СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОФТАЛЬМА
METHOD OF HEMOPHTHALMIA TREATMENT

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с гемофтальмами (кровоизлиянием в стекловидное тело различной этиологии и интенсивности). Это осложнение в большинстве случаев происходит у больных с сосудистыми поражениями сетчатки, в том числе у больных диабетической ретинопатией. Тяжесть гемофтальма и сроки его рассасывания во многом зависят от количества излившейся в стекловидное тело крови, а также способов его рассасывания. В зависимости от количества крови, находящейся в стекловидном теле, гемофтальмы подразделяются на 3 вида: частичные, распространенные или тотальные. Частичные гемофтальмы более результативны в плане медикаментозного лечения, особенно если оно производится в достаточно ранние сроки (1-2 недели после их возникновения). Длительно существующий гемофтальм часто приводит к частичной или полной потере зрения. Это происходит вследствие патологического преобразования сгустка, формирующего витреоретинальные фиброзные тяжи, осложняющиеся отслойкой сетчатки с последующей слепотой глаза. Поэтому в лечении гемофтальма очень важны сроки и степень его рассасывания. В ряде случаев кровь фрагментируется и частично оседает в нижние отделы сетчатки, в результате чего больной получает некоторое улучшение остроты зрения. В целом, этот момент служит одним из благоприятных исходов гемофтальма, если не происходит его полного рассасывания. В случаях затяжного, не поддающегося медикаментозному лечению гемофтальма проводится хирургическое лечение - витрэктомия. Однако оперативное лечение не всегда освобождает пациента от рецидивов гемофтальма, а повторные операции чаще всего заканчиваются тяжелыми осложнениями. Поэтому самым щадящим способом в лечении гемофтальма является медикаментозная терапия.
Известным способом лечения гемофтальма служит ферментативное лечение. Ферменты (чаще всего гемаза, коллализин, вобензим) применяются как местно - парабульбарно, под конъюнктиву или известными физиотерапевтическими методами, так и внутрь. Гемаза представляет собой лиофилизированный ферментный препарат, содержащий рекомбинантную проурокиказу (РПУ), которая катализирует превращение плазминогена в плазмин-сериновую протеазу. За счет протеазы происходит лизис сгустков фибрина. Препарат используется при различных способах введения (ретробульбарно, парабульбарно или под конъюнктиву). Однако, по отзывам авторов и по собственному опыту, можно заключить, что гемаза пригодна только в случаях не резко выраженного гемофтальма. У больных с рецидивирующими гемофтальмами применение гемазы может быть сопряжено даже с риском рецидива кровоизлияний (см. Ж.Ю.Алябьева, Е.А.Егоров. Применение препарата гемаза для лечения внутриглазных кровоизлияний и послеоперационного фибриноидного синдрома. \\Клиническская офтальмология.\\ 2002 г., том.3, №3, с.2-4).
Вобензим представляет группу препаратов, относящихся к системной энзимотерапии, назначаемой перорально. Под влиянием вобэнзима нормализуется проницаемость сосудистых стенок, вязкость крови и микроциркуляция, улучшается снабжение тканей кислородом и питательными веществами, ускоряется рассасывание кровоизлияний в сетчатку и стекловидное тело. Дозы препарата, воздействующие на рассасывание гемофтальма, могут быть адекватными только при их количестве от 21-й - до 9-ти таблеток в день при многомесячном использовании. С учетом того, что в состав препарата входит панкреатин, небезразлично отражающийся на состоянии поджелудочной железы у больных преклонного возраста, а также страдающих сахарным диабетом, прием вышеуказанных доз часто приводит к колебаниям сахара крови, что влечет за собой очередные осложнения, в частности рецидивы кровоизлияний в стекловидное тело. Применение препарата в сниженных дозах просто не имеет смысла, так как при этом рассасывающие свойства вообще не проявляются (см. В.И.Мазуров, A.M.Лил, Ю.И.Стернин. \\Системная энзимотерапия - СПб.: Моби Дик, 1995 г., С.154-156).
