Клиническая информативность иммунограммы у пациентов с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей

Медицинская иммунология 2012, Т. 14, № 4-5, стр. 423-428 © 2012, СПб РО РААКИ

Краткие сообщения

клиническая информативность

ИММУНОГРАММЫ у пациентов

с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей

Гомельский государственный медицинский университет, г. Гомель

Резюме. Обследовано 89 пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей в период ремиссии заболевания. Выявлено увеличение относительного и абсолютного количества CD3+СD4+СD25+, CD3HLA-DR+ и СD3+СD16/СD56+ лимфоцитов в периферической крови, а также содержания ЦИК на фоне снижения концентрации сывороточных IgM и IgG относительно значений контрольной группы. Со стороны основных субпопуляций лимфоцитов изменений не обнаружено. Показана клиническая информативность определения количества СD3+СD16/ СD56+ лимфоцитов, значение которого прямо взаимосвязано с длительностью заболевания и частотой обострений и обратно коррелирует с общим количеством В-лимфоцитов и концентрацией IgM в периферической крови обследованных пациентов.

Ключевые слова: иммунограмма, инфекция верхних дыхательных путей.

Novikova I.A., Petrenko T.S.

CLINICAL VALUE OF IMMUNE PROFILING IN PATIENTS WITH RECURRENT UPPER RESPIRATORY TRACT INFECTIONS

Abstract. We have observed eighty-nine patients with chronic recurrent infections of upper respiratory tract. Multiple immune parameters were evaluated during remissions of the disease. Increase in relative and absolute CD3+CD4+CD25+, CD3HLA-DR+, CD3+CD16/CD56+ counts of blood lymphocytes, as well as higher concentrations of circulating immune complexes

Keywords: immune profiling, recurrent upper respiratory tract infection.

Новикова И.А., Петренко Т.С.

Введение

и малой эффективности терапии [3, 7, 8]. В развитии и хронизации рецидивирующих инфекций важнейшую роль играют нарушения нормального функционирования и взаимодействия различных звеньев иммунной системы, что обусловливает интерес исследователей к оценке иммунного статуса [2, 3, 5, 7, 9, 11, 15]. В то же время информация, получаемая в результате выполнения общепринятого комплекса показателей иммунограммы, обладает недостаточной клинической информативностью [10, 14]. В связи с этим становится актуальным поиск дополнительных пер-

Инфекции верхних дыхательных путей являются важной клинической проблемой ввиду их широкой распространенности, роста непрерывно рецидивирующих, хронических форм течения

Адрес для переписки:

Петренко Татьяна Станиславовна

246012, Беларусь, г. Гомель, Речицкое шоссе, 54,

кв. 70.

Тел.: +375 (293) 19-08-40. E-mail: Petrenko T.S@mail.ru

423

Новикова И.А., Петренко Т.С.

Медицинская Иммунология

спективных параметров для включения в комплекс иммунологического обследования, а также оценка возможности их применения для мониторинга патологического процесса. Перспективными представляются так называемые «малые» субпопуляции лимфоцитов и активированные пулы клеток, численность и функциональные свойства которых значительно изменяются при инфекциях различной этиологии [2, 3, 6, 9, 10, 11, 14].

Цель исследования — анализ клинической значимости определения отдельных параметров иммунограммы у пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 89 пациентов (28 мужчин и 61 женщина в возрасте от 18 до 45 лет) с хроническими рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей (РИВДП) тяжелого течения вне обострения, из них 27 пациентов с хроническим ларингитом, 13 — с ри-носинуситом, 25 — с хроническим фарингитом, 24 — с хроническим тонзиллитом. Контрольную группу составили 40 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, которые по данным анкетирования и лабораторного обследования не имели клинико-лабораторных признаков иммунологической недостаточности и обострения сопутствующих хронических заболеваний. Критериями тяжелого течения считали рецидивирование с частотой более 4-х раз в год (для риносинусита — 2 раза в год и более) с наличием симптомов общей интоксикации при длительности рецидивов не менее 7-10 дней [7].

