Механизмы формирования иммунного дисбаланса у больных с вирусными инфекциями респираторного тракта и новые возможности иммунокорригирующей терапии

I

Обзор литературы

Н.В. Хорошилова

Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства, Москва

Механизмы формирования иммунного дисбаланса у больных с вирусными инфекциями респираторного тракта и новые возможности иммунокорригирующей терапии

Контактная информация:

Хорошилова Наталия Викторовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Института иммунологии, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24, кор. 2, тел.: (499) 617-81-17 Статья поступила: 02.09.2009 г., принята к печати: 05.10.2009 г.

Вирусы — ведущий этиологический фактор рецидивирующих инфекций респираторного тракта. В экспериментальных исследованиях показано, что вирусы гриппа, риносинцитиальный вирус и риновирус, оказывают токсическое действие на элементы врожденного и приобретенного иммунитета, приводят к избыточной продукции провоспали-тельных цитокинов с повреждающим действием на ткани и органы. В этой связи применение иммунокорригирующей терапии представляется достаточно актуальным. На сегодняшний день единственным иммуномодулятором, рекомендованным ВОЗ для терапии больных с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта, является пидотимод (Имунорикс). В статье приводятся данные экспериментальных и клинических исследований, в которых изучалось влияние пидотимода на параметры врожденного и приобретенного иммунитета и, соответственно, на течение респираторных инфекций у детей и взрослых. В многочисленных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях показано, что пидотимод снижает тяжесть и длительность респираторных инфекций, улучшает функциональные свойства респираторного эпителия. Таким образом, пидотимод является перспективным иммуномодулятором для профилактики и лечения вирусных инфекций респираторного тракта.

Ключевые слова: дети, пидотимод, вирусные инфекции, профилактика, лечение.

56

N.V. Khoroshilova

Institute of training, Federal Medical-Biological Agency, Moscow

Mechanisms of immune disbalance forming in patients with viral infections of respiratory tract, and new opportunities of immunotherapy

Viruses are the leading etiological factor of recurrent infections of respiratory tract. Experimental trials showed that influenza, respiratory syncytial and rhinovirus render toxic action on the elements of inborn and acquired immunity, resulting in hyperproduction of pro-inflammatory cytokines with damaging effect on tissues and organs. According to this fact application of immunomodulator treatment seems to be quite actually. At the present times, there’s only one immunomodulator, recommended by WHO for the treatment of patients with recurrent respiratory infections. It is pidotimod (Imunorix). The article presents data from experimental clinical trials, studying influence of pidotimod on parameters of inborn and acquired immunity and, accordingly, on the clinical course of respiratory infections in children’s and adults. Different double-blinded placebo-controlled studies showed that pidotimod decreases a severity and duration of respiratory infections, improves functional state of respiratory epithelium. Thus, pidotimod is perspective immunomodulator for the prophylaxis and treatment of respiratory tract.

Key words: children, pidotimod, viral infections, prophylaxis, treatment.

Рецидивирующие инфекционные заболевания респираторного тракта являются важной проблемой в педиатрии. ВОЗ констатирует, что от заболеваний респираторного тракта ежегодно умирают до 14 млн человек, большинство из них — дети [1].

Острые респираторные инфекции (ОРИ) служат одной из наиболее частых причин обращения к педиатру. Известно также, что в настоящее время нет заболеваний, встречающихся более часто, чем хронический фарингит, трахеит или бронхит, особенно в условиях промышленных мегаполисов. Формирование этих заболеваний начинается еще в детском возрасте: часто болеющий ребенок, став взрослым, страдает уже хроническими заболеваниями респираторного тракта.

В последние десятилетия основной причиной, вызывающей острые респираторные синдромы, является вирусная инфекция: вирусы гриппа и парагриппа, риновирусы, риносинцитиальный вирус (РСВ), энтеровирусы, корона-вирус [2]. Наибольшее число данных о механизмах взаимодействия вируса и системы иммунитета получено при изучении вирусов гриппа, РСВ, риновируса.

Вирус гриппа

Ежегодно вирусы гриппа вызывают более 30 тыс. смертей во всем мире. На протяжении ХХ века было зарегистрировано 3 пандемии гриппа — в 1918, 1957 и 1968 гг. С 2003 г. зарегистрирован новый тип вируса гриппа H5N1 — так называемый «птичий» грипп, Ф а с 2008 г. большое распространение получил вирус

гриппа А/Н^1 — «свиной» грипп.

Контактируя с эпителием слизистой оболочки верхних отделов респираторного тракта, вирус гриппа стимулирует продукцию и активное выделение провос-палительных цитокинов и хемокинов: интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО) а, интерферона (ИФН) а и р, М1Р 1а (макрофагальный белок воспаления) и др. Выработка большого количества этих цито-кинов и хемокинов способствует привлечению в органы респираторного тракта нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, дендритных клеток. Дендритные клетки и макрофаги передают информацию Т и В лимфоцитам, что влечет за собой активацию Т хелперов, цитоток-сических Т лимфоцитов, В лимфоцитов. Элиминация вируса происходит за счет клеток, участвующих в формировании функций врожденного (макрофаги, нейтро-филы, NK лимфоциты) и приобретенного (В лимфоциты, Т хелперы, цитотоксические Т лимфоциты) иммунитета. Усиление синтеза секреторного ^ на слизистых оболочках происходит уже на 3-е сут после инфицирования, содержание ^М в сыворотке крови возрастает на 5-й день, ^ — на 6-7-е сут, достигая максимума на 2-3 нед. После успешной элиминации вируса специфический ^ в сыворотке крови может определяться в течение всей жизни, уровень антител остальных классов постепенно снижается. Цитотоксические Т лимфоциты оказывают ингибирующее действие на вирус преимущественно за счет синтеза ИФН у [3, 4].

При активизации иммунного ответа в ответ на вирусную инфекцию происходит усиление продукции активных форм кислорода и оксида азота, которые оказывают ингибирующее действие на вирусы. При этом оксид азота усиливает мукоцилиарный клиренс за счет усиления подвижности ворсинок и уменьшения вязкости мокроты. В то же время избыточная продукция активных форм кислорода и оксида азота может приводить к повреждению тканей [3].

Высокопатогенные штаммы вируса гриппа оказывают токсическое действие на иммунную систему, приводя к уменьшению числа Т лимфоцитов в легких вследствие усиления процессов апоптоза. Высокопатогенный штамм вируса H5N1 вызывает выраженную лимфо-пению и инволюцию тимуса [5]. В последнее время появились данные о прямом патогенном действии вируса гриппа на NK лимфоциты. Было показано, что вирус гриппа может вызывать апоптоз NK лимфоцитов, снижать их цитотоксичность в отношении опухолевых клеток, вызывать реорганизацию белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса на поверхности NK лимфоцитов [6-8].

Риносинцитиальный вирус

В развитых странах наиболее частой причиной госпитализации детей раннего возраста являются вирусные бронхиолиты, причиной развития которых в 70% случаев вляется РСВ [9].

Поражая клетки эпителия верхних и нижних отделов респираторного тракта, РСВ стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов: ФНО а, ИЛ 6 и 8, RANTES*, что приводит к развитию воспалительного процесса, усиливает реактивность бронхов и гиперсекрецию слизи. По некоторым данным, гиперактивация Т лимфоцитов после перенесенной инфекции, вызванной РСВ, наблюдается в течение 5 мес, а ДНК этого вируса регистрируется на слизистых оболочках респираторного тракта в течение 3 мес после инфицирования. Согласно современным представлениям, РСВ стимулирует иммунный ответ по ТИ2-типу, что способствует развитию аллергопатологии, в частности, бронхиальной астмы [10]. Вместе с тем считается, что бронхиальная астма развивается после инфекции, вызванной РСВ, только у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию. Имеется также большое число исследований, подтверждающих связь РСВ с развитием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [11]. Одна из причин — способность РСВ снижать продукцию дефензинов (defensin, от англ. defense — защита) — белков, оказывающих антибиотикоподобное действие. Дефензины в норме синтезируются клетками эпителия, макрофагами, ней-трофилами и являются частью врожденного иммунитета. Снижение их продукции, вызванное РСВ, приводит к быстрой колонизации слизистых оболочек бактериями, как это было показано в отношении гемофильной палочки [12].

* RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) — хемокин, экспрессируемый и секретируемый активированными Т клетками.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 5

ы

р

у

т

а

р

v

л

р

о

м

VS

о

Риновирус

Риновирус вызывает преимущественно воспалительные процессы в верхних отделах респираторного тракта — вирусные фарингит, трахеит, бронхит. В норме элиминация вируса проходит к 7 дню после инфицирования. Исследования показали, что рецептором для риновируса на слизистых оболочках является молекула клеточной адгезии 1САМ-1 [13].

