Акушерские осложнения и недифференцированная дисплазия соединительной ткани

РЕКОНСТРУКТИВНАЯ И МИКРОСОСУДИСТАЯ ХИРУРГИЯ

АКУШЕРСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Н.Е. Кан, В.Л. Тютюнник, Э.Ю. Амирасланов, А.А. Балушкина, Г.Т. Сухих

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани широко распространены в популяции, особенно у женщин репродуктивного возраста, данные состояния могут оказывать неблагоприятное воздействие на акушерские и перинатальные исходы. Цель - изучение ассоциации генетических маркеров, связанных с нарушением структуры и функций соединительной ткани, развитием акушерских осложнений у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Материал и методы. Включено 300 беременных с различной степенью проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани, у которых были изучены особенности течения гестационного периода, а также полиморфизмы генов IL10, IL6, IL1B, MMP2, MMP3, MMP9, MTHFR, VEGFA и определена их ассоциация с развитием осложнений беременности и родов. Результаты. Показано, что течение гестационного периода у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани сопровождается высокой частотой акушерских осложнений. Выявлены генетические предикторы, кодирующие гены синтеза и деградации соединительной ткани, ответственные за возникновение неблагоприятных исходов беременности при недифференцированной дисплазии соединительной ткани: C/C гена IL6: 174 C>G, G/C гена VEGFA: -634 G>C, 6A/6A гена MMP3: 1171 5A>6A, A/A MMP9: 855 A>G. Выводы. Выявленные полиморфизмы генов могут быть использованы в качестве неинвазив-ных маркеров для прогнозирования риска развития акушерских и неонатальных осложнений.

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2015. № 2. С. 47-52.

Obstetric complications and undifferentiated connective tissue dysplasia

N.E. Kan, V.L. Tyutyunnik, E.Yu. Amiraslanov, A.A. Balushkina, G.T. Sukhikh CORRESPONDENCE

Kan Nataliya E. - MD, Head of

Obstetric Observation,

V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology

Federation, Moscow and Perinatology Research Center

of Ministry of Healthcare of the

Russian Federation

E-mail: kan-med@mail.ru

The manifestations of undifferentiated connective tissue dysplasia are common in the population,

especially among women of reproductive age, these conditions can adversely affect on obstetric

and perinatal outcomes.

Objective. The association of genetic markers, connected with disruption of the structure and

function of connective tissue, with the development of obstetric complications in patients with

undifferentiated connective tissue dysplasia was studyied.

Material and methods. 300 pregnant women with varying degrees of undifferentiated connective

tissue dysplasia were included. They were examined of features a current gestation and gene

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Кан Наталья Енкыновна - доктор медицинских наук, заведующий акушерским обсервационным отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: kan-med@mail.ru

Ключевые слова:

недифференцированная дисплазия соединительной ткани, осложнения беременности, полиморфизм генов

Keywords:

undifferentiated connective tissue dysplasia, obstetric complications, gene polymorphism

polymorphisms of IL10, IL6, IL1B, MMP2, MMP3, MMP9, MTHFR, VEGFA and it was determined their significance in the development of pregnancy and delivery complications. Results. It is shown that the gestational period in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia accompanied by the high frequency of obstetric complications. Genetic predictors encoding genes the synthesis and degradation of the connective tissue were identified, they are responsible for the occurrence of adverse outcomes in pregnant women with undifferentiated connective tissue dysplasia: C/C gene IL6: 174 C> G, G/C gene VEGFA: -634 G> C, 6A/6A gene MMP3: 1171 5A> 6A, A/A MMP9: 855 A> G.

Conclusion. The identified genes polymorphisms can be used as non-invasive markers for predicting the risk of obstetric and neonatal complications.

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2015. N 2. Р. 47-52.

Наследственные заболевания соединительной ткани подразделяют на дифференцированные и недифференцированные [1-3].