Иммунологическое обследование проводили до назначения медикаментозной терапии. Определяли количественный состав популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител линии IOTest (Beckman Coulter, USA), меченных FITC (флуоресцеина изотиоцианат), PE (фикоэ-ритрин), PC-5 (комплекс PE + цианин-5) в следу-ющихпанелях:CD3~FITC/CD4~PE/CD25~PC-5, CD3~FITC/CD5 6+CD16~PE/CD8~PC-5, CD3~FITC/CD19~PE/HLA-DR~PC-5. Анализ окрашенных клеток проводился на двухлазерном проточном цитофлуориметре («PAS», Partec) в программе «Partec FloMax». Оценивали содержание CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD4+CD25+, CD3+HLA-DR+, CD3CD16+/ CD56+, CD3+CD16+/CD56+, CD19+ клеток, рассчитывали соотношение CD4+/CD8+.

Количество IgG, IgA, IgM в сыворотке крови определяли иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Architect C8000» (Abbot, США) с использованием тест-систем «BioSystems S.A.» (Испания). Содержание циркулирующих иммунных ком-

плексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли методом преципитации 4% раствором полиэтиленгликоля (М = 6000 Д) по В. Гашковой [4].

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни (U-критерий), а также Спирмена (Rs) для корреляционного анализа. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Данные представлены как медиана и ин-терквартильный размах (25; 75%).

Результаты и обсуждение

Результаты расширенного иммунологического обследования с включением малых субпопуляций лимфоцитов у пациентов с РИВДП представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, у больных РИВДП, обследованных в период ремиссии заболевания, показатели основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD3+4+, CD3+8+, CD19+, CD3-CD16/ CD56+) не отличались от контрольной группы. В то же время наблюдались значимые изменения в содержании малых субпопуляций. Так, обнаруживалось более высокое содержание CD3+CD4+CD25+ лимфоцитов в сравнении с группой контроля (рабс = 0,001, р% = 0,001). Известно, что Т-лимфоциты с фенотипом CD4+CD25+ включают субпопуляцию так называемых «регуляторных» Т-клеток (Treg), которые рассматриваются в настоящее время как профессиональные супрессорные клетки [2, 13]. С другой стороны, CD25 представляет собой рецептор к IL-2 и является ранним маркером активации Т-лимфоцитов [10, 14]. Повышение содержания CD3+HLA-DR+ клеток, обнаруженное нами у больных РИВДП (рабс/% = 0,001 по сравнению со здоровыми лицами), а также наличие положительной взаимосвязи между количеством CD3+HLA-DR+ и CD3+CD4+CD25+ лимфоцитов (rs = 0,412, р < 0,001) позволяет рассматривать выявляемые изменения скорее как проявления активации Т-клеточного звена иммунитета, несмотря на отсутствие клинических проявлений воспалительного процесса. Следует также отметить, что при индивидуальном анализе содержания CD3+HLA-DR+ и CD3+CD4+CD25+ лимфоцитов увеличение абсолютного и относительного их количества отмечалось у большинства пациентов (72% и 78% соответственно).

Кроме вышеописанных изменений, в группе обследованных пациентов выявлено более высокое, по сравнению со здоровыми лицами, относительное содержание CD3+CD16/CD56+ лимфоцитов (рабс = 0,007 и р% = 0,021). Роль этой субпопуляции клеток в развитии и прогрессировании хронических инфекционно-воспалительных процессов пока не ясна. В то же время известно, что CD3+CD16/CD56+ лимфоциты содержат в своем составе Т-клетки со свойства-

