Роль таксанов в адъювантной терапии рака молочной железы

РОЛЬ ТАКСАНОВ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.А. Божок

ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Адъювантная терапия применяется при раке молочной железы (РМЖ) более четверти столетия. Она внесла революционные изменения в результаты лечения этого заболевания и привела к значительному увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости — основных критериев оценки терапии злокачественных новообразований [1]. Эффективность адъювантной химиотерапии РМЖ подтвердил метаанализ Оксфордской группы по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), проведенный в 1995 и 2000 гг. В этом анализе получено подтверждение большей эффективности ант-рациклинсодержащих режимов химиотерапии по сравнению с прочими, что проявилось в улучшении показателей общей и безрецидив-ной выживаемости. Высокая эффективность адъювантных и неоадъювантных режимов на основе антрациклинов подтверждена также в рандомизированных исследованиях, проведенных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова [2]. Многообещающими являются схемы, содержащие таксаны, с учетом их доказанной высокой эффективности при метастатическом РМЖ, уникального механизма действия, отсутствия перекрестной резистентности с антраци-клинами. Получены результаты нескольких клинических исследований, демонстрирующих некоторое улучшение результатов лечения раннего РМЖ при включении таксанов в режимы адъювантной химиотерапии.

Паклитаксел в адъювантной терапии

Эффективность адъювантного лечения с включением паклитаксела изучается в нескольких клинических исследованиях [3—9].

В большинстве исследований паклитаксел использовался последовательно с антрацикли-нами с целью избежать кардиотоксичности, наблюдавшейся при их одновременном использовании в пилотных испытаниях [9].

Исследование CALGB 9344

Наиболее крупное исследование CALGB 9344 проведено группой В по исследованию рака и лейкозов [4]. Изначально это исследование планировалось для оценки роли интенсивности дозы доксорубицина при адъювантной терапии РМЖ, но на последних этапах планирования было решено включить в дизайн исследования дополнительную терапию пак-литакселом с учетом поступивших сведений об его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Количество пациентов было уве-

личено, и дизайн исследования стал факториальным 3х2 с целью оценить эффективность трех различных доз доксорубицина в схеме АС и влияние дополнительной терапии паклитак-селом. С 1994 по 1997 г. в исследование было включено 3170 женщин, страдающих операбельным РМЖ с поражением подмышечных лимфатических узлов (ЛУ). Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп, где предполагалась химиотерапия по схеме АС (доксорубицин 60, 75 или 90 мг/м2 и цикло-фосфан во всех трех группах 600 мг/м2, в группе с дозой доксорубицина 90 мг/м2 профилактически использовался гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — Г-КСФ), циклы повторяли каждые 3 нед и далее у части больных следовали 4 курса химиотерапии пак-литакселом 175 мг/м2. После окончания химиотерапии пациенты с рецепторположительны-ми опухолями получали адъювантную терапию тамоксифеном 20 мг ежедневно в течение 5 лет, а пациенты, которым были выполнены радикальные резекции молочных желез, подверглись адъювантной лучевой терапии. Лучевая терапия после мастэктомии назначалась по усмотрению исследователей.

Первый запланированный промежуточный анализ был проведен через 8 мес после включения последнего пациента, когда было зарегистрировано 453 рецидива и смерти [3]. Оба вида химиотерапии имели вполне приемлемую переносимость. При средней продолжительности наблюдения 20 мес было зарегистрировано достоверное улучшение безреци-дивной (90% против 86%, p=0,008) и общей выживаемости (97% против 95%, p=0,04) в группе пациентов, получавших паклитаксел. В группах, получавших различные дозы доксо-рубицина, не было различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Второй промежуточный анализ был проведен при средней продолжительности наблюдения 30 мес; его результаты были представлены в Комиссию контроля качества пищи и медикаментов (FDA), результатом чего явилось утверждение последовательного применения паклитаксела после режима АС у больных РМЖ с метастазами в подмышечные ЛУ. Этот анализ продемонстрировал сокращение относительного риска рецидива (ОРР) на 22% ( p=0,0022) и относительное сокращение риска смерти на 26% (p=0,0065) при терапии пакли-

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4’2006

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4 ’2006

Таблица 1.