Как и вирусы гриппа, а также РСВ, риновирусы стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов, активных форм кислорода и оксида азота. В отличие от вируса гриппа и РСВ, инфицирование риновирусом связывают с активизацией выработки провоспалительных цитокинов ИЛ 1 и 6 [14]. В последнее время появились исследования, которые также связывают инфицирование риновирусом с развитием в последующем бронхиальной астмы и ХОБЛ [15].

Таким образом, краткий обзор механизмов действия респираторных вирусов на иммунную систему позволяет констатировать, что основной мишенью вирусной инфекции являются эпителий респираторного тракта, NK лимфоциты, с последующей амплификацией синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов. Избыточный синтез провоспалительных факторов может приводить к повреждению органов и тканей, что, в свою очередь, стимулирует новую волну синтеза провоспалительных цитокинов. С другой стороны, вирусы могут оказывать прямое токсическое действие на иммунокомпетентные клетки, вызывая их апоптоз. Как следствие, происходят персистенция и хронизация воспалительного процесса, формирование «порочного круга» воспаления. Иммунный дисбаланс, вызванный вирусом, «открывает дорогу» бактериальной и грибковой флоре, поэтому этиологическим фактором у большинства пациентов с частыми и длительными респираторными инфекциями являются ассоциации различных возбудителей, что усугубляет дисфункцию иммунного ответа.

Современные подходы к лечению и профилактике вирусных инфекций

В настоящее время для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций используют противовирусные препараты, вакцины и иммуномодуляторы. Противовирусные препараты и вакцины, как правило, имеют узконаправленное действие, что в условиях большого разнообразия вирусов не всегда целесообразно. В этой связи большое внимание исследователей и клиницистов привлекают иммуномодуляторы. Иммуномодуляторы — лекарственные вещества, обладающие иммунотропностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы [16]. В последние десятилетия идет активная разработка иммунокорригирующих препаратов. Результаты, получаемые при исследовании эффективности этих препаратов, не всегда находят подтверждение, что, возможно, связано с недостаточным изучением механизмов действия, ограничением фармакокинетики и др.

В этой связи привлекает внимание синтетический иммуномодулятор пидотимод, созданный в Италии в середине 80-х годов ХХ века. Его эффективность подтверждена

в большом количестве экспериментальных и клинических исследований [17]. Это единственный иммуномодулятор, рекомендованный ВОЗ для лечения и профилактики частых респираторных инфекций у детей и взрослых [18]. В России пидотимод зарегистрирован под торговым названием «Имунорикс» (Солвей Фарма, Франция).

Влияние пидотимода на параметры иммунитета в условиях эксперимента

В экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность пидотимода оказывать регулирующее действие на иммунный ответ. Установлено, что пидотимод сохраняет способность перитонеальных макрофагов синтезировать оксид азота и ФНО a при его введении с метилпреднизолоном, в то время как введение мышам только метилпреднизолона обусловливало снижение способности этих клеток к синтезу указанных биологически активных молекул. Таким образом, было показано, что пидотимод предупреждает наступление иммуноде-прессивных эффектов метилпреднизолона [19].

Данные о способности пидотимода стимулировать функциональную активность нейтрофилов ex vivo и in vivo показаны при введении препарата в дозе 200 мг/кг в течение 5 дней, что значительно увеличивало активность NK лимфоцитов мышей [20].

Другие исследователи отмечали усиление продукции ИЛ 2 под влиянием пидотимода. Известно, что данный цитокин влияет на дифференцировку Т лимфоцитов. При этом усиление продукции ИЛ 2 наблюдалось только у мышей в возрасте 24 мес, тогда как у 2-месячных мышей такого эффекта не отмечено. Кроме того, показано, что превентивное назначение 2-летним мышам пидотимода за 10 дней до их инфицирования кишечной палочкой приводило к усилению синтеза в спленоцитах ИЛ 2, но не ФНО а. В то же время в спленоцитах мышей, не получавших пидотимод, после введения кишечной палочки наблюдалось усиление продукции обоих цитоки-нов [21]. Было также установлено, что введение пидотимода мышам нормализует повышенную продукцию АКТГ, стимулированную введением ИЛ 1, что, возможно, свидетельствует о регуляторном влиянии этого препарата на взаимодействие иммунной и эндокринной систем [22]. В исследовании G. Coppi и соавт. показано протектив-ное действие пидотимода при бактериальной инфекции у мышей. На различных экспериментальных моделях было продемонстрировано, что предварительное интраперито-неальное введение пидотимода в дозе 0,01-100 мкг/мл в течение 5 дней способствовало увеличению выживаемости лабораторных животных после инфицирования. Кроме того, выявлено, что пидотимод усиливает эффективность р-лактамных антибиотиков [23].