Дифференцированные дисплазии соединительной ткани характеризуются определенным типом наследования, отчетливой клинической картиной, а в ряде случаев установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами (синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез). Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (нДСТ) относятся к многофакторным заболеваниям и соответствуют анормальным структурным и функциональным изменениям соединительной ткани [4-6].

В отличие от синдромных форм проявления нДСТ не столь манифестны и нередко остаются без должного внимания. Вместе с тем универсальность соединительнотканного дефекта при нДСТ предполагает разнообразие висцеральных изменений, причем часть из них может иметь серьезные клинические последствия [7, 8].

В акушерской практике проблема нДСТ весьма актуальна, так как распространенность данного синдрома среди женщин репродуктивного возраста может достигать 80% [9, 10]. По данным ряда авторов, нДСТ оказывает отрицательное влияние на течение беременности, родов, перинатальную заболеваемость и смертность, однако наибольший интерес представляет определение возможности прогнозирования гестационных осложнений у пациенток с нДСТ [11-14].

Показано, что основной причиной развития нДСТ является нарушение синтеза волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, которому предшествуют изменения на уровне генома человека, нарушения обмена белков и ферментов, а также макро- и микроэлементов [2, 6, 15]. Данные факторы приводят к синтезу измененного коллагена и эластина в клетках, к их повышенной деградации, нарушению строения эла-стиновых и коллагеновых волокон и перестройки соединительной ткани [16]. Все вышеотмеченное

обусловливает интерес к изучению полиморфизмов генов, кодирующих организацию и синтез коллагена, ответственных за образование структур матрикса, а также белков, участвующих в процессах фибриллогенеза [17].

Цель нашего исследования - изучение ассоциации генетических маркеров, связанных с нарушением структуры и функции соединительной ткани, с развитием акушерских осложнений у пациенток с нДСТ.

Материал и методы

Обследовано 300 беременных, находившихся под наблюдением и родоразрешенных в ФГБУ «НЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Были получены данные об особенностях анамнеза, состояния здоровья, течения беременности, родов и послеродового периода. На основании ранее созданной нами модифицированной шкалы [18] выделены 2 клинические группы: в основную включены 107 пациенток с высокой и умеренной степенью выраженности нДСТ, в группу сравнения - 193 беременных со слабой степенью выраженности нДСТ.

Критерии включения: наличие признаков нДСТ, возраст женщин от 18 до 45 лет, одноплодная доношенная беременность.

Критерии исключения: дифференцированные формы ДСТ, тяжелая экстрагенитальная патология, многоплодная беременность.

У всех пациенток были изучены полиморфизмы генов IL10, IL6, IL1B, MMP2, MMP3, MMP9, MTHFR, VEGFA и определена их значимость в развитии осложнений беременности и родов при нДСТ.

Статистическая обработка полученных результатов была проведена при помощи программного пакета SPSS Statistics 17.0 для Windows. Для сравнения средних величин использовали U-тест по методу Манна-Уитни; для определения связи (корреляции) между переменными рассчитывали ранговый коэффициент корреляции по Спирмену (R);

для определения статистической значимости различий частот высчитывали отношение шансов (ОЯ) и его доверительный интервал (ОТ).

Результаты и обсуждение

Возраст пациенток колебался от 21 до 38 лет, в среднем составляя 31,3+3,2 и 30,3+2,9 лет соответственно. Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы в основной группе превалировали пролапс митрального клапана 24,3% (01^=2,1; С1=1,1—4,5), аритмия 8,4% (01}=8,4; С1=1,8-41,4), варикозное расширение вен нижних конечностей 25,2%, (01^=2,1; С1=1,1-3,8) и вен половых органов 9,8% (01}=9,8; С1=2,1-45,8).

В основной группе достоверно чаще встречались эктопия шейки матки 46,7% (01^=1,5; С1=1,1—2,6), вагинит 16,8% (01}=1,8; С1=1,1-3,7) и эндометриоз 11,2% (01}=2,6; С1=1,1-6,4).

Особый интерес представляло изучение течения данной беременности.

