СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ АПОПТОЗ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
AGENTS CAUSING APOPTOSIS AND INTENDED FOR TREATING CANCER, IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-xL, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Известно, что апоптоз является основным биологическим процессом для тканевого гомеостаза у всех живых организмов. У млекопитающих, в частности, было показано, что апоптоз регулирует ранние стадии эмбрионального развития. Остальную часть жизни гибель клеток является механизмом по умолчанию, при котором удаляются потенциально опасные клетки (например, клетки, несущие раковые повреждения). Было обнаружено несколько путей апоптоза, и один из самых важных путей включает в себя белки семейства Bcl-2, которые являются ключевыми регуляторами митохондриального (также называемого «внутренним») пути апоптоза. См., Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Структурно гомологичные домены BH1, BH2, ВН3 и BH4 являются характерными для этого семейства белков. Семейство белков Bcl-2 может быть дополнительно классифицировано на три подсемейства в зависимости от того, сколько каждый белок содержит гомологичных доменов и от их биологической активности (т.е. обладает ли он про- или антиапоптотической функцией).
Первая подгруппа содержит белки, имеющие все 4 гомологичных домена, то есть BH1, ВН2, BH3 и BH4. Их общим эффектом является антиапоптотический эффект, то есть эффект предохранения клетки от запуска процесса гибели клетки. Белки, такие как, например, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 и Bfl-1/A1, являются членами этой первой подгруппы. Белки, принадлежащие второй подгруппе, содержат три гомологичных домена BH1, BH2 и BH3, и обладают проапоптотическим эффектом. Двумя главными представителями белков этой второй подгруппы являются Вах и Bak. Наконец, третья подгруппа состоит из белков, содержащих только домен BH3, а члены этой подгруппы обычно называют белками «BH3-only». Их биологическим эффектом на клетки является проапоптотическим. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma являются примерами этого третьего подсемейства белков. Точный механизм, с помощью которого семейство белков Bcl-2 регулируют гибель клеток, пока не совсем известен, и в рамках научного сообщества ведутся активные исследования в попытках понять этот механизм. По одной из гипотез регуляции гибели клеток белками семейства Bcl-2 белки «BH3-only» дополнительно разделяют на белки «активаторы» (например, Bim и Bid) или «сенсибилизаторы» (например, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma) в зависимости от их регуляторной функции.
Ключом к тканевому гомеостазу является достижение хрупкого баланса во взаимодействии трех подгрупп белков в клетке. В недавних исследованиях были сделаны попытки выяснить механизмы, с помощью которых взаимодействуют проапоптотические и антиапоптотические подгруппы семейства белков Bcl-2, обеспечивая программируемую гибель клеток. После получения внутриклеточных или внеклеточных сигналов в клетки возникает посттрансляционная или транскрипционная активность «BH3-only» белков. «BH3-only» белки являются первичными индукторами апоптотического каскада, который включает, как одну стадию, активацию проапоптотических белков Bax и Bak на мембране митохондрий в клетках. После активации Вах и/или Bak, которые либо уже прикреплены к мембране митохондрий, либо мигрируют к мембране, Вах и/или Bak олигомеризуются, что приводит к пермеабилизации наружной митохондриальной мембраны (MOMP), высвобождению цитохрома С и активации эффекторных каспаз далее в сигнальном пути, что в конечном счете приводит к апоптозу клетки. Некоторые исследователи предполагают, что некоторые белки «BH3-only» (например, Puma, Bim, Bid) являются «активаторами» в том плане, что эти белки непосредственно вовлекают проапоптотические белки Bax и Bak в инициацию MOMP, тогда как другие белки «ВН3-only» (например, Bad, Bik и Noxa) являются «сенсибилизаторами» и вовлекают Вах и Bak в олигомеризацию косвенно, путем связывания антиапоптотических белков (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) и вытеснения и «освобождения места» для «активаторных» белков «ВН3-only», которые затем связываются с проапоптотическими белками и активируют их (например, Вах, Bak), вызывая гибель клеток. Другие исследователи предполагают, что антиапоптотические белки напрямую влияют на Bax и Bak и опосредуют их действие, и все белки «BH3-only» регулируют это взаимодействие путем связывания с антиапоптотическими белками (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1), что приводит к высвобождению Вах и Bak. См., Adams, J.M. и Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хотя детали взаимодействий посредством которых анти- и проапоптотические белки семейства Bcl-2 регулируют апоптоз остаются на стадии обсуждения, есть большое количество научных доказательств того, что соединения, которые ингибируют связывание белков «BH3-only» с антиапоптотическими белками Bcl-2 способствуют апоптозу в клетках.
Апоптотические пути с нарушенным контролем вовлечены в патологию большого числа различных заболеваний, таких как нейродегенеративные нарушения (повышенная активация апоптоза), такие как, например, болезнь Альцгеймера; и пролиферативные заболевания (ингибирование апоптоза), такие как, например, злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания и про-тромботические состояния.
В одном из аспектов подразумевается, что подавление апоптоза (и, более конкретно, белков семейства Bcl-2), которое вовлечено в возникновение злокачественных новообразований, является новым подходом, направленным на это до сих пор неизлечимое заболевание. Исследования показали, например, что антиапоптотические белки, Bcl-2 и Bcl-xL, сверхэкспрессируются во многих типах злокачественных клеток. См., Zhang J.Y., Nature Reviews/Drugs Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; и Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Эффектом этого нарушения является жизнеспособность измененных клеток, которые в нормальных условиях подверглись бы апоптозу. Повторение этой неисправности, связанной с нерегулируемой пролиферацией, как полагают, является отправной точкой развития раковых новообразований. Кроме того, исследования показали, что белки “BH3-only” могут действовать как опухолевые супрессоры при экспрессии в организме больных животных.
Эти обнаружения, наряду с другими многочисленными данными, сделали возможным появление новых подходов в поисках лекарственных средств, нацеленных на злокачественные опухоли. Если низкомолекулярные соединения, которые могут имитировать эффект белков «BH3-only», могли бы войти в клетку и устранить сверхэкспрессию антиапоптотических белков, то можно было бы перезапустить процесс апоптоза. Преимуществом этого подхода могло бы быть решение проблемы лекарственной устойчивости, которая, как правило, является следствием нарушенной регуляции апоптоза (патологичная жизнеспособность).
Кроме того, исследования показали, что тромбоциты также содержат необходимую машину для апоптоза (например, Вах, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, цитохром с, каспаза-9, каспаза-3 и APAF-1) для выполнения программируемой гибели клеток посредством присущего пути апоптоза. Хотя продукция циркулирующих тромбоцитов является нормальным физиологическим процессом, при ряде заболеваний происходит или усугубляется увеличение, или нежелательная активность, тромбоцитов. Вышеуказанное позволяет сделать предположение о том, что терапевтические средства, способные ингибировать антиапоптотические белки в тромбоцитах и уменьшающие количество тромбоцитов у млекопитающих, могут быть эффективны для лечения протромботических состояний и заболеваний, которые характеризуются избытком, или нежелательной активацией, тромбоцитов.
Авторы разработали класс низкомолекулярных миметиков белков «BH3-only», т.е. ABT-737 и ABT-263, которые высокоэффективно связываются с различными антиапоптотическими белками Bcl-2, в том числе Bcl-2, Bcl-w и Bcl-xL, и крайне слабо связываются с Mcl-1 и A1, и демонстрируют основанную на механизме цитотоксичность. Эти соединения тестировали в исследованиях на животных и они показали цитотоксическую активность на некоторых моделях ксенотрансплантатов как самостоятельные средства, так и повышенные эффекты ряда химиотерапевтических средств на других моделях ксенотрансплантатов, в которых их использовали в комбинации. См., Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; и van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Эти in vivo исследования предполагают возможную эффективность ингибиторов из антиапоптотических белков семейства Bcl-2 для лечения заболеваний, которые связаны с нарушением регуляции апоптоза.
Природные уровни экспрессии представителей антиапоптотических белков семейства Bcl-2 различаются в зависимости от типов клеток. Например, в недавно образованных тромбоцитах белок Bcl-xL экспрессируется на высоком уровне и играет важную роль в регулировании клеточной гибели (продолжительности жизни) тромбоцитов. Кроме того, в некоторых типах злокачественных клеток, жизнеспособность злокачественных клеток связана с нарушением регуляции пути апоптоза, вызванного сверхэкспрессией одного или нескольких антиапоптотических белков, представителей семейства Bcl-2. Ввиду важной роли белков семейства Bcl-2 в регуляции апоптоза как в злокачественных, так и в нормальных (т.е. нераковых) клетках, и известной изменчивости экспрессии белков семейства Bcl-2 типа в зависимости от типа клетки, предпочтительно иметь низкомолекулярный ингибитор, который избирательно нацеливается и предпочтительно связывается с одним типом или с подмножеством антиапоптотических белков Bcl-2, например, с антиапоптотическим представителем семейства Bcl-2, который сверхэкспрессирован в определенных типах злокачественных опухолей. Такое селективное соединение также может обеспечивать определенные преимущества в клинических условиях, предоставляя возможность, например, гибкого режима дозирования, уменьшая нацеленный токсический эффект на нормальные клетки, наряду с другими (например, у мышей с дефицитом Bcl-2 наблюдалась лимфопения). См., Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.
В связи с указанным выше, в данной области существует необходимость в низкомолекулярных терапевтических средствах, которые могут селективно ингибировать активность одного типа или подмножества антиапоптотических белков Bcl-2, например, антиапоптотическего белка Bcl-xL. Настоящее изобретение решает по меньшей мере эту потребность.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, к соединениям, имеющим формулу (I)
Формула (I)
или к их терапевтически приемлемой соли, где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
1
1
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5-6
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y представляет собой фенилен или Cгетероарилен; необязательно конденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленный Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранным из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галоген, NO и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галогена, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
R и R, в каждом случае, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R, или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
R и R, в каждом случае, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R, или R и R, в каждом случае, вместе с атомом вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
p равно 0, 1 или 2.
1
В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил.
1
В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил или фенил.
4
1
4
1
4
В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил; который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил, и Х представляет собой бензо[d]тиазолил; который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил или фенил, и Х представляет собой бензо[d]тиазолил; который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R.
1
1
В другом варианте осуществления формулы (I), Y представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил; и Z представляет собой ,  или .
1
1
В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил или фенил; и Z представляет собой  или .
1
1
6
7
2
6
7
15
1
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
5-6
3-7
q
3-7
4-7
5-6
3-7
В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил; L представляет собой (CRR); и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила, Cгетероарила и Cгетероциклоалкила; где R и R, в каждом случае, представляет собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил или фенил; L представляет собой (CRR); и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила, Cгетероарила и Cгетероциклоалкила; где R и R, в каждом случае, представляет собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
1
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6A
6
7
1
1
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6A
6
7
s
r
s
2
r
1-6
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил; L выбран из группы, состоящей из (CRR)-C(O)NR-(CRR) и (CRR)-S(O)NR -(CRR); s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил или фенил; L выбран из группы, состоящей из (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR -(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6,6′-бис[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3,3′-бипиридин-2,2′-дикарбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-[метил(фенил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-[циклогексил(метил)амино]-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-циано-2′-[циклогексил(метил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3,7
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-(пиперидин-1-ил)-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарственным средствам, солям метаболитов и солям пролекарственных средств.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аббревиатуры и определения
Если не определено иначе в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в контексте настоящего изобретения, имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области. Смысл и широта термина должны быть понятны, однако, в случае любой скрытой двусмысленности, определения, представленные в настоящем документе, превосходят по важности определение любого словаря или постороннего определения. В этой заявке использование «или» означает «и/или», если не указано иного. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включено», не ограничено. Что касается использования слов «содержат» или «содержит» или «содержащий» в настоящей заявке на патент (включая формулу изобретения), то заявители хотели бы отметить, что если из контекста не следует иного, то эти слова используются исходя из того и на основании четкого понимания того, что их следует интерпретировать как включительно, а не исключительно, и заявитель имеет в виду, что каждое из этих слов должно использоваться в толковании патентной заявке, в том числе в формуле изобретения. В отношении переменной, которая встречается более одного раза в любом заместителе или в соединении по изобретению или любой другой формуле настоящего описания, ее определение в каждом случае не зависит от определения в любых других случаях. Комбинации заместителей допустимы, только если такие комбинации дают стабильное соединение. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые могут быть выделены в подходящей степени чистоты из реакционной смеси.
Следует понимать, что подходящие валентности сохраняются для всех комбинаций настоящего описания, что одновалентные группы, имеющие более чем один атом, присоединены через свои левые концы, а двухвалентные группы изображены слева направо.
Как используется в настоящем описании и в приложенной формуле изобретения, если не указано иного, следующие термины имеют указанные значения:
Термин «алкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, как правило, содержащий от 1 до приблизительно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 1 до приблизительно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил и гексил и тому подобное.
Термин «алкенил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий один или несколько двойных связей и, как правило, от 2 до приблизительно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил и тому подобное.
Термин «алкинил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей и, как правило, от 2 до приблизительно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил и тому подобное.
Термин «карбоциклил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический (т.е. «циклоалкил»), частично насыщенный циклический (т.е. «циклоалкенил») или полностью ненасыщенный (т.е. «арил») углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов («кольцевые атомы» представляют собой атомы, связанные вместе с образованием кольца или колец циклического заместителя). Карбоциклил может быть однокольцевой (моноциклический) или полициклической кольцевой структурой.
3,7
Карбоциклил может быть однокольцевой структурой, которая, как правило, содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов, и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких однокольцевых карбоциклилов включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил, циклооктанил и фенил. Карбоциклил может альтернативно быть полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). Примеры полициклических карбоциклилов включают соединенные мостиком, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В спироциклическом карбоциклиле один атом принадлежит двум различным кольцам. Примеры спироциклических карбоциклилов включают спиропентанил, спиро[3.5]нонанил и спиро[2.5]октанил. В связанном мостиком карбоциклиле кольца имеют по меньшей мере два общих несоседних атома. Примеры связанных мостиком карбоциклилов включают бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и адамантанил (трицикло[3.3.1.1]деканил). В карбоциклической системе конденсированных колец два или более кольца могут быть конденсированы вместе таким образом, что два кольца имеют одну общую связь. Примеры карбоциклилов с двумя или тремя конденсированными кольцами включают нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.
3,7
Термин «циклоалкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов. Циклоалкил может быть единичным углеродным кольцом, которое, как правило, содержит от 3 до 8 углерод кольцевых атомов и более типично от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил. Циклоалкил может альтернативно быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкилов включают связанные мостиком, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. Примеры связанных мостиком циклоалкилов включают адамантанил (трицикло[3.3.1.1]деканил) и бицикло[3.1.1]гептанил.
x
y
3
7
Термин «C-C циклоалкил» обозначает циклоалкильную циклическую систему, содержащую от x до y атомов углерода. Например, «C-C циклоалкил» обозначает циклоалкильную циклическую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.
Термин «циклоалкенил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает частично насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов. Циклоалкенил может быть единичным углеродным кольцом, которое, как правило, содержит от 3 до 8 углерод кольцевых атомов и более типично от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых циклоалкенилов включают циклопентенил и циклогексенил. Циклоалкенил может альтернативно быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкенилов включают связанные мостиком, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. Примеры связанных мостиком циклоалкенилов включают бицикло[2.2.1]гепт-2-енил.
x
y
4
7
Термин «C-C циклоалкенил» обозначает циклоалкенильную циклическую систему, содержащую от x до y атомов углерода. Например, «C-C циклоалкенил» обозначает циклоалкенильную циклическую систему, содержащую от 4 до 7 атомов углерода.
Термин «арил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 углеродных кольцевых атомов. Арил может быть моноциклическим или полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). В случае полициклических ароматических колец, только одна кольцевая полициклическая система должна быть ненасыщенной, тогда как оставшееся кольцо(а) может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Примеры арилов включают фенил, нафталенил, инденил, инданил и тетрагидронафтил.
Термин «гетероарилен» обозначает двухвалентный гетероарен.
Термин «арилен» обозначает двухвалентный арен.
Термин «фенилен» обозначает двухвалентный бензол.
x
y
1
6
3
8
В некоторых случаях число атомов углерода в заместителе (например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил и арил) указано с помощью префикса «C-C-», где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное число атомов углерода. Таким образом, например, «C-C-алкил» относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Как дополнительный пример «C-C-циклоалкил» обозначает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 углеродных кольцевых атомов.
x-y
Термин «C разветвленная алкильная цепь» обозначает насыщенный углеводородный заместитель, содержащий от x до y углеродов, где присоединение происходит по диалкильному трехвалентному или триалкильному четырехвалентному углеродному радикалу. Примеры таких заместителей включают изопентанил (пентан-3-ил), неопентанил (2,2-диметилпропан-2-ил), гептан-4-ил и 2,6-диметилгептан-4-ил.
3-11
Термин «Cалкил с разветвленной цепью» обозначает насыщенный углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 11 углеродов, где присоединение происходит по диалкильному трехвалентному или триалкильному четырехвалентному углеродному радикалу.
Термин «водород» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает водородный радикал, и может быть изображен как -H.
Термин «гидрокси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -OH.
Термин «карбокси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-OH.
2
Термин «амино» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NH.
Термин «галоген» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает радикал фтора (который может быть изображен как -F), радикал хлора (который может быть изображен как -Cl), радикал брома (который может быть изображен как -Br) или радикал йода (который может быть изображен как -I).
Если заместитель описан как «замещенный», неводородный радикал находится на месте водородного радикала на углероде или азоте заместителя. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится на месте водородного радикала на алкильном заместителе. В качестве примера, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный радикалом фтора, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Следует понимать, что если на заместителе происходит более одного замещения, в каждом случае неводородные радикалы могут быть одинаковыми или различными (если не указано иначе).
Если заместитель описан как «необязательно замещенный», то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает определенного числа, то заместитель может быть либо (1) незамещенным; либо (2) замещенным неводородными радикалами, число которых не превышает определенного числа, или не превышает максимального числа положений заместителя, которые могут быть замещены, если это число меньше. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает 3, то любой гетероарил с числом положений, которые могут быть замещены, менее 3, может быть необязательно замещен только таким числом неводородных радикалов, которое не превышает числа положений, которые могут быть замещены в гетероариле. Например, тетразолил (который имеет только одно положение, которое может быть замещено) может быть необязательно замещен только одним неводородным радикалом. В качестве другого примера, если азот аминогруппы описан как необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает 2, то азот первичной аминогруппы будет необязательно замещен неводородными радикалами, число которых не превышает 2, тогда как азот вторичной аминогруппы будет необязательно замещен только одним неводородным радикалом.
В настоящей патентной заявке термины «заместитель» и «радикал» используются взаимозаменяемо.
Префикс «галоген» указывает, что заместитель, перед которым стоит указанный префикс, замещен одним или несколькими независимо выбранными радикалами галогена. Например, галогеналкил обозначает алкильный заместитель, у которого по меньшей мере один водородный радикал замещен радикалом галогена. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель замещен более чем один радикалом галогена, то эти радикалы галогена могут быть одинаковыми или различными (если не указано иначе).
Префикс «пергалоген» указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, перед которым стоит этот префикс, замещен независимо выбранными радикалами галогена, т.е. каждый водородный радикал на заместителе замещен радикалом галогена. Если все радикалы галогена идентичны, то префикс, как правило, определяет радикал галогена. Таким образом, например, термин «перфтор» обозначает что каждый водородный радикал на заместителе, перед которым стоит префикс, замещен радикалом фтора. Например, термин «перфторалкил» обозначает алкильный заместитель, в котором радикал фтора находится вместо каждого водородного радикала.
Термин «карбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-.
2
Термин «аминокарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-NH.
Термин «оксо» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает (=O).
Термин «окси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает простой эфирный заместитель, и может быть изображен как -O-.
Термин «гидроксиалкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -алкил-OH.
2
Термин «алкиламино» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -алкил-NH.
3
Термин «алкилокси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает алкиловый эфир в качестве заместителя, т.е. -O-алкил. Примеры таких заместителей включают метокси (-O-CH), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин «алкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил.
2
Термин «аминоалкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-NH.
Термин «алкилоксикарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил.
Термин «карбоциклилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-карбоциклил.
Аналогично, термин «гетероциклилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-гетероциклил.
Термин «карбоциклилалкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-карбоциклил.
Аналогично, термин «гетероциклилалкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-гетероциклил.
Термин «карбоциклилоксикарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-карбоциклил.
Термин «карбоциклилалкилоксикарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил-карбоциклил.
Термин «тио» или «тиа» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает замену на радикал серы, т.е. тиаэфирный заместитель обозначает простой эфир в качестве заместителя, где двухвалентный атом серы находится вместо атома кислорода простого эфира. Такой заместитель может быть изображен как как -S-. Например, «алкил-тио-алкил» обозначает алкил-S-алкил (алкил-сульфанил-алкил).
Термин «тиол» или «сульфгидрил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает сульфгидрильный заместитель, и может быть изображен как -SH.
Термин «(тиокарбонил)» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает карбонил, где атом кислорода замещен на серу. Такой заместитель может быть изображен как -C(S)-.
2
Термин «сульфонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.
2
2
Термин «аминосульфонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-NH.
Термин «сульфинил» или «сульфоксидо» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.
Термин «гетероциклил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенную (т.е. «гетероциклоалкил»), частично насыщенную (т.е. «гетероциклоалкенил») или полностью ненасыщенную (т.е. «гетероарил») кольцевую структуру, содержащую в целом от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. кислород, азот или сера), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Гетероциклил может быть однокольцевым (моноциклической) или полициклической кольцевой структурой.
Гетероциклил может быть единичным кольцом, которое, как правило, содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов, и еще более типично 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых гетероциклилов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5- оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), 1,4-диоксанил, диоксотиоморфолинил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (включая 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (включая 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (включая 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (включая 1,2,3-оксадиазинил, 1,2,4-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, пиридонил (включая пирид-2(1H)-онил и пирид-4(1H)-онил), фуран-2(5H)-онил, пиримидонил (включая пирамид-2(1H)-онил и пирамид-4(3H)-онил), оксазол-2(3H)-онил, 1H-имидазол-2(3H)-онил, пиридазин-3(2H)-онил и пиразин-2(1H)-онил.
3,7
Гетероциклил может быть альтернативно полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). Примеры полициклических гетероциклилов включают связанные мостиком, конденсированные и спироциклические гетероциклилы. В спироциклических гетероциклилах один атом принадлежит двум различным кольцам. В связанном мостиком гетероциклиле кольца имеют по меньшей мере два общих несоседних атома. Примеры связанных мостиком гетероциклилов включают 2-оксатрицикло[3.3.1.1]декан. В гетероциклиле с конденсированными кольцами два или более кольца могут быть конденсированы друг с другом таким образом, что два кольца имеют одну общую связь. Примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами, содержащих два или три кольца, включают имидазопиразинил (включая имидазо[1,2-a]пиразинил), имидазопиридинил (включая имидазо[1,2-a]пиридинил), имидазопиридазинил (включая имидазо[1,2-b]пиридазинил), тиазолопиридинил (включая тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, и тиазоло[4,5-c]пиридинил), индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил или пиридо[4,3-b]-пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензо-конденсированные гетероциклилы, такие как дигидрохроменил, тетрагидроизохинолинил, индолил, изоиндолил (изобензазолил, псвдоизоиндолил), индоленил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (включая хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (включая циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (включая хроманил или изохроманил), бензоксазинил (включая 1,3,2-бензохазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил), бензо[d]тиазолил и бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).
Термин «гетероциклоалкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный гетероциклил.
x
y
3
7
Термин «C-C гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкильную циклическую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, «C-C гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкильную циклическую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов.
Термин «гетероциклоалкенил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает частично насыщенный гетероциклил.
x
y
3
7
Термин «C-C гетероциклоалкенил» обозначает гетероциклоалкенильную циклическую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, «C-C гетероциклоалкенил» обозначает гетероциклоалкенильную циклическую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов.
Термин «гетероарил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может быть единичным кольцом или иметь 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарилов включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, пирролил, имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как имидазопиразинил (включая имидазо[1,2-a]пиразинил), имидазопиридинил (включая имидазо[1,2-a]пиридинил), имидазопиридазинил (включая имидазо[1,2-b]пиридазинил), тиазолопиридинил (включая тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил и тиазоло[4,5-c]пиридинил), бензо[d]тиазолил, бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6-членные конденсированные кольца, такие как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил. Гетероарилы могут также быть гетероциклами, имеющими доноры ароматического резонанса (4N+2 пи-электрон), такие как пиридонил (включая пирид-2(1H)-онил и пирид-4(1H)-онил), пиримидонил (включая пирамид-2(1H)-онил и пирамид-4(3H)-онил), пиридазин-3(2H)-онил и пиразин-2(1H)-онил.
x
y
5
6
Термин «C-C гетероарил» обозначает гетероарильную циклическую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, «C-C гетероарил» обозначает гетероарильную циклическую систему, содержащую от 5 до 6 кольцевых атомов.
Термин «гетероарилен» обозначает двухвалентную гетероарильную группу.
1
6
1
6
1
6
Префикс, расположенный перед заместителем из множества компонентов относится только к первому компоненту. Например, термин «алкилциклоалкил» содержит два компонента: алкил и циклоалкил. Таким образом, префикс «C-C-» в «C-C-алкилциклоалкил» обозначает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содежит от 1 до 6 атомов углерода; префикс «C-C-» не описывает циклоалкильный компонент. В качестве дополнительного примера, префикс «галоген» в «галогеналкилоксиалкиле» указывает, что только компонент алкилокси алкилоксиалкильного заместителя замещен одним или несколькими радикалами галогена. Если замещение на галоген может альтернативно или дополнительно происходить на алкильном компоненте, то заместитель вместо этого будет описан как «галоген-замещенный алкилоксиалкил», а не «галогеналкилоксиалкил». И, наконец, если замещение на галоген может происходить только на алкильном компоненте, то заместитель будет вместо этого описан как «алкилоксигалогеналкил».
Термины «лечить» и «лечение» относится к способу облегчения или прекращения заболевания и/или сопутствующих симптомов.
Термины «предотвращение» и «профилактика» относятся к способу предотвращения начала заболевания и/или сопутствующих симптомов или препятствия возникновения заболевания у индивидуума. В рамках изобретения «предотвращение» или «профилактика» также включают отсрочку начала заболевания и/или сопутствующих симптомов и снижение риска возникновения заболевания у индивидуума.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, введение которого является достаточным для предотвращения развития или в некоторой степени облегчения одного или нескольких симптомы состояния или заболевания, на которое направлено лечение.
Термин «модулировать» относится к способности соединения повышать или уменьшать функцию, или активность, киназы. Подразумевается, что «модуляция», как используется в рамках изобретения в различных формах, включает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм и/или частичное агонизм активности, связанной с киназой. Ингибиторами киназы являются соединения, которые, например, связываются, частично или полностью, блокируют стимуляцию, снижают, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, уменьшают чувствительность или отрицательно влияют на передачу сигналов. Активаторы киназ представляют собой соединения, которые, например, связываются, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, облегчают, усиливают активацию, чувствительность или положительно влияют на передачу сигнала.
Подразумевается, что термин «композиция» в рамках изобретения, включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенном количестве, а также любой продукт, который возникает, напрямую или опосредованно, при комбинировании определенных ингредиентов в определенных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» понимают носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
«Индивидуум», как определено в настоящем документе, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но ими не ограничиваясь, приматы (например, люди), коровы, овца, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления индивидуумом является человек.
В рамках настоящего изобретения термин «защитная группа NH» обозначает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
В рамках настоящего изобретения термин «защитная группа C(O)OH» обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2- метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
В рамках настоящего изобретения термин «защитная группа OH или SH» обозначает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
Настоящие соединения могут находиться в виде геометрических изомеров. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи «углерод-углерод» или двойные связи «углерод-азот» в конфигурации Z или E, где термин «E» изображает заместителей высших порядков на противоположных сторонах двойной связи «углерод-углерод» или «углерод-азот», а термин «Z» изображает заместителей высших порядков на одной и той же стороне двойной связи «углерод-углерод» или «углерод-азот», как определено в соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать как смесь изомеров «E» и «Z». Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила иногда обозначают как транс- или цис-конфигурация.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, где термины «R» и «S» определены в соответствии с IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрически замещенные атомы углерода с равным количеством конфигураций R и S, являются рацемическими при этих атомах углерода. Для атомов с избытком одной конфигурации по сравнению с другой приписывают конфигурацию, присутствующую в большем количестве, предпочтительно, если избыток приблизительно 85%-90%, более предпочтительно, если избыток приблизительно 95%-99% и, еще более предпочтительно, избыток больше приблизительно 99%. Таким образом, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры, и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Насыщенные изотопом или меченые соединения
2
3
13
14
15
18
32
35
18
36
125
Соединения по изобретению могут существовать в меченой изотопом или насыщенной изотопом форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающегося в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод включают в качестве неограничивающих примеров H, H, C, C, N, O, P, S, F, Cl и I. Соединения, которые содержат другие изотопы и/или другие атомы, входят в состав настоящего изобретения.
