КОМПОЗИЦИИ 7-(ТРЕТ-БУТОКСИ)ИМИНОМЕТИЛКАМПТОТЕЦИНА

1. Композиция, включающая:
(а) наночастицы 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецина;
(b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, в которой наночастицы обладают эффективным средним размером частиц, равным менее примерно 4000 нм; и
(c) обладающая для субъекта не менее чем в 1,5 раза более значительной биологической доступностью, чем неразмолотое лекарственное средство в сухом порошкообразном препарате, причем композиция представляет собой жидкую дозированную форму, предназначенную для перорального введения, или твердую дозированную форму, предназначенную для перорального введения.
2. Композиция по п.1, в которой 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в форме своих возможных энантиомеров, диастереоизомеров и соответствующих смесей, полиморфных формах, аморфной форме, частично аморфных формах, в форме сольватов, их активных метаболитов или пролекарств или любой их комбинации.
3. Композиция по п.1, которая обладает не менее чем в 1,5 раза более значительной биологической доступностью, чем 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецин в свободной форме.
4. Композиция по п.1, в которой эффективный средний размер наночастиц выбран из группы, включающей значения, равные менее примерно 3000 нм, менее примерно 2000 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 500 нм.
5. Композиция по п.1, которая дополнительно включает один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, поверхностных стабилизаторов иили их комбинацию.
6. Композиция по п.1, в которой 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецин содержится в количестве, выбранном из группы, включающей значения, равные от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1% и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.% в пересчете на полную суммарную массу 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецина и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие инертные наполнители.
7. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере один поверхностный стабилизатор содержится в количестве, выбранном из группы, включающей значения, равные от примерно 0,5 до примерно 99,999%, от примерно 5,0 до примерно 95% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.% в пересчете на полную суммарную массу в сухом состоянии 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецина и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие инертные наполнители.

18
37
2
3
2
4
2
8. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере один поверхностный стабилизатор выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, полоксамеры, желатин, казеин, лецитин, декстран, камедь акации, холестерин, трагакантовую камедь, стеариновую кислоту, бензалконийхлорид, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующийся воск, сложные эфиры сорбита, полиоксиэтилен алкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот; полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт, сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом; полоксамины; Tetronic 1508, сульфонат простого алкиларилового эфира; смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы; п-изононилфеноксиполи-(глицидол), СНСН(CON(СН)--СН(СНОН)(CH2OH); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; н-децил-β-D-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октаноил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-β-D-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, ПЭГ-производное холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата.
9. Способ получения композиции в форме наночастиц, включающий взаимодействие 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецина по меньшей мере с одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и при условиях, обеспечивающих получение композиции в форме наночастиц, обладающих эффективным средним размером частиц, равным менее примерно 4000 нм, в котором указанное взаимодействие включает размол или мокрый размол.
10. Способ по п.9, в котором эффективный средний размер наночастиц выбран из группы, включающей значения, равные менее примерно 3000 нм, менее примерно 2000 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 500 нм.

18
37
2
3
2
4
2
2
11. Способ по п.9, в котором по меньшей мере один поверхностный стабилизатор выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, полоксамеры, желатин, казеин, лецитин, декстран, камедь акации, холестерин, трагакантовую камедь, стеариновую кислоту, бензалконийхлорид, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующийся воск, сложные эфиры сорбита, полиоксиэтилен алкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот; полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт, сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом; полоксамины; Tetronic 1508, сульфонат простого алкиларилового эфира; смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы; п-изононилфеноксиполи-(глицидол), CHCH(CON(CH)--CH(CHOH)(CHOH); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; н-децил-β-D-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октаноил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-β-D-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, ПЭГ-производное холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата.
12. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту препарата, содержащего наночастицы 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецина и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, в котором наночастицы обладают эффективным средним размером частиц, равным менее примерно 4000 нм, в котором препарат представляет собой жидкую дозированную форму, предназначенную для перорального введения, или твердую дозированную форму, предназначенную для перорального введения.
13. Способ по п.12, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак молочной железы, рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, включая рак пищевода, желудка, тонкой кишки, толстой кишки и прямой кишки, глиому, саркому, такие как затрагивающие кости, хрящи, мягкие ткани, мышцы, кровеносные и лимфатические сосуды, рак яичников, миелому, рак шейки матки, рак эндометрия, рак головы и шеи, мезотелиому, рак почек, раковые заболевания мочеточника, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, рак предстательной железы, раковые заболевания кожи и меланому.
14. Способ по п.12, в котором 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецин содержится в количестве, выбранном из группы, включающей значения, равные от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1% и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.% в пересчете на полную суммарную массу производного камптотецина и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие инертные наполнители.
15. Способ по п.12, в котором по меньшей мере один поверхностный стабилизатор содержится в количестве, выбранном из группы, включающей значения, равные от примерно 0,5 до примерно 99,999%, от примерно 5,0 до примерно 95% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.% в пересчете на полную суммарную массу в сухом состоянии 7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецина и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие инертные наполнители.

18
37
2
3
2
4
2
2
16. Способ по п.12, в котором по меньшей мере один поверхностный стабилизатор выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, полоксамеры, желатин, казеин, лецитин, декстран, камедь акации, холестерин, трагакантовую камедь, стеариновую кислоту, бензалконийхлорид, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующийся воск, сложные эфиры сорбита, полиоксиэтилен алкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот; полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт, сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом; полоксамины; Tetronic 1508, сульфонат простого алкиларилового эфира; смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы; п-изононилфеноксиполи-(глицидол), CHCH(CON(CH)--CH(CHOH)(CHOH); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; н-децил-β-D-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октаноил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-β-D-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, ПЭГ-производное холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата.