Тема саркоидоза в материалах 27-го Международного конгресса Европейского респираторного общества в Милане (2017)

Тема саркоидоза в материалах

27-го Международного конгресса Европейского

респираторного общества в Милане

А.А. Визель, И.Ю. Визель, Е.А. Бакунина

Представлен обзор тезисов 27-го Международного конгресса Европейского респираторного общества (Милан, 2017), посвященных саркоидозу. Анализируется эпидемиология саркоидоза, в частности увеличение распространенности заболевания в мире. Представлены новые доказательства генетической предрасположенности к саркоидозу. Рассмотрены исследования в области лабораторных и инструментальных маркеров саркоидоза, варианты течения и критерии прогноза течения заболевания легочной и внелегочной локализации. Обсуждаются возможные направления поиска новых методов лечения, которые позволили бы избежать серьезных нежелательных явлений (примерно у половины пациентов) при применении системных глюкокортикостероидов. Ключевые слова: саркоидоз, 27-й Международный конгресс Европейского респираторного общества, диагностика, лечение.

9-13 сентября 2017 г. в Милане (Италия) прошел 27-й Международный конгресс Европейского респираторного общества. Во время конгресса саркоидоз не был ведущей темой, поскольку за последние годы в диагностике и лечении этого заболевания не произошло существенных перемен. Тем не менее в двух постерных дискуссиях и на многих постерных сессиях саркоидоз занял достойное место. Настоящая публикация посвящена материалам по саркоидозу, которые были представлены на конгрессе и опубликованы в электронном сборнике тезисов.

Эпидемиология саркоидоза

Проблема эпидемиологии саркоидоза была представлена работами из разных стран. Отечественные авторы сообщили, что в Ленинградской области в период с 2001 по 2015 г. увеличились заболеваемость саркоидозом и его распростра-

Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.

Ирина Юрьевна Визель - канд. мед. наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Елизавета Александровна Бакунина - врач ГБУЗ "Московский многопрофильный центр паллиативной помощи" Департамента здравоохранения города Москвы, филиал "Первый Московский хоспис им. В.В. Милли-онщиковой".

Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru

ненность с 2,7 до 3,2 и с 10,9 до 30,9 на 100 тыс. населения соответственно. Отмечено повышение возраста пациентов. Заметно увеличилась доля больных с развитием фиброза легких - с 1,4 до 15,5%. Частота применения системных глю-кокортикостероидов (ГКС) снизилась с 65,0 до 45,6%, а цитостатиков - увеличилась с 1,5 до 4,4%. Авторы высказали мнение, что повышение показателей распространенности саркоидо-за в России можно связать с новыми порядками оказания помощи таким больным и с более совершенными методами диагностики [1].

В Хорватии в период с 1986 по 2015 г. было обследовано 318 больных саркоидозом (58,2% женщин; средний возраст 42,4 года; 64,5% жили в городе). В 93,1% случаев процесс был внутри-грудным, чаще всего (54%) определялась II стадия. Прогрессирование до легочного фиброза имело место только у 5,6% пациентов. Смерть от легочных осложнений саркоидоза в течение 30 лет наблюдалась в 1,56% случаев. Заболеваемость саркоидозом в Хорватии составляла 3,1-3,4% [2].

В Швеции было проведено сопоставление смертности от саркоидоза со смертностью в популяции в целом на основании данных Шведского национального регистра. Было идентифицировано 8229 больных саркоидозом и 81 402 лица контрольной группы. Среди больных саркоидозом смертность составила 11,3 на 1000 человек в год, а в контрольной группе - 6,6 на 1000 человек в

год. Отношение шансов смерти от всех причин было 1,65 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,50-1,83) в сравнении с контрольной группой и 1,68 (95% ДИ 1,45-1,96) для преждевременного наступления смерти. Был сделан вывод о том, что больные саркоидозом имели более высокий риск смерти и больший риск преждевременной смерти, и отмечено, что саркоидоз не всегда спонтанно разрешается и может иметь неблагоприятные последствия [3].

Была проанализирована доля больных саркоидозом в регистрах интерстициальных заболеваний легких, в которых наиболее часто встречались идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), саркоидоз и гиперчувствительный пнев-монит. В Тунисе среди интерстициальных заболеваний легких доля саркоидоза составила 29%, в Румынии - 25% (средний возраст больных 40,5 года; у 88% - легочно-медиастинальные формы), в Германии - 15,6% [4-6].

