СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST
METHOD FOR ASSESSING EFFICACY OF THROMBOLYTIC THERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION WITH ST-SEGMENT ELEVATION

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике, и может быть использовано в неотложной кардиологии для оценки эффективности тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
По данным международных исследований смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST в течение первого месяца составляет 30-50%. Существенно уменьшить летальность возможно при скорейшем восстановлении коронарного кровотока в инфаркт-связанной артерии. Так, введение в клиническую практику тромболитической терапии позволило снизить летальность при ОИМ с подъемом ST с 18% до 8,4%. Преимуществами тромболитической терапии являются относительная простота выполнения процедуры и большая доступность, в том числе на догоспитальном этапе и в стационарах, не имеющих возможности осуществления чрезкожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Поэтому на настоящий момент тромболитическая терапия является наиболее широко применяемым методом реперфузионной терапии.
В случаях, когда тромболитическая терапия оказывается неэффективной, больному показана ЧКВ. Поскольку объем спасенного миокарда находится в тесной зависимости от времени, прошедшего от начала ангинозного приступа до момента восстановления коронарного кровотока, решение о проведении ЧКВ должно быть принято в кратчайшие сроки. Таким образом, ввиду исключительной важности своевременного принятия решения о необходимости хирургической реваскуляризации у пациентов с безуспешным тромболизисом возникает необходимость поиска способов оценки эффективности тромболитической терапии.
Известен способ оценки эффективности тромболитической терапии, включающий определение кровотока в инфаркт-связанной артерии по шкале TIMI при коронароангиографии [Armstrong A., Duncan B., Oliver M.F. et al. Natural history of acute coronary heart attacks. A community study. Br. Heart J. 1972; 34: 67-8], выполнить которую часто бывает затруднительно в клинической практике в связи с методическими сложностями, высокой стоимостью (более 100 тысяч рублей в российских клиниках в 2012 г.), наличием дорогостоящего оборудования, бригады опытных операторов.
Известен способ оценки эффективности тромболитической терапии на основе измерения степени снижения сегмента ST по электрокардиограмме, зарегистрированной через 90 и 180 минут после начала тромболитической терапии по сравнению с исходным уровнем ST. До начала реперфузионной терапии регистрируют стандартную ЭКГ в 12-отведениях, определяют степень смещения сегмента ST относительно изолинии в каждом из отведений. Для последующего сопоставления используют отведение с максимальной элевацией ST. Начинают введение тромболитического препарата и через 90 и 180 минут после начала введения повторно регистрируют ЭКГ и определяют величину элевации сегмента ST. Эффективной тромболитическая терапия признается в случае, когда снижение сегмента ST составляет 50% и более от исходного уровня в отведении с максимальной элевацией ST [БОКАРЕВ И.Н. и др. Тромболитическая терапия инфаркта миокарда. Русский медицинский журнал, 1998, Т.6, №3, с.1-9.]. Данный способ принят за прототип.
Необходимо отметить, что у пациентов с повторными инфарктами в анамнезе, после интервенционных процедур на сердце и после кардиохирургических операций оценка электрокардиографических признаков эффективности тромболитической терапии представляет значительные сложности.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в расширении технических средств оценки эффективности тромболитической терапии у больных ОИМ с подъемом сегмента ST, а именно в создании лабораторного способа оценки эффективности тромболитической терапии.
Заявленный технический результат достигается в способе оценки эффективности тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, включающем мониторирование состояния пациента, согласно которому исходно и каждые 60 минут после начала тромболизиса в течение до 4-х часов определяют концентрацию тропонина I в крови пациента, и при увеличении концентрации тропонина I в 10 и более раз по сравнению с предыдущим показателем судят об эффективности тромболитической терапии.
макс.
На фиг.1 графически представлен средний уровень тропонина I в группах к 60 минуте после начала проведения тромболитической терапии; на фиг.2 - график взаимодействия частот «максимальная интенсивность» (J) почасового роста тропонина I и «эффективность тромболизиса»; на фиг.3 - распределение пациентов с эффективной тромболитической терапией по времени достижения прироста тропонина I в 10 раз и более.
В начале 90-х годов в крови больных ОИМ были обнаружены белки-тропонины, которые оказались специфичными для миокардиальной ткани. Определение тропонина для диагностики ОИМ вошло как золотой стандарт в международные и национальные рекомендации Кардиологических Сообществ, а в соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 19 августа 2009 г. № 599н «Об утверждении порядка оказания плановой и неотложной медицинской помощи населению Российской Федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля» анализ по определению тропонина должен выполняться во всех учреждениях здравоохранения, оказывающих специализированную медицинскую помощь, безотлагательно и в любое время суток.
Сведений об использовании тропонина как кардиоспецифичного маркера для оценки эффективности тромболитической терапии в доступной литературе не встречается. Исходя из этого, для изучения эффективности тромболитической терапии был выбран лабораторный тест «Тропонин I stat» с использованием автоматического анализатора "Axsym" производства фирмы «Abbott» (США), являющегося одним из наиболее известных и распространенных анализаторов для определения тропонина I во всех развитых странах ЕС и США, а также РФ.
