(Z)-1'-R-6',6'-ДИМЕТИЛ-3-(ФЕНИЛ(АРИЛАМИНО)МЕТИЛЕН)-6',7'-ДИГИДРО-3Н-СПИРО[ФУРАН-2,3'-ИНДОЛ]-2',4,4',5(1'H,5'H)ТЕТРАОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(Z)-1'-R-6',6'-DIMETHYL-3-(PHENYL(ARYLAMINO)METHYLENE)-6',7'-DIHYDRO-3H-SPIRO[FURANE-2,3'-INDOL]-2',4,4',5(1'H,5'H)TETRAONS AND METHOD OF THEIR OBTAINING

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуран-2,3'-индолов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6,6-диметил-1-n-метоксифенил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3-бензоил-5-оксо-4-фениламино-2,5-дигидрофуран), являющийся продуктом взаимодействия 4-бензоил-1 -фенил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона с 5,5-диметил-3-n-метоксифенил-2-циклогексен-1-оном, образующийся по следующей схеме (Ю.Н.Банникова, А.Н.Масливец // ЖОрХ., 2006, Т.42, Вып.5, С.787):
К недостаткам данного способа относится невозможность получения (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраонов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонов.
Поставленная задача осуществляется путем выдерживания при комнатной температуре изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксоацетатов (Iа-в) с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIa-е) по следующей схеме:
6
4
6
4
2
2
2
6
4
6
4
10
7
где Ar=Ph (Ia, IIIa-e, IVa-e, Va-e), СНOМе-4 (Iб, IIIж-к, IVж-к, Vж-к), СНМе-4 (Iв, IIIл, IVл, Vл); R=СНСН=СН (IIa, IIIa, IVa, Va), CHPh (IIб, IIIб,ж,л, IVб,ж,л, Vб,ж,л), Ph (IIв, IIIв,з, IVв,з, Vв,з), СНМе-4 (IIг, IIIг, IVг, Vг), СНOМе-4 (IIд, IIIд,и, IVд,и, Vд,и), α-СН (IIe, IIIe,к, IVe,к, Ve,к).
Процесс ведут при температуре 20-22°С, а в качестве растворителей используют абсолютный хлороформ.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1'-замещенных (Z)-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. (Z)-1'-Аллил-6',6'-диметил-3-(фенил(фениламино)метилен)-6',7'-дигидpo-3H-спиpo[фypaн-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраон (IIIa).
29
26
2
5
Раствор 1.0 ммоль соединения (Ia) и 1.0 ммоль соединения (IIа) в 15 мл абсолютного хлороформа выдерживали при температуре 20°С в течение 8 ч (до исчезновения исходного пирролдиона по данным ТСХ), растворитель удалили, остаток затерли гексаном. Выход 72%. Т.пл. 148-149°С (разл., из этилацетата). Соединение (IIIa) CHNO.
Найдено, %: С 74.13; Н 5.41; N 5.77.
Вычислено, %: С 74.18; Н 5.43; N 5.81.
Соединение (IIIa) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3172 см, лактонной карбонильной группы при 1788 см, кетонной и лактамной карбонильных групп при 1753 см и кетонной группы, вовлеченной в образование внутримолекулярной водородной связи при 1649 см.
6
2
2
5'
7'
В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.89 и 0.95 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп СH и СH в области 1.77-2.24 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.8 и 18.4 Гц) и уширенный синглет протона группы NH в области 12.65 м.д.
Пример 2. (Z)-1'-Бензил-6',6'-диметил-3-(фенил(фениламино)
метилен)-6,7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраон (IIIб).
33
28
2
5
Раствор 1.0 ммоль соединения (Iа) и 1.0 ммоль соединения (IIa) в 15 мл абсолютного хлороформа выдерживали при температуре 20°С в течение 8 ч (до исчезновения исходного пирролдиона по данным ТСХ), растворитель удалили, остаток затерли гексаном. Выход 77%. Т.пл. 152-153°С (из ацетона - этилацетата - ацетонитрила, 1:1:1). Соединение (IIIб) СНNO
Найдено, %: С 74.36; Н 5.27; N 5.23.
Вычислено, %: С 74.42; Н 5.30; N 5.26.
Соединение (IIIб) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3183 см, лактонной карбонильной группы при 1781 см, кетонной и лактамной карбонильных групп при 1752 см и кетонной группы, вовлеченной в образование внутримолекулярной водородной связи при 1651 см.
6
2
2
5'
7'
В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.81 и 0.90 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп СH и С H в области 1.78-2.25 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.0 и 18.5 Гц), два дублет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.33 и 4.70 с константой спин-спинового взаимодействия (J 16.0 Гц) и уширенный синглет протона группы NH в области 12.65 м.д.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраоны (IIIa-л) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Пример 3. Фармакологическое исследование (Z)-6',6'-диметил-3-(фенил(4-метоксифенил)метилен)-1'-(нафтален-1 -ил)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраонов (IIIa,к) на наличие анальгетической активности.
Анальгетическую активность соединений (IIIa,к) определяли методом «горячей пластинки» и на модели «уксусных корчей».
Проведенные исследования показали (табл.1 и 2), что соединения (IIIa,к) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Таблица 1
Анальгетическая активность соединений (IIIa,к)
Соединение
Время прибывания на «горячей пластинке», (сек)
IIIa
21,0±1,93 р<0,05
IIIк
26,7±4,17 р<0,05
Метамизол натрия
25,8±0,79
Контроль
11,2
Таблица 2
Анальгетическая активность соединений (IIIа,к) нa модели «уксусных корчей»
Соединение
Количество корчей
Процент подавления корчей по отношению к контролю
IIIa
15,50±2,93 р>0,05
30,1
IIIк
10,17±3,48 р<0,05
54,4
Метамизол натрия
9,00±4,59 р<0,05
59,40
Контроль (2% крахмальная слизь)
22,17±3,36
-
р - достоверность по отношению к контролю