Место Диабетона МВ в современной терапии сахарного диабета типа 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Место Диабетона МВ в современной терапии сахарного диабета типа 2

Кривошеева А.А. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного

профессионального образования» Минздрава России

Уже много лет производные сульфонилмочевины (ПСМ) лежат в основе терапии сахарного диабета типа 2 и, несмотря на появление новых сахароснижающих препаратов, добавление ПСМ все еще является вариантом второй линии к монотерапии метформином. Комбинация метформина и гликлазида МВ не только эффективна и безопасна, но и способствует профилактике развития диабетических микро-и макрососудистых осложнений, препятствует развитию и прогрессированию нефропатии благодаря уникальным свойствам и преимуществам данного препарата.

Ключевые слова:

гликлазид, метформин, сахарный диабет типа 2

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 44-51.

Статья поступила в редакцию: 14.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.

The place of Diabeton MR in the modern treatment of diabetes mellitus type 2

Krivosheeva A.A. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow

For many years, sulfonylureas have been the foundation in the treatment of diabetes mellitus type 2, despite the emergence of new antidiabetic drugs, the addition of sulfonylureas is still a variant of the second line of therapy in addition to monotherapy with metformin. The combination of metformin and gliclazide MR is not only effective, but also contributes to prevention of development of diabetic micro- and macrovascular complications, inhibits the development and progression of nephropathy due to the unique properties and benefits of this drug.

Keywords:

gliclazide MR, metformin, diabetes mellitus type 2

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 44-51.

Received: 14.11.2017. Accepted: 29.11.2017.

Заболеваемость сахарным диабетом типа 2 (СД2) в мире неуклонно растет. В России, по данным Государственного регистра больных СД, на начало 2015 г. было зарегистрировано свыше 4 млн больных, из них 3,7 млн человек с СД2. Углубленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность СД2 выше официальных данных статистики [1].

Уже более 50 лет производные сульфонилмочевины (ПСМ) лежат в основе терапии СД2 и, несмотря на появление новых сахароснижающих препаратов, добавление ПСМ все еще является вариантом второй линии к монотерапии

метформином [2]. Эффективные в снижении уровня глюкозы ПСМ увеличивают секрецию инсулина путем блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов в р-клетках поджелудочной железы [3]. Важным побочным эффектом этого класса сахароснижающих препаратов является гипогликемия [4]. Однако многие источники информации свидетельствуют о том, что препараты ПСМ имеют различия по селективности [5], профилям секреции инсулина [6, 7], риску гипогликемии [8-13].

В настоящее время для управления СД2 доступно большое количество пероральных сахароснижающих препара-

тов (ПСП), однако когда невозможно поддерживать долгосрочный гликемический контроль с помощью модификации образа жизни и монотерапии метформином, добавление ПСМ эффективно и экономически выгодно [14], а ПСМ - это наиболее часто используемые ПСП второй линии [15, 16]. Также ПСМ являются альтернативным вариантом первой линии терапии (за исключением глибенкламида), когда имеются противопоказания или непереносимость метформина. Монотерапия ПСМ приводит к снижению уровня гликирован-ного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 1,5% [1].

ПСМ - секретагоги инсулина, которые стимулируют секрецию эндогенного инсулина путем блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов в р-клетках поджелудочной железы, связываясь с субъединицей SUR на плазматической мембране р-клеток [17]. ПСМ связываются с SUR-рецептором на р-клетках, закрывая АТФ-зависимые К+-каналы и снижая выход ионов K+, а следовательно, вызывая деполяризацию мембраны и облегчая поступление ионов Ca2+ в клетку. Это в свою очередь стимулирует экзоцитоз секреторных везикул инсулина (рис. 1) [17]. Поскольку секреция инсулина не является глюкозозависимой, ПСМ связаны с более высоким риском гипогликемии [18, 19].