В исследовании C. Giagulli и соавт. продемонстрировано, что пидотимод стимулирует созревание дендритных клеток и усиливает экспрессию костимуляторных молекул CD83 и CD86, имеющих большое значение для активации адаптивного иммунного ответа [24].

Группой исследователей во главе с R. Di Marco было установлено, что профилактическое назначение пидотимода в дозе 25 мг/кг снижает смертность мышей, инфицированных Streptococcus pneumoniae [25]. Профилактический

58

эффект, связанный с введением пидотимода, отмечен и у мышей, инфицированных в последующем вирусом простого герпеса и вирусом гриппа. Установлено, что введение препарата в течение 15 дней увеличивает период выживаемости животных [26].

Таким образом, в экспериментальных исследованиях установлено, что пидотимод оказывает корригирующие действие на функциональную активность фагоцитов, 1МК лимфоцитов, оказывает регулирующее влияние на продукцию цитокинов. Выявлено протективное действие пидотимода в отношении бактериальных и вирусных инфекций.

Клинико-иммунологическая эффективность пидотимода у больных с хроническим бронхитом и ХОБЛ

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании Е. Рон\ и соавт., в котором участвовали 137 пациентов с хроническим бронхитом, было показано, что назначение пидотимода в течение 7 дней совместно с антибиотиком, а затем в течение 8 дней — в виде монотерапии в дозе 800 мг дважды в день способствовало сокращению длительности обострения [27]. Аналогичные результаты представлены А. В1зеШ и соавт., которые в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании назначали пидотимод в виде монотерапии для профилактики обострений хронического бронхита. Пидотимод или плацебо назначали 181 больному хроническим бронхитом в дозе 800 мг/суг в течение 60 дней и затем еще 60 дней наблюдали за пациентами. Было показано, что за время лечения и последующего наблюдения частота обострений заболевания прогрессирующе снижалась [28].

В другом исследовании пидотимод или плацебо назначали для профилактики обострений хронического бронхита в течение 60 дней и наблюдали за больными в течение 90 дней. Было показано, что пидотимод способствует уменьшению длительности и числа эпизодов обострений, при этом также снижалась потребность в антибиотиках для купирования обострений хронического бронхита [29].

При изучении влияния пидотимода на функциональную активность Т лимфоцитов периферической крови у больных ХОБЛ (двойное слепое плацебоконтролируе-мое исследование, в котором участвовали 52 пациента) было установлено, что препарат потенцирует функциональную активность этих иммунных клеток. Полученный эффект отмечался уже с 15-го дня лечения и продолжался в течение 5 нед наблюдения [30].

ВАРИАНТОВ МНОГО...

Г-лвоФ^ „р."-"

И-^^^атепь-ь-»-

КОД к здоровому иммунитету ОДИН

Результаты исследования применения пидотимода у детей с повторными респираторными инфекциями

Исследованию эффективности пидотимода у детей посвящено наибольшее число работ. Эффективность препарата во всех случаях оценивалась у детей с 3-летнего возраста. Так, в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании было установлено, что использование пидотимода статистически значимо снижает число, длительность и тяжесть рецидивов фаринготонзиллярных инфекций у 416 детей. Указанный

ИМУНИРИКС

SOLVAY

QOI \/AV 119334, г. Москва, ул. Вавилова, 24, этаж 5

°'JLVnl Тел.: (495) 411-6911. Факс: (495) 411-6910

PHARMA E-mail: info@solvay-pharma.ru ГПппіУіп http://www.solvay-pharma.ru

«Произведено компанией Полихем С.А., Люксембург.

Эксклюзивные права на маркетинг и распространение в странах СНГ принадлежат компании Солвей Фарма.»

J

а

>

н

га

а

v

а.

о

м

V0

о

эффект наблюдался как во время лечения (применение пидотимода в дозе 400 мг в течение 30 дней), так и в последующие 3 мес наблюдения [31].

