СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОМОЩЬЮ АНТИБИОТИКОВ
METHOD FOR TREATMENT OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA, USING ANTIBIOTICS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка согласно PCT испрашивает приоритет согласно заявке на патент США № 15/938920, поданной 28 марта 2018 г., которая явным образом включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был представлен в электронном виде в формате ASCII и настоящим включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная копия ASCII, созданная 15 мая 2018 г., названа 063307-0458312_SL.txt и имеет размер, составляющий 749 байт.
2. Область техники изобретения
[0003] Варианты осуществления включают способы лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы с применением композиций, которые содержат по меньшей мере один антибиотик. Другие варианты осуществления включают способы лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы с применением композиций, которые содержат по меньшей мере один антибиотик, одно или более соединений на основе небольших пептидов и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Описание предшествующего уровня техники
et al
et al
Urol Clin North Am
[0004] Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (BPH) представляет собой гистологический диагноз, который относится к незлокачественной пролиферации гладкой мускулатуры и эпителиальных клеток предстательной железы. Lee C, ., «Intrinsic and extrinsic factors controlling benign prostatic growth», Prostate, 1997;31:131-138; Auffenberg GB, ., «Established medical therapy for benign prostatic hyperplasia», ,. 2009;36:443-459. Точная этиология неизвестна. Прогрессирование BPH может приводить к доброкачественному увеличению предстательной железы (BPE), которое определяют по размеру предстательной железы (патологическому). Примерно у 50% мужчин с гистологической BPH развивается BPE. BPE способно в конечном итоге вызывать обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря (BOO), которая также называется доброкачественной обструкцией предстательной железы (BPO), если связана с BPE. BOO и BPO определяют посредством уродинамических измерений.
[0005] Развитие BPH представляет собой явление старения мужчин. Предстательная железа весит несколько грамм при рождении и при половом созревании претерпевает андроген-индуцированный рост, приводящий к увеличению размера у взрослого до 20 г ко второму десятилетию жизни. Предстательная железа, как правило, сохраняет стабильный вес и гистологические характеристики в течение приблизительно 25 лет. В пятом десятилетии второй всплеск роста начинается у большинства мужчин. Эта вторая фаза роста начинается в периуретральной зоне железы в виде локализованной пролиферации клеток. Рост и увеличение могут прогрессировать до сжатия оставшейся нормальной железы, приводя к значительному увеличению размера железы и вызывая обструкцию мочевыводящих путей и/или прямой кишки.
[0006] Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (BPH) связана с затруднениями функции нижних мочевыводящих путей. Такие симптомы включают проблемы, такие как чувство неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания; необходимость мочиться часто; прерывание и возобновление несколько раз во время мочеиспускания; затруднение при отсрочивании мочеиспускания; слабый мочевой поток; необходимость прилагать усилие и давить во время мочеиспускания; и необходимость мочиться в течение ночи после отхода ко сну. Диагностика состояний предстательной железы включает рассмотрение всех возможных состояний в дифференциальной диагностике, например, рака, инфекции, доброкачественного увеличения и т. д. и для этой оценки необходимы тесты и оценки, проведенные квалифицированными врачами с применением методик и данных из анамнеза, физического осмотра, визуализации, лабораторных анализов и специализированного тестирования, такого как определение скорости мочевого потока и другие функциональные тесты, эндоскопия, биопсии и клинические ответы на вмешательства и лекарственные средства.
[0007] Диагностика простатита включает тщательный анамнез и физический осмотр, анализы и посевы мочи и выделений предстательной железы, а также часто терапевтические ответы на курсы антибиотиков. Спектр симптомов простатита может включать неспецифические симптомы, а также более типичные симптомы боли и признаки воспаления. Неспецифические симптомы могут включать неотложный позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, ноктурию и нарушения мочеиспускания, которые также встречаются при BPH. Антибиотики и противоинфекционные средства не считаются принятым лечением BPH.
[0008] Считается, что BPH возникает из внутреннего набора протоков и желез, которые находятся внутри стенки уретры или рядом с ней. Начальные поражения обычно состоят из небольшого разрастания стромы рыхлой соединительной ткани, не содержащего железистых компонентов. Однако по мере роста и развития узелка преобладает железистая ткань. После начала гиперпластического процесса все элементы нормальной предстательной железы (стромальный, мышечный и железистый) в различной степени участвуют в прогрессирующем росте. Определения относительных количеств этих тканей у пациентов с BPH продемонстрировали, что количество фиброзно-мышечной ткани значительно превышает количество железистой или эпителиальной ткани. Фиброзно-мышечная строма составляет примерно 45% объема нормальной предстательной железы в отличие от примерно 60% в гиперпластической железе.
[0009] Гипертрофия стромального и железистого (эпителиального) компонентов может происходить отдельно или вместе. Вариабельный ответ подтверждается природой узелков и их фазами развития. Железы в гиперпластических узелках, по-видимому, обладают способностью развиваться и образовывать новые протоки и ацинусы. Стромальные узелки редко достигают большого размера, тогда как клинически значимые новообразования обычно имеют крупные железистые компоненты. Увеличение предстательной железы часто описывают в терминах увеличения железистого органа; однако гладкая мускулатура также является важным компонентом. Капсула предстательной железы содержит еще большую долю мышечной ткани.
[0010] Первичный симптом доброкачественного увеличения предстательной железы представляет собой обструкцию мочевыводящих путей. Обструкция уретры происходит в результате сжатия или удлинения уретры. Доброкачественная узловая гиперплазия сама по себе может вызывать обструкцию мочевыводящих путей посредством физической обструкции уретры или нарушения функционирования мышцы или нервов, снабжающих сфинктер мочевыводящих путей. Точное расположение узловой гиперплазии определятся скоростью и интенсивностью симптомов обструкции. Небольшой стратегически расположенный узелок может вызывать большую обструкцию, чем более крупные и более латеральные гипертрофии, которые остаются внутри капсулы предстательной железы. Гематурия представляет собой распространенный симптом BPH, поскольку гипертрофия предстательной железы представляет собой рост сосудов с расширенными венами на поверхности уретры. Другие раздражающие симптомы включают повышение частоты мочеиспускания и сильный неотложный позыв к мочеиспусканию, что вынуждает прохождение мочи с минимальным предвещающим симптомом. Наиболее серьезное осложнение гипертрофии предстательной железы представляет собой эффект, при котором обструкция происходит в верхних мочевыводящих путях. Обструкция может приводить к гидронефрозу, тяжелому повреждению почки и потенциально фатальной уремии.
см.
et al
Eur. Urol
[0011] Существует ряд способов лечения BPH, доступных в настоящее время,  главу 1 руководства по терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) Американской урологической ассоциации образования и исследования, Inc., (2001); Oelke M, ., Европейская ассоциация урологов, . 2013 Jul; 64(1):118-40. В руководстве обсуждаются варианты лечения, варьирующиеся от бдительного ожидания (WW), для мужчин с симптомами, но недостаточно обеспокоенных, чтобы нуждаться в медикаментозном лечении или хирургическом вмешательстве, до способов лечения с применением лекарственных средств и хирургического вмешательства. Если необходимо медикаментозное лечение, можно применять лекарственные вещества, такие как α-блокаторы или альфа-адренергические антагонисты (например, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин, силодозин), ингибиторы 5-α-редуктазы 5ARIs (дутастерид, финастерид), антимускариновые средства (антихолинергические средства), ингибитор PDE5 (тадалафил) и их комбинации. Минимально инвазивные способы терапии включают трансуретральную игольную абляцию (TUNA) и трансуретральную микроволновую термотерапию (TUMT). Инвазивные хирургические процедуры включают открытую простатэктомию, трансуретральную абляцию гольмиевым лазером (HoLAP) или лазерную энуклеацию (HoLEP), резекцию гольмиевым лазером (HoLRP), фотоселективную вапоризацию (PVP), трансуретральное рассечение предстательной железы (TUIP), трансуретральную вапоризацию предстательной железы (TUVP) и трансуретральную резекцию предстательной железы (TURP).
[0012] Простатэктомия представляет собой принятую в настоящее время процедуру для ослабления обструкции шейки мочевого пузыря из-за BPH. Цели хирургического лечения направлены на обращение и устранение эффектов обструкции мочевыводящих путей, таких как почечная недостаточность, мочевое камнеобразование и инфекция. Кроме того, желательно улучшить качество жизни пациента посредством обеспечения ему опорожнения с нормальными промежутками времени с хорошим контролем и обеспечения нормальной сексуальной функции. Показания для хирургический простатэктомии включают: мужчину в возрасте 70 лет; нормальные почки; достаточно здоровый мочевой пузырь; заметное увеличение предстательной железы при ректальном осмотре; определенную обструкцию мочеиспускательного канала; более четырех унций остаточной мочи; и симптомы частого мочеиспускания, боль, тенезмы, жжение, приступы уретральной лихорадки, эпидидимит и гематурию. Если пациенты имеют достаточную для возникновения тяжелых симптомов обструкцию шейки мочевого пузыря и характеризуются хорошим хирургическим прогнозом, удаление обструктивной ткани предстательной железы обычно рекомендуют надлобковым, ретролобковым, перинеальным или трансуретральным путем.
[0013] Показатели смертности при открытой хирургической простатэктомии практически сопоставимы для различных методик, при этом риск смертности колеблется около 1%. Риск смерти меньше у пациентов, подвергшихся TURP. Пациенты с подтвержденной почечной недостаточностью считаются характеризующимися плохим прогнозом для простатэктомии. Мужчины в возрасте старше 80 лет подвергаются большему риску, так как показатель смертности для TURP увеличивается.
[0014] Широко известно, что кастрация эффективно предотвращает BPH. Предстательная железа, увеличенная или нормальная, претерпевает атрофию после орхиэктомии и изменяется до небольшого плотного фиброзного разрастания, в котором присутствуют только остатки железистых канальцев и протоков. Хотя эту процедуру применяли на рубеже веков, от нее отказались в пользу иссечения ткани, вызывающей обструкцию. Большинство попыток контроля увеличения предстательной железы было сосредоточено на введении гормональных стероидов и основано на концепции, что кастрация приводит к симптоматическому улучшению и уменьшению размера предстательной железы вследствие удаления основного источника андрогенной стимуляции. Конкретные антиандрогенные терапевтические средства были направлены на ингибирование роста предстательной железы посредством предупреждения возникновения симптомов обструкции мочевыводящих путей или посредством индукции регрессии и инволюции предстательной железы, тем самым ослабляя симптомы обструкции.
[0015] Усилия, направленные на лишение предстательной железы андрогенной стимуляции, были основаны на различных подходах, включая основанную на терапии эстрогенами супрессию лютеинизирующего гормона (LH) и антиандрогенную терапию. Терапия эстрогенами при BPH основана на том факте, что эстрогены в соответствующих дозах снижают уровни циркулирующего тестостерона. Медицинские формы терапии, направленные на контроль BPH, включают применение антиандрогенов, которые ингибируют рост предстательной железы, но не вызывают вредных побочных эффектов. Было показано, что антиандрогены конкурентно ингибируют связывание дигидротестостерона с клеточными рецепторами и снижают концентрации тестостерона у мужчин до уровня при кастрации. Однако при прекращении применения антиандрогенов гиперплазия возвращается. Следовательно, пациенты, проходящие этот тип терапии, рассчитывают на пожизненное медикаментозное лечение с сопутствующими нежелательными побочными эффектами антиандрогенной терапии. Часто отмечаемые побочные эффекты этой терапии включают увеличение груди, болезненность сосков, потерю полового влечения, импотенцию и акне.
[0016] Тестостерон представляет собой прогормон, который превращается в дигидротестостерон в предстательной железе под действием 5-α-редуктазы. В результате фермент 5-α-редуктаза был предложен в качестве мишени для действия суицидных ингибиторов для снижения уровней дигидротестостерона. Было показано, что это опосредует доброкачественное увеличение предстательной железы. Было показано, что стероидные диазокетоны представляют собой уникальные аналоги природных субстратов для фермента 5-α-редуктазы и ингибируют каталитическую активность фермента посредством образования ковалентных связей в активном центре фермента или рядом с ним посредством алкилирования диазонием.
[0017] Кетоконазол представляет собой производное имидазола, которое, как было показано, представляет собой сильный ингибитор образования тестостерона в гонадах и надпочечниках. Кетоконазол, по-видимому, не оказывает влияния на секрецию LH гипофизом; однако, он ингибирует синтез холестерина, что приводит к клиническому снижению уровней андрогенов в гонадах и надпочечниках, и обладает низкой токсичностью. Гормональные изменения, происходящие при введении кетоконазола, являются зависимыми от дозы и полностью обратимыми. Было показано, что лекарственное средство пригодно для применения при клинических состояниях, при которых может быть преимуществом ингибирование образования стероидов в гонадах или надпочечниках. Было показано, что кетоконазол представляет собой сильный ингибитор синтеза тестостерона и может иметь терапевтическое преимущество при терапии BPH. Возможные побочные эффекты терапии кетоконазолом включают снижение полового влечения, импотенцию, гинекомастию и гипогонадизм.
[0018] Орнитиндекарбоксилаза представляет собой фермент, который участвует в биосинтезе полиаминов путресцина, спермидина и спермина. Считается, что эти полиамины участвуют в усилении клеточного роста и репликации. Повышенные уровни этих полиаминов обнаруживаются в предстательной железе и других железах, которые претерпевают быструю пролиферацию. При синтезе сильных суицидных ингибиторов орнитиндекарбоксилазы, таких как DL-α-дифторметилорнитин (DFMO), было показано, что уровни орнитиндекарбоксилазы в предстательной железе заметно снижаются с последующим снижением уровня путресцина и спермидина. У животных введение суицидного ингибитора орнитиндекарбоксилазы, DFMO, приводило к ингибированию роста предстательной железы. Кроме того, в культуре ткани DFMO ингибирует синтез ДНК и замедляет пролиферацию клеток аденомы предстательной железы человека. Это соединение может найти применение при лечении аденомы предстательной железы.
[0019] Дополнительные попытки медицинского контроля BPH в качестве альтернативного по отношению к хирургическим методикам способа терапии включали применение сильных агонистов LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), которые блокируют тестикулярное образование тестостерона посредством ингибирования высвобождения гонадотропинов гипофизом. Первичным эффектом агонистов LHRH у людей является снижение уровней тестостерона в сыворотке крови. Было показано, что лейпролид и ацетат нафарелина снижают уровни циркулирующих андрогенов и эстрогенов у мужчин до уровней при кастрации в течение трех недель. Такие соединения в непрерывных и терапевтических дозах десенсибилизируют гипофиз и блокируют высвобождение половых стероидных гормонов. Было показано, что степень супрессии тестостерона, достигаемая с помощью сильных агонистов LHRH, является эффективной при лечении обструктивной доброкачественной гипертрофии предстательной железы. Недостатки этой формы терапии включают необходимость поддерживать медикаментозное лечение бессрочно, поскольку андрогенная супрессия обратима с последующим возобновлением роста гиперпластической ткани. Кроме того, побочные эффекты включают импотенцию, снижение полового влечения, приливы и могут включать начальное усиление симптомов обструкции.
[0020] Другие усилия для предупреждения или лечения BPH нехирургическими средствами включают применение нейрофармакологических средств, таких как α-1-адренергические блокирующие средства. Празозин, хитрин, фентоламин и кетансерин представляют собой антиадренергические лекарственные средства, направленные на расслабление механизма сфинктера мочевыводящих путей. Фармакологическое лечение BPH с помощью α-адренергических блокаторов обеспечивает средства для помощи большому количеству пациентов с увеличением предстательной железы, у которых хирургическое вмешательство не считается необходимым или должно быть отложено. Различные α-адренергические блокирующие средства, которые были применены для лечения BPH, включают соединения феноксибензамина (потенциальный мутаген), празозина (минипрес), фентоламина (регитин), ницерголина (сермион), теразозина (хитрин) и тимоксамина. Побочные эффекты присутствуют примерно у 30% пациентов, принимавших феноксибензамин для лечения BPH, и включают гипотензию, головокружение, потерю сознания, тахикардию, слабость и ретроградную эякуляцию или ее отсутствие. В приблизительно 10% всех случаев лечения побочные эффекты не переносятся и терапию необходимо прекратить. Празозин и хитрин по-видимому вызывают менее выраженные побочные эффекты. Возможность возникновения церебральной гипотензии или ишемии является противопоказанием для этих средств. Быстро действующие внутривенные блокаторы, такие как фентоламин, необходимо применять с осторожностью, особенно в старших возрастных группах. Однако, считается, что ницерголин оказывает благоприятный эффект на церебральное кровообращение.
[0021] Фармакологические данные продемонстрировали, что размер предстательной железы у животных может быть уменьшен после снижения уровня холестерина в сыворотке крови. Было показано, что полиеновые макролиды являются эффективными и сильными гипохолестеринемическими средствами. Полиеновые макролиды как группа характеризуются специфической физико-химической аффинностью к стеринам и стеринсодержащим клеточным мембранам. На основе исследований токсичности на животных было показано, что полиеновые макролиды снижают уровни тестостерона в сыворотке крови, ингибируют тестикулярную функцию и индуцируют изменения в гистологии предстательной железы. Было показано, что противогрибные средства на основе полиеновых макролидов, представляющие собой кандицидин и амфотерицин B, вызывают уменьшение объема предстательной железы, но клинические испытания на людях не продемонстрировали снижения количества пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве в отношении симптомов обструкции из-за BPH. Патент США № 6296847, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
et al
GJUI Int
et al
European Urology
[0022] За последние 40 лет было предпринято множество попыток медицинского контроля этого заболевания. Интерпретация результатов этих попыток была осложнена тем фактом, что пациенты с симптомами, связанными с BPH, часто испытывают временное улучшение или ремиссию симптомов опорожнения после применения только диагностического оборудования. Эффективность лечения BPH с помощью фармацевтических средств часто измеряют в терминах среднего улучшения по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS) по сравнению с исходным уровнем. Большинство опубликованных исследований демонстрируют, что в лучшем случае среднее улучшение по IPSS от применения фармацевтических средств (отдельно или в комбинации) находится в диапазоне от приблизительно 2 до в лучшем случае 6 баллов за 12 месяцев или дольше. Roehrborn, ., «Influence of baseline variables on changes in . . . », , Vol. 113, pp 623-635 (2014); Hutchison, ., «The Efficacy of Drugs for the Treatment of LUTS/BPH, A Study in 6 European Countries», , Vol. 51, pp 207-216 (2007). Общепринято, что средние значения среднего улучшения по IPSS в случае одобренных FDA общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH для перорального применения находятся в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 5.
[0023] Известно, что некоторые средства на основе пептидов обладают способностью разрушать и следовательно либо способствовать удалению, либо ингибировать дальнейший рост вредных или нежелательных клеток и ткани, таких как доброкачественные гиперпластические клетки и ткань предстательной железы. Эти средства раскрыты в патентах США №№ 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247; и публикациях заявок на патент США №№ 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; и 2016/0215031, раскрытия каждого из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Одно из таких средств известно как трифлутат фексапотида.
[0024] Существует потребность в способах лечения, которые способны улучшать симптомы BPH без рисков и побочных эффектов, имеющих место при способах терапии с применением общепринятых лекарственных средств или хирургического вмешательства.
[0025] Во всем данном описании, включая вышеприведенное описание предшествующего уровня техники, любые и все общедоступные документы, описанные в данном документе, включая любые и все опубликованные патентные заявки на патент США, специально включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Вышеприведенное описание предшествующего уровня техники никоим образом не предназначено для признания того, что любой из документов, описанных в нем, включая находящиеся на рассмотрении заявки на патент США, является предшествующим уровнем техники для настоящего изобретения. Более того, описание в данном документе любых недостатков, связанных с описанными продуктами, способами и/или устройством, не предназначено для ограничения вариантов осуществления. Действительно, аспекты вариантов осуществления могут включать определенные признаки описанных продуктов, способов и/или устройств, не претерпевая от их описанных недостатков.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0026] Остается необходимость в новых, менее токсичных и менее часто применяемых (например, избегая необходимости принимать лекарственные препараты ежедневно или еженедельно) способах лечения BPH и улучшения качества жизни пациентов, страдающих BPH.
(SEQ ID NO: 1)
[0027] Настоящее изобретение частично основано на открытии, что антибиотики при введении отдельно или в комбинации с определенными пептидами, включая специфический пептид, описанный аминокислотной последовательностью Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu  (трифлутат фексапотида или «FT»), способны к лечению BPH, о чем свидетельствует среднее улучшение по IPSS в диапазоне от приблизительно 4,0 до приблизительно 8,0 баллов в течение первого года.
[0028] Настоящее изобретение также частично основано на открытии, что антибиотики, либо отдельно, либо в комбинации с FT эффективны для улучшения пикового значения скорости мочевого потока (Qmax) у мужчин, страдающих BPH. Среднее улучшение Qmax может находиться в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,0.
[0029] Антибиотики и необязательно FT можно вводить совместно или по отдельности и можно вводить перорально, внутримышечно, перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрацеребрально (интрапаренхимально), интрацеребровентрикулярно, внутрь опухоли, внутриочагово, внутрикожно, интратекально, интраназально, интраокулярно, интраартериально, местно, трансдермально, с помощью аэрозоля, инфузии, болюсной инъекции, устройства для имплантации, системы замедленного высвобождения и т. д.
[0030] Как вышеприведенное общее описание, так и последующее подробное описание являются иллюстративными и пояснительными и предназначены для обеспечения дополнительного пояснения вариантов осуществления, как заявлено. Другие объекты, преимущества и особенности будут очевидны для специалистов в данной области техники из следующего подробного описания вариантов осуществления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0031] Перед описанием вариантов осуществления следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными методологией, протоколами, линиями клеток, векторами и реагентами, так как они могут различаться. Также необходимо понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена лишь с целью описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения объема вариантов осуществления настоящего изобретения, которые будут ограничиваться лишь прилагаемой формулой изобретения.
[0032] Термины и фразы, применяемые в данном документе, определены ниже, если не указано иное. Во всем данном описании формы существительного единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если контекст четко не определяет иное. Таким образом, например, ссылка на «клетку-хозяина» включает множество таких клеток-хозяев, а ссылка на «антитело» представляет собой ссылку на одно или более антител и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и т. д.
[0033] Применяемый в данном документе термин антибиотик означает антибиотики, антисептики и дезинфицирующие средства. Примеры антибиотиков включают этилсукцинат эритромицина, этилкарбонат эритромицина, глюкогептаноат эритромицина, стеарат эритромицина, пропионат лаурилсульфата эритромицина, лактобионат эритромицина, триацетилолеандомицин, фосфат олеандомицина, сульфат амикацина, сульфат беканамицина, аминодезоксиканамицин, моносульфат канамицина, тобрамицин, ацетилкитазамицин, китазамицин, сукцинат китазамицина, тартрат китазамицина, хлорамфеникол, альгининсукцинат хлорамфеникола , сукцинат натрия хлорамфеникола, стеарат хлорамфеникола, морфолинoацетат хлорамфеникола, пальмитат хлорамфеникола, стеароилгликолят хлорамфеникола, морфолинoацетат сульфата хлорамфеникола, гидрохлорид колистина, колистин, метансульфонат натрия колистина, сульфат колистина, джозамицин, пропионат джозамицина, гидрохлорид дигидрострептомицина, сульфат дигидрострептомицина, соединение стрептомицина, гидрохлорид стрептомицина, гидрохлорид хлорида кальция стрептомицина, сульфат стрептомицина, изониазонсульфат стрептомицина, цефалоцетрил натрия, цефазолин натрия, цефапирин натрия, цефалексин, цефаглицин, цефалотин натрия, цефалоридин, цефтезол натрия, цефрадин, гидрохлорид окситетрациклина, окситетрациклин, окситетрациклин кальция, гидрохлорид хлортетрациклина, хлортетрациклин, гидрохлорид тетрациклина, нитрат ролитетрациклина, L-метиленлизин тетрациклина, метафосфат тетрациклина, ролитетрациклин, гидрохлорид диметилхлортетрациклина, диметилхлортетрациклин, гидрохлорид доксициклина, гидрохлорид миноциклина, гидрохлорид метациклина, актиномицин D, азаломицин F, сульфат энбиомицина, гидрохлорид энрамицина, ауреотрицин, сульфат капреомицина, карцинофилин, карбомицин, грамицидин, гидрохлорид грамицидина S, гризеофульвин, хромомицин A3, сульфат гентамицина, циклосерин, саркомицин, сикканин, сульфат дибекацина, ацетилспирамицин, спирамицин, гидрохлорид спектиномицина, гидрохлорид даунорубицина, гидрохлорид доксорубицина, трихомицин, нистатин, неокарциностатин, новобиоцин кальция, новобиоцин натрия, сульфат виомицина, бацитрацин, вариотин, сульфат паромомицина, пимарицин, пирролнитрин, фузидат натрия, пальмитат фрадиомицина, сульфат фрадиомицина, гидрохлорид блеомицина, сульфат блеомицина, ампициллин, ампициллин натрия, имипенем, метронидазол, гидрохлорид талампицилина, карбенициллин натрия, карбенициллин инданилнатрия, карбенициллин фенилнатрия, феноксиметилпенициллин, феноксиметилпенициллин калия, феноксиметилпенициллин кальция, феноксиметилпенициллин бензатина, пенициллин калия, пенициллин натрия, пенициллин прокаина, бензилпенициллин калия, бензилпенициллин натрия, бензилпенициллин прокаина, бензилпенициллин бензатина, соединение пенициллина калия, соединение бензилпенициллина калия, соединение бензилпенициллина натрия, соединение бензилпенициллина бензатина, гидрохлорид клиндамицина, гидрохлорид пальмитата клиндамицина , гидрохлорид линкомицина, амоксициллин, оксациллин натрия, клоксациллин натрия, циклациллин, диклоксациллин натрия, сульбенициллин натрия, гидрохлорид пивмециллинама, фенетициллин калия, флуклоксациллин натрия, пропициллин калия, гетациллин калия, метициллин натрия, пентамицин, сульфат полимиксина B, митомицин C, пропионат маридомицина, микамицин, мидекамицин, рифампицин, сульфат рибостамицина, пирролнитрин, актиномицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин и неокарциностатин. Другие антибиотики включают фторхинолоновые антибиотики, такие как ципрофлоксацин (ципро), гемифлоксацин (фактив), левофлоксацин (леваквин), моксифлоксацин (авелокс), норфлоксацин (нороксин) и офлоксацин (флоксин). В качестве антисептиков и дезинфицирующих средств предпочтительно применение медицинских препаратов на основе красителей, таких как акринол или акрифлавин и т. д., медицинских препаратов на основе фурана, таких как нитрофуразон и т. д., медицинских препаратов на основе катионного мыла, таких как хлорид бензалкония или хлорид бензетония и т. д., циклогексидина и повидон-йода. Как правило, предпочтительно применение комбинации двух или более антибиотиков.
[0034] Аминокислоты и аминокислотные остатки, описанные в данном документе, могут упоминаться в соответствии с принятым одно- или трехбуквенным кодом, предусмотренным в таблице ниже.
Таблица 1
<b>Трехбуквенное обозначение аминокислоты</b>
<b>Однобуквенное обозначение</b>
<b>Обозначение</b>
Аланин
A
Ala
Аргинин
R
Arg
Аспарагин
N
Asn
Аспарагиновая кислота
D
Asp
Цистеин
C
Cys
Глутамин
Q
Gln
Глутаминовая кислота
E
Glu
Глицин
G
Gly
Гистидин
H
His
Изолейцин
I
Ile
Лейцин
L
Leu
Лизин
K
Lys
Метионин
M
Met
Фенилаланин
F
Phe
Пролин
P
Pro
Серин
S
Ser
Треонин
T
Thr
Триптофан
W
Trp
Тирозин
Y
Tyr
Валин
V
Val
[0035] Применяемый в данном документе трифлутат фексапотида («FT») означает 17-мерный пептид, имеющий аминокислотную последовательность: Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (SEQ ID NO. 1). FT раскрыт в патентах США №№ 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247, а также в публикациях заявок на патент США №№ 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; и 2016/0215031. Раскрытия этих патентов и опубликованных заявок включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
FT представлен:
SEQ ID NO.1
: IDQQVLSRIKLEIKRCL или Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu- Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu.