Учитывая, что рецепторы SUR присутствуют и в экстрапанкреатических тканях, в том числе в кардиомиоцитах, селективность к рецепторам очень важна. Так, гликлазид имеет высокую селективность к SURl-рецепторам по сравнению с SUR2 примерно в 16 000 раз [20]. Это объясняется химической структурой данной молекулы: содержанием только сульфонильной группы, отсутствием бензамидного комплекса. Помимо обратимого связывания с рецепторами SUR, гликлазид является единственным ПСМ, который не связывается к Epac2, стимулирующим фактором экзоцитоза инсулина, т.е. гликлазид снижает риск развития гипогликемии (рис. 2) [21, 22].

Еще одним весомым отличием гликлазида от других представителей класса ПСМ является способность восстанавливать I фазу в секреции инсулина. В клинических исследованиях показано, что использование гликлазида МВ приводит к снижению гликемии натощак и прандиального уровня гликемии посредством увеличения постпрандиальной концентрации инсулина. Гликлазид обеспечивает 2-фазный инсулиновый ответ с продолжительностью I фазы 8 мин, приводит к снижению секреции инсулина во II фазе, уровень которого уменьшается до базального в течение 20 мин (рис. 3) [16]. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а в соответствии с уровнем гликемии. Эти свойства препарата обеспечивают физиологический характер секреции инсулина и снижают риск развития гипогликемии.

В крупномасштабном исследовании ADVANCE, в которое были включены 11 140 пациентов с СД2, имеющих не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, проведена оценка влияния интенсивного контроля гликемии на частоту микрососудистых осложнений у пациентов с СД2 на фоне терапии гликлазидом МВ (Диабетон МВ, «Лаборатория Сервье», Франция), при этом >70% пациентам препарат был назначен в максимальной дозе 120 мг/сут.

Средний уровень HbA1c в конце исследования оказался на 0,67% меньше в группе интенсивного контроля (6,5%),

чем в группе стандартного лечения (7,3%), а гликемия натощак в среднем снизилась на 1,22 ммоль/л. Последующий анализ исследования ADVANCE, показал, что из 11 140 пациентов 69,7% достигли целевого гликемического контроля (HbA1c <7,0%) или его снижения более чем на 10% [24]. Пациенты, достигшие эффективного контроля гликемии, отличались более коротким анамнезом заболевания и более низким исходным уровнем HbA1c. Эти данные демонстрируют возможность эффективного применения гликлазида МВ на ранних этапах течения заболевания.

В исследовании стратегия интенсивного контроля глюкозы (HbA1c <6,5%) на фоне применения гликлазида МВ продемонстрировала значительное снижение комбинированных основных макро- и микрососудистых событий: 18,1% vs 20,0% при стандартном контроле, коэффициент риска

Блокада АТФ-зависимых К+-каналов

Открытие Ca^-каналов

СМ

Рис. 1. Механизм действия производных сульфонилмоче-вины

АТФ-зависимые "+-каналы

Гликлазид

Другие производные сульфонилмочевины

S Ca2+

--ШМ

р-клетки

Экзоцитоз гранул инсулина

Рис. 2. Механизм действия гликлазида на р-клетки поджелудочной железы

-о с.

Н

I- ш

£ Е

20

Рис. 3. Восстановление I фазы секреции инсулина

40 60 мин — Диабетон МВ

4 20 Глибенкламид

40 60 мин

25

ае 20

15

HR: 0,54 (0,24; 0,85) р<0,01

ADVANCE-ON

10

10

Продолжительность наблюдения, лет

Рис. 4. Частота случаев развития терминальной стадии заболевания почек в исследованиях ADVANCE и ADVANCE-ON

0,90, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82-0,98 (p=0,01), а также основных микрососудистых событий (9,4% vs 10,9%; отношение рисков 0,86; 95% ДИ 0,77-0,97; p=0,01) [25]. Так, у пациентов с интенсивным режимом наблюдалось снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013), нефропатии - на 21% (p<0,006), макроальбуминурии - на 30% [25]. Аналогичные тенденции наблюдались в исследовании ADVANCE-ON, где интенсивный многофакторный подход с терапией ПСМ уменьшал риск возникновения микрососудистых осложнений (в частности нефропатии) [26].

Преимущество гликлазида в отношении положительного влияния на почечную функцию было подтверждено в 5-летнем наблюдательном исследовании ADVANCE-ON, которое стало продолжением ADVANCE, его продленной фазой, во время которой пациенты получали лечение уже в рамках рутинной практики, вернувшись к обычному лечению. В данном исследовании выявлено, что интенсивная терапия в долгосрочной перспективе приводит к снижению риска хронической почечной недостаточности на 46% по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию (рис. 4) [26].