Патогенез саркоидоза

Влияние курения на течение саркоидоза было объектом внимания в работе, проведенной в Сербии. В перекрестном исследовании, включавшем 240 больных с подтвержденным при помощи биопсии саркоидозом (65% женщин; средний возраст 50 лет), оценивали взаимосвязь между исходом болезни (наличие внелегочных проявлений, слабости и одышки) и статусом курения (активные и бывшие курильщики и не курившие никогда). Было установлено, что фактор курения повышает вероятность внелегочных проявлений саркоидоза и увеличивает слабость [7]. Пульмонологи из Литвы исследовали экспрессию CD31 на лимфоцитах жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) у курящих и некурящих больных саркоидозом и здоровых людей. Отобранные пациенты были несопоставимы по среднему возрасту (42 года у некурящих, 29 лет у курящих, 40 лет у здоровых). Не было выявлено различий по количеству клеток CD3+CD4+CD31+ и CD3+CD8+CD31+ в жидкости БАЛ между курящими и некурящими, как больными, так и здоровыми. В то же время количество клеток CD3+CD4+CD31+ в жидкости БАЛ было почти в 2 раза больше у больных саркоидозом, чем у здоровых, вне зависимости от статуса курения (в среднем 3,1 и 6,0 соответственно). Авторы отметили, что клетки CD3+CD4+CD31+ играют существенную роль в иммунопатогенезе саркои-доза вне зависимости от статуса курения [8].

Серия публикаций в материалах конгресса Европейского респираторного общества была посвящена факторам наследственности саркоидоза. Исследователи из США изучили 199 об-

разцов жидкости БАЛ больных внутригрудным саркоидозом (53,2% женщин, 23,1% лиц черной расы). При корреляционном анализе было выявлено 65 генов, экспрессия которых сопряжена с тяжестью заболевания, и 24 гена, имевших обратную связь с лучевыми стадиями саркоидоза. Экспрессия 189 генов была разной у белых и черных людей [9].

Российские ученые из Санкт-Петербурга сопоставили геном у 104 больных ИЛФ, 111 больных саркоидозом и 133 здоровых лиц. Они установили, что генетические варианты гэ1800469 СС TGFB1 (TGF-p - трансформирующий фактор роста Р1) и гэ9340799 Х^) ESR1 (ЕЯИ1 - рецептор эстрогенов а) могут быть прогностическими маркерами неблагоприятного исхода ИЛФ, а гэ5051 А AGT (AGT - ангиотензиноген) и гэ731236 1(С) VDR - рецептор витами-

на D) - маркерами неблагоприятного течения саркоидоза легких [10].

В Чехии и Польше изучали генотип (18 вариантов, ранее изучавшихся в западной славянской популяции) у 564 больных саркоидозом (460 - из Чехии и 104 - из Польши). Результаты исследования подтвердили, что 7 из 18 вариантов связаны с саркоидозом и его клиническим течением. Варианты генов фактора некроза опухоли а (ФНО-а), фактора активирующего транскрипцию 6 в (ATF6B), С6огП0, НЬА^ИА и HLA-DQA1 (HLA - главный комплекс совместимости, или человеческий лейкоцитарный антиген) различались у больных с разрешением и персистированием саркоидоза [11].

Во Франции исследовали сочетания генов в 180 семьях больных саркоидозом. Было подтверждено влияние гена BTNL2 на увеличение риска развития саркоидоза (отношение шансов 2,0), однако исследователи исключили этот ген как главный генетический фактор аутосомно-до-минантного наследования при семейном саркои-дозе. Они отметили гетерогенность генетических факторов в разных семьях, а также смогли выделить некоторые функционально связанные гены, участвующие в процессах аутофагии, регулировании митоза, организации микротрубочек и восстановлении ДНК. Результаты расширенного анализа генов при семейном саркоидозе подтвердили наличие сочетанных механизмов синергичного влияния на образование гранулем и развитие саркоидоза [12].

В Сербии внимание генетиков привлек полиморфизм гена VDR и была изучена взаимосвязь В/Ь-полиморфизма гена VDR Вэт1 с возникновением и течением саркоидоза. У больных саркоидозом в Сербии чаще встречался Ь-аллель в сравнении со здоровыми. Вариант аллеля VDR

BsmI B чаще встречался у больных с синдромом Лефгрена. У носителей генотипа bb чаще имелась гиперкальциурия [13]. В Турции при изучении HLA-DR-аллелей у 91 больного с гистологически подтвержденным саркоидозом в период с 1993 по 2012 г. было продемонстрировано, что HLA-DRB^M-аллели могут прогнозировать разрешение саркоидоза и служить ранним предиктором хорошего прогноза [14].

Клинические проявления саркоидоза

Исследователи из Томска (Россия) сопоставили морфологию гранулем с клинической картиной саркоидоза у 74 больных. Была обнаружена достоверная корреляционная связь между объемом легочной диссеминации и количеством лимфоцитов (г = 0,48), нейтрофилов (г = 0,52) и макрофагов (г = -0,53). Количество гранулем имело обратную корреляционную связь с размерами лимфатических узлов средостения (г = -0,5). Положительная корреляционная связь была отмечена между количеством гигантских клеток и выраженностью кашля (г = 0,5), артритов и артралгии (г = 0,37), кожных проявлений (г = 0,35). Количество эозинофилов коррелировало с частотой положительного ответа на бронхолитики (г = 0,7) [15].

