ИНЪЕЦИРУЕМЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ПОЗАКОНАЗОЛА СО СТАБИЛИЗИРОВАННЫМИ ЧАСТИЦАМИ

1. Состав, содержащий позаконазол, фосфолипид, термозащитный агент и буферную систему.
2. Состав по п.1, дополнительно содержащий воду.
3. Состав по п.2, в котором указанный состав простерилизован автоклавированием.
4. Состав по п.2, в котором указанный состав простерилизован облучением.
5. Состав по п.1, в котором указанна  буферна  система содержит фосфат натри .
6. Состав по п.1, в котором указанна  буферна  система содержит органический буфер.
7. Состав по п.1, в котором указанна  буферна  система содержит, по меньшей мере, один из гистидина, лимонной кислоты, глицина, цитрата натри , сульфата аммони  или уксусной кислоты.
8. Состав по п.1, в котором указанна  буферна  система поддерживает значение рН в диапазоне от около 3,0 до около 9,0.
9. Состав по п.1, в котором указанна  буферна  система поддерживает значение рН в диапазоне от около 6,0 до около 8,0.
10. Состав по п.1, в котором указанна  буферна  система поддерживает значение рН в диапазоне от около 6,4 до около 7,6.
11. Состав по п.1, в котором указанный фосфолипид содержит 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (РОРС).
12. Состав по п.1, в котором указанный термозащитный агент содержит трегалозу.
13. Состав по п.2, в котором указанный фосфолипид содержит 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (РОРС), указанный термозащитный агент содержит трегалозу, а указанна  буферна  система содержит фосфат натри .
14. Состав по п.1, в котором указанные частицы позаконазола характеризуютс  распределением размеров, среднее значение которого составл ет от около 1,0 до около 8,0 мкм при содержании частиц размером 10 мкм или более, составл ющем не более около 3000, и при содержании частиц размером 25 мкм или более, составл ющем не более около 300.
15. Состав по п.1, в котором указанные частицы позаконазола характеризуютс  распределением размеров, среднее значение которого составл ет от около 1,0 до около 5,0 мкм при содержании частиц размером 10 мкм или более, составл ющем не более около 3000, и при содержании частиц размером 25 мкм или более, составл ющем не более около 300.
16. Состав по п.1, в котором указанные частицы позаконазола характеризуютс  распределением размеров, среднее значение которого составл ет от около 1,2 до около 4,5 мкм при содержании частиц размером 10 мкм или более, составл ющем не более около 3000, и при содержании частиц размером 25 мкм или более, составл ющем не более около 300.
17. Состав по п.13, содержащий следующие ингредиенты:
Ингредиент
Диапазон концентрации
Позаконазол
около 50 мг/мл
РОРС
около 40 мг/мл
Моногидрат одноосновного
0,345 мг/мл
фосфата натри , USP
 
Безводный двухосновный
1,065 мг/мл
фосфат натри , USP
 
Трегалоза
250 мг/мл
Вода дл  инъекций, USP q.s.
1 мл
Ad
 
18. Состав по п.13, содержащий следующие ингредиенты:
Ингредиент
Диапазон концентрации
Позаконазол
от около 1 до около 100
 
мг/мл
РОРС
от около 10 до около 60
 
мг/мл
Моногидрат одноосновного
от около 0,01 до около 0,6
фосфата натри , USP
мг/мл
Безводный двухосновный
от около 0,04 до около 1,5
фосфат натри , USP
мг/мл
Трегалоза
от около 10 до около 300
 
мг/мл
Вода дл  инъекций, USP q.s.
1 мл
Ad
 
19. Состав по п.13, содержащий следующие ингредиенты:
Ингредиент
Диапазон концентрации
Позаконазол
от около 40 до около 60
 