Для создания заявленного способа были проведены клинические исследования, направленные на изучение динамики кардиомаркеров в группе из 27 пациентов с ОИМ с элевацией ST, пациенты в возрасте 54±2 года, 20 из них мужчины. Все включенные пациенты поступили в клинику в срок до 6 часов от развития симптомов острого инфаркта миокарда, что является показанием для проведения тромболитической терапии. Пациентам был проведен системный тромболизис (СТЛ) препаратом проурокиназы в дозе 2 млн. ЕД болюс + 4 млн. ЕД инфузия. Эффективность тромболитической терапии оценивали по стандартным электрокардиографическим критериям - регистрировали ЭКГ перед началом, через 90 и 180 минут после проведения СТЛ. В группе изучаемых больных не было пациентов с повторными инфарктами в анамнезе, после интервенционных процедур на сердце и после кардиохирургических операций.
Параллельно клиническому наблюдению и снятию ЭКГ у всех пациентов брали кровь для анализа на тропонин I. Осуществляли стандартный забор крови из вены каждый час с момента начала СТЛ в течение 10 часов. В каждом образце крови количественно определяли тропонин I на анализаторе «Axsym» («Abbott», США) и сравнивали абсолютные значения и динамику почасовых показателей.
В результате пациенты были разделены на 2 группы. В первой группе, состоящей из 7 пациентов (25,9% от общего числа), у которых СТЛ по данным ЭКГ был неэффективен, средний уровень тропонина I через 60 минут после начала лечения составил 4,1±0,69 нг/мл, во второй группе из 20 пациентов (74,1%) с эффективным СТЛ средний уровень тропонина I составил 150,23±54,11 нг/мл (фиг.1).
Инфаркты бывают разными по размеру и локализации, что существенно влияет на сроки и степень повышения концентрации кардиомаркеров в сосудистом русле. Но во время процедуры тромболизиса происходит одномоментное восстановление кровотока в поврежденной (инфаркт-связанной) артерии. Это приводит к попаданию в общий кровоток большого количества тканевых белков из зоны повреждения, наиболее специфичным из которых является тропонин I, причем сроки указанного эффекта различны для конкретных пациентов.
макс.
макс.
В табл.1 табулированы данные проведенных исследований для переменных «эффективность тромболизиса» по данным ЭКГ и «максимальная интенсивность» (J) почасового роста Тропонина I. J выбирали из почасовых интенсивностей, вычисляемых по формуле
<mrow><msub><mi>J</mi><mi>k</mi></msub><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>Т</mi><mi>р</mi><mi>о</mi><mi>п</mi><mi>о</mi><mi>н</mi><mi>и</mi><msub><mi>н</mi><mrow><mi>k</mi><mo>+</mo><mn>1</mn></mrow></msub></mrow><mrow><mi>Т</mi><mi>р</mi><mi>о</mi><mi>п</mi><mi>о</mi><mi>н</mi><mi>и</mi><msub><mi>н</mi><mi>k</mi></msub></mrow></mfrac></mrow>
, где k=0, 1, 2, 3, 4 часа от начала процедуры.
Таблица 1
Максимальная интенсивность (J<sub>макс.</sub>) почасового возрастания Тропонина I
Эффективность тромболизиса
Сумма по строкам
Да
Нет
J<sub>макс</sub>≥10
15
0
15
Процент от общего
55,6%
0,0%
55,6%
Менее чем в 10 раз
5
7
12
Процент от общего
18,5%
25,9%
44,4%
Сумма по столбцу
20
7
27
Процент от общего
74,1%
25,9%
Хи-квдрат (ст.св.=1)
11,81
p=,0006
V-квадрат (ст.св.=1)
11,38
p=,0007
Поправка Йетса
8,97
p=,0027
Фи - коэффициент
,43750
Фишера р. односторонний
p=,0009
Двусторонний
p=,0009
Фактор «эффективность тромболизиса» имеет два уровня (да, нет), переменная интенсивности роста тропонина I имеет также два уровня (<10 раз и ≥10 раз). Такая двухвходовая таблица сопряженности позволяет исследовать связь между кросстабулированными переменными.
Для проверки гипотезы о наличии зависимости между представленными в таблице переменными были рассчитаны (с помощью пакета Statistica 6) статистики хи-квадрат, поправки Йетса, точный критерий Фишера, коэффициент Фи. Результаты расчетов представлены в табл.1. Значение статистики хи-квадрат равно 11,81, что является значимым. Так как в таблице имеются ячейки с частотами менее 5, то для улучшения точности критерия были использованы поправки Йетса. В этом случае значение статистики хи-квадрат равно 8,97 при уровне значимости р=0,0027. Следовательно, с небольшой вероятностью ошибки (меньше 0,0027) можно утверждать, что у пациентов с максимальной интенсивностью возрастания тропонина I во время системного тромболизиса в 10 раз и более количество эффективных результатов существенно выше, чем у больных с меньшей манифестацией тропонина I (обратное утверждение имеет примерно один шанс из 370). Высокозначимое значение получено и для точного критерия Фишера (p=0,009), следовательно, гипотеза о независимости табулированных переменных отвергается и между ними имеется тесная связь.
