных заместителей. Кроме того, поиск новых путей синтеза и модификации шестичленных азотсодержащих гетероциклов является одной из приоритетных задач, стоящих перед современной фармацевтикой.

Известно, что соляная кислота является эффективным катализатором при синтезе тетрацианоалканонов, образующихся при реакции тетрацианоэтилена с различными кетонами [1,2]. В работе [3] показано, что при действии избытка галогеноводородной кислоты на тетрацианоэтилированные кетоны происходит образование 2-галогенопиридин-3,4-дикарбонитрилов. Данные предпосылки позволяют сделать вывод о возможности проведения трёхкомпонентной реакции.

Для выполнения запланированного исследования использовали алифатические циклические кетоны - циклопентанон, циклогептанон, и один жирноароматический кетон -пропиофенон. Найдено, что проведение взаимодействия в системе кетон - тетрацианоэти-лен - хлороводородная кислота приводит к замещённым 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилам 2а-в с выходами 68-89%.

В качестве растворителей в данном синтезе использованы химически инертные по отношению к тетрацианоэтилену 1,4-диоксан и тетрагидрофуран. Отметим, что на структуру конечного соединения существенно не влияет температурный режим реакции, но наиболее оптимальной является температура 50-60 °С.

Структура соединений 2а-в установлена методами ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектрах соединений 2а-в проявляются полосы поглощения валентных колебаний сопряжённых цианогрупп в области 2233-2235 см-1. Масс-спектр характеризуется наличием молекулярного иона с различной интенсивностью, при этом наблюдается характерное соотношение изотопов 1:3. В ЯМР 1Н спектрах соединений 2а-в

присутствуют сигналы алкильных и фенильного заместителей. Следует отметить, что сигналы метиленовых звеньев, связанных с пиридиновым кольцом, смещаются в слабое поле в область 3.05-3.13 м.д. Пиридин 2а известен, его спектральные характеристики и температура плавления совпадают с литературными данными [3].

Р О

1а-в

N0 ОЫ

+ Н01

N0 ОЫ

N0 ОЫ ^ ^ ^ОЫ Н

ОН N Б

ОГ

Р1

N0 0N

^34 ^ Н+

'Н ----

Р—О ™

А

N0

2 . „ ^

В

CN

-V О 01-

'II ОН NH

Я^ЧС^Ь

Согласно предполагаемой схеме превращений, на первой стадии происходит образование тетрацианоалканона А, в котором концентрированной соляной кислотой протони-руется карбонильная группа. Далее хлорид анион атакует терминальную цианогруппу, находящуюся в кетениминной таутомерной форме, что приводит к формированию тетрагид-ропиридинового цикла Г. Образование конечных 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилов 2а-в происходит за счёт элиминирования циановодорода и воды от интермедиата Г.

Таким образом, разработан трехкомпонентный метод синтеза 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилов.

Экспериментальная часть

Контроль за ходом реакций и чистотой синтезированных веществ осуществлялся методом ТСХ на пластинках «8йи1о1 ИУ-254», проявитель - УФ облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектры снимали на приборе ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Бгикег БИХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО-с(б, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Бт^ал МАТ.ШС08 50 (электронный удар 70 эВ).

2-Хлор-6,7-дигидро-5#-циклопента[6]пиридин-3,4-дикарбонитрил (2а). К раствору 0.5 г (6 ммоль) циклопентанона в 10 мл 1,4-диоксана прибавляли 0.64 г (5 ммоль) тетрацианоэтилена и затем 5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивали при 50-60 0С в течение 1-2 ч (контроль по ТСХ). Затем реакционную смесь разбавляли водой, выделившийся осадок отфильтровывали, промывали водой и пропанолом-2. Перекристаллизовывали из пропанола-2. Выход 0.88 г

(87%), т.пл. 77-79 0С [3]. ИК спектр, v, см-1: 2233 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 2.19 п (2H, CH2, 3J=8), 3.09 т (2H, CH2, 3J=8), 3.13 т (2H, CH2, 3J=8). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 203 (100), 205 (32) [M]+. Найдено, %: C 59.31, H 3.02, N 20.14. C10H6CIN3. Вычислено, %: C 58.98, H 2.97, N 20.64.

Соединения 2б,в получали аналогично соединению 2а.

2-Хлор-6,7-дигидро-5#-циклогепта[й]пиридин-3,4-дикарбонитрил (2б). Выход 1.02 г (89%), т.пл. 91-92°С. ИК спектр, v, см-1: 2235 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.65 м (2H, CH2), 1.69 м (2H, CH2), 1.85 м (2H, CH2), 3.05 м (2H, CH2), 3.11 м (2H, CH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 231 (63), 233 (21) [M]+. Найдено, %: C 62.25, H 4.28, N 18.24. C12H10CIN3. Вычислено, %: C 62.21, H 4.35, N 18.14.

5-Метил-6-фенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил (2в). Выход 0.86 г (68%), т.пл. 128-130°С. ИК спектр, v, см-1: 2233 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.55 с (3H, CH3), 7.57 м (5H, Ar). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 253 (48), 255 (16) [M]+. Найдено, %: C 66.52, H 3.27, N 16.34. C14H8CIN3. Вычислено, %: C 66.28, H 3.18, N 16.56.

Испытания биологической активности

Изучение биологической активности проведено совместно с сотрудниками кафедры органической химии КГТУ и ООО «Поливит», где такие исследования проводятся в течение длительного времени [4]. Биологические испытания препаратов осуществляли в Краснодарском научно - исследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.

Для первоначального скрининга были взяты образцы 2а и 2в в концентрации 1%, исследование проводилось на культурах: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибах рода Candida методом лунок.

Метод лунок. Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 10 0С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 28 0С на 3-4 суток.

Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.

Результаты испытаний приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Задержка роста суточной культуры бактерий

Соединение Рас- твори- тель Задержка роста суточной культуры, мм

Escherichia coli Streptococcus aureus Strepto- coccus spp. Candida

2-Хлор-6,7-дигидро-5Я-циклопента[£]пиридин-3,4-дикарбонитрил 2а. ДМСО - 10 - -

5-Метил-6-фенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил 2в. ДМСО 11 15 9 16

Работа выполнена в рамках государственного контракта № 16.740.11.0160 Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России».

Литература

1. Middleton, W.I. Cyanocarbon Chemistry. III. Addition Reactions of Tetracyanoethylene / W.I.Middleton [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, № 11. - С. 2783-2788.

2. Николаев, Е.Г. Взаимодействие тетрацианоэтилена c метил(алкил) кетонами / Е.Г. Николаев [и др.] // Журн. орг. химии. - 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 205-206.

3. Насакин, О.Е. Синтез замещенных пиридинов взаимодействием тетрацианоэтилированных ке-тонов с хлористо- и бромистоводородными кислотами / О.Е.Насакин [и др.] // ХГС. - 1987. - № 8. - С. 653-656

4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.

© К. В. Липин - асс. каф. охраны окружающей среды и рационального использования природных ресурсов Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова, lipinkost@mail.ru; В. Н. Максимова - асп. той же кафедры; О. В. Ершов - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; О. Е. Насакин - д-р хим. наук, проф. той же кафедры; Л. Ф. Саттарова - канд. хим. наук, науч. сотр. ГУП «Институт неф-техимпереработки», г. Уфа; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; В. А. Антипов - д-р биол. наук, проф., дир. Краснодарского научно - исследовательского ветеринарного института; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, petr_gurevich@mail.ru.