Исследование STENO-2 продемонстрировало эффективный гликемический контроль на фоне применения гликла-

зида МВ, а также снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 59% [27].

Гликлазид оказывает дополнительные эффекты на поджелудочную железу, потенцируя инсулин-опосредованное поглощение глюкозы в мышцах для повышения чувствительности к инсулину. Эти эффекты согласуются с посттранскрипционным действием гликлазида на транспортеры GLUT-4. Было показано, что гликлазид снижает продукцию глюкозы в печени, улучшая гликемию натощак [22].

Поскольку ПСМ действуют, высвобождая инсулин из р-клеток, есть некая озабоченность по поводу индуцированного ПСМ р-клеточного истощения. Однако длительное использование гликлазида МВ оказывает щадящее и защитное действие на р-клетки, способствуя сохранению их массы и функции [16]. F. Sawada и соавт. оценили влияние различных секретагогов на апоптоз р-клеток [22]. Авторы изучили дозозависимые эффекты глибенкламида, глимепирида, гликлазида, а также натеглинида на апоптоз в культуре панкреатических р-клеток линии MIN6 и на мышиных островках. Прием гликлазида в любых концентрациях не влиял на количество апоптозных клеток. Представленные данные свидетельствуют о преимуществах гликлазида по сравнению с другими ПСМ в отношении сохранения массы функционирующих р-клеток. Гликлазид оказывает антиоксидантное действие, уменьшает микротромбоз, частично ингибируя агрегацию/адгезию тромбоцитов, увеличивая фибринолитическую активность сосудистого эндотелия и восстанавливая перекисное окисление липидов плазмы, а также увеличивая супероксиддисмутазу эритроцитов [22].

L. Chen и соавт. оценили влияние гликлазида на функцию эндотелия у пациентов с впервые выявленным СД2 [22]. После лечения было отмечено значительное улучшение функции эндотелия, увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и активности супероксиддисмутазы (р<0,05). В исследовании J. Drzewoski и соавт. [22] было выявлено повышение концентрации ади-понектина в плазме с 6,4±3,3 до 7,6±4,4 мкг/мл (р<0,05).

ПСМ связаны со значительным увеличением массы тела, вызванным их инсулинотропными действиями [22], уменьшением глюкозурии и увеличением потребления калорий

4

5

0

Контроль СД 2 типа с самого начала и на долгие годы.

Краткая инструкция по применению ДИАБЕТОН MB.

