ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ ПУТЕЙ КЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ С ПОМОЩЬЮ ЛИНЕЙНОЙ КОМБИНАЦИИ(ИЙ) ЭКСПРЕССИЙ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ

1. Способ, включающий:
- выведение заключения относительно активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии одного или нескольких генов-мишеней пути клеточной сигнализации, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, причем данное выведение заключения содержит:
определение уровня (46) элемента фактора транскрипции (TF) в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, причем элемент TF управляет транскрипцией данных одного или нескольких генов-мишеней пути клеточной сигнализации, причем данное определение основано по меньшей мере частично на оценивании математической модели (40-1,...,40-3), связывающей уровни экспрессии данных одного или нескольких генов-мишеней пути клеточной сигнализации с уровнем элемента TF, причем модель основана по меньшей мере частично на одной или нескольких линейных комбинациях уровней экспрессии данных одного или нескольких генов-мишеней; и
выведение заключения относительно активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании определенного уровня элемента TF в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта; и
- определение того, функционирует ли путь клеточной сигнализации аномально в ткани и/или клетках медицинского субъекта, на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
причем данное выведение заключения выполняется устройством (12) цифровой обработки с использованием модели пути клеточной сигнализации.
2. Способ по п. 1, в котором для каждого из одного или более генов-мишеней предусмотрены один или более уровней экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, и в котором одна или более линейных комбинаций содержат линейную комбинацию всех уровней экспрессии из одного или нескольких уровней экспрессии, предусмотренных для данных одного или нескольких генов-мишеней.
3. Способ по п. 1, в котором для каждого из одного или более генов-мишеней предусмотрены один или несколько уровней экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, и в котором одна или несколько линейных комбинаций содержат линейную комбинацию, включающую для каждого из одного или нескольких генов-мишеней весовой член, причем каждый весовой член основан только на одном уровне экспрессии из одного или нескольких уровней экспрессии, предусмотренных для соответствующего гена-мишени.
4. Способ по п. 1, в котором для каждого из одного или более генов-мишеней предусмотрены один или более уровней экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, причем одна или более линейных комбинаций содержат для каждого из одного или более генов-мишеней первую линейную комбинацию всех уровней экспрессии из одного или нескольких уровней экспрессии, предусмотренных для соответствующего гена-мишени, и в котором модель дополнительно основана по меньшей мере частично на дополнительной линейной комбинации, включающей в себя для каждого из одного или нескольких генов-мишеней весовой член, причем каждый весовой член основан на первой линейной комбинации для соответствующего гена-мишени.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором путь клеточной сигнализации содержит путь Wnt, путь ER, путь AR или путь HH.
6. Способ по п. 5, в котором выведение заключения содержит:
выведение заключения относительно активности пути Wnt в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, одного или нескольких, предпочтительно по меньшей мере трех, генов-мишеней пути Wnt, выбранных из группы, содержащей: KIAA1199, AXIN2, RNF43, TBX3, TDGF1, SOX9, ASCL2, IL8, SP5, ZNRF3, KLF6, CCND1, DEFA6 и FZD7.
7. Способ по п. 5, в котором выведение заключения содержит:
выведение заключения относительно активности пути ER в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, одного или нескольких, предпочтительно по меньшей мере трех, генов-мишеней пути ER, выбранных из группы, содержащей: CDH26, SGK3, PGR, GREB1, CA12, XBP1, CELSR2, WISP2, DSCAM, ERBB2, CTSD, TFF1 и NRIP1.
8. Способ по п. 5, в котором выведение заключения содержит:
выведение заключения относительно активности пути HH в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, одного или нескольких, предпочтительно по меньшей мере трех, генов-мишеней пути HH, выбранных из группы, содержащей: GLI1, PTCH1, PTCH2, IGFBP6, SPP1, CCND2, FST, FOXL1, CFLAR, TSC22D1, RAB34, S100A9, S100A7, MYCN, FOXM1, GLI3, TCEA2, FYN и CTSL1.