Как видно из фиг.2, прямые частот наблюдений из разных групп пересекаются, т.е. признаки взаимодействуют и влияют друг на друга.
Для исследования меры зависимости между переменными рассчитывали ранговую корреляцию R Спирмена, статистику тау Кендалла и статистику Гамма (табл.2).
Таблица 2
Kendall's tau b&с
b=,6614378
c=,5761317
Gamma
1,000000
Spearman Rank R
,6614378
t=4,4096
p=,00017
Как видно из таблицы 2, корреляция между факторами высокозначима, и можно сделать вывод, что по степени интенсивности подъема тропонина I в процессе системного тромболизиса с высокой степенью достоверности можно судить об эффективности проведения последнего. В результате проведенных исследований было установлено, что критерием положительной оценки эффективности тромболитической терапии является увеличение концентрации тропонина I в 10 и более раз по сравнению с предыдущим показателем хотя бы однократно. В этом случае не наблюдалось ни одного эпизода неэффективного СТЛ.
Как видно из фиг.3, время достижения такой степени прироста тропонина в 86,8% случаев не превышает 2 часов от момента начала лечения, что значительно сокращает время принятия решения о его эффективности по сравнению с прототипом. Наблюдался единственный случай достижения указанного показателя за 4 часа от начала тромболизиса, что соответствует 6,6% наших исследований. Измерения уровня тропонина I после 4 часов от момента начала введения лекарственного препарата не несут полезной информации.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
Больному ОИМ с элевацией ST с показанием для проведения тромболитической терапии до ее начала проводят лабораторный тест «Тропонин I stat» с использованием автоматического анализатора третьего поколения "Axsym" фирмы «Abbott» (США). Каждые 60 минут после начала тромболизиса в течение до 4-х часов повторно определяют концентрацию тропонина I в крови. При увеличении концентрации тропонина I в 10 и более раз по сравнению с предыдущим показателем судят об эффективности тромболитической терапии и дальнейшее определение тропонина I не производят.
Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.
1. Больной В., 61 год, госпитализирован в клинику через 280 минут от начала болей, до этого эпизода считал себя здоровым. Диагноз при поступлении в отделение реанимации: "Q-HM нижнее-боковой стенки левого желудочка". При поступлении уровень Tn I был равен 4,5 нг/мл, через 1 час после начала системной тромболитической терапии (проурокиназа в дозе 2 млн. ЕД болюс + 4 млн. ЕД инфузия) уровень Tn I составил 870 нг/мл, т.е. вырос в 193 раза, что уже к 60 минуте позволяет сделать вывод об эффективности проводимой терапии. По данным ЭКГ, полученным на 90 и 180 мин, системный тромболизис у этого пациента был эффективен.
2. Больной В., 86 лет, поступил в отделение реанимации через 170 минут от начала болевого синдрома с диагнозом: Q-ИМ нижнее-боковой стенки ЛЖ. При поступлении концентрация тропонина I составляла 1,3 нг/мл, через час после начала СТЛ - 1,4 нг/мл, через 2 часа - 0,7 нг/мл, через 3 часа - 0,8 нг/мл и через 4 часа уровень тропонина составил 517 нг/мл. Возрастание уровня тропонина было незначительным в первые 3 часа, и за четвертый час от начала СТЛ уровень тропонина вырос в 646 раз, что свидетельствовало об эффективности проводимой терапии. По данным ЭКГ, полученным на 180 минуте, системный тромболизис был эффективен.
3. Больной З., 60 лет, госпитализирован в отделение реанимации примерно через 225 минут от начала болевого синдрома с диагнозом: Q-ИМ нижней стенки ЛЖ. Исходно уровень тропонина - 0,5 нг/мл, через час после начала СТЛ - 4,5 нг/мл, через 2 часа - 18,5 нг/мл, через 3 часа - 41,5 нг/мл, через 4 часа - 50,3 нг/мл. Максимальная интенсивность почасового роста тропонина I была не более чем в 9 раз. По данным ЭКГ через 90 и 180 минут тромболизис был не эффективен у этого пациента.
Использование заявленного способа позволяет лабораторным методом оценить эффективность тромболитической терапии в короткие сроки. При этом, по сравнению с прототипом, на результаты исследования не влияют повторные инфаркты в анамнезе, интервенционные процедуры на сердце и кардиохирургические операции. Воспроизводимость способа обусловлена воспроизводимостью определения тропонина I, что составляет по данным наших контрольных измерений (n=200) 6,1% и удовлетворяет требованиям, предъявляемым к медицинским лабораторным методикам.