НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИНА
NOVEL PYRAZINE DERIVATIVES

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к соединениям, которые преимущественно являются агонистами каннабиноидного рецептора 2. Соединение формулы (I) полезно, в частности, в лечении или профилактике, например, боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
где
1
R представляет собой галогенофенил или циклоалкилалкокси;
2
R представляет собой циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил;
3
4
5
6
7
7
один из R и R представляет собой водород, а другой представляет собой -(CRR)-R или -A-R;
2
3
4
или R представляет собой циклоалкил, a R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или пиперидиниламин;
5
6
R и R независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила, фенилалкила и галогенофенила;
5
6
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или оксетанил;
7
R представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-алкокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, алкоксикарбонил, диалкиламинокарбонил, метансульфонил-алкил, 2-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, 2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-алкил, 2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, 2-(2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил)-алкил, фенил, фенилалкил, пиридинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, [1,2,4]триазол-1-ил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, алкиламинокарбонилалкил, гидроксиалкиламинокарбонил, гидроксиалкиламинокарбонилалкил, галогеналкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонилалкил или галоген; и
А представляет собой циклогексил или тиофенил;
2
7
5
6
при условии, что когда R представляет собой азетидинил или дифторазетидинил, и R представляет собой гидроксиалкил, галогеналкил, тиазолил, пиридинил, 2-([1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, пиридинилалкил, пиразолилалкил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, аминокарбонил или алкоксикарбонил, тогда один из R и R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, галогенофенил или фенилалкил, а другой представляет собой водород или алкил;
5
6
или тогда R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или оксетанил; или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс клеточных мембранных рецепторов, относящихся к надсемейству сопряженных с G-белком рецепторам. В настоящее время известно два подтипа, которые называются Каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и Каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор экспрессируется главным образом в центральной нервной системе (т.е. в мозжечковом миндалевидном теле, гиппокампе) и в меньшем количестве на периферии. СВ2, который кодируется геном CNR2, экспрессируется главным образом периферически, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, J. С. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечной системе (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 рецептор также широко распределен в головном мозге, где он обнаруживается в первую очередь на микроглии, а не на нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам СВ2 рецептора устойчиво возрастал в последнее десятилетие (теперь подается 30-40 патентных заявок в год) благодаря тому, что было показано, что несколько ранних соединений оказывают благоприятные эффекты в доклинических моделях для ряда человеческих заболеваний, включая хроническую боль (Beltramo, Μ. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ишемическое/реперфузионное повреждение (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ишемическое/реперфузионное (I/R) повреждение является главной причиной повреждения тканей, возникающего при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, хирургическое вмешательство в условиях искусственного кровообращения и другие сосудистые хирургические вмешательства и трансплантация органа, а также основным механизмом повреждения рецепторов, осложняющим циркуляторный шок различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, которое приводит в результате к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например реперфузия, является основным видом лечения с целью восстановления нормального снабжения тканей кислородом. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает условия, при которых восстановление кровообращения приводит в результате к дополнительному повреждению ткани. Повреждение типа реперфузионного повреждения частично является следствием воспалительной реакции поврежденных тканей. В ответ на повреждение тканей лейкоциты, привнесенные в участок вновь возвращающейся кровью, высвобождают у хозяина воспалительные факторы, такие как интерлейкины, а также свободные радикалы. Восстановленный кровоток восстанавливает поступление кислорода в клетки, который повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) представляет собой стратегию, в основе которой лежит использование эндогенных защитных способностей организма противостоять повреждению в результате ишемии и реперфузии. Оно описывает интригующее явление, при котором транзиторная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду ʺлетальнойʺ ишемии и реперфузионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действующий механизм, посредством которого транзиторная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя было выдвинуто несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, CGRP, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или некоторые другие, а также пока еще неидентифицированные гуморальные факторы), вырабатываемое в отдаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует его соответствующий рецептор в ткани-мишени и, тем самым, рекрутирует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, вовлеченные в ишемическое прекондиционирование.
Недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предупреждению реперфузионного повреждения посредством понижающей регуляции воспалительной реакции (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Конкретно, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для снижения I/R повреждения в сердце (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (Zhang, Μ. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) и почке (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, в течение последних нескольких лет возрастающая масса данных, опубликованных в литературе, указывает на то, что СВ2 может также вызывать интерес в субхронической и хронической ситуации. Было показано, что специфическая повышающая регуляция СВ1 и СВ2 связана с животными моделями хронических заболеваний, ассоциированных с фиброзом (Garcia-Gonzalez, Ε. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Υ.Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) с релевантной экспрессией CB2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Фактически, было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает антифибротический эффект при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, Ε. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), и выяснилось, что рецептор СВ2 является важной мишенью при экспериментальном дермальном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с рецептор СВ2 и модулируют его и обладают более низкой активностью в отношении рецептора СВ1.
1
8
В настоящем описании термин ʺалкилʺ, один или в сочетании, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, прямую или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных и разветвленных C-C алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Заслуживающими особого внимания примерами алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил.
Термин ʺциклоалкилʺ, один или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил и циклобутил являются заслуживающими особого внимания примерам.
Термин ʺалкоксиʺ, один или в сочетании, означает группу формулы алкил-Ο-, в которой термин ʺалкилʺ имеет указанное выше значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности метокси и этокси.
Термины ʺциклоалкилоксиʺ или ʺциклоалкоксиʺ, одни или в сочетании, означают группу формулы циклоалкил-Ο-, в которой термин ʺциклоалкилʺ имеет указанное выше значение, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.
Термин ʺфенилоксиʺ, один или в сочетании, означает группу фенил-О-.
Термин ʺоксиʺ, один или в сочетании, означает группу -О-.
Термины ʺгалогеноʺ или ʺгалогенʺ, одни или в сочетании, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин ʺгалогенʺ, в сочетании с другой группой, означает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещение одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. Конкретными галогенами являются фтор и хлор.
Термин ʺгалогеналкилʺ, один или в сочетании, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным ʺгалогеналкиломʺ является трифторметил.
Термины ʺгидроксилʺ и ʺгидроксиʺ, одни или в сочетании, означают группу -ОН.
Термин ʺкарбонилʺ, один или в сочетании, означает группу -С(О)-. Термин ʺкарбоксиʺ или ʺкарбоксилʺ, один или в сочетании, означает группу -СООН.
2
Термин ʺаминоʺ, один или в сочетании, означает первичную аминогруппу (-NH), вторичную аминогруппу (-NH-) или третичную аминогруппу (-N-).
Термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены в результате присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образуемые с неорганическим основанием, включают, без ограничения, натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые соли. Соли, образуемые с органическими основаниями, включают, без ограничения соли с первичными, вторичными и третичными аминами, замещенными аминами, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такими как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в форме цвиттерионов. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли присоединения соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
ʺФармацевтически приемлемые сложные эфирыʺ означает, что соединение формулы (I) может быть дериватизировано по функциональным группам с образованием производных, которые способны обратно превращаться в родительские соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метокси метиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединения формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны превращаться в родительское соединение формулы (I) in vivo, входят в объем данного изобретения.
rd
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в реакционных условиях одной или более стадий реакции, то перед решающей стадией могут быть введены подходящие защитные группы (как описано, например, в ʺProtective Groups in Organic Chemistryʺ by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 3 Ed., 1999, Wiley, New York) с использованием методов, известных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза стандартными способами, описанными в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и пара-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.
Термин ʺасимметрический атом углеродаʺ означает атом углерода с четырьмя разными заместителями. Согласно номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в конфигурации ʺRʺ или ʺSʺ.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где:
1
R представляет собой галогенофенил или циклоалкилалкокси;
2
R представляет собой циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил;
3
4
5
6
7
один из R и R представляет собой водород, а другой представляет собой -(CRR)-R;
2
3
4
или R представляет собой циклоалкил, a R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил;
5
6
R и R независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила и фенилалкила;
5
6
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;
7
R представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-алкокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, алкоксикарбонил, диалкиламинокарбонил, метансульфонил-алкил, 2-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, 2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-алкил, 2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, 2-(2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил)-алкил, фенил, фенилалкил, пиридинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, [1,2,4]триазол-1-ил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, алкиламинокарбонилалкил, гидроксиалкиламинокарбонил или гидроксиалкиламинокарбонилалкил;
2
7
5
6
при условии, что когда R представляет собой азетидинил или дифторазетидинил, и R представляет собой гидроксиалкил, галогеналкил, тиазолил, пиридинил, 2-([1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, пиридинилалкил, пиразолилалкил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, аминокарбонил или алкоксикарбонил, тогда один из R и R представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, а другой представляет собой водород или алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
Изобретение относится, в частности, к следующим соединениям:
1
соединение формулы (I), где R представляет собой циклоалкилалкокси;
1
соединение формулы (I), где R представляет собой циклопропилметокси;
2
соединение формулы (I), где R представляет собой циклоалкил или дифторазетидинил;
2
соединение формулы (I), где R представляет собой циклопропил или дифторазетидинил;
2
3
4
соединение формулы (I), где R представляет собой циклоалкил, в частности циклопропил, a R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или пиперидиниламин;
5
6
соединение формулы (I), где R и R независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкилалкила;
5
6
соединение формулы (I), где R и R независимо выбраны из водорода, этила, трет-бутила, изобутила и циклопропилметила;
5
6
соединение формулы (I), где R и R независимо выбраны из водорода, алкил, циклоалкила и циклоалкилалкила;
5
6
соединение формулы (I), где R и R независимо выбраны из водорода, этила, трет-бутила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила и циклобутил метила;
5
6
соединение формулы (I), где R и R оба одновременно представляют собой алкил, в частности оба одновременно представляют собой метил;
5
6
соединение формулы (I), где один из R и R представляет собой алкил, а другой представляет собой циклоалкил или циклоалкилалкил;
5
6
соединение формулы (I), где один из R и R представляет собой метил, а другой представляет собой циклопропил или циклопропилметил;
5
6
соединение формулы (I), где один из R и R выбран из этила, трет-бутила, изобутила и циклопропилметила, а другой представляет собой водород или этил;
5
6
соединение формулы (I), где один из R и R выбран из этила, трет-бутила, изобутила, циклопропилметила и циклобутилметила, а другой представляет собой водород или этил;
5
6
соединение формулы (I), где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклогексил или оксетанил, в частности циклобутил или циклогексил;
7
соединение формулы (I), где R представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, 5-метил-тиазол-2-ил, аминокарбонилалкил или фенилалкил;
7
соединение формулы (I), где R представляет собой алкоксиалкил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, 5-метил-тиазол-2-ил, аминокарбонилалкил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, гидроксиалкил или фенилалкил;
7
соединение формулы (I), где R представляет собой метоксикарбонил, аминокарбонил, диметиламинокарбонил, 5-метил-тиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, аминокарбонилметил, гидроксиметил, метоксиэтил или фенилэтил;
7
соединение формулы (I), где R представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил или диалкиламинокарбонил;
7
соединение формулы (I) где R представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, метилтиазолил, пиридинил, метиламинокарбонил, гидроксиметил, гидроксипропил, метоксиалкил, аминокарбонил или диметиламинокарбонил;
7
соединение формулы (I), где R представляет собой алкоксиалкил, аминокарбонил или диалкиламинокарбонил;
7
соединение формулы (I), где R представляет собой метоксикарбонил, аминокарбонил или диметиламинокарбонил;
соединение формулы (I), выбранное из
[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(циано-диметил-метил)-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-азетидин-1-ил-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
пиперидин-1-иламида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-2,2-диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1,1-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-циклобутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-1-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-2,2-диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-карбамоил-фенил-метил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
пиперидин-1-иламида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-циклопропил-2-гидрокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-карбамоил-фенил-метил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты;
((S)-2-циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3-метил-1-метилкарбамоил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-2-этил-масляной кислоты;
((S)-2-циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3-метил-1-метилкарбамоил-бутил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира (S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты;
метилового эфира (S)-3-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты;
((S)-1-карбамоил-2-фенил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-2-фенил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(S)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(S)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты;
[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((R)-1-гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-1-фенил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты; и
[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты.