Междуна родное непатентован ное название: Гликлази д. Лекарствен ная форма. Таблетки с модифици рова иным высвобождением. Соста в. Одна таблетка содержит: Акти вное вещество: гл и клазид - 60,0 мг вспомогател ьные вещества, в том числе лактозы моногидрат. Фа рмакологи-ч ее кие свойства. Фармакодинамика. Гл и клазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Гл и клазид снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина B-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии. Помимо влияния на углеводный обмен, гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты. Влияние на секрецию инсулина. При сахарном диабете 2-го типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы. Показания к применению. Сахарный диабет 2-го типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела. Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа путем интенсивного гликемического контроля. Противопоказания. Повышенная чувствительность к гпиклазиду, другим производным сульфонилмочевины; сульфаниламидам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз, диабетическая г ре кома, диабетическая кома; тяжелая почечная или печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендуется применять инсулин); прием миконазола (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами»); беременность и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»); возраст до 18 лет. В связи с тем, что в состав препарата входит лактоза, Диабетон* MB не рекомендуется бол ьным с врожденной непереносимостью лактозы, гапактоземией, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.Не рекомендуется применять в комбинации с фенилбугазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), С осторожностью. Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, надпочечниковая или гипофиза рная недостаточность, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия глюкокорти ко стероидами (ГКС), алкоголизм. Беременность и период кормления грудью. Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует. Кормление грудью во время терапии препаратом противопоказано. Способ применения и дозы. Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2-2 таблетки) в один прием Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком не разжевывая и не измельчая. При пропуске одного приема препарата или более нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и НЬА1 с Побочное действие. Учи™вая опыт применения гликлазида, следует помнить о возможности развития следующих побочных эффектов, Гипогликемия. Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, препарат Диабетон* MB может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приема пищи и особенно если прием пищи пропущен. Другие побочные эффекты. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, за поры. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их. Более подробная информация размещена в инструкции по медицинскому применению препарата. Передозировка. При передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия. Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: 1) препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии: Миконазол, Фенилбутазон, Этанол*; 2) препараты, способствующие увеличению содержания глюкозы в крови: Даназол,Хлорпромазин, Глюкокортикостероиды, Ритодрин, сальбутзмол, тербуталин (внутривенное введение); 3) сочетания, которые должны быть приняты во внимание, - Антикоагулянты (например, варфарин). Производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном приеме. Может потребоваться коррекция дозы анти коагулянта. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным развитием гипогликемии при применении препарата Диабетон* MB пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии. Форма выпуска. Таблетки с модифицированным высвобожден ием 60 мг. По 30 таблеток в бл истер (П ВХ/Ал), по 1 и л и 2 блистера с и нстру кцией по меди ци некому применению в пач ку картон ну ю. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/Ал. По 2 или 4 бл истера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. * Более подробную информацию см. в полной инструкции по медицинскому применению препарата. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ «Лаборатории Сервье Индастри», Франция. ООО «Сердико, Россия SERVIER.

АО «Сервье», 125047, Москва, ул. Лесная, д. 7, тел. (495) 937 07 00, факс (495) 937 07 01, www5efvier.ru Материал предназначен для специалистов,

для предотвращения/лечения гипогликемии [22]. В течение 5 лет исследование ADVANCE не показало увеличения массы тела у пациентов с СД2 на терапии гликлазидом МВ [22]. Кроме того, в двойном слепом исследовании гликлазид МВ обеспечил преимущество по снижению массы тела, подобное вилдаглиптину (-1,1 кг, в обеих группах) [28].

Гипогликемия является основной клинической проблемой при интенсификации сахароснижающей терапии. ПСМ отличаются своим гипогликемическим потенциалом, главным образом из-за продолжительности и времени действия, эквивалентности дозы и селективности к SUR-рецепторам на р-клетках. Метаанализы показали, что у пациентов, получавших гликлазид, наблюдались более низкие показатели тяжелой гипогликемии [29]. Исследование GUIDE продемонстрировало значительно более низкие показатели подтвержденной гипогликемии на терапии гликлазидом МВ по сравнению с глимепиридом (3,7% по сравнению с 8,9%, p=0,003) [10].

В недавнем метаанализе были рассмотрены риски гипогликемии, связанной с 4 ПСМ и 8 сахароснижающими препаратами, не относящимися к группе ПСМ, путем составления прямых и косвенных данных из 27 исследований пациентов СД2, имеющих неадекватный гликемический контроль на монотерапии метформином [16]. Получены сопоставимые снижения уровня НЬА1с от -0,66 до -0,84% (от -7 до -9 ммоль/моль). Данные о том, что риск гипогликемии может различаться среди ПСМ и, что гликлазид имеет самый низкий риск по сравнению с остальными ПСМ, согласуются с результатами исследования GUIDE [10].

Simpson и соавт. также провели сетевой метаанализ и сообщили, что использование гликлазида связано с самым низким риском смертности [30]. Аналогичные результаты наблюдались в общенациональном исследовании, которое продемонстрировало отсутствие достоверных различий между гликлазидом и метформином в уровне смертности от всех причин у пациентов без предшествующего инфаркта миокарда и с данной патологией: ОР - 1,05 и 0,90; 95% ДИ 0,94-1,16 и 0,68-1,20 соответственно [31].

Современные ПСМ, в частности гликлазид МВ, относительно безопасны и эффективны для приема во время рамадана [22]. Исследования продемонстрировали, что монотерапия гликлазидом МВ может безопасно поддержи-

вать гликемический контроль с меньшим количеством гипо-гликемических эпизодов во время рамадана [22]. Поэтому использование гликлазида МВ абсолютно безопасно при эффективном влиянии на гликемический контроль у пациентов с СД2 любого возраста и на любой стадии течения заболевания.