мг/мл
РОРС
от около 20 до около 50
 
мг/мл
Трегалоза
от около 100 до около 250
 
мг/мл
Вода дл  инъекций, USP q.s.
1 мл
Ad
 
20. Состав по п.1, дополнительно содержащий антиоксидант.
21. Состав по п.24, в котором антиоксидант содержит пропилгаллат в концентрации от около 0,02 до около 0,005 мг/мл и бутилированный гидрокситолуол в концентрации от около 0,1 до около 0,02 мг/мл или альфа-D-токоферол в концентрации от около 0,5 до около 0,01 мг/мл.
22. Состав по п.1, в котором отношение массы фосфолипида к массе позаконазола составл ет от около 60:1 до около 1:10.
23. Состав по п.1, в котором отношение массы фосфолипида к массе позаконазола составл ет от около 1:1 до около 1:5.
24. Состав по п.1, в котором отношение массы фосфолипида к массе позаконазола составл ет от около 1:1 до около 4:5.
25. Состав по п.1, в котором отношение массы термозащитного агента к массе позаконазола составл ет от около 300:1 до около 1:10.
26. Состав по п.1, в котором отношение массы термозащитного агента к массе позаконазола составл ет от около 1:1 до около 6:1.
27. Состав по п.1, в котором отношение массы термозащитного агента к массе позаконазола составл ет от около 30:1 до около 1:6.
28. Состав по п.1, в котором отношение массы термозащитного агента к массе фосфолипида составл ет от около 5:4 до около 30:4.
29. Состав по любому из пп.1, 11, 12, 13, 17, 18 и 19, дополнительно содержащий второй активный ингредиент, выбранный из одного или нескольких из группы, состо щей из противогрибковых средств, таких как азолы; амфотерицина В; дезоксихолатамфотерицина В; флуцитозина; тербинафина; антибактериальных средств; противовирусных средств; стероидов; нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС); химиотерапевтических средств; и противорвотных средств.
max
30. Состав по п.2, обеспечивающий создание средней максимальной концентрации позаконазола в плазме (С), составл ющей, по меньшей мере, около 467 нг/мл в равновесном состо нии, и среднего значени  площади под кривой концентрации позаконазола в плазме за 24 часа (AUC), составл ющего, по меньшей мере, около 9840 нг·ч/мл в равновесном состо нии, если указанный состав вливают в течение около 1 ч, ввод  100 мг позаконазола, и повтор ют по прошествии около 24 ч.
max
31. Состав по п.2, обеспечивающий создание средней максимальной концентрации позаконазола в плазме (С), составл ющей, по меньшей мере, около 852 нг/мл в равновесном состо нии, и среднего значени  площади под кривой концентрации позаконазола в плазме за 24 ч (AUC), составл ющего, по меньшей мере, около 24600 нг·ч/мл в равновесном состо нии, если указанный состав вливают в течение около 1 ч, ввод  200 мг позаконазола, и повтор ют по прошествии около 24 ч.
max
32. Состав по п.2, обеспечивающий создание средней максимальной концентрации позаконазола в плазме (С), составл ющей, по меньшей мере, около 1480 нг/мл в равновесном состо нии, и среднего значени  площади под кривой концентрации позаконазола в плазме за 24 ч (AUC), составл ющего, по меньшей мере, около 24600 нг·ч/мл в равновесном состо нии, если указанный состав вливают в течение около 1 ч, ввод  200 мг позаконазола, и повтор ют по прошествии около 24 ч.
33. Состав по п.2, после введени  дозы, составл ющей около 100 мг указанного позаконазола, обеспечивающий создание, по меньшей мере, одного из среднего значени  полужизни в плазме в диапазоне от около 14,9 до около 38,4 ч; и среднего объема распределени  в плазме в равновесном состо нии, составл ющего около 200-500 л.
34. Состав по п.1, после введени  дозы, составл ющей около 200 мг указанного позаконазола, обеспечивающий создание, по меньшей мере, одного из среднего значени  полужизни в плазме в диапазоне от около 18,7 до около 35,5 ч; и среднего объема распределени  в плазме в равновесном состо нии, составл ющего около 200-500 л.
35. Состав по п.2, после введени  дозы, составл ющей около 400 мг указанного позаконазола, обеспечивающий создание, по меньшей мере, одного из среднего значени  полужизни в плазме в диапазоне от около 18,5 до около 51,4 ч; и среднего объема распределени  в плазме в равновесном состо нии, составл ющего около 200-500 л.
36. Состав по п.2, после введени  дозы, составл ющей около 600 мг указанного позаконазола, обеспечивающий создание, по меньшей мере, одного из среднего значени  полужизни в плазме в диапазоне от около 27,2 до около 50,6 ч; и среднего объема распределени  в плазме в равновесном состо нии, составл ющего около 200-500 л.
37. Состав по п.2, обеспечивающий создание профил  средней концентрации позаконазола в крови, по существу сходного с таковым, изображенным на фиг.1, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 25-600 мг позаконазола.
38. Состав по п.2, обеспечивающий создание профил  средней концентрации позаконазола в плазме, по существу сходного с таковым, изображенным на фиг.2, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 25-600 мг позаконазола.
max