Аналогичные результаты получены и в другом исследовании [32]. Пидотимод или плацебо назначали по 800 мг/сут в течение 15 дней, затем по 400 мг 1 раз в день в течение 2 мес. Последующее наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 мес.

В работе, подводящей итоги двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности пидотимода, проведенных в 69 медицинских центрах с участием 748 детей, было продемонстрировано, что пидотимод статистически значимо снижает частоту, тяжесть и длительность повторных респираторных инфекций [33]. Аналогичные результаты получены и в другом исследовании [34]. Кроме того, эффективность пидотимода у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями подтвердил мета-анализ, проведенный группой мексиканских исследователей [35].

В некоторых плацебоконтролируемых исследованиях наряду с клинической эффективностью пидотимода у детей изучалась возможность его влияния на функциональную активность клеток респираторного эпителия. Так, V. Aivazis и соавт. было показано, что при применении препарата в дозе 800 мг/сут в течение 15 дней с последующим его назначением по 400 мг/сут в течение 20 дней наблюдалось прогрессирующее улучшение клиренса респираторного эпителия в течение 9 мес наблюдения [36].

При изучении действия пидотимода у 120 детей с рецидивирующими респираторными инфекциями в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании было установлено, что наряду с положительным клиническим эффектом у детей, получавших препарат, наблюдалось улучшение функциональной активности нейтрофилов крови, выражавшееся в усилении нейтрофильного хемотаксиса [37]. Было также показано, что при назначении пидотимода по 800 мг/сут 50 детям с рецидивирующими респираторными инфекциями в течение 20 дней нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+ Т лимфоцитов) происходила только у детей, получавших препарат, но не плацебо [38].

Генетические дефекты часто сопровождаются дисфункцией иммунной системы. При синдроме Дауна, например, наряду с дефектами психического развития отмечаются частые респираторные инфекции [39].

I. La Mantia и соавт. было установлено, что профилактическое использование пидотимода у детей с синдромом Дауна по 400 мг/сут в течение 3 мес значительно сокращает число эпизодов респираторных инфекций [40]. Следует отметить, что во всех приведенных выше исследованиях отмечена очень хорошая переносимость пидотимода.

Применение пидотимода у больных с аллергопатологией

R. Rimoldi и соавт. изучали безопасность и эффективность пидотимода при атопической бронхиальной астме

при его назначении по 800 мг 2 раза в день в течение 4 нед. Было доказано, что пидотимод не влияет на реактивность бронхов, отмечена хорошая переносимость препарата [41].

Исследование, проведенное J. Vargas Correa и соавт., показало, что использование пидотимода у детей, страдающих аллергическим ринитом и (или) бронхиальной астмой в сочетании с частыми респираторными инфекциями, позволило сократить частоту и длительность последних. Обострений аллергических заболеваний за время лечения и наблюдения не наблюдалось [42]. Выявлено, что пидотимод снижает экспрессию CD30 на лимфоцитах детей с атопической бронхиальной астмой [43]. Известно, что увеличение экспрессии этого рецептора сопряжено с дифференцировкой Т хелперов по Tl'12-типу [44]. Таким образом, пидотимод может способствовать нормализации соотношения Th1/Th2 лимфоцитов у больных атопической бронхиальной астмой.

Возможности применения пидотимода у больных с вирусом папилломы человека

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании B. Guerra и соавт. установлено, что у женщин с вульварным папилломатозом применение пидотимо-да по 800 мг внутрь в течение 3 мес приводило к достоверной регрессии признаков заболевания [45]. Полная регрессия папилломатоза отмечена у 67% женщин, получавших пидотимод, что было вдвое лучше результата, отмеченного в группе плацебо (32%).

Заключение

Как видно из приведенных данных, новый синтетический иммуномодулятор пидотимод (Имунорикс) является эффективным препаратом, который можно использовать как в период обострения заболевания, так и при ремиссии (с целью профилактики). К основным клиническим эффектам пидотимода относятся снижение частоты, длительности и тяжести обострений рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Пидотимод оказывает корригирующее действие на функциональную активность фагоцитирующих клеток, NK лимфоцитов, макрофагов, Т лимфоцитов, дендритных клеток, т. е. ему присуще иммуномодулирующее влияние на показатели как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Пидотимод улучшает функциональную активность клеток респираторного эпителия. С учетом того, что контакт с вирусом начинается именно в этих клетках, данное свойство препарата представляется весьма привлекательным. В экспериментальных исследованиях установлена и неоднократно подтверждена профилактическая и лечебная эффективность пидотимода на примере инфекций, вызываемых вирусами гриппа, простого герпеса, а в клинических исследованиях — вирусом папилломы человека. Все изложенное выше характеризует пидотимод как перспективный иммуномодулирующий препарат в лечении и профилактике вирусных инфекций респираторного тракта.