2
3
14
2
4
2
В другом варианте осуществления меченые изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (H), трития (H) или C. Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены общими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие меченные изотопом соединения могут быть подходящим способом получены путем осуществления методик, описанных в примерах настоящего описания, и изображенных на схемах, заменяя немеченый изотопом реагент на легкодоступный меченый изотопом реагент. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопами реагентами для замены нормального атома на изотоп, например, водород на дейтерий может быть заменен путем воздействия дейтериевой кислоты, такой как DSO/DO. Кроме указанного выше, сходные методики и промежуточные соединения описаны, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, эти способы, таким образом, включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Меченые изотопом соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-xL в анализах связывания. Изотопсодержащие соединения используются в фармацевтических исследованиях для изучения in vivo метаболического пути соединений путем оценки механизма действия и метаболического пути немеченого изотопом родительского соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические анализы являются важными для создания безопасного эффективного терапевтического лекарственного средства, также потому, что либо in vivo активное соединение, вводимое пациенту, или метаболиты, получаемые из родительского соединения, могут оказаться токсичными или карциногенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивный изотоп, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелыми лекарственными средствами», можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-xL. Повышение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного содержания называется обогащением. Примеры значений насыщения включают приблизительно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 моль%. При замене вплоть до приблизительно 15% нормальных атомов тяжелым изотопом и поддержании в течение периода от суток до недели у млекопитающих, включая грызунов и собак, наблюдалось минимальное число побочных эффектов (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что критическая замена дейтерием вплоть до 15%-23% в жидкости человека не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Стабильное изотопное мечение лекарственного средства может менять физико-химические свойства, такие как рКа и липидную растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область участвующую во взаимодействии «лиганд-рецептор». Несмотря на то, что некоторые физические свойства стабильно меченой изотопом молекулы отличаются от свойств немеченого соединения, химические и биологические свойства остаются теми же, за одним важным исключением: из-за увеличения массы тяжелого изотопа, любая связь между тяжелым изотопом и другим атомом, будет сильнее, чем та же связь между легким изотопом и таким атомом. Таким образом, включение изотопа в сайт метаболизма или ферментативной трансформации замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
1
1
2
1
1
2
3
1
1
2
1
1
2
3
1
1
2
1
1
2
3
Подходящие группы для X, Y, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p в соединениях формулы (I) выбирают независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения можно комбинировать. Такие комбинации предусмотрены в настоящем описании и входят в его объем. Например, рассматривается, что варианты осуществления для любой из X, Y, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p можно комбинировать с вариантами осуществления, определенными для любых других X, Y, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, к соединениям формулы (I)
Формула (I),
где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
1
1
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5-6
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y представляет собой фенилен или Cгетероарилен; необязательно конденсирован с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы c одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галогена, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R или R и R, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями независимо выбраны из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
p равно 0, 1 или 2.
2
1-6
В одном из вариантов осуществления формулы (I) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I), n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (I) n равно 0 или 1; и каждый R независимо представляет собой дейтерий или C алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) m, n и p равны 0.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (I), Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (I), Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
1
2
2
2
2
2
В одном из вариантов осуществления формулы (I) Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или Z выбран из группы, состоящей из
1
В другом варианте осуществления формулы (I), Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (I) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (I), Z представляет собой
1
1
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
1
5
5
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
5
5
5-6
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
5-6
5-6
3-8
В одном из вариантов осуществления формулы (I) Y представляет собой фенилен или Cгетероарилен; необязательно конденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой фенилен или Cгетероарилен; необязательно конденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из Cгетероарена и Cгетероциклоалкана; где Y необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил или фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой триазолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пиридинил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил; где пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил и фенил, представленные Y, необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления формулы (I) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
3-7
3-7
3-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (I) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, C(O)NHR, F, Cl, Br и I.
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (I) L представляет собой (CRR); Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где R и R, в каждом случае, представляют собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (I) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
4
В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R;
1
1
5
5
5-6
5-6
3-8
Y представляет собой фенилен или Cгетероарилен; необязательно конденсирован с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из Cгетероарена и Cгетероциклоалкана; где Y необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, C циклоалкила, C циклоалкенила, фенила и C гетероциклила; где C циклоалкил, C циклоалкенил, фенил и C гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
3-7
3-7
3-7
3-7
Y выбран из группы, состоящей из C циклоалкила, фенила и C гетероциклила; где C циклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R и C(O)NHR;
1
Z выбран из группы, состоящей из
2
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
4
12
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR и галогена;
5
1-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила;
6A
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6
7
15
15
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, и CO(O)R;
8
8
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
1-6
2-6
2
2
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкил; где R C алкил и C алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, C(O)R, N(R), OH, F, Cl, Br и I; где R арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкила, F, Cl, Br и I;
k
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
12
13
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
15
15
1-4
1-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и арила; где R C алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкокси и гетероциклоалкила;
16
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0 или 1; и
p равно 0.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6,6′-бис[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3,3′-бипиридин-2,2′-дикарбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-[метил(фенил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-[циклогексил(метил)амино]-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-циано-2′-[циклогексил(метил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3,7
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-(пиперидин-1-ил)-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)
1
2
1
1
2
3
x
1
и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); R такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, и o равно 0, 1, 2 или 3.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или к их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулы (II)
Формула (II),
где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галогена, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, Cгидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R или R и R, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1, 2 или 3; и
p равно 0, 1 или 2.
2
1-6
В одном из вариантов осуществления формулы (II) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (II) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (II) n равно 0 или 1; и каждый R независимо представляет собой дейтерий или C алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) m, n и p равны 0.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
1
2
2
2
2
2
В одном из вариантов осуществления формулы (II), Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или Z выбран из группы, состоящей из
1
В другом варианте осуществления формулы (II) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (II) Z представляет собой  или .
1
В другом варианте осуществления формулы (II) Z представляет собой .
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления формулы (II) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
3-7
3-7
3-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (II) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, C(O)NHR, F, Cl, Br и I.
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (II) L представляет собой (CRR); Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где R и R, в каждом случае, представляют собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (II) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-C(O)-(CRR) и (CRR)-S(O)-(CRR); q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
x
5
5
x
5
5
5
x
5
5
x
5
5
x
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-2
1
3
В одном из вариантов осуществления формулы (II) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 2. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 0, 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1, 2 или 3; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1, 2 или 3; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1 или 2; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1 или 2; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и C галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1 или 2; R представляет собой R или CN; и R представляет собой CH. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1; и R представляет собой CN.
4
В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R;
x
5
5
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
q
s
r
s
2
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-C(O)-(CRR) и (CRR)-S(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
3-7
3-7
3-7
3-7
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R и C(O)NHR;
1
Z выбран из группы, состоящей из
2
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
4
12
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR и галогена;
5
1-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила;
6A
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6
7
15
15
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, и CO(O)R;
8
8
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
1-6
2-6
2
2
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R C алкил и C алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, C(O)R, N(R), OH, F, Cl, Br и I; где R арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкила, F, Cl, Br и I;
k
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
12
13
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
15
15
1-4
1-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и арила; где R C алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкокси и гетероциклоалкила;
16
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
o равно 0, 1, 2 или 3; и
p равно 0.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (II), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)
1
2
1
1
2
3
x
1
и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); R такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, и о равно 0, 1 или 2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или к их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (III)
Формула (III),
где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галогена, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил, гетероциклил, циклоалкил, и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R или R и R, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1 или 2; и
p равно 0, 1 или 2.
2
1-6
В одном из вариантов осуществления формулы (III) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (III) n равно 0 или 1; и каждый R независимо представляет собой дейтерий или C алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) m, n и p равны 0.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, который необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
1
2
2
2
2
2
В одном из вариантов осуществления формулы (III), Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO, и CN; или Z выбран из группы, состоящей из
1
В другом варианте осуществления формулы (III) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (III) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (III) Z представляет собой
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления формулы (III), L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
3-7
3-7
3-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (III) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, C(O)NHR, F, Cl, Br и I.
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (III) L представляет собой (CRR); Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где R и R, в каждом случае, представляют собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (III) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-C(O)-(CRR) и (CRR)-S(O)-(CRR); q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
x
5
5
x
5
5
5
x
5
5
x
5
5
x
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-2
1
3
В одном из вариантов осуществления формулы (III) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 2. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и C галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; R представляет собой R или CN; и R представляет собой CH. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1; и R представляет собой CN.
4
В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R;
x
5
5
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
q
s
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-C(O)-(CRR) и (CRR)-S(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
3-7
3-7
3-7
3-7
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R и C(O)NHR;
1
Z выбран из группы, состоящей из
2
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
4
12
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR и галогена;
5
1-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила;
6A
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6
7
15
15
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R и CO(O)R;
8
8
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
1-6
2-6
2
2
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R C алкил и C алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, C(O)R, N(R), OH, F, Cl, Br и I; где R арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкила, F, Cl, Br и I;
k
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
12
13
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
15
15
1-4
1-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и арила; где R C алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкокси и гетероциклоалкила;
16
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
o равно 0, 1 или 2; и
p равно 0.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (III), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV)
1
2
1
1
2
3
x
1
и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); R такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, и о равно 0 или 1.
Один из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (IV)
формула (IV),
где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R независимо выбран из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO, и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галогена, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R или R и R, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0 или 1; и
p равно 0, 1 или 2.
2
1-6
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (IV) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) n равно 0 или 1; и каждый R независимо представляет собой дейтерий или C алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) m, n и p равны 0.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, который необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
1
2
2
2
2
2
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO, и CN; или Z выбран из группы, состоящей из
1
В другом варианте осуществления формулы (IV) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (IV) Z представляет собой  или .
1
В другом варианте осуществления формулы (IV) Z представляет собой .
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
3-7
3-7
3-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (IV) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, C(O)NHR, F, Cl, Br и I.
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (IV) L представляет собой (CRR); Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где R и R, в каждом случае, представляют собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (IV) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-C(O)-(CRR) и (CRR)-S(O)-(CRR); q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
x
5
5
x
5
5
5
x
5
5
x
5
5
x
x
5
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-2
1
3
3
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; и R независимо выбран из группы, состоящей из, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; и R независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; R независимо выбран из группы, состоящей из R, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и C галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; R представляет собой R или CN; и R представляет собой CH. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; и R представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; R представляет собой R; и R представляет собой CH.
4
В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R;
x
5
5
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
q
s
r
s
2
;
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-C(O)-(CRR) и (CRR)-S(O)-(CRR)и
2
2
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
3-7
3-7
3-7
3-7
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R и C(O)NHR;
1
Z выбран из группы, состоящей из
2
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
4
12
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR и галогена;
5
1-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила;
6A
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6
7
15
15
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, и CO(O)R;
8
8
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
1-6
2-6
2
2
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R C алкил и C алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, C(O)R, N(R), OH, F, Cl, Br и I; где R арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкила, F, Cl, Br и I;
k
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
12
13
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
15
15
1-4
1-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и арила; где R C алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкокси и гетероциклоалкила;
16
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
o равно 0 или 1; и
p равно 0.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V)
1
2
1
1
2
3
x
1
и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); R такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, и о равно 0, 1, 2, 3 или 4.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или к терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (V)
Формула (V),
где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, Cциклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO, и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галоген, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R или R и R, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
p равно 0, 1 или 2.
2
1-6
В одном из вариантов осуществления формулы (V) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (V) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (V) n равно 0 или 1; и каждый R независимо представляет собой дейтерий или C алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) m, n и p равны 0.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
1
2
2
2
2
2
В одном из вариантов осуществления формулы (V) Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галоген, NO, и CN; или Z выбран из группы, состоящей из
1
В другом варианте осуществления формулы (V) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (V) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (V) Z представляет собой .
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления формулы (V) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
3-7
3-7
3-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (V) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, C(O)NHR, F, Cl, Br и I.
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (V) L представляет собой (CRR); Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где R и R, в каждом случае, представляют собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (V) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
x
5
5
x
5
5
5
x
5
5
x
5
5
x
x
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-2
1
3
3
В одном из вариантов осуществления формулы (V) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1 или 2; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1 или 2; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и C галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1 или 2; R представляет собой R или CN; и R представляет собой CH. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1; и R представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1; и R представляет собой CH.
4
В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R;
x
5
5
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
3-7
3-7
3-7
3-7
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R и C(O)NHR;
1
Z выбран из группы, состоящей из
2
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
4
12
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR и галогена;
5
1-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила;
6A
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6
7
15
15
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, и CO(O)R;
8
8
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
1-6
2-6
2
2
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R C алкил и C алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, C(O)R, N(R), OH, F, Cl, Br и I; где R арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкила, F, Cl, Br и I;
k
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
12
13
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
15
15
1-4
1-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и арила; где R C алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкокси и гетероциклоалкила;
16
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
p равно 0.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (V), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3,7
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI)
1
2
1
1
2
3
x
1
и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L, Y, Z, R, R, R, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); R такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, и о равно 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (VI)
формула (VI),
где
4
Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R;
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
2
2
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или
1
Z выбран из группы, состоящей из
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
2
два R, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
4
12
13
12
12
12
13
12
13
12
14
12
14
14
14
14
2
2
2
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NRR, OR, CN, NO, галогена, C(O)OR, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R, NRS(O)R, S(O)R, S(O)R и R;
5
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, Cгидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;
6A
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
6
7
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I;
8
8
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил и C галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; где R арил гетероциклил, циклоалкил, и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2
1-4
R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH) фенила; и
10
11
1-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C галогеналкила, фенила и (CH)-фенила; или
10
11
10
9
Rи R или R и R, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;
k
k
1-6
2-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, Cгетероциклоалкила, C циклоалкила и C галогеналкила; где R C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;
12
13
1-4
2-4
2-4
1-4
2
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила и (CH) фенила;
14
1-4
2-4
2-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила и C галогеналкила;
12
13
12
14
R и R или R и R, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
15
15
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
3
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, C алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH, C(O)NH, SONH, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
16
16
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
3
2
2
3
2
2
3
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R C алкил, C алкенил, C алкинил, C галогеналкил и C гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH, OCHCHOCH и OCHCHNHCH;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1, 2 или 3; и
p равно 0, 1 или 2.
2
1-6
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (VI) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (VI) n равно 0 или 1; и каждый R независимо представляет собой дейтерий или C алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) m, n и p равны 0.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
4
4
4
4
4
12
4
4
12
4
4
4
4
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой OR или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R, и R представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R, и каждый R независимо представляет собой F.
1
9
10
11
11
10
11
10
10
11
10
11
10
9
10
10
11
10
10
11
10
10
11
9
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
10
10
11
1
2
2
2
2
2
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Z выбран из группы, состоящей из C(O)OR, C(O)NRR, C(O)R, NRC(O)R, NRC(O)NRR, OC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NOR)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, N(R)S(O)R, NRC(=NR)NRR, C(=S)NRR, C(=NR)NRR, галогена, NO и CN; или Z выбран из группы, состоящей из
1
В другом варианте осуществления формулы (VI) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (VI) Z представляет собой
1
В другом варианте осуществления формулы (VI) Z представляет собой .
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
q
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
r
s
2
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
3-8
3-8
5-6
3-8
3-8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-C(O)NR-(CRR), (CRR)-NR-(CRR), (CRR)-S(O)NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где Y необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C циклоалкана, C циклоалкена, бензола, Cгетероарена, Cгетероциклоалкана и Cгетероциклоалкена; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
2
2
8
8
8
8
8
8
1
2
2
2
2
8
8
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
3-7
3-7
3-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (VI) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или L представляет собой связь; и Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R, C(O)NHR, F, Cl, Br и I.
1
6
7
2
6
7
15
q
3-7
4-7
3-7
В другом варианте осуществления формулы (VI) L представляет собой (CRR); Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где R и R, в каждом случае, представляют собой R или водород; и q равно 1, 2 или 3.
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
1-6
В другом варианте осуществления формулы (VI) L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила; и R и R, в каждом случае, представляют собой водород.
x
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
x
5
5
x
5
5
5
x
5
5
x
5
5
x
x
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-2
1
3
3
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 0, 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 0, 1, 2 или 3; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N, NO, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1 или 2; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1 или 2; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкенила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1; R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CN, F, Cl, Br и I; и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и C галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1 или 2; R представляет собой R или CN; и R представляет собой CH. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1; и R представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1; и R представляет собой CH.
4
В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R;
x
5
5
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R, CO(O)R, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;
1
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
6
7
6A
6
7
q
s
r
s
r
s
2
r
s
r
s
r
s
2
r
L выбран из группы, состоящей из (CRR), (CRR)-O-(CRR), (CRR)-C(O)-(CRR), (CRR)-S(O)-(CRR), (CRR)-NRC(O)-(CRR), (CRR)-NR-(CRR) и (CRR)-NRS(O)-(CRR); и
2
2
8
8
8
8
8
8
3-11
3-7
4-7
3-7
3-7
4-7
3-7
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из C алкила с разветвленной цепью, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, Cциклоалкенил, фенил и Cгетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, CO(O)R, NHR, N(R), C(O)H, OH, CN, NO, F, Cl, Br и I; или
1
L представляет собой связь; и
2
2
2
2
8
8
3-7
3-7
3-7
3-7
Y выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и Cгетероциклила; где Cциклоалкил, фенил и Cгетероциклил, представленные Y, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y и каждое кольцо, конденсированное с Y, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R и C(O)NHR;
1
Z выбран из группы, состоящей из
2
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
4
12
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR и галогена;
5
1-6
1-6
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, арила и циклоалкила;
6A
1-6
R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6
7
15
15
каждый R и R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R, и CO(O)R;
8
8
16
16
16
16
16
8
1-6
2-6
1-6
2-6
2
2
1-6
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R C алкил и C алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R, OR, SOR, C(O)R, N(R), OH, F, Cl, Br и I; где R арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкил, F, Cl, Br и I;
k
1-6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
12
13
1-4
каждый R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C алкил;
15
15
1-4
1-4
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила и арила; где R C алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C алкокси и гетероциклоалкила;
16
1-4
R, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
p равно 0.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (VI), выбранному из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-[метил(фенил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-[циклогексил(метил)амино]-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-циано-2′-[циклогексил(метил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-(пиперидин-1-ил)-3,4′-бипиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Фармацевтические композиции, способы комбинированного лечения, способы лечения и введения
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и эксципиент.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающим введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающим введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения заболевания, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких и рака селезенки, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких и рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения заболевания, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, где указанные способы включат введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки пациенту, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Метаболиты соединений формулы (I), полученные in vitro или in vivo метаболическими процессами, также могут быть использованы для лечения заболевания, связанного с антиапоптотическими белками Bcl-xL.
Некоторые предшественники соединений, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений формулы (I), также могут быть использованы для лечения заболевания, связанного с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-xL.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде солей добавления кислот, солей добавления оснований или цвиттерионов. Соли соединений получают во время выделения или последующей очистки соединений. Соли добавления кислот соединений представляют собой соли, которые получены в реакции соединений с кислотой. Например, ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутаминат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетатная соль, трифторацетатная соль, пара-толуолсульфонат и ундеканоатная соли соединений предусмотрены в рамках настоящего изобретения. Соли добавления основания соединений представляет собой соединения, полученные при взаимодействии соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединения формулы (I) можно вводить, например, защечно, в глаза, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, трансдермально или вагинально.
Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) зависят от реципиента, получающего лечение, нарушения, на которое направлено лечение, и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, длительности лечения, активности соединения, скорости его клиренса и от того вводят ли одновременно еще одно лекарственное средство или нет. Количество соединения по настоящему изобретению формулы (I), используемое для получения композиции, вводимой пациенту ежедневно в однократной дозе или дробно, составляет приблизительно от 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Однократная доза композиций содержит эти количества или комбинацию их дольных единиц.
Соединения формулы (I) можно вводить вместе или без эксципиента. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, так как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, экстендеры, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, отдушки, консерванты, пропеллент, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, средства для смачивания и их смеси.
Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение формулы (I), вводимых перорально в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензил бензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этил лауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, зародышевое масло ростков пшеницы, глюкозу, глицерин, масло фундука, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарил фумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), вводимых в глаз или перорально в жидких лекарственных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбита, масло зародышей пшеницы, масло фундука, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), вводимых осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), для введения парентерально включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей пшеницы, масло фундука, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), вводимых ректально или вагинально включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Предполагается, что соединения формулы (I) могут использоваться вместе с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами киназы Аврора, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами сигнальных путей рецепторов смерти, ингибиторами киназы Bcr-Abl, антителами BiTE (Bi-Specific T cell Engager), конъюгатами «антитело-лекарственное средство», модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистонной деацетилазы (HDAC), гормональной терапией, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибитором мишени рапамицина млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активированных внеклеточных сигнал-регулирующих киназ, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами поли АДФ (аденозин дифосфат)-рибоза полимеразы (PARP), химиотерапевтическими агентами, содержащими платину, ингибиторами поло-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозит-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецептора тирозинкиназы, ретиноидами/делтоидами, растительными алкалоидами, малые ингибиторные рибонуклеиновые кислоты (миРНК), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитин лигазы и тому подобное, и в комбинации с одним или несколькими этими средствами.
Антитела BiTE являются биспецифическими антителами, которые направляют T-клетки атаковать злокачественные клетки, одновременно связывая две клетки. T-клетка затем атакует мишеневую злокачественную клетку. Примеры антитела BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и тому подобное. Не ограничивая себя какой-либо теорией, один из механизмов, с помощью которого T-клетки вызывают апоптоз мишеневой злокачественной клетки является экзоцитоз цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим B.
3
МиРНК представляет собой молекулы с эндогенными основаниями РНК или химически модифицированными нуклеотидами. Модификации не изменяют клеточную активность, а скорей придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают тиофосфатые группы, 2′-дезоксинуклеотид, 2′-OCH-содержащие рибонуклеотиды, 2′-F-рибонуклеотиды, 2′-метоксиэтил рибонуклеотиды, их сочетания и тому подобное. миРНК могут иметь различные длины (например 10-200 пар оснований) и структуры (например, одно/двойные цепи, выпуклости, вмятины/пропуски, несоответствия) и процессироваться в клетках с формированием активного генного сайленсинга. Двухцепочечные миРНК (дцРНК) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметрические концы (выступы). Выступы из 1-2 нуклеотидов могут присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5′- и/или 3′-концах данной цепи. Например, было показано, что миРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263, (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4′-хлор(1,1′-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) во множественных линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и приведенная в настоящем описании).
Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие две или более антигенсвязывающих области. Поливалентные связывающие белки созданы таким образом, что имеют три или более антигенсвязывающих участков и в целом не являются природными антителами. Термин «мультиспецифический связывающий белок» означает связывающий белок, способный связывать два или более связанных или несвязанных между собой мишеней. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих сайта. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способны связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способны связывать два или более антигена). Связывающие белки DVD, содержащие полипептиды DVD с двумя тяжелыми цепями и полипептиды DVD с двумя легкими цепями обозначены как Ig DVD. Каждая половина Ig DVD содержит полипептид DVD с тяжелой цепью, полипептид DVD с легкой цепью и два антигенсвязывающих участка. Каждый участок связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим количеством CDR, равным 6, участвующих в связывании антигена посредством антигенсвязывающего участка.
Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и тому подобное.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелий-специфичного рецептора тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), ингибиторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецептора тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.
Антиметаболиты включают ALIMTA (метрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA (капецитабин), кармофур, LEUSTAT (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и тому подобное.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и тому подобное.
Ингибиторы Aurora киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы Aurora A-специфической киназы, ингибиторы Aurora B-специфической киназы и ингибиторы пан-Aurora киназы и тому подобное.
Ингибиторы Bcl-2 белков включают АТ-101 ((-)госсипол), GENASENSE (G3139 или облимерсен (Bcl-2-мишеневый антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4′-хлор(1,1′-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и тому подобное.
Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают DASATINIB (BMS-354825), GLEEVEC (иматиниб) и тому подобное.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и тому подобное.
Ингибиторы COX-2 включают АВТ-963, ARCOXIA (эторикоксиб), BEXTRA (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), СТ-3, DERAMAXX (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1Н-пиррол), МК-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX (рофекоксиб) и тому подобное.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA (гефитиниб), TARCEVA (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR сшитый белок, TYKERB (лапатиниб) и тому подобное.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают СР-724-714, CCI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN (трастузумаб), TYKERB (лапатиниб), OMNITARG (2С4, петузумаб), ТАК-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), АРС-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и тому подобное.
Ингибиторы гистоновой деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и тому подобное.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, ПТА-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MTCOGRAB (рекомбинантное антитело человека против HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER49009 и тому подобное.
Ингибиторы ингибиторов белков аптотоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и тому подобное.
Конъюгаты «антитело-лекарственное средство» включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и тому подобное.
Активаторы рецепторов путей смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые нацелены на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и тому подобное.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и тому подобное.
Ингибиторы МЕК включают ARRY-142886, ARRY-43162, PD-325901, PD-98059 и тому подобное.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, торин 1 и тому подобное.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC (салсалат), DOLOBID (дифлунизал), MOTRIN (ибупрофен), ORUDIS (кетопрофен), RELAFEN (набуметон), FELDENE (пироксикам), ибупрофеновый крем, ALEVE (напроксен), и NAPROSYN (напроксен), VOLTAREN (диклофенак), INDOCIN (индометацин), CLINORIL (сулиндак), TOLECTIN (толметин), LODINE (этодолак), TORADOL (кеторолак), DAYPRO (оксапрозин) и тому подобное.
Ингибиторы PDGFR включают С-451, СР-673, СР-868596 и тому подобное.
Химиотерапевтические вещества на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, нодаплатин, PARAPLATIN (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и тому подобное.
Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и тому подобное.
Ингибиторы фосфоинозит-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и тому подобное.
Аналоги тромбоспондина включают АВТ-510, АВТ-567, TSP-1 и тому подобное.
TM
TM
Ингибиторы VEGF включают AVASTIN (бевасизумаб), АВТ-869, АЕЕ-788, ANGIOZYME (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547, 632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (РТК-787, ZK-222584), SUTENT (сунитиниб, SU-11248), уловитель VEGF, ZACTIMA (вандетаниб, ZD-6474) и тому подобное.
Антибиотики включают интеркалированные антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE (блеомицин), даунорубицин, CAELYX или MYOCET (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS (идарубицин), митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR (вальрубицин), зиностатин и подобные.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR (гидрохлорид иринотекана), камптотецин, CARDIOXANE (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE или PHARMORUBICIN (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, глиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и тому подобное.
Антитела включают AVASTIN (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX (цетуксимаб), HUMAX-CD4 (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX (эдреколомаб), RENCAREX (WX-G250), RITUXAN (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела CD20 I и II типа и тому подобное.
TM
TM
TM
Гормональные препараты включают ARIMIDEX (анастрозол), AROMASTIN (экземестан), арзоксифен, CASODEX (бикалутамид), CETROTIDE (цетрореликс), дегареликс, дезлорелин, DESOPAN (трилостан), дексаметазон, DROGENIL (флутамид), EVISTA (ралоксифен), AFEMA (фадрозол), FARESTON (торемифен), FASLODEX (фулвестрант), FEMARA (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL (доксеркальциферол), RENAGEL (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, MEGACE (мегестрол), MIFEPREX (мифепристон). NILANDRON (нилутамид), NOLVADEX (тамоксифена цитрат), PLENAXIS (абаркликс), преднизон, PROPECIA (финастерид), рилостан, SUPREFACT (бусерелин), TRELSTAR (лютеинизирующий гормон-рилизинг фактор (LHRH)), VANTAS (гистрелин имплант), VETORYL (трилостан или модрастан), ZOLADEX (фосрелин, госерелин) и тому подобное.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (ЕВ1089, СВ1093), лексакальцитрол (КН1060), фенретинид, PANRETIN (алиретиноин), ATRAGEN (липосомальный ретиноин), TARGRETIN (бексаротен), LGD-1550 и тому подобное.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобное.
Растительные алкалоиды включают, но ими не ограничиваются, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и тому подобное.
Ингибиторы протеасом включают VELCADE (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.
TM
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, усиливающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, ACTIMMUNE (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и подобное. Другие средства включают ALFAFERONE (IFN-α), BAM-002 (окисленный глютатион), BEROMUN (тазонермин), BEXXAR (тозитумомаб), CAMPATH (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имихимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцину от меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN (филграстим), Onco VAC-CL, OVAREX (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muIIMFG1), PROVENGE (сипулейцел-Т), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическая субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN (альдеслейкин), ZADAXIN (тималфазин), ZENAPAX (даклизумаб), ZEVALIN (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и тому подобное.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток тканей, направляя их на приобретение противоопухолевой активности, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и тому подобное.
Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ara C или Арабинозид С), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR (гемцитабин), TOMUDEX (ратитрексед), TROXATYL (триацетилуридин троксацитабин) и тому подобное.
Пуриновые аналоги включают LANVIS (тиогуанин) и PURI-NETHOL (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и тому подобное.
Ингибиторы убиквитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлинс, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы как радиосенсибилизаторы, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают наружную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию герметичным, негерметичным источником и тому подобное.
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
Кроме того, соединения формулы I, могут быть комбинированы с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE (ABI-007), АВТ-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR или MEVACOR (ловастатин), AMPLIGEN (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN (экзисулинд), AREDIA (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), ВЕС2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), CEAVAC (вакцина против рака), CELEUK (целмолейкин), CEPLENE (дигидрохлорид гистамина), CERVARIX (вакцина против папилломавируса человека), CHOP (C: CYTOXAN (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN (гидроксидоксорубицин); О: Винкристин (ONCOVIN); Р: преднизон), CYPAT (ципротерона ацетат), комбрестатин А4Р, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, слитые посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON (скваламина лактат), DIMERICINE (липосомный лосьон T4N5), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзастаурин, ЕРО906 (эпитилон В), CARDASIL (квадривалентная рекомбинантная вакцина против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE, GENASENSE, GMK (ганглиозидная конъюгированная вакцина), GVAX (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокс), IL-13-экзотоксин псевдомонады, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN или MEPACT (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT (AE-941), NEUTREXIN (триметрексата глюкуронат), NIPENT (пентостатин), ONCONASE (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE (лечение меланомы вакциной), ONCOVAX (IL-2 вакцина), ORATHECIN (рубитекан), OSIDEM (клеточный лекарственный препарат на основе антител), OVAREX MAb (моноклональное антитело мыши), паклитаксел, PANDIMEX (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC-VF (исследуемая вакцина против рака), пегаспаргаза, PEG интерферон А, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB (катумаксомаб), REVLIMID (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE LA (ланреотид), SORIATANE (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (РТ100), TARGRETIN (бексаротен), TAXOPREXIN (DHA-паклитаксел), TELCYTA (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR (темозоломид), тезмилифен, талидомид, THERATOPE (STn-KLH), тимитаг (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина дигидрохлорид), TNFERADE (аденовектор: ДНК носитель, содержащий ген фактора некроза опухолей-α), TRACLEER или ZAVESCA (босентан), третиноин (Ретин-А), тетрандрин, TRISENOX (триоксид мышьяка), VIRULIZIN, украин (производное алкалоидов растения большого чистотела), витаксин (антитело против альфабета3), XCYTRIN (мотексафин гадолиния), XINLAY (атрасентан), XYOTAX (паклитаксел полиглюмекс), YONDELIS (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD (дексразоксан), ZOMETA (золендроновая кислота), зорубицин и тому подобное.
Данные
Определение возможности использования соединений формулы (I) в качестве связывающих средств и ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL осуществляли, используя анализ переноса флуоресцентной резонансной энергии с разрешением во времени (TR-FRET). Tb-анти-GST антитело приобретали у Invitrogen (номер в каталоге PV4216).
Синтез образца
Все реагенты использовали в том виде, в котором они были закуплены, если не указано иного. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, получали от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Заряженные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) аминокислотные картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали от ABI или Anaspec, San Jose, CA. Полимер для пептидного синтеза (Fmoc-Rink амидная смола MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от Novabiochem, San Diego, CA. Одноизомерный 6-карбоксифлуоресцеин сукцинимидиловый эфир (6-FAM-NHS) получали от Anaspec. Трифторуксусную кислоту (ТФУ) получали от Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектр матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-MS) регистрировали на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Масс-спектр электроспрея (ESI-MS) регистрировали на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) как в положительном, так и в отрицательном ионном режиме.
Общая методика твердофазного пептидного синтеза (SPPS)
Пептиды синтезировали с помощью, не более чем, 250 мкмоль заранее заполненного полимера Wang/сосуда на пептидном синтезаторе ABI 433A, используя 250 мкмоль-евую шкалу циклов присоединения Fastmoc™. Заряженные картриджы, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, кроме положения присоединения флуорофора, причем в картридж помещали 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH, использовали вместе с токопроводящим мониторингом обратной связи. N-концевое ацетилирование проводили, используя 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях присоединения.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Полимер из синтезатора трижды промывали DCM и поддерживали влажным. Через полимерный слой в фильтре пропускали 150 мл 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусной кислоты в течение 30 минут. Смесь становилась темно-желтой, а затем обесцвечивалась до светло-желтого. Через полимерный слой в фильтре пропускали 100 мл ДМФ в течение 15 минут. Смолу затем трижды промывали ДМФ и фильтровали. Нингидриновые тесты показали сильный сигнал первичного амина.
Введение метки 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS) в полимер
Полимер обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/ДМФ и перемешивали или трясли при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения смолу сушили, промывали трижды ДМФ, трижды (1× DCM и 1× метанол) и сушили с получением оранжевой смолы, которая была отрицательной в нингидриновом тесте.
Общая методика отщепления и снятия защиты со связанного со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в смеси для расщепления, состоящей из 80% ТФУ, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смола). Смолу удаляли путем фильтрации и промывали дважды ТФУ. ТФУ упаривали из фильтратов, и продукт осаждали простым эфиром (10 мл/0,1 г смола), восстанавливали посредством центрифугирования, дважды промывали простым эфиром (10 мл/0,1 г смола) и сушили с получением сырого пептида.
Общая методика очистки пептидов
TM
Сырые пептиды очищали на препаративной ВЭЖХ системе Gilson, проводя анализ програмным обеспечением Unipoint analysis software (Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм, упакованных вместе с Delta-Pak C18 15 мкм частицами с размером пор 100 Å, и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже. От одного до двух миллилитров сырого пептидного раствора (10 мг/мл в 90% ДМСО/вода) очищали посредстом инъекции. Пики, содержащие продукт(ы) каждого пробега, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные пробеги пропускали при 20 мл/мин с элюентами в качестве буфера A: 0,1% ТФУ-вода и буфер B: ацетонитрил.
Общая методика аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Hewlett-Packard серии 1200 вместе с детектором из диодной матрицы и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A, запуская программное обеспечение ВЭЖХ 3D ChemStation версия A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на 4,6×250 мм колонке YMC, заполненную ОРВ-AQ 5 мкм частицами, с размером пор 120Å, и элюировали одним из способов градиентов, перечисленных ниже после предварительного уравновешивания в начальных условиях в течение 7 минут. Элюентами были буфер: 0,1% ТФУ-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока всех градиентов составила 1 мл/мин.
2
F-Bak: Пептидный образец ацетил-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH
+
Полимер Fmoc-Rink амид MBHA увеличивали путем методики общего пептидного синтеза с получением защищенного полимера-связанного пептида (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM- NHS и отщепляли и удаляли защиту, как описано в настоящем документе выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали ОФ-ВЭЖХ. Фракции, пересекающие основной пик тестировали на аналитической ОФ-ВЭЖХ, и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, где основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS масса/заряд = 2137,1 [(M+H)].
2
Альтернативный синтез пептидного образца F-Bak: ацетил-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH
TM
+
Защищенный пептид собирали на 0,25 ммоль полимера Fmoc-Rink амид MBHA (Novabiochem) на автоматизированном пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433A, запуская циклы присоединения Fastmoc, используя заранее заряженные картриджи с 1 ммоль аминокислот, исключая флуоресцеин(6-FAM)-меченный лизин, где 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил) отвешивали в картридж. N-концевую ацетильную группу вводили, помещая 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и присоединения, как описано в настоящем документе. Селективное удаление 4-метилтритильной группы проводили вместе с раствором 95:4:1 DCM:TIS:ТФУ (об./об./об.), пропуская его через полимер в течение 15 минут, а затем путем гашения потоком диметилформамида. Одноизомерный 6-карбоксифлуоресцеин-NHS взаимодействовал с боковой цепью лизина в 1% DIEA в ДМФ и подтверждали завершение реакции с помощью нингидринового теста. Пептид отщепляли от смолы и снимали защиту с боковой цепи путем обработки 80:5:5:5:2,5:2,5 ТФУ/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8- октандитиол (об./об./об./об./об./об.), и сырой пептид восстанавливали путем осаждения диэтиловым эфиром. Сырой пептид очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обратной фазой, и его чистоту и идентичность подтверждали аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографией с обратной фазой и масс-спектрометрией матрично-активированной лазерной десорбциий (масса/заряд = 2137,1 ((M+H)).
Анализ переноса флуоресцентной резонансной энергии с разрешением во времени (TR-FRET)
Измерение конкуренции соединений формулы (I) с F-Bak за сайт связывания белка семейства Bcl-2 (Bcl-xL) с помощью анализа переноса флуоресцентной резонансной энергии с разрешением во времени (TR-FRET):
Тестируемые соединения серийно разбавляли в ДМСО, начиная с 50 мкM (2x исходная концентрация; 10% ДМСО) и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем добавляли 10 мкл смеси белок/образец/антитело в каждую лунку при конечных концентрациях, перечисленных в таблице 1.
Таблица 1
Белок
образец
Белок (нМ)
Образец (нМ)
Антитело
Антитело (нМ)
GST-Bcl-xL
F-Bak (GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-амид)
1
100
Tb-анти-GST
1
i
i
Образцы затем смешивали на шейкере в течение 1 минуты, затем инкубировали в течение дополнительных 2 часов при комнатной температуре. Для каждой аналитической плашки смесь образец/антитело и белок/антитело/образец вводили в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer), используя фильтр возбуждения 340/35 нм и запирающие фильтры 520/525 (F-Bak) и 495/510 нм (Tb-меченое антитело против his). Константы диссоциации (K) определяли, используя уравнение Ванга (Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114). Анализ TR-FRET можно проводить в присутствии различных концентрации сыворотки человека (HS) или эмбриональной телячьей сыворотки (FBS). Результаты анализа TR-FRET (K в наномолях) для характерных соединений формулы (I) представлены ниже в таблице 2.
Для сравнения осуществляли измерение конкуренции соединений формулы (I) в отношении других участков связывания белков семейства Bcl-2 (например, Bcl-2), заменяя в анализе связывания TR-FRET GST-Bcl-xL на другой GST-меченный белок, например, GST-Bcl-2, полученный внутри лаборатории.
L
i
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) селективно ингибируют белок семейства Bcl-2, Bcl-x, по сравнению с другими белками семейства Bcl-2, такими как Bcl-2. Для сравнения данные (K в микромолях) измерения конкуренции определенными соединениями формулы (I) (т.е. Примеры 20, 43, 49, 82, 99, 107, 117, 130, 134, 148 159, 176 и 185 в таблице 3) с F-Bak в отношении сайта связывания белка Bcl-2, используя анализ связывания TR-FRET, составляют 0,070, 0,023, 0,039, 0,033, 0,033, 0,056, 0,021, 0,076, 0,024, 0,075, 0,272, 0,177 и 0,014, соответственно.
Клеточный анализ FL5.12
50
Эффективность соединений формулы (I) также может быть определена в анализах, основанных на гибели клеток, используя различные линии клеток и модели опухолей у мышей. Например, их активность в отношении жизнеспособности клеток можно оценивать на панели культивированных опухолевых и неопухолевых линий клеток, а также в первичных популяциях клеток мышей или популяциях клеток человека. В одном из иллюстративных наборов условий клетки мышей FL5.12 трансфицированных Bcl-XL, культивировали в стандартных условиях в RPMI вместе с 2 мМ глутамином, 1% 100 мМ пирувата натрия, 2% 1M HEPES, 4 мкл/л β-меркаптоэтанола, 1% пенициллин−стрептомицина, 10% FBS и 10% WEHI-3B кондиционированной среды (для IL-3). Для анализа активности соединений клетки пересаживали в IL-3-обедненную среду, которая была идентична среде для роста, за исключением того, что в ней отсутствовали FBS и WEHI-3B зависимая от условий среда, на 2 суток. Затем клетки пересаживали в среду 3% аналитическую среду FBS (RPMI с 2 мМ глутамина, 1% 100 мМ пирувата натрия, 2% 1М HEPES, 4 мкл/л β-меркаптоэтанола, 1% пенициллин-стрептомицин, 3% FBS). Добавляли соединения в серийных разведениях, и клетки культивировали в течение 24 часов. Жизнеспособность клеток анализировали с помощью анализа CellTiter-Glo (Promega Corp, Madison, WI) в соответствие с инструкцией производителя. Отдельные определения были результатом повторяющихся значений. Результаты анализа жизнеспособности клетки (ЕС в наномолях) для характерных соединений приведены ниже в таблице 2.
Таблица 2Данные In Vitro
Пример
TR-FRET связывающий Bcl-xL Ki (нМ)
FL5.12 Bcl-xL, -IL3, EC 50 (нМ)
Пример
TR-FRET связывающий Bcl-xL Ki (нМ)
FL5,12 Bcl-xL, -IL3, EC50 (нМ)
1
12
425
95
11
542
2
205
n.d.
96
12
620
3
258
>1000
97
2
<1
4
115
n.d.
98
2
421
5
19
408
99
0,9
60
6
>1000
n.d.
100
3
66
7
312
n.d.
101
0,4
<1
8
98
n.d.
102
<0,1
n.d.
9
6
378
103
0,6
>1000
10
68
n.d.
104
14
>1000
11
180
>1000
105
7
>1000
12
8
51
106
0,1
234
13
12
498
107
0,2
10
14
12
>1000
108
9
>1000
15
35
>1000
109
49
>1000
16
159
n.d.
110
0,3
90
17
31
>1000
111
21
>1000
18
38
621
112
0,7
523
19
28
398
113
19
>1000
20
2
13
114
0,2
220
21
183
>1000
115
5
916
22
6
214
116
<0,1
667
23
182
>1000
117
<0,1
131
24
64
>1000
118
0,2
361
25
8
377
119
<0,1
762
26
167
>1000
120
0,4
859
27
315
>1000
121
0,1
82
28
33
>1000
122
117
>1000
29
18
>1000
123
<0,1
16
30
2
298
124
<0,1
57
31
18
>1000
125
0,3
527
32
5
216
126
47
>1000
33
169
>1000
127
2
>1000
34
23
907
128
7
>1000
35
91
n.d.
129
<0,1
18
36
8
>1000
130
<0,1
30
37
17
347
131
<0,1
9
38
48
>1000
132
3
n.d.
39
56
>1000
133
0,9
n.d.
40
16
570
134
<0,1
0,9
41
1
11
135
78
>1000
42
2
233
136
1,4
>1000
43
0,9
4
137
1,5
363
44
17
>1000
138
<0,1
>1000
45
19
>1000
139
0,4
>1000
46
9
>1000
140
2,3
>1000
47
16
881
141
1
433
48
7
>1000
142
0,5
>1000
49
0,6
12
143
<0,1
19
50
99
>1000
144
<0,1
213
51
122
>1000
145
<0,1
0,2
52
18
570
146
<0,1
11
53
14
387
147
<0,1
1
54
15
501
148
<0,1
13
55
18
317
149
0,3
986
56
24
583
150
0,2
339
57
14
741
151
<0,1
0,6
58
174
>1000
152
<0,1
1
59
424
>1000
153
0,3
587
60
5
219
154
<0,1
15
61
11
380
155
<0,1
7
62
61
>1000
156
0,2
15
63
2
27
157
<0,1
0,3
64
61
>1000
158
<0,1
364
65
393
>1000
159
0,2
31
66
3
60
160
<0,1
14
67
7
106
161
<0,1
7
68
279
>1000
162
<0,1
5
69
91
>1000
163
0,4
211
70
5
58
164
<0,1
308
71
18
n.d.
165
<0,1
9
72
28
>1000
166
<0,1
30
73
0,9
8
167
<0,1
81
74
6
335
168
<0,1
14
75
28
919
169
<0,1
10
76
29
>1000
170
<0,1
0,5
77
10
431
171
<0,1
97
78
379
>1000
172
<0,1
1
79
0,5
19
173
<0,1
0,1
80
4
253
174
<0,1
210
81
0,6
37
175
<0,1
33
82
0,5
8
176
<0,1
10
83
0,5
>1000
177
<0,1
24
84
0,7
12
178
<0,1
0,2
84
0,7
12
179
<0,1
6
85
2
<1
180
<0,1
<0,1
86
2
4
181
<0,1
241
87
4
124
182
0,2
6
88
3
229
183
0,7
507
89
0,5
23
184
<0,1
2
90
1
n.d.
185
<0,1
n.d.
91
0,9
30
186
<0,1
n.d.
92
2
56
187
0,4
318
93
16
295
188
0,5
546
94
5
253
n.d. = данные не доступны
Клеточные анализы Molt-4
50
Клетки острого лимфобластного лейкоза человека Molt-4 (АТСС, Manassas, VA) высевали 50000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты для культивирования тканей в общей объем 100 мкл тканевой среды для культивирования с добавлением 10% сыворотки человека (Invitrogen, Carlsbad, CA) и обрабатывали 3-х кратными серийными разведениями интересующих соединений от 5 мкM до 0,020 мкл. Каждую концентрацию тестировали в двух повторениях по меньшей мере 3 раза. Число жизнеспособных клеток через 48 часов после обработки соединениями определяли с помощью водного нерадиоактивного анализа клеточной пролиферация МТС CellTiter96 в соответствие с инструкцией производителя (Promega Corp., Madison, WI). Результаты жизнеспособности клеток Molt-4 (т.е. ЕС в микромолях) для некоторых соединений формулы (I), (т.е. Примеры 81, 82, 84, 87, 124, 130, 134, 145, 151, 152, 166, 179 и 186 в таблице 2), составляют 0,33, 0,135, 0,501, 1,2, 2,7, 0532, 0029, 0081, 0014, 0006, 0586, 0493 и 0006, соответственно.
Фармакокинетические параметры однократных доз
Фармакокинетические параметры однократных доз выбранных соединений оценивали на крысах Sprague−Dawley (Charles River) после пероральной дозы 5 мг/кг (n=3) (10% ДМСО в PEG-400), вводимой принудительным кормлением или после 5 мг/кг в/в болюсной дозы (n=3) (10% ДМСО в PEG-400). Соединение и внутренний стандарт разделяли друг от друга и экстрагировали примеси на колонке 50 мм × 3 мм Keystone Betasil CN 5 мкм вместе с подвижной фазой ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота (50:50, по объему) со скоростью потока 0,7 мл/мин. Анализ проводили на анализаторе биомолекулярной массы Sciex API3000 с внешним нагретым небулайзером. Пиковые области соединения и внутреннего стандарта определяли, используя программное обеспечение Sciex MacQuan. Концентрацию лекарственного средства в плазме для каждого образца рассчитывали анализом линейной регрессии методом наименьших квадратов (невзвешенных) отношения площади пика (родитель/внутренний стандарт) шипов стандартов плазмы против концентрации. Данные концентрации в плазме представлены мультиэкспоненциальной кривой с помощью WinNonlin.3. Площадь под кривой концентрация плазмы-время рассчитывали с использованием правила линейных трапеций для параметров кривой концентрация плазмы-время.
В фармакологии биодоступность (BA) является подкатегорией поглощения и используется для описания фракции вводимой дозы неизменного лекарственного средства, которое достигает системного кровотока, одна из главных фармакокинетических свойств лекарственных средств. По определению, если лекарство вводят внутривенно, то его биодоступность составляет 100% (см. Griffin, J.P. The Textbook of Farmaceutical Medicine (6th Ed.). New Jersey: BMJ Books). Однако, если лекарство вводят другим путем (например, перорально), то его биодоступность как правило, уменьшается (из-за неполного поглощения и метаболизма первого прохода) и может изменяться от пациента к пациенту. Биодоступность является одним из важнейших инструментов в фармакокинетики, так как биодоступность должна быть учтена при расчете дозы для невнутривенного пути введения. Один из способов расчета биодоступности лекарственного средства или средства является деление концентрации в плазме после введения пероральной дозы на концентрацию после введения внутривенной дозы. Пероральная биодоступность (как показано %F) у крыс Sprague-Dawley для характерных соединений по изобретению приведена ниже в таблице 3.
При поиске лекарственных средств общепринято, что «Правило 5» по Липинский предсказывает слабую пероральную абсорбцию или плохое проникновение скорее всего, если выполнены два или более из следующих показателей: i) существует более 5 доноров водородной связи, ii) молекулярная масса более 500, iii) существует более 10 акцепторов водородной связи (выраженные как сумма атомов азота и кислорода) или iv) вычисленное значение Log P (cLogP) больше 5 (Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26). Фактически, комбинация высокой молекулярной массы (>500) и высокого значения cLogP (>5) является наилучшим прогнозом слабой абсорбции или проникновения. Соединения, описанные в настоящем документе, обычно превышают рекомендуемые диапазоны молекулярной массы (>500) и cLogP (>5), как показано в таблице 3. Примечательно, таким образом, что Примеры, описываемые в настоящем документе, являются приемлемыми для пероральной биодоступности у крыс (как определено с помощью % F>10, см. Martin J. Med. Chem. 2005, 48, 3164), как показано в таблице 3.
Таблица 3Данные PK, пероральные дозы у крыс
ПРИМЕР #
Молекулярная масса
cLogP
F (%),доза
5
600,7
6,6
19, 5 mpk
12
614,7
6,7
29, 5 mpk
19
600,7
6,5
22, 5 mpk
20
600,7
6,5
17, 5 mpk
22
656,8
6,1
27, 5 mpk
23
572,6
6,5
20, 5 mpk
25
621,1
7,0
24, 5 mpk
37
612,7
6,7
29, 5 mpk
63
592,7
6,8
20, 5 mpk
70
632,8
7,8
21, 5 mpk
73
642,7
6,8
19, 5 mpk
74
660,7
7,3
23, 5 mpk
82
620,8
7,9
45, 5 mpk
88
650,8
7,0
23, 5 mpk
89
674,8
6,3
13, 5 mpk
90
664,8
7,2
44, 5 mpk
91
616,7
7,2
16, 5 mpk
93
644,7
6,4
33, 5 mpk
97
678,8
7,7
33, 5 mpk
99
714,8
6,7
19, 5 mpk
101
680,8
6,7
40, 5 mpk
103
598,7
8,4
39, 5 mpk
106
596,7
8,4
24, 5 mpk
107
616,8
9,6
14, 5 mpk
110
612,7
8,6
36, 5 mpk
114
618,7
8,6
38, 5 mpk
119
622,7
8,4
54, 5 mpk
122
587,7
5,8
40, 5 mpk
129
624,7
7,0
17, 5 mpk
130
630,6
7,8
32, 5 mpk
131
713,9
6,0
11, 5 mpk
134
678,9
8,0
50, 5 mpk
146
692,9
8,4
16, 5 mpk
147
692,9
8,5
37, 5 mpk
148
756,0
7,0
18, 5 mpk
151
694,9
7,5
30, 1 mpk
154
608,72
5,7
22, 1 mpk
156
625,8
8,8
39, 1 mpk
157
664,8
8,1
30, 1 mpk
50
Данные в таблице 2 и приведенные данные Molt-4 указывают, что соединения по изобретению можно использовать для функционального ингибирования антиапоптотического белка Bcl-XL в клеточном контексте. Способность соединений уничтожать клетки FL5.12, сверхэкспрессирующие Bcl-xL, или линии опухолевых клеток человека, которые зависят от Bcl-xL, такие как клетки Molt-4, является непосредственным измерением способности соединения ингибировать антиапоптотическую функцию белка Bcl-xL. Соединения по изобретению очень эффективно уничтожают клетки FL5.12, сверхэкспрессирующие Bcl-xL, или линии опухолевых клеток человека, которые зависят от Bcl-xL, такие как Molt-4 клетки, на что указывают низкие значения EC. Кроме того, как показано в таблице 3, соединения по изобретению обладают приемлемой пероральной биодоступностью в доклинических исследованиях на грызунах, и таким образом могут использоваться в качестве пероральных лекарственных средств в клинических условиях.
Сверхэкспрессия белков Bcl-xL коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы. Злокачественные опухоли в качестве неограничивающих примеров включают, гематологические и солидные типы опухолей, такие как неврома слухового нерва, остный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточную карциному, карциному желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы (включая рак молочной железы, положительный по рецепторам к эстрогену), бронхогенную карциному, лимфому Беркитта, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстого кишечника, колоректальный рак, краниофарингиому, цистаденокарциному, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональную карциному, рак эндометрия, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальную карциному, эритролейкоз, рак пищевода, рак молочной железы, положительный по рецептору к эстрогену, эссециальную тромбоцитемию, опухоль Юинга, фибросаркому, карциному желудка, рак половых клеток яичка, гестационное трофобластное заболевание, глиобластому, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, гормонально-нечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркому, липосаркому, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), лимфангиоэндотелиальную саркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (лимфому, включая диффузно-крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидное злокачественное новообразование, Т-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярную карциному, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелогенный лейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, олигодендроглиому, рак полости рта, остеогенную саркому, рак яичника, рак поджелудочной железы, папиллярную аденокарциному, папиллярную карциному, периферическую Т-клеточную лимфому, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы (включая гормон-независимый (рефрактерный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточную карциному, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточную карциному легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, рак яичка (включая рак половых клеток яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоли яичка, рак матки, опухоль Вильмса и тому подобное.
Кроме того, ожидается, что соединения формулы (I) ингибируют рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-xL, происходящие из рака или неоплазии у детей, включая эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, альвеолярную рабдомиосаркому у детей, анапластическую эпендимому у детей, анапластическую крупноклеточную лимфому у детей, анапластическую медуллобластому у детей, атипичную тератоидную/палочковидную опухоль центральной нервной системы у детей, бифенотипический острой лейкоз у детей, лимфому Беркита у детей, семейный рак Юинга у детей, такой как перичные нейроэктодермальные опухоли слухового центра, диффузную анапластическую опухоль Вильма у детей, опухоль Вильма с положительной гистологией у детей, глиобластому у детей, медуллобластому у детей, нейробластому у детей, нейробластому из миелоцитоматоза у детей, пре-В-клеточный рак у детей (например, лейкоз), пстеосаркому у детей, рабдоидную опухоль почки у детей и Т-клеточный рак у детей, такой как лимфома и рак кожи и тому подобное.
Аутоиммунные расстройства включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, болезни Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматозную болезнь/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, заболевания, связанные с приобретенным иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую лихорадку, острый поперечный миелит, аденокарциному, воздушные экстрасистолы, (острый) респираторный дистресс-синдром у взрослых, деменцию при СПИДе, алкогольный цирроз, повреждение печени, вызванные алкоголем, гепатит, вызванный алкоголем, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-L-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, анкилозирующий спондилит, связанный с заболеванием легких, дегенерацию клеток переднего рога, цитотоксичность, вызванную антителами, антифосфолипидный синдром, антирецепторную реакцию гиперчувствительности, аневризму аорты и периферическую аневризму, расслоение аорты, артериальную гипертензию, атеросклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (замедленную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный гепатит или гепатит при волчанке), аутоиммунную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение при пересадке костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножек пучка Гиса, ожоги, кахексию, сердечную аритмию, аритмический синдром, опухоли сердца, воспалительный ответ при искусственном кровообращении, отторжение хрящевого трансплантата, корковую дегенерацию мозжечка, расстройства мозжечка, хаотичную или мультифокальную тахикардию предсердий, заболевания, связанные с химиотерапией, хламидиоз, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные нарушения, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), хроническую интоксикацию салицилата, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (общая неклассифицируемая гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, заболевание соединительной ткани, связанное с интерстициальной болезнью легких, контактный дерматит, положительную гемолитическую анемию Кумбса, легочное сердце, болезнь Крейтцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенные фиброзирующий альвеолит, сепсис с отрицательной культурой, кистозный фиброз, заболевания, связанные с терапией цитокинами, болезнь Крона, деменцию у боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродермию, дерматологические состояния, дерматомиозит/полимиозит, связанный с заболеванием легких, диабет, диабетический артериосклероз, сахарный диабет, диффузное заболевание с тельцами Леви, дилятационную кардиомиопатию, дилятационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, заболевание базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, интерстициальную болезнь легких, вызванную приемом лекарственных средств, гепатит, вызванный приемом лекарственных средств, двигательные расстройства, вызванные приемом лекарственных средств, которые блокируют дофамин ЦНС, рецепторы, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение трансплантанта фетального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные нарушения периферических артерий, бесплодие у женщин, фиброз, фиброз легких, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипотиреоз щитовидной железы (болезнь Хашимото), артрит при подагре, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакция трансплантат против хозяина, грам-отрицательный сепсис, грам-положительный сепсис, гранулемы, вызванные внутриклеточными организмами, инфекцию, вызванную стрептококками группы В (GBS), болезнь Грейвса, гемосидероз, связанный с заболеванием легких, волосатоклеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные новообразования (лейкемия и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитико-уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, геморрагию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гепатит А, гепатит В, гепатит С, ВИЧ-инфекцию/невропатию при ВИЧ, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, реакции гиперчувствительности, аллергический пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические двигательные расстройства, оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическую болезнь печени, детскую спинальную мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, реперфузионное расстройство, вызванное ишемией, ишемический инсульт, ювенильную пернициозную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантанта, легионеллы, лейшманиоз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, болезнь линейных IgA, липидемию, отторжение печеночного трансплантанта, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарную инфильтративную болезнь легких, малярию, идиопатическое или NOS мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигрень, митохондриальное мультисистемное расстройство, смешанную болезнь соединительной ткани, смешанное заболевание соединительной ткани, связанное с болезнью легких, моноклональную гаммапатиею, множественную миелому, множественные системные дегенерации (Менцеля, Дежерина-Томаса, Шай-Дрэгера и Мачадо-Джозефа), миалгический энцефалит/Royal Free болезнь, миастению гравис, микроскопический васкулит почек, микоз, вызванный Mycobacterium avium, микобактериальный туберкулез, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, миокардиальные ишемические заболевания, назофарингеальную карциному, неонатальное хроническое заболевание легких, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенная мышечная атрофия I, нейтропеническая лихорадка, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ветвей, окклюзионные артериальные расстройства, отторжение органных трансплантатов, орхит/эпидидимит, орхит/вазэктомические реверсионные процедуры, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, недостаточность яичников, отторжение трансплантанта поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидных желез, болезнь Паркинсона, воспалительные заболевания органов таза, обыкновенную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, многолетний ринит, заболевание перикарда, периферическую атеросклеротическую болезнь, периферические сосудистые нарушения, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмония, вызванная Pneumocystis carnii, пневмонию, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром изменения кожи), постперфузионный синдром, постгемодиализный синдром, пост-MI кардиотомический синдром, постинфекционную интерстициальную болезнь легких, преждевременную недостаточность яичников, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, вторичную по отношению к болезнь соединительных тканей, легочные проявления узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, синдром и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, тахикардию с узким QRS и регулярным ритмом, болезнь Рейтера, заболевания почек NOS, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, ревматоидный артрит, связанный с интерстициальной болезнью легких, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, старческое слабоумие по типу телец Леви, синдром сепсиса, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидно-клеточную анемию, болезни Шегрена, связанную с заболеванием легких, синдром Шегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром изменения кожи, отторжения трансплантата кишечника, аутоиммунные заболевания спермы, рассеянный склероз (всех подтипов), спинальную атаксию, спиноцеребеллярную дегенерацию, спондилоартропатию, спорадический полигландулярный дефицит типа I, спорадический полигландулярный дефицита типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системной воспалительной реакции, системный ювенильный ревматоидный артрит, системную красную волчанку, заболевание легких, связанное с системной красной волчанкой, системный склероз, интерстициальную болезнью легких, связанную с системной склеродермией, Т-клеточную или FAB ALL, болезнь/артериит Такаши, телеангиэктазию, заболевания, опосредованные Th2 и Th1, облитерирующий тромбоангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантацию, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит 2-го типа (гепатит с антителами против LKM), инсулинорезистентность с акантокератодермией типа В, реакцию гиперчувствительности типа III, реакцию гиперчувствительности типа IV, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, клапанные пороки сердца, варикозное расширение вен, васкулит, сосудистые диффузные заболевания легких, заболевания вен, тромбоз вен, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, витальный гемафагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, артопатию, связанную с инфекцией, вызванной Yersinia и Salmonella и тому подобное.