Изобретение относится также, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
[(S)-карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(S)-карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира (S)-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановой кислоты;
[(S)-3-метил-1-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-бутил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[(S)-карбамоил-(4-хлор-фенил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(4-гидрокси-1,1-диметил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1,1-диметил-3-пиридин-4-ил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1,1-диметил-3-пиридин-4-ил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира 1-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-циклобутанкарбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоилметил-2-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоилметил-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты;
((1R,2S)-rel-2-карбамоил-циклогексил)-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
цис-2-карбамоил-циклогексил)-амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
цис-2-карбамоил-циклогексил)-амида (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоил-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоил-циклогексил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-циклогексил)-амида 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-диметилкарбамоил-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-диметилкарбамоил-2-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(5-хлор-тиофен-2-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-циклогексил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-метокси-1,1-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-циклобутил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-циклобутил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-циклобутил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-метокси-1,1-диметил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-циклобутилметил-2-гидрокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоил-2-циклобутил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1,1-диметил-3-фенил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-циклобутил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоил-2-циклобутил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-циклобутилметил-2-гидрокси-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-1,1-диметил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты; и
(2-карбамоил-1,1-диметил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
метилового эфира (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты;
((S)-1-диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
((S)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-2-этил-масляной кислоты; и
метилового эфира (S)-3-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты.
Изобретение относится также, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
метилового эфира (S)-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты;
(3-карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-циклогексил)-амида 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-метокси-1,1-диметил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-циклобутилметил-2-гидрокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты; и
(1,1-диметил-3-фенил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты.
Соединения формулы (I) могут быть получены способом, включающим взаимодействие соединения формулы II
,
1
2
где R и R такие, как определено здесь выше, с амином формулы III
,
3
4
где R и R такие, как определено здесь выше, методами амидного сочетания, известными в данной области, например с помощью агента амидного сочетания в основных условиях, и, если желательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы III или II могут содержать функциональные группы, которые могут влиять на исход реакции сочетания, описанной для стадии амидного сочетания (превращение II в I). Понятно, что в этом случае соединение III или II необходимо подходящим образом защитить способами, известными в данной области, до проведения реакции амидного сочетания, и с соединений нужно удалить защитные группы после стадии сочетания способами, известными в данной области, чтобы получить соединения формулы (I).
Агентами сочетания для взаимодействия соединений формулы II с аминами формулы III являются, например, N,N’-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодииммид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодииммида (EDCI), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), или гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU). Конкретно, агентами сочетания являются TBTU и HATU. Подходящие основания включают триэтиламин, N-метилморфолин и, в частности, диизопропилэтиламин. Альтернативные методы, известные в данной области, могут начинаться с получения хлорангидрида кислоты из II и сочетания с амином формулы III в присутствии подходящего основания.
1
4
Синтез соединений, имеющих общую структуру (I), может быть осуществлен, например, согласно приведенным ниже схемам. Если не указано иное, R-R такие, как определено выше.
1
1
Следуя методике согласно схеме 1, соединение АА (3,5-дибром-2-пиразинамин, CAN 24241-18-7) может быть использовано в качестве исходного вещества для синтеза соединений I-а, где R представляет собой галогенофенил (R' представляет собой галогенофенил).
Соединение АС может быть получено из соединения АА в результате реакции сочетания соответственно замещенного соединения типа арил-металл формулы АВ, в частности арилбороновой кислоты или сложного эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и более конкретно тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0), и основания, такого как триэтиламин, фосфат калия и особенно карбоната натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и особенно диметоксиэтан, при температуре от комнатной температуры до точки кипения смеси растворителей.
Соединения общей формулы AD могут быть получены из соединений общей формулы АС в результате катализируемого палладием (II), в частности ацетатом палладия(II), карбонилирования в присутствии подходящего основания, такого как третичный амин, в частности триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол.
Соединения общей формулы АЕ могут быть получены из соединений общей формулы AD в результате реакции с нитрозирующими агентами, такими как нитрит металла или органический нитрит, более конкретно изоамилнитрит, в присутствии источника бромида, такого как бромоводородная кислота или, более предпочтительно, триметилбромсилана, в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, более конкретно дибромметан.
Омыление сложного эфира общей формулы АЕ способами, известными специалисту в данной области, с использованием, например, водного LiOH, NaOH или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмации используемого растворителя, приводит к образованию кислоты общей формулы AF.
Соединение AG может быть получено из соединения AF и соответствующего амина формулы III в результате проведения подходящих реакций образования амидной связи. Эти реакции известны в данной области. Например, реагенты сочетания, такие как Ν,N’-карбонил-диимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодииммид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодииммида (EDCI), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) и гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU), могут быть использованы для осуществления такого преобразования. Альтернативные методы, известные в данной области, могут начинаться с получения хлорангидрида кислоты из соединения AF и сочетания с амином формулы III в присутствии подходящего основания. Обычный способ представляет собой использование, например, 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламина и основания, например N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (DIEA), в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
Амины III либо коммерчески доступны, описаны в литературе, могут быть синтезированы специалистом в данной области, либо могут быть получены, как описано в экспериментальной части.
2
Соединения I-а, где R представляет собой циклоалкил, могут быть получены из соединения AG в результате реакции сочетания соответственно замещенных соединений типа циклоалкил-металл или циклоалкенил-металл, в частности соединений типа циклопропил-металл, таких как хлорид циклопропилцинка(II), или циклопропилбороновая кислота, или циклопропилтрифтор-боратная соль, с соединением AG в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенил-фосфин)палладий, или дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)-палладия(II), или ацетат палладия(II), в инертном растворителе, таком как THF или толуол, при температуры от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Специалисту в данной области будет понятно, что для осуществления реакции сочетания бор-циклоалкильных или бор-циклоалкенильных соединений необходимо добавление подходящего основания, такого как фосфат калия, для начала реакции. В случаях, когда практикующий специалист в данной области выбирает для реакции сочетания соединения типа циклоалкенил-металл, такие как сложные эфиры циклоалкенилбороновой кислоты, соединения I-а будут получены только после добавления стадии гидрирования, например гидрирования газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора, например палладия на угле, в инертном растворителе, например этаноле, при подходящих температурах и давлениях, в частности при температуре и давлении окружающей среды.
2
Соединения I-а, где R представляет собой азетидинил или дифторазетидинил, могут быть получены из соединения AG в результате взаимодействия с соответствующим азетидином в присутствии основания, в частности DBU или триэтиламина, в инертном растворителе, в частности DMSO или диоксане, при температуре от комнатной температуры до 45°С.
rd
Если одно из исходных веществ, соединений формулы III, содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или являются реакционно-способными в реакционных условиях одной или более стадий реакции, то до решающей стадии могут быть введены подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) с использованием методов, общеизвестных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза стандартными способами, известными в данной области.
Если одно или более соединений формулы III содержат хиральные центры, то пиридины формулы Ι-a могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, общеизвестными в данной области, например (хиральной) HPLC или кристаллизацией. Рацемические соединения могут быть разделены на их антиподы, например, с помощью диастереомерных солей в результате кристаллизации или разделения антиподов специфическими хроматографическими методами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
2
2
Следуя методике согласно схеме 2, соединение ВА (метиловый эфир 5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты, CAN 33332-25-1) можно использовать в качестве исходного вещества для синтеза соединений l-b, где R представляет собой азетидинил или дифторазетидинил (Rпредставляет собой азетидинил или дифторазетидинил). Соединение ВА либо коммерчески доступно, либо может быть синтезировано специалистом в данной области, как описано в литературе.
Соединение ВВ может быть получено из ВА в результате реакции с соответствующим азетидином в присутствии основания, в частности триэтиламина, в инертном растворителе, в частности диоксане, при температуре от комнатной температуры до 45°С.
Превращение соединения ВВ в соединение ВС может быть осуществлено в результате электрофильного ароматического бромирования в подходящем растворителе, в частности в результате бромирования N-бромсукцинимидом в хлороформе при повышенной температуре, в частности при 60°С, или в других условиях, известных из литературы.
Омыление сложного эфира общей формулы ВС способами, известными специалисту в данной области, с использованием, например, водного LiOH, NaOH или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмации используемого растворителя, приводит к образованию кислоты общей формулы BD.
1
a
Соединения BD могут быть превращены в соединения II-b с целью получения соединений, где R представляет собой циклоалкилалкокси (Rпредставляет собой циклоалкилалкил), в результате реакции с соответственно замещенным первичным или вторичным спиртом BE в присутствии основания, например гидроксида калия, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, например DMSO, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, в частности при комнатной температуре.
1
1
Альтернативно, соединение BD может быть превращено в соединения II-b с целью получения соединений, где R представляет собой галогенофенил (R' представляет собой галогенофенил) в результате реакции сочетания соответственно замещенного соединении типа арил-металл формулы АВ, в частности арилбороновой кислоты или сложного эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора и более конкретно комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен), и основания, в частности карбоната калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид.
Соединение II-b может быть превращено в соединение I-b в результате взаимодействия соединения формулы II-b с амином формулы III методами амидного сочетания, известными в данной области, например с помощью агента амидного сочетания в основных условиях. Например, реагенты сочетания, такие как N,N'-карбонил-диимидазол (CDI), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодииммид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодииммида (EDCI), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) и гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU), могут быть использованы для осуществления такого превращения. Обычно используют, например, гексафторфосфат О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU) и основание, например N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (DIEA), в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре. Альтернативные методы, известные в данной области, могут начинаться с получения хлорангидрида кислоты из соединения II-b и взаимодействия с амином формулы III в присутствии подходящего основания.
Амины III либо коммерчески доступны, описаны в литературе, могут быть синтезированы специалистом в данной области, либо могут быть получены, как описано в экспериментальной части.
rd
Если одно из исходных веществ, соединений формулы BE или III, содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или являются реакционноспособными в реакционных условиях одной или более стадий реакции, то до решающей стадии могут быть введены подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) с использованием методов, общеизвестных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза стандартными способами, известными в данной области.
