Структурно-функциональные изменения органов иммунной системы при развитии системного воспалительного ответа у потомства самок мышей, перенесших стимулирующее воздействие на иммунную систему в ранние сроки беременности

ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014

9. Hanna J., Wald O., Goldman-Wohl D., Prus D., Markel G., Gazit

R. et al. CXCL12 expression by invasive trophoblasts induces the specific migration of CD16- human natural killer cells. Blood. 2003; 102 (5): 1569-77.

10. KitayaK., Yasuo T., Yamaguchi T., Fushiki S., HonjoH. Genes regulated by interferon-gamma in human uterine microvascular endothelial cells. Int. J. Mol. Med. 2007; 20 (5): 689-97.

11. Coupel S., Moreau A., Hamidou M., Horejsi V, Soulillou J.P., Charreau B. Expression and release of soluble HLA-E is an immunoregulatory feature of endothelial cell activation. Blood. 2007; 109 (7): 2806-14.

12. Lefebvre S., Moreau P., Guiard V., Ibrahim E.C., Adrian-Cabestre F., Menier C. et al. Molecular mechanisms controlling constitutive and IFN-gamma-inducible HLA-G expression in various cell types. J. Reprod. Immunol. 1999; 43 (2): 213-24.

13. Ajlamazjan E.K., Mozgovaja E.V Preeclampsia: Theory and practice. Moscow: Medpress-inform; 2008 (in Russian).

14. Sokolov D.I., Seljutin A.V, Lesnichija M.V, Arzhanova O.N., Sel’kov

S. A. Subpopulations of lymphocytes in peripheral blood of pregnant women with preeclampsia. Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney. 2007; 56 (4): 17-23 (in Russian).

15. Wilczynski J.R., Tchorzewski H., Glowacka E., Banasik M., Lewko-wicz P., Szpakowski M. et al. Cytokine secretion by decidual lymphocytes in transient hypertension of pregnancy and pre-eclampsia. Mediators Inflamm. 2002; 11 (2): 105-11.

16. Zhang Z., Gong F., Jia L., Chang C., Hou L., Yang R. et al. Studies on activity of NK cells in preeclampsia patients. Jki Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. 2004; 24 (5): 473-5.

17. Alanen A., Lassila O. Deficient natural killer cell function in

preeclampsia. Obstetr. and Gynecol. 1982; 60 (5): 631-4.

18. Hill J.A., HsiaS., DoranD.M., Bryans C.I. Natural killer cell activity and antibody dependent cell-mediated cytotoxicity in preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 1986; 9 (3): 205-12.

19. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Introduction. Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1968; 97: 7.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy. J. Leukoc. Biol. 2010; 88 (4): 625-33.

21. Wilczynski J.R., Tchorzewski H., Banasik M., Glowacka E., Wiec-zorekA., LewkowiczP. et al. Lymphocyte subset distribution and cytokine secretion in third trimester decidua in normal pregnancy and preeclampsia. Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. 2003; 109 (1): 8-15.

22. Orozco A.F., Jorgez C.J., Ramos-Perez W.D., Popek E.J., Yu X., Kozinetz C.A. et al. Placental release of distinct DNA-associated micro-particles into maternal circulation: reflective of gestation time and preeclampsia. Placenta. 2009; 30 (10): 891-7.

23. ChenL., LiuX., Zhu Y., Cao Y., SunL., JinB. Localization and variation of TRAIL and its receptors in human placenta during gestation. Life Sci. 2004; 74 (12): 1479-86.

24. Kim H.R., Lee K.H., Park S.J., Kim S.Y., Yang Y.K., Tae J., et al. Anticancer activity and mechanistic features of a NK cell activating molecule. Cancer Immunol. Immunother. 2009; 58 (10): 1691-700.

25. Malygin A.M., Meri S., Timonen T. Regulation of natural killer cell activity by transforming growth factor-beta and prostaglandin E2. Scand. J. Immunol. 1993; 37 (1): 71-6.