У пациенток основной группы достоверно чаще встречалась угроза прерывания беременности в I триместре - 45,8% (01}=1,7; С1=1,1-2,8), угроза прерывания беременности во II триместре - 38,3% (01^=2,5; С1=1,1-4,8), с формированием истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) в 6,5% случаев (01^=2,2; С1=1,1-6,7), что согласуется с данными других исследователей [9, 19, 20].

В течение III триместра беременности в основной группе отмечалась высокая частота угрозы преждевременных родов - 21,5% (01^=3,2; СЫ,6-6,5) и многоводия - 9,3% (01}=2,7; СМ.,1-7,4). Преэклампсия встречалась в 2 раза чаще, чем в группе сравнения - 6,5% (01^=2,1; С=0,7-6,7), а задержка внутриутробного развития плода отмечалась только в основной группе и составила 3,7%.

Анализ родов показал, что в основной группе чаще производилось абдоминальное родоразреше-ние, которое составляло 59,8% (01М,7; СЬ0,9-4,7). В данной группе слабость родовой деятельности встречалась в 3 раза чаще, чем в группе сравнения, и составила 17,8% (01^=2,6; а=1,2-4,9), несвоевременное излитие околоплодных вод - 29,9% (01^=3,2; £[=1,2-8,1). Анализ оперативных родов не показал достоверных различий по группам. Однако такие показания, как рубец на матке после оперативных родов, - 22,4% (01^=1,1; И=0,6-1,9), миопия различной степени тяжести и ее осложнения -5,6% (01^=2,2; И=0,6-7,5), острая гипоксия плода - 5,6% (01^=1,6; И=0,5-4,8), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты -1,9% (01Ы,8; а=0,2-12,7), тазовое предлежание плода - 5,6% (01^=1,8; И=0,4-5,3) и подозрение на несостоятельность рубца на матке в основной группе встречались чаще. Интраоперационно

у данных пациенток отмечалось истончение рубца на матке до 1 мм в 8,4% случаев (OR=1,5; CI=0,7-5,1) и варикозное расширение вен малого таза у 5,6% женщин (OR=2,2; CI=0,7-7,5).

Изучение послеродового периода в группах также не выявило значимых различий, однако у родильниц основной группы чаще диагностировали нарушение сократительной активности матки в 5,6% случаев (OR=1,2; CI=0,3-4,9).

Дети от матерей основной группы имели более низкие показатели весоростового коэффициента и более низкую оценку при рождении по шкале Апгар. Медиана состояния при рождении по шкале Апгар в основной группе составила 7/8 баллов, а в группе сравнения составили 8/9 баллов. Течение раннего неонатального периода у детей от матерей основной группы осложнилось врожденной пневмонией в 7,5% случаев (OR=3,8; CI=1,1-12,9) и кровоизлияниями в кожу лица - 6,5% (OR=3,1; CI=1,02-8,5).

Приведенные результаты отражают более высокую частоту развития акушерских осложнений в течение беременности и родов у пациенток с высокой и умеренной степенью выраженности нДСТ, что обусловливает поиск критериев прогнозирования данных осложнений.

Как известно, основная роль в формировании дисплазии соединительной ткани принадлежит нарушению структурных белков, а в поддержании гомеостаза важное значение отводится матрикс-ным металлопротеиназам и их тканевым ингибиторам [6, 8]. В связи с этим был исследован ряд полиморфизмов генов, влияющих на синтез белков и структурную перестройку соединительной ткани.

При анализе генотипа провоспалительного ци-токина IL-6 было выявлено, что генотип C/C достоверно чаще встречался в основной группе - 40,2% (OR=1,7; CI=1,1-2,7). При анализе генотипа противовоспалительного цитокина IL-10 генотип А/А достоверно чаще встречался в группе с низким уровнем проявления нДСТ - 18,1% (0R=0,6; CI=0,2-0,9).

При изучении полиморфизма гена VEGFA: -634 G>C установлено, что генотип G/G достоверно чаще встречался в группе сравнения 62,2% (0R=0,6; CI=0,4-0,9). Выявленные изменения представлены на рис. 1.