[0036] Термин «фрагмент» относится к белку или полипептиду, который состоит из непрерывной подпоследовательности аминокислотной последовательности белка или пептида и включает встречающиеся в природе фрагменты, такие как сплайс-варианты и фрагменты, полученные с помощью встречающейся в природе протеазной активности in vivo. Такой фрагмент может быть усечен на амино-конце, карбокси-конце и/или внутри (например, путем естественного сплайсинга). Такие фрагменты могут быть получены с аминоконцевым метионином или без него. Термин «фрагмент» включает фрагменты, одинаковые или отличные от одного и того же белка или пептида, с общей непрерывной аминокислотной последовательностью или без нее, соединенные вместе, либо непосредственно, либо через линкер. Специалист в данной области техники сможет выбрать подходящий фрагмент для применения в вариантах осуществления без излишних экспериментов с использованием руководств и процедур, изложенных в данном документе.
[0037] Термин «вариант» относится к белку или полипептиду, в которых присутствуют одна или более аминокислотных замен, делеций, и/или вставок по сравнению с аминокислотной последовательностью белка или пептида, и включает встречающиеся в природе аллельные варианты или альтернативные сплайс-варианты белка или пептида. Термин «вариант» включает замену одной или более аминокислот в пептидной последовательности подобной или гомологичной аминокислотой(аминокислотами) или отличной аминокислотой(аминокислотами). Существует много шкал, по которым аминокислоты можно отнести к подобным или гомологичным. (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p. 123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987). Предпочтительные варианты включают замены аланина в одном или более положениях аминокислот. Другие предпочтительные замены включают консервативные замены, которые оказывают незначительное влияние или не влияют на общий суммарный заряд, полярность или гидрофобность белка. Консервативные замены изложены в таблице 2 ниже.
Таблица 2
Консервативные аминокислотные замены
Основные
АргининЛизинГистидин
Кислые
Глутаминовая кислотаАспарагиновая кислота
Незаряженные полярные
ГлутаминАспарагинСеринТреонинТирозин
Неполярные
ФенилаланинТриптофанЦистеинГлицинАланинВалинПролинМетионинЛейцинИзолейцин
В таблице 3 представлена другая схема аминокислотных замен.
Таблица 3
<b>Исходный остаток</b>
<b>Замены</b>
Ala
gly; ser
Arg
lys
Asn
gln; his
Asp
glu
Cys
ser
Gln
asn
Glu
asp
Gly
ala; pro
His
asn; gln
Ile
eu; val
Leu
ile; val
Lys
arg; gln; glu
Met
leu; tyr; ile
Phe
met; leu; tyr
Ser
thr
Thr
ser
Trp
tyr
Tyr
trp; phe
Val
ile; leu
[0038] Другие варианты могут состоять из менее консервативных аминокислотных замен, таких как выбранные остатки, которые в более значительной степени различаются своим влиянием на поддержание (a) структуры полипептидного остова в области замены, например, в виде листовой или спиральной конформации, (b) заряда или гидрофобности молекулы в целевом сайте или (c) объема боковой цепи. Замены, которые, как правило, должны иметь более существенный эффект в отношении функции, представляют собой замены, в которых (а) глицин и/или пролин замещены другой аминокислотой или удалены или вставлены; (б) гидрофильный остаток, например, серил или треонил, замещен (или заменен) гидрофобным остатком, например, лейцилом, изолейцилом, фенилаланилом, валилом или аланилом; (c) остаток цистеина замещен (или заменен) любым другим остатком; (d) остаток, имеющий электроположительную боковую цепь, например, лизил, аргинил или гистидил, замещен (или заменен) остатком, имеющим электроотрицательный заряд, например, глутамилом или аспартилом; или (е) остаток, имеющий объемную боковую цепь, например фенилаланин, замещен (или заменен) остатком, не имеющим такой боковой цепи, например, глицином. Другие варианты включают варианты, предназначенные либо для создания нового сайта(сайтов) гликозилирования и/или фосфорилирования, либо варианты, предназначенные для удаления существующего сайта(сайтов) гликозилирования и/или фосфорилирования. Варианты включают по меньшей мере одну аминокислотную замену в сайте гликозилирования, сайте протеолитического расщепления и/или остатке цистеина. Варианты также включают белки и пептиды с дополнительными аминокислотными остатками до или после аминокислотной последовательности белка или пептида на линкерных пептидах. Например, остаток цистеина может быть добавлен как к амино-, так и к карбоксиконцам FT с целью обеспечения циклизации пептида посредством образования дисульфидной связи. Термин «вариант» также охватывает полипептиды, которые имеют аминокислотную последовательность FT с по меньшей мере одной и не более 25 или более дополнительными аминокислотами, фланкирующими либо 3'-, либо 5'-конец пептида.
[0039] Термин «производное» относится к химически модифицированному белку или полипептиду, который был химически модифицирован либо посредством естественных процессов, таких как процессинг и другие посттрансляционные модификации, но также с помощью методик химической модификации, например, посредством добавления одной или более молекул полиэтиленгликоля, сахаров, фосфатов и/или других таких молекул, где молекула или молекулы не присоединены естественным образом к белкам дикого типа или FT. Производные включают соли. Такие химические модификации хорошо описаны в основных текстах и в более подробных монографиях, а также в многочисленной исследовательской литературе, и они хорошо известны специалистам в данной области техники. Понятно, что один и тот же тип модификации может присутствовать в одинаковой или различной степени в нескольких сайтах данных белка или полипептида. Также данные белок или полипептид могут содержать множество типов модификаций. Модификации могут происходить в любом месте белка или полипептида, включая пептидный остов, аминокислотные боковые цепи и амино- или карбокси-концы. Модификации включают, например, ацетилирование, ацилирование, ADP-рибозилирование, амидирование, ковалентное присоединение флавина, ковалентное присоединение гемового фрагмента, ковалентное присоединение нуклеотида или производного нуклеотида, ковалентное присоединение липида или производного липида, ковалентное присоединение фосфотидилинозитола, перекрестное сшивание, циклизацию, образование дисульфидной связи, деметилирование, образование ковалентных перекрестных сшивок, образование цистеина, образование пироглутамата, формилирование, гамма-карбоксилирование, гликозилирование, образование GPI-якоря, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристоилирование, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизацию, гликозилирование, липидное присоединение, сульфатирование, гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, гидроксилирование и ADP-рибозилирование, селеноилирование, сульфатирование, добавление аминокислот, опосредованное транспортной РНК, к белкам, такое как аргинилирование и убиквитинирование. См., например, Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) и Wold, F., «Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects», pgs. 1-12 в Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) и Rattan et al., «Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging», Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). Термин «производные» включает химические модификации, в результате которых белок или полипептид становятся разветвленными или циклическими, с разветвлением или без него. Циклические, разветвленные и разветвленные кольцевые белки или полипептиды могут быть получены в результате посттрансляционных природных процессов и могут быть получены также посредством полностью синтетических способов.
[0040] Термин «гомолог» относится к белку, который на по меньшей мере 60 процентов идентичен по своей аминокислотной последовательности FT, что определяется стандартными способами, которые обычно применяются для сравнения сходства в положении аминокислот двух полипептидов. Степень сходства или идентичности между двумя белками можно легко рассчитать известными способами, включая без ограничения способы, описанные в Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; и Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. Applied Math., 48:1073 (1988). Предпочтительные способы определения идентичности предназначены для обеспечения наибольшего соответствия между протестированными последовательностями. Способы определения идентичности и сходства кодифицированы в общедоступных компьютерных программах.
[0041] Предпочтительные способы с применением компьютерных программ, пригодные для определения идентичности и сходства между двумя последовательностями, включают без ограничения программный пакет GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA, Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990). Программа BLAST X общедоступна в NCBI и других источниках (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990). Например, используя компьютерный алгоритм, такой как GAP (Genetic Computer Group, Университет Висконсина, Мэдисон, Висконсин), два белка или полипептида, для которых должна быть определена процентная идентичность последовательности, выравнивают для оптимального соответствия их соответствующих аминокислот («длина совпадения», как определено алгоритмом).
[0042] Штраф за открытие гэпа (который рассчитывается как 3-кратная средняя диагональ; «средняя диагональ» представляет собой среднее значение диагонали применяемой матрицы сравнения; «диагональ» представляет собой показатель или число, присвоенные каждому идеальному совпадению аминокислот по конкретной матрице сравнения) и штраф за продолжение гэпа (который обычно равен {доле (1/10)}, умноженной на штраф за открытие гэпа), а также матрица сравнения, такая как PAM 250 или BLOSUM 62, применяются в сочетании с алгоритмом. Стандартная матрица сравнения (см. Dayhoff et al. в Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp.3 для матрицы сравнения PAM250; см. Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62) также может применяться алгоритмом. Процент идентичности затем рассчитывается по алгоритму. Гомологи обычно имеют одну или более аминокислотных замен, делеций и/или вставок по сравнению с белком или пептидом сравнения, в зависимости от обстоятельств.
[0043] Термин «слитый белок» относится к белку, в котором один или более пептидов рекомбинантно слиты или химически конъюгированы (включая ковалентно и нековалентно) с белком, таким как (без ограничения) антитело или фрагмент антитела, такой как Fab-фрагмент или Fv короткой цепи. Термин «слитый белок» также относится к мультимерам (т. е. димерам, тримерам, тетрамерам и высшим мультимерам) пептидов. Такие мультимеры включают гомомерные мультимеры, содержащие один пептид, гетеромерные мультимеры, содержащие более одного пептида, и гетеромерные мультимеры, содержащие по меньшей мере один пептид и по меньшей мере один другой белок. Такие мультимеры могут быть результатом гидрофобных, гидрофильных, ионных и/или ковалентных соединений, связей или сшивок, могут быть образованы посредством перекрестных сшивок с применением линкерных молекул или могут быть связаны опосредованно, посредством, например, образования липосом
[0044] Термин «пептидомиметик» или «миметик» относится к биологически активным соединениям, которые имитируют биологическую активность пептида или белка, но уже не являются пептидными по химической природе, то есть они уже не содержат пептидных связей (то есть амидных связей между аминокислотами). В данном случае термин пептидомиметик используется в более широком смысле для включения молекул, которые уже не являются полностью пептидными по своей природе, таких как псевдопептиды, частичные пептиды и пептоиды. Примеры пептидомиметиков в этом более широком смысле (где часть пептида заменена структурой, в которой отсутствуют пептидные связи) описаны ниже. Независимо от того, являются ли они полностью или частично непептидными, пептидомиметики в соответствии с вариантами осуществления обеспечивают пространственное расположение реакционноспособных химических фрагментов, которые очень похожи на трехмерное расположение активных групп в пептиде, на котором основан пептидомиметик. В результате такой подобной геометрии активного сайта пептидомиметик обладает эффектом в отношении биологических систем, которые схожи с биологической активностью пептида.