60

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Shy D., Holman R., Newman R. et al. Bronchiolitis — associated hospitalizations among US children 1980-1996 // JAMA. — 1999. — V. 282, № 15. — R 1440-1446.

2. Enserink M., Vogel C. Infectious diseases: deferring competition, global net closes in on SARS // Science. — 2003. — V. 300, № 5617. — R 224-225.

3. Message S., Johnston S. Host defense function of the airway epithelium in health and disease: clinical background // J. Leukoc. Biol. — 2004. — V. 75, № 1. — R. 5-17.

4. Thomas P., Keating R., Hulse-Post D. Cell-mediated protection in influ-enza infection // Emerg. Infect. Dis. — 2006. — V. 12. — R 48-54.

5. Maines T., Szretter K., Perrone L. et al. Pathogenesis of emerging avian influenza viruses in mammals and the host innate immune response // Imm. Rev. — 2008. — V. 225. — R 68-84.

6. Guo H., Kumar P, Moran T. et al. The functional impairment of natural killer cells during influenza virus infection // Immunol. Cell. Biol. — 2009. Доступно на: http: // www.nature.com.

7. Mao H., TuW., Qin G. et al. Influenza virus directly infects human natural killer cells and induces cell apoptosis // J. Virol. — 2009. — V. 83, № 18. — R. 9215-9222.

8. Achdout H., Manaster I., Mandelboim O. Influenza virus infection augments NK cell inhibition through reorganization of major histocompatibility complex class I proteins // J. Virol. —

2008. — V. 82, № 16. — R. 8030-8037.

9. Anderson L., Heilman C. Protective and disease-enhancing immune responses to respiratory syncytial virus // J. Infect. Dis. — 1995. — V. 171. — P 1-7.

10. Openshaw P. Potential therapeutic implications of new insights into respiratory syncytial virus disease // Respir. Res. — 2002. — V. 3, № 1. — FI 15-20.

11. Bartlett N., McLean G., Chang Y. et al. Genetics and epidemiology: asthma and infection // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. —

2009. — V. 9, № 5. — R 395-400.

12. McGillivary G., Mason K., Jurcisek J. et al. Respiratory syncytial virus-induced dysregulation of expression of a mucosal beta-defensin augments colonization of the upper airway by non-typeable Haemophilus influenzae // Cell. Microbiol. — 2009. — V. 11, № 9. — R. 1399-1408.

13. Gwaltney J. Clinical significance and pathogenesis of viral respiratory infections // Am. J. Med. — 2002. — V. 112, № 16. — R 13-18.

14. Gentile D., Villalobos E., Angelini B. et al. Cytokine levels during symptomatic viral upper respiratory tract infection // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2003. — V. 91, № 4. — R 362-367.

15. Proud D., Chung-Wai Chow. Role of viral infections in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2006. — V. 35. — P 513-518.

16. Хаитов R М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение // Фарматека. — 2004. — № 7. — С. 10-15.

17. Riboldi P., Gerosa M., Meroni P. Pidotimod: a reappraisal // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2009. — V. 22, № 2. — R. 255-262.

18. Guidelines on use of International Noneproprietary Names (INNs) for pharmaceutical substances. — Geneva: WHO, 1997.

19. Taramelli D., Malaborba M., Basilico N. et al. Effects of pidotimod on macrophage functions in methylprednisolone-treated mice // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1425-1430.

20. Migliorati G., Di Adamio L., Coppi G. et al. Pidotimod stimulates natural killer activity and inhibits thymocyte cell death // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 1992. — V. 14, № 4. — R 737-748.

21. Chiarenza A., Icerato M., Barbera L. et al. Effects of pidotimod on the immune and neuroendocrine pystem in the aging rat // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1437-1440.

22. Annoni G., Arosio B., Santambrogio D. et al. Gene expression for Interleikin-2 and Tumor necrosis factor-alfa in the spleen of old rats under physical condition and during septic shock // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1433-1436.

23. Coppi G., Falcone A., Manzardo S. Protective effects of pidotimod against experimental bacterial infections in mice // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1417-1421.