424

2012, Т. 14, № 4-5

Иммунограмма при инфекциях верхних дыхательных путей

ТАБЛИЦА 1. ПАРАМЕТРЫ ИММУНОГРАММЫ ПАЦИЕНТОВ С РИВДП, Ме

Показатель, ед. измерения Контрольная группа, n = 40 Пациенты с РИВДП, n = 89

CD3+, % 71,3

CD3+, х 109/л 1,23

CD3+CD4+, % 42,0

CD3+CD4+, х 109/л 0,76

CD3+CD8+, % 23,6

CD3+CD8+, х 109/л 0,43

CD3+CD4+/CD3+CD8+ 1,8

CD19+, % 10,5

CD19+, х 109/л 0,17

CD3-CD16/CD56+, % 13,4

CD3-CD16/CD56+, х 109/л 0,22

CD3+CD4+CD25+, % 3,3 (2,3; 4,2) 6,2 (4,5; 12,3)*

CD3+CD4+CD25+, х 109/л 0,04 (0,03; 0,05) 0,12 (0,08; 0,25)*

CD3+HLA-DR+, % 1,5 (0,8; 2,3) 3,2 (2,2; 4,4)*

CD3+HLA-DR+, х 109/л 0,03 (0,02; 0,04) 0,06 (0,04; 0,10)*

CD3+CD16/CD56+, % 3,5 (2,5; 5,8) 5,2 (3,3; 9,0)*

CD3+CD16/CD56+, х 109/л 0,07 (0,05; 0,11) 0,10 (0,06; 0,19)*

ЦИК, ед. 28,0 (12,0; 46,0) 49,5 (35,0; 68,0)*

IgG, г/л 12,5 (11,3; 14,4) 11,2 (10,3; 12,9)*

IgA г/л 2,3

IgM г/л 1,7 (1,2; 2,2) 1,4 (0,9; 1,8)*

Примечание. * - различия между группами статистически значимы при р < 0,05.

ми естественных киллеров (так называемые NKT-клетки). NKT-лимфоциты регулируют продукцию, а также сами являются продуцентами важнейших провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, контролирующих течение иммунной реакции [10, 14]. Описаны разнонаправленные изменения содержания этих клеток в крови больных с хроническими рецидивирующими воспалительными процессами различной этиологии и локализации [10, 15]. Проведенные нами исследования показали, что в отличие от лимфоцитов с фенотипом CD3+HLA-DR+ и CD3+CD4+CD25+, содержание CD3+CD16/CD56+ лимфоцитов повышалось или оставалось в пределах нормы у одинакового количества пациентов (по 37 человек, 41,6%), тогда как у 15 человек (16,8%) данный показатель снижался. При этом, как в целом по группе обследованных пациентов, так и у пациентов с нормальным и повышенным абсолютным уровнем CD3+CD16/CD56+ лимфоцитов выявлялась значимая отрицательная взаимосвязь с содержанием CD19+ клеток (Rs = -0,549; р = 0,001; Rs = -0,532; р = 0,001 соответственно), а в группе пациентов со сниженным относительным количеством NKT-клеток — отрицательная взаимосвязь с уровнем сывороточного IgM (Rs = -0,648; р = 0,017). Эти данные позволяют предполагать

ключевую роль NKT-лимфоцитов в регуляции гуморального иммунного ответа при РИВДП.

По показателям гуморального иммунитета у пациентов с РИВДП в сравнении с контрольной группой отмечалось более низкое содержание IgG и IgM в сыворотке крови (р = 0,005 и р = 0,019 соответственно), хотя эти изменения и находились в пределах референтных значений. Одновременно выявлялось повышение содержания ЦИК (р < 0,001), что, вероятно, является отражением нестойкого характера ремиссии у данных пациентов либо следствием постоянной персистенции возбудителя.

Обследованная нами группа пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей была достаточно разноплановой как по преимущественной локализации процесса, так и по ведущему этиологическому фактору. Известно, что у взрослых пациентов наиболее частыми возбудителями рецидивирующих риносинуситов, фарингитов и ларингитов являются вирусы (50-70% случаев), S. pyogenus и S. pneumoniae (15-20%), а также S. aureus (510%) [7, 12, 16]. Хронический тонзиллит у взрослых чаще всего имеет бактериальную природу и вызывается р-гемолитическим стрептококком группы А (15-30% случаев), S. pneumoniae (1015%), S. pyogenes (7-10%), S. aureus (10-15%) [7, 12]. Однако при сравнительном анализе параметров иммунного статуса у больных с различной

425

Новикова И.А., Петренко Т.С.