[0045] Пептидомиметики согласно вариантам осуществления предпочтительно практически сходны как по трехмерной форме, так и по биологической активности с пептидами, описанными в данном документе. Примеры способов структурной модификации пептида, известных из уровня техники для создания пептидомиметика, включают инверсию хиральных центров остова, приводящих к структурированию остатка D-аминокислоты, что может, особенно на N-конце, приводить к повышенной стабильности для протеолитического разрушения без неблагоприятного влияния на активность. Пример приведен в статье «Tritriated D-ala.sup.1-Peptide T Binding», Smith C. S. et al., Drug Development Res., 15, pp. 371-379 (1988). Второй способ заключается в изменении циклической структуры для стабильности, такой как межцепочечные имиды и лактамы от N до C (Ede et al. в Smith and Rivier (Eds.) «Peptides: Chemistry and Biology», Escom, Leiden (1991), pp. 268-270). Пример этого приведен в конформационно ограниченных тимопентин-подобных соединениях, таких как раскрытые в патенте США № 4457489 (1985), Goldstein, G. et al., раскрытие которого включено посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте. Третий способ заключается в замене пептидных связей в пептиде псевдопептидными связями, что придает устойчивость к протеолизу.
[0046] Был описан ряд псевдопептидных связей, которые в целом не влияют на структуру и биологическую активность пептида. Одним из примеров такого подхода является замена ретроинверсо-псевдопептидных связей («Biologically active retroinverso analogues of thymopentin», Sisto A. et al в Rivier, J. E. и Marshall, G. R. (eds) «Peptides, Chemistry, Structure and Biology», Escom, Leiden (1990), pp. 722-773) и Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, включенные в данный документ посредством ссылки). В соответствии с этой модификацией аминокислотные последовательности пептидов могут быть идентичны последовательностям пептида, описанным выше, за исключением того, что одна или более пептидных связей заменены ретроинверсо-псевдопептидной связью. Предпочтительно большая часть N-концевой пептидной связи является замещенной, поскольку такая замена придает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующими на N-конец. Дополнительные модификации также можно осуществлять путем замещения химических групп аминокислот другими химическими группами с подобной структурой. Другой подходящей псевдопептидной связью, которая, как известно, повышает устойчивость к ферментативному расщеплению без потери или с незначительной потерей биологической активности, является уменьшенная изостерная псевдопептидная связь (Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте).
[0047] Таким образом, аминокислотные последовательности этих пептидов могут быть иным образом идентичны последовательности FT, за исключением того, что одна или более пептидных связей заменены изостерной псевдопептидной связью. Предпочтительно, большая часть N-концевой пептидной связи является замещенной, поскольку такая замена придавала бы устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующими на N-конец. Синтез пептидов с одной или более восстановленными изостерными псевдопептидными связями известен из уровня техники (Couder et al. (1993), упомянуто выше). Другие примеры включают введение кетометиленовых или метилсульфидных связей для замены пептидных связей.
[0048] Пептоидные производные пептидов представляют собой другой класс пептидомиметиков, которые сохраняют важные структурные детерминанты для биологической активности, но устраняют пептидные связи, тем самым обеспечивая устойчивость к протеолизу (Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, включенный в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Пептоиды являются олигомерами N-замещенных глицинов. Был описан ряд N-алкильных групп, каждая из которых соответствует боковой цепи природной аминокислоты (Simon, et al. (1992), упомянуто выше). Некоторые или все аминокислоты пептидов могут быть заменены N-замещенным глицином, соответствующим замещенной аминокислоте.
[0049] Термин «пептидомиметик» или «миметик» также включает обратные D-пептиды и энантиомеры, определенные ниже.
(SEQ ID NO: 2)
d
d
d
d
d
d
d
d
d
[0050] Термин «обратный D-пептид» относится к биологически активному белку или пептиду, состоящему из D-аминокислот, расположенных в обратном порядке по сравнению с L-аминокислотной последовательностью пептида. Таким образом, карбоксиконцевой остаток пептида из L-аминокислот становится аминоконцевым для пептида из D-аминокислот и так далее. Например, пептид ETESH  становится HSETE, где E, H, S и T являются D-аминокислотами, соответствующими L-аминокислотам E, H, S и T, соответственно.
[0051] Термин «энантиомер» относится к биологически активному белку или пептиду, в котором один или более L-аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности пептида заменены соответствующим(соответствующими) D-аминокислотным(аминокислотными) остатком(остатками).
[0052] Применяемый в данном документе термин «композиция» в широком смысле относится к любой композиции, содержащей антибиотик и необязательно FT. Композиция может содержать сухой состав, водный раствор или стерильную композицию. Композиции, которые необязательно включают FT, можно применять в качестве гибридизационных зондов. Зонды могут храниться в лиофилизированной форме и могут быть связаны со стабилизирующим средством, таким как углевод. При гибридизации зонд может быть размещен в водном растворе, содержащем соли, например, NaCl, детергенты, например, додецилсульфат натрия (SDS), и другие компоненты, например, раствор Денхардта, сухое молоко, ДНК из молок лососевых и т. д.
[0053] Настоящее изобретение также частично основано на открытии, что применение антибиотиков либо отдельно, либо в комбинации с FT, способно к лечению и/или ослаблению симптомов BPH и обеспечивает улучшение средних показателей по IPSS, что сопоставимо и лучше чем современные одобренные FDA лекарственные препараты для перорального применения при BPH. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией или операцией автор настоящего изобретения обнаружил, что введение антибиотиков отдельно или в комбинации с FT существенно улучшило симптомы у пациентов, страдающих BPH, и существенно улучшило пиковое значение скорости мочевого потока.
Escherichia coli, Streptococcus faecalis,
[0054] Любой антибиотик или его комбинации можно применять в вариантах осуществления. Предпочтительно, что композиция содержит подходящий антибиотик для предупреждения или снижения частоты возникновения бактериальной инфекции, которая может быть связана с инфекциями мочевыводящих путей. Применяемые антибиотики должны обеспечивать достаточную защиту против обычно встречающихся бактериальных штаммов уропатогенов, включая: Proteus/Pseudomonas spp. и коагулаза-положительный Staphylococcus. В одном варианте осуществления способ охватывает введение одного, двух, трех или более антибиотиков одинакового или отличающегося состава и посредством одинакового или отличающегося пути введения. Применяемые в вариантах осуществления антибиотики могут быть выбраны из одного или более из эритромицина, китазамицина, стрептомицина, цефалотина, цефазолина, тетрациклина, грамицидина, гризеофульвина, гентамицина, новобиоцина, ампициллина, имипенема, метронидазола, цефтриаксона, цефалексина, ципрофлоксацина, гемифлоксацина, фосфомицина, левофлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, нитрофурантоина, офлоксацина, триметоприма/сульфаметоксаксола и производных и солей любого из вышеприведенных. Антибиотики также могут быть выбраны из одного или более из ампициллина, гентамицина, имипенема, цефалотина, метронидазола, ципрофлоксацина, гемифлоксацина, фосфомицина, левофлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, нитрофурантоина и офлоксацина. Антибиотики можно вводить двумя или тремя различными курсами, включая курс фторхинолонового антибиотика, курс метронидазола и внутримышечную инъекцию антибиотика, выбранного из имепенема, гентамицина и цефалотина.
et al
NEJM
et al
Eur Urol
[0055] Пациенты, подвергавшиеся лечению композициями, описанными в данном документе, демонстрируют значительное улучшение по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS) по сравнению с введением контроля и по сравнению со средним улучшением по IPSS, составляющим 3-5 для доступных в настоящее время одобренных FDA лекарственных препаратов для перорального применения при BPH (см. например, McConnell, JD ., «The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention. . . «, , Vol. 338, pp. 557-63 (1998); Roehrborn, CG ., «The effects of combination therapy with dutasteride and tumsulosin on . . . ,» ., Nov.; 58(5):801 (2010)). Варианты осуществления могут приводить к среднему улучшению по IPSS в течение первого года в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 8 баллов или от приблизительно 5 до приблизительно 7 баллов, или от приблизительно 6 до приблизительно 7 баллов. При сравнении со средним улучшением по IPSS для доступных в настоящее время одобренных FDA лекарственных препаратов для применения при BPH введение антибиотиков обеспечивало большее улучшение среднего показателя IPSS на величину от приблизительно 20% до приблизительно 300% или от приблизительно 25% до приблизительно 200%, или от приблизительно 30% до приблизительно 150% в течение первого года. При сравнении со средним улучшением по IPSS только для плацебо (отмеченном в диапазоне от приблизительно 1,5 до 3 баллов после 90 дней и от приблизительно 1 до 1,5 баллов через 1 год) введение антибиотиков обеспечивало большее улучшение среднего показателя IPSS на величину от приблизительно 50% до приблизительно 600% или от приблизительно 75% до приблизительно 500%, или от приблизительно 90% до приблизительно 350% в течение первого года.