9. Способ по п. 5, в котором выведение заключения содержит:
выведение заключения относительно активности пути AR в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, одного или нескольких, предпочтительно по меньшей мере трех, генов-мишеней пути AR, выбранных из группы, содержащей: KLK2, PMEPA1, TMPRSS2, NKX3_1, ABCC4, KLK3, FKBP5, ELL2, UGT2B15, DHCR24, PPAP2A, NDRG1, LRIG1, CREB3L4, LCP1, GUCY1A3, AR и EAF2.
10. Способ по п. 6, в котором выведение заключения дополнительно основано на уровнях (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, по меньшей мере одного гена-мишени пути Wnt, выбранного из группы, содержащей: NKD1, OAT, FAT1, LEF1, GLUL, REG1B, TCF7L2, COL18A1, BMP7, SLC1A2, ADRA2C, PPARG, DKK1, HNF1A и LECT2.
11. Способ по п. 7, в котором выведение заключения дополнительно основано на уровнях (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, по меньшей мере одного гена-мишени пути ER, выбранного из группы, одержащей: AP1B1, ATP5J, COL18A1, COX7A2L, EBAG9, сESR1, HSPB1, IGFBP4, KRT19, MYC, NDUFV3, PISD, PRDM15, PTMA, RARA, SOD1 и TRIM25.
12. Способ по п. 8, в котором выведение заключения дополнительно основано на уровнях (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, по меньшей мере одного гена-мишени пути HH, выбранного из группы, содержащей: BCL2, FOXA2, FOXF1, H19, HHIP, IL1R2, JAG2, JUP, MIF, MYLK, NKX2.2, NKX2.8, PITRM1 и TOM1.
13. Способ по п. 9, в котором выведение заключения дополнительно основано на уровнях (20) экспрессии, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта, по меньшей мере одного гена-мишени пути AR, выбранного из группы, содержащей: APP, NTS, PLAU, CDKN1A, DRG1, FGF8, IGF1, PRKACB, PTPN1, SGK1 и TACC2.
14. Способ по любому из пп. 1-4 или 6-13, дополнительно включающий:
рекомендацию назначения лекарственного средства для медицинского субъекта, которое корректирует аномальное функционирование пути клеточной сигнализации;
причем данную рекомендацию осуществляют, только если на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации определено, что путь клеточной сигнализации функционирует аномально в ткани и/или клетках медицинского субъекта.
15. Способ по любому из пп. 1-4 или 6-13, причем данный способ применяют в по меньшей мере одном из следующих видов деятельности:
диагностике на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
прогнозировании на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
назначении лекарственных средств на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
предсказании эффективности лекарственных средств на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
предсказании нежелательных явлений на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
мониторинге эффективности лекарственных средств;
разработке лекарственных средств;
разработке анализов;
исследовании путей;
стадировании рака;
включении медицинского субъекта в клиническое исследование на основании выведенной активности пути клеточной сигнализации в ткани и/или клетках медицинского субъекта;
выборе последующего теста, подлежащего выполнению, и
выборе сопровождающих диагностических тестов.
16. Способ по любому из пп. 1-4 или 6-13, включающий:
выведение заключения относительно активности пути Wnt в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии двух, трех или более генов-мишеней набора генов-мишеней пути Wnt, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта,
и/или
выведение заключения относительно активности пути ER в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии двух, трех или более генов-мишеней набора генов-мишеней пути ER, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта,
и/или
выведение заключения относительно активности пути HH в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии двух, трех или более генов-мишеней набора генов-мишеней пути HH, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта,
и/или
выведение заключения относительно активности пути AR в ткани и/или клетках медицинского субъекта на основании по меньшей мере уровней (20) экспрессии двух, трех или более генов-мишеней набора генов-мишеней пути AR, измеренных в извлеченном образце ткани и/или клеток медицинского субъекта.