Медицинская Иммунология

а

о

о

3

5

о

о

о

14 12 10 8 6 4 2 0

1 2 3 4 5

Б 0,30

0,25

я 0,20

+

СО

ю

0

1 0,15

5

о

+

со

g 0,10

0, 05

0, 00

1 2 3 4 5

Рисунок 1. Содержание NKT-клеток у пациентов с РИВДП в зависимости от локализации патологического процесса

Примечание. Данные представлены в виде (Ме; 25-75%; min-max); на оси абсцисс: 1 - контрольная группа, 2 - хронический ларингит, 3 - хронический риносинусит, 4 - хронический фарингит, 5 - хронический тонзиллит; на оси ординат: содержание CD3+CD16/

CD56+ лимфоцитов в % (А) и абсолютных числах (Б).

* - различия между группами пациентов и контрольной группой статистически значимы при р < 0,05.

локализацией процесса каких-либо особенностей не выявлялось, за исключением содержания CD3+CD16/CD56+ лимфоцитов, которое было значимо повышено, относительно контрольной группы, только у пациентов с хроническим ларингитом и фарингитом (р = 0,012, р = 0,017 соответственно) (рис. 1).

Всем наблюдаемым пациентам был проведен бактериологический анализ биоматериала из носоглотки. При этом, независимо от локализации процесса, в 19 случаях обнаруживалось носительство

S. aureus в клинически значимом титре (105 КОЕ/мл и более). Однако выявляемые в иммунограмме изменения у этих пациентов были аналогичны общей группе обследованных больных.

Учитывая данные других исследователей о том, что частота рецидивирования, а также давность процесса могут существенно влиять на иммунный ответ [1, 3, 5, 7, 8], мы сопоставили результаты иммунологического обследования в зависимости от этих параметров. При этом пациенты с риносинуситами исключались в связи с особенностями критериев тяжелого течения в данной группе (2 и более обострений, тогда как в остальной группе — более 4-х обострений в год). Среди обследованных нами больных (n = 76) преобладали лица с частотой рецидивов более 6 раз в год (64 человека, 84,2%). При анализе иммунологических параметров у этих пациентов было обнаружено увеличение, по сравнению с контрольными значениями, относительного и абсолютного количества CD3+CD4+CD25+, CD3+HLA-DR+ и CD3+CD16/CD56+ лимфоцитов (рабС./% = 0,002, рабС./% = 0,001, рабС. = 0,002

и р% = 0,007 соответственно). У больных с числом обострений до 6 раз в год (12 человек, 15,8%) содержание активированных Т-лимфоцитов (CD3+CD4+CD25+, CD3HLA-DR) также оказалось выше контрольных значений (рабс. = 0,002 и р% = 0,007; рабс. = 0,011 и р% = 0,036 соответственно), но количество CD3+CD16/CD56+ лимфоцитов значимо не изменялось. Особенности в процентном содержании минорных субпопуляций Т-лимфоцитов в изученных группах представлены на рисунке 2.

По давности заболевания мы разделили пациентов на две группы: с длительностью анамнеза до 2-х лет (n = 28) и более 2-х лет (n = 61). Сравниваемые группы были сопоставимы по половозрастному составу и локализации патологического процесса. Результаты иммунологического обследования представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, у пациентов с давностью заболевания до 2-х лет наблюдалось более низкое, относительно контрольной группы, содержание Т-цитотоксических лимфоцитов (р = 0,008) и, как следствие, увеличение соотношения CD4+/CD8+ (р = 0,026), но повышение содержания В-лимфоцитов (рабс. = 0,008; р% = 0,017). По малым субпопуляциям отмечалось увеличение как CD3HLA-DR+, так и CD3+CD4+CD25+ лимфоцитов (рабс./% = 0,001; рабс/% = 0,001 соответственно), тогда как содержание CD3+CD16/ CD56+ лимфоцитов значимо не изменялось. У пациентов с длительностью анамнеза более 2-х лет отклонений от контрольных значений по основным субпопуляциям лимфоцитов не отмечалось, но повышенное содержание активирован-

426

2012, Т. 14, № 4-5

Иммунограмма при инфекциях верхних дыхательных путей

ш

о

I-

S

3"

0 -8s ц

1

0>

S

I

го

*

о.

