ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

1. Анализ для идентификации агента, который модулирует взаимодействие мРНК с белком-мишенью, включающий
а) обеспечение меченой мРНК, имеющей протяженность по меньшей мере 100 нуклеотидов, необязательно в виде гомогенного раствора, меткой которой является вещество, чувствительное к изменениям в окружающей среде мРНК,
б) контактирование белка-мишени с мРНК, обеспеченной по п. а), в отсутствии и в присутствии предлагаемого соединения, которое, как ожидается, модулирует взаимодействие упомянутой мРНК с упомянутым белком-мишенью в течение времени, достаточного для того, чтобы образовался комплекс между упомянутой мРНК и упомянутым белком-мишенью,
в) детектирование комплекса, образованного на этапе б),
г) определение, имеется ли различие в количестве образованного комплекса в случае отсутствия предлагаемого соединения или его отсутствия на этапе б), и
д) выбор предлагаемого соединения, для которого различие определяется на этапе г), в качестве агента.
2. Анализ по п.1, где меткой является флуоресцентный краситель, например, Су3 или Су5.
3. Анализ по любому из п.1 или 2, где комплекс определяется измерением интенсивности флуоресценции.
4. Анализ по п.1, где белком-мишенью является белок HuR.
5. Анализ по п.1, где мРНК выбирается из группы, состоящей из IL-2, IL-β и TNF-α.
6. Анализ по п.1, где мРНК имеет протяженность между 100 и 500 нуклеотидов, предпочтительно 300 нуклеотидов.
7. Анализ по п.1 для скрининга с высокой пропускной способностью.
8. Набор, включающий меченую мРНК, например, флуоресцентно меченую, белок-мишень, инструкцию для применения такого набора и необязательно предлагаемое соединение.
9. Соединение формулы
где
1
1
4
6
18
R означает (С-С)алкил, замещенный незамещенным или замещенным (С-С)арилом или гетероциклилом, имеющим 5 или 6 кольцевых членов и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
2
1
4
6
18
6
18
R означает (С-С)алкил, замещенный гидроксилом, карбоксилом, амино или незамещенным или замещенным (С-С)арилом, или незамещенный или замещенный (С-С)арил, и
3
6
18
R означает незамещенный или замещенный (С-С)арил или гетероциклил, имеющий 5 или 6 кольцевых членов и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
1
1
3
2
1
2
3
10. Соединение по п.9, где R означает (С-С)алкил, замещенный незамещенным или замещенным фенилом или гетероциклилом, имеющим 5 кольцевых членов и азот в качестве гетероатома, R означает (С-С)алкил, замещенный гидроксилом, карбоксилом, амино или незамещенным или замещенным фенилом, или незамещенный или замещенный фенил, и R означает незамещенный или замещенный фенил или гетероциклил, имеющий 5 или 6 кольцевых членов и азот в качестве гетероатома.
1
2
3
11. Соединение формулы I по п.9, где R означает метил, замещенный n-метилфенилом, или н-пропил, замещенный 1-пирролидин-2-оном, R означает метил, замещенный карбоксилом, метил, замещенный n-метилфенилом, метил, замещенный 1H-индол-3-илом, этил, замещенный гидроксилом, этил, замещенный амино или n-метилфенилом, и R означает соединение формулы
где
4
R означает 1-пиперидин или 1-(n-аминокарбонил)пиперидин,
5
R означает метоксиэтил, бензил или (n-метоксифенил)этил или соединение формулы
где
6
R означает n-фенил или м-пиридин, и
7
R означает метил, замещенный м-метоксифенилом или 1-аминокарбонил-2-гидроксипропилом.
12. Соединение формулы
где
1
a) R означает н-пропил, замещенный 1-пирролидин-2-оном,
2
R означает этил, замещенный аминогруппой, и
3
R означает соединение формулы
1
б) R означает метил, замещенный n-метилфенилом,
2
R означает этил, замещенный аминогруппой, и
3
R означает соединение формулы
1
в) R означает метил, замещенный n-метилфенилом,
2
R означает метил, замещенный n-аминометилфенилом, и
3
R означает соединение, которое определено по п. б),
1
г) R означает н-пропил, замещенный 1-пирролидин-2-оном,
2
R означает этил, замещенный гидроксилом, и
3
R означает соединение формулы
1
д) R означает н-пропил, замещенный 1-пирролидин-2-оном,
2
R означает метил, замещенный карбоксилом, и
3
R означает соединение формулы
1
e) R означает н-пропил, замещенный 1-пирролидин-2-оном,
2
R означает метил, замещенный 1H-индол-3-илом, и
3
R означает соединение формулы
1
ж) R означает н-пропил, замещенный 1-пирролидин-2-оном,
2
R означает метил, замещенный n-метилфенилом, и
3
R означает соединение, которое определено по п. e).
13. Соединение по любому из пп.9-12 в форме соли.
14. Применение соединения по любому из пп.9-13 в качестве ингибитора образования комплекса ARE-содержащей мРНК и белка-мишени.
15. Применение по п.14, где белком-мишенью является HuR.
16. Соединение по любому из пп.9-12 для применения в качестве фармацевтического средства.
17. Применение соединения по любому из пп.9-13 для получения лекарственного средства для лечения нарушения, имеющего этиологию, ассоциированную с продуцированием вещества, выбранного из группы, состоящей из цитокина, фактора роста, протоонкогена или вирусного белка, предпочтительно из группы, состоящей из IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, GM-CSF, TNF-α, VEGF, AT-R1, Cox-2, c-fos и с-myc.
18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.9-13, наряду по меньшей мере с одним фармацевтическим наполнителем.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно включающая другой фармацевтически активный агент.
20. Способ лечения нарушения, имеющего этиологию, ассоциированную с продуцированием вещества, выбранного из группы, состоящей из цитокина, фактора роста, протоонкогена или вирусного белка, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, GM-CSF, TNF-α, VEGF, AT-R1, Сох-2, c-fos и с-myc, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.9-13.
21. Способ по п.20, где соединение по любому из пп.9-13 вводится в комбинации с другим фармацевтически активным агентом или одновременно, или последовательно.