Израильские исследователи провели сопоставление данных по клиническим исходам сар-коидоза и поражению органов у больных в Израиле в течение 5 лет с данными WASOG (Worid Association of Sarcoidosis and о^ег Grnnuloma-tous DisoMere - Всемирная ассоциация по сар-коидозу и другим гранулематозным легочным заболеваниям) и исследования ACCESS (A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis). С этой целью были ретроспективно проанализированы данные 166 пациентов за период с 2010 по 2015 г. Медиана возраста больных составила 62 года, они были достоверно старше, чем в когортах WASOG и ACCESS, а средняя продолжительность болезни составила 9,8 года. Женщины, как и в когорте ACCESS, составляли 67,5%, а поражение легких имело место в 91% случаев. Достоверные различия выявлены по частоте поражения других органов - периферических лимфатических узлов (3,0 против 15,2%), печени (3,6 против 11,5%), центральной нервной системы (7,2 против 4,6%) и суставов (3,6 против 0,5%). Авторы подчеркнули, что израильская популяция больных саркоидозом отличалась от описанных ранее [16].

В Тунисе в ретроспективном исследовании были сопоставлены данные 29 больных с тяжелым течением саркоидоза и 29 - с доброкачественным. Тяжесть состояния была связана со снижением вентиляционной способности лег-

ких (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <65% от должной), с тяжелыми внеле-гочными поражениями или с обоими признаками одновременно. Больные саркоидозом тяжелого течения не отличались от пациентов с доброкачественным течением болезни по возрасту (51 против 48 лет), соотношение мужчин и женщин было 0,31 : 0,15. У тяжелых больных курение встречалось достоверно чаще и с высокими значениями индекса курения, у них чаще имели место диабет и артериальная гипертония, одышка и хрипы в легких, тогда как данные по кашлю, поражению кожи и периферических лимфатических узлов не различались. При тяжелом саркоидозе активность ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ) определялась чаще, но не была более высокой, чем у пациентов с доброкачественным течением. В то же время уровень кальция в моче был выше при тяжелом течении болезни [17].

Исследователи из Польши сконцентрировали внимание на неврологических проявлениях саркоидоза у госпитализированных больных в период с 2011 по 2016 г. Диагноз нейросаркои-доза был выставлен на основании критериев Zajicek. Из 589 пациентов с саркоидозом легких (1-^ стадия) у 32 (5,4%) были неврологические симптомы, и им была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга (25 больным) и спинного мозга (9 больным). После дообследования только у 4 пациентов (12,5%) был подтвержден диагноз нейросаркоидоза. Авторы сделали вывод, что неврологические симптомы при саркоидозе встречаются нечасто, и в большинстве случаев они не связаны с нейросаркои-дозом [18].

Невропатия мелких волокон являлась предметом изучения ученых из США и Нидерландов, которые отметили, что эта патология часто встречается у больных саркоидозом. Они обследовали 64 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом. Только 42% больных получали ГКС или иммунодепрессанты, тогда как анальгетики - 83% . Показатели шкалы неврологической боли коррелировали с усталостью. Невропатия мелких волокон ассоциировалась со снижением качества жизни, однако не обязательно сопровождала активное гранулематозное воспаление. В сочетании с болевым синдромом эта невропатия приводила к снижению функциональных возможностей - показателей теста с 6-минутной ходьбой (6-МТ). Авторы отметили, что оценку невропатии мелких волокон следует учитывать при интерпретации функциональных способностей организма и определении качества жизни больных саркоидозом [19].

Тест с 6-минутной ходьбой использовали также пульмонологи из Германии. Они обследовали 57 больных саркоидозом (56% мужчин; средний возраст 50 лет; диффузионная способность легких по оксиду углерода (DL ) 73% от должной, средняя ФЖЕЛ 91% от должной), у 14 из которых отмечалась выраженная слабость. Связь между объективно измеренной физической активностью и слабостью оказалась на удивление низкой. Субъективно слабость воспринималась больными как симптом, нарушающий дееспособность, тогда как способность к физической активности сохранялась [20].

Норвежские и голландские исследователи подтвердили, что слабость - одна из "визитных карточек" саркоидоза. Они обследовали 27 больных саркоидозом (46% мужчин) с жалобами на усталость с использованием двух уровней физической нагрузки на тредмиле. Было выявлено, что усталость незначительно увеличивалась сразу как после легкой, так и после тяжелой нагрузки. Однако через 24 ч слабость значительно увеличилась у пациентов, выполнявших нагрузку высокой интенсивности [21]. Та же группа исследователей проверила гипотезу о том, влияет ли разная степень мышечной нагрузки на выраженность ощущения слабости. В рандомизированном перекрестном исследовании была выявлено, что многократное повторение физических упражнений усиливает чувство усталости в течение 24 ч. Однако частота повторения упражнений мало влияла на выраженность утомления [22].

В Турции исследователи сопоставляли ощущение усталости с функцией легких при саркои-дозе и при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Было обследовано 17 больных саркоидозом III-IV стадии (средний возраст 55,8 года) и 31 больной ХОБЛ III-IV стадии (средний возраст 65,5 года). Между пациентами с ХОБЛ и больными саркоидозом не выявлено достоверных различий по показателю шкалы усталости, расстоянию, пройденному в 6-МТ, тяжести одышки, выраженности страха и депрессии. Оценка по респираторному опроснику клиники святого Георгия была ниже, а по опроснику SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form -неспецифический опросник для оценки качества жизни) - выше при саркоидозе. Функция внешнего дыхания была достоверно хуже при ХОБЛ. При ХОБЛ выраженность слабости была связана с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1, % от должного) и количеством баллов по шкале депрессии и страха, тогда как при сар-коидозе - с расстоянием, пройденным в 6-МТ, и индексом массы тела [23].

Вопрос онкологии и саркоидоза был рассмотрен в двух публикациях конгресса. Исследователи из США в перекрестное исследование включили 85 больных с подтвержденным диагнозом саркоидоза, возникшего после постановки диагноза рака в период с января 2016 г. по январь 2017 г. В этом пилотном исследовании было отмечено, что саркоидоз может возникать после недавних эпизодов рака, особенно при раке молочной железы [24]. Польские исследователи изучили полиморфизм гена ФНО-а (-863С/А, -857С/Т, -308G/A, -237G/A, -1031Т/С, +488G/A) у 191 больного саркоидозом, из них у 20 был синдром сочетания саркоидоза со злокачественными новообразованиями. Наличие ал-леля ФНО-а -863А сопровождалось более высоким риском этого синдрома [25].

Инструментальная диагностика

Лучевая диагностика. Исследователи из Санкт-Петербурга (Россия) у 107 из 599 больных с морфологически подтвержденным саркоидо-зом при рентгеновской компьютерной томографии (КТ) выявили атипичные проявления этого гранулематоза: в 4,9% случаев - КТ-паттерн легочной гипертензии с интерстициальными изменениями, в 83,7% - альвеолярные изменения по типу васкулита, в 3,7% - кистозные изменения, в 6,5% - фиброзирование. Атипичные лучевые проявления саркоидоза требовали проведения дифференциальной диагностики с такими заболеваниями, как ИЛФ и экзогенный аллергический альвеолит. Авторы высказали предложение о совершенствовании лучевой классификации саркоидоза [26].

Исследователи из Сербии на основании обследования 62 пациентов с гистологически верифицированным саркоидозом (63% женщин; средний возраст 42 года; 54% получали лечение) подтвердили, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ с ^-фтордезоксиглюкозой позволяет оценить протяженность и активность воспалительного процесса при саркоидозе легких. Это было обнаружено у 79% больных и коррелировало с функциональными и клиническими параметрами [27].

Исследователи из Индии оценили значимость проведения ПЭТ/КТ с помощью метки 6^а^ОТА^ОС на основании обследования 39 больных саркоидозом и сделали заключение, что этот метод визуализации может быть полезным инструментом для оценки клинической активности и ответа на лечение при саркоидозе [28].

Только одна работа ученых из Индии была посвящена оценке функции внешнего дыхания при саркоидозе с помощью системы импульс-

ной осциллометрии в сравнении со спирометрией. Было обследовано 28 больных саркоидозом (средний возраст 51,8 года) в сравнении с 17 здоровыми. Исследователи отметили, что показатель R5 (резистивное сопротивление при частоте осцилляций 5 Гц) может быть полезен при раннем выявлении ограничений воздушного потока у больных саркоидозом легких [29].

Тема лабораторной диагностики саркоидоза по-прежнему была представлена разнонаправленными исследованиями. Итальянские ученые изучали один из наиболее вероятных маркеров саркоидоза - хитотриозидазу (ХТ) сыворотки крови. Они оценили активность ХТ, АПФ и уровень лизоцима у 778 больных саркоидозом из Регионального информационного центра по саркоидозу в Сиене (Sarcoidosis Regional Referai Centrc in Siena) и у 104 здоровых. Авторы подтвердили, что ХТ является неинвазивным, воспроизводимым биомаркером, высокий уровень которого прогнозирует внелегочные проявления болезни и может быть полезен для отбора пациентов, которым требуется фармакотерапия. После курса терапии ГКС уровень ХТ и лизоцима (но не АПФ) снижался [30]. Польские исследователи провели сопоставление экспрессии РНК маркеров воспаления (эотаксина-3, эозинофильного катионного протеина (ECP), интерлейкина-10 (IL-10), IL-12p40, IL-13, IL-17, IL-2, IL-25, IL-33, IL-6, IL-8, моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1), матриксной металлопротеи-назы-9, ядерного антигена пролиферирующих клеток, ФНО-а, тимусного стромального лимфо-поэтина и триптазы тучных клеток) в жидкости БАЛ у 26 больных саркоидозом и у 12 больных ИЛФ во взаимосвязи с клиническими проявлениями болезней. Больные ИЛФ были старше и имели более низкие показатели общей емкости легких и DLcq. Не было выявлено различий в экспрессии мРНК указанных цитокинов при саркоидозе и при ИЛФ, что указывало на определенное сходство в воспалительных и иммунных процессах при этих двух заболеваниях. При ИЛФ снижение DL коррелировало с экспрессией ECP, IL-13, IL-17, IL-25, IL-33, MCP-1; при саркоидозе такая корреляция не выявлена [31]. Полученные данные не вполне соответствуют современной концепции лечения ИЛФ, в которой влияние на воспаление отодвигается на второй план.