Генотип Т/Т гена MTGFR: 677 C>T, достоверно чаще встречался в основной группе - 13,1% (OR=3,1; CI=1,3-7,4). Данные результаты свидетельствуют об участии MTHFR в патогенезе нДСТ.

При анализе полиморфизма MMP3: 1171 5А>6А было выявлено, что генотип 6А/6А достоверно чаще встречался в основной группе - 32,7% (OR=1,4; CI=1,1-2,1). Аллель 5А встречалась чаще в группе сравнения - 49,7% (OR=2,2; CI=1,2-4,3), что отражено на рис. 2.

Рис. 1. Распределение генотипов: а - IL-6: 174 C>G; б - VEGFA: -634 (94) G>C

100% 80% 60% 40% 20% 0%

15,9% 23,8%

43,0%

46,6%

41,1%

29,5%

Основная группа Группа сравнения

C/C  G/C  G/G

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Основная группа Группа сравнения

C/C  G/C

б

Рис. 2. Распределение генотипов MMP3 в изучаемых группах

100% 90% -80% 70% -60% 50% -40% 30% -20% 10% 0%

53,3%

46,1%

Основная группа Группа сравнения

5A/5A 5A/6A  6A/6A

При анализе полиморфизма гена MMP9: 855 A>G (GLn279Arg) было обнаружено, что у женщин основной группы чаще встречался генотип А/А 18,7% (OR=1,3; CI=1,1-2,4).

На следующем этапе исследования, учитывая более высокую частоту акушерских и неонатальных осложнений в основной группе, было решено создать математические модели прогнозирования развития вышеуказанных осложнений.

Используя полученные ранее результаты различных клинических признаков в основной группе, при помощи корреляционного анализа были определены факторы риска рождения детей с низкими весоростовыми показателями при доношенном сроке беременности. Выявлена зависимость массы плода при рождении со следующими показателями: с угрозой прерывания беременности в I (R=0,2, p<0,05) и во II триместрах беременности (R=0,2, p<0,05); с обострением хронических заболеваний мочевыделительной системы во II триместре беременности (R=0,2, p<0,05), с угрозой преждевременных родов (R=0,3, p<0,05), с задержкой развития плода (R=0,3, p<0,05). Анализ взаимосвязи массы плода с результатами молекулярно-генетических исследований выявил обратную зависимость с генотипом VEGFA: -634 G/C (R=-0,3, p<0,05) и прямую зависимость с генотипом VEGFA: 936 C-T (R=0,2, p<0,05).

С помощью метода бинарной логистической регрессии на основании клинико-анамнестических и молекулярно-генетических данных определена вероятность развития рождения маловесного ребенка по формуле:

P=1/(1+e - z),

где е - основание натурального логарифма (имеет значение 2,71828182845904);

z=0,93 + 0,314 х Х1 + 0,205 х Х2 + 2,15 х Х3 +

0,876х Х4 + 3,41 х X5 + 0,63х Х6 + 0,59х Х7;

где X1 - угроза прерывания в I триместре, X2 -угроза прерывания во II триместре, X3 - обострение хронических заболевания мочевыделительной системы, X4 - угроза преждевременных родов, X5 - задержка развития плода, X6 - VEGFA: -634 G-C 3 (G/G кодируется как 1, G/C как 2, C/C как 3), X7 - VEGFA: 936 C-T (C/C кодируется как 1, C/T как 2, T/T как 3).

С использованием 90% и 10% перцентили определены границы степеней вероятности развития рождения маловесного плода. На основе программы Excel была создана программа прогнозирования рождения маловесных детей. Факторы риска вводились в соответствии с его наличием (0 - фактор отсутствует, 1 - фактор присутствует). Полученная модель обладает чувствительностью 72% и специфичностью 78%. Учитывая высокие показатели чувствительности и специфичности, созданная модель может использоваться для выявления данного осложнения.

