РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ИНГИБИТОРА WNT И МОЛЕКУЛЫ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ

N
1. Фармацевтическая комбинация, содержащая (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) молекулу антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака, где (i) вводится ежедневно в дни 1–15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а (ii) вводится по меньшей мере один раз в цикл.
2. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 1, где (i) вводится в течение дней 1–8 каждого цикла на протяжении до 4 циклов.
3. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 1 или 2, где (i) вводится только в течение первого цикла.
4. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 1 или 2, где (i) вводится только в течение 4 циклов.
5. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1–4, где каждый цикл составляет 28 дней.
6. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1–5, где (i) вводится два раза в день.
7. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 6, где (i) вводится с 12–часовыми интервалами.
8. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1–7, где ежедневная доза (i) составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день, 7,5 мг/день, 10 мг/день, 20 мг/день, 40 мг/день, 80 мг/день, 120 мг/день или 180 мг/день.
9. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 8, где ежедневная доза (i) составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день.
10. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 8, 9, где ежедневная доза (i) составляет 10 мг/день.
11. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1–10, где (ii) вводится каждые 2 недели или каждые 4 недели в цикле.
12. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 11, где (ii) вводится каждые 4 недели.
13. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 11 или 12, где (ii) выбрана из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PDR–001 или их фармацевтической соли.
14. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 13, где (ii) представляет собой PDR–001 или его фармацевтическую соль.
15. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 13, где (ii) вводится внутривенно в разовой дозе 300–400 мг/день.
16. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по п. 15, где разовая доза составляет 400 мг/день.
17. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1, 2, 5–9 или пп. 11–16, где 2,5 мг/день (i) вводится в дни 1–8, и 400 мг/день (ii) вводятся один раз в 4 недели на протяжении до 4 циклов.
18. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1, 5–9 или пп. 11–16, где 2,5 мг/день (i) вводится в дни 1–15, и 400 мг/день (ii) вводятся один раз в 4 недели на протяжении до 4 циклов.
19. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 3–9 или пп. 11–18, где 2,5 мг/день (i) вводится только в течение цикла 1, и 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели.
20. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1, 2, 5–9 или пп. 11–16, где 5 мг/день (i) вводятся в дни 1–8, и 400 мг/день (ii) вводятся один раз в 4 недели на протяжении до 4 циклов.
21. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1, 5–9 или пп. 11–16, где 5 мг/день (i) вводятся в дни 1–15, и 400 мг/день (ii) вводятся один раз в 4 недели на протяжении до 4 циклов.
22. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 3–9, 11–16, 20 или п. 21, где 5 мг/день (i) вводятся только в течение цикла 1, и 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели.
23. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1, 2, 5–16, где 10 мг/день (i) вводятся ежедневно в дни 1–8, и 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели на протяжении до 4 циклов.
24. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1 или пп. 5–16, где 10 мг/день (i) вводятся в дни 1–15, и 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели на протяжении до 4 циклов.
25. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1, 3–16, 23 или п. 24, где 10 мг/день (i) вводятся только в течение цикла 1, и 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели.
26. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по любому из пп. 1–25, где (ii) вводится непрерывно каждые 4 недели.
N
27. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака, где (i) и (ii) вводятся так, как определено в любом из пп. 1–26, где предпочтительно (i) вводится ежедневно в дни 1–16 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а (ii) вводится по меньшей мере один раз в цикл.
N
28. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака по п. 27, где (i) должен вводиться в дни 1–16 каждого цикла, в дни 1–8 каждого цикла на протяжении до 4 циклов или только в течение первого цикла.
N
29. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака по п. 27 или 28, где ежедневная доза (i) составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день, 7,5 мг/день, 10 мг/день, 20 мг/день, 40 мг/день, 80 мг/день, 120 мг/день или 180 мг/день.
N
30. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака по любому из пп. 27–29, где ежедневная доза (i) составляет 10 мг/день.
N
31. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака по любому из пп. 27–30, где (ii) должен вводиться в разовой дозе 300–400 мг/день.
N
32. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака по любому из пп. 27–30, где (ii) вводится в разовой дозе 400 мг/день.
N
33. Применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака по п. 27, где (i) и (ii) вводятся так, как в любом из пп. 17–25.
34. Способ лечения рака, при этом указанный способ включает введение эффективного количества (i) и (ii) пациенту, нуждающемуся в этом, где (i) вводят ежедневно в течение дней 1–15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а (ii) вводят по меньшей мере один раз в цикл.
35. Способ лечения рака по п. 34, при этом указанный способ включает введение эффективного количества (i) и (ii),по любому из пп. 1–26.
N
36. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по пп. 1–26, применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью по пп. 27–33 или способ лечения рака по пп. 34–36, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы (TNBC), плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак желудочно–кишечного тракта, колоректальный рак, плоскоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак пищевода, плоскоклеточный рак шейки матки или меланому.
N
37. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по пп. 1–26 или п. 36, применение 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтической солью по пп. 27–33 или п. 36 или способ лечения рака по пп. 34–36, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы (TNBC), рак поджелудочной железы или меланому.
N
38. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по пп. 1–26, 36 или п. 37, применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с (ii) молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемой солью по пп. 27–33, 36 или п. 37 или способ лечения рака по пп. 34–37, где (i) и (ii) характеризуются синергической активностью снижения интенсивности в отношении резорбции костной ткани.
N
N
39. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по пп. 1–26 или пп. 36–38, применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с молекулой антитела к PD–1 или ее фармацевтической солью по пп. 27–33 или пп. 36–38 или способ лечения рака по пп. 34–38, где (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально или внутривенно, наиболее предпочтительно перорально.
N
40. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по пп. 1–26 или пп. 36–39, применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с молекулой антитела к PD–1 по пп. 27–33 или пп. 36–39 или способ лечения рака по пп. 34–39, где молекула антитела к PD–1 (ii) выбрана из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PDR–001 или их фармацевтической соли.
N
41. Фармацевтическая комбинация для применения при лечении рака по пп. 1–26 или пп. 36–40, применение (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)––(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с молекулой антитела к PD–1 по пп. 27–33 или пп. 36–40 или способ лечения рака по пп. 34–40, где молекула антитела к PD–1 (ii) представляет собой PDR–001 или его фармацевтическую соль.