Поступила 15.06.12

© с.с. ОБЕРНИХИН, н.в. ЯГЛОВА, 2014 УДК 612.017.1.084-053.31

С.С. Обернихин, Н.В. Яглова

структурно-функциональные изменения органов иммунной системы при развитии системного воспалительного ответа у потомства самок мышей, перенесших стимулирующее воздействие на иммунную систему в ранние сроки беременности

ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН, 117418, г. Москва

Связь между пренатальным воздействием на органы иммунной системы плода и их функционированием в постнатальном периоде изучены недостаточно хорошо. Цель исследования - изучить структурно-функциональные изменения органов иммунной системы при развитии системного воспалительного ответа у потомства самок мышей C57BL/6, перенесших воздействие на иммунную систему в ранние сроки беременности до начала формирования органов иммунной системы плода. Установлено, что пренатальное воздействие приводит к изменениям реагирования тимуса и селезенки на введение LD50 липополисахарида E. coli и менее выраженному системному воспалительному ответу, что обусловливает большую выживаемость животных. Акцидентальная инволюция тимуса потомства развивается медленнее. Морфофункциональные изменения селезенки выражены в меньшей степени, что связано с замедленным развитием селезенки как органа иммунной системы. Особенностью функционирования селезенки является нарушение кооперации клеток в маргинальной зоне, что связано с отсутствием миграции нейтрофилов.

Ключевые слова: тимус; селезенка; пренатальное воздействие; конканавалин А; системный воспалительный ответ; беременность

S.S. Oberhikhin, N.V Yaglova

MORPHOLOGICAL AND FUNCTIONAL ALTERATIONS IN IMMUNE SYSTEM OF OFFSPRING OF MURINE DAMS EXPOSED TO STIMULATION OF THE IMMUNE SYSTEM IN EARLY PREGNANCY INDUCED BY SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE

Federal budgetary state institution “Scientific research Institute of Human Morphology” of the Russian Academy of Medical Science 117418, Tzurupa st., 3, Moscow, Russian Federation

The relationship between prenatal influence on the organs of the immune system of the fetus and their functioning in the postnatal period insufficiently studied. Objective : to study the structural-functional changes of organs of the immune system in the development of the systemic inflammatory response in the offspring of female mice of C57BL/6 undergoing impact on the immune system in the early stages of pregnancy until the beginning of the formation of the organs of the immune system of the fetus. Found that prenatal exposure leads to changes in the response of the thymus and spleen on the introduction LD50 of lipopolysaccharide of E. coli and less pronounced systemic inflammatory response that causes the survival of animals. Акцидентальная involution of the thymus offspring has been slower. Morphofunctional changes of the spleen are less pronounced, which is associated with slowing the development of the spleen as organ of the immune system. The peculiarity of the functioning of the spleen is a violation of cooperation of cells in the marginal zone, which lacked the migration of neutrophils.

Key words: thymus; spleen; prenatal exposure; concanavalin A; a systemic inflammatory response; pregnancy

- 8 -

КЛЕТОЧНАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Становление иммунной системы организма является актуальной проблемой эмбриологии, гистологии и иммунологии. Среди наименее изученных вопросов влияние пренатального воздействия на формирование органов иммунной системы потомства. Считается, что функциональное состояние иммунной системы матери во время беременности может программировать развитие иммунной и других систем потомства не только в пре-, но и в постнатальном периодах [1—3]. Это может быть причиной разнообразных нарушений функционирования иммунной системы. Цель исследования - изучить структурно-функциональные изменения органов иммунной системы при развитии системного воспалительного ответа у потомства самок мышей, перенесших воздействие на иммунную систему в ранние сроки беременности.