01

ч;

о

О

7

6

5

4

3

2

1

0

CD3+HLA-DR + CD3 +CD4 +CD25 + CD3+CD16/CD56+

О Контрольная группа СИ До 6 раз в год В Более 6 раз в год

Рисунок 2. Относительное содержание минорных популяций лимфоцитов у пациентов с РИВДП в зависимости от числа рецидивов в год

Примечание. На оси абсцисс: малые популяции лимфоцитов: CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+CD25+ и CD3+CD16/CD56+; на оси ординат: содержание минорных популяций лимфоцитов, %.

* - различия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, р < 0,05.

ных Т-лимфоцитов сохранялось. Дополнительно в этой группе пациентов выявлено значимое увеличение CD3+CD16/CD56+ клеток (р% = 0,001, рабс < 0,001). Обнаружены колебания в содержании основных классов иммуноглобулинов, не выходящие, однако, за пределы референтных значений. В обеих группах пациентов отмечалось увеличение содержания ЦИК в сыворотке крови, относительно здоровых лиц (р = 0,003 у пациентов с длительностью заболевания до 2-х лет,

р = 0,001 — более 2-х лет), что совпадает с результатами других исследователей и в целом характерно для персистирующих инфекций [5, 10].

Таким образом, по мере увеличения продолжительности заболевания содержание CD3+CD16/CD56+ клеток в периферической крови пациентов увеличивается. Это дополнительно подтверждается наличием положительной взаимосвязи между относительным и абсолютным количеством CD3+CD16/CD56+ лимфо-

таблица 2. показатели иммунного статуса пациентов с ривдп в зависимости от продолжительности заболевания, ме

Показатель, ед. измерения Контрольная группа n = 40 Пациенты с РИВДП, n = 89

до 2-х лет, n = 28 более 2-х лет, n = 61

CD3+, % 71,3

CD3+, х 109/л 1,23

CD3+CD4+, % 42,0

CD3+CD4+, х 109/л 0,76

CD3+CD8+, % 23,6

CD3+CD8+, х 109/л 0,43

CD3+CD4+/CD3+CD8+ 1,8

CD19+, % 10,5

CD19+, х 109/л 0,17

CD3-CD16/CD56+, % 13,4

CD3-CD16/CD56+, х 109/л 0,22

CD3+CD4+CD25+, % 3,3 (2,3; 4,2) 6,7 (5,0; 10,0)* 6,0 (4,3; 13,9)*

CD3+CD4+CD25+, х 109/л 0,04 (0,03; 0,05) 0,15 (0,1; 0,2)* 0,12 (0,1; 0,3)*

CD3+HLA-DR+, % 1,5 (0,8; 2,3) 2,6 (1,8; 3,7)* 3,6 (2,5; 4,5)*

CD3+HLA-DR+, 109/л 0,03 (0,02; 0,04) 0,06 (0,03; 0,09)* 0,07 (0,05; 0,12)*

CD3+CD16/CD56+, % 3,5 (2,5; 5,8) 3,4 (1,9; 4,4) 6,9 (4,2; 10,3)*

CD3+CD16/CD56+, х 109/л 0,07 (0,05; 0,11) 0,06 (0,04; 0,10) 0,13 (0,08; 0,21)*

ЦИК, ед. 28,0 (12,0; 46,0) 43,0 (35,5; 58,5)* 53,0 (33,5; 79,0)*

IgG, г/л 12,5 (11,3; 14,4) 11,9 (10,2; 14,2) 11,1 (10,3; 12,5)*

IgA г/л 2,3

IgM г/л 1,7 (1,2; 2,2) 1,7 (1,2; 1,9) 1,2 (0,9; 1,6)*

Примечание. * - различия статистически значимы в сравнении с контрольной группой при р < 0,05.

427

Новикова И.А., Петренко Т.С.

Медицинская Иммунология

цитов и длительностью анамнеза (Rs = 0,427; p = 0,002 и Rs = 0,377; p = 0,001 соответственно). В совокупности с ранее установленным нами более высоким содержанием лимфоцитов данного фенотипа у пациентов с большей частотой обострений, полученные данные позволяют предполагать участие NKT-клеток в формировании клинических проявлений иммунологической недостаточности при хронических инфекциях верхних дыхательных путей. В настоящее время показано, что именно при длительной стимуляции антигеном СD3+СD16/CD56+ клетки проявляют иммуносупрессорные свойства, возможно, направленные на поддержание толерантности к собственным антигенам, тогда как при остром процессе они вырабатывают факторы, стимулирующие иммунный ответ [1, 10, 16].