В дальнейшем по результатам проведенного исследования было выявлено, что угроза преждевременных родов имела корреляционную зависимость со множественными клинико-лабораторными факторами: с выраженностью степени нДСТ (R=0,2, p<0,05); с угрозой прерывания беременности в I (R=0,3, p<0,05) и во II триместрах беременности (R=0,3, p<0,05); с первичным бесплодием (R=0,2, p<0,05); с варикозной болезнью (R=0,2, p<0,05); с полиморфизмом гена MMP9: 855 A>G (R=0,2,

р<0,05). Точно так же, как и в первой модели, методом бинарной логистической регрессии была рассчитана вероятность развития угрозы преждевременных родов:

1=4,53 - 0,704 х Х1 - 0,582 х Х2 - 1,05 х ХЗ -1,0 х Х4 + 3,41 х Х5 + 0,63 х Х6,

где Х1 - выраженностью бальной оценки нДСТ по степеням (слабой степени - 1 балл, умеренной -2 балла, высокой - 3 балла), Х2 - угроза прерывания в I триместре, Х3 - угроза прерывания во II триместре, Х4 - первичное бесплодие, Х5 - варикозная болезнь, Х6 - УЕвГЛ: -634 G-C 3 ^^ кодируется как 1, G/C - как 2, С/С - как 3). Данная модель имеет чувствительность 58% и специфичность 89%. Учитывая низкую чувствительность и высокую специфичность полученной модели указанные признаки не должны использоваться для скрининга, но могут быть использованы для верификации риска угрозы преждевременных родов.

Результаты проведенного исследования показали, что при нДСТ большее клиническое значение имеет изучение полиморфизма генов, участвующих в регуляции гомеостаза соединительной ткани. Молекулярной основой нДСТ является нарушение баланса между процессами синтеза соединительной ткани и интенсивностью процессов деградации, что также было показано в работах зарубежных коллег [3, 8, 17]. Изменение генотипа структурных белков играет существенную роль в патогенезе нДСТ и участвует в формировании ее отдельных клинических проявлений.

Заключение

Проведенная работа выявила, что течение беременности у пациенток с нДСТ сопровождается повышением частоты угрозы прерывания

в I и во II триместрах беременности, угрозой преждевременных родов и многоводием; течение родов - слабостью родовой деятельности, несвоевременным излитием околоплодных вод, а также рождением детей с низкими весоростовыми показателями, что согласуется с мнением большинства отечественных и зарубежных авторов [9, 12, 21].

Генетическими маркерами, ассоциированными с развитием осложнений беременности и родов у пациенток с высокой и умеренной степенью выраженности нДСТ, являются следующие генотипы: C/C гена IL6: 174 C>G, G/C гена VEGFA: -634 G>C, 6A/6A гена MMP3: 1171 5A>6A, A/A MMP9: 855 A>G. Выявленные ассоциации полиморфизмов генов у беременных с нДСТ позволили уточнить некоторые звенья патогенеза данной патологии.

Применение современных методов статистического анализа позволило разработать высокоспецифичные модели прогнозирования риска развития акушерских и неонатальных осложнений: задержки развития плода и угрозы преждевременных родов. Использование полученных моделей в клинической практике позволит повысить эффективность предсказания акушерских осложнений и улучшить акушерские и перинатальные исходы.

Таким образом, изучение взаимосвязи между клиническими и молекулярно-генетическими данными продемонстрировало важную роль структурных белков в развитии осложнений гестационного процесса для пациенток с высокой и умеренной степенью выраженности нДСТ. Вместе с тем обнаруженные ассоциации между генными полиморфизмами и развитием осложнений беременности и родов позволяют использовать генетические маркеры в качестве неинвазивных предикторов и в дальнейшем формировать группы риска для последующего проведения профилактических мероприятий.

Литература

1. Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Конев В.П. и др. Диспла-зия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение // Леч. врач. 2008. № 2. С. 2-7.

2. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. СПб. : Элби-СПб, 2009. 701 с.