[0056] Варианты осуществления могут приводить к среднему улучшению по IPSS через 42 месяца в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 6 баллов или от приблизительно 3 до приблизительно 5 баллов, или от приблизительно 4 до приблизительно 5 баллов. При сравнении со средним улучшением по IPSS для доступных в настоящее время одобренных FDA лекарственных препаратов для применения при BPH (отмеченном в диапазоне приблизительно 2-4) введение антибиотиков обеспечивало большее улучшение среднего показателя IPSS на величину от приблизительно 0% до приблизительно 200% или от приблизительно 0% до приблизительно 150%, или от приблизительно 0% до приблизительно 100% через 42 месяца. Эти результаты действительно являются неожиданными, особенно с учетом того, что применение антибиотиков ранее никогда не описывалось как применимое или эффективное при лечении BPH. Тот факт, что применение антибиотиков является эффективным и во многих случаях намного более эффективным, чем традиционные лекарственные препараты для перорального применения, является неожиданным открытием. При сравнении со средним улучшением по IPSS только для плацебо (отмеченном в диапазоне от приблизительно 1 до 2 баллов через 42 месяца) введение антибиотиков обеспечивало большее улучшение среднего показателя IPSS на величину от приблизительно 50% до приблизительно 400% или от приблизительно 75% до приблизительно 350%, или от приблизительно 100% до приблизительно 300% через 42 месяца.
[0057] Пациенты, подвергавшиеся лечению композициями, описанными в данном документе, также демонстрировали улучшение пикового значения скорости мочевого потока (Qmax) у мужчин, страдающих BPH. Варианты осуществления могут приводить к среднему улучшению Qmax в течение первого года в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 или от приблизительно 1,3 до приблизительно 3,0, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5, или от приблизительно 1,75 до приблизительно 2,0. При сравнении с улучшением Qmax для доступных в настоящее время одобренных FDA лекарственных препаратов для применения при BPH (отмеченном в диапазоне от приблизительно 0,8 до 2,2 через 90 дней и от приблизительно 1,5 до 2,2 через 1 год) введение антибиотиков обеспечивало во всех случаях от небольшого снижения, составляющего приблизительно 15%, до улучшения, составляющего приблизительно 150%, или улучшения, составляющего приблизительно 130%, или улучшения, составляющего приблизительно 50% в течение первого года. При сравнении со средним улучшением Qmax только для плацебо (отмеченном от приблизительно 0,5 до 0,8) введение антибиотиков обеспечивало большее улучшение Qmax на величину от приблизительно 75% до приблизительно 350% или от приблизительно 100% до приблизительно 325%, или от приблизительно 125% до приблизительно 300% в течение первого года.
[0058] Варианты осуществления включают способ лечения млекопитающего, страдающего BPH, включающий введение однократно или более чем однократно по меньшей мере одного антибиотика млекопитающему либо отдельно, либо в комбинации с введением FT. Способ включает без ограничения введение композиции, содержащей антибиотик, перорально, внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально, интрацеребрально (интрапаренхимально), интрацеребровентрикулярно, внутриочагово, интраокулярно, интраартериально, интратекально, внутрь опухоли, интраназально, местно, трансдермально, подкожно или внутрикожно либо отдельно, либо в конъюгированной с носителем форме. В одном варианте осуществления млекопитающие могут проходить курс антибиотикa широкого спектра действия (как правило 7 дней), такого как фторхинолоновый антибиотик, курс (как правило 7 дней) антибиотика, такого как метронидазол, и получать внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенен, гентамицин или цефалотин.
[0059] В некоторых вариантах осуществления введение фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин или левофлоксацин (и т. п.) может включать пероральное введение от приблизительно 300 мг до приблизительно 600 мг или от приблизительно 400 мг до приблизительно 550 мг, или 500 мг два раза в день в течение от приблизительно 5 дней до приблизительно 10 дней или более. Введение метронидазола или секнидазола или тинидазола может включать пероральное введение от приблизительно 300 мг до приблизительно 600 мг или от приблизительно 400 мг до приблизительно 550 мг, или 500 мг три раза в день в течение от приблизительно 5 дней до приблизительно 10 дней или более. Введение гентамицина и т. п. может включать введение посредством внутримышечной инъекции от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 75 мг до приблизительно 150 мг, или 100 мг один раз в день в течение двух или более дней. Введение примаксина (имипенема) или инванза (эртапенема) и т. п. может включать введение посредством внутримышечной инъекции от приблизительно 0,1 г до приблизительно 5 г или от приблизительно 0,5 г до приблизительно 1,5 г, или 1 г один раз в день в течение одного или нескольких дней. Специалисты в данной области техники смогут определить подходящее количество антибиотика в зависимости от типа антибиотика и с применением руководства, предусмотренного в данном документе.
[0060] Совместное введение FT с антибиотиками может приводить к дополнительному среднему улучшению по IPSS, составляющему от приблизительно 1,0 балла до приблизительно 5,0 баллов или от приблизительно 1,2 баллов до приблизительно 3,5 баллов, или от приблизительно 1,5 баллов до приблизительно 3,0 баллов. Соответственно, если среднее улучшение по IPSS от введения антибиотиков составляло приблизительно 6,2, то среднее улучшение по IPSS от введения комбинации антибиотика и FT составило бы от приблизительно 7,2 баллов до приблизительно 11,2 баллов. Среднее улучшение по IPSS от введения комбинации антибиотика и FT может составлять от приблизительно 5,0 баллов до приблизительно 13,0 баллов или от приблизительно 6,0 баллов до приблизительно 11,0 баллов, или от приблизительно 7,5 баллов до приблизительно 9,0 баллов, или от приблизительно 8,0 баллов до приблизительно 9,0 баллов.
[0061] Любое млекопитающее может получить пользу от применения настоящего изобретения, включая людей, мышей, кроликов, собак, овцу и другой домашний скот, любое млекопитающее, подвергающееся лечению или поддающееся лечению ветеринаром, сотрудником зоопарка или работником заповедника. Предпочтительными млекопитающими являются люди, овцы и собаки. На протяжении всего данного описания млекопитающие и пациенты используются взаимозаменяемо.
[0062] Специалисту в данной области техники будет очевидно, что другие меньшие фрагменты FT могут быть выбраны таким образом, что эти пептиды будут обладать одинаковой или схожей биологической активностью. Специалист в данной области техники может выбрать другие фрагменты таким образом, чтобы эти пептиды обладали одинаковой или схожей биологической активностью. Пептиды согласно вариантам осуществления охватывают эти другие фрагменты. В общем, пептиды согласно вариантам осуществления имеют по меньшей мере 4 аминокислоты, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и более предпочтительно по меньшей мере 6 аминокислот.
[0063] FT и его фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и миметики, охватываемые этим вариантом осуществления, можно получать с применением способов, известных специалистам в данной области техники, таких как технология рекомбинантной ДНК, синтез белка и выделение встречающихся в природе пептидов, белков, вариантов, их производных и гомологов. FT и его фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и миметики можно получать из других пептидов, белков и фрагментов, вариантов, их производных и гомологов с применением способов, известных специалистам в данной области техники. Такие способы включают (без ограничения) применение протеаз для расщепления пептида или белка до FT. Любой способ, раскрытый, например, в патентах США №№ 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247 и публикациях заявок на патент США №№ 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; и 2016/0215031, можно применять для получения FT-пептида, описанного в данном документе.
[0064] Дополнительный вариант осуществления включает введение композиции, содержащей один или более антибиотиков, необязательно FT и необязательно дополнительное активное средство. Дополнительное активное средство, если оно применяется, может представлять собой одно или более активных средств, выбранных из (i) противораковых активных средств (таких как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активных средств для лечения доброкачественных новообразований, таких как активные средства от акне и наростов на коже (салициловая кислота); (iii) соединений антиандрогенов (ацетат ципротерона (1α,2ß-метилен-6-хлор-17-α--ацетокси-6-дегидропрогестерон)), тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторов альфа-1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празозин, буназозин, индорамин, алфулзозин, силодозин); (v) ингибиторов 5-α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинаций. Предпочтительно дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из тамсулозина, финастерида, теразозина, доксазозина, празозина, тадалафила, алфулзозина, силодозина, дутастерида, комбинации дутастерида и тамсулозина, и их смесей и комбинаций.
[0065] Терапевтические композиции, описанные в данном документе, могут содержать терапевтически эффективное количество одного или более антибиотиков в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых альтернативных вариантах осуществления FT и/или дополнительное(дополнительные) активное(активные) средство(средства) можно вводить в той же композиции с антибиотиком, а в других вариантах осуществления композицию, содержащую один или более антибиотиков, вводят перорально (в виде геля, капсулы, таблетки, жидкости и т. п.), и отдельную композицию, содержащую один или более антибиотиков, вводят в виде инъекции. Необязательно, FT вводят в форме композиции, содержащей очищенный FT-пептид в сочетании с одним или более физиологически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями. Нейтральный буферный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином, представляют собой иллюстративные соответствующие носители. Предпочтительно продукт составляют в виде лиофилизата с использованием соответствующих наполнителей (например, сахарозы). Другие стандартные носители, растворители и наполнители могут быть включены по желанию. Необязательно, дополнительное(дополнительные) активное(активные) средство(средства) можно вводить перорально (в виде геля, капсулы, таблетки, жидкости и т. п.). Композиции согласно вариантам осуществления также могут содержать буферы, известные специалистам в данной области техники, с подходящим диапазоном значений pH, включая трис-буфер с pH приблизительно 7,0-8,5 или ацетатный буфер с pH приблизительно 4,0-5,5, который может дополнительно включать сорбитол или подходящую его замену.