Исследователи из польского города Гданьска изучали аутоиммунный компонент в этиопато-генезе саркоидоза. Они оценили концентрацию в сыворотке крови малонового диальдегида и нит-ротирозина у 20 больных саркоидозом, 19 больных туберкулезом и 21 здорового человека методом ELISA. Концентрация малонового диальде-

гида и нитротирозина у больных туберкулезом и саркоидозом была выше, чем у здоровых, и при саркоидозе выше, чем при туберкулезе. Этот факт свидетельствует в пользу дисбаланса системы ок-сиданты/антиоксиданты при саркоидозе [32].

Украинские ученые обследовали 68 больных саркоидозом и 16 здоровых лиц до и через 3 мес после лечения. Наряду с общими клиническими исследованиями оценивали уровень IL-2 и С-реактивного белка в жидкости БАЛ. У пациентов с хорошим клиническим ответом на лечение эти показатели снижались, а у пациентов без ответа на лечение оставались высокими [33].

Турецкие исследователи изучали информативность при саркоидозе висфатина - провоспа-лительного адипокина, который ранее оценивался при сахарном диабете, ожирении и метаболическом синдроме. Было обследовано 59 пациентов, которых разделили на группы по признаку наличия или отсутствия поражения паренхимы легких. Не было выявлено различий в концентрации висфатина в сыворотке крови, тогда как скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка и активность АПФ имели выраженные различия [34].

Во Франции в исследовании MINASARC оценивали наличие неорганических "экспосом" в биоптатах лимфатических узлов средостения и в жидкости БАЛ. Авторы отметили, что такой анализ должен сопровождаться тщательно собранным профессиональным анамнезом. Кроме того, следует с осторожностью интерпретировать материал, полученный при эндобронхиальной ультразвуковой трансбронхиальной игольной аспирации, в котором частицы Fe^Ni и TiNi сравнимы с материалом, из которого изготовлена игла для аспирации [35].

В то же время воздействие на намеченные мишени на уровне цитокинов не всегда дает желаемый результат, одним из подтверждений этого может служить описанное ниже исследование, проведенное в Турции [36].

Ряд работ был посвящен обследованию сердечно-сосудистой системы при саркоидозе. В Турции была проведена неинвазивная оценка плотности артерий у 89 больных саркоидозом и сходных по возрасту и полу 49 здоровых лиц. В отличие от ранее опубликованных исследований в этой работе не было выявлено нарушений стенок артерий у больных саркоидозом в сравнении со здоровыми. Не отмечено различий у получавших и не получавших активное лечение пациентов [37]. Американские исследователи на основании обследования и наблюдения 85 больных саркоидозом, проведенного в 2016-2017 годах, установили, что вовлечение сердца при саркоидозе обычно проис-

ходит в начальной фазе болезни и риск этого поражения снижается со временем. Поэтому скрининг кардиосаркоидоза важен при первичном обследовании больных саркоидозом [38].

В Республике Беларусь было обследовано 278 больных саркоидозом (56% женщин; 18-44 года) с подтвержденным при помощи биопсии диагнозом и без сопутствующих заболеваний сердца. Они были опрошены на наличие симптомов (чаще кардиалгии), им были проведены электрокардиография и ультразвуковое исследование сердца. Этот активный скрининг позволил выявить кардиосаркоидоз у 9,7% пациентов [39]. Исследователи из Великобритании провели ультразвуковое исследование 229 больным саркоидозом с подозрением на кардиосаркоидоз и сравнили результаты с данными ПЭТ. Был установлен комплекс эхокардиографических признаков, позволяющих с высокой вероятностью предположить наличие кардиосаркоидоза [40].

Греческие исследователи отметили, что при саркоидозе встречается автономная дисфункция, которая может быть измерена на основании вариабельности сердечного ритма. В результате наблюдения в течение 51,5 ± 21,3 мес 173 больных саркоидозом (средний возраст 46,8 года) было установлено, что нелинейный динамический показатель вариабельности сердечного ритма а1 является сильным и независимым предиктором смерти при саркоидозе [41].

Прогнозирование исходов

Прогнозированию исходов саркоидоза была посвящена работа ученых из Молдовы. Они с интервалом в 2 года (2010-2013 годы) обследовали 144 больных саркоидозом (соотношение мужчин и женщин 1 : 3; средний возраст 49,9 года). Факторами риска хронического течения болезни были насыщение крови кислородом (сатурация) менее 95%, ОФВХ <60% и более 7 баллов по шкале А. ОЬе^ет а1. Узловатая эритема служила хорошим прогностическим признаком. Прекращение терапии системными ГКС ранее чем через 11 мес увеличивало риск развития рецидива [42]. В международном многоцентровом исследовании был проведен ретроспективный анализ данных функции дыхания в сопоставлении с лучевыми стадиями по Скаддингу у 533 больных саркоидо-зом. Исходные параметры функции дыхания достоверно различались между стадиями, но в среднем ФЖЕЛ увеличивалась на 1,6% в год независимо от лучевой картины. Авторы подчеркнули, что у всех больных ФЖЕЛ, ОФВХ и DL улучшились при динамическом исследовании [43].