3. CappeLLi S., BeLLando Randone S., Martinovic D. et aL. «To be or not to be» ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity // Semin. Arthritis Rheum. 2012. VoL. 41. Р. 589-598.

4. Mosca M. Mixed connective tissue diseases: new aspects of cLinicaL picture, prognosis and pathogenesis // Isr. Med. Assoc. J. 2014; VoL. 16 (11). Р. 725-726.

5. Разумов В.В. О месте функциональных систем иммунитета и соединительной ткани в общей патологии // Фундам. исслед. 2006. VoL. 1. Р. 36-37.

6. Tani C., CarLi L., Vagnani S. et al. The diagnosis and classification of mixed connective tissue disease // J. Autoimmun. 2014. VoL. 48-49. P. 46-49.

7. Mosca M., Tani C., CarLi L., Bombardieri S. Undifferentiated CTD: a wide spectrum of autoimmune diseases // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2012. VoL. 26. P. 73-77.

8. Castori M., Morlino S., GhibeLLini G. et al. Connective tissue, Ehlers-Danlos syndrome(s), and head and cervical pain // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2015. Vol. 169C (1). P. 84-96.

9. Mosca M., Tani C., Vagnani S. et al. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases // J. Autoimmun. 2014. VoL. 48-49. P. 50-52.

10. Sengle G., Tsutsui K., Keene D.R. et al. Microenvironmental regulation by fibriLLin-1 // PLoS Genet. 2012. VoL. 8. P. e1002425.

11. Jensen S.A., AspinaLL G., Handford P.A. C-terminal propeptide is required for fibrillin-1 secretion and blocks premature assembly through linkage to domains cbEGF41-43 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2014. Vol. 111 (28). P. 10155-10160.

12. Zweers M.C., Dean W.B., van Kuppevelt T.H. et al. Elastic fiber abnormalities in hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome patients with tenascin-X mutations // Clin. Genet. 2005. Vol. 67, N 4. P. 330-334.

13. Tosun A., Kurtgoz S., Dursun S., Bozkurt G. A case of Ehlers-Danlos syndrome type VIA with a novel PLOD1 gene mutation // Pediatr. Neurol. 2014. Vol. 51 (4). P. 566-599.

14. Deng Y., Wei S., Hu S. et al. Ehlers-Danlos syndrome type IV is associated with a novel G984R COL3A1 mutation // Mol. Med. Rep. 2015. Vol. 12 (1). P. 1119-1124.

15. Sung Y.K., Chung L. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Rheum // Dis. Clin. North. Am. 2015. Vol. 41 (2). P. 295-313.

16. Arroyo-Avila M., Vila L.M. Cardiac tamponade in a patient with mixed connective tissue disease // J. Clin. Rheumatol. 2015. Vol. 21 (1). P. 42-45.

17. Trudel M., Koussa M., Pontana F. et al. Aortic dissection in pregnancy // Gynecol Obstet Fertil. 2015. Vol. 43 (5). Р. 383-388.

18. Громова О.А., Торшин И.Ю. Возможные молекулярные механизмы влияния дефицита магния и оротовой кислоты на дисплазию соединительной ткани // Эстетичес. мед. 2009. Т. 8

(1). С. 75-83.

19. Чурилина А.В., Москалюк О.Н., Чалая Л.Ф. и др. Роль магния в формировании дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) // Современ. педиатрия. 2009. Т. 26 (4). С. 44-48.

20. Castellino G., Capucci R., Bernardi S. et al. Pregnancy in patients with undifferentiated connective tissue disease: a prospective case-control study // Lupus. 2011. Vol. 20. Р. 1305-1311.

21. Hood L., Rowen L. The Human Genome Project: big science transforms biology and medicine // Genome Med. 2013. Vol. 5 (9). Р. 79.

22. Утц И.А., Городкова Е.Н. Недифференцированная дис-плазия соединительной ткани у детей // Педиатрия. 2006. Vol. 87

(2). Р. 117-119.