[0066] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах антибиотик и необязательно FT и/или дополнительное активное средство могут быть смешаны с по меньшей мере одним из следующих: (a) одним или более инертными вспомогательными веществами (или носителем), такими как цитрат натрия или дикальций-фосфат; (b) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажняющими средствами, такими как глицерин; (e) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный и тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлителями растворения, такими как парафин; (g) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающими средствами, такими как ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и (j) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные средства.
[0067] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Вдобавок к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот с сорбитаном или смеси этих веществ и тому подобное.
[0068] Помимо таких инертных разбавителей композиция может также содержать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
[0069] Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в композициях согласно вариантам осуществления могут варьироваться с получением количества антибиотика, необязательного FT и необязательного дополнительного активного средства, которое эффективно для получения необходимого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения. Следовательно, выбранный уровень дозировки зависит от необходимого терапевтического эффекта, пути введения, необходимой продолжительности лечения и других факторов.
2
[0070] В случае млекопитающих, включая людей, эффективные количества можно вводить из расчета площади поверхности тела. Взаимосвязь дозировок для животных различных размеров, видов и людей (в пересчете на мг/м поверхности тела) описана в E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4):219 (1966). Площадь поверхности тела может быть примерно определена исходя из роста и веса индивидуума (см., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, NY pp. 537-538 (1970)).
[0071] Общая суточная доза антибиотика, необязательного FT-пептида и необязательного и дополнительного активного средства, вводимых хозяину, может быть в единичной или разделенной дозах. Единица дозирования композиции может содержать такое количество таких дольных единиц, которое можно использовать, для составления суточной дозы. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая вес тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время и путь введения, эффективность вводимого лекарственного средства, скорость абсорбции. и экскреции, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного заболевания, лечение которого осуществляют.
[0072] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно необязательное активное средство может быть выбрано из группы, состоящей из (1) ингибитора 5α-редуктазы и/или антиэстрогена, (2) ингибитора 5α-редуктазы и/или ингибитора ароматазы, (3) ингибитора 5α-редуктазы и/или ингибитора 17β-HSD, (4) ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (5) ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (6) ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (7) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и антиэстрогена, (8), ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (9) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора 17β-HSD, (10) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (11) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы и ингибитора 17β-HSD, (12) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (13) ингибитора 17β-HSD и антиэстрогена, (14) ингибитора 17β-HSD и ингибитора ароматазы, (15) ингибитора 17β-HSD, ингибитора ароматазы и антиэстрогена, (16) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и антиэстрогена, (17) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (18) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (19) антиэстрогена и ингибитора ароматазы и (20) антиэстрогена, ингибитора ароматазы и антиандрогена, (21) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и антиэстрогена, (22) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и ингибитора ароматазы, (23) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и ингибитора 17β-HSD, (24) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (25) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (26) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (27) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и антиэстрогена, (28), агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (29) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора 17β-HSD, (30) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (31) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы и ингибитора 17β-HSD, (32) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (33) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD и антиэстрогена, (34) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD и ингибитора ароматазы, (35) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, ингибитора ароматазы и антиэстрогена, (36) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и антиэстрогена, (37) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (38) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (39) агониста или антагониста LHRH, антиэстрогена и ингибитора ароматазы и (40) агониста или антагониста LHRH, антиэстрогена, ингибитора ароматазы и антиандрогена.
[0073] Следующие примеры предусмотрены для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако следует понимать, что варианты осуществления не должны быть ограничены конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах. Во всем описании любые и все ссылки на общедоступный документ, включая патент США, специально включены посредством ссылки. В частности, варианты осуществления явным образом включают посредством ссылки примеры, содержащиеся в патентах США №№ 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247 и публикациях заявок на патент США №№ 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; и 2016/0215031.
Пример один
[0074] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Симптоматическую оценку осуществляли по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, применяемую для оценивания симптоматического улучшения или ухудшения состояния предстательной железы. Количественные показатели по IPSS были следующими: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) учащенное мочеиспускание; 3) прерывание и возобновление во время мочеиспускания; 4) острая необходимость мочиться; 5) слабость мочевого потока; 6) необходимость давить и прилагать усилия во время мочеиспускания; 7) необходимость мочиться после отхода ко сну ночью (ноктурия). Разницу относительно исходного значения по IPSS сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, которые получали только PBS. Через 90 дней было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей симптомов BPH, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при применении общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH. Результаты обобщены в таблице 4.
Таблица 4
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение (баллы)
Плацебо плюс антибиотики
391
90 дней
6,7 [7,02]
Общепринятое лекарственное средство для перорального применения для лечения BPH
90 дней
3-5*
*на основе опубликованных отчетов. [x] указывает на стандартное отклонение [0075] Как показано в таблице 4, у пациентов, подвергавшихся лечению одним или несколькими антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение по IPSS, находящееся в диапазоне от приблизительно 34% до приблизительно 123% по сравнению с общепринятыми лекарственными средствами для перорального применения для лечения BPH при измерении через 90 дней после лечения. Следовательно, введение одного или более антибиотиков обеспечивает большее среднее улучшение по IPSS у пациентов, страдающих BPH, чем при применении одобренных FDA лекарственных препаратов для перорального применения для лечения BPH. Это улучшение является неожиданным в свете того факта, что ранее было неизвестно, что антибиотики обладают каким-либо эффектом или каким-либо значительным эффектом при лечении BPH.
Пример два
[0076] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Симптоматическую оценку осуществляли по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, применяемую для оценивания симптоматического улучшения или ухудшения состояния предстательной железы. Количественные показатели по IPSS были следующими: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) учащенное мочеиспускание; 3) прерывание и возобновление во время мочеиспускания; 4) острая необходимость мочиться; 5) слабость мочевого потока; 6) необходимость давить и прилагать усилия во время мочеиспускания; 7) необходимость мочиться после отхода ко сну ночью (ноктурия). Разницу относительно исходного значения по IPSS сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, которые получали только PBS. Через 12 месяцев было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей симптомов BPH, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при применении общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH. Результаты обобщены в таблице 5.
Таблица 5
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение (баллы)
Плацебо плюс антибиотики
391
1 год
6,2 [7,09]
Общепринятое лекарственное средство для перорального применения для лечения BPH
1 год
2-4*
*на основе опубликованных отчетов. [x] указывает на стандартное отклонение
[0077] Результаты, представленные в таблице 5, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или несколькими антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение по IPSS, находящееся в диапазоне от приблизительно 55% до приблизительно 210% по сравнению с общепринятыми лекарственными средствами для перорального применения для лечения BPH при измерении через 1 год после лечения. Следовательно, введение одного или более антибиотиков обеспечивает большее среднее улучшение по IPSS у пациентов, страдающих BPH, чем при применении одобренных FDA лекарственных препаратов для перорального применения для лечения BPH. Это улучшение является неожиданным.
Пример три
[0078] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Пиковое значение скорости мочевого потока (Qmax) представляет собой измерение, осуществленное в расходометре, который выводит максимальную скорость мочевого потока, зарегистрированную в электронном виде в мл/секунду. Qmax сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, получавшими только PBS. Через 3 месяца было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей максимальной скорости мочевого потока, которые были сопоставимы или лучше показателей, которые обычно обнаруживаются при применении общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH. Результаты обобщены в таблице 6.
Таблица 6
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение
Плацебо+антибиотики
391
3 месяца
+1,9 [4,65]
Общепринятые лекарственные средства для перорального применения для лечения BPH
3 месяца
+0,8-2,2*
*на основе значений, приведенных в литературе, не скорректированных в отношении выпадений, считавшихся неудачными. [x] обозначает стандартное отклонение.
[0079] Результаты, представленные в таблице 6, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или более антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение Qmax, сопоставимое или лучше, чем улучшение, которое обычно обнаруживается при применении общепринятых лекарственных препаратов. Через 3 месяца введение одного или более антибиотиков обеспечивало среднее улучшение Qmax по сравнению с общепринятыми лекарственными средствами для перорального применения для лечения BPH, находящееся в диапазоне от приблизительно -13% до приблизительно 137%.
Пример четыре
[0080] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Пиковое значение скорости мочевого потока (Qmax) представляет собой измерение, осуществленное в расходометре, который выводит максимальную скорость мочевого потока, зарегистрированную в электронном виде. Qmax сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, получавшими только PBS. Через 12 месяцев было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей максимальной скорости мочевого потока, которые были сопоставимы с показателями, которые обычно обнаруживаются при применении общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH. Результаты обобщены в таблице 7.
Таблица 7
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение
Плацебо+антибиотики
391
1 год
+1,9 [4,64]
Общепринятые лекарственные средства для перорального применения для лечения BPH
1 год
+1,5-2,2*
*на основе значений, приведенных в литературе, не скорректированных в отношении выпадений, считавшихся неудачными. [x] обозначает стандартное отклонение.
[0081] Результаты, представленные в таблице 7, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или более антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение Qmax, сопоставимое или лучше, чем улучшение, которое обычно обнаруживается при применении общепринятых лекарственных препаратов. Через 1 год введение одного или более антибиотиков обеспечивало среднее улучшение Qmax по сравнению с общепринятыми лекарственными средствами для перорального применения для лечения BPH, находящееся в диапазоне от приблизительно -13% до приблизительно 27%.
Пример пять
[0082] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Симптоматическую оценку осуществляли по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, применяемую для оценивания симптоматического улучшения или ухудшения состояния предстательной железы. Количественные показатели по IPSS были следующими: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) учащенное мочеиспускание; 3) прерывание и возобновление во время мочеиспускания; 4) острая необходимость мочиться; 5) слабость мочевого потока; 6) необходимость давить и прилагать усилия во время мочеиспускания; 7) необходимость мочиться после отхода ко сну ночью (ноктурия). Разницу относительно исходного значения по IPSS сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, которые получали только PBS. Через 90 дней было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей симптомов BPH, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при испытаниях BPH с применением только плацебо для перорального применения. Результаты обобщены в таблице 8.