Схемы и эксперименты
2
3
6
2
3
2
4
2
3
3
Следующие аббревиатуры имеют указанные значения. ADDP обозначает 1,1′-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-смесь-β обозначает смесь (DHQD)PHAL, KFe(CN), KCO и KSO; 9-BBN обозначает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc обозначает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)PHAL обозначает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DIBAL обозначает диизобутилалюминий гидрид; DIEA обозначает диизопропилэтиламин; DMAP обозначает N,N-диметиламинопиридин; ДМФ обозначает N,N-диметилформамид; dmpe обозначает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; ДМСО обозначает диметилсульфоксид; dppb обозначает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe обозначает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf обозначает 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm обозначает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; Fmoc обозначает флуоренилметоксикарбонил; HATU обозначает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N′N′N′-тетраметилуроний гексафторфосфат; HMPA обозначает гексаметилфосфорамид; IPA обозначает изопропиловый спирт; MP-BH обозначает макропористый триэтиламмоний метилполистирол цианоборгидрид; TEA обозначает триэтиламин; ТФУ обозначает трифторуксусную кислоту; THF обозначает тетрагидрофуран; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; NMM обозначает N-метилморфолин; NMP обозначает N-метилпирролидин; PPh обозначает трифенилфосфин.
Следующие схемы представлены как, вероятно, наиболее используемое и легко понятное описания методик и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены синтетическими химическими процессами, примеры которых показаны в настоящем документе. Следует понимать, что порядок стадий в процессах может быть изменен, что реагенты, растворители и условия реакции могут быть заменены реагентами, растворителями и условиями, указанными отдельно, и что слабые группы могут быть защищены и с них снята защита, если необходимо.
Схемы
Схема 1
1
2
1
3
3
Как показано на схеме 1 соединения формулы (1), где R, R, n и m такие, как описано в настоящем документе, могут взаимодействовать с соединениями формулы (2), где Х такой, как описано в настоящем документе, в присутствии карбоксильного активирующего агента, такого как, но им не ограничиваясь, N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимид гидрохлорид, и катализатора, такого как, но им не ограничиваясь, 4-диметиламинопиридин, с получением соединения формулы (3). Взаимодействие как правило осуществляют при комнатной температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, дихлорметан. Соединения формулы (4) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (3) с кислотой, такой как, но ей не ограничиваясь, соляная кислота, в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, 1,4-диоксан. Соединения формулы (4) могут взаимодействовать с соединениями формулы (5), где Z, R и p такие, как описано в настоящем документе, и X представляет собой хлор или фтор, в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, карбонат цезия, с получением соединения формулы (6). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, N,N-диметилацетамид. Соединения формулы (7) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (6) с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в тетрагидрофуране в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, триэтиламин, и катализатора, такого как, но им не ограничиваясь, дихлорметан [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре и с добавлением растворителя, такого как, но им не ограничиваясь, ацетонитрил. Дополнительно, взаимодействие можно проводить в микроволновом реакторе.
Схеме 2
1
1
2
1
1
1
2
После получения, как описано на схеме 1, соединения формулы (6) могут взаимодействовать с бороновой кислотой (или эквивалентным боронатом) формулы (8) или с оловоорганическим или цинкорганическим галогенидным соединением формулы (8a), где Y, L, и Y такие, как описано в настоящем документе, и M представляет собой трибутилолово или цинка галогенид, в условиях реакции присоединения Сузуки, Стилла или Негиши, известных специалистам в данной области и легкодоступными из литературных источников, с получением соединения формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (7), которые могут быть получены из соединений формулы (6), как описано на схеме 1, могут взаимодействовать с соединениями формулы (9), где X представляет собой трифлат или галогенид, и Y, L и Y такие, как описано в настоящем документе, в условиях реакции присоединения Сузуки, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединений формулы (I).
Схема 3
x1
1
1
2
x2
1
2
4
Как показано на схеме 3 пиразолы формулы (10), где R представляет собой водород или заместитель на Y, как описано в настоящем документе, могут взаимодействовать со спиртами формулы (11), где L и Y такие, как описано в настоящем документе, и с цианометилентрибутилфосфораном, с получением соединения формулы (12). Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, толуол. Соединения формулы (14) могут быть получены путем добавления соединения формулы (13), где R представляет собой подходящий заместитель, как описано в настоящем документе, для заместителей на Y, и X представляет собой галогенид, в холодный раствор соединений формулы (12), обработанный н-бутиллитием в гексане. Взаимодействие как правило осуществляют в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран. Соединения формулы (14) могут быть обработаны N-бромсукцинимидом или N-йодсукцинимидом с получением соединений формулы (15), где X представляет собой бром или йод. Взаимодействие, как правило, осуществляют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (15) могут взаимодействовать с соединениями формулы (7) в условиях реакции присоединения Сузуки, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединений формулы (17), которые являются характерными соединениями формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (15) могут взаимодействовать с триизопропил боратом в присутствии н-бутиллития в гексане, а затем пинакола, с получением соединений формулы (18). Добавления, как правило, осуществляют при низкой температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран, толуол или их смеси. Альтернативно, соединения формулы (15) могут быть обработаны 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии каталитической системы с палладием, таким как, но ими не ограничиваясь, дихлорид бис(ацетонитрил)палладий и SPhos, в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, 1,4-диоксан, с получением соединений формулы 18. Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре. Соединения формулы (18) могут взаимодействовать с соединениями формулы (6) в условиях реакции присоединения Сузуки, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединений формулы (17), которые являются характерными соединениями формулы (I).
Схема 4
x1
x2
x3
1
2
1
Пирролы формулы (21), где R, R и R представляют собой водород или такие, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, могут взаимодействовать со спиртами формулы (11), где Y и L такие, как описано в настоящем документе, и с цианометилентрибутилфосфораном, с получением соединения формулы (22). Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, толуол. Соединения формулы (22) могут быть обработаны N-бромсукцинимидом с получением соединений формулы (23). Взаимодействие, как правило, осуществляют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (23) могут взаимодействовать с триизопропил боратом в присутствии н-бутиллития в гексане, а затем пинакола с получением соединения формулы (24). Добавления, как правило, осуществляют при низкой температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран, толуол или их смеси. Альтернативно, соединения формулы (23) могут быть обработаны 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии катализаторной системы с палладием, таким как, но ими не ограничиваясь, бис(ацетонитрил)палладий дихлорид и SPhos, в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, 1,4-диоксан, с получением соединений формулы (24). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре. Соединения формулы (24) могут взаимодействовать с соединениями формулы (6) в условиях реакции присоединения Сузуки, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединений формулы (25), которые являются характерными соединениями формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (23) могут взаимодействовать с соединениями формулы (7) в условиях реакции присоединения Сузуки, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединений формулы (25), которые являются характерными соединениями формулы (I).
Схема 5
x1
2
x4
x2
1
1
1
4
Соединения формулы (22A), где Z представляет собой O, замещенный или незамещенный N или замещенный или незамещенный C; R представляет собой водород или такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y; R представляет собой алкил; и n равно 0, 1 или 2; могут быть добавлены в охлажденный раствор лития диизопропиламида, в который затем добавляют соединения формулы (23A); где R представляет собой подходящий заместитель, как описано в настоящем документе для заместителей на Y, и X представляют собой галогенид; с получением соединений формулы (23B). Взаимодействие, как правило, осуществляют при низкой температуре перед нагреванием до температуры окружающей среды в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран. Соединения формулы (23B) могут взаимодействовать с LiAlHс получением соединений формулы (24B). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, диэтиловый эфир. Соединения формулы (25A) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (24B) с соединениями формулы (24A), где Y такой, как описано в настоящем документе; и цианометилентрибутилфосфорана. Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, толуол. Соединения формулы (25A) могут быть обработаны аналогично соединениям формулы (12) схемы 3 и соединениям формулы (22) схемы 4 с получением соединений формулы (I).
Схема 6
x1
1
Как показано на схеме 6 соединения формулы (27), где R представляет собой водород или заместитель на Y так, как описано в настоящем документе, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (26) с йодид триметилсульфонием в присутствии калия трет-бутоксида. Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды в безводном растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, диметилсульфоксид. Соединения формулы (27) могут быть добавлены в смесь соединений формулы (24A) и основания, такого как, но им не ограничиваясь, карбонат цезия, с получением соединений формулы (28). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, N,N-диметилформамид, и его можно проводить в микроволновом реакторе. Соединения формулы (28) могут быть обработаны гидридом натрия с последующим добавлением соединений формулы (13) с получением соединений формулы (29). Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран, и может включать использование гексаметилфосфорамида. Соединения формулы (29) могут быть обработаны аналогично соединениям формулы (12) схемы 3 и соединениям формулы (22) схемы 4 с получением соединений формулы (I).
Схема 7
1
1
1
2
3
1
3
Соединения формулы (33), где M представляет собой бороновую кислоту, боронат или трибутилолово, присоединенные к Y и Y, L и Y такие, как описано в настоящем документе, и X представляет собой хлор или фтор; могут взаимодействовать с соединениями формулы (32), где Z, R, и p такие, как описано в настоящем документе, в условиях реакции присоединения Сузуки или Стилла, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединения формулы (34). Соединения формулы (34) могут взаимодействовать с соединениями формулы (4) в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, карбонат цезия, с получением соединений формулы (I). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, N,N-диметилацетамид.
Схема 8
1
2
x2
1
1
2
Триазолы формулы (36) могут быть получены путем взаимодействия азидов формулы (35), где L и Y такие, как описано в настоящем документе, с соединениями формулы (36A), где R представляет собой алкил, в условиях известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников. Соединения формулы (37), где Z такой, как описано в настоящем документе, могут взаимодействовать с соединениями формулы (36) в условиях реакции присоединения Стилла, известных специалистам в данной области и легкодоступных из литературных источников, с получением соединений формулы (38). Соединения формулы (4), где R, R, X, m и n такие, как описано в настоящем документе, могут взаимодействовать с соединениями формулы (38), в присутствии основания, таком как, но им не ограничиваясь, карбонат цезия, с получением соединения формулы (39), которые являются характерными соединениями формулы (I). Взаимодействие, как правило, осуществляют при повышенной температуре в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, N,N-диметилацетамид.
Следующие примеры представлены как, вероятно, наиболее используемое и легко понятное описания методик и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Соединения примеров были обозначены с помощью ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 июня 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 мая 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения обозначены с помощью ChemDraw Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Примеры
ПРИМЕР 1
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 1A
Трет-бутил 8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
2
4
К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (6,8 г) и бензо[d]тиазол-2-амина (5,52 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (9,4 г) и 4-диметиламинопиридина (6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали 5% водным HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1B
Дигидрохлорид N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида
К раствору ПРИМЕРА 1A (8,5 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли 2 н. HCl в простом эфире (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1C
Трет-бутил 3-бром-6-хлорпиколинат
3
2
4
Тозилхлорид (7,7 г) добавляли к раствору 2-хлор-5-бром пиколиновой кислоты (4 г) и пиридина (9,2 мл) в трет-бутаноле (33 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляли NaHCO(водный, насыщенный) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. Указанное в заголовке соединение получали фильтрацией и упариванием органического растворителя, соединение использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 1D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
2
3
2
4
ПРИМЕР 1C (0,736 г), ПРИМЕР 1B (1,62 г), и CsCO (4,1 г) перемешивали в 12 мл безводного N,N-диметилацетамида при 120°C в течение 12 часов. Затем охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% лимонной кислотой. Органическую фазу трижды промывали лимонной кислотой, один раз водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над NaSO. После фильтрации и концентрирования получали сырое вещество, которое хроматографировали на силикагеле, используя 0-40% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
4
Смесь из ПРИМЕРА 1D (0,113 г), 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,063 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,023 г) и CsF (0,091 г) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и метаноле (1 мл) нагревали при 120ºC в течение 30 минут при помощи микроволнового излучения. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 35% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
ПРИМЕР 1E (100 мг) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-системы Gilson, элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде, содержащей 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты. Желаемые фракции объединяли и сушили при помощи замораживания, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,23-7,38 (м, 7H), 6,94 (д, 1H), 5,33 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 2
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 2A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин.
ПРИМЕР 2B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 2A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 8,70 (д, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,34-7,50 (м, 6H), 6,97 (д, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 3
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 3A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол- 4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин.
ПРИМЕР 3B
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 3A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,70 (д, 2H), 8,62-8,63 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,85-7,62 (м, 3H), 7,34-7,50 (м, 5H), 6,95 (д, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 4
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 4A
1-(Бензилокси)-4-(бромметил)бензол
3
4
Смесь (4-(бензилокси)фенил)метанола (2,14 г) и бромида лития (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) охлаждали до 0ºC. К этому раствору добавляли PBr (1,0 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 4B
1-(4-(Бензилокси)бензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
4
Смесь ПРИМЕРА 4A (0,54 г) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,377 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали до 0ºC. К этому раствору добавляли 60% гидрид натрия (0,096 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 4C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-(бензилокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридина в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 4B.
ПРИМЕР 4D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Смесь из ПРИМЕРА 4C (0 05 г) и 5% палладия на угле (0,1 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали водородом из газового баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 4E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 4D. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,08-7,12 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,69-6,73 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 5
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 5A
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (1-бромэтил)бензола в ПРИМЕРЕ 4B на ПРИМЕР 4A.
ПРИМЕР 5B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены на 3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридина в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 5A.
ПРИМЕР 5C
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 5B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,79 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,55-7,56 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 4H), 7,17-7,20 (м, 3H), 6,97 (д, 1H), 5,54 (кв, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,79 (т, 2H), 2,93 (т, 2H).
ПРИМЕР 6
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 6A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-(бензилокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
4
Смесь из ПРИМЕРА 4C (0,30 г) и (2- (хлорметокси)этил)триметилсилана (0,094 г) в тетрагидрофуране (4 мл) обрабатывали триэтиламином (0,122 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 6B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 4D на ПРИМЕР 6A.
ПРИМЕР 6C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Смесь из ПРИМЕРА 6B (0,18 г), 2-(диметиламино)этанола (0,102 г) и трифенилфосфина (0,299 г) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение 5 минут при 0ºC. К этому раствору добавляли (E)-ди-трет-бутилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,263 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли, и остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 5-50% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 6D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
ПРИМЕР 6C (0,08 г) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ системы Gilson, элюируя 20-80% ацетонитрилом в 0,1% воды. Желаемые фракции объединяли и сушили при помощи замораживания, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 9,55 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,25 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 6,93 (д, Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 4,26-4,28 (м, 2H), 3,85 (т, 2H), 2,97-2,99 (м, 2H), 2,83 (с, 6H).
ПРИМЕР 7
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 7A
Метил 2-(5-бром-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат
Раствор метил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилата (1,00 г), ПРИМЕРА 1C (1,68 г) и карбоната цезия (2,56 г) перемешивали совместно в N,N-диметилацетамиде (10 мл) при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2×25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле с использованием 1-30% этилацетата в гексане получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 7B
Метил 2-(5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 7A.
ПРИМЕР 7C
2-(5-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилик
К раствору ПРИМЕРА 7B (0,565 г) в тетрагидрофуране (4 мл) и метанола (2 мл) добавляли NaOH (1,292 мл, 1 M) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), гасили 1н. водного HCl (1,3 мл) и разбавляли водой (20 мл). Органический слой разделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 0,5% до 3% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 7D
Трет-бутил 3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(5,6-дифторбензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
ПРИМЕР 7C (0,086 г), гидрохлорид 5,6-дифторбензо[d]тиазол-2-амин (0,034 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (0,048 г) и 4-диметиламинопиридин (0,041 г) совместно объединяли в дихлорметане (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,25% до 2,0% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 7E
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
К раствору ПРИМЕРА 7D (0,085 г) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,98 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 7,93-7,83 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,58 (дд, 2H), 7,47-7,19 (м, 7H), 6,94 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 8
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2- карбоновая кислота
ПРИМЕР 8A
1-(4-Фторфенэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(2-бромэтил)-4-фторбензол.
ПРИМЕР 8B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-фторфенэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 8A.
ПРИМЕР 8C
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
К ПРИМЕРУ 8B (0,040 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане, загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,5% до 5% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,04 (с, 1H), 12,84 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (т, 2H), 7,54-7,32 (м, 5H), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,30 (т, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,08 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 9
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 9A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 6A на ПРИМЕР 1D.
ПРИМЕР 9B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 9A.
ПРИМЕР 9C
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Раствор ПРИМЕРА 9B (0,178 г), 1-(бромметил)-3-хлорбензол (0,080 г) и карбонат цезия (0,170 г) совместно перемешивали в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Через 3 часа, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл), обрабатывали ТФУ (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане, загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,5% до 4% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,60 (дд, 2H), 7,53 - 7,28 (м, 7H), 7,22 - 7,16 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 10
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 10A
Трет-бутил 3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(6-фторбензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой из примера 7D путем замены 6-фторбензо[d}тиазол-2-амина на 5,6-дифторбензо[d]тиазол-2-амин.
ПРИМЕР 10B
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой из ПРИМЕРА 7E путем замены ПРИМЕРА 7D на ПРИМЕР 10A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,32 (м, 9H), 6,94 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 11
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 11A
Трет-бутил 3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой из ПРИМЕРА 7D путем замены 5,6-дифторбензо[d]тиазол-2-амина на 6-метоксибензо[d]тиазол-2-амин.
ПРИМЕР 11B
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой из ПРИМЕРА 7E путем замены ПРИМЕРА 7D на ПРИМЕР 11A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,72 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,70 (дд, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,32 (м, 8H), 7,07 (дд, 1H), 6,94 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,85 (м, 5 H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 12
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 12A
1-Бензил-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол, и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на бензилбромид.
ПРИМЕР 12B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 12A.
ПРИМЕР 12C
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 12B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,31-7,39 (м, 4H), 7,27 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 5,23 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,97 (с, 3H), 1,95 (с, 3H).
ПРИМЕР 13
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 13A
1-(3-Метилбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 3-метилбензилбромид.
ПРИМЕР 13B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 13A.
ПРИМЕР 13C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 13B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 760-7,83 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,34-7,50 (м, 5H), 7,22 (т, 1H), 7,02-7,10 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,94(с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,27 (с, 3H).
ПРИМЕР 14
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 14A
1-(3-Метоксибензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 3-метоксибензилбромид.
ПРИМЕР 14B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 14A.
ПРИМЕР 14C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 14B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 761 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,84-6,86 (м, 1H), 6,79-6,80 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,94(с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 15
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 15A
1-(4-хлорбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-4-хлорбензол.
ПРИМЕР 15B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Раствор ПРИМЕРА 1D (0,205 г), ПРИМЕР 15A (0,165 г), фторид цезия (0,197 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,030 г) совместно перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (1 мл) и метаноле (0,5 мл), и нагревали в микроволновые реакторе Biotage Initiator при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,5% до 2,5% метанол/дихлорметан с получением соответствующего сложного эфира, который растворяли в дихлорметане (1 мл) и обрабатывали ТФУ (1 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,5% до 2,5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,04 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,52-7,31 (м, 6H), 7,29-7,22 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 5,33 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 16
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 16A
1-(Бензилокси)-3-(бромметил)бензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (4-(бензилокси)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 4A на (3-(бензилокси)фенил)метанол.
ПРИМЕР 16B
1-(3-(Бензилокси)бензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на ПРИМЕР 16A.
ПРИМЕР 16C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-(бензилокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 16B.
ПРИМЕР 16D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 16C. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 761 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,32-7,51 (м, 9H), 7,06 (д, 2H), 6,92-6,96 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,84-6,86 (м, 1H), 6,79-6,80 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,07 (с, 2H),.4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 17
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 4D на ПРИМЕР 16D. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 761 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,11 (т, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,62-6,67 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 18
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 18A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-(бензилокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 6A на ПРИМЕР 16C.
ПРИМЕР 18B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 4D на ПРИМЕР 18A.
ПРИМЕР 18C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6B в ПРИМЕРЕ 6C на ПРИМЕР 18B.
ПРИМЕР 18D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6C в ПРИМЕРЕ 6D на ПРИМЕР 18C. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 762 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,28-7,38 (м, 3H), 6,89-6,96 (м, 3H), 6,85 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,25-4,28 (м, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,84 (с, 6H).
ПРИМЕР 19
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 19A
1-Бензил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на бензилбромид.
ПРИМЕР 19B
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 19A.
ПРИМЕР 19C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 19B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 762 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,21-7,38 (м, 7H), 6,94 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,03 (с, 3H).
ПРИМЕР 20
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 20A
1-Бензил-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали в виде незначительного региоизомера, применяя методику, описанную в примере 19A.
ПРИМЕР 20B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 20A.
ПРИМЕР 20C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 20B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,31-7,38 (м, 5H), 7,25-7,28 (m. 1H), 7,11 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,08 (с, 3H).
ПРИМЕР 21
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 21A
Трет-бутил 3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(7-хлорбензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой ПРИМЕРА 7D путем замены 5,6-дифторбензо[d]тиазол-2-амина на 4-хлорбензо[d}тиазол-2-амин.
ПРИМЕР 21B
3-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой ПРИМЕРА 7E путем замены ПРИМЕРА 7D на ПРИМЕР 21A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,07 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,37 (м, 8H), 6,96 (д, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 22
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 22A
2-(Пирролидин-1-ил)-6-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 2-(бромметил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин.
ПРИМЕР 22B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
ПРИМЕР 1D (0,100 г), ПРИМЕР 22A (0,094 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10,22 мг) и карбонат цезия (0,173 г) совместно перемешивали в N,N-диметилформамиде (0,6 мл), диоксане (0,4 мл) и воде (0,2 мл), реакционную смесь дегазировали азотом и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Затем хроматографировали на силикагеле, элюируя метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 22C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 22B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,65-7,32 (м, 7H), 6,95 (, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,40 (тт, 4H), 3,00 (т, 2H), 1,94 (т, 4H).
ПРИМЕР 23
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 23A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 1-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол.
ПРИМЕР 23B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 23B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79-7,83 (м, 5H), 7,62 (д, 1H), 7,43-7,53 (м, 5H), 7,30-7,39 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,02 (т, 2H).
ПРИМЕР 24
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 24A
3-((4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 3-(бромметил)бензонитрил.
ПРИМЕР 24B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 24A.
ПРИМЕР 24C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 24B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,98 (д, 2H), 8,07-8,01 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,82-7,68 (м, 4H), 7,65-7,53 (м, 4H), 7,51-7,31 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 25
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 25A
1-(2-Хлорбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-2-хлорбензол.
ПРИМЕР 25B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 25A.
ПРИМЕР 25C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 25B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,52-7,27 (м, 7H), 7,01 (дд, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 26
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 26A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин.
ПРИМЕР 26B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 26A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,82-7,86 (м, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,61-7,62 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,11 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 27
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 27A
1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A на бензилбромид и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрил в ПРИМЕРЕ 4B.
ПРИМЕР 27B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 27A.
ПРИМЕР 27C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 27B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,29-7,39 (м, 7H), 7,05 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,02 (т, 2H).
ПРИМЕР 28
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 28A
1-(Нафтален-2-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 2-(бромметил)нафталин.
ПРИМЕР 28B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 28A.
ПРИМЕР 28C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 28B. H-ЯМР (400МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,83 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,88 (м, 3H), 7,78 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,36 (м, 4H), 6,94 (д, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 29
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 29A
3-Метил-5-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 5-(3-(бромметил)фенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол.
ПРИМЕР 29B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 29A.
ПРИМЕР 29C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 29B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (м, 2H), 8,08-7,97 (м, 4H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,65-7,52 (м, 4H), 7,51-7,31 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,40 (с, 3H).
ПРИМЕР 30
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 30A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинат
3
4
Смесь ПРИМЕРА 1D (1,2 г), 1,0 M 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в тетрагидрофуране (4,24 мл), триэтиламина (0,92 мл), и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) дихлорметана (0,087 г) в CHCN (15 мл) нагревали при 100ºC в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 30B
Этил 1-бензил-4-бром-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A на (1-бромметил)бензол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на метил 4-бром-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 4B.
ПРИМЕР 30C
(1-бензил-4-бром-5-метил-1H-пиразол-3-ил)метанол
4
4
ПРИМЕР 30B (0,281 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 1,0 M LiAlH в тетрагидрофуране (1,0 мл) при 0ºC. После завершения реакции, реакционную смесь гасили при помощи 1,0 н. водного HCl. Затем разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 30D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на ПРИМЕР 30A и ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 30C.
ПРИМЕР 30E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 30D. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56(д, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 7H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,97 (с, 3H).
ПРИМЕР 31
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 31A
1-(Бензилокси)-2-(бромметил)бензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (4-(бензилокси)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 4A на (2-(бензилокси)фенил)метанол.
ПРИМЕР 31B
1-(2-(бензилокси)бензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на ПРИМЕР 31A.
ПРИМЕР 31C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(бензилокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 31B.
ПРИМЕР 31D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 31C. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79-7,80 (м, 2H), 7,61-7,63 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,40-7,50 (м, 4H), 7,25-7,38 (м, 6H), 7,09 (д, 2H), 6,98-7,00 (м, 1H), 6,89-9,94 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 2,98 (т, 2H).
ПРИМЕР 32
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота и
6-(8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-метил-1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 32A
2-((5-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин и 2-((3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин
Указанные в заголовке соединения получали путем замены ПРИМЕРА 4A на 2-(бромметил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 4B. Указанные в заголовке соединения выделяли в виде смеси региоизомерных пиразол изомеров 2:1 и использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 32B
Трет-бутил 6-(8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил) пиридин-2-карбоксилат и трет-бутил 6-(8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-метил-1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил) пиридин-2-карбоксилат
Указанные в заголовке соединения получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 32A. Указанные в заголовке соединения выделяли в виде смеси региоизомерных пиразол изомеров 2:1.
ПРИМЕР 32C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота и
6-(8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-метил-1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанные в заголовке соединения получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 32B. Указанные в заголовке соединения выделяли в виде смеси региоизомерных пиразол изомеров 2:1. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57-7,29 (м, 7H), 6,97 (д, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,02 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,39 (д, 4H), 3,17 (с, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,93 (м, 4H).
1
Изомерный пиразол:H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ м.д.12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57-7,29 (м, 6H), 6,97 (д, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,02 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,39 (д, 4H), 3,17 (с, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,93 (м, 4H).
ПРИМЕР 33
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 33A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на ПРИМЕР 30A и ПРИМЕРА 1D в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 30B.
ПРИМЕР 33B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 33A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,34-7,38 (м, 4H), 7,30 (д, 1H), 7,12 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,01-4,06 (м, 2H), 3,93-3,96 (м, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,05 (т, 3H).
ПРИМЕР 34
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 34A
N,N-диметил-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)анилин
К раствору (3-(диметиламино)фенил)метанола (0,100 г), добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,167 г) и цианометилентрибутилфосфоран (0,208 г) и совместно перемешивали в толуоле (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь, непосредственно загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 5% до 35% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 34B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-(диметиламино)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 34A.
ПРИМЕР 34C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 34B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,53-7,44 (м, 1H), 7,44-7,31 (м, 3H), 7,20-7,10 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,67 (д, 2H), 6,53 (т, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,87 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
ПРИМЕР 33B (0,05 г) в диоксане (2 мл) и метаноле (0,5 мл) обрабатывали 2,0 н водного NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 90ºC в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, применяли систему Gilson. Желаемые фракции объединяли и сушили при помощи замораживания с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,34-7,39 (м, 4H), 7,29 (д, 1H), 7,13 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,98 (с, 2H), 3,87 (т, 2H) 3,03 (т, 2H), 1,98 (с, 3H).
ПРИМЕР 36
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 4D на ПРИМЕР 31D. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 761 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,42-7,43 (м, 1H), 7,34-7,37 (м, 2H), 7,09-7,13 (м, 1H), 6,90-6,94 (м, 2H), 6,82-6,64 (м, 1H), 6,72-6,76 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 37
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 37A
1-(2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на 2,3-дигидро-1H-инден-1-ол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 37B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 37A.
ПРИМЕР 37C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 37B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,53-7,44 (м, 1H), 7,44-7,31 (м, 4H), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 5,95-5,82 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,21-3,06 (м, 1H), 3,06-2,84 (м, 3H), 2,68-2,54 (м, 1H), 2,40 (м 1H).
ПРИМЕР 38
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 38A
1-Фенэтил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на 2-фенилэтанол.
ПРИМЕР 38B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 38A.
ПРИМЕР 38C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 38B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (т, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,32 (т, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,09 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 39
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 39A
1-(Хроман-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на хроман-4-ол.
ПРИМЕР 39B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(хроман-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 39A.
ПРИМЕР 39C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 39B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 2H), 8,08-7,99 (м, 1H), 7,80 (т, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,44-7,31 (м, 3H), 7,19 (м, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,90-6,78 (м, 3H), 5,65 (т, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,38-4,15 (м, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,41-2,18 (м, 2H).
ПРИМЕР 40
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 40A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(бензилокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 6A на ПРИМЕР 31C.
ПРИМЕР 40B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 4D на ПРИМЕР 40A.
ПРИМЕР 40C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6B в ПРИМЕРЕ 6C на ПРИМЕР 40B.
ПРИМЕР 40D
66-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6C в ПРИМЕРЕ 6D на ПРИМЕР 40C. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 761-7,63 (м, 2H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,94-6,99 (м, 2H), 5,37 (с, 2H), 4,35-4,36 (м, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,00 (т, 2H), 2,90 (с, 6H).
ПРИМЕР 41
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 41A
1-(2-Фторбензил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 2-фторбензилбромид.
ПРИМЕР 41B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 41A.
ПРИМЕР 41C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 41B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,32-7,38 (м, 4H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,88-6,93 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,88-3,91 (м, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H).
ПРИМЕР 42
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 42A
1-(Циклогексилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на (бромметил)циклогексан.
ПРИМЕР 42B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 42A.
ПРИМЕР 42C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 42B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,91 (д, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,70-1,56 (м, 3H), 1,51 (д, 2H), 1,26-1,02 (м, 3H), 0,92 (м, 2H).
ПРИМЕР 43
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 43A
1-(Циклогексилметил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на (бромметил)циклогексан.
ПРИМЕР 43B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 43A.
ПРИМЕР 43C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 43B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (с, 3H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,86 (с, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,88-1,71 (м, 1H), 1,65 (с, 3H), 1,53 (д, 2H), 1,26-1,05 (м, 3H), 0,98 (т, 2H).