Несмотря на появление новых сахароснижающих препаратов, ПСМ являются одним из вариантов терапии второй линии при добавлении к метформину, поскольку они относительно недорогие, имеют долгосрочную эффективность и безопасность [32]. Кроме того, сочетание метформина с ПСМ влияет на основные патогенетические механизмы СД2 - инсулинорезистентность и недостаток инсулина. Исследования показали, что комбинация ПСМ и метфор-мина - это наиболее экономически эффективный вариант терапии по сравнению с ингибиторами дипепти-дилпептидазы-4, агонистами глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1), инсулином и тиазолидиндионами [14, 33]. В исследованиях не выявлены статистические различия по риску развития тяжелых гипогликемических эпизодов при сравнении комбинации ПСМ или агониста ГПП-1 с метформином [34].

В заключение приведем клинический пример применения гликлазида МВ в реальной клинической практике.

Пациент Н., 51 год, наблюдается у эндокринолога по поводу СД2 в течение 5 лет. Принимает метформин -2000 мг/сут. На этом фоне: гликемия натощак - 8 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - до 11 ммоль/л, индекс массы тела - 29 кг/м2, уровень НЬА1с - 8%. К терапии был добавлен гликлазид МВ - 60 мг перед завтраком. На фоне коррекции терапии отмечена положительная динамика: гликемия натощак - 6,5 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 8 ммоль/л, эпизоды гипогликемии и прибавку массы тела пациент не отмечает. Уровень гликированного гемоглобина снизился до 7,2%.

Проведено суточное мониторирование гликемии (рис. 5).

По результатам проведенного исследования получены следующие результаты: среднее значение гликемии -7 ммоль/л, наименьший уровень гликемии - 4,5 ммоль/л, максимальный уровень - 10,3 ммоль/л. За период монито-рирования 99% значений гликемии находились в пределах целевого диапазона. Полученные данные демонстрируют

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 Рис. 5. Результаты суточного мониторирования гликемии, ммоль/л

не только эффективность добавления гликлазида МВ к мет-формину, но и абсолютную безопасность терапии, без отрицательного влияния на массу тела.

Таким образом, принимая во внимания перечисленные выше преимущества и уникальность гликлазида МВ, данный

препарат наиболее предпочтителен в сочетании с метфор-мином. Комбинация метформина и гликлазида МВ не только эффективна и безопасна, но и способствует профилактике развития диабетических микро- и макрососудистых осложнений, препятствует развитию и прогрессированию нефропатии.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Кривошеева Анна Анатольевна - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России Е-таН: aa_krivosheeva@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й вып. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М. : УП ПРИНТ, 2017.

2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 140-149.

3. Rendell M. The role of sulphonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus // Drugs. 2004. Vol. 64. P. 1339-1358.

4. Simon D., de Pablos-Velasco P., Parhofer K.G., Gonder-Frederick L. et al. Hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes - risk factors and associations with patient-reported outcomes: the PANORAMA study // Diabetes Metab. 2015. Vol. 41. P. 470-479.

5. Abdelmoneim A.S., Hasenbank S.E., Seubert J.M., Brocks D.R. et al. Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. 130-138.

6. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M. et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitroeffects on pancreatic A- and B-cell function // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. Vol. 18. P. 197-206.

7. Szoke E., Gosmanov N.R., Sinkin J.C., Nihalani A. et al. Effects of glimepiride and glyburide on glucose counterregulation and recovery from hypoglycemia // Metabolism. 2006. Vol. 55. P. 78-83.

8. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C., Goldsmith C.H. et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 389-394.

9. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001. Vol. 17. P. 467473.

10. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. 2004. Vol. 34. P. 535-542.

11. Shorr R.I., Ray W.A., Daugherty J.R., Griffin M.R. Individual sulfonylureas and serious hypoglycemia in older people // J. Am. Geriatr. Soc. 1996. Vol. 44. P. 751-755.

12. Tessier D., Dawson K., Tetrault J.P., Bravo G. et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly // Diabet. Med. 1994. Vol. 11. P. 974-980.