Ученые из США, Великобритании и Нидерландов запланировали исследование, направ-

ленное на выработку общего соглашения по критериям исхода саркоидоза и последующее сопоставление этих исходов между разными центрами. Консенсус был достигнут на основании модифицированного дельфийского метода. Индикатор исходов для легочного саркоидоза был разработан на основании смертности, функции внешнего дыхания, качества жизни, sIL-2R (растворимый рецептор IL-2), массы тела, клинического состояния и остеопороза. В ретроспективную когорту больных было включено 533 пациента. Следующим шагом будет сравнение между центрами разных стран [44].

Лечение саркоидоза

Непосредственно лечению саркоидоза было посвящено три публикации. Украинские пульмонологи отметили, что ГКС остаются основой терапии саркоидоза легких. Они провели оценку частоты развития нежелательных реакций и резистентности к терапии ГКС у 185 вновь выявленных больных с вовлечением в процесс легочной паренхимы. Нежелательные реакции развились в 45,5% случаев. Чаще всего это были увеличение массы тела (22,4%), артериальная гипертония (7,8%), пустулезная сыпь (7,0%), а также бессонница и эмоциональная нестабильность (5,6%). У 4 больных развился остеопороз и у 1 - сахарный диабет. Резистентность к гормональной терапии была отмечена у 32 больных (17,3%). В исследовании показано, что назрела необходимость в разработке альтернативной им-муносупрессивной терапии саркоидоза как минимум у 32,4% больных [45].

Ученые из Словении отметили эффективность применения противогрибковых средств при саркоидозе и провели исследование in vitro влияния позаконазола на продукцию мононуклеарами периферической крови цитокинов. Было установлено, что позаконазол достоверно снижает секрецию ФНО-а, не оказывая токсического влияния на эти клетки. Это было созвучно проведенным ранее клиническим исследованиям [46].

Воздействие на ФНО-а считается одним из путей борьбы с саркоидозом. В Турции проанализировали данные 336 больных ревматологического отделения за период с 2009 по 2014 г. и выявили одну пациентку 28 лет с энтеропатическим артритом, у которой при лечении инфликсимабом и адалимумабом не было изменений в легких, но спустя 14 мес лечения этанерцептом развилась бессимптомная двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия. После отмены препарата наступила спонтанная ремиссия. Процесс не был гистологически верифицирован, но авторы сделали заключение, что саркоидоз, вызванный

этанерцептом, - редкое состояние с хорошим прогнозом [36].

Немецкие исследователи оценили влияние легочной реабилитации на страх и депрессию у 296 больных саркоидозом и отметили, что комплексная легочная реабилитация оказывала длительное положительное влияние на психологический дистресс у больных саркоидозом даже через 1 год после ее завершения [47].

Таким образом, на 27-м Международном конгрессе Европейского респираторного общества в Милане были представлены публикации по саркоидозу, прошли постерные дискуссии, однако ни отдельных лекций, ни симпозиумов проведено не было, вероятно по той причине, что за последний год не произошло серьезных обновлений в методах диагностики и лечения этого заболевания.

Список литературы

1. Baranova OP, Ermolova SO, Speranskaya A. Epidemiology of sarcoidosis in the Leningrad region of Russia. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3399. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

2. Skopljanac I, Mise K, Segrt I, Ilak D. Sarcoidosis in South Croatia, 30-year follow up. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 5031. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

3. Rossides M, Kullberg S, Askling J, Eklund A, Grunewald J, Arkema E. Sarcoidosis mortality in Sweden: a population-based cohort study. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 354. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

4. Aouadi S, Hadj Sassi C, Ghrairi N, Majdoub S, Gharsal-li H, Maalej S, Douik Elgharbi L. Epidemiological profile of chronic interstitial lung diseases in Tunisian patients. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4125. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

5. Strambu I, Salmen T, Traila D, Croitoru A. Romanian Registry for Interstitial Lung Diseases (REGIS): inclusion of patients in 3 years. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 451. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

6. Herpich J, Gesierich W, Morresi-Hauf A, Lindner M, Pfeiffer K, Behr J, Reichenberger F. Spectrum of Diffuse Parenchymal Lung Disease (DPLD) - results from a regional referral center in Germany. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 5306. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

7. Gvozdenovic B, Vucinic V, Vukovic M, Stjepanovic M, Vozdo-vac HC. Relationship between the smoking status and disease outcomes in sarcoidosis patients. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 37. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/ front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

8. Jurgauskiene LG, Aleksoniene R, Malickaite R, Simanav-iciene S, Danila E. Influence of smoking on PECAM-1 molecule expression on the surface of T lymphocytes in BAL fluid from

patients with pulmonary sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2227. Available from: http://k4.ersnet.org/ prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

9. Vukmirovic M, Yan X, Gibson KF, Gulati M, Deluliis G, Woolard T, Adams T, Hu B, Zang W, Mihaljinec A, Luijk HD, Aurelien N, O'Neal SM, Becich MJ, Hochheiser H, Herzog EL, Senior RM, Chen ES, Morris AM, Leader JK, Zhang Y, Garcia JGN, Wisniewski SR, Benos PV, Maier LA, Moller DR, Drake WP, Koth LL, Kaminski N. Insights from RNA-se-quencing of bronchoalveolar lavage cells in a large sarcoidosis cohort. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3882. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