ПРИМЕР 44
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
N,N-диметилпропан-1,3-диамин (50 мг) и ПРИМЕР 45B (90 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (0,1 мл) при 70ºC в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали, и остаток сырого вещества растворяли в смеси дихлорметана (5 мл) и ТФУ (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой, элюируя ацетонитрилом в 0,1% водного ТФУ с градиентом от 40% до 80% в течение 40 минут, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,08 (с, 1H), 12,85 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,23 (т, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,94 (д, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,05-3,15 (м, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,76 (д, 6H), 1,86-1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 45
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 45A
1-(4-Фтор-3-нитробензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 4-(бромметил)-1-фтор-2-нитробензол.
ПРИМЕР 45B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 45A.
ПРИМЕР 45C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 45B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,10 (дд, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,65-7,73 (м, 2H), 7,54-7,64 (м, 3H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,95 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 46
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 46A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6B на ПРИМЕР 40B и 2-(диметиламино)этанола на 2-морфолиноэтанол в ПРИМЕРЕ 6C.
ПРИМЕР 46B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 46A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 3H), 7,07-7,09 (м, 2H), 6,93-6,99 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,38-4,40 (м, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,60-3,63 (м, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 47
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 47A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6B на ПРИМЕР 40B и 2-(диметиламино)этанола на 3-(диметиламино)пропан-1-ол в ПРИМЕРЕ 6C.
ПРИМЕР 47B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 47A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,29-7,32 (м, 1H), 7,06 (дд, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,92-6,95 (м, 2H), 5,30 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,21-3,25 (м, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,80 (с, 6H), 2,09-2,14 (м, 2H).
ПРИМЕР 48
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 48A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(пиридин-4-илметокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6B на ПРИМЕР 40B и 2-(диметиламино)этанол на пиридин-4-илметанол в ПРИМЕРЕ 6C.
ПРИМЕР 48B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 48A. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,71 (д, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,67 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,42-7,43 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,96-6,98 (м, 1H), 6,93 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 49
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 49A
1-(2-(Бензилокси)бензил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на ПРИМЕР 31A. Целевой продукт выделяли при помощи препаративной ВЭЖХ, использующей систему Gilson.
ПРИМЕР 49B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(бензилокси)бензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 49A.
ПРИМЕР 49C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(бензилокси)бензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 6A на ПРИМЕР 49B.
ПРИМЕР 49D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-гидроксибензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4C в ПРИМЕРЕ 4D на ПРИМЕР 49C.
ПРИМЕР 49E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-ил((2-(триметилсилил)этокси)метил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 6B в ПРИМЕРЕ 6C на ПРИМЕР 49D.
ПРИМЕР 49F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 49E. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,52 (д, 1H), 7,43-7,50 (м, 3H), 7,29-7,39 (м, 3H), 7,07 (д, 1H), 6,93-6,98 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,36-4,39 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,58 (д, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,93 (д, 6H), 2,09 (с, 3H).
ПРИМЕР 50
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 50A
1-((Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол.
ПРИМЕР 50B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 50A.
ПРИМЕР 50C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 50B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,99 (д, 2H), 3,83 (дт, 4H), 3,24 (тд, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,01 (ддд, 1H), 1,46-1,31 (м, 2H), 1,22 (дд, 2H).
ПРИМЕР 51
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 51A
1-(2-Бромбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-бром-2-(бромметил)бензол.
ПРИМЕР 51B
N,N-Диметил-3-(2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)фенил)проп-2-ин-1-амин
3
ПРИМЕР 51A (0,11 г), N,N-диметилпроп-2-ин-1-амин (0,1 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г), йодид меди(I) (0,01 г) и триэтиламин (0,3 мл) суспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) в пробирке для микроволнового излучения объемом 5 мл. Смесь нагревали при 110ºC в микроволновом реакторе (Biotage, Iniator) в течение 30 минут. Дополнительно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г) и смесь нагревали в микроволновом реакторе (Biotage, Iniator) при 120ºC в течение, еще 1 часа. Неочищенный продукт фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Gilson, C18, Phenomenex, колонка 250×21,2 мм) и элюировали смесью 30-100% CHCN/вода с 0,1% ТФУ с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 51C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(3-(диметиламино)проп-1-инил)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 51B.
ПРИМЕР 51D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 51C. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,41 (м, 7H), 7,12 (д, 1H), 6,94 (д, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,89 (с, 6H).
ПРИМЕР 52
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 52A
1-(2,3-Дифторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола.
ПРИМЕР 52B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 52A.
ПРИМЕР 52C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 52B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,19 (м, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 53
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 53A
1-(3,5-Дифторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-3,5-дифторбензола.
ПРИМЕР 53B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕРА 53A.
ПРИМЕР 53C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 53B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (т, 2H), 7,17 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,92 (м, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 54
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 54A
1-(2,5-Дифторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-2,5-дифторбензол.
ПРИМЕР 54B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 54A.
ПРИМЕР 54C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 54B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (т, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 55
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 55A
1-(2,6-Дифторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-2,6-дифторбензол.
ПРИМЕР 55B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 55A.
ПРИМЕР 55C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 55B. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (т, 2H), 7,14 (т, 2H), 6,93 (д, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 56
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 56A
1-((Тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанол.
ПРИМЕР 56B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 56A.
ПРИМЕР 56C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 56B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,07-8,01 (м, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,35 (дд, 3H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,00 (дд, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,75-3,64 (м, 1H), 3,60 (дд, 1H), 3,38-3,26 (м, 1H), 3,14 (дд, 1H), 3,00 (т, 2H), 2,02 (с, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,52-1,34 (м, 1H), 1,21 (д, 1H).
ПРИМЕР 57
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 57A
1-(2-Нитробензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-2-нитробензол.
ПРИМЕР 57B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 57A.
ПРИМЕР 57C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 57B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,09 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,47 (м, 8H), 6,96 (д, 1H), 6,87 (дд, 1H), 5,72 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 58
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 58A
1-Бифенил-3-илметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 3-(бромметил)бифенил.
ПРИМЕР 58B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
ПРИМЕР 58A (76 мг) и ПРИМЕР 1D (100 мг) добавляли к 1,4-диоксану (1,5 мл). Затем добавляли 2M водного раствора карбоната натрия (0,265 мл). Раствор дегазировали и трижды продували азотом. Добавляли аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорметана (14 мг) Раствор дегазировали и продували азотом, а затем нагревали при 70ºC в течение 16 часов. Раствор охлаждали, добавляли воду, экстрагировали 50% этилацетатом в гексане, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали на силикагеле, используя 30-50% этилацетат в гексане.
ПРИМЕР 58C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 58B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,66-7,53 (м, 6H), 7,51-7,32 (м, 8H), 7,23 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 59
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 59A
1-Неопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на 2,2-диметилпропан-1-ол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 59B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-неопентил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 59A.
ПРИМЕР 59C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 59B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,08-12,70 (м, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (дд, 2H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,45-7,31 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,94-3,79 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 0,89 (с, 9H).
ПРИМЕР 60
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 60A
1-(2-Циклогексилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на (2-бромэтил)циклогексан.
ПРИМЕР 60B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 60A.
ПРИМЕР 60C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 60B. H-ЯМР (400МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,87 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,10 (т, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,66 (м, 7H), 1,15 (м, 4H), 0,90 (м, 2H).
ПРИМЕР 61
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 61A
1-[3-(Трифторметил)бензил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензол.
ПРИМЕР 61B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 61A.
ПРИМЕР 61C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 61B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,85 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,61 (м, 4H), 7,48 (м, 3H), 7,36 (т, 2H), 6,94 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 62
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 62A
1-Бифенил-2-илметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 2-(бромметил)бифенил.
ПРИМЕР 62B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 58A в ПРИМЕРЕ 58B на ПРИМЕР 62A.
ПРИМЕР 62C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 62B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,68-7,65 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,50-7,31 (м, 11H), 7,26 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 6,94 (д, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 63
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 63A
1-(циклопентилметил)-1H-пиразол
2
4
В колбу загружали пиразол (380 мг), (бромметил)циклопентан (968 мг), бромид тетрабутиламмония (18 мг), 50% водный NaOH (0,6 мл) и толуол (1,5 мл) смесь нагревали до 110ºC в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между толуолом (3×10 мл) и HO (10 мл). Экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 63B
1-(Циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол
2
4
Раствор ПРИМЕРА 63A (727 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -45ºC. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,3 М раствор в гексане, 2,52 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, на протяжении этого времени температуру повышали до -20ºC. По каплям добавляли иодметан (0,368 мл) в течение 3 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре между -20ºC и -15ºC. Добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 63C
4-Бром-1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол
2
2
3
2
4
ПРИМЕР 63B (570 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (649 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли 10% водный NaSO (10 мл) и воду (20 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле (с градиентом от 0 до 10% этилацетат-гексан в течение более 25 минут) получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 63D
1-(Циклопентилметил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
2
2
2
4
ПРИМЕР 63C (220 мг), бис(пинаколато)дибор (276 мг) и ацетат калия (240 мг) объединяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и смесь дегазировали N. Добавляли [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (44 мг), реакционный сосуд герметизировали и смесь нагревали до 90ºC в течение 18 часов. Реакционную смесь разделяли между HO (15 мл) и этилацетатом, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (с градиентом от 0 до 10% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 63E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 63D.
ПРИМЕР 63F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 63E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,70-12,88 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41-7,52 (м, 3H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,94 (д, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,28-2,38 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,42-1,66 (м, 6H), 1,20-1,32 (м, 2H).
ПРИМЕР 64
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 64A
3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-илметил]-бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 3-(бромметил)бензальдегид.
ПРИМЕР 64B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 58A в ПРИМЕРЕ 58B на ПРИМЕР 64A.
ПРИМЕР 64C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 64B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 9,98 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,87-7,78 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,63-7,54 (м, 3H), 7,51-7,32 (м, 5H), 6,95 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 65
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 65A
Этил 2-(2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат
2
4
Раствор этил 3-оксо-3-фенилпропаноата (23,74 г) в толуоле, этиленгликоль (23,04 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (200 мг) в толуоле (300 мл) перемешивали при кипячение с обратным холодильником, оборудованным ловушкой Дина-Старка, в течение 15 часов. Охлажденную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 65B
2-(2-Фенил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетальдегид
2
4
К раствору ПРИМЕРА 65A (2,36 г) в толуоле (30 мл) добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,5M в толуоле, 8 мл) при -78ºC. После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь гасили при помощи добавления воды. Осадок удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 65C
Трет-бутил 1-бензил-2-(2-(2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)этил)гидразинкарбоксилат
2
4
К раствору трет-бутил 1-бензилгидразинкарбоксилата (2,3 г, приготовленного в соответствие с Eur. J. Org. Chem. 2010, 3815-3822) и ПРИМЕРА 65B (2 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным раствором NaOH, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрации и упаривания растворителя получали целевой продукт.
ПРИМЕР 65D
Трет-бутил 1-бензил-2-(3-оксо-3-фенилпропил)гидразинкарбоксилат
2
4
К раствору ПРИМЕРА 65C (3,86 г) в ацетоне (5 мл) и воде (5 мл) добавляли пиридиниум п-толуолсульфонат (120 мг). Смесь перемешивали в течение 10 минут при 100ºC в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 65E
1-Бензил-5-фенил-1H-пиразол
2
К раствору ПРИМЕРА 65D (3,1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли ТФУ (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали 2н. водного NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои концентрировали и остаток растворяли в дихлорэтане (30 мл) и добавляли MnO (2,5 г). Смесь перемешивали в течение ночи. После фильтрования и упаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 65F
1-Бензил-4-иод-5-фенил-1H-пиразол
К раствору ПРИМЕРА 65E (270 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N-иодосукцинимид (259 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водным раствором бисульфита натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органические слои объединяли, растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 65G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
3
2
4
3
1
К смеси ПРИМЕРА 30A (200 мг) и ПРИМЕРА 65F (118 мг) в диоксане (9 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг) и насыщенный водный раствор NaHCO(3 мл). Смесь продували аргоном и перемешивали при 120ºC в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который загружали на картридж с силикагелем и элюировали 20% этилацетатом в дихлорметане с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (3 мл) и ТФУ (3 мл) и перемешивали в течение ночи. После упаривания растворителя, остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 5% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 7,91 (дд, 3H), 7,75 (с, 1H), 7,64 (т, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,29 (м, 8H), 7,14 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,81 (д, 1H), 5,36 (с, 2H), 5,20 (с, 1H), 3,78 (т, 2H), 3,11 (т, 2H)
ПРИМЕР 66
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 66A
1-((Тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 66B
5-метил-1-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A на ПРИМЕР 66A в ПРИМЕРЕ 63B.
ПРИМЕР 66C
4-иод-5-метил-1-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 66B.
ПРИМЕР 66D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
3
Смесь из ПРИМЕРА 30A (0,220 г), ПРИМЕРА 66C (0,100 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,019 г) добавляли в диоксан (3 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO (2 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем нагревали до 120ºC в течение 30 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (75 мл) и водой (75 мл), фильтровали для удаления твердых веществ. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 0,5% до 3,0% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 66E
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 66D. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (d1H), 7,52-7,40 (м, 3H), 7,40-7,31 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,96 (д, 2H), 3,93 (ддд, 3H), 3,75-3,64 (м, 1H), 3,59 (дд, 1H), 3,46-3,29 (м, 1H), 3,16 (с, 1H), 3,01 (с, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,02 (с, 1H), 1,81-1,52 (м, 2H), 1,45 (ддд, 1H), 1,37-1,17 (м, 2H).
ПРИМЕР 67
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 67A
(1-Фенилциклогексил)метанол
4
2
4
К раствору 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты (1,32 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0ºC медленно добавляли 2 M LiAlH в тетрагидрофуране (6,46 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и охлаждали до 0ºC. Ледяную воду добавляли для того, чтобы погасить реакцию. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водного NaOH и водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 67B
1-((1-Фенилциклогексил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 67A в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 67C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1-фенилциклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 67B.
ПРИМЕР 67D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 67C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,39-7,51 (м, 4H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,14-7,24 (м, 3H), 6,87-6,94 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,85 (т, 2H), 2,98 (т, 2H), 2,13 (с, 2H), 1,51-1,65 (м, 4H), 1,42 (с, 1H), 1,16-1,33 (м, 3H).
ПРИМЕР 68
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 68A
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
ПРИМЕР 64B (100 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли диметиламин (2M, 0,373 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (38 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По истечении этого времени дополнительно добавляли диметиламин (2M, 0,373 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (38 мг), раствор перемешивали в течение еще 16 часов. Затем сырое вещество очищали на силикагеле с использованием 20% метанола (дихлорметан).
ПРИМЕР 68B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 68A для выделения указанного в заголовке соединения в виде моносоли трифторуксусной кислоты. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (шир.с, 1H), 9,57 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,51-7,32 (м, 8H),6,95 (д, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,25 (д, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,70 (с, 3H).
ПРИМЕР 69
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 69A
1-(3-Метансульфонилбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-3-(метилсульфонил)бензол.
ПРИМЕР 69B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 58A в ПРИМЕРЕ 58B на ПРИМЕР 69A.
ПРИМЕР 69C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 69B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89-7,84 (м, 3H), 7,78 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,65-7,61 (м, 3H), 7,56-7,37 (м, 4H), 6,96 (д, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 70
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 70A
2-(5-Циклопропил-1H-пиразол-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
5-Циклопропил-1H-пиразол-3-амин (5 г) суспендировали в диоксане (80 мл) и N,N-диметилформамиде (80 мл), затем добавляли фталевый ангидрид (6 г) и реакционную смесь нагревали при 120ºC в течение 4 суток. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Сырое вещество растирали с изопропиловым эфир/этанол 1/1 (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 70B
2-(1-(Циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
2
4
ПРИМЕР 70A (4,5 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (77 мл), затем добавляли (бромметил)циклогексана (4,0 г) с последующим добавлением 95% гидрида натрия (0,6 г). Реакционную смесь нагревали при 70ºC в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над NaSO. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 0-4% этилацетата в дихлорметане с получением смеси указанного в заголовке соединения и 3-циклопропил-изомера.
ПРИМЕР 70C
1-(Циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-амин
ПРИМЕР 70B (1,4 г) растворяли в этаноле (70 мл), затем добавляли гидрат гидразина (1,1 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 минут. Затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0,5-2,0% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 70D
1-(Циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол
ПРИМЕР 70C (415 мг) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл), затем добавляли изоамилнитрит (774 мг) и реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали, концентрировали, и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя 85/15 гексан/этилацетат.
ПРИМЕР 70E
4-Бром-1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 70D.
ПРИМЕР 70F
1-(Циклогексилметил)-5-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 70E, исключали сырой продукт, очищенный при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5-12% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 70G
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 70F.
ПРИМЕР 70H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 70G. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,97 (д, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 1,60-1,69 (м, 7H), 1,16 (м, 3H), 0,98 (м, 2H), 0,79 (м, 2H), 0,25 (м, 2H).
ПРИМЕР 71
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 71A
1-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-3,5-ди-трет-бутилбензол.
ПРИМЕР 71B
Трет-бутил 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 71A.
ПРИМЕР 71C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 71B. H-ЯМР (400МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (т, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,24 (с, 18H).
ПРИМЕР 72
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 72A
4-{2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-илметил]-бензолсульфонил}-морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бромметил)-2-(фенилсульфонилметил)бензол.
ПРИМЕР 72B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 58A в ПРИМЕРЕ 58B на ПРИМЕР 72A.
ПРИМЕР 72C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 72B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,65-7,52 (м, 5H), 7,51-7,32 (м, 5H), 6,97 (д, 1H), 5,74 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,64 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 73
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 73A
(4,4-Дифторциклогексил)метанол
К раствору этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,000 г) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли гидрид литий алюминия (1,0M в тетрагидрофуране) (6,24 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили водой (0,24 мл). Добавляли 15% водн. NaOH (0,24 мл) с последующим добавлением большого количества воды (0,72 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, и добавляли сульфат магния. Смесь фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 73B
1-((4,4-Дифторциклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанол на ПРИМЕР 73A и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 73C
4-Бром-1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
3
Раствор ПРИМЕРА 73B (0,795 г) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до -40°C. Добавляли n-BuLi (1,6 M в гексане, 2,98 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли CHI (0,298 мл), и реакционную смесь нагревали до 0°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (0,777 г). Через 1 час, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 73D
1-((4,4-Дифторциклогексил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 73C.
ПРИМЕР 73E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 73D.
ПРИМЕР 73F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 73E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56-7,40 (м, 3H), 7,36 (ддд, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,09-3,81 (м, 4H), 3,02 (д, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,79 (м, 7H), 1,25 (д, 2H).
ПРИМЕР 74
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 74A
(1-(Трифторметил)циклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты в ПРИМЕРЕ 67A на 1-трифторметилциклогексанкарбоновую кислоту.
ПРИМЕР 74B
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на ПРИМЕР 74A.
ПРИМЕР 74C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 74B.
ПРИМЕР 74D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 74C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,46-1,73 (м, 9H), 1,17-1,32 (м, 1H).
ПРИМЕР 75
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 75A
1-Бензгидрил-4-бром-1H-пиразол
Раствор 4-бром-1H-пиразола (0,294 г), (бромметилен)дибензола (0,494 г) и триэтиламина (0,418 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-20% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 75B
Трет-бутил 3-(1-бензгидрил-1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Суспензию из ПРИМЕРА 30A (100 мг), ПРИМЕРА 75A (77 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7,47 мг), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (7,16 мг) и фосфат калия (104 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и воде (0,500 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и органический слой разделяли, сушили и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10-60% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 75C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Суспензию из ПРИМЕРА 75B (30 мг) и гидроксида лития (2 мг) в тетрагидрофуране и метаноле (2:1, 1 мл) нагревали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили HCl (0,2 мл, 1M), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-5% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,14 (с, 1H), 12,87 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,29-7,40 (м, 5H), 7,19 (д, 4H), 6,93 (т, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 1H).
ПРИМЕР 76
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 76A
4-(2-((4-Бром-1H-пиразол-1-ил)метил)фенил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-1H-пиразол и (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на (2-морфолинофенил)метанол.
ПРИМЕР 76B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-морфолинобензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 76A.
ПРИМЕР 76C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 76B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,40-7,51 (м, 2H), 7,36 (т, 2H), 7,24-7,32 (м, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,86-6,92 (м, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,72-3,78 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 2,78-2,86 (м, 4H).
ПРИМЕР 77
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 77A
1-(3,3-Диметокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол
2
4
К раствору 1-бензил-1H-пиразола (0,653 г) в тетрагидрофуране (5 мл) охлажденному до -78ºC по каплям добавляли 1,6M н-бутиллитий (2,84 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут, добавляли 2-хлор-1,1-диметоксиэтан (0,517 мл) и продолжали перемешивать в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, и гасили водой, экстрагировали простым эфиром, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-20% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 77B
4-Бром-1-(3,3-диметокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 77A.
ПРИМЕР 77C
3-(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)-3-фенилпропанал
Раствор из ПРИМЕРА 77B (0,34 г) и соляной кислоты (2 мл) в тетрагидрофуране (3,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 77D
4-(3-(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)-3-фенилпропил)морфолин
3
3
Суспензию из ПРИМЕРА 77C (150 мг), морфолина (0,117 мл), уксусной кислоты (0,062 мл) и твердой подложки MP-CNBH (Argonaut Technologies, 885 мг, 2,63 ммоль/г) в дихлорметане (4 мл) и метаноле (2 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (30-100% CHCN/вода/0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 77E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Суспензию из ПРИМЕРА 30A (100 мг), ПРИМЕРА 77D (50 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14 мг), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (24 мг) и фосфата калия (104 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1,5 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения (Biotage) при 140°C в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, разделяли, и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10-60% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 77F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 77E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,29-7,39 (м, 7H), 6,95 (д, 1H), 5,57 (дд, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,96 (д, 4H), 3,82-3,90 (м, 2H), 3,60 (т, 2H), 3,46 (д, 2H), 3,04-3,17 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 2,76-2,93 (м, 2H).
ПРИМЕР 78
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 78A
Трет-бутил 4-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-1H-пиразол и (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат.
ПРИМЕР 78B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 78A.
ПРИМЕР 78C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75B в ПРИМЕРЕ 75C на ПРИМЕР 78B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,58-13,32 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,93 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,80-4,04 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 2,69 (д, 2H), 1,86-2,02 (м, 1H), 1,45 (д, 2H), 1,37 (с, 9H), 0,93-1,14 (м, 2H).
ПРИМЕР 79
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 79A
1-(2-(Бензилокси)бензил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-метил-4-иодпиразол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на 1-(бензилокси)-2-(бромметил)бензол.
ПРИМЕР 79B
2-((4-Йод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)фенол
В 20 мл круглодонную колбу с дихлорметаном (5 мл) добавляли ПРИМЕР 79A (0,65 г), с получением раствора. Раствор охлаждали до 0ºC и медленно добавляли трибромборан (1,7 мл, 1M в гексане). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, медленно добавляли метанол (10 мл). Растворитель удаляли, остаток помещали в дихлорметан и очищали при помощи флэш-хроматографии (Varian, колонка Superflash SF25-40 г), элюировали 0-30% этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 79C
ПРИМЕР 79B (0,05 г), 2-(морфолино)этанол (0,03 г), ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,06 г) и трифенилфосфин (0,1 г) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (Varian, колонка Superflash SF25-40 г), элюировали 0-10% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 79D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-(2-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 79C.
ПРИМЕР 79E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 79D. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,36 (м, 6H), 7,08 (д, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,39 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,07 (д, 3H).
ПРИМЕР 80
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 80A
(2-(Диметиламино)фенил)метанол
3
2
4
2
2
В 250 мл круглодонную колбу с уксусной кислотой добавляли (3-(диметиламино)фенил)метанол (1 г) и параформальдегид (2,5 г) (150 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли цианоборогидрид натрия (2,6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрации растворителя, добавляли воду и этилацетат (1:1, 100 мл). После разделения, водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (2×30 мл), и сушили над NaSO. После фильтрации и концентрации, остаток помещали в CHCl и продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (Varian, колонка Superflash SF40-80 г), элюировали 0-20% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 80B
2-((4-Йод-1H-пиразол-1-ил)метил)-N,N-диметиланилин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-иодпиразол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на ПРИМЕР 80A.
ПРИМЕР 80C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(диметиламино)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 80B.
ПРИМЕР 80D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 80C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,37 (м, 6H), 7,03 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,71 (с, 6H).
ПРИМЕР 81
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 81A
4-(3-(2-((4-Йод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)фенокси)пропил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2- морфолиноэтанола в ПРИМЕРЕ 79C на 3-морфолинопропан-1-ол.
ПРИМЕР 81B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-(2-(3-морфолинопропокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 81A.
ПРИМЕР 81C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 81B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,44 (м, 9H), 6,95 (м, 3H), 6,60 (д, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,12 (т, 2H), 3,95 (м, 4H), 3,57 (м, 4H), 3,36 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 2,07 (с, 3H).
ПРИМЕР 82
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 82A
(1-Метилциклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата в ПРИМЕРЕ 73A на 1-метилциклогексанкарбоновую кислоту.
ПРИМЕР 82B
1-((1-Метилциклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 82A и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 82C
4-Бром-5-метил-1-((1-метилциклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 82B, а затем заменив этим продуктом ПРИМЕР 63B в ПРИМЕРЕ 63C.
ПРИМЕР 82D
5-Метил-1-((1-метилциклогексил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63C в ПРИМЕРЕ 63D на ПРИМЕР 82C.
ПРИМЕР 82E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((1-метилциклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Смесь из ПРИМЕРА 1D (0,240 г), ПРИМЕРА 82D (0,135 г), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (0,012 г), фосфат калия (0,315 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,022 г) добавляли к N,N-диметилформамиду (0,6 мл), диоксану (0,4 мл) и воде (0,2 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом, герметизировали и нагревали до 110°C. Через 3 часа реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Реакционную смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 45% этилацетат/гексан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 82F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
3
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 82E. H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 7,85 (дт, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,45-7,30 (м, 5H), 7,01 (д, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,89 (м, 4H), 3,12 (с, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,49 (м, 10H), 0,96 (с, 3H).
ПРИМЕР 83
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 83A
Метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
4
К суспензии гексана, промытого NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), по каплям добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0ºC. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78ºC и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 83B
Метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
ПРИМЕР 83A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновая кислота (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70ºC в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли диэтиловый эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 83C
(2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH(13 г), ПРИМЕРА 83B (53,8 г) и простого эфира (400 мл), медленно, с помощью шприца добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили охлажденным на льду 1 н. HCl. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 83D
1-[2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (340 мг) и ПРИМЕР 83C (400 мг) растворяли в толуоле (12 мл). Добавляли цианометилентрибутилфосфоран (462 мг), и раствор смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрировали и очищали на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 83E
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 58A в ПРИМЕРЕ 58B на ПРИМЕР 83D.
ПРИМЕР 83F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 83E. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51-7,31 (м, 10H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,05 (шир.с, 2H), 1,88 (т, 2H), 1,36 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 84
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 84A
1-(Циклогексилметил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (бромметил)циклопентана в ПРИМЕРЕ 63A на (бромметил)циклогексан.
ПРИМЕР 84B
1-(Циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A на ПРИМЕР 84А и иодметана на этилиодид в ПРИМЕРЕ 63B.
ПРИМЕР 84C
4-Бром-1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 84B.
ПРИМЕР 84D
1-(Циклогексилметил)-5-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
2
ПРИМЕР 84C (225 мг) помещали в колбу и дегазировали N. Добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и толуол (2 мл), раствор охлаждали до -78ºC. Добавляли триизопропилборат (0,23 мл), затем в течение 5 минут по каплям добавляли н-бутиллитий (2,3 M в гексане, 0,6 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при -78ºC, а затем дегазировали, добавляли раствор пинакола (135 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) в течение 2 минут. После перемешивания в течение 10 минут при -78ºC, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли воду (0,07 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Сырую реакционную смесь концентрировали досуха, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 84E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 84D.
ПРИМЕР 84F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 84E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 1H), 12,61-12,90 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,41-7,51 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,54 (кв, 2H), 1,76-1,93 (м, 1H), 1,58-1,72 (м, 3H), 1,52 (д, 2H), 1,08-1,25 (м, 3H), 0,96 (т, 3H), 0,89-1,05 (м, 2H).
ПРИМЕР 85
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 85A
1-(((1R,2R,5R)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ((1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 85B
1-(((1R,2R,5R)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 85A.
ПРИМЕР 85C
4-Бром-1-(((1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 85B.
ПРИМЕР 85D
1-(((1R,2R,5R)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 85C.
ПРИМЕР 85E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(((1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 82D в ПРИМЕРЕ 82E на ПРИМЕР 85D.
ПРИМЕР 85F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 85E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 12,77 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (д, 2H), 3,84 (д, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,49 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,60 (т, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,41 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,15 (с, 3H), 0,78 (с, 3H).
ПРИМЕР 86
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 86A
1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 86B
1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 86A.
ПРИМЕР 86C
4-Бром-1-(((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 86B.
ПРИМЕР 86D
1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 86C.
ПРИМЕР 86E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
3
4
2
2
4
В реакционный сосуд загружали ПРИМЕР 1D (200 мг), ПРИМЕР 86D (183 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (18,30 мг), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (10,34 мг) и KPO (263 мг), сосуд герметизировали мембраной и продували N. Барботированную смесь диоксана (1 мл) и воды (1,000 мл) добавляли к дегазированным реагентам и смесь нагревали до 110ºC в течение 5 часов. Реакционную смесь разделяли между водой (15 мл) и этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи флэш-хроматографии (с градиентом от 0 до 50% этилацетат/ гексан).
ПРИМЕР 86F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 85E. 1H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 12,56-13,01 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40-7,52 (м, 3H), 7,30-7,40 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,91-4,09 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,51-2,60 (м, 1H), 2,21-2,36 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 1,68-1,98 (м, 5H), 1,54 (с, 1H), 1,17 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 0,85 (д, 1H).
ПРИМЕР 87
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 87A
(1-Изобутилциклогексил)метанол
К раствору диизопропиламида лития (2,0 M, 7,74 мл) при -78°C по каплям, в виде раствора, добавляли метилциклогексанкарбоксилат (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 30 минут, по каплям добавляли 1-иод-2-метилпропан (1,956 мл) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl (25 мл), разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Эфирный слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (25 мл) и по каплям добавляли алюмогидрид лития (1,0M в тетрагидрофуране, 16,88 мл). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили водой (0,65 мл), 15% водным раствором NaOH (0,65 мл) и дополнительным количеством воды (1,95 мл), затем добавляли сульфат магния и реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 3% до 20% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 87B
1-((1-Изобутилциклогексил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на ПРИМЕР 87A.