Материал и методы. Эксперименты проводили на 44 самцах мышей C57BL/6 в возрасте 2,5 нед. Самцы опытной группы (п = 21) были получены от самок, которым на 7-е сутки после оплодотворения, т. е. до формирования органов иммунной системы плода, однократно ввели Т-клеточный митоген конканавалин А в орбитальный синус в дозе 5 мг/ кг. В контрольную группу вошли самцы мышей C57/BL6 (п = 17), родившихся от самок, которым вводили в орбитальный синус аналогичный объем физиологического раствора. Часть мышей опытной (п = 8) и контрольной (п = 7) групп была выведена из эксперимента передозировкой диэтилового эфира. Оставшимся животным опытной (п = 13) и контрольной (п = 10) групп однократно вводили LD50 липополисахарида (ЛПС) E. coli штамм О111:В4 (Difco, США) 15 мг/кг внутрибрюшинно. Оценивали выживаемость животных в течение 48 ч. Через 24 и 48 ч выводили из эксперимента выживших животных. Проводили морфологическое исследование тимуса и селезенки. Органы взвешивали на аналитических весах (Sartorius, Германия). Изготавливали гистологические препараты тимуса и селезенки мышей, умерщвленных до введения и через 48 ч после введения ЛПС. Исследование гистологических препаратов проводили методом световой микроскопии и компьютерной морфометрии с помощью программы “ImageScope” (Leica Microsystems Gmbh, Австрия). В гистологических препаратах тимуса, окрашенных гематоксилином и эозином, определяли соотношение коркового и мозгового веществ, ширину субкапсулярного слоя, количество тимических телец в 1 мм2 площади мозгового вещества, стадию их развития, количество лимфоцитов в единице площади коркового и мозгового веществ. В гистологических препаратах селезенки, окрашенных гематоксилином и эозином, устанавливали долю белой пульпы, ширину маргинальной зоны, количество лейкоцитов в ней, количество лейкоцитов и гемопоэтических бластов клеток в 1 мм2 площади красной пульпы. В препаратах, окрашенных толуи-диновым синим, определяли количество выявляемых тучных клеток в 1 мм2 среза, их средний гистохимический коэффициент, отражающий насыщенность тучных клеток секреторным материалом по Н.В. Ягловой [4], и индекс дегрануляции как отношение количества дегранулирующих тучных клеток к их общему количеству. Статистическую обработку проводили, используя программу Statistica 7.0 (Statsoft, США). Группы по количественному признаку сравнивали с помощью критериев Стьюдента, Манна-Уитни. Различия считали значимыми при

р < 0,05.

Результаты и обсуждение. Тимус и селезенка мышей контрольной группы в возрасте 2,5 нед до введения ЛПС имели типичное строение. Тимус был представлен двумя крупными долями. Корковое вещество преобладало, субкапсулярный слой был

Обернихин Сергей Станиславович (Obernikhin Sergey Stanislavovich), ober@mail.ru; Яглова Наталья Валентиновна (Ya-glova Natalya Valentinovna), yaglova@mail.ru

широким (табл. 1). В мозговом веществе находилось большое количество лимфоцитов (см. табл. 1), встречались тимические тельца I и II стадии развития, состоящие из 3-4 ретикулоэпителиоцитов (см. табл. 1). В субкапсулярном слое и мозговом веществе выявляли единичные насыщенные секреторным материалом недегранулирующие тучные клетки (см. табл. 1). В селезенке белая пульпа занимала четвертую часть объема органа и была представлена лимфатическими узелками без герминативных центров. Лимфатические узелки имели хорошо выраженную маргинальную зону (табл. 2), в которой большинство клеток составляли лимфоциты, также выявляли нейтрофилы и макрофаги. Красная пульпа была обильно заселена клетками (см. табл. 2). Немногочисленные тучные клетки характеризовались низким содержанием секреторных гранул, дегрануляция отсутствовала (см. табл. 2).

Тимус и селезенка мышей опытной группы до введения ЛПС имели ряд отличий. Количество лимфоцитов в мозговом веществе тимуса было ниже, чем в контрольной группе. В мозговом веществе обнаруживали большее количество тимических телец I и II стадии развития, количество клеток в их составе возрастало (см. табл. 1). Тучные клетки встречали в субкапсулярном слое. Их количество превышало таковое в контрольной группе, а насыщенность секреторным материалом была ниже. Отмечали слабовыраженную дегрануляцию тучных клеток (см. табл. 1). Доля белой пульпы в селезенке по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе оказалась менее выраженной (см. табл. 2). Ширина маргинальной зоны была статистически значимо меньшей. Количество клеток в маргинальной зоне превышало таковое в контрольной группе, но содержание нейтрофилов в ней было снижено (см. табл. 2). Общее количество клеток в 1 мм2 среза красной пульпы также превышало аналогичный показатель в контроле (см. табл. 2). Нейтрофилы практически отсутствовали (см. табл. 2). Отметили значительное увеличение количества ме-гакариоцитов и тучных клеток в селезенке по сравнению с таковым в контрольной группе (см. табл. 2). Тучные клетки находились не только в красной пульпе, но и в маргинальной зоне. Насыщенность их секреторным материалом почти в 2 раза превышала значения контрольной группы, но дегрануляция отсутствовала (см. табл. 2).

Результаты исследования выживаемости животных после введения ЛПС показали, что гибель, обусловленная развитием системного воспалительного ответа, происходила только в течение 1-х суток как в опытной, так и в контрольной группах. В опытной группе показатели смертности были ниже более чем в 2 раза (рис. 1).