17. Способ по п. 16, в котором
набор генов-мишеней пути Wnt включает по меньшей мере девять, предпочтительно все гены-мишени, выбранные из группы, содержащей: KIAA1199, AXIN2, RNF43, TBX3, TDGF1, SOX9, ASCL2, IL8, SP5, ZNRF3, KLF6, CCND1, DEFA6 и FZD7,
и/или
набор генов-мишеней пути ER включает по меньшей мере девять, предпочтительно все гены-мишени, выбранные из группы, содержащей: CDH26, SGK3, PGR, GREB1, CA12, XBP1, CELSR2, WISP2, DSCAM, ERBB2, CTSD, TFF1 и NRIP1,
и/или
набор генов-мишеней пути HH включает по меньшей мере девять, предпочтительно все гены-мишени, выбранные из группы, содержащей: GLI1, PTCH1, PTCH2, IGFBP6, SPP1, CCND2, FST, FOXL1, CFLAR, TSC22D1, RAB34, S100A9, S100A7, MYCN, FOXM1, GLI3, TCEA2, FYN и CTSL1,
и/или
набор генов-мишеней пути AR включает по меньшей мере девять, предпочтительно все гены-мишени, выбранные из группы, содержащей: KLK2, PMEPA1, TMPRSS2, NKX3_1, ABCC4, KLK3, FKBP5, ELL2, UGT2B15, DHCR24, PPAP2A, NDRG1, LRIG1, CREB3L4, LCP1, GUCY1A3, AR и EAF2.
18. Способ по п. 17, в котором
набор генов-мишеней пути Wnt дополнительно включает по меньшей мере один ген-мишень, выбранный из группы, содержащей: NKD1, OAT, FAT1, LEF1, GLUL, REG1B, TCF7L2, COL18A1, BMP7, SLC1A2, ADRA2C, PPARG, DKK1, HNF1A, и LECT2,
и/или
набор генов-мишеней пути ER дополнительно включает по меньшей мере один ген-мишень, выбранный из группы, содержащей: AP1B1, ATP5J, COL18A1, COX7A2L, EBAG9, ESR1, HSPB1, IGFBP4, KRT19, MYC, NDUFV3, PISD, PRDM15, PTMA, RARA, SOD1 и TRIM25,
и/или
набор генов-мишеней пути HH дополнительно включает по меньшей мере один ген-мишень, выбранный из группы, содержащей: BCL2, FOXA2, FOXF1, H19, HHIP, IL1R2, JAG2, JUP, MIF, MYLK, NKX2.2, NKX2.8, PITRM1 и TOM1,
и/или
набор генов-мишеней пути AR дополнительно включает по меньшей мере один ген-мишень, выбранный из группы, содержащей: APP, NTS, PLAU, CDKN1A, DRG1, FGF8, IGF1, PRKACB, PTPN1, SGK1 и TACC2.
19. Устройство, содержащее цифровой процессор (12), выполненный с возможностью осуществления способа по любому из пп. 1-18.
20. Энергонезависимая среда для хранения, хранящая инструкции, которые могут быть выполнены с помощью устройства (12) цифровой обработки для осуществления способа по любому из пп. 1-18.
21. Продукт для определения уровней экспрессии одного или нескольких генов-мишеней по любому из пп. 5-13 и 16-18.
22. Продукт по п. 21, содержащий праймеры и/или зонды для определения уровней экспрессии одного или нескольких генов-мишеней.
23. Продукт по п. 21 или 22, причем данный продукт представляет собой набор или микроматрицу.
24. Продукт по п. 23, в котором набор представляет собой набор для ПЦР, предпочтительно набор для кПЦР, набор для секвенирования РНК или набор микроматриц.
25. Продукт по любому из пп. 21, 22 или 24, причем данный продукт предназначен для применения при выведении заключения относительно активности пути клеточной сигнализации.