Полученные нами результаты свидетельствуют о низкой информативности общепринятого комплекса показателей иммунограммы для лабораторного подтверждения иммунологической недостаточности и мониторинга пациентов с РИВДП тяжелого течения. При дополнительном включении в иммунограмму минорных субпопуляций лимфоцитов выявлено увеличение относительного и абсолютного количества CD3+CD4+CD25+ и CD3+HLA-DR+ клеток у пациентов, однако не зависящее от клинических особенностей заболевания. Наиболее информативным показателем иммунограммы было содержание СD3+CD16/CD56+ лимфоцитов, которое увеличивалось у пациентов с РИВДП относительно контрольных значений и было взаимосвязано как с клиническими особенностями заболевания (частота, длительность, локализация процесса), так и с показателями гуморального иммунитета (содержание В-лимфоцитов и IgM).

Список литературы

1. Агафонова Е.В., Велижинская Т.А., Сит-кина К.В. Этапность формирования нарушений клеточного иммунитета при инфекционном синдроме у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2008. — № 14. — С. 10-18.

2. Воробьев А.А., Быковская С.Н., Пашков Е.П., Быков А.С. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических воспалительных заболеваний // Вестник РАМН. — 2006. — № 9-10. - С. 25-29.

3. Гаращенко, Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике и лечении патологии ЛОР органов в группе частоболеющих детей (клинико-иммунологическое обоснование). — РГМУ, Институт повышения квалификации ФУВБиЭП МЗ РФ. — М., 1999.

4. Гашкова В., Матл И., Кашлик И. Методы определения циркулирующих иммунных комплексов // Чехословацкая медицина. — 1978. — Т. 1, № 2. — С. 117-122.

5. Джамалутдинов Ю.А., Давудов Х.Ш., Саидов М.З., Нажмудинов И.И., Матёла И.И. Новые методологические подходы к оценке состояния иммунной системы у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов // Вест. оториноларингологии. — 2009. — № 1. — С. 40-44.

6. Зурочка А.В., Дворчик Е.Е., Квятков-ская С.В., Шестакова Е.В. Оценка иммунного статуса и продукции цитокинов у больных атопической и смешанной бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. 11, № 2-3. — С. 279-286.

7. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов / Под ред. Волкова А.Г., Трофименко С.Л. — М.: ЗАОр «НПП «Джангар»», 2007. — 176 с.

8. Конопля А.И., Будяков С.В., Конопля Н.А. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острыми и обострением хронических воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». —2009. —№ 1. — С. 73-80.

9. Леонова М.В., Ефременкова О.В. Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей // Качественная клиническая практика. — 2002. — № 1. — С. 14-22.

10. Новикова И.А., Злотникова М.В. Субпопуляционный состав лимфоцитов у больных герпетической инфекцией тяжелого течения // Медицинская иммунология. — 2010. — Т 4-5. — С. 330-336.

11. Порядин Г.В., Салмаси Ж.В., Казимир-ский А.Н. Активационные маркеры лимфоцитов как показатели дизрегуляции иммунной системы при воспалении // Патологич. физиология и эксперимент. терапия. — 2006. — № 1. — С. 2-7.

12. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчун-ского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. — Смоленск: МАКМаХ, 2007. — 464 с.

13. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 347-354.

14. Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Тото-лян Арег A., Черешнев В.А. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (методом многоцветного цитометрического анализа) // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. 11, № 2-3. — С. 227-238.

15. Ярцев М.Н., Яковлев К.П., Плахтиен-ко М.В. Иммунная недостаточность и часто болеющие дети // Рос. аллергологич. журнал. — 2008. — № 1. — C. 199-203.

16. Kluytmans J., Van Belkum A., Verbragh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks // Clin. Microbiol. Rev. — 1997. — Vol. 10. — P. 505-520.

поступила в редакцию 27.12.2011 отправлена на доработку 06.01.2012 принята к печати 17.01.2012

428