Таблица 8
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение (баллы)
Плацебо плюс антибиотики
391
90 дней
6,7 [7,02]
Только плацебо
90 дней
1,5-3*
*на основе опубликованных отчетов. [x] указывает на стандартное отклонение [0083] Как показано в таблице 8, у пациентов, подвергавшихся лечению одним или несколькими антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение по IPSS, находящееся в диапазоне от приблизительно 123% до приблизительно 350% по сравнению с только плацебо при измерении через 90 дней после лечения. Следовательно, введение одного или более антибиотиков обеспечивает большее среднее улучшение по IPSS у пациентов, страдающих BPH, чем при применении одобренных FDA лекарственных препаратов для перорального применения для лечения BPH. Это улучшение является неожиданным.
Пример шесть
[0084] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Симптоматическую оценку осуществляли по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, применяемую для оценивания симптоматического улучшения или ухудшения состояния предстательной железы. Количественные показатели по IPSS были следующими: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) учащенное мочеиспускание; 3) прерывание и возобновление во время мочеиспускания; 4) острая необходимость мочиться; 5) слабость мочевого потока; 6) необходимость давить и прилагать усилия во время мочеиспускания; 7) необходимость мочиться после отхода ко сну ночью (ноктурия). Разницу относительно исходного значения по IPSS сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, которые получали только PBS. Через 12 месяцев было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей симптомов BPH, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при испытаниях BPH с применением только плацебо для перорального применения. Результаты обобщены в таблице 9.
Таблица 9
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение (баллы)
Плацебо плюс антибиотики
391
1 год
6,2 [7,09]
Только плацебо
1 год
1-1,5*
*на основе опубликованных отчетов. [x] указывает на стандартное отклонение
[0085] Результаты, представленные в таблице 9, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или несколькими антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение по IPSS, находящееся в диапазоне от приблизительно 313% до приблизительно 520% по сравнению с только плацебо при измерении через 1 год после лечения. Следовательно, введение одного или более антибиотиков обеспечивает большее среднее улучшение по IPSS у пациентов, страдающих BPH, чем при применении одобренных FDA лекарственных препаратов для перорального применения для лечения BPH. Это улучшение является неожиданным.
Пример семь
[0086] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Пиковое значение скорости мочевого потока (Qmax) представляет собой измерение, осуществленное в расходометре, который выводит максимальную скорость мочевого потока, зарегистрированную в электронном виде. Qmax сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, получавшими только PBS. Через 3 месяца было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей максимальной скорости мочевого потока, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при испытаниях BPH с применением только плацебо для перорального применения. Результаты обобщены в таблице 10.
Таблица 10
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение
Плацебо+антибиотики
391
3 месяца
+1,9 [4,65]
Только плацебо
3 месяца
+0,5-0,8*
*на основе значений, приведенных в литературе, не скорректированных в отношении выпадений, считавшихся неудачными. [x] обозначает стандартное отклонение.
[0087] Результаты, представленные в таблице 10, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или более антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение Qmax, сопоставимое или лучше, чем улучшение, которое обычно обнаруживается при применении общепринятых лекарственных препаратов. Через 3 месяца введение одного или более антибиотиков обеспечивало среднее улучшение Qmax по сравнению с только плацебо-контролем, находящееся в диапазоне от приблизительно 138% до приблизительно 280%.
Пример восемь
[0088] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Пиковое значение скорости мочевого потока (Qmax) представляет собой измерение, осуществленное в расходометре, который выводит максимальную скорость мочевого потока, зарегистрированную в электронном виде. Qmax сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, получавшими только PBS. Через 12 месяцев было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей максимальной скорости мочевого потока, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при испытаниях BPH с применением только плацебо для перорального применения. Результаты обобщены в таблице 11.
Таблица 11
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение
Плацебо+антибиотики
391
1 год
+1,9 [4,64]
Только плацебо
1 год
+0,5-0,8*
*на основе значений, приведенных в литературе, не скорректированных в отношении выпадений, считавшихся неудачными. [x] обозначает стандартное отклонение.
[0089] Результаты, представленные в таблице 11, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или более антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение Qmax, превосходящее улучшение, которое обычно обнаруживается при испытаниях BPH с применением только плацебо для перорального применения. Через 1 год введение одного или более антибиотиков обеспечивало среднее улучшение Qmax по сравнению с только плацебо-контролем, находящееся в диапазоне от приблизительно 138% до приблизительно 280%.
Пример девять
[0090] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Симптоматическую оценку осуществляли по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, применяемую для оценивания симптоматического улучшения или ухудшения состояния предстательной железы. Количественные показатели по IPSS были следующими: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) учащенное мочеиспускание; 3) прерывание и возобновление во время мочеиспускания; 4) острая необходимость мочиться; 5) слабость мочевого потока; 6) необходимость давить и прилагать усилия во время мочеиспускания; 7) необходимость мочиться после отхода ко сну ночью (ноктурия). Разницу относительно исходного значения по IPSS сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, которые получали только PBS. После долгого периода времени (в среднем 42 месяца) было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей симптомов BPH, которые были сопоставимыми или превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при применении общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH. Результаты обобщены в таблице 12.
Таблица 12
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение (баллы)
Плацебо плюс антибиотики
391
42 месяца
4,0 [6,03]
Общепринятое лекарственное средство для перорального применения для лечения BPH
1 год
2-4*
*на основе опубликованных отчетов. [x] указывает на стандартное отклонение
[0091] Результаты, представленные в таблице 12, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или несколькими антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение по IPSS, находящееся в диапазоне от приблизительно 0% до приблизительно 100% по сравнению с общепринятыми лекарственными средствами для перорального применения для лечения BPH при измерении через 42 месяца после лечения. Следовательно, введение одного или более антибиотиков обеспечивает среднее улучшение по IPSS у пациентов, страдающих BPH, которое сопоставимо или превосходит улучшение, обычно обнаруживаемое при применении общепринятых лекарственных препаратов для лечения BPH. Этот результат является неожиданным.
Пример десять
[0092] В исследовании 977 мужчин пациентам с BPH осуществляли интрапростатическую инъекцию либо a) NX-1207 в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия, pH 7,2 («PBS»), либо b) только PBS в двойных слепых условиях с помощью уролога в офисном помещении под ультразвуковым контролем. Перед получением лекарственного средства или плацебо каждый пациент начинал курс приема антибиотиков широкого спектра действия, включающий 7 дней приема фторхинолонового антибиотика, 7 дней приема метронидазола и внутримышечную инъекцию третьего антибиотика широкого спектра действия, такого как имипенем или гентамицин или цефалотин. Каждого пациента наблюдали в течение одного года или дольше с регулярными физическими осмотрами, лабораторными тестами и оценками симптомов. Симптоматическую оценку осуществляли по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, применяемую для оценивания симптоматического улучшения или ухудшения состояния предстательной железы. Количественные показатели по IPSS были следующими: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) учащенное мочеиспускание; 3) прерывание и возобновление во время мочеиспускания; 4) острая необходимость мочиться; 5) слабость мочевого потока; 6) необходимость давить и прилагать усилия во время мочеиспускания; 7) необходимость мочиться после отхода ко сну ночью (ноктурия). Разницу относительно исходного значения по IPSS сравнивали у пациентов, которые получали NX-1207, при сравнении с пациентами, которые получали только PBS. После долгого периода времени (в среднем 42 месяца) было обнаружено, что пациенты, получавшие только антибиотики плюс плацебо, характеризовались улучшением своих показателей симптомов BPH, которые превосходили показатели, которые обычно обнаруживаются при применении только плацебо для перорального применения. Результаты обобщены в таблице 13.
Таблица 13
Лечение
Количество пациентов
Продолжительность после лечения
Среднее улучшение (баллы)
Плацебо плюс антибиотики
391
42 месяца
4,0 [6,03]
Только плацебо
42 месяца
1-2*
*на основе опубликованных отчетов. [x] указывает на стандартное отклонение
[0093] Результаты, представленные в таблице 13, демонстрируют, что у пациентов, подвергавшихся лечению одним или несколькими антибиотиками, обеспечивалось среднее улучшение по IPSS, находящееся в диапазоне от приблизительно 100% до приблизительно 300% по сравнению с только плацебо при измерении через 42 месяца после лечения. Следовательно, введение одного или более антибиотиков обеспечивает большее среднее улучшение по IPSS у пациентов, страдающих BPH, которое превосходило улучшение, которое обычно обнаруживается при применении только плацебо для перорального применения.
et al
NEJM
et al
Eur Urol
et al
Eur Urol
et al
Eur Urol
[0094] Опубликованные отчеты, приведенные в таблицах выше, включают один или более из следующих: McConnell, JD ., «The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention. . . «, , Vol. 338, pp. 557-63 (1998); Roehrborn, CG ., «The effects of combination therapy with dutasteride and tumsulosin on . . . ,» ., Nov.; 58(5):801 (2010); Lukacs, B ., «Managament of Lower Urinary Tract Symptoms Related to . . . « ., Feb.; 64; pp 493-501 (2013); и Cindolo, L ., “Drug Adherence and Clinical Outcomes for Patients Under Pharmacological Therapy for . . . « ., Feb.; 68; pp 418-425 (2015).
[0095] Результаты из вышеприведенных примеров иллюстрируют превосходный эффект применения антибиотиков для улучшения IPSS и Qmax у пациентов, страдающих BPH. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в способах и композициях согласно вариантам осуществления настоящего изобретения без отклонения от сущности или объема вариантов осуществления.