ПРИМЕР 87C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
ПРИМЕР 1D (0,150 г), ПРИМЕР 87B (0,119 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,019 г) и карбонат цезия (0,259 г) совместно перемешивали с N,N-диметилформамидом (0,45 мл), диоксаном (0,3 мл) и водой (0,15 мл), в микроволновом реакторе при 120°C в течение 15 минут. Реакционную смесь загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 5% до 50%. Соответствующий эфир собирали, обрабатывали дихлорметаном (0,5 мл) и ТФУ (0,5 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,25% до 2,5% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,19-12,64 (м, 2H), 8,08-8,00 (м, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 7,66-7,57 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,37 (д, 3H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,87 (с, 2H), 3,00 (с, 2H), 1,90-1,68 (м, 1H), 1,28 (м, 10H), 1,19-1,09 (м, 2H), 0,91 (д, 6H).
ПРИМЕР 88
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 88A
Метил 1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоксилат
4
2
4
К охлажденному (-78ºC) раствору диизопропиламида лития (2,0 M, 20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли метилциклогексанкарбоксилат (5,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали при -78ºC в течение 30 минут и добавляли раствор 1-бром-2-метоксиэтана (5,86 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасили водным NHCl, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали водой (3x) и насыщенным солевым раствором, и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 88B
(1-(2-Метоксиэтил)циклогексил)метанол
4
2
4
Раствор ПРИМЕРА 88A (7,0 г) в диэтиловом эфире (30 мл) по каплям добавляли к суспензии LiAlH (1,32 г) в диэтиловом эфире (50 мл). После того, как добавление закончили, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 минут. Затем охлаждали до 0ºC и медленно добавляли 2н NaOH (50 мл). После того, как на дне колбы появилось полутвердое вещество, добавляли этилацетат (300 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 30 минут. Верхний прозрачный слой сцеживали, к смеси дополнительно добавляли этилацетат (200 мл) и перемешивали еще в течение 15 минут. Верхний органический слой декантировали и объединяли с предыдущим. Объединенные органические слои промывали 2н водного NaOH, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 88C
1-((1-(2-Метоксиэтил)циклогексил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на ПРИМЕР 88B.
ПРИМЕР 88D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
3
2
4
6
1
К смеси ПРИМЕРА 1D (162 мг) и ПРИМЕРА 88C (100 мг) в диоксане (9 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг) и насыщенный водный NaHCO (3 мл). Смесь продували аргоном и перемешивали при 120°C в микроволновые реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствор и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который загружали на картридж с силикагелем и элюировали 20% этилацетатом в дихлорметане с получением продукта, который растворяли в дихлорметане (3 мл) и ТФУ (3 мл) и перемешивали в течение ночи. После упаривания растворителя, остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 5% метанолом в дихлорметане с получением чистой кислоты. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,43 (м, 6H), 6,94 (д, 2H), 4,94 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,39 (т, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,38 (м, 12H).
ПРИМЕР 89
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 89A
4-Иод-1-(2-(2-метоксиэтокси)бензил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-морфолиноэтанола в ПРИМЕРЕ 79C на 2-метоксиэтанол.
ПРИМЕР 89B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-(2-метоксиэтокси)бензил)-5- метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 89A.
ПРИМЕР 89C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 89B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,35 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,69 (т, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,15 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H).
ПРИМЕР 90
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 90A
1-((1-(2-метоксиэтил)циклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 88B и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 90B
1-((1-(2-Метоксиэтил)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 90A.
ПРИМЕР 90C
4-Иод-1-((1-(2-метоксиэтил)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 90B.
ПРИМЕР 90D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали сначала путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 90C, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на продукт из этой реакции. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,40 (м, 8 H), 7,29 (с, 1H), 6,96 (д, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,88 (м, 4H), 3,37 (т, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,59 (т, 2H), 1,34 (м, 10 H).
ПРИМЕР 91
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 91A
1-((1R,2R,4R)-Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на (1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 91B
1-((1R,2R,4R)-Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 91A.
ПРИМЕР 91C
1-((1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-4-бром-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 91B.
ПРИМЕР 91D
1-((1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 91C.
ПРИМЕР 91E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 86D в ПРИМЕРЕ 86E на ПРИМЕР 91D.
ПРИМЕР 91F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 91E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 12,56-13,05 (шир.с, 1H), 7,79 (д, 1H) 8,04 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,08 (дд, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,76 (дд, 1H), 3,64 (дд, 1H), 3,01 (т, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,54-2,59 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 1,75-1,85 (м, 1H), 1,33 (дд, 1H), 1,20-1,26 (м, 1H), 0,59-0,67 (м, 1H).
ПРИМЕР 92
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 92A
(3,3-Диметилциклогексил)метанол
К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (3,26 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 5,94 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем по каплям добавляли 3,3-диметилциклогексанон (1,000 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (3 мл). После добавления, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (50 мл) и промывали 1 н. водного HCl (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 1% до 5% этилацетат/гексан с получением винилового эфира. Вещество растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и добавляли HCl (27,7 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), добавляли борогидрид натрия (0,090 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и промывали 1M водного HCl (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 30% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 92B
1-((3,3-диметилциклогексил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на ПРИМЕР 92A.
ПРИМЕР 92C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((3,3-диметилциклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 92B.
ПРИМЕР 92D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 92C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,44-7,32 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,92-3,81 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 1,95 (с, 1H), 1,58-0,91 (м, 6H), 0,85 (м, 6H), 0,79 (д, 2H).
ПРИМЕР 93
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 93A
1-(3-Метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-хлор-1,1-диметоксиэтана на 1-бром-2-метоксиэтан в ПРИМЕРЕ 77A.
ПРИМЕР 93B
4-Иод-1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 66B в ПРИМЕРЕ 66C на ПРИМЕР 93A.
ПРИМЕР 93C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 93B.
ПРИМЕР 93D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 93C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,25-7,39 (м, 7H), 6,94 (д, 1H), 5,51 (дд, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,09-3,24 (м, 5H), 2,99 (т, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,24-2,38 (м, 1H).
ПРИМЕР 94
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 94A
1-(4-Метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-хлор-1,1-диметоксиэтана на 1-бром-3-метоксипропан в ПРИМЕРЕ 77A.
ПРИМЕР 94B
4-Иод-1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 94A.
ПРИМЕР 94C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 94B.
ПРИМЕР 94D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 94C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,44-7,52 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 7H), 6,93 (д, 1H), 5,41 (дд, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,31 (т, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,24-2,40 (м, 1H), 2,03-2,19 (м, 1 H). 1,27-1,47 (м, 2H).
ПРИМЕР 95
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 95A
Метил 2-фенил-2-(1H-пиразол-1-ил)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-хлор-1,1-диметоксиэтана на диметилкарбонат в ПРИМЕРЕ 77A.
ПРИМЕР 95B
Метил 3-бром-2-фенил-2-(1H-пиразол-1-ил)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 95A.
ПРИМЕР 95C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 95B.
ПРИМЕР 95D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 95C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,31-7,51 (м, 9H), 6,93 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 96
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 96A
1-(2-Циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-хлор-1,1-диметоксиэтана на циклогексилметилбромид в ПРИМЕРЕ 77A.
ПРИМЕР 96B
1-(2-Циклогексил-1-фенилэтил)-3-иод-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 96A.
ПРИМЕР 96C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 96B.
ПРИМЕР 96D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 96C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,44-7,52 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,22-7,40 (м, 7H), 6,94 (д, 1H), 5,51 (дд, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H), 2,15-2,32 (м, 1H), 1,85-1,99 (м, 1H), 1,80 (д, 1H), 1,48-1,71 (м, 4H), 0,86-1,14 (м, 6H).
ПРИМЕР 97
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 97A
Метил 1-(3-метоксипропил)циклогексанкарбоксилат
4
2
4
К охлажденному (-78ºC) раствору диизопропиламида лития (2,0 M, 12 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метилциклогексанкарбоксилат (1,42 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при -78ºC в течение 30 минут и раствор 1-бром-3-метоксипропана (1,73 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасили водным NHCl, экстрагировали этилацетатом (200 мл) и промывали водой (3x), насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 97B
(1-(3-Метоксипропил)циклогексил)метанол
4
2
4
Раствор ПРИМЕРА 97A (2,14 г) в простом диэтиловым эфиром (10 мл) по каплям добавляли к суспензии LiAlH (0,380 г) в диэтиловом эфире (20 мл). После того, как добавление закончили, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 минут, а затем охлаждали до 0ºC. Затем медленно добавляли NaOH (2 н., водн., 50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 97C
1-((1-(3-Метоксипропил)циклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 97B и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 97D
1-((1-(3-Метоксипропил)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 97C.
ПРИМЕР 97E
4-Бром-1-((1-(3-метоксипропил)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 97D.
ПРИМЕР 97F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в начале путем замены ПРИМЕРА 86D в ПРИМЕРЕ 86E на ПРИМЕР 97E, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на продукт из этой реакции. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41 (м, 6 H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 3H), 3,88 (м, 4H), 3,27 (т, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,30 (м, 14H).
ПРИМЕР 98
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 98A
4-Иод-5-метил-1-(2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)бензил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2- морфолиноэтанола в ПРИМЕРЕ 79C на(3-метилоксетан-3-ил)метанол.
ПРИМЕР 98B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в начале заменой ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 98A, а затем заменой ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на продукт из этой реакции. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,22 (т, 1H), 6,97 (т, 2H), 6,82 (т, 1H), 6,47 (д, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,41 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,06 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
ПРИМЕР 99
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 99A
4-иод-5-метил-1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-морфолиноэтанола в ПРИМЕРЕ 79C на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол.
ПРИМЕР 99B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 99A.
ПРИМЕР 99C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 99B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,24 (т, 1H), 6,98 (м, 2H), 6,85 (т, 1H), 6,61 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (м, 7H), 3,32 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 100
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 100A
1-(2-((1,4-Диоксан-2-ил)метокси)бензил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-морфолиноэтанола на (1,4-диоксан-2-ил)метанол в ПРИМЕРЕ 79C.
ПРИМЕР 100B
Трет-бутил 3-(1-(2-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)бензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 100A.
ПРИМЕР 100C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 100B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,24 (т, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,87 (т, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,96 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,83 (м, 5H), 3,65 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,10 (с, 3H).
ПРИМЕР 101
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 101A
1-Оксаспиро[2.5]октан
2
2
2
4
К раствору йодид триметилсульфония (35,7 г) в сухом ДМСО (300 мл), при перемешивание добавляли циклогексанон (9,82 г) Смесь помещали в атмосферу N и медленно добавляли раствор трет-бутоксида калия (16,83 г) в сухом ДМСО (200 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере N. Реакционную смесь гасили при помощи добавления воды (600 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 101B
1-((4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексанол
2
3
2
4
К раствору 4-иод-5-метил-1H-пиразола (2,08 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли ПРИМЕР 101A (3,1 г) и CsCO (5,34 г). Смесь перемешивали при 120ºC в течение 5 минут в микроволновые реакторе Biotage Initiator. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который загружали на колонку с 120 г силикагеля и элюировали 10% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 101C
4-Иод-1-((1-(2-метоксиэтокси)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
2
4
К раствору ПРИМЕРА 101B (260 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли NaH (97 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (564 мг) и смесь перемешивали, еще в течение 3 часов. Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. К смеси добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл) и дополнительно NaH (200 мг) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над NaSO. Остаток после фильтрования и упаривания растворителя загружали на 40 г колонку и элюировали 20% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 101D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали сначала заменой ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 101C, а затем заменой ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на продукт из этой реакции. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (м, 6 H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 3H), 4,05 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,25 (м, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,14 (м, 3H), 1,33 (м, 10 H).
ПРИМЕР 102
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 102A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(4-феноксифенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 4-феноксифенилбороновую кислоту.
ПРИМЕР 102B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 102A. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,31-7,50 (м, 8H), 7,15 (т, 1H), 6,97-7,05 (м, 5H), 4,98 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,02 (т, 2H).
ПРИМЕР 103
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 103A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-феноксифенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 3-феноксифенилбороновую кислоту.
ПРИМЕР 103B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 103A. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,33-7,50 (м, 7H), 7,08-7,17 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,90-6,99 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 104
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 104A
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены трет-бутил 3-бром-6-хлорпиколината в ПРИМЕРЕ 1D на метил 3-бром-6-хлорпиколинат.
ПРИМЕР 104B
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-(4-нитрофенокси)фенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D на ПРИМЕР 104A и 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-(4-нитрофенокси)фенилбороновую кислоту в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 104C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
2
6
1
При температуре окружающей среды к раствору ПРИМЕРА 104B (75 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли LiOH HO (13 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли 2 мл воды и 2 мл этилацетата и подкисляли до pH ~3 10% водным раствором HCl. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2×8 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,26 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,43 (м, 5H), 7,26 (д, 1H), 7,14 (м, 4H), 7,00 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 105
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 105A
2-(3-(4-Хлорфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (0,23 г), ацетат меди(II) (0,19 г), триэтиламин (0,218 г) и 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,237 г) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (Varian, Superflash SF25-40 г колонка), элюировали 0-25% этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 105B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-(4-хлорфенокси)фенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 105A.
ПРИМЕР 105C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 105B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,41 (м, 7H), 7,05 (м, 6H), 4,98 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 106
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 106A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-бензилфенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 3-бензилфенилбороновую кислоту.
ПРИМЕР 106B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 106A. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,87 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,20-7,31 (м, 6H), 7,12-7,19 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,86-3,96 (м, 4H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 107
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 107A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 3-хлор-2-метилфенилбороновую кислоту.
ПРИМЕР 107B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(3-(циклогексилметил)-2-метилфенил)пиколинат
2
Смесь ПРИМЕРА 107A (60 мг), дициклогексила(2′,6′-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфина (RuPhos, 4,58 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (2,25 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и 1-метил-2-пирролидинон (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут при барботирование N через реакционную смесь. К этому раствору добавляли 0,5 M бромида (циклогексилметил)цинка(II) (0,393 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь в герметично закрытой пробирке нагревали в предварительно нагретой маслянной бане при 100ºC в течение ночи и охлаждали. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали водой и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, и элюировали 5% раствором этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 107C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 107B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,49 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,02-7,06 (м, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 4,98 (д, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,97 (с, 3H), 1,40-1,70 (м, 7H), 0,91-1,26 (м, 6H).
ПРИМЕР 108
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 108A
4-Бром-1-метил-2-феноксибензол
2
2
4
Смесь 5-бром-2-метилфенола (1,0 г), фенилбороновой кислоты (1,30 г), Cu(OAc) (0,97 г), и триэтиламина (2,98 мл) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 4 суток. Смесь разбавляли этилацетатом, четыре раза промывали 1M водного раствора NaOH и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 2% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 108B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиколинат
2
3
Смесь ПРИМЕРА 30A (172 мг), ПРИМЕРА 108A (74 мг), и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (10 мг) в диоксане (6 мл) и 2M водного раствора NaCO (3 мл) перемешивали при 60ºC в течение 18 часов. Смесь хроматографировали на силикагеле, используя 2-20% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 108C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 108B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,25 (дд, 1H), 7,16 (дд, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,87 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 2,99 (т, 2H), 2,16 (с, 3H).
ПРИМЕР 109
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 109A
2-Бром-1-метил-4-феноксибензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 5-бром-2-метилфенола на 3-бром-4-метилфенол в ПРИМЕРЕ 108A.
ПРИМЕР 109B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 108A в ПРИМЕРЕ 108B на ПРИМЕР 109A.
ПРИМЕР 109C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 109B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,55 (шир.с, 1H), 12,00 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,45 (дд, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,23 (дд, 1H), 7,08 (т, 1H), 6,96 (м, 3H), 6,87 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,04 (с, 3H).
ПРИМЕР 110
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 110A
1-Бром-2-метил-3-феноксибензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 5-бром-2-метилфенола в ПРИМЕРЕ 108A на 3-бром-2-метилфенол.
ПРИМЕР 110B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 108A в ПРИМЕРЕ 108B на ПРИМЕР 110A.
ПРИМЕР 110C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 110B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 12,00 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (дд, 2H), 7,34 (м, 4H), 7,24 (дд, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,06 (т, 1H), 7,01 (дд, 2H), 6,90 (м, 3H), 4,99 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,90 (с, 3H).
ПРИМЕР 111
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 111A
1-Бром-2-метил-4-феноксибензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 5-бром-2-метилфенола в ПРИМЕРЕ 108A на 4-бром-3-метилфенол.
ПРИМЕР 111B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 108A в ПРИМЕРЕ 108B на ПРИМЕР 111A.
ПРИМЕР 111C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 111B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 12,00 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,32-7,51 (м, 7H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,91 (с, 3H).
ПРИМЕР 112
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 112A
1-Бром-3-циклогексилметокси-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на циклогексилметанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бром-2-метилфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 112B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
ПРИМЕР 30A (125 мг), ПРИМЕР 112A (87 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (29 мг), и карбонат цезия (266 мг) добавляли в сосуд для микроволнового излучения. Добавляли N,N-диметилформамид (0,9 мл), 1,4-диоксан (0,6 мл), и воду (0,3 мл). Сосуд помещали в микроволновый реактор и облучали при 120°C в течение 15 минут. Затем раствор добавляли в воду и экстрагировали 30% этилацетатом в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане.
ПРИМЕР 112C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 112B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,08 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,77 (д, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,88-1,62 (м, 6H), 1,31-1,03 (м, 5H).
ПРИМЕР 113
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 113A
1-Бром-4-циклогексилокси-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на циклогексанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-3-метилфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 113B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 113A.
ПРИМЕР 113C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 113B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,34 (м, 5H), 6,97-6,89 (м, 2H), 6,79 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,91 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,78-1,62 (м, 2H), 1,58-1,20 (м, 6H).
ПРИМЕР 114
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 114A
1-Бром-3-циклогексилокси-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на циклогексанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бром-2-метилфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 114B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 114A.
ПРИМЕР 114C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 114B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,32 (м, 5H), 7,07 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,92 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,95-1,84 (м, 2H), 1,89 (с, 3H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,57-1,26 (м, 6H).
ПРИМЕР 115
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 115A
1-Бром-4-циклогексилметокси-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на циклогексилметанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-3-метилфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 115B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 115A.
ПРИМЕР 115C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 115B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,32 (м, 5H), 6,96 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,70 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,75 (д, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,87-1,59 (м, 6H), 1,31-1,00 (м, 5H).
ПРИМЕР 116
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 116A
2-Бром-6-(циклогексилокси)бензонитрил
К раствору циклогексанола (0,275 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,069 г). Через 30 минут добавляли 2-бром-6-фторбензонитрил (0,500 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 3% до 10% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 116B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в начале заменой в ПРИМЕРЕ 8C - ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 116A, а затем заменой ПРИМЕРА 8B продуктом из этой реакции. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,79 (с, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,55 (дд, 1H), 7,51-7,31 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,59 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 3,04 (с, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,71 (с, 2H), 1,62-1,26 (м, 6H).
ПРИМЕР 117
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 117A
1-бром-2-хлор-3-(циклогексилокси)бензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на циклогексанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бром-2-хлорфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 117B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали заменой в ПРИМЕРЕ 8C в начале ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 117A, а затем заменой ПРИМЕРА 8B на продукт из этой реакции. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,79 (с, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,55 (дд, 1H), 7,51-7,31 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,59 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 3,04 (с, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,71 (с, 2H), 1,62-1,26 (м, 6H).
ПРИМЕР 118
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 118A
(3-Бром-2-метилфенил)-циклогексиламин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 64B на циклогексанон и диметиламина на 3-бром-2-метиланилин в ПРИМЕРЕ 68A.
ПРИМЕР 118B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 118A.
ПРИМЕР 118C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 118B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 6H), 7,26-7,10 (м, 2H), 6,99 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,29 (шир.с, 1H), 3,03 (т, 2H), 2,08-1,83 (м, 2H), 1,96 (шир.с, 3H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,66-1,57 (м, 1H), 1,45-1,15 (м, 5H).
ПРИМЕР 119
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 119A
1-Бром-3-циклогексилокси-2-фторбензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на циклогексанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бром-2-фторфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 119B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 119A.
ПРИМЕР 119C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 119B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,51-7,32 (м, 5H), 7,15-6,99 (м, 2H), 6,80 (тд, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,94 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 1,58- 1,22 (м, 6H).
ПРИМЕР 120
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 120A
1-Бром-3-циклогексилокси-2-трифторметилбензол
Циклогексанол (214 мг) добавляли к N,N-диметилацетамиду (10 мл), и гидриду натрия (60% в минеральном масле, 86 мг). Раствор смешивали при комнатной температуре в течение 15 минут после этого добавляли 1-бром-3-фтор-2-(трифторметил)бензол (400 мг). Затем раствор нагревали при 100°C в течение 1 часа. Раствор охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 120B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 120A.
ПРИМЕР 120C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 120B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 6H), 7,22 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,57 (м, 1H), 3,94 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,93-1,80 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 2H), 1,60-1,18 (м, 6H).
ПРИМЕР 121
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 121A
1-Бром-3-(3,3-диметилциклогексилокси)-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на 3,3-диметилциклогексанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бром-2-метилфенол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 121B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 121A.
ПРИМЕР 121C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 121B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56-7,32 (м, 5H), 7,08 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,92 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H), 1,86 (с, 3H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,69-1,45 (м, 2H), 1,37-1,20 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 122
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 122A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-этинилпиколинат
4
2
4
В 50 мл колбу, рассчитанную на давление, добавляли ПРИМЕР 1D (1,0 г), этинилтриметилсилан (2,50 мл), и триэтиламин (1,23 мл) в тетрагидрофуране (18 мл). Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,124 г) и CuI (0,034 г), колбу продували азотом и герметезировали. Реакционную смесь нагревали до 85ºC в течение 36 часов, охлаждали и пропускали через слой силикагеля. После промывки силикагеля дихлорметаном, объединенные фильтраты концентрировали с применением роторного испарителя и помещали в тетрагидрофуран (20 мл). Фторид тетра-н-бутиламмония (1M в тетрагидрофуране, 1,48 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl и водную часть трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с регулярной фазой (Analogix, 0-100% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 122B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
3
В 4 мл сосуде находились ПРИМЕР 122A (30 мг), бензилбромида (10,05 мг), NaN (4,58 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и вода (0,12 мл). Добавляли аскорбат натрия (1,7 мг), пентагидрат сульфата меди (II) (0,733 мг) и смесь нагревали при 70ºC в течение ночи, охлаждали, и хроматографировали при помощи флэш-хроматографии на колонке с регулярной фазой (Analogix, 0-100% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 122C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
2
6
1
В 10 мл круглодонной колбе находился ПРИМЕР 122B (150 мг) в дихлорметане (2,3 мл). Добавляли ТФУ (1,2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляли под потоком N. Остаток помещали в высокий вакуум в течение 1 часа, а затем очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с регулярной фазой (Analogix, 0-100% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,07 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,27 (м, 9H), 6,98 (д, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,98 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 123
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 123A
Этил 1-бензил-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат
2
4
Этил 5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат (1,1 г) и бензилбромид (1,35 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) обрабатывали NaH (95%, 0,5 г) в течение ночи. Реакционную смесь гасили ледяной водой. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 123B
Этил 1-бензил-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат
К раствору ПРИМЕРА 123A (564 мг) в ацетоне (8 мл) при 0ºC добавляли N-иодсукцинимид (600 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, и элюировали 50% дихлорметаном в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 123C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 123B.
ПРИМЕР 123D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 123C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,27-7,40 (м, 4H), 7,22 (т, 1H), 6,91-6,96 (м, 3H), 6,86 (с, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,12 (кв, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,19 (т, 3H).
ПРИМЕР 124
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
ПРИМЕР 123D (30 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл) обрабатывали 2 н. водного NaOH (3 мл) в течение ночи. Смесь подкисляли до pH 5 1M водного HCl и концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41-7,53 (м, 3H), 7,27-7,39 (м, 4H), 7,22 (т, 1H), 6,91-6,97 (м, 3H), 6,83 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 1,99 (с, 3H).
ПРИМЕР 125
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 125A
1-Бензил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиррол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиррол и ПРИМЕРА 4A на бензилбромид в ПРИМЕРЕ 4B.
ПРИМЕР 125B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на ПРИМЕР 125A.
ПРИМЕР 125C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 125B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (м, 3H), 6,96 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,19 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,84 (т, 2H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 126
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 126A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-тозил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пиррол.
ПРИМЕР 126B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 126A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (м, 4H), 7,60 (д, 1H), 7,41 (м, 9H), 6,90 (д, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H), 2,37 (с, 3H).
ПРИМЕР 127
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 127A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на фенил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиррол-1-ил)метанон.
ПРИМЕР 127B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 127A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,70 (м, 8H), 7,38 (м, 6H), 6,94 (д, 1H), 6,57 (м, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,01 (т, 2H).
ПРИМЕР 128
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 128A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в ПРИМЕРЕ 1E на 1-(фенилсульфонил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиррол.
ПРИМЕР 128B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 128A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,83 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,76 (м, 3H), 7,63 (м, 3H), 7,41 (м, 6H), 6,91 (д, 1H), 6,51 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 2,99 (т, 2H).
ПРИМЕР 129
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 129A
1-Бензил-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 123B (0,5 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и метанол (10 мл) обрабатывали 2 н. NaOH (10 мл) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC, подкисляли до pH 5, разбавляли водой (30 мл) и концентрировали для удаления органического растворителя. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили над сульфатом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 129B
1-Бензил-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид
К раствору ПРИМЕРА 129A (450 мг) в тетрагидрофуране (12 мл) при 0ºC добавляли карбонилдиимидазол (642 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и добавляли гидроксид аммония (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 129C
1-Бензил-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
3
2
4
К раствору ПРИМЕРА 129B (400 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) и пиридине (0,6 мл) при 0ºC по каплям добавляли оксалилхлорид (0,31 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли этилацетатом и активно промывали насыщенным NaHCO и водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, и элюировали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 129D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 129C.
ПРИМЕР 129E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 129D. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,28-7,40 (м, 5H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,05 (с, 3H).
ПРИМЕР 130
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 130A
Этил 4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали следуя процедуре описанной в ПРИМЕРЕ 123B и заменой ПРИМЕРА 123А на этил 5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат.
ПРИМЕР 130B
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали следуя процедуре, описанной в ПРИМЕРЕ 129A и заменой ПРИМЕРА 123B на ПРИМЕР 130A.
ПРИМЕР 130C
4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали следуя процедуре, описанной в ПРИМЕР 129B и заменой ПРИМЕРА 129A на ПРИМЕР 130B.
ПРИМЕР 130D
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали следуя процедуре, описанной в ПРИМЕРЕ 129C и заменой ПРИМЕРА 129B на ПРИМЕР 130C.
ПРИМЕР 130E
1-(Циклогексилметил)-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
ПРИМЕР 130D (100 мг), (бромметил)циклогексан (382 мг) и бромид тетрабутиламмоний (159 мг) в N,N-диметилформамиде обрабатывали гидридом натрия (86 мг) и перемешивали при 50ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (40% дихлорметан в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 130F
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 130E.
ПРИМЕР 130G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 130F. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,41-7,52 (м, 3H), 7,31-7,40 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,80-3,94 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,45-1,77 (м, 6H), 1,10-1,24 (м, 3H), 0,94-1,06 (м, 2H).
ПРИМЕР 131
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 131A
(1-(Пиперидин-1-ил)циклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-(пиперидин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота в ПРИМЕРЕ 67A на 1-фенилциклогексанкарбоновую кислоту.
ПРИМЕР 131B
4-иод-5-метил-1-((1-(пиперидин-1-ил)циклогексил)метил)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 131A и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на ПРИМЕР 130D в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 131C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-циано-2-метил-1-((1-(пиперидин-1-ил)циклогексил)метил)-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 131B
ПРИМЕР 131D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 131C. H-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,33-7,40 (м, 2H), 6,97 (д, 2H), 4,90-5,06 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,25 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,92-2,20 (м, 7H), 1,57-1,93 (м, 6H), 1,19-1,55 (м, 5H).
ПРИМЕР 132
6,6′-Бис[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3,3′-бипиридин-2,2′-дикарбоновая кислота
ПРИМЕР 132A
Ди-трет-бутил 6,6′-бис(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3,3′-бипиридин-2,2′-дикарбоксилат
Указанное в заголовке соединение выделяли в процессе синтеза ПРИМЕРА 79D в качестве побочного продукта.
ПРИМЕР 132B
6,6′-бис[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3,3′-бипиридин-2,2′-дикарбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 132A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,83 (шир.с, 2H), 8,02 (д, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,40 (м, 10H), 6,97 (д, 2H), 4,97 (с, 4H), 3,92 (т, 4H), 3,01 (т, 4H).
ПРИМЕР 133
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 133A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на гидрохлорид 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
ПРИМЕР 133B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиколинат
3
3
Суспензию из ПРИМЕРА 133A (20 мг), бензальдегида (6,58 мкл), MP-CNBH (100 мг, 2,47 ммоль/г) и уксусной кислоты (2 мкл) в дихлорметане (2 мл)/метанол (2 мл) взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, промывали метанол/дихлорметан, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (C8, 30-100% CHCN/вода/0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 133С
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 133B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,96 (с, 1H), 12,86 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,60-7,41 (м, 7H), 7,36 (м, 2H), 7,26-7,15 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,49 (д, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,43-3,28 (м, 2H), 3,10 (с, 2H), 3,02 (т, 2H).