Через 24 ч после введения ЛПС у мышей контрольной группы относительная масса тимуса уменьшилась в 3 раза, а у мышей опытной группы она статистически значимо не изменялась (рис. 2). Относительная масса селезенки увеличилась как у мышей контрольной, так и опытной групп (см. рис. 2).

Через 48 ч после введения ЛПС выявили уменьшение относительной массы тимуса более чем в 4 раза (см. рис. 2). При гистологическом исследовании в долях тимуса наблюдали инверсию слоев за счет опустошения коркового вещества. В корковом веществе часто встречали клетки с пикнотизированными ядрами, фрагмен-

- 9 -

ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014

ты распавшихся ядер. Наблюдали резкое истончение и очаговое опустошение субкапсулярного слоя. Одновременно в корковом веществе выявляли митотически делящиеся клетки. В мозговом веществе количество лимфоцитов было меньше, чем до введения ЛПС. Гибнущие клетки в мозговом веществе не встречали. Количество тимических телец в мозговом веществе, стадия развития телец и количество ретикулоэпителиоцитов в их составе не изменялись. Тучные клетки не выявляли. Отметили неравномерное расширение венозных сосудов. Просветы большинства вен были свободными. Таким образом, наблюдали начало регенерации тимуса после развития III стадии его акцидентальной инволюции.

Через 48 ч после введения ЛПС относительная масса тимуса мышей опытной группы уменьшилась, но поч-

Таблица 1

Морфофункциональные характеристики тимуса мышей контрольной и опытной групп при развитии системного воспалительного ответа, обусловленного введением LD50 ЛПс E.coli

Морфологический показатель До введения ЛПС Через 48 ч после введения ЛПС

Доля коркового вещества, %: контроль 73,31±3,68 72,04±3,08

опытная группа 77,35±3,51 67,90±1,84

Ширина субкапсулярного слоя, мкм: контроль 58,48±4,46 15,90±0,97**

опытная группа 53,01±3,36 9,87±0,49**, *

Количество тимических телец в 1 мм2 среза мозгового вещества: контроль 10,27±0,53 8,39±0,75**

опытная группа 12,25±0,68* 18,91±0,09**, *

Количество ретикулоэпи-телиоцитов в тимическом тельце: контроль 3,39±0,18 3,12±0,21

опытная группа 4,00±0,21 2,40±0,51

Количество лимфоцитов в 1 мм2 мозгового слоя: контроль 22180,0±818,0 18116,7±530,7**

опытная группа 17440,0±668,0* 13,700,0±1306,6**, *

Количество лимфоцитов в 1 мм2 коркового слоя: контроль Не определяли 4515,0±267

опытная группа Не определяли 2841,3±221,6*

Количество тучных клеток в мм2 площади среза: контроль 0,07±0,0025 0

опытная группа 0,13±0,01* 0**

Средний гистохимический коэффициент тучных клеток: контроль 2,00±0,00

опытная группа 1,50±0,15* -

Индекс дегрануляции тучных клеток: контроль 0

опытная группа 50,00±6,06* -

Примечание. Здесь и в табл. 2 статистически значимые различия: * - между значениями в опытной и контрольной группах; ** - между значениями до и через 48 ч после введения ЛПС.

ти в 2 раза превысила значения у мышей контрольной группы (см. рис. 2). При гистологическом исследовании также наблюдали опустошение коркового слоя, появление картины инверсии слоев. В корковом веществе количество лимфоцитов оказалось пониженным, часто встречали лимфоциты с пикнотизированными ядрами, фрагменты распавшихся ядер, гибнущие клетки-няньки, единичные нейтрофилы. Выявили статистически значимое уменьшение ширины субкапсулярного слоя по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе. В отличие от контрольной группы в опытной митотически делящиеся клетки не выявляли. В мозговом веществе количество лимфоцитов уменьшилось и было статистически значимо ниже, чем в контроле. Гибнущие клетки также не выявляли. Количество тимических телец в мозговом веществе увеличилось, значительно превысив значения в контрольной группе. Тимические тельца находились в основном во II стадии развития и состояли из 2-3 ретикулоэпителиоцитов. Тучные клетки отсутствовали. Изменений со стороны сосудистого русла не было. Таким образом, у мышей опытной группы наблюдали III стадию акцидентальной инволюции тимуса.

Через 48 ч после введения ЛПС относительная масса селезенки мышей контрольной группы увеличилась в 1,5 раза (см. рис. 2). Доля белой пульпы также увеличилась, а ширина маргинальной зоны лимфатических узелков уменьшилась. В лимфатических узелках также не выявляли мантийную зону и герминативные центры. Количество клеток в маргинальной зоне и красной пульпе уменьшилось, но доля нейтрофилов в их составе увеличилась (см. табл. 2). Тучные клетки не выявляли. Расширения кровеносных сосудов красной пульпы не наблюдали. Отметили неравномерное кровенаполнение сосудов.

Через 48 ч после введения ЛПС относительная масса селезенки мышей опытной группы не отличалась от значений до введения ЛПС (см. рис. 2). В целом прирост доли белой пульпы за 48 ч в опытной и контрольной группах был одинаковым, но у мышей опытной группы она оказалась меньшей, чем в контроле. Ширина маргинальной зоны лимфатических узелков уменьшилась и не отличалась от значений в контрольной группе. Количество клеток в маргинальной зоне уменьшилось, но было больше, чем в контроле. Нейтрофилы в маргинальной зоне не выявляли. Наблюдали опустошение красной пульпы. Нейтрофилы отсутствовали, количество мегакариоцитов не изменялось и почти в 2 раза превышало значения в контрольной группе. В красной пульпе обнаруживали немногочисленные тучные клетки. Их насыщенность секреторным материалом значительно снизилась (см. табл. 2).

Таким образом, у потомства самок мышей, перенесших цитокиновый шторм после введения конканавали-на А в ранние сроки беременности, отметили отличия в реакции органов иммунной системы при развитии системного воспалительного ответа. Нарушение баланса между содержанием ТЫЛЪ2-цитокинов во время беременности может привести к постнатальным изменениям функционирования иммунной системы [5, 6]. Ранее мы показали, что у потомства, перенесшего ци-токиновый шторм в ранние сроки пренатального периода, в постнатальном периоде замедляется возрастная инволюция тимуса, в селезенке медленнее увеличива-

- 10 -

КЛЕТОЧНАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Таблица 2

Морфофункциональные характеристики селезенки мышей контрольной и опытной групп при развитии системного воспалительного ответа, обусловленного введением LD50 ЛПс E.coli

Морфологический показатель До введения ЛПС Через 48 ч после введения ЛПС

Доля белой пульпы, %: контроль 26,59±4,66 42,38±3,25**

опытная группа 19,62±2,75* 30,45±2,33**, *

Ширина маргинальной зоны, мкм: контроль 60,72±3,51 25,0±1,75**

опытная группа 45,55±6,35* 21,97±1,91**

Количество клеток в 1 мм2 среза маргинальной зоны: контроль 21375,0±781,2 9290,0±461,5**

опытная группа 29652,5±868,9* 11802,5±787,8**

% нейтрофилов от общего количества клеток в маргинальной зоне: контроль 1,04±0,05 3,41±0,31**

опытная группа 0,13±0,01* 0*

Количество клеток в 1 мм2 красной пульпы: контроль 24175,0±803,3 11252,9±1224,9**

опытная группа 27275,0±1076,2* 14362,5±602,1**, *

% нейтрофилов от общего количества клеток в красной пульпе: контроль 0,27±0,02 2,65±0,54**

опытная группа 0,09±0,005* 0,21±0,09*

Количество мегака-риоцитов в 1 мм2 красной пульпы: контроль 16,00±2,48 10,85±1,50**

опытная группа 25,50±3,26* 19,48±2,50*

Количество тучных клеток в 1 мм2 площади среза селезенки: контроль 0,92±0,31 * * О

опытная группа 5,49±0,25* 1,02±0,36**, *

Средний гистохимический коэффициент тучных клеток: контроль 0,75±0,04

опытная группа 1,46±0,06* 1,88±0,12

Индекс дегрануляции тучных клеток: контроль 0

опытная группа 0 0

ется доля белой пульпы, и длительно сохраняется гемопоэз в красной пульпе, что может свидетельствовать о задержке темпов превращения селезенки из органа кроветворения в орган иммунной системы [7-9]. Этот вывод подтверждается литературными данными о нарушениях развития селезенки потомства при инфекционном процессе у беременных самок, сопровождавшемся повышением секреции провоспалительных цитокинов [10]. ЛПС является компонентом клеточной мембраны грамотрицательных микроорганизмов, вы-

Рис.1. Выживаемость (в %) мышей опытной и контрольной групп через 24 ч после введения LD50 ЛПС E.coli.