References

1. Nechaeva G.I., Yakovlev V.M., Konev V.P. et al. Connective tissue dysplasia: major clinical syndromes, formulation of diagnosis, treatment. Lechashchiy vrach [Treating Doctor]. 2008; Vol. 2: 2-7.

2. Kadurina T.I., Gorbunova V.N. Connective tissue dysplasia. Saint Petersburg: Elbi-SPb, 2009: 701 p.

3. Cappelli S., Bellando Randone S., Martinovic D. et al. «To be or not to be» ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthritis Rheum. 2012; Vol. 41: 589-98.

4. Mosca M. Mixed connective tissue diseases: new aspects of clinical picture, prognosis and pathogenesis. Isr. Med. Assoc. J. 2014; Vol. 16 (11): 725-6.

5. Razumov V.V. On the choice of the functional systems of immunity and connective tissue in general pathology. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research]. 2006; Vol. 1: 36-7.

6. Tani C., Carli L., Vagnani S. et al. The diagnosis and classification of mixed connective tissue disease. J. Autoimmun. 2014; Vol. 48-49: 46-9.

7. Mosca M., Tani C., Carli L., Bombardieri S. Undifferentiated CTD: a wide spectrum of autoimmune diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012; Vol. 26: 73-7.

8. Castori M., Morlino S., Ghibellini G. et al. Connective tissue, Ehlers-Danlos syndrome(s), and head and cervical pain. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2015; Vol. 169C (1): 84-96.

9. Mosca M., Tani C., Vagnani S. et al. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases. J. Autoimmun. 2014; Vol. 48-49: 50-2.

10. Sengle G., Tsutsui K., Keene D.R. et al. Microenvironmental regulation by fibrillin-1. PLoS Genet. 2012; Vol. 8: e1002425.

11. Jensen S.A., Aspinall G., Handford P.A. C-terminal propeptide is required for fibrillin-1 secretion and blocks premature assembly through linkage to domains cbEGF41-43. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; Vol. 111 (28): 10155-60.

12. Zweers M.C., Dean W.B., van Kuppevelt T.H. et al. Elastic fiber abnormalities in hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome patients with tenascin-X mutations. Clin Genet 2005; Vol. 67, N 4: 330-4.

13. Tosun A., Kurtgoz S., Dursun S., Bozkurt G. A case of Ehlers-Danlos syndrome type VIA with a novel PLOD1 gene mutation. Pedi-atr. Neurol. 2014; Vol. 51 (4): 566-99.

14. Deng Y., Wei S., Hu S. et al. Ehlers-Danlos syndrome type IV is associated with a novel G984R COL3A1 mutation. Mol Med Rep. 2015; Vol. 12 (1): 1119-24.

15. Sung Y.K., Chung L. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Rheum. Dis Clin North Am. 2015; Vol. 41 (2): 295-313.

16. Arroyo-Avila M., Vila L.M. Cardiac tamponade in a patient with mixed connective tissue disease. J. Clin. Rheumatol. 2015; Vol. 21 (1): 42-5.

17. Trudel M., Koussa M., Pontana F. et al. Aortic dissection in pregnancy. Gynecol Obstet Fertil. 2015; Vol. 43 (5): 383-8.

18. Gromova O.A, Torshin I.Yu. Possible molecular mechanisms of the effect of magnesium deficiency and orotic acid on connective tissue dysplasia. Esteticheskaya meditsina [Aesthetic Medicine]. 2009; Vol. 8

19. Churilina A.V., Moskalyuk O.N., Chalaya L.F. et al. The role of magnesium in the formation of connective tissue dysplasia

20. Castellino G., Capucci R., Bernardi S. et al. Pregnancy in patients with undifferentiated connective tissue disease: a prospective case-control study. Lupus. 2011; Vol. 20: 1305-11.

21. Hood L., Rowen L. The Human Genome Project: big science transforms biology and medicine. Genome Med. 2013; Vol. 5 (9): 79.

22. Utts I.A., Gorodkova E.N. Undifferentiated connective tissue dysplasia in children. Pediatriya [Pediatrics]. 2006; Vol. 87