max
39. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,5 до около 3,8, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 25-600 мг позаконазола.
max
max
40. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 2,1 до около 3,3, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 25 мг позаконазола.
max
max
41. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,9 до около 3,8, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 50 мг позаконазола.
max
max
42. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 2,2 до около 3,3, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 100 мг позаконазола.
max
max
43. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,5 до около 3,2, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 200 мг позаконазола.
max
max
44. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,7 до около 3,3, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 400 мг позаконазола.
max
max
45. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,9 до около 3,1, когда разовую дозу указанного состава вливают в течение около 1 ч с введением 600 мг позаконазола.
max
max
46. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,2 до около 2,5 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 25-600 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
max
max
47. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,5 до около 2,3 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 25 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
max
max
48. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,5 до около 2,4 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 50 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
max
max
49. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,7 до около 2,5 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 100 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
max
max
50. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,2 до около 2,0 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 200 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
max
max
51. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,2 до около 2,2 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 400 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
max
max
52. Состав по п.2, обеспечивающий создание отношени  среднего значени  С позаконазола в крови к среднему значению С позаконазола в плазме, составл ющего от около 1,3 до около 1,7 в равновесном состо нии, когда указанный состав вливают в течение около 1 ч с введением 600 мг позаконазола и повтор ют вливание каждые 24 ч.
53. Состав, биологически эквивалентный составу по любому из пп.1, 11, 12, 13, 17, 18 и 19.
54. Состав по п.1, причем указанный состав был подвергнут лиофилизации.
55. Применение состава по любому из пп.1, 11, 12, 13, 17, 18 и 19 дл  лечени  или профилактики инфекции у нуждающегос  в этом животного.
56. Применение по п.55, в котором указанную инфекцию вызывает гриб или паразит.
57. Применение по п.55, в котором указанна  инфекци  выбрана из группы, состо щей из:
кандидоза ротоглотки или пищевода;
упорного кандидоза ротоглотки или пищевода;
инвазивного аспергиллеза, кандидоза, фузариоза, сцедоспориоза, инфекций диморфных грибов, зигомикоза и инвазивных инфекций редких плесеней и дрожжей;
инвазивных микозов у пациентов, не восприимчивых или не перенос щих другие схемы лечени ;
кандидоза, инвазивных плесневых инфекций у пациентов, получивших интенсивную химиотерапию и/или лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований системы крови, режима подготовки к трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, и у пациентов, получающих сочетанную иммуносупрессивную терапию дл  лечени  острой или хронической реакции "трансплантат против хоз ина" или профилактику при трансплантации солидного органа;
болезни Шагаса; и
лейшманиоза.
58. Применение по п.55, дополнительно предусматривающее второй активный ингредиент, выбранный из одного или нескольких из группы, состо щей из противогрибковых средств, таких как азолы; амфотерицина В; дезоксихолатамфотерицина В; флуцитозина; тербинафина; антибактериальных средств; противовирусных средств; стероидов; нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС); химиотерапевтических средств; и противорвотных средств.
max
59. Применение состава дл  лечени  или профилактики инфекции у нуждающегос  в этом животного, предусматривающий введение указанному животному количества позаконазола, эффективного дл  создани  средней максимальной концентрации позаконазола в плазме (С), составл ющей, по меньшей мере, около 467 нг/мл в равновесном состо нии, и среднего значени  площади под кривой концентрации позаконазола в плазме за 24 ч (AUC), составл ющего, по меньшей мере, около 9840 нг·ч/мл в равновесном состо нии, если указанный состав вливают в течение около 1 ч, ввод  100 мг позаконазола, и повтор ют по прошествии около 24 ч.