ПРИМЕР 134
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 134A
Метилциклогептанкарбоксилат
2
4
2
4
К раствору 25,0 г циклогептанкарбоновой кислоты в метаноле (300 мл) добавляли концентрированный HSO (0,5 г) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этиловым эфиром (500 мл). Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 134B
Метил 1-(2-метоксиэтил)циклогептанкарбоксилат
4
2
4
К охлажденному (-78ºC) раствору диизопропиламида лития (2,0M, 6 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли ПРИМЕР 134A (1,60 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при -78ºC в течение 30 минут и к смеси добавляли раствор 1-бром-2- метоксиэтана (1,73 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасили водным NHCl, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 раза) и насыщенным солевым раствором, и сушили над NaSO. Фильтрация и концентрация давали неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 134C
(1-(2-Метоксиэтил)циклогептил)метанол
4
2
4
Раствор из ПРИМЕРА 134B (2,25 г) в диэтиловом эфире (10 мл) по каплям добавляли к суспензии LiAlH(0,40 г) в диэтиловом эфире (20 мл). После того, как добавление было закончено смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 минут, и охлаждали до 0ºC. Медленно добавляли водн NaOH (2 н., 50 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. Фильтрацией и концентрацией получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 134D
1-((1-(2-метоксиэтил)циклогептил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 134C и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 134E
1-((1-(3-метоксипропил)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 134D.
ПРИМЕР 134F
4-Иод-1-((1-(2-метоксиэтил)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 134E.
ПРИМЕР 134G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 134F, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (м, 6H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,41 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,43 (м, 16H)
ПРИМЕР 135
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 78B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,06 (с, 1H), 12,86 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,45-7,30 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,05 (д, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,25 (д, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,84 (дд, 2H), 2,10 (дд, 1H), 1,66 (д, 2H), 1,33 (тд, 2H).
ПРИМЕР 136
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 136A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены бензальдегида в ПРИМЕРЕ 133B на пиколинальдегид.
ПРИМЕР 136B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 136A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,00 (с, 1H), 12,86 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 8,71 (дд, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,96 (тд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,68-7,56 (м, 3H), 7,55-7,42 (м, 3H), 7,36 (ддд, 2H), 7,21 (д, 3H), 7,00 (д, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,93-3,88 (м, 2H), 3,63-3,55 (м, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,02 (т, 2H).
ПРИМЕР 137
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 137A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены бензальдегида на циклогексанкарбальдегид в ПРИМЕРЕ 133B.
ПРИМЕР 137B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 137A. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,97 (с, 1H), 12,87 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,52-7,42 (м, 2H), 7,36 (ддд, 2H), 7,22 (с, 3H), 7,00 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,58 (д, 1H), 4,30 (дд, 1H), 3,91 (т, 2H), 3,55 (д, 2H), 3,40-3,25 (м, 2H), 3,18 (с, 1H), 3,12-2,98 (м, 4H), 1,96-1,55 (м, 6H), 1,32-1,12 (м, 2H), 1,09-0,89 (м, 2H).
ПРИМЕР 138
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 138A
2-(циклогексилокси)-4-иод-3-метилпиридин
2
4
Циклогексанол (0,501 г) в тетрагидрофуране (3,5 мл) обрабатывали NaH (0,1 г) до прекращения выделения газа. Добавляли 2-фтор-4-иод-3-метилпиридин (0,237 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и гасили водой со льдом. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной TLC и элюировали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 138B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2′-(циклогексилокси)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D на ПРИМЕР 138A и ПРИМЕРА 82D на ПРИМЕР 30A в ПРИМЕРЕ 82E.
ПРИМЕР 138C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 138B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 7,86-7,88 (м, 1H), 7,73-7,74 (м, 1H), 7,23-7,48 (м, 7H), 6,95 (д, 1H), 6,50 (д, 1H), 5,04-5,12 (м, 3H), 3,90-3,93 (м, 2H), 3,10-3,13 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,66-1,68 (м, 2H), 1,17-1,50 (м, 6H).
ПРИМЕР 139
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 139A
2-(циклогексилокси)-4-иодпиридин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-фтор-4-иод-3-метилпиридина в ПРИМЕРЕ 138A на 2-фтор-4-иод-пиридин.
ПРИМЕР 139B
Трет-бутил 6-(8-(Бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2′-(циклогексилокси)-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D на ПРИМЕР 139A и ПРИМЕРА 82D на ПРИМЕР 30A в ПРИМЕРЕ 82E.
ПРИМЕР 139C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-(циклогексилокси)-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 139B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,89 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,01 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 3,02(с, 2H), 1,95-1,98 (м, 2H), 1,71-1,78 (м, 2H), 1,54-1,56 (м, 1H), 1,35-1,45 (м, 4H), 1,23-1,30 (м, 1H).
ПРИМЕР 140
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 140A
4-иод-2-феноксипиридин
Фенол (0,464 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 0,057 г). После прекращения выделения газа, к раствору медленно добавляли 2-фтор-4-иодпиридин (0,22 г). Смесь нагревали в атмосфере азота при 100°C в течение ночи, охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водным NaOH. Органический слой концентрировали и очищали при помощи препаративной TLC, элюировали петролейным эфир/этилацетат (10/1).
ПРИМЕР 140B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D на ПРИМЕР 140A и ПРИМЕРА 82D на ПРИМЕР 30A в ПРИМЕРЕ 82E.
ПРИМЕР 140C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 140B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,89 (с, 1H), 8,03-8,12 (м, 2H), 7,78 (т, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,34-7,49 (м, 6H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,13(д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,95-5,06 (м, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,01-3,04 (м, 2H).
ПРИМЕР 141
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 141A
1-Бензил-3-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К раствору 3-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (500 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли NaH (70 мг). Смесь перемешивали в течение 50 минут, и по каплям добавляли (бромметил)бензол (0,290). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов и гасили, добавляя воду и этилацетат. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 2:1 гексан к этилацетату, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 141B
1-Бензил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84С в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 141A.
ПРИМЕР 141С
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 141B.
ПРИМЕР 141D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 141C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (ушир. с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,40-7,20 (м, 7H), 7,12 (м, 1H), 6,99 (д, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,92 (шир.т, 2H), 3,03 (шир.т, 2H).
ПРИМЕР 142
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 142A
4-Иод-3-метил-2-феноксипиридин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены циклогексанола в ПРИМЕРЕ 138A на фенол.
ПРИМЕР 142B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3′-метил-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D на ПРИМЕР 142A и ПРИМЕРА 82D на ПРИМЕР 30A в ПРИМЕРЕ 82E.
ПРИМЕР 142C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-фенокси-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 142B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 7,88 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,28-7,32 (м, 4H), 7,24-7,28 (м, 3H), 7,05-7,10 (м, 3H), 6,97 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 5,09-5,13 (м, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,04 (с, 2H), 2,01 (с, 3H).
ПРИМЕР 143
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-[метил(фенил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 143A
4-Иод-N,3-диметил-N-фенилпиридин-2-амин
2-Фтор-4-иод-3-метилпиридин (700 мг) в N-метиланилине (2,5 мл) нагревали при 180ºC в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 18 часов. Реакционную смесь загружали на картридж с силикагелем, и элюировали дихлорметаном в гексане от 0 до 100% с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 143B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3′-метил-2′-(метил(фенил)амино)-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1D на ПРИМЕР 143A и ПРИМЕРА 82D на ПРИМЕР 30A в ПРИМЕРЕ 82E.
ПРИМЕР 143C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-[метил(фенил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 143B. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,24 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,32-7,41 (м, 4H), 7,19-7,29 (м, 3H), 7,13-7,15 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,71-6,77 (м, 4H), 5,07-5,13 (м, 2H), 3,80-3,83 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,05 (т, 2H), 1,64 (с, 3H).
ПРИМЕР 144
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 144A
Метил 1-(метоксиметил)циклогексанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана на бромметилметиловый эфир и ПРИМЕРА 134A на метилциклогексанкарбоксилат в ПРИМЕРЕ 134B.
ПРИМЕР 144B
(1-(метоксиметил)циклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 134B в ПРИМЕРЕ 134C на ПРИМЕР 144A.
ПРИМЕР 144C
1-((1-(Метоксиметил)циклогексил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 144B и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 144D
1-((1-(Метоксиметил)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 144C.
ПРИМЕР 144E
4-Иод-1-((1-(метоксиметил)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 144D.
ПРИМЕР 144F
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A на ПРИМЕР 144E в ПРИМЕРЕ 75B, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,54 (м, 8H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 1,23 (м, 10H).
ПРИМЕР 145
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 145A
1-Амино-3,3-диметилциклогексанкарбонитрил
4
К раствору 3,3-диметилциклогексанона (1,89 г) в воде (3,8 мл) и этанола (4,5 мл) добавляли хлорид аммония (920 мг), с последующим добавлением концентрированного раствора гидроксида аммония (2 мл) и триметилсиланкарбонитрила (1,71 г). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха, и разделяли между водой и метиленхлоридом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительно добавляя метиленхлорид (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 40% этилацетатом в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 145B
1-Амино-3,3-диметилциклогексанкарбоксамид
2
4
4
Раствор из ПРИМЕРА 145A (4,6 г) в концентрированной HSO (9 мл) нагревали до 70°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 0°C на ледяной бане и разбавляли водой. pH раствора доводили до pH 7-8 добавлением концентрированного раствора водного аммиака. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1×20 мл), сушили над MgSO, фильтровали, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей стадии, без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 145C
Этил 1-амино-3,3-диметилциклогексанкарбоксилат
3
4
К раствору из ПРИМЕРА 145B (3,8 г) в воде (25 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (25 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 3 часов, а затем упаривали досуха. Остаток (3,5 г) растворяли в этаноле (30 мл), и добавляли сернистый дихлорид (10 г). Полученную смесь нагревали до 80°C в течение приблизительно 18 часов, после чего ее концентрировали досуха. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCOи экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл). Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 2:1 петролейный эфир/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 145D
Этил 3,3-диметил-1-морфолиноциклогексанкарбоксилат
2
3
2
4
К раствору ПРИМЕРА 145C (3,5 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (5,8 г) и KCO (6,5 г). Реакционную смесь нагревали до 95°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом (3×50 мл). Объединеные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (1×25 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 4:1 раствором петролейного эфир/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 145E
(3,3-Диметил-1-морфолиноциклогексил)метанол
4
К охлажденному (0°C) раствору ПРИМЕРА 145D (3,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид литий алюминия (720 мг). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили при помощи последовательного добавления воды (0,8 мл) и 15% водным раствором NaOH (2 мл). Смесь сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 145F
4-(1-((1H-Пиразол-1-ил)метил)-3,3-диметилциклогексил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 145E и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 145G
4-(1-((4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)-3,3-диметилциклогексил)морфолин
Раствор из ПРИМЕРА 145F (0,53 г) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли nBuLi (0,917 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и добавляли иодметан (0,155 мл). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали водой (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в N,N- диметилформамиде (10 мл) и обрабатывали N-бромсукцинимидом (0,136 г). Через 1 час, реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали водой (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 75% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 145H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Смесь ПРИМЕРА 30A (0,192 г), ПРИМЕРА 145G (0,083 г), 1,3,5,7-тетраметил-6-тетрадекан-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (9,25 мг), фосфата калия (0,167 г) и аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) хлороформа (0,012 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,66 мл). Реакционную смесь продували азотом, а затем нагревали в условиях микроволнового излучения (Biotage) до 140°C в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 100% этилацетат в гексане, с получением промежуточного соединения сложного эфира. Остаток растворяли в метиленхлориде (0,5 мл) и обрабатывали ТФУ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ, элюировали от 10% до 70% ацетонитрилом в воде содержащим 0,1% об./об. ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,58-7,41 (м, 4H), 7,41-7,30 (м, 2H), 6,98 (д, 1H), 4,97 (с, 3H), 4,57 (с, 6H), 4,02 (с, 1H), 3,90 (т, 2H), 3,81-3,31 (м, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,73 (с, 1H), 2,20 (с, 2H), 2,01-1,39 (м, 4H), 1,33-0,70 (м, 6H).
ПРИМЕР 146
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 146A
2-(3,3-диметилциклогексилиден)-1,3-дитиан
К раствору (1,3-дитиан-2-ил)триметилсилана (5,0 г) в тетрагидрофуране при -78°C добавляли н-бутиллитий (1,6M, 16,24 мл). После перемешивания в течение 30 минут, добавляли 3,3-диметилциклогексанон (3,3 г)в виде раствора в тетрагидрофуране и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 0,13% до 2,5% эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 146B
Метил 3,3-диметилциклогексанкарбоксилат
ПРИМЕР 146A (2,00 г) и пентагидрат сульфата меди(II) (6,56 г) в метаноле (25 мл) нагревали до 65°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали эфиром и концентрировали. Остаток загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 2% до 20% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 146C
Метил 1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексанкарбоксилат
Раствор из ПРИМЕРА 146B (0,60 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли к диизопропиламиду лития (2,0 M, 2,10 мл) при -78°C. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,64 г) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли эфиром (75 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя 1-20% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 146D
1-((1-(2-Метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил)метил)-1H-пиразол
4
К раствору ПРИМЕРА 146C (0,37 г) в диэтиловом эфире (5 мл) по каплям добавляли LiAlH (1,0M, 1,61 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили водой (0,062 мл), 15% водного NaOH (0,062 мл), а затем добавляли много воды (0,17 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли сульфат магния, смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (5 мл), добавляли 1H-пиразол (0,17 г) и цианометилентрибутилфосфоран (0,47 г) и смесь нагревали до 85°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, загружали на силикагель и элюировали 1-10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 146E
1-((1-(2-Метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 146D.
ПРИМЕР 146F
4-Иод-1-((1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 66B в ПРИМЕРЕ 66C на ПРИМЕР 146E.
ПРИМЕР 146G
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 146F.
ПРИМЕР 146H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 146G. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (дд, 2H), 7,46-7,41 (м, 1H), 7,36 (ддд, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,96-3,73 (м, 4H), 3,20 (с, 3H), 3,00 (дд, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,77-1,39 (м, 4H), 1,36-0,99 (м, 8H), 0,93 (д, 6H).
ПРИМЕР 147
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 147A
Метил 1-(3-метоксипропил)циклогептанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана в ПРИМЕРЕ 134B на 1-бром-3-метоксипропан.
ПРИМЕР 147B
(1-(3-Метоксипропил)циклогептил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 134B в ПРИМЕРЕ 134C на ПРИМЕР 147A.
ПРИМЕР 147C
1-((1-(3-Метоксипропил)циклогептил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 147B и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 147D
1-((1-(3-Метоксипропил)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 147C.
ПРИМЕР 147E
4-Иод-1-((1-(3-метоксипропил)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 147D.
ПРИМЕР 147F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A на ПРИМЕР 147E в ПРИМЕРЕ 75B, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,27 (т, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,39 (м, 18H).
ПРИМЕР 148
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
1
6
К раствору ПРИМЕРА 134G (50 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонамид (7,4 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3- (диметиламино)пропил]-карбодиимида (28 мг) и 4-диметиламинопиридин (18 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь загружали на силикагелевую колонку и элюировали 5% метанолом в дихлорметане с получением чистого продукта. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,41 (м, 5H), 7,30 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,42 (т, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,21 (м, 3H), 3,11 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,45 (м, 16H)
ПРИМЕР 149
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 149A
1-((Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанол.
ПРИМЕР 149B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 82D в ПРИМЕРЕ 82E на ПРИМЕР 149A.
ПРИМЕР 149C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 149B. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,96-13,25 (м, 1H), 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,32-7,51 (м, 4H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,08 (д, 2H), 3,80-3,90 (м, 3H), 3,58-3,67 (м, 1H), 3,24-3,34 (м, 1H), 3,00 (т, 2H), 1,73-1,80 (м, 1H), 1,49-1,57 (м, 1H), 1,36-1,49 (м, 3H), 1,09-1,24 (м, 1H).а
ПРИМЕР 150
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 150A
(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-карбальдегид
3
2
4
2
4
2
2
2
2
3
4
К раствору (1S,5R)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ене (940 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) по каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5 M в тетрагидрофуране, 10,43 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до -35ºC, а затем помещали в атмосферу CO (1 атм). LiAl(OtBu)H (1M в тетрагидрофуране, 5,21 мл) по каплям добавляли в течение 30 минут. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов в атмосфере CO (1 атм), в течение этого времени температура реакции была увеличена до 0ºC. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут, затем систему продували аргоном и добавляли буферный раствор (5,28 г NaHPO и 6,86 г KHPO в 20 мл воды). Колбу охлаждали, на охлаждающей бане при -10ºC и реакцию гасили по каплям добавляя 30% водный раствор HO (2,2 мл), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (3×75 мл). Затем органическую фазу промывали 10% NaSO (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 150B
((1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метанол
4
К раствору ПРИМЕРА 150A (407 мг) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному на водяной бане до комнатной температуры, по каплям добавляли LAH (1,0M в тетрагидрофуране, 2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасили водой (25 мл). Полученную суспензию фильтровали через диатомовую землю, и осадок на фильтре промывали эфиром (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×25 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, который использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 150C
1-(((1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола в ПРИМЕРЕ 34A на ПРИМЕР 150B.
ПРИМЕР 150D
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(((1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 82D в ПРИМЕРЕ 82E на ПРИМЕР 150C.
ПРИМЕР 150E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 150D. H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 12,89-13,24 (м, 1H), 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,32-7,39 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,90-4,10 (м, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,20-3,31 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,19-2,31 (м, 2H), 1,81-1,93 (м, 3H), 1,71-1,80 (м, 1H), 1,47-1,63 (м, 2H), 1,31- 1,44 (м, 1H), 1,16 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 0,75 (д, 1H).
ПРИМЕР 151
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 151A
1-Оксаспиро[2.6]нонан
2
4
К смеси йодида триметилсульфония (35,7 г) в 300 мл сухого ДМСО добавляли 11,2 г циклогептанона с перемешиванием. Медленно добавляли раствор калий трет-бутоксида (16,83 г) в 200 мл сухого ДМСО. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили при помощи добавления воды (600 мл), и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта.
ПРИМЕР 151B
1-((4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 141A в ПРИМЕРЕ 141B на ПРИМЕР 151A.
ПРИМЕР 151C
4-Иод-1-((1-(2-метоксиэтокси)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
2
4
К раствору ПРИМЕРА 151B (356 мг) в N,N-диметилацетамиде (6 мл) добавляли NaH (128 мг, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли к смеси 1-бром-2-метоксиэтан (740 мг), перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрации и концентрации, остаток, содержащий сырое вещество указанное в заголовке использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 151D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 151C, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,39 (т, 2H), 3,21 (м, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,43 (м, 14H).
ПРИМЕР 152
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 152A
3-Циклогексил-3-(1H-пиразол-1-ил)пропанал
Раствор (E)-3-циклогексилакрилальдегида (4,94 г) (полученный в соответствии с Organic Letters ((2011), 13(1), 70-73), 2-(бис(3,5-бис(трифторметил)фенил)-(триметилсилилокси)метил)пирролидин (0,712 г) и 4-нитробензойную кислоту (0,124 мл) в толуоле (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляли 1H-пиразол (1,622 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток, и очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/гексане).
ПРИМЕР 152B
4-(3-Циклогексил-3-(1H-пиразол-1-ил)пропил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены бензальдегида на ПРИМЕР 152A и ПРИМЕРА 133A в ПРИМЕРЕ 133B на морфолин.
ПРИМЕР 152C
4-(3-Циклогексил-3-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пропил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 152B.
ПРИМЕР 152D
4-(3-(4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-3-циклогексилпропил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 152C.
ПРИМЕР 152E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(1-циклогексил-3-морфолинопропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 152D.
ПРИМЕР 152F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 152E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,53-7,42 (м, 3H), 7,36 (дд, 3H), 6,97 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,00-3,85 (м, 5H), 3,58 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,31-2,18 (м, 2H), 1,93-1,69 (м, 4H), 1,60 (д, 2H), 1,28-0,79 (м, 8H).
ПРИМЕР 153
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 153A
1-Бензил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол и ПРИМЕРА 4A в ПРИМЕРЕ 4B на бензилбромид.
ПРИМЕР 153B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 153A.
ПРИМЕР 153C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 153B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,39-7,20 (м, 8H), 6,99 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,91 (шир.т, 2H), 3,02 (шир. т, 2H).
ПРИМЕР 154
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 154A
4-Бром-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 154B
4-Бром-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол
Раствор из ПРИМЕРА 154A (0,25 г) в тетрагидрофуране (2 мл) охлаждали до -78°C и обрабатывали диизопропиламидом лития (приготовленного из диизопропиламина (0,12 г) и н-бутиллития (0,77 мл, 1,6 M). После перемешивания в течение 1 часа, добавляли метил йодид (0,19 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (100 мл), промывали водой (3×75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 30% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 154C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 154B.
ПРИМЕР 154D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 154C. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52-7,41 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,15-3,76 (м, 5H), 3,73-3,55 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,77 (м, 1H), 1,60-1,33 (м, 4H), 1,24 (м, 1H).
ПРИМЕР 155
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 155A
1-((1-(Аллилокси)циклогептил)метил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана на 3-бромпроп-1-ен в ПРИМЕРЕ 151C.
ПРИМЕР 155B
3-(1-((4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептилокси)пропан-1-ола
2
2
2
4
К раствору ПРИМЕРА 155A (1,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор 0,5 M 9-борабицикло[3.3.1]нонан-тетрагидрофурана (50 мл, 0,5 M) при 0ºC. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, добавляли 0,5 M NaOH водного раствора (30 мл) и 30% водного раствора HO (5,5 мл). После реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl. После органический слой сушили над NaSO и фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюировали 10-50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 155C
3-(1-((4-иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептилокси)пропанал
2
4
К раствору ПРИМЕРА 155B (393 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (425 мг). Потом реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, добавляли 2н. водного раствора NaOH (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Потом органический слой сушили над NaSO и фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 155D
4-(3-(1-((4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептилокси)пропил)морфолин
2
4
К раствору ПРИМЕРА 155C (393 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли морфолин (263 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (427 мг). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли 2н. NaOH водного раствора (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Потом органический слой сушили над NaSO, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 155E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 155D, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,41 (м, 5H), 6,96 (д, 1H), 4,97 (м, 2H), 3,99 (м, 5H), 3,09 (м, 6H), 2,15 (м, 3H), 1,91 (с, 2H), 1,53 (м, 14H).
ПРИМЕР 156
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 156A
(3-Бром-2-метилфенил)-метилфениламин
1,3-Дибром-2-метилбензол (5,01 г) и N-метиланилин (1,00 г) добавляли к толуолу (65 мл). Раствор дегазировали и трижды продували азотом. Добавляли карбонат цезия (9,12 г), 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (0,872 г), и ацетат палладия (II) (0,314 г). Раствор дегазировали и продували азотом, а затем нагревали до 85ºC в течение 72 часов. Раствор охлаждали, добавляли к 1 M водного HCl, и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали на силикагеле с использованием 2% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 156B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 156A.
ПРИМЕР 156C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 156B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,55-7,23 (м, 8H), 7,11 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,63 (т, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,99 (шир.с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 1,80 (с, 3H).
ПРИМЕР 157
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 157A
3,3-Диметил-1-((5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексанол
Раствор н-бутиллития (2,5 M, 12,48 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор 1,5-диметил-1H-пиразола (3,00 г) в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания в течение 1 часа, по каплям добавляли раствор 3,3-диметилциклогексанона (3,94 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь разбавляли эфиром (100 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 3% до 25% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 157B
1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)-3,3-диметилциклогексанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 157A.
ПРИМЕР 157C
4-Бром-1-((1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Раствор из ПРИМЕРА 157B (0,62 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и обрабатывали NaH (0,062 г, 60% в минеральном масле). Через 10 минут, добавляли иодметан (0,16 мл). Через 1 час добавляли дополнительную порцию гидрида натрия (0,5 экв.) и иодметан (0,5 экв.) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (75 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 1,5% до 15% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 157D
1-((1-Метокси-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 157C.
ПРИМЕР 157E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Раствор в соотношение 1,4-диоксана и воды, как 1:1 дегазировали азотом в течение 45 минут. Этот раствор (5 мл) добавляли к ПРИМЕРУ 1D (0,375 г), ПРИМЕРУ 157D (0,30 г), фосфату калия (0,62 г), аддукту трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) хлороформу (0,021 г) и 1,3,5,7-тетраметил-6-тетрадекан-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантану (0,034 г), дегазировали затем нагревали до 90°C в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (75 мл), промывали водой (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 10% до 50% этилацетат/гексан с получением ожидаемого сложного эфира. Сложный эфир растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли ТФУ (1 мл), смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель и элюировали с градиентом от 0,5% до 4% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,88 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,53-7,41 (м, 3H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,15 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,77-1,00 (м, 8H), 0,97 (с, 3H), 0,84 (с, 3H).
ПРИМЕР 158
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-
2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 158A
(1S,2R,5S)-2-(Азидометил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан
3
2
4
2
4
((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол (500 мг,) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли триэтиламин (0,633 мл), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,278 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0ºC, переносили в разделительную воронку и промывали 1 н. водного HCl (15 мл), насыщенным водным NaHCO (20 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), зате сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением сырого масла, которое растворяли в N,N-диметилформамиде (7,5 мл). Добавляли азид натрия (1054 мг) и смесь нагревали до 110ºC в течение 1,5 часов, охлаждали и разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (3×25 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением сырого масла, которе очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя от 50 до 100% дихлорметаном в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 158B
1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-4-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3-триазол
ПРИМЕР 158A (200 мг), трибутил-н-пропинилтин (367 мг) и толуол (1 мл) объединяли в герметичном реакционном сосуде, который нагревали до 130ºC в течение ночи. Реакционную смесь помещали поверх колонки и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 158C
Метил 6-амино-3-бромпиколинат
2
3
К раствору 6-амино-3-бромпиколиновой кислоты (30 г) в этилацетате (300 мл) и метаноле (300 мл) добавляли TMS-диазометан (70 мл, 2M в гексане) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток. Смесь концентрировали, помещали в простой эфир (500 мл) и промывали водным раствором насыщенной NaCO (дважды) и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 158D
Метил 3-бром-6-фторпиколинат
К раствору нитрозония терафторбората (17,8 г) в дихлорметане (100 мл) при 5ºC добавляли ПРИМЕР 158C (26,1 г) в дихлорметане (250 мл) в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали, еще дополнительные 30 минут при температуре 5ºC, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили pH 7 буфером (100 мл), а затем нейтрализовывали твердым карбонатом калия. Полученную смесь экстрагировали простым эфиром (дважды), объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя от 1 до 10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 158E
Метил 3-(1-(((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-6-фторпиколинат
2
3
2
2
4
ПРИМЕР 158B (75 мг), ПРИМЕР 158D (35 мг) и PdCl(PPh) (8,8 мг) объединяли в герметичной пробирке с N,N-диметилформамидом (0,6 мл) и смесь продували азотом, а затем нагревали до 100ºC в течение ночи. Добавляли насыщенный водный KF (2 мл) и этилацетат (2 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем фильтровали через диатомовую землю, осадок на фильтре промывали этилацетатом (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, затем очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, используя от 0 до 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 158F
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
2
4
ПРИМЕР 1B (30 мг), ПРИМЕР 158E (25 мг) и карбонат цезия (26,0 мкл) объединяли в ДМСО (336 мкл) и смесь нагревали до 65ºC в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяли между этилацетатом (3×10 мл) и водой (10 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, затем очищали при помощи флэш-хроматографии с использованием от 0 до 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 158G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
2
4
6
1
ПРИМЕР 158F (18 мг) растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли 1M водного LiOH (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60ºC в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1N водного HCl (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с использованием от 0 до 10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,65-12,94 (шир. м, 2H), 8,03 (д 1H), 7,79 (д, 1H), 7,60-7,67 (м, 2H), 7,41-7,51 (м, 2H), 7,31-7,40 (м, 2H), 6,99 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,16-4,31 (м, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,22-2,35 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,77-1,96 (м, 4H), 1,69-1,76 (м, 1H), 1,49-1,63 (м, 1H), 1,18 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 0,88 (д, 1H).
ПРИМЕР 159
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 159A
(3-Бром-2-метилфенил)-(3,3-диметилциклогексил)-амин
3-Бром-2-метиланилин (1000 мг) и 3,3-диметилциклогексанон (780 мг) добавляли к дихлорметану (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1367 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (780 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (1367 мг), и смесь перемешивали в течение еще 16 часов. Смесь затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали на силикагеле с использованием 2,5% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 159B
(3-Бром-2-метилфенил)-(3,3-диметилциклогексил)-метиламин
ПРИМЕР 159A (400 мг), метилйодид (230 мг) и карбонат калия (224 мг) добавляли к N,N-диметилформамиду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь добавляли к воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 159C
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 159B.
ПРИМЕР 159D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 159C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,90 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,52-7,43 (м, 4H), 7,38 (м, 3H), 7,06-6,95 (м, 2H), 5,00 (шир.с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,15-1,92 (м, 3H), 1,74-1,50 (м, 2H), 1,48-1,15 (м, 5H), 1,10-0,75 (м, 11H).
ПРИМЕР 160
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 160A
Этил 1-морфолиноциклогексанкарбоксилат
Этил 1-аминоциклогексанкарбоксилат соляной кислоты (5,800 г), триэтиламин (13,62 мл) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (4,21 мл) совместно перемешивали в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 95°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 25% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 160B
(1-Морфолиноциклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата в ПРИМЕРЕ 73A на ПРИМЕР 160A.
ПРИМЕР 160C
4-(1-((1H-Пиразол-1-ил)метил)циклогексил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 160B и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 1H-пиразол в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 160D
4-(1-((5-Метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 160C.
ПРИМЕР 160E
4-(1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 160D.
ПРИМЕР 160F
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((1-морфолиноциклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 160E.
ПРИМЕР 160G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 160F. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 2H), 9,50 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57-7,41 (м, 4H), 7,41-7,30 (м, 2H), 6,98 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,59 (с, 1H), 4,10-3,51 (м, 8H), 2,95 (м, 6H), 2,42-2,03 (м, 4H), 2,00-0,97 (м, 8H).
ПРИМЕР 161
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-[циклогексил(метил)амино]-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 161A
N-Циклогексил-4-иод-N,3-диметилпиридин-2-амин
2-Фтор-4-иод-3-метилпиридин (700 мг) в N-метилциклогексанамине (2,2 мл) нагревали при 180ºC в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 18 часов. Реакционную смесь загружали на картридж с силикагелем, и элюировали 0-100% дихлорметаном в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 161B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2′-(циклогексил(метил)амино)-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 161A.