Результаты промежуточных анализов исследования CALGB 9344

Показатель 21 Средняя продолжительность наблюдения, мес 30 52 62 69

Количество

рецидивов 453 624 901 1042 1054

смертей 200 342 589 721 742

Относительное сокращение риска

при использовании паклитаксела, %

рецидива 22 22 13 Н.д. 17

смерти 26 26 14 Н.д. 18

Примечание. Н.д. — нет данных.

Таблица 2. Характеристики в о т н е и ц а К исследованиях CALGB 9344 и NSABP B-2S

Параметр CALGB 9344 NSABP B-28

Прием тамоксифена

Отсроченный

Одновременный

Доля больных, %

с 1—3 подмышечными метастазами с 4 и более подмышечными метастазами в пременопаузальном возрасте с ЭР-положительным статусом

46

54

62

59

70

30

51

66

OPP

ЭP-отрицательный статус ЭP-положительный статус

0,69

0,83

I

такселом. Тем не менее Европейская комиссия (European Regulatory Agency) не сочла эти данные достаточно убедительными для разрешения паклитаксела к адъювантному применению. Третий промежуточный анализ был проведен при среднем сроке наблюдения 52 мес. Преимущество в показателях безрецидив-ной и общей выживаемости в пользу паклита-ксела по-прежнему сохранялось, однако различия больше не были статистически достоверными (p=0,0745) и сокращение ОРР значительно уменьшилось (13%). Четвертый промежуточный анализ при сроке наблюдения 62 мес и последний опубликованный анализ после 69 мес наблюдения снова продемонстрировали статистически достоверные различия в общей выживаемости (p=0,01 и p=0,0064 соответственно; табл. 1). В обсуждении результатов исследования основные споры ведутся вокруг дизайна исследования: поскольку длительность терапии была различной в сравниваемых группах, чем в конечном итоге объяснить различия в результатах — различной эффективностью препаратов или же просто временным фактором?

Вызывают интерес также результаты под-группового анализа. В запланированном анализе показатели эффективности терапии были лучше в группе, получавшей паклитаксел, независимо от размера первичной опухоли, коли-

чества метастазов в подмышечных ЛУ, менопаузального статуса. Однако в незапланированном анализе с учетом рецепторного статуса было обнаружено, что только пациенты с рецеп-торотрицательными опухолями (т.е. не получающие тамоксифен) имеют преимущество от дополнительной терапии паклитакселом (ОРР 0,72 и 0,91 при рецепторотрицательных и ре-цепторположительных опухолях соответственно). Эта находка интересна и требует дальнейшего изучения и подтверждения.

Исследование ЫБЛВР В-28

В это рандомизированное исследование в 1995—1998 гг. было включено 3060 женщин, страдающих РМЖ с метастазами в подмышечные ЛУ. Сравнивали два варианта лечения — 4 курса АС или те же 4 курса АС с последующей терапией паклитакселом (4 курса, 225 мг/м2) [6]. С началом химиотерапии все пациентки старше 50 лет, а также моложе 50 лет, но с рецепторполо-жительными опухолями, начинали прием тамо-ксифена 20 мг ежедневно в течение 5 лет.

После 5-летнего наблюдения установлено, что терапия паклитакселом после режима АС достоверно уменьшает ОРР на 17% (ОРР 0,83, р =0,006). 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе АС^паклитаксел была 76±2%, а в группе АС 72±2%. Наблюдалось также некоторое увеличение показателей общей выживаемости, однако оно не было статистически зна-

Дизайн исследования ЕСТО

чимым (относительный риск смерти 0,93; p = 0,46). 5-летняя общая выживаемость составила 85±2% в обеих группах.