10. Ulitina A, Novikova L, Ilkovich J, Baranova O, Makarova T, Volkova E, Pchelina S, Ilkovich M, Dubina M. Association between AGT, TGFB1, ESR1, and VDR gene variants with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and pulmonary sarcoidosis (PS) clinical features. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4288. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

11. Kishore A, Doubkova M, Sikorova K, R^bala K, Dubaniewicz A, Kolek V, Petrek M. Gene variants and clinical course of pulmonary sarcoidosis in a Slavic population. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 606. Available from: http://k4.ersnet. org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

12. Calender A, Pacheco Y, Rollat Farnier P, Bardel C, Seve P, De-vouassoux G, Cottin V, Bentaher A, Bernaudin JF, Bouvry D, Biet DI, Nunes H, Valeyre D, Nathan N. A genetic landscape of familial predisposition to sarcoidosis identified by whole exome sequencing. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3332. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

13. Radjenovic Petkovic T, Pejcic T, Marinkovic M, Nastasijevic D, Stankovic I, Vrbic B. The role of vitamin D receptor BsmI polymorphism in the course of sarcoidosis In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 5192. Available from: http://k4.ersnet.org/ prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

14. Ozyilmaz E, Durmaz A, Guzelbaba B, Hasan OO, Goruroglu Ozturk O, Kuleci S, Hanta I, Erken E, Kocabas A. The role of HLA-DRB1* alleles in prediction of long term prognosis in sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2947. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

15. Denisova O, Palchikova I, Purlik I, Chernjavskaya G, Cher-nogoryuk G. The granulomas morphology and clinical picture of sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3659. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

16. Markavych N, Epstein Shochet G, Israeli-Shani L, Shitrit D. Sarcoidosis in Israel: clinical outcome status, organ involvement and long term follow up. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 684. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/ front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

17. Fessi R, Zaibi H, Ben Amar J, Maazaoui S, Ali Baccar M, Az-zabi S, Ourari B, Aouina H. Severe sarcoidosis a comparative study. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4218. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

18. Kempisty A, Blasinska-Przerwa K, Marcinkowska E, Kus J. Neurological signs in patients with sarcoidosis - is it neurosar-coidosis? In: The 27th European Respiratory Society Interna-

tional Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2204 Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

19. Culver D, Bjournas D, Dahan A, Brines M. Functional and symptomatic burden of small fiber neuropathy in sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 5117. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

20. Bahmer T, Watz H, Develaska M, Waschki B, Rabe KF, Magnussen H, Kirsten D, Kirsten A. Physical activity in patients with sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 1190. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

21. Grongstad A, K0pke V0llestad N, Oldervoll L, Spruit M, Ed-vardsen A. Does endurance exercise intensity affect fatigue in sarcoidosis patients? In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 1419. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

22. Grongstad A, K0pke V0llestad N, Oldervoll L, Spruit M, Ed-vardsen A. Muscle strength training; does number of repetitions affect fatigue in sarcoidosis patients? In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 1864. Available from: http:// k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

23. Ozalevli S, Naz I, Bayraktar D, Dogan Sahin H. Fatigue perception and related factors in patients with advanced sarcoido-sis and COPD patients. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2480. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

24. Salamo O, Schweitzer M, Mirsaeidi M, Holt G, Donna E, Par-dinas Gutierrez M, Asharhan L. Increased risk of sarcoidosis among breast cancer patients; Breast cancer - sarcoidosis syndrome. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4290. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

25. Goljan Geremek A, Czystowska M, Skoczylas A, Demkow U, Puscinska E, Bednarek M, Nowinski A, Sliwinski P. Sarcoido-sis and neoplasm, a coincidence? In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3383. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/ v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

26. Baranova OP, Speranskaya A, Vasilieva M. Clinico-radiolog-ical diagnosis of atypical forms of pulmonary sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4038. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

27. Pavlovió-Popovió Z, Vukoja M, Mihailovic J, Prvulovic Buno-vic N, Lució S. The role of 18-FDG PET/CT in lung sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3865. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

28. Singh A, Sharma S, Tripathi M, Mian A. 68 Gallium DOTA-NOC PET/CT as a predictor of disease activity in sar-coidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2292. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

29. Talwar A, Akhtar N, Sampath M, Bade G, Trivedi A, Guleria R. Evaluation of impulse oscillometry in patients with sarcoido-sis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3877. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

30. Cameli P, Bargagli E, Bennett D, Cillis G, Bianchi N, Refini RM, Rottoli P. Human chitotriosidase analysis: a reliable biomarker of sarcoidosis severity. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3848. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/ v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

31. Maskey-Warzechowska M, Paplinska-Goryca M, Witkows-ka A, Nejman-Gryz P, Korczynski P, Krenke R. Expression of mRNA of selected inflammatory markers in BALf cells from patients with sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4086. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