ПРИМЕР 161C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2′-[циклогексил(метил)амино]-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 161B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,90 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,32-7,42 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,97 (т, 2H), 3,44 (т, 1H), 3,05 (т, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,69 (д, 7H), 1,31 (д, 2H), 1,12 (кв, 1H)
ПРИМЕР 162
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
.
1
6
Раствор из ПРИМЕРА 157E (0,051 г), метансульфонамида (0,015 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид гидрохлоридаHCl (0,037 г) и 4-диметиламинопиридин (0,019 г) совместно перемешивали в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,5% до 3,25% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 11,81 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56-7,41 (м, 3H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,00 (д, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,71 (д, 1H), 1,58-1,00 (м, 7H), 0,96 (с, 3H), 0,84 (с, 3H).
ПРИМЕР 163
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 163A
2-(Трет-бутоксикарбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота
2
4
К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (2,25 г) и тетраметилэтилендиамина (1,347 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,6M, 15,21 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 минут. К полученной смеси по каплям добавляли иодметан (5,07 мл) и смесь перемешивали при -78ºC в течение 3 часов, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 3), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 10% метанол/дихлорметан).
ПРИМЕР 163B
Трет-бутил 8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
2
4
Смесь ПРИМЕРА 163A (400 мг), бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфониум гексафторфосфата (714 мг), триэтиламина (0,383 мл) и бензо[d]тиазол-2-амина (247 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл  3), сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1/1).
ПРИМЕР 163C
N-(Бензо[d]тиазол-2-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
3
2
4
Раствор из ПРИМЕРА 163B (150 мг) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 30°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным NaHCO, насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол=10/1).
ПРИМЕР 163D
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
2
4
Раствор из ПРИМЕРА 163C (1 г), метил 3-бром-6-фторпиколината (0,715 г) и триэтиламина (0,775 мл) в 12 мл ДМСО нагревали при 70°C в течение ночи с последующим нагреванием при 105°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, трижды промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 5-25% этилацетат/гексане).
ПРИМЕР 163E
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((1-метилциклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D на ПРИМЕР 163D и ПРИМЕР 30A на ПРИМЕР 82D в ПРИМЕРЕ 77E.
ПРИМЕР 163F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75B в ПРИМЕРЕ 75C на ПРИМЕР 163E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 13,02-12,79 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,06 (кв, 1H), 4,06-3,94 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,65 (дт, 1H), 3,14-3,01 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,58-1,33 (м, 10H), 1,33-1,18 (м, 3H), 0,85 (с, 3H).
ПРИМЕР 164
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-циано-2′-[циклогексил(метил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 164A
2-(Циклогексил(метил)амино)-4-йодникотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 2-фтор-4-иод-3-метилпиридина в ПРИМЕРЕ 161A на 2-фтор-4-йодникотинонитрил.
ПРИМЕР 164B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3′-циано-2′-(циклогексил(метил)амино)-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 164A.
ПРИМЕР 164C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-циано-2′-[циклогексил(метил)амино]-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 164B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,90 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,33-7,42 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,97 (т, 2H), 3,44 (т, 1H), 3,05 (т, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,54-1,84 (м, 7H), 1,21-1,42 (м, 2H), 1,06-1,19 (м, 1H).
ПРИМЕР 165
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 165A
1-((5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексанол
2
4
К холодному (-78ºC) раствору н-бутиллития (25 мл, 2,5M) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям при помощи шприца добавляли 1,5-диметил-1H-пиразол (5,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Через 1 час по каплям добавляли циклогексанон (5,1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и этилацетат. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (дважды). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения указанного в заголовке.
ПРИМЕР 165B
1-((1-Метоксициклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
3
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана на CHI и ПРИМЕР 151B на ПРИМЕР 165A в ПРИМЕРЕ 151C.
ПРИМЕР 165C
4-Иод-1-((1-метоксициклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 165B.
ПРИМЕР 165D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 165C, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,15 (м, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,36 (м, 10H)
ПРИМЕР 166
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 166A
5,5-диметил-1-оксаспиро[2.5]октан
Указанное в заголовке соединение получали путем замены циклогексанона на 3,3-диметилциклогексанон в ПРИМЕРЕ 101A.
ПРИМЕР 166B
1-(Азидометил)-3,3-диметилциклогексанол
2
4
ПРИМЕР 166A (1,93 г), хлорид аммония (3,68 г) и азид натрия (4,47 г) объединяли в колбе с метанолом (40 мл) и водой (16 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 166C
1-(Азидометил)-1-метокси-3,3-диметилциклогексан
3
2
4
Раствор из ПРИМЕРА 166B (1,33 г) по каплям добавляли к суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 435 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0ºC. Смесь перемешивали в течение 10 минут при 0ºC и в течение 30 минут при комнатной температуре. По каплям добавляли CHI (1,55 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO) и фильтровали. После концентрации, сырое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 7% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 166D
1-((1-Метокси-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-4-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3-триазол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 158A в ПРИМЕРЕ 158B на ПРИМЕР 166C.
ПРИМЕР 166E
Трет-бутил 3-бром-6-фторпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3-бром-6-хлорпиколиновой кислоты на 3-бром-6-фторпиколиновую кислоту в ПРИМЕРЕ 1C.
ПРИМЕР 166F
Трет-бутил 6-фтор-3-(1-((1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 158B на ПРИМЕР 166D и ПРИМЕРА 158D на ПРИМЕР 166E в ПРИМЕРЕ 158E.
ПРИМЕР 166G
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 158E в ПРИМЕРЕ 158F на ПРИМЕР 166F.
ПРИМЕР 166H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 166G. H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 12,64-12,81 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,51 (м, 2H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,66 (д, 1H), 1,28-1,56 (м, 4H), 1,02-1,24 (м, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,86 (с, 3H).
ПРИМЕР 167
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 167A
1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексанол
К раствору ПРИМЕРА 165B (10,6 г) в N,N-диметилацетамиде (30 мл) добавляли N-бромсукцинимид (9,72 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водным бисульфитом натрия, водой, и насыщенным солевым раствором. Упаривание растворителя давало неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 167B
1-((1-(Аллилокси)циклогексил)метил)-4-бром-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана на аллилбромид и ПРИМЕРА 151B на ПРИМЕР 167A в ПРИМЕРЕ 151C.
ПРИМЕР 167C
1-((1-(Аллилокси)циклогексил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
2
2
4
К раствору ПРИМЕРА 167B (1,25 г) в диоксане (30 мл) добавляли PdCl (40 мг), S-Phos (0,328 г), пинаколборан (0,77 г) и триэтиламин (1,22 г). Смесь перемешивали в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка на флэш-колонке (20% этилацетата в гексане) давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 167D
Трет-бутил 3-(1-((1-(аллилокси)циклогексил)метил)-5-метил- 1H-пиразол-4-ил)-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕР 30A на ПРИМЕР 167C и ПРИМЕРА 75A на ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 75B.
ПРИМЕР 167E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
2
4
К перемешиваемому раствору ПРИМЕРА 167D (600 мг) и оксиду N-метилморфолина (489 мг) в 50% водном диоксане (10 мл) добавляли раствор тетраоксида осмия (1,2 мл, 0,12 M в трет-бутаноле). После перемешивания в течение 1 часа добавляли этилацетат, затем насыщенный бисульфит натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (безводный NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта.
ПРИМЕР 167F
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((1-(2-оксоэтокси)циклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
2
4,
Раствор ПРИМЕРА 167E (600 мг) в ацетоне (30 мл) обрабатывали раствором периодата натрия(852 мг) в воде (5 мл). После приблизительно 4 часов, растворитель удаляли при помощи дистиляции и остаток экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (20% этилацетата в гексане) с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 167G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
2
4
6
1
К раствору ПРИМЕРА 167F (72 мг) и тиоморфолин 1,1-диоксид (13,5 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (32 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь растворяли в этилацетате (200 мл), промывали 2н. водного NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который растворяли в дихлорметане (2 мл) и ТФУ (2 мл). После перемешивания в течение ночи, растворитель выпаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой использовали систему Gilson, элюировали 20-80% ацетонитрилом в 0,1% водного раствора ТФУ с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 6,97 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,10 (с, 3H), 3,53 (м, 8 H), 3,02 (т, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,43 (м, 10H).
ПРИМЕР 168
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 168A
Этил 4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на этил 5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат.
ПРИМЕР 168B
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 168A (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и метанол (10 мл) обрабатывали 2 н. водного NaOH (20 мл) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC, подкисляли до pH 5, разбавляли водой (30 мл) и концентрировали для удаления органического растворителя. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 168C
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид
К раствору ПРИМЕРА 168B (7,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0ºC добавляли карбонилдиимидазол (14,9 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и добавляли гидроксид аммония (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 168D
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
3
2
4
К раствору ПРИМЕРА 168C (300 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) и пиридина (0,6 мл) при 0ºC по каплям добавляли оксалилхлорид (0,35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли этилацетатом и тщательно промывали насыщенным NaHCO и водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, и элюировали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 168E
4-Иод-5-метил-1-((1-морфолиноциклогексил)метил)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 160B и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на ПРИМЕР 168D в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 168F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 168E, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,41 (м, 5H), 6,95 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,69 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,95 (м, 3H), 1,56 (м, 3H), 1,27 (м, 4H), 0,96 (м, 3H).
ПРИМЕР 169
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
4
2
4
6
1
К раствору ПРИМЕРА 167F (56 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли NaBH (15 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляли к этилацетату (200 мл) и воде (60 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который растворяли в дихлорметане (2 мл) и ТФУ (2 мл). Затем оставляли на ночь, растворитель выпаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой, использовали систему Gilson, элюировали 20-80% ацетонитрилом в 0,1% водного раствора ТФУ с получением целевого продукта. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41 (м, 5H), 7,29 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,49 (м, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,14 (м, 3H), 1,37 (м, 11H).
ПРИМЕР 170
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 170A
1-((5-Метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены циклогексанона в ПРИМЕРЕ 165A на циклогептанон.
ПРИМЕР 170B
1-((1-(Аллилокси)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана на аллилбромид и ПРИМЕРА 151B на ПРИМЕР 170A в ПРИМЕРЕ 151C.
ПРИМЕР 170C
3-(1-((5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептилокси)пропан-1,2-диол
2
4
К перемешиваемому раствору ПРИМЕРА 170B (248 мг) и оксиду N-метилморфолина (586 мг) в 50% водном диоксане (10 мл) добавляли раствор тетраоксида осмия (1 мл, 0,12 M). После перемешивания в течение 3 часов, этилацетат добавляли с последующим добавлением насыщенного бисульфита натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенные органические слои сушили (безводный NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта.
ПРИМЕР 170D
1-((1-(2,3-Диметоксипропокси)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-бром-2-метоксиэтана на метилйодид и ПРИМЕРА 151B на ПРИМЕР 170C в ПРИМЕРЕ 151C.
ПРИМЕР 170E
1-((1-(2,3-Диметоксипропокси)циклогептил)метил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 170D.
ПРИМЕР 170F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A на ПРИМЕР 170E в ПРИМЕРЕ 75B, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,04 (м, 3H), 3,89 (т, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,19 (м, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,51 (м, 14H).
ПРИМЕР 171
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
1
6
Гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид (34,6 мг), 4-диметиламинопиридин (55,2 мг,), ПРИМЕР 130G (95 мг), и метансульфонамид (17,19 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой и элюировали 40-80% ацетонитрилом в 0,1% водного раствора ТФУ с получением целевого продукта. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 11,81 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,94 (т, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,49-1,74 (м, 6H), 1,09-1,26 (м, 3H), 0,92-1,05 (м, 2H).
ПРИМЕР 172
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 172A
1-((1-Гидроксициклогептил)метил)-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
2
3
1-Оксаспиро[2.6]нонан (2,5 г), 5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил (2,1 г) и CsCO (6,45 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 120ºC в микроволновые реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой и элюировали от 30%-70% ацетонитрила в 0,1% водного раствора ТФУ с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 172B
1-((1-(2-Метоксиэтокси)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 151B в ПРИМЕРЕ 151C на ПРИМЕР 172A.
ПРИМЕР 172C
4-Бром-1-((1-(2-метоксиэтокси)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
ПРИМЕР 172B (218 мг) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (140 мг) в течение 15 минут и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии и элюировали от 0-100% гексана в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 172D
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1C на метил 3-бром-6-фторпиколинат в ПРИМЕРЕ 1D.
ПРИМЕР 172E
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63C в ПРИМЕРЕ 63D на ПРИМЕР 172D.
ПРИМЕР 172F
Метил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-циано-1-((1-(2-метоксиэтокси)циклогептил)метил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 30A на ПРИМЕР 172E и ПРИМЕРА 112A на ПРИМЕР 172C в ПРИМЕРЕ 112B.
ПРИМЕР 172G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
2
4
6
1
ПРИМЕР 172F (50 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и метанол (3 мл) обрабатывали 2 н. водного NaOH (3 мл) в течение ночи, подкисляли до pH 1 и концентрировали. Остаток суспендировали в воде и осадки собирали, промывали водой и сушили над NaSO с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,41-7,50 (м, 3H), 7,33-7,39 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,99 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,44-3,51 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,37-1,70 (м, 12H).
ПРИМЕР 173
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 173A
1-((1-((1,4-Диоксан-2-ил)метокси)циклогептил)метил)-5-метил-1H-пиразол
4
2
4
К перемешиваемому раствору из ПРИМЕРА 170C (315 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли NaH (80 мг) при 0ºC. Смесь перемешивали в течение 10 минут. Раствор винилселенона (240 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли к смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасили водным NHCl, экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали сырой продукт, который очищали при помощи колонки, элюировали 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 173B
1-((1-((1,4-Диоксан-2-ил)метокси)циклогептил)метил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 173A.
ПРИМЕР 173C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕР 75A на ПРИМЕР 173B в ПРИМЕРЕ 75B, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,02 (м, 4H), 3,89 (м, 2H), 3,59 (м, 5H), 3,42 (м, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,33 (м, 14H)
ПРИМЕР 174
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 174A
2-(1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексилокси)ацетальдегид
4
4
2
4
К раствору ПРИМЕРА 167B (3,13 г) в диоксан/вода (3:1, 40 мл) добавляли 2,6-лутидин (2,5 мл), OsO (2,5% в трет-бутаноле, 2,75 мл), и NaIO (8,55 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем добавляли воду (50 мл) и дихлорметан (200 мл). Органический слой разделяли, и водную фазу экстрагировали при помощи дихлорметана (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над NaSO. После фильтрации, растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 174B
2-(1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексилокси)уксусная кислота.
2
2
4
4
2
4
К раствору ПРИМЕРА 174A (3,15 г) в т-бутаноле (200 мл) и тетрагидрофурану (50 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (8 мл). Смесь оставляли перемешиваться в ледяной бане. NaClO (1,2 г) и NaHPO (3 г) растворяли в воде (75 мл) и раствор добавляли к смеси. Смесь оставляли перемешиваться в ледяной бане в течение 15 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли NHCl, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 174C
2-(1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексилокси)-1-морфолиноэтанон
2
4
К раствору ПРИМЕРА 174B (331 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли морфолин (174 мг), 4-диметиламинопиридин (122 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (287 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали указанное в заголовке сырое соединение.
ПРИМЕР 174D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 174C, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,29 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,09 (м, 4H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,35 (м, 10H).
ПРИМЕР 175
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 175A
3-(1-((4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогептилокси)пропан-1,2-диол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 65E в ПРИМЕРЕ 65F на ПРИМЕР 170C.
ПРИМЕР 175B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 175A, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. 134. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,34 (м, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,38 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,13 (м, 3H), 1,43 (м, 12H).
ПРИМЕР 176
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 176A
(1-(Диметиламино)циклогексил)метанол
3
3
2
4
К раствору (1-аминоциклогексил)метанола (378 мг) в этаноле (10 мл) добавляли CHI (2,1 г) и NaHCO (246 мг). Смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь растворяли в 2 н. водного NaOH (20 мл) и этилацетате (200 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке сырого соединения.
ПРИМЕР 176B
1-((1-(Диметиламино)циклогексил)метил)-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены (3-(диметиламино)фенил)метанола на ПРИМЕР 176A и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на ПРИМЕР 168D в ПРИМЕРЕ 34A.
ПРИМЕР 176C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 75A в ПРИМЕРЕ 75B на ПРИМЕР 176B, а затем заменой ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на этот продукт. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,75 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,43 (м, 5H), 6,98 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 2,99 (м, 8H), 2,13 (м, 3H), 1,31 (м, 10H).
ПРИМЕР 177
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 177A
Циклогексанкарбоновая кислота (3-бром-2-метилфенил)-метиламид
3-Бром-N,2-диметиланилин (150 мг) и диизопропилэтиламин (291 мг) добавляли к дихлорметану (5 мл). Добавляли хлорид циклогексанкарбонила (115 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор разбавляли этилацетатом и дважды промывали 1M водного HCl и один раз насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 177B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 177A.
ПРИМЕР 177C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 177B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,55-7,42 (м, 3H), 7,36 (кв, 2H), 7,28-7,18 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 2H), 5,00 (шир.с, 2H), 3,94 (т, 2H), 3,04 (шир.с, 5H), 2,00 (м, 1H), 1,85 (шир.с, 3H), 1,65-1,35 (м, 6H), (м, 3H), 1,11-0,99 (м, 2H), 0,96-0,80 (м, 2H).
ПРИМЕР 178
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 178A
4-Бром-1-((3,3-диметил-1-(2-(метилсульфонил)этокси)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
К раствору ПРИМЕРА 157B (0,218 г) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли гидрид натрия (0,027 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли метилсульфонилен (0,095 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 1-20% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 178B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((3,3-диметил-1-(2-(метилсульфонил)этокси)циклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 178A.
ПРИМЕР 178C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 178B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 6 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56-7,41 (м, 3H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,16-3,96 (м, 2H), 3,95-3,79 (м, 3H), 3,79-3,68 (м, 1H), 3,32 (д, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,74 (д, 1H), 1,52 (т, 2H), 1,45-1,27 (м, 2H), 1,27-1,02 (м, 5H), 1,00 (с, 3H), 0,86 (с, 3H).
ПРИМЕР 179
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 179A
1-Метил-циклогексанкарбоновая кислота (3-бром-2-метилфенил)-метиламид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены хлорида циклогексанкарбонила на хлорид 1-метилциклогексанкарбонила в ПРИМЕРЕ 177A.
ПРИМЕР 179B
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 179A.
ПРИМЕР 179C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 179B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. (8,03, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,18 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,99 (шир.с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,02 (шир.с, 5H), 1,91 (с, 3H), 1,85-1,62 (м, 2H), 1,44-1,10 (м, 8H), 0,95 (м, 3H).
ПРИМЕР 180
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 180A
1-((1-(Аллилокси)-3,3-диметилциклогексил)метил)-4-бром-5-метил-1H-пиразол
К раствору ПРИМЕР 157B (2,73 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли NaH (1,45 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. 3-Бромпроп-1-ен (1,53 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (75 мл), промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 1,5% до 15% этилацетат/гексане с получением указанного в заголовке соединение.
ПРИМЕР 180B
2-(1-((4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)-3,3-диметилциклогексилокси)этанол
Раствор ПРИМЕРА 180A (2,80 г) в диоксане/вода (30 мл/10 мл) добавляли к 2,6-диметилпиридину (1,909 мл) и перйодату натрия (7,02 г) с последующим добавлением осмия тетроксида (2,5% раствор, 1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли борогидрид натрия (0,16 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Водные работы с последующим добавлением после хроматографии на силикагеле, используя 2-30% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 180C
4-бром-1-((1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-1H-пиразол
К раствору ПРИМЕР 180B (2,2 г) в N,N-диметилформамид (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,38 г). После перемешивали в течение 30 минут, добавляли метилйодид (0,60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, разбавляли простым эфиром (100 мл) и промывали водой (2×75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После хроматографировали на силикагеле, элюируя с градиентом от 3% до 25% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединение.
ПРИМЕР 180D
1-((1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63C в ПРИМЕРЕ 63D на ПРИМЕР 180C.
ПРИМЕР 180E
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 157D в ПРИМЕРЕ 157E на ПРИМЕР 180D. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,03 (d 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,53-7,40 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,10-3,93 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,62-3,45 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,79 (д, 1H), 1,63-1,01 (м, 7H), 0,99 (с, 3H), 0,84 (с, 3H).
ПРИМЕР 181
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 181A
Метиламид циклогексансульфоновой кислоты
Хлорид циклогексансульфонила (500 мг) добавляли к метиламину (12,3 мл, 2M раствор в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор добавляли к 1M водного HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме с выходом продукта.
ПРИМЕР 181B
Циклогексансульфоновая кислота (3-бром-2-цианофенил)-метиламид
2-Бром-6-фторбензонитрил (500 мг), ПРИМЕР 181A (487 мг), и карбонат калия (415 мг) добавляли к N,N-диметилацетамиду (15 мл) и смесь нагревали до 85ºC в течение трех суток. Смесь охлаждали, добавляли к 1M водного HCl, экстрагировали 70% этилацетатом (гексан), промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации, растворитель удаляли в вакууме, и этилацетат перекристаллизовывали в сырое вещество с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 181C
Трет-бутиловый сложный эфир 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 181B.
ПРИМЕР 181D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 181C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д.12,85 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,49-7,32 (м, 6H), 7,10 (д, 1H), 5,05 (шир.с, 2H), 3,98 (т, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,04 (т, 2H), 2,14 (д, 2H), 1,79 (д, 2H), 1,62 (д, 1H), 1,51-1,10 (м, 6H).
ПРИМЕР 182
3,7
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1]дек-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 182A
2-(2-Адамантан-1-ил-пирролидин-1-ил)-6-бром-бензонитрил
2-Бром-6-фторбензонитрил (900 мг), 2-адамантан-1-ил-пирролидин (924 мг), и карбонат калия (1244 мг) добавляли к диметилсульфоксиду и смесь нагревали при 130ºC в течение 16 часов. Раствор охлаждали, разбавляли этилацетатом, дважды промывали 1M HCl, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации, сырое вещество концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле, используя 5% этилацетат (гексан), с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 182B
3,7
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-циано-3-{2-[трицикло[3.3.1.1]дек-1-ил]пирролидин-1-ил}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 112A в ПРИМЕРЕ 112B на ПРИМЕР 182A.
ПРИМЕР 182C
3,7
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1]дек-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 7D в ПРИМЕРЕ 7E на ПРИМЕР 182B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (шир.с, 1H), 12,68 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,40-7,27 (м, 4H), 7,03 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,02 (шир.с, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,04 (т, 2H), 1,91-1,82 (м, 5H), 1,68-1,42 (м, 12H), 1,24 (шир.с, 2H).
ПРИМЕР 183
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-(пиперидин-1-ил)-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 183A
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2′-хлор-3′-метил-3,4′-бипиридин-2-карбоксилат
3
2
4
К раствору ПРИМЕРА 30A (1,22 г) в диоксане (4 мл), и водному NaHCO (2 мл) добавляли 2-хлор-4-иод-3-метилпиридин (505 мг), и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (115 мг). Смесь перемешивали при 120ºC в течение 20 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой (3 раза), насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который загружали на колонку с силикагелем и элюировали 20% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 183B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3′-метил-2′-(пиперидин-1-ил)-3,4′-бипиридин-2-карбоновая кислота
3
4
2
4
6
1
К раствору ПРИМЕРА 183A (200 мг) в N,N-диметилацетамиде (15 мл) добавляли пиперидин (110 мг), KPO (218 мг), и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (7,01 мг). Смесь перемешивали при 100ºC в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над NaSO. После фильтрования и упаривания растворителя получали неочищенный продукт, который очищали при помощи флэш-хроматографии с получением чистого эфира, который растворяли в дихлорметане/ТФУ (1:1, 6 мл) и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ДМСО/метанол (1:1, 10 мл). Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой, использовали систему Gilson, элюировали 20-80% ацетонитрилом в 0,1% водного раствора ТФУ с получением целевого продукта. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,48 (м, 5H), 7,05 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,95 (т, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,01 (с, 3H), 1,65 (м, 6H).
ПРИМЕР 184
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 184A
3-Циклогексил-3-(1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол
3
К раствору ПРИМЕРА 152A (2,42 г) в толуоле (20 мл) добавляли гидрид диизобутилаллюминия (28,2 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут. Реакционную смесь гасили метанолом (10 мл), 1M водного HCl (200 мл) и промывали насыщенным NaHCO. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 10-100% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 184B
1-(1-Циклогексил-3-метоксипропил)-1H-пиразол
К раствору ПРИМЕРА 184A (0,23 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,166 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут, после того, как добавляли метил йодид (0,259 мл) перемешивание продолжали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, и элюировали 10-60% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 184C
1-(1-Циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63A в ПРИМЕРЕ 63B на ПРИМЕР 184B.
ПРИМЕР 184D
4-Бром-1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 184C.
ПРИМЕР 184E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 77D в ПРИМЕРЕ 77E на ПРИМЕР 184D.
ПРИМЕР 184F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 184E. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52-7,40 (м, 3H), 7,41-7,29 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,97-3,84 (м, 4H), 3,15-3,07 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,64 (тд, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,29-0,75 (м, 6H).
ПРИМЕР 185
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 185A
3,3-Диметил-1-((5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклогексанол
К охлажденному (-78°C) раствору nBuLi (12,48 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли раствор 1,5-диметил-1H-пиразол (3,0 г) в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания в течение 1 часа по каплям добавляли раствор 3,3-диметилциклогексанона (3,94 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь разбавляли простым эфиром (100 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3% до 25% этилацетат в гексане, получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 185B
1-((4-Бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)-3,3-диметилциклогексанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 185A.
ПРИМЕР 185C
1-((1-(Аллилокси)-3,3-диметилциклогексил)метил)-4-бром-5-метил-1H-пиразол
К охлажденному (0°C) раствору ПРИМЕРА 185B (3,63 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли NaH (0,964 г, 60% дисперсии в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 3-бромпроп-1-ен (1,529 мл). Удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь нагревали до 50°C, в результате чего происходило значительное выделение газа. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (75 мл), промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1,5% до 15% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 185D
2-(Триметилсилил)этил (2-((1-((4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)-3,3-диметилциклогексил)окси)этил)(метил)карбамат
К раствору ПРИМЕРА 185C (0,93 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (0,634 мл) и перйодат натрия (2,331 г) с последующим добавлением тетроксида осмия (0,277 мл, 2,5% раствор в трет-бутаноле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, в результате чего образовывался значительный осадок. Реакционную смесь перемешивали дополнительно, еще 1 час, разбавляли простым эфиром (100 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку, растворенному в метаноле (5 мл) добавляли метанамин (1,635 мл) и цианоборогидрид натрия (0,171 г). Через 1 час, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (5 мл), и 2,5-диоксопирролидин-1-иле, добавляли 2-(триметилсилил)этил карбонат (0,848 г). Через 1 час, реакционную смесь гасили, добавляя воду. Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексан/этилацетат, с получением указанного в заголовке продукта.
ПРИМЕР 185E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
4
6
1
Смесь ПРИМЕРА 30A (0,629 г), ПРИМЕР 185D (0,430 г), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (0,125 г), фосфат калия (0,908 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) аддукт хлороформа (0,089 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл). Реакционный сосуд продували азотом, а затем нагревали в условиях микроволнового излучения (Biotage) до 140°C в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (25 мл), промывали насыщенным раствором NHCl (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 100% этилацетата в гексане, получали промежуточное соединение сложного эфира. Остаток растворяли в метиленхлориде (1 мл), и добавляли ТФУ (1 мл). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ, элюировали 10-80% ацетонитрилом в воде, содержащим 0,1% об./об. ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения. H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,03 (д, J=7,8, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54-7,41 (м, 4H), 7,36 (м, 2H), 6,97 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,65 (т, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,35 (м, 8H), 0,97 (с, 3H), 0,86 (с, 3H).
ПРИМЕР 186
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 186A
2,6-Диметил-1-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)гепт-5-ен-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,3-диметилциклогексанона на 6-метилгепт-5-ен-2-он в ПРИМЕРЕ 185A.
ПРИМЕР 186B
5-Метил-1-((2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол
Смесь ПРИМЕРА 186A (6,5 г) и муравьиной кислоты (20 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 1% этилацетатом в петролейном эфир с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 186C
4-бром-5-метил-1-((2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 63B в ПРИМЕРЕ 63C на ПРИМЕР 186B.
ПРИМЕР 186D
5-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 186C.
ПРИМЕР 186E
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-((2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 82D в ПРИМЕРЕ 82E на ПРИМЕР 186D.
ПРИМЕР 186F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 186E. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,84 (ушир. с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,00 (д, 2H), 3,88 (уш т, 2H), 3,01 (уш. т, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,69 (м, 1H), 1,52 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,15 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,07 (м, 1H), 1,06 (с, 3H).
ПРИМЕР 187
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 187A
1-Бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол и ПРИМЕРА 4A на бензилбромид в ПРИМЕРЕ 4B.
ПРИМЕР 187B
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 187A.
ПРИМЕР 187C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 1E в ПРИМЕРЕ 1F на ПРИМЕР 187B. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 12,89 (уш. с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,40-7,20 (м, 8H), 7,04 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,95 (шир. т, 2H), 3,04 (шир.т, 2H).
ПРИМЕР 188
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 188A
1-Бензил-3-бром-1H-пирроло[2,3-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина на 3-бром-1H-пирроло[2,3-c]пиридин в ПРИМЕРЕ 141A.
ПРИМЕР 188B
1-бензил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 84C в ПРИМЕРЕ 84D на ПРИМЕР 188A.
ПРИМЕР 188C
Трет-бутил 6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 22A в ПРИМЕРЕ 22B на ПРИМЕР 188B.
ПРИМЕР 188D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1
6
Указанное в заголовке соединение получали путем замены ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C на ПРИМЕР 188C. H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ м.д. 9,42 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,64 (шир.д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,40-7,28 (м, 7H), 7,01 (д, 1H), 5,76 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 3,95 (шир.т, 2H), 3,05 (шир. т, 2H).