Согласно протоколу исследования, тамоксифен получали 85% пациенток, хотя лишь у 66% были ЭР-положительные опухоли (табл. 2). Подобно исследованию CALGB, сокращение ОРР было большим в группе с отрицательными рецепторами стероидных гормонов, хотя в этом исследовании оно ни в одной из групп не было статистически достоверным.

Исследование ЕСТО

Европейское кооперированное исследование адъювантной химиотерапии при операбельном РМЖ (ЕСТО) проводилось в 20 европейских центрах под руководством Европейского института онкологии (рукодитель проекта L. Gianni, координатор P. Valagussa). НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, как одному из ведущих центров, дано официальное разрешение на использование материалов исследования и их представления. Одной из основных задач исследования была сравнительная оценка эффективности адъювантной химиотерапии Aх4^СMFх4 против ATх4^CMFх4.

В исследование включали больных операбельным РМЖ с размером опухоли более 2 см (T2—3N0—1M0) (по классификации Международного противоракового союза 1986 г.). Выполнялось не только морфологическое исследование материала трепанобиопсии, но и определение степени гистологической злокачественности опухоли и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов иммуногистохи-мическим методом.

В период с ноября 1996 г. по май 2002 г. в исследование было включено 1355 пациенток.

Рандомизация по виду лечения проводилась в центральном офисе ЕСТО (Милан). Пациенток включали в одну из трех лечебных групп (см. схему).

По окончании химиотерапии всем больным с положительными гормональными рецепторами назначался тамоксифен 20 мг/сут на 5 лет.

Полный курс лечения (8 циклов химиотерапии) получили 89% больных. Первый этап лечения (4 цикла А или АТ) получили 97% больных. По основным характеристикам больные примерно одинаково распределены по всем лечебным группам. Средний период наблюдения в исследовании составил 45 мес, что позволяет оценить как непосредственную, так и отсроченную токсичность режимов, приме-

няемых в исследовании ЕСТО. Основные побочные эффекты существенно не различались между двумя вариантами лекарственного лечения (А^CMF в группе А и АТ^CMF в группах Б и В). Исключение составила периферическая нейропатия, которая значительно чаще наблюдалась при использовании паклитаксела, однако она быстро купировалась после прекращения лечения, за исключением двух случаев.

Изучению кардиологической токсичности в исследовании уделялось повышенное внимание. Токсичность II степени в группах адъювантной химиотерапии (А и Б) наблюдалась несколько чаще, чем в группе неоадъювантного лечения (группа В). Кардиологическая токсичность II степени подразумевала уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50% или более чем на 20% от начального уровня. У 6 больных (3 из группы А — 0,5%, 3 из группы В — 0,3%) наблюдалась токсичность III степени. В исследовании было отмечено, что ФВЛЖ наиболее существенно снижается непосредственно после антрациклинсодержащего этапа лечения и далее практически не изменяется (рис. 1).

По результатам многолетних клинических исследований антрациклинсодержащих режимов, частота кардиологической токсичности III степени достигает 1% и проявляется эта токсичность, как правило, в течение первых двух лет. В исследовании ЕСТО при добавлении к доксорубицину паклитаксела эта цифра не была превышена при сроке наблюдения более 2 лет. Таким образом, предварительно можно заключить, что режим AT^CMF является безопасным для пациентов с точки зрения непосредственной и отсроченной токсичности.

При среднем периоде наблюдения 45 мес 5-летняя безрецидивная выживаемость составила в группе А^CMF и AT^CMF 73 и 81% (р=0,01) соответственно, при этом ОРР при адъювантной химиотерапии AT^CMF снижался на 45% (рис. 2).

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4 ’2006

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4 ’2006

ФВЛЖ, %

1оо

75

5о

25

452

4оо

351

299

257

“I-----------1----------1---------1-------------1—

Исходно После После Через Через

БОХ CMF 24 мес 48 мес

ФВЛЖ, %

100 -I

75

50 -

25

S99

807

761

607

639

----------1---------1---------1---------1---

Исходно После После Через Через

АТ CMF 24 мес 48 мес

б

а

0

0

Рис. 1. Сократимость миокарда при адъювантной терапии Л —CMF (а) и ЛT—CMF (б). Цифры над осью абсцисс — число больных

В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние варианта адъювантного лечения на частоту рецидивирования в группах адъювантной химиотерапии (А и Б) наряду со степенью гистологической злокачественности опухоли и наличием метастазов в подмышечных ЛУ.