Коллализин - протеолитический растворимый фермент, воздействующий на коллаген, что объясняет его активность на стадии фрагментации сгустков крови, шварт, мембран, тяжей. Используется парабульбарно, подконъюнктивально, в виде электрофореза. Существенным недостатком препарата является его резко раздражающее воздействие на глазное яблоко в течение 3-7 дней после введения доз повышенной концентрации (800-900 КЕ), так как именно эти дозы могут оказать эффективное воздействие на процесс рассасывания. Второй недостаток препарата - его гипераллергенное влияние не только на глазное яблоко и окружающие его ткани, но и кожу лица, даже после отсутствия какой-либо аллергической реакции на пробное введение препарата.
Это свойство коллализина может оказаться резко отрицательным при использовании его у ослабленных людей, например при сахарном диабете. См. Беляева М.И., Полунин Г.С., Анджелова Д.В. и др. \\ Сочетание лазеркоагуляции сетчатки и ферментотерапии при диабетической ретинопатии, осложненной гемофтальмами различной степени тяжести. («Офтальмология» 2004 г., том.1, №3, с.57-62).
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ, включающий использование препаратов нейропептидной группы у больных с гемофтальмами (см. В.Х Хавинсон, С.В.Трофимова. \\Пептидные регуляторы в офтальмологии\\ Санкт-Петербург, 2004 г., с.20-32). При этом используются группы нейропептидов, выделенных из органов и тканей крупного рогатого скота. Нейропептиды - это химические соединения пептидной природы, выполняющие в организме роль регуляторов разнообразных физиологических функций (Гомазков О.А. Мозг и нейропептиды. - М., 1997 г., стр.23-29; Гомазков О.А. \\ Нейропептиды-универсальные регуляторы. Почему? \\ Ж. »Природа», №4. 1999 г., стр.1-13).
Для лечения гемофтальма чаще всего использовался ретиноламин в инъекционной форме. Источники литературы и собственный опыт использования препарата убедили нас в ряде отрицательных свойств препарата: 1. Ретиноламин - гипераллергенен, что ограничивает его использование. 2. При субконъюнктивальном и даже парабульбарном введении возникает резко болезненная реакция на препарат. 3. Даже при длительном применении ретиноламина в ряде случаев определяется только некоторая тенденция к рассасыванию гемофтальмов, не приводящая к устранению симптомов этого осложнения и повышению остроты зрения.
В целях получения ускоренных позитивных результатов, что является очень важным при лечении гемофтальма, необходимо средство с активными лизирующими кровь свойствами и, таким образом, приводящее к быстрому и полному рассасыванию гемофтальма.
В то же время известен нейропептидный препарат актоинвит, который разрешен к использованию в неврологии для рассасывания крови при геморрагических инсультах. Показано, что применение этого препарата приводит к восстановлению потерянных функций в короткие сроки без сопутствующих осложнений (Шестакова Е.В. \\Антинейродегенеративные свойства препарата S-1 (Актоинвит).\\ X11 Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». \\Тезисы докладов.\\ 18-22 апреля 2005 г., Москва, с.726.
Механизм действия актоинвита происходит на рецепторном уровне. Излившаяся в мозговые ткани и находящаяся там довольно продолжительное время кровь перерождается, пропитывает их и способствует пролиферации белковых отложений в результате нарушения биосинтеза внутриклеточного белка. Вследствие этого процесса внутри деградирующих клеток излившейся крови развивается пептидный токсин: бета-амилоид. Он выходит во внеклеточное пространство, полимеризуется, разрушает клетки мозговой ткани, способствует потере их формы, в результате чего они организуются в бесформенные структуры, складки, которые впоследствии перерождают нервную ткань в соединительную. Актоинвит обладает свойством ферментативного лизиса: частицы крови, пропитывающие мозговые структуры, фрагментируются, оседают и вымываются током крови из сохранившихся неизмененных сосудов. Актоинвит рассасывает излившуюся кровь и формирующиеся бета-амилоидные структуры полностью, их исчезновение происходит наподобие таяния «льдинки», так как актоинвит «съедает» эти частицы и уменьшает их в объеме, что облегчает процесс эвакуации их из мозговой ткани. Таким образом, при устранении бета-амилоидных структур и остатков форменных элементов крови с помощью актоинвита происходит восстановление нервной ткани, и она не замещается соединительнотканными структурами.