зывающим системный воспалительный ответ при попадании в кровоток в больших количествах вплоть до развития эндотоксинового шока, вызывающего гибель организма [11]. Низкая смертность опытных животных свидетельствовала о меньшей выраженности системного воспалительного ответа.

Изменения, наблюдавшиеся в тимусе опытных мышей через 24 и 48 ч после введения ЛПС, такие как большая масса органа, свидетельствуют о менее активном процессе апоптоза и миграции зрелых лимфоцитов из мозгового вещества в течение 1-х суток развития системного воспалительного процесса. Через 48 ч относительная масса тимуса соответствовала значениям в контрольной группе через 24 ч после введения ЛПС. Наблюдаемые через 48 ч большее опустошение коркового и мозгового веществ, гибель лимфобластов и ре-тикулоэпителия, отсутствие митотически делящихся клеток указывают на более позднее развитие стрессреакции, приводящей к акцидентальной инволюции.

В изменениях селезенки животных опытной группы при развитии системного воспалительного ответа также выявили отличия. Прогрессивного увеличения массы органа не происходило. Доля белой пульпы селезенки в опытной группе была меньше, качественный состав клеток маргинальной зоны лимфатических узелков отличался. Еще до введения ЛПС обращало внимание меньшее количество нейтрофилов в маргинальной зоне и красной пульпе селезенки, что указывает на возможное

Контрольная группа кШ Опытная группа

Рис. 2. Изменения (в %) относительной массы тимуса и селезенки у мышей опытной и контрольной групп при развитии системного воспалительного ответа, обусловленного введением LD50 ЛПС E. coli (M ± m).

Статистически значимые различия: * - между значением в опытной и контрольной группах; ** - значениями до и через 24 ч после введения ЛПС; *** - между значениями через 24 ч и 48 ч после введения ЛПС. 1 - 0 ч; 2 - 24 ч; 2 - 48 ч.

11 -

ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014

снижение дифференцировки и адгезии и хемотаксиса нейтрофилов. После введения ЛПС увеличения количества нейтрофилов не происходило (см. табл. 2). Известно, что появление нейтрофилов в селезенке начинается в эмбриональном периоде и продолжается в постэмбриональном, что связано с колонизацией кишечника микрофлорой и поступлением ЛПС в системный кровоток [12]. Попадание антигенов в организм усиливает миграцию нейтрофилов в маргинальную зону селезенки, где они трансформируются в В-клеточные хелперные нейтрофилы (B-cell helper neutrophils). Синтезируемые ими В-стимулирующие молекулы инициируют антиген-независимую секрецию иммуноглобулинов В-клетками маргинальной зоны [13, 14]. Таким образом, снижение миграции нейтрофилов в маргинальную зону и красную пульпу может приводить к снижению выраженности иммунного ответа. В настоящее время в литературе также обсуждается вопрос о так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушках (neutrophil extracellular traps-NETs), индуцируемых ЛПС посредством связывания с TLR4 [15]. Считается, что они играют важную роль в защите от различных инфекционных процессов. Изначально меньшее количество нейтрофилов и фактически отсутствие их миграции в селезенку после введения ЛПС могли быть основным проявлением менее выраженной реакции иммунной системы у мышей опытной группы, что и обусловливало их меньшую летальность. Также особенностью реагирования селезенки на ЛПС было повышенное содержание в красной пульпе гемопоэтических и тучных клеток, что подтверждает сохранение более активного, чем в контрольной группе, гемопоэза.

Выводы

1. Стимуляция иммунной системы материнского организма на ранних сроках беременности до начала формирования органов иммунной системы плода приводит к изменениям их реагирования на введение ЛПС и менее выраженному системному воспалительному ответу, что обусловливает большую выживаемость животных.

2. Структурно-функциональные изменения тимуса потомства свидетельствуют о менее выраженной ак-цидентальной инволюции вследствие более медленной реакции на стресс.

3. Морфофункциональные изменения селезенки выражены в меньшей степени и имеют свои особенности, связанные с замедлением превращения селезенки из органа кроветворения в орган иммунной системы. Происходит нарушение кооперации клеток в маргинальной зоне лимфатических узелков, что обусловлено отсутствием миграции нейтрофилов.