В отношении общей выживаемости следует отметить, что она несколько выше в группе АТ—CMF, однако различия не достигли статистически достоверного уровня. 5-летняя общая выживаемость составила соответственно 87% в группе А—CMF и 91% в группе АТ—CMF (относительный риск смерти 0,71, р=0,16).

Таким образом, к настоящему времени ЕСТО — первое крупное исследование, в котором путем прямого сопоставления двух равных

по продолжительности вариантов адъювантного лечения РМЖ получено убедительное доказательство эффективности дополнительного применения паклитаксела — ОРР при применении режима АТ^CMF уменьшается на 34% по сравнению с режимом A^CMF. При этом кардиотоксичность сопоставима со стандартными антрациклинсодержащими режимами. Исследование M.D.Anderson Center В этом исследовании паклитаксел также использовался последовательно по отношению к антрациклинсодержащей комбинации [7]. 524 пациента с операбельным РМЖ были рандомизированы на два варианта лечения — 8 курсов FAC (фторурацил 500 мг/м2 в 1-й и 4-й день, доксорубицин 50мг/м2 в виде продолжающейся инфузии в 1—3-й день, циклофосфа-мид 500 мг/м2 в 1-й день) или 4 курса паклита-ксела 250 мг/м2 каждые 3 нед и далее 4 курса FAC. Первичные пациенты (n=174) получали первые 4 курса химиотерапии до операции, пациенты, включенные в исследование после операции, получали все 8 курсов послеоперационно (всего 350). Женщины 50 лет и старше с ЭР-положительными опухолями получали адъю-вантно тамоксифен 5 лет. Набор пациентов был закончен в июне 1998 г., а результаты опубликованы в 2002 г.

При медиане наблюдения 60 мес (5—89 мес) безрецидив-ная выживаемость составила 83% в группе FAC и 86% в

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость при адъювантной химиотерапии A—CMF и AT—CMF

Таблица 3. Результаты анализа исследования ВС1Я0 001 при 55 мес наблюдения

Показатель

Относительный риск TAC/FAC

Безрецидивная выживаемость 0,72 (0,59—0,88) 0,001

после стандартизации по количеству

метастатических ЛУ: 0,61 (0,46—0,82) 0,0009

1—3 метастатических ЛУ

более 4 метастатических ЛУ 0,83 (0,63—1,08) 0,17

Общая выживаемость после стандартизации по количеству метастатических ЛУ

0,70

0,008

Таблица 4. Результаты подгруппового анализа исследования BCIRG 001

Фактор

Относительный риск

TAC/FAC

Статус рецепторов гормонов в опухоли:

положительный 0,73 0,008

отрицательный 0,66 0,003

Статус Her-2/neu:

положительный 0,60 0,009

отрицательный 0,76 0,05

группе FAC^паклитаксел

(p=0,09) и разница была в пользу паклитаксела во всех группах (ЭР-положительных и ЭР-отрицательных), но не достигала уровня достоверности. Так как это исследование было спланировано с целью выявить 15% различие в безре-цидивной выживаемости с достоверностью 80%, оно, естественно, не смогло обнаружить небольшие преимущества в пользу паклитаксела, доказанные в исследовании CALGB. Дальнейшее наблюдение за пациентами и сбор информации сделают это исследование более информативным.

В исследовании наблюдалось довольно значительное количество фебрильных ней-тропений в группе FAC^rn^ литаксел (40% против 20% в группе FAC), в связи с чем в ходе исследования было рекомендовано профилактическое использование Г-КСФ. Значительной кардиотоксичности не наблюдалось ни в одной из групп.