Пути введения и дозы препарата в клинической практике: 1. Прием внутрь: от 15 мг до 1,0 г на 1 кг веса человека, в зависимости от тяжести заболевания (после предварительного растворения в воде или соке.) 2. Внутрибрюшинно: 1,0-1,5 гг сухого вещества растворяли в 20 мл дистиллированной воды. 3. Ректально: 1 свеча (1,0 г вещества) на 10 кг веса больного (В.А.Шестаков. \\Брошюра исследователя.\\ Выпуск №1 (Final version), 30/07/2004).
Препарат актоинвит ранее не использовался в офтальмологии, в частности в лечении гемофтальмов, в том числе гемофтальма при сосудистой патологии.
Задачей предлагаемого изобретения является создание усовершенствованного способа лечения гемофтальма.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является предупреждение формирования соединительнотканных витреоретинальных образований в стекловидном теле при гемофтальме.
Технический результат достигается за счет ускоренного лизиса крови, образовавшихся бета-амилоидных токсинов и предупреждения возникновения новых пептидных бета-амилоидных структур с помощью локального использования актоинвита в определенном режиме.
В предлагаемом способе используются уникальные свойства актоинвита по его воздействию на рецепторном уровне с лизисом сгустка и разрушением бета-амилоидных структур, что сопровождается последующим вымыванием из глаза фрагментированных частиц пептидного токсина - бета-амилоида вплоть до полного рассасывания гемофтальма, что предупреждает формирование соединительнотканных образований в полости глаза. Ускорение резорбции гемофтальма, происходящее без осложнений, в итоге приводит к восстановлению зрительных функций с улучшением качества жизни больных.
Актоинвит это нейропептид животного происхождения, который получают из крови кур, находящихся в электрошоке II-III степени после воздействия переменным электрическим током на голову кур в течение 3-4 секунд, что является частью технологического процесса на птицефабриках России. Из полученной после этого процесса крови по специальной методике приготавливают сыворотку, лиофлизируют и подвергают специальной стерилизации. В дальнейшем из реагента-порошка приготавливают исходные растворы, которые разбавляют физиологическим раствором для достижения необходимых концентраций. Электрошок, получаемый курами, является важнейшим фактором, гарантирующим изготовление высокоэффективного нейропептида - актоинвита, поскольку срочный выброс «готовых» пептидов из надпочечников, гипофиза, нервных клеток, чтобы дать всем системам организма настрой на сопротивление, происходит за миллисекунды (Гомазков О.А. \\Мозг и нейропептиды. - М., 1997 г. C.41). Технологический процесс изготовления актоинвита сохраняет все эти «стрессорные» вещества, которые затем вводятся больным.
Основываясь на известных свойствах препарата актоинвит, было решено изучить возможности его использования для лечения гемофтальмов. Было проведено экспериментальное исследование на модели гемофтальма у кроликов породы «шиншилла» по оценке эффективности актоинвита при введении его субконъюнктивально в выбранной дозе 0.5 мл 0.01% раствора, для чего 10 мг сухого вещества растворяли в 1 мл физиологического раствора. Мы остановились именно на этой дозе введения препарата по той причине, что при подборе доз именно это количество препарата оказалось наиболее эффективным в плане резорбции крови, но не вызывало побочной реакции раздражения со стороны глаз лабораторных животных. Кроликам субконъюнктивально вводили 0,5 мл 0,01% раствора актоинвита 1 раз в 3 дня, производя в среднем 7-30 введений вплоть до полного рассасывания гемофтальма или его «оседания» в нижние отделы сетчатки. Если этот процесс осуществлялся не полностью, то лечение продолжали вплоть до получения желаемого эффекта.
В исследовании: 1. Определяли реакцию глазного яблока лабораторного животного на локальное (субконъюнктивальное) введение препарата актоинвит в выбранной дозе. 2. Исследовали эффективность воздействия препарата актоинвит в отношении процессов рассасывания экспериментально созданного гемофтальма у лабораторного животного (сроки и интенсивность воздействия, формирование соединительнотканных образований).