Если одно или более соединений формулы BE или III содержат хиральные центры, то пиридины формулы I-b могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, общеизвестными в данной области, например (хиральной) HPLC или кристаллизацией. Рацемические соединения могут быть разделены на их антиподы, например, с помощью диастереомерных солей в результате кристаллизации или разделения антиподов специфическими хроматографическими методами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
1
1ʺ
2
2ʺ
Следуя методике согласно схеме 3, соединение АА (3,5-дибром-2-пиразинамин, CAN 24241-18-7) может быть использовано в качестве исходного вещества для синтеза соединений I-c, где R представляет собой циклоалкилалкокси (R представляет собой циклоалкилалкокси), и Rпредставляет собой циклоалкил (R представляет собой циклоалкил).
1
1ʺ
a
Соединение АА может быть превращено в соединения СВ с целью получения соединений, где R представляет собой циклоалкилалкокси (Rпредставляет собой циклоалкилалкокси, и R представляет собой циклоалкилалкил) в результате реакции с соответственно замещенным первичным или вторичным спиртом BE в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, например DMF, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворитель, в частности при комнатной температуре.
Вос-защита соединений общей формулы СВ способами, известными специалисту в данной области, с использованием, например, ди-трет-бутил-дикарбоната в инертном растворителе, в частности дихлорметане, в присутствии каталитического количества основания, в частности диметиламинопиридина, приводит к получению соединений общей формулы СС, если в реакции использовать избыток ди-трет-бутил-дикарбоната.
Соединения общей формулы CD могут быть получены из соединений общей формулы СС в результате катализируемого палладием (II), в частности ацетатом палладия(II), карбонилирования в присутствии подходящего основания, такого как третичный амин, в частности триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол.
Сольволиз boc-защищенных соединений общей формулы CD способами, известными специалисту в данной области, с использованием, например, протонного растворителя, в частности метанола, при повышенной температуре, в частности при температуре дефлегмации, приводит к получению соединений общей формулы СЕ.
Соединения общей формулы CF могут быть получены из соединений общей формулы СЕ в результате реакции с нитрозирующими агентами, такими как нитрит металла или органический нитрит, более конкретно трет-бутил нитрит, в присутствии источника бромида, такого как бромоводородная кислота или, более конкретно, триметилбромсилан, в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, более конкретно дибромметан.
2
2ʺ
Соединения СН, где R представляет собой циклоалкил (Rпредставляет собой циклоалкил), могут быть получены из соединения CF в результате реакции сочетания соответственно замещенных соединений типа циклоалкил-металл или циклоалкенил-металл CG, в частности циклопропилбороновой кислоты или циклопропилтрифтор-боратной соли, с соединением CF в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), в присутствии циклогексилфосфина в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворитель в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия. В случаях, когда практикующий специалист в данной области выбирает сочетание с соединения типа циклоалкенил-металл, такими как сложные эфиры циклоалкенилбороновой кислоты, соединения СН будут получены только после дополнительной стадии гидрирования, например гидрирования газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора, например палладия на угле, в инертном растворителе, например этаноле, при подходящих температурах и давлениях, в частности при температуре и давлении окружающей среды.
Омыление сложного эфира общей формулы СН способами, известными специалисту в данной области, с использованием, например, водного LiOH, NaOH или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмации используемого растворителя, приводит к образованию кислоты общей формулы II-с.
Соединение II-с может быть также превращено в соединение I-c в результате взаимодействия соединения формулы II-с с амином формулы III методами амидного сочетания, известными в данной области, например с помощью агента амидного сочетания в основных условиях. Например, реагенты сочетания, такие как N,N'-карбонил-диимидазол (CDI), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодииммид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодииммида (EDCI), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) и гексафторфосфат О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU), могут быть использованы для осуществления такого превращения. Обычно используют, например, гексафторфосфат О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-урония (HBTU) и основание, например N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (DIEA), в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре. Альтернативные способы, известные в данной области, могут начинаться с получения хлорангидрида кислоты из II-с и взаимодействия с амином формулы III в присутствии подходящего основания.
Амины III либо коммерчески доступны, описаны в литературе, могут быть синтезированы специалистом в данной области, либо могут быть получены, как описано в экспериментальной части.
rd
Если одно из исходных веществ, соединений формулы BE, CG или III содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или являются реакционноспособными в реакционных условиях одной или более стадий реакции, то до решающей стадии могут быть введены подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) с использованием методов, общеизвестных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза стандартными способами, известными в данной области.
Если одно или более соединений формулы BE, CG или III содержат хиральные центры, то пиридины формулы I-b могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, общеизвестными в данной области, например (хиральной) HPLC или кристаллизацией. Рацемические соединения могут быть разделены на их антиподы, например, с помощью диастереомерных солей в результате кристаллизации или разделения антиподов специфическими хроматографическими методами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему взаимодействие соединения формулы (А)
3
4
1
4
с соединением формулы NHRR, агентом сочетания, образующим амидную связь, и основанием, где R-R такие, как определено выше.
Примерами агентов, образующих амидную связь, являются Ν,Ν'-карбонил-диимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодииммид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодииммида (EDCI), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) и гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU).
Примерами подходящих оснований являются третичные амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)-пиридин.
Реакционная температура представляет собой, например, комнатную температуру.
Обычно используют, например, HBTU и основание, например N-метилморфолин, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей является еще одним объектом изобретения.
Применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей является еще одним объектом изобретения.
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Изобретение в частности относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Изобретение также относится к соединению формулы (I), которое получено способом по изобретению.
Способ лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), также является объектом изобретения.
В еще одном воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы использования соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В качестве одного примера, соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при температуре окружающей среды при подходящем значении рН, и с желаемой степенью чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в дозировках и концентрациях, используемых в галеновых формах. рН композиции зависит, главным образом, от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 8. В качестве одного примера, соединение формулы (I) готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированной формы композиции или в виде водного раствора.
Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с принципами надлежащей медицинской практики. Факторы, учитываемые в данном контексте, включают конкретное расстройство, которое лечат, конкретное млекопитающее, которого лечат, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, участок доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим медикам.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, интрапульмонарное, интрадермальное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное введение и, если желательно для местного лечения, введение в область поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной для введения форме, например в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, рН-модификаторы, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты.
Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты известны специалистам в данной области и описаны подробно, например, в Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также содержать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, матирующих агентов, глидантов, технологических вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, отдушек, корригентов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения превосходной презентации лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или способствования изготовлению фармацевтического продукта (т. е. лекарственного средства).
Далее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не носят ограничительный характер.
Примеры
Сокращения
6
MS = масс-спектрометрия; EI = электронная ионизация; ESI = электрораспылительная ионизация; ЯМР-данные приведены в миллионных долях (δ) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и отнесены к дейтериевому синхронизирующему сигналу от растворителя образца (d-DMSO, если не указано иное); константы связывания (J) приведены Герцах, т. пл. = точка плавления; т. кип. = точка кипения; DIEA = N-этил-N-изопропилпропан-2-амин; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DMF = диметилформамид; DMSO = диметилсульфоксид; dppf = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; HATU = 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(V); HBTU = гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония; HPLC = LC = высокоэффективная жидкостная хроматография; m-СРВА = мета-хлорперксибензойная кислота; Rt = время удерживания; TBTU = тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; TEMPO = радикал 2,2,6,6-тетра-метилпиперидин 1-оксил radical; ТВМЕ = метил-трет-бутиловый эфир, THF = тетрагидрофуран; TFA = трифторуксусная кислота; TLC = тонкослойная хроматография; CAN = регистрационный номер CAS.
Пример 1
[1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) 5-Бром-3-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-иламин
2
4
3,5-Дибром-2-пиразинамин (CAN 24241-18-7; 45,1 г, 0,178 моль) растворяли в диметоксиэтане (450 мл). К этому раствору добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (27,8 г, 0,178 моль), карбонат натрия (37,7 г, 0,356 моль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (10,28 г, 0,009 моль). Эту смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и потом охлаждали до комнатной температуры. Добавляли раствор лимонной кислоты (10%, 200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали последовательно раствором бикарбоната натрия (10%, 300 мл) и рассолом (200 мл), объединяли, обрабатывали активированным углем (3,8 г), сушили с использованием NaSO и после фильтрования концентрировали. Указанное в заголовке соединение (30,7 г, 61%) выделяли кристаллизацией из концентрированного раствора; MS (EI): 285 (М+Н).
б) Метиловый эфир 5-амино-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
2
2
2
4
К раствору 5-бром-3-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-иламина (5,1 г, 18 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли PdCl⋅dppf⋅CHCl (0,51 г, 0,6 ммоль) и триэтиламин (5 мл) и эту смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода 70 бар при 110°С в течение 20 часов. После расширения и охлаждения добавляли раствор лимонной кислоты (10%, 150 мл) и этилацетат (300 мл), и твердое вещество удаляли фильтрованием. Органическую фазу отделяли, перемешивали в течение 1 часа с активированным углем, сушили с использованием NaSO и после фильтрования концентрировали. Указанное в заголовке соединение (1,36 г, 27%) выделяли кристаллизацией из концентрированного раствора; MS (EI): 263,9 (М+Н).
в) Метиловый эфир 5-бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
4
Метиловый эфир 5-амино-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (18,1 г, 61 ммоль) суспендировали в дибромметане (190 мл). К этой суспензии добавляли изопентилнитрит (8,8 г, 73 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. По каплям добавляли бромтриметилсилан (11,6 г, 73 ммоль) (экзотермическая реакция) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь распределяли между водой (190 мл) и этилацетатом, и органическую фазу сушили с использованием MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией (силикагель, 550 г, 1:1 дихлорметан в н-гептане) с получением целевого продукта (11,3 г, 54%) в виде желтого твердого вещества; MS (EI): 328,5 (М+Н).
г) 5-Бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 5-бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (11,3 г, 35 ммоль) в THF (170 мл) добавляли 1М раствор гидроксида лития в воде (40 мл) и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Добавляли раствор лимонной кислоты (10%, 90 мл) и органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из н-гептана с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, количеств.) в виде белого кристаллического твердого вещества; MS (ESI): 312,5 (М-Н).
д) [1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
4
5-Бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновую кислоту (0,200 г, 638 мкмоль) суспендировали в дихлорметане (1 мл) и по каплям добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламин (98,0 мг, 97,0 мкл, 734 мкмоль) при комнатной температуре. После перемешивание в течение 30 минут коричневый раствор по каплям добавляли к раствору гидрохлорида α,α,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина (CAN 1240526-27-5; 142 мг, 797 мкмоль) и этилдиизопропиламина (206 мг, 264 мкл, 1,59 ммоль) в DMF (1 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом и 1М раствором лимонной кислоты, органическую фазу сушили с использованием MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 5% до 50% этилацетата в н-гептане) с получением целевого продукта (126 мг, 45%) в виде белой пены; MS (EI): 436,0 (М+Н).