Доцетаксел в адъювантной терапии РМЖ

Исследование BCIRG 001

В исследовании BCIRG 001 оценивалось комбинированное использование доцетаксела и доксорубицина — сравнивались схема TAC в дозах 75/50/500 мг/м2 и стандартный режим FAC, предполагалось проведение 6 циклов каждые 3 нед. В исследование была включена 1491 больная РМЖ с метастазами в ЛУ. Пациенты с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли получали тамоксифен в течение 5 лет по окончании химиотерапии. Все пациентки после радикальных резекций подвергались лучевой терапии на оставшуюся ткань молочной железы, лучевая терапия после мастэктомий назначалась по решению лечащего врача.

Получены результаты исследования при 55 мес наблюдения [10].

Установлено, что риск рецидива достоверно снижается в группе TAC — на 28% в относительном выражении и на 7% в абсолютном (p=0,001), при этом наибольшее снижение наблюдается в группе пациентов с 1—3 подмышечными метастазами (табл. 3). Отмечено также достоверное улучшение показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30 и на 6% в абсолютном выражении, p=0,008). При подгрупповом анализе обнаружено, что эффект схемы TAC проявляется

независимо от рецепторного статуса опухоли и экспрессии Her-2/neu, но при этом более значительно выражен в группе с отрицательными гормональными рецепторами в опухоли и гиперэкспрессией Her-2/neu (табл. 4). Интересно, что режим TAC значительно чаще индуцирует аменорею, чем режим FAC у женщин моложе 50 лет, что может служить одним из объяснений его эффективности в группе больных с ЭР+/ПР+-опухолями. Оба режима отличались хорошей переносимостью. Следует отметить, что в группе TAC значительно чаще наблюдалась фебрильная нейтропения (24,7% против 2,5%), но смертельных исходов не было. Все пациенты в группе TAC профилактически получали антибиотики, а также Г-КСФ после первого эпизода фебрильной нейтропении. С учетом высокой частоты этого осложнения исследователи предлагают с профилактической целью использовать колониестимулирующие факторы пролонгированного действия (пег-филграстим).

Таким образом, исследование BCIRG 001 впервые статистически значимо доказало преимущество комбинации доцетаксела с доксору-бицином и циклофосфамидом в адъювантной химиотерапии больных РМЖ с поражением ЛУ по сравнению со стандартным режимом FAC.

Исследование PACS 01

К настоящему моменту получено также подтверждение преимущества последовательного применения антрациклинов и доцетаксе-ла в адъювантной терапии РМЖ. В исследовании PACS 01 Французской федерации онколо-

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4 ’2006

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4 ’2006

гических центров сравнивалась эффективность адъювантной химиотерапии FEC100 х 6 и терапии FEC100 х 3 — Т х 3 [11]. По показаниям после завершения адъювантной химиотерапии назначали лучевую терапию, а при положительных рецепторах стероидных гормонов в опухоли пациенты получали тамоксифен в течение 5 лет. За период 1997—2000 гг. в исследование было включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечные ЛУ. 5-летнее наблюдение показало, что при добавлении доцетаксела увеличивается безрецидивная выживаемость (5-летняя безре-цидивная выживаемость в контрольной группе 73,2%, в группе доцетаксела 78,3%, р=0,014), при этом ОРР снижается на 17%. Показатели общей выживаемости также были достоверно выше в группе, получавшей доцетаксел (90,7% против 86,7% в основной группе, р=0,017), риск смерти снижался на 23%. При подгруппо-вом анализе установлено, что результаты лечения не зависели от рецепторного статуса опухоли, а наибольшие различия в безрецидивной и общей выживаемости наблюдались в группе больных старше 50 лет. В отношении токсических эффектов отмечено, что при использовании доцетаксела достоверно выше была частота фебрильных нейтропений (11,2% против 8,4%), а в контрольной группе чаще наблюдались выраженные диспептические явления и клинически значимое снижение ФВЛЖ. При 5-летнем наблюдении не зарегистрировано каких-либо неожиданных токсических эффектов лечения.