13. Joy N.G., Tate D.B., Davis S.N. Counterregulatory responses to hypoglycemia differ between glimepiride and glyburide in non diabetic individuals // Metabolism. 2015. Vol. 64. P. 729-737.

14. Klarenbach S., Cameron C., Singh S., Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin // CMAJ. 2011. Vol. 183. P. E1213-E1220.

15. Abdelmoneim A.S., Eurich D.T., Gamble J.M., Simpson S.H. Use patterns of antidiabetic regimens by patients with type 2 diabetes // Can. J. Diabetes. 2013. Vol. 37. P. 394-400.

16. Andersen S.E., Christensen M. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis // Br. J. Clin. Pharmacol. 2016. Vol. 82, N 5. P. 12911302.

17. Kramer W., Muller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta-cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28. P. 464-468.

18. Briscoe V.J., Griffith M.L., Davis S.N. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010. Vol. 6. P. 225-235.

19. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. 2004. Vol. 18. P. 367376.

20. Inoue H., Ferrer J., Welling C.M. et al. Sequence variants in the sulfonylurea receptor (SUR) gene are associated with NIDDM in Caucasians // Diabetes. 1996. Vol. 45, N 6. P. 825-831.

21. Thule P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: a new look at old therapy // Curr. Diab. Rep. 2014. Vol. 14. Article ID 473.

22. Kalra S. et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: a consensus statement // Indian J. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 19, N 5. P. 577-596.

23. Drouin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: a double-blind, randomized, multinational study // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14, N 4. P. 185-191.

24. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P. et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 89, N 2. P. 126-133.

25. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

26. Zoungas S., Chalmers J., Neal B., Billot L. et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P. 1392-1406.

27. Oeltgaard J., Gaede P., Rossing P. et al. Intensified multifactorial intervention in type 2 diabetics with microalbuminuria leads to long-term renal benefits // Kidney Int. 2017. Vol. 91, N 4. P. 982988.

28. Hassanein M., Abdallah K., Schweizer A. A double-blind, randomized trial, including frequent patient-physician contacts and Ramadan-focused advice, assessing vildagliptin and gliclazide in patients with type 2 diabetes fasting during Ramadan: The STEADFAST study // Vasc. Health Risk Manag. 2014. Vol. 10. P. 319326.

29. Landman G.W., de Bock G.H., van Hateren K.J., van Dijk P.R. et al. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e82880.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., eds. Algorithms of specialized medical care for Diabetes Mellitus patients. 8th ed. Moscow: UP PRINT; 2017.

2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015; 38: 140-9.

3. Rendell M. The role of sulphonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2004; 64: 1339-58.

4. Simon D., de Pablos-Velasco P., Parhofer K.G., Gonder-Frederick L., et al. Hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes - risk factors and associations with patient-reported outcomes: the PANORAMA study. Diabetes Metab. 2015; 41: 470-9.

5. Abdelmoneim A.S., Hasenbank S.E., Seubert J.M., Brocks D.R., et al. Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 130-8.

6. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M., et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitroeffects on pancreatic A- and B-cell function. Diabetes Res Clin Pract. 1992; 18: 197-206.

7. Szoke E., Gosmanov N.R., Sinkin J.C., Nihalani A., et al. Effects of glimepiride and glyburide on glucose counterregulation and recovery from hypoglycemia. Metabolism. 2006; 55: 78-83.

8. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C., Goldsmith C.H., et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care. 2007; 30: 389-94.

9. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17: 467-73.

10. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J., et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004; 34: 535-42.

11. Shorr R.I., Ray W.A., Daugherty J.R., Griffin M.R. Individual sulfonylureas and serious hypoglycemia in older people. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 751-5.

30. Sanon V.P., Sanon S., Kanakia R., Yu H. et al. Hypoglycemia from a cardiologist's perspective // Clin. Cardiol. 2014. Vol. 37. P. 499-504.

31. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A., Rasmussen J.N. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 1900-1908.

32. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 15. P. 1577-1589.

33. Zhang Y., McCoy R.G., Mason J.E., Smith S.A. et al. Second-line agents for glycemic control for type 2 diabetes: are newer agents better? // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 5. P. 1338-1345.