ЛИТЕРАТУРА

4. Яглова Н.В. Цитофизиологические особенности популяции тучных клеток щитовидной железы при воздействии липополисахарида. Морфологические ведомости. 2008; 3-4: 94-8.

7. Яглова Н.В., Обернихин С.С., Богданова И.М. Снижение противоопухолевого иммунитета у потомства как следствие активации иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности. Российский иммунологический журнал. 2012; 6 (4): 357-62.

8. ЯгловаН.В., Обернихин С.С. Морфофункциональные изменения тимуса у потомства мышей в период полового созревания и у взрослых особей после однократного иммуностимулирующего воздействия на материнский организм в ранние сроки беременности. Иммунология. 2013; 34 (1): 15-9.

9. ЯгловаН.В., Обернихин С.С. Влияние активации иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности на постнатальный морфогенез органов иммунной системы потомства. Проблемы репродукции. 2013; 19 (1): 73-7.

REFERENCES

1. LacroixM., KinaE., HivertM.-F. Maternal/fetal determinants of insulin resistance in women during Pregnancy and in offspring over life. Curr. Diabet. Rep. 2013; 13 (2): 238-44.

2. Parker-AthillE., Tan J. Maternal immune activation and autism spectrum disorder: Interleukin-6 signaling as a key mechanistic pathway neurosignals. 2010; 18 (2): 113-28.

3. Boles J., Ross M., Beloosesky R., Desai M., Belkacemi L. Placental-mediated increased cytokine response to lipopolysaccharides: a potential mechanism for enhanced inflammation susceptibility of the preterm fetus. 2012; 5: 75-97.

4. Yaglova N.V Cytophysiological particular population of mast cells of the thyroid gland when exposed to lipopolysaccharide. Morfolog-icheskiye vedomosti. 2008; 3-4: 94-8 (in Russian).

5. Diz-Chaves Y., Astiz M., Bellini M, Garcia-Segura L. Prenatal stress increases the expression of proinflammatory cytokines and exacerbates the inflammatory response to LPS in the hippocampal formation of adult male mice. Brain Behav. Immunity. 2013; 28 (2): 196-206.

6. Lindehammer S., BjorckS., Lynch K., Brundin C., MarsalK., Agardh D., Fex M. Early human pregnancy serum cytokine levels predict autoimmunity in offspring. Autoimmunity. 2011; 44 (6): 445-52.

7. Yaglova N.V, Obernikhin S.S., Bogdanova IM. Reduction of anti-tumor immunity in the offspring as a result of activation of the maternal immune system of the body in early pregnancy. Rossiyskiy immuno-logicheskiy zhurnal. 2012; 6 (4): 357-62 (in Russian).

8. Yaglova N.V, Obernikhin S.S. Morphological and functional changes in the thymus in the offspring of mice at puberty and in adults after a single immune-stimulating effects of the mothers in early pregnancy. Immunologiya. 2013; 34 (1): 15-9 (in Russian).

9. Yaglova N.V, Obernikhin S.S. Effect of activation of maternal immune system in early pregnancy on postnatal morphogenesis of the organs of the immune system of offspring. Problemy reproduktsii. 2013; 19 (1): 73-7 (in Russian).

10. Odiere M., Scott M., Leroux L., Dzierszinski F., Koski K. Maternal protein deficiency during a gastrointestinal nematode infection alters developmental profile of lymphocyte populations and selected cytokines in neonatal mice. J. Nutr. 2013; 143 (1):100-7.

11. Vincent J., Sakr Y., Sprung C., Ranieri V, Reinhart K., Gerlach H. et al. Sepsis in european intensive care units: results of the SOAP study. Crit. Care Med. 2006; 34 (2): 344-53.

12. Puga I., Cols M., Barra C., He B., Cassis L., Gentile M., Comerma L. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen. Nature Immunol. 2012; 13: 170-80.

13. Cerutti A., Puga I., ColsM. New helping friends for B-cells. Eur. J. Immunol. 2012; 42 (8): 1965-8.

14. Mantovani A., CassatellaM., Costantini C., Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nature Rev. Immunol. 2011; 11: 519-31.

15. Papayannopoulos V., Metzler K., Hakkim A., Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J. Cell Biol. 2010; 191 (3): 677-91.

Поступила 27.05.13

- 12 -