Таким образом, РАСБ 01 — это второе исследование III фазы, в котором удалось доказать увеличение безрецидивной и общей выживаемости при использовании доцетаксела в адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением ЛУ.

Остается ряд вопросов, на которые должны ответить исследования второго поколения, посвященные адъювантному применению так-санов. Целью этих исследований является сравнение эффективности последовательного и комбинированного применения антрацикли-нов и таксанов, изучение дозоуплотненных режимов (ШАВР В-30, ВСЖО 005).

В исследовании САЬОВ С9741 все 4 режима лечения включали паклитаксел [8], т.е. дизайн исследования подразумевал не исследование эффективности паклитаксела как такового, а проверку гипотезы об эффективности дозоуплотненных режимов. Факториальный дизайн 2х2 предусматривал, таким образом, сравнение обычных и дозоуплотненных режимов, а также последовательного и комбинированного применения препаратов. С 1997 по 1999 г. в исследование было включено 2005 женщин с операбельным РМЖ и мета-

стазами в подмышечные лимфоузлы. Пациенток рандомизировали в одну из четырех лечебных групп:

• 1-я группа (последовательный, традиционный режим) — доксорубицин 60 мг/м2 каждые 3 нед, 4 курса, далее паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед 4 курса, далее циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед 4 курса;

• 2-я группа (последовательный, дозоуплотненный режим) — та же последовательность препаратов и те же дозы, что в предыдущем варианте, но курсы повторяются каждые 2 нед, при этом используется Г-КСФ в 3—10-й дни каждого курса;

• 3-я группа (комбинированный, традиционный режим) — АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2) каждые 3 нед 4 курса, далее паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед 4 курса;

• 4-я группа (комбинированный, дозоуплотненный режим) — та же последовательность и дозы, что в предыдущем режиме, но курсы повторяются каждые 2 нед, при этом используется Г-КСФ в 3— 10-й дни каждого курса.

Промежуточный анализ проведен при медиане наблюдения 3 года. Дозоуплотненные режимы продемонстрировали достоверное улучшение безрецидивной (85% против 81% в группах с традиционными режимами, р=0,007) и общей выживаемости (92% против 90%, р=0,014), что соответствовало сокращению ОРР на 26% и относительного риска смерти на 31%. Не было обнаружено достоверного различия в показателях безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от того, последовательная или комбинированная химиотерапия проводилась. Всего 8% циклов было отложено из-за гематологической токсичности.

Таким образом, результаты исследования САЬОВ С9741 продемонстрировали, что дозоуплотненная химиотерапия позволяет улучшить результаты лечения и может безопасно применяться при условии использования Г-КСФ. Для окончательного заключения требуется дальнейшее наблюдение.

Продолжается исследование КБАВР В-38, сравнивающее режим ТАС (аналогичный исследованиям КБАВР В-30 и ВсШО 001) и последовательный дозоуплотненный вариант лечения АС—паклитаксел (подобно исследованию САЬОВ 9741), а также третий вариант терапии, где к паклитакселу добавляется гемци-табин также в дозоуплотненном варианте.

Наконец, исследуется возможность замены антрациклинов таксанами, например, в комбинациях с герцептином, когда необходимо избежать потенциальной кардиотоксичности. Этот подход изучается в исследовании ВСШО 006, сравнивающем режимы АС—доцетаксел, АС—доцетаксел+трастузу-

маб и доцетаксел+трастузумаб+карбопла-тин у больных РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что возможность излечения заболевания рассматривается только в отношении раннего РМЖ, когда после радикальной операции применяется адъювантное лечение. По этой причине ведутся интенсивные поиски режимов, позволяющих улучшить показатели выживаемости без избыточной токсичности. В этом отношении таксаны являются наиболее перспективными препаратами. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях убедительно продемонстрирована эффективность

таксанов в адъювантном лечении РМЖ. С помощью последовательного применения и комбинации антрациклина и паклитаксела (АС—Т, АТ—CMF), а также комбинации ТАС (доцетаксел + доксорубицин + циклофосфан) и последовательного применения доцетаксела после 3 циклов химиотерапии FEC100 продемонстрировано статистически значимое улучшение показателей 5-летней общей и безреци-дивной выживаемости по сравнению со стандартными режимами. Для оценки отсроченных побочных эффектов адъювантного лечения (таких как лейкозы, проявления кардиотоксичности) требуется еще довольно длительное наблюдение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). С.-Пб.; Гиппократ; 1992.

2. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., Иванова О.А. и др. Эффективность адъювантной химиотерапии антрациклинами (адриабластином, доксорубицином) у больных раком молочной железы Пб—Ша стадий. Вопр онкол 1998;(4):403—7.

3. Henderson I.C., Berry D., Demetry G. et al. for CALGB, ECOG, SWOG and NCCTG. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (PTS) with node-positive primary breast cancer (BC). Proceedings of the 34th Annual Neeting of the American Society of Medical Oncology, Los Angeles, May 16—19,

1998; 101a.

4. Henderson I.C., Berry D., Demetry G. et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21: 976—83.

5. Henderson I.C. Adjuvant chemotherapy: taxanes — the “pro” position. Presented at the National Institutes of Health Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer, November 1, 2000, Bethesda, MD.

6. Mamounas E.P., Bryant J., Lembersky B. et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23:3686—96.

7. Buzdar A.U., Singletary S.E., Valero V. et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable

breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res 2002;8(5):1073—9.

8. Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione C. et al: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;21(8):1431—9.

9. Gianni L., Baselga J., Eiermann W. et al. Feasibility and tolerability of sequential Doxorubicin/Paclitaxel followed by Cyclophosphamide, Methotrexate and Fluorouracil and its effects on tumor response as preoperative therapy. Clin Cancer Res 2005;11(24):8715—21.

10. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;352:2302-13.

11. Coltman C.A. Taxotere regimen significantly improves survival in women with node-positive early stage breast cancer. Presented at the 27 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December , 2004.

12. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998:352:930-42.

13. Gianni L. European Cooperative Trial Operable Breast Cancer (ECTO): improved freedom from progression from adding Paclitaxel (T) to Doxorubicin (A) followed by Cyclophosphamide, Methotrexate and Fluorouracil (CMF). Presented at the 41st Annual Meeting of ASCO, Orlando, Florida, 2005, 16 May.

14. Jones S.E., Savin M., Holmes F.A. et al. Preliminary results of a prosrective randomized trial of adjuvant chemotherapy for patients (Pts) with stage I-III operable, invasive breast cancer compar-

ing 4 courses of adriamycin/cyclophosphamide (AC) to 4 courses of taxotere/cyclophosphamide (TC). Proceedings of the 37 th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology , San Francisco, May 12—15, 2001; 33a.

15. Mamounas E. Paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide in nodepositive breast cancer: third interim analysis of NSABP B-28. Presented at the National Institutes Of Health Consensus Development Conference on Adjuvan Therapy for Breast Cancer, November 1—3, 2000, Bethesda, MD.

16. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. et al. TAC improves disease-free survival and overall survival over FAC in node positive early breast cancer patients, BCIRG 001, 55 months follow-up. Presented at the 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December 3, 2003; abstr. 43.

17. Nabholtz J.M., Pienkowski T., Mackey J. et al. Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluo-rouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node-positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study. Proceedings of the 38 th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, May 18— 21, 2002; 36a.

18. NSABP. The effect on primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and Cyclophosphamide: Preliminary results from NSABP Protocol B-27. Breast Cancer Res Treat 2001;69:210.

19. Roche H., Fumoleau P., Speilmann M. et al. Five years analysis of the PACS 01 trial: 6 cycles of FEC100 vs 3 cycles of docetaxel (D) for the adjuvant treatment of node positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1):S16.

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ МАММОЛОГИЯ 4’2006