Правые глаза подвергались введению препарата актоинвит, левые глаза послужили контролем.
1. Определяли реакцию глаза на субконъюнктивальное введение препарата актоинвит. С этой целью под конъюнктиву правого глаза вводили 0,5 мл 0,01% раствора актоинвита, тогда как в левый глаз - дистиллированную воду в том же объеме. Результат оценивался на следующий день после введения, а затем ежедневно в течение 10 дней.
Как и в момент субконъюнктивального введения актоинвита, так и в последующие дни после этой процедуры какой-либо раздражительной реакции глаз у кроликов не наблюдалось.
2. В другой группе животных создавали стандартную модель гемофтальма, для чего в оба глаза интравитриально вводили венозную кровь, полученную из краевой вены уха в количестве 0,8 мл. Исходные данные, как и последующие, оценивали ультразвуковым методом. На второй день исследования проводили субконъюнктивальную инъекцию 0,5 мл 0,01% раствора актоинвита в правый глаз животного (в той же концентрации, что и при исследовании №1.) Затем введения препарата актоинвит в правый глаз последовательно повторяли 1 раз в 3 дня вплоть до получения положительных результатов. Один раз в неделю производили ультразвуковое исследование обоих глаз.
Все УЗ-исследования выполнялись на УЗ-В-СКАНЕРЕ "PARADIGM" фирмы TREYDOMED (Япония) с датчиком 10 МГц, яркости акустических сканограмм от 6.20 до 6.40 db/см.
Результаты экспериментальных исследований показали высокую эффективность актоинвита в выбранном режиме для рассасывания гемофтальма и предупреждения формирования витреоретинальных шварт. Так, в леченых глазах лабораторных животных к 80 дню наблюдения методом УЗ-диагностики были выявлены лишь единичные мелкодисперсные помутнения в нижних отделах стекловидного тела, что можно было расценить как выздоровление. В то время как в контрольных глазах к 80 дню исследования методом УЗ-диагностики в стекловидном теле определялось множество плавающих помутнений средней эхогенности, занимающих 2\3 площади стекловидного тела. Отмечалось формирование нежных соединительнотканных образований по типу витреоретинальных шварт.
Таким образом, экспериментальные исследования показали, что препарат актоинвит высоко эффективен в качестве средства, рассасывающего гемофтальмы. Этот момент очень существенен при диабетической ретинопатии, так как своевременное устранение кровоизлияний в стекловидном теле предотвращает формирования соединительнотканных структур, преобразующихся в витреоретинальные шварты, несущие непосредственную угрозу необратимой потери зрения.
Способ осуществляют следующим образом. При наличии гемофтальма проводят курс лечения актоинвитом, который вводят субконъюнктивально по 0.5 мл 0.01% раствора 1 раз в 3 дня, всего 7-30 инъекций. При недостаточном рассасывании лечение продолжают до полного исчезновения гемофтальма в центральной зоне стекловидного тела, что обеспечивает удовлетворительную остроту зрения.
Примеры: 1. Правый глаз кролика в 1-й день наблюдения. При осмотре: спокоен. Интравитриально введена интравенозная кровь, полученная из краевой вены уха в количестве 0,8 мл. При ультразвуковом исследовании отмечается следующая картина. В центральном отделе стекловидного тела визуализируется акустически плотное, гиперэхогенное, округлой формы помутнение, характеризующееся как частичный, акустически плотный гемофтальм, занимающий 1/3 от объема стекловидного тела. 2-й день наблюдения: глаз спокоен. Под коньюнктиву введено 0,5 мл 0,01% раствора актоинвита. В момент введения и в последующий час наблюдения элементы раздражения глаза животного отсутствовали.
Правый глаз кролика на 24-й день наблюдения. К этому моменту произведено 7 субконъюнктивальных инъекций 0,5 мл 0,01% раствора актоинвита. Произведено 4-е УЗ исследование глаза, которое показало следующее.
Сгусток крови фрагментирован, что выражается во множестве плавающих помутнений средней эхогенности, располагающихся в нижнем и заднем отделах стекловидного тела и занимающих 1/3 его площади. Результаты можно отнести к весьма благоприятным, с учетом коротких сроков, прошедших после моделирования гемофтальма.
Правый глаз кролика на 80-й день исследования. Произведено 27 субконъюнктивальных инъекций 0,5 мл 0,01% раствора актоинвита. 11-е УЗ исследование показало: в стекловидном теле отмечаются единичные мелкодисперсные помутнения, локализующиеся в нижнем его отделе, что может говорить о полном выздоровлении. УЗ-исследование подтвердило, что в процессе рассасывания гемофтальма каких-либо соединительнотканных образований в виде витреоретинальных шварт не отмечалось.
Пример 2. Левый (контрольный глаз животного) в 1-й день наблюдения. Интравитриально введена инравенозная кровь, взятая из краевой вены уха в количестве 0,8 мл. При УЗ-исследовании наблюдается следующая картина: множество гиперэхогенных плавающих помутнений в центральном отделе стекловидного тела (частичный гемофтальм).
24 день наблюдения левого контрольного глаза животного, в который 1 раз в 3 дня субконъюнктивально вводили 0,5 мл физиологического раствора, всего 7 инъекций (по типу плацебо). При 5-м УЗ-исследовании отмечается множество плавающих помутнений в стекловидном теле средней эхогенности, располагающихся в центральном и частично нижнем и заднем отделах стекловидного тела. Помутнения занимают 2\3 площади стекловидного тела, что можно отнести к частичному гемофтальму.
80-й день наблюдения левого контрольного глаза кролика, в который за период наблюдения 27 раз инъецировали по 0,5 мл физиологического раствора (по типу плацебо). При 11-м УЗ-исследовании в стекловидном теле выявлено множество плавающих помутнений средней эхогенности, занимающих более 2/3 площади стекловидного тела. Отмечается формирование нежных соединительнотканных тяжей по типу витреоретинальных шварт.
Таким образом:
1. Препарат актоинвит при субконъюнктивальном введении 0,5 мл 0,01% раствора оказался нетоксичным. Как непосредственно при введении, так и в определенные сроки исследования у животных не отмечалось какой-либо патологической реакции глаз.
2. Препарат актоинвит обладает выраженным рассасывающим воздействием в отношении гемофтальма в используемой дозе и режиме. В результате проведения эксперимента у кроликов породы «шиншилла» на фоне субконъюнктивального введения 0,5 мл 0,1% раствора актоинвита кровь рассосалась в течение 2-3-х недель наблюдения абсолютно или «спустилась» в нижние отделы стекловидного тела без каких-либо побочных явлений: формирования соединительнотканных витреоретинальных тяжей не выявлено. На контрольных глазах животных, в которые введение актоинвита не производилось, а использовались инъекции физиологического раствора в том же объеме, что и актоинвит - 0,5 мл, методом УЗ было установлено следующее: явления гемофтальма наблюдались практически в исходном состоянии в течение всего периода исследования (3 месяца). При 11-м УЗ исследовании определилось формирование нежных соединительнотканных тяжей по типу витреоретинальных шварт.
Проведенные исследования показали, что указанный способ лечения гемофтальма позволяет получить удовлетворительный результат. Препарат актоинвит - гипоалергенный, не обладает токсичностью, не кумулируется в организме. Отсутствует привыкание организма к препарату, вследствие чего нет необходимости в повышении дозы. Это было доказано тем, что эффект на протяжении использования препарата не иссякал, а происходило его нарастание, несмотря на использование постоянных дозировок препарата. Для получения более полноценного эффекта требовалось лишь продолжение курса лечения до полного исчезновения гемофтальма в центральной зоне стекловидного тела без формирования витреоретинальных шварт, что на практике обеспечивает удовлетворительную остроту зрения.
Используемая нами стандартная модель гемофтальма у кроликов, как известно, является достаточно адекватной, что позволяет обоснованно экстраполировать полученные экспериментальные данные на клинические условия для использования данного способа лечения больных с гемофтальмами, в том числе у тяжелой категории пациентов, имеющих гемофтальм на фоне диабетической ретинопатии.