34. Mcintosh B., Cameron C., Singh S.R., Yu C. et al. Second-line therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison metaanalysis // Open Med. 2011. Vol. 5, N 1. P. e35-e48.

12. Tessier D., Dawson K., Tetrault J.P., Bravo G., et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Diabet Med. 1994; 11: 974-80.

13. Joy N.G., Tate D.B., Davis S.N. Counterregulatory responses to hypoglycemia differ between glimepiride and glyburide in non diabetic individuals. Metabolism. 2015; 64: 729-37.

14. Klarenbach S., Cameron C., Singh S., Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. CMAJ 2011; 183: E1213-20.

15. Abdelmoneim A.S., Eurich D.T., Gamble J.M., Simpson S.H. Use patterns of antidiabetic regimens by patients with type 2 diabetes. Can J Diabetes. 2013; 37: 394-400.

16. Andersen S.E., Christensen M. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016; 82 (5): 1291-302.

17. Kramer W., Muller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta-cells. Horm Metab Res. 1996; 28: 464-8.

18. Briscoe V.J., Griffith M.L., Davis S.N. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010; 6: 225-35.

19. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2004; 18: 367-76.

20. Inoue H., Ferrer J., Welling C.M., et al. Sequence variants in the sulfonylurea receptor (SUR) gene are associated with NIDDM in Caucasians. Diabetes. 1996; 45 (6): 825-31.

21. Thule P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: a new look at old therapy. Curr Diab Rep. 2014: 14: 473.

22. Kalra S., et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement. Indian J Endocrinol Metab. 2015; 19 (5): 577-96.

23. Drouin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: a double-blind, randomized, multinational study. J Diabetes Complications. 2000; 14 (4): 185-91.

24. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P., et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 89 (2): 126-33.

25. PateL A., MacMahon S., Chalmers J., NeaL B., et aL.; ADVANCE CoLLaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N EngL J Med. 2008; 358: 2560-72.

26. Zoungas S., Chalmers J., NeaL B., BiLLot L., et aL. FoLLow-up of blood-pressure Lowering and gLucose controL in type 2 diabetes. N EngL J Med. 2014; 371: 1392-406.

27. OeLLgaard J., Gaede P., Rossing P., et aL. Intensified muLtifactoriaL intervention in type 2 diabetics with microaLbuminuria Leads to Long-term renaL benefits. Kidney Int. 2017; 91 (4): 982-8.

28. Hassanein M., AbdaLLah K., Schweizer A. A doubLe-bLind, randomized trial, incLuding frequent patient-physician contacts and Ramadan-focused advice, assessing viLdagLiptin and gLicLazide in patients with type 2 diabetes fasting during Ramadan: The STEADFAST study. Vasc HeaLth Risk Manag. 2014; 10: 319-26.

29. Landman G.W., de Bock G.H., van Hateren K.J., van Dijk P.R., et aL. Safety and efficacy of gLicLazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-anaLysis of randomized triaLs. PLoS One. 2014; 9: e82880.

30. Sanon V.P., Sanon S., Kanakia R., Yu H., et aL. HypogLycemia from a cardioLogist's perspective. CLin CardioL. 2014; 37: 499-504.

31. Schramm T.K., GisLason G.H., Vaag A., Rasmussen J.N., et aL. MortaLity and cardiovascuLar risk associated with different insuLin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardiaL infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011; 32: 1900-8.

32. HoLman R.R., PauL S.K., BetheL M.A., Matthews D.R., et aL. 10-year foLLow-up of intensive gLucose controL in type 2 diabetes. N EngL J Med. 2008; 359 (15): 1577-89.

33. Zhang Y., McCoy R.G., Mason J.E., Smith S.A., et aL. Second-Line agents for gLycemic controL for type 2 diabetes: are newer agents better? Diabetes Care. 2014; 37 (5): 1338-45.

34. Mcintosh B., Cameron C., Singh S.R., Yu C., et aL. Second-Line therapy in patients with type 2 diabetes inadequateLy controLLed with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison meta-anaLysis. Open Med. 2011; 5 (1): e35-48.