24. Giaguli C., Noerder M., Avolio M. et al. Pidotimod promotes functional maturation of dendritic cells and displays adjuvant

properties at the nasal mucosa level // Int. Immunopharmacol. —

2009. — V. 9, № 12. — R 1366-1373.

25. Di Marco R., Condorelli F., Girardello R. et al. Increased rate of survivial in Streptococcus pneumoniae-infected rats treated with the new immunomodulator pidotimod // Scand. J. Infect. Dis. — 1992. — V. 24, № 6. — R 821-823.

26. Dianzani C., Colangelo D., Tonso E. et. al. In vivo antiviral effects of pidotimod // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1431-1433.

27. Pozzi E., Dolatti A., Orlandi O. et al. Pidotimod in the treatment of patients affected by bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1495-1498.

28. Bisetti A., Ciappi G., Bariggi F. et al. Evaluation of the efficacy of pidotimod in the exacerbations in patients affected with chronic bronchitis // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1499-1502.

29. Ciaccia A. Pidotimod activity against chronic bronchitis exacerbations // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R. 1516-1520.

30. Benetti G., Ieleni M., Passera A. et al. Ex vivo evaluation of Pidotimod activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Arzneimittelfoschung. -1994. — V. 44, № 12. — R. 1503-1505.

31. Passali D., Calearo C., Conticello S. Pidotimod in the management of recurrent pharyngotonsillar infections in childhood // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1511-1516.

32. Motta G., De Campora C., De Vita et al. Immunoactivity of Pidotimod against episodes of recurrent tonsillitis in childhood // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1521-1524.

33. Carredu P Role of immunoactivation with Pidotimod in recurrent respiratory infections in childhood // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R. 1506-1511.

34. Burgio G., Morseglia G., Severi F. et al. Immunoactivation by Pidotimod in children with recurrent respiratory infections // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R 1525-1529.

35. De La Torre Gonzales C., Pacheco Rios A., Escalante Domingues A. et al. Comparative meta-analysis of immunostimu-lant agents used in pediatric patients in Mexico // Rev. Allerg. Mex. — 2005. — V. 52, № 1. — R 25-38.

36. Aivazis V., Halzimichail A., Papachristou A. et al. Clinical evaluation and changes of the respiratory epithelium function after administration of Pidotimod in Greek children with recurrent respiratory tract infections // Minerva Pediatr. — 2002. — V. 54, № 4. — R 315-319.

37. Caramia G., Clemente E., Solli R. et al. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in children // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R. 1480-1484.

38. Carredu P, Mei V., Venturoli V. et al. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in pediatric patients // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44, № 12. — R. 1506-1511.

39. Byard R. Forensic issues in Down syndrome fatalities // J. Forensic Issues. Log. Med. — 2007. — V. 14, № 18. — R. 475-481.

40. La Mantia I., Grillo C., Mattina T. et al. Prophylaxis with the novel immunomodulator Pidotimod reduces the frequency and severity of upper respiratory tract infections in children with Down syndrome // J. Chemother. — 1999. — V. 11, № 2. — R 126-130.

41. Rimoldi R., Girardello R., Floretti M. et al. Evaluation of the effect of pidotimod on non-specific bronchial hyper responsiveness in allergic asthma // Giorn. Ital. Allergol. Immunol. Clin. — 1993. — № 3. — R 181-186.

42. Vargas Correa J., Espinosa Morales S., Bolanos Ancona J. et al. Pidotimod in recurrent respiratory infection in children with allergic rhinitis, asthma, or both conditions // Rev. Alerg. Mex. — 2002. — V. 49, № 2. — R. 27-32.

43. Gourgiotis D., Papadopulos N., Bossios A. et al. Immune modulator Pidotimod decreases the in vitro expressions of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatics and normal children // J. Asthma. — 2004. — V. 41, № 3. — R 285-287.

44. Latza U., Davis S., Wilhelm D. et al. Soluble cytokine receptor CD30 in atopic disorders: case-control study // Clin. Exp. Allergy. — 1999. — V. 29, № 1. — R. 97-104.

45. Guerra B., PerinoA., Polatt F. et al. Pidotimod in the management of vulvar papillomatosis: double-blind clinical trial versus placebo // Am. J. Ther. — 1998. — V. 5, № 3. — R 147-152.

8

М

о

9

0

0

2

Е

Р

00

О

С

Ы

С

О

Р

П

О

00

61