32. Dubaniewicz A, Kalinowski L, Skotarczak M, Romanowicz G, Slominski JM. Malondialdehyde and nitrotyrosine as markers of peroxynitrite activity in sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 1593. Available from: http://k4.ersnet.org/ prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

33. Ostrovskyy M, Shvets K, Ostrovska K, Savelikhina I, Kuly-nych-Miskiv M, Varunkiv O. Interleukin-2 and C-reactive protein in assessing the effectiveness of pulmonary sarcoidosis treatment. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 1677. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

34. Tanriverdi E, Iliaz S, Qortuk M, Turan D, Ugur Chousein EG, Gul §, Ozgul MA, Qetinkaya E. The evaluation of serum bio-markers in patients with sarcoidosis: Can visfatin be a new biomarker for sarcoidosis? In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3391. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

35. Catinon M, Chemarin C, Thivolet F, Kambouchner M, Ber-naudin JF, Cavalin C, Sfarghiu AM, Arbib F, Freynet O, Freymond N, Mornex JF, Rosental PA, Vincent M, Valeyre D, Pison C. In situ analysis by SEM-EDX spectroscopy of 10 sar-coidosis cases from MINASARC study. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2103. Available from: http://k4.ersnet.org/ prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

36. Ozyilmaz E, Guzelbaba B, Durmaz A, Orhan G, Sarar G, Gokcen N, Ozbek S, Erken E. The frequency of etarnecept related sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2985. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

37. Demirdogen Cetinoglu E, Uysal A, Aydin Guclu O, Oz-kaya G, Uzaslan E, Karadag M, Serdar OA. Noninvasive arterial stiffness measurement in patients with sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2580. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

38. Schweitzer M, Salamo O, Pardinas Gutierrez M, Ashar-han L, Campos M, Mirsaeidi M, Calderon-Candelario R. Timing of cardiac sarcoidosis in patients with sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4267. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

39. Zhurkin D, Baradzina H, Syty V. Screening of cardiac involvement in sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4727. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/ program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

40. Kouranos V, Minz M, Danylenko O, Baksi J, Wechalekar K, Kokosi M, Sharma R, Wells A, Cowie M, Senior R, Khattar R. Echocardiographic parameters in suspected cardiac sarcoido-sis patients-the role of speckle tracking strain analysis in the

diagnosis of cardiac sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4693. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/ v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

41. Gialafos E, Kouranos V, Papaioannou T, Manali E, Kolile-kas L, Tsougkos E, Gaga M, Rapti A, Koulouris N, Papiris S, Filippatos G. Detrended fluctuation analysis independently predicts all-cause mortality of patients with sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4794. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

42. Calaras D, Munteanu O, Luchian Z, David A, Botnaru V. Outcome predictive factors in patients with sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 5214. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

43. Kampstra N, van der Wees PJ, van der Nat PB, van Beek F, van Moorsel CHM, Baughman RP, Culver DC, Renzoni EA, Kouranos V, Wuyts W, Wijsenbeek MS, Zanen P, Grutters JC. Comparing outcomes internationally in pulmonary sarcoido-sis: PFT change by scadding stage. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4923. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/ v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

44. Kampstra N, van der Wees PJ, van der Nat PB. First steps at implementing value based healthcare internationally in sar-coidosis: comparing outcomes. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 4847. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/ front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

45. Merenkova I, Dziublyk Y. Safety of corticosteroid therapy in patients with pulmonary sarcoidosis. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 753. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/ v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

46. Stopinsek S, Salobir B, Ihan A, Simcic S, Tercelj-Zorman M. Posaconazole in vitro action on peripheral blood mononuclear cells from sarcoidosis patients. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 3141. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/ v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

47. Nowik D, Schultz K, Buhr-Schinner H., Heitmann R, Hummel S, Tonnesmann U, van der Meyden J, Lingner H. Changes in anxiety and depression after pulmonary rehabilitation in distressed patients with sarcoidosis in ProKaSaRe. In: The 27th European Respiratory Society International Congress; 2017 Sept 9-13; Milan, Italy. 2594. Available from: http://k4.ersnet.org/prod/v2/front/program/?e=42. Accessed 2017 Nov 15.

Sarcoidosis at the 27th International Congress of the European Respiratory Society

A.A. Vizel, I.Yu. Vizel, and E.A. Bakunina

The article reviews materials on sarcoidosis presented at the 27th International Congress of the European Respiratory Society (Milan, 2017). The most important topics included increasing prevalence of sarcoidosis worldwide, more evidence for genetic predisposition to the disease and attempts to find laboratory and instrumental markers. The experts also described variants of pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis, suggested criteria to determine prognosis of the disease and specified the need for new treatment options since every 2nd patient using systemic corticosteroids developed serious adverse events.

Key words: sarcoidosis, 27th International Congress of the European Respiratory Society, diagnosis, treatment.

Журналы издательства "Атмосфера'

Продолжается подписка на научно-практический журнал

"НЕРВНЫЫЕ БОЛЕЗНИ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.

Подписной индекс 81610.

J

ч

V

г

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51