е) [1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
4
[1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (0,100 г, 229 мкмоль) и тетракис-(трифенил-фосфин)палладий (13,2 мг, 11,4 мкмоль) растворяли в THF (2,5 мл). По каплям добавляли бромид циклопропилцинка (II) (0,5 М в THF, 1800 мкл, 900 мкмоль) при 0°С и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и при температуре дефлегмации в течение ночи. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, и органическую фазу сушили с использованием MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, от 5% до 40% этилацетата в н-гептане) с получением целевого продукта (24 мг, 26%) в виде белого твердого вещества; MS (EI): 398,2 (М+Н). В качестве побочного продукта было выделено 11 мг (циано-диметил-метил)-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 2).
Пример 2
(Циано-диметил-метил)-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было выделено в качестве побочного продукта в процессе получения соединения Примера 1 (11 мг, 14%) в виде белого твердого вещества; MS (EI): 341,1 (М+Н).
Пример 3
[1-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) 6-(3-Хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновая кислота
4
5-Бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновую кислоту (Пример 1d, 0,200 г, 638 мкмоль) и дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)-палладия(II) (22,2 мг, 31,9 мкмоль) растворяли в THF (5 мл) и 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (1 мл). По каплям добавляли бромид циклопропилцинка (II) (0,5 Μ в THF, 3,83 мл, 1,91 ммоль) при комнатной температуре и эту реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Снова добавляли бромид циклопропилцинка (II) (0,5 Μ в THF, 1,91 мл, 957 мкмоль), и перемешивание при температуре дефлегмации продолжали в течение еще 2 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, и органическую фазу сушили с использованием MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазной хроматографией с получением целевого продукта (52 мг, 30%) в виде светло-желтого масла; MS (ESI): 273,2 (М-Н).
б) [1-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 1д с использованием гидрохлорида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-циклобутанамина (CAN 1170897-128-5) в качестве исходных веществ и выделено (43 мг, 58%) в виде белого твердого вещества; MS (EI): 410,2 (М+Н).
Пример 4
[1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
4
[1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 1д, 0,075 г, 172 мкмоль) добавляли к раствору, содержащему гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (77,9 мг, 601 мкмоль) и DBU (91,5 мг, 89,8 мкл, 601 мкмоль) в DMSO (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и экстрагировали этилацетатом и 10% лимонной кислотой. Органическую фазу сушили с использованием MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазной хроматографией с получением целевого продукта (8 мг, 10%) в виде бесцветного масла; MS (ESI): 449,1 (М+Н).
Пример 5
[1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-азетидин-1-ил-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 4 с использованием [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-бром-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 1д) и азетидина в качестве исходных веществ и выделено (29 мг, 41%) в виде светло-желтого масла; MS (EI): 413,2 (М+Н).
Пример 6
(1-Метил-1-тиазол-2-ил-этил)-амид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
4
Триэтиламинную соль 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1:1) (Пример За, 0,077 г, 205 мкмоль) суспендировали в DMF (770 мкл). Добавляли TBTU (78,9 мг, 246 мкмоль), DIEA (106 мг, 136 мкл) и гидрохлорид α,α-диметил-2-тиазолметанамина (43,9 мг, 246 мкмоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой; органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, от 5% до 50% этилацетата в н-гептане) с получением целевого продукта (48 мг, 59%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 94%, 399, 1042 (М+Н).
Пример 7
Пиперидин-1-иламид 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 3а) и 1-амино-пиперидина в качестве исходных веществ и выделено (29 мг, 40%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 357,1485 (М+Н).
Пример 8
((S)-2,2-Диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) Метиловый эфир 5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
Метиловый эфир 5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты (CAN 33332-25-1; 15 г, 86,92 ммоль) растворяли в диоксане (100 мл). К этому раствору добавляли гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (CAN 288315-03-7; 13,51 г, 104,31 ммоль) и триэтиламин (31,3 мл, 226 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 22 часов при 45°С и потом охлаждали до комнатной температуры. Добавляли солевой раствор (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали последовательно раствором бикарбоната натрия (10%, 300 мл) и рассолом (200 мл), сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 200 г, от 30% до 50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (15 г, 75,3%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,6%, 230,4 (М+Н).
б) Метиловый эфир 6-бром-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
К раствору метилового эфира 5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (16,5 г, 72,05 ммоль) в хлороформе (200 мл) порциями добавляли N-бромсукцинимид (25,64 г, 151,34 ммоль) при 60°С и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 20 часов. После охлаждения добавляли воду (400 мл), и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали последовательно водой (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 200 г, 50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (17 г, 77,2%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,84%, 308,0 (М+Н).
в) 6-Бром-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновая кислота
2
2
К раствору метилового эфира 6-бром-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,48 ммоль) в THF (20 мл) и НО (10 мл) добавляли гидроксид лития (1,06 г, 25,32 ммоль) и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток разбавляли HO (30 мл). Водную фазу подкисляли соляной кислотой (1М, рН~2-3), и твердое вещество отделяли. Твердое вещество растирали с толуолом (25 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 70,17%) в виде белого кристаллического твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 294,2 (М+Н).
г) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору циклопропил-метанола (4,96 мл, 61,21 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (90 мл) порциями добавляли гидроксид калия (5,89 г, 107,12 ммоль) при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляли раствор 6-бром-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (9,0 г, 30,61 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Добавляли воду (100 мл), и водный раствор подкисляли водным раствором соляной кислоты (10%, рН~3-4), и твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество растирали с толуолом (50 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 91,64%) в виде белого кристаллического твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 286,2 (М+Н).
д) ((S)-2,2-Диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновую кислоту (Пример 8г, 0,1 г, 35 ммоль) суспендировали в DMF (3 мл). Добавляли HBTU (266,14 мг, 0,7 ммоль), DIEA (0,31 мл, 1,75 ммоль) и (S)-2-амино-3,3,N-триметил-бутирамид (CAN 89226-12-0, 52,82 мг, 0,42 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой; органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращено-фазной препаративной HPLC (Gemini-NX-C18, 5 мк, 30×100 мм/ацетонитрил/0,1% аммиака в воде) с получением целевого продукта (15 мг, 10,39%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,48%, 412,6 (М+Н).
Пример 9
[1-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 8д с использованием 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-циклобутанамина (CAN 1170897-128-5, 64,42 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (25 мг, 16,95%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,10%, 421,4 (М+Н).
Пример 10
(3-Гидрокси-1,1-диметил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) 5-Бром-3-циклопропилметокси-пиразин-2-иламин
2
4
К раствору циклопропил-метанола (16,47 мл, 205,62 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 4,93 г, 205,62 ммоль) при 0°С и эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. К этой суспензии добавляли 3,5-дибром-пиразин-2-иламин (20 г, 79,09 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь распределяли между водой (300 мл) и этилацетатом, и органическую фазу сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией (силикагель, 500 г, 10% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (14 г, 72,52%) в виде желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 94,69%, 244,0 (М+Н).
б) Ди-трет-бутил[5-бром-3-(циклопропилметокси)пиразин-2-ил]имидо-дикарбонат
2
4
К раствору 5-бром-3-циклопропилметокси-пиразин-2-иламина (30 г, 122,91 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (67,7 мл, 307,26 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,49 г, 12,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь распределяли между водой (300 мл) и дихлорметаном и органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией (силикагель, 600 г, 5%-7% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (45 г, 82,77%) в виде желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 94,69%, 445,0 (М+Н).
в) Метил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксилат
2
2
2
2
4
К раствору ди-трет-бутил[5-бром-3-(циклопропилметокси)пиразин-2-ил]имидо-дикарбоната (20 г, 45,05 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли PdCl⋅dppf⋅CHCl (4,04 г, 4,95 ммоль) и триэтиламин (9,5 мл, 67,57 ммоль), и эту смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода 32 бар при 80°С в течение 5 часов. После расширения и охлаждения твердое вещество удаляли фильтрованием. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (300 мл), сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией (Combi-Flash, 120 г, 15%-20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (14 г, 73,68%) в виде желтого полутвердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,14%, 424,4 (М+Н).
г) Метиловый эфир 5-амино-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Метил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(циклопропилметокси)-пиразин-2-карбоксилат (15 г, 35,46 ммоль) суспендировали в метаноле (150 мл) и воде (225 мл) и эту смесь нагревали при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения образовалось твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г, 72,15%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,68%, 224,2 (М+Н).
д) Метиловый эфир 5-бром-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
Метиловый эфир 5-амино-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 44,84 ммоль) суспендировали в дибромметане (150 мл). К этой суспензии добавляли триметилсилилбромид (14,8 мл, 112,11 ммоль), затем добавляли трет-бутилнитрит (57,5 мл, 448,43 ммоль) при 0°С и эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Смесь распределяли между водой (190 мл) и этилацетатом, и органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией (Combi-Flash, 80 г, 20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (6,3 г, 46,6%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 90,68%, 287,2 (М+Н).
е) Метиловый эфир 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
Метиловый эфир 5-бром-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (5 г, 17,42 ммоль), трехосновный фосфат калия (12,9 г, 60,98 ммоль) и ацетат палладия(II) (389 мг, 1,74 мкмоль) растворяли в толуоле (45 мл) и воде (5 мл) и эту реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 минут. Добавляли циклопропилбороновую кислоту (2,9 г, 34,84 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,487 г, 1,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией (Combi-Flash, 80 г, 10%-15% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (2,6 г, 60,11%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,87%, 249,2 (М+Н).
ж) 5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновая кислота
2
2
К раствору метилового эфира 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (7 г, 28,23 ммоль) в THF (20 мл) и Н0 (10 мл) добавляли гидроксид лития (1,54 г, 26,69 ммоль) и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток разбавляли НО (20 мл). Водную фазу подкисляли соляной кислотой (1М, рН~2-3), и твердое вещество отделяли. Твердое вещество растирали с толуолом (25 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г, 86,6%) в виде белого кристаллического твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 93,2%, 233,2 (М-Н).
з) (3-Гидрокси-1,1-диметил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 8д с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и 3-амино-3-метил-1-бутанола (CAN 42514-50-1; 58,46 мг, 0,51 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (15 мг, 10,9%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 320,4 (М+Н).
Пример 11
(1-Гидроксиметил-циклобутил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 8д с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и 1-амино-циклобутанметанола (CAN 180205-34-9, 66,02 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (50 мг, 36,86%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,56%, 318,4 (М+Н).
Пример 12
[1-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 8д с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-циклобутанамина (CAN 1170897-128-5, 98,07 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (50 мг, 31,67%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,91%, 370.0 (М+Н).
Пример 13
(1-Гидроксиметил-1-метил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 8д с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-бутанола (CAN 10196-30-2, 64,74 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 8,79%) в виде не совсем белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 320,4 (М+Н).
Пример 14
((S)-2,2-Диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 8д с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и (3)-2-амино-3,3,N-триметил-бутирамида (CAN 89226-12-0, 106,7 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (45 мг, 29,4%) в виде не совсем белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 361,4 (М+Н).
Пример 15
((S)-Карбамоил-фенил-метил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновую кислоту (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в DMF (3 мл). Добавляли TBTU (224,14 мг, 0,85 ммоль), DIEA (0,31 мл, 2,24 ммоль) и (αS)-α-амино-бензолацетамид (CAN 6485-52-5, 51,2 мг, 0,51 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой; органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазной препаративной HPLC (Xbridge-C18, 5 мкм, 19×250 мм/ацетонитрил/0,1% аммиака в воде) с получением целевого продукта (15 мг, 9,58%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 93,20%, 367,4 (М+Н).
Пример 16
((S)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) (S)-Метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропил-пропаноат
2
3
+
К смеси (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропил-пропановой кислоты (CAN 89483-06-7, 6,792 г, 30 ммоль) и KCO (8,173 г, 59 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли Mel (10,37 г, 73 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (6,44 г, 89%); MS (EI):=266,2 [M+Na].
б) (S)-трет-Бутил-1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамат
+
К раствору (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (0,972 г, 4 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор MeMgBr в диэтиловом эфире (3 М, 3,34 мл, 10 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Затем ее гасили водой. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой снова промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г, 82%); MS (EI):=266,2 [M+Na].
в) (3)-3-Амино-4-циклопропил-2-метил-бутан-2-ол
+
Раствор (S)-трет-бутил-1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамата (0,8 г, 3 ммоль) в этилацетате насыщали хлористым водородом (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После разбавления водой (20 мл) слои разделяли, и водную фазу промывали этилацетатом (20 мл). Затем ее доводили 1 н. NaOH до рН=8-9 и экстрагировали метиленхлоридом (3×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,3 г, 64%); MS (EI):=144,2 [M+Na].
г) ((S)-1-Циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (S)-3-амино-4-циклопропил-2-метил-бутан-2-ола (60,21 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (50 мг, 34,72%) в виде белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,42%, 410,8 (М+Н).
Пример 17
((S)-1-Циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и (S)-3-амино-4-циклопропил-2-метил-бутан-2-ола (87,83 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 13,03%) в виде не совсем белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,68%, 360,8 (М+Н).
Пример 18
Пиперидин-1-иламид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и 1-амино-пиперидина (CAN 2213-43-6; 76,9 мг, 0,51 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (17 мг, 12,57%) в виде белого твердого вещества; (UV площадь пика, ESI) 100%, 316,6 (М+Н).
Пример 19
(1-Гидроксиметил-2,2-диметил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и 2-амино-3,3-диметил-1-бутанола (CAN 3907-02-6, 74,8 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (40 мг, 28,16%) в виде светло-желтого клейкого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 89,43%, 334,2 (М+Н).
Пример 20
[(S)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
a) (S)-трет-Бутил-1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамат
+
Смесь (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропил-пропановой кислоты (CAN 89483-06-7, 10 г, 44 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбоната (CAN:24424-99-5, 14,28 г, 66 ммоль) и пиридина (2,4 мл) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. По каплям добавляли аммиак (10 мл) в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Во время удаления основной части растворителя при пониженном давлении продукт выпадал в осадок, и это твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (20 мл). Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,73 г, 78%) в виде белого твердого вещества; MS (EI): 251,2 [M+Na].
6) (S)-трет-бутил-1-циано-2-циклопропилэтилкарбамат
+
К раствору (S)-трет-бутил-1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (3,7 г, 16 ммоль) и триэтиламина (6,55 г, 65 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (6,81 г, 32 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промывали водой (150 мл), лимонной кислотой (150 мл, 5 М) и рассолом (150 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением продукта (3,31 г, 97%) в виде желтого твердого вещества; MS (EI): 233,1 [M+Na].
в) (S,Z)-трет-Бутил-1-амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)-пропан-2-илкарбамат
+
Карбонат калия (2,18 г, 16 ммоль) растворяли в воде (8 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,1 г, 16 ммоль). К этому раствору добавляли раствор (3)-трет-бутил-1-циано-2-циклопропилэтилкарбамата (3,31 г, 16 ммоль) в этаноле (24 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. После выпаривания растворителей остаток растворяли этилацетатом (20 мл) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (3,61 г, 94%); MS (EI): 244,2 [М+Н].
г) (S)-трет-Бутил-2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат
+
К раствору уксусной кислоты (0,224 г, 4 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (0,6 г, 4 ммоль), и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляли (S,Z)-трет-бутил-1-амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат (0,84 г, 3 ммоль), и смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После выпаривания растворителей остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20 г, элюирование 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г; 54%) в виде желтого твердого вещества; MS (EI): 290,1 [M+Na].
д) (S)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этиламин
+
Раствор (S)-трет-бутил-2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамата (0,5 г, 2 ммоль) в насыщенной соляной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (20 мл). Водную фазу промывали этилацетатом (2×20 мл) и доводили 2 Μ раствором гидроксида натрия до рН=9-10. Затем ее экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (0,25 г, 80%); MS (EI): 168,2 [М+Н].
е) [(S)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этиламина (88,51 мг, 0,53 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 7,8%) в виде белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,53%, 435,51 (М+Н).
Пример 21
(1-Циклопропил-2-гидрокси-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и β-амино-циклопропанэтанола (CAN 776315-67-4, 78,94 мг, 0,53 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 14,91%) в виде светло-коричневого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,84%, 368,9 (М+Н).
Пример 22
((S)-Карбамоил-фенил-метил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (S)-2-амино-2-фенил-ацетамида (CAN 6485-52-5, 52,6 мг, 0,53 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (25 мг, 17,07%) в виде светло-коричневого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,31%, 418,0 (М+Н).
Пример 23
Метиловый эфир (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида метилового эфира 3-метил-L-валина (1:1) (CAN 63038-27-7) в качестве исходных веществ и выделено (98 мг, 91%) в виде светло-желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 362,2081 (М+Н).
Пример 24
((S)-2-Циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) трет-Бутиловый эфир ((S)-2-циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-карбаминовой кислоты
4
(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (2,0 г, 8,72 ммоль) объединяли с DMF (30 мл) с образованием белой суспензии. При комнатной температуре добавляли TBTU (3,08 г, 9,6 ммоль) и DIEA (5,64 г, 7,47 мл, 43,6 ммоль), затем добавляли гидрохлорид метанамина (648 мг, 9,6 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и концентрировали в вакууме с получением 8,7 г светло-розового остатка, который суспендировали в этилацетате (150 мл) и метаноле (5 мл). Добавляли ледяную воду и 2 н. раствор гидроксида натрия (35 мл), и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом (70 мл), и органические фазы объединяли, сушили с использованием MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель 0,063-0,200 мм, 100 г, этилацетат/н-гептан 3:1) с получением целевого продукта (1,2 г, 56%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): 243,1707 (М+Н).
б) Гидрохлорид (S)-2-амино-3-циклопропил-N-метил-пропионамида (1:1)
трет-Бутиловый эфир ((S)-2-циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-карбаминовой кислоты (1,15 г, 4,75 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли 4М раствор HCl в диоксане (4,75 мл, 19,0 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме и остаток перемешивали в течение 1 часа с диэтиловым эфиром (10 мл). После фильтрования и сушки осадка получили целевой продукт (0,79 г, 93%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): 143,1173 (М+Н).
в) ((S)-2-Циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида (S)-2-амино-3-циклопропил-N-метил-пропионамида (1:1) (Пример 24б) в качестве исходных веществ и выделено (77 мг, 89%) в виде светло-желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 359,2081 (М+Н).
Пример 25
((S)-2-Циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амид 5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) трет-Бутиловый эфир ((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-карбаминовой кислоты
4
(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (2,0 г, 8,72 ммоль) объединяли с DMF (30 мл) с образованием белой суспензии. При комнатной температуре добавляли TBTU (3,08 г, 9,6 ммоль) и DIEA (5,64 г, 7,47 мл, 43,6 ммоль), а затем добавляли гидрохлорид диметиламина (782 мг, 9,6 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и концентрировали в вакууме с получением 8,7 г светло-розового остатка, который суспендировали в этилацетате (150 мл) и метаноле (5 мл). Добавляли ледяную воду и 2 н. раствор гидроксида натрия (35 мл), и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом (70 мл), и органические фазы объединяли, сушили с использованием MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель 0,063-0,200 мм, 100 г, этилацетат/н-гептан 3:1) с получением целевого продукта (1,24 г, 56%) в виде белого твердого вещества; GC-MS (EI): 256 (II).
б) Гидрохлорид (S)-2-амино-3-циклопропил-N,N-диметил-пропионамида (1:1)
трет-Бутиловый эфир ((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-карбаминовой кислоты (1,20 г, 4,68 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Раствор 4М HCl в диоксане (4,68 мл, 19,0 ммоль) добавляли при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме и остаток перемешивали в течение 1 часа с диэтиловым эфиром (10 мл). После фильтрования и сушки осадка получили целевой продукт (0,82 г, 91%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): 157,1337 (М+Н).
в) ((S)-2-Циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида (S)-2-амино-3-циклопропил-N,N-диметил-пропионамида (1:1) (Пример 256) в качестве исходных веществ и выделено (80 мг, 86%) в виде светло-желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 373,2231 (М+Н).
Пример 26
((S)-3-Метил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и моногидрохлорида (2S)-2-амино-N,4-диметил-пентанамида (CAN 99145-71-8) в качестве исходных веществ, и выделено (67 мг, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 361,2232 (М+Н).
Пример 27
((S)-1-Диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амид 5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида (2S)-2-амино-N,N,4-триметил-пентанамида (1:1) (CAN 207595-81-1) в качестве исходных веществ и выделено (68 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 375,2387 (М+Н).
Пример 28
((S)-1-Карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и (S)-α-амино-циклопропанпропанамида (CAN 156077-93-9) в качестве исходных веществ и выделено (22 мг, 30%) в виде светло-желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 345,1929 (М+Н).
Пример 29
((S)-1-Карбамоил-3-метил-бутил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида (2S)-2-амино-4-метил-пентанамида (1:1) (CAN 10466-61-2) в качестве исходных веществ и выделено (46 мг, 62%) в виде светло-желтой смолы; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 347,2081 (М+Н).
Пример 30
Метиловый эфир 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-2-этил-масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-этил-бутановой кислоты (1:1) (CAN 92398-54-4) в качестве исходных веществ и выделено (86 мг, 93%) в виде желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 362,2071 (М+Н).
Пример 31
((S)-2-Циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амид 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и гидрохлорида (S)-2-амино-3-циклопропил-N-метил-пропионамида (1:1) (Пример 246) в качестве исходных веществ и выделено (64 мг, 89%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 410,2001 (М+Н).
Пример 32
((S)-2-Циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2 карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и гидрохлорида (S)-2-амино-3-циклопропил-N,N-диметил-пропионамида (1:1) (Пример 256) в качестве исходных веществ и выделено (63 мг, 85%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 424,2155 (М+Н).
Пример 33
((S)-3-Метил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и моногидрохлорида (2S)-2-амино-N,4-диметил-пентанамида (CAN 99145-71-8) в качестве исходных веществ и выделено (59 мг, 82%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 412,2155 (М+Н).
Пример 34
((S)-1-Диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амид 6-циклопропилметокси 5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и гидрохлорида (2S)-2-амино-N,N,4-триметил-пентанамида (1:1) (CAN 207595-81-1) в качестве исходных веществ и выделено (63 мг, 85%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 426,2311 (М+Н).
Пример 35
Метиловый эфир (S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида метилового эфира (αS)-α-амино-циклопропанпропановой кислоты (1:1) (CAN 206438-31-5) в качестве исходных веществ и выделено (80 мг, 75%) в виде желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 360,1920 (М+Н).
Пример 36
Метиловый эфир (S)-3-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и гидрохлорида метилового эфира (αS)-α-амино-циклопропанпропановой кислоты (1:1) (CAN 206438-31-5) в качестве исходных веществ и выделено (83 мг, 82%) в виде светло-желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 411,1836 (М+Н).
Пример 37
((S)-1-Карбамоил-2-фенил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и гидрохлорида (S)-2-амино-3-фенил-пропионамида (1:1) (CAN 5241-58-7, 118,84 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (60 мг, 37,03%) в виде бесцветного клейкого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 381,4 (М+Н).
Пример 38
((S)-1-Карбамоил-2-фенил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида (S)-2-амино-3-фенил-пропионамида (1:1) (CAN 5241-58-7, 87,84 мг, 0,53 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (75 мг, 49,6%) в виде бесцветного клейкого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 432,2 (М+Н).
Пример 39
((S)-1-Карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и (S)-α-амино-циклопропанпропанамида (CAN 156077-93-9) в качестве исходных веществ и выделено (40 мг, 57%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 396,1845 (М+Н).
Пример 40
[(SR)-Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) [(Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и α-циклопропил-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина (CAN 1291557-80-6) в качестве исходных веществ и выделено (95 мг, 86%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 370,1876 (М+Н).
б) [(SR)-(Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
D
20
Энантиомеры [(циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 40а) разделяли хиральной HPLC (ChiralPak AD, 10% 2-пропанол/н-гептан). (+)-Энантиомер был выделен в виде бесцветного вязкого масла; LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 370,1874 (М+Н); (+)-энантиомер, α(MeOH)=-31,0°.
Пример 41
[(RS)-Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
D
20
Энантиомеры [(циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 40а) разделяли хиральной HPLC (ChiralPak AD, 10% 2-пропанол/н-гептан). (-)-Энантиомер выделяли в виде бесцветного вязкого масла; LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 370,1874 (М+Н); (-)-энантиомер, α (МеОН)=-26,0°.
Пример 42
[(SR)-Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) [(Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и α-циклопропил-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина (CAN 1291557-80-6) в качестве исходных веществ и выделено (86 мг, 83%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 421,1792 (М+Н).
б) [(SR)-Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
D
20
Энантиомеры [(циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 42а) разделяли хиральной HPLC (ChiralPak AD, 20% этанола/н-гептан). (+)-Энантиомер был выделен в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 421,1794 (М+Н); α (МеОН)=+55,4°.
Пример 43
[(RS)-Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
D
20
Энантиомеры [(циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 42а) разделяли хиральной HPLC (ChiralPak AD, 20% этанола/н-гептан). (-)-Энантиомер был выделен в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 421,1794 (М+Н); α (МеОН)=-52,2°.
Пример 44
(S)-2-[(5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляная кислота
2
4
К раствору метилового эфира (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты (58 мг, 160 мкмоль) в THF (3 мл) добавляли гидроксид лития (30 мг, 715 мкмоль) в воде (1 мл) и эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 часов. После охлаждения смесь вливали в воду (10 мл), подкисляли 1 н. HCl (1 мл) и экстрагировали ТВМЕ. Органические фазы объединяли, сушили с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, количеств.) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 348,1920 (М+Н).
Пример 45
[1-Метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида α,α,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина (CAN 1240526-27-5) в качестве исходных веществ и выделено (64 мг, 84%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 358,1869 (М+Н).
Пример 46
5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-πиридин-2-ил-этил)-амид
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и гидрохлорида (αS)-α-метил-2-пиридинметанамина (1:1) (100,0 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (15 мг, 13,03%) в виде не совсем белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,58%, 339,0 (М+Н).
Пример 47
((R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-карбаминовой кислоты
2
4
α-(Трифторметил)-2-пиридинметанамин (CAN 503173-14-6, 2,0 г, 11,4 ммоль) и DIEA (2,94 г, 3,97 мл, 22,7 ммоль) объединяли с THF (20 мл), охлаждая льдом, с образованием светло-желтого раствора. (-)-Метилхлорформиат (2,73 г, 12,5 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли на протяжении 30 минут при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С. Потом смесь вливали в этилацетат (50 мл) и промывали водой (2×25 мл). Водный слой реэкстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические фазы объединяли, сушили с использованием NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, количеств.) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS: (EI) 359,2 (М+Н).
б) (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир ((R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,42 г) было выделено хиральной HPLC (ChiralPak AD, этанол/н-гептан). Был выделен (-)-энантиомер; MS: (EI) 359,2 (М+Н).
в) (R)-2,2,2-Трифтор-1-пиридин-2-ил-этиламин
2
4
(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир ((R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-карбаминовой кислоты (1200 мг, 3,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору при 0°С добавляли TFA (4,44 г, 3 мл, 38,9 ммоль) и затем трифторметансульфоновую кислоту (1,69 г, 1000 мкл, 11,3 ммоль). Эту желтую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 часов и при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток вливали в этилацетат (100 мл) и экстрагировали 1М NaOH (1×20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл), органические фазы объединяли, сушили с использованием NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток, желтое масло, очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 100% этилацетата в н-гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 65%) в виде бесцветного масла; LC-MS (ESI) 177,0635 (М+Н); (-)-энантиомер.
г) ((R)-2,2,2-Трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и (R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этиламина (Пример 47в) в качестве исходных веществ и выделено (78 мг, 86%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 444,1447 (М+Н).
Пример 48
((S)-2,2,2-Трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) (1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир ((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,50 г) было выделено хиральный HPLC (ChiralPak AD, этанол/н-гептан). Был выделен (+)-энантиомер; MS: (EI) 359,2 (М+Н).
б) (S)-2,2,2-Трифтор-1-пиридин-2-ил-этиламин
2
4
D
20
(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир ((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-карбаминовой кислоты (1200 мг, 3,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору при 0°С добавляли TFA (4,44 г, 3 мл, 38,9 ммоль) и затем трифторметансульфоновую кислоту (1,69 г, 1000 мкл, 11,3 ммоль). Эту желтую реакцию смесь перемешивали при 0°С в течение 8 часов и при комнатной температуре в течение 23 часов, после чего ее концентрировали в вакууме. Остаток вливали в этилацетат (100 мл) и экстрагировали 1М NaOH (1×20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл), органические фазы объединяли, сушили с использованием NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток, желтое масло, очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 100% этилацетата в н-гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 63%) в виде бесцветного масла; MS (EI) 177,1 (М+Н); α (МеОН)=+10,5°.
в) ((S)-2,2,2-Трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и (R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этиламина (Пример 486) в качестве исходных веществ и выделено (66 мг, 85%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 444,1448 (М+Н).
Пример 49
((S)-2,2,2-Трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и (S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этиламина (Пример 486) в качестве исходных веществ и выделено (71 мг, 85%) в виде светло-желтой смолы; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 393,1524 (М+Н).
Пример 50
(1-Этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида 2-амино-2-этил-N-метил-бутирамида (1:1) (61,6 мг, 0,53 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (30 мг, 19,33%) в виде бесцветного клейкого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,50%, 412,4 (М+Н).
Пример 51
((R)-1-Гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж; 100 мг, 0,42 ммоль) и (2R)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанола (CAN 155158-75-1, 107,06 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 14,04%) в виде не совсем белого клейкого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 334,4 (М+Н).
Пример 52
((S)-1-Гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж; 100 мг, 0,42 ммоль) и (23)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанола (CAN 956102-64-0, 107,06 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (25 мг, 16,04%) в виде не совсем белого клейкого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 90,02%, 334,4 (М+Н).
Пример 53
(1-Этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж; 100 мг, 0,42 ммоль) и 2-амино-2-этил-N-метил-бутирамида (78,2 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 9,44%) в виде бесцветного клейкого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,47%, 361,4 (М+Н).
Пример 54
[1-Метил-1-(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж; 100 мг, 0,42 ммоль) и α,α,4-триметил-2-тиазолеметанамина (CAN 859466-62-9, 78,2 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 9,22%) в виде бесцветного клейкого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,24%, 373,4 (М+Н).
Пример 55
[1-Метил-1-(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и α,α,4-триметил-2-тиазолеметанамина (87,28 мг, 0,53 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 13,47%) в виде бесцветного клейкого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,93%, 424,0 (М+Н).
Пример 56
[(R)-1-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (αR)-α,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина (CAN 1150339-59-5, 66,7 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (55 мг, 39,78%) в виде не совсем белого твердого вещества, LC-MS (UV площадь пика, ESI) 95,17%, 395,4 (М+Н).
Пример 57
[1-(5-Амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) трет-Бутиловый эфир [1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-карбаминовой кислоты
2
4
трет-Бутиловый эфир (Z)-[1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метил-этил]-карбаминовой кислоты (CAN 1251430-04-2, 5,9 г, 27,2 ммоль) растворяли в DMF (11,8 мл). К этому раствору добавляли при комнатной температуре пиперидин-1-карбонитрил (3,29 г, 3,46 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при 130°С. После охлаждения смесь добавляли в ледяную воду (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Органические фазы промывали ледяной водой, объединяли, сушили с использованием NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, 200 г, 1:1 этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 76%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 83%, 243,1453 (М+Н).
б) Гидрохлорид 3-(1-амино-1-метил-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (1:1)
трет-Бутиловый эфир [1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-карбаминовой кислоты (1,6 г, 6,6 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл). Добавляли 4М HCl в диоксане (6,6 мл, 26,4 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, количеств.) в виде не совсем белого твердого вещества; MS (ESI) 143,0927 (М+Н).
в) [1-(5-Амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж) и гидрохлорида 3-(1-амино-1-метил-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (1:1) (Пример 576) в качестве исходных веществ и выделено (57 мг, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 359,1825 (М+Н).
Пример 58
[1-(5-Амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г) и гидрохлорида 3-(1-амино-1-метил-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (1:1) (Пример 576) в качестве исходных веществ и выделено (40 мг, 56%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 410,1744 (М+Н).
Пример 59
((S)-1-Карбамоил-1-фенил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (S)-α-амино-α-метил-бензолaцетамида (CAN 30358-55-5, 88,42 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (85 мг, 56%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 94,87%, 432,4 (М+Н).
Пример 60
[2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) 2-Амино-3-циклопропил-2-метил-пропионитрил
2
4
К раствору 1-циклопропил-пропан-2-она (CAN 4160-75-2; 1,0 г, 10,2 ммоль) и водного аммиака (25% в воде, 10 мл) в этаноле (10 мл) добавляли хлорид аммония (1,63 г, 30,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Порциями добавляли цианид калия (1 г, 15,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Добавляли ледяную воду (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические фазы промывали ледяной водой, объединяли, сушили с использованием NaSOи концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 62,99%) в виде желтого масла; ЯМР (400 MHz, DMSO) δ=2.52 (bds, 2Н); 1.6-1.5 (m, 1Н); 1.49-1.4 (m, 1Н); 1.39 (S, 3Н); 0.85-0.75 (m, 1Н); 0.49-0.44 (m, 2Н); 0.16-0.14 (m, 2Н).
б) трет-Бутиловый эфир (1-циано-2-циклопропил-1-метил-этил)-карбаминовой кислоты
2
4
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метил-пропионитрила (1,0 г, 6,4 ммоль) и триэтиламина (3,36 мл, 19,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (CAN 24424-99-5, 2,38 мл, 9,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Органическую фазу промывали ледяной водой, рассолом, сушили с использованием NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, 50 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 66%) светло-желтой жидкости; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 83%, 225,14 (М+Н).
в) трет-Бутиловый эфир [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метил-этил]-карбаминовой кислоты
Бикарбонат натрия (247,52 мг, 2,94 ммоль) растворяли в воде (2 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (204,747 мг, 2,94 ммоль). Добавляли раствор трет-бутилового эфира (1-циано-2-циклопропил-1-метил-этил)-карбаминовой кислоты (600 мг, 2,69 ммоль) в этаноле (10 мл), и полученную реакционную смесь нагревали при 80 С в течение 12 часов. После выпаривания растворителей остаток растворяли этилацетатом (20 мл) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, 25 г, 3:7 этилацетат/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 66%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 258,4 (М+Н).
г) трет-Бутиловый эфир 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-карбаминовой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метил-этил]-карбаминовой кислоты (300 мг, 1,16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 часов. После выпаривания растворителей остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20 г, элюирование смесью 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г; 61%) в виде бесцветной клейкой жидкости; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 90%, 282,2 (М+Н).
д) 2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этиламин
2
4
К раствору трет-бутилового эфира 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-карбаминовой кислоты (0,2 г, 0,7 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту (4 н. в диоксине, 0,87 мл, 3,5 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Затем добавляли воду (20 мл). Водную фазу промывали этилацетатом (2×20 мл) и доводили 2 Μ раствором гидроксида натрия до рН=9~10. Затем ее экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (0,1 г, 78%); LC-MS (UV площадь пика, ESI) 80%, 182,0 (М+Н).
е) [2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этиламина (86,42 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (60 мг, 38,2%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,77%, 449,4 (М+Н).
Пример 61
[1-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этиламина (88,42 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (50 мг, 32,8%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,16%, 435,2 (М+Н).
Пример 62
[1-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,42 ммоль) и α-циклопропил-α,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина (CAN 1155536-64-3, 106,88 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 7,3%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 83,46%, 384,0 (М+Н).
Пример 63
[(S)-Карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,42 ммоль) и (S)-2-амино-2-(4-фтор-фенил)-ацетамида (119,2 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (10 мг, 6,3%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 95,12%, 384,8 (М+Н).
Пример 64
[(S)-Карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (S)-2-амино-2-(4-фтор-фенил)-ацетамида (88,4 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 13,15%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,73%, 436,0 (М+Н).
Пример 65
[(S)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновую кислоту (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в DME (3 мл). Добавляли диэтокси-фосфорилформонитрил (226,0 мг, 0,80 ммоль), DIEA (0,63 мл, 4,2 ммоль) и (S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этиламин (Пример 20д, 82,2 мг, 0,64 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 10 минут в условиях микроволнового излучения. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой; органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазной препаративной HPLC (Xterra-RP18, 10 мкм, 19×250 мм/ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония в воде) с получением целевого продукта (20 мг, 11,72%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,20%, 384,2 (М+Н).
Пример 66
Метиловый эфир (S)-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 300 мг, 1,05 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира L-лейцина (1:1) (CAN 7517-19-3, 210 мг, 1,16 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (390 мг, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 413,1997 (М+Н).
Пример 67
[(S)-3-Метил-1-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-бутил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) (S)-2-{[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановая кислота
2
2
2
4
+
К раствору метилового эфира (S)-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановой кислоты (355 мг, 0,86 ммоль) в THF (18 мл) и НО (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (163 мг, 3,87 ммоль) и эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Смесь разбавляли HO (10 мл), подкисляли соляной кислотой (1 н., 5 мл), экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органические фазы объединяли, сушили с использованием NaSO и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 97%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 399,1842 (М+Н).
б) [(S)-3-Метил-1-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-бутил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
(S)-2-{[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановую кислоту (40 мг, 100 мкмоль) суспендировали в DMF (2 мл). Добавляли TBTU (35,5 мг, 110 мкмоль), DIEA (85,9 мкл, 0.5 ммоль) и гидрохлорид 2,2,2-трифтор-этанамина (1:1) (CAN 373-88-6, 15 мг, 135 мкмоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли этилацетат (3 мл) и 2 н. раствор NaOH (2 мл), после чего элюировали этилацетатом через ChemElut (10 г). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, от 0% до 100% этилацетата в н-гептане) с получением целевого продукта (36 мг, 75%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 480,2035 (М+Н).
Пример 68
[(S)-Карбамоил-(4-хлор-фенил)-метил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (S)-2-амино-2-(4-хлор-фенил)-ацетамида (67,3 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 12,6%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 452,2 (М+Н).
Пример 69
(4-Гидрокси-1,1-диметил-бутил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
2
4
5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновую кислоту (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в DMF (3 мл). Добавляли реагент Мукайяма (Mukaiyama Reagent) (CAN 878-23-9, 233,8 мг, 0,85 ммоль), DIEA (0,31 мл, 2,24 ммоль) и 4-амино-4-метил-пентан-1-ол (CAN 85054-53-1, 101,33 мг, 0,64 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой; органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазной препаративной HPLC (Xterra-RP18, 10 мкм, 19×250 мм/ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония в воде) с получением целевого продукта (100 мг, 70,26%) в виде бесцветной клейкой жидкости; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,12%, 334,0 (М+Н).
Пример 70
(1,1-Диметил-3-пиридин-4-ил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 1,1-диметил-3-пиридин-4-ил-пропиламина (55 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (60,0 мг, 74%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 94,93%, 380,0 (М+Н).
Пример 71
[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этиламина (57,2 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (75 мг, 73,6%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 92,82%, 446,8 (М+Н).
Пример 72
(1,1-Диметил-3-пиридин-4-ил-бутил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж 10 мг, 0,043 ммоль) и 1,1-диметил-3-пиридин-4-ил-бутиламина (12 мг, 0,064 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (10 мг, 59,38%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,2%, 395,2 (М+Н).
Пример 73
Метиловый эфир 1-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-циклобутанкарбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и метилового эфира 1-амино-циклобутанкарбоновой кислоты гидрохлорид (1:1) (CAN 92398-47-5, 64 мг, 0,39 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (111 мг, 80%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 397,1683 (М+Н).
Пример 74
[1-Метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,42 ммоль) и 1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этиламина (100 мг, 0,64 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (29 мг, 18,3%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 94,85%, 372,8 (М+Н).
Пример 75
[1-Метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 15 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этиламина (82,3 мг, 0,526 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (26 мг, 17,5%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 86,27%, 423,8 (М+Н).
Пример 76
((S)-1-Карбамоилметил-2-метил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и моногидрохлорида (38)-3-амино-4-метил-пентанамида (CAN 173336-51-1, 39 мг, 0,24 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (55 мг, 74%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98%, 347,2082 (М+Н).
Пример 77
((S)-1-Карбамоилметил-2-метил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,21 ммоль) и моногидрохлорида (38)-3-амино-4-метил-пентанамида (CAN 173336-51-1, 39 мг, 0,24 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (52 мг, 74%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 398,1998 (М+Н).
Пример 78
[2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 60е) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/5% 2-пропанола в качестве элюента. Был выделен (+)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 94%, 449,2112 (М+Н), α (МеОН)=+36,8°.
Пример 79
[2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 60е) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/5% 2-пропанола в качестве элюента. Был выделен (-)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 96%, 449,2113 (М+Н), α (МеОН)=-27,7°.
Пример 80
Метиловый эфир 2-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 200 мг, 0,70 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира α-амино-α-метил-циклопропануксусной кислоты (1:1) (CAN 1333675-34-5, 139 мг, 0,77 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (256 мг, 89%) в виде светло-желтого масла; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 411,1838 (М+Н).
Пример 81
((1R,2S)-rel-2-Карбамоил-циклогексил)-амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) (1R,2S)-rel-2-Карбамоил-циклогексил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и (1R,2S)-rel-2-амино-циклогексанкарбоксамида (CAN 24717-01-9, 55 мг, 0,39 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (122 мг, 85%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 410,1998 (М+Н).
б) (1R,2S)-rel-2-Карбамоил-циклогексил)-амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией (1R,2S)-rel-2-карбамоил-циклогексил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 81а) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/20% этанола в качестве элюента. Был выделен (+)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 410,1996 (М+Н), α (МеОН)=+73,5°.
Пример 82
цис-2-Карбамоил-циклогексил)-амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) ((1S,2R)-rel-2-Карбамоил-циклогексил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 100 мг, 0,43 ммоль) и (1R,2S)-rel-2-амино-циклогексанкарбоксамида (CAN 24717-01-9, 67 мг, 0,47 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (155 мг, количеств.) в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97%, 359,2078 (М+Н).
б) цис-2-Карбамоил-циклогексил)-амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией ((1S,2R)-rel-2-карбамоил-циклогексил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 82а) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/20% этанола в качестве элюента. Был выделен (-)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 359,2077 (М+Н), α (МеОН)=-60,6°.
Пример 83
цис-2-Карбамоил-циклогексил)-амид (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией ((1S,2R)-rel-2-карбамоил-циклогексил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 82а) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/20% этанола в качестве элюента. Был выделен (+)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 359,2084 (М+Н), α (МеОН)=+57,8°.
Пример 84
(3-Карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
а) 2-(3-Амино-оксетан-3-ил)-ацетамид
К раствору этилового эфира 3-амино-3-оксетануксусной кислоты (400 мг, 2,51 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавляли гидроксид аммония в воде (25%, 8,0 мл, 51,4 ммоль). Эту смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 6 суток. Растворители удаляли в вакууме, и оставшуюся воду удаляли посредством азеотропной перегонки с толуолом. Остаток сушили в глубоком вакууме при 40°С с получением целевого продукта (290 мг, 89%) в виде белого твердого вещества; GC-MS (ESI), 131,0817 (М+Н).
б) (3-Карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 2-(3-амино-оксетан-3-ил)-ацетамида (31 мг, 0,24 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (30 мг, 41%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 347,1710 (М+Н).
Пример 85
(3-Карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,18 ммоль) и 2-(3-амино-оксетан-3-ил)-ацетамида (Пример 85а, 25 мг, 0,19 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (37 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 398,1641 (М+Н).
Пример 86
[1-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 61) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/15% 2-пропанола в качестве элюента. Был выделен (+)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 435,1945 (М+Н), α (МеОН)=+70,4°.
Пример 87
[1-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
20
D
Указанное в заголовке соединение было выделено хиральной хроматографией [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 61) на ChiralPak AD с использованием смеси гептан/15% 2-пропанола в качестве элюента. Был выделен (-)-энантиомер. LC-MS (UV площадь пика/ESI) 100%, 435,1945 (М+Н), α (МеОН)=-68,8°.
Пример 88
(1-Карбамоил-2-метил-пропил)-амид 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 2-амино-3-метил-бутирамида (CAN 13474-14-1, 61,2 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (40 мг, 49,73%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 97,95%, 384,0 (М+Н).
Пример 89
(1-Карбамоил-циклогексил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида амида 1-амино-циклогексанкарбоновой кислоты (CAN 17704-77-7, 74,73 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (100 мг, 69,9%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 95,07%, 410,0 (М+Н).
Пример 90
(1-Гидроксиметил-циклогексил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида амида 1-амино-циклогексанкарбоновой кислоты (CAN 17704-77-7, 74,73 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (100 мг, 6,9%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 95,07%, 410,0 (М+Н).
Пример 91
(1-Диметилкарбамоил-2-метил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида 2-амино-3,N,N-триметил-бутирамида (CAN 1257848-66-0, 75,7 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (50,6 мг, 34,63%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,97%, 412,0 (М+Н).
Пример 92
(1-Диметилкарбамоил-2-метил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 80 мг, 0,34 ммоль) и гидрохлорида 2-амино-3,N,N-триметил-бутирамида (CAN 1257848-66-0, 40,1 мг, 0,27 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (35 мг, 28,4%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 93,77%, 361,0 (М+Н).
Пример 93
(5-Хлор-тиофен-2-ил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 5-хлор-тиофен-2-иламина (CAN 63806-78-0, 18,6 мг, 0,14 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 17,06%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 95,2%, 401,2 (М+Н).
Пример 94
(1-Гидроксиметил-циклогексил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,214 ммоль) и гидрохлорида (1-амино-циклогексил)-метанола (CAN 5460-68-4, 22,8 мг, 0,17 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (46 мг, 62,32%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 96,49%, 346,0 (М+Н).
Пример 95
(3-Метокси-1,1-диметил-пропил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,214 ммоль) и 3-метокси-1,1-диметил-пропиламина (CAN 889765-21-3, 50 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (40 мг, 56,14%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,87%, 333,8 (М+Н).
Пример 96
(2-Циклобутил-1-метилкарбамоил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,17 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-N-метил-пропионамида (34 мг, 0,17 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 16,15%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,07%, 422,4 (М+Н).
Пример 97
(2-Циклобутил-1-диметилкарбамоил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,17 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-N,N-диметил-пропионамида (36,3 мг, 0,17 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (12 мг, 15,63%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,52%, 438,2 (М+Н).
Пример 98
(2-Циклобутил-1-метилкарбамоил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-N-метил-пропионамида (41,2 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 25,16%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,32%, 373,2 (М+Н).
Пример 99
(3-Метокси-1,1-диметил-пропил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,17 ммоль) и 3-метокси-1,1-диметил-пропиламина (CAN 889765-21-3, 27,28 мг, 0,175 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (55,3 мг, 67,4%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,69%, 385,2 (М+Н).
Пример 100
(1-Циклобутил метил-2-гидрокси-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,17 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-пропан-1-ола (27,2 мг, 0,17 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (35 мг, 50,32%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,21%, 397,2 (М+Н)
Пример 101
(1-Карбамоил-2-циклобутил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 100 мг, 0,35 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-пропионамида (105,1 мг, 0,52 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (30 мг, 21%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 98,96%, 410,4 (М+Н).
Пример 102
(1,1-Диметил-3-фенил-пропил)-амид 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,17 ммоль) и 1,1-диметил-3-фенил-пропиламина (52,88 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (50 мг, 54,9%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 91,57%, 431,0 (М+Н).
Пример 103
(2-Циклобутил-1-диметилкарбамоил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-N,N-диметил-пропионамида (54,48 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (20 мг, 24,3%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 387,2 (М+Н).
Пример 104
(1-Карбамоил-2-циклобутил-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-пропионамида (52,5 мг, 0,26 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (30 мг, 39,4%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,04%%, 357,4 (М-Н).
Пример 105
(1-Циклобутил метил-2-гидрокси-этил)-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 69 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и 2-амино-3-циклобутил-пропан-1-ола (38,7 мг, 0,3 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (30 мг, 41%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 99,69%, 346,2 (М+Н).
Пример 106
(2-Карбамоил-1,1-диметил-этил)-амид (5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 10ж, 50 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлорида 3-амино-3-метил-бутанамида (1:1) (CAN 173336-86-2, 35,8 мг, 0,235 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (56 мг, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 333,1926 (М+Н).
Пример 107
(2-Карбамоил-1,1-диметил-этил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению Примера 6 с использованием 6-циклопропил-метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты (Пример 8г, 50 мг, 0,175 ммоль) и гидрохлорида 3-амино-3-метил-бутанамида (1:1) (CAN 173336-86-2, 29,4 мг, 0,193 ммоль) в качестве исходных веществ и выделено (38 мг, 57%) в виде белого твердого вещества; LC-MS (UV площадь пика, ESI) 100%, 384,1849 (М+Н).
Пример 108
Фармакологические тесты
Описанные ниже тесты были проведены с целью определения активности соединений формулы I.
Анализ связывания радиолиганда
2
2
Аффиность соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли с использованием рекомендованных количеств препаратов мембран (PerkinElmer) эмбриональных клеток почки человека (HEK), экспрессирующих рецепторы CNR1 или CNR2, совместно с 1,5 или 2,6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Perkin Elmer) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание осуществляли в буфере для связывания (50 мМ Tris, 5 мМ МgСl, 2,5 мМ EDTA и 0,5% (масс/об.) не содержащего жирные кислоты BSA, рН 7,4, для рецептора СВ1, и 50 мМ Tris, 5 мМ MgCl, 2,5 мМ EGTA и 0,1% (масс/об.) не содержащего жирные кислоты BSA, рН 7,4, для рецептора СВ2) в общем объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С при встряхивании. Реакцию останавливали быстрым фильтрованием через микрофильтрационные пластины, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтровальная пластина UniFilter GF/B; Packard). Связанную радиоактивность анализировали в отношении Ki с использованием нелинейного регрессионного анализа (Activity Base, ID Business Solution, Limited) со значениями Kd для [3H]CP55,940, определенными из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) проявляют великолепную аффинность к рецептору СВ2 со значениями аффинности ниже 10 мкМ, более конкретно от 1 нМ до 3 мкМ и наиболее конкретно от 1 нМ до 100 нМ.
В вышеописанном анализе соединения формулы I обладают активностью (Ki), в частности, от 0,5 нМ до 10 мкМ, более конкретно от 0,5 нМ до 3 мкМ и еще более конкретно от 0,5 нМ до 100 нМ.
Анализ сАМР
2
3
Клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы СВ1 или СВ2 высевали за 17-24 часов до эксперимента в количестве 50000 клеток на лунку в черный 96-луночный планшет с плоским прозрачным дном (Corning Costar #3904) в DMEM (Invitrogen No. 31331), дополненной 1х НТ, с 10% фетальной телячьей сыворотки и инкубируют при 5% СО и 37°С в увлажненном инкубаторе. Ростовую среду заменяли бикарбонатным буфером Krebs Ringer с 1 мМ IBMX и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавляли до конечного объема пробы 100 мкл и инкубировали в течение 30 минут при 30°С. Используя набор для детекции cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), анализ останавливали путем добавления 50 мкл реагента для лизиса (Tris, NaCl, 1,5% Triton Х100, 2,5% NP40, 10% NaN) и 50 мкл детекционных растворов (20 мкМ mAb Alexa700-сАМР 1:1 и 48 мкМ Ruthenium-2-AHA-cAMP) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с разрешением во времени измеряли с помощью TRF ридера (Evotec Technologies GmbH), оснащенного ND:YAG лазером в качестве источника возбуждения. Планшеты измеряли дважды при длине волны возбуждения 355 нм и при эмиссии с задержкой 100 не и стробированием 100 не, суммарное время экспозиции 10 с при 730 (полоса пропускания 30 нм) или 645 нм (полоса пропускания 75 нм) соответственно. FRET сигнал вычисляли следующим образом: FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645) с Ρ=Ru730-B730/Ru645-B645, где Т730 означает тестируемую лунку, измеренную при 730 нм, Т645 означает тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 являются контролями-буферами при 730 нм и 645 нм соответственно. Содержание сАМР определяли из стандартной кривой, охватывающей диапазон от 10 мкМ до 0,13 нМ сАМР.
5
50
Значения ЕСо определяли, используя анализ Activity Base (ID Business Solution, Limited). Значения EC для широкого спектра каннабиноидных агонистов, полученные в этом анализе, соответствовали значениям, опубликованным в научной литературе.
50
Все соединения являются агонистами СВ2 с ЕС ниже 3 мкМ и по меньшей мере 10-кратной селективностью относительно СВ1 в соответствующем анализе.
50
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС в функциональном анализе сАМР, описанном выше (ND: не определено):
Анализ транслокации β-арестина-PathHunter™ (DiscoveRx)
2
3
PathHunter™ β-аррестин CHO-K1 CNR1 клеточная линия (каталожный номер #93-0200С2) и β-аррестин СНО-K1 CNR2 клеточная линия (каталожный номер #93-0706 С2) были приобретены в DiscoveRx Corporation. Клеточная линия была сконструирована, чтобы экспрессировать фрагмент β-галактозидазы ЕА, слитый с β-аррестином и комплементарный пептид ProLink, слитый с рецептором-мишенью. Анализ комплементации белка PathHunter™ (DiscoveRx Corporation #93-0001) осуществляли согласно протоколу производителя. Аналитические планшеты засевали содержащими 7500 (CNR1) и 10000 (CNR2) клетками в 384-луночные планшеты (Corning Costar #3707, белые, прозрачное дно) в 20 мкл реагента 2 для посева культуры клеток (Discoverx #93-0563R2A). После инкубирования при 37°С (5% СО, относительная влажность 95%) в течение ночи добавляли 5 мкл тестируемого соединения (конечная концентрация DMSO 1%), и инкубирование продолжали при 30°С в течение 90 мин. Затем добавляли реагент для детекции (12 мкл), и инкубирование продолжали при комнатной температуре в течение 60 мин. Планшеты затем анализировали по хемилюминисцентному сигналу с использованием ридера Victor V (Perkin Elmer).
Пример A
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть изготовлены стандартным способом.
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и эту смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят затем смешивают с натрий-крахмалгликолятом и стеаратом магния и прессуют с получением ядер 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют водным раствором/суспензией вышеупомянутого пленочного покрытия.
Пример В
Капсулы, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть изготовлены стандартным способом.
Компоненты просеивают, смешивают и засыпают в капсулы размера 2.
Пример С
Инъекционные растворы могут иметь следующую композицию:
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН доводят до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, заливают в виалы с подходящим